10/6/2016

www.medscape.org/viewarticle/760771_print

www.medscape.org

Respiratory Health in Women: From Menarche to
Menopause
Ferenc Macsali, MD; Cecilie Svanes, MD, PhD; Line Bjørge, MD, PhD; Ernst R. Omenaas, MD, PhD;
Francisco Gómez Real, MD, PhD
Posted: 3/28/2012
Expert Rev Resp Med. 2012;6(2):187­202. 

Abstract and Introduction
Abstract
Gender differences in respiratory health have, in recent years, been the focus of considerable scientific effort. This paper
reviews recent literature on respiratory health in women in relation to age at menarche, menstrual cycle, irregular menstruation,
polycystic ovarian syndrome, menopause and exogenous sex hormones. This literature provides substantial evidence that
hormonal status plays an important role for respiratory health in women. Effects of hormonal status on the airways often
appear to be heterogeneous and recent literature in particular suggests that the interplay between hormonal and metabolic
factors is important. A view to developmental factors may also be relevant for the understanding of respiratory health according
to hormonal status in women. Further knowledge of respiratory health in women holds interesting potential for intervention and
personalized treatment.

Introduction
As early as the 19th century, the surgeon John Hutchinson pointed to the differences in respiratory health between men and
women. He carried out extensive observations of 2104 men and 26 women, and showed differences in breathing movements
between the genders. [1]
Gender differences are related to the reproductive functions of men and women. The differences involve sex hormones and
metabolic factors in close interplay in order to promote reproduction. Hormonal and metabolic factors influence almost every
process in the organism and the last few decades have brought increasing knowledge about the role of reproductive factors in
chronic disease, with most focus on cardiovascular disease. Much attention has been paid to thromboembolism as a side­effect
of oral contraceptives and to cancer risk following use of hormone substitution at menopause. At the same time, the
importance of polycystic ovarian syndrome (PCOS) as a predictor for chronic diseases such as cardiovascular disease and
diabetes has been recognized. However, the understanding of hormonal and metabolic factors in relation to respiratory
diseases has been limited.
The Global Initiative for Asthma 2010 has estimated that 300 million people suffer from asthma, [2] and chronic obstructive
pulmonary disease (COPD) is projected to be the fourth leading cause of death worldwide by 2030. [3,4] In spite of its
importance and the extensive research performed during the last decades, many aspects of female lung health still remain in
the dark.
A gender shift in asthma incidence around puberty has been known for decades. Boys have more asthma than girls but when
reaching puberty this relationship reverses and from puberty onwards women have more asthma than men. [5–7] It has also
been shown that women experience more severe asthma than men and are more often hospitalized for asthma exacerbations.
[7,8] Gender differences in asthma incidence and presentation suggest both genetic and hormonal components in asthma.
Hormonal factors are closely linked with metabolic factors and obesity. The populations of both developing and developed
nations are converging towards a more sedentary lifestyle. According to the WHO, 1.5 billion adults over 20 years of age are
overweight and 0.5 billion are obese. [9] Both increased weight and less physical activity fuel insulin resistance, a major risk
contributor to common chronic diseases. The importance of the global obesity epidemic for respiratory health is not fully known.
Due to the close interplay with hormonal factors, metabolic factors are highly relevant when investigating the relation of
hormonal factors to airway diseases.
http://www.medscape.org/viewarticle/760771_print

1/18

org/viewarticle/760771_print 2/18 . The gender ratio of the Hutchinson study including 2104 http://www. not surprising given that women are hormonally heterogeneous and less investigated than men (Figure 1). The present review describes current respiratory health in relation to aspects of hormonal status in women. [10] Low birthweight and low gestational age have been found to be associated with many aspects of adult health. with effects on health and disease of the offspring generation. However. hormonal status in interplay with metabolic factors might possibly have wider consequences. PCS:olycystic ovarian syndrome.   Changing Hormonal Status Along Women’s Life­span. [10–12] The literature on lung health in women is confusing and sometimes contradictory. There is also evidence for effects on adult respiratory disease and lung function.10/6/2016 www.org/viewarticle/760771_print Figure 1. one important aspect being insulin resistance and development of metabolic syndrome. Barker hypothesized that development of chronic diseases starts at conception and in intrauterine life.medscape.medscape. Redrawn permission from [201].

12–2. [24] In a European population study of adults.14] Children closer to the equator.8 years. [13] Early menarche is associated with later general health. pubic hair at 11. Macsali et al.09–2.34) and higher asthma symptom score (mean ratio 1.79; 95% CI: 1. at lower altitudes. raised blood pressure.63% 95% CI: ­6. in which an association between increasing BMI and a significant increase in unremitting asthma and wheezing at ages 11 and 16 years was shown..28% 95% CI ­6. particularly from Nordic countries.0 years and menarche at 12. [22] did not address COPD in their analyses of very young populations.25 to ­0.12) risk of asthma after puberty. Women with early menarche also had more asthma symptoms (OR 1. [13] Records from different countries. and leptin secreted in adipose tissue has been identified as an important link between body fat and timing of menarche; higher levels of leptin signal earlier menarche.medscape.17] There are differences in age at menarche between different ethnic groups. [23] Onset of puberty in girls was defined based on parental reports of the child’s pubic and/or underarm hair. Clinical asthma severity in the last 12 months was assessed by a score (0–7) based on the frequency of asthma attacks. an association between early menarche. and taking into account familial dependence (p = 0. showed that onset of early menarche (<11. African–Americans and Mexican–Americans have menarche earlier than Americans of European descent. women with menarche at 12 years of age or earlier had a 2. Only one study investigates lung function. suggesting a biological rather than sociocultural explanation.59). in turn. The findings were consistent across Europe.08­fold (95% CI: 1. followed a birth cohort longitudinally. those who live in cities and those with normal weight.medscape.80; 95% CI: 1. raised fasting glucose and higher triglyceride levels. In the case–control study of asthma by Varraso et al. which was unrelated to sex.02).30%); FVC percent predicted (­3. [20] There is evidence of an association of menarche with asthma and lung function. increased BMI and asthma severity was found. signals closure of the epiphyses and termination of length growth.97). [24] and Guerra et al. [13.56 years of age) predicted postmenarcheal incidence of asthma; girls who matured early had more than twice the risk of developing asthma during early adulthood than girls who matured at an average age (odds ratio [OR]: 2. including obesity. those in urban areas and mildly obese children have earlier menarche than those at northern latitudes. and the finding of lower lung function in women with early menarche was consistent in a multicultural population and seemed rather convincing. but the population was relatively young for investigating COPD (age 25–55 years). The association between BMI and severity was stronger in women with early menarche than in women without early menarche (p­interaction = 0. the literature consistently shows an association between early menarche and higher risk of asthma and asthma symptoms.21).06–7. although investigating respiratory health in women is particularly challenging. Menarche Age at menarche signals the start of a women’s reproductive life and is determined by environmental and genetic factors. had lower lung function (FEV 1: adjusted difference ­113 ml; 95% CI: ­196 to ­33 ml); forced vital capacity (FVC; ­126 ml 95% CI: ­223 to ­28 ml); and FEV 1 % predicted (­3. forced expiratory volume in 1 s (FEV 1).5 years for breast development. considerable advances have been made in recent years. those who live higher above sea levels. [16. smoking habits and BMI­adjusted dyspnea. have been observed. Increased risk of breast cancer and increased risk for developing metabolic syndrome.0001). [19] A Chinese study demonstrated early menarche to be associated with higher risk of metabolic syndrome.19–4. There is no evidence to conclude a possible association http://www. Type 2 diabetes and cardiovascular disease later in life. Asthma severity. The association remained after adjustment for age. [13.org/viewarticle/760771_print men and 26 women is not entirely untypical two centuries later. increased with BMI in women (p = 0. age of menarche decreased from 16–17 years to slightly less than 13 years. [21] In the Tucson Children’s Respiratory Study. implying heritable components. [22] This investigation also demonstrated that children with unremitting wheezing or asthma had significantly earlier onset of puberty. [13] A study of adult women by Salam et al.34; CI: 1. In a study from Varraso et al.58; 95% CI: 1. found that women reporting menarche before age 11 years.05–4. have shown that during the 100­year period until the middle of the 20th Century. [18] Menarche.org/viewarticle/760771_print 3/18 . breast development or menstruation. asthma with bronchial hyper­reactivity (BHR; OR: 2. Guerra et al.10/6/2016 www. In summary.62%). [22] Another study from Al­Sahab et al.0001). [21] investigation of COPD was not feasible due to the study design. However.64 to ­0. found no relationship with age of menarche with FEV 1/FVC ratio. persisting symptoms between attacks and hospitalization.15] Increased body fat is related to earlier menarche. [25] Macsali et al. showed an association of early age at menarche with increased risk of asthma. [25] Salam et al. This definition has limitations as these three events normally occur over a time span of approximately 2 years from a mean of 10. compared with women with menarche at age 13 years (reference category).

Figure 2 shows an idealized scheme of the variations in sex hormones and body temperature during the menstrual cycle. These could be factors such as unfavorable metabolic profile.org/viewarticle/760771_print of COPD with age of menarche. metabolic and hormonal factors determining both early menarche and poorer respiratory health.medscape.   Idealized Scheme of the Hormonal and Body Temperature Changes dDuring the Menstrual Cycle. http://www. [26] Figure 2.org/viewarticle/760771_print 4/18 . Extensive physiological changes take place during the menstrual cycle. insulin resistance or poor intrauterine development. sometimes reflected in low birthweight. Menstrual Cycle The course and timing of menstruation is steered through a complex endocrine interplay between hormones originating from the hypothalamus. early menarche itself might induce changes in airway function. The finding that women with early menarche subsequently have more asthma and lower lung function may be explained by two different types of mechanisms. Modified with permission from [26]. Second.medscape. For instance. it seems plausible that the termination of growth signaled by menarche would also affect lung growth. and a combination of the two seems plausible. First. FSH: Follicle­stimulating hormone; LH: Luteinizing hormone. there may be common developmental. mostly because investigation of respiratory health and menarche is mostly performed in younger cohorts. Insulin resistance and an unfavorable metabolic situation are factors that could be predictors of early menarche as well as asthma. the pituitary gland and the ovaries.10/6/2016 www.

 possible variations in COPD exacerbations during the menstrual cycle have not been investigated. [42] indicates differences in pattern between subgroups. as consistently demonstrated in a number of studies with different designs and methodology. the identification of peaks may be of less importance for practical purposes; as the study of Macsali et al. with an OR for being hyper­responsive to metacholin in the perimenstrual period of 2.29). worsening of respiratory symptoms correlated with dysmenorrhea and premenstrual syndrome. There has been a considerable scientific effort to describe variations in asthma during the menstrual cycle. [47] showed that increased fractional exhaled nitric oxide as a marker of airway inflammation was inversely related to estrogen in the menstrual cycle. [39. each asthmatic woman could identify their own cyclical pattern and adapt treatment thereafter.. There has been particular focus on pre­ or peri­menstrual asthma and some focus on periovulatory changes. the literature is still convincing with regard to the presence of menstrual cycle variation in asthma. [48] showed progesterone receptors on the proximal region of the cilia of airway epithelia. To our knowledge. However. This study found that women had increased BHR in the perimenstrual phase and a tendency to a periovulatory peak.38] hospital admissions. A recent study by Jain et al.27– 4. Irregular Menstruation & PCOS Irregular menstruation is a main feature in PCOS. but most studies have not used methodology assigned to freely identify patterns. inflammatory bowel disease and rheumatoid arthritis are known to show menstrual cyclicity. It seems unlikely that one or two hormones alone can explain the cyclicity of asthma. pollen levels and work­related exposures. no consistent results have been found when measuring sex hormones against various clinical outcomes. fluctuations in symptoms can be caused by for instance infections.45] as well as progesterone. Respiratory symptoms.3 (1. peaks varied between subgroups with different cyclical patterns according to asthma status. Gibbs et al. often with a dip near time of ovulation; however. for a large number of asthmatic women the causes of variations in disease over time are not known. the literature is inconsistent and possibly biased when it comes to the identification of specific periods of the menstrual cycle when symptoms or disease are more prevalent or severe. [33–37] asthma exacerbations. smoking status and BMI. This is not surprising given the large individual variations of sex hormones within a woman and between women. followed 114 asthmatic women attending an outpatient clinic and 30–40% reported premenstrual deterioration. with the exceptions of the study by Dratva et al. On the other hand. Most of the above cited analyses relate to predefined menstrual periods. Taking into account the methodological problems.medscape. http://www. investigating the perimenstrual or the prementrual period). However. [31. conducted a survey among asthmatics and found that 33% of women had significantly higher symptom scores during the premenstrual phase. as well as the complexity of hormonal and physiological changes during the menstrual cycle. [30] Most of these studies are based on samples of asthmatic women; however. In these women. [41] investigated bronchial hyper­responsiveness in a large population­based sample of women. [41] This analysis also showed that the cyclical variations in BHR were smaller among women taking oral contraceptives. [30–32] peak expiratory flow rate. Biological cyclicity does not advocate this. and such categorization implies a risk of losing important information and bias the identification of peaks. the cilia beat frequency was decreased.e. [43] and further developed by Koukkari and Sothern. [27–29] Among asthmatics. [42] A major methodological problem when investigating menstrual cyclicity is the use of predefined cut­off points (i.org/viewarticle/760771_print [49] The prevalence of 5/18 .40] BHR[41] and fractional exhaled nitric oxide[32] have all been found to vary during the menstrual cycle. If exposed to progesterone. Diseases as varied as migraine. Statistical methodology designed to investigate chronobiological rhythmicity is an important alternative. Symptoms were more prevalent during the midluteal to midfollicular stages. while the opposite was true for progesterone. and will usually reflect PCOS in women of fertile age.10/6/2016 www. Estrogens are likely to be of importance. Another analysis of a large general population sample showed great fluctuations in respiratory symptoms during the menstrual cycle. Relatively few women with COPD are in the fertile age; however. It seems plausible that hormonal and metabolic variations during the menstrual cycle could influence the airways. [44. [34] Eliasson et al. [26] Another important source of error is the assessment of self­reported worsening of asthma in relation to the menstrual cycle. for these few women the question might be relevant. that applied trigonometric functions in the analysis of bronchial hyper­ responsiveness[41] and the study by Macsali et al.org/viewarticle/760771_print Many diseases are influenced by the menstrual cycle. which may lead to differential recall bias in several studies.medscape. [46] A study by Mandhane et al. The biological mechanisms underlying the menstrual cyclicity in asthma and airway hyper­responsiveness are not well understood. However. epilepsy. Dratva et al. bipolar disorder. [42] that used methods for investigating chronobiological rhythmicity as developed by Mojon et al.

 common developmental factors may also be of importance for an association.46; CI: 1. Given that recommendations have been put forth to assess the risk of metabolic syndrome in all patients with PCOS. but there is limited knowledge about potential influences on respiratory health. and there was no indication of a relationship with COPD in this young age group. The main pathological feature of PCOS is insulin resistance with systemic inflammation. more asthma symptoms (OR: 1. Furthermore.org/viewarticle/760771_print Irregular menstruation is a main feature in PCOS. while COPD in relation to irregular menstruation has not been investigated.65) and less wheeze among asthmatics (OR: 0. this association was present only among normal (OR: 1. In an analysis of 1631 women aged 28–44 years participating in the European Community Respiratory Health Survey.86).86). intrauterine development as reflected in low birthweight is related both to PCOS and impaired respiratory health; thus.56). and so far there does not appear to be an intention of including this up on introduction of new OCPs. Publications on respiratory health in relation to OCP are thus based on observational studies.997). The lung function deficit demonstrated among women with irregular menstruation was relatively large.964).02–2. [57] This analysis is based on longitudinal data from a well­characterized population cohort. when stratifying for BMI. with both hormonal and metabolic components. [58] However. prepubertal obesity and early menarche.23). [53] Forbes et al.16–1.29–2. Hyperandrogenism is another main feature.11–2. is a well known risk factor for asthma and lower lung function. An association is plausible. showing maximal lung function at BMI of approximately 24–25 kg/m2.91; CI: 1.13). asthma (p = 0.20– http://www. Svanes et al. as overweight.org/viewarticle/760771_print 6/18 .medscape.448) or coughing at exertion (p = 0. There was an inverse U­shaped association of lung function with BMI. The time sequence between PCOS and asthma has also not been investigated.09–1. An elevated asthma risk in past OCP users was observed in the Nurses Health Study (OR: 1. and the findings were adjusted for BMI.medscape.75; CI: 1. Real et al.47; 95% CI: 1.95; CI: 1. PCOS is an important cause of subfertility. Despite its relevance for chronic inflammatory diseases. Irregular menstruation and BMI showed additive effects on asthma and FVC.30–2. and asthma with hayfever (OR: 1. PCOS is sometimes considered a variation of metabolic syndrome expressed in women of fertile age. This relates to asthma and lung function. A cross­sectional analysis of the Respiratory Health in Northern Europe population­based study found an increased risk for asthma among women using oral contraceptive (OR: 1. The literature thus shows a link between respiratory health and PCOS. [50] It is the most common endocrinological disturbance among women of fertile age. [49] The prevalence of PCOS among women of fertile age might be as high as 15% depending on how it is defined.15–2.52; CI: 1. and more asthma with atopic sensitization (OR: 2. Respiratory health has not been investigated in large controlled trials of OCPs. childhood disadvantage such as catch­up growth. did not find any significant increase in wheezing (p = 0. [54] Salam et al. asthma medication (p = 0. PCOS is further linked to subfertility. In analysis of a postal survey of a large Northern European general population including 8588 women aged 26–42 years. in particular with regard to cardiovascular events. Oral Contraceptives Gestagens and estrogens combined in oral contraceptive pills (OCPs) have been in extensive use worldwide during the last 50 years.05) and overweight women (OR: 1.10/6/2016 www.08–2.06–0. the literature on irregular menstruation and PCOS in relation to respiratory health is limited to two articles based on cross­sectional analyses. showed that hormonal contraceptives had no influence on asthma severity in women with relatively mild asthma.18; CI: 0.54; CI: 1. There is a developmental link from impairment in intrauterine development through low birthweight. and in the case of pregnancy. Lange et al.866) among women using OCPs.45; CI: 1. [56] In the Tasmanian Asthma Survey. There has been great publicity concerning side effects of oral contraceptive. and current knowledge must be sought from careful analysis and interpretation of findings from imperfect study designs.40). [55] showed that the OCP was associated with more wheeze among nonasthmatics (OR: 1. to preeclampsia and gestational diabetes (Figure 1). which is another marker of insulin resistance.76; CI: 1.43–4. [51] showed irregular menstruation to be associated with higher risk of asthma (OR: 1. and will usually reflect PCOS in women of fertile age. and whether this is a cause or consequence of insulin resistance is not fully understood.43; CI: 1. PCOS is also associated with an increased risk for diabetes mellitus and cardiovascular diseases and it is strongly related to obesity.96). This was also observed when excluding women taking asthma medication. In the Copenhagen City Heart Study.13). it seems plausible also to consider respiratory health in this context. The few published studies suggest that the presence of PCOS or any of its clinical features should give a warning regarding possible impairment in respiratory health among women. [52] showed irregular menstruation to be associated with lower FVC (adjusted difference: 63 ml; 95% CI: ­124 to ­1). asthma symptoms (OR: 1. The FEV 1/FVC ratio was not significantly different between women with regular and irregular menstruation. a 7% decrease in adult­ onset asthma was indicated per year of OCP use.

 Dratva et al. For clinical purposes. [59.org/viewarticle/760771_print 7/18 . Thus.  [56] showed that postmenopausal women who were never users of replacement hormones had a significantly lower age­adjusted risk of asthma http://www. more than sufficient to strongly advocate that respiratory symptoms and disease are investigated when introducing new OCPs. The possibility for airways effects is. study designs and populations have been heterogeneous. follicle­stimulating hormone and luteinizing hormone rises and estrogen actually increases before endocrine production ceases.medscape. as may differences in BMI were present between the investigated populations.40). but the study does not describe possible differences in BHR mean level according to OCP use. [59] A substantial proportion of women use hormone­ replacement therapy (HRT) for shorter or longer periods. In conclusion. the literature is methodologically problematic and apparently gives inconsistent results. The average age for onset of the perimenopausal transition is 46 years with an average duration of 5 years. An analysis of BHR in a general population showed less variation during the menstrual cycle in BHR in women using OCP. dependent on both numbers of cigarettes as well as duration of smoking. Among others. In addition. doctors should be aware of the possibility that exogenous hormones may affect respiratory health. There are indications that asthma may be a side­effect of OCP in some women.02) and a nonsignificant protective effect was indicated among lean women (OR: 0. Confounding by indication is a problem in the observational studies of OCP and respiratory health. There has been a great focus on HRT while the underlying condition – the menopausal transition – has been scarcely studied. Differences according to BMI have been demonstrated.org/viewarticle/760771_print 3.5 years earlier. while paracrine production of estrogen in fatty tissue is maintained and eventually increases. [58] PCOS is not adequately accounted for in any of the above studies. The contents of OPCs has varied over time–presently used OCPs have a higher dose of progesterone relative to the estrogen content compared with OCPs that were used some years ago. as well as differences in effect on respiratory symptoms between asthmatics and nonasthmatics. and listen to the individual patients; further advice is not found in the literature. however. there may be some differences in the exposure between the studies.10/6/2016 www. Concerning menopause. it seems likely and biologically plausible that OCPs may affect the airways and that such effects could be heterogeneous. The issue is complicated by the fact that OCPs sometimes causes irregular menstruation. There is also the problem of which subgroups of women are really being compared. [60] The single factor with the largest influence on age of menopause is smoking: menopause among smokers happens 1.12–1. Hence. as prevalence of OCP use varied considerably even among the northern European countries. Confounding by indication may differ between the study populations. The single fact that HRT is possible represents a selection bias in population­ based studies of the menopause. a factor that has not been accounted for in the above mentioned studies. but a solid longitudinal study indicates protective effects for adult­onset asthma. The median age of menopause is 51 years. and is difficult to explain by confounding or bias. [41] It seems reasonable that some women with strong cyclical variation in their asthma could experience more stability when changing the hormonal profile with OCP. A possible association of oral contraceptive with COPD has to our knowledge not been examined. [59] In a large population study including the pan­European Community Respiratory Health Study and the Swiss SAPALDIA databases.62] Menstruation increasingly becomes irregular before it eventually disappears. Definition of reference category may contribute to discrepancies between studies. [63] The relationship between menopause and the menopausal transition to lung health is still not well understood. This interplay with BMI seems biologically plausible. although the use of HRT has diminished due to a study from the Women’s Health Initiative. One large study showed reduced cyclical variability in BHR among OCP users. Thus.41; CI: 0. The reasons for this are several. Menopause & Hormone­replacement Therapy Menopause in women is defined as the cessation of menstruation for 12 months. which appears to be related to asthma and lower lung function. PCOS may possibly be an important confounding factor in the association of oral contraceptive with airways disease. Oral contraceptive is for example used as a treatment for PCOS.medscape. longitudinal analysis of the Nurses’ Health Study from the USA by Troisi et al. [61.60] There are changes in hormonal levels due to the approach of menopause. as well as diabetes and cardiovascular disease. A large proportion of women experience vasomotor symptoms. showed an increase in median age of menopause towards 54 years.

82; 95% CI: 1.98–1.95–2.93).046).41; 95% CI: 1.90; 95% CI: 1. 1. especially among nonsmokers and lean women. In cross­sectional analyses of the multicentric and multinational European Community Respiratory Health Study.46–0. wheeze (OR: 1.00); for current use of hormones (conjugated estrogens with or without progesterone).22–2.14 per kg/m2) and no such association was detected among HRT users (OR: 1. Results were similar when restricting analyses to those who never smoked.org/viewarticle/760771_print than premenopausal women (relative risk: 0. 1.65; CI: 0.09). [66] found that HRT was associated with newly diagnosed asthma (multivariate rate ratio [MRR]: 2. and use of asthma medication (OR: 1.61). especially in relation to allergy (OR: 1.04; FEV 1­adjusted difference: ­54; 95% CI: ­151 to 43; p [interaction] = 0. http://www.55; CI: 1.29) but not with COPD.20) even if women denied ever using HRT. Romieu et al. particularly among lean women (BMI <25; OR: 1.10; CI: 0.10–2.51.51).59).92–1.88–8.98–2.29; 95% CI: 1. 95% CI: 0.13–2. HRT was more strongly associated with asthma among women with a BMI <25 kg/m2 compared with those with a BMI >30 kg/m2 (MRR: 3. In cross­sectional analyses of the Copenhagen Heart Study.54; 95% CI: 1. Barr et al.030; wheeze: p (interaction) = 0. and particularly among never smokers (HR: 1.90).80) and those reporting allergic disease prior to asthma onset (HR: 1. an interaction of HRT with BMI on respiratory symptoms was also observed.53).64).18).medscape.34; 95% CI: 1.30); and for past use.13).05–1.05; BMI >25; OR: 1. wheeze or hay fever.042). compared with never use of hormones.  [64] found that women not menstruating for the last 6 months (n = 432; 34%) had significantly lower FEV 1 values (­120 ml; 95% CI: ­177 to ­63).86; 95% CI: 1. Jarvis and Leynaert.27–2.03–3.01–1.49 (95% CI: 1. In longitudinal analyses of a large database comprised mostly of French teachers.17–3. [68] found an association of HRT with new cases of asthma (hazard ratio [HR]: 1.05–1.07–2. wheeze (OR: 1. Concerning HRT and respiratory health.12). found that menstrual cessation that was due to surgery was associated with the reporting of wheeze (OR: 1. lung function measurements and measurements of IgE.80; FEV 1­adjusted differences: ­166; 95% CI: ­263 to ­70) than among women with BMIs of 23–28 kg/m2 (respiratory symptoms: OR: 1.org/viewarticle/760771_print [69] found among postmenopausal women older than 65 years and 8/18 .02; 95% CI: 0. Jarvis et al. Concerning HRT and lung function.07; 95% CI: 1.’s[56] longitudinal analyses of The Nurses’ Health Study found that among naturally menopausal women. Menopause was not significantly associated with asthma.00; 95% CI: 0.10; 95% CI 1.61–1.97–2. those studying lung function indicate either a beneficial or at least a neutral association with HRT.08–2. the literature shows puzzling results: while studies dealing with asthma and respiratory symptoms agree in an increased risk related to HRT.48; 95% CI: 1.08) per kg/m2; p [interaction] = 0.10/6/2016 www.08; 95% CI: 1.91; 95% CI: 1.50 (95% CI: 0.21–4.15–1. The effect of menopausal status on asthma was not assessed.12 per kg/m2).58).42; 95% CI: 0.18–2.30). than women of similar age menstruating regularly. Strengths of this study were the use of objective data such as hormonal levels (estradiol. [67] observed in cross­sectional analyses of the multinational and multicentric Respiratory Health in Northern Europe study that HRT was associated with an increased risk for asthma (OR: 1.80; 95% CI: 1.59–3. In the same study. [53] found among postmenopausal women a weak but consistent association between HRT and self­reported asthma (OR: 1. Gomez Real et al.29; 95% CI: 1.36) than among heavier women (asthma: p (interaction) = 0. [65] in cross­sectional analyses of data from the Health Survey for England. Lange et al.06). Increasing BMI was associated with more asthma (OR: 1. lower FVC values (­115 ml; 95% CI: ­181 to ­50) and more respiratory symptoms (OR: 1.69–1.10) and hay fever (OR: 1. the associations with asthma and wheeze were significantly stronger among women with BMI in the lower tertile (asthma OR: 2. and no significant association with COPD was found (OR: 1.97; p [interaction]: 0.medscape. follicle­stimulating hormone and luteinizing hormone). but this effect was only found among women not taking HRT (OR: 1. cough at exertion (OR: 1. Associations were significantly stronger among women with BMI of less than 23 kg/m2 (respiratory symptoms: OR: 4.02–1. Furthermore.45; 95% CI: 0.60; 95% CI: 1.92).46). Troisi et al.20; 95% CI: 0.09–2.15–2. suggesting that results could not be easily attributed to confusion with COPD.52 (95% CI: 1.88–2. Carlson et al.23–3. Analyzing The Nurses’ Health Study. Concerning asthma and respiratory symptoms.77)). especially of HRT consisting of estrogens only (HR: 1. the age­adjusted relative risk of asthma for ever use of postmenopausal hormones was 1.09 vs 1.04; 95% CI: 1.57; 95% CI: 1. Real et al.77 and wheeze OR: 2. [65] found in cross­sectional analyses of data from the Health Survey for England that current use of HRT was associated with frequent wheeze.

  [73] found a statistically significant increase in FEV 1 and FVC levels among 23 postmenopausal women using continuous combined HRT for 3 months (p < 0. sex hormone levels and their effects may also vary according to the underlying metabolic condition as well as varying insulin sensitivity such as that seen in obesity. sometimes seemingly depending on whether they are endogenous or exogenous. and dosage. proximity to menopause and use of exogenous hormones such as oral contraceptives or HRT (Figure 1).org/viewarticle/760771_print [94] Estrogen deficiency. the type and duration of HRT. Estrogen receptors are found on both vascular endothelial and smooth muscle cells being influenced by hormonal exposure.001 and p = 0. The complexity with both pro­ and anti­inflammatory effects of sex hormones in lung inflammation and asthma has been documented in clinical studies. Hepburn et al. characteristic of an allergic reaction.95).88] The occurrence of asthma symptoms appears to be least frequent when serum estradiol levels are at a sustained high level in the menstrual cycle. pregnancy.55). [61. and the levels of estrogens are closely related to body fat mass[74] and the subject’s metabolic status. http://www. [83–86] On the other hand. [72] observed in an intervention study that 27 HRT users were less likely to show BHR compared with 58 nonusers (OR: 0. promotes 9/18 . self­selection in HRT use. [75] Hormonal factors in obstructive respiratory diseases should thus be studied in the perspective that gender differences exist in order to reproduce. Carlson et al. [79. [91] Eosinophils stimulated by a combination of the sex hormones ß­estradiol and progesterone have shown significant degranulation. epidemiological data concerning the role of hormonal factors in obstructive respiratory diseases is complicated. Cervrioglu et al. menstrual cycle and its regularity. Pata[71] found in a randomized prospective study involving 75 women with no known pulmonary disease risk a significant increase in FVC and FEV 1 (p = 0. however. estrogen decreases airways hyper­responsiveness.12; 95% CI: 0. respectively) after 3 months of HRT regardless of HRT type.medscape.93] Progesterone is also found to increase BHR. disentangling the effects of menopause itself from HRT is very complex. sex hormones and body fat mass are inter­related. [93] In general.03–0. as well as in methodological differences in study design or assessment of menopause. In a prospective crossover study involving 20 asthmatic women. as hormonal status among women varies greatly according to factors relating to reproduction. supported with better knowledge of biological mechanisms. [77–82] Murine studies have shown a dual role of estrogen in the airways.org/viewarticle/760771_print Concerning HRT and lung function. [69] found among postmenopausal women older than 65 years and participating in the Cardiovascular Health Study that HRT use was significantly associated with higher FEV 1 (p = 0. metabolic and immunological status. The experimental data is even more complicated[44] and thus far do not explain the whole picture.67; 95% CI: 0.10/6/2016 www.05) when compared with a control group of 25 postmenopausal women not using HRT. [70] found that neither the discontinuation nor re­ initiation of HRT in asthmatic postmenopausal women had any effect on objective measures of airway obstruction. Biological Mechanisms As shown in this review. In some studies it has been found that estrogen increases allergic inflammation. but no difference with 19 women using estrogen only. In addition. but estrogens alone do not fully explain the role of hormonal factors in respiratory health. timing or length of administration. This can be related to population differences in BMI. levels of exhaled nitric oxide are high during mid­cycle when endogenous estrogen levels are at their highest. lactation. The main reason for different results is likely to be a difference in definition of reference groups.90] Estrogen and progesterone receptors are observed on mast cells in the airways.76] and thus may be of importance in the pathogenesis of asthma and allergy. estrogens suppress cellular immunity but stimulate humoral immunity. PCOS or degree of physical activity. These components should not be studied separately. doctor’s practice concerning HRT use. such as menarche.0001. Furthermore.medscape.031) and with lower prevalence of obstruction (OR: 0. [89] While asthma symptoms are low. and will need large longitudinal studies as well as careful interpretation of findings. The literature shows apparently contradicting results. Moreover.48–0. It appears that estrogens have both pro­ and anti­inflammatory effects. Mueller et al. [92. reproduction requiring interacting correct hormonal. [87. Much attention has been attached to estrogens.

[96] Thus. obesity and cardiovascular disease. [94] Women using HRT had more B cells. and deficit of estrogens at some point in a women’s life may increase allergic asthma. [123. estrogen is produced in a number of extragonadal sites. increased BHR[97] and nonallergic asthma. [130] It seems plausible that this may be the case in the airways as well. [75. including reduction in gas transfer and lung function. promotes cellular (Th1­type) immunity. aromatases can locally generate high levels of estradiol without significantly affecting circulating levels. the vascular system and the brain. estrogens suppress cellular immunity but stimulate humoral immunity. bone. respiratory impairment is associated with cardiovascular risk.112. [104. are also related to lower lung function and asthma. There is a growing awareness that asthma is a systemic disease and that systemic inflammation seems to be important in phenotypes of asthma. inflammation and asthma. smooth muscle cells. [90] Along with other markers of inflammation. [122] Increased BMI.114] Estrogens significantly reduce fasting serum glucose. [107] A dysfunctional endothelium could contribute to comorbidity between obstructive airways diseases. Progesterone stimulates a switch from Th1 to Th2­type immune responses. [113] Estrogen appears to improve insulin sensitivity. [106] In addition. inflammation related to metabolic dysfunction might be important in the development of obstructive lung diseases. obesity and insulin resistance are related to a state of inflammation. and is consequently related to eosinophilic airway inflammation. [101] It is produced in endothelial cells. [80. higher T­cell proliferation and higher levels of TNF­α. [90] Increased levels of CRP are significantly associated with respiratory symptoms. [120] Novel findings suggest that the IL­6 pathway links insulin resistance with inflammation by coordinating the interface between adaptive and natural immunity. Inflammation due to dysfunctional endothelium is related to both asthma[104. [90] but not with allergic asthma. [119] Cytokines such as IL­6 and TNF­α play an important role in regulating estrogen synthesis in peripheral tissues.116] There is even evidence of varying insulin levels and insulin sensitivity during the menstrual cycle due to estradiol and progesterone. however. Increasing BMI is related to higher risk of asthma[131–133] and lower lung function. [102] Estrogens are known to decrease plasma levels of endothelin­1.10/6/2016 www. [123] expressed as increased CRP [124] and adipokines. A dysfunctional endothelium may be a pathophysiological factor relating sex hormones to the airways. [109] Women become more insulin resistant during the menopausal transition[110] with an increased risk for cardiovascular diseases.org/viewarticle/760771_print In general. [121] Obesity implies insulin resistance. an expression of insulin resistance and sex hormones disturbance.medscape. [135–140] Oligomenorrhea and menstrual irregularity.82. cardiovascular diseases and obesity.98. both hormonal status and use of HRT can influence immunity and may be of importance in the pathogenesis of asthma and allergy. as well as on vascular functions. [108] In this way. [134] Furthermore. [103] Estrogens may thus decrease inflammation in allergic asthma through this mechanism. obesity and cardiovascular diseases may be mediated by IL­6 and TNF­α. [130] and appears to increase peripheral production of estrogens. [95] This represents a reversal of immune alterations associated with normal aging. there is evidence linking insulin resistance to reduced lung function. Androgens and estrogens have effects on lipid and carbohydrate metabolism in both men and women.org/viewarticle/760771_print 10/18 . [117] There is experimental evidence that sex steroids and insulin interact in their effects on tissues. Pulmonary function abnormalities. [111. but this has thus far not been extensively investigated. Within these sites. [94] Estrogen deficiency. [125–127] and decreased anti­inflammatory molecules such as adiponectin. suggesting that the use of HRT preserves or improves immune function.105] and lung function.106] Both sex hormones and insulin resistance influence this inflammation. At physiological levels testosterone and estradiol are considered to maintain normal insulin sensitivity. C­reactive protein (CRP) is an inflammatory marker known to be related to smoking. [129] Inflammation related to insulin resistance. The interaction of estrogens with the immune system and the inflammatory and immune responses may be central in explaining the effects of estrogens on the adipose/metabolic system and the cardiovascular system. [115] but a lack of estrogens result in the development of insulin resistance and the metabolic syndrome. although this issue is far from been understood. especially TNF­α and IL­631. It is plausible that the airways http://www. CRP increases with use of oral preparations containing estrogens such as oral contraceptives and HRT. airway epithelial cells and macrophages. including the breast.medscape. [120] This is a possible mechanism explaining the relationship between BMI. such as lower FEV 1.128] This state of inflammation is also expressed as chronic activation of the innate immune system. may be related to impaired pulmonary microvasculature and injured alveolar epithelial basal lamina.112] Healthy menopausal women also have a certain degree of insulin resistance. [118] In menopausal women and in men. [113. while added gestagens may attenuate this beneficial effect.99] Endothelin­1 is a strong vasoconstrictor[100] and broncho­constrictor with proinflammatory properties. while outside the normal range they may promote insulin resistance. and allergy and sex hormones. the metabolic syndrome.

 Epidemiological studies need large and well­characterized databases to tease out the complex inter­relationships between hormonal. with insulin resistance being seemingly related to both natural and allergic immunity. metabolic and developmental influences. Tobacco smoking has anti­oestrogen effects. both for OCPs and for HRT. and with sufficient characterization of hormonal and metabolic status. also in the field of respiratory health in women. menopause cannot be determined until 1 year after it actually happens.10/6/2016 www. http://www. the role of hormonal factors in respiratory health among women is sufficiently well documented for doctors to be aware of potential clinical manifestations in individual patients. It seems relatively convincing that women with early menarche and irregular menstruation have more asthma and lower lung function. Changes in respiratory health around menopause seem likely.medscape. Findings from animal studies should be extrapolated with caution.medscape. and should also be considered in any analysis of respiratory health in women. The choice of reference category must be well founded and considered in order to interpret findings. There are some indications that such hormonal effects on the airways may be large. At present. Better understanding of this field has a realistic potential to enhance the knowledge of airways pathophysiology and to contribute to personalized treatment for asthma and COPD. Experimental studies are needed to address the role of sex hormones in the lungs and interplay with local and systemic inflammation. [117] As pointed out by Lim et al. Expert Commentary Hormonal factors influence respiratory health and disease throughout a woman’s life; the literature is rather convincing on this general aspect. that is. some studies investigate lung function. [141. Particular effort is needed to elucidate airway disease among women; the era for investigating respiratory health in 2000 men and 29 women has passed.org/viewarticle/760771_print can be affected by inflammation associated. General Methodological Challenges Why are there so diverse and often apparently inconsistent findings in the investigation of women’s lung health? Bias in assessment of hormonal status may be a problem. doctor’s practice and self­selection.142] The most important challenge is related to the fact that women differ greatly in hormonal profile during their lifespan and make a very heterogeneous study population (Figure 1). The issue of asthma in relation to HRT is likely to be strongly influenced by smoking habits. defining the reference groups differently among others. Recently. Future research needs to take into consideration metabolic status. The literature consistently shows that asthma and respiratory symptoms vary during the menstrual cycle; this implies a therapeutic potential. Respiratory health should be included in clinical trials of such drugs. This area is very complex. hardly any studies address COPD. Five­year View A multidisciplinary approach is needed to bring forward and integrate the understanding of sex hormones in respiratory health and disease. At least it is reassuring that the literature suggests that women recall past and present hormonal and metabolic events fairly well. Most studies investigate asthma and asthma­related outcomes. but are not well investigated and difficult to assess due to selection of HRT use. but far from sufficient to found a basis for treatment strategies. in a specific population at a specific time. but the literature shows inconsistent results regarding the direction of the effects. we have tried to focus on epidemiological data in order to outline the most recent findings. and comparing different entities is likely to account for most of the discrepancies in the literature. as is the complexity in investigated hormonally heterogeneous women.org/viewarticle/760771_print 11/18 . and is often made impossible to determine precisely due to the use of hormone substitution. BMI. several studies have pointed to an important interplay between hormonal and metabolic factors. and it is very plausible that even opposite conclusions may be reached in studies of different populations. Clinical trials of exogenous sex hormones should include assessment of respiratory health. [44] the matter at hand is not easily explained by one single hormone or even experimental data only. Exogenous sex hormones appear to influence the airways. The importance of understanding respiratory health in relation to these very factors is evident. the understanding of the specific hormonal factors and possible biological mechanisms is limited. to obtain adequate power for analysis of well­defined groups. However.. For this reason. It is therefore of utmost importance for research in this field to investigate sufficient numbers of women. thus initiating asthma.

Key Issues Early menarche is associated with more asthma and lower lung function in adult women. Schoffstall JM. Trans. The influence of age and sex on asthma admissions. 5.medscape.medscape. there is a need for research that sheds light on how hormonal and metabolic factors may influence COPD and possible variations in disease intensity. Loncar D. and might even change the overall relationships of hormonal factors with respiratory disease.org/viewarticle/760771_print There is little knowledge of whether hormonal status influences COPD and COPD exacerbations. morbidity and mortality. It seems plausible that airway effects of sex hormones also relate to COPD. and on the respiratory functions. Crit. Skobeloff EM. Burney P. 2. to the inclusion of respiratory health in risk assessment for women with PCOS and to the identification of phenotypes such as ‘polycystic asthma’ or ‘menopausal asthma’. Am. The present review focuses on respiratory health in women from menarche to menopause; however. further understanding of this area may also be highly relevant for the understanding of how hormonal factors influence respiratory health in men. GINA Report. 3. References 1. We speculate that research efforts in this field during the next few years may lead to individualized treatment of asthma in relation to the menstrual cycle. Thus.3437–3440 (1992). A multidisciplinary approach is needed to bring the research field forward. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. Chir. Spivey WH. Although COPD is relatively rare among women of fertile age. 7. Clinical trials for new drugs should include assessment of asthma and respiratory disease. COPD: epidemiology. 3(11). Menstrual cycle phase affects bronchial hyper­responsiveness. 5). 4. The global increase in obesity is likely to be of importance for the association of hormonal status with respiratory health. Hormonal and metabolic factors appear to interplay in relation to respiratory health. metabolic and hormonal factors in respiratory health. WHO. • Seminal paper in the research of respiratory health in women. Sunyer J. Switzerland (2010). asthma and lower lung function. The literature on oral contraceptives is not clear. 137–252 (1846). Becklake MR. JAMA 268(24). Differences in incidence of reported asthma related to age in men and women. Kauffmann F. Research within this area should be alert to the close interplay between hormonal and metabolic factors. while understanding of specific factors and mechanisms is fragmentary.S121–S126 (2002). St Clair SS. with a view of establishing a precise and easy method of detecting disease by the spirometer. Med. Chest 121(Suppl. prevalence. Care Med. Menopause appears to be associated with lower lung function; findings on asthma are contradictory. On the capacity of the lungs.10/6/2016 www.org/viewarticle/760771_print 12/18 . 29. Recommended risk assessment in polycystic ovarian syndrome patients should include respiratory health. Women should be advised to monitor symptoms during the menstrual cycle and discuss individualized treatment with their doctor. Irregular menstruation is associated with respiratory symptoms. PLoS Med. Mannino DM.1119–1138 (1999). 6. respiratory symptoms and asthma. Respir. Geneva. Thorax 54(12). Mathers CD. Further studies are needed to disentangle the effects of menopause and hormone­replacement therapy on lung health. J. A retrospective analysis of the data of the European Respiratory Health survey. The literature clearly shows that hormonal status is important for respiratory health in women. de Marco R. and disease heterogeneity. Metabolic status needs to be taken into account in studies of hormonal factors. Global Strategy for Asthma Management and Prevention . Hormone­ replacement therapy appears to be associated with more asthma but improved lung function. Locatelli F. This points to a link between developmental. while influence on the airways in some subgroups is suspected. e442 (2006). http://www. Hutchinson J. World Health Organization. Gender differences in airway behaviour over the human life span. the disease is becoming more prevalent among women and the continuous increase in prevalence of overweight individuals might possibly contribute further to this trend.

 Chandler MH. 37. Wright AL. Recent decline in age at breast development: the Copenhagen puberty study. 14. and ß 2­receptors. time period. Berenson GS. No authors listed. 10. Salam MT. J. Clin. 29. Allergol.8–14 (2011). and anthropometric dimensions: the Bogalusa heart study. 8. Skakkebaek NE. Hasegawa T. Morgan WJ. Endogenous and exogenous sex steroid hormones and asthma and wheeze in young women. Godfrey KM.78–82 (2009). lung function. Int. Berar­Yanay N. Respir.491–497 (2003).medscape. 117(5). 20. 25. Am. Dis. USA (2005). Pediatrics 123(5). 18. Lock R. Trends in pubertal development in Europe. 538–547 (2006). Report of a WHO consultation. Investigates the relationship between early menarche and asthma in relation to BMI. Al­Sahab B. 19. Public health implications of altered puberty timing. Nutrition 13(9). 16. Turktas H. Barker DJ. Real FG. USA (2006). Allergy. 1–253 (2000). Hum. Sakagami T et al. White RJ. J.539–545 (1997). Tech. Respir. Agarwal AK.1001–1007 (2006). Allergy Clin. Khan LK.740–743 (2001). Guerra S. Kane SV. NY. Serdula MK. 15(1). de Muinich Keizer SM. Epilepsy Behav. Sothern RB. Wenten M. 23. Am. Exp.334–339 (2005). Mul D. Macsali F. Nat. 95(9). Clin. Maternal nutrition.e43(2002). Phillips BA. Care Med. Dietz WH. Asthma severity is associated with body mass index and early menarche in women. 249–255 (2007). 3). Sulli A et al. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility . and disease in later life. Gulsvik A. Meta­analysis of genome­wide association data identifies two loci influencing age at menarche. 1089. Barker DJ. Premenstrual exacerbation of asthma. Varraso R. Am. Aksglaede L. Airway inflammation in premenstrual asthma. Tamim H. Early age at menarche. Ser. Magadle R. 833–836 (1984). Cout II. PA. Age of menarche and the metabolic syndrome in China. 27. Long­acting bronchodilators in premenstrual exacerbation of asthma. 15.10/6/2016 www. 35. Allergy 24(7). Disproportionate fetal growth and raised IgE concentration in adult life. Epidemiology 18(6). Obesity: preventing and managing the global epidemic.org/viewarticle/760771_print 13/18 . Pediatrics 121(Suppl. Capellino S. Scherzer HH. 12. Med. 56(3).807–813 (1997). Osmond C. 77(1 Pt 1). Siroux V. J. Early menarche predicts incidence of asthma in early adulthood. Pediatrics 110(4). Analysis of perimenstrual asthma based on questionnaire surveys in Japan. 17. pulmonary function. 517–522 (2002). 22. Sorensen K. Srinivasan SR.S218–S230 (2008). Collman GW. J. Immunol. Link between body fat and the timing of puberty. 183(1). 97(5). Asthma variation with menstruation. Br. 93(10). Asthma 39(6). Am. In this paper Barker hypothesizes that a number of chronic adult disease are programmed in intrauterine life. Sherrill DL. Am. Med. Update 7(3). 30. Respir. 641–648 (1994). Luef G. 78–85 (2004).i–xii. 34.64–70 (2011). Kauffmann F. Koukkari W. Oguzulgen IK. Franceschini N et al.306–308 (1981). Relation of age at menarche to race. 26. Irgens LM. Care Med. 9. Henriksen AH. Rep. 648–650 (2009). Perry JR. Suzuki K. Female issues in epilepsy: a critical review. Foster PM et al. Genet. Eur. Ardern CI. Lippincott Williams & Wilkins. NY Acad. The menstrual cycle and its effect on inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome: a prevalence study. Schooling CM. Muse KN. Menstrual­linked asthma. Erbas D. 21. WHO. 3). Immunol. Gibbs CJ. 173(1). Maccario J. Pharmacotherapy 17(2). Sable K. Juul A. Holberg CJ. Jiang C et al. Respir. Crit. Petersen JH. Omenaas E. Reprod. Crit. J. 33. 41(6). Gilliland FD. 287–291 (2001). Fritz MA. Weiner P. Morbidity in asthma in relation to the menstrual cycle. 894. 24.224–234 (1997). Estrogens and autoimmune diseases. Plana E et al. Holmen TL. Sci.740– 746 (2007). Golub MS. Stolk L. Care Med. 11.org/viewarticle/760771_print 162(1). 13. 32. Gastroenterol. Persistence of asthma symptoms during adolescence: role of obesity and age at the onset of puberty. 31. Svanes C. Kaplowitz PB.1867–1872 (1998). Speroff L. Hanley SP. Chest 75(3). Premenstrual asthma: the effect of estrogen on symptoms. Pin I. Birth characteristics and asthma symptoms in young adults: results from a population­based cohort study in Norway. Asthma 34(6). Cutolo M. Freedman DS. Heys M. J. Hamadeh MJ. J.87–94 (1986). Introducing Biological Rhythms . Respir. Epidemiol. Schuldheisz S. 28. Finnegan OC. Shah A. Hanauer SB. Bjermer L. Thorax 39(11). Martinez FD.e932–e939 (2009). Gender differences in asthma prevalence may depend on how asthma is defined. Respir.medscape. Eliasson O. 12(6). J. 171(4). Springer. 36.1366–1370 (1998). Heuch JM. fetal nutrition.S208–S217 (2008). DeGraff AC. J. J. Crit. and adult asthma. Pediatrics 121(Suppl. Ann. http://www. 68–74 (2000). 170(1). J.

 Lim RH. 123(2). Dratva J.271–282 (2003).847–851 (1997). 71(Pt 1). Jain R. Thorax 60(10).org/viewarticle/760771_print 14/18 . Fox R. Psychol. Vrieze A. Parity and decreased use of oral contraceptives as predictors of asthma in young women. Allergy. Prescott E.1183–1188 (1995). Simpson ER. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s health initiative randomized controlled trial. Thorax 60(6). NY. Macsali F.10/6/2016 www. Roy Homburg. 39. Zimmerman JL.1028–1033 (1999). Jarvis D. Mojon A. Allergy Clin. Environ. Immunol. Jenkins MA.org/viewarticle/760771_print 38. Lippincott Williams and Wilkins. Immunol. 321–333 (2002). Sci. and shows that these women have lower lung function in comparison to women with regular menstruation on all levels of BMI. Relation between phase of the menstrual cycle and asthma presentations in the emergency department. Mazal B. 60. 46. Fernandez JR. Chronolab: an interactive software package for chronobiologic time series analysis written for the Macintosh computer. Simpson ER. Omenaas ER et al. Clin. Tan KS. Asthma and menstruation: the relationship between psychological and bronchial hyperreactivity. Med. Svanes C. Rossouw JE. Respir. Vienna. Tissue­specific estrogen biosynthesis and metabolism. 949. J. 58. 43. 806–809 (2005). Camargo CA. Omenaas ER et al. Real FG. Menstrual irregularity and asthma and lung function. Sothern RB et al. Obstetr. 13(2).medscape. Salam MT. Kobzik L. Holmes TM. Menopause. Prentice RL et al. Franks S. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility . Biol. Gómez Real F. 225–230 (2003). Mol. Hanna SE. Speed C. 162(2 Pt 1). Rubin G. Respir. Cell Mol. Trichopoulos D. 62. Speizer FE. Presented at: European Respiratory Society Annual Meeting . NY Acad.403–412 (1992). body mass index.2011­0107OC (2011) (Epub ahead of print). Oral contraception. Allergy 36(5). 86(3–5). 41. 152(4). Anderson GL. 112(2).760–765 (2004). Sex hormone­dependent regulation of cilia beat frequency in airway epithelium. J. Macsali F.385–394 (2009). Cell Mol. J. 125(4). Gynaecol. Mirdal GM. J. Real FG. Stephen Franks. Langholz B. Curjuric I et al. Gislason T et al. Current management of polycystic ovary syndrome edited by Adam Balen. Camargo CA. 49.1301–1307 (2009). Kerstjens HA. Health Perspect. Brody SL. Schindler C et al. Sci. Clark S. 44. Am. Immunol. Biol. Li YF. postmenopausal estrogen preparations.58–67 (2001). Ray JM. Care Med. Allergy Clin. Rosner B. J. Allergy Clin. 823–829 (2010). Woodruff PG. 63. Troisi RJ. Relation between phase of menstrual cycle and emergency department visits for acute asthma. Int. McFarlane LC. 52. 48. Chronobiol. Prevalence of and etiological factors in polycystic ovarian syndrome. Early­life environmental risk factors for asthma: findings from the Children’s health study. Schindler C. J. 56. Lipworth BJ. Austria 12–16 September 2009. Singles out irregular menstruation as a risk factor for lower lung function and asthma. J. 609–613 (2006). Lange P. Weeke B. Clyne C. JAMA 288(3). Association of asthma and hay fever with irregular menstruation. and the risk of adult­onset asthma – a prospective cohort study. Vibits A. Brenner BE.medscape. Ann. Ann. Inman MD et al. Petersson B. Menopause 16(2). 120(3). Perimenstrual increase in bronchial hyperreactivity in premenopausal women: results from the population­based SAPALDIA 2 cohort. 14(5).499–500 (2008). Is age at menopause increasing across Europe? Results on age at menopause and determinants from two population­based studies. 112(6). Dharmage SC. Care Med. Flander LB et al. 40. J. Gilliland FD. Perimenstrual asthma: a syndrome without known cause or cure. Chest 136(135). Burney P. Immunol.47–55 (1998). Hermida RC. Respir.557–564 (2007). 57. Am. Mandhane PJ. Sources of estrogen and their importance. Vestbo J.391–397 (2009). Pan JH. Am. E125 (2011). 50. 55. Respir. Svanes C. NY Acad. Ulrik CS. Br. Bulun S. Paradoxical down­regulation and desensitization of a2­adrenoceptors by exogenous progesterone in female asthmatics. J. http://www. Crit. 47. Changes in exhaled nitric oxide related to estrogen and progesterone during the menstrual cycle. Biol. Menstrual cycle and respiratory symptoms in a general Nordic–Baltic population. 42. Do hormonal contraceptives influence asthma severity? Eur. Speroff L. USA (2005).112– 114 (1993). 59. Crit. 51. Thorax 56(8). Respir. Sean Kehoe. and asthma: a cross­sectional Nordic– Baltic population survey. J. Exogenous female sex steroid hormones and risk of asthma and asthma­like symptoms: a cross sectional study of the general population.445–450 (2005). Chest 111(4).512–515 (2000). J. Am. 61.1165/rcmb. 687. Large multicenter study indicating that the contraceptive pill could have asthma as a side effect depending on BMI. • Large multicenter study with objective data on bronchial hyper­reactivity in relationship to the menstrual cycle. Parner J. Clin. White DM. Svanes C. 54. 613–616 (2001). 53. Exp. 38(5). 45. Dratva J. Real FG. Willett WC. 9(6). Sexual tension in the airways: the puzzling duality of estrogen in asthma. Postma DS. Steroid Biochem. doi:10. Forbes L.

 156(16).medscape. 72. Snead C. Biol. 86. Friebertshauser KE. Silverman R. Oliveira­Filho R.org/viewarticle/760771_print 15/18 . a fundamental player in energy homeostasis. German Z. Valmary S. Legault C. 68. Respir. Mueller JE. Eskin BA. • From the large Nurses Health Study showing that hormone­replacement therapy more than doubles the risk of asthma and that this relationship is stronger in leaner women. Pro­inflammatory effects of oestrogens during use of oral contraceptives and hormone replacement treatment. Misso M et al. 990–992 (2003). asthmatic women. 78. Allergy 35(11). Page CP. 293(3). 9(1).org/viewarticle/760771_print 64. Neurobiol. da Silva Z. 47–54 (2002). Effect of postmenopausal hormones on inflammation­sensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) study. Association of hormone replacement therapy with bronchial hyper­ responsiveness. Med. Respir. The effects of hormone therapy on pulmonary function tests in postmenopausal women. J. 88.medscape. Tavares de Lima W. 459–470 (2007). Postmenopausal hormone therapy and asthma onset in the E3N cohort. Trifilieff A. Mourlanette P. Gershwin LJ. 409–415 (1999). Unlu M et al.221–227 (2004). J. Biol. 66. Melgert BN. Med. Carlson CL. Svanes C. Matsubara S. Med. J. Intern. Lupus 8(5). 95(1–5).C1120–C1128 (2007). 71.20–27 (2003). Hormone replacement therapy is associated with higher FEV 1 in elderly women. Arch. Thorax 65(4). 20(4). Pata Ö. Med. Steroid Biochem.2717–2720 (2001). Romieu I. Am. 65. Cushman M. Loader JE et al. 38(5). Skobeloff EM. The association of asthma. Allergy 63(1).501–508 (2008). Biol. Chatterjee A. Corteling R. and the menopausal transition. Degano B. Jones M. Brasche S. Clin.161–171 (2004). Endocrinol. atopy and lung function with hormone replacement therapy and surgical cessation of menstruation in a population­based sample of English women. 4(2004). Lukanova A. Enright PL. 89. 95–102 (2008). Lung function. Estrogen. Leuven JA. Bjornsson EH et al. Prevost MC. Respir. Allergy 37(3). 69. Coffman RL. Arch.116–127 (2009). Respir. Cellular recruitment and cytokine generation in a rat model of allergic lung inflammation are differentially modulated by progesterone and estradiol. Barr RG. 74. 138(2–3). Drakopanagiotakis F. Helmerhorst FM. 67. Arch.149–154 (2002). Dev. Chen Z. Circulation 100(7). Immunol. Estrogen acutely stimulates endothelial nitric oxide synthase in H441 human airway epithelial cells.10/6/2016 www.72–80 (2008). Intern. Female mice are more susceptible to the development of allergic airway inflammation than male mice. Exp. Cell Physiol. respiratory symptoms.34–40 (2006). Maturitas 49(3). Intern. Barrett­Connor E et al. Kirsch EA. Neuroimmunomodulation 11. 161(22). Crit. Cavriani G et al. Ligeiro de Oliveira A. Lundin E. Miller VM. Estrogen determines sex differences in airway responsiveness after allergen exposure. http://www. 4. The effect of the menstrual cycle on asthma presentations in the emergency department. Spina D. Differential effects of low and high­dose estradiol on airway reactivity in ovariectomized rats. 76. Clin. 80. Omenaas ER et al. Exp. Svanes C.1496–1503 (2005). Cevrioglu AS. Hepburn MJ. Role of sex hormones in allergic inflammation in mice. Spivey WH. Morris MJ. Real FG. Lung 187(2). Estrogen replacement therapy prevents airway dysfunction in a murine model of allergen­induced asthma. Kluft C. Kuipers I et al. Eur. Harchelroad F. Cauley JA. Newman AB. 85. The effects of estrogen replacement therapy on airway function in postmenopausal.379–386 (2004). Swasey CH. 87. 213–218 (2003). Wentowski CC. 84. Gender comparison in a murine model of allergen­driven airway inflammation and the response to budesonide treatment. Grodstein F et al. Allergy Clin. Regulation of allergic lung inflammation in rats: interaction between estradiol and corticosterone. 163(2). Am. Cell Mol.423–428 (2001). Care Med. Simpson E. Body mass index. Tavares­de­Lima W. Cushman M. Vascul. Domingos HV.3–8 (2005). 121(1). body mass index and asthma in perimenopausal women: a cross sectional survey. Yuhanna IS. Leynaert B. Pharmacol.265–274 (2003). J. BMC Pharmacol. J. Heinrich J. Zeleniuch­Jacquotte A et al. Hormone replacement therapy. 97(8).717–722 (1999). Postma DS. 164(4). 82. Seymour BW. circulating levels of sex­steroid hormones. J. Immunol. Dimitropoulou C. Krans HM. Fidan F. 75. Borelli P. Alessi TV. Gómez Real F. Frye C. 77. Pinkerton KE. Sherman TS. 81. Fabre A. 150(2). Riffo­Vasquez Y. Physiol. 70. Pontier S. Thorax 61(1).292–297 (2010).1837–1840 (1996). Prospective study of postmenopausal hormone use and newly diagnosed asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Escamilla R. 79. 39(3). Catravas JD. Jarvis D. Dooley DP. Maturitas 46. IGF­I and IGF­binding protein­3: a cross­sectional study in healthy women. Physiol. Gender differences in the allergic response of mice neonatally exposed to environmental tobacco smoke. The effects of hormone replacement therapy type on pulmonary functions in postmenopausal women. 83. 73. Respir. J. 658–666 (1999). Peake JL. Am. Ligeiro de Oliveira AP. Fournier A et al. Shaul PW. Cell Mol. de Oliveira AP. Gender and vascular reactivity. Mol. Am.

 Cardiovascular risk at age 53 years in relation to the menopause transition and use of hormone replacement therapy: a prospective British birth cohort study. J.34–39 (2007). Pulmonary function in non­insulin­dependent diabetes mellitus. Circulating adhesion molecules in allergic and non­allergic asthma. 110. 39(Suppl. Wilder RL. Hennekens CH. Endocrinol. Eur. Lobo RA. Endothelin­1 production is associated with eosinophilic rather than neutrophilic airway inflammation. Respir. Venge P. 112. http://www. Proudler AJ. Mechanisms of disease: endothelial dysfunction in insulin resistance and diabetes. Haldosen LA. Clin.65–75 (2006). Lyberg T. Grzela T et al. BJOG 112(4). 120(6). Rosano GM. Allergy 33(10).664–667 (1993). 114. Am. Duffy DM et al. Int. 91. Kasran A. Endocr. Gislason T. Kony S. 102. Schocken M. J. Immunol. Lindheim SR. Davenport AP. J. Skjonsberg OH. 108. Kony S.476–485 (2005). Rifai N.2404–2411 (2003). 60(4). Numata T. Med. Ceuppens JL. 69(1). Godsland IF. (176 Pt 1). Langenberg C. Care Med. Cardiol. macrophages or other immune cells in human upper airways. Reflections on the discovery and significance of estrogen receptor a. Stevenson JC. 36(2). 1404–1412 (1997). 26(3). J.538–543 (2003). Am. Zhao XJ. Driss F. The emergence of the metabolic syndrome with menopause. Association of bronchial hyperresponsiveness and lung function with C­reactive protein (CRP): a population based study. 109. A possible bimodal effect of estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal women and the attenuating effect of added progestin. Endothelin production and effects of endothelin antagonism during experimental airway inflammation. Clin. Immunol. 97. Buring JE.743–750 (2000). 116(1). Christensen G.medscape. Allergy Asthma Proc. Christensen G. 96. Kuh D. Immune effects of hormone replacement therapy in post­ menopausal women. Exp. J. Bartolini L. J. Investig. Zureik M. Crit. 99. Reprod. Skjonsberg OH. Waligora J. 1(2). Stanczyk FZ. 311–326 (2001). New markers for cardiovascular disease risk in women: impact of endogenous estrogen status and exogenous postmenopausal hormone therapy. Time for a paradigm shift in asthma treatment: from relieving bronchospasm to controlling systemic inflammation. Rask­Madsen C. Neukirch F. 46–56 (2007). 2470–2478 (2003). Terada N. McKerr G. Progesterone increases airway eosinophilia and hyper­responsiveness in a murine model of allergic asthma. 93. 15(4). J. Tonnessen T. Respir. Walton C. Allergy Clin. 1457–1463 (2003). Neukirch C.45–51 (2005). Hardy R et al. Buchanan TA. Metab. 167(4). Dong Z et al. J. Carr MC.268–272 (2001). Endocrinol. Circulation 100(7). Respir. Ridker PM. Crit. Ditkoff EC. Hellings PW. Finsnes F. Expression of oestrogen and progesterone receptors by mast cells alone. Manson JE. Sheiban I et al.451–454 (2005). Billen J. HRT mechanisms of action: carbohydrates.medscape. Nat. Vandekerckhove P. Neukirch C. 263–269 (1998). Bjermer L. Endothelin. Marvisi M. Steril. Pharmacol. Davison S.713–716 (1999). Leynaert B. Effros RB. 1).10/6/2016 www. Zhu X. 99(1). Metab. Exp.295–329 (2006). Davis SR. 88(6). Soc. Lindheim SR. 103. 3(1). Konno A. C reactive protein levels are increased in non­allergic but not allergic asthma: a multicentre epidemiological study. 465–478 (2005). Leynaert B. 94. 100. Suppl. Endocrinol. King GL. Rhinitis is associated with increased systolic blood pressure in men: a population­based study.org/viewarticle/760771_print 90. 107. Handb. 105. Warner M. 19(5). Gunnbjornsdottir M.org/viewarticle/760771_print 16/18 . 88(6). 95. 101. 98. Vervloet D. Hormone replacement therapy and increased plasma concentration of C­reactive protein. Olafsdottir IS. Gebara O. Hamano N. Gynecol. Fertil.10–12 (1996). J. Fertil. Bjornsson EH. Gerontol. Exp. 92. J. Thorax 60(6). Janson C. Thorax 56(3). Comparison of estimates of insulin sensitivity in pre­ and postmenopausal women using the insulin tolerance test and the frequently sampled intravenous glucose tolerance test. Rev. Porter VR. 104. 150–154 (1994). Gustafsson JA. Helguero LA. Lyberg T. Zureik M. Thorax 59(10). Pract. J. 111. Naess O. Menopausal Stud. Effect of estrogen/progesterone hormone replacement therapy on natural killer cell cytotoxicity and immunoregulatory cytokine release by peripheral blood mononuclear cells of postmenopausal women. Rheumatol. Neukirch F.205–211 (2001). Effect of sex hormones on eosinophilic inflammation in nasal mucosa.892–896 (2004).1269–1275 (2007). Int. 44. Greendale GA. Maguire JJ. del Borrello P et al. Vijod MA. Acute administration of 17a­estradiol reduces endothelin­1 release during pacing­induced ischemia. Care Med. Koehler KF. Stopinska­Gluszak U. Hakansson L. Maesako K. but not lymphocytes. Metab. 155(4). Clin. 106. Clin. Adrenal and gonadal steroid hormone deficiency in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Thjodleifsson B et al. Claeys R. Presser SC.50–55 (1994). Ludviksdottir D. Respiration 68(3). Respir. 113. Finsnes F.

 Inflammatory markers and risk of developing Type 2 diabetes in women. Montgomery SM. The role of cytokines in regulating estrogen synthesis: implications for the etiology of breast cancer. 138. Reed MJ. Diabetes Care 27(3). Lazarus R.medscape. Obesity and asthma: lessons from animal models. Sterne JA. Akerman MJ. Asthma 41(5). Wang HC.4589–4594 (2001). Wise PM. Huang KC.10–16 (2008). Grange V. Rev. Bogardus C. Ghanim H. Berglund G. Weiss ST. Lange P. insulin resistance and incidence of cardiovascular disease: a longitudinal cohort study. 122. Sexual dimorphism in plasma leptin concentration. 123. Stern MP. Circulation 110(12). Possible mechanisms in the relationship between obesity and asthma are discussed. 135. Kase NG. Thorax 54(5). Endocrinol. 127.medscape. 136. Lippincott Williams & Wilkins. Hedblad B. 116. 1654–1661 (2006). Metab. Metab. 126. Genetic predispositions to low­grade inflammation and Type 2 diabetes. Trends. http://www. Turgeon JL. 119. Davis TM. Review article giving new and important insight into how estrogen has not only reproduction­related roles but is related to metabolism and inflammation as well. Williams K. Diabetes mellitus. J. Lin WY. Birth weight. Endocr. Li TY. Defronzo RA. Eur. Xu B. Newman SP. coagulation and fibrinolysis. 575–605 (2006). Intern. Bandyopadhyay A. 130. Kastrup J et al. and how local actions are of importance. Diabetes Technol. 19(1). 95(12). Metab.org/viewarticle/760771_print 115. 133. Glycemic exposure is associated with reduced pulmonary function in Type 2 diabetes: the fremantle diabetes study. Fernandez­Real JM. J. Glass RH. The wolf in sheep’s clothing: the role of interleukin­6 in immunity. 28(8). the bad. Laitinen J. Jarvelin MR. Clin. J. Body build from birth to adulthood and risk of asthma. 124.). MD. 102(2). Relationship between asthma severity and obesity. Kendall P. the cardiovascular system. Janzon L. Longitudinal study of insulin resistance and sex hormones over the menstrual cycle: the BioCycle Study. 14(3). 25(1). Madsen MK. Identification of individuals with insulin resistance using routine clinical measurements. Baltimore. Smith GD. 117. Complex actions of sex steroids in adipose tissue. Eur. 120. Mishra V. Misso M. J. Public Health 12(3). J. Maki PM. Innate immunity.5435–5442 (2010). Effect of obesity on asthma among adult Indian women. Ebrahim S. 26(3). Physiol.693–700 (2004). 65–69 (2002). Metab. Minireview: aromatase and the regulation of estrogen biosynthesis – some new perspectives. Obesity (Silver Spring) 14(9).123–129 (2003). Yao CA. J. Disord. Damani S. Zegura B. Trends Immunol. Double blind.195–203 (2004). Sebestjen M. Shaheen SO. Endocrinology 142(11). 253(5). Appl.org/viewarticle/760771_print 17/18 . J. 82(2). Nilsson P. Int. body mass index and asthma in young adults. Davis WA. Circulating mononuclear cells in the obese are in a proinflammatory state. and the unexpected. Simpson ER. Sparrow D. Diabetes 54(2). 12(3). Respir. Clin.516–528 (2007). 134. Lawlor DA.579–584 (1997). Mohanty P.333–339 (2005). 109–119 (2008). Shore SA. Endocrinol. Dandona P. Impaired ventilatory function and elevated insulin levels in nondiabetic males: the Normative aging study. Carr MC. Mitchell C (Ed. 521– 526 (2004). Ther. Meigs JB. Endocr. Speroff L.1564–1571 (2004). inflammation and cancer. Purohit A. Eur. Rifai N. 140. Mol. Relat. Endocrinol. 635–640 (1998).322–330 (2005). 132. Diabetes 53(3). Obes. Breast Cancer Res. Fernandez­Real JM.10/6/2016 www. Associations of measures of lung function with insulin resistance and Type 2 diabetes: findings from the British women’s heart and health study. Hofmeyer D. 131. insulin resistance and Type 2 diabetes. 121. 125. Hu FB. 8(1). Syed T. Simpson ER. Yeung EH. 27(6).752–757 (2004). Gingerich RL et al. Aljada A. Azima H. Zhang C. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Knuiman M. Koenig W. Trends. J. In: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility . 14–19 (1989). 129. obesity and diabetes. Davis SR. Atherosclerosis 168(1). Karin M. Pickup JC. Saad MF. USA (1999). J. Engstrom G. 4(2). Ferrannini E. Calacanis CM. 118. Hewitt KN et al. 128. Groth S.4–7 (2004). Mumford SL et al. Med. Lung function. Rev. Wollmer P. Manson JE. Estrogen­the good. and brain: insights from basic science and clinical studies. 1048–1058 (2004). Mendelsohn ME. Inflammation: the link between insulin resistance. Keber I. 137. 2(1).396–402 (1999).574–581 (2003). Aljada A. Stern SE. Naugler WE. plasma glucose and lung function in a cross­sectional population study. Impaired lung function is associated with obesity and metabolic syndrome in adults. Med. Diabetologia 47(2). Respir. randomized study of estradiol replacement therapy on markers of inflammation. Dandona P.55–66 (2006). Pekkanen J. 139.166–170 (2002).

how well do women remember? Am.478–485 (2001). Koprowski C. Epidemiol.org/viewarticle/760771_print 141. J. you agree to the use of cookies. 9(8). Real FG. Phillips SM. Obes.  Website  201. close http://www. Must A.medscape. Naumova EN et al. Ability of young women to recall past body size and age at menarche.swisstph.medscape.ch/events/symposium­archive/autumn­symposium­2011. www. Bernstein L. Coates RJ. 155(7).org/viewarticle/760771_print 18/18 . By using this website. Gender and Respiratory Health: Do Hormones Matter? Swiss TPH Autumn Symposium 2011. Res.html  Papers of special note have been highlighted as: • of interest   This website uses cookies to deliver its services as described in our Cookie Policy.10/6/2016 www.672–679 (2002). 142. Recall of early menstrual history and menarcheal body size: after 30 years.