Noor Asamrai Individualisation of drug treatment Torsdag 8 dec 2011

Michael Ashton

Sammanfattningen börjar från sidan 23 bild 90!

Bild 90
En ny strategi som man har börjat använda sig av som kanske inte är lika
strikt som den tidigare. Den här bygger på att man ökar på en dos – kallas
för extended dosing och även för pulse dosing. Tanken bakom det här
alternativet att dosera aminoglykosider på bygger bla på att det är bra med
höga konc eftersom avdödningshastigheten är konc beroende. Om konc ökas
så ökas även hastigheten som leder till att bakterierna dör. Den andra
synpunkten är att den post antibiotiska effekten är också konc beroende. Ju
högre konc man kommer upp i desto längre varar den antibiotiska effekten.
Sedan har man övervägt upptaget av aminoglykosider till det den kan utöva
sin toxiska verkan, som möjligtvis kan vara mättnadsbart – med högre konc
uppnå högre grad av mättnad och därmed proportionellt lika mkt exponering
i vävnad med högre dos.
Adaptiva resistensen är något som används mot att ge doserna mera sällan.
MIC värdena sjunker till normala nivåer så länge som exponeringen är
tillräckligt låg.

Bild 91
Man strävar med att förenkla det hela, så istället med en dosering 3 ggr
dagligen så ger man 1 dos dagligen. Syftet är då att:
 Få ökad effekt
 Öka säkerheten för att minska risken för tox
 Doseringssätt som både underlättar för patienten och vårdpersonal
med 1gång/ dag dosering. Kan också leda till att man behöver mindre
provtagning för terapi kontroll.
 En gång om dagen dosering anser man att det är något man kan
faktiskt sköta själv i hemmet.

Bild 92
Man ska använda sig av pulse dosing ifall då man anser sig vara säker på att
rekommendera dessa doseringar. Det finns en lång rad av patienter som
begränsning som man inte har någon erfarenhet av att behandla med dessa
doseringar.

Bild 93
Målet med puls dosering av aminoglykosider är att få maximal effekt med
högre konc och ha långt dos intervall för att minimera tox, samt minska
risken för utvecklingen av den adaptiva resistansen.

Bild 94
Gentamicin och topramycin är aminoglykosider. Dosering 5 mg/Kg
om ABW > IBW * 1,2  dosera 5 mg/kg

1
Noor Asamrai Individualisation of drug treatment Torsdag 8 dec 2011

Michael Ashton

A: 20 mg/kg
När Clcr sänks  så ökar dosintervallet med 24 till 48 timmar

Bild 95
Det finns publicerade metoder för att avgöra vilket dos intervall som är
lämpligt genom en konc halts bestämning av Gentamicin och topramycin.
Man kan mha nomogram bestämma doseringen beroende på dos konc man
mätt efter infusion start.

Bild 96
Bayes estimat används mkt inom populationskinetik för att kunna tolka
patient lkm konc utifrån farmakokinetiska parametrar

Bild 98
Mycket av dom här funderingarna över dosering av aminoglykosider har sitt
ursprung i USA och i ganska stora delar av den engelskspråkiga världen,
samt nya idéer från asiatiska länder. Men i Sverige räknar inte folk på detta,
Sverige är ett u-land jmf med de andra. Här har de inte tillräckliga
kunskaper för att utföra detta. Ligger långt efter!
Bild 99
Fenytoin har en mättnadsbar elimination. Mättnad inträffar när de
terapeutiska konc hamnar i närheten av substansen k m värde, där km står
för affiniteten mellan enzymer och lkm.

Bild 100
Fenytoin är ett lipofilt lkm. 90% av den elimineras via metabolism via
CYP450 2c9 och CYP450 2c19. Den har hög bindnings grad till plasma
proteiner. Och den minsta effektiva koncentrationen MEC 10 mg/l
MSC 20 mg/l  snävt terapeutiskt intervall mellan 10 och 20. k m värdet
ligger i samma range vanligtvis.
Fenytoin Inducerar CYP-enzymer vilket kan påverka andra lkm elimination.

Bild 101
Det terapeutiska konc ligger mellan 40-80 µM och är lite högre för barn och
lägre för nyfödda. Det finns ett väldefinierat samband mellan
exponeringsnivån och graden av biverkningar. Då konc närmar sig över
gränsen och över 80  typiska biverkningar.

Bild 102
Fenytoin har hög plasmaproteinbindningsgrad, vilket gör att en liten
förändring i den bundna fraktionen fb kan leda till stora förändringar i den
obundna fraktionen fu

Låga nivåer av albumin:

leversjukdom, eftersom albumin syntes sker i levern.
nefronsyndrom  pga läckage av plasmaproteiner från njurarna
graviditet pga expansion av plasmavolymen.

2
Noor Asamrai Individualisation of drug treatment Torsdag 8 dec 2011

Michael Ashton

Displacement pga
endogena substanser som bilirubin
nedsatt njurfunktion, då kroppen ackumulerar endogena displacemnets.

Kropssfrämmande ämnen  lkm interaktioner  fu påverkas.

Bild 103
Förändring i fu  skenbar förändring i terapi konc intervall. Om fu ökar så
kommer steady state konc att sjunka utan att de obundna halterna påverks,
eftersom de inte påverkas av fu. Här är en plott där de vanliga terapi konc
ligger mellan 10 och 20. Med stigande serum konc alltså sjunkande
njurfunktion  terapeutiska konc intervallet att sjunka.

Bild 104
Steady state konc mot dygnsdos med terapeutisk konc intervall mellan 10
och 20 liter. Persons Steady state konc vid olika doseringar. V max ligger 8 ± 5
mg/kg/d
och km 8 ± 2mg/l
man ligger bra till med en dos på 5 mg/d om man ökar den till det dubbla så
får man en konc som sticker väldigt högt uppåt.
Problemet med fenytoin är att den har ett snävt terapeutiskt intervall, och
med en liten förändring i dos kan leda till offentliga förändringar i
exponering.
Den maximala förmågan att eliminera fenytoin är 8 mg/dygn. Om man intar
en dos på 10 mg/dygn  så kommer det att finnas 2 mg av dosen varje dag
 ackumulation.

Mer spridning i Vmax än i km i en population.

Km står för affiniteten mellan lkm och enzym, och är i stort sett samma
mellan olika individer. Vmax står för mängden enzym man har, och alla
människor producerar olika mkt mängd enzym, vilket leder till att man får
hög variabilitet.

En person som intar 6 mg/dygn ligger inom det terapeutiska intervallet men
skulle man öka denna dos från 6 till 8 mg/dag, då får man följa upp den
kurvan så att man hamnar vid den konc som uppnås vid 8 mg/dygn.

Bild 105
En apotekschef har fått en varning eftersom hon hade gett 300 tabletter à
100 mg Lehydan till en 5-årig kille istället för att ge honom 25 mg. Detta
ledde till att killen fick 4 ggr hög dos. Killen fick en dos som översteg hans
Vmax vilket leder till att han ackumulerar lkm.

Bild 106
Halten bunden fenytoin minskar och obunden fenytoin opåverkad.

3
Noor Asamrai Individualisation of drug treatment Torsdag 8 dec 2011

Michael Ashton

Halveringstiden påverkar ingen steady state konc utan tiden till det att
steady state uppnås.

Bild 107
Om konc ökar så ökar även halveringstiden  tiden till steady state ökar
med stigande dosering.
En dos på 300 mg/dag gör att man uppnår steady state efter 5 dagar. Ökar
man dosen till 350 så uppnås steady state efter 1 vecka. Ökar man dosen
från 350 till 400 mg/d så uppnås steady state efter 2 veckor. Medan en
marginellökning från 400 till 424 är man uppe i stort sett 1 månad.

Bild 108
Steady state uppnås vid låga doser men det kan ibland ta en längre tid att
uppnås vid högre doser.

Bild 109
Man kan beräkna en doshastighet utifrån det sambandet som bygger på
biotillgänglighet, konc man vill uppnå och cl

DR= F*Vmax*Css / Km+Csss

Totala halten för steady state Css = Km*F*DR / Vmax – F*DR
Där fu finns inkorporerat i km. Om F*DR får ett värde som är högre än Vmax då
kollapsar hela ekvationen pga av negativ nämnare. Man doserar mer
substans än vad man maximalt kan göra sig av med. Och man uppnår aldrig
en steady state nivå, utan det sker en kontinuerlig ackumulering.

Bild 110
En man 50 år, väger 75 kg och är 180 cm lång ska sättas in på fenytoin. Har
normal lever och njurfunktion. Uppgiften är att ge ett förslag till en lämplig
dosering för att komma upp till en undre steady state konc på 12 mg/L.

Bild 111
Anta att F =100%
Patienten har:
Vmax = 8 mg/kg/d och km är 8 mg/L
Sätt in värdena i ekvationen då får man ut följande resultat:
4,8 mg/kg/dag omräknat till kg kroppsvikt  360 mg/d
Detta modifieras till närmaste tablett styrka

Bild 112
Lehydan finns som 25 mg resp. 100 mg

Bild 113
Utifrån dessa styrkor hitta en lämplig strategi för doseringen.
Vilket strategi är vettigt:
blanda olika styrkor på tabletter  risk för förväxling eller olika doseringar
vid olika dagar??

4
Noor Asamrai Individualisation of drug treatment Torsdag 8 dec 2011

Michael Ashton

Det finns inget bra svar – That´s life

Bild 114
I detta samband så kan man ta hjälp av plasma konc bestämningar för att
ställa in doseringen för en individ. Det finns olika sätt att gör det på:
1. Steady state konc
2. 2 eller fler steady state nivåer
3. Bayesian methods.

Bild 115
Empiric metod

Säg att vi har uppmätt en steady state på < 7, vilket visar sig vara lågt, då
kommer man på att i det här läget är det värdefullt att öka med 100 mg eller
mer.
Har man en halt mellan 7 och 12 så kan man öka dosen litegrann och >12
öka dosen med 30 till 50 mg. detta gäller då att ha tabletter styrkor som
täcker detta förstås.

Låt oss säga att den individen hade 6,2 i steady state konc efter 2 veckor på
350 mg/d och vi hoppas att de 2 veckor räcker till att komma upp till steady
state, så att det verkligen är steady state nivå man mäter. Då är det så pass
lågt att vi kan öka på dosen med 100 mg så vi landar på 450 mg/d istället
för 350 mg/d

Detta kan man slå upp i tabell för att se vad som föreslås!
Bild 116
Ett alternativ är vad som kallas för Pseudolinjära farmakokinetiska
metoden, då man gör lite enklare för sig att man utgår från att kinetiken är
linjär sen gör man en efter korrektion för att ta hänsyn till kinetiken inte är
linjär. Man gör det i 2 steg
Detta uttryck känner ni igen sen tidigare

Css,new = (DRnew/DRold) * Css,old

det bygger på att det är linjärkinetik – proportionell ökning av konc med en

annan dos. En ökning av dosen från 350 mg/d till 400 mg/d skulle ge ökad
plasmakonc från 6,2 µg/mL till 7,1 µg/mL då kinetiken är linjär.
Eftersom den inte är linjär, då lägger man på 15 till 33% då får man en
förväntad konc på 8,1-9,4 µg/mL. Det här tycker vi kanske fortfarande för
lågt eftersom vi vill nå upp till 12 µg/mL, så vi ökar på istället från 350 mg/d
till 450 mg/d då får vi ett range mellan 9,2 µg/mL – 10,6 µg/mL, vilket
också är lite lågt men ligger åtminstone närmare den under gränsen 12
µg/mL

5
Noor Asamrai Individualisation of drug treatment Torsdag 8 dec 2011

Michael Ashton

Så principen är att man utgår från en linjär kinetik och sen så korrigera med
att lägga på ytterligare på några procent.

Bild 117
Craves-Cloyds metod försöker komplicera litegrann för icke linjäriteten. Det
som krävs är då att man har den uppmätta konc, den konc man vill uppnå
återigen multiplicerat med den uppmätta konc iförhållande till den tidigare
doseringen. Detta ska leda till att man kan räkna ut en ny dosering. Det
man försöker få är ett estimat på Cl hos den individen.

DRnew = (DRold/Css,old) * Css, new 0,199 * Css, old 0,804 där (DRold/Css,old) = Cl/F

Bild 118
Doseringen genom den här metoden leder till ett dos förslag på ett ungefär
400 mg/d vilket är lite lägre jmf med de doseringarna.

Bild 119
Kurvan här är inte rätlinjigt vilket har orsaken till att fenytoin har en
mättnadsbar elimination. En liten förändring i doshastighet kan leda till stor
förändring i konc.

Bild 120
Vozeh-Sheiner metoden, ny metod för fenytoin, som bygger på statistisk
sannolikhet. Metoden innehåller orber (ringar), inom den innersta orben så
förväntar man sig att värdet för V max och km ska ligga för ungefär 50% av
populationen. I nästa orb 75% av populationen.
Vmax är en hastighet vilken motsvaras av doshastighet, både ligger på y-
axeln, och det finns en konc axel med k m eller steady state konc. Den här
metoden går på följande vis:

man vet vilken dos hastighet som patienten skulle få = 4,7 i detta fall. Man
behöver då göra en plasmahalts bestämning  steady state konc är på 6,2
finns på x-axeln. Det man gör nu är att dra en rät linje mellan de två
punkterna på x-och y-axeln sen hittar men ett tomt X som ligger på
mittpunkten mellan den linjen som skär den orben som sitter innerst, då får
man ett estimat på den mest sannolika kombinationen av Vmax och km.

Bild 121
För att bestämma en ny dos hastighet så behöver man bestämmer sig för
den nya mål konc.
Säg att min mål konc är 12, då drar jag linjen från 12 till krysset, där man
har den sannolika kombinationen av Vmax och Km. Där linjen skär y-axeln, får
jag ut min nya doshastighet.

Bild 122

6
Noor Asamrai Individualisation of drug treatment Torsdag 8 dec 2011

Michael Ashton

För att få en ganska stor förändring i konc här så krävs då en liten

förändring i dos.
Kom ihåg nu att Vmax varierar med Km, så egentligen så ska de här orberna
inte vara så runda utan det de egentligen ska se ut ser ni på bilden.
Spridningen på Vmax är större än spridningen på Km

Bild 123
Fler plasmakonc bestämningar, och fler doseringshastigheter
En patient har en steady state halt på 9 mg/L och dosering 300 mg/d och
får halten 25 efter 400 mg/d, och vi vet att den terapeutiska konc intervallet
ligger mellan 10 och 20 mg/L, då kan det vara klokt att lägga sig på en dos
kring 350 mg/d, dvs. mellan 300 mg/d och 400 mg/d

Om det nya fallet inte är så uppenbart som den förra, så kan man använda
sig utav Mullen metoden!

Bild 124
Mullen metod – här behöver man inte ta hänsyn till statistik utifrån
populationen som representerades på de här ringarna (orben). Utan det här
gäller då för en individ, så vi behöver inte ta in några sannolikheter i det
hela.

Bild 125
Skillnaden är att jag här har 2 olika dos hastigheter och har fått 2 olika
konc. Efter den första dos hastigheten på 5 fick man en steady state konc på
6  det tyckte man var för lågt, så man ökade dosen till 7 vilket resulterade
en steady state konc på 21.
Den skärningspunkten för de 2 linjerna resulterar vad den här patienten har
för värde på Vmax och Km. Vmax fås från värdet på y-axeln och Km för x-axeln.

Bild 126
Om man nu bestämmer sig för en ny målkonc som kanske skall vara lägre
än 21, då väljer jag först en målkonc, sedan drar jag en rät linje från
målkonc till krysset då får jag den nya doseringshastigheten på y-axeln.
Detta är lite elegantare kan man tycka. Man har liksom lite bättre koll på
vad som passar just för den här individen. Återigen så gäller det att man har
vettiga estimat på steady state konc, och att metoderna fungerar, och att
man verkligen då har tagit provet vid steady state.

Bild 127
En annan metod är Ludden – gör om doseringshastighetsekvationen till den
här

DR = - Km * (DR /Css) + Vmax

så att den liknar räta linjens ekvation Y = - K * X + M

7
Noor Asamrai Individualisation of drug treatment Torsdag 8 dec 2011

Michael Ashton

Så om du har de två bekanta nämligen doshastigheten och uppmätt steady

state konc, så kan man ha det som x-variabel och doshastighet som y-
variabel. Där man får Km som lutningen och Vmax som skärningspunkten.
Då kan man i princip ha så många steady state konc som helst, och plotta
upp de på följande vis. Ju fler punkter man har desto säkrare bestämning
får man förstås utav just den här individens Vmax och Km.

Bild 128
Bayesianska metoder – man behöver
 programmera med dos historia och plasma konc
 Demografiska data just för den här individen som ålder och annat för
att få bättre handtag på variabiliteten och se i fall sådana faktorer kan
förklara spridningen i parameter värdera
 Anpassa en farmakokinetisk modell – icke linjär regression och få fram
parameter estimat just för den individen.
 Rekommendera en ny dos hastighet.

Bild 129
Här är 2 länkar där det står om hur fenytoin förskrivs i Sverige

Bild 130
Om man ser överlag de lkm som vi hade i den tidigare listan så kan vi kalla
de för problem lkm, eftersom de har snäva terapeutiska dosintervall.

Man kan sätta följande punkter som en slags generell approach för att räkna
dosering. För det första så behöver du någon känsla för clearence / F –
antigen få fram de från litteraturen eller en uppmätt plasma konc från
individen ifråga. Sen bestämmer du dig för en mål konc du vill uppnå. Och
utifrån värdet av Cl/F skall du beräkna doshastigheten. Utöver detta så
behöver man checka av fluktuationer. De kanske inte nödvändigtvis måste
vara just inom intervallet MEC och MSC, för att för många lkm så spelar det
ingen roll om det går över eller under dessa nivåer.

Bild 131
Det är en lista över problem lkm som det också kallas, pga att de har snäva
terapeutiska dosintervall vilket gör att de är svår doserade.