2015 ACMG 

Genetics and Genomics 
Review Course
June 19 – 21, 2015

Cancer Genetics 1

Sharon E. Plon, MD, PhD, FACMG

Center for Advanced Medical Learning and Simulation (CAMLS) • Tampa, Florida
Faculty Disclosure:

Sharon E. Plon
I have the following financial relationships to disclose:
I am a employee of Baylor College of Medicine (BCM) 
which derives revenue from genetic testing, including 
whole exome sequencing. 
BCM and Miraca Holdings Inc. have entered into a 
joint venture, Baylor Miraca Genetic Laboratory with 
shared ownership and governance of the clinical 
genetics diagnostic laboratories
I am a member of the BMGL Scientific Advisory Board
I will discuss off label use and/or investigational use in my
presentation.

Center for Advanced Medical Learning and Simulation (CAMLS) • Tampa, Florida
Outline of topics – Cancer Genetics 1
Basic principles 
Oncogenes
Somatic cell genetics/targeted therapy
Basic principles
Tumor suppressor genes (LOH) 
Familial predisposition syndromes 
Retinoblastoma
Li Fraumeni syndrome
Origins of Mutations in Oncogenes
The types of mutations differ between 
oncogenes and tumor suppressor genes. 
Mutations in oncogenes activate the gene 
product (missense) or cause the gene to be 
misexpressed (translocations).
Mutations in oncogenes are frequently 
somatic, e.g., found in the tumor but not in 
matched normal DNA from the patient.
 Activation by Point Mutation
1. SPECIFIC POINT MUTATIONS which 
change the normal activity of a 
protein to be transforming.
RAS proto oncogene proteins have  Active Ras GTP
GTPase activity that is normally 
regulated. G12V
This activity becomes constitutively 
active due to specific missense 
mutations.
HRAS codon 12 is one of the most 
common mutations in all human 
Inactive Ras GDP
cancer.  
 Common Somatic Ras Missense
Mutations

Ras Gene Codon Tumor Type

H ras 12 GGC GTC Bladder
K ras 12 GGT  GAT Pancreas, Colon, Lung, 
12 GGT  GTT Uterine
N ras 12 GGT  GAT Leukemia, small number of 
61 CAA  CGA colon cancers

It is not entirely clear why there are different Ras
mutations in different tumor types.
 Oncogene Amplification
Increases copy number. MYCN strong 
Double minutes and  amplification pattern
homogeneously staining regions 
(HSR)
MYCN (n myc) frequently 
amplified in high risk 
neuroblastoma.
Her 2/Neu/c ERBB2 
amplification frequent in human 
breast cancers.
Therapeutic target of  Images from R. Naeem, 
Trastuzumab/Herceptin Cytogenetics Laboratory, Texas 
Children s Hospital 
MYCN Amplification  Associated w/ Poor 
Prognosis in Neuroblastoma

100 MYCN Not Amplified (N = 71)

80

EFS (%)
60
P < 0.0001
40

20 MYCN Amplified (N = 31)

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Years from Dx

Courtesy of Garret Brodeur – Children s Hospital of Philadelphia

 Translocations
Often cause oncogenes to be abnormally 
expressed and creation of fusion proteins.  
Most translocations are specific to certain tumor 
types and can be used to confirm diagnosis.
Initially hallmark of hematopoietic malignancies 
but now as technology improves more 
translocations are found in solid tumors.
Transcription factor or kinase are most common 
downstream partner of the translocation.
Highly variable geography of translocations
 Translocation types
Imprecise translocations result in an oncogene 
being moved to the proximity of a 
transcriptionally active gene with varying 
geography. 
Precise translocations result in the precise joining 
of two genes to make a novel fusion gene: 
The 5' end of the gene controls the expression pattern 
+/ functional domains and the 3' end of the gene 
often controls function.  
Most common protein functions are kinases and 
transcription factors
 Imprecise Fusions t(8;14)

MYCC proto-oncogene at 8q24 Chromosome 8

Chromosome 14
IgG locus at 14q32

t(8;14) Translocation
IgG – c-Myc

Activation of MYCC oncogene by juxtaposition of MYCC

with the Immunoglobulin locus in lymphoid cells in Burkitt s
Lymphoma – no fusion protein is made
Precise Translocation: Philadelphia 
Chromosome in CML

Images from R. Naeem, TCH

 Impact of BCR Abl Inhibitor –
Imatinib/Gleevac
Development of a specific 
inhibitor against the BCR Abl 
protein has resulted in 
improved treatment of Ph+
leukemia (CML and ALL) with 
improved survival.
Now also used for tumors 
which have activation of other 
related kinases, like 
gastrointestinal stromal 
tumors (GIST) with activation 
of c Kit kinase.
Courtesy – Stephen Kornblau (MDACC)
 Fusions Result from a Variety of 
Mechanisms in Solid Tumors
Translocations – ~80% of prostate cancer –
most common is androgen responsive 
TMPRSS2 gene and the ERG proto oncogene.
Inversions – activation of kinase encoded by 
ALK in Non Small Cell Lung Cancer.
Deletions – P2RY8 exon 1 is fused to CRLF2
exon 1 and activates transcription in high risk 
ALL and DS ALL.
 EML4 ALK Fusion from Inversion
Chr 2p

Normal cell Somatic inversion
event

KD = kinase domain
Tumor cell

• Somatic inversion event in ~3% of non small cell lung cancer.
• Results in activation of ALK kinase because the EML4 domain 
aids in heterodimerization.
• FDA approved companion diagnostic test to decide upon use of 
ALK inhibitors – crizotinib in treatment of lung cancer. 
Specific Kinase Alterations in Cancer
JAK2 mutations in high risk childhood ALL and 
ALL associated with Down syndrome (Mullighan
et al, NEJM, 2009).
ALK mutations (and amplification) in familial and 
sporadic neuroblastoma (Mosse et al, Nature, 
2008).
FLT3 internal tandem duplication in AML.
EGFR missense mutations in lung cancer 
associated with sensitivity to tyrosine kinase 
inhibitors (gefitinib was first of class FDA 
approved in 2003).
Secondary somatic mutations V843I or T790M then 
associated with resistance to same class of drugs.
RAS Pathway Sequencing Reveals BRAF 
V600E
BRAF (B raf) gene was found to carry a 
specific mutation V600E in a substantial 
percentage of malignant melanoma:
Subsequently identified in other advanced cancers 
and pediatric brain tumors.
Targeted trials of BRAF inhibitors led to rapid 
FDA approval for V600E mutated melanoma
Similar mutations at orthologous position in 
KIT (D>V) as seen in BRAF in other tumor 
types.
The Cancer Genome Atlas (TCGA)
Using high throughput methodologies to 
interrogate the cancer genome for:
Copy number/LOH using SNPchips
Methylation sensitive array methods
Direct sequencing of exomes or whole genomes in 
cancer samples vs. normal DNA.
Sequencing of RNA for transcriptome and fusion 
detection
http://cancergenome.nih.gov/index.asp
Started with high grade gliomas but now 
expanded to over twelve tumors types
Metabolic Genes Implicated through 
Sequencing
Whole exome sequencing of high grade gliomas by 
Hopkins group led to discovery of gain of function 
mutations in IDH1/2 in astrocytomas and 
secondary glioblastoma multiforme.
IDH1/2 also frequently mutated in AML
Functional assays reveals that these are gain of 
function mutations which alter substrates for 
chromatin remodeling
Multiple other Krebs cycle proteins implicated in 
cancer, e.g. fumarate hydratase
From Wallace, DC Nat Rev Cancer 2012, 10:685
 Sampling FDA approved targeted drugs 
Drug Target Tumors  off label use in italics

Imatinib BCR ABL and C KIT CML ,GIST, PH+ ALL

Trastuzumab ERBB2/HER2/neu Breast cancer, gastric or GEJ junction cancer

Crizotinib EML4 ALK NSCLC

ALK missense mutation Neuroblastoma and other ALK+ tumors

Vermurafinib BRAF V600E Melanoma

Erlotinib EGFR missense Lung cancer

Vandetanib RET missense Medullary thyroid cancer

Germline status

Everolimus TSC1/TSC mutant Subependymal giant cell astrocytoma

Olaparib BRCA1/2 germline mutation Ovarian cancer (PARP inhibitor)

Genetic susceptibility to cancer
Inherited Predisposition to Cancer
Inherited cancers are a minority of the total 
number of cases but range from 1 60%.
For most tumor types, e.g. breast, the inherited 
fraction fall in the range of 1 10%.
Several rare tumors, adrenocortical carcinoma, 
retinoblastoma and optic gliomas have very high 
inherited fraction (40 60%).
There are a variety of underlying mechanisms
The majority result from deleterious 
mutations in tumor suppressor genes
Mechanisms of Cancer Susceptibility
Common alleles  with modest risk – GWAS
Numerical chromosomal abnormalities: 
autosomes and sex chromosomes
Microdeletion/rearrangements
Overgrowth syndromes including imprinting 
disorders and mosaicism for somatic 
mutations.
Autosomal dominant disorders – LOF 
mutations in TSG and activating mutations in 
Oncogenes
Autosomal and X link recessive disorders
Multiple Mechanisms  Wilms tumor
Syndrome Location - Gene Molecular Basis
Trisomy 18 Trisomy 18 Trisomy
WAGR 11p13 - WT1 Microdeletion
MYCN-DDX1 2p24.3 Microduplication
Dennys-Drash 11p13 - WT1 Point mutation (AD)
Familial unknown Autosomal Dominant
Wilm s
Beckwith- 11p15, IGF-2, H19 Loss of imprinting,
Weideman p57KIP2, LIT1/ deletion, UPD &
syndrome KCNQ10T1 mutation
Perlman 2q37 -DIS3L2 Autosomal recessive
syndrome
Genome wide association studies

Many GWAS have been performed to identify 
common variants that increase cancer risk.
Use large cohorts of cases and controls and scan 
genome for polymorphisms.
Typically use polymorphisms with minor allele 
frequencies >5%.
Risk allele has small impact on risk (1.1 2.0 RR).
Not clinically useful at this point.
 GWAS experiments

Many candidate 
SNPs have not 
validated

Taylor et al Trends Mol Med. 2001 Nov;7(11):507 12.
 Breast cancer GWAS hits demonstrate 
modest impact on cancer risk
Gene/SNP Chromosome Risk allele  Relative Risk per 
frequency allele
FGFR2 10q 0.38 1.26
TNRC9 16q 0.25 1.2
MAP3K1 5q 0.28 1.13
LSP1 11p 0.30 1.07
?/rs13281615 8q 0.40 1.08
?/rs13387042 2q 0.50 1.2
CASP8 2q 0.86 1.13

From Pharoah, (2008) N Engl J Med 358;26; 2796
 Chromosomal Abnormalities and 
Cancer Risk – Trisomy 21 
Results in ~20 fold increase in leukemia and 
also shifts the myeloid: lymphoid ratio to 
40:60.
Transient myeloid proliferation (TMP) which may or 
may not evolve into leukemia is seen in infants.
Somatic GATA1 mutations found in TMP cells
Acute megakaryocytic leukemia is 400 fold RR.
In DS associated ALL see JAK2 missense mutations  
and CRLF2 activation due to intrachromosomal
deletion.
Little increased risk of other cancer types
Sex Chromosome Abnormalities
Girls with mosaic Turner syndrome or gonadal
dysgenesis are at increased risk for 
gonadoblastoma.
Correlates with presence of Y chromosome 
containing material.
XXY males have an increased risk of breast 
cancer.
Long term survivors of trisomy 18 have 
increased risk of Wilms tumor.
 Structural Chromosome Defects
WAGR – Wilms tumor, Aniridia, Genital 
abnormalities, mental Retardation
Contiguous gene syndrome on 11p13. 
WT1 Wilms Tumor and GU abnormalities
PAX6  aniridia
Denys Drash syndrome caused by missense or 
nonsense mutations in WT1.
Increased risk of end stage renal failure
Recommend screening children with deletion by 
abdominal U/S q 4 months until age 5 and then q 6 
months until age 9.
 Structural Chromosome Defects
Microdeletions including tumor suppressor 
genes (+/ flanking genes) often associated 
with DD/congenital anomalies
Retinoblastoma  ~3% constitutional deletions 
of 13q14 overlying the RB1 gene.
NF1  ~3 5% of patients. More severe 
phenotype
Syndromic thrombocytopenia with AML 
associated with deletions of RUNX1 at 21q22.
Chr 21q22 microdeletion syndrome

Shinawi, et al., Blood, 2008
 Imprinting Disorders
Beckwith Weideman Sydnrome – pre and post
natal excessive growth, large tongue, 
organomegaly, ear creases, hemihypertrophy
(HH), embryonal tumors.
Risk of Wilm s Tumor 2 5% and also increased risk of 
hepatoblastoma (~1 3%).
Cancer risk greater when BWS includes HH or 
organomegaly.
Recommend screening kidneys by ultrasound and AFP 
for hepatoblastoma.
 Autosomal Dominant Disorders
Multiple generations affected with cancer 
w/proportion of de novo mutations highly 
variable.
Transmission through mothers and fathers 
independent of tissue type.
Earlier age of onset of cancer compared with 
sporadic cases
Increase in multiple and bilateral tumors
Clustering of specific tumor types w/in family
Variable penetrance  w/ unaffected mutation 
carriers
 Inherited Oncogene Mutations
Gene Disorder
RET Multiple endocrine neoplasia type 2
MET Hereditary papillary renal cell cancer
HRAS Costello syndrome with skeletal abnormalities, 
developmental delay, bladder 
KRAS Cardio Facio Cutaneous syndrome – no known cancer 
phenotype
ALK Hereditary neuroblastoma
EGFR Familial lung cancer (V843I or T790M) germline
When somatic these mutations associated with 
acquired resistance to tyrosine kinase inhibitor therapy
 Multiple Endocrine Neoplasia 2
Type 2A includes in this order of diagnosis:
Medullary thyroid carcinoma (MTC)
Pheochromocytomas
Parathyroid disease
Missense mutations in cysteine residues found in >90%.
Type 2B presents in infancy with 
Ganglioneuromas of the GI tract, lips and skeletal 
abnormalities. Can be confused with Hirschsprung s 
megacolon.
Onset of MTC in early childhood
Two specific tyrosine kinase domain missense 
mutations:  M918T >> A883F
Familial MTC  without other MEN features.
 Clinical Evaluation for MEN2
Genetic testing is standard of care in MEN2 families and 
anyone with MTC especially at young ages.
Testing is sequencing of regions with recurrent missense
mutations in RET.
If mutation positive, recommend prophylactic 
thyroidectomy (Chen et al., Pancreas, 2010):
Level 1 mutations age 5 – 10 outside conserved cysteine 
residues
Level 2 mutations by age 5 (cysteine alleles in exon 10 11)
Level 3 mutations by age 1 (including MEN2B alleles).
Specific RET alleles associated with Hirschsprung s
 Tumor Suppressor Genes
Many dominant disorders result 
Active Ras-GTP
from deleterious mutations in 
tumor suppressor genes.
TSG normally function to: NF1
Inhibit proliferation
Down regulate the cell cycle
Repair DNA Inactive Ras-GDP
DNA damage checkpoints
Retinoblastoma
1 in 20,000 children affected
Unilateral or bilateral tumors develop 
in early childhood
Occurs in heritable and nonheritable
forms
Identifying at risk infants substantially 
reduces morbidity
Developed concept of tumor 
suppressor gene and loss of 
heterozygosity.
 Cloning of RB1 gene
The RB1 gene was linked  to 13q14.2 by obvious 
cytogenetic deletions in children with Rb, 
developmental delay and anomalies.
A large variety of loss of function mutations are 
seen in Rb patients
Germline or mosaic germline for hereditary form
Somatic only for sporadic Rb
RB1 gene encodes a cell cycle regulator.
Inhibits the G1 to S phase by recruiting histone
deacetylases to promoters to inhibit transcription of 
genes required for S phase.
RB1 protein itself regulated by phosphorylation.
 Familial Retinoblastoma

Only 20% of patients with 
bilateral Rb have a +FH.
80% are de novo
mutations without  FH.
B-Rb Overall 90% penetrance  
dx 1
for diagnosis of Rb in 
germline mutation 
carriers with LOF 
5y 7y
B-Rb mutations. 
Dx 6 mo
Genetic Counseling in Absence of Testing
All bilateral cases considered 
constitutional/hereditary form.
Although ~4% represent somatic mosaicism
13 15% of unilateral cases are 
constitutional/hereditary. 
Also ~4% have somatic mosaicism
Low penetrant mutations including missense and 
splice site are seen with families w/multiple 
members with unilateral Rb.
Germline mosaicism in parents has been 
documented which leads to substantial 
recurrence risk.
 Recurrence Risk for Rb in absence of 
testing
Clinical scenario Retinoblastoma
Risk
Offspring of bilateral cases 45%

Offspring of unilateral cases 7.5%

Sibling of bilateral cases (with 5-7%
unaffected parents)
Sibling of unilateral cases (with 1%
unaffected parents)
Somatic versus Germline Mutations
Fundamental aspect of cancer genetics is 
differentiating inherited from somatic 
mutations that occur as tumors develop.
The same gene may undergo mutation in both 
the sporadic and inherited forms.
For TSGs you typically see a mixture:
One inherited & one somatic (second hit)
Two somatic (one smaller/point mutation and 
often second larger event).
One somatic or inherited (dominant negative)
No mutation – silencing by methylation instead
Two Hit Hypothesis of TSGs

Normal genes 
(prevent cancer)

1st mutation
( if inherited
susceptible carrier)

GROWTH
2nd mutation or loss 
(leads to cancer)
Constitutional RB1 mutations – variety 
of null mutations – typical of TSGs
Cytogenetically visible deletions (<5%)
Small deletions (detected by MLPA)
Nonsense and truncating mutations (80%)
Missense mutations
Testing approach.
Bilateral  analyze RB1 directly from blood.
Unilateral  analyze RB1 in tumor AND blood.
Identify both  hits in the tumor and then see if 
one is found in the blood. 
 Two Hit Hypothesis
Inactivation of both copies of a TSG is required to 
develop cancer.
Both inactivation events can occur somatically during 
development of childhood (unilateral tumor)
OR
Inherit a single mutation in a TSG and then somatically 
acquires loss/inactivation of the second normal copy of 
the gene to develop tumor (more likely to be bilateral).
At cellular (somatic) level these genes are recessive 
because both copies of the gene are lost in tumors. 
Autosomal dominant inheritance of susceptibility 
to cancer.
 Loss of Heterozygosity (LOH)
First event maybe a simple LOF mutation but 
majority of second hits are larger scale events.  
DNA from blood from an Rb patient is 
heterozygous for polymorphic markers on 
chromosome 13 flanking the RB1 locus.
The tumor tissue typically has lost the markers 
from the normal allele.  Only the marker associated 
with a mutant allele is left – termed loss of 
heterozygosity (LOH).
LOH is frequently seen near tumor suppressor 
genes in many different types of tumors.  
 Loss of Heterozygosity Experiment
SNPchip data near TSG
Nl Tumor

Polymorphic marker near TSG

 Molecular Basis of Second Hit
Events associated with LOH
Loss of whole chromosome
Loss of chromosome and reduplication of 
chromosome containing mutation
Loss of whole arm or large interstitial deletion
Mitotic recombination between chromosomes
Not associated with LOH
Point mutation or intragenic deletion
Silencing of gene by methylation of promoter
 Mosaicism
Allele specific PCR analysis for 11 recurrent 
mutations identified that 4.5% of 
retinoblastoma probands are mosaic for the 
mutation (similar rates for unilateral and 
bilateral). Rushlow, Human Mutation, 2009.
Mosaicism of probands who are first person in 
the family with disorder is also common for 
other cancer genetic disorders, in particular 
NF2 and Tuberous sclerosis.
Results of Two Unilateral Rb patients
Sample Allele 1 Allele 2
Tumor 1 Q347X LOH
Blood 1 Q347X Normal
Patient 1: Hereditary form of RB

Tumor 2 Methylation 567delAG

Promoter
Blood 2 Normal Normal
Patient 2: Sporadic Rb due to somatic mutation
and promoter methylation
Recurrence Risk for Rb w/genetic testing 
– assume RB1 testing is 95% sensitive
Bilateral Proband Unilateral Proband
If blood testing reveals RB1  If blood and tumor tested –
mutation confirmed sporadic result:
Offspring and siblings  Offspring <<1%
Siblings – population risk
tested for mutation  If blood only tested with 
identified. negative result:
If blood tested with negative  Offspring <0.5%
result: Siblings – <0.1%
Uninformative If blood sample is positive
Maximize detection of  Offspring and siblings 
mosaic results tested for mutation 
identified.
 Second Malignancies after Rb
Long term survivors of bilateral Rb have a very 
high rate of second malignancies.
Bone and soft tissue sarcomas are the most common 
second primary cancer in childhood.
Uterine leimyosarcomas are seen in adults
Radiation therapy significantly increases the risk of 
malignancy, particularly for sarcomas. 
Recent study suggest 68% risk of second primary 
malignancy through ~age 50 with epithelial tumors, 
e.g. lung cancer common in adult RB1 mutation 
carriers.
 Retinoblastoma/TSG summary
In tumor, both copies of RB1 gene are inactivated.
First mutation often typical LOF which is either inherited 
(hereditary form) or somatic (sporadic form)
Second hit often larger event that causes loss of wild type 
gene or silencing by methylation.
Hereditary form associated with: 
High likelihood of bilateral or multifocal tumors.
80% result from de novo mutations; 20% inherited
Patients at risk for a cluster of secondary tumors types
Genetic testing for RB1 mutation allows:
Differentiation of hereditable cases 
Identification of siblings or offspring at risk
Risk of second primary malignancy
Diagnosis with >10% hereditary form Genetic Loci
Retinoblastoma RB1
Adrenocortical or choroid plexus TP53
carcinoma, hypodiploid acute lymphocytic
leukemia, anaplastic rhabdomyosarcoma
Pheochromocytoma/ paraganglioma VHL, NF1, RET,
SDHB, SDHD…
Retinal or cerebellar hemangioblastoma, VHL
Endolymphatic sac tumor (ELST)
Optic pathway tumor, malignant peripheral NF1
nerve sheath tumor, JMML
Medullary thyroid cancer RET
Atypical teratoid/ malignant rhabdoid tumor INI1/SMARCB1
Acoustic or vestibular schwannomas NF2
Pulmonary pleuroblastoma DICER1
 TP53 Tumor Suppressor Gene
Guardian of genome, regulates DNA damage 
responses (checkpoint, repair and apoptosis)
Somatic TP53 mutations in cancers are very 
frequent in osteosarcoma, breast, colon, 
pancreatic and other solid tumors.
Majority of mutations are missense mutations 
that interfere with functional domains.
Accompanying LOH in ~50% of tumors
Constitutional mutations associated with Li 
Fraumeni Cancer Predisposition Syndrome.
 Li Fraumeni syndrome (LFS)
First identified in children with sarcomas and 
family history of early onset breast cancer.  
Autosomal dominant inheritance of cancer 
susceptibility with small proportion de novo 
mutations. 
Penetrance nearly 85% for tumor development 
throughout lifetime: women greater then men.
High breast cancer risk w/ 32 average age of 
diagnosis (NCCN recommends TP53 testing <age 35
15% of more than one cancer diagnosis
 LFS Pedigree

Breast
dx 35

Lung Sarcoma Stomach Breast,

dx 45 dx 35 dx 38 dx 25
ALL,
Dx 3

Sarcoma, Adrenocortical 45
Dx 5 Ca, dx 10
LFS Clinical Diagnosis
LFS Classic definition High suspicion: Chompret
Sarcoma <45 yrs PLUS Criteria for LFS Diagnosis
1° relative with any cancer  Tumor within LFS 
<45 yrs PLUS spectrum <46 yrs PLUS 
1°/2° relative with LFS
Another 1°/2° relative 
related tumor <56 yrs OR
with any cancer <45 yrs
with multiple tumors OR
OR sarcoma at any age.
Multiple tumors, 2 within 
LFS spectrum and 1st  
Li Fraumeni Like  tumor <46 yrs OR
Syndrome (LFL) Any adrenal cortical 
carcinoma or CPT, 
Less stringent parameters
regardless of FH
Tinat et al, JCO, 2009 
 Molecular Genetics of LFS
80% of LFS families have mutations detectable 
by sequencing TP53. 
5 10% have deletions TP53.
TP53 testing by sequencing and deletion 
analysis. TP53 also on most BRCA panels. 
NCCN guidelines: TP53 testing for woman with BRCA 
diagnosed <age 35 who is BRCA1/2 negative.
No other LFS gene has clearly been identified.
CHEK2 is LFS2 in OMIM but data that causes LFS is 
very slim.  Mainly associated with breast and colon 
cancer risk.
Common Tumor Types in Li Fraumeni 
Syndrome
Sarcomas – both soft tissue and osteosarcoma in children and 
adults, but not Ewing s sarcoma.
Breast cancer – most common malignancy in LFS families 
overall with average age of onset ~ 31.
Leukemias and lymphomas – including hypodiploid ALL
Adrenocortical carcinoma – in children, otherwise a very rare 
malignancy. 
60% of children with ACC have germline TP53 mutation
Brain tumors – in both children and adults.  Choroid plexus 
carcinoma are highly indicative of TP53 mutations.
GI malignancies including colon cancer, colorectal, laryngeal
Others: kidney, testicular,, head/neck cancers, neuroblastoma
 Adrenocortical carcinoma
Estimated that 60% of pediatric ACC patients 
carry TP53 germline mutations.
In Brazil, ACC is more common and not always 
seen as part of LFS.
Specific mutation, R337H, with ~10% penetrance for 
ACC and few other tumors in family (Figueiredo, JMG, 
2006).
In US, ACC is associated with  typical LFS TP53 
mutations with much higher penetrance.
 Modifiers of cancer risk
p53 pathway (Fang et al PLoS One 2010):
TP53 codon (P72R)  (RR/RP vs PP carriers age of 
cancer diagnosis (21 vs 34.4 years, P = 0.05)
MDM2  309T>G (GG/GT vs TT carriers age of cancer 
diagnosis (18.6 vs 27.6 years, P = 0.009)
Telomere length –short telomeres assoc. w/ 
greater risk childhood cancer diagnosis.
Increasing copy number variation assoc. w/cancer 
risk.
 ScreeningTP53 mutation carriers
EARLY  (begin at age 18 21) breast cancer screening with 
MRI.
Colonoscopy beginning at age 25.
Surveillance guidelines in children were recently 
published and reported to decrease mortality: 
whole body MRI 
brain MRI 
abdominal ultrasound 
serum studies for ACC
CBC 
(Villani et al., Lancet Oncology 2011).
Surveillance for TP53 Mutation Carriers 
(Villani, Lancet Oncology, 2011)
Demonstrated to improve morbidity/mortality
Evaluations q3 4 months: 
Physical exam
Imaging: abdominal ultrasound (ACC)
Blood tests: adrenal androgens, AFP,  hCG (ACC), CBC 
(leukemia)
Urine test: Urinalysis (ACC)
Annual brain MRI (brain tumor)
Annual whole body MRI (sarcoma other soft 
tissue tumors)
Adults include breast MRI (beginning age 18 21) 
and colonoscopy beginning age 25.
 The End

Center for Advanced Medical Learning and Simulation (CAMLS) • Tampa, Florida