FARMAKOLO

GI
ANTIVIRU
S Farmakologi
III
Ardilla Kemala Dewi, M.S.Farm, Apt
 Penyakit infeksi

Bakteri Virus Jamur Parasit

Antibakteri Antivirus Antijamur

2
Virus ………………

YOUR NAME

3
VIRUS

- Parasit intrasel obligat

yang terdiri dari
DNA/RNA untai
ganda/tunggal dikelilingi
lapisan protein (kapsid).
- Hanya aktif (replikasi)
dalam host cells.
- Memiliki ukuran
ultramikroskopik, 20
nm-
450 nm (diameter).

Cowan, MK. Microbiology a Systems Approach. McGraw-Hill Companies 4

PENGGOLONGAN
VIRUS
Virus DNA Virus RNA

Poxvirus (cacar) Virus rubela (campak jerman)

Herpesvirus (varisela, herpes

Rhabdovirus (rabies)
zoster, herpes)

Adenovirus (konjungtivitis, Picornavirus (poliomyelitis,

radang tenggorokan) meningitis, flu)

Hepadnavirus (hepatitis B) Ortomyxovirus (influenza)

Papilomavirus (kutil) Retrovirus (HIV)

5
VIRUS
Tahap replikasi virus:
1. Cara memasuki sel (penempelan &
penetrasi)
2. Pembukaan kapsid (pelepasan
genom
virus)
3. Transkripsi genom virus
(transkripsi
mRNA virus & replikasi genom
virus)
4. Translasi protein virus (protein
pengatur/awal & protein
struktur/akhir)
5. Modifikasi pasca translasi
(pemecahan proteolitik & miristoilasi,
glikosilasi)
Cowan, MK. Microbiology a Systems Approach. McGraw-Hill Companies 6
6. Perakitan komponen virion
7. Pelepasan (pertunasan virus baru, lisis
ANTIVIRAL DRUGS

Herpesvirus &
Respiratory Virus Hepatic Viral
Cytomegaloviru
Infection Infection s Infection

HIV: Nucleoside & HIV: Non Nucleoside

Nucleotide Reverse Reverse
Transcriptase Transcriptase Protease Inhibitors
Inhibitors Inhibitors

Fixed Dose
Entry Inhibitors Integrase Inhibitor
Combination
7
ANTIVIRAL DRUGS

Anti Non-retrovirus

Antivirus Herpes Antivirus Influenza Antivirus HBV & HCV

Asiklovir, Foskarnet, Gansiklovir Amantadin, Oseltamivir Interferon, Lamivudin

8
ANTIVIRAL DRUGS
Anti
Retroviru
s

NRTI NtRTI NNRTI

(Nucleoside (Nucleotide (Non-Nucleoside PI
Viral Entry
Reverse Reverse Reverse (Protease Inhibitor
Transcriptas Transcriptas Transcriptase Inhibitor)
e Inhibitor) e Inhibitor) Inhibitor

Zidovudin, Nevirapin, Saquinavir, Enfuvirtide,

Tenofovi
Didanosin Efavirenz Ritonavir Bisiklam
r
9
HERPESVIRUS INFECTION

Virus herpes yang dapat menyerang

manusia:
1. herpes simplex virus type 1 (HSV 1)
2. herpes simplex virus type 2 (HSV 2)
3. varicella-zoster virus (VZV)
4. Epstein-Barr virus (EBV)
5. cytomegalovirus (CMV)
6. herpesvirus 6 (HBLV)
7. herpesvirus 7
8. herpesvirus 8 sarcoma kaposi MedicalNewsToday

10
SIKLUS REPLIKASI
VIRUS
Siklus Replikasi
Virus Herpes Simpleks (DNA)

Herpes Simplex Virus

Replication.mp4

11
SIKLUS REPLIKASI
VIRUS

12
ASIKLOVI
R
Pengubahan asiklovir menjadi
asklovir trifosfat yang menyebabkan
pemutusan rantai DNA

13
ASIKLOVI
R
Mekanisme Kerja:
Dimetabolisme menjadi asiklovir trifosfat, menghambat DNA
polymerase virus.

Target Virus/Penyakit:
Herpes simplex, varicella-zoster, cytomegalovirus.

Efek Samping
Topikal: iritasi lokal.
Oral: sakit kepala (2%), diare (2-3%), mual (2-5%), dan muntah (≤3%)
Intravena: transient renal dysfunction (pada dosis tinggi), mual muntah
(7%), inflamasi/flebitis pada tempat injeksi (9%)

14
PENSIKLOVIR & FAMSIKLOVIR

Pensiklovir:
Analog nukleosida guanin asiklik.

Famsiklovir:
Prodrug diasetil ester dari 6-deoksi pensiklovir dan tidak memiliki aktivitas
antivirus intrinsik, yang dimetabolisme menjadi pensiklovir aktif.

Mekanisme Kerja:
Dimetabolisme menjadi pensiklovir trifosfat, menghambat DNA
polymerase virus.

Target Virus/Penyakit:
Herpes simplex, varicella-zoster.

Efek Samping Famsiklovir:

Sakit kepala (23%) dan mual (13%). 15
GANSIKLOVIR

Analog asiklovir.
Aktivitas 8-20x > melawan CMV.

Mekanisme Kerja:
Menghambat DNA polymerase virus.

Target Virus/Penyakit:
Cytomegalovirus.

Efek Samping:
Dose-dependent
neutropenia (25-
50%).

16
FOSKARNET

Mekanisme Kerja:
Menghambat DNA polymerase virus dan reverse transcriptase di
tempat pengikatan pirofosfat.

Target Virus/Penyakit:
Cytomegalovirus, acyclovir-resistant herpes simplex, acyclovir-
resistant varicellazoster.

Efek Samping:
Nefrotoksisitas (27%, abnormal renal function/decreased CrCl),
anemia (33%), mual (47%), muntah (33%) dan demam (65%).
Hipokalsemia dan hipomagnesia (akibat chelation dengan kation
divalent).

17
FARMAKOKINETIK
Parameter Asiklovir Famsiklovir Gansiklovir Sidofovir Foskarnet
(Pensiklovir
)
BA oral 10-30% 65-77% <10% <5% 9-17%
T1/2elim plasma (jam) 2.5-3 2 2-4 2-3 4-8 (awal)
T1/2elim trifosfat intrasel ~1 7-20 >24 17-65
(jam)
Rasio CSS/plasma (rata-rata) 0.5 Tidak pasti 0.2-0.7 Tidak pasti 0.7
Ikatan Protein 9-33% <20% 1-2% <6% 15%

Metabolisme ~15% ~5% - - -

Ekskresi Ginjal 60-90% 70% >90% >90% >80%

Penyesuaian Dosis CLcr <50 (i.v) CLcr <60 CLcr <80 Scr >1.5 mg/dl CLcr <58-67
CLcr <25 (p.o) CLcr <55
(KI Gagal Ginjal)
18
INFLUENZA
Global epidemics of flu disease
4 Tipe Virus
Influenza:
1. Influenza A virus
Seasonal epidemics disease (flu season)
2. Influenza B virus
3. Influenza C virus
4. Influenza D virus

Subtipe influenza A virus (berdasarkan 2 protein

pada permukaan virus):
1. Hemagglutinin (H)
2. Neuraminidase (N)

CDC. Types of Influenza Viruses 19

SIKLUS REPLIKASI
VIRUS
Siklus Replikasi
Virus Influenza (RNA)

Influenza Virus Replication.mp4

20
ANTIVIRUS INFLUENZA

21
ANTIVIRUS INFLUENZA

Inhibitors of Viral
Neuraminidase Inhibitors
Uncoating

Oseltamivir Amantadin

Zanamivir Rimantadin

22
AMANTADIN & RIMANTADIN

Amantadin:1-adamantanamin hidroklorida
Rimantadin:
Turunan a-metil amantadine

Mekanisme Kerja:
Menyumbat saluran ion protein M2 dan
kemampuannya untuk
memodulasi pH intraseluler.

Target Virus/Penyakit:
Influenza A

23
AMANTADIN & RIMANTADIN

Efek Samping
Amantadin (immediated-release):
Mual, pusing, insomnia (5-10%)

Rimantadin:
Pusing (2%), sakit kepala (1%), insomnia (2%), mual (3%), muntah (2%), anoreksia (2%)

24
OSELTAMIVIR & ZANAMIVIR

Zanamivir:
Analog asam sialat.

Oseltamivir:
Analog asam sialat pada keadaan transisi.

Oseltamivir Fosfat:
Prodrug bentuk etilester yang tidak memiliki aktivitas antivirus.

Oseltamivir karboksilat:
Memiliki suatu spektrum dan potensi antivirus yang sama dengan zanamivir.

Oseltamivir menghambat virus influenza A yang resisten terhadap amantadin dan rimantadin, serta
beberapa varian yang resisten terhadap zanamivir.

25
OSELTAMIVIR & ZANAMIVIR

Mekanisme Kerja:
Menghambat neuraminidase virus.

Target Virus/Penyakit:
Influenza A, B

Efek Samping
Oseltamivir:
Abdominal pain, konjungtivitis, gangguan telinga, epistaksis,
insomnia, mual, muntah, vertigo (1-10%).
Zanamivir:
Sakit kepala (13-24%), sakit tenggorokan/tonsil (8-19%),
batuk (7-
17%).

26
FARMAKOKINETIK
Parameter Amantadin Rimantadin Zanamivir Oseltamivir
Tipe Influenza A A A,B A,B
Rute/formulasi Oral Oral Inhalasi (serbuk) Oral
BA oral 86-90% >90% <5% ~80%
(Absorpsi sistemik 4-17% (Oseltamivir karboksilat
setelah inhalasi) yang aktif sebagai antivirus)

T1/2 plasma (jam) 12-18 24-36 2.5-5 6-10

Ikatan Protein 67% 40% <10% 3%

Metabolisme <10% ~75% - -

Ekskresi Urin (80-90% <25% Urin (unchanged drug) 95%

unchanged) unchanged drug Feces (unabsorbed drug)
Penyesuaian CLcr ≤50 mL/min - CLcr ≤60 mL/min
Dosis (immediate
release)
27
HEPATIC VIRAL INFECTION

Virus hepatitis:
1. Hepatitis A
2. Hepatitis B
Penyebab paling umum hepatitis kronis, sirosis, karsinoma hepatoseluler
3. Hepatitis C
4. Hepatitis D

28
HEPATIC VIRAL INFECTION

Most viral hepatitis deaths were due to chronic liver disease (720 000 deaths due to cirrhosis) and
primary liver cancer (470 000 deaths due to hepatocellular carcinoma

Globally, ±257 million people were living with chronic HBV infection and 71 million people with chronic
HCV infection.

WHO Hepatitis Global Report 2017 29

ANTIVIRUS HEPATITIS

30
ANTIVIRUS HEPATITIS

31
ANTIVIRUS HEPATITIS

Immunomodulating Agents Nucleoside Agents

Lamivudin
Interferon
Adefovir
Entecavir
Telbivudin
Tenofovir
32
INTERFERON

Aktivitas antivirus yang diperantarai

interferon terjadi melalui beberapa
mekanisme.

33
INTERFERON-Α

Mekanisme Kerja:
Induksi enzim seluler yang mengganggu sintesis protein
virus.

Target Virus/Penyakit:
Hepatitis B & C

34
LAMIVUDIN

Mekanisme Kerja:
Penghambatan virus DNA polimerase dan reverse transcriptase.

Target Virus/Penyakit:
Hepatitis B, immunodeficiency virus type-1

Efek Samping:
Batuk, diare, sakit kepala, mual, muntah, peripheral neuropati (>10%)

35
ADEFOVIR

Adefovir:
Analog nukelotida asiklik.

Mekanisme Kerja:
Menghambat DNA polimerase HBV, penghambatan memblokir akivitas transcriptase yang pada
akhirnya mengurangi sintesis DNA virus.

Target Virus/Penyakit:
Hepatitis B Kronis

Efek Samping:
Hematuria (11%), astenia (13%), hepatitis eksaserbasi (25%)

36
ENTECAVIR

Mekanisme Kerja:
Menghambat DNA polimerase HBV selektif dan reverse transcriptase, yang kemudian akan
mengurangi sintesis DNA virus.

Target Virus/Penyakit:
HBV, Hepatitis B Kronis

Efek Samping:
Kelelahan (1-3%), sakit kepala (2-4%), pusing (1-10%), mual (1-10%)

37
TELBIVUDIN

Telbivudin:
Timidin analog.

Mekanisme Kerja:
Telbivudin difosforilasi menjadi trifosfat secara intraseluler, berkompetisi dengan timidin trifosfat
endogen untuk dimasukkan ke DNA atau DNA virus.
Berfungsi untuk menghentikan perpanjangan rantai DNA lebih lanjut.

Target Virus/Penyakit:
HBV
Tidak aktif menangani HIV atau virus lainnya.

38
TENOFOVIR (DF VS AF)

Tenofovir:
Analof nukelotida, NRTI (nucleotide reverse transcriptase inhibitor).

Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 mg sekali sehari bioekivalen TAF 25 mg sekali sehari.

Tenofovir Alafenamide:
Bentuk tenofovir yang lebih bertarget, efektivitas antivirus > TDF, dosis <10x dari TDF, profil keamanan ginjal
dan tulang yang lebih baik.
Prodrug yang diserap lebih cepat dibanding TDF dan menghasilkan kadar obat aktif yang lebih tinggi
(tenofovir difosfat) dalam sel.
Oleh karna itu, dapat diberikan dalam dosis yang lebih kecil sehingga menurunkan kadar obat dalam darah
dan mengurangi paparan di ginjal, tulang dan organ lainnya.

Hill A, et al. 2018. Tenofovir Alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate: is there a true difference in efficacy and safety. J Virus Erad. 2018 Apr; 4(2): 72-79. 39
TENOFOVIR (DF VS AF)

Mekanisme Kerja TAF:

Senyawa permeant sel lipofilik yang memasuki hepatosit primer melalui difusi pasif, oleh transporter
uptake hepatic OATP1B1 dan OATP1B3, diubah menjadi tenofovir difosfat.
Tenofovir difosfat menghambat replikasi HBV melalui penggabungan kedalam DNA virus oleh
reverse transcriptase HBV, sehingga mengakibatkan penghentian rantai DNA.

Mekanisme Kerja TDF:

Menghambat reverse transcriptase HIV-1 melalui kompetisi dengan AMP sebagai substrat yang
mengakibatkan penghambatan replikasi virus.

Target Virus/Penyakit:
HIV, Hepatitis B

40
TENOFOVIR (DF VS AF)

Efek Samping TAF:

Sakit kepala 9-12%, density mineral tulang menurun (5-11%)

Efek Samping TDF:

Astenia (11%), diare (16%), mual (11%), pain (12%)

41
FARMAKOKINETIK
Parameter Lamivudin Adefovir Entecavir Tenofovir AF Tenofovir DF

Peak plasma time 0.58-4 0.5-1.5 ~30 menit 1 (puasa), 2 (+ makanan)

(jam)
Ikatan Protein <36% ≤4% 13% 80% <7%

Metabolisme 5.6% menjadi Rapidly Inducer/ Diubah menjadi tenofovir melalui Tidak oleh CYP.
metabolit trans- converted to hidrolisis terutama oleh karboksi Diubah secara intraseluler
sulfoksid adefovir inhibitor esterase 1 (CES1) di hepatosit melaui hidrolisis menjadi
(active) from CYP450 primer. tenofovir kmd difosforilasi
diester prodrug Tenofovir intraseluler difosforilasi menjadi bentuk aktif,
oleh kinase seluler menjadi tenofovir difosfat.
metabolit aktif tenofovir difosfat.

T1/2elim plasma 2 (anak2), 5-7 7.48±1.65 5-6 hari 0.5 17

(jam) (dws)

Ekskresi Urin Urin Urin <1% urin 70-80% urin via filtrasi dan
31.7% feses sekresi aktif, terutama
sebagai unchanged tenofovir

Penyesuaian Dosis CLcr <50 mL/min CLcr <50 CLcr <50 - CLcr <50

42
REFERENSI
CDC. 2019.Types of influenza viruses.
Cowan, MK. Microbiology a systems
Mcgraw-hill
approach. companies
Dasar Farmakologi Terapi Goodman & Gilman
Hill A, et al. 2018.Tenofovir alafenamide versus
tenofovir disoproxil fumarate: is there a true
difference
and Safety.inJ efficacy
virus erad. 2018 apr; 4(2): 72-
79. Pharmacology 5th Ed. Lippincott
WHO hepatitis global report 2017
Question …….…

YOUR NAME

44