Wound Healing

TISSUE REPAIR
Injury to cells and tissue sets in motion a series of events that contain the damage and initiate the healing 
progress. This process can be broadly separated into:
1. Regeneration: proliferation of cells and tissues to replace lost structures, such as liver growth after partial 
resection/necrosis. Tissues with high proliferative capacity (e.g. GI tract, epithelia of skin) renew 
themselves continuously and can regenerate after injury. Regeneration results in complete restitution of 
lost or damaged tissue. 
2. Repair: most often combination of regeneration and scar formation by deposition of collagen. The 
contribution of regeneration and scarring in tissue repair depends on ability of tissue to regenerate and the
extent of injury. 

In healthy tissues, healing, in the form of regeneration or repair, occurs after practically any insult that 
causes tissue destruction, and is essential for the survival of organism. In most healing processes occurs 
combination between repair & regeneration, influenced by: proliferation of cells, growth factors, and close 
interaction between cells and extracellular matrix (ECM).

PROLIFERATION OF CELL
Cell types that proliferate during tissue repair are:
 Remnants of injured tissues: restore to normal structure 
 Vascular endothelial cell: create new vessels that provide nutrients needed for the repair process 
 Fibroblast: source of fibrous tissue that form scarto fill defects that cannot be corrected by 
regeneration

Based on their intrinsic proliferative capacity, tissues are divided into: 
1. Labile tissue (continuously dividing tissue)
 Cells of these tissues are continuously being lost and replaced by maturation from stem cells and by 
proliferation of mature cells. These tissues can readily generate after injury as long as the pool of stem 
cells are preserved
 e.g. hematopoeitic cells in the bone marrow, majority of surface epithelia, GI tract, urinary tract, ducts 
draining exocrine organs
 2. Stable tissue
 Cells of these tissues are quiescent (in the G0 stage of cell cycle) and have only minimal replicative 
activity in their normal state
 Cells are capable of proliferating in response to injury/loss of tissue mass 
 Important in wound healing 
 e.g. parenchyma of most solid tissues (liver, kidney, pancreas) 

3. Permanent tissue 
 Cells of these tissues are considered to be terminally differentiated and nonproliferative in postnatal life
 Repair is typically dominated by scar formation 
 e.g. neurons, cardiac muscle 
 Skeletal muscle is usually classified as a permanent tissue, but satellite cells attached to the endomysial 
sheath provide some regenerative capacity for this tissue 

GROWTH FACTOR
Proteins that expands cell populations by stimulating cell division (usually accompanied by in­ creased cell 
size) and by promoting cell survival.
 Function: 
Stimulating cellular proliferation 
Affect cell movement, contractility, differentiation, angiogenesis 
Enhance synthesis of specialized protein 

 Major growth factors: 
EGF: Mitogenic for keratinocytes and fibro­ blasts; stimulates keratinocyte migra­ tion and granulation 
tissue formation
VEGF: Increases vascular permeability; mitogenic for endothelial cells; angiogenesis
TGF­β: Chemotactic for PMNs, macrophages, lymphocytes, fibroblasts, and smooth muscle cells; 
stimulates TIMP synthesis, angiogenesis, and fibroplasia; inhibits production of MMPs and keratinocyte 
proliferation
 Etc

Signaling Mechanism in Cell Growth
 Autocrine (self­service): substance acts predominantly or even exclusively on the cell that secretes it. 
Important in immune response
 Paracrine (neighborhood service): substance affects cells in immediate vicinity of the cell that releases the 
agent. Important for recruiting inflammatory cells to the infected sites and wound healing
 Endocrine (mediated­service): regulatory substance, such as hormone, is released into the bloodstream and 
acts in target cells at a distance
Three Types of Receptor
 Receptors with tyrosine kinase activity 
 G­protein­coupled receptors 
 Receptor without intrinsic enzymatic activity 

ROLE OF EXTRACELLULAR MATRIX (ECM)
ECM is the dynamic, constantly remodelling macromolecular complex synthesized locally, which assembles
into a network that surrounds cells. 
 Occurs in two basic format:
 Interstial matrix: spaces between cells in connective tissue, and between epithelium and supportive 
vascular and smooth muscle structures. Syntesized by mesenchymal cells and tends to form a 3D, 
amorphous gel. Its major constituents are fibrillar and nonfibrillar collagens, as well as fibronectin, 
 elastin, proteoglycans, hyaluronate, and other elements. 
 Basement membrane: lies beneath the epithelium and is synthesized by overlying epithelium and 
underlying mesenchymal cells. Its major constituents are amorphous nonfi­ brillar type IV collagen 
and laminin.

 Function: 
mechanical support  scaffolding for tissue renewal 
control of cell growth  establishment of tissue icroenvironment 
maintenance of cell differentiation  storage and presentation of regulatory moves 
 Basic components of the extracellular matrix 
 Fibrous structural proteins, e.g. collagens and elastins, which confer tensile strength and recoil
 Water­hydrated gels such as proteoglycans and hyaluronan, which permit resiliance and lubrication
 Adhesive glycoproteins that connect the matrix elements to one another & to cells

MECHANISM OF TISSUE AND ORGAN REGENERATION
 Regeneration in damaged tissues is largely just compensatory growth involving cell hypertrophy and 
hyperplasia in parenchymal organs with stable cell populations
 The inadequacy of true regeneration in mammals is ascribed to a rapid fibroproliferative response & scar 
formation after wounding
 Pancreas, adrenal, thyroid, and lung tissues have some regenerative capacity, but other organs have 
extremely limited regenerative capacity beyond the first few years of life
 Regeneration will usually restore functional capacity but does not necessarily reconstitute the original 
anatomy

HEALING BY REPAIR, SCAR FORMATION, AND FIBROSIS
The main healing process is repair by deposition of collagen and other ECM components, causing the 
formation of a scar. Repair by connective tisue deposition includes:
1. Inflammation  3. Migration and proliferation of fibroblast 
2. Angiogenesis: blood vessel formation in  4. Scar formation 
adults  5. Connective tissue remodelling 
MECHANISM OF ANGIOGENESIS 
From preexisting vessels 
 Vasodilation in response to nitric oxide and VEGF­induced increased permeability of vessels 
 Proteolytic degradation of basement membrane of parent vessel by MMPs 
 Disruption of cell to cell contact between endothelial cells by plasminogen activators 
 Migration of endothelial cell towards the angiogenic stimulus 
 Proliferation of endothelial cells behind the leading front of migrating cells 
 Maturation of endothelial cells (inhibition of growth) 
 Recruitment of periendothelial cells (vascular smooth muscle cells to form the mature vessels) 
←
← From Endothelial Percusor Cells (EPC) 
 EPCs can be recruited from the bone marrow into tissues 
 Migrate to a site of injury or tumor growth 
 EPCs differentiate and form a mature network by linking to existing vessels 
EPCs express some markers of hematopoietic stem cells as well as VEGR­2 and VE­catherin. The growth
factor and receptor in angiogenesis are VEGF (vascular endothelial growth factor), and bFGF (base 
fibroblast growth factor).

← Regulator of Angiogenesis: ECM proteins 
 Integrins (αVβ3): for the formation and maintenance of newly formed blood vessels 
 Matricellular proteins (thrombospondin 1, SPARC, tenascin C): destabilize cell­matrix interactin and 
promote angiogenesis 
 Proteinase (plasminogen activator and MMPs): remodelling during endothelial invasion, cleave 
extracellular protein, release inhibitor such as endostatin

CUTANEOUS WOUND HEALING
Three phases:
1. Inflammation: initial injury causes platelet adhesion and aggregation, blood clotting 
2. Proliferation: formation of granulation tissue, proliferation and migration of connective tissue cells, 
reepithelization of wound surface 
3. Maturation: ECM deposition, tissue remodelling, wound contraction 

Healing by First or Second Intention
←  
← First intention  ←  Second intention 
← minimal tissue loss  ← significant tissue loss 
← no granulation formation  ← granulation tissue 
← slow healing 
← scar tissue 

← Sequence of events
← 1. Formation of blood clot
 The clot serves to stop bleeding and also as scaffold forming rating cells 
 Within 24 hours, neutrophils appear at margin of the incision
 Neutrophils release proteolytic enzymes that clean out debris and invading bacteria

← 2. Formation of granulation tissue
 Its characteristic histology feature is the presence of the news mall blood vessel (angiogenesis) and the 
proliferation of fibroblast 
 Fibroblast and vascular endothelial cells proliferate in the first 24­72 hours forming specialized type of
 tissue called granulation tissue
 Amount of granulation tissue depends on the size of the tissue deficit and intensity of inflammation
 By 5­7days, granulation tissue fills the wound area and neovascularization is maximal

← 3. Cell proliferation and collagen deposition
 Neutrophils are replaced by macrophages by 48­96 hours
 Migration of fibroblast is driven by chemokines, TNF, PDGF, TGF­β, and FGF. Their proliferation is 
triggered by by TNF, PDGF, TGF­β. FGF, IL­1, and TNF. Macrophages are the main sources of these 
factors.
 Collagen fibers are now present at the margins of incision, but at first these are vertically oriented and 
do not bridge the incision
 In the 24­48 hours, spours of epithelial cells move from the wound edge along the cut margins of the 
dermis, depositing basement membrance component as they move. They fuse in the midline beneath 
the surface scab, producing a thin, continuous epithelial layer that closes the wound

← 4. Scar formation
 The leukocytic infiltrate, edema, and increased vascularity largely disappear during the second week
 Blanching begins, accomplished bythe increased occumulation of collagen within the wound area and 
regression of vascular channel

← 5. Wound contraction
 Generally occur in large surface of wounds
 The contraction helps to close the wound by decreasing the gap between its dermal edge and by 
reducing the wounds surface area
 Connective tissue remodeling

← 6. Connective tissue remodelling
 The replacement of granulation tissue with a scar involves transitions in the composition of the ECM. 
Some of the growth factors that stimulate synthesis of collagen and other connective tissue molecules 
also modulate the synthesis and activation of metalloproteinase, enzymes that degrade these ECM 
components
 The balance between ECM synthesis and degradation results in remodeling of the connective tissue 
framework­an important feature of both chronic inflammation and wound repair

← 7. Recovery of tensile strength
 Scar tissue may achieve 70­80% of the tensile strength of unwounded skin 
 Result from excess of collagen synthesis over collagen degradation during the first 2 months of healing
←
← Factors influencing wound healing
← Systemic factor: nutrition, metabolic status, circulatory system, hormone
← Local factor: infection, mechanical factor, foreign bodies, size, location, and type of wound
←
←
←
←