Efficacy and safety of azithromycin 1.

5% eye drops
in paediatric population with purulent bacterial
conjunctivitis

ABSTRACT
Objective To determine the efficacy and safety of azithromycin 1.5% eye drops in
a paediatric population with purulent bacterial conjunctivitis.

Patients and methods This was a multicentre, international, randomised,

investigator-masked study in 286 children with purulent discharge and bulbar
conjunctival injection. Patients received either azithromycin 1.5% eye drops (twice
daily for 3 days) or tobramycin 0.3% eye drops (every 2 h for 2 days, then four
times daily for 5 days). Clinical signs were evaluated on day (D) 0, 3 and 7, and
cultures on D0 and D7. The primary variable was the clinical cure (absence of
bulbar conjunctival injection and discharge) on D3 in the worse eye for patients
with positive cultures on D0.

Results 286 patients (mean age 3.2 years; range 1 day17 years) were included;
203 had positive cultures on D0. Azithromycin was superior to tobramycin in
clinical cure rate on D3 (47.1% vs 28.7%, p=0.013) and was non-inferior to
tobramycin on D7 (89.2% vs 78.2%, respectively). Azithromycin treatment
eradicated causative pathogens, including resistant species, with a similar
resolution rate to tobramycin (89.8% vs 87.2%, respectively). These results were
confirmed in a subgroup of patients younger than 24 months old.

Conclusions Azithromycin 1.5% eye drops provided a more rapid clinical cure than
tobramycin 0.3% eye drops in the treatment of purulent bacterial conjunctivitis in
children, with a more convenient twice-a-day dosing regimen.

INTRODUCTION
Conjunctivitis is one of the most common eye infections in childhood and a
common cause of paediatric primary care visits and ocular complaints in paediatric
emergency departments. Bacterial infection accounts for up to 50% of all
conjunctivitis cases in adults and as many as 7080% of cases in children.

Bacterial conjunctivitis is characterised by mucopurulent discharge and

conjunctival hyperaemia. It is an extremely contagious disease caused by one or
more bacterial species and affects both sexes, all ages, ethnicities and countries. It
can also cause epidemics among people in close quarters, including nursery, school
and student populations. Mild cases are generally considered to be self-limiting,
resolving in 510 days. However, current consensus supports the use of topical
antibiotics as they provide significantly better rates of early clinical cure and
microbiological resolution compared with artificial tears. Topical antibiotics are
also known to reduce the rate of reinfection and prevent infection spread.

There are only a few available options for the treatment of purulent bacterial
conjunctivitis with topical antibiotics in children as most available topical
antibiotics have been approved based on clinical studies performed only in adults.
Although regulatory health authorities worldwide encourage paediatric clinical
studies, the efficacy and safety of topical antibiotics are yet to be formally tested in
this population. Thus, specific clinical data are still required for children with this
indication.

In this study, azithromycin 1.5% ophthalmic solution, a topical antibiotic option

recently approved in Europe for the treatment of bacterial conjunctivitis and
trachomatous conjunctivitis, was tested in children as young as a few days old. The
objective of this study was to determine the efficacy and safety of azithromycin
1.5% eye drops and also its rapidity of action (from say [D] 3) in order to support
its indication in children, notably in those younger than 2 years old. Secondary
objectives included determination of infection bacteriological profiles and
microbiological resolution rates.

METHODS
Study design and patients
This multicentre, international, randomised, investigator-masked, parallel-group
study was performed to compare the efficacy and safety of azithromycin 1.5%
(Azyter, Laboratoires Tha, France) versus tobramycin 0.3% (Tobrex, Laboratoires
Alcon, France) eye drops in paediatric patients. The study was conducted between
December 2008 and February 2011 in 21 investigational centres across eight
countries (France, Germany, Italy, Poland, Portugal, Romania, Algeria and
Tunisia).

Eligible patients were children (from 1 day to 18 years old) with purulent bacterial
conjunctivitis, defined by mild to severe bulbar conjunctival injection and purulent
discharge in at least one eye. Patients were excluded if they were premature
newborns or had associated ocular pathologies. Systemic or ocular antibiotics, anti-
inflammatory or immunosuppressive treatments were not authorised for use during
the study.

The study was conducted in accordance with Good Clinical Practice, the
Declaration of Helsinki and local regulations. Ethics committee approvals were
obtained in each country prior to enrolling any patient. Written informed consent
was obtained from parents/guardians. The trial was registered at
http://clinicaltrials.gov under the reference number NCT01155999.

Treatment administration
On D0, eligible patients were randomly allocated (1:1 ratio) to one of the two
investigator-masked study treatments. The randomization was stratified by age
group (<4, 412 and 1218 years). Patients received either azithromycin 1.5% eye
drops, one drop twice-daily (morning and evening) from D0 to D2, or tobramycin
0.3% eye drops, one to two drops every 2 h on D01, up to 8 times/day, then one
drop 4 times/day on D26.

Study assessments and outcomes

All patients were to attend three visits (D0, D3 and D7). A first ophthalmologist
investigator who was masked to the treatment performed the ophthalmologic
examination, while a second investigator was responsible for dispensing
medications and assessing tolerance and safety.

Clinical efficacy assessments

Cardinal clinical signs of bacterial conjunctivitis (bulbar injection and purulent
discharge) were assessed for each eye under slit lamp and scored using a four-point
scale, as described previously. The primary efficacy variable was clinical cure as
defined by the absence of bulbar conjunctival injection and purulent discharge in
the worse eye on D3 in the microbiologically positive full analysis set (MFAS;
patients with positive bacterial cultures on D0). Secondary efficacy variables
included clinical cure on D7, other ocular signs (folliculo-papillary reaction of
palpebral conjunctiva, eyelid erythema, eyelid swelling) and symptoms of bacterial
conjunctivitis scored on a four-point ordinal scale (0=absent; 1=mild; 2=moderate;
3=severe; preverbal patients were not assessed for symptom scores).

Microbiological assessments
A conjunctival swabbing was taken from each infected eye on D0 and D7.
Bacterial specimens were analysed by a local laboratory using standard validated
methods. The bacteriological status was confirmed by an independent central
review using the modified Cagles classification. A bacteriological sample was
considered positive if bacteria isolated after culture were above the pathogenic
thresholds following Cagles microbiological criteria. Microbiological resolution
(ie, absence of bacteria or their reduction below the pathogenic threshold) was
assessed on D7.

Safety assessments
The safety analysis was based on the evaluation of adverse events (AEs),
symptoms related to study medication instillation (ie, burning/stinging/itching,
stickiness, foreign body sensation and blurred vision), ocular signs at slit lamp
examination, visual acuity and treatment tolerability by the investigator and patient
or parent/guardian. For preverbal children, unusual discomfort upon instillation
was assessed by parent/guardian. If an exacerbated reaction was noted by the
parent/guardian upon instillation of the study medication to his/her child, the
symptoms of itching/burning/stinging, stickiness, foreign body sensation and
blurred vision were recorded.

Statistics
Based on the superiority hypothesis used previously, it was estimated that 111
patients with positive cultures on D0 were required in each treatment group in
order to have a 80% probability of showing a difference of 20% in the clinical
resolution rate between azithromycin 1.5% and tobramycin 0.3% (48% vs 28%)
with of 0.05 (two-sided 95% CI) on D3.

The primary efficacy variable was analysed in the MFAS using the exact Cochran
MantelHaenszel (CMH) test stratified by age group. Moreover, azithromycin
1.5% was considered noninferior to tobramycin 0.3% if the lower bound of the
exact 95% CI of the treatment difference (azithromycintobramycin) was 10%.
A CMH test was also used for other between-group comparisons. All comparisons
were performed two-sided at the 5% level. For the supplementary tests in the age
subgroup 02 years, a Bonferroni correction was applied, and resulting p values
were interpreted at a significance level of 1.25%. Missing data were handled by
using the last available assessment. For confirmatory purposes, analyses were
performed on the microbiologically positive per protocol set (MPPS) and for the
contralateral infected eye. Tolerance and safety were evaluated for the safety
population (all patients who used study medication).

RESULTS
Patient demographics and baseline characteristics A total of 286
eligible patients were randomised (fgure 1). Of these patients,
203 (71.0%) with baseline bacterial cultures at / above the
pathogenic threshold in at least one eye were included in the
MFAS. Seven patients on azithromycin (4.8%) and four patients on
tobramycin (2.9%) withdrew from the study. In the MFAS, 8
azithromycin-treated patients and 11 tobramycintreated patients
had major protocol deviations and were
excluded from the MPPS.

There was no notable between-group difference in the MFAS

regarding baseline characteristics (table 1). The mean age was
3.03.4 years, and 55.2% of patients were younger than 24
months old. Overall, 66.0% of patients had moderate to severe
bulbar conjunctival injection in the worse eye at baseline, and
87.2% had moderate to severe purulent discharge. The severity of
both these cardinal clinical signs was not signifcantly different
between treatment groups at baseline (p=0.559 and 0.729,
respectively). Folliculo-papillary reaction was present in 52.2%,
eyelid erythema in 41.9% and eyelid swelling in 38.4% of
patients, without notable between-group difference in severity
(p=0.561, 0.673 and 0.548, respectively).

Clinical effcacy
On D3, the clinical cure rate for the worse eye was signifcantly
higher in the azithromycin group compared with the tobramycin
group for patients in the MFAS (47.1% vs 28.7%, respectively;
p=0.013) (table 2). On D7, there was no statistically signifcant
difference in clinical cure rates between treatment groups
(89.2% vs 78.2%, respectively; p=0.077), and non-inferiority of
azithromycin to tobramycin was demonstrated. Similar rates were
found for the contralateral eye and in the MPPS (data not shown).

Improvements of other ocular signs (folliculo-papillary reaction,

eyelid erythema, eyelid swelling) were also noted on D3 and D7,
but were not signifcantly different between groups (D3: p=0.067,
0.662 and 0.498, respectively; D7: p=0.172, 0.421 and 0.165,
respectively).

Bacterial resolution
The most frequent causative microbes isolated from patients at
inclusion were Haemophilus (31.5%), Staphylococcus aureus
(17.7%), Streptococcus pneumonia (14.8%), coagulase-negative
Staphylococcus (12.8%) and Staphylococcus epidermidis (11.3%)
(table 3). Overall, the bacteriological resolution rate in the worse
eye on D7 was similar in both groups, with no notable difference
between treatments (p=0.679). A higher resolution rate was
noted for S aureus in patients treated with azithromycin (93.8%)
compared with tobramycin (75.0%); however, this was not
statistically signifcant (p=0.252).

Clinical cure and bacteriological resolution in patients younger

than 24 months
Additional analyses performed in the subgroup of patients
younger than 24 months old showed similar clinical cure and
bacteriological resolution rates compared with the MFAS (fgure
2). Clinical cure was achieved for a higher percentage of
azithromycin-treated patients compared with tobramycin-treated
patients on D3 (49.1% vs 32.7%, respectively; p=0.079) and D7
(86.0% vs 67.3%, respectively; p=0.020). Bacteriological
resolution rates on D7 were similar in both groups (p=0.672).

Safety
In all, 283 children were evaluable for safety (fgure 1). Both
treatments were well tolerated in all age categories, with no
serious ocular AEs reported. One case of hypersensitivity (severe
right hemifacial erythema) was reported in a 6-month-old
azithromycin treated-patient. Ocular AEs considered by the
investigator as related to the study drug were reported in four
patients (2.7%) treated with azithromycin and one patient (0.7%;
p=0.209) treated with tobramycin. These included erythema of
the eyelid, eyelid oedema and ocular hyperaemia. All treatment-
related ocular AEs were mild, except for one case of severe ocular
hyperaemia in the azithromycin group.

Itching/burning/stinging was the most common instillationrelated

ocular symptom reported on D3 in both treatment groups and was
rated as disturbing or very disturbing for 7.6% of patients on
azithromycin and 0.8% of patients on tobramycin (p=0.003).
Neither corneal infammation nor active infammation of the
anterior chamber was noted for any patient on slit lamp
examination. Clinically signifcant superfcial punctuate keratitis
was found in one azithromycin-treated patient (>4 years) on D3,
but this had resolved by D7.

Overall, patient-/guardian-rated and investigator-rated tolerability

was good. A total of 92.3% of patients/guardians in the
azithromycin group and 90.5% of patients/guardians in the
tobramycin group rated the eye drops as comfortable on D3
(p=0.717). On D7, treatment tolerability was rated by
investigators as very satisfactory or satisfactory for 97.1% of
patients on azithromycin and 91.9% on tobramycin (p=0.076).

DISCUSSION
Randomised controlled studies with, when possible, stratifcation
by age group (ie, neonates, infants, children and adolescent) and
designed to establish the effcacy and safety of medicinal
products in the paediatric population are strongly encouraged by
regulatory health authorities. Most currently licensed topical
antibiotics for bacterial conjunctivitis have been approved based
on clinical studies conducted mainly in adults, with insuffcient
clinical data in newborns and infants (ie, <24 months). This study
has now established the effcacy and safety of azithromycin 1.5%
eye drops in children with an average age of 3 years old. Patients
were mainly recruited in hospital centres where usually only very
young children are seen for treatment of bacterial conjunctivitis.
This enabled recruitment
of a large proportion (>50%) of patients younger than 24 months
old compared with other studies that mostly involved children in
an older age range.

In this study, a short treatment regimen (3 days) with

azithromycin 1.5% eye drops (one drop twice daily) provided a
more rapid clinical cure in children with purulent bacterial
conjunctivitis than did the tobramycin 0.3% eye drops regimen
(every 2 h
for 2 days, then four times daily for 5 days). When compared with
tobramycin, effcacy of azithromycin was found to be signifcantly
superior on D3 and non-inferior on D7. The clinical cure rates
obtained for both antibiotics are very similar to those of previous
studies, that is, 48% on D3 and 80% on D9 in azithromycin-
treated children compared with 27% and 82% in tobramycin-
treated children (6 years old on average).

The selection of patients with moderate to severe cardinal signs

of acute conjunctivitis in this study may explain the relative high
rate (71%) of positive bacterial cultures noted at baseline.
However, the bacteriological profle for patients in this study is
similar to the one determined in the paediatric subgroup of an
earlier large randomised controlled study and consistent with the
causative microorganisms usually found in the literature for acute
conjunctivitis in young children. Haemophilus infuenzae was the
most frequently isolated pathogen, probably owing to the high
incidence of associated acute otitis media in children with
bacterial conjunctivitis (reported in 2073% of cases), as this
bacteria is the predominant pathogen responsible for the
conjunctivitis otitis syndrome. S pneumonia was also commonly
detected in patients in this study, at a similar incidence to the
Gigliotti study (14.8% vs 12.1%, respectively). Other pathogens,
such as Gram-negative bacteria other than Haemophilus, were
found in a few patients. Thus, a broad-spectrum antibiotic like
azithromycin is justifed for use as a frst-line treatment against
purulent bacterial conjunctivitis in children. Moreover, the most
common causative agents differ in children compared with adults,
in which Staphylococcus species predominate (S epidermidis,
39%; coagulase-negative Staphylococcus, 23%; S aureus, 18%).
As most topical antibiotics are prescribed empirically without
diagnostic bacteriological profling, these fndings emphasise the
importance of an aetiological approach to determine the best
possible initial treatment for eradication of the causative
microbes, particularly in the rarely tested 02-year-old population.

The high rate of bacterial resolution noted in this study is

consistent with the targeted effcacy of azithromycin 1.5% against
the bacterial spectrum found in children. Following azithromycin
treatment, the bacteriological cure rate was about
90% (D7), ranging from 76.5% to 100%, depending on the
microbe. This is similar to the results previously found with both
azithromycin and other topical ophthalmic solutions. Azithromycin
effectively eradicated all causative pathogens, including
classically resistant species such as Acinetobacteria,
Corynebacteria and Enterobacteria. Following azithromycin eye
drop application, sustained antibiotic concentrations in tears and
conjunctival cells are usually much higher than the plasma
concentrations reached after oral administration of azithromycin.
This could explain why even bacteria resistant to plasma
concentrations of azithromycin are susceptible to azithromycin
eye drop treatment (which has an antibiotic concentration several
times the minimum inhibitory concentration for bacteria usually
defned as resistant). The pharmacokinetic properties of
azithromycin justify the short treatment duration of only one drop
twice-daily for 3 days for a rapid antibacterial action. The present
study has confrmed that this treatment regimen, already
established in adults, is also effective in the paediatric population,
including children younger than 24 months old.

Combined with results from the previous study, more than 400
children with bacterial conjunctivitis have now been treated with
the azithromycin 1.5% regimen. In this study, azithromycin was
found to be safe and well tolerated in children as young as a few
days old, with most AEs related to ocular discomfort
(burning, stinging) upon instillation. More than 90% of
patients/guardians found the azithromycin eye drops comfortable,
and investigators assessed the antibiotic tolerability as favourable
in more than 95% of treated patients. No corneal or anterior
chamber infammation was shown at slit lamp. This also
confrmed the good safety profle of azithromycin 1.5% eye drops
previously established in children with trachomatous
conjunctivitis.

Patients/guardians regarded the azithromycin 1.5% regimen (one

drop, morning and evening, for 3 days) a more convenient
treatment, which was easier to comply with and had a
signifcantly lower impact on daily activities in comparison to the
tobramycin regimen (84.0% of patients/guardians in the
azithromycin group reported their treatment as never impacting
on daily activities compared to 54.8% of patients/guardians in the
tobramycin group, p<0.001; data not illustrated). Moreover,
taking into consideration a similar cost of eye drops (prices in
Europe were found to range between 2.7P and 9.2P for
azithromycin and between 1.0P and 11.4P for tobramycin; P is
the lowest price), it is likely that reduced drop instillation regimen
and faster resolution of conjunctivitis would result in overall cost
saving (from parental time off work, loss of earnings), but this was
not directly assessed during this prospective study. A major
beneft of the simple, short and effective dosing regimen for
azithromycin is therefore its compatibility with real life. Such a
dosage regimen is also expected to improve compliance and
avoid antibiotic misuse, thereby limiting the risk of bacterial
resistance developing.

In summary, azithromycin 1.5% eye drops are an effective and

safe therapeutic option for purulent bacterial conjunctivitis in
paediatric patients, notably in the 02-year-old range.
Azithromycin provided a superior clinical cure rate on D3
compared with tobramycin, combined with a more convenient
dosage regimen. Simplifcation of the therapy is a major beneft of
this short-term twice daily regimen, confrmed by this study in a
paediatric subgroup in whom instillation can be tricky.

Efikasi dan keamanan dari azitromisin 1,5% tetes mata

populasi pediatrik dengan purulen bakteri

konjungtivitis

ABSTRAK

Tujuan Untuk menentukan efikasi dan keamanan azitromisin 1,5% tetes mata pada
populasi pediatrik dengan konjungtivitis bakteri purulen.

Pasien dan metode ini adalah multisenter, internasional, acak, studi peneliti-
bertopeng di 286 anak-anak dengan discharge purulen dan bulbar injeksi
konjungtiva. Pasien menerima baik azithromycin tetes 1,5% mata (dua kali sehari
selama 3 hari) atau tobramycin 0,3% tetes mata (setiap 2 jam selama 2 hari,
kemudian empat kali sehari selama 5 hari). Tanda-tanda klinis dievaluasi pada hari
(D) 0, 3 dan 7, dan budaya pada D0 dan D7. Variabel utama adalah kesembuhan
klinis (adanya bulbar injeksi konjungtiva dan discharge) dari D3 di mata buruk
untuk pasien dengan kultur positif pada D0.

Hasil 286 pasien (usia rata-rata 3,2 tahun; kisaran 1 hari-17 tahun) dimasukkan;
203 memiliki kultur positif pada D0. Azitromisin lebih unggul tobramycin di
tingkat kesembuhan klinis pada D3 (47,1% vs 28,7%, p = 0,013) dan non-inferior
untuk tobramycin pada D7 (89,2% vs 78,2%, masing-masing). Pengobatan
azitromisin diberantas patogen penyebab, termasuk spesies tahan, dengan tingkat
resolusi yang sama dengan tobramycin (89,8% vs 87,2%, masing-masing). Hasil
ini dikonfirmasi dalam subkelompok pasien berusia lebih muda dari 24 bulan.

Kesimpulan Azitromisin tetes 1,5% mata memberikan kesembuhan klinis lebih

cepat daripada tobramycin 0,3% tetes mata dalam pengobatan konjungtivitis
bakteri purulen pada anak-anak, dengan dua kali sehari dosis rejimen lebih
nyaman.

PENGANTAR

Konjungtivitis adalah salah satu infeksi mata yang paling umum pada anak-anak
dan penyebab umum dari kunjungan perawatan primer pediatrik dan keluhan mata
di departemen darurat pediatrik. Rekening infeksi bakteri hingga 50% dari semua
kasus konjungtivitis pada orang dewasa dan sebanyak 70-80% kasus pada anak-
anak.

Konjungtivitis bakteri ditandai dengan keluarnya cairan mukopurulen dan hiperemi

konjungtiva. Ini adalah penyakit yang sangat menular yang disebabkan oleh satu
atau

spesies lebih bakteri dan mempengaruhi kedua jenis kelamin, usia, etnis dan
negara. Hal ini juga dapat menyebabkan epidemi di kalangan orang dalam jarak
dekat, termasuk pembibitan, sekolah dan populasi siswa. Kasus ringan umumnya
dianggap membatasi diri, menyelesaikan dalam 5-10 hari. Namun, konsensus saat
ini mendukung penggunaan antibiotik topikal karena mereka memberikan tarif
secara signifikan lebih baik dari kesembuhan klinis awal dan resolusi mikrobiologi
dibandingkan dengan air mata buatan. Antibiotik topikal juga dikenal untuk
mengurangi tingkat infeksi ulang dan mencegah infeksi menyebar.

Hanya ada pilihan beberapa tersedia untuk pengobatan konjungtivitis bakteri

purulen dengan antibiotik topikal pada anak-anak karena kebanyakan antibiotik
topikal yang tersedia telah disetujui berdasarkan studi klinis dilakukan hanya pada
orang dewasa. Meskipun otoritas kesehatan peraturan di seluruh dunia mendorong
studi klinis pediatrik, efikasi dan keamanan antibiotik topikal belum secara resmi
diuji di

populasi ini. Dengan demikian, data klinis tertentu masih diperlukan untuk anak-
anak dengan indikasi ini.

Dalam penelitian ini, azitromisin 1,5% larutan tetes mata, pilihan antibiotik topikal
baru ini disetujui di Eropa untuk pengobatan konjungtivitis bakteri dan
konjungtivitis trachomatous, diuji pada anak-anak berumur beberapa hari. Tujuan
dari penelitian ini adalah untuk menentukan kemanjuran dan keamanan azitromisin
1,5% tetes mata dan juga kecepatan kerjanya (dari katakanlah [D] 3) untuk
mendukung indikasi dalam anak-anak, terutama pada mereka yang berusia lebih
muda dari 2 tahun. Tujuan sekunder meliputi penentuan infeksi profil bakteriologis
dan tarif resolusi mikrobiologi.

METODE

Studi desain dan pasien

Multisenter ini, studi internasional, acak, penyidik-bertopeng, kelompok paralel

dilakukan untuk membandingkan efikasi dan keamanan azitromisin 1,5% (Azyter,
Laboratoires Tha, Prancis) vs tobramycin 0,3% (Tobrex, Laboratoires Alcon,
Prancis) tetes mata di pasien anak. Penelitian dilakukan antara

Desember 2008 dan Februari 2011 di 21 pusat diteliti di delapan negara (Perancis,
Jerman, Italia, Polandia, Portugal, Rumania, Aljazair dan Tunisia).

Pasien yang memenuhi syarat adalah anak-anak (dari 1 hari untuk 18 tahun)
dengan konjungtivitis bakteri purulen, yang didefinisikan oleh ringan sampai
bulbar parah injeksi konjungtiva dan debit purulen dalam setidaknya satu mata.
Pasien dikeluarkan jika mereka bayi baru lahir prematur atau yang terkait patologi
okular. Pengobatan sistemik atau mata antibiotik, anti-inflamasi atau imunosupresif
tidak diizinkan untuk digunakan selama penelitian.

Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Praktek Klinis Baik, Deklarasi Helsinki dan
peraturan setempat. Etika persetujuan komite diperoleh di masing-masing negara
sebelum mendaftar setiap pasien. Ditulis informed consent diperoleh dari orang tua
/ wali. Sidang ini terdaftar di http://clinicaltrials.gov bawah nomor referensi
NCT01155999.
administrasi pengobatan

Pada D0, pasien yang memenuhi syarat secara acak dialokasikan (1: 1 rasio) ke
salah satu dari dua perlakuan studi penyidik-bertopeng. Pengacakan itu
dikelompokkan berdasarkan kelompok umur (<4, 4-12 dan 12-18 tahun). Pasien
menerima baik azithromycin 1,5% tetes mata, satu tetes dua kali sehari (pagi dan
sore) dari D0 ke D2, atau tobramycin

Tetes 0,3% mata, satu untuk dua tetes setiap 2 jam pada D0-1, hingga 8 kali / hari,
maka satu tetes 4 kali / hari pada D2-6.

Penilaian dan hasil studi

Semua pasien untuk menghadiri tiga kunjungan (D0, D3 dan D7). A 'pertama
penyidik dokter mata' yang bertopeng untuk perawatan dilakukan pemeriksaan
oftalmologis, sementara penyidik kedua bertanggung jawab untuk meracik obat
dan menilai toleransi dan keamanan.

Penilaian efikasi klinis

Kardinal tanda-tanda klinis konjungtivitis bakteri (bulbar injeksi dan discharge

purulen) dinilai untuk setiap mata bawah lampu celah dan mencetak menggunakan
skala empat poin, seperti yang dijelaskan sebelumnya. Variabel efikasi primer
adalah kesembuhan klinis sebagai

didefinisikan oleh tidak adanya bulbar injeksi konjungtiva dan discharge purulen di
mata buruk pada D3 di mikrobiologis positif analisis set lengkap (MFAS; pasien
dengan kultur bakteri positif pada D0). Variabel efikasi sekunder termasuk
penyembuhan klinis pada D7, tanda-tanda mata lainnya (reaksi folliculo-papiler
konjungtiva palpebra, eritema kelopak mata, kelopak mata bengkak) dan gejala
konjungtivitis bakteri mencetak pada skala ordinal empat titik (0 = tidak ada; 1 =
ringan; 2 = moderat; 3 = berat; pasien preverbal tidak dinilai untuk skor gejala).

penilaian mikrobiologi

Sebuah swabbing konjungtiva diambil dari masing-masing mata terinfeksi pada D0

dan D7. Spesimen bakteri dianalisis oleh laboratorium lokal dengan menggunakan
metode divalidasi standar. Status bakteriologis dikonfirmasi oleh kajian sentral
yang independen dengan menggunakan dimodifikasi klasifikasi Cagle ini. Sampel
bakteriologis dianggap positif jika bakteri yang diisolasi setelah kultur berada di
atas ambang batas patogen berikut kriteria mikrobiologi Cagle ini. Resolusi
mikrobiologi (yaitu, tidak adanya bakteri atau pengurangan mereka di bawah
ambang batas patogen) dinilai pada D7.

penilaian keamanan

Analisis keselamatan didasarkan pada evaluasi efek samping (AE), gejala yang
berkaitan dengan mempelajari obat-angsur (yaitu, pembakaran / menyengat / gatal,
lengket, sensasi benda asing dan penglihatan kabur), tanda-tanda mata pada
pemeriksaan slit lamp, ketajaman visual dan pengobatan tolerabilitas oleh penyidik
dan pasien

atau orang tua / wali. Untuk anak-anak praverbal, ketidaknyamanan yang tidak
biasa pada angsur dinilai dengan orang tua / wali. Jika reaksi diperburuk telah
dicatat oleh orang tua / wali pada berangsur-angsur dari obat studi ke / nya
anaknya, gejala / terbakar menyengat, lengket, sensasi gatal / benda asing dan
penglihatan kabur dicatat.

statistika

Berdasarkan hipotesis superioritas digunakan sebelumnya, diperkirakan bahwa 111

pasien dengan kultur positif pada D0 yang diperlukan di masing-masing kelompok
perlakuan untuk memiliki probabilitas 80% menunjukkan perbedaan dari 20% di
tingkat resolusi klinis antara azitromisin 1,5% dan tobramycin 0,3% (48% vs 28%)
dengan 0,05 (dua-sisi 95% CI) dari D3.

Variabel efikasi primer dianalisis dalam MFAS menggunakan uji tepat Cochran-
Mantel-Haenszel (CMH) dikelompokkan berdasarkan kelompok umur. Selain itu,
azitromisin 1,5% dianggap noninferior untuk tobramycin 0,3% jika batas bawah
dari 95% CI yang tepat dari perbedaan perlakuan (azitromisin-tobramycin) itu -
10%. Sebuah tes CMH juga digunakan untuk lainnya perbandingan antara
kelompok. Semua perbandingan dilakukan dua sisi pada tingkat 5%. Untuk tes
tambahan di usia subkelompok 0-2 tahun, koreksi Bonferroni diterapkan, dan
menghasilkan nilai p ditafsirkan pada tingkat signifikansi 1,25%. Data yang hilang
ditangani dengan menggunakan penilaian terakhir yang tersedia. Untuk tujuan
konfirmasi, analisis dilakukan pada mikrobiologis positif per set protokol (MPP)
dan untuk mata terinfeksi kontralateral. Toleransi dan keamanan dievaluasi untuk
populasi keselamatan (semua pasien yang menggunakan obat studi).

HASIL
Demograf pasien dan karakteristik dasar Sebanyak 286 pasien
yang memenuhi syarat secara acak (Figur 1). Dari pasien ini, 203
(71,0%) dengan kultur bakteri awal di / di atas ambang batas
patogen dalam setidaknya satu mata termasuk dalam MFAS. Tujuh
pasien azithromycin (4,8%) dan empat pasien tobramycin (2,9%)
menarik diri dari penelitian. Dalam MFAS, 8 pasien azitromisin-
diobati dan 11 pasien tobramycintreated memiliki penyimpangan
protokol utama dan

dikecualikan dari mpps.

Tidak ada terkenal perbedaan antara kelompok dalam MFAS

mengenai karakteristik awal (Tabel 1). Usia rata-rata adalah 3,0
3,4 tahun, dan 55,2% dari pasien yang berusia lebih muda dari 24
bulan. Secara keseluruhan, 66,0% pasien memiliki moderat untuk
injeksi bulbar konjungtiva parah di mata buruk pada awal, dan
87,2% memiliki moderat untuk discharge purulen parah. Tingkat
keparahan dari kedua tanda-tanda klinis kardinal tersebut tidak
secara signifkan berbeda antara kelompok perlakuan pada awal
(p = 0,559 dan 0,729, masing-masing). Reaksi Folliculo-papiler
ditemukan pada 52,2%, eritema kelopak mata di 41,9% dan
kelopak mata bengkak di 38,4% dari pasien, tanpa menonjol
perbedaan antara kelompok dalam tingkat keparahan (p = 0,561,
0,673 dan 0,548, masing-masing).

Klinis efficacy

Pada D3, angka kesembuhan klinis untuk mata yang lebih buruk
adalah secara signifkan lebih tinggi pada kelompok azitromisin
dibandingkan dengan kelompok tobramycin untuk pasien di MFAS
(47,1% vs 28,7%, masing-masing; p = 0,013) (Tabel 2). Pada D7,
tidak ada statistik signifkan perbedaan tingkat kesembuhan klinis
antara kelompok perlakuan

(89,2% vs 78,2%, masing-masing; p = 0,077), dan non-inferioritas

azitromisin untuk tobramycin ditunjukkan. Tingkat yang sama
ditemukan untuk mata kontralateral dan di mpps (data tidak
ditampilkan).
Perbaikan dari tanda-tanda mata lainnya (reaksi folliculo-papiler,
eritema kelopak mata, kelopak mata bengkak) juga mencatat
pada D3 dan D7, tapi tidak secara signifkan berbeda antara
kelompok (D3: p = 0,067, 0,662 dan 0,498, masing-masing; D7: p
= 0,172, 0,421 dan 0,165, masing-masing).

resolusi bakteri

Mikroba penyebab yang paling sering diisolasi dari pasien di

inklusi adalah Haemophilus (31,5%), Staphylococcus aureus
(17,7%), Streptococcus pneumonia (14,8%), koagulase-negatif
Staphylococcus (12,8%) dan Staphylococcus epidermidis (11,3%)
(tabel 3) . Secara keseluruhan, tingkat resolusi bakteriologi di
mata buruk pada D7 adalah serupa pada kedua kelompok,
dengan tidak ada perbedaan mencolok antara perlakuan (p =
0,679). Tingkat resolusi yang lebih tinggi tercatat untuk S aureus
pada pasien yang diobati dengan azitromisin (93,8%)
dibandingkan dengan tobramycin (75,0%); Namun, ini secara
statistik tidak signifkan (p = 0,252).

Kesembuhan klinis dan resolusi bakteriologi pada pasien yang

lebih muda dari 24 bulan

Analisis tambahan dilakukan pada subkelompok pasien berusia

lebih muda dari 24 bulan menunjukkan kesembuhan klinis yang
sama dan tarif resolusi bakteriologis dibandingkan dengan MFAS
(Figur 2). Kesembuhan klinis dicapai untuk persentase lebih tinggi
dari pasien azitromisin diobati dibandingkan dengan pasien
tobramycin-diperlakukan D3 (49,1% vs 32,7%, masing-masing; p
= 0,079) dan D7 (86,0% vs 67,3%, masing-masing; p = 0.020).
Tarif resolusi bakteriologis pada D7 sama pada kedua kelompok (p
= 0,672).

Keamanan

Dalam semua, 283 anak dievaluasi untuk keselamatan (Figur 1).

Kedua perlakuan ditoleransi dengan baik di semua kategori usia,
tanpa AE mata serius yang dilaporkan. Satu kasus
hipersensitivitas (kanan spasm eritema parah) dilaporkan dalam
azitromisin 6-bulan-tua diperlakukan-pasien. AE mata dianggap
oleh penyidik sebagai terkait dengan obat studi yang dilaporkan
dalam empat pasien (2,7%) diobati dengan azitromisin dan satu
pasien (0,7%; p = 0,209) diobati dengan tobramycin. Ini termasuk
eritema kelopak mata, edema kelopak mata dan hiperemi okular.
Semua AE mata terkait pengobatan adalah ringan, kecuali untuk
satu kasus hiperemi mata parah pada kelompok azitromisin.

Gatal / burning / menyengat adalah gejala instillationrelated yang

paling umum mata melaporkan D3 pada kedua kelompok
perlakuan dan dinilai sebagai 'mengganggu' atau 'sangat
mengganggu' untuk 7,6% dari pasien pada azitromisin dan 0,8%
dari pasien tobramycin (p = 0,003) . Baik kornea peradangan atau
aktif peradangan dari ruang anterior tercatat untuk setiap pasien
pada pemeriksaan slit lamp. Klinis signifkan superfsial tanda
baca keratitis ditemukan pada satu pasien azitromisin-diobati (>
4 tahun) dari D3, tapi ini telah diselesaikan dengan D7.

Secara keseluruhan, pasien-/ wali-rated dan penyidik-dinilai

tolerabilitas yang baik. Sebanyak 92,3% dari pasien / wali dalam
kelompok azithromycin dan 90,5% dari pasien / wali dalam
kelompok tobramycin dinilai mata tetes sebagai nyaman di D3 (p
= 0,717). Pada D7, tolerabilitas pengobatan dinilai oleh peneliti
sebagai 'sangat memuaskan' atau 'memuaskan' untuk 97,1% dari
pasien pada azitromisin dan 91,9% pada tobramycin (p = 0,076).

DISKUSI

Penelitian random kontrol dengan, bila mungkin, strati f kasi oleh

kelompok usia (yaitu, neonatus, bayi, anak-anak dan remaja) dan
dirancang untuk menetapkan efficacy dan keamanan produk obat
pada populasi pediatrik sangat dianjurkan oleh otoritas kesehatan
peraturan. Kebanyakan saat ini berlisensi antibiotik topikal untuk
konjungtivitis bakteri telah disetujui berdasarkan studi klinis yang
dilakukan terutama pada orang dewasa, dengan data klinis tidak
memadai pada bayi baru lahir dan bayi (yaitu, <24 bulan). Studi
ini sekarang telah membentuk efficacy dan keselamatan
azitromisin tetes 1,5% mata pada anak-anak dengan usia rata-
rata berusia 3 tahun. Pasien terutama direkrut di pusat-pusat
rumah sakit di mana biasanya hanya anak yang sangat muda
terlihat untuk pengobatan konjungtivitis bakteri. Rekrutmen
diaktifkan ini

dari sebagian besar (> 50%) dari pasien berusia lebih muda dari
24 bulan dibandingkan dengan penelitian lain yang sebagian
besar melibatkan anak-anak dalam rentang usia yang lebih tua.

Dalam penelitian ini, rejimen pengobatan singkat (3 hari) dengan

azitromisin 1,5% tetes mata (satu tetes dua kali sehari)
memberikan penyembuhan klinis yang lebih cepat pada anak-
anak dengan konjungtivitis bakteri purulen daripada yang
tobramycin 0,3% tetes mata rejimen (setiap 2 jam

selama 2 hari, kemudian empat kali sehari selama 5 hari). Bila

dibandingkan dengan tobramycin, efficacy azitromisin ditemukan
secara signifkan unggul pada D3 dan non-inferior di D7. Tingkat
kesembuhan klinis yang diperoleh untuk kedua antibiotik sangat
mirip dengan studi sebelumnya, yaitu 48% pada D3 dan 80%
pada D9 pada anak azitromisin diobati dibandingkan dengan 27%
dan 82% pada anak-anak tobramycin-diperlakukan (6 tahun rata-
rata).

Pemilihan pasien dengan moderat untuk tanda-tanda kardinal

parah konjungtivitis akut dalam penelitian ini dapat menjelaskan
tingkat relatif tinggi (71%) dari kultur bakteri positif mencatat
pada awal. Namun, bakteriologi pro f le untuk pasien dalam
penelitian ini adalah sama dengan yang ditentukan dalam
subkelompok anak dari studi besar secara acak sebelumnya
dikontrol dan konsisten dengan mikroorganisme penyebab
biasanya ditemukan dalam literatur untuk konjungtivitis akut
pada anak-anak. Haemophilus di f uenzae adalah patogen yang
paling sering terisolasi, mungkin karena tingginya insiden terkait
otitis media akut pada anak-anak dengan konjungtivitis bakteri
(dilaporkan pada 20-73% kasus)., bakteri ini adalah patogen
dominan bertanggung jawab untuk sindrom konjungtivitis otitis S
pneumonia juga umumnya terdeteksi pada pasien dalam
penelitian ini, pada kejadian serupa dengan studi Gigliotti (14,8%
vs 12,1%, masing-masing). Patogen lain, seperti bakteri Gram-
negatif selain Haemophilus, ditemukan dalam beberapa pasien.
Dengan demikian, antibiotik spektrum luas seperti azitromisin
adalah dibenarkan untuk digunakan sebagai f pengobatan lini
pertama terhadap konjungtivitis bakteri purulen pada anak-anak.
Selain itu, agen penyebab paling umum berbeda pada anak-anak
dibandingkan dengan orang dewasa, di mana spesies
Staphylococcus mendominasi (S epidermidis, 39%; coagulase-
negatif Staphylococcus, 23%; S aureus, 18%). Seperti kebanyakan
antibiotik topikal yang diresepkan secara empiris tanpa diagnosis
bakteriologis pro f ling, temuan ini menekankan pentingnya
pendekatan etiologi untuk menentukan yang terbaik pengobatan
awal mungkin bagi pemberantasan mikroba penyebab, terutama
di jarang diuji 0-2 tahun populasi.

Tingginya tingkat resolusi bakteri dicatat dalam penelitian ini

konsisten dengan yang ditargetkan efficacy dari azitromisin 1,5%
terhadap spektrum bakteri yang ditemukan pada anak-anak.
Setelah pengobatan azitromisin, tingkat penyembuhan
bakteriologi sekitar

90% (D7), mulai dari 76,5% menjadi 100%, tergantung pada

mikroba. Hal ini mirip dengan hasil sebelumnya ditemukan
dengan kedua azitromisin dan solusi ophthalmic topikal lainnya.
Azitromisin efektif diberantas semua patogen penyebab,
termasuk spesies klasik tahan seperti Acinetobacteria,
Corynebacteria dan Enterobacteria. Berikut aplikasi tetes mata
azitromisin, konsentrasi antibiotik berkelanjutan menangis dan sel
konjungtiva biasanya jauh lebih tinggi daripada konsentrasi
plasma dicapai setelah pemberian oral azitromisin. Ini bisa
menjelaskan mengapa bahkan bakteri resisten terhadap
konsentrasi plasma azitromisin rentan terhadap azitromisin
pengobatan tetes mata (yang memiliki konsentrasi antibiotik
beberapa kali konsentrasi hambat minimum untuk bakteri
biasanya didefnisikan sebagai tahan). Sifat farmakokinetik
azitromisin membenarkan durasi pengobatan singkat hanya satu
tetes dua kali sehari selama 3 hari untuk tindakan antibakteri
yang cepat. Penelitian ini memiliki con f rmed bahwa rejimen
pengobatan ini, sudah didirikan pada orang dewasa, juga efektif
dalam populasi anak, termasuk anak-anak berusia lebih muda
dari 24 bulan.
Dikombinasikan dengan hasil dari penelitian sebelumnya, lebih
dari 400 anak-anak dengan konjungtivitis bakteri kini telah
diperlakukan dengan azitromisin rejimen 1,5%. Dalam studi ini,
azitromisin ditemukan untuk menjadi aman dan ditoleransi
dengan baik pada anak-anak berumur beberapa hari, dengan
sebagian besar AE terkait dengan ketidaknyamanan okular

(terbakar, menyengat) pada berangsur-angsur. Lebih dari 90%

dari pasien / wali menemukan tetes mata azitromisin nyaman,
dan peneliti menilai tolerabilitas antibiotik sebagai
menguntungkan di lebih dari 95% dari pasien yang diobati. Tidak
ada ruang kornea atau anterior di Peradangan ditampilkan di
lampu celah. Ini juga con f rmed keamanan baik pro f le
azitromisin 1,5% mata sebelumnya tetes didirikan pada anak-
anak dengan konjungtivitis trachomatous.

Pasien / wali menganggap azitromisin 1,5% rejimen (satu tetes,

pagi dan sore, selama 3 hari) pengobatan yang lebih nyaman,
yang lebih mudah untuk mematuhi dan memiliki secara signifkan
dampak lebih rendah pada kegiatan sehari-hari dibandingkan
dengan

tobramycin rejimen (84,0% dari pasien / wali dalam kelompok

azitromisin melaporkan perlakuan mereka sebagai 'tidak pernah'
berdampak pada aktivitas sehari-hari dibandingkan dengan
54,8% dari pasien / wali dalam kelompok tobramycin, p <0,001;
Data tidak digambarkan). Selain itu, dengan mempertimbangkan
biaya yang sama dari tetes mata (harga di Eropa ditemukan
berkisar antara 2,7 P dan 9,2 P untuk azithromycin dan
antara 1,0 P dan 11,4 P untuk tobramycin; P adalah harga
termurah), itu adalah kemungkinan bahwa mengurangi
penurunan berangsur-angsur rejimen dan resolusi lebih cepat dari
konjungtivitis akan menghasilkan penghematan biaya
keseluruhan (dari orangtua kerja cuti, hilangnya pendapatan),
tetapi ini tidak secara langsung dinilai selama studi prospektif ini.
Oleh karena itu A manfaat utama t dari yang sederhana, singkat
dan efektif dosis regimen untuk azitromisin adalah kompatibilitas
dengan kehidupan nyata. Seperti rejimen dosis juga diharapkan
untuk meningkatkan kepatuhan dan menghindari
penyalahgunaan antibiotik, sehingga membatasi risiko resistensi
bakteri berkembang.

Singkatnya, azitromisin 1,5% tetes mata merupakan pilihan terapi

yang efektif dan aman untuk konjungtivitis bakteri purulen pada
pasien anak, terutama dalam 0 - kisaran 2 tahun. Azitromisin
memberikan angka kesembuhan klinis unggul pada D3
dibandingkan dengan tobramycin, dikombinasikan dengan
regimen dosis lebih nyaman. Simpli f kasi terapi adalah besar
diuntungkan dari jangka pendek ini dua kali rejimen sehari-hari,
con f rmed oleh penelitian ini dalam subkelompok anak di
antaranya berangsur-angsur bisa rumit.

Teks asli Inggris

The objective of this study was to determine the efficacy and safety of azithromycin 1.5% eye
drops and also its rapidity of action (from say [D] 3) in order to support its indication in children,
notably in those younger than 2 years old.
Sarankan terjemahan yang lebih baik