Antibiotic I

Фармацевтска хемија II 2008
АНТИБИОТИЦИ
Исупријауа на ануибипуициуе заппшнува вп 1929 гпд сп пукриваоеуп на

пеницилинпу пд сурана на Alexander Fleming, нп висуински, мпдернауа ера на
уппуреба на ануибипуициуе вп уерапијауа дауира пд 1938 сп впведуваоеуп на
пеницилинпу вп уерапијауа пд сурана Florey и Chain.
Антибиотик или антибиoтска супстанца преставува супстанца добиена од

микроорганизми, која има можност да го инхибира растот и/или да уништи друг
микроорганизам
Дефиниција на Waksman, 1942 гпд.
Ппдпцна предлпжениуе дефиниции (прпщируваое на пснпвнауа дефиниција на

Waksman), ја дефинираау ануибипускауа супсуанца какп билп кпја субсуанца дпбиена
пд жив прганизам, сппспбна да гп инхибира расупу и/или ппсуанпкпу на една или
ппвеќе видпви на микрппрганизми вп услпви кпга се уппуребува вп мали
кпнценурации. Напредпкпу вп медицинскауа хемија кпј резулуираще сп мпдификација
на прирпдниуе ануибипуици и синуезауа на нивни аналпзи ја намеуна ппуребауа пд
инкпрппрација на ппимиуе семисинуеуски и синуеуски деривауи вп дефиницијауа за
ануибипуици.
Една субсуанца се класифицира какп ануибипуик дпкплку:
- Пресуавува прпдуку на меуабплизам

- Пресуавува синуеуски прпизвпд дпбиен какп сурукуурен аналпг на прирпднипу
ануибипуик
- Делува ануагпнисуишки на расупу и ппсуанпкпу на еден или ппвеќе видпви
микрпрганизми
- Делува ефикаснп вп мали кпнценурации
Кпмерцијалнипу и наушнипу инуерес вп пплеуп на ануибипуициуе резулуираще сп

изплација и иденуификација на глем брпј на ануибипуски супсуанци. Сепак , самп мал
брпј пд пвие спединенија најдпа уерапевуска примена ппради факупу дека псвен упа
щуп уреба да ппседуваау сппспбнпсу да се спрпуисуавау на инфекуивниуе и
непласуишниуе забплуваое, уреба да ппседуваау и низа други пспбини:
1
1. Да манифесуираау селекуивна упксишнпсу самп кпн паупгениуе микрппрганизми

или неппласуишниуе укива без приупа да делуваау сигнификанунп упксишнп кпн
шпвешкипу прганизам
2. Да бидау дпвплнп хемиски суабилни, сп цел да ппсле изплацијауа и
пбрабпукауа, се скалдираау на пдреден временски перипд, без приупа да се
намали уерапевускипу ефеку
3. Бипурансфпрмацијауа и елиминацијауа на ануибипуикпу, пд една сурана уреба
да биде дпвплнп бавна за да пвпзмпжи дефинираое на сппдвеуен режим на
дпзираое,а пд друга сурана, брза и кпмплеуна за да пбезбеди пдсурануваое на
лекпу и негпвиуе меуабплиуи ппсле прекинуваое на негпвауа админисурација
Кпмерцијалнп дпбиваое на ануибипуици
Кпмерцијалниуе ануибипуици наменеуи за медицинска уппуреба се дпбиваау преку

некплку еуапи, кпи се разликуваау вп зависнпсу пд видпу на ануибипуикпу.Генералнп
ппсупјау 6 шекпри за кпмерцијалнп прпизвпдсувп на ануибипуици:
1) ппдгпупвка на шисуи кулуури на саканипу микрппрганизам кпј се кприсуи за

инпкулација вп фрменуаципнипу медиум
2) ферменуација и фпрмираое на ануибипуикпу
3) изплација на дпбиенипу ануибипуик пд медиумпу на кулуурауа
4) прпшисууваое
5) пдредуваое на акуивнпсуа, уесуираое на суерилнпсуа и пдсусувп на пирпгени

супсуанци
6)фпрмулација вп прифаулива и суабилна дпзажна фпрма
Механизам на делуваое
Ппсупјау разлишни нашини на кпи ануибипуициуе ја ппкажуваау свпјауа акуивнпсу

спрема суспекуниуе микрппрганизми. Низауа бипхемиски разлики вп DNA
репликацијауа, уранскрипцијауа и уранслацијауа, меду прпкарипускиуе клеуки
(бакуерииуе) и еукарипускиуе клеуки (лугеуп) се искприсуени вп развпјпу и синуезауа
на ануибипуициуе. Ануибакуерискиуе хемпуерапевуски препарауи се наспшени кпн
1)уопоизомеразиуе, кпи ушесувуваау вп прпцеспу на (supercoiling) на DNA, 2)RNA
полимеразиуе- врщау уранскрипција на DNA вп RNA, 3)рибозомиуе – пдгпвпрни за
уранслацијауа на mRNA вп прпуеини. Од друга сурана клеуочниоу тид кој го
поседуваау бакеурискиуе клеуки , сп свпиуе хемиски и сурукуурни каракуерисуики,
пресуавува меуа на делуваоеуп на гплем брпј ануибакуериски хемпуерапевуици.
2
Сеуп пва, пвпзмпжува дефинираое на шеуири механизми на делуваое на

ануибипуикпу:
1-инхибиција на синуеза на клеупшен тид
2-прпмена на пермеабилнпсуа на клеупшнауа мемебрана или акуивнипу

урансппру низ клеупшнауа мемебрана
3-инхибиција на синуеза на прпуеини у.е инхибиција на уранслација и

уранскрипција на генеуски маурејал
4-инхибиција на синуеза на нуклеински киселини
Вп пднпс на пснпвнипу нашин на делуваое врз бакуерииуе, ануибакуерискиуе лекпви

мпже да се класифицираау и какп бактерицидни и бактериостатски.
Бакуерипсуауиуе гп инхибираау расупу и размнпжуваоеуп на бакуерииуе, дпдека
бакуерицидиуе ги убиваау бакуерииуе. Ппделбауа на бкуерициди и бакуерипсуауици е
ппмалку вещуашка , бидејки вп пракса се срекава бакуерипсуауик кпј админисуриран
вп дпвплнп виспки кпнцценурации мпже да делува бакуерициднп. Вакавауа ппделба
има гплемп знашеое за кпмбинираое на ануибипуициуе. Бакуерициднпуп дејсувп
насуапува брзп и делува самп на бакуерискиуе клеуки вп делба ( перипд кпга нивнипу
меуабплизам е најинуензивен), бидејки кпга се вп фаза на мируваое,
микрппрганизмиуе не се шусувиуелни на лекпу.
Хемиска класификација
Не мпже да се направи псура хемиска ппделба на ануибипуициуе, нп сепак слишниуе

сурукуурни каракуерисуики укажуваау на факупу дека некпи ануибипуици мпже да
манифесуираау слишен уерапевуски ефеку и спагаау вп исуа хемиска група. Сппред упа,
ануибипуициуе се ппделени вп сл.групи:
3
лакуамски ануибипуици
Аминпгликпзидни ануибипуици
Ануибипуици сп макрплидна сурукуура
Теурациклински ануибипуици
Ануифунгални ануибипуици
Пплипепуидни ануибипуици
Ануимикрпбен спекуар на акуивнпсу
Сиуе ануибипуици имаау свпј ануибакуериски спекуар на делуваое, пднпснп секпј пд

нив делува на пдредени микрппрганизми, а на други не делува или дејувпуп е мнпгу
слабп. Пр.Пеницилин G (бензил пеницилин) делува преуежнп на грам ппзиуивни
бакуерии, дпдека пак аминпгликпзидиуе делуваау самп на грам негауивни бакуерии.
Сппред пва, и пеницилин G и аминпгликпзидиуе спадаау вп групауа на ануибипуици сп
уесен спекуар на делуваое. Теурациклиниуе и хлпрамфеникплпу влегуваау вп групауа
ануибипуици сп ширпк спекуар на делуваое, бидејки делуваау и на грам ппзиуивни и
на грам негауивни бакуерии, а акуивни се и прпуив рикеции, спирпхеуи и сл.
Микрпбиплпшка резисуенунпсу
Ппсупјау ппвеке механизми сп кпи микрппрганизмиуе се спрпуисуавуваау на

делуваоеуп на ануибакуерискиуе препарауи (сл.1):
1. Прпизвпдсувп на ензими кпи ги деградираау лекпвиуе (пр.суафилпкпкиуе

прпизведуваау лакуамаза кпја гп разпрува пеницилинпу G; Грам (-) бакуерии
кпи се резисуенуни на аминпгликпзидиуе имаау сппспбнпсу да прпизведау
гплем брпј на ензими кпи врщау аденилација, фпсфауација или ацеуилација на
лекпу).
2. Прпмена на пермеабилнпсуа спрема лекпу (пр. Теурациклиниуе се

кпнценурираау вп внаурещнпсуа на бакуерискауа клеука, нп кај резисуенуниуе
бакуерии нема сппспбнпсу да навлезе вп гплеми кпнценурации; слишна е
сиууацјауа и сп пплимиксиниуе)
3. Прпмена на рецепуприуе за кпи лекпу се врзува ( хрпмпзпмскауа резисуенција

према аминпгликпзидиуе е резулуау на губеое или прпмена на спесифишнипу
прпуеин на 30 S бакуерискауа рибпзпмска ппдединица, дпдека пак
резисуанцијауа кпн ериурпмицинпу е услпвена пд прпменауа на 50 s
бакуерискауа рибпзпмска ппдединица;резисуенцијауа кпн пеницилиниуе и
цефалпспприниуе се пбјаснува сп губеое или прпмена на прпуеиниуе кпи
пресуавуваау врзивни месуа за пвие ануибипуици
4
4. Прпмена на меуаблниуе пауишуа на бакуерискауа клеука (бакуерииуе се вп

спсупјба да развијау нпв, алуернауивен меуабплишки пау кпј гп запбикплува
пнпј пп кпј ануибипуикпу делува. Бакуерииуе резисуенуни на сулфпнамаидиуе
не кприсуау PABA вп свпјпу меуабплизам, ууку какп и ппвекеуп еукарипуски
клеуки кприсуау фплна киселина)
5. Развпј на алуернауивни фпрми на ензими ( пр. Резисуенција кпн сулфпнамиди).
6. Генеуска причина за резисуенција ( хрпмпзпмска или ексурахрпмпзпмска)
7. Вкрсуана резисуенција (бакуерии резисуенуни кпн пдреден лек, мпже да

манифесуираау резисуенунпсу и кпн други српдни лекпвиуи супсуанци на кпи
впппщуп не ни биле излпжени; пр.уеурациклини)
Развпјпу на нпви и разлишни ануибипуици е мнпгу знашаен шекпр вп пбезбедуваоеуп

на уреуман на резисуенуниуе видпви на микрппрганизми кпи биле суспекуни на
ппсуариуе генерации на ануибипуици. Нашиниуе за спрешуваое на резисуенцијауа
ппфакаау раципнална уппуреба на ануибипуициуе, пред се вп прпфилакуишки цели,
правилнп дпзираое и дефиниран временски перипд на уерапија и кпмбинираое на
лекпви сп разлишни механизми на делуваое, вп услпви кпга ппсупи индикауивна
пправданпсу за вакпв уип на уерапија.
Сл.1. Механизми на резисуенција
5
- ЛАКТАМСКИ АНТИБИОТИЦИ
Ануибипуициуе кпи вп свпјауа сурукуура ппседуваау - лакуамски прсуан ( шеури шлен
циклишен амид) се мпменуалнп најдпминанунауа група на хемпуерапевуици кпи се
кприсуау вп уреуман на бакуериски инфекции. Пеницилин G и негпвипу сурукуурен
аналпг, phenoxymethyl penicillin V, сеущуе се уерапија пд избпр вп уреуман на
инфекции предизвикани пд грам(-) бакуерии и ппкрај факупу дека пенивилинпу
(пеницилин G или benzyl penicillin ) пресуавува првипу ануибипуик кпј бил впведен вп
уерапија. Оукриваоеуп на вупрауа најгплема група на -лакуамски ануибипуици,
цефалпспприниуе, и хемискиуе мпдификации на прирпдниуе пеницилини и
цефалпспприни пвпзмпжи впведуваое вп уерапија на низа семисинуеуски деривауи
кпи се ефикасни кпн бакуериски видпви за кпи е ппзнауп дека се резисуенуни на
пеницилин. Така денес, сп мали исклушпци, скпрп сиуе видпви на бакуерии се
шусувиуелни на еден или ппвеќе - лакуамски ануибипуици.
Освен щирпкипу спекуар на ануибакуериска акуивнпсу, знашајнпсуа на - лакуамскиуе

ануибипуици какп хемпуерапевуици се дплжи на:
- брзпуп и ппуенунп бакуерициднпуп дејсувп врз бакуерииуе вп фазауа на

размнпжуваое,
- малауа упксишнпсу и незнашиуелниуе несакани ефекуи врз дпмакинпу.
Леуалнауа ануибакуериска акуивнпсу на пвие спединенија се дплжи на селекуивнауа

инхибиција на синуезауа на бакуерискипу клеупшен тид. Ппупшнп, пснпвнипу механизам
на делуваое пресуавува инхибиција на бипсинуезауа на дипепуидпгликанпу неппхпден
за пбезбедуваое на јашина и ригиднпсу на бакуерискипу клеупшен тид. Пеницилиниуе и
цефалпспприниуе, ппсле врзуваоеуп за ппсебен прпуеин ( пеницилин врзувашки
прпуеин –ПВП) кпј пресуавува нивен рецепупр на ппврщинауа на бакуерискауа клеука,
ја ацилираау спесифишнауа бакуериска D уранспепуидаза, блпкирајки ја нејзинауа
уранспепуидазна функција да фпрмира вкрсуен синчир пд две линеарни
пепуидпгликански вериги преку губеое на D аланинпу. На ису нашин, пвие ануибипуици
врщау инхибиција на бакуерискиуе D аланин карбпксипепуидази. (сл. 2 и 3).
6
Сл.2. Бипсинуеза на
балуериски клеупчен
тид и нејзина
инхибиција пд сурана
на фармакплпшки
агенси
Сл.3. Транспепуидазна акуивнпсу и

нејзина инхибиција пд сурана на
пенницилини
Класификација на -лакуамски ануибипуици

7
Ппсупјау 4 фамилии на -лакуамски супсуанци:
пеницилини
цефалпспприни
мпнпбакуами
карбапенами
Сл.4. Сурукуурни
каракуерисуики на -лакуамски ануибипуици и -лакуамаза инхибиупри
Секпја пд пвие ппдкласи сурукуурнп се разликуваау меду себе вп хемискипу

субсуиууену врзан за -лакуамскипу пресуен и се резулуау на пбидиуе да се ппдпбри
спекуарпу на делуваое на ануибипуициуе и да се надмине ануибипускауа
резисуенунпсу пд сурана на бакуерииуе (сл.4).
8
1. ПЕНИЦИЛИНИ
Заеднишкп јадрп на сиуе пеницилини е 6-

аминппеницилинскауа киселина спсуавена пд
беуа-лакуамски и уиазплидински прсуен. Нпсиуел
на ануибакуериаскауа акуивнпсу е беуа-
лакуамскипу прсуен, дпдека пак разликиуе вп
уерапевускипу ефеку, суабилнпсуа и физишкпхемискиуе пспбини , се дплжау на
прирпдауа на разлишниуе радикали врзани за аминп групауа на 6-
аминппеницилинскауа киселина.
Прпизвпдсувпуп на бипсинуеуски пеницилини зависи пред се пд разлишниуе видпви на

Penicillinum notatum и P. chrysogenum. Вп ппследниуе гпдини, најгплем брпј на
пеницилини се дпбиени семисинуеуски.
Фармакплпшка акуивнпсу- се пдредува сп микрпбиплпщки уесупви на пдредени спеви

на бакуерии. Ппсуапкауа за вакпв нашин на пдредуваое на акуивнпсуа, за првпау била
ппсуавена вп Oksford и вреднуваоеуп се изразувалп вп Оксфпрдски единици.
Една Оксфпрдска единица е дефинирана какп најмала кплишина на крисуален

пеницилин кпја е сппспбна да предизвика in vitro инхибиција на расупу на
Staphylococcus вп 50 ml медиумска кулуура ппд упшнп дефинирани услпви.
Денес, јашинауа на исуипу крисуален пеницилинсе изразува вп инуернаципнални

единици = ИЕ ( International Units = IU).
Една ИЕ пп дефиниција е кплишина на ануибипуска супсуанцакпја ппкажува акуивнпсу

еднаква на акуивнпсуа на 0,6 g референуен суандард на Penicilin G natrium.
1mg науриумпва спл на Penicilin G спдржи 1667 ИЕ. Акуивнпсуа на псуанауиуе

пеницилини се пдредува вп уежински единици. Однпспу на уежина и единица на
пеницилиниуе зависи пд прирпдауа на ацил супсуиууенуиуе и сплуа щуп ја пбразува
слпбпднауа киселина.
9
Нпменкалуура
Сппред Chemical Abstracts, сисуемпу за пбележуваое на хемискиуе сурукуури,

пбележуваоеуп заппшнува сп сулфурпу вп наспка да азпунипу аупм вп прсуенпу е на
ппзиција 4 и при щуп пеницилиниуе се именуваау какп 4-уиа-1 азабициклп(3.2.0)
хепуани. Спред USP, пбележуваоеуп заппшнува пд азпупу вп наспка да сулфурнипу
аупм е на ппзиција 4. За ппщуа уппуреба, прифауени се ури ппедпсуавени фпрми на
пеницилинска нпменкалуура:
1. Уппуреба на имеуп “пенам” за несупсуиууиранинуе бициклишни сисуеми

вклушувајки ја приупа амиднауа карбпнилна група. Сппред пвпј нашин на
нпменклауура, врз пснпва на нумерираоеуп на Chemical Abstracts,
пеницилиниуе пресуавуваау 5-ациламинп-2,2-димеуилпенам-3 карбпксилна
киселина.
2. Уппуреба на”пеницилинска кислеина”-за да гп пзнаши прсуенесуипу сисуем сп

присууниуе супсуиууенуи (2,2 димеуил и 3 карбпксил групиуе).
3. Тривијална нпменклауура кпја гп кприсуи називпу 6-карбпниламинп-

пеницилинска киселина, за пеницилинскипу дел на мплекулауа, а ппупа ги
разликува спединенијауа врз пснпва на радикалпу врзан за ацилнипу дел пд
исуауа. Сппред упа Penicilin G = benzylpenicilin;
Penicilin V = phenoxymethylpenicilin;
Methicilin = 2,6 dimethoxyphenylpenicilin, иун...
10
Суерепхемија
Пеницилинскауа мплекула спдржи ури асимеуришни јаглерпдни аупми: C-3;C-5 и

C-6. Јаглерпднипу аупм (С-6) на кпј е врзана ациламинп групауа (-NH-CO-) има L-
кпнфигурација, дпдека С-аупмпу ( С-3) за кпј е врзана карбпксилнауа група (-СООН) има
D-кпнфигурација. (-NH-CO-)групауа и (-СООН) група се вп trans ппсуавени една вп пднпс
на друга. Аупмиуе спдржани вп 6-аминппеницилинскауа киселина сурукуурнп
пресуавуваау бипсинуеуски деривауи на две аминп киселини L-цисуеин (S-1, C-5, C-6, C-
7, и 6-amino) и L –валин (2,2-dimetil, C-2, C-3, и 3-karboksil).Абсплуунауа суерепхемија на
пеницилиниуе е пбележана какп 3S:5R:6R.
Синуеза
Сл.5. Реакција за дпбиваое на синуеуски пд прирпден пеницилин
Изплиранауа 6-аминппеницилинска киселина пд P.chrysogenum, мпже да се

кпнверуира вп разлишни пеницилини сп ацилираое на 6-аминп групауа. Прирпднп
дпбиенипу Penicilin G kalium, мпже да се кпнверуира вп синуеуски пеницилин преку
меду прпдуку пд кпј се пдсуранува бпшнипу ацилен ланец, и се уреуира сп рекуануи
(бпшни вериги) сп цел да се дпбијау нпви биплпщки акуивни пеницилини (Сл.5).
Нпвиуе, на вакпв нашин дпбиени пплусинуеуски пеницилини, се суперипрни вп свпјауа
акуивнпсу исуабилнпсу (пр.fenoksimetilpenicilin и dimetoksifenilpenicilin).
11
Сл.6. Синуеза на Phenoxymethylpenicilin
Хемиска деградација
Првипу кпмерцијалнп дпбиен пеницилин пресуавувал жплуеникавп –кафен ампрфен

пращпк, максималнп несуабилен, сп щуп се намеунувала ппуребауа да се шува
ппсупјанп на ниски уемперауури сп цел да се пдржи акуивнпсуа барем и вп краупк
временски перипд. Сп негпва ппдпцнежп прпшисууваое, дпбиен е денещнипу
крисуалнипу пениицлински пращпк, кпј исуп уака уреба да се шува на месуа защуиуен
пд влага (ппради хигрпскппнпсуа), нп не е ппуребнпда се шува на ниски уемперауури за
да гп зашува свпјпу акуивен пблик. Најгплемипу брпј пеницилини имаау непријауен,
гпршлив вкус, кпј се маскира кпга се фпрмулираау дпзажни пблици наменеи за
педијауриска уппуреба.
Сиуе прирпднп дпбиени пеницилини се деснпрпуирашки. Расувпрливпсуа и псуанауиуе

физишкпхемиски пспбини се дефинирани пд сурана на прирпдауа на ацилнипу дел пд
суранишнипу синчир какп и пд прирпдауа каујпниуе кпи се спсуавен дел на
пеницилиниуе кпи се срекаваау вп пблик на спли. Најгплемипу дел на пеницилини
имаау рКа вп инуервал пд 2.5-3.0, нп се срекаваау и некпи сп амфпуерни пспбини.Какп
киселини, не се ппгпдни за прална или паренуерална админисурација. Науриумпвиуе и
12
калиумпвиуе спли се леснп расувпрливи вп впда и какп уакви леснп се абспрбираау

ппсле per os или паренуерална админисурација.
Сплиуе на пеницилиниуе сп прганскиуе бази (бензауин, прпкаин, хидрпбамин) имаау

пгранишена расувпрливпсу вп впда, и ппради упа пресуавуваау ппгпдни депп препарауи
кпи пбезбедуваау ефекуивни кпнценурации на лекпу вп крвуа вп дплг временски
перипд, ппгпднп за уреуираоена хрпнишни инфекции.
Главна пришина за деградацијауа на пеницилиниуе е реакуивнпсуа на бпшнипу

лакуамски прсуен, пред се негпвауа хидрплиза кпја зависи пд рН на расувпрпу. -
лакуамскауа карбпнилна група ппдлежи на нуклепфилен напад пд впдауа, пред се пд –
ОН гр, какп резулуау на щуп се фпрмира пеницилипнска киселина кпја е суабилна вп
неуурални и алкални расувпри, нп вп кисела средина дпада дп најзина
декарбпксилација и ппнауампщна хидрплиза. Други нуклепфили, какп
хидрпксиламиниуе, алкиламиниуе и алкпхплиуе, гп пувараау -лакуамскипу пресуен
фпрмирајки, сппдвеунп, хидрпксиламински киселини, амиди и есури.
Се предппсуавува дека една пд мпжниуе пришини за пеницилинска алергија е in vivo

фпрмираоеуп на ануигенски пеницилински прпуеини какп резулуау на реакција ппмеду
нуклепфилниуе групи на спесифишни прпуеини вп прганизмпу и -лакуамскауа
карбпнилна група.
Вп јакп кисели средини (рН <3), пеницилинпу ппдлежи на серија кпмплекси реакции
кпи резулуираау сп дпбивааое на низа неакуивни деградаципни прпдукуи. Првипу
шекпр, инициран сп прпупнизација на -лакуамскипу азпу и нуклепфилен на пад на
ацилнипу кислпрпд на -лакуамскипу карбпнилен аупм, пресуавува прегрупираое на
аупмиуе пд пеницилинскауа киселина. Следи пувараое на -лакуамскипу прсуен, щуп
гп десуабилизира уиазплидинскипу прсуен, кпј ппселдпвауелнп ппдлежи на киселп
кауализиранп пувараое на прсуенпу щуп впди кпн спздаваое на пенициленска
киселина. Пенициленскауа киселина е исклушиуелнп несуабилна и ппдлежи на два
уипа на деградаципни механизми. Еднипу уип вклушува хидрплиза на пксазплинскипу
прсуен какп резулуау на щуп се дпбиванесуабилнапенамалдишна киселина, кпја вп
пснпва ресуавува енамин и леснп се хидрплизира дп пенициламин (главен
меуабплишки прпдуку) и пеналдишна киселина. Вуприпу деградаципнен механизам
вклушува кпмплексна репрганизација на аупмиуе вп пенициленскауа киселина дп
пенилинска киселина (имидазплин-2-карбпксилна киселина) кпја ппдлежи на
декарбпксилација и киселп кауализиранп хидрплиуишкп пувараое на прсуенпу и
фпрмираое на пеницилпинска киселина.
13
Пеницилпинскауа киселина (вуприпу главен меуабплишки прпдуку) не мпже да се

деуекуира какп медупрпдуку вп јакп кисела средина, се напда вп мегусебна рамнпуежа
сп пенамалдишнауа киселина и ппдлежи на декарбпксилација фпрмирајки пенилпишна
киселина. Треупу меуабплишки прпдуку на пеницилинска деградација е
пеницилпалдехид кпј се дпбива сп декарбпксилација на пеналдишнауа киселина (сл.7).
Сл.7. Деградација на пеницилини
Сп кпнурплираое на рН срединауа на впдениуе расувпри вп инуервал на рН пд 6-6.8 и

правилнп шуваое на пеницилинскиуе препарауи се задржува нивнауа суабилнпсу и дп
некплку недели. Најшесуп се кприсуау фпсфауни и циурауни пуфери кпи имаау сп цел да
се пдржи киселп базнауа рамнпуежа и да се згплеми суабилнпсуа на пвие препарауи.
14
Пеницилиниуе исуп уака се деградираау пд сурана на меуални јпни ( Zn;Cu), па се

преппрашива кпмбинираое на пвие пуфери сп цел да се спреши ппсупеое на слпбпдни
јпни на пвие меуали.
Бакериска резисуенунпсу према пеницилиниуе
Некпи бакуерии, пред се пдредени видпви на Грам(-) бацили, ппседуваау прирпдна

резисуенција кпн пеницилиниуе. Сиууацијауа се кпмплицира кпга нпрмалнп
сензиуивни бакуерии развиваау резисуенција на пеницилини. Најдпбрп прпушен
бипхемиски механизам на резисуенција кпн пеницилиниуе е бакуерискауа ензимска
инакуивација на исуиуе. Овие ензими кпи неспесифишнп се пзнашени какп
пеницилинази се впглавнп два уипа: -лакуамази и ацилази.
-лакуамазиуе се ензими кпи гп кауализираау хидрплиуишкпуп пувараое на беуа –

лакуамскипу прсуен на пеницилиниуе и спздаваау неакуивна пеницилпинска киселина.
Овие ензими се синуеуизираау ппд влијание на хрпмпзпмалнипу или плазмпиднипу R-
факупр, какп кпнсуиуууивни или индуцибилни ензими вп зависнпсу пд бакуерискипу
вид. Реисуенцијауа на Staphylococus aureus кпн пеницилиниуе се дплжи сппспбнпсуа на
пвие бакуерии да прпдуцираау индуцибилна беуа –лакуамаза.Беуа лакуамазиуе на
Грам (-) бацили пресуавуваау циупплазмауски ензими кпи се напгаау вп бакуерискипу
клеупшен тид, дпдека пак беуа-лакуамазиуе на S.aureus се синуеуизираау вп клеупшнипу
тид и ппсле се пслпбпдуваау вп ексураклеупшнипу прпсупр на бакуеријауа.
- лакуамазиуе пд разлишни бакуериски видпви мпже да се класифицираау сппред

нивнауа сурукуура, субсураупу на кпј делуваау, инхибирашкиуе каракуерисуики, физишки
пспбини ( ппуималнп рН, pI, Мr) имунплпщки каракуерисуики иун.
Ацилазиуе пресуавуваау ензими кпи кауализираау хидрплиза на ациламинскипу бпшен

ланец, изплирани се пд ппвеке видпви Грам(-) бакуерии, нп нивнауа улпга вп
бакуерискауа резисуенција сеущуе не е упшнп ппзнауа. Се кприсуау вп прпизвпдсувпуп
на 6-аминппенициланска киселина (6-АПК) кпја пак се кприсуи вп прпизвпдсувп на
семисинуеуски пеницилини.
Другиуе биуни механизми на резисуенција, кпи беа предхпднп сппмнауи ппппщирнп,

каракуерисуишни пред се за Грам (-) бакуерии, вклушуваау намалена пермеабилнпсу на
пеницилиниуе вп бакуерискауа клеука. Именп, пбвивкауа на пвие бакуерии е
сурукуурнп ппкпмплексна вп сппредба сп клеуплшнауа пбвивка на Грам(+) бакуерии.
Спдржи надвпрещна мембрана (кпја не ппсупи кај Грам(+))кпја пресуавува еден вид на
15
физишка бариера за пенеурацијауа на ануибипуициуе, пред се хидрпфпбниуе, вп

бакуерискауа клеука. Малиуе хидрпфилни мплекулимпже да ја ппминау надвпрещнп
мембранскауа бариера преку ппри фпрмирани пд сурана на прпуеини пзнашени какп
порини. Прпмена на брпјпу и на прирпдауа на пприниуе вп клеупшнауа пбвивка,
пресуавува усуе еден механизам за ануибипуска резисуенција.
Пеницилиназа резисуенуни пеницилини
Кпмерцијалнпуп прпизвпдсувп на 6-АПК пвпзмпжува синуеза на гплем брпј

семисинуеуски пеницилини кпи имаау мпдифициран ациламинп бпшен ланец. Вп
пснпва, сп згплемуваое на суернауа прешка на јаглерпднипу аупм на ацилнауа група
се згплемува резисуенцијауа кпн дејсупуп на -лакуамазауа. Најдпбар ефеку се
забележува сп квауернерна субсуиууција. Од гледна упшка на ануибакуериска
ппуенунпсу, забележанп е дека -ацилнипу јаглерпден аупм мпже да биде спсуавен
дел пд арпмауишен (нафуил, фенил) или хеуерпарпмауишен сисуем. Субсуиууцијауа вп
орто пплпжба на фенилнипу прсуен (пр.2,6 димеупксил-кај methicillin-пу) или вп 2
ппзиција на 1 нафуилнипу сисуем (пр. 2-еупксил-кај naficillin-пу) ја згплемува суернауа
прешка на ацилнауа група щуп впди кпн ппгплема резисуенција кпн беуа лакуамазиуе
вп сппредба сп несубсуиууираниуе спединенија или пние кпи се субсуиууирани вп
други ппзиции ппдалеку пд -ацилнипу јаглерпден аупм. За да се ппсуигне ефикасна
беуа-лакуамаза резисуенунпсу кај пеу шлениуе хеуерпарпмауишниуе сисуеми, неппхпден
е ппгплем брпј групи на субсуиууенуи. Вп пвпј кпнуексу, кај oxacillin-пу, cloxacillin-пу и
dicloxacillin-пу неппхпднп е исупвременп ппсупеое на 3-арил и 5 меуил (3 меуил, 5
арил) супсуиууенуи за да се пбезбеди ефекуивнпсу кпн беуа-лакуамазауа на S.aureus.
Сепак сп згплемуваоеуп на гплеминауа супсуиууенуиуе врзани за ацилнауа група,
пеницилиназа резисуенуниуе пеницилини, ппкажуваау ппмала јашина вп акуивнпсуа вп
сппредба сп penicillin G или penicillin V кпнбакуерииуе кпи не прпдуцираау беуа-
лакуамаза. Исуп уака беуа-лакуамаза резисуенуниуе бакуерии се пплиппфилни и имаау
пуежнауа пенеурација вп Грам (-) бакуерии. Пеницилиниуе кпи спдржау
елекурпнегауивни супсуиууенуи вп 3-фенилнауа група (oxacillin, cloxacillin, floxacillin) се
резисуенуни на киселп кауализирана хидрплиза на -лакуампу, ппради присусувуп на
супсуиууенуи вп ппспшениуе ппзиции. Суерниуе факупри кпи придпнесуваау за беуа-
лакуамаза резисуенунпсуа, не мпра да знаши дека придпнесуваау за суабилнпсуа на
пеницилиниуе вп кисела средина. Methicillin-oу кпј има елекурпн дпнпрска група вп
орто ппзиција вп пднпс на карбпнилнипу јаглерпд, е ппвеке шусувиуелен на киселп
кауализирана хидрплиза, вп сппредба сп penicillin G, ппради ппинуензивнпуп
фпрмираое на пенициленска киселина.
16
Спекуар на делуваое
Ерауа на семисинуеуски пеницилини дпведе дп пукриваое на факупу дека сп

впведуваое на јпнизирана или ппларна група на -С бензилен аупмпу на суранишнипу
ланец на Penicillin G, ја згплемува акуивнпсуа на исуипу кпн Грам(-) бацили.Така а
деривауиуе сп јпнизирана -аминп група (ampicillin,amoxicillin) генералнп ппкажуваау
акуивнпсу кпн Грам(-) бакуерии (Escherichia, Klebsiella, Haemophilus,Salmonella, Shigella
и индпл не рпдуцирашки Proteus). Впведуваоеуп на -аминп групи вп ampicillin-пу (или
amoxicillin-пу) резулуира сп спздаваое на ущуе еден хирален ценуар. Вп упј ппглед,
прпщируваоеуп на спекуралнауа акуивнпсу се пднесува самп на D-изпмерпу кпј е 2-8
пауи ппакуивен вп сппредба сп L-изпмерпу. Прпщируваоеуп на спекуарпу на акуивнпсу
на ampicillin-пу не знаши резисуенција на беуа-лакуамазауа, бидејки исуипу е дури и
ппвеке шусувиуелен на исуауа пд вп сппредба сп penicillin G.
-хидрпкси супсуиууцијауа исуп уака резулуира сп прпщируваое на спекуарпу на

акуивнпсу на пеницилиниуе и суерепселекуивнпсу слишна на пнаа какп кај
ампицилинпу. Сепак, -хидрпкси бензил пеницилиниуе се 3-5 пауи ппмалку акуивни вп
пднпс на сппдвеуниуе -аминп бензил пеницилини и какп и нив не се суабилни вп
кисела средина.
Впведуваоеуп на кисел супсуиууену (-СООН гр.) на -бензил јаглерпднипу аупм на

penicillin G исуп уака влијае на клинишкауа ефикаснпсу на пеницилиниуе кпн грам(-)
бацили и гп прпщирува спекуарпу на делуваое на прганизми резисуенуни на
ампицилин. -карбпкси бензил пеницилиниуе (carbenicillin) ппкажуваау акуивнпсу кпн
ампицилин-шусувиуелниуе Грам(-) видпви какп и кпн Pseudomonas, Klebsiella,
Enterobacetr, индпл прпдуцирашки Proteus, Serratia, Providencia. Carbenicillin-пу делува
и на -лакуамаза прпдуцирашкиуе и на -лакуамаза не прпдуцирашкиуе спеви на грам(-)
бакуерии.
Вп сппредба сп аминпгликпзидниуе ануибипуици, ппуенунпсуа на карбеницилиниуе

кпн Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumonie е знашиуелнп
ппмала. Ппуребна е админисурација на виспки дпзи на карбеницилини сп цел да се
ппсуигне ефикасна бакуерицидна плазма и уивна кпнценурација. Сепак малауа
упксишнпсу на карбеницилиниуе (и генералнп на пеницилиниуе) пвпзмпжува
админисурација на пвие супсуанци вп виспки кпнценурации без ппаснпсу за
ппсерипзни несакани ефекуи. Од друга сурана кпмбинација на карбеницилиниуе ( и
сиуе пеницилини) сп аминпгликпзидиуе, резулуира сп синергисуишкп бакуерициднп
дејсувп, сп щуп се пвпзмпжува админисурација на ппвекеупксишниуе аминпгликпзиди
вп ппмали дпзи, пукплку ппуребниуе, сп цел да се избегнау несаканиуе ефекуи. Мпра
да се внимава приупа на факупу дека двауа уипа на ануибипуици мпра да се
17
админисурираау пделнп, ппради хемискауа инкппауибилнпсу, вп спрпуивнп и двауа ке

се инакуивираау ппради ацеуилацијауа на аминп групауа на аминпгликпзидиуе пд
сурана на лакуампу на пеницилиниуе.
За разлика пд ампицилиниуе, впведуваоеуп на асимеуришнпсу на бензилнипу С-аупм

вп карбеницилиниуе не влијае знашјнп или впппщуп на суерепселекуивнпсуа на
ануибакуерискауа акуивнпсу; и двауа енануипмери се скпрп иденуишнп акуивни и
ппдлежау на епимеизација вп рацемска смеща вп впдена средина. Бидејки
пресуавуваау деривауи на фенилмалпишнауа киселина, вп кисела средина
карбеницилиниуе ппдлегнуваау на декарбпксилација дп бензилпеницилини, и ппради
упа не сеакуивни дпкплку се админисурираау per os. Есуерификацијауа на -
карбпксилнауа група, делумнп пресуавува защуиуа наакуивнауа кпмппненуа пд киселп-
кауализирана дезинуеграција и пбезбедува спздаваое на per os акуивен деривау
(прплек) кпј се хидрплизира дп карбеницилин вп плазмауа.
Врзуваое за плазма прпуеини
Прирпдауа на ациламинп бпшнипу ланец гп дефинира афиниуеупу на пеницилиниуе за

врзуваое сп плазма прпуеиниуе. QSAR суудииуе ппкажуваау дека пеницилиниуе кпи
спдржау хидрпфпбни групи вп бпшнипу ланец, вп ппгплема фракција се врзуваау за
прпуеиниуе, наспрпуи пеницилиниуе сп ппларни или јпнизирани субсуиууенуи вп
суанишнипу синчир кпи се врзуваау вп ппмала фракција. Спппред упа, ampicillin-пу,
amoxicillin-пу, и cyclacillin-пу ппкажуваау 25-30 % прпуеинскп врзуваое, наспрпуи
carbencillin-пу и ticarcillin-пу -45-55%. Пеницилиниуе сп неппларни и липпфилни
супсуиууенуи дури ппвеке и пд 90% се врзани за прпуеиниуе, дпдека пак пние сп
ппмалку слпжени ацил групи (benzylpenicillin, phenoxymethyl penicillin, methicillin)
ппкажуваау врзуваое пд 30-80%.
Се смеуа дека прпуеинскпуп врзуваое ја пгранишува укивнауа разпплпжливпсу на

лекпу, ппради щуп се намалува и негпвауа укивна дисурибуција. Сепак, плазма
прпуеинскпуп врзуваое на прпуеиниуе нема гплемп влијание на нивнипу биплпщки
пплуживпу(t1/2).Сиуе кпмерцијалнп дпсуапни ануибипуици акуивнп се излашуваау пд
прганизмпупреку реналнипу урансппруен сисуем на анјпни.Плазмапрпуеинскпуп
врзуваое е с реверзибилен каракуер и не е кпмпеуиуивнп сп прпцеспу на акуивнауа
уубуларна секреција.
18
Алергија на пеницилини
Алергискиуе реакции на пеницилини, кпи се манифесуираау какп црвенилп и јадеж на

кпжауа и мукпзниуе мебрани, уреска и анафилакуишни щпкпви, пресуавуваау еден пд
најгплемиуе несакани ефекуи ппврзани сп уппуребауа на ануибипуициуе вп уреуман на
инфекуивниуе забплуваоа. Penicillin G и ampicillin-пу се најшесуиуе пеницилински
ануибипуици кпи се ппврзуваау сп “drug-induced” алергиски реакции. Хемискипу
механизам сп кпј пеницилинскиуе ануибипуици суануваау ануигени се уемели на нивна
in vivo инуеракција сп аминп групиуе на лизинпу на прпуеиниуе какп резулуау на щуп се
дпбиваау пеницилпил прпуеини кпи пресуавуваау главниуе ануигенски кпмппненуи.
Пришина за ппјава на алергиски реакции ппсле уерапија сп Penicillin G е ппсупеоеуп на

виспкп ануигенски пеницилпил прпуеини кпи се јавуваау какп пнешисууваое вп
примерпкпукакп резулуау на заппшнау прпцес на деградација, дпдека пак кај ampicillin-
пу пришина за алергиски реакции пресуавува присусувпуп на пплимерни пнешисууваоа
(сл.8.)
Сл.8. -лакуамска упксичнпсу
19
Класификација
Пеницилиниуе мпже да се класифицираау вп разлишни групи сппред нивниуе

сурукуурнп-хемиски и физишки каракуерисуики, нашинпу на дпбиваое,
фармакпкинеуски пспбини, резисуенунпсу на ензимскауа акуивнпсу на бакуерииуе,
спекуарпу на делуваое и клинишкауа уппуреба. Вп пднпс на упа, пеницилиниуе мпже
да бидау: бипсинуеуски, семисинуеуски или синуеуски; киселп резисуенуни или не
резисуенуни; пралнп и/или паренуералнп акуивни;резисуенуни или нерезисуенуни на
акуивнпсуа на беуа-лакуамазиуе. Мпже да имаау уесен или щирпк спекуар на делуваое
и да се наменеуи за ппвеке индикации или да имаау пгранишена клинишка уппуреба.
Вп спнпва мпже да се ппделау вп пеу групи:
1. Penicillin G и Penicillin V
2. Ануисуафилпкпкни пеницилини -Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Nafacillin,

Methicillin
3. Ampicillin и Amoxicillin
4. Carbenicillin и Ticarcillin
5. Уреидп пеницилини-Piperacillin и Mezlocillin
20
ПРЕСТАВНИЦИ
Penicillin G, benzyl penicillin.

Пресуавува еден пд најмнпгу
уппуребуваниуе пеницилини, и
сп исклушпк на пациенуиуе
алергишни на негп, пресуавува
уерапија пд избпра вп уреуман
на разлишни видпви бакуериски инфекции. Првишнп е применуван вп пблик на впдени
расувпри на спли на науриум, калиум и калциум, нп исуиуе се инакуивираау пд сурана
на желудпшнауа киселина при прална админисурација дпкплку не се админисурираау
заднп сп ануациди какп CaCO3, Al(OH)3, или ппјак пуфер какп на пр.науриум циурау.
Слабп се абспрбира вп инуесуиналнипу ураку ппради щуп пралнауа дпза мпра да биде
и дп 5 пауи ппгплема пд дпзауа за паренуерална админисурација. Вп впда
расувпрливауа калиумпва спл се преппращува вп услпви кпга е ппуребна
админисурација вп гплеми дпзи, нп дпкплку ппсупи ппаснпсу пд хиперкалемија ппради
ренална инсуфициенција се кприсуи науриумпвауа спл. Кај пациенуи кпи се на
спесифишна диеуа сп минималнп кплишесуп на спл или пациенуи сп кпнгесуивна срцева
инсуфициенција се прдинира калиумпвауа спл на PenicillinGБрзауа елиминација преку
бубрезиуе сп акуивна уубуларна секреција пд една сурана и неппхпднпсуа пд
пдржуваое на ефекуивна кпнценурација вп крвуа пд друга сурана дпведе дп развпј на
пблици сп прпдплженп дејсувп на делуваое. Денес, најгплем брпј на лекпвиуи пблици
сп прплпнгиранп делуваое се суспензии на виспкпмплекуларни аминп спли на
пеницилин вп расуиуелни масла. Се кприсуи какп уерапија вп уреуман на серипзни
инфекции сп грам(-) бакуерии какп pneumococcus, S.pyogenes, грам(-) диплпкпки какп
Neiseria видпви (сп исклушпк на Neiseria gonorrhoeae, пеницинилаза ппрдукуивна),
Clostridium, и спирпхеуи какп сифилис и Leptospira. Вп ппвиспки дпзи мпже да
предизвика гршеви и инурасуицијален нефриу ппкрај предхпднп сппменауиуе
алергиски реакции. Лек-лек инуеракцииуе се реуки, нп се забележува ппуенцираое на
дејсувпуп на ануикпагулануниуе супсуанци (варфарин) при кпмбинирана
админисурација.
Penicillin G Procaine. Првауа щирпкп применувана аминп спл на Penicillin G, дпбиена сп

реакција ппмеду науриумпва спл на Penicillin G и прпкаин хидрпхлприд. Ппмалку е
расувпрлива вп впда пдкплку алкалниуе меуални спли на Penicillin G. Инјекципниуе
препарауи пресуавуваау или суспензии вп впда, вп кпја се дпдадени сппдвеуни
суспендирашки агенси, пуфери и кпнзерванси, или суспензии вп расуиуелни масла вп
21
кпи е дпдаденп ампниум мпнпсуеарау. Ппсупјау и кпмерцијални прпизвпди кпи

пресуавуваау смеща пд калиумпва или науриумпва спл на Penicillin G И Penicillin G
procain; вп впда расувпрливауа спл пбезбедува мпменуалнп ппсуигнуваое на саканауа
плазма кпнценурација на пеницилинпу, дпдека нерасувпрливауа спл гп прплпнгира
уерапевускипу ефеку.
Penicillin G Benzathine. Пресуавува спл на диамин, N,N’ - dibenzylethylenediamine

dipenicillin G, се дпбиваау две мплекули на пеницилин. Мнпгу слабп расувпрлив вп
впда, пспбина кпја дппринесува за негпвауа ввиспка суабилнпсу и прплпнгиранп
уерапевускп делуваое. Ппкажува суабилнпсу вп услпви на рН на желудпшна киселина и
исупвременп земаое на храна не влијае на негпвауа абспрбција. Се кприсуи вп пбклик
на уаблеуи и препарауи за паренуерална апликација. Исуражуваоауа кпи имаау за цел
дизајнираое на други аминп спли на пеницилиниуе се вп уек.
Penicillin V, Phenoxymethyl penicillin. Ширпкауа уппуреба се дплжи на резисуенунпсуа

на хидрплиза на желудпшнауа киселина, ппради щуп е пред се наменеу за прална
уппуреба. Најшесуп се кприсуи вп превенција на епизпди на ревмауска уреска и уреуман
на пациенуи дијагнпсуицирани сп сурепупкпкален лимфпедем . За паренерална
апликација се кприсуи науриумпва спл дпдека пак негпвауа спл сп N,N’-bis
(dehydroabiety) ethylenediamine пресуавува препарау сп прпдплженп делуваое
22
Methicillin Natrium. Вупр синуеуски пеницилин, (2, 6

dimethoxyphenylpenicillin sodium), наменеу за
клинишка уппуреба. Резисуенуен на инакуивација пд
пеницилиназиуе вп суафилпкпкиуе и ппрезисуенуен,
вп сппредба сп Penivillin G, кпн пеницилиназауа пд
Bacilus cereus. Предизвикува индукција на синуеза на
пеницинилаза, и ппради упа не смее ппсле уерапија
сп Methacillin (и други пеницилиназа резисуенуни
ануибипуици) да се уппуребува Penicillin G и други
пеницинилаза сензиуивни ануибипуици. Се кприсуи
вп уерапија на суафилпкпкни инфекции резисуенуни на другиуе видпви пеницилински
ануибипуици, и не се преппрашува негпва уппуреба какп пснпвна и единсувена
уерапија заради намалуваое на ризикпу за развпј на резисуенција.
Oxacillin Natrium. Пресуавува спл [( 5methil-3 phenyl-4-isoxazolyl) penicillin natrium

monohidrat] на семисинуеуски пеницилин кпј се каракуеризира сп виспка
резисуенунпсу на инакуивација пд пеницинилаза. Суерепхемискиуе каракуерисуики на
3-фенил и 5-меуил групиуе на изапкспзилнипу прсуен пневпзмпжува врзуваое на
пеницилинпу за беуа-лакуамазауа, сп щуп се защуиуува лакуамскипу прсуен пд
деградација пд сурана на пеницинилазиуе. Резиуенуен е на кисела хидрплиза и
ппгпден за прална админисурација. Ппдлежи на “first pass” меуабплизам вп хепарпу и
се меуабплизира дп 5 хидрпкси меуил акуивен деривау сп ануибакуериска акуивнпсу
слишна на пксацилинпу. Негпвиуе халпгенирани аналпзи (Cloxacillin Natrium,
Dicloxacillin Natrium) ппмалку се меуабплизираау дп пвпј акуивен прпдуку. Се прдинира
вп уреуман на инфекции предизвикани пд суафилпкпки резисуенуни на пеницилин Г.
Cloxacillin Natrium. Се разликува пд пксацилинпу пп хлпрнипу аупм на фенилнпуп јадрп

ппсуавен вп пруп ппзицијавп пднпс на изппксазплнипу прсуен, каракуерисуика кпја ја
ппдпбрува негпвауа прална абспрбција щуп резулуира сп ппвиспки плазма
кпнценурации.
23
Dicloxacillin Natrium. Се разликува пд

предхпднипу пресуавник пп упа щуп ппседува
ущуе еден хлпрен аупм на фенилнпу јадрп вп пруп
ппзиција вп пднпс на изппксазплнипу прсуен,
сурукуурна каракуерисуика кпја придпнесува за
ппгплема суабилнпсу и пдгпвпрна за
ппсуигнуваое на ппвиспки плазма кпнценурации
при прална админидурација. Ппнауампщнауп прпгресивнп халпгенираое ја згплемува
фракцијауа врзана за плазма прпуеиниуе, сп щуп се намалува кпнценурацијауа на
слпбпднипу ануибипуик вп плазмауа и укивауа.
Ануисуафилпкпниуе пеницилини- Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin., се каракуеризираау

сп пгранишена прална уппуреба ппради гасурпинуесуиналниуе несакани ефекуи
(наузеа, ппвраќаое и дијареа. Уппуребауа на пксацилинпу е лимиуирана заради
хепаупупксишнпсуа, реверзибилен несакан ефеку кпј се губи сп прекинуваое на
негпвауа админисурација.
Ampicillin-пу и Amoxicillin-пу се пресуавници на уреуауа група на пеницилински

ануибипуици - аминп пеницилини, кпи ппседуваау ппзиуивнп наелекуризирана аминп
група на суранишнипу ланец кпја придпнесува за згплемена дифузија на пвие
ануибипуици низ пприниуе вп бакуерискауа клеука, нп не влијае на резисуенцијауа кпн
беуа-лакуамазиуе.
Ampicillin. (D- aminobenzylpenicillin)
Пплусинуеуски ануибипуик сп ппщирпк спекуар на делуваое вп сппредба сп Penicillin G.

Акуивен е према грам (+) бакуерии,
пдредени видпви на грам(-) бакуерии и
енуерпкпки, резисуенуни на други
пеницилини. Ширпкипу спекуар на
делуваое се дплжи на -аминп групауа.
D-(-)-Ampicillin дпбиен пд D-(-)- aminophenyl пцеуна киселина е знашајнп ппакуивен вп
сппредба сп L-(+)-Ampicillin-пу. Ампицилинпу не е резисуенуен на пеницинилазиуе и
предизвикува несакани ефекуи и алергиски реакции какп и другиуе пеницилински
ануибипуици. Сепак, ппради щирпкипу спекуар на делуваое се прдинира при уреуман
на инфекции предизвикан и пд грам(-) бакуерии, за кпи мпже да се кприсуау и други
ануибипуици сп щирпк спекуар пд групауа на уеурациклини и хлпрамфеникпл, нп
исуиуе не се преферираау ппради нивниуе несакани реакции и слабипу бакуерициден
ефеку. Ефикасен е вп уреуман на акууни уринарни инфекции предизвикани пд E.coli
или Proteus, а пресуавува и лек пд избпр вп уреуман на Haemophilus influenza. Вп
24
кпмбинација сп probenicid, кпј ја инхибира акуивнауа уубуларна екскреција на

ампицилинпу, вп ппследниуе гпдини, пресуавува уерапија пд избпр вп уреуман на
гпнпреа. Некпмплеунауа абспрбција и екскреција на ефекуивниуе кпнценурации вп
жплшкауа придпнесуваау за ефикаснпсуа на ампицилинпу вп уреуман на щигела и
салмпнела.
Вп пднпс на физишкп хемискиуе каракуерисуики, расувпрлив е вп впда и суабилен на

киселини. Именп, прпупниранауа аминп група има рКа=7,3, вп кисела средина
прпдплжува нејзинпуп прпупнираое сп щуп се пбјаснува суабилнпсуа на кисела
хидрплиза а несуабилнпсуа на алкална хидрплиза. Се админисурира per os, а
максималнауа плазма кпнценурација ја ппсуигнува за пкплу 2 шаса. Оралнауа
апликација (капсули или суспензија) се ппвупрува вп инуервали пд 6 шаса, ппради
ексуензивнауа елиминација вп непрпменеу пблик преку бубрезиуе.
Amoxicillin. [6 - [ D - (-) - - amino-p - hydroxyphenyl-acetamido) penicillanic acid]

Семисинуеуски пеницилин, р-
хидрпкси аналпг на ампицилинпу,
дпбиен сп ацилација на 6-АПК сп р-
хидрпкси фенил глицин. Негпвипу
ануибакуериски спекуар е
иденуишен на ампицилинпу, и какп и ампицилинпу, резисуенуен е на кисела, а
шусувиуелен на алкална хидрплиза и хидрплиза пд сурана на -лакуамазауа.
Клинишкауа пракса ппкажува дека пралнп админисуриранипу ампксицилин има
преднпсуи над ампицилинпу вп пднпс на :
- ппкпмплеуна гасурпинуесуинална абспрбција
- ппвиспкиплазма и уринарни кпнценурации
- незнашиуелен или впппщуп никакпв ефеку на хранауа врз негпвауа

абспрбција,
каракуерисуики щуп гп правау ппсуперипрен и ппшесуп уппуребуван ануибипуик пд

ампицилинпу вп уреуман на пдредени сисуемски и уринарни инфекции. Сепак, ппради
ппгплемауа GIT абспрбција, се смеуа дека негпвауа акуивнпсу е ппмала вп сппредба сп
ампицилинпу вп уреуман на бациларна дизенуерија.
Пресуавнициуе на шеувруауа група пеницилински ануибипуици, карбпкси пеницилини

(carbenicilin и ticracillin), се ануибипуици сп щирпк спекуар на делуваое. Карбпксилнауа
група на суранишнипу синчир е нпсиуел на негауивен елекуришен пплнеж и е
пдгпвпрна за резисуенцијауа кпн некпи беуа-лакуамази, нп сепак пваа група на
25
ануибипуици ппкажува ппмала ефикаснпсу вп дифузијауа низ пприниуе на

бакуерискауа клеука вп сппредба сп аминп пеницилиниуе. Надминуваоеуп на пваа
дифузипна бариера изискува нивна уппуреба вп мнпгу гплеми дпзи.
Carbenicillin Dinatrium, суерилен.

[Disodium -carboxybenzylpenicillin]
Карбеницилинпу вп свпјауа хемискауа суркуура се разликува пд ампицилинпу вп
ппседуваоеуп јпнизирана карбпксилна група, намесуп
аминп групауа, какп субсуиууену на -јаглерпднипу аупм
на бензилнипу суранишен ланец. Ппщирпкипу спекуар на
ануибакуерискп дејсувп вп пднпс на другиуе пеницилини
какп и ппдпбренауа пенеурација низ клеупшнипу тид на
бакуерискауа клеука на гплем брпј грам(-) бацили, се
дплжи упкму на -СООН групауа. Не е суабилен вп
киселини и се инакуивира ппд дејсувп на пеницинилази заради факупу дека пресуавува
деривау на малпнскауа киселина и ппради упа леснп се декарбпксилира вп penicillin G,
кпј е шусувиуелен на кисела хидрплиза. Сеуп пва ја намеунува ппуребауа за инјекципна
админисурација (најшесуп инуравенпзнп). Се кприсуи вп уреуман на сисуемски и
уринарни инфекции предизвикани пд P.aeruginosa, индпл прпдуцирашки Proteus, и
др.бакуерии резисуенуни на ампицилин. Нискауа упксишнпсу, и ппкрај мпжниуе
алергиски реакции, дпзвплува негпва уппуреба вп виспки дпзи.Најшесуп се кприсуи вп
кпмбинација сп генуамицин, при уреуман на серипзни псеудпмпнас инфекции и
мещани кплифпрмни инфекции. Мпра да се заппмни дека двауа ануибипуици се
хемиски инкппауибилни и не смее да се кпмбинираау вп инуравенски расувпри.
Ticracillin Disodium, суерилен.[ -carboxy-3 thienylpenicillin] е изпмер на

карбеницилинпу каде щуп фенилнауа група е заменеуа сп
уиенил група. Ппседува слишни пспбини какп и
карбеницилинпу вп пднпс на суабилнпсуа на хидрплиза и
спекуарпу на ануибакуериска акуивнпсу. Какп преднпсуи вп
пднпс на карбеницилинпу се смеуаау:
- ппдпбриуе фармакпкинеуски пспбини вп пднпс на

ппвиспка плазма кпнценурација и ппдплгпураен
уерапевуски ефеку
- ппдпбра in vitro ппуенунпсу наспрпуи некплку видпви грам (-) бацили

(P.aeruginosa, Bacteroides fragilis).
26
Ппследнауа група на пеницилински ануибипуици-уреидп ануибипуици, piperacillin и

mezlocillin, ппседуваау и ппзиуивен и негауивен пплнеж на суранишнипу ланец, и
генералнп се ппппуенуни вп сппредба сп карбпкси пеницилиниуе.Спекуарпу на
ануибакуериска акуивнпсу е слишен сп пнпј на карбпкси пеницилиниуе сп дппплнуваое
на акуивнпсу кпн Klebsiella и енуерпкпки.
Mezlocillin Natrium, суерилен. Пресуавува ацилуреидппеницилин сп ануибакуериска

акуивнпсу слишна на карбпкси пеницилиниуе. Сепак ппсупјау некплку биуни разлики.
Ппкажува мнпгу ппгплема ефикаснпсу вп уреуман на серипзни сисуемски инфекции
предизвикани пд Klebsiella, P.aerouginosa, анаерпбни бакуерии (Streptococus faecalis и
B.fragilis) и H.influenzae. Не ппкажува резисуенунпсу кпн беуа-лакуамазиуе, ниуу уак
акуивнпсу при прлна админисурација. Се каракуеризира сп нелинеарна
фармакпкинеуика щуп ппдразбира дека максималнауа плазма кпнценурација и t1/2, се
згплемуваау сп згплемуваое на дпзауа кпја се админисурира
Piperacillin Nаtrium, суерилен. Вп сппредба сп mezlocillin-пу ппкажува ппгплема

акуивнпсу кпн грам(-) аерпбни бацили (Proteus, Enterobacter и P.aeruginosa). Ппдлпжен
е на хидрплиза пд сурана на беуа-лакуамазауа пд S.aureus, нп шусувиуелнпсуа кпн беуа-
лакуамазиуе не е абсплууна, бидејки беуа-акуамаза прпдуцирашкиуе ампицилин
резисуенуни видпви на N.gonorrhoeae и H.influenzae се шусувиуелни на пеницилин.
-лакуамаза инхибиупри
Денес вп уерапијауа на инфекции предизвикани пд бакуериски видпви кпи
прпдуцираау -лакуамази се кприсуау -лакуамаза инхибиупри вп кпмбинација сп -
лакуамаза шусувиуелни пеницилини. Предхпдниуе пбиди за да се ппсуигне
синергисуишкп делуваое прпуив ваквиуе бакуериски видпви, ппмеду -лакуамаза
шусувиуелни пеницилини (ampicillin, carbenicilin) и -лакуамаза резисуенуни
27
пеницилини ( methicillin,oxacillin) какп кпмпеуиуивни инхибиупри, беа псудени на

неуспех ппради:
1. Недпсуаупк на липпфилнпсу на пеницинилаза-резисуенуниуе пеницилини за

да пенеурираау низ клеупшнауа пбвивка на грам(-) бакуерии вп ефикасни
кпнценурации.
2. Реверзибилнп врзуваое на пеницинилаза резисуенуниуе пеницилини за -

лакуамазиуе, щуп е предуслпв за ппсуигнуваое на дпвплнп виспки
кпнценурации кпи би спрешиле врзуваое за супсураупу и негпва хидрплиза.
3. Индукција на -лакуамаза пд сурана на ппединешни пеницинилаза

резисуенуни пеницилини
Оукриваоеуп на прирпдни инхибипри на -лакуамазиуе, какп щуп е клавулпнскауа

киселина, резулуира сп ефикаснпсу на кпмбинирана уерапија вп уреуман на -
лакуамаза прпдуцирашкиуе бакуерии. Хемискиуе механизми на инакуивираое на -
лауамазиуе се кпмплексни.Сепак ппсупјау две групи на -лакуамаза инхибиупри:
I. Класа 1- Инхибиупри кпи спдржау хеуерпаупм вп ппзиција 1
- клавулпнска киселина и сулбакуам-
II. Класа 2-Инхибиупри кпи не спдржау хеуерп аупм вп ппзиција 1
-карбапенами-
За разлика пд кпмпеуиуивниуе инхибиупри кпи реверзибилнп се врзуваау за ензимпу

кпј гп инхибираау, -лакуамскиуе инхибиупри се врзуваау за ензимпу на слишен нашин
какп и субсураупу на ензимскауа акуивнпсу, при щуп дпада дп фпрмираое на ацилиран
ензимски медупрпдуку какп резулуау на реакција ппмеду беуа-лакуампу и акуивнипу
ценуар (серин хидрпксилнауа група) на ензимпу. Вп услпви на нпрмална ензимска
акуивнпсу (кпга беуа лакуамазауа делува хидрплиуишки на акуивнауа кпмппненуа),
фпрмиранипу ацилиензимски мегупрпдуку, ппдлежи на хидрплиза, деградирајки гп
субсураупу и пслпбпдувајки нпв ензим кпј прпдплжува сп деградација. Обраунп, кпга
се кприсуау беуа-лакуамаза инхибиупри, фпрмиранипу медупрпдуку ппдлежи на
уауупмеризација и преминува вп имин кпј ппдлежи на хидрплиуишка деградација сп
щуп беуа лакуамазиуе ја губау свпјауа акуивнпсу.
28
Инхибиуприуе пд Класа 1, предизвикуваау прплпнгирана инакуивација на пдредени

беуа-лакуамази, се кпмбинираау најшесуп сп -лакуамаза шусувиуелни пеницилини сп
щирпк спекуар на делуваое. Инхибиуприуе пд класа 2, ппкрај сппспбнпсуа за
инакуивација на беуа лакуамазиуе, ппседуваау и ануибакуериска акуивнпсу.
Пресуавници
Kalium Klavulonat. Ануибипуи изплиран пд Streptomices clavuligeris. Сурукуурнп,

пресуавува 1-пксппенам на кпј му недпсуасува 6-
ациламинп бпшнипу ланец на паницилиниуе, нп ппседува
2 хидрпксиеуилиден на ппзиција С-2. Вп пднпс на 6-АПК,
ппседува мнпгу слаба ануибакуериска акуивнпсу, нп
пресуавува ппуенуен инхибиупр на S.aureus -
лакуамазауа и на плазмидскауа -лакуамаза дпбиена пд
грам(-) бацили. Кпмбинацијауа на ампксицилин и калиум
клавулпнау (Augmentin) вп дпзиран пблик за per os уппуреба се кприсуи вп уреуман на
кпжни, респираупрни, уринарни и ущни инфекции предизвикани пд бакуериски
видпви резисуенуни на ампксицилин. Клавулпнскауа киселина е суабилна вп кисела
средина, не ппдлежи нахидрплиза и урансфпрмација вп пенициллинска киселина
бидејки не ппседува амиден суранишен синчир.
29
Sulbactam. Пресуавува сулфпн пеницилинска киселина или 1,1 дипксппенициланска

киселина, јак инхибиупр на S.aureus -лауамазауа какп и
на -лакуамаза прпдуцирашки грам (-) бацили. Ппкажува
слаба инуризишна ануибакуериска акуивнпсу, нп ја
ппуенцира акуивнпсуа на ампицилинпу и на
карбеницилинпу кпн -лакуамазa прпдуцирашкиуе
суафилпкпки и енуерпкпки. Не ппкажува синергизам сп
карбеницилинпу вп уреуман на P.aeruginosa ппради
несппспбнпсуа да пенеурира низ клеупшнауа пбвивка на пвие накуерии. Вп вид на
инјекции(фиксни кпмбинации сп ампицилин науриум)се кприсуи за уреуман на кпжни,
укивни, инураабдпминални и гинекплпщки инфекции предизвикани пд Staph.aureus,
E.coli, Klebsiela, Pr.mirabilis, B.fragilis, Enterobacter и Acinetobacter.
Карбапенами-пресуавници:
Thyenamycin. Тиенамицинпу е нпв -
лакуамски ануибипуик дпбиен сп
фермануација на кулуури на Streptomyces
cattleya. Заеднишки сурукуурни
каракуерисуики сп пеницилиниуе и
цефалпспприниуе пресуавуваау :
фузиранипу бициклишен прсуен кпј спдржи
-лакуам и иденуишнауа 3-карбпксилна
група врзана за негп. Бициклишнипу сисуем
се спсупи пд карбапенам кпј има двпјна врска ппмеду C-2 и C-3 (2 карбапенам или 2
карбапенам) Присусувпуп на двпјнауа врска бициклишнипу сисуем и ја згплемува
суабилнпсуа и мпжнпсуа за пувараое на -лакуамскипу прсуен. Бпшнипу ланец е
спесифишен пд две гледни упшки; 1) пресуавува еднпсуавна 1 хидрпкси еуил група
(намесуп каракуерисуишнипу ацил аминп суранишен синчир) 2) -приенуиран вп пднпс
на бициклишнипу прсуен (намесуп приенуација на ациламинп бпшнипу ланец кај
пеницилиниуе и цефалпспприниуе). Абсплуунауа суерепхемија на уиенамицинпу е
5R:6S:8S. Некплку дпдауни сурукуурнп слишни ануибипуицисе изплирани пд
streptomyces видпвиуе, вклушувајки ги шеуриуе епиуиенамицини кпи се изпмерни сп
уиенамицинпу вп пплпжба C-5, С-6 или С-8 и деривауи каде 2 аминпеуил уип бпшнипу
ланец е мпдифициран.
30
Тиенамицинпу ппкажува виспка акуивнпсу кпн гплем брпја аерпбни и анаерпбни

грам(+) и грам(-) бакуерии. Резисуенуен е на инакуивација на гплем брпј лакуамаза
прпдуцирашки бакуерии и е ефикасен прпуив мнпгу видпви бакуерии резисуенуни на
пеницилини и цефалпспприни. Резиуенцијауа на лакуамазиуе е резулуау на 1
хидрпкси еуил суранишнипу ланец бидејки пваа сппспбнпсу се губи кај 6-нпр
деривауиуе и епиуиенамициниуе сп S суерепхемија.
Единсувен недпуаупк пресуавува негпвауа хемиска несуабилнпсу вп кисели и алкални
расувпри. Вп услпви на ппуималнп суабилна рН вреднпсу пд 6 и 7, уиенамицинпу
ппдлегнува на кпнценурацискп зависна инакуивација какп резулуау на
инуермплекуларнауа аминплиза на беуа лакуампу преку цисуаминскипу бпшен ланец
на вупрауа мплекула. Исуп уака, уиенамицинпу, in vivo, има краупк пплуживпу ппради
хидрплиуишкауа инакуивација на реналнауа дехидрппепуидаза-1(DHP-1).
Imipinem-Cilastin. Имипинемпу, N-formimidoylthienamycin, пресуавува хемиски
суабилен деривау на уиенамицинпу, вп кпј примарнауа аминп група е кпнверуирана дп
ненуклепфилна базна група. Какп инхибиупр на DHP-1, пресуавува хемиски и ензимски
суабилен пблик на уиенамицинпу сп ппзиуивен клинишки ефеку. Ппкажува щирпк
спекуар на ануибакуерискп делуваое а ануибакуерискауа акуивнпсу е резулуау на
инхибиција на синуезауа на клеупшнипу тид. Суабилен е вп пднпс ппвеќе беуа
лакуамазина грам(-) бакуерии. Индициран е вп уреуман на гплем брпј бакуериски
инфекции на кпжа, укива, дплен респираупрен ураку, кпски, урпгениуален ураку,
сепуикемија, ендпкардиу, предизвикани пд беуа лакуамаза прпдуцирашки бакуерии.
Кпмбинацијауа имипинем-циласуин пресуавува суерилен пращпк наменеу за уппуреба
вп пблик на инуравенски инфузии. Рекпнсуиууираниуе расувпри се суабилни и дп 24
шаса на 250C. Синергисуишкп ануибакуерискп делуваое се ппсуигнува при in vivo
кпмбинација сп аминпгликпзидни ануибипуици, нп мпра да се внимава на нивнауа
мегусебна инкппауибилнпсу и исуиуе не смее никпгащ да се кпмбинираау вп исуа
инуравенпзна дпза.
31
Карбапенами вп развпјна фаза
Meropenam. Вупра генерација на карбапенами, вп фаза на клинишки испиууваоа. Од

непдамна пдпбрен вп уеруман на инфекции предизвикани пд мулуирезисуенуни
бакуерии и уреуман на серипзни инфекции пд уиппу на бакуериски менингиу,
сепуикемија, пнеумпнииа и периупниу. Ппкажува ппгплема ппуенунпсу кпн грам(-) и
анаерпбни бакуерии вп пднпс на имипинемпу, нп незнашиуелнп е ппмалку акуивен вп
сппредба сп негп кпн грам(+) бакуерии. Оуппрен е на DHP-1 хидрплиза и хидрплиза пд
сурана на беуа лакуамаза( вклушиуелнп и некплку карбапенамази кпи ги разградуваау
карбапенамиуе). Не е наменеу за прална админисурација и се прпизведува вп пблик
на липфилизиран прашпк наменеу за рекпнсуиууција вп расувпри за паренуерална
уппуреба. При I.V Или I.M админисурација, 70-80% се елиминира вп непрпменеу пблик.
Нискауа инциденца на нефрпупксишнпсу е кпрелирана сп суабилнпсуа вп пднпс на DHP-
1 и пдсусувпуп на DHP-1 инхибиупрпу (циласуин) вп препараупу.
Biapenam
Biapenam. Ппседува слишни, хемискп микрпбиплпщки каракуерисуики какп и

мерппенампу. Ппкажува щирпк спекуар на ануибакуерискп делуваое и кпн грам(+)
бакеурии.
32
2.ЦЕФАЛОСПОРИНИ
Цефалпспприниуе се прирпдни или пплусинуеуски ануибипуици изплирани пд
Cephalosporium видпвиуе пд кпи 1948 изплираби се ури пснпвни ануибипуски кпмппненуи:
1. Cefalosporin P1- суерпид сп минамална ануибакуериска акуивнпсу
2. Cefalosporin N- иденуишен на synematin N (пеницилински деривау денес пзнашен какп

penicillin N)
3. Cefalosporin C
Penicillin N пресуавуваD-(4-аминп-4 карбпкси бууил) пенициланинска киселина. Аминп

киселинскипу суранишен низ е пдгпвпрен за ануибакуерискауа акуивнпсу кпн грам(-)
бакуерии, пред се Salmonella spp., нп ппкажува ппмала акуивнпсу кпн грам(+) бакуерии
вп спредба сп penicillin G. Овпј препарау ппранп се кприсуел вп уреуман на уифус, нп
никпгащ не бил пдпбрен за уппуреба.
Cefalosporin C, пресуавува аналпг на Penicillin N. Тпј спдржи дихидрпуиазински прсуен

намаесуп уиазплидинскипу прсуен на пеницилиниуе. Сп елиминација на
аминпадипплил суранишнипу прсуен се дпбива 7 аминпцефалпсппринска киселина (7-
АЦК) щуп пресуавува ацил деривау на 6-АПК.
Нпменклауура
Хемискауа нпменклауура на цефалпспприниуе е ппкпмплексна вп сппредба сп пнаа на

пеницилиниуе ппради присусувпуп на двпјнауа врска вп дихидрпуиазинскипу прсуен.
33
Фузиранипу прсуен сппред Chemical Abstract е дефиниран какп 5-уиа -1-азабициклп [

4.2.0] пку-2ен. Сппред пвпј сисуем, cefalothin-пу пресуавува 3- (ацеупксимеуил) - 7- (2-
уиенил) - 8 - пксп - 5- уиа - 1-азабициклп {4.2.0} пку – 2 - ен – 2 - карбпксилна киселина.
Ппеднпсуавуваоеуп вп нпменклауурауа ппфака дефинираое на сисуемпу - cefam (какп
penam за пеницилиниуе), кпј гп ппфаќа бициклишнипу прсуенесу сисуем и лакуамскауа
карбпнилна група. Сппред пвпј сисуемсиуе кпмерцијалнп распплпживи
цефалпспприни и цефамицини се нарешени 3-cefem ( 3 -cefemi) сп цел да се исуакне
двпјнауа врска. Тривијалниуе имиоа кпи се кприсуау за пеницилиниуе не се целпснп
прифауливи за цефалпспприниуе ппради разлишниуе супсуиууенуи вп пплпжба 3.
Одредени цефалпспприни (пние кпи спдржау 3-ацеупксимеуил група) се именуваау

какп деривауи на цефалпсппринскауа киселина.
Семисинуеуски деривауи
Сп мпдификација на 7-АЦК јадрпуп (ацилација на 7-аминпгрупауа на пд 7-

Аминпцефалпсппринскауа киселина сп разлишни киселини или нуклепфилни
супсуиууенуи и редукција на ацеупкси групауа), дпбиени се гплем брпј семисинуеуски
цефалпспприни. QSAR-пу на цефалпспприниуе вп гплема мера пресуавува паралела на
QSAR-пу на пеницилиниуе кпга суанува збпр за мпдификации на ацил групауа.
Присусувпуп на алилнауа ацеупксил група вп пплпжба 3 пзнашува реакуивна ппзиција
на кпја мпже да се врзуваау разлишни 7-ациламинп цефалпсппрински киселини сп
реакции на нуклепфилна замена. Од друга сурана, редукцијауа на 3-ацеупксимеуил вп
3-меуил супсуиууену, ппуребен за дпбиваое на 7-аминпдезацеуил цефалпсппринска
киселина (7-АДЦК), се ппсуигнува сп реакција на кауалиуишка хидрпгенација. Еднп пд
најзнашајниуе дпсуигнуваое вп дизајнираоеуп на цефалпсппринскиуе ануибипуици,
34
сепак, пресуавуваау 7-фенилглицил деривауиуе на 7-АЦК , ппсебнп 7-АДЦК, кпи се

акуивни при per os апликација.
При дизајнираеуп на семисинуеускиуе цефалпспприни неппхпдo е да се
пбезбеди:
-згплемена киселинска суабилнпсу,
-ппдпбри фармакпкинеуишки каракуерисуики (ппдпбра прална абспрбција),
-прпщируваое на ануибакуериски спекуар,
-згплемена акуивнпсу кпн резисуенуни микрппрганизми (какп резулуау на
ппдпбрена резисуенунпсу кпн ензимска деградација, ппдпбрена пенеурација и
згплемен рецепупрски афиниуеу),
-намалена алергишна реакција
-ппдпбра уплеранција ппсле паренуерална апликација
35
36
Хемиска деградација
Цефалпспприниуе ппдлежау на низа хидрплиуишки деградаципни реакции (Сл.9). Кај 7-

ациламинпцефалпсппринскиуе кисели деривауи, 3-ацеупкси меуил групауа е
најреакуивнпуп месуп за нуклепфилна замена, , дпдека пак ацеупкси делпу пд пваа
група е леснп ппдлпжна на сплвплпза вп јакп кисела средина щуп резулуира сп
дпбиваое на деацеуилцефалпсппрински деривауи кпи лакупнизираау дп
деацеуилцефалпсппрински лакупни, кпи се пракуишнп неакуивни прпдукуи. 7-
ациламинп групауа на некпи цефалпспприни, исуп уака, мпже да биде хидрплизирана
(ензимски-ацилази или неензимски) при щуп се дпбиваау 7-АЦК (или 7-АДЦК)
деривауи кпи ппсле хидрплизауа или сплвплизауа, исуп ппдлежау на реакција на
лакупнизација вп кисела средина. Реакуивнпсуа на сиуе цефалпспприни се дплжи на -
лакуампу сп шија хидрплиза иницијалнп се дпбива цефалпсппринска киселина каде R1
гр. е суабилна ( R1=H или S хеуерпциклишен) или пак алуернауивнп,
анхидрпдезацеуилцефалпсппринска киселина( кај 7-ациламинп цефалпсппринскиуе
киселини). Не е мпжна изплација на иницијалниуе прпдукуи на хидрплиза вп впдени
расувпри бидејкии двауа уипа на цефалпсппринска киселина ппдлежау на
фрагменуација пд сеущуе неразјаснеу каракуер. In vivo суудииуе ппспшуваау на арил
ацеуил глицини и арил ацеуил амидпеуанпли кпи се дпбиваау пд сппдвеуниуе арил
ацеуил аминпацеуалдехиди сп сппдвеуна меуабплна пксидација или редукција.
Алдехидиуе се резулуау на неензимскауа хидрплиза на цефалпсппринскиуе киселини.
Не ппсупјау дпкази за инурамплекуларнп пувараое на -лакуамскипу прсуен и
дпбиваое на пксазплини пд пеницилински уип. Сепак, вп услпви на неуурална или
алкална рН средина, се слушува инурамплекуларна аминплиза на -лакуампу кај 7-
АЦДК деривауиуе кпи спдржау -аминп група, при щуп се дпбиваау
дикеуппиперазински деривауи. Исуп уака, мпжна е нивна димеризација или
пплимеризација вп услпви на кпнценурирани и јакп алкалнни расувпри.
37
Сл.9. Деградација на цефалпспприни

Спекуар на делуваое
Цефалпспприниуе пресуавуваау ануибипуици сп щирпк спекуар на делуваое и

сп ануибакуериска ефикаснпсу слишна на ампицилиниуе. Сепак ппсупјау некпи разлики.
Именп, цефалпспприниуе се пппуппрни на инакуивација пд сурана на -лакуамазиуе,
ппсебнп -лакуамазиуе на Грам(+) бакуерии вп сппредба сп ампицилинипуе. Исуп уака,
цефалпспприниуе се единсувениуе -лакуамски ануибипуици сп гплема ппуенунпсу кпн
разлишни видпви на Klebsiella. Вп пснпва, разликиуе вп ппуенунпсуа на
цефалпспприниуе кпн разлишни бакуериски видпви, вп сппредба сп пеницилиниуе, се
резулуау на :
-резисуенунпсу на инакуивација пд сурана на -лакуамазиуе,
-инуринзишна акуивнпсу прпуив бакуерискиуе ензими кпи ушесувуваау вп синуезауа на

клеупшнипу тид, и
-згплемена пермеабилнпсу вп бакуерискиуе клеуки.
38
-лакуамаза резисуенунпсу
Чусувиуелнпсуа на цефалпспприниуе кпн разлишни лакуамази зависи пред се пд
бакуерискиуе видпви и пспбиниуе на уие лакуамази. Тие се знашиуелнп ппмалку
псеуливи вп сппредба сп лакуамза резисуенуниуе пеницилини на хидрплиза
предизвикана пд ензимиуе на S.aureus и Bacillus subtilis, пспбина кпја се дплжи ппвеќе
на присусувпуп на бициклишнипу cefem-ски прсуен пукплку на ацилнауа група вп
нивнауа сурукуура. И ппкрај прирпднауа резисуенунпсу кпн суафилпкпкниуе -
лакуамази, цефалпспприниуе медусебе се разликуваау вп суепенпу на резисуенција.
Така, cephalothin и cefoxitin се најпуппрни, дпдека пак, cephaloridin и cefazolin најмалку
пуппрни на ензимскауа хидрплиза.
Дпсега иденуификувани се ппвеке пд 100 разлишни видпви на ензими пд разлишни

Грам(-) бакуерии. Најгплемипу дел пд нив ги хидрплизираау пеницилин Г и
ампицилинпу ппбрзп пукплку цефалпспприниуе. Нп ппсујау индуцибилни -лакуамази
пзнашени какп цефалпсппринази кпи предизвикуваау инуензивна хидрплиза на
цефалпспприниуе.
Впведуваоеуп на ппларни супсуиууенуи вп аминпацилнипу дел на цефалпсппринскауа

мплекула ја згплемува суабилнпсуа кпн некпи -лакуамази. Именп, cefamandole и
cefonicid кпи спдржау хидрпкксифенилацеуил група (мандпил група) какп и
ceforanid кпј спдржи п-аминпфенил ацеуилна група, се резисуенуни кпн ппвеќе
лакуамази .
Суеришниуе факупри се исуп уака биуни бидејки cefoperazone, ацилуреидп

цефалпспприн, кпј спдржи 4-еуил-2,3-дипксп-1 пиперазинилкарбпксилна група,
каракуерисуишна за пиперацилинпу, ппкажува резисуенунпсу кпн гплем брпј -
лакуамази кпн кпи самипу пиперацилин е шусувиуелен. Резисуенунпсуа на
цефалпспприниуе, вп пснпва, е резулуау на две сурукуурни каракуерисуики:
1. алкпксииминп функципнален дел вп аминпацилнауа група
2. меупксил субсуиууену вп пплпжба 7 пд цефемскпуп јадрп сп -суерепхемија
-лакуамаза резисуенунпсу какп резулуау на присусувп на меупкси аминпацилнауа

група ппкажуваау cefuroxime, cefotaxime, ceftizoxime и ceftriaxone, дпдека пак
резисуенунпсуа на ceftazidime е резулуау на ппларнипу 2 меуил прппипнски супсуиууену
на пксиминп групауа. Пресуавници на -лакуамаза резисуенуни 7 -
меупксилцефалпспприни (пзнашени какп цефамицини) се cefoxitin, cefotetan и
cefmetazol.
39
Инхибицијауа на -лакуамазиуе пд сурана на цефалпспприниуе е резулуау на каскада

на ензимски реакции кпи заппшнуваау сп фпрмираое на уеураедарски медупрпдуку кпј
брзп се урансфпрмира вп ацилензимски инуермедиер. Ацилензимскипу инуермедиер
мпже да ппдлежи на хидрплиза брзп пслпбпдувајки гп ензимпу (пау 1) или пак да
ппдлежи на елиминација на –Х гр. при щуп се дпбива суабилен ацилензим сп
кпнјугирана иминска сурукуура ( пау 2) кпј ппради суабилнпсуа предизвикува ппсуепена
инхибиција на ензимпу.
Несакани реакции и инуеракции сп лекпви
Цефалпспприниуе пресуавуваау слабп упксишни ануибипуици пред се ппради

селекуивнпуп дејсувп врз бакуерискипу клеупшен тид. Најшесуи несакани ефекуи пд
цефалпсппринска уерапија се алергијауа и хиперсензиуивниуе реакции кпи мпже да се
манифесуираау пд благи црвенила пп кпжауа па се дп ппасни пп живпу анафилакуишни
реакции. Алергискиуе реакции се ппреуки вп сппредба сп пеницилиниуе.
40
Вкрсуенауа резисуенунпсу ппмеду две класи на -лакуамски ануибипуици (иакп сеущуе

сп ниска инциденца, 3-7%) пд друга сурана пресуавува кпмплексен прпблем.
Денеска, лекариуе се сппшуваау сп дилемауа дали уреба да се препищува

цефалпсппринска уерапија на пациенуи алергишни на уерапија сп пеницилини. Вп
рещаваоеуп на пвпј прпблем уреба да се земау вп предвид некплку факупри,
ургнувајки пд кпмплекснпсуа на бплесуа кпја се уреуира, ефикаснпсуа и сигурнпсуа на
алуернауивниуе уерапии пд избпр какп и суепенпу на манифесуиранауа алергиска
реакција кпн пеницилиниуе.
Цефалпспприниуе кпи вп свпјауа сурукуура ппседуваау N-меуил-5-уипуеуразплна група

(МТТ) (cefamandole, cefotetan, cefmetazole) ппкажале ппвиспка инциденца на
хипппрпурпмбинемија какп несакан уерапевуски ефеку вп сппредба сп пние кпи не ја
спдржау пваа група. Се преппрашува прпфилакуишка уерапија сп vit.K кај пациенуи кпи
се на уерапија сп пвие МТТ ануибипуици. Исуиуе не смеау да се прдинираау кај
пациенуи кпи се на уерапија сп прални ануикпагуланси или хепарин заради
синергизмпу ппмеду пвие две групи на лекпви.
Класификација
Цефалпспприниуе се ппделени вп прва, вупра, уреуа и шеувруа генерација вп зависнпсу

пд времеуп на нивнпуп дпбиваоее и ануибакуерискиуе пспбини кпи ги ппседуваау. Вп
пснпва, градацијауа пд прва кпн шеувруа генерација е врз пснпва на спекуарпу на
ануибакуериска акуивнпсу кпн Грам(-) бакуерии и резисуенунпсуа кпн -лакуамазиуе.
И ппкрај упа щуп се класифицирани вп генерации, упшна кауегпризација не мпже да се

дефинира. Така на пример, не ппсупи 4 генерација на цефалпспприни вп Јаппнија, каде
щуп cefaclor е цефалпспприн пд прва генерација дпдека пак вп САД спада вп вупра
генерација. Flomoxef, latamoxef се најнпви цефалпспприни кпи спадаау вп групауа на
oxacephems.
41
42
Cefalexin. Оралнп акуивен семисинуеуски

цефалпспприн. Per os инакуивацијауа на
цефалпспприниуе е резулуау на две пришини:
несуабилнпсу на лакуамскипу прсуен вп

кисела средина (cephalotin и cephaloridin)
сплвплиза и микрпбиплпщка урансфпрмација на 3-меуилацеупкси групауа

(cephalotin и cephaloridine)
-аминп групауана цефалексинпу дппринесува за негпвауа суабилна вп кисела

средина, дпдека пак редукцијауа на 3 ацеупксимеуил групауа дп меупкси група ја
ппуенцира пваа суабилнпсу. Хранауа не влијае на негпвауа абспрбција. Ппради
минималнпуп врзуваое за плазма прпуеиниуе и дпбрауа ренална елиминација, се
преппрашува вп уреуман на уринарни инфекции. Ппнекпгащ пресуавува уерапија пд
избпр вп уреуман на инфекции на гпрни респираупрни пауищуа. Негпвипу спекуар на
делуваое е слишен сп пнпј на cephalotin-пу и cephaloridin-пу. Тпј ппкажува ппмала
ппуенунпсу пд пвие два препарауи ппсле паренуерална админисурација, и ппради упа
не се кприсуи вп уерапија на серипзни сисуемски инфекции
Cepharidine. Единсувенипу цефалпспприн наменеу

за прална и паренуерална апликација. Сурукуурнп
е слишен на cephalexin-пу и ппседува слишни
ануибакуериски спекуар и фармакпкинеуски
пспбини. Суабилен е вп кисела средина и скпрп
целпснп се абспрбира ппсле прална
админисурација. Минималнп се врзува за плазма прпуеиниуе и скпрп целпснп се
елиминира преку бубрезиуе. Се прдинира при уреуман на уринарни инфекции и
инфекции на гпрнипу респираупрен ураку предизвикаи пд суспекуни прганизми.
Cefadroxil. Пресуавува пралнп акуивен семисинуеуски деривау на 7-АДЦК каде 7-

ацилнауа група спдржи D-хидрпкси фенил глицилна функција. Дпбрп се абспрбира
43
ппсле прална админисурација при щуп дпсуигнува плазма кпнценурации еднакви на

75-80% пд кпнценурацииуе ппсле админисуриранауа еквиваленуна дпза на негпвипу
сурукуурен аналпг cephalexin. Биуна ппзиуивна каракуерисуика е прпдплженпуп време
на делуваое щуп дпзвплува дпзираое еднащ на 24 шаса, а е резулуау на ппбавнауа
уринарна екскреција вп сппредба сп псуанауиуе цефалпспприни. Ануибакуерискипу
спекуар на делуваое и уерапевускиуе индикации се скпрп иденуишни сп пние на
cephalexin-пу и cepharidine-пу. D-р-хидрпксифенилглицил изпмерпу е мнпгу ппвеќе
акуивен вп сппредба сп L изпмерпу.
Cefachlor. Оралнп акуивен семисинуеуски цефалпспприн кпј сурукуурнп се разликува

пд cephalexin-пу пп ппседуваоеуп на хлпрен
аупм на месупуп на 3-меуилнауа група.
Синуеуизиран е пд сппдвеунипу 3-
меуиленцефам сулфпксиднипу есуер сп
пзпнплиза и ппследпвауелна халпгенација на
резулуанунипу -кеупесуер. Ппкажува умерена
суабилнпсу вп кисела средина и ппуимална
абспрбција ппсле прална апликација (плазма кпнценурации еднакви на две уреуини пд
еквиваленуна дпза на cephalexin). 50% пд ануимикрпбнауа акуивнпсу се губи вп перипд
пд 2 шаса при уемперауура пд 37*С щуп укажува на негпвауа мала суабилнпсу вп
расувпри.Ппседува слишен ануибакуериски спекуар какп и цефалексинпу, нп се смеуа
дека е ппппуенуен кпн пдредени бакуерии шусувиуелни и на двауа ануибипуика.
Мпменуалнп, пресуавува лек пд прв избпр вп уреуман на инфекции предизвикани пд
H.influenze,пред се пние спеви кпи се резисуенуни на ампицилин.
Cefprozil. Оралнп акуивен цефалпспприн пд вупра генерација сп слишна сурукуура и

ануибакуериски спекуар какп и цефадрпксилпу.
Оралнауа бипраспплпжливпсу е гплема (95%) и
не е прпменлива какп резулуау на
исупвремена админисурација на ануациди или
хисуамински Н2 ануагпнисуи. Т1/2= 1,2-1,4 шаса
и дпзвплува дпзираое 2пауи на 12 шаса при
уреуман на најшесуиуе респираупрни и
уринарни инфекции.
Loracerbef. Пресуавник на карбпцефамиуе – изпсуери на цефалпсппринскиуе ( 3 -

cephem) ануибипуици каде щуп 1-сулфурнипу аупм е заменеу сп меуиленска(СН2) група.
Ануибакуерискауа акуивнпсу наликува на цефахлпрпу, нп ппкажува ппгплема
ппуенунпсу кпн H.influenze и M.catarhalis, вклушиуелнп и нивниуе -лакуамаза
44
прпдуцирашки спеви. За разлика пд цефахлпрпу, кпј ппдлежи на деградација вп

серумпу, лпрацербефпу е хемиски суабилен вп плазма. Оралнауа абспрбција е
прплпнгирана дпкплку се админисурира сп храна. Т1/2 вп плазмауа е пкплу 1 шас.
Cephalotin Natrium. И ппкрај упа щуп спада вп ануибипуици сп щирпк спекуар на

делуваое, негпвипу спекуар е ппмал вп пднпс на пнпј на уеурациклиниуе, ппгплем пд
пеницилинпу Г, пднпснп слишен сп пнпј на ампицилинпу. За разлика пд ампицилинпу,
упј е резисуенуен на пеницилиназауа пд S.aureus, и пресуавува алуернауива намесуп
пеницилиназа резисуенуниуе пеницилини вп уреуман на инфекции предизвикани пд
пеницилиназа прпдуцирашки спеви микрппрганизми.Слабп се абспрбира ппсле per os
админисурација и ппради упа при уреуман на сисуемски инфекции неппхпднп е да се
внесува паренуералнп. Се елиминира преку бубрези и вп уекпу на 6 шаса ппсле
админисурација 60 % е веќе елиминиран . Бплка на месупуп на инурамускулнпуп
инјекуираое и урпмбпфлебиуис се каракуерисуишни несакани ефекуи пд негпвауа
паренуерална апликација. Исуп уака пријавени се слушаи на хиперсензиуивни реакции
и вкрсуена реакуивнпсу кај пациенуи кпи се пеницилин шусувиуелни.
Cefazolin Natrium. Пресуавник на серијауа на семисинуеуски цефалпспприни каде С-3

ацеупкси групауа е заменеуа сп уипл
хеуерпциклишен сисуем. Акуивен е самп при
паренуерална админисурација. Ппсуигнува
виспки плазма кпнценурации, мнпгу ппвеќе
се врзува сп плазма прпуеиниуе вп сппредба
сп другиуе цефалпспприни (75%) и се
каракуеризира сп бавен ренален клиренс щуп
резулуира сп ппдплг пплуживпу вп сппредба сп другиуе пресуавници пд првауа
генерација. Трпмбпфлебиуиспу и бплка на месупуп на инјекуираое се сп ппмала
инциденца вп сппредба сп псуанауиуе паренуерални цефалпспприни.
45
Cefamandole Nafate. Пресуавува фпрмијауен есуер на цефамандпл, семисинуеуски

цефалпспприн кпј спдржи D-манделишна
киселина какп ацилен дел и уипл
хеуерпциклишен сисуем на месупуп на
ацеупксил групауа на С-3 меуиленскипу
јаглерпден аупм. Сп есуерификација на -
хидрпксилнауа група на D-манделишна
киселина, се згплемува суабилнпсуа на
цефамандплпу и се пбезбедуваау задпвплувашки плазма кпнценурации на исуипу и
пкрај негпвауа сппнуана хидрплиза при алкални и неуурални рН вреднпсуи. D-
манделишнипу дел пд суркуурауа ја згплемува резисуенунпсуа кпн -лакуамазиуе на
Грам (-) бакуерии кпи се резисуенуни на цефазплинпу и други цефалпспприни пд прва
генерација. Исуп уака, ппкажува акуивнпсу кпн пдредени ампицилин резисуенуни
видпви на Neisseria и Haemophilus spp. L - изпмерпу ппкажува ппмала акуивнпсу вп
сппредба сп D-изпмерпу
Cefonicid Natrium, sterile.Цефалпспприн пд вупра генерација, сурукуурнп слишен сп

цефамандплпу и дппплниуелнп спдржи меуан сулфпнска киселина врзана вп N-1
ппзиција пд уеуразплнипу прсуен. Ануимикрпбнипу спекуар и беуа лакауамаза
суабилнпсуа е иденуишна сп пнаа на цефамандплпу. Единсувенпсуа на пвпј препарау се
спсупи вп знашиуелнп ппдплгипу плазмауски Т1/2=4,5 шаса. Гплемипу суепен на
врзуваое сп плазма прпуеиниуе и бавнипу ренален клиренс придпнесуваау за
прпдплженп време на делуваое.
Ceforanide,Sterile. Цефалпспприн пд вупра генерација, сп ануимикрпбни пспбини

слишни на цефамандплпу. Ппкажува гплема ппуенунпсу кпн видпвиуе пд
Enterobacteriaceae фамилијауа, нп е ппмалку акуивен кпн H.influenzae, вп сппедба сп
цефамандплпу.
46
Cеfoperazone Natrium, Sterile. Ануипсеудпмпнален цефалпспприн пд уреуа генерација,

кпј хемиски и микрпбиплпщки наликува на
пиперацилинпу. Акуивен е кпн низа видпви пд
спјпу на P.aeruginosa, индпл ппзиуивни Proteus
spp., Enterobacter spp, кпи се резисуенуни на
цефамандпл. Ппмалку е ппуенуен кпн Грам(+)
бакуерии вп сппредба сп цефхалпуин. Какп и
пиперацилинпу, ппдлежи на хидрплиза пд -
лакуамази кпи гп разградуваау пеницилинпу,
нп пдппрен е на -лакуамази кпи ги хидрплизираау цефалпспприниуе.Примарнп се
екскреуира вп жплшкауа, а хепарнауа дисфункција мпже да ја пуежне негпвауа
елиминација надвпр пд прганизмпу. И ппкрај упа щуп самп 25% ппдлежи на уубуларна
реабспрбција, уринарниуе кпнценурации се дпвплнп виспки за да пвпзмпжау
ефикаснпсу вп уреуман на уринарни инфекции сп суспекуни микрппрганизми.
Реалуивнп дплгипу пплуживпу(Т1/2=2шаса), пвпзмпжува дпзираое два пауи на 12 шаса.
Cefoxitin Natrium. Семисинуеуски деривау на цефамицин С, цефалпспприн пд вупра

генерација. И ппкрај факупу дека е ппмалку
ппуенуен пд цефхалпуинпу кпн Грам(-) бакуерии
и цефамандплпу кпн енуерпбакуерии, сепак
ппкажува гплема ефикаснпсу кпн пдредени
Грам(-) бакуерии ( E.coli, K.pneumonieae, индпл
ппзиуивни Proteus spp, и Bacteroides spp.)
резисуенуни кпн други цефалпспприни.
Ефикасен е кпн пеницилин резисуенуни S.aureus и S.aureus пднпснп пресуавува
ппуенуен кпмпеуиуивен инхибиупр на -лакуамазиуе ппради присусувпуп на 7 -
меупкси групауа вп свпјауа сурукуура. Фармакпкинеуски наликува на цефамандплпу,
неппхпднп е да се админисурира 3-4 пауи вп уекпу на денпу ппради краупуп време на
пплуживпу. Се прдинира вп уерапија на анаерпбни и мещани аерпбнп-анаерпбни
инфекции, какп и вп уреуман на гпнпреја предизвикана пд беуалакуамаза
прпдуциралки спеви. Делува синергисуишкп ануагпнисуишки сп -лакуамаза сензиуивни
-лакуами.
Cefotetan Di natrium. Цефалпспприн пд уреуа генерација кпј сурукуурнп наликува на

cefoxitin, влегува вп синергизам сп -
лакуамаза сензиуивни -лакуами, нп не
делува ануагпнисуишки. Ануибакуерискипу
47
спекуар вп пднпс на цефпксиуинпу се разликува пп упа щуп ппкажува ппгплема

ппуенунпсу кпн S.aureus, S.aureus, H.influenzae, не ппкажува акуивнпсу кпн
Pseudomonas, и ппседува МТТ група кпја е аспцирана сп хипппрпурпмбинемија и
алкпхплна инуперанција.
Cefmetazole Natrium. Треуа генерација,

паренуерален цефалпспприн пд групауа на
цефамицини кпј спдржи 7- меупкси
функција вп свпјауа сурукуура кпја гп прави
резисуенуен на -лакуамази. Сппреден сп
Cefoxitin-пу ппкажува ппмала ппуенунпсу
кпн Bacteroides spp, а ппгплема кпн
шленпви на Enterobacteriaceae фамилијауа.Разлишнп пд другиуе цефалпспприни, не е
акуивен кпн индпл ппзиуивни Proteus spp, Providencia, Serratia и Pseudomonas.Ппседува
МТТ група.
Cefuroxime Natrium. Првипу пд серијауа на -меупксиминпацил субсуиууирани

цефалпспприни пд уреуа генерација
наменеуи за клинишка уппуреба. Syn-
алкпксииминп субсуиууенуиуе се
пдгпвпрни за -лакуамаза
резисуенцијауа. Класифициран е какп
цефалпсппрински ануибипуик пд уреуа
генерација ппради факупу дека
ануибакуерискипу спекуар ппвеќе наликува на цефамандплпу, нп сепак е акуивен кпн
-лакуамаза прпдуцирашки спеви пуппрни на цефамандплпу (E.coli, K.pneumonieae,
H.influenzae и N.gonorrhoeae). Се каракуеризира сп дпбра укивна дисурибуција,
пенеурира вп впспалениуе менинги вп дпсуа виспки кпнценурации сп щуп се
пвпзмпжува ефикаснпсу вп уерапија на менингиуис предизвикан пд суспекуни
микрппрганизми. Се дпзира урипауи вп уекпу на денпу сп цел пдржуваое на ефекуивна
плазма кпнценурација.
Cefuroxime Axetil. Пресуавува 1-ацеупксиеуил есуер на cefuroxime. Наменеу е за прална

админисурација вп уреуман на инфекции предизвикани пд бакуериски видпви
шусувиуелни на цефурпксим. Оралнауа абспрбција се згплемува дпкплку се
админисурира сп храна, а се намалува при исупвремена админисурација на ануациди и
Н2-хисуамински ануагпнисуи. Какп прплек пвпзмпжува дпзираое два пауи на ден.
48
Cefixime. Првипу пралнп акуивен цефалпспприн пд уреуа генерација. Се каракуеризира

сп виспка прална бипраспплпжливпсу. Шуп се пбјаснува сп плеснеуипу урансппру низ
инуесуиналниуе цревни ресишки сп ппмпщ на урансппруен сисуем за дипепуиди, и
ппкрај факупу дека не ппседува јпнизирана -аминп група каракуерисуишна за
дипепуидиуе и -лакуамиуе кпи се уранспруираау сп ппмпщ на пвпј сисуем. Ппседува
щирпк спекуар на ануибакуерискп делуваое (E.coli, Klebsiella, индпл ппзиуивни Proteus
spp, Providencia, streptococcus, H.influenzae).Не ппкажува ефикаснпсу кпн Bacteroides
spp, Pseudomonas и кпн шленпви на Enterobacteriaceae фамилијауа. SСе прдинира вп
уреуман на инфекции на респираупрен ураку( акууен брпнхиу, фарингиу, упнзилиу) и
otitis media.Се преппрашува и вп уерапија на инфекции на уринарни пауищуаи
гпнпреа.Режимпу на дпзираое вклушува админисурација двапауи вп уекпу на 24 шаса.
Тубуларнауа реабспрбција и виспкауа фракција на плазма прпуеински врзан cefexime,
резулуира сп дплг Т1/2. Ппсупи вп два пралнп дпзажни фпрми-200 или 400mg уаблеуи
или пращпк за ппдгпупвка на впдени суспензии.
Cefotaxime. Првипу пресуавник пд уреуауа генерација на

цефалпсппрински ануибипуици. Ппседува щирпк спекуар
на ануибакуериска акуивнпсу ( грам(+) и грам(-) аерпбни
и анаерпбни бакуерии) Syn- изпмерпу е ппакуивен вп
сппредба сп anti-изпмерпу кпн беуалакуамаза
прпдуцирашкиуе микрппрганизми. Се меуабплизира дп
49
ппмалку акуивен десацеуил меуабплиу. Се дисурибуира вп церебрпспиналнауа уешнпсу

вп кпнценурации ефикасни за уреуман на менингиуис.
Ceftizoxime. Каракуерисуишнп е щуп не се

меуабплизира In vivio и се елиминира непрпменеу
преку урина. Ппсуигнува ефикасни кпнценурации
вп церебрпспиналнауа уешнпсу и се прдинира при
уреуман на менингиуис. Ппседува краупк
пплуживпу и неппхпднп е да се админисурира и дп
ури пауи дневнп.
Ceftriaxone. Пресуавува -лакуамаза резисуенуен цефалпспприн сп ексуремнп дплг

серумски Т1/2. Дпзираое еднащ на 24 шаса е дпвплнп при билп кпја индикација.
Прпдплженпуп дејсувп е резулуау на два факупри:
виспка фракција на прпуеински врзан пблик и
бавна уринарна екскреција кпја не е зависна
пдадминисурацијауа на прпбеницид. И ппкрај
нискипу вплумен на дисурубуција, ппсуигнува
ефикасни кпнценурации вп церебрпспиналнауа
уешнпсу и ппседува нелинеарна фармакпкинеуика.
Вп свпјауа сурукуура ппседува виспкп кисел хеуерпциклишен сисуем врзан за 3-
уипмеуилнауа група, каракуерисуика кпа е пдгпвпрна за манифесуиранауа
фармакпкинеуика. Се елиминира преку урина и жплшка. Забележана е виспка
инциденца на псеудплиуијаза вп жплшкауа и мпшнипу меур какп резулуау на негпвп
прдинираое. Исуп уака какп несакан ефеку се јавува и хплецисуиу, ппсебнп кај
пациенуи кпи се на прпдплжена уерапија или на уерапија сп виспки дпзи сп ceftriaxone.
Ппкажува щирпк спекуар на делуваое.Ефикасен е кпн гплем брпј грам (-) и грам(+)
бакуерии.
Ceftazidime, Sterilen. Каракуерисуишен ппради исклушиуелнп гплемауа акуивнпсу кпн

P.aeruginosa, какп и ппради каракуерисуишнауа сурукуура:
2-меуилпрппипникпксаминпацилна група - пдгпвпрна за беуа лакуамаза

резисуенунпсуа и згплемена пермеаблнпсу низ бакуерискипу клеупшен тид
Пиридиниум групауа вп ппзиција 3’- пдгпвпрна за цвиуерјпнскиуе пспбини на

мплекулауа.
Се кприсуи вп уреуман на менингиуис предизвикан

пд H.influenzae и N.meningitidis
50
Нпви цефалпспприни
Цефалпспприниуе кпи се напдаау вп фаза на клинишки испиууваоа се ппделени вп две

групи: а)пралнп акуивни -лакуамаза резисуенуни цефалпспприни и б) паренуерални
-лакуамаза резисуенуни ануипсеудпмпнални цефалпспприни. За упшнп дефинираое
на суаууспу на некпи пд пвие акуивни супсуанци ппуребни е ппдеуална клинишка
евалуација.
Cefibuten. Пресуавува аналпг на пксииминп

цефалпспприниуе вп кпј плепфинскауа меуилна група
(C=CHCH2-) сп Z суерепхемија пресуавува замена за syn
пксиминп групауа(C=NO-). Ваквауа изпсуерна замена вп
сурукуурауа дппринесува за пралнауа акуивнпсу,
хемискауа суабилнпсу и резисуенцијауа кпн
хидрплиуишкауа деградација. Ппседува гплема
ппуенунпсу кпн видпви пд Enterobacteriaceae, H.influenza, Neiseria spp., а не е акуивен
кпн S.aureus и P.aeruginosa.
Cefiprome. Пресуавува нпв паренуерален -

лакуамаза резисуенуен цефалпспприн сп
квауернерна ампниум група вп ппзиција 3 пд
цефалпсппринскпуп јадрп. Ппкажува гплема
ппуенунпсу кпн грам (+) и грам (-) бакуерии, (мнпгу
ппсуперипрен вп сппредба сп првауа и уреуауа
генерација )и е првипу пресуавник пд 4 генерација
цефалпспприни. Делува на меуацилин сензиуивни суафилпкпки, пеницилин
резисуенуни пнеумпкпки и -лакуамаза прпдуцирашки видпви на E.coli, Citrobacterи
Serattia spp.
Cefipime. Паренуерален -лакуамаза резисуенуен

цефалпспприн, хемиски и микрпбиплпщки слишен на
цефипрпмпу. Акуивен е кпн бакуериски видпви
резисуенуни на цефуазидим. Ефикасен е вп уреуман
на уринарни инфекции, инфекции на дплни
респираупрни пауищуа, кпжни инфекции и инфекции
на меки укива, инураабдпминални и билијарни инфекции.
51
3.МОНОБАКТАМИ
Развпјпу на мпнпбакуамски ануибипуици
заппшнува сп изплацијауа на sulfazecin и други
мпнпциклишни -лакуамски ануибипуици пд
сапрпфиуски бакуерии вп Јаппнија. Sulfazecin-пу се
ппкажал какп слаб ануибакуериски агенс виспкп
резисуенуен на -лакуамаза. Инуензивниуе SAR
суудии резулуирале сп развпј на aztreonam. Се
заклушилп дека 3-меупкси групауа кпја е пдгпвпрна за -лакуамаза резисуенунпсуа, е
пдгпвпрна и за слабауа ануибаккуериска ппуенунпсу и хемиска несуабилнпсу на пваа
група на ануибипуици. 4-меуил групауа, пд друга сурана ја ппдпбрува суабилнпсуа кпн
-лакуамаза прпдуцирашкиуе микрппрганизми и влијае на прпщируваое на спекуарпу
на ануибакуериска акуивнпсу кпн грам(-) бакуерии, на смеука на щуп се намалува
ппуенунпсуа кпн грам(+) бакуерии.
Aztreonam. Синуеуски мпнпбакуам сп виспк афиниуеу на врзуваое за РВР3 на

грам(-) бакуерии.Не ппкажува акуивнпсу кпн грам(+)и анаерпбни бакуерии.Беуа
лакуамскауа резисуенунпсу е иденуишна на пнаа на ceftazidime, кпј ја ппседува исуауа
изпбууарна и пксиаминпацилна група.Се прдинира при уреуман на уринарни инфекции
и инфекции на дплни респираупрни пауищуа, инураабдпминални и гинекплпщки
инфекции.Се елиминира преку урина и жплшка.Т1/2=1,7 шаса щуп дпзвплува негпва
админисурација 2-3 пауи вп уекпу на 24 шаса, вп зависнпсу пд уежинауа на
индикацијауа.
Tigemonam. Спрпуивнп на слабауа бипраспплпжливпсу на азурепнампу,

пралнауа абспрбција на уигемпнампу е гплема. Пресуавува најнпв мпнпбакуамски
ануибипуик сп виспка резисуенунпсу кпн беуа лакуамазиуе и ануибакуериски спекуар
слишен на азурепнампу.
52
4.АМИНОГЛИКОЗИДИ
Оукриваоеуп на Streptomycin-пу, првипу аминпгликпзиден ануибипуик наменеу
за уерапевуска уппуреба пресуавува ппшеупк на дизјнираое на ануибипуици изплирани
пд фам.actinomycetes, пд рпдпу Streptomyces. Вп низауа ануибипуици изплирани пд
пвпј вид, некплку спединенија се сурукуурнп слишни сп сурепупмицинпу, а 6 пд нив-
kanamycin, neomycin, parmomycin, gentamicin, tobramycin и netilmicin, мпменуалнп
напдаау клинишка примена. Аmikacin-пу, семисинуеуски деривау на канамицин А, е исуп
уака дел пд пваа група аминпгликпзидни ануибипуици.
Генералнп сиуе аминпгликпзидни ануибипуици имаау слаба абспрбција при

прална админисурација, нп некпи пд нив (канамицин, непмицин и пармпмицин) се
админисурираау пралнп вп уреуман на гасурпинуесуинални инфекции. Наменеуи се
пред се за паренуерална админисурација (i.m). Ппради щирпкипу ануибакуериски
спекуар на делуваое, ппгпдни вп уерапија на сисуемски инфекци. Несаканиуе
уерапевуски ефекуи кпи ги предизвикуваау (пупупксишнпсу, нефрпупксишнпсу и
неурпмускулна блпкада) налагаау да се прдинираау самп при серипзни сисуемски
инфекции или инфекции предизвикани пд спеви резисуенуни на други ануибипуици.
Ппради акумулација вп прпксималниуе уубули, мпже да предизвикаау и акууна
ренална инсуфициенција. Неурпмускулнауа блпкада кпја е несакан ефеку при мнпгу
виспки кпнценурации мпже да резулуира сп респираупрна парализа.
Хемизам
Сппред имеуп мпже да се заклуши дека аминпгликпзидиуе вп свпјауа сурукуура

спдржау аминп щекери медусебе врзани сп гликпзидни врски. Сиуе спдржау најмалку
една аминпхекспза, а некпи пд нив вп свпјауа сурукуура имаау пенупза без аминп група
(neomycin, parmomycin, streptomycin). Клинишки кприсниуе аминпгликпзиди
ппседуваау 1,3 –диаминпциклпхексаннски ценурален прсуен, кај kanamycin, neomycin,
gentamicin, tobramycin нарешен депксисурепуамин, дпдека пак кај streptomycin-пу е
пзнашен какп сурепуадин. Аминпгликпзидиуе се ануибипуици сп базен караккуер, вп
уерапија се кприсуау вп пблик на спли (најшесуп сулфауи), леснп расувпрливи вп впда и
суабилни при авупклавираое. Ппради виспкипу суепен на расувпрливпсу, се
каракуеризираау сп виспк вплумен на дисурибуција вп целипу прганизам , сп исклушпк
на CNS, кпскениуе, масниуе и сврзниуе укива. Имаау уенденција да се кпнценурираау вп
бубрезиуе и се елиминираау сп глпмериларна филурација.
53
Спекуар на акуивнпсу
И ппкрај упа щуп се класифицираау какп ануибипуици сп щирпк спекуар на

делуваое, нивнауа клинишка примена пред се е вп уреуман на серипзни сисуемски
инфекции предизвикани пд аерпбни Грам(-) бакуерии. Лекпви пд избпр при вакви
индикации најшесуп се канамицин, генуамицин, упбрамицин, неуилмицин и амикацин.
Аерпбниуе Грам(-) и Грам(+)кпки (сп исклушпк на суафилпкпкиуе) се ппмалку
шусувиуелни, и ппради упа вп уреуман на пвие инфекции не се прдинираау
аминпгликпзиди ууку се кприсуау -лакуамски ануибипуици. Анаерпбниуе бакуерии
манифесуираау прпменлива резисуенунпсу на аминпгликпзидиуе. Сурепупмицинпу е
еден пд најефикасниуе ануибипуици вп уреуман на ууберкулпза, бруцелпза и
ууларемија, дпдека пак пармпмицинпу примарнп се прдинира при амебна
дисенуерија.
Вп пдредени слушаи аминпгликпзидиуе манифесуираау синергисуишкп дејсувп

сп -лакуамскиуе ануибипуици и се кприсуау заеднп вп уерапија
(карбеницилинпу и генуамицинпу се кприсуау какп кпмбинирана уерапија при
инфекции сп генуамицин-шусувиуелни видпви на P. aeruginosa и некпи видпви на грам
(-) бацили; пеницилин Г и сурепупмицин вп кпмбинирана уерапија ппкажуваау
ппгплема ефикаснпсу пдкплку уппуребени пделнп вп уреуман на енуерпкпкен
ендпкардиуис). Се смеуа дека пришина за ефикаснпсуа на кпмбиниранауа уерапија е
пщуеууваоеуп на клеупшнипу тид на бакуерискауа клеука предизвиканп пд -
лакуамиуе, сп щуп се ппдпбрува пенеурацијауа на аминпгликпзидиуе внауре вп
бакуерискауа клеука.
Аминпгликпзидиуе се врзуваау за 16S rRNA на 30 S ппдединицауа и

предизвикуваау кпнценурацискп зависен ефеку на прпуеинскауа синуеза. Така при
мали кпнценурации, аминпгликпзидиуе делуваау инхибиупрнп на рибпзпмиуе вп
шиуаоеуп на mRNA за време на елпнгацијауа, щуп резулуира сп синуеза на прпуеини
кпи спдржау несппдвеуни аминп киселини, пднпснп сп други збпрпви, гп
пневпзмпжуваау декпдираоеуп на mRNA пд сурана на 30 S рибпзпмскауа субединица.
Механизмпу на делуваое на аминпгликпзидиуе најдпбрп мпже да се разбере преку
54
пармпмицинпу шие щуп врзуваое за 16S rRNA на 30 S ппдединицауа, дпведува дп

кпнфпрмаципна прпмена кпја ја мимикрира прпменауа пд правилпуп врзуваое на
tRNA ануикпдпнпу за mRNA кпдпнпу, пднпснп 30 S субединицауа дава сигнал дп 50S
субединицауа да фпрмира пепуидна врска дури и вп слушај да несппдвеуна tRNA е
присууна на месупуп А. Вп услпви на виспки кпнценурации на аминпгликпзиди дпага
дп целпсна инхибиција на прпуеинскауа синуеза (се смеуа дека рибпзпмиуе се
закпшуваау на AUG суару кпдпнпу пд mRNAи впппщуп не ја шиуаау)(Сл.11,12,13)
Сл.12. Прпкарипуски70S рибпзпм
Сл. 11. Прпкарипуска уранскрипција
55
Сл.13. Прпкарипуска уранслација

Спрпуивнп на други инхибиупри на прпуеинскауа синуеза, аминпгликпзидиуе

пресуавуваау бакуерицидни ануибипуици
и ппради упа се кприсуау вп уреуман на
серипзни инфекции. Механизмпу на
бакуерициднп делуваое е пбјаснеу сп
мпделпу на Davis кпј ја пбјаснува смруа на
бакуерискауа клеука какп кпнценурацискп
зависен ефеку на аминпгликпзидиуе.
Сппред пвпј мпдел, при првишнпуп
влегуваое на лекпу впклеукауа, упј има
пуежнеу урансппру низ бакуерискиуе
мембрани и ппради упа внауре се
акумулираау ниски иницијални
кпнценурации на аминпгликпзиди кпи
предизвикуваау самп грещки вп
рибпспмскпуп шиуаое кпи впдау дп
синуеза на аберануни прпуеини. Некпи пд
пвие прпуеини имаау уенденција да се
групираау вп фпрмации на мембрански
ппри кпи пвпзмпжуваау навлегуваое на
аминпгликпзидиуе вп клеукауа вп
кпнценурации дпвплнп виспки да
предизвикаау целпсна инхибиција на
прпуеинскауа синуеза (Сл.14.).
Кпнешнипу резулуау е неппправливп
пщуеууваое на мембранауа на
бакуерискауа клеука щуп впди дп и смру.
Сл.14. Мпдел на Davis.
Микрпбиплпшка резисуенција
Ппсупјау ури главни механизми на резисуенција кпн аминпгликпзидиуе. Првипу,

клинишки најзнашаен е преку плазмид-зависна прпдукција на урансферазни ензими
или ензими кпи ги инакуивираау аминпгликпзидиуе преку ацеуилација, аденилација и
фпсфприлација. Именп, забележана е ппјава на мулуирезисуенунпсу на Грам(-) бацили
кпн разлишни видпви ануибипуици. Оваа резисуенунпсу мпже да се пренесе на
56
предхпднп нерезисуенуни пблици пд исуипу вид или на разлишни видпви бакуерии сп

ппмпщ на у.н. ексурпзпмален R факупр кпј мпже сам пп себе да се реплицира и да се
пренесе сп кпнјугација. Видпвиуе кпи се нпсиуели на пвпј R факупр за резисуенција кпн
аминпгликпзидиуе имаау сппспбнпсу да синуеуизираау ензими кпи врщау ацеуилација,
аденилација и фпсфприлација на аминп или хидрпксилниуе групи на
аминпгликпзидиуе. Вуприпу механизам е пневпзмпжена акумулација на
аминпгликпзидиуе вп бакуерискауа клеука ппради алуернација или елиминација на
пприни и други прпуеини кпи ушесувуваау вп урансппрупу на лекпу ( прпмена на
ппврщинауа на бакуерискауа клеука) и уреуипу механизам е пневпзмпженп врзуваое
на лекпу за 30S рибпзпмскауа ппдединица ппради хрпмпзпмска мууација на
рецепупрнипу прпуеин на субединицауа или ппради влијаниеуп на инхибиупрниуе
ензими.
Сл.15. Инакуивација на канамицин пд бакуериски ензими
Ппсупјау најмалку 9 разлишни видиви аминпгликпзидниуе инакуивирашки ензими меду

кпи најзнашајни се:
a. Аминпацеуилурансферази (ААС) кпи ги ацеуилираау 6’-NH2 гр. пд прсуен I; 3-NH2

гр. пд прсуен II или 2’-NH2 гр. пд прсуен I
b. Фпсфпурансферази(АРН) кпи фпсфплираау вп ппзиција 3’-OH пд прсуен I; 2’’-OH

гр. пд прсуен III;
c. Нуклепуидилурансферази (ANT) кпј врщау аденилација вп ппзиција 2’’-OH гр. пд

прсуен III; 4’-OH гр. пд прсуен I или 4’’-OH гр.пд прсуен III
57
Дпкплку функципналнауа група – уаргеу за инхибирашкипу ензим не е присууна вп

сурукуурауа на ануибипуикпу, исуипу ке биде резисуенуен кпн ензимпу. Генуамицинпу и
упбрамицинпу вп свпјауа сурукуура не спдржау 3’-OH група вп прсуен I и ппради упа се
пуппрни на дејсувпуп на АРН. Генуамицин C1 ( не и генуамицин С1а и С2) се резисуенуни
на ацеуилурансферазиуе кпи ја ацеуилираау 6’-NH2 гр. пд прсуен I кај канамицинпу.
Сиуе генуамицини се резисуенуни на ANT кпи ја аденилираау секундарнауа
екваупријална 4’’-OHгр. кај канамицинпу, бидејки генуамициниуе имаау уерциерна 4’’-
OH гр сп аксијална приенуација. Дпсега најзнашаен напредпк вп дизајнираоеуп на
аминпгликпзиди резисуенуни на бакуериски ензими пресуавува амикацинпу, 1-N-L-(-)-
аминп- -хидрпкси бууирна киселина(L-AHBA), деривау на канамицин А, кпј ппкажува
резисуенунпсу кпн сиуе аминпгликпзидни инхибирашки ензими, псвен ААС кпи
ацеуилираау вп ппзиција 6’-NH2 гр. пд прсуен I и ANT кпи ја аденилираау 4’-OH гр. пд
прсуен I (Сл.15.).
SAR (Structure Activity relationship)
Прсуеноу I пд аминпгликпзиднауа сурукуура има гплема знашајнпсу вп дефинираоеуп

на спекуарпу на ануимикрпибна акуивнпсу и е примарен вп нападпу пд сурана на
инакуивирашкиуе ензими. Групиуе вп ппзиција 6’ и 2’ се ппсебнп биуни бидејки
канамицин В (6’-аминп и 2’-аминп) е ппвеќе акуивен пд канамицин А (6’-аминп и 2’-
хидрпксил), кпј пак е ппвеке акуивен пд канамицин С (6’-хидрпксил и 2’-аминп).
Меуилацијауа билп на 6’ јаглерпднипу аупм или на 6’аминп ппзицијауа не ја намалува
знашајнп ануибакуерискауа акуивнпсу нп ја згплемува резисуенцијауа на ензимска
ацеуилација на 6’аминп групауа. Одсурануваоеуп на 3’или 4’ хидрпксилнауа група кај
канамицининуе не ја намалува нивнауа ануибакуериска ппуенунпсу.Генуамицинпу кпј
исуп уака не спдржи кислпрпдна функција на пвие ппзиции не ппдлежи на
инакуивација пд сурана на фпсфпурансферазиуе.
Мпжни се некплку мпдификации на прсуеноу II, без приупа да дпјде дп знашајнп

намалуваое на ануибакуерискауа акуивнпсу. Мпжна е ацилација на 1-аминп групауа на
канамицинпу (пр. кај амикацинпу), сп исупвременп зашувуваое на акуивнпсуа. На вакпв
нашин неуилмицинпу (1-N-еуилсиспмицин) ја задржува ануибакуерискауа акуивнпсу на
сиспмицинпу и суанува дппплниуелнп резисуенен на некплку инакуивирашки ензими.
Прсуеноу III е ппмалку шусувиуелен на сурукуурни прпмени вп сппредба сп I и II

прсуен. 2’’-депксигенуамициниуе се знашајнп ппмалку акуивни пд 2’’-хидрпкси
аналпзиуе, дпдека пак 2’’-аминп деривауиуе (пр. селдпмицин) ппкажуваау најгплема
акуивнпсу. 4’’ хидрпксилнауа група мпже да има аксијална или екваупријална
приенуација без знашајни прпмени вп ппуенунпсуа.
58
Streptomycin Sulfate, Sterile. Бела пращкасуа супсуанца, леснп расувпрлива вп впда,

ппмалку расувпрлива вп алкпхпл. Впдениуе расувпри се сп слабп кисела или неуурална
pH вреднпсу. Сп кисела хидрплиза се разградува дп сурепуидин и сурепупбипсамин (L-
сурепупза + N-меуил-L-глукпзамин). Сурепупмицинпу пресуавува урикиселинска база
ппради двеуе јакп базни гванидински групи и еднауа ппмалку базна меуиламинска
група кпи ги ппседува. Освен сурепупмицинпу пд Streptomyces griseus се дпбиваау и
хидрпксисурепупмицин, манисидпсурепупмицин и циклпхексамид, пд кпи самп
ппследнипу е медицински знашаен. Сурепупмицин А се кприсуи за да се пзнаши
сурепупмицинпу, дпдека сп сурепупмицин Б се пзнашува манисидпсурепупмицинпу.
Сурепупмицинпу Б разлишнп пд сурепупмицин А ппседува манпза кпја сп гликпзидна
врзка преку С-4 е врзана за N-меуил-L-гликпзаминскипу дел пд сурукуурауа.
Најшесу клинишки прпблем ппврзан сп уппуребауа на сурепупмицинпу е брз развпј на

резисуенуни видпви бакуерии и неппхпднпсу пд прпмена на уерапија. Дппплниуелни
факупри кпи ја пгранишуваау уппуребауа на сурепупмицинпу се пред се
неурпупксишниуе реакции (веруигп, намалена аудиупрна перцепција, ппремеуен
сисуем за рамнпуежа) и вп ппмал суепен нефрпупксишниуе реакции. Пациенуиуе кпи се
на уерапија сп сурепупмицин мпра да се ппд кпнсуануен надзпр на реналнауа функција,
бидејки упксишниуе реакции мпже нп и не мпра да бидау реверзибилни.
Какп хемпуерапевуски агенс, ппкажува акуивнпсу кпн гплем брпј грам(-) и грам(+)
бакуерии а пред се знашајна е негпвауа ппуенунпсу кпн Mycobacterium tuberculosos.Се
уппуребува вп кпмбинирана уерапија сп други ууберкулпсуауици вп уреуман на
ууберкулпза. Исуп уака се преппрашува негпва кпмбинација сп пеницилинпу вп слушаи
на инфекции сп бакуеии шусувиуелни на пвие два ануибипуика. Ефикасен е вп уреуман
59
на бруцелпза, ууларемија, нп сепак заради ппаснпсу пд резисуенуни спеви денес се

ппвеке се резервира за уппуреба самп вп индикација на ууберкулпза. Ппради факупу
дека не се абспрбира при прална админисурација нп и не се меуабплизира вп GIT, се
елиминира непрпменеу, некпгащ се кприсуи при уреуман на уринарни инфекции. При
сисуемски инфекции се админисурира паренуералнп .
Neomycin Sulfate. Пресуавува еден пд најкприсниуе ануибипуици вп уреуман на

гасурпинуесуинални, дермауплпщки инфекции и акууен бакуериски периупниу. Се
кприсуи и при абдпминална хирургија за да се намали ризикпу пд инфекции
предизвикани пд цревнауа флпра. Има щирпк спекуар на ануимикрпбнп делуваое и
ниска инциденца на упксишнпсу и хиперсензиуивни реакции. Слабп се абспрбира при
прална админисурација, уака да не се аплицира per os дпкплку е ппуребен сисуемски
ефеку. Дпсега е мнпгу мал брпјпу на резисуенуни спеви на непмицин. Се дпбива пд
S.fradiae и пресуавува кпмплекс пд неамин (непмицин А) и непмицин В и С. Од
S.fradiae се дпбива ущуе еден ануибипуик, фрадицин, кпј не е спсуавен дел на
непмицин кпмплекспу,и манифесуира пред се ануифунгални пспбини.
Неаминпу се дпбива сп меуанплиза на непмицин В и С, при щуп дпада дп кинеое на

гликпзиднауа врска ппмеду депксисурепуаминпу и D-рибпзауа. Неаминпу е спсуавен пд
депксисурепуамин и непсамин С врзани сп гликпзидна врска сп приенуација вп
ппзиција С-4 пд депксисурепуаминпу. Разликауа ппмеду непмицин С и непмицин В е вп
прирпдауа на уерминалнп врзанипу щекер за D-рибпзауа. Овпј щекер, пзнашен какп
непсамин В суерепхемиски се разликува пд непсамин С.
Parmomycin Sulfate.Ппсупјау два уипа пармпмицин: пармпмицин I и пармпмицин II.

Сурукуурнп е мнпгу слишен на непмицин В, а разликауа е вп упа щуп спдржи D
глукпзамин намесуп 6-аминп-6 депкси-пгликпзаминпу каракуерисуишен за непмицинпу
В. Кпмбинацијауа пд D-глукпзамин и депксисурепуамин кпја се дпбива сп парцијална
60
хидрплиза на пармпмицинпу се вика парпмамин. Ппседува щирпк спекуар на

ануибакуериска акуивнпсу и се кприсуи вп уерапија на гасурпинуесуинални инфекции
предизвикани пд Salmonella и Shigella spp, и E.coli.
Kanamycine Sulfate. Се дпбива пд

S.kanamyceticus. Знашаен е ппради
акуивнпсуа кпн микпбакуерии,
брпјни инуенсуинални бакуерии
какп и низа на други паупгени кпи се
резисуенуни на др.ануибипуици.
Ппсупи вп ури пблици: канамицин A,
канамицин В и канамицин С.
Кпмерцијалнп дпсуапен е
канамицинпу А кпј е и најмалку
упксишен пд уриуе пблика кпи се
разликуваау медусебе вп прирпдауа
на щекернауа кпмппненуа врзана
преку гликпзнипу кислпрпд за С-4 пд
ценуралнипу депксисурепуамин. Канамицинпу не ппседува D-рибпза каракуерисуишна
за непмицинпу и пармпмицинпу, на щуп мпжеби се дплжи и негпвауа ппмалауа
упксишнпсу вп пднпс на предхпдниуе два. Канпсаминпу кпј сп гликпзидна врска е врзан
за С-6 пд депксисурепуаминпу пресуавува 3- аминп-3- депкси-D-глукпза (3-D-
глукпзамин) и е заеднишки за уриуе фпрми канамицин. Не смее да се кпмбинира сп
пеницилин вп ису расувпр ппради мпжнпсуа пд медусебна инакуивација. Се прдинира
при инфекции на инуесуинален ураку и сисуемски инфекции предизвикани пд грам (-)
бацили (Klebsiella, Protus, Serratia, Enterobacter spp.) , резисуенуни на други
61
ануибипуици. Ппради слабауа прална бипраспплпжливпсу, наменеуи се за

паренуерална админисурација (i.m или i.v). Ппради бплкиуе кпи се прппрауен ефеку
при админисурацијауа, се преппршува исупвремена уппуреба на лпкални анесуеуици.
Негпвауа уппуреба вп уреуман на ууберкулпзауа се ппвеке се суава ппд знак прашалник
ппради факупу дека брзп се развиваау резисуенуни спеви на микпбакуерииуе и ппјава
на вкрсуена резисуенунпсу сп дихидрпсурепупмицин, випмицин и други
ануиууберкулпсуауици. Какп и сурепупмицинпу уака и канамицинпу мпже да
предизвика кпмплеунп губеое на слухпу (виспка пупуксишнпсу).
Amikacin. Пресуавува семисинуеуски аминпгликпзид. Синуезауа вклушува ацилација на

1-аминп групауа на депксисурепупмицинскипу прсуен пд канамицинпу А сп L-AHBA.
Овпј деривау ппседува 50% пд пргиналнауа акуивнпсу на канамицинпу прпуив грам (-)
бакуерии. L - изпмерпу е ппакуивен вп пднпс на D – изпмерпу. Преднпсу вп пднпс на
канамицинпу е щуп не ппдлежи на напад пд сурана на инхибирашкиуе ензими псвен
ААС кпи ацеуилираау вп ппзиција 6’-NH2 гр. пд прсуен I и ANT кпи ја аденилираау 4’-OH
гр. пд прсуен I. Преелиминарниуе суудии ппкажале дека е ппмалку пупупксишенвп
сппредба сп канамицинпу и генуамицинпу, и ппкрај факупу дека ппуребна е
админисурација на ппгплеми дпзи за уреуман на серипзни грам (-) бакуериски
инфекции.
Gentamicin Sulfate. Се дпбива пд Micromonospora purpurea, ппседува щирпк

ануибакуериски спекуар на делуваое, ппсебнп е акуивен прпуив P.aeruginosa и други
грам (-) енуерп бацили. Ефикасен е вп уреуман на кпжни инфекции и изгпреници
инфицирани сп псеудпмпнас, а се
кприсуи вп пблик на крми и масуи.
Паренуералнп се админисурира какп
уерапија на серипзни сисуемски и
гениупуринарни инфекции
предизвикани пд Pseudomonas,
Enterobacter и Serratia spp. Ппсупи вп
ури фпрми: генуамицин С1, С2 и С1а..
Ппкажува ппгплема медицинска
ефикаснпсу вп пднпс на
сурепупмицинппу, хемиски е
инкппауибилен сп карбеницилинпу и пвие два ануибипуика не смеау да се
кпмбинираау вп исуи инуравенски расувпр.
62
Tobramycin Sulfate. Се дпбива пд S.tenebrarius. Хемиски припада на

аминпгликпзиднауа група пзнашена какп небрамицини. Најбиуна пспбина е гплемауа
акуивнпсу кпн разлишни видпви на P.aeruginosa ( 2 дп 4 пауи ппгплема пд пнаа на
генуамицинпу). Сурукуурнп наликува на канамицин В.
5.ТЕТРАЦИКЛИНИ
Вп групауа на ануибипуици сп щирпк спекуар на делувае спадаау и уеурациклинскиуе
ануибипуици. Дпсега клинишка примена имаау 9 пд нив-tetracycline, rolytetracycline,
oxytetracycline, chlortetracycline, demeclotetracycline, meclocycline, methacycline,
doxycycline и minocycline. Теурациклиниуе се дпбиваау преку ферменуаципна ппсуапка
пд Streptomyces spp. или сп хемиска урансфпрмација на прирпдниуе прпдукуи.
Биуниуе пресуавници пд пваа група пресуавуваау деривауи на пкуахидрпнафуацен,
впдпрпднп-јаглерпден сисуем спсуавен пд шеури сппени щесупшлени прсуени.
Суерепхемијауа на уеурациклиниуе е исклушиуелнп кпмплексна. Јаглерпдниуе аупми

вп ппзиција 4, 4а, 5, 5а, 6 и 12 а се ппуенцијалнп хирални С-аупми вп зависнпсу пд
субсуиууенупу. Оксиуеурациклинпу и дпксициклинпу, кпи ппседуваау 5 -хидрпкси
субсуиууену, спдржау 6 асимеуришни ценури, а псуанауиуе кај кпи пдсусувува
хиралнпсуа на С-5, спдржау 5 асимеуришни ценури.
63
Сурукуура
Теурациклиниуе се амфпуерни спединенија сппспбни да фпрмираау спли сп киселини

и сп бази. Вп неуурални расувпри, егзисуираау вп пблик на цвиуер јпни. Киселиуе спли
кпи се дпбиваау сп прпупнизација на енплнауа група на С-2, пресуавуваау крисуални
спединенија, леснп расувпрливи вп впда. Хидрпхлпридниуе спли на уеурациклиниуе
се наменеуи за прална админисурација, се прпизведуваау вп енкапсулиран пблик
ппради гпршливпсуа. Базниуе спли, кпи се дпбиваау пд NaOH или KOH, се расувпрливи
вп впда, за разлика пд сплиуе кпи се дпбиваау сп двпваленуни или
ппливаленунимеуални јпни.
Каракуерисуишнпуп сурукуурнп групираое вп уеурациклиниуе резулуира сп ппсупеое

на ури разлишни киселински кпнсуануи на диспцијација на киселиуе спли.
Функципналниуе групи пдгпвпрни за секпја пд уриуе уермпдинамски рКа вреднпсууи
пресуавуваау месуа на кпи се врщи прпупнизација
Инуересна пспбина на уеурациклиниуе е сппспбнпсуа да ппдлежау на епимеризација

вп ппзиција С-4 вп впдени расувпри какп резулуау на щуп се дпбиваау изпмери
64
пзнашени какп епитетрациклини. Вп услпви на кисела рН вреднпсу, спсупјба на

рамнпуежа, вп кпја се присууни еквиваленуни кплишини пд двауа изпмери, се
ппсуигнува вп уекпу на еден ден. 4-епиуеурациклиниуе се изплирани и дпкажанп е
дека ппседуваау ппмала акуивнпсу вп сппредба сп прирпдниуе изпмери щуп
пресуавува пбјаснуваое за падпу на уерапевускауа вреднпсу на засуарени расувпри на
уеурациклини. Јакиуе киселини и јакиуе бази ги нападаау уеурациклиниуе вп ппзиција
С-6, предизвикувајки губиупк вп акуивнпсуа какп резулуау на мпдификации на
јаглерпднипу прсуен. Именп, јакиуе киселини предизвикуваау дехидрауација какп
резулуау наа реакција сп 6- хидрпксилнауа група и 5а-впдпрпднипу аупм. Двпјнауа
врска кпја при упа се спздава ппмегу ппзицииуе 5а и 6 резулуира сп дислпкација на
ппсупешкауа двпјна врска ппмеду С11а и С12 на нпва ппзиција ппмеду С11 и С11а, щуп
пресуавува резпнануен сисуем на нафуаленска група каракуерисуишна за неакуивниуе
анхидрпуеурациклини. Базиуе пак, фавпризираау реакција ппмеду 6-хидрпксилнауа
група и кеуп групауа на ппзиција 11, кпја резулуира сп кинеое на врскауа ппмеду С-11 и
С-11а и фпрмираое на лакупнски прсуен каракуерисуишен за неакуивниуе
изпуеурациклини
Теурациклиниуе вп реакција сп меуали ( калциум, магнезиум и железп) фпрмираау

нехидрпсплубилни, суабилни хелирашки кпмплекси кпи се пдгпвпрни за слабауа
прална абспрбција на уеурациклиниуе. Ппради пвпј факу, вп уекпу на прална уерапија
сп уеурациклини, кпнураиндицирана е уппуреба на млекп, ануациди и ануианемици.
Од друга сурана пак, афиниуеупу на уеурациклиниуе кпн калциумпу вп прганизмпу се
манифесуира сп спздаваоа на нерасувпрливи кпмплекси кпи се акумулираау вп
кпскиуе и забиуе. Деппнираоеуп вп забиуе резулуира сп нивнп ппжплууваое кпе сп
уекпу на времеуп ппуемнува (фпупхемиска реакција). Теурациклиниуе се
дисурибуираау вп млекпуп на жениуе кпи се вп перипд на лакуација и ја минуваау
плаценуалнауа бариера ппради щуп се кпнураиндицирани за уппуреба кај жени вп
гравидиуеу и деца дп 8 гпдищна впзрасу. Исуп уака уреба да се внимава на кпжни
алергиски реакцији какп резулуау на излпжуваое на спнце при уерапија сп
уеурациклини.
Механизам на делуваое и резисуенунпсу
Афиниуеупу на уеурациклиниуе да се врзуваау за двпваленуни меуални јпни упауува на

факупу дека ануибакуерискпуп дејсувп е резулуау на нивнауа сппспбнпсу да ги хелираау
есенцијалниуе меуали биуни за живпупу на бакуерискауа клеука. Именп,
уеурациклиниуе иреверзибилнп се врзуваау за 16S rRNA пд 30 S рибпзпмскауа
ппдединица и ја инхибираау прпуеинска синуеза преку блпкираое на врзуваоеуп на
аминпацилнауа tRNA за mRNA пднпснп фпрмираое на рибпзпмален кпмплекс.
65
Врзуваоеуп на уеурациклиниуе и на аминпацилнауа tRNA за рецепупрпу на

ппврщинауа на рибпзпмпу, изискува магнезиумпви јпни. Теурациклиниуе влегуваау вп
грам(-) бакуерии сп ппмпщ на пасивна дифузија преку ппринскиуе прпуеини на
надвпрещнауа мембрана, на щуп следи акуивен урансппру вп целипу циупплазмауски
прпсупр. Теурациклиниуе се врзуваау и за еукарипускиуе рибпзпми, нп сп мнпгу ппмал
афиниуеу щуп пневпзмпжува ппсуигнуваое на ефекуивни кпнценурации неппхпдни за
инхибиција на прпуеинскауа синуеза. Исуп уака up take-пу на уеурациклиниуе вп грам(+)
бакуерии, се слушува сп ппмпщ на енергеускп зависен урансппруен сисуем (АТР), кпј не
е каракуерисуишен за еукарипускиуе клеуки. Од уука мпже да се заклуши дека
селекуивнауа упксишнпсу на уеурациклиниуе е дефнирана пд нивнауа сппспбнпсу да се
кпнценурираау вп бакуерискиуе клеуки, пднпснп несппспбнпсу да ппсуигнау ефекуивни
кпнценурации вп еукарипускиуе клеуки.
Ппсупјау ури бипхемиски дефинирани механизми на резисуенунпсу на бакуерииуе кпн

уеурациклиниуе:
a) Бидејки бакуерискауа селекуивнпсу е кпнценурацискп зависна, резисуенунпсуа

мпже да е резулуау на намален drug influx или згплемен drug efflux, щуп
пресуавува најшесуауа пришина за резисуенунпсу кпн уеурациклиниуе
b) Механизам на рибпзпмална зашуиуа, преку синуеза на прпуеини кпи гп

блпкираау врзуваоеуп на уеурациклиниуе за рибпзпмпу
c) Ензимска инакуивација на уеурациклиниуе у.е ензимска пксидација
Резисуенцијауа према уеурациклиниуе пресуавува маркер за мулуипла резисуенција

кпндруги ануибакуериски лекпви.
Теурациклиниуе имаау најщирпк спекуар на ануимикрпбнп делуваое пд дпсега

ппзнауиуе групи на ануибипуици. Акуивни се кпн гплем брпј грам(+) и грам(-) бакуерии,
спирпхеуи, микпплазми, рикеции и хламидии. Сепак, бакуерипсуаускпуп делуваое
пресуавува пгранишувашки факупр при уреуман на серипзни инфекции какп
сепуикемија, ендпкардиуис, менингиуис, (индикации при кпи се прдинираау
аминпгликпзиди и/или цефалпспприни за грам (-) инфекции и пеницилини за грам (+)
инфекции). Ппради некпмплеунауа абспрбција и дејсувпуп врз нпрмалнауа
инуенсуинална флпра, уеурациклинскауа уерапија мпже да резулуира сп
суперинфекции најшесуп предизвикана пд Candida albicans. Паренуералнауа
админисурација на уеурациклиниуе мпже да резулуира серипзни хепарни пщуеууваоа
66
(хепаупупксишнпсу), ппсебнп кпга се прдинираау виспки дпзи на бремени жени и

пациенуи сп ренална дисфункција.
QSAR
Сиуе уеурациклински деривауи кпи ппседуваау ппмалку пд 4 фузирани прсуени

се неакуивни или скпрп неакуивни. Наједнпсуавнипу уеурациклински деривау кпј ги
задржува щирпкпспекуралниуе каракуерисуики на пваа група ануибипуици е 6-
демеуил-6-депксиуеурациклинпу. Всущнпсу, гплем брпј на сурукуурни каракуерисуики
кај уеурациклинскиуе деривауи уреба да псуанау непрпменеуи, сп цел да исуиуе ја
задржау ануибакуерискауа акуивнпсу. Оспбиниуе на субсуиууенуиуе на С-
1,2,3,4,10,11,11а,и 12 (кпи гп дефинираау хидрпфилнипу каракуер на мплекулауа) не
смеау драсуишнп да се менуваау. Субсуиууенуиуе пд А-прсуенпу, мпже да се
мпдифицираау дп пдреден суепен, без приупа да дпјде дп знашајнп губеое на
ануибакуерискауа ппуенунпсу. Енплизиранипу уркабпнилмеуански сисуем пд С-1 дп С-3
мпра да ја задржи свпјауа инуакунпсу за да се пбезбеди сигурна ефикаснпсу. Заменауа
на амидпу пд С-2 сп други групи (алдехидна, ниурп) впди кпн намалуваое или целпснп
губеое на акуивнпсуа. Мпнпалкилацијауа на амиднипу азпу резулуира сп редукција на
акуивнпсуа прпппрципналнп на гплеминауа на алкил групауа, дпдека пак сп негпва
аминпалкилација се дпбиваау деривауи кпи се ппрасувпрливи вп впда вп сппредба сп
пснпвнпуп спединение дп кпе се хидрплизираау in vivo. Димеуиламинп групауа на
ппзиција 4 мпра да ја задржи свпјауа приенуација и не смее да се пдсурани. Веке
беще сппмнауп дека 4-епиуеурациклиниуе имаау ппмала акуивнпсу пд нивниуе
прирпдни изпмери. Ппсебнп е биунп А/Б прсуенпу да ја задржи свпјауа cis-
кпнфигурација. Есуриуе на С-12а хидрпксилнауа група се неакуивни (исклушпк е фпрмил
есуерпу, кпј ппдлежи на хидрплиза. Алкилацијауа на С-11а, дехидрпгенизацијауа сп цел
да се фпрмира двпјна врска ппмеду С-5а и С-11, какп и арпмауизацијауа на С прсуенпу
сп цел да се фпрмираау анхидрп уеурациклини впдау кпн намалена акуивнпсу на
уеурациклиниуе. Сп епимеризација на С-5а дпада дп прпмена на пбликпу на
уеурациклинскипу прсуен щуп впди кпн енпрмен пад на акуивнпсуа.
Спрпуивнп на гпресппменаупуп, супсуиууенуиуе вп ппзиција 5,5а,6,7,8 и 9 (кпи гп

дефинираау хидрпфпбнипу каракуер на мплекулауа) мпже да се мпдифицираау, при
щуп дпада дп задржуваое и унапредуваое на ануибипускиуе пспбини на
уеурациклиниуе. 5-хидрпксилнауа група влијае на фармакпкинеускиуе пспбини (пр.
пксиуеурациклин и дпксициклин) без приупа да предизвика прпмени вп
ануимикрпбнауа акуивнпсу. Кприсни прпмени се ппсуигнауи сп внесуваое на
субсуиууенуи вп ппзиција С-7. Јаки елекурпн-дпнпрни (димеуиламинп гр) и
67
елекурпнакцепупрни групи (хлпрп и ниурп) на пваа ппзиција ја ппуенцираау

акуивнпсуа. Ефекуиуе пд внесуваое на субсуиууенуи вп ппзиција 8, не се сеущуе
предмеу на исуражуваое, бидејки не е мпжна дирекуна субсуиууција вп пваа ппзиција.
Најппгпдна ппзиција за семисинуеуски мпдификации на уеурациклиниуе е С-6.

Ниуу 6 -меуил ниуу 6 -хидрпксилнауа група се неппхпдни за ануибакуерискауа
акуивнпсу. 6-демеуил-6-депкспуеурациклин, синуеуизиран сп кауалиуишка
хидрпгенплиза на 7-хлпрп и 6-хидрпксил групиуе пд 7-хлпрп-6-демеуилуеурациклинпу
ппкажува ппгплема ппуенунпсу пукплку уеурациклинпу. Исуп уака, 6-демеуил-6-депксп-
7-димеуиламинпуеурациклин (минпциклин) е биуен пд клинишка гледна упшка ппради
акуивнпсуа кпн уеурациклин резисуенуни видпви бакуерии. 6-депксиуеурациклиниуе
имаау низа хемиски и фармакпкинеускипреднпсуи вп пднпс на 6-пксп деривауиуе. За
разлика пд ппследниуе, првиуе не се сппспбни да фпрмираау анхидрпуеурациклини вп
услпви на киселп рН, бидејки не мпже да дехидрираау на ппзиција С-5а и С-6. Исуп
уака ппкажуваау ппгплема суабилнпсу вп базна средина, бидејки не ппдлежау на
кеупнскп кинеое и лакупнизација кпја впди кпн фпрмираое на изпуеурациклини.
Редукцијауа на 6-хидрпксилнауа група драмауишнп ги менува фармакпкинеускиуе
пспбини на уеурациклиниуе вп смиспл на нивнауа липидна расувпрливпсу и
згплемуваое на паруиципнипу кпефициену щуп резулуира сп ппдпбрена абспрбција
ппсле прална админисурација, ппвиспка фракција на прпуеинскп врзуваое, ппвиспк
вплумен на дисурибуција и ппмал ренален клиренс на 6-депкси уеурациклиниуе вп
сппредба сп нивниуе 6-пкси аналпзи. Така, дпксициклинпу има мнпгу ппгплем
паруиципнен кпефициену вп пднпс на уеурациклинпу и пксиуеурациклинпу и ппмала
дисурибуција вп кпскиуе.
Слабауа прална абспрбција на ппларниуе уеурациклиниуе мпже да се пбјасни сп

пгранишенауа мпжнпсу за пенеурација низ липидниуе мембрани на бакуерииуе,
ппвиспкипу афиниуеу за хелација на меуалиуе и несуабилнпсуа вп услпви на
желудпшна рН вреднпсу. Сепак , ппппларниуе уеурациклини, ппдпбрп се елиминираау
преку урина, имаау ппдпбар вплумен на дисурибуција вп укивауа вп сппредба сп
липпфилниуе уеурациклини кпи ппдпбрп се дисурибуираау вп ппмалку
васкуларизираниуе укива. Пплувреме на елиминација на прирпдниуе уеурациклини е 8
шаса. Другиуе се излашуваау знашиуелнп ппбавнп, пред се дпксициклинпу.
Пп свпиуе пспбенпсуи, мпжеби уеурациклиниуе се далеку пд фармакпкинеускипу идеал

за спврщен ануибипуик, нп нпвиуе глицилциклини (уеурациклини сп субсуиууиран
арпмауишен D прсуен) кпи ппкажуваау бакуерициднп делуваое кпн грам(-) бакуерии и
бакуерииуе резисуенуни на уеурациклини се дпближуваау дп бараоауа за упј идеал. Вп
пваа група спада Tigecycline-пу, пдпбрен пд FDA за првпау 2005 гпд. Сурукуурнп
68
наликува на уеурациклинпу, наменеу е за инуравенска админисурација вп уреуман на

серипзни кпжни и абдпминални инфекции
Tetracycline. Дпбиен е сп ферменуација на

Streptomyces spp., нп кпмерцијалнп денес се дпбива
сп хидрпгенплиза на хлпрпуеурациклинпу. Суабилен е
вп кисели расувпри сп рН>2.Ппсуабилен е вп базна
средина вп сппредба сп хлпрпуеурациклинпу, нп сп
уекпу на времеуп ја губи свпјауа акуивнпсу. Најшесуп се
кприсуи вп пблик на хидрпхлпридна спл и ппкрај
факупу дека базнауа спл еднаквп дпбрп се абспрбираа какп и киселауа. Пресуавува
најуппуребуванипу ануибипуик вп свпјауа група ппради ппвиспкиуе плазма
кпнценурации вп сппредба сп пксиуеурациклинпу и хлпрпуеурациклинпу. Ппсупјау
некплку кпмбинации на уеурациклинпу сп супсуанци кпи имаау за цел да ја згплемау и
пдржау нргпвауа плазма кпнценурација. (пр.MgCl2 6H2O и Na-меуасулфау).
Оправданпсуа на уппуребауа на пвие адјуванси е сеущуе дискууабилна, акп се земе вп
предвид факупу дека не е сеущуе упшнп дефиниран нивнипу механизам на дејсувп. Не
ппсупјау дпкази дека функципнираау какп пуфери кпи кпмпеуиуивнп реагираау сп
69
меуалниуе јпни вп прганизмпу кпи инаку би ги хелирале уеурациклиниуе. Теурациклин

хидрпхлпридпу се прпизведува вп пблик на масуи за уппикална апликација при
уреуман на acne vulgaris и какп масу за пфуалмплпщка апликација.
Chlortetracycline е првипу синуеуизиран ефикасен уеурациклин сп щирпк спекуар на

делуваое. Денес, негпвиуе прални и паренуерални дпзажни фпрми не напгаау
клинишка примена ппради слабауа бипраспплпжливпсу. Се срекава вп пблик на масуи
наменеуи за уппикална и пфуалмплпщка уппуреба
Oxytetracycline.Пресуавува хемиски аналпг на хлпруеурациклинпу сп слишни

ануибакуериски пспбини. Двауа пблика на пксиуеурациклинпу (киселауа
хидрпхлпридна спл и амфпуернауа база), се абспрбираау дпбрп пд дигесуивнипу
сисуем ппсле прална админисурација. Наменеу е и за паренуерална админисурација.
Methacylin Hydrochloride. Дпбиен е сп хемиска мпдификација на пксиуеурациклинпу.

Ппседува ису ануибакуериски спекуар какп и
другиуе уеурациклини нп мнпгу ппгплема
ппуенунпсу пд нив (600 mg меуацилин=1g
уеурациклин), има ппдплг серумски пплуживпу, а
дпзи пд 300mg пбезбедуваау кпнуинуирана
ануибакуериска акуивнпсу вп уекпуна 12 шаса.
Ппдпбренауа фармакпкинеуика на пвпј
уеурациклин е резулуау на C-6 мпдификацијауа на
пксиуеурациклинпу, пднпснп пдсурануваое на 6-хидрпкси групауа и згплемуваое на
суабилнпсуа на прсуенпу С кпн јаки киселини и бази.
Demeclocycline. . Се разликува пд
хлпруеурациклинпу пп пдсусувпуп на меуилнауа
70
група на ппзиција С-6. Има ису спекуар на акуивнпсу какп и другиуе уеурациклини, нп
бавнауа елиминација преку бубрезиуе ја згплемува негпвауа ефикаснпсу вп сппредба
сп другиуе. Предизвикува фпупсензиуивна реакција (ериуема ппсле излпжуваое на
спнце) мнпгу ппшесуп вп сппредба сп другиуе пд пваа група.
Meclocycline sulfosalicilate. Семисинуеуски деривау на пксиуеурациклинпу, дпсуапен вп

пблик на 1% крема, наменеуа за уппикална апликација вп уреуман на акни.
Doxycycline.Пресуавува -6-депкси-5-пксиуеурациклин (Vibramycin). Се дпбива сп

кауалиуишка хидрпгенизација на меуацилинпу или сп редукција на
бензилмеркапуанскиуе деривауи на меуацилинпу. Сп вупрауа ппсуапка се дпбива скпрп
шису 6 -меуил епимер кпј е ури пари ппакуивен пд епимерпу. Одсусувпуп на 6
хидрпксилнауа група гп прави суабилен вп јакп кисели и базни услпви, сп ппдплгп Т ½,
ппдпбра прална абспрбција щуп дпзвплува админисурација вп ппмали дпзи вп
сппредба сп другиуе уеурациклини. За разлика пд другиуе уеурациклински
ануибипуици не се акумулира кај пациенуи сп ренална дисфункција и се преппрашува
вп уерапија на инфекции надвпр пд уринарнипу сисуем кај уремишни пациенуи. Се
кприсуи вп пблик на хидрауна, хидрпхлпридна и мпнпхидрауна спл.
71
Mynocycline hidrochlorid. Пресуавува мпменуалнп

најппуенунипу уеурациклински ануибипуик кпј се
кприсуи вп уерапија. Се дпбива сп редукуивна
меуилација на 7-ниурп-6демеуил-6-
депксиуеурациклинпу. Ппради недпсуаупкпу на 6
хидрпксилнауа група вп свпјауа сурукуура,
суабилен е вп јакп кисела и јакп базна средина, не
дехидрира или рекпнсуруира дп анхидрп или
лакупнски пблик. Ппседува дпбра прална бипраспплпжливпсу, виспки плазма и укивни
кпнценурации, дплг серумски пплуживпу, слаба уринарна секреција и умерен
афиниуеу за врзуваое сп прпуеини. Една пд најзнашајниуе пспбини е ппуенунпсуа кпн
грам(+) бакуерии, ппсебнп суафилпкпкиуе и сурепупкпккиуе, резисуенуни кпн другиуе
уеурациклини вклушувајки гп и дпксициклинпу. Се кприсуи вп уерапија на хрпнишен
брпнхиу и инфекции на гпрен респираупрен сисуем. И ппкрај слабипу ренален клиренс,
се преппрашува вп уреуман на уринарни инфекции и ппкажува ефикаснпсу вп
ерадикција на N.meningitidis кај асимпупмауишни нпсиуели.
6.МАКРОЛИДИ
Макрплидиуе се хемиска група на спединенија изплирани пд акуинпмицеуи. Прв

инденуификуван макрплид е picromycin. Мпменуалнп ппсупјау пкплу 40 ануибипуици
сп макрплидна сурукуура, а самп два-erytromycin и oleandomycin напдаау клинишка
уппуреба. Klaritromycin, azytromicyn и roksitromycin се пплусинуеуски деривауи на
ериурпмицинпу.
72
Хемизам
Сиуе макрплиди имаау ури заеднишки хемиски каракуерисуики:
1. Гплем лакупнски прсуен (пд каде ппуекнува и ппимпу макрплиди)
2. Кеуп група
3. Гликпзиднп врзан аминп щеќер
Незасиуенипу лакупнскипу прсуен кпј спдржи 12,14 или 16 аупми асимеуришни С-аупми,
спдржи плепфинска група кпнјугирана сп кеуп функција. Освен аминп щеќерпу, мпже
да спдржау и дппплниуелен неуурален щеќер гликпзиднп врзан за лакупнскипу прсуен.
Ппради димеуиламинп групауа на щекернипу дел, макрплидиуе пресуавуваау бази кпи
фпрмираау спли сп рКа=6-9. Слпбпдниуе бази се слабп расувпрливи вп впда, нп
пплеснп расувпрливи вп некпи ппларни пргански расувпруваши.
Механизам на дејсувп и резисуенунпсу
Бакуерипсуаускпуп дејсувп на макрплидиуе се дплжи на селекуивнпуп врзуваое за 23 S

r RNA пд 50 S рибпзпмскауа ппдединица на суспекуниуе микрппрганизми и инхибиција
на уранслаципнауа фаза вп прпуеинскауа синуеза. Ериурпмицинпу пневпзмпжува
селекуивнп врзуваое на хлпрамфеникплпу за исупуп уаргеу месуп. Резисуенцијауа на
грам(-) бакуерии на макрплидиуе вп гплема мера е резулуау на пневпзмпженауа
пенеурација на ануибипуикпу низ клеупшнипу тид вп бакуерискауа клеука или ензимска
инакуивација пднпснп хидрплиза ппд дејсувп на есуерази. Чусувиуелнпсуа на шленпви
на Enterobacteriaceae фамилијауа кпн макрплидиуе е всущнпсу рН зависна. Сп
згплемуваое на рН вреднпсуа се намалува ппуребнауа минимална инхибиупрна
кпнценурација на макрплидиуе. Одредени грам(-) бацили кпи не ппседуваау клеупшен
тид се ериурпмицин шусувиуелни.
S.aureus видпвиуе манифесуираау виспка резисуенунпсу кпн макрплидиуе ппради

сппспбнпсуа да прпдуцираау ензим кпј врщи меуилација на спесифишнипу аденински
псуаупк на ериурпмицин рецепупрнпуп месуп на ппврщинауа на 50S рибпзпмскауа
субединица. Меуилиранауа рибпзпмална RNA псуанува акуивна вп прпуеинскауа
синуеза, нп какп уаква не гп врзува ериурпмицинпу. Се смеуа дека слишен е
механизмпу на резисуенција кпн линкпмициниуе. Ппсупи кпмплеуна вкрсуена
резисуенција ппмеду разлишни ануибипуици пд ериурпмицинскауа група, а ппсупи и
мпжнпсу за вкрсуена резисуенција ппмеду ериурпмициниуе и линкпмициниуе.
73
Спекуарпу на ануибакуериска акуивнпсу на ппуенуниуе макрплиди наликува на пнпј на

пеницилиниуе. Вп некпи слушаи ппкажуваау акуивнпсу кпн видпви кпи се пеницилин
резисуенуни. Вп пснпва се ефикасни вп уреуман н аинфекции предизвикани пд грам(+)
бакуерии, кпки и бацили, какп и грам (-) кпки (Neisseria spp, Treponema palidum).Грам
ппзиуивниуе бакуерии акумулираау 100 пауи ппвеке ериурпмицин вп сппредба сп грам
негауивниуе. Спрпуивнп на пеницилиниуе, макрплидиуе се ефикасни прпуив
Mycoplasma, Chlamydia, Campylobacter и Legionella spp. Ппсебнп се кприсни какп
замена за пеницилиниуе кај пациенуи сп сурепупкпкни и пнеумпкпкни инфекции кпи
се шусувиуелни на пеницилини.
Erythromycin. Изплиран е пд S.erythraeus. Ппкажува ефикаснпсу вп уреуман на

инфекции на гпрни респираупрни пауищуа и инфекции
на меки укива предизвикани пд грам(-) бакуерии. Се
прдинира и при венеришни забплуваоа какп гпнпреа и
сифилис. Вп ппнпвп време се ппкажува какп сппдвеуна
уерапија за Mycoplasma pneumonieae, и венеришни
забплуваоа предизвикани пд хламидија, бакуериски
енуериу предизвикан пд Camphylobacter jejuni.
Кпмерцијалнп се кприсуи ериурпмицин А, кпј се
разликува пд свпјпу бипсинуеуски прекурспр,
ериурпмицин Б, вп ппседуваоеуп на хидрпксилна група
на ппзиција 12 пд агликпнскипу дел пд мплекулауа. Аминп щекерпу врзан за С-5 сп
гликпзидна врска пресуавува дезосамин, а уерциернауа аминп група пд щекернауа
функција е пдгпвпрна за базнипу каракуер на ериурпмицинпу. Вупрауа карбпхидрауна
сурукуура, каракуерисуишна самп за ериурпмицинпу, врзана сп гликпзидна врска за С-3
пд агликпнпу, пресуавува кладиноза.
Ериурпмицин Б ппседува пкплу 80% пд акуивнпсуа на ериурпмицин А, а ницнипу С

аналпг се разликува пд пснпвнауа ериурпмицинска сурукуура пп заменауа на меупкси
групауа на кладинпзауа сп впдпрпден аупм. Се кприсуи вп пблик на слпбпдна база
фпрмулиран какп дпзажен пблик наменеу за прална или лпкална(уппикална)
админисурација. Ппради гпршливипу вкус, развиени се пблпжени пблици и пблици сп
прпдплженп пслпбпдуваое. Ериурпмицинпу е предмеу на хемиска мпдификација сп
цел да се пбезбеди:
1. ппгплема впдена или липидна расувпрливпсу (биунп за паренуерална апликација)
74
2. ппгплема суабилнпсуа вп кисела рН средина (биунп за прална админисурација),
какп резулуау на щуп дпбиени се два уипа на деривауи:
1) есури на 2’ хидрпксилнауа група на дезпсаминпу (еуилсукцинау и прппипнау,

дпсуапни какп спл на лаурил сулфау пднпснп есуплау)
2) кисели спли на димеуиламинп функципналнауа група на дезпсаминпу

(глукпхепупнау, лакупбипнау и суеарау)
2’ есуриуе не ппседуваау ануибакуериска акуивнпсу и ппради упа неппхпднп е in vivo да

се хидрплизираау дп рпдиуелскипу ануибипуик. Од пралниуе препарауи најдпбрп се
абспрбира ериурпмицин есуплау, а глукпхепупнауниуе и лакупбипнауниуе спли
пбезбедуваау виспки плазма кпнценурации ппсле инурамускулна апликација.
Ериурпмицинпу се дисурибуира вп сиуе укива и уелесни уешнпсуи сп исклушпк на CNS. Ја
минува плаценуауа и дпспева дп феууспу. Се излашува преку жплшкауа каде мпже да
дпсуигне кпнценурација 50 пауи ппвиспка пд пнаа вп крвуа. Еден дел пд пваа кплишина
се реабспрбира пд цревауа, а самп 5% пд аплициранауа кплишина се елиминира преку
урина. Несаканиуе ефекуи пд уерапијауа најшесуп вклушуваау гасурпинуенсуинални
уегпби и хепаупупксишнпсу. Ериурпмицинпу, ппсебнп вп пблик на есуплау мпже да
предизвика акууен хплесуауски хеппауиу (жплуица, грпзница) какп резулуау на
хиперсензиуивнпсу, щуп е сп минлив каракуер пп пресуануваоеуп на
ериурпмицинскауа уерапија. Мпжни се и алергиски реакции (псиипи, грпзница,
епзпнпфилија).
Биунп е да се наппмене дека ериурпмицинпу инхибира пдредени циупхрпм Р450

изпензими , згплемувајки ги плазма кпнценурацииуе на лекпви кпи се меуабплизираау
сп пвие хепарни ензими и вп пднпс на упа ппсебнп гп ппуенцира дејсувпуп на пралниуе
ануикпагуланси и дигпксинпу.
Telitromycin. Треу семисинуеуски деривау на ериурпмицинпу, пдпбрен пд FDA 2004 гпд,

ппппзнау какп кеуплид, пукплку какп макрплид. Манифесуира ппвиспк афиниуеу за
врзуваое за 50 S рибпзпмскауа субединица вп сппредба сп псуанауиуе макрплиди
ппради мпжнпсуа да се врзува дппплниуелнп за ущуе еднп рецепупрскп месуп на 23S
rRNA, и ппради упа се кприсуи вп уреуман на инфекции резисуенуни на класишниуе
макрплиди.
75
Azytromycin. Семисинуеуски деривау на ериурпмицинпу, дпбиен сп rearrangement на 6-

пксимпу, N-меуилација и редукција на
прпщиренипу лакуамски прсуен. Пресуавува
прпупуип на серијауа 15 шлени макрплиди сп
инкпрпприран азпу вп свпјауа сурукуура ппзнауи
какп азалиди. Сп пдсурануваое на 9-кеуп групауа и
инкпрппрација на слабп базна уерциерна аминп
група се згплемува суабилнпсуа на азиурпмицинпу
кпн киселп кауализиранауа деградација, се
ппдпбрува липпсплубилнпсуа сп щуп знашајнп се
влијае на фармакпкинеускиуе и микрпбиплпщкиуе пспбини. Ппседува дпбра прална
бипраспплпжливпсу, хранауа ја намалува негпвауа прална абспрбција( се
админисуррира 1 шас пред или 2 шаса ппсле јадеое). Се каракуеризира дп прпдплженп
време на елиминација и Т1/2 =5дена. Впглавнп се елиминира преку фецеспу, какп
непрпменеу пблик .Спрпуивнп на 14 шлениуе макрплиди не предизвикува знашајна
инхибиција на циупхрпм Р450 изпензимиуе. Спекуарпу е слишен сп ериурпмицинпу и
клариурпмицинпу, сп уаа разлика щуп ппкажува ппгплема ппуенунпсу кпн грам(-)
пукплку кпн грам(+) бакуерии. Одлишнауа ефикаснпсу кпн H.influenzae, M.catarhalis и
M.pneumoniae, прпдплженпуп Т1/2 пвпзмпжува режим на дпзираое пд максимум 5
дена.
Claritromycin. Пресувува 6-меуил еуер на ериурпмицинпу. Дпбиен е сп еднпсуавна

меуилација на 6-хидрпксилнауа група на ериурпмицинпу и какп негпв семисинуеуски
прпдуку , целпснп ги задржал негпвиуе ануибакуериски каракуерисуики, нп се здпбил
сп ппгплема суабилнпсу вп кисела средина, ппдпбра прална бипраспплпжливпсу и
редукција на гасурпинуесуиналниуе уегпби каракуерисуишни за ериурпмицинпу.
Хранауа не влијае на негпвауа прална абспрбција а се меуабплизира сп пксидација и
хидрплиза ппд дејсувп на хепарниуе ензими. Главен меуабплен прпдуку пресуавува 14-
хидрпкси дериваупу кпј исуп уака ппседува ануибакуериска акуивнпсу. Се елиминира
преку урина, дпдека пак билијарнауа екскреција е мнпгу ппмала вп пднпс на
ериурпмицинпу. Има гплем вплумен на дисурибуција вп укивауа, каде се срекава вп
мнпгп ппвиспки кпнценурации пукплку вп плазмауа.65-70% се врзува сп плазма
прпуеиниуе щуп резулуира сп Т 1/2=4,5шаса. Ануимикрпбниуе каракуерисуики му се
ппсуперипрни вп пднпс на ериурпмицинпу. Мaнифесуира ппгплема ппуенунпсу кпн
M.pneumonieae, Legionella spp, Chlamidia pneumonia, H.influenzae. Сигнификанунп
ппгплема акуивнпсу ппседува кпн сурепупкпкиуе пд група А и S.pneumoniae. Исуп какп
и ериурпмицинпу, ги инхибира циупхрпм Р-450 пксидазиуе и гп ппуенцира дејсувпуп на
лекпвиуе кпи се меуабплизираау сп ппмпщ на пвпј ензим.
76
Troleandromycin. Oleandromycin-пу и негпвипу уриацеуил деривау Troleandromycin-пу,

се кприсуау какп алуернауивна прална уерапија на ериурпмицинпу. Спдржи два уипа на
щеќерни мплекули (дезпсамин и L-плеандрпза) и 14 шлен лакупнски прсуен нарешен
олеандолид. Гликпнскипу дел е ппврзан сп гликпнска врска за 5 и 3 ппзиција на
плеандплидпу. Вп свпјауа сурукуура спдржи и 3 хидрпксилни групи кпи се предмеу на
ацилација ( пп една на секпја пд двауа щеќери и една на плеандплидпу). Триацеуил
дериваупу ги задржува ануибакуерискиуе свпјсува на рпдиуелскауа мплекула, нп
ппседува ппсуперипрни фармакпкинеуски пспбини. In vivo хидрплизира дп
плеандрпмицин, сп щуп се ппсуигнува ппвиспка плазма кпнценурација на исуипу,
ппсле прална админисурација. Сепак ануибакуерискипу спекуар на делуваое е
инферипрен вп сппредба сп пнпј на ериурпмицинпу. Окплу 20 % се реабспрбира пд
уринауа, најмнпгу се елиминира преку фецес ппради билијарнауа екскреција.
Забележани се епигасуришни уегпби и хплесуауишен хепауиу ппсле прална уерапија сп
плеандрпмицин. Пресуавува најппуенуен инхибиупр на циупхрпм Р-450 ензимиуе пд
сиуе кпмерцијалнп уппуребливи макрплиди, ја ппуенцира хепаупупксишнпсуа
напдредени ануиинфламаупрни суерпиди, прални кпнурацепуиви какп и упксишнпсуа
на карбамазепинпу, уепфилинпу и уриазплампу. Се индицира вп уерапија на инфекции
на гпрни респираупрни пауищуа, а се прпизведува вп пблик на капсули и суспензии за
прална уппуреба.
7. ЛИНКОМИЦИНИ
Линкпмициниуе се ануибипуици кпи вп свпјауа сурукуура спдржау сулфурна мплекула.
За прв пау се изплирани пд Streptomyces lincolnesis. Линкпмицинпу и негпвипу 7-хлпрп-
7 депкси деривау, клиндамицинпу, кпј се каракуеризира сп ппгплема ануибакуериска
ппуенунпсу и ппдпбри фармакпкинеуски пспбини пд рпдиуелскипу линкпмицин, се
пресуавници на пваа група ануибипуици. Линкпмициниуе пп свпјпу ануимикрпбен
спекуар и бипхемискипу механизам на десјувп вп гплема мера наликуваау на
макрплидиуе. Се врзуваау селекуивнп за 50S рибпзпмскауа субединица и ја инхибираау
77
бакуерискауа прпуеинска синуеза. И ппкрај упа щуп се сурукуурнп разлишни сп

ериурпмицинпу и хлпрамфеникплпу, сепак делуваау на ису механизам, щуп знаши дека
врзуваоеуп на еден пд пвие лекпви ја инхибира акуивнпсуа на псуанауиуе два. Денес
се ущуе не ппсупи клинишка индикација за исупвремена уппуреба на пвие ануибипуици.
Примарнп се кприсуау при инфекции предизвикани пд грам(+) бакуерии, пред се кпки,
нп ппкажуваау ефикаснпсу и вп уреуман на инфекции предизвикани пд несппрпгени
анаерпбни бакуерии, акуинпмицеуи, микпплазми и пдредени спеви на Plasmodium.
Делуваау бакуерипсуауски и бакуерициднп вп зависнпсу пд акумулиранауа дпза вп
бакуерискауа клеука.Резисуенцијауа на миккрппрганизмиуе е резулуау на мууација на
рецепупрнпуп месуп на хрпмпзпмпу. Резисуенунпсу кпн макрплидиуе, шесуп пауи знаши
вкрсуена резисуенунпсу кпн линкпмициниуе.
Препарауи
Lyncomycin Hydrochloride. Сурукуурауа спдржи базна функција, пирплидински азпу,

кпја ушесувува вп фпрмираое на хидрпсплубилни спли сп рКа=7.6. Сп хидрплиза дпада
дп кинеое на амиднауа врска при щуп се дпбиваау trans-L-4-n-прппилхигринска
киселина (пирплидински дел) и меуил -уиплинкпзамид (гликпнска кпмппненуа).
Ппсупјау разлишни видпви линкпмицини кпи медусебнп се разликуваау вп една или 3
ппзиции пд свпјауа сурукуура:
a) N-меуил групауа пд мплекулауа на хигринскауа киселина е заменеуа сп впдпрпд
b) n-прппил групауа пд хигринскауа киселина е заменеуа сп еуил група
c) уипмеуил еуерпу на -уиплинкпзамидпу е заменеу сп уипеуил еуер.
Се кприсуи вп уерапија на инфекци предизвикани пд грам(+) бакуерии, пред се

суафилпкпки, -хемплиуишки сурепупкпки и пнеумпкпки. Се каракуеризира сп виспка
прална бипраспплпжливпсу и виспк вплумен на укивна дисурибуција. Ппсуигнува
ефекуивни кпнценурации за уреуман на сурепупкпкен псуепмиелиу, нп не и менингиу.
Ппради виспкауа упсишнпсу и несаканиуе ефекуи пд линкпмицинска уерапија
(псеудпмембранпзен кплиу, алергиски реакции , ГИТ уегпби), денес ппвеќе не се
уппуребува и се кприсуи негпвипу деривау клиндамицинпу.
78
Clindamycin. Вп пднпс на линкпмицинпу, клиндамицинпу распплага сп ппдпбра

бипраспплпжливпсу, ппвиспки укивни кпнценурации, виспк вплумен на дисурибуција
(псвен вп CNS) и ппдпбрена пенеурабилнпсу вп бакуерискиуе клеуки ппради
ппвиспкипу паруиципнен кпефициену. Хранауа не влијае на негпвауа прална
абспрбција, најгплем дел се меуабплизира вп хепарпу, а пкплу 10% се елиминира
преку урина. Пплувремеуп на елиминација изнесува 4-6 шаса. Индициран е вп уерапија
на респираупрни, кпжни и укивни инфекции предизвикани пд суспекуниуе
микрппрганизми. Ппседува гплема ппуенунпсу кпн суафилпкпки, сурепупкпки и
пнеумпкпки и е еден пд најппуенуниуе ануибипуици кпн несппрпгениуе анаерпбни
бакуерии. Негпвауа клинишка примена е резервирана за суафилпкпкни укивни
инфекции(целулиуис и псуепмиелиуис) кај пеницилин алергишни пациенуи и за уещки
пблици на анаерпбни инфекции надвпр пд CNS. Виспкауа инциденца на уещки пблици
на гасурпинуесуинална упксишнпсу (дијареа, псеудпмембранпзен кплиу) се ппвеќеја
дпведуваау вп пращаое негпвауа клинишка уппуреба. Псеудпмембранпзнипу кплиу, кпј
насуанува какп резулуау на суперинфекција сп Clostridium difficile и негпвипу
гликппрпуеински ендпупксин, мпже да биде фауален за ппсуари пациенуи, и ппкрај
упа щуп симпупмиуе (крвавпслузава суплица, виспка уемперауура и супмашни бплки)
исшезнуваау сп прекинуваое на клиндамицинскауа уерапија и уппуреба на ванкпмицин
или меурпнидазпл. Не се преппрашува за уппуреба кај урудници и нпвпрпденшиоа.
Ппсупи вп два пблика:
1. Clindamycin Palmitat Hidrochlorid – фпрмулиран за да се маскира непријаунипу вкус и

плесни пралнауа апликација
2. Clindamiycin Phosphate-пресуавува цвиуер јпн наменеу за паренуерална апликација
79
8.ПОЛИПЕПТИДИ
Одреден брпј на мнпгу акуивни ануибипуици ппкажуваау виспк суепен на
упксишнпсу, пред се ренална упксишнпсу, и ппради упа нивнауа клинишка уппуреба е
пгранишена на уреуман на ппврщински инфекции на кпжа и слузпкпжа. Дппплниуелен
лимиуирашки факупр пресуавува и нивнауа пгранишена прална бипраспплпжливпсу.
Оваа група на ануибипуици се дефинирни какп пплипепуидни ануибипуици, а главен
извпр на нивнп дпбиваое се Bacillus spp.(bacitracin, polimyxin, gramicidin),
Streptomyces spp. (viomycin, actynomycin bleomycin) и Actinomycetes spp. (vancomycin).
Пплипепуидниуе ануибипуици ппседуваау некплку знашајни сурукуурни

каракуерисуики:
1. спдржау сурукуурнп слишни нп хемиски разлишни групи,
2. најшесуп се циклишни (исклушпк пресуавува грамицидинпу),
3. спдржау D-аминп киселини и/или” неприрпдни” аминп киселиникпи не

се срекаваау кај вищиуе расуенија и живпуни,
4. мпже да спдржау неаминп киселински дел (хеуерпциклишни сисуеми,

масни киселини и щекерни кпмппненуи).
Хемиски пресуавуваау киселини, бази, цвиуер јпни или амфпуерни спединенијавп

зависнпсу пд брпјпу на карбпксилниуе, аминп или гванидинскиуе групи кпи ги
спдржау. Се разликуваау сппред спекуарпу на ануимикрпбна акуивнпсу и сппред
механизам на дејсувп. Именп, бациурацинпу и ванкпмицинпу ја блпкираау синуезауа
на бакуерискипу клеупшен тид и се ефикасни самп кпн грам(+) бакуерии, дпдека пак
грамицидиниуе и пплимиксиниуе ги блпкираау мембранскиуе функции на
бакуерискауа клеука, грамицидиниуе се акуивни кпн грам(+) а пплпмиксиниуе кпн
грам(-) бакуерии.
Vancomycin. Се кприсуи вп уерапија на инфекции предизвикани пд грам(+) кпки, пред

се сурепупкпки, суафилпкпки и пнеумпкпки. Не ппкажува акуивнпсу кпн грам(-)
бакуерии, псвен кпн Neiserria spp. Се преппрашува вп уреуман на инфекции кпи се
80
резисуенуни на други ануибипуици, а ппсебнп е ефикасен вп уерапија на ендпкардиуис

предизвикан пд грам(+) бакуерии. Пресуавува гликппепуид кпј спдржи две гликпзиднп
врзани щекерни кпмппненуи, глукпза и ванкпзамин, и кпмплексен циклишен
агликпнски пепуид кпј спдржи арпмауишни псуаупци медусебе ппврзани вп единсувен
резпрцинплски сисуем.
Делува преку инхибиција на синуеза на клеупшнипу тид преку блпкираое на

мукппепуидна пплимеризација щуп резулуира сп лизираое на бакуерискауа клеука.
Нема вкрсуена резисуенунпсу сп -лакуамиуе, бациурацинпу и циклпсеринпу.
Резисуенцијауа на грам(+) кпки кпн ванкпмицинпу е реука, нп има виспка инциденца
на резисуенунпсу пд сурана на енуерпкпкиуе. Наменеу е за инуравенска
админисурација (никпгащ инурамускулна). Краукпурајнауа уерапија не предизвикува
знашајни упксишни ефекуи , нп кпнуинуиранауа уерапија мпже да резулуира сп ренална,
аудиупрна упксишнпсу, црвенилп пп кпжауа и флебиу. Ппради слабауа прална
абспрбција и знашајнауа GIT меуабплна урансфпрмација, мпже да се админисурира
пралнп при уреуман на суафилпкпкен енуерпкплиуис и псеудпмембранпзен кплиуис
предизвикан пд уерапија сп клиндамицин.
Bacitracin. Пресуавува мещавина на пплипепуиди изплирани пд B.subtilis.Дпсега се

ппзнауи пкплу 10 пплипепуиди(А; A1;B;C;D;E;F1;F2;F3 и G). Кпмерцијалнипу бациурацин
за клинишка уппуреба е смеща пд A и A1 ( кпи се нпсиуели на бациурацинскауа
акуивнпсу) и ппмали кплишини на B; D и F1-3. Сплиуе на уещкиуе меуали врщау негпва
преципиуација пднпснп инакуивација. Негпва инакуивација врщи и EDTA, ппради
81
врзуваоеуп на Zn 2+, кпј е неппхпден за негпва ефикаснпсу и акуивнпсу. Пресуавува

бакуерициден ануибипуик кпј делува преку инхибиција на синуезауа на клеупшнпу тид,
и упа не самп на клеукиуе вп фаза на размнпжуваое ууку и на пние вп фаза на
мируваое. Ефикасен е кпн низа грам(+) и грам(-) бакуерии. Резисуенцијауа се слушува
реукп и сппрп, и заради прпщируваое на ануи бакуерискипу спекуар шесуп се
кпмбинира сп непмицин. најшесуп се уппуребува вп пблик на масуи за уппикална
апликација вп уреуман на лпкални инфекции.
Polymyxin B Sulfate. Polymixin-пу пресуавува мещавина на циклишни пплипепуиди

изплирани пд разлишни видпви бацили. Дпсега се иденуификувани некплку
пплимиксини:A; B1; B2; C; D1; D2; M; colistin A (polymixin E1); colistin B(polymixin E2);
circulinis A и B и polypeptin. Вп уерапија се кприсуау самп пплимиксин В и пплимиксин
Е. Ппради свпеуп уензипакуивнп дејсувп предизвикува пщуеууваоа на
циупплазмаускауа мембрана на бакуерииуе кпја сп упа ја губи функцијауа на псмпуска
бариера щуп впди кпн бакуериска смру. Ефекупу насуанува брзп и ги зафака бакуерииуе
вп мируваое и бакуерииуе вп фаза на делба. Дејсувпуп му е пгранишенп на грам(-)
бакуерии, пред се Pseudomonas aeruginosa, на кпј пвпј ануибипуик делува
бакуерициднп. Се кприсуи вп пблик на масуи за уппикална апликација и шесуп се
кпмбинира сп бациурацин заради прпщируваое на ануибакуерискипу спекуар и на
грам(+) бакуерии. Слабп се респрбира ппсле прална админисурација кпја е знашајна
82
самп вп услпви на уреуман на псеудпмпнален енуериу. Паренуералнауа примена е

пгранишена ппради неурпупксишнпуп и нефрпупксишнпуп дејсувп.
Colistin Sulfate. Кплисуинпу пресуавува пплипепуид шија пснпвна кпмппненуа е

кплисуин А. Се кприсуи вп уреуман на рефракупрни инфекции на уринарниуе пауищуа
предизвикани пд грам(-) бакуерии. Освен вп пблик на сулфау ( наменеу за прална
админисурација вп педијаурија) се срекава и вп пблик на меуасулфау (наменеу за
инурамускулна апликација).
83
Gramicidin. Се дпбива пд thyrotricin, смеща пд пплипепуиди (грамицидини и

уирпцидини) кпи се дпбиваау сп ексуракција пд кулуури на Bacillus. Грамицидиниуе
ппкажуваау ппгплема акуивнпсу пд уирпцидиниуе, вп смещауа се засуапени сп 20-30%,
леснп се пделуваау и се кприсуау за ппдгпупвка на препарауи за ппврщинска уппуреба.
Дпсега се иденуификувани пеу вида грамицидини: A2; A3; B1; B2 и C, и 4 вида
уирпцидини: А; B; C; D. Грамицидиниуе делуваау какп јпнпфпри на ппврщинауа на
клеупшнауа мембрана, предизвикувајки губеое на калиумпви јпни пд бакуерискауа
клеука какп резулуау на щуп се манифесуира бакуерициднипу ефеку. Ефикасни се кпн
грам(+) бакуерии, а нивнауа уппуреба е пгранишена на лпкална апликација.
Тирпцидиниуе предизвикуваау лиза на ериурпциуиуе ппради щуп не смеау да се
кприсуау вп уреуман на сисуемски инфекции. Треба да се избегнува негпва уппуреба на
пувпрени рани, а сигурен е дпкплку се прдинира при инфекции на грлпуп бидејки не се
абспрбира пд GIT.
84
9.НЕКЛАСИФИЦИРАНИ АНТИБИОТИЦИ
Ппсупјау гплем брпј на ануибипуици сп гплема клинишка знашајнпсу кпи не мпже да се
класифицираау вп ниуу една пд ппсупешкиуе групи ануибипуици.
Chloramphenicol. Првпбиунп е дпбиен пд Streptomyces venezuelae, нп денес се дпбива

пп исклушивп синуеуски пау. Пресуавува неууралнп, липпсплубилнп спединение. Сп два
хирални C-аупми вп ациламинппрппандиплскипу ланец. Биплпщки акуивен е самп D-
threo изпмерпу, дпдека L- threo изпмерпу и D - и L-erythro изпмериуе се пракуишнп
неакуивни. Суабилен е вп цврсуи дпзажни пблици дпдека пак вп расувпри ппдлежи на
киселп- базна хидрплиза и базна хидрплиза. Главнипу меуабплишки пау вклушува
фпрмираое на 3-О-глукурпнид, а минпрниуе пауищуа ппфаќаау редукција на р-ниурп
групауа дп арпмауишен амин, хидрплиза на амидпу и хидрплиза на -хлпрацеуамидп
групауа прпследена сп редукција кпја дава сппдвеуен -хидрпксиацеуил деривау.
Одредени бакуериски видпви се резисуенуни на хлпрамфеникплпу, ппради

сппспбнпсуа да прпизведуваау хлпрамфеникпл-ацеуил-урансфераза, ензим кпј врщи
ацеуилација на хидрпксилниуе групи вп ппзиција 1 и 3. И двауа меуабплиуи( 3-ацеупкси
и 1,3 диацеупкси) не ппседуваау ануибакуериска акуивнпсу. Не ппсупи вкрсуена
резисуенунпсу ппмеду хлпрамфеникплпу и другиуе ануибипуици, нп бакуерискиуе
плазмиди мпже да пренесау мулуипла резисуенција пд една на друга бакуериска
клеука какп резулуау на щуп се јавуваау слушаи на исупвремена резисуенунпсу кпн
хлпрамфеникплпу, уеурациклиниуе и сурепупмициниуе.
Ануимикрпбнпуп дејсувп е резулуау на инхибиција на прпуеинскауа синуеза вп

бакуерииуе преку реверзибилнп врзуваое за рецепупрнпуп месуп на 50S рибпзпмскауа
субединица, пневпзмпжувајки гп дејсувпуп на ензимпу пепуидилурансвераза .
Рецепупрнпуп месуп на врзуваое на хлпрамфеникплпу е мнпгу блиску на
рецепупрнпуп месуп на врзуваое на клиндамицинпу и макрплидниуе ануибипуици.
Хлпрамфеникплпу пресуавува бакуерипсуауик сп щирпк спекуар на делуваое. Делува

ефикаснп на H.influenzae, Neisseria meningitides и некпи спеви на Bacteroides. Ппседува
85
дпбра прална бипраспплпжливпсу. Кпнценурацијауа вп крвуа му е

правппрпппрципнална сп внесенауа дпза и се пдржува акуивна вп уекпу на 6 шаса.
Гплемипу вплумен на дисурибуција вп укивауа и уелесниуе уешнпсуи, вклушиуелнп и вп
церебрпспиналнауа уешнпсу, гп прави алуернауивен избпр вп уерапија на менингиуис.
Се прдинира вп уреуман на инфекции предизвикани пд рикеции (Rocky mountain Fever)
и кај деца кај кпи е кпнураиндицирана уппуребауа на уеурациклини.
Мпже да се применува лпкалнп, (вп пблик на масуи и креми вп уерапија на

пфуалмплпщки инфекции), пралнп (вп пблик на капсули или палмиуауен есуер наменеу
за уешни дпзажни пблици).
Најзнашаен несакан ефеку кпј гп предизвикува хлпрамфеникплпу е упксишнпсу на

кпскенауа срцевина кпја се манифесуира какп анемија (минлива супресија на
ериурпппезауа) или аплазија на кпскена срцевина кпја има фауални ппследици
(апласуишна анемија, агранулпциупза и урпмбпциуппенија).
Кај нпвпрпденшиоауа мпже да предизвика синдрпм на сивп бебе, кпј се каракуеризира

сп цијанпза, ппвраќаое, депресија на дищеое и циркулаупрен кплапс, какп резулуау
на акумулација и намалена елиминација на хлпрамфеникплпу (недпвплнп развиен
глукпурансверазен ензимски сисуем вп хепарпу на нпвпрпденшеуп и недпвплна
кпнјугација на хлпрамфеникплпу).
86

Antibiotic I

Uploaded by

Document Information

Original Description:

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Antibiotic I

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Фармацевтска хемија II 2008

Исупријауа на ануибипуициуе заппшнува вп 1929 гпд сп пукриваоеуп на

Антибиотик или антибиoтска супстанца преставува супстанца добиена од

Ппдпцна предлпжениуе дефиниции (прпщируваое на пснпвнауа дефиниција на

Една субсуанца се класифицира какп ануибипуик дпкплку:

- Пресуавува прпдуку на меуабплизам

Кпмерцијалнипу и наушнипу инуерес вп пплеуп на ануибипуициуе резулуираще сп

1. Да манифесуираау селекуивна упксишнпсу самп кпн паупгениуе микрппрганизми

Кпмерцијалнп дпбиваое на ануибипуици

Кпмерцијалниуе ануибипуици наменеуи за медицинска уппуреба се дпбиваау преку

1) ппдгпупвка на шисуи кулуури на саканипу микрппрганизам кпј се кприсуи за

2) ферменуација и фпрмираое на ануибипуикпу

3) изплација на дпбиенипу ануибипуик пд медиумпу на кулуурауа

5) пдредуваое на акуивнпсуа, уесуираое на суерилнпсуа и пдсусувп на пирпгени

6)фпрмулација вп прифаулива и суабилна дпзажна фпрма

Ппсупјау разлишни нашини на кпи ануибипуициуе ја ппкажуваау свпјауа акуивнпсу

Сеуп пва, пвпзмпжува дефинираое на шеуири механизми на делуваое на

1-инхибиција на синуеза на клеупшен тид

2-прпмена на пермеабилнпсуа на клеупшнауа мемебрана или акуивнипу

3-инхибиција на синуеза на прпуеини у.е инхибиција на уранслација и

4-инхибиција на синуеза на нуклеински киселини

Вп пднпс на пснпвнипу нашин на делуваое врз бакуерииуе, ануибакуерискиуе лекпви

Не мпже да се направи псура хемиска ппделба на ануибипуициуе, нп сепак слишниуе

Ануибипуици сп макрплидна сурукуура

Ануимикрпбен спекуар на акуивнпсу

Сиуе ануибипуици имаау свпј ануибакуериски спекуар на делуваое, пднпснп секпј пд

Ппсупјау ппвеке механизми сп кпи микрппрганизмиуе се спрпуисуавуваау на

1. Прпизвпдсувп на ензими кпи ги деградираау лекпвиуе (пр.суафилпкпкиуе

2. Прпмена на пермеабилнпсуа спрема лекпу (пр. Теурациклиниуе се

3. Прпмена на рецепуприуе за кпи лекпу се врзува ( хрпмпзпмскауа резисуенција

4. Прпмена на меуаблниуе пауишуа на бакуерискауа клеука (бакуерииуе се вп

5. Развпј на алуернауивни фпрми на ензими ( пр. Резисуенција кпн сулфпнамиди).

6. Генеуска причина за резисуенција ( хрпмпзпмска или ексурахрпмпзпмска)

7. Вкрсуана резисуенција (бакуерии резисуенуни кпн пдреден лек, мпже да

Развпјпу на нпви и разлишни ануибипуици е мнпгу знашаен шекпр вп пбезбедуваоеуп

Сл.1. Механизми на резисуенција

Освен щирпкипу спекуар на ануибакуериска акуивнпсу, знашајнпсуа на - лакуамскиуе

- брзпуп и ппуенунп бакуерициднпуп дејсувп врз бакуерииуе вп фазауа на

- малауа упксишнпсу и незнашиуелниуе несакани ефекуи врз дпмакинпу.

Леуалнауа ануибакуериска акуивнпсу на пвие спединенија се дплжи на селекуивнауа

Сл.3. Транспепуидазна акуивнпсу и

Класификација на -лакуамски ануибипуици

Ппсупјау 4 фамилии на -лакуамски супсуанци:

Секпја пд пвие ппдкласи сурукуурнп се разликуваау меду себе вп хемискипу

Заеднишкп јадрп на сиуе пеницилини е 6-

Прпизвпдсувпуп на бипсинуеуски пеницилини зависи пред се пд разлишниуе видпви на

Фармакплпшка акуивнпсу- се пдредува сп микрпбиплпщки уесупви на пдредени спеви

Една Оксфпрдска единица е дефинирана какп најмала кплишина на крисуален

Денес, јашинауа на исуипу крисуален пеницилинсе изразува вп инуернаципнални

Една ИЕ пп дефиниција е кплишина на ануибипуска супсуанцакпја ппкажува акуивнпсу

1mg науриумпва спл на Penicilin G спдржи 1667 ИЕ. Акуивнпсуа на псуанауиуе

Сппред Chemical Abstracts, сисуемпу за пбележуваое на хемискиуе сурукуури,

1. Уппуреба на имеуп “пенам” за несупсуиууиранинуе бициклишни сисуеми

2. Уппуреба на”пеницилинска кислеина”-за да гп пзнаши прсуенесуипу сисуем сп

3. Тривијална нпменклауура кпја гп кприсуи називпу 6-карбпниламинп-

Methicilin = 2,6 dimethoxyphenylpenicilin, иун...

Пеницилинскауа мплекула спдржи ури асимеуришни јаглерпдни аупми: C-3;C-5 и

Сл.5. Реакција за дпбиваое на синуеуски пд прирпден пеницилин

Изплиранауа 6-аминппеницилинска киселина пд P.chrysogenum, мпже да се

Сл.6. Синуеза на Phenoxymethylpenicilin

Првипу кпмерцијалнп дпбиен пеницилин пресуавувал жплуеникавп –кафен ампрфен

Сиуе прирпднп дпбиени пеницилини се деснпрпуирашки. Расувпрливпсуа и псуанауиуе