Prinsip-prinsip Biofarmasetika dalam

Sistem Penghantaran Obat Baru

UNTIA KARTIKA SARI R M,Farm Apt
Biofarmasetika Vs Bioavaibilitas
Biopharmaceutics
Biopharmaceutics is the study of the in-vitro impact of the physicochemical properties of drugs and drug
products on drug delivery to the body under normal or pathologic conditions

Concern:
A primary concern in biopharmaceutics is the bioavailability of drugs.

Bioavailability
refers to the measurement of the rate and extent of active drug that becomes available at the site
of action. Because the systemic blood circulation delivers therapeutically active drug to the tissues
and to the site of action of the drug, changes in bioavailability affect changes in the
pharmacodynamics and toxicity of a drug.

The aim of biopharmaceutics is

to adjust the delivery of drug from the drug product in such a manner as to provide optimal
therapeutic activity and safety for the patient.
 Biopharmaceutics is the science that examines this
interrelationship of the physicochemical properties of the
drug, the dosage form in which the drug is given, and the
route of administration on the rate and extent of systemic
drug absorption.
Thus, biopharmaceutics involves factors that influence:
(1) the stability of the drug within the drug product,
(2) the release of the drug from the drug product,
(3) the rate of dissolution/release of the drug at the
absorption site, and
(4) the systemic absorption of the drug. A general scheme
describing this dynamic relationship is described in:
 Diagram Scheme of ADME processes

DISINTEGRATION DISSOLUTION ABSORPTION

Protein Binding
PHARMACEUTICAL PHASE PHARMACOKINETIC PHASE
TISSUE

THERAPY
DRUG IN RECEPTOR PHARMACOLOGI
DISTRIBUTION
SYST.CIRCULATION: AL EFFECT
FREE BIND
METABOLISM TOXIC

ELIMINATION PHARMACODYNAMIC PHASE

Excretion
AKTIFITAS OBAT DALAM ORGANISME

Pharmaceutical Drug administration

Phase

Disintegration of dosage form

Dissolution of drug

Pharmacokinetic
phase Absorption

Plasma
Free ligand Bound ligand

Biotransformation
Tissue Distribution Metabolism

Excretion
Receptors

Pharmacodynamic
phase Pharmacological effects

Therapeutic effects Toxic effects

Tantangan dalam Penghantaran
Tertarget dan Penghantaran
Intraseluler

Mengapa bidang ini begitu penting?

1. Kemajuan dasar molekuler penyakit OPTIMISME.
2. Untuk mewujudkan terapi berbasis protein-, peptida-,
dan oligonukleotida yang efektif dan praktis dalam
praktek klinis rutin.
3. Pengubahan makromolekul terapetik inovatif menjadi
obat-obatan telah tertunda oleh kurangnya investasi
teknologi yang memungkinkan penghantaran '' obat''.
4. Revolusi bioteknologi penggunaan terapi berbasis protein-
(terutama antibodi) dan peptida makin meluas tetapi masih
diberikan secara parenteral tidak nyaman perlu sistem
penghantaran kapsul, tablet, transdermal, atau inhalasi.
5. Terpenting: perbaikan terapi (obat
atau SPO baru) yang dapat menyembuhkan penyakit yang
mengancam kehidupan (misalnya kanker dan penyakit menular
yang resistan terhadap obat) dan mengurangi efek melemahkan
dari penyakit kronis (misalnya arthritis, multiple sclerosis, dan
pikun, DM, Hipertensi dsb).
Penghalang dalam Sistem Penghantaran Obat

PHYSIOLOGICAL
BARRIER

BIOCHEMICAL
Biology BARRIER

BARRIERS

PHYSICO-
CHEMICAL CHEMICAL
BARRIER PROPERTIES
OF DRUG
9
 (Biology Barrier)
Penghalang-penghalang Biologi
Penghalang-penghalang Biologi
a. Level organisme secara keseluruhan
Tubuh dilindungi dengan baik melalui hambatan/
penghalang (barrier) sel epitel yang bertindak sebagai
lapisan pelindung.
Dengan beberapa pengecualian, semua permukaan
tubuh bagian dalam maupun luar ditutupi oleh epitel.
Ini terdiri dari selapis protein struktural, umumnya
berupa kolagen yang disebut basal lamina, di atasnya
melekat satu atau lebih lapisan sel epitelial.
 a. Level organisme secara keseluruhan
There are several morphologically distinct
common epithelial types:
 a. Level organisme secara keseluruhan

Sel dalam lembar epitel terpolarisasi dengan dua sisi yang berbeda: permukaan apikal, yang
terkena udara atau cairan; dan permukaan basal, yang melekat pada lapisan tipis yang berbeda
dari ECM disebut sebagai lamina basal.
Lampiran lembar epitel ke lamina basal diperantarai oleh persimpangan yang berbeda disebut
hemi desmosome
Ranah ekstra seluler integrin pada sel-sel epitel mengenal dan mengikat perekat glikoprotein
laminin dalam ECM.
Domain intraseluler dari integrin berlabuh ke sitoskeleton dengan mengikat filamen menengah.
 a. Level organisme secara keseluruhan
Differences between apical and basal surfaces
Perhatikan sel-sel epitel yang melapisi usus kecil.

Apical
Fungsi:
Permukaan apikal menghadap ke lumen
usus kecil, dan terutama bertanggung jawab
untuk penyerapan nutrisi.
Basal
Permukaan basal melekat pada lamina
basal yang mendasari, dan terutama
bertanggung jawab untuk mengekspor
nutrisi ke dalam aliran darah.

komposisi protein yang memediasi kegiatan yang berbeda-beda ini

Mengandung symporters natrium / glukosa Berisi transporter glukosa untuk

untuk mengimpor glukosa terhadap gradien mengekspor glukosa menuruni gradien
konsentrasi konsentrasinya
 a. Level organisme secara keseluruhan

Transpor of drugs
Low MW Drugs


Depending on their
physicochemical properties
GI tract, skin, or the pulmonary, nasal, vaginal mucosa
Physicochemical & biological

barriers to circumvent

Premature metabolism, by the

Ejection of drugs by
cytochrome P450 enzymes
membrane-localized efflux
pumps such as P-glycoprotein.


 a. Level organisme secara keseluruhan
Tabel 1. berisi daftar rute utama yang digunakan untuk menfasilitasi optimasi
sistem penghantaran obat.

Rute Penggunaan Keterangan

Non Invasif Nyaman bagi pasien ,biovaibilitas yang rendah dan

Oral Variasi aliran BM obat yang luas bila obat dihantarkan lewat rute ini irreprodusibel dapat menjadi masalah

Buccal Alternatif penghantaran obat via oral yang sesuai obat tertentu Aksi cepat menuju otak menghindari first pass effect
oleh hati
Kolon Dapat dihantarkan dengan penggunaan supositoria atau formulasi oral yang Alternatif penghantaran oral di beberapa negara dan
pelepasannya berdasarkan waktu dan speisifik pelepasannya di kolon bagi pasien yang menderita mual atau muntah

Vaginal digunakan untuk mencegah masuknya virus HIV nyaman digunakan untuk pengobatan penyakit yang
ditularkan lewat seks
Okular Penggunaan Topikal pada mata atau injeksi lokal yang aksinya lokal
Pulmonar Target aksi di paru-paru atau mendapat akses menuju saluran darah Permukaan absorpsi yang luas di membran mukosa
paru-paru yang tipis dan suplai darah yang baik
memberi harapan rute ini dapat menjadi penghantaran
sistemik protein dan peptida
 a. Level organisme secara keseluruhan
Rute Penggunaan Keterangan
Intranasal penghantaran obat yang mungkin terinaktivasi di Meskipun rute penghantaran nyaman, namun reprodusinilitas penghantran
saluran gastrointestinal dipertnyakan ketika pasien mengalami hay fever atau flu

Topikal dan Penghantaran secara topikal ditujukan untuk
transdermal pengobatan penyakit kulit dan juga
Penggunaan patch transdermal digunakan untuk
mengantarkan obat menembus kulit
Obat dengan sifat fisikokimia yang cocok mampu melewati kulit menuju peredaran
darah. Sehingga dapat menghindarai first pass metabolism .
Sistem penghantaran dengan iontroporesis,ultrasound, miconeedles juga telah ada
dimana kerjanya mengganggu sementara barrier kulit namun permeabilitas
bergantung pada usia dan lokasi pemakaian

Parenteral
Implantasi Lokal Penghantaran pada target penyakit dengan sistem Dapat menempatkan alat penghantaran di target aksi penyakit contohnya kanker
pelepasan terkendali otak dan pembuluh darah, juga dapat dirancang untuke pelepasan yang singkat
maupun yang lama. Tidak cocok untuk penghantaran tertarget pada penyakit yang
menyebar

Intravena Penghantaran obat yang memiliki abrorbsi yang rendah Rute penghantaran yang dapat diandalkan untuk obat makromolekul, senyawa
Subkutan dan pada rute penghantaran yang rendah dan ketika efek yang terinaktivasi di saluran cerna dan yang absorpi yang buruk
Intravaskular terapi yang diharapkan cepat.

Intraperitonial Penghantaran obat yang diharapkan beraksi lokal Berpotensi menimbulkan kesulitan untuk pemakaian berulang dan transfer yang
contohnya kanker ovarium cepat ke sirkulasi sehingga mengurangi efektivitas target penghantaran yang
spesifik
 a. Level organisme secara keseluruhan
LE 7-8

N-terminus EXTRACELLULAR
SIDE

C-terminus
CYTOPLASMIC
a Helix SIDE
 Transpor Obat dalam Tubuh
Transpor Obat Dalam Tubuh dapat melalui 3 Rute
Rute Transeluler
Rute Paraseluler
Rute melalui Sel Epitel Intestinal
 Rute Transellular

Difusi Pasif (Passive Diffusion)

Difusi Terfasilitasi (Carrier Mediated/Facilitated Transport or
Diffusion : Transpor Aktif (Active transport), Difusi Terfasilitasi
(Facilitated transport), Transpor Intestinal dibantu pembawa
(Carrier-Mediated Intestinal transport)
Transpor Vesikular (Vesicular Transport). Endocytosis/Exocytosis :
pinocytosis, phagocytosis, receptor-mediated endocytosis,
transcytosis
Transpor Pori (Pore (Convective) Transport)
Transpor Ion Berpasangan (Ion pair transport)
 a. Level organisme secara keseluruhan

Mekanisme Transport Molekul menembus Penghalang (Barrier) Sel epitel

Fig 2. Kemungkinan Mekanisme Transport Molekul menembus penghalang barrier sel epitel. Contohnya saluran gastrointestinaal
khusunya sel M yang mengambil dan mentransportasikan nanopartikel daan mikropartikel.
(I) Transport senyawa BM kecil (hidrofobik) dapat menembus sel dengan difusi transelular atau transport aktif.
(II) dan (III) , jalur alternatif lainnya senyawa BM molekul kecil dan makromolekul dan/ atau partikel kecil dapat ditransfer dengan
transitosis. Akhirnya molekul yang sangat kecil ( ion dan solute) potensial menembus melalui junctional complex dan pergerakan ini
dinamakan rute paraseluler
a. Level organisme secara keseluruhan
1. Rute Menembus Sel
a. Difusi Transeluler a . Level organisme secara keseluruhan

Passive transport Hanya Molekul Kecil batas ukuran pori-

pori terbuka dan tertutup oleh adanya
perubahan konformasi protein membran.
a. 1. Difusi Sederhana adalah difusi tanpa
butuh bantuan biasanya terjadi pada
molekul kecil, relatif lipofilik (lemak, obat,
vitamin, sterol yang larut lemak, O2, CO2,
NO, gula, asam amino)
2. Difusi Terfasilitasi : difusi yang yang
proses transportnya solute menembus
Diffusion membran dibantu oleh protein pembawa
Facilitated diffusion
Ion tidak dimasukkan dalam lipid bilayer
dan molekul organik kecil (contoh: gula
sederhana, asam amino dan elektrolit)
 a. Level organisme secara keseluruhan

Molecules of dye Membrane (cross section)

WATER

Net diffusion Net diffusion Equilibrium

Diffusion of one solute

 a. Level organisme secara keseluruhan

Net diffusion Net diffusion Equilibrium

Net diffusion Net diffusion Equilibrium

Diffusion of two solutes

 a. Level organisme secara keseluruhan

Facilitated Diffusion

Carrier protein Solute

 a. Level organisme secara keseluruhan
Facilitated Diffusion

Kanal Ion :
Terdiri dari subunit ganda protein membran intergral yang membentuk sebuah pori/ celah
melalui lipid bilayer.
Bentuk sederhananya, kanal ion selalu terbuka dan arahnya dua arah
Sangat selektif untuk ion yang diizinkan untuk masuk ( kanal yang berbeda untuk masing-
masing ion). Spesifitas kanal masing-masing ion ini disebab kan adanya interaksi antara ion dan
asam amino spesifik yang kemudian membentuk cincin di dalam pori yang bertindak sebagai
filter yang selektif
 a. Level organisme secara keseluruhan

1. Rute Menembus Sel.....Cont

b. Transpor Aktif
 a. Level organisme secara keseluruhan

Transpor Aktif didefinisikan transpor solute melawan gradien elektrokimia sehingga energi dibutuhkan.

Pompa Tergantung ATP menggunakan energi yang berasal dari hidrolisis ATP ->ADP dan Fosfat Inorganik
(Pi) untuk mentranspor solute ( ) dengn melawan gradien elektrokimia
The light-driven pump menggunakan penggunaan energi foton cahaya untuk mentranpor solute ( )
melawan gradien elektrokimia
Simporter mentranspor 2 solute yang berbeda ( dan ) dalam arah yang sama menembus membran.
Salah satu solute( ) ditransportasikan melawan gradien elektrokimia, oleh karenanya disebut transpor
aktif. Transpor ini memerlukan energi bebas yang dilepaskan dari pergerakan solute kedua untuk
menurunkan gradien elektrokimianya

Antiporter mentranspor 2 solute ( dan ) yang berlawanan arah menembus membran. Transpor
satu solute pertama melawan gradien elektrokimia ( ). Hal ini didorong oleh pengangkutan solute kedua
( ) ke arah yang berlawanan, yang menurunkan gradien elektrokimia.
 Contoh:
Transpor aktif
Elektrolit
Gula
Asam amino
Dipeptida
Vitamin
Asam lambung
 a. Level organisme secara keseluruhan

2. Rute Transellular
Obat Makromolekular
protein,
peptida,
oligonukleotida
Teknologi Penghantaran Obat Terkini
Pembawa Protein (protein carriers),
Liposome
Nanopartikel dan Nanovesikel
Immunokonjugasi
Polimer Terapeutik
Gen
 a. Level organisme secara keseluruhan
Rute Transellular: Transpor Vesikular
a. Cytosis/ Transitosis
Activity: Exocytosis & Endocytosis
LE 7-20a

PHAGOCYTOSIS
EXTRACELLULAR CYTOPLASM 1 m
FLUID Pseudopodium
Pseudopodium
of amoeba

Food or
other particle Bacterium
Food
vacuole Food vacuole
An amoeba engulfing a bacterium via
phagocytosis (TEM)
LE 7-20b

PINOCYTOSIS
0.5 m
Plasma
membrane Pinocytosis
vesicles forming
(arrows) in a cell
lining a small
blood vessel
Vesicle (TEM).
LE 7-20c

RECEPTOR-MEDIATED ENDOCYTOSIS
Coat protein
Receptor Coated
vesicle

Coated
pit
Ligand
A coated pit
Coat and a coated
protein vesicle formed
during
receptor-
mediated
Plasma endocytosis
membrane (TEMs).
0.25 m
Rute Transellular
a. Cytosis Cont
Mekanismenya adalah: sebagian membran membentang dan menyelimuti
objek, menariknya ke dalam sel untuk membentuk vakuola -> Cytosis.
Endositosis terjadi ketika rongga kecil terbentuk di permukaan membran,
yang secara bertahap tertutup oleh adanya gerakan membran dan akhirnya
terambil masuk ke dalam sel.
Umumnya prosesnya dipicu oleh ikatan antara makromolekul tertentu
dengan permukaan reseptor pada membran, -> receptor-mediated
endocytosis
Pinocytosis: Prosesnya mungkin spontan pada sel-sel tertentu, dan
menyebabkan sejumlah kecil cairan ekstraseluler memasuki sel. Mis:
protein
Phagocytosis: terjadi saat partikel diambil di dalam sel.
a. Cytosis...........................Cont
 a. Level organisme secara keseluruhan
2. Rute Transsellular
b. Rute Interselular
Membran sel tidak berada dalam jarak dekat,
namun memiliki ruang intermembran yang tidak
beraturan (d = 20 nm).
Antara ruang ini terletak glikokaliks dari sel dan
kumpulan glikoprotein dan protein pengikat
seperti fibronektin.
Di banyak jaringan, ruang ini dimandikan oleh
cairan ekstraselular dan karenanya relatif
permeabel terhadap molekul kecil.
Pada jaringan epitel ada kebutuhan bagi
penghambat (barrier) kimia dan fisik yang lebih
efektif, dan sebagai hasilnya sel epitel terikat
bersama oleh beberapa tipe persimpangan
(junction) yang berbeda yang bertujuan
mencegah difusi zat terlarut di sekitar sel.
 a. Level organisme secara keseluruhan

Molekul harus cukup kecil untuk bisa melewati kompleks persimpangan interselular (intercellular
junction complex) atau bisa membuka sementara persimpangan yang ketat (tight junction).
Intercellular junction terdiri dari tiga jenis: persimpangan yang ketat (a tight junction) ,
persimpangan celah (a gap junction) dan desmosom. Bagian molekul yang dapat menembus
terbatas ukurannya.
Jarak persimpangan memiliki diameter 2 sampai 3 nm, persimpangan yang ketat (a tight junction)
bisa sekecil 0,8 sampai 2,0 nm sehingga proses transpor biasanya dibatasi molekul dengan berat
molekul < 200 sampai 500 Da.
2. Rute Transellular
b. Rute Intersellular

Melalui jarak persimpangan junctional gaps antar sel.

Proses ini penting dalam proses transpor molekul yang
melintasi mukosa gastrointestinal.
Membran lambung dan usus besar memiliki resistansi
transepitel tertinggi.
Molekul yang mampu melintasinya dibatasi oleh ukurannya
M-cells for transport of micro- and
nanoparticle
 Mikropartikel dan Nanopartikel diambil dan
ditransportasikan menuju saluran gastrointestinal
oleh sel immunosurveillance yang disebut sel M

Jalan Fisiologis ini telah diselidiki sebagai rute

penghantaran vaksin dan obat-obatan
Penghalang Fisiologis ( Physyology Barrier )
Blood brain barrier: The blood-brain barrier (BBB) is a membrane
that controls the passage of substances from the blood into the
central nervous system.
Intestinal epithelium: The intestinal epithelium is a single-cell layer,
largest and most important barrier against the external
environment.
Blood ocular barrier: The blood-ocular barrier is a barrier created by
endothelium of capillaries of the retina and iris, cilliary epithelium.
Skin: The physical barrier is mainly located in the stratum corneum
and consists of protein-enriched cells and lipid-enriched
intercellular domains.
Penghalang Biokimia ( Biochemical Barrier )

Metabolizing enzymes: In the lumen of stomach, a

mixture of hydrochloric acid and proteolytic pepsins is
the first metabolic barrier and the enzymes of the upper
small intestine act as second barrier.
Transporter and efflux pump: Substrate can be
transported through the brush border membrane in a
carrier-mediated and pH-dependent manner. P-
glycoprotein (P-gp) is a known MRP(multi resistance
protein) that serves as an efflux pump.
Penghalang Kimia (Chemical Barrier)

Hydrogen bonding potential: A hydrogen bond is the

attractive force between the hydrogen attached to an
electronegative atom of one molecule and an
electronegative atom of a different molecule.
Hydrogen bonding is a key contributor to the
specificity of intramolecular and intermolecular
interactions in biological systems.
Penghalang Fisikokimia (Physicochemical
Barrier)
Physicochemical properties of drug are also
important determinants in the passage of drugs via
the paracellular path. The physicochemical
properties such as solubility, ionization lipophilicity,
permeability, etc. are important for determination of
drug action.
METHODS TO OVERCOME
BARRIERS
1.PHYSICAL METHODS
In physical method some external stimuli are applied to open the barrier it includes
ultrasound, iontophoresis, stripping etc.
Ultrasound, microwave or electromagnetic fields that can be used to open the blood
brain barrier.
Microwave irradiation facilitated central effects of domperidone by altering the
permeability of blood brain barrier and enhancing the entry of drug into the CNS.
Stripping is a technique used to remove stratum corneum by application of adhesive
tape or cyanoacrylate Glue.
Iontophoresis and electroporation require electrical forces for drug delivery across
stratum corneum.
49
2. CHEMICAL METHOD

Chemical method involves the use of chemicals to increase the permeability of the
barrier.
A large number of absorption enhancers have been studied, such as fatty acids, bile
salts, enamine derivatives of phenylglycine, esters, ethers, salicylates.
Mostly used blood brain barrier opening practice is via arterial injection of
hyperosmolar solution (e.g. mannitol, arabinose).
Chemical enhancers for skin include the compounds that interact with the lipid
matrix of the stratum corneum to alter its nanostructure and thereby increase
permeability.
The most common chemical enhancer is water, which leads to hydration of the
stratum corneum.
Solvents, such as ethanol, methanol, chloroform and acetone, as well as detergents
increases the permeability of stratum corneum.
50
3. BIOCHEMICAL METHOD

Biochemical method involves the biological molecule as

permeability enhancer.
A 45kDa biological molecule zonula occludens toxin (Zot), an
active tight junction modulator at the blood brain barrier.
It also permits an enhanced transport of the therapeutic agents
doxorubicin and paclitaxel.
Magainin, a naturally occurring pore-forming peptide increase
skin permeability by direct interaction with and disruption of
stratum corneum lipids.
51
DRUG DELIVERY BY FORMULATIONS
COLLODIAL DRUG CARRIERS: Colloidal drug carriers include
micelles, emulsions, liposomes and nanoparticles.
BIODEGREDABLE NANOPARTICLES: Biodegradable nanoparticles
formulated from poly (D,L-lactide-co-glycolide) (PLGA) are used for
sustained and targeted delivery of different agents including plasmid DNA,
proteins and peptides and low weight molecules.
LIPOSOMES: Liposomes are small vesicles that are composed of
unilamellar or multilamellar phospholipids bilayers surrounded by aqueous
compartments.
PRODRUG: The prodrug are used to overcome various barriers which can
hinder drug delivery, including solubility.
52
CONCLUSION

The absorption of an orally administered drug depends on its passage

through several barriers to deliver drug. The drug can pass either
between or through the cells, depending on its physicochemical
properties.
Overcoming these barriers help in the development of improved drug
delivery systems to treat different diseases conditions.
Although many challenges exist in transporting the drug from different
barriers, thats why pharmaceutical scientists and medicinal chemists
are overcoming them with new drug delivery system that enhance drug
delivery.

53
REFERENCE
Calcagno AM and Siahaan TJ. Physiological, Biochemical, and
Chemical Barriers to Oral Drug Delivery. Wang B, Siahaan TJ,
Soltero R. Drug Delivery Principles and Application. John Wiley
and Sons, Inc. Publications.16-24
Valentino SJ, Nti-Addae KW. Prodrug strategies to overcome poor
water solubility. Advanced drug delivery
reviews.2007;59(7):677,679,687
Chen Y, Liu L. Modern methods for delivery of drugs across the
bloodbrain barrier. Advanced Drug Delivery
Reviews.2012;64:647-650
Urtti A. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and
drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews.2006;58(11):1133 54
Terima Kasih
Slide Title
Make Effective Presentations
Using Awesome Backgrounds
Engage your Audience
Capture Audience Attention
Slide Title

Product A Product B
Feature 1 Feature 1
Feature 2 Feature 2
Feature 3 Feature 3