2015 ACMG 

Genetics and Genomics 
Review Course
June 19 – 21, 2015

Cancer Genetics  2

Sharon E. Plon, MD, PhD, FACMG

Center for Advanced Medical Learning and Simulation (CAMLS) • Tampa, Florida
Faculty Disclosure:

Sharon Plon
I have the following financial relationships to disclose:
I am a employee of Baylor College of Medicine (BCM) 
which derives revenue from genetic testing, including 
whole exome sequencing. 
BCM and Miraca Holdings Inc. have entered into a 
joint venture, Baylor Miraca Genetic Laboratory with 
shared ownership and governance of the clinical 
genetics diagnostic laboratories
I am a member of the BMGL Scientific Advisory Board
I will discuss off label use and/or investigational use in my
presentation.

Center for Advanced Medical Learning and Simulation (CAMLS) • Tampa, Florida
Polyposis Syndromes
Familial Adenomatous Polyposis (FAP)
AD due to mutations in APC with very high 
penetrance for polyps and colorectal cancer 
MUTYH is involved in a recessive form of adenomatous 
polyposis  
15 30% of patients result from de novo mutations.
Adenomatous colonic polyps begin in childhood to 
adolescence.
Nearly 100% lifetime colorectal cancer risk with
50% risk by age 33.
Extracolonic features often referred to as Gardner 
Syndrome. 
 Polyposis Associated with FAP

Twin A

Twin B

Typical Adenomatous Polyp from

colon of a teenager with FAP
Colons of twin teenage boys who presented with
history of rectal bleeding and abdominal pain
Photographs courtesy of M. Finegold, MD – Texas Children s Hospital
Extracolonic Manifestations of FAP
Desmoid tumors – often abdominal. 
Painful and can be difficult to treat.
Osteomas of the jaw, skull, or other bones
Epidermoid cysts on face or trunk
Congenital Hypertrophy of the Retinal Pigment 
Epithelium (CHRPE) – present at birth, 
asymptomatic but useful clinically.
Pediatric hepatoblastoma (~0.5 1% risk)
Thyroid cancer (1% risk)
Medulloblastoma (<1% risk)
 Mutations in APC cause FAP
Mutation types
~ 80% truncating mutations in the APC gene.
Small number of deleterious missense mutations.
Deletions (5 10%).
Some genotype:phenotype correlation.
Extracolonic symptoms associated with mutations in 
the long exon 15 found in middle of gene.
Attenuated FAP (fewer polyps, later onset of CRC) 
mutations cluster at the far 5 and 3 ends of the 
gene.
 Hepatoblastoma and FAP
Two studies suggest that 10 15% of patients with 
Hb carry constitutional APC mutations (Aretz et 
al.,Pediatr Blood Cancer 2006 and Hirschman et al J 
Pediatr 2005).
Many centers now performing APC mutation 
testing for all children with hepatoblastoma.
One report from UK found 0 mutations in 29 cases 
(Harvey, J.Ped.Gastro.Nutr, 2008).
No large scale validation of the 10% number to date.
Inverse relationship between somatic 
& germline mutations
Hepatoblastoma and desmoid tumors are 
associated with two apparently exclusive events:
Somatic activating mutations (exon 3 mutations) of 
beta catenin (CTNNB1 gene).
OR
Germline inactivating mutations in APC.
Only one is needed to upregulate beta catenin 
signaling so I use somatic information to decide 
upon need for germline testing.
 Management of APC+ Patients
Surveillance by colonoscopy beginning age 10 – 12; 
continuing every 1 2 years.
Colectomy by late teens to early twenties (depending on 
polyp load or dysplasia).
Restorative proctocolectomy with ileal pouch anal anastomosis
Total colectomy with ileorectal anastomosis with annual 
surveillance of rectal stump.
Consider Sulindac or NSAID’s for residual stump.
Upper GI follow up by endoscopy for risk of gastric 
adenomas and duodenal carcinomas beginning late 
teens or early twenties.
Annual thyroid exam
 MUTYH Associated Polyposis
Autosomal recessive form of 
polyposis with >100 polyps.
Two common  MUTYH mutations, Y165C and 
G382D.
The mean ages of CRC diagnosis: 70 CRC
58 years (homozygous G382D) dx 66?
52 years (compound heterozygous)
46 years (homozygous Y165C) 
Conflicting data over whether there is any 
increased CRC risk in heterozygous patients.
45 30 32
MUTYH encodes base excision 
Siblings with 
repair protein. >100 polyps 
Absence of BER leads to increased 
and CRC
mutation rate with APC somatic 
mutations in the polyps. = MUTYH mutation
 Juvenile Polyposis Coli
Photographs courtesy of M. Finegold, MD
– Texas Children’s Hospital
Present with bleeding, rectal 
prolapse, pain. 
Childhood onset of juvenile/ 
hamartomas colonic polyps (>5 
polyps).
Mutations in BMPR1A and 
SMAD4 found in ~50% of 
patients.
Severe form with deletion including 
PTEN and BMPR1A
~1 2% result from PTEN mutations.
CRC rate as high as 50% with 
average age diagnosis 43 yrs. 
SMAD4 > BMPR1A mutation
Remaining JPC loci still not 
discovered.
 JPC Management
Monitor for rectal bleeding, anemia, abdominal 
pain, constipation, diarrhea or change in stool 
size, shape, and/or color; 
CBC, colonoscopy, and upper endoscopy 
beginning by 15 years of age. 
Goal is removal of polyps and then periodic 
surveillance. 
Colectomy is sometimes required if polyp burden 
is very high, dysplastic changes or excess 
bleeding. 
 JPC and HHT overlap
Some families with hereditary hemorrhagic 
telangiectasia and JPC clinical phenotypes:
To date, all families with overlap found to carry SMAD4
mutations.
Can see severe HHT complications including chronic 
epistaxis, pulmonary AVMs.
Screening for HHT complications recommended in all 
JPC patients with SMAD4 mutations  (Zbuk and Eng, 
Nature Practice, 2007)
Recent study found 6/16 (38%) SMAD4 mutation 
carriers had evidence of aortopathy (Heald et al., 
AJMG, 2015) – may result in updated guidelines.
 Peutz Jeghers Syndrome
Pigmented spots on lips, buccal
mucosa and GI tract. 
Hamartomas of the small and large 
bowel.
Intussusception – serious 
complication which can present at 
later ages than in general 
population.
Need to warn families.
50% deletions/45% truncating 
mutations in STK11:
Photograph courtesy of S. Plon
– Texas Children’s Hospital
Highlights the need for sequence and 
deletion analysis for this diagnosis.
 Cancer Risk in PJS by age 70
Lifetime cancer risk of 81% 
Good review Zbuk & Eng, Nature Practice Oncol, 2007 
GI (small intestine, colorectal, esophageal and 
pancreatic cancer) – 66%
Breast cancer risk 32% in women.
Surveillance should include breast MRI
STK11 now included on most BRCA panel tests.
Benign ovarian sex cord tumors with annular 
tubules and Sertoli cell testicular tumors
 Lynch Syndrome or Hereditary Non
Polyposis Colon Cancer
Autosomal dominant CRC without polyposis 
associated with endometrial ca, bile duct, 
ovarian, ureteral and gliomas.
~70% CRC lifetime risk and 50 70% endometrial 
Ca in classic Lynch.
Right sided CRC cancer is more frequent. 
Better prognosis of CRC stage for stage.
Common to see individuals with 2 or 3 different 
primary HNPCC related tumors. 
Family History Criteria for HNPCC
Amsterdam Criteria (CRC based) – first 
exclude FAP
At least 1 CRC < age 50
2 affected generations
3 affected relatives, 2 are 1o relatives of 
other one
Bethesda Criteria – based on proband 
characteristics
CRC < 50
CRC + HNPCC assoc Ca
1o relative with 2 HNPCC cancers, one of 
which < age 50
2 – 2nd degree relatives, one with CRC and 
one with HNPCC associated cancer
HNPCC AD Mutations in Mismatch 
Repair Genes
Sequencing and deletion analysis needed for 
comprehensive testing of all genes. 
MSH2 and MLH1 mutations make up 80 90% of 
Amsterdam criteria families.  
Most are typical LOF mutations in MMR gene
Also see EPCAM deletion and MSH2 inversion
MSH6 testing (can be  MIS low tumors). 
CRC risk  only 44% for men & 22% for women (Baglietto, 
JNCI 2010).
PMS2 testing more difficult due to multiple peudogenes
with gene conversion events.
Several papers suggest lower CRC penetrance c/w MSH2.
However, recent paper found that 8% of CRC were in patients 
<30 years of age (McKinsey et al., GIM, 2015).
 DNA mismatch repair proteins encoded by genes 
responsible for hereditary nonpolyposis colorectal 
cancer syndrome

Pathological assessment of mismatch repair gene variants in Lynch syndrome: Past, present, and future

Human Mutation
Volume 33, Issue 12, pages 1617 1625, 13 AUG 2012 DOI: 10.1002/humu.22168
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.22168/full#fig1
Microsatellite Instability in MMR 
mutant tumors

NCI definition using

five markers - MSI
Stable – 0
Low – 1 unstable
High - >2 unstable

Boland et al., Cancer

Research, 1998
MSH2 epimutation due to deletion of 
upstream gene
Germline deletion of EPCAM/TACSTD1 gene, leaves MSH2 
intact.
Read through transcript results in cells where TACSTD1 is 
expressed.
MSH2 methylated and turned off in epithelial cells where 
TACSTD1 is expressed.
 Work up of CRC patients/specimens
Ongoing debate as to whether to evaluate all CRC or those that meet age and FH 
characteristics (see Schneider et al., GIM, 2015 versus Barzi et al., JNCI, 2015) 

CRC +/ age or FH

MSI MMR Protein
Expression by IHC
MSH2 MLH1 absent
MSH6 
or BRAF V600E or 
Yes PMS2 MLH1 methylation
absent
No Yes

Consider mutation testing
Sporadic
of blood for MMR mutations
HNPCC Guidelines for mutation positive 
individuals – NCCN 2012
Screening with colonoscopy every 1 2 years starting at 
age 25 clearly decreases mortality in mutation carriers.
Prophylactic colectomy only recommended on case by case 
basis. 
Endometrial bleeding need prompt evaluation.
Screening for endometrial cancer by annual endometrial 
sampling is an option but no clear evidence.
Prophylactic salpingo oophorectomy should be 
considered once childbearing complete.
 Risk factors for Colon Cancer
Situation Lifetime Risk of CRC

General Population 6%

Personal history of CRC 15-20%

Inflammatory Bowel
15-40%
Disease
Hereditary Nonpolyposis
60-80%
Colon Cancer (HNPCC)
Familial Adenomatous
>95%
Polyposis
Colon Cancer Molecular Pathology 
Summary
85%  of CRC demonstrate mutation and LOH of 
the APC gene. 
Initiating events for polyp formation.
1% due to germline APC mutation
15% of CRC – demonstrate microsatellite 
instability or abnormal MMR IHC.
13% Results from silencing of both copies of the MLH1
promoter by methylation.
These patients may not respond to 5 Fluoro uracil.
2% due to germline MMR mutations
There are a variety of NextGen CRC panels 
including: APC, MUTYH, MSH2, MLH1, MSH6, 
PMS2, STK11, SMAD4 and BMPR1A
 AR Turcot/ Mismatch Repair Deficiency 
Syndrome
Turcot Syndrome – association of brain tumors and 
colon polyps/cancer in childhood.
Dominant forms with FAP and medulloblastomas or HNPCC 
and glioblastomas
Autosomal Recessive form due to biallelic 
inactivation of MMR genes = MMR deficiency:
Atypical café au lait spots and axillary freckling
Age of Diagnosis Leukemia HNPCC-
Genes Brain Tumors
of 1st tumor Lymphoma Tumors
MLH1, MSH2 3.5y
11 4 6
n=20 pts. (0.4 -35)
MSH6, PMS2 9y
16 32 35
n=55 pts. (1-31)

Modified from Wimmer & Etzler (2008)

 MMRD Management
Skin findings (NF1 like), tumor types and 
consanguinity key clues to diagnosis:
IHC should demonstrate absence of MMR protein in 
both normal and tumor DNA.
Surveillance recommendations (Durno et al., Eur J 
Can, 2015) includes:
GI tract include Colonoscopy (> age 6) and EGD and 
video endoscopy (>age 8) annually
Brain MRI q6 months (from birth)
Adults – add ultrasound of uterus and urinary tract 
annually.
Hereditary Breast and Ovarian 
Cancer
 Breast Cancer
About 5 10% of breast cancers result from an 
inherited predisposition to the disease.
Sporadic cancers  there are a large number of 
somatic mutations found in the tumor cells.  
Changes used to predict prognosis or treatment, e.g. 
Trastuzumab for HER2+ (ERBB2 positive) tumors.
Biomarkers and gene expression profiles differ 
between inherited and non inherited tumors, e.g. 
BRCA1 tumors more likely to be ER /PR /HER2 .
 Breast cancer syndromes
Breast Ovarian Families – BRCA1>BRCA2
Li Fraumeni –average onset 32 yo in TP53 carriers
Peutz Jeghers Syndrome (STK11)– 32% by age 60
Cowden s syndrome – PTEN mutations assoc. with thyroid 
cancer, hamartomas, skin lesions.
RAD51C – found in a few breast ovarian families.
Hereditary diffuse gastric cancer and lobular breast cancer –
CDH1 mutations.
RECQL – discovered 2015 in Polish, French Canadian kindreds
Moderate risk alleles  RR~2.0 
CHEK2 (1100delC founder), PALB2, BRIP1
Ataxia telangiectasia (ATM) heterozygotes.
 Cowden syndrome – PTEN
Harmartoma syndrome
Breast Cancer risk (~30% lifetime risk).
Thyroid cancer (~10% lifetime risk).
Adult Lhermitte Duclos disease (LDD), cerebellar 
dysplastic gangliocytoma
Mucocutaneous lesions
Trichilemmomas (facial)
Acral keratoses
Papillomatous lesions
Mucosal lesions
BRCA1 (17q21) – Breast/Ovarian Cancer
LOF mutations found throughout the large gene.  
Most are truncating: frameshift or nonsense mutations.
Rare missense alleles in ring finger and BRCT domain
Deletions or rearrangements make up 2 5% of disease alleles.
Follows the two hit hypothesis in hereditary cancers with loss 
or inactivation of second allele in tumors.
Somatic mutations in sporadic breast cancer are 
not found and very rare in other tumors.
Tumors  basal like gene expression profile.
Triple negative (ER/PR/HER2) more likely.
 BRCA2 – 13q12
Similar to BRCA1 with mutations  spread 
throughout the gene.
No evidence for somatic mutations in sporadic 
breast cancers with rare BRCA2 somatic 
mutations in other tumors. 
Much more difficult to identify specific gene 
expression profile in BRCA2 mutant tumors. 
Significant predisposition to male breast cancer 
and pancreatic cancer in men and women.
 Ashkenazi Founder Mutations
Three founder mutations :
Two specific mutations in BRCA1 (185delAG and 
5382insC) and one in BRCA2 (6174delT).  
Carrier frequency of 2.4% for all three mutations. 
Start testing with these three mutations. 
Responsible for ~50% of Jewish BRCA families. 
If negative for founder mutations recommend full 
sequence mutation analysis for higher risk 
families.
Can calculate BRCAPro score as non Ashkenazi to 
measure residual risk of BRCA1/2 mutations.
Population screening of Ashkenazi individuals not 
yet recommended by any practice guideline 
although suggested by some investigators.
 Variants of Uncertain Significance 
(VUS)
VUS in ~3 5% of BRCA1/2 sequence tests.
Predominantly missense mutations in regions of the protein 
without known function.
A variety of approaches including conservation, segregation 
with cancer and population studies are utilized to try and 
determine the significance.
The finding of a BRCA mutation in trans with a clear 
deleterious mutation argues against pathogenicity.
Different laboratories may report out same 
variant as a VUS or likely pathogenic or likely 
benign based on their laboratory’s criteria.
 BRCA1 and BRCA2 Proteins
Both involved in the response to DNA damage and 
phosphorylated by ATM protein
BRCA1 interacts with Rad51 DNA repair protein in 
homologous recombination
BRCA2 interacts with Rad52 and PALB2 (partner and 
localizer of BRCA2)
BRCA1 or BRCA2 mutant cells are synthetic lethal 
with PARP inhibitors
Ovarian tumors which are BRCA1 or BRCA2 mutant have 
increased sensitivity to PARP inhibitors.
Olaparib – FDA approved with positive Myriad Genetics Laboratory 
companion diagnostic germline test.
May lead to increased use of genetic testing.
 Risk Prediction Models
There are well established computer models 
which we can use to predict: 
Risk of developing breast cancer for someone of 
average risk – Gail Model.
Not appropriate for very high risk families.
Risk of developing breast cancer based on family 
history of cancer – Claus Tables.
Likelihood that genetic testing will yield a mutation 
in BRCA1 or BRCA2:
BRCAPro (US model) 
BOADICEA (UK model) 
Cancer risk for BRCA1/2 mutation carriers
Tumor type BRCA1 BRCA2
Female breast  50 85% 50 85%
cancer
Male breast  <1% 6%
cancer
Ovarian cancer 15 40% 15 25%
Prostate cancer 8 16% 8 16%
Pancreatic cancer 1.5 2%

No clear pancreatic cancer or melanoma screening 
guidelines but may be recommended depending on 
family history (NCCN 2013)
 Guidelines for BRCA1/2 carriers
Screening test Interval of Screening Comments
Clinical breast exam q6 12 months from age 25
Mammogram Yearly beginning age 25 May defer to age 30
Breast MRI Yearly beginning age 25
No data available -
Transvaginal ultrasound Q6 mo beginning age 30 if defers BSO
No data available –
Blood CA 125 level Q6 mo beginning age 30 if defers BSO
Prophylactic Surgery
Bilateral mastectomy Discuss option with patient
Bilateral salpingo
oophorectomy Recommend once childbearing is complete around age 35 40.

Modified from NCCN 2013 guidelines.
 Prophylactic Surgery
Multiple studies (Kauf et al. and Rebbeck et al., NEJM 
2002) demonstrate the efficacy of bilateral prophylactic 
salpingo oopherectomy (BPO):
90% reduction in ovarian cancer risk
~50% reduction in breast cancer risk, especially if done early 
(mid – 30 s to early 40 s).
Surgery should include resection of the fallopian tubes.
Recommend age 35 40 after completion childbearing.

Unresolved Questions
When to use post BPO hormone replacement therapy?
Is risk of ovarian cancer low enough in BRCA2 carriers to avoid 
or delay oophorectomy?
PALB2 Breast/Pancreatic Cancer Gene
First identified as the protein directly binds 
BRCA2 and brings it to site of DNA damage.
Germline LOF mutations with classic 2nd hits. 
Seen particularly in breast and breast/pancreatic 
cancer families. Polish founder mutation in 1%.
Cancer risk and guidelines are less well described.
Absolute breast cancer risk by age 70 for PALB2 ranged 
from 33% to 58% and argue to follow similar to BRCA2 
carriers (Antoniou et al., NEJM 2014).
Absolute pancreatic cancer risk less clear but PALB2 
mutations make up ~1% of pancreatic cancer families.
 Breast Cancer Summary
Major genes – BRCA1, BRCA2, PTEN, TP53, STK11, CDH1, 
PALB2, RAD51C and RECQL. Testing is indicated.
Relative Risk (RR=5 10x) 
Surveillance and prophylactic surgery
Moderate genes – ATM, CHEK2
RR~2 fold, testing questionable. Screening based on family 
history, generally add breast MRI.
Many different Nextgen panels with high/moderate risk 
genes are available.
Low risk genes – available but no indication for efficacy.
One study found that 11% of early onset BRCA patients 
who were BRCA1/2 negative had a positive high risk gene 
test and another 8.6% had low risk gene mutation and 
11% had a VUS in one of the genes (Maxwell et al., GIM, 
2015) .
Multiple Endocrine Neoplasia 1
MEN1 classic TSG with LOF and 2nd hits; Tumor 
spectrum includes:
Parathyroid
Pancreatic islet cell tumors
Anterior pituitary hyperplasia
Zollinger Ellison Syndrome (much higher mortality in 
sporadic ZES versus MEN1 associated ZES).
Biochemical investigations (yearly)
Serum concentration of prolactin from 5 yo
Fasting total serum calcium calcium from 8 yo
Fasting serum gastrin from 20 yo
Imaging  every 3 5 yrs
Head MRI from 5 yo
Abdominal CT or MRI from 20 yo
Screening guidelines in Thakker et al, J Clin Endocrinol Metab 2012
Pheochromocytomas Paragangliomas

Studies of either pheochromocytomas or 
paragangliomas patients demonstrate 40 50% 
heterozygous for a constitutional mutation. 
Succinate dehydrogenase subunits (SDHB, SDHD, SDHC, 
SDHA, SDHAF2) encode mitochondrial proteins.
SDHD imprinted, affected when inherited from father.
SDHB mutations associated with malignant forms of the tumors.
More likely to have extra adrenal tumors including the 
chemoreceptor organs (glomus and carotid body tumors)
Can also see GIST tumors
MAX, KIF1B, TMEM127, EGLN1 
VHL – Von Hippel Lindau syndrome – type 2 (missense 
mutations) associated with high risk of adrenal and extra
adrenal pheochromocytomas with elevated metanephrines
RET – MEN2 syndrome 
Rarely NF1
AIP Related Familial Isolated Pituitary 
Adenomas 
Pituitary adenomas usually expressing GH 
(somatotropinoma), PrL (prolactinoma), TSH 
(thyrotropinoma), ACTH (corticotropinoma) or 
non functioning. Age of onset 20 24 yrs
AD with reduced penetrance resulting from 
heterozygous mutations in AIP
Aryl hydrocarbon receptor Interacting Protein
Mutation: ~90% sequence & 10% del/dup 
Treat by surgery, medical or radiotherapy 
 Genetics of Renal Cell Cancer
Histology typically helps decide which gene to test for 
or use NextGen panel.
VHL – almost always clear cell histology
80% of sporadic RCC has somatic VHL mutations.
Balanced translocation carriers involving chromosome 
3
A variety of different translocations result in AD RCC (clear 
cell)
Papillary renal carcinoma – due to activating mutations 
in c MET oncogene
Hereditary leiomyomatosis RCC (aka Reed Syndrome): 
mutations in fumarate hydratase (FH)
Autosomal dominant
uterine fibroids and cutaneous leiomyomata
Birt Hogg Dubé Syndrome – chromophobe/oncocytic
 Birt Hogg Dubé Syndrome

Chromophobe/oncocytic
histology to RCC
Benign fibrofolliculomas
Colonic polyps
Medullary thyroid cancer
Spontaneous pneumothorax
BHD tumor suppressor gene

fibrofolliculomas
 Dyserkatosis congenita
Disorder due to 
dysfunctional telomeres 
(telopathy)
Classical clinical triad
Nail dystrophy
Oral leukoplakia
Abnormal (reticulate) skin 
pigmentation 
In a minority of DC 
patients
From Savage and Bertuch, Genetics in Medicine, December  2010.
 DC: Diagnostic criteria

Classical triad or one or two of the classical 
features + hypoplastic bone marrow + two or 
more other DC associated features.
Known deleterious germline mutation
Very short telomeres (<1st %ile) in 3 or more 
lymphocyte subsets using flow cytometry.
Telomere measurements
Test is now clinically available 
in Canada.
Requires fresh blood sample 
from the patient.
Needs to be compared with 
aged matched controls.
Flow cytometry allows 
separation of the different 
types of blood cells and then 
telomere length is measured 
for each cell type in the blood 
sample.
 DC: Causes of mortality

Bone marrow failure or immunodeficiency   60
70%
Pulmonary complications 10 15%
Malignancy 20% (including AML and head and 
neck cancer in young adults)
Cancer risk is very similar to that described for Fanconi 
anemia
Mean age of death 3rd decade
 DC: Genetic heterogeneity
DKC1 (Dyskerin) 30% XLR

TINF2 (TIN2) 10-15% De novo AD mutations,

Revesz syndrome
TERC (RNA 5-10% AD
component)
TERT (TERT) 5% AD, AR,
Hoyeraal Hreidarsson syndrome
NHP2 (NHP2) <1% AR
NOP10 (NOP10) <1% AR
TCAB1/WRAP53 ? AR (compound het missense)
CTC1 ~3% AR (Coats Plus syndrome & DKC)

Remainder genetically unclassified!

Updated from Walne and Dokal. Br J Haem 2009.
Telomere components

From Savage and Bertuch, Genetics in Medicine, December  2010.
 Pleuro Pulmonaryblastoma (PPB)

Rare developmental tumor disorder associated 
with lung cysts and PPB
Other tumors include (Slade, JMG, 2011):
Multicystic goiter
Cystic nephroma
Ovarian Sertoli Leydig type tumors
Wilms tumor
Rhabdomyosarcomas (including ovarian and CNS)
Intraocular medulloepithelioma
Pituitary blastoma and Pineoblastoma
Foulkes et al., Nat Rev Cancer, 2014
 DICER1 mutations
Autosomal dominant inheritance with incomplete 
penetrance and highly variable expressivity.
Caused by inheriting inactivating mutations in 
DICER1
First evidence of a cancer susceptibility gene which 
encodes a miRNA processing enzyme.
Second hits are missense mutations specifically 
clustered in the RNAse IIIb domain (not LOF 
mutations).
Testing now clinically available with screening for 
those who are positive mainly focused on 
surveillance of the pulmonary cavity
 Autosomal Recessive Disorders
Much rarer disorders associated with increased 
cancer risk, often during childhood.
Genes involved in either DNA repair or checkpoint 
response.
Patients are often sensitive to specific DNA damaging agent 
requiring modification of treatmentons (see supplemental 
table).
Specific syndromes frequently have founder 
mutations in specific ethnic groups, e.g., Bloom 
syndrome in the Ashkenazi population.
 Ataxia Telangiectasia
Ataxia, telangiectasias (conjunctiva), 
immunodeficiency, and lymphomas and 
leukemias +/ solid tumors.
Cancer can be the first sign of the disease.  
Cells are very sensitive to ionizing radiation.  
A T patients with cancer need substantial dose 
reduction to avoid life threatening toxicity.
Diagnosis  elevated AFP or increased radiation 
sensitivity on clonal assay.
Can see t(7;14) translocations in PB.
 ATM Gene
The ATM gene encodes a large DNA damage 
checkpoint protein which phosphorylates proteins 
encoded by cancer susceptibility genes.
Mutations in ATM include truncating alleles and 
missense changes in functional domains.
Goldgar et al., Br Cancer Treatment, 2011 estimated 
breast cancer risks for heterozygous rare missense 
ATM mutations:
Overall, 30% risk of BRCA by age 60 (large CI)
One specific c.7271 C>T p.V2424G mutation in ATM is 
associated with a significantly higher risk of breast cancer 
similar to BRCA2.
 Fanconi Anemia
Autosomal recessive syndrome with 16 different 
complementation groups
FA – A, B (X linked), C, D1 (BRCA2), D2, E, F, G, I, J (BRIP1), K, L, 
M, N (PALB2), O (RAD51C), P (SLX4)
Associated with varying clinical features:
Congenital anomalies
Bone Marrow Failure resulting in pancytopenia with 
typical onset between 5 10 years treated by BMT.  
Significantly increased risk of malignancy (Rosenberg et 
al. Blood, 2003).
By age 17, 12% FA pts had died from BMF, leukemia or solid 
tumor.   
Overall, solid tumors much more likely in adulthood.
By age 24, 10% had AML alone.
 FA  Congenital Anomalies
Skeletal: radial ray, hip, 
vertebral
Skin 
hypo/hyperpigmentation
Short stature
Microphthalmia
Microcephaly
Renal: unilateral aplasia, 
hypoplasia, horseshoe
Genital: hypogenitalia
 Cellular Phenotype
Cells from FA patients (both lymphoblasts and 
fibroblasts) demonstrate increased sensitivity
and chromosome breakage after exposure to 
crosslinking agents:
Diepoxybutane (DEB)
Mitomycin C (MMC)
Used as the gold standard  diagnostic test
When in doubt, order the test, particularly prior to 
decisions about bone marrow transplant.
FA Breakage Assay

Quadri-radial formations in Tri-radial formations in MMC

DEB treated peripheral blood treated peripheral blood from FA
from FA patient patient

Images from M. Folsom, R. Naeem, Cytogenetics Laboratory, TCH

FA – Complementation Analysis
MMC Sensitive  MMC Sensitive Fused Cells are 
MMC Resistant
FA A + FA ?
= FA A/FA ?

MMC Sensitive  Fused Cells are 
MMC Sensitive
MMC Sensitive
FA B + FA ?
= FA B/FA ?

MMC Sensitive Retrovirus 
Infected FA ? Cells 
or FA ?
expressing FANCB = are MMC Resistant

FA ? =  Fanconi Type B
 Core FA Complex

FA Core Complex (in yellow) is required

to Monoubiquitinate FANCD2 and FANCI
I D2
B E
Weak evidence that A F M
heterozygous G L I
C D2
Ub
mutations in core P Ub
complex genes ATM
convey cancer risk
ATM protein phosphorylates
FANCD2 after DNA damage
 Other Rare FA Subtypes
Subsequent work on rare FA subtypes and large 
cohorts of breast cancer families have now 
identified multiple new FA proteins.
Biallelic (homozygous/compound heterozygous) 
– severe forms of FA with early onset of cancer 
including increased risk of solid tumors in 
childhood:
BRCA2 (FANCD1)
PALB2 (FANCN) binds BRCA2 protein
BRIP1 (FANCJ) binds BRCA1 protein
RAD51C (FANCO) mediates recombination
SLX4 (FANCP) Holliday junction endonuclease
 FA Proteins and DNA Damage Response

I D2 RAD51C/O BRCA2/D1
B E
F BRIP1/J
A M
G L I PALB2/N
C D2
Ub XRCC2/?
P
SLX4/P
Ub
ATM
DNA Genes that encode proteins
ATM phosphorylates that play important roles in
FANCD2 after DNA processing of DNA damage are
damage implicated in both FA and
hereditary breast cancer
Summary: Cancer risk of heterozygous carriers 
for rare FA subtypes
Gene Type Heterozygous cancer risk
BRCA2 FA D1 High risk breast, ovary, pancreatic…
PALB2 FA N Moderately high risk breast (2 4 fold increased), 
pancreatic cancer (familial pancreatic cancer)
RAD51C FA O High grade serous epithelial ovarian cancer; GWAS 
hit for testicular germ cell cancer; Breast cancer 
risk unclear
BRIP1 FA J Twofold increased risk of breast cancer
SLX4 FA P No clear breast cancer risk from several large 
studies
XRCC2 FA ? RAD51 paralog; LOF mutations identified in breast 
cancer families and one FA like patient cell line
 RecQ Helicase Disorders
Disease Clinical Features Cancer Gene/Chromosome
Predisposition location
Hereditary Breast Autosomal dominant Breast cancer RECQL 12p12
Cancer (AD) non-syndromic (2015)

Bloom (AR) Small stature, Multiple tumor BLM 15q26.1

photosensitive rash, types including
immunodeficiency leukemia/lympho
ma and solid
tumors

Werner (AR) Premature ageing, Soft tissue WRN 8p11

cataracts, diabetes, sarcomas and
atherosclerosis skin cancers

Rothmund Thomson Poikiloderma rash, Osteosarcoma RECQL4 8q24.3 and

(AR) sparse hair, radial ray and skin cancers unidentified gene(s).
defects, cataracts Osteosarcoma
RAPIDILINO (AR) associated with
RECQL4 mutation
Baller-Gerold (AR)
Poikiloderma in RTS
Born with normal skin (may 
have absent hair).
Acute phase starts on the 
cheeks during infancy and 
spreads to extremities (spares 
the thorax and buttocks).  
The rash persists as stable 
poikiloderma. C.
Seen in both Type 1 and Type 2 RTS.
Type 2 has extremely high risk 
of osteosarcoma with response 
to treatment similar to tumors 
in general population.
 The End

Center for Advanced Medical Learning and Simulation (CAMLS) • Tampa, Florida