Farmakologia

Ogólna i kliniczna
Redakcja:

Bertram G. Katzung, MD. PhD Professor Emeritus

Department of Cellular & Molecular Fharmacoiogy
University of California, San Francisco

Współredaktorzy:

Susan B. Masters, PhD

Professor of Pharmacology & Academy Chair of Pharmacology Education
Department of Cellular & Molecular Pharmacology
University of California, San Francisco

Anthony J. Trevor, PhD Proiessor Emeritus

Department of Cellular & Molecular Pharmacology
University of California, San Francisco

Redakcja naukowa wydania polskiego:

Włodzimierz Buczko

Tom II
^WVDAWNICTWOi
Spis treści
Przedm ow a............................................................ VII
Przedmowa do wydania polskiego....................... IX
A u to rzy ....................................................................XI

Część VI 39. Adrenokortykosteroidy i antagoniści

Leki stosowane w leczeniu chorób !<rwi, adrenokortykosteroidów..................... 788
George P. Chrousos, MD
zapaleń i dny moczanowej
40. Hormony płciowe i inhibitory............. 807
33. Leki stosowane w niedokrwistości; George P. Chrousos, MD
krwiotwórcze czynniki wzrostu..........659
Susan B. Masters, PhD 41. Hormony trzustld i leki
przeciwcukrzycowe...............................838
34. Leki stosowane w zaburzeniach Martha S. Nolte Kennedy, MD
krzepnięcia............................................ 680
James L. Zehnder, MD 42. Leki wpływające na mineralną
homeostazę układu kostnego............. 868
35. Leki stosowane w dyslipidemiach___701 Daniel D. Bikle, MD, PhD
Mary J. Malloy, MD; John P. Kane, MD, PhD

36. Niesteroidowe leki przeciwzapalne,

leki modyfikujące przebieg choroby
reumatycznej, nieopioidowe leki Część VIII
przeciwbólowe oraz leki stosowane
w dnie moczanowej...............................719
Chemioterapeutyki
Daniel E. Fürst, MD;
Robert W. Ulrich, PharmD; 43. Beta-laktamy i inne antybiotyki
Shraddha Prakash, MD wpływające na ścianę i błonę
komórkową................................... 892
Daniel H. Deck, PharmD;
Lisa G. Winston, MD

Część VII 44. Tetracykliny, makrolidy, Idindamycyna,

chloramfenikol, streptograminy
Hormony i leki układu hormonalnego i oksazolidynony.................................. 915
Daniel H. Deck, PharmD;
37, Hormony podwzgórza i przysadki . . . 747 Lisa G. Winston, MD
Susan B. Masters, PhD;
Stephen M. Rosenthal, MD 45. Aminoglikozydy i spektinomycyna. . . 928
Daniel H. Deck, PharmD;
38. Tarczyca i leki przeciwtarczycowe . . . . 770 Lisa G. Winston, MD
Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP;
Francis S. Greenspan, MD, FACP 46. Sulfonamidy, trimetoprim i chinolony 937
Daniel H. Deck, PharmD;
Lisa G. Winston, MD
VI ____________________________________________ _

47. Leki przeciwgruźlicze...........................946 Część X

Daniel H. Deck, PharmD; Zagadnienia wybrane
Lisa G. Winston, MD

48. Leki przeciwgrzybicze........................... 958 59. Szczególne aspekty farmakologii

Don Sheppard, MD; Harry W. Lampiris, MD prenatalnej i pediatrycznej............... 1185
Gideon Karen, MD
49. Leki przeciwwirusowe......................... 970
Sharon Safrin, MD 60 . Szczególne aspekty farmakologii
geriatrycznej ...................................... 1199
50. Różnorodne środki przeciwbakteryjne, Bertram G. Katzung, MD, PhD
dezynfekujące, antyseptyczne
i sterylizujące...................................... 1008 61. Farmakologia dermatologiczna........1210
Daniel H. Deck, PharmD; Dirk B. Robertson, MD;
Lisa G. Winston, MD Howard L Maibach, MD

51. Kliniczne zastosowanie leków 62 . Leki stosowane w chorobach

przeciwdrobnoustrojowych............... 1019 układu pokarmowego......................... 1234
Harry W. Lampiris, MD; Kenneth R. McQuaid, MD
Daniel S. Maddix, PharmD
63 . Potencjalne działanie lecznicze
52. Leki przeciwpierwotniakowe..............1037 i toksyczne środków dostępnych
Philip J. Rosenthal, MD bez recepty (OTC)...............................1273
Robin L. Corelli, PharmD
53. Farmakologia kliniczna leków
stosowanych przeciw robaczycom . . . 1064 64 . Suplementy diety i leki ziołowe..........1288
Philip }. Rosenthal, MD Cathi E. Dennehy, PharmD;
Candy Tsourounis, PharmD
54. Chemioterapia nowotworów..............1077
Edward Chu, MD; Alan C. Sartorelli, PhD 65. Recepty i prawidłowe wypisywanie
recept....................................................1305
55. Immunofarmakologia....................... 1109 Paul W. Lofholm, PharmD;
Douglas F. Lake, PhD; Bertram G. Katzung, MD, PhD
Adrienne D. Briggs, MD;
Emmanuel T. Akporiaye, PhD 66 . Najważniejsze interakcje leków
oraz ich mechanizmy......................... 1317
John R. Horn, PharmD, FCCP

Dodatek: szczepionki,
immunoglobuliny i inne złożone
CzęśćIX produkty biologiczne......................... 1332
Toksykologia Harry W. Lampiris, MD; Daniel S. Maddix, PharmD

56 . Wprowadzenie do toksykologii Indeks......................................................1341

zawodowej i środowiskowej............... 1139
Daniel T. Teitelbaum, MD

57. Zatrucia metalami ciężkimi

i związki chelatujące........................... 1153
Michael J. Kosnett, MD, MPH

58 . Zasady postępowania w zatruciach .. 1169

Kent R. Olson, MD
 C Z Ę Ś Ć VI
Leki stosowane w eczeniu chorob krwi, zapa en i dny
moczanowe
Leki stosowane
w niedokrwistości;
krwiotwórcze czynniki
wzrostu
S u san B. M a s t e r s , Ph D
r A
Opis przypadku
Kobieta, lat 65, z wieloletnią źle kontrolowaną cu­
krzycą typu 2, uskarżająca się na rosnącą liczbę pare-
stezji, drętwienie kończyn, osłabienie ogólne, ból ję­
zyka i dyskomfort przewodu pokarmowego. Badanie
fizykalne ujawniło wątłą, bladą kobietę ze zmniejszo­
ną wrażliwością na wibracje, osłabieniem odruchów
rdzeniowych oraz dodatnim odruchem Babińskiego.
Badanie jamy ustnej ujawniło zapalenie języka H un­
tera, charakteryzujące się żywoczerwonym kolorem
i niezwykle gładką, błyszczącą powierzchnią związa­
ną z atrofią brodawek językowych. Badania laborato­
ryjne na podstawie hem atokrytu: 30% (norma dla ko­
biet: 37-48%), stężenie hemoglobiny: 9,4 g/dl (norma
dla kobiet starszych; 11,7-13,8 g/dl), średnia objętość
Hematopoeza to wytwarzanie krążących we krw i ery­
trocytów, płytek krw i i leukocytów z niezróżnicowanych
komórek macierzystych. W tym niezwykłym procesie
u zdrowego człowieka powstaje dziennie ponad 200 m i­
liardów nowych komórek krwi. Większa ich liczba wy­
twarzana jest u osób, u których dochodzi do utraty lub
niszczenia tychże komórek. Głównym miejscem krwio-
tworzenia jest szpik kostny, który wymaga ciągłego do­
pływu trzech niezbędnych składników odżywczych: że­
laza, w itam iny i kwasu foliowego oraz obecności
ROZDZIAŁ
erytrocytów: (MCV); 123 fl (norma; 84-99 fl), śred­
nie komórkowe stężenie hemoglobiny (MCHC): 34%
(norma: 31-36%) oraz m ała liczba retikulocytów ujaw­
niły niedokrwistość m akrocytarną. Dalsze badania
laboratoryjne wykazały prawidłowe stężenie kwasu
foliowego we krw i oraz małe stężenie witam iny B,j
(kobalamina); 98 pg/m l (norma; 250-1100 pg/ml). Na
podstawie wyników testu Schillinga stwierdzono nie­
dokrwistość złośliwą. Dlaczego w momencie stwier­
dzenia niedokrwistości megaloblastycznej tak ważny
był pom iar stężenia zarówno kwasu foliowego, jak
i kobalaminy? Czy pacjent powinien być leczony wi­
tam iną Bjj doustnie, czy pozajelitowe?
krwiotwórczych czynników w zrostu i białek regulują­
cych proliferację i różnicowanie komórek krwiotwór­
czych. Wynikiem niewystarczającego zaopatrywania
w powyższe składniki odżywcze oraz czynniki wzrostu
jest upośledzenie funkcji komórek krwi. N iedokrw i­
stość związana ze zbyt małą ilością tlenu przenoszonego
przez erytrocyty jest najczęstszą z kilku występujących
jej form. Wszystkie stosunkowo łatwo poddają się terapii.
Anemia sierpowata będąca wynikiem genetycznej wady
w budowie cząsteczki hemoglobiny jest również dość
660 CZĘŚĆ V/
Niedokrwistość sierpowata i hydroksymocznik
Niedokrwistość sierpowata jest istotną genetycznie uwa­
runkowaną przyczyną niedokrwistości hemolitycznej. Jest
to forma anemii, w której zamiast zmniejszenia produkcji
dojrzałych erytrocytów na skutek niedoboru żelaza, kwa­
su foliowego i witaminy dochodzi do nasilenia rozpadu
erytrocytów. Pacjenci z niedokrwistością sierpowatą są
homozygotami z nieprawidłowym altelem p-hemoglobiny
S (HbS) bądź heterozygotami z alielem dla HbS i drugą
mutacją w genie p-hemoglobiny prowadzącą do powsta­
nia hemoglobiny C (HbC) lub p-talasemii. Niedokrwistość
sierpowata częściej występuje u osób pochodzenia afry­
kańskiego, ponieważ heterozygotyczność daje oporność
na malarię.
Niedokrwistość sierpowata u większości pacjentów
nie Jest poważnym problemem, z reguły łatwo daje się wy­
równywać nawet u osób z chronicznie niskim hematokry-
tem (20-30%), małym stężeniem hemoglobiny (7-10 g/dl)
i zwiększoną liczbą retikulocytów. Natomiast podstawo­
wym problemem jest to, iż nieutlenowane łańcuchy HbS
tworzą struktury polimerowe, które radykalnie zmieniają
kształt erytrocytów, zmniejszają ich elastyczność i wy­
wołują zmiany w przepuszczalności błony, promując dal­
szą polimeryzację hemoglobiny. Nieprawidłowe krwinki
czerwone agregują w drobnych naczyniach, w których
jest niskie ciśnienie tlenu oraz hemoglobina w formie
nieutlenowanej, co może powodować prowadzące do
uszkodzeń zatory żylne. Do klinicznych objawów niedo­
krwistości sierpowatej należą wy wołane incydentami żyl-
no-okluzyjnymi uszkodzenia narządów. W układzie mię-
śniowo-szkieletowym są to charakterystyczne objawy.
powszechna, jednak leczenie jej nie jest tak łatwe. Zostało
to omówione w ramce: „Niedokrwistość sierpowata i łiy-
droksym ocznik”. Małopłytkowość i neutropenia nie są
to choroby rzadkie, a poszczególne ich postacie dość łatwo
poddają się farmakoterapii. W rozdziale tym w pierwszej
kolejności rozważymy leczenie niedokrwistości spowodo­
wanej niedoborem żelaza, witam iny lub kwasu folio­
wego, a następnie wrócimy do terapeutycznego zastoso­
wania hematopoetycznych czynników wzrostu w leczeniu
niedokrwistości, małopłytkowości i neutropenii oraz
wspierania transplantacji komórek macierzystych.
Leki stosowane
w niedokrwistości
żelazo
Farmakologia ogólna
Niedobór żelaza jest najczęstszą przyczyną przewle­
kłej anemii. Podobnie jak inne formy przewlekłej
« Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
takie jak skrajny ból kości i stawów, a w układzie naczynio­
wym mózgu - udary niedokrwienne. Uszkodzenie śledzio­
ny zwiększa ryzyko infekcji wywoływanych zwłaszcza
przez bakterie otoczkowe, np. Streptococcus pneumoniae.
W układzie oddechowym istnieje zwiększone ryzyko in­
fekcji oraz (u dorosłych) zatorów i nadciśnienia płucnego.
Leczenie wspomagające obejmuje leki przeciwbólowe, an­
tybiotyki, szczepienia przeciw pneumokokom oraz trans­
fuzję krwi. Ponadto hydroksymocznik (hydroksykaraba-
mid), chemioterapeutyczny lek przeciwnowotworowy,
zmniejsza występowanie incydentów żylno-okluzyjnych,
W Stanach Zjednoczonych jest on wskazany w leczeniu
anemii sierpowatej u dorosłych pacjentów z nawracający­
mi zaostrzeniami choroby, w Europie u dorosłych i dzieci
z powtarzającymi się incydentami żylno-okluzyjnymi.
Stosowany jest także jako lek przeciwnowotworowy w le­
czeniu przewlekłej i ostrej białaczki. Hydroksymocznik
hamuje reduktazę rybonukleotydową i tym samym eli­
minuje trójfosforan dezoksynukleotydu. Zatrzymuje tak­
że komórki będące w fazie S cyklu komórkowego (patrz
rozdz. 54). W leczeniu niedokrwistości sierpowatej hy­
droksymocznik działa poprzez słabo poznany szlak pro­
wadzący do wzrostu produkcji hemoglobiny płodowej y
(HbF), która zaburza polimeryzację HbS, Badania klinicz­
ne wskazują, iż hydroksymocznik zmniejsza dolegliwości
bólowe u dorosłych i dzieci z ciężką niedokrwistością sier­
powatą. Do jego działań niepożądanych należą upośledze­
nie hematopoezy, zaburzenia gastryczne oraz działanie
teratogenne.
niedokrwistości, anemia z niedoboru żelaza prowadzi
do bladości, zmęczenia, zawrotów głowy, duszności wy­
siłkowej i innych uogólnionych objawów niedotlenie­
nia tkanek. Adaptacja układu sercowo-naczyniowego
w przewlekłej niedokrwistości przejawia się tachykardią,
zwiększoną pojem nością minutową serca oraz rozszerze­
niem naczyń krwionośnych, co może pogarszać stan pa­
cjentów z chorobam i układu krążenia.
Żelazo stanowi jądro żelazo-porfirynowego pierście­
nia hemu, który razem z łańcucham i globiny tworzy
hemoglobinę. Ta zaś odwracalnie wiąże tlen i stanowi
główny m echanizm dostarczający tlen z płuc do innych
tkanek. W przypadku braku odpowiedniej ilości żelaza,
powstają małe erytrocyty z niewystarczającą ilością he­
moglobiny, prowadząc do rozwoju niedokrwistości mi-
krocytarnej niedobarwliwej. Zawierający żelazo hem
jest zasadniczym elementem mioglobiny, cytochromów
oraz innych białek pełniących różnorodne funkcje bio­
logiczne.
Farmakokinetyka
żelazo jest niezbędne do produkcji podstawowych białek,
takich jak hemoglobina. Wolne nieorganiczne żelazo jest
Rozdział 33 • Leki stosowane w niedokrwistości; krwiotwórcze czynniki wzrostu 661

Śledziona, inne tkanki

Makrofag

Światło
jelita

Szpik kostny
Prekursor erytroidalny

RYCINA 33-1. Wchłanianie, transport i magazynowanie żelaza. Komórki nabłonka jelit aktywnie pochłaniają nieorganiczne żelazo
poprzez dwuwartościowy przenośnik metali (DMTl), zaś żelazo hemowe poprzez białko transportujące hem (HCPl). Żelazo wchło­
nięte lub uwolnione z żelaza hemowego w jelicie (1) jest aktywnie transportowane do krwi przez ferroportynę (FP) lub w formie kom­
pleksu z apoferrytyną (AF), a następnie przechowywane w postaci ferrytyny (F). We krwi żelazo jest przenoszone przez transferynę
(Tf) do prekursorów erytroidalnych w szpiku kostnym, gdzie wykorzystywane jest do syntezy hemoglobiny (HgB) (2) bądź hepato-
cytów, w których jest przechowywane w postaci ferrytyny (3). Kompleksy transferyna-żelazo wiążą się z receptorami transferyny
(TfR) w prekursorach erytroidalnych i hepatocytach, po czym ulegają internalizacji. Po uwolnieniu żelaza kompleks TfR-TF jest po­
nownie wbudowywany w błonę komórkową, a Tf wydalana. Makrofagi, które fagocytują starzejące się erytrocyty (RBC), odzyskują
żelazo z hemoglobiny, a następnie je eksportują lub magazynują w postaci ferrytyny (4). Hepatocyty, wykorzystując kilka mechani­
zmów, wychwytują żelazo, po czym gromadzą je w postaci ferrytyny. FO - peroksydaza. (Zmodyfikowano i przedrukowano za zgodą
z; Trevor A et al: Pharntacolosy Examination & Board Rewiev, 9th ed. McGraw-Hill, 2010).

jednak bardzo toksyczne. Dlatego też ewolucja stworzy­
ła złożony system regulacji jego wchłaniania, transportu
i przechowywania (ryc. 33-1). Wykorzystuje on specyficz­
ny transport, magazynowanie oraz białka ferroreduktazę
i ferrooksydazę. Stężenie tych białek jest kontrolowane
przez aktualne zapotrzebowanie organizm u na hem o­
globinę i odpowiednie zapasy żelaza (tab. 33-1). Kluczo­
wym regulatorem tego systemu jest peptyd, zwany hep-
cydyną, wytwarzany głównie przez kom órki wątroby.
Większość żelaza pochodzącego z rozpadu hemoglobiny
w starzejących się bądź uszkodzonych erytrocytach jest
odzyskiwana i wykorzystywana ponownie w procesach
hematopoezy. W norm alnych w arunkach dzienna utra­
ta tego pierwiastka z organizm u jest niewielka, dlatego
też wymagania żywieniowe są małe i łatwo pokrywa­
ne przez żelazo zawarte w szerokiej gamie produktów
spożywczych. Jednak w pewnych populacjach pacjen­
tów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na żelazo (np.
u dzieci w okresie wzrostu, kobiet w ciąży) lub zwiększo­
ną jego utratą (np. u miesiączkujących kobiet), zapotrze­
bowanie na ten pierwiastek może przekraczać jego podaż
w diecie i być przyczyną jego niedoboru.
A. Absorpcja
Średnia dieta w USA zawiera 10-15 mg elementarnego
żelaza dziennie, z tej ilości przeciętna osoba wchłania
około 5-10% lub 0,5-1 m g na dobę. Żelazo jest wchłania­
ne w dwunastnicy i proksym alnym odcinku jelita czcze­
go, a w stanach zwiększonego zapotrzebowania również
w dystalnym odcinku jelita cienkiego. Wzrost wchłania­
nia żelaza jest reakcją na spadek jego poziomu w organi­
zmie bądź większe zapotrzebowanie na ten pierwiastek.
U miesiączkujących kobiet całkowite wchłanianie żelaza
wzrasta do 1-2 mg/d, u kobiet w ciąży może sięgać nawet
3-4 mg/d.
662
TABELA 33-1. Rozmieszczenie żelaza w organizmie
dorosłych^
Zawartość żelaza (mg)
Mężczyźni Kobiety
Hemoglobina 3050 1700
Mioglobina 430 300
Enzymy 10 8 DM Tl są przenoszone do cytoplazmy, skąd kierowane
Transport (transferyna) 8 6
Magazynowanie (ferrytyna 750 300
i inne formy)
Całkowita zawartość 4248 2314
' W arto ści oparte są na danych pochodzących z różnych źró d e ł p rzy za ło że ­
niu, iż u przeciętnego m ężczyzn y w ażącego 8 0 l<g paziom hem oglobiny w yn o­
si 16 g/dl, a u przeciętnej kobiety o w adze 55 kg poziom hem oglobiny w ynosi
14 g/dl.
Zm odyfikow ano za zgodą z: Brow n EB: Iron deficien cy anemia. In: W yngaar-
den JB Smith L H {red.]. Cecil Textbook of Medicine, 16 ed. Saunders, 1982.
Żelazo jest dostępne w szerokiej gamie produktów
spożywczycli, ale szczególnie bogate w ten pierwiastek
jest mięso. Żelazo hemowe z hemoglobiny czy mioglo­
biny pochodzenia zwierzęcego jest łatwiej przyswajalne,
gdyż wchłaniania się bezpośrednio i nie wymaga żadnej
wstępnej obróbki (ryc. 33-1). Żelazo zawarte w innych
typach pożywienia, szczególnie w warzywach i ziarnach,
jest tru d n o przyswajalne ze względu na silne połączenia,
jakie tworzy ze związkami organicznymi. Żelazo niehe-
mowe pochodzące z żywności, nieorganiczne sole żelaza,
a także ich kompleksy, zanim zostaną wchłonięte przez
komórki błony śluzowej jelita, muszą ulec redukcji przy
udziale ferroreduktazy do żelaza dwuwartościowego
(Fe^;).
Żelazo przenika przez błonę lum inalną błony ślu­
zowej jelita, wykorzystując dwa mechanizmy: aktywny
transport za pośrednictwem dwuwartościowego prze­
nośnika m etali D M Tl oraz bezpośrednie wchłanianie
w formie kompleksu z hem em (ryc. 33-1). Nowo wchło­
nięte żelazo, jak również to pochodzące z hemu, jest ak­
tywnie transportow ane do krwi przez błonę bazolate-
ralną przy udziale transportera, zwanego ferroportyną.
Następnie zostaje utlenione do żelaza III (Fe^'") za p o ­
średnictwem ferrooksydazy - hefastyny. Produkowana
przez wątrobę hepcydyna, łącząc się z ferroportyną, ha­
muje transport żelaza z enterocytów, prowadząc tym sa­
mym do internalizacji tego transportera i jego zniszcze­
nia. N adm iar żelaza jest magazynowany w kom órkach
nabłonka jelit w postaci ferrytyny. Jest to rozpuszczalny
w wodzie kompleks, jego rdzeń tworzy wodorotlenek że­
lazowy otoczony powłoką apoferrytyny, która stanowi
wyspecjalizowany m agazyn żelaza.
B. Transport
Za transport żelaza we krw i odpowiedzialna jest tran s-
feryna. Jest to p-globulina specyficznie wiążąca dwie
CZĘŚĆ VI * Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
cząsteczki żelaza (ryc. 33-1). Kompleks transferyna-że-
lazo, wykorzystując specyficzne receptory, w nika do
dojrzewających kom órek linii erytroidalnej. Receptory
transferyny są to integralne glikoproteiny błonowe obec­
ne w dużych ilościach na proliferujących komórkach ery­
troidalnych. Po związaniu z receptorem kompleks tran s­
feryna-żelazo ulega internalizacji w procesie endocytozy.
W powstałych endosomach uwolnione jony żelaza II zo­
stają zredukowane do żelaza III, po czym przy udziale
są do syntezy hemoglobiny lub magazynowane w posta­
ci ferrytyny. Kompleks receptor-transferyna powraca do
błony komórkowej, transferyna ulega dysocjacji, a n a­
stępnie uwalniana jest do osocza. M echanizmy zaanga­
żowane w ten proces zapewniają niezbędną ilość żelaza
do rozwoju erytrocytów.
Nasilona erytropoeza wiąże się ze wzrostem liczby re­
ceptorów transferyny na dojrzewających komórkach ery­
troidalnych, a także mniejszym uwalnianiem heptycyny
z wątroby. W niedokrwistościach z niedoboru żelaza, jak
również w trakcie wyczerpywania się jego zasobów, o b ­
serwuje się zwiększone stężenie transferyny we krwi.
C. Magazynowanie
Żelazo poza kom órkam i błony śluzowej jelita magazy­
nowane jest również, głównie w postaci ferrytyny, w ma-
krofagach wątroby, śledziony i kości oraz w komórkach
śródmiąższowych wątroby (ryc. 33-1). Uwalnianie żela­
za z makrofagów i hepatocytów kontrolowane jest przez
hepcydynę, horm on regulujący aktywność ferroportyny.
Przy niskich stężeniach hepcydyny dochodzi do uwal­
niania żelaza z miejsc magazynowania, zaś jej wysokie
stężenia ham ują ten proces. Ferrytyna jest wykrywalna
we krwi, a jej poziom pozostaje w równowadze z ferryty-
ną zmagazynowaną w układzie siateczkowo-śródbłonko-
wym. Na podstawie stężenia ferrytyny we krw i możliwa
jest ocena całkowitego poziomu żelaza w organizmie.
D. Eliminacja
Nie istnieją mechanizm y odpowiedzialne za wydalanie
żelaza. Niewielkie jego ilości wydalane są z kałem bądź
na skutek złuszczania się komórek błony śluzowej jelita.
Śladowe ilości wydalane są także z żółcią, moczem lub
potem, a straty te ogółem stanowią nie więcej niż 1 mg
żelaza dziennie. Ze względu na ograniczoną zdolność
organizm u do wydalania żelaza stan równowagi w od­
powiedzi na aktualne zapotrzebowanie ustroju muszą
zapewnić zmiany w chłaniania jelitowego oraz proces
magazynowania. Jak zaznaczono poniżej, upośledzenie
regulacji wchłaniania żelaza może prowadzić do poważ­
nych zaburzeń.
Farmakologia kliniczna
A. Wskazania
Jedynym klinicznym wskazaniem do stosowania prepa­
ratów żelaza jest leczenie lub zapobieganie niedokrw i­
stości z niedoboru żelaza, czyli tzw. niedokrwistości
m akrocytarnej hipochromicznej, objawiającej się zm niej­
szoną średnią objętością krw inki czerwonej (MCV) oraz
Rozdział 33 » Leki stosowane w niedokrwistości; krwiotwórcze czynniki wzrostu
T A B E L A 33-2. Cechy odróżniające poszczególne niedokrwistości niedoborowe
Niedobór
pokarmowy Typ niedokrwistości
żelazo Mikrocytarna, hipochromiczna
zM C V > 8 0 fliM C H C < 3 0 %
Kwas foliowy Makrocytarna, normochromiczna
zM C V > 1 0 0 f]
Witamina Prawidłowe bądź podwyższone MCHC
M C V - średnia objętość krw inki czerw onej; M C H C - średnie kom órkow e stężenie hem oglobiny; SI - poziom żelaza w e krw i; T IB C - całkow ita zdolność wiązania
żelaza.
niskim średnim stężeniem hemoglobiny (tab. 33-2). Nie­
dobór żelaza często spotyka się w populacjach o zwięk­
szonym zapotrzebowaniu na ten pierwiastek, należą do
nich niemowlęta, zwłaszcza wcześniaki, dzieci w okresie
szybkiego wzrostu, kobiety ciężarne i karmiące, jak rów­
nież pacjenci z przewlekłymi chorobam i nerek. U tych
ostatnich dochodzi do stosunkowo dużej utraty erytro­
cytów wynikającej z samego procesu dializy. Terapia ery-
tropoetyną - czynnikiem wzrostu czerwonych - krwinek
prowadzi zaś do ich nadmiernej syntezy (patrz poniżej).
Niedobór żelaza może także wynikać z niedostatecznego
wchłaniania. Uogólnione zaburzenia wchłaniania ob­
serwuje się u pacjentów po gastrektom ii oraz u chorych
z poważnymi schorzeniami jelita cienkiego.
Najczęstszą przyczyną niedoboru żelaza u dorosłych
jest utrata krwi. Miesiączkujące kobiety przeciętnie tracą
około 30 mg żelaza podczas każdego cyklu, ilość ta jest
większa u tych, u których występują bardzo obfite krw a­
wienia. Dlatego też u wielu kobiet przed menopauzą ob­
serwuje się małe stężenie żelaza, a nawet jego niedobór.
Miejscem, w którym najczęściej dochodzi do utraty krwi
zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet po menopauzie, jest
przewód pokarmowy. U chorych, u których nieznana
jest przyczyna niedokrwistości z niedoboru żelaza, nale­
ży rozważyć utajone krwawienia z przewodu pokarm o­
wego.
B. Leczenie
Niedokrwistość z niedoboru żelaza leczy się doustnym i
lub pozajelitowymi preparatam i żelaza. W większości
przypadków doustna forma podania koryguje anemię
równie skutecznie i całkowicie jak droga pozajelitowa,
pod w arunkiem że zachowane jest prawidłowe wchła­
nianie żelaza z przewodu pokarmowego. Wyjątek stano­
wią osoby z większym zapotrzebowaniem na żelazo, np.
chorzy dializowani z zaawansowaną przewlekłą chorobą
nerek lub pacjenci leczeni erytropoetyną. W tych przy­
padkach preferowane jest podanie drogą pozajelitową.
663
Odchylenia w badaniach laboratoryjnych
Niskie SI < 30 pg/di przy podwyższonym TIBC wyraża się
procent wysycenia transferyny (SI/TI BC) < 10%, niski poziom
ferrytyny we krwi (< 20 pg/l)
Niski poziom kwasu foliowego we krwi (< 4 ng/ml)
Niski poziom kobalaminy we krwi (< 150 pmol/l) z towarzy­
szącym podwyższonym stężeniem homocysteiny we krwi
(> 13 pmol/l) oraz podwyższony poziom kwasu metylome-
walonowego we krwi (> 0,4 umoi/l) i moczu (> 3,6 pmol/mol
kreatyniny)
1. Leczenie doustnymi preparatami żelaza. Obecnie d o ­
stępny jest szeroki wybór doustnych preparatów żelaza.
Ze względu na to, iż żelazo dwuwartościowe jest lepiej
wchłaniane, należy stosować preparaty zawierające sole
żelaza II. U większości pacjentów zaleca się podawanie
skutecznych i niedrogich soli żelaza, takich jak: siarczan
żelaza II, glukonian żelaza II czy fum aran żelaza II.
Jak pokazano w tabeli 33-3, ilość żelaza elem entarne­
go dostarczanego do organizm u jest różna w zależności
od zastosowanej soli. U osób z deficytem wchłania się
około 25% podanej doustnie soli żelaza II, z czego około
50-100 mg żelaza dziennie jest włączane do hemoglobi­
ny. W celu szybkiego wyrównania niedoboru należy po­
dawać 200-400 mg żelaza elementarnego dzienne. U pa­
cjentów nietolerujących tak dużych dawek żelaza trzeba
podawać mniejsze dawki dzienne, co spowoduje wolniej­
sze, ale także całkowite wyrównanie niedoboru żelaza.
Leczenie doustnym preparatam i żelaza należy kontynu­
ować przez 3-6 miesięcy po ustąpieniu przyczyny utraty
żelaza. Ma to na celu poprawę param etrów oraz uzupeł­
nienie jego zapasów.
Do typowych działań niepożądanych doustnej terapii
preparatam i żelaza należą nudności, dyskomfort w nad­
brzuszu, stany skurczowe brzucha, zaparcia i biegunki.
Objawy te zależą zazwyczaj od dawki i zwykle ustępują
po jej zmniejszeniu lub na skutek przyjmowania tabletek
w trakcie posiłku bądź bezpośrednio po nim. U niektó­
rych pacjentów poważne działania niepożądane ze stro­
ny przewodu pokarmowego po jednym preparacie soli
żelaza są łagodniejsze niż po innym , dlatego też istnieje
możliwość zmiany stosowanej soli. U pacjentów przyj­
mujących doustne preparaty żelaza występują czarne
stolce. Efekt ten sam w sobie nie m a znaczenia klinicz­
nego, lecz może maskować utrzymujące się krwawienia
z przewodu pokarmowego.
2. Leczenie pozajelitowymi preparatami żelaza. Terapia
parenteralna pow inna być zarezerwowana tylko dla cho­
rych ze stwierdzonym niedoborem żelaza, u których wy­
stępuje nietolerancja lub zaburzenia wchłaniania, oraz
664 CZĘŚĆ VI
TABELA 33-3. Wybrane najczęściej stosowane preparaty żelaza
Ilość żelaza elementarnego
Preparat Dawka w tabletce
Uwodniony siarczan żelaza II 325 mg 65 mg
Bezwodny siarczan żelaza II 200 mg 65 mg
Glukonian żelaza II 325 mg 36 mg
Fumaran żelaza II 325 mg 106 mg
w przypadku pacjentów z przewlekłą rozległą niedokrw i­
stością, u których leczenie doustne jest nieskuteczne. D o­
tyczy to także cłiorycłi z zaawansowaną przewlekłą cłio-
robą nerek dializowanycłi lub leczonycłi erytropoetyną.
Leczenie pozajelitowe wskazane jest także w stanach po-
resekcyjnych, zwłaszcza po resekcji jelita cienkiego, cho­
robach zapalnych jelit z udziałem proksymalnego odcin­
ka jelita cienkiego oraz w zespole złego wchłaniania.
Leczenie parenteralne, polegające na pozajelitowym
podaniu wolnej nieorganicznej formy żelaza IH, może
być przyczyną dużej, zależnej od dawki, toksyczności,
co niesie ze sobą poważne ograniczenia dotyczące daw­
kowania. Jednakże tworzenie koloidalnych form żelaza
zawierających cząstki oksywodorotłenku żelaza III oto­
czone węglowodanami umożliwia powolne uwalnianie
biologicznie aktywnego żelaza ze stabilnych cząstek ko­
loidu. W Stanach Zjednoczonych dostępne są trzy formy
żelaza stosowanego pozajelitowe. Są to kompleksy: dek-
stran-żelazo, glukonian sodowo-żelazowy i sacharo-
za-żelazo.
Dekstran-żelazo jest stabilnym kompleksem wodo­
rotlenku żelaza i spoiimeryzowanego dekstranu, zawie­
rającym 50 m g/m l żelaza elementarnego. Lek ten może
zostać podany w formie głębokiej iniekcji domięśniowej,
jednak najczęściej stosuje się infuzję dożylną. Droga ta
eliminuje ból w miejscu wstrzyknięcia oraz przebarw ie­
nia tkanek charakterystyczne dla podania domięśniowe­
go i pozwala jednocześnie na podanie całkowitej dawki
niezbędnej do skorygowania niedoboru żelaza. Do dzia­
łań niepożądanych obserwowanych podczas dożylnej
terapii dekstranem żelaza należą bóle i zawroty głowy,
gorączka, bóle stawowe, nudności i wymioty, ból pleców,
uderzenia gorąca, pokrzywka, stany spastyczne oskrzeli,
rzadko wstrząs anafilaktyczny oraz śmierć. Ze względu
na ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości dożylne
lub domięśniowe podanie pełnych dawek należy zawsze
poprzedzić m ałą dawką testową. Bardziej narażeni na
tego typu reakcje są pacjenci ze stwierdzoną silną aler­
gią oraz leczeni wcześniej parenteralnie dekstranem że­
laza. Stosowane w klinice preparaty dekstranu żelaza
występują w dwóch formach: o dużej i małej masie czą­
steczkowej. W Stanach Zjednoczonych preparat InFeD
jest formą żelaza i dekstranu o małej masie cząsteczko­
wej, podczas gdy preparat DexFerrum jest formą o du­
żej masie cząsteczkowej dekstranu. Z danych klinicznych
opartych głównie na obserwacjach wynika, że ryzyko
wystąpienia anafilaksji w dużej m ierze związane jest
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
Leczenie niedoborów żelaza u osób doro­
słych - standardowe dawkowanie
2-4
2-4
3-4
2-3
z preparatam i żelaza zawierającymi dekstran o dużej
masie cząsteczkowej.
A lternatywnym preparatem żelaza podawanego pa­
renteralnie jest kompleks glukonianu sodowo-żelazo-
wego oraz kompleks żelaza i sacharozy (wodorotlenku
żelaza i sacharozy). Leki te mogą być stosowane tylko
dożylnie. Wykazują one mniejsze prawdopodobieństwo
reakcji nadwrażliwości w porów naniu z preparatam i
dekstranu żelaza o dużej masie cząsteczkowej.
W celu uniknięcia dużej toksyczności związanej
z przedawkowaniem niezwykle ważne jest m onitoro­
wanie poziom u kumulacji żelaza u pacjentów leczonych
drogą parenteralną. W przeciwieństwie do terapii doust­
nej, która podlega jelitowej kontroli pobierania, podanie
parenteralne omijające ten system regulacyjny może d o ­
starczać ilość żelaza przekraczającą bezpiecznie magazy­
nowanie. Zapasy żelaza ocenia się na podstawie stężenia
ferrytyny oraz stopnia wysycenia transferyny, który jest
stosunkiem całkowitego stężenia żelaza we krw i do cał­
kowitej zdolności wiązania żelaza {total iron-binding ca-
pacity - TIBC).
Kliniczne działania niepożądane
A. Ostre zatrucie żelazem
Ostre zatrucia obserwuje się niemal wyłącznie u m a­
łych dzieci, które przypadkowo połknęły tabletki żela­
za. Przyjęcie zaledwie dziesięciu tabletek któregokolwiek
z powszechnie dostępnych doustnych preparatów żelaza
może w przypadku tej populacji okazać się śmiertelne.
Dorosłych pacjentów należy pouczyć, by tabletki prze­
chowywane były w dobrze zabezpieczonych pojem ni­
kach w miejscach niedostępnych dla dzieci. Do objawów
zatrucia doustnym i preparatam i żelaza u dziecka należą
martwicze zapalenie żołądka i jelit, którem u towarzyszą
wymioty, ból brzucha, krwawa biegunka prowadząca do
wstrząsu, uczucie letargu oraz duszność. Następnie dość
często obserwuje się przejściową poprawę, co może jed­
nak prowadzić do ciężkiej kwasicy metabolicznej, śpiącz­
ki i śmierci. Konieczne jest natychmiastowe leczenie,
W celu w ypłukania jeszcze niezaadsorbowanych z prze­
wodu pokarmowego tabletek trzeba wykonać całkowite
płukanie jelit (patrz rozdz. 58), Dożylne podanie defe-
roksaminy, leku o silnym działaniu chelatującym żelazo,
powoduje wiązanie już wchłoniętej dawki żelaza, p ro ­
mując jednocześnie jego wydalanie z moczem i kałem.
Węgiel aktywny jest wysoce aktywnym adsorbentem dla
Rozdział 33 • Leki stosowane w niedokrwistości; krwiotwórcze czynniki wzrostu
większości toksyn, nie posiada jednak zdolności wiąza­
nia żelaza, dlatego też w tym przypadku jest nieskutecz­
ny. Należy zapewnić odpowiednią terapię wspomagającą
szczególnie podczas krwawień z przewodu pokarm ow e­
go, kwasicy metabolicznej czy wstrząsu.
B. Przewlekłe zatrucie żelazem
Przewlekłe zatrucie żelazem, znane również jako hemo-
chromatoza, charakteryzuje się nadm ierną ilością zgro­
madzonego żelaza w sercu, wątrobie, trzustce i innych
narządach, co może prowadzić do niewydolności narzą­
dów, a nawet śmierci. Schorzenie to najczęściej występuje
u pacjentów z dziedziczną hem ochrom atozą, u których
dochodzi do nadm iernego w chłaniania żelaza, a także
u pacjentów poddawanych wielokrotnym przetoczeniom
koncentratów czerwonych krw inek przez długi okres
(np. pacjenci z p-talasemią).
Najskuteczniejszą formą terapii przewlekłego zatru­
cia żelazem, pod w arunkiem nieobecności anemii, jest
przerywane upuszczanie krwi. Zaleca się upuszczanie
pojedynczej jednostki krw i tygodniowo, aż do czasu
usunięcia nadm iaru żelaza. Terapia chelatami żelaza jest
mniej skuteczna, a jednocześnie bardziej skomplikowana
i niebezpieczna. Deferoksamina w formie parenteralnej
czy deferasiroksem (patrz rozdz. 57) w formie doust­
nej może okazać się jednak jedyną możliwością lecze­
nia osób, u których upuszczania krwi jest przeciwwska­
zane. Należą do nich pacjenci z dziedziczną lub nabytą,
oporną na leczenie anem ią w postaci talasemii Cooleya,
a także z chorzy z anemią sierpowatą i niedokrwistością
aplastyczną.
Witamina
W itam ina (kobalamina) w organizmie człowieka jest
kofaktorem wielu ważnych reakcji biochemicznych. Nie­
dobór w itam iny B^^ prowadzi do niedokrwistości mega­
loblastycznej (tab. 33-2), a także objawów ze strony prze­
wodu pokarmowego oraz zaburzeń neurologicznych.
Niedobór witam iny B^^ wynikający z niewystarczającej
podaży występuje niezwykle rzadko, w przeciwieństwie
do często spotykanego, zwłaszcza u osób starszych, nie­
doboru wynikającego z niedostatecznego wchłaniania
z pokarmu. Zaburzenie to stosunkowo łatwo poddaje się
terapii.
Budowa chemiczna
W itam ina B^^ zawiera pierścień będący pochodną por-
firyny z położonym centralnie atomem kobaUu, który
łączy się z nukleotydem. Określone grupy organiczne
mogą kowalencyjnie wiązać się z atomem kobaltu, tw o­
rząc różne formy kobalaminy. Deoksyadenozylokoba-
lam ina i metylokobalamina to aktywne postacie tej wi­
tam iny występujące u ludzi. Pochodzące z pożywienia
cyjanokobalamina, hydroksykobalamina (stosowa­
ne w lecznictwie) i inne kobalam iny przekształcane są
w formy aktywne. Podstawowym źródłem witam iny B^^
jest synteza bakteryjna; w itam ina ta nie jest wytwarzana
665
przez zwierzęta czy rośliny. Mięso (zwłaszcza wątroba),
jaja i przetwory mleczne są produktam i o największej za­
wartości witam iny B^^ pochodzenia bakteryjnego. W ita­
m ina B^j określana jest niekiedy jako czynnik zewnętrz­
ny w celu odróżnienia jej od czynnika wewnętrznego,
białka wydzielanego przez żołądek, odpowiedzialnego za
wchłanianie w itam iny Bj^ z przewodu pokarmowego.
Farmakokinetyka
W USA przeciętna dzienna dieta zawiera 5-30 (ig wita­
m iny Bjj, z czego zwykle 1-5 ^ig ulega absorpcji. Maga­
zynowana jest głównie w wątrobie, a jej pula u przecięt­
nego dorosłego człowieka wynosi 3000-5000 jig. Jedynie
śladowe ilości w itam iny B^^ są wydalane wraz z moczem
i kałem, W prawidłowych w arunkach dzienne zapotrze­
bowanie na witam inę 6,^ wynosi zaledwie 2 ng, oznacza
to, iż wyczerpanie zgromadzonych zapasów i rozwój nie­
dokrwistości megaloblastycznej spowodowanej zaham o­
waniem jej wchłaniania zajęłoby około 5 lat. Pochodząca
ze źródeł zewnętrznych w itam ina 6,^ wchłania się dopie­
ro po związaniu w żołądku i dwunastnicy z czynnikiem
wewnętrznym, glikoproteiną wydzielaną przez komórki
okładzinowe błony śluzowej żołądka. Kompleks czyn­
nik wewnętrzny-witamina 6,^ za pośrednictwem wyso­
ce selektywnego systemu transportowego wchłania się
w dystalnej części jelita krętego. Niedobór witam iny
u ludzi związany jest najczęściej z zespołem złego wchła­
niania, brakiem czynnika wewnętrznego, a także z utra­
tą bądź dysfunkcją m echanizm u odpowiedzialnego za
wchłanianie w dystalnej części jelita krętego. Niedobór
wynikający z odżyw iania jest rzadki i obserwuje się go
jedynie u radykalnych wegetarian na skutek wieloletnie­
go wyłączenia z posiłków mięsa, jaj i produktów mlecz­
nych.
Wchłonięta w itam ina B^^ łączy się z rodziną wyspe­
cjalizowanych glikoprotein, transkobalam in I, II lub III,
i w tej formie jest transportow ana do licznych komórek
ciała. N adm iar w itam iny B^^ jest magazynowany w wą­
trobie,
Farmakodynamika
W itam ina B^^ bierze udział w dwóch podstawowych re­
akcjach enzymatycznych zachodzących w ludzkim or­
ganizmie (ryc. 33-2). W jednej z nich metylokobala­
m ina pośredniczy w przenoszeniu grupy metylowej
z AP-metylotetrahydrofolianu na homocysteinę, tw o­
rząc m etioninę (ryc. 33-2A; ryc. 33-3, sekcja 1). Bez
udziału witam iny konwersja pochodzącego głów­
nie z diety bądź magazynowanego w organizm ie AP-
-metylotetrahydrofolianu do tetrahydrofolianu, pre­
kursora kofaktorów folianowych, nie jest możliwa.
W rezultacie niedobór w itam iny prowadzi do defi­
cytu kofaktorów niezbędnych do licznych reakcji bio­
chemicznych, zaangażowanych w przenoszenie grup
jednowęglowych. Zmniejszenie ilości tetrahydrofolianu
uniemożliwia w szybko dzielących się komórkach syn­
tezę oraz dostarczenie odpowiedniej ilości deoksytymi-
dylanu (dTMP), a także puryn potrzebnych do syntezy
666 CZĘŚĆ VI « Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej

miejsce w przem ianach biochemicznych, w którym łączy

A. Przeniesienie grupy metylowej
B. Izomeryzacja L-metylomalonylo-CoA
Mutaza
metylomalonylo-CoA
L-metylomalonylo-CoA--------------------------► Sukcynyio-CoA
Oeoksyadenozylokobalamian
RYCINA 33-2. Reakcje enzymatyczne z użyciem witaminy Bj^.
Szczegóły w tekście.
DNA. W w arunkach niedoboru witam iny docho­
dzi do grom adzenia się N^-metylotetrahydrofianów
przy jednoczesnym deficycie tetrahydrofolianu, co zo­
stało określone jako „pułapka metylofolianowa”. Jest to
się metabolizm w itam iny 8,^ i kwasu foliowego. Dlatego
też przyjmowanie dużych ilości kwasu foliowego może
częściowo korygować niedokrwistość megaloblastycz-
ną wynikającą z niedoboru witam iny Kwas foliowy
przy udziale enzymu reduktazy dihydrofolianowej ule­
ga redukcji do dihydrofolianu (ryc. 33-3, sekcja 3), a tym
sam ym jest źródłem tetrahydrofolianu niezbędnego dla
syntezy puryn i DTP biorących udział w syntezie DNA.
Niedobór w itam iny B,j, który jest przyczyną zm niej­
szonego wytwarzania metylokobalam iny zaangażowa­
nej w przem ianę homocysteiny w m etioninę, powoduje
nadm ierne gromadzenie się tej pierwszej w organizmie
(ryc. 33-3, sekcja 1). W zrost stężenia homocysteiny
we krwi może służyć do rozpoznania niedoboru w itam i­
ny Bjj (tab. 33-2). Istnieje podejrzenie, że podwyższone
stężenie homocysteiny zwiększa ryzyko choroby układu
krążenia - miażdżycy. Jednakże random izowane bada­
nia kliniczne nie wykazały ostatecznie redukcji incyden­
tów sercowo-naczyniowych (zawal serca, udar) u pacjen­
tów suplementowanych w itam inam i obniżającymi ilość
homocysteiny we krwi.
Drugą reakcją, która wymaga witam iny Bj^, jest izo­
meryzacja metylomalonylo-CoA do sukcynyio-CoA
przy udziale m utazy metylomalonylo-CoA (ryc. 33-2B).
W w arunkach niedoboru witam iny B^^ konwersja ta nie

Puryny
/
/

\
\ Follany pocliodzące z diety
RYCINA 33-3. Rekcje enzymatyczne przebiegające z udziałem foiianów. W sekcji 1 przedstawiono zależną od witaminy reakcję
umożliwiającą wprowadzenie pochodzącej głównie z diety puli kofaktorowej tetrahydrofolianów oraz powstanie związanej z niedo­
borem witaminy Bj2 „putapki folianowej’’. W sekcji 2 przedstawiono cykl dTMP. W sekcji 3 przedstawiono szlak przechodzenia kwasu
foliowego do puli kofaktorowej tetrahydrofolianów. Podwójne strzałki oznaczają szlak wieloetapowy.
Rozdział 33 • Le/ci stosowane w niedokrwistości; iirv/iotwórcie czynniki wzrostu
może mieć miejsca, co powoduje kumulację zarówno
metylomalonylo-CoA, jak i kwasu metylomalonowego.
Wzrost stężenia kwasu metylomalonowego we krw i oraz
moczu może być pomocny w diagnostyce niedoboru wi­
tam iny (tab. 33-2). W przeszłości istniało przekona­
nie, iż nadm ierna kumulacja metylomalonylo-CoA jest
przyczyną wynikających z niedoboru witam iny obja­
wów neurologicznych. Nowsze dowody wskazują jednak,
iż to zaburzenia na szlaku syntezy m etioniny są przy­
czyną problemów neurologicznych. Ważnym punktem
w wyjaśnieniu biochemicznych podstaw uszkodzeń neu­
rologicznych jest fakt, iż podawanie kwasu foliowego bez
jednoczesnej norm alizacji niedoborów witaminy nie
zabezpiecza przed wystąpieniem objawów neurologicz­
nych, pom im o korekty niedokrwistości megaloblastycz­
nej.
Farmakologia kliniczna
W itam ina B^^ jest stosowana w leczeniu lub zapobieganiu
jej niedoborom. Do najbardziej charakterystycznych kli­
nicznych objawów niedoboru witam iny B^ należy niedo­
krwistość megaloblastyczna (makrocytowa) (tab. 33-2),
często z towarzyszącą łagodną lub um iarkowaną leu-
kopenią bądź trom bocytopenią (lub obiema). W ystępu­
je również charakterystyczny bogatokomórkowy szpik
kostny z nadm ierną ilością erytrocytów megaloblastycz-
nych oraz prekursorów innych komórek. Zespól neurolo­
giczny związany z niedoborem witam iny zaczyna się
zwykle zależnymi od nerwów obwodowych parastezja-
mi, słabnięciem mięśni, aż do stanu spastycznego, atak-
sją i innym i dysfunkcjami układu nerwowego. Korekta
niedoboru w itam iny B^^ hamuje progresję choroby neu­
rologicznej, nie może jednak całkowicie odwrócić trw a­
jących kilka miesięcy objawów neurologicznych. Chociaż
większość pacjentów z zaburzeniam i neurologicznymi
spowodowanymi niedoborem witam iny B^^ już na pierw­
szy rzut oka m a niedokrwistość megaloblastyczną, tylko
u nielicznych pacjentów zaburzenia hematologiczne są
niewielkie bądź nie występują wcale.
Podczas stawiania diagnozy dotyczącej niedokrw isto­
ści megaloblastycznej należy określić, czy rzeczywistą jej
przyczyną jest niedobór w itam iny B^^, czy kwasu folio­
wego (inne przyczyny niedokrwistości megaloblastycz­
nej są bardzo rzadkie). M ożna to osiągnąć, dokonując
pom iaru stężeń tych w itam in we krwi. Po wskazaniu na
niedobór witam iny jako przyczyny niedokrwistości
megaloblastycznej, w celu zdefiniowania mechanizmów
zaburzeń wchłaniania, można wykonać test Schellinga,
który polega na pom iarze poziomu absorpcji i wydalania
z moczem znakowanej radioaktyw nie witaminy B^^.
Do najczęstszych przyczyn niedoboru witam iny B^^
należy niedokrwistość złośliwa, częściowa lub całkowita
resekcja żołądka oraz inne stany związane z jelitem krę­
tym, takie jak zespół złego wchłaniania, choroba zapalna
jelit lub niewielka resekcja jelita.
A nem ia złośliwa wynika z wadliwego wydzielania
czynnika wewnętrznego przez kom órki błony śluzowej
żołądka. U pacjentów z niedokrwistością złośliwą wystę­
puje atrofia żołądka, stąd brak czynnika wewnętrznego
667
(jak również kwasu solnego). Test Schillinga wskazuje
na zmniejszoną absorpcję radioaktywnie znakowanej
witam iny B^^. Jego wyniki poprawiają się, podobnie jak
wchłanianie w itam iny Bj^, gdy łącznie z tą w itam iną p o ­
dawany jest czynnik wewnętrzny.
Do niedoboru witam iny B^^ dochodzi także na sku­
tek uszkodzenia dystalnej części jelita krętego, w której
wchłania się kompleks w itam ina Bj^-czynnik wewnętrz­
ny, gdy jelito kręte objęte jest chorobą zapalną lub gdy
w wyniku zabiegu chirurgicznego wycięto tę część jelita.
W tych sytuacjach stosowana w teście Schillinga znako­
wana w itam ina B^^ nie jest wchłaniana, pom im o jedno­
czesnego podawania czynnika wewnętrznego. W rzad­
kich przypadkach niedoboru w itam iny u dzieci
stwierdzono wtórny do wrodzonego niedobór czynnika
wewnętrznego oraz wady zlokalizowanych w dystalnej
części jelita krętego receptorów dla kompleksu w itam ina
Bjj-czynnik wewnętrzny.
Większość przypadków niedoboru w itam iny B^^ spo­
wodowana jest zaburzeniam i wchłaniania, dlatego też
niezbędne jest podanie tej w itam iny parenteralne w for­
mie zastrzyków, U pacjentów z chorobami przemijają­
cymi chorobę podstawową należy leczyć po przeprowa­
dzeniu pozajelitowej terapii w itam iną B^^. U większości
pacjentów nie dochodzi jednak do utrwalonej korekty
niedoborów witam iny B^^, dlatego też wymagają oni le­
czenia przez całe życie.
W itam ina B^^ do pozajelitowych iniekcji dostępna jest
jako cyjanokobalam ina lub hydroksykobalamina. Prefe­
rowane są preparaty zawierające hydroksykobalaminę,
ponieważ ta forma silniej wiąże się z białkami, a przez
to dłużej pozostaje w krążeniu. Leczenie w celu uzu­
pełnienia zapasów w itam iny B,j w organizmie pow inno
rozpocząć się od dawki 100-1000 pg podawanej dom ięś­
niowo codziennie lub co drugi dzień i trwać przez okres
1-2 tygodni. Terapia podtrzym ująca polega na podawa­
niu raz w miesiącu 100-1000 (ig domięśniowo do końca
życia. Jeśli występują zaburzenia neurologiczne, terapię
podtrzym ującą w formie zastrzyków należy stosować
co 1-2 tygodnie przez 6 miesięcy, a następnie raz w mie­
siącu. Doustne m ieszanki w itam iny B^^ z czynnikiem
wewnętrznym oraz wyciągi z wątroby nie powinny być
stosowane w leczeniu niedoboru w itam iny B^^. Doustne
dawki 1000 (ig witam iny Bj^ dziennie są zwykle wystar­
czające w leczeniu pacjentów z niedokrwistością złośliwą,
którzy odmawiają lub nie mogą stosować zastrzyków. Po
remisji anemii złośliwej, będącej skutkiem pozajelitowej
terapii w itam iną B^^, w itam iny mogą być podawane do-
nosowo w formie sprayu lub żelu.
Kwas foliowy
Zredukowane formy kwasu foliowego są niezbędne do
przeprowadzenia podstawowych reakcji biochemicz­
nych, w wyniku których następuje synteza am inokwa­
sów, puryn oraz DNA. Niedobór kwasu foliowego, pom i­
mo że daje się łatwo korygować poprzez suplementację,
występuje dość powszechnie. Niedobór tego kwasu to
nie tylko problem związany z niedokrwistością. Jest on
6Ó8 CZĘŚĆ VI
także przyczyną wad wrodzonych u noworodków, a tak­
że odgrywa istotną rolę w rozwoju chorób naczyniowych
(patrz ramka: „Suplementacja kwasem foliowym; dyle­
m aty zdrowia publicznego”).
Budowa chemiczna
Kwas foliowy (kwas pteroiloglutaminowy) składa się
z heterocyklu (pterydyna), kwasu p-aminobenzoesowego
i kwasu glutaminowego (ryc. 33-4). Różna liczba przyłą­
czonych do części pteroilowej reszt kwasu glutam inowe­
go powoduje powstanie monoglutaminianów, trójgluta-
m inianów lub poliglutaminianów. Kwas foliowy ulega
katalizowanej przez enzym reduktaza dihydrofolianowa
reakcji redukcji „eduktaza folianowa”), prowadząc do
powstania kwasu dihydrofoliowego (ryc. 33-3, sekcja 3).
Tetrahydrofolian jest następnie przekształcany w formę
kofaktorową, która posiada przy atomie azotu N-5 lub
atomie azotu N-10 bądź w obu tych pozycjach przyłączo­
ne grupy jedno węglowe (ryc. 33-3). Kofaktory folianowe
ulegają wym ianie w różnych reakcjach enzymatycznych,
a poprzez zdolność przenoszenia grup jednowęglowych
na poszczególnych etapach procesu utleniania pełnią
niezwykle ważne funkcje biochemiczne. Tetrahydrofo­
lian podczas większości z tych reakcji zostaje odtw orzo­
ny, po czym jest powtórnie wykorzystywany.
Farmakokinetyka
Dzienna dieta przeciętnego Am erykanina zawiera
500-700 [Ig foiianów, z czego wchłania się w zależności od
potrzeb metabolicznych 50-200 [.ig. U kobiet ciężarnych
może wchłaniać się nawet 300-400 [ig kwasu foliowego
dziennie. Różnorodne formy kwasu foliowego są obecne
w licznych tkankach roślinnych i zwierzęcych; najbogat­
szym ich źródłem są drożdże, wątroba, nerki oraz zielone
warzywa. Przeciętnie około 5-20 mg foiianów przecho­
wywane jest w wątrobie i innych tkankach. W ydalane
są głównie z moczem i kałem, część ulega m etabolizm o­
wi, dlatego też ich stężenie we krw i spada w ciągu kilku
dni od m om entu ograniczenia spożycia. Ze względu na
to, że zapasy foiianów są stosunkowo małe, a dzienne za­
potrzebowanie jest dość duże, niedobór kwasu foliowe­
go i niedokrwistość megaloblastyczna mogą rozwinąć się
w ciągu 1-6 miesięcy od zaprzestania jego spożywania.
Zależy to, oczywiście, od stanu odżywienia pacjenta oraz
od wskaźnika wykorzystania kwasu foliowego.
Kwas foliowy w niezmienionej postaci jest ła­
two i całkowicie wchłaniany w proksym alnym od­
cinku jelita czczego. Jednak pochodzące z diety fo-
liany składają się głównie z poliglutam inianowych
form JVP-metylotetrahydrofolianu. Przed procesem ab­
sorpcji wszystkie lub przynajmniej jedna z reszt glu­
tam inowych musi ulec hydrolizie w rąbku szczotecz­
kowym błony śluzowej jelita przy udziale enzymu
a-l-glutam ylotransferazy („koniugazy”). M onoglutami-
nian ?SP-metylotetrahydrofolianu jest następnie na drodze
zarówno transportu czynnego, jak i biernego przenoszo­
ny do krwiobiegu i rozprowadzany po całym organi­
zmie. We w nętrzu kom órki N^-metyloltetrahydrofolian
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
COO'
CHj
i
N CHa
OH 1
HN. CHj
Pochodne
pterydyny H
-C -N -C H
Pozycja
PABA O II I
COO' <- poliglutamlnia-
^ Kwas nowa
Pteroil (kwas pteroilowy) glutaminowy
Kwas foliowy
RYCINA 33-4. Budowa kwasu foliowego. (Przedrukowano za
zgodą z; Murray RK et al; Harper's Biochemistry, 24th ed. McGraw-
Hill, 1996).
jest konwertowany do tetrahydrofolianu w reakcji deme-
tylacji, wymagającej w itam iny (ryc. 33-3, sekcja 1).
Farmakodynamika
Tetrahydrofolian jest kofaktorem biorącym udział w re­
akcjach przenoszenia grup jednowęglowych. Jak wspo­
m niano powyżej w części dotyczącej witam iny jedną
z takich podstawowych reakcji jest dostarczenie dTMP
niezbędnego do syntezy DNA. Przy udziale enzymu
syntazy tymidylanowej następuje przeniesienie grupy
jednowęglowej z N^.N^^-metylenotetrahydrofolianu na
m onofosforan deoksyurydyny (dUMP), tworząc dTMP
(ryc. 33-3, sekcja 2). W reakcji tej, w przeciwieństwie do
innych reakcji enzymatycznych z udziałem foiianów,
kofaktor jest utleniany do dihydrofolianu, a na każdy
1 mol powstającego dTMP zużywany jest 1 mol tetrahy­
drofolianu. W tkankach szybko proliferujących wyko­
rzystywane są znaczne ilości tetrahydrofolianu, dlatego
też kontynuacja syntezy DNA wymaga nieprzerwanej
regeneracji tetrahydrofolianu. Ma ona miejsce w reak­
cji redukcji dihydrofolianu katalizowanej przez enzym;
reduktaza dihydrofolianowa. Powstający w ten sposób
tetrahydrofolian umożliwia przy udziale transhydrok-
symetylazy serynowej odnowę kofaktora M N '‘’-metyle-
notetrahydrofolianu, co pozwala na ciągłą syntezę dTMP.
Połączenie katalitycznej aktywności syntazy dTPM, re­
duktazy dihydrofolianowej oraz transhydroksymetylazy
serynowej określa się cyklem syntezy dTMP. Enzymy cy­
klu dTMP są miejscem działania dwóch leków przeciw-
nowotworowych; m etotreksatu, który hamuje reduktazę
dihydrofolianową, oraz m etabolitu 5-fluorouracylu, któ ­
ry ham uje syntazę tym idylanową (patrz rozdz. 54).
Tetrahydrofolian pełni funkcję kofaktora także w in ­
nych istotnych reakcjach biochemicznych. W zależnym
od w itam iny B^^ procesie powstawania homocysteiny
z m etioniny niezbędny jest AP-metylenotetrahydrofolian
(ryc. 33-2A; ryc. 33-3, sekcja I). Ponadto tetrahydrofo­
lian dostarcza grup jednowęglowych do syntezy podsta­
wowych puryn de novo. W opisanych reakcjach tetrahy­
drofolian się regeneruje, przez co może zostać ponownie
wprowadzony do puli kofaktorowej tertahydrofolianów.
Rozdział 33 • Leki stosowane w niedoi<rwistośd; krwiotwórcze czynni/ci wzrostu
Suplementacja kwasem foliowym: dylematy zdrowia publicznego
Od stycznia 1998 r, wszystkie wzbogacane produkty zbo­
żowe w USA i Kanadzie musiały być uzupełniane kwasem
foliowym. Orzeczenie to zostało wydane w celu zmniej­
szenia częstości występowania wrodzonych wad cewy
nerwowej (rjeural tube defects - NTD). Badania epidemio­
logiczne wykazują na silną korelację między niedoborami
kwasu foliowego u matki a występowaniem NTD, takich
jak rozszczep kręgosłupa czy bezmózgowie. Celem podję­
tych działań dotyczących suplementacji kwasem foliowym
jest dotarcie do znacznej liczby kobiet, które nie otrzymu­
ją opieki prenatalnej i nie są świadome znaczenia przyjmo­
wania kwasu foliowego w zapobieganiu rozwojowi wad
wrodzonych u ich dzieci. Badania obserwacyjne prowa­
dzone w różnych krajach wykazały, iż spożywanie zbóż
wzbogaconych w kwas foliowy jest związane ze znaczną
redukcją (20-25%) wskaźnika NTD. Badania te sugerują
również, iż od czasu wprowadzenia suplementacji spadła
częstość występowania innych typów wrodzonych ano­
malii (serca czy rozszczepów twarzoczaszki).
Osoby dorosłe mogą odnosić jeszcze inną korzyść z su­
plementacji kwasu foliowego. N^-metylotetrahydrofolian
jest niezbędny w reakcji przemiany homocysteiny do me­
tioniny (ryc. 33-2; ryc. 33-3, sekcja 1). Zaburzenia w jego
syntezie związane są ze zwiększonym stężeniem homo­
cysteiny we krwi. Dane pochodzące z licznych źródeł
wskazują na dodatnią korelację pomiędzy podwyższonym
stężeniem homocysteiny a okluzyjnymi chorobami naczyń
krwionośnych, takimi jak choroba niedokrwienna serca
czy udar mózgu. Dane kliniczne ujawniają, iż wprowadze­
nie programu suplementacji wzmocniło pozycję kwasu
foliowego oraz przyczyniło się do zmniejszenia częstości
występowania hiperhomocysteinemil w populacji ludzi
w średnim wieku i starszych, w porównaniu z osobami
niestosującymi tejże suplementacji witaminowej. Istnieją
również dowody, że odpowiednie przyjmowanie kwasu
foliowego chroni przed występowaniem nowotworu jelita
grubego, piersi czy raka szyjki macicy.
Farmakologia kliniczna
Mikroskopowe odróżnienie anemii megaloblastycznej
wynikającej z niedoboru kwasu foliowego od niedo­
krwistości spowodowanej niedoborem witam iny jest
niemożliwe (patrz powyżej). Jednak niedobór kwasu fo­
liowego nie powoduje charakterystycznego zespołu neu­
rologicznego związanego z niedoborem witam iny B^^.
U chorych na niedokrwistość megaloblastyczną poziom
kwasu foliowego ocenia się na podstawie jego poziomu
we krwi oraz krw inkach czerwonych. Ponieważ kwas fo­
liowy jest nietrwały we krwi i nie zawsze odzwierciedla
aktualny poziom tkankowy, większą wartość diagno­
styczną mają testy z krwinek czerwonych.
Niedobór kwasu foliowego jest często związany z nie­
właściwą ilością spożywanych foiianów. U pacjentów
uzależnionych od alkoholu, z chorobami wątroby mogą
669
Chociaż potencjalne korzyści płynące z suplementacji
kwasem foliowym podczas ciąży są niepodważalne, to wy­
magania dotyczące wzbogacania zbóż kwasem foliowym
budziły wiele kontrowersji. Jak opisano w tekście, przyj­
mowanie kwasu foliowego może częściowo lub całkowicie
korygować niedokrwistość spowodowaną niedoborem
witaminy nie chroni jednak przed nieodwracalnymi
uszkodzeniami neurologicznymi związanymi z niedobo­
rem tej witaminy. Ludzie z niedokrwistością złośliwą lub
innymi formami niedoboru witaminy B^j są zwykle dia­
gnozowani z powodu anemii, gdyż jej objawy występują
przed objawami neurologicznymi. Przeciwnicy suplemen­
tacji kwasem foliowym wyrażają obawę, że zwiększone
przyjmowanie kwasu foliowego w ogólnej populacji może
maskować niedobór witaminy Bj^, powodując tym samym
wzrost częstości występowania chorób neurologicznych
w podeszłym wieku. Przedstawiając to bardziej obrazowo,
w USA każdego roku z liczby 4000 ciąż u 2500 żywych
urodzeń diagnozuje się wady cewy nerwowej. Jednocześ­
nie szacuje się, że ponad 10% populacji osób starszych
w USA. czyli kilka milionów ludzi, jest narażonych na ry­
zyko neuropsychiatrycznych powikłań związanych z nie­
doborem witaminy B^^. Świadoma tych kontrowersji FDA
wymagania dotyczące suplementacji kwasem foliowym
utrzymywała na stosunkowo niskim poziomie ważności.
Podstawową kwestią prowadzonych obserwacyjnych
i prospektywnych badań klinicznych stała się ocena wpły­
wu wysokiego poziomu kwasu foliowego na ryzyko wy­
stępowania niektórych chorób, w tym raka jelita grubego,
dla których krzywa rozkładu kwasu foliowego przyjmuje
kształt dzwonu w zależności od poziomu kwasu foliowe­
go. Przyszłe badania są niezbędne w celu bardziej precy­
zyjnego określenia optymalnego poziomu kwasu foliowe­
go zawartego w pożywieniu, a także zaleceń dotyczących
suplementacji tym kwasem w różnych populacjach i gru­
pach wiekowych.
rozwijać się niedobory kwasu foliowego z powodu ubo­
giej diety oraz zmniejszonego magazynowania foiianów
w wątrobie. Większe zapotrzebowanie występujące u ko­
biet ciężarnych oraz pacjentów z niedokrwistością hemo-
lityczną może stać się przyczyną niedoborów tego kwasu,
szczególnie przy nieodpowiedniej diecie. Liczne dowody
wskazują na istnienie korelacji między niedoboram i kwa­
su foliowego u m atki z występowaniem wad cewy ner­
wowej u płodu, np. rozszczepu kręgosłupa (patrz ramka:
„Suplementacja kwasem foliowym: dylematy zdrowia
publicznego”). U pacjentów z zespołem złego wchłania­
nia równie często rozwija się niedobór kwasu foliowego.
U chorych dializowanych występuje on z powodu usu­
wania foiianów z krwi w trakcie dializy.
Niedobór kwasu foliowego może wynikać ze sto­
sowania niektórych leków. M etotreksat oraz, w m niej­
szym stopniu, trim etoprim i pirym etam ina, blokując
670 CZĘŚĆ VI
reduktazę dihydrofolianow, prowadzą do deficytu kofak­
torów kwasu foliowego i ostatecznie do niedokrwistości
megaloblastycznej. D ługotrw ała terapia feny toiną może
również powodować niedobór kwasu foliowego, rzadko
jednak powoduje niedokrwistość megaloblastyczną.
Pozajelitowe podawanie kwasu foliowego konieczne
jest stosunkowo rzadko, gdyż doustne preparaty kwasu
foliowego są dobrze wchłaniane nawet u pacjentów z ze­
społem złego wchłaniania. U większości pacjentów d o ­
ustne przyjmowanie 1 mg kwasu foliowego dziennie jest
wystarczające w celu normalizacji niedokrwistości m e­
galoblastycznej, przywrócenia prawidłowego poziomu
kwasu foliowego i uzupełniania jego zapasów w orga­
nizmie. Leczenie pow inno być kontynuowane do czasu
korekty bądź usunięcia przyczyny niedoboru. U pacjen­
tów z zaburzeniam i wchłaniana lub nieprawidłową dietą
może być konieczna terapia bezterminowa. Suplementa­
cja kwasem foliowym w celu zapobiegania niedoborom
kwasu foliowego pow inna być rozpatrywana u pacjen­
tów dużego ryzyka, w tym u kobiet ciężarnych, u osób
uzależnionych od alkoholu, z niedokrwistością hemoli-
tyczną, chorobam i wątroby, niektórym i chorobam i skó­
ry oraz pacjentów dializowanych.
■ Hematopoetyczne
czynniki wzrostu
Hematopoetyczne czynniki wzrostu to horm ony gliko-
proteinowe regulujące proliferację i różnicowanie pro-
genitorowych kom órek hematopoetycznych w szpiku
kostnym. Pierwsze zidentyfikowane czynniki wzrostu
nazywane były czynnikam i stym ulującym i tworzenie
kolonii, gdyż pobudzają one rozwój kolonii różnych ko­
mórek progenitorowych szpiku in vitro. Wiele z nich
oczyszczono, sklonowano, a ich wpływ na hematopoezę
dokładnie zbadano. Czynniki wzrostu stosowane w kli­
nice w ytwarzane są m etodą rekombinacji DNA.
Obecnie zastosowanie kliniczne znajdują: erytro-
poetyna (epoetyna alfa i epoetyna beta), czynnik sty­
mulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF),
czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów
i makrofagów (GM-CSF) oraz interleukina 11 (IL-11).
Romiplostim to nowy czynnik biologiczny, który akty­
wuje receptor trombopoetyny.
Hematopoetyczne czynniki wzrostu oraz ich analogi
w sposób złożony wpływają na funkcję różnych typów
komórek, w tym innych niż komórki krwi. Obecnie ba­
dane jest ich zastosowanie w różnych dziedzinach medy­
cyny, zwłaszcza jako potencjalne leki przeciw nowotwo­
rowe i przeciwzapalne.
* Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
Erytropoetyną
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
Erytropoetyną, glikoproteiną o masie 34-39 kDa, jest
pierwszym odkrytym ludzkim hematopoetycznym czyn­
nikiem wzrostu. Pierwotnie została ona wyizolowana
z moczu pacjentów z niedokrwistością złośliwą. Rekom-
binowana ludzka erytropoetyną (rHuEPO, epoetyna alfa)
jest produktem ekspresji odpowiednio zmodyfikowanych
kom órek ssaków. U pacjentów z przewlekłą niewydolno­
ścią nerek okres półtrw ania erytropoetyny we krw i po
podaniu dożylnym wynosi 4-13 godzin. Nie jest ona usu­
wana podczas procesu dializy, a mierzona jest w jednost­
kach międzynarodowych (lU). D arbepoetyna alfa jest
zmodyfikowaną postacią erytropoetyny, która na skutek
zm ian w składzie am inokwasów jest w większym stopniu
glikozylowana. Okres półtrw ania darbepoetyny alfa jest
2-3-krotnie dłuższy niż epoetyny alfa. Glikol metoksy-
polietylenowy epoetyny beta jest izoformą erytropoety­
ny połączonej wiązaniem kowalencyjnym z długim poli­
merem glikolu polietylenowego. Pojedynczą dawkę tego
długo działającego rekombinowanego produktu podaje
się dożylnie lub podskórnie, stosując 2-tygodniowe lub
miesięczne przerwy w przeciwieństwie do epoetyny alfa,
podawanej zwykle trzy razy w tygodniu, i darbepoetyny,
którą stosuje się co tydzień.
Farmakodynamika
Erytropoetyną za pośrednictwem znajdujących się na
komórkach progenitorowych, receptorów dla ery tro ­
poetyny stymuluje proliferację i różnicowanie kom ó­
rek erytroidalnych. Receptor erytropoetyny należy do
nadrodziny cytokinowych receptorów JAK/STAT, k tó ­
re regulują funkcje komórek poprzez fosforylację białek
i aktywację czynnika transkrypcyjnego (patrz rozdz. 2).
Erytropoetyną indukuje również uwalnianie retikulo­
cytów ze szpiku kostnego, a jej endogenna postać jest
produkowana głównie w nerkach. W odpowiedzi na
niedotlenienie tkanek większe ilości erytropoetyny wy­
tw arzane są poprzez nasilenie tem pa transkrypcji genu
erytropoetyny. Dzięki tem u uzyskuje się korektę niedo­
krwistości, pod w arunkiem że odpowiedź szpiku kostne­
go nie jest osłabiona niedoborem substancji odżywczych
w krw inkach czerwonych (zwłaszcza żelaza), pierwotny­
mi zaburzeniam i szpiku kostnego (patrz poniżej) oraz
wywołanym przez leki lub choroby przewlekłe zaham o­
waniem jego czynności.
W w arunkach prawidłowych istnieje odw rotna zależ­
ność między poziomem hem atokrytu lub hemoglobiny
we krw i a poziomem erytropoetyny. U osobników bez
niedokrwistości poziom erytropoetyny we krwi jest niż­
szy niż 20 IU/1. W raz ze spadkiem poziomu hem atokry­
tu i hemoglobiny zwiększa się stopień anemizacji oraz
gwałtownie wzrasta poziom erytropoetyny. U pacjentów
z um iarkowaną niedokrwistością poziom erytropoety­
ny waha się zazwyczaj w zakresie 100-500 IU/1, podczas
gdy u pacjentów z ciężką niedokrwistością może wynosić
Rozdział 33 • Leki stosowane w niedokrwistości; krwiotwórcze czynniki wzrostu
TABELA 33-4. Kliniczne zastosowanie łiematopoetycznycłi czynnii<ów wzrostu i icii analogów
Hematopoetyc;!:ne czynniki Schorzenia, ich profilal<tyka
wzrostu i leczenie
Erytropoetyną, darbepoety­ Niedokrwistość
na alfa
Czynnik stymulujący Neutropenia
tworzenie kolonii granulo­
cytów (G-CSF; filgrastym)
oraz czynnik stymulujący
tworzenie kolonii granulocy-
tów i makrofagów (GM-CSF; Przeszczepienie komórek ma­
sargramostim) cierzystych i szpiku kostnego
Mobilizacja komórek proge­
nitorowych krwi obwodowej
(PBPC)
Interleukina 11 Trombocytopenią
(IL-11, oprelwekina)
Romiplostim Trombocytopenią
nawet tysiące lU/I. Istotnym wyjątkiem od tej zależno­
ści jest niedokrwistość w przebiegu niewydolności nerek.
U pacjentów z chorobam i nerek poziom erytropoety­
ny jest zazwyczaj niski, gdyż nerki nie produkują czyn­
nika wzrostu. Ta grupa chorych najczęściej pozytywnie
reaguje na leczenie egzogenną erytropoetyną. W przy­
padku większości pierwotnych zaburzeń szpiku kostne­
go (anemia aplastyczna, białaczki oraz zaburzenia mie-
loproUferacyjne i mielodyspastyczne itp.), w anemiach
wtórnych oraz tych związanych z niedoborem substan­
cji odżywczych endogenne poziomy erytropoetyny są
wysokie. Dlatego też w stanach tych występuje mniejsze
prawdopodobieństwo pozytywnej odpowiedzi na lecze­
nie egzogenną erytropoetyną (patrz poniżej).
Farmakologia kliniczna
Czynniki stymulujące erytropoezę {erythropoiesis-stimu-
lating agents - ESA) mają bardzo istotne znaczenie dla
pacjentów z różnymi typam i niedokrwistości (tab. 33-4).
ESA trwale podwyższają poziom hem atokrytu i hem o­
globiny, często elim inują konieczność transfuzji oraz
m iarodajnie poprawiają wartość wskaźników przeżycia.
Stosowane są rutynowo u pacjentów z niedokrwistością
spowodowaną przewlekłą chorobą nerek. Wzrost liczby
retikulocytów u pacjentów leczonych ESA zwykle obser­
wuje się po około 10 dniach, a podwyższenie poziomu
hem atokrytu i hemoglobiny po 2-6 tygodniach. Dawko­
wanie ESA dobiera się tak, by podtrzym ać podwyższo­
ne wartości docelowe hemoglobiny, nie przekraczając
jednak 10-12 g/dl. W celu wsparcia nasilonej erytropo-
ezy u prawie wszystkich pacjentów z przewlekłą chorobą
671
Pacjenci
Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek
Pacjenci zakażeni wirusem HIV leczeni zydowudyną
Pacjenci z chorobą nowotworową leczeni chemioterapią
mielosupresyjną
Pacjenci zakwalifikowani do planowanego pozasercowego
lub pozanaczyniowego zabiegu operacyjnego
Pacjenci z chorobą nowotworową leczeni chemioterapią
mielosupresyjną
Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią
Pacjenci po przeszczepie szpiku kostnego
Pacjenci z nowotworami nieszpikowymi oraz inne stany,
w których stosuje się przeszczep komórek macierzystych
lub szpiku kostnego
Dawcy komórek macierzystych do przeszczepienia alloge-
nicznego lub autologicznego
Pacjenci z nowotworami nieszpikowymi otrzymujący
chemioterapię mielosupresyjną
Pacjenci z idiopatyczną plamicą małopłytkową
nerek konieczna jest doustna lub parenteralna suplemen­
tacja żelaza. Niekiedy konieczne może być także poda­
wanie kwasu foliowego.
U niektórych chorych erytropoetyną jest również sto­
sowana w celu ograniczenia konieczności przetaczania
krw inek czerwonych. Przykładem są pacjenci po che­
mioterapii mielosupresyjnej z poziomem hemoglobiny
poniżej 10 mg/dl, pacjenci z m ałym ryzykiem wystąpie­
nia zespołu mielodysplastycznego oraz chorzy z anemią
wymagającą przetaczania krw inek czerwonych. Pacjenci
z nieproporcjonalnie niskim osoczowym poziomem ery­
tropoetyny w stosunku do stopnia niedokrwistości czę­
ściej pozytywnie reagują na leczenie. Największe szanse
na skuteczną odpowiedź mają ci, u których poziom endo­
gennej erytropoetyny jest niższy niż 100 IU/1, sporadycz­
nie zaś reagują ci, u których poziom erytropoetyny waha
się między 100 a 500 IU/1. Glikol metoksypolietylenowy
epoetyny beta nie powinien być stosowany w leczeniu
anem ii spowodowanej chemioterapią, badania kliniczne
wykazały bowiem znaczny wzrost śmiertelności wśród
chorych otrzymujących tę formę erytropoetyny.
Erytropoetyną jest z powodzeniem stosowana w le­
czeniu niedokrwistości wywołanej zydowudyną u cho­
rych zakażonych wirusem HIV oraz w celu wyrównywa­
nia niedokrwistości u wcześniaków. Może być również
stosowana u pacjentów dużego ryzyka po planowanym
pozasercowym czy pozanaczyniowym zabiegu operacyj­
nym, w celu ograniczenia konieczności transfuzji.
Erytropoetyną jest jednym z leków zakazanych przez
M iędzynarodowy Komitet Olimpijski. Stosowanie ery­
tropoetyny przez sportowców związane jest z oczeki­
waną poprawą wydolności. Wzrost stężenia krwinek
672 CZĘŚĆ VI
czerwonych prowadzi bowiem do większych dostaw tle­
nu do mięśni.
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych erytropoetyny
należą nadciśnienie tętnicze oraz pow ikłania zakrzepo­
we. W m arcu 2007 roku FDA wydała ostrzeżenie, iż sto­
sowanie ESA u pacjentów z przewlekłą niewydolnością
nerek lub nowotworami, u których stężenie hem oglo­
biny we krw i jest większe niż 12 g/dl, zwiększa ryzyko
incydentów zakrzepowych, a u pacjentów z zaawanso­
wanymi nowotworami głowy i szyi przyśpiesza rozrost
guza. Podstawą tego ostrzeżenia byty wyniki badania
klinicznego prowadzonego z udziałem chorych z prze­
wlekłą chorobą nerek. Wykazano, iż podawanie ESA
w celu osiągnięcia stężenia hemoglobiny 12-16 g/dl bądź
utrzym ania prawidłowego hem atokrytu (42%), w porów­
naniu z niskim hem atokrytem (30%), zwiększa śm iertel­
ność i występowanie incydentów sercowo-naczyniowych
(udar, zawał serca, zaostrzenie zastoinowej niewydolno­
ści serca i nadciśnienie tętnicze). Ponadto m etaanaliza 51
kontrolowanych badań klinicznych ESA i placebo u cho­
rych na raka wykazała wzrost śm iertelności całkowitej
oraz zatorowości żylnej u osób przyjmujących ESA, Na
podstawie zgromadzonych dowodów zaleca się, by stę­
żenie hemoglobiny nie przekraczało 12 g/dl u pacjentów
z przewlekłymi schorzeniam i nerek otrzymujących ESA.
U pacjentów ze schorzeniam i nowotworowymi ESA po­
w inny być używane zachowawczo (np, gdy stężenie he­
moglobiny jest niższe niż 10 g/dl), stosując najmniejszą
dawkę, która pozwala uniknąć przetoczeń.
Reakcje alergiczne po zastosowaniu ESA występują
rzadko. Istnieje niewielka liczba doniesień występowania
selektywnej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA), której
towarzyszy powstawanie przeciwciał neutralizujących
skierowanycłi przeciwko erytropoetynie. PRCA była naj­
częściej obserwowana u pacjentów dializowanych leczo­
nych podskórnie przez długi czas szczególną postacią
epoetyny alfa (Eprex ze stabilizatorem wielochłonnym
80 zamiast ludzkiej albuminy), która nie jest dostępna
na terenie Stanów Zjednoczonych. Po interwencji agencji
do spraw kontroli leków, która zażądała zm iany sposo­
bu podaży Epex z podskórnej na dożylną, częstość PRCA
zmniejszyła się. Jednak pojedyncze przypadki dotyczące
wszystkich ESA podawanych podskórnie przez dłuższy
czas pacjentom z przewlekłymi schorzeniam i nerek na­
dal są obserwowane.
Mieloldalne czynniki wzrostu
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
G-CSF i GM-CSF to dwa czynniki wzrostu stymulujące
linię mieloidalną, obecnie dostępne do zastosowania kli­
nicznego, które zostały po raz pierwszy otrzym ane drogą
oczyszczania z ludzkich linii komórkowych (tab. 33-4).
Rekombinowany ludzki G-CSF (rHuG-CSF; filgrastim )
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
jest wytwarzany jako produkt ekspresji układów bakte­
ryjnych. Jest to nieglikozylowany peptyd składający się
ze 175 aminokwasów, o masie cząsteczkowej 18 kDa.
Rekombinowany ludzki GM-CSF (rHuGM -CSF; sar­
gram ostim ) wytwarzany jest przy udziale drożdży, jako
produkt ich ekspresji. Jest on częściowo glikozylowa-
nym peptydem złożonym ze 127 aminokwasów, wystę­
pującym w trzech odm ianach o masach cząsteczkowych
15 500; 15 800 i 19 500. Czas półtrw ania tych substan­
cji w osoczu wynosi 2-7 godzin po podaniu dożylnym
lub podskórnym . P egiilgrastim , kowalencyjny koniu-
gat filgrastimu i cząsteczki glikolu polietylenowego, ma
znacznie dłuższy czas półtrw ania w osoczu niż rekom ­
binowany G-CSF i może być podawany tylko raz po
mielosupresyjnym cyklu chemioterapii, zamiast wielu
wstrzyknięć stosowanych w kolejnych dniach. Lenogra-
stim , szeroko stosowany w Europie, jest glikozylowaną
postacią rekombinowanego G-CSF.
Farmakodynamika
Czynniki wzrostu stymulują proliferację i różnicowanie
poprzez interakcje ze specyficznymi receptoram i znaj­
dującym i się na komórkach progenitorowych linii mielo-
idalnej. Podobnie jak receptor erytropoetyny, receptory
należą do nadrodziny JAK/STAT (patrz rozdz. 2). G-CSF
stymuluje proliferację i różnicowanie progenitorów,
które zaczęły się różnicować w kierunku granulocytów
obojętnochłonnych. Aktywuje on również zdolności fa-
gocytarne dojrzałych neutrofili oraz przedłuża ich prze­
życie w krążeniu. G-CSF ma również niezwykłą zdol­
ność m obilizowania hematopoetycznych komórek pnia,
np. zwiększa ich stężenie we krw i obwodowej. Ten biolo­
giczny efekt podkreśla ogrom ny postęp w transplantolo­
gii - użycie kom órek p n ia izolowanych z krw i obw odo­
wej iperipheral blood stem celi - PBSC) zamiast komórek
pnia pochodzących ze szpiku kostnego do autologiczne­
go i allogenicznego przeszczepiania hematologicznych
komórek macierzystych (patrz poniżej).
GM-CSF ma szerszy zakres działania biologicznego
niż G-CSF. Jest m ultipotencjałnym czynnikiem w zro­
stu stymulującym proliferację i różnicowanie wczesnych
i późnych komórek progenitorowych granulocytów, jak
też progenitorów erytrocytów oraz megakariocytów. Po­
dobnie jak G-CSF, GM-CSF stymuluje również funk­
cje dojrzałych neutrofili. GM-CSF działa łącznie z IL-2,
stymulując proliferację limfocytów T, oraz wydaje się
być czynnikiem działającym lokalnie w miejscu toczą­
cego się stanu zapalnego. GM-CSF mobilizuje obwodo­
we komórki hematopoetyczne pnia, jednak jest znacznie
m niej efektywny i bardziej toksyczny w tym działaniu
niż G-CSF.
Farmakologia kliniczna
A. Neutropenia wywołana chiemioterapią
w tral<cie leczenia nowotworów
N eutropenia jest powszechnym działaniem niepożą­
danym leków cytotoksycznych stosowanych w leczeniu
chorób nowotworowych i zwiększa ryzyko poważnych
Rozdział 33 • Leki stosowane w niedokrwistości; krwiotwórcze czynniki wzrostu
zakażeń u pacjentów otrzymujących chemioterapię.
W odróżnieniu od leczenia niedokrwistości i m ałopłyt­
kowości przetaczanie chorym z neutropenią granulo­
cytów pobranych od zdrowych dawców jest rzadko wy­
konywane, a skuteczność takiego postępowania jest
ograniczona. Wprowadzenie G-CSF w roku 1991 było
kam ieniem milowym w leczeniu neutropenii wywo­
ływanej chemioterapią. Ten czynnik wzrostu znacznie
przyspiesza odbudowywanie się granulocytów po in­
tensywnej mielosupresyjnej chemioterapii (ryc. 33-5).
Zmniejsza on czas trw ania neutropenii oraz zazwyczaj
podnosi nadir, czyli m inim alną liczbę granulocytów ob­
serwowaną po cyklu chemioterapii.
Zdolność G-CSF do zwiększania liczby neutroft-
li po mielosupresyjnej chemioterapii jest praktycznie
powszechna, jednak jego wpływ na kliniczny stan pa­
cjenta jest bardziej zróżnicowany. Liczne, jednak nie
wszystkie badania kliniczne oraz m etaanalizy wykazały,
że G-CSF zmniejsza ilość epizodów gorączki neutrope-
nicznej, konieczność stosowania szerokowachlarzowej
antybiotykoterapii, ilość zakażeń oraz dni hospitalizacji.
Badania kliniczne nie wykazały lepszego przeżycia pa­
cjentów z chorobam i nowotworowymi przy zastosowa­
niu G-CSF. Kliniczne wytyczne do zastosowania G-CSF
po cytotoksycznej chemioterapii zalecają zastosowanie
G-CSF u; pacjentów z grupy dużego ryzyka wystąpienia
gorączki neutropenicznej ocenianej na podstawie wieku,
przebiegu schorzenia oraz charakterystyki choroby; pa­
cjentów otrzymujących intensywną chemioterapię, która
wywołuje w ponad 40% przypadków gorączkę neutro-
peniczną; pacjentów, u których wystąpił już epizod go­
rączki neutropenicznej po cytotoksycznej chemiotera­
pii, oraz u pacjentów, którzy mogą nie przeżyć epizodu
gorączki neutropenicznej. Pegfilgrastim jest alternatywą
dla G-CSF w zapobieganiu wywołanej chemioterapią go­
rączki neutropenicznej. Pegfilgrastim może być podawa­
ny raz na jeden cykl chemioterapii, a także może skracać
okres ciężkiej neutropenii nieco bardziej niż G-CSF.
Podobnie jak G-CSF i pegfilgrastim, GM-CSF rów­
nież skraca czas trw ania neutropenii po cytotoksycznej
chemioterapii. Trudniejsze jest wykazanie, że GM-CSF
zmniejsza częstość występowania gorączki neutrope­
nicznej, gdyż GM-CSF sam wywołuje gorączkę. W le­
czeniu neutropenii spowodowanej chemioterapią G-CSF
w dawce 5 |ag/kg/d lub GM-CSF w dawce 250 |ig/m^/d
podawany jest zazwyczaj w ciągu 24-72 godzin po za­
kończeniu cyklu chemioterapii, a podaż kontynuuje się
do uzyskania bezwzględnej liczby granulocytów powy­
żej 10 000 komórek/fil. Pegfilgrastim podaje się w poje­
dynczej dawce wynoszącej 6 mg.
Użyteczność i bezpieczeństwo hematopoetycznych
czynników wzrostu w leczeniu wspomagającym po che­
mioterapii u pacjentów z ostrą białaczką szpikową {acute
myleoid leukemia - AML) były przedm iotem wielu ba­
dań klinicznych. Ponieważ kom órki białaczkowe wy­
wodzą się z progenitorów, których proliferacja i różni­
cowanie są w norm alnych w arunkach regulowane przez
hematopoetyczne czynniki wzrostu, w tym GM-CSF
i G-CSF, istniało ryzyko, że szpikowe czynniki wzrostu
mogłyby stymulować wzrost kom órek białaczkowych
673
RYCINA 33-5. Wpływ czynnika stymulującego wzrost kolonii
granulocytarnych (G-CSF; linia czarna] lub placebo (linia ciemno­
szara) na bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) po cytotoksycznej
chemioterapii w leczeniu raka płuca. Odpowiednie dawki leków
cytostatycznych podano 1. i 3. dnia chemioterapii. Wstrzyknięcia
G-CSF lub placebo były podawane od 4. dnia i podawano je co­
dziennie do dnia 12. lub 16. Pierwszy szczyt w ANC odpowiada
rekrutacji dojrzałych komórek przez G-CSF. Drugi szczyt odpo­
wiada znacznemu wzrostowi produkcji nowych neutrofili przez
szpik kostny pod wpływem stymulacji G-CSF. (Prawidłowa liczba
ANC wynosi 2,2-8,6 x 10VI). (Zmodyfikowano i przedrukowano
za zgodą z; Crawford J et al; Reduction by granulocyte colony-
stimulating factor of fever and neutropenia induced by che­
motherapy in patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med
1991; 325; 164).
oraz zwiększać częstość wznów. W yniki badań klinicz­
nych przeprowadzonych z randomizacją sugerują, że za­
równo G-CSF, jak i GM-CSF są bezpieczne po indukcji
i konsolidacji remisji w białaczce szpikowej i limfobla-
stycznej. Nie znaleziono dowodów na to, że te czynniki
wzrostu zmniejszają częstość uzyskiwania remisji lub
zwiększają częstość występowania wznów. Odm iennie,
czynniki wzrostu przyspieszają odbudowywanie się licz­
by granulocytów oraz zmniejszają częstość występowa­
nia zakażeń, a także liczbę dni hospitalizacji. Zarówno
G-CSF, jak i GM-CSF mają zgodę FDA do zastosowania
u pacjentów leczonych z powodu AML,
B. Inne zastosowania
G-CSF i GM-CSF okazały się również skuteczne w le­
czeniu neutropenii związanej z zespołam i w rodzonym i,
n eutropenią cykliczną, m ielodysplazją oraz niedokrw i­
stością aplastyczną. Wielu pacjentów z tym i rozpozna­
niam i odpowiadało szybko, a czasem w postaci znaczne­
go wzrostu liczby neutrofili. W niektórych przypadkach
efekt ten powodował zmniejszenie częstości zakażeń.
Ponieważ ani G-CSF, ani GM-CSF nie stymulują wytwa­
rzania erytrocytów ani płytek, są one czasami stosowane
łącznie z innym i czynnikam i wzrostu w leczeniu pancy-
topenii.
Czynniki wzrostu linii mieloidalnej odgrywają istotną
rolę w autologicznym przeszczepianiu kom órek m acie­
rzystych szpiku u pacjentów poddawanych wysokodaw-
kowej chemioterapii. Megachemioterapia z następowym
autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych
szpiku jest coraz częściej stosowana do leczenia chorych
z guzami, które są oporne na standardowe dawki leków
cytostatycznych. Schematy wysokodawkowej chemio­
terapii powodują niezwykle ciężką mielosupresję; prze­
ciwdziałanie mielosupresji polega na infuzji choremu
674 C ZĘŚĆ VI
jego własnych hematologicznych komórek macierzystych
pnia (które są pobierane przed chemioterapią). Wczesna
podaż G-CSF lub GM-CSF u pacjentów po autoiogicz-
nym przeszczepieniu komórek macierzystych ze szpiku
kostnego lub z krw i obwodowej skraca czas do przyjęcia
przeszczepu oraz do odbudowy z neutropenii. Działa­
nie to jest obserwowane u pacjentów leczonych z powo­
du chłoniaków lub guzów litych. G-CSF i GM-CSF są też
stosowane jako leczenie wspomagające u pacjentów po
allogenicznych przeszczepach szpiku kostnego w ram ach
leczenia schorzeń rozrostowych układu hematologiczne­
go lub w stanach niewydolności szpiku kostnego. W tych
przypadkach czynniki wzrostu przyspieszają odbudowę
z neutropenii bez zwiększania częstości ostrej choroby -
przeszczep przeciwko gospodarzowi.
Bodaj najważniejszą rolą mieloidalnych czynników
wzrostu w transplantologii jest mobilizacja PBSC (ko­
m órek macierzystych do krw i obwodowej). Komórki
macierzyste pobrane z krw i obwodowej praktycznie za­
stąpiły szpik kostny jako źródło preparatów stosowanych
do przeszczepów autologicznych i allogenicznych. Ko­
m órki te mogą być pobierane w w arunkach am bulatoryj­
nych, za pom ocą procedury, która wyklucza ryzyko oraz
niedogodności związane z pobieraniem szpiku kostnego,
w tym konieczność przeprowadzenia znieczulenia ogól­
nego. Ponadto istnieją dowody, że przeszczepienie PBSC
prowadzi do szybszej odbudowy hematologicznych linii
komórkowych oraz mniejszej częstości odrzucania prze­
szczepu czy też opóźnionej odbudowy układu płytko-
twórczego.
G-CSF jest cytokiną najczęściej stosowaną do m o­
bilizacji PBSC ze względu na większą skuteczność oraz
mniejszą toksyczność w porów naniu z GM-CSF. W celu
mobilizacji kom órek pnia do przeszczepów autologicz­
nych dawcy podawana jest podskórnie dawka 5-10 |ag/
kg/d przez 4 dni. Piątego dnia poddaw ani są oni leu-
kaferezie. Powodzenie przeszczepienia PBSC zależy od
przetoczenia odpowiedniej liczby kom órek pnia. CD34,
antygen obecny na komórkach progenitorowych, a nie-
występujący na kom órkach w późniejszych okresach
rozwoju, które zaczęły się różnicować w konkretną linię
komórkową, jest niezbędnym elementem różnicującym
kom órki pnia. Celem jest przetoczenie przynajmniej
5 X 10® kom órek CD34 kom órek/kg; taka liczba daje za­
zwyczaj szybką i trw ałą odbudowę wszystkich linii ko­
mórkowych. Zgromadzenie wystarczającej liczby kom ó­
rek CD34 może wymagać kilku oddzielnych leukaferez,
szczególnie u starszych pacjentów oraz u pacjentów, któ­
rzy byli leczeni radioterapią lub chemioterapią.
U pacjentów ze szpiczakiem m nogim lub chłoniaka-
mi nieziarniczymi, którzy niecałkowicie odpowiadają na
stosowany w m onoterapii G-CSF, użyty może być d o ­
datkowo nowy m obilizator kom órek pnia - pleriksafor.
Pleriksafor jest bicyklamem, cząsteczką, która pierwot­
nie została stworzona jako lek przeciwko wirusowi HIV,
ham ujący receptor 4 chemokiny CXC (CXCR4), któ­
ra jest z kolei koreceptorem um ożliwiającym wnikanie
HIV do limfocytów T CD4+ (patrz rozdz, 49). Wczesne
badania kliniczne pleriksaforu wykazały jego znaczną
zdolność do zwiększania liczby kom órek CD34 we krwi
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
obwodowej. Pleriksafor mobilizuje komórki CD34 po­
przez zapobieganie wiązania chemokinowego czynni­
ka la pochodzącego z podścieliska (SDF-la) do CXCR4
oraz kierowanie kom órek CD34 do ich „domu” w szpi­
ku kostnym. Pleriksafor jest podawany we w strzyknię­
ciach podskórnych po 4 dniach leczenia G-CSF oraz II
godzin przed leukaferezą; może być stosowany z G-CSF
do 4 kolejnych dni. Pleriksafor jest pierwotnie elim ino­
wany drogą nerkową, a jego dawka musi być dostosowa­
na u pacjentów z niewydolnością nerek. Lek jest dobrze
tolerowany; najczęstszymi działaniam i niepożądanym i
związanymi z jego stosowaniem są reakcje w miejscu
wstrzyknięcia, zaburzenia przewodu pokarmowego, za­
w roty głowy, zmęczenie oraz bóle głowy.
Działania niepożądane
Chociaż te trzy czynniki wzrostu mają podobne działa­
nie na liczbę neutrofili, G-CSF i pegfilgrastim są stoso­
wane częściej niż GM-CSF ze względu na lepszą toleran­
cję. G-CSF i pegfilgrastim mogą powodować bóle kostne,
które ustępują po zaprzestaniu podaży. GM-CSF może
powodować bardziej dotkliwe działania niepożądane,
szczególnie przy zastosowaniu większych dawek. Wśród
nich znajdują się gorączka, złe samopoczucie, bóle sta­
wów, bóle mięśniowe oraz zespół przesiąkania małych
naczyń, charakteryzujący się obrzękam i obwodowymi
oraz wysiękami w opłucnej i osierdziu. Wystąpić mogą
również reakcje alergiczne, choć zdarzają się one rzadko.
Pęknięcie śledziony jest sporadycznym, ale bardzo cięż­
kim powikłaniem stosowania G-CSF w celu PBSC.
Czynniki wzrostu megakariocytów
u pacjentów z m ałopłytkowością istnieje duże ryzyko
krwawienia. Chociaż przetoczenia płytek są powszech­
nie stosowane do leczenia małopłytkowości, procedura
ta może powodować reakcje niepożądane u biorcy; p o ­
nadto znaczna liczba pacjentów nie wykazuje oczekiwa­
nego wzrostu w liczbie płytek. Zarówno trom bopoety-
na, jak i IL-11 wydają się być kluczowymi endogennymi
regulatoram i w ytw arzania płytek. Rekombinowana po­
stać IL-11 była pierwszym środkiem , który otrzym ał p o ­
zwolenie FDA na leczenie małopłytkowości. Rekombi­
nowana ludzka trom bopoetyna oraz pegylowana postać
skróconego białka ludzkiej trom bopoetyny przeszła licz­
ne badania kliniczne w latach 90. poprzedniego stulecia.
Jednak dalszy rozwój został zaniechany po wykryciu au-
toprzeciwciał skierowanych przeciwko natywnej trom -
bopoetynie, które powstawały u zdrowych osobników
i powodowały u nich małopłytkowość. Wysiłki zostały
skierowane na wytworzenie nowego, nieim m unogenne-
go peptydu, który byłby agonistą receptora trom bopoe­
tyny, znanego jako Mpl. Pierwszym z nich jest rom ip lo ­
stim , zaakceptowany przez FDA w roku 2008 do leczenia
idiopatycznej plam icy małopłytkowej [obecnie nazwa tej
jednostki uległa zm ianie na im m unologiczną m ałopłyt­
kowość - przyp. tłum.].
Rozdział 33 • Leki stosowane w niedokrwistości: krwiotwórcze czynniki wzrostu
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
Interleukina 11 jest białkiem o masie 65-85 kDa wy­
twarzanym przez fibroblasty oraz komórki podścieli­
ska w szpiku kostnym. Oprelwekina, rekombinowana
postać IL-11 dopuszczona do zastosowania klinicznego
(tab. 33-4), jest produkowana przez bakterię Escherichia
coli. Okres półtrw ania IL-11 wynosi 7-8 godzin po pod­
skórnym wstrzyknięciu.
Romiplostim (AMG 531) jest członkiem nowej kla­
sy leków, zwanych peptibodies (przeciwciała peptydowe),
które są peptydam i z kluczową aktywnością biologiczną,
kowalencyjnie połączone z fragm entam i przeciwciała,
służącymi jako element przedłużający okres półtrw ania
peptydu. Romiplostim zawiera związane dwusiarczkiem
dwa ludzkie fragm enty F_. - każdy z nich jest kowalencyj­
nie połączony poprzez sekwencję poliglicynową do łań­
cucha peptydowego zawierającego dwa peptydy wiążące
Mpl, które są połączone ze sobą przez drugą sekwencję
poliglicynową. Peptyd wiążący Mpl został wybrany z bi­
blioteki peptydowej na podstawie jego zdolności w te­
stach komórkowych do aktywowania receptora trom ­
bopoetyny. Peptyd wiążący Mpl nie wykazuje sekwencji
homologicznych do ludzkiej tromopoetyny, nie ma też
żadnych doniesień z badań na zwierzętach ani z badań
klinicznych, że peptyd wiążący Mpl lub rom iplostim po-
wodują wytwarzanie przeciwciał przeciwko trom bopo-
etynie. Po podaniu podskórnym rom iplostim jest elimi­
nowany przez układ siateczkowo-śródbłonkowy, a jego
przeciętny okres półtrw ania wynosi 3-4 dni. Jest on od­
w rotnie proporcjonalny do liczby płytek w osoczu; ma
dłuższy okres półtrw ania u pacjentów z m ałopłytkow o­
ścią, a krótszy u pacjentów, których liczba płytek pow ró­
ciła do prawidłowego zakresu.
Eltrombopag jest doustną małą cząstką będącą ak­
tywnym agonistą receptora trombopoetyny, dopuszczo­
ną do użytku w 2008 roku u pacjentów z ciężką postacią
idiopatycznej małopłytkowości, którzy nie odpowiedzieli
adekwatnie na leczenie pierwszej linii. Ze względu na za­
grożenie hepatotoksycznością oraz krwawieniam i stoso­
wanie eltrombopagu jest ograniczone do decyzji lekarzy
oraz pacjentów, a jego podawanie wymaga ścisłego m o­
nitorowania aktywności enzymów wątrobowych.
Farmakodynamika
Interleukina 11 działa poprzez specyficzne powierzch­
niowo cytokinowe receptory komórkowe, stymulując
wzrost wielu kom órek linii limfoidalnej i mieloidalnej.
Działa synergistycznie z innym i czynnikam i wzrostu,
stymulując wzrost prym itywnych progenitorów megaka­
riocytów, oraz, co najważniejsze, zwiększa liczbę płytek
oraz neutrofili we krw i obwodowej.
Romiplostim ma duże powinowactwo do ludzkich re­
ceptorów Mpl. Wywołuje zależne od dawki zwiększenie
liczby płytek, które zaczyna się od 5. dnia od m om entu
podania podskórnego, a szczyt działania osiągany jest po
12-15 dniach.
675
Farmakologia kliniczna
Interleukina 11 jest zarejestrowana do wtórnego zapo­
biegania małopłytkowości u pacjentów otrzymujących
cytotoksyczną chemioterapię w leczeniu chorób nowo­
tworowych niedotyczących szpiku kostnego. Badania
kliniczne pokazują, że zmniejsza ona liczbę przetoczeń
preparatów płytkowych wymaganych przez pacjentów,
którzy doświadczyli ciężkich postaci małopłytkowości
po poprzednich cyklach chemioterapii. Chociaż inter­
leukina 11 wykazuje szerokie spektrum działania stym u­
lującego linie komórek hematopoetycznych in vitro, nie
wykazuje ona istotnego działania na leukopenię wywoły­
waną mielosupresyjną chemioterapią. IL-1 jest podaw a­
na w postaci wstrzyknięć podskórnych, w dawce 50 pg/
kg/d. Rozpoczęcie podaży zaczyna się 6-24 godzin po za­
kończeniu chemioterapii i kontynuuje się przez 14-21 dni
lub do uzyskania wzrostu liczby płytek ponad nadir oraz
wzrostu ponad 50 000 komórek/ul.
U pacjentów z przewlekłą idiomatyczną plamicą m a­
łopłytkową (ITP) [obecnie nazwa tej jednostki uległa
zmianie na im munologiczną małopłytkowość - przyp.
tłum.], którzy nie odpowiedzieli adekwatnie na poprzed­
nio stosowane leczenie w postaci steroidoterapii, im ­
m unoglobulin lub splenektomii, rom iplostim istotnie
zwiększa liczbę płytek u większości pacjentów. W 6-ty-
godniowym badaniu kontrolowanym placebo, w któ­
rym pacjenci byli leczeni tygodniowo dawką 1-3 pg/kg,
12 z 16 chorych uzyskało zamierzony poziom płytek
z przedziału 50 000-450 000 płytek/ul. Romiplostim nie
wydaje się zmniejszać częstości niszczenia płytek w ITP,
gdyż liczba płytek powróciła do poziom u sprzed leczenia
po przerwaniu terapii. Niezaślepione badanie wykazało,
że wielu pacjentów utrzym ywało liczbę płytek w grani­
cach 100 000 kom órek/pl lub większą w okresie powyżej
48 tygodni, a ponad połowa pacjentów mogła przerwać
inne sposoby leczenia. Romiplostim jest początkowo
podawany jako cotygodniowe podskórne wstrzyknięcia
w dawce 1 pg/kg, a następnie podaż kontynuowana jest
w najmniejszej dawce utrzymującej liczbę płytek na po­
ziomie przynajmniej 50 000/pl.
Działania niepożądane
Najbardziej powszechnymi działaniam i niepożądanym i
IL-11 są zmęczenie, bóle głowy, zawroty głowy oraz zda­
rzenia sercowo-naczyniowe. Zdarzenia sercowo-naczy-
niowe m anifestują się niedokrwistością (z powodu roz­
cieńczenia), dusznością (ze względu na gromadzenie się
płynu w płucach) oraz przejściowymi arytm iam i nadko-
morowymi. U niektórych pacjentów obserwowano rów­
nież hipokaliemię. Wszystkie te działanie niepożądane
wydają się być odwracalne.
Poza występowaniem umiarkowanego bólu głowy
w dniu podaży rom iplostim wydaje się być dobrze to­
lerowany. Potencjalnym długoterm inowym niepokoją­
cym zjawiskiem jest zaobserwowane u 2 pacjentów le­
czonych romiplostimem zwiększenie retikuliny w szpiku
Ó7Ó CZĘŚĆ VI • Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej

kostnym , która jest możliwym m arkerem procesu m ielo­

dysplastycznego lub mieloproliferacyjnego. Jednak żaden
z tych pacjentów nie m iał zwiększonej produkcji w łó­
kien kolagenowych lub też nieprawidłowej cytogenetyki
w szpiku kostnym.

Środki stosowane w niedokrwistości i hematopoetyczne czynniki

PODSUMOWANIE
wzrostu

Farmakokinetyka, działania
Podgrupa Mechanizm działania Działanie Zastosowanie kliniczne niepożądane, interakcje

Żelazo
• Siarczan żelaza Konieczne do biosyn­ Do prawidło- Niedobór żelaza, który Skomplikowane wewnętrzne
tezy hemu i białek wej syntezy manifestuje się nledo- układy odpowiedzialne za
zawierających hem, hemu nie- krwistościąmikrocytarną; wchłanianie, magazynowanie
w tym hemoglobiny zbędne są preparaty doustne ¡transport,
i mioglobiny odpowiednie Działania niepożądane: ostre
zapasy; niedo- przedawkowanie skutkuje
bór powoduje martwiczym stanem zapalnym
niedostateczną śluzówki przewodu pokarmo-
produkcję wego, bólem brzucha, krwistą
hemu biegunką, wstrząsem, spląta­
niem oraz dusznością; prze­
wlekłe przeładowanie żelazem
powoduje hemosyderozę,
ze zniszczeniem serca, wątroby,
trzustki oraz innych organów,
niewydolnością narządową,
a nawet śmiercią
• Glukonian żelaza oraz fumaran żelaza: doustne preparaty żelaza
• Kompleksy dekstran-żelazo, sacharoza-żelazo oraz kompleks glukonian sodowo-żelazowy: preparaty pozajelitowe; mogq powodo­
wać ból, reakcje nadwrażliwości

Związki chelatujące żelazo

• Deferoksamina Chelatuje nadmiar Zmniejsza dzia­ Ostre zatrucie żelazem; Preferowana droga podania: i.m.
(patrz również żelaza łania niepożą­ wrodzona lub nabyta lub s.c. Działania niepożądane:
rozdz. 57 i 58) dane związane hemochromatoza szybkie podanie i.v. może powo­
z ostrym lub dować niedociśnienie; neuro­
przewlekłym toksyczność oraz zwiększona
przeładowa­ podatność na pewne zakażenia
niem żelazem występowała po długotermino­
wej podaży
• Deferazyroks: pociawany doustnie preparat c:helatujqcy stosoweiny w leczeniu hemochromatoz y
Witamina
• Cyjanokobala­ Kofaktor wymagany Odpowiednie Niedobór witaminy Bj^, W niedokrwistości złośliwej
mina do podstawowych re­ zapasy są który objawia się niedo­ i innych zespołach nieprawidło­
• Hydroksy koba­ akcji enzymatycznych, wymagane do krwistością megalobla­ wego wchłaniania wymagane
lamina w trakcie których metabolizmu styczną i jest podstawą do jest pozajelitowe podanie wita­
wytwarzany jest kwas aminokwasów niedokrwistości złośliwej miny Bjj. Działania niepożądane:
tetrahydrofoliowy, i kwasów tłusz­ z nadmiarem witaminy Bjj nie
przemiana homocy­ czowych oraz jest związana żadna toksycz­
steiny do metioniny syntezy DNA ność
oraz metabolizm L-me-
tylomaionyio-CoA
Rozdział 33 • Leki stosowane w niedokrwistości; krwiotwórcze czynniki wzrostu 677

Farmakokinetyka, działania
Podgrupa Mechanizm działania Działanie Zastosowanie kliniczne niepożądane, interakcje

Kwas foliowy
• Folian (kwas Prekursor niezbęd­ Odpowiednie Niedobór kwasu folio­ Doustne; dobrze wchłaniany:
pteroilo-L- nego donora grup zapasy są wego może się objawiać rzadko potrzebne jest podanie
glutaminowy) metylowych służące­ wymagane do niedokrwistością megalo­ pozajelitowe. Działania niepo­
go do syntezy amino­ reakcji bioche­ blastyczną, zapobieganie żądane: kwas foliowy nie jest
kwasów, puryn oraz micznych za­ wrodzonym zaburzeniom toksyczny po przedawkowaniu,
deoksynukleotydów angażowanych cewy nerwowej ale duże ilości mogą częścio­
w metabolizm wo skompensować niedobór
aminokwasów, witaminy i narazić ludzi
puryn oraz z nierozpoznanym niedoborem
syntezę DNA witaminy B^j na ryzyko rozwoju
powikłań neurologicznych wyni­
kających z niedoboru witaminy
Bjj, które nie są kompensowane
kwasem foliowym

Czynniki stymulujące erytrocyty

• Epoetyna alfa Agonista receptorów Stymuluje Niedokrwistość, szcze­ Podanie i.v. lub s.c. 1-3 razy
erytropoetyny znajdu­ proliferację gólnie niedokrwistość w tygodniu.
jących się na progeni- i różnicowanie związana z przewlekłą Działania niepożądane: nadciś­
turach erytrocytów linii erytroidal­ niewydolnością nerek, nienie, powikłania zakrze­
nej i pobudza zakażeniem HIV, cho­ powe oraz bardzo rzadko
uwalnianie robą nowotworową selektywna niedokrwistość
retikulocytów oraz wcześniactwem; czerwonokrwinkowa; w celu
ze szpiku kost­ zapobieganie potrzebie zmniejszenia ryzyka poważnych
nego przetoczeń u pacjentów powikłań sercowo-naczynio­
poddawanych szczegól­ wych poziom hemoglobiny
nym rodzajom planowych powinien być utrzymywany na
operacji poziomie < 12 g/dl
• Darbepoetyna alfa: długo działająca glikozylowana postać podawana raz w tygodniu
• Glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta: długo działająca postać podawana Id o 2 razy na miesiąc

Mieioidalne czynniki wzrostu

• Czynnik stymu­ Stymuluje ekspresję Stymuluje Neutropenia związana Codzienna s.c. podaż.
lujący wzrost receptorów G-CSF na proliferację z zespołami wrodzonymi, Działania niepożądane: bóle kost­
kolonii granu- dojrzałych neutrofi- I różnicowanie cykliczną neutropenią, ne, rzadko pęknięcie śledziony
locytarno-ma- lach oraz ich progeni- progenitorów mielodysplazją oraz ane­
krofagowych torach neutrofili: akty­ mią aplastyczną; wtórne
(GM-CSF; wuje działanie zapobieganie neutropenii
filgrastim) fagocytujące u pacjentów poddawa­
dojrzałych nych cytotoksycznej
neutrofili chemioterapii; mobilizacja
i wydłuża czas prekursorowych komórek
ich przeżycia; macierzystych do krwi ob­
mobilizuje he­ wodowej przed przeszcze-
matopoetyczne pieniami autologicznym!
komórki pnia i allogentcznymi
• Pegfilgrastim: forma długo działającego filgrastimu, która jest połączona z glikolem polietylenowym
• GM-CSF (sargramostim): mieloidalny czynnik wzrostu działający poprzez charakterystyczny receptor GM-CSF, stymulujący pro­
liferację i różnicowanie wczesnych i późnych komórek progenitorowych granulocytów, progenitorów komórek erytroidalnych oraz
megakariocytów; kliniczne zastosowanie jest podobne do G-CSF, jednak częściej wywołuje gorączkę, bole stawów i mięśni oraz
zespół przesiąkania naczyń kapilarnych
• Pleriksafor: antagonista CXCR4 stosowany w połączeniu z G-CSF do mobilizacji komórek macierzystych do krwi obwodowej przed
autologicznymi przeszczepieniami szpiku u tych pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz chłoniakami nieziarniczymi, którzy nie
odpowiedzieli zadowalająco na sam G-CSF
678 CZĘŚĆ VI • Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej

Farmakokinetyl<a, działania
Podgrupa Mechanizm działania Działanie Zastosowanie kliniczne niepożądane, interakcje

Czynniki wzrostu megakariocytów

Oprelwekina Rekombinowana Stymuluje Wtórne zapobiegnie Codzienne wstrzyknięcia s.c.
(interleukina postać cytokiny wzrost wielu małopłytkowości u pa­ Działania niepożądane: zmęcze­
11; IL-11) endogennej; aktywuje komórek linii cjentów poddawanych nie, bóle głowy, zawroty głowy,
receptory IL-11 limfoidalnej cytotoksycznej chemio­ niedokrwistość, zatrzymanie
i mieloidalnej, terapii, z nowotworami płynów w płucach oraz przemi­
w tym proge- niedotyczącymi szpiku jające arytmie nadkomorowe
nitory mega­ kostnego
kariocytów:
zwiększa liczbę
krążących) pły­
tek i neutrofili
• Romip/ostim; białko stworzone przy udziale inżynierii genetycznej, w którym elementy Fc ludzkich przeciwciał sq złączone
z wieloma kopiami peptydu stymulującego receptory trombopoetyny, zarejestrowane do leczenia idiopatycznej plamicy mało­
płytkowej
• Eltrombopag: aktywna postać doustna o ograniczonym zastosowaniu

Darbepoetyna alfa (Aranesp)
Pozajelltowo: 25,40,60,100,200,300,500 Mg/l. roztwór do
podaży i.v. lub wstrzyknięć s.c.
Deferazyroks (Exjade)
Doustnie: 125,250,500 mg, tabletki
Deferoksamina (lekgeneryczny, Desferal)
Pozajelitow/o; 500,2000 mg. proszek do sporządzania zawie­
siny podawanej i.m.. s.c. lub i.v.
Eltrombopag (Promacte)
Doustnie: 25, 50,75 mg, tabletki
Epoetyna alfa (erytropoetyną, EPO) (Epogen, Procrit)
Pozajelitowe; 2000, 3000,4000,10 000,
20 000.40 000 lU/ml, roztwór do podań i.v. lub s.c.
Epoetyna beta (glikol metoksypolietylenowy epoetyny
beta) (Mircera)
Pozajelitowo: 50,100,200,300,400,600,1000 pg/ml,
roztwór w fiolkach i am pułkostrzykawkach do wstrzyknięć
I.V. lub s.c.
Filgrastim (G-GSF) (Neupogen)
Pozajelitowo: 300 pg/ml, 600 pg/ml, roztwór w fiolkach lub
ampułkostrzykawkach do wstrzyknięć i.v. lub s.c.
Kwas foliowy (foiian, kwas pteroiloglutaminowy)
(lek generyczny)
Doustnie: 0.4,0,8,1 mg, tabletki
Pozajelltowo: 5 mg/ml, roztwór do wstrzyknięć
Oprelwekina (11-11) (Neumega)
Pozajelitowo: 5 mg, proszek do przygotowania
wstrzyknięć s.c.
Pegfilgrastim (Neulasta)
Pozajelitowo: 6 mg/0,6 ml. roztwór w ampułkostrzykawce
do wstrzyknięć s.c.
- .3
Pleriksafor (Mozobil)
Pozajelitowo: 20 mg/ml, roztwór do wstrzyknięć s.c.
Romiplostim (Nplate)
Pozajelitowo: 250.500 pg, proszek do przygotowania roz­
tworu do wstrzyknięć s.c.
Sargramostim (GM-CSF) (Leukine)
Pozajelitowo: 250 pg, proszek do przygotowania roztworu;
500 pg/ml, roztwór
Witamina (generykcyjanokobalamina lub hydroitsy-
kobalanina)
Doustnie (cyjanokobalamina): 50,100,250,500,1000 (jg,
tabletki lub pastylki do ssania; 500,1000,2500,5000,
6000 mg. tabletki podjęzykowe lub tabletki do ssania;
1000.1500 mg, tabletki o kontrolowanym uwalnianiu
Donosowo (Nascobal.CaloMist): 500 pg/dawkę
Pozajelitowo (cyjanokobalamina): 1000,5000 pg/ml
do wstrzyknięć i.m. lub s.c.
Pozajelitowo (hydroksykobalamina): 1000 pg/ml, roz­
twór do wstrzyknięć i.m.; 2,5 g, proszek do przygotowania
roztworu (antidotum dla zatrucia cyjankiem) do wstrzyk­
nięć i.V.
Żelazo (lek generyczny)
Doustnie: patrz tabela 33-3
Pozajelitowo (dekstran żelaza) (InFeD, DexFerrum): 50 mg
elementarnego żelaza/ml, roztwór do wstrzyknięć i.m. lub
i.V.
Pozajelitowo (kompleks glukonianu sodowo-żelazowego)
(Ferrlecit): 12,5 mg elementarnego żelaza/ml, roztwór do
wstrzyknięć i.v.
Pozajelitowo (kompleks żelaza i sacharozy) (Venofer): 20 mg
elementarnego żelaza/ml, roztwór do wstrzyknięć i.v.
Rozdziat 33 • Leki stosowane w niedokrwistości; krwiotwórcze czynniki wzrostu
PIŚMIENNICTWO
Auerbach M, Al Talib K; Low m olecular weight iron dextran and
iron sucrose have sim ilar com parative safety profiles in chronic
kidney disease. Kidney In t 2008;73:528.
Barzi A. Sekeres MA; M yelodysplastic syndrom es: a practical a ppro­
ach to diagnosis and treatm ent. Cleve C lin J Med 2010;77:37.
Bhana N: G ranulocyte colony-stim ulating factors in the m anagem ent
of chem otherapy-induced neutropenia: Evidence based review.
C urr O pin O ncol 2007;19:328.
B rittenham GM: Iron-chelating therapy for transfusional iron over­
load. N Engl J M ed 2011;364:146.
C lark SF: Iron deficiency anem ia: diagnosis and m anagem ent. C u rr
O pin G astroenterol 2009;25:122.
Crawford J et al: R eduction by granulocyte colony-stim ulating factor
of fever and neutropenia induced by chem otherapy in patients
w ith sm all-cell lung cancer. N Engl J Med 1991;325:164.
D arshan D, Fraer DM, A nderson GJ: M olecular basis o f iron-loading
disorders. E xpert Rev Mol Med 2010;12:e36.
G ertz MA; C urrent status o f stem cell m obilization. Br J Haem atol
2010:150:647
Kessans M R, G atesm an ML, Kockler DR: Plerixafor: A peripheral
blood stem cell m obilizer. P harm acotherapy 2010;30:485.
Opis przypadku - odpowiedź
Niedokrwistość megaloblastyczna prezentowanej
pacjentki wydaje się być wynikiem niedoboru wita­
m iny (kobalaminy) wtórnej do nieprawidłowej
produkcji czynnika wewnętrznego, co powoduje nie­
dostateczne wctiłanianie witam iny z przewodu
pokarmowego. Ważne jest, by sprawdzić stężenie za­
równo kwasu foliowego, jak i kobalam iny w surowi­
cy, ponieważ niedokrwistość megaloblastyczna może
być wynikiem niedoboru każdego z tych składni­
ków odżywczych. Jest niezwykle istotne, by wyklu­
czyć niedobór w itam iny Bj^, gdyż niedobór ten przy
braku leczenia może prowadzić do nieodwracalnych
uszkodzeń neurologicznych. Suplementacja kwasem
679
McKoy JM et al: Epoetin-associated pure red cell aplasia: Past, pre­
sent, a n d future considerations. T ransfusion 2008;48:1754.
Rees DC. W illiam s T N , Gladwin MT: Sickle-cell disease. Lancet
2010;376:2018.
Rizzo JD et al: A m erican Society of Clinical O ncology/A m erican So­
ciety o f Hem atology clinical practice guideline update on the
use o f epoetin and d a rbepoetin in adult patients w ith cancer.
J C lin O ncol 2010;28:4996.
Sauer J, M ason JB, C hoi SW: Too m uch folate: a risk factor for cancer
a n d cardiovascular disease? C u rr O pin C lin N u tr M etab Care
2009:12:30.
Solom on LR: D isorders o f cobalam in (vitam in B12) m etabolism :
Em erging concepts in pathophysiology, diagnosis an d treat­
m ent. Blood Rev 2007:21:113.
Stasi R et al: Throm bopoietic agents. Blood Rev 2010:24:179.
W inkelm ayer WC: C o nfusion about th e ap p ro p riate use o f e ry th -
ropo iesis-stim u latin g agents in patients undergoing m ain te ­
nance dialysis. Sem in Dial 2010:23:486.
W olff T et al: Folic acid supplem entation for the prevention o f neural
tube defects: An update o f the evidence for the U.S. Preventive
Services Task Force. A nn In tern M ed 2009:150:632.
foliowym, który może kompensować niedokrwistość
wywołaną niedoborem witaminy B^^, nie zapobiega
uszkodzeniom neurologicznym związanym z niedo­
borem witam iny B^^. W celu zniwelowania niedoboru
witam iny B^^ u tej pacjentki należy prawdopodobnie
podawać kobalam inę pozajelitowo, ze względu na za­
burzenia doustnego wchłaniania. Kilkutygodniowa
codzienna podaż pow inna być kontynuowana coty­
godniowymi wstrzyknięciami, aż do uzyskania pra­
widłowego hem atokrytu. Należy podawać miesięczną
dawkę podtrzym ującą celu utrzym ania zapasów wita­
miny B,j w organizmie pacjentki.

Leki stosowane
w zaburzeniach
krzepnięcia
Ja m es L. Z ehnder , M D
Opis przypadku
Zgłaszająca się na pogotowie 25-letnia kobieta skarży
się na ostry atak duszności i ból związany z zapale­
niem opłucnej. Będąca w dobrej kondycji zdrowotnej
kobieta, 2 d n i wcześniej zaobserwowała opuchnięcie
i zaczerwienienie lewej nogi. Jedynymi substancjami,
jakie pacjentka przyjmuje, są doustne środki antykon­
cepcyjne. Wywiad rodzinny wykazał występowanie
„zakrzepów” u wielu członków rodziny ze strony m at­
ki. Badania fizykalne ujawniły niespokojną kobietę,
której param etry życiowe były stabilne, obserwowano
Hemostaza to złożony zespół dynamicznych procesów
mających na celu utrzym anie płynności krw i krążącej,
naprawę uszkodzonych naczyń, ograniczenie utraty krw i
przy jednoczesnym zapobieganiu okluzji światła uszko­
dzonych naczyń oraz przeciwdziałaniu niedostatecznej
perfuzji ważnych dla życia narządów. Zarówno nadm ier­
ne krwawienia, jak i Zakrzepica związane są z zaburze­
niam i mechanizmów hemostazy, których przyczynami
mogą być wrodzone lub nabyte defekty procesu krzep­
nięcia. Może być to także w tórny efekt przebytej infekcji
czy choroby nowotworowej. Tematem tego rozdziału są
leki przeciwzakrzepowe i przeciwkrwotoczne.
Mechanizmy krzepnięcia krwi
Wyścielający światło naczyń krwionośnych śródbłonek
posiada właściwości antykoagulacyjne, które w w arun­
kach prawidłowych uniemożliwiają adhezję płytek krw i
oraz czynników krzepnięcia do jego powierzchni. W m o­
mencie uszkodzenia naczynia w warstwie kom órek śród-
błonka dochodzi do szeregu reakcji, które zmieniają jego
potencjał na prokoagulacyjny. Odsłonięciu ulegają reak­
tywne elementy macierzy podśródbłonkowej, takie jak
680
ROZDZIAŁ
jednak obrzęk i rum ień dolnej kończyny ze zwiększo­
ną wrażliwością na dotyk. Badanie ultrasonograficzne
wykazało zakrzepicę żył głębokich w lewej kończynie
dolnej, a tomografia komputerowa klatki piersiowej
obecność zatorów płucnych. W testach laboratoryj­
nych stwierdzono podwyższony poziom D-dimerów.
Jaką terapię należy wprowadzić niezwłocznie? Jakie
są możliwości leczenia przewlekłego? Jak długo po­
w inna trwać terapia? Czy w tym przypadku powinny
być stosowane doustne środki antykoncepcyjne?
kolagen i czynnik von W illebranda. Skutkiem tego jest
adhezja i aktywacja trom bocytów oraz uwolnienie czyn­
ników naczyniokurczących, chemotaktycznych i aktyw u­
jących płytki krwi. Trom boksan A^ (TXA^) wytwarzany
jest z kwasu arachidonowego w płytkach krwi. Znany
jest jako najsilniejszy czynnik naczyniokurczący i akty­
wujący płytki. Do innych substancji uwalnianych z ich
ziarnistości należą adenozynodifosforan (ADP), czyn­
nik inicjujący agregację, oraz serotonina (5-HT) nasila­
jąca agregację i wazokonstrykcję. Podczas aktywacji na­
stępuje zm iana konformacji receptorów integrynowych
ajjpßjjj (Ilb/IIIa). Umożliwia to związanie fibrynogenu
i wytworzenie połączeń między sąsiadującymi płytkam i,
prowadząc do agregacji i powstania czopu płytkowego
(ryc. 34-1). Równolegle dochodzi do aktywacji kaskady
krzepnięcia z wytworzeniem trom biny i skrzepu fibry-
nowego, prowadząc do stabilizacji czopu płytkowego
(patrz poniżej). Znajomość mechanizm ów hemostazy
jest niezwykle istotna w diagnostyce skaz krwotocznych.
U pacjentów z zaburzeniam i w zakresie formowania się
pierwotnego czopu płytkowego (defekty hemostazy pier­
wotnej, np. zaburzenia funkcji płytek krwi, choroba von
W illebranda) wynikiem urazu są zazwyczaj nadm ier­
ne krwawienia powierzchniowe (dziąsła, skóra, obfite
Rozdział 34 • Leki stosowane w zaburzeniach krzepnięcia 681
Uszkodzenie ściany

RYCINA 34-1. Formowanie się zakrzepu w miejscu uszkodzenia ściany naczynia {endothelial cell - EC; komórka śródbłonka) oraz rola
płytek krwi i czynników krzepnięcia. Receptory błonowe na powierzchni płytek stanowią: glikoproteiną (GP) la receptor wiążący ko­
lagen (C); GP Ib receptor wiążący czynnik von Willebranda (vWF) i GP Ilb/IIIa receptor wiążący fibrynogen oraz inne makrocząsteczki.
Wydzielana ze śródbłonka prostacyklina (PGIj) o działaniu przeciwpłytkowym. Uwalniane z aktywowanych płytek substancje agregu­
jące; adenozynodifosforan (ADP), tromboksan A^ (TXA^) i serotonina (5-HT). Wytwarzanie czynnika Xa szczegółowo przedstawiono
na rycinie 34-2. (Odtworzono i powielono za zgodą z: Simoons ML, Decker JW: New directions in anticoagulant and antiplatelet treat­
ment. [Editorial.] Br Heart J 1995; 74:337).

miesiączki). Natom iast u chorych z zaburzeniam i m e­
chanizmów krzepnięcia (defekty hemostazy wtórnej, np.
hemofiha A) obserwuje się skłonność do krwawień we­
wnętrznych (do tkanek głębokich, stawów, mięśni, prze­
strzeni zaotrzewnowej) często bez wyraźnego czynnika
sprawczego, które mogą powtarzać się w sposób trudny
do przewidzenia.
Płytki krw i stanowią kluczowy element procesu he­
mostazy, odgrywają także istotną rolę w rozwoju chorób
zakrzepowo-zatorowych, dlatego też są one punktem
uchwytu wielu omówionych w tym rozdziale leków. Bo-
gatopłytkowy zakrzep (tzw. zakrzep biały) formuje się
w tętnicach o wysokim wskaźniku przepływu oraz du­
żej sile ścinania. Zakrzepica tętnicza może być przyczy­
ną poważnych powikłań, gdyż niedokrwienie kończyn
dolnych oraz narządów wewnętrznych może prowadzić
do amputacji kończyny czy niewydolności narządów.
Skrzepy żylne rozpoznawane w badaniach patologicz­
nych jako zakrzepy czerwone zawierają dużą ilość włó­
kien fibryny, pomiędzy którym i znajdują się liczne ery­
trocyty. Zakrzepica żylna może być przyczyną silnego
bólu i obrzęku zajętej procesem zakrzepowym kończy­
ny. Jednak najpoważniejszym jej powikłaniem jest za-
torowość płucna. Dochodzi do niej, gdy skrzep lub jego
część oderwie się z miejsca wytworzenia w układzie żył
głębokich i płynąc z prądem krw i przez prawe serce, tra ­
fia do tętnic płucnych, tworząc zator. Nagłe zamknięcie
dużej tętnicy płucnej może spowodować ostrą niewydol­
ność prawokomorową i nagły zgon. Ponadto dochodzi
do niedokrwienia lub zawału położonego dystalnie od
miejsca okluzji odcinka tętnicy płucnej. M ateriał zatoro­
wy powstaje zazwyczaj w obrębie układu żył głębokich
kończyn dolnych i miednicy. Wszystkie zakrzepy są za­
krzepam i mieszanymi, jednak te z przewagą trom bocy­
tów to zakrzepy tętnicze, zaś te z przewagą fibryny to za­
krzepy żylne.
Kaskada krzepnięcia krwi
Krew krzepnie w wyniku przekształcenia rozpuszczalne­
go fibrynogenu w nierozpuszczalną fibrynę przez enzym
zwany trom biną. Krążące w osoczu białka biorą udział
w serii kaskadowych reakcji proteolitycznych (ryc. 34-2).
Na każdym etapie nieaktywny czynnik krzepnięcia - zy­
mogen, ulega aktywacji i przekształceniu w aktywną pro-
teazę na drodze ograniczonej proteolizy (np. czynnik VII
jest przekształcany w aktywny czynnik Vila). Powstające
w ten sposób proteazy w sposób sekwencyjny aktywują
kolejne czynniki krzepnięcia, prowadząc ostatecznie do
powstania trom biny (czynnik Ila). Niektóre z czynników
krzepnięcia są punktem uchwytu działania leków prze-
ciwkrzepliwych (tab. 34-1).
Trom bina jest enzymem pełniącym różnorodne
funkcje, między innym i odgrywa ona kluczową rolę
w procesie hemostazy. W układzie krzepnięcia powodu­
je proteolityczne odszczepienie krótkich peptydów od fi­
brynogenu, co umożliwia jego polimeryzację i tworzenie
682 CZĘŚĆ VI • Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej

Krzepnięcie w warunkach laboratoryjnych TABELA 34-1. Czynniki krzepnięcia krwi i leki na nie
działające^
Czynnik lub
składnik Nazwa Lek
Czynnik 1 Fibrynogen
tkankowy,
Vila II Protrombina Heparyna (Ila);
Szlak Szlak warfaryna (synteza)
zewnątrz- wewnątrz-
pochodny pochodny III Tromboplastyna
(PTT) (PT) tkankowa

IV Wapń

V Proakceleryna
Fibrynogen- - Skrzep
Prokonwertyna Warfaryna (synteza)
fibrynowy VII
VIII Czynnik antyhe-
mofilowy (AHF)
Krzepnięcie in vivo
IX Czynnik Christ- Warfaryna (synteza)
Uszkodzenie
Prawidłowy układ masa, składnik
przeciwzal^rzepowy tromboplastyny
Antytrombina II l/heparyna osoczowej (PTC)
Białko C/białko S X Czynnik Stuarta- Heparyna (Xa);
O Inhibitor zależnego -Prowera warfaryna (synteza)
' od czynnika
tkankowego szlaku XI Czynnik poprze­
krzepnięcia dzający trem bo-
plastynę osoczo-
wą(PTA)
XII Czynnik Hage-
mana
xm Czynnik stabilizu­
RYCIN A 34-2. Model krzepnięcia krwi. Czynnik tkankowy (TF) jący fibrynę
wraz z czynnikiem VII tworzą aktywujący kompleks (Vlla-TF),
Białko C i S Warfaryna (synteza)
który katalizuje aktywację czynnika IX do IXa. Aktyw ny czynnik
Xla dodatkowo katalizuje powyższą reakcję. Inhibitor zależnego Plazmino- Enzymy tromboli-
od czynnika tkankowego szlaku krzepnięcia (TFPI) hamuje ka­ gen tyczne, kwas amino-
talityczne działanie kompleksu Vlla-TF. Przedstawiona kaskada kapronowy
procesów katalitycznych ostatecznie prowadzi do przekształca­
nia fibrynogenu w fibrynę, funkcjonalnie niezbędnego elementu
’ S zcze gó ły w tekście oraz na rycinie 34-2.
skrzepu. Dwa główne leki przeciwkrzepliwe, heparyna i warfa-
ryna, wykazują odmienne działanie. Heparyna bezpośrednio ak­
tywuje znajdujące się we krwi czynniki, zwłaszcza antytrombinę,
która inaktywuje zaznaczone w prostokątach czynniki krzep­
nięcia. Warfaryna, działając w wątrobie, hamuje syntezę zazna­ procesów, które w prawidłowych w arunkach prowadzą
czonych w kółku czynników krzepnięcia. Białka C i S wywierają do naprawy uszkodzonego naczynia, zapobiegając tym
działanie przeciwzakrzepowe poprzez inaktywację aktywnych sam ym zakrzepicy i związanemu z nią niedokrwieniu.
czynn ikó w V aiV Illa. Reakcja ta jest odwracalna i proporcjonalna. Przyw ró­
cenie antykoagulacyjnych właściwości śródbłonka zapo­
biega przebudowie naczyń i um ożliwia ich naprawę.
skrzepu fibrynowego. Aktywuje ona także zw rotnie wiele
czynników krzepnięcia, prowadząc do nasilenia własnej Inicjacja krzepnięcia: kompleks czynnik
produkcji. Pobudzając czynnik XIII o aktywności trans- tkankowy - Vila
am inazy poprzez krzyżowe łączenie polimerów fibryny,
stabilizuje skrzep. Trom bina jest także silnym aktywa­ Głównym induktorem drogi krzepnięcia in vivo jest
torem płytek krwi, wykazuje też właściwości mitogenne. kompleks czynnik tkankowy {tissue factor - TF) z czyn­
Posiada również działanie ««iykoagulacyjne, gdyż po­ nikiem V ila (ryc. 34-2), C zynnik tkankowy jest przez-
przez aktywację białka C tłum i proces krzepnięcia (tab. błonową proteiną, powszechnie występującą na p o ­
34-2). Tak więc reakcja organizm u na uszkodzenie na­ wierzchni kom órek naczyń krwionośnych. Aktywna
czynia jest to zespół skomplikowanych i precyzyjnych jej forma nie jest natom iast obecna w świetle naczynia.
Rozdział 34 • Leki stosowane w zaburzeniach Icrzepnięda
Do ekspozycji TF dochodzi na powierzchni uszkodzo­
nych komórek śródbłonka lub na skutek wynaczynienia
krwi do tkanek. W ynikiem tego jest wiązanie się czyn­
nika tkankowego z czynnikiem Vila. Powstały kompleks
TF-VIIa aktywuje z kolei czynniki X i IX. C zynnik Xa
wraz z czynnikiem Va tworzy uaktywniany na p o ­
wierzchni komórek kompleks protrom bina zy, który ka­
talizuje konwersję protrom biny (czynnik II) do trom biny
(czynnik Ila). Trombina z kolei aktywuje w tórnie ko­
lejne czynniki V, VIII i XI, co skutkuje nasileniem pro­
cesu jej tworzenia. Aktywacja czynnika Xa przez kom ­
pleks TF-VIIa jest regulowana przez inhibitor zależnego
od czynnika tkankowego zewnątrzpochodnego szlaku
krzepnięcia (tissue factor pathway inhibitor - TFPI).
Tak więc po zainicjowaniu aktywacji czynnika X do Xa
przez kompleks TF-VIIa dalsze formowanie się zakrze­
pu odbywa się poprzez aktywację czynników wewnątrz-
pochodnego szlaku krzepnięcia, takich jak czynnik VIII
i IX. Prowadzi to do wzmacniania generacji trom biny
w m echanizmie sprzężenia zwrotnego (wyjaśnia to wy­
stępowanie ciężkich krwawień u pacjentów z niedobo­
rem czynnika VIII lub IX, czyli hemofilią A lub B).
W arto zauważyć, że proces krzepnięcia in vivo nie za­
chodzi w roztworze, ale na powierzchni aktywowanych ko­
mórek, które prezentują ujemnie naładowane fosfolipidy,
takie jak fosfatydyloseryna. W procesie tym bierze udział
także wapń, który tworzy mostki pom iędzy anionowym i
fosfolipidami i kwasem y-karboksyglutaminowym bę­
dącym elementem czynników krzepnięcia. Fakt ten jest
podstawą stosowania związków chelatujących wapń, ta­
kich jak kwas etylenodiam inotetraoctowy (EDTA) lub
cytrynian w zapobieganiu krzepnięciu pobranej do p ro ­
bówki krwi.
Antytrombina (AT) jest endogennym antykoagu-
łantem należącym do rodziny inhibitorów proteaz se-
rynowych (serpin). Inaktywuje ona proteazy serynowe:
Ila, IXa, Xa, XIa i XIIa. Inne endogenne antykoagulanty
białko C i białko S ham ują kaskadę krzepnięcia poprzez
proteolizę dwóch czynników Va i V illa. Z ewolucyjne­
go punktu widzenia interesujące jest to, że czynniki V
i VIII mają podobną strukturę domen, charakteryzują
się znaczną homologią oraz wspólnym pochodzeniem
genetycznym. Podobnie jest w przypadku proteaz se-
rynowych, które mają wspólne z trypsyną pochodzenie
genetyczne. Aktywujący kompleks TF-VIIa, proteazy se­
rynowe oraz pozostałe czynniki krzepnięcia posiadają
własne, specyficzne mechanizm y osłabiające swoje dzia­
łanie (ryc. 34-2). Defekty osoczowych antykoagulantów
zwiększają ryzyko zakrzepicy żylnej. Najczęstszą wadą
jest mutacja genu czynnika V (mutacja Leiden), która p o ­
woduje oporność tego czynnika na proteolityczne działa­
nie białka C i S.
Fibrynoliza
Fibrynoliza jest to proces degradacji fibryny przez fibry-
nospecyficzną proteazę - plazminę. W układzie fibryno-
lizy, podobnie jak w układzie krzepnięcia (nieaktywne
zymogeny), prekursor plazminy - plazminogen - znajdu­
je się w krążeniu w formie nieaktywnej. W odpowiedzi
683
Plazminogen
Aktywacja Hannowanie
Różne bodźce
Proaktywator Aktywator Czynniki
krwi — «■ krwi -(+>>► -<—(3 )- hamujące
aktywację
t-PA, urokinaza -(+ )♦ ■ - ł - 0 - Kwas
aminokapronowy
Streptokinaza
Proatitywator
Produkty
Produkty Skrzep
degradacji • -Fibrynogen , degradacji
fibrynowy ' fibryny,
fibrynogenu Czynniłi XIII D-dimer
RYCINA 34-3. Schemat układu fibrynolltycznego krwi. Plazmina
jest aktywnym enzymem fibrynolltycznym. Stosowane w klinice
aktywatory fibrynolizy zostały pogrubione I umieszczone po le­
wej stronie schematu. Anistreplaza to połączenie streptokinazy
I proaktywatora plazminogenu. Kwas aminokapronowy (po pra­
wej) hamuje aktywację plazminogenu, a przez to tworzenie pla­
zminy. Jest wykorzystywany w niektórych zaburzeniach krzep­
nięcia. t-PA (tissue plasminogen activator] - tkankowy aktywator
plazminogenu.
na uszkodzenie kom órki śródbłonka wytwarzają i uwal­
niają tkankowy aktyw ator plazminogenu (tissue plasmi­
nogen activator - t-PA), który przekształca plazminogen
w plazm inę (ryc. 34-3). Plazmina przebudowuje zakrzep
oraz ogranicza jego wzrost poprzez proteolityczny roz­
kład fibryny.
Zarówno plazminogen, jak i plazm ina posiadają spe­
cyficzne białkowe domeny (typu kringle), które wiążą
lizynę prezentowaną na skrzepie fibryny, dokonując wy­
biórczej fibrolizy. Należy zauważyć, że t-PA tylko w stę­
żeniach fizjologicznych wykazuje to wybiórcze działanie.
W stężeniach farmakologicznych, stosowanych w lecze­
niu trombolitycznym, wybiórczość ta zostaje zaburzo­
na, a przewaga procesów litycznych podwyższa ryzyko
krwawień. Układ fibrynolityczny, podobnie jak układ
krzepnięcia, posiada czynniki hamujące własną aktyw­
ność. Komórki śródbłonka wytwarzają i uwalniają inhi­
bitor tkankowego aktywatora plazminogenu (plasmino­
gen activator inhibitor - PAI), który hamuje aktywność
t-PA. Dodatkowo w dużych stężeniach w osoczu krąży
a^-antyplazm ina, która w w arunkach fizjologicznych na­
tychm iast inaktywuje wolną, niezwiązaną ze skrzepem
plazminę. Należy wspomnieć, że przedstawione mecha­
nizmy regulacyjne są tłum ione w przypadku stosowania
dawek terapeutycznych aktyw'atorów plazminogenu.
W przypadku patologicznej aktywacji układów krzep­
nięcia i fibrynolizy, układ hemostazy może wym knąć się
spod kontroli, prowadząc do uogólnionego wewnątrzna­
czyniowego krzepnięcia z następczymi krwawieniami.
684
RYCINA 34-4. Schemat ilustruje różnice pomiędzy fondaparynuksem, heparyną drobnocząstec2 l<ową (Llv/IWH) oraz heparyną o wy­
sokiej masie cząsteczkowej (HMWH, heparyna niefrakcjonowana). Aktywna antytrombina III (AT III) degraduje trombinę, czynnik X
oraz kilka innych czynników krzepnięcia. Związanie tych lekówz AT III może 1000-krotnie zwiększyć jej katalityczną aktywność. Połą­
czenie AT III z niefrakcjonowaną heparyną zwiększa degradację zarówno czynnika Xa,jak i trombiny. Połączenie z fondaparynuksem
lub LMWH bardziej selektywnie zwiększa degradację Xa.
Stan ten nosi nazwę rozsianego w ykrzepiania we­
w nątrznaczyniow ego {disseminated intravascular co-
agulation - DIC) i może być spowodowany masywnym
uszkodzeniem tkanek, zaawansowanymi nowotworami,
nagłym i stanam i położniczymi, takim i jak przedwczes­
ne odkiejanie łożyska, pozostawienie fragmentów płodu,
a także zakażenie bakteryjne. Leczenie DIC polega na
kontroli procesu chorobowego. Jeśli nie jest to możliwe,
zespół ten jest często śmiertelny.
Regulacja procesu fibrynolizy znajduje zastosowa­
nie w terapii. Zwiększenie aktywności układu fibryno-
litycznego jest skutecznym sposobem leczenia chorób
zakrzepowych. Takie działanie wykazują tkankow y ak­
tyw ator plazm inogenu, u ro k in aza czy strepto kinaza
(ryc. 34-3). Natom iast ham owanie procesu fibrynolizy
zabezpiecza przed rozpadem skrzepu oraz redukuje nad­
m ierne krwawienia wynikające z zaburzeń hemostazy.
Kwas am inokapronow y jest inhibitorem fibrynolizy sto­
sowanym w terapii. Heparyna oraz doustne antykoagu­
lanty nie wpływają na m echanizm y fibrynolizy.
■ Podstawy
farmakologii leków
przeciwkrzepliwych
Idealny lek przeciwkrzepliwy powinien zapobiegać pa­
tologicznej zakrzepicy, ograniczać uszkodzenie reper-
fuzyjne oraz zapewnić prawidłową reakcję naczynia na
zranienie, jednocześnie ograniczając krwawienie. Teo­
retycznie m ożna to osiągnąć poprzez utrzym anie kom ­
pleksu TF-VIIa we wstępnej fazie aktywacji m echani­
zmów krzepnięcia, z jednoczesnym osłabieniem wtórnej,
prowadzącej do tworzenia zakrzepu fazy aktywacji ukła­
du wewnątrzpochodnego. Jak dotąd, takiego leku nie
ma, a głównym działaniem niepożądanym wszystkich
CZĘŚĆ VI • Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
aktualnie dostępnych antykoagulantów i leków fibryno-
litycznych jest zwiększanie ryzyka krwawienia.
POŚREDNIE INHIBITORY
TROM BINY
Pośrednie inhibitory trom biny zostały nazwane w ten
sposób, ponieważ ich przeciwzakrzepowy efekt związa­
ny jest z hamowaniem aktywności trom biny poprzez in­
terakcję z odrębnym białkiem - antytrom biną. N iefrak­
cjonow ana hep ary n a (unfractionated heparin - UFH),
heparyna drobnocząsteczkow a (low-molecułar-weight
heparin - LM W H) oraz syntetyczny pentasacharyd fon-
daparynuks, łącząc się z antytrom biną, przyspieszają in ­
aktywację czynnika Xa (ryc. 34-4). H eparyna niefrakcjo­
nowana oraz w mniejszym stopniu drobnocząsteczkowa
wzmacniają także dezaktywujące działanie antytrom bi-
ny na trombinę.
Heparyna
Budowa chemiczna i mechanizm działania
Heparyna jest heterogenną m ieszaniną sulfonowanych
mukopolisacharydów. W iąże się ona z powierzchnią
komórek śródbłonka oraz licznymi białkam i osocza.
Jej aktywność biologiczna jest zależna od endogennego
antykoagulantu - antytrom biny. A ntytrom bina ham u­
je funkcje czynników krzepnięcia, zwłaszcza trom biny
(Ila), czynnika IXa i Xa, poprzez tworzenie z nim i ekwi-
molarnych stabilnych kompleksów. W przypadku nie­
obecności heparyny reakcja ta zachodzi bardzo wolno -
po jej zastosowaniu natom iast zdolność antytrom biny do
ham owania czynników krzepnięcia wzrasta 1000-krot-
nie. W dostępnych obecnie preparatach handlowych he­
paryny tylko jedna trzecia cząsteczki posiada zdolność
Rozdział 34 * stosowane w zaburzeniach krzepnięcia
przyspieszania tej reakcji. Związane jest to z brakiem
unikalnej pentasacharydowej sekwencji niezbędnej do
wytworzenia wysoko specyficznego wiązania z anty­
trombiną. Aktywne cząsteczki heparyny silnie wiążą się
z antytrombiną, powodując zmiany konformacyjne w jej
strukturze. Odsłonięcie miejsca aktywnego antytrom ­
biny powoduje gwałtowną interakcję z protezam i (ak­
tywnymi czynnikam i krzepnięcia). Heparyna jest więc
kofaktorem reakcji antytrom bina-proteaza, w której nie
ulega zużyciu. Po wytworzeniu kompleksu antytrom bi­
na-proteaza cząsteczka heparyny w formie niezm ienio­
nej zostaje uwolniona, po czym powtórnie łączy się z ko­
lejną cząsteczką antytrombiny.
W dostępnych na rynku preparatach leczniczych za­
wierających niefrakcjonowane heparyny region wiążący
antytrom binę składa się z powtarzających się sekwencji
siarkowanych disacharydów zawierających kwas D-glu-
kozamino-L-iduronowy i kwas D-glukozam ino-D-glu-
kuronowy. Heparyna o wysokiej masie cząsteczkowej
{high-molecular-weight - HM W ), inaczej UFH, wyka­
zująca wysokie powinowactwo do antytrom biny, silnie
hamuje proces krzepnięcia poprzez inaktywację trzech
czynników krzepnięcia, szczególnie trom biny i czynnika
Xa. Masa niefrakcjonowanej heparyny wynosi od 5000
do 30 000 D. H eparyny drobnocząsteczkowe o krótszych
łańcuchach {low-molecular-weight - LMW) w przeci­
wieństwie do heparyn niefrakcjonowanych silniej ha­
mują czynnik Xa, słabiej natom iast trom binę. Niemniej
jednak liczne badania kliniczne wskazują na wysoką sku­
teczność heparyn LMW, takich jak enoksaparyna, dal-
teparyna i tinzaparyna w terapii poważnych incyden­
tów zakrzepowych. W porównaniu z heparynam i UFH,
heparyny LMW wykazują podobną skuteczność, większą
biodostępność po podaniu podskórnym oraz dają możH-
wość rzadszego dawkowania (wystarczające jest podanie
1 lub 2 razy dziennie).
Ponieważ dostępne na rynku preparaty zawierają he­
paryny pozyskiwane bądź z jelit wieprzowych, bądź płuc
wołowych, składają się one z molekuł o różnej masie czą­
steczkowej, co powoduje, że korelacja pomiędzy efektem
przeciwzakrzepowym a stężeniem danej heparyny jest
niewielka. Dlatego też UFH są standaryzowane za pom o­
cą testów biologicznych. W 2009 roku dokonano zm ian
w sposobie wytw arzania heparyny w związku z wykry­
ciem w 2007 i 2008 roku zanieczyszczeń w preparatach
heparyny. Okazało się, iż zawierały one przesulfonowa-
ny siarczan chondroityny, który był przyczyną wystą­
pienia u około 150 pacjentów działań niepożądanych,
takich jak niedociśnienie i obserwowana w ciągu 30 m i­
nut od rozpoczęcia infuzji duszność. Te wydarzenia spo­
wodowały, że proces ponownego wytwarzania heparyny
sodowej został objęty ścisłą kontrolą jakości, a stosow­
ne testy biologiczne umożliwiły łatwiejsze wykrywanie
zanieczyszczeń. Dokonane zmiany spowodowały spa­
dek siły działania heparyny o około 10% w porównaniu
z wcześniej wyprodukowanym i preparatami. Dawki he­
paryn określone przez USP (United States Pharmacopea)
są zgodne z m iędzynarodowym i jednostkam i standar­
dowymi (SI) stosowanymi przez Światową Organizację
Zdrowia (World Health Organization - WHO). Dawki
685
enoksaparyny otrzymywanej z tych samych źródeł co
standardowe heparyny niefrakcjonowane podawane są
natom iast w miligramach. Z kolei dalteparyna, tinza­
paryna i danaparoid (heparynoid zawierający siarczan
heparanu, siarczan derm atanu i siarczan chondroityny)
opisywane są w jednostkach anty-czynnik Xa.
Monitorowanie efektów działania lieparyn
ścisła kontrola czasu częściowej tromboplastyny po
aktywacji (aPTT lub PTT) jest konieczna u chorych
otrzymujących UFH. Poziom UFH m ożna mierzyć po­
średnio metodą miareczkowania protam iny (stężenie
terapeutyczne 0,2-0,4 jednostek/m l) lub poprzez oce­
nę ilości jednostek anty-Xa (stężenie terapeutyczne
0,3-0,7 jednostek/ml). Dobrane na podstawie masy daw­
kowanie heparyn LMW u pacjentów z prawidłową funk­
cją nerek umożliwia przewidywanie ich farm akokinetyki
oraz poziomu we krwi. Dlatego też nie m a konieczności
dokonywania pom iarów ich stężeń u wszystkich cho­
rych. Wyjątek stanowią pacjenci z niewydolnością nerek,
otyli oraz kobiety w ciąży. Jak już wspom niano, stęże­
nie heparyny LMW może być określone poprzez pom iar
poziomu anty-Xa. M aksym alne stężenie mierzone po 4
godzinach od podania leku pow inno wynosić 0,5-1,0
jednostek/m l przy dawkowaniu 2 razy dziennie oraz 1,5
jednostek/m l przy dawkowaniu raz dziennie.
Działania niepożądane
A. Krwawienia oraz inne (rzadl<ie) działania
niepożądane
Krwawienia to zasadnicze działanie niepożądane hepa­
ryny. Ryzyko krwawień można zmniejszać poprzez wła­
ściwy dobór chorych, staranną kontrolę dawek oraz do­
kładne monitorowanie. Osoby z niewydolnością nerek
oraz kobiety w podeszłym wieku są bardziej narażeni na
krwotok. Heparyna jest substancją pochodzenia zwie­
rzęcego, dlatego pow inna być ostrożnie stosowana u pa­
cjentów z chorobami alergicznymi. Wykazano także, iż
lek ten może powodować wypadanie włosów oraz od­
wracalne łysienie. Długotrwała terapia heparyną może
być przyczyną osteoporozy prowadzącej do samoistnych
złam ań kości. Lek ten przyspiesza normalizację poposił-
kowej lipemii poprzez uwalnianie z tkanek lipazy lipo-
proteinowej. Przy długotrwałej terapii prowadzi do nie­
doboru mineralokortykosteroidów.
B. Trombocytopenią indul<owana lieparyną
Trombocytopenią indukowana heparyną (heparin-indu-
ced thrombocytopenia - HIT) jest uogólnionym stanem
nadkrzepliwości występującym u 1-4% chorych leczo­
nych dłużej niż 7 dni heparyną UFH. Najbardziej nara­
żeni są pacjenci leczeni chirurgicznie. Mniejsze ryzyko
HIT występuje natom iast u kobiet w ciąży oraz u dzie­
ci, wyłączając te hospitalizowane na oddziałach inten­
sywnej opieki medycznej. Ryzyko H IT może być większe
u chorych leczonych heparyną pochodzenia bydlęcego
w porównaniu ze świńską i niższe u pacjentów leczonych
wyłącznie LMWH.
686 CZĘŚĆ VI
Zapadalność i śmiertelność związana z H IT w yni­
ka z incydentów zakrzepowych. Najczęściej występuje
Zakrzepica żylna, nierzadko dochodzi także do okluzji
centralnych i obwodowych tętnic. Obecność w żyle wen-
flonu zwiększa ryzyko zakrzepicy w danej kończynie.
Opisywano występowanie m artwicy skóry, szczególnie
u pacjentów leczonych warfaryną, którzy nie otrzym y­
wali równocześnie bezpośrednich inhibitorów trombiny.
Prawdopodobną jej przyczyną jest występujący w obec­
ności wysokich stężeń czynników prokoagulacyjnych
gwałtowny spadek stężenia zależnego od witam iny K
białka C, a także aktywny stan nadkrzepliwości.
U wszystkich pacjentów otrzymujących heparynę na­
leży często monitorować liczbę płytek krwi. Trombocy-
topenia połączona z reakcją alergiczną na heparynę lub
progresją procesu zakrzepowego u pacjentów otrzym ują­
cych heparynę powinny budzić podejrzenie HIT. U cho­
rych, u których rozwinęła się trom bocytopenią, należy
natychm iast wstrzymać podawanie heparyny i rozpo­
cząć leczenie bezpośrednim i inhibitoram i trombiny.
Przeciwwskazania
H eparyna jest przeciwwskazana u chorych z rozpo­
znanym HIT, nadwrażliwością na lek, czynnym krw a­
wieniem, hemofilią, ciężką trom bocytopenią, plamicą,
ciężkim nadciśnieniem tętniczym , krwialciem wewnątrz-
czaszkowym, infekcyjnym zapaleniem wsierdzia, czynną
gruźlicą, wrzodam i przewodu pokarmowego, zagrażają­
cym poronieniem, nowotworami narządów trzewnych,
zaawansowaną niewydolnością wątroby lub nerek. Na­
leży unikać podawania heparyny u chorych po przeby­
tej operacji mózgu, rdzenia kręgowego, oka, punkcji lę­
dźwiowej czy znieczuleniu odcinkowym. Pomimo tego,
że heparyna nie przechodzi przez łożysko, m ożna ją sto­
sować u kobiet w ciąży tylko w przypadku wyraźnych
wskazań.
Drogi podawania i dawkowanie
W skazania do stosowania heparyny zostały opisane
w części poświęconej farmakologii klinicznej. Stężenie
heparyny we krw i w przedziale 0,2-0,4 jednostek/m l
(metodą miareczkowania protam iny) lub 0,3-0,7 jedno­
stek/ml (metodą oceny ilości jednostek anty-Xa) zapo­
biega zazwyczaj zatorowości płucnej u chorych z roz­
poznaną zakrzepicą żylną. Takie przedziały stężeń
heparyny wydłużają czas aPTT około 2-3 razy. Korzy­
stanie z PTT do m onitoringu heparyny jest jednak pro­
blematyczne. Nie m a bowiem systemu standaryzacji dla
PTT, jak to ma miejsce w przypadku czasu protrom bi-
nowego [prothrombin time - PT), który posiada między­
narodowy współczynnik znormalizowany {international
normalized rałio - INR). Obecnie stosuje się ponad 300
metod instrum entalnych, w których wskaźniki niezbęd­
ne do uzyskania wartości anty-Xa 0,3-0,7 jednostek/m l
często są rozbieżne, a ich zakres waha się w granicy od
1,6 do 6 razy w stosunku do kontroli PTT. Jeśli więc sto­
suje się PTT do m onitorow ania heparyny, należy ozna­
czyć czas krzepnięcia, który musi odpowiadać zakresom
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
terapeutycznym otrzym anym m etodam i m iareczkowa­
nia protam iny lub m etodą oceny aktywności anty-Xa,
o których w spom niano powyżej.
Ponadto niektórzy pacjenci z powodu niedoboru
czynników lub inhibitorów (ryzyko krwawień), a tak­
że obecności antykoagulantu toczniowego (co wiąże się
z ryzykiem zakrzepicy) mają wyjściowo wydłużoną w ar­
tość PTT. Zatem korzystanie z PTT do oceny efektów
działania heparyny u tych pacjentów jest bardzo tru d ­
ne. Alternatywną drogę pom iaru stężenia heparyny sta­
nowią m etoda oceny aktywności anty-Xa oraz szeroko
obecnie dostępne testy z zastosowaniem automatycznych
m ierników krzepnięcia. Te ostatnie dają możliwość bar­
dziej precyzyjnych pom iarów stężenia heparyny, nie za­
pewniają natom iast całościowej oceny w ewnątrzpochod­
nego szlaku krzepnięcia.
Przed rozpoczęciem każdej terapii przeciwzakrze-
powej zaleca się kompleksową ocenę układu hemostazy.
Dokonuje się jej na podstawie szczegółowego wywiadu
dotyczącego wcześniejszych krwawień oraz oceny pod­
stawowych parametrów, takich jak PT i PTT. Jeśli wystę­
puje wydłużony czas krzepnięcia, przed rozpoczęciem te­
rapii należy ustalić jego przyczynę (niedobór czynników
lub inhibitorów), a cele leczenia wyznaczyć po dokonaniu
oceny korzyści i ryzyka. U pacjentów z grupy wysokiego
ryzyka korzystnie jest wykonać pom iar zarówno PTT,
jak i aktywności anty-Xa. W sytuacjach gdy niezbędna
jest terapia przerywana heparyną, aktywność anty-Xa
oraz aPTT należy mierzyć po 6 godzinach od podania
dawki w celu utrzym ania wydłużonego 2-2,5-krotnie
aPTT w porównaniu z kontrolą. W takich przypadkach
preferuje się leczenie heparyną LMW, ponieważ u więk­
szości pacjentów nie m a konieczności m onitorowania jej
stężenia we krwi.
Ciągły wlew heparyny prowadzi się, stosując pom ­
py infuzyjne. Po podaniu dawki startowej (bolus)
80-100 j./kg, dawkę podtrzym ującą (około 15-22 j./kg)
modyfikuje się tak, by aktywność anty-Xa wynosiła
0,3-0,7 j./ml. Niskodawkową profilaktykę uzyskuje się
poprzez podskórne iniekcje 5000 jednostek co 8-12 go­
dzin. Z powodu ryzyka krw iaka nie wolno podawać he­
paryny domięśniowo.
Enoksaparyna jest podawana w profilaktyce s.c.
w dawce 30 mg 2 razy dziennie lub 40 mg raz dziennie.
Terapeutyczna dawka enoksaparyny wynosi 1 mg/kg
m.c. podskórnie co 12 godz. Takie dawkowanie zapew­
nia terapeutyczne stężenie czynnika anty-Xa na pozio­
mie 0,5-l,0 j./ml. W ybrani pacjenci mogą otrzymywać
nawet 1,5 m g/kg m.c. raz dziennie w celu osiągnięcia stę­
żenia anty-Xa na poziomie 1,5 j./ml. Profilaktyczne daw­
ki dałteparyny wynoszą 5000 jednostek s.c. raz dziennie;
lecznicze 200 j./kg 1 x dziennie w przypadku chorób żył
łub 120 jednostek/kg co 12 godzin w przypadku ostrego
zespołu wieńcowego. LM W H należy ostrożnie stosować
u pacjentów z niewydolnością nerek lub masą ciała p o ­
wyżej 150 kg. Oznaczanie stężenia anty-Xa jest pomocne
w ustaleniu dawkowania u tych chorych.
Syntetyczny pentasacharyd fondaparynuks (patrz
ryc. 34-4) silnie i swoiście wiąże się z antytrom biną, co
skutkuje bardzo efektywną inaktywacją czynnika Xa.
Rozdzial34 • Leki stosowane w zaburzeniach krzepnięcia
Okres półtrw ania fondaparynuksu wynosi 15 godz., co
pozwala na dawkowanie raz dziennie (podskórnie). Lek
ten jest skuteczny w profilaktyce i terapii żylnej cłioro-
by zakrzepowo-zatorowej i wydaje się nie wykazywać
reakcji krzyżowej z przeciwciałami wywołującymi HIT.
Stosowanie fondaparynuksu jako alternatywnego leku
w HIT jest obecnie badane.
Celem prowadzonycli obecnie badań jest rozwój nie-
wymagających monitorowania, aktywnych po podaniu
doustnym antykoagulantów. R iw aroksaban, pierwszy
doustny inhibitor czynnika Xa, znajduje się aktualnie
w III fazie badań klinicznych. Zarówno skuteczność, jak
i bezpieczeństwo terapii riwaroksabanem w porównaniu
z heparynam i LMW wydają się być jednakowe bądź nie­
co lepsze (patrz poniżej).
Odwracanie efel<tów działania heparyny
Zbyt silne przeciwkrzepliwe działanie heparyny wym a­
ga przerwania terapii. W przypadku wystąpienia krwa­
wienia wskazane jest zastosowanie specyficznego a n ­
tagonisty, jakim jest siarczan protam iny. Protam ina to
obdarzony dodatnim ładunkiem peptyd, który łącząc się
z ujemnie naładowaną heparyną, tworzy jonową parę bę­
dącą stabilnym kompleksem, całkowicie pozbawionym
aktywności przeciwkrzepliwej. Na każde 100 jednostek
heparyny podaje się 1 mg protam iny i.v. Tempo infu­
zji protam iny nie pow inno przekraczać 50 mg w ciągu
10 m inut. Należy unikać stosowania zbyt dużych dawek
protaminy, ponieważ wykazuje ona także działania an ­
tykoagulacyjne. Neutralizacja heparyny drobnocząstecz-
kowej przez protam inę jest niecałkowita. Ograniczone
dane doświadczalne sugerują, że 1 mg siarczanu prota­
miny neutralizuje 1 mg enoksaparyny. Protam ina nie
hamuje aktywności fondaparynuksu. Przedawkowanie
danaparoidu leczy się plazmaferezą.
DOUSTNE BEZPOŚREDNIE
INHIBITORY C ZY N N IK A X A
Znajdujące się na zaawansowanym etapie badań bądź za­
twierdzone już doustne inhibitory czynnika Xa, w tym
riwaroksaban i apiksaban, wraz z inhibitoram i trom bi­
ny (omówiono poniżej) mogą mieć olbrzymie znaczenie
we współczesnej farm akoterapii przeciwzakrzepowej.
Leki te ham ują czynnik Xa na końcowym etapie wspól­
nego szlaku krzepnięcia (patrz ryc. 34-2). Podawane
w ściśle określonych dawkach nie wymagają m onitoro­
wania. Wykazują szybki początek i koniec działania oraz
krótszy od warfaryny okres półtrw ania (w przybliżeniu
10 godz., co może ulec wydłużeniu u pacjentów starszych
i z niewydolnością nerek).
R iw aroksaban jest wskazany w prewencji żylnej
choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów po opera­
cji stawu biodrowego lub kolanowego. W celach profi­
laktycznych stosuje się doustnie 10 mg leku dziennie.
W ostatnim dużym randomizowanym badaniu klinicz­
nym dotyczącym leczenia zakrzepicy żył głębokich (deep
687
vein thrombosis - DVT) porównywano riwaroksaban
w dużych dawkach (15 mg 2 razy dziennie przez 3 tygod­
nie, a następnie 20 mg raz dziennie) ze standardową te­
rapią (warfaryna po enoksaparynie). Nie wykazano zna­
czącej przewagi tego leku w zapobieganiu nawracającej
żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, a także istotnych
różnic w ryzyku krwawienia. W innym z kolei badaniu
nie zaobserwowano przewagi riwaroksabanu nad war­
faryną w prewencji udaru u pacjentów z migotaniem
przedsionków.
A piksaban znajduje się obecnie na etapie badań kli­
nicznych, W ostatnim badaniu przeprowadzonym na
pacjentach po protezowaniu stawu biodrowego lub ko­
lanowego porównywano stosowany doustnie raz dzien­
nie w dawce 2,5 mg apiksaban z podawaną raz dziennie
enoksaparyną w dawce 40 mg s.c. W ykazano, że lek ten
zmniejszał liczbę przypadków żylnej choroby zakrze-
powo-zatorowej w porów naniu z enoksaparyną przy
podobnym ryzyku krwawienia. Inne wieloośrodkowe
random izowane badanie z udziałem pacjentów ze świe­
żym zawałem serca otrzymujących 5 mg apiksabanu lub
placebo zostało przerwane z powodu wzrostu ryzyka
krwawienia bez wyraźnej redukcji liczby zdarzeń niedo­
krwiennych. Z kolei inne badanie oceniające skuteczność
apiksabanu i aspiryny w prewencji udaru mózgu u pa­
cjentów z migotaniem przedsionków zostało przedwcze­
śnie zakończone z zupełnie innej przyczyny. Wykazano
mianowicie w yraźną redukcję ryzyka udaru po podaniu
apiksabanu w porównaniu z aspiryną.
Wydaje się więc, że riwaroksaban i apiksaban będą
przede wszystkim stosowane w prewencji i lecze­
niu pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową.
Ze względu na redukcję ryzyka udaru mózgu, populację
docelową będą stanowili również pacjenci z migotaniem
przedsionków. Oba omawiane leki wydalane są przez
nerki, dlatego też u osób z niewydolnością tego narządu
zachodzi konieczność zmiany dawkowania. U tych cho­
rych lepszą alternatywą jest metabolizowana drogą wą­
trobową warfaryna. Nie istnieje skuteczne antidotum dla
inhibitorów czynnika Xa.
BEZPOŚREDNIE INHIBITORY
TROM BINY
Bezpośrednie inhibitory trom biny {direct thrombin inhi­
bitors - DTI) wykazują działanie przeciwkrzepliwe, gdyż
wiążąc się z miejscem aktywnym trombiny, ham ują jej
aktywność. O dróżnia je to od pośrednich inhibitorów
trombiny, takich jak heparyna czy LMWH (patrz powy­
żej), które działają poprzez antytrom binę. H irudyn a i bi-
w alirudyna są biwalentnymi DTI, które łączą się zarów­
no z aktywnym (katalitycznym) miejscem trombiny, jak
i miejscem rozpoznawania substratu. A rgatroban i me-
lag atran są m ałym i cząsteczkami, które wiążą się tylko
z centrum aktywnym trombiny.
688 CZĘŚĆ VI
Bezpośrednie inhibitory trombiny
stosowane pozajelitowo
Pijawki były wykorzystywane do krwioupustów od cza­
sów Hipokratesa. Jeszcze nie tak dawno cłiirurdzy sto­
sowali pijawki lekarskie {Hirudo medicinalis) w pre­
wencji zakrzepicy drobnycti naczyń po reimpłantacji
odciętych palców. H iru d y n a jest nieodwracalnym in ­
hibitorem trom biny otrzym ywanym ze śliny pijawek.
Obecnie produkowana jest jako forma rekombinowana
- lepirudyna. Jej działanie nie zależy od antytrom biny,
co oznacza, iż łączy się ona bezpośrednio inaktywując
trom binę związaną z ftbryną zakrzepu. Lepirudyna ma
niewielki wpływ na płytki krw i i czas krwawienia. Po­
dobnie jak heparyna jest podawana tylko parenteralnie,
a poprzez oznaczanie aPTT m onitoruje się jej działanie.
Lepirudyna została zarekomendowana przez FDA w le­
czeniu HIT. W ydalana jest głównie przez nerki. U cho­
rych z niewydolnością nerek należy stosować ją bardzo
ostrożnie z uwagi na brak swoistego antidotum . U ponad
40% chorych otrzymujących dożylnie przez dłuższy czas
lepirudynę dochodzi do wytworzenia przeciwciał prze­
ciwko kompleksowi lepirudyna-trom bina. Kompleksy te
nie są usuwane przez nerki i mogą nasilać efekt antyko-
agulacyjny. U niektórych pacjentów po ponownym za­
stosowaniu lepirudyny wystąpiły groźne dla życia reak­
cje anafiłaktyczne.
B iw alirudyna to kolejny stosowany dożylnie biwa-
lentny inhibitor trombiny. Wykazuje szybki początek
i koniec działania, krótki okres półtrw ania, wydalana
jest w 20% przez nerki, a m etabolizowana w 80%. Biwa­
lirudyna ham uje aktywację płytek, dlatego została zare­
jestrowana przez FDA do stosowania podczas zabiegów
przezskórnej angioplastyki tętnic wieńcowych.
A rg atroban jest drobnocząsteczkowym inhibito­
rem trombiny, rekomendowanym przez FDA w terapii
HIT, zarówno bez, jak i ze współistniejącą zakrzepicą
oraz u pacjentów z HIT poddanych angioplastyce na­
czyń wieńcowych. Ma on krótki okres półtrw ania, jest
podawany w ciągłym wlewie dożylnym, a w czasie jego
stosowania należy kontrolować aPTT. Choroby nerek
nie wpływają na proces eliminacji argatrobanu z orga­
nizm u, w przeciwieństwie do chorób wątroby. W przy­
padku niewydolności tego narządu należy zmniejszyć
dawkę leku. Argatroban zwiększa IN R {international
normalized ratio), co może powodować trudności z oce­
ną skuteczności warfaryny po zastosowaniu jej po arga-
trobanie (tj. INR będzie odzwierciedlał udział zarówno
warfaryny, jak i argatrobanu), (Szczegóły dotyczące INR
zostały opisane w części dotyczącej stosowania warfary­
ny). Producent argatrobanu załącza w opakowaniu no-
m ogram ułatwiający zam ianę tego leku na warfarynę.
Do chwili obecnej nie zostały przeprowadzone praw idło­
we badania head-to-head określające przewagę którego­
kolwiek z omawianych leków w terapii HIT. W praktyce
klinicznej o wyborze leku decyduje stan narządu odpo­
wiedzialnego za eliminację leku. W przypadku pacjenta
z ciężką niewydolnością nerek lekiem z wyboru będzie
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
argatroban. U chorego z niewydolnością wątroby lekiem
pierwszego w yboru będzie natom iast lepirudyna.
Bezpośrednie inhibitory trombiny
stosowane doustnie
Zaletą doustnych bezpośrednich inhibitorów trom biny
jest łatwa do przewidzenia farm akokinetyka oraz duża
biodostępność. Dzięki tem u możliwe jest stałe dawko­
wanie, łatwa ocena wielkości odpowiedzi antykoagula-
cyjnej oraz konieczności rutynowej kontroli krzepnięcia.
Ponadto nie wchodzą one w interakcje z lekami w pły­
wającymi na aktywność CYP450. Icłi szybki początek
1 koniec działania umożliwia natychmiastowe działanie
antykoagulacyjne, co eliminuje konieczność stosowania
dodatkowych leków przeciwkrzepliwych.
Eteksylan d abigatranu w postaci m esylanu jest
pierwszym zatwierdzonym przez FDA doustnym bez­
pośrednim inhibitorem trombiny. W 2010 roku został
on zarekomendowany jako lek zmniejszający ryzyko
udarów oraz zatorowości układowej u pacjentów z nie-
zastawkowym m igotaniem przedsionków. W Europie
dabigatran jest wskazany w prewencji żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej u pacjentów po protezowaniu
stawu biodrowego lub kolanowego. W przeprowadzo­
nym przez FDA badaniu na grupie ponad 18 000 osób
z niezastawkowym m igotaniem przedsionków i przynaj­
mniej jednym czynnikiem ryzyka wykazano, źe dabiga­
tran w dawce 150 mg podawany 2 razy dziennie silniej
w porównaniu z w arfaryną w dawce utrzymującej INR
w przedziale 2-3 zm niejszał ryzyko udarów mózgu i za­
torowości układowej.
Farmakologia
Do grupy bezpośrednich inhibitorów trom biny należy
nie tylko dabigatran, ale również jego metabolity. D o­
ustnie podany eteksylan dabigatranu w postaci mesyla­
nu ulega w organizm ie przekształceniu do dabigatranu.
U zdrowych ochotników jego biodostępność po podaniu
doustnym wynosi 3-7%. Stanowi on substrat dla P-głi-
koproteinowej pom py typu Efflu, a inhibitory oraz in-
duktory tych pom p nie wpływają w sposób istotny na
stopień wydalania dabigatranu z organizm u. Ketokona-
zol, am iodaron, chinidyna oraz klopidogrel podane łącz­
nie nasilają siłę jego działania. U zdrowych ochotników
okres półtrw ania tego leku wynosi 12-17 godzin. Niewy­
dolność nerek jest przyczyną wolniejszej eliminacji z or­
ganizm u i może wymagać zmiany dawkowania. Dabi­
gatran należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów
z ciężką niewydolnością nerek.
Drogi podania i dawkowanie
w prewencji udaru oraz zatorowości układowej u pacjen­
tów z niezastawkowym m igotaniem przedsionków i kli-
rensem kreatyniny powyżej 30 m l/m in należy podawać
2 razy dziennie 150 m g dabigatranu. W celu obniżenia
Rozdział 34 • Leki stosowane w zaburzeniach krzepnięcia
klirensu kreatyniny do 15-30 m l/m in stosuje się 2 razy
dziennie dawkę 75 mg. Lek ten może wydłużać używane
czasami do oceny skuteczności działania leku takie pa­
rametry, jak aPTT oraz czas trombinowy. Nie wymaga
natom iast monitorowania.
Działania niepożądane
Jak w przypadku większości leków przeciwkrzepliwych
najczęstszym działaniem niepożądanym dabigatranu jest
krwawienie. Badanie RE-LY wykazało zwiększoną w po­
równaniu z w arfaryną częstość występowania zaburzeń
żołądkowo-jełitowych oraz krwawień z przewodu pokar­
mowego. Liczba krwawień rosła u pacjentów po 75. roku
życia. Nie istnieje skuteczne antidotum dla dabigatranu.
W przypadku przedawkowania należy podtrzymywać
funk.cję nerek, a w razie konieczności dializować. Poda­
nie koncentratów rekombinowanego czynnika V ila czy
kompleksu protrom biny może okazać się nieskutecz­
ne. Stosowanie dabigatranu z innych niż zarejestrowane
wskazań może prowadzić do zagrażających życiu krw a­
wień.
Doustne bezpośrednie inhibitory trom biny oraz bez­
pośrednie inhibitory czynnika Xa wykazują zdecydowa­
ną przewagę w stosunku do warfaryny (omówiono p o ­
niżej), którą charakteryzuje wąski indeks terapeutyczny,
jej działanie modyfikowane jest przez liczne leki oraz p o ­
karm , a także konieczność m onitorowania w celu dosto­
sowania dawki. Wydaje się, że anty-Xa oraz bezpośrednie
inhibitory trom biny stosowane doustnie mogą wkrót­
ce zagrozić dominacji warfaryny w prewencji i leczeniu
chorób zakrzepowych.
W ARFARYNA I POCHODNE
KUM ARYNY
Budowa chemiczna i farmal<ol<inetyka
Stosowanie pochodnych kum aryny w klinice rozpoczęło
się od odkrycia przeciwkrzepliwej substancji powstałej
w silosach koniczyny, która powodowała chorobę krw o­
toczną bydła. Na prośbę farmerów biochemicy z Uniwer­
sytetu W isconsin zidentyfikowali tę toksyczną substancję
jako bishydroksykumarynę. Syntetyzowany sztucznie di-
kum aroł i jego najbardziej znana pochodna - warfaryna
(nazwa od Wisconsin Alum ni Research Foundation „ary-
na” po kum arynie; ryc. 34-5) - były początkowo uży­
wane jako środki stosowane przy zwalczaniu gryzoni.
W roku 1950 w arfaryna (pod nazwą handlową Couma-
din) została wprowadzona do terapii jako lek przeciwza­
krzepowy. Obecnie warfaryna jest jednym z najczęściej
przepisywanych leków, stosowanym przez około 1,5 min
chorych na świecie. Co więcej, liczne badania kliniczne
wskazują, że lek ten przynosi korzyści także w innych
stanach klinicznych. Niestety jest w ich przypadku zbyt
rzadko stosowany.
689
W arfaryna jest stosowana doustnie w postaci soli so­
dowej. Jej ł)iodostępność wynosi 100%. Racemiczna w ar­
faryna w ponad 99% wiąże się z album inam i, co skutkuje
małą objętością dystrybucji (mała ilość album in), długim
okresem półtrw ania (36 godz.) oraz nieobecnością w m o­
czu leku w postaci niezmienionej. W arfaryna stosowana
w klinice jest m ieszaniną racemiczną dwóch równoważ­
nych enancjomerów. Lewoskrętna S-warfaryna jest czte­
ry razy silniejsza od postaci prawoskrętnej K-warfaryny.
Ta obserwacja umożliwia zrozumienie stereoselektywne-
go podłoża licznych interakcji pom iędzy warfaryną a in­
nymi lekami.
Mechanizm działania
Pochodne kum aryny blokują y-karboksylację kilku reszt
kwasu glutaminowego protrombiny, czynników VII, IX
i X oraz endogennych antykoagulantów - białka C i S
(ryc. 34-2, tab. 34-1). Powoduje to powstawanie niepeł-
nowartościowych i nieaktywnych biologicznie czynni­
ków krzepnięcia. Proces karboksylacji sprzężony jest
z reakcją utleniania witam iny K, która, aby wziąć udział
w kolejnej reakcji karboksylacji, musi ulec wcześniej­
szej redukcji. W arfaryna hamując proces redukcji, unie­
możliwia przekształcenie nieaktywnej epoksydowej for­
m y w itam iny K w jej aktyw ną postać hydrochinonową
(ryc. 34-6). Mutacja genu reduktazy epoksydowej u ludzi
i zwłaszcza u szczurów może prowadzić do genetycznie
uwarunkowanej oporności na działanie warfaryny.
Antykoagulacyjne działanie warfaryny występuje po
8-12 godzinach. Jej efekt jest wynikiem równowagi po­
między częściowo ham owaną syntezą czterech zależ­
nych od witam iny K czynników krzepnięcia a nieulega-
jącą zmianie ich degradacją. Efekt ten zależy także od ich
okresów półtrw ania, które wynoszą 6, 24, 40 i 60 godz.
odpowiednio dla czynnika VII, IX, X i II. Stosowanie
wyższych niż 0,75 m g/kg m.c. dawek inicjujących warfa­
ryny przyspiesza początek jej przeciwkrzepliwego działa­
nia. Dalsze podwyższanie dawki nie wpływa na szybkość
wystąpienia efektu. Powoduje natom iast wydłużenie
okresu, w którym stężenie leku we krw i jest wyższe od
tego, które jest niezbędne do hamowania syntezy czyn­
ników krzepnięcia. Jedyną cechą różniącą poszczególne
doustne antykoagulanty w inicjowaniu i utrzym ywaniu
hipoprotrom binem ii jest ich okres półtrwania.
Działania niepożądane
W arfaryna łatwo przenika przez łożysko, stąd możliwe
są krwawienia u płodu. Ponadto może wpływać na za­
wierające reszty y-karboksyglutam inianu białka pło­
dowe znajdujące się w kościach i krwi. To z kolei może
być przyczyną poważnych wad wrodzonych związanych
z zaburzeniam i w formowaniu kośćca. Dlatego też sto­
sowanie warfaryny jest bezwzględnie przeciwwskazane
u kobiet w ciąży.
W pierwszych tygodniach terapii u chorych z ob­
niżoną aktywnością białka C może wystąpić m artw i­
ca skóry. Ten sam m echanizm może sporadycznie pro­
wadzić również do m artw icy niedokrwiennej serca,
690 CZĘŚĆ VI • Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej

C H 2— C O — C H 3

Warfaryna sodowa

CHg
I
C H g — C H = C — C 16 H 33

Fenindion Fitonadion (witamina K^)

RYCINA 34-5. Wzory strukturalne kilku doustnycfi leków przeciwkrzepliwych oraz witaminy K. Zaznaczony gwiazdką atom węgla sta­
nowi centrum asymetryczne warfaryny.

tkan ki tłuszczowej, jelit lub kończyn. Stanem chorobo­ COO” “O O C COO"

wym związanym z krwotocznym niedokrw ieniem jest I \ /
CH2 CH
Zakrzepica żylna, której przyczyną jest ham owana przez
warfarynę synteza białka C. CH,

Drogi podania i dawkowanie Deslcarboksy- Protrombina

Leczenie w arfaryną należy rozpoczynać, stosując stan­

dardową dawkę 5-10 mg, niższą od tych dawniej zaleca­
nych. Po tygodniu czas protrom binowy ulega zmianie, co
um ożliwia dopasowanie dawki podtrzymującej zwykle
na poziomie 5-7 mg/dobę. Czas protrom binow y (PT)
powinien ulec wydłużeniu do poziomu zapewniającego
redukcję aktywności protrom biny do około 25% norm y
i utrzymywać się przez cały okres terapii. W przypadku
zmniejszenia jej aktywności poniżej 20% dawka warfa­
ryny pow inna być zmniejszona lub czasowo wstrzym a­
Warfaryna
na.
Zakres wartości terapeutycznych dla doustnych an ­
RYCINA 34-6. Cykl witaminy K - metaboliczne przemiany wita­
tykoagulantów jest określany za pom ocą tzw. m iędzy­
miny K związane z syntezą K-zależnych czynników krzepnięcia.
narodowego współczynnika znormalizowanego IN R Witamina K, Iaktyw o w an e w reakcji redukcji do hydrochinonu
{international normalized ratio). INR jest to współczyn­ (KH^). Stopniowe utlenianie epoksydowej formy witaminy K (KO)
nik czasu protrom bi nowego (czas protrom binowy u pa­ sprzężone z odbywającą się przy udziale karboksylazy, karbok-
cjenta - badany/średni prawidłowy czas protrom bino­ sylacją protrombiny. Wrażliwy na warfarynę etap odtworzenia
wy - kontrolny)'®', gdzie ISI oznacza m iędzynarodowy epoksydowej formy witaminy K (warfaryna). R - 20-węglowy fi-
wskaźnik czułości badanej trom boplastyny {Internatio­ tolowy łańcuch boczny w przypadku witaminy 130- do 65-wę-
glowy pollprenylowy łańcuch boczny w przypadku witaminy K^.
nal Sensitivity Index) i zależy od zastosowanych przez
poszczególne laboratoria m etod i odczynników. ISI słu­
ży głównie do określenia zależności m iędzy oznaczanym
czasem protrom binow ym a określoną przez W H O refe­ protrombinowego. Rekomendowana w profilaktyce i le­
rencyjną trom boplastyną - tak więc czas protrom bino­ czeniu chorób zakrzepowych wartość INR wynosi 2-3.
wy m ierzony z użyciem trom boplastyny o różnej aktyw­ U pacjentów z niektórym i typam i sztucznych zastawek
ności, na różnorodnych odpowiednio wykalibrowanych (np. dyskowymi) lub z innym i czynnikam i zwiększają­
aparatach powinien dać taki sam w ynik INR dla danej cymi ryzyko zakrzepicy zaleca się uzyskiwanie wartości
próbki. W przypadku większości obecnie stosowanych INR w przedziale 2,5-3,5.
aparatów i odczynników wskaźnik ISI jest bliski 1, co Pomimo utrzym ywania terapeutycznych w arto­
powoduje, że INR odpowiada współczynnikowi czasu ści INR niekiedy u pacjentów występuje oporność na
Rozdział 34 • Leki stosowane w zaburzeniach krzepnięcia
TABELA 34-2. Farmakokinetyczne i farmakodynamiczne interakcje leków i wybranych stanów chorobo­
wych z doustnymi antykoagulantami
Wydłużony czas protrombinowy
Famakokinetyczne Famakodynamiczne
Amiodaron Leki
Cymetydyna Aspiryna (duże dawki)
Disulfiram Cefalosporyny III gene­
Metronidazol^ racji
Flukonazol^ Heparyna
Fenylobutazon’ Stan chorobowy
Sulfinpirazon’ Choroby wątroby
Trimetoprim-sulfametok- Nadczynność tarczycy
sazol
'Stereo selektyw n a inhibicja oicsydacyjnych przem ian m etabolicznych izom eru S-w arfaryny o raz w arfaryn y racem icrnej.
warfarynę. Objawia się ona progresją lub naw rotam i
incydentów zakrzepowych. Tacy pacjenci wymagają
podwyższenia docelowych wartości INR (co wiąże się
ze zwiększonym ryzykiem krwawienia) lub zastosowa­
nia alternatywnej formy terapii przeciwkrzepliwej (np.
codzienne zastrzyki z heparyny LMWH). Oporność na
warfarynę najczęściej występuje u chorych z zaawan­
sowanymi nowotworami wywodzącymi się głównie
z układu pokarmowego (zespół Trousseau). Ostatnie d o ­
niesienia wskazują na przewagę LM W H nad w arfaryną
w prewencji zakrzepicy żylnej w tej grupie pacjentów.
Interakcje
Działanie doustnych antykoagulantów modyfikowa­
ne jest przez różne stany chorobowe. Często wchodzą
one w interakcje z innym i lekami, a interakcje te m oż­
na podzielić na farmakokinetyczne i farm akodynam icz­
ne (tab. 34-2). Farmakokinetyczny m echanizm interakcji
polega głównie na indukcji lub inhibicji enzymatycznej
oraz zm niejszaniu ilości białek wiążących. Farmakody-
namiczny m echanizm interakcji warfaryny polega zaś na
synergizmie (upośledzanie hemostazy, ham owanie syn­
tezy czynników krzepnięcia, choroby wątroby), antago­
nizmie kompetycyjnym (witamina K) oraz zaburzonej
kontroli metabolizmu witam iny K (wrodzona oporność
na doustne antykoagulanty).
Najpoważniejszymi interakcjam i warfaryny są te,
które nasilają efekt antykoagulacyjny, zwiększając ryzy­
ko krwawienia. Do najbardziej niebezpiecznych należą
farm akokinetyczne interakcje z pochodnym i pirazolonu,
fenylbutazonem czy sulfinpirazonem. Leki te nie tylko
nasilają hipoprotrom binem ię, ale także ham ują funk­
cję płytek krw i oraz indukują chorobę wrzodową (patrz
rozdz. 36). M echanizm omawianej interakcji polega na
stereoselektywnej inhibicji oksydacyjnych przem ian
metabolicznych S-warfaryny (silniejszy izomer) oraz jej
wypieraniu z połączeń z album inam i. M iędzy innym i
z tego powodu fenylbutazon i sulfinpirazon nie są po­
wszechnie używane w Stanach Zjednoczonych. M etro-
nidazol, flukonazol oraz trim etoprim -i- sulfametoksazol
691
Skrócony czas protrombinowy
Farmakokinetyczne Farmakodynamiczne
Barbiturany Lek!
Chotestyramina Diuretyki
Ryfamplcyna Witamina K
Stan chorobowy
Wrodzona oporność
Niedoczynność tarczycy
stereoselektywnie hamują metaboliczne przem iany S-
warfaryny, podczas gdy am iodaron, disulfiram i cym ety­
dyna ham ują przem iany obu izomerów warfaryny. Aspi­
ryna, choroby wątroby i nadczynność tarczycy nasilają
działanie warfaryny; aspiryna poprzez wpływ na funkcje
płytek, zaś wymienione stany chorobowe poprzez zwięk­
szanie obrotu czynników krzepnięcia. Cefalosporyny III
generacji eliminują z przewodu pokarmowego bakterie
produkujące w itam inę K oraz dodatkowo, podobnie jak
warfaryna. bezpośrednio hamują reduktazę epoksydową
w itam iny K.
Barbiturany i ryfam picyna powodują wyraźne osła­
bienie efektu antykoagulacyjnego. W ynika to z indukcji
enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za m etabo­
lizm warfaryny racemicznej. Cholestyram ina wiąże war­
farynę w przewodzie pokarm ow ym oraz zmniejsza jej
wchłanianie i biodostępność,
Farm akodynam iczne zmniejszanie efektu antykoagu­
lacyjnego występuje w czasie jednoczesnego stosowania
witam iny K (zwiększenie syntezy czynników krzepnię­
cia), diuretyków, takich jak chlortalidon i spironolakton
(stężenie czynników krzepnięcia), na skutek wrodzonej
oporności (mutacja w cyklu odbudowy witam iny K) oraz
niedoczynności tarczycy (zmniejszony obrót czynników
krzepnięcia).
Do substancji niewpływających w znaczący sposób na
efekt przeciwkrzepliwy warfaryny należą: etanol, feno-
tiazyny, benzodiazepiny, paracetamol, opioidy, indome-
tacyna i większość antybiotyków.
Odwracanie efektów działania warfaryny
Nadm ierny efekt antykoagulacyjny lub jawne krw a­
wienie wywołane w arfaryną m ożna odwrócić poprzez
odstawienie leku bądź zastosowanie doustnych lub
parenteralnych form witam iny Kj (fitonadion), świe­
żo mrożonego osocza, koncentratów kompleksu p ro­
trom biny (Bebulin, Proplex T) czy rekombinowanego
czynnika V ila (rFVIIa). Zanikanie nadmiernego efektu
antykoagulacyjnego nie jest związane ze stężeniem war­
faryny we krwi, lecz z powrotem prawidłowej aktywności
692 CZĘŚĆ V\
czynników krzepnięcia. Przy nieznacznym przedawko­
waniu bez krwawienia wystarczy zazwyczaj zmniejszyć
dawkę lub czasowo wstrzymać stosowanie leku. W przy­
padku poważnego krwawienia efekt antykoagulacyjny
warfaryny można szybko odwrócić poprzez zastosowa­
nie kompleksu protrom biny lub rFVIIa łącznie z dożyl­
nym wlewem witam iny K. W arto zauważyć, że z powodu
długiego okresu półtrw ania warfaryny, pojedyncza daw­
ka rFVIIa i witam iny K może nie być wystarczająca.
■ Podstawy farmakologii
lei<ów fibrynolitycznych
Leki fibrynolityczne, katalizując reakcję przekształca­
nia plazminogenu w plazm inę, powodują szybki roz­
pad zakrzepu (ryc. 34-3). Podane dożylnie wywołują
ogólnoustrojowy stan lityczny - rozpuszczając zarówno
ocłironne, łiemostatyczne zakrzepy, jak i te powodujące
zatory. W ramce: „Leki trombolityczne w terapii ostrego
zawału mięśnia sercowego” opisano kluczowe zastoso­
wanie tej grupy leków.
Farmakologia
S treptokinaza jest białkiem (ale nie enzymem) syntety­
zowanym przez paciorkowce, mającym zdolność łączenia
się z proaktyw atorem plazminogenu. Ten enzymatyczny
kompleks katalizuje przekształcenie nieaktywnego plaz­
m inogenu do aktywnej plazminy. U rokinaza jest nato­
miast ludzkim syntetyzowanym przez nerki enzymem,
który w sposób bezpośredni przekształca plazminogen
Leki trombolityczne w terapii ostrego zawału mięśnia sercowego
w związku z ugruntowaniem się poglądu o przyczyno­
wo-skutkowej zależności pomiędzy ostrym zawałem
mięśnia sercowego a ostrą okluzją tętnic wieńcowych,
w 1980 roku nastąpiła zmiana paradygmatu dotyczące­
go klinicznego stosowania leków trombolitycznych w tej
śmiertelnej chorobie. W tym czasie w badaniu klinicznym
ECSG (European Cooperative Study Group) po raz pierwszy
wykazano, że zastosowanie dożylnej terapii trombolitycz-
nej w ostrym zawale mięśnia sercowego znacznie zmniej­
sza śmiertelność. Późniejsze badania na tysiącach chorych
dowiodły istotnej statystycznie 20% redukcji śmiertel­
ności. Pomimo tego, że obecne standardy postępowania
w przypadku dobrze wyposażonych i wyszkolonych pla­
cówek preferują przezskórne interwencje wieńcowe (per­
cutaneous coronary intervention - PCI): cewnikowanie oraz
implantację stentów, leczenie trombolityczne wciąż pozo­
staje ważnym elementem terapii w ośrodkach niedyspo-
nujących możliwością wykonania PCI.
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
w aktyw ną plazminę. Kliniczne zastosowanie samej plaz­
m iny z powodu obecności we krw i jej naturalnych inłii-
bitorów nie jest możliwe. Natomiast brak inhibitorów dla
urokinazy czy kompleksu streptokinaza-proaktywator
pozwala na stosowanie ich w praktyce. Powstająca przy
udziale aktywatorów plazm ina znajduje się we w nętrzu
zakrzepu. C hroniona przed osoczowymi antyplazm ina-
mi rozpoczyna jego lizę od wewnątrz.
A nistreplaza (acylowany kompleks plazminogenu
i streptokinazy; anisoylated plasminogen streptokinase
activator complex - APSAC) to kompleks oczyszczonego
ludzkiego plazm inogenenu i bakteryjnej streptokinazy,
który w celu ochrony aktywnego miejsca enzymu zo­
stał poddany acetylacji. Po wprowadzeniu do organizm u
grupy acetylowe ulegają spontanicznej hydrolizie, uwal­
niając aktywny kompleks streptokinaza-proaktywator.
Lek ten (wycofany w USA) daje możliwość szybkiego p o ­
dania dożylnego, silniej aktywuje plazm inogen związany
ze skrzepem niż plazminogen krążący we krwi. W ykazu­
je także większą niż streptokinaza aktywność trom bołi-
tyczną.
Plazminogen może ulegać endogennej aktywacji
przy udziale tkankow ych aktyw atorów plazm inogenu
(t-PA). Czynniki te aktywują związany z fibryną plazm i­
nogen, co (w teorii) ogranicza proces fibrynolizy tylko do
uformowanych zakrzepów, przeciwdziałając uogólnionej
lizie. Ludzki t-PA jest produkowany m etodą rekombina­
cji DNA pod nazwą alteplaza. R eteplaza to kolejny re­
kombinowany ludzki t-PA, w łańcuchu którego usunięto
kilka aminokwasów. Jest mniej kosztowna w produkcji
niż t-PA, jednak z powodu braku domeny wiążącej fi­
brynę jest mniej specyficzna niż t-PA. Tenekteplaza jest
zmutowaną formą t-PA, która ma dłuższy okres p ó łtr­
wania i może być podaw ana w dożylnym bolusie. Tenek-
Prawidłowy dobór chorych do leczenia trombolitycz-
nego jest kluczowy. Rozpoznanie ostrego zawału ustala
się w klinice, a potwierdza badaniem elektrokardiograficz­
nym. Chorzy z uniesieniem odcinka ST i blokiem odnogi
pęczka Hisa rokują lepiej. Wszystkie przeprowadzone do­
tychczas badania wykazały, że największe korzyści osią­
gane są, gdy terapia trombolityczna jest wprowadzona nie
później niż 6 godz. od wystąpienia pierwszych objawów
ostrego zawału mięśnia sercowego.
Leki trombolityczne redukują śmiertelność z powodu
ostrego zawału mięśnia sercowego. Wczesne i prawidło­
we zastosowanie jakiegokolwiek leku trombolitycznego
prawdopodobnie dodatkowo wzmacnia korzyści wyni­
kające z ich podania. Leki wspomagające, takie jak kwas
acetylosalicylowy, heparyna, p-blokery lub inhibitory
enzymu konwertującego angiotensynę (ACE-I), zwiększa­
ją redukcję śmiertelności w ostrym zawale mięśnia
sercowego. Zasady postępowania są przedstawione w:
Antman, et al, 2008 (patrz piśmiennictwo).
Rozdział 34 • Leki stosowane w zaburzeniach l<rzepnlęda
teplaza jest nieznacznie bardziej specyficzna w wiązaniu
z fibryną niż t-PA.
Wskazania i dawkowanie
W skazaniami do dożylnego podania leków fibrynoli­
tycznych są: m asyw na zatorow ość p łucna z niestabil­
nością hem odynam iczną, ciężka Zakrzepica żył głębo­
kich, w tym np. zespól żyły głównej górnej łub m asywny
obrzęk kończyny dolnej związany z procesem zakrzepo­
wym żył biodrowo-udowych. Leki te są podawane tak­
że dotętniczo, szczególnie w chorobach naczyń obwodo­
wych.
Trombolityczna terapia zaw ału m ięśnia sercowego
wymaga starannego doboru chorych, podawania odpo­
wiednich leków trombolitycznych oraz stosowania tera­
pii wspomagającej. Streptokinaza jest podaw ana we wle­
wie dożylnym w dawce nasycającej 250 000 jednostek,
następnie 100 000 jednostek/godz. przez 24-72 godziny.
U pacjentów, u których obecne są przeciwciała przeciw­
ko paciorkowcom, mogą wystąpić: gorączka, reakcje aler­
giczne lub oporność na streptokinazę. Dawkę nasycającą
urokinazy 300 000 jednostek podaje się w ciągu 10 m in,
a następnie przez 12 godzin stosuje się dawkę podtrzy­
mującą 300 000 jednostek/godzinę. Alteplaza (t-PA) jest
stosowana w dożylnej infuzji - 60 m g w ciągu pierw­
szej godziny, potem 40 mg z szybkością 20 mg/godz.
Reteplaza jest podawana w dwóch dożylnych bolusach
po 10 jednostek każdy z 30-m inutowym odstępem. Te-
nekteplazę stosuje się w pojedynczym dożylnym bolusie
w dawce 0,5 m g/kg m.c. Anistreplazę (jeśli jest dostęp­
na) podaje się w dawce 30 jednostek w 3-5-minutowym
wlewie dożylnym. Terapia lekami fibrynolityczny mi jest
bardzo droga beczenie streptokinazą pochłania kilkaset
dolarów, urokinazą nawet kilka tysięcy),
Rekombinowany t-PA został także zarekomendowa­
ny w ostrym udarze niedokrwiennym , pod w arunkiem
że od wystąpienia pierwszych objawów nie upłynęło wię­
cej niż 3 godziny. W kilku randomizowanych badaniach
klinicznych z udziałem pacjentów bez udaru krwotocz­
nego i innych przeciwwskazań wykazano, iż terapia re-
kombinowanym t-PA powodowała wyraźną poprawę ro ­
kowania. Rekomendowana dawka wynosi 0,9 mg/kg m.c,
(maksymalnie 90 mg), z czego 10% podane jest w bolusie,
a 90% w godzinnym powolnym wlewie dożylnym. Strep­
tokinaza w dawce ponad 1,5 m iliona jednostek z powodu
zwiększenia ryzyka krwawienia nie jest rekomendowana
w tym wskazaniu.
■ Podstawy
farmakologii środkami
przeciwpłytkowymi
Funkcja płytek jest regulowana przez trzy grupy substan­
cji. Do pierwszej grupy należą czynniki wytwarzane poza
693
płytkam i, które łączą się z ich receptoram i powierzch­
niowymi (katecholaminy, kolagen, trom bina. prosta-
cykliny). Drugą grupę stanowią substancje, które także
reagują z tym i receptorami, produkowane są jednak we­
w nątrz płytek (ADP, prostaglandyna D^, prostaglandyna
Ej , serotonina). Trzecia grupa to czynniki powstające,
jak i działające wewnątrz płytek (endoperoksydaza pro-
staglandynowa, trom boksan A^, cykliczne nukleotydy
cAMP, cGMP, jony wapnia). W ymienione powyżej sub­
stancje stały się punktem uchw ytu działania kilku leków
przeciwpłytkowych (ryc. 34-1) - ham owanie syntezy
prostaglandyn (aspiryna), ham owanie indukowanej ADP
agregacji płytek (klopidogrel, prasugrel, tyklopidyna),
blokada receptorów glikoproteinowych llb/IIIa na p o ­
wierzchni płytek (abcyksymab, tyrofiban, eptyfibatyd).
Do grupy dodatkowych substancji przeciwpłytkowych
należą także dipirydam ol i cylostazol.
Aspiryna
T rom boksan A^ jest pochodną kwasu arachidonowe­
go, która powoduje zm ianę kształtu płytek, uwolnienie
z nich ziarnistości oraz agregację trom bocytów (patrz
rozdz. 18). Leki antagonizujące te procesy ham ują agre­
gację płytek krw i in vitro oraz wydłużają czas krwawie­
nia in vivo. Aspiryna jest pierwszym przedstawicielem tej
grupy leków.
Jak opisano w rozdziale 18, aspiryna ham uje syntezę
trom boksanu A^ poprzez nieodwracalną acetylację cy-
klooksygenazy. Inne salicylany oraz niesteroidowe leki
przeciwzapalne także ham ują cyklooksygenazę, wykazu­
ją one jednak krótszy od aspiryny czas ham owania tego
enzymu, ponieważ acetylują go w sposób odwracalny.
FDA zarejestrowała aspirynę w dawce 325 mg/dobę
w pierwotnej profilaktyce zawału mięśnia sercowego. Jed­
nocześnie zaapelowano o ostrożne jej stosowanie w po­
pulacji ogólnej, włączając sytuacje, gdy lek jest zaordy­
nowany dodatkowo u pacjentów rzucających palenie czy
leczonych na nadciśnienie i hipercholesterolemię. Me­
taanalizy licznych opublikowanych badań klinicznych
z udziałem aspiryny i innych leków przeciwpłytkowych
potwierdzają ich skuteczność także we wtórnej prewencji
incydentów naczyniowych u chorych obciążonych wy­
wiadem.
Tyklopidyna, klopidogrel i prasugrel
Tyklopidyna, klopidogrel i prasugrel ograniczają agre­
gację płytek poprzez hamowanie zależnej od ADP ak­
tywacji trombocytów. Ich m echanizm działania polega
na nieodwracalnym blokowaniu płytkowych recepto­
rów dla ADP. W przeciwieństwie do aspiryny, leki te nie
wpływają m a metabolizm prostaglandyn. Tyklopidyna,
klopidogrel i prasugrel są standardowo stosowane w pre­
wencji zakrzepicy u pacjentów poddawanych zabiegowi
stentowania tętnic wieńcowych. Ze względu na różne
wskazania oraz działania niepożądane omawiane leki
powinny być dobierane indywidualnie.
694 CZĘŚĆ VI
Tyklopidyna jest wskazana w prewencji udarów u pa­
cjentów z napadam i przemijającego niedokrw ienia m óz­
gu {transient ischemic attack - TIA) po niedokrw iennym
udarze mózgu oraz łącznie z aspiryną w zapobieganiu za­
krzepicy stentowanycłi naczyń wieńcowych. Do działań
niepożądanych tyklopidyny należą: nudności, niestraw­
ność, biegunka (> 20% pacjentów), krwawienie (5% pa­
cjentów) oraz najpoważniejsze - leukopenia (1% pacjen­
tów). Dlatego też w celu wczesnego wykrycia ewentualnej
leukopenii, przez pierwsze 3 miesiące terapii należy re­
gularnie monitorować param etry hematologiczne, szcze­
gólnie leukocytów. Tyklopidyna może prowadzić także
do rozwoju zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Lek
ten podaje się 2 razy dziennie w dawce 250 mg. Ze wzglę­
du na niekorzystny profil działań niepożądanych, sto­
sowanie tyklopidyny w prewencji udarów pow inno być
ograniczone tylko do pacjentów nietolerujących bądź
niereagujących na terapię aspiryną. Niższe niż 500 mg/
dobę dawki tyklopidyny wykazują mniej działań niepo­
żądanych.
Klopidogrel w połączeniu z aspiryną jest wskaza­
ny u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową oraz
ostrym zawałem m ięśnia sercowego bez uniesienia od­
cinka ST {non-ST-elevation acute myocardial infarction
- NSTEMI), u chorych z ostrym zawałem mięśnia ser­
cowego z uniesieniem odcinka ST (ST elevation myocar­
dial infarction - STEMI), w świeżym zawale mięśnia
sercowego, udarze oraz rozpoznanej chorobie tętnic ob­
wodowych. Sposób dawkowania w NSTEMI polega na
podaniu nasycającej dawki 300 mg, a następnie 75 mg
klopidogrelu z 75-325 mg aspiryny dziennie. Natom iast
w przypadku pacjentów z rozpoznanym STEMI - 75 mg
klopidogrelu z 75-325 mg aspiryny dziennie. W świeżym
zawale mięśnia sercowego, udarze oraz rozpoznanej cho­
robie tętnic obwodowych podaje się tylko klopidogrel
w dawce 75 mg/dobę.
Klopidogrel wykazuje mniej działań niepożądanych
w porównaniu z tyklopidyną. Rzadziej powoduje neutro-
penię, jednak podobnie jak tyklopidyna może wywoły­
wać zakrzepową plamicę małopłytkową. Z powodu bez­
pieczeństwa oraz sposobu dawkowania klopidogrel jest
lekiem chętniej wybieranym niż tyklopidyna. Efekt prze­
ciwkrzepliwy klopidogrelu zależy od dawki - po 5 godzi­
nach od przyjęcia nasycającej dawki 300 mg aktywność
płytek zostaje zahamowana w 80%. Dawka podtrzym u­
jąca 75 mg stosowana raz na dobę zapewnia m aksym alny
efekt przeciwpłytkowy, który utrzym uje się jeszcze przez
7-10 dni po odstawieniu leku. Klopidogrel jest prolekiem,
który ulega aktywacji przy udziale należących do grupy
enzymów cytochromu P450, izoenzym u CYP2CI9. Za­
leżny od pojedynczego nukleotydu sposób dziedziczenia
CYP2C19 sprawia, iż u pacjentów z genetycznie uw arun­
kowaną słabą aktywnością tego izoenzym u i zarazem ni­
skim metabolizmem oraz efektem działania klopidogrelu
obserwuje się wzrost incydentów sercowo-naczyniowych.
FDA zaleciła u tych pacjentów określanie genotypu
CYP2C19, jednocześnie zaleca stosowanie alternatyw ­
nej terapii u chorych z fenotypem słabego metabolize-
ra. Bardziej aktualne badania kwestionują jakoby feno­
typ metaboliczny miał istotny wpływ na efekty terapii.
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
Do czasu wyjaśnienia tej kwestii leki modyfikujące ak­
tywność CYP2C19, takie jak omeprazol, należy stosować
z dużą ostrożnością.
Prasugrel to lek podobny do klopidogrelu, wskazany
u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. Leczenie
rozpoczyna się dawką nasycającą 60 mg, a następnie kon­
tynuuje dawką 10 mg/dobę łącznie z aspiryną podobnie
jak w przypadku klopidogrelu. W dużym ram dom izo-
wanyra podwójnie ślepym badaniu (TRITON-TIMI38),
oceniającym wpływ ham owania aktywności płytek na
poprawę efektów leczenia, porównano prasugrel i klopi­
dogrel z aspiryną oraz innym i standardowo stosowany­
mi sposobami leczenia, w tym zabiegiem przezskórnej
interwencji wieńcowej. Wykazano, że pierwotny zło­
żony punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczy­
niowych, niezakończony zgonem zawał serca czy nie-
zakończony zgonem udar mózgu) występował rzadziej
w grupie chorych leczonych prasugrelem w porównaniu
z leczonymi klopidogrelem. Drobiazgowa analiza często­
ści występowania zarówno poważnych, jak i drobnych
krwawień okazała się natom iast bardziej niekorzyst­
na dla prasugrelu. Lek ten ze względu na wzrost ryzyka
krwawień jest przeciwwskazany u pacjentów, u których
rozpoznano TIA oraz u chorych po udarze. Istotna dla
klopidogrelu kwestia genotypu cytochrom u P450, nie ma
znaczenia w przypadku prasugrelu.
Oporność na aspirynę i klopidogrel
Częstość występowania oporności na aspirynę i klopido­
grel waha się od 5% do 75%. Przyczyną ta k dużej roz­
bieżności jest różna definicja oporności (nawracająca Za­
krzepica podczas przyjmowania leków vs testy oporności
in vitro), różne m etody oceniające odpowiedź organizm u
na lek oraz wpływ współpracy lekarz-pacjent. FDA zare­
jestrowała kilka m etod badających oporność na klopido­
grel i aspirynę w w arunkach in vitro. Jednak różna licz­
ba incydentów oporności w zależności od użytego testu,
przydatność jedynie w określonej grupie pacjentów oraz
nawracające incydenty zakrzepowe sprawiają, że ich za­
stosowanie praktyczne budzi szereg kontrowersji.
Inhibitory receptorów
glilcoproteinowych IIB/IIIA
Inhibitory glikoproteiny Ilb/IIIa (GP Ilb/IIIa) są sto­
sowane u pacjentów z ostrym i zespołam i wieńcowy­
mi. Miejscem działania tych leków jest znajdujący się
na powierzchni płytek receptorowy kompleks Ilb/IIIa
(ryc, 34-1). Stanowi on receptor dla fibrynogenu i witro-
nektyny, ale łączą się z nim także takie czynniki, jak fi-
bronektyna i czynnik von W illebranda. Aktywacja kom ­
pleksu receptora Ilb/IIIa jest „końcową wspólną drogą”
agregacji płytek krwi. Szacuje się, że na powierzchni p o ­
jedynczego trom bocytu występuje około 50 000 kom­
pleksów receptorowych. W rodzony ich brak prowadzi do
choroby zwanej trom bastenią Glanzmanna, objawiającej
się skłonnością do nadm iernych krwawień.
Rozdział 34 * Leki stosowane w zaburzeniach krzepnięcia
Abcyksymab, chimeryczne przeciwciało monokło-
nałne skierowane przeciwko kompleksowi GP Ilb/IIIa
(blokujące także receptor dla witronektyny), jest pierw­
szym lekiem należącym do inhibitorów glikoproteiny
Ilb/IIIa. Stosowany jest w ostrych zespołach wieńco­
wych oraz w czasie zabiegów przezskórnych interwencji
wieńcowych, Eptyfibatyd jest analogiem C-końcowych
sekwencji łańcucha delta fibrynogenu, które odpowia­
dają za łączenie się fibrynogenu z receptorem. Tyrofi­
ban to mniejsza od eptyńbatydu cząsteczka o podobnym
działaniu. Oba leki ham ują przyłączanie ligandów do
GP Ilb/IIIa, nie blokują natom iast receptora dla w itro­
nektyny.
Abcyksymab, eptyfibatyd i tyrofiban są poJaw ane
pozajelitowo. Doustne postacie inhibitorów GP Ilb/IIIa
znajdują się obecnie na różnym etapie badań.
Dodatkowe leki przeciwpłytkowe
D ipirydam ol jest wazodylatorem, który znosi funkcję
płytek poprzez ham owanie aktywności fosfodiesterazy
cGMP oraz blokowanie wychwytu adenozyny. W m o­
noterapii lek ten nie wykazuje bądź wykazuje niewiel­
ką aktywność przeciwpłytkową, dlatego też w prewencji
niedokrwiennych udarów mózgu stosuje się go łącz­
nie z aspiryną. Może być także kojarzony z warfaryną
w pierwotnej profilaktyce choroby zakrzepowo-zatoro­
wej u chorych z wszczepionymi sztucznymi zastawkami
serca. Połączenie dipirydam ołu z 25 mg aspiryny stosuje
się obecnie we wtórnej profilaktyce chorób naczyń m ó­
zgowych
Cilostazol jest nowym inhibitorem fosfodiestera­
zy, odpowiedzialnym za rozkurcz naczyń i hamowanie
agregacji płytek krwi. Cilostazol jest przede wszystkim
stosowany w leczeniu chrom ania przestankowego.
Farmakologia kliniczna
leków stosowanych
w prewencji
przeciwzakrzepowej
Zakrzepica żylna
Czynniki ryzyka
A. Wady wrodzone
Zarówno wrodzone, jak i jakościowe i ilościowe zaburze­
nia w układzie krzepnięcia, charakteryzujące się zwięk­
szoną tendencją do tworzenia zakrzepów, nazywamy
trombofilią. Niedobór (mutacje, utrata aktywności) na­
turalnych antykoagulantów, takich jak antytrom bina.
695
białko C i S, występuje u około 15% chorych z m łodzień­
czą lub nawracającą zakrzepicą i u 5-10% wszystkich pa­
cjentów z ostrą zakrzepicą żylną. Do innych przyczyn
trombofilii należą te związane ze wzrostem ilości m uta­
cji typu utrata funkcji, czyli mutacja typu Leiden czyn­
nika V, mutacja genu protrom biny 20210, a także te
związane ze wzrostem stężenia czynników i kofaktorów
krzepnięcia orazhiperhom ocysteinem ią. Jakkolwiek m u­
tacje utraty funkcji występują rzadko, to wciąż stanowią
najgroźniejszy czynnik ryzyka zakrzepicy. U niektórych
chorych występują liczne wrodzone czynniki ryzyka,
z którym i niekiedy współistnieją także czynniki nabyte.
Pacjenci ci stanowią grupę bardzo wysokiego ryzyka na­
wracającej zakrzepicy i są skazani na dożywotnią terapię
lekami przeciwkrzepliwymi.
B. Nabyte zaburzenia
Związek pomiędzy wzrostem ryzyka incydentów za­
krzepicy w m igotaniu przedsionków czy podczas zabie­
gu wszczepienia sztucznych zastawek serca został dobrze
poznany. Długotrwałe unieruchom ienie, rozległe zabiegi
chirurgiczne i choroba nowotworowa również mają wy­
raźny związek z częstością występowania zakrzepicy żył
głębokich czy zatorowości. Zespół antyfosfolipidowy jest
kolejnym ważnym nabytym czynnikiem ryzyka. Syner-
gistyczne do wrodzonych czynników ryzyka rozwoju za­
krzepicy działanie mogą także wykazywać niektóre leki.
Przykładem są kobiety z mutacją Leiden czynnika V sto­
sujące doustną antykoncepcję, które obciążone są wyso­
kim ryzykiem zakrzepicy.
Leczenie przeciwkrzepliwe
A. Prewencja
Pierwotna prewencja zakrzepicy żylnej zmniejsza czę­
stość występowania oraz śmiertelność spowodowaną za-
torowością płucną. W prewencji tego schorzenia stosuje
się heparynę oraz warfarynę. Podskórne podanie niskich
dawek heparyny niefrakcjonowanej, drobnocząsteczko-
wej lub fondaparynuksu jest skuteczne w profilaktyce za­
krzepowej. W arfaryna jest lekiem równie efektywnym,
wymaga natom iast stałego m onitorowania czasu pro­
trombinowego.
B. Leczenie choroby
Leczenie rozpoznanej zakrzepicy żylnej rozpoczyna
się od zastosowania heparyny niefrakcjonowanej lub
LMWH przez 5-7 dni, a następnie włącza się „na zakład­
kę” warfarynę. Efekt terapeutyczny warfaryny utrzym u­
je się przez cały okres terapii, a leczenie pow inno trwać
przynajmniej 3-6 miesięcy. Chorzy z nawracającą za­
krzepicą lub nieodwracalnym i i niezidentyfikowanymi
czynnikam i ryzyka mogą wymagać nawet dożywotniej
terapii. Drobne zakrzepy żył podudzi nie wymagają le­
czenia antykoagulacyjnego, jeśli istnieje potwierdzona
badaniam i pewność, że nie ulegają one powiększaniu.
W arfaryna łatwo przenika przez barierę łożyskową.
Podczas całego okresu ciąży może prowadzić do nagłych
krwotoków. Zastosowana w pierwszym trym estrze p o ­
woduje rozwój wad wrodzonych u płodu. Z powyższych
696 CZĘŚĆ VI
względów choroba zakrzepowo-zatorowa u kobiet w cią­
ży leczona jest heparyną, najlepiej podawaną podskór-
nie.
Zakrzepica tętnicza
Aktywacja płytek krwi jest uważana za główny czynnik
sprawczy zakrzepicy tętniczej. Z tego względu w terapii
napadów przemijającego niedokrwienia mózgu, udarów
mózgu, niestabilnej dławicy piersiowej czy zawałów m ię­
śnia sercowego stosuje się leki przeciwpłytkowe, takie jak
aspiryna, klopidogrel lub tyklopidyna. Prasugrel jest al­
ternatyw ą dla klopidogrelu u chorych z ostrym i zespoła­
mi wieńcowymi poddanych przezskórnej angioplastyce
wieńcowej. W leczeniu dławicy lub zawału często poda­
je się je łącznie z p-adrenolitykam i, blokeram i kanałów
wapniowych lub lekami fibrynolitycznymi.
Leki stosowane
w skazacli
krwotocznych
Witamina K
Biologiczna aktywność protrom biny oraz czynni­
ków VII, IX i X zależy od obecności w itam iny K, która
uczestniczy w ich potranslacyjnej modyfikacji. W itam i­
na K jest rozpuszczalną w tłuszczach substancją znajdu­
jącą się głównie w zielonych liściastych warzywach. Za­
potrzebowanie dietetyczne na tę w itam inę jest niskie,
ponieważ jest ona dodatkowo syntetyzowana przez bak­
terie kolonizujące jelita. Występują dwie naturalne formy
w itam iny K: K, i K^. W itam ina K, (fitonadion; ryc. 34-5)
znajduje się głównie w żywności, natom iast syntetyzo­
wana przez bakterie jelitowe w itam ina (menachinon)
w ludzkich tkankach.
Obydwie formy w itam iny K wchłaniane są z prze­
wodu pokarmowego w obecności kwasów żółciowych.
Stosowana w klinice w itam ina dostępna jest w formie
doustnej i parenteralnej. W ywołane niedoborem wita­
m iny K lub przedawkowaniem warfaryny nadm ierne
zahamowanie aktywności protrom biny opóźnia począ­
tek działania leku o około 6 godzin, jednak po 24 godzi­
nach jest on już całkowity. Dożylne podanie w itam iny
K, powinno być powolne, ponieważ szybka infuzja może
prowadzić do duszności, bólu w klatce piersiowej i ple­
cach, a nawet śmierci. Uzupełnianie w itam iny K pow in­
no odbywać się drogą doustną łub dożylną, ponieważ
po podaniu podskórnym jej biodostępność jest trudna
do przewidzenia. W itam ina jest obecnie podawana
wszystkim noworodkom w prewencji zależnej od nie­
doborów witam iny K choroby krwotocznej, szczególnie
powszechnej u wcześniaków. Rozpuszczalna w wodzie sól
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
witam iny (menadion) nie powinna być nigdy stosowa­
na w terapii. Jest ona wyjątkowo mało skuteczna w przy­
padku przedawkowania warfaryny. Niedobór w itam iny
K z powodu ubogiej diety, żywienia pozajelitowego, za­
biegów chirurgicznych, złożonej antybiotykoterapii oraz
urem ii stosunkowo często występuje u chorych hospita­
lizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycz­
nej. Ciężka niewydolność wątroby pociągająca za sobą
ograniczoną syntezę białek jest przyczyną niezależnego
od niedoboru witam iny K wzrostu ryzyka krwawień.
Frakcje osoczowe
Preparaty I icii pochodzenie
Niedobory czynników krzepnięcia mogą być przyczy­
ną krwawień samoistnych (tab. 34-3). Obserwuje się je
przy zmniejszonej o około 5-10% w stosunku do norm y
aktywności danego czynnika krzepnięcia. Niedobory
czynnika VIII (klasyczna hemoñlia, hemofilia A) oraz
czynnika IX (choroba Christmasa, hemofilia B) są naj­
częstszymi zaburzeniam i krzepnięcia o podłożu gene­
tycznym. Otrzym yw ane z osocza koncentraty czynni­
ków krzepnięcia są powszechnie dostępne i stosowane
w leczeniu tych chorób. Podawanie osoczopochodnych
koncentratów czynników krzepnięcia (poddawanych
wcześniej procesowi ogrzewania czy działania detergen­
tów), jak też koncentratów rekombinowanych czynników
krzepnięcia jest obecnie standardem leczenia krwawień
związanych z hemofilią. Liofilizowany koncentrat czyn­
nika VIII otrzym uje się z dużej objętości osocza. Prze­
noszenie chorób wirusowych, takich jak W ZW B i C lub
AIDS, jest elim inowane lub znacznie redukowane p o ­
przez proces pasteryzacji pobieranego osocza oraz stoso­
wanie specjalnej metody solvent/detergent. Postępowanie
to niestety nie niszczy innych potencjalnych czynników
chorobotwórczych, takich jak np. priony. Dlatego też
w leczeniu niedoborów czynników krzepnięcia zaleca się
stosowanie preparatów rekombinowanych, jeśli takie są
dostępne. Prawidłowe zastosowanie omawianego m ate­
riału terapeutycznego wymaga diagnostyki brakujące­
go czynnika oraz określenia jego aktywności w osoczu.
Koncentraty czynnika VIII o pośrednim stopniu oczysz­
czenia (w przeciwieństwie do rekombinowanych lub wy-
sokooczyszczonych) zawierają znaczące ilości czynni­
ka von W illebranda, Hum ate-P to preparat zawierający
koncentrat czynnika VIII zaaprobowany przez FDA do
leczenia krwawień w przebiegu choroby von W illebran­
da,
Zastosowanie kliniczne
Patologiczne krwawienia do stawów należy leczyć czyn­
nikiem VIII lub IX tak, by zapewnić utrzym ującą się
przez 24 godziny aktywność tych czynników na pozio­
mie 30-50%. Krwiaki tkanek miękkich wymagają utrzy­
mywania m inim um 100% aktywności przez co najmniej
7 dni, natom iast krwiom ocz co najmniej 10% aktywności
Rozdział 34 • Leki stosowane w zaburzeniach krzepnięcia 697

TABELA 34-3. Produkty lecznicze stosowane w zaburzeniach krzepnięcia

Okres półtrwa­
nia podawanych
Czynnik Niedobór Poziom iiemostatyczny czynników Stosowany produkt
I Hipoftbrynogenemia Ig/dl 4 dni Krioprecypitat FFP
Niedobór protrom­ 30-40% 3 dni Koncentrat kompleksu protrombi­
biny ny (koncentraty czynnika IX o po­
średnim stopniu oczyszczenia)
V N iedobór czynnika V 20% 1 dzień FFP
VII Niedobór czynnika VII 30% 4-6 godzin FFP
Koncentrat kompleksu protrombi­
ny (koncentraty czynnika IX o po­
średnim stopniu oczyszczenia)
Rekombinowany czynnik Vlla
VIII Hemofilia A 30-50% 12 godzin Rekombinowany czynnik VI11
100% przy znacznym Osoczowy wysokooczyszczony
krwawieniu oraz urazach koncentrat czynnika VIII
Krioprecypitat^
Niektórzy pacjenci z umiarko­
wanym niedoborem reagują na
DDAVP

IX Hemofilia B 30-50% 24 godziny Rekombinowany czynnik IX

Choroba Christmasa 100% przy znacznym Wysokooczyszczone osoczowe
krwawieniu oraz urazach koncentraty
Zespół Stuarta- 25% 36 godzin FFP
-Prowera Koncentrat kompleksu protrom­
biny

XI Hemofilia C 30-50% 3 dni FFP

XII Zespół Hagemana NIewymagany Leczenie nie jest konieczne

von Wille- Choroba von Wille­ 30% Około 10 godzin Koncentraty czynnika VIII o po­
branda branda średnim stopniu oczyszczenia za­
wierające czynnik von Willebranda
Niektórzy pacjenci reagują na
DDAVP
Krioprecypitat^

XIII Niedobór czynnika 5% 6 dni FFP

XIII Krioprecypitat

F F P (fresh frozen plasma) - o so cze św ieżo m rożone; D D A V P - l-deam in o-8-D -arginin ow azo presyn a.
Koncentraty antytrom biny i aktywowanego białka C m ogą być stosowane tylko z określonych wskazań, takich jak w yw ołana niedoborem antytrombiny Zakrze­
pica oraz sepsa.
* Krioprecypitat powinien być stosow any w leczeniu krw aw ień zw iązanych z niedoborem czynn ika V il! i chorobą von W illebranda tylko w sytuacjach, gdy nie są
dostępne preparaty zaw ierające nieaktyw ne patogeny.

przez 3 dni. W zabiegach chirurgicznych lub masywnych
urazach konieczne jest zapewnienie m inim um 100% ak­
tywności przez 10 dni. Początkowa dawka nasycająca dla
czynnika V I I I wynosi 50 jednostek/kg m.c, tak by za­
pewnić 100% aktywność (przy wyjściowym poziomie <
1%), zakładając prawidłowe stężenie hemoglobiny. K a ż­
da jednostka czynnika V I I I podana na kilogram masy
ciała zwiększa jego aktywność o 2%. Koncentrat poda­
je się co 12 godzin. Terapia czynnikiem I X wymaga dwa
razy większej dawki n iż w przypadku czynnika V I I I, ale
czyn n ik ten podaje się tylko raz dziennie z powodu d łu ż­
szego okresu półtrwania. Rekombinowany czyn n ik IX
wykazuje tylko 80% aktywności w porównaniu z czyn­
nikiem I X otrzym ywanym z osocza, dlatego też leczenie
czynnikiem rekombinowanym wymaga zastosowania
120% dawki czynnika otrzymywanego z osocza.
O ctan desmopresyny zwiększa aktywność czynnika
V I I I u chorych z łagodną postacią hemofilii A lub choro­
bą von Willebranda. Le k ten może być stosowany w pre-
medykacji małych zabiegów chirurgicznych, takich ja k
698
np. ekstrakcja zęba pod w arunkiem prawidłowej (udo­
kumentowanej) odpowiedzi ze strony chorego na jego
wcześniejsze stosowanie. Obecnie dostępna jest dono-
sowa, wysokodawkowa desmopresyna (patrz rozdz. 17),
charakteryzująca się wysoką skutecznością i dobrą tole­
rancją.
M rożone preparaty osocza zawierające protrom bi-
nę, czynnik IX, X i różną ilość czynnika VII (Proplex
i inne) są używane w terapii niedoborów tych czynni­
ków (tab. 34-3). Każda jednostka czynnika IX zwiększa
aktywność o 1,5%. Do powyższych preparatów, w celu
zapobiegania aktywacji czynników krzepnięcia w toku
produkcji przemysłowej, często dodawana jest heparyna.
W łączenie heparyny nie eliminuje całkowicie ryzyka in­
cydentów zakrzepowo-zatorowych.
Niektóre preparaty koncentratów czynnika IX zawie­
rają aktywne czynniki krzepnięcia, które są stosowane
u pacjentów z hemofilią powikłaną obecnością inhibito­
ra bądź przeciwciał skierowanych przeciwko czynnikom
VIII i IX. Klinicznie dostępne są dwa preparaty; Auto-
plex (z poprawioną aktywnością czynnika VIII) i FEIBA
(factor eight inhibitor bypassing activity). Preparaty te nie
są jednakowo skuteczne w ham owaniu krwotoków, do­
datkowo po ich zastosowaniu obserwuje się wzrost stę­
żenia inhibitora czynnika IX. Nabyte zaburzenie zwią­
zane z nadm iarem inhibitorów czynników krzepnięcia
może być leczone także świńskimi koncentratam i czyn­
nika VIII (dla inhibitorów czynnika VIII) lub rekombi­
nowanym aktyw nym czynnikiem VII. Rekombinowany
aktywny czynnik VII (NovoSeven) jest obecnie coraz
szerzej stosowany w leczeniu koagulopatii związanych
z chorobam i wątroby, w przypadku masywnych krw a­
wień pourazowych oraz w chirurgii. Z powodu wyso­
kiej ceny zarówno osoczowych, jak i rekombinowanych
koncentratów czynników krzepnięcia wskazania do ich
stosowania są ściśle określone. Przed ich zastosowaniem
konieczna jest konsultacja hematologiczna.
K rioprecypitat to frakcja białek osocza otrzym ywana
z krwi pełnej, używ ana w terapii niedoboru lub jakościo­
wych zaburzeń fibrynogenu występujących np. w rozsia­
nym wykrzepianiu wewnątrznaczyniowym i chorobach
wątroby. Pojedyncza jednostka krioprecypitatu zawiera
300 mg fibrynogenu.
Krioprecypitat może być także stosowany u chorych
z niedoborem czynnika VIII i oraz w chorobie von W il­
lebranda, w sytuacji gdy niedostępny jest czynnik rekom­
binowany lub osoczowy, a użycie desmopresyny nie jest
wskazane. Stężenie czynnika VIII i czynnika von W ille­
branda w krioprecypitacie jest niższe niż w koncentra­
tach czynników krzepnięcia. Ponadto krioprecypitat nie
jest przetwarzany w celu m inim alizacji ryzyka narażenia
na chorobę wirusową. Podczas przygotowywania do in­
fuzji pojedyncza jednostka krioprecypitatu jest rozm ra­
żana i rozpuszczalna w niewielkiej ilości soli cytrynia-
nowej, a następnie dodawane są kolejne jego jednostki.
Rh-ujemne ciężarne kobiety w okresie przedporodowym
powinny otrzymywać Rh-ujemny krioprecypitat, gdyż
preparaty innych frakcji osoczowych mogą być zanie­
czyszczone R h-dodatnim i krw inkam i czerwonymi.
C ZĘŚĆ VI • Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
Rekombinowany czynnik VIIA
Rekombinowany czynnik V ila wskazany jest u pacjen­
tów z dziedziczną lub nabytą hemofilią A i B powikłaną
obecnością inhibitora, w leczeniu u tych chorych krw a­
wień towarzyszących zabiegom chirurgicznym oraz
u osób z niedoborem czynnika VII. W Europie stosuje
się go również w leczeniu trom bastenii Glanzmanna.
C zynnik V ila inicjuje szlak krzepnięcia poprzez ak­
tywację związanych z TF (czynnik tkankowy) czynni­
ków IX i X (patrz ryc. 34-2). Lek podaje się w bolusie,
w leczeniu hemofilii A i B z inhibitoram i i krwawieniem
w dawce 90 mg/kg, co 2 godziny do m om entu uzyskania
prawidłowej hemostazy, a następnie kontynuuje jego p o ­
dawanie co 3-6 godzin. W terapii wrodzonego niedobo­
ru czynnika VII zalecane jest podawanie 15-30 m g/kg co
4-6 godzin do m om entu uzyskania poprawy hemostazy.
C zynnik V ila jest szeroko stosowany także w innych
niezarejestrowanych dla tego produktu wskazaniach,
takich jak krwawienia związane z urazam i czy zabiega­
m i operacyjnymi, w krwotokach śródmózgowych czy
w przedawkowaniu warfaryny. Niestety stosowanie go
w wyżej wymienionych przypadkach może powodo­
wać wzrost ryzyka incydentów zakrzepowych. Ostatnia
m etaanaliza oceniająca częstość występowania incyden­
tów zakrzepowo-zatorowych w 35 kontrolowanych pla­
cebo badaniach z użyciem czynnika V ila z niezarejestro­
wanych dla niego wskazań wykazała wzrost tętniczych
(nie żylnych) incydentów zakrzepowych, zwłaszcza
wśród osób starszych.
Inilibitory fibrynolizy: kwas
aminokapronowy
Kwas am inokapronow y (EACA) pod względem budo­
wy chemicznej przypom ina kwas lizynowy. Jest to synte­
tyczny inhibitor procesu fibrynolizy. Hamuje on w spo­
sób kompetycyjny aktywację plazminogenu (ryc. 34-3).
Podany doustnie gwałtownie wchłania się z przewodu
pokarmowego, a wydalany jest przez nerki. Zwykle sto­
sowana doustna dawka EACA wynosi 6 g cztery razy
dziennie. W przypadku dożylnej drogi podania w celu
uniknięcia hipotensji należy zastosować dawkę nasyca­
jącą 5 g w 30-m inutowym wlewie. Kwas traneksam ow y
jest analogiem kwasu am inokapronowego i posiada te
same właściwości. Początkowo podaje się dawkę nasyca­
jącą 15 m g/kg m.c., a następnie 30 m g/kg m.c. co 6 go­
dzin.
Kwas am inokapronowy znajduje zastosowanie jako
lek wspomagający w leczeniu hemofilii, krwawień będą­
cych powikłaniem terapii fibrynolitycznej oraz w profi­
laktyce krwawień z tętniaków wewnątrzczaszkowych.
Obserwowano także korzyści kliniczne u chorych z p o ­
operacyjnym krwawieniem z przewodu pokarmowego,
u pacjentów z krwawieniam i po prostatektom ii, a tak­
że w terapii krwotoków z pęcherza moczowego wy­
wołanych chemio- lub radioterapią. Działania niepo­
żądane po EACA to wewnątrznaczyniowa Zakrzepica
Rozdział 34 » Leki stosowane w zaburzeniach krzepnięcia
spowodowana hamowaniem aktywatora plazminogenu,
niedociśnienie, miopatia, dyskomfort w jamie brzusznej,
biegunka i zatkany nos. Lek nie powinien być stosowany
u chorych z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczy­
niowym czy krwawieniem z górnego odcinka dróg m o­
czowo-płciowych, np. nerek lub moczowodów, z powodu
ryzyka masywnej zakrzepicy w drogach moczowych.
Inhibitory proteaz serynowych:
aprotynina
Aprotynina jest inhibitorem proteaz serynowych (należy
do grupy serpin). Hamuje fibrynolizę poprzez działanie
D O S T Ę P N E P R E
Abcyksymab (ReoPro)
Pozajelitowo: 2 mg/ml do iniekcji i.v.
Anisindion (Miradon)
Doustnie: tabletki 50 mg
Antytrombina Ili (Thrombate III)
Pozajelltowo; 500,1000 j.m. proszek do sporządzania roztwo­
ru do iniekcji i.v.
Argatroban
Pozajelitowo; 100 mg/ml w 2,5 ml fiolkach
Biwalirudyna (Angiomax)
Pozajelitowo: 250 mg w jednej fiolce
Cilostazol (lek generyczny, Pletal)
Doustne: tabletki 50,100 mg
Czynnil< Vila: patrz reicombinowany czynnil< krzepnięcia
Vila
Czynnik Vlil: patrz czynnik antyhemofilowy
Czynnik przeciwhemofilowy (czynnik VIII, AHF] (Alphana-
te, Bioclate*, Helixate*, Hemofil M, Koate-HP, Kogenate*,
Monoclate, Recombinate*, inne)
Pozajelltowo; w fiolkach
Dabigatran (Pradaxa)
Doustnie: kapsułki 75,150 mg
Dalteparyna (Fragmin)
Pozajelitowo: 2500,5000,10000,15 000,18 0 0 0 jednostek
anty-czynnikXa/0,2 ml wstrzykiwań s.c.
Danaparoid (Orgaran)
Pozajelitowo: 750 jednostek anty-Xa/fiolkę
Desyrudyna (Iprivask)
Pozajelitowo: 15 mg do wstrzykiwań
Dipirydamol (lekgeneryczny, Persantine)
Doustnie: tabletki 25,50,75 mg
Doustny preparat złożony (Aggrenox); 200 mg dipirydamołu
o przedłużonym uwalnianiu z 25 mg aspiryny
699
na wolną plazminę. Może wykazywać również działanie
przeciwkrwotoczne. A protynina hamuje kompleks pla-
zm ina-streptokinaza u chorych leczonych trombolityka-
mi. Po zastosowaniu tego leku obserwowano około 50%
zmniejszenie częstości krwawień podczas różnych zabie­
gów chirurgicznych, szczególnie tych związanych z krą­
żeniem pozaustrojowym (operacje na otw artym sercu,
transplantacja wątroby). Badania kliniczne oraz produ­
centa leku wskazują, że stosowanie aprotyniny zwiększa
ryzyko wystąpienia niewydolności nerek, zawału serca
oraz udaru mózgu. Rozpoczęte w Kanadzie prospek­
tywne badanie zostało wcześniej zakończone z powodu
obaw, iż obserwowana zwiększona śmiertelność jest wy­
nikiem stosowanego leku. Aprotynina została wycofana
z rynku w 2007 roku.
O
Enoksaparyna (drobnocząsteczkowa heparyna, Lovenox)
Pozajelitowo; ampułko-strzykawki do wielokrotnych
iniekcji s.c.
Eptyfibatyd (Integriłin)
Pozajelitowo: 0,75,2 mg/ml do infuzji i.v.
Fondaparynuks (Arixtra)
Pozajelitowo; 2,5, 5, 7,5,10 mg w jednodawkowych amputko-
strzykawkach
Heparyna sodowa (lek generyczny, Liquaemin)
Pozajelitowo: 1000,2000,2500, 5000,10 000,
20 000,40 000 jednostek/ml do wstrzykiwań
Klopidogrel (lekgeneryczny, Plavix)
Doustnie: tabletki 75,300 mg
Kompleks inhibitorów antykoagulantów (Autoplex T,
FEIBA VH, Immuno)
Pozajelitowo; w fiolkach
Kompleks ludzkiego czynnika IX (AlphaNine SD, Bebu-
iin VH, BeneFIX*, Konyne 80, Mononine, Profilnine SD,
Proplex T, Proplex SX-T)
Pozajelitowo: w fiolkach
Kwas aminokapronowy (lek generyczny, Amicar)
Doustnie: tabletki 500 mg; syrop 250 mg/ml
Pozajelitowo; 250 mg/ml do iniekcji i.v.
Kwas traneksamowy (Cykiokapron, Lysteda)
Doustnie: tabletki 500 mg
Pozajelitowo; 100 mg/ml do infuzji i.v.
Lepirudyna (Refludan*)
Pozajelitowo: 50 mg proszek do iniekcji
Prasugrel (Effient)
Doustnie: tabletki 5,10 mg
Protamina (lek generyczny)
Pozajelitowo; 10 mg/ml do wstrzykiwań
 CZĘŚĆ VI
700
Rekombinowana alteplaza [t-PA] (Activase*)
Pozajelitowo; 50,100 mg liofilizowany proszek do sporządza­
nia roztworu do wstrzykiwań
i.V.; 2 mg wkład docewnikowy
Rekombinowany czynnik krzepnięcia Vila (Novo-Seven*)
Pozajelitowo: 1,2,4,8 mg proszku/fiolkę do iniekcji i.v.
Reteplaza (Retavase*)
Pozajelitowo; 10,4 j.m. proszek do sporządzania roztworu do
wstrzykiwań
Riwaroksaban (Xarelto)
Doustnie: tabletki 10 mg
Streptokinaza (Streptase)
Pozajelitowo; 250 000,7500 00,15 00 000 j.m, fiolki z prosz­
kiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Tenekteplaza (TNKase*)
Pozajelitowo: 50 mg proszek do sporządzania roztworu
do wstrzykiwań
• Produkt rekom binow any
PIŚMIENNICTWO
Krzepnięcie krwi i zaburzenia krzepnięcia
Dahlback B: Advances in u n d erstan d in g pathogenic m echanism s o f
throm bophilic disorders. Blood 2008;112:19.
Greaves M, W atson HG: A pproach to the diagnosis a n d m anage­
m ent of m ild bleeding disorders. J T hrom b H aem ost 2007;
5 (SuppI l):167.
M annucci PM, Levi M; Prevention and treatm ent o f m ajor blood loss.
N Engl J M ed 2007:356:2301.
Leki stosowane w chorobach zakrzepowych
A ntm an E et al: 2007 Focused update o f the A CC/AHA guidelines for
the m anagem ent o f patients viith ST-elevation m yocardial in ­
farction. C irculation 2008;117;296.
C row ther M A, W arkentin TE: Bleeding risk a n d the m anagem ent
of bleeding com plications in patients undergoing a n tico ­
Opis przypadicu - odpowie dź
Pacjentka m a w tórną do zakrzepicy żył głębokicłi
(deep venous thrombosis - DVT) zatorowość płucną.
Wskazana jest natycłimiastowa dożylna terapia tiepa-
ryną. W przypadku niestabilności łiemodynamicznej
czy pogarszania się funkcji płuc, które sugerują dal­
szą embolizację, należy rozważyć implantację filtra do
żyły głównej dolnej. Długotrwała terapia w arfaryną
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
T/klopidyna (Ticlid)
Doustne; tabletki 250 mg
Tynzaparyna (Innohep)
Pozajelitowo; 20 000 jednostek anty-Xa/ml tylko do wstrzy­
kiwań podskórnych
Tyrofiban (Aggrastat)
Pozajelitowo; 50,250 (jg/ml do infuzji i.v,
Urokinaza (Abbokinase)
Pozajelitowo: 250 0 0 0 j.m. na fiolkę do użytku ogólnoustro-
jowego
Warfaryna (lek generyczny, Coumadin)
Doustnie; tabletki 1,2,2,5,3,4,5,6,7,5,10 mg
Witamina K (lek generyczny; rozliczne)
Doustnie; tabletki 5 mg
Pozajelltowo; 2,10 mg/mi roztwór do wstrzykiwań
agulant therapy: Focus on new anticoagulant agents. Blood
2008;111:4871.
H irsh I et al (editors); A ntithrom botic and T hrom bolytic Therapy:
A m erican College o f C hest Physicians Evidence-Based Clinical
Practice G uidelines (8th Edition). C hest 2008;133(Suppl);110S.
Hyek EM; Therapeutic potential o f oral factor Xa inhibitors. N Engl
JM ed 2010:363:2559.
K ishim oto TK et al: C ontam inated hep arin associated w ith adver­
se clinical events a n d activation o f the contact system. N Engl
JM ed 2008:358:2457
L ohrm ann J. Becker RC: New anticoagulants—the path from disco­
very to clinical practice. N E n g l) M ed 2008;358:2827.
van Ryn J et al: D abigatran etexilate—a novel, reversible, oral d i­
rect throm bin inhibitor: interp retatio n o f coagulation as­
says a n d reversal o f anticoagulant activity. T hrom b H aem ost
2010;103;1116.
stanowi obecnie standard leczenia cłiorób zakrzepo­
wych przy dążeniu do uzyskania wartości INR (mię­
dzynarodowego współczynnika znormalizowanego)
na poziomie 2-3. Pacjentom z problem ami zakrzepo-
wo-zatorowymi należy zalecić inną metodę antykon­
cepcji.

Leki stosowane
w dyslipidemiach
M a r y J. M a l l o y , MD; Jo h n P. K ane, MD, Ph D
Opis przypadku
RL, 42-letni mężczyzna ze średnio zaawansowaną
chorobą wieńcową, wskaźnikiem masy ciała {body
mass index - BMI) 29, otyłością brzuszną i dobrze
kontrolowanym nadciśnieniem. Poza leczeniem hipo-
tensyjnym pacjent otrzymuje także 40 mg atorwasta-
tyny. A ktualny profil lipidowy (mg/dl); choleste­
rol całkowity 184, triglicerydy 200, cholesterol LDL
(LDL-C) 110, HDL-C 34, non-HDL-C 150. Poziom li-
poproteiny (a) (Lp[a]) dw ukrotnie przekraczający nor­
mę. Stężenie glukozy i insuliny na czczo odpowiednio
102 mg/dl i 38 pU/ml. Enzymy wątrobowe w normie.
Lipidy osoczowe są transportow ane w kompleksach zwa­
nych lipoproteinami. Zaburzenia metaboliczne związa­
ne z podwyższeniem którejkolwiek frakcji lipoprotein
określa się m ianem hiperlipoproteinemii lub hiperli-
pidemii. Przez hiperlipemię rozumie się podwyższenie
stężenia triglicerydów.
Do dwóch głównych skutków klinicznych hiperli-
pidemii należą: ostre zapalenie trzustki i miażdżyca.
Pierwsze z nich występuje u pacjentów ze znaczną hiper-
lipemią. Kontrola poziom u triglicerydów może zapobie­
gać nawrotom tej zagrażającej życiu choroby.
Miażdżyca jest główną przyczyną zgonów zarówno
kobiet, jak i mężczyzn w Stanach Zjednoczonych oraz
w innych krajach zachodnich. Lipoproteiny zawierające
apolipoproteinę (apo) B-lOO wbudowują lipidy w ścia­
ny naczyń tętniczych. Należą do nich lipoproteiny o n i­
skiej gęstości {low-density łipoproteins - LDL), o pośred­
niej gęstości {intermediate-density łipoproteins - IDL),
o bardzo małej gęstości {very-low-density łipoproteins
- VLDL) oraz lipoproteiny (a) (Lp[a]). Powstające pod­
czas rozpadu chylomikronów lipoproteiny, zawierające
proteinę B-48 (apo B-48), mogą także wbudowywać się
w ściany tętnic, przyczyniając się do rozwoju miażdżycy.
Komórkowymi elementami blaszki miażdżyco­
wej są komórki piankowate będące przekształconymi
ROZDZIAŁ
Poziom kinazy kreatynowej łagodnie podwyższo­
ny. Pacjenta zakwalifikowano do leczenia ze wzglę­
du na występującą dysłipidemię. Zalecenia to die­
ta, aktywność fizyczna i utrata masy ciała. Jakie leki
pomogą m u uzyskać oczekiwane wartości lipopro-
tein: LDL-C 60-70 mg/dl, triglicerydów < 120 mg/dł,
HDL-C > 45 m g/dl i obniżenie poziomu Lp(a)? Czy
włączenie pacjentowi leku wpływającego na insulino-
oporność może przynieść dodatkowe korzyści? feśli
tak, to który lek należałoby podać?
m akrofagam i oraz kom órki mięśni gładkich wypełnione
estrami cholesterolu. Zmodyfikowane lipoproteiny ule­
gają endocytozie przy udziale co najmniej czterech ro­
dzajów receptorów resztkowych {scavenger receptors),
prowadząc do zm ian komórkowych. Ligandy dla tych
receptorów powstają w wyniku chemicznej modyfikacji
lipoprotein. Wzrost ogniska miażdżycowego związany
jest z grom adzeniem się komórek piankowatych, kolage­
nu i fibryny, często również wapnia. Podczas gdy wzrost
takich zm ian powoli prowadzi do zwężenia naczyń
wieńcowych, to objawy kliniczne najczęściej występują
po pęknięciu niestabilnych blaszek miażdżycowych, co
skutkuje aktywacją płytek krw i i utworzeniem zakrzepu
zamykającego naczynie.
M imo że leczenie hiperlipidem ii wywołuje dość po­
wolną regresję płytek miażdżycowych, to dobrze udo­
kum entowane zmniejszenie częstości ostrych epizodów
wieńcowych przy agresywnym leczeniu hipolipemizują-
cym objawia się już po około 2-3 miesiącach od rozpo­
częcia terapii. Ma to głównie związek ze zmniejszeniem
aktywności zapalnej makrofagów.
Lipoproteiny o dużej gęstości {high-density lipo­
proteins - HOL) wywierają wielokierunkowe działa­
nie przeciwmiażdżycowe. Biorą udział w odzyskiwa­
niu cholesterolu ze ściany tętnic i ham ują oksydację
702
miażdżycogennych lipoprotein. Niskie stężenia HDL
(hipoalfalipoproteinemia) są niezależnym czynnikiem
ryzyka miażdżycy, dlatego też stanowią cel leczenia prze-
ciwmiażdżycowego.
Głównym czynnikiem ryzyka clioroby wieńcowej jest
palenie papierosów. Wiąże się to z obniżeniem poziomu
HDL, upośledzonym odzyskiwaniem cliołesterolu, cy-
totoksycznym działaniem śródbłonkowym, nasileniem
utleniania lipoprotein oraz aktywacją trombogenezy.
Cukrzyca, jako źródło stresu oksydacyjnego, należy rów­
nież do głównych czynników ryzyka choroby wieńcowej.
Zdrowe tętnice wieńcowe rozkurczają się w odpo­
wiedzi na niedotlenienie, zwiększając dostawę tlenu do
m ięśnia sercowego. M ediatorem tego zjawiska jest tle­
nek azotu, działający na komórki mięśni gładkich błony
środkowej tętnic. Proces ten upośledzają miażdżycogen-
ne lipoproteiny, dodatkowo nasilając niedotlenienie. Re­
dukcja ilości lipoprotein miażdżycogennych oraz zaha­
mowanie ich utleniania przywraca prawidłową funkcję
śródbłonka.
W związku z tym, że m iażdżyca jest chorobą wielo-
czynnikową, leczenie powinno obejmować wszystkie da­
jące się modyfikować czynniki ryzyka. Miażdżyca jest
procesem dynamicznym. Angiografia ilościowa wykaza­
ła regresję blaszek miażdżycowych podczas agresywnej
terapii hipolipemizującej. Badania kliniczne dotyczące
pierwotnej i wtórnej prewencji choroby wieńcowej wyka­
zały znaczące obniżenie śmiertelności z powodu nowych
epizodów wieńcowych, jak również obniżenie śm iertel­
ności całkowitej.
SKRÓ TY
Apo Apolipoproteina (apo/rpoprote/n)
Białko przenoszące estry cholesterolu
CETP [cholesteryl ester transfer protein)
CK Kinaza kreatynowa (creatine kinase)
Lipoproteiny o wysokiej gęstości (hlgh-density
HDL łipoproteins)
3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym
HMG-CoA A (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A)
Lipoproteiny o pośrednie] gęstości
IDL (Intermediate-density łipoproteins)
Acylotransferaza lecytynowo-cholesterolowa
LCAT (ledthinxholesterolacyltransferase)
Lipoproteiny o niskiej gęstości (low-density
LDL
lipoproteins)
Lp(a) Lipoprotelna (a)
LPL Lipaza lipoproteinowa (lipoprotein lipase)
Receptor aktywowany przez
PPAR proliferatory peroksysomów (peroxisome
proliferator-activated receptor)
Lipoproteiny o bardzo małej gęstości
VLDL
(very-low-density lipoproteins)
CZĘŚĆ VI • Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
m Patofizjologia
hiperlipoproteinemii
PRAW IDŁO W Y METABOLIZM
LIPOPROTEIN
Struktura
Lipoproteiny mają hydrofobowy rdzeń złożony z estrów
cholesterolu i triglicerydów, otoczony przez niezestryfi-
kowany cholesterol, fosfolipidy i apoproteiny. W poszcze­
gólnych lipoproteinach obecne są występujące w dwóch
formach proteiny B o bardzo wysokiej masie cząsteczko­
wej: B-48 powstaje w jelicie i wbudowywana jest w chylo-
m ikrony i ich remnanty; B-lOO syntetyzowana jest w wą­
trobie, a występuje w VLDL, remnantach VLDL (IDL),
LDL (powstałych z VLDL) i lipoproteinach Lp(a). HDL
składa się z co najmniej 20 odrębnych odm ian moleku­
larnych. Wszystkie zawierają apolipoproteinę A-I (apo
A-I). Wiadomo, że 53 inne białka są różnorodnie roz­
mieszczone wśród poszczególnych odm ian HDL.
Synteza i katabolizm
A. Chylomikrony
Chylomikrony powstają w jelitach i przenoszą uzyskane
z pokarm u triglicerydy, niezestryfikowany cholesterol
oraz jego estry. Transportowane są one przez limfatycz-
ny przewód piersiowy do krwiobiegu.
Triglicerydy podobnie jak VLDL są usuwane przez
tkanki pozawątrobowe, gdzie ulegają hydrolizie przy
udziale lipazy lipoproteinowej (lipoprotein lipase - LPL).
Średnica chylomikronów ulega redukcji w m iarę zm niej­
szania się ilości triglicerydów. Lipidy powierzchniowe
i małe apoproteiny są przenoszone do HDL. Powstałe
w ten sposób rem nanty chylomikronów są wychwytywa­
ne przez hepatocyty na drodze endocytozy receptorowej.
B. Lipoproteiny o bardzo małe] gęstości
VLDL są uwalniane z wątroby i transportują triglicerydy
do tkanek obwodowych (ryc. 35-1). Triglicerydy zawar­
te w VLDL są hydrolizowane przez LPL, uwalniając wol­
ne kwasy tłuszczowe, które magazynowane są następnie
w tkance tłuszczowej lub utleniane w takich tkankach,
jak mięsień sercowy czy mięśnie szkieletowe. Zmniejsze­
nie ilości triglicerydów powoduje powstanie rem nantów
(IDL), z których część podlega bezpośredniej endocytozie
w wątrobie. Pozostałe są przekształcane do LDL w w yni­
ku dalszego usuwania triglicerydów przez lipazę w ątro­
bową. Jest to proces wyjaśniający zjawisko „przesunięcia
w stronę beta”, polegające na wzroście LDL (beta-lipo-
protein) w osoczu w czasie zmniejszania hipertriglice-
rydemii. W zrost stężeń LDL może być także wynikiem
zwiększonego uwalniania VLDL oraz zmniejszonego ka­
tabolizmu LDL.
Rozdział 35 • Leki stosowane w dyslipidemiach 703

Hepatocyt Krew Śródbłonek

Pęcherzyki kapilar
Golgiego

Kwas
mewalonowy^

Szlak biosyntezy
cholesterolu Estry
cholesterolu

RYCINA 35-1. Metabolizm lipoprotein pochodzenia wątrobowego. Grube strzałki wskazują podstawowe szlaki. Wytworzone VLDL
wydzielane są przez aparat Golgiego, następnie dodatkowo pozyskują lipoproteiny C oraz apo E z HDL. Lipoproteiny o bardzo małej
gęstości (VLDL) są przekształcane do remnantów VLDL (IDL) na drodze lipolizy przez lipazę lipoproteinową w naczyniach tkanek ob­
wodowych. W trakcie tego procesu apolipoproteiny C i część apo E jest z powrotem przenoszona do HDL. Część z remnantów VLDL
jest przekształcana do LDL przez dalszą utratę triglicerydów i apo E. Głównym szlakiem usuwania LDL jest endocytoza przy użyciu
receptorów LDL w wątrobie i tkankach obwodowych, dla których ligandem jest apo B-100. Ciemny kolor oznacza estry cholesterolu,
jasny kolor - triglicerydy: gwiazdka oznacza ligand receptora LDL (apo B-100); trójkąty wskazują apolipoproteinę E; kółka i kwadraty
- apolipoproteiny C. FFA (free fatty acid) - wolne kwasy tłuszczowe: RER (rough endoplasmic reticulum) - retikulum endoplazmatyczne
szorstkie. (Zmodyfikowano i przedrukowano za zgodą z; Kane J, Malloy M: Disorders of lipoproteins. In: Rosenberg RN et al (editors).
The Molecular and Genetic Basis of Neurological Disease. Butterworth-Heinemann, 1993).

C. Lipoproteiny o niskiej gęstości aktywowane przez tkankowy aktywator plazminogenu.

LDL są katabolizowane głównie przez hepatocyty lub
inne kom órki na drodze endocytozy związanej z recep­
torem. Estry cholesterolu z LDL ulegają hydrolizie, uwal­
niając wolny cholesterol do syntezy błon komórkowych.
Komórki pozyskują cholesterol również na drodze jego
syntezy, związanej z tworzeniem kwasu mewalonowego
przy udziale reduktazy HMG-CoA. Produkcja tego en­
zymu i receptorów dla LDL regulowana jest zawartością
cholesterolu w komórce. Z reguły około 70% LDL jest
wychwytywane z osocza przez hepatocyty. Jeszcze więcej
cholesterolu jest dostarczane do wątroby przez IDL i chy­
lomikrony. W przeciwieństwie do innych komórek hepa­
tocyty mogą usuwać cholesterol poprzez jego wydziela­
nie do żółci i przekształcanie do kwasów żółciowych.
D. Llpoproteina Lp(a)
Lipoproteina Lp(a) utworzona jest z LDL i białka (a), p o ­
łączonych m ostkiem disiarczkowym. Białko (a) jest wy­
soce homologiczne z plazminogenem, nie jest jednak
Występuje w kilku izoformach o różnej masie cząstecz­
kowej. Stężenie Lp(a) waha się od O do 500 mg/dl i zależy
głównie od czynników genetycznych. Lp(a) może wystę­
pować w blaszkach miażdżycowych, a także brać udział
w patogenezie choroby wieńcowej ze względu na swój
hamujący wpływ na trombolizę. W niektórych stanach
zapalnych występuje podwyższone stężenie Lp(a), z k tó ­
rym wiąże się także ryzyko choroby wieńcowej. Pod­
wyższone stężenie Lp(a) wynika z obecności w ariantu
(I4399M) w regionie kodującym.
E. Lipoproteiny o wysokiej gęstości
Apoproteiny zawarte w HDL są wydzielane przez w ątro­
bę i jelito. Większość lipidów powstaje na drodze lipo­
lizy zewnętrznych warstw chylomikronów oraz VLDL.
HDL pozyskują cholesterol także z tkanek obwodowych,
zapewniając w ten sposób homeostazę cholesterolo­
wą w komórkach. Wolny cholesterol jest transportow a­
ny z powierzchni błony komórkowej przez transporter
704
TABELA 35-1. Narodowy Program Edukacji Cholesterolowej: Wytyczne Leczenia u Dorosłych (2001)
(Not/ono/ Cholesterol Education Program: Adult Treatment Guidelines)
Pożądane
Cholesterol całkowity <200(5,2)=
Cholesterol LDL < 130 (3,4)3
Cholesterol HDL
Mężczyźni >40(1,04)
Kobiety > 50 (1,30)
Triglicerydy < 120(1,4)
' U znaw ane za w ysokie, jeśli obecna je st choroba wieńcow a lub w ięcej niż 2 czynnii<i ryzyka,
’ mg/d! (mmoi/i)
^ Poziom optym alny to < 1 0 0 (2,6); w przypadku choroby m iażdżycow ej celem je st 6 0 -7 0 mg/dl.
ABC A l do małej cząsteczki określonej jako prebeta-1
HDL. następnie jest estryfikowany przez acylotransfera-
zę lecytynowo-cholesterolową (LCAT), co prowadzi do
powstania większycti cząstek HDL. Cłiolesterol jest rów­
nież eksportowany z makrofagów do dużycłi cząsteczek
HDL przy użyciu transportera ABCGL Estry cłiolestero-
lu są przenoszone do VLDL, IDL, LDL i rem nantów cliy-
lom ikronów z pom ocą białka przenoszącego estry chole­
sterolu (CETP). Większość przenoszonego w ten sposób
cholesterolu jest ostatecznie dostarczana do wątroby na
drodze endocytozy nośników lipoprotein. HDL może
również dostarczać cholesterol bezpośrednio do w ątro­
by poprzez receptor dokujący (scavenger receptor SR-BI),
który nie powoduje endocytozy lipoprotein. Na poziomie
danej populacji stężenie HDL-C jest odw rotnie propor­
cjonalne do ryzyka występowania choroby niedokrw ien­
nej serca. Przyswajanie egzogennego cholesterolu może
znacznie się różnić u osób wykazujących jednakowe stę­
żenia HDL-C. Dlatego też zdolność tkanek obwodowych
do usuwania cholesterolu poprzez m echanizm transpor­
tera czy nośniki HDL jawią się jako główne czynniki wa­
runkujące rozwój miażdżycy tętnic wieńcowych.
ZABU RZEN IA W PRZEM IANACH
LIPOPROTEIN
Zaburzenia w przem ianach lipoprotein rozpoznawane
są na podstawie pom iaru stężenia lipidów w osoczu po
10-godzinnym głodzeniu. Ryzyko wystąpienia choroby
serca rośnie wraz ze wzrostem stężenia lipoprotein m iaż­
dżycogennych. Jest ono natom iast odw rotnie proporcjo­
nalne do stężenia HDL i może być modyfikowane przez
inne czynniki ryzyka (tab. 35-1). W yniki badań klinicz­
nych sugerują, że stężenie cholesterolu LDL wynoszące
60 mg/dl jest optym alne dla pacjentów z chorobą wień­
cową. Właściwe stężenie triglicerydów nie powinno
przekraczać natom iast 120 mg/dl. M imo że LDL-C jest
wciąż pierwszorzędowym celem leczenia, redukcja po­
ziomu VLDL i IDL jest również niezwykle istotna. Po­
m iar cholesterolu nie-HDL umożliwia ocenę wszystkich
CZĘŚĆ VI • Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
Skrajne do wysokiego* Wysokie
200-239 (5,2-6,2)2 > 240 (6,2)2
130-159 (3,4-4,1) > 160 (4.1)
> 60 (1,55)
120-199 (1,4-2,3) > 200 (2,3)
lipoprotein biorących udział w kaskadzie od VLDL do
LDL. Różnicowanie zaburzeń wymaga identyfikacji za­
angażowanych w nie frakcji lipoprotein (tab, 35-2). Dia­
gnostyka zaburzeń pierwotnych wymaga zazwyczaj
dodatkowych danych klinicznych i genetycznych oraz
wykluczenia wtórnych hiperlipidemii (tab. 35-3).
W niniejszym rozdziale opisano fenotypy zaburzeń
metabolizmu lipoprotein, w kolejnych rozdziałach obej­
mujących farmakologię ogólną i kliniczną leków przed­
stawiono natom iast środki stosowane w ich terapii.
PIERW OTNE
HIPERTRIGLICERYDEM IE
Hipertriglicerydem ii towarzyszy zwiększone ryzyko cho­
roby wieńcowej. VLDL i IDL są obecne w blaszkach m iaż­
dżycowych, a u pacjentów obserwuje się zwykle bogatą
w cholesterol frakcję VLDL o małej średnicy cząsteczki
oraz m ałe gęste cząsteczki LDL. Leczenie agresywne sto­
suje się u pacjentów z chorobą wieńcową i hipertriglice-
rydemią, u których występują czynniki ryzyka. Pacjenci
z poziomem triglicerydów powyżej 700 m g/dl powinni
mieć włączone leczenie zapobiegające ostrem u zapaleniu
trzustki, ponieważ przy tak wysokich stężeniach wysyce-
niu ulega lipaza lipoproteinowa.
Hipertriglicerydem ia jest istotnym elementem ze­
społu metabolicznego, który obejmuje także niski p o ­
ziom HDL-C, insulinooporność, nadciśnienie i otyłość
brzuszną. Często występuje również hiperurykem ia. In­
sulinooporność wydaje się mieć kluczowe znaczenie dla
tego procesu. Leczenie takich pacjentów często wymaga,
oprócz fibratów lub niacyny, stosowania także metform i-
ny lub agonisty receptorów aktywowanych proliferato-
rem peroksysomów gam m a (PPAR-y) lub obu tych leków
(patrz rozdz. 41), W tym ostatnim przypadku pioglita-
zon jest lekiem z wyboru, gdyż zmniejsza stężenie trigli­
cerydów, nie podnosząc poziomu LDL, Niezależnie od
przyczyny, hipertriglicerydem ia nasila się w obecności
zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2.
Rozdział 35 • Leld stosowane w dyslipidemiach 705

TABELA 35-2. Pierwotne hiperlipoproteinemie i icli leczenie

Schorzenie Objawy Dieta -I- monoterapia' Leczenie sitojarzone
Pierwotna chylomikronemia Podwyższenie chylomi­ Dieta (kwasy tłuszczowe Niacyna plus fibrat
(rodzinna niedoczynność lipazy kronów i VLDL omega-3, niacyna lub fibrat)
lipoproteinowej, jej kofaktora, inne)
Rodzinna hipertriglicerydemia
Ciężka Podwyższenie VLDL Kwasy tłuszczowe omega-3, Niacyna plus fibrat
i chylomikronów niacyna lub fibrat
Umiarkowana Podwyższenie VLDL; Kwasy tłuszczowe omega-3, Niacyna plus fibrat
możliwe podwyższenie niacyna lub fibrat
chylomikronów
Rodzinna złożona hiperlipoprote- Przeważnie podwyższe­ Kwasy tłuszczowe omega-3, Dwa 1ub trzy z wymie­
inemia nie VLD L niacyna, fibrat lub inhibitor nionych
reduktazy
Przeważnie podwyższe­ Niacyna, inhibitor reduktazy Dwa lub trzy z wymie­
nie LDL lub ezetymib nionych
Podwyższenie VLD L Kwasy tłuszczowe omega-3, Niacyna lub fibrat plus
i LDL niacyna lub inhibitor reduk­ inhibitor reduktazy^
tazy

Rodzinna dysbetalipoproteinemia Podwyższenie remnan­ Kwasy tłuszczowe omega-3, Fibrat plus niacyna lub
tów VLDL i remnantów fibrat lub niacyna każdy z nich plus inhibi­
chylomikronów tor reduktazy

Rodzinna hipercholesterolemia
Heterozygotyczna Podwyższenie LDL Inhibitor reduktazy, żywica, Dwa 1ub trzy z wy mie­
niacyna lubezetymib nionych leków

Homozygotyczna Podwyższenie LDL Niacyna, atorwastatyna, Niacyna plus inhibitor

rosuwastatyna lub ezetymib reduktazy plus ezety­
mib

Rodzinny defekt apo B Podwyższenie LDL Niacyna, inhibitor reduktazy Niacyna plus inhibitor
lub ezetymib reduktazy lub ezetymib

Lp(a) hiperlipoproteinemia Podwyższenie Lp(a) Niacyna

*Przed wprow adzeniem leczenia sl<oj3rzonego należy ro zw ażyć m onoterapię łączn ie z dietą bogatą w i<wasy om ega-3 pochodzenia m orskiego.
'N a le ż y w yb rać farm akologicznie zgodny inhibitor reduktazy (patrz tekst).

Pierwotna chylomikronemia VLDL, co określane jest jako lipemia mieszana (chylomi­

Chylomikrony nie występują w osoczu osób zdrowych po
10-godzinnym głodzeniu. Dziedziczony recesywnie nie­
dobór lipazy lipoproteinowej lub jej kofaktora apo C-II
jest zwykle związany ze znaczącą lipemią (stężenie tri­
glicerydów 2000-3000 m g/dl w przypadku typowej diety
amerykańskiej). Zaburzenia te mogą być nierozpoznane
do czasu wystąpienia ataku ostrego zapalenia trzustki.
U pacjentów mogą wystąpić kępki żółte wysiewne (żół-
taki), hepatospienomegalia, hipersplenizm, może także
dojść do przeładowania lipidami komórek piankowatych
w szpiku, wątrobie i śledzionie. Lipemię nasilają estroge­
ny, ponieważ zwiększają produkcję VLDL. Ciąża może
powodować znaczący wzrost stężenia triglicerydów p o ­
m im o przestrzegania zaleconej diety. Mimo że u pa­
cjentów tych występuje przeważnie chylomikronemia,
m oże dochodzić także do umiarkowanego podwyższenia
kronem ia na czczo oraz podwyższone VLDL). Niedobór
LPL jest rozpoznawany na podstawie oceny aktywności
lipolitycznej po dożylnym podaniu heparyny. Wstępne
rozpoznanie ustala się na podstawie wyraźnego spadku
stężenia triglicerydów kilka dn i po redukcji dziennego
spożycia tłuszczu poniżej 15 g. Znaczne ograniczenie
całkowitej zawartości tłuszczu w diecie jest podstawą
skutecznego leczenia długoterminowego. Niacyna, ńbra-
ty czy kwasy tłuszczowe omega-3 pochodzenia m orskie­
go mogą być korzystne w przypadku podwyższonego
stężenia VLDL. Na poziom triglicerydów istotny wpływ
mogą mieć w arianty genetyczne o odm iennych łoci, któ­
re uczestniczą w wewnątrznaczyniowej lipolizie, w tym
LMFl i apo A-V, GPI-HDL BPI oraz apo C-III.
706 CZĘŚĆ VI • Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej

TABELA 35-3. Wtórne przyczyny hiperlipoprote- Rodzinna złożona hiperlipoproteinemia

inemii
Jest to powszechne zaburzenie związane z częstszym
Hipertriglicerydemia Hipercholesterolemia występowaniem choroby wieńcowej. Chorzy mogą mieć
podwyższone stężenia VLDL, LDL lub obu frakcji, a ob­
Cukrzyca Niedoczynność tarczycy
raz może się z czasem zmieniać. W rodzinnej złożonej
Spożycie alkoholu Wczesna nerczyca hiperlipoproteinem ii dochodzi do około dw ukrotnego
zwiększenia sekrecji VLDL i wydaje się być dziedziczona
Ciężka nerczyca Zaawansowana lipemia
w sposób semidominujący. Stężenie triglicerydów może
Estrogeny Zespół fosfolipidowy być zwiększane przez czynniki opisane powyżej. Wzrost
stężenia cholesterolu i triglicerydów jest zwykle u m iar­
Mocznica Jadłowstręt psychiczny kowany, dlatego też wysiewne żółtaki zazwyczaj nie wy­
(anorexia nervosa)
stępują. Sama dieta nie norm alizuje poziomu lipidów.
Nadmiar kortykosteroidów Cholestaza W leczeniu tych pacjentów niezbędne jest zastosowanie
inhibitora reduktazy w m onoterapii albo w połączeniu
Obrzęk śluzakowaty Niedoczynność przysadki z niacyną czy fenofibratem. Przy kojarzeniu fenofibratu
Zaburzenia spichrzania Nadmiar kortykosteroidów z inhibitorem reduktazy zaleca się stosowanie prawasta-
glikogenu tyny lub rosuwastatyny, gdyż leki te nie są m etabolizo­
wane przez CYP3A4.
Niedoczynność przysadki
Akromegalia Rodzinna dysbetalipoproteinemia
Zespół fosfolipidowy w schorzeniu tym dochodzi do kumulacji rem nantów
Lipodystrofta chylomikronów i VLDL przy obniżonych stężeniach
LDL. Ze względu na to, że rem nanty zawierają duże ilo­
Inhibitory proteazy ści estrów cholesterolu, stężenie cholesterolu może być
tak samo wysoki jak stężenie triglicerydów. Rozpoznanie
potwierdza brak alleli e3 i e4 genu apo E lub stwierdze­
nie genotypu e2/e2. Często u pacjentów tych występują
Rodzinna hipertriglicerydemia żółtaki guzowate albo wysiewne czy też zlokalizowane
w fałdach skórnych dłoni charakterystyczne żółtaki dło­
A. Ciężka (zwykle lipemia mieszana) niowe. Tacy pacjenci są zazwyczaj otyli, a u części z nich
Lipemia m ieszana zazwyczaj w ynika z upośledzonego występuje upośledzenie tolerancji glukozy. W ymienione
usuwania lipoprotein bogatych w triglicerydy. Czynniki czynniki, jak i niedoczynność tarczycy mogą nasilać li­
zwiększające produkcję VLDL nasilają lipemię, ponie­ pemię. a miażdżyca naczyń wieńcowych i obwodowych
waż VLDL i chylomikrony są substratam i konkurują­ występuje u nich znacznie częściej. U trata masy ciała,
cym i o dostępność do LPL. Pierwotne mieszane lipemie w połączeniu ze zmniejszonym spożyciem tłuszczu, cho­
prawdopodobnie odzwierciedlają wieloczynnikowe za­ lesterolu i alkoholu mogą być wystarczające, zazwyczaj
burzenia genetyczne. Większość pacjentów ma otyłość jednak niezbędne jest zastosowanie niacyny lub fibra-
centralną z insulinoopornością. Inne czynniki zwiększa­ tu. W przypadkach bardziej opornych leki te mogą być
jące uwalnianie VLDL także nasilają lipemię. W zależno­ podawane razem, m ożna również dołączyć inhibitor re­
ści od stopnia ciężkości lipemii mogą pojawiać się żółtaki duktazy.
wysiewne, złogi triglicerydów w siatkówce, bóle w nad­ Apo E jest wydzielana także przez komórki glejo­
brzuszu czy zapalenie trzustki. Leczenie polega przede we w ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie bierze
wszystkim na stosowaniu diety ograniczającej spożycie udział w transporcie steroli. Wczesny początek choroby
tłuszczów, unikaniu alkoholu, egzogennych estrogenów, Alzheimera zależy od liczby alleia 4 genu apo E (patrz
redukcji wagi, aktywności fizycznej oraz suplementacji rozdz. 60).
kwasów tłuszczowych omega-3 pochodzenia morskiego.
Większość pacjentów wymaga również leczenia fibrata-
m i lub niacyną.
PIERW OTNE
B. Umiarkowana HIPERCHOLESTEROLEM IE
Pierwotne podwyższenie VLDL również odzwierciedla
predyspozycję genetyczną i jest nasilane przez czynniki
zwiększające szybkość uwalniania VLDL z wątroby, takie Rodzinna hipercholesterolemia
jak: otyłość, alkohol, cukrzyca i estrogeny. Leczenie obej­
muje modyfikację wymienionych czynników oraz w ra­ Rodzinna hipercholesterolemia jest dziedziczona autoso-
zie potrzeby zastosowanie fibratów lub niacyny. Kwasy m alnie dominująco. M imo że poziom LDL wzrasta przez
tłuszczowe omega-3 pochodzenia morskiego należą do całe dzieciństwo, rozpoznanie m ożna często ustalić już
cennych leków wspomagających. na podstawie podwyższonego stężenia cholesterolu
Rozdział 35 • Lel<i stosowane w dyslipidemiach
Jelito
RYCINA 35-2. Miejsca działania inłiibitorów redul<tazy
HMG-CoA, niacyny, ezetymibu i żywic stosowanych w leczeniu
hiperlipidemii. Liczba receptorów dla lipoprotein o niskiej gęsto­
ści (LDL) zwiększa się przy leczeniu żywicami i inhibitorami re­
duktazy HMG-CoA. VLDL - lipoproteiny o bardzo małej gęstości;
R - receptor dla LDL.
w krwi pępowinowej. U większości łieterozygot stężenie
cholesterolu waha się w granicach 260-500 mg/dl, p o ­
ziom triglicerydów jest zazwyczaj w normie. Często po­
jawiają się żółtaki ścięgien, a w 3. dekadzie życia mogą
wystąpić obwódka rogówki i kępki żółte powiek. Przed­
wcześnie występuje choroba wieńcowa. W homozygo-
tycznej postaci rodzinnej hipercholesterolemii, która
może prowadzić do wystąpienia w dzieciństwie choroby
wieńcowej, poziom cholesterolu przekracza często 1000
mg/dl, wcześnie pojawiają się także żółtaki guzowate
i żółtaki ścięgien. U tych pacjentów mogą również wy­
stąpić, podobne do blaszek miażdżycowych, wysklepione
żółtaki na zastawce aortalnej, żółtaki w fałdach między-
palcowych, pośladkach czy kończynach.
U podłoża rodzinnej hipercholesterolemii leży defekt
receptora LDL. U niektórych pacjentów ze złożoną hete-
rozygotycznością w obrębie alleli, dochodzi do tworzenia
nieczynnych i kinetycznie upośledzonych receptorów.
U pacjentów heterozygotycznych poziom LDL może być
norm alizowany za pom ocą złożonych schematów lecze­
nia (ryc. 35-2). Homozygoty i osoby ze złożoną heterozy-
gotycznością, u których receptory zachowały przynajm ­
niej m inim alną funkcję, mogą częściowo odpowiedzieć
na niacynę, ezetymib lub inhibitory reduktazy.
Rodzinny defel<t apolipoproteiny B-100
Defekt apo B-100 związany jest z receptorem dla LDL,
upośledza endocytozę LDL, prowadząc do umiarkowanej
707
hipercholesterolemii. Mogą wystąpić żółtaki ścięgien,
a zaburzenie to jest tak samo szeroko rozpowszechnione
jak rodzinna hipercholesterolemia. Odpowiedź na in h i­
bitory reduktazy jest zróżnicowana. Wzrost liczby recep­
torów LDL {up-regulation) w wątrobie nasila endocytozę
prekursorów LDL, ale nie zwiększa wychwytu cząsteczek
LDL z wadliwym ligandem. Zastosowanie niacyny może
mieć korzystny efekt poprzez zmniejszenie produkcji
VLDL.
Rodzinna złożona hiperlipoproteinemia
Jak opisano powyżej, niektóre osoby dotknięte tym scho­
rzeniem mogą mieć jedynie podwyższony poziom LDL.
Stężenie cholesterolu w surowicy jest zazwyczaj niższe
niż 350 mg/dl. Wskazane jest stosowanie diety zwykle
łącznie z inhibitorem reduktazy. W celu norm alizacji po­
ziomu LDL niezbędne może okazać się dodanie niacyny
lub ezetymibu.
Hiperlipoproteinemia Lp(a)
To dziedziczne schorzenie odpowiedzialne za szybszy
rozwój miażdżycy, jest spowodowane obecnością alíe­
la zwiększającego produkcję fragm entu cząsteczki biał­
ka (a). Poziom Lp(a) może być wtórnie podwyższony
u osób z ciężkim zespołem nerczycowym lub w niektó­
rych stanach zapalnych. U wielu pacjentów zastosowanie
niacyny zmniejsza poziom Lp(a).
Inne zaburzenia
Niedobór 7-a-hydroksylazy cholesterolu może podwyż­
szać LDL u heterozygot. U homozygot występuje dodat­
kowo podwyższenie triglicerydów, oporność na inhibito­
ry reduktazy i zwiększone ryzyko kam icy żółciowej czy
choroby wieńcowej. Hipercholesterolemia dziedziczo­
na autosomalnie recesywnie jest spowodowana mutacją
białka, które w prawidłowych w arunkach bierze udział
w endocytozie LDL. Niektóre mutacje w genie PCSK9
także powodują izolowane podwyższenie LDL. W lecze­
niu tych zaburzeń mogą być stosowane zamiennie niacy­
na, ezetymib i inhibitory reduktazy.
Niedobór HDL
Rzadkie schorzenia genetyczne, do których należą cho­
roba Tangiera i niedobór LCAT (acylotransferaza lecy­
tynowo-cholesterolowa), wiążą się ze skrajnie niskimi
stężeniami HDL. Częściej występuje rodzinna hipoalfa­
lipoproteinem ia - zaburzenie, w którym stężenie HDL
cholesterolu wynosi zwykle poniżej 35 mg/dl u mężczyzn
i 45 m g/dl u kobiet. Pacjenci ci mają tendencję do przed­
wczesnej miażdżycy, a obniżone stężenie HDL może być
jedynym stwierdzonym czynnikiem ryzyka. Postępowa­
nie powinno koncentrować się na unikaniu czynników
ryzyka lub ich leczeniu. Niacyna u wielu pacjentów po d ­
wyższa poziom HDL. Inhibitory reduktazy czy pochod­
ne kwasu fibrynowego posiadają mniejszą skuteczność.
708 CZĘŚĆ Vt
W hipertriglicerydem ii występuje obniżone stęże­
nie HDL cholesterolu, ponieważ następuje przekazywa­
nie estrów cholesterolu z HDL do lipoprotein bogatych
w triglicerydy. Leczenie hipertriglicerydem ii może przy­
czyniać się do zwiększania poziomu HDL bądź jego nor­
malizacji.
W TÓRNA
HIPERLIPOPROTEINEM IA
Przed zdiagnozowaniem pierwotnych przyczyn zabu­
rzeń lipidowych w pierwszej kolejności należy rozważyć
ich w tórne przyczyny. Najczęstsze z nich przedstawiono
w tabeli 35-3. Odchylenia w obrazie lipoprotein zazwy­
czaj cofają się po zastosowaniu skutecznego leczenia cho­
rób współistniejących.
■ Leczenie dietetyczne
hiperlipoproteinemii
Jeśli pacjent nie cierpi na jawną chorobę naczyń wień­
cowych lub obwodowych i możliwa jest elim inacja far­
m akoterapii, w pierwszej kolejności stosuje się leczenie
dietetyczne. Chorzy z rodzinną hipercholesterolemią lub
rodzinną złożoną hiperlipidemią zawsze wymagają tera­
pii lekami. Cholesterol i formy trans nasyconych kwasów
tłuszczowych należą do głównych czynników zwiększa­
jących poziom LDL, podczas gdy całkowita ilość spoży­
wanego tłuszczu, alkohol i nadm ierna ilość kalorii pod­
noszą poziom triglicerydów.
Sacharoza i fruktoza podnoszą VLDL. Alkohol
może powodować znaczną hipertriglicerydem ię p o ­
przez zwiększenie wątrobowego uw alniania VLDL. Syn­
teza i uwalnianie VLDL ulega nasileniu pod wpływem
nadm iernej podaży kalorii. Podczas utraty m asy ciała,
poziomy VLDL i LDL mogą być znacznie niższe niż te,
które m ożna uzyskać podczas prawidłowego bilansu ka­
lorycznego. Podsumowując, dieta jest leczeniem wystar­
czającym tylko po trwającej przynajmniej miesiąc stabi­
lizacji masy ciała.
Ogólne zalecenia obejmują ograniczenie całkowi­
tej ilości kalorii przyjmowanych z tłuszczu do 20-25%
dziennego spożycia, tłuszczów nasyconych do 8% oraz
cholesterolu do mniej niż 200 mg/dobę. Postępowanie to
przyczynia się do redukcji stężenia cholesterolu w osoczu
w granicach 10-20%. Zalecane jest spożywanie cukrów
złożonych oraz błonnika, powinny dominować także
formy cis jednonienasyconych kwasów tłuszczowych.
Redukcja masy ciała, ograniczenie ilości spożywanych
kalorii i unikanie alkoholu są szczególnie ważne dla p a­
cjentów z podwyższonym poziomem VLDL i IDL.
W pływ spożywanych tłuszczów na hipertriglicery­
demię jest zróżnicowany i zależy od układu podwój­
nych wiązań w cząsteczce kwasów tłuszczowych. Kwasy
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
tłuszczowe omega-3 pochodzące z rybiego oleju, ale nie
te ze źródeł roślinnych, pobudzają aktywowany prolife-
ratorem peroksysomów receptor alfa (PPAR-a) i mogą
powodować silne obniżenie poziom u triglicerydów
u niektórych pacjentów. Mogą wykazywać także działa­
nie przeciwzapalne i antyarytmiczne. Kwasy tłuszczowe
omega-3 są dostępne bez recepty, jako triglicerydy p o ­
chodzenia morskiego, lub jako leki na receptę (Lovaza)
zawierające estry etylowe kwasów tłuszczowych ome-
ga-3. Zalecana dawka Lovazy wynosi 4 g/dobę, Koniecz­
ne jest określenie zawartości kwasu dokozaheksaenowe-
go i eikozapentaenowego w preparatach wydawanych
bez recepty. Należy przyjmować odpowiednie ilości, aby
dostarczyć do 3-4 g tych tłuszczów dziennie. Niezwy­
kle ważne jest, by preparaty nie zawierały rtęci i innych
zanieczyszczeń. W odróżnieniu od kwasów omega-3,
kwasy tłuszczowe omega-6 obecne w olejach roślinnych
mogą powodować wzrost poziom u triglicerydów.
Pacjenci z pierwotną chylom ikronem ią i niektó­
rzy z mieszaną lipem ią m uszą spożywać dietę znacznie
ograniczoną w całkowitą zawartość tłuszczu (10-20 g/
dobę, z czego 5 g powinny stanowić oleje roślinne bogate
w niezbędne kwasy tłuszczowe). Należy podawać także
w itam iny rozpuszczalne w tłuszczach.
Poziom homocysteiny, która inicjuje prom iażdżyco-
we zmiany w śródbłonku, może u wielu pacjentów ulec
redukcji poprzez ograniczenie spożycia białka do ilości
niezbędnej do wym iany aminokwasów. W ciężkiej ho-
mocysteinemii zalecana jest także suplementacja kwasu
foliowego oraz innych w itam in z grupy B.
■ Farmakologia
ogólna i kliniczna
leków stosowanych
w hiperlipidemii
Decyzja o zastosowaniu farm akoterapii opiera się na
znajomości konkretnego zaburzenia metabolicznego
i jego wpływu na rozwój miażdżycy czy zapalenie trzust­
ki. Proponowane schematy leczenia głównych zaburzeń
lipoprotein przedstawiono w tabeli 35-2. Aby osiągnąć
pełny efekt terapeutyczny, stosowana dieta powinna być
kontynuowana, a leków podawanych w hiperlipidemii
pow inny unikać kobiety w ciąży, planujące ciążę i m at­
ki karmiące. Wszystkie leki zmieniające stężenie lipo­
protein w osoczu mogą wymagać dostosowania dawki
warfaryny i leków przeciwzakrzepowych pochodnych
indandionu. Dzieci z heterozygotyczną rodzinną hiper­
cholesterolemią mogą być leczone żywicą lub inhibitora­
mi reduktazy, zazwyczaj po ukończeniu 7-8. roku życia,
kiedy zasadniczo kończy się m ielinizacja ośrodkowego
układu nerwowego. Decyzja o zastosowaniu farm ako­
terapii pow inna zostać podjęta na podstawie poziomu
LDL, obecności innych czynników ryzyka, wywiadu
Rozdział 35 • Leki stosowane w dyslipidemiactj
rodzinnego i wieku dziecka. W przypadku braku licz­
nych czynników ryzyka czy złożonych dyslipidemii ge­
netycznych leki rzadko wskazane są przed 16. rokiem ży­
cia.
KOM PETYCYJNE INHIBITORY
REDU KTAZY HM G-COA
(INHIBITORY REDUKTAZY;
„STATYNY”)
Związki te są strukturalnym i analogam i HMG-CoA
(3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, ryc. 35-3).
Do tej grupy należą: lowastatyna, atorwastatyna, fluwa-
statyna, prawastatyna, symwastatyna, rosuwastatyna
i pitawastatyna. Są one najbardziej skutecznymi leka­
mi w obniżaniu poziomu LDL. Zmniejszają także stres
oksydacyjny i reakcję zapalną naczyń, zwiększając przez
to stabilność blaszek miażdżycowych. Standardową
praktyką jest obecnie stosowanie inhibitorów reduktazy
bezpośrednio po wystąpieniu ostrego zespołu wieńcowe­
go, niezależnie od poziom u lipidów.
Budowa chemiczna i farmakol<inetyka
Lowastatyna i symwastatyna są nieaktywnym i prolekami
laktonowymi, które w przewodzie pokarm ow ym ulegają
Zredukowany
metabolit HMG-CoA
HoC
H ,C '
Lowastatyna
RYCINA 35-3. Hamowanie reduktazy HMG-CoA. U góry: metabolit pośredni HMG-CoA będący bezpośrednim prekursorem mewalo­
nianu, głównego związku w syntezie cholesterolu. U dołu: struktura lowastatyny i jej aktywnego metabolitu, pokazano podobieństwo
do metabolitu pośredniego HMG-CoA (miejsca zacienione).
709
hydrolizie do aktywnych pochodnych p-hydroksylowych,
podczas gdy prawastatyna zawiera otw arty aktywny
pierścień laktonowy. Atorwastatyna, fluwastatyna i ro ­
suwastatyna są aktyw nym i pochodnym i zawierającymi
fluor. W chłanianie przyjętej dawki inhibitora reduktazy
waha się w granicach od 40% do 75%, z wyjątkiem flu-
wastatyny, która wchłania się prawie całkowicie. Wszyst­
kie podlegają znacznemu efektowi pierwszego przejścia
w wątrobie. Większość wchłoniętej dawki wydalana jest
z żółcią; 5-20% jest wydalana z moczem. Okres półtrw a­
nia waha się od 1 do 3 godzin, z wyjątkiem atorwastaty-
ny (14 godzin), pitawastatyny (12 godzin) i rosuwastaty­
ny (19 godzin).
Mechanizm działania
Reduktaza HM G-CoA bierze udział w pierwszym eta­
pie biosyntezy steroli. Aktywne formy inhibitorów re­
duktazy są strukturalnym i analogam i formy pośred­
niej HM G-CoA (ryc. 35-3), tworzonej przez reduktazę
HM G-CoA w trakcie syntezy mewalonianu. Analogi te
powodują częściowe zaham owanie enzymu, upośledza­
jąc syntezę izoprenoidów, takich jak ubichinon i doli-
chol, oraz prenylację białek. Znaczenie biologiczne tego
zjawiska nie jest znane. Pewne jest natom iast zwiększa­
nie przez inhibitory reduktazy ilości receptorów LDL
o wysokim powinowactwie. Zjawisko to powoduje przy­
spieszenie tempa katabolizm u LDL i nasilenie w ątrobo­
wego wychwytu prekursorów LDL (remnantów VLDL)
COO“
OH
Mewalonian
Lowastatyna (aktywny metabolit)
710 CZĘŚĆ VI
z krwi, co skutkuje obniżeniem LDL (ryc. 35-2). Z po­
wodu znacznego efektu pierwszego przejścia, głównym
miejscem działania jest wątroba. Preferencyjny wpływ
niektórycli pocłiodnycłi na wątrobę wydaje się być za­
leżny od tkankowo-specyficznych różnic w wychwycie.
W ystępuje także niewielkie obniżenie poziomu triglice­
rydów w osoczu i niewielkie zwiększenie stężenia HDL.
Badania kliniczne z udziałem licznych statyn wykaza­
ły znaczną redukcję nowych epizodów wieńcowych oraz
epizodów zakrzepowo-zatorowego udaru niedokrw ien­
nego mózgu. W efekty działania statyn poza zmniejsza­
niem poziomu lipoprotein wydają się być zaangażowane
inne dodatkowe mechanizmy. Dostępność grup izopre-
nylowych, pochodzących ze szlaku HMG-CoA, do pro­
cesu prenylacji białek ulega zmniejszeniu pod wpływem
statyn, co skutkuje ograniczeniem potranslacyjnej m o­
dyfikacji białek Rho i Rab. Prenylowane Rho aktywuje
kinazę Rho, która zaangażowana jest w liczne m echani­
zmy naczyniowe. Obserwacja wcześniejszej redukcji no­
wych incydentów wieńcowych niż zm ian w morfologii
blaszek naczyń tętniczych sugeruje istotny wpływ efek­
tów plejotropowych. Ograniczenie zaś prenylacji białka
Rab zmniejsza grom adzenie się protein Ap w neuronach,
co może łagodzić objawy choroby Alzheimera,
Zastosowanie terapeutyczne i dawl<owanie
Inhibitory reduktazy zarówno samodzielnie, jak i w po­
łączeniu z żywicami, niacyną lub ezetym ibem skutecznie
obniżają LDL. Nie zaleca się stosowania tych leków u ko­
biet z hiperlipidemią planujących ciążę, ciężarnych oraz
karm iącym piersią. Zastosowanie u dzieci ogranicza się
do pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią i rodzinną
złożoną hiperlipidemią.
W związku z tym , że synteza cholesterolu zacho­
dzi głównie w nocy, inhibitory reduktazy - z wyjątkiem
atorwastatyny i rosuwastatyny - przy dawkowaniu raz
na dobę powinny być podawane wieczorem. Ich wchła­
nianie (z wyjątkiem prawastatyny) zwiększa się w obec­
ności pokarm u. Dzienna dawka lowastatyny waha się od
10 do 80 mg. Siła działania prawastatyny w przeliczeniu
na masę ciała jest zbliżona do lowastatyny, a zalecana
m aksym alna dzienna dawka wynosi 80 mg. Symwasta­
tyna jest dwa razy silniejsza i stosuje się ją w dawkach
5-80 mg na dobę. Ze względu na wzrost ryzyka wystą­
pienia m iopatii przy dawce 80 mg/dobę, w czerwcu 2011
roku FDA wydała wytyczne dotyczące dawkowania sym-
wastatyny i preparatu Yytorin. Fluwastatyna wydaje się
być o połowę słabsza od lowastatyny w przeliczeniu na
masę ciała i jest stosowana w dawkach 10-80 mg/dobę,
atorwastatyna zaś w dawkach 10-80 mg/dobę. Najbar­
dziej skutecznym lekiem w terapii ciężkiej hipercho­
lesterolemii jest rosuwastatyna, stosowana w dawkach
5-40 mg/dobę. U chorych z um iarkowaną i ciężką hi­
percholesterolemią nachylenie krzywej dawka-efekt dla
prawastatyny, a zwłaszcza fluwastatyny ma tendencję do
zakrzywiania się w górnej granicy dawek. Krzywe dla
pozostałych statyn przebiegają nieco bardziej liniowo.
« Leki stosowane w leczeniu chorób krwi. zapaleń i dny moczanowej
Działania niepożądane
u niektórych pacjentów występuje okresowy wzrost
aktywności am inotransferaz (do 3-krotnej wartości
normy), którem u zwykle nie towarzyszą inne objawy
uszkodzenia wątroby. Leczenie u tych osób może być
kontynuowane pod w arunkiem m onitorowania poziomu
am inotransferaz. U części pacjentów z podstawowymi
chorobam i wątroby lub nadużywających alkoholu w wy­
wiadzie, poziom tego enzym u może 3-krotnie przekra­
czać normę, co zapowiada bardziej poważne uszkodzenie
wątroby. U chorych mogą wystąpić apatia, brak apetytu
i silne obniżanie LDL. W takich przypadkach oraz u pa­
cjentów, u których aktywność am inotransferaz 3-krotnie
przekracza górną granicę normy, terapia pow inna zostać
natychm iast przerwana. Leki te ze szczególną ostrożno­
ścią, w niższych dawkach, należy stosować u pacjentów
z uszkodzeniem miąższu wątroby. Azjatów i osób w wie­
ku podeszłym. Ciężka choroba wątroby może wykluczyć
ich zastosowanie. Aktywność am inotransferaz pow inna
być mierzona przed włączeniem leku, po 1-2 miesiącach,
a następnie co 6-12 miesięcy trw ania terapii (przy stabil­
nych wartościach). U pacjentów przyjmujących jedno­
cześnie inne leki mogące wchodzić w interakcję ze staty-
nam i, m onitorowanie poziomu enzymów wątrobowych
pow inno być częstsze. Podczas leczenia statynam i p o ­
ziom glukozy na czczo może wzrosnąć o 5-7 mg/dl.
Niewielki wzrost aktywności kinazy kreatynowej
(creatine kinase - CK) w osoczu obserwuje się u pa­
cjentów przyjmujących inhibitory reduktazy, co zwykle
związane jest ze znacznym wysiłkiem fizycznym. Dużo
rzadziej występuje znaczne podwyższenie aktywności
CK, którem u towarzyszy złe samopoczucie lub osłabienie
mięśni szkieletowych. Jeśli lek nie zostanie odstawiony,
może dojść do mioglobinurii, która prowadzi do uszko­
dzenia nerek. Miopatia może wystąpić przy monoterapii,
częściej jednak przy jednoczesnym stosowaniu określo­
nych leków. Zm ienność genetyczna dotycząca transpor­
tera wychwytu wątrobowego (OATPIBI) predysponuje
do ciężkiej m iopatii czy rabdomiolizy indukowanej przez
statyny.
Katabolizm lowastatyny, symwastatyny i atorw asta­
tyny zachodzi głównie przy użyciu CYP3A4, podczas
gdy rozkład fluwastatyny i rosuwastatyny oraz w m niej­
szym stopniu pitawastatyny odbywa się za pośrednic­
twem CYP2C9. W katabolizm prawastatyny zaanga­
żowane są inne drogi, w tym sulfonowanie. Inhibitory
reduktazy zależne od 3A4 mają tendencję do kumulacji
we krwi w obecności leków hamujących bądź konkuru­
jących o cytochrom 3A4. Należą do nich antybiotyki ma-
krolidowe, cyklosporyna, ketokonazol i jego pochodne,
inhibitory proteazy HIV, takrolim us, nefazodon, fibraty,
paroksetyna, wenlafaksyna i inne (patrz rozdz. 4). Jed­
noczesne stosowanie inhibitorów reduktazy z am iodaro-
nem lub werapamilem zwiększa ryzyko miopatii.
Z drugiej strony leki, takie jak fenytoina, gryzeo-
fulwina, barbiturany, ryfam picyna i tiazolidyno-
diony, zwiększają ekspresję CYP3A4 i mogą obniżać
stężenie inhibitorów reduktazy zależnych od 3A4. Inhi­
bitory CYP2C9, takie jak ketokonazol i jego pochodne.
Rozdział 35 • Leki stosowane w dyslipidemiach
metronidazol, sulfinpyrazon, am iodaron i cymetydyna,
mogą zwiększać osoczowe stężenie fluwastatyny i rosu­
wastatyny Prawastatyna i rosuwastatyna wydają się być
lekami z wyboru przy jednoczesnym stosowaniu wera-
pam ilu, leków przeciwgrzybiczych z grupy ketokonazolu,
m akrolidów i cyklosporyny. Stosowane dawki powinny
być niższe, a pacjent częściej monitorowany. Osoczo­
we stężenia lowastatyny, symwastatyny i atorwastaty­
ny mogą być podwyższone u pacjentów spożywających
więcej niż 1 litr soku grejpfrutowego dziennie. Wszystkie
statyny przechodzą glikozylację, co prowadzi do interak­
cji z gemiibrozylem.
Aktywność kinazy kreatynowej pow inna być m onito­
rowana u pacjentów przyjmujących leki, które podawane
łącznie z innym i mogą powodować interakcje. U wszyst­
kich pacjentów aktywność CK pow inna być zmierzona
przed włączeniem leku. Jeśli pojawią się bóle m ięśnio­
we, tkliwość lub osłabienie, należy niezwłocznie ozna­
czyć CK. Znaczny wzrost jej aktywności w porównaniu
z wartościami wyjściowymi wymaga odstawienia leku.
Miopatia zwykle szybko się cofa po zaprzestaniu tera­
pii. W przypadku niepewnego przebiegu pacjent powi­
nien znaleźć się ponownie pod ścisłą kontrolą. Zgłaszano
przypadki m iopatii bez podwyższenia CK. Rzadko ob­
serwowano przypadki nadwrażliwości, takie jak zabu­
rzenia toczniopodobne i neuropatie obwodowe.
W przypadku poważnej choroby, urazu lub dużych
zabiegów chirurgicznych leki z tej grupy powinny być
czasowo odstawiane.
N IACYNA (KW AS NIKO TYNOW Y)
Niacyna (lecz nie niacynam id) u większości pacjentów
obniża poziom VLDL, LDL i Lp(a). Często też znacznie
zwiększa poziom HDL.
Budowa chemiczna i farmakokinetyl^a
w organizmie niacyna (witamina B^) przekształcana jest
do amidu, który następnie włączany jest do dinukleoty-
du nikotynam idoadeninowego (NAD). Niacyna jest wy­
dalana z moczem w formie niezmienionej bądź w postaci
kilku metabolitów.
Mechanizm działania
Niacyna ham uje sekrecję VLDL, co z kolei zmniejsza
produkcję LDL (ryc. 35-2). Zwiększone usuwanie VLDL
na drodze LPL przyczynia się do redukcji stężenia tri­
glicerydów, Niacyna nie wpływa na produkcję kwasów
żółciowych. W ydalanie obojętnych steroli ze stolcem
gwałtownie wzrasta, podobnie jak mobilizacja choleste­
rolu z magazynów tkankowych, ustala się wówczas nowy
stan stacjonarny. Spada szybkość katabolizmu HDL, ob­
niża się stężenie fibrynogenu, a poziomy tkankowego
aktywatora plazm inogenu wydają się wzrastać. Niacyna
hamuje na drodze receptorowej wewnątrzkomórkową li­
pazę w tkance tłuszczowej, ograniczając napływ wolnych
711
kwasów tłuszczowych do wątroby, co prawdopodobnie
zmniejsza produkcję VLDL. Nie dochodzi jednak do
długotrwałego hamowania tego enzymu.
Zastosowanie terapeutyczne i dawkowanie
Niacyna łącznie z żywicą lub inhibitorem reduktazy nor­
malizuje LDL u większości pacjentów z heterozygotyczną
rodzinną hipercholesterolemią, a także innym i formami
hipercholesterolemii. Te połączenia lekowe są również
wskazane w niektórych przypadkach zespołu nerczyco-
wego. W ciężkiej lipemii mieszanej nie w pełni reagują­
cej na dietę, niacyna często powoduje znaczne obniżenie
triglicerydów, a efekt ten nasilany jest przez kwasy tłusz­
czowe omega-3 pochodzenia morskiego. Pomocna jest
u pacjentów ze złożoną hiperlipidemią i dysbetalipopro-
teinemią. Jest to niewątpliwie najbardziej efektywny lek
podnoszący poziom HDL i jedyny obniżający Lp(a).
W leczeniu heterozygotycznej rodzinnej hipercho­
lesterolemii większość pacjentów wymaga 2-6 g niacy­
ny na dobę; większa dawka nie powinna być stosowana.
W przypadku innych form hipercholesterolemii i hi­
pertriglicerydem ii 1,5-3,5 g na dobę jest często wystar­
czające. Krystaliczną niacynę należy podawać w daw­
kach podzielonych podczas posiłków, rozpoczynając od
100 mg, dwa lub trzy razy dziennie, stopniowo zwiększa­
jąc dawkę.
Działania niepożądane
Większość osób na początku terapii lub w czasie zwięk­
szania dawkowania doświadcza nieszkodliwego roz­
szerzenia naczyń skórnych z odczuciem gorąca po każ­
dorazowej dawce. Efekt ten związany z uwalnianiem
prostaglandyn ulega osłabieniu po wcześniejszym około
półgodzinnym podaniu 81-325 mg aspiryny. Ibuprofen
podawany raz dziennie również łagodzi uderzenia go­
rąca, a w ciągu kilku dni przy dawkach powyżej 1,5-3 g
na dobę rozwija się zjawisko tachyfilaksji. Pacjent po­
winien zostać poinformowany o możliwości wystąpie­
nia uderzeń gorąca oraz ich niskiej szkodliwości. Opi­
sywano także występowanie świądu, wysypek, suchości
skóry lub błon śluzowych oraz rogowacenia ciemnego
(acanthosis nigricans). To ostatnie stanowi przeciwwska­
zanie do stosowania niacyny, gdyż wiązane jest z insuli­
noopornością. Niektórzy pacjenci odczuwają nudności
i dyskomfort w jamie brzusznej. Wielu chorych może
kontynuować przyjmowanie leku po zmniejszeniu daw­
ki, łącznie z inhibitoram i wydzielania soku żołądkowego
bądź lekami zobojętniającymi, niezawierającymi glinu.
Niacyny należy unikać u większości pacjentów z ciężką
chorobą wrzodową.
Może wystąpić przemijający dw ukrotny wzrost ak­
tywności am inotransferaz w stosunku do normy, zwykle
niezwiązany z uszkodzeniem wątroby. Jednak funkcja
wątroby powinna być zbadana przed włączeniem lecze­
nia, a następnie kontrolowana w odpowiednich odstę­
pach czasu. W rzeczywistości hepatotoksyczność pojawia
się rzadko i w takich przypadkach lek należy odstawić.
Istnieje związek pom iędzy występowaniem ciężkich
712 CZĘŚĆ VI
uszkodzeń wątroby, włączając ostrą m artwicę, a przyj­
mowaniem dostępnycli bez recepty preparatów niacyny
o przedłużonym uwalnianiu. Efektu tego nie odnoto­
wano dotychczas w przypadku tylko jednego preparatu
o nazwie Niaspan, podawanego wieczorem w dawce 2
g lub mniejszej. Może wystąpić upośledzona tolerancja
węglowodanów, zwłaszcza u osób z otyłością, która jest
odwracalna u większości pacjentów, z wyjątkiem tych
z utajoną cukrzycą. Niacyna może być stosowana u cho­
rych z cukrzycą leczonych insuliną oraz u niektórych pa­
cjentów otrzymujących doustne leki przeciwcukrzycowe.
U niektórych pacjentów niacyna może nasilać insulino­
oporność, co często wynika ze zwiększenia dawki insu­
liny i doustnych leków przeciwcukrzycowych. U innych
zaś pojawia się hiperurykem ia, co sporadycznie może
wywołać dnę. W razie potrzeby m ożna zastosować al-
lopurynol łącznie z niacyną. M akrocytoza czerwonych
krw inek jest często obserwowana przy wyższych daw­
kach niacyny, nie jest to jednak wskazanie do przerw ania
leczenia. Znaczny niedobór płytek krw i rzadko wystę­
puje i jest odwracalny po zaprzestaniu leczenia. Niacy­
na rzadko powoduje arytm ie, zwłaszcza przedsionkowe,
oraz obrzęk plam ki żółtej. Należy zalecić pacjentom zgła­
szanie przypadków rozmazanego widzenia z odległości.
Niacyna może nasilać działanie leków przeciwnadci-
śnieniowych, co wymaga dostosowania ich dawkowania.
Odnotowano występowanie wad wrodzonych u zwierząt
otrzymujących bardzo wysokie dawki niacyny.
POCHODNE KW ASU
FIBRYNOW EGO (FIBRATY)
Gemfibrozyl i fenofibrat obniżają stężenia VLDL i u nie­
których pacjentów również LDL. Inny fibrat, bezaßbrat,
nie jest jeszcze dostępny w Stanach Zjednoczonych.
Budowa chemiczna i farmal<okinetyka
Gemfibrozyl jest ilościowo wchłaniany z jelita, silnie
wiąże się z białkam i osocza. Podlega krążeniu wątrobo-
wo-jelitowemu i łatwo przechodzi przez łożysko. Okres
półtrw ania wynosi 1,5 godziny. W 70% jest wydalany
przez nerki, głównie w postaci niezmienionej. Część leku
ulega m etabolizmowi w wątrobie do pochodnych hy-
droksymetylowych, karboksylowych i chinolowych. Fe­
nofibrat jest estrem izopropylowym całkowicie hydroli-
zowanym w jelitach, a jego okres półtrw ania wynosi 20
godzin. W 60% jest wydalany z moczem jako glukuro-
nian, a około 25% ze stolcem.
CHi
^ - o — CH j— CHg— CHj— C— COOH
CH3
CH3
Gemfibrozyl
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
CHg
O— C— C— 0 -CH(CH3 )2
CH30
Fenofibrat
Mechanizm działania
Fibraty działają poprzez aktywację jądrowego recepto­
ra transkrypcyjnego PPAR-a. Poprzez wpływ na trans-
krypcję powodują regulację w górę cząstek LPL, apo
A-I, apo A-II oraz regulację w dół inhibitora lipolizy apo
C-III. Główny ich efekt związany jest ze wzrostem utle­
niania kwasów tłuszczowych w wątrobie i m ięśniach p o ­
przecznie prążkowanych (ryc. 35-4). Powodują nasilenie
lipolizy triglicerydów zawartych w lipoproteinach, przy
udziale LPL. Osłabieniu natom iast ulega wew nątrzko­
mórkowa lipoliza tkanki tłuszczowej. Obniża się poziom
VLDL, częściowo poprzez mniejsze uwalnianie z w ątro­
by. U większości pacjentów obserwuje się jedynie nie­
wielkie zmniejszenie poziom u LDL. U innych, zwłasz­
cza tych ze złożoną hiperlipidemią, obniżeniu poziomu
triglicerydów towarzyszy zwykle podwyższenie LDL.
Cholesterol HDL zwiększa się nieznacznie, co częścio­
wo wynika z obniżenia poziomu triglicerydów w osoczu
i zmniejszenia w ym iany estrów cholesterolu na triglice­
rydy we frakcji HDL.
Zastosowanie terapeutyczne i dawkowanie
Fibraty są stosowane w hipertriglicerydemiach, w k tó ­
rych dom inują VLDL, oraz w dysbetalipoproteinemiach.
Mogą być również skuteczne w leczeniu hipertriglicery­
demii, będącej skutkiem terapii przeciwwirusowej inhi­
bitoram i proteazy. Najczęściej stosowana dawka gemfi-
brozylu wynosi 600 mg, stosowana doustnie raz lub dwa
razy na dobę. Fenofibrat (Tricor) podaje się w postaci ta­
bletek w dawce 48 mg w ilości jedna do trzech tabletek
(lub jedna 145 mg) na dobę. W chłanianie gemfibrozylu
nasila się w trakcie posiłku.
Działania niepożądane
Działania niepożądane, takie jak wysypka, zaburzenia
żołądkowo-jelitowe, miopatia, arytm ie, hipokaliemia,
podwyższony poziom am inotransferaz czy fosfatazy al­
kalicznej we krwi, występują rzadko. U nielicznych pa­
cjentów może dojść do obniżenia ilości białych krw inek
i hem atokrytu. Oba leki nasilają działanie leków prze­
ciwzakrzepowych pochodnych kum aryny i indandionu,
dlatego też dawkowanie pow inno zostać odpowiednio
dostosowane. Rabdomioliza występuje rzadko, a ryzyko
m iopatii wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu inhibi­
torów reduktazy. Fenofibrat jest fibratem z wyboru w te­
rapii skojarzonej ze statynam i. U pacjentów 2 choroba­
mi wątroby i nerek należy unikać stosowania tych leków.
Wydaje się, że niewielki wzrost ryzyka powstania kam ie­
ni żółciowych związany jest ze zwiększoną zawartością
Rozdział 35 » Leki stosowane w dyslipidemiach
Mięśnie szl^ieletowe
/śródbłonek
Naczynia
krwionośne
Wątroba
Synteza Apo CIII |
Synteza Apo Al I Apo Ali f
R Y C IN A 35-4. Wątrobowe i obwodowe działanie fibratów. Efekty te związane są z pobudzeniem receptora aktywowanego prolifera-
torem peroksysomów-a, który reguluje ekspresję wielu białek. LPL - lipaza lipoproteinowa; V L D L - lipoproteiny o bardzo małej gęsto­
ści.
cholesterolu w żółci. Dlatego też fibraty należy ostrożnie
stosować u pacjentów z chorobam i dróg żółciowych oraz
u osób z grupy ryzyka, do których należą kobiety, osoby
z otyłością i rdzenni Amerykanie.
ŻYW ICE W IĄŻĄCE KW ASY
ŻÓŁCIOW E
Kolestipol, cholestyram ina i kolesewelam są przydatne
tylko w przypadkach, w których obserwuje się podwyż­
szony poziom frakcji LDL. U pacjentów ze współistnieją­
cą hipertriglicerydem ią poziomy VLDL mogą dodatko­
wo wzrosnąć po leczeniu żywicami.
Budowa chemiczna i farmal<ol<inetyka
Leki te to duże, polimeryczne, nierozpuszczalne w wo­
dzie, kationowe żywice jonowymienne. W świetle jelita
łączą się z kwasami żółciowymi, zapobiegając ich reab-
sorpcji. Żywice nie wchłaniają się w przewodzie pokar­
mowym.
Mechanizm działania
Kwasy żółciowe, będące m etabolitam i cholesterolu,
są zwykle skutecznie reabsorbowane w jelicie czczym
i okrężnicy (ryc. 35-2). Podczas stosowania żywic ich wy­
dalanie zwiększa się dziesięciokrotnie na skutek zwięk­
szonej konwersji cholesterolu do kwasów żółciowych
za pośrednictwem 7a-hydroksylazy w wątrobie, proce­
su zazwyczaj kontrolowanego przez ujemne sprzężenie
713
I Utlenianie kwasów
' tłuszczowych
tłuszczowe
^7
Lipaza lipoproteinowa }¡r [^
Hydroliza VLDL,
chylomikronów.
1 VLDL, I i triglicerydów
¡W y d M la n ie ^
Triglicerydy
♦
! Synteza |
Kwasy tłuszczowe
; Utlenianie^
t
Produkty utleniania
zwrotne. Zmniejszenie aktywacji receptora FXR przez
kwasy żółciowe może spowodować niewielki wzrost stę­
żenia triglicerydów w osoczu, może być także przyczyną
poprawy m etabolizmu glukozy u osób z cukrzycą. Ten
ostatni spowodowany jest wzrostem sekrecji inkretyn
i glukagonopodobnego peptydu 1 w jelicie, co powoduje
nasilone wydzielanie insuliny. Zwiększony wychwyt LDL
i IDL z osocza jest spowodowany zwiększeniem gęstości
receptorów LDL, zwłaszcza w wątrobie. W związku z tym
żywice nie są skuteczne u pacjentów z homozygotyczną
postacią rodzinnej hipercholesterolemii, u których brak
jest prawidłowych receptorów, ale mogą być efektywne
u pacjentów z wadliwym receptorem w złożonych posta­
ciach heterozygotycznych.
Zastosowanie terapeutyczne i dawkowanie
żywice stosowane są w leczeniu pacjentów z pierwotną
hipercholesterolemią, powodując w przybliżeniu 20%
spadek poziomu cholesterolu LDL przy użyciu maksy­
malnych dawek. U pacjentów ze złożoną hiperlipidemią
zastosowanie żywic w celu obniżenia frakcji LDL może
spowodować wzrost frakcji VLDL, co wymaga włączenia
drugiego leku, np. niacyny. Żywice podawane są w połą­
czeniu z innym i lekami w celu silniejszego obniżenia po­
ziomu cholesterolu (patrz poniżej). Mogą być pomocne
w łagodzeniu świądu u pacjentów z cholestazą i nagro­
madzeniem soli żółciowych. Z uwagi na fakt, że żywice
wiążą glikozydy naparstnicy, mogą być stosowane w le­
czeniu zatruć tym i lekami.
Kolestipol i cholestyram ina są dostępne w formie gra­
nulatów. Zalecane jest stopniowe zwiększanie dawki od
4-5 g/dobę do 20 g/dobę. Dla uzyskania maksymalnego
714 C ZĘŚĆ VI
efektu może być niezbędne podanie 30-32 g/dobę. Prze­
ciętna dawka u dzieci wynosi 10-20 g/dobę. Żywice
w postaci granulatu rozpuszcza się w wodzie lub soku
i pozostawia w celu uwodnienia przez 1 minutę. Kolesti­
pol jest dostępny także w formie 1 g tabletek, które na­
leży połykać w całości, przy maksymalnej dawce dobo­
wej 16 g. Kolesewelam jest dostępny w tabletkach 625 mg
oraz w postaci zawiesiny (w opakowaniu po 1875 mg lub
3750 mg). Dawka m aksym alna to 6 tabletek lub 3750 mg
zawiesiny dziennie. Żywice powinny być przyjmowane
w dwóch lub trzech dawkach podczas posiłku. Podawa­
nie między posiłkam i jest nieskuteczne.
Działania niepożądane
Typowe dolegliwości to zaparcia i wzdęcia, zwykle ustę­
pujące po zwiększeniu ilości błonnika w diecie lub m ie­
szaniu żywicy z ziarnam i psyllium. Żywic nie powinno
się stosować u pacjentów z uchyłkowatością. Niekiedy
występują zgaga i biegunka, a u pacjentów z wcześniej
rozpoznanym i chorobam i jelit lub cholestazą mogą p o ­
jawić się biegunki tłuszczowe. Wyjątkowo występuje
zaburzenie w chłaniania witam iny K prowadzące do hi­
poprotrom binem ii, dlatego u pacjentów przyjmujących
żywice i antykoagulanty czas protrom binowy powinien
być mierzony częściej. Rzadko zdarzają się zaburzenia
wchłaniania kwasu foliowego. Działanie niepożądane,
takie jak wzrost tworzenia kam ieni żółciowych, szcze­
gólnie u osób otyłych, w praktyce występowało rzadziej
niż oczekiwano.
Absorpcja niektórych leków, w tym obdarzonych obo­
jętnym lub dodatnim ładunkiem , jak również absorpcja
anionów może ulec osłabieniu w obecności żywic. Do
leków takich należą glikozydy naparstnicy, leki tiazydo-
we, warfaryna, tetracyklina, tyroksyny, sole żelaza, pra­
wastatyna, fluwastatyna, ezetymib, kwas foliowy, fenylo-
butazon, aspiryna i kwas askorbinowy. Inne dodatkowe
leki (z wyjątkiem niacyny) należy podać 1 godzinę przed
lub co najmniej 2 godziny po żywicach w celu zapewnie­
nia odpowiedniego wchłaniania. Kolesewelam nie wiąże
digoksyny, warfaryny oraz inhibitorów reduktazy.
INHIBITO RY JELITOW EGO
W CH ŁAN IAN IA STEROLI
Ezetym ib jest pierwszym przedstawicielem grupy le­
ków hamujących wchłanianie fitosteroli i cholesterolu
w jelitach. Głównym klinicznym skutkiem jego działa­
nia jest obniżenie poziomu LDL. W badaniu klinicznym
z udziałem pacjentów otrzymujących ezetymib w p o ­
łączeniu z symwastatyną obserwowano widoczny, choć
nieistotny statystycznie wzrost wskaźnika grubości war­
stwy środkowej i wewnętrznej tętnic szyjnych (intimal-
medial thickness - IMT) w porów naniu z grupą otrzy­
mującą samą symwastatynę. Interpretacja tej obserwacji
jest trudna z kilku powodów, między innym i ze względu
na niespodziewanie niską wartość wyjściową IMT, któ­
ra prawdopodobnie związana była z wcześniejszą terapią
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
obniżającą stężenie lipidów. Każde działanie skutkujące
zmniejszeniem LDL związane było z redukcją ryzyka in ­
cydentów wieńcowych, zasadne jest więc założenie, że re­
dukcja LDL przez ezetymib może mieć podobny wpływ.
Dalsze badania są w toku.
Ezetymib
Budowa chemiczna i farmakokinetyl<a
Ezetymib jest szybko wchłaniany i sprzęgany w jelitach
do aktywnego giukuronidu, osiągając m aksym alne stę­
żenie we krw i po 12-14 godzinach. Podlega krążeniu
wątrobowo-jelitowemu, a jego czas półtrw ania wynosi
22 godziny. Około 80% leku wydala się z kałem. Jego stę­
żenie we krw i jest znacznie podwyższone przy łącznym
stosowaniu fibratów, ulega natom iast obniżaniu przy p o ­
dawaniu z cholestyraminą. Inne żywice mogą również
zmniejszyć jego wchłanianie. Nie występują istotne inte­
rakcje z digoksyną czy warfaryną.
Mechanizm działania
Ezetymib jest wybiórczym inhibitorem jelitowego wchła­
niania cholesterolu i fitosteroli. Miejscem działania wy­
daje się być białko transportow e NPCILI. Lek ten jest
skuteczny nawet w przypadku braku cholesterolu w die­
cie, gdyż ham uje on reabsorpcję cholesterolu wydalone­
go z żółcią.
Zastosowanie terapeutyczne i dawkowanie
W pływ ezetymibu na w chłanianie cholesterolu jest p o ­
dobny w zakresie dawek 5-20 mg/dobę. Dlatego też sto­
suje się zazwyczaj jednorazową dawkę 10 mg. Średnie
obniżenie frakcji cholesterolu LDL przez ezetymib u p a­
cjentów z pierwotną hipercholesterolemią wynosi około
18%, przy niewielkim zwiększeniu frakcji cholesterolu
HDL. Skuteczny jest także u pacjentów z fitosterolemią.
Ezetymib działa synergistycznie z inhibitoram i reduk­
tazy, powodując ponad 25% większy spadek frakcji LDL
cholesterolu w porównaniu z redukcją osiąganą przy za­
stosowaniu samego inhibitora reduktazy.
Działania niepożądane
Ezetymib najprawdopodobniej nie jest substratem dla
enzymów cytochrom u P450. Dotychczasowe dane wska­
zują na nieliczne przypadki odwracalnego upośledzenia
funkcji wątroby, obserwowanego częściej po łącznym
podaniu z inhibitorem reduktazy. Opisywano rzadkie
przypadki zapalenia mięśni.
Rozdział 35 • Leki stosowane w dyslipidemiach
INHIBITO RY CETP
Inhibitory białka transportującego estry cholestero­
lu (CETP) są obecnie intensywnie badane. Pierwszy
przedstawiciel tej grupy leków - torcetrapib, wzbudził
ogromne zainteresowanie, gdyż znacznie zwiększał stę­
żenia HDL, a obniżał LDL. Został on jednak wycofany
z badań klinicznych ze względu na wzrost ryzyka zgonu
oraz incydentów sercowo-naczyniowych w grupie bada­
nej. Anacetrapib i dalcetrapib są to analogi poddawane
obecnie badaniom klinicznym.
LECZENIE SKO JARZO NE
Leczenie skojarzone jest skuteczne, gdy: 1) poziomy
VLDL są znacznie podwyższone w trakcie leczenia hiper­
cholesterolemii przy użyciu żywic; 2) przy pierwotnym
podwyższeniu zarówno LDL, jak i VLDL; 3) w przypad­
ku nieuzyskania wartości prawidłowych LDL lub VLDL
podczas monoterapii, bądź 4) gdy występuje podwyż­
szony poziom Lp(a) lub obniżony HDL razem z inną h i­
perlipidemią. W leczeniu skojarzonym powinny być sto­
sowane najniższe skuteczne dawki, a u pacjenta należy
dokładniej monitorować objawy toksyczności.
Pochodne kwasu fibrynowego
i żywice wiążące kwasy żółciowe
To połączenie jest niekiedy korzystne w przypadku pa­
cjentów ze złożoną rodzinną hiperlipidemią, którzy wy­
kazują nietolerancję niacyny lub statyn. Jednak może
zwiększać się ryzyko kamicy żółciowej.
Inhibitor reduktazy HMG-CoA
i żywice wiążące kwasy żółciowe
To synergistyczne połączenie jest skuteczne w leczeniu
rodzinnej hipercholesterolemii, może jednak okazać się
niewystarczające do wyrównania poziomu VLDL u pa­
cjentów z rodzinną złożoną hiperlipoproteinemią. Staty­
ny należy przyjmować przynajmniej godzinę przed lub 2
godziny po podaniu żywic, w celu zapewnienia ich pra­
widłowego wchłaniania.
Niacyna i żywice wiążące kwasy
żółciowe
Połączenie to skutecznie kontroluje poziom VLDL u pa­
cjentów leczonych żywicami z rodzinną złożoną hiper­
lipoproteinemią i innym i schorzeniami powodującymi
podwyższenie zarówno LDL, jak i VLDL. W przypadku
pierwotnie podwyższonych poziomów VLDL, jak i LDL
715
niskie dawki niacyny, takie jak 1-3 g/dobę podane łącz­
nie z żywicami mogą być wystarczające. Połączenie nia-
cyna-żywica jest skuteczne w leczeniu heterozygotycznej
rodzinnej hipercholesterolemii.
Leki te mogą być podawane łącznie, ponieważ nia­
cyna nie jest wiązana przez żywice. Uzyskanie prawi­
dłowego poziomu LDL u pacjentów z heterozygotyczną
rodzinną hipercholesterolemią wymaga zastosowania do
6 g niacyny oraz 24-30 g żywicy dziennie.
Niacyna i inhibitory reduktazy
w leczeniu hipercholesterolemii połączenie obu tych le­
ków jest skuteczniejsze niż zastosowanie każdego z nich
osobno. Badania wskazują, że łączne podanie obu tych
leków jest skuteczne i stosowane w praktyce w leczeniu
rodzinnej złożonej hiperlipoproteinemii.
Inhibitor reduktazy i ezetymib
Połączenie to wykazuje silny synergizm w leczeniu pier­
wotnej hipercholesterolemii, m a również pewne zastoso­
wanie w leczeniu pacjentów z homozygotyczną rodzinną
hipercholesterolemią z zachowaną szczątkową funkcją
receptora.
Inhibitor reduktazy I fenofibrat
Fenofibrat wydaje się być kom plem entarny z większo­
ścią statyn w leczeniu rodzinnej złożonej hiperlipoprote­
inem ii i innych schorzeń związanych z podwyższeniem
LDL, jak i VLDL. Szczególnie dobrze tolerowane jest po­
łączenie fenofibratu z rosuwastatyną. Inne statyny mogą
wykazywać niekorzystne interakcje związane z udziałem
cytochrom u P450 w ich metabolizmie. W każdym przy­
padku należy zachować szczególną ostrożność związaną
z niekorzystnym wpływem na wątrobę i mięśnie.
Połączenie żywic, ezetymibu, niacyny
i Inhibitorów reduktazy
Leki te uzupełniają swoje działanie w normalizacji p o ­
ziomu cholesterolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniam i
prowadzącymi do wzrostu poziomu LDL. Zaobserwowa­
no, że ich efekty są trwałe, a związki te mało toksyczne.
Dawki terapeutyczne poszczególnych leków mogą być
niższe niż te stosowane w m onoterapii każdym z tych
leków. Przykładem jest niacyna, która podana w małej
dawce 1-2 g może znacząco nasilić efekt innych leków.
716 CZĘŚĆ VI • Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej

'. i .1
PODSUMOWANIE Leki stosowane w dyslipidemiach
Farmakokinetyka,
Mechanizm działania niepożądane,
Podgrupa działania Działanie Zastosowanie kliniczne interakcje

Statyny
• Atorwastatyna, Hamowanie reduk­ Redukcja syntezy
symwastatyna, tazy HMG-CoA cholesterolu, wzrost
rosuwastatyna, ilości receptorów dla
pitawastatyna lipoprotein o ni­
skiej gęstości (LDL)
na hepatocytach,
umiarkowana redukcja
triglicerydów
Fluwastatyna, prawastatyna, lowastatyna: podoł>nie, choć nieco niższa efektywność
Miażdżyca naczyń
(pierwotna i wtórna
prewencja), ostre zespoły
wieńcowe
Stosowanie doustne, czas
działania 12-24 godz. Dzia-
łania r}iepożqdane: miopa­
tia, uszkodzenie wątroby.
Interakcje: metabolizm
zależny od CYP (3A4,
2C9), interakcje z inhibito­
rami CYP

Fibraty
• Fenofibrat, gem­ AgoniścI recep­ Obniżenie sekrecji Hipertriglicerydemia, Stosowanie doustne,
fibrozyl torów alfa akty­ lipoprotein o bardzo obniżony poziom HDL czas działania 3-24 godz.
wowanych przez małej gęstości (VLDL), Działania niepożądane:
proliferatory perok­ wzrost aktywności miopatia. uszkodzenie
sysomów (PPAR-a) lipazy lipoproteino­ wątroby
wej, wzrost poziomu
lipoprotein o wysokiej
gęstości (HDL)

Sekwestranty kwasów żółciowych

• Kolestipol Wiązanie kwasów Obniżenie LDL Wzrost LDL, zatrucia Stosowanie doustne,
żółciowych w jeli­ glikozydami naparstnicy, w trakcie posiłku, nie ule­
tach, zapobieganie świąd gają wchłanianiu w jelicie.
ich reabsorpcji, Działania niepożądane:
nasilenie kataboli­ zaparcia, wzdęcia, zabu­
zmu cholesterolu, rzenia wchłaniania niektó­
zwiększenie ilości rych leków i witamin
receptorów LDL
• Cholestyramina, kolesewelam: podobnie do kolestipolu

Inhibitory wchłaniania steroli

• Ezetymib Hamowanie białka Hamowanie reabsorp­ Podwyższony poziom Stosowanie doustne, czas
transportującego cji wydalanego z żółcią LDL, fitosterolemią działania 24 godz. Dzia­
sterole N P C lL l cholesterolu, obni­ łania niepożądane: uszko­
w rąbku szczotecz­ żenie poziomu LDL i dzenie wątroby, zapalenie
kowym jelit fitosteroli mięśni

Niacyna
Obniżanie kataboli­ Wzrost poziomu HDL, Obniżony poziom HDL, Stosowanie doustne
zmu apo Al, reduk­ spadek poziomu llpo- podwyższony VLDL, LDL, w wysokich dawkach.
cja sekrecji VLD L proteiny(a) [Lp(a)], LDL Lp(a) Działania niepożądane:
z wątroby i triglicerydów podrażnienie żołąd­
ka, uderzenia gorąca,
sporadyczne incydenty
toksycznego uszkodzenia
wątroby, może upośledzać
tolerancję glukozy
• Niacyna o przedłużonym uwalnianiu: podobnie do standardowej niacyny
• Niacyna o podtrzymywanym uwalnianiu (nie to samo co produkt o przedłużonym uwalnianiu): należy zachować ostrożność
Rozdział 35 • Leki stosowane w dyslipidemiach 717
O

D O S T Ę P N E P R E P A R A T Y O
Atorwastatyna (Lipitor) Lowastatyna (lek generyczny, Mevacor)
Doustnie; tabletki 10,20,40,80 mg Doustnie: tabletki 10,20,40 mg; tabletki o przedłużonym
uwalnianiu (Altoprev): 20,40,60 mg
Cholestyramina (lek generyczny, Questran, Questran
Light) Niacyna, kwas nikotynowy, witamina B, (lek generyczny,
Doustnie: bezwodny granulat cholestyraminy do przygoto­ inne)
wania zawiesiny doustnej 4 g Doustnie: tabletki 100,250,500,1000 mg; tabletki o prze­
dłużonym uwalnianiu (Niaspan) 500,750,1000 mg
Ezetymib (Zetia)
Doustnie: tabletki 10 mg Pitawastatyna (Livalo)
Doustnie: tabletki 1,2,4 mg
Fenofibrat (lek generyczny, Tricor, Antara, Lofibra)
Doustnie: tabletki 48,50.54,107,145,160 mg; kapsułki 45, Prawastatyna (lek generyczny, Pravachol)
50,67.100,130,134,135,150,200 mg Doustnie: tabletki 10,20,40,80 mg
Fluwastatyna (Lescoi) Rosuwastatyna (Crestor)
Doustnie: kapsułki 20,40 mg; kapsułki o przedłużonym uwal­ Doustnie: tabletki 5,10,20.40 mg
nianiu (Lescoi XL) 80 mg
Symwastatyna (lek generyczny, Zocor)
Gemfibrozyl (lek generyczny, Lopid) Doustnie; tabletki 5,10,20,40,80 mg
Doustnie: tabletki 600 mg
Kolesewelam (WelChol)
Doustnie: tabletki 625 mg; proszek do przygotowania zawie­
TABLETKI ZŁO ŻO N E
siny doustnej 1.875 g lub 3.75 g Advicor (niacyna o przedłużonym uwalnianiu/lowasta-
tyna)
Kolestipol (Colestid)
Doustnie; tabletki 500/20,750/20,1000/20,1000/40 mg
Doustnie; granulat do przygotowania zawiesiny doustnej 5 g;
tabletki 1 g Simcor (niacyna o przedłużonym uwalnianiu/symwasta-
Kwasy tłuszczowe omega-3 pochodzenia morskiego (lek tyna)
Doustnie: tabletki 500/20,750/20,1000/20 mg
generyczny, Lovaza)
Doustnie: kapsułki 1 g (300 mg PUFA) lub kapsułki 1 g (900 Vytorin (ezetymib/symwastatyna)
mg PUFA, Lovaza) Doustnie; tabletki 10/10,10/20,10/40,10/80 mg

PU F A - w ielonienasycone kw asy tłuszczow e.

Forrester )S: Redefining norm al low -density lipoprotein cholesterol:

PIŚMIENNICTWO A strategy to unseat coronary disease as the nation's leading
B allantyne CM et al: Asteroid Investigators. Effect o f rosuva- killer. J Am Coll C ardiol 2010;56:630.
statin therapy on coronary a rte ry stenoses assessed by
G rundy SM et al, for the C o ordinating C om m ittee o f the National
quantitative coronary angiograpłiy: A study to evalu­
Cholesterol Education Program : Im plications o f recent clinical
ate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound-
trials for th e N ational Cholesterol Education A d u h T reatm ent
derived c oronary atherom a burden. C irculation 2008;117:2458.
Panel III guidelines. C irculation 2004;110:227.
Bruckert E, Labreuche J, A m arenco P: M eta-analysis o f the effect of
H arp er CR, Jacobson TA: Evidence-based m anagem ent o f statin my­
nicotinic acid alone or in com bination on cardiovascular events
opathy. C u rr A theroscler Rep 2010;I2:322.
and atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;210:353.
Polonsky TS, Davidson M H : Reducing the residual risk o f 3-hydroxy-
Brunzell JD et al: Lipoprotein m anagem ent in patients vvfith cardio- 3-m ethylglutaryl coenzym e A reductase inhibitor therapy w ith
m etabolic risk: C onsensus conference report from the ADA and com bination therapy. A m J C ardiol 2008;101(Suppl):27B.
the A m erican College o f Cardiology Foundation. J Am Coll
Steinberg D et al; Evidence m andating earlier and m ore aggressive
C ardiol 2008;51(15):1512.
treatm ent of hypercholesterolem ia. C irculation 2008;! 18:672.
Elam M, Lovato B, Ginsberg H: The role of fihrates in cardiovascular
disease prevention. The A C C O R D -lipid perspective. C u rr O pin
Lipidol 2011;22:55.
■yiQ CZĘŚĆ VI
Opis przypadku - odpowiedź
Opisany pacjent ma złożoną hiperlipidemię. Tera-
pia statynam i pow inna być kontynuowana, jednak
bardziej korzystny byłby lek zmniejszający produk-
cję VLDL (niacyna lub fenofibrat). Preferowanym le-
kiem podwyższającym poziom HDL-C, a zmniejsza-
jącym triglicerydy oraz Lp(a) jest niacyna, po której
może wystąpić insulinooporność. Konieczna jest więc
częstsza kontrola oraz jeśli zajdzie taka potrzeba,
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
wprowadzenie metforminy. Jeśli po dodaniu niacy-
ny (lub fenofibratu) oczekiwany poziom LDL-C nie
zostanie osiągnięty, stosowaną dawkę statyny należy
zwiększyć. Aktywność kinazy kreatynowej powinna
być także kontrolowana, a kwasy tłuszczowe omega-3
pochodzenia morskiego mogą pom óc w redukcji po­
ziomu triglicerydów.

Niesteroidowe leki
przeciwzapalne, leki
modyfikujące przebieg
choroby reumatycznej,
nieopioidowe leki
przeciwbólowe oraz
eki stosowane w dnie
moczanowej
D a n ie l E . F ü r s t , M D ; R o b e r t W . U l r ic h , P h a r m D ;
Sh r a d d h a P r a k a s h , M D
Opis przypadku
Mężczyzna (48 lat) cierpi na obustronną poranną
sztywność stawów nadgarstkowych oraz kolano­
wych, a także występujące w trakcie wysiłku fizycz­
nego dolegliwości bólowe tych stawów. W badaniu
przedm iotowym stwierdza się nieznaczny obrzęk sta­
wów. W wynikach badań laboratoryjnych poza nie­
znacznego stopnia niedokrwistością, przyspieszonym
OB oraz dodatnim czynnikiem reum atoidalnym nie
stwierdzono istotnych odchyleń. Po rozpoznaniu reu­
matoidalnego zapalenia stawów rozpoczęto leczenie
naproksenem 2 razy dziennie w dawce 220 mg. Po ty­
godniu dawkę zwiększono do 440 mg. Przy zastoso­
waniu tej dawki zmniejszyły się objawy choroby, ale
Odpowiedź immunologiczna
Odpowiedź immunologiczna występuje wtedy, gdy ko­
m órki kom petentne im munologicznie są aktywowane
w odpowiedzi na obce organizmy lub substancje wy­
zwalane podczas ostrej i przewlekłej reakcji zapalnej.
ROZDZIAŁ
pacjent zaczął skarżyć się na piekący ból za mostkiem,
który nie mijał po zastosowaniu środków zobojętnia­
jących kwaśną treść żołądka. Terapię zmodyfikowa­
no, zalecając celekoksyb w dawce 2 razy dziennie po
200 mg, co spowodowało ustąpienie objawów związa­
nych ze stawami oraz uczucia pieczenia za m ostkiem.
Po 2 latach objawy ponowie się pojawiły. Zajęte są
drobne stawy dłoni, nadgarstki, stawy łokciowe, sta­
wy stóp oraz kolanowe, wszystkie wydają się opuch­
nięte, mają nadm ierne ucieplenie oraz są bolesne. Jaka
terapia pow inna być rozważana na tym etapie? Jakich
działań niepożądanych m ożna się spodziewać?
W ynik odpowiedzi immunologicznej może być szkodli­
wy dla gospodarza, jeśli prowadzi ona do przewlekłego
stanu zapalnego bez ustąpienia zasadniczego procesu
uszkadzającego (patrz rozdz. 55). Przewlekły stan zapal­
ny pociąga za sobą wydzielanie wielu mediatorów, k tó ­
re nie są charakterystyczne dla odpowiedzi ostrej. Jedną
720 CZĘŚĆ VI
Z ważniejszych chorób, w której dochodzi do wydzielania
tych mediatorów, jest reumatoidalne zapalenie stawów.
Przewlekłe zapalenie charakterystyczne dla tego schorze­
nia powoduje ból oraz destrukcję kości i chrząstek. Może
to prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności oraz zm ian
układowych, a to z kolei do skrócenia życia.
Uszkodzenie komórek związane z toczącym się na
błonach komórkowych stanem zapalnym prowadzi do
uwolnienia z leukocytów enzymów lizosomalnych. N a­
stępnie ze związków prekursorowych powstaje kwas ara-
chidonowy, po czym syntetyzowane są różnorodne eiko-
zanoidy. Jak opisano w rozdziale 18, na drodze zależnego
od cyklooksygenazy (COX) metabolizmu kwasu arachi­
donowego powstają prostaglandyny. Wywierają one róż­
norodne efekty na naczynia krwionośne, zakończenia
nerwowe oraz kom órki prozapalne. Szlak m etabolizm u
kwasu arachidonowego zależny od lipooksygenazy pro­
wadzi natom iast do powstania leukotrienów, które wy­
wołują silny efekt chemotaktyczny w stosunku do eozy-
noiili, neutrofili oraz makrofagów. W ywołują one także
skurcz oskrzeli oraz zm iany w przepuszczalności na­
czyń.
Odkrycie dwóch izoform cyklooksygenazy (COX-1
i COX-2) spowodowało powstanie teorii, iż izofor-
ma konstytutyw na C0X-1 bierze udział w utrzym a­
niu homeostazy, podczas gdy COX-2 jest aktywowana
w trakcie zapalenia i podtrzym uje odpowiedź zapalną.
Na tej podstawie stworzono wysoce selektywne inhibi­
tory COX-2, które wprowadzono na rynek, zakładając iż
ze względu na swą wybiórczość przy zachowaniu tej sa­
mej skuteczności będą bezpieczniejsze niż nieselektywne
inhibitory C0X-1.
Kininy, neuropeptydy oraz histam ina są również
uwalnianie w miejscu uszkodzenia tkanek, podobnie
jak składniki dopełniacza, cytokiny oraz inne produkty
uwalniane z leukocytów i płytek. Stymulacja błon ko­
mórkowych neutrofili prowadzi do produkcji reaktyw ­
nych form tlenu oraz innych reaktywnych cząsteczek,
takich jak nadtlenek wodoru oraz rodniki hydroksylo­
we. Interakcje tych substancji z kwasem arachidonowym
prowadzą do wytworzenia czynników chemotaktycz­
nych, co podtrzym uje toczący się proces zapalny.
Strategie terapeutyczne
Leczenie stanu zapalnego wymaga osiągnięcia dwóch
podstawowych celów: po pierwsze rozwiązania najistot­
niejszych dla pacjentów problemów, czyli usunięcia ob­
jawów choroby oraz zachowania sprawności, a po drugie
- spowolnienia lub zatrzym ania procesu destrukcji tka­
nek. Odpowiedź na leczenie reumatoidalnego zapalenia
stawów może być oceniana ilościowo za pom ocą kilku
metod, takich jak Skala aktywności choroby (Disease
Activity Scale - DAS), W spółczynnik klinicznej aktyw­
ności choroby (Clinical Disease Activity Index - CDAI)
oraz W spółczynnik odpowiedzi amerykańskiego Ko­
legium Reumatologów (American College o f Rheum a­
tology Response index - ACR Response). Dwie pierwsze
są zm iennym i ciągłymi oznaczającymi zarówno stan,
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
jak i wielkość zmiany, podczas gdy ta ostatnia jest jedy­
nie oceną zmiany. W tej ostatniej skali wartości oceny
w postaci ACR20, ACR50 oraz ACR70 stanowi odsetek
pacjentów, u których wystąpiła poprawa o odpowiednio
20%, 50% oraz 70% w zakresie ogólnej oceny objawów.
Zmniejszenie stanu zapalnego po zastosowaniu nie-
steroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) często
prowadzi do ustąpienia dolegliwości bólowych na stosun­
kowo długi okres. Ponadto większość nieopioidowych
leków przeciwbólowych (aspiryna itp.) wywołuje efekty
przeciwzapalne, więc są one odpowiednie do leczenia za­
równo ostrych, jak i przewlekłych stanów zapalnych.
Glukokortykosteroidy to leki o stosunkowo silnym
działaniu przeciwzapalnym. Pierwsze próby terapii reu­
matoidalnego zapalenia stawów tym i lekami sprawiły,
iż zaczęto uważać je za grupę dającą idealną odpowiedź
terapeutyczną. Chociaż istnieją dowody, iż niskie dawki
kortykosteroidów mają właściwości modyfikujące prze­
bieg choroby, ich wysoka toksyczność sprawia, iż są wy­
bierane rzadziej niż inne alternatywne leki. Glukokorty­
kosteroidy mają jednak istotne znaczenie w przewlekłym
leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów.
Inną ważną grupą środków są leki modyfikują­
ce przebieg choroby reumatycznej (disease-modifying
antirheumatic drugs - DMARD) oraz leki biologiczne
(podgrupa DMARD). W reum atoidalnym zapaleniu sta­
wów zmniejszają one stan zapalny, usuwają objawy cho­
roby oraz zwalniają proces niszczenia kości. Leki te dzia­
łają na bardziej podstawowe m echanizm y zapalenia niż
glukokortykosteroidy czy NLPZ. Mogą być jednak bar­
dziej toksyczne niż inne leki.
■ Niesteroidowe leki
przeciwzapalne
Salicylany oraz inne podobne środki stosowane w lecze­
niu chorób reumatycznych zmniejszają związane ze sta­
nem zapalnym objawy choroby. Leki te wywołują także
działanie przeciwgorączkowe oraz przeciwbólowe. Jed­
n ak te właściwości przeciwzapalne sprawiają, iż są one
najczęściej stosowane w leczeniu chorób, w których ból
zależy od nasilenia procesu zapalnego.
Poszukiwania związku o mniejszej liczbie działań
niepożądanych niż aspiryna (pierwszy NLPZ) i jedno­
cześnie równie skutecznego sprawiły, iż odkryto wielu
innych przedstawicieli tej grupy.
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
Jak przedstawiono na rycinie 36-1, NLPZ dzielą się na
kilka klas chemicznych. To zróżnicowanie wyjaśnia za­
sadnicze różnice w farm akokinetyce poszczególnych le­
ków (tab. 36-1). Pomimo tych różnic w kinetyce NLPZ
mają pewne cechy wspólne. Prawie wszystkie są słabymi
kwasami organicznymi; wyjątek stanowi nabumeton,
Rozdział 36 • Niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfikujgce przebieg choroby reumatycznej, nieopioidowe leki...
Pochodna kwasu propionowego Pochodna kwasu pyroloalkanowego
Pochodna indolu
COOH
I
-CH2
c=o
Indometacyna
Kwas meklofenamowy
RYCINA 36-1. Struktura chemiczna niektórych NLPZ.
który jest ketonowym prolekiem metabolizowanym do
aktywnego leku o właściwościach kwasowych.
Większość z tych leków dobrze się wchłania, a p o ­
karm nie zmienia istotnie ich biodostępności. Prawie
wszystkie są intensywnie metabolizowane, niektóre
w m echanizm ie dwufazowym (faza I, po której następuje
faza II), inne zaś na drodze bezpośredniego sprzęgania
z kwasem glukuronowym (faza II). NLPZ m etabolizo­
wane są w wątrobie przez należące do rodziny enzymów
cytochrom u P450 izoenzymy CYP3A lub CYP2C. Po­
m im o iż wydalanie nerkowe jest główną drogą elim ina­
cji, większość NLPZ w różnym stopniu jest wydzielana
do żółci, skąd trafia do krążenia wątrobowo-jelitowego.
W arto zwrócić uwagę na fakt, iż stopień drażnienia dol­
nego odcinka przewodu pokarmowego {gastrointestinal
- GI) koreluje z wielkością krążenia wątrobowo-jelito­
wego. NLPZ z reguły silnie wiążą się z białkam i (-98%),
głównie z album inam i. Większość z nich (np. ibuprofen,
ketoprofen) to m ieszaniny racemiczne, wyjątek stanowi
naproksen, który jest pojedynczym enancjomerem. Je­
dynie nieliczne NLPZ nie posiadają centrum chiralnego,
czego przykładem jest diklofenak.
Po wielokrotnym podaniu większość NLPZ m ożna
wykryć w płynie stawowym. Leki o krótszym okresie
721
Pochodna kwasu fenyloalkanowego
O COOH
CH2
Tolmetyna Flurbiprofen
Pochodna pirazolonowa Pochodna kwasu fenylooctowego
CH2COOHCI
CH2-CH2—CH2— CH3
Fenylbutazon Diklofenak
Oksykam Prolek kwasu naftylooctowego
H,C—C
^ 0 ^
Piroksykam Nabumeton
półtrw ania pozostają w stawach dłużej, niż mogłoby to
wynikać właśnie z okresu półtrw ania, podczas gdy leki
o dłuższym okresie półtrw ania znikają z płynu stawowe­
go z szybkością proporcjonalną do tego okresu.
Farmakodynamika
Aktywność przeciwzapalna NLPZ związana jest z ham o­
waniem biosyntezy prostaglandyn (ryc. 36-2). Poszcze­
gólne NLPZ wykazują także dodatkowe mechanizmy
działania, w tym hamowanie chemotaksji, zmniejsza­
nie produkcji interleukiny 1, reaktywnych form tlenu,
nadtlenków, a także wpływ na zależne od wapnia pro­
cesy wewnątrzkomórkowe. Aspiryna poprzez acetylację
w sposób nieodwracalny blokuje cyklooksygenazę płyt­
kową, podczas gdy NLPZ będące nieselektywnymi inhi­
bitoram i COX są jej odwracalnym i inhibitoram i.
W związku z tym, że selektywność starszych NLPZ
w stosunku do COX-1 lub COX-2 jest różnorodna i nie­
pełna, dokonano syntezy selektywnych inhibitorów
COX-2. Stosowane w standardowych dawkach selektyw­
ne inhibitory COX-2 nie wpływają na funkcję płytek.
Przeprowadzone w ludzkiej krw i pełnej testy wykazały,
że aspiryna, ibuprofen, indometacyna, piroksykam oraz
 CZĘŚĆ VI • Leki stosowone w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
722

TABELA 36-1. Właściwości aspiryny oraz wybranycli niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Wydalanie z moczem
Lek Okres półtrwania (godziny) w postaci niezmienionej Zalecane przeciwzapalne dawkowanie

Aspiryna 0,25 <2% 1200-1500 mg 3 X dziennie

Salicylan^ 2-19 2-30% Patrz przypis 2

Celekoksyb 11 27%^ 100-200 mg 2 X dziennie

Diklofenak 1,1 < 1% 50-75 mg 4 X dziennie

Diflunisal 13 3-9% 500 mg 2 X dziennie

Etodolak 6,5 < 1% 200-300 mg 4 X dziennie

Fenoprofen 2,5 30% 600 mg 4 X dziennie

Flurbiprofen 3.8 < 1% 300 mg 3 Xdziennie

Ibuprofen 2 <1% 600 mg 4 X dziennie

Indometacyna 4-5 16% 50-70 mg 3 X dziennie

Ketoprofen 1,8 < 1% 70 mg 3 X dziennie

Ketorolak 4-10 58% 10 mg 4 X dziennie"*

Meloksykam 20 Brak danych 7,5-15 mg każdego dnia

Nabumeton^ 26 1% 1000-2000 mg każdego dnia*

Naproksen 14 < 1% 375 mg 2 X dziennie

Oksaprozyna 58 1-4% 1200-1800 mg każdego dnia‘

Piroksykam 57 4-10% 20 mg każdego dnia*

Sulindak 8 7% 200 mg 2 X dziennie

Tolmetyna 1 7% 400 mg 4 X dziennie

‘ G łó w n y przeciw zapalny metabolit aspiryny.

2 Salicylan je st zazw yczaj podawany w postaci aspiryny,
^Call<owite w ydalanie z m oczem w raz z metabolitami.
“ Zale ca na jedynie do leczenia ostrych epizodów bólow ycti (np. po operacj i).
^ Nabum eton je st prolekiem ; podane w artości okresu półtrw ania o raz wydalania z m oczem odnoszą się do jego aktyw nego metabolitu.
‘ Daw kow anie raz na dobę Jest w ystarczające ze w zględu na długi cza s półtrw ania.

sulindak są nieco bardziej selektywne w stosunku do
C0X-1, Skuteczność selektywnych inhibitorów COX-2
jest porównyw alna do skuteczności starych NLPZ. Są
one jednak bardziej bezpieczne, gdyż w mniejszym
stopniu drażnią przewód pokarmowy. Mogą być one
natom iast przyczyną obrzęków oraz nadciśnienia. Do
sierpnia 2011 roku celekoksyb i mniej selektywny melok-
sykam były jedynym i dostępnymi na rynku w USA inhi­
bitoram i C0X-2. Wcześniej dostępny rofekoksyb i walde-
koksyb zostały wycofane z rynku z powodu zwiększania
ryzyka sercowo-naczyniowych incydentów zakrzepo­
wych. Celekoksyb, a dokładnie jego opakowanie, został
jako pierwszy opatrzony ostrzeżeniem dotyczącym incy­
dentów sercowo-naczyniowych (tzw, czarna lista) przez
Am erykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and
Drug Administration - FDA). Zaleca się, by wszystkie
opakowania zawierające NLPZ posiadały informację
o ryzyku zdarzeń sercowo-naczyniowych.
NLPZ zmniejszają wrażliwość naczyń na bradykininę
i histam inę, wpływają na produkcję limfokiny przez lim ­
focyty T oraz znoszą wywołany stanem zapalnym roz­
kurcz naczyń. Wszystkie nowe NLPZ w różnym stopniu
wywierają działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne oraz
przeciwgorączkowe. Wszystkie z wyjątkiem selektywnie
blokujących COX-2 oraz nieacetylowanych salicylanów
ham ują agregację płytek. Powodują drażnienie śluzówki
żołądka, są przyczyną wrzodów i krwawień z przewodu
pokarmowego. W ykazano, że nowe leki, jako grupa, za­
zwyczaj w m niejszym stopniu mają działanie drażniące
w porównaniu z aspiryną. Nefrotoksyczność obserwowa­
no w przypadku wszystkich NLPZ, na co istnieją liczne
dowody. Jest ona częściowo spowodowana zaburzeniem
autoregulacji przepływ u nerkowego, który jest m odulo­
wany przez prostaglandyny. Po każdym NLPZ może wy­
stąpić także hepatotoksyczność.
Chociaż leki te skutecznie ham ują stan zapalny, brak
jest jednak dowodów, w odróżnieniu od metotreksatu
Rozdział 36 * Niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfikujgce przebieg choroby reumatycznej, nieopioidowe leki... 723

RYCINA 36-2. Pochodne kwasu arachidonowego prostanoidy oraz miejsca działania leków. ASA {acetylsaUcylic acid) - kwas acetylosa­
licylowy (aspiryna); LT - leukotrieny; NLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne.

czy innych DMARD, że lelci te zmieniają przebieg każdej
choroby zapalnej.
Niektóre NLPZ (w tym aspiryna) przyjmowane
w sposób przewlekły zmniejszają częstość występowania
raka okrężnicy. Kilka dużych badań epidemiologicznych
wykazało 50% redukcję względnego ryzyka wystąpie­
nia tego nowotworu po 5-letnim lub dłuższym okresie
przyjmowania tych leków. M echanizm tego protekcyjne­
go działania pozostaje niejasny.
NLPZ wykazują szereg wspólnych cech. Chociaż nie
wszystkie są rekomendowane przez FDA do leczenia
całego zespołu chorób reumatycznych, najprawdopo­
dobniej większość jednak jest skuteczna w leczeniu reu­
matoidalnego zapalenia stawów, seronegatywnej spon-
dyloartropatii (np. łuszczycowe zapalenie stawów oraz
zapalenie stawów związane z chorobami zapalnymi jelit),
choroby zwyrodnieniowej stawów, ograniczonych zespo­
łów mięśniowo-szkieletowych (np. zwichnięcia i nacią­
gnięcia, dolegliwości bólowe dolnego odcinka kręgosłu­
pa) oraz dny moczanowej (poza tolmetyną, która wydaje
się nieskuteczna w dnie moczanowej).
Działania niepożądane są zbliżone dla wszystkich
NLPZ:
L Ośrodkowy układ nerwowy: bóle głowy, szumy
uszne oraz zawroty głowy.
2. Sercowo-naczyniowe; zatrzym anie płynów, nadciś­
nienie, obrzęki, rzadko zawał serca oraz zastoinowa
niewydolność serca.
3. Przewód pokarmowy; ból brzucha, dysplazja, nud­
ności, wymioty, rzadko wrzody i krwawienia.
4. Hematologiczne: rzadko m ałopłytkowość, neutrope­
nia, a nawet anem ia aplastyczna.
5. Wątrobowe: nieprawidłowa aktywność enzymów
wątrobowych, rzadko niewydolność wątroby.
6. Płucne: astma.
7. Skóra: różnego rodzaju wysypki, świąd.
8. Nerkowe: niewydolność nerkowa, hiperkaliemia oraz
białkomocz.
Aspiryna
Długoletnia dostępność na rynku oraz możliwość zaku­
pu aspiryny bez recepty zmniejszyły jej przewagę nad
nowym i NLPZ. Aspiryna jako lek przeciwzapalny jest
obecnie rzadko stosowana, dlatego też będzie opisa­
na jedynie w kontekście działania przeciwpłytkowego
(np. pojedyncza dzienna dawka od 81 mg do 325 mg).
 CZĘŚĆ VI • Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
724

p C -O H -C — O — Na
1 1
1 1
- 0 —C—CH3
Saiicylan sodu

HO—C—CH3
Kwas octowy
Saiicylany

Sp rzę że nie Sprzężenie Oksydacja

z kwasem z giicyną
glukuronowym
o H
II I
Estry i inne C—N-CH2-COOH Wolne
giukuronidy salicylany
OH
Kwas salicylurowy Kwas gentyzynowy
(1%)

RYCINA 36-3. Struktura i metaboliznn salicylanów. (Zmodyfikowano i przedrukowano za zgodą z; Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A:
Review of Medical Phrmacolosy, 7th ed. McGraw-Hill, 1980).

Farmakokinetyka Działania niepożądane

Kwas salicylowy jest prostym kwasem organicznym
o pK^ wynoszącym 3,0, zaś aspiryna (kwas acetylosali­
cylowy; acetylsaUcylic acid - ASA) m a pK^ równe 3,5
(patrz tab. 1-3). Salicylany są szybko wchłaniane z żo­
łądka oraz górnego odcinka przewodu pokarmowego,
osiągając m aksym alne stężenie we krw i w ciągu 1-2 go­
dzin. Aspiryna po wchłonięciu, przy udziale znajdują­
cych się we krw i i tkankach esteraz, jest szybko hydroli-
zowana (okres półtrw ania w wynosi 15 m inut) do kwasu
octowego oraz salicylanu (ryc. 36-3). Salicylan wiąże się
z album inam i w sposób nieliniowy. Alkalizacja moczu
zwiększa wydalanie wolnych salicylanów oraz ich roz­
puszczalnych w wodzie koniugatów.
Mechanizm działania
Aspiryna nieodwracalnie ham uje płytkową COX, a efekt
przeciwpłytkowy utrzym uje się przez 8-10 dni (czas ży­
cia płytki). W innych tkankach na skutek syntezy nowej
COX w miejsce nieaktywnego enzym u czas działania
przeciętnej dawki wynosi 6-12 godzin.
Zastosowanie kliniczne
Aspiryna zmniejsza częstość przemijających epizo­
dów niedokrwiennych, niestabilnej dusznicy, zakrzepi­
cy tętnic wieńcowych z zawałem serca oraz zatorowości
po wszczepieniu by-passów tętnic wieńcowych (patrz
rozdz. 34).
Badania epidemiologiczne sugerują, ze długotrwałe
stosowanie niskich dawek aspiryny zmniejsza zapadal­
ność na raka okrężnicy, co prawdopodobnie jest związa­
ne z hamowaniem COX w komórkach rakowych.
Poza wspólnymi dla całej grupy działaniam i niepożąda­
nym i wym ienionym i powyżej głównym działaniem nie­
pożądanym aspiryny stosowanej w dawkach przeciwza­
krzepowych jest „rozstrój żołądka” oraz wrzody żołądka
i dwunastnicy. Hepatotoksyczność, astma, wysypki skór­
ne, krwawienie z przewodu pokarmowego oraz nefrotok­
syczność występują rzadko, jeśli w ogóle (przy dawkach
przeciwpłytkowych).
Przeciwpłytkowe działanie aspiryny jest przeciw­
wskazaniem do jej stosowania u pacjentów z hemofi­
lią. Pomimo iż dotychczas podawanie aspiryny nie było
zalecane u kobiet w ciąży, obecnie może okazać się ona
cennym lekiem w terapii stanu przedrzucawkowego bądź
rzucawki.
Salicylany nieacetylowane
W śród leków należących do tej grupy znajduje się mag­
nezowy salicylan choliny, salicylan sodowy oraz salicy­
lan salicylowy. Wszystkie nieacetylowane salicylany są
skutecznymi lekami przeciwzapalnymi. W porównaniu
z aspiryną wykazują jednak słabsze działanie przeciw­
bólowe. Również słabiej ham ują COX oraz nie wpływają
na agregację, stąd też są bardziej pożądane u pacjentów,
u których hamowanie tego enzym u nie jest wskazane,
np. u chorych z astmą, tendencją do krwawień, a nawet
niewydolnością nerek (przy wzmożonym nadzorze).
Nieacetylowane salicylany są podawane w dawkach
do 3-4 g salicylanu na dobę, a ich efekt m onitoruje się
poprzez jego stężenia we krwi.
Rozdział 36 • Niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfil<ujqce przebieg cfjoroby reumatycznej, nieopioidowe leki...
Selektywne inhibitory COX-2
Selektywne inhibitory COX-2 (koksyby) zostały odkryte
podczas prób zaham owania syntezy prostaglandyn przez
izoenzym C0X-2 (indukowany w stanach zapalnych),
nie wpływając jednocześnie na konstytutyw ną, aktyw ną
formę izoenzymu COX-l (pełniącego rolę „strażnika”)
znajdującego się w przewodzie pokarmow ym , nerkach
oraz płytkach. Koksyby, wiążąc się wybiórczo z m iej­
scem aktyw nym enzym u C0X-2 (znacznie bardziej efek­
tywnie niż z COX'l), blokują jego aktywność. Obser­
wowany po inhibitorach COX-2 efekt przeciwbólowy,
przeciwgorączkowy oraz przeciwzapalny jest porówny­
walny z tym występującym po nieselektywnych NLPZ.
Wywołują natom iast o połowę mniej działań niepożą­
danych ze strony przewodu pokarmowego. Stosowane
w standardowych dawkach inhibitory COX-2 nie wpły­
wają także na indukowaną trom boksanem (powstającym
przy udziale COX-l) agregację płytek. Hamują natom iast
odbywającą się w śródbłonku zależną od COX-2 syntezę
prostacykliny. To sprawia, iż inhibitory C0X-2 nie posia­
dają kardioprotekcyjnego efektu, jaki wywołują trady­
cyjne nieselektywne NLPZ. Z tego też względu u niektó­
rych pacjentów w celu uzyskania tego efektu stosowano
dodatkowo niskie dawki aspiryny. Niestety ze względu
na to, że konstytutyw na COX-2 jest aktyw na w nerkach,
zalecane dawki inhibitorów tego enzym u wywołują ne­
frotoksyczność podobnie jak tradycyjne NLPZ. Dane
kliniczne skazujące na wyższą zapadalność na zakrzepi­
cę sercowo-naczyniową przy zastosowaniu inhibitorów
COX-2, takich jak rofekoksyb i waldekoksyb, doprowa­
dziły do ich wycofania z rynku.
Celekoksyb
Celekoksyb jest wybiórczym inhibitorem C0X-2, który
od około 10 do 20 razy silniej hamuje COX-2 niż COX-L
Jego farm akokinetyka oraz dawki zostały przedstawione
w tabeli 36-L
Celekoksyb powoduje mniejszą liczbę owrzodzeń
dostrzegalnych w badaniach endoskopowych niż więk­
szość innych NLPZ. Ze względu na budowę chemiczną
(sulfonamid) może wywoływać wysypki. W standardo­
wych dawkach nie wpływa na agregację płytek. Niekiedy
wchodzi w interakcje (łatwe do przewidzenia) z m etabo­
lizowaną przez CYP2C9 warfaryną. Działania niepożą­
dane wym ieniono powyżej.
Celekoksyb
725
Meloksykam
Meloksykam jest enolokarboksam idem związanym z pi-
roksykamem, który zwłaszcza w małych dawkach tera­
peutycznych (7,5 mg/d) wybiórczo hamuje COX-2. Jest
nieco mniej selektywny niż celekoksyb, dlatego jest ra­
czej uważany za „preferencyjnie” wybiórczy, nie zaś „wy­
soce” selektywny. Jego stosowanie wiąże się z redukcją
liczby klinicznych objawów ze strony przewodu pokar­
mowego w porównaniu z piroksykamem, diklofenakiem
czy naproksenem. Meloksykam hamuje syntezę trom ­
boksanu A^, jednak nawet w dawkach supraterapeutycz-
nych nie jest w stanie osiągnąć poziom u niezbędnego do
ograniczenia funkcji płytek in vivo (patrz wspólne dzia­
łania niepożądane zamieszczone powyżej).
Nieselektywne inhibitory COX
Diklofenak
Diklofenak jest pochodną kwasu fenylooctowego, która
względnie nieselektywnie hamuje COX. Jego farm akoki­
netyka i sposób dawkowania zostały przedstawione w ta­
beli 36-L
Owrzodzenia przewodu pokarmowego występu­
ją rzadziej niż przy stosowaniu innych porównywanych
NLPZ. Połączenie diklofenaku i m izoprostolu ogranicza
owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego,
może jednak powodować biegunkę, Inna kombinacja le­
ków składająca się z diklofenaku i omeprazolu okazała
się skuteczna w zapobieganiu nawracającym krwawie­
niom, powodowała natom iast u pacjentów z grupy wy­
sokiego ryzyka częste działania niepożądane ze strony
nerek. Diklofenak w dawce 150 mg/d wydaje się zabu­
rzać nerkowy przepływ krw i oraz filtrację kłębuszkową.
W zrost aktywności am inotransferaz po jego zastosowa­
niu występuje znacznie częściej niż w przypadku innych
NLPZ.
Stosowany w okulistyce 0,1% preparat diklofenaku
jest zalecany w zapobieganiu pooperacyjnem u zapaleniu
oczu, może być także stosowany po implantacji socze­
wek wewnątrzgałkowych oraz po operacji korekcji zeza.
Żel do stosowania miejscowego zawierający 3% diklofe­
nak jest skuteczny w posłonecznym nadm iernym rogo­
waceniu naskórka, W postaci czopków doodbytniczych
może być stosowany jako element znieczulenia przed-
operacyjnego lub w leczeniu pooperacyjnych nudności.
W Europie diklofenak - zarówno w postaci płynu do
płukania jamy ustnej, jak i iniekcji domięśniowych - jest
powszechnie dostępny.
Diflunisal
Pomimo że diflunisal jest pochodną kwasu salicylowego,
nie jest metabolizowany do kwasu salicylowego czy sali­
cylanów. Ulega on krążeniu wątrobowo-jelitowemu, pod­
czas którego jego glukuronidowy metabolit jest ponow­
nie wchłaniany. Następnie po odłączeniu giukuronidu
 CZĘŚĆ VI
726
zostaje uwolniona aktyw na cząsteczka. Diflunisal pod­
lega ograniczonem u metabolizmowi, a okres półtrw a­
nia w zależności od zastosowanej dawki jest zbliżony do
tego wykazywanego przez salicylany (tab. 36-1). W reu­
m atoidalnym zapaleniu stawów zaleca się stosowanie
500-1000 mg dziennie w dwóch dawkach podzielonych.
Uważa się, iż diflunisal jest szczególnie skuteczny w b ó ­
lach nowotworowych wywołanych przerzutam i do kości
oraz w kontroli dolegliwości bólowych po zabiegach sto­
matologicznych (na zębach „m ądrości”). Maść zawiera­
jąca 2% diflunisal znalazła kliniczne zastosowanie w b o ­
lesnych zm ianach w obrębie jam y ustnej.
Ze względu na to, iż wydalanie diflunisalu zależy od
funkcji nerek oraz metabolizmu wątrobowego, jego daw­
kowanie powinno być ograniczone u chorych ze znacz­
nym upośledzeniem funkcji nerek.
Etodolak
Etodolak jest racemiczną pochodną kwasu octowego
o pośrednim okresie półtrw ania (tab. 36-1). W organi­
zmie nie ulega konwersji chiralnej. Dawkowanie wynosi
200-400 mg 3-4 razy na dobę.
Flurbiprofen
Flurbiprofen jest pochodną kwasu propionowego o praw­
dopodobnie bardziej złożonym mechanizm ie działania
niż inne NLPZ. Jego lewoskrętny enancjom er (S)( ) ha­
muje nieselektywnie COX oraz - jak wykazano w bada­
niach na tkankach szczurzych - wpływa także na syn­
tezę czynnika m artwicy nowotworów -a {tumor necrosis
factor - T N F -a) oraz tlenku azotu. Metabolizm w ątrobo­
wy jest złożony; enancjom er prawoskrętny (R)(+) i lewo­
skrętny (S)(-) są metabolizowane odm iennie. Nie prze­
chodzą konwersji chiralnej, co wskazuje na to, że ulegają
krążeniu wątrobowo-jelitowemu.
Flurbiprofen jest również dostępny w postaci oku­
listycznej do stosowania miejscowego w celu ham owa­
nia śródoperacyjnego skurczu źrenic. Podany dożylnie
jest skuteczny podczas znieczulenia przedoperacyjnego
w drobnych zabiegach chirurgicznych w obrębie ucha,
szyi i nosa, a w postaci pastylek do ssania stosowany jest
w bólu gardła.
Pomimo podobnego do innych NLPZ profilu działań
niepożądanych stosowanie flurbiprofenu jest czasami łą­
czone z występowaniem sztywności typu spastycznego,
ataksji, drżenia oraz mioklonii.
Ibuprofen
Ibuprofen jest prostą pochodną kwasu fenylopropiono-
wego (ryc. 36-1). W dziennej dawce 2400 mg ibuprofen
wywołuje taki sam efekt przeciwzapalny jak 4 g aspiry­
ny. Charakterystyka farm akokinetyczna ibuprofenu jest
przedstawiona w tabeli 36-1.
Doustna postać ibuprofenu przepisywana jest często
w dawce niższej niż 2400 mg/d, czyli takiej, która wy­
wołuje efekt przeciwbólowy, ale nie przeciwzapalny. Lek
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
ten w niskich dawkach dostępny jest bez recepty pod
różnymi nazwam i handlowym i.
Ibuprofen jest skuteczny w zam ykaniu przetrwałego
przewodu tętniczego u wcześniaków. W takim wskaza­
niu jest lekiem równie skutecznym jak indom etacyna
oraz bezpiecznym, i to zarówno w postaci doustnej, jak
i dożylnej. Stosowany miejscowo krem zawierający lewo­
skrętny (S)(-) enancjom er ibuprofenu wchłania się do po­
więzi i mięśni. W porów naniu z krem em placebo okazał
się bardziej skuteczny w leczeniu choroby zw yrodnienio­
wej stawu kolanowego. Zawierający 400 mg ibuprofenu
płynny żel zapewnia szybkie ustępowanie dolegliwości
bólowych oraz dobrą ogólną skuteczność w bólach wy­
stępujących po zabiegach stomatologicznych.
Ibuprofen w mniejszym stopniu w porów naniu z in-
dom etacyną ham uje wydalanie nerkowe, przez co za­
trzym ywanie płynów jest mniej nasilone. Do prze­
ciwwskazań względnych należą polipy nosa, obrzęk
naczynioruchowy oraz nadreaktyw ność oskrzeli na aspi­
rynę. Obserwowano aseptyczne zapalenie opon mózgo­
wo-rdzeniowych (szczególnie u pacjentów z toczniem
rum ieniowatym układowym) oraz zatrzym anie płynów.
Bardzo rzadko mogą występować interakcje z lekami
przeciwzakrzepowy mi. Wspólne podawanie ibuprofenu
i aspiryny antagonizuje indukowane aspiryną nieodwra­
calne hamowanie płytek krwi. Dlatego też podawanie
ibuprofenu chorym ze zwiększonym ryzykiem serco-
wo-naczyniowym może ograniczać kardioprotekcyjny
efekt aspiryny. Ponadto zastosowanie ibuprofenu łącznie
z aspiryną może zmniejszać ogólny efekt przeciwzapalny.
Najczęściej występujące działania niepożądane zostały
wymienione powyżej; wśród rzadko występujących efek­
tów hematologicznych znajduje się agranulocytoza oraz
anemia aplastyczna.
Indometacyna
W prowadzona w 1963 roku indom etacyna jest pochod­
ną indolową (ryc. 36-1). Jest ona silnym nieselektywnym
inhibitorem COX, który może także hamować fosfolipa-
zę A i C, zmniejszać migrację neutrofili oraz ograniczać
proliferację komórek T i B.
Indom etacyna pod względem wskazań i działań nie­
pożądanych różni się nieco od innych NLPZ,
Była ona kiedyś stosowana w celu przyspieszania p ro­
cesu zamykania drożnego przewodu tętniczego. Była
również testowana w licznych drobnych badaniach kli­
nicznych, często bez grupy kontrolnej, w różnorodnych
schorzeniach, w tym w zespole Sweeta, młodzieńczym
zapaleniu stawów, zapaleniu opłucnej, zespole nerczyco­
wym, moczówce prostej, pokrzywkowym zapaleniu na­
czyń, bólu po nacięciu krocza oraz profilaktyce heteroto-
powego kościotworzenia po artroplastyce.
Preparat okulistyczny jest skuteczny w zapaleniu spo­
jówek oraz w łagodzeniu bólu w pourazowej ablacji ro ­
gówki. Po zastosowaniu płukanki doustnej z indometa-
cyną obserwuje się redukcję stanu zapalnego dziąseł. Po
zewnątrzoponowym podaniu w zespole bólowym po la-
m inektom ii efekt przeciwbólowy jest równie silny jak po
metyloprednizolonie.
Rozdział 36 » Niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfikujtjce przebies choroby reumatycznej, nieopioidowe leki...
W standardowych dawkach indom etacyna często
wywołuje wymienione powyżej działania niepożądane.
Ze strony przewodu pokarmowego wśród nich znajduje
się zapalenie trzustki. Ból głowy jest odczuwany przez
15-25% pacjentów i może wiązać się z występowaniem
zawrotów głowy, dezorientacją oraz depresją. Rzadko
notuje się psychozy z halucynacjami. Zaobserwowano
natomiast m artwicę brodawek nerkowych. Indometacy­
na wchodzi w szereg interakcji z innym i lekami (patrz
rozdz. 66). Probenecyd poprzez hamowanie zarówno
klirensu nerkowego, jak i żółciowego, wydłuża jej okres
półtrwania.
Ketoprofen
Ketoprofen jest pochodną kwasu propionowego, która
hamuje zarówno COX (nieselektywnie), jak i lipooksy-
genazę. Jego charakterystyka farmakokinetyczna została
przedstawiona w tabeli 36-1. Jednoczesne podanie pro-
benecydu podnosi stężenie ketoprofenu oraz wydłuża
okres jego półtrw ania we krwi.
Skuteczność ketoprofenu w dawce 100-300 m g/d od­
powiada innym NLPZ. Pomimo podwójnego efektu
w stosunku do prostaglandyn i leukotrienów ketopro­
fen nie wykazuje przewagi klinicznej nad innym i NLPZ.
Jego główne działania niepożądane dotyczą wpływu na
przewód pokarm ow y oraz ośrodkowy układ nerwowy
(patrz wspólne działania niepożądane przedstawione p o ­
wyżej).
Ketorolak
Ketorolak to NLPZ stosowany układowo, głównie jako
lek przeciwbólowy, a nie przeciwzapalny (chociaż p o ­
siada właściwości typowe dla NLPZ). Farmakokinetyka
leku została przedstawiona w tabeli 36-1. Jest skutecznym
lekiem przeciwbólowym, dlatego też z powodzeniem sto­
sowany jest zamiast m orfiny w sytuacjach wymagających
uśmierzenia łagodnego do umiarkowanego bólu poope­
racyjnego. Najczęściej podawany jest drogą dom ięśnio­
wą lub dożylną, ale dostępna jest również postać doust­
na. Przy łącznym podaniu z opioidami może zmniejszyć
zapotrzebowanie na te leki o 25-50%. Dostępna jest po­
stać okulistyczna stosowana w stanach zapalnych gałki
ocznej. Wywiera typowe dla NLPZ działania niepożąda­
ne (patrz powyżej), w leczeniu przewlekłym częściej na­
tom iast obserwuje się nefrotoksyczność.
Nabumeton
Nabumeton jest obecnie jedynym stosowanym NLPZ,
który nie jest kwasem. W organizm ie przekształcany jest
do aktywnej pochodnej kwasu octowego. Podawany jako
ketonowy prolek przypom ina swoją strukturą naproksen
(ryc. 36-1). Jego okres półtrw ania jest dłuższy niż 24 go­
dziny (tab. 36-1), co pozwala na podawanie raz dziennie.
Wydaje się nie ulegać krążeniu wątrobowo-jelitowemu,
a niewydolność nerek prowadzi do dwukrotnego w ydłu­
żenia jego okresu półtrw ania oraz do zwiększenia o 30%
pola powierzchni pod krzywą.
727
Nabum eton posiada bardzo zbliżone właściwości do
innych NLPZ, jedynie w dawce 1000 mg/d może wyka­
zywać mniej destrukcyjny wpływ na żołądek. Często
niestety zachodzi konieczność stosowania wyższych da­
wek (np. 1500-2000 mg/d), a nabum eton należy do le­
ków bardzo drogich. Stosowanie tego leku, podobnie jak
naproksenu, wiązano z występowaniem u niektórych
pacjentów psuedoporfirii i nadwrażliwości na światło.
Pozostałe działania niepożądane są łagodniejsze w p o ­
równaniu z innym i NLPZ.
Naproksen
Naproksen jest pochodną kwasu naftylopropionowego.
Obecnie jest jedynym dostępnym na rynku NLPZ w po­
staci pojedynczego enancjomera. Stężenie wolnej frak­
cji naproksenu jest znacznie wyższe u kobiet niż u m ęż­
czyzn. Okres półtrw ania natom iast jest podobny u obu
płci (tab. 36-1). Naproksen jest skuteczny w typowych
wskazaniach reumatologicznych. Jest dostępny bez re­
cepty w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu
oraz w formie zawiesiny doustnej. Na rynku znajdują się
również preparaty do stosowania miejscowego oraz roz­
twory okulistyczne.
Przy stosowaniu dawek dostępnych bez recepty czę­
stość krwawień z górnego odcinka przewodu pokar­
mowego jest niska, jednak dw ukrotnie wyższa niż po
ibuprofenie (prawdopodobnie z powodu zależności
efekt-dawka). Obserwowano rzadkie przypadki alergicz­
nego zapalenia płuc, zapalenia małych naczyń skórnych
oraz pseudoporfirię, jak również działania niepożądane
typowe dla NLPZ.
Oksaprozyna
Oksaprozyna jest kolejną pochodną kwasu propiono­
wego wśród NLPZ. Jak przedstawiono w tabeli 36-1, za­
sadniczą cechą różniącą go od innych członków tej pod­
grupy jest bardzo długi czas półtrw ania (50-60 godzin),
pom im o iż nie ulega on krążeniu wątrobowo-jelitowe-
mu. W porównaniu z innym i NLPZ posiada silniejsze
właściwości urykozuryczne, co jest potencjalnie bardziej
korzystne w leczeniu dny moczanowej. Poza tym oksa­
prozyna wykazuje takie same korzyści i ryzyko jak inne
NLPZ.
Piroksykam
Piroksykam to lek z grupy oksykamów (ryc. 36-1) będą­
cy nieselektywnym inhibitorem COX. W dużych stęże­
niach hamuje także migrację leukocytów wielojądrza-
stych, zmniejsza produkcję reaktywnych form tlenu oraz
hamuje funkcje limfocytów. Jego długi okres półtrw ania
(tab. 36-1) um ożliwia przyjmowanie raz dziennie.
Piroksykam jest stosowany w typowych wskaza­
niach reumatologicznych. Przy zastosowaniu dawek
wyższych niż 20 m g/d obserwuje się wzrost częstości
występowania wrzodów trawiennych oraz krwawień.
Badania epidemiologiczne sugerują, że ryzyko to jest
nawet o 9,5 razy wyższe przy piroksykamie niż podczas
728 CZĘŚĆ VI
stosowania innych NLPZ (patrz wspólne działania nie­
pożądane NLPZ powyżej).
Sulindak
Sulindak jest sulfoksydowym prolekiem, który ulega od­
wracalnej przem ianie w aktywny m etabolit siarczkowy.
Jest on wydzielany do żółci, a następnie wchłaniany z je­
lita. Krążenie wątrobowo-jelitowe przedłuża czas jego
działania do 12-16 godzin.
Sulindak wskazany jest w schorzeniach reum atoidal­
nych. Hamuje także rozwój rodzinnej polipowatości jelit
oraz prawdopodobnie rozrost raka okrężnicy, piersi oraz
prostaty. W postaci sulfonu (rzadziej siarczku) zdaje się
zmniejszać częstość występowania nowotworów układu
pokarmowego u szczurów.
W śród najcięższych działań niepożądanych obser­
wowano zespół Stevensa-Johnsona, toksyczną nekrolizę
naskórka, małopłytkowość, agranulocytozę oraz zespół
nerczycowy, Sulindak, podobnie jak diklofenak, pod­
wyższa aktywność am inotransferaz we krwi. Czasem
wiązany jest także z cholestatycznym uszkodzeniem wą­
troby, które cofa się po zaprzestaniu podaży.
Tolmetyna
Tolmetyna jest rzadko stosowanym nieselektywnym in­
hibitorem COX o krótkim okresie półtrw ania (1-2 godzi­
ny). Jego profil skuteczności i bezpieczeństwa jest podob­
ny do innych NLPZ. W yjątek stanowi brak skuteczności
(przyczyna nieznana) w leczeniu dny moczanowej oraz
wywoływanie (rzadko) plamicy małopłytkowej.
Inne NLPZ
Azapropazon, karprofen, meklofenamat i tenoksykam
są rzadko stosowane, dlatego też nie będą omawiane
w niniejszym podręczniku.
Wybór NLPZ
Wszystkie NLPZ, w tym aspiryna, mają podobną sku­
teczność, chociaż istnieją pewne wyjątki. Tolmetyna wy­
daje się nieskuteczna w dnie moczanowej, aspiryna zaś
jest mniej efektywna niż np. indom etacyna w zesztyw­
niającym zapaleniu stawów kręgosłupa.
Dlatego też NLPZ dzieli się na podstawie działań nie­
pożądanych oraz względów ekonomicznych. Na przykład
działania niepożądane ze strony przewodu pokarm owe­
go i nerek powodowane przez ketorolak ograniczają jego
zastosowanie. Niektóre badania sugerują, iż indom etacy­
na i tolm etyna są NLPZ wykazującymi największą ilość
działań niepożądanych, podczas gdy salicylany, aspiryna
i ibuprofen wykazują ich najmniej. Selektywne inhibito­
ry COX-2 nie były włączone do tych analiz.
Dla pacjentów z niewydolnością nerek nieacetylo­
wane salicylany są najlepszym rozwiązaniem. Stoso­
wanie diklofenaku i sulindaku wiąże się z większą ilo­
ścią odchyleń param etrów wątrobowych w badaniach
* Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
laboratoryjnych niż po innych NLPZ. Stosunkowo drogi
selektywny inhibitor COX-2, celekoksyb, jest najpraw­
dopodobniej najbezpieczniejszym lekiem dla pacjentów
z wysokim ryzykiem krwawienia z przewodu pokarm o­
wego. Jego stosowanie wiąże się jednak z wyższym ryz-
kiem toksyczności sercowo-naczyniowej. Celekoksyb lub
nieselektywne NLPZ wraz z omeprazolem lub mizopro-
stolem są odpowiednie dla pacjentów z wysokim ryzy­
kiem krwawień z przewodu pokarmowego. W tej p od­
grupie chorych ich koszt jest uzasadniony ze względu na
profil działania.
W ybór NLPZ wymaga położenia na szalę skuteczno­
ści, ekonomiki, bezpieczeństwa oraz wielu czynników
indywidualnych (np. innych stosowanych równolegle
leków, chorób współistniejących, współpracy pacjen­
ta, kosztów leczenia). Dlatego też nie istnieje najlepszy
NLPZ dla wszystkich pacjentów. Dla konkretnego cho­
rego dostępne są jeden lub dwa najbardziej korzystne leki
z tej grupy
■ Leki modyfikujące
przebieg clioroby
reumatycznej
Reumatoidalne zapalenie stawów jest chorobą im m u­
nologiczną wywołującą istotne powikłania układowe,
zmniejszającą zdolność do poruszania oraz skracającą
długość i jakość życia, W ostatnich latach skupiono się
głównie na poszukiwaniu terapii, która mogłaby zatrzy­
mać lub przynajmniej spowolnić progresję choroby p o ­
przez modyfikację jej przebiegu. Jawne klinicznie objawy
takiej terapii mogą wystąpić po 6 tygodniach do 6 m ie­
sięcy, chociaż niektóre leki biologiczne są skuteczne już
po 2 tygodniach, a nawet krótszym okresie.
Leczenie polega na podaw aniu niebiologicznych le­
ków modyfikujących przebieg choroby reumatoidalnej
(zazwyczaj oznaczanych „DMARD”), takich jak m eto­
treksat, azatiopryna, chlorochina i hydroksychlorochi-
na, cyklofosfamid, cyklosporyna, leflunomid, myko-
fenolan mofetylu oraz sulfasalazyna. Sole złota, które
były niegdyś szeroko stosowane, obecnie nie są zalecane
ze względu na ich znaczną toksyczność i wątpliwą sku­
teczność.
Istnieje również kilka biologicznych DMARD (nazy­
wanych „biologicznymi”) dostępnych na rynku jako leki
stosowanie w reum atoidalnym zapaleniu stawów: biolo­
giczny m odulator komórek T (abatacept), środek cytotok-
syczny względem komórek B (rytuksymab), przeciwciało
skierowane przeciwko receptorowi IL-6 (tocilizumab)
oraz środki blokujące T N F -a (pięć leków).
Rozdział 36 • Niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfjkujgce przebieg choroby reumatycznej, nieopioidowe leki...
Abatacept
Mechanizm działania
Abatacept wpływa na kostymulujący sygnał biologiczne­
go modulatora, hamując aktywację kom órek T (patrz też
rozdz. 55), Po połączeniu się komórki T z kom órką pre­
zentującą antygen (A PC) (pierwszy sygnał) wytwarzany
jest drugi sygnał przez CD28 znajdujące się na kom ór­
kach T. Umożliwia to interakcję z CD80 lub CD86 na ko­
m órkach APC, prowadząc do aktywacji komórek T. Aba­
tacept (który zawiera endogenny ligand CTLA-4) wiąże
się z CD80 i 86, ham ując przez to wiązanie do CD28 i za­
pobiegając w ten sposób aktywacji kom órek T.
Farmal(ol<inetyl<a
Abatecept podawany jest w formie dożylnych infuzji p o ­
czątkowo w trzech dawkach „nasycających” (dzień 0.,
tydzień 2. oraz tydzień 4.), a następnie raz w miesiącu.
Dawka zależy od masy ciała; pacjenci o wadze poniżej
60 kg otrzym ują 500 mg; przy masie 60-100 kg 750 mg,
a ważący powyżej 100 kg - 1000 mg. Dawkowanie w każ­
dej grupie dorosłych pacjentów może być zwiększane
w razie potrzeby. Końcowy okres półtrw ania we krw i
wynosi 13-16 dni. Łączne podawanie z m etotreksatem,
NLPZ oraz kortykosteroidami nie wpływa na klirens
abataceptu.
Wsicazania
Abatacept może być zastosowany w m onoterapii lub
w połączeniu z innym i DMARD u pacjentów z reum a­
toidalnym zapaleniem stawów o um iarkowanym bądź
średnio ciężkim przebiegu, u których obserwowano nie­
adekwatną odpowiedź na inne DMARD. Lek ten zm niej­
sza objawy choroby, w tym spowalnia progresję objawów
radiologicznych. Trwają badania dotyczące stosowania
abataceptu na wczesnych etapach reumatoidalnego zapa­
lenia stawów.
Działania niepożądane
Abatacept (podobnie jak inne biologiczne DMARD) nie­
co zwiększa ryzyko zakażeń, szczególnie tych dotyczą­
cych górnych dróg oddechowych. Nie zaleca się łącznego
stosowania tego leku z antagonistam i T N F -a ze wzglę­
du na wzrost występowania poważnych zakażeń. Zwią­
zane z wlewami powikłania oraz nadwrażliwość, w tym
wstrząs anafilaktyczny, obserwuje się stosunkowo rzad­
ko. Podobnie rzadko pojawiają się skierowane przeciwko
abataceptowi przeciwciała (< 5%), co dodatkowo nie ma
wpływu na kliniczny wynik leczenia. Stosowanie aba­
taceptu może zwiększać zapadalność na chłoniaki (bez
wpływu na inne typy nowotworów).
729
Azatiopryna
Mecłianizm działania
Azatiopryna jest syntetycznym DMARD działającym
poprzez swój główny m etabolit 6-tioguaninę. Hamuje on
syntezę kwasu inozynowego, funkcje komórek B i T, wy­
twarzanie im m unoglobulin oraz wydzielanie interleuki­
ny 2 (patrz rozdz. 55).
Farmal<ol<inetyl(a
Metabolizm azatiopryny u ludzi m a charakter dwumo-
dalny. U osób szybko metabolizujących wydalanie leku
zachodzi 4 razy szybciej niż u ludzi z wolnym m etabo­
lizmem. Powstawanie 6-tioguaniny odbywa się przy
udziale metylotransferazy tiopuryny (TPMT). Pacjen­
ci z niską aktywnością tego enzymu lub jej całkowitym
brakiem (0,3% populacji) są - przy braku modyfikacji
dawki - grupą szczególnie wysokiego ryzyka mielosu­
presji ze względu na nadm iar pierwotnego leku.
Wsl(azania
Azatiopryna jest wskazana w reum atoidalnym zapaleniu
stawów w dawce 2 m g/kg/d. Badania kliniczne z udzia­
łem grupy kontrolnej wykazały jej skuteczność także
w łuszczycowym zapaleniu stawów, odczynowym zapa­
leniu stawów, zapaleniu wielomięśniowym, toczniu ru ­
mieniowatym układowym i chorobie Behęeta.
Działania niepożądane
Do działań niepożądanych wywoływanych przez aza-
tioprynę zalicza się supresję szpiku kostnego, zaburzenia
przewodu pokarmowego oraz zwiększenie ryzyka zaka­
żeń. Jak zauważono w rozdziale 55, stosowanie azatio­
pryny może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem chło­
niaków. Rzadko obserwuje się gorączkę, wysypkę oraz
hepatotoksyczność charakterystyczną dla ostrych reakcji
alergicznych.
Chlorochina i hydroksychlorochina
Mecłianizm działania
Chlorochina i hydroksychlorochina są niebiologicznymi
lekami stosowanymi głównie w leczeniu m alarii (patrz
rozdz. 52) i chorób reumatologicznych. M echanizm
przeciwzapalnego działania tych leków w schorzeniach
reumatologicznych nie jest jasny. Sugerowane m echani­
zmy to: supresja odpowiedzi limfocytów T na miogeny,
zmniejszenie chemotaksji leukocytów, stabilizacja enzy­
mów lizosomalnych, hamowanie syntezy DNA i RNA
oraz wiązanie reaktywnych form tlenu.
 CZĘŚĆ VI
730
Farmakokinetyka
Leki przeciwmalaryczne są szybko wchłanianie i w 50%
wiązane z białkam i osocza. Bardzo szeroko wiążą się
także z tkankam i, szczególnie tym i zawierającymi mela-
ninę, jak np. tkanki oczu. W wątrobie ulegają procesowi
deaminacji. Okres ich połowiczego półtrw ania we krw i
wynosi do 45 dni.
Wskazania
Leki przeciwmalaryczne wskazane w leczeniu reum ato­
idalnego zapalenia stawów nie należą jednak do bardzo
skutecznych DMARD. W przypadku hydroksychlorochi-
ny wykazano zależności dawka-efekt oraz dawka-stężenie
leku we krwi. Zastosowanie dawki nasycającej zwiększa
częstość odpowiedzi. Pomim o że leki przeciwmalaryczne
zmniejszają objawy, nie ma dowodów potwierdzających,
iż ich stosowanie w standardowej dawce (do 6,4 m g/kg/d
w przypadku hydroksychlorochiny lub 200 m g/d w przy­
padku chlorochiny) zmniejsza uszkodzenie tkanki kost­
nej w reum atoidalnym zapaleniu stawów. Odpowiedź na
leczenie uzyskuje się zazwyczaj po upływie 3-6 miesięcy.
Leki przeciwmalaryczne są często stosowane w leczeniu
skórnych postaci tocznia rumieniowatego, a także w to­
warzyszącym temu schorzeniu zapaleniu błony surowi­
czej i dolegliwościach bólowych stawów. Były też poda­
wane w zespole Sjógrena.
Działania niepożądane
Uszkodzenie narządu wzroku (patrz rozdz. 52) występu­
je po dawce większej niż 250 m g/d w przypadku chloro­
chiny i większej niż 6,4 m g/kg/d w przypadku hydroksy­
chlorochiny. Niższe dawki dużo rzadziej powodują to
działanie niepożądane, niemniej jednak zalecana jest
kontrola okulistyczna co 12 miesięcy. Do innych działań
niepożądanych należą dyspepsja, nudności, wymioty, ból
brzucha, wysypki oraz koszmary nocne. Leki te stosowa­
ne u kobiet w ciąży wydają się względnie bezpieczne
Cyklofosfamid
Mecłianizm działania
Cyklofosfamid jest syntetycznym DMARD. Jego główny
metabolit - fosforamid kwasu musztardowego - sieciuje
nici DNA, zapobiegając rozm nażaniu komórek. Hamuje
on także o około 30-40% funkcję komórek B i T. Supre­
sja komórek T koreluje z odpowiedzią kliniczną w cho­
robach reumatologicznych. Farm akokinetyka i działania
niepożądane tego leku zostały omówione w rozdziale 54.
Wskazania
Cyklofosfamid w doustnej dawce wynoszącej 2 m g/kg/d
jest skuteczny w leczeniu reumatoidalnego zapalenia
stawów. Nie wykazuje natom iast takiego działania po
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
podaniu dożylnym. Jest powszechnie stosowany w lecze­
niu tocznia rumieniowatego układowego, zapalenia na­
czyń, ziarniniaka Wegenera oraz innych ciężkich postaci
chorób reumatologicznych.
Cyklosporyna
Mechanizm działania
Cyklosporyna jest antybiotykiem peptydowym uwa­
żanym za niebiologiczny DMARD. Poprzez regulację
transkrypcji genów hamuje ona wytwarzanie interleuki­
ny 1, interleukiny 2, hamuje interakcję makrofag-komór-
ka T, a także odpowiedź tych ostatnich (patrz rozdz. 55).
Zaburzeniu ulega także zależna od limfocytów T funkcja
komórek B.
Farmakokinetyka
W chłanianie cyklosporyny jest niecałkowite i trudne do
przewidzenia. Postać m ikroem ulsji poprawia jej konsy­
stencję oraz zapewnia 20-30% biodostępność. Sok grejp­
frutowy zwiększa biodostępność cyklosporyny nawet
do 62%. Cyklosporyna jest metabolizowana przez cy­
tochrom CYP3A, przez co wchodzi w liczne interakcje
z innym i lekami (patrz rozdz. 55 i 66).
Wskazania
Cyklosporyna jest wskazana w leczeniu reum atoidalne­
go zapalenia stawów. Spowalnia powstawanie nowych
zm ian erozyjnych kości. Jej standardowe dawkowanie
wynosi 3-5 m g/kg/d w dwóch podzielonych dawkach
dziennie. Niepotwierdzone doniesienia sugerują, iż może
być stosowana także w leczeniu tocznia rum ieniowate­
go układowego, zapalenia wielomięśniowego, zapalenia
skórno-mięśniowego, ziarniniaka Wegenera oraz m ło­
dzieńczego przewlekłego zapalenia stawów.
Działania niepożądane
Leukopenia, małopłytkowość, a w m niejszym zakre­
sie również niedokrwistość należą do typowych działań
niepożądanych. Wysokie dawki cyklosporyny są kardio-
toksyczne, a przewlekłe jej stosowanie w dawkach prze­
ciwreumatycznych może być przyczyną bezpłodności,
szczególnie u kobiet. Rak pęcherza jest bardzo rzadkim
powikłaniem , należy go jednak brać pod uwagę nawet
5 lat po zakończeniu leczenia.
Leflunomid
Mechanizm działania
Leflunomid to kolejny przedstawiciel grupy niebiolo­
gicznych DMARD. Jest on natychm iast przekształcany
Rozdział 36 • Niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfikujgce przebieg choroby reumatycznej, nieopioidowe leki...
zarówno w jelicie, jak i w osoczu do aktywnego m etabo­
litu A77-1726. Metabolit ten hamuje dehydrogenazę di-
hydroorotową, ograniczając syntezę rybonukleotydów,
oraz prowadzi do zatrzym ania wystymulowanych ko­
mórek w fazie G| cyklu komórkowego. W konsekwencji
lek hamuje proliferację komórek T i produkcję autoprze-
ciwciał przez kom órki B. Do wtórnych efektów należą
zwiększenie ilości mRNA dla receptora interleukiny 10,
zmniejszenie ilości mRNA dla receptora typu A inter­
leukiny 8 oraz osłabienie aktywacji czynnika jądrowego
kappa B (NF- k B) zależnego od T N F -a.
Farmakokinetyka
Leflunomid jest całkowicie wchłaniany, a jego średni
okres półtrw ania wynosi 19 dni. Uważa się, że jego m e­
tabolit A77-1726 ma podobny okres półtrw ania i ulega
krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Cholestyram ina może
zwiększać wydalanie leflunomidu oraz jego całkowity
klirens o około 50%.
Wskazania
w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lefluno­
m id jest lekiem równie skutecznym jak metotreksat, włą­
czając w to hamowanie destrukcji kości. W jednym z ba­
dań skojarzone leczenie m etotreksatem i leflunomidem
dawało odpowiedź u 46,2% pacjentów wg ACR20 w p o ­
równaniu z 19,5% uzyskanych u chorych otrzymujących
jedynie metotreksat.
Działania niepożądane
u około 25% pacjentów otrzymujących leflunomid wy­
stępuje biegunka. Przyjmowania leku z tego właśnie
powodu zaprzestaje jedynie około 3-5% chorych. O b­
serwuje się także wzrost aktywności enzymów w ątrobo­
wych. Oba te działania niepożądane można redukować,
zmniejszając dawkę leflunomidu. Do innych działań nie­
pożądanych należy łysienie plackowate łagodnego stop­
nia, przyrost masy ciała oraz wzrost ciśnienia krwi. Leu­
kopenia i małopłytkowość występują rzadko. Lek ten jest
przeciwwskazany u kobiet w ciąży.
Metotreksat
M etotreksat jest syntetycznym antym etabolitem uważa­
nym za DMARD pierwszego rzutu w terapii reum ato­
idalnego zapalenia stawów. Jest stosowany u 50-70% p a­
cjentów. W tym schorzeniu wykazuje aktywność w dużo
mniejszych dawkach niż te potrzebne przy chemioterapii
nowotworów (patrz rozdz. 54).
Mechanizm działania
Zasadniczy m echanizm m etotreksatu stosowanego
w niskich dawkach w terapii schorzeń reumatoidalnych
wynika prawdopodobnie z ham owania transformyla-
zy am inoim idazolokarboksam idu rybonukleotydowego
731
(AICAR) oraz syntetazy tymidylanowej. AICAR, która
odkłada się wewnątrzkomórkowe, konkurencyjnie ha­
muje deaminazę AMP, prowadząc do grom adzenia się
AMR Uwalniany na zewnątrz kom órki AMP ulega prze­
kształceniu do adenozyny, która jest silnym inhibitorem
zapalenia. Skutkiem tego jest osłabianie prozapałnego
działania neutrofili, makrofagów, kom órek dendrytycz-
nych oraz limfocytów. M etotreksat wywiera w tórne dzia­
łanie na proces chemotaksji komórek wielojądrzastych.
Wykazuje także pewien w pływ na reduktazę dihydrofo­
lianu, a przez to na Umfocyty i makrofagi (poboczny me­
chanizm działania). M etotreksat hamuje bezpośrednio
proliferację komórek immunologiczne-zapalnych oraz
aktywację ich apoptozy. Dodatkowo wykazano jego ha­
mujący efekt na cytokiny prozapalne wiązane z rozwo­
jem reumatoidalnego zapalenia maziówki.
Farmakokinetyka
Po podaniu doustnym lek jest wchłaniany w około 70%
(patrz rozdz. 54), a następnie metabolizowany do mniej
aktywnego hydroksylowanego m etabolitu. Zarówno lek
podstawowy, jak i jego m etabolit wewnątrz komórek ule­
gają poliglutaminacji, gdzie następnie przebywają przez
dłuższy czas. Okres półtrw ania m etotreksatu we krwi
wynosi zazwyczaj jedynie 6-9 godzin, chociaż u niektó­
rych pacjentów może wynosić nawet 24 godziny. Stęże­
nie m etotreksatu jest wyższe w obecności hydroksychlo­
rochiny, co może być przyczyną redukcji klirensu lub
zwiększenia cewkowego wchłaniania zwrotnego leku.
M etotreksat jest wydalany głównie z moczem, jednak
nawet do 30% leku może być wydzielane z żółcią
Wskazania
Pomimo że najbardziej powszechny schemat dawkowa­
nia m etotreksatu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia
stawów wynosi 15-25 mg na tydzień, lepszy efekt wy­
stępuje przy dawce do 30-35 mg tygodniowo. Lek ten
zmniejsza częstość pojawiania się nowych zm ian ero­
zyjnych. Istnieją dowody na jego skuteczność w prze­
wlekłym m łodzieńczym zapaleniu stawów. Był on także
stosowany w łuszczycy, łuszczycowym zapaleniu stawów,
zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, zapale­
niu wielomięśniowym, zapaleniu skórno-mięśniowym,
ziarniniakowatości Wegenera, wielkokomórkowym za­
paleniu naczyń, układowym toczniu rum ieniowatym
oraz zapaleniu naczyń.
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych należą nudno­
ści oraz owrzodzenia śluzówkowe. Inne działania niepo­
żądane, takie jak leukopenia, niedokrwistość, zapalenie
jamy ustnej, owrzodzenia przewodu pokarmowego oraz
łysienie plackowate, są prawdopodobnie wynikiem ha­
mowania proliferacji komórek. Stosunkowo często wy­
stępuje postępująca, zależna od dawki hepatotoksyczność
w postaci wzrostu aktywności enzymów wątrobowych.
Marskość wątroby zdarza się natom iast dość rzadko
732 CZĘŚĆ VI
(< 1%). Hepatotoksyczność nie jest związana ze stęże­
niem m etotreksatu we krwi. Opisywano rzadkie reakcje
podobne do nadwrażliwości oskrzeli z ostrą dusznością,
podobnie jak reakcje pseudolimfoidalne. Częstość wy­
stępowania odchyleń w badaniach laboratoryjnych oce­
niających działanie przewodu pokarmowego i wątroby
m ożna redukować, podając po każdej z cotygodniowych
dawek m etotreksatu folinian wapnia (leukoworyny)
przez 24 godziny lub poprzez codzienną suplementację
kwasem foliowym. Ten ostatni jednak może zmniejszać
skuteczność m etotreksatu o około 10%. M etotreksat jest
przeciwwskazany u kobiet w ciąży.
Mykofenolan mofetylu
Mechanizm działania
Mykofenolan mofetylu (MMF) jest półsyntetycznym
DMARD przekształcanym do kwasu mykofenolowego
- aktywnej postaci leku. Aktywny produkt ham uje de­
hydrogenazę m onofosforanu inozyny, doprowadzając
do ham owania proliferacji limfocytów T i B. Zaburza
to adhezję leukocytów do komórek śródbłonka poprzez
hamowanie selektyny E, selektyny P oraz wewnątrzko­
mórkowej cząsteczki adhezyjnej 1. Farm akokinetyka
i działania niepożądane MMF zostały omówione w roz­
dziale 55.
Wskazania
MMF jest skuteczny w leczeniu nerkowej postaci tocznia
rumieniowatego układowego, niekiedy także w zapale­
niu naczyń oraz ziarniniakowatości Wegenera. W lecze­
niu reumatoidalnego zapalenia stawów MMF stosowany
jest w dawce 2 g/d. Brak jest jednak dobrze przeprowa­
dzonych badań z grupą kontrolną potwierdzających jego
skuteczność w tej chorobie.
Działania niepożądane
MMF jest wiązany z występowaniem nudności, dyspepsji
oraz bólów brzucha. Podobnie jak azatiopryna może po­
wodować hepatotoksyczność. Nie jest natom iast wiąza­
ny z ostrą hepatotoksycznością przebiegającą z gorączką,
jak ma to miejsce w przypadku azatiopryny, MMF może
wywoływać leukopenię, małopłytkowość oraz niedo­
krwistość. W iązany jest także ze zwiększoną częstością
zakażeń. Rzadko jest przyczyną chorób rozrostowych.
Rytuksymab
Mechanizm działania
Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem m ono-
klonalnym . Jest to lek biologiczny skierowany przeciw­
ko antygenom CD20 znajdującym się na limfocytach B
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny rrtoczanowej
(patrz rozdz. 55). Zmniejszenie ilości antygenów zacho­
dzi poprzez zależną od kom órek oraz układu dopełnia­
cza cytotoksyczność, a także poprzez stymulację apopto­
zy. Powoduje to zmniejszenie stanu zapalnego na skutek
redukcji liczby prezentowanych limfocytom T antyge­
nów oraz ham owanie wydzielania prozapalnych cytokin.
Rytuksymab szybko zmniejsza liczbę obwodowych ko­
mórek B, chociaż redukcja ta wcale nie koreluje ze sku­
tecznością czy ilością działań niepożądanych.
Farmakokinetyka
Rytuksymab jest podawany w dwóch infuzjach po
1000 mg w odstępie 2 tygodni. W razie potrzeby cykl
może być pow tarzany co 6-9 miesięcy. Powtarzanie cy­
klu leczenia zachowuje jego skuteczność. Premedykacja
dożylnym glukokortykosteroidem podanym 30 m inut
przed wlewem (zazwyczaj 100 mg metyloprednizolonu)
zmniejsza częstość oraz ciężkość działań niepożądanych
występujących podczas wlewu.
Wskazania
Rytuksymab jest wskazany w leczeniu średnio ciężkich
i ciężkich postaci reumatoidalnego zapalenia stawów.
Łącznie z m etotreksatem podaje się go pacjentom słabo
reagującym na jednego antagonistę T N F -a lub większą
ich liczbę.
Działania niepożądane
u około 30% pacjentów przy pierwszym podaniu dawki
1000 mg występuje wysypka. Częstość wysypki zm niej­
sza się do około 10% przy drugiej infuzji i stopniowo m a­
leje wraz z każdym kolejnym cyklem terapii. Wysypki te
nie wymagają zazwyczaj przerywania leczenia, ale wystą­
pienie pokrzywki lub reakcji anafilaktycznej uniem ożli­
wia dalszą terapię. Poziom im m unoglobulin (szczególnie
IgG i IgM) może się zmniejszać podczas kolejnych cykli
leczenia. Mogą wystąpić zakażenia, które najprawdopo­
dobniej nie są bezpośrednio związane z obniżeniem stę­
żenia im m unoglobulin. Rytuksymab nie wpływa na ak­
tywację gruźlicy, występowanie chłoniaków czy innych
guzów (patrz rozdz. 55). Działania niepożądane, takie
jak incydenty sercowo-naczyniowe, są rzadko notowane.
Sulfasalazyna
Mechanizm działania
Sulfasalazyna jest syntetycznym DMARD m etabolizo­
wanym do sulfapirydyny i kwasu 5-aminosalicylowego.
Aktywną postacią jest prawdopodobnie sulfapirydy-
na, która służy do leczenia reumatoidalnego zapalenia
stawów (w przeciwieństwie do zapalnych chorób jelit,
patrz rozdz. 62). Niektórzy eksperci uważają, że cząstecz­
ka wyjściowa - sulfasalazyna - również wywiera to
działanie. U chorych z zapaleniem stawów dochodzi
Rozdział 36 • Niesteroidowe teki przeciwzapalne, leki modyfikujgce przebieg choroby reumatycznej, nieopioidowe leki...
do zmniejszenia produkcji czynnika reumatoidalnego
w klasach IgA i IgM. Zanotowano również supresję od­
powiedzi komórek T na konkawalinę i ham owanie in vi­
tro proliferacji komórek B. W w arunkach in vitro sulfa­
salazyna lub jej m etabolity ham ują uwalnianie cytokin
zapalnych, w tym tych produkowanych przez monocyty
lub makrofagi, np. interleukiny 1,6 i 12 oraz T N F -a. Po­
wyższe dane sugerują potencjalny m echanizm klinicznej
skuteczności sulfasalazyny w leczeniu reumatoidalnego
zapalenia stawów.
Farmakokinetyka
Jedynie 10-20% sulfasalazyny podanej doustnie ulega
wchłonięciu. Część wchłoniętej dawki ulega krążeniu
wątrobowo-jelitowemu, gdzie w jelicie jest redukowana
przez bakterie rozkładające ją do sulfapirydyny i kwasu
5-aminosalicylowego (patrz ryc. 62-8). Sulfapirydyna jest
dobrze wchłaniana, podczas gdy kwas 5-aminosalicylo-
wy nie ulega tem u procesowi. Część sulfasalazyny jest
wydalana w postaci niezmienionej wraz z moczem, pod­
czas gdy sulfapirydyna jest wydalana po acetylacji i hy-
droksylacji wątrobowej. Okres półtrw ania sulfasalazyny
wynosi 6-17 godzin.
Wskazania
Sulfasalazyna jest skutecznym lekiem stosowanym w te­
rapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Zmniejsza oce­
niany radiologicznie postęp choroby. Stosowana była
także w przewlekłym młodzieńczym zapaleniu stawów
oraz w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa,
a także towarzyszącym im zapaleniu błony naczyniowej
oka. Standardowa dawka wynosi 2-3 g/d.
Działania niepożądane
Około 30% pacjentów stosujących sulfasalazynę przery­
wa terapię tym lekiem ze względu na występujące dzia­
łania niepożądane. Do częstych zalicza się nudności,
wymioty, bóle głowy oraz wysypkę. Niedokrwistość he­
molityczna oraz m ethemoglobinemia występują stosun­
kowo rzadko. Neutropenię obserwuje się u 1-5% pacjen­
tów, podczas gdy m ałopłytkowość jest bardzo rzadko
spotykana. Toksyczność płucną oraz obecność podwój­
nej nici DNA (dsDNA) spotyka się sporadycznie, a wy­
wołany lekiem toczeń należy do rzadkości. Odwracalna
bezpłodność może wystąpić u mężczyzn. Sulfasalazyna
nie wpływa na płodność kobiet. Lek wydaje się nie mieć
działania teratogennego.
Tocilizumab
Mechanizm działania
Tocilizumab jest jednym z nowszych biologicznych hu­
manizowanych przeciwciał wiążących się z rozpuszczal­
nym, związanym z błoną komórkową receptorem IL-6,
733
przez co hamuje zależną od IL-6 transdukcję sygnału
przez te receptory. IL-6 jest cytokiną prozapalną produ­
kowaną przez różne typy komórek, w tym kom órki T,
kom órki B, monocyty, fibroblasty oraz kom órki maziów­
ki i śródbłonka. IL-6 jest zaangażowana w różnorodne
fizjologiczne procesy, np. aktywację komórek T, syntezę
białek fazy ostrej w wątrobie oraz stymulację procesu za­
palnego zaangażowanego w choroby takie jak reum ato­
idalne zapalenie stawów.
Farmakokinetyka
Okres półtrw ania tocilizum abu jest zależny od dawki
i wynosi około 11 dni przy dawce 4 m g/kg oraz 13 dni
przy dawce 8 mg/kg. IL-6 może hamować szereg izoen-
zymów cytochrom u CYP450, dlatego też zablokowanie
tej cytokiny może powodować nie tylko przywrócenie
aktywności CYP450, ale także jej nasilenie. Jest to kli­
nicznie istotne w przypadku leków z wąskim oknem te­
rapeutycznym (np. cyklosporyna czy warfaryna), dlatego
też dawki tych leków w razie potrzeby powinny być m o­
dyfikowane.
Tocilizumab może być łączony z niebiologicznymi
DMARD łub stosowany w monoterapii. Zalecana daw­
ka początkowa wynosi 4 m g/kg i jest podawana dożylnie
co 4 tygodnie, a następnie w zależności od odpowiedzi
klinicznej m ożna ją zwiększać do 8 mg/kg. Podwyższo­
na aktywność enzymów wątrobowych, neutropenia oraz
małopłytkowość są podstawą modyfikacji dawki.
Wskazania
Tocilizumab jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjen­
tów ze średnio ciężką i ciężką postacią aktywnego reu­
matoidalnego zapalenia stawów, którzy nieodpowiednio
reagowali na jednego antagonistę T N F -a lub ich większą
ilość.
Działania niepożądane
Po zastosowaniu leku obserwowano poważne zakażenia,
takie jak gruźlica, zakażenia grzybicze, wirusowe i inne
infekcje oportunistyczne. Przed rozpoczęciem leczenia
należy wykonać badanie przesiewowe w kierunku gruź­
licy. Najczęściej występującymi działaniam i niepożąda­
nymi są zakażenia górnych dróg oddechowych, bóle gło­
wy, nadciśnienie oraz zwiększona aktywność enzymów
wątrobowych.
Neutropenia oraz zmniejszenie liczby płytek wystę­
pują sporadycznie, a w trakcie terapii należy sprawdzać
stężenie lipidów (np. cholesterolu, triglicerydów, LDL
oraz HDL). U chorych z zapaleniem zachyłków jelito­
wych, którzy dostawali tocilizumab, występowała perfo­
racja przewodu pokarmowego.
Leki blokujące TNF-a
Cytokiny odgrywają główną rolę w odpowiedzi im m u­
nologicznej (patrz rozdz. 55) oraz w reumatoidalnym
734 CZĘŚĆ VI
Adalimumab Infliksymab
-■H2
RYCINA 36-4. Struktura antagonistów TNF-a stosowanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów. - część stała łańcucha ciężkiego;
Cj^ - część stała łańcucha lekkiego; F^ - region pełniący funkcję efektorową; - część zmienna łańcucha ciężkiego; - część zmien­
na łańcucha lekkiego. Regiony ciemnoszare - pochodzenie ludzkie; regiony jasnoszare - pochodzenie mysie.
zapałeniu stawów. U pacjentów z reum atoidalnym zapa­
leniem stawów wiele cytokin wykazuje ekspresję w tk a n ­
kach tego narządu, jednak szczególnie istotnym czynni­
kiem w procesie zapalnym jest T N F -a.
T N F -a wpływa na działanie komórek poprzez akty­
wację specyficznych receptorów TNF związanych z bło­
ną komórkową (TNFR,, TNFR^). Pięć biologicznych
DMARD wpływających na T N F -a zostało zarejestrowa­
nych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz
innych chorób reumatoidalnych (ryc. 36-4).
Adalimumab
A. Mechanizm działania
Adalim um ab jest w pełni ludzkim m onoklonalnym
przeciwciałem (IgG^) anty-TNF. Cząstka ta łączy się
z rozpuszczalnym T N F -a, przez co zapobiega jego in­
terakcji z receptorami p55 oraz p75 znajdującymi się na
powierzchni komórek. Prowadzi to do regulacji „w dół”
funkcji makrofagów oraz kom órek T.
B. Farmakokinetyka
Adalim um ab jest podawany podskórnie, a jego okres
półtrw ania wynosi 10-20 dni. W obecności m etotreksa­
tu klirens zmniejsza się o ponad 40%, zwiększa się na­
tom iast wytwarzanie ludzkich przeciwciał antym ono-
klonalnych. Standardowa dawka w reum atoidalnym
zapaleniu stawów wynosi 40 mg i jest stosowana co d ru ­
gi tydzień. Bardziej widoczna odpowiedź kliniczna wy­
stępuje przy zwiększeniu tygodniowej dawki. W łuszczy­
cy zalecana pierwsza dawka wynosi 80 mg, po upływie
tygodnia 40 mg, a następnie 40 m g co drugi tydzień.
C. Wskazania
Lek ten wskazany jest w reum atoidalnym zapaleniu sta­
wów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa.
* Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
Etanercept
Domena
zewnątrzkomórkowa
ludzkiego receptora
p75
■'Hż Region Fj,
ludzkiej IgGj
■'H3
łuszczycowym zapaleniu stawów, młodzieńczym idiopa-
tycznym zapaleniu stawów, łuszczycy plackowatej oraz
w chorobie Crohna. Zmniejsza częstość wytwarzania
nowych zm ian nadżerkowych. Jest skuteczny zarówno
w monoterapii, jak i w połączeniu z metotreksatem oraz
innym i DMARD.
D. Działania niepożądane
W spólnym pow ikłaniem dla wszystkich leków bloku­
jących T N F -a jest wzrost ryzyka zakażeń bakteryjnych
oraz infekcji zależnych od makrofagów (w tym gruźlicy
oraz innych zakażeń oportunistycznych), chociaż jest
ono ogólnie niskie. Pacjenci powinni być badani w kie­
runku przetrwałej lub aktywnej gruźlicy przed rozpo­
częciem terapii adalim um abem albo innym i środkam i
blokującymi T N F -a. Nie ma dowodów na zwiększoną
zapadalność na guzy lite. Nie jest także jasne, czy po za­
stosowaniu adalim um abu wzrasta częstość rozwoju chło­
niaków. Notuje się przypadki powstawania przeciwciał
dsDNA oraz przeciwciał przeciwjądrowych {antinuclear
antibodies - ANA), jednak występowanie klinicznych
objawów tocznia należy do rzadkości. Udokum entowane
są pojedyncze przypadki występowania leukopenii oraz
zapalenia naczyń związanych ze stosowaniem adalim u­
mabu.
Certolizumab
A. Mechanizm działania
C ertolizum ab to rekombinowany hum anizow any frag­
m ent Fab przeciwciała m onoklonalnego sprzężony z po-
litlenkiem etylenu (PEG) i skierowany przeciwko ludz­
kiemu T N F -a. Certolizum ab w zależny od dawki sposób
neutralizuje związany z błoną komórkową oraz wolny
T N F -a. Lek ten nie posiada regionu F^, który jest obecny
w kompletnych przeciwciałach. Dzięki tem u nie pobudza
Rozdziat 36 • Niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfikujgce przebieg choroby reumatycznej, nieopioidowe leki...
[układu] dopełniacza ani nie powoduje zależnej od prze­
ciwciał cytotoksyczności komórkowej in vitro.
B. Farmakokinetyka
Certolizum ab jest podawany podskórnie, a jego okres
półtrw ania wynosi 14 dni. Klirens zmniejsza się wraz
ze spadkiem masy ciała. M etotreksat nie zmienia jego
farm akokinetyki oraz częstości pojawiania się skierowa­
nych przeciwko niem u przeciwciał. Standardowa dawka
w reum atoidalnym zapaleniu stawów wynosi początko­
wo oraz w 2. i 4. tygodniu 400 mg, a następnie 200 mg co
2 tygodnie.
C. Wskazania
Certolizum ab jest wskazany w leczeniu dorosłych z p o ­
stacią um iarkowaną do ciężkiej aktywnego reum ato­
idalnego zapalenia stawów. Może być stosowany w m o­
noterapii lub w połączeniu z niebiologicznymi DMARD.
Dodatkowo certolizumab jest wskazany w redukcji obja­
wów oraz utrzym ywaniu odpowiedzi klinicznej u doro­
słych pacjentów z chorobą Crohna.
D. Działania niepożądane
Podobnie jak w przypadku pozostałych leków blokują­
cych T N F -a zwiększone jest ryzyko poważnych zaka­
żeń, w tym gruźlicy, zakażeń grzybiczych oraz innych
infekcji oportunistycznych, a pacjenci pow inni być ściśle
monitorowani. Przed rozpoczęciem leczenia należy prze­
prowadzić diagnostykę w celu wykluczenia przetrwałej
postaci gruźlicy. Zależność pomiędzy rozwojem chło­
niaków oraz innych guzów w wyniku stosowania leków
z grupy blokerów T N F -a, do której należy certolizumab,
nie jest w pełni zrozumiała.
Etanercept
A. Mecłianizm działania
Etanercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym
składającym się z dwóch rozpuszczalnych cząstek re­
ceptora p75 TNF połączonych z częścią F^ ludzkiego
przeciwciała IgGj (ryc. 36-4). W iąże się on z cząsteczką
T N F -a oraz ham uje limfotoksynę a .
B. Farmakokinetyka
Etanercept jest podawany podskórnie w dawce 25 mg
dwa razy w tygodniu lub 50 mg tygodniowo. W łuszczy­
cy podaje się 50 mg dwa razy w tygodniu przez 12 tygo­
dni, a następnie 50 mg tygodniowo. Lek jest wchłaniany
powoli, a m aksym alne stężenie występuje 72 godziny po
podaniu. Średni okres półtrw ania etanerceptu we krwi
wynosi 4,5 dnia. Pole powierzchni pod krzywą oraz m i­
nim alne stężenie leku są takie same po podaniu 50 mg
leku raz w tygodniu, jak po zastosowaniu dawki 25 mg
dwa razy w tygodniu.
C. Wskazania
Etanercept jest zarejestrowany do leczenia reum atoidal­
nego zapalenia stawów, młodzieńczego przewlekłego za­
palenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia sta­
wów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.
735
Może być stosowany w monoterapii, chociaż ponad 70%
pacjentów otrzymuje etanercept łącznie z metotreksatem.
Etanercept zmniejsza względną częstość powstawania
nowych nadżerek w porów naniu z m etotreksatem stoso­
wanym w monoterapii. Jest on również stosowany w in­
nych zespołach reumatycznych, takich jak sklerodermia,
ziarniniakowatość Wegenera, zapalenie wielkokomórko-
we naczyń oraz sarkoidoza.
D. Działania niepożądane
Częstość występowania zakażeń bakteryjnych jest nieco
wyższa, szczególnie dotyczy to zakażeń tkanek m iękkich
oraz septycznego zapalenia stawów. Aktywację latentnej
postaci gruźlicy obserwuje się rzadziej podczas stosowa­
nia etanerceptu w stosunku do innych leków blokujących
TNF. Niemniej jednak przed rozpoczęciem leczenia pa­
cjenci pow inni być badani w kierunku utajonej lub ak­
tywnej postaci gruźlicy. Podczas terapii etanerceptem
rzadko spotyka się również zakażenia oportunistyczne.
Częstość występowania guzów litych nie jest zwiększo­
na, podobnie jak w przypadku innych środków bloku­
jących TNF należy brać pod uwagę możliwość rozwoju
chłoniaków (częstość ich występowania nie jest wyższa
w porów naniu z innym i DMARD lub w samym aktyw­
nym reum atoidalnym zapaleniu stawów). W śród pacjen­
tów otrzymujących etanercept obecność ANA i dsDNA
przy braku klinicznych objawów tocznia nie jest wska­
zaniem do przerwania leczenia. Reakcje w miejscu po­
dania występują u 20-40% pacjentów, rzadko są jednak
przyczyną zakończenia terapii. Przeciwciała skierowane
przeciwko etanerceptowi są obecne u nawet 16% leczo­
nych pacjentów. Nie wpływają one na skuteczność oraz
działania niepożądane.
Goilmumab
A. Mechanizm działania
Golimumab jest ludzkim przeciwciałem m onoklonal­
nym o wysokim powinowactwie do wolnej oraz zwią­
zanej z błoną komórkową cząstki T N F -a. Golimumab
skutecznie neutralizuje stan zapalny wywołany przez
T N F -a obserwowany w chorobach takich jak reum ato­
idalne zapalenie stawów.
B. Farmakokinetyka
Golim umab jest podawany podskórnie, a okres jego pół­
trw ania wynosi około 14 dni. Łączne stosowanie z m e­
totreksatem powoduje wzrost stężenia golimum abu oraz
zmniejszenie ilości skierowanych przeciwko niemu prze­
ciwciał. Zalecana dawka wynosi 50 mg podawane co
4 tygodnie.
C. Wskazania
Golim umab podawany z m etotreksatem jest wskazany
w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej postaci aktywnego
reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjen­
tów. Jest wskazany również w leczeniu łuszczycowego za­
palenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów
kręgosłupa.
736 CZĘŚĆ VI
D. Działania niepożądane
Blokery T N F -a, w tym golimumab, zwiększają ryzyko
poważnych zakażeń, w tym gruźlicy, zakażeń grzybi­
czych oraz innych zakażeń wywołanych przez patogeny
oportunistyczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy
wykluczyć utajoną postać gruźlicy. Podobnie jak w przy­
padku innych środków blokujących T N F -a istnieje po­
tencjalny związek z występowaniem chłoniaków. Nie
m a natom iast zależności między stosowaniem tego leku
a występowaniem innych guzów litych (wyjątek - m ożli­
wy rozwój złośliwych nowotworów skóry).
Infliksymab
A. Mecłianizm działania
Infliksymab (ryc. 36-4) jest chimerycznym (25% mysim,
75% ludzkim) przeciwciałem m onoklonalnym IgG,, któ­
re wykazuje wysokie powinowactwo wiązania z wolną
oraz prawdopodobnie także związaną z błoną kom órko­
wą cząstką T N F -a. M echanizm jego działania jest przy­
puszczalnie taki sam jak w przypadku adalim um abu.
B. Farmalcol<inetyl<a
Infliksymab jest podawany we wlewie dożylnym z „in­
dukcją” w tygodniu 0., 2. i 6., a następnie stosuje się le­
czenie podtrzymujące co 8 tygodni. Dawkowanie w yno­
si 3-10 mg/kg, chociaż standardowa dawka to 3-5 mg/kg
podawane co 8 tygodni. Pomimo osobniczo zm ienne­
go klirensu istnieje związek pom iędzy stężeniem leku
we krw i a wywoływanym efektem. Końcowy okres pół­
trw ania wynosi 9-12 dni. Przy stosowaniu zalecanych
8-tygodniowych odstępów nie występuje zjawisko ku­
mulacji. Terapia przerywana infliksymabem indukuje
tworzenie się ludzkich przeciwciał antychimerycznych
u nawet 62% pacjentów. Łączna terapia z metotreksatem
znacznie ogranicza występowania tych przeciwciał.
C. Wskazania
Infliksymab jest wskazany w reum atoidalnym zapaleniu
stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa,
łuszczycowym zapaleniu stawów oraz chorobie C roh­
na. Jest stosowany także w innych schorzeniach, w tym
w łuszczycy, wrzodziejącym zapaleniu jelita, m łodzień­
czym przewlekłym zapaleniu stawów, ziarniniakowa­
tości Wegenera, zapaleniu wielokomórkowym tętnic
oraz sarkoidozie. W reum atoidalnym zapaleniu stawów
podawanie infliksymabu w schemacie z m etotreksa­
tem zmniejsza częstość powstawania nowych nadżerek
w porównaniu z terapią samym metotreksatem w ciągu
12-24 miesięcy. Pomimo zaleceń stosowania m etotreksa­
tu jako leku dodatkowego w terapii infliksymabem sze­
reg innych DMARD - w tym leki przeciwmalaryczne,
azatiopryna, leflunomid oraz cyklosporyna - jest także
często stosowanych jako terapia wspomagająca. Inflik­
symab jest również stosowany w monoterapii, pom im o
braku rejestracji dla takiego postępowania.
D. Działania niepożądane
Podobnie jak inne środki blokujące T N F -a, stosowanie
infliksymabu wiąże się ze zwiększoną zapadalnością na
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
zakażenia bakteryjne, w tym zakażenia górnych dróg
oddechowych. Ponieważ jest on silnym inhibitorem m a­
krofagów, może powodować aktywację utajonej postaci
gruźlicy, dlatego też przed rozpoczęciem terapii pacjenci
pow inni być zbadani w kierunku utajonego i aktyw ne­
go procesu gruźliczego. Udokum entowano także rzad­
kie występowanie innego rodzaju zakażeń. Nie istnieją
natom iast dowody na zwiększoną zapadalność na guzy
lite. Brak jest także pewności, czy częstość występowa­
nia chłoniaków m a związek z infliksymabem. W związ­
ku z doniesieniam i dotyczącymi pojawienia się rzadkich
zespołów demielinizacyjnych pacjenci ze stwardnieniem
rozsianym lub zapaleniem błony naczyniowej oka z za­
jęciem układu nerwowego nie pow inni otrzymywać in ­
fliksymabu. Udokum entowano także rzadkie przypadki
występowania leukopenii, zapalenia wątroby, aktyw a­
cji W ZW typu B oraz zapalenia naczyń. Obserwuje się
zwiększoną obecność ANA oraz przeciwciał dsDNA,
chociaż kliniczne cechy tocznia rum ieniowatego powsta­
ją niezwykle rzadko. Pojawienie się ANA i dsDNA nie
jest przeciwwskazaniem do stosowania infliksymabu.
Występowanie reakcji w miejscu infuzji koreluje z obec­
nością przeciwciał przeciwko infliksymabowi. Występują
one u ok. 3-11% pacjentów, a jednoczesne zastosowanie
leków przeciwhistaminowych oraz blokerów receptorów
w znaczny sposób zapobiega niektórym z tych reak­
cji.
Terapia skojarzona z zastosowaniem
DMARD
w 1998 roku prawie połowa reumatologów z Ameryki
Północnej leczyła um iarkowaną postać reumatoidalnego
zapalenia stawów, stosując terapię skojarzoną. Obecnie
ten rodzaj terapii używany jest prawdopodobnie znacz­
nie częściej. Połączenia DMARD należy dobierać racjo­
nalnie na podstawie uzupełniających się mechanizm ów
działania, różnej farm akokinetyki oraz niekumulującej
się toksyczności.
Dodanie do terapii metotreksatem takich leków jak
cyklosporyna, chlorochina, hydroksychlorochina, le­
flunomid, infliksymab, adalimum ab, rytuksym ab oraz
etanercept powodowało wzrost skuteczności, natom iast
łączne podanie m etotreksatu z azatiopryna, auranofinem
lub sulfasalazyną nie powodowało dodatkowej korzyści
terapeutycznej. Inne połączenia stosowano sporadycz­
nie, w tym domięśniowo podawanego złota z hydroksy-
chlorochiną.
Spodziewany wzrost ilości działań niepożądanych
towarzyszący terapii skojarzonej obserwowany jest sto­
sunkowo rzadko. Terapia skojarzona u pacjentów niepra­
widłowo reagujących na monoterapię staje się kluczową
form ą leczenia w reum atoidalnym zapaleniu stawów.
Rozdział 36 • Niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfikujgce przebieg choroby reumatycznej, nieopioidowe leki...
Glukokortykosteroidy
Farmakologia ogólna kortykosteroidów łącznie z m e­
chanizm em działania, farm akokinetyką oraz zastosowa­
niem została omówiona w rozdziale 39.
Wskazania
Kortykosteroidy są stosowane u 60-70% pacjentów z reu­
matoidalnym zapaleniem stawów. Ich efekt działania jest
szybki i radykalny. Powodują one spowolnienie pojawie­
nia się nowych nadżerek kostnych. Kortykosteroidy mogą
być podawane w szczególnych postaciach reum atoidal­
nego zapalenia stawów, takich jak zapalenie osierdzia czy
postaci oczne, a także w okresach zaostrzeń. W przypad­
ku konieczności długotrwałego stosowania prednizonu
dawkowanie nie powinno przekraczać 7,5 mg dziennie
z zalecaną stopniową redukcją dawki. Stosowanie korty­
kosteroidów co drugi dzień jest zazwyczaj nieskuteczne.
Do innych schorzeń reumatycznych, w których sil­
ne działanie przeciwzapalne kortykosteroidów jest p o ­
żądane, należą zapalenie naczyń, toczeń rum ieniowaty
układowy, ziarniniakowatość Wegenera, łuszczycowe za­
palenie stawów, wielkokomórkowe zapalenie tętnic, sar­
koidoza oraz dna moczanowa.
Kortykosteroidy podawane dostawowo są często po­
mocne w łagodzeniu dolegliwości bólowych. Ze względu
na dużą skuteczność tej formy podania jest ona chętniej
wybierana niż duże dawki stosowane układowo.
Działania niepożądane
Przewlekłe stosowanie tej grupy leków prowadzi do
poważnych, niekiedy okaleczających działań niepo­
żądanych, co zostało opisane w rozdziale 39. Istnieje
sprzeczność co do występowania wielu z nich przy daw­
ce dziennej niższej od tej odpowiadającej dawce 7,5 mg
prednizonu. Wielu ekspertów jest zdania, że nawet
3-5 mg/d może dawać takie efekty u osobników podat­
nych podczas długotrwałego stosowania tej grupy leków.
■ Inne leki przeciwbólowe
Acetaminofen jest jednym z najważniejszych leków sto­
sowanych w leczeniu łagodnego do umiarkowanego bólu,
przy braku konieczności działania przeciwzapalnego. Fe­
nacetyna, prolek metabolizowany do acetaminofenu, jest
bardziej toksyczna niż jej aktywny metabolit, stąd nie
istnieją racjonalne wskazania do jej stosowania.
Acetaminofen
Acetaminofen jest aktyw nym metabolitem fenacety­
ny i jest odpowiedzialny za jej działanie przeciwbólo­
we. Jest słabym inhibitorem C0X-1 i COX-2 w tk an ­
737
kach obwodowych i nie wykazuje istotnego działania
przeciwzapalnego.
N— C— CH3
Ał-acelylo-p-amnofenol
(acetaminofen)
Farmalcol<inetyl<a
Acetaminofen jest podawany doustnie. W chłanianie
zależy od częstości opróżniania żołądka, a m aksym al­
ne stężenie we krw i jest zazwyczaj osiągane po 30-60
minutach. Acetaminofen słabo wiąże się z białkami
osocza. Jest częściowo metabolizowany przez enzy­
my m ikrosom alne w wątrobie, co powoduje jego prze­
kształcenie do związków farmakologicznie nieaktyw­
nych: siarczanu oraz giukuronidu acetam inofenu (patrz
ryc. 4-5). Mniej niż 5% jest wydzielane w postaci nie­
zmienionej. Drugorzędny, ale silnie reaktywny metabolit
N-acetylo-p-benzochinon ogrywa ważną rolę przy wyż­
szych stosowanych dawkach. Jest on przyczyną zarówno
hepato-, jak i nefrotoksyczności (patrz rozdz. 4). Okres
półtrw ania acetaminofenu wynosi 2-3 godziny i jest
względnie niezależny od funkcji nerek. Dawki toksyczne
lub niewydolność wątroby mogą powodować dwukrotne,
a nawet wielokrotne wydłużeniu okresu półtrwania.
Wskazania
Chociaż acetaminofen jest uważany za odpowiednik
aspiryny w działaniu przeciwbólowym i przeciwgorącz­
kowym, różni się od niej brakiem właściwości przeciw­
zapalnych. Nie wpływa na poziom kwasu moczowego
i nie posiada efektu hamującego działanie płytek. Lek
jest użyteczny przy bólach o łagodnym do um iarkowa­
nego natężeniu, np. bólach głowy, bólach mięśni, bólach
poporodowych oraz innych, w których aspiryna jest sku­
tecznym lekiem przeciwbólowym. Sam acetaminofen
jest nieodpowiedni w leczeniu stanów zapalnych, takich
jak reum atoidalne zapalenie stawów. Może natom iast być
używany jako uzupełniający lek przeciwbólowy w terapii
przeciwzapalnej. W celu znoszenia łagodnego bólu ace­
tam inofen jest preferowanym lekiem u pacjentów uczu­
lonych na aspirynę lub w sytuacjach złej tolerancji salicy­
lanów. Jest on chętniej niż aspiryna stosowany u chorych
z hemofilią, w rzodam i żołądka (na podstawie wywiadu)
oraz u tych, którzy reagują nagłym skurczem oskrzeli po
podaniu aspiryny. W przeciwieństwie do niej acetam ino­
fen nie antagonizuje działania leków urykozurycznych,
dlatego też może być stosowany łącznie z probenecydem
w leczeniu dny moczanowej. W przeciwieństwie do aspi­
ryny jest preferowany u dzieci z infekcjami wirusowymi.
Działania niepożądane
Podczas stosowania dawek terapeutycznych może nie­
kiedy wystąpić nieznaczny wzrost aktywności enzymów
738 CZĘŚĆ V| • Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
wątrobowych, bez objawów żóhaczki. Stan ten jest od­
wracalny po zaprzestaniu podawania leku. Podczas sto­
sowania wyższych dawek mogą wystąpić zawroty głowy,
pobudzenie oraz zaburzenia orientacji. Spożycie 15 g
acetaminofenu może być śmiertelne. Śmierć następu­
je w wyniku ciężkiego uszkodzenia wątroby z m artwicą
śródplatową, niekiedy także na skutek ostrej m artw i­
cy cewek nerkowych (patrz rozdz. 4 i 58). Dostępne in­
formacje wskazują, iż dawka 4-6 g acetam inofenu wy­
wołuje odchylenia param etrów wątrobowych. Dawki
powyżej 4 g/d nie są zazwyczaj zalecane, a przy spoży­
waniu alkoholu nawet taka dawka jest przeciwwskaza­
na. Do wczesnych objawów destrukcji wątroby należą
nudności, wymioty, biegunka oraz ból brzucha. Opisy­
wane były przypadki niewydolności nerek bez destruk­
cji wątroby, które występowały nawet po standardowych
dawkach acetaminofenu. Leczenie przedawkowania jest
dużo mniej skuteczne niż w przypadku przedawkowania
aspiryny. Poza terapią podtrzym ującą najlepszym sposo­
bem jest dostarczanie grup sulfliydrylowych w postaci
acetylocysteiny, które neutralizują toksyczne m etabolity
(patrz rozdz. 58).
Bardzo rzadko występują takie powikłania, jak niedo­
krwistość hemolityczna oraz methemoglobinemia. Zapa­
lenie śródmiąższowe nerek oraz m artwica brodawek ner­
kowych należą do poważnych pow ikłań po zastosowaniu
fenacetyny, nie występują natomiast po acetaminofenie,
podobnie jak krwawienia z przewodu pokarmowego.
Należy zachować szczególną czujność w przypadku pa­
cjentów z jakimikolwiek schorzeniami wątroby.
Dawkowanie
O stry ból i gorączka mogą być skutecznie leczone przy
zastosowaniu 325-500 mg cztery razy na dobę oraz
proporcjonalnie mniejszej dawki w przypadku dzieci.
W większości przypadków zalecane dawkowanie u doro­
słych nie powinno przekraczać 4 g/d.
Leki stosowane w dnie moczanowej
Dna moczanowa jest chorobą metaboliczną charaktery­
zującą się nawracającymi epizodami ostrego zapalenia
stawów wywołanymi odkładaniem się depozytów m o­
czanu sodu w stawach oraz w chrząstkach stawowych.
Mogą wystąpić również nerkowe złogi kwasu moczowe­
go, guzki dnawe oraz śródmiąższowe zapalenie nerek.
Dna jest zazwyczaj związana z wysokim stężeniem kwa­
su moczowego we krwi (hiperurykem ią), który jest słabo
rozpuszczalnym związkiem będącym końcowym pro­
duktem metabolizmu puryn. U większości ssaków kwas
moczowy jest przekształcany do bardziej rozpuszczalnej
alantoiny przy udziale urykazy. Enzym ten nie występuje
u ludzi. Podczas gdy napady dny moczanowej są związa­
ne z hipeurykem ią, u większości chorych z hipeurykem ią
epizod choroby wynikający z odkładania się kryształów
moczanowych w tkankach może nigdy nie wystąpić.
Leczenie dny moczanowej polega na uśmierzeniu bólu
w trakcie napadu dny, zapobieganiu jej napadom oraz
przeciwdziałaniu kam icy moczanowej. Terapia w ostrym
napadzie dny opiera się na obecnym stanie wiedzy d o ­
tyczącym patofizjologii zdarzeń towarzyszących tej cho­
robie (ryc. 36-5). Kryształy moczanów są pierwotnie
fagocytowane przez synowiocyty, które następnie uwal­
niają prostaglandyny, enzymy lizosomalne oraz interleu-
kinę 1. Wabione tym i m ediatoram i chemotaktycznymi
leukocyty wielojądrzaste migrują do przestrzeni stawo­
wej i wzmacniają toczący się tam proces zapalny. W póź­
niejszych fazach napadu pojawia się zwiększona liczba
fagocytów jednojądrzastych (makrofagów), które trawią
kryształy moczanowe oraz uwalniają większą liczbę m e­
diatorów zapalenia. Taka sekwencja zdarzeń sugeruje, że
najbardziej skutecznymi środkam i w wywołanym obec­
nością kryształów moczanowych ostrym stanie zapal­
nym są leki hamujące różne etapy aktywacji leukocytów.
Przed rozpoczęciem przewlekłej terapii mającej na
celu obniżenie poziomu moczanów w dnie moczanowej
pacjentów, u których hiperurykem ia jest związana z dną
moczanową oraz z kamicą moczanową, należy wyraźnie
odróżnić od chorych jedynie z hiperurykem ią. Skutecz­
ność długoterminowego leczenia pacjentów z hiperu­
rykemią bez klinicznych objawów jest nieznana. U nie­
których chorych poziom kwasu moczowego może być
2-krotnie wyższy od odchylenia standardowego w arto­
ści średniej przez całe życie, nie powodując niekorzyst­
nych konsekwencji. W leczeniu ostrej i przewlekłej p o ­
staci dny moczanowej stosowano wiele różnych środków.
W przypadku leczenia tego schorzenia powszechny jest
brak stosowania się do zaleceń. Udokumentowano, iż je­
dynie 18-26% pacjentów, głównie młodych, przestrzega
wymaganych zasad. Personel medyczny powinien zda­
wać sobie sprawę, że stosowanie się do zaleceń jest waż­
nym elementem terapii.
Synowiocyty
RYCINA 36-5. Patofizjologia zdarzeń w stawach objętych dną
moczanową. Synowicyty fagocytują kryształy moczanów, w na­
stępstwie czego wydzielają mediatory stanu zapalnego, które
wabią i aktywują wielojądrzaste leukocyty {polymorphonuclear
leukocytes - PMN) i jednojądrowe fagocyty {monor^uclear phago­
cytes - MNP) (makrofagi). Leki aktywne w dnie moczanowej ha­
mują fagocytozę kryształów, wielojądrzastych leukocytów oraz
uwalnianie mediatorów zapalenia z makrofagów. PG - prosta­
glandyny; IL-1 - Ineterleukina 1; LTB^ - leukotrieny
Rozdział 36 • Niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfikujące przebieg choroby reumatycznej, nieopioidowe leki... 739

Kolchicyna
Chociaż NLPZ należą obecnie do leków pierwszego rzu­
tu w ostrych napadach dny moczanowej, przez wiele lat
takim lekiem była kolchicyna. Jest to alkaloid izolowany
z zimowita jesiennego Colchicum autumnale. Jej stru k tu ­
ra przestrzenna została przedstawiona na rycinie 36-6.

Farmakokinetyka
CH3
Kolchicyna jest szybko w chłaniania po podaniu doust­
nym, osiągając m aksym alne stężenie we krw i w ciągu Kolchicyna
2 godzin. Jest elim inowana z osocza po 9-godzinnym
okresie półtrwania. Metabolity są wydalane przez prze­ H3C —CHa— CH2 o O
wód pokarmowy oraz nerki. \ II / \ II
V c -O H

Farmakodynamika
Kolchicyna uśm ierza ból i łagodzi stan zapalny w dna-
wym zapaleniu stawów w ciągu 12-24 godzin. Nie p o ­
woduje zm ian metabolizmu czy wydzielania moczanów
oraz nie wykazuje innego działania przeciwbólowego.
Kolchicyna wywiera efekt przeciwzapalny poprzez łącze­
nie się z wewnątrzkomórkowym białkiem - tubuliną, za­
pobiegając tym samym jej polimeryzacji w m ikrotubule.
Prowadzi to do zaham owania migracji limfocytów oraz
fagocytozy. Kolchicyna hamuje również wytwarzanie
leukotrienu B^. Niektóre działania niepożądane kolchi-
cyny związane są z hamowaniem polimeryzacji tubuliny
i mitozy komórkowej.
Wskazania
Chociaż kolchicyna jest bardziej specyficzna w leczeniu
dny moczanowej niż NLPZ [np. indom etacyna i inne
NLPZ (poza aspiryną)] ze względu na uciążliwą bie­
gunkę, jaką wywołuje terapia tym lekiem, zamiast niej
są niekiedy stosowane NLPZ. Kolchicynę obecnie p o ­
daje się między napadam i (w okresach „m iędzynapado­
wych”) jako przewlekłą profilaktykę (w niskiej dawce).
Jest skuteczna w zapobieganiu napadom ostrej gorączki
śródziemnomorskiej oraz może wykazywać łagodny ko­
rzystny efekt w sarkoidozowym zapaleniu stawów oraz
w marskości wątroby [Chociaż jest podawana dożylnie,
ta droga podaży nie jest obecnie dopuszczona przez FDA
(2009)].
Działania niepożądane
Kolchicyna często powoduje biegunkę, niekiedy nudno­
ści, wymioty oraz ból brzucha. Obserwowano również
martwicę wątroby, ostrą niewydolność nerek, rozsiane
wykrzepianie wewnątrznaczyniowe oraz napady drgaw­
kowe. Rzadko powoduje utratę włosów i zahamowanie
funkcji szpiku kostnego, jak też zapalenie nerwów ob­
wodowych, miopatię i w niektórych przypadkach - zgon.
Więcej działań niepożądanych wiązało się z dożylnym
podaniem kolchicyny. Ostre przedawkowanie charak­
teryzuje się palącym bólem gardła, krw istą biegunką,
wstrząsem, krwiomoczem oraz skąpomoczem. Istnieją
H 3C -C H 2 -C H 2 o ^
Probenecyd
S — CH2— CHa
Sulfipirazon
RYCINA 36-6. Kolchicyna i leki urykozuryczne (probenecyd, sul-
fipirazon).
doniesienia mówiące o depresji ośrodkowego układu
nerwowego o śmiertelnym przebiegu. Leczenie objawo­
we jest głównym sposobem postępowania.
Dawkowanie
w profilaktyce (będącej najczęstszym sposobem stoso­
wania kolchicyny) dawka wynosi 0,6 mg 1-3 razy dzien­
nie. W przerwaniu napadu dny moczanowej standardo­
we dawkowanie rozpoczyna się od dawki początkowej
0,6 lub 1,2 mg, po czym podaje się 0,6 mg co 2 godziny
do ustania bólu lub wystąpienia nudności czy biegun­
ki. Jednak schemat składający się z dawki początkowej
1,2 mg, a następnie pojedynczej dawki podtrzymującej
0,6 mg w postaci doustnej okazał się równie skuteczny.
Ilość działań niepożądanych jest mniejsza przy zasto­
sowaniu schematu z niższą dawką. W lutym 2008 roku
FDA zażądała zaprzestania produkcji dożylnej postaci
kolchicyny na terenie USA ze względu na potencjalnie
zagrażające życiu działania niepożądane. Dlatego nieza-
lecane jest stosowanie kolchicyny w postaci dożylnej.
W lipcu 2009 roku FDA dopuściła do obrotu kol­
chicynę w leczeniu ostrych napadów dny m oczano­
wej, zezwalając na sprzedaż Colcrys (nazwa handlowa)
740 CZĘŚĆ VI
wyłącznie na terenie USA, Kolcłiicyna per se, w przeci­
wieństwie do preparatu Colcrys, jest dostępna na całym
świecie w postaci genetycznej.
NLPZ w dnie moczanowej
Indom etacyna i inne NLPZ poza ham owaniem wytwa­
rzania prostaglandyn ham ują także fagocytozę kryszta­
łów moczanowych. Aspiryna nie jest stosowana w tym
celu, gdyż przy niskich dawkach (< 2,6 g/d) powoduje
retencję nerkową kwasu moczowego. Właściwości ury­
kozuryczne wykazuje w dawkach większych niż 3,6 g/d.
Indom etacyna jest powszechnie stosowana jako leczenie
wstępne w zastępstwie kolchicyny. Przy ostrym napadzie
dny moczanowej podaje się 3 razy dziennie 50 mg, przy
dobrej odpowiedzi dawkowanie redukuje się do 25 mg
trzy razy na dobę przez 5-7 dni.
Wszystkie NLPZ poza aspiryną, salicylanami oraz
tolm etyną były stosowanie z powodzeniem do leczenia
ostrych epizodów dny moczanowej. Oksaprozyna, która
obniża stężenie kwasu moczowego we krwi, jest teore­
tycznie dobrym wyborem, chociaż nie pow inna być p o ­
dawana pacjentom z kam ieniam i utworzonymi z kwasu
moczowego, gdyż zwiększa wydalanie tego kwasu z m o­
czem. Środki te wydają się tak samo skuteczne i bez­
pieczne jak starsze grupy leków.
Środlii urykozuryczne
Probenecyd i sulfapirazon to leki urykozuryczne sto­
sowane do zmniejszenia ilości m oczanów u pacjentów
z dną przewlekłą „guzkową” lub u chorych z częstymi
napadam i dny moczanowej. U pacjentów, którzy wyda­
lają duże ilości kwasu moczowego, środki urykozurycz­
ne nie powinny być stosowane.
Budowa chemiczna
Leki urykozuryczne są kwasami organicznym i (patrz
ryc. 36-6) i jako takie działają na transportery anionów
w cewkach nerkowych (patrz rozdz. 15). Sulfapirazon
jest metabolitem analogu fenylobutazonu.
Farmakol<inetyl<a
Probenecyd jest całkowicie wchłaniany zw rotnie w ka­
nalikach nerkowych. Jest on powoli metabolizowany,
a okres jego półtrw ania we krw i wynosi 5-8 godzin. Sul­
fapirazon lub jego aktywna hydroksylowana pochodna
są szybko wydalane przez nerki. M imo tego czas jego
działania po podaniu doustnym jest prawie tak samo
długi jak okres półtrw ania probenecydu, który jest po­
dawany raz lub dwa razy dziennie.
Farmakodynamika
Kwas moczowy ulega niezależnej filtracji w kłębuszkach
nerkowych. Podobnie jak wiele innych słabych kwasów
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
w środkowym segmencie (S2) cewki proksymalnej jest
zarówno wchłaniany zwrotnie, jak i wydzielany. Leki
urykozuryczne - probenecyd, sulfapirazon oraz duże
dawki aspiryny - działając na te właśnie miejsca aktyw ­
nego transportu, zmniejszają wchłanianie zwrotne kwa­
su moczowego w cewkach proksymalnych. Ze względu
na to, iż aspiryna w dawkach mniejszych niż 2,6 g dzien­
nie powoduje retencję kwasu moczowego poprzez ha­
m owanie wtórnego transportera, nie pow inna być sto­
sowana w leczeniu przeciwbólowym u pacjentów z dną
moczanową. W ydalanie innych słabych kwasów (np. pe­
nicylin) ulega zmniejszeniu przez środki urykozuryczne.
Probenecyd pierwotnie został stworzony w celu przedłu­
żenia okresu półtrw ania penicyliny we krwi.
W raz z wydalaniem kwasu moczowego z moczem
całkowita pula moczanów zmniejsza się. Jednak ich stę­
żenie we krw i może ulec jednie niewielkiemu obniże­
niu. U pacjentów dobrze reagujących na leczenie depo­
zyty tkankowe moczanów (guzki dnawe) są wchłaniane
zwrotnie, co zmniejsza dolegliwości bólowe związane
z zapaleniem stawów oraz sprzyja remineralizacji kości.
W raz z dalszym wzrostem wydalania kwasu moczowego
predyspozycja do tworzenia złogów nerkowych ulega ra­
czej zwiększeniu niż zmniejszeniu, dlatego też przynam -
niej na początkowym etapie terapii należy utrzymywać
wysoką objętość moczu. pH m oczu pow inno być wyższe
niż 6,0, co mają zapewnić podawane środki alkalizujące.
Wskazania
Leczenie urykozuryczne należy wprowadzać u pacjentów
z dną moczanową przy zmniejszonym wydalaniu kwasu
moczowego, kiedy przeciwwskazane jest podanie allopu-
rynolu, febuksostatu lub w przypadku obecności guzków
dnawych. Leczenia nie należy rozpoczynać do 2-3 tygo­
dni po ostrym napadzie dny moczanowej.
Działania niepożądane
Działania niepożądane nie są podstawą przewagi jed­
nego środka urykozurycznego nad innym . Oba z tych
kwasów organicznych powodują podrażnienie przewodu
pokarmowego, chociaż sulfapirazon pod tym względem
jest nieco silniejszy. Po zastosowaniu probenecydu no­
towano występowanie zespołu nerczycowego. Zarówno
sulfapirazon, jak i probenecyd mogą niekiedy powodo­
wać anemię aplastyczną.
Przeciwwskazania i środki ostrożności
Niezbędne jest utrzym anie dużej objętości moczu w celu
ograniczenia możliwości powstawania kamieni.
Dawkowanie
Probenecyd początkowo jest zazwyczaj podawany doust­
nie w dawkach podzielonych w ilości 0,5 g dziennie, po 1
tygodniu dawkę dzienną zwiększa się do 1 g. Terapię sul-
fapirazonem rozpoczyna się od podania doustnie 200 mg
dziennie, następnie zwiększając ją do 400-800 mg
Rozdziat 36 • Niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfikujgce przebieg choroby reumatycznej, nieopioidowe leki...
dziennie. Powinien być podawany w dawkach podzielo­
nych wraz z posiłkiem w celu zmniejszenia działań nie­
pożądanych ze strony przewodu pokarmowego.
Allopurynol
Preferowaną oraz podstawową terapią dny moczanowej
pomiędzy okresam i zaostrzenia jest leczenie allopury-
nolem, który zmniejsza ogólną pulę kwasu moczowe­
go w organizmie poprzez hamowanie oksydazy ksanty-
nowej.
Budowa chemiczna
Struktura allopurynolu, izom eru hipoksantyny, została
przedstawiona na rycinie 36-7.
Farmaliokinetyka
Allopurynol po podaniu doustnym jest wchłaniany
w około 80%. Okres półtrw ania we krw i wynosi 1-2 go­
dziny. Podobnie jak kwas moczowy, allopurynol jest m e­
tabolizowany przez oksydazę ksantynową, ale powsta­
jący produkt - alloksantyna - zachowuje możliwość
ham owania oksydazy ksantynowej. Długi czas działania
alloksantyny umożliwia jednorazowe dzienne podawa­
nie allopurynolu.
Farmakodynamika
Zawarte w diecie puryny nie stanowią ważnej drogi p o ­
chodzenia kwasu moczowego. Istotne pod względem ilo­
ściowym źródła puryn powstają w organizmie podczas
przem ian aminokwasów, mrówczanów oraz dwutlenku
węgla. Nie są włączane do kwasów nukleinowych. Pocho­
dzące z ich rozpadu rybonukleotydy purynowe są prze­
kształcane do ksantyny lub hipoksantyny, utlenianych
Hipoksantyna
RYCINA 36-7 Hamowanie syntezy kwasu moczowego przez allopurynol. (Zmodyfikowano i przedrukowano za zgodą z: Meyers FH,
Jawetz E, Goldfien A: Review of Medical Pharmacology, 7th ed„ McGraw-HitI, 1980).
741
następnie do kwasu moczowego (ryc. 36-7). Allopurynol
hamuje ostatni etap tego łańcucha, powodując obniżenie
poziomu moczanów we krw i oraz zmniejszając ogólne
obciążenie moczanami. Zwiększa się także poziom bar­
dziej rozpuszczalnych puryn - ksantyny i hipoksantyny.
Wskazania
Allopurynol jest często lekiem pierwszego rzutu w prze­
wlekłej dnie moczanowej w okresach pom iędzy ostrym i
napadam i, a jego głównym zadaniem jest przedłużanie
tych okresów. Podobnie jak w przypadku leków uryko­
zurycznych, rozpoczynając terapię liczy się na to, iż bę­
dzie ona kontynuowana przez lata, a nawet przez całe
życie. Kolchicyna lub NLPZ stosowane na początku tera­
pii allopurynolem pow inny być podawane do momentu
osiągnięcia stałego stężenia kwasu moczowego we krwi
(normalizacja lub zmniejszenie poniżej 6 mg/dl). Ich po­
daż pow inna być kontynuowana przez kolejne 3-6 m ie­
sięcy, a w razie konieczności nawet dłużej. Po tym okre­
sie kolchicyna lub NLPZ mogą być ostrożnie odstawiane,
z jednoczesną kontynuacją leczenia allopurynolem. Poza
leczeniem dny moczanowej allopurynol jest stosowa­
ny także jako środek przeciwpierwotniakowy (patrz
rozdz. 52). Wskazany jest również w zapobieganiu na­
silonego wydalania kwasu moczowego w leczeniu scho­
rzeń hematologicznych, które w innym przypadku mogą
prowadzić do tworzenia złogów nerkowych.
Działania niepożądane
Profilaktyka ostrego napadu dny przy pierwotnym za­
stosowaniu allopurynolu, do którego dochodzi w wy­
niku dynamicznych zm ian stężenia kwasu moczowego
we krwi, została opisana powyżej. Wśród działań niepo­
żądanych należy wymienić nietolerancję w obrębie prze­
wodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, biegun­
kę, zapalenie nerwów obwodowych, martwicze zapalenie
Ksantyna Kwas moczowy
742 C ZĘŚĆ VI
naczyń, zahamowanie funkcji szpiku kostnego oraz spo­
radyczną anemię aplastyczną. Obserwowano także h e­
patotoksyczność oraz śródmiąższowe zapalenie nerek.
Alergiczne reakcje skórne w postaci swędzących zmian
grudkowo-krostkowych występują u mniej niż 3% pa­
cjentów. Notowano pojedyncze przypadki zluszczające-
go zapalenia skóry. Niezwykle rzadko allopurynol wiąże
się w rogówce, powodując zaćmę.
Przeciwwskazania i środki ostrożności
Przy łącznym podaniu allopurynolu ze stosowany­
m i w chemioterapii purynam i (np. azatiopryna) należy
zmniejszyć ich dawkę do około 75%. Allopurynol może
nasilać także działanie cyklofosfamidu. Lek ten hamuje
m etabolizm probenecydu i doustnych antykoagulantów.
Może być przyczyną wzrostu stężenia wątrobowego żela­
za. Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa stoso­
wania u dzieci i kobiet w ciąży.
Dawkowanie
Początkowa dawka allopurynolu wynosi 100 mg/d. Po­
w inna być ona zwiększana 3-krotnie aż do m om entu,
gdy stężenie kwasu moczowego we krw i będzie niższe
niż 6 mg/dl. Poziom ten jest zazwyczaj osiągany przy
dawce 300 mg/d, jednak niekiedy konieczne jest podanie
nawet 800 mg/d.
Jak zauważono powyżej, kolchicyna lub NLPZ p o ­
winny być stosowane jednocześnie podczas pierwszych
kilku tygodni leczenia allopurynolem. Ma to na celu za­
pobieganie występującym niekiedy napadom dny m o­
czanowej.
Febuksostat
Febuksostat jest niepurynowym inhibitorem oksydazy
ksantynowej, który został dopuszczony do obrotu przez
FDA w lutym 2009 roku.
Farmakokinetyka
Febuksostat po podaniu doustnym jest wchłaniany
w ponad 80%. Szybkie osiąganie maksymalnego stężenia
(1 godzina) oraz okres półtrw ania 4-18 godzin zapew­
niają efektywne leczenie przy stosowaniu raz dziennie.
Febuksostat jest metabolizowany głównie w wątrobie.
Zarówno sam lek, jak i jego aktyw ne m etabolity są wy­
dalane z moczem. W formie niezmienionej wydalane jest
mniej niż 5% leku.
Farmakodynamika
Febuksostat jest silnym i selektywnym inhibitorem oksy­
dazy ksantynowej, zmniejszającym powstawanie ksanty­
ny i kwasu moczowego. Nie wpływa on na inne enzymy
w szlaku przem ian puryn lub pirym idyn. W badaniach
klinicznych febuksostat w dziennej dawce 80 m g lub
120 mg okazał się bardziej skuteczny w redukcji stężenia
• Leki stosowane w teczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
moczanów we krw i niż allopurynol w standardowej daw­
ce 300 mg na dobę. Niezależnie od przyczyny hiperury-
kemii (nadmiernej produkcji lub zbyt małego wydalania)
redukcja poziomu moczanów w obu przypadkach była
podobna.
Wskazania
Febuksostat jest wskazany w dawkach 40 mg, 80 mg lub
120 mg w leczeniu przewlekłej hiperurykem ii u pacjen­
tów z dną moczanową. Pomimo iż wydaje się bardziej
skuteczny niż allopurynol w redukcji poziom u m ocza­
nów, dawkowanie allopurynolu zostało ograniczone
do dawki 300 mg/d, zatem nie jest zgodne z aktualnym
schematem dawkowania stosowanym w klinice. Do tej
pory nie jest znany ekwiwalent dawki allopurynolu i fe­
buksostatu.
Działania niepożądane
Podobnie jak w przypadku allopurynolu profilaktyczne
leczenie kolchicyną lub NLPZ pow inno być rozpoczęte
łącznie z febuksostatem w celu uniknięcia zaostrzeń dny
moczanowej. Do najczęstszych działań niepożądanych
związanych z leczeniem należą odchylenia param etrów
oceniających funkcję wątroby, biegunka, bóle głowy oraz
nudności. Febuksostat wydaje się dobrze tolerowany
przez pacjentów z nietolerancją allopurynolu w wywia­
dzie. Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych nie wydaje
się podwyższone.
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa febuksostatu wynosi 40 mg
na dobę. Ze względu na zagrożenie zdarzeniam i serco-
wo-naczyniowymi w III fazie pierwszych badań klinicz­
nych FDA dopuściła do obrotu jedynie dawki 40 mg
i 80 mg. Nie istnieje konieczność zmiany dawkowania
u pacjentów z niewydolnością nerek, gdyż lek m etaboli­
zowany jest do nieaktywnego m etabolitu w wątrobie.
Peglotykaza
Peglotykaza jest najnowszym lekiem stosowanym w ob­
niżaniu stężenia moczanów. Została dopuszczona do ob­
rotu przez FDA we wrześniu 2010 roku w celu leczenia
nawracającej przewlekłej dny moczanowej.
Budowa chemiczna
Peglotykaza jest rekombinowaną urykazą identyczną
z enzymem ssaków, połączoną kowalencyjnie z metoksy-
politlenkiem etylenu (mPEG). Dodanie tego ostatnie­
go przedłuża jej okres półtrw ania w krwiobiegu oraz
zmniejsza odpowiedz immunologiczną.
Rozdziat 36 • Niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfikujgce przebieg choroby reumatycznej, nieopioidowe /e/ci...
Farmakokinetyka
Peglotykaza jest szybko działającym lekiem dożyl­
nym, osiągającym m aksym alny spadek stężenia kwa­
su moczowego w ciągu 24-72 godzin. Okres półtrw ania
we krw i waha się od 6,4 do 13,8 dnia. W kilku badaniach
wykazano szybsze wydalanie PEG-urykazy (średnio po
11 dniach) u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź
im munologiczna (produkcja przeciwciał), w porównaniu
z chorymi, którzy nie wykształcili przeciwciał przeciwko
PEG-urykazie (średnio 16,1 dnia).
Farmakodynamika
Enzym, jakim jest oksydaza moczanowa, nie występu­
je u ludzi oraz u niektórych ssaków z rzędu naczelnych.
Przekształca on kwas moczowy do dobrze rozpuszczal­
nej w wodzie i łatwo eliminowanej przez nerki postaci.
Wykazano, że peglotykaza utrzymuje niskie stężenie
kwasu moczowego nawet do 21 dni po zastosowaniu
dawki 4-12 mg, co pozwala na dożylne podanie zaledwie
raz na 2 tygodnie.
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych należą reakcje
związane z infuzją oraz zaostrzeniem dny moczanowej
(szczególnie w ciągu 3 pierwszych miesięcy leczenia).
Obserwuje się także tworzenie kam ieni nerkowych, bóle
stawów, skurcze mięśni, bóle głowy, niedokrwistość oraz
nudności. Do innych, rzadziej wstępujących działań nie­
pożądanych należą zakażenia górnych dróg oddecho­
wych, obrzęki obwodowe, zakażenia dróg moczowych
oraz biegunka. Istnieje zagrożenie niedokrwistością
hemolityczną u pacjentów z niedoborem dehydrogena­
zy glukozo-6-fosforanowej ze względu na wytwarzanie
przez urykazę nadtlenku wodoru. Z tego względu po­
winno się unikać peglotykazy u tych pacjentów. Duża
liczba chorych na peglotykazę wykazuje odpowiedź
immunologiczną. Obecność przeciwciał jest związana
ze skróceniem okresu półtrw ania w krwiobiegu, zm niej­
szeniem odpowiedzi w postaci wzrostu stężenia mocza­
nów we krw i oraz większą częstością reakcji związanych
z infuzją. Monitorowanie stężenia kwasu moczowe­
go we krwi czy kontrola wytwarzania przeciwciał przy
wzroście jego stężenia pozwalają na bezpieczne podawa­
nie oraz wysoką skuteczność leczenia.
743
Dawkowanie
Zalecana dawka peglotykazy wynosi 8 mg i jest podawa­
na dożylnie raz na 2 tygodnie. Podobnie jak przy innych
lekach obniżających stężenie moczanów pacjenci pod­
czas rozpoczynania terapii peglotykazą powinni mieć
włączoną profilaktykę ostrych napadów dny m oczano­
wej (z zastosowaniem kolchicyny).
Glukokortykosteroidy
Kortykosteroidy są niekiedy stosowane w leczeniu ostrej
objawowej dny moczanowej. W zależności od stopnia
nasilenia dolegliwości bólowych oraz stanu zapalnego
stosuje się formę dostawową, układową lub podskórną.
Najpowszechniej stosowanym doustnym kortyko-
steroidem jest prednizon. Zalecana dawka wynosi
3-50 mg/d przez 1-2 dni, ze stopniową redukcją dawki
w ciągu 7-10 dni. U pacjentów, u których niemożliwa jest
doustna droga podania, stosuje się wstrzyknięcia dosta-
wowe acetamidu triam cynolonu w dawkach 10 mg (małe
stawy), 30 mg (nadgarstek, kostka, łokieć) oraz 40 mg
(kolano).
Inhibitory interleukiny 1
Leki celowane na szlak przekaźnictwa interleukiny 1, ta­
kie jak anakinra, kanakinum ab i rilonacept, są badane
pod względem możliwości ich zastosowania w dnie m o­
czanowej. Chociaż dysponujemy ograniczonym i danymi,
leki te dają obiecujące możliwości lecznicze ostrych napa­
dów dny moczanowej u pacjentów, u których tradycyjna
terapia NLPZ i/lub kolchicyną jest przeciwwskazana lub
występuje na nią oporność. Niedawno przeprowadzo­
ne badanie sugeruje, że kanakinum ab - w pełni ludzkie
przeciwciało m onoklonalne anty-IL-lp - może zapewnić
szybkie i utrzymujące się łagodzenie bólu po zastosowa­
niu podskórnej dawki 150 mg. Leki te są również badane
pod kątem leczenia zapobiegającego zaostrzeniom dny
moczanowej podczas rozpoczynania terapii obniżającej
stężenie moczanów.
744
NIESTEROIDOW E LEKI PRZECIW ZAPALN E
(NLPZ)
Aspiryna, kwas acetylosalicylowy (lelt generyczny,
Easprin, inne)
Doustnie (zwykłe, dojelitowe, buforowane) 81 mg, 165 mg,
325 mg, 500 mg, 650 mg, 800 mg tabletki; 81 mg, 650 mg,
800 mg tabletki o przedłużonym działaniu lub uwalnianiu
Doodbytnicze; 120 mg, 200 mg, 300 mg, 600 mg czopki
Bromfenal( (Xibrom)
Okulistyczne: 0,09% roztwór
Ceiekol(syb (Celebrex)
Doustnie; 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg kapsułki
Diklofenak (lek generyczny, Catafiam, Voltaren)
Doustnie; 50 mg tabletki; 25 mg, 50 mg, 75 mg tabletki
o opóźnionym uwalnianiu; 100 mg tabletki o przedłużonym
uwalnianiu
Okulistyczne: 0,1% roztwór
Diflunisal (lek generyczny, Dolobid)
Doustnie: 500 mg tabletki
Etodolak (lek generyczny, Lodine)
Doustnie; 200 mg, 300 mg kapsułki; 400 mg, 500 mg tabletki;
400 mg, 500 mg. 600 mg tabletki o przedłużonym uwalnia­
niu
Fenoprofen (lek generyczny, Nalfon)
Doustnie: 200 mg, 300 mg kapsułki; 600 mg tabletki
Flurbiproten (lek generyczny, Ansaid)
Doustnie: 50 mg, 100 mg tabletki
Okulistyczne (lek generyczny, Ocufen): 0,03% roztwór
Ibuprofen [lek generyczny, Motrin, Rufen, Advil |OTC),
Nuprin (OTC), inne]
Doustnie: 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg tabletki;
50 mg, 100 mg tabletki do żucia; 200 mg kapsułki; 100
mg/2,5 ml zawiesina, 100 mg/5 ml zawiesina: 40 mg/ml
krople
indometacyna (lekgeneryczny, Indocin)
Doustnie; 25 mg, 50 mg kapsułki; 75 mg kapsułki o kontrolo­
wanym uwalnianiu: 25 mg/5 ml zawiesina
Doodbytnicze: 50 mg czopki
Ketoprofen (iek generyczny, Orudis)
Doustnie: 12,5 mg tabletki; 25 mg, 50 mg, 75 mg kapsułki;
100 mg, 150 mg, 200 mg kapsułki o przedłużonym uwalnia­
niu
Kwas mefenamowy (Ponstei)
Doustnie: 250 g kapsułki
Meklofenamat sodowy (lek generyczny)
Doustnie: 50 mg, 100 mg kapsułki
Meloksykam (Mobic)
Doustnie: 7,5 mg, 15 mg tabletki; 7,5 mg/5 ml zawiesina
Nabumeton (lekgeneryczny)
Doustnie: 500 mg, 750 mg tabletki
Naproksen [lekgeneryczny, Naprosyn, Anaprox, Aleve
(OTC)]
Doustnie; 200 mg, 220 mg, 250 mg, 375 mg, 500 mg tabletki;
375 mg, 550 mg tabletki o kontrolowanym uwalnianiu;
375 mg, 500 mg tabletki o opóźnionym uwalnianiu;
125 mg/5 ml zawiesina
C ZĘŚĆ VI • Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
Oksaprozyna (iek generyczny, Daypro)
Doustnie: 600 mg tabletki, kapsułki
Piroksykam (lekgeneryczny, Feidene)
Doustnie: 10 mg, 20 mg kapsułki
Salicylan ciioiiny (różne)
Doustnie: 870 mg/5 ml płyn
Salicylan magnezu (Doan’s Pills, Magan, Mobldln)
Doustnie: 545 mg, 600 mg tabletki; 467 mg, 500 mg, 580 mg
kapsułki powlekane
Salicylan sodowy (lek generyczny)
Doustnie: 325 mg, 650 mg tabletki dojelitowe
Salicylany, kwas salicylowo-sallcylowy (iek generyczny,
Disalcid)
Doustnie; 500 mg, 750 mg tabletki; 500 mg kapsułki
Sulindak (lek generyczny, Clinorii)
Doustnie: 150 mg, 200 mg tabletki
Suprofen (Profenal)
Do zastosowania zewnętrznego; 1% roztwór okulistyczny
Tiosalicylan sodu (lek generyczny, Rexolate)
Pozajelitowo: 50 mg/ml w domięśniowej
Tolmetyna (lek generyczny, Tolectin)
Doustnie: 200 mg, 600 mg tabletki; 400 mg kapsułki
Trometamina ketorolaku (lek generyczny, Toradol)
Doustnie: 10 mg tabletki
Pozajelitowo: 15 mg, 30 mg/ml w Iniekcjach domięśniowych
Okulistyczne: 0,4,0,5% roztwór
LEKI M O DYFIKUJĄCE PRZEBIEG CH O RO BY
Abatacept (Orencia)
Pozajelitowo; 250 mg/fiolka lioftlizat, do przygotowania
iniekcji dożylnej
Adalimumab (Humira)
Pozajelitowo; 40 mg/0,8 ml do iniekcji podskórnych
Auranofln (Ridaura)
Doustnie: 3 mg kapsułki
Aurotiogiukoza (Solganal)
Pozajelitowo: 50 mg/ml zawiesina do iniekcji
Certolizumab (Cimzia)
Pozajelltowo: 200 mg proszek do sporządzenia roztworu do
iniekcji podskórnych
Cyklofosfamid: patrz rozdz. 54
Cyklosporyna: patrz rozdz. 55
Etanercept (Enbrel)
Pozajelitowo: 50 mg/ml, 25 mg proszek do Iniekcji podskór­
nych
Golimumab (Simponi)
Pozajelltowo; 50 mg na 0,5 mi roztworu do Iniekcji podskór­
nych
Infliksymab (Remicade)
Pozajelitowo: 100 mg proszek do iniekcji dożylnej
Leflunomid (Arava)
Doustnie: 10 mg, 20 mg, 100 mg tabletki
Rozdział 36 • Niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki modyfikuigce przebieg choroby reumatycznej, nieopioidowe leki...
Metotreksat (lek generyczny, Rheumatrex)
Doustnie: 2,5 mg tabletki; 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg tabletki
Mykofenolan mofetylu: patrz rozdz. 55
Penicylamina (Cuprimine, Depen)
Doustnie: 125 mg, 2 5 0 mg kapsułki; 2 5 0 mg tabletki
Rytuksymab (Rituxan)
Pozajelitowo: 10 mg/ml do iniekcji dożyłnycłi
Sulfasalazyna (lek generyczny, Azulfidine)
Doustnie: 5 0 0 mg tabletki; 5 0 0 mg tabletki o opóźnionym
uwalnianiu
Tlomalat złota sodowego (lek generyczny, Aurolate)
Pozajelitowo: 5 0 mg/ml do iniekcji
Tocilizumab (Actemra)
Pozajelitowo: 20 mg/ml koncentrat do podawania dożylnego
ACETAM INOFEN
Acetaminofen (lek generyczny, Tylenol, Tempra, Panadol,
Acephen, inne)
Doustnie: 160 mg, 325 mg, 5 0 0 mg, 6 5 0 mg tabletki; 8 0
mg tabletki do żucia; 160 mg, 5 0 0 mg, 6 5 0 mg kapsułki
PIŚMIENNICTWO
Ogólne
Hellman DB, Imboden JB Jr; Artliritis and musculoskeletal disor­
ders. In; McPhee ST, Papadakis MA (editors). Current M edical
Diagnosis & Treatm ent, 2011. McGraw-Hill. 2011.
NLPZ
Bombardier C et al: Comparison o f upper gastrointestinal toxicity
o f rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthri­
tis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000;343:1520.
Chan FK et al: Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in redu­
cing the risk o f recurrent ulcer bleeding in patients with arth­
ritis. N Engl J Med 2002;347;2104.
Clevers H: Colon cancer—Understanding how NSAIDs work, N Engl
JMed 2006;354:761.
Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD: Efficacy, tolerability, and upper ga­
strointestinal safety o f celecoxib for treatment o f osteoarthri­
tis and rheumatoid arthritis; Systematic review o f randomised
controlled trials. BMJ 2002;325:619.
FitzGerald GA: COX-2 in play at the AHA and FDA. Trends Pharma­
col Sci 2007;28:303.
Furst DE et al: Dose response and safety study o f meloxicam up to
22.5 mg daily in rheumatoid arthritis: A 12 week multi-center,
double blind, dose response study versus placebo and diclofe­
nac. J Rheumatol 2002;29;436.
KnijfF-Dutmer EA et al: Platelet function is inhibited by non-selective
non-steroidal anti-inflammatory drugs but not by cyclooxyge-
nase-2-selective inhibitors in patients with rheumatoid arthritis.
Rheumatology (Oxford) 2002;4l:458.
Lago P et al; Safety and efficacy of ibuprofen versus indomethacin in
preterm infants treated for patent ductus arteriosus: A rando­
mized controlled trial. Eur J Pediatr 2002;161:202.
745
powlekane; 325 mg, 500 mg kapsułki; 80 mg. 120 mg, 160
mg/5 ml eliksir; 500 mg/15 ml eliksir; 80 mg/1,66 ml, 100
mg/ml roztwór
Doodbytniczo: 80 mg, 120 mg, 125 mg, 300 mg, 325 mg, 650
mg czopki
LEKI STOSOW ANE W DNIE M OCZANOW EJ
Allopurynol (lekgeneryczny, Zyloprim)
Doustnie: 100 mg, 3 0 0 mg tabletki
Febuksostat (Uloric)
Doustnie: 4 0 ,8 0 mg tabletki
Kolchicyna (lek generyczny, Colchrys)
Doustnie; 0,6 mg tabletki
Peglotykaza (Krystexxa)
Pozajelitowo: 8 mg/ml roztwór do iniekcji dożylnych
Probenecyd (lek generyczny)
Doustnie: 5 0 0 mg tabletki
Sulfinpirazon (lek generyczny, Anturane)
Doustnie: 100 mg tabletki; 2 0 0 mg kapsułki
Laine L et al: Serious lower gastrointestinal clinical events with non-
selective NSAID or coxib use. Gastroenterology 2003;124;288.
Moran EM: Epidemiological and clinical aspects o f nonsteroidal anti­
inflammatory drugs and cancer risks. J Environ Pathol Toxicol
Oncol 2002!21;193.
Niccoli L, Bellino S, Cantini F; Renal tolerability o f three commonly
employed non-steroidal anti-inflammatory drugs in elderly pa­
tients with osteoarthritis. Clin Exp Rheumatol 2002:20:201.
Ray WA et al: COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory
drugs and risk o f serious coronary heart disease. Lancet
2002;360;1071.
Rovensky J et al: Treatment o f knee osteoarthritis with a topical non­
steroidal anti-inflammatory drug. Results o f a randomized, do-
uble-blind, placebo-controlled study on the efficacy and safety
o f a 5% ibuprofen cream. Drugs Exp Clin Res 2001;27:209.
Vane J, Botting R: Inflammation and the mechanism o f action o f anti­
inflammatory drugs. FASEB J 1987;1:89.
http://www.rheumatology.org/publications/hotline/0305NSAIDs.asp
Leki modyfikujące przebieg choroby reumatycznej
i glukokortykosteroidy
Bongartz T et al: Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthri­
tis and the risk o f serious infections and malignancies. JAMA
2006;295:2275,
Cronstein B: How does methotrexate suppress inflammation? Clin
Exp Rheumatol 2010:28(Suppl 61):S21.
Emery P et al: Golimumab, a human anti-tumor necrosis factor a m o­
noclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in
methotrexate-na’ive patients with active rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 2009;60(8);2272.
Emery P et al; IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves
treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis re­
fractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from
746 CZĘŚĆ VI
a 24-week multicentre randomized placebo-controlled trial.
Ann Rheum Dis 2008;67:1516.
Furst DE; Rational use o f disease-m odifying antirheum atic drugs.
Drugs 1990:39:19.
Genovese MC et al: Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to
tumor necrosis factor a inhibition. N Engl J JVIed 2005:353:1114.
Keystone E et al; Improvement in patient-reported outcomes in a ri-
tuximab trial in patients with severe rheumatoid arthritis re­
fractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum
2008:59:785.
Kremer J; Toward a better understanding o f methotrexate. Arthritis
Rheum 2004:50:1370.
Plosker G, Groom K; Sulfasalazine: A review o f its use in the manage­
ment o f rheumatoid arthritis. Drugs 2006:65:1825.
Scott DL, Kingsley GH: Tumor necrosis factor inhibitors for rheuma­
toid arthritis. N Engl J Med 2006:355:704.
Smolen J et al: Efficacy and safety of certolizumab pegol plus m e­
thotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study.
A randomized controlled trial. Ann Rheum Dis 2009:68:797.
Teng GG, Turkiewicz AM, M oreland LW: Abatacept: A costim ula­
tory inhibitor for treatment o f rheumatoid arthritis. Expert
O pin Biol Ther 2005:5:1245.
Weinblatt M et al: Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis
factor a monoclonal antibody, for the treatment o f rheumatoid
arthritis in patients taking concomitant methotrexate. Arthritis
Rheum 2003;48(1):35.
Opis przypadku - odpowiedź
u opisywanego pacjenta doszło do korzystnej popra­
wy objawów cliorobowycli, która trw ała ponad rok,
ale obecnie m a miejsce przedłużające się zaostrzenie,
prawdopodobnie oznaczające pogorszenie przebiegu
choroby zasadniczej (a nie jedynie okresowe zaostrze­
nie objawów). Poza badaniem przedm iotow ym i oce­
ną param etrów ostrej fazy, takich jak OB lub CRP,
rozsądne byłoby wykonanie zdjęć RTG dłoni i stóp
w celu oceny stopnia zniszczenia stawów. Przy zało­
żeniu występowania ubytków kostnych odpowiednim
podejściem byłoby zastosowanie połączenia niebio­
logicznych DMARD (np. dołączenie sulfasalazyny
• Leki stosowane w leczeniu chorób krwi, zapaleń i dny moczanowej
Inne leki przeciwbólowe
Chandrasekharan N V et al; COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhi­
bited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs;
Cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci USA
2002;99;13926.
Styrt B, Sugarraan B; Antipyresis and fever. Arch Intern Med
1990:150:1589.
Leki stosowane w dnie moczanowej
Becker MA et al: Febuxostat compared with allopurinol in patients
with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005;353:2450.
Getting SJ et al: Activation o f melanocortin type 3 receptor as a m o­
lecular mechanism for adrenocorticotropic hormone efficacy in
gouty arthritis. Arthritis Rheum 2002:46:2765.
Pacher P, Nivorozhkin A, Szabo C: Therapeutic effects o f xanthine
oxidase inhibitors: Renaissance half a century after the discove­
ry o f allopurinol. Pharmacol Rev 2006:58:87.
Schumacher HR: Febuxostat; A non-purine, selective inhibitor of
xanthine oxidase for the management of hyperuricaeraia in pa­
tients with gout. Expert Opin Investig Drugs 2005:14:893.
So A et al: A pilot study o f IL-1 inhibition by anakinra in acute gout.
Arthritis Res Ther 2007;9;R28.
Wallace SL, Singer JZ: Systemic toxicity associated with intravenous
administration o f colchicine—Guidelines for use. J Rheumatol
1988:15:495.
h ttp ://w w w .fd a .g o v /cd er/d ru g s/u n a p p ro v ed _ d ru g s/co lch icin e_
qa.htm (Restriction on drugs containing colchicine)
i hydroksychlorochiny) lub dodanie środka biologicz­
nego, zazwyczaj inhibitora czynnika m artw icy nowo­
tworów. Dalsza ocena pacjenta pow inna być wykony­
wana co 1-3 miesiące w celu sprawdzenia odpowiedzi
oraz toksyczności stosowanego leczenia. Działaniam i
niepożądanym i, na które należałoby zwrócić uwa­
gę, są zwiększone ryzyko zakażenia, możliwość roz­
woju chłoniaka oraz rzadko występujące zaburzenia
funkcji wątroby i nieprawidłowości hematologiczne.
Co ważne, należy wdrożyć ścisłą opiekę zakładającą
zm ianę leczenia co 3-6 miesięcy do osiągnięcia pełnej
kontroli nad chorobą.
 ormony i eki układu hormonalnego
Hormony podwzgórza
i przysadki
S u sA N B. M a s t e r s , Ph D; S t e p h e n M. R o s e n t h a l , MD
Opis przypadku
u 3-letniego chłopca [o wzroście 85 cm ± 3 cm {stan­
dards deviations - SD); wadze 13 kg, około 10. per-
centyla] zaobserwowano niskorosłość. W przeszłości
chłopiec m iał prawidłową wagę urodzeniową i wzrost,
ale od 6. miesiąca życia zaobserwowano stopniowe
zmniejszenie przyrostu względnej wysokości, W ba­
daniu fizykalnym stwierdzono niskorosłość i ła­
godną uogólnioną otyłość. Badanie narządów płcio­
wych ujawniło wprawdzie zstąpienie jąder, jednak
zbyt małych, długość falliczna była o dwa odchylenia
Kontrola metabolizmu, wzrostu i rozm nażania odbywa
się za pośrednictwem połączonych układów nerwowych
i horm onalnych znajdujących się w podwzgórzu i przy­
sadce mózgowej. Przysadka waży około 0,6 g i spoczywa
u podstawy mózgu w kości siodełka tureckiego w pobli­
żu skrzyżowania nerwów wzrokowych i zatok jamistych.
Przysadka składa się z przedniego płata {adenohypophy­
sis) i tylnego płata {neurophypophysis) (ryc. 37-1). Jest ona
połączona z podwzgórzem przez włókna neurowydziel-
nicze i naczynia krwionośne, w tym żylny układ wrotny,
który umożliwia przepływ krw i między podwzgórzem
i przednim płatem przysadki. Żylny układ w rotny regu­
luje wydzielanie horm onów w pętli krótkiej sprzężenia
ROZDZIAŁ
37
mniejsza od wartości średniej. Badanie laboratoryjne
wykazało deficyt horm onu wzrostu {growth hormone
- GH) i opóźnienie przyrostu kości, który odpowiada
18. miesiącowi życia. Pacjentowi rozpoczęto podskór­
nie podawanie rekombinowanego GH w dawce 40 |ig/
kg/d. Po 1. roku leczenia jego szybkość wzrostu wzro­
sła z 5 cm /rok do 11 cm /rok. W jaki sposób GH sty­
muluje wzrost u dzieci? Niedobór jakich jeszcze in ­
nych horm onów m ożna ocenić? Suplementacji jakich
innych jeszcze horm onów pacjent może wymagać?
wrotnego (ryc. 37-1, tab. 37-1) pom iędzy podwzgórzem
a przednim płatem przysadki.
H orm ony tylnego płata przysadki są syntetyzowane
w podwzgórzu, a następnie transportow ane przez włók­
na neurowydzielnicze przysadki do tylnego płata, skąd
są uwalniane do układu krążenia.
Leki pobudzające lub hamujące działanie podwzgórza
i przysadki mają farmakologiczne zastosowanie w trzech
głównych dziedzinach; 1) jako terapia uzupełniająca
w stanach niedoboru; 2) jako antagoniści w chorobach
spowodowanych nadm ierną produkcją horm onów przy­
sadki; 3) jako narzędzie diagnostyczne w identyfikacji
ciężkich endokrynnych zaburzeń.
 CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
748
SKRÓ TY
Horm on adrenokortykotropow y (kortykotropina)
ACTH {adrenocorticotropic hormone; corticotropin)
Horm on uw alniający kortykotropinę
CRH (kortykoliberyna) {corticotropin-releasing hormone)
Horm on folikulotropow y (follicle-stimulating
FSH hormone)
GH Horm on w zrostu (growth hormone)
H orm on uw alniający hormon w zrostu (growth
GHRH hormone-releasing hormone)
Hormon uw alniający gonadotropiny (gonadotropin-
GnRH releasing hormone)
Ludzka gonadotropina kosm ówkowa (human
hCG chorionic gonadotropin)
Ludzka gonadotropina menopauzalna (human
hMG menopausal gonadotropin)
Insulinopodobny czynnik w zrostu (insulin-like
IGF growth factor)
LH H orm on luteinizujący (luteinizing hormone)

PRL Prolaktyna (prolactin)

Ludzki rekom binowany hormon w zrostu
rhGH (recombinant human growth hormone)
SST Som atostatyna (somatostatin)
Horm on uwalniający hormon tyreotropow y
TRH (tyreoliberyna) {thyrotropin-releasing hormone)
TSH Horm on tyreotropow y (tyreotropina)

R Y C IN A 37-1. Układ hormonalny podwzgórze-przysadka. Z w y­

■ Hormony przedniego
płata przysadl<i
i ich regulacja przez
podwzgórze
Wszystkie horm ony produkowane przez przedni płat
przysadki mózgowej, z wyjątkiem prolaktyny (PRL), od­
grywają kluczową rolę w układzie horm onalnym , w któ­
rym regulują produkcję autokrynnych-parakrynnych
czynników wydzielanych przez gruczoły endokrynne
oraz inne odległe tkanki, W tych układach wydzielanie
horm onu przez przysadkę jest kontrolowane horm ona­
mi podwzgórza. Każdy element układu wydzielania we­
wnętrznego podwzgórze-przysadka-gruczoł lub całej osi
zapewnia wiele możliwości kompleksowej, neuroendo-
krynnej regulacji wzrostu, rozwoju, metabolizmu i funk­
cji reprodukcyjnych.
jątkiem prolaktyny, hormony uwalniane przez przedni płat przy­
sadki stymulują produkcję hormonów wydzielanych przez obwo­
dowe gruczoły wydzielania wewnętrznego, wątrobę i inne tkanki.
Prolaktyna i hormony uwalniane z tylnego płata przysadki (wazo-
presyna i oksytocyna) działają bezpośrednio na tkanki docelowe.
Podwzgórzowe czynniki regulują wydzielanie hormonów przed­
niego płata przysadki. A C T H - hormon adrenokortykotropowy;
A D H - hormon antydiuretyczny (wazopresyna); C R H - hormon
uwalniający kortykotropinę; D A - dopamina; FSH - hormon fo­
likulotropowy: GH - hormon wzrostu; G H RH - hormon uwal­
niający hormon wzrostu; GnRH - gonadotropina uwalniająca
hormon wzrostu; LH - hormon luteinizujący; PRL - prolaktyna;
SST - somatostatyna, TRH - tyreoliberyna, hormon uwalniający
tyreotropinę; TSH - hormon tyreotropowy.
RECEPTORY HORM ONALNE
PRZEDNIEGO PŁATA PRZYSAD KI
I PODW ZGÓRZA
H orm ony przedniego płata przysadki mogą być klasyfi­
kowane pod względem budowy i rodzajów receptorów,
które pobudzają. H o rm o n w zrostu (GH) oraz prolak­
tyna to jednołańcuchowe horm ony białkowe o znacz­
nej homologii, stanowiące jedną grupę. Oba horm ony
Rozdział 37 • Hormony podwzgórza i przysadki 749

TABELA 37-1. Powiązania pomiędzy podwzgórzem, przednim płatem przysadl<i i narządami docelowymi
dla hormonu lub mediatora^
Hormony przedniego Hormon głównego narządu
płata przysadki Hormony podwzgórza Narząd docelowy docelowego lub mediator
Horm on w zrostu Horm on uw alniający hormon W ątroba, mięśnie, kości, Insulinopodobny czynnik w zro ­
(GH, somatotropina) w zrostu (G H R H )(+ ) nerki i inne stu 1 (IGF-1)
Som atostatyna (-)

Horm on tyreotropow y Horm on uw alniający hormon G ru czo ł tarczow y Tyroksyna, trijodotyronina

(TSH ) tyreotropow y (TR H ) (+)

Horm on adrenokortykotro­ Horm on uw alniający ko rtyko ­ Kora nadnerczy Kortyzol

pow y (A C TH ) tropinę (CRH ) (+)

Horm on folikulotropow y Horm on uwalniający gonado­ Gonady Estrogeny, progesteron, testo­

(FSH) tropiny (GnRH) (+)^ steron

Horm on luteinizujący (LH) Horm on uwalniający gonado­ G onady Estrogeny, progesteron, testo­
tropiny (GnRH) (+)= steron

Prolaktyna (PRL) Dopam ina (-) G ru czo ł piersiow y

‘ W szy stkie te horm ony działają p rzez receptory sp rzężo ne z białi<iem G, z wyjąti<iem hormonu w zrostu i proial<tyny, które oddziałują poprzez receptory JA K /
STAT.
^Endogenny G n R H , uw alniany w im pulsach, pobudza uw alnianie LH i F SH , Po podaniu w sposób cią gły jako lek, G n R H i jego analogi hamują uwalnianie LH i FSH
p rzez zw rotne hamowanie receptorów G nRH .
(+) aktyw ator; (-) inhibitor.

pobudzają receptory należące do nadrodziny JAK/
STAT (patrz rozdz, 2). Trzy horm ony przysadki - hor­
mon tyreotropowy (TSH, tyreotropina), hormon fo­
likulotropowy (FSH) oraz hormon luteinizujący (LH)
- są białkam i dimerycznymi, które aktywują sprzężo­
ne z białkiem G receptory (patrz rozdz. 2). TSH, FSH
i LH mają wspólny łańcuch a . Ich łańcuchy p, choć nie­
co podobne do siebie, różnią się na tyle, aby pobudzać
specyficzny receptor. Wreszcie hormon adrenokorty­
kotropowy (ACTH), będący pojedynczym peptydem
odcinanym od większego prekursora, również zawiera
peptyd P-endorfiny (patrz rozdz. 31), stanowi kategorię
trzecią. Podobnie jak TSH, LH i FSH, ACTH działa po­
przez receptory sprzężone z białkiem G. Unikalną cechą
receptora dla ACTH (znanego również jako melanokor-
tykotropowy receptor 2) jest to, że zawiera on białko bło­
nowe niezbędne do prawidłowego transportu i sygnali­
zacji ACTH.
TSH, FSH, LH i ACTH wykazują podobieństwa
w regulacji uwalniania ich z przysadki. Każdy horm on
znajduje się pod kontrolą charakterystycznego pepty­
du podwzgórza, który stymuluje produkcję, działając
poprzez receptory sprzężone z białkiem G (tab. 37-1).
Uwalnianie TSH jest regulowane przez hormon uwal­
niający tyreotropinę (TRH), podczas gdy wydzielanie
LH i FSH (znanych jako gonadotropiny) jest stymulowa­
ne przez hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH).
Uwalnianie ACTH jest stymulowane przez hormon
uwalniający kortykotropinę (CRH). Ważną cechą tych
czterech horm onów strukturalnie związanych ze sobą
jest to, że regulacja ich wydzielania odbywa się przez ich
czynniki uwalniane z podwzgórza i podlega zwrotnem u
ham owaniu przez hormony, których produkcję kontro­
lowały. Produkcja TSH i TRH jest ham owana przez dwa
kluczowe horm ony tarczycy - tyroksynę i trójjodotyro-
ninę (patrz rozdz. 38). Produkcję gonadotropin i GnRH
ham ują u kobiet estrogeny i progesteron, a u mężczyzn
androgeny, takie jak testosteron. Produkcja ACTH
i CRH jest ham owana przez kortyzol. Regulacja sprzę­
żenia zwrotnego ma kluczowe znaczenie dla fizjologicz­
nej kontroli funkcji tarczycy, kory nadnerczy i gonad,
jak również jest ważna w farmakologicznych metodach
leczenia.
H orm onalna regulacja wydzielania horm onu wzro­
stu i prolaktyny przez podwzgórze różni się od układu
regulacyjnego dla TSH, FSH, LH i ACTH. Podwzgórze
wydziela dwa hormony, które regulują wydzielanie GH;
hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH) stym u­
luje produkcję horm onu wzrostu, natom iast peptyd so­
matostatyna (SST) ham uje produkcję horm onu wzrostu.
GH i jego główny obwodowy mediator, insulinopodob­
ny czynnik wzrostu 1 (IGF-1), zwrotnie hamuje uwal­
nianie GH. Produkcja prolaktyny jest ham owana przez
katecholaminy; taki efekt wykazuje dopamina, działając
przez podtyp D^ receptorów dopaminowych. Wpraw­
dzie podwzgórze nie produkuje horm onu, który stym u­
luje produkcję prolaktyny, jednak TRH może pobudzać
uwalnianie prolaktyny, szczególnie gdy występuje wyso­
kie stężenie TRH w pierwotnej niedoczynności tarczycy.
Wszystkie opisane wcześniej horm ony przysadki
i podwzgórza są stosowane u ludzi, ale tylko nieliczne
mają istotne znaczenie kliniczne. Ze względu na większą
łatwość podawania samych horm onów produkowanych
przez dokrewne gruczoły docelowe lub ich syntetycznych

750
TABELA 37-2. Kliniczne zastosowanie hormonów
podwzgórza i ich analogów
Hormon podwzgórza Kliniczne zastosowanie
Hormon uwalniają­ Używany rzadko w diagnostyce
cy hormon wzrostu zaburzeń wydzielania GH
(GHRH)
Hormon uwalniający Może być stosowany w diagno­
hormon tyreotropowy styce nadczynności i niedo­
(TRH, protireiina) czynności tarczycy
Hormon uwalniający Używany rzadko w celu
kortykotropinę (CRH) różnicowania choroby Cushinga
z ektopowym wydzielaniem
ACTH
Hormon uwalniający Używany rzadko w impulsach
gonadotropiny (GnRH) do leczenia niepłodności
spowodowanej zaburzeniami
podwzgórza
Analogi występujące w pre­
paratach o przedłużonym
działaniu stosowane są w celu
zahamowania czynności gonad
u dzieci z przedwczesnym
dojrzewaniem, u niektórych
transseksualistów/nastolatków
przedwcześnie dojrzewających,
u mężczyzn z rakiem prostaty
i u kobiet, u których zastoso­
wano technikę wspomaganego
rozrodu (ART), jak również
u kobiet, które wymagają tłu­
mienia czynności jajnika w za­
burzeniach ginekologicznych
Dopamina Agoniści dopaminy (np,
bromokryptyna, kabergolina)
stosowani w leczeniu hiperpro-
laktynemii
analogów, związane z podwzgórzem i przysadką mózgo­
wą horm ony (TRH, TSH, CRH, ACTH, GHRH) albo nie
są stosowane klinicznie lub są rzadko wykorzystywane
do specjalistycznych badań diagnostycznych. Niektóre,
jak ACTH, są używane w specjalistycznej diagnostyce.
Środki te opisano w tabelach 37-2 i 37-3 i nie są om ówio­
ne w dalszej części tego rozdziału, w przeciwieństwie do
GH, SST, LH, FSH, GnRH i dopam iny lub analogów tych
horm onów powszechnie używanych i opisanych w p o ­
niższym tekście.
Hormon wzrostu (somatotropina)
Horm on wzrostu, produkowany przez przedni płat
przysadki mózgowej, jest niezbędny w okresie dzieciń­
stwa i dojrzewania do osiągnięcia wielkości norm al­
nego, dorosłego człowieka i ma on ogrom ne znaczenie
w całym poporodowym życiu w kontroli gospodarki li­
pidowej i węglowodanowej, beztłuszczowej masy ciała
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
TABELA 37*3. Diagnostyczne zastosowanie hormo­
nu tyreotropowego i adrenokortykotropiny
Hormon Diagnostyczne zastosowanie
Hormon tyreo- U pacjentów, którzy byli wcześniej le-
tropowy (TSH; czeni chirurgicznie z powodu raka tar-
tyreotropina) czycy, w celu oceny nawrotu choroby
poprzez oznaczenie stężenia tyreoglo-
buliny w surowicy po stymulacji TSH
i podaniu “ ®l
Hormon adre- U pacjentów z podejrzeniem niewydol-
nokortykotro- ności kory nadnerczy, w zaburzeniach
powy (ACTH) pochodzenia centralnego (niedobór
CRH/ACTH) lub obwodowego (nie­
dobór kortyzolu), a w szczególności
w przypadku podejrzenia wrodzonego
przerostu nadnerczy {patrz ryc. 39-1
oraz w rozdz. 39)
oraz gęstości kości. W jego pobudzającym wzrost dzia­
łaniu pośredniczy IGF-1 (znana także jako som atom e-
dyna C). Osoby z wrodzonym lub nabytym niedoborem
GH w okresie dzieciństwa lub młodości nie osiągną prze­
widywanej wysokości dorosłego człowieka i charakte­
ryzują się nieproporcjonalnie zwiększoną ilością tkanki
tłuszczowej oraz zmniejszeniem masy mięśniowej. Do­
rośli z niedoborem GH również mają nieproporcjonalnie
niską beztłuszczową masę ciała.
Budowa chemiczna i farmal<ol<inetyka
A. Budowa
Horm on wzrostu jest 191-aminokwasowym peptydem
z dwoma sulfhydrylowymi m ostkam i. Jego budowa
przypom ina prolaktynę. Dawniej w celach leczniczych
GH izolowano z przysadki ludzkich zwłok. Jednak wy­
kazano, że taka forma GH była skażona prionam i, które
mogły powodować chorobę Creutzfeldta-Jakoba. Z tego
powodu zaprzestano jej używania. Som atotropina, re­
kom binowana postać GH, m a 191-sekwencję am inokwa­
sów i jest identyczna z ludzkim horm onem wzrostu.
B. Wchłanianie, metabolizm i wydalanie
Krążący endogenny GH m a okres półtrw ania wynoszą­
cy 20-25 m inut i jest on w dużej m ierze eliminowany
przez wątrobę. Rekombinowany ludzki horm on wzrostu
(rhGH) jest podawany podskórnie 6-7 razy w tygodniu.
M aksym alne stężenie osiąga po 2-4 godzinach, stężenie
aktywnych metabolitów we krw i utrzymuje się przez
około 36 godzin.
Farmakodynamika
Horm on wzrostu wykazuje swoje działanie przez recep­
tory należące do nadrodziny receptorów cytokin typu
JAK/STAT, znajdujące się na powierzchni komórek. Hor­
m on wzrostu m a dwa różne miejsca wiązania receptora
GH. Po przyłączeniu jednej cząsteczki GH rozpoczyna
Rozdział 37 • l-lormony fjodwzgórza i przysadki 751

TABELA 37-4. Kliniczne zastosowanie rekombino­ dlatego, że GH i IGF-1 mają przeciwne działanie uw raż­
wanego ludzkiego hormonu wzrostu liwiające tkanki na insulinę. GH zmniejsza wrażliwość
na insulinę, co powoduje łagodną hiperinsulinem ię, na­
Podstawowy ceł tom iast IGF-1 podobnie do insuliny nasila transport glu­
terapeutyczny Stan kliniczny kozy. Pacjentom, którzy nie reagują na GH (w wyniku
Wzrost Zaburzenia wzrostu u dzieci i mło­ mutacji receptora dla GH, mutacji w postreceptorowych
dzieży związane z; sygnałach czy obecności przeciwciał skierowanych prze­
ciw GH), podawanie rekombinowanego ludzkiego IGF-
Niedoborem hormonu wzrostu 1 może powodować hipoglikemię na skutek działania
Przewlekłą niewydolnością podobnego do insuliny.
nerek
Farmakologia kliniczna
Zespołem Noonana
Zespołem Pradera-Williego A. Niedobór hormonu wzrostu
Niedobór GH może mieć podłoże genetyczne, może być
Niskorosłością spowodowaną też związany z zespołam i wad rozwojowych linii środ­
delecją genu SHOX kowej (np. dysplazja przegrodowo-oczna) lub może być
Zespołem Turnera efektem uszkodzenia przysadki mózgowej bądź pod­
wzgórza (w wyniku położenia miednicowego płodu albo
Zbyt niską masą urodzeniową traumatycznego uszkodzenia mózgu), przez guzy we-
w stosunku do wieku ciążowego wnątrzczaszkowe, zakażenia, naciekowe lub krwotoczne
z zaburzeniami jej przyrostu procesy czy radioterapię. Noworodki z izolowanym nie­
przed 2. rokiem życia doborem GH są norm alnej wielkości w chwili urodzenia,
Idiopatycznym niskim wzrostem przypuszczalnie dlatego, że prenatalny rozwój nie zależy
od GH. Natomiast IGF-1 jest niezbędny do prawidłowe­
Poprawa stanu me­ Niedobór hormonu wzrostu go płodowego i poporodowego wzrostu. Z powodu nie do
tabolicznego, wzrost u dorosłych końca poznanego m echanizm u ekspresja IGF-1 i poporo­
beztłuszczowej
dowy wzrost staje się zależny od GH w pierwszych latach
masy ciała, poczucie
życia. Niedobór GH w dzieciństwie zazwyczaj powoduje
dobrobytu
niski wzrost i często łagodną otyłość. Innym wczesnym
Podwyższona Obniżenie u pacjentów z zakaże­ objawem niedoboru horm onu wzrostu jest hipoglikemia
beztłuszczowa masa niem HIV przebiegająca bez zaburzeń działania insuliny, na któ­
ciała, waga i wytrzy­ rą szczególnie wrażliwe są małe dzieci. Kryteria rozpo­
małość fizyczna znania niedoboru horm onu wzrostu zwykle obejmują
Poprawa funkcjo­ Zespół krótkiego jelita u pacjen­ 1) nieprawidłową szybkość wzrostu do wieku, 2) niepra­
nowania przewodu tów, którzy otrzymują dodatkowe widłowe wydzielanie GH do krw i po stymulacji przynaj­
pokarmowego specjalistyczne wsparcie żywie­ mniej dwoma związkami pobudzającymi wydzielanie
niowe GH. Rozpowszechnienie niedoboru GH wynosi 1:5000
urodzeń. Leczenie rhGH pozwala wielu dzieciom z nie­
prawidłowym wzrostem spowodowanym niedoborem
horm onu wzrostu na uzyskanie prawidłowego wzrostu
się dimeryzacja dwóch receptorów GH, a następnie do­ w wieku dorosłym.
chodzi do aktywacji Icaskady sygnałów pośredniczących, W przeszłości uważano, że u dorosłych z niedoborem
w tym kinazy tyrozynowej JAK i STAT (patrz rozdz. 2). GH nie występują znaczące zaburzenia. Jednak bardziej
GH wywiera złożony wpływ na wzrost, skład ciała oraz szczegółowe badania wskazały, że dorośli z niedoborem
metabolizm węglowodanów, białek i lipidów. Jego dzia­ GH często mają uogólnioną otyłość, zmniejszenie masy
łanie nasilające wzrost zachodzi głównie w wyniku mięśniowej, osłabienie i zmniejszoną pojemność m inu­
zwiększenia produkcji IGF-I. Znaczna część krążącego tową serca. Jak wykazały doświadczenia, u dorosłych
IGF-1 jest produkowana w wątrobie. GH również stym u­ z niedoborem GH podanie horm onu wzrostu spowodo­
luje produkcję lGF-1 w kościach, chrząstkach, mięśniach, wało odwrócenie wielu z tych objawów.
nerkach oraz innych tkankach, gdzie odgrywa on auto-
krynną lub parakrynną rolę. GH stymuluje wzrost kości B. Leczenie hormonem wzrostu u dzieci
na długość i przyśpiesza rozrost chrząstek nasadowych z zaburzeniami wzrostu
pod koniec okresu dojrzewania. Zarówno u dzieci, jak Chociaż największa poprawa rozwoju występuje u pa­
i u dorosłych GH wykazuje działanie anaboliczne w m ię­ cjentów z niedoborem GH po podaniu egzogennego GH,
śniach i kataboliczne w komórkach tłuszczowych, w efek­ wykazano, że u dzieci z niedoborem wzrostu spowodo­
cie przenosząc punkt ciężkości masy ciała na korzyść wanym innym i czynnikam i niż niedoborem GH poda­
masy mięśniowej z jednoczesnym zmniejszeniem otyło­ nie GH także wywiera pewne działanie. GH został za­
ści centralnej. Bezpośrednie i pośrednie skutki wpływu twierdzony do kilku wskazań (tab. 37-4) i jest stosowany
GH na metabolizm węglowodanów są mieszane, m.in. eksperym entalnie lub pozarejestracyjnie w wielu innych
752
przypadkach. Zespół Pradera-W illiego jest autosomal-
ną dom inującą chorobą genetyczną, która jest związana
z zaburzeniam i wzrostu, otyłością i nietolerancją wę­
glowodanów. U dzieci z tym zespołem i towarzyszącym
m u zaburzeniem wzrostu leczenie GH zmniejsza tkankę
tłuszczową i zwiększa beztłuszczową masę ciała, wzrost
liniowy i wydatek energetyczny.
Wykazano, że leczenie GH może mieć także korzyst­
ny wpływ na ostateczny wzrost u dziewcząt z zespołem
T urnera (zespół związany z kariotypem 45,X i inny­
mi wariantami). W badaniach klinicznych wykazano
zwiększenie ostatecznej wysokości o 10-15 cm (4-6 cali)
u dziewcząt z zespołem Turnera po leczeniu GH. Ponie­
waż dziewczęta z zespołem Turnera mają również nie­
obecne lub szczątkowe jajniki, GH musi być podawany
w połączeniu ze steroidam i płciowymi w celu osiągnięcia
prawidłowego wzrostu. Innym i zaburzeniam i wzrostu
zatwierdzonymi przez FDA do leczenia GH są przed-
transplantacyjna, przewlekła niewydolność nerek i n i­
ska masa urodzeniową, nieodpowiednia do wieku, gdy
wysokość dziecka sięga ponad 2 odchylenia standardowe
poniżej norm y po 2 latach życia.
Kontrowersyjne, ale zatwierdzone jest stosowanie
horm onu wzrostu u dzieci z idiopatycznym niskim
wzrostem {idiopathic short stature - ISS). Jest to nie­
jednorodna populacja, która charakteryzuje się niskim
wzrostem o nieznanej przyczynie. Niektórzy bezsprzecz­
nie definiują ISS jako kliniczne zaburzenie wysokości
wynoszące co najmniej 2,25 odchylenia standardowe
poniżej norm y dla dzieci w tym samym wieku oraz jako
brak prawdopodobieństwa osiągnięcia właściwej wyso­
kości w wieku dorosłym . Przypuszczalnie wzrost w wie­
ku dorosłym będzie wynosił mniej niż 2,25 odchylenia
standardowego poniżej normy. Wieloletnie leczenie tej
grupy dzieci GH w celu zwiększenia średniego wzrostu
w wieku dorosłym o 4-7 cm (1,57-2,76 cala) wynosi śred­
nio 5000-40 000 dolarów rocznie. Ocena zależności ry-
zyko-korzyść w trakcie terapii GH jest ważna, ponieważ
dotyczy około 400 000 dzieci w USA, u których można
dopasować kryteria diagnostyczne dla ISS.
Leczenie dzieci z niedoborem wzrostu pow inno być
przeprowadzone przez specjalistów mających doświad­
czenie w stosowaniu GH. Wysokość dawki GH zmienia
się w zależności od typu leczonego schorzenia, dzieci
z niedoborem GH zazwyczaj są najbardziej czułe. W cza­
sie terapii dzieci muszą być dokładnie obserwowane;
spowolnienie szybkości wzrostu może wymagać zwięk­
szenia dawki, gdyż wskazuje na zaburzenie w obrębie
chrząstki nasadowej lub na występowanie współistnieją­
cych problemów, takich jak niedoczynność tarczycy lub
niedożywienie.
Inne zastosowania hormonu wzrostu
Horm on wzrostu ma wpływ na wiele narządów, a także
wykazuje działanie czysto anaboliczne. Został on przeba­
dany w wielu w arunkach związanych z ciężkim stanem
katabolicznym i jest on zatwierdzony do leczenia zani­
ków mięśniowych u pacjentów z AIDS. W 2004 r. GH zo­
stał zatwierdzony do leczenia pacjentów z zespołem jelita
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalneso
krótkiego, którzy są całkowicie uzależnieni od żywienia
pozajelitowego {total parenteral nutrition - TPN). Po re­
sekcji jelita lub odbytnicy, pozostałe u wielu pacjentów
funkcjonalne jelito przechodzi intensywną adaptację,
która pozwala na odpowiednie wchłanianie substancji
odżywczych. Jednak u niektórych pacjentów nie docho­
dzi do adaptacji i rozwija się zespół złego wchłaniania.
Wykazano, że GH zwiększa wzrost jelit i poprawia jego
funkcje u zwierząt doświadczalnych. Na korzyści z lecze­
nia GH pacjentów z zespołem jelita krótkiego uzależnio­
nych od całkowitego żywienia pozajelitowego wskazują
głównie opublikowane wyniki dotyczące krótkotrw a­
łych badań klinicznych. Horm on wzrostu jest podawany
z glutam iną, która ma również troficzny wpływ na błonę
śluzową jelita.
GH jest popularnym składnikiem program ów ba­
dawczych przeciw starzeniu się. Stężenie GH zwykle
zmniejsza się wraz z wiekiem; program y te sugerują, że
wstrzyknięcie GH lub podawanie leków rzekomo zwięk­
szających uwalnianie GH jest skutecznym środkiem
zaradczym przeciw starzeniu się. Twierdzenia te są jed­
nak w większości bezpodstawne. Przeciwnie, badania
przeprowadzone na myszach i nicieniach C. elegans wy­
raźnie pokazały, że analogi ludzkiego horm onu wzrostu
i IGF-1 konsekwentnie skracają żywotność, natom iast
utrata funkcji spowodowana mutacjam i w szlakach sy­
gnałowych dla analogów GH i IGF-1 przedłuża żywot­
ność. Innym zastosowaniem GH jest rzekomy wzrost
masy mięśniowej i poprawa osiągów sportowych u spor­
towców. GH jest jednym z leków zakazanych przez Ko­
mitet Olimpijski.
Mimo że GH m a istotny wpływ na metabolizm lipi­
dów i węglowodanów oraz beztłuszczowej masy ciała,
nie wydaje się prawdopodobne, aby był owocnym, bez­
pośrednim celem działań na rzecz opracowania nowych
leków w leczeniu otyłości. Niektóre horm onalne i neuro-
endokrynne układy, które regulują wydzielanie GH, są
jednak nadal badane jako możliwe cele dla leków prze­
ciw otyłości (patrz ramka; „Leczenie otyłości”).
W 1993 roku FDA zatwierdziła stosowanie rekombi­
nowanego bydlęcego horm onu wzrostu (rBGH) u bydła
mlecznego, w celu zwiększenia produkcji mleka. Mimo
że mleko i mięso krów leczonych rBGH wydaje się bez­
pieczne, krowy te mają wyższą częstość występowania
zapalenia wymienia, wymagającego częstszego stosowa­
nia antybiotyków, a to z kolei prowadzi do ich obecności
w mleku i mięsie.
Działania niepożądane i przeciwwskazania
Dzieci na ogół dobrze tolerują leczenie GH. Działania
niepożądane są stosunkowo rzadkie i obejmują rzeko­
my guz mózgu, złuszczenie głowy kości udowej, progre­
sję skoliozy, obrzęk, hiperglikemię, a u poważnie oty­
łych pacjentów z zespołem Pradera-W illiego występuje
wzrost ryzyka uduszenia się i niedrożności dróg górnych
oddechowych lub bezdechu sennego. Pacjenci z zespo­
łem Turnera mają zwiększone ryzyko wystąpienia za­
palenia ucha środkowego w czasie terapii GH. U dzieci
z niedoborem GH okresowa ocena innych horm onów
Rozdziat 37 • Hormony podwzgórza i przysadki
Leczenie o tyło ści
Mówi się, że rozwinięty świat przeżywa „epidemię otyło­
ści". To stwierdzenie opiera się na danycli statystycznych
pol<azujących, że w USA na przykład 30-40% populacji jest
powyżej optymalnej wagi i że nadmiar masy ciała (szcze­
gólnie tłuszczu brzusznego) wiąże się często z zespołem
metabolicznym oraz zwiększonym ryzykiem chorób serca
i cukrzycy. Od kiedy wiadomo, że nawyki żywieniowe są
pod kontrolą endokrynologicznych, neurofizjologicznych
i psychologicznych procesów, zapobieganie i leczenie oty­
łości stanowi złożony problem. Nie dziwi więc, że istnieje
znaczne naukowe i finansowe zainteresowanie farmakote­
rapią tego stanu.
Mimo że otyłość może być definiowana jako nadmiar
tkanki tłuszczowej, jest ona obecnie ilościowo oceniana
za pomocą wskaźnika masy ciała (body mass index - BMI),
obliczonego z wzoru BMI = masa ciała (w kilogramach)/
wzrost^ (w metrach). Korzystając z tego wzoru, prawidło­
wy BMI jest definiowany jako 18,5-24,9; nadwaga 25-29,9;
otyłość 30-39,9, a u chorobliwie otyłych (tj. należących do
bardzo wysokiego ryzyka) BMI wynosi > 40. Niektóre bar­
dzo muskularne osoby bez nadmiaru tkanki tłuszczowej
mogą mieć BMI większy niż 25, jednak ogólnie skala BMI
koreluje ze stopniem otyłości i ryzykiem.
Chociaż przyczyną otyłości może być po prostu spo­
żyta energia (dietetyczne kalorie) przekraczająca zapo­
trzebowanie energetyczne (metabolizmu spoczynkowego
oraz ćwiczeń), rzeczywista fizjologia kontroli masy ciała
jest procesem niezwykle złożonym, a patofizjologia oty­
łości jest wciąż słabo poznana. Liczne hormony i mechani­
zmy neuronalne regulują pobór (apetyt, sytość), przetwa­
rzanie (wchłanianie, przemianę do tłuszczu, glikogenu itp.)
i procesy końcowe (termogenezę, pracę mięśni). Ponie­
waż liczne hormony zmniejszają apetyt (tab. 37-4.1; patrz
wersja online książki), może pojawić się wiele możliwości
farmakologicznego leczenia nadmiaru masy ciała. Wciąż
nie jest dostępne skuteczne farmakologiczne leczenie
umożliwiające utrzymanie przez 1 rok wcześniej uzyska­
nej 10% redukcji masy ciała, tym bardziej że społeczne
i psychologiczne mechanizmy regulujące pobór pokarmu
działają niezależnie i tylko częściowo podlegają fizjologicz­
nej kontroli. Przeciwnie, bariatryczna chirurgia (redukcja
masy ciała) łatwo osiąga trwałe zmniejszenie masy ciała
o 10-40%. Operacja, która omija żołądek i górną część
jelita cienkiego (ale nie prosta operacja opasania), szybko
’ N adesła) B.G. Katzung,
przedniego płata przysadki może ujawnić jednoczesne
niedobory, Ictóre wymagają leczenia (np. łiydrokortyze­
nem, lewotyroksyną lub hormonami płciowymi). Z kolei
u pacjentów otrzymujących G H zaobserwowano zapale­
nie trzustki, ginekomastię i pojawienie się znamion. Ne­
gatywne skutki leczenia hormonem wzrostu pojawiają
się częściej u dorosłych. O brzęki obwodowe, bóle mięśni,
bóle stawów (zwłaszcza dłoni i nadgarstków) występują
powszechnie, ale ustępują wraz z redukcją dawki. Może
753
odwraca niektóre aspekty zespołu metabolicznego nawet
przed znaczną utratą masy ciała. Utrata masy ciała nawet
0 5-10% wiąże się ze zmniejszeniem ciśnienia krwi i popra­
wą kontroli glikemii.
Około 15 lat temu najbardziej popularne i skuteczne
w zmniejszaniu apetytu były takie leki, jak nieselektywni
agoniści receptorów 5 -H T 2 : fenfluramina i deksfenflurami-
na. W połączeniu z fenterminą, jako Fen-Phen i Dex-Phen,
leki te wykazywały umiarkowaną skuteczność. Jednak
okazały się one przyczyną nadciśnienia płucnego i wad za­
stawek serca, dlatego też zostały wycofane.
Starsze leki, takie jak fenylopropanolamina, benzfeta-
mina, amfetamina, metamfetamina, fenterminą, dietylpro-
pion, mazindol i fendimetrazyna, są nadal dostępne w Sta­
nach Zjednoczonych i niektórych innych krajach. Wszystkie
te leki są mimetykami amfetaminy i pobudzają ośrodkowy
układ nerwowy, zmniejszając apetyt; są one ogólnie przy­
datne tylko podczas pierwszych kilku tygodni leczenia. Ich
toksyczność jest znacząca i obejmuje nadciśnienie (z ryzy­
kiem krwotoku mózgowego) oraz uzależnienie.
Orlistat jest obecnie jedynym nieamfetamlnopodob-
nym lekiem zatwierdzonym w Stanach Zjednoczonych
w leczeniu otyłości. Dwa Inne leki intensywnie badane
przedstawiono w tabeli 37-5. Badania kliniczne 1 raporty
fazy 4 sugerują, że orlistat jest umiarkowanie skuteczny
przez cały czas trwania terapii (do 1 roku) i jest prawdopo­
dobnie bezpieczniejszy niż mimetyki amfetaminy. Jednak
nie pozwala on uzyskać więcej niż 5-10% utraty masy cia­
ła. Sibutramina została wprowadzona do obrotu kilka lat
temu, ale została wycofana z powodu coraz większej liczby
dowodów toksyczności sercowo-naczyniowej. Lorkasery-
na przeszła intensywne badania w 2010 r., została przed­
stawiona do zatwierdzenia przez FDA, ale wycofano ją na
podstawie niewystarczających dowodów bezpieczeństwa
1skuteczności.
Ze względu na małą skuteczność leków wymienio­
nych w tabeli 37-5, wciąż są kontynuowane intensywne
badania. (Niektóre leki dopuszczone do innych wskazań,
a zmniejszające apetyt jako ewentualne przyszłe leki od­
chudzające, przedstawiono w tabeli 37-5.1; patrz wersja
Online książki). Z powodu nadmiaru fizjologicznych mecha­
nizmów kontrolujących masę ciała, wydaje się prawdopo­
dobne, że do osiągnięcia sukcesu niezbędna będzie terapia
wieloma, o różnych mechanizmach, lekami.
także wystąpić zespół cieśni nadgarstka. Leczenie G H
zwiększa aktywność izoenzym ów cytochromu P450, co
może spowodować zmniejszenie stężenia leków metaboli­
zowanych przez ten układ enzymatyczny (patrz rozdz. 4).
Nie zaobserwowano wzrostu częstości występowania no­
wotworów złośliwych u pacjentów otrzymujących hor­
mon wzrostu, ale leczenie G H jest przeciwwskazane
u osób ze zdiagnozowaną chorobą nowotworową. R zad ­
ko występuje proliferacyjna retinopatia. Podawanie G H
754
TABELA 37-5. Nowe leki przeciw otyłości i ich efel<ty działania
Orlistat
Narząd docelowy Jelito
Cząsteczka docelowa Inhibitor lipazy PP
Mechanizm działania Zmniejszenie wchłaniania li­
pidów, triglicerydy nie ulegają
rozłożeniu
Toksyczność PP: wzdęcia, biegunka tłusz­
czowa, nietrzymanie stolca
Dawkowanie 130 mg 3 razy/dobę
Dostępność Bez recepty
O U N - ośrodkow y układ nerw ow y; PP - przew ód pokarm ow y; S E R T - tran sp orter w ychw yconej serotoniny; N E T -t r a n s p o r t e r w ychw yconej noradrenaliny.
pacjentom w stanie krytycznym wydaje się zwiększać
śmiertelność.
Mekasermina
Niewielka liczba dzieci z zaburzeniam i wzrostu ma
duży niedobór IGF-1, który nie jest wrażliwy na egzo­
genny GH. Przyczynami tego niedoboru mogą być m u­
tacje receptora GH i postreceptorowego szlaku sygna­
łowego, obecność przeciwciał przeciwko GH i wady
genetyczne genu kodującego IGF-1. W 2005 roku FDA
zatwierdziło dwie formy rekombinowanego ludzkiego
IGF-1 (rhIGF-1): m ekaserm inę i rinfabat m ekaserm iny
w leczeniu ciężkiego niedoboru IGF-1 niereagującego na
leczenie GH. M ekaserm ina jest sam ym rbIGF-1, nato­
miast rinfabat m ekaserm iny jest złożonym kompleksem
składającym się z rekombinowanego ludzkiego IGF-1
(rłiIG F'l) oraz rekombinowanego ludzkiego insulinopo-
dobnego czynnika wzrostu wiążącego białko-3 (rhlG-
-FBP-3). Obecność białka wiążącego znacznie wydłuża
okres półtrw ania rhIGF-1 we krwi. Prawidłowo więk­
szość z krążącego IGF-1 jest związana z IGFBP-3, który
pod kontrolą GH jest produkowany przez wątrobę. R in­
fabat m ekaserm iny nie jest obecnie dostępny w Stanach
Zjednoczonych. M ekaserminę podaje się podskórnie dwa
razy dziennie, początkowo w dawkach 0,04-0,08 m g/kg
i cotygodniowo zwiększa się dawkę do m aksymalnej wy­
noszącej 0,12 m g/kg dwa razy na dobę.
Najważniejszym zaobserwowanym działaniem niepo­
żądanym mekaserm iny jest hipoglikemia. Aby uniknąć
hipoglikemii, zaleca się spożycie posiłku lub przekąski
zawierającej węglowodany 20 m inut przed lub po zaży­
ciu mekaserminy. U kilku pacjentów zaobserwowano
nadciśnienie śródczaszkowe i bezobjawowe zwiększenie
aktywności enzymów wątrobowych.
C ZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
Sibutramina Lorkaserin
OUN OUN (obwód?)
SERT i NET inhibitor Selektywny agonista recepto­
rów S-HTj^
Zmniejszenie apetytu Zmniejszenie apetytu
Tachykardia, nadciśnienie, Ból głowy; powstawanie nowo­
zawał tworów
10-15 mg/dobę 10-20 mg/dobę
Na receptę: wycofana w 2010 Zatwierdzony przez NDA,
odrzucony przez FDA
Antagoniści hormonu wzrostu
w związku z rosnącą tendencją występowania gruczola-
ków przedniego piata przysadki istnieje potrzeba stoso­
wania antagonistów GH hamujących nadm ierną produk­
cję GH przez komórki (somatotrofy) guza. Gruczolaki
przysadki występują najczęściej u osób dorosłych. U do­
rosłych gruczolaki wydzielające GH są przyczyną akro-
m egalii, która charakteryzuje się nieprawidłowym w zro­
stem chrząstki i tkanki kostnej oraz zaburzeniam i wielu
narządów, w tym skóry, mięśni, serca, wątroby oraz prze­
wodu pokarmowego. Akromegalia niekorzystnie wpływa
na mięśnie szkieletowe, układ krążenia, układ oddecho­
wy i procesy metaboliczne. Gdy gruczolaki wydzielają­
ce GH występują długo przed skostnieniem nasad kości
długich, prowadzi to do rzadkiej choroby kości, giganty-
zm u. Małe gruczolaki wydzielające GH mogą być leczone
antagonistam i GH. Należą do nich analogi somatostaty-
ny i agoniści receptorów dopaminergicznych zmniejsza­
jące produkcję GH oraz nowy antagonista receptora GH,
pegw isom ant, zapobiegający aktywacji szlaków sygna­
łowych przez GH. Większe gruczolaki przysadki p ro­
dukujące duże ilości horm onu wzrostu po nacieczeniu
okolicznych stru k tu r mózgu mogą pogorszyć widzenie
oraz funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego.
Są one leczone przezklinowym zabiegiem chirurgicznym
lub radioterapią.
Analogi somatostatyny
Somatostatyna, 14-aminokwasowy peptyd (ryc. 37-2),
występuje w podwzgórzu i innych częściach ośrodkowe­
go układu nerwowego, trzustce oraz innych miejscach
przewodu pokarmowego. Hamuje ona uwalnianie hor­
m onu wzrostu, TSH, glukagonu, insuliny i gastryny.
Egzogenna som atostatyna jest szybko usuwana z k rą­
żenia, początkowy okres półtrw ania wynosi 1-3 minuty.
Nerki wydają się odgrywać ważną rolę w jej metaboli­
zmie i wydalaniu.
Rozdziat37 » Hormony podwzgórza i przysadki
Som atostatyna
Oktreotyd
Thr-ol ) Octan
RYCINA 37-2. Powyżej: sekwencja aminokwasów somatostaty­
ny. Poniżej; sekwencja oktreotydu, syntetycznego analogu.
Somatostatyna m a ograniczoną przydatność tera­
peutyczną ze względu na jej krótki czas działania oraz
wpływ na wiele różnych układów wydzielniczych. Zosta­
ły już opracowane długo działające analogi som atostaty­
ny zachowujące aktywność biologiczną. Oktreotyd, naj­
częściej stosowany analog somatostatyny (ryc. 37-2), 45
razy silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie GH,
ale tylko dwa razy silniej zmniejsza wydzielanie insuliny.
Z powodu stosunkowo ograniczonego jego wpływu na
komórki beta trzustki, w trakcie leczenia hiperglikemia
występuje rzadko. Okres półtrw ania oktreotydu w oso­
czu wynosi około 80 m inut i jest 30-krotnie dłuższy niż
po podaniu somatostatyny.
Oktreotyd, podawany podskórnie w dawce 50-200 |j.g
co 8 godz., osłabia objawy, takie jak akromegalia, zespół
rakowiaka, gastrinoma, glukagonoma, nesidioblastoza,
zespól WDHA przebiegający z wodnistą biegunką (wa-
tery diarrhea), hipokaliem ią (hypokałemia) i achlorhy-
drią (achlorhydria) oraz występującą w cukrzycy biegun­
kę, spowodowane działaniem horm onów wydzielanych
przez różne guzy. Scyntygrafia receptorów som atostaty­
ny przy użyciu znakowanego oktreotydu jest przydatna
w lokalizacji guzów neuroendokrynnych posiadających
receptory dla somatostatyny i pomaga przewidzieć odpo­
wiedź na terapię oktreotydem. Oktreotyd jest także przy­
datny do kontroli ostrych krwawień z żylaków przełyku.
Do wstrzykiwań octan oktreotydu występuje w for­
mie mikrosfery o powolnym uwalnianiu i długotrw ałym
działaniu. Okazało się, że jest on skuteczniejszy i lepiej
tolerowany niż krótko działający oktreotyd. Alternatyw­
nym miejscem wstrzyknięć powtarzanych w odstępach
4 -tygodniowych w dawkach 20-40 mg są mięśnie po­
śladkowe.
Do działań niepożądanych występujących w czasie
leczenia oktreotydem należą nudności, wymioty, skur­
cze brzucha, wzdęcia i niekontrolowane wypróżnienia
w przebiegu biegunki tłuszczowej. Piasek i kamienie
żółciowe mogą pojawić się po 6 miesiącach stosowania
u 20-30% pacjentów. Jednak częstość występowania ob­
jawowych kam ieni żółciowych wynosi około 1% w ciągu
roku. Do innych działań niepożądanych należą brady-
kardia zatokowa (25%) i zaburzenia przewodzenia (10%).
Ból w miejscu wstrzyknięcia jest powszechny, zwłaszcza
755
po stosowaniu oktreotydu w długo działającej postaci.
Przy długotrwałym stosowaniu oktreotydu może rów­
nież wystąpić niedobór w itam iny
Długo działający lanreotyd oktapeptydowy - analog
somatostatyny, został zatwierdzony przez FDA w 2007
roku do leczenia akromegalii. Lanreotyd wydaje się p o ­
równywalnie z oktreotydem zmniejszać stężenie horm o­
nu wzrostu i normalizować stężenie IGF-1 w osoczu.
Pegwisomant
Pegwisomant, antagonista receptora GH, jest stosowa­
ny w leczeniu akromegalii. B2036 jest zmodyfikowaną
glikolowopolietylenową (PEG) pochodną GH. Podob­
nie jak natywny GH, pegw isom ant posiada dwa miejsca
wiązania receptora GH. Jednak jedno z miejsc wiążących
receptor GH wykazuje wzrost powinowactwa do recep­
tora GH, natom iast jego drugie miejsce wiązania z re­
ceptorem GH zmniejsza powinowactwo. To zróżnico­
wane powinowactwo do receptora pozwala w pierwszym
etapie (dimeryzacji receptora GH) zablokować zmiany
konformacyjne niezbędne do transdukcji sygnału. Peg­
wisomant jest słabszym antagonistą receptora GH niż
B2036, ale pegylacja zmniejsza jego klirens i poprawia
ogólną skuteczność kliniczną. Gdy pegwisom ant poda­
wano podskórnie 160 pacjentom z akromegalią codzien­
nie przez 12 miesięcy lub dłużej, stężenie IGF-1 obniżyło
się do wartości prawidłowych u 97% chorych, u dwóch
osób rozwinął się guz przysadki wydzielający GH oraz
u dwóch pacjentów wzrosła aktywność enzymów w ątro­
bowych.
Gonadotropiny (hormon
folikulotropowy i hormon
luteinizujący) oraz ludzka
gonadotropina kosmówkowa
Gonadotropiny są produkowane przez jeden rodzaj ko­
m órek gonadotropowych przysadki. Horm ony te peł­
nią kom plem entarne funkcje w procesie rozrodczym.
U kobiet główną funkcją FSH jest kierowanie rozwojem
pęcherzyka jajnikowego. Zarówno FSH, jak i LH są po­
trzebne do steroidogenezy jajnika. W jajniku LH sty­
muluje produkcję androgenów przez kom órki osłonki
wewnętrznej w fazie folikularnej cyklu miesiączkowego,
a FSH pobudza przem ianę androgenów do estrogenów
przez kom órki ziarniste. W fazie lutealnej cyklu mie­
siączkowego produkcja estrogenów i progesteronu jest
przede wszystkim kontrolowana przez LH, a następnie,
jeśli kobieta zajdzie w ciążę - przez ludzką gonadotropi-
nę kosmówkową (hCG). Ludzka gonadotropina kosmów­
kowa, białko produkowane przez łożysko, jest niemal
identyczna z LH, a jej działanie jest zależne od recepto­
rów LH.
U mężczyzn FSH jest podstawowym regulatorem
spermatogenezy, podczas gdy LH jest głównym bodź­
cem do produkcji testosteronu przez kom órki Leydiga.
756
FSH pomaga utrzym ać wysokie stężenie androgenów
w sąsiedztwie rozwijającej się spermy poprzez stym ula­
cję produkcji białka wiążącego androgeny przez komórki
Sertoliego. FSH pobudza także przem ianę przez komórki
Sertoliego testosteronu do estrogenu.
FSH, LH i liCG dostępne są w kilku farmaceutycz­
nych postaciach. Są one stosowane w stanach niepłod­
ności w celu stymulowania spermatogenezy u mężczyzn
oraz do wywołania owulacji u kobiet. Ich najczęstszym
klinicznym zastosowaniem jest kontrolowana hipersty-
mulacja owulacji, która stanowi podstawę technologii
wspomaganego rozrodu, takich jak zapłodnienie in vitro
(IVF, patrz poniżej).
Budowa chemiczna i farmakokinetyl<a
Wszystkie trzy hormony, FSH, LH i hCG, są heterodi-
m eram i, które mają identyczny łańcuch a w odróżnie­
niu od łańcucha p, który nadaje specyficzność recepto­
rowi. Łańcuchy hCG i LH są niemal identyczne, te dwa
horm ony są stosowane zamiennie. Wszystkie preparaty
gonadotropiny podaje się podskórnie lub domięśniowo,
zazwyczaj codziennie. Okres półtrw ania zależy od przy­
gotowania oraz drogi podania i wynosi od 10 do 40 go­
dzin.
A. Menotropiny
Pierwszy komercyjny produkt gonadotropin wyekstra­
howano z moczu kobiet po menopauzie, zawierał on sub­
stancje o właściwościach podobnych do FSH (ale z 4% siłą
działania FSH) oraz substancje LH-podobne. Oczyszczo­
ny ekstrakt FSH i LH jest znany jako m en o tro p in a lub
ludzka m enopauzalna gonadotropina (hMG).
B. Hormon folikulotropowy
Dostępne są trzy formy oczyszczonego FSH. U rofolitro-
pina, znana również jako uFSH, jest oczyszczonym ludz­
kim FSH. uzyskiwanym z m oczu kobiet po menopauzie.
Praktycznie cała aktywność LH została usunięta za po­
mocą przeciwciał anty-hCG w metodzie chromatografii
powinowactwa immunologicznego. Dwie rekombinowa-
ne formy FSH (rPSH) są również dostępne: folitropina
alfa i fo litro p in a beta. Sekwencja aminokwasów tych
dwóch produktów jest identyczna z ludzkim horm onem
FSH. Różnią się one od siebie i urofolitropiny składem
węglowodanów w łańcuchach bocznych. Preparaty rFSH
mają krótszy okres półtrw ania niż preparaty pochodzą­
ce z ludzkiego moczu, ale stymulują wydzielanie estro­
genów co najmniej tak samo skutecznie, a w niektórych
badaniach nawet bardziej efektywnie. Preparaty rFSH są
znacznie droższe.
C. Hormon luteinizujący
L utropina alfa, rekombinowana postać ludzkiego LH,
została wprowadzona w USA w 2004 roku. Po poda­
niu podskórnym jej okres półtrw ania wynosi około
10 godzin. Lutropinę zatwierdzono tylko do stosowania
w połączeniu z folitropiną alfa w celu stymulacji roz­
woju pęcherzyków jajnikowych u niepłodnych kobiet
ze znacznym niedoborem LH. Natom iast nie została
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
zatwierdzona do stosowania wraz z innym i preparatam i
FSH ani do stymulacji wydzielania endogennego LH nie­
zbędnego do prawidłowego rozwoju pęcherzyka i przy­
spieszania jajeczkowania.
D. Ludzka gonadotropina kosmówkowa
hCG jest produkowana przez ludzkie łożysko, po czym
przenika do moczu, skąd może być izolowana i oczysz­
czona. Jest to glikoproteiną składająca się z 92-am ino-
kwasowego łańcucha a praktycznie identycznego z FSH,
LH. TSH oraz z 145-aminokwasowego łańcucha P przy­
pominającego LH, z wyjątkiem obecności sekwencji 30
am inokwasów w zakończeniu C-końcowym niewystę-
pującej w LH. C horiogonadotropina alfa (rhCG) jest
rekombinowaną postacią hCG. Ze względu na jej więk­
szą swoistość w aktywności biologicznej, rhCG jest pa­
kowana i dozowana na podstawie wagi, a nie jednostek
działania. Wszystkie inne gonadotropiny, w tym rFSH,
są pakowane i dozowane w oparciu o jednostki działa­
nia. Wyizolowaną z ludzkiego moczu i oczyszczoną hCG
podaje się domięśniowo, natom iast rhCG jest podawana
we wstrzyknięciach podskórnych.
Farmakodynamika
G onadotropiny i hCG wywierają swoje działanie poprzez
receptory sprzężone z białkiem G. LH i FSH wykazują
złożony wpływ na tkanki układu rozrodczego u obu płci.
U kobiet powodują zmiany w ciągu cyklu miesiączkowe­
go, będące w ynikiem złożonej interakcji pom iędzy stę­
żeniem gonadotropiny, LH, FSH i steroidów płciowych
oraz wpływu innych horm onów jajnikowych. Skoordy­
nowane działanie FSH i wydzielanie LH podczas cyklu
miesiączkowego (patrz ryc. 40-1) jest niezbędne do pra­
widłowego rozwoju pęcherzyków, owulacji i ciąży.
W ciągu pierwszych 8 tygodni ciąży progesteron i es­
trogen, niezbędne do zachowania ciąży, produkowane
są przez ciałko żółte jajnika. Przez pierwsze kilka dni
po owulacji ciałko żółte utrzym uje się dzięki LH m at­
ki. Jednak gdy matczyne stężenie LH spadnie z powodu
wzrostu stężenia estrogenów i progesteronu, ciałko żółte
w dalszym ciągu będzie funkcjonować tylko wtedy, gdy
rolę LH m atki przejmie hCG produkowana przez zaro­
dek oraz jego nowe łożysko.
Farmakologia kliniczna
A. Indukcja owulacji
Gonadotropiny są wykorzystywane do wywołania owu­
lacji u kobiet z brakiem jajeczkowania, które jest w tór­
ne do hipogonadyzmu hipogonadotropowego, zespołu
policystycznych jajników, otyłości czy innych schorzeń.
Ze względu na wysokie koszty i konieczność ścisłego
m onitorowania podczas ich podawania, gonadotropiny
są zwykle zarezerwowane dla kobiet bez owulacji, które
nie reagują na inne mniej skomplikowane formy lecze­
nia (np. klomifenem; patrz rozdz. 40). Gonadotropiny są
również stosowane do kontrolow anej hiperstym ulacji
jajników w procedurach wspomaganego rozrodu. W ie­
le protokołów wykorzystuje gonadotropiny w indukcji
Rozdział 37 » Hormony podwzgórza i przysadki 757

Pobieranie
komórel< jajowych Transfer
i zapłodnienie embrionów

hCG

Gonadotropina
Progesteron
Czas (dni) l^enstrua^

Agonista GnRH
czy
Antagonista
GnRH

Faza folikularna Faza lutealna

RYCINA 37-3. Kontrolowana hiperstymulacja jajników w ramach przygotowań do technik wspomaganego rozrodu, takich jak zapłod­
nienie in vitro. Faza folikularna: rozwój pęcherzyków jest stymulowany iniekcjami gonadotropiny, które zaczynają się od 3. dnia cyklu.
Czy pęcherzyki jajnikowe są już gotowe, ocenia się za pomocą pomiaru stężenia estrogenów w surowicy oraz pomiaru ich wielkości
metodą USG; ostateczne dojrzewanie komórek jajowych jest indukowane przez hCG podawaną w iniekcjach. Faza lutealna: Wkrótce
potem oocyty są pobierane i dokonuje się zapłodnienie in vitro. Faza lutealna wspomagana jest zastrzykami z progesteronu. Aby zapo­
biec przedwczesnemu endogennemu wydzielaniu gonadotropin, hormon luteinizujący jest hamowany w fazie folikularnej przez agoni-
stę GnRH lub antagonistę GnRH. W przypadku większości protokołów agonista GnRH jest podawany w fazie lutealnej poprzedniego
cyklu.

owulacji oraz kontrolowanej liiperstymulacji jajeczlco-
wania, a nowe protokoły są stale udoskonalane, aby po­
prawić wskaźniki sukcesu i zmniejszyć dwa podstawowe
ryzyka indukcji owulacji: ciąży mnogiej oraz zespołu h i­
perstym ulacji jajników (OHSS; patrz poniżej).
Chociaż różnią się szczegółami, wszystkie z tych pro­
tokołów opierają się na podstawie złożonej fizjologii pra­
widłowego cyklu miesiączkowego. Podobnie jak w cyklu
menstruacyjnym, indukcja owulacji zaczyna się pier­
wszego dnia krwawienia miesiączkowego (ryc. 37-3).
W krótce po pierwszym dniu (zazwyczaj w 3. dniu) roz­
poczyna się codzienne podawanie zastrzyków z jednym
z preparatów FSH (hMG, urofołitropiny), a następnie
kontynuuje przez około 7-12 dni. U kobiet z hipogonady-
zmem hipogonadotropowym rozwój pęcherzyków wy­
maga leczenia połączeniem FSH i LH, ponieważ kobiety
te nie produkują podstawowego poziomu LH wymaga­
nego do właściwej produkcji estrogenów przez jajniki
i norm alnego rozwoju pęcherzyka. Dawka i czas leczenia
FSH są oparte na ocenie stężenia estradiolu mierzonego
w surowicy, ultrasonograficznej ocenie rozwoju pęche­
rzyków jajnika i grubości endom etrium . Gdy egzogenne
gonadotropiny są wykorzystywane do stymulacji rozwo­
ju pęcherzyków, istnieje ryzyko przedwczesnego wzrostu
endogenicznego LH ze względu na szybko zmieniające
się środowisko horm onalne. Aby tem u zapobiec, gona­
dotropiny są prawie zawsze podawane w połączeniu z le­
kiem, który blokuje efekty endogennego GnRH, z ago­
nistą GnRH, co powoduje regulację w dół receptorów
GnRH, lub antagonistą receptora GnRH (patrz poniżej
ryc. 37-3).
Jeżeli nastąpiło prawidłowe dojrzewanie pęcherzy­
ków, przerywane jest podawanie agonistów FSH i GnRH
oraz antagonistów GnRH w postaci iniekcji; następnego
dnia domięśniowo podawana jest hCG (5000-10 000 j.m.)
w celu wywołania ostatecznego dojrzewania pęcherzy­
ków, a w protokołach indukcji jajeczkowania i owulacji.
hCG jest podawana po inseminacji w indukcji owulacji
oraz przed pobieraniem oocytów w procedurach wspo­
maganego rozrodu. Ponieważ stosowanie agonistów
GnRH łub antagonistów w fazie folikularnej indukcji
owulacji ham uje endogenną produkcję LH, ważne jest,
aby zapewnić egzogenne horm onalne wsparcie fazy lute­
alnej. W badaniach klinicznych egzogenny progesteron,
hCG lub połączenie tych dwóch leków skutecznie za­
pewniały odpowiednie wsparcie fazy lutealnej. Ponieważ
hCG niesie większe ryzyko rozwoju zespołu hiperstym u­
lacji jajników, progesteron jest korzystniejszy we wspie­
raniu fazy lutealnej (patrz poniżej).
B. Niepłodność męska
Większość objawów hipogonadyzmu u mężczyzn (np.
opóźniony okres dojrzewania, zatrzym anie drugorzę-
dowych cech płciowych sprzed okresu dojrzewania po
dojrzewaniu) może być skutecznie leczone egzogennymi
androgenam i, jednak leczenie niepłodności u mężczyzn
z hipogonadyzmem wymaga podawania zarówno LH,
jak i FSH. Przez wiele lat konwencjonalna terapia skła­
dała się z początkowego leczenia polegającego na poda­
waniu przez 8-12 tygodni 1000-2500 j.m. hCG w iniek­
cjach kilka razy w tygodniu. Po początkowej fazie hMG
jest podawana w iniekcji w dawce 75-150 jednostek trzy
razy w tygodniu. U mężczyzn z hipogonadyzmem hi­
pogonadotropowym takie leczenie trw a średnio 4-6
miesięcy, aż do pojawienia się plemników w ejakułacie.
W raz ze wzrostem dostępności nowszych leków, takich

758
jak urofolitropina, rFSH i rLH, opracowano kilka al­
ternatywnych protokołów. Postępem, który pośrednio
zwiększył skuteczność leczenia gonadotropiną męskiej
niepłodności, jest iniekcja plem nika bezpośrednio do cy­
toplazmy (ICSl). Pojedynczy plem nik jest wstrzykiwany
bezpośrednio do dojrzałego oocytu uzyskanego po kon­
trolowanej hiperstymulacji jajników kobiety. Tak więc
podanie ICSl znacznie obniża m inim alny próg sperm a­
togenezy niezbędny do zapłodnienia jaja.
C. Nieaktualne zastosowania
Gonadotropina kosmówkowa była zatwierdzona do le­
czenia wnętrostwa przed pokwitaniem. Chłopcy w okre­
sie wzrostu generalnie od 4. do 9. roku życia leczono
iniekcjami domięśniowymi hCG przez 2-6 tygodni.
Jednak to kliniczne zastosowanie nie ma już znaczenia,
ponieważ długoterm inowa skuteczność leczenia horm o­
nalnego wnętrostwa była znacznie niższa (~20%) w p o ­
równaniu z długoterm inową skutecznością leczenia
chirurgicznego (> 95%), jak również z powodu obaw, że
we wczesnym dzieciństwie leczenie hCG m a negatywny
wpływ na komórki rozrodcze i dodatkowo zwiększa ry­
zyko przedwczesnego dojrzewania.
W Stanach Zjednoczonych gonadotropina kosmów­
kowa znajduje się na czarnej liście leków przeciwko wy­
korzystywaniu jej do utraty masy ciała. Zastosowanie
hCG oraz poważne ograniczenie kalorii prowadzące do
utraty masy ciała zostały spopularyzowane przez publi­
kację z 1950 r„ w której twierdzono, że hCG selektywnie
mobilizuje zasoby tkanki tłuszczowej. Praktyka ta trwa
nadal, m im o przewagi kolejnych dowodów naukowych
kontrolowanych placebo wynikających z badań klinicz­
nych dowodzących, że sama hCG nie daje żadnych ko­
rzyści w odchudzaniu, a utrata masy ciała związana jest
ze znacznym ograniczeniem spożywanych kalorii.
Działania niepożądane i przeciwwskazania
u kobiet leczonych gonadotropinam i i hCG dwa najpo­
ważniejsze powikłania to zespół hiperstymulacji jaj­
ników i ciąża mnoga. N adm ierna stymulacja jajników
podczas indukcji owulacji często prowadzi do niepowi-
kłanego powiększenia jajników, które zwykle ustępuje
samoistnie. Zespół hiperstym ulacji jajników jest bardzo
poważnym powikłaniem, które występuje u 0,5-4% pa­
cjentek. Charakteryzuje się on powiększeniem jajników,
wodobrzuszem, wysiękiem opłucnowym i hipowole-
mią, czasami w w yniku wstrząsu. Mogą wystąpić także
krw iak otrzewnej (z pękniętej torbieli jajnika), gorączka
oraz Zakrzepica tętnicza.
Prawdopodobieństwo ciąży mnogiej znacznie wzrasta
po indukcji owulacji i stosowaniu technik wspom agane­
go rozrodu. W indukcji owulacji ryzyko ciąży mnogiej
jest szacowane na 15-20%, natom iast odsetek ciąż w p o ­
pulacji ogólnej jest bliski 1%. Ciąże m nogie mogą być
związane ze zwiększonym ryzykiem powikłań, takich
jak cukrzyca ciążowa, stan przedrzucawkowy i przed­
wczesny poród. W procedurach zapłodnienia in vitro
ryzyko ciąży mnogiej zależy przede wszystkim od liczby
embrionów wstrzykniętych kobiecie. W ostatnich latach
CZĘŚĆ VII * Hormony i leki układu hormonalneso
obserwuje się większą tendencję przenoszenia mniejszej
liczby embrionów.
Innym i zgłaszanymi działaniam i niepożądanym i wy­
stępującymi w czasie leczenia gonadotropinam i są; bóle
głowy, depresja, obrzęki, przedwczesne dojrzewanie oraz
(rzadko) produkcja przeciwciał przeciwko hCG. U męż­
czyzn leczonych gonadotropinam i ryzyko ginekomastii
jest bezpośrednio skorelowane z poziomem testosteronu
produkowanego w odpowiedzi na leczenie. Zaobserwo­
w ano istnienie związku między rakiem jajnika, bezpłod­
nością a stosowaniem leków wpływających na płodność.
Jednak nie wiadomo, jak (jeśli w ogóle) leki wpływające
na płodność są przyczynowo związane z rakiem.
Hormon uwalniający gonadotropiny
i jego analogi
Horm on uwalniający gonadotropiny jest wydzielany
przez neurony podwzgórza. Następnie jest on tran sp o r­
towany z podwzgórza do przedniego płata przysadki
przez wrotny układ żylny przysadki, gdzie wiąże się z re­
ceptoram i sprzężonymi z białkiem G na błonie gonado­
tropowych komórek. Pulsacyjne wydzielanie GnRH jest
wymagane do stym ulowania gonadotropowych kom ó­
rek, które produkują i uwalniają LH i FSH.
Długotrwałe, niepulsacyjne podawanie GnRH lub
analogów GnRH hamuje wydzielanie FSH i LH przez
przysadkę, zarówno u kobiet, jak i mężczyzn z powodu
wystąpienia hipogonadyzmu. Agoniści GnRH są wyko­
rzystywani do wywoływania supresji gonad u mężczyzn
z rakiem prostaty. Są oni również stosowani u kobiet
poddawanych procedurom wspomaganego rozrodu i m a­
jących problemy ginekologiczne spowodowane supresją
jajników.
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
A. Budowa
GnRH jest dekapeptydem występującym u wszystkich
ssaków. Gonadorelina jest solą octanową syntetycznej
ludzkiej GnRH. Syntetyczne analogi GnRH obejmują
goserelinę, histrelinę, leuprolid, nafarelinę i tryptore-
linę. Analogi te mają D-am inokwasy w pozycji 6, z czego
nafarelina posiada etylam id podstawiony zamiast glicy­
ny w pozycji 10. Obie te modyfikacje sprawiają, że są one
silniejsze i trwalsze niż natywna GnRH i gonadorelina.
B. Farmakokinetyka
Gonadorelinę m ożna podawać dożylnie lub podskórnie.
Natom iast analogi GnRH m ożna stosować podskórnie,
domięśniowo, w postaci aerozolu do nosa (nafarelina)
lub jako im plant podskórny. Okres półtrw ania po po­
daniu gonadoreliny dożylnie wynosi 4 minuty, a okres
półtrw ania po podaniu analogów GnRH podskórnie
i donosowo to około 3 godzin. Na podstawie badań kli­
nicznych zaobserwowano, że czas stosowania agonistów
GnRH waha się od kilku dni w przypadku indukcji owu­
lacji do wielu lat w przypadku leczenia przerzutowego
Rozdział 37 • Hormony podwzgórza i przysadki
raka prostaty. Dlatego preparaty zostały opracowane pod
względem czasu trw ania działania wynoszącego od kil­
ku godzin (w przypadku codziennego podawania) do 1,
4 ,6 lub 12 miesięcy (formy depot).
Farmakodynamika
Fizjologiczne, złożone działanie GnRH jest zależne od
stężenia, które zmienia się dramatycznie od okresu pło­
dowego do końca dojrzewania. Nie jest to zaskakujące
w świetle złożonej roli, jaką odgrywa GnRH w fizjolo­
gicznej reprodukcji, szczególnie u kobiet w okresie roz­
rodczym. GnRH uwalniany jest pulsacyjnie i odpowiada
za pobudzanie wytwarzania LH i FSH w okresie płodo­
wym i noworodłcowym. Następnie od 2. roku życia aż
do początku okresu dojrzewania płciowego wydzielanie
GnRH spada, a przysadka jednocześnie wykazuje bardzo
niską wrażliwość na GnRH. Tuż przed dojrzewaniem
wzrasta częstotliwość i am plituda uwolnienia GnRH,
a następnie na początku dojrzewania przysadka zwiększa
czułość na GnRH, co wynika częściowo z wpływu wzra­
stających» stężeń steroidów płciowych. U kobiet układ
podwzgórzowo-przysadkowy zwykle potrzebuje od kil­
ku miesięcy do roku od m om entu rozpoczęcia dojrzewa­
nia na wytworzenie fali LH i wystąpienie owulacji. Pod
koniec okresu dojrzewania układ jest już tak dobrze roz­
winięty, że cykle m enstruacyjne postępują w odstępach
względnie stałych. A m plituda i częstotliwość uwalnia­
nia GnRH w postaci impulsów zmieniają się w regularny
wzór podczas całego cyklu miesiączkowego; najwyższe
am plitudy występują podczas fazy lutealnej, z kolei naj­
wyższa częstotliwość występuje pod koniec fazy foliku-
łarnej. Niższe częstotliwości impulsów sprzyjają wydzie­
laniu FSH, natom iast wyższe częstotliwości impulsów
powodują wydzielanie LH. Steroidy produkowane przez
gonady, a także horm ony peptydowe pobudzają i hamują
złożone efekty modulacyjne wytwarzania gonadotropin
w odpowiedzi na GnRH.
W farmakologicznym zastosowaniu GnRH i jego
analogów pulsacyjne podanie dożylne gonadorelin co
1-4 godziny stymuluje wydzielanie FSH i LH. Ciągle
podawanie gonadorelin lub jej długo działających ana­
logów indukuje dwufazową odpowiedź. W pierwszych
7-10 dniach stymulacji dochodzi do zwiększenia stęże­
nia horm onów płciowych u mężczyzn i kobiet; to dzia­
łanie w początkowej fazie określane jest jako efekt flary.
Po tym okresie stała obecność GnRH wywiera ham u­
jące działanie, które objawia się spadkiem stężenia go­
nadotropin i steroidów płciowych. Hamujące działanie
jest wynikiem regulacji w dół receptorów oraz zm iana­
m i w szlakach sygnalizacyjnych aktywowanych przez
GnRH.
Farmakologia kliniczna
Czasami agoniści GnRH są wykorzystywani do stym u­
lacji produkcji gonadotropin. Jednak znacznie częściej są
stosowani do tłum ienia wydzielania gonadotropin.
759
A. Stymulacja
1. Niepłodność l<obiet. W dobie powszechnej dostępno­
ści gonadotropin i technik wspomaganego rozrodu pul­
sacyjne podawanie GnRH w leczeniu niepłodności jest
rzadkością. Chociaż podawanie GnRH w formie pulsów
prawdopodobnie rzadziej powoduje ciąże mnogie oraz
zespół nadmiernej stymulacji jajników w porównaniu
z gonadotropinami, niedogodności i koszty związane
z ciągłym stosowaniem dożylnej pom py oraz trudności
z zakupem natywnej GnRH (gonadoreliny) są barierą
przed stosowaniem GnRH w postaci pulsów. Gdy zosta­
nie wdrożona taka forma terapii, wówczas stosowana jest
przenośna, zasilana bateriam i pompa, której oprogra­
mowanie umożliwia dożylne podawanie gonadoreliny
w formie pulsów co 90 minut.
Gonadorelina lub analog agonisty GnRH mogą być
użyte do zainicjowania wzrostu LH i wywołania owula­
cji u kobiet z niepłodnością, które są poddawane indukcji
jajeczkowania gonadotropinam i. Tradycyjnie w tej sytu­
acji hCG jest stosowany do inicjowania owulacji. Jednak
istnieją dowody świadczące, że gonadorelina lub agoni­
sta GnRH prawdopodobnie rzadziej niż hCG powodują
uwolnienie wielu komórek jajowych i zespół nadmiernej
stymulacji jajników.
2. Niepłodność męska. Możliwe jest wykorzystanie pul­
sacyjnego wlewu gonadoreliny do leczenia niepłodności
u mężczyzn z hipogonadyzmem hipogonadotropowym
podwzgórza. Przenośna pom pa wtłacza gonadorelinę
dożylnie co 90 m inut. Stężenie testosteronu i analiza na­
sienia muszą być wykonywane regularnie. Do pojawienia
się znacznej liczby plemników wymagane jest stosowanie
pulsacyjnych wlewów horm onów co najmniej przez 3-6
miesięcy. Jak opisano powyżej, leczenie hipogonadyzmu
hipogonadotropowego jest powszechnie przeprowadzane
przy użyciu hCG i hMG lub ich rekombinowanych odpo­
wiedników.
3. Diagnoza odpowiedzi na LH. GnRH może być przy­
datne w określeniu, czy opóźnione dojrzewanie m ło­
dzieży z hipogonadyzmem wynika z konstytutywnego
opóźnienia czy hipogonadyzmu hipogonadotropowe­
go. Odpowiedź LH (ale nie FSH) na pojedyncze dawki
GnRH jest w stanie zróżnicować te dwa zaburzenia. Stę­
żenia LH są mierzone przed i w różnym czasie po dożyl­
nym lub podskórnym liolusie GnRH. W zrost stężenia LH
ze szczytem przekraczającym 15,6 m lU /m l jest fizjolo­
giczny i sugeruje zbliżające się pokwitanie. Upośledzona
odpowiedź LH sugeruje hipogonadyzm hipogonadotro-
powy spowodowany chorobą przysadki lub podwzgórza,
ale nie wyklucza także konstytutywnego opóźnienia doj­
rzewania.
B. Tłumienie produkcji gonadotropin
1. Kontrolowana hiperstymulacja jajników. W kon­
trolowanej hiperstymulacji jajników, która dostarcza
wielu dojrzałych oocytów wykorzystywanych w tech­
nikach wspomagania rozrodu, takich jak zapłodnienie

760
in vitro, istotne jest, aby stłum ić endogenny LH, k tó ­
ry może przedwcześnie wywołać owulację. To tłum ie­
nie jest najczęściej osiągane przez codzienne podskórne
iniekcje leuprolidu lub donosowe podawanie nafarełiny,
W przypadku leuprolidu leczenie często rozpoczyna się
od 1,0 mg dziennie przez około 10 dni lub do wystąpie­
nia krwawienia miesiączkowego. W tym momencie daw­
kę należy zmniejszyć do 0,5 mg na dobę, aż zostanie po­
dana liCG (ryc. 37-3). Natom iast w przypadku nafarełiny
dawkowanie na początku wynosi zazwyczaj 400 ng dwa
razy dziennie, po czym gdy wystąpi krwawienie m ie­
siączkowe, zostaje zmniejszone do 200 |ig. U kobiet, któ­
re reagują słabo na standardowe protokoły w celu popra­
wy odpowiedzi jajników na gonadotropiny, wykorzystuje
się alternatywne protokoły charakteryzujące się krótszy­
m i kursam i i m niejszymi dawkami agonistów GnRH.
2. Endometrioza. Endom etrioza jest zespołem cyklicz­
nych bólów brzucha występujących u kobiet przed m e­
nopauzą, spowodowanych obecnością na zewnątrz
macicy wrażliwej na estrogeny tkanki, podobnej do en­
dom etrium . Ból związany z endom etriozą często jest
zmniejszony przez zniesienie ekspozycji na cykliczne
zmiany stężenia estrogenów i progesteronu, które są nor­
m alną częścią cyklu miesiączkowego. Supresja jajników
wywołana przez ciągłe leczenie agonistą GnRH znacznie
zmniejsza stężenie estrogenów i progesteronu oraz zapo­
biega tym cyklicznym zmianom. Preferowany czas trw a­
nia leczenia agonistą GnRH jest ograniczony do 6 miesię­
cy, ponieważ tłum ienie jajnika poza tym okresem może
doprowadzić do zmniejszenia gęstości kości. Leuprolid,
goserelina i nafarelina zostały zatwierdzone do stosowa­
nia w tym wskazaniu. Leuprolid i goserelina podawane
są w postaci preparatów o przedłużonym działaniu, k tó ­
re zapewniają 1 lub 3 miesiące ciągłej aktywności agoni­
sty GnRH. Nafarelina jest podawana dwa razy dziennie
w postaci aerozolu do nosa w dawce 0,2 mg.
3. Uterine leiomyomata (mięśniaki macicy). Mięśniaki
macicy są łagodnymi, wrażliwym i na estrogeny, włók­
nistym i rozrostam i macicy, które mogą spowodować
krwotok miesiączkowy, z towarzyszącą niedokrwistością
i bólam i miednicy. Leczenie przez 3-6 miesięcy agoni­
stą GnRH zmniejsza wielkość mięśniaków, a dodatkowo
w połączeniu z preparatam i żelaza koryguje niedokrw i­
stość. Leuprolid, goserelina i nafarelina zostały zatwier­
dzone do stosowania w tym wskazaniu. Dawki i drogi
podawania są podobne do tych opisanych w leczeniu en-
dometriozy.
4. Rak prostaty. Terapia antyandrogenam i jest pod­
stawową terapią raka prostaty. Terapia skojarzona an-
tyandrogenów z ciągłym agonistą GnRH i antagoni­
stą receptora androgenów, takim jak flutam id (patrz
rozdz, 40), jest równie skuteczna jak chirurgiczna kastra­
cja w zmniejszaniu stężenia testosteronu oraz znoszeniu
jego efektów. Leuprolid, goserelina, histrelina i tryptore-
lina zostały zatwierdzone do stosowania w tym wskaza­
niu. Preferowaną terapią jest stosowanie jednego z długo
działających form depot, które zapewniają odpowiednio
CZĘŚĆ VH * Hormony i leki układu hormonalnego
1, 3, 4, 6 lub 12 miesięcy aktywnego leczenia farm ako­
logicznego. W pierwszych 7-10 dniach terapii analogiem
GnRH stężenie testosteronu zwiększa się z powodu prze­
wagi działania agonistycznego, co może być przyczy­
ną nasilenia bólów u pacjentów z przerzutam i do kości
i rozrostu nowotworowego, a u chorych z przerzutam i
do kręgosłupa - objawów neurologicznych. Mogą rów­
nież tymczasowo zaostrzyć się objawy niedrożności dróg
moczowych. Takim nowotworowym zaostrzeniom za­
zwyczaj m ożna zapobiec przy jednoczesnym podaw aniu
bikalutam idu lub jednego z innych antagonistów recep­
tora androgenowego (patrz rozdz. 40). W ciągu oko­
ło 2 tygodni stężenie testosteronu spada do zakresu h i­
pogonadyzmu.
5. Ośrodkowe przedwczesne dojrzewanie. Ciągłe p o ­
dawanie agonisty GnRH jest wskazane w leczeniu
przedwczesnego dojrzewania pochodzenia ośrodkowe­
go (początek drugorzędowych cech płciowych przed
7-8. rokiem życia u dziewcząt łub 9. rokiem życia u chłop­
ców). Przed rozpoczęciem leczenia agonistą GnRH nale­
ży potwierdzić przedwczesne dojrzewanie pochodzenia
ośrodkowego przez wykazanie w zrostu stężenia gonado­
tropin w odpowiedzi na GnRH lub „dawką testową” ana­
logu GnRH. Leczenie jest zazwyczaj wskazane u dziec­
ka, którego ostateczny wzrost znacząco odbiegałby od
norm y (o czym świadczy znaczne zaawansowanie wieku
kostnego) lub u którego rozwój drugorzędowych cech
płciowych lub miesiączka powodują znaczące zaburzenia
emocjonalne. Choć przedwczesne dojrzewanie pocho­
dzenia ośrodkowego jest najczęściej idiopatyczne, waż­
ne jest, aby wykluczyć patologię ośrodkowego układu
nerwowego m etodą rezonansu magnetycznego obszaru
podwzgórzowo -przysadkowego.
Powszechnie leczenie polega zarówno na comiesięcz­
nych domięśniowych iniekcjach z octanu leuprolidu, jak
i octanu histreliny w postaci im plantu zmienianego raz
w roku. Praktykowane jest również codziennie podskór­
ne podawanie, jak również wielokrotne w ciągu dnia sto­
sowanie donosowo agonistów GnRH. Leczenie agonistą
GnRH jest generalnie kontynuowane do 11. roku życia
u dziewcząt i 12. roku życia u chłopców.
6. Inne. Inne kliniczne zastosowania w celu tłum ie­
nia gonad spowodowane ciągłym działaniem agonisty
GnRH obejmują leczenie zaawansowanego raka piersi
i jajnika; rozrzedzenie endom etrium w ram ach przygoto­
wań do procedury ablacji endom etrium u kobiet z czyn­
nościowymi krwawieniam i macicznymi oraz leczenie
braku miesiączki i niepłodności u kobiet z zespołem
policystycznych jajników. O statnio opublikowane wy­
tyczne praktyki klinicznej zalecają stosowanie ciągłego
podawania agonisty GnRH w pierwszym okresie pokwi-
tania u transpłciowej młodzieży w celu uniemożliwienia
uzyskania endogennej dojrzałości płciowej przed zmianą
płci uzyskaną horm onam i płciowymi.
Rozdział 37 * Hormony podwzgórza i przysadki
Działania niepożądane
Gonadorelina może powodować bóle i zawroty głowy,
nudności oraz zaczerwienienie skóry. Miejscowy obrzęk
występuje często w miejscach iniekcji podskórnych.
Uogólnione zapalenie skóry oraz nadwrażliwość wy­
stępują po długotrw ałym podawaniu podskórnym . Do
rzadkich ostrych reakcji nadwrażliwości należą: skurcz
oskrzeli i anafilaksja. Nagłe przypadki, takie jak udar
mózgu czy utrata wzroku, były odnotowywane po poda­
niu GnRH pacjentowi z guzem przysadki wydzielającym
gonadotropiny.
Ciągłe stosowanie analogów GnRH (leuprolid, na­
farelina, goserelina) u kobiet wywołuje typowe objawy
menopauzy, do których należą: uderzenia gorąca, nad­
m ierne pocenie i bóle głowy. Mogą również wystąpić:
depresja, zmniejszenie libido, uogólnione bóle, suchość
pochwy oraz zanik piersi. Torbiele jajników mogą poja­
wić się w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia i zwykle
ustępują po kolejnych 6 tygodniach, jednak w przypad­
ku gdy torbiele utrzym ują się, należy przerwać leczenie.
Zmniejszona gęstość kości i osteoporoza może wystąpić
podczas długotrwałej terapii, a więc pacjenci leczeni wie­
lokrotnym i kursam i pow inni monitorować densytome-
trię kości. W zależności od stanu pacjenta leczonego ago­
nistą GnRH, może być konieczne łagodzenie objawów
przedmiotowych i podmiotowych stanu hipoestrogen-
nego, bez utraty skuteczności klinicznej, przez dodanie
małej dawki progestagenu i estrogenu. Przeciwwskaza­
nia do stosowania agonistów GnRH u kobiet obejmują
ciążę i karm ienie piersią.
Do działań niepożądanych występujących u m ęż­
czyzn leczonych ciągłym podawaniem agonisty GnRH
należą: uderzenia gorąca, nadm ierne poty, obrzęk, gi-
nekomastia, zmniejszenie libido, obniżenie hem atokry­
tu, zmniejszenie gęstości kości, osłabienie oraz reakcje
w miejscu wstrzyknięcia. Leczenie dzieci analogami
GnRH jest na ogół dobrze tolerowane. Jednak tym cza­
sowe zaostrzenie przedwczesnego dojrzewania może
wystąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. Na­
farelina stosowana donosowo może spowodować lub na­
silić zapalenie zatok.
Antagoniści receptora GnRH
Trzy syntetyczne dekapeptydy, które działają jako kon­
kurencyjni antagoniści receptorów GnRH, są stosowane
klinicznie. G anireliks, cetroreliks i degareliks hamują
wydzielanie FSH, a w sposób zależny od dawki także LH.
Ganireliks i cetroreliks są dopuszczone do stosowania
w kontrolowanych procedurach hiperstymulacji jajni­
ków, natomiast degareliks jest rekomendowany w lecze­
niu zaawansowanego raka prostaty u mężczyzn.
Farma Icokinetylca
Ganireliks i cetroreliks ulegają szybkiemu wchłanianiu
po wstrzyknięciu podskórnym . Stosowane w dawce 0,25
mg na dobę, skutecznie znoszą działanie GnRH. Alterna­
761
tywnie pojedyncza dawka 3,0 mg cetroreliksu hamuje
wydzielanie LH przez 96 godzin. Terapia degareliksem
rozpoczyna się od dawki 240 mg podawanej w dwóch
podskórnych wstrzyknięciach. Następnie utrzym uje się
dawkę 80 mg podawaną podskórnie przez 28 dni.
Farmakologia kliniczna
A. Tłumienie produkcji gonadotropin
Antagoniści GnRH są stosowani w zapobieganiu wzro­
stom stężenia LH podczas kontrolowanej hiperstym ula­
cji jajników. Mają wiele zalet w porów naniu z ciągłym
leczeniem agonistą GnRH. Ponieważ działanie anta­
gonistów GnRH jest natychmiastowe, ich użycie może
być opóźnione do dnia 6-8. cyklu w zapłodnieniu in vi­
tro (ryc. 37-3), a więc czas ich podawania jest krótszy.
Leki te również wydają się mieć mniej negatywny wpływ
na odpowiedź jajników na stymulację gonadotropina­
mi, a dzięki tem u umożliwiają zmniejszenie całkowite­
go czasu trw ania terapii oraz dawki gonadotropin. Osta­
tecznie zastosowanie antagonistów GnRH jest związane
z niższym ryzykiem wystąpienia zespołu hiperstym u­
lacji jajników, co może prowadzić do wykluczenia tego
cyklu. Z drugiej strony należy ściśle przestrzegać sche­
m atu leczenia, ponieważ po ich odstawieniu możliwe
jest szybkie odwrócenie ich antagonistycznego działa­
nia. Antagoniści powodują zahamowanie wydzielania
gonadotropin w większym stopniu niż agoniści. Istnieje
obawa, że supresja LH może hamować steroidogenezę
jajnika w stopniu, który upośledza rozwój pęcherzyków,
dlatego też rekombinowana lub oczyszczona forma FSH
jest stosowana w fazie folikularnej cyklu w zapłodnieniu
in vitro. Badania kliniczne wykazały nieznacznie niższy
wskaźnik ciąż mnogich w cyklach zapłodnienia in vi­
tro, w których stosowano leczenie antagonistam i GnRH
w porów naniu z cyklami, w których podawano agonistę
GnRH.
B. Zaawansowany rak prostaty
Degareliks jest dopuszczony do leczenia objawowego za­
awansowanego raka gruczołu krokowego. Ten antago­
nista GnRH zmniejsza stężenie gonadotropin i an d ro ­
genów znacznie szybciej niż agoniści GnRH i pozwala
uniknąć gwałtownego wzrostu testosteronu charaktery­
stycznego dla terapii agonistą GnRH.
Działania niepożądane
Ganireliks i cetroreliks charakteryzują się lepszą toleran­
cją w przypadku stosowania ich w kontrolowanej hiper­
stymulacji jajników. Najczęstsze działania niepożąda­
ne to nudności i bóle głowy. Podczas leczenia mężczyzn
z rakiem prostaty degareliks wywoływał reakcje w miej­
scu wstrzyknięcia i powodował wzrost aktywności enzy­
mów wątrobowych. Podobnie jak w przypadku ciągłego
leczenia agonistą GnRH, terapia degareliksem prowadzi
do objawów będących wynikiem pozbawienia androge­
nów, w tym uderzenia gorąca i przyrostu m asy ciała.
762 CZĘŚĆ Vi/ • Hormony i leki układu hormonalnego

Prolaktyna
Prolaktyna jest 198-aminokwasowym horm onem pep­
tydowym, produkowanym przez przedni płat przysadki.
Jej struktura przypom ina GH. Prolaktyna jest głównym
horm onem odpowiedzialnym za laktację. Produkcja
mleka stymulowana przez prolaktynę następuje w odpo­
wiedzi na odpowiednie stężenie krążących we krw i es­
trogenów, progestagenów, kortykosteroidów i insuliny.
Niedobór prolaktyny, który może wystąpić w rzadkich
stanach niewydolności przysadki, przejawia się brakiem
laktacji lub zaburzeniam i fazy lutealnej. W rzadkich
przypadkach zniszczenia podwzgórza poziom prolak­ 100
tyny może być podwyższony w wyniku zaburzeń trans­
p o rtu dopam iny (hamuje prolaktynę) do przysadki m ó­
zgowej. Znacznie częściej jednak poziom prolaktyny jest
podwyższony w wyniku wydzielania prolaktyny przez
gruczolaki. Hiperprolaktynem ia powoduje syndrom bra­
ku miesiączki i mlekotoku u kobiet, utratę popędu płcio­
wego i niepłodność u mężczyzn. W przypadku dużych
guzów (makrogruczolaków), powodujących wzrost masy
przysadki, może dochodzić do upośledzenia widzenia Całkowity Częściowy Porażka
wynikającego z kompresji nerwów wzrokowych. H ipo­ sukces sukces
gonadyzm i niepłodność związane z hiperprolaktynem ią
RYCINA 37-4. Wyniki badania klinicznego kabergoliny u kobiet
są wynikiem hamowania uw alniania GnRH. z łiiperprolaktynemią i brakiem występowania jajeczkowania.
Obecnie nie występują preparaty prolaktyny do sto­ A. Linia przerywana wskazuje górną granicę prawidłowego stę­
sowania u pacjentów z jej niedoborem. U chorych z obja­ żenia prolaktyny. B. Całkowity sukces został zdefiniowany jako
wową hiperprolaktynem ią hamowanie wydzielania p ro­ ciąża lub co najmniej dwie kolejne miesiączki co najmniej raz z ob­
laktyny może być osiągnięte agonistam i dopaminy, które jawami owulacji. Częściowy sukces to dwa cykle miesiączkowe,
ham ują wydzielanie prolaktyny przez przysadkę. bez oznak owulacji lub jeden cykl owulacyjny. Najczęstszymi
powodami wycofania z badania były; nudności, bóle I zawroty
głowy, bóle brzucłia, uczucie zmęczenia. (Zmodyfikowano I prze­
drukowano za zgodą z: Webster J et al; A comparison of caber-
Agoniści dopaminy goline and bromocriptine in tłie treatment of hyperprolactinemic
amenorrłiea. N EngI J Med 1994; 331; 904).
Gruczolaki wydzielające w nadm iarze prolaktynę zwykle
zachowują wrażliwość na hamujące działanie dopam iny
wydzielanej przez prawidłową przysadkę. B rom okrypty­
na i kabergolina są pochodnym i sporyszu (patrz rozdz. również stosowani w postaci tabletek dopochwowych.
16 i 28) o wysokim powinowactwie do receptorów do­ Kabergolina ma najdłuższy czas działania, a jej okres
pam inowych Dj. C hinagolid, zatwierdzony w Europie, półtrw ania wynosi około 65 godzin. Chinagolid ma
jest lekiem niebędącym pochodną ergotam iny o podob­ okres półtrw ania około 20 godzin, natom iast okres pół­
nie wysokim powinowactwie do receptora D^. Struktura trw ania brom okryptyny wynosi około 7 godzin. Leki te
chemiczna i właściwości farm akokinetyczne alkaloidów po podaniu dopochwowym osiągają wolniej szczyt stęże­
sporyszu są przedstawione w rozdziale 16. nia we krwi.
Agoniści dopam iny tłum ią uwalnianie prolaktyny
bardzo skutecznie u pacjentów z hiperprolaktynem ią. Farmakologia kliniczna
Uwalnianie GH jest zmniejszone u pacjentów z akrom e­
galią, choć nie tak skutecznie. Brom okryptyna była rów­ A. Hiperprolaktynemia
nież stosowana w chorobie Parkinsona w celu poprawy Standardowe leczenie hiperprolaktynem ii polega na po­
funkcji ruchowych oraz zmniejszenia zapotrzebowania dawaniu agonisty dopaminy. Leki te kurczą guzy przy­
na lewodopę (patrz rozdz. 28). Nowsze leki, niebędące sadki wydzielające prolaktynę, obniżają stężenie krążącej
pochodną ergotaminy, a należące do agonistów recepto­ prolaktyny i przywracają owulację u około 70% kobiet
rów Dj i stosowane w chorobie Parkinsona (pramipeksol z m ikrogruczolakam i i 30% kobiet z makrogruczolaka-
i ropinirol, patrz rozdz. 28) zakłócają proces laktacji, ale mi (ryc. 37-4). Kabergolina jest stosowana w dawce 0,25
nie są one dopuszczone do leczenia hiperprolaktynem ii. mg podawanej doustnie lub dopochwowo dwa razy w ty­
godniu. Może być ona stopniowo zwiększana, w zależno­
Farmakokinetyka ści od oznaczonych stężeń prolaktyny we krwi, maksy­
m alnie do 1 mg dwa razy w tygodniu. Brom okryptyna
Wszyscy dostępni agoniści dopam iny są aktyw ni jako jest zasadniczo dawkowana codziennie po wieczornym
doustne preparaty i ulegają metabolizmowi. Mogą być posiłku w dawce początkowej L25 mg; następnie dawka
Rozdziat 37 • Hormony podwzgórza i przysadki
jest zwiększana zależnie od tolerowania przez pacjenta.
Większość pacjentów wymaga 2,5-7,5 mg na dobę. D łu­
go działające preparaty doustne brom okryptyny (Parlo­
del SRO) i preparaty domięśniowe (Parlodel LAR) są do­
stępne poza USA.
B. Fizjologiczna laktacja
Agonistów dopam iny stosowano w przeszłości w celu
zmniejszenia ukrwienia piersi podczas przerywania kar­
m ienia piersią. Ich wykorzystanie w tym celu zostało za­
niechane z powodu toksyczności (patrz: „Działania nie­
pożądane i przeciwwskazania”).
C. Akromegalia
Agonista dopam iny w monoterapii lub w połączeniu
z chirurgią przysadki, radioterapią lub podaniem oktreo­
tydu może być stosowany w leczeniu akromegalii. Wy­
magane dawki są wyższe niż stosowane w leczeniu hi­
perprolaktynem ii. Na przykład pacjenci z akromegalią
wymagają 20-30 m g/d brom okryptyny i rzadko reagują
adekwatnie na samą brom okryptynę, chyba że guz przy­
sadki wydziela prolaktynę, jak i GH.
Działania niepożądane i przeciwwsl<azania
Agoniści dopam iny mogą powodować nudności, bóle
i zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne i zm ę­
czenie. Objawy psychiczne występują sporadycznie, ale
mogą trwać miesiące od zakończenia leczenia nawet ma­
łym i dawkami. Erytromelalgia występuje rzadko. Wyso­
kie dawki preparatów będących pochodnym i sporyszu
mogą powodować uczucie zim na wywołane skurczem
drobnych naczyń obwodowych. Nacieki w płucach są
obecne w przewlekłej terapii wysokimi dawkami leku.
Kabergolina wydaje się powodować nudności rzadziej
niż brom okryptyna. Dopochwowe podawanie może
zmniejszać mdłości, ale jednocześnie powodować m iej­
scowe podrażnienie.
Terapia agonistami dopam iny podczas pierwszych
tygodni ciąży nie wiązała się ze zwiększonym ryzykiem
poronienia lub występowaniem wad wrodzonych. Choć
nie były przeprowadzone badania oceniające bezpie­
czeństwo brom okryptyny we wczesnym okresie ciąży,
istnieje coraz więcej dowodów, że kabergolina jest także
bezpieczna u kobiet z m akrogruczolakami, które m u­
szą nadal stosować agonistę dopam iny w czasie ciąży.
U pacjentek z m ałym i gruczolakam i przysadki terapia
agonistą dopam iny jest przerwana zaraz po poczęciu,
ponieważ rozrost m ikrogruczolaków w czasie ciąży jest
rzadki. Pacjentki z bardzo dużym i gruczolakami wym a­
gają otrzym ywania agonisty dopam iny przez cały okres
ciąży, jednocześnie należy zachować czujność i często
kontrolować postęp choroby. Odnotowano rzadkie przy­
padki zakrzepicy naczyń wieńcowych oraz udaru mózgu
u kobiet przyjmujących brom okryptynę w celu stłum ie­
nia laktacji po porodzie.
763
■ Hormony tylnej części
przysadki mózgowej
Dwa horm ony tylnej części przysadki - wazopresyna
i oksytocyna - są syntetyzowane w neuronalnych cia­
łach komórek w podwzgórzu i transportow ane poprzez
ich aksony do tylnej części przysadki mózgowej, gdzie
są przechowywane, a następnie uwalniane do krw io­
biegu. Każdy ma ograniczone, ale ważne zastosowanie
kliniczne.
Oksytocyna
Oksytocyna jest horm onem peptydowym wydzielanym
przez tylną część przysadki mózgowej, stymulującym
akcję porodową i powodującym wytrysk mleka w okresie
laktacji. W drugiej połowie ciąży mięśnie gładkie macicy
wykazują wzrost ekspresji receptorów oksytocyny i stają
się coraz bardziej wrażliwe na pobudzające działanie en­
dogennej oksytocyny. Farmakologiczne stężenia oksyto­
cyny silnie stymulują skurcze macicy.
Budowa chemiczna i farmakolcinetyka
A. Struktura
Oksytocyna jest to 9-aminokwasowy peptyd z disiarcz­
kowym pierścieniem w środku (ryc. 37-5). Sekwencja jej
aminokwasów różni się od wazopresyny pozycją 3 i 8.
B. Wchłanianie, metabolizm i wydalanie
Oksytocyna jest podawana dożylnie w celu inicjowania
i nasilania skurczy w czasie porodu. Może być również
podawana domięśniowo, aby zatamować krwawienie
po porodzie. Oksytocyna nie wiąże się z białkam i oso-
-S -,
Cys - Tyr - Ile - Gin - Asn - Cys - Pro - Leu - Gly - NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Oksytocyna
-S -i
Cys - Tyr - Phe - Gin - Asn - Cys - Pro - Arg - Gly ■ NHg
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Arginina w wazopresynie
-S — I
GH2 CH 2 C - Tyr - Phe - Gin - Asn - Cys - Pro - D-Arg - Gly - NHg
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Desmopresyna
RYCINA 37-5. Hormony tylnej części przysadki mózgowej i de­
smopresyna. (Zmodyfikowano i przedrukowano za zgodą z: Ga-
nong WF: Review of Medical Physiology, 21st ed. McGraw-Hill,
2003).
764
cza i jest wydalana przez nerki oraz wątrobę, jej okres
półtrw ania wynosi 5 m inut w krążeniu.
Farmakodynamika
Oksytocyna działa poprzez receptory sprzężone z biał­
kiem G i wtórne przekaźniki, fosfatydyloinozytol i jony
wapnia, kurcząc mięśnie gładkie macicy. Ponadto sty­
muluje uwalnianie prostaglandyn i leukotrienów, które
nasilają skurcze macicy. Oksytocyna w małych dawkach
zwiększa zarówno częstotliwość, jak i siłę skurczów m a­
cicy. W wyższych dawkach powoduje trw ały skurcz.
Oksytocyna kurczy również komórki mioepitelialne
otaczające pęcherzyki sutka, co prowadzi do wytrysku
mleka. Bez skurczu wywołanego oksytocyną prawidłowa
laktacja nie mogłaby wystąpić. W wysokich stężeniach
oksytocyna wykazuje słabe działanie antydiuretyczne
i aktywuje receptory wazopresyny.
Farmakologia kliniczna
Oksytocyna jest stosowana do wywołania skurczów
w w arunkach wymagających indukcji wcześniejszego
porodu, takich jak konflikt serologiczny, cukrzyca u m at­
ki, stan przedrzucawkowy lub pęknięcie błon. Jest rów­
nież stosowana w w arunkach patologicznych, gdy poród
przedłuża się lub doszło do zatrzym ania akcji porodowej.
Oksytocyna ma kilka zastosowań w okresie bezpośred­
nio poporodowym, w tym w kontroli krw otoku z macicy
po porodzie drogą naturalną lub przez cesarskie cięcie.
Przed porodem oksytocyna jest zwykle podawana
dożylnie za pomocą pom py infuzyjnej z odpowiednim
monitorowaniem stanu płodu i matki. Do wywołania p o ­
rodu początkowa szybkość wlewu wynosi 0,5-2 mU/min
i zwiększa się co 30*60 m inut, aż do m om entu wystą­
pienia fizjologicznego wzoru skurczów. M aksym alna
szybkość wlewu wynosi 20 mU/min. W celu ham owania
poporodowego krwawienia z macicy 10-40 jednostek
dodaje się do 1 1 5% roztw oru glukozy; szybkość wlewu
zależy od kontroli atonii macicy. Alternatywnie 10 jed­
nostek oksytocyny może być podawane domięśniowo po
urodzeniu łożyska.
W okresie przedporodowym oksytocyna wywołuje
skurcze macicy, które przejściowo zmniejszają przepływ
krwi przez łożysko do płodu. W teście wysiłkowym mie­
rzy się reakcję tętna płodu na standardowy wlew oksy­
tocyny i otrzymuje informację o łożyskowej rezerwie
krążenia. Nieprawidłowa odpowiedź postrzegana jest
jako późne zwolnienia tętna płodu, wskazuje na niedo­
tlenienie płodu i wymaga natychmiastowego cesarskiego
cięcia.
Działania niepożądane i przeciwwskazania
Gdy oksytocyna jest używ ana z rozwagą, poważna tok­
syczność występuje rzadko. Działania niepożądane poja­
wiają się z powodu nadmiernej stymulacji skurczów m a­
cicy lub nieumyślnej aktywacji receptorów wazopresyny.
Nadm ierna stymulacja skurczów macicy przed porodem
może spowodować niedotlenienie płodu, oderwanie się
c zę ść VII » Hormony i leki układu hormonalnego
łożyska lub pęknięcie macicy. Powikłania te mogą być
wcześnie wykryte za pom ocą standardowych urządzeń
monitorujących płód. Wysokie stężenie oksytocyny wraz
z aktywacją receptorów wazopresyny może być przy­
czyną nadm iernego zatrzym ywania płynów lub zatru­
cia wodnego, co może prowadzić do hiponatrem ii, nie­
wydolności serca, drgawek i śmierci. Bolus z oksytocyny
może spowodować spadek ciśnienia tętniczego krwi. Aby
uniknąć hipotonii, oksytocyna jest podawana dożylnie
w rozcieńczonych roztworach w kontrolowanym tempie.
Przeciwwskazania do stosowania oksytocyny obej­
mują ciężki stan płodu, wcześniactwo, anom alie płodu,
dysproporcję czaszkowo-miednicową i inne predyspozy­
cje do pęknięcia macicy.
Antagonista oksytocyny
A tozyban jest antagonistą receptora oksytocyny, został
zatwierdzony poza USA w leczeniu porodu przedwcze­
snego (tokolizy). Atozyban jest zmodyfikowaną formą
oksytocyny podawaną w dożylnym wlewie przez 2-48
godzin. W niewielu opublikowanych badaniach klinicz­
nych atozyban wydaje się być równie skuteczny jak to-
kolityki należące do (3-adrenergicznych agonistów i po­
wodować mniej działań niepożądanych. W 1998 roku
FDA postanowiła nie zatwierdzać atozybanu w związku
z obawami o skuteczność i bezpieczeństwo.
Wazopresyna (hormon
antydiuretyczny, ADH)
Wazopresyna jest horm onem peptydowym wydzielanym
przez tylną część przysadki mózgowej w odpowiedzi na
wzrost toniczności osocza lub spadek ciśnienia krwi. Wa­
zopresyna ma właściwości antydiuretyczne i wazopresyj-
ne. Jej niedobór powoduje moczówkę prostą u pacjentów
z cukrzycą (patrz rozdz. 15 i 17).
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
A. Struktura
Wazopresyna jest nonapeptydem zbudowanym z 6-ami-
nokwasowego pierścienia i 3-aminokwasowego łań ­
cucha bocznego, U ludzi w pozycji 8 występuje argi­
nina, a u większości innych ssaków, z wyjątkiem świń
i gatunków pokrewnych, w pozycji 8 znajduje się lizy­
na (ryc. 37-5). O ctan desmopresyny (DDAVP, 1-deami-
no-8-D-argininowazopresyna) jest długo działającym
syntetycznym analogiem wazopresyny z m inim alnym i
właściwościami presyjnymi i stosunkiem działania an-
tydiuretycznego do naczyniokurczącego 4000 razy sil­
niejszym od wazopresyny. D esm opresyna jest modyfi­
kowana w pozycji 1 i zawiera D-am inokw as w pozycji 8.
Podobnie jak wazopresyna i oksytocyna, desmopresyna
m a disiarczkowy mostek pom iędzy pozycją 1 i 6.
Rozdział 37 • Hormony podwzgórza i przysadld
B. Wchłanianie, metabolizm i wydalanie
Wazopresyna jest podawana w iniekcji dożylnej lub do­
mięśniowej. Okres półtrw ania krążącej wazopresyny
wynosi około 15 m inut, jest metabolizowana poprzez re­
dukcję wiązań disiarczkowych i rozszczepienie peptydu
w nerkach i wątrobie.
Desmopresynę m ożna podawać dożylnie, podskór­
nie, donosowo lub doustnie. Okres półtrw ania krążącej
desmopresyny wynosi 1,5-2,5 godz. Donosowa desm o­
presyna jest dostępna w postaci aerozolu, którego dawka
pojedyncza wynosi 0,1 ml, a także z kalibrowaną rurką
do nosa, która umożliwia precyzyjniejsze dawkowa­
nie. Biodostępność desmopresyny po donosowym po­
daniu wynosi 3-4%, natom iast po podaniu doustnym
mniej niż 1%.
Farmakodynamika
Wazopresyna aktywuje dwa podtypy receptorów sprzę­
żonych z białkiem G (patrz rozdz. 17). Receptory Vj znaj­
dują się na komórkach m ięśni gładkich naczyń krw io­
nośnych i pośredniczą w skurczu za pośrednictwem
sprzężenia z białkiem G^. Receptory Vj znajdują się na
komórkach kanalików nerkowych i ich pobudzenie od­
powiada za zmniejszenie diurezy poprzez zwiększenie
przepuszczalności i resorpcji wody w kanalikach zbior­
czych. Pozanerkowe receptory podobne do nerkowych
receptorów Vj regulują uwalnianie czynnika krzepnięcia
VIII i czynnika von W illebranda.
Farmakologia kliniczna
Wazopresyna i desmopresyna są lekami z w yboru w te­
rapii moczówki prostej przysadki. Dawka desmopresyny
w postaci donosowego areozolu wynosi 10-40 jig (0,1-
0,4 ml) i podawana jest w dwóch lub trzech wstrzyknię­
ciach, natom iast doustnie w postaci tabletki dawkowa­
na (0,1-0,2 mg) jest dwa lub trzy razy dziennie. W celu
wywołania wielomoczu, nadm iernego pragnienia lub
PODSUMOWANIE Hormony podwzgórza I przysadki^
Mechanizm
Podgrupa działania Działanie
Hormon wzrostu (GH)
• Somatotro­ Rekombino­ Przywraca pra­
pina wana postać widłowy wzrost
ludzkiego GH, i metaboliczne efekty u dzieci z pewnymi zaburzenia­
działa poprzez GH u osób z niedo­
receptory, borem GH, zwiększa w zespole wyniszczenia
powodując ostateczną wysokość w przebiegu infekcji HIV, w ze­
wzrost produk­ u niektórych dzieci
cji IGF-1 z niskim wzrostem
spowodowanym
innymi czynnikami niż
niedobór GH
765
hipernatrem ii dawka w iniekcji wynosi 1-4 |ig (0,25-1 ml)
co 12-24 godzin. Leczenie desmopresyną przed snem,
przez donosowe lub doustne podanie, łagodzi mocze­
nie nocne poprzez zmniejszenie nocnego wytwarzania
moczu. Wlew wazopresyny jest skuteczny w niektórych
przypadkach krwawienia z żylaków przełyku i uchyłków
okrężnicy.
Desmopresyna jest również stosowana w leczeniu
koagulopatii w hemofilii A i choroby von W illebranda
(patrz rozdz. 34).
Działania niepożądane i przeciwwskazania
Ból głowy, nudności, skurcze brzucha, pobudzenie i re­
akcje alergiczne występują rzadko. Przedawkowanie
może prowadzić do hiponatrem ii i drgawek.
Wazopresyna (ale nie desmopresyna) może spowodo­
wać skurcz naczyń i pow inna być stosowana ostrożnie
u pacjentów z chorobą wieńcową. Działanie desmopresy­
ny po podaniu donosowym może być mniej skuteczne
przy zatkaniu nosa.
Antagoniści wazopresyny
Grupa niepeptydowych antagonistów receptorów wa­
zopresyny jest badana u pacjentów z hiponatrem ią lub
ostrą niewydolnością serca, które często wiążą się z pod­
wyższonym stężeniem wazopresyny. C oniw aptan wy­
kazuje duże powinowactwo do obu receptorów V,^ i Y^.
Z kolei tolwaptan ma 30-krotnie większe powinowactwo
do receptorów niż do V^. W kilku badaniach klinicz­
nych wykazano, że oba te leki łagodzą objawy i obniżają
obiektywne oznaki hiponatrem ii i niewydolności serca.
Coniwaptan jest zatwierdzony przez FDA do podawania
dożylnego w hiponatremii, ale nie w zastoinowej niewry-
dołności serca. Kilka innych, niepeptydowych i nieselek­
tywnych antagonistów receptora wazopresyny jest bada­
nych w niewydolności serca (patrz rozdz. 15).
Farmakokinetyka, działania
Zastosowanie kliniczne niepożądane, interakcje
Stosowany w niedoborach GH, Iniekcja s.c. Działania niepożąda­
zwiększa ostateczną wysokość ne: rzekomy guz mózgu, złusz-
czenia głowy kości udowej,
mi wzrostu (patrz tab. 37-4), obrzęk, hiperglikemia, progre­
sja skoliozy, ryzyko zamartwicy
u poważnie otyłych pacjentów
spole krótkiego jelita z zespołem Pradera-Williego
oraz niedrożność górnych dróg
oddechowych lub bezdech
 CZĘŚĆ VII * Hormony i leki układu hormonalnego
766

Mechanizm Farmakokinetyka, działania

Podgrupa działania D ziałanie Zastosowanie kliniczne niepożądane, interakcje

Agonista IGF-I
• Mekaser­ Rekombinowa­ Przywraca prawidło­ Stosowany w niedoborach Iniekcja s.c. Działania niepożąda­
mina na postać IGF- wy wzrost IGF-1, niereagujących na egzo­ ne: hipoglikemia, nadciśnienie
1 pobudzająca i metaboliczne efekty genny GH śródczaszkowe, wzrost aktyw­
receptory iGF-1 u osób z niedo­ ności enzymów wątrobowych
lGF-1 borem IGF-1 spo­
wodowane znaczną
opornością na GH

Analogi somatostatyny
Oktreotyd Agonista Hamuje produkcję Akromegalia i kilka innych Iniekcja s.c. lub i.v., długo
receptorów GH oraz w mniejszym nowotworów wydzielających działające preparaty do iniekcji
somatostatyny stopniu TSH, glukago­ hormony, ostre krwawienia i.m. stosowane raz w miesiącu.
nu, insuliny z żylaków przełyku Działania niepoż.: zaburzenia
i gastryny żołądkowo-jelitowe, kamica
żółciowa, bradykardia, zabu­
rzenia przewodzenia w sercu
Lanreotyd; podobny do oktreotydu; dostępny jako preparat o długotrwałym działaniu stosowany w akromegalii

Antagonista receptora GH
• Pegwiso­ Blokuje recep­ Łagodzi skutki nad­ Akromegalia Iniekcja s.c. Działania niepożąda­
mant tory GH miaru produkcji GH ne: wzrost aktywności enzy­
mów wątrobowych

Gonadotropiny: analogi liormonu folikulotropowego (FSH)

• Folitropina Pobudza re­ Naśladuje działanie Kontrolowana hiperstymulacja Iniekcja s.c. Działania niepożą­
alfa ceptory FSH endogennego FSH owulacji u kobiet, niepłodność dane: zespół hiperstymulacji
spowodowana hipogonady­ jajników, ciąże mnogie, gineko-
zmem hipogonadotropowym mastia u mężczyzn, ból głowy,
u mężczyzn depresja, obrzęki u obu płci
• Folitropina beta: produkt rekombinowany o takiej samej sekwencji peptydów Jak folitropina alfa, ale różniący się węglowodanami
w łańcuchu bocznym
• Urofolitropina: ludzki FSH uzyskany z moczu kobiet po menopauzie
• Menotropiny (hMG): uzyskane z moczu kobiet po menopauzie; zawiera zarówno FSH, jak i LH

Gonadotropiny: anaiogi hormonu luteinizującego (LH)

Ludzka go­ Agonista re­ Naśladuje działanie Rozpoczęcie owulacji podczas Iniekcja i.m. Działania niepożą­
nadotropina ceptora LH endogennego LH kontrolowanej hiperstymulacji dane: zespół hiperstymulacji
kosmówko­ jajników, rozwój pęcherzyków jajników i ciąże mnogie, gineko-
wa (hCG) u kobiet z hipogonadyzmem mastia u mężczyzn, ból głowy,
hipogonadotropowym, hipogo­ depresja, obrzęki u obu płci
nadyzm hipogonadotropowy
u mężczyzn
• Choriogonadotropina alfa: rekombinowana postać hCG
• Lutropina: rekombinowana postać ludzkiej LH
Menotropiny ffiMG): uzyskane z moczu kobiet po menopauzie; zawiera zarówno FSH, jak i LH

Anaiogi gonadoliberyny (GNRH

Leuprolid Agonista Podczas terapii prze­ Supresja jajników, kontrolowa­ Podawany i.v., s.c., i.m. lub
receptorów rywanej zwiększa na hiperstymulacja jajników, donosowo, dostępne są formy
GnRH wydzielanie LH ośrodkowe przedwczesne depot. Działania niepożądane:
i FSH, zmniejsza dojrzewanie, zahamowanie ból i zawroty głowy, nudności,
wydzielanie LH i FSH endogennego dojrzewania reakcje miejscowe w miejscu
podczas długotrwa­ u transseksualnej młodzieży/ podania, objawy hipogonady­
łej, ciągłej terapii wariancie płci z wczesnym zmu podczas terapii ciągłej
pokwitaniem, zaawansowany
rak prostaty
Gonadorelina jest syntetyczną ludzką GnRH
Inne analogi GnRH: goserelina, histrelina, nafarelina / tryptorelina
Rozdział 37 • Hormony podwzgórza i przysadki 767

Mechanizm Farmakokinetyka, działania

Podgrupa działania Działanie Zastosowanie kliniczne niepożądane, interakcje

Antagoniści re<:eptorów gonado iiberyny(GNRH)

• Ganireliks Blokuje recep­ Zmniejsza endogenną Zapobiega przedwczesnemu ; Iniekcja s.c. Działania niepoźqda-
tory GnRH produkcję LH i FSH wzrostowi stężenia LH podczas ne: nudności, ból głowy
kontrolowanej hiperstymulacji
jajeczkowania
• Cetroreliks: poidobny do ganireliks u i zatwierdzony do stosovvania w kontrolowanej hiperstymula cji jajników
• Degareliks: zat wierdzony do stoso wania w zaawansowanym raku prostaty

Agoniści dopan(liny
• Bromokryp­ Aktywuje Hamuje wydzielanie Leczenie hiperprolaktynemii. Stosowany doustnie lub
tyna receptory do- prolaktyny z przy­ akromegalii i choroby Parkin­ w hiperprolaktynemii dopoch­
paminowe sadki i w mniejszym sona (patrz rozdz. 28) wowo. Działania niepożądane:
stopniu GH, efekt zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
dopaminergiczny kon­ niedociśnienie ortostatyczne,
trolujący motorykę ból głowy, zaburzenia psy­
i zachowanie w OUN chiczne, skurcz naczyń i nacieki
płucne przy stosowaniu dużych
dawek
• Kabergolina: kiolejna pochodna sporyszu 0 podobnym działainiu

• Oksytocyna Aktywuje Nasila skurcze macicy Indukcja ¡ wspomaganie Infuzja i.V. lub iniekcja i.m.
receptory porodu, kontrola krwotoku po Działania niepożądane: stan
oksytocyny porodzie zagrożenia płodu, odklejenie
i1 się łożyska, pęknięcie macicy,
zatrzymanie płynów, niedoci­
śnienie

Antagonista reiceptora oitsytoc)rny

• Atosiban Blokuje recep­ Zmniejsza kurczli- Tokoliza w przedwczesnym Infuzja i.V. Działania niepożą­
tory oksyto­ wość macicy porodzie dane: wzrost ryzyka zgonu
cyny u niemowląt, niedopuszczony
do stosowania przez FDA

Agoniści recepttorów wazopresy ny

• Desmopre­ Relatywnie se­ W kanalikach zbior­ Moczówka prosta pochodzenia Doustnie, i.V., s.c. lub dono­
syna lektywny ago­ czych nerek zmniejsza ośrodkowego, pierwotne mo­ sowo. Działania niepożądane:
nista receptora wydalanie wody, dzia­ czenie nocne u dzieci, hemofilia zaburzenia żołądkowo-jelito­
wazopresyny łając na pozanerkowe A i choroba von Willebranda we, bóle głowy, hiponatremia,
V. receptory V 2 w celu reakcje alergiczne
zwiększenia stężenia
czynnika VIII i von
Willebranda
• Wazopresyna: stosowano w leczeiniu moczówki prostej, a cz<isami w kontroli krwawienia z żylakiów przełyku

Antagonista re ceptora wazopre syny

• Coniwaptan Antagonista Zmniejsza wydalanie Hiponatremia u pacjentów Infuzja i.V. Działania niepożąda­
receptorów wody spowodowane hospitalizowanych ne: reakcje w miejscu podania
wazopresyny wzrostem stężenia
V' ' i a IV
' ''2 wazopresyny
• Tolwaptan; poidobny, ale bardziej selektywny wobec wazopresynowycfi receptorów

' Patrz tabele 37-2 i 37-3 z podsum owaniami klinicznych zastosow ań rzadko stosow anych horm onów podw zgórza i przysadki m ózgowej nieopisanych w niniej­
szej tabeli.

768
AGONIŚCI I ANTAGONIŚCI HORMONU
WZROSTU
Mekasermina (Increlex)
Pozajelitowo: roztwór 10 mg/ml do Iniekcji s.c.
Octan lanreotydu (Somatuline Depot)
Pozajelitowo: jednorazowa ampułkostrzykawl<a 60,90,120
mg do iniekcji s.c.
Octan oktreotydu (lek generyczny, Sandostatin)
Pozajelitowo: roztwór 0,05; 0,1; 0,2; 0,5; 1,0 mg/ml do iniekcji
s.c. lub i.V.
Pozajelitowo forma depot (Sandostatin LAR Depot); proszek
10,20,30 mg w fiolkach jednorazowego użytku do przygo­
towywania roztworów do Iniekcji i.m.
Pegwisomant (Somavert)
Pozajelitowo; proszek 10,15,20 mg w fiolkach jednorazowe­
go użytku do przygotowywania roztworów do iniekcji s.c.
Somatropina (różne)
Pozajelitowo: w stężonych dawkach od 0,2 do 24 mg do przy­
gotowywania roztworów do iniekcji s.c. lub i.v.
AGONIŚCI I ANTAGONIŚCI
GONADOTROPINY
Clilorowodorek gonadoreliny [GnRH] (Factrel)
Pozajelitowo: proszek 100,500 pg do przygotowywania
roztworów do iniekcji s.c. lub i.v.
Choriogonadotropina alfa [rhCG] (Ovidrel)
Pozajelitowo: pojedyncza dawka 250 pg w strzykawce do
iniekcji s.c.
Degareliks (Firmagon)
Pozajelitowo: proszek 80,120 mg do przygotowywania roz­
tworów do iniekcji s.c.
Folitropina alfa [rFSH] (Gonai-f)
Pozajelitowo; proszek w fiolkach zawierających 75,450,
1050j.m. w pojedynczej dawce lub 300,450,900 j.m. w pe­
nach z igłami do iniekcji s.c.
Folitropina beta [rFSH] (Follistim)
Pozajelitowo: fiolki z pojedynczą dawką 37,5; 150j.m./ml lub
we wkładach zawierających 175,350,650,975 j.m. do
iniekcji s.c.
Gonadotropina kosmówkowa [hCG] (lekgeneryczny,
Profasi, Pregnyl)
Pozajelitowo: proszek 100 0 0 j.m.do przygotowywania roz­
tworów do iniekcji i.m.
Lutropina alfa [rLH] (Luveris)
Pozajelitowo: proszek 75 j.m. do przygotowywania roztwo­
rów do iniekcji s.c.
Menotropins [hMG] (Menopur, Repronex)
Pozajelitowo: proszku 75 j.m. FSH 175 j.m. LH do przygotowy­
wania roztworów do Iniekcji s.c. lub i.m.
Octan cetroreliksu (Cetrotide)
Pozajelitowo: fiolki 0,25; 3,0 mg jednorazowego użytku do
iniekcji s.c.
Octan ganirellksu (Antagon)
Pozajelitowo: strzykawki 500 pg/ml do iniekcji s.c.
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
e
O
Octan goserelinu (Zoladex)
Pozajelitowo: strzykawki 3,6; 10,8 mg do Iniekcji s.c.
Octan histreliny (Supprelin LA, Vantas)
Pozajelitowo; implant podskórny 50 mg
Octan leuprolidu (lek generyczny, Eligard, Lupron)
Pozajelitowo: fiolki 5 mg/ml wielokrotnego dawkowania do
iniekcji s.c.
Pozajelitowa forma depot: 7,5; 22,5; 30; 45 mg w pojedynczej
dawce s.c. z polimerowym systemem dozowania
Pozajelitowa forma depot; 3,75; 7,5; 11,25; 15; 22,5; 30 mg
w postaci mikrosfer do przygotowywania pojedynczej
dawki roztworu do iniekcji i.m.
Octan nafarełiny (Synarel)
Donosowo: roztwór 2 mg/ml
Palmitynian tryptorellny (Trelstar)
Pozajelitowo: proszek 3,75; 11,25; 22,5 mg do przygotowy­
wania roztworów do iniekcji i.m.
Urofolitropina (Bravelle)
Pozajelitowo: proszek 75 j.m. FSH do przygotowywania
roztworów do iniekcji s.c.
ANTAGONIŚCI PROLAKTYNY (AGONIŚCI
DOPAMINY)
Kabergolina (lek generyczny, Dostinex)
Doustnie; tabletki 0,5 mg
Mesylat bromokryptyny (lekgeneryczny, Parlodel)
Doustnie: tabletki 2,5 mg, kapsułki 5 mg
OKSYTOCYNA
Oksytocyna (lek generyczny, Pitocin)
Pozajelitowo: roztwór 10 j.m./ml do iniekcji i.v. lub i.m.
AGONIŚCI I ANTAGONIŚCI WAZOPRESYNY
Chlorowodorek coniwaptanu (Vaprisol)
Pozajelitowo: roztwór 0,2 mg/ml do iniekcji i.v.
Octan desmopresyny (lek generyczny, DDAVP, Minirin,
Stimate)
Donosowo: roztwór 0,1; 1,5 mg/ml
Pozajelitowo: roztwór 4 pg/ml do iniekcji i.v. lub s.c.
Doustnie: tabletki 0,1; 0,2 mg
Tolwaptan (Samsca)
Doustnie; tabletki 15,30 mg
Wazopresyna (lek generyczny, Pitressin)
Pozajelltowo: roztwór 20 j.m7ml do iniekcji i.m., s.c. lub poda­
wania donosowego
INNE
Kortykotropina (H.P. Acthar Gel)
Pozajelitowo: żelatyna 80 j.m./ml do przygotowywania roz­
tworów do iniekcji i.m. lub s.c.
Kosyntropina (lek generyczny, Cortrosyn)
Pozajelitowo: proszek 0,25 mg do przygotowywania roztwo­
rów lub roztwór 0,25 mg/ml do iniekcji i.v. lub i.m.
Rozdział 37 • l-lormony podwzgórza i przysadki
Triflutat owczej kortykoreliny (Acthrel)
Pozajelitowo: proszek 100 jjg do przygotowywania roztwo­
rów do iniekcji i.v.
PIŚMIENNICTWO
Earlier A, Jaquet P: Quinagolide—a valuable treatment option for hy-
perprolactinaemia. Eur J Endocrinol 2006:154:187.
Care! JC et al: Consensus statement on the use o f gonadotropin-rele­
asing hormone analogs in children. Pediatrics 2009;123:752.
Carter-Su C, Schwartz J, Smit LS: Molecular mechanism o f growth
hormone action. Annu Rev Physiol 1996;58:187.
Chandraharan E, Arulkumaran S: Acute tocolysis. Curr Opin Obstet
Gynecol 2005;17:151.
Colaro A: The prolactinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
2009;23:575.
Collett-Solberg PF et al: The role o f recombinant human insulin-like
growth factor-I in treating children with short stature. J Clin
Endocrinol Metab 2008;93(1):10.
de Heus R et al; Acute tocolysis for uterine activity reduction in term
labor: a review. Obstet Gynecol Surv 2008;63(6):383.
Devroey P et al: Reproductive biology and IVF; Ovarian stimula­
tion and endometrial receptivity. Trends Endocrinol Metab
2004;15;84.
Dong Q, Rosenthal SM: Endocrine disorders of the hypothalamus
and pituitary. In: Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM (editors):
Pediatric Neurology, 5th ed. Mosby, Inc. (Elsevier, Inc.) 2011, in
press.
Ebling FJ: The neuroendocrine timing o f puberty. Neuroendocrine
2005;129;675.
Gabe SG, Neibyl JR. Simpson JL: Obstetrics; Normal and Problem
Pregnancies. 5th ed. Churchill Livingstone. 2007.
Han TS, Bouloux PM; What is the optimal therapy for young m a­
les with hypogonadatropic hypogonadism? Clin Endocrinol
2010;72:731.
Hapgood JP et al; Regulation o f expression of mammahan gonado­
tropin-releasing hormone receptor genes. ] Neuroendocrinol
2005;17;619.
Huirne JA, Homburg R, Lambalk CB; Are GnRH antagonists com ­
parable to agonists for use in IVF? Hum Reprod 2007;22
(11);2805.
Larson PR et al; W illiams Textbook o f Endocrinology, 11th ed. Saun­
ders, 2007.
Macklon NS et al; The science behind 25 years of ovulation stimula­
tion for in vitro fertilization. Endocr Rev 2006;27;170.
Opis przypadku - odpowiedź
Chociaż GH może wywierać pewne efekty bezpośred­
nio stymulujące wzrost, działa on również pośrednio,
pobudzając wzrost chrząstki nasadowej kości długich,
głównie dzięki produkcji insulinopodobnego czynni­
ka 1 (IGF-1), który wykazuje autokrynne/parakryn-
ne działanie. IGF-I może również wspierać przyrost
wzrostu m ecłianizm am i endokrynnym i. Stwierdze­
nie małych jąder i małego penisa u tego pacjenta su­
geruje rozpoznanie hipogonadyzmu w w yniku niedo­
boru gonadotropiny. Chory ten narażony jest na wiele
769
Tyreotropina alfa (Thyrogen)
Pozajelitowo: proszek 1,1 mg do przygotowywania roztwo­
rów do iniekcji i.m.
Mamraen AA, Ferrer FA: Nocturnal enuresis: Medical management,
Urol Clin North Am 2004;31:491.
Manjila S et al; Pharmacological management o f acromegaly: A cur­
rent perspective. Neurosurg Focus 2010;29:E14.
Maughan KL, Heim SW, Galazka SS: Preventing postpartum hemor­
rhage; Managing the third stage of labor. Am Fam Physician
2006:73:1025.
Papatsonis D et al; Oxytocin receptor antagonists for inhibiting pre­
term labour. Cochrane Database Syst Rev 2005;20;CD004452.
Richmond E, Rogol AD; Current indications for growth hormone
therapy for children and adolescents. Endocr Dev 2010:18:92.
Ritzén EM; Undescended testes: A consensus on management. Eur
I Endocrinol 2008:159 (Suppl 1);S87
Rosenfeld RG, Hwa V; The growth hormone cascade and its role in
mammalian growth. Horm Res 2009;71(Suppl 2);36.
SperofFL. Fritz MA; Clinical Gynecologic Endocrinology and Inferti­
lity, 7th ed. Lippincott W illiams & W ilkins. 2005.
Steinberg M: Degarelix; A gonadotropin-releasing hormone an­
tagonist for the management o f prostate cancer. Clin Ther
2009;31(Pt 2):2312.
Takala J et al: Increased mortality associated with growth hormone
treatment in critically ill adults. N E n gl) Med 1999:341:785.
Wales PW et al; Human growth hormone and glutamine for pa­
tients with short bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev
2010;16:CD006321.
Webster J et al: A comparison o f cabergoline and bromocriptine in
the treatment o f hyperprolactinemic amenorrhea. N Engl J Med
1994:331:904.
Wit JM et al: Idiopathic short stature: Definition, epidemiology, and
diagnostic evaluation. Growth Horm IGF Res 2008;18;89.
Otyłość
Adan RAH et al: Anti-obesity drugs and neural circuits o f feeding.
Trends Pharmacol Sci 2008;29:208.
Bloom SR et al: The obesity epidemic: Pharmacological challenges.
Molec Interventions 2008:8:82.
Hofbauer KG, Nicholson JR, Boss O; The obesity epidemic; current
and future pharmacological treatments. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 2007:47:565.
zaburzeń w funkcjonowaniu podwzgórza i przysadki.
Pacjent może już mieć lub może rozwinąć się u niego
niedobór ACTH/kortyzolu i TSH/horm onów tarczy­
cy i dlatego też może wymagać suplementacji hydro-
kortyzonu i lewotyroksyny, oprócz horm onu wzrostu
i testosteronu. Chory ten powinien być zbadany pod
kątem występowania moczówki prostej pochodzenia
ośrodkowego, a w przypadku jej stwierdzenia - musi
otrzymywać desmopresynę i selektywnego agonistę
receptora Vj wazopresyny.

Tarczyca i leki
przeciwtarczycowe
B e t t y j. D o n g , P h a r m D , F A S H P , F C C P ;
F r a n c is S. G r e e n s p a n , M D , F A C P
Opis przypadl<u
Trzydziestotrzyletnia kobieta przez ostatnie 2 m ie­
siące uskarża się na zmęczenie, ospałość, przyrost
masy ciała, nietolerancję zimna, suchość skóry i osła­
bienie mięśni. Jest tak zmęczona, że musi zdrzem nąć
się kilkakrotnie w ciągu dnia, aby prawidłowo funk­
cjonować. Dolegliwości te są nowe dla niej. ponieważ
w przeszłości odczuwała uderzenia ciepła, miała nie­
ograniczoną energię, problemy z bezsennością i uczu­
cie jakby jej serce m iało wyskoczyć z piersi. W naj­
bliższej przyszłości chciałaby zajść w ciążę. Ważne
znaczenie ma jej wywiad, ponieważ około roku temu
przeszła terapię radioaktyw nym jodem (RAI) po
krótkim leczeniu metimazolem i propranololem.
Fizjologia tarczycy
Prawidłowa tarczyca wydziela wystarczające ilości hor­
monów tarczycowych - trijo d o ty ro n in y (T^) i tetrajo-
d o tyroniny (T^, tyroksyna) - niezbędnych do norm a­
lizacji wzrostu, rozwoju, tem peratury ciała i poziomu
energii. Horm ony te zawierają odpowiednio 59% i 65%
jodu, jako istotnej części cząsteczki. Kalcytonina, drugi
typ horm onu tarczycy, odgrywa ważną rolę w regulacji
metabolizm u wapnia i została om ówiona w rozdziale 42.
Metabolizm jodku
Zalecane dzienne spożycie jodku u dorosłych ( I ) wy-
nosi 150 ^g (200 ng w ciąży).
Jodek, spożywany z żywnością, wodą lub lekarstwa­
mi, jest szybko wchłaniany i wchodzi w skład płynów ze-
* W tym rozdziale term in ..jod” oznacza w szelkie formyjak również powstanie wola, zwane zespołem Pendre-
pierwiastka; term in ..jodek” oznacza tylko postać jonow ą I-.
770
ROZDZIAŁ
Terapia RAI nie przyniosła większych skutków
ze względu na brak przestrzegania schematów le­
czenia przez pacjentkę. W badaniu fizykalnym, jej
ciśnienie krw i wynosiło 130/89 m m H g przy pulsie
50 uderzeń na minutę. Pacjentka ważyła 136 funtów
(61,8 kg), w ciągu ostatniego roku jej waga wzrosła
o 10 funtów (4,5 kg). Tarczyca była wyczuwalna pal-
pacyjnie, a jej odruchy były opóźnione. W badaniach
laboratoryjnych stężenie horm onu tyreotropow e­
go (TSH) wynosiło 24,9 (ilU/ml, wolnej tyroksyny
8 pmol/l. W przeszłości zdiagnozowano u niej nad­
czynność tarczycy. Proszę określić dostępne m ożli­
wości leczenia jej aktualnego stanu tarczycy.
wnątrzkomórkowych. Tarczyca zużywa dziennie na syn­
tezę horm onów 75 pg z tej puli, dla równowagi tyle samo
wydalane jest z moczem. Jeśli spożycie jodku wzrasta,
maleje jego wychwyt przez tarczycę.
Biosynteza hormonów tarczycy
Raz przyjęty przez tarczycę jodek przechodzi serię reak­
cji enzymatycznych, które wbudowują go do aktywnego
horm onu tarczycy (ryc. 38-1). Pierwszym krokiem jest
transport jodu w tarczycy do kom órek nabłonka pęche­
rzyków za pomocą aktywnego niezależnego transporte­
ra chlorku sodu/jodku (NIS). Może być on hamowany
przez takie aniony, jak tiocyjanian (SCN‘), nadtechne-
cjan (TcO^") i nadchloran (CIO^ ). W błonie wierzchoł­
kowej drugi enzym transportujący I‘ zwany pendryną
kontroluje przepływ jodku przez błonę komórkową. Pen-
dryna występuje również w ślimaku ucha wewnętrzne­
go. a jej niedobór lub całkowity brak powoduje głuchotę,
da. Na błonie wierzchołkowej jodek jest utleniany przez
Rozdziat 38 • Tarczyca i ieki przeciwtarczycowe
R Y C IN A 38-1. Biosynteza hormonów tarczycy. Przedstawiono miejsca działania różnych lel<ów, l<tóre wpływają na biosyntezę hormo­
nów tarczycy.
peroksydazę tarczycy do jodu, po czym w formie jodu
elementarnego jest szybko wbudowywany do reszt tyro-
zynowych w obrębie cząsteczki tyreoglobuliny, tworząc
monojodotyrozynę (MIT) i dwujodotyrozynę (DIT).
Proces ten nazywany jest wbudowywaniem jodku. Na
tym etapie peroksydaza tarczycy jest chwilowo zabloko­
wana przez wysoki poziom jodku w tarczycy, natom iast
tioamidowe leki blokują ją znacznie dłużej.
Dwie cząsteczki DIT łączą się w cząsteczce tyre­
oglobuliny w L-tyroksyny (T^). Połączenie jednej czą­
steczki MIT i jednej cząsteczki DIT tworzy T^. Oprócz
tyreoglobuliny w oł^rębie gruczołu mogą być jodowane
inne białka, jednak jodoproteiny te nie mają aktyw no­
ści hormonalnej. Tyroksyna, T^, M IT i DIT są uwalnia­
ne z tyreoglobuliny przez egzocytozę i proteolizę tyreo­
globuliny do szczytowej części koloidu. Następnie M IT
i DIT ulegają odjodowaniu w obrębie gruczołu, a uwol­
niony jod wykorzystywany jest ponownie w procesie
syntezy hormonów. Ten proces proteolizy jest blokowany
przez wysoki poziom jodku w gruczole tarczowym. Pro­
porcja T^ do Tj w tyreoglobulinie wynosi około 5:1, tak
więc horm onem uwalnianym w większym stężeniu jest
tyroksyna. Większość T3 krążącego we krw i pochodzi
z obwodowego m etabolizmu tyroksyny (patrz poniżej,
ryc. 38-2).
Transport hormonów tarczycy
T^ i T j w osoczu są odwracalnie wiązane z białkami,
głównie z globuliną wiążącą tyroksynę (TBG). Tylko
771
0,04% całkowitej T^ i 0,4% Tj istnieje w postaci wolnej.
Wiele fizjologicznych i patologicznych stanów, jak rów­
nież leków wpływa na stężenie T^, T^ oraz transport
w tarczycy. Pomim o że rzeczywiste stężenie wolnego
horm onu zazwyczaj pozostaje prawidłowe, odzwiercie­
dla kontrolę sprzężenia zwrotnego.
Obwodowy metabolizm hormonów tarczycy
Głównym szlakiem metabolicznym tyroksyny jest odjo-
dowywanie w tkankach obwodowych. Odjodowywanie
T^ może nastąpić przez monodejonizację pierścienia ze­
wnętrznego, prowadząc do powstania 3,5,3’-trijodotyro-
niny (T,), która jest trzy do czterech razy silniejsza niż T^.
Alternatywnie odjodowanie może wystąpić w pierście­
niu wewnętrznym, powodując powstanie 3,3’,5'-trijodo-
tyroniny (Tj revers lub rT^), która jest metabolicznie nie­
aktyw na (ryc. 38-2). Leki, takie jak am iodaron, jodowe
środki kontrastowe, p-blokery oraz kortykosteroidy, jak
również ciężka choroba lub głód ham ują 5’-dejodynazę
niezbędną do konwersji T^ do T^, co powoduje obniżenie
stężenia T^ i wzrost stężenia rT^ w osoczu. Farm akokine­
tyka horm onów tarczycy została przedstawiona w tabeli
38-1. Niskie stężenie T^ i rT^ zdrowych osób odzwiercie­
dla wysoki metaboliczny klirens tych dwóch związków.
Ocena czynności tarczycy
Testy stosowane w celu oceny funkcji tarczycy są wymie­
nione w tabeU 38-2.
 CZĘŚĆ Va » Hormony i leki układu hormonalneso
772

IN A K T Y W A C JA

Deam inacja
Dekarboksylacja
Sp rzęgan ie
CO O H (glukuronian
lub siarczan)

Tyroksyna

Odjodowanie
Inaktywaqa

COO H COOH

3,5,3'-triiodotyronina 3,3',5'-trijodotyronlna
( T 3) (reverse T3 )

RYCINA 38-2. Obwodowy metabolizm tyroksyny. (Zmodyfikowano I przedrukowano za zgodą z; Gardner DG, Shoback D [editors]:
Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, Sth ed. M cGraw-Hill, 2007).

TABELA 38-1. Podsumowanie kinetyki hormonów

A. Relacje tarczyca-przysadka tarczycy
Kontrola funkcjonowania tarczycy przez sprzężenie tar­
czyca-przysadka została również om ówiona w rozdzia­ Zmienna T. T3
le 37. W skrócie, komórki podwzgórza wydzielają hor­ Objętość dystry­ 101 401
m on uwalniający tyreotropinę (TRH) (ryc. 38-3). TRH bucji
jest wydzielany do naczyń wrotnego układu żylnego
przysadki i w przysadce mózgowej stymuluje syntezę Pozatarczycowa 800 pg 54 Mg
i uwalnianie tyreotropiny (horm onu tyreotropowego, pula
TSH). Z kolei TSH, stymulując cyklazę, zwiększa syntezę Dzienne wytwa­ 75 Mg 25 Mg
i uwalnianie T^ i T3. Horm ony tarczycy działają w sprzę­ rzanie
żeniu zw rotnym ujemnym na przysadkę, znosząc dzia­
łanie TSH, jak również na podwzgórze, hamując syntezę Dzienny obrót 10% 60%
i wydzielanie TRH. Inne horm ony lub leki również mogą Dzienny klirens 1,11 241
mieć wpływ na wydzielanie TRH i TSH. metaboliczny

B. Autoregulacja tarczycy Okres półtrwania 7 dni 1 dzień

Tarczyca reguluje wychwyt jodu, a także syntezę horm o­ (biologiczny)
nów tarczycy przez wewnątrztarczycowe mechanizmy, Stężenie w surowicy
które działają niezależnie od TSH, M echanizmy te są
głównie związane ze stężeniem jodu we krwi. Duże daw­ Całkowite 4,8-10,4 Mg/dl 60-181 ng/dl
ki jodu ham ują wbudowywanie jodku (efekt Wolffa-Cha- (62-134 nmol/l) (0,92-2,79 nmol/l)
ikoffa, patrz ryc. 38-1). W pewnych stanach chorobowych Wolna frakcja 0,8-2,7ng/dl 230-420 pg/dl
(np. zapalenie tarczycy Hashimoto) może dochodzić do (10,3-34,7 (3,5-6,47 pmol/l)
hamowania syntezy horm onów tarczycy, prowadząc do pmol/l)
niedoczynności tarczycy. Nadczynność tarczycy może
Ilość związana 99,96% 99,6%
wynikać z utraty efektu Wolffa-ChaikoiTa u osób podat­
nych (np. z toksycznym wolem guzkowym). Aktywność biolo­ 1 4
giczna
C. Nieprawidłowe stymulatory tarczycy
W chorobie Gravesa-Basedowa (patrz poniżej) lim fo­ Wchłanianie po 80% 95%
podaniu doustnym
cyty wydzielają przeciwciała stymulujące receptor TSH
(TSH-R Ab), znane również jako im m unoglobulina
stymulująca tarczycę (TSI). Im m unoglobulina ta wią­
że się z receptorem TSH i stymuluje gruczoł w taki sam w fibrocytach oczodołów i mogą być one stymulowane
sposób jak TSH. Czas jej działania jest jednak znacznie przez wysoki poziom przeciwciał skierowanych przeciw
dłuższy niż TSH. Receptory TSH znajdują się również TSH-R, przyczyniając się do rozwoju oftalmopatii.
Rozdział 38 • Tarczyca i leki przedwtarczycowe 773

TABELA 38-2. Typowe wartości testów czynnościowych tarczycy

Wyniki w niedo­ Wyniki w nadczynno­
Nazwa testu Wartości prawidłowe^ czynności tarczycy ści tarczycy
Całkowita tyroksyna (T^) 4.8-10,4 |jg/dl Niska Wysoka
(62-134 nmol/l)
Całkowita trijodotyronina (Tj) 60-181 ng/dl Prawidłowa lub niska Wysoka
(0,92-2,79 nmol/l)
Wolna T^(FT^) 0,8-2,7 ng/dl Niska Wysoka
(10,3-34,7 pmol/l)
Wolna T 3 (FT 3 ) 230-420 pg/dl Niska Wysoka
(3,5-6,47 pmol/l)
Hormon tyreotropowy (TSH) 0,4-4 plU/ml Wysoki^ Niski
(0,4-4 mlU/l)

Wychwyt ^“ 1w ciągu 24 godzin 5-35% Niski Wysoki

Autoprzeciwciała przeciw tyreoglo­ < 2 0 lU/ml Zawsze obecne Zwykle obecne

bulinie (Tg-ab)
Autoprzeciwciała przeciw peroksy- <0,8IU/ml Zawsze obecne Zwykle obecne
dazie tarczycowe] (TPA)
Skanowanie izotopem '^^1 lub Prawidłowy wzór Nie wykazano testem Rozproszony, powięk­
99mTcO^ szony gruczoł

Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa Prawidłowy wzór Nie wykazano testem Nie wykazano testem
(BAC)
Stężenie tyreoglobuliny w surowicy < 56 ng/ml Nie wykazano testem Nie wykazano testem

Stężenie kalcytoniny w surowicy Mężczyźni: < 8 ng/l (< 2,3 pmol/l) Nie wykazano testem Nie wykazano testem
Kobiety: < 4 ng/l (< 1,17 pmol/l)

Przeciwciało pobudzające receptor < 125% Nie wykazano testem Podwyższone w choro­
TSH lub immunoglobulina stymulu­ bie Gravesa-Basedowa
jąca tarczycę (TSI)

’ W yniki m ogą się różnić w różnych laboratoriach.

= Wyjątei< stanow i niedoczynność ta rczy cy pochodzenia ośrodl<owego.

■ Podstawy farmakologii Farmakokinetyka

tarczycy i leków Tyroksyna najlepiej wchłania się w dwunastnicy i jelicie

przeciwta rczycowych
Hormony tarczycy
Budowa chemiczna
Wzory strukturalne tyroksyny, trijodotyroniny, jak i re­
vers trijodotyroniny (rT^) zostały przedstawione na ry­
cinie 38-2. Wszystkie te naturalnie występujące czą­
steczki są lewoskrętnymi (L) izomerami. Syntetyczny
prawoskrętny (D) izom er tyroksyny, dekstrotyroksyna,
ma około 4% aktywności biologicznej L-izomeru, o czym
świadczy jego niewielka zdolność do supresji sekrecji
TSH i korekty niedoczynności tarczycy.
krętym ; proces ten jest modyfikowany przez wewnątrz-
pochodne czynniki, takie jak pokarm , leki, kwasowość
żołądka i flora jelitowa. Biodostępność L-tyroksyny po
podaniu doustnym wynosi około 80% (tab. 38-1). N ato­
m iast T j wchłania się prawie całkowicie (95%). W łagod­
nej niedoczynności tarczycy wchłanianie T^ i T^ wydaje
się nie mieć wpływu, ale może pogorszyć się w ciężkim
obrzęku śluzowatym z niedrożnością jelit. Czynniki te
mają istotne znaczenie w zamianie leczenia doustnego
na parenteralne. Pozajelitowe, w tym dożylne, stosowa­
nie jest preferowaną drogą podania obu tych hormonów.
U pacjentów z nadczynnością tarczycy metaboliczny
klirens T^ i T^ jest podwyższony, a okres półtrw ania ule­
ga obniżeniu; natom iast u pacjentów z niedoczynnością
tarczycy jest odwrotnie. Leki indukujące enzymy m ikro­
somalne wątroby (np. ryfampicyna, fenobarbital, kar-
bamazepina, fenytoina, inhibitory kinazy tyrozynowej,
 C ZĘŚĆ VII » Hormony i leki układu hormonalnego
774

inhibitory proteazy HIV) zwiększają metabolizm za­

Ostre Rytmy okołodobowe
równo T^, jak i T j (tab. 38-3). Pomimo zmiany klirensu
stężenie horm onów pozostaje prawidłowe u pacjentów
z eutyreozą w w yniku kompensacyjnej nadczynności
tarczycy. Jednak pacjenci uzależnieni od suplementacji
w postaci leków mogą wymagać zwiększonych da­
wek w celu utrzym ania skuteczności klinicznej. Podob­
nie kompensacja występuje wtedy, gdy miejsca wiąza­
nia ulegają zmianie. Jeżeli zostanie zwiększone stężenie
TBG w ciąży, pod wpływem estrogenów lub doustnych
środków antykoncepcyjnych, ulega zm ianie początkowe
stężenie horm onu, prowadząc do spadku stężenia wol­
nego horm onu, wzrostu stężenia związanego, a w kon­
sekwencji do zmniejszenia jego szybkości eliminacji, aż
do m om entu gdy norm alne stężenie horm onu zostanie
przywrócone. Dlatego też stężenie całkowitego horm o­
nu i frakcji związanej wzrośnie, a stężenie wolnego hor­
m onu i elim inacja w stanie stacjonarnym pozostanie
prawidłowa. O dw rotna sytuacja m a miejsce, gdy ulegają
zm niejszeniu miejsca wiązania w tarczycy.

Mechanizm działania
Model działania horm onów tarczycy przedstawiony na
rycinie 38-4 ilustruje wolne formy horm onów tarczy­
cy, T^ i Tj, które po odszczepieniu od białek wiążących
w tarczycy aktywnie transportow ane są do w nętrza ko­
mórki. W komórce T^ jest przekształcany przez 5’-dejo-
dynazę do Tj, a następnie T^ przenika do jądra kom órko­
wego, gdzie wiąże się ze swoistym białkiem receptora T^,
będącego członkiem rodziny c-erb onkogenu. (Ta rodzi­
na obejmuje również receptory horm onów steroidowych
oraz receptory dla w itam iny A i D). Receptor Tj wystę­
puje w dwóch formach, a i ß. Różnice w stężeniu form
tego receptora w różnych tkankach mogą być odpowie­
dzialne za rozbieżności w działaniu Tj w tkankach.
Większość oddziaływań tarczycy na procesy m eta­
boliczne wydaje się odbywać za pośrednictwem akty­
wacji receptorów jądrowych, które prowadzą do zwięk­
szonego powstawania RNA, a następnie syntezy białek,
np. zwiększonego powstawania Na"^,K+-ATP-azy. Jest to
zgodne z obserwacją, według której działanie tarczycy
in vivo występuje z opóźnieniem kilku godzin lub dn i po
podaniu preparatów suchej tarczycy.
Duża liczba receptorów horm onów tarczycy znajduje
się w większości tkanek reagujących na horm ony (przy­
sadka mózgowa, wątroba, nerki, serce, m ięśnie szkieleto­
we, płuca i jelita), podczas gdy zaledwie kilka receptorów
występuje w tkankach obwodowych także odpowiada­
jących na horm ony (śledziona, jądra). Mózg, w którym
brak jest anabolicznej odpowiedzi na T^, zawiera p o ­
średnią liczbę receptorów. Współgrając z ich biologicz­
nym działaniem, powinowactwo miejsca wiążącego T^
jest około dziesięć razy mniejsze niż w przypadku Tj.
W pewnych w arunkach w celu zachowania hom eosta­
zy organizm u liczba receptorów jądrowych może ulec
zmianie. Na przykład głodzenie obniża zarówno stęże­
nie krążącego horm onu T^, jak również zmniejsza liczbę
receptorów komórkowych T^.
RYCINA 38-3. Oś podwzgórze-przysadka-tarczyca. Ostra psy­
choza lub długotrwała ekspozycja na zimno może aktywować
oś. Podwzgórze, uwalniając tyreoliberynę (TRH), pobudza przy­
sadkę do uwolnienia hormonu tyreotropowego (TSH), podczas
gdy somatostatyna i dopamina hamują go. TSH pobudza synte­
zę I uwalnianie T^ I T^ w tarczycy, a one z kolei hamują zarówno
syntezę, jak i uwalnianie TRH oraz TSH. Niewielkie ilości jodu
są niezbędne do produkcji tych hormonów, ale duże jego stęże­
nie hamuje wytwarzanie i uwalnianie T^ oraz T^. Ciągłe strzałki
- wpływ stymulujący; przerywane strzałki - wpływ hamujący;
H (hypothalamus) - podwzgórze; AR (anterior pituitary) - przedni
płat przysadki.
Wpływ hormonów tarczycy
H orm ony tarczycy są odpowiedzialne za prawidłowy
wzrost, rozwój, funkcjonowanie i utrzym anie wszystkich
tkanek organizm u. N adm iar lub niewystarczające ich
stężenie powoduje rozwój objawów nadczynności bądź
niedoczynności tarczycy (tab. 38-4). Ponieważ T^ i T^ są
jakościowo podobne, mogą być uznane za jeden horm on
w dyskusji poniżej.
H orm on tarczycy ma kluczowe znaczenie dla rozwo­
ju i funkcjonowania układu nerwowego, tkanki m ięśnio­
wej i reprodukcji. Jego efekty zależą od syntezy białek,
jak również nasilenia wydzielania i działania horm onu
wzrostu. Pozbawienie tarczycy we wczesnych etapach
życia powoduje nieodwracalne upośledzenie umysłowe
i karłowatość - typowy wrodzony kretynizm.
Regulacji wzrostu i wytw arzaniu kalorii towarzy­
szy całościowy wpływ na metabolizm leków, jak rów­
nież węglowodanów, tłuszczów, białek i witamin. Wiele
Rozdział 38 Tarczyca i leki przeciwtarczycowe
TABELA 38-3. Wpływ leków na funkcjonowanie tarczycy
Wpływ leków
Zmiana w syntezie iiormonów tarczycy
Hamowanie wydzielania TSH i TRH bez indukcji
niedoczynności lub nadczynności tarczycy
Zahamowanie syntezy lub uwalniania hormonów
tarczycy z indukcją nadczynności tarczycy (lub
sporadyczną nadczynnością)
Zmiana transportu hormonów tarczycy i całkowitego stężenia T , i T^we krwi, ale zazwyczaj l>ez zmiany stężenia FT^
lub TSH
Wzrost TBG
Spadek TBG
Przemieszczenie T^ i T^ z TBG z przejściową nad­
czynnością
Zmiana metabolizmu T^ i T^ ze zmianą stężenia T 3 i T^ w surowicy, bez zmian stężenia TSH (chyba że wdrożona jest
terapia zastępcza tyroksyną)
Wzrost metabolizmu wątroby, zwiększona degra­
dacja hormonu tarczycy
Hamowanie 5’-dejodynazy ze spadkiem stężenia T^
i wzrostem rTj
Inne interakcje
Zaburzenia wchłaniania T
Indukcja autoimmunologicznego schorzenia tarczy­
cy z niedoczynnością lub nadczynnością
Wpływ tarczycy na działanie leków
Leczenie przeciwzakrzepowe
Kontrola glikemii
Leki nasercowe
Uspokajające; środki przeciwbólowe
2 tych odziatywań jest uzależnionych lub zmodyfikowa­
nych poprzez aktywność innych hormonów. I odwrot­
nie, szybkość wydzielania i degradacji zależy praktycznie
od wszystkich innych hormonów, w tym katecholamin,
kortyzolu, estrogenów, testosteronu i insuliny, jak rów­
nież od stanu tarczycy.
Wiele objawów nadczynności tarczycy przypom ina
nadm ierną aktywność sympatycznego układu nerwo­
wego (szczególnie w układzie sercowo-naczyniowym).
775
Leki
Dopamina, bromokryptyna, lewodopa, kortykosteroidy, somato­
statyna, metformina
Jodki (w tym amiodaron), lit, aminoglutetymld, tioamidy, etio-
namidy, inhibitory kinazy tyrozynowej (np. sunitynib, sorafenib,
imatynib), inhibitory proteazy HIV
Estrogeny, tamoksyfen, heroina, metadon, mitotan, fluorouracyl
Androgeny, glukokortykosteroidy
Salicylany,fenklofenak, kwas mefenamowy, furosemid
Nikardypina, beksaroten, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital,
ryfampicyna, ryfabutyna, inhibitory kinazy tyrozynowej (np, suni­
tynib, sorafenib, imatynib)
Kwas jopanowy.jopodat, amiodaron, p-blokery, kortykosteroidy,
propylotiouracyl, flawonoidy
Cholestyramina, pikolinian chromu, kolestypol. cyprofloksacyna,
inhibitory pompy protonowej, sukralfat, sulfonian polistyrenu
sodu. raloksyfen, chlorowodorek sewelameru, wodorotlenek glinu,
siarczan żelaza, węglan wapnia, otręby, soja. kawa
Interferon-a, interleukina 2 , interferon-p, lit, amiodaron. inhibitory
kinazy tyrozynowej (np. sunitynib, sorafenib, imatynib)
Niższe dawki warfaryny wymagane są w nadczynności tarczycy,
wyższe dawki w niedoczynności tarczycy
Wzrost produkcji glukozy w wątrobie i nietolerancja glukozy
w nadczynności tarczycy; zaburzenia działania insuliny i utylizacji
glukozy w niedoczynności tarczycy
Wyższe dawki digoksyny wymagane są w nadczynności tarczycy,
niższe dawki w niedoczynności tarczycy
Wzrost działania uspokajającego i hamującego ośrodek oddecho­
wy po podaniu leków uspokajających i opioidów w niedoczynności
tarczycy; odwrotnie w nadczynności tarczycy
choć stężenie katecholam in pozostaje stałe. Zmiany
w aktywności cyklazy adenylanowej stymulowane przez
katecholaminy, a mierzone stężeniem cAMP znajdują
odzwierciedlenie w aktywności tarczycy. Możliwym wy­
jaśnieniem tego może być wzrost liczby receptorów p lub
wzmocnienie sygnału receptora p. Inne objawy kliniczne
przypominające nadm ierną aktywność adrenaliny (czę­
ściowo łagodzone przez adrenergicznych antagonistów)
to refrakcja powiek, drżenie mięśniowe, nadm ierne
 CZĘŚĆ Vi: • Hormony i leki układu hormonalnego
776

RYCINA 38-4. Model interakcji Tj z receptorem Tj. A. Nieaktywna faza - wolny dimer receptora Tg ulega związaniu z elementem od­
powiedzi na hormony tarczycy (TRE) I korepresorem, który działa jako supresor transkrypcji genów. B. Aktywna faza - i krążą
związane z białkami wiążącymi hormony tarczycy (TBP). Wolne tiormony są transportowane do wnętrza komórki przez specjalny sys­
tem transportu. W cytoplazmie jest przekształcany do T 3 przez 5’-dejodynazę (5’DI); T 3 przenika do jądra. Tam wiąże się z domeną
wiążącą ligand receptora tarczycy (TR) (monomerem). Powoduje to zakłócenia w homodimerze TR i heterodimeryzacji z retinoidami
receptora X (RXR) w TRE, przemieszczenie korepresorów i związanie koaktywatorów. Kompleks TR-koaktywator aktywuje trans­
krypcję genów, co prowadzi do zmian w syntezie białek i fenotypie komórki. TR-LBD - domena wiążąca ligand receptora T3; TR-DBD
- domena wiążąca DNA receptora T^; RXR-LBD - domena wiążąca ligand receptora retinowego X; RXR-DBD - domena wiążąca DNA
receptora retinowego X; T 3 - trijodotyronina; T^ - tetrajodotyronina; L-tyroksyna. (Zmodyfikowano i przedrukowano za zgodą z: Gard­
ner DG, Shoback D [editors]: Greenspan's Basic & Clirtical Endocrinolosy, Sth ed. McGraw-Hill, 2007).

pocenie się, niepokój i nerwowość. Przeciwstawne obja­
wy występują w niedoczynności tarczycy (tab. 38-4).
Preparaty tarczycy
Patrz dostępne preparaty podane na końcu tego rozdzia­
łu. Preparaty mogą być pochodzenia syntetycznego (le-
wotyroksyna, liotyronina, liotriks) lub zwierzęcego (su­
szona tarczyca).
Gdy stężenie horm onów tarczycy jest prawidłowe,
horm ony te nie są skuteczne i mogą być nawet szkodli­
we w leczeniu otyłości, zaburzeń krwawienia z jamy
macicy lub depresji. Niepotwierdzone doniesienia o do­
broczynnym działaniu T^ podaw anym wraz z lekami
przeciwdepresyjnymi nie zostały potwierdzone w ran d o ­
mizowanych badaniach.
Lekiem z wyboru w terapii substytucyjnej lub supre-
syjnej jest syntetyczna lewotyroksyną ze względu na jej
stabilność, homogenność, niski koszt, brak alergicznego,
obcego białka, łatwą kontrolę skuteczności terapii bada­
niam i laboratoryjnymi i długi okres półtrw ania (7 dni),
co pozwala na dawkowanie jej raz dziennie. Ponadto T^
ulega wewnątrzkomórkowo przekształceniu do T^, dlate­
go też po podaw aniu T^ powstają oba hormony. Preparaty
generyczne lewotyroksyny zapewniają podobną skutecz­
ność i są bardziej ekonomiczne niż preparaty oryginalne.
Chociaż liotyronina (T^) jest 3-4 razy silniej­
sza niż lewotyroksyną, nie jest zalecana w rutynowej
Rozdział 38 • Tarczyca i leló przeciwtarczycowe 777

TABELA 38-4, Objawy nadczynności tarczycy i niedoczynności tarczycy

Układ lub narząd Tyreotoksykoza
Skóra i przydatki Ciepła i (Aiiigotna skóra, pocenie się, nietole­
rancja ciepła, słabe i cienkie włosy; paznokcie
Plummera; przedgoleniowa dermopatia (choro­
ba Gravesa-Basedowa)
Oczy, twarz Retrakcja górnej powieki, obrzęk okołooczodo-
łowy, wytrzeszcz, podwójne widzenie (choroba
Gravesa-Basedowa)
Układ krążenia Zmniejszony obwodowy opór naczyniowy,
zwiększona częstość akcji serca; wzrost objęto­
ści wyrzutowej i pojemności minutowej, ciśnie­
nia tętna, niewydolność spowodowana wysoką
pojemnością minutową serca z niskim oporem
naczyniowym, zwiększone efekty inotropowe
i chronotropowe; arytmie, dławica piersiowa
Układ oddechowy Duszność, zmniejszenie pojemności życiowej
Układ pokarmowy Zwiększony apetyt, zwiększona częstość wy­
próżnień; hipoproteinemia
Ośrodkowy układ ner­ Nerwowość, hiperkineza, iabilność emocjonal­
wowy na
Niedoczynność tarczycy
Blada, zimna, obrzęknięta skóra, suche i łam­
liwe włosy, łamliwe paznokcie
Opadanie powiek, obrzęk okołooczodołowy,
czasowa utrata brwi; opuchnięta, nalana
twarz, duży język
Wzrost obwodowego oporu naczyniowego;
zmniejszona częstość akcji serca; spadek
objętości wyrzutowej i pojemności minu­
towej serca, ciśnienia tętna, niewydolność
spowodowana niskim rzutem serca z dużym
systemowym oporem naczyniowym, EKG:
bradykardia, wydłużenie odstępu PR, płaskie
załamki T, niskie napięcie, wysięk osierdzio­
wy
Wysięk opłucnej: hipowentylacja i retencja
CO,
Zmniejszenie apetytu, zmniejszenie często­
tliwości wypróżnień; wodobrzusze
Letarg, ogólne spowolnienie procesów psy­
chicznych; neuropatie

Układ mięśniowo- Osłabienie i zmęczenie mięśni, zwiększenie Sztywność i zmęczenie mięśni, zmniejszenie
-szkieletowy głębokich odruchów; hiperkalcemia, osteopo­ głębokich odruchów ścięgnistych, zwięk­
roza szona aktywność fosfatazy alkalicznej, LDH,
AST

Układ moczowy Łagodny wielomocz, zwiększone ukrwienie Zaburzenie wydalania wody, pogorszenie
nerek, zwiększone przesączanie kłębuszkowe czynności nerek spowodowane zmniejsze­
niem przepływu krwi, zmniejszenie szybko­
ści przesączania kłębuszkowego

Układ krwiotwórczy Wzrost erytropoezy; niedokrwistość ’ Zmniejszenie erytropoezy; niedokrwistość ‘

Układ rozrodczy Zaburzenia miesiączkowania, spadek płodno­ Obfite krwawienia miesięczne, bezpłodność,
ści; wzrost metabolizmu steroidów w jajnikach zmniejszone libido, impotencja; oligospermia;
spadek metabolizmu steroidów w gonadach

Metabolizm Wzrost podstawowej przemiany materii; Spadek podstawowej przemiany materii;

ujemny bilans azotowy; hiperglikemia, wzrost
stężenia wolnych kwasów tłuszczowych,
spadek stężenia cholesterolu i triglicerydów;
wzrastająca degradacja hormonu; wzrost
zapotrzebowania na witaminy rozpuszczalne
w tłuszczu i wodzie; wzrost metabolizmu leków,
zmniejszenie zapotrzebowania na warfarynę
niewielki dodatni bilans azotowy; opóźnienie
degradacji insuliny ze wzrostem wrażliwości,
wzrost stężenia cholesterolu i triglicery­
dów; spadek degradacji hormonu; obniżenie
zapotrzebowania na witaminy rozpuszczalne
w tłuszczu i wodzie; zaburzenie metaboli­
zmu leków, zwiększone zapotrzebowanie na
warfarynę

^ N iedokrw istość w nadczynności ta rczy cy je st zw ykle norm ochrom atyczna i spowodowana zw iększonym obrotem krw inek czerw onych. N iedokrw istość w nie­
d oczynności ta rczy cy m oże być norm ochrom atyczna, hiperchrom atyczna lub hipochrom atyczna i może być spowodowana zm niejszeniem tempa produkcji, spad­
kiem wchtaniania żelaza i kwasu foliow ego lub być autoim m unologiczną niedokrw istością złośliw ą. L D H - dehydrogenaza mieczanowa; A S T - am inotransferaza
asparaginianowa.

terapii zastępczej ze względu na krótszy okres półtrw ania konwencjonalnych badań laboratoryjnych. Ponadto,
(24 godzin), co wymaga podawania wielu dawek codzien­ z powodu jej większej aktywności horm onalnej, a w kon­
nie; wyższe koszty leczenia i większą trudność w m o­ sekwencji większego ryzyka kardiotoksyczności, należy
nitorowaniu skuteczności terapii przy wykorzystaniu unikać stosowania u pacjentów z chorobam i serca.
778
Najlepiej nadaje się ona do krótkotrwałego tłum ienia
TSH. Ponieważ doustne podawanie T, jest niepotrzebne,
leczenie droższym i m ieszaninam i tyroksyny i liotyroni-
ny (liotriks) zamiast lewotyroksyny nie jest wymagane.
Stosowanie suszonej tarczycy, a nie syntetycznych
preparatów nie jest uzasadnione, gdyż antygenowość
białkowa leku, niestabilność, różnice w stężeniu horm o­
nów i trudności w m onitorowaniu m etodam i laborato­
ryjnymi znacznie przewyższają zaletę, jaką stanowi niż­
szy koszt. Wysokie stężenia T^ stwierdzone w niektórych
ekstraktach z tarczycy oraz jednoczesne przyjmowanie
liotriksu może znacząco zwiększyć stężenie Tj aż do wy­
stąpienia objawów toksycznych. Dawki ekwiwalentne dla
100 mg suszonej tarczycy wynoszą 100 pg dla lewotyrok­
syny i 37,5 |ig dla liotyroniny.
Okres trwałości syntetycznych preparatów horm o­
nalnych wynosi około 2 lat, szczególnie jeśli są one prze­
chowywane w ciemnych butelkach, aby zminimalizować
spontaniczne odjodowanie. Okres ważności preparatów
z suszonej tarczycy nie został określony, ale jej działanie
jest lepiej zachowane, jeśli przechowywana jest ona w su­
chym miejscu.
ŚRODKI TYREO STATYCZNE
Obniżenie aktywności tarczycy i działania horm onu
może być osiągnięte przez środki zaburzające produk­
cję horm onów tarczycy, modyfikujące odpowiedź tkanek
na horm ony tarczycy lub zniszczenie gruczołu prom ie­
niowaniem bądź chirurgicznie. Goitrogeny ham ują wy­
dzielanie T j i T^ do subnorm alnych stężeń, a tym samym
zwiększają stężenie TSH, który z kolei powoduje rozrost
tkanki gruczołowej (wole). Do związków przeciwtarczy-
cowych stosowanych klinicznie należą tioamidy, jodki
i jod radioaktywny.
Tioamidy
Tioamidy, takie jak metimazol i propylotiouracyl, to
główne leki stosowane w leczeniu nadczynności tarczycy.
W Wielkiej Brytanii powszechnie stosowany jest karbi-
mazol, który in vivo ulega konwersji do metimazolu. M e­
timazol, około dziesięć razy silniejszy od propylotioura-
cylu, jest lekiem z w yboru w leczeniu dorosłych i dzieci.
Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiego zapalenia
wątroby leczenie propylotiouracylem pow inno być zare­
zerwowane do stosowania w pierwszym trym estrze cią­
ży, w przełomie tarczycowym i po wystąpieniu działań
niepożądanych w trakcie terapii metimazolem (innych
niż agranulocytoza lub zapalenie wątroby). W zory struk­
turalne tych związków są pokazane na rycinie 38-5. G ru­
pa tiokarbamidowa m a zasadnicze znaczenie dla aktyw ­
ności przeciwtarczycowej.
C ZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
C3H7
CH3
Propylotiouracyl Metimazol
CH3
Karbimazol
RYCINA 38-5. Budowa tioamidów. Grupa tiokarbamidowa jest
zaznaczona zacieniowaniem.
Farmakokinetyka
Metimazol wchłania się całkowicie, ale proces ten zależy
od wielu czynników. Lek ten łatwo kum uluje się w gru ­
czole tarczowym, a jego objętość dystrybucji jest podob­
na do propylotiouracylu. Wydalany jest wolniej niż p ro­
pylotiouracyl; 65-70% dawki ulega wydaleniu z moczem
w ciągu 48 godzin.
Natom iast propylotiouracyl podlega szybkiemu
wchłanianiu, osiągając m aksym alne stężenie po 1 go­
dzinie. Biodostępność tego leku z powodu niepełnego
wchłaniania lub znacznego efektu pierwszego przejścia
w wątrobie może wynosić 50-80%. Objętość dystrybu­
cji w przybliżeniu równa jest całkowitej objętości wody
w organizmie, przy czym lek ten kum uluje się w tarczy­
cy. Większość spożytej dawki propylotiouracylu jest wy­
dalana przez nerki w postaci nieaktywnego giukuronidu
w ciągu 24 godzin.
Krótki okres półtrw ania tych leków (1,5 godziny dla
propylotiouracylu i 6 godzin dla metimazolu) ma nie­
wielki wpływ na czas trw ania działania przeciwtarczy-
cowego lub przerwy pom iędzy dawkami, ponieważ oba
leki są kum ulowane przez tarczycę. W przypadku propy­
lotiouracylu dawkowanie co 6-8 godzin jest uzasadnione,
ponieważ pojedyncza dawka 100 mg może zmniejszyć
0 60% wbudowywanie jodu przez 7 godzin. Ponieważ
pojedyncza dawka 30 mg m etim azolu wywiera działanie
przeciwtarczycowe dłużej niż 24 godziny, lek ten stoso­
wany raz dziennie jest skuteczny w leczeniu zarówno
umiarkowanej, jak i ostrej nadczynności tarczycy.
Oba tioam idy przenikają przez barierę łożyskową
1 kum ulują się w tarczycy płodu, dlatego też w celu za­
chowania ostrożności należy ograniczyć stosowanie
tych leków w ciąży. Ze względu na ryzyko wystąpienia
niedoczynności tarczycy u płodu, tioam idy są zaliczane
do kategorii ciążowej D (dowód ryzyka u ludzkiego p ło ­
du w oparciu o dane dotyczące działań niepożądanych
Rozdziat 38 • Tarczyca i leki przeciwtarczycowe
z badań doświadczalnych lub marketingowych, patrz
rozdz. 59). Spośród tych dwóch leków propylotiouracyl
jest lepszy do stosowania w pierwszym trym estrze ciąży,
ponieważ silniej wiąże się z białkami, a tym samym tru d ­
niej przenika przez łożysko. Ponadto m etimazol, choć
rzadko, był wiązany z występowaniem wad wrodzonych.
Oba tioam idy są wydzielane w małych ilościach do m le­
ka matki, ale uważa się, że są bezpieczne dla niemowląt
karmionych piersią.
Farmakodynamika
Tioamidy działają przez wiele mechanizmów. Głównym
ich działaniem jest zapobieganie syntezie horm onów tar­
czycy poprzez ham owanie reakcji katalizowanych przez
peroksydazy oraz blokowanie wbudowywania jodu. Po­
nadto blokują one sprzęganie jodotyrozyn. Natom iast
leki te nie ham ują wychwytu jodu przez gruczoł. Propy­
lotiouracyl i (w znacznie mniejszym stopniu) m etimazol
hamują obwodowe odjodowanie T^ i T^ (ryc. 38-1). Po­
nieważ leki te regulują w większym stopniu syntezę niż
uwalnianie hormonów, często muszą upłynąć 3-4 tygod­
nie, aby zmagazynowane w tarczycy zapasy T^ uległy wy­
czerpaniu i uwidoczniło się powolne ich działanie.
Działania niepożądane
Działania niepożądane tioam idów występują u 3-12% le­
czonych pacjentów. Większość z nich to reakcje wczesne,
zwłaszcza nudności i zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
Metimazol może zaburzać zmysł sm aku i zapachu. Naj­
częstszym działaniem niepożądanym jest liszajowata,
swędząca wysypka (4-6%), której czasami towarzyszą ob­
jawy ogólnoustrojowe, takie jak gorączka. Rzadkie dzia­
łania niepożądane obejmują wysypkę plam isto-grudkową
lub pokrzywkową, zapalenie naczyń, reakcje toczniopo­
dobne, powiększenie węzłów chłonnych, hipoprotrom bi­
nemię, złuszczające zapalenie skóry i błon oraz ostry ból
stawów. Doniesienia dotyczące propylotiouracylu wska­
zują na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego zapale­
nia wątroby, czasami prowadzące do zgonu (lek ten znaj­
duje się na czarnej liście leków niebezpiecznych), dlatego
też nie należy stosować go u dzieci i dorosłych, chyba że
żadne inne opcje leczenia nie są dostępne. Żółtaczka czę­
ściej obserwowana jest po zastosowaniu m etim azolu niż
propylotiouracylu. Może również wystąpić bezobjawowy
wzrost aktywności am inotransferaz.
Najbardziej niebezpiecznym, rzadkim , ale potencjal­
nie śmiertelnym działaniem niepożądanym jest agra­
nulocytoza (liczba granulocytów < 500 komórek/mm^).
Występuje ona u 0,l-0,5% pacjentów przyjmujących tio­
amidy, ale ryzyko może wzrastać u starszych pacjentów
oraz u osób otrzymujących więcej niż 40 m g/d metima-
zolu. Reakcja ta zwykle szybko ustępuje po przerwaniu
leczenia, ale czasem może być konieczne zastosowanie
antybiotykoterapii o szerokim spektrum w celu zwalcza­
nia infekcji. Czynniki stymulujące kolonie (np. G-CSF,
patrz rozdz, 33) mogą przyspieszyć powrót granulocy­
tów do wartości prawidłowych. Nadwrażliwość krzyżo­
wa między propylotiouracylem i metimazolem wynosi
779
około 50%, dlatego też zam iana tych leków u pacjentów
z ciężkimi reakcjami nie jest zalecana.
inhibitory anionowe
Jednowartościowe aniony, takie jak nadchloran (CIO^ ),
nadtechnecjan (TcO^“) i rodanki (SCN"), mogą blokować
przyswajanie jodu przez gruczoł poprzez konkurencyjne
hamowanie m echanizm u transportu jodku. Ponieważ
efekty te m ożna znieść dużym i dawkami jodków, ich
skuteczność jest dość nieprzewidywalna.
Głównym klinicznym zastosowaniem nadchloranu
potasu jest blokowanie wychwytu zwrotnego 1“ przez
tarczycę u pacjentów z nadczynnością tarczycy induko­
waną przez jodek (np. nadczynność tarczycy wywołana
przez amiodaron). Jednak nadchloran potasu jest rzadko
stosowany klinicznie ze względu na ryzyko wywołania
niedokrwistości aplastycznej.
Jodiii
Przed wprowadzeniem tioamidów w 1940 roku jodki
były głównymi środkam i przeciwtarczycowymi, dziś są
one rzadko stosowane w monoterapii.
Farmakodynamika
Jodki wywierają szereg działań na tarczycę. Hamują one
jodowanie i uwalnianie hormonów, zmniejszają roz­
m iar i unaczynienie hiperplastycznego gruczołu. U osób
wrażliwych jodki mogą wywołać nadczynność tarczycy
(zjawisko jod-Basedowa) lub niedoczynność tarczycy.
W farmakologicznych dawkach (> 6 mg/d) głów­
ne działanie jodków polega na ham owaniu wydzielania
hormonów, prawdopodobnie poprzez hamowanie pro­
teolizy tyreoglobuliny. Poprawa objawów nadczynności
następuje szybko w ciągu 2-7 dni, dlatego też związki te
uważane są za wartościowe w leczeniu przełom u tarczy­
cowego. Ponadto jodki zmniejszają unaczynienie, roz­
m iar i kruchość hiperplastycznego gruczołu, co sprawia,
że leki te stają się cenne w przedoperacyjnym przygoto­
waniu do zabiegu.
Kliniczne zastosowanie jodku
Wady terapii jodkam i obejmują wzrost wewnątrzgru-
czołowego magazynowania jodu, co może opóźnić roz­
poczęcie leczenia tioam idam i lub stosowanie terapii ra­
dioaktywnym jodem do kilku tygodni. Tak więc leczenie
jodkam i należy włączyć po rozpoczęciu terapii tioam i­
dam i i przerwać, gdy zaistnieje prawdopodobieństwo
leczenia jodem radioaktywnym . Jodki nie powinny być
stosowane samodzielnie, ponieważ gruczoł przestanie
blokować wychwyt jodku w 2-8. tygodniu, a jego od­
stawienie może spowodować poważne zaostrzenie nad­
czynności tarczycy wzbogaconej w jod. Należy unikać
przewlekłego stosowania jodków w ciąży, ponieważ prze­
nikają one przez łożysko i mogą powodować powstanie
780
wola u płodu. W nagtycli przypadkacłi zastosowanie jod­
ku potasu przed napromieniowaniem w celu zablokowa­
nia tarczycy może ochronić gruczoł z przed późniejszym
uszkodzeniem.
Działania niepożądane
Niepożądane reakcje spowodowane podawaniem jodu
(jodyzm) są rzadkością i w większości przypadków ule­
gają odwróceniu po zaprzestaniu ich stosowania. Nale­
żą do nich: wysypka przypominająca trądzik (podobna
do obserwowanej w zatruciu bromem), obrzęk gruczo­
łów ślinowych, owrzodzenia błon śluzowych, zapalenie
spojówek, wyciek z nosa, gorączka polekowa, metaliczny
posmak, zaburzenia krzepliwości, rzadko, reakcje rzeko-
moanafilaktyczne.
Jod radioaktywny
‘^‘I jest jedynym izotopem stosowanym w leczeniu nad­
czynności tarczycy (inne są wykorzystywane w diagno­
styce). Po podaniu doustnym w postaci roztw oru
soli sodowej związek ten wchłania się szybko, gromadzi
w pęcherzykach magazynowych, a przez to wzbogaca
tarczycę w jod. Jego terapeutyczny efekt zależy od emisji
promieniowania p, efektywny okres półtrw ania wynosi
5 dni, a zakres penetracji 400-2000 (im. W ciągu kilku
tygodni od podania preparatu dochodzi do zniszczenia
m iąższu tarczycy, o czym świadczą obrzęk i m artwica
nabłonka, rozerwanie pęcherzyków, obrzęk oraz nacieki
leukocytów. Zaletą terapii radiojodem jest łatwe dawko­
wanie, efektywność, niski koszt i brak dolegliwości bólo­
wych. Obawy wywołane przez promieniowanie, takie jak
uszkodzenia genetyczne, białaczka czy nowotwory, nie
zostały wyeliminowane pom im o ponad 50 lat doświad­
czeń klinicznych w leczeniu radiojodem nadczynności
tarczycy. Radioaktywnego jodu nie należy podawać k o ­
bietom w ciąży i karm iącym piersią, ponieważ przenika
on przez łożysko i niszczy tarczycę płodu, jak również
jest on wydzielany do mleka kobiecego.
Le k i biolcujące receptor adrenergiczny
Beta-blokery bez wewnętrznej aktywności sympaty-
komimetycznej (np. metoprolol, propranolol, atenolol)
stanowią skuteczne, wspomagające leczenie nadczyn­
ności tarczycy, ponieważ wiele z objawów nadczynno­
ści może naśladować te związane ze stymulacją układu
sympatycznego. Propranolol jest antagonistą receptora
p-adrenergicznego najszerzej przebadanym i wykorzy­
stywanym w terapii nadczynności tarczycy. Beta-adre-
noiityki powodują poprawę klinicznych objawów nad­
czynności tarczycy, ale zwykle nie wpływają na stężenie
horm onów tarczycy. Propranolol w dawkach większych
niż 160 m g/d może również obniżać stężenie o około
20% poprzez hamowanie konwersji obwodowej do Tj.
CZĘŚĆ VII » Hormony i leki układu hormonalnego
■ Farmakologia kliniczna
tarczycy i leki
przeciwta rczycowe
N IED O CZYN N O ŚĆ TA R CZYCY
Niedoczynność tarczycy jest zespołem wynikającym
z niedoboru horm onów tarczycy i m anifestującym się
w dużej mierze odwracalnym zaham owaniem wszyst­
kich funkcji organizm u (tab. 38-4). U niemowląt i dzie­
ci dochodzi do znacznego opóźnienia wzrostu i rozwoju,
które prowadzi do karłowatości i nieodwracalnego upo­
śledzenia umysłowego.
Etiologia i patogeneza niedoczynności tarczycy jest
przedstawiona w tabeli 38-5. Niedoczynność tarczy­
cy może występować z lub bez powiększenia tarczycy
(wola). Diagnostyka laboratoryjna niedoczynności tar­
czycy u dorosłych jest łatwa do wykonania i charaktery­
zuje się niskim stężeniem wolnej tyroksyny z jednocze­
snym wzrostem stężenia TSH w osoczu (tab. 38-2).
Obecnie najprawdopodobniej najczęstszą przyczyną
niedoczynności tarczycy w USA jest zapalenie tarczycy
Hashim oto, choroba im m unologiczna u osób genetycz­
nie predysponowanych. W schorzeniu tym dochodzi do
aktywacji odporności hum oralnej potwierdzonej obec­
nością przeciwciał przeciwtarczycowych i uczulonych
limfocytów na antygeny tarczycy. Również niektóre leki
mogą powodować niedoczynność tarczycy (tab. 38-5).
Leczenie niedoczynności tarczycy
Ogólną strategią leczenia niedoczynności tarczycy jest
terapia substytucyjna. Natom iast niedoczynność tarczy­
cy wywołaną lekami m ożna przywrócić do prawidłowe­
go funkcjonowania przez odstawienie leków blokujących
gruczoł. Najbardziej zadowalającym leczeniem jest po­
dawanie lewotyroksyny, zarówno jako oryginalnego leku
czy generyku. Leczenie kombinacją lewotyroksyny wraz
z liotyroniną nie zostało uznane za lepsze od podawa­
nia samej lewotyroksyny. Niemowlęta i dzieci wymaga­
ją więcej T^ na kilogram masy ciała niż dorośli. Średnia
dawka dla niemowląt w wieku 1-6 miesięcy życia wynosi
10-15 |ig/kg/d, podczas gdy średnia dawka dla osoby do­
rosłej to około 1,7 |ig/kg/d. Osoby starsze (> 65 lat) mogą
wymagać mniejszych dawek tyroksyny. Istnieje osobni­
cza zmienność we wchłanianiu tyroksyny, tak więc daw­
ka tego leku zależy od indywidualnych uwarunkowań
pacjenta. Interakcje z pewnymi pokarm am i (np. otręby,
soja, kawa) i lekami (tab. 38-3) mogą upośledzać wchła­
nianie tyroksyny, dlatego też należy ją podawać na czczo
(np. 30 m inut przed posiłkiem lub 1 godzinę po posił­
ku). Jej długi okres półtrw ania wynoszący 7 dni pozwa­
la dawkować ją raz na dobę. Dzieci powinny być m oni­
torowane pod kątem prawidłowego wzrostu i rozwoju.
Stężenie TSH i wolnej tyroksyny powinno być mierzone
Rozdział 38 • Tarczyca i leki przedwtarczycowe
TABELA 38-5. Etiologia i patogeneza niedoczynności tarczycy
Przyczyna Patogeneza
Zapalenie tarczycy Hashi­ Autoimmunologiczne zniszczenie
moto tarczycy
Wywołane lekami ^ Zablokowane powstawanie hormo­
nów^
Dyshormonogeneza Upośledzona synteza z powodu
niedoboru enzymów
Promieniowanie ^^‘1, X, chi­ Zniszczenie lub usunięcie gruczołu
rurgiczne usunięcie tarczycy
Wrodzona (kretynizm) Brak lub ektopia tarczycy, niedobór
jodu, przeciwciała blokujące receptor
TSH
Wtórna (deficyt TSH) Choroba przysadki lub podwzgórza
^Jodki, lit, fluor, tioamidy, kw as am inosalicylow y, fenylobutazon, am iodaron, nadchloran, etionam id, tiocyjanian, cytokiny (interferony, interleukiny), beksaroten,
inhibitory kinazy tyrozynow ej itp. Patrz tabela 3 8 -3.
“ Patrz tabela 3 8 ’ 3 dla konkretnej patogenezy.
W regularnych odstępach czasu, optym alny przedział
stężeń TSH wynosi 0,5-2,5 mU/1. Zmiany dawkowania
tyroksyny należy wprowadzać powoli i w dłuższych od­
stępach czasu, ponieważ stan stacjonarny w krwiobiegu
uzyskuje się po 6-8 tygodniach od rozpoczęcia terapii.
U starszych pacjentów z wieloletnią niedoczynnością
tarczycy oraz u osób z chorobam i serca konieczne jest
rozpoczęcie leczenia niższym i dawkami. U takich do­
rosłych pacjentów lewotyroksyną jest podana w dawce
12,5-25 |ig/d przez 2 tygodnie, a następnie dzienna daw­
ka jest zwiększana o 12,5-25 ^g przez 2 tygodnie do uzy­
skania eutyreozy lub pojawienia się toksyczności leku.
U starszych pacjentów serce jest bardzo wrażliwe na stę­
żenie krążącej tyroksyny, dlatego też, jeśli wystąpią obja­
wy dławicy piersiowej lub zaburzeń rytm u serca, należy
natychm iast odstawić lub zmniejszyć dawkę tyroksyny.
U młodszych pacjentów lub osób z chorobą bardzo ła­
godnie przebiegającą m ożna rozpocząć terapię zastępczą
pełnymi dawkami.
Toksyczność tyroksyny jest bezpośrednio związana
ze stężeniem hormonów. U dzieci objawami zatrucia ty­
roksyną są niepokój, bezsenność, przyspieszone dojrze­
wanie kości i nadm ierne przyspieszenie wzrostu. U d o ­
rosłych zwiększona nerwowość, nietolerancja ciepła,
epizody kołatania serca i tachykardia lub niewyjaśniona
utrata wagi mogą być objawami zatrucia. Jeśli wystę­
pują takie objawy, należy monitorować stężenie TSH
(tab. 38-2), które pozwoli ustalić, czy są one spowodowa­
ne nadm iarem tyroksyny we krwi. Przewlekłe leczenie
T^, szczególnie u starszych pacjentów, może zwiększać
ryzyko wystąpienia migotania przedsionków i przyspie­
szać rozwój osteoporozy.
781
Stopień niedoczynności
Wole tarczycy
Obecne na początku, Łagodny do ciężkiego
później brak
Obecne Łagodny do średnio
ciężkiego
Obecne Łagodny do ciężkiego
Brak Ciężki
Brak lub obecne Ciężki
Brak Łagodny
Szczególne problemy w leczeniu
niedoczynności tarczycy
A. Obrzęk śluzowaty i choroba wieńcowa
Ponieważ obrzęk śluzowaty często występuje u osób
starszych, nierzadko jest on związany z chorobą wieńco­
wą, W tej sytuacji niskie stężenia krążących hormonów
tarczycy właściwie chronią serce przed rosnącymi wy­
m aganiami, choć m im o to może dojść do napadu dła­
wicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego. Leczenie
obrzęku śluzowatego m usi odbywać się ostrożnie, żeby
nie prowokować arytm ii, dławicy piersiowej czy ostrego
zawału serca. Jeżeli istnieją wskazania do przeprowadze­
nia zabiegu pom ostowania tętnic wieńcowych, należy
to zrobić w pierwszej kolejności, przed skorygowaniem
obrzęku śluzowatego przez podanie tyroksyny.
B. Śpiączka hipometaboliczna
Śpiączka hipometaboliczna to stadium końcowe niele-
czonej niedoczynności tarczycy. Jej objawy to postępu­
jące osłabienie, osłupienie, hipoterm ia, hipowentylacja,
hipoglikemia, hiponatremia, zatrucie wodne, wstrząs
i śmierć.
Śpiączka hipometaboliczna jest stanem zagrożenia
życia. Pacjent powinien być hospitalizowany na oddzia­
le intensywnej terapii, gdyż może okazać się niezbędne
zastosowanie intubacji i wentylacji mechanicznej. C ho­
roby towarzyszące, takie jak zakażenia lub niewydolność
serca, pow inny być odpowiednio leczone. Ważne jest,
aby podawać wszystkie leki dożylnie, ponieważ pacjenci
ze śpiączką hipometaboliczną słabo wchłaniają leki po­
dane innym i drogami. Dożylnie płyny należy podawać
ostrożnie, aby uniknąć nadm iernej podaży wody. Pa­
cjenci ci mają wiele wolnych miejsc wiążących T^ i T^,
które w pierwszej kolejności muszą być wysycone przez
782
tyroksynę, jednocześnie pow inna pozostać wolna tyrok­
syna wpływająca na tkankowy metabolizm. W związku
z tym leczeniem z wyboru śpiączki hipometabolicznej
jest dożylne podawanie lewotyroksyny, zwykle począt­
kowo 300-400 |ig jako dawka nasycająca, a następnie
50-100 ng dziennie. może być również stosowana do­
żylnie, ale wykazano, że jest bardziej kardiotoksyczna
i trudniejsza do m onitorowania. Dożylne podanie hy-
drokortyzonu jest wskazane, jeśli pacjent cierpi na nie­
wydolność nadnerczy lub przysadki, ale prawdopodobnie
nie jest konieczne u większości chorych z pierwotnym
obrzękiem śluzowatym. Opioidy i leki uspokajające nale­
ży stosować z dużą ostrożnością.
C. Niedoczynność tarczycy a ciąża
Kobiety z niedoczynnością tarczycy mają często cy­
kle bezowulacyjne, a więc są względnie bezpłodne aż
do przywrócenia eutyreozy. Doprowadziło to do upo­
wszechnienia stosowania horm onu tarczycy w nie­
płodności, choć nie m a dowodów na jego przydatność
u niepłodnych pacjentek z eutyreozą. U kobiet w ciąży
z niedoczynnością tarczycy niezwykle ważne jest przyj­
mowanie tyroksyny w odpowiednio dobranej dawce,
ponieważ wczesny rozwój mózgu płodu zależy od tyrok­
syny matki. U wielu pacjentek z niedoczynnością tar­
czycy zwiększenie dawki tyroksyny (około 30-50%) jest
potrzebne do normalizacji stężenia TSH we krw i w cza­
sie ciąży. Uzasadnione jest zaraz po stwierdzeniu ciąży
zażywanie dodatkowych 25 |ig tyroksyny w postaci ta­
bletek i zachowanie co najmniej 4-godzinnego odstę­
pu pom iędzy przyjmowaniem tyroksyny a preparatam i
wielowitaminowymi. Ze względu na podwyższony p o ­
ziom matczynej TBG, a zatem podwyższone całkowite
stężenie T^ u matki, odpowiednie dawkowanie tyroksyny
gwarantuje utrzym anie TSH między 0,5 a 3,0 mU/1 oraz
całkowitej T^ w zakresie fizjologicznym lub nieco powy­
żej górnej granicy normy.
D. Subkliniczna niedoczynność tarczycy
Subkliniczna niedoczynność tarczycy jest zdefiniow^ana
jako wzrost stężenia TSH przy prawidłowym stężeniu
horm onów tarczycy. Dotyczy ona 4-10% populacji ogól­
nej, ale zwiększa się do 20% u kobiet powyżej 50. roku
życia. Zgodnie z sugestią ekspertów, terapię horm onem
tarczycy należy rozważyć u pacjentów z TSH powyżej
10 mIU/1, natom iast uważnie monitorować stężenie TSH
u osób z niższym wzrostem stężenia TSH.
E. Polekowa niedoczynność tarczycy
Polekowa niedoczynność tarczycy (tab. 38-3) może być
z powodzeniem leczona lewotyroksyną, jeśli lek ją p o ­
wodujący nie może być odstawiony. W przypadku nie­
doczynności tarczycy wywołanej am iodaronem terapia
lewotyroksyną może być konieczna nawet po odstawie­
niu am iodaronu z powodu bardzo długiego okresu pół­
trwania.
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
N ADCZYN N O ŚĆ TA RCZYCY
Nadczynność tarczycy (hipertyreoza) jest zespołem ob­
jawów klinicznych wynikających z narażenia tkanek na
wysoki poziom horm onu tarczycy (tab. 38-4).
Choroba Gravesa
Najczęstszą postacią nadczynności tarczycy jest choroba
Gravesa-Basedowa lub rozproszone wole toksyczne. O b­
jawy choroby Gravesa-Basedowa są przedstawione w ta-
beh 38-4.
Patofizjologia
Choroba Grayesa-Basedowa jest uważana za chorobę
autoimmunologiczną, w której pomocnicze Umfocy­
ty T stymulują limfocyty B do syntezy przeciwciał prze­
ciw antygenom tarczycy. Przeciwciało opisane wcześniej
(TSH-R Ab) jest skierowane przeciwko receptorowi TSH
w błonie komórkowej tarczycy i ma zdolność stymulowa­
nia wzrostu oraz biosyntezy komórek tarczycy. U niektó­
rych chorych czasem występuje spontaniczna remisja, ale
inni wymagają wieloletniej terapii przeciwtarczycowej.
Diagnostyka laboratoryjna
u większości pacjentów z nadczynnością tarczycy stęże­
nia T j, T^, FT^, i FTj są podwyższone, natom iast stężenie
TSH jest stłum ione (tab. 38-2). Również wychwyt radio-
jodu jest zazwyczaj znacznie podwyższony. Zazwyczaj są
obecne przeciwciała przeciw antytyroglobulinie, perok-
sydazie tarczycy oraz TSH-R.
Leczenie choroby Gravesa-Basedowa
Istnieją trzy główne m etody kontroli nadczynności tar­
czycy, takie jak farm akoterapia przeciwtarczycowa, chi­
rurgiczne wycięcie tarczycy i zniszczenie gruczołu jodem
radioaktywnym .
A. Farmakoterapia przeciwtarczycowa
Leczenie farmakologiczne jest najbardziej przydatne
u młodych pacjentów z m ałym i gruczołam i i łagodną
postacią choroby, Metimazol lub propylotiouracyl podaje
się tak długo, aż choroba przejdzie w sam oistną remisję.
Jest to jedyna terapia, która pozostawia nietkniętą tar­
czycę, ale wymaga długiego okresu leczenia i obserwacji
(12-18 miesięcy), a częstość występowania nawrotu wy­
nosi 50-70%.
Metimazol jest korzystniejszy od propylotiouracylu
(z wyjątkiem kobiet w ciąży i pacjentów z przełomem
tarczycowym), ponieważ wykazuje niższe ryzyko po­
ważnego uszkodzenia wątroby i może być podawany
raz na dobę. Farm akoterapia przeciwtarczycowa zwykle
rozpoczyna się dawkami podzielonymi, a następnie, gdy
pacjent osiąga klinicznie eutyreozę, przechodzi się do le­
czenia podtrzymującego dawkami pojedynczymi. Jednak
w łagodnej do um iarkowanie nasilonej nadczynności
Rozdział 38 Tarczyca i leid przeciwtarczycowe
tarczycy początkowo może być często kontrolnie poda­
wany m etimazol rano w pojedynczej dawce 20-40 mg
przez 4-8 tygodni, aż do norm alizacji stężenia horm o­
nów. Leczenie podtrzym ujące wymaga dawek 5-15 mg
raz na dobę. Alternatywnie leczenie rozpoczyna się pro­
pylotiouracylem, 100-150 mg co 6 lub 8 godzin, aż pacjent
osiągnie eutyreozę, a następnie stopniowo zmniejsza się
dawki do 50-150 mg raz na dobę. Oprócz hamowania
wbudowywania jodu, propylotiouracyl hamuje również
konwersję do T^, tak więc obniża stężenie aktywnego
horm onu tarczycy szybciej niż metimazol. Najlepszym
wskaźnikiem klinicznej remisji jest zmniejszenie się
wola. Param etram i laboratoryjnym i najbardziej przydat­
nymi w m onitorowaniu przebiegu leczenia są stężenia
FT3, FT^ i TSH.
Reakcje niepożądane na leki przeciwtarczycowe zo­
stały opisane powyżej. Łagodna wysypka może być czę­
sto kontrolowana przez leczenie przeciwhistaminowe.
Ponieważ najbardziej niebezpieczna jest agranulocytoza,
której często zwiastunem jest ból gardła i wysoka gorącz­
ka, pacjenci, którzy zaobserwowali takie objawy, a otrzy­
mują leki przeciwtarczycowe, muszą być poinform owani
o zaprzestaniu ich przyjmowania i pilnej konsultacji le­
karskiej. Zm iany w liczbie białych krwinek oraz dodatni
wynik posiewu z gardła są wskazaniam i do rozpoczęcia
odpowiedniej antybiotykoterapii. Leczenie należy rów­
nież przerwać w przypadku wystąpienia znaczących
zm ian w aktywności am inotransferaz.
B. Chirurgiczne usunięcie tarczycy
Prawie całkowite wycięcie tarczycy jest leczeniem z wy­
boru u pacjentów z bardzo dużym i gruczołami lub wo­
lem wieloguzkowym. Przed operacją aż do osiągnięcia
stanu eutyreozy (ok. 6 tygodni) pacjenci są leczeni leka­
mi przeciwtarczycowymi. Ponadto przez 10-14 dni przed
operacją otrzym ują nasycony roztwór jodku potasu,
5 kropli dwa razy dziennie, w celu zmniejszenia ukrw ie­
nia gruczołu i uproszczenia operacji. Po niemal całkowi­
tej tyreoidektomii 80-90% pacjentów wymaga suplemen­
tacji horm onu tarczycy.
C. Radioaktywny jod
Terapia radiojodem jest preferowaną m etodą leczenia
większości pacjentów powyżej 21. roku życia. U pacjen­
tów bez chorób serca dawka terapeutyczna w przedziale
80-120 |iCI/g na skorygowaną masę tarczycy może być
podawana natychmiast. U pacjentów z chorobą serca,
ciężką tyreotoksykozą lub w podeszłym wieku wskaza­
ne jest leczenie za pom ocą leków przeciwtarczycowych
(najlepiej metimazolem), aż do osiągnięcia eutyreozy.
Następnie leczenie jest wstrzymywane na 5-7 dni przed
podaniem odpowiedniej dawki ‘^‘L W celu zapewnienia
maksymalnego w chłaniania ‘^'1 należy unikać stosowa­
nia jodków. Po 6-12 tygodniach od zastosowania jodu
radioaktywnego gruczoł obkurcza się i pacjent zwykle
osiąga eutyreozę lub niedoczynność tarczycy. Niektórzy
pacjenci mogą wymagać podania drugiej dawki. U około
80% pacjentów po leczeniu promieniotwórczym jodem
występuje niedoczynność tarczycy, dlatego powinno być
regularnie m onitorowane stężenie FT^ i TSH w surowicy.
783
Po stwierdzeniu niedoczynności tarczycy należy szyb­
ko włączyć doustne podawanie lewotyroksyny w dawce
50-150 |ig na dobę.
D. Adiuwanty do terapii przeciwtarczycowej
Podczas ostrej fazy nadczynności tarczycy niezwykle po­
m ocni są antagoniści receptora p-adrenergicznego bez
wewnętrznej aktywności sympatomimetycznej. Propra-
nolol stosowany doustnie w dawce 20-40 mg co 6 go­
dzin lub metoprolol w dawce 25-50 mg co 6-8 godzin
kontrolują tachykardię, nadciśnienie i m igotanie przed­
sionków. Gdy stężenie tyroksyny wraca do normy, an­
tagoniści receptora p-adrenergicznego są stopniowo od­
stawiani. Diltiazem podawany w dawce 90-120 m g trzy
lub cztery razy dziennie może być stosowany do kontroli
tachykardii u pacjentów, u których P-blokery są przeciw­
wskazane, np. u osób z astmą. Inne blokery kanału wap­
niowego nie są tak skuteczne jak diltiazem. Niezbędne
jest również odpowiednie odżywianie oraz stosowanie
suplementów witaminowych. Barbiturany przyspieszają
metabolizm T^ (przez indukcję enzymów wątrobowych)
i mogą być pomocne zarówno jako środki uspokajające,
jak i obniżające stężenie T^. Środki wiążące kwasy żół­
ciowe (np. cholestyramina) mogą również szybko obni­
żać stężenie T^ poprzez wzrost wydalania T^ z kałem.
Toksyczne wole jednoguzkowe
i toksyczne wole wieloguzkowe
Te formy nadczynności tarczycy często występują u star­
szych kobiet z wolem guzowatym. Stężenie FT^ jest
umiarkowanie podwyższone lub sporadycznie praw idło­
we, natom iast stężenie FT^ lub Tj jest podwyższone zna­
cząco. Pojedyncze, toksyczne gruczolaki m ożna usunąć
chirurgicznie lub leczeniem radiojodem. Toksyczne wole
guzkowe zwykle kojarzy się z dużym wolem i najlepiej
leczy się preparatem m etimazolu (preferowany) lub p ro­
pylotiouracylem, a następnie poddaje subtotalnej tyreo­
idektomii.
Podostre zapalenie tarczycy
Podczas ostrej fazy wirusowego zapalenia tarczycy do­
chodzi do uszkodzenia miąższu tarczycy z przejściowym
uwolnieniem przechowywanych horm onów tarczycy. Po­
dobny stan może wystąpić u pacjentów z chorobą Hashi­
moto. Te epizody przemijających nadczynności tarczycy
są określane spontanicznie przemijającą nadczynnością
tarczycy. Zwykle niezbędne jest leczenie wspomagające;
stosuje się wówczas takie leki jak antagoniści receptora
ß-adrenergicznego bez wewnętrznej aktywności sym-
patykomimetycznej (np. propranolol) do kontroli tachy­
kardii oraz aspirynę lub inne niesteroidowe leki prze­
ciwzapalne w celu kontroli miejscowego bólu i gorączki.
Kortykosteroidy mogą być niezbędne w ciężkich przy­
padkach stanu zapalnego.
784
Szczególne problemy
Przełom tarczycowy
Burza tarczycy, lub inaczej przełom tyreoksyczny, to na­
głe zaostrzenie wszystkich objawów nadczynności tarczy­
cy i stan zagrożenia życia. Szybkie rozpoczęcie leczenia
jest obowiązkowe. W celu kontroli układu sercowo-na-
czyniowego należy podać propranolol powoli dożylnie
w dawce 1-2 mg lub doustnie w dawce 40-80 mg co 6 go­
dzin. Jeśli stosowanie propranololu jest przeciwwskazane
z powodu obecności ciężkiej niewydolności serca, astmy,
nadciśnienia tętniczego lub tachykardii, m ożna zasto­
sować doustnie diltiazem w dawce 90-120 mg trzy lub
cztery razy na dobę, jak również we wlewie dożylnym
w dawce 5-10 mg/godz. (tylko u chorych na astmę). Wy­
dzielanie horm onów tarczycy z gruczołu należy opóźnić
przez codzienne podawanie doustnie 10 kropli nasyco­
nego roztw oru jodku potasu. Ponadto syntezę horm o­
nów należy blokować przez podawany doustnie w daw­
ce 250 mg co 6 godzin propylotiouracyl. Jeżeli pacjent
nie jest w stanie przyjąć propylotiouracylu doustnie, lek
ten może być przygotowywany w postaci doodbytniczej
wlewki i podany doodbytniczo*’^ w dawce 400 mg co
6 godzin. Metimazol może być również przygotowany do
podawania doodbytniczego w dawce 60 mg na dobę. Do­
żylna iniekcja hydrokortyzonu w dawce 50 mg co 6 go­
dzin chroni pacjenta przed wstrząsem, blokuje konwersję
do T j oraz szybko obniża stężenie aktywnych horm o­
nów we krwi.
Terapia pomocnicza jest niezbędna do kontroli go­
rączki, niewydolności serca oraz wszelkich procesów
chorobowych, które mogłyby przyspieszyć przełom.
W rzadkich sytuacjach, w których m etody te niewystar­
czająco kontrolują przełom, wymagane jest zastosowanie
plazmaferezy lub dializy otrzewnowej w celu obniżenia
stężenia krążącej tyroksyny.
Oftalmopatia
Chociaż ciężka oftalmopatia należy do rzadkości, wciąż
jest tru dn a do wyleczenia. W ymaga ona skutecznej te­
rapii choroby tarczycy, zwykle przez całkowite znisz­
czenie (ablację) tarczycy poprzez leczenie chirurgiczne
lub izotopowe *’*1, jak również włączenia prednizolonu
(patrz poniżej) podawanego doustnie. Ponadto może
być niezbędne zastosowanie leczenia miejscowego, np.
przez uniesienie głowy w celu zmniejszenia obrzęku wo­
kół oczu czy też sztucznych łez, aby zapobiec wysusza­
niu rogówki. Należy zalecić rzucenie palenia tytoniu, by
zapobiec progresji oftalmopatii. W ciężkiej, ostrej reakcji
zapalnej może okazać się skuteczne krótkotrw ałe poda­
wanie doustnie prednizonu w dawce 60-100 mg codzien­
nie przez około tydzień, a następnie w dawce 60-100 mg
** Aby przygotować wlewkę z zaw iesiny wodnej propylotio­
uracylu, należy rozdrobnić 8 tabletek p o 50 m g i zaw iesić w 90 m l
sterylnej wody.
CZĘŚĆ VII • Hormony! leki układu hormonalnego
CO drugi dzień, zmniejszając dawkę w ciągu 6-12 tygodni.
Jeśli terapia steroidowa zawodzi lub jest przeciwwskaza­
na, do znacznej poprawy ostrego stanu może często p ro ­
wadzić naświetlanie tylnej części oczodołu za pomocą
dobrze zogniskowanej, wysokoenergetycznej wiązki p ro ­
mieniowania rentgenowskiego. Gdy grozi utrata wzroku,
wskazane jest przeprowadzenie chirurgicznej dekom pre­
sji oczodołów. Po opanow aniu ostrej fazy zapalenia może
zaistnieć konieczność operacyjnej korekcji mięśni p o ­
wiek lub gałki ocznej.
Dermopatia
Dermopatia lub inaczej obrzęk przedgoleniowy wywoła­
ny grom adzeniem się substancji śluzowatych często do­
brze reaguje na miejscowe stosowanie kortykosteroidów
z opatrunkam i uciskowymi.
Tyreotoksykoza podczas ciąży
Najlepiej, by kobiety w okresie rozrodczym z ciężkimi
chorobam i tarczycy w celu uniknięcia zaostrzenia cho­
roby w czasie ciąży lub tuż po porodzie poddane były le­
czeniu izotopowemu lub subtotalnej tyreoidektom ii
przed zajściem w ciążę. Jeśli nadczynność tarczycy roz­
wija się w czasie ciąży, leczenie radiojodem jest przeciw­
wskazane, ponieważ przenika on przez łożysko i może
uszkodzić tarczycę płodu. W celu uniknięcia potencjal­
nego uszkodzenia wątroby płodu m ożna podawać propy­
lotiouracyl (ma mniejsze ryzyko działania teratogennego
niż metimazol) w pierwszym trym estrze ciąży, a następ­
nie kontynuować terapię metimazolem aż do rozwią­
zania. Dawka propylotiouracylu musi być ograniczona
do m inim um niezbędnego dla kontroli tej choroby (tj.
< 300 mg/d), ponieważ może wpływać na funkcję tarczy­
cy u płodu. Ewentualnie może być ostrożnie wykonana
subtotalna tyreoidektom ia w połowie trym estru. Istotne
jest, aby pacjentka otrzym ywała suplementację horm o­
nów tarczycy w okresie ciąży.
Noworodki z chorobą Gravesa
Choroba Gravesa-Basedowa może występować u nowo­
rodków z powodu przenikania przez łożysko matczy­
nych przeciwciał pobudzających TSH-R i stym ulują­
cych tarczycę noworodka lub genetycznego przekazania
cech płodowi. Badania laboratoryjne wykazują znaczny
wzrost stężenia wolnego T^, T^ oraz spadek stężenia TSH,
w przeciwieństwie do zdrowych niemowląt, u których
stężenie TSH jest podwyższone w chwili narodzin. Prze­
ciwciała pobudzające TSH-R zwykle występują we krw i
zarówno dziecka, jak i matki.
Jeżeli choroba spowodowana jest obecnością prze­
ciwciał pobudzających TSH-R pochodzących od m at­
ki, to zwykle samoistnie ustępuje w ciągu 4-12 tygodni,
co zbiega się ze spadkiem stężenia przeciwciał TSH-R
u niemowlęcia. Jednak leczenie jest konieczne ze wzglę­
du na znaczne zaburzenia metaboliczne u dziecka. Te­
rapia obejmuje podawanie propylotiouracylu w dawce
5-10 m g/kg/d w dawkach podzielonych w 8-godzinnych
Rozdział 38 Tarczyca i leld przeciwtarczycowe
odstępach czasu; płynu Lugola (8 mg jodku w jednej k ro ­
pli) w dawce 1 kropla na 8 godzin i propranololu 2 mg/
kg/d w dawkach podzielonych. Niezbędna jest również
odpowiednio dobrana terapia pomocnicza. Jeśli dziecko
jest bardzo chore, doustne podawanie 2 m g/kg/d pred­
nizonu w dawkach podzielonych zapobiega konwersji
do Tj. Gdy obraz kliniczny poprawia się, leki te stopnio­
wo są ograniczane, a leczenie może zostać przerwane po
6-12 tygodniach.
Subkliniczna nadczynność tarczycy
Subkliniczna nadczynność tarczycy jest definiowana
jako tłum ienie stężenia TSH (poniżej normy) w połą­
czeniu z prawidłowym stężeniem horm onów tarczycy.
Toksyczność wobec serca (np. migotanie przedsionków),
zwłaszcza u starszych osób, jest największym problemem
w tym schorzeniu. Eksperci zajmujący się chorobam i tar­
czycy stwierdzają, że leczenie nadczynności tarczycy jest
właściwe u osób ze stężeniem TSH poniżej 0,1 mIU/1,
podczas gdy ścisłe monitorowanie stężenia TSH jest od­
powiednie u osób z mniej nasilonym tłum ieniem TSH.
Tyreotoksykoza indukowana amiodaronem
Oprócz tych pacjentów, u których podawanie am iodaro­
nu wywołuje niedoczynność tarczycy, u około 3% pacjen­
tów otrzymujących ten lek może rozwijać się nadczyn­
ność tarczycy. Rozpoznano dwa rodzaje nadczynności
tarczycy wywołane przez amiodaron; indukowany jo­
dem (typ I), który często występuje u osób z chorobą
tarczycy (np. wieloguzkowym wolem), oraz zapalenie
tarczycy (typ II), które występuje u pacjentów bez scho­
rzeń tarczycy, a spowodowane jest nadm iernym wydzie­
laniem horm onów tarczycy do krwiobiegu. Leczenie
typu I wymaga podaw ania tioamidów, natom iast typ II
reaguje najlepiej na glukokortykosteroidy. Ponieważ nie
zawsze możliwe jest zróżnicowanie tych dwóch typów,
często tioam idy i glukokortykosteroidy podawane są ra­
zem. Jeśli to jest możliwe, am iodaron należy przerwać
jak najszybciej; poprawa jednak nie następuje dość szyb­
ko ze względu na jego długi okres półtrwania.
W OLE NIETO KSYCZNE
Wole nietoksyczne to zespół charakteryzujący się po­
większeniem tarczycy bez nadm iernej produkcji hor­
monów. Powiększenie tarczycy jest często spowodowane
nadm ierną stymulacją TSH wywołaną niedostateczną
syntezą horm onów tarczycy. Najczęstszą przyczyną nie­
toksycznego wola na świecie jest niedobór jodków, nato­
m iast w USA choroba Hashimoto. Do innych przyczyn
785
należą gruczolaki pochodzenia zarodkowego, nabyte
mutacje genów zaangażowanych w syntezę hormonów,
obecność goitrogenów w diecie oraz nowotwory (patrz
poniżej).
Profilaktyczne podawanie jodu zapobiega powstawa­
niu wola z powodu jego niedoboru. O ptym alna dzienna
dawka wynosi 150-200 |ig jodku. Sól jodowana i jodany
używane jako środki konserwujące w mące i chlebie są
doskonałym źródłem jodu w diecie. W przypadkach gdy
trudno jest wprowadzić sól jodowaną i jodany jako kon­
serwanty, m ożna domięśniowo podać jod w roztworze
olejowym otrzym anym z nasion m aku w celu zapewnie­
nia długoterminowego źródła nieorganicznego jodu.
Wole powstałe z powodu spożywania goitrogenów
w diecie samoistnie ustępuje po ich eliminacji lub jest
leczone tyroksyną w dawce wystarczającej do zabloko­
wania TSH. Podobnie w chorobie Hashim oto i gene­
tycznie uwarunkowanym niedoborze enzymu, który
zakłóca prawidłową syntezę horm onów tarczycy (dys-
hormonogenesis), doustne podawanie tyroksyny w daw­
ce 150-200 |ag/d tłum i wydzielanie TSH przez przysadkę
i prowadzi do powolnej regresji wola, jak również kory­
guje niedoczynność tarczycy.
NOW OTW ORY TA RCZYCY
Nowotwory tarczycy mogą być łagodne (gruczolaki)
lub złośliwe. Podstawowym testem diagnostycznym jest
biopsja aspiracyjna cienkoigłowa i badanie cytologicz­
ne. Łagodne zm iany nienowotworowe mogą być m oni­
torowane pod kątem rozwoju lub miejscowych objawów
uciskowych, a w razie potrzeby chirurgicznie usunięte.
Terapia lewotyroksyną nie jest zalecana do tłum ienia ła­
godnych guzków, szczególnie w obszarach dostatecznie
zaopatrzonych w jod. Leczenie raka tarczycy wymaga
całkowitego wycięcia tarczycy, pooperacyjnego leczenia
radiojodem w wybranych przypadkach i przyjmowania
do końca życia lewotyroksyny. Ocena naw rotu niektó­
rych nowotworów tarczycy często wiąże się z przerwa­
niem podawania tyroksyny na 4-6 tygodni i rozwojem
niedoczynności tarczycy. Prawdopodobieństwo nawro­
tu nowotworu jest wysokie, gdy wzrasta stężenie tyreo­
globuliny (np. m arkera nowotworowego) lub uzyska się
dodatni w ynik skanowania ‘^’I przy podwyższonym stę­
żeniu TSH. Alternatywnie podanie rekombinowanego
ludzkiego TSH (Thyrogenu) może spowodować porów­
nywalny wzrost stężenia TSH bez odstawiania tyroksy­
ny, a przez to unika się rozwoju niedoczynności tarczycy.
Rekombinowany ludzki TSH jest podawany dom ięśnio­
wo raz na dobę przez 2 dni. Wzrost stężenia tyreoglobu­
liny lub pozytywny w ynik skanowania ‘^‘I wskazuje na
nawrót raka tarczycy.
786 CZĘŚĆ VU • Hormony / leki układu hormonalnego

i'
PODSUMOWANIE Leki stosowane w leczeniu chorób tarczycy

Farmakokinetyka, działania
Podgrupa Mechanizm i działanie Wskazania niepożądane, interakcje

Preparaty tarczyc]f
• Lewotyroksy- Aktywacja receptorów jądro­ Niedoczynność tarczycy Patrz tabela 38-1, maksymalny efekt
na(T,) wych, wzrost ekspresji genów widoczny po 6 - 8 tygodniach terapii.
• Liotyronina z tworzeniem RNA i syntezą Działania niepożqdane: tabela 38-4 z ob­
(T3 ) białek jawami nadczynności tarczycy

Leki przeciwtarczy 'cowe

Tioamidy
• Metimazol Hamują reakcje katalizowane Nadczynność tarczycy Doustnie, czas działania: 24 godz, (meti­
• Propylotioura­ przez peroksydazę tarczycy, mazol), 6 - 8 godz. (PTU), opóźnione dzia­
cyl (PTU) wbudowywanie jodu, obwodo­ łanie. Działania niepożądane: nudności,
we odjodowanie T^ i T3 (głównie niepokój, zaburzenia żołądkowo-jelito­
PTU) we, wysypka, agranulocytoza, zapalenie
wątroby (PTU występuje na czarnej
liście leków), niedoczynność tarczycy

Jodki
1
• Płyn Lugola Hamują jodowanie i uwalnianie Przygotowanie do tyre­ Doustnie, ostry początek działania
• Jodek potasu hormonów, zmniejszają rozmiar oidektomii w ciągu 2-7 dni. Działania niepożądane:
i unaczynienie gruczołu rzadko (patrz tekst)

Beta-biokery
• Propranolol Hamują receptory Nadczynność tarczycy, Początek działania ciągu kilku godzin,
p-adrenergiczne, hamuje kon­ zwłaszcza jako uzupełnie­ czas działania 4-6 godz. (po podaniu do­
wersję T^ do T 3 (tylko propra­ nie leczenia burzy tarczycy ustnym propranololu). Działania niepożą­
nolol) w celu kontroli tachykardii, dane: astma, blok przedsionkowo-komo-
nadciśnienia i migotania rowy, niedociśnienie, bradykardia
przedsionków

Radioaktywny jod “ M(RAI)

Zniszczenie miąższu tarczycy
przez promieniowanie
Nadczynność tarczycy,
pacjenci powinni osiągnąć
eutyreozę lub otrzymywać
p-blokery przed RAI, unikać
stosowania w czasie ciąży
i okresie karmienia piersią
Doustnie, okres półtrwania 5 dni,
początek działania po 6 - 1 2 tygodniach,
maksymalny efekt w 3-6. miesiącu. Dzia­
łania niepożądane: ból gardła, zapalenie
ślinianki lub przewodu {sialitis), niedo­
czynność tarczycy

D O S T Ę P N E P R E P A R A T Y
HORMONY TARCZYCY Liotyronina [Tj] (lek generyczny, Cytomel)
Doustnie; tabletki 5.25,50 pg
Lewotyroksyną [T,] (lek generyczny, Levoxyl, Levo-T, Pozajelitowo; 10 pg/nnl
Levothroid, Levolet, Novothyrox, Synthroid, Tirosint,
Unithroid) Suszona tarczyca [USP] (iek generyczny, Armour,
Doustnie; tabletki 25,50,75,88,100,112,125,137,150, Nature-Throid, Westhroid)
175,200,300 Mg, kapsułki 13,25.50.75,88,100,112,125, Doustnie: tabletki 15,30,60,90,120,180,240,300 mg;
137,150 (Jg kapsułki 120,180,300 mg
Pozajelitowo: fiolka 200,500 pg do przygotowywania roz­
tworu do wstrzykiwań (100 pg/ml po rozpuszczeniu)
Liotrix [4:1 stosunek T,:T3 ] (Thyrolar)
LEKI PRZECłWTARCZYCOWE
Doustnie: tabletki 12,5,25,30,50,100,150 Mg zawierające Jodek potasu
trzy czwarte T, i jedną czwartą T j Roztwór doustny (lek generyczny, SSKI): Ig/m l (Thyroshield)
65 mg/ml
Rozdział 38 • Tarczyca / leki przedwtarczycowe
Roztwór doustny (roztwór Lugola): 100 mg/ml jodku potasu
oraz 50 mg/ml jodu
Doustnie: tabletki jodku potasu (lek generyczny, lOSAT,
Thyro-Block.Thyro-Safe): 65,130 mg
Metimazol (lek generyczny, Tapazole)
Doustnie: tabletki 5,10 mg
PIŚMIENNICTWO
Ogólne
American Thyroid Association (http://www.thyroid.org).
Biondi B, Cooper DS: The clinical significance o f subclinical thyroid
dysfunction. Endocr Rev 2008:29:76.
Cooper DS et al: The thyroid gland. In; Gardner DG, Shoback D
(editors): G reensp an ’s B asic & C linical E ndocrinology, 9th ed.
McGraw-Hill, 2011.
Fitzpatrick DL, Russell MA; Diagnosis and management of thyroid
disease in pregnancy. Obstet Gynecol Clin N Am 2010;37:173.
Galli E, Pingitore A, lervasi G: The role of thyroid hormone in the
pathophysiology o f heart failure; clinical evidence. Heart Fail
Rev 2010;15:155.
Laurberg P et al: lodine intake as a determinant of thyroid disor­
ders in populations. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
2010:24:13.
Getting A, Yen PM; New insights into thyroid hormone action. Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21:193.
W illiams GR; Neurodevelopment and neurophysiological actions of
thyroid hormone. J Neuroendocrinol 2008;20;784.
Wytyczne
Anonymous; The Hormone Foundation’s patient guide to the mana­
gement o f maternal hypothyroidism before, during and after
pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(8)(Suppl):Sl.
Cooper DS et al: Revised American Thyroid Association management
guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated
thyroid cancer. Thyroid 2009;19(I1):1167.
Ladenson D et a!: American Thyroid Association guidelines for
the detection o f thyroid dysfunction. Arch Intern Med
2000;160:1573.
US Department o f Heahh and Human Services; Potassium iodide as a
thyroid blocking agent in radiation emergencies. December 2001
(http;//www.fda.gov/cder/guidance/index.htm).
Niedoczynność tarczycy
Dong BJ et al: Bioequivalence of generic and brand-name levothy-
roxine products in the treatment of hypothyroidism. JAMA
1997;277:1205.
Opis przypadku - odpowiedź
Pacjentka ma typowe podmiotowe i przedmiotowe
objawy niedoczynności tarczycy po terapii jodem ra­
dioaktywnym. Terapia radioaktywnym jodem i tyreo­
idektomia są rozsądną i skuteczną strategią przed pla­
nowanym zajściem w ciążę, aby zapobiec wystąpieniu
ostrego zaostrzenia choroby w czasie ciąży lub tuż
po jej rozwiązaniu. Objawy niedoczynności tarczycy
787
Propylotiouracyl [lek generyczny, PTU]
Doustnie: tabletki 50 mg
Radioaktywny Jodek P 'l) sodu (lodotope. Sodium Iodide
Therapeutic)
Doustnie: dostępny w postaci kapsułek i roztworu
Tyreotropina, rekombinowany ludzki TSH (Thyrogen)
Pozajelitowo: fiolka 1,1 mg
Joffe RT et al; Treatment o f chnical hypothyroidism with thyroxine
and triiodothyronine; A literature review and meta-analysis.
Psychosomatics 2007;48:379.
Jonklaas J et al; Triiodothyronine levels in athyreotic individuals du­
ring levothyroxine therapy. JAMA 2008:299:769.
Lania A et al; Central hypothyroidism. Pituitary 2008;11:181.
McDermott MT: In the clinic. Hypothyroidism. Ann Intern Med 2009;
151:ITC61.
Nadczynność tarczycy
Abraham P et al: Antithyroid drug regimen for treating Gra­
ves’ hyperthyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan
20;(1);CD003420. http://onlinelibrary.wiley.eom/o/cochrane/
clsysrev/articles/CD003420/pdf_fs.html.
Bahn RS: Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med 2010;362;726.
Brent GA: Graves’ disease. N Engl J Med 2008;358:2594.
Cooper DS, Rlvkees SA; Putting propylthiouracil in perspective.
J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1881.
Silva JE, Bianco SD: Thyroid-adrenergic interactions: Physiological
and clinical implications. Thyroid 2008;18:157.
Guzki i raki (patrz: Wytyczne)
Miller MC: The patient with a thyroid nodule. Med Clin North Am
2010;94;1003.
Wpływ leków na czynność tarczycy
Barbesino G; Drugs affecting thyroid function. Thyroid 2010;20:763.
Burgi H; lodine excess. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
2010;24:107.
Eskes SA, Wiersinga WM; Amiodarone and the thyroid. Best Pract
Res Clin Endocrinol Metab 2009;23;735.
Haugen BR; Drugs that suppress TSH or cause central hypothyro­
idism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23;793.
Lazarus JH; Lithium and thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab 2009;23;723.
Sherman SI; Tyrosine kinase inhibitors and the thyroid. Best Pract
Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:713.
Tomer Y, Menconi F: Interferon induced thyroiditis. Best Pract Res
Clin Endocrinol Metab 2009;23;703.
występujące u tej pacjentki łatwo można skorygować
przez codzienne, doustne podawanie lewotyroksyny
na czczo. Testy kontrolujące czynność tarczycy po­
w inny być wykonywane po 6-8 tygodniach, a dawka
leku tak dobrana, aby osiągnąć prawidłowe stężenie
TSH i aby ustąpiły objawy niedoczynności tarczycy.

Adrenokortykosteroidy
i antagoniści adreno­
kortykosteroidów
G eorge P. C hrousos, M D
Opis przypadl<u
Mężczyzna, lat 19, od 8 miesięcy skarży się na brak
łaknienia, zmęczenie, zawroty głowy i utratę masy
ciała. Lekarz w badaniu fizykalnym stwierdził niedo­
ciśnienie oraz um iarkowane bielactwo (depigmenta-
cja niektórycłi obszarów skóry) i zlecił wykonanie ru ­
tynowych badań krwi. W yniki badań laboratoryjnych
wykazały hiponatrem ię, hiperkaliemię oraz kwasicę
i na ich podstawie wysunięto podejrzenie choroby
N aturalne horm ony kory nadnerczy są steroidowymi
cząsteczkami produkowanym i i uwalnianym i przez korę
nadnerczy. Zarówno naturalne, jak i syntetyczne korty­
kosteroidy są stosowane w diagnostyce i leczeniu zabu­
rzeń czynności kory nadnerczy. Częściej i w znacznie
większych dawkach są one również wykorzystywane
w leczeniu różnych chorób zapalnych i im m unologicz­
nych.
Wydzielanie horm onów kory nadnerczy jest kontro­
lowane przez przysadkę wydzielającą kortykotropinę
(ACTH). Sekrecja horm onu regulującego stężenie soli
w organizmie, aldosteronu, odbywa się przede wszyst­
kim pod wpływem angiotensyny. Również kortykotro­
pina w pewnym stopniu reguluje ten proces, lecz wy­
dzielanie horm onów z kory nadnerczy nie jest wyłącznie
uzależnione od jej stymulacji. Jednak m a ona farm akolo­
giczne znaczenie jako lek przeciwzapalny i jest stosowa­
na w diagnostyce chorób nadnerczy. Farmakologia kor-
tykotropiny została omówiona w rozdziale 37, a tutaj jest
tylko pokrótce wspomniana.
Inhibitory syntezy oraz antagoniści horm onów ad-
renokortykotropowych znajdują zastosowanie w lecze­
niu kilku schorzeń. Środki te podano na końcu tego
rozdziału.
788
ROZDZIAŁ
Addisona. Przeprowadzony standardowy test sty­
mulacji z 1-24 ACTH ujawnił niewystarczającą odpo­
wiedź kortyzolu we krwi, co potwierdziło pierwotną
niewydolność kory nadnerczy. Rozpoznano autoim ­
m unologiczną chorobę Addisona; pacjent m usi roz­
począć suplementację hormonów, których nie potrafi
sam wytworzyć. Jak należy leczyć tego pacjenta? Jakie
środki ostrożności powinny być podjęte?
■ Adrenokortykosteroidy
Kora nadnerczy wydziela dużą ilość horm onów do
krwiobiegu. Niektóre z nich mają m inim alną aktywność
biologiczną i funkcjonują przede wszystkim jako pre-
kursory, natom iast inne nie mają jeszcze ustalonej funk­
cji. Horm ony steroidowe mogą być klasyfikowane jako
mające pośredni, ale znaczący wpływ na metabolizm
i funkcjonowanie układu odpornościowego (glukokor­
tykosteroidy), regulujące głównie stężenie soli (m ine-
ralokortykosteroidy) oraz te wykazujące andro g en n ą
lub estrogenow ą aktywność (patrz rozdz. 40). U ludzi
głównym glukokortykosteroidem jest kortyzol, a wśród
m ineralokortykosteroidów najważniejszą rolę pełni
aldosteron. Ilościowo dehydroepiandrosteron (DHEA)
w siarczanowanowej formie (DHEAS) jest głównym an-
drogenem wydzielanym przez nadnercza. Jednak DHEA
i dwa inne androgeny nadnerczowe, androstenediol
i androstendion, wykazują słabe działanie androgenne
lub (po konwersji) estrogenne. Androgeny nadnerczowe
są głównymi endogennymi prekursoram i estrogenów
u kobiet po menopauzie, jak również u m łodszych pa­
cjentek, u których występuje niedobór lub brak funkcji
jajników.
Rozdziat 39 » Adrenokortykosteroidy i antagoniści adrenokortykosteroidów 789

NATURALNIE W YSTĘPUJĄCE wydzielania wykazuje rytm dobowy i regulowane jest

GLUKOKORTYKOSTEROIDY;
KO RTYZO L (HYDRO KO RTYZO N)
Farmakokinetyka
Kortyzol (zwany również hydrokortyzonem , związ­
kiem F) wpływa na wiele procesów fizjologicznych,
w tym pośrednio reguluje metabolizm, funkcje układu
krążenia, wzrost i odporność. Jego synteza i wydzielanie
są ściśle regulowane przez ośrodkowy układ nerwowy,
który jest bardzo wrażliwy na stężenie krążącego kor­
tyzolu oraz egzogennych (syntetycznych) glukokortyko-
steroidów poprzez ujemne sprzężenie zwrotne. Korty­
zol jest syntetyzowany z cholesterolu (jak pokazano na
ryc. 39'1). M echanizmy kontrolujące jego wydzielanie
zostały omówione w rozdziale 37.
U zdrowych, nienarażonych na stres dorosłych co­
dzienne wydzielanie kortyzolu wynosi 10-20 mg. Tempo
przez impulsy ACTH, ze szczytem we wczesnych go­
dzinach porannych i po posiłku, zwłaszcza po obiedzie
(ryc. 39-2). We krw i kortyzol jest wiązany przez krążące
białka. Globuliny wiążące kortykosteroidy (CBG) oraz
a^-globuliny syntetyzowane przez wątrobę wiążą około
90% krążącego horm onu w w arunkach fizjologicznych.
Frakcja wolna (około 5-10%) lub luźno związana z albu­
m iną (około 5%) oddziałuje na kom órki docelowe. Kiedy
stężenie kortyzolu przekracza 20-30 |ig/dl, dochodzi do
wysycenia CBG i gwałtownego wzrostu stężenia wol­
nego kortyzolu. Stężenie CBG jest podwyższone u ko­
biet w ciąży i po suplementacji estrogenów, jak również
w nadczynności tarczycy. Natom iast obniża się w niedo­
czynności tarczycy, genetycznie uwarunkowanych wa­
dach syntezy i stanach niedoboru białka. A lbum ina ma
dużą pojemność, ale niskie powinowactwo do kortyzolu
i dlatego też w praktyce album iny wiążące kortyzol p o ­
winny być uznane za wolne. Syntetyczne kortykostero­
idy, takie jak deksametazon, w dużej mierze wiązane są
przez albuminy, a nie CBG.

f 7a.-hydroksylaza 17,20-iiaza
Octan
CH3 (P450C17)

Cholesterol

sp-delwdrogenaza
A®, A-izom eraza

21^-hydroksj^aza
(P4S0C21)

11^-hydroksylaza Estradiol
(P450C1V

Szlak Szlak Szlak androgenowy

mineralokonykosteroidowy glukokorty kosteroidowy i estrogenowy

RYCINA 39-1. Zarys głównych szlaków biosyntezy hormonów w korze nadnerczy. Podkreśleniem oznaczono główne produkty wy-
dzielnicze. Pregnenolon jest głównym prekursorem kortykosteronu i aldosteronu, 17-hydroksypregnenolon jest głównym prekurso­
rem kortyzolu. Nazwy enzymów i kofaktorów reakcji przebiegających pionowo w dół podano po lewej stronie, a reakcji przebiegają­
cych w prawo - u góry. W przypadku zaburzonej funkcji konkretnego enzymu produkcja hormonów zostaje zablokowana na poziomie
oznaczonym zacienionymi kreskami. Zmodyfikowano z: Welikey et al; przedrukowano za zgodą z: Ganong WF: Review of Medical Phy­
siology, 17th ed. Originally published by Appleton & Lange. Copyright © 1995 by The McGraw-Hill Companies, Inc.).
790 CZĘŚĆ V II » Hormony i leki układu hormonalnego

RYCINA 39-2. Wahania stężeń ACTH i glukokortykosteroidów w osoczu u zdrowej dziewczynki (16 lat). ACTH oznaczano metodą zna­
kowania immunologicznego, a glukokortykosteroidy jako 11-oksysteroidy (11-OHCS). Należy zwrócić uwagę na znaczny wzrost stę­
żenia ACTH i glukokortykosteroidów rano, przed obudzeniem ze snu. (Przedrukowano za zgodą z: Krieger DT et al: Characterization
of the normal temporal pattern of plasma corticosteroid levels. J Clin Endocrinol Metab 1971; 32:266).

Okres póhrw ania kortyzolu w krążeniu wynosi zwy­
kle około 60-90 m inut, może ulec wydłużeniu w przy­
padku zastosowania liydrokortyzonu (preparat farm a­
ceutyczny kortyzolu) w dużycłi stężeniacli, narażenia
na stres, rozwoju niedoczynności tarczycy lub chorób
wątroby. Tylko 1% kortyzolu jest wydalany z moczem
w postaci wolnej; około 20% kortyzolu przed dotarciem
do wątroby ulega konwersji pod wpływem dehydrogena­
zy 1 1-hydroksysteroidowej do kortyzonu w nerkach i in­
nych tkankach posiadających receptory dla m ineralokor­
tykosteroidów (patrz poniżej). Większość kortyzolu jest
metabolizowana w wątrobie. Około 1/3 produkowanego
codziennie kortyzolu jest wydalana z moczem w posta­
ci dihydroksyketonowych metabolitów i jest oznacza­
na jako 17-hydroksysteroidy (patrz ryc. 39-3 num eracja
węgla). Wiele metabolitów kortyzolu ulega sprzężeniu
z kwasem glukuronowym lub siarkowym (odpowiednio)
przez grupy hydroksylowe przy i w wątrobie, a na­
stępnie jest wydalanych z moczem.
Kortykosteron jest głównym glukokortykosteroidem
u niektórych gatunków (np. szczurów). Wiąże się on sła­
biej z białkam i i dlatego metabolizowany jest szybciej.
Szlaki jego degradacji są podobne do tych w kortyzolu.
Farmakodynamika
A. Mechanizm działania
Większość znanych działań glukokortykosteroidów na­
stępuje za pośrednictwem szeroko rozpowszechnionych
receptorów. Białka te należą do nadrodziny receptorów
jądrowych obejmujących receptory dla steroidów, ste­
roli (witamina D), horm onów tarczycy, kwasu retino­
wego oraz wielu innych receptorów o nieznanych lub
nieistniejących Ugandach (receptory orfanowe). Wszyst­
kie te receptory oddziałują z docelowymi prom otoram i
i regulatoram i transkrypcji genów (ryc. 39-4). W przy­
padku braku horm onalnego Uganda receptory dla glu­
kokortykosteroidów występują przede wszystkim w cy­
toplazmie w oligomerycznych kompleksach z białkam i
szoku termicznego (hsp). Spośród nich najważniejszą
rolę odgrywają dwie cząsteczki hsp90, chociaż inne biał­
ka również są ważne. Wolny horm on z osocza i płynu
śródmiąższowego wnika do w nętrza kom órki i wiąże się
z receptorem, powodując zmiany konformacyjne, k tó ­
re pozwalają na odcięcie horm onu od białek szoku ter­
micznego. Powstały kompleks Ugand-receptor następ­
nie czynnie transportow any jest do jądra komórkowego,
gdzie oddziałuje na DNA i białka jądrowe. Jako homodi-
mer wiąże się on z podjednostkam i receptora d la glu­
kokortykosteroidów {głucocorticoid receptor elements
- GRE) w prom otorach genów reagujących. GRE składa
się z dwóch palindrom icznych sekwencji, które wiążą się
z dim erem receptora dla hormonów.
Poza wiązaniem się z GRE kompleks receptor-ligand
wiąże się i oddziałuje także z innym i czynnikam i trans-
krypcyjnym i, takim i jak A Pl i N F- k B, wpływając na
ich wiązanie z prom otoram i niezawierającymi GRE
i przyczyniając się do regulacji transkrypcji ich genów.
Rozdział 39 • Adrenokortykosteroidy i antagoniści adrenokortykosteroidów
21
CH2OH
201
c=o
RYCINA 39-3. Struktura chemiczna kilku glukokortykosteroidów. Pochodne acetonidowe (np. triamcynolon) mają większe działanie
po podaniu miejscowym i znalazły zastosowanie w dermatologii. Deksametazon jest identyczny z betametazonem poza ustawieniem
grupy metylowej przy węglu Cj^: w betametazonie znajduje się ona w pozycji beta (skierowana do góry w stosunku do płaszczyzny
pierścieni); w deksametazonie ustawiona jest w pozycji alfa.
Te czynniki transkrypcyjne mają szerokie spektrum
działania w regulacji czynników wzrostu, prozapałnycli
cytokin itp., i w dużym stopniu pośredniczą w działaniu
liamującym wzrost, przeciwzapalnym i im m unosupre-
syjnym glukokortykosteroidów.
Zidentyfikowano dwa geny kodujące receptor dla
kortykosteroidów: jeden kodujący klasyczny receptor
glukokortykosteroidowy (GR) i drugi kodujący recep­
tor mineralokortykosteroidowy (MR). Alternatywne
składanie (spUcitig) pre-mRNA ludzkiego receptora glu-
kokortykosteroidowego powoduje powstanie dwóch h o ­
mologicznych izoform oznaczanych jako hGR alfa i hGR
beta. Ludzki GR alfa jest klasyczną postacią receptora,
która po związaniu z agonistą moduluje ekspresję genów
regulowanych przez glukokortykosteroidy. W przeci­
wieństwie do hGR beta, nie wiąże się z glukokortyko-
steroidami i nie wpływa na transkrypcję. Jednak jest on
w stanie hamować wpływ aktywowanego hGR alfa na re­
gulowane glukokortykosteroidami geny, odgrywając rolę
fizjologicznego, endogennego inhibitora tych hormonów.
Niedawno wykazano, że dwa alternatywne transkrypty
hGR posiadają osiem różnych miejsc inicjacji translacji,
tzn. w ludzkiej komórce może być do 16 izoform GRa
i GR(3, które mogą formować do 256 hom odimerów i he-
terodimerów z różnych transkrypcji i ewentualnie nie-
transkrypcyjnych działań. Opisana zmienność sugeruje,
że ta ważna klasa receptorów steroidowych wykazuje
złożone stochastyczne działania.
Prototyp izoformy receptora glukokortykosteroido-
wego składa się z około 800 aminokwasów i m ożna go
791
CHgOH
Prednizolon
podzielić na trzy czynnościowe domeny (patrz ryc. 2-6).
Dom ena wiążąca glukokortykosteroidy znajduje się na
końcu karboksylowym. Domena wiążąca DNA położo­
na jest w środku białka i zawiera dziewięć reszt cysteino-
wych. Region ten układa się w strukturę „dwóch palców”
stabilizowaną jonam i cynku związanymi z cysteiną,
tworząc dwa czworościany. Ta część cząsteczki wiąże się
z regionami GRE odpowiedzialnymi za regulację dzia­
łania glukokortykosteroidów w genach regulowanych
przez glukokortykosteroidy. „Palce cynkowe” (zinc fin -
gers) stanowią podstawową strukturę, za pom ocą której
domena wiążąca DNA rozpoznaje specyficzną sekwencję
kwasów nukleinowych. Dom ena na końcu am inowym
jest zaangażowana w aktywację receptora i zwiększa jego
specyficzność.
Interakcja receptora glukokortykosteroidowego
z GRE lub innym i czynnikam i transkrypcyjnym i jest
ułatwiana lub ham owana przez kilka rodzin białek
zwanych koregulatorami receptora steroidowego, któ­
re podzielono na koaktywatory i korepresory. Działanie
koregulatorów polega na tworzeniu pom ostu pom iędzy
receptoram i a innym i białkam i jądrow ym i i nasilaniu
aktywności enzymatycznej takich enzymów, jak ace-
tylaza lub deacetylaza histonowa, co powoduje zmianę
konformacji nukleosomów i podatności genów na tran s­
krypcję.
Glukokortykosteroidy regulują transkrypcję 10-20%
genów w komórce. Specyfika działania tych horm onów
w różnych komórkach zależy od liczby i powinowactwa
receptorów, obecności czynników transkrypcyjnych
792 CZĘŚĆ VII • Hom ony i leki układu hormonalnego

RYCINA 39-4, Model Interakcji steroidu - oznaczonego S (np. kortyzol) - z jego receptorem - R, oraz późniejsze efekty w komórce
docelowej. Steroid obecny we krwi występuje w formie związanej z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG), ale do komórki dostaje
się w postaci wolnej cząsteczki. Receptor wewnątrzkomórkowy związany jest z białkami stabilizującymi przez dwie cząsteczki bia­
łek, między innymi dwoma cząsteczkami białka szoku termicznego 90 (łisp90) i innymi, oznaczonymi na rycinie jako „X". Kompleks ten
jest niezdolny do aktywacji transkrypcji. Kiedy do tego kompleksu przyłączy się cząsteczka kortyzolu, powstaje niestabilny kompleks,
a tisp90 I inne związane cząsteczki ulegają oddysocjowaniu. Powstały kompleks steroid-receptor jest zdolny do dimeryzacji, wnika
do jądra komórkowego, wiąże się z elementem odpowiedzi glukokortykosteroidów (głucocorticoid response element - GRE) w regionie
regulacyjnym genu i reguluje transkrypcję za pomocą typu II polimerazy RNA oraz innych czynników transkrypcyjnych. Liczne czynni­
ki regulacyjne (niepokazane) mogą uczestniczyć w ułatwianiu (koaktywatory) lub hamowaniu (korepresory) odpowiedzi na hormony
steroidowe. Wytworzone mRNA jest edytowane i eksportowane do cytoplazmy, gdzie odbywa się produkcja białka odpowiedzialnego
za ostateczną odpowiedź na hormon. Alternatywą interakcji kompleksu steroid-receptor z GRE jest interakcja w jądrze komórek z in­
nymi czynnikami transkrypcyjnymi, takimi jak NF-kB, oraz zmiana ich funkcji.

i koregulatorów, jak również od zdarzeń postranskryp-
cyjnych. Efekty działania glukokortykosteroidów wywo­
ływane są przez białka utworzone z mRNA przepisywa­
nego z genów zależnycli od tych hormonów.
Niektóre z efektów wywieranych przez glukokorty­
kosteroidy m ożna przypisać ich wiązaniu z receptorami
m ineralokortykosteroidowymi (MR). W rzeczywistości
MR wykazuje podobne powinowactwo do aldosteronu
i kortyzolu. Działaniu mineralokortykosteroidowem u
kortyzolu zapobiega w niektórych tkankach ekspresja
dehydrogenazy llp-hydroksysteroidowej typu 2, enzymu
odpowiedzialnego za jego biotransformację do 1 1 -keto-
pochodnej (kortyzonu), wykazującej m inim alne działa­
nie na receptor aldosteronowy.
Ostatnio stwierdzono interakcję GR z CLOCK/
BMAL-1, dim erowym czynnikiem transkrypcyjnym wy­
stępującym we wszystkich tkankach i odpowiedzialnym
za generowanie dobowego rytm u wydzielania kortyzolu
w jądrze nadskrzyżowaniowym podwzgórza. CLOCK
jest acetylotransferazą, która acetylując zawiasowy
region GR, neutralizuje jego aktywność transkrypcyjną
i tym sam ym czyni tkanki docelowe oporne na działanie
glukokortykosteroidów. Interesujące, że czułość tkanek
docelowych na glukokortykosteroidy jest generowana
odw rotnym rytm em do stężenia kortyzolu w krążeniu.
W yjaśnia to zwiększoną wrażliwość organizm u na poda­
wane wieczorem glukokortykosteroidy.
Szybkie działanie, takie jak ham owanie sprzężenia
ACTH w przysadce, następuje w ciągu kilku m inut i jest
zbyt szybkie, aby wytłumaczyć je na podstawie tran s­
krypcji genów i syntezy białek. Wciąż nie wiadomo,
w jaki sposób przebiegają te działania. W śród propono­
wanych m echanizm ów są bezpośrednie oddziaływania
receptorów występujących w błonie komórkowej lub nie-
genomowe skutki oddziaływania klasycznego horm onu
związanego z receptorem glukokortykosteroidów. D o­
m niem ane receptory błonowe mogą być całkowicie od­
m ienne od znanych receptorów wewnątrzkomórkowych.
O statnio we wszystkich receptorach steroidowych (poza
MR) stwierdzono występowanie reszty palm itynianu.
Rozdział 39 • Adrenokortykosteroidy i antasoniści adrenokortykosteroidów
która powstała przez enzymatyczne dodanie palm ity­
nianu; jej obecność zwiększa występowanie receptorów
w sąsiedztwie błony. Takie receptory są gotowe do bez­
pośredniego oddziaływania z różnym i białkam i związa­
nym i z błoną komórkową lub cytoplazmą bez konieczno­
ści wnikania do jądra i indukowania transkrypcji.
B. Działania fizjologiczne
Glukokortykosteroidy wykazują rozległe działania, p o ­
nieważ wpływają na funkcjonowanie większości ko­
mórek w organizmie. Najważniejsze konsekwencje
metaboliczne wydzielanych lub podawanych glukokor­
tykosteroidów są spowodowane bezpośrednim wpływem
tych horm onów na komórkę. Pewne także istotne skutki
ich działania są wynikiem homeostatycznych odpowie­
dzi na insulinę i glukagon. Chociaż wiele działań glu­
kokortykosteroidów zależy od dawki i nasila się po po­
daniu dużych dawek terapeutycznych, istnieją również
inne efekty zwane permisywnymi {permissive effects),
bez których wiele prawidłowych funkcji nie występuje.
Na przykład reakcja naczyń i mięśni gładkich oskrzeli
na katecholaminy jest zmniejszona w przypadku braku
kortyzolu i powraca do norm y przy fizjologicznych stę­
żeniach glukokortykosteroidów. Podobnie lipolityczne
reakcje komórek tłuszczowych na katecholaminy, ACTH
i horm on wzrostu są osłabione z powodu braku gluko­
kortykosteroidów.
C. Działania metaboliczne
Glukokortykosteroidy mają istotne, zależne od dawki
działanie na metabolizm węglowodanów, białek i lipidów.
Ten sam wpływ jest odpowiedzialny za występowanie
niektórych poważnych działań niepożądanych związa­
nych ze stosowaniem glukokortykosteroidów w dawkach
terapeutycznych. Glukokortykosteroidy stymulują, jak
również są niezbędne do procesu glukoneogenezy oraz
syntezy glikogenu w czasie głodu. Pobudzają one karbok-
sykinazę fosfoenolopirogronianu, glukozo-6-fosfatazę
i syntazę glikogenu oraz uwalniają am inokwasy podczas
katabolizmu mięśni.
Glukokortykosteroidy zwiększają stężenie glukozy
we krw i i w ten sposób stymują wydzielanie insuliny
oraz hamują wychwyt glukozy przez komórki mięśni,
jak również pobudzają aktywność wrażliwej na ich dzia­
łanie lipazy i tym samym nasilają lipolizę. Zwiększone
wydzielanie insuliny stymuluje lipogenezę oraz w m niej­
szym stopniu hamuje lipolizę, co prowadzi do wzrostu
odkładania się lipidów w tkankach oraz wzrostu uwal­
niania kwasów tłuszczowych i glicerolu do krwi.
Końcowe wyniki tych działań są najbardziej widocz­
ne w okresie głodzenia, kiedy podaż glukozy z glukoneo­
genezy, uwalnianie aminokwasów z katabolizmu mięśni,
zahamowanie obwodowego wychwytu glukozy oraz sty­
mulacja lipolizy przyczyniają się do utrzym ania odpo­
wiednich dostaw glukozy do mózgu.
D. Działanie kataboliczne i antyanaboliczne
Mimo że glukokortykosteroidy stymulują syntezę RNA
i białek w wątrobie, wywierają również kataboliczny
i antyanaboliczny wpływ na tkankę limfatyczną, łączną.
793
mięśniową, lipidową oraz skórę. Glukokortykosteroidy
w stężeniach wyższych niż fizjologicznie występujące
powodują ubytek masy mięśniowej, jak również osłabie­
nie i ścieńczenie skóry. Ich kataboliczny i antyanabolicz­
ny wpływ na kości jest przyczyną osteoporozy w zespole
Cushinga i głównym ograniczeniem stosowania gluko­
kortykosteroidów w długotrwałej terapii, U dzieci glu­
kokortykosteroidy ham ują wzrost. Efektowi temu można
częściowo zapobiec poprzez podawanie horm onu wzro­
stu w dużych dawkach, ale jego stosowanie w tym przy­
padku u dzieci nie jest zalecane.
E. Działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne
Glukokortykosteroidy znacznie zmniejszają objawy za­
palenia. W ynika to z ich nasilonego działania na zagęsz­
czenie, rozmieszczenie i funkcjonowanie obwodowych
leukocytów, jak również hamującego wpływu na cytoki­
ny zapalne, chemokiny i inne m ediatory zapalenia. Za­
palenie, niezależnie od jego przyczyny, charakteryzuje
się wynaczynieniem i infiltracją leukocytów do choro­
bowo zmienionej tkanki. Działanie to odbywające się za
pośrednictwem wielu skomplikowanych interakcji krw i­
nek białych z cząsteczkami adhezyjnymi występującymi
na komórkach śródbłonka jest hamowane przez gluko­
kortykosteroidy. Po podaniu pojedynczej dawki gluko­
kortykosteroidów o krótkim czasie działania dochodzi
do wzrostu liczby neutrofili oraz spadku liczby lim fo­
cytów (T i B), monocytów, eozynofili i bazofili we krwi.
Zm iany te są m aksym alnie nasilone w 6. godzinie i za­
nikają w ciągu 24 godzin. Wzrost liczby neutrofili jest
wynikiem zarówno zwiększonego ich napływ u do krwi
ze szpiku kostnego, jak i zmniejszonej migracji poza na­
czynia krwionośne, co prowadzi do zmniejszenia liczby
komórek w miejscu zapalenia. Obniżenie liczby krążą­
cych limfocytów, monocytów, eozynofili i bazofili jest
przede wszystkim spowodowane ich przechodzeniem
z łożyska naczyniowego do tkanki limfatycznej.
Glukokortykosteroidy ham ują również funkcje m a­
krofagów tkankowych oraz innych komórek prezentu­
jących antygen. Zdolność tych komórek do reagowania
na antygeny i mitogeny jest zmniejszona. Szczególnie
widoczny jest wpływ na makrofagi; ograniczają one ich
zdolność do fagocytozy i zabijania m ikroorganizmów
oraz produkcji czynnika m artw icy guza a , interleu­
kiny 1 , m etaloproteinaz i aktywatora plazminogenu.
Zarówno makrofagi, jak i limfocyty produkują mniej
interleukiny 12 i interferonu y, ważnych induktorów ak­
tywności kom órek T H l i odporności komórkowej.
Oprócz wpływu na funkcję leukocytów, glukokor­
tykosteroidy modulują także reakcję zapalną poprzez
zmniejszenie wytwarzania prostaglandyn, leukotrienów
i czynników aktywujących płytki wynikających z akty­
wacji fosfolipazy A^, Ponadto glukokortykosteroidy ha­
mują ekspresję cyklooksygenazy 2, indukowalnej izofor­
my tego enzymu w komórkach zapalnych, zmniejszając
tym samym ilość enzym u dostępnego do produkcji pro­
staglandyn (patrz rozdz. 18 i 36).
Glukokortykosteroidy zastosowane bezpośrednio
na skórę powodują skurcz naczyń, prawdopodobnie po­
przez ham owanie degranulacji mastocytów. Ponadto
794
zmniejszają przepuszczalność naczyń włosowatych p o ­
przez redukcję stężenia uwalnianej z bazofili i komórek
tucznych histaminy.
Przeciwzapalne i im munosupresyjne działanie glu­
kokortykosteroidów w dużej mierze związane jest z dzia­
łaniam i opisanymi powyżej. U ludzi aktywacja układu
dopełniacza jest niezm ieniona, ale jego działanie jest
hamowane. W ytwarzanie przeciwciał może być obni­
żone przez zastosowanie dużych dawek steroidów, choć
um iarkowane dawki nie mają takiego działania (np.
20 mg/d prednizonu).
Przeciwzapalne i im munosupresyjne działanie tych
leków ma szerokie zastosowanie terapeutyczne, ale rów­
nież jest odpowiedzialne za niektóre z ich najpoważniej­
szych efektów niepożądanych (patrz tekst poniżej).
F. Inne działania
Glukokortykosteroidy mają znaczący wpływ na układ
nerwowy. Niedoczynność nadnerczy powoduje znaczne
spowolnienie rytm u alfa w elektroencefalogramie i może
wywołać depresję. W zrost stężenia glukokortykostero­
idów często powoduje zaburzenia zachowania u ludzi:
początkowo bezsenność i euforię, a następnie depresję.
Duże dawki glukokortykosteroidów mogą zwiększać ciś­
nienie wewnątrzczaszkowe (rzekomy guz mózgu).
Glukokortykosteroidy podawane przewlekle ham ują
wydzielanie przez przysadkę ACTH, horm onu wzrostu,
tyreotropowego oraz luteinizującego.
Duże dawki glukokortykosteroidów były związa­
ne z rozwojem w rzodu trawiennego, prawdopodobnie
poprzez ham owanie miejscowej odpowiedzi im m uno­
logicznej przeciwko Helicobacter pylori. Powodują one
również redystrybucję tkanki tłuszczowej w organizmie,
przy czym gromadzi się ona w jam ie brzusznej, na twa­
rzy, karku i okolicy nadobojczykowej, a ponadto anta­
gonizują działanie w itam iny D w zakresie w chłaniania
wapnia. Glukokortykosteroidy mają również znaczący
wpływ na układ krwiotwórczy. Poza wpływem na leu­
kocyty zwiększają liczbę płytek krw i i krw inek czerwo­
nych.
Niedobór kortyzolu powoduje niewydolność nerek
(szczególnie upośledza filtrację kłębuszkową), zaburza
wydzielanie wazopresyny i zmniejsza zdolność wydala­
nia wody.
Glukokortykosteroidy mają znaczący wpływ na roz­
wój płuc płodu. Stymulują one strukturalne i funkcjonal­
ne zm iany w płucach przed porodem, w tym produkcję
płucnego czynnika powierzchniowo czynnego niezbęd­
nego do oddychania powietrzem (surfaktantu).
SYN TETYCZN E
KO RTYKO STERO IDY
Glukokortykosteroidy stały się ważnymi środkam i sto­
sowanymi w leczeniu wielu zaburzeń zapalnych, im m u­
nologicznych, hematologicznych i innych. Stymuluje to
projektowanie wielu syntetycznych steroidów o działaniu
przeciwzapalnym i immunosupresyjnym.
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
Farmakokinetyka
A. Pocliodzenie
Steroidy stosowane w lecznictwie są zazwyczaj synte­
tyzowane z kwasu cholowego uzyskanego od bydła lub
steroidowych sapogenin pochodzących z roślin. Dalsze
modyfikacje tych steroidów doprowadziły do powsta­
nia dużej grupy steroidów syntetycznych o szczególnych
właściwościach i dużym znaczeniu farmakologicznym
oraz terapeutycznym (patrz tab. 39-1, ryc. 39-3).
B. W pływ budowy (ang. disposition)
M etabolizm naturalnie występujących horm onów nad­
nerczy został omówiony powyżej. Syntetyczne kortyko­
steroidy (tab, 39-1) są w większości przypadków szybko
i całkowicie wchłaniane po podaniu doustnym . Chociaż
są one transportow ane i metabolizowane w sposób p o ­
dobny do endogennych steroidów, występują pom iędzy
nim i istotne różnice.
Zm iany w cząsteczce glukokortykosteroidów wpływ a­
ją na ich powinowactwo do receptorów glukokortykoste-
roidowych i mineralokortykosteroidowych, jak również
na powinowactwo do białka wiążącego, na stabilność
łańcucha bocznego, szybkość eliminacji i produkty prze­
m iany materii. Halogenacja w pozycji 9, desaturacja wią­
zania Al-2 w pierścieniu A i metylacja w pozycji 2 lub 16
przedłuża okres półtrw ania o ponad 50%. Pochodne Al
są wydalane w postaci wolnej. W niektórych przypad­
kach podawany związek jest prolekiem, np. prednizon,
który w organizmie szybko ulega przekształceniu do ak­
tywnego produktu, prednizolonu,
Farmakodynamika
Działanie syntetycznych steroidów jest podobne do dzia­
łania kortyzolu (patrz powyżej). W iążą się one ze spe­
cyficznymi wewnątrzkomórkowymi białkam i recep­
torowym i i powodują takie same efekty, ale mają różne
proporcje działania glukokortykosteroidowego i m inera-
lokortykosteroidowego (tab. 39-1),
Farmakologia kliniczna
A. Diagnostyl<a I leczenie zaburzeń czynności
kory nadnerczy
1. Niewydolność kory nadnerczy
a. Przewlekła (choroba Addisona). Przewlekła niewy­
dolność kory nadnerczy charakteryzuje się osłabieniem,
zmęczeniem, utratą m asy ciała, niedociśnieniem, prze-
barwieniam i i brakiem możności utrzym ania glikemii
w okresie głodzenia. U chorych drobny bodziec bólowy,
uraz lub infekcja mogą być przyczyną ostrej niewydol­
ności nadnerczy ze wstrząsem krążeniowym , a nawet
śmiercią.
W pierwotnej niewydolności kory nadnerczy n a­
leży podawać codziennie około 20-30 mg hydrokor­
tyzonu, a w okresach stresu zwiększyć dawkę. Choć
Rozdział 39 » AdrenokortykostemidY i antagoniści adrenokortykosteroidów 795

TABELA 39-1. Niektóre naturalne i syntetyczne kortykosteroidy powszechnie stosowane do użytku

ogólnego
Działanie* Ekwiwalent
dawki
Lek Przeciwzapalne Miejscowe Retencja soli doustnej (mg) Dostępne postacie

Glukokortykosteroidy o działaniu krótkim do średnio długiego

Hydrokortyzon (kortyzol) 1 1 1 20 Doustna, do iniekcji,
miejscowa

Kortyzon 0,8 0 0,8 25 Doustna

Prednizon 4 0 0,3 5 Doustna

Prednizolon 5 4 0,3 5 Doustna, do iniekcji

Metyl prednizolon 5 5 0,25 4 Doustna, do iniekcji

Meprednizon^ 5 0 4 Doustna, do iniekcji

Glukokortykosteroidy o pośrednim czasie działania

Triamcynolon 5 53 0 4 Doustna, do iniekcji,

miejscowa

Parametazon^ 10 0 2 Doustna, do iniekcji

Fluprednizolon^ 15 7 0 1,5 Doustna

Glukokortykosteroidy o długim czasie działania

Betametazon 25-40 10 0 0,6 Doustna, do iniekcji,

miejscowa

Deksametazon 30 10 0 0,75 Doustna, do iniekcji,

miejscowa

Mineralokortykosteroidy
Fludrokortyzon 10 0 250 2 Doustna

Octan deoksykortykosteronu^ 0 0 20 Do iniekcji, granulki

' Siła w zględem hydrokortyzonu.

“ Niedostępne w U SA .
^ Acetonid triam cynolonu; do 100.

hydrokortyzon ma pewne właściwości m ineralokortyko­
steroidów, musi być zastosowana suplementacja horm o­
nu zatrzymującego odpowiednią ilość sodu, np. fludro-
kortyzonu. Syntetyczne, długo działające i pozbawione
aktywności mineralokortykosteroidowej glukokortyko­
steroidy nie powinny być podawane tym pacjentom,
b. Ostra. Przy podejrzeniu ostrej niewydolności nad­
nerczy należy natychm iast rozpocząć leczenie. Terapia
oprócz dużych dawek hydrokortyzonu podawanego p o ­
zajelitowo obejmuje korektę zaburzeń wodno-elektroli-
towych oraz leczenie czynników sprawczych.
W celu ustabilizowania stanu pacjenta podaje się do­
żylnie bursztynian sodu lub fosforanu hydrokortyzonu
w dawce 100 mg co 8 godzin. Następnie w ciągu 5 dni
dawka jest stopniowo zmniejszana do dawki podtrzym u­
jącej.
Podawanie horm onu zatrzymującego sód wzna­
wia się po redukcji całkowitej dawki hydrokortyzonu do
50 mg/d.
2. Niedoczynność i nadczynność kory nadnerczy
a. Wrodzony przerost nadnerczy. Ta grupa schorzeń
charakteryzuje się specyficznymi zaburzeniam i w syn­
tezie kortyzolu. W ciąży wysokiego ryzyka przed w ro­
dzonym przerostem nadnerczy płód może być chronio­
ny przez podawanie matce deksametazonu. Najczęstszą
wadą jest zmniejszenie lub brak aktywności P450c21
(2ip-hydroksylazy)*,
Jak pokazano na rycinie 39-1, zmniejszenie syntezy
kortyzolu prowadzi do wyrównawczego wzrostu wydzie-
* N azw y enzym ów nadnerczow ych biorących udział
w syntezie steroidów są następujące: P 4 5 0 cll (11-hydroksylaza).
P450C17 (17-hydroksylaza), P450c21 (21-hydroksylaza).
796
lania ACTH. Gruczoł przerasta i wytwarza wyjątkowo
duże ilości prekursorów, takich jak 17-hydroksyproge-
steron, które mogą zostać wykorzystane do syntezy an ­
drogenów, prowadząc do wirylizacji. M etabolizm tego
związku w wątrobie powoduje powstanie pregnanetrio-
lu, który w tym zaburzeniu jest wydalany w dużych ilo­
ściach z moczem i może być użyty w diagnostyce oraz
m onitorowaniu skuteczności leczenia glukokortykoste­
roidam i. Jednak najbardziej wiarygodną m etodą diagno­
styczną w wykrywaniu tego zaburzenia jest wzrost stęże­
nia 17-hydroksyprogesteronu we krw i w odpowiedzi na
stymulację ACTH.
Jeśli wada dotyczy 1 1 -hydroksylacji, w ytwarzane są
duże ilości deoksykortykosteroidu, a ponieważ steroid
ten m a aktywność mineralokortykosteroidową, obser­
wuje się nadciśnienie tętnicze z lub bez zasadowicy hi-
pokaliemicznej. Kiedy występuje defekt 17-hydroksylacji
w nadnerczach i gonadach, obecny jest również hipogo­
nadyzm. Jednak wzrost wytw arzania 11-deoksykorty-
kosteroidu powoduje wystąpienie objawów związanych
z nadm iarem mineralokortykosteroidów, takich jak nad­
ciśnienie tętnicze i hipokaliemia.
Noworodek z wrodzonym przerostem nadnerczy bę­
dący w stanie ostrej niewydolności nadnerczy powinien
być leczony, jak opisano powyżej, za pom ocą właściwych
roztworów elektrolitowych i podawanego dożylnie pre­
paratu hydrokortyzonu w dawkach jak w okresie stresu.
Gdy pacjent jest stabilny, rozpoczyna się podawanie
doustnie hydrokortyzonu w dwóch nierównych dawkach
podzielonych 12-18 mg/mVd (dwie trzecie rano, jedna
trzecia późnym popołudniem ). Dawka jest tak dostoso­
wana. aby umożliwić prawidłowy wzrost i dojrzewanie
kości oraz zapobiegać nadm iarowi androgenów. Stosuje
się również co drugi dzień leczenie prednizonem w celu
osiągnięcia większej supresji ACTH bez ham owania
wzrostu. Należy również podawać doustnie fludrokorty­
zon w dawce 0,05-0,2 m g/d wraz z dodatkiem soli w celu
utrzym ania prawidłowego ciśnienia krwi, aktywności
reninowej osocza oraz stężenia elektrolitów,
b. Zespół Custiinga. Zespół Cushinga jest zwykle w yni­
kiem obustronnego przerostu nadnerczy w tórnie do wy­
dzielającego ACTH gruczolaka przysadki (choroba C u­
shinga), ale czasami jest skutkiem guzów lub guzkowego
przerostu nadnerczy bądź ektopowej produkcji ACTH
przez inne nowotwory. Objawy są związane z przewle­
kłą obecnością nadm iaru glukokortykosteroidów. Gdy
glukokortykosteroidy wydzielane są w dużych stężeniach
i długotrwale, pojawiają się uderzające zm iany w wyglą­
dzie, takie jak zaokrąglona, opuchnięta tw arz i otyłość
centralna. Objawy spowodowane utratą białka są często
spotykane i obejmują zaniki mięśniowe; ścieńczenie, fio­
letowe rozstępy i wzmożone tworzenie siniaków na skó­
rze, słabe gojenie się ran oraz osteoporozę. Inne poważ­
ne zaburzenia dotyczą zm ian psychicznych, nadciśnienia
i cukrzycy. Schorzenie to jest leczone przez chirurgicz­
ne usunięcie guza produkującego ACTH lub kortyzol,
naświetlanie guza przysadki lub resekcję jednego bądź
obu nadnerczy. Pacjenci m uszą otrzym ać duże dawki
kortyzolu w trakcie i po zabiegu. W dniu zabiegu może
być podawany rozpuszczony hydrokortyzon w ciągłym
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
wlewie dożylnym w dawce do 300 mg. Dawkę należy p o ­
woli zmniejszyć do powszechnie stosowanej, ponieważ
gwałtowna redukcja dawki może wywołać objawy odsta­
wienia, w tym gorączkę i ból stawów. Jeśli została wyko­
nana adrenalektom ia, długotrw ała terapia jest podobna
jak w przypadku opisanego powyżej leczenia niewydol­
ności kory nadnerczy.
c. Pierwotnie uogólniony zespół odporności na glul(ol(or-
tykosteroidy (zespół Cłirousosa). To rzadkie, sporadycz­
ne lub rodzinne, genetyczne uwarunkowanie schorze­
nie, zazwyczaj spowodowane inaktywacją mutacji genu
kodującego receptor glukokortykosteroidowy. W celu
naprawy tej wady oś podwzgórze-przysadka-nadnercza
(hypothalamic-pituitary-adrenal ~ HPA) jest nadczynna
i produkuje w nadm iarze ACTH, co prowadzi do w zro­
stu stężenia krążącego kortyzolu oraz jego prekurso­
rów, takich jak kortykosteron i 1 1 -deoksykortykosteron
z aktywnością mineralokortykosteroidową, jak również
androgenów nadnerczowych. Może to prowadzić do
nadciśnienia tętniczego z lub bez zasadowicy hipokalie-
micznej i hiperandrogenizm u wyrażonego jako wiryli-
zacja i przedwczesne dojrzewanie płciowe u dzieci, trą­
dzik, nadm ierne owłosienie (hirsutyzm), łysienie typu
męskiego i zaburzenia miesiączkowania (głównie typu
oligo- lub brak miesiączki oraz obniżenie płodności)
u kobiet. Terapia tego zespołu polega na podaw aniu wy­
sokich dawek syntetycznych glukokortykosteroidów bez
aktywności mineralokortykosteroidowej, takich jak dek­
sametazon. Dawki dobiera się tak, aby znormalizować
produkcję kortyzolu, jego prekursorów i androgenów
nadnerczowych.
d. Aldosteronizm. Pierwotny aldosteronizm zwykle
wynika z nadm iernej produkcji aldosteronu przez g ru ­
czolaka nadnerczy. Jednak może on również być spowo­
dowany nieprawidłowym wydzielaniem przez rozroś­
nięte gruczoły lub nowotwór złośliwy. Obraz kliniczny
obejmuje nadciśnienie tętnicze, osłabienie oraz tężycz-
kę i związany jest z ciągłą utratą potasu przez nerki, co
prowadzi do hipokaliemii, zasadowicy i wzrostu stężenia
sodu we krwi. Zespół ten może być również spowodowa­
ny zaburzeniam i w biosyntezie steroidów w nadnerczach
i nadm iernym wydzielaniem deoksykortykosteronu,
kortykosteronu i 18-hydroksykortykosteronu, związków
0 aktywności mineralokortykosteroidów.
W przeciwieństwie do pacjentów z wtórnym aldo-
steronizmem (patrz tekst poniżej) chorzy ci mają niską
(tłumioną) aktywność osoczową reniny i stężenie angio­
tensyny II. Podczas leczenia fludrokortyzonem (0,2 mg
dwa razy dziennie doustnie przez 3 dni) lub deoksykor-
tykosteronem etylu (20 mg/d domięśniowo przez 3 dni,
niedostępny w USA) nie dochodzi do zatrzym ania sodu
1 znacznego zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Gdy
choroba m a łagodny przebieg, może nie zostać wykryta,
jeśli w badaniach przesiewowych będzie oceniane tylko
stężenie potasu we krwi. Jednak może zostać zdiagno-
zowana na podstawie wzrostu proporcji aldosteronu do
reniny we krwi. Pacjenci na ogół odczuwają poprawę już
podczas leczenia spironolaktonem , antagonistą receptora
aldosteronowego, co ma wartość zarówno diagnostycz­
ną, jak i terapeutyczną.
Rozdział 39 • Adrenokortykosteroidy i antagoniści adrenokortykosteroidów
3. Zastosowanie glukokortykosteroidów w celach diag­
nostycznych
Czasami konieczne jest tłum ienie produkcji ACTH
w celu identyfikacji źródła określonego horm onu lub
ustalenia, czy jego produkcja ma wpływ na wydzielanie
ACTH. W tych okolicznościach korzystne jest zasto­
sowanie bardzo silnej substancji, takiej jak deksameta­
zon, ponieważ pozwala ona na wykorzystanie mniejszej
dawki, zmniejszając tym samym prawdopodobieństwo
wprowadzenia w błąd podczas oceny stężeń hormonów
we krwi lub w moczu. Na przykład, jeżeli całkowite tłu ­
mienie uzyskuje się przez podanie 50 mg kortyzolu, stę­
żenie 17-hydroksykortykosteroidów w moczu wyniesie
15-18 mg/24 godz., ponieważ jedna trzecia podanej daw­
ki zostanie wydalona z moczem w postaci 17-hydrok-
sykortykosteroidów. Jeżeli zostanie użyty ekwiwalent
w dawce 1,5 m g deksametazonu, wydalanie z moczem
wyniesie tylko 0,5 mg/24 godz., a stężenie horm onu
we krw i będzie niskie.
Test ham ow ania deksam etazonem stosowany jest
w diagnostyce zespołu Cushinga i był również wykorzy­
stywany w psychiatrii w diagnostyce różnicowej stanów
depresyjnych. W teście przesiewowym 1 mg deksameta­
zonu podaje się doustnie o godzinie 23.00, a próbki krw i
pobiera się następnego ranka. U osób zdrowych stężenie
kortyzolu rano jest zwykle niższe niż 3 pg/dl, natomiast
w zespole Cushinga jest zwykle wyższe niż 5 ng/dl. Wy­
niki te mogą być zafałszowane u pacjenta z depresją, sta­
nam i lękowymi, chorobam i towarzyszącymi i innym i
stresowymi stanam i, a także u pacjenta, który przyjm u­
je lek nasilający katabolizm deksametazonu w wątrobie.
Aby odróżnić hiperkortyzolizm wywołany stanam i lę­
kowymi, depresją lub alkoholizmem (rzekomy zespół
Cushinga) od rzeczywistego zespołu Cushinga, przepro­
wadza się test złożony składający się z deksametazonu
(0,5 mg doustnie co 6 godzin przez 2 dni) i standardowe­
go testu CRH {corticotropin-rełeasing hormone-, horm on
uwalniający kortykotropinę) (1 m g/kg m.c. w szybkim
wlewie dożylnym 2 godziny po podaniu ostatniej dawki
deksametazonu).
U pacjentów z klinicznie rozpoznanym zespołem C u­
shinga, potwierdzonym wzrostem stężenia wolnego kor­
tyzolu w moczu, tłum ienie dużym i dawkami deksameta­
zonu pomaga odróżnić pacjentów z chorobą Cushinga od
tych z guzami kory nadnerczy produkującym i horm ony
lub zespołem ektopowego wydzielania ACTH. Deksame­
tazon podaje się w dawce 0,5 mg doustnie co 6 godzin
przez 2 dni, a następnie 2 mg doustnie co 6 godzin przez
2 dni, po czym ocenia się stężenie kortyzolu i jego m eta­
bolitów w moczu (test Liddlea) lub podaje się pojedynczą
dawkę 8 mg deksametazonu o godzinie 23.00, a stężenie
kortyzolu we krw i oznacza się o godzinie 8.00 rano na­
stępnego dnia. U pacjentów z chorobą Cushinga tłum ią­
ce działanie deksam etazonu zazwyczaj redukuje o 50%
stężenie hormonów. U osób, u których nie występuje tłu ­
mienie, stężenie ACTH będzie niskie w obecności guza
nadnerczy produkującego kortyzol i wysokie u pacjen­
tów z guzem ektopowo produkującym ACTH.
797
B. Kortykosteroidy I stymulacja dojrzewania płuc
u płodu
Dojrzewanie płuc u płodu reguluje kortyzol wydzielany
przez płód. Leczenie m atki dużym i dawkami glukokor­
tykosteroidów zmniejsza częstość występowania zespo­
łu zaburzeń oddychania u wcześniaków. W przypadku
zagrożenia przedwczesnym porodem przed 34. tygo­
dniem ciąży zazwyczaj podaje się domięśniowo beta­
m etazon w dawce 12 mg, a następnie dodatkową dawkę
12 mg 18-24 godzin później. Betametazon jest stosowany
z uwagi na mniejsze niż w przypadku kortyzolu wiąza­
nie z białkam i i metabolizm łożyskowy, co pozwala na
zwiększony transport przez łożysko do płodu.
C. Kortykosteroidy i scłiorzenia niezwiązane
z nadnerczami
Syntetyczne analogi kortyzolu są przydatne w leczeniu
zróżnicowanej grupy chorób niezwiązanej w żaden spo­
sób z zaburzeniam i czynności kory nadnerczy (tab. 39-2).
Przydatność kortykosteroidów w tych zaburzeniach zale­
ży od ich zdolności do powstrzym ania zapalenia i reak­
cji immunologicznych oraz zmiany funkcji leukocytów,
jak opisano wcześniej, jak również w rozdziale 55. Leki te
są stosowane w schorzeniach, w których odpowiedź za­
palna jest główną przyczyną objawów choroby. W przy­
padkach, w których reakcja zapalna lub odpowiedź
im munologiczna są ważne w kontrolowaniu procesu pa­
tologicznego, terapia kortykosteroidam i może być nie­
bezpieczna, lecz uzasadniona, aby zapobiec nieodwra­
calnym szkodom wywołanym reakcją zapalną, jeśli jest
stosowana w połączeniu ze specyficznym leczeniem pro­
cesu chorobowego.
Kortykosteroidy zazwyczaj nie są używane do lecze­
nia przyczynowego, ponieważ patologiczny proces może
rozwijać się, natom iast objawy kliniczne ulegają stłu­
mieniu. Dlatego też decyzja o przewlekłym stosowaniu
tych leków pow inna być podjęta z wielką ostrożnością
i tylko wtedy, gdy nasilenie choroby tłum aczy ich zasto­
sowanie i kiedy mniej niebezpieczne środki zostały już
wyczerpane.
Ogólnie powinno się kontrolować proces chorobowy
przy użyciu glukokortykosteroidów o średnim i średnio
długim czasie działania, takich jak prednizon i predni­
zolon (tab. 39-1), jak również po zastosowaniu wszyst­
kich dostępnych środków wspomagających utrzym anie
niskich dawek hormonów. Jeśli to możliwe, należy sto­
sować schemat leczenia „co drugi dzień” (patrz poniż­
szy tekst). Leczenie nie pow inno być nagle zredukowane
ani przerwane. Gdy przewiduje się długotrwałą terapię,
pom ocne jest wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klat­
ki piersiowej oraz próby tuberkulinowej, gdyż leczenie
glukokortykosteroidami może reaktywować drzemiącą
gruźlicę. Powinno się wziąć pod uwagę obecność cu­
krzycy, choroby wrzodowej, osteoporozy i zaburzeń psy­
chicznych, jak również ocenić czynność układu serco-
wo-naczyniowego.
Zapobieganie odrzucaniu przeszczepów jest bar­
dzo ważnym zastosowaniem glukokortykosteroidów.
Skuteczność tych leków opiera się na ich zdolności do
zmniejszania ekspresji antygenów w przeszczepionej
 CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
798

TABELA 39-2. Niektóre wskazania dotyczące stosowania glukokortykosteroidów w zaburzeniach pozanad-

nerczowych

Zaburzenie Przykłady

Reakcje alergiczne Obrzęk naczynioruchowy, astma, użądlenia pszczół, kontaktowe zapalenie skóry,
reakcje polekowe, alergiczny nieżyt nosa, choroba posurowicza, pokrzywka

Zaburzenia kolagenowo-naczyniowe Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, toczeń rumieniowaty układowy, mieszane

choroby tkanki łącznej, zapalenie wielomięśniowe, polimialgia reumatyczna, reuma­
toidalne zapalenie stawów, czasowe zapalenie tętnic

Choroby oczu Ostre zapalenie błony naczyniowej oka, alergiczne zapalenie spojówek, choroiditis,
zapalenie nerwu wzrokowego

Choroby przewodu pokarmowego
Zaburzenia hematologiczne
Ogólnoustrojowe zapalenie
Zakażenia ostre
Choroby zapalne jelit, celiakia, podostra martwica wątroby
Nabyta niedokrwistość hemolityczna, ostra plamica alergiczna, białaczka, chłoniak,
autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczna, samoistna plamica małopłytko-
wa, szpiczak mnogi
Zespół ostrej niewydolności oddechowej (trwałe leczenie umiarkowaną dawką
przyspiesza powrót do zdrowia i zmniejsza śmiertelność)
Zespół ostrej niewydolności oddechowej, posocznica

Stany zapalne kości i stawów Zapalenie stawów, zapalenie kaletki, zapalenie pochewki ścięgna
Zaburzenia neurologiczne Obrzęk mózgu (duże dawki deksametazonu podawane są pacjentom po operacji
mózgu, aby zminimalizować obrzęk mózgu w okresie pooperacyjnym), stwardnienie
rozsiane
Przeszczepy narządów Zapobieganie i leczenie odrzucenia (immunosupresja)
Choroby płuc Zachłystowe zapalenie płuc, astma oskrzelowa, zapobieganie zespołowi zaburzeń
oddychania u noworodka, sarkoidoza
Choroby nerek Zespół nerczycowy
Choroby skóry Atopowe zapalenie skóry, dermatozy, liszaj zwykły przewlekły (neurodermit ogra­
niczony), ziarniniak grzybiasty, pęcherzyca, łojotokowe zapalenie skóry, suchość
skóry
Choroby tarczycy Złośliwy wytrzeszcz, podostre zapalenie tarczycy
Różne Hiperkalcemia, choroba górska

tkance, opóźniania rewaskularyzacji oraz zaburzania
sensytyzacji cytotoksycznych limfocytów T i tworzenia
pierwotnych komórek wytwarzających przeciwciała.
Działania niepożądane
leczenia obserwuje się bezsenność, zmiany w zachowa­
niu (głównie hipom anię) oraz ostre wrzody trawienne.
Ostre zapalenie trzustki jest rzadkim , ale bardzo poważ­
nym działaniem niepożądanym glukokortykosteroidów
stosowanych w dużych dawkach.

Korzyści wynikające ze stosowania glukokortykostero­ A. Działania metaboliczne

idów znacznie się różnią. U każdego pacjenta zastosowa­
nie tych leków należy dokładnie rozważyć z uwagi na ich
powszechny wpływ na każdą część organizm u. Główne
działania niepożądane glukokortykosteroidów są wy­
nikiem ich horm onalnych wpływów, które prowadzą
do obrazu klinicznego jatrogennego zespołu Cushinga
(patrz dalej w tekście).
Gdy glukokortykosteroidy są stosowane przez krótki
okres (< 2 tygodni), to rzadko występują poważne dzia­
łania niepożądane, nawet przy dawkach um iarkowa­
nie dużych. Jednak niekiedy nawet już po kilku dniach
Większość pacjentów przyjmujących codziennie dawkę
100 mg hydrokortyzonu lub większą (lub syntetyczny ste­
roid w równoważnej dawce) przez okres dłuższy niż 2 ty­
godnie przechodzi szereg zmian, które nazwano jatro-
gennym zespołem Cushinga. Tempo rozwoju tych zmian
zależy od dawki i uwarunkowań genetycznych pacjenta.
Twarz zaokrągla się, staje się nalana, odkłada się na niej
tłuszcz i występuje obrzęk (twarz księżycowata). Podob­
nie tłuszcz m a tendencję do redystrybucji z kończyn do
tułowia, karku oraz dołu nadobojczykowego. Pojawia się
wzrost cienkiego owłosienia na twarzy, udach i tułowiu.
Rozdział 39 * Adrenokortyi<osteroidy i gntogofi/śd adrenokortykosteroidów
Steroidy mogą wywołać posteroidowy trądzik, a także
powodować bezsenność i nasilać apetyt. W leczeniu nie­
bezpiecznych lub zagrażających życiu chorób wystąpie­
nie tych działań niepożądanych nie wymaga przerwania
leczenia. Jednak leżące u podstaw tych objawów zmiany
metaboliczne mogą być bardzo poważne już w momencie
ich pojawienia się. Postępujący rozpad białek oraz skie­
rowanie am inokwasów do produkcji glukozy zwiększa
zapotrzebowanie na insulinę i w dłuższym czasie może
prowadzić do nadwagi; trzewnego odkładania się tkan­
ki tłuszczowej; miopatii i utraty masy mięśniowej, ścień-
czenia skóry z rozstępam i i zasinieniem; hiperglikemii,
a ostatecznie osteoporozy, cukrzycy i m artwicy aseptycz-
nej stawu biodrowego. Gojenie się ran w tej sytuacji jest
osłabione. Gdy wystąpi cukrzyca, leczona jest dietą i in­
suliną. Tacy pacjenci często stają się oporni na insulinę,
ale rzadko rozwija się u nich kwasica ketonowa. Ogóle
pacjenci leczeni kortykosteroidam i pow inni otrzymywać
dietę wysokobiałkową wzbogaconą w potas.
B. Inne powikłania
Do innych poważnych działań niepożądanych glukokor­
tykosteroidów należą wrzody trawienne i ich konsekwen­
cje. Objawy kliniczne związane z niektórym i chorobami,
zwłaszcza infekcjami bakteryjnym i i grzybiczymi, mogą
być maskowane przez kortykosteroidy, a pacjent musi być
uważnie monitorowany w celu uniknięcia poważnych
epizodów choroby przy stosowaniu dużych dawek. Przy­
padki ciężkiej m iopatii są częstsze u pacjentów leczonych
glukokortykosteroidami długo działającymi. Podawanie
tych leków związane było u niektórych pacjentów z nud­
nościami, zawrotam i głowy i utratą masy ciała. Można
temu zapobiec przez zmianę leku, zmniejszenie dawki,
a także wzrost spożycia potasu i białka.
Szczególnie u pacjentów przyjmujących bardzo duże
dawki kortykosteroidów może wystąpić hipom ania lub
ostra psychoza. Długotrwałe leczenie pośrednim i i długo
działającymi steroidam i jest związane z depresją i roz­
wojem zaćmy podtorebkowej tylnej. Zaleca się u tych
pacjentów okresową kontrolę psychiatryczną i badanie
za pomocą lampy szczelinowej. W zrost ciśnienia we­
wnątrzgałkowego jest często obserwowany i może być on
przyczyną rozwoju jaskry. Dochodzi również do powsta­
nia łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego. H ydro­
kortyzon lub jego odpowiednik w dawkach 45 mg/m^/d
i większych opóźnia wzrost u dzieci. Glukokortykostero­
idy o średnim , pośrednim i długim czasie działania mają
większą siłę tłum ienia wzrostu niż naturalny steroid
w równoważnych dawkach.
W stężeniu wyższym niż fizjologiczne steroidy, takie
jak kortyzon i hydrokortyzon, mogą oprócz działania
glukokortykosteroidowego wywierać działania minera-
lokortykosteroidowe, powodując retencję sodu i płynów
oraz utratę potasu. U pacjentów z prawidłową czynno­
ścią układu sercowo-naczyniowego oraz nerek prowadzi
to do zasadowicy hipokaliemiczno-hipochloremicznej
i ostatecznie do wzrostu ciśnienia krwi. U pacjentów
z hipoproteinem ią, chorobam i nerek lub wątroby mogą
również wystąpić obrzęki. U pacjentów z chorobam i
serca nawet niewielkiego stopnia retencja sodu może
799
prowadzić do niewydolności serca. Efekty te można zm i­
nimalizować, stosując syntetyczne steroidy niepowodu-
jące retencji sodu, ograniczając spożycie sodu w diecie
oraz wprowadzając rozsądną suplementację potasu.
C. Hamowanie kory nadnerczy
Gdy kortykosteroidy podawane są przez okres dłuższy
niż 2 tygodnie, mogą powodować ham owanie czynności
kory nadnerczy. Jeśli leczenie trw a od kilku tygodni do
kilku miesięcy, pacjent powinien otrzym ać odpowiednie
leczenie supłementacyjne w okresach mniejszego stresu
(dwukrotnie zwiększoną dawkę przez 24-48 godzin) lub
stresu ciężkiego (maksymalnie dziesięciokrotny wzrost
dawki przez 48-72 godzin), np. spowodowanego urazem
lub zabiegiem chirurgicznym . Jeśli dawka kortykostero­
idów ma być obniżona, należy to wykonać powoli. Jeśli
leczenie m a być zakończone, proces redukcji dawki p o ­
winien być dość powolny, gdy dawka osiągnie poziom
dawek suplementacyjnych. Powrót do prawidłowego
funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza
może potrwać 2-12 miesięcy, a stężenie kortyzolu może
odbiegać do norm y przez kolejne 6-9 miesięcy. Hamowa­
nie spowodowane glukokortykosteroidam i nie jest zwią­
zane z zaburzeniem funkcji przysadki, a leczenie ACTH
nie zmniejsza czasu potrzebnego do przywrócenia pra­
widłowej funkcji.
Jeśli dawka jest zmniejszona zbyt szybko u pacjentów
przyjmujących glukokortykosteroidy z powodu pewnej
choroby, objawy choroby mogą pojawić się ponownie
lub nawet być bardziej nasilone. Jednak objawy mogą
również wystąpić u pacjentów bez choroby podstawowej
(np. u osób z chorobą Cushinga leczonych operacyjnie)
w przypadku szybkiej redukcji stężenia kortykostero­
idów. Objawy te obejmują: brak apetytu, nudności i wy­
mioty, utratę m asy ciała, ospałość, bóle głowy, gorączkę,
ból stawów i mięśni, jak również i podciśnienie ortosta­
tyczne. Chociaż wiele z tych objawów może odzwiercie­
dlać prawdziwy niedobór glukokortykosteroidów, mogą
one również wystąpić w obecności prawidłowych lub na­
wet podwyższonych stężeń kortyzolu we krwi, sugerując
uzależnienie od glukokortykosteroidów.
Przeciwwskazania i ostrzeżenia
A. Specjalne środki ostrożności
Pacjenci przyjmujący glukokortykosteroidy powinni
uważnie monitorować rozwój hiperglikemii, glikozurii,
retencji sodu z obrzękami lub nadciśnienia, hipokaliemii,
wrzodu trawiennego, osteoporozy i ukrytych infekcji.
Dawka pow inna być dobrana na możliwie najniższym
poziomie, a gdy uzyskane zostaną zadowalające wyniki
leczenia, należy stosować przerywane podawanie (np. co
drugi dzień). Nawet pacjenci otrzymujący stosunkowo
niskie dawki kortykosteroidów mogą wymagać leczenia
uzupełniającego w chwilach stresu, np. przed zabiegiem
chirurgicznym lub po wystąpieniu innej choroby czy
wypadku.
800
B. Przeciwwskazania
G lukokortykosteroidy należy stosować z dużą ostrożno­
ścią u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka, chorobą
serca łub nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością ser­
ca, niektórym i chorobam i zakaźnymi, takim i jak ospa
wietrzna i gruźlica, psychozami, cukrzycą, osteoporozą
czy jaskrą.
Wybór leków i harmonogram dawkowania
Preparaty glukokortykosteroidów różnią się pod wzglę­
dem działania przeciwzapalnego i efektu m ineralokor-
tykosteroidowego, czasu działania, kosztów oraz dawko­
wania (tab. 39-1), dlatego też te czynniki także pow inny
być brane pod uwagę przy wyborze leku.
A. A CTH w porównaniu ze steroidami kory
nadnerczy
U pacjentów z prawidłową funkcją nadnerczy ACTH był
używany w przeszłości do indukcji endogennej produk­
cji kortyzolu i osiągnięcia podobnego efektu. Jednakże
obecnie, z wyjątkiem sytuacji gdy wskazany jest wzrost
stężenia androgenów, zaprzestano stosowania ACTH
jako środka terapeutycznego. Przypadki, w których
ACTH m iał być bardziej skuteczny niż glukokortykoste­
roidy, prawdopodobnie spowodowane były podawaniem
mniejszych stężeń kortykosteroidów niż powstałych pod
wpływem ACTH.
B. Dawkowanie
Przy ustalaniu schematu dawkowania lekarz musi brać
pod uwagę stopień nasilenia objawów chorobowych, ilość
leku, która może być niezbędna do uzyskania pożądane­
go efektu oraz czas trw ania terapii. W niektórych cho­
robach ilość leku wym agana do utrzym ania pożądanego
efektu terapeutycznego jest mniejsza od dawki potrzeb­
nej do uzyskania początkowego efektu, a najniższa m oż­
liwa dawka konieczna do uzyskania pożądanego efektu
powinna być określona przez stopniowe obniżanie dawki
aż do wystąpienia niewielkiego wzrostu objawów choro­
bowych.
Gdy konieczne jest utrzym anie stale podwyższo­
nego stężenia kortykosteroidów we krw i w celu ham o­
wania uwalniania ACTH, wym agane jest stosowanie
wolno wchłaniających się, pozajelitowych preparatów
lub małych dawek doustnych preparatów podawanych
w krótkich odstępach czasu. O dw rotna sytuacja wy­
stępuje w odniesieniu do stosowania kortykosteroidów
w leczeniu schorzeń zapalnych i alergicznych. W tym
przypadku ta sama całkowita ilość leku podana w kil­
ku dawkach może być bardziej skuteczna niż stosowana
w wielu mniejszych dawkach lub w wolno wchłaniającej
się formie podanej pozajelitowo.
Ciężkie schorzenia autoim munologiczne obejmujące
najważniejsze narządy pow inny być traktow ane agre­
sywnie, a stosowanie małych dawek jest równie niebez­
pieczne jak podawanie zbyt dużych. W celu zm inim ali­
zowania odkładania się kompleksów im munologicznych
oraz napływu leukocytów i makrofagów jest w ym a­
gany na początku 1 m g/kg/d prednizonu w dawkach
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormor)alnego
podzielonych. Dawka ta jest utrzym ywana aż do ustąpie­
nia poważnych objawów chorobowych. Następnie może
być ona stopniowo zmniejszana.
Kiedy duże dawki są wymagane przez dłuższy czas,
po uzyskaniu kontroli nad postępem choroby można
próbować podawanie związku co drugi dzień. W tym
sposobie dawkowania bardzo duże ilości (np. 100 mg
prednizonu) czasami mogą być podawane, a mimo to
działania niepożądane będą mniej zaznaczone ze wzglę­
du na okres ochronny pom iędzy kolejnymi dawkami.
Przejścia do schematu co drugi dzień m ożna dokonać po
uzyskaniu kontroli stanu chorobowego. Powinno to być
realizowane stopniowo i z wykorzystaniem dodatkowych
środków wspomagających pom iędzy dawkami.
Gdy lek ma być stosowany w dużych dawkach, wska­
zane jest wybranie średnio lub pośrednio długo dzia­
łającego syntetycznego steroidu z niewielkim efektem
mineralokortykosteroidowym. Jeśli to możliwe, należy
podawać go w pojedynczej dawce rano.
C. Szczególne formy dawkowania
Miejscowe leczenie steroidam i chorób skóry, formami
okulistycznymi chorób oczu, iniekcjami śródstawowymi
chorób stawów, postaciami wziewnymi astm y oraz lewa­
tywą z hydrokortyzonu wrzodziejącego zapalenia jelita
grubego zapewnia możliwość dostarczania dużych ilości
steroidów do chorej tkanki przy zmniejszonym działaniu
ogólnoustrojowym.
Dipropionian beklom etazonu oraz kilka innych glu­
kokortykosteroidów, głównie budezonid, flunizolid i fu-
roinian m om etazonu, podawanych w postaci aerozolu,
okazały się niezwykle użyteczne w leczeniu astm y (patrz
rozdz. 20).
Dipropionian beklometazonu, acetonid triam cynolo­
nu, budezonid, flunizolid i furoinian m om etazonu są d o ­
stępne jako aerozole donosowe do miejscowego leczenia
alergicznego nieżytu nosa. Są one skuteczne w dawkach
(jedna lub dwie aplikacje jeden, dwa łub trzy razy dzien­
nie), przy których u większości chorych stężenia we krwi
są zbyt niskie, aby zaburzyć czynność nadnerczy lub wy­
wrzeć jakiekolwiek inne ogólnoustrojowe działania.
Kortykosteroidy wchodzące w skład maści, kremów,
płynów i aerozoli są szeroko stosowane w dermatologii.
Preparaty te zostały omówione bardziej szczegółowo
w rozdziale 61.
Mineralokortykosteroidy
(aldosteron, deoksykortykosteron,
fludrokortyzon)
Najważniejszym m ineralokortykosteroidem u ludzi jest
aldosteron. Jednak powstają również i są uwalniane małe
ilości DOC (deoksykortykosteronu). Chociaż jego stęże­
nie jest zwykle nieistotne, DOC m iał pewne znaczenie
terapeutyczne w przeszłości. Jego efekty działania i m e­
tabolizm są jakościowo podobne do opisanego poniżej
aldosteronu.
Rozdział 39 • Adrenokortykosteroidy i antagoniści adrenokortykosteroidów
Fludrokortyzon, syntetyczny kortykosteroid, jest naj­
częściej przepisywanym horm onem zatrzymującym sód
w organizmie.
Aldosteron
Aldosteron jest syntetyzowany głównie w warstwie kłęb-
kowatej kory nadnerczy. Jego strukturę i syntezę przed­
stawiono na rycinie 39-1.
Szybkość wydzielania aldosteronu jest regulowana
kilkom a czynnikam i. ACTH powoduje um iarkowane
pobudzenie jego wydzielania, ale efekt ten nie utrzym u­
je się dłużej niż kilka dni u zdrowych osób. Chociaż al­
dosteron w porównaniu z kortyzolem m a przynajmniej
jedną trzecią siły ham owania wydzielania ACTH, ilości
aldosteronu produkowane przez korę nadnerczy oraz
jego stężenie we krwi są niewystarczające, aby w znaczą­
cy sposób zahamować zwrotne wydzielanie ACTH.
W przypadku braku ACTH wydzielanie aldosteronu
spada do około połowy fizjologicznego stężenia, wska­
zując, że inne czynniki, np. angiotensyna, są w stanie
utrzym ać, a być może nawet regulować jego wydzielanie
(patrz rozdz. 17). Niezależne różnice w wydzielaniu m ię­
dzy kortyzolem i aldosteronem można również wykazać
za pomocą zm ian w układzie nerwowym, np. odmóż-
dżenie zmniejsza wydzielanie kortyzolu, jednocześnie
zwiększając wydzielanie aldosteronu.
A. Efekty fizjologiczne i farmakologiczne
Aldosteron i inne steroidy z aktywnością m ineralokor­
tykosteroidową nasilają wchłanianie zwrotne sodu w dy­
stalnej części kanalika krętego oraz w kanalikach zbior­
czych w korze nerki, jak również zwiększają wydalanie
jonów potasowych i wodorowych. Zwiększają również
resorpcję sodu w gruczołach potowych i ślinowych, bło­
nie śluzowej żołądka oraz w ogóle transport sodu przez
błony komórkowe. Nadm ierna produkcja aldosteronu
przez guzy lub przedawkowanie syntetycznych m inera­
lokortykosteroidów prowadzi do hipokaliemii i zasado­
wicy metabolicznej, wzrostu objętości osocza oraz nad­
ciśnienia tętniczego.
M ineralokortykosteroidy działają poprzez receptory
mineralokortykosteroidowe zlokalizowane w cytopla­
zmie komórek docelowych, szczególnie komórek dystal-
nych części kanalika krętego oraz kanalików zbiorczych
w nerkach. Kompleks lek-receptor aktywuje wiele działań
podobnych do tych opisanych powyżej dla glukokorty­
kosteroidów i zilustrowanych na rycinie 39-4. Interesują­
ce jest, że receptor ten wykazuje takie samo powinowac­
two do kortyzolu, który jest obecny w znacznie wyższym
stężeniu w płynie pozakomórkowym. Swoistość dla
mineralokortykosteroidów w nerkach, przynajmniej
częściowo, zapewnia obecność enzymu dehydrogenazy
lip-hydroksysteroidowej typu 2, która przekształca kor­
tyzol do kortyzonu. Ten ostatni związek wykazuje niskie
powinowactwo do receptora i ma niewielką aktywność
mineralokortykosteroidową i glukokortykosteroidową.
Głównym skutkiem aktywacji receptora aldosteronowe­
go jest wzrost ekspresji Na+/K+-ATPazy i nabłonkowego
kanału sodowego {epithelial sodium channel - ENaC).
801
B. Metabolim
Aldosteron wydzielany jest w stężeniu 100-200 (ig/d
u osób z um iarkowanym spożyciem soli. Stężenie u męż­
czyzn (w okresie odpoczynku w pozycji leżącej) wy­
nosi około 0,007 |ig/dl. Okres półtrw ania aldosteronu
wstrzykniętego w bolusie wynosi 15-20 m inut, nie wiąże
się on silnie z białkam i osocza.
Metabolizm aldosteronu jest podobny do metaboliz­
mu kortyzolu, około 50 ng/24 godz. pojawia się w moczu
w postaci sprzężonej jako tetrahydroaldosteron. Około
5-15 |ig/24 godz. wydalane jest w postaci wolnej lub jako
3 -oksoglukuronid.
Deoksykortykosteron (DOC)
DOC, będący również prekursorem aldosteronu (patrz
ryc. 39-1), w w arunkach fizjologicznych jest zazwyczaj
wydzielany w ilości około 200 |ig/d. Jego okres półtrw a­
nia po podaniu donaczyniowym wynosi około 70 m i­
nut, a przewidywane stężenie we krw i w przybliże­
niu 0,03 [ig/dl. Kontrola jego wydzielania różni się od
kontroli aldosteronu tym , że wydzielanie DOC jest głów­
nie kontrolowane przez ACTH. Chociaż odpowiedź na
ACTH jest wzmocniona przez ograniczenie sodu w die­
cie, dieta niskosodowa nie zwiększa wydzielania DOC.
Wydzielanie DOC może znacząco wzrosnąć w stanach
patologicznych, takich jak rak kory nadnerczy i w ro­
dzony przerost nadnerczy z ograniczoną aktywnością
P450cll lub P450C17.
Fludrokortyzon
Związek ten to silny steroid o działaniu zarówno glu-
kokortykosteroidowym, jak i m ineralokortykosteroido­
wym; jest najczęściej stosowanym m ineralokortykostero­
idem. Doustne dawki 0,1 mg podawane dwa do siedmiu
razy w tygodniu silnie zatrzym ują sód i są wykorzysty­
wane w leczeniu niewydolności kory nadnerczy związa­
nej z niedoborem mineralokortykosteroidów. Dawki te
są zbyt małe, by mieć działanie przeciwzapalne lub ha­
mować wzrost.
Androgeny nadnerczowe
Kora nadnerczy wydziela DHEA w dużym stężeniu
oraz androstendion i testosteron w mniejszym stężeniu.
Chociaż te androgeny są uznawane za przyczynę fizjo­
logicznego procesu dojrzewania, same nie są w stanie
stymulować ani podtrzym ywać zm ian pokwitania u lu­
dzi, zależnych głównie od androgenów. Ostatnie bada­
nia wskazują, że DHEA i jego siarczan mogą pełnić inne
ważne fizjologiczne funkcje. Jeśli teoria ta jest praw idło­
wa, ich działanie jest prawdopodobnie związane z obwo­
dową konwersją DHEA do silniejszych androgenów i es­
trogenów oraz interakcji z receptorami androgenowymi
i estrogenowymi. Dodatkowe efekty mogą wynikać z in­
terakcji z receptorami GABA^ i glutaminergicznymi
w mózgu, jak również z jądrowym receptorem zlokalizo­
wanym w kilku miejscach w ośrodkowym i obwodowym
802
"A
C2H5
Aminoglutetymld
CH3 C — N
Ketokonazol
RYCINA 39-5. Wybrani antagoniści nadnerczy. Z powodu działań niepożądanych niel<tóre z tych związl<ów nie są już dostępne w USA.
układzie nerwowym. Zastosowanie lecznicze DHEA
u ludzi zostało zbadane, ale wcześniej substancja ta była
bezkrytycznie i z entuzjazmem przyjmowana przez oso­
by stosujące doping w sporcie oraz nadużywające wita­
m in i suplementów diety.
Niedawno opublikowano wyniki kontrolowanego
placebo badania DHEA u chorych z toczniem rum ienio­
watym układowym, jak również badania oceniającego
wpływ suplementacji DHEA u kobiet z niewydolnością
nadnerczy. W obu badaniach zaobserwowano niewiel­
ki korzystny efekt działania. W pierwszym odnotowa­
no znaczną poprawę choroby podstawowej, natom iast
w drugim wyraźną poprawę jakości życia. W obu tych
sytuacjach obserwowane zmiany mogą wynikać z andro-
gennego i estrogenowego działania DHEA.
■ Antagoniści hormonów
kory nadnerczy
Inhibitory syntezy i antagoniści
glukokortykosteroidów
Inhibitory syntezy steroidów działają na kilku różnych
etapach biosyntezy oraz na poziomie receptorowym jako
antagoniści, hamując receptor glukokortykosteroidowy.
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
Metyrapon
Cl
I
O CHg
OCH2-
Aminoglutetymid
A m inoglutetym ld (ryc. 39-5) blokuje przem ianę cho­
lesterolu do pregnenolonu (patrz ryc. 39-1) i powoduje
zmniejszenie syntezy wszystkich steroidów horm onal­
nie czynnych. Jest on stosowany w połączeniu z deksa­
m etazonem lub hydrokortyzonem w celu zmniejszenia
lub wyeliminowania produkcji estrogenów u pacjentów
z rakiem piersi. W dawce 1 g/d jest dobrze tolerowany,
jednak przy wyższych dawkach częste działania niepo­
żądane to senność i wysypka skórna. Stosowanie am ino-
glutetym idu u pacjentów z rakiem piersi zostało wyparte
przez tamoksyfen lub przez inną klasę leków zaliczanych
do inhibitorów arom atazy (patrz rozdz. 40 i 54). A m ino­
glutetymid może być używany w połączeniu z m etyrapo-
nem lub ketokonazolem w celu zmniejszenia wydzielania
steroidów u chorych z zespołem Cushinga z powodu raka
kory nadnerczy, którzy nie reagują na m itotan.
Am inoglutetym id także pozornie zwiększa klirens
niektórych steroidów. W ykazano nasilenie metabolizmu
deksametazonu prowadzące do skrócenia jego okresu
półtrw ania z 4-5 godzin do 2 godzin.
Ketokonazol
Ketokonazol, pochodna imidazolu o działaniu przeciw-
grzybiczym (patrz rozdz. 48), jest silnym i raczej niese­
lektywnym inhibitorem syntezy steroidów nadnerczy
i gonad. Związek ten hamuje odcinanie łańcucha bocz­
nego cholesterolu, aktywność P450cl7, C17,20-liazy,
dehydrogenazy Sp-hydroksysteroidowej oraz enzy­
mów P450cll niezbędnych do syntezy horm onów
Rozdziat 39 • Adrenokortykosteroidy i antagoniści adrenokortykosteroidów
steroidowych. Czułość P450 na ten związek w tkankach
ssaków jest znacznie niższa niż potrzebna do leczenia za­
każeń grzybiczych, dlatego też jego hamujący wpływ na
biosyntezę steroidów jest obserwowany tylko po zastoso­
waniu dużych dawek.
Ketokonazol jest stosowany do leczenia pacjentów
z zespołem Cushinga mającym różne przyczyny. Dawki
200-1200 mg/d powodowały obniżenie stężenia horm o­
nów i poprawę kliniczną u niektórych chorych. Lek ten
wykazuje działanie hepatotoksyczne i dlatego też nale­
ży rozpocząć leczenie od 200 m g/d i powoli co 2-3 dni
zwiększać dawkę o 200 mg/d, aż do całkowitej dawki do­
bowej wynoszącej 1000 mg.
Metyrapon
M etyrapon (ryc. 39-5) jest stosunkowo selektywnym
inhibitorem 1 1 -hydroksylacji steroidów zakłócającym
syntezę kortyzolu i kortykosteronu. Przy prawidłowej
funkcji przysadki mózgowej występuje kompensacyjny
wzrost uwalniania ACTH z przysadki oraz 11-deoksy-
kortyzolu z nadnerczy. Odpowiedź ta jest m iarą zdol­
ności przedniego płata przysadki do produkcji ACTH
i znalazła zastosowanie jako test diagnostyczny. Chociaż
toksyczność m etyraponu jest znacznie niższa niż mitota-
nu (patrz tekst poniżej), lek ten może powodować przej­
ściowe zawroty głowy oraz zaburzenia żołądkowo-jelito­
we. Lek ten nie jest szeroko stosowany w leczeniu zespołu
Cushinga. Jednak w dawce od 0,25 g dwa razy dziennie
do 1 g cztery razy dziennie m etyrapon może zmniejszać
produkcję kortyzolu do fizjologicznego stężenia u nie­
których pacjentów z endogennym zespołem Cushinga.
Tak więc może to być lek przydatny w leczeniu ciężkich
objawów wynikających z nadm iaru kortyzolu podczas
poszukiwania przyczyny tego stanu lub w połączeniu
z napromieniowaniem bądź leczeniem chirurgicznym.
M etyrapon jest jedynym lekiem hamującym nadnercza,
który może być podawany kobietom ciężarnym z zespo­
łem Cushinga. Głównym działaniem niepożądanym jest
retencja sodu i wody oraz hirsutyzm wynikający z prze-
kierowania prekursora (ll-deoksykortyzolu) na syntezę
DOC i androgenów.
M etyrapon jest powszechnie stosowany w testach
czynnościowych kory nadnerczy. Przed i po podaniu
związku mierzone jest stężenie we krwi 1 1 -deoksykorty-
zolu oraz 17-hydroksykortykosteroidów w moczu. Zwy­
kle następuje dw ukrotny lub większy wzrost wydalania
17-hydroksykortykosteroidów z moczem. Często stosu­
je się sześć dawek po 300-500 mg co 4 godziny, a mocz
zbiera się dzień przed i dzień po zastosowaniu leku.
U chorych z zespołem Cushinga prawidłowa reakcja na
m etyrapon wskazuje na to, iż wzrost stężenia kortyzolu
nie jest spowodowany obecnością gruczolaka bądź raka
wydzielającego kortyzol, ponieważ czynność wydzielni-
cza tych guzów powoduje supresję ACTH i atrofię nie­
zmienionej kory nadnerczy.
Funkcja przysadki może być również badana przez
podanie doustne m etyraponu w dawce 2-3 g o północy
i pom iar stężenia ACTH lub 1 1 -deoksykortyzolu we krwi
o godzinie 8.00 rano albo porównanie wydalania
803
17-hydroksykortykosteroidów w moczu w ciągu 24 go­
dzin przed i po podaniu leku. U pacjentów z podejrze­
niem lub rozpoznaniem uszkodzeń przysadki mózgowej
procedura ta pozwala na ocenę zdolności przysadki m ó­
zgowej do produkcji ACTH. M etyrapon został wycofany
z rynku w USA, ale jest dostępny do stosowania w wy­
branych przypadkach.
Triiostan
Trilostan jest inhibitorem dehydrogenazy 3p-17-hydro-
ksysteroidowej zaburzającym syntezę horm onów kory
nadnerczy i gonad porównywalnie do aminoglutetymi-
du. Działania niepożądane występujące w trakcie tera­
pii dotyczą przede wszystkim przewodu pokarmowego;
występują u około 50% pacjentów stosujących trilostan
i aminoglutetymid. Nie stwierdzono oporności krzyżo­
wej ani krzyżowego występowania działań niepożąda­
nych między tym i związkami. Trilostan nie jest dostęp­
ny w USA.
Abirateron
Abirateron jest najnowszym inhibitorem syntezy stero­
idów wprowadzonym do badań klinicznych. Hamuje on
17a-hydroksylazę (P450cl7) i 17,20-liazę (ryc. 39-1) oraz
zmniejsza syntezę kortyzolu i innych steroidów wytwa­
rzanych przez nadnercza i gonady. Po jego zastosowaniu
obserwuje się kompensacyjny wzrost wydzielania ACTH
i aldosteronu, ale można temu zapobiec przez równoczes­
ne podanie deksametazonu. Abirateron jest doustnym
steroidowym prolekiem stosowanym w leczeniu raka
gruczołu krokowego.
Mifepriston (RU-486)
Poszukiwania antagonisty receptora glukokortykoste­
roidowego zakończyły się pod koniec 1980 roku, kiedy
to odkryto podstawiony aminofenylem w pozycji lip ,
19-norsteroid oznaczony początkowo RU-486, a póź­
niej nazwany mifepristonem. W odróżnieniu od inhibi­
torów enzymu omówionych wcześniej, m ifepriston jest
farmakologicznym antagonistą receptora steroidowego.
Związek ten wykazuje silne działanie przeciwprogesta-
genne i początkowo został zaproponowany jako środek
antykoncepcyjny i przeciwciążowy. Wysokie dawki mi-
fepristonu wywierają działanie przeciwglukokortyko-
steroidowe poprzez blokowanie receptora glukokorty­
kosteroidowego, a ponieważ mifepriston wiąże się z nim
z dużym powinowactwem, powodując 1 ) stabilizację
kompleksu hsp-receptor glukokortykosteroidowy i ha­
mowanie dysocjacji receptora glukokortykosteroidowego
związanego z RU-486 od białek opiekuńczych hsp, a tak­
że 2) zm ianę interakcji receptora glukokortykosteroido­
wego z regulatoram i, stwarzając sprzyjające w arunki
tworzenia transkrypcyjnie nieaktywnych kompleksów
w jądrze komórkowym. Efektem jest zahamowanie akty­
wacji receptora glukokortykosteroidowego.
Średni okres półtrw ania mifepristonu wynosi 20
godzin. Jest on dłuższy od okresu półtrw ania wielu

804
naturalnych i syntetycznych agonistów glukokortykoste­
roidów (okres półtrw ania deksametazonu to 4-5 godzin).
Mniej niż 1% dobowej dawki jest wydalane z moczem,
co wskazuje na niewielką rolę nerek w procesie wydala­
nia tego związku. Długi okres półtrw ania mifepristonu
wynika ze znacznego i silnego wiązania z białkam i krwi.
Mniej niż 5% związku występuje w postaci wolnej, co
potwierdza analiza krw i za pomocą dializy równowa­
gowej. M ifepriston może wiązać się z album inam i oraz
kwaśną a,-glikoproteiną, ale nie wykazuje powinowac­
twa do CBG.
U ludzi mifepriston powoduje uogólnioną oporność
na glukokortykosteroidy. Podawany doustnie u kilku pa­
cjentów z zespołem Cushinga spowodowanym ektopo­
wym wydzielaniem ACTH lub rakiem kory nadnerczy,
był w stanie odwrócić cushingoidalny fenotyp, wyeli­
minować nietolerancję węglowodanów, znormalizować
ciśnienie krwi, poprawić supresję horm onalną tarczycy
i gonad, a także złagodzić psychologiczne następstwa
hiperkortyzolemii u tych pacjentów. Obecnie m ifepri­
ston może być zalecany dla pacjentów nieoperacyjnych
z ektopowym wydzielaniem ACTH lub rakiem nadner­
czy, którzy przestali reagować na inne postępowania
terapeutyczne. Jego farmakologia i zastosowanie u kobiet
jako antagonisty progesteronu zostały omówione w roz­
dziale 40.
Mitotan
M itotan (ryc. 39-5) to lek związany z klasą DDT insekty­
cydów, wykazujący nieselektywne, cytotoksyczne działa­
nie na korę nadnerczy u psów i, w m niejszym stopniu,
u ludzi. Lek podaje się doustnie w dawkach podzielonych
do 12 g dziennie. U jednej trzeciej chorych z rakiem nad­
nerczy obserwuje się zmniejszenie masy guza. U 80% pa­
cjentów działania niepożądane są wystarczająco poważ­
ne, aby skłonić do zmniejszenia dawki; należą do nich
biegunka, nudności, wymioty, depresja, senność i wy­
sypki skórne. Lek został wycofany z rynku w USA, ale
może być stosowany w wybranych przypadkach.
Antagoniści
mineralokortyliosteroidów
op ró cz leków zaburzających syntezę aldosteronu (patrz
powyżej) istnieją steroidy, które konkurują z aldostero­
nem o dostęp do jego receptora i ham ują jego działanie
na obwodzie. Progesteron jest um iarkowanie aktywnym
związkiem w tym zakresie.
S pironolakton jest 7a-acetylotiospironolaktonem .
Jego początek działania jest powolny, a efekty utrzym ują
się przez 2-3 dni po przerwaniu leczenia. Stosowany jest
on w leczeniu pierwotnego aldosteronizm u w dawkach
50-100 mg/d. Lek ten odwraca wiele objawów aldostero­
nizmu. W przeszłości był przydatny w ustalaniu rozpo­
znania u niektórych pacjentów oraz w łagodzeniu obja­
wów w przypadku odroczenia leczenia chirurgicznego.
________________ CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
W przypadku zastosowania diagnostycznego w celu wy­
krycia aldosteronizmu u pacjentów z hipokaliem ią i n ad­
ciśnieniem tętniczym dawki 400-500 m g/d przez 4-8 dni,
przy odpowiednim spożyciu sodu i potasu, przywracają
stężenie potasu do wartości prawidłowych. Spironolak­
ton jest również przydatny w przygotowaniu tych cho­
rych do leczenia operacyjnego. Dawki 300-400 mg/d
podawane przez 2 tygodnie mogą zmniejszyć częstość
występowania zaburzeń rytm u serca.
T=o
' S — C — CHg
Spironolakton
Spironolakton jest również antagonistą androgenów
1 dlatego też jest czasami stosowany w leczeniu hirsu-
tyzm u u kobiet. W dawkach 50-200 mg/d powoduje
zmniejszenie gęstości, średnicy i tem pa wzrostu owło­
sienia twarzy u pacjentek z idiopatycznym hirsutyzm em
lub hirsutyzm em w tórnym spowodowanym nadm iarem
androgenów. Efekt m ożna zazwyczaj zaobserwować po
2 miesiącach terapii, m aksym alne działanie występuje
po około 6 miesiącach.
Spironolakton jako środek m oczopędny został om ó­
wiony w rozdziale 15. W niewydolności serca lek ten
przynosi więcej korzyści, niż wynikałoby to z jego sam e­
go działania m oczopędnego (patrz rozdz. 13). Działania
niepożądane zgłaszane po terapii spironolaktonem obej­
mują hiperkaliemię, zaburzenia rytm u serca, zaburzenia
miesiączkowania, ginekomastię, uspokojenie, bóle głowy,
zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz wysypki skórne.
Eplerenon to inny antagonista aldosteronu, zare­
jestrowany do leczenia nadciśnienia tętniczego (patrz
rozdz. 11 i 15). Podobnie jak spironolakton, eplerenon
przyczynia się do zmniejszenia śmiertelności w niewy­
dolności serca. Jest on nieco bardziej selektywnym an­
tagonistą receptora aldosteronu niż spironolakton bez
działania na receptory androgenowe. Standardowa daw­
ka w terapii nadciśnienia tętniczego wynosi 50-100 mg/d.
Najczęstszym działaniem niepożądanym jest hiperkalie­
mia, ale zwykle łagodna.
D rospirenon to progestagen będący składnikiem do­
ustnych środków antykoncepcyjnych (patrz rozdz. 40),
wykazujący również działanie antagonizujące wobec al­
dosteronu.
Rozdział 39 * Adrenokortykosteroidy i antagoniści adrenokortykosteroidów
GLUKOKORTYKOSTEROIDY DO STOSOWA­
NIA DOUSTNEGO I POZAJELITOWEGO
Acetonid triamcynolonu (lel< generyczny, Kenalog)
Pozajelitowo: 3,10,40 mg/ml do iniekcji i.m., śródstawowej
iub w zmiany chorobowe
Betametazon (Ceiestone)
Doustnie: syrop 0,6 mg/5 ml
Betametazon fosforan sodu (Ceiestone Pliospliate)
Pozajelitowo: 4 mg/ml do iniekcji i.V., i.m., w miejsce chorobo­
wo zmienione lub śródstawowo
Cypionat hydrokortyzonu (Cortef)
Doustnie: zawiesina 10 tng/5 ml
Deksametazon (iek generyczny, Decadron)
Doustnie: tabletki 0,25; 0.5; 0,75; 1; 1,5; 2; 4; 6 mg; zawiesina
0,5 mg/5 ml; roztwór 0,5 mg/5 ml, 1 mg/ml
Deksametazon w postaci soli sodowej fosforanu (lek
generyczny, Decadron Phospiiate)
Pozajelitowo: 4,10,20 mg/ml do iniekcji i.V., i.m., w zmiany
chorobowo zmienione lub śródstawowo; 24 mg/ml tylko do
iniekcji i.v.
Heksacetonid triamcynolonu (Arlstospan)
Pozajelitowo: 5,20 mg/mt do iniekcji śródstawowej, w zmiany
chorobowe lub pod zmiany chorobowe
Hydrokortyzon [kortyzol] (iek generyczny, Cortef)
Doustnie: tabletki 5,10,20 mg
Hydrokortyzon w postaci soli sodowej bursztynianu
(lek generyczny, SoluCortef)
Pozajelitowo: fiolka 100,250,500,1000 mg do przygotowa­
nia roztworu do iniekcji i.V., i.m.
Hydrokortyzon w postaci soli sodowej fosforanu (Hydro-
cortone)
Pozajelitowo: 50 mg/ml do iniekcji i.v., i.m. lub s.c.
Kortyzon (Cortone Acetate)
Doustnie: tabletki 25 mg
Metyloprednizolon (lek generyczny, Medrol)
Doustnie: tabletki 2,4,8,16,24,32 mg
Metyloprednizolon w postaci soli sodowej bursztynianu
(iek generyczny, Solu-Medrol)
Pozajelitowo;fiolka 40,125, 500,1000,2000 mg
'Glukokortykosteroidy do stosowania w postaci aerozolu: patrz rozdział 20. Glukokortykosteroidy do stosowania w dermatologii: patrz
rozdział 61. Glukokortykosteroidy do stosowania w schorzeniach przewodu pokarmowego: patrz rozdział 62.
PIŚMIENNICTWO
Alesci S et al: Glucocorticoid-induced osteoporosis: From basic
mechanisms to clinical aspects. Neuroimmunomodulation
2005;12:1.
Bamberger CM. Schulte HM. Chrousos GP: Molecular determinants
of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity to glu­
cocorticoids. Endocr Rev 1996; 17:245.
Charmandari E, Kino T: Chrousos syndrome; A seminal report,
a phylogenetic enigma and the clinical implications o f gluco­
corticoid signaling changes. Eur J Clin Invest 2010;40:932.
805
Octan deksametazonu (iek generyczny, Decadron-LA)
Pozajelitowo: zawiesina 8 mg/ml do iniekcji i.m., w zmiany
chorobowe lub śródstawowej; zawiesina 16 mg/ml do iniek­
cji w zmiany chorobowe
Octan hydrokortyzonu (lek generyczny)
Pozajelitowo: zawiesina 25,50 mg/ml na zmiany chorobowe,
tkanki miękkie lub do iniekcji śródstawowej
Octan metyloprednizolonu (iek generyczny, DepoMe-
droi)
Pozajelitowo; 20,40,80 mg/ml do iniekcji IM, w zmiany cho­
robowe, śródstawowej
Octan prednizolonu (lekgeneryczny)
Pozajelitowo: 25,50 mg/ml do iniekcji w tkanki miękkie lub
iniekcji śródstawowej
Prednizolon (Delta-Cortef, Preione)
Doustnie; tabletki 5 mg; syrop 5,15 mg/5 ml
Prednizolon w postaci soli sodowej fosforanu (lek gene­
ryczny, Hydeitrasoi)
Doustnie: roztwór 5 mg/5 ml
Pozajelitowo: 20 mg/ml do iniekcji i.V., i.m., śródstawowej lub
w zmiany chorobowe
Prednizon (iek generyczny, Meticorten)
Doustnie: tabletki 1,2,5,5,10,20,50 mg; roztwór i syrop
1,5 mg/ml
MINERALOKORTYKOSTEROIDY
Octan fludrokortyzonu (lek generyczny, Florinef Acetate)
Doustnie: tabletki 0,1 mg
INHIBITORY STEROIDÓW NADNERCZO­
WYCH
Ketokonazol (Nizorai)
Doustnie: tabletki 200 mg (bez określonego zastosowania)
Mifepriston (Mifeprex)
Doustnie: tabletki 200 mg
Mitotan (Lysodren)
Doustnie: tabletki 500 mg
Charmandari E, Tsigos C. Chrousos GP: Neuroendocrinology of
stress. Ann Rev Physiol 2005;67;259.
Chrousos GP: Stress and disorders o f the stress system. Nat Endo­
crinol Rev 2009;5;374.
Chrousos GP, Kino T: Glucocorticoid signaling in the cell; Expanding
clinical implications to complex human behavioral and somatic
disorders. In: Glucocorticoids and mood; Clinical manifesta­
tions, risk factors, and molecular mechanisms. Proc NY Acad
Sci 2009;1179:153.
806
Elenkov IJ, Chrousos GP; Stress hormones, TH1/TH2 patterns, pro/
anti-inflammatory cytokines and susceptibility to disease.
Trends Endocrinol Metab 1999;10:359.
Elenkov IJ et al: Cytokine dysregulation, inflammation, and wellbe­
ing. Neuroim munomodulation 2005:12:255.
Franchimont D et al: Glucocorticoids and inflammation revisited:
The state o f the art. Neuroimmunomodulation 2002-03;10:247.
Graber AL et al: Natural history o f pituitary-adrenal recovery follo­
wing long-term suppression with corticosteroids. J Clin Endo­
crinol Metab 1965;25:11.
Hochberg Z, Pacak K, Chrousos GP: Endocrine withdrawal syndro­
mes. Endocrine Rev 2003;24:523.
Kalantaridou S, Chrousos GP; Clinical review 148; Monogenic disor­
ders o f puberty. J Clin Endocrinol Metab 2002:87:2481.
Kino T, Charmandari E, Chrousos G (editors): Glucocorticoid action;
Basic and clinical implications. Ann NY Acad Sci 2004:1024
(entire volume).
Kino T et al: The GTP-binding (G) protein ß interacts with the acti­
vated glucocorticoid receptor and suppresses its transcriptional
activity in the nucleus. J Cell Biol 2005;20;885.
Koch CA, Pacak K, Chrousos GP: The molecular pathogenesis o f he­
reditary and sporadic adrenocortical and adrenomedullary tu­
mors. J Clin Endocrinol Metab 2002:87:5367.
Mao J, Regelson W, Kalimi M: Molecular mechanism o f RU 486 ac­
tion; A review. Mol Cellular Biochem 1992:109:1.
Opis przypadku - odpowiedź
Pacjent powinien przyjmować doustnie hydrokor­
tyzon w dawce 10 mg/m^/d oraz fludrokortyzon
w dawce 75 |ig/d. Ponadto powinien mieć bransoletkę
MedicAlert i instrukcję, jak przyjmować glukokorty­
kosteroidy w w arunkach stresowych. W przypadku
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormorjalnego
Marik PE et al; Clinical practice guidelines for the diagnosis and ma
nagement of corticosteroid insufficiency in critical illness: Re­
commendations o f an international task force. Crit Care Med
2008:36:1937.
Meduri GU et al: Steroid treatment in ARDS; A critical appraisal of
the ARDS network trial and the recent literature. Intens Care
Med 2008;34:61.
Meduri GU et al: Activation and regulation of systemic inflammation
in ARDS: Rationale for prolonged glucocorticoid therapy. Chest
2009;136:1631.
Merke DP et al; Future directions in the study and management of
congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficien­
cy. Ann Intern Med 2002;136:320.
Nader N, Chrousos GP. Kino T: Interactions o f the circadian
CLOCK system and the HPA axis. Trends Endocrinol Metab
2010:21:277.
Pervanidou P, K anaka-Gantenbein C. C hrousos GP; A ssessm ent of
metabolic profile in a clinical setting. Curr O pin Clin Nutr
Metab Care 2006:9:589.
Tsigos C, Chrousos GP; Differential diagnosis and management of
Cushing’s syndrome. Annu Rev Med 1996;47:443.
niewielkiego stresu pacjent powinien zwiększyć daw­
kę hydrokortyzonu 2-krotnie przez ponad 24 godzi­
ny, natom iast w dużym stresie przez ponad 48 godzin
przyjmować 10 -krotną dawkę hydrokortyzonu.

Hormony płciowe
i inhibitory
G e o rg e P. C h r o u s o s , MD
Opis przypadl<u
Dwudziestopięcioletnia kobieta z pierwszą miesiącz­
ką w 13. roku życia, norm alnie miesiączkująca, od
roku skarży się na uderzenia gorąca, suchość skó­
ry i pochwy, osłabienie, zaburzenia snu oraz skąpe
i nieregularne miesiączki. Lekarz ginekolog zlecił
oznaczenie we krwi stężenia horm onu folikulotro­
powego i luteinizującego. W yniki badań wskazały
na umiarkowany wzrost obu tych hormonów. U pa­
cjentki rozpoznano przedwczesną niewydolność
■ Jajniki (estrogeny,
progestageny, inne
hormony jajnikowe,
doustne środki
antykoncepcyjne,
inhibitory, antagoniści
i leki indukujące
owulację)
Jajnik pełni ważną funkcję w procesie gametogenezy za­
leżnej od jego aktywności hormonalnej. U płci żeńskiej
gonady są stosunkowo spokojne w okresie dzieciństwa,
szybkiego wzrostu i dojrzewania. W okresie dojrzewania
jajnik rozpoczyna pełnić 30-40-letnią, okresową, cyklicz­
ną funkcję, zwaną cyklem m iesiączkowym z powodu re­
gularnych epizodów krwawienia, będących najbardziej
oczywistym jego przejawem. Po tym czasie przestaje on
reagować na gonadotropiny wydzielane przez przedni
płat przysadki i ustaje cykliczne krwawienie. Okres ten
nazywa się m enopauzą.
ROZDZIAŁ
jajników i zalecono estrogenową i progesteronową te­
rapię zastępczą. Absorpcjometria podwójnej energii
prom ieniowania rentgenowskiego (DEXA) oceniają­
ca gęstość kości ukazała wskaźnik T-score niższy niż
2,5 SD, tj. klinicznie jawną osteoporozę. Które spo­
śród brakujących horm onów jajnika pow inna otrzy­
mywać pacjentka? Jakie dodatkowe leki należy włą­
czyć podczas terapii osteoporozy?
Uważa się, że m echanizm odpowiedzialny za roz­
poczęcie funkcji jajników w czasie dojrzewania jest po­
chodzenia nerwowego, ponieważ niedojrzała gonada
podlega stymulacji gonadotropinam i obecnymi w przy­
sadce, a przysadka mózgowa reaguje na egzogenne go­
nadotropiny uwalniające horm ony pochodzące z pod­
wzgórza. Dojrzewanie ośrodków w mózgu może się
zaburzyć w dzieciństwie, znosząc hamujące działanie na
neurony znajdujące się w jądrach łukowatych podwzgó­
rza, co pozwala produkować w impulsach, z odpowied­
nią am plitudą, h o rm o n uw alniający gonadotropiny
(gonadtropin-releasing hormone - GnRH), który sty­
muluje wydzielanie h o rm onu folikulotropow ego {fol-
licle-stim ulating hormone - FSH) oraz luteinizującego
{luteinizing hormone - LH) (patrz rozdz. 37). Począt­
kowo niewielkie stężenia tych dwóch horm onów uwal­
niane są w nocy, i w odpowiedzi na nie jajniki wydziela­
ją ograniczone ilości estrogenu, który powoduje rozwój
piersi. Potem FSH i LH wydzielane są przez cały dzień
i noc, co powoduje wydzielanie większych ilości estro­
genu i prowadzi do dalszego powiększania piersi, zmian
rozmieszczenia tkanki tłuszczowej, szybkiego wzrostu,
który kończy się po zamknięciu nasad kości długich.
Zm iana funkcji jajników w okresie dojrzewania nazywa
się gonadarche.
Po około roku od gonadarche estrogen jest produko­
wany w stężeniu wystarczającym, by wywołać zmiany
807
 CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
808
SKRÓ TY Rozwój pęcherzyków jajnikowych

Globulina wiążąca kortykosteroidy

CBG (transkortyna) (corticosteroid-bindinssiobuiin;
transcortin)
Dehydroepiandrosteron
DHEA (dehydroepiandrosterone)
Siarczan deliydroepiandrosteronu
DHEAS (dehydroepiandrosterone sulfate)
Estrogenow y elem ent odpowiedzi (estrogert
ERE response e/ement)
Hormon folikulotropowy (follicle-stimulating Dni
FSH hormone)
Hormon uwalniający gonadotropiny
GnRH (gonadotropin-releasing hormone)
Lipoproteiny o dużej gęstości (high-density
HDL lipoprotein)
Hormonalna terapia zastępcza
HTZ (zwana również HT)
Lipoproteiny o małej gęstości (low-density
LDL lipoprotein)
LH Hormon luteinizujący (luteinizing hormone)
Progesteronowy element odpowiedzi
PRE (progesterone response element)
Selektywny modulator receptora
SERM estrogenowego (selective estrogen receptor
modulator)
Globuliny wiążące hormony płciowe (sex
SHBG hormone-binding globulin)
Globuliny wiążące tyroksynę (thyroxine-binding
TBG globulin)
RYCtNA40-l. Cykl menstruacyjny przedstawiający stężenia hor­
monów przysadki i jajników w osoczu oraz zmiany histologiczne.

w endom etrium i olcresowe krwawienie. Po pierwszycłi

kilku nieregularnych cyklacli, które mogą być bezowula­
cyjne, rozpoczyna się norm alna, cykliczna czynność.
Na początku każdego cyklu w odpowiedzi na FSH pę-
clierzyki (pęcherzyki jajnikowe dojrzewające) w zmiennej
liczbie, z których każdy zawiera komórkę jajową, zaczy­
nają się powiększać. Po 5 lub 6 dniach jeden pęcherzyk,
zwany pęcherzykiem dominującym, zaczyna rozwijać
się szybciej. Zew nętrzna osłonka i wewnętrzne ziarniste
kom órki tego pęcherzyka jajnikowego pod wpływem LH
syntetyzują i uwalniają estrogeny w coraz szybszym tem ­
pie. Estrogeny ham ują uwalnianie FSH i mogą prowa­
dzić do regresji mniejszych, mniej dojrzałych pęcherzy­
ków. Dojrzały dom inujący pęcherzyk jajnikowy składa
się z kom órki jajowej otoczonej płynem wypełniającym
jam ę wyłożoną kom órkam i ziarnistym i i osłonki. Wy­
dzielanie estrogenów osiąga szczyt tuż przed połową cy­
klu, kom órki ziarniste zaczynają wydzielać progesteron.
Zm iany te stymulują krótkotrwały, gwałtowny wzrost
LH i FSH, który poprzedza uwolnienie kom órki jajowej
i wywołuje owulację. Gdy pęcherzyk pęka, kom órka ja­
jowa przedostaje się do jamy brzusznej, w pobliżu ujścia
jajowodu.
Po wyżej wspomnianych wydarzeniach jam a w pęk­
niętym pęcherzyku wypełnia się krw ią (corpus hemor-
rhagicum), a luteinowe kom órki osłonki oraz kom órki
ziarniste rozm nażają się i wypełniają się krwią, tworząc
ciałko żółte. Produkuje ono estrogeny i progestageny
w pozostałej części cyklu lub dłużej, jeśli dojdzie do za­
płodnienia.
Jeśli ciąża nie nastąpi, ciałko żółte podlega degenera­
cji, przestaje produkować horm ony i w końcu przem ienia
się w ciałko białawe. Endom etrium , które proliferowało
w fazie folikularnej i rozwinęło swoją funkcję gruczoło­
wą podczas fazy lutealnej, zaczyna się złuszczać i rozpo­
czyna się krwawienie miesiączkowe. Zm iany te są przed­
stawione na rycinie 40-1.
Z czasem wygasa gametogeneza i aktywność horm o­
nalna jajnika. Zm iana ta towarzyszy ustaniu krwawień
z macicy (menopauzie) i występuje średnio w wieku 52
lat w USA. Chociaż jajnik przestaje wydzielać estrogen,
u wielu kobiet wciąż utrzym uje się duże stężenie estroge­
nu w w yniku konwersji steroidów nadnerczy i jajnika, ta­
kich jak androstendion, do estronu i estradiolu w tkance
Rozdziat40 • Hormony piciowe i inhibitory
lipidowej i ewentualnie innych, nieaktywnych horm o­
nalnie tkankach.
Zaburzenia funkcji jajników
w szczytowych latach reprodukcji powszechne są zabu­
rzenia funkcji cyklicznych. Niektóre z nich mają związek
z zapalnymi lub nowotworowymi procesami, które wpły­
wają na funkcje macicy, jajników lub przysadki. Liczne
spośród zaburzeń niewielkiego stopnia prowadzące do
okresowego braku miesiączki lub cykli bezowulacyjnych
samoistnie ustępują. Często są one związane ze stresem
emocjonalnym lub wysiłkiem fizycznym i odzwiercie­
dlają zmiany w tymczasowych ośrodkach stresu w móz­
gu, które kontrolują wydzielanie GnRH. Bezowulacyjne
cykle są również związane z zaburzeniam i odżywiania
[bulimia, jadłowstręt psychiczny (anorexia nervosa)]
i dużym wysiłkiem, takim jak bieganie czy pływanie na
znaczne odległości. W śród najczęstszych przyczyn orga­
nicznych trwałe zaburzenia jajeczkowania spowodowane
są przez łagodne guzy przysadki wydzielające prolak­
tynę (prolactinoma) oraz zespoły lub guzy jajników lub
nadnerczy charakteryzujące się nadm ierną produkcją
androgenów. N orm alne funkcjonowanie jajników może
być modyfikowane przez androgeny produkowane przez
korę nadnerczy i powstałe w niej guzy. Występują także
nowotwory jajnika produkujące androgeny, takie jak arr-
henoblasłoma, jak również nowotwory, których kom órki
ziarniste produkują estrogeny.
ESTROGENY
Wiele substancji chemicznych wykazuje aktywność es­
trogenową. Oprócz licznych niesteroidowych estrogenów
pochodzących ze źródeł zwierzęcych, występuje również
ogrom na grupa syntetycznych estrogenów niesteroido­
wych. Do estrogenów zalicza się wiele fenoli. Działanie
estrogenowe zostało zidentyfikowane w różnorodnych
formach życia, jak np. w znaleziskach z osadów oceanicz­
nych. Związki o aktywności estrogenowej (flawonoidy)
występują w wielu roślinach, m.in. w palmie Sabałowej,
soi i innych środkach spożywczych. Badania wykazały,
że dieta bogata w te produkty roślinne może wywierać
niewielkie działanie estrogenowe. Dodatkowo niektó­
re związki stosowane w produkcji tworzyw sztucznych
(bisfenole, alkilofenole, ftalany, fenole) zostały uznane za
estrogeny. Uważa się, że związki te w krajach uprzemy­
słowionych są odpowiedzialne za zwiększoną częstość
występowania raka piersi u kobiet i mężczyzn.
Naturalne estrogeny
Najważniejszymi estrogenam i produkowanym i przez
kobiety jest estradiol (estradiol-17(3, E2), estron (El) i es-
triol (E3) (ryc. 40-2). Estradiol jest głównym produk­
tem wydzielniczym jajnika. Chociaż w niewielkim stę­
żeniu estron produkowany jest przez jajniki, większość
estronu i estriolu powstaje z estradiolu w wątrobie lub
809
w obwodowych tkankach z androstendionu i innych an­
drogenów (patrz ryc. 39-1). Jak wspom niano powyżej,
w pierwszej części cyklu miesięcznego estrogeny p ro­
dukowane są w pęcherzyku jajnikowym przez kom órki
osłonki i ziarniste. Po owulacji zarówno szlaki biosyn­
tezy estrogenu, jak i progesteronu, nieco różniące się do
siebie, zachodzą w luteinowych kom órkach ziarnistych
oraz komórkach osłonki wewnętrznej ciałka żółtego.
W okresie ciąży estrogeny w dużym stężeniu synte­
tyzowane są przez tzw. jednostkę płodowo-łożyskową,
w której ważną rolę pełnią nadnercza płodu wydzielające
prekursor androgenów oraz łożysko, które aromatyzuje
go do estrogenów. Estriol syntetyzowany przez jednost­
kę płodowo-łożyskową uwalniany jest do krążenia m atki
i wydzielany do moczu. Oznaczenia stężenia matczynego
estriolu wykorzystuje się w ocenie samopoczucia płodu.
Wśród zwierząt największe stężenie naturalnych sub­
stancji estrogenowych występuje u ogierów i przewyższa
ono poziomy obserwowane u ciężarnych klaczy czy ko­
biet w ciąży. Końskie estrogeny - ekwilenina i ekwilina
- oraz ich pochodne należą do związków nienasyconych
w pierścieniu B, jak również A i wydzielane są w dużym
stężeniu do moczu, z którego mogą być odzyskane i wy­
korzystane do celów leczniczych.
U zdrowych kobiet estradiol jest wytwarzany w tem ­
pie, które zmienia się podczas cyklu miesięcznego, osią­
gając małe stężenie 50 pg/ml we wczesnej fazie foliku­
larnej oraz wysokie 350-850 pg/m l w czasie szczytu
przedowulacyjnego (ryc. 40-1).
Syntetyczne estrogeny
N aturalne estrogeny poddano różnym modyfikacjom
chemicznym. Najważniejszym efektem tych zm ian było
zwiększenie ich efektywności po podaniu doustnym .
Niektóre wzory zostały przedstawione na rycinie 40-3.
Związki mające terapeutyczne zastosowanie w ym ienio­
no w tabeli 40-1.
Oprócz estrogenów steroidowych zsyntetyzowano
wiele niesteroidowych związków o aktywności estroge­
nowej i mających zastosowanie klinicznie. Są to: dienes-
trol, dietylostilbestrol, benzestrol, heksestrol, metestrol,
m etalenestril i chlorotrianisen (ryc. 40-3).
Farmakokinetyka
Estradiol uwolniony do krążenia silnie wiąże się z a^-glo-
bulinam i [globulinami wiążącym i horm ony płciowe
(SHBG)] oraz w mniejszym stopniu z album inam i. Zwią­
zany estrogen nie podlega dyfuzji do w nętrza komórek,
jedynie wolna frakcja jest fizjologicznie aktywna. W wą­
trobie i innych tkankach estradiol jest przekształcany
w estron i estriol (ryc. 40-2), ich 2-hydroksylowe pochod­
ne oraz sprzężone metabolity (które są zbyt słabo roz­
puszczalne w lipidach, aby łatwo przejść przez błonę ko­
mórkową), a następnie wydalany z żółcią. Estron i estriol
mają małe powinowactwo do receptora estrogenowego.
Koniugaty mogą jednak ulegać hydrolizie w jelitach do
aktywnych, ponownie wchłanianych związków. Estroge-
 CZĘŚĆ VII • Hormony i leki uMadu hormonalneąo
810
Faza folikularna Faza lutealna
Pregnenolon Pregnenolon

\ /
17a-hydroksypregnenolon PProgesteron
ro ge

\ /
Dehydroepiandrosteron
Diandrosteron 17a-l
17a-hydroksyprogesteron

\ /

Aromataza

17|3-eslradiol

2 -hydroksyestron a-fiydroksyestradiol
i inne metabolity i inne metabolity

RYCINA 40-2. Biosynteza i metabolizm estrogenów i testosteronu.

ny są także w niewielkich ilościach wydzielane do mleka
matek karmiących.
Ponieważ znaczne ilości estrogenów i ich aktywnych
metabolitów wydalane są z żółcią i ponownie wchłania­
ne z jelit, powodując powstanie krążenia jelitowo-wą-
trobowego, podane doustnie estrogeny mają wysoki
współczynnik wątrobowy w porów naniu z działaniam i
obwodowymi. Jak zaznaczono poniżej, efekty w ątro­
bowe są odpowiedzialne za niektóre działania niepożą­
dane, takie jak wzrost syntezy czynników krzepnięcia
i substratu reniny w osoczu. Efekty wątrobowe estroge­
nów mogą być m inim alizow ane poprzez unikanie efektu
pierwszego przejścia w wątrobie po podaniu dopochwo­
wym, przezskórnym lub w postaci iniekcji.
Działanie fizjologiczne
A. Mechanizm
W osoczu i płynie śródmiąższowym estrogeny związane
są z SHBG. Aby wejść do komórki i związać się z swoimi
receptorami, muszą odłączyć się od białka. Dwa geny
kodują dwie izoformy receptorów estrogenowych, a i [3,
które należą do nadrodziny receptorów steroidowych,
sterolowych, kwasu retinowego oraz horm onów tarczycy.
Receptory estrogenowe znajdujące się głównie w jądrze
wiążą białka szoku termicznego i przez to je stabilizują
(patrz ryc. 39-4).
Związanie horm onu z receptorem powoduje zmianę
jego konformacji i uwalnia go z połączeń z białkam i sta­
bilizującymi (głównie Hsp90). Kompleks receptor-hor-
m on formuje homodimery, które wiążą się z określoną
sekwencją nukleotydów, zwaną estrogenowym elemen­
tem odpowiedzi (ERE), w prom otorach różnych genów
i regulują ich transkrypcję. Estrogenowy element odpo­
wiedzi składa się z dwóch połówek ułożonych jak palin-
drom i oddzielonych m ałą grupą nukleotydów, zwaną
spacer. Interakcja dim er u receptora z ERE obejmuje rów­
nież szereg białek jądrowych, koregulatorów, jak również
części składowych maszynerii transkrypcyjnej. Receptor
może również wiązać się z innym i czynnikam i tran s­
krypcyjnym i oraz kodującymi je genami, regulując ich
działanie.
Względne stężenia, rodzaje receptorów, koregulato­
rów receptorów oraz czynników transkrypcyjnych n a­
dają specyfikę kom órkowym efektom horm onu. Działa­
nie genomowe estrogenów jest głównie uzależnione od
białek syntetyzowanych z RNA przepisanego z w raż­
liwego genu. Niektóre efekty estrogenów są pośrednie,
Rozdział 40 • Hormony płciowe i inłiibitory 811

-O H

Estradiol Estron Estriol

OH
i-C = C H ^-C=CH

H,C—

Etynyloestradiol Mestranol Chinestrol

Niesteroidowe,
syntetyczne
CH3
CH2 H gC — O CaHs CH 3
ho Y / V c = U / V oh r - C H — C — COOH
= / I !
CHg CHt
CH3 o — CH3
Dietylstiibestrol Chlorotrianisen Metalenestryl

RYCINA40-3. Związki z aktywnością estrogenową.

uczestniczą w autokrynnych i parakrynnych działaniach TABELA 40-1. Powszeclinie stosowane estrogeny

autakoidów, takich jak czynniki wzrostu, lipidy, glikoli­
pidy i cytokiny produkowane przez kom órki docelowe Preparat Zamiennik średniej dawki
w odpowiedzi na estrogen. Etynyloestradiol 0,005-0,02 mg/d
Szybkie skutki wywołane przez estrogen, takie jak
wychwyt Ca^+ przez kom órki warstwy ziarnistej i wzrost Mikronizow/any estradiol 1-2 mg/d
przepływu krw i przez macicę, nie wymagają aktywa­ Cypionat estradiolu 2-5 mg co 3-4 tygodnie
cji genów. Wydają się one pośredniczyć w niegenomo-
wych efektach klasycznego kompleksu estrogen-receptor, Walerian estradiolu 2-20 mg co drugi tydzień
wpływając na kilka wewnątrzkomórkowych szlaków sy­
Estropipat 1,25-2,5 mg/d
gnalizacyjnych.
Niedawno we wszystkich receptorach steroidowych, Sprzężone, estryfikowane lub mieszane substancje
z wyjątkiem receptorów mineralokortykosteroidowych, estrogenowe:
stwierdzono występowanie miejsca, do którego na d ro ­
Doustne 0,3-1,25 mg/d
dze enzymatycznej dołącza się palm itynian i w efekcie
dochodzi do wzrostu liczby receptorów w sąsiedztwie Do iniekcji 0,2-2 mg/d
błon. Takie receptory gotowe są do bezpośrednich inte­
Transdermalne Plastry
rakcji oraz wpływają na różne białka błonowe i cytoplaz-
matyczne bez konieczności w nikania do jądra kom órko­ Cliinestrol 0,1-0,2 mg/tydzień
wego i indukowania transkrypcji.
Chlorotrianisen 12-25 mg/d
B. Dojrzewanie l<obiet Metalenestryl 3-9 mg/d
Estrogeny wymagane są do prawidłowego dojrzewa­
nia płciowego i wzrostu kobiety. Stymulują one rozwój

812
pochwy, macicy i jajowodów, jak również drugorzędo­
wych cech płciowych. Pobudzają rozwój podścieliska
i rozrost przewodów w piersiach oraz są odpowiedzialne
za przyspieszenie fazy wzrostu i zamknięcia nasad kości
długich występujących w okresie dojrzewania. Powodu­
ją wzrost owłosienia pachowego i łonowego, jak również
zm ian w dystrybucji tkanki tłuszczowej, przyczynmjąc
się do powstania typowych kobiecych kształtów ciała.
W większym stężeniu stymulują również rozwój pig-
mentacji skóry, najbardziej widoczny w rejonie obwódki
brodawki sutkowej i okolicy narządów płciowych.
C. Działanie na endometrium
Oprócz pobudzania wzrostu mięśnia macicy, estro­
geny odgrywają ważną rolę w rozwoju endom etrium .
Gdy produkcja estrogenu jest właściwie skoordynowana
z produkcją progesteronu, podczas prawidłowego cyklu
miesiączkowego występują regularne okresowe krwa­
wienia i złuszczanie endom etrium . Narażenie na działa­
nie estrogenów przez dłuższy czas prowadzi do rozrostu
endom etrium , który zazwyczaj jest związany z występo­
waniem nieprawidłowych krwawień.
D. W pływ na metabolizm i układ krążenia
Estrogeny posiadają szereg ważnych wpływów na m eta­
bolizm i układ krążenia. Wydają się być częściowo odpo­
wiedzialne za utrzym anie prawidłowej struktury i funk­
cji skóry oraz naczyń krwionośnych u kobiet. Estrogeny
również zmniejszają tempo resorpcji kości przez prom o­
wanie apoptozy osteoklastów, a także antagonizowanie
osteoklastogenicznego i proosteoklastycznego działa­
nia parathorm onu i interleukiny 6. Estrogeny stym ulu­
ją również produkcję leptyny w tkance tłuszczowej i są
w części odpowiedzialne za większe stężenie tego hor­
m onu u kobiet niż u mężczyzn.
Oprócz stymulowania syntezy enzymów i czynników
wzrostu, prowadzące do wzrostu i różnicowania macicy
oraz piersi, estrogeny mogą także zmieniać produkcję
i aktywność wielu innych białek w organizmie. Zm iany
metaboliczne w wątrobie są szczególnie ważne, dlatego
że powodują wzrost stężenia krążących białek, takich jak
transkortyna (globulina wiążąca kortykosteroidy, cor-
ticosteroid binding globulin - CBG), globuliny wiążącej
tyroksynę {thyroxine-binding globulin - TBG), SHBG,
transferyny, substratu reniny oraz fibrynogenu. Prowa­
dzi to do wzrostu stężenia krążącej tyroksyny, estrogenu,
testosteronu, żelaza, miedzi i innych substancji.
Pod wpływem działania estrogenów dochodzi do
zmian w składzie lipidów osocza charakteryzujących
się wzrostem lipoprotein o dużej gęstości (HDL), nie­
wielkim spadkiem stężenia lipoprotein o małej gęstości
(LDL), jak również zmniejszeniem stężenia cholesterolu
całkowitego w osoczu. Stężenie triglicerydów w osoczu
jest zwiększone. Estrogeny obniżają wątrobowe utlenia­
nie tkanki tłuszczowej do ciał ketonowych i zwiększają
syntezę triglicerydów.
E. W pływ na krzepliwość krwi
Estrogeny zwiększają krzepliwość krwi. Poznano wie­
le zm ian dotyczących czynników wpływających na
CZĘŚĆ VII » Hormony i leki układu hormonalnego
krzepnięcie, w tym wzrost stężenia krążącego czynni­
ka II, VII, IX, X oraz spadek stężenia antytrom biny III,
częściowo w w yniku działania na wątrobę opisanego p o ­
wyżej. Zaobserwowano również wzrost stężenia plazm i­
nogenu i zmniejszenie przyczepności płytek krw i (patrz
poniżej; „Antykoncepcja horm onalna”).
F. Inne działania
Estrogeny indukują syntezę receptorów progesterono-
wych. Są odpowiedzialne za zachowania rujowe u zwie­
rząt, a także mogą wpływać na zachowanie i libido u lu­
dzi. Podawanie ich kobietom z niedoborem estrogenów
stymuluje ośrodkowe elementy układu stresu, w tym
produkcję horm onu uwalniającego kortykotropinę oraz
aktywność układu współczulnego, a także promuje po­
czucie dobrostanu. Ułatwiają one również przemieszcze­
nie płynu do pozakomórkowej przestrzeni wewnątrz­
naczyniowej, przyczyniając się do powstania obrzęków.
W odpowiedzi na zmniejszenie objętości osocza powo­
dują wyrównawcze zatrzym anie sodu i wody przez ner­
ki. Estrogeny m odulują również funkcjonowanie mięśni
przez współczulny układ nerwowy.
Zastosowanie Icliniczne*
A. Pierwotny hipogonadyzm
Estrogeny były szeroko stosowane jako terapia zastępcza
u pacjentek z niedoborem estrogenów. Niedobór estroge­
nów może być spowodowany pierwotną niewydolnością
jajników, przedwczesną m enopauzą, kastracją lub m eno­
pauzą.
Leczenie pierwotnego hipogonadyzm u zwykle rozpo­
czyna się w 11-13. roku życia w celu pobudzenia rozwoju
drugorzędowych cech płciowych i miesiączki, stym ulo­
wania prawidłowego wzrostu, zapobiegania osteoporozie
oraz uniknięcia psychologicznych konsekwencji opóź­
nionego dojrzewania i niedoboru estrogenów. Farm a­
koterapia próbuje naśladować fizjologiczne dojrzewanie.
Leczenie rozpoczyna się od małych dawek estrogenów
(0,3 mg skoniugowanych estrogenów lub 5-10 pg etiny-
loestradiolu) podawanych pom iędzy 1 . a 2 1. dniem cy­
klu miesięcznego i powoli zwiększa się do dawki jak dla
dorosłych, a następnie utrzym uje się terapię aż do wie­
ku m enopauzalnego (około 51. roku życia). Progestagen
dodaje się po pierwszym krwawieniu miesięcznym. Kie­
dy wzrost jest już zakończony, przewlekła terapia polega
głównie na suplementacji dawek estrogenów i progesta­
genów odpowiadających dorosłym, jak opisano poniżej.
B. Hormonalna terapia po menopauzie
Oprócz objawów podmiotowych i przedmiotowych,
które pojawiają się zaraz po zakończeniu prawidłowe­
go funkcjonowania jajnika, takich jak zanik krwawienia
miesięcznego, objawy naczynioruchowe, zaburzenia snu
i zanik narządów płciowych, występują trwalsze zmiany,
które wpływają na zdrowie i dobre samopoczucie kobiet
* Stosow anie estrogenów w antykoncepcji zostało om ó w io ­
ne w dalszej części tego rozdziału.
Rozdział 40 Hormony płciowe i inhibitory
po menopauzie. Należy do nich przyspieszenie utraty
masy kostnej, co u podatnych kobiet może prowadzić do
złamań kręgosłupa, biodra i nadgarstka oraz zaburzeń
gospodarki lipidowej, które mogą przyczynić się do przy­
spieszenia rozwoju miażdżycy i chorób układu krążenia,
często stwierdzanych u kobiet po menopauzie. Dobrze
przebadany jest wpływ estrogenów na kości, jak również
skutki odstawienia tych hormonów. Jednak rola estroge­
nów i progestagenów w rozwoju oraz profilaktyce chorób
układu krążenia jest słabo poznana, choć odpowiadają
one za 350 000 zgonów rocznie oraz zachorowalność na
raka piersi, powodując dodatkowo 35 000 zgonów rocz­
nie.
Po menopauzie, usunięciu jajników lub przedwcze­
snej niewydolności jajników prawidłowa funkcja owula-
cyjna wygasa i dochodzi do spadku stężenia estrogenów,
szybkiego wzrostu stężenia cholesterolu i LDL we krwi,
natom iast spadku liczby receptorów LDL. Stężenie HDL
nie ulega zbytnim zm ianom i utrzymuje się na poziomie
wyższym niż u mężczyzn. Podobnie stężenie bardzo ni­
skiej gęstości lipoprotein i triglicerydów jest stosunko­
wo stałe. Ponieważ schorzenia sercowo-naczyniowe są
główną przyczyną zgonów w tej grupie wiekowej, ryzy­
ko wystąpienia tych zaburzeń odgrywa znaczącą rolę
w podejmowaniu decyzji o zastosowaniu horm onalnej
terapii „zastępczej” {hormonal „replacement” therapy
- HTZ, słusznie nazywana także HT) i wyborze poda­
wanych hormonów. Estrogenowa terapia zastępcza wy­
wiera korzystny wpływ na stężenie lipidów i lipoprotein
we krwi, a przez to obniża ryzyko zawału serca o oko­
ło 50% i śmiertelnych udarów aż o 40%. Stanowisko to
zostało jednak niedawno zakwestionowane przez w yni­
ki dużego badania Women’s Health Initiative (W HI) nie-
potwierdzającego korzystnego wpływu na układ krąże­
nia estrogenowej terapii zastępczej stosowanej w okresie
okołomenopauzalnym lub progestagenów u starszych
kobiet po menopauzie. W rzeczywistości może nastąpić
niewielki wzrost zaburzeń sercowo-naczyniowych, jak
również zachorowalności na raka piersi u kobiet, któ ­
re otrzym ały terapię zastępczą. Co ciekawe, stwierdzo­
no niewielkie działanie ochronne przed rozwojem raka
jelita grubego. Chociaż obecnie wytyczne kliniczne nie
zalecają rutynowego stosowania terapii hormonalnej
u kobiet po menopauzie, ważność raportu W HI została
zakwestionowana. W każdym razie nie wykazano po­
wiązania pomiędzy wzrostem ryzyka zachorowania na
raka piersi a terapią horm onalną włączaną natychm iast
po menopauzie i stosowaną przez pierwsze 7 lat, podczas
gdy ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych uzależnio­
ne było od stopnia zaawansowania zm ian m iażdżyco­
wych w momencie włączania terapii. Przezskórne lub
dopochwowe podawanie estrogenów może być związane
ze zmniejszeniem ryzyka sercowo-naczyniowego, ponie­
waż omija krążenie wątrobowe. Kobieta z przedwczesną
menopauzą zdecydowanie powinna otrzym ać terapię
horm onalną.
W niektórych badaniach stwierdzono ochronne dzia­
łanie estrogenowej terapii zastępczej wobec choroby Al­
zheimera. Jednak w kilku innych badaniach nie potw ier­
dzono tego efektu.
813
Progestageny antagonizują w różnym stopniu wpływ
estrogenów na stężenie LDL i HDL. W jednym dużym
badaniu wykazano jednak, że dodanie progesteronu do
estrogenowej terapii zastępczej nie ma wpływu na ryzy­
ko chorób sercowo-naczyniowych.
Optym alne leczenie pacjentki w okresie pomenopau-
zalnym wymaga starannej oceny objawów, jak również
korzyści wynikających z wieku, obecności (lub wystąpie­
nia ryzyka) chorób układu krążenia, osteoporozy, raka
piersi i endom etrium . Mając na uwadze efekty działań
horm onów płciowych w każdym z tych zaburzeń, po­
winno się zdefiniować cele terapii oraz ocenić i omówić
z pacjentką ryzyko takiego leczenia.
Jeśli głównym wskazaniem są uderzenia gorąca i za­
burzenia snu, zalecana jest terapia najmniejszą dawką
estrogenów, stosowaną w leczeniu objawowym. Czasem
leczenie może być wymagane tylko przez ograniczony
czas, wówczas unika się ewentualnego wzrostu ryzyka
raka piersi. U kobiet poddanych histerektomii, w celu
zmniejszenia ryzyka hiperplazji i raka endom etrium ,
same estrogeny można podawać przez 5 dni w tygodniu
lub w sposób ciągły, natom iast progestageny nie są wy­
magane. Zwykle estrogeny łagodzą takie objawy jak ude­
rzenia gorąca, pocenie się, bezsenność oraz zanikowe za­
palenie pochwy, ponadto u wielu pacjentek dochodzi do
poprawy samopoczucia, zmniejszenia objawów depresji
i innych zaburzeń psychicznych.
Rola estrogenów w zapobieganiu i leczeniu osteopo­
rozy została dobrze poznana (patrz rozdz. 42). Tkanka
kostna osiąga m aksym alną wydolność u osób dorosłych
w trzeciej dekadzie życia, po czym po tym okresie jej gę­
stość zaczyna maleć zarówno u mężczyzn, jak i kobiet.
Rozwój osteoporozy zależy również od gęstości tkanki
kostnej na początku tego procesu, stężenia w itam iny D
i wapnia, a także od stopnia aktywności fizycznej. Ryzy­
ko rozwoju osteoporozy jest największe u osób palących,
o cienkich kościach, rasy białej, nieaktywnych fizycznie,
spożywających niewielkie ilości wapnia oraz obciążo­
nych wywiadem rodzinnym w kierunku osteoporozy.
Depresja jest także głównym czynnikiem ryzyka rozwo­
ju osteoporozy u kobiet.
Estrogeny należy stosować w możliwie najm niej­
szej dawce łagodzącej objawy. U kobiet, które nie zo­
stały poddane histerektom ii, należy podawać estrogeny
w pierwszych 21-25 dniach każdego miesiąca. Zalecane
dawki wynoszą 0,3-1,25 m g/d sprzężonego estrogenu lub
0,01-0,02 m g/d etynyloestradiolu. Dawki znajdujące się
w środku tych zakresów okazały się m aksym alnie sku­
teczne w zapobieganiu spadkowi gęstości kości występu­
jącemu w okresie menopauzy. W celu osiągnięcia maksy­
malnego efektu ważne jest rozpoczęcie leczenia możliwie
najszybciej po menopauzie. U tych pacjentek, jak również
u innych osób nieprzyjmujących estrogenów, przydatne
są preparaty wapnia podawane w stężeniu do 1500 mg.
Pacjentki z grupy małego ryzyka rozwoju osteopo­
rozy, które cierpią tylko na łagodne zanikowe zapalenie
pochwy, mogą być leczone preparatam i aplikowanymi
miejscowo. Podanie dopochwowe przydatne jest rów­
nież w leczeniu objawowym zapalenia dróg moczowych
u tych pacjentek. Ważne jest także, aby uświadomić

814
sobie, że poprzez podawanie estrogenów miejscowo un i­
ka się efektu pierwszego przejścia (czyli niektóre działa­
nia niepożądane dotyczące wątroby są słabsze), podlega­
ją one niemal całkowitemu wchłonięciu do krwiobiegu,
a ponadto preparaty te powinny być stosowane cyklicz­
n ie.
Jak zaznaczono poniżej, podawanie estrogenow wią­
że się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka en­
dom etrium . Podanie progestagenu wraz z estrogenem
zapobiega rozrostowi błony śluzowej macicy i znaczą­
co zmniejsza ryzyko wystąpienia tego nowotworu. Gdy
przez pierwsze 25 dni miesiąca podawany jest estrogen,
a następnie progestagen w postaci m edroksyprogestero-
nu (10 mg/dX przez ostatnie 10-14 dni ryzyko maleje do
połowy w porównaniu z kobietami nieotrzymującym i
horm onalnej terapii zastępczej. W tym schemacie lecze­
nia u niektórych kobiet może wystąpić nawrót objawów
w okresie niepodawania estrogenów. W tej sytuacji es­
trogeny mogą być podawane pacjentkom w sposób cią-
gły. Jeśli progestagen powoduje sedację lub inne objawy
niepożądane, jego dawkę m ożna zmniejszyć do 2,5-5 mg
przez ostatnie 10 dni cyklu. Wiąże się to z niewielkim
wzrostem ryzyka rozrostu endom etrium . Schematom
tym zwykle towarzyszy krwawienie na koniec każdego
cyklu. Niektóre kobiety odczuwają m igrenowy ból głowy
w ciągu kilku ostatnich dni cyklu. Zastosowanie ciągłej
terapii estrogenami często zapobiega ich wystąpieniu.
U kobiet, które nie życzą sobie cyklicznego krwawienia
związanego z terapią sekwencyjną, m ożna również roz­
ważyć leczenie stałe. Dzienna terapia z 0,625 mg skoniu­
gowanych estrogenów i 2,5-5 mg m edroksyprogesteronu
eliminuje cykliczne krwawienia, objawy naczyniorucho­
we, zapobiega atrofii narządów płciowych, utrzym uje
gęstość kości oraz wykazuje korzystny wpływ na profil
lipidowy z m ałym spadkiem stężenia LDL i wzrostem
HDL. U tych kobiet dochodzi do zaniku endom etrium
wymagającego przeprowadzenia biopsji. U około poło­
wy spośród tych pacjentek występuje krwawienie w cią­
gu pierwszych kilku miesięcy leczenia. Po pierwszych
4 miesiącach u 70-80% kobiet występuje okres bezmie-
siączkowy, który u większości utrzymuje się. Główną
wadą terapii ciągłej, jeśli pojawi się krwawienie po pierw­
szych kilku miesiącach terapii, jest potrzeba wykonywa­
nia biopsji macicy.
Jak wspomniano powyżej, estrogeny mogą być rów­
nież podawane dopochwowo lub przezskórnie. Gdy es­
trogeny są stosowane w taki sposób, om ijana jest wą­
troba, a przez to efekt pierwszego przejścia, natom iast
stosunek działań niepożądanych dotyczących wątroby
do obwodowych efektów jest zmniejszony.
U pacjentek, u których terapia zastępcza estrogenam i
jest przeciwwskazana, np. z guzam i wrażliwym i na es­
trogeny, zniesienie objawów naczynioruchowych można
uzyskać przez stosowanie klonidyny.
C. Inne zastosowania
Estrogeny w połączeniu z progestynami mogą być sto­
sowne do tłum ienia owulacji u pacjentek z bolesnym
miesiączkowaniem lub gdy zaham owanie czynności
jajników jest pożądane w leczeniu hirsutyzm u i braku
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
miesiączki spowodowanej nadm iernym wydzielaniem
androgenów przez jajnik. W tych okolicznościach więk­
sze tłum ienie może być niezbędne i dlatego też może być
wymagane zastosowanie doustnych środków antykon­
cepcyjnych zawierających 50 ^g estrogenu lub kom bina­
cji estrogenu z GnRH.
Działania niepożądane
Po zastosowaniu estrogenów w dawce terapeutycznej
zgłaszano działania niepożądane o zm iennym nasile­
niu. Wiele z tych działań powiązanych z horm onalnym i
środkam i antykoncepcyjnymi może zależeć od estroge­
nów. Zostały one omówione poniżej.
A. Krwawienia z macicy
Terapia estrogenowa jest główną przyczyną krwawień
z macicy u kobiet po menopauzie. Niestety, krwawienie
z pochwy w tym okresie życia może być również spowo­
dowane rakiem endom etrium . Aby uniknąć nieporozu­
mień, pacjentki powinny być leczone możliwe najm niej­
szą dawką estrogenów. Należy ją podawać cyklicznie,
a ewentualne krwawienie wystąpi najprawdopodobniej
w okresie karencji. Jak wspom niano powyżej, rozrostowi
błony śluzowej macicy można zapobiegać przez podawa­
nie w każdym cyklu progestagenu w raz z estrogenami.
B. Ral<
Związek terapii estrogenowej z rozwojem raka jest na­
dal przedm iotem intensywnych badań. Chociaż krótko­
term inowa terapia estrogenowa nie m a niekorzystnego
wpływu na występowanie raka piersi, zaobserwowano
niewielki wzrost częstości występowania tego nowotwo­
ru w czasie długotrwałego leczenia. Chociaż ten czyn­
nik ryzyka jest niewielki (1,25), może mieć on ogrom ne
znaczenie, gdyż nowotwór ten występuje u 10% kobiet,
a dodanie progesteronu nie wywiera efektu ochronnego.
Badania wskazują, że po jednostronnym wycięciu raka
piersi u kobiet przyjmujących tamoksyfen (częściowy
agonista estrogenowy, patrz poniżej) dochodzi do 35%
spadku ryzyka rozwoju raka w drugiej piersi w porów­
naniu z grupą kontrolną. Badania te pokazują również,
że tamoksyfen jest dobrze tolerowany przez większość
pacjentek, wywołuje podobne do estrogenów zmiany
w stężeniu lipidów we krw i oraz zapobiega zm niejszaniu
gęstości tkanki kostnej. Badania oceniające ewentualną
skuteczność tamoksyfenu stosowanego u kobiet z dużym
ryzykiem zachorowania na raka piersi, a będących po
menopauzie, są intensywnie prowadzone. Ostatnie ba­
dania wskazują, że stosowana po m enopauzie horm onal­
na terapia zastępcza zawierająca estrogeny i progestyny
związana była z większym ryzykiem proliferacji kom ó­
rek nabłonka i wzrostem gęstości komórek nabłonko­
wych w piersiach w porównaniu z samymi estrogenami
lub niestosowaniem terapii zastępczej. Ponadto estroge­
ny wraz z progestynam i stymulują proliferację komórek
w końcowym kanale zrazika piersi, tj. w głównym miej­
scu rozwoju raka piersi. Dlatego też konieczne są dalsze
badania ostatecznie oceniające ewentualny związek p o ­
m iędzy progestagenami a ryzykiem rozwoju raka piersi.
Rozdział 40 • Hormony płciowe i inhibitory
Wiele badań wskazuje na wzrost ryzyka rozwoju raka
endom etrium u pacjentek przyjmujących same estroge­
ny. Ryzyko to wydaje się różnić w zależności od stosowa­
nej dawki i czasu trw ania leczenia. Zaobserwowano, że
jest ono 15 razy wyższe u pacjentek przyjmujących duże
dawki estrogenów przez 5 lub więcej lat, w odróżnieniu
od pacjentek otrzymujących mniejsze dawki przez krótki
czas, u których wzrasta ono od dwóch do czterech razy.
Jednak, jak wspom niano powyżej, jednoczesne stoso­
wanie progesteronu zapobiega wzrostowi ryzyka i może
w rzeczywistości zmniejszyć w porów naniu z populacją
ogólną częstość występowania raka endom etrium .
Zaobserwowano wzrost liczby przypadków zachoro­
wań na gruczolakoraka pochwy u m łodych kobiet, któ­
rych m atki leczono dużym i dawkami dietylostilbestrolu
na początku ciąży. Nowotwór ten występuje najczęściej
u młodych kobiet (w wieku 14-44 lat). Jednak częstość
jego występowania jest mniejsza niż 1 na 1000 narażo­
nych kobiet, a więc zbyt mała, aby z całkowitą pewnością
ustalić związek przyczynowo-skutkowy. Jednak ryzyko
niepłodności, ciąży pozamacicznej czy przedwczesnego
porodu również wzrasta. Obecnie uznaje się, że nie ma
wskazań do stosowania dietylostilbestrolu podczas ciąży
i dlatego też należy go unikać. Nie jest również wiadomo,
czy inne estrogeny wykazują podobny wpływ lub czy ob­
serwowane zmiany są charakterystyczne wyłącznie dla
dietylostilbestrolu. Lek ten powinien być stosowany wy­
łącznie w leczeniu raka (np. gruczołu krokowego) lub
jako środek antykoncepcyjny „rano po” (patrz poniżej).
C. Inne działania
Powszechnie występują nudności i tkliwość piersi. M oż­
na je częściowo zminimalizować poprzez zastosowanie
najmniejszej skutecznej dawki estrogenu. Pojawiają się
również przebarwienia. Terapia estrogenowa związana
jest ze wzrostem częstości występowania migreny, jak
również żółtaczki cholestatycznej, chorób pęcherzyka
żółciowego i nadciśnienia tętniczego.
Przeciwwskazania
Estrogeny nie powinny być stosowane przez pacjent­
ki z estrogenozależnymi nowotworami, takim i jak rak
endom etrium , lub przez osoby z dużym ryzykiem raka
piersi. Należy ich także unikać u pacjentek z nierozpo­
znanymi krwawieniami z dróg rodnych, chorobam i wą­
troby lub zaburzeniam i zakrzepowo-zatorowymi w wy­
wiadzie. Ponadto stosowania estrogenów należy unikać
u nałogowych palaczek.
Preparaty i dawkowanie
Dawki powszechnie stosowanych preparatów natural­
nych i syntetycznych wym ieniono w tabeli 40-1. Chociaż
wszystkie estrogeny powodują prawie takie same zmiany
hormonalne, występują pewne różnice pomiędzy nimi,
uzależnione od drogi ich podawania. Jak wspom niano
powyżej, estradiol jest najaktywniejszym endogennym
estrogenem posiadającym największe powinowactwo
815
do receptora estrogenowego. Natom iast jego metabolity,
takie jak estron i estriol, wykazują słabe działanie.
Doustne preparaty estrogenowe w porów naniu z pre­
paratam i transderm alnym wykazują silniejszy wpływ
na stężenie krążącej CBG, SHBG oraz szereg innych
białek wytwarzanych w wątrobie, jak również w więk­
szym stopniu tłum ią uwalnianie gonadotropin. Doustna
droga podania umożliwia dotarcie horm onu do w ątro­
by w wyższym stężeniu i silniejsze pobudzenie syntezy
tych białek. Preparaty transderm alne opracowano w celu
uniknięcia tego efektu. Estradiol podawany przezskór­
nie w dawce 50-100 ^ig wykazuje podobne działanie na
stężenie gonadotropin, stan endom etrium i nabłonka
pochwy w porównaniu ze skoniugowanymi, doustnymi
estrogenam i stosowanymi w dawce 0,625-1,25 mg. Po­
nadto transderm alne preparaty estrogenowe zwiększają
nieznacznie stężenie substratu reniny, CBG i TBG oraz
nie powodują charakterystycznych zm ian w stężeniu li­
pidów we krwi. Skojarzone preparaty podawane doust­
nie zawierające 0,625 mg skoniugowanych estrogenów
i 2,5 mg octanu m edroksyprogesteronu stosowane są
jako terapia zastępcza po menopauzie. Tabletki zawiera­
jące 0,625 mg skoniugowanych estrogenów i 5 mg octanu
m edroksyprogesteronu w połączeniu ze sprzężonymi es­
trogenam i znajdują zastosowanie w terapii sekwencyjnej.
Same estrogeny przyjmuje się pom iędzy 1. i 14. dniem,
a w połączeniu w 15-28. dniu.
PROGESTAGENY
Naturalne progestageny: progesteron
Progesteron jest najważniejszym progestagenem u ludzi.
Oprócz wywierania ważnych horm onalnych działań jest
on prekursorem estrogenów, androgenów i steroidów
kory nadnerczy. Progesteron jest syntetyzowany z krą­
żącego cholesterolu w jajnikach, jądrach i nadnerczach.
Ponadto w dużym stężeniu jest wytwarzany i uwalniany
w czasie ciąży przez łożysko.
W jajniku progesteron jest produkowany głównie
przez ciałko żółte. W w arunkach fizjologicznych m ęż­
czyźni wydzielają 1-5 mg progesteronu dziennie, w w yni­
ku czego we krw i występuje on w stężeniu około 0,03 jig/
dl. U kobiet w fazie folikularnej cyklu stężenie to jest
tylko nieznacznie wyższe i wynosi zaledwie kilka m ili­
gramów. Podczas fazy lutealnej stężenie progesteronu
we krwi wynosi od 0,5 ^g/dl do ponad 2 |ig/dl (ryc. 40-1).
U kobiet w ciąży stężenie progesteronu wzrasta i osiąga
m aksym alne stężenie w trzecim trymestrze.
Syntetyczne progestageny
Zsyntetyzowano wiele związków o aktywności proge-
stagenowej. Niektóre spośród nich wykazują aktywność
po podaniu doustnym. Nie stanowią one jednolitej gru­
py związków i wszystkie różnią się od progesteronu jed­
ną lub kilkom a właściwościami, W tabeli 40-2 wymie­
niono niektóre z tych związków i przedstawiono skutki
 CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
816

TABELA 40-2. Właściwości niel<tórych związków o działaniu progestagennym

Działanie'
Estro­ Andro­ Antyestro- Antyan- Anabo­
Droga Czas działania genne genne genne drogenne liczne

Progesteron i pochod­
ne
Progesteron i.m. 1 dzień - - + - -

Kapronian i.m. 8-14 dni śl śl

hydroksyprogesteronu ■ ■

Octan i.m., p.o. Tabletki: 1-3 dni; in­ - + + - -

medroksyprogesteronu iekcje; 4-12 tygodni
Octan megestrolu P.O. 1-3 dni - + - + -

Pochodne 17-etinylo
testosteronu
Dimetisteron p.o. 1-3 dni - - śl - -

Pochodne 19-nortesto-
steronu
Desogestrel p.o. 1-3 dni - - - - -

Noretynodrel^ + - - - -

LynestrenoP p.o. 1-3 dni + + - - +

Noretyndron^ P.O. 1-3 dni śl + + - +

Octan noretynodronu^ p.o. 1-3 dni śl + + - +

Dioctan etynodiotu^ p.o. 1-3 dni śl + + - -

L-norgestreP p.o. 1-3 dni - + + - +

* Interpretacja: + = aktyw ne; - = nieaktyw ne; śl = ślad aktyw n o ści. D ziałania zo sta ły ocenione u różnych gatunków zw ie rząt p rzy uw zględnieniu różnych punk­
tów końcowych) i dlatego też m ogą nie m ieć odniesienia do ludzi.
^ P atrz tabela 4 0 -3 .
® N iedostępne w U SA .

ich działania. Ogólnie rzecz biorąc, 21-węglowe związlci
(hydroksyprogesteron, medroksyprogesteron, megestrol
i dim etisteron) są najbardziej zbliżone do progesteronu
zarówno pod względem farmakologicznym, jak i che­
micznym. Nowa grupa syntetycznych progestagenów,
zaliczana do trzeciej generacji, stosowana jest głównie
jako doustne środki antykoncepcyjne. Steroidowe związ­
ki „19-nor, 13-etylo” obejmują desogestrel (ryc. 40-4), ge-
stoden i norgestimat. W porów naniu ze starszymi, syn­
tetycznymi progestagenami wykazują one m niej działań
androgennych.
Farmakokinetyka
Progesteron szybko się wchłania po podaniu dowol­
ną drogą. Jego okres półtrw ania we krw i wynosi oko­
ło 5 m inut, niewielkie stężenia progesteronu krótko­
trwale kum ulują się w tkance tłuszczowej. Związek ten
podlega prawie całkowitemu metabolizmowi w czasie
jednokrotnego przejścia przez wątrobę i z tego też wzglę­
du terapia nim jest dość nieskuteczna po podaniu doust­
nym. Obecnie jednak doustne preparaty progesteronu
zostały tak zm ikronizowane, by w odpowiednio dużej
dawce zapewnić odpowiedni efekt progesteronowy.
W wątrobie progesteron m etabolizowany jest do pre-
gnanediolu i ulega sprzężeniu z kwasem glukuronowym.
Wydalany jest z moczem w postaci giukuronidu pregna-
nediolu. Stężenie pregnanediolu wydalanego z moczem
używane było jako wskaźnik wydzielania progesteronu.
Oznaczenie stężeń tego związku jest jednak mało przy­
datne, ponieważ wydzielanie progesteronu przeliczone
na ten związek zmienia się z dnia na dzień i wykazu­
je różnice międzyosobnicze. Oprócz progesteronu wy­
stępuje również 20a- i 20(3-hydroksyprogesteron (20a -
i 20p-hydroksy-4-pregnen-3-on). Związki te wykazują
około jednej piątej aktywności progesteronu u ludzi i in­
nych gatunków. Niewiele wiadomo o ich fizjologicznej
roli, jednak u niektórych gatunków w dużych stężeniach
Rozdział 40 • Hormony płciowe i inhibitory
Progesteron
C = C — CHg
Dimetisteron
RYCINA40-4. Progesteron i wybrane progestyny stosowane klinicznie
produkowany jest 20a-hydroksyprogesteron i może on
wykazywać pewne działania biologiczne.
Najczęstsze drogi podania i czas działania syntetycz­
nych! progestagenów przedstawiono w tabeli 40-2. Więk­
szość z tych leków w znacznym stopniu metabolizowa­
na jest do nieaktywnych produktów, które wydalane są
głównie z moczem.
Efekty fizjologiczne
A. Mechanizm
M echanizm działania progesteronu, opisany bardziej
szczegółowo powyżej, jest podobny do m echanizm u in­
nych horm onów steroidowych. Progestageny wnikają
do komórki i wiążą się z receptorami progesteronowymi
występującymi w jądrze i cytoplazmie. Aby aktywować
transkrypcję genów, kompleks ligand-receptor wiąże się
z elementem odpowiedzi progesteronu {progesterone re­
sponse element - PRE). Element odpowiedzi dla proge­
steronu wydaje się być podobny do elementu odpowiedzi
kortykosteroidów. Specyficzność odpowiedzi zależy od
obecności receptora w komórce, jak również innych ko-
mórkowo specyficznych koregulatorów i oddziałujących
czynników transkrypcyjnych. Kompleks progesteron-re-
ceptor przed związaniem się z DNA tworzy dimer. Po­
dobnie jak w przypadku receptora estrogenowego, może
on tworzyć heterodimery, jak również hom odim ery skła­
dające się z dwóch izoform: A i B. Te izoformy powstają
przez alternatywne cięcia tego samego genu.
B. Efekty progesteronu
Progesteron ma niewielki wpływ na metabolizm białek.
Pobudza aktywność lipazy lipoproteinowej i zdaje się
sprzyjać odkładaniu tłuszczu. Jego wpływ na m etabo­
lizm węglowodanów jest bardziej zróżnicowany. Proge­
steron zwiększa dobowy podstawowy poziom insuliny,
817
CH3
C = 0
CH3
Medroksyprogesteron
c=C H
Noretlndron Desogestrel
jak również odpowiedź insulinową na glukozę. Zwykle
nie powoduje zm ian w tolerancji węglowodanów. W wą­
trobie progesteron promuje magazynowanie glikogenu,
prawdopodobnie poprzez ułatwianie działania insuliny.
Progesteron nasila również ketogenezę.
Progesteron może konkurować z aldosteronem o re­
ceptor mineralokortykosteroidowy w kanalikach ner­
kowych, powodując spadek resorpcji Na^. Prowadzi to
do zwiększonego wydzielania aldosteronu przez korę
nadnerczy (np. u kobiet w ciąży). Progesteron podw yż­
sza tem peraturę ciała u ludzi. M echanizm tego zjawiska
nie jest poznany, ale sugeruje się udział ośrodka regulu­
jącego tem peraturę w podwzgórzu. Progesteron zmienia
także funkcję ośrodka oddechowego. Dochodzi do wzro­
stu wentylacji w odpowiedzi na CO^ po zastosowaniu
progesteronu, jednak syntetyczne progestageny z grupy
etynylo nie wykazują takiego działania. Prowadzi to do
wymiernego zmniejszenia Pco^ w tętnicach i pęcherzy­
kach płucnych podczas ciąży oraz w fazie lutealnej cyklu
miesiączkowego. Progesteron i jego steroidowe pochodne
wykazują również depresyjny oraz hipnotyzujący wpływ
na mózg.
Progesteron jest odpowiedzialny za rozwój pęche-
rzykowo-zrazikowego aparatu wydzielniczego piersi.
Uczestniczy on również w przedowulacyjnym wzroście
LH, powoduje dojrzewanie i wydzielnicze zmiany w bło­
nie śluzowej macicy, które są widoczne w następnej owu­
lacji (ryc. 40-1).
Progesteron zmniejsza stężenie wielu aminokwasów
i nasila wydalanie azotu. U zwierząt doświadczalnych
powoduje zm iany w strukturze i funkcjonowaniu gład­
kiej siateczki endoplazmatycznej.
Inne działania progesteronu i jego analogów podane
są poniżej w sekcji dotyczącej antykoncepcji horm onal­
nej.
818
C. Syntetyczne progestageny
Dwudziestojednowęglowe analogi progesteronu anta­
gonizują zatrzymywanie sodu spowodowane działa­
niem aldosteronu (patrz powyżej). Pozostałe związki
(„19-nortestosterony” zaliczane do trzeciej generacji)
powodują zmiany zapalne błony śluzowej macicy u ko­
biet w ciąży, nie mogą być stosowane do potwierdzenia
ciąży u badanych zwierząt, skuteczniej ham ują uwalnia­
nie gonadotropin i wykazują m inim alne estrogenne, an ­
drogenne i anaboliczne działanie (tab. 40-2; ryc. 40-4).
Są one czasem nazywane „osłabionymi androgenam i”
{impeded androgenś). Do progestagenów bez androgeno­
wego działania należy desogestrel, norgestim at i gesto-
den. Pierwsze dwa z tych związków stosowane są w USA
w połączeniu z etynyloestradiolem jako doustne środki
antykoncepcyjne (tab. 40-3). W USA badane są obecnie
doustne środki antykoncepcyjne zawierające progesta­
geny w postaci octanu cyproteronu (również o działaniu
antyandrogenowym ) w połączeniu z etynyloestradiolem.
Zastosowanie liliniczne
A. Zastosowanie terapeutyczne
Głównym zastosowaniem progesteronu jest horm onalna
terapia zastępcza (patrz powyżej) i horm onalna antykon­
cepcja (patrz poniżej). Ponadto jest on przydatny w wy­
woływaniu długoterminowej supresji jajników w innych
schorzeniach. Gdy progesteron stosowany jest w du­
żych dawkach podawanych pozajelitowo w m onoterapii
(np. octan medroksyprogesteron 150 mg domięśniowo
co 90 dni), dochodzi do długotrwałego zaham owania
owulacji i braku miesiączki. W skazaniem do stosowania
progesteronu jest leczenie bolesnego miesiączkowania,
endom etrioza i zaburzenia krzepnięcia, w przypadkach
gdy estrogeny są przeciwwskazane, oraz antykoncepcja.
U niektórych pacjentek głównym problemem pojawiają­
cym się przy stosowaniu tego schematu jest wydłużenie
czasu wymaganego do przywrócenia owulacji po zaprze­
staniu terapii. Dlatego też nie powinien on być stosowa­
ny u pacjentek planujących ciążę w najbliższej przyszło­
ści. Podobne schematy wskazane są w celu łagodzenia
objawów uderzenia gorąca u niektórych kobiet w okresie
menopauzy, mogą też być stosowane, gdy terapia estro­
genowa jest przeciwwskazana.
O ctan m edroksyprogesteronu podawany doustnie
dwa razy w tygodniu w dawce 10-20 mg lub dom ięśnio­
wo w dawce 100 mg/m^ co 1-2 tygodnie zapobiega m en­
struacji, ale nie ham uje przyspieszonego dojrzewania ko­
ści u dzieci z przedwczesnym dojrzewaniem.
Progestageny nie wydają się odgrywać ważnej roli
w terapii poronień samoistnych lub nawykowych.
Wczesne doniesienia o przydatności tych leków wynikają
z nieuzasadnionego założenia, że po kilku poronieniach
prawdopodobieństwo wielokrotnych poronień w yno­
si ponad 90%. Zastosowanie preparatów progesteronu
u pacjentek z poronieniam i w wywiadzie przeciwdzia­
łało poronieniom u 80% kobiet. Obecnie uważa się, że
pacjentki niepoddane leczeniu są w stanie utrzym ać cią­
żę tylko w 20%. Z drugiej strony w badaniach doświad­
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
czalnych zaobserwowano, że progesteron był w stanie
opóźnić przedwczesny poród.
Progesteron i m edroksyprogesteron znalazły zastoso­
wanie w leczeniu kobiet mających trudności w poczęciu
i tych, które wykazują powolny wzrost podstawowej tem ­
peratury ciała. Jednakże nie ma przekonujących dowo­
dów, iż takie leczenie jest skuteczne.
Preparaty progesteronu i m edroksyprogesteronu sto­
sowane są w leczeniu zespołu napięcia przedmiesiączko-
wego. Jednak i w tym przypadku kontrolowane badania
nie potwierdziły skuteczności takiej terapii, z wyjątkiem
przypadków, w których podawane dawki były na tyle
wysokie, aby powstrzymać owulację.
B. Zastosowanie diagnostyczne
Progesteron może być stosowany w teście oceniającym
wydzielanie estrogenów. U pacjentek niemiesiączku-
jących podawanie progesteronu w dawce 150 m g/d lub
m edroksyprogesteronu w dawce 10 m g/d przez 5-7 dni
wywołuje krwawienie po ich odstawieniu, ale tylko w te­
dy, gdy endom etrium jest stymulowane przez estroge­
ny. Łączne podawanie estrogenu wraz z progesteronem
może być stosowane do oceny stanu endom etrium u pa­
cjentek z brakiem miesiączki.
Przeciwwsi<azania, ostrzeżenia i działania
niepożądane
Badania oceniające działanie preparatów progesterono-
wych stosowanych w monoterapii lub w kombinacji z do­
ustnym i środkam i antykoncepcyjnym i wskazują, że p ro ­
gestagen może podwyższać ciśnienie krw i u niektórych
pacjentek. Ponadto im bardziej androgenne właściwości
posiadają progestageny, tym bardziej dochodzi do obni­
żenia stężenia HDL cholesterolu we krwi kobiet (patrz
poniżej: „Antykoncepcja horm onalna”). Dwa ostatnie
badania wskazują, że łączne zastosowanie progestage­
nu wraz z estrogenem jako terapii zastępczej u kobiet
po menopauzie może prowadzić do znacznego wzrostu
ryzyka raka piersi w porów naniu z ryzykiem występu­
jącym u kobiet przyjmujących sam estrogen. W yniki te
wymagają przeprowadzenia kolejnych badań i jeśli zo­
staną potwierdzone, doprowadzą zapewne do istotnych
zm ian w praktyce horm onalnej w okresie pomenopau-
zalnym.
INNE HORM ONY
PRODUKOW ANE PRZEZ JA JN IK
Fizjologicznie jajnik wytwarza niewielkie ilości a n d ro ­
genów, m.in. testosteronu, androstendionu i dehydro-
epiandrosteronu. Spośród tych związków tylko testo­
steron wykazuje znaczną aktywność biologiczną, choć
androstendion może przekształcić się w testosteron lub
estron w tkankach obwodowych. Zdrowa kobieta produ­
kuje mniej niż 200 |ig testosteronu w ciągu doby, z tego
około jedna trzecia prawdopodobnie powstaje bezpo­
średnio w jajniku. Fizjologiczna rola takich małych
Rozdział 40 • Hormony płciowe i inhibitory 819

TABELA 40-3. Niektóre stosowane doustne i wszczepialne środki antykoncepcyjne^

Estrogen (mg) Progestagen (mg)

Jednofazowe tabletki typu kombinowanego
Alesse, Aviane, Lessinea, Levlite Etynyloestradiol 0,02 L-norgestrel 0,1
Levlen, Levora, Nordette, Portia Etynyloestradiol 0,03 L-norgestrel 0,15
Crysella, Lo-Ovral, Low-Ogestrel Etynyloestradiol 0,03 Norgestrel 0,30
Vasmin Etynyloestradiol 0,03 Drospirenon 3.0
Brevicon, Modicon, Necon 0,5/35, Nortrel 0,5/35 Etynyloestradiol 0,035 Noretyndron 1.0
Ortho-Cyclen, Sprintec Etynyloestradiol 0,035 Norgestymat 0,25
Necon 1/35, Norinyl 1+, Nortrel 1/35, Ortho-Novum 1/35 Etynyloestradiol 0,035 Noretyndron 1,0
Ovcon-35 Etynyloestradiol 0,035 Noretyndron 0,4
Demulen 1/50, Zovia 1/50E Etynyloestradiol 0,05 Dioctan etynodiolu 1,0
Ovcon 50 Etynyloestradiol 0,05 Noretyndron 1.0
Ovral-28 Etynyloestradiol 0,05 D, L-norgestrel 0,5
Norinyl 1/50, Ortho-Novum 1/50 Mestranol 0,05 Noretyndron 1,0
Tabletki dwufazowe typu kombinowanego
Ortho-Novum 10/11, Necon 10/11
Dzień 1-10 Etynyloestradiol 0,035 Noretyndron 0,5
Dzień 11-21 Etynyloestradiol 0,035 Noretyndron 1.0
Tabletki trójfazowe typu kombinowanego
Enpresse, Triphasil, Tri-Levlen, Trivora
Dzień 1-6 Etynyloestradiol 0,03 L-norgestrel 0,05
Dzień 7-11 Etynyloestradiol 0,04 L-norgestrel 0,075

Dzień 12-21 Etynyloestradiol 0,03 L-norgestrel 0,125

Ortho-Novum 7/7/7, Necon 7/7/7

Dzień 1-7 Etynyloestradiol 0,035 Noretyndron 0,5

Dzień 8-14 Etynyloestradiol 0,035 Noretyndron 0,75

Dzień 15-21 Etynyloestradiol 0,035 Noretyndron 1,0

Ortho-Tri-Cyclen
Dzień 1-7 Etynyloestradiol 0,035 Norgestimat 0,18

Dzień 8-14 Etynyloestradiol 0,035 Norgestimat 0,215

Dzień 15-21 Etynyloestradiol 0,035 Norgestimat 0,25

Tabletki z progestagenami do codziennego stosowania

Nora-BE, Nor-QD, Ortho Micronor, Jolivette, Camlla, Errin Noretindron 0,35

Ovrette D, L-norgestrel 0,075

Wszczepialne preparaty progestagenów

Implanon Etonogestrel (tubka 68 mg)

’ Preparaty zaw ierające estrogeny są ułożone w kolejności pod w zględem w zrostu stężenia estrogenu. D ostępne są rów nież inne preparaty. (Etynyloestradiol
i mestranol mają podobną sitę działania).
820
Stężeń androgenów nie została poznana. Przypuszcza
się, że mogą być one częściowo odpowiedzialne za prawi­
dłowy wzrost włosów w okresie dojrzewania, stymulację
kobiecego libido oraz, ewentualnie, za efekty metabolicz­
ne. Produkcja androgenów przez jajniki może znacząco
wzrosnąć w niektórych stanach patologicznych, zwykle
jednocześnie z hirsutyzm em i brakiem miesiączki, jak
wspomniano powyżej.
Jajnik produkuje również inhibiny i aktywiny. Pep­
tydy te składają się z podjednostek a i P w kilku kom bi­
nacjach i zostały opisane bardziej szczegółowo poniżej.
Dim er a p (inhibiny) hamuje wydzielanie FSH, nato­
miast dim er PP (aktywiny) zwiększa wydzielanie FSH.
Badania przeprowadzone na naczelnych wykazują, że
inhibina nie ma bezpośredniego wpływu na steroidoge­
nezę jajnika, podczas gdy aktyw ina m oduluje odpowiedź
LH i FSH. Na przykład jednoczesne leczenie aktyw iną
i ludzkim FSH nasila stym ulowną FSH syntezę progeste­
ronu i aktywność arom atazy w kom órkach ziarnistych.
W połączeniu z LH aktyw ina tłum i o 50% stymulowa­
ną LH odpowiedź progesteronu, a w znacznie większym
stopniu zarówno podstawową, jak i stym ulowaną LH
aktywność aromatazy. A ktywina może również działać
jako czynnik wzrostu w innych tkankach. Fizjologiczna
rola tych modulatorów nie została w pełni poznana.
Relaksyna jest kolejnym peptydem pozyskiwanym
z jajnika. Trójwymiarowa struktura relaksyny powią­
zana jest z peptydam i stymulującymi wzrost i wykazuje
podobieństwo z insuliną. M imo że sekwencja am ino-
kwasowa różni się od insuliny, horm on ten, podobnie jak
insulina, powstaje z prohorm onów i składa się z dwóch
łańcuchów połączonych w iązaniam i dwusiarczkowymi.
Relaksyna występuje w jajnikach, łożysku, macicy i krwi.
Wykazano, że syntetyzowana jest w zluteinizowanych
komórkach ziarnistych ciałka żółtego. Udowodniono,
że relaksyna zwiększa syntezę glikogenu i wchłanianie
wody przez m yom etrium oraz zmniejsza kurczliwość
macicy. Ponadto u niektórych gatunków zm ienia właści­
wości m echaniczne szyjki macicy i więzadeł łonowych,
ułatwiając poród.
Stężenie relaksyny oznaczane jest m etodą im m uno-
enzymatyczną u kobiet. Największe jej stężenie występu­
je zaraz po szczycie LH, jak również podczas miesiączki.
Fizjologiczna rola tego peptydu nie została dotychczas
poznana.
Badania kliniczne z relaksyną zostały przeprowadzo­
ne u pacjentek z bolesnym miesiączkowaniem. Jest ona
również podawana pacjentkom z przedwczesną akcją
porodową oraz podczas długiego porodu. Wówczas p o ­
danie jej bezpośrednio do szyjki macicy ułatwia rozwar­
cie i skraca czas trw ania porodu.
Kilka innych niesteroidowych substancji, takich jak
horm on uwalniający kortykotropinę, folistatyna i p ro­
staglandyny produkowane są przez jajniki. Prawdopo­
dobnie odpowiedzialne są one za działania parakrynne
w jajniku.
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
A N TYKO N CEPCJA
HORM ONALNA (DOUSTNA,
PO ZAJELITOW A I IM PLANTY)
Wiele doustnych środków antykoncepcyjnych zawie­
rających estrogeny lub progestyny (lub oba te związki)
znajduje zastosowanie kliniczne (tab. 40-3). Preparaty
te mają wiele cech wspólnych, choć różnią się od siebie
właściwościami chemicznymi i farmakologicznymi. Wy­
stępujące pom iędzy nim i konkretne różnice odgrywają
istotną rolę w wyborze konkretnego leku.
W doustnej antykoncepcji wykorzystywane są dwa
rodzaje preparatów: 1) kombinacje estrogenów i proge­
stagenów oraz 2) ciągła terapia progestagenem bez jed­
noczesnego podawania estrogenów. Środki kombinowa­
ne są z kolei podzielone na jednofazow e (stała dawka
obu horm onów w trakcie cyklu), dwufazowe i tró jfazo ­
we (dawka jednego lub obu horm onów jest zm ieniana raz
lub dwa razy w trakcie cyklu). Preparaty do stosowania
doustnego dobrze wchłaniają się z przewodu pokarm o­
wego, jednak farm akokinetyka preparatów skojarzonych
jest istotnie zm ieniana przez inne leki.
Obecnie w USA dostępny jest tylko jeden preparat
antykoncepcyjny w postaci im plantu. Etonogestrel, sto­
sowany również w niektórych doustnych środkach an ­
tykoncepcyjnych, występuje w postaci podskórnych im ­
plantów. Został wymieniony w tabeli 40-3. Kilka spośród
horm onalnych środków antykoncepcyjnych dostępnych
jest w postaci pierścieni dopochwowych lub wkładek
wewnątrzmacicznych. Domięśniowe iniekcje dużych
dawek m edroksyprogesteronu także zapewniają długo­
trw ałą antykoncepcję.
Działanie farmakologiczne
A. Mechanizm działania
Kombinacje estrogenów z progestagenami wywierają
działanie antykoncepcyjne głównie poprzez selektyw­
ne hamowanie przysadki, a w konsekwencji ham owa­
nie owulacji. Środki typu kombinowanego powodują
również zmiany w śluzie szyjki macicy, endom etrium
macicy, motoryce i uwalnianiu z jajowodów, a przez to
zmniejszają prawdopodobieństwo poczęcia i im planta­
cji. Ciągłe stosowanie samych progestagenów nie zawsze
ham uje owulację. W ymienione powyżej efekty w czasie
stosowania tych środków antykoncepcyjnych odgrywają
istotną rolę w zapobieganiu ciąży.
B. W pływ na jajnik
Przewlekłe stosowanie preparatów skojarzonych obni­
ża funkcję jajników. Obserwuje się m inim alny rozwój
pęcherzyków, natom iast nie występują zm iany zwykle
charakterystyczne dla kobiet w fazie owulacji, takie jak
wydolne ciałko żółte, powiększenie pęcherzyków, obrzęk
podścieliska i inne cechy morfologiczne. Jajniki zwykle
stają się coraz mniejsze, nawet gdy przed leczeniem były
powiększone.
U zdecydowanej większości pacjentek powraca fi­
zjologiczny wzorzec miesiączkowania po odstawieniu
Rozdziat 40 « Hormony ptdowe i inhibitory
tych leków. W pierwszym cyklu po zakończeniu leczenia
owulacja wystąpi u około 75% kobiet, a w trzecim cyklu
po zakończeniu leczenia u około 97%. Natomiast u około
2% pacjentek przez parę lat nie będzie występować m ie­
siączka.
W ynik cytologicznych rozmazów z pochwy w du­
żym stopniu uzależniony jest od stosowanego prepara­
tu. Jednak z powodu obecności progestagenów w prawie
wszystkich środkach typu kombinowanego obserwuje
się niski indeks dojrzewania.
C. W pływ na macicę
Po długotrw ałym stosowaniu doustnych środków an ­
tykoncepcyjnych może dochodzić do przerostu szyjki
macicy i tworzenia się polipów. Horm onalne środki an ­
tykoncepcyjne wywierają również istotny wpływ na śluz
szyjkowy, zmieniając go na podobieństwo śluzu poowu-
lacyjnego, tzn. gęstszego i mniej obfitego.
Środki zawierające zarówno estrogeny, jak i proge­
stageny indukują pod wpływem progesteronu zmiany
morfologiczne oraz biochemiczne w podścielisku endo­
m etrium , stymulując wydzielanie gruczołowe w fazie
lutealnej. Preparaty zawierające „19-nor” progestageny,
szczególnie w połączeniu z mniejszymi stężeniami es­
trogenów, wykazują większą tendencję do wywoływania
atrofii gruczołowej i zazwyczaj powodują mniej obfite
krwawienia.
D. W pływ na piersi
U większości pacjentek przyjmujących preparaty zawie­
rające estrogeny dochodzi do rozrostu gruczołów pier­
siowych. W niektórych przypadkach powiększenie piersi
jest szczególnie zauważalne. Podawanie estrogenów, jak
również kombinacji estrogenów i progestagenów tłum i
laktację. Gdy środki te podawane są w niewielkich daw­
kach, ich wpływ na karm ienie piersią nie jest odczuwal­
ny. Badania oceniające przenikanie doustnych środków
antykoncepcyjnych do mleka m atki dowiodły, że tylko
niewielkie stężenia tych związków przechodzą do mleka,
a zatem nie wykazują istotnej roli.
E. Inne działania doustnycłi środków
antykoncepcyjnych!
1. Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Działanie
doustnych środków antykoncepcyjnych na ośrodkowy
układ nerwowy nie zostało dotychczas dobrze poznane
u ludzi. Natomiast u zwierząt odnotowano różnorodność
efektów wywieranych przez estrogeny i progesteron.
Zaobserwowano, że estrogeny zwiększają pobudliwość
mózgu, podczas gdy progesteron zmniejszenia to działa­
nie. Termogeniczne działanie progesteronu, jak również
niektórych syntetycznych progestagenów regulowane
jest przez ośrodkowy układ nerwowy.
Bardzo tru d n o jest ocenić jakiekolwiek zamiany w za­
chowaniu się lub ich wpływ na stan em ocjonalny u ludzi.
Chociaż częstość występowania gwałtownych zm ian na­
stroju wydaje się być mała, często zgłaszane są łagodne
zaburzenia. M imo to estrogeny są z powodzeniem stoso­
821
wane w leczeniu zespołu napięcia przedmiesiączkowego,
depresji poporodowej i depresji w okresie klim akterium .
2. Wpływ na funkcję wydzielania wewnętrznego. Jak
wspom niano powyżej, obserwuje się ham owanie wy­
dzielania gonadotropin z przysadki. Estrogeny zmieniają
również strukturę i funkcjonowanie nadnerczy. Podawa­
ne doustnie lub w dużych dawkach estrogeny zwiększają
stężenie a^-globuliny wiążącej kortyzol (globuliny wią­
żącej kortykosteroidy). U nieleczonych osób jej stężenie
we krw i może być podwyższone więcej niż dw ukrotnie,
podobnie jak wydalanie wolnego kortyzolu z moczem.
Preparaty te powodują zmiany w aktywności ukła­
du renina-angiotensyna-aldosteron. Stwierdzono wzrost
aktywności reninowej osocza oraz wydzielania aldoste­
ronu.
Zaobserwowano również wzrost stężenia globuliny
wiążącej tyroksynę. W rezultacie całkowite stężenie ty­
roksyny (T^) we krw i zwiększa się do wartości powszech­
nie występujących w czasie ciąży. W zrasta również
wiązanie się tyroksyny, natom iast stężenie wolnej tyrok­
syny pozostaje prawidłowe u tych pacjentów. Estrogeny
zwiększają także stężenie SHBG oraz zmniejszają stęże­
nie wolnych androgenów we krw i poprzez nasilenie ich
wiązania się; duże dawki estrogenów mogą zmniejszać
stężenie androgenów przez hamowanie wydzielania go­
nadotropin.
3. Wpływ na krew. Poważne zakrzepowe powikłania
występujące u kobiet stosujących doustne środki anty­
koncepcyjne zapoczątkowały wiele badań nad wpływem
tych związków na proces krzepnięcia krwi. Jasny ob­
raz tych efektów jeszcze się nie pojawił. Doustne środki
antykoncepcyjne wykazują zm ienny wpływ na krwawie­
nie i czas krzepnięcia. Zmiany, które zaobserwowano,
są zbliżone do zgłaszanych w ciąży. Stwierdzono wzrost
stężenia czynnika VII, VIII, IX i X oraz spadek stężenia
antytrom biny III. W celu wydłużenia czasu protrom bi­
nowego u pacjentek stosujących doustne środki antykon­
cepcyjne może być wymagane zwiększenie dawki po­
chodnych kumaryny.
Występuje również wzrost stężenia żelaza i całkowi­
tej zdolności wiązania żelaza podobny do obserwowane­
go u pacjentów z zapaleniem wątroby.
Nie stwierdzono znaczących zm ian w komórkowym
składzie krw i ani wynikających z tego konsekwencji.
U części pacjentek odnotowano rozwój niedokrwistości
spowodowanej niedoborem kwasu foliowego.
4. Wpływ na wątrobę. Horm ony te mają również zna­
czący wpływ na funkcję wątroby. Niektóre z ich dzia­
łań są szkodliwe i będą omawiane poniżej w sekcji do­
tyczącej działań niepożądanych. Oddziaływanie na
białka osocza wynika z wpływu estrogenów na syntezę
a^-globuliny i fibrynogenu. Stężenie we krw i haptoglo-
bin wytwarzanych w wątrobie częściej maleje, niż rośnie
pod wpływem estrogenów. Niektóre z wpływów na me­
tabolizm węglowodanów i lipidów wynikają prawdopo­
dobnie ze zm ian metabolicznych zachodzących w w ątro­
bie (patrz poniżej).

822
Mogą również wystąpić istotne zmiany w wydziela­
niu leków przez wątrobę oraz w ich metabolizmie. Es­
trogeny w stężeniu obserwowanym u kobiet w czasie cią­
ży lub stosowane jako doustne środki antykoncepcyjne
opóźniają klirens sulfobromoftaleiny i zmniejszają prze­
pływ żółci. W zrasta udział kwasu cholowego w kwasach
żółciowych, natom iast maleje odsetek kwasu chenode-
zoksycholowego. Zm iany te mogą być odpowiedzialne
za obserwowany wzrost częstości występowania kam icy
żółciowej związanej ze stosowaniem tych środków.
5. Wpływ na metabolizm lipidów. Jak wspom niano po­
wyżej, estrogeny zwiększają stężenie triglicerydów oraz
wolnego i zestryfikowanego cholesterolu we krwi. W zra­
sta również stężenie fosfolipidów, podobnie jak HDL, na­
tom iast stężenie LDL zwykle maleje. Chociaż skutki są
najbardziej widoczne po zastosowaniu dawki 100 |ig me-
stranolu lub etynyloestradiolu, dawki 50 ng lub mniejsze
wykazują wpływ m inimalny. Progestageny (szczególnie
pochodne „19-nortestosteronu”) wykazują tendencję do
antagonizowania efektów estrogenów. Preparaty zawie­
rające niewielkie ilości estrogenów i progestagenów mogą
nieznacznie zmniejszać stężenie triglicerydów i HDL.
6. Wpływ na metabolizm węglowodanów. Stosowa­
nie doustnych preparatów antykoncepcyjnych powodu­
je zmiany w m etabolizmie węglowodanów podobne do
obserwowanych u kobiet w ciąży. Środki te zmniejszają
szybkość wchłaniania węglowodanów z przewodu po­
karmowego. Progesteron zwiększa podstawowe oraz in­
dukowane spożyciem węglowodanów stężenie insuliny.
Preparaty zawierające silniejsze progestageny, takie jak
norgestrel, mogą powodować postępujące w ciągu kilku
lat obniżenie tolerancji węglowodanów. Zm iany w tole­
rancji glukozy są jednak odwracalne po zaprzestaniu le­
czenia.
7 Wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Środki te p o ­
wodują niewielki wzrost pojemności minutowej serca
związany ze wzrostem skurczowego i rozkurczowego
ciśnienia tętniczego oraz częstości akcji serca. Po za­
kończeniu leczenia ciśnienie wraca do normy. Chociaż
u większości pacjentek skala zmiany ciśnienia jest nie­
wielka, u niektórych jest ona istotna. Ważne jest, aby
kontrolować ciśnienie krw i u każdej pacjentki stosującej
te preparaty. U kilku kobiet po m enopauzie leczonych
samymi estrogenami odnotowano występowanie pod­
wyższonego ciśnienia tętniczego.
8. Wpływ na skórę. Zaobserwowano wzrost natęże­
nia pigmentacji skóry (ostuda) po stosowaniu doust­
nych środków antykoncepcyjnych. Efekt ten wydaje się
być silniejszy u kobiet z ciemną cerą i eksponowanych
na działanie promieniowania ultrafioletowego. Niektóre
prop stag en y o aktywności androgenowej mogą zwięk­
szać produkcję sebum, przyczyniając się do powstania
trądziku u niektórych pacjentek. Jednak po zaham o­
waniu wydzielania androgenów przez jajniki wiele pa­
cjentek zauważa zmniejszenie produkcji sebum, zm ian
trądzikowych i porostu włosów. Sekwencyjne, doustne
C ZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
preparaty antykoncepcyjne, jak również same estrogeny
często zmniejszają produkcję sebum.
Zastosowanie Idiniczne
Najważniejszym zastosowaniem połączenia estrogenów
z progestagenami jest doustna antykoncepcja. Wiele
preparatów stosowanych jest w konkretnym wskazaniu,
niektóre zostały wym ienione w tabeli 40-3. W celu uła­
twienia przyjmowania środki te są specjalnie pakowane.
Na ogół preparaty te, przyjmowane zgodnie z zalecenia­
mi, są bardzo skuteczne, a ryzyko poczęcia jest bardzo
małe. Szacuje się, że ryzyko zajścia w ciążę przy stosowa­
niu tych preparatów wynosi około 0,5-1 przypadków na
100 kobiet w okresie rozrodczym. Niepowodzenie terapii
antykoncepcyjnej zaobserwowano u niektórych pacjen­
tek po pom inięciu jednej lub więcej dawek, stosujących
fenytoinę (może zwiększać katabolizm środków anty­
koncepcyjnych) czy antybiotyki nasilające jelitowo-wą-
trobowy metabolizm tych preparatów,
Progestageny i estrogeny znajdują również zastoso­
wanie w leczeniu endometriozy. Kiedy głównym obja­
wem są ciężkie przypadki bolesnego miesiączkowania,
skuteczne może okazać się zaham owanie owulacji przez
podanie samego estrogenu. Jednak u większości pacjen­
tek takie podejście do terapii jest niewystarczające. D łu­
gotrwałe stosowanie dużych dawek progestagenów lub
kombinacji progestagenów i estrogenów zapobiega okre­
sowemu podziałowi endom etrium , a w niektórych przy­
padkach prowadzi do zwłóknienia błony śluzowej macicy
i zapobiega reaktywacji implantów przez dłuższy czas.
Tak jak w przypadku większości horm onalnych pre­
paratów, liczne działania niepożądane są wynikiem ich
fizjologicznego lub farmakologicznego działania, które
są zastrzeżone tylko dla konkretnych sytuacji. Dlatego
w takich przypadkach pow inno się wybrać preparat za­
wierający najmniejsze skuteczne stężenia hormonów.
Działania niepożądane
Częstość występowania ciężkich objawów toksyczno­
ści związanych ze stosowaniem tych leków jest niska,
a nawet znacznie niższa niż ryzyko związane z zajściem
w ciążę. Środki te powodują kilka odwracalnych zmian
metabolicznych. Niewielkiego stopnia działania niepo­
żądane o lekkim nasileniu są dość częste, ale w większo­
ści przypadków łagodne i przemijające. Utrzymującym
się działaniom niepożądanym m ożna przeciwdziałać,
zmieniając odpowiednio skład tabletki. Chociaż nie jest
to dość częsta przyczyna zaprzestania stosowania tych
leków, aż jedna trzecia wszystkich pacjentek stosujących
doustną antykoncepcję przerywa ich zażywanie z innych
względów niż chęć zajścia w ciążę.
A. Łagodne działania niepożądane
1, Nudności, mastalgia, krwawienie i obrzęk są związa­
ne ze stężeniem estrogenów w preparacie. Efekty te
mogą często być łagodzone poprzez zm ianę na prepa­
rat zawierający mniejsze stężenia estrogenów lub p ro ­
gestageny o silniejszym działaniu androgennym .
Rozdział 40 • Hormony ptdowe i inhibitory
2. Zmiany stężenia białek osocza i inne zaburzenia
funkcji wewnątrzwydzielniczej (patrz powyżej) m u­
szą być brane pod uwagę przy scłiorzeniach tarczy­
cy, nadnerczy czy przysadki mózgowej. Uważa się, że
przyspieszenie OB spowodowane jest wzrostem stęże­
nia fibrynogenu.
3. Ból głowy jest łagodny i często przemijający. Jednak­
że m igrena często pogarsza ten stan i uważa się, że
jej pojawienie się może być związane ze zwiększoną
częstotliwością incydentów mózgowo-naczyniowych.
Gdy te incydenty nastąpią lub gdy m igrena ma swój
początek w czasie leczenia tym i lekami, należy przer­
wać terapię.
4. Najczęściej po odstawieniu preparatów kom bino­
wanych nie zawsze występuje krwawienie, co może
błędnie sugerować ciążę. Jeśli wprowadza to pacjent­
kę w niepokój, należy zastosować inny preparat lub
inne m etody antykoncepcji,
B. Umiarkowane działania niepożądane
Każde z poniższych działań niepożądanych może w ym a­
gać przerwania doustnej antykoncepcji;
1. Krwawienie jest najczęstszym problemem występują­
cym w czasie stosowania progestagenów w antykon­
cepcji. Występuje ono aż u 25% kobiet. Częściej jest
spotykane u pacjentek przyjmujących małe dawki
preparatów niż u stosujących większe stężenia pro­
gesteronu i estrogenów. Dwufazowe i trójfazowe do­
ustne środki antykoncepcyjne (tab. 40-3) zmniejsza­
ją krwawienie bez zwiększenia całkowitego stężenia
hormonów.
2. Przyrost masy ciała jest bardziej powszechny przy
stosowaniu preparatów łączonych zawierających pro­
gestageny o działaniu androgennym . Zazwyczaj może
to być kontrolowane przez zastosowanie preparatów
o słabszym działaniu lub odpowiedniej diety.
3. Może wystąpić zwiększona pigmentacja skóry,
zwłaszcza u kobiet ciemnoskórych. Zaobserwowano
wzrost takiej tendencji w czasie; pod koniec pierwsze­
go roku częstość występowania wynosi 5%, a po 8 la­
tach wzrasta do 40%. Przypuszcza się, że stan ten po­
garsza niedobór w itam iny B. Często po zaprzestaniu
leczenia zmiany te są odwracalne, ale mogą zanikać
bardzo powoli.
4. Trądzik może być dodatkowo zaostrzany przez prepa­
raty (tab. 40-2) zawierające progestageny o działaniu
androgennym. Natom iast preparaty zawierające duże
stężenia estrogenów zwykle powodują w przypadku
trądziku znaczną poprawę.
5. Hirsutyzm może również zaostrzyć się przez pochod­
ne „19-nortestosteronu”. Dlatego też u pacjentek pre­
ferowane są preparaty zawierające progestageny p o ­
zbawione działania androgennego.
6. Odnotowano także poszerzenie moczowodów po­
dobne do obserwowanego u kobiet w ciąży oraz czę­
sto występowanie bakteriomoczu.
7. U pacjentek przyjmujących doustne środki antykon­
cepcyjne zakażenia pochwy są częstsze i trudniejsze
do wyleczenia.
823
8. U niektórych pacjentek występuje brak miesiączki.
Po zaprzestaniu stosowania doustnych środków anty­
koncepcyjnych u 95% pacjentek z wcześniej praw idło­
wymi m enstruacyjnym i cyklami dochodzi do wzno-
wy prawidłowych okresów, natom iast u wszystkich
powracają prawidłowe cykle w ciągu najbliższych
kilku miesięcy. Jednak u niektórych pacjentek m ie­
siączka nie występuje przez kilka lat. U wielu z nich
występuje również mlekotok. Pacjentki, które m iały
zaburzenia miesiączkowania przed rozpoczęciem te­
rapii doustnym i środkam i antykoncepcyjnymi, są
szczególnie narażone na długotrwałe miesiączki po
ich odstawieniu. Powinno się kontrolować stężenie
prolaktyny u tych pacjentek, ponieważ u wielu z nich
występują guzy o charakterze prolactinoma.
C . Ciężkie działania niepożądane
1. Zaburzenia naczyniowe. Zakrzepica była jednym
z pierwszych poważnych, nieprzewidzianych działań
niepożądanych i została najdokładniej zbadana.
a. Żytna choroba zalirzepowo-zatorowa. U około jednej
pacjentki na 1000 kobiet niestosujących doustnej anty­
koncepcji na rok pojawia się powierzchowna lub głębo­
ka choroba zakrzepowo-zatorowa. Całkowita częstość
występowania tych zaburzeń u pacjentek przyjmujących
małe dawki doustnych środków antykoncepcyjnych jest
trzykrotnie wyższa. Ryzyko tej choroby zwiększa się
w ciągu pierwszego miesiąca stosowania antykoncepcji
i pozostaje stałe przez kilka następnych lat lub dłużej.
Po zaprzestaniu ich stosowania ryzyko powraca do nor­
m y w ciągu miesiąca. Ryzyko zakrzepicy żylnej lub za­
torowości płucnej wzrasta wśród kobiet predysponowa­
nych, tzn. z zastojem, zm ianam i w stężeniu czynników
krzepnięcia, takich jak antytrom bina III, podwyższo­
nym stężeniem homocysteiny lub urazami. Zaburzenia
genetyczne, w tym mutacje w genach regulujących pro­
dukcję białka C (czynnik V Leiden), białka S, kofakto­
ra II w wątrobie i inne znacznie zwiększają ryzyko wy­
stąpienia zakrzepicy żylnej. Częstość występowania tych
zaburzeń jest jednak zbyt mała, by włączyć je do badań
przesiewowych. Niezwykle pomocne w identyfikacji pa­
cjentek ze zwiększonym ryzykiem są epizody obserwo­
wane w przeszłości lub rodzinne występowanie takich
zaburzeń.
Częstość występowania zakrzepicy żylnej wydaje się
być związana z obecnością estrogenów, a nie progestage­
nów w doustnych środkach antykoncepcyjnych i nie jest
związana z wiekiem, liczbą porodów, łagodną otyłością
czy paleniem papierosów. Zmniejszenie przepływu krwi
żylnej, proliferacja śródbłonka w żyłach i tętnicach oraz
zwiększona krzepliwość krw i wynikające ze zm ian funk­
cji płytek krwi i układów fibrynolizy przyczyniają się do
zwiększonej częstości występowania zakrzepicy. Stęże­
nie głównego inhibitora trom biny w osoczu, antytrom ­
biny III, jest znacznie obniżone w czasie stosowania do­
ustnej antykoncepcji. Zm iana ta występuje w pierwszym
miesiącu stosowania i trw a aż do zaprzestania stosowa­
nia tych środków. Odwrócenie zm ian następuje w ciągu
miesiąca lub później.
824
b. Zawał serca. Stosowanie doustnych środków anty­
koncepcyjnych wiąże się z nieco większym ryzykiem
zawału serca u kobiet otyłych, mających historię stanu
przedrzucawkowego, nadciśnienia, łiiperlipoproteinemii
lub cukrzycy. Zaobserwowano znaczny wzrost ryzyka
u kobiet palących papierosy. Ryzyko wynikające ze sto­
sowania doustnych środków antykoncepcyjnych u nie­
palących kobiet w wieku 30-40 lat wynosi około 4 przy­
padków na 100 000 leczonych rocznie, w porów naniu
ze 185 przypadkam i na 100 000 kobiet w wieku 40-44
lat nałogowo palącymi. Uważa się, że związek z zawałem
serca obejmuje przyspieszenie rozwoju miażdżycy z p o ­
wodu zmniejszonej tolerancji glukozy, obniżenie stężenia
HDL, podwyższenie stężenia LDL oraz wzrost agregacji
płytek krwi. Ponadto u niektórych pacjentek obserw u­
je się większą podatność tętnic wieńcowych na skurcz.
Progestagenowy składnik doustnych środków antykon­
cepcyjnych zmniejsza stężenie HDL proporcjonalnie do
aktywności androgennej progesteronu. Efekt ten będzie
więc zależeć od konkretnego składu stosowanych table­
tek i podatności pacjentki na konkretne efekty. Ostat­
nie badania sugerują, że ryzyko zawału nie zwiększa się
u kobiet, które przerwały leczenie doustnym i środkam i
antykoncepcyjnymi.
c. Udar mózgu. Ryzyko udaru mózgu koncentruje się
na kobietach powyżej 35. roku życia. Jest ono zwiększone
u pacjentek obecnie stosujących doustne środki antykon­
cepcyjne, ale nie u tych, które zaprzestały ich zażywania.
Jednakże częstość wystąpienia krwotoku podpajęczy-
nówkowego pozostaje zwiększona zarówno wśród ko­
biet obecnie stosujących, jak i tych, które stosowały je
w przeszłości. Ponadto z czasem może się ono zwiększać.
Ryzyko zakrzepowego lub krwotocznego udaru przypi­
sane doustnym środkom antykoncepcyjnym (oparte na
starszych, większych dawkach preparatów) zostało osza­
cowane na około 37 przypadków na 100 000 kobiet je
stosujących rocznie.
Podsumowując, dostępne dane wskazują, że doustne
środki antykoncepcyjne zwiększają ryzyko wystąpienia
różnych chorób sercowo-naczyniowych w każdym wie­
ku, zarówno wśród kobiet palących, jak i niepalących.
Jednak ryzyko to wydaje się być największe u palących
kobiet powyżej 35. roku życia. Oczywiste jest, że te czyn­
niki ryzyka powinny być rozważane u każdej indywi­
dualnej pacjentki chcącej stosować doustne środki an ­
tykoncepcyjne. Niektórzy eksperci sugerują, że badania
przesiewowe pod kątem wystąpienia koagulopatii należy
wykonać przed rozpoczęciem doustnej antykoncepcji.
2. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. U pacjentek stosu­
jących środki antykoncepcyjne zawierające progestagen
odnotowano wiele przypadków żółtaczki cholestatycz­
nej. Różnice w częstości występowania tych zaburzeń
między populacjami sugerują zaangażowanie czynników
genetycznych. Żółtaczka spowodowana przez te środ­
ki jest podobna do żółtaczki spowodowanej przez inne
17-alkilo-podstawione steroidy. Najczęściej jest ona ob­
serwowana w pierwszych trzech cyklach i szczególnie
u kobiet z żółtaczką cholestatyczną w czasie ciąży w wy­
C ZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
wiadzie. Żółtaczka i świąd ustępują po 1-8 tygodniach po
przerwaniu leczenia.
Środki te zostały również uznane za zwiększające czę­
stość występowania objawowej choroby pęcherzyka żół­
ciowego, w tym zapalenia pęcherzyka żółciowego i dróg
żółciowych. Prawdopodobnie jest to wynikiem opisa­
nych powyżej zaburzeń odpowiedzialnych za powstanie
żółtaczki i zm ian chemicznych w kwasach żółciowych.
Wydaje się również, że częstość występowania gru-
czolaków wątroby jest zwiększona u kobiet stosujących
doustne środki antykoncepcyjne. Donoszono także, że
u kobiet stosujących te środki rozwija się choroba niedo­
krw ienna jelit wtórnie do zakrzepicy górnej i dolnej tęt­
nicy oraz żyły krezkowej.
3. Depresja. U około 6% pacjentek stosujących niektó­
re preparaty występuje depresja w stopniu wymagającym
przerw ania terapii.
4. Rak. Występowanie nowotworów złośliwych u pa­
cjentek przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne
badano intensywnie. W iadomo jest, że związki te zm niej­
szają ryzyko rozwoju raka trzonu macicy i raka jajni­
ka. Doustna antykoncepcja wydaje się nie mieć wpływu
na ryzyko wystąpienia w populacji ogólnej raka piersi
w ciągu całego życia. Niektóre badania wykazały wzrost
ryzyka u m łodych kobiet, możliwe jest, że nowotwory
rozwijające się u m łodszych kobiet stają się klinicznie wi­
doczne wcześniej. Stosunek występowania ryzyka raka
szyjki macicy do doustnej antykoncepcji jest nadal kon­
trowersyjny. Należy zauważyć, że wiele ostatnich badań
oceniających stosowanie doustnych środków antykon­
cepcyjnych przez kobiety zakażone wirusem brodawcza-
ka ludzkiego wykazało zwiększone ryzyko wystąpienia
raka szyjki macicy.
5. Inne. Oprócz powyższych objawów odnotowano wie­
le innych działań niepożądanych, których przyczyna nie
została ustalona. Należą do nich łysienie, rum ień wielo-
postaciowy, rum ień guzowaty i inne choroby skóry.
Przeciwwskazania i ostrzeżenia
Leki te są przeciwwskazane u pacjentek z zakrzepowym
zapaleniem żył, chorobą zakrzepowo-zatorową, zabu­
rzeniam i sercowo-naczyniowymi i mózgowo-naczynio-
wymi obecnie lub w przeszłości. Nie powinny być one
stosowane w leczeniu krwawienia z pochwy o nieznanej
etiologii. Należy ich unikać u pacjentek z podejrzeniem
lub guzami piersi oraz innym i nowotworami zależnymi
od estrogenów. Ponieważ preparaty te mogą powodować
nasilenie zaburzeń obserwowanych wcześniej, należy ich
unikać lub stosować z ostrożnością u pacjentek z choro­
bam i wątroby, astm ą, egzemą, migreną, cukrzycą, nad­
ciśnieniem, zapaleniem nerwu wzrokowego, pozagał-
kowym zapaleniem nerw u wzrokowego lub napadam i
drgawkowymi.
D oustne środki antykoncepcyjne mogą powodować
obrzęki i z tego powodu pow inny być stosowane z dużą
Rozdział 40 • Hormony płciowe i inłiibitory
ostrożnością u pacjentek w niewydolnością serca lub
u których obrzęk jest niepożądany lub niebezpieczny.
Estrogeny mogą zwiększać tem po wzrostu m ięśnia­
ków. Dlatego też kobiety z tym i nowotworam i pow in­
ny przyjmować preparaty z najmniejszymi stężeniami
estrogenów i progestynów o aktywności androgennej.
Stosowanie samych progestagenów jako środków anty­
koncepcyjnych może być szczególnie przydatne u tych
pacjentek (patrz poniżej).
Leki te są przeciwwskazane u młodzieży, u któ­
rej zrastanie blaszek nasadowych nie zostało jesz­
cze zakończone.
Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyj­
ne muszą być świadome ważnej interakcji zachodzą­
cej pom iędzy nim i a lekami przeciwdrobnoustrojowy-
mi. Ponieważ norm alna flora przewodu pokarmowego
zwiększa krążenie jelitowo-wątrobowe (i biodostępność)
estrogenów, leki przeciwbakteryjne, które wpływają na
te organizmy, mogą zmniejszać skuteczność doustnych
środków antykoncepcyjnych. Dodatkowo jednoczesne
przyjmowanie z silnymi induktoram i wątrobowych en­
zymów mikrosomalnych, takich jak ryfampicyna, może
prowadzić do nasilenia katabolizmu estrogenów i proge­
stagenów w wątrobie, a przez to zmniejszenia skuteczno­
ści doustnych środków antykoncepcyjnych.
Antykoncepcja samymi progestagenami
Jako antykoncepcja mogą być używane małe dawki
progestagenów podawanych doustnie lub wszczepia­
nych pod skórę. Przydatne są one szczególnie u pacjen­
tek, którym podawanie estrogenu jest niepożądane. Ich
skuteczność jest porównywalna z wewnątrzmacicznymi
wkładkami lub pigułkam i typu kombinowanego, zawie­
rającymi 20-30 fig etynyloestradiolu. Powodują one dość
często nieprawidłowe krwawienia.
Skuteczną antykoncepcję m ożna również osiągnąć
poprzez wstrzykiwanie 150 mg octanu m edroksypro­
gesteronu (DMPA) co 3 miesiące. Po podaniu dawki
150 mg dochodzi do zaham owania owulacji przez co
najmniej 14 tygodni. U prawie wszystkich kobiet wy­
stępują nieprzewidywalne epizody plam ienia i krw a­
wienie, szczególnie w pierwszym roku użytkowania.
Plamienie i krwawienie maleje z upływem czasu, a brak
miesiączki jest powszechny. Preparat ten nie jest wska­
zany dla kobiet planujących ciążę wkrótce po zaprzesta­
niu ich przyjmowania, ponieważ czasami zaham owa­
nie owulacji może trwać dość długo, nawet 18 miesięcy
od ostatniego wstrzyknięcia. Długotrwale stosowanie
DMPA zmniejsza utratę krw i miesiączkowej i wiąże się
ze zmniejszeniem ryzyka raka endom etrium . Tłum ienie
endogennego wydzielania estrogenów może być związa­
ne z odwracalnym zmniejszeniem gęstości kości, a zm ia­
ny w stężeniu lipidów w osoczu wiążą się ze zwiększo­
nym ryzykiem miażdżycy.
W metodzie implantacji progestagenu podskórnie
wprowadza się kapsułki zawierające etonogestrel. Kap­
sułki te uwalniają od jednej piątej do jednej trzeciej dawki
steroidu podanego doustnie. Przez ostatnie 2-4 lata m e­
toda ta okazywała się niezwykle skuteczna. Niski poziom
825
horm onu ma niewielki wpływ na metabolizm lipoprote­
in i węglowodanów oraz ciśnienie krwi. W adą tej m eto­
dy jest konieczność chirurgicznej implantacji i wyjęcia
kapsułek, jak również u niektórych kobiet nieregularne
krwawienia i trudne do przewidzenia miesiączki. U nie­
wielkiej liczby kobiet zaobserwowano związek pom iędzy
rozwojem nadciśnienia śródczaszkowego a wcześniejszą
implantacją norgestrelu. U pacjentek uskarżających się
na ból głowy lub zaburzenia widzenia należy sprawdzić
tarczę nerw u wzrokowego.
Antykoncepcja z progestagenów jest przydatna u pa­
cjentek z chorobami wątroby, nadciśnieniem tętniczym,
psychozami, upośledzeniem umysłowym lub występują­
cymi wcześniej incydentami zakrzepowymi. Działania
niepożądane to zawroty głowy, wzdęcia, przyrost masy
ciała o 1-2 kg i odwracalne zmniejszenie tolerancji glu­
kozy.
Antykoncepcja postkoitalna
Po stosunku płciowym ciąży m ożna zapobiec, stosując
sam estrogen, sam progestagen lub połączenie obu tych
związków (antykoncepcja „ran o po”)- Gdy leczenie roz­
pocznie się w ciągu 72 godzin, to skuteczność tej metody
wynosi 99%. Niektóre schematy podaw ania tych środ­
ków przedstawiono w tabeli 40-4. Często łącznie z hor­
m onam i podawane są leki przeciwwymiotne, gdyż u 40%
pacjentek występują nudności i wymioty. Inne działania
niepożądane obejmują bóle i zawroty głowy, tkliwość
piersi i brzucha oraz skurcze nóg.
Mifepriston, antagonista receptorów progesterono-
wych i glukokortykosteroidowych, wykazuje działanie
luteolityczne i skuteczność jako antykoncepcja postko­
italna. W połączeniu z prostaglandynam i działa również
poronnie.
TABELA 40-4. Harmonogramy stosowania anty-
l<oncepcji postkoitalnej
Estrogeny skoniugowane: 10 mg trzy razy na dobę przez
5 dni
Etynyloestradiol: 2,5 mg dwa razy na dobę przez 5 dni
Dietylostilbestrol: 50 mg na dobę przez 5 dni
Mifepriston: 600 mg raz z mizoprostolem, 400 gg raz*
L-norgestrel: 0,75 mg dwa razy dziennie przez 1 dzień
(np. Plan B^)
Norgestrel: 0.5 mg, z etynyloestradiolem, 0,05 mg
(np. Ovral, Preven^): dwie tabletki, a następnie dwie w cią­
gu 12 godzin
'M ifep risto n podawany w 1. dniu i m izoprostol w 3, dniu.
“ Sprzedaw ane w aw aryjnych zestaw ach aritykoncepcyjnych.
826
Korzystne działanie doustnycłi środków
anty koncepcyj nycli
Okazało się, że obniżenie dawlci łiormonów w doustnycłi
środlcacli antylconcepcyjnycli znacznie zredukowało ła­
godne i ciężkie działania niepożądane, zapewniając sto­
sunkowo bezpieczną i wygodną metodę antykoncepcji
dla wielu młodych kobiet. Leczenie doustnym i środka­
mi antykoncepcyjnymi kojarzone jest również z wielo­
m a korzyściami niezwiązanymi z antykoncepcją. Nale­
żą do nich mniejsze ryzyko torbieli jajnika, raka jajnika
i endom etrium oraz łagodnych chorób piersi. Ponadto
zaobserwowano mniejszą częstość występowania ciąży
pozamacicznej. Rzadziej obserwowany jest niedobór że­
laza i reum atoidalne zapalenie stawów. Ich użycie może
łagodzić objawy napięcia przedmiesiączkowego i bolesne
miesiączkowanie, endom etriozę, trądzik i hirsutyzm .
Inhibitory
oraz antagoniści
estrogenów
i progesteronu
Tamoksyfen i pochodne częściowych
agonistów estrogenów
Tamoksyfen, konkurencyjny częściowy agonisto-anta-
gonista receptorów estrogenowych (ryc. 40-5), był pierw­
szym wprowadzonym do lecznictwa selektywnym m o­
dulatorem receptora estrogenowego (selective estrogen
receptor m odulator - SERM). Jest on szeroko stosowa­
ny w leczeniu paliatywnym raka piersi u kobiet po m e­
nopauzie i dopuszczony do chemoprewencji raka piersi
u kobiet z grupy dużego ryzyka (patrz rozdz. 54). Należy
on do niesteroidowych związków (patrz wzór poniżej),
podawany jest doustnie. M aksym alne stężenie we krw i
osiąga w ciągu kilku godzin. Okres półtrw ania tam ok­
syfenu w krwiobiegu wynosi 7-14 godzin, wydalany jest
głównie przez wątrobę. Stosowany jest w dawce 10-20 mg
dwa razy dziennie. U 25% pacjentów występują uderze­
nia gorąca, nudności i wym ioty oraz wiele innych drob­
nych działań niepożądanych. Badania przeprowadzone
na pacjentach z wczesnym rakiem piersi otrzymujących
tamoksyfen jako leczenie uzupełniające wykazały 35%
spadek zapadalności na raka w drugiej piersi. Jednak le­
czenie uzupełniające przedłużone powyżej 5 lat u cho­
rych na raka piersi nie wykazało dalszej poprawy w yni­
ków. Toremifen jest strukturalnie podobnym związkiem
o bardzo zbliżonych właściwościach, wskazaniach i tok­
syczności.
C ZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
CH2CH3
Tamoksylen
U chorych po spontanicznej lub chirurgicznej m eno­
pauzie leczonych tamoksyfenem zaobserwowano zapo­
bieganie spodziewanej utracie gęstości kości w części lę­
dźwiowej kręgosłupa i zm ianom stężeń lipidów we krwi,
zmniejszając ryzyko miażdżycy. Jednak jego agonistycz-
na aktywność oddziałuje także na macicę i może zwięk­
szać ryzyko raka trzonu macicy.
Raloksyfen jest kolejnym częściowym agonistą re­
ceptorów estrogenowych z kom ponentą antagonistyczną
(SERM) w niektórych, ale nie we wszystkich tkankach
docelowych. Lek ten wykazuje podobny wpływ na lipidy
i kości, ale wydaje się nie stymulować endom etrium oraz
piersi. Chociaż obarczony jest wysokim efektem pierw­
szego przejścia, raloksyfen m a bardzo dużą objętość dys­
trybucji i długi okres półtrw ania (> 24 godzin), może być
więc przyjmowany raz dziennie. Raloksyfen został za­
twierdzony w USA do stosowania w zapobieganiu pome-
nopauzalnej osteoporozie i profilaktyce raka piersi u ko­
biet z czynnikam i ryzyka.
Klomifen jest starszym, częściowym agonistą, sła­
bym estrogenem, który działa również jako konkuren­
cyjny inhibitor endogennych estrogenów (ryc. 40-5). Sto­
sowany jest także jako stym ulant jajeczkowania (patrz
poniżej).
Mifepriston
Mifepriston jest „19-norsteroidowym” związkiem, któ­
ry silnie wiąże się z receptorem progesteronowym i ha­
muje aktywność progesteronu. W połowie fazy lutealnej
u 80% kobiet lek ten wykazuje właściwości luteolityczne.
M echanizm tego zjawiska nie jest znany, ale może stano­
wić podstawę do stosowania mifepristonu jako środka
antykoncepcyjnego (w przeciwieństwie do środków po­
ronnych). Ponieważ związek ten ma długi okres półtrw a­
nia, jego duże dawki mogą przedłużać fazę folikularną
w kolejnym cyklu i przez to stałe przyjmowanie go staje
się niewygodne. Pojedyncza dawka 600 mg stanowi sku­
teczną, awaryjną antykoncepcję postkoitalną, choć może
powodować opóźnienia owulacji w następnym cyklu. Jak
zauważono w rozdziale 39, lek ten także wiąże się i dzia­
ła jako antagonista receptora glukokortykosteroidowego.
Ograniczone badania kliniczne wskazują, źe m ifepriston
oraz inne analogi o podobnych właściwościach mogą być
przydatne w leczeniu endometriozy, zespołu Cushinga,
raka piersi i ewentualnie innych nowotworów, takich jak
Rozdział 40 • l-Jormony płciowe i inhibitory 827

oponiaki zawierające glukokortykosteroidy lub receptory Podwzgórze

progesteronowe.
H 3 C ^CHg
N

.4 — ©— Antagoniści GnRH
■<—fW -)- Agoniści GnRH

<+)— Klomifen
Przedni Py— Doustne środki
płat antykoncepcyjne,
przysadki danazol

Do tej pory najważniejszym zastosowaniem mifepri-

stonu jest przerywanie ciąży na wczesnym etapie. Dawki
400-600 m g/d podawane przez 4 dni lub 800 mg/d przez
2 dni skutecznie przerywają ciążę u ponad 85% badanych
kobiet. Głównym działaniem niepożądanym jest prze­
dłużone krwawienie, ale w większości przypadków nie-
wymagające leczenia. Zarówno połączenie pojedynczej,
doustnej dawki 600 mg mifepristonu z gałką dopochwo-
wą zawierającą 1 mg prostaglandyny Ej, jak i doustnej
postaci m izoprostolu skutecznie kończy ciążę u ponad
95% pacjentek do 7. tygodnia od poczęcia. Działania nie­
pożądane tych leków obejmują wymioty, biegunkę oraz
bóle brzucha i miednicy. Aż u 5% pacjentek występu­
ją krwawienia wymagające interwencji. Z powodu tych
działań niepożądanych mifepriston jest podawany tylko
aaii

przez lekarzy w ośrodkach planowania rodziny. Uwaga:
w bardzo nielicznych przypadkach dopochwowe podanie
prostaglandyny wiązane jest z sepsą, zaleca się więc, aby
oba leki podawać drogą doustną u wszystkich pacjentek.
ZK 98734 (lilopriston) jest silnym inhibitorem pro­
gesteronu, badanym obecnie, o działaniu poronnym po
podaniu dawki 25 mg dwa razy dziennie. Podobnie jak
mifepriston wydaje się również wykazywać antygluko-
kortykosteroidową aktywność.
Danazol
Danazol, izoksazolowa pochodna etisteronu (17a-etyny-
lotestosteron) o słabym działaniu progestagennym, an ­
drogennym i glukokortykosteroidowym, stosowana jest
do tłum ienia funkcji jajników. Danazol hamuje uwalnia­
nie LH i FSH w połowie cyklu i zapobiega wyrównaw­
czemu wzrostowi stężenia LH i FSH u wykastrowanych
zwierząt, natom iast tylko nieznacznie obniża lub tłu ­
mi podstawowe stężenie LH i FSH u zdrowych kobiet
(ryc. 40-5). Danazol wiąże się z receptorami androgeno­
wymi, progesteronowymi oraz glukokortykosteroidowy-
mi i może powodować przemieszczenie receptora andro­
genowego do jądra komórkowego, wszczynając zależną
od androgenów syntezę specyficznego RNA. Lek ten nie
wiąże się z wewnątrzkomórkowymi receptorami estroge­
nowymi, ale tworzy połączenia z globulinam i wiążący­
mi horm ony płciowe i kortykosteroidy. Ponadto hamuje
I
- Fulwestrant
-SERM
estrogenowej
\
Ekspresja w komórkach reagujących na estrogeny
RYCINA 40-5. Kontrola sekrecji hormonów jajnika i ich działania.
W fazie folikularnej jajnik produkuje głównie estrogeny; w fazie
lutealnej produkuje estrogeny i progesteron. SERM - selektyw­
ne modulatory receptora estrogenowego. Patrz tekst.
aktywność P450scc (enzymu rozszczepiającego cząstecz­
kę cholesterolu), dehydrogenazy 3P-hydroksysteroidowej,
dehydrogenazy 17a-hydroksysteroidowej, P450cl7 (17a-
-hydroksylazy), P450cU (llp-hydroksylazy) i P450c21
(2ip-hydroksylazy). Jednak lek ten nie hamuje arom ata­
zy, enzymu niezbędnego do syntezy estrogenów. Danazol
wydłuża średni klirens progesteronu, prawdopodobnie
poprzez konkurowanie z horm onem o białka wiążące,
i może mieć podobny wpływ na stężenie innych aktyw ­
nych horm onów steroidowych. Etisteron, główny m eta­
bolit danazolu, wykazuje aktywność zarówno progesta-
genną, jak i łagodnie androgenną.
828
Danazol jest powoli metabolizowany u ludzi, jego
okres półtrw ania wynosi ponad 15 godzin. Podawany
dwa razy dziennie gwarantuje uzyskanie stanu stacjo­
narnego. Lek ten kumuluje się w wątrobie, nadnerczach
i nerkach. Wydalany jest zarówno z kałem, jak i m o­
czem.
Danazol stosowany jest jako inhibitor czynności go­
nad i jego podstawowym wskazaniem jest leczenie en­
dometriozy. W tym celu może on być podany w daw­
ce 600 mg/d. Po 1. miesiącu dawka jest zmniejszana do
400 mg/d, a w 2. miesiącu do 200 mg/d. Około 85% pa­
cjentek stwierdza znaczną poprawę po 3-12 miesiącach
terapii.
Danazol stosowany jest również w leczeniu zw yrod­
nienia włóknisto-torbielowatego piersi, schorzeń aler­
gicznych i układu krwiotwórczego, w tym hemofilii,
choroby Christm asa, samoistnej plamicy małopłytkowej
i obrzęku naczynioruchowego.
Głównym działaniem niepożądanym jest przyrost
masy ciała, obrzęki, zmniejszenie wielkości piersi, trą ­
dzik i przetłuszczanie się cery, zwiększone owłosienie,
pogłębienie głosu, bóle głowy, uderzenia gorąca, zabu­
rzenia libido oraz skurcze mięśni. Chociaż łagodne dzia­
łania niepożądane występują bardzo często, to rzadko
zachodzi konieczność zaprzestania przyjmowania leku
z ich powodu. Ponieważ danazol posiada aktywność glu­
kokortykosteroidową, czasami może powodować supre­
sję nadnerczy.
Danazol należy stosować z dużą ostrożnością u pa­
cjentów z zaburzeniam i czynności wątroby, ponieważ
opisywano przypadki łagodnego lub umiarkowanego
uszkodzenia komórek wątroby u niektórych chorych,
charakteryzujące się zm ianam i aktywności enzymatycz­
nej. Ponieważ lek ten może powodować zaburzenia ukła­
du moczowo-płciowego u potomstwa, jest on również
przeciwwskazany w okresie ciąży i karm ienia piersią.
Inne inhibitory
A nastrozol, selektywny niesteroidowy inhibitor aro­
matazy (enzymu niezbędnego do syntezy estrogenów,
ryc. 40-2 i 40-5), jest skutecznym lekiem stosowanym
u niektórych kobiet z opornym na tamoksyfen rakiem
piersi (patrz rozdz. 54). Letrozol wykazuje duże podo­
bieństwo do niego. Eksem estan, o budwie steroidowej,
jest nieodwracalnym inhibitorem aromatazy. Podob­
nie jak anastrozol i ietrozol, jest dopuszczony do stoso­
wania u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi (patrz
rozdz. 54).
Kilka innych inhibitorów arom atazy stosowanych
u chorych na raka piersi jest obecnie w fazie badań kli­
nicznych. Fadrozol jest doustnym niesteroidowym (tria-
zoł) inhibitorem aktywności aromatazy. Związki te wy­
dają się równie skuteczne jak tamoksyfen. Oprócz ich
stosowania w leczeniu raka piersi, inhibitory aromatazy
z powodzeniem wykorzystywane są jako adiuwanci do
antagonistów androgenów w leczeniu przedwczesne­
go dojrzewania, jak też w leczeniu pierwotnego zespołu
nadm iernej aktywności aromatazy.
CZĘŚĆ VII « Hormony i leki układu hormonalneso
F ulw estrant jest selektywnym antagonistą recepto­
rów estrogenowych, wykazującym u niektórych pacjen­
tów opornych na tamoksyfen nieco większą skuteczność
niż leki z częściowym działaniem agonistycznym. IGI
164.384 to nowy antagonista hamujący dimeryzację blo­
kowanego receptora estrogenowego i zakłócający jego
wiązanie z DNA. Stosowany jest również eksperym en­
talnie u chorych na raka piersi, u których obserwuje się
odporność na tamoksyfen.
G nR H i jego analogi (nafarelina, buserelina itp.)
mają istotne znaczenie zarówno w pobudzaniu, jak i ha­
m owaniu czynności jajników. Zostały omówione w roz­
dziale 37.
LEKI INDUKUJĄCE OW ULACJĘ
Klomifen
C ytrynian kłomifenu, częściowy agonista estrogenów,
wykazuje ścisłe podobieństwo z chlorotrianisenem
estrogenów (ryc. 40-3). Związek ten dobrze wchłania
się po podaniu doustnym . Jego okres półtrw ania wy­
nosi 5-7 dni, wydalany jest głównie z moczem. Lek ten
w znacznym stopniu wiąże się z białkam i, podlega k rą­
żeniu jelitowo-wątrobowemu i dystrybucji do tkanki
tłuszczowej.
Działanie farmakologiczne
A. Mechanizmy działania
Klomifen jest częściowym agonistą receptorów estro­
genowych. Jego agonistyczne działanie wobec recepto­
rów estrogenowych najlepiej zaobserwowano u zwierząt
z wyraźnym niedoborem gonad. W ykazano również, że
klomifen skutecznie hamuje działanie silnych estroge­
nów. U ludzi prowadzi to do zwiększenia wydzielania
gonadotropin i estrogenów. Ponadto lek ten znosi ujem ­
ne sprzężenie zwrotne estradiolu na wydzielanie gona­
dotropin (ryc. 40-5).
B. Działanie
Działanie farmakologiczne tego związku opiera się
na jego zdolności do stym ulowania owulacji u kobiet
z rzadkim i miesiączkami (płigomenorrhea) lub brakiem
miesiączki {amenorrhea) oraz z zaburzeniam i owula­
cji. Większość pacjentek cierpi na zespół policystycz­
nych jajników, częste zaburzenie dotyczące ok. 7% kobiet
w wieku rozrodczym. Zespół ten charakteryzuje się za­
leżnym od gonadotropin hiperandrogenizm em jajnika
związanym z brakiem jajeczkowania i niepłodnością.
Zaburzenie to często towarzyszy hiperandrogenizm o-
wi nadnerczowemu. Klomifen prawdopodobnie znosi
wpływ ujemnego sprzężenia zwrotnego estrogenów na
podwzgórze, powodując wzrost wydzielania gonadotro­
pin, co prowadzi do owulacji.
Rozdział 40 • Hormony płciowe i inłtibitory
Zastosowanie kliniczne
Klomifen stosowany jest w leczeniu zaburzeń owula­
cji u pacjentek chcących zajść w ciążę. Zwykle pojedyn­
cza owulacja indukowana jest przez jeden kurs leczenia,
a pacjentka musi podlegać farmakoterapii aż do m om en­
tu zajścia w ciążę, ponieważ prawidłowy przebieg cyklu
owulacyjnego zazwyczaj nie ulega samoistnej wznowię.
Lek nie powinien być stosowany u chorych z rakiem jaj­
nika lub uszkodzeniem przysadki.
Gdy klomifen podawany jest w dawce 100 mg/d przez
5 dni, wzrost stężenia LH i FSH w osoczu obserwuje się
po kilku dniach. U pacjentek z cyklem owulacyjnym po­
czątkowy wzrost stężenia LH i FSH następuje po drugim
wzroście stężenia gonadotropin tuż przed owulacją.
Działania niepożądane
Najczęstszymi działaniam i niepożądanym i występu­
jącymi u pacjentek leczonych tym lekiem są uderzenia
gorąca, obserwowane u pacjentek po menopauzie. Ich
przebieg jest łagodny, a objawy ustępują po przerwaniu
leczenia. Istnieją sporadyczne doniesienia o objawach
ocznych związany z intensyfikacją i przedłużaniem się
powidoków. Jednak na ogół występują one krótkotrwale.
Ponadto opisywano sporadycznie bóle głowy, zaparcia,
skórne reakcje alergiczne i odwracalne wypadanie wło­
sów.
Skuteczne stosowanie kłomifenu wiąże się z pewną
stymulacją i zazwyczaj powiększeniem jajników. Stopień
ich powiększenia oraz częstość jego występowania wyda­
je się być większa u pacjentek mających powiększone jaj­
niki na początku leczenia.
Zgłaszano również wiele innych objawów, takich jak
nudności i wymioty, zwiększone napięcie nerwowe, de­
presja, zmęczenie, bolesność piersi, przyrost wagi, wzrost
częstości oddawania m oczu i obfite krwawienia miesięcz­
ne. Wydają się one jednak wynikać ze zm ian horm onal­
nych związanych z owulacyjnymi cyklami miesiączko­
wymi, a nie z działania leków. Częstość występowania
ciąży mnogiej wynosi około 10%. Nie wykazano nieko­
rzystnego wpływu kłomifenu po przypadkowym poda­
niu kobietom w ciąży.
Przeciwwskazania i ostrzeżenia
Szczególne środki ostrożności należy zachować u pacjen­
tek z powiększonymi jajnikam i. Ta grupa kobiet uważa­
na jest za bardziej wrażliwą i pow inna otrzym ać m niej­
sze dawki tego leku. Każda pacjentka uskarżająca się na
dolegliwości bólowe w obrębie jam y brzusznej powinna
zostać poddana dokładnej diagnostyce. M aksymalne po­
większenie jajników występuje po zakończeniu 5-dnio-
wego leczenia, choć u wielu pacjentek m ożna jeszcze
palpacyjnie zaobserwować wzrost wielkości jajnika od
siódmego do dziesiątego dnia. Leczenie klomifenem dłu­
żej niż rok może być związane ze zwiększonym ryzykiem
raka jajnika o m ałym stopniu morfologicznej złośliwości,
jednak dowody te nie zostały w pełni potwierdzone.
829
Szczególne środki ostrożności należy również zacho­
wać u pacjentek, u których w trakcie terapii klomifenem
występują znaczne objawy niepożądane, mogą się one
bowiem zaostrzyć, prowadząc do stanu zagrożenia życia.
INNE LEKI STOSOW ANE
W ZABURZENIACH
JAJECZKO W AN IA
Oprócz kłomifenu w leczeniu zaburzeń owulacji stoso­
wanych jest wiele innych związków horm onalnych i nie-
hormonalnych. Zostały one omówione w rozdziale 37.
■ Jądra (androgeny
i steroidy anaboliczne,
antyandrogeny
i antykoncepcja
u mężczyzn)
Jądra, podobnie jak jajniki, pełnią funkcje zarówno ga-
metogeniczne, jak i endokrynne. Gametogeniczna funk­
cja jąder kontrolowana jest głównie przez FSH wydzie­
lany przez przysadkę mózgową. Do ciągłej produkcji
plemników w kanalikach nasiennych wymagane jest
również duże stężenie testosteronu w jądrach. Wskutek
miejscowej aromatyzacji testosteronu kom órki Sertolie­
go w kanalikach nasiennych mogą być źródłem estradio­
lu produkowanego w jądrach. Pod wpływem stymulacji
LH testosteron produkowany jest także przez kom órki
śródmiąższowe Leydiga znajdujące się w przestrzeniach
między kanalikam i nasiennymi.
Komórki Sertoliego w jądrach syntetyzują i wydziela­
ją także szereg aktywnych białek, w tym czynnik ham u­
jący rozwój przewodu Mullera, inhibiny i aktywiny. Tak
jak w jajniku, inhibiny i aktywiny wydają się być p ro­
duktem trzech genów, które produkują wspólną podjed-
nostkę a i dwie podjednostki p, A i B. Aktywina składa
się z dwóch podjednostek p (P^Pg)- Występują dwie in h i­
biny (A i B) zawierające podjednostkę a i jedną z podjed­
nostek p. A ktywina pobudza przysadkę do uwalniania
FSH i wykazuje strukturalne podobieństwo do transfor­
mującego czynnika wzrostu p, który również zwiększa
wydzielanie FSH. Inhibiny w połączeniu z testosteronem
i dihydrotestosteronem są odpowiedzialne za zwrotne
hamowanie wydzielania FSH przez przysadkę.
830
ANDROGENY I STEROIDY
AN ABO LICZN E
u ludzi najważniejszym androgenem wydzielanym przez
jądra jest testosteron. Szlaki syntezy testosteronu w ją­
drach są podobne do tych opisanych wcześniej i dotyczą­
cych nadnerczy i jajników (ryc. 39-1 i 40-2).
U mężczyzn w ciągu doby produkowane jest oko­
ło 8 mg testosteronu. Z tego około 95% jest wytw arza­
ne przez kom órki Leydiga, a tylko 5% powstaje w nad­
nerczach. Jądra wydzielają również niewielkie ilości
innych silnych androgenów, takich jak dihydrotesto-
steron, oraz słabych androgenów, jak androstendion
i dehydroepiandrosteron. W niewielkich ilościach jest
również wydzielany pregnenolon i progesteron oraz ich
17-hydroksylowane pochodne. Po okresie dojrzewania
stężenie testosteronu u mężczyzn w osoczu wynosi oko­
ło 0,6 ng/dl i wydaje się spadać po 50. roku życia. Testo­
steron w stężeniu około 0,03 ng/dl jest również obecny
w osoczu kobiet, pochodzi on w przybliżeniu w równych
częściach z jajników, nadnerczy i obwodowej konwersji
innych hormonów.
Około 65% krążącego testosteronu występuje w for­
mie związanej z globuliną wiążącą horm ony płciowe.
Wzrost stężenia SHBG w osoczu powodują estrogeny
i horm ony tarczycy, obserwuje się go u pacjentów z m ar­
skością wątroby. Natom iast zmniejszenie stężenia SHBG
powodują androgeny i horm on wzrostu, i obserwuje się
je u osób otyłych. Większość pozostałego testostero­
nu jest związana z album inam i. Około 2% pozostające
w postaci wolnej może wnikać do komórek i wiązać się
z wewnątrzkom órkowym i receptorami.
Metabolizm
w wielu tkankach docelowych testosteron przekształ­
cany jest przez 5a-reduktazę do dihydrotestosteronu.
W tkankach tych dihydrotestosteron jest głównym ak­
tywnym androgenem. Konwersja testosteronu do estra­
diolu przez aromatazę P450 zachodzi również w niektó­
rych tkankach mających istotne znaczenie w regulacji
czynności gonad, w tym tkance tłuszczowej, wątrobie
i podwzgórzu.
U ludzi katabolizm testosteronu zachodzi głównie
w wątrobie i polega na redukcji podwójnego wiązania ke­
tonowego w pierścieniu A, jak ma to miejsce w przypad­
ku innych steroidów o konfiguracji A“-ketonu w pierście­
niu. Prowadzi to do produkcji nieaktywnych substancji,
takich jak androsteron i etiocholanolon, które następnie
ulegają sprzęganiu i wydaleniu z moczem.
Androstendion, dehydroepiandrosteron (DHEA)
i siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEAS) produ­
kowane są również w znaczącym stężeniu u ludzi, choć
w większym stopniu w nadnerczach niż w jądrach. Przy­
czyniają się nieznacznie do prawidłowego procesu dojrze­
wania, wspierając działanie innych androgenów, przede
wszystkim rozwój owłosienia łonowego i pachowego
oraz dojrzewanie kości. Jak zauważono w rozdziale 39,
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
niektóre badania sugerują, że DHEA i DHEAS mogą
wpływać na ośrodkowy układ nerwowy i wywierać efek­
ty metaboliczne, jak również przedłużać życie u króli­
ków. U mężczyzn mogą one poprawiać samopoczucie
i hamować rozwój miażdżycy. W kontrolowanym place­
bo badaniu klinicznym u chorych z toczniem rum ienio­
watym układowym wykazano pewne korzystne efekty
DHEA (patrz rozdz. 39: Androgeny nadnerczowe). A n­
drogeny nadnerczowe w znacznym stopniu m etabolizo­
wane są w taki sam sposób jak testosteron. Oba steroidy,
a przede wszystkim androstendion, mogą w niewielkim
procencie (1-5%) w tkankach obwodowych ulegać kon­
wersji do estronu. Aromataza P450 odpowiedzialna za
tę konwersję również występuje w mózgu i uważa się, że
odgrywa ważną rolę w jego rozwoju.
Działanie fizjologiczne
u zdrowego mężczyzny testosteron łub jego aktyw ­
ny m etabolit 5-dihydrotestosteron odpowiedzialny jest
za wiele zm ian zachodzących w okresie dojrzewania.
Oprócz ogólnych właściwości stymulujących wzrost
stężenia androgenów w tkankach ciała, horm ony te są
odpowiedzialne za wzrost prącia i moszny. Stymulu­
ją zmiany na skórze, takie jak pojawienie się owłosienia
łonowego, pachowego i twarzy. Gruczoły łojowe stają się
bardziej aktywne, a skóra ma tendencję do stawania się
grubszą i tłustą. Rozrasta się krtań, a struny głosowe sta­
ją się grubsze, co prowadzi do zm ian głosu w kierunku
niższych tonów. Stymulowany jest wzrost układu kost­
nego i przyspieszone zamykanie nasad kości długich.
Inne efekty działania obejmują wzrost prostaty i pęche­
rzyków nasiennych, ciemnienie skóry i zwiększenie krą­
żenia w skórze. Androgeny odgrywają ważną rolę w po­
budzaniu i utrzym aniu funkcji seksualnych u mężczyzn.
Ponadto zwiększają beztłuszczową masę ciała i stym ulu­
ją wzrost włosów na ciele oraz wydzielanie sebum. Me­
taboliczne efekty obejmują także zmniejszanie stężenia
frakcji związanej horm onów i innych białek nośniko­
wych, jak również wzrost syntezy czynników krzepnię­
cia w wątrobie, lipazy triglicerydowej, a^-antytrypsyny,
haptoglobiny i kwasu sjalowego. Androgeny stymulują
wydzielanie erytropoetyny w nerkach i obniżają stężenie
HDL.
Syntetyczne steroidy o działaniu
androgennym i anabolicznym
Po podaniu doustnym testosteron szybko się wchła­
nia. Jednak w dużej mierze jest on przekształcany do
nieaktywnych metabolitów, a tylko około 1/6 podanej
dawki dostępna jest w postaci aktywnej. Testosteron
może być również podawany pozajelitowo, ale wówczas
ma wydłużony czas wchłaniania i większą aktywność
w postaci estrów propionianowych, enantowych, unde-
kanowych lub cypionatowych. W miejscu wstrzyknięcia
po hydrolizie pochodne te uwalniają wolny testosteron.
Alkilowane pochodne testosteronu w pozycji 17, np. me-
tylotestosteron i fluoksymesteron, są aktywne po poda­
niu doustnym .
Rozdział 40 • Hormony płciowe i inhibitory
TABELA 40-5. Androgeny: preparaty dostępnych
i względnych androgenów (działanie anaboliczne
u zwierząt)
Aktywność anaboliczna
Lek androgenów
Testosteron 1:1
Cypionat testosteronu 1:1
Enantat testosteronu 1:1
Metylotestosteron 1:1
Fluoksymesteron 1:2
Oksymetolon 1:3
Oksandrolon 1:3-1:13
Dekanian nandrolonu 1:2,5-1:4
Testosteron i jego pochodne stosowane są również
jako steroidy anaboliczne w leczeniu niedoboru testo­
steronu. Chociaż testosteron i inne znane aktywne ste­
roidy m ożna wyizolować w czystej postaci i ocenić ich
stężenie, w badaniach nowych związków nadal używa­
ne są testy biologiczne. W niektórych doświadczeniach
przeprowadzonych na zwierzętach działanie anaboliczne
testosteronu i jego pochodnych mierzone efektem tro ­
ficznym na mięśnie lub zmniejszaniem wydalania azotu
mogło zostać oddzielone od innych skutków androgen­
nych. Doprowadziło to do twierdzenia, że aktywność
anaboliczną wykazują jedynie słabe steroidy o działaniu
androgennym. Niestety, po zastosowaniu silnych andro­
genów to rozgraniczenie jest mniej widoczne u ludzi niż
u zwierząt wykorzystywanych do badań (tab. 40-5).
Efekty farmakologiczne
A. Mechanizm działania
Podobnie jak inne steroidy, testosteron działa wewnątrz­
komórkowo w komórkach docelowych. W skórze, pro­
stacie, pęcherzykach nasiennych i najądrzach ulega on
pod wpływem 5a-reduktazy konwersji do 5a-dihydro-
testosteronu. W tkankach tych dihydrotestosteron jest
dom inującym androgenem. Enzym ten ma ważne im pli­
kacje rozwojowe, jego dystrybucja u płodu jest odm ienna
niż u dorosłych.
Testosteron i dihydrotestosteron wiążą się z wewnątrz­
komórkowym receptorem androgenowym, inicjując sze­
reg działań podobnych do tych opisanych powyżej dla
estradiolu i progesteronu, co prowadzi do wzrostu, różni­
cowania i syntezy różnych enzymów oraz innych białek
funkcjonalnych.
B. Działanie
U mężczyzn w okresie dojrzewania androgeny powodu­
ją rozwój drugorzędowych cech płciowych (patrz powy­
żej). U dorosłych mężczyzn podawanie samego testoste­
ronu w dużych dawkach lub jego pochodnych hamuje
831
wydzielanie gonadotropin i niekiedy prowadzi do atro­
fii tkanki śródmiąższowej i kanalików w jądrach. Ponie­
waż dość duże dawki androgenów wymagane są do p o ­
wstrzymania wydzielania gonadotropin, postuluje się, że
inhibiny, w połączeniu z androgenam i, odpowiedzialne
są za kontrolę wydzielania na zasadzie sprzężenia zwrot­
nego. U kobiet androgeny mogą powodować zmiany p o ­
dobne do obserwowanych w przed pokwitaniem u m ęż­
czyzn. Należą do nich porost włosów na twarzy i ciele,
pogłębienie głosu, powiększenie łechtaczki, łysienie czo­
łowe i widoczna m uskulatura. N aturalne androgeny sty­
mulują produkcję erytrocytów.
Podawanie androgenów zmniejsza wydalanie azotu
w moczu, co wskazuje na wzrost syntezy lub zmniejsze­
nie rozpadu białek w organizmie. Efekt ten jest znacznie
bardziej widoczny u kobiet i dzieci niż u zdrowych m ęż­
czyzn.
Zastosowanie kliniczne
A. Androgenowa terapia zastępcza u mężczyzn
Androgeny stosowane są w celu zastąpienia lub zwięk­
szenia wydzielania endogennych androgenów u m ęż­
czyzn z hipogonadyzmem (tab. 40-6). Nawet w przy­
padku stwierdzenia niewydolności przysadki używane
są androgeny zamiast gonadotropin, z wyjątkiem sytu­
acji, gdy ma zostać osiągnięta prawidłowa spermatoge­
neza. U chorych z niedoczynnością przysadki androge­
ny nie są stosowane przed okresem dojrzewania. W celu
przyśpieszenia wzrostu i rozwoju drugorzędowych cech
płciowych po rozpoczęciu okresu dojrzewania leczenie
nim i wszczyna się stopniowo, stosując wzrastające daw­
ki. U takich pacjentów leczenie należy rozpocząć od d łu ­
go działających środków, takich jak enantat lub cypionat
testosteronu w dawce 50 mg domięśniowo, początkowo
co 4, a następnie co 3, a ostatecznie co 2 tygodnie, przy
zmianie dawkowania w 3-miesięcznych odstępach. N a­
stępnie dawka jest dw ukrotnie zwiększana, do 100 mg,
co 2 tygodnie do czasu zakończenia dojrzewania. Na
TABELA 40-6. Preparaty androgenów stosowanych
jako terapia zastępcza
Lek Droga podania Dawkowanie
Metylotestosteron Doustna 25-50 mg/d
Podjęzykowa 5-10 mg/d
(dopoticzkowa)
Fluoksymesteron Doustna 2-10 mg/d
Enantat testoste­ Domięśniowa Patrz tekst
ronu
Cypionat testoste­ Domięśniowa Patrz tekst
ronu
Testosteron Przezskórna 2,5-10 mg/d
Miejscowo żel (1%) 5-10 g/d
832
koniec stosuje się dawki jak w terapii zastępczej dla osób
dorosłych wynoszące 200 m g w 2-tygodniowych odstę­
pach.
Propionat testosteronu, choć silny, ma krótki czas
działania i nie jest wskazany w długotrwałej terapii. Un-
dekanian testosteronu może być podawany doustnie,
w dużej dawce dwa razy dziennie (np. 40 mg/d), jednak
takie postępowanie nie jest zalecane, ponieważ doustne
podawanie testosteronu wiąże się z występowania nowo­
tworów wątroby. Testosteron może być również poda­
wany przezskórnie; dostępne są plastry lub żele apliko­
wane na mosznę lub inne powierzchnie skóry. W terapii
zastępczej zwykle wymagane są dwie aplikacje dziennie.
Wszczepiane pelety i inne postacie preparatów długo
działających są przedm iotem wielu badań. Rozwój czer­
wienicy lub nadciśnienia może wymagać zmniejszenia
dawki.
B. Schorzenia narządu rodnego
Sporadycznie androgeny stosowane są w leczeniu nie­
których zaburzeń ginekologicznych, ale występowanie
u kobiet objawów niepożądanych zmusza do stosowania
ich z dużą ostrożnością. Androgeny są wykorzystywane
w celu zmniejszania ukrw ienia piersi w okresie połogu,
zwykle w połączeniu z estrogenami. Słaby androgen, da­
nazol, jest stosowany w leczeniu endom etriozy (patrz p o ­
wyżej).
Niekiedy androgeny w skojarzeniu z estrogenam i
używane są jako terapia zastępcza w okresie pomeno-
pauzalnym w celu zwiększenia libido i wyeliminowania
krwawienia z endom etrium , które może wystąpić, gdy
stosowane są same estrogeny. Ponadto znajdują one za­
stosowanie w chemioterapii nowotworów piersi u kobiet
przed menopauzą.
C. Stosowane jako związki zwiększające syntezę
białka
W celu zmniejszenia utraty białka androgeny i steroidy
anaboliczne w połączeniu z dietą i ćwiczeniami znalazły
zastosowanie u pacjentów po urazie, operacji lub długo­
trw ałym unieruchom ieniu oraz z chorobam i wyniszcza­
jącymi.
D. Niedokrwistość
W przeszłości duże dawki androgenów używ ano w le­
czeniu opornych na terapię niedokrwistości, takich jak
niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość Fanconiego,
niedokrwistość sierpowata, zwłóknienie szpiku i anemia
hemolityczna. W tym celu stosowanie androgenów w du­
żej mierze zastąpiła rekombinowana erytropoetyną.
E. Osteoporoza
Androgeny i steroidy anaboliczne stosowano w leczeniu
osteoporozy, w m onoterapii lub w połączeniu z estroge­
nam i. W tym wskazaniu, z wyjątkiem leczenia substy­
tucyjnego w hipogonadyzmie, androgeny w dużej mierze
zostały zastąpione bisfosfonianami.
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu horm onalnej
F. Stosowane jako stymulatory wzrostu
Środki te stosowano do stymulacji wzrostu u chłopców
z opóźnionym dojrzewaniem. Jeśli leki stosowane są
ostrożnie, dzieci te prawdopodobnie osiągną praw idło­
wy wzrost w wieku dorosłym. Jeśli leczenie jest zbyt in­
tensywne, pacjent może rosnąć zbyt szybko na początku,
lecz nie osiągnąć przewidywalnego, końcowego wzrostu
wskutek występowania przyspieszonego zam knięcia na­
sad kości długich. Jednak trudno jest kontrolować tego
typu terapię nawet przy częstym wykonywaniu badań
rentgenowskich nasad kości długich, ponieważ działanie
horm onów na tę tkankę może utrzymywać się przez wie­
le miesięcy po zaprzestaniu leczenia.
G. Nadużywanie steroidów anabolicznych
i androgenów w sporcie
Stosowanie steroidów anabolicznych przez sportowców
zwróciło uwagę świata. Wielu sportowców i ich trenerów
uważa, że norm alne wytwarzane steroidy anaboliczne
stosowane w dawce 10-200 razy większej niż codzienne
zwiększają siłę i agresję, a tym sam ym poprawiają w yni­
ki w czasie zawodów. Takie efekty zostały jednoznacznie
wykazane jedynie u kobiet. Ponadto działania niepożą­
dane tych leków wyraźnie pokazują, że ich stosowanie
jest niewskazane.
H. Starzenie się
U mężczyzn wraz z wiekiem spada produkcja androge­
nów i może dochodzić do obniżenia masy mięśniowej,
wytrzymałości i libido. Wstępne badania przeprowadzo­
ne u starzejących się mężczyzn z niskim poziomem an ­
drogenów i otrzymujących suplementację androgenów
wykazują wzrost beztłuszczowej masy ciała, hem ato­
k ry tu i zmniejszenie obrotu kostnego. Jednak do oceny
przydatności tej terapii konieczne będą dłuższe badania.
Działania niepożądane
Działania niepożądane tych związków wynikają głównie
z ich działania maskulinizującego i są one najbardziej
widoczne u kobiet i dzieci przed okresem dojrzewania.
Miesięczne podawanie kobietom większych dawek testo­
steronu niż 200-300 m g jest zwykle związane z hirsuty­
zmem, trądzikiem , brakiem miesiączki, powiększeniem
łechtaczki, a także pogłębieniem głosu. U niektórych ko­
biet działania te mogą wystąpić po zastosowaniu m niej­
szych dawek. Niektóre z tych steroidów androgennych
wykazują aktywność progestagenną, co prowadzi do
krwawień z endom etrium po ich odstawieniu. Horm ony
te także zmieniają stężenie lipidów i mogą potencjalnie
zwiększać skłonność do m iażdżycy u kobiet.
Z wyjątkiem okoliczności najbardziej nietypowych,
androgeny nie powinny być stosowane u niemowląt.
Ostatnie badania przeprowadzone na zwierzętach suge­
rują, że podawanie androgenów we wczesnym okresie
życia może mieć znaczący wpływ, zwłaszcza u płci żeń­
skiej, na dojrzewanie ośrodków w układzie nerwowym
regulujących rozwój seksualny. Podawanie tych leków
kobietom ciężarnym może prowadzić do maskuliniza-
cji płodów płci żeńskiej i demaskulinizacji narządów
Rozdziot40 • Hormony płciowe ¡ inhibitory
zewnętrznych płodów płci męskiej. Chociaż powyższe
działania niepożądane androgenów mogą być mniej za­
znaczone po podaniu związków anabolicznych, to jed­
nak również się zdarzają.
Zatrzym anie sodu i obrzęki nie są częste, ale pacjenci
z niewydolnością serca i chorobam i nerek muszą być sta­
rannie obserwowani.
Większość syntetycznych androgenów i związków
anabolicznych jest 17-alkilopodstawionymi steroidami.
Podawanie leków o tej strukturze wiąże się często z ob­
jawami dysfunkcji wątroby. Zaburzenia czynności wą­
troby występują zwykle we wczesnym okresie leczenia,
a stopień ich intensyfikacji jest proporcjonalny do dawki.
Stężenie bilirubiny może wzrosnąć aż do pojawienia się
klinicznych objawów żółtaczki. Jednak po zaprzestaniu
leczenia żółtaczka ustępuje, a trw ałe zmiany nie wystę­
pują. U starszych mężczyzn może rozwinąć się przerost
gruczołu krokowego, powodując zatrzym anie moczu.
Terapia zastępcza u mężczyzn może wywoływać trą­
dzik, bezdech senny, erytrocytozę, ginekomastię i azo-
ospermię. Przyjmowanie suprafizjologicznych dawek
androgenów może powodować azoospermię i prowa­
dzić do zmniejszenia wielkości jąder. Obie te zmiany
mogą utrzymywać się przez parę miesięcy po zaprzesta­
niu terapii. Alkilowane androgeny stosowane w dużych
dawkach mogą powodować pełiosis hepatica, cholesta-
zę i niewydolność wątroby. We krw i obniżają stężenie
HDL i mogą zwiększać stężenie LDL. Zgłaszano również
przypadki rozwoju gruczolaków i raków wątroby. Skut­
ki behawioralne obejmują uzależnienie psychologiczne,
zwiększoną agresywność i objawy psychotyczne.
Przeciwwskazania i ostrzeżenia
Stosowanie steroidów androgennych jest przeciwwska­
zane u kobiet ciężarnych lub kobiet planujących zajście
w ciążę w trakcie terapii.
Androgeny nie powinny być stosowane u mężczyzn
z rakiem prostaty lub piersi. Do m om entu dokładniejsze­
go poznania ich wpływu na ośrodkowy układ nerwowy
u dzieci rozwijających się, należy ich unikać u niemowląt
i małych dzieci.
U dzieci w celu uzyskania przyspieszonego wzrostu
wymagana jest szczególna ostrożność w stosowaniu tych
leków. U większości małych pacjentów bardziej odpo­
wiednie jest podanie somatostatyny (patrz rozdz. 37).
Należy zachować ostrożność w podawaniu tych le­
ków u pacjentów z niewydolnością serca i skłonnościam i
do obrzęków. Jeżeli dojdzie do zatrzym ania sodu i wody
w organizmie, należy zastosować leki moczopędne.
Terapia m etylotestosteronem wiąże się z kreatynurią,
ale znaczenie tego zjawiska dotychczas nie zostało p o ­
znane.
Uwaga; Odnotowano kilka przypadków raka wątro-
bowokomórkowego u chorych z niedokrwistością apla­
styczną leczonych androgenam i anabolicznymi. W ta­
kich przypadkach pow inna być stosowana erytropoetyną
i czynniki wzrostowe (patrz rozdz. 33).
833
TŁUM IENIE ANDROGENÓW
IAN TYAN D RO GEN Y
Tłumienie androgenów
Leczenie zaawansowanego raka gruczołu krokowego
często wymaga orchidektomii lub zastosowania dużych
dawek estrogenów w celu zmniejszenia działania endo­
gennego androgenu. Zaburzenia psychotyczne i gineko-
mastia wywoływane przez te leki były dawniej głównymi
działaniam i niepożądanym i. Jak zaznaczono w rozdzia­
le 37, analogi GnRH, takie jak goserelina, nafarelina, bu­
serelina i octan leuprolidu, skuteczniej tłum ią gonady,
gdy ich stężenie we krw i utrzym uje się na stałym pozio­
mie niż w przypadku podawania ich w postaci pulsów
(patrz rozdz. 37 i ryc. 40-6).
Antyandrogeny
Potencjalna użyteczność antyandrogenów w leczeniu pa­
cjentów wytwarzających nadm ierne ilości testosteronu
doprowadziły do poszukiwania skutecznych leków, które
mogłyby zostać wykorzystane w leczeniu tej grupy cho­
rych. W ykazano dużą skuteczność, zwłaszcza w ham o­
waniu syntezy i antagonizmie wobec receptora.
Steroidowe inhibitory syntezy
Ketokonazol, stosowany głównie w leczeniu grzybicy,
jest inhibitorem syntezy steroidów nadnerczy i gonad,
jak opisano w rozdziale 39. Nie wpływa on na aromatazę
jajników, ale obniża aktywność arom atazy łożyska ludz­
kiego. Ketokonazol wypiera estradiol i dihydrotestoste­
ron z połączeń z białkam i wiążącymi horm ony płciowe
in vitro oraz w innym m echanizm ie in vivo zwiększa sto­
sunek estradiol;testosteron we krwi. Jednak nie wydaje
się on być klinicznie przydatny u kobiet ze zwiększonym
stężeniem androgenów ze względu na jego toksyczność,
ujawniającą się podczas długotrwałej terapii wymaganą
dawką 400-800 mg/d. Lek ten stosowano również ekspe­
rym entalnie w leczeniu raka gruczołu krokowego, jed­
nak uzyskane wyniki nie były zachęcające. U mężczyzn
leczonych ketokonazolem często w trakcie terapii rozwija
się odwracalna ginekomastia, co może być spowodowane
wzrostem proporcji estradiolitestosteron.
Konwersja prelcursorów steroidów do
androgenów
Opracowano kilka związków hamujących 17-hydrok-
sylację progesteronu lub pregnenolonu, a przez to zapo­
biegających enzymatycznemu rozszczepieniu łańcucha
i dalszej transform acji tych prekursorów steroidowych
do aktywnych androgenów. Niektóre z tych związków
zostały przebadane klinicznie, ale w długotrwałej terapii
charakteryzowały się zbyt toksycznym działaniem. Jak
zauważono w rozdziale 39, klinicznie skuteczne mogą
834 c zę ść VII • Hormony i leki układu hormonalnego

nym do steroidów, jest aktywny po podaniu doustnym

Podwzgórze
i powoduje zmniejszenie stężenia dihydrotestosteronu
rozpoczynające się w ciągu 8 godzin po podaniu i utrzy­
mujące się przez około 24 godzin. Jego okres półtrw ania
wynosi około 8 godzin (dłużej u starszych osób). Od 40%
do 50% dawki ułega metabolizmowi; ponad połowa daw­
ki wydalana jest z kałem. Finasteryd jest uważany za lek
GnRH
um iarkowanie skuteczny w zm niejszaniu wielkości p ro ­
staty u mężczyzn z łagodnym rozrostem stercza i jest za­
■<— 0 — Antagoniści G n R H (1) twierdzony do stosowania w tym wskazaniu w USA. Jego
- < - ( ł / - ) — A goniści G n R H (2) dawka wynosi 5 mg/d. Dutasteryd jest podobną doustną
pochodną steroidową o powolnym początku działania
oraz znacznie dłuższym okresie półtrw ania niż finaste­
Gonadotropiny ryd. Jego dawka wynosi 0,5 mg na dobę. Leki te nie są
przysadki dopuszczone do stosowania u kobiet lub dzieci, mimo
że finasteryd jest z powodzeniem stosowany w leczeniu
hirsutyzm u u kobiet i wczesnego łysienia typu męskiego
u mężczyzn (1 mg/d).

Jądro C-NHC(CH3)3

Ketokonazoi, «v
spironolakton

Testosteron

5a- Finasteryd
reduktaza (4)

Finasteryd
Dihydrotestosteron
Flutamid,
cyproteron, (5)
spironolakton Antagoniści receptora
Kom pleks androgen-receptor

1
Cyproteron i octan cyproteronu są skutecznymi anty­
androgenam i ham ującym i działanie androgenów na n a­
rząd docelowy. Postać octanu m a znaczące progestagenne
działanie tłum iące wzmocnienie sprzężenia zwrotnego
androgenowej
LH i FSH, co prowadzi do bardziej skutecznego efek­

i
Ekspresja w komörkacti
reagujących na androgeny
R Y C IN A 40-6. Kontrola sekrecji i aktywności androgenów oraz
niektóre efekty działania antyandrogenów: 1) konkurencyjne ha­
mowanie receptorów GnRH; 2) stymulacja (+, pulsacyjne poda­
wanie) lub hamowanie przez odczulanie receptorów GnRH (-, cią­
głe podawanie); 3) zmniejszenie syntezy testosteronu w jądrach;
4) zmniejszenie syntezy dihydrotestosteronu poprzez hamowa­
nie aktywności 5a-reduktazy; 5) współzawodnictwo o wiązanie
się z receptorami androgenowymi w cytozolu.
okazać się abirateron i nowsze inhibitory 17-hydroksy-
lazy.
Ponieważ dihydrotestosteron, nie-testosteron, wyda­
je się być niezbędnym androgenem w przeroście gruczo­
łu krokowego, efekty androgenne w prostacie i innych
zależnych od dihydrotestosteronu tkankach mogą zostać
zmniejszone przez inhibitory 5a-reduktazy (ryc. 40-6).
Finasteryd, inhibitor tego enzym u o działaniu podob-
tu antyandrogennego. Związki te stosowane są u kobiet
w leczeniu hirsutyzm u i u mężczyzn w celu zmniejsze­
nia nadm iernego popędu seksualnego, jak również bada­
ne są w innych schorzeniach, w których redukcja an d ro ­
gennego działania byłaby przydatna. O ctan cyproteronu
w dawce 2 mg/d podawany równocześnie z estrogenem
stosowany jest w leczeniu hirsutyzm u u kobiet; w dw u­
krotnie większej dawce jako środek antykoncepcyjny; lek
ten w USA ma status leku sierocego.
Flutamid, podstawiony anilid, jest silnym antyan-
drogenem, stosowanym w leczeniu raka gruczołu k ro ­
kowego. Choć nie jest steroidem, to zachowuje się jak
konkurencyjny antagonista receptora androgenowego.
Lek ten jest szybko metabolizowany u ludzi. Często po­
woduje jednak łagodną ginekomastię (prawdopodobnie
poprzez zwiększenie produkcji estrogenów w jądrach),
a czasami łagodne, odwracalne uszkodzenie wątroby.
Podawanie tego leku powoduje pewną poprawę u więk­
szości pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy
nie stosowali wcześniej leczenia hormonalnego. Wstępne
badania wskazują, że flutamid jest także przydatny w le­
czeniu nadm iernego działania androgenów u kobiet.
Rozdziot40 • Hormony płciowe i ¡nhibitory
/ V
O2N- i ' I
NH—C—C H — C H 3
CH3
Flutamid
B ikalutam id i n ilu tam id są silnymi doustnym anty­
androgenam i, które mogą być podawane w pojedynczej
dawce dobowej pacjentom z rakiem prostaty. Badania
przeprowadzone z udziałem pacjentów z rakiem prosta­
ty wskazują, że leki te są dobrze tolerowane. Bikalutamid
stosowany jest w połączeniu z analogiem GnRH [w celu
zmniejszenia przejściowego zaostrzenia objawów nowo­
tw oru (ang. tumor flarę}] i może wywoływać mniej dzia­
łań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego
niż flutamid. Dawka 150-200 mg/d (jeśli jest stosowana
w monoterapii) wym agana jest do obniżenia stężenia an­
tygenu gruczołu krokowego do wartości uzyskiwanych
po kastracji, a w połączeniu z analogiem GnRH efekt ten
uzyskuje się już po zastosowaniu dawki 50 mg/d. Niluta­
mid został zatwierdzony do stosowania po kastracji chi­
rurgicznej w dawce 300 mg/d przez 30 dni, a następnie
150 mg/d.
S pironolakton, konkurencyjny inhibitor aldosteronu
(patrz rozdz. 15), również konkuruje z dihydrotestoste­
ronem o receptor androgenowy w tkankach docelowych.
Zmniejsza on także aktywność I7a-hydroksylazy, obni­
ża stężenie testosteronu i androstendionu. W dawkach
50-200 mg/d stosowany jest w leczeniu hirsutyzm u u ko­
biet i wydaje się równie skuteczny jak finasteryd, fluta­
m id lub cyproteron.
CHEM ICZNA A N TYKO N CEPCJA
W M ĘŻCZYZN
Chociaż przeprowadzono wiele badań, nie znaleziono
jeszcze skutecznego, doustnego środka antykoncepcyjne­
go dla mężczyzn. Na przykład różne androgeny, w tym
testosteron i enantat testosteronu, stosowane w daw­
ce 400 mg na miesiąc, powodują azoospermię u mniej
niż połowy leczonych nim i mężczyzn. Obserwowa­
no niewielkiego stopnia działania niepożądane, w tym
D O S T Ę P N E
ESTROGENY
Cypionat estradiolu w roztworze olejowym (Depo-Estra-
diol)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzykiwań i.m. 5 mg/ml
835
ginekomastię i trądzik. Testosteron w połączeniu z dana-
zolem był dobrze tolerowany, ale nie wykazywał większej
skuteczności niż sam testosteron. Androgeny w połą­
czeniu z progesteronem, takim jak octan m edroksypro­
gesteronu, nie okazały się bardziej skuteczne. Wstępne
badania wskazują jednak, że domięśniowe podawanie
enantatu testosteronu w dawce 100 mg tygodniowo wraz
z lewonorgestrelem stosowanym doustnie w dawce
500 mg na dobę może powodować azoospermię u 94%
mężczyzn.
O ctan cyproteronu, bardzo silny progestagen i anty-
androgen, wywołuje również oligospermię; nie stanowi
jednak wystarczająco skutecznej m etody antykoncepcyj­
nej.
Obecnie szczególną uwagę badaczy zwracają horm o­
ny przysadki, silne analogi o działaniu antagonistycz-
nym wobec GnRH. Antagonista GnRH w połączeniu
z testosteronem indukuje bowiem odwracalną azoosper­
mię u zwierząt naczelnych.
Gossypol
w Chinach przeprowadzono szeroko zakrojone badania
nad pochodnym i bawełny. Związki te niszczą elementy
nabłonka plemnikotwórczego, ale nie zmieniają znaczą­
co funkcji dokrewnych jądra.
W chińskich badaniach przeprowadzonych na licz­
nej grupie mężczyzn podawano gossypol lub gossy­
pol w połączeniu z kwasem octowym w dawce 20 mg/d
przez 2 miesiące, a następnie w dawce podtrzymującej
60 mg/tydzień. Stosując ten schemat, u 99% mężczyzn
ilość plemników spadła poniżej 4 m in/m l. Wstępne dane
wskazują, że ożywienie (powrót do prawidłowej liczby
plemników) w w yniku zaprzestania podaw ania gossypo-
lu występuje szybciej w przypadku mężczyzn, u których
liczba plemników nie spadła zbyt nisko i kiedy podawa­
nie związku nie jest kontynuowane przez ponad 2 lata.
Głównym działaniem niepożądanym jest liipokaliemia,
która może prowadzić do przemijającego paraliżu. Z po­
wodu małej skuteczności i znacznej toksyczności zaprze­
stano dalszych badań nad gossypolem jako potencjalnym
środkiem antykoncepcyjnym u mężczyzn.
R E P A R
O
Dietylostilbestrol (Stilphostroi)
Doustnie: tabletki 50 mg
Pozajelitowo: 0,25 g
 CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalneso
836

Estradiol (lel< generyczny, Estrace, inne) Oksandrolon (Oxandrin)

Doustnie: tabletki 0,45,0,5,0,9,1,1,5,1,8,2 mg Doustnie; tabletki 2,5,10 mg
Dopochwowo: krem 0,1 mg/g, pierścień 2 mg, tabletki 25 pg Oksymetolon (Androl-SO)
Estron (Menest) Doustnie; tabletki 50 mg
Doustnie: tabletki 0,3,0,625,1,25,2,5 mg Olejowy roztwór cyplonatu testosteronu (tek generycz­
Estropipat (lel< generyczny, Ogen) ny, Depo-testosteron)
Doustnie: tabletki 0,625.1,25,2,5,5 mg Pozajelitowo; roztwór do iniekcji i.m. 100,200 mg/ml
Dopochwowo: krem 1,5 mg/g Olejowy roztwór enantatu testosteronu (lek generyczny,
Estryfiliowane estrogeny {Cenestin, Enjuvia, Menest) Delatestryl)
Doustnie: tabletki 0,3,0,45,0,625,0,9,1,25,2,5 mg Pozajelitowo: roztwór do iniekcji i.m. 200 mg/ml
Plastry transdermalne estradiolu (lek generyczny, Estra- System transdermalny zawierający testosteron
derm, wiele Innych) Plaster (Androderm): szybkość uwalniania 2,5,5 mg/d
Plastry transdermalne: 0,014,0,025,0,0375,0,05,0,06, Żel (AndroGel): 1%
0,075,0,1 mg/d
Testosteron
Miejscowo: emulsja (Estrasorb) 2,5 mg/g; 0,75 m g/l,25 g
Dopoliczkowo: 30 mg
(Estrogef)
Sprzężone estrogeny (Premarin)
Doustnie; tabletki 0,3,0,45,0,625,0,9,1,25 mg ANTAGONIŚCI I IN HIBITO RY
Pozajelitowo; roztwór do iniekcji i.m., i.v. 25 mg/5 ml Patrz także rozdz. 37
Dopochwowo: baza krem 0,625 mg/g
Anastrozol (Arimidex)
Walerianian estradiolu w roztworze olejowym (lek gene­ Doustnie: tabletki 1 mg
ryczny)
Pozajelitowo: roztwór do iniekcji i.m. 10,20,40 mg/ml
Bikalutamid (Casodex)
Doustnie: tabletki 50 mg
Danazol (lek generyczny, Danocrine)
PROGESTAGENY Doustnie; kapsułki 50,100,200 mg
Lewonorgestrel (Norplant) Dutasteryd (Avodart)
Zestaw do implantu podskórnego: 6 kapsułek zawierających Doustnie: tabletki 0,5 mg
po 36 mg każda
System wewnątrzmaciczny: 52 mg Eksemestan (Aromasin)
Doustnie: tabletki 25 mg
Octan medroksyprogesteronu (lek generyczny, Provera)
Doustnie: tabletki 2,5,5,10 mg Finasteryd
Pozajelitowego (Depo-Provera): roztwór do iniekcji i.m. 150, Doustnie; tabletki 1 mg (Propeda); tabletki 5 mg (Proscar)
400 mg/ml Flutamid (Eulexin)
Octan megestrolu (lek generyczny, Megace) Doustnie: kapsułki 125 mg
Doustnie: tabletki 20,40 mg, zawiesina 40,125 mg/mt Fulwestrant (Faslodex)
Octan noretyndronu (lekgeneryczny, Aygestin) Pozajelitowo: roztwór do iniekcji i.m. 50 mg/ml
Doustnie: tabletki 5 mg Klomifen (iek generyczny, Clomid, Serophene, Milopiie-
Progesteron (lek generyczny) ne)
Doustnie: kapsułki 100,200 mg Doustnie: tabletki 50 mg
Miejscowo; żel dopochwowy 4,8%, wkładka 100 mg Letrozol (Femara)
Pozajelitowo: olejowy roztwór do iniekcji i.m. 50 mg/ml Doustnie; tabletki 2,5 mg
Wewnątrzmaciczny środek antykoncepcyjny: w silikonie
38 mg Mifepriston (Mifeprex)
Doustnie: tabletki 200 mg
Nilutamid (Nilandron)
ANDROGENY I STERO IDY A N A BO LICZN E Doustnie: tabletki 50,150 mg
Dekanian nandrolonu (lek generyczny) Raloksyfen (Evista)
Pozajelitowo; olejowy roztwór do wstrzykiwań Doustnie: tabletki 60 mg
100,200 mg/ml
Tamoksyfen (lekgeneryczny, Nolvadex)
Fluoksymesteron (lek generyczny) Doustnie; tabletki 10,20 mg, roztwór doustny 10 mg/5 ml
Doustnie: tabletki 10 mg
Toremifen (Fareston)
Granulki testosteronu (Testopel) Doustnie: tabletki 60 mg
Pozajelitowo; 75 mg/peletka do pozajelitowej iniekcji (nie i.v.)
Metylotestosteron (lek generyczny)
Doustnie; tabletki 10,25 mg, kapsułki 10 mg, tabletki dopo-
liczkowe 10 mg

’ D o ustne środki antykoncepcyjne w ym ienione są w tabeli 4 0 -3 .

Rozdział 40 • Hormony płciowe i inhibitory
PIŚM IENNICTW O
Acconcia F et al: Palmitoylation-dependent estrogen receptor alpha
membrane localization: Regulation by 17beta-estradiol. Mol
Biol Cell 2005:16:231.
Anderson GL et al for the W om ens Health Initiative Steering Com­
mittee: Effects o f conjugated equine estrogen in postmenopau­
sal women w ith hysterectomy. JAMA 2004;291:1701.
Bacopoulou F, Greydanus DE, Chrousos GP; Reproductive and con­
traceptive i.ssues in chronically ill adolescents. Eur J Contracept
Reprod Health Care 2010;15:389.
Bamberger CM, Schulte HM, Chrousos GP: Molecular determinants
of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity. En­
docr Rev 1996;17:221.
Basaria S et al; Adverse events associated w ith testosterone adm i­
nistration. N Engl I Med 2010;363:109.
Baulieu E-E: Contragestion and other clinical applications o f RU 486,
an antiprogesterone at the receptor. Science 1989;245;1351.
Bechlioulis A et al: Endothelial function, but not carotid intima-
media thickness, is affected early in menopause and is asso­
ciated with severity o f hot flushes. J Clin Endocrinol Metab
2010;95:1199.
Burkman R, Schlesselm an JJ, Ziem an M: Safety concerns and he­
alth benefits associated with oral contraception. Am J Obstet
Gynecol 2004;190 (Suppl 4);S5.
Chlebowski RT et al: Estrogen plus progestin and breast cancer.
Incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA
2010:304:1684.
Chrousos GP: Perspective; Stress and sex vs. im m unity and inflam­
mation. Science Signaling 2010;3;e36.
Chrousos GP, Torpy DJ, Gold PW: Interactions between the hypotha­
lamic-pituitary-adrenal axis and the female reproductive sys­
tem: Clinical implications, Ann Intern Med 1998:129:229.
Diamanti-Kandarakis E et al: Pathophysiology and types o f dyslipi-
demia in PCOS. Trends Endocrinol Metab 2007:18:280.
Gomes MPV, Deitcher SR: Risk o f venous thromboembolic dise­
ase associated with hormonal contraceptives and horm o­
ne replacement therapy: A clinical review. Arch Intern Med
2004:164:1965.
Hall JM, M cDonnell DP, Korach KS: Allosteric regulation o f estro­
gen receptor structure, function, and co-activator recruit­
ment by different estrogen response elements. Mol Endocrinol
2002:16:469.
Harman SM et al; Longitudinal effects o f aging on serum total and
free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal
Study o f Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001:86:724.
Kalantaridou S, Chrousos GP: Monogenic disorders of puberty. J Clin
Endocrinol Metab 2002:87:2481.
Opis przypadku - odpowiedź
Pacjentce należy zalecić, aby rozpoczęła codzien­
ną, przezskórną terapię estradiolem (100 (ig/d) oraz
doustne przyjmowanie naturalnego progesteronu
(200 mg/d) przez ostatnie 12 dni każdego 28-dnio-
wego cyklu. Przy stosowaniu tego schematu leczenia
837
Kalantaridou S et al; Premature ovarian failure, endothelial dysfunc­
tion, and estrogen-progesterone replacement. Trends Endocrinol
Metab 2006:17:101.
Kalantaridou SN et al: Impaired endothelial function in young wo­
men with premature ovarian failure: Normalization with hor
m one therapy. J Clin Endocrinol Metab 2004:89:3907.
Kanaka-Gantenbein C et al; Assisted reproduction and its neuroen­
docrine impact on the oflfspring. Prog Brain Res 2010;182C:161.
Manson JE et al: Estrogen plus progestin and the risk o f coronary he­
art disease. N Engl J Med 2003:349:523.
Merke DP et al: Future directions in the study and management of
congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxyIase deficien­
cy. Ann Intern Med 2002:136:320.
Mooradian AD, Morley JD, Korenman SG; Biological action o f an­
drogens, Endocr Rev 1987;8:1.
Naka KK et al; Effect o f the insulin sensitizers metformin and piogli
tazone on endothelial function in young wom en w ith polycy­
stic ovary syndrome: A prospective randomized study. Fértil
Steril 2011:95:203.
Price VH; Treatment o f hair loss. N Engl J Med 1999:341:964.
Rossouw JE et al: Risks and benefits o f estrogen plus progestin in
healthy postmenopausal women: Principal results from the
Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA
2002:288:321.
Smith RE: A review of selective estrogen receptor modulators in na­
tional surgical adjuvant breast and bowel project clinical trials.
Semin Oncol 2003:30(SuppI 16):4.
Snyder PJ et al: Effect o f testosterone replacement in hypogonadal
men. J Clin Endocrinol Metab 2000:85:2670.
US Preventive Services Task Force: Hormone therapy for the preven­
tion o f chronic conditions in postmenopausal women. Ann in ­
tern Med 2005:142:855.
Wehrmacher WH. Messmore H: Women’s Heahh Initiative is funda­
mentally flawed. Gend Med 2005:2:4.
Weisberg E; Interactions between oral contraceptives and antifun-
gals/antibacterials. Is contraceptive failure the result? Clin
Pharmacokinet 1999:36:309.
Young NR et al: Body com position and m uscle strength in healthy
men receiving T enanthate for contraception. J Clin Endocrinol
Metab 1993:77:1028.
Zandi PP et al: Hormone replacement therapy and incidence o f A l­
zheimer’s disease in older women. JAMA 2002:288:2123.
objawy powinny ustąpić, natom iast może pojawić się
prawidłowe krwawienie miesięczne z macicy. Pacjent­
ka pow inna również wykonywać odpowiednie ćwi­
czenia fizyczne i w celu leczenia osteoporozy otrzy­
mywać większe dawki wapnia i witam iny D.

Hormony trzustki i leki
przeciwcukrzycowe
M artha S. N o l t e K e n n e d y , M D
Opis przypadku
Kobieta, lat 56, pochodzenia latynoam erykańskiego
zgłasza swojemu lekarzowi utrzymujące się od wie­
lu miesięcy objawy, takie jak zmęczenie, zwiększone
pragnienie, częstsze oddawanie m oczu i nietolerancję
wysiłku z występującą zadyszką. Nie była ona objęta
regularną opieką medyczną i jest świadoma wszelkich
dolegliwości. Historia jej rodziny wskazuje na obar­
czenie otyłością, cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym
i chorobą wieńcową stwierdzoną u obojga rodziców
i kilkorga rodzeństwa. Pacjentka nie jest leczona żad­
nymi lekami. U pięciu z sześciorga jej dzieci waga
urodzeniową wynosiła ponad 9 funtów (ok. 4,5 kg).
W badaniu fizykalnym stwierdzono BMI (body mass
■ Czynność endokrynna
trzustki
Trzustka u dorosłego człowieka składa się z około 1 m i­
liona wysepek Langerhansa przeplatających gruczoł
trzustkowy. W obrębie wysepek obecne są co najmniej
cztery kom órki produkujące horm ony (tab. 41-1). Ich
produkty obejmują insulinę, magazynujący i anabolicz­
ny horm on organizmu; peptyd am yloidowy wysepek
trzustkow ych (lA P P lub am ylina) modulujący apetyt,
opróżnianie żołądka oraz wydzielanie glukagonu i insu­
liny; glukagon, czynnik hiperglikemiczny mobilizujący
zapasy glikogenu; som atostatynę, uniwersalny inhibitor
kom órek wydzielniczych; gastrynę, która pobudza wy­
dzielanie kwasu żołądkowego; peptyd trzustkow y, małe
białko ułatwiające procesy trawienne przez m echanizm
dotychczas niewyjaśniony.
C ukrzyca jest definiowana jako podwyższone stęże­
nie glukozy we krw i związane z nieobecnością lub nie­
wystarczającym wydzielaniem insuliny przez trzustkę,
przebiegające z lub bez równoczesnego upośledzenia
działania insuliny. Typ cukrzycy po jej rozpoznaniu
obecnie klasyfikuje się w czterech kategoriach: typ 1
838
ROZDZIAŁ
index) wynoszący 34, ciśnienie krwi 150/90 m m H g
i objawy łagodnej neuropatii obwodowej. Badanie
laboratoryjne ujawniło podwyższone stężenie glu­
kozy we krw i wynoszące 261 mg/dl; co zostało p o ­
twierdzone oznaczeniem glikemii na czczo w yno­
szącej 192 mg/dl. W ykonany na czczo panel lipidów
wykazał stężenie całkowitego cholesterolu 264 mg/dl,
triglicerydów 255 mg/dl, lipoprotein o dużej gęstości
43 mg/dl, lipoprotein o małej gęstości 170 mg/dl. Jaki
rodzaj cukrzycy występuje u tej kobiety? Jakie dalsze
badania pow inny być przeprowadzone? Jak m ożna le­
czyć jej cukrzycę?
- insulinozależna cukrzyca; typ 2 - insulinoniezależna
cukrzyca-, typ 3 - inna-, typ 4 - cukrzyca ciążowa (Komi­
tet Ekspertów, 2003).
Cukrzyca typu 1
Cechą cukrzycy typu 1 jest selektywne zniszczenie ko­
mórek beta (kom órki B) i ciężki lub całkow ity niedobór
insuliny. Cukrzyca typu 1 jest dzielona na spowodowa­
ną przyczynami immunologicznymi lub idiopatycznymi.
Postać immunologiczna jest najbardziej rozpowszech­
nioną formą cukrzycy typu I. Chociaż większość pa­
cjentów w momencie rozpoznania ma mniej niż 30 lat,
jej początek może wystąpić w każdym wieku. Cukrzyca
typu 1 występuje we wszystkich grupach etnicznych, ale
najwyższa zachorowalność jest stwierdzana u ludzi z pół­
nocnej Europy i Sardynii. Podatność na chorobę wydaje
się być związana z dziedziczeniem wieloczynnikowym,
choć tylko około 10-15% pacjentów ma dodatni wywiad
rodzinny.
W przypadku osób z cukrzycą typu 1 insulinowa te­
rapia zastępcza jest konieczna do podtrzym ywania życia.
Farmakologiczna postać insuliny podaw ana jest w for­
mie iniekcji w tkankę podskórną za pom ocą ręcznego
Rozdział 41 • Hormony trzustki i lel<i przeciwcukrzycowe
TABELA 41-1. Komórki wysp trzustkowych i ich
produkty
Przybliiony
procent Produkty
Typ komórki masy wysp wydzielania
Komórki A (alfa) 20 Glukagon, proglu-
kagon
Komórki B (beta) 75 Insulina, C-peptyd,
proinsulina, amylina
Komórki D (delta) 3-5 Somatostatyna
Komórki G 1 Gastryna
Komórki F 1 Roli peptyd trzustko­
(komórki PP)’ wy (PP)
' w obrębie bogatych w polipeptydy ptacików w ysp trzustkow ych u do ro ­
słych, zlokalizow anych jedynie w tylnej czę ści gło w y ludzkiej trzustki, komór­
ki glukagonow e są n ieliczne (< 0,5%), a kom órki F stanow ią co najmniej 8 0 %
w szystkich komórek.
urządzenia do iniekcji lub pom py insulinowej, która nie­
ustannie wszczepia insulinę pod skórę. Przerwanie insu­
linowej terapii zastępczej może stanowić zagrożenie dla
życia i doprowadzić do kwasicy ketonowej lub śmierci.
Cukrzycowa kwasica ketonowa jest spowodowana nie­
dostateczną ilością iub całkowitym brakiem insuliny
i wynika z nadm iaru uwolnionych kwasów tłuszczo­
wych i późniejszego tworzenia się toksycznych stężeń ke-
tokwasów.
Cukrzyca typu 2
Cukrzyca typu 2 charakteryzuje się opornością tkanek
na działanie insuliny połączoną ze względnym niedobo­
rem insuliny. Dany chory może mieć zwiększoną insu-
linoporność lub niedobór komórek beta, a zaburzenia
mogą mieć przebieg łagodny lub ciężki. Chociaż u tych
chorych insulina jest wytwarzana przez kom órki beta,
jej ilość jest niewystarczająca do pokonania oporu, co
powoduje wzrost stężenia glukozy we krwi. Upośledzone
działanie insuliny wpływa także na metabolizm tłusz­
czów, prowadząc do zwiększonego napływ u wolnych
kwasów tłuszczowych, triglicerydów i małego stężenia
lipoprotein o dużej gęstości (HDL).
Osoby z cukrzycą typu 2 mogą nie wymagać suple­
mentacji insuliny, jednak 30% lub więcej chorych odnosi
korzyści ze stosowania insuliny z uwagi na lepszą kontro­
lę glikemii. Prawdopodobnie u 10-20% osób, u których
początkowo zdiagnozowano cukrzycę typu 2, w rzeczy­
wistości występuje zarówno typ 1, jak i typ 2 lub powoli
rozwija się typ 1 nazywany ukrytą autoimmunologiczną
cukrzycą dorosłych (LADA) i ostatecznie pacjenci ci wy­
magają pełnej suplementacji insuliny. Chociaż u osoby
z cukrzycą typu 2 zwykle nie rozwija się ketoza, to jed­
nak w wyniku stresu, zakażenia lub zastosowania leku
zwiększającego oporność, np. kortykosteroidów, może
wystąpić kwasica ketonowa. U osób z nieleczoną i słabo
839
kontrolowaną cukrzycą typu 2 odwodnienie może do­
prowadzić do stanu zagrażającego życiu, zwanego nie-
ketonową śpiączką hiperosm olarną. W tym stanie
stężenie glukozy we krw i może wzrosnąć do 6-20 razy
powyżej normy, dojść do zm ian stanu psychicznego lub
utraty przytomności. W ymagana jest wówczas pilna
opieka medyczna i nawodnienie.
Cukrzyca typu 3
Określenie typ 3 odnosi się do wielu innych szczególnych
przyczyn podwyższonego stężenia glukozy we krwi, ta­
kich jak pankreatektom ia, zapalenie trzustki, choroby
pozatrzustkowe, farm akoterapia itp. Szczegółowa lista
dostępna jest w: Komitet ekspertów, 2003.
Cukrzyca typu 4
Cukrzyca ciężarnych (GDM) jest definiowana jako za­
burzenie stężenia glukozy odnotowane po raz pierwszy
w czasie ciąży. Cukrzyca jest diagnozowana u około 7%
spośród wszystkich ciężarnych w USA. Podczas ciąży ło­
żysko i horm ony łożyskowe tworzą oporność na insulinę,
która jest najbardziej widoczna w ostatnim trym estrze
ciąży. Sugeruje się ocenę ryzyka cukrzycy już na pierw­
szej wizycie. Kobiety z grupy dużego ryzyka powinny
być zbadane natychmiast. U kobiet należących do grupy
mniejszego ryzyka badania przesiewowe mogą być o d ro ­
czone aż do 24-28. tygodnia ciąży.
■ Insulina
Budowa chemiczna
Insulina jest m ałym białkiem o masie cząsteczkowej
wynoszącej 5808 u ludzi. Zawiera ona 51 am inokwa­
sów ułożonych w dwóch łańcuchach (A i B) połączonych
m ostkam i disiarczkowymi, istnieją różnice gatunkowe
w składzie am inokwasów w obu łańcuchach. Proinsu-
lina będąca długim , pojedynczym łańcuchem cząstecz­
ki białkowej jest przetwarzana w aparacie Golgiego ko­
m órek beta i pakowana w ziarnistości, w których ulega
hydrolizie do insuliny oraz poprzez usunięcie czterech
am inokwasów resztkowego segmentu łączącego zwane­
go C-peptydem (ryc. 41-1 ).
Insulina i peptyd C są wydzielane w równomolowych
ilościach w odpowiedzi na wszystkie bodźce powodujące
wydzielanie insuliny; uwalniana jest również niewielka
ilość nieprzetworzonej lub częściowo zhydrolizowanej
proinsuliny. Chociaż proinsulina może wywierać łagod­
ne działanie hipoglikemizujące, dotychczas nie poznano
fizjologicznej funkcji peptydu C. Insulina przechowywa­
na jest w ziarnistościach kom órek beta w postaci krysz­
tałów składających się z dwóch atomów cynku i sześciu
cząsteczek insuliny. Cała ludzka trzustka zawiera do
8 mg insuliny, co stanowi około 200 jednostek między­
narodowych. Pierwotnie jednostki międzynarodowe
840
Peptyd-C
1 3
RYCINA 41-1. Struktura ludzkiej proinsuliny i insuliny. Insulinę pokazano jako zacienione (kolor ciemnoszary) łańcuchy peptydowe
A i B. Różnice w łańcuchach A i B oraz modyfikacje aminokwasowe szybko działających analogów insuliny (aspart, lispro i glulizynowej)
oraz długo działających) analogów insuliny (glarginowej i detemir) omówiono w tekście.
były określane na podstawie aktywności hipogłikemizu-
jącej insuHny u królików. Obecnie, w związku z postępu­
jącym i technikam i oczyszczania, jednostki definiowane
są na podstawie wagi; używ any w celach testowych stan­
dard insuliny zawiera 28 jednostek międzynarodowych
na m iligram.
Wydzielanie insuliny
Podstawowy poziom uw alniania insuliny z komórek beta
trzustki jest niski, ale w odpowiedzi na różne bodźce sty-
mulacyjne, zwłaszcza glukozę, wzrasta on w znacznym
stopniu. Znane są także inne bodźce stymulacyjne, takie
jak inne cukry (np. mannoza), aminokwasy (zwłaszcza
glukoneogeniczne aminokwasy, np. leucyna, arginina),
hormony, takie jak glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1),
zależny od stężenia glukozy polipeptyd insulinotropo-
wy (GIF), glukagon, cholecystokinina, wysokie stężenie
kwasów tłuszczowych i aktywacja ß-adrenergicznego
układu współczulnego. Do leków stymulujących uwal­
nianie należą pochodne sulfonylomocznika, meglitynid,
nategiinid, izoproterenol oraz acetylocholina. C zynnika­
m i ham ującymi są hormony, w tym sama insulina, lepty-
na, aktywacja a-adrenergicznego układu współczulnego,
przewlekle utrzymujące się zwiększone stężenie glukozy,
jak również niskie stężenie kwasów tłuszczowych. Do
leków o działaniu hamującym należą diazoksyd, fenyto­
ina, winblastyna i kolchicyna.
Jeden z mechanizm ów stymulacji uw alniania insu­
liny został przedstawiony na rycinie 41-2. Jak pokazano
na rycinie, w w yniku hiperglikem ii zwiększa się stężenie
wewnątrzkomórkowego AT? i dochodzi do zamknięcia
ATP-zależnych kanałów potasowych. Następuje zm niej­
szone aktywne usuwanie potasu z komórki, depolary­
zacja kom órki beta i otwarcie napięciowo-zależnych
kanałów wapniowych. W zrost stężenia wewnątrzkom ór­
kowego wapnia powoduje wydzielanie tego horm onu.
Elementy tego m echanizm u prowadzące do wydzielania
insuliny wykorzystują leki pobudzające czynność wy-
dzielniczą kom órek beta (pochodne sulfonylomocznika,
m eglitynidy i D-fenyloalanina).
CZĘŚĆ V/I • Hormony i leki układu hormonalnego
28 2930
Degradacja insuliny
W ątroba i nerki są dwoma najważniejszymi narząda­
mi usuwającymi insulinę z krwiobiegu. W ątroba zwy­
kle usuwa około 60% insuliny uwalnianej z trzustki
ze względu na lokalizację na zakończeniu żyły wrotnej,
natom iast nerki usuwają 35-40% endogennego horm onu.
Jednak u chorych na cukrzycę leczonych insuliną poda­
waną w iniekcji podskórnej wskaźnik ten jest odw róco­
ny; aż 60% egzogennej insuliny jest usuwane przez nerki,
z kolei wątroba usuwa nie więcej niż 30-40%. Okres pół­
trw ania krążącej insuliny wynosi 3-5 minut.
Krążąca insulina
Podstawowe stężenie insuliny u zdrowych ludzi wynosi
5-15 |iU/ml (30-90 pmol/l) i podczas posiłków wzrasta
do 60-90 ^iU/ml (360-540 pmol/l).
Receptor insulinowy
Po uwolnieniu do krwiobiegu insulina dyfunduje do
tkanek, gdzie zwiąże się ze swoistymi receptoram i znaj­
dującymi się na błonach większości tkanek. Reakcje bio­
logiczne wywołane przez kompleks receptor-insulina
zostały poznane w głównych tkankach docelowych,
tj. wątrobie, mięśniach i tkance tłuszczowej. Receptory
wiążą insulinę, występującą w pikom olarnym zakresie,
z wysoką specyficznością i wysokim powinowactwem.
Pełny receptor insulinowy składa się z dwóch hetero-
dimerów połączonych kowalencyjnie, z których każdy
zawiera podjednostkę a , umieszczoną całkowicie ze-
wnątrzkomórkowo i stanowiącą miejsce rozpoznawania
agonisty, oraz podjednostkę p penetrującą błonę kom ór­
kową (ryc. 41-3). Podjednostka 3 zawiera kinazę tyrozy-
nową. W iązanie cząsteczki insuliny z podjednostką a
na zewnętrznej powierzchni kom órki aktywuje receptor
i dzięki zmianie konformacyjnej zbliża do siebie prze­
ciwne pętle katalityczne podjednostki P po stronie cy-
toplazmatycznej. Ułatwia to wzajemną fosforylację reszt
tyrozynowych na podjednostkach p i kieruje aktywność
kinazy tyrozynowej na białka cytoplazmatyczne.
Pierwszymi białkam i ulegającymi fosforylacji przez
aktywowany receptor kinazy tyrozynowej są białka
Rozdział 41 • Hormony trzusM i feki przeciwcukrzycowe 841

RYCINA 41“2. Jeden z modeli kontroli uwalniania insuliny z trzustkowych komórek beta przez glukozę i pochodne sulfonylomocznika.
W komórce będącej w spoczynku z normalnymi (niskimi) poziomami ATP potas dyfunduje przez kanały potasowe bramkowane ATP
zgodnie z gradientem stężeń, utrzymując potencjał błonowy na stałym, w pełni spolaryzowanym, ujemnym poziomie. Wydzielanie
insuliny jest minimalne. W przypadku wzrostu stężenia glukozy zwiększa się produkcja ATP, powodując zamknięcie kanałów potaso­
wych i depolaryzację komórki. Podobnie jak w tkance mięśniowej i nerwowej kanały wapniowe otwierają się w odpowiedzi na depo­
laryzację, pozwalając na napływ jonów wapnia do komórki. Wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia powoduje zwiększenie
wydzielania insuliny. Leki nasilające wydzielanie insuliny zamykają kanał potasowy zależny od ATP, depolaryzując błonę i tym samym
zwiększając wydzielanie insuliny w tym samym mechanizmie. (Zmodyfikowano i reprodukowano za zgodą z: Basic & Clinical Endocry-
nology, 4ed. Greenspan F, Baxter JD [editors]: Originally published by Appleton & Lange. Copyright 1994 by The McGraw-Hill Compa­
nies, Inc.).

dokujące, substraty receptora insulinowego (IRS). Po fos­
forylacji tyrozyny w kilku krytycznych miejscach czą­
steczki IRS łączą się i aktywują inne kinazy, spośród
których najbardziej znacząca jest kinaza 3-fosfatydylo-
inozytolu powodująca dalsze fosforylację. Alternatyw­
nie mogą one wiązać się z białkam i adaptacyjnymi, taki­
mi jak białko wiążące receptor dla horm onu wzrostu 2,
przekazujące aktywację wywołaną insuliną na czynnik
uwalniający nukleotydy guaninowe, które ostatecznie
aktywuje białko ras wiążące GTP i układ kinazy białko­
wej aktywowanej przez mitogen (MAPK). Poszczególne
fosforylowane kinazy tyrozynowe IRS mają specyficz­
ne powinowactwo do innych cząsteczek spowodowane
obecnością w nich 4-5-aminokwasowej sekwencji lub
wzorów rozpoznających specyficzne występujące w tych
białkach homologii domeny Src 2 (SH2). Ta sieć fos­
forylacji wewnątrz kom órki oznaczana jest jako d ru ­
gi przekaźnik insuliny i wywołuje wiele efektów, w tym
przemieszczenie transporterów glukozy (szczególnie
GLUT 4, tab. 41-2) do błony komórkowej z następowym
wzrostem wychwytu glukozy; wzrost aktywności syn­
tazy glikogenu i wzrost produkcji glikogenu; w pływ na
syntezę białek, lipolizę i lipogenezę; aktywacje czynni­
ków transkrypcyjnych nasilających syntezę DNA oraz
wzrost i podziały komórkowe.
Różne czynniki horm onalne (np. glukokortykoste­
roidy) zmniejszają powinowactwo receptorów insuli­
nowych do insuliny; wzrost stężenia horm onu wzrostu

TABELA 41-2. Transportery glukozy

Transporter Tkanka dla glukozy (mmol/l) Funkcja

G LU Tl Wszystkie tkanki, zwłaszcza 1-2 Podstawowe pobieranie glukozy; transport

czerwone krwinki i mózg przez barierę krew-mózg

GLUT 2 Komórki B trzustki; wątroba, 15-20 Regulacja wydzielania insuliny, inne aspekty
nerka, jelito homeostazy glukozowej

GLUT 3 Mózg, łożysko <1 Pobieranie glukozy przez neurony i inne

tkanki

GLUT 4 Mięśnie, tkanka tłuszczowa =5 Pobór glukozy zależny od insuliny

GLUT 5 Jelito, nerka 1-2 Wchłanianie fruktozy

842
Podjednostka Cząsteczka insuliny
a
Receptor
Środow isko
zew nąlrzkom órkow e
Domeny
kinazy
tyrozynowej
Szlak kinazy Szlak
3-fosfatydyloinozytolu kinazy MAP
RYCINA 41-3. Schemat heterodlmerycznego receptora insulino­
wego w stanie zaktywowanym. IRS - substrat receptora insulino­
wego; P - fosforan; Tyr - tyrozyna.
nieznacznie zwiększa to powinowactwo. Nieprawidłowa
fosforylacja reszt serynowych i treoninowych w podjed­
nostkach p receptora insuHnowego lub cząsteczkach IRS
może być przyczyną oporności na insulinę i funkcjonal­
nego procesu regulacji w dół (down-regulation).
Wpływ insuliny na komórki docelowe
Insulina sprzyja odkładaniu się tłuszczu, a także glukozy
(oba są źródłam i energii) w wyspecjalizowanych kom ór­
kach docelowych (ryc. 41-4) i wpływa na wzrost kom órek
oraz procesy metaboliczne różnych tkanek (tab. 41-3).
Charakterystyka dostępnych preparatów
Insulinowych
Komercyjne preparaty insuliny różnią się od siebie wie­
loma cechami, takim i jak różnice w technologii produk­
cji rekombinowanych DNA, sekwencja aminokwasów,
stężenie, rozpuszczalność, czas rozpoczęcia i czas trw a­
nia ich działania biologicznego.
C ZĘŚĆ VII » Hormony i leki układu hormonalnego
Nerw błędny
Wątroba
Mięsień
(p ru ®
Jelito
RYCINA 41-4. Insulina w swoich głównych tkankach docelowych
{wątroba, tkanka tłuszczowa i mięśnie) nasila syntezę {z krążą­
cych substancji odżywczych) i magazynowanie glikogenu, tri­
glicerydów i białek. Wydzielanie insuliny z trzustki nasilane jest
w odpowiedzi na wzrost stężenia glukozy we krwi, hormony in-
kretynowe, stymulację nerwu błędnego i inne (patrz tekst).
A. Podstawowe typy i czas działania preparatów
insuliny
Dostępne są cztery główne rodzaje insulin do iniekcji:
1) ultraszybko działające, z bardzo szybkim początkiem
i krótkim czasem działania. 2) krótko działające, z szyb­
kim początkiem działania, 3) o pośrednim czasie działa­
nia, a także 4) długo działające, z powolnym początkiem
działania (ryc. 41-5, tab. 41-4). Ultraszybko działające
i krótko działające insuliny do iniekcji są sporządzone
w postaci przezroczystych roztworów o neutralnym pH
i zawierają niewielkie ilości cynku w celu poprawy ich
stabilności i wydłużenia okresu przydatności. Insuliny
o pośrednim czasie działania (NPH) podawane w postaci
iniekcji zostały zmodyfikowane w celu zapewnienia d łu ­
gotrwałego działania i są sporządzone w postaci mętnej
zawiesiny o neutralnym pH z protam iną w buforze fos­
foranowym [neutralna insulina protam inow a Hagedorn
(NPH) insulina]. Insulina glarginowa oraz insulina de­
tem ir są jasnymi, rozpuszczalnymi insulinam i o długim
działaniu.
Celem leczenia insuliną podawaną podskórnie jest
odwzorowanie normalnego, fizjologicznego wydzielania
insuliny, zastąpienie tła lub wydzielania podstawowego
(w nocy, na czczo oraz między posiłkam i), jak również
zwiększenie wydzielania w czasie posiłku (bolus lub pik
insulinowy). Dokładne odtworzenie norm alnego profilu
glikemii jest technicznie niemożliwe z powodu ograni­
czonych właściwości insulin po podaniu podskórnym .
Aktualne schematy leczenia zazwyczaj nakazują zasto­
sowanie analogów insuliny z powodu ich bardziej prze­
widywalnego działania. Intensywna insulinoterapia
(„ścisła kontrola”) próbuje przywrócić prawie norm alne
wzorce wydzielania glukozy w ciągu dnia, m inim alizu­
jąc jednocześnie ryzyko wystąpienia hipoglikemii.
Rozdział 41 • Hormony trzustki i leki przeciwcukrzycowe
TABELA 41-3. Endokrynne efekty insuliny
Wpływ na wątrobę
Odwraca procesy kataboliczne powodowane przez
niedobór insuliny
Hamuje glil<ogenolizę
Hamuje przemianę kwasów tłuszczowych i amino-
l<wasów do ketokwasów
Hamuje przemianę aminokwasów do glukozy
Działania anaboliczne
Nasila magazynowanie glukozy jako glikogenu (in­
dukuje aktywność glukokinazy i syntazy glikogenu,
hamuje fosforylazę)
Nasila syntezę triglicerydów oraz tworzenie lipopro­
tein o bardzo małej gęstości
Wpływ na mięśnie
Zwiększa syntezę białek
Zwiększa transport aminokwasów
Zwiększa produkcję białek w rybosomach
Zwiększa produkcję glikogenu
Zwiększa transport glukozy
Indukuje syntezę glikogenu i hamuje fosforylazę
Wpływ na tkankę tłuszczową
Zwiększa magazynowanie triglicerydów
Indukuje i aktywuje lipazę lipoproteinową powodują­
cą hydrolizę triglicerydów do lipoprotein
Zwiększa napływ glukozy, dostarcza fosforanu glice­
rolu, co umożliwia estryfikację kwasów tłuszczowych
dostarczonych przez lipoproteiny
Hamuje lipazę wewnątrzkomórkową
Intensywne schematy wielokrotnych wstrzyknięć
(MDI) wykorzystują długo działające analogi insuliny,
aby zapewnić wydzielanie podstawowe lub pokrycie tła,
a szybko działające analogi insuliny w celu spełnienia za­
potrzebowania na insulinę po posiłku. Te ostatnie insu­
liny są podawane jako dodatkowe dawki mające na celu
skorygowanie przejściowej hiperglikemii. Najbardziej
wyrafinowaną insułinoterapię zapewniają szybko dzia­
łające analogi insuliny podawane poprzez pompy insu­
linowe, zapewniające ciągły, podskórny wlew insuliny.
Konwencjonalna terapia składa się z podawanych w po­
staci iniekcji dwóch dawek mieszanin insulinowych za­
wierających insulinę uhraszybko lub krótko działającą
w połączeniu z insuliną o pośrednim czasie działania.
1. Insuliny ultraszybko działające. Dostępne są trzy
szybko działające analogi insuliny stosowane w po­
staci iniekcji: insulina lispro, aspart i glulizynowa.
843
Ultraszybko działające insuliny pozwalają uzyskać bar­
dziej fizjologiczne odwzorowanie posiłkowego wydzie­
lania insuliny, ponieważ ich szybki początek i wczesny
szczyt działania lepiej niż sama insulina naśladuje n or­
malne wydzielanie endogennej insuliny po posiłku. Mają
one dodatkową zaletę, gdyż m ożna je stosować bezpo­
średnio przed posiłkiem bez wcześniejszej kontroli gli­
kemii. Ich czas działania rzadko wynosi więcej niż 4-5
godzin, co zmniejsza ryzyko późnej hipoglikemii po-
posiłkowej. Ultraszybko działające insuliny stosowa­
ne w postaci iniekcji wykazują najmniejszą zmienność
wchłaniania (do około 5%) w porównaniu z wszystkimi
dostępnymi na rynku insulinam i (w porównaniu z 25%
dla norm alnej insuliny, jak również insulin o pośrednim
czasie działania, oraz 50% dla długo działających analo­
gów insuliny). Są one preferowane do stosowania w pom ­
pach insulinowych umożliwiających ciągły podskórny
wlew insuliny.
Insulina lispro, pierwszy dostępny na rynku mo-
nomeryczny analog insuliny, wytwarzana jest metodą
rekombinacji, w której dwa am inokwasy występują­
ce w pobliżu końca karboksylowego łańcucha B zosta­
ły zamienione miejscami: prolina z pozycji B28 została
przeniesiona do B29, a lizyna z pozycji B29 została prze­
niesiona do B28 (ryc. 41-1). Odwrócenie tych dwóch
aminokwasów nie ingeruje w żaden sposób z wiązaniem
insuliny lispro z receptorem insulinowym, jej okresem
półtrw ania w krwiobiegu czy jej im munogennością, któ­
re są zbliżone do ludzkiej insuliny. Jednak zaletą tego
analogu jest jej bardzo m ała skłonność, w przeciwień­
stwie do insuliny ludzkiej, do spontanicznego łączenia
się w przeciwstawnie ustawione pary i tworzenia dime-
rów. W celu zwiększenia trwałości insuliny w fiolkach
insulina lispro jest stabilizowana przez krezolowy środek
konserwujący, co powoduje tworzenie heksamerów. Po
wstrzyknięciu podskórnym lek szybko dysocjuje do m o­
nomerów i szybko się wchłania z początkiem działania
w ciągu 5-15 m inut oraz szczytową siłą działania już w 1.
godzinie. Czas do osiągnięcia m aksymalnego działania
jest względnie stały, niezależnie od dawki.
Insulina aspart jest tworzona przez podstawienie
proliny w pozycji B28 z ujemnie naładowanym kwa­
sem asparaginowym (ryc. 41-1). Modyfikacja ta zmniej­
sza norm alne oddziaływanie m onom er-m onom er przez
ProB28 i GlyB23, co hamuje spontaniczną agregację in ­
suliny. Jej wchłanianie i profil aktywności jest podobny
do insuliny lispro, ponadto jest bardziej pow tarzalna niż
zwykła insulina, natom iast jej właściwości wiążące, ak­
tywność i mitogenność, oprócz równoważnej im m uno-
genności, są podobne do normalnej insuliny.
Insulina glulizynowa produkowana jest przez pod­
stawienie asparaginianu w miejsce lizyny w pozycji B3
i kwasu glutaminowego w miejsce lizyny B29. Jej wchła­
nianie, działanie i właściwości immunologiczne są p o ­
dobne do innych ultraszybko działających insulin. Po
zastosowaniu dużej dawki interakcja insuliny glulizyno­
wej z receptorem insulinow ym może powodować różnice
w szlaku aktywacji IRS-2 w porównaniu z insuliną ludz­
ką. Jednak kliniczne znaczenie tych różnic nie zostało
dotychczas poznane.
844
1 2 3 4 5 6 7 8
RY C IN A 41-5. Siła działania i czas działania różnych typów insuliny niezbędnych do utrzymania stałych stężeń glul<ozy we krwi na
podstawie szybkości infuzji glukozy (mg/kg/min). Czas działania jest typowy dla dawek 0,2 i 0,3 j.m./kg; czas działania insuliny regular­
nej i N H P znacznie wydłuża się przy zwiększaniu dawek.
2. Insulina krótko działająca. N aturalna insulina jest
krótko działającą, rozpuszczalną insuliną krystaliczną,
zawierającą cynk. W celu wytworzenia cząsteczki iden­
tycznej z insuliną ludzką obecnie wykorzystywana jest
m etoda rekombinacji DNA. Jej efekt działania pojawia
się w ciągu 30 m inut, a szczyt pom iędzy 2. i 3. godziną po
wstrzyknięciu podskórnym i na ogół utrzym uje się przez
5-8 godzin. W dużycłi stężeniach, np. w fiolce, cząsteczki
naturalnej insuliny spontanicznie łączą się ze sobą prze-
ciwrównołegle, tworząc dim ery stabilizujące się wokół
jonów cynku i tym samym tworząc heksamery. Heksa-
meryczny charakter zwykłej insuliny powoduje opóźnie­
nie i wydłużenie czasu uzyskania maksymalnego działa­
nia. Po wstrzyknięciu podskórnym heksamery insuliny
są zbyt duże i masywne, by zostać przetransportow ane
przez śródbłonek naczyniowy do krwiobiegu. Wstrzyk­
nięta insulina jest stopniowo rozcieńczana przez płyn
śródmiąższowy, przez co znacznie spada jej stężenie,
a heksamery rozpadają się na dim ery i wreszcie m ono­
mery. Powoduje to trójfazowe wchłanianie wstrzykniętej
insuliny, przy czym w końcowej fazie w chłanianie m o­
nom eru z miejsca wstrzyknięcia przebiega najszybciej.
Kliniczną konsekwencją podania naturalnej insuli­
ny podczas posiłku jest szybszy wzrost stężenia glukozy
we krwi niż insuliny, czego efektem jest wczesna hiper­
glikemia poposiłkowa i wzrost ryzyka późnej poposiłko-
wej hipoglikemii. Dlatego też naturalne insuliny należy
wstrzykiwać co najmniej 30-45 m inut przed posiłkiem,
aby zminimalizować to niedopasowanie. Jak w przy­
padku wszystkich starszych preparatów insuliny, czas
działania, a także początek działania i nasilenie działa­
nia szczytowego wzrasta wraz z wielkością zastosowa­
nej dawki. Pod względem klinicznym ma to zasadnicze
znaczenie, ponieważ farm akokinetyka i farm akodyna­
m ika małych dawek naturalnej insuliny NPH różni się
znacznie od właściwości dużych dawek. Opóźnione
wchłanianie, zależny od zastosowanej dawki czas działa­
nia i zmienność wchłaniania (-25%) naturalnej, ludzkiej
C ZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
C zas (godz.)
insuliny często skutkuje niedopasowaniem dostępności
insuliny do konieczności i dlatego jej stosowanie maleje.
Jednak krótko działająca, naturalna insulina jest je­
dyną formą rozpuszczalną, która pow inna być podawana
dożylnie, ponieważ jej rozcieńczenie powoduje gwałtow­
ny rozpad heksamerów do monomerów. Jest to szczegól­
nie przydatne w dożylnej terapii takich stanów jak cu­
krzycowa kwasica ketonowa łub gdy zapotrzebowanie na
insulinę szybko się zmienia, np. po operacji lub podczas
ostrych infekcji.
3. Insuliny o pośrednim czasie działania i insuliny długo
działające
a. Neutralna insulina protaminowa lub insulina izofano-
wa (neutral protaminę Hagehorn - NPH, isophane insulin).
Insulina NPH jest insuliną o pośrednim czasie działa­
nia, której wchłanianie i początek działania są opóźnio­
ne z powodu połączenia odpowiednich ilości insuliny
z protam iną w taki sposób, żeby żadna z tych cząsteczek
nie występowała w formie niezwiązanej („izofanowej”).
Po wstrzyknięciu podskórnym enzymy proteolityczne
obecne w tkankach rozkładają protam inę, co pozwala na
wchłanianie insuliny. Insulina NPH zaczyna działać po
około 2-5 godzinach, a czas działania utrzym uje się przez
4-12 godzin (ryc. 41-5); w celu uzupełnienia niedoborów
insuliny zazwyczaj jest m ieszana z insuliną neutralną, li­
spro, aspart lub glulizynową i podawana dwa do czterech
razy na dobę. W przypadku tej insuliny dawka określa
profil jej działania, a konkretnie małe dawki mają niższe
i wcześniejsze szczyty oraz krótszy czas działania w po­
równaniu z dużym i dawkami. Działanie insuliny NPH
jest wysoce nieprzewidywalne, a jej zmienność wchłania­
nia wynosi ponad 50%. Dlatego też kliniczne zastosowa­
nie insuliny NPH słabnie ze względu na jej niekorzystne
właściwości farm akokinetyczne oraz obecność na rynku
długo działających analogów insuliny, które mają bar­
dziej przewidywalne i fizjologiczne działanie.
Rozdział 41 • hlormony trzusłl<i i leld przeciwcukrzycowe 845

TABELA 41-4. Niektóre preparaty insuliny dostępne w USA^

P re p a ra t Pochodzenie gatunkowe Stężenie
Insuliny ultraszybko działające
Insulina lispro, Humalog (Lilly) Analog insuliny ludzkiej UlOO

Insulina aspart, Novolog (Novo Nordisk) Analog Insuliny ludzkiej U100

Insulina glulizynowa, Apidra (Aventis) Analog insuliny ludzkiej UlOO

Insuliny krótko działające

Regular Novolin R (Novo Nordisk) Insulina ludzka UlOO

Regular Humulin R (Lilly) Insulina ludzka UlOO, U500

Insuliny o pośrednim czasie działania

NPH Humulin N (Lilly) Insulina ludzka UlOO

NPH Novolin N (Novo Nordisk) Insulina ludzka UlOO

Mieszanki insulinowe
Novolin 70 NPH/30 neutralna (Novo Nordisk) Insulina ludzka UlOO

Humulin 70 NPH/30 neutralna (Lilly) Insulina ludzka UlOO

75/25 NPL, Lispro (Lilly) Analog Insuliny ludzkiej UlOO

70/30 NPA, Aspart (Novo Nordisk) Analog insuliny ludzkiej UlOO

Insuliny długo działające

Insulina detemir, Levemir (Novo Nordisk) Analog insuliny ludzkiej UlOO

Insulina glarginowa. Lantus (Aventis/Hoechst Marion Roussel) Analog insuliny ludzkiej UlOO

'W szy stk ie w ym ienione (poza insuliną lispro, aspart, detemir, glarginow ą, glulizynow ą i neutralną Hum uliną U 5 0 0 ) dostępne są bez recepty. W szy stkie insuliny
powinny być przechow yw ane w lodów ce i tuż przed podaniem ogrzane do tem peratury pokojowej.
N P L - neutralna, protam inowa lispro; N PA - neutralna, protam inowa aspart.

b. Insulina glarginowa. Insulina glarginowa jest roz­
puszczalnym „bezszczytowym” (czyli o szerokim plate-
au stężenia leku we krwi), długo działającym analogiem
insuliny. Produkt ten został stworzony w celu zapewnie­
nia powtarzalnego i wygodnego odtworzenia podstawo­
wego wydzielania insuliny. Dodanie dwóch cząsteczek
argininy do końca karboksylowego łańcucha B i zastą­
pienie glicyny asparaginą w pozycji A21 stworzyło ana­
log, który jest rozpuszczalny w roztworze kwaśnym, ale
wytrącający się w bardziej obojętnym pH organizm u po
podaniu podskórnym. Pojedyncze cząsteczki insuliny
powoli odłączają się od wytrąconego kryształu i zapew­
niają małe, ale stałe stężenie krążącej insuliny. Insulina
glarginowa ma powolny początek działania (1-1,5 go­
dziny) i osiąga m aksym alny efekt po 4-6 godzinach. Ta
m aksym alna aktywność utrzymuje się przez 11-24 go­
dzin lub dłużej. Insulina glarginowa jest zwykle poda­
wana raz na dobę, choć u niektórych osób bardzo w raż­
liwych na insulinę lub z insulinoopornością może być
dawkowana w dawce podzielonej (dwa razy dziennie).
Aby utrzym ać rozpuszczalność, preparat jest wyjątkowo
kwaśny (pH 4,0), insuliny glarginowej nie należy mieszać
z innym i insulinam i. W celu zm inimalizowania ryzyka
zanieczyszczenia, a następnie utraty skuteczności lecze­
nia, muszą być stosowane oddzielne strzykawki. W chła­
nianie insuliny glarginowej wydaje się być niezależne od
miejsca iniekcji, a im m unogenność tego leku w bada­
niach na zwierzętach była mniejsza niż insuliny ludzkiej.
Interakcje glarginy z receptorem insulinowym są po­
dobne do oddziaływania natywnej insuliny i nie wyka­
zują wzrostu aktywności mitogennej w badaniach in vi­
tro. Ma sześcio- do siedm iokrotnie większą siłę wiązania
z receptorem dla insulinopodobnego czynnika wzrostu
1 (IGF-1) niż natyw na insulina, lecz kliniczne znaczenie
tego faktu jest nieznane.
c. Insulina detemir. Jest to ostatnio opracowany d łu ­
go działający analog insuliny. Powstał on wskutek usu­
nięcia krańcowej treoniny z pozycji B30 i przyłączenia
kwasu tetradekanowego (kwasu tłuszczowego o czterna­
stu węglach) do końcowej lizyny w pozycji B29. Zm ia­
ny te przedłużają dostępność podawanego w postaci in­
iekcji analogu zarówno poprzez zwiększenie samoistnej
agregacji w tkance podskórnej, jak i odwracalnego wią­
zania z album inam i. Insulina detem ir ma najbardziej
powtarzalne działanie wśród wszystkich insulin śred­
nio i długo działających, a jej zastosowanie wiąże się
846
z mniejszą częstością hipoglikemii niż po insulinie NPH.
Insulina detem ir ma zależny od dawki początek dzia­
łania po 1-2 godzinach, a czas działania dłuższy niż 12
godzin. Aby zapewnić odpowiednio stałe stężenie naśla­
dujące wydzielanie podstawowe, podaw ana jest dwa razy
dziennie.
4. Mieszanki insulinowe. Ponieważ insuliny NPH o p o ­
średnim czasie działania wymagają kilku godzin do
osiągnięcia odpowiednich stężeń terapeutycznych, ich
stosowanie u chorych na cukrzycę zmusza zwykle do do­
dania insuliny ultraszybko lub krótko działającej przed
posiłkam i. Dla wygody tuż przed wstrzyknięciem są czę­
sto mieszane razem w tej samej strzykawce. Insulina li­
spro, aspart i glulizynowa mogą być doraźnie mieszane
(tj. bezpośrednio przed wstrzyknięciem) z insuliną NPH
bez wpływu na ich szybkie wchłanianie. Jednakże m ie­
szanki przygotowywane odpowiednio wcześniej były jak
dotychczas niestabilne. Aby tem u zapobiec, opracowa­
no insuliny o pośrednim czasie działania, składające się
z izofanowych kompleksów protam iny z insuliny lispro
i insuliny aspart. Te pośrednie insuliny zostały oznaczo­
ne jako „NPL” (neutralna insulina protam inowa lispro,
z ang. neutral protamin lispro) oraz „NPA” (neutral­
na insulina protam inowa aspart, z ang. neutral prota­
minę aspart) i mają ten sam czas działania jak insuhny
NPH. Mają one jednak tę zaletę, że pozwalają na przy
gotowanie stabilnych mieszanek złożonych insuliny NPL
z insuliną lispro oraz insuliny NPA z insuliną aspart,
a w badaniach klinicznych okazały się bezpieczne i sku­
teczne. FDA dopuściła do stosowania gotowe mieszanki
50%/50% i 75%/25% insulin NPL/lispro i 70%/30% in­
sulin NPA/aspart. M ieszanki insulinowe o innych pro­
porcjach dostępne są w innych krajach. Insulina glargi­
nowa oraz detem ir muszą być podawane w oddzielnych
wstrzyknięciach. Nie mogą być mieszalne z żadnymi
innym i insulinam i ani stosowane w gotowych m ieszan­
kach.
Nadal dostępne są preparaty złożone zawierające
70%/30% insulin N PH /naturalna. Takie m ieszanki insu­
linowe mają wszystkie ograniczenia dotyczące stosowa­
nia insulin, a mianowicie uzależnienie wielkości dawek
od profili farmakokinetycznych i farm akodynam icznych
oraz zmienność wchłaniania.
B. Wytwarzanie insuliny
Masowe wytwarzanie ludzkiej insuliny oraz analogów
insuliny m etodą rekombinacji DNA polega na wstawie­
niu ludzkiego bądź zmodyfikowanego genu kodujące­
go proinsulinę do komórek Esherichia coli lub drożdży
i przetworzeniu wyizolowanej proinsuliny w celu otrzy­
m ania insuliny ludzkiej bądź jej analogu.
C.Stężenie
Wszystkie insuliny dostępne w USA i Kanadzie są sprze­
dawane w stężeniu 100 U/ml (UlOO), W rzadkich przy­
padkach ciężkiej insulinooporności, w których wym a­
gane są większe dawki insuliny, dostępny jest również
niewielki zapas insuliny ludzkiej U500.
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
Sposoby podawania insuliny
A. Podanie standardowe
Klasyczną m etodą podaw ania insuliny jest podskórna
iniekcja za pom ocą konwencjonalnych, jednorazowych
igieł i strzykawek.
B. Przenośne wstrzykiwacze (peny insulinowe)
Aby ułatwić wielokrotne podskórne iniekcje insuliny,
szczególnie podczas intensywnej insulinoterapii, opraco­
wano przenośne wstrzykiwacze podobne wielkością do
pióra. Zawierają one wkłady z insuliną oraz wym ienne
igiy-
W ybrane preparaty dostępne są również w jednora­
zowych penach insulinowych. Należą do nich insulina
naturalna, insulina lispro, insulina aspart, insulina glu­
lizynowa, insulina glarginowa, insulina detem ir i kil­
ka mieszanek insuliny NPH z insuliną naturalną, lispro
i aspart (tab. 41-4). Peny insulinowe zostały dobrze przy­
jęte przez pacjentów, ponieważ eliminują konieczność
noszenia strzykawek i fiolek z insuliną w miejscu pracy
i podczas podróży.
C. Urządzenia do ciągłego, podskórnego
podawania insuliny (pompy insulinowe, CSU)
Urządzenia do podskórnego, ciągłego podaw ania insuli­
ny są zewnętrznymi pom pam i o otwartej pętli wykorzy­
stywanymi do podawania insuliny. Urządzenia te mają
program owalną przez użytkownika pompę, która do­
starcza zindywidualizowaną podstawową dawkę insuli­
ny i bolusy insuliny oparte na własnym m onitorowaniu
stężeń glukozy we krwi.
N orm alnie 24-godzinna szybkość podawania jest
w m iarę stała każdego dnia, choć czasowo może być wy­
magana korekcja dawki w celu dostosowania jej do krót­
koterminowej zm iany zapotrzebowania. Na przykład
może być konieczne zmniejszenie przez kilka godzin
podstawowej szybkości podawania z powodu zwiększo­
nej wrażliwości na insulinę związanej z wysiłkiem fi­
zycznym.
Bolusy są używane do korygowania wysokich stężeń
glukozy we krw i i na pokrycie zapotrzebowania na insu­
linę podczas posiłków na podstawie zawartości węglowo­
danowej spożytego pokarm u i towarzyszącej aktywności.
Wielkość dawki podawanej w bolusie jest albo dynam icz­
nie program owana, albo predefiniowana algorytm am i.
Gdy dawka podawana w bolusie jest program owana dy­
namicznie, pacjent oblicza dawkę leku w zależności od
ilości spożytych węglowodanów i aktualnego poziomu
glukozy we krwi. Alternatywnie wielkość dawki można
predefinować algorytm am i uwzględniającymi posiłek
lub przekąskę (węglowodany w gramach w przeliczeniu
na jednostki insuliny) oraz wrażliwość na insulinę lub
współczynnik korygujący stężenie glukozy we krw i (spa­
dek stężenia glukozy we krw i w odpowiedzi na jednostki
insuliny). Jeżeli użytkow nik wprowadzi do pom py dane
dotyczące zawartości węglowodanów w żywności oraz
aktualnego stężenia glukozy we krwi, pom pa insulinowa
sama dobierze najbardziej odpowiednią dawkę insuliny.
Zaawansowane pom py insulinowe mają również funkcję
Rozdział 41 * Hormony trzustld i leki przeciwcukrzycowe
„insuliny na pokładzie” {insulin on hoard), która dosto­
sowuje dawkę insuliny do wysokiego stężenia glukozy
we krw i oraz koryguje z efektami wywieranymi przez
podane wcześniej dawki.
Tradycyjna pompa zawierająca pojem nik z insuli­
ną, układ programujący, klawiaturę i wyświetlacz ma
wielkość zbliżoną do pagera. Zwykle znajduje się na pa­
sku lub w kieszeni, a insulina podawana jest we wlewie
przez cienką plastikową rurkę, która jest podłączona
z zestawem infuzyjnym włożonym podskórnie. Brzuch
jest preferowanym miejscem umieszczenia zestawu in-
fuzyjnego, choć również używane są boki i uda. Zbior­
nik na insulinę, rurkę i zestaw infuzyjny należy zmieniać
co 2 lub 3 dni w w arunkach jałowych. Obecnie dostępna
jest tylko jedna pompa niewymagająca użycia przewo­
dów. W tym modelu pom pa jest podłączona bezpośred­
nio do zestawu infuzyjnego. Programowanie odbywa się
za pomocą ręcznego urządzenia, które kom unikuje się
bezprzewodowo z pompą. Podawanie insuliny za pom o­
cą pomp insulinowych jest uważane za najbardziej fizjo­
logiczną metodę substytucji insuliny.
Zastosowanie tych urządzeń zalecane jest osobom,
które nie były w stanie uzyskać docelowych wartości gli­
kemii na schematach wielokrotnych wstrzyknięć oraz
w przypadkach, kiedy wymagana jest doskonała kon­
trola glikemii, jak na przykład w ciąży. O ptym alne wy­
korzystanie tych urządzeń wymaga odpowiedzialnego
zaangażowania i poświęcenia ze strony pacjenta. Insu­
linę aspart, lispro i glulizynową dopuszczono do użycia
w pompach insulinowych i są one preferowane do poda­
wania za pomocą pom p z uwagi na ich korzystne właści­
wości farm akokinetyczne pozwalające na dobrą kontrolę
glikemii bez zwiększania ryzyka hipoglikemii.
Leczenie insuliną
Obecna klasyfikacja cukrzycy wyróżnia grupę pacjen­
tów, którzy praktycznie nie wydzielają insuliny i których
życie zależy od podawania egzogennej insuliny. Ta gru­
pa chorych na cukrzycę insulinozależną (typ 1) stanowi
5-10% populacji pacjentów z cukrzycą w USA. W ięk­
szość chorych na cukrzycę typu 2 nie wymaga do prze­
życia suplementacji egzogennej insuliny, ale wielu z nich
trzeba podawać egzogenną insulinę w celu wsparcia en­
dogennego wydzielania dla osiągnięcia optymalnego sta­
nu zdrowia.
Korzyści z kontroli glikemii w cukrzycy
Zgodnie z konsensusem Amerykańskiego Towarzystwa
Cukrzycowego {American Diabetes Association) inten­
sywna kontrola glikemii i dążenie do uzyskania w arto­
ści glikemii prawidłowych lub bliskich wartościom pra­
widłowym wraz z kompleksowym szkoleniem powinna
stać się standardem leczenia chorych na cukrzycę (patrz:
„Korzyści ze ścisłej kontroli glikemii w cukrzycy”). Wy­
jątki obejmują pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek
i osoby starsze, ponieważ w tych grupach ryzyko zwią­
zane z hipoglikemią przewyższa korzyści wynikające
ze ścisłej kontroli glikemii. U dzieci poniżej 7. roku życia
847
ogrom na wrażliwość rozwijającego się mózgu na uszko­
dzenia spowodowane przez hipoglikemię sprawia, że pró­
by intensywnej kontroli glikemii są przeciwwskazane.
Podawanie insuliny
A. Intensywna insulinoterapia
Intensywne podawanie insuliny jest przewidziane dla
niem al każdego pacjenta z cukrzycą typu 1 , tj. z cukrzy­
cą związaną z ciężkim niedoborem lub brakiem produk­
cji endogennej insuliny, jak również dla wielu pacjentów
z cukrzycą typu 2 .
Na ogół całkowite dzienne zapotrzebowanie na in­
sulinę wyrażone w jednostkach jest równe masie pa­
cjenta podanej w kilogram ach i podzielonej przez cztery
lub masie w kilogram ach pomnożonej przez 0,55. Oko­
ło połowy całkowitej dobowej dawki insuliny obejmuje
tło lub dobowe, podstawowe zapotrzebowanie na insu­
linę, natom iast pozostała część obejmuje wstrzyknięcia
przed posiłkam i i przekąskam i oraz korektę wysokiego
stężenia cukru we krwi. Jest to uogólniony sposób licze­
nia i powinien zostać zindywidualizowany. Przykładem
zmniejszenia zapotrzebowania na insulinę są nowo zdia-
gnozowane osoby i pacjenci długo chorujący na cukrzy­
cę, wykazujący wrażliwość na insulinę i wytwarzający
endogenną insulinę, osoby ze znaczną niewydolnością
nerek lub innym i niedoboram i horm onalnym i. Zwięk­
szone zapotrzebowanie na insulinę występuje zwykle
u chorych z otyłością, w okresie dojrzewania, w ciągu
ostatniego trym estru ciąży, jak również u osób z cukrzy­
cą typu 2.
Intensywna insulinoterapia przewiduje za pom ocą
wzorów korektę w postaci bolusów podawanych przed
posiłkiem, przekąską oraz w celu zapobiegania wysokie­
m u stężeniu cukru we krwi. Pacjent korzysta ze wzorów
służących do obliczenia bolusu insuliny szybko działa­
jącej przez rozważenie zawartości węglowodanów w po­
siłku lub przekąsce, obecnego stężenia glukozy we krwi
oraz docelowego stężenia glukozy. W zór na dawkę przed
posiłkiem lub przekąską wyrażony jest jako współczyn­
nik węglowodanów do insuliny, który mówi, ile gramów
węglowodanów zostanie usunięte przez 1 jednostkę in­
suliny szybko działającej. Dla wysokich stężeń cukru
wzór korekcji jest wyrażony jako przewidywalny spadek
stężenia glukozy we krw i (w mg/dl) po 1 jednostce insu­
liny szybko działającej. Dobowe wahania wrażliwości na
insulinę mogą zostać usunięte poprzez zalecanie dobo­
wego wlewu podstawowego i wielokrotnych wstrzyknięć
insuliny w ciągu dnia. Pompy insulinowe podskórne do
ciągłego podskórnego podawania insuliny zapewniają
najbardziej zaawansowaną i fizjologiczną suplementację
insuliny.
B. Konwencjonalna insulinoterapia
Konwencjonalna insulinoterapia jest zwykle przepisywa­
na tylko pewnym osobom z cukrzycą typu 2, którzy nie
wymagają intensywnej kontroli glikemii. Insulinoterapia
waha się od jednej iniekcji do wielu zastrzyków dzien­
nie, może to być insulina o pośrednim lub długim czasie
działania lub zm ieszana z krótko lub szybko działającą

848
Korzyści ze ścisłej kontroli glikem ii w cukrzycy
Długoterminowe, randomizowane. prospektywne bada­
nie z udziałem 1441 pacjentów z typem 1 cukrzycy prze­
prowadzone w 1993 roku w 29 ośrodkacli medycznych
wykazało, że utrzymywanie stężenia glukozy we krwi
w wartościach „bliskich normy” spowodowało opóźnienie
wystąpienia i znaczne spowolnienie progresji powikłań
cukrzycy, tj. mikroangiopatii I neuropatii, w okresie obser­
wacji obejmującym okres do 10 lat [Diobetes Control and
Complications Trial (DCCT) Research Group, 1993]. W gru­
pie pacjentów leczonych intensywnie osiągnięto stężenie
glikowanej hemoglobiny HbAj^ wynoszące 7,2% (norma
< 6%) i średnie stężenie glukozy we krwi 155 mg/dl, nato­
miast w grupie leczonej konwencjonalnie stężenie HbAj^
wynosiło średnio 8,9%, a średnie stężenie glukozy we krwi
225 mg/dl. W czasie prowadzenia badania, trwającego
średnio 7 lat, odnotowano około 60-procentową reduk­
cję ryzyka retinopatii cukrzycowej, nefropatii I neuropatii
w grupie poddanej intensywnemu leczeniu w porównaniu
ze standardową grupą kontrolną.
Badanie DCCT dodatkowo wprowadziło pojęcie pa­
mięci glikemicznej, która obejmuje długoterminową ko­
rzyść jakiegokolwiek okresu dobrej kontroli glikemii.
Podczas 6-ietniego okresu obserwacji, zarówno w grupie
intensywnie, jak i konwencjonalnie leczonej, uzyskano
podobne poziomy glikemii I w obu grupach wystąpiła pro­
gresja zgrubienia kompleksu Intlma-medla w tętnicach
szyjnych. Jednakże grupa wcześniej leczona intensywnie
miała znacznie mniejszą progresję zgrubienia blaszki we­
wnętrznej.
Badanie The United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKDPS) było bardzo dużym randomizowanym badaniem
prospektywnym przeprowadzonym w celu określenia
wpływu Intensywnej kontroli glikemii osiąganej kilkoma
rodzajami terapii i skutków kontroli ciśnienia tętniczego
u chorych na cukrzycę typu 2. Obejmowało ono łącznie
3867 osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 i pro­
wadzone było ponad 10 lat. Znaczna część chorych miała
nadwagę i nadciśnienie. W leczeniu u części pacjentów za­
stosowano wyłącznie dietę cukrzycową, u pozostałych in­
tensywną terapię Insuliną, chlorpropamidem. gllburydem
lub glipizydem. Metforminę stosowano opcjonalnie u pa­
cjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inne terapie.
W razie potrzeby dodawano także leki hipotensyjne nie­
zbędne do osiągnięcia ścisłej kontroli ciśnienia tętniczego.
Stosowano w tym celu inłiibitory enzymu konwertującego,
insuliną czy m ieszanką insulin. Określane jako stop­
niowane schematy leczenia, schematy konwencjonal­
nej insulinoterapii zwyczajowo stosują dawki insuliny
o pośrednim lub długim czasie działania, ale różnią się
krótko lub szybko działającymi insulinam i dobieranymi
na podstawie stężenia glukozy we krw i przed wstrzyk­
nięciem.
C ZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
p-blokery oraz w niektórych przypadkach blokery kanału
wapniowego.
Ścisła kontrola cukrzycy z redukcją HbAj^ z 9,1% do
7% wykazała zmniejszenie ryzyka powikłań mlkroan-
giopatycznych w porównaniu z grupą leczoną sposobem
tradycyjnym (zazwyczaj sama dieta redukowała poziom
HBAj^ do 7,9%). Nie stwierdzono powikłań sercowo-na­
czyniowych w żadnym typie terapii, leczenie samą met-
forminą zmniejszyło ryzyko makroangiopatii (zawał serca,
udar mózgu). Epidemiologiczna analiza wyników badania
sugeruje, że każdy spadek HbA.,^ o 1 % szacunkowo powo­
dował zmniejszenie ryzyka powikłań mikronaczyniowych
o 37%, a każdego punktu końcowego i zgonu związanego
z cukrzycą o 2 1 %, natomiast zawału mięśnia sercowego
o 14%.
Ścisła kontrola nadciśnienia miała również zaskakują­
co znaczący wpływ na choroby mikrokrążenia (jak rów­
nież bardziej konwencjonalnych następstw związanych
z nadciśnieniem) u chorych na cukrzycę. Analiza epide­
miologiczna wyników sugeruje, że spadek ciśnienia skur­
czowego o każde 10 mm Hg szacunkowo przyczyniał się
do zmniejszania ryzyka mikronaczyniowych powikłań
cukrzycy o 13%, każdej komplikacji związanej z cukrzycą
o 12%, śmierci związanej z cukrzycą o 15%, a zawału mięś­
nia sercowego o 1 1 %.
Prowadzona po zakończeniu badania obserwacja wy­
kazała, że po upływie 5 lat od zakończenia badania UKPDS
wciąż utrzymywały się korzyści wynikające ze stosowania
intensywnej terapii u pacjentów z cukrzycą; utrzymywały
się punkty końcowe i zmniejszyło się ryzyko zawału mięś­
nia sercowego. Występowały również korzyści związane
z terapia metforminą.
Badania te pokazują, że ścisła kontrola glikemii przy­
nosi korzyści zarówno u pacjentów z typem 1 . jak i 2 cu­
krzycy.
W badaniu STOP-NIDDM oceniano 1429 pacjentów
z upośledzoną tolerancją glukozy, których randomizowa-
no do grupy leczonej akarbozą lub placebo przez 3 lata.
W badaniu tym wykazano, że normalizacja glikemii u osób
z upośledzoną tolerancją glukozy znacznie zmniejszyła
ryzyko sercowo-naczyniowe. W grupie leczonej akarbozą
wykazano znaczne zmniejszenie rozwoju głównych incy­
dentów sercowo-naczyniowych i nadciśnienia. Prospek­
tywna, kontrolowana placebo analiza podgrupy wykaza­
ła znaczne zmniejszenie progresji zgrubienia kompleksu
intima-media.
Leczenie insuliną w szczególnych
okolicznościach
A. Cukrzycowa kwasica ketonowa
Cukrzycowa kwasica ketonowa (diabetic ketoacidosis -
DKA) jest stanem zagrażającym życiu spowodowanym
niewystarczającym działaniem insuliny lub jego brakiem
obserwowanym u osób z cukrzycą typu I i rzadko u osób
Rozdział 41 * Hormony trzustki i leki przeciwcukrzycowe
z cukrzycą typu 2. Zwykle występuje ona u nowo rozpo­
znanych chorych z typem 1 lub tych osób, którzy opu­
ścili dawkę insuliny i rzadziej u osób z cukrzycą typu 2,
którzy jednocześnie narażeni zostali na niezwykle stre­
sujące warunki, takie jak posocznica, zapalenie trzustki
lub stosują duże dawki steroidów. Oznaki i objawy obej­
mują; nudności, wymioty, bóle brzucha, głęboki i wolny
oddech (Kussmaul), zmianę stanu psychicznego, zwięk­
szone stężenie ciał ketonowych oraz glukozy we krwi
i w moczu, wzrost powyżej 7,3 pH krw i tętniczej i małe
stężenie wodorowęglanów (<15 mmol/l).
Podstawowa m etoda leczenia DKA polega na inten­
sywnym nawodnieniu, insulinoterapii i utrzym aniu
odpowiedniego stężenia potasu i innych elektrolitów.
Płynoterapia i insulinoterapia opierają się na indywidu­
alnych potrzebach pacjenta i wymagają częstej, wielo­
krotnej oceny stanu pacjenta i modyfikacji ich podawa­
nia. Szczególną uwagę należy zwrócić na nawodnienie
i funkcje nerek, jak również stężenie sodu i potasu, wiel­
kość korekty glukozy we krw i oraz osmolalność osocza.
Płynoterapię zazwyczaj zaczyna się od podawania soli fi­
zjologicznej. Zwykła insulina ludzka pow inna być wyko­
rzystana do terapii dożylnej w zwykłej dawce początko­
wej wynoszącej około 0,1 lU/kg/godz,
B. Hiperglikemiczny zespóf hiperosmolarny
Hiperglikemiczny zespół hiperosm olarny (hypero-
smolar hyperglycemic syndrotne - HHS) jest diagno­
zowany u osób z cukrzycą typu 2 i charakteryzuje się
głęboką hiperglikemią oraz odwodnieniem. Jest on zwią­
zany z brakiem odpowiedniego doustnego naw adnia­
nia, zwłaszcza u starszych pacjentów cierpiących na inne
schorzenia, stosowaniem leków zwiększających stężenie
cukru we krw i lub powodujących odwodnienie, takich
jak fenytoina, steroidy, leki moczopędne i P-blokery, jak
również stosowaniem dializy otrzewnowej lub hem odia­
lizy. Diagnostycznie stwierdza się zaburzenia stanu psy­
chicznego, a nawet drgawki, stężenie glukozy na czczo
wynosi ponad 600 mg/dl, a wyliczona osmolalność oso­
cza przekracza 320 mmol/l. Z reguły u osób z HHS nie
rozwija się kwasica, z wyjątkiem łącznego występowania
DKA i HHS.
Leczenie HHS odbywa się w szpitalu i polega na in ­
tensywnym nawodnieniu i przywróceniu homeostazy
glukozy i elektrolitów, tem po korekty tych zmian musi
być ściśle m onitorowane. Może być również wymagane
zastosowanie małych dawek insuliny.
Powikłania insulinoterapii
A. Hipoglikemia
1. Mechanizmy i diagnostyl<a. Reakcje hipoglikemicz-
ne są najczęstszymi powikłaniam i terapii insuliną. Po­
wszechnie mogą one wynikać z niedostatecznego spoży­
cia węglowodanów, nieoczekiwanego wysiłku fizycznego
lub zbyt dużej dawki insuliny.
Gwałtowne wystąpienie hipoglikemii u osób z zacho­
waną świadomością hipoglikemii powoduje pojawienie
się objawów nadpobudliwości układu autonomicznego,
849
zarówno współczulnego (częstoskurcz, kołatanie serca,
pocenie się, drżenia), jak i przywspółczulnego (nudności,
głód), które nieleczone mogą doprowadzić do drgawek
oraz śpiączki.
U osób narażonych na częste incydenty hipoglikemii
podczas ścisłej kontroli glikemii, autonomiczne objawy
ostrzegawcze hipoglikemii występują rzadziej lub nawet
są nieobecne. Ten nabyty, niebezpieczny stan jest okre­
ślany jako „nieświadomość hipoglikemii”. W przypad­
ku braku wczesnych objawów niskiego poziomu glukozy
we krw i pacjent nie może podejmować w porę środków
zaradczych. U chorych z przetrwałą, nieleczoną hipogli­
kemią mogą się pojawić objawy nadm iaru insuliny, ta­
kie jak dezorientacja, osłabienie, dziwaczne zachowanie,
śpiączka, drgawki, a pacjent w takim momencie może
nie być w stanie przygotować lub bezpiecznie przyjąć
pokarm zawierający glukozę. Hipoglikemiczna świado­
mość może zostać przywrócona poprzez zapobieganie
częstym epizodom hipoglikemii. Bransoletki identyfika­
cyjne, naszyjnik czy karta w portfelu lub torebce, a także
pewna forma szybko wchłaniającej się glukozy, powinny
być wykorzystywane przez każdego cukrzyka poddane­
m u hipoglikemizującemu leczeniu farmakologicznemu.
2. Leczenie bipoglil<emiL Wszystkie objawy hipogli­
kem ii ustępują po podaniu glukozy. Aby przyspieszyć
wchłanianie, należy podać cukier prosty lub glukozę,
najlepiej w postaci płynnej. W leczeniu łagodnej hipo­
glikemii u pacjenta przytom nego mogącego przełykać
może być podana tabletka dekstrozy, żel glukozowy
lub jakikolwiek napój albo pokarm zawierający cukier,
W przypadku cięższej hipoglikemii powodującej u tra­
tę przytom ności bądź zamroczenie leczeniem z wyboru
jest podanie we wlewie dożylnym 20-50 ml 50-procen-
towego roztw oru glukozy w ciągu 2-3 m inut. Jeśli dożyl­
na terapia jest niedostępna, podskórne lub domięśniowe
wstrzyknięcie 1 mg glukagonu może przywrócić przy­
tom ność w ciągu 15 m inut, co umożliwia doustne p o ­
danie cukru. Jeżeli pacjent jest zamroczony, a glukagon
nie jest dostępny, m ożna podać dopoliczkowo niewielką
ilość m iodu lub syropu. Na ogół jednak doustne podawa­
nie jest przeciwwskazane u pacjentów nieprzytomnych.
W każdym przypadku poważnie zaburzonej świadomo­
ści powinno się wezwać pogotowie.
B. Immunopatologia insulinoterapii
U diabetyków w trakcie insulinoterapii może być wytwa­
rzanych co najmniej pięć klas przeciwciał przeciwinsuli-
nowych: IgA, IgD, IgE, IgG i IgM, Istnieją dwa główne
rodzaje zaburzeń immunologicznych u tych chorych:
1. Alergia na insulinę. Alergia na insulinę, reakcja nad­
wrażliwości natychmiastowej, jest rzadkim schorzeniem,
w którym miejscowa lub uogólniona pokrzywka spowo­
dowana jest uwalnianiem histam iny z komórek tucznych
uczulonej tkanki przez przeciwinsulinowe przeciwciała
klasy IgE. W ciężkich przypadkach może wystąpić anafi­
laksja. Z uwagi na to, że nadwrażliwość zazwyczaj rozwi­
ja się w odpowiedzi na obecne w preparacie zanieczysz­
czenia nieinsulinowe, przy stosowaniu insulin ludzkich
850
i analogów reakcje te, zwłaszcza miejscowe, występują
ze znacznie mniejszą częstotliwością.
2. Immunologiczna insulinooporność. Niskie m iana k rą­
żących przeciwciał IgG przeciwinsulinowych neutralizu­
jących działanie insuliny w nieznacznym stopniu wystę­
pują u większości chorych leczonych insuliną. Rzadko
i zazwyczaj w powiązaniu z innym i układowym i proce­
sam i autoim munologicznymi, takim i jak toczeń rum ie­
niowaty układowy, m iano przeciwciał przeciw insulino­
wych prowadzi do oporności na insulinę.
C. Lipodystrofia w miejscu wstrzyl<nięcia
W strzykiwanie preparatów insuliny zwierzęcej czasem
prowadziło do zaniku podskórnej tkanki tłuszczowej
w miejscu wstrzyknięcia. Od m om entu wprowadzenia
insulin ludzkich i ich analogów o obojętnym pH kom pli­
kacje immunologiczne tego typu już prawie nie w ystępu­
ją. Wstrzyknięcie nowszych preparatów bezpośrednio do
zanikłego obszaru często powoduje przywrócenie nor­
malnego kształtu.
Problemem pozostaje przerost podskórnej tkanki
tłuszczowej w przypadku wielokrotnego wstrzykiwania
w to samo miejsce. Jednak m ożna tem u zapobiegać po­
przez unikanie konkretnego miejsca wstrzyknięcia lub
korygować za pomocą liposukcji.
D. Wzrost ryzyka rozwoju raka
U osób z insulinoopornością, stanem przedcukrzyco-
wym i cukrzycą typu 2 występowaniu oporności na
insulinę i hiperinsulinem ii towarzyszy wzrost ryzyka
rozwoju raka. Leczenie insuliną i pochodnym i sulfonylo­
mocznika, zwiększającymi stężenie krążącej insuliny, ale
nie m etform iną, prawdopodobnie zwiększa to ryzyko. Te
epidemiologiczne obserwacje mają wyłącznie charakter
wstępny i nie zmieniły dotychczas obowiązujących wy­
tycznych.
■ Doustne lek!
przeciwcukrzycowe
W USA do leczenia osób z cukrzycą typu 2 dostępnych
jest już siedem kategorii doustnych leków przeciwcu­
krzycowych: leki nasilające wydzielanie insuliny (po­
chodne sulfonylomocznika, meglitynidy, pochodne
D-fenyloalaniny), biguanidy, pochodne tiazolidynodio-
nu, inhibitory a-glukozydazy, jak również terapie opar­
te na bazie inkretyn, analogach amyliny i sekwestrancie
wiążącym kwasy żółciowe. Lekami najdłużej dostępnym i
w lecznictwie są pochodne sulfonylomocznika oraz bi­
guanidy, stanowiące tradycyjne leczenie z w yboru w cu­
krzycy typu 2. Nowe klasy szybko nasilające wydzielanie
insuliny, pochodne meglitynidów i D-fenyloalaniny, są
alternatywą dla pochodnych sulfonylomocznika o krót­
kim czasie działania. Leki nasilające wydzielanie insu­
liny zwiększają wydzielanie insuliny z komórek beta.
CZĘŚĆ VU • Hormony i leki układu hormonalnego
Biguanidy zmniejszają produkcję glukozy w wątrobie.
Tiazolidynodiony zmniejszają insulinooporność. Terapia
oparta na inkretynie kontroluje stężenia glukozy po p o ­
siłku poprzez zwiększenie wydzielania insuliny i zm niej­
szenie sekrecji glukagonu. Analog amyliny również ob­
niża poposiłkowe stężenie glukozy i zmniejsza apetyt.
Inhibitory alfa-glukozydazy spowalniają trawienie oraz
wchłanianie skrobi i dwucukrów. Chociaż nadal spe­
kulacyjny, m echanizm działania hipoglikemizującego
poprzez wiązanie kwasów żółciowych prawdopodobnie
związany jest ze spadkiem produkcji glukozy w w ątro­
bie.
LEKI ZW IĘKSZA JĄ CE
W YD ZIELAN IE
INSULINY: POCHODNE
SULFO N YLO M O CZN IKA
Mechanizm działania
Głównym działaniem pochodnych sulfonylomocz­
nika jest zwiększenie wydzielanie insuliny z trzustki
(tab. 41-5). Zaproponowano dwa dodatkowe m echani­
zmy działania: zmniejszenie stężenia glukagonu i za­
mknięcie kanałów potasowych w tkankach pozatrzust-
kowych (mających dotychczas nieznane znaczenie, ale
prawdopodobnie minimalne).
A. Wydzielanie insuliny przez komórki beta
trzustki
Pochodne sulfonylomocznika wiążą się z dużym powi­
nowactwem z receptorem o masie cząsteczkowej 140 kDa
(ryc. 41-2) związanym z obecnymi w komórkach beta do-
komórkowymi prostowniczymi kanałam i potasowymi
wrażliwymi na ATP. W iązanie sulfonylomocznika ha­
muje wypływ jonów potasu przez kanał i powoduje de­
polaryzację. Depolaryzacja otwiera bramkowane napię­
ciem kanały wapniowe i skutkuje napływem wapnia oraz
uwalnianiem zsyntetyzowanej wcześniej insuliny.
B. Zmniejszenie stężenia glukagonu
Długotrwałe podawanie pochodnych sulfonylomoczni­
ka w cukrzycy typu 2 zmniejsza stężenie glukagonu, co
może przyczynić się do efektu hipoglikemizującego tych
leków. M echanizm ham owania wydzielania glukagonu
przez pochodne sulfonylomocznika jest wciąż niejasny,
ale wydaje się być związany z pośrednim hamowaniem
ze względu na wzrost uwalniania insuliny oraz som ato­
statyny, które ham ują wydzielanie kom órek alfa.
Skuteczność i bezpieczeństwo pochodnych
sulfonylomocznika
w 1970 roku grupa badaczy zrzeszonych w UGDP (Uni­
versity Group Diabetes Program) w USA poinform owa­
ła, że liczba zgonów u chorych na cukrzycę leczonych
Rozdziat 41 • Hormony trzustki i leki przeciwcukrzycowe
TABELA 41-5. Regulacja wydzielania insuliny u ludzi
Stymulatory wydzielania insuliny
Humoralne: glukoza, mannoza, leucyna, arginina, inne
aminokwasy, kwasy tłuszczowe (duże stężenia)
Hormonalne: glukagon, peptyd podobny do glukagonu 1
(7-37), zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy,
cholecystokinina, gastryna
Neuronalne: stymulacja p-adrenergiczna, stymulacja
nerwu błędnego
Leki; pocłiodne sulfonylomocznika, meglitynid, nategii­
nid. izoproterenol, acetylocłiolina
Inhibitory wydzielania insuliny
Hormonalne: somatostatyna, insulina, leptyna
Neuronalne: działanie a-sympatykomimetyczne kate­
cholamin
Leki: diazoksyd, fenytoina, winblastyna, kolchicyna
Zm odyfikow ano i reprodukow ano za zgo d ą z: G reenspan F, Baxter J D [edi­
tors]: Basic & Clinical Endocrynology, 5ed. O ryginalnie w ydane p rzez Appleton
and Lange. C o pyrigh t 1997 by Th e M cG raw -H ill Com panies, Inc.
tolbutamidem z powodu chorób sercowo-naczyniowych
była znacznie większa w porównaniu z liczbą zgonów
wśród pacjentów leczonych insuliną oraz otrzymujących
placebo. Z powodu błędów metodologicznych w przygo­
towaniu, badanie to i jego wnioski nie zostały powszech­
nie zaakceptowane. Przeprowadzone w Wielkiej Bryta­
nii duże i długotrwałe badanie UKPDS nie potwierdziło
niekorzystnych działań pochodnych sulfonylomocznika
na układ sercowo-naczyniowy.
Pochodne sulfonylomocznika są nadal szeroko stoso­
wane, a w USA dostępnych jest sześć leków należących
do tej grupy (tab. 41-6). Są one um ownie podzielone na
pierwszą i drugą generację leków, różniącą się przede
wszystkim siłą działania oraz działaniam i niepożądany­
mi. Pochodne sulfonylomocznika należące do pierwszej
generacji są coraz trudniej dostępne, a leki drugiej gene­
racji pojawiają się w formie tańszych preparatów gene-
rycznych, co prawdopodobnie doprowadzi do wycofania
z lecznictwa starszych środków.
Pierwsza generacja pochodnycii
sulfonylomocznika
Tolbutamid dobrze się wchłania, ale ulega szybkiemu
metabolizmowi w wątrobie. Jego czas działania jest sto­
sunkowo krótki, okres półtrw ania wynosi 4-5 godzin
i dlatego też najlepiej jest podawać go w dawkach po­
dzielonych. Ze względu na krótki okres półtrw ania jest
on najbezpieczniejszą pochodną sulfonylomocznika
dla chorych na cukrzycę będących w podeszłym wieku.
Długotrwała hipoglikemia obserwowana jest rzadko,
głównie u pacjentów przyjmujących inne leki hamujące
851
metabolizm tolbutam idu (np. dikum arol, fenylobutazon
czy niektóre sulfonamidy).
Chlorpropamid m a okres półtrw ania wynoszący
32 godziny i jest powoli metabolizowany w wątrobie do
produktów zachowujących pewną aktywność biologicz­
ną; około 20-30% dawki leku jest wydalane z moczem
w postaci niezmienionej. C hlorpropam id także wykazu­
je interakcje z wym ienionym i wcześniej lekami, których
eliminacja zależy od wątrobowego katabolizm u oksyda­
cyjnego i jest przeciwwskazany u pacjentów z niewydol­
nością wątroby oraz nerek. Dawki większe niż 500 mg na
dobę zwiększają ryzyko wystąpienia żółtaczki. Średnia
dawka podtrzym ująca wynosi 250 mg na dobę i poda­
wana jest raz dziennie rano. Lek jest przeciwwskazany
u chorych w wieku podeszłym z uwagi na częstsze prze­
dłużone reakcje hipoglikemiczne występujące w tej g ru­
pie chorych. Do innych działań niepożądanych należą
uderzenia gorąca związane z przekrwieniem po spożyciu
alkoholu u osób z predyspozycją genetyczną oraz hipo­
natrem ia z rozcieńczenia. U mniej niż 1% pacjentów wy­
stępują zaburzenia hematologiczne (przejściowa leuko­
penia, trombocytopenią).
Tolazamid wykazuje porównywalną do chlorpro-
pam idu siłę działania, ale ma krótszy czas działania.
Tolazamid jest wchłaniany wolniej niż inne pochodne
sulfonylomocznika, dlatego też jego wpływ na stężenie
glukozy we krw i pojawia się dopiero po kilku godzinach.
Jego okres półtrw ania wynosi około 7 godzin. Tolazamid
jest metabolizowany do kilku związków zachowujących
działanie hipoglikemiczne. W razie potrzeby zastosowa­
nia dawki większej niż 500 m g/d zaleca się ją podzielić
i podać dwa razy na dobę.
Druga generacja pochodnych
sulfonylomocznika
Druga generacja pochodnych sulfonylomocznika w USA
przepisywana jest częściej niż leki należące do pierwszej
generacji, ponieważ m a mniej działań niepożądanych
oraz interakcji. Silnie działające pochodne sulfonylo­
mocznika, takie jak gliburyd, glipizyd oraz glimepiryd,
należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z cho­
robą sercowo-naczyniową oraz u osób w podeszłym wie­
ku, u których hipoglikemia mogłyby być szczególnie nie­
bezpieczna.
Gliburyd jest metabolizowany w wątrobie do p ro­
duktów o bardzo małej aktywności hipoglikemicz-
nej. Najczęściej stosowana dawka początkowa wynosi
2,5 m g/d lub mniej, a średnia dawka podtrzym ująca wy­
nosi 5-10 m g/d i podawana jest raz dziennie rano; nie za­
leca się stosowania dawek większych niż 20 mg/d. Glibu­
ryd jest dostępny w postaci tabletek „m ikronizowanych”
(Glynase PresTab) w kilku różnych dawkach. Istnieją
jednak wątpliwości dotyczące ich biorównoważności
z preparatam i niem ikronizowanym i i w związku z tym
FDA zaleca ścisłą kontrolę i dostosowanie dawki przy
przechodzeniu z tradycyjnych preparatów gliburydu czy
innych sulfonylomoczników.
852 CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego

TABELA 41-6. Pochodne sulfonylomocznika

Pochodne Czas
sulfonylomocz­ działania
nika Budowa chemiczna Dzienna dawka (godziny)

Tolbutamid 0,5-2 g W daw- 6-12

(Orinase) SO2 — NH — C — NH — (CHgIj — CHg
kach podzielo­
nych

Tolazamid O 0,1-1 g w poje­ 10-14

II dynczej dawce
(Tolinase) SO2 — N H — 0 — NH — N
lub w dawkach
V podzielonych

Chlorpropamid 0,1-0,5 g Do 60
(Diabinese) SO2 — NH — C — NH — (CH2)2 — CH3
w pojedynczej
dawce

Gliburyd 1,25-20 mg 10-24

(glibenklamid*)
(Diaßeta. Mi- / \\ N -^C ^
- NH — (C H 2 ) 2 — \' ) - S 0 2 — ‘I
N H — G — NH
cronase, Glyna­
se PresTab)
OCHo

Glipizyd (gli- 5-30 mg 10-24^

diazynamid') ° f \ (Glucontrol XL
> - C — NH— (C H 2)2-V ^ ) - S 0 2 — N H - C — NH-
(Glucontrol, 20 mg)
Glucontrol XL)

Glimepiryd 1-4 mg 12-24

(Amaryl)
N — CONHCH2CH2 7— S02NHC0NH

* Poza U SA ,
^ O kres półtrw ania znacznie kró tszy (patrz tekst).

Poza powodowaniem hipogHkemii gliburyd wywo­
łuje kilka innych działań niepożądanych. Po spożyciu
alkoholu etylowego rzadko obserwowano występowanie
uderzeń gorąca, ponadto związek ten może nieznacz­
nie zwiększać wydalanie wolnej wody. Gliburyd jest
przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością wątroby
oraz nerek.
Glipizyd ma najkrótszy okres półtrw ania (2-4 go­
dzin) spośród leków tej grupy. W celu osiągnięcia m aksy­
malnego efektu w zakresie redukcji hiperglikem ii popo-
siłkowej związek ten powinien być stosowany 30 m inut
przed śniadaniem, ponieważ jego wchłanianie jest opóź­
nione, gdy przyjmowany jest podczas posiłku. Zaleca­
na dawka początkowa wynosi 5 mg/d, m aksym alnie do
15 m g/d podawana w pojedynczej dawce. Kiedy w ym a­
gane są większe dawki dzienne, powinny być one p o ­
dzielone i przyjmowane przed posiłkam i. M aksymalna,
łączna, dzienna dawka zalecana przez producenta w yno­
si 40 mg/d, choć niektóre badania wskazują, że m aksy­
m alny efekt terapeutyczny uzyskuje się już po podaniu
15-20 mg leku. Preparat o przedłużonym uwalnianiu
(Glucotrol XL) zapewnia 24-godzinne działanie po za­
stosowaniu jednorazowej porannej dawki (maksymalnie
20 mg/d). Wydaje się jednak, że podanie długo działają­
cego gliburydu znosi skłonność do wywoływania hipo­
glikemii, która występuje w przypadku stosowania wcze­
śniejszych postaci leków. Jednakże nie wykazują one
widocznej przewagi terapeutycznej (gliburyd jest już do­
stępny w formie generycznej).
Ze względu na krótszy okres półtrw ania tradycyjne
postacie glipizydu ze znacznie mniejszym prawdopodo­
bieństwem powodują poważną hipoglikemię w porów­
naniu z gliburydem. Co najmniej 90% glipizydu jest me­
tabolizowane w wątrobie do nieaktywnych produktów,
a 10% jest wydalane z moczem w formie niezmienionej.
Terapia glipizydem jest przeciwwskazana u pacjentów
ze znacznym zaburzeniem czynności wątroby lub nerek
z uwagi na większe ryzyko hipoglikemii.
G lim epiryd jest dopuszczony do stosowania raz na
dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z insuliną. Glime­
piryd wykazuje działanie hipoglikemiczne we krw i po
zastosowaniu najmniejszej dawki spośród pochodnych
Rozdział 41 Hormony trzustki i leki przeciwcukrzycowe
sulfonylomocznika. W ykazano skuteczność pojedynczej
dawki dobowej wynoszącej 1 mg, zalecana m aksym alna
dawka dobowa wynosi 8 mg. Glimepiryd ma długi czas
działania z okresem półtrw ania sięgającym 5 godzin» co
pozwala na stosowanie raz na dobę i polepsza stosowanie
się do zaleceń. Lek ten jest całkowicie metabolizowany
w wątrobie do słabych lub nieaktywnych produktów.
LEKI ZW IĘKSZAJĄ CE
W YD ZIELAN IE INSULINY:
M EGLITYNID
R epaglinid jest pierwszym przedstawicielem meglity­
nidów, tj. leków zwiększających wydzielanie insuliny
(tab. 41-7). Leki te modulują wydzielanie insuliny z ko­
mórek beta poprzez regulowanie wypływu potasu przez
omówione wcześniej kanały potasowe. Istnieje podo­
bieństwo do sulfonylomoczników w budowie części ak­
tywnej, ponieważ meglitynidy posiadają dwa miejsca
wiążące wspólne z pochodnym i sulfonylomocznika oraz
jedno unikatowe.
Repaglinid ma bardzo szybki początek działania,
ze szczytowym stężeniem i działaniem w ciągu godziny
od podania, ale czas działania wynosi 4-7 godzin. Jest on
metabolizowany przez wątrobowy układ CYP3A4, a jego
okres półtrw ania we krw i wynosi 1 godzinę. Ze wzglę­
du na swój szybki początek repaglinid jest wskazany do
stosowania w kontrolowaniu stężenia glukozy po po­
siłku. Lek ten należy przyjmować przed każdym posił­
kiem w dawce 0,25-4 mg (maksymalnie 16 mg/d); jeśli
posiłek jest opóźniony, pomijany lub zawiera niewystar­
czającą ilość węglowodanów, istnieje ryzyko wystąpie­
nia hipoglikemii. Lek należy stosować ostrożnie u osób
z niewydolnością nerek i wątroby. Repaglinid został za­
twierdzony do stosowania w m onoterapii lub w skojarze­
niu z biguanidam i. Ponieważ w cząsteczce repaglinidu
TABELA 41-7. Inne leki nasilające wydzielanie insuliny
Lek Budowa chemiczna
Repaglinid
(Prandin)
Nategiinid
(Starlix) ^ ^
Zm odyfikow ano i reprodukow ano za zgo d ą z: B o sicfi Clinical Endocrynology, 4ed. G reenspan F, Baxter J D [editors]: O ryginalnie wydane p rzez Appleton and Lange.
C opyrigh t 1994 by T h e M cG raw -H ill Com panies, Inc.
853
nie występuje siarka, może on być stosowany u chorych
z cukrzycą typu 2 uczulonych na siarkę lub pochodne
sulfonylomocznika.
LEKI ZW IĘKSZAJĄCE
W YD ZIELAN IE INSULINY:
POCHODNE D-FEN YLO ALAN IN Y
N ategiinid, pochodna D-fenyloalaniny, jest najnowszym
dostępnym na rynku lekiem stymulującym wydzielanie
insuliny. Nategiinid stymuluje bardzo szybkie i prze­
mijające uwalnianie insuliny z kom órek beta poprzez
zamknięcie zależnych od ATP kanałów potasowych.
Częściowo przywraca również początkowe wydzielanie
insuliny w odpowiedzi na dożylny test tolerancji glukozy.
Może to być zaletą leku z uwagi na to, źe cukrzyca typu 2
charakteryzuje się utratą tego wstępnego wydzielania in ­
suliny. Przywrócenie zbliżonego do norm alnego wydzie­
lania insuliny może hamować uwalnianie glukagonu na
początku posiłku i zmniejszać endogenną lub wątrobową
produkcję. Nategiinid może pełnić ważną rolę w leczeniu
osób z izolowaną poposiłkową hiperglikemią, natom iast
wykazuje m inim alny wpływ na glikemię w nocy lub na
czczo. Nategiinid jest skuteczny w monoterapii, jak rów­
nież w skojarzeniu z doustnym lekiem o mechanizmie
działania nieobejmującym nasilania wydzielania insu­
liny (takim jak metformina). W przeciwieństwie do in ­
nych leków nasilających wydzielanie insuliny stopniowe
zwiększanie dawki nie jest wymagane.
Nategiinid jest przyjmowany tuż przed posiłkami.
Po podaniu doustnym wchłania się w ciągu 20 m inut,
a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi
mniej niż 1 godzinę. Jest on metabolizowany w wątrobie
przez układ CYP2C9 i CYP3A4, a jego okres półtrw ania
wynosi 1,5 godziny. Całkowity czas działania jest krót­
szy niż 4 godziny. Nategiinid nasila wydzielanie insuliny
Dawka doustna t. Czas działania (godziny)
0,25-4 mg przed 1 godzina 4-7
posiłkiem
60-120 mg przed 1 godzina 4
posiłkiem

854
W odpowiedzi na obciążenie glukozą, natom iast w nor-
moglikemii jego efektywność jest znacznie zmniejszona.
Częstość występowania hipoglikemii po zastosowaniu
nateglinidu jest najmniejsza spośród wszystkich leków
stymulujących wydzielanie insuliny, dodatkową zale­
tą nateglinidu jest bezpieczeństwo stosowania u osób
ze znacznie ograniczoną funkcją nerek.
BIGUANIDY
Budowę chemiczną m etform iny przedstawiono poniżej.
Fenformina (starszy biguanid) została wycofana w USA
z powodu związku z występowaniem kwasicy mleczano-
wej oraz brakiem dowodów potwierdzających korzyści
wynikające z jej długoterminowego stosowania.
NH
HjN II /C H g
C = N—C — IM
"^cng
Metformina
Mechanizm działania
M echanizm działania biguanidów nie został w pełni p o ­
znany, ale ich głównym efektem jest zmniejszenie pro­
dukcji glukozy w wątrobie poprzez aktywację AMP-ki-
nazy białkowej (AMPK). Możliwe inne, mniej istotne,
m echanizmy działania obejmują upośledzenie glukone­
ogenezy w nerkach, zmniejszenie w chłaniania glukozy
z przewodu pokarmowego oraz wzrost konwersji gluko­
zy do mleczanu w enterocytach, bezpośrednią stym ula­
cję glukolizy w tkankach, zwiększone usuwanie glukozy
z krwi oraz zmniejszenie stężenia glukagonu we krwi.
Hipoglikemizujące działanie biguanidu nie zależy od
obecności funkcjonujących kom órek trzustkowych beta.
Pacjenci z cukrzycą typu 2 leczeni biguanidam i mają
znacznie mniejszą hiperglikemię na czczo, a także po
posiłku; podczas terapii nie obserwuje się epizodów hi­
poglikemii. Z tego powodu bardziej właściwe jest nazy­
wanie tych leków „euglikemicznymi”.
Metabolizm i wydalanie
M etformina ma okres półtrw ania wynoszący 1,5-3 go­
dzin, nie wiąże się z białkam i osocza, nie ulega m eta­
bolizmowi i wydalana jest przez nerki w postaci nie­
zmienionej. W w yniku zablokowania glukoneogenezy
m etform iną może dojść do zaburzenia metabolizm u
kwasu mlekowego w wątrobie. U pacjentów z niewy­
dolnością nerek dochodzi do kumulacji biguanidów
i w ten sposób zwiększa się ryzyko wystąpienia kwasicy
mleczanowej, co wydaje się powikłaniem zależnym od
dawki.
C ZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
Zastosowanie kliniczne
Biguanidy są zalecane jako leki pierwszego rzutu w tera­
pii cukrzycy typu 2. Ponieważ m etform ina jest środkiem
oszczędzającym insulinę, niepowodującym przyrostu
wagi czy hipoglikemii, wykazuje szereg korzyści w p o ­
równaniu z insuliną lub pochodnym i sulfonylomocznika
w leczeniu hiperglikemii u tych osób. Badanie UKPDS
wykazało, że terapia m etform iną zmniejsza ryzyko
niewydolności zarówno małych, jak i dużych naczyń,
w przeciwieństwie do innych terapii zmniejszających
tem po progresji tylko m ikroangiopatii. U pacjentów
z cukrzycą typu 2, u których m onoterapia jest niewystar­
czająca, biguanidy są również wskazane do stosowania
w połączeniu z lekami nasilającymi wydzielanie insuli­
ny lub tiazolidynodionam i. M etform ina jest przydatna
w zapobieganiu cukrzycy typu 2; przełomowe badanie
Diabetes Prevention Program wykazało, że m etform ina
jest skuteczna w zapobieganiu występowania nowo wy­
krytej cukrzycy typu 2 u otyłych osób w średnim wie­
ku z upośledzoną tolerancją glukozy i hiperglikemią na
czczo. Interesujące jest to, że m etform ina nie zapobiegała
wystąpieniu cukrzycy u osób starszych i szczuplejszych.
Dawkowanie m etform iny wynosi od 500 mg do mak­
symalnie 2,55 g na dobę; zalecana jest najmniejsza sku­
teczna dawka. W zależności od tego, czy głównym za­
burzeniem jest hiperglikem ia na czczo, czy po posiłku,
leczenie m etform iną może być rozpoczęte od jednorazo­
wej dawki podawanej przed snem lub przed posiłkiem.
Wspólny harm onogram leczenia hiperglikem ii na czczo
polega na podawaniu jeden raz dziennie tabletki 500 mg
przed snem przez tydzień lub dłużej. Jeśli jest to dobrze
tolerowane, bez dyskomfortu w przewodzie pokarm o­
wym, a hiperglikem ia wciąż się utrzym uje, można dodać
drugą tabletkę 500 mg podczas wieczornego posiłku. Je­
żeli wymagane jest dalsze zwiększenie dawki, dodatkową
tabletkę 500 mg m ożna włączyć w czasie śniadania lub
obiadu. Większa dawka (850 mg) leku może być przypi­
sana dwa razy dziennie lub w razie potrzeby nawet trzy
razy dziennie (m aksym alna zalecana dawka). Dawkowa­
nie powinno być zawsze podzielone, ponieważ przyjęcie
więcej niż 1000 mg w jednym czasie zwykle indukuje
znaczne działania niepożądane ze strony przewodu po­
karmowego.
Badania epidemiologiczne sugerują, że stosowanie
m etform iny może znacznie zmniejszyć ryzyko niektó­
rych nowotworów. Dane te są nadal wstępne, a spekula­
cyjny m echanizm działania polega na obniżaniu stęże­
nia insuliny (która także działa jako czynnik wzrostu),
jak również na bezpośrednich komórkowych efektach,
w których pośredniczy AMPK.
Działania niepożądane
Najczęstsze działania niepożądane m etform iny dotyczą
przewodu pokarmowego (jadłowstręt, nudności, wym io­
ty, dyskomfort w jam ie brzusznej, biegunka) i występują
nawet u 20% pacjentów. Są one zależne od dawki, zazwy­
czaj występują na początku leczenia i często mają cha­
rakter przemijający. Jednak u 3-5% pacjentów z powodu
Rozdział 41 • Hormony trzustłti i leld przeciwcukrzycowe
przewlekłej biegunki m etform ina może wymagać od­
stawienia. Podczas długotrwałego leczenia m etform iną
wchłanianie witam iny wydaje się być zmniejszone
i dlatego też producent leku zaleca wykonywanie co roku
przesiewowych oznaczeń stężenia witam iny B^^ we krw i
oraz oceny param etrów czerwonokrwinkowych w celu
określenia zapotrzebowania na pozajelitowe podawanie
witaminy B^^. Kwasica mieczanowa zdarza się rzadziej
po metforminie niż po fenforminie, jeśli nie ma niedo­
tlenienia, niewydolności nerek czy wątroby.
Biguanidy są przeciwwskazane u pacjentów z niewy­
dolnością nerek, alkoholizmem, chorobam i wątroby lub
chorobami predysponującymi do niedotlenienia tkanek
(np. przewlekłymi zaburzeniam i krążenia) z powodu
zwiększonego ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej
wywołanej biguanidam i.
TIAZO LIDYN O DIO N Y
Tiazolidynodiony (Tzd) zmniejszają insulinooporność.
Tzd są ligandami podtypu gam m a receptora peroksy-
som alnego aktywow anego proliferatorem (peroxisome
proliferator-activated receptor-gamma - PPAR-y), będą­
cego, wspólnie z receptorami dla steroidów i horm onów
tarczycowych, członkiem rodziny receptorów jądro­
wych. Receptory PPAR występują w mięśniach, tkance
tłuszczowej i wątrobie. Modulują one ekspresję genów
zaangażowanych w metabolizm lipidów i glukozy, tran s­
dukcję pobudzenia receptorów insulinowych oraz różni­
cowanie adipocytów i innych tkanek. Dostępne obecnie
Tzd nie mają identycznego działania klinicznego, dlate­
go też poszukiwanie nowych leków będzie koncentrować
się na określeniu działania PPAR i projektowaniu ligan­
dów mających działanie wybiórcze podobnie jak selek­
tywnych m odulatorów receptora estrogenowego (patrz
rozdz. 40).
Poza działaniem na adipocyty, miocyty i hepato­
cyty Tzd również mają znaczący wpływ na śródbłonek
naczyniowy, układ odpornościowy, jajniki oraz kom ór­
ki nowotworowe. Niektóre z tych reakcji mogą istnieć
TABELA 41-8. Tiazolidynodiony
Tiazolklynodion Budowa chemiczna
Pioglitazon (Actos)
Rozyglitazon (Avandia)
855
niezależnie od układu receptorów PPAR-y. Onkogenne
działanie Tzd jest złożone i może być zarówno rakotw ór­
cze, jak i przeciwrakowe.
U osób z cukrzycą głównym miejscem działania Tzd
jest tkanka tłuszczowa, w której lek promuje wychwyt
glukozy i jej zużycie oraz moduluje syntezę hormonów
lipidowych, cytokin i innych białek zaangażowanych
w regulację procesów energetycznych. Tzd regulują tak­
że apoptozę i różnicowanie adipocytów. W badaniach
na zwierzętach udokum entowano wiele innych działań,
nie udowodniono jednakże jeszcze tych efektów na tk an ­
kach ludzkich.
Obecnie dostępne są dwa tiazolidynodiony: piogli-
tazon i rozyglitazon (tab. 41-8). Ich odm ienne łańcuchy
boczne odpowiedzialne są za różnice w terapeutycznym
działaniu, metabolizmie, profilu metabolicznym i dzia­
łaniach niepożądanych. Wcześniejszy związek, troglita-
zon, został wycofany z rynku z powodu występowania
toksyczności wątrobowej wiązanej z budową łańcucha
bocznego.
P ioglitazon wykazuje zarówno aktywność PPAR-a,
jak i PPAR-y. W ciągu 2 godzin od spożycia zostaje
wchłonięty i chociaż obecność pokarm u może opóźniać
wchłanianie, całkowita biodostępność nie ulega zmianie.
Pioglitazon jest metabolizowany do aktywnych m eta­
bolitów przez układ CYP2C8 i CYP3A4. Biodostępność
wielu innych leków metabolizowanych przez te same
układy enzymatyczne może mieć wpływ na terapię pio-
glitazonem. Dotyczy to szczególnie doustnych środków
antykoncepcyjnych zawierających estrogeny, dlatego też
zalecane są dodatkowe m etody antykoncepcji. Pioglita­
zon może być przyjmowany raz na dobę; zwykle dawka
początkowa wynosi 15-30 mg/d, a m aksym alna sięga
45 mg/d. W przypadku stosowania pioglitazonu docho­
dzi do obniżenia stężenia triglicerydów, bardziej istotne­
go niż w przypadku terapii rozyglitazonem, przypusz­
czalnie z powodu wiążącego działania PPAR-a. Terapia
pioglitazonem zmniejsza śmiertelność i incydenty ma­
kroangiopatii (zawał serca i udar mózgu). Pioglitazon
jest zatwierdzony do leczenia cukrzycy typu 2 w m o­
noterapii oraz w skojarzeniu z m etform iną, pochodny­
mi sulfonylomocznika i insuliną. Ryzyko zachorowania
Dawka doustna
15-45 mg raz dziennie
2-8 mg raz dziennie
856
na raka pęcherza moczowego wydaje się wzrastać wraz
z wielkością dawki.
Rozyglitazon jest szybko wchłaniany i silnie wią­
że się z białkam i krwi. Metabolizowany jest w wątrobie,
głównie przez układ CYP2C8, a w m niejszym stopniu
przez układ CYP2C9 do m inim alnie aktywnych m eta­
bolitów. Podawany jest raz lub dwa razy dziennie; zwykle
całkowita dawka wynosi 2-8 mg. Rozyglitazon podzie­
la wspólne z Tzd działania niepożądane, ale wydaje się
zwiększać ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego
w porów naniu z pioglitazonem. Jednoczesne stosowanie
azotanów i insuliny rzekomo zwiększa ryzyko wystąpie­
nia zawału m ięśnia sercowego i dlatego też jest przeciw­
wskazane; blokery układu renina-angiotensyna mogą
również zwiększać to ryzyko, lecz nie są zabronione.
Z powodu toksyczności FDA obecnie ograniczyła stoso­
wanie rozyglitazonu do pacjentów już leczonych tym le­
kiem oraz do tych, u których stężenie cukru we krw i nie
może być kontrolowane innym i lekami przeciwcukrzy­
cowymi i którzy, po konsultacji z lekarzem prowadzą­
cym, nie wyrażają zgody na terapię sam ym pioglitazo­
nem lub preparatem zawierającym pioglitazon. Pomimo
tych ograniczeń rozyglitazon jest dopuszczony do stosowa­
nia w cukrzycy typu 2 w monoterapii, w podwójnej terapii
w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub bigu­
anidu lub w poczwórnej terapii z biguanidem i pochodny­
mi sulfonylomocznika i insulinę.
Tzd są uważane za leki euglikemiczne i wykazują
skuteczność u około 70% po raz pierwszy leczonych nim i
chorych. Całkowita skuteczność jest podobna do m ono­
terapii biguanidam i oraz pochodnym i sulfonylomoczni­
ka. Osoby, u których wystąpiła w tórna nieskuteczność na
inne doustne leki, powinny odnieść korzyść z dołączenia
Tzd (bardziej niż substytucji). Ponieważ ich m echanizm
działania polega na regulacji ekspresji genów, ich począ­
tek działania jest powolny, a ustępowanie działania trwa
tygodniam i, a nawet miesiącami. Leczenie skojarzone
z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może pro­
wadzić do hipoglikemii i wymagać zmiany dawkowania.
W spólnym działaniem niepożądanym obu tych le­
ków, zwłaszcza gdy są stosowane w skojarzeniu z insu­
liną lub lekami nasilającymi wydzielanie insuliny, jest
retencja płynów, która występuje pod postacią łagodnej
niedokrwistości i skłonności do powstawania obrzęków
obwodowych. Oba leki zwiększają ryzyko wystąpienia
niewydolności serca. U wielu pacjentów obserwuje się
zależny od dawki wzrost m asy ciała (średnio 1-3 kg),
który może być spowodowany retencją płynów. Rzad­
ko odnotowuje się powstanie nowego lub pogorszenie
przebiegu istniejącego obrzęku plam ki w oku w trak­
cie terapii. Prawdopodobnie z powodu zmniejszonego
tworzenia osteoblastów u kobiet leczonych lekami Tzd
dochodzi do utraty gęstości m ineralnej kości i wzrostu
częstości nietypowych złam ań kości kończyn. Obecnie
prowadzone badania mają na celu ustalenie, czy ryzyko
złam ań wzrasta również u mężczyzn. Długotrwałe lecze­
nie wiąże się ze spadkiem stężenia triglicerydów i nie­
wielkim wzrostem lipoprotein o dużej gęstości (HDL)
i lipoprotein o małej gęstości (LDL). Leki te nie powinny
być stosowane w okresie ciąży, jak również w przypadku
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
stwierdzenia zaawansowanej choroby wątroby (ponad
2,5-krotny wzrost stężenia ALAT) oraz przy współist­
niejącej niewydolności serca. Ze względu na hepato­
toksyczność wycofanego trogitazonu FDA zaleca m o­
nitorowanie funkcji wątroby przy włączaniu leku oraz
okresowo w trakcie leczenia, Do tej pory nie stwierdzono
hepatotoksycznego działania rozyglitazonu i pioglitazo­
nu. U kobiet z zaham owaniem owulacji może nastąpić
jej wznowienie, dlatego należy poinformować o zwięk­
szeniu ryzyka zajścia w ciążę.
Tiazolidynodiony mają korzystne działanie w zapo­
bieganiu cukrzycy typu 2. Badanie Diabetes Prevention
Trial wykazało 75% redukcję występowania świeżo wy­
krytej cukrzycy u chorych ze stanem przedcukrzyco-
wym leczonych troglitazonem . Inne badanie wykazało,
że terapia troglitazonem istotnie zmniejszyła częstotli­
wość naw rotu cukrzycy u kobiet z grupy wysokiego ry­
zyka pochodzenia latynoam erykańskiego z dodatnim
wywiadem w kierunku cukrzycy ciężarnych.
Chociaż leki te są bardzo skuteczne, działania niepo­
żądane, jak wzrost masy ciała, zastoinowa niewydolność
serca, demineralizacja i wzrost częstości złam ań kości
u kobiet, możliwe (po rozyglitazonie) zaburzenia układu
krążenia oraz nieznane ryzyko potencjalnego działania
onkogennego, ograniczają ich popularność i stosowanie
w przyszłości.
INHIBITO RY
A LFA -G LU KO ZYD A ZY
A karboza i m iglitol są konkurencyjnym i inhibitoram i
a-glukozydazy w jelitach. Przez opóźnianie trawienia
i wchłaniania skrobi oraz dwucukrów zmniejszają popo­
siłkowe stężenie glukozy (tab. 41-9). Tylko monosachary-
dy, takie jak glukoza i fruktoza, mogą być transportow a­
ne ze światła jelita do krwiobiegu. Przed wchłonięciem
w dwunastnicy i górnym odcinku jelita cienkiego skro­
bia, oligosacharydy i dw ucukry muszą zostać podzielone
na poszczególne cukry proste. Enzymy jelitowe związane
z kosm kam i enterocytów, w tym trzustkowa a-am ylaza
i a-glukozydaza, ułatwiają trawienie. Miglitol różni się
strukturalnie od akarbozy i sześciokrotnie silniej ham u­
je sacharazę. Pomimo różnego powinowactwa zarówno
akarboza, jak i miglitol działają na a-glukozydazy, takie
jak: inwertaza, maltaza, glikomaltaza, dekstranaza. Je­
dynie miglitol działa na izomaltazę oraz p-glukozydazy
rozkładające cukry zawierające wiązanie |3, jak lakto­
za. Sama akarboza ma niewielki wpływ na aktywność
a-amylazy. Następstwem ham owania enzym u jest m ini­
m alizowanie trawienia w górnym odcinku jelita i prze­
sunięcie trawienia (a tym samym wchłaniania) spożytej
skrobi i dwucukrów do dystalnego odcinka jelita cien­
kiego, a tym sam ym obniżenie glikemii poposiłkowej
o 45-60 mg/dl i zmniejszenie zapotrzebowania na insu­
linę.
M onoterapia tym i lekami wiąże się niewielkim spad­
kiem stężenia glikowanej hemoglobiny (0,5-1%) i obniże­
niem glikemii na czczo o około 20-25 mg/dl. Leki te są
Rozdziat 41 • Hormony trzustld i leki przeciwcul<rzycowe
zatwierdzone przez FDA do stosowania w cukrzycy typu
2 w monoterapii, jak również w połączeniu z pocliodny-
mi sulfonylomocznika, z którym i wykazują addytywny
efekt na glikemię. Zarówno akarboza, jak i miglitol są
stosowane w dawkach 25-100 mg tuż przed przyjęciem
pierwszej porcji posiłku; leczenie powinno zaczynać się
od dawek najmniejszych, które należy stopniowo zwięk­
szać. Zaleca się, by każdy posiłek zawierał podobne ilości
skrobi i disacharydów.
Znacznie nasilone działania niepożądane, obejmujące
wzdęcia, biegunkę i ból brzucha, wynikają z pojawienia
się niestrawionych węglowodanów w jelicie grubym , któ­
re następnie ulegają fermentacji do krótkołańcuchowych
kwasów tłuszczowych, uwalniając gaz. W trakcie lecze­
nia działania te stopniowo zmniejszają się z uwagi na to,
że długotrwała ekspozycja na węglowodany indukuje
ekspresję a-glukozydaz w jelicie czczym i krętym , zwięk­
szając wchłanianie glukozy w jelicie cienkim i zmniejsza­
jąc przechodzenie węglowodanów do okrężnicy Zazwy­
czaj hipoglikemia nie jest problemem przy m onoterapii
czy w skojarzeniu z biguanidem , jednakże może pojawić
się przy jednoczesnym stosowaniu z pochodnym i sulfo­
nylomocznika. Hipoglikemię powinno się leczyć gluko­
zą (dekstrozą), a nie sacharozą, której rozkład może być
zablokowany Leki te są przeciwwskazane u pacjentów
z chorobą zapalną jelit lub stanem jelit, który może być
nasilony przez gazy i wzdęcia. Ponieważ zarówno migli­
tol, jak i akarboza są wydalane przez nerki, leki te nie p o ­
winny być przepisywane u osób z niewydolnością nerek.
Stosowanie akarbozy wiązało się z odwracalnym pod­
wyższeniem enzymów wątrobowych i dlatego powinna
być ostrożnie stosowana u osób z chorobami wątroby.
Badanie STOP-NIDDM wykazało, że terapia inhi­
bitoram i a-glukozydazy u osób w stanie przedcukrzy-
cowym skutecznie zapobiegała wystąpieniu licznych
nowych przypadków cukrzycy typu 2, pomagała przy­
wrócić funkcję kom órek B i ponadto redukowała wystę­
powanie choroby sercowo-naczyniowej i nadciśnienia.
Leczenie akarbozą zmniejszało również częstość incy­
dentów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę.
Cukrzyca i zapobieganie chorobie sercowo-naczyniowej
być może będą kolejnym wskazaniem do stosowania tej
klasy leków.
TABELA 41-9. Inhibitory alfa-glukozydazy
Inhibitor
alfa-glukozydazy Budowa chemiczna
Akarboza (Precose)
HO
HO
Miglitol (Glyset)
OH
HO
857
Inhibitory alfa-glukozydazy są rzadko przepisywane
w USA z powodu ich działań niepożądanych ze strony
przewodu pokarmowego i stosunkowo niewielkiego hi­
poglikemizującego działania.
ŚRODKI W IĄŻĄCE KW ASY
ŻÓ ŁCIOW E
Początkowo stosowany jako lek wiążący kwasy żółciowe
i obniżający stężenie cholesterolu, chlorow odorek kole-
sewelam u jest teraz dopuszczony do stosowania w terapii
antyhiperglikemicznej u osób z cukrzycą typu 2 z nieaz-
dawalającą glikemią pom im o przyjmowania innych le­
ków, stosowania diety cukrzycowej czy też wykonywa­
nia ćwiczeń fizycznych. D okładny m echanizm działania
jest nieznany, ale uważa się, że dochodzi do upośledzenia
krążenia jelitowo-wątrobowego i zmniejszenia aktywacji
farnesoid X receptora (FXR). FXR jest jądrowym recep­
torem z wykazującym wieloraki wpływ na stężenie cho­
lesterolu, glukozy oraz metabolizm kwasów żółciowych.
Kwasy żółciowe są naturalnym i ligandam i FXR. Dodat­
kowo lek ten może zaburzać wchłanianie glukozy.
Kolesewelam podaje się doustnie w postaci tabletek
lub zawiesiny w dawce 1875 mg dwa razy dziennie lub
w dawce 3750 mg raz na dobę. Lek ten nie wchłania się
oraz nie ulega modyfikacji wewnątrz organizm u i jest
wydalany w stanie nienaruszonym w kale. Badania kli­
niczne wykazały, że obniża on stężenie hemoglobiny gli-
kolowanej A^^ (HbAj^) o 0,5%, a cholesterolu LDL o 15%
lub więcej. Działania niepożądane dotyczą przewodu po­
karmowego (zaparcia, niestrawność i wzdęcia). Lek ten
może zaburzać wchłanianie wielu innych leków, w tym
w itam in rozpuszczalnych w tłuszczach, gliburydu, le­
wotyroksyny oraz doustnych środków antykoncepcyj­
nych i nie powinien być stosowany u osób z hipertrigli­
cerydemią, w tórnym do hipertriglicerydem ii zapaleniem
trzustki lub chorobam i przełyku, żołądka czy jelit.
Dawka doustna
25-100 mg przed
posiłkami
HO HO HO
HO HO
25-100 mg przed
posiłkami
858
ANALOG AM YLINY
P ram linty d, syntetyczny analog amyliny, będący środ­
kiem przeciwcukrzycowym modulującym poposiłko­
wą glikemię stosowanym w postaci iniekcji, został za­
twierdzony do użycia u chorych z cukrzycą typu 1 i 2
przed posiłkam i. Jest stosowany wraz z insuliną u cho­
rych, którzy nie osiągają pożądanych glikemii poposił-
kowych. Pram lintyd hamuje uwalnianie glukagonu p o ­
przez nieokreślone mechanizmy, opóźnia opróżnianie
żołądka oraz zmniejsza apetyt poprzez w pływ na ośrod­
kowy układ nerw ow y Po podaniu podskórnym lek ten
jest szybko wchłaniany, szczyt stężenia osiąga w ciągu
20 m inut, a czas jego działania wynosi nie więcej niż
150 m inut. Pram lintyd jest metabolizowany i wydalany
przez nerki, jednakże nawet znaczne obniżenie kliren­
su kreatyniny nie zmienia jego biodostępności. Nie zo­
stał przebadany u pacjentów dializowanych. Najlepsze
w chłanianie osiąga po podaniu w brzuch lub udo, poda­
nie w ram ię jest bardziej zawodne.
Pram lintyd należy wstrzykiwać bezpośrednio przed
jedzeniem; dawki w zakresie od 15 do 60 pg podawane
są podskórnie u osób z cukrzycą typu 1, z kolei dawki
od 60 do 120 pg stosowane są podskórnie u osób z cu­
krzycą typu 2. Leczenie tym środkiem należy rozpocząć
od najmniejszej dawki i stopniowo zwiększać dawkę.
Ze względu na ryzyko hipoglikemii dawki podawanych
jednocześnie insulin ultraszybko działających i krótko
działających powinny zostać zredukowane o 50% lub
więcej. U osób z cukrzycą typu 2 także może być ko­
nieczne zmniejszenie dawki leków nasilających wydzie­
lanie insuliny. Pram lintyd powinien być zawsze wstrzy­
kiwany za pom ocą oddzielnej strzykawki; nie powinien
być mieszany z insuliną. Najczęstszymi działaniam i nie­
pożądanym i pram lintydu są hipoglikemia i zaburzenia
żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wym ioty czy ja­
dłowstręt.
AGONIŚCI RECEPTORA DLA
GLUKAGONOPODOBNEGO
PEPTYDU 1 (GLP-1)
w cukrzycy typu 2 po posiłkach maleje uwalnianie glu­
kagonopodobnego polipeptydu, co prowadzi do niewła­
ściwego tłum ienia glukagonu i nadm iernego wytwa­
rzania glukozy w wątrobie. Dwa syntetyczne analogi
glukagonopodobnego polipeptydu, eksenatyd i liraglu-
łyd, dostępne są na rynku w celu przywrócenia GLP-1,
Leki te mają wiele działań, takich jak nasilenie za pośred­
nictwem glukozy wydzielania insuliny, zaham owanie po
posiłku uw alniania glukagonu przez nieznane dotych­
czas mechanizmy, spowolnienie opróżniania żołądka
oraz ośrodkowe hamowanie apetytu. Przypuszcza się, że
wzrost wydzielania insuliny po części spowodowany jest
zwiększeniem się masy kom órek beta. Z kolei zwiększo­
na masa kom órek beta może wynikać ze zmniejszonej
C ZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalneso
ich apoptozy czy zwiększonego powstawania lub z obu
tych działań jednocześnie.
Eksenatyd, pochodna-4 eksendyny, peptydu otrzy­
mywanego ze śliny jaszczurki Gila monster, był pierw­
szym lekiem naśladującym działanie inkretyn dostęp­
nym do leczenia cukrzycy. Posiada on 53% homologię
z natyw nym GLP-1 oraz dodaną glicynę w celu zm niej­
szenia degradacji przez dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4).
Eksenatyd został dopuszczony do stosowania podskór­
nego jako dodatek u chorych z cukrzycą typu 2 nieosią-
gających optym alnych wartości glikemii przy leczeniu
m etform iną czy pochodnym i sulfonylomocznika. Ekse­
natyd wchłania się jednakowo z miejsc wstrzyknięcia na
udzie, brzuchu czy ram ieniu, osiągając szczytowe stęże­
nie po około 2 godzinach, jego czas działania utrzym uje
się do 10 godzin. Lek ten podlega filtracji kłębuszkowej,
tak więc przy klirensie kreatyniny niższym niż 30 m l/
m in niezbędna jest redukcja dawki.
Eksenatyd jest wstrzykiwany podskórnie 60 m inut
przed posiłkiem; leczenie zaczyna się od dawki 5 pg p o ­
dawanej dwa razy dziennie, a m aksym alna dawka stoso­
wana dwa razy dziennie wynosi 10 pg. Przy dodawaniu
eksenatydu do istniejącego leczenia pochodnym i sul­
fonylomocznika dawka środka doustnego może wym a­
gać redukcji w celu zapobieżenia hipoglikemii. Najpo­
ważniejszymi działaniam i niepożądanym i są nudności
(około 44% leczonych), wym ioty i biegunka. Nudności
zmniejszają się z czasem stosowania eksenatydu. Ekse­
natyd stosowany zarówno w monoterapii, jak i w lecze­
niu skojarzonym obniża od 0,2% do 1 ,2% stężenie HbA|^.
U niektórych pacjentów obserwuje się spadek masy ciała
wynoszący od 2 do 3 kg, prawdopodobnie na skutek wy­
stępowania nudności i wymiotów. Poważne, a w niektó­
rych przypadkach nawet niebezpieczne, działania niepo­
żądane eksenatydu dotyczą martwiczego i krwotocznego
zapalenia trzustki. Przy długotrwałej terapii dochodzi
do wytwarzania przeciwciał o dotychczas niepoznanym
działaniu klinicznym.
Liraglutyd jest długo działającym syntetycznym ana­
logiem GLP-1 z 97-procentową homologią do natywnego
GLP-1. Lek ten m a przedłużony okres półtrw ania, co p o ­
zwala na dawkowanie raz na dobę. Liraglutyd oddziału­
je z receptorem GLP-1 i zwiększa stężenie insuliny oraz
zmniejsza uwalnianie glukagonu.
Stosowany w postaci iniekcji jest on zarejestrowa­
ny do leczenia cukrzycy typu 2 u pacjentów, którzy nie
mogą osiągnąć dostatecznej kontroli glikemii dietą i ćwi­
czeniami fizycznymi, jak również jednoczesnym lecze­
niem m etform iną, pochodnym i sulfonylomocznika lub
lekami zaliczanymi do Tzd. Nie jest on zalecany jako te­
rapia pierwszego rzutu oraz nie powinien być stosowany
łącznie z insuliną. Leczenie rozpoczyna się dawką 0,6 mg,
a w razie potrzeby i dobrej tolerancji leku zwiększa się
dawkę o 0,6 mg w tygodniowych odstępach, aż do osią­
gnięcia pożądanej wartości glikemii. M aksym alne stę­
żenie leku występuje w 8-12 . godzinie, okres półtrw ania
wynosi około 13 godzin. Terapia liraglutydem powodu­
je redukcję HbA^^ o 0,8% do 1,5% oraz utratę masy ciała
do 3,2 kg. Z powodu ograniczonych danych dotyczących
stosowania liraglutydu u pacjentów z niewydolnością
Rozdział 41 • l-iormony trzustki i leld przeciwcukrzycowe
nerek i wątroby należy zachować ostrożność w tych p o ­
pulacjach.
Do częstych działań niepożądanych liraglutydu n a­
leżą: bóle głowy, nudności oraz biegunka. Obserwuje
się również powstawanie przeciwciał, pokrzywkę i inne
reakcje immunologiczne. Hipoglikemia może wystąpić
w przypadku jednoczesnego stosowania z pochodnym i
sulfonylomocznika i dlatego też może być wymagana
redukcja dawki doustnego środka hipoglikemicznego.
Kolejnym poważnym działaniem niepożądanym jest za­
palenie trzustki; liraglutyd przeciwwskazany jest u osób
z zapaleniem trzustki w wywiadzie i terapia nim pow in­
na zostać przerwana, jeśli rozwija się zapalenie trzustki.
Ponieważ u gryzoni narażonych na liraglutyd stwier­
dzono nowotwory wywodzące się z komórek C tarczy­
cy, FDA wystosowała ostrzeżenie i umieściła lek ten na
czarnej liście leków niebezpiecznych. Liraglutyd przeciw­
wskazany jest u chorych z rakiem rdzeniastym i osób
z wywiadem rodzinnym w kierunku tego lub innych n o ­
wotworów gruczołów wydzielania wewnętrznego.
Choć wymagają stosowania w postaci iniekcji, ligan­
dy receptora GLP-1 zyskały popularność ze względu na
dobrą kontrolę stężenia glukozy i związanej z nią ano­
reksji oraz utraty masy ciała u niektórych użytkow ni­
ków. Jednak kwestie bezpieczeństwa mogą odstraszyć
wykorzystywanie ich w przyszłości.
INHIBITORY
D IPEPTYD YLO PEPTYD A ZY-4
(DPP-4)
Sitagliptyna, saksagliptyna i linagliptyna są inhibito­
ram i DPP-4, enzymu rozkładającego horm ony inkrety-
nowe. Leki te zwiększają stężenie krążącego natywnego
GLP-1 oraz zależnego od glukozy peptydu insulinotro-
powego (GIP), co ostatecznie zmniejsza poposiłkowe stę­
żenie glukozy poprzez zwiększenie zależnego od stężenia
glukozy wydzielania insuliny i obniżenie stężenia glu­
kagonu. Są one zatwierdzone jako leczenie wspomagają­
ce dietę i ćwiczenia fizyczne w leczeniu osób z cukrzycą
typu 2, którzy nie mogą osiągnąć prawidłowych wartości
glikemii.
Biodostępność sitagliptyny wynosi ponad 85%. Lek
ten osiąga m aksym alne stężenie w ciągu 1-4 godzin,
a jego okres półtrw ania wynosi około 12 godzin. Głów­
nie jest on wydalany z moczem (87%) w m echanizmie
aktywnego wydzielania kanalikowego. M etabolizm wą­
trobowy jest ograniczony i w dużej mierze pośredniczy
w nim izoforma CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu
CYP2C8. M etabolity mają niewielką aktywność. Zazwy­
czaj stosuje się doustnie dawkę 100 mg raz na dobę. Sita-
gliptynę badano w m onoterapii i w skojarzeniu z m etfor­
miną, pochodnym i sulfonylomocznika i lekami z grupy
Tzd. Terapia sitagliptyną spowodowała redukcję stężenia
HbA^^ o 0,5-1,0%.
Gdy lek ten stosowany jest w połączeniu z lekami nasi­
lającymi wydzielanie insuliny lub insuliną, do częstszych
859
działań niepożądanych należą: zapalenie nosogardzieli,
infekcje górnych dróg oddechowych, bóle głowy i hipo­
glikemia. Istnieją również doniesienia o występowaniu
ostrego zapalenia trzustki (zakończonego lub niezakoń-
czonego zgonem) oraz ciężkich reakcjach alergicznych
i nadwrażliwości. Leczenie sitagliptyną należy natych­
m iast przerwać, jeśli wystąpią zapalenie trzustki, reakcje
alergiczne i nadwrażliwości. Dawkę należy zmniejszyć
u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku jed­
noczesnego stosowania leków nasilających wydzielanie
insuliny lub insuliny może być wymagane dostosowanie
dawki, aby zapobiec hipoglikemii.
Saksagliptyna jest podawana doustnie w daw­
ce 2,5-5 mg na dobę. Lek osiąga m aksym alne stężenie
w ciągu 2 godzin (4 godzin jego aktyw ny metabolit).
M inim alnie wiąże się z białkam i i ulega metabolizmowi
w wątrobie przez CYP3A4/5. Główny m etabolit jest ak­
tywny i ulega wydalaniu zarówno przez nerki, jak i wą­
trobę. Okres półtrw ania saksagliptyny we krw i wynosi
2,5 godziny i 3,1 godziny jego aktywnego metabolitu.
U osób z niewydolnością nerek lub jednocześnie stosu­
jących silne inhibitory CYP3A4/5, takie jak leki przeciw­
wirusowe, przeciwgrzybicze oraz niektóre przeciwbakte­
ryjne, zalecane jest dostosowanie dawki.
Saksagliptyna jest zatwierdzona do stosowania w m o­
noterapii oraz w skojarzeniu z biguanidam i, pochodnym i
sulfonylomocznika i lekami z grupy Tzd. W skojarzeniu
z insuliną lek ten nie był badany. W yniki badań klinicz­
nych wykazały, że stosowanie saksagliptyny w m onote­
rapii, jak również w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną
powoduje redukcję stężenia HbA^^ o 0,4-0,9%.
Do działań niepożądanych należy wzrost częstości
infekcji (górnych dróg oddechowych oraz układu m o­
czowego), bóle głowy, obwodowy obrzęk (w połączeniu
z Tzd), hipoglikemia (po połączeniu z pochodnym i sulfo­
nylomocznika) oraz reakcje nadwrażliwości (pokrzywka,
obrzęk twarzy). Aby zapobiec hipoglikemii w przypadku
jednoczesnego stosowania z lekami nasilającymi wydzie­
lanie insuliny lub insuliną, może wystąpić konieczność
redukcji dawki.
Linagliptyna jest niedawno wprowadzonym lekiem
w tej klasie i wydaje się mieć właściwości podobne do si­
tagliptyny i saksagliptyny Jest zatwierdzona do stosowa­
nia w m onoterapii i w skojarzeniu z m etform iną, glime-
pirydem i pioglitazonem.
LECZENIE SKO JARZO NE
- DOUSTNYM I LEKAM I
PRZECIW CUKRZYCO W YM I
I LEKAM I DO W STRZYKIW AŃ
Terapia skojarzona w cukrzycy typu 2
W dłuższej perspektywie niedostateczna odpowiedź
na leczenie, ze względu na stopniowe zmniejszenie się
m asy komórek beta, zmniejszenie aktywności fizycznej.
860
zmniejszenie beztłuszczowej masy ciała lub zwiększone
odkładanie się ektopowej tkanki tłuszczowej, pozosta­
je niepokojącym problemem w terapii cukrzycy typu 2.
Dlatego też często politerapia może być konieczna do
osiągnięcia kontroli glikemii. Jeśli nie występują prze­
ciwwskazania, terapię należy rozpocząć od biguanidu.
Jeśli m onoterapia z biguanidem nie przynosi zadawala­
jącej kontroli, należy włączyć drugi doustny lek lub in ­
sulinę. Lekami drugiego rzutu mogą być leki nasilające
wydzielanie insuliny, Tzd, leki zaliczane do inkretyn,
analog amyliny lub inhibitor glukozydazy. Z powodu
kosztów, działań niepożądanych i względów bezpieczeń­
stwa preferowane jest podawanie pochodnych sulfony­
lomocznika lub insuliny. Trzecia linia może składać się
z metforminy, wielu innych doustnych leków przeciw­
cukrzycowych, nieinsulinowych leków przeciwcukrzy­
cowych podawanych w postaci iniekcji, m etform iny
i wzmożonej insulinoterapii. Zalecaną terapią czwartego
rzutu jest intensywna insulinoterapia z lub bez m etfor­
m iny oraz Tzd.
A. Terapia skojarzona z agonistami receptora
GLP-1
Eksenatyd i liraglutyd zostały dopuszczone do stosowa­
nia u osób, które nie osiągają pożądanej kontroli glikemii
w trakcie leczenia m etform iną, pochodnym i sulfonylo­
m ocznika lub m etform iną wraz z pochodnym i sulfony­
lomocznika, lub (liraglutyd) m etform iną wraz z pochod­
nym i sulfonylomocznika i lekami z grupy Tzd. Ryzyko
hipoglikemii występuje, gdy agoniści receptora GLP-1
stosowani są wraz z lekami nasilającymi wydzielanie in­
suliny lub z insuUną. Terapię tym i ostatnim i lekami na­
leży rozpoczynać od najmniejszych dawek, a następnie
stopniowo zwiększać.
B. Terapia skojarzona z inhibitorami DPP-4
Sitagliptyna, saksagliptyna i linagliptyna zostały dopusz­
czone do stosowania u osób, które nie osiągają pożądanej
kontroli glikemii, stosując m etform inę, pochodne sulfo­
nylomocznika lub leki z grupy Tzd. Ryzyko hipoglike­
mii pojawia się, gdy inhibitory DPP-4 stosowane są wraz
z lekami nasilającymi wydzielanie insuliny lub z insuli­
ną. Wówczas, aby zapobiec hipoglikemii, może być ko­
nieczne dostosowanie dawki tych ostatnich leków.
C. Terapia skojarzona z pramlintydem
Pram lintyd został dopuszczony do skojarzonego leczenia
w czasie posiłku u chorych z cukrzycą typu 2 nieosiąga-
jących zadowalających glikemii w trakcie leczenia insuli­
ną, m etform iną lub pochodnym i sulfonylomocznika. Le­
czenie skojarzone powoduje znaczną redukcję wczesnych
hiperglikem ii poposiłkowych; dawki insuliny podawane
są do posiłków. Aby zapobiec hipoglikemii, dawki po­
chodnych sulfonylomocznika pow inny zostać obniżone.
D. Terapia skojarzona z insuliną
Zaleca się podawanie długo działającej insuliny wieczo­
rem, jako dodatku do doustnego leczenia u pacjentów
z cukrzycą typu 2 nieodpowiadających na m aksym alne
dawki leków doustnych. Chociaż formalnie FDA tego nie
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
zatwierdziła, w praktyce klinicznej stosuje się leczenie
skojarzone pochodnym i sulfonylomocznika, meglityni-
dami, pochodnym i D-fenyloalaniny, biguanidam i, tiazo­
lidynodionami, inhibitoram i a-glukozydazy, agonistam i
receptora GLP-1, inhibitoram i DPP-4, lekami wiążącymi
kwasy żółciowe wraz z insuliną. Krajowe i m iędzynaro­
dowe wytyczne dobrej praktyki klinicznej zalecają jed­
nak unikanie stosowania wielu leków, zwłaszcza droż­
szych, i zachęcają, gdy osoba nie jest w stanie osiągnąć
glikemicznego celu, do wczesnego wprowadzania insuli­
ny
Osoby, które pom im o zastosowania insuliny wieczor­
nej, nadal nie osiągają dobrej kontroli glikemii, zazwy­
czaj wymagają pełnej insulinoterapii z wielokrotnymi
wstrzyknięciam i w ciągu dnia. Leki nasilające wydziela­
nie insuliny są zbędne przy pełnej insulinoterapii, jednak
osoby z dużą insulinoopornością mogą odnieść korzyści
z dołączenia metforminy. W przypadku dodawania m et­
forminy u pacjenta leczonego insuliną należy ściśle m o­
nitorować glikemię, a w razie potrzeby w celu zapobiega­
nia hipoglikemii zmniejszać dawkę insuliny.
Terapia sicojarzona w cul<rzycy typu 1
Leki nasilające wydzielanie insuliny (pochodne sulfonylo­
mocznika, meglitynidy, pochodne D-fenyloalaniny), leki
należące do Tzd, m etform ina, inhibitory a-glukozydazy,
agoniści receptora GLP-1, inhibitory DPP-4 czy leki wią­
żące kwasy żółciowe nie zostały zatwierdzone do stoso­
wania w cukrzycy typu 1 .
Terapia skojarzona z pramlintydem
Pram lintyd został zatwierdzony do skojarzonego sto­
sowania przed posiłkam i u chorych z cukrzycą typu 1
mających złą kontrolę glikemii pom im o stosowania
optymalnej insulinoterapii. Dodanie pram lintydu powo­
dowało istotną redukcję częstości wczesnej, poposiłkowej
hiperglikemii; zazwyczaj dlatego niezbędne jest obniże­
nie dawek insuliny stosowanych do posiłku.
■ Glukagon
Budowa chemiczna i metabolizm
Glukagon wytwarzany jest przez kom órki alfa wysp
trzustkowych Langerhansa (tab. 41-1). Glukagon jest pep­
tydem, identycznym u wszystkich ssaków, zbudowanym
z 29-aminokwasowego pojedynczego łańcucha o masie
cząsteczkowej 3485. Selektywne proteolityczne rozsz­
czepienie dużej cząsteczki prekursora ważącego około
18 000 Da powoduje powstanie glukagonu. Jednym z p o ­
średnich produktów jest 69-aminokwasowy peptyd zwa­
ny glicentyną, zawierający sekwencję glukagonu poprze­
dzielaną wstawkami.
Glukagon jest bardzo szybko rozkładany w wątrobie,
nerkach, jak również we krwi oraz w miejscach wiązania
z receptorem. Z uwagi na gwałtowny rozkład we krwi.
Rożdział41 • Hormony trzustki i leki przeciwcukrzycowe
przy pobieraniu próbek na oznaczenie stężenia glukago­
nu metodą im m unoenzym atyczną wymagane jest schło­
dzenie próbówek i dodanie inhibitorów enzymów pro­
teolitycznych. Okres półtrw ania glukagonu we krw i jest
podobny jak w przypadku insuliny i wynosi 3-6 m inut.
„Glukagon jelitowy”
Im m unoreaktywność glicentyny, poza kom órkam i alfa
trzustki oraz krw ią pochodzącą z perfuzji preparatów
trzustkowych, stwierdzono również w komórkach na­
błonka jelitowego. Komórki jelitowe wydzielają entero-
glukagony, rodzinę peptydów podobnych do glukagonu,
której glicentyną jest członkiem wspólnie z peptydam i
podobnym i do glukagonu 1 i 2 (GLP-I i GLP-2). W prze­
ciwieństwie do komórek alfa trzustki, kom órki jelitowe
nie posiadają enzymu rozkładającego prekursora gluka­
gonu poprzez odłączenie końca karboksylowego od czą­
steczki.
Peptyd podobny do glukagonu 1 (GLP-1)
Funkcja enteroglukagonów nie została dotychczas wy­
jaśniona, jednakże mniejsze peptydy mogą wiązać się
z wątrobowymi receptorami dla glukagonu i wywoły­
wać pewną odpowiedź. Pochodna 37-aminokwasowej
formy GLP-1 nieposiadająca 6 pierwszych am inokwa­
sów [GLP-l(7-37)] jest silnym środkiem stymulującym
syntezę i wydzielanie insuliny oraz masy komórek beta.
Ponadto hamuje ona wydzielanie glukagonu, spowalnia
opróżnianie żołądka i wykazuje efekt anorektyczny. Po
doustnym spożyciu glukozy analog GLP-1 wraz z innym
horm onem przewodu pokarmowego, GIP, aż w 70% od­
powiada za wydzielanie insuliny. GLP-1 reprezentuje do­
m inującą formę GLP w jelicie ludzkim i został nazwany
insulinotropiną. Był on rozważany jako potencjalny śro­
dek terapeutyczny w leczeniu cukrzycy typu 2. Jednak­
że do osiągnięcia utrzymującego się obniżenia glikemii
u chorych z cukrzycą typu 2, zarówno na czczo, jak i po
posiłku, wym agana jest stała infuzja podskórna; z tego
powodu ma on ograniczone znaczenie kliniczne. Eksena­
tyd i liraglutyd (patrz tekst powyżej) są analogami agoni­
stów receptora GLP-1 z bardziej praktycznym okresem
półtrwania.
Działania farmakologiczne glukagonu
A. Efekty metaboliczne
Pierwszych sześć aminokwasów po stronie aminowej
cząsteczki glukagonu wiąże się ze specyficznymi recep­
toram i sprzężonymi z białkam i G^ w komórkach wą­
trobowych. Prowadzi to do wzrostu stężenia cAMP, co
powoduje zwiększenie katabolizmu zmagazynowanego
glikogenu, zwiększenie glukoneogenezy oraz ketogene-
zy. Natychmiastowym efektem infuzji glukagonu kosz­
tem zmniejszenia ilości zmagazynowanego w wątrobie
glikogenu jest wzrost stężenia glukozy we krwi. Nie ob­
serwuje się wpływu na glikogen zawarty w mięśniach,
prawdopodobnie z uwagi na nieobecność receptora glu-
kagonowego w tkance mięśniowej. Farmakologicznie
861
dawki glukagonu stosowane w lecznictwie powodują p o ­
nadto uwolnienie insuliny z niezmienionych komórek
beta trzustki, uwolnienie katecholamin z guza chromo-
chłonnego oraz kalcytoniny z kom órek nowotworowych
rdzenia kręgowego.
B. Efekty kardiologiczne
Glukagon ma silny wpływ inotropowo i chronotropo
wo dodatni na serce, spowodowany zwiększeniem stę­
żenia cAMP, podobnie jak opisano powyżej. Powodu­
je więc efekt podobny do działania agonisty receptora
p adrenergicznego bez obecności funkcjonujących re­
ceptorów p.
C. W pływ na mięśnie gładkie
Duże dawki glukagonu powodują nasilony rozkurcz jelit.
W przeciwieństwie do efektów opisanych powyżej, dzia­
łanie to może być spowodowane innym i m echanizm am i
niż aktywacja cyklazy adenylanowej.
Zastosowanie kliniczne
A. Ciężka hipoglikemia
Najważniejszym zastosowaniem glukagonu u pacjentów
z cukrzycą typu 1 jest leczenie ratunkowe ciężkich sta­
nów hipoglikemicznych, w przypadku utraty przytom ­
ności wykluczające doustne zastosowanie węglowoda­
nów lub brak możliwości dożylnego podania glukozy.
Dostępny obecnie glukagon produkowany jest m etodą
inżynierii genetycznej i sprzedawany w am pułkostrzy­
kawkach do podawania podskórnego w dawce 1 mg
(Glucagon Emergency Kit). Stworzono również donoso­
we aplikatory, jednakże nie zostały one jeszcze dopusz­
czone przez FDA.
B. Diagnostyka endokrynologiczna
Kilka testów wykorzystuje glukagon do diagnozowania
zaburzeń endokrynologicznych. U pacjentów z cukrzycą
typu 1 , wykonując standardowy test trzustkowej rezer­
wy wydzielniczej komórek B, stosuje się 1 mg glukagonu
w dożylnym bolusie. Z uwagi na to, że u osób leczonych
insuliną pojawiają się przeciwciała przeciwinsulinowe
wpływające na radioim m unologiczne oznaczenia stęże­
nia insuliny, do pom iaru sekrecji insuliny wykorzystuje
się oznaczenia stężenia C-peptydu.
C. Przedawkowanie blokerów receptora
beta-adrenergicznego
Glukagon jest czasami stosowany do odwracania ser­
cowych efektów przedawkowania p-adrenolityków
ze względu na jego zdolność do zwiększania produkcji
cAMP w sercu. Jednak nie jest on przydatny klinicznie
w leczeniu niewydolności serca.
D. Radiologia jelita
Glukagon był szeroko stosowany w radiologii jako śro­
dek pomocniczy w badaniach rentgenowskich jelit z p o ­
wodu jego działania relaksacyjnego na jelita.
862 C ZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego

Działania niepożądane odpowiadającemu 1 -2% stężenia insuliny i wspólnie wy­

Po zastosowaniu glukagonu mogą się pojawić przejścio­
we nudności, a rzadziej wymioty. Zazwyczaj są to reak­
cje łagodne, a glukagon nie ma innych poważnych dzia­
łań niepożądanych. Lek ten nie powinien być stosowany
u pacjentów z guzem chrom ochłonnym nadnerczy.
■ Polipeptyd
wysepkowego białka
amyloidu (lAPP, amylina)
Amylina jest 37-aminokwasowym peptydem wyizolo­
wanym ze złogów amyloidowych wysp trzustkowych
pobranych od pacjentów z długotrwałą cukrzycą typu
2 lub insulinoma. Produkowana jest ona w kom ór­
kach beta trzustki, pakowana do ziarnistości w stężeniu
dzielana w sposób pulsacyjny oraz w odpowiedzi na fi­
zjologiczny bodziec. Wydzielana jest w przybliżeniu 1
cząsteczka amyliny na 10 cząsteczek insuliny Krąży
w formie glikowanej (aktywnej) i nieglikowanej (nieak­
tywnej) w stężeniu około 4-25 pmol/l, głównie wydala­
na jest przez nerki. Amylina wydaje się być członkiem
rodziny peptydów neuroregulacyjnych, posiada 46%
homologii z peptydem związanym z genem kalcytoni­
ny CGRP (patrz rozdz. 17). Fizjologiczną rolą amyliny
może być modulacja wydzielania insuliny poprzez ujem­
ne sprzężenie zwrotne na wydzielanie insuliny. W daw­
kach farmakologicznych amylina zmniejsza sekrecję glu­
kagonu, opóźnia opróżnianie żołądka przez m echanizm
związany z nerwem błędnym oraz zmniejsza apetyt po­
przez działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Analog
amyliny, p ram lin ty d (patrz poprzednia sekcja), różni się
od amyliny substytucją proliny w pozycjach 25., 28. i 29.
Modyfikacje te zwiększają jego rozpuszczalność i znoszą
skłonność do autoagregacji, zwiększając przydatność do
zastosowania farmakologicznego.

l.JDI
PODSUMOWANIE Leki stosowane w cukrzycy

Zastosowa­ Farmakokinetyka, działania nie­

Podgrupa Mechanizm działania Działanie nie kliniczne pożądane, interakcje

Insuliny
• Ultraszybko Aktywacja receptora Zmniejszenie stężenia Cukrzyca Pozajelitowo (SC lub IV); różny
działające; insulinowego krążącej glukozy; promo­ typu 112 czas działania (patrz tekst). Dzia­
lispro, aspart, wanie transportu i utle­ łania niepożądane: hipoglikemia,
glulizynowa niania glukozy; synteza przyrost masy ciała, lipodystrofia
• Krótko działa­ glikogenu, lipidów, białek; (rzadko)
jące: regular regulacja ekspresji genów
• O pośrednim
czasie działa­
nia: NPH
• Długo działa­
jące: detemir.
glarginowa

Pochodne sulfonylomocznika
• Glipizyd Nasilanie wydzielania U pacjentów z funkcjo­ Cukrzyca Aktywne po podaniu doustnym;
• Gliburyd insuliny: zamykanie ka­ nującymi komórkami typu 2 czas działania 10-24 godz. Dzia­
• Glimepiryd nałów K* w komórkach beta zmniejszają stężenie łania niepożądane: hipoglikemia,
beta; wzrost wydania krążącej glukozy; wzrost przyrost masy ciała
insuliny syntezy glikogenu, lipidów
i białek; regulacja genów
• Tolazamid, tolbutamid, ctilorpropamid: starsze pocłiodne sulfonyiomoczriika, o mniejszej sile działania, więlozej toksyczności;
rzadko stosowane
Rozdział 41 • Hormony trzustki i leki przeciwcukrzycowe 863

Zastosowa- Farmakokinetyka, działania nie-

Podgrupa Mechanizm działania Działanie nie kliniczne pożądane, interakcje

Glitynidy
• Repaglinid Nasilanie wydzielania U pacjentów z funkcjo­ Cukrzyca Doustnie; bardzo szybki początek
insuliny: podobne do nującymi komórkami typu 2 działania; czas działania 5-8 godz.
pocł)odnycł\ sulfonylo­ beta zmniejszają stężenie Działania niepoźgdane: hipoglikemia
mocznika w niektórycłi krążącej glukozy; wzrost
miejscach wiązania syntezy glikogenu. lipidów
i białek; regulacja genów
Nategiinid Nasilanie wydzielania U pacjentów z funkcjo­ Cukrzyca Doustnie; bardzo szybki początek
insuliny: podobne do nującymi komórkami typu 2 i krótki czas działania {< 4 godz.).
pochodnych sulfonylo­ beta zmniejszają stężenie Działania niepożądane: hipoglikemia
mocznika w niektórych krążącej glukozy; wzrost
miejscach wiązania syntezy glikogenu, lipidów
i białek; regulacja genów

Biguanidy
• Metformina Niejasny: zmniejszenie
glukoneogenezy w wą­
trobie i nerkach
Zmniejszona endogenna Cukrzyca Doustnie; maksymalne stężenie
produkcja glukozy typu 2 we krwi w 2-3. godz. Działania
niepożędane: objawy żołądko-
wo-jelitowe, kwasica mieczanowa
(rzadko); nie można używać, jeśli
występują zaburzenia czynności
nerek/funkcji wątroby; zastoinowa
niewydolność serca (CHF), niedo­
tlenienie/kwasica, alkoholizm

Inhibitory alfa-gliLikozydazy
• Akarboza, Hamowanie Zmniejszenie konwer­ Cukrzyca Doustnie; szybki początek. Działa­
miglitol a-glukozydazy w jeli­ sji skrobi i dwucukrów typu 2 nia niepożądane: objawy żołądko­
tach do monosacharydów; wo-jelitowe; nie można stosować,
zmniejszenie hiperglikemii jeśli występują zaburzenia czynno­
poposiłkowej ści nerek/wątroby, schorzenia jelit

Tlazoiidinedlony
• Pioglitazon Reguluje ekspresję
genów przez wiązanie
się z PPAR-y i PPAR-a
• Rozyglitazon Reguluje ekspresję
genów przez wiązanie
się z PPAR-y
Zmniejszenie insulino­ Cukrzyca Doustnie; długo działające
oporności typu 2 (> 24 godz.). Działania niepożądane:
zatrzymanie płynów, obrzęki, nie­
dokrwistość, zwiększenie masy cia­
ła, obrzęk plamki żółtej, złamania
kości u kobiet; nie można stosować,
jeśli występuje zastoinowa niewy­
dolność serca, choroby wątroby
Zmniejszenie insulino­ Cukrzyca Doustnie; długo działające
oporności typu 2 (> 24 godz.). Działania niepożądane:
zatrzymanie płynów, obrzęki, nie­
dokrwistość, zwiększenie masy cia­
ła, obrzęk plamki żółtej, złamania
kości u kobiet: nie można stosować,
jeśli występuje zastoinowa niewy­
dolność serca, choroby wątroby;
może pogarszać choroby serca
864 C ZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego

Zastosowa­ Farmakokinetyka, działania nie­

Podgrupa Mechanizm działania Działanie nie kliniczne pożądane, interakcje

Agoniści recepto ra dla glukagonopodobn ego polipeptydu 1 (GLP-1)

• Eksenatyd Analog GLP-1: wiąże Redukuje posiłkową Cukrzyca Parenteralnie (SC); okres półtrwa­
się z receptorami hiperglikemię: zwiększa typu 2 nia ~2,4 godz. Działania niepożąda­
GLP-1 wydzielanie insuliny ne: nudności, bóle głowy, wymioty,
zależne od glukozy, obniża brak apetytu, łagodna utrata masy
stężenie glukagonu, zwal­ ciała, zapalenie trzustki
nia opróżnianie żołądka,
zmniejsza apetyt
• Liraglutyd: podot)ny do eksenatydu; czas dzitiłania do 24 godz.; reakcje imm unotogiczne, pot encjalne ryzyko raka tarczycy

Inhibitory dipept ydylopeptydazy-4 (DPP- 4)

• Sitagliptyna Inhlbitor DPP-4: ha­ Redukuje posiłkową
muje degradację GLP- hiperglikemię: zwiększa
1 , zwiększa stężenie wydzielanie insuliny
GLP-1 w krążeniu zależne od glukozy, obniża
stężenie glukagonu, zwal­
nia opróżnianie żołądka,
zmniejsza apetyt
• Saksaliptyna, lin(igliptyna: podobne do sitagifiptyny; dłuższy czas działania
Cukrzyca Doustnie; okres półtrwania
typu 2 ~12 godz.; czas działania -24 godz.
Działania niepożądane: katar, infek­
cje górnych dróg oddechowych,
zapalenie trzustki, rzadko reakcje
alergiczne

Analog amyliny
• Pramlintyd Analog amyliny: wiąże Zmniejsza poposiłkową Cukrzyca Pozajelitowo (SC); szybki początek;
się z receptorami glikemię: obniża stężenie typu 1 i 2 okres półtrwania -4 8 min. Dzia­
amyliny glukagonu, spowalnia łania niepożądane: nudności, brak
opróżnianie żołądka, apetytu, hipoglikemia, ból głowy
zmniejsza apetyt

Środki wiążące kiwasy żółciowe

1
• Chlorowodo­ Wiąże kwasy żółciowe Obniża stężenie glukozy Cukrzyca Doustnie; czas działania 24 godz.
rek kolesewe- poprzez nieznany mecha­ typu 2 Działania niepożądane: zaparcia,
lamu nizm niestrawność, wzdęcia

D O S T Ę P N E «i
POCHODNE SU LFO N YLO M O CZN IKA M EGLITYNID I PO CHO DNE LEKI
Chlorpropamid (leic generyczny, Diabinese) Nategiinid (Stariix)
Doustnie: tabletki 100,250 mg Doustnie: tabletki 60,120 mg
Gliburyd (leic generyczny, Diaeta, Micronase, Glynase Repaglinid (Prandin)
PresTab) Doustnie; tabletki 0,5,1,2 mg
Doustnie: tabletki 1,25,2,5,5 mg; Glynase PresTab mikroni-
zowane tabletki 1,5,3,4,5,6 mg
Glimepiryd (lel< generyczny, Amaryi) BIGUANIDY
Doustnie: tabletki 1,2,4 mg Metformina (lek generyczny, Glucophage, Glucophage
XR)
Glipizyd (leic generyczny, Glucotrol, Giucotroi XL)
Doustnie; tabletki 5,10 mg; tabletki o przedłużonym uwalnia­ Doustnie; tabletki 500,850,1000 mg; tabletki o prze­
niu 2,5, 5,10 mg dłużonym uwalnianiu (XR); 500,750,1000 mg; roztwór
500 mg/5 ml
Tolazamide (lei< generyczny, Tolinase)
Doustnie: tabletki 100,250,500 mg
Tolbutamid (lek generyczny, Orinase)
Doustnie: tabletki 500 mg
Rozdział 41 • Hormony trzustki i /eki przeciwcukrzycowe 865

PO ŁĄCZEN IA Z METFORMINĄ" Miglitol (Glyset)

Doustnie: tabletki 25,50,100 mg
Gliburyd z metforminą (lek generyczny, Glucovance)
Doustnie: tabletki 1,25/250,2,5/500,5/500 mg
Glipizyd z metforminą (lek generyczny, Metagllp) ANALOGI AM YLINY
Doustnie: tabletki 2,5/250 i 2,5/500,5/500 mg
Pramlintyd (Symiin)
Pioglitazon z metforminą Pozajelitowo: fiolka: 0,6,1 mg/tml
Doustnie: tabletki 15/500,15/850 mg
Repaglinid z metforminą ANALOGI GLUKAGONOPODOBNEGO
Doustnie: tabletki 1/500,2/500 mg
PO LIPEPTYDU 1
Rozyglitazon z metforminą (Avandamet) Eksenatyd (Byetta)
Doustnie: tabletki 1/500,2/500,4/500,2/1000,4/1000 mg Pozajelitowo: 250 MS/ml
Saksagliptyna z metforminą (Kombiglyze) Liraglutyd (Victoza)
Doustnie: tabletki 5/500,5/1000,2,5/1000 mg Pozajelitowo: 0,6,1,2,1,8 mg
Sitagliptyna z metforminą (Janumet)
Doustnie: tabletki 50/500,50/1000 mg
INHIBITOR D IPEP TYD YLO P EPTY D A ZY 4
Linagliptyna (Tradjenta)
POCHODNE TIAZO LIDYNO DIO NU Doustnie: tabletki [TK]
Pioglitazon (Actos) Saksogliptyna (Onglyza)
Doustnie: tabletki 15,30,45 mg Doustnie: tabletki 2,5, 5 mg
Rozyglitazon (Avandia) Sitagliptyny (Januvia)
Doustnie: tabletki 2,4,8 mg Doustnie: tabletki 25,50,100 mg

PO ŁĄ CZEN IA Z TIAZO LIDYNO DIONEM ŚRO DKI W IĄ ŻĄ CE KW ASY ŻÓ ŁCIO W E

Pioglitazon z glimepirydem (Duetact) Chlorowodorek kolesewelamu
Doustnie: tabletki 30/2,30/4 mg Doustnie: tabletki 625 mg; pakiety do sporządzania doustnej
Rozyglitazon z glimepirydem (Avandaryi) zawiesiny 1,875,3,75 g
Doustnie: tabletki 4/1,4/2,4/4,8/2,8/4 mg

GLUKAGON
INHIBITO RY A LFA -G LU KO ZYD A ZY Glukagon (lek generyczny)
Akarboza (Precose) Pozajelitowo: liofilizowany proszek do przygotowywania
Doustnie: tabletki 25,50,100 mg roztworów do iniekcji 1 mg

’ Patrz tabela 41 -4 z preparatam i insuliny.

^ D ostępne są inne połączenia.

Bloomgarden ZT; Gut-derived incretin hormones and new therapeu

PIŚMIENNICTWO
Action to Contro! Cardiovascular Risks in Diabetes Study Group; Ef­
fects oft intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl
J Med 2008;358:2545.
Adler Al et al: Association o f systolic blood pressure with macro-
vascular and microvascular complications o f type 2 diabe­
tes (UKPDS 36); Prospective observational study. Br Med J
2000;321;412.
ADVANCE Collaborative Group; Intensive blood glucose control
and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl
) Med 2008;358:2560.
Baggio LA et al; Biology of incretins; GLP-1 and GIP. Gastroenterolo­
gy 2007;132:213L
tic approaches. Diabetes Care 2004;27;2554.
Bowker SL et al; Increased cancer-related mortality for patients with
type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin. Diabetes Care
2006;29;254.
Chaisson JL et al; Acarbose treatment and the risk o f cardiovascular
disease and hypertension in patients with impaired glucose to­
lerance; The STOP-NIDDM trial. JAMA 2003;290;486.
Chapman I et al: Eftect o f pramlintide on satiety and food intake in
obese subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetologia
2005;48;838.
Davis TM et al; The continuing legacy of the United Kingdom Pro­
spective Diabetes Study. Med J Aust 2004;180;104.
866
Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology o f Diabetes
Interventions and Complications Research Group; Intensive
diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type I
diabetes mellitus. N Engl J Med 2003:348:2294.
Diabetes Prevention Program Research Group; Prevention of type 2
diabetes with troglitazone in the diabetes prevention program.
Diabetes 2005;54;11S0.
Diabetes Prevention Program Research Group; Reduction in the in­
cidence o f type 2 diabetes with lifestyle intervention or metfor­
min. N Engl J Med 2002:346:393.
Dormandy JA et al; Secondary prevention o f macrovascular events in
patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspe-
ctive pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events):
A randomized controlled trial. Lancet 2005,366:1279.
D u nn in g BE et al: Alpha cell function in health and disease; Influ­
ence o f glucagon-like peptide-1. Diabetologia 2005;48:1700.
Dupre J: Extendin-4 normalized postcibial glycemic excursions in type
1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004;89;3469.
Dupre J; Glycemic effects o f incretins in type 1 diabetes mellitus;
A concise review, with emphasis on studies in humans. Regul
Pept 2005;128;149.
Erdmann E et al: Pioglitazone and the risk o f cardiovascular events
in patients with type 2 diabetes receiving concomitant treat­
ment with nitrates, renin-angiotensin system blockers, or insu­
lin; Results from the PROactive study (PROactive 20). Diabetes
2010 ;2 ;212 .
Expert Com m ittee on the Diagnosis and Classification o f Diabe­
tes Mellitus; Report o f the Expert Com m ittee on the Diagno­
sis and Classification o f Diabetes Mellitus. Diabetes Care
2003;26(Suppl 1);S5.
Gaede P et al: Effect o f a multifactorial intervention on mortality in
type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358;580.
Grossman S; Differentiating incretin therapies based on structure,
activity, and metabolism: focus on liraglutide. Pharmacothera­
py 2009:29(12 Pt 2);25S.
Hanefeld M et al; Acarbose reduces the risk for myocardial infarction
in type 2 diabetic patients; Meta-analysis o f seven long term
studies. Eur Heart J 2004;25:10.
Heinemann L et al; Time action profile of the long-acting insulin
analog insulin glargine (HOE901) in comparison with those o f
NPH insulin and placebo. Diabetes Care 2000;23;644.
Heptulla RA et al; The role o f amylin and glucagon in the dampening
o f glycemic excursions in children with type 1 diabetes. Diabe­
tes 2005:54:1100.
Home PD et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes
—an interim analysis. N Engl J Med 2007:357:28.
Houten SM et al: Endocrine functions o f bile acids. EMBO J
2006:25:1419.
Kahn SE et al: Glycemic durability o f rosiglitazone, metformin, or
glyburide monotherapy. N E n g l) Med 2006:355:2427.
Kido Y et al; The insulin receptor and its cellular targets. J Clin Endo­
crinol Metab 2001:86:972.
Kitabchi A et al: Thirty years o f personal experience in hyperglycemic
crises: Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar
state. J Clin Endocrinol Metab 2008:93:1541.
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalneąo
Kolterman O et al; Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and sa­
fety o f exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus. Am
J Health-Syst Pharm 2005:62:173.
Lefebvre P et al: Role o f bile acids and bile acid receptors in metabolic
regulation. Physiol Rev 2009:89:147.
Levien TL; Nateglinide therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann
Pharmacother 2001:35:1426.
LincofT AM et al; Pioglitazone and risk o f cardiovascular events in
patients with type 2 diabetes mellitus (a meta-analysis o f ran­
dom ized trials). JAMA 2007:298:1180.
Nathan DM et al; Management o f hyperglycemia in type 2 diabetes
mellitus: A consensus algorithm for the initiation and adjust­
ment of therapy. Diabetes Care 2006:29:1963.
Nauck MA et al: Glucagon-like peptide 1 and its derivatives in the
treatment o f diabetes. Regul Pept 2005:128:135.
Neumiller JJ et al: Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment
o f type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy 2010:30:463.
Nissen SE et al: Effect o f rosiglitazone on the risk o f myocardial in ­
farction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med
2007:356:2457.
Ottensmeyer FP et al: Mechanism o f transmembrane .signal­
ling; Insulin binding and the insulin receptor. Biochemistry
2000,39:12103.
Plank J et al: A double-blind, randomized, dose-response study in­
vestigating the pharmacodynamic and pharmacokinetic pro­
perties o f the long-acting insulin analog detemir. Diabetes Care
2005:28:1107.
Ranganath LR: The entero-insular axis: Implications for human m e­
tabolism. Clin Chem Lab Med 2008:46:43.
Ratner RE et al: Am ylin replacement with pram lintide as an ad­
junct to insulin therapy improves long term glycemic and we­
ight control in type 1 diabetes mellitus; A 1-year randomized
controlled trial. Diabetic Med 2004;21;1204.
Reitman ML et al: Pharmacogenetics o f metformin response; A step
in the path toward personalized medicine. J Clin Invest
2007:117:1226.
Riche DM et al; Bone loss and fracture risk associated with thiazo-
lidinedione therapy. Pharmacotherapy 2010: posted 10.05.2010
www.medscape.com.
Schmitz O et al: Amylin agonists: A novel approach in the treatment
o f diabetes. Diabetes 2004;53(Suppl 3):S233.
Singh S et al: Long-term risk of cardiovascular events with rosiglita­
zone (a meta-analysis). JAMA 2007:298:1189.
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Gly­
cemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in
patients with type 2 diabetes mellitus; Progressive requirement
for multiple therapies; UKPDS 49. JAMA 1999:281:2005.
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Tight
blood pressure control and risk o f macrovascular and microva­
scular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J
1998:317:703.
Rozdział 41 » Hormony trzustki i leki przeciwcukrzycowe
Opis przypadku - odpowiedź
u pacjentki występuje wiele czynników ryzyka dla
cukrzycy typu 2. M imo że w wywiadzie nie ma jesz­
cze hiperglikemii na czczo, obecne są u niej inne
czynniki ryzyka, jak nietolerancja glukozy czy cu­
krzyca ciążowa. W przyszłości należy dokonać oceny
m.in. stężenia HbAj^, przeprowadzić rozszerzone ba­
danie siatkówki, zbadać podstawowe param etry labo­
ratoryjne, wykonać badanie moczu i ocenić stosunek
m ikroalbum iny do kreatyniny, stężenie kreatyniny
we krw i i badanie neurologiczne. Pacjentka powinna
zostać pouczona, jak korzystać z glukom etru i m oni­
torować za pom ocą niego stężenie glukozy we krwi,
867
jak również zostać poinstruow ana przez dietetyka na
tem at diety przeciwcukrzycowej i uzyskać informacje
dotyczące prawidłowego stylu życia osoby cłiorej na
cukrzycę. Przy założeniu, że nie cierpi ona na niewy­
dolność nerek lub wątroby, leczeniem pierwszego rzu­
tu powinna być m etform ina i interwencje higienicz­
ne (dieta i ćwiczenia fizyczne). Jeśli w trakcie leczenia
m etform iną nie osiągnie ona odpowiedniej kontroli
glikemii, należy włączyć dodatkowy środek nasilający
wydzielanie insuliny (np. pochodną sulfonylomocz­
nika, meglitynid lub nategiinid), insulinę lub inny lek
przeciwcukrzycowy.

Leki wpływające na
mineralną homeostazę
układu kostnego
D a n ie l D. B i k l e , MD, Ph D
Opis przypadku
Mężczyzna, lat 65, zgłosił się do swojego lelcarza pod­
stawowej opieki zdrowotnej {primary care physician
- PCP) w cełu zdiagnozowania osteoporozy i zalece­
nia potencjalnego leczenia. Pacjent uskarżał się na ból
krzyża. Badanie rentgenowskie kręgosłupa wykaza­
ło pewne zm iany zwyrodnieniowe w części lędźwio­
wej kręgosłupa, a także kilka deformacji klinowych
kręgów odcinka piersiowego kręgosłupa. Pacjent jest
długoletnim palaczem (do 2 paczek dziennie) i ma
zwyczaj wypijania 2-4 kieliszków wina do obiadu,
a w weekendy więcej. Mężczyzna cierpi na przewlekłe
zapalenie oskrzeli, prawdopodobnie z powodu pale­
nia papierosów, i był wielokrotnie leczony w zaostrze­
niach zapalenia oskrzeli doustnie podaw anym pred­
nizonem. Obecnie przyjmuje 10 m g/d prednizonu.
■ Podstawy farmakologii
Wapń i fosforany, główne składniki m ineralne kości, są
również dwoma najważniejszymi m inerałam i w ogól­
noustrojowym funkcjonowaniu komórek. W związku
z rozwinięciem przez organizm złożonych m echani­
zmów możliwe jest utrzym anie hom eostazy fosforanu
i wapnia (ryc. 42-1). U dorosłego człowieka około 98%
z 1-2 kg wapnia i 85% z 1 kg fosforu znajduje się w ko­
ściach, głównym rezerwuarze tych minerałów. Rezerwa
ta podlega dynam icznym zm ianom spowodowanym sta­
łą przebudową kości i w ym ianą m ineralną pom iędzy ko­
śćmi a płynem pozakomórkowym. Kości służą również
jako główna podpora strukturalna dla ciała i miejsce
hematopoezy. Ta zależność jest bardziej niż przypadko­
wa, gdyż elementy szpiku kostnego wpływają na pro­
cesy kostne, a elementy szkieletu wpływają na procesy
hematopoezy. Zaburzenia hom eostazy m ineralnej kości
mogą doprowadzić nie tylko do różnych komórkowych
868
ROZDZIAŁ
Badanie ujawniło skrzywienie w odcinku piersiowym
kręgosłupa oraz pewną czułość kręgosłupa na ude­
rzenia pięścią w odcinku piersiowym. W ynik badania
DEXA (dual-energy X-ray absorptiometry; absorpcjo­
m etria podwójnej energii prom ieniowania rentgenow­
skiego) odcinka lędźwiowego kręgosłupa był „w gra­
nicach norm y”, ale radiolog zauważył, że badanie to
mogło zostać zafałszowane ze względu na występują­
ce zmiany zwyrodnieniowe. Pomiar hip pokazujący
T score (liczba odchyleń standardowych gęstości kości
mierzonej u pacjenta w porównaniu z prawidłową gę­
stością kości u młodego dorosłego) szyjki kości udo­
wej wynosił -2,2. Jakie dalsze badania powinny zostać
zlecone i jakie leczenie należy wdrożyć?
dysfunkcji (np. tężyczka, śpiączka, osłabienie mięśni), ale
również do zaburzeń podpory strukturalnej ciała (np.
osteoporoza ze złam aniam i) oraz utraty właściwości he­
matopoetycznych (np. niemowlęca osteopetroza).
W apń i fosforany przedostają się do organizm u z je­
lita. Średnia am erykańska dieta dostarcza 600-1000 mg
wapnia dziennie, z czego wchłania się około 100-250 mg.
W artość ta przedstawia absorpcję całkowitą, ponieważ
może występować zarówno wchłanianie (głównie w gór­
nym odcinku jelita czczego i dwunastnicy), jak i wydzie­
lanie (głównie w jelicie krętym). Ilość fosforu w am ery­
kańskiej diecie jest prawie taka sama jak w przypadku
wapnia. Jednak wydajność w chłaniania (głównie w jeli­
cie czczym) jest większa i wynosi zależnie od spożycia
od 70% do 90%. W stanie równowagi wydalanie wapnia
i fosforanów równoważy wchłanianie jelitowe. Ogólnie
ponad 98% przefiltrowanego wapnia i 85% przefiltrowa-
nego fosforanu zostaje wchłonięta zw rotnie przez nerki.
Ruch wapnia i fosforanów w całym nabłonku jelit oraz
Rozdział 42 * Leki wpływające na mineraing homeostazę układu kostnego
RYCINA 42-1. Niektóre mechanizmy przyczyniające się do home­
ostazy mineralnej kości. Stężenie wapnia (Ca) i fosforu (P) we krwi
kontrolowane jest głównie przez trzy hormony: l,25(OH)2D3 (D),
czynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF23) i parathormon (PTH),
poprzez wpływ na wchłanianie z jelit i z kości oraz wydala­
nie z moczem. PTH i l,25(OH)jD nasilają przemieszczanie się
wapnia i fosforu z kości do krwi i stymulują tworzenie się kości.
1,25(0H)2D3 także zwiększa wchłanianie wapnia i fosforanów
w jelitach. W nerkach l,25(OH)2D zmniejsza wydalanie zarówno
wapnia, jak i fosforanów, podczas gdy PTH zmniejsza wydalanie
wapnia, a zwiększa wydalanie fosforanów. FGF23 stymuluje wy­
dalanie fosforanów drogą nerkową. Kalcytonina (CT) jest hor­
monem o mniejszym znaczeniu w homeostazie wapniowej, ale
stosowana w stężeniach farmakologicznych, może zmniejszać
stężenia wapnia i fosforu poprzez hamowanie resorpcji kości
oraz stymulowanie ich wydalania przez nerki. Przedstawione
działania mogą ulec zmianie na skutek występowania sprzężeń
zwrotnych, na przykład l,25(OH)2D pośrednio zwiększa wydala­
nie wapnia z moczem poprzez wzrost wchłaniania wapnia z jelit
oraz hamowanie wydzielania PTH, może również nasilać wydala­
nie fosforanów z moczem, ponieważ zwiększa wchłanianie w jeli­
tach i stymuluje produkcję FGF23.
nerkach jest ściśle regulowany. Dysfunkcja jelit (np. ce­
liakia) lub nerek (np. przewlekła niewydolność nerek)
może zakłócać homeostazę m ineralną kości.
Trzy horm ony pełnią rolę głównych regulatorów ho­
meostazy wapnia i fosforanu: p arath o rm o n (PTH), czyn­
n ik w zrostu fibroblastów 23 (fibroblast growth factor
23 - FGF23) i w itam ina D (ryc. 42-2). W itam ina D jest
w większym stopniu prohorm onem niż aktywnym hor­
monem, dlatego też do zdobycia aktywności biologicz­
nej musi ulec metabolizmowi. PTH stymuluje produkcję
aktywnego m etabolitu witaminy D, 1,25-dihydroksywi-
tam iny D (l,25[OH]jD) w nerkach. Inne tkanki również
wytwarzają l,25(OH)2D, jednak kontrola syntezy w nich
przebiega inaczej niż w nerkach, co opisano poniżej. Zło­
żona interakcja między PTH, FGF23 i l,25(OH)^D jest
szczegółowo omówiona w dalszej części. Podsumowując
krótko: l,25(OH)jD, podobnie jak wapń, hamuje pro­
dukcję PTH, podczas gdy fosforany stymulują wydzie­
lanie PTH. Z drugiej strony l,25(OH)2D hamuje wytwa­
rzanie PTH. 1,25(0H)2D pobudza wchłanianie wapnia
869
i fosforanów. l,25(OH)jD i PTH promują zarówno tw o­
rzenie się Icości, jalc i resorpcję częściowo poprzez sty­
mulowanie proliferacji i różnicowania osteoblastów oraz
osteoklastów. Zarówno PTH, jak i l,25(OH)2D zwiększa­
ją retencję wapnia w nerkach, natom iast PTH promuje
wydalanie fosforanów przez nerki, z kolei l,25(OH)jD
nasila wchłanianie fosforanów w nerkach. FGF23 jest
niedawno odkrytym horm onem stymulującym wydala­
nie fosforanu i hamującym produkcję l,25(OH)jD w ner­
kach. Z kolei l,25(OH)jD i fosforany pobudzają produk­
cję FGF23.
Inne horm ony - kalcytonina, prolaktyna, horm on
wzrostu, insulina, horm ony tarczycy, glukokortyko­
steroidy i steroidy płciowe - w pewnych fizjologicz­
nych okolicznościach wpływają na homeostazę wapnia
oraz fosforanów i mogą być uznawane za wtórne regu­
latory. W fizjologicznym zakresie niedobór lub nad­
m iar tych wtórnych regulatorów nie powoduje zaburze­
nia homeostazy wapnia i fosforanów, które obserwuje
się w sytuacjach niedoboru lub nadm iaru PTH, FGF23
i witaminy D. Jednak niektóre spośród tych wtórnych
regulatorów, zwłaszcza kalcytonina, glukokortykostero­
idy oraz estrogeny, są przydatne terapeutycznie i zostały
omówione w kolejnych rozdziałach.
Oprócz regulatorów horm onalnych sam wapń i fosfo­
rany, a także inne jony, takie jak sód i fluorki, oraz szereg
leków (bisfosfoniany, plicamycyna i diuretyki) również
modulują homeostazę wapnia i fosforanów.
GŁÓW NE HORM ONALNE
REGULATORY M INERALNEJ
HOM EOSTAZY UKŁADU
KOSTNEGO
Parathormon
Parathorm on (PTH) to jednołańcuchowy horm on pep-
tydowy złożony z 84 aminokwasów. Produkowany jest
w przytarczycach w postaci prekursora składającego się
ze 115 aminokwasów, ostatnich 31 aminokwasów ulega
odłączeniu przed jego wydzieleniem. W gruczole wystę­
pują proteazy wrażliwe na stężenie wapnia i rozszczepia­
jące dziewiczy horm on na fragmenty, zapewniając tym
samym mechanizm, dzięki którem u wapń ogranicza wy­
twarzanie PTH. Drugi mechanizm wiąże się z recepto­
rem wrażliwym na wapń, który jeżeli zostanie pobudzo­
ny przez wapń, zmniejsza produkcję i wydzielanie PTH.
Przytarczyce zawierają również receptor dla witaminy D
i enzym, CYP27B1, który odpowiada za powstawanie
aktywnego m etabolitu witam iny D, 1,25-dihydroksy-
witam iny D (l,25(OH)^D), a zatem umożliwia krąże­
nie lub endogenne wytwarzanie l,25(OH),D, hamując
produkcję PTH. Regionem zapewniającym aktywność
biologiczną jest C -term inalny fragm ent aminokwaso-
wy, który odpowiada za pełną aktywność syntetycznego
870 CZĘŚĆ VU • Hormony i leki układu hormonalneso

1,25(OH)jD- Kość

O 0 m

G o ^zo H a^ 1,25(OH),D

O Oj Nerka
PTH-

Gruczoły przytarczowe Kalcytonina 25(OH)D

B Monocyl
Komórki macierzyste

Preosteoblasty

Osteoblasty

RANKL©
Osteoid

t Zwapniała
Bisfosfoniany kość
Kalcytonina
Estrogen

RYCINA 42-2. Interakcje hormonalne kontrolujące mineralną homeostazę kości. W organizmie (A) 1,25-dihydroksywitamina D
{l,25iOHIjD) jest produkowana przez nerki pod kontrolą parathormonu (PTH), który stymuluje jej produkcję, jak również czynnika
wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), który ogranicza jej produkcję. l,25(OH)jD z kolei hamuje wytwarzanie PTH przez przytarczyce
i pobudza uwalnianie FGF23z kości. l,25(OH)2D jest głównym regulatorem wchłaniania jelitowego wapnia i fosforanów. Na poziomie
kości (B) zarówno PTH, jak i l,25{OH)2D regulują tworzenie się oraz resorpcję kości, z których każdy może stymulować oba te procesy.
Osiągane jest to przez stymulację proliferacji i różnicowania preosteoblastów w osteoblasty, tj. komórki tworzące kości. W osteobla-
stach PTH i l,25(OH)jD stymulują ekspresję RANKL, który wraz z MCSF pobudza różnicowanie i późniejszą aktywację osteoklastów,
tj. resorpcyjnych komórek kości. Nadmiar FGF23 prowadzi do osteomalacji poprzez hamowanie produkcji l,25(OH)jD i obniżenie stę­
żenia fosforanów. MCSF (macrophage colony-st/mu/oting factor) - czynnik stymulujący powstawanie kolonii makrofagów; OPG (oste-
oprotegerin) - osteoprotegeryna; RANKL (ligand for receptor for activation of nuclear factor-KB) - ligand aktywatora receptora jądrowego
czynnika kB.

PTH 1-34. Utrata dwóch pierwszych am inokwasów
z C-term inalnego fragm entu eliminuje większą część
jego biologicznej aktywności.
Metaboliczny klirens niezmienionego PTH jest szyb­
ki, z okresem półtrw ania m ierzonym w m inutach. W ięk­
szość jego metabolizmu zachodzi w wątrobie i nerkach.
Biologicznie nieaktywne fragm enty C-końcowe powsta­
jące podczas m etabolizm u niezmienionego horm onu są
znacznie dłużej metabolizowane, zwłaszcza w niewydol­
ności nerek. W przeszłości, gdy do oceny stężeń wyko­
rzystywano metodę radioim m unologiczną przy użyciu
przeciwciał skierowanych przeciwko C -term inalnem u
fragmentowi cząsteczki, u pacjentów z niewydolnością
nerek często obserwowano bardzo wysokie stężenia
PTH. Jednak obecnie większość testów oceniających stę­
żenie PTH mierzy nienaruszony horm on przy wykorzy­
staniu m etody podwójnego przeciwciała, tak więc oko­
liczność ta jest rzadziej spotykana w praktyce klinicznej.
PTH reguluje ciągły przepływ wapnia i fosforanów
przez błony komórkowe w tkance kostnej i nerkach, co
prowadzi do zwiększenia stężenia wapnia oraz zm niej­
szenia stężenia fosforanów we krw i (ryc. 42-1). W ko­
ściach PTH zwiększa aktywność oraz liczbę osteoklas­
tów, tj. komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości
(ryc. 42-2). Jednak stymulacja osteoklastów nie zacho­
dzi bezpośrednio. PTH oddziałuje raczej na osteoblasty
(komórki kościotwórcze), pobudzając białko związa­
ne z błonam i i wydzielając rozpuszczalne formy białka
Rozdziat 42 • Leki wpływajc/ce na mineraing homeostazę układu kostnego 871

7-dehydrocholesterol Pre D 3

RYCINA 42-3. Konwersja 7-dehydrocholesterolu do witaminy D3 oraz metabolizm witaminy do 1,25-dlhydroksywitaminy D3

(1,25[0H]2D3) i 24,25-dihydroksywltaminy D3 (24,25[0]jD3). Kontrola tego ostatniego etapu zachodzi głównie na poziomie nerki.
Niskie stężenia fosforu i wapnia we krwi oraz wysokie stężenie parathormonu sprzyjają produkcji l,25(OH)2D3, natomiast czynnik
wzrostu fibroblastów 23 ogranicza jej wytwarzanie. Ramka przedstawia łańcuch boczny ergosterolu. Ergosterol ulega podobnej
do witaminy Dj (ergokalcyferolu) transformacji i jest metabolizowany do 25-łiydroksywitaminy Dj, 1,25-dihydroksywitaminy
i 24,25-dihydroksycholekalcyferolu D^. U ludzi odpowiadających na leczenie pochodne i D 3 wywierają podobne efekty, chociaż róż­
nią się parametrami farmakokinetycznymi.

zwanego ligandem RANK (RANKL). RANKL działa
na osteoklasty i ich prekursory, zwiększając zarówno ich
liczbę, jak i aktywność. Działanie to nasila przebudowę
kości, przebiegające w określonej kolejności kom órko­
we etapy resorpcji kości inicjowane przez osteoklasty
i następnie tworzenie kości przez osteoblasty. Opraco­
wano przeciwciało (denosumab) hamujące działanie
RANKL, stosowane w leczeniu nadmiernej resorpcji ko­
ści u chorych z osteoporozą i w niektórych nowotworach.
Chociaż zarówno resorpcja, jak i tworzenie kości są
wzmacniane przez PTH, głównym efektem wywieranym
przez endogenny PTH jest zwiększenie resorpcji kości.
Jednakże podawanie egzogennego PTH w niskich daw­
kach i okresowo zwiększa tworzenie kości bez począt­
kowej stymulacji resorpcji kości. To anaboliczne działa­
nie może być pośrednie, szczególnie gdy dotyczy innych
czynników wzrostu, takich jak insulinopodobny czynnik
wzrostu 1 (IGF-1). Doprowadziło to do zatwierdzenia re­
kombinowanego PTH 1-34 (teryparatydu) w leczeniu
osteoporozy. W kanalikach nerkowych PTH zwiększa
wchłanianie zwrotne wapnia i magnezu, ale zmniejsza
wchłanianie zwrotne fosforanów, aminokwasów, wodo­
rowęglanu, sodu, chlorków i siarczanów. Innym ważnym
działaniem PTH w nerkach jest stymulacja produkcji
1,25-dihydroksywitaminy D (l,25[OH]jD).
Witamina D
W itam ina D jest sekosteroidem produkowanym z 7-de­
hydrocholesterolu w skórze pod wpływem prom ienio­
wania ultrafioletowego. W itam ina D występuje również
w niektórych produktach spożywczych i jest stosowana
jako dodatek do produktów mlecznych. Zarówno natu­
ralna forma (witam ina D3, cholekalcyferol), jak i pocho­
dzenia roślinnego (witamina D^, ergokalcyferol) obecna
jest w diecie. Formy te różnią się tym, że ergokalcyferol
zawiera podwójne wiązanie (C^^.jj) i dodatkową grupę
metylową w łańcuchu bocznym (ryc. 42-3). Ergokalcyfe­
rol i jego m etabolity w porównaniu z cholekalcyferolem
i jego metabolitami wiążą się gorzej z białkam i wiążący­
m i witam inę D, tj. głównymi białkam i transportujący­
mi te związki we krwi, i mają inną ścieżkę katabolizmu.
Powoduje to, że ich okresy półtrw ania są krótsze niż
metabolitów cholekalcyferolu. Ma to istotny wpływ na
strategie terapeutyczne, co zostanie omówione. Jednak
872
TABELA 42-1. Witamina D i jej główne metabolity
oraz analogi
Nazwa chemiczna i rodzajowa Skrót
Witamina D^; cholekalcyferol D3
Witamina ergokalcyferol D,
25-hydroksywitamina Dgi kalcyfe- 25(0H)D3
diol
1.25-dihydroksYwitamina D 3 ; 1.25(0H)2D3
kalcytriol
24.25-dihydroksycholekalcyferol 24,25(O H ) j D3
D 3 : sekalcyfedlol
Dihydrotachysterol DHT
Kalcypotrien (kalcypotriol) Brak
la-hydroksywitamina D^; dokser- la(O H ) D 3
kalcyferol
19-nor-l,25-dihydroksywitamina 19-nor-l,25(OH)D,
D ; parikalcytol
główne etapy metabolizmu i biologiczne działania czyn-
nycli metabolitów są porównywalne, dlatego wyłączając
wspom niany powyżej wyjątek, inform acje dotyczące za­
stosowania obu form w itam iny D będą. przedstawione
równocześnie.
W itam ina D jest prekursorem wielu aktywnych
biologicznie metabolitów (ryc. 42-3). W wątrobie ule­
ga ona hydroksylacji do 25-hydroksywitaminy D
(25[OH]D, kalcyferolu). M etabolit ten jest dalej prze­
kształcany w nerkach do wielu innych form, z któ ­
rych najlepiej zbadane są 1,25-dihydroksywitam ina D
(l,25[OH]jD, kalcytriol) i 24,25-dihydroksycholekalcy-
ferol D (24,25[OH]2D). Regulacja metabolizm u witami-
ny D jest złożona i przebiega z udziałem wapnia, fosfo­
ranów i różnych hormonów, z których najważniejszym
jest PTH stymulujący oraz FGF23 ham ujący produkcję
1,25[0H]2D przez nerki. Spośród naturalnych m etabo­
litów tylko w itam ina D i l,25(OH)^D (jako kalcytriol)
mają zastosowanie kliniczne (tab. 42-1). W celu rozsze­
rzenia przydatności klinicznej poza klasyczne wskaza­
nia zostały zsyntetyzowane liczne analogi l,25(OH)^D.
Na przykład kalcypotrien (kalcypotriol) stosowany jest
w leczeniu łuszczycy i schorzeń hiperproliferacyjnych
skóry (rozdz. 61). Dokserkalcyferol i parikalcytol nie­
dawno zostały zatwierdzone do leczenia wtórnej nad­
czynności przytarczyc u chorych z przewlekłą chorobą
nerek. Inne analogi są obecnie badane w leczeniu róż­
nych nowotworów.
W itam ina D i jej metabolity krążą we krw i sil­
nie związane z białkam i wiążącymi witam inę D.
a-globuhna wiąże 25(OH)D oraz 24,25(OH)2D z porów­
nywalnie wysokim powinowactwem, natom iast w itam i­
nę D i l,25(OH)jD z mniejszym powinowactwem. Jak
wspom niano powyżej, powinowactwo do metabolitów
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalneg
Dj jest mniejsze niż w przypadku metabolitów D^. Okre
półtrw ania z podanego w postaci iniekcji kalcyfediol
u osób zdrowych wynosi 23 dni, natom iast u pacjentó
beznerkowych 42 dni. Okres półtrw ania 24,25(OH)^
jest prawdopodobnie podobny. Badanie z zastosowaniem
znacznika wykazało szybki klirens w itam iny D we krw
W ątroba wydaje się głównym narządem odpowiedzia
nym za jej metabolizm. N adm iar w itam iny D jest prze
chowywany w tkance tłuszczowej. Klirens metaboliczn
kalcytriolu u ludzi wskazuje na jego szybki obrót, z okre
sem półtrw ania m ierzonym w godzinach. Niektóre ana
logi l,25(OH)^D słabo łączą się z białkam i wiążącym
w itam inę D. W rezultacie ich klirens jest bardzo szybk
a okres półtrw ania m ierzony w m inutach. Takie analo
gi kalcytriolu rzadko powodują hiperkalcemię i hipe
kalciurię, ważnym aspektem ich stosowania jest leczen
chorób, takich jak łuszczyca i nadczynność przytarczyc.
M echanizm działania tych metabolitów w itam
ny D pozostaje wciąż celem wielu badań. Jednak ro
l,25(OH)^D została dobrze poznana i jest on uważan
za najsilniejszy czynnik stymulujący jelitowy transpo
wapnia i fosforanów oraz resorpcję kości. l,25(OH)2
wydaje się działać w jelicie zarówno poprzez induko
wanie syntezy nowego białka (np. białka wiążąceg
wapń i TRPV6, tj. kanału wapniowego w jelitach), ja
i niewymagającą tworzenia nowych białek modulacj
strum ienia wapnia przez rąbek szczoteczkowy i błon
podstawno-boczną. M olekularnym m echanizm om dzia
łania l,25(OH)jD na kości poświęcono mniej uwagi. Jed
nak podobnie jak PTH, l,25(OH)jD może indukowa
RANKL w osteoblastach i białka, takie jak osteokalcy
na, mogące regulować proces mineralizacji. Metabolit
25(OH)D i 24,25(OH)^D znacznie słabiej stymulują jel
towy transport wapnia i fosforanów oraz resorpcję ko
ści. Jednakże 25(OH)D wydaje się silniej niż l,25(OH)jD
pobudzać wchłanianie zw rotne wapnia oraz fosforanó
w nerkach i może być uważana za główny metabolit re
gulujący napływ wapnia i kurczliwość mięśni. W tkan
kach docelowych występują specyficzne receptory d
l,25(OH)^D. Jednak rola, a nawet istnienie poszczegó
nych receptorów dla 25(OH)D i 24,25(OH)jD pozostaj
kontrowersyjne.
Receptor dla l,25(OH)jD występuje w wielu różnyc
tkankach, a nie tylko w kościach, jelicie i nerkach. W tyc
„niesklasyfikowanych” tkankach l,25(OH)jD wywier
szereg efektów, w tym reguluje wydzielanie PTH, insul
ny i reniny, różnicowanie i proliferację kom órek dendry
tycznych oraz limfocytów T, jak również różnicowani
wielu kom órek nowotworowych. A zatem kliniczne za
stosowanie l,25(OH)jD i jego analogów poszerza się.
Czynnik wzrostu fibroblastów 23
C zynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF23) jest pojedyn
czym łańcuchem białkowym, składającym się z 251 am
nokwasów, w tym 24-aminokwasowej sekwencji w io
dącej. Hamuje on produkcję l,25(OH)jD i reabsorpcj
fosforanu (za pośrednictwem sodowo-fosforanowyc
kotransporterów NaPi 2a i 2c) w nerkach, co prowadz
Rozdziat 42 • Lelci wpfywoj<jce na mineralną homeostazę układu kostnego
zarówno do hipofosfatemii, jak i niewłaściwie niskich
stężeń l,25(OH)^D we krwi. FGF23 pierwotnie zidenty­
fikowano w niektórych mezenchymalnych nowotwo­
rach, jednak osteoblasty i osteocyty kości wydają się być
jego głównym miejscem produkcji. Również inne tk an ­
ki mogą wytwarzać FGF23, choć w niższych stężeniach,
FGF23 wymaga O-glikozylacji katalizowanej przez gli-
kozylowe transferazy GALNT3 przed jej wydzieleniem.
Mutacje w GALNT3 mogą powodować nieprawidłowe
odkładanie się fosforanu wapnia w tkankach okołosta­
wowych (zwapnienie guzowate), przebiegające ze wzro­
stem stężenia fosforanów i l,25(OH)^D. FGF23 jest zwy­
kle inaktywowany przez rozszczepienie w miejscu RXXR
(aminokwasy 176-179). Mutacje w tym miejscu prowadzą
do nadm iernego wytwarzania FGF23 i przyczyniają się
do powstania autosomalnej dominującej krzywicy hipo-
fosfatemicznej. Podobną chorobą, sprzężoną z chrom oso­
mem X, jest krzywica hipofosfatemiczna spowodowana
m utacjam i w PHEX, endopeptydazach, które początko­
wo uważano za rozszczepiające FGF23. Jednak koncep­
cja ta została odrzucona, a mechanizm, w którym m u­
tacje PHEX prowadzą do zwiększonego poziom u FGF23,
wciąż pozostaje niejasny. FGF23 wiąże się z receptora­
m i FGF 1 i 3c w obecności receptora Klotho. Zarówno
receptor Klotho, jak i FGF są niezbędne dla sygnaliza­
cji. Mutacje w receptorze Klotho zakłócają sygnalizację
FGF23, prowadząc do podwyższonego stężenia fosfora­
nów i l,25(OH)^D, co zostało scharakteryzowane jako
przedwczesne starzenie się. Produkcja FGF23 jest sty­
mulowana przez l,25(OH)jD i bezpośrednio iub pośred­
nio ham owana przez zębinowe białko macierzy DM Pl
występujące w osteocytach. Mutacje w D M Pl prowadzą
do zwiększonego poziom u FGF23 i osteomalacji.
Interakcje z PTH, FGF23 i witaminą D
Podsumowanie głównych działań PTH, FGF23 i wi­
tam iny D na trzy główne punkty uchwytu, jelita, ner­
ki i kości, przedstawiono w tabeli 42-2. PTH powoduje
wzrost stężenia wapnia i zmniejsza stężenie fosforanów
we krwi; FGF23 zmniejsza stężenie fosforanów; witam i­
na D zwiększa stężenie obu tych związków. Regulacja
homeostazy wapnia i fosforanów jest osiągana za po­
mocą różnych sprzężeń zwrotnych. Wapń jest jednym
z dwóch regulatorów wydzielania PTH. Wiąże się on
z nowym miejscem rozpoznawania jonów, będącym czę­
ścią receptora sprzężonego z białkiem G^ zwanego recep­
torem wapniowowrażliwym (CaSR), który urucham ia
ukłsid fosfatydyloinozytoiu i wtórne przekaźniki zależnie
od zm iany stężenia wapnia w przestrzeni zewnątrzko-
mórkowej i zm ian stężenia wolnego wapnia we w nętrzu
komórki. Ponieważ wzrasta stężenie wapnia we krwi,
prowadzi to do aktywacji tego receptora CaSR, również
wewnątrz kom órki wzrasta stężenie wapnia i dochodzi
do zaham owania wydzielania PTH. To ham owanie wy­
dzielania PTH przez wapń wraz z ham owaniem wydzie­
lania reniny i przedsionkowego czynnika natriuretyczne-
go jest przeciwieństwem efektu zachodzącego w innych
tkankach, takich jak komórki beta trzustki, w których
wapń stymuluje wydzielanie. Fosforan reguluje wy
lanie PTH bezpośrednio i pośrednio poprzez twor
kompleksów z wapniem we krwi. Ponieważ zewnąt
mórkowo jest on zjonizowany, przytarczyce wykr
ją stężenie wolnego wapnia. W zrost stężenia fosf
zmniejsza stężenie zjonizowanego wapnia, co prow
do zwiększenia wydzielania PTH. Taka regulacja n
sadzie sprzężenia zwrotnego odpowiedzialna jest z
dukowany PTH wzrost stężenia wapnia i spadek stę
fosforanów. Podobnie jak w przypadku wapnia i fo
nów, wysokie stężenie zmniejsza produkcję l,25(O
w nerkach i pobudza w ytwarzanie 24,25(OH)2D.
Wysokie stężenie wapnia we krw i bezpośrednio
średnio zmniejsza wydzielanie PTH, Wysokie stę
fosforanów we krw i bezpośrednio i pośrednio zwi
wydzielanie FGF23. l,25(OH)jD podnosi stężenia
nia i fosforanów, natom iast 24,25(OH)jD wywiera m
szy wpływ, dlatego też na zasadzie sprzężenia zwro
dochodzi do właściwej regulacji. l,25(OH)^D bezpo
nio hamuje wydzielanie PTH (niezależnie od jego w
wu na stężenie wapnia we krwi) poprzez bezpośredn
mujący wpływ na transkrypcję genu PTH. W ten sp
powstaje kolejne ujemne sprzężenie zwrotne. U pa
tów 2 przewlekłą niewydolnością nerek, u których c
występuje upośledzone wytwarzanie l,25(OH)^D, n
stężenie l,25(OH)jD za pośrednictwem pętli sprzę
zwrotnego wraz z zaburzonym wydalaniem fosfor
i wchłanianiem wapnia w jelitach często prowad
wtórnej nadczynności przytarczyc. Zdolność l,25(O
do bezpośredniego ham owania wydzielania PTH
wykorzystywana przy użyciu analogów kalcytriolu
nieważ w m niejszym stopniu wpływają one na stę
wapnia we krw i oraz wchłanianie wapnia w jelitach.
te okazują się przydatne w leczeniu wtórnej nadczyn
przytarczyc towarzyszącej przewlekłym chorobom
i dodatkowo mogą być stosowane w wybranych przy
kach pierwotnej nadczynności przytarczyc. l,25(O
stymuluje także produkcję FGF23. Ujemne sprzę
zw rotne kończy się ham owaniem przez FGF23 wy
lania l,25(OH)jD przy jednoczesnym prom owaniu
fosfatemii, co z kolei hamuje produkcję FGF23 i st
luje wytwarzanie l,25(OH)2D,
W TÓRNE HORM ONALNE
REGULATORY M INERALNEJ
HOM EOSTAZY UKŁADU
KOSTNEGO
Wiele horm onów moduluje oddziaływanie PTH, F
i w itam iny D na m ineralną homeostazę kości. W
równaniu z PTH i FGF23, działanie witam iny D b
cej fizjologicznym, w tórnym czynnikiem reguluj
m ineralną homeostazę kości jest niewielkie. Je
w farmakologicznych stężeniach kilka horm onów
lujących m echanizm y m ineralne homeostazy kośc
kich jak kalcytonina, glukokortykosteroidy i estro
może mieć zastosowanie terapeutyczne.
874 CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalneso

TABELA 42-2, Działania parathormonu (PTH), witaminy D oraz FGF23 na jelita, kości i nerki

PTH Witamina D FGF23

Jelito Wzrost wchłaniania wapnia Wzrost wchłaniania wap­ Zmniejszenie wchłaniania wapnia
i fosforanów (przez wzrost nia i fosforanów przez i fosforanów przez zmniejszenie
produkcji 1,25[0H]2D) l,25[OH],D produkcji l,25[OH],D

Nerki Zmniejszenie wydalania Wydalanie wapnia i fosfora­ Wzrost wydalania fosforanów

wapnia, zwiększenie wydala­ nów może być zmniejszone
nia fosforanów przez25(OH)Dil,25{OH)2D'

Kości Po dużych dawkach resorp­ Zwiększona resorpcja Zmniejszona mineralizacja z po­

cja wapnia i fosforanów
wzrasta. Niskie dawki mogą
zwiększyć tworzenie kości
Wpływ na stężenia Wzrost stężenia wapnia
we krwi we krwi, spadek stężenia
fosforanów
wapnia i fosforanów przez
1,25(0H)2D; formowanie ko­
ści może być zwiększone przez
l,2 5 (O H )p i 24,25(0H),D
Wzrost stężenia wapnia i fos­
foranów we krwi
wodu hipofosfatemii i niskiego
stężenia l,25(OH)2D, ale także
może mieć bezpośrednie działanie
na układ kostny
Spadek stężenia fosforanów
we krwi

’ Bezpośredni efekt. W itam ina D rów nież pośrednio zw iększa stężenie wapnia w m oczu z powodu zw iększonego w chłaniania wapnia z jelit i zm niejszonego stę ­
żenia P T H .

zwiększając wydzielanie sodu, potasu, chlorków i wody

Kalcytonina
Kalcytonina wydzielana przez kom órki parafolikular-
ne tarczycy jest horm onem peptydowym zbudowanym
z pojedynczego łańcucha składającego się z 32 am ino­
kwasów. Jej masa cząsteczkowa wynosi 3600. W iąza­
nie dwusiarczkowe występujące pom iędzy pozycją 1 i 7
jest niezbędne do aktywnego jej działania. Kalcytoni­
na powstaje z prekursora o masie cząsteczkowej 15 000.
W krążeniu istnieje wiele form kalcytoniny, od m onom e­
ru o masie cząsteczkowej 3600 po formy osiągające masę
60 000. Jednak nie wiadomo, czy taka różnorodność
obejmuje formy prekursora lub kowalencyjnie związane
oligomery. Ze względu na swoją różnorodność kalcyto­
nina jest standaryzowana biologicznie u szczurów. Ak­
tywność jej jest porównywalna ze standardem utrzym y­
wanym przez British Medical Research Council (MRC)
i wyrażana w jednostkach MRC.
Okres półtrw ania ludzkiego m onom eru kalcytoniny
wynosi ok. 10 m inut. Kalcytonina łososiowa ma dłuż­
szy okres półtrw ania, co czyni ją bardziej przydatną jako
środek terapeutyczny. W większości kalcytonina elim i­
nowana jest w nerkach wskutek metabolizmu; w niewiel­
kim stężeniu postać niezm ieniona pojawia się w moczu.
Główne efekty kalcytoniny mają na celu obniżenie
stężenia wapnia i fosforanów przez działanie na kości
i nerki. Kalcytonina hamuje osteoklastyczną resorpcję
kości. M imo że na początku terapii kalcytoniną tw o­
rzenie kości nie jest osłabione, to wraz z upływem czasu
dochodzi do redukcji zarówno tworzenia, jak i resorp­
cji kości. W nerkach kalcytonina zmniejsza w chłania­
nie wapnia i fosforanów, jak również innych jonów,
w tym sodu, potasu i magnezu. T kanki inne niż kości
i nerki są również pod wpływem kalcytoniny. W stęże­
niach farmakologicznych zmniejsza ona wydzielanie ga­
stryny oraz stężenie kwasu żołądkowego, jednocześnie
w jelitach. Pentagastryna jest silnym stym ulatorem wy­
dzielania kalcytoniny (jak hiperkalcemia), co sugeruje
możliwość występowania fizjologicznej zależności p o ­
między gastryną i kalcytoniną. U dorosłego człowieka
nie jest łatwo zaobserwować zaburzenia rozwijające się
w przypadkach niedoboru kalcytoniny (usunięcie tar­
czycy) lub jej nadm iaru (rak rdzeniasty tarczycy). Jednak
zdolność kalcytoniny do ham owania resorpcji kości i ob­
niżania stężenia wapnia we krw i czyni ją użytecznym le­
kiem stosowanym w farm akoterapii choroby Pageta, hi-
perkalcemii i osteoporozy.
Glukokortykosteroidy
Glukokortykosteroidy zmieniają hom eostazę m ineral­
ną kości poprzez hamowanie stymulowanego witam i­
ną D transportu wapnia w jelitach, nasilanie wydalania
wapnia przez nerki oraz ham owanie tworzenia się ko­
ści. Chociaż działania te podkreślają negatywny wpływ
glukokortykosteroidów na m ineralną homeostazę kości,
horm ony te okazały się przydatne w odwracaniu hiper-
kalcemii związanej z chłoniakam i i chorobami ziarni-
niakowymi, takim i jak sarkoidoza (w których występuje
nadm ierna ektopowa produkcja UZSiOH]^!)) lub w przy­
padkach zatrucia w itam iną D. Długotrwałe podawanie
glukokortykosteroidów jest częstą przyczyną osteoporo­
zy u dorosłych i zaham owania rozwoju układu kostnego
u dzieci.
Estrogeny
Estrogeny mogą zapobiec przyspieszonej utracie masy
kostnej w bezpośrednim okresie pomenopauzalnym,
Rozdział 42 • Leki wpływające na mineralne} homeostazę układu kostnego
Nowe strategie terapii osteoporozy
Kość podlega ciągłym procesom przebudowy obejmu­
jącym resorpcję i tworzenie się l<ości. Każdy proces za­
burzający tę równowagę poprzez zwiększenie resorpcji
w stosunku do efektów formowania związany jest z oste­
oporozą. Niedostateczne wytwarzanie Iiormonów płcio­
wych jest główną przyczyną osteoporozy u mężczyzn
i kobiet. U kobiet po menopauzie estrogenowa terapia
zastępcza jest ugruntowanym sposobem zapobiegania
osteoporozie, ale wiele kobiet unika ciągłego stosowania
estrogenów z obawy przed działaniami niepożądanymi,
w szczególności zwiększonym ryzykiem raka piersi (zwięk­
szone ryzyko raka endometrium jest eliminowane przez
podawanie preparatów złożonych zawierającycłi estroge­
ny i progesteron), jak również utrzymującymi się krwawie­
niami miesiączkowymi, które często towarzyszą tej formie
terapii. Po wprowadzeniu estrogenowej terapii zastępczej
oraz wykazaniu, że nie chroni ona przed chorobami serca,
entuzjazm lekarzy nieco osłabł. Raloksyfen jest pierwszym
lekiem należącym do selektywnych modulatorów recepto­
ra estrogenowego (SERM; patrz rozdz. 40) dopuszczonym
do zapobiegania osteoporozie. Raloksyfen posiada tylko
niektóre z korzystnych efektów estrogenów wywieranych
na kości, ale nie zwiększa on ryzyka raka piersi lub endo­
metrium (może faktycznie zmniejszyć ryzyko raka piersi).
Chociaż nie jest on tak skuteczny jak estrogeny w zwięk­
szaniu gęstości kości, wykazano, że zmniejsza liczbę zła­
mań kręgów.
Zostały również opracowane niehormonalne formy
terapii osteoporozy o udowodnionej skuteczności, tj.
zmniejszania ryzyka złamań. Jednoznacznie wykazano, że
bisfosfoniany, takie jak alendronian, ryzedronian i ibandro-
nian, zwiększają gęstość kości oraz zmniejszają liczbę zła­
mań w okresie co najmniej 5 lat, gdy alendronian w dawce
10 mg/d lub 70 mg/tydzień, ryzedronian w dawce 5 mg/d
lub 35 mg/tydzień lub ibandronian w dawce 2,5 mg/d lub
150 mg/miesiąc stosowane są w sposób ciągły, a ostat­
nio również dożylnie zoledronian w dawce 5 mg na rok.
a przynajmniej przejściowo zwiększyć masę kostną u ko­
biet po menopauzie.
Najpowszechniejsza hipoteza wyjaśniająca te obser­
wacje polega na tym, że estrogeny zmniejszają resorp-
cyjne działanie PTH na kości. Podawanie estrogenów
prowadzi do zwiększenia stężenia l,25(OH)jD we krwi,
natom iast w w arunkach in vitro estrogeny nie mają bez­
pośredniego wpływu na produkcję l,25(OH)jD. W wa­
runkach in vivo po leczeniu estrogenami wzrost stęże­
nia I,25(0H)2D może wynikać ze zmniejszenia stężenia
wapnia i fosforanów oraz zwiększenia produkcji PTH.
Obecne receptory estrogenowe w kościach mają bez­
pośredni wpływ na przebudowę tkanki kostnej. Opisy
przypadków ludzi nieposiadających receptora estroge­
nowego lub z niedoboram i aromatazy niezdolnych pro­
dukować estrogeny wskazują na znaczną osteopenię
i zaburzenie zamykania nasad kości długich. To jeszcze
875
Porównanie alendronianu z kalcytoniną (innym nieestro-
genowym lekiem zatwierdzonym w leczeniu osteoporozy)
wykazało większą skuteczność alendronianu. Bisfosfonia­
ny są słabo wchłaniane i muszą być podane na czczo lub
dożylnie. W leczeniu choroby Pageta alendronian stoso­
wany doustnie w wyższych dawkach powoduje podrażnie­
nie żołądka, ale to działanie niepożądane nie jest istotnym
problemem w leczeniu osteoporozy zalecanymi dawkami,
gdy pacjenci są pouczani, aby popijać lek szklanką wody
i pozostawać w pozycji pionowej. Denosumab jest ludzkim
monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciwko
RANKL, wykazującym znaczną skuteczność i wysoką ak­
tywność w hamowaniu osteoktastogenezy. Denosumab
podawany jest podskórnie w dawce 60 mg raz na 6 mie­
sięcy. Wszystkie te leki hamują resorpcję kości wtórnie
do hamowania kościotworzenia. Ostatnio zatwierdzonym
lekiem na osteoporozę Jest teryparatyd, będący rekombi­
nowaną postacią PTH 1-34. W przeciwieństwie do innych
zatwierdzonych wcześniej leków, teryparatyd stymuluje
tworzenie się kości i nie hamuje resorpcji kości. Terypara­
tyd musi być codziennie podawany w iniekcjach podskór­
nych. Jego skuteczność w zapobieganiu złamaniom wydaje
się być co najmniej porównywalna ze skutecznością bis-
fosfonianów. We wszystkich przypadkach powinno zostać
utrzymane odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D.
Ponadto istnieje wiele innych form terapii schorzeń
układu kostnego. Ranelinian strontu, lek wydający się sty­
mulować tworzenie kości i hamujący resorpcję kości, był
stosowany w Europie przez kilka lat, wykazując korzystne
działanie w dużych badaniach klinicznych: jednak zatwier­
dzenie jego stosowania w USA jest mało prawdopodobne.
Dodatkowo obiecujące, nowe metody leczenia będące
w fazie badań klinicznych wykorzystują przeciwciała prze­
ciwko sklerostynie (białko produkowane przez osteocy­
ty, hamujące tworzenie się kości), by pobudzić tworzenie
się kości i inhibitory katepsyny K, tj. enzymu obecnego
w osteoklastach, ułatwiającego resorpcję kości.
bardziej uzasadnia rolę estrogenów w rozwoju kości, na­
wet u mężczyzn. Dlatego też głównym terapeutycznym
zastosowaniem estrogenów jest leczenie zaburzeń m ine­
ralnej homeostazy kości lub zapobieganie osteoporozie
pomenopauzalnej. Jednak długotrwale stosowanie estro­
genów zostało ograniczone z powodu obaw związanych
z wystąpieniem działań niepożądanych. Aby zachować
korzystny wpływ na kości, jednocześnie minim alizując
działania niepożądane na piersi, macicę oraz układ krą­
żenia, opracowano selektywne m odulatory receptorów
estrogenowych {selective estrogen receptor modulators -
SERM) (patrz ramka: „Nowe strategie terapii osteoporo­
zy” oraz rozdz. 40).

876
NIEHORM ONALNE LEKI
W PŁYW AJĄCE NA M INERALNĄ
HOM EOSTAZĘ UKŁADU
KOSTNEGO
Bisfosfoniany
Bisfosfoniany są analogam i pirofosforanu, w których
wiązanie P-O-P zostało zastąpione opornym na hy­
drolizę wiązaniem P-C-P (ryc. 42-4). Obecnie dostęp­
ne bisfosfoniany obejmują etydronian, pamidronian,
alendronian, ryzedronian, tiludronian, ibandronian
i zoledronian. W raz z rozwojem silniejszych bisfosfonia-
nów etydronian jest rzadko stosowany.
W yniki badań doświadczalnych i klinicznych wska­
zują, że mniej niż 10% doustnej dawki tych leków jest
wchłaniane. Obecność pokarm u zmniejsza wchłania­
nie jeszcze bardziej, co wymaga podaw ania ich na czczo.
Głównym działaniem niepożądanym doustnych form
bisfosfonianów (ryzedronian, alendronian, ibandronian)
jest podrażnienie przełyku i żołądka, co ogranicza sto­
sowanie tych leków tą drogą u pacjentów z chorobam i
górnego odcinka przewodu pokarmowego. Powikłania
tego m ożna uniknąć przez stosowanie infuzji pam idro-
nianu, zoledronianu i ibandronianu. Dożylne podawanie
zwiększa również biodostępność tych leków i znacząco
zmniejsza częstość ich podawania (np. zoledronian jest
podawany raz na rok). Prawie połowa wchłoniętego leku
gromadzi się w kościach, pozostała część jest wydalana
w postaci niezmienionej z moczem. Osłabienie czynności
nerek wymaga zredukowania dawki. Stężenie leku po­
zostające w kościach zależy od obrotu kostnego i często
w kościach lek jest obecny przez miesiące, a nawet lata.
Bisfosfoniany wywierają wiele efektów na m ineral­
ną homeostazę kości, co czyni je użytecznymi w lecze­
niu hiperkalcemii związanej z chorobą nowotworową,
w chorobie Pageta i osteoporozie (patrz ram ka: „Nowe
strategie terapii osteoporozy”). Przynajmniej część ich
przydatności klinicznej oraz działań niepożądanych wy­
nika z ich zdolności do opóźniania tworzenia i rozpusz­
czania kryształów hydroksyapatytu w układzie kostnym
i poza nim. Niektóre z nowszych bisfosfonianów wydają
się zwiększać gęstość m ineralną kości. W zrostu gęstości
mineralnej kości przy stosowaniu niektórych bisfosfo­
nianów nigdy nie obserwuje się przed 2-letnim okresem
podawania. Dotyczy to leków, których działanie ograni­
cza się tylko do ham owania resorpcji kości. Może to być
spowodowane innym i efektami komórkowymi, takim i
jak hamowanie produkcji I,25(OH)^D oraz transportu
wapnia w jelitach, zm ianam i metabolicznymi w kom ór­
kach kości, takim i jak hamowanie glikolizy i wzrostu
komórek, a także zmianą aktywności fosfatazy kwaśnej
i alkalicznej.
Aminobisfosfoniany, alendronian i ryzedronian, ha-
mują syntazę pirofosforanu farnezyłu, enzym u szlaku
mewalonianowego, który wydaje się mieć kluczowe zna­
czenie w żywotności osteoklastów. Statyny obniżające
CZĘŚĆ VII * Hormony i leki układu hormonalnego
OH
I
OH
1
0 = P — O — P =0 Kw as nieorganiczny pirofosforowy
I I
OH OH
OH OH OH
I I 1 Etydrortian: etan-1 -hydroksy-1,
0 = P —c — p = o
1 -blsfosfonian
I I I
OH CH3OH
OH OH OH
I I I Pamidronian: 3-am ino-1-hydroksy-
0= p —G— P = 0
-propyltdene bisfosfonian
I I I
OH CH2OH
CHg— NHg
OH OH OH
I I I Alendronian: 4-amino-1 -hydroksy-
o = p —c — p = o
-butylidene bisfosfonian
I I I
OH CHjOH
CH2— CHg — NHg
RYCINA 42-4. Struktura pirofosforanu i trzech pierwszych bis­
fosfonianów - etydronianu, pamldronianu i alendronianu, za­
twierdzonych do użytku w USA.
stężenie cholesterolu (np. lowastatyna), hamując syntezę
m ewalonianu (patrz rozdz. 35), stymulują również tw o­
rzenie kości, przynajmniej w badaniach na zwierzętach.
Tak więc szlak mewalonłanowy wydaje się mieć istotne
znaczenie w funkcjonowaniu komórek kości i zapewnia
nowe cele dla rozwoju leków. Efekty modulacji szlaku
mewalonianowego różnią się w zależności od zastosowa­
nych w badaniu bisfosfonianów (np. tylko aminobisfos­
foniany mają taką właściwość) i dlatego mogą różnić się
skutecznością terapeutyczną w odniesieniu do ich wpły­
wu na m ineralną homeostazę kości,
Bisfosfoniany stosowane w zalecanych w leczeniu
osteoporozy dawkach okazały się być pozbawione p o ­
ważnych działań niepożądanych. Jedynie wyższe za­
twierdzone doustne dawki etydronianu były przyczyną
indukcji zaburzeń m ineralizacji oraz drażnienia prze­
łyku i żołądka. Podrażnienie przełyku może być m i­
nim alizowane poprzez popijanie leku pełną szklanką
wody, pozostawanie w pozycji pionowej przez 30 m i­
nut lub przy zastosowaniu dożylnej postaci tych związ­
ków. Spośród innych powikłań wiele uwagi poświęcono
m artw icy kości szczęki, rzadko występującej u pacjen­
tów przyjmujących zwykłe dawki bisfosfonianów (około
1/100 000 pacjentolat). Powikłanie to występuje znacznie
częściej przy podaw aniu dożylnie wysokich dawek zole­
dronianu w terapii przerzutów do kości i nowotworów
powodujących hiperkalcemię. Spotykanym dotychczas
poważnym działaniem niepożądanym było nadm ierne
hamowanie obrotu kostnego i związane z nim przypad­
ki atypowych złam ań podkrętarzow ych (kości udowej)
u pacjentów długotrwale leczonych bisfosfonianami. To
rzadkie powikłanie, występujące z podobną częstotliwo­
ścią jak m artwica kości szczęki, doprowadziło jednak do
Rozdział 42 * Lel<t wpływajgce no mineratng homeostazę ukiadu kostnego
twierdzenia, iż po 5 latach leczenia należy zrobić „waka­
cje od leku”, jeśli wystąpią zagrażające objawy kliniczne
(tzn. jeśli istnieje wysokie ryzyko złamania, należy prze­
rwać stosowanie bisfosfonianów).
Denosumab
Denosumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem m ono­
klonalnym, które po związaniu się z RANKL uniem oż­
liwia jego działanie. Jak wspom niano wcześniej, RANKL
jest wytwarzany przez osteoblasty. Stymuluje on oste-
oklastogenezę poprzez RANK, receptor dla RANKL,
występujący na osteoklastach i ich prekursorach. Po­
przez zakłócanie funkcji RANKL denosumab hamuje
powstawanie i aktywność osteoklastów. W ham owaniu
resorpcji kości jest on co najmniej tak samo skuteczny
jak silne bisfosfoniany i został ostatnio zatwierdzony do
leczenia osteoporozy pom enopauzalnej i niektórych no­
wotworów (prostaty i piersi). To ostatnie wskazanie ma
na celu ograniczenie powstawania przerzutów nowotwo­
rowych do kości i zapobieganie utracie tkanki kostnej
w wyniku stosowania leków tłum iących funkcję gonad.
Denosumab podawany jest podskórnie raz na 6 miesię­
cy, co pozwala uniknąć działań niepożądanych ze strony
przewodu pokarmowego. Lek wydaje się dobrze tolero­
wany, choć jego stosowanie pozostawia dwie wątpliwo­
ści. Po pierwsze liczne kom órki układu odpornościowego
również posiadają RANKL, co sugeruje, że może istnieć
zwiększone ryzyko infekcji w trakcie stosowania deno-
sumabu. Po drugie, ponieważ denosum ab hamuje obrót
kostny z podobną silą jak silne bisfosfoniany, może do­
chodzić do wzrostu ryzyka m artwicy kości szczęki i zła­
m ania podkrętarzowego. Jednakże obawy te nie zostały
potwierdzone w badaniach klinicznych, dlatego lek zo­
stał zatwierdzony do stosowania przez Agencję ds. Żyw­
ności i Leków (Food and Drug Administration - FDA).
Kalcymimetyki
C ynakalcet jest pierwszym przedstawicielem nowej klasy
leków pobudzającej receptory wapniowowrażliwe (CaSR).
CaSR są szeroko rozpowszechnione, ale największa ich
koncentracja występuje w przytarczycach. Poprzez ak­
tywację receptorów CaSR w przytarczycach cynakalcet
hamuje wydzielanie PTH. Cynakalcet jest zatwierdzony
do stosowania w leczeniu wtórnej nadczynności przytar­
czyc w przewlekłej chorobie nerek oraz w leczeniu raka
przytarczyc. Prowadzone są również badania nad anta­
gonistam i CaSR stosowanymi w przypadku niedoczyn­
ności przytarczyc lub jako środki służące do stymulacji
wydzielania PTH w leczeniu osteoporozy.
Plicamycyna (mitramycyna)
Plicamycyna jest cytotoksycznym antybiotykiem (patrz
rozdz. 54), który był używany w terapii dwóch klinicz­
nych zaburzeń mineralnych i kostnych: chorobie Pageta
877
i hiperkalcemii. Cytotoksyczne właściwości leku wydają
się dotyczyć jego wiązania z DNA oraz bezpośrednie­
go hamowania syntezy RNA. Powody jego przydatności
w leczeniu choroby Pageta i hiperkalcem ii są wciąż nie­
jasne. Prawdopodobnie jednak związane są z konieczno­
ścią syntezy białka niezbędnego dla utrzym ania resorp­
cji kości. Dawki stosowane w leczeniu choroby Pageta
i hiperkalcemii stanowią około 1/10 dawki powodującej
działanie cytotoksyczne. W raz z syntezą innych, mniej
toksycznych leków kliniczne zastosowanie plicamycyny
w tych wskazaniach jest rzadko praktykowane.
Diuretyki tiazydowe
Budowa chemiczna i farmakologia leków należących
do rodziny tiazydowej zostały omówione w rozdzia­
le 15. Głównym zastosowaniem tiazydów w leczeniu
zaburzeń mineralnych kości jest zmniejszenie wydala­
nia wapnia. Tiazydy mogą zwiększyć skuteczność PTH
w pobudzaniu wchłaniania wapnia w kanalikach ner­
kowych lub mogą działać na wchłanianie wapnia w tór­
nie, zwiększając wchłanianie zw rotne sodu w kanaliku
proksymalnym. W kanaliku dystalnym tiazydy hamują
wchłanianie sodu przez błonę lum inalną, zwiększając
wymianę wapniowo-sodową przez błonę podstawno-
boczną, a tym samym zwiększając w tym miejscu wchła­
nianie wapnia do krw i (patrz ryc. 15-4). Tiazydy okazały
się przydatne w zmniejszaniu hiperkalciurii i częstości
powstawania kam ieni u osób z idiopatyczną hiperkalciu-
rią. Ich częściowa skuteczność w zm niejszaniu powsta­
wania kam ieni może być związana z ograniczeniem wy­
dalania szczawianów oraz wzrostem wydalania magnezu
i cynku z moczem. Oba te m inerały ham ują powstawa­
nie kam ieni szczawianów wapnia.
Fluorek
Fluorek jest dobrze poznanym , skutecznym związkiem
stosowanym w profilaktyce próchnicy, wcześniej był
przedm iotem wielu badań poświęconych jego skutecz­
ności w leczeniu osteoporozy. Oba zastosowania tera­
peutyczne pochodzą z obserwacji epidemiologicznych,
według których u osób mieszkających na terenach z na­
turalnie fluoryzowaną wodą (1-2 ppm) rzadziej wystę­
powała próchnica i złam ania kompresyjne kręgów w po­
rów naniu z osobami żyjącymi na obszarach z niskim
stężeniem fluorku w wodzie. Fluorek gromadzi się w ko­
ściach i zębach, gdzie stabilizuje kryształy hydroksyapa­
tytu. Taki m echanizm może tłumaczyć skuteczność flu­
orku w zwiększaniu odporności zębów na próchnicę, ale
nie wyjaśnia jego zdolności w pobudzaniu wzrostu ko­
ści.
Fluorek w wodzie pitnej wydaje się być najbardziej
skuteczny w zapobieganiu próchnicy, jeżeli jest spoży­
wany przed pojawieniem się zębów stałych. Optym alne
stężenie w wodzie pitnej wynosi 0,5-1 ppm. Stosowanie
miejscowe jest najbardziej efektywne, jeżeli włączane jest
w momencie wyrzynania się zębów. Gdy zęby stałe są
878
w pełni ukształtowane, stosowanie fluorłcu przynosi nie­
wiele korzyści. N adm iar fluorku w wodzie pitnej prowa­
dzi do występowania plamistości szkliwa proporcjonal­
nie do stężenia powyżej 1 ppm.
Ze względu na niedostatek środków stymulujących
wzrost nowych kości u pacjentów z osteoporozą zbada­
no w tej chorobie wpływ fluorku (patrz: „Osteoporoza”,
poniżej^ W yniki wcześniejszych badań wykazały, że
sam fluorek, bez odpowiedniej suplementacji powoduje
rozm iękanie kości. Nowsze badania, w których zastoso­
wano odpowiednią suplementację wapniem, wykazały
poprawę bilansu wapnia, zwiększenie mineralizacji ko­
ści i wzrost objętości beleczkowatej kości. Pomim o tych
obiecujących efektów działania fluorku na masę kości
badania kliniczne nie wykazały redukcji złam ań, a nawet
niektóre badania udowodniły wzrost częstości złamań.
Obecnie fluorek nie jest zatwierdzony przez Agencję ds.
Żywności i Leków (FDA) do stosowania w osteoporozie
i zm iana tego postanowienia jest mało prawdopodobna.
U znacznej części pacjentów po zastosowaniu dużych
dawek fluorku w badaniach obserwowano następujące
działania niepożądane: nudności i wymioty, krwawienia
z przewodu pokarmowego, bóle i stany zapalne stawów.
Zazwyczaj stopień nasilenia tych efektów zm niejszał się
po zredukowaniu dawki i/lub przyjm owaniu fluorku
z posiłkiem.
Ranelinian strontu
Ranelinian strontu składa się z dwóch atomów strontu
związanych z jonem organicznym, kwasem ranelino-
wym. Chociaż nie został jeszcze zatwierdzony do stoso­
wania w USA, lek ten jest używany w Europie do lecze­
nia osteoporozy. Ranelinian strontu wydaje się hamować
różnicowanie osteoklastów, przy jednoczesnym pobu­
dzaniu ich apoptozy i tym sam ym ham ow aniu resorpcji
kości. Jednocześnie ranelinian strontu wydaje się pro­
mować powstawanie kości. W przeciwieństwie do bisfos­
fonianów, denosum abu lub teryparatydu, lek ten zwięk­
sza stężenie m arkerów tworzenia oraz zmniejsza stężenie
m arkerów resorpcji kości. Duże badania kliniczne p o ­
twierdziły jego skuteczność w zwiększaniu gęstości m i­
neralnej kości i zmniejszaniu częstości złam ań kręgo­
słupa oraz biodra. Obserwowane do tej pory działania
niepożądane są zbliżone do placebo.
■ Farmakologia kliniczna
U osób z zaburzeniam i mineralnej homeostazy kości
zwykle obecne są zaburzenia stężenia wapnia we krw i
i/lub moczu, którym często towarzyszą nieprawidłowości
w stężeniach fosforanów. Zaburzenia w stężeniach elek­
trolitów mogą również powodować objawy (np. śpiączkę
w złośliwej hiperkalcemii, tężyczkę w hipokalcemii) wy­
magające natychmiastowej pom ocy medycznej. Częściej
jednak służą jako wskazówki w diagnostyce zaburzeń
CZĘŚĆ VU * Hormony i leki układu hormonalnego
gospodarki horm onalnej (np. pierwotnej nadczynności
przytarczyc), odpowiedzi tkanek docelowych (np. prze­
wlekła choroba nerek) czy w nadużywaniu leków (np.
zatrucia w itam iną D). W takich przypadkach pierwszo­
rzędne znaczenie ma leczenie współistniejącej choroby.
Ponieważ kości i nerki odgrywają kluczową rolę
w mineralnej homeostazie kości, w arunki zmieniające
m ineralną homeostazę kości zazwyczaj dotyczą w tórnie
jednego lub obu tych narządów. W pływ na kości może
doprowadzić do osteoporozy (nadm ierny ubytek masy
kości bez zm ian histologicznych), rozm iękania kości (za­
burzenie tworzenia kości z powodu niedostatecznej m i­
neralizacji) lub zapalenia włóknistego kości (nadm ierna
resorpcja kości z włóknieniem jam resorpcji i szpiku).
Biochemiczne m arkery obrotu kostnego odzwierciedlają
we krw i zmiany stężenia izoenzymu kostnego fosfatazy
alkalicznej, osteokalcyny, N- i C-końcowych propep-
tydów kolagenu typu I (obrazujących aktywność osteo­
blastów) oraz we krwi i w moczu aktywność fosfatazy
kwaśnej winianoopornej i stężenie produktów degrada­
cji kolagenu (odzwierciedlających aktywności osteokla­
stów). Nerka zostaje włączona, gdy stężenie wapnia i fos­
foranów we krw i przekracza punkt, w którym występuje
ektopowe zwapnienie nerek (nefrokalcenoza, nephrocal-
cinosis) lub gdy stężenie wapnia i szczawianów (bądź fos­
foranów) w moczu przekracza wysycenie, co prowadzi
do kam icy nerkowej. Subtelnym wczesnym wskaźnikiem
zajęcia nerek jest wielomocz, moczenie nocne i hiposte-
nuria. Dowody zwapnienia nerek i kam icy nerkowej nie
są z reguły obserwowane w badaniu radiologicznym aż
do późnych stadiów choroby. Najlepszym wskaźnikiem
niewydolności nerek jest m onitorowanie spadku kliren­
su kreatyniny. Z drugiej strony przewlekła choroba ne­
rek może być główną przyczyną chorób kości z powodu
odm iennej regulacji stężenia wapnia i fosforanów, spad­
ku produkcji l,25(OH)^D i wtórnej nadczynności przy­
tarczyc.
NIEPRAW IDŁOW E STĘŻEN IA
W APNIA I FOSFORANÓW
W E KRW I
Hiperkalcemia
Hiperkalcemia powoduje zaham owanie ośrodkowego
układu nerwowego, w tym śpiączkę, i jest potencjalnie
śmiertelna. Jej głównymi przyczynami (innym i niż le­
czenie tiazydami) są nadczynność i rak z przerzutam i do
kości lub bez. Rzadsze jej przyczyny to hiperw itam inoza
D, sarkoidoza, nadczynność tarczycy, zespół mleczno-al-
kaliczny, niewydolność nadnerczy oraz unieruchom ienie.
Z wyjątkiem hiperw itam inozy D, te ostatnie zaburzenia
rzadko wymagają obniżenia stężenia wapnia we krwi.
Obecnie istnieje szereg możliwości leczenia przełom u hi-
perkalcemicznego.
Rozdział 42 * leki wpływajgce na mineraing homeostazę układu kostnego
Diureza solna
Występujące w średnio ciężkiej hiperkalcemii objawy
wymagają szybkiego obniżenia stężenia wapnia we krwi.
Pierwsze etapy obejmują rehydratację solą fizjologiczną
i wymuszoną diurezę furosemidem, chociaż skuteczność
furosem idu w tym wskazaniu nie została udowodniona
i wydaje się, że lek ten nie spełnił oczekiwań. Większość
pacjentów z ciężką hiperkalcem ią z powodu odwodnie­
nia ma znacznego stopnia przednerkową azotemię, co
pozwala nerkom przez wzrost wydalania wapnia w m o­
czu znormalizować jego stężenie we krwi. Dlatego też
w celu odwrócenia odwodnienia i przywrócenia prze­
pływu moczu początkowy wlew roztw oru soli powinien
wynosić 500-1000 ml/godz. Już samo podawanie roztw o­
ru soli może znacznie obniżyć stężenie wapnia we krwi.
Dodanie diuretyku pętlowego, takiego jak furosem id,
po rehydratacji nie tylko zwiększa przepływ moczu, ale
także hamuje wchłanianie zwrotne wapnia we wstępują­
cym ram ieniu pętli Henlego (patrz rozdz. 15). Aby za­
pobiec rozwojowi niewydolności serca i obrzękowi płuc
u osób predysponowanych, ważne jest monitorowanie
ośrodkowego ciśnienia żylnego. U wielu pacjentów za­
stosowanie solnej diurezy wystarcza do obniżenia stęże­
nia wapnia we krwi do punktu, w którym m ożna lepiej
zdiagnozować i wdrożyć leczenie choroby podstawowej.
Jeśli tak nie jest lub jeśli wymagane jest dłuższe leczenie
hiperkalcemii, dostępne są środki omówione w kolejno­
ści ważności (poniżej).
Bisfosfoniany
Pam idronian podawany przez 2-4 godziny w dawce
60-90 mg oraz zoledronian stosowany przez co najmniej
15 m inut w dawce 4 mg zostały zatwierdzone do leczenia
hiperkalcemii towarzyszącej chorobom nowotworowym
i w znacznym stopniu zastąpiły m niej skuteczny ety­
dronian w tym wskazaniu. Efekty bisfosfonianów ogól­
nie utrzymują się tygodniam i, ale jeśli zaistnieje taka
konieczność i nie występuje dysfunkcja nerek, leczenie
m ożna powtórzyć po 7-dniowej przerwie. Niektórzy pa­
cjenci po pierwszej infuzji doświadczają zespołu grypo­
podobnego ustępującego samoistnie, ale z reguły kolej­
ne infuzje nie mają takiego działania. Powtarzane dawki
tych leków prowadzą do pogorszenia czynności nerek
i m artw icy kości szczęki, ale obecnie to działanie niepo­
żądane należy do rzadkości.
Kalcytonina
Kalcytonina okazała się przydatna u niektórych pacjen­
tów jako leczenie wspomagające. Sama rzadko przyw ra­
ca stężenie wapnia we krw i do norm y i często w trakcie
terapii rozwija się oporność. Brak działań niepożąda­
nych umożliwia częste podawanie kalcytoniny w dużych
dawkach (200 jednostek MRC lub więcej). Jej wpływ na
stężenie wapnia we krw i obserwuje się w ciągu 4-6 go­
dzin i czas trw ania utrzymuje się do 6-10 godzin. Kalcy-
m ar (kalcytonina łososiowa) jest dostępny do podawania
pozajelitowego i donosowo.
879
Azotan galu
Azotan galu jest zatwierdzony przez FDA do leczenia h i­
perkalcemii nowotworowej. Lek ten działa poprzez ha­
mowanie resorpcji kości. Azotan galu podawany w dawce
200 mg/m^ powierzchni ciała na dobę w ciągłym wlewie
dożylnym w 5% roztworze glukozy przez 5 dni okazał
się lepszy od kalcytoniny w obniżaniu stężenia wapnia
we krwi u chorych na raka. Z powodu potencjalnej ne­
frotoksyczności przed rozpoczęciem infuzji pacjenci p o ­
w inni być dobrze nawodnieni i mieć prawidłową wydol­
ność nerek.
Plicamycyna (mitramycyna)
Ze względu na działania niepożądane plicamycyna (mi­
tramycyna) nie jest lekiem pierwszego wyboru wleczeniu
hiperkalcemii. Jednak gdy inne formy leczenia zawodzą,
dożylne podanie plicamycyny w dawce 25-50 |ig/kg za­
zwyczaj znacznie obniża stężenie wapnia we krw i w cią­
gu 24-48 godzin. Efekt ten może utrzymywać się przez
kilka dni. W razie potrzeby dawka ta może być pow ta­
rzana. Najbardziej niebezpiecznym działaniem niepożą­
danym jest nagła małopłytkowość pokrwotoczna. Mogą
również wystąpić zaburzenia czynności wątroby i ne­
rek. Natomiast hipokalcemia, nudności i wym ioty mogą
ograniczać jej stosowanie. Terapii tym lekiem musi to ­
warzyszyć staranne m onitorowanie liczby płytek krwi,
funkcji wątroby i nerek oraz stężenia wapnia we krwi.
Fosforany
Dożylne podawanie fosforanów jest prawdopodobnie
najszybszym i najpewniejszym sposobem na obniżenie
stężenia wapnia we krwi, ale jeśli nie jest przeprowa­
dzane prawidłowo, staje się procedurą niebezpieczną.
Dożylnie stosowane fosforany powinny być podawane
tylko w sytuacjach, gdy inne metody leczenia (bisfosfo­
niany, kalcytonina i solna diureza) nie doprowadziły do
kontroli objawów hiperkalcemii. Fosforany należy po­
dawać powoli (50 mmol lub 1,5 g elementarnego fosforu
w ciągu 6-8 godzin), po ustąpieniu objawów hiperkalce­
mii pacjent powinien być jak najszybciej poddany terapii
doustnej (1-2 g/d pierwiastkowego fosforu w postaci jed­
nej z soli podanej poniżej). Działaniam i niepożądanym i
występującymi w trakcie dożylnego leczenia fosforana­
mi są; nagła hipokalcemia, zwapnienia ektopowe, ostra
niewydolność nerek i niedociśnienie. Doustnie podawa­
ne fosforany mogą również prowadzić do ektopowych
zwapnień i niewydolności nerek, jeśli stężenie wapnia
i fosforanów nie jest dokładnie monitorowane. Jednak po
podaniu tą drogą ryzyko jest mniejsze, a czas ich dzia­
łania znacznie dłuższy. Fosforany dostępne są w postaci
soli sodowej lub potasowej podawanej doustnie i dożyl­
nie. W celu zapewnienia 1 g elementarnego fosforu sto­
suje się następujące stężenia soli:
Dożylnie:
In-Phos: 40 ml
Hyper-Phos-K: 15 ml
880
Doustnie:
Fleet Phospho-Soda; 6,2 ml
Neutra-Phos: 300 ml
K-Phos-Neutral: 4 tabletki
Glukokortykosteroidy
Glukokortykosteroidy nie mają jasno określonej roli
w bezpośrednim leczeniu hiperkalcemii. Przewlekła hi­
perkalcemia w sarkoidozie, zatruciu w itam iną D i niektó­
rych nowotworach w ciągu kilku dni może odpowiednio
reagować na leczenie glukokortykosteroidami. Zwykle
doustnie podawany jest prednizon w dawce 30-60 m g na
dobę, choć równoważne dawki innych glukokortykoste­
roidów są równie skuteczne. Uzasadnienia do stosowania
glukokortykosteroidów w tych chorobach różnią się jed­
nak. Hiperkalcem ia w sarkoidozie jest w tórna do zwięk­
szonej produkcji l,25(OH)jD, jak również sam a tkanka
sarkoidozowa jest hiperkalcemiczna. Leczenie glukokor­
tykosteroidam i ukierunkow ane jest na tkankę sarkoido-
zową i m a na celu przywrócenie prawidłowego stężenia
wapnia, jak również stężenia l,25(OH)2D. Leczenie glu­
kokortykosteroidam i hiperw itam inozy D prawdopodob­
nie nie wpływa znacząco na metabolizm w itam iny D, ale
uważa się, że zmniejsza zależny od witam iny D jelitowy
transport wapnia. Jednak nie wyklucza się zmniejszenia
resorpcji kości zależnej od w itam iny D pod wpływem
glukokortykosteroidów. Działanie glukokortykostero­
idów na hiperkalcemię w chorobie nowotworowej jest
prawdopodobnie dwojakie. Nowotwory odpowiadają­
ce dobrze na terapię glukokortykosteroidam i (tj. szpi­
czak m nogi i choroby limfoproliferacyjne) są wrażliwe
na lityczne działanie tych hormonów. Dlatego część ich
efektu może być związana ze zmniejszeniem m asy i ak­
tywności guza. Glukokortykosteroidy ham ują również
wydzielanie cytokin oraz skuteczność działania wytwa­
rzanych przez szpiczaka mnogiego i pokrewne nowo­
twory cytokin stymulujących osteoklastyczną resorpcję
kości. Inne przyczyny hiperkalcemii, zwłaszcza pierwot­
na nadczynność przytarczyc, nie reagują na leczenie glu­
kokortykosteroidami.
Hipokalcemia
Głównymi objawami hipokalcemii są tężyczka, pareste-
zje, skurcz krtani i mięśni oraz drgawki. U osoby doro­
słej głównymi przyczynami hipokalcemii są niedoczyn­
ność przytarczyc, niedobór witam iny D, przewlekła
choroba nerek, a także zespół złego wchłaniania. H ipo­
kalcemia może również towarzyszyć leczeniu osteoporo­
zy, ale wówczas rzadko m a kliniczne znaczenie, chyba że
na początku leczenia u pacjenta występuje już hipokal­
cemia. Częstym zaburzeniem jest hipokalcemia nowo­
rodków, która zwykle ustępuje bez leczenia. Rola PTH,
w itam iny D i kalcytoniny w noworodkowym zespole jest
aktyw nie badana. Duże wlewy cytrynianowej krw i mogą
także powodować hipokalcemię wtórnie do powstania
kompleksów cytrynianowo-wapniowych. W apń i wita­
C ZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
m ina D (lub jej metabolity) są podstawowym leczeniem
hipokalcemii.
Wapń
Liczne preparaty wapnia dostępne są do stosowania
dożylnie, domięśniowo i doustnie. Gluceptat wapnia
(0,9 mEq wapnia/ml), glukonian wapnia (0,45 mEq wap-
nia/m ł) i chlorek wapnia (0,68-1,36 m Eq wapnia/ml) są
stosowane w terapii dożylnej. Glukonian wapnia jest pre­
ferowaną formą, ponieważ mniej podrażnia żyły. Prepa­
raty doustne to: węglan wapnia (40% wapnia), mleczan
wapnia (13% wapnia), fosforan wapnia (25% wapnia) oraz
cytrynian wapnia (21% wapnia). Węglan wapnia jest czę­
sto preparatem z wyboru ze względu na wysoki procent
wapnia, łatwą dostępność (np. Tums), niski koszt i wła­
ściwość obniżania kwasowości soku żołądkowego. U pa­
cjentów z achlorhydrią w celu zwiększenia w chłaniania
węglan wapnia powinien być podawany z posiłkiem lub
pacjent powinien otrzymywać cytrynian wapnia, który
nieco lepiej się wchłania. Dostępne są również kom bi­
nacje witam iny D i wapnia, ale leczenie nim i musi zo­
stać dostosowane do indywidualnego pacjenta i choroby;
w preparatach skojarzonych dochodzi do utraty w ażno­
ści zmiany dawki.
Leczenie ciężkiej objawowej hipokalcemii może pole­
gać na powolnym wlewie 5-20 ml 10% glukonianu wap­
nia. Szybki wlew może prowadzić do zaburzeń rytm u
serca. Łagodniejsze przypadki hipokalcemii najlepiej le­
czyć za pom ocą doustnych preparatów, tak aby zapewnić
około 400-1200 mg wapnia elementarnego (1-3 g węglan
wapnia) dziennie. W celu uniknięcia hiperkalcem ii i hi­
perkalciurii należy odpowiednio dostosować dawkowa­
nie.
Witamina D
Kiedy wymagane jest szybkie działanie, należy podawać
l,25(OH)jDj (kalcytriol) w dawce 0,25-1 ng dziennie,
będący m etabolitem witam iny D z wyboru, ponieważ
podnosi stężenie wapnia we krw i w ciągu 24-48 godzin.
Kalcytriol zwiększa także stężenie fosforanów we krwi,
choć zazwyczaj działanie to nie jest obserwowane na p o ­
czątku leczenia. Połączone efekty kalcytriolu i wszyst­
kich innych metabolitów oraz analogów witam iny D,
jak również wapnia i fosforanów, wymagają szczególnie
starannego m onitorowania stężeń tych elektrolitów, aby
zapobiec ektopowym zwapnieniom w tórnie do niepra­
widłowo wysokich stężeń wapnia i fosforanów we krwi.
Ponieważ wybór właściwego m etabolitu witam iny D lub
jej analogu do długotrwałej terapii hipokalcemii zależy
od rodzaju choroby podstawowej, dalsza dyskusja do­
tycząca leczenia w itam iną D znajduje się w rozdziałach
poświęconych poszczególnym chorobom.
Hiperfosfatemia
Hiperfosfatemia jest częstym powikłaniem niewydolno­
ści nerek, ale występuje także we wszystkich rodzajach
Rozdział 42 • Leki wpływające na mineraing homeostazę układu kostnego
niedoczynności przytarczyc (idiopatycznej, chirurgicz­
nej i w pseudohipoparatyroidyzmie), w zatruciu wita­
m iną D i rzadkim zespole zwapnienia guzowatego (zwy­
kle z powodu niewystarczającej bioaktywności FGF23),
Leczenie nagłych przypadków hiperfosfatemii rzadko
jest konieczne, ale może być osiągnięte za pom ocą dia­
lizy lub infuzji glukozy i insuliny. Ogólnie rzecz biorąc,
kontrola hiperfosfatemii obejmuje ograniczenie diety
zawierającej fosforany oraz stosowanie żeli wiążących
fosforany, takich jak sewelamer, i suplementów wapnia.
Ze względu na potencjalną możliwość wywołania sko­
jarzonej z alum inium osteodystrofii, leki zobojętniające
zawierające alum inium powinny być stosowane oszczęd­
nie i tylko wtedy, gdy inne środki niedostatecznie kon­
trolują hiperfosfatemię. U chorych z przewlekłą chorobą
nerek ze względu na ryzyko ektopowego zwapnienia za­
nikł entuzjazm do leczenia hiperfosfatemii dużym i daw­
kami wapnia.
Hipofosfatemia
Hipofosfatemia jest związana z różnym i zaburzeniami,
w tym pierwotną nadczynnością przytarczyc, niedo­
borem w itam iny D, sam oistną hiperkalciurią, stanam i
związanymi ze zwiększoną bioaktywnością FGF23 (np.
autosomalna dom inująca krzywica hipofosfatemiczna
powiązana z chromosom em X i osteomalacja w prze­
biegu choroby nowotworowej), innym i formami utraty
fosforanu przez nerki (np. zespół Fanconiego), nadgorli­
wym stosowaniem preparatów wiążących fosforany i ży­
wieniem pozajelitowym z nieodpowiednią zawartością
fosforanów. O stra hipofosfatemia może prowadzić do
zmniejszenia wewnątrzkomórkowego poziomu wyso­
koenergetycznych fosforanów organicznych (np. ATP),
zakłócania norm alnego przenoszenia tlenu przez hem o­
globinę do tkanek poprzez obniżenie stężenia 2,3-di-
fosfoglicerolu w erytrocytach, jak również powodować
rabdomiolizę. Jednak znaczące klinicznie ostre skutki
hipofosfatemii są rzadko spotykane, a natychmiastowe
leczenie generalnie nie jest wskazane. Długoterminowe
powikłania hipofosfatemii obejmują osłabienie mięśni
proksymalnych i zaburzenia mineralizacji kości (oste-
omalację). Dlatego też hipofosfatemii należy unikać przy
stosowaniu form terapii mogących do niej doprowadzić
(np. związkami wiążącymi fosforany, niektórym i ro ­
dzajami żywienia paranteralnego) oraz w terapii sta­
nów, które powodują hipofosfatemię, jak np. różne formy
krzywicy hipofosfatemicznej. Doustne formy fosforanów
zostały wymienione powyżej.
881
SPECYFICZN E CH O RO BY
PRZEBIEGAJĄCE Z UDZIAŁEM
HORM ONÓW REGULUJĄCYCH
GOSPODARKĘ M INERALNĄ
KOŚCI
Pierwotna nadczynność przytarczyc
To dość częsta choroba, jeśli związana jest z objawami
i znaczną hiperkalcemią, najlepiej leczyć ją chirurgicz­
nie. Doustna terapia fosforanami i bisfosfonianami, p o ­
m imo licznych badań, wciąż nie jest rekomendowana.
Pacjenci bezobjawowi z łagodną postacią choroby często
nie czują się gorzej i mogą być pozostawieni bez leczenia.
Omówiony wcześniej kalcymimetyczny lek, cynakal­
cet, został zatwierdzony do stosowania we wtórnej nad­
czynności przytarczyc i jest w fazie badań klinicznych
w leczeniu pierwotnej nadczynności przytarczyc. Jeśli
wymienione powyżej leki okażą się skuteczne, farm ako­
terapia tej jednostki chorobowej będzie m usiała zostać
ponownie wzięta pod uwagę.
Niedoczynność przytarczyc
w przypadku braku PTH (idiopatyczna lub ch iru r­
giczna niedoczynność przytarczyc) lub nieprawidłowej
odpowiedzi tkanek docelowych dla PTH (pseudohi-
poparatyroidyzm), stężenie wapnia spada, a wzrasta stę­
żenie fosforanów we krwi. U takich pacjentów stężenie
l,25(OH)^D jest zazwyczaj niskie i prawdopodobnie od­
zwierciedla brak stymulacji produkcji l,25(OH),D przez
PTH. Układ kostny pacjentów z idiopatyczną lub chi­
rurgiczną niedoczynnością przytarczyc jest prawidłowy,
z wyjątkiem powolnego obrotu kostnego. Wielu pacjen­
tów z pseudohipoparatyroidyzm em wydaje się mieć dys-
plazję włóknistą kości, co sugeruje występowanie prawi­
dłowego lub wysokiego stężenia PTH u tych osób i jego
oddziaływanie na kości, ale nie na nerki. Różnicowanie
między pseudohypoparatyroidyzm em oraz idiopatyczną
niedoczynnością przytarczyc dokonuje się na podstawie
prawidłowego lub wysokiego stężenia PTH, ale zawodzi
w przypadku odpowiedzi nerek (tzn. zmniejszone wyda­
lanie cAMP lub fosforanów) u pacjentów z pseudohypo­
paratyroidyzmem.
Głównym problemem terapeutycznym jest przyw ró­
cenie norm okalcem ii i normofosfatemii. W większo­
ści przypadków w itam ina D (25 000-100 000 jednostek
trzy razy w tygodniu) i suplementacja wapnia wystar­
czają. Szybsze przyrosty stężenia wapnia we krw i m oż­
na osiągnąć, stosując kalcytriol, choć nie jest jasne, czy
w długotrw ałym leczeniu tym metabolitem posiada on
przewagę nad samą w itam iną D. U wielu pacjentów le­
czonych w itam iną D rozwijają się epizody hiperkalce­
mii, które szybciej ulegają normalizacji po zaprzestaniu
terapii z wykorzystaniem kalcytriolu niż w itam iny D.

882
Szczególnie ważne jest zapoznanie pacjenta z charaktery­
stycznymi objawami hiperkalcemii. Chociaż teryparatyd
(PTH 1-34) nie został zatwierdzony do leczenia niedo­
czynności przytarczyc, może być skuteczny u pacjentów,
którzy źle reagują na wapń oraz w itam inę D i stanowić
alternatywę leczenia tego zaburzenia.
Niedobór lub brak witaminy D
w diecie
Stężenie witam iny D uważane za niezbędne dla zdrowia
jest ponownie oceniane, ponieważ w itam ina D działa
na wiele typów komórek, nie tylko odpowiedzialnych za
metabolizm kostny i mineralny. Poziom 25(OH)D po­
wyżej 10 ng/m l jest konieczny do zapobiegania krzyw i­
cy lub osteomalacji. Jednak znaczna część danych epi­
demiologicznych i prospektywnych badań klinicznych
wskazuje, że wyższy poziom, np. 30 ng/m l, jest wym a­
gany, aby zoptymalizować wchłanianie wapnia, przyrost
i utrzym anie masy kostnej, zmniejszyć częstość upadków
i złam ań oraz zapobiec szerokiej gamie chorób, w tym
cukrzycy, nadczynności przytarczyc, chorób autoim mu-
nologicznych i nowotworowych. Jednak niedawno ze­
spół ekspertów z Instytutu Medycyny {Institute ofM edi-
cine - lOM) zarekomendował stężenie 20 ng/m l (50 nM)
jako wystarczające w przypadku 97,5% ludności, choć za
bezpieczne uznano stężenie aż do 4000 j.m. witam iny
D. Zalecenia te oparte są głównie na wynikach uzyska­
nych w randomizowanych, kontrolowanych placebo ba­
daniach klinicznych (RCT), w których oceniano upadki
i złamania. Ze względu na brak RCT dla innych działań
powyższe dane stanowią uzasadnienie dla wstępnego
wykorzystania pozaszkieletowych efektów witam iny D.
Wielu ekspertów zajmujących się w itam iną D uznaje, że
dolny koniec rekomendacji został ustalony zbyt nisko,
a górny zbyt restrykcyjnie, natom iast wszyscy potw ier­
dzają potrzebę przeprowadzenia dalszych badań klinicz­
nych, szczególnie poświęconych działaniom witam iny D
poza układem kostnym. Wytyczne te - przynajmniej
w odniesieniu do zalecanych niskich stężeń witam iny
D - są mało przekonujące, aby skorygować niedobory
w itam iny D u osób z otyłością, przebarw ieniam i ogra­
niczającymi możliwości korzystania z prom ieni słonecz­
nych lub zespołami złego wchłaniania. Ponadto liczne
dane uzyskane z badań przeprowadzonych na modelach
zwierzęcych, liniach komórkowych, a także danych epi­
demiologicznych potwierdzają szeroką gamę korzyst­
nych efektów witam iny D, które poparte odpowiednim i
danym i RCT mogą zmienić zalecenia lOM. Niedobór
lub brak w itam iny D może być leczony dużym i dawkami
(4000 jednostek dziennie lub 50 000 jednostek tygodnio­
wo przez kilka tygodni). Nie jest wskazane stosowanie
żadnego innego m etabolitu w itam iny D. Ponieważ okres
półtrw ania metabolitów witam iny we krw i jest dłuż­
szy niż witam iny D^, mogą występować pewne zalety
z suplementacji witam iny D^, choć gdy podawane są one
według harm onogram u dziennego lub tygodniowego,
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego
różnice te mogą być dyskusyjne. Dieta pow inna zawierać
również odpowiednie ilości wapnia i fosforanów.
Przewlekła choroba nerek
Główne problemy związane z przewlekłą chorobą nerek,
a wpływające na m ineralną homeostazę kości spowodo­
wane są niedostateczną produkcją l,25(OH)2D, retencją
fosforanów z towarzyszącym zmniejszeniem stężenia
wapnia zjonizowanego oraz w tórną nadczynnością przy­
tarczyc, która wynika z odpowiedzi przytarczyc na ob­
niżenie stężenia zjonizowanego wapnia i niski poziom
l,25(OH)jD, W zaburzeniu tym wzrasta również stęże­
nie FGF23 częściowo ze względu na wzrost stężenia fos­
foranów, co może jeszcze bardziej zmniejszyć produkcję
l,25(OH)^D przez nerki. Z powodu zaburzenia produk­
cji l,25(OH)jD mniej wapnia wchłania się w jelitach
i zmniejsza się resorpcja kości pod wpływem PTH. Za­
zwyczaj jako konsekwencja rozwija się hipokalcemia,
a następnie w tórna nadczynność przytarczyc. W ko­
ściach obserwuje się zarówno osteomalację, jak i dyspla-
zję włóknistą.
W przeciwieństwie do hipokalcemii, która jest coraz
częściej związana z przewlekłą chorobą nerek, u niektó­
rych pacjentów może występować hiperkalcem ia będą­
ca skutkiem nadm iernego leczenia wapniem. Jednak
najczęstszą przyczyną hiperkalcem ii jest rozwój cięż­
kiej wtórnej (czasem określanej jako wyższej) nadczyn­
ności przytarczyc. W takich przypadkach poziom PTH
we krw i jest bardzo wysoki. Aktywność fosfatazy zasa­
dowej również wydaje się być wysoka. Leczenie często
wymaga operacyjnego usunięcia przytarczyc. Rzadziej
przyczyną hiperkalcem ii jest rozwój choroby kości, cha­
rakteryzującej się głębokim spadkiem aktywności kom ó­
rek i utratą zdolności buforowania wapnia (adynamicz-
na choroba kości). W przypadku skrajnej niewydolności
nerek jakikolwiek wapń wchłonięty z jeht gromadzi się
we krwi. Tacy pacjenci są bardzo wrażliwi na hiperkalce-
miczne działanie l,25(OH)jD. Osoby te na ogół mają wy­
sokie stężenie wapnia, ale prawie prawidłową aktywność
fosfatazy alkalicznej oraz stężenie PTH. Kości u tych pa­
cjentów mogą mieć wysokie stężenie glinu, szczególnie
wzdłuż granicy osteoidu, który blokuje prawidłową m i­
neralizację kości. Pacjenci ci nie reagują pozytyw nie na
operacyjne usunięcie przytarczyc. Deferoksamina, zwią­
zek używany do chelatowania żelaza (patrz rozdz. 57),
także wiąże się z alum inium i jest stosowana w terapii
tego zaburzenia. Jednak w większości przypadków ady-
namicznej choroby kości zastosowanie fosforanów wią­
żących alum inium nie jest związane z odkładaniem się
tego pierwiastka w kościach, ale w ynika z nadmiernego
tłum ienia wydzielania PTH.
Preparaty witaminy D
W ybór preparatu w itam iny D w przypadku wystąpienia
przewlekłej choroby nerek zależy od rodzaju i zakresu
choroby kości oraz występowania nadczynności przy­
tarczyc. Osoby z niedoborem lub brakiem witam iny D
Rozdział 42 • Leki wpływające na mineraing homeostazę układu kostnego
powinny najpierw mieć przywrócone prawidłowe stęże­
nie 25(OH)D (powyżej 30 ng/ml) poprzez suplemetację
witam iny D. l,25(OH)2D3 (kalcytriol) szybko koryguje
hipokalcemię i przynajmniej częściowo odwraca w tórną
nadczynność przytarczyc oraz dysplazję włóknistą ko­
ści. Wielu pacjentów z osłabieniem mięśni i bólami kości
uzyskuje poprawę jakości życia.
Dwa analogi kalcytriolu - dokserkalcyferol i parikal­
cytol - zostały zatwierdzone do leczenia wtórnej nad­
czynności przytarczyc w przewlekłej chorobie nerek.
Ich głównym atutem jest to, że obniżając stężenie PTH,
z mniejszym prawdopodobieństwem niż kalcytriol wy­
wołują hiperkalcemię. Szczególnie polecane są one pa­
cjentom, u których stosowanie kalcytriolu może prowa­
dzić do zbyt wysokiego stężenia wapnia we krwi.
Bez względu na lek wymagane jest zwrócenie szcze­
gólnej uwagi na stężenie wapnia i fosforanów. Preparat
fosforanu wapnia (w jednostkach w mg/dl) zawierają­
cy mniej niż 55 jest pożądany w prawidłowym zakresie
zarówno wapnia, jak i fosforanów. Dostosowanie stęże­
nia wapnia w diecie i płynie dializacyjnym, jak również
ograniczenia fosforanów (w diecie oraz przyjmowania
doustnych środków wiążących fosforany) powinny być
wdrożone wraz ze stosowaniem metabolitów w itam i­
ny D. Monitorowanie stężenia PTH i aktywności fosfa­
tazy alkalicznej we krw i jest przydatne w określaniu sku­
teczności leczenia i zapobieganiu wtórnej nadczynności
przytarczyc. U pacjentów dializowanych, aby zapobiec
adynamicznej chorobie kości, pożądane jest uzyskanie
stężenia PTH o wartości około dwa razy wyższej od gór­
nej granicy normy. Chociaż przezskórne biopsje nie są
ogólnie dostępne, histom orfom etria ilościowa kości m o­
głaby pomóc w wyborze właściwej terapii i ocenie sku­
teczności po jej zakończeniu, zwłaszcza w przypadkach
podejrzenia adynamicznej choroby kości. W przeciwień­
stwie do szybkich zm ian stężeń we krwi, zmiany w m or­
fologii kości wymagają miesięcy i lat. M onitorowanie
stężenia metabolitów w itam iny D jest przydatne przy
określaniu przyczepności, w chłaniania i przem iany m a­
terii.
Osteodystrofia jelitowa
Wiele chorób przewodu pokarmowego i wątroby może
powodować zaburzenia homeostazy wapnia i fosforanów,
co ostatecznie prowadzi do chorób kości. W kościach
u tych pacjentów obserwuje się połączenie osteoporozy
i osteomalacji. Nie występuje dysplazja włóknista kości,
tak jak m a to miejsce w osteodystrofii nerkowej. W aż­
ną cechą wspólną tej grupy chorób wydaje się być zabu­
rzenie wchłaniania wapnia i witam iny D. Choroby wą­
troby mogą dodatkowo zmniejszyć produkcję 25(OH)D
z witam iny D, choć jej znaczenie u pacjentów innych niż
ze schyłkową niewydolnością wątroby pozostaje spor­
ne. Zaburzenia wchłaniania witam iny D prawdopodob­
nie nie są ograniczone do egzogennej witam iny D, gdy
wątroba wydziela z żółcią znaczne stężenia metabolitów
w itam iny D i jej koniugatów, które norm alnie zostają
wchłonięte (prawdopodobnie) w części dystalnej jelita
883
czczego i krętego. Zakłócenia tego procesu mogą zubo­
żyć organizm w endogenne m etabolity w itam iny D oraz
wchłanianie witam iny D z pokarmów.
W łagodnych postaciach zaburzeń wchłaniania duże
dawki w itam iny D (25 000-50 000 jednostek trzy razy
w tygodniu) powinny wystarczyć do przywrócenia stę­
żenia 25(OH)D do wartości prawidłowych. Wielu pa­
cjentów z ciężką postacią choroby nie reaguje na witam i­
nę D, Kliniczne doświadczenia z innym i m etabolitami
są ograniczone, ale zarówno kalcytriol, jak i kalcyfediol
były z powodzeniem stosowane w dawkach podobnych
do tych zalecanych do leczenia osteodystrofii nerkowej.
Teoretycznie kalcyfediol powinien być lekiem z wyboru
w tym schorzeniu, ponieważ u tych pacjentów nie wystę­
pują zaburzenia metabolizm u 25(OH)D do l,25(OH)jD
i 24,25(OH)^D w nerkach. Jednak kalcyfediol nie jest już
dostępny w USA. Zarówno kalcytriol, jak i 24,25(OH)jD
mogą mieć znaczenie w odwracaniu choroby kości. Do­
mięśniowe iniekcje z w itam iny D są alternatyw ną formą
terapii, ale obecnie FDA nie zatwierdziła preparatów do­
mięśniowych w USA.
Podobnie jak w przypadku innych omawianych cho­
rób, leczeniu osteodystrofii jelitowej z zastosowaniem
w itam iny D i jej metabolitów powinny towarzyszyć od­
powiednia suplementacja wapnia oraz m onitorowanie
stężenia wapnia i fosforanów.
Osteoporoza
Osteoporoza jest definiowana jako nadm ierna utrata
masy kostnej predysponująca do złamań. Obserwowana
jest ona najczęściej u kobiet po menopauzie, ale również
występuje u mężczyzn. Koszt złam ań u starszych ko­
biet i mężczyzn w USA szacuje się na 17-20 m ld dolarów
rocznie i rośnie wraz z wiekiem populacji. Osteoporoza
jest najczęściej związana z utratą czynności gonad, jak
w okresie menopauzy, ale może również wystąpić jako
działanie niepożądane długotrwałego stosowania gluko­
kortykosteroidów lub innych leków, jako przejaw choro­
by endokrynologicznej, takiej jak nadczynność tarczycy
lub nadczynność przytarczyc, jako objaw zespołu za­
burzenia wchłaniania, a także w w yniku nadużywania
alkoholu i palenia papierosów lub bez oczywistej przy­
czyny (idiopatyczna). Zdolność niektórych leków do od­
wracania utraty masy kostnej w osteoporozie jest przed­
stawiona na rycinie 42-5. Po menopauzie osteoporozie
mogą towarzyszyć niższe stężenia l,25(OH)2D i zm niej­
szenie transportu wapnia w jelitach. Ta postać osteopo­
rozy spowodowana jest niedoborem estrogenów i może
być leczona estrogenam i (w połączeniu z progesteronem
u kobiet z macicą, aby zapobiec rakowi endometrium).
Jednak obawy dotyczące zwiększania ryzyka raka piersi
i brak zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób serca przez
estrogeny obniżyły entuzjazm dla tej formy terapii, przy­
najmniej u osób starszych.
Bisfosfoniany są silnymi inhibitoram i resorpcji ko­
ści. Zwiększają one gęstość kości i zmniejszają ryzy­
ko złam ań w obrębie bioder, kręgosłupa i w innych
miejscach. Alendronian, rizedronian, ibandronian
884 CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego

■oO
</)
03

<0

o .£
u
o
a

Czas (lata)

RYCINA 42-5. Typowe zmiany w gęstości mineralnej kości w czasie menopauzy po rozpoczęciu leczenia i bez niego. W przypadku bra­
ku terapii dochodzi do utraty masy kostnej podczas starzenia się zarówno u mężczyzn, jak i kobiet. Stront (Sr^*), parathormon (PTH)
i witamina D promują tworzenie się kości i zwiększają gęstość mineralną kości u osób, które odpowiadają na nie w całym okresie le­
czenia, chociaż PTH i witamina D w dużych dawkach aktywują również resorpcję kości. Natomiast estrogeny, kalcytonina, denosu­
mab i bisfosfoniany hamują resorpcję kości. Prowadzi to do przejściowego wzrostu gęstości mineralnej kości, ponieważ początkowo
tworzenie kości nie ulega upośledzeniu. Jednak z czasem zarówno tworzenie kości, jak i resorpcja ulegają zmniejszeniu podczas terapii
lekami o wybiórczym działaniu antyresorpcyjnym, a gęstość mineralna kości osiąga nowe plateau.

i zo ledronian zostały zatwierdzone do leczenia oste­
oporozy w codziennych schematach dawkowania: alen­
dronian w dawce 10 mg/d, ryzedronianu - 5 mg/d, iban­
dronian - 2,5 mg/d; w tygodniowych harmonogram ach:
alendronian w dawce 70 mg/tydzień, ryzedronian - 35
mg/tydzień; w miesięcznych schematach: ibandronian
w dawce 150 mg/miesiąc; w kwartalnych (co 3 miesią­
ce) iniekcjach ibadronian w dawce 3 mg lub zoledronian
w dawce 5 mg w rocznych infuzjach. Leki te są skutecz­
ne zarówno u mężczyzn, jak i kobiet oraz w osteoporozie
z różnych przyczyn.
Jak wcześniej zauważono, zostały opracowane podob­
ne do estrogenów SERM (selektywne m odulatory recep­
torów estrogenowych; rozdz. 40) zapobiegające zwięk­
szonemu ryzyku wystąpienia związanego z estrogenam i
raka piersi i macicy przy zachowaniu korzystnego dzia­
łania na kości. Raloksyfen SERM dopuszczony jest do le­
czenia osteoporozy. Podobnie jak tamoksyfen, raloksyfen
zmniejsza ryzyko raka piersi. C hroni przed złam aniam i
kręgów, lecz nie szyjki kości udowej, w przeciwieństwie
do bisfosfonianów, denosum abu i teryparatydu, które
chronią przed oboma rodzajam i złamań. Raloksyfen nie
zmniejsza uderzeń gorąca i powoduje podobny wzrost
ryzyka rozwoju choroby zakrzepowej jak estrogeny. Aby
przeciwdziałać zmniejszonemu transportow i wapnia
z jelit związanemu z osteoporozą, leczenie w itam iną D
jest często stosowane w połączeniu z suplementację diety
w wapń. Nie ma jednoznacznych dowodów, że farm ako­
logiczne dawki w itam iny D są o wiele bardziej korzystne
niż estrogeny stosowane cyklicznie wraz z suplementa-
cją wapnia. Jednak w kilku dużych badaniach wykazano
poprawę gęstości kości, zmniejszenie upadków, a także
zapobieganie złam aniom po stosowaniu suplementacji
witam iny D (800 lU/d). W kilku ostatnich badaniach d o ­
wiedziono, że kalcytriol i jego analog la(O H )D j powo­
dują zwiększenie masy kostnej i zmniejszają liczbę zła­
mań. Pomimo iż są one stosowane w kilku krajach, ich
użycie w terapii osteoporozy nie jest zatwierdzone przez
FDA.
Teryparatyd, rekombinowany 1-34 PTH, został za­
twierdzony do leczenia osteoporozy. Teryparatyd poda­
wany jest podskórnie w dawce 20 ^ig raz dziennie. Lek
ten pobudza tworzenie się kości, ale w przeciwieństwie
do fluoru, struktura nowej kości wydaje się być prawi­
dłowa i charakteryzuje się znacznie mniejszą częstością
złamań. Teryparatyd jest dopuszczony do zaledwie 2-let-
niego okresu stosowania. Badania kliniczne oceniające
sekwencyjne stosowanie teryparatydu po 1 lub 2 latach
leczenia bisfosfonianami są w toku i wyglądają obiecują­
co. Podawanie teryparatydu z bisfosfonianami nie wyka­
zuje większej skuteczności niż sam bisfosfonian.
K alcytonina jest dopuszczona do stosowania w le­
czeniu osteoporozy pom enopauzalnej. W ykazano, iż
zwiększa ona masę kostną oraz zmniejsza liczbę złamań,
ale tylko w obrębie kręgosłupa. Dlatego też nie wydaje się
równie skuteczna jak bisfosfoniany lub teryparatyd.
D enosum ab, inhibitor RANKL, został ostatnio za­
twierdzony do leczenia osteoporozy pomenopauzalnej.
Lek ten podaje się podskórnie raz na 6 miesięcy w dawce
60 mg. Podobnie jak bisfosfoniany ham uje on resorpcję
kości i w tórnie nasila tworzenie się kości. Denosumab
zmniejsza ryzyko zarówno złam ań kręgowych, jak i po-
zakręgowych porównywalnie skutecznie z silnymi bis­
fosfonianami.
R anelinian stro n tu nie został zatwierdzony w USA
w leczeniu osteoporozy, ale jest stosowany w Europie, za­
zwyczaj w dawce 2 g/d.
Rozdziat 42 • Leki wpływające na mineraing homeostazę uktadu kostnego
Związana z chromosomem X
i autosomalna dominująca
hipofosfatemia oraz choroby
pokrewne
Zaburzenia te zazwyczaj pojawiają się w dzieciństwie
jako krzywica i hipofosfatemia, choć mogą po raz pierw­
szy wystąpić u dorosłych. Zarówno w związanej z chro­
mosomem X, jak również w autosomalnej dominującej
hipofosfatemii dochodzi do nagrom adzenia się aktyw ­
nego biologicznie FGF23, co prowadzi do utraty fosfo­
ranów wraz z moczem. W autosomalnej dominującej
hipofosfatemii mutacje w genie FGF23 spowodowały za­
stąpienie argininy niezbędnej do hydrolizy, przyczynia­
jąc się do większej stabilności FGF23. Związana z chro­
mosomem X hipofosfatemia spowodowana jest mutacją
genu kodującego białko PHEX, endopeptydazę. Począt­
kowo sądzono, że FGF23 jest bezpośrednim substratem
dla PHEX, ale obecnie wydaje się, iż był to przypadek.
Osteomalacja w chorobie nowotworowej jest podobna
do zespołu nabytego upośledzenia u dorosłych, który
wynika w komórkach nowotworowych z nadekspresji
FGF23. Aktualna koncepcja dla wszystkich tych cho­
rób jest taka, że FGF23 liamuje wchłanianie fosforanów
w nerkach i blokuje produkcję I,25(OH)jDj, co prowadzi
do krzywicy u dzieci i osteomalacji u dorosłych. Fosfo­
ran odgrywa kluczową rolę w prawidłowej mineralizacji
kości; gdy magazyny fosforanowe są niewystarczające,
rozwija się obraz klinicznie i patologicznie przypom i­
nający krzywicę z niedoboru witam iny D. Jednak chore
dzieci nie reagują na zwykle stosowane w leczeniu krzy­
wicy spowodowanej niedoborem żywieniowym daw­
ki witam iny D. Odnotowano także defekt w produkcji
l,25(OH)^D przez nerki, ponieważ stężenie l,25(OH)jD
we krw i wydaje się być niskie w porównaniu z obserwo­
wanym stopniem hipofosfatemii. To połączenie niskiego
stężenia fosforanów z niskim lub niskim prawidłowym
stężeniem l,25(OH)2D stanowi uzasadnienie dla leczenia
takich pacjentów doustnie podawanym fosforanem (1-3 g
na dobę) i kalcytriolem (0,25-2 |ig dziennie). Sprawozda­
nia z takiej skojarzonej terapii tej wyniszczającej choroby
są zachęcające, choć przedłużone leczenie często prowa­
dzi do wtórnej nadczynności przytarczyc.
Zależna od witaminy D krzywica
typu I i II
Są to wyraźnie różne choroby autosomalne recesywne
określane jako krzywica u dzieci niereagujących na kon­
wencjonalne dawki w itam iny D. Krzywica witam ino-
-D-zależna typu I, obecnie znana jako krzywica spowo­
dowana niedoborem pseudowitam iny D, jest wywołana
izolowanym niedoborem produkcji l,25(OH)2D w w yni­
ku mutacji w genie kodującym 25(OH)D-la-hydroksylazę
(CYP27B1). Schorzenie to może być leczone w itam iną D
(4000 jednostek na dobę) lub kalcytriolem (0,25-0,5 |ig
885
dziennie). Krzywica witam ino-D-zależna typu II, znana
jako dziedziczna krzywica odporna na witam inę D, jest
spowodowana mutacją genu receptora w itam iny D. W ty­
pie II stężenie l,25(OH)jD jest bardzo wysokie we krwi,
natom iast w typie I krzywicy witamino-D-zależnej wy­
stępuje nieprawidłowe niskie stężenie wapnia. Leczenie
dużym i dawkami kalcytriolu zostało zatwierdzone jako
skuteczne w przywracaniu norm okalcem ii u niektórych
pacjentów, prawdopodobnie u tych z częściowo funkcjo­
nalnym receptorem witam iny D, choć wielu chorych p o ­
zostaje całkowicie odpornych na wszelkie formy witam i­
ny D. Podobnie do badań przeprowadzonych na myszach
pozbawionych genu VDR, infuzje wapnia i fosforanów
skutecznie korygowały krzywicę u niektórych dzieci. Za­
burzenia te są rzadkie.
Zespół nerczycowy
u pacjentów z zespołem nerczycowym może docho­
dzić do utraty metabolitów witam iny D wraz z moczem,
przypuszczalnie na skutek zmniejszenia zdolności w ią­
zania witam iny D przez białka. U takich osób mogą wy­
stępować bardzo niskie stężenia 25(OH)D. U niektórych
z nich rozwija się choroba kości. Nie wiadomo, jaką war­
tość ma w itam ina D w leczeniu tych pacjentów, ponieważ
terapeutyczne próby z w itam iną D Oub innym m etabo­
litem witam iny D) nie zostały jeszcze przeprowadzone.
Ponieważ problem nie jest związany z metabolizmem
witam iny D, stosowanie droższych metabolitów witam i­
ny D zamiast witam iny D nie jest uzasadnione, gdyż nie
przynosi większych korzyści.
Hiperkalciuria idiopatyczna
Osoby z hiperkalciurią idiopatyczną, charakteryzują­
cą się hiperkalciurią, kamicą i prawidłowym stężeniem
wapnia oraz PTH, zostały podzielone na trzy grupy:
1) hiperabsorbenci, pacjenci ze zwiększonym wchłania­
niem wapnia w jelitach, z prawidłowym wysokim stę­
żeniem wapnia i prawidłowym niskim stężeniem PTH
oraz w tórnym wzrostem stężenia wapnia w moczu;
2) nadm iernie wydalający wapń przez nerki, tj. pacjenci
z pierwotnym spadkiem w chłaniania zwrotnego wapnia
w nerkach, co prowadzi do prawidłowego niskiego stę­
żenia wapnia i prawidłowego wysokiego stężenia PTH
we krw i oraz 3) nadm iernie wydalający fosforany przez
nerki, czyli pacjenci z pierwotnym spadkiem wchłaniania
fosforanów w nerkach, nadm ierną stymulacją produkcji
l,25(OH)2D, zwiększonym wchłanianiem wapnia w jeli­
tach, podwyższonym stężeniem zjonizowanego wapnia
we krwi, prawidłowym niskim stężeniem PTH i w tór­
nym wzrostem stężenia wapnia w moczu. Istnieje pewna
różnica zdań na temat tej klasyfikacji, a części chorych
nie jest łatwo sklasyfikować. Wielu spośród tych pacjen­
tów zgłasza się z łagodną hipofosfatemią i zastosowanie
u nich doustnych fosforanów z pewnym powodzeniem
zmniejsza powstawanie kamieni. Jednak dotychczas rola
fosforanów w leczeniu tej choroby nie została ustalona.
886
Zalecana jest terapia z hydrochlorotiazydem w dawce
do 50 mg dwa razy dziennie lub chlortalidonem w daw­
ce 50-100 mg na dobę. Diuretyki pętlowe, takie jak fu­
rosemid i kwas etakrynowy, nie pow inny być stosowa­
ne, ponieważ zwiększają wydalanie wapnia z moczem.
Głównym działaniem niepożądanym diuretyków tiazy-
dowych, oprócz liipokaliemii, hipom agnezem ii i hiper­
glikemii, jest hiperkalcemia. Z badań biochemicznych
wynika, że występuje ona rzadko, chociaż częściej, je­
śli u pacjenta występuje choroba nasilająca obrót kost­
ny, taka jak nadczynność przytarczyc. W związku z tym
przed rozpoczęciem terapii lekami tiazydowymi należy
przebadać pacjenta w kierunku takich zaburzeń oraz
w czasie ich stosowania m onitorować stężenie wapnia
we krw i oraz moczu.
Alternatywą dla tiazydów jest allopurynol. Niektóre
badania wskazują, że hiperurykozuria wiąże się z idiopa­
tyczną hiperkalcemią i małe ogniska złogów m oczano­
wych mogą doprowadzić do powstania kam ieni nerko­
wych składających się ze szczawianu wapnia, będących
cechą charakterystyczną hiperkalcem ii idiopatycznej.
Allopurynol stosowany w dawce 100-300 mg na dobę,
zmniejszając wydzielanie kwasu moczowego, może
zmniejszać tworzenie się kamieni.
INNE ZABU RZEN IA M INERALNEJ
HOM EOSTAZY UKŁADU
KOSTNEGO
Choroba Pageta kości
Choroba Pageta jest ograniczonym do kości zabu­
rzeniem, charakteryzującym się niekontrolowanym
działaniem osteoklastów nasilających resorpcję kości
z w tórnym wzrostem i nieprawidłowo przebiegającym
procesem tworzenia kości. Przyczyna choroby Pageta
jest niejasna, chociaż niektóre badania sugerują, że za­
każenie wirusem o długim okresie inkubacji może za
to odpowiadać. Choroba ta jest dość powszechna, choć
objawy chorobowe dotyczące kości występują rzadziej.
Biochemiczne param etry podwyższonej aktywności fos­
fatazy alkalicznej i stężenia hydroksyproliny w moczu są
przydatne do rozpoznania tej choroby. W raz z charak­
terystycznymi zm ianam i radiologicznymi i w ynikam i
skanowania kości te biochemiczne param etry mogą być
uznawane za dobre m arkery oceny skuteczności terapeu­
tycznej.
Celem leczenia jest zmniejszenie bólów kostnych
i stabilizacja lub zapobieganie innym problemom, takim
jak stopniowa deformacja kości, utrata słuchu, niewydol­
ność serca z wysokim rzutem i hiperkalcemia. Kalcyto­
nina i bisfosfoniany stanowią pierwszą linię preparatów
stosowanych w tej chorobie. Pacjenci niereagujący na
terapię tym i lekami mogą odpowiadać na plikamycynę.
Kalcytonina jest podawana podskórnie lub dom ięśnio­
wo w dawkach 50-100 jednostek MRC {Medical Research
CZĘŚĆ VII • Hormony i leki M adu hormonalnego
Council) dziennie lub co drugi dzień. Inhalacja dono­
sowa w dawce 200-400 jednostek dziennie jest rów­
nież skuteczna. Wyższe lub częstsze dawki są zalecane
w przypadku braku skuteczności początkowego schema­
tu. Zniesienie bólu kostnego, zmniejszenie aktywności
fosfatazy alkalicznej we krwi i stężenia hydroksyproliny
w moczu wymagają tygodni do kilku miesięcy. Począt­
kowo często pacjent dobrze reaguje na kalcytoninę, po
czym traci na nią wrażliwość. Ta oporność nie jest skore­
lowana z rozwojem przeciwciał.
Bisfosfoniany, takie jak etydronian sodu, alendronian,
rizedronian i tiludronian, są obecnie dopuszczone do
stosowania klinicznego w chorobie Pageta kości w USA,
Inne bisfosfoniany, w tym pam idronian, są wykorzysty­
wane w innych krajach. Zalecane dawki bisfosfonianów
wynoszą: etydronian 5 m g/kg/d, alendronian 40 mg/d,
ryzedronian 30 m g/d, tiludronian 400 mg/d. Długoter­
minowych (miesiące do lat) remisji mogą spodziewać
się pacjenci dobrze reagujący na bisfosfoniany. Lecze­
nie nie powinno przekraczać 6-miesięcznego cyklu, ale
m ożna w razie potrzeby po 6 miesiącach je powtórzyć.
Głównym działaniem niepożądanym etydronianu jest
rozwój osteomalacji i zwiększona częstość występowa­
nia złam ań, szczególnie gdy dawka znacznie przekracza
5 m g/kg/d. Nowsze bisfosfoniany, takie jak ryzedronian
i alendronian, nie wykazują tego negatywnego działa­
nia. U niektórych pacjentów leczonych etydronianem
rozwija się ból kości o charakterze podobnym do bólu
osteomalacyjnego. Po odstawieniu leku ból ten ustępu­
je. Głównym działaniem niepożądanym alendronianu
i nowszych bisfosfonianów stosowanych w tych dużych
dawkach jest podrażnianie żołądka, które zanika po za­
przestaniu podaw ania leku.
W ykorzystywanie potencjalnie śmiertelnego, cyto-
toksycznego leku, jak płikamycyna, w ogólnych łagod­
nych zaburzeniach, takich jak choroba Pageta, zaleca się
tylko wtedy, gdy inne, mniej toksyczne środki (kalcyto­
nina, alendronian) zawodzą, a utrzymujące się objawy
powodują przewlekłą niepełnosprawność. Dane klinicz­
ne dotyczące długotrwałego stosowania plikamycyny są
niewystarczające, aby określić jej przydatność w długo­
trwałej terapii. Jednak krótkie cykle polegające na d o ­
żylnym podawaniu dawki 15-25 |ig/kg/d przez 5-10 dni,
następnie dożylnie dawki 15 ^g/kg co tydzień były stoso­
wane w celu zwalczania tej choroby.
Oksaluria pochodzenia jelitowego
u pacjentów z zespołem krótkiego jelita i związanym
z tym zespołem złego w chłaniania tłuszczów mogą p o ­
jawiać się kamienie nerkowe złożone z wapnia i szcza­
wianów. U takich chorych charakterystyczne jest prawi­
dłowe lub niskie stężenie wapnia i podwyższone stężenie
szczawianów w moczu. Istnieją dwie przyczyny rozwoju
oksalurii u tych pacjentów: po pierwsze w świetle jelita
wapń (który jest teraz związany z tłuszczem) nie wiąże
szczawianów i nie zapobiega ich wchłanianiu, po drugie
flora jelitowa, działając na zwiększoną podaż składników
odżywczych docierających do jelita grubego, produkuje
Rozdziat 42 » Leki wpływajgce na mineraing homeostazę układu kostnego 887

duże ilości szczawianów. Jedna z m etod leczenia pacjen­
tów z kam ieniam i utworzonymi ze szczawianu wapnia
polega na suplementacji wapnia, dokładnie jak w przy­
padku pacjentów z jelitową oksalurią. Wzrost stężenia
wapnia w jelitach wiąże nadm iar szczawianów i zapobie­
ga ich wchłanianiu. Może być podawane 1-2 g węglanu
wapnia dziennie w dawkach podzielonych, z równo­
czesnym starannym monitorowaniem stężenia wapnia
i szczawianów w moczu, aby mieć pewność, że wydala­
nie szczawianów spada bez niebezpiecznego wzrostu stę­
żenia wapnia w moczu.

PODSUMOWANIE Najważniejsze leki stosowane w zaburzeniach mineralnej homeostazy

układu kostnego

Zastosowanie
Podgrupa Mechanizm działania Działanie kliniczne Działania niepożądane

Witamina D, meta bolity, analogi

• Cholekalcy­ Reguluje transkrypcję Stymulowanie wchłaniania Osteoporoza, ; Hiperkalcemia, hiperkalciu­
ferol genu poprzez receptor wapnia w jelitach, resorpcji rozmiękanie ko­ ria; preparaty witaminowe
• Ergokalcyferol witaminy D kości, wchłaniania wapnia ści, niewydolność D mają znacznie dłuższy
• Kalcytriol i fosforanu w nerkach; nerek, zespół okres półtrwania niż meta­
• Dokserkalcy­ spadek stężenia parathor­ złego wchłania­ bolity i analogi
ferol monu (PTH): promują wro­ nia, łuszczyca i
i
• Parikalcytol dzoną odporność: hamują
• Kalcypotrien odporność adaptacyjną

Bisfosfoniany
• Alendronian Tłumią aktywność Hamują resorpcję kości i Osteoporoza, Adynamiczna choroba ko­
• Ryzedronian osteoklastów częścio­ i wtórnie tworzenie się przerzuty do ści, możliwa niewydolność
• Ibandronian wo poprzez hamowanie kości kości, hiperkal­ nerek, rzadko martwica
• Pamidronian syntezy pirofosforanu cemia kości żuchwy, rzadko pod-
• Zoledronian farnezyłu krętarzowe (kość udowa)
złamania

Hormony
• Teryparatyd Hormony te działają na Teryparatyd stymuluje Oba wykorzysty­ Teryparatyd może spo­
• Kalcytonina pokrewne receptory obrót kostny; kalcytonina wane są w oste­ wodować hiperkalcemię
sprzężone z białkiem G hamuje resorpcję kości oporozie; kalcy­ i hiperkalciurię
toninę stosuje się
i w hiperkalcemii

Selel<tywne modu latory receptorów estrog;enowych (SERM)

• Raloksyfen Oddziałuje wybiórczo Hamuje resorpcję kości Osteoporoza Nie zapobiega uderzeniom
z receptorami estroge­ bez stymulowania hiper­ gorąca; zwiększa ryzyko
nowymi plazji piersi lub endome­ zakrzepów
trium

Ligandy inhibitora RANK (RANKL)

• Denosumab Monoklonalne prze­ Blokuje resorpcję kości Osteoporoza Może zwiększać ryzyko
ciwciało; wiąże się infekcji
z RANKL i zapobiega
pobudzaniu
różnicowania się oste­
oklastów

Agoniści receptora wapniowego

• Cynakalcet Aktywuje wapniowo- Hamuje wydzielanie PTH Nadczynność Nudności
wrażiiwy receptor przytarczyc
888 CZĘŚĆ VII • Hormony i leki układu hormonalnego

Zastosowanie
Podgrupa Mechanizm działania Działanie kliniczne Działania niepożądane

Minerały
• Wapń Wiele fizjologicznych Stront hamuje resorpcję Osteoporoza; Zwapnienie ektopowe
• Fosforany działań poprzez regu­ kości i zwiększa tworzenie rozmiękanie
• Stront lację licznych szlaków kości; wapń i fosforany kości, niedobory
enzymatycznych wymagane są do minerali­ wapnia lub fosfo­
zacji kości ranu

D O S T Ę P N E
« .3

W ITAM INA D. M ETABOLITY I ANALOGI
Cholekalcyferol [D j (witamina D,, Delta-D)
Doustnie: różne formy zawierające 400-50 000 j.m. w przeli­
czeniu na jednostkę
DoIcserkalcyferol (Hectorol)
Doustnie: kapsułki 0,5,1,2,5 pg
Pozajelitowo: 2 Mg/ml
Ergokalcyferol [DJ (witamina D,, Calciferol, Drisdol)
Doustnie: kapsułki 50 000 j.m., krople 8000 j.m./ml
Kalcytriol
Doustnie (lek generyczny, Rocaltrol): kapsułki 0,25,0,5 pg,
roztwór 1 Mg/ml
Pozajeiitowo (lek generyczny, Calcijex): roztwór do wstrzyki­
wań 1,2 Mg/ml
Parikalcytol (Zemplar)
Doustnie: kapsułki 1,2,4 pg
Pozajelitowo: roztwór do wstrzykiwań 2,5 pg/ml
WAPŃ
Chlorek wapnia [27% wapnia] (lek generyczny)
Pozajelitowo: 10% roztwór do wstrzykiwań i.v.
Cytrynian wapnia [21% wapnia] (lek generyczny, Citracal)
Doustnie; 950 mg (200 mg wapnia), 2376 mg (500 mg wapnia)
Fosforan triwapniowy [39% wapnia] (Posturę)
Doustnie: tabletki (jako fosforan) 1565 mg (600 mg wapnia)
Glubionat wapnia [6,5% wapnia] (Calcionate, Calciguid)
Doustnie; syrop 1,8 g (115 mg wapnia)/5 ml
Gluceptat wapnia [8% wapnia] (Calcium Gluceptate)
Pozajelitowo; roztwór 1,1 g/5 ml do iniekcji i.m. lub i.v.
Glukonian wapnia [9% wapnia] (lek generyczny)
Doustnie: tabletki 500 mg (45 mg wapnia). 650 mg (58,5 mg
wapnia), 975 mg (87,75 mg wapnia), 1 g {90 mg wapnia)
Pozajelitowo; 10% roztwór do iniekcji i,v. lub i.m.
Mleczan wapnia [13% wapnia] (lek generyczny)
Doustnie: tabletki 650 mg (84,5 mg wapnia), 770 mg (100 mg
wapnia)
Octan wapnia [25% wapnia] (lek generyczny, PhosLo)
Doustnie; tabletki lub kapsułki 668 mg (169 mg wapnia}
Węglan wapnia [40% wapnia] (lek generyczny, Tums, Cal-
Sup, Os-Cal 500, inne)
Doustnie: różne formy zawierające 260-600 mg wapnia
w przeliczeniu na jednostkę
FO SFO RA N Y I ZW IĄ ZK I W IĄ ŻĄ CE
FO SFORANY
Fosforany
Doustnie (Fleet Phospho-soda); roztwór zawierający 2,5 g
fosforanu/5 ml (816 mgfosforu/5 ml; 751 mg sodu/5 ml)
Doustnie (K-Phos-Neutral); tabletki zawierające 250 mg
fosforu, 298 mg sodu, 45 mg potasu
Doustnie (Neutra-Phos): do rozpuszczenia w 75 mi wody,
pakiet zawierający 250 mg fosforu, 164 mg sodu, 278 mg
potasu
Doustnie (Neutra-Phos-K); do rozpuszczenia w 75 ml wody,
pakiet zawierający 250 mg fosforu, 556 mg potasu, Omg
sodu
Pozajelitowo (fosforan potasu lub sodu): 3 mmol/ml
Węglan lub chlorowodorek sewelameru (Renaget,
Renvela)
Doustnie: kapsułki 400,800 mg
Rozdział 42 • Leki wpływajgce na mineraing homeostazę układu kostnego
BISFO SFONIANY
Alendronian sodu (lek generyczny, Fosamax)
Doustnie: tabletki 5,10,35,40,70 tng; roztwór doustny
70mg/75ml
Etydronian disodu (lek generyczny, Didronel)
Doustnie: tabletki 200,400 mg
Ibandronian sodowy (Boniva)
Doustnie: tabletki 2,5,150 mg
Pozajelitowo: 1 mg/ml do iniekcji i.v.
Kwas zoledronowy (Zometa)
Pozajelitowo; 4 mg/fiolkę do iniekcji i.v.
Pamidronian disodowy (lek generyczny, Aredia)
Pozajelitowo: 30,60,90 mg/fiolkę do iniekcji i.v.
Ryzedronian sodowy (Actonel)
Doustnie; tabletki 5,30,35,75,150 mg
Tiludronian disodowy (Skelid)
Doustnie: tabletki 200 mg (jako kwas tiludronowy)
PIŚMIENNICTWO
Becker DJ, Kilgore ML. Morrisey MA: The societal burden o f oste­
oporosis. Curr Rheumatol Rep 2010;12:186.
Bikle DD: Nonclassic actions o f vitamin D. J Clin Endocrinol Meta-
bol 2009;94:26.
Black DM et al: One year o f alendronate after one year o f parathyroid
hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med 2005;353;555.
Clines GA, Guise TA: Mechanisms and treatment for bone métasta­
sés. Clin Adv Hematol Oncol 2004;2:295.
Cummings SR et al: Denosumab for prevention of fractures in
postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med
2009:361:756.
Favus MJ: Bisphosphonates for osteoporosis. N Engl J Med 2010;
363:2027.
Finkelstein JS et al: The effects of parathyroid hormone, alendronate,
or both in men with osteoporosis. N Engl J Med 2003;349:1216.
Green J, Lipton A: Anticancer properties o f zoledronic acid. Cancer
Invest 2010:28:944.
Holick MF: Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266.
Holick MF et al: Evaluation, treatment, and prevention o f vitamin
D deficiency; an Endocrine Sociey Clinical Practice Guideline
J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1911.
Hutton E: Evaluation and management o f hypercalcemia. JAAPA
2005;18:30.
Kearns AE. Khosla S, Kostenuik PJ: Receptor activator o f nuclear fac­
tor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation o f bone re­
modeling in health and disease. Endocr Rev 2008:29:155.
889
INNE LEKI
Azotan galu (Ganite)
Pozajelitowo: roztwór do iniekcji i.v. 25 mg/ml
Cynakalcet (Sensipar)
Doustnie; tabletki 30,60,90 mg
Denosumab (Prolia)
Pozajelitowo: roztwór do iniekcji s.c. 60 mg/ml
Huorek sodu (lek generyczny)
Doustnie: tabletki 0,55 mg (0,25 mg F), 1,1 mg (0,5 mg F),
2,2 mg (1,0 mg F); krople
Kalcytonina łososiowa
Aerozol do nosa (Miacalcin): 2001U/wstrzyknięcie
Pozajelitowo (Calcimar, Miacalcin. Salmonine): roztwór do
wstrzykiwań 2001U/ml
Płikamycyna (mitramycyna) (Mithracin)
Pozajelitowo: proszek do przygotowywania roztworów do
wstrzykiwań 2,5 mg w fiolce
Teryparatyd (Forteo)
Podskórnie; ampułkostrzykawka 250 pg/ml
M eunier PJ et al: The effects o f strontium ranelate on the risk o f ver­
tebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis.
N Engl r Med 2004:350:459.
Neer RM et al: Effect o f parathyroid hormone (1-34) on fractures and
bone m ineral density in postm enopausal wom en w ith o ste ­
oporosis. N Engl J Med 2001:344:1434.
Orwoll E et al: Alendronate for the treatment of osteoporosis in
men. N Engl J Med 2000:343:604.
Pettifor JM: Rickets and vitam in D deficiency in children and adole
scents. Endocrinol Metab Clin North Am 2005:34:537.
Qazi RA, Martin KJ: Vitamin D in kidney disease: Pathophysiology
and the utility o f treatment. Endocrinol Metab Clin North Am
2010;39;355.
Ross AC et al: The 2011 report on dietary reference intakes for cal­
cium and vitamin D from the Institute o f Medicine: what clini­
cians need to know. J Clin Endocrinol Metab 2011:96:53.
Smith MR et al; Denosumab in men receiving androgen-deprivation
therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009:361:745,
Stewart AF: Clinical practice. H ypercalcemia associated with can­
cer. N Engl J Med 2005:352:373.
Strom TM, Juppner H: PHEX. FGF23, DM Pl and beyond. Curr Opin
Nephrol Hypertens 2008:17:357.
Tfelt-Hanson J, Brown EM: The calcium-sensing receptor in normal
physiology and pathophysiology: A review. Crit Rev Clin Lab
Sci 2005:42:35.
Wiithrich RP, Martin D, Bilezikian JP; The role of calcimimetics
in the treatment o f hyperparathyroidism. Eur J Clin Invest
2007;37:915.
890
Opis przypadku - odpowiedź
Istnieje wiele przyczyn osteoporozy u tego pacjenta,
w tym ciężkie uzależnienie od papierosów, możliwe,
że również od alkoholu, i leczenie glukokortykoste­
roidam i przewlekłych chorób zapalnych. Wysoki
poziom cytokin w przewlekłym zapaleniu aktyw u­
je osteoklasty. Glukokortykosteroidy nasilają wyda­
lanie wapnia z moczem, hamują tworzenie się kości
i wchłanianie wapnia, a także zmniejszają produkcję
CZĘŚĆ VII » Hormony i leki układu hormonalneso
gonadotropin, co prowadzi do hipogonadyzmu. Dia­
gnostyka tego schorzenia pow inna obejmować p o ­
m iar stężenia testosteronu i wapnia we krw i oraz
ocenę stężenia wapnia w dobowej zbiórce moczu.
Leczenie powinno być stosowne do wtórnej przyczy­
ny, a dodatkowo początkowo polegać na podaw aniu
bisfosfonianów łub denosum abu jako podstawowej
terapii.
 C Z Ę S C VIII
Chemioterapeutyki
W PROW ADZENIE DO
LEKÓW PRZECIW DROBNO ­
USTROJOW YCH
Rozwój leczenia przeciwdrobnoustrojowego stanowi je­
den z najbardziej spektakularnych przykładów postępów
współczesnej medycyny. Wiele chorób zakaźnych daw­
niej uważanych za nieuleczalne i śmiertelne jest obec­
nie możliwych do wyleczenia przy zastosowaniu kilku
tabletek. Niezwykła siła i specyficzna aktywność leków
przeciwdrobnoustrojowych polega na ich selektywno­
ści względem miejsc działania, jakie są obecne jedynie
w m ikroorganizm ach prokariotycznych i grzybach bądź
są dużo bardziej istotne w tych drobnoustrojach niż u lu­
dzi. Miejscami konkretnego działania leków przeciw­
drobnoustrojowych są enzymy uczestniczące w budowie
ściany komórkowej bakterii i grzybów (rozdz. 43 i 48),
rybosomy bakteryjne (rozdz. 44 i 45), enzymy niezbęd­
ne do syntezy nukleotydów i replikacji DNA (rozdz. 46)
oraz sam m echanizm replikacji wirusów (rozdz. 49). Spe­
cjalna grupa leków stosowanych w infekcjach mykobak-
teryjnych została opisana w rozdziale 47. Starsze i mniej
skuteczne cytotoksyczne antyseptyki i środki dezynfek­
cyjne zostały opisane w rozdziale 50. Kliniczne zastoso­
wanie wszystkich omówionych leków zostało podsum o­
wane w rozdziale 51.
Głównym problemem zagrażającym dalszej skutecz­
ności leków przeciwdrobnoustrojowych jest rozwój opor­
ności drobnoustrojów. M ikroorganizm y mogą adaptować
się do zm ian środowiska w różnorodny, efektywny spo­
sób, dotyczy to również odpowiedzi na antybiotyki. Nie­
uniknioną konsekwencją stosowania leków przeciwdrob­
noustrojowych jest selekcja opornych mikroorganizmów;
jest to jednocześnie najbardziej nam acalny przykład po­
stępu ewolucji. Nadużywanie i niewłaściwe stosowanie
antybiotyków u pacjentów jest główną przyczyną wzro­
stu występowania oporności wielolekowej wśród wie­
lu patogenów. Przy stosowaniu antybiotyków przeciw-
bakteryjnych popełniane są różnorodne błędy, należy
tu wymienić: antybiotykoterapię u chorych, u których
występuje małe prawdopodobieństwo infekcji bakteryj­
nej, niepotrzebne wydłużanie okresu leczenia, a także
stosowanie wielu antybiotyków lub o szerokim spektrum
działania, gdy nie zachodzi taka konieczność.
Na skutek rozpowszechnienia stosowania antybio­
tyków wzrasta liczba rejestrowanych wysoko opornych
bakterii Gram-ujemnych, które wykształciły nowe m e­
chanizmy oporności. Niektóre z tych szczepów rozprze­
strzeniły się na znacznych obszarach geograficznych
w wyniku podróżowania pacjentów poszukujących p o ­
mocy medycznej w różnych krajach. Bardzo duże ilości
antybiotyków stosowane są w rolnictwie w celu stym u­
lowania wzrostu i zapobiegania infekcjom u zwierząt h o ­
dowlanych, a to przyczynia się do selekcji opornych or­
ganizmów.
Niestety, w ciągu ostatnich lat, m im o rosnącej po­
trzeby, odkryw anie nowych leków przeciwdrobno­
ustrojowych odbywa się dużo wolniej. Zidentyfikowano
i w wielu przypadkach wyszczególniono oraz scharak­
teryzowano na poziomie molekularnym najbardziej
podatne miejsca działania leków przeciwbakteryjnych.
Jednak do czasu określenia nowych mechanizmów i sub­
stancji wydaje się prawdopodobne, że w ciągu następnej
dekady będziemy musieli polegać na obecnie dostępnych
grupach leków. A w obliczu dalszego rozwoju oporności
utrzym anie skuteczności tych grup leków będzie wym a­
gało znacznego wysiłku.

Beta-laktamy i inne
antybiotyki wpływające
na ścianę i błonę
komórkową
D a n ie l H. D e c k , P h a r m D ; L is a G. W i n s t o n , M D ’^
Opis przypadku
Pięćdziesięciopięcioletni mężczyzna został przewie­
ziony Icaretką na oddział ratunkow y lokalnego szpi­
tala. Jego żona poinformowała, że czuł się dobrze, aż
do czasu gdy 3 dni wcześniej wystąpiła gorączka i za­
czął kaszlać z odkrztuszaniem plwociny. W czasie
ostatnicłi 24 godzin skarżył się na ból głowy i był co­
raz bardziej zdezorientowany. Jego żona oświadczyła,
że do tej pory chorował jedynie na nadciśnienie tęt­
nicze, z tego powodu przyjmował hydrochlorotiazyd
i lizynopryl oraz że jest uczulony na amoksycylinę.
Powiedziała, że wiele lat temu po przyjęciu amoksy-
cyliny przepisanej z powodu zapalenia oskrzeli wystą­
piła u męża wysypka. Na oddziale ratunkow ym m ęż­
czyzna gorączkował (38,7°C), m iał niskie ciśnienie
Antybiotyki
beta-laktamowe
Penicyliny
Penicyliny wykazują wspólne cechy pod względem bu­
dowy chemicznej, m echanizm u działania, właściwości
farmakologicznych i charakterystyki immunologicznej
z cefalosporynami, m onobaktam am i, karbapenem am i
i inhibitoram i (i-laktamaz. Nazwa wszystkich związków
* Autor składa podziękow ania dr. H en ryem u F, Cham berso- kwasu penicyloilowego pozbawionego aktywności anty-
w i, który był w spółautorem tego rozdziału w poprzedniej edycji.
892
ROZDZIAŁ
43
tętnicze (90/54 m m Hg), tachypnoe (36/min) i tachy­
kardię (no/min). Nie m iał objawów zapalenia opon
mózgowo-rdzeniowych, ale był zorientowany jedynie
co do osoby. Pilnie wykonane zdjęcie rentgenowskie
klatki piersiowej wykazało zagęszczenie w dolnym
lewym płucu odpowiadające zapaleniu płuc. Pod­
jęto decyzję o włączeniu antybiotykoterapii empi­
rycznej oraz wykonano nakłucie lędźwiowe w celu
wykluczenia bakteryjnego zapalenia opon mózgo-
wo-rdzeniowych. Od jakich antybiotyków należy roz­
począć terapię, by leczyć zarówno zapalenie płuc, jak
i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych? Czy wysyp­
ka po amoksycylinie w wywiadzie wpływa na wybór
antybiotyku? Dlaczego tak lub dlaczego nie?
(3-laktamowych wywodzi się od ich unikalnego cztero-
członowego pierścienia laktamowego.
Budowa chemiczna
Podstawowe wzory strukturalne wszystkich penicylin
pokazano na rycinie 43-1. Pierścień tiazolidynowy (A)
połączony jest z pierścieniem (i-laktamowym (B), który
zawiera drugorzędową grupę am inową (RNH-). Pod­
stawniki (R; przykłady pokazano na ryc. 43-2) mogą być
połączone z grupą aminową. Konstrukcyjna całość naj­
ważniejszej części kwasu 6-aminopenicylinowego (pier­
ścienie A i B) jest niezbędna dla biologicznej aktyw no­
ści tych związków. Hydroliza pierścienia [3-laktamowego
przez bakteryjne (i-laktamazy skutkuje powstaniem
bakteryjnej.
Rozdział 43 • Beta-laktamy i inne antybiotyki wpływajgce na ścianę i błonę komórkowg 893

Amidaza-^
T I
V I I
c
, 'CH3
Miejsce działania am idazy h
\ I Z'®'-. /CH3
R— N— C----C C. R -^ N — G H -C H C :^
I B I A I ^ ^ 3 Penicylina I I
C - t N ------------ C H — C O O H
O ^C ^ N ^'^COOH
M iejsce działania penicylinazy
^Laltlamaza ° (przerwanie pierścienia
Kwas 6 -aminopenicylanowy z podstawnikami p-iaktamowego)

Kwas 6-aminopenicylanowy
N astępujące wzory m ogą być podstawione w pozycji R
O H H H
w celu uzyskania nowej penicyliny.
II I i i/ S H
R ,— C — N — C —
IB C
1 A
C-
I H
Cefalosporyna
.C—
'C ' 'CHj—Rg Penicylina G
I
COOH
Kwas 7-atninocefaiosporanowy z podstawnikiem

Penicylina V
O H H H

R — C— N — C------ C— CH3
I BI Monobaktam
c ------ o — Oksacyllna
SO3H II II
Kwas 3-amlno-4-metylobactamowy
z podstawnikiem (aztreonam)

HO H H c ----- c — Dikloksacylina
HC---C-----
Cl CH 3
h / i ® i
Karbapenem
O COOH OC2H5
NH Nafcylina
II
R:— CH2— CHg— NH— CH
Kwas 3-hydroksyetyikarbapenemowy
z podstawnikiem (Imipenem)

Ampicylina
R Y C IN A 43-1. Podstawowe wzory strukturalne czterech grup
antybiotyków p-laktamowych. Pierścień oznaczony literą B
w każdym ze wzorów jest pierścieniem p-laktamowym. Penicy­
liny są podatne na metabolizm bakterii i podlegają inaktywacji Amoksycylina
przez amidazy i laktamazy w zaznaczonych punktach. Należy pa­
miętać, że karbapenemy mają inną konfigurację stereochemiczną
w pierścieniu laktamowym, która wyraźnie zwiększa oporność
na najczęściej występujące p-laktamazy. Podstawniki dotyczące
penicyliny i grupy cefalosporyn przedstawiono odpowiednio na
rycinach 43-2 i 43-6.
Piperacylina

A. Klasyfikacja
Podstawniki w reszcie kwasu 6-aminopenicylinowego
określają istotne farmakologicznie i przeciwbakteryj-
nie właściwości cząsteczek. Penicyliny m ożna przypisać
C2H5
do jednej z trzech grup (patrz poniżej). W każdej z tych
grup występują związki, które są względnie stabilne
w obecności kwasu żołądkowego i przez to nadające się R Y C IN A 43-2. Łańcuchy boczne niektórych penicylin (podstaw­
do podawania doustnego, np. penicylina V, dikloksacy- niki R na ryc. 43-1)
lina i amoksycylina. Łańcuchy boczne niektórych przed­
stawicieli każdej z grup są pokazane na rycinie 43-2,
z uwzględnieniem kilku wyróżniających je właściwości.
894 CZĘŚĆ VIII * Chemioterapeutyki

Błona
zewnętrzna

ściana
komórkowa

: Peptydoglikan ^

Przestrzeń
peryplazmalyczna

Błona
cytoplazmatyczna

RYCINA 43-3. Bardzo uproszczony schemat powłoki komórki bakterii Gram-ujemnej. Lipidowa, dwuwarstwowa błona zewnętrzna
jest obecna u bakterii Gram-ujemnych, ale nie Gram-dodatnich. Jest ona penetrowana przez pory, będące białkami, które tworzą
kanały zapewniające dostęp do błony cytoplazmatycznej substancjom hydrofilnym. Warstwa peptydoglikanu jest specyficzna dla
danych bakterii i znacznie grubsza u organizmów Gram-dodatnich niż u Gram-ujemnych. Błona zewnętrzna oraz warstwa peptydo­
glikanu razem tworzą ścianę komórkową. Białka wiążące penicyliny (PBP) to białka błonowe, które wzajemnie łączą peptydoglikan
wiązaniami krzyżowymi. Beta-laktamazy, jeśli są obecne, występują w przestrzeni peryplazmatycznej lub na zewnętrznej powierzchni
błony cytoplazmatycznej, gdzie mogą niszczyć antybiotyki p-laktamowe, które przenikają przez błonę zewnętrzną.

1. Penicyliny (np. penicylina G). W ykazują najwięk­
szą aktywność wobec bakterii G ram -dodatnicli, Gram -
-ujemnycłi ziarniaków i beztlenowców nieprodukcyjnych
(J-laktamaz. Mają one jednak niewielką aktywność wo­
bec pałeczek Gram -ujem nych i są podatne na hydrolizę
przez (J-laktamazy.
2. Penicyliny przeciwgronkowcowe (np. nafcylina). Peni­
cyliny te są odporne na gronkowcowe p-laktam azy Wy­
kazują aktywność wobec gronkowców i paciorkowców,
ale nie działają na: enterokoki, bakterie beztlenowe i na
Gram -ujem ne ziarniniak i pałeczki.
3. Penicyliny o rozszerzonym spektrum (ampicylina i pe­
nicyliny antypseudomonalne). Leki te zachowują antybak-
teryjne spektrum działania jak penicyliny oraz wykazują
lepszą aktywność wobec bakterii Gram -ujem nych. Jed­
nak podobnie jak penicyliny, są one stosunkowo podatne
na hydrolizę przez (i-laktam azy
B. Jednostki penicyliny i preparaty
Aktywność penicyliny G była pierw otnie określana
w jednostkach m iędzynarodowych (j.m.). Krystaliczna
sól sodowa penicyliny G zawiera około 1600 j.m, na mg
(1 j.m. = 0,6 Hg; 1 m in j.m. penicyliny = 0,6 g). Półsyn-
tetyczne penicyliny są przepisywane według masy, a nie
w jednostkach. M inim alne stężenie ham ujące (mini­
m um inhibitory concentration - MIC) wszystkich peni­
cylin (lub innych antybiotyków) jest zwykle podawana
w |Jg/ml. Większość penicylin jest sporządzana jako sole
sodowe lub potasowe wolnego kwasu. Zawartość potasu
w penicylinie G wynosi około 1,7 m Eq K-i- na milion j.m.
penicyliny (2,8 mEq/g). Nafcylina zawiera 2,8 mEq/g
Na"'. W iniekcjach domięśniowych penicylina G poda­
wana jest w postaci sole prokainowych i benzatynowych.
W suchej postaci krystalicznej sole penicyliny są stabilne
przez wiele lat w tem peraturze 4°C. Roztwory gwałtow­
nie tracą swoją aktywność (np. 24 godzin w tem peratu­
rze 20°C) i muszą być przygotowane bezpośrednio przed
podaniem .
Mechanizm działania
Penicyliny, jak wszystkie antybiotyki p-laktamowe, ha­
mują rozwój bakterii poprzez ingerowanie w reakcję
transpeptydacji syntezy ściany komórkowej bakterii.
Ściana komórkowa jest sztywną, zewnętrzną warstwą
unikalną dla danego gatunku bakterii. Otacza ona cał­
kowicie błonę cytoplazmatyczną (ryc. 43-3), utrzym u­
jąc kształt kom órki i zapewniając jej integralność oraz
chroniąc przed lizą komórki pod wpływem wysokie­
go ciśnienia osmotycznego. Ściana komórkowa składa
Rozdział 43 • Beta-laktamy i inne antybiotyki wpływajgce na ścianę i błonę komórkowg 895

się z kompleksu usieciowanego polim eru polisachary­

dów i polipeptydów, peptydoglikanu (zwanego m ureiną
lub mukopeptydem). Polisacharyd składa się na prze­
m ian z am inocukrów N-acetyloglukozaminy i kwasu
N-acetylomuraminowego (ryc. 43-4). Peptyd zbudowa­
ny z pięciu am inokwasów jest połączony z resztą cukro­
wą kwasu N-acetylomuraminowego. Końcowy fragment
tego peptydu stanowi D-alanylo-D-alanina. Białko wią­
żące penicylinę {penicillin binding protein - PBP, en­
zym) usuwa końcową alaninę w procesie tworzenia wza­
jemnego wiązania z najbliższym peptydem. Wzajemne
połączenia nadają ścianie komórkowej sztywność jej
strukturze. Antybiotyki ^-laktamowe są strukturalnym i
analogami naturalnych substratów D-Ala-D-Ala, kowa­
lencyjnie wiążą się z miejscem aktywnym PBP. Hamują
w ten sposób reakcję transpeptydacji (ryc. 43-5) i wstrzy­
mują syntezę peptydoglikanu, co prowadzi do śmierci
komórki. Dokładny m echanizm śmierci komórkowej nie
jest do końca poznany, ale wiąże się on z autolizą i zabu­
rzeniam i morfogenezy ściany komórkowej. Antybiotyki
■ D-Ala
(3-laktamowe powodują śmierć kom órek bakteryjnych
tylko wtedy, gdy są one w okresie aktywnego wzrostu Transpeptydaza
i syntezy ściany komórkowej.

Oporność
L-Ala
Oporność na penicyliny i inne (3-laktamy jest wynikiem I
jednego z czterech podstawowych mechanizmów; 1) in­ L-Ala R

aktywacji antybiotyku przez P-laktamazy, 2) modyfika­ I

R
cji struktury docelowych PBP, 3) upośledzenia penetracji
leku do docelowych PBP oraz 4) procesu usuwania an ­
tybiotyku. Produkcja (J-laktamaz jest najczęstszym m e­
chanizm em oporności. Zidentyfikowano setki różnych L-Ala
p-laktamaz. Niektóre, jak te wyprodukowane przez Sta-
phylococcus aureus, Haemophilus influenzae i Escheri­ L-Aia

chia coli, wykazują stosunkowo wąską swoistość wzglę­ d -G I u

o-Glu
dem substratu, wykazując większe powinowactwo do
penicylin niż cefalosporyn. Inne (i-laktamazy, np. AmpC
L-Lys — [Glyls— D-Ala — u-Lys — [Glylg
(3-laktamazy wytwarzane przez Pseudomonas aerugino-
sa i Enterobacter sp. i p-laktamazy o rozszerzonym spek­
D-Ala
trum działania {extended-spectrum ^-lactamase - ESBL),
hydrolizują zarówno cefalosporyny, jak i penicyliny.
D-Ala + D-Ala
Karbapenemy są wysoce odporne na hydrolizę przez p e­
nicylinazy i cefalosporynazy, ale ulegają hydrolizie przez
metalo-p-laktam azy i karbapenemazy.
RYCINA 43-4. Reakcja transpeptyzacji w Stapłtylococcus au­
Zmienione docelowe PBP są podstawą mechanizmu reus, która jest hamowana przez antybiotyki p-laktamowe.
odporności na metycylinę wśród gronkowców i opor­ Ściana komórkowa bakterii Gram-dodatnich składa się z dłu­
ności na penicylinę u pneumokoków i enterokoków. Te gich łańcuchów polimeru peptydoglikanu zbudowanych na
oporne m ikroorganizm y produkują PBP, które mają przemian z aminoheksoz: N-acetyloglukozaminy (G) i kwasu
niskie powinowactwo do wiązania z antybiotykam i N-acetylomuraminowego (M) z pentapeptydowymi łańcuchami
p-laktamowymi, a w konsekwencji nie są przez nie ha­ bocznymi połączonymi (w S. aureus) przez mostki pentaglicyny.
Dokładny skład łańcuchów bocznych różni się między gatunka­
mowane, z wyjątkiem stosunkowo dużych, często nie­
mi. Diagram ilustruje małe segmenty dwóch łańcuchów polime­
osiągalnych klinicznie stężeń leków. rowych i ich aminokwasowych łańcuchów bocznych. Te polimery
Oporność związana z zaburzeniam i penetracji an ­ liniowe muszą zostać usieciowane przez przeniesienie fragmen­
tybiotyku do docelowych PBP występuje tylko wśród tów łańcuchów bocznych w punktach wskazanych gwiazdką,
gatunków bakterii Gram-ujemnych z powodu obecno­ aby nadać wytrzymałość ścianie konieczną do funkcjonowania
ści w nich nieprzepuszczalnej błony zewnętrznej ścia­ komórki.
ny komórkowej, której nie mają bakterie Gram -dodat-
nie. Antybiotyki p-laktamowe przechodzą przez błonę
zewnętrzną i wnikają do bakterii Gram-ujemnych za
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
896

,M G '
MG"
MG
J ) Fostom ycyna
C yklo seryna \M G -

\ \
® Bacytracyna
0 W ankom ycyna
p-laktamy
©
\ \ \ \ \ \ \

P P — MG — M G — M G @ P P — M G — MG — M G — M G P P
Przestrzeń
peryplazm atyczna

B łona
cytoplazm atyczna

Cytoplazm a

L-Ala / L-Ala
I 5-G ly — tRN A |
d -G I u d -G I u

L -L y s — [G lyls '--Lys

D-Ala D-Ala
UMP
D-Ala

UDP

\ PPi

U D P — G ------►

^ N A cG te-1 -P -t

RYCINA 43-5. Biosynteza ściany komórkowej peptydoglikanu, pokazująca miejsca działania pięciu antybiotyków (cieniowane paski,
1 - fosfomycyna, 2 - cykloseryna, 3 - bacytracyna, 4 - wankomycyna, 5 - antybiotyki p-laktamowe). Baktoprenol (BP) jest lipidowym
nośnikiem błonowym, który przenosi elementy budulcowe przez błonę cytoplazmatyczną; M - kwas N-acetylomuraminowy; Gic -
glukoza; NAcGIc lub G - N-acetyloglukozamina.

pośrednictwem zewnętrznycłi, białlcowycłi kanałów w środowisku kwaśnym i od stopnia wiązania z biał­

błonowycłi, zwanycłi poram i. Brak właściwego kanału
lub zmniejszenie ilości produkowanych kanałów może
znacznie zmniejszyć ilość leku przechodzącego do ko­
mórki. Słaba penetracja sama w sobie zwykle nie jest wy­
starczająca do wytworzenia oporności, gdyż ostatecznie
do komórki dostaje się odpowiednia ilość antybiotyku,
by zahamować jej wzrost. Jednak utrudnienie to może
stać się znaczące przy obecności ^-laktamaz, nawet sto­
sunkowo mało aktywnych, tak długo, jak hydroliza leku
zachodzi szybciej niż jego penetracja do komórki. Bak­
terie Gram-ujemne dodatkowo mogą wytwarzać pom pę
usuwającą lek, składającą się z cytoplazmatycznych i pe-
ryplazmatycznych komponentów białkowych, które efek­
tywnie transportują część antybiotyku p-laktamowego
z peryplazmy z powrotem przez błonę zewnętrzną.
Farmakokinetyka
Występują istotne różnice we wchłanianiu penicylin po
podaniu doustnym , zależy to w części od ich stabilności
kami. Żołądkowo-jelitowe wchłanianie nafcyliny jest
zmienne, dlatego też nie jest ona odpowiednią substan­
cją do podawania doustnego. Dikloksacylina, ampicy­
lina i amoksycylina są stabilne w środowisku kwaśnym
i stosunkowo dobrze się wchłaniają, po doustnym poda­
niu dawki 500 mg osiągają we krw i stężenie w zakresie
od 4-8 pg/ml. W chłanianie większości doustnych leków
z grupy penicylin (wyjątkiem jest amoksycylina) jest
osłabiane przez pokarm i dlatego leki te należy podawać
co najmniej 1-2 godziny przed lub po posiłku.
Podawanie dożylne penicyliny G jest bardziej prefe­
rowane niż domięśniowe ze względu na miejscowe dzia­
łanie drażniące i ból po iniekcjach domięśniowych przy
dużych dawkach leku. Około 30 m inut po dożylnym
podaniu 1 g penicyliny (odpowiednik około 1,6 m ilio­
nów j.m. penicyliny G) jej stężenie we krw i osiąga zakres
20-50 pg/ml. Tylko niewielka część całkowitej ilości leku
we krw i występuje w postaci wolnej, a jego stężenie zale­
ży od stopnia wiązania z białkami. Penicyliny o dużym
stopniu wiązania się z białkam i (np. nafcylina) na ogół
Rozdziat 43 • Beta-laktamy i inne antybiotyki wpływające na ścianę i błonę komórkowq
osiągają niższe stężenia wolnego leku we krw i niż sła­
biej wiążące się z białkam i penicyliny (np. penicylina G,
ampicylina). Stopień wiązania z białkam i jest klinicznie
istotny, gdy odsetek związanego leku wynosi około 95%
lub więcej. Penicyliny przenikają do większości płynów
ustrojowych i tkanek z kilkom a wyjątkami. Mają polar­
ne cząsteczki, więc ich wewnątrzkomórkowe stężenia są
znacznie niższe niż w płynach pozakomórkowych.
Penicylina benzatynowa i prokainowa zostały utw o­
rzone w sposób umożliwiający opóźnienie ich wchła­
niania, powodując długotrwałe utrzymywanie się stę­
żeń we krw i i w tkankach. Pojedyncze domięśniowe
wstrzyknięcie 1,2 m in j.m. penicyliny benzatynowej po­
zwala utrzym ać jej stężenie we krw i powyżej 0,02 ^lg/ml
przez 10 dni, co wystarcza do leczenia zakażenia pacior­
kowcami p-hemolizującymi. Po 3 tygodniach poziom
nadal przekracza 0,003 [ig/ml i wystarcza, by zapobiec
zakażeniu paciorkowcami P-hemolizującymi. Dawka
600 000 j.m. penicyliny prokainowej powoduje osiągnię­
cie maksymalnego stężenia w zakresie 1-2 |ig/ml i po­
zwala utrzym ać jej skuteczne klinicznie stężenia przez
12-24 godziny po pojedynczym wstrzyknięciu dom ięś­
niowym.
Stężenia penicyliny osiągane w większości tkanek są
takie same jak we krwi. Penicylina jest również wydala­
na z plwociną i do mleka w zakresie 3-15% stężenia osią­
gniętego we krwi. Przenikanie do gałki ocznej, prostaty
i ośrodkowego układu nerwowego jest słabe. Jednakże
w aktywnym procesie zapalnym w obrębie opon mózgo­
wo-rdzeniowych, tak jak w bakteryjnym zapaleniu opon
mózgowych, przy zastosowaniu pozajelitowej dobowej
dawki 18-24 m in j.m. można osiągnąć stężenie penicyli­
ny rzędu 1-5 ^ig/ml. Stężenia te są wystarczające, aby za­
bić wrażliwe szczepy pneumokoków i meningokoków.
Penicylina jest szybko wydalana przez nerki; nie­
wielkie ilości są wydalane innym i drogami. Około 10%
wydalania nerkowego zachodzi drogą przesączania kłę­
buszkowego, a 90% przez sekrecję kanalików nerkowych.
Norm alny okres półtrw ania penicyliny G wynosi około
30 m inut, a w niewydolności nerek może wydłużyć się
do 10 godzin. Ampicylina i penicyliny o rozszerzonym
spektrum działania są wydalane wolniej niż penicylina
G, a ich okresy półtrw ania wynoszą 1 godzinę. Dawki
penicylin wydalanych przez nerki m uszą być dostosowa­
ne do czynności wydalniczej nerek, i tak przy klirensie
kreatyniny 10 m l/m in lub mniejszym powinno podać się
około jednej czwartej do jednej trzeciej norm alnej dawki
(tab. 43-1).
Nafcylina jest wydalana przede wszystkim z żółcią.
Oksacylina, dikloksacylina i kloksacylina eliminowane
są zarówno przez nerki, jak i z żółcią, dlatego nie jest wy­
magana modyfikacja dawki tych leków w niewydolności
nerek. Ponieważ klirens penicyliny jest mniej wydajny
u noworodków, dawki dostosowane do masy ciała powo­
dują dłuższe utrzym ywanie się podwyższonych stężeń
ogólnoustrojowych niż u dorosłych.
897
Wskazania kliniczne
Penicyliny, z wyjątkiem doustnej amoksycyliny, należy
podawać 1-2 godziny przed lub po posiłku; nie powinny
być podawane równocześnie z pokarmem , aby nie dopu­
ścić do związania się ze spożywanymi białkam i i ich in­
aktywacji przez kwas solny. Stężenia we krw i wszystkich
penicylin mogą zostać zwiększone przez równoczesne
podawanie probenecydu, w dawce 0,5 g (u dzieci 10 m g/
kg) co 6 godzin doustnie, w celu zmniejszenia nerkowe­
go wydzielania przez kanaliki nerkowe słabych kwasów,
takich jak związki p-laktamowe. Penicyliny nie pow in­
ny być nigdy podawane w infekcjach wirusowych i nale­
ży je przepisywać jedynie w uzasadnionych przypadkach
podejrzenia lub udokumentowanej infekcji wywołanej
wrażliwymi na nie bakteriam i.
A. Penicylina
Penicylina G jest lekiem z wyboru w zakażeniach wywo­
łanych przez paciorkowce, meningokoki, niektóre ente­
rokoki oraz wrażliwe na penicylinę pneum okoki i gron-
kowce nieprodukujące p-laktamaz, Treponema pallidum
i inne określone krętki, Clostridium sp„ Actinomyces
i niektóre G ram -dodatnie pałeczki oraz nieprodukujące
P-laktamaz Gram -ujem ne beztlenowce. W zależności od
organizm u, lokacji i stopnia ciężkości infekcji skuteczne
dawki wahają się między 4 a 24 m ilionam i j.m. dziennie,
podawanymi dożylnie w czterech do sześciu dawkach
podzielonych. Duże dawki penicyliny G mogą być rów­
nież podawane w ciągłym wlewie dożylnym.
Penicylina V, postać doustna penicyliny, jest wskaza­
na tylko w lekkich infekcjach ze względu na stosunko­
wo słabą biodostępność, konieczność podawania cztery
razy dziennie oraz wąskie spektrum przeciwbakteryjne.
W zam ian często stosowana jest amoksycylina (patrz p o ­
niżej).
Penicylina benzatynowa i prokainowa penicylina G
w postaci iniekcji domięśniowych dają niskie, ale dłu­
go utrzymujące się stężenia leków. Pojedyncze wstrzyk­
nięcie domięśniowe 1,2 m iliona j.m. penicyliny ben­
zatynowej jest skuteczną metodą leczenia zapalenia
gardła wywołanego przez paciorkowce p-hemolizujące,
podana domięśniowo raz na 3-4 tygodnie, zapobiega re-
infekcji. Benzatynowa penicylina G, w dawce 2,4 m ilio­
na j.m. podawanych domięśniowo raz w tygodniu przez
1-3 tygodnie, jest skuteczna w leczeniu kiły. Prokaino­
wa penicylina G, dawniej szeroko stosowana w leczeniu
niepowikłanego pneumokokowego zapalenia płuc czy
rzeżączki, jest obecnie rzadko stosowana, ponieważ wie­
le szczepów stało się odpornych na penicylinę.
B. Penicyliny odporne na gronkowcowe
beta-laktamazy (metycylina, nafcylina
i penicyliny izoksazolilowe)
Te półsyntetyczne penicyliny są wskazane w zakażeniach
gronkowcami produkującym i p-Iaktamazy, chociaż pe-
nicylinowrażliwe szczepy paciorkowców i pneumokoków
również są na nie wrażliwe. Nie działają zaś wobec histe­
ria monocytogenes, enterokoków i metycylinoopornych
szczepów gronkowców. W ostatnich latach empiryczne
898 CZĘŚĆ VIII » Chemioterapeutyki

TABELA 43-1. Wytyczne dawkowania niektórych powszechnie stosowanych penicylin

Modyfikacja dawki jako procent normal­
i nej dawki przy niewydolności nerek na
podstawie klirensu kreatyniny (Cl J
Antybiotyk (droga Dawki Dawki Dawki
' podania) u dorosłych u dzieci‘ u noworodków^ Cl^ około 50 ml/min Cl^ około 10 ml/min

Penicyliny
Penicylina G (i.v.) l- 4 x lO^j.m.co 25000- 75 000-150000 50-75% 25%
4-6 godz. 400 000 j.m./ J.m./kg/dw2lub3
kg/d w 4-6 dawkach
dawkach

Penicylina V 0,25-0,5 g 25-50 mg/ Nie ma koniecz­ Nie ma koniecz­

(p.o.) 4 razy dziennie kg/d w 4 ności zmniejszania ności zmniejszania
dawkach dawki dawki

Penicyliny przeciwgronkowcowe
Kloksacylina, 0.25-0,5 g 25-50 mg/ 100% 100%
dikloksacylina w 4 dawkach kg/d w 4
(p.o.) dawkach

Nafcylina (i.v.) 1-2 g co 50-100 mg/ 50-75 mg/kg/d 100% 100%

4-6 godz. kg/d w 4-6 w 2 lub 3 dawkach
dawkach

Oksacylina (l.v.) 1-2 g co 50-100 mg/ 50-75 mg/kg/d 100% 100%

4-6 godz. kg/d w 4-6 w 2 lub 3 dawkach
dawkach
Penicyliny o rozszerzonym spektrum działania
Amoksycylina 0,25-0,5 g 20-40 mg/ 66% 33%
(p.o.) 3 razy dziennie kg/d w 3
dawkach
Amoksycylina/ 500/125 3 razy 20-40 mg/ 66% 33%
klawulan potasu dziennie - kg/d w 3
(p.o.) 875/125 mg dawkach
2 razy dziennie
Piperacylina (i.v.) 3-4 g co 300 mg/ 150 mg/kg/d 50-75% 25-33%
4-6 godz. kg/d w 4-6 w 2 dawkach
dawkach
Tykarcylina (i.v.) 3 g co 4-6 godz. 200-300 mg/ 150-200 mg/kg/d 50-75% 25-33%
kg/d w 4-6 w 2 lub 3 dawkach
dawkach

’ C ałko w ita dawka nie powinna p rze kro czyć dawki stosowanej u dorosłych.
^ Przedstaw ione daw ki d o tyczą daw kow ania u now orodków w pierw szym tygodniu życia. Po ukończeniu pierw szego tygodnia życia dzienna dawka powinna być
zw iększona o ok. 3 3 -5 0 % . M niejszy zakre s dawek powinien być stosow any u now orodków z m asą urodzeniow ą ciała poniżej 2 kg. Po pierw szym m iesiącu życia
m ogą być stosow ane dawki pediatryczne.

stosowanie tych leków zmalało istotnie ze względu na
rosnące tem po oporności na metycylinę wśród gronkow­
ców. Jednak w przypadku zakażeń wywołanych przez
metycylinowrażliwe i zarazem penicylinooporne szcze­
py gronkowców są one uważane za leki z wyboru.
Penicyliny izoksazolinowe, jak oksacylina i kloksacy­
lina lub dikloksacylina, podawane w dawkach 0,25-0,5 g
doustnie co 4-6 godzin (u dzieci 15-25 m g/kg/d), są
odpowiednie w leczeniu łagodnych i umiarkowanych
miejscowych zakażeń gronkowcowych. Wszystkie są sto­
sunkowo stabilne w środowisku kwaśnym i mają um iar­
kowaną biodostępność. Jednak pokarm upośledza ich
wchłanianie, dlatego leki te należy podawać 1 godzinę
przed lub po posiłku.
W przypadkach ciężkich ogólnoustrojowych zaka­
żeń gronkowcowych oksacylinę lub nafcylinę w dawce
8-12 g/d podaje się w postaci przerywanego wlewu do­
żylnego 1-2 g co 4-6 godzin (u dzieci 50-100 mg/kg/d).
Rozdziat 43 « Beta-laktamy i inne antybiotyki wpływajgce na ścianę i btonę komórkową
C. Penicyliny o rozszerzonym spektrum działania
(aminopenicyliny, karboksypenicyliny
i ureidopenicyliny)
Leki te wykazują większą aktywność niż penicyliny wo­
bec bakterii Gram-ujemnych ze względu na zwiększoną
zdolność do przechodzenia przez błony zewnętrzne tych
bakterii. Podobnie jednak jak penicylina G są inaktywo-
wane przez liczne (3-laktamazy.
Aminopenicyliny, am picylina i amoksycylina, mają
prawie identyczne spektra działania, ale amoksycylina
jest lepiej wchłaniana po podaniu doustnym . Amok­
sycylina w dawce 250-500 mg podawana doustnie trzy
razy na dobę jest równoważna takiej samej dawce am ­
picyliny podawanej cztery razy na dobę. Amoksycylina
jest podawana doustnie w leczeniu infekcji dróg m oczo­
wych, zapalenia zatok, zapalenia ucha środkowego i in­
fekcji dolnych dróg oddechowych. Ampicylina i am ok­
sycylina są najbardziej aktywne spośród doustnych
penicylin wobec pneum okoków z podwyższonym MIC
dla penicyliny i dlatego są preferowanymi antybiotykam i
P-laktamowymi w leczeniu zakażeń, które podejrzewa
się, że są wywołane przez te szczepy. Ampicylina (ale nie
amoksycylina) jest skuteczna w zakażeniach pałeczkami
Shigella sp. Jej zastosowanie w leczeniu salmonellowego
niepowikłanego zapalenia żołądka i jelit jest kontrower­
syjne, ponieważ może przedłużyć nosicielstwo.
Ampicylina, podawana dożylnie w dawkach 4-12 g/d,
stosowana jest w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych
przez wrażliwe na penicyliny bakterie, w tym beztle­
nowce, enterokoki, L. monocytogenes i niewytwarzające
P-laktamaz szczepy ziarniaków Gram-ujemnych i pałe­
czek, takich jak E. coli i Salmonella sp. Niewytwarzające
p-laktamaz szczepy H. influenzae są w większości w raż­
liwe, ale powstają szczepy oporne ze zm ienionymi PBP.
Wiele gatunków bakterii Gram-ujemnych wytwarza
P-laktamazy, więc jest opornych, co wyklucza stosowanie
ampicyliny w leczeniu empirycznym zakażeń dróg m o­
czowych, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i duru
brzusznego. Ampicylina nie jest aktywna wobec Kleb-
siella sp., Enterobacter sp., P. aeruginosa, Citrobacter sp.,
Serratia marcescens, indolo-dodatnich gatunków Proteus
i innych Gram-ujemnych tlenowców, które są powszech­
nie spotykane w zakażeniach szpitalnych. Bakterie te
wytwarzają p-laktamazy, które rozkładają ampicylinę.
Karbenicylina, pierwsza karboksypenicylina prze­
ciw bakteriom Pseudomonas sp., nie jest już stosowana
w USA z uwagi na to, że dostępne są obecnie bardziej
aktywne i lepiej tolerowane zamienniki. Karboksypeni-
cyliną o aktywności podobnej do karbenicyliny jest ty­
karcylina. Jest ona mniej aktywna niż ampicylina wobec
enterokoków. Ureidopenicyliny: piperacylina, mezlocyli-
na oraz azlocylina są również aktywne wobec wybranych
pałeczek Gram-ujemnych, takich jak Klebsiella pneum o­
niae. Chociaż brakuje danych klinicznych potwierdzają­
cych wyższość leczenia skojarzonego nad terapią poje­
dynczym lekiem, z powodu zdolności P. aeruginosa do
wykształcenia oporności w trakcie leczenia penicyliny
antypseudom onalne są często stosowane w skojarzeniu
z am inoglikozydam i lub fluorochinolonami w infekcjach
899
wywołanych bakteriam i Pseudomonas sp. poza układem
moczowym.
Ampicylina, amoksycylina, tykarcylina oraz pipera­
cylina dostępne są również w połączeniu z jednym z kil­
ku inhibitorów P-laktamaz: z kwasem klawulanowym,
sulbaktam em lub tazobaktam em . Dodanie inhibitora
p-laktam az zwiększa aktywność tych penicylin i obej­
muje szczepy S. aureus produkujące p-laktamazy, jak
również niektóre z produkujących p-laktamazy bakterii
Gram-ujemnych (patrz: „Inhibitory beta-laktam az”).
Działania niepożądane
Penicyliny są ogólnie bardzo dobrze tolerowane, co nie­
stety zachęca do ich nadużywania i niewłaściwego sto­
sowania. Większość poważnych działań niepożądanych
w ynika z nadwrażliwości. Wszystkie penicyliny wywo­
łują krzyżowe reakcje nadwrażliwości. D eterm inanty
antygenowe są produktam i rozkładu penicylin, zwłasz­
cza kwasu penicylinowego i produktów hydrolizy alka­
licznej wiążącymi się z białkam i gospodarza. Wywiad
w kierunku wystąpienia reakcji po przyjęciu penicyliny
nie jest do końca wiarygodny; około 5-8% osób podaje
takie informacje, ale jedynie u niewielkiej liczby osób
z tej grupy wystąpi reakcja nadwrażliwości po podaniu
penicyliny. U mniej niż 1% osób, które wcześniej otrzy­
mywały penicyliny bez reakcji nadwrażliwości, wystąpi
reakcja alergiczna po podaniu penicyliny. Ze względu na
możliwość wywołania wstrząsu anafilaktycznego, peni­
cyliny należy podawać ostrożnie lub podać lek zastępczy
u osób z występowaniem poważnych reakcji nadw rażli­
wości na penicylinę w wywiadzie. Częstość występowa­
nia reakcji alergicznych u małych dzieci jest znikoma.
Reakcje alergiczne obejmują wstrząs anafilaktycz­
ny (bardzo rzadko: 0,05% osób leczonych); reakcje typu
choroby posurowiczej (obecnie rzadkie: pokrzywka, go­
rączka, obrzęk stawów, obrzęk naczynioruchowy, inten­
sywny świąd i objawy ze strony układu oddechowego
występujące 7-12 dni po ekspozycji) oraz różnorodne wy­
sypki skórne. Mogą również wystąpić; owrzodzenia jamy
ustnej, gorączka, śródmiąższowe zapalenie nerek (reak­
cja autoimmunologiczną na kompleksy immunologiczne
penicylina-białko), eozynofilia, niedokrwistość hem oli­
tyczna i inne zaburzenia hematologiczne oraz zapalenie
naczyń. Większość pacjentów uczulonych na penicyliny
może być leczona alternatywnym i lekami. Jednak w ra­
zie potrzeby (np. leczenie zapalenia wsierdzia wywoła­
nego enterokokam i lub kiłowego zapalenia ośrodkowe­
go układu nerwowego u silnie uczulonego na penicylinę
pacjenta), m ożna przeprowadzić odczulanie w stopniowo
zwiększanych dawkach penicyliny
U pacjentów z niewydolnością nerek penicyliny w du­
żych dawkach mogą wywołać drgawki. Terapia nafcyliną
wiąże się z możliwością wystąpienia neutropenii; oksa­
cylina może powodować zapalenie wątroby; a metycy­
lina powoduje śródmiąższowe zapalenie nerek (i z tego
powodu nie jest już stosowana). Duże dawki penicyliny
podawanej doustnie mogą prowadzić do zaburzeń żo-
łądkowo-jelitowych, zwłaszcza nudności, wymiotów
i biegunki. Ampicylina jest kojarzona z możliwością
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
900

o wywołania rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego.

II s. Mogą również wystąpić wtórne zakażenia, takie jak kan-
dydoza pochwy. Ampicylina i amoksycylina mogą powo­
COO dować wysypki skórne, które nie mają podłoża alergicz­
n=stv PN-- N
V--- nego. Wysypki te często występują, gdy am inopenicyliny
Cefazolina | N — CHg—
-CH2-S-JL^S' -CH3 są niewłaściwie przepisywane w chorobach wirusowych.
N=/

Cefaleksyna -C H ,
G ^ f -

Cefadroksyl
I
-C H , Cefalosporyny
NH2

Cefoksytyna
O i cefamycyny
— CHg— O— C — NHa
Cefalosporyny są podobne do penicylin, ale bardziej
Cefakłor -a odporne na działanie wielu bakteryjnych p-laktamaz
NHg i dlatego mają szersze spektrum działania. Jednak szcze­
py E. coli oraz Klebsiella sp. wytwarzające p-laktamazy
X XNHj — C H = C H — CHg
o rozszerzonym spektrum , które mogą hydrolizować
większość ceftilosporyn, stają się narastającym proble­
Cefuroksym
iy i OCH3
—CHg—O—C—NH2 mem klinicznym. Cefalosporyny nie są aktywne wobec
enterokoków i L. monocytogenes.
Cefotetan’ ^ '^ '^ ''c = c ' ' ® ' ' c -
H O O C''
_
I
CH, Budowa chemiczna
N------- 1
Cetotaksym . . .AA s J Rdzeń cefalosporyn, kwas 7-aminocefalosporynowy
—CH2— O— C — CH3
(ryc. 43-6), wykazuje bliskie podobieństwo do kwasu
N------- 1rC — 6-aminopenicylanowego (ryc. 43-1). Rzeczywiste anty-
Cefpodoksym^ i\ —CHj—o—CH3 bakteryjne działanie naturalnych cefalosporyn jest sła­
OCH 3
be, ale przyłączenie różnych grup i R^ przyniosło setki
O y ,O H
silnych związków o małej toksyczności. Cefalosporyny
C^
Ceftybuten
m ożna podzielić na cztery główne grupy czy generacje,
w zależności przede wszystkim od spektrum działania
" " ti przeciwbakteryjnego.
OH

Celdlnif
—CH=CH2
N—

Pierwsza generacja cefalosporyn

CeWzoksym
HjN s ^oCHa
Pierwsza generacja cefalosporyn zawiera; cefazolinę, ce­
fadroksyl, cefaleksynę, cefalotynę, cefapirynę i cefra-
^2^ S ^OCHg
- cHj-S '^ N '^ O dynę. Leki te są bardzo aktywne wobec Gram -dodatnich
ziarniaków, takich jak pneum okoki, paciorkowce oraz
Ceftazydym
-O^-COOH gronkowce. Tradycyjne cefalosporyny nie są aktywne
CH, ^
wobec opornych na metycylinę szczepów gronkowców,
jednak zostały opracowane nowe związki, które wyka­
Cefepim N —CH,-Nl^^
HjN^'-S'^ ^OCH, zują aktywność wobec szczepów metycylinoopornych
CH,
(patrz poniżej). Escherichia coli, K. pneumoniae i Pro­
N*—CHj teus mirabilis są często wrażliwe, ale aktywność prze­
Ceftarollna ciw P. aeruginosa, indolo-dodatnich szczepów Proteus,
~ ‘T 7 /
HjN Enterobacter sp., Serratia marcescens, Citrobacter sp.
i Acinetobacter sp. jest mała. Beztlenowe ziarniaki (np.
peptokoki, peptostreptokoki) są zwykle wrażliwe, ale
RYCINA 43-6, Wzory strukturalne niektórych cefalosporyn.
Bacteroides fragilis nie.
Wzory R, i są podstawnikami centrum cząsteczki, tj. kwasu
7-aminocefalosporanowego, przedstawionego na górze. Inne
wzory (cefoksytyna i poniżej) są w pełni kompletne. Farmakokinetyka i dawkowanie
A. Doustnie
Cefaleksyna, cefradyna i cefadroksyl są wchłaniane
z jelit w różnym stopniu. Po doustnym podaniu dawki
500 mg stężenia we krw i wynoszą 15-20 |ig/ml. Stężenia
Rozdziat 43 • Beta-laktamy i inne antybiotyki wpływajgce na ścianę i btonę komórkowg
w moczu są zazwyczaj bardzo wysokie, ale w większości
tkanek są zmienne i na ogół niższe niż we krwi. Cefa­
leksyna oraz cefradyna są podawane doustnie w daw­
kach 0,25-0,5 g cztery razy na dobę (15-30 mg/kg/d),
a cefadroksyl w dawkach 0,5-1 g dwa razy dziennie. Wy­
dalanie zachodzi głównie w wyniku przesączania kłę­
buszkowego i wydzielania przez kanaliki nerkowe. Leki
blokujące wydzielanie kanalikowe, np. probenecyd, mogą
istotnie zwiększyć stężenia we krwi. U pacjentów z zabu­
rzeniam i czynności nerek dawki muszą być zmniejszone
(tab. 43-2).
B. Parenteralne
Cezolina jest jedyną parenteralną cefalosporyną pierw­
szej generacji wciąż powszechnie stosowaną. W lew do­
żylny 1 g powoduje szczytowe stężenia cefazoliny rzędu
90-120 |ig/ml. Zwykle dożylna dawka cefazoliny u doro­
słych wynosi 0,5-2 g w dożylnym wlewie co 8 godzin. Ce­
fazolina może być również podawana domięśniowo. Jej
wydalanie odbywa się przez nerki, dlatego przy upośle­
dzonej czynności nerek należy zmodyfikować jej dawkę.
Zastosowanie kliniczne
Doustnie leki mogą być stosowane w leczeniu zakażeń
dróg moczowych, w gronkowcowych lub paciorkowco­
wych zakażeniach, w tym zapaleniu tkanki łącznej lub
ropniu tkanek miękkich. Jednak nie należy opierać te­
rapii na doustnych cefalosporynach w ciężkich ogólno­
ustrojowych zakażeniach.
Cefazolina dobrze penetruje do większości tkanek.
Jest lekiem z wyboru w profilaktyce chirurgicznej. Może
być również antybiotykiem chętnie wybieranym w infek­
cjach, z uwagi na najmniejszą toksyczność (np. w zakaże­
niach E. coli lub K. pneum oniae produkujących penicy-
linazę) oraz u osób z zakażeniem paciorkowcowym lub
gronkowcowym, u których w wywiadzie występowało
uczulenie na penicylinę inne niż natychmiastowa reakcja
nadwrażliwości. Cefazolina nie przenika do ośrodkowe­
go układu nerwowego i nie może być stosowana w lecze­
niu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Cefazolina
jest alternatywą dla przeciwgronkowcowych penicylin
u pacjentów uczulonych na penicylinę.
Cefalosporyny drugiej generacji
Grupa cefalosporyn drugiej generacji zawiera; cefaklor,
cefam andol, cefonicid, cefuroksym , cefprozyl, lora-
k arb ef i ceforanid; oraz strukturalnie powiązane cefa­
mycyny: cefoksytyna, cefm etazol i cefotetan, które są
skuteczne wobec bakterii beztlenowych. Jest to niejedno­
rodna grupa leków z zaznaczonymi indywidualnie róż­
nicam i w aktywności, farm akokinetyce i toksyczności.
Na ogół są one aktywne wobec organizmów ham owa­
nych przez leki pierwszej generacji, ale dodatkowo mają
przedłużony zakres działania na bakterie Gram-ujemne.
Klebsiellae sp. (w tym odporne na cefalotynę) są zazwy­
czaj wrażliwe. Cefamandol, cefuroksym, cefonicid, ce­
foranid i cefaklor są skuteczne wobec H. influenzae, ale
901
nie wobec Serratia lub B. fragilis. Natomiast cefoksytyna,
cefmetazol i cefotetan są aktywne wobec B. fragilis i nie­
których szczepów Serratia, ale są mniej skuteczne wobec
H. influenzae. Podobnie jak w przypadku leków pierw­
szej generacji, żaden nie jest aktyw ny wobec enteroko­
ków lub P. aeruginosa. Druga generacja cefalosporyn
może wykazywać in vitro skuteczność przeciwko Entero­
bacter sp., ale oporne mutanty, które w sposób ciągły do­
konują ekspresji chromosomalnych ß-laktamaz hydroli-
zujących te leki (oraz cefalosporyny trzeciej generacji), są
łatwo selekcjonowane i nie powinny być stosowane w le­
czeniu zakażeń wywołanych przez Enterobacter sp.
Farmal<okinetyka i dawkowanie
A. Doustnie
Cefaklor, cefuroksym aksetyl, cefproził i lorakarbef mogą
być podawane doustnie. Typowa dawka u dorosłych wy­
nosi 10-15 m g/kg/d w dwóch do czterech dawkach po­
dzielonych; dzieci powinny otrzymywać 20-40 m g/kg/d,
m aksym alnie do 1 g/d. Z wyjątkiem cefuroksymu akse­
tyl, leki te nie mają jednoznacznie określonej skuteczno­
ści wobec penicylinoopornych pneumokoków, dlatego
należy zachować ostrożność, stosując je, jeśli w ogóle,
w leczeniu podejrzenia lub potwierdzonych zakażeń
pneumokokowych. Cefaklor jest bardziej podatny na hy­
drolizę przez ß-laktam azy w porównaniu z innym i leka­
mi, a jego przydatność jest odpowiednio mniejsza.
B. Pozajelitowe
Po 1-gramowym wlewie dożylnym większości cefa­
losporyn drugiej generacji stężenia we krwi wynoszą
75-125 pg/ml. Iniekcje domięśniowe są bolesne i po­
winno się ich unikać. Dawki i przerwy w dawkowaniu
różnią się w zależności od konkretnego leku (tab. 43-2).
Istnieją znaczne różnice w okresie półtrw ania, wiązania
się z białkam i i przerw między dawkami. Wszystkie są
wydalane przez nerki i wymagają korekty dawkowania
w niewydolności nerek.
Zastosowanie kliniczne
Doustne cefalosporyny drugiej generacji są skuteczne
przeciw produkującym ß-laktam azy H. influenzae lub
Moraxella catarrhalis i są stosowane głównie w leczeniu
zapalenia zatok, zapalenia ucha środkowego oraz infek­
cjach dolnych dróg oddechowych, w których bakterie te
odgrywają ważną rolę. Ze względu na ich skuteczność
w stosunku do beztlenowców, w tym B. fragilis, cefoksy­
tyna, cefotetan lub cefmetazol mogą być stosowane w le­
czeniu mieszanych zakażeń beztlenowcami, takich jak
zapalenie otrzewnej, zapalenie uchyłków czy zapalenie
narządów miednicy mniejszej. Cefuroksym jest stoso­
wany w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc, ponie­
waż działa na H. influenzae i K. pneumoniae produku­
jące ß-laktamazy i niektóre niewrażliwe na penicylinę
pneum okoki. Chociaż cefuroksym przenika przez barie­
rę krew-mózg, jest mniej skuteczny w leczeniu zapalenia
opon mózgowo-rdzeniowych niż ceftriakson lub cefo-
taksym, dlatego nie powinien być stosowany.
902 część VIII • Chemioterapeutyki

TABELA 43-2. Wytyczne dawkowania niel<tórycii powszeclinie stosowanych cefalosporyn i innych anty­
biotyków hamujących budowę ściany komórkowej

Modyfikacja dawki jako

procent normalnej dawki
przy niewydolności nerek na
podstawie klirensu kreatyni-
n y (C IJ___________________
Antybiotyk Dawkowanie Dawkowanie Dawki noworod­ Cl^okołoSO Cl^okołolO
(droga podania) u dorosłych w pediatrii' kowe^ ml/min ml/min

Pierwsza generacja cefalosporyn

Cefadroksyl 0,5-1 g 1-2 razy 30 mg/kg/d w 2 daw­ 50% 25%
(p.o.) dziennie kach
Cefaleksyna, 0,25-0,5 g 4 razy 25-50 mg/kg/d 50% 25%
cefradyna (p.o.) dziennie w 4 dawkach
Cefazolina (l.v.) 0,5-2 g co 8 godz. 25-100 mg/kg/d 50% 25%
w 3 lub 4 dawkach
Druga generacja cefalosporyn
Cefoksytyna (i.v.) 1-2 g co 6-8 godz. 75-150 mg/kg/d 50-75% 25%
w 3 lub 4 dawkach
Cefotetan (i.v.) 1-2 g co 12 godz. 50% 25%

Cefuroksym (i.v.) 0,75-1,5 g co 8 godz. 50-100 mg/kg/d 66 % 25-33%

w 3 lub 4 dawkach
Trzecia i czwarta generacja cefalosporyn
Cefotaksym (t.v.) 1-2 g co 6-12 godz. 50-200 mg/kg/d 100 mg/kg/d 50% 25%
w 4-6 dawkach w 2 dawkach
Ceftazydym (i.v.) 1-2 g co 8-12 godz. 75-150 mg/kg/d 100-150 mg/kg/d 50% 25%
w 3 dawkach w 2 lub 3 dawkach
Ceftriakson (i.v.) 1-4 g co 24 godz. 50-100 mg/kg/d 50 mg/kg/d raz Nie ma Nie ma
w 1 tub 2 dawkach dziennie konieczności konieczności
zmniejszania zmniejszania
dawki* dawki*
Cefepim (i.v.) 0,5-2 g co 12 godz. 75-120 mg/kg/d 50% 25%
w 2 lub 3 dawkach
podzielonych
Ceftarolina fosa- 600 mg co 12 godz. 50-66% 33%
mil (Í.V.)
Karbapenemy
Ertapenem (i.m. 1 g co 24 godz. 100%^ 50%
lub i.v.)
Doripenem 500 mg co 8 godz. 50% 33%
Imipenem (i.v.) 0,25-0,5 g co 75% 50%
6-8 godz.
Meropenem (i.v.) 1 g co 8 godz. (2 g co 60-120 mg/kg/d 66% 50%
8 godz. w zapaleniu w 3 dawkach (maksy­
opon mózgowo- malnie 2 g co 8 godz.)
rdzeniowych)
Rozdział 43 • Beta-laktamy i inne antybiotyki wpływajgce na ścianę i błonę komórkowg 903

TABELA 43-2. Wytyczne dawkowania niektórycłi powszeclinie stosowanych cefalosporyn i innych anty­
biotyków hamujących budowę ściany komórkowej (ciqg dalszy)

(^kodyfikacja dawki jako

procent normalnej dawki
przy niewydolności nerek na
podstawie klirensu kreatyni-
ny(C IJ___________________
Antybiotyk Dawkowanie Dawkowanie Dawki noworod­ Cl^ około 50 około 10
(droga podania) u dorosłych w pediatrii' kowe^ ml/min ml/min
Glikopeptydy
Wankomycyna 30-60 mg/kg/d 40 mg/kg/d 15 mg/kg po­ 40% 10%
(i.V.) w 2-3 dawkach w 3 lub 4 dawkach czątkowo,
potem 20 mg/kg/d
w 2 dawkach

Lipopeptydy (i.v.)
Daptomycyna 4-6 mg/kg i,v. raz Bez zmian 50%
dziennie
Telawancyna 10 mg/kg i.V. raz 75% 50%
dziennie

‘ C ałko w ita dawka nie powinna przel<roczyć dawki stosowanej u dorosłycłi.

^ Przedstaw ione dawki d o tyczą dawkowania u now orodków w pierw szym tygodniu życia. Po ukończeniu pierw szego tygodnia życia dzienna dawka pow inna być
zw iększona o ok. 3 3 -5 0 % , M niejszy zakre s daw ek powinien być stosow any u now orodków z m asą urodzeniow ą ciała poniżej 2 kg. Po pierw szym m iesiącu życia
m ogą być stosow ane dawki pediatryczne.
^ 50% dawki p rzy < 3 0 ml/min.
* Przypis tłum acza: pod w arunkiem że dawka dobowa nie p rzekracza 2 g.

B. fragilis. Cefiksym, cefdinir, ceftybuten i cefpodoksym

Cefalosporyny trzeciej generacji
Do leków trzeciej generacji zalicza się: cefoperazon, ce-
fotaksym, ceftazydym, cefityzoksym, ccftriakson, cefik-
sym, cefpodoksym proksetyl, cefdinir, cefditoren pi-
woksyl, ceftybuten i moksalaktam.
Działanie przeciwbakteryjne
w porównaniu z lekami drugiej generacji antybioty­
ki te mają rozszerzony zakres działania na bakterie
Gram-ujemne, a niektóre mogą przekraczać barierę
krew-mózg. Leki trzeciej generacji są skuteczne wobec
Citrobacter, S. marcescens i Providencia (clioć podczas
leczenia zakażeń wywołanycłi przez te gatunki może
powstawać oporność ze względu na selekcję m utantów
konstytucyjnie wytwarzającycłi cefalosporynazy). Są one
skuteczne również przeciwko szczepom Haemophilus
i Neisseria produkującym ß-laktamazy. Ceftazydym i ce­
foperazon są jedynymi lekami o przydatnej skuteczno­
ści działania przeciwko P, aeruginosa. Podobnie jak leki
drugiej generacji, cefalosporyny trzeciej generacji są hy­
drolizowane przez konstytutyw nie wytwarzane AmpC
ß-laktamazy, dlatego ich skuteczność nie jest pewna wo­
bec szczepów Enterobacter sp. Serratia, Providencia i Ci­
trobacter również produkują chromosom alnie kodowane
cefalosporynazy, które mogą ulegać konstytutywnej eks­
presji, prowadząc do oporności na cefalosporyny I I I ge­
neracji. Ceftyzoksym i m oksalaktam są skuteczne wobec
proksetyl są doustnym i lekami wykazującymi podobną
aktywność, z wyjątkiem cefiksymu i ceftibutenu, które
są znacznie mniej aktyw ne wobec pneumokoków i mają
słabą skuteczność działania wobec S. aureus.
Farmakokinetyka i dawkowanie
Po infuzji dożylnej 1 g parenteralnej cefalosporyny
we krwi osiąga ona stężenia rzędu 60-140 |ig/ml. Cefa­
losporyny trzeciej generacji dobrze penetrują do pły­
nów ustrojowych i tkanek oraz (z wyjątkiem cefopera-
zonu i innych doustnych cefalosporyn) osiągają stężenia
w płynie mózgowo-rdzeniowym wystarczające do zaha­
mowania większości wrażliwych patogenów.
Okresy póhrw ania tych leków i wymagane prze­
rwy w dawkowaniu są bardzo zróżnicowane: ceftriak­
son (okres półtrw ania 7-8 godzin) może być podawany
w iniekcjach raz na 24 godziny w dawce 15-50 m g/kg/d.
Pojedyncza dawka 1 g jest wystarczająca w większości
ciężkich zakażeń, zaś 2 g co 12 godzin są zalecane w le­
czeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Cefope­
razon (okres półtrw ania 2 godziny) może być podawa­
ny w iniekcjach co 8-12 godzin w dawce 25-100 mg/kg/d.
Pozostałe leki z tej grupy (okres półtrw ania 1-1,7 go­
dziny) mogą być podawane w iniekcjach co 6-8 godzin
w dawkach od 2 do 12 g/d, w zależności od ciężkości za­
każenia. Cefiksym może być podawany doustnie (200 mg
dwa razy na dobę lub 400 mg raz na dobę) w zakażeniach

904 __________________________________ ____________
dróg moczowych oraz w dawce 400 mg w niepowikta-
nym gonokokowym zapaleniu cewki moczowej i szyjki
macicy. U dorosłych dawka cefpodoksymu proksetylu
lub cefditorenu piwoksylu wynosi 200-400 mg dwa razy
dziennie; dla ceftibutenu 400 mg raz na dobę, a dla cefdi-
niru 300 m g/12 godz. Wydalanie cefoperazonu i ceftriak-
sonu zachodzi głównie z żółcią, dlatego nie jest wym aga­
na modyfikacja dawki w niewydolności nerek. Pozostałe
leki są wydalane przez nerki, a zatem wymagają zmiany
dawkowania w niewydolności nerek.
Zastosowanie l<liniczne
Cefalosporyny trzeciej generacji są stosowane w lecze­
niu szerokiej gamy ciężkich zakażeń wywołanych przez
drobnoustroje, które są oporne na większość innych le­
ków. Jednak niepodatne na cefalosporyny trzeciej genera­
cji są szczepy wytwarzające ß-laktamazy o rozszerzonym
spektrum . Należy unikać stosowania tych cefalosporyn
w leczeniu zakażeń Enterobacter, nawet jeśli klinicznie
wyizolowany szczep wydaje się być podatny w w arun­
kach in vitro, z powodu pojawiania się oporności na te
leki. Ceftriakson i cefotaksym są dopuszczone do lecze­
nia zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, w tym zapa­
lenia opon mózgowych wywołanych przez pneum oko­
ki i meningokoki, H. influenzae oraz wrażliwe bakterie
jelitowe Gram -ujem ne, ale nie przez L. monocytogenes.
Ceftriakson i cefotaksym są najbardziej aktyw nym i cefa­
losporynam i przeciwko szczepom pneum okoków opor­
nym na penicylinę i są zalecane w leczeniu empirycznym
ciężkich zakażeń, które mogą być wywołane tym i szcze­
pami. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane
przez wyjątkowo oporne na penicylinę szczepy pneum o­
koków z MIC dla penicyliny > 1 [ig/ml mogą nie być po­
datne nawet na tę grupę leków, dlatego zalecana jest łą­
czona terapia z dodaniem wankomycyny. Inne możliwe
wskazania obejmują: leczenie empiryczne sepsy o nie­
znanej etiologii, zarówno u pacjentów im m unokom pe-
tentnych, jak i z upośledzoną odpornością, oraz leczenie
zakażeń, w których cefalosporyny są najmniej toksyczne
spośród dostępnych leków. U gorączkujących pacjentów
z neutropenią i obniżoną odpornością cefalosporyny
trzeciej generacji są często stosowane w połączeniu z in­
nymi antybiotykami.
Czwarta generacja cefalosporyn
Cefepim jest przykładem tzw. cefalosporyny czwartej
generacji. Jest bardziej odporny na hydrolizę przez chro-
mosomalne ß-laktamazy (np. produkowane przez En­
terobacter}. Jednak, podobnie jak leki trzeciej generacji,
może być hydrolizowany przez ß-laktam azy o rozsze­
rzonym spektrum działania. Cefepim ma dobre działa­
nie przeciwko P. aeruginosa, Enterobacteriaceae, S. au­
reus i S. pneumoniae. Jest wysoce skuteczny przeciwko
Haemophilus i Neisseria sp. Dobrze przenika do płynu
mózgowo-rdzeniowego. Jest wydalany przez nerki, zaś
jego okres półtrw ania wynosi 2 godziny, a właściwości
farmakokinetyczne są bardzo podobne do ceftazydymu.
CZĘŚĆ Via • Chemioterapeutyki
Jednak, w przeciwieństwie do ceftazydymu, cefepim wy­
kazuje dobrą aktywność przeciwko większości szczepów
paciorkowców opornych na penicylinę i może być przy­
datny w leczeniu zakażeń wywołanych Enterobacter sp.
Cefalosporyny aktywne wobec gronkowców
opornych na metycylinę
Antybiotyki ß-laktamowe o aktywności przeciw gron-
kowcom opornym na metycylinę są obecnie w fazie
rozwoju. Fosamil ceftaroliny, prolek ceftaroliny, jest
pierwszym tego typu lekiem, który został dopuszczony
do stosowania w praktyce klinicznej w USA. Ceftaroli­
na w znaczącym stopniu łączy się z białkiem wiążącym
penicylinę-2a, które pośredniczy w w ytw arzaniu mety-
cylinooporności u gronkowców, wykazując w ten spo­
sób działanie bakteriobójcze wśród tych szczepów. Wy­
kazuje pewną aktywność wobec enterokoków i szerokie
spektrum działania przeciw bakteriom Gram -ujem nym ,
choć nie jest aktyw na wobec szczepów produkujących
ß-laktam azy o rozszerzonym spektrum działania. Ponie­
waż doświadczenie kliniczne z tym i podobnym i leka­
mi jest ograniczone, ich rola w terapii nie została jeszcze
w pełni określona.
Działania niepożądane cefalosporyn
A. Alergia
Cefalosporyny są uczulające i mogą wywołać różnorodne
reakcje nadwrażhwości, które są identyczne do tych wy­
stępujących po penicylinach, włączając w to anafilaksję,
gorączkę, wysypkę skórną, zapalenie nerek, granulocyto-
penię i niedokrwistość hemolityczną. Jednak rdzeń che­
miczny antybiotyków z grupy cefalosporyn jest na tyle
różny od penicylin, że niektóre osoby z alergią na peni­
cylinę mogą tolerować cefalosporyny. Częstość występo­
wania nadwrażliwości krzyżowej pom iędzy tym i dwoma
grupam i leków nie jest do końca poznana, ale prawdo­
podobnie wynosi około 5-10%. Występowanie nadw raż­
liwości krzyżowej wydaje się być bardziej powszechne
między penicylinam i i cefalosporynami początkowych
generacji w porów naniu z generacją trzecią czy czwartą.
Jednak pacjenci z anafilaksją w wywiadzie po podaniu
penicylin nie pow inni otrzymywać cefalosporyn.
B. Działania niepożądane
Miejscowe działanie drażniące może powodować silny
ból po iniekcji domięśniowej oraz zakrzepowe zapale­
nie żył po wstrzyknięciu dożylnym. Nefrotoksyczność,
w tym śródmiąższowe zapalenie nerek, a nawet m artw i­
ca cewek, wiązała się z podawaniem niektórych cefalo­
sporyn i była przyczyną wycofania cefalorydyny ze sto­
sowania klinicznego.
Cefalosporyny zawierające grupę metylotiotetrazo-
lową (np. cefamandol, cefmetazol, cefotetan, cefopera­
zon) mogą powodować hipoprotrom binem ię i zaburze­
nia krzepnięcia krwi. M ożna temu zapobiec, podając
doustnie witam inę 10 mg dwa razy w tygodniu. Leki
Rozdział 43 • Beta-laktamy i inne antybiotyki wpływajgce na ścianę i błonę komórkowg
H2C — CH-
-.C—
O -^ ^ C H — CHgOH
COOH
Kwas klawu łanowy
RYCINA 43-7. Inhibtory beta-laktamaz.
z pierścieniem metylotiotetrazolowym mogą również
powodować ciężkie reakcje disulfiramowe, dlatego nale­
ży unikać jednoczesnego zażywania alkoholu oraz leków
zawierających alkohol.
Inne leki
beta-laktamowe
Monobaktamy
M onobaktamy są lekami z monocyklicznym pierście­
niem ß-laktamowym (ryc. 43-1). Ich spektrum działania
jest ograniczone do tlenowych pałeczek Gram-ujemnych
(w tym P. aeruginosa). W odróżnieniu od innych anty­
biotyków ß-laktamowych nie mają one aktywności wo­
bec bakterii Gram* dodatnich i beztlenowców. A ztre­
onam jest jedynym m onobaktam em dostępnym w USA.
Wykazuje strukturalne podobieństwo do ceftazydymu,
w związku z tym jego Gram -ujem ne spektrum działania
jest identyczne jak cefalosporyn trzeciej generacji. Jest
odporny na wiele ß-laktamaz, z ważnymi wyjątkami, ta­
kim i jak AmpC ß-laktam azy oraz ß-laktamazy o rozsze­
rzonym spektrum . Dobrze penetruje do płynu mózgo­
wo-rdzeniowego. Aztreonam podawany jest dożylnie co
8 godzin w dawce 1-2 g, zapewniając m aksym alne stę­
żenie na poziomie 100 pg/ml. Okres półtrw ania wynosi
1-2 godziny i jest znacznie wydłużony w niewydolności
nerek.
Pacjenci uczuleni na penicylinę dobrze tolerują aztre­
onam i nie obserwuje się u nich reakcji uczuleniowych.
Sporadycznie podczas podawania aztreonam u występują
wysypki skórne i zwiększenie aktywności am inotransfe­
raz we krwi, ale poważniejsze działania niepożadane nie
zostały dotychczas opisane. U pacjentów z wywiadem
w kierunku anafilaksji po penicylinie, aztreonam może
być stosowany w leczeniu ciężkich zakażeń, takich jak
zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowych i sepsa, spo­
wodowanych przez wrażliwe patogeny Gram-ujemne.
905
H jC ---- CH
'CH2-R
/ C ------N —
"COOH
r= \
R=H
Sulakłam Tazobaktam
Inhibitory beta-laktamaz
(kwas klawulanowy, sulbaktam
i tazobaktam)
Substancje te są podobne do związków ß-laktamowych
(ryc. 43-7), ale mają bardzo słabe działanie przeciwbak­
teryjne. Są silnymi inhibitoram i wielu, ale nie wszyst­
kich bakteryjnych ß-laktam az i mogą chronić podatne
na hydrolizę penicyliny przed inaktywacją przez te enzy­
my. Inhibitory ß-laktam az są najbardziej aktywne wobec
Ambler klasy A ß-laktamaz [w szczególności kodowa­
nych w plazmidach elementach transportow ych {trans-
posable element - TEM) ß-laktamaz], jak te wyprodu­
kowane przez gronkowce, H. influenzae, N. gonorrhoeae.
Salmonella, Shigella, E. coli i K. pneumoniae. Nie są d o ­
brym i inhibitoram i klasy C ß-laktamaz, które zazwyczaj
są kodowane i indukowane chrom osom alnie przez En­
terobacter sp., Citrobacter sp., S. marcescens i P. aerugi­
nosa, ale ham ują chrom osom alne ß-laktam azy B. fragilis
iAi. catharalis.
Te trzy inhibitory nieznacznie różnią się m iędzy sobą
farmakologicznie, trwałością, skutecznością i aktyw no­
ścią, ale różnice te mają niewielkie znaczenie terapeu­
tyczne. Inhibitory ß-laktam az są dostępne wyłącznie
w ustalonych połączeniach z konkretnym i penicylina­
mi. Antybakteryjne spektrum działania takiej kom bina­
cji leków jest określane przez penicylinę, a nie inhibitora
ß-laktamaz. (Określone połączenia tych leków dostępne
w USA są wymienione w części: „Dostępne preparaty”).
Inhibitor rozszerza spektrum działania penicyliny pod
w arunkiem , że brak skuteczności działania penicyliny
jest spowodowany niszczeniem jej przez ß-laktamazy i że
inhibitor jest aktywny wobec produkowanej ß-laktamazy.
Tak więc połączenie am picylina-sulbaktam jest aktywne
przeciw produkującym ß-laktamazy bakteriom S. aureus
i H. influenzae, ale nie wobec szczepów Serratia wytwa­
rzających ß-laktamazy, które nie są ham owane przez sul­
baktam . Podobnie jeśli szczep P. aeruginosa jest oporny
na piperacylinę, jest także oporny na kombinację pipe-
racylina-tazobaktam , gdyż tazobaktam nie ham uje chro-
mosomalnej ß-laktam azy wytwarzanej przez tę bakterię.
W skazaniam i do stosowania połączeń penicylina-
inhibitor ß-laktamazy jest empiryczne leczenie zakażeń
wywołanych przez szeroki zakres potencjalnych patoge­
nów zarówno u pacjentów z obniżoną odpornością, jak
i im m unokom petentnych oraz leczenie mieszanych za­
każeń tlenowcami i beztlenowcami, takich jak infekcje
906
w obrębie jam y brzusznej. Dawki są takie same jak dla
pojedynczych leków, z tą różnicą, że zalecana dawka
piperacyliny w kombinacji piperacylina-tazobaktam
wynosi 3-4 g co 6 godzin. Dostosowywanie dawkowa­
nia w niewydolności nerek dokonywane jest na podsta­
wie kom ponentów penicylin.
Karbapenemy
Karbapenemy są strukturalnie podobne do antybioty­
ków ß-laktamowych (ryc. 43-1). D orypenem , erta p e­
nem , im ipenem i m eropenem są dopuszczone do użyt­
ku w USA. Imipenem, pierwszy lek z tej klasy, wykazuje
szerokie spektrum działania z dobrą aktywnością wobec
wielu pałeczek Gram-ujemnych, w tym P. aeruginosa,
bakterii G ram -dodatnich i beztlenowców. Jest oporny na
większość ß-laktamaz, ale nie karbapenem az lub metalo-
ß-laktamaz. Enterococcus fa ed u m , metycylinooporne
szczepy gronkowców, Clostridium difficile, Burkholderia
cepacia oraz Stenotrophomonas maltophilia są oporne.
Im ipenem jest inaktywowany przez dehydropeptydazy
w kanalikach nerkowych, co powoduje jego niskie stę­
żenia w moczu. W związku z tym podawany jest razem
z inhibitorem nerkowej dehydropeptydazy, cylastatyną.
Dorypenem i meropenem są podobne do im ipenem u, ale
mają nieco większą aktywność wobec tlenowych bakterii
Gram -ujem nych oraz nieco mniejszą aktywność wzglę­
dem Gram -dodatnich. Nie są w istotnym stopniu degra­
dowane przez nerkową dehydropeptydazę i nie wym a­
gają inhibitora. Ertapenem jest mniej aktywny niż inne
karbapenemy przeciwko P. aeruginosa i gatunkom Aci­
netobacter sp. Nie jest rozkładany przez nerkową dehy­
dropeptydazę.
Karbapenemy dobrze penetrują do tkanek i pły­
nów, W' tym również do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Wszystkie są usuwane przez nerki, dlatego dawka musi
być zmniejszona u pacjentów z niewydolnością ne­
rek. Zazwyczaj stosowana dawka im ipenem u wynosi
0,25-0,5 g podawane dożylnie co 6-8 godzin (okres pół­
trw ania 1 godzina). Typowa dawka m eropenem u dla do­
rosłych to 0,5-1 g dożylnie co 8 godzin. Stosowane dawki
dorypenem u u dorosłych wynoszą 0,5 g podawanej jako
1- lub 4-godzinny wlew co 8 godzin. Ertapenem m a naj­
dłuższy okres półtrw ania (4 godziny) i podaje się go raz
dziennie w dawce 1 g dożylnie lub domięśniowo. Poda­
nie domięśniowe ertapenem u jest drażniące i z tego po­
wodu lek został skojarzony z 1-procentową lidokainą do
podawania tą drogą.
Karbapenemy są wskazane w zakażeniach wywoła­
nych przez wrażliwe drobnoustroje, które są oporne na
działanie innych dostępnych leków, np. P. aeruginosa,
oraz w leczeniu mieszanych zakażeń bakteriam i tleno­
wymi i beztlenowcami. Są aktyw ne wobec wielu bar­
dzo opornych na penicylinę szczepów pneumokoków.
Karbapenemy są bardzo skuteczne w leczeniu zakażeń
Enterobacter, ponieważ są oporne na degradację przez
ß-laktamazy w ytwarzane przez te bakterie. Doświad­
czenie kliniczne wskazuje, że te antybiotyki są również
lekami z wyboru w zakażeniach wywołanych przez
C ZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
bakterie Gram -ujem ne produkujące ß-laktam azy o sze­
rokim spektrum działania. Ertapenem jest niedostatecz­
nie aktywny w stosunku P. aeruginosa i nie powinien
być stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych przez te
bakterie. Imipenem lub meropenem, w połączeniu z am i­
noglikozydami lub bez, mogą być skuteczne w leczeniu
gorączkujących chorych z neutropenią.
Najczęstsze działania niepożądane karbapenemów
wydają się być najczęściej wywoływane przez imipenem,
są to: nudności, wymioty, biegunka, wysypki skórne i re­
akcje w miejscu infuzji. Zbyt wysokie stężenie im ipene­
m u u pacjentów z niewydolnością nerek może prowadzić
do napadów drgawek. M eropenem, dorypenem i erta­
penem u znacznie rzadziej powodują drgawki niż im ipe­
nem. Pacjenci uczuleni na penicyliny mogą być również
uczuleni na karbapenemy.
Antybiotyki
glikopeptydowe
Wankomycyna
W ankomycyna jest antybiotykiem produkowanym przez
Streptococcus orientalis i Amycolatopsis orientalis. Jest
ona skuteczna wyłącznie względem bakterii G ram -do­
datnich, z jednym wyjątkiem - Flavobacterium sp. W an­
komycyna jest glikopeptydem o masie cząsteczkowej
1500. Jest rozpuszczalna w wodzie i dość stabilna.
Mechanizmy działania i podstawy
powstawania oporności
Wankomycyna ham uje syntezę ściany komórkowej przez
mocne wiązanie do końca D-Ala-D-Ala powstającego
pentapeptydu peptydoglikanu (ryc. 43-5). Hamuje w ten
sposób transglikozylazę, uniemożliwiając dalsze wydłu­
żenie peptydoglikanu i tworzenie wiązań krzyżowych.
Peptydoglikan jest więc osłabiony, a kom órka staje się
podatna na rozpad. Uszkadzana jest również błona ko­
mórkowa, co przyczynia się do działania antybakteryj-
nego.
Oporność na wankomycynę wśród enterokoków jest
wynikiem modyfikacji końca D-Ala-D-Ala, miejsca wią­
żącego peptydoglikanu tworzącego pakiet, w którym
końcowa D-Ala jest zastąpiona przez D-mleczan. Pro­
wadzi to do utraty bardzo istotnego wiązania wodoro­
wego, ułatwiającego wysokie powinowactwo wiązania
wankomycyny do swojego celu i utratę jej aktywności.
Mechanizm ten jest obecny również wśród opornych
na wankomycynę szczepów S. aureus (MIC > 16 |ig/ml),
które nabyły cech oporności enterokoków. M echanizm
będący podstawą obniżonej wrażliwości szczepów S. au­
reus o pośredniej wrażliwości na wankomycynę (MIC
= 4-8 pg/ml) nie jest w pełni poznany. Jednak szczepy
te zmieniły metabolizm ściany komórkowej, co skutkuje
Rozdział 43 * Beta-lal<tamy i inne antybiotyki wpływajgce na ścianę i błonę komórkowq
pogrubieniem ściany oraz zwiększeniem liczby końco­
wych D-Ala-D-Ala, które służą jako ślepe miejsca końco­
we wiążące wankomycynę. W ten sposób wankomycyna
jest oddzielana przez te fałszywe miejsca wiążące w ścia­
nie komórkowej i nie jest w stanie dotrzeć do właściwego
miejsca działania.
Działanie antybal<teryjne
Wankomycyna jest bakteriobójcza dla bakterii Gram-
-dodatnich w stężeniach 0,5-10 ng/ml. Większość gron­
kowców chorobotwórczych, w tym produkujących
P-Iaktamazy oraz opornych na nafcylinę i metycylinę,
jest zabijana przy stężeniu 2 |ag/ml lub mniejszym. W an­
komycyna zabija gronkowce stosunkowo wolno i jedy­
nie wtedy, gdy kom órki dzielą się aktywnie; tempo jest
mniejsze niż w przypadku penicylin zarówno in vitro,
jak i in vivo. W ankomycyna in vitro działa synergistycz­
ne z gentamycyną i streptomycyną na szczepy Enterococ­
cus fa e d u m i Enterococcus faecałis, które nie wykazują
wysokiego poziomu oporności na aminoglikozydy.
Farmal(ol<inetyl<a
Wankomycyna wchłania się słabo z przewodu pokar­
mowego i jest podawana doustnie wyłącznie w leczeniu
związanego z antybiotykoterapią zapalenia jelita gru­
bego wywołanego przez C. difficile. Pozajelitowe dawki
należy podawać dożylnie. Jednogodzinny wlew dożylny
1 g daje stężenie we krw i rzędu 15-30 |ig/ml utrzymujące
się przez 1-2 godziny. Lek podlega szerokiej dystrybucji
w organizmie. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym
osiągają wartość 7-30% równoczesnego stężenia we krwi,
o ile istnieje zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
Dziewięćdziesiąt procent leku jest wydalane drogą prze­
sączania kłębuszkowego. Przy współistnieniu niewydol­
ności nerek może dojść do gwałtownej kumulacji leku
(tab. 43-2). U pacjentów ze schyłkową niewydolnością
nerek okres półtrw ania wankomycyny wynosi 6-10 dni.
Znaczna część (około 50%) wankomycyny jest usuwana
w trakcie standardowego zabiegu hemodializy z zastoso­
waniem nowoczesnej, wysokoprzepływowej błony diali­
zacyjnej.
Zastosowanie kliniczne
Ważnymi wskazaniami do podawania pozajelitowego
wankomycyny są zakażenia krwi i zapalenie wsierdzia
wywołane przez gronkowce oporne na metycylinę. Jed­
nak wankomycyna nie jest tak skuteczna jak penicyliny
przeciwgronkowcowe w leczeniu ciężkich zakażeń, ta­
kich jak zapalenie wsierdzia wywołane przez wrażliwe
szczepy gronkowca. W ankomycyna w skojarzeniu z gen­
tamycyną stanowi alternatywny schemat leczenia zapa­
lenia wsierdzia wywołanego przez enterokoki u pacjenta
z ciężką alergią na penicylinę. W ankomycyna (w połą­
czeniu z cefotaksymem, ceftriaksonem lub ryfampicyną)
jest również zalecana w leczeniu zapalenia opon mózgo­
wo-rdzeniowych przy podejrzeniu lub potwierdzeniu,
że jest ono wywołane penicylinoopornym i szczepami
907
pneumokoków (tj. MIC > 1 pg/ml). Zalecane dawkowanie
u pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi 30-
60 m g/kg/d w dwóch lub trzech dawkach podzielonych.
Tradycyjny sposób dawkowania u dorosłych z prawidło­
wą czynnością nerek to 1 g co 12 godzin (-30 mg/kg/d);
jednak dawka ta zazwyczaj nie pozwala na utrzym anie
stężeń m inim alnych między dawkami (15-20 ^g/ml) za­
lecanych w przypadku ciężkich zakażeń. W ciężkich za­
każeniach (patrz poniżej), dawka początkowa 45-60 mg/
kg/d pow inna być podana z wyliczeniem dawki pozwa­
lającej na osiągnięcie stężenia m inim alnego między ko­
lejnymi dawkami w graniach 15-20 (ig/ml. Dawkowanie
u dzieci wynosi 40 m g/kg/d w trzech lub czterech daw­
kach podzielonych. Klirens wankomycyny jest wprost
proporcjonalny do klirensu kreatyniny, a dawka zostaje
odpowiednio zmniejszona u pacjentów z niewydolnością
nerek. U dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolno­
ścią nerek dawka 1 g podawana raz w tygodniu jest za­
zwyczaj wystarczająca. U chorych hemodializowanych
schemat dawkowania składa się zazwyczaj z dawki na­
sycającej 1 g, a następnie 500 mg po każdej sesji dializy.
U pacjentów poddawanych przedłużonej terapii wanko-
mycyną powinno się monitorować jej stężenia we krwi.
Zalecane stężenia m inim alne to 10-15 |ig/m l w łagod­
nych i umiarkowanych zakażeniach, takich jak zapalenie
tkanki łącznej, oraz 15-20 pg/ml dla bardziej poważnych
infekcji, takich jak zapalenie wsierdzia, zapalenie opon
mózgowych i zachłystowe zapalenia płuc.
W ankomycyna doustnie w dawce 0,125-0,25 g co
6 godzin stosowana jest w leczeniu związanego z antybio­
tykoterapią zapalenia jelit wywołanego przez C. difficile.
Ze względu na pojawienie się opornych na wankomycynę
enterokoków oraz możliwej selekcji tych opornych drob­
noustrojów przez doustną wankomycynę w ciągu ostat­
nich ponad dwudziestu lat w leczeniu pierwszego rzutu
preferowany jest metronidazol. Jednakże stosowanie do­
ustnej wankomycyny nie wydaje się być istotnym czyn­
nikiem ryzyka w nabywaniu oporności na wankomycynę
przez enterokoki. Ponadto ostatnie doniesienia kliniczne
wskazują, że w cięższych przypadkach zapalenia jelita
grubego wywołanego przez C. difficile podawanie wan­
komycyny wiąże się z lepszą odpowiedzią kliniczną niż
na metronidazol. Dlatego doustna wankomycyna może
być stosowana jako leczenie pierwszego rzutu w ciężkich
przypadkach lub w przypadkach, które nie reagują na
metronidazol.
Działania niepożądane
Działania niepożądane występują w około 10% przypad­
ków. W większości są to niewielkie reakcje. W ankomy­
cyna działa drażniąco na tkanki, mogąc prowadzić do
zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia. Mogą wystąpić
dreszcze i gorączka. Ototoksyczność występuje rzad­
ko, także nefrotoksyczność nie jest często obserwowana
przy obecnych sposobach przygotowań iniekcji. Jednak
równoczesne stosowanie innego leku ototoksycznego
lub nefrotoksycznego, np. aminoglikozydu, zwiększa ry­
zyko wystąpienia działań niepożądanych. Ototoksycz­
ność może być zm inim alizowana przez utrzym ywanie
908
szczytowego stężenia leku we krw i poniżej 60 ng/ml.
Wśród reakcji powszechniej występujących jest tak zwa­
ny zespół „czerwonego człowieka” lub „czerwonej szyi”.
To związane z infuzją zaczerwienienie skóry jest spowo­
dowane uwalnianiem histaminy. M ożna temu w znacz­
nym stopniu zapobiegać przez wydłużenie okresu wlewu
do 1-2 godzin lub wcześniejsze podanie leków antyhista-
minowych, takich jak difenhydram ina.
Teikoplanina
Teikoplanina jest antybiotykiem glikopeptydowym, któ­
ry jest bardzo podobny do wankomycyny pod względem
m echanizm u działania i spektrum przeciwbakteryjnego.
W przeciwieństwie do wankomycyny może być podawa­
na zarówno domięśniowo, jak i dożylnie. Teikoplanina
ma długi okres półtrw ania (45-70 godz.), co pozwala na
podawanie jej raz na dobę. Lek ten jest dostępny w Eu­
ropie, ale nie został dopuszczony do użytku w Stanach
Zjednoczonych.
Telawancyna
Telawancyna jest półsyntetycznym lipoglikopeptydem,
pochodną wankomycyny. Jest aktyw na wobec bakterii
G ram -dodatnich, w tym szczepów o obniżonej wrażli­
wości na wankomycynę. Telawancyna m a dwa mecha­
nizmy działania. Tak jak wankomycyna hamuje synte­
zę ściany komórkowej przez wiązanie się z D-Ala-D-Ala
końca peptydoglikanu w ścianie rosnącej komórki. Poza
tym niszczy potencjał błony komórkowej, zwiększając jej
przepuszczalność. Okres półtrw ania telawancyny wy­
nosi około 8 godzin, dzięki czemu jest podaw ana dożyl­
nie raz dziennie. Telawancyna została dopuszczona do
leczenia powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich
w dawce 10 m g/kg i.v. raz dziennie. W przeciwieństwie
do terapii wankomycyną nie m a konieczności m onitoro­
wania jej stężeń we krw i w trakcie leczenia. Jest poten­
cjalnie teratogenna, dlatego należy unikać podawania jej
kobietom w ciąży.
Dalbawancyna
Dalbawancyna jest półsyntetycznym lipoglikopepty­
dem, pochodną teikoplaniny. Ma ten sam m echanizm
działania jak wankomycyna i teikoplanina, ale wykazu­
je dużo większą aktywność wobec wielu bakterii Gram -
dodatnich, w tym opornych na metycylinę i o pośredniej
wrażliwości na wankomycynę 5. aureus. Nie jest aktyw­
na wobec większości szczepów enterokoków opornych
na wankomycynę. Dalbawancyna ma bardzo długi okres
półtrw ania, 6-11 dni, co pozwala na podawanie dożylne
raz w tygodniu. Obecnie dalszy rozwój dalbawancyny
został wstrzymany w oczekiwaniu na dodatkowe bada­
nia kliniczne.
CZĘŚĆ VIII * Chemioterapeutyki
■ Inne leki działające na
ścianę komórkową iub
na błonę komórkową
Daptomycyna
Daptomycyna jest nowym, cyklicznym lipopepty-
dem, produktem fermentacji Streptomyces roseosporus
(ryc. 43-8). Została odkryta kilkadziesiąt lat temu, ale
dopiero od niedawna wykorzystywana jest w związku
z koniecznością wprowadzenia nowych leków skutecz­
nych względem opornych bakterii. Jej spektrum dzia­
łania jest podobne do wankomycyny, z tą różnicą, że
w w arunkach in vitro działa bakteriobójczo dużo szyb­
ciej i może być skuteczna wobec szczepów enterokoków
i S. aureus opornych na wankomycynę. Dokładny m e­
chanizm działania nie jest w pełni poznany, ale wiado­
mo, że wiąże się z błoną komórkową za pośrednictwem
zależnego od wapnia fragm entu części końca lipidowego.
Powoduje to depolaryzację błony komórkowej z nagłym
wypływem potasu i szybkim obum ieraniem kom órki
(ryc. 43-9). Daptomycyna jest usuwana przez nerki. Za­
twierdzone dawki to 4 m g/kg/dawkę w leczeniu zakażeń
skóry i tkanek m iękkich oraz 6 m g/kg/dawkę w lecze­
niu bakteriem ii i zapalenia wsierdzia raz na dobę u pa­
cjentów z prawidłową czynnością nerek i co drugi dzień
u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej niż 30 m l/
min. W ciężkich zakażeniach wielu ekspertów zaleca
stosowanie większych dawek daptomycyny niż 6 m g/kg/
dawkę. W badaniach klinicznych typu non-inferiority
daptomycyna była równie skuteczna jak wankomycyna.
Może powodować miopatię, dlatego należy kontrolować
stężenia fosfokinazy kreatynowej raz w tygodniu. Płucny
surfaktant antagonizuje działanie daptomycyny, dlate­
go nie powinna być ona stosowana w leczeniu zapalenia
płuc. Daptomycyna może również powodować alergicz­
ne zapalenie płuc u pacjentów podanych przedłużonej
terapii (> 2 tygodnie). W czasie terapii daptomycyną do­
noszono o nieskuteczności leczenia związanej ze wzro­
stem MIC wśród klinicznie wyizolowanych bakterii, jed­
nak do chwili obecnej zależność między wzrostem MIC
a nieskutecznością leczenia nie została w pełni wyjaśnio­
na. Daptomycyna jest skuteczną alternatywą dla w anko­
mycyny, a jej pełna rola nadal jest odkrywana.
Fosfomycyna
Trometamol fosfomycyny, stabilna sól fosfomycyny
(fosfonomycyny), hamuje bardzo wczesny etap syn­
tezy ściany komórkowej bakterii (ryc. 43-5). Analog
fosfoenolopirogronianu jest strukturalnie niepowią­
zany z żadnym innym antybiotykiem. Hamuje cyto-
plazmatyczny enzym - transferazę enolopirogroniano-
wą, wiążąc się kowalencyjne z resztą cysteiny miejsca
aktywnego i blokując w ten sposób przyłączanie
Rozdział 43 • Beta-laktamy i inne antybiotyki wpływajgce na ścianę i błonę komórkową 909

L-Asp------ D-Ala------- L-Asp------ Gly D-Ser ------3-MeGlu (L-theo)

\L-Orn-------Gly - L-Thr O
O
II /
•C ■ L-Kyn

L-Asp------ L-Asn L-Trp NH

Kwas dekanowy

RYCINA 43-8. Wzór strukturalny daptomycyny (Kyn - tryptofan pozbawiony grupy aminowej).

fosfoenolopirogronianu do UDP-N-acetylo-glukozaminy. Trometamol fosfomycyny jest dostępny w prepara­

Reakcja ta jest pierwszym krokiem w tworzeniu kwa­
su UDP-N-acetylomuraminowego, prekursora kwa­
su N-acetyiomuraminowego, który znajduje się jedynie
w ścianach komórkowych bakterii. Lek jest transporto­
wany do komórki bakteryjnej przez glicerofosforanowe
lub glukozo-6-fosforanowe układy transportowe. O por­
ność jest wynikiem nieodpowiedniego transportu leku
do komórki.
Fosfomycyna jest aktyw na zarówno wobec bakte­
rii Gram -dodatnich, jak i Gram-ujemnych w stężeniu
> 125 |ig/ml. Testy wrażliwości powinny być wykonywa­
ne na podłożu wzrostowym z dodatkiem glukozo-6-fo-
sforanu w celu zm inimalizowania fałszywie dodatnich
wyników oporności. In vitro fosfomycyna działa synergi­
stycznie w połączeniu z antybiotykam i p-laktamowymi,
am inoglikozydam i lub fluorochinolonami.
tach zarówno do podawania doustnego, jak i pozajelito­
wego, choć jedynie postać doustna została dopuszczona
do stosowania w USA. Biodostępność wynosi około 40%.
M aksymalne stężenia we krw i wynoszą 10 ng/ml i 30 ng/
m l po podaniu doustnym dawek odpowiednio 2 g i 4 g.
Okres półtrw ania wynosi około 4 godzin. Lek w posta­
ci aktywnej wydalany jest przez nerki w stężeniach prze­
kraczających wartości MIC dla większości patogenów
układu moczowego.
Fosfomycyna jest dopuszczona do użytku jako poje­
dyncza 3-gramowa dawka w leczeniu niepowikłanych
zakażeń dolnych dróg moczowych u kobiet. Wydaje się,
że może być bezpiecznie stosowana w ciąży.

Daptomycyna

RYCINA 43-9. Proponowany mechanizm działania daptomycyny. Daptomycyna w pierwszym etapie wiąże się z błoną cytoplazmatycz­
ną (etap 1), a następnie tworzy kompleksy zależne od obecności jonów wapnia (etapy 2 i 3). Tworzenie kompleksów powoduje szybką
utratę wewnątrzkomórkowego potasu, prawdopodobnie przez tworzenie porów i depolaryzację błony. Po tym następuje zatrzymanie
syntezy DNA, RNA i białek, prowadząc do śmierci komórki. Nie dochodzi do lizy komórki.
 C ZĘŚĆ VIII * Chemioterapeutyki
910

Bacytracyna
Bacytracyna jest m ieszaniną cyklicznych peptydów, po
raz pierwszy uzyskaną ze szczepu od Trący [7-letniej
dziewczynki, u której z rany po powikłanym otw artym
złam aniu po raz pierwszy wyhodowano ten szczep bak­
terii - przyp. tłum.] Bacillus subtilis w 1943 roku. Jest
skuteczna wobec bakterii Gram -dodatnich. Bacytracyna
hamuje powstawanie ściany komórkowej poprzez zakłó­
canie defosforylacji nośnika lipidowego, który przenosi
podjednostki peptydoglikanu do tworzonej ściany ko­
mórkowej (ryc. 43-5), Nie występuje oporność krzyżowa
między bacytracyną a innym i antybiotykami.
Bacytracyna podawana ogólnoustrojowo jest bardzo
nefrotoksyczna i dlatego stosuje się ją jedynie miejscowo
(patrz rozdz. 61). Bacytracyna słabo się wchłania. Zasto­
sowana miejscowo, działa antybakteryjne bez toksycz­
ności ogólnoustrojowej. Bacytracyna w dawce 500 j.m./g
bazy maści (często w połączeniu z polimyksyną lub neo­
mycyną) jest wskazana w zwalczaniu zm ian wywoła­
nych mieszaną florą bakteryjną w obrębie skóry, ranach
powierzchniowych lub na błony śluzowe. Roztwory ba-
cytracyny zawierające 100-200 j.m ./m l w soli fizjologicz­
nej mogą być stosowane do irygacji stawów, ran lub jam y
opłucnowej.
Cykloseryna
Cykloseryna jest antybiotykiem wytwarzanym przez
Streptomyces orchidaceus. Jest rozpuszczalna w wodzie
i bardzo niestabilna w kwaśnym pH. Cykloseryna ha­
muje wiele bakterii G ram -dodatnich i Gram-ujemnych,
ale jest używana prawie wyłącznie w leczeniu gruźli­
cy wywołanej przez szczepy Mycobacterium tubercu-
łosis oporne na leki pierwszego rzutu. Cykloseryna jest
strukturalnym analogiem D-alaniny i hamuje wbudo­
wywanie D -alaniny do pentapeptydu peptydoglika­
nu przez ham owanie aktywności racematy alaninowej,
która konwertuje L-alaninę do D-alaniny i ligazy D-al-
anylo-D-alaninowej (ryc. 43-5). Po doustnym podaniu
0,25 g cykloseryny jej stężenia we krw i osiągają wartości
20-30 [ig/ml i są wystarczające do zaham owania wzrostu
wielu szczepów prątków i bakterii Gram-ujemnych. Lek
ulega szerokiej dystrybucji w tkankach. Większość leku
jest wydalana w postaci czynnej z moczem. Dawkowanie
w leczeniu gruźlicy to 0,5 do 1 g/d w dwóch lub trzech
dawkach podzielonych.
Cykloseryna działa, zależnie od dawki, silnie tok­
sycznie na ośrodkowy układ nerwowy, wywołując takie
objawy jak: bóle głowy, drżenia, ostre psychozy i drgaw­
ki. Dawki doustne poniżej 0,75 g/d pozwalają zazwyczaj
uniknąć takich działań niepożądanych.

PODSUMOWANIE Beta-laktamy i inne antybiotyki działające na ścianę i błonę komórkową

Zastosowanie Farmakokinetyka, działania nie­

Podgrupa Mechanizm działania Działanie kliniczne pożądane, interakcje

Penicyliny
• Penicylina G Uniemożliwia syntezę Szybkie dzia­ Zakażenia wywołane Podawana i.v.; szybki klirens
ściany komórkowej łanie bakterio­ przez streptokoki, me­ nerkowy (okres półtrwania 30 min,
bakterii poprzez wią­ bójcze przeciw ningokoki, kiła układu wymaga więc częstego dawkowa­
zanie się z transpepty- wrażliwym nerwowego nia (co 4 godziny). Działania niepo­
dazami ściany komór­ bakteriom żądane: natychmiastowe reakcje
kowej i ich hamowanie nadwrażliwości, wysypka, drgawki
• Penicylina V: doustnie, niskie stężenia ogólnoustrojowe ograniczają powszechne zastosowanie
• Benzylopenicylina, penicylina prokainowa: domięśniowo, preparaty długo działające
• Nafcylina, oksacylina: dożylnie, dodatkowa stabilność względem gronkowcowych ß-laktamaz, wydalane z źókią
• Ampicylina, amoksycylina, tykarcylina, piperacylina: dożylnie, dodatkowa stabilność względem gronkowcowych ß-laktamaz,
wydalane z żółcią, aktywność wobec bakterii Gram-ujemnych; dodanie inhibitora ß-laktamazy przywraca aktywność wobec wielu
bakterii produkujących ß-laktamazy

Cefalosporyny
• Cefazolina Uniemożliwia syntezę Szybkie dzia­ Zakażenia skóry Podawana i.v.; klirens nerkowy
ściany komórkowej łanie bakterio­ i tkanek miękkich, (okres półtrwania 1,5 godz.), poda­
bakterii poprzez bójcze przeciw zakażenia układu mo­ wana co 8 godzin; słabo przenika
wiązanie sięztrans- wrażliwym czowego, profilaktyka do ośrodkowego układu nerwowe­
peptydazami ściany bakteriom chirurgiczna go (OUN). Działania niepożądane:
komórkowej i hamo­ wysypka, gorączka polekowa
wanie ich
Rozdział 43 • Beta-laktamy i inne antybiotyki wpływajgce na ścianę i bhnę komórkowg 911

Zastosowanie Farmakokinetylo. działania nie­

Podgrupa Mechanizm działania Działanie kliniczne pożądane, interakcje

• Cefaleksyna: doustnie, lek pierwszej generacji, stosowany w leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich oraz infekcji układu moczo­
wego
• Cefuroksym: doustnie i dożylnie, lek drugiej generacji, lepsza aktywność wobec pneumokoków i Haemophilus influenzae
• Cefotetan, cefoksytyna: dożylnie, leki drugiej generacji, aktywność przeciw Bacteroides fragilis pozwala na stosowanie w zakaże­
niach jamy brzusznej/miednicy
• Ceftriakson: dożylnie, lek trzeciej generacji, mieszane wydalanie z długim okresem półtrwania (6 godzin), dobra przenikalność do
OUN, wiele zastosowań, w tym w zapaleniu płuc, zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, odmiedniczkowym zapaleniu nerek oraz
rzeżączce
• Cefotaksym: dożylnie, lek trzeciej generacji, podobny do ceftriaksonu, wydalany jest jednak przez nerki, a okres półtrwania wynosi
1 godzinę
• Ceftazydym: dożylnie, lek trzeciej generacji, o słabym działaniu na bakterie Gram-dodatnie, dobra aktywność przeciw Pseudomo­
nas
• Cefepim: dożylnie, lek czwartej generacji, szerokie spektrum działania z większą opornością na ß-laktamazy kodowane chromoso­
malnie
• Ceftarolina: dożylnie, aktywna wobec gronkowców metycylinoopornych, o szerokim spektrum działania na bakterie Gram-ujemne

Karbapenemy
• Imipenem-cyla- Uniemożliwia syntezę Szybkie dzia- Ciężkie zakażenia, ta- Podawane i.v.; wydalane przez ner-
statyna ściany komórkowej łanie bakterio- kie jak zapalenie płuc ki (okres półtrwania 1 godz.); daw-
bakterii poprzez bójcze przeciw i sepsa kowane co 6-8 godz., skojarzenie
wiązanie sięztrans- wrażliwym z cylastatyną zapobiega hydrolizie
peptydazami ściany bakteriom przez nerkową dehydropeptydazę.
komórkowej i hamo­ Działania niepożądane: drgawki
wanie ich zwłaszcza w niewydolności nerek
lub przy dużych dawkach (> 2 g/d)
• Meropenem, doripenem: dożylnie, podobne spektrum działania jak imipenem, oporne na nerkowe dehydropeptydazy, mniejsza
częstość występowania drgawek
• Ertapenem: dożylnie, dłuższy okres półtrwania pozwala na podawanie raz na dobę, brak aktywności wobec Pseudomonas i Acine­
tobacter

Monobaktamy
• Aztreonam Uniemożliwia syntezę Szybkie dzia­ Zakażenia wywołane Podawanie i.v.; wydalany przez
ściany komórkowej łanie bakterio­ przez tlenowe bakterie nerki, okres półtrwania 1,5 godz.;
bakterii poprzez bójcze przeciw Gram-ujemne dawkowany co 8 godz. Działania
wiązanie się z trans- wrażliwym u pacjentów z natych­ niepożądane: brak nadwrażliwości
peptydazami ściany bakteriom miastową reakcją krzyżowej na penicyliny
komórkowej I hamo­ nadwrażliwości na
wanie ich penicyliny

Glikopeptydy
• Wankomycyna Hamuje syntezę ściany Działanie Zakażenia wywo­ Podawana doustnie i ¡.v.; wydala­
komórkowej przez bakteriobójcze łane przez bakterie na przez nerki (okres półtrwania
wiązanie się z D-Ala- przeciw wraż­ Gram-dodatnie, w tym 6 godz.); dawka początkowa
D-Aia końca powstają­ liwym bakte­ sepsa, zapalenie 30 mg/kg/d, w dwóch lub trzech
cego peptydoglikanu riom, bakterie wsierdzia oraz zapa­ dawkach podzielonych u pacjentów
zabija wolniej lenie opon mózgowo- z prawidłową czynnością ne­
niż antybiotyki rdzeniowych; zapa­ rek; stężenia minimalne 10-15 pg
p-laktamowe lenie jelita grubego ml są wystarczające w większości
wywołane przez Clo­ zakażeń. Działania niepożądane:
stridium difficile (postać zespół „czerwonego człowieka”,
doustna) działanie nefrotoksyczne rzadko
• Teikoplanina: dożylnie, podobna do wankomycyny, z tą różnicą, że ma długi okres półtrwania (45-75 godz.), co pozwala na poda­
wanie raz na dobę
• Dalbawancyna: dożylnie, bardzo długi okres półtrwania (6-11 dni) pozwala na dawkowanie raz w tygodniu, bardziej aktywny niż
wankomycyna
• Telawancyna: dożylnie, podwójny mechanizm działania skutkuje lepszą aktywnością wobec bakterii o obniżonej wrażliwości na
wankomycynę, podawany raz na dobę
 C ZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
912

Zastosow anie Farm ako kin etyka, działania nie ­

Podgrupa M echanizm działania D ziałanie kliniczne pożądane, interakcje

Lipopeptydy
• Daptom ycyna W iąże się z błoną D ziałanie Zakażenia w yw o ­ Podawana i.v.; w ydalana przez
komórl<ową, powodu­ bakteriobójcze łane przez bakterie nerki (okres półtrw ania 8 godz.);
jąc jej depolaryzację przeciw w raż­ Gram -dodatnie, w tym dawkowana raz na dobę; inakty-
i szybką śm ierć komór­ liwym bakte­ sepsa i zapalenie wowana przez płucny surfaktant,
ki bakteryjnej riom szybsze w sierdzia dlatego nie może być stosowana
działanie w leczeniu zapalenia płuc. Działania
bakteriobójcze niepożądane: miopatia; zalecane
niż w ankom y­ m onitorowanie aktyw ności kinazy
cyna kreatynow ej raz w tygodniu

D O S T Ę P N E
PEN ICYLIN Y
Amoksycylina (lek generyczny, Amoxil, Inne)
Doustnie: 125,200,250,400 mg tabletki do żucia; 500,
875 mg tabletki; 250,500 mg kapsułki; proszek do sporzą­
dzenia zawiesiny doustnej: 50,125,200,250,400 mg/ml
Amoksycylina/klawulan potasu (lek generyczny. Augmen­
tin)*
Doustnie; 250,500,875 mg tabletki; 125,200,250,400 mg
tabletki do żucia; 1 0 0 0 mg tabletka o przedłużonym uwal­
nianiu; proszek do sporządzenia zawiesiny doustnej: 125,
200,250 mg/5 ml
Ampicylina (lek generyczny)
Doustnie: kapsułki 250,500 mg; proszek do sporządzenia
zawiesiny doustnej 125,250 mg
Pozajelitowo; proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki­
wań (125,250,500 mg, l,2 gw fio lce)
Ampicylina/sulbaktam sodu (lek generyczny, Unasyn)^
Pozajelitowo; proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki­
wań lv. lub i.m.: 1 , 2 g ampicyliny
Dikloksacylina (lek generyczny)
Doustnie; kapsułki 250,500 mg
Karbenicylina (Geociiiin)
Doustnie; tabletki 382 mg
Nafcylina (lek generyczny)
Pozajelitowo; 1,2 g w zestawie do wlewu i.v.
Oksacylina (lekgeneryczny)
Pozajelitowo: proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki­
wań (0,5, 1 , 2 , 1 0 g w fiolce)
Penicylina G (lek generyczny, Pentids, Pfzerpen)
Pozajelitowo; proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki­
wań (1 , 2 ,3 ,5 , 1 0 , 2 0 min j.m.)
Penicylina G benzylowa (Permapen, Bictilin)
Pozajelitowo; 0 ,6 ,1,2,2,4 min j.m. na dawkę
Penicylina G prokainowa (lek generyczny)
Pozajelitowo; 0,6,1,2 min j.m./ml tylko w iniekcji i.m.
'.3
Penicylina V (lek generyczny, V-Cillin, Pen-Vee K, inne)
Doustnie; tabletki 250,500 mg; proszek do sporządzenia
zawiesiny doustnej 125,250 mg/5 ml
Piperacylina (PipraciI)
Pozajelitowo; proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki­
wań (2 ,3 ,4 g w fiolce)
Piperacylina z tazobaktamem sodu (Zosyn)^
Pozajelitowo: 2 ,3 ,4 g proszek do sporządzenia roztworu do
wstrzykiwań i,v,
Tykarcylina (Tlcar)
Pozajelitowo: proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki­
wań (1 ,3 , 6 g w fiolce)
Tykarcylina/klawulan potasu (Timentln)^
Pozajelitowo; proszek do sporządzenia roztworu do wstrzy­
kiwań 3 g
CEFALO SPO RYN Y ł INNE LEKI BETA -LA KTA ­
MOWE
Cefalosporyny o wąskim spektrum działania (pierwsza
generacja)
Cefadroksyl (iek generyczny, Duricef)
Doustnie; kapsułki 500 mg; tabletki 1 g; 125,250, zawiesina
500 mg/5 ml
Cefaleksyna (lekgeneryczny, Keflex, inne)
Doustnie; kapsułki i tabletki 250,500 mg; tabletki 1 g; zawie­
sina 125,250 mg/5 mi
Cefazolina (lek generyczny, Ancef, Kefzol)
Pozajelitowo; proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki­
wań (0,25,0,5,1 g w fiolce lub do wlewu i.v.)
Cefalosporyny o pośrednim spektrum działania (druga
generacja)
Cefaklor (lek generyczny, Ceclor)
Doustnie; kapsułki 250,500 mg; tabletki o przedłużonym
uwalnianiu 375,500 mg; proszek do sporządzenia zawiesiny
doustnej 125,187,250,375 mg/5 ml
Rozdział 43 • Beta-laktamy i inne antybiotyki wpływajgce na ścianę i btonę komórkowg 913

Cefmetazol (Zefazone) Ceftriakson (Rocephin)

Pozajelitowo: proszek do sporządzenia roztworu do wstrzy­ Pozajelitowo: proszek do sporządzenia roztworu do wstrzy­
kiwań i.v. l , 2 g kiwań (0,25,0,5,1,2,10 g w fiolce)
Cefoksytyn (Mefoxin) Ceftybuten (Cedax)
Pozajelitowo: proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki­ Doustnie; kapsułki 400 mg; proszek do sporządzenia zawiesi­
wań (1 , 2 , 1 0 g w fiolce) ny doustnej 90,180 mg/5 mi
Cefotetan (Cefotan) Ceftyzoksym (Cefizox)
Pozajelitowo: proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki­ Pozajelitowo; proszek do sporządzenia roztworu do wstrzy­
wań (1,2, lOgwfiolcG) kiwań i roztworów do wlewów (0,5,1,2 gwfiolce)
Cefproził (CefziI) Karbapenemy i monobaktamy
Doustnie: tabletki 250,500 mg; proszek do sporządzenia
Aztreonam (Azactam)
zawiesiny doustnej 125,250 mg/5 ml
Pozajelitowo; proszek do sporządzenia roztworu do wstrzy­
Cefuroksym (lek generyczny, Ceftin, Kefurox, Zinacef) kiwań {0,5,1,2 g)
Doustnie: tabletki 125,250,500 mg; 125, zawiesina
Doripenem (Doribax)
250 mg/5 ml
Pozajelitowo: proszek do sporządzenia roztworu do wstrzy­
Pozajelitowo: proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki­
kiwań (500 mg w fiolce)
wań (0,75,1,5,7,5 g w fiolce lub w zestawie do wlewów)
Ertapenem (lnvanz)
Lorakarbef (Lorabid)
Pozajelitowo; 1 g proszek do sporządzenia roztworu do
Doustnie: kapsułki 200,400 mg; proszek do sporządzenia
wstrzykiwań i.v. (0,9% NaCI jako rozcieńczalnik) lub
zawiesiny doustne] 100,200 mg/5 ml
i.m. (1 -procentowa lidokaina jako rozcieńczalnik)
Cefalosporyny o szerokim spektrum działania (trzecia
Imipenem/cylastatyna (Primaxin)
i czwarta generacja) Pozajelitowo; proszek do sporządzenia roztworu do wstrzy­
Cefdinir (Omnicef) kiwań (250,500,750 mg imtpenemu w fiolce)
Doustnie: kapsułki 300 mg; zawiesina 125 mg/5 ml
Meropenem (Merrem IV)
Cefditoren (Spectracef) Pozajelitowo: proszek do sporządzenia roztworu do wstrzy­
Doustnie: tabletki 200 mg kiwań (0,5,1 g w fiolce)
Cefepim (Maxipome)
Pozajelitowo: proszek do sporządzenia roztworu do wstrzy­
INNE LEKI OMÓW IONE W RO ZDZIALE
kiwań 0,5, l,2 g
Cykloseryna (Seromycin Pulvules)
Cefiksym (Suprax) Doustnie; kapsułki 250 mg
Doustnie: tabletki 200,400 mg; proszek do sporządzenia
zawiesiny doustnej 100 mg/5 ml Daptomycyna (Cubicin)
Pozajelitowo; 0,25 lub 0,5 g proszek liofilizowany do sporzą­
Cefotaksym (Claforan) dzenia wstrzykiwań i.v.
Pozajelitowo: proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki­
wań (0,5, l,2 gw fio lce) Fosfomycyna (Monurol)
Doustnie: opakowanie 3 g
Cefpodoksym proksetyl (Vantin) proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań i.v.
Doustnie: tabletki 100,200 mg; granulki do sporządzenia
0,25 i 0,75 g
zawiesiny 5 ml: 50,100 mg
Wankomycyna (lek generyczny, Vancocin, Vancoled)
Ceftarolina fosamil (Teflaro) Doustnie; 125,250 mg proszki; proszek do sporządzenia
Pozajelitowo; proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki­ zawiesiny 250 mg/5 ml, roztwór 500 mg/ć ml
wań (0 , 6 g w fiolce) Pozajelitowo: 0,5,1, 5,10 g proszek do sporządzenia roztwo­
Ceftazydym (lek generyczny, Fortaz, Tazidime) ru do wstrzykiwań i.v.
Pozajelitowo; proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki­
wań (0,5, 1,2gwfiolce)

'Z a w a rto ść klawulanlanu zależy od preparatu; patrz ulotka.

’ Zaw arto ść sulbaktam u stanow i połow ę zaw artości ampicyliny.
^Zaw artośćtazobaktam u w ynosi 1 2 ,5 % zaw artości piperacyliny.
“'Za w arto ść klawulanianu 0,1 g.
914
PIŚMIENNICTWO
Biek D et al: Ceftaroline fosamil: A novel broad-spectrum cephalosporin
with expanded Gram-positive activity. J Antimicrob Chemother
2010;65(Suppi 4):iv9.
Billeter M et al: Dalbavancin: A novel once-weekly lipoglycopeptide
antibiotic. Clin Infect Dis 2008;46:577.
Bush K et al: Anti-MRSA beta-lactams in development, with a focus on
ceftobiprole: The first anti-MRSA beta-lactam to demonstrate cli­
nical efficacy. Expert Opin Investig Drugs 2007:16:419.
Carpenter CF, Chambers HF: Daptomycin: Another novel agent for
treating infections due to drug-resistant gram-positive patho­
gens. Clin Infect Dis 2004;38:994.
Centers for Disease Control and Prevention: Vancomycin-resi-
stant Staphylococcus aureus —Pennsylvania, 2002. JAMA
2002:288:2116.
Chow JW et al: Enterobacter bacteremia: Clinical features and emer­
gence o f antibiotic resistance during therapy. Ann Intern Med
1991;il5:585.
Fowler VG et al: Daptomycin versus standard therapy for bacteremia
and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med
2006;355:653.
Hiramatsu K et al: M ethicillin resistant Staphylococcus aureus clinical
strain with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob
Chemother 1997;40:I35.
Hiramatsu K: Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: A new
model o f antibiotic resistance. Lancet Infect Dis 2001;1:147.
Jacoby GA, Munoz-Price LS: The new beta-lactamases. N Engl J Med
2005:352:380,
Opis przypadiiu - odpowiedź
Należy podać dożylne cefalosporyny trzeciej generacji
(ceftriakson lub cefotaksym), które w odpow iednim
stopniu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego
w obecności zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Są to antybiotyki skuteczne wobec bakterii najczęściej
wywołujących pozaszpitalne zapalenie płuc oraz za­
palenie opon mózgowo-rdzeniowych (pneumokoki,
meningokoki. Haemophilus). Również w tym przy­
padku należałoby dołączyć do terapii wankomycynę,
przynajmniej do czasu uzyskania wyników posiewów
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Keating GM. Perry CM: Ertapenem; A review o f its use in the treat­
ment o f bacterial infections. Drugs 2005;65:2151,
Leonard SN, Rybak MJ: Telavancin: An antimicrobial with a m ul­
tifunctional mechanism o f action for the treatment o f serious
gram-positive infections. Pharmacotherapy 2008;28:458.
Mandell L: Doripenem: A new carbapenem in the treatment o f noso­
comial infections. Clin Infect Dis 2009;49(Suppl 1):S1,
Noskin GA et al: National trends in Staphylococcus aureus infection
rates: Impact on econom ic burden and mortality over a 6-year
period. Clin Infect Dis 2007:45:1132.
Park MA. Li JT: Diagnosis and management o f penicillin allergy.
Mayo Clin Proc 2005:80:405.
Rybak M et al: Therapeutic monitoring o f vancomycin in adults pa­
tients: A consensus review o f the American Society o f Health-
System Pharmacists, the Infectious Diseases Society o f A m e­
rica, and the Society o f Infectious Diseases Pharmacists, Am
J Health Syst Pharm 2009;66:82.
Sanders EW Jr, Tenny JH, Kessler RE: Efficacy o f cefepime in the tre­
atment o f infections due to multiply resistant Enterobacter spe­
cies. Clin Infect Dis 1996;23:454.
Wexler HM: In vitro activity o f ertapenem: Review of recent studies.
J Antimicrob Chemother 2004;53(Suppl 2):iill.
Zar FA et al: A com parison o f vancom ycin and m etronidazole for
the treatm ent o f C lo strid iu m d iffic ile -a s so c ia te d diarrhea.
Clin Infect Dis 2007;45:302.
z antybiogramem, na wypadek gdyby zakażenie pa­
cjenta wywołane było opornym i szczepami pneu­
mokoków. Pomim o że chory ma dodatni wywiad
w kierunku wystąpienia wysypki po podaniu amoksy­
cyliny, prezentacja tego objawu nie jest jednoznaczna
z reakcją anafilaktyczną. Stosowanie aminopenicylin
często wiąże się z występowaniem wysypek, które nie
mają podłoża alergicznego, W tym przypadku reakcja
krzyżowa z cefalosporyną jest mało prawdopodobna.
 - -lÆ-

ROZDZIAŁ

Tetracykliny, makrolidy,
Idindamycyna,
chloramfenikol,
streptograminy
i oksazolidynony
D a n ie l H. D e c k , P h a r m D ; L i s a G. W i n s t o n , MD

Opis przypadku
Dziewiętnastoletnia kobieta bez istotnej przeszłości
medycznej zgłosiła się do swojej uczelnianej przy-
ctiodni medycznej, skarżąc się na trwające od 2 tygo­
dni cuchnące upławy. Nie m a gorączki i bólu brzucha,
ale zgłasza krwawienie po stosunku płciowym. Za­
pytana o aktywność seksualną informuje, iż w ciągu
ostatnich 6 miesięcy odbywała stosunki pochwowe
z dwoma mężczyznami, czasami bez zabezpieczenia.
Podczas badania ginekologicznego zaobserwowano
śluzowo-ropne upławy z szyjki macicy. Nie obserwo­
wano bołesności uciskowej szyjki macicy. Pierwsza
porcja moczu została pobrana w cełu wykonania ba­
dań w kierunku obecności chlamydii i gonokoków.
Zlecono wykonanie testu ciążowego, gdyż pacjentka
zgłosiła brak ostatniej miesiączki. Do czasu uzyska­
nia tych wyników została podjęta decyzja, aby leczyć
ją empirycznie w kierunku zapalenia szyjki macicy
spowodowanego przez gonokoki i chlamydie. Jakie są
dwie potencjalne możliwości leczenia możliwej infek­
cji chlamydią? W jaki sposób potencjalna ciąża u tej
pacjentki wpływa na decyzję o terapii?

Leki opisane w tym rozdziale ham ują syntezę białek bak­

teryjnych poprzez wiązanie się do rybosomów i zakłóca­
nie ich funkcji. Najczęściej działają bakteriostatycznie,
ale nieliczne są bakteriobójcze wobec niektórych orga­
nizmów. Z powodu nadużywania tetracyklin i leków
makrolidowych powszechna jest oporność na nie. Poza N(CH3)2
tygecykliną i streptogram inam i, są one zazwyczaj poda­ Klirens
nerkow y
wane doustnie. (ml/min)
R5 R5
Chlorotetracyklina — C l -C H g - H 35
O ksytetracyklina — H — C H g — OH 90
Tetracyklina — H — CH3 — H 65
Dem eklocyklina — C l — H — H 35
Metacyklina — H = c h 2* — o h 31

Tetracykliny Doksycyklina
MInocyklina
— H
— N (C H 3)2
— C H ,* — O H
— H -H
16
10
‘ Metacyklina i doksycyklina nie posiadają grupy - O H w pozycji 6 .

Wszystkie tetracykliny mają podstawową strukturę p o ­

kazaną poniżej: Wolne tetracykliny są krystalicznymi amfoterycz-
nym i substancjami o niskiej rozpuszczalności. Są one

915
916
dostępne jako chlorowodorki, które są bardziej rozpusz­
czalne. Takie roztwory są kwaśne, z wyjątkiem chlorote-
tracykliny, i dość stabilne. Tetracykliny chelatują z dwu-
wartościowymi jonam i metali, które mogą zakłócać ich
wchłanianie i działanie. Nowo zatwierdzony analog te­
tracykliny, tygecykliną, jest glicylocyklinową i półsynte-
tyczną minocykliną.
N(CH3)2 N(CH3)2
O u gatunków Proteus i Pseudomonas aeruginosa, odpo­
H3C
!<
Tygecykliną
Mechanizm działania i al<tywność
przeciwbaicteryjna
Tetracykliny są antybiotykam i bakteriostatycznymi
0 szerokim spektrum działania, które ham ują syntezę
białek. Tetracykliny dostają się do w nętrza m ikroorga­
nizmów po części na drodze biernej dyfuzji i częścio­
wo na drodze zależnego od energii procesu aktywnego
transportu. Wrażliwe kom órki grom adzą lek wewnątrz­
komórkowo. W ewnątrz komórki tetracykliny wiążą się
odwracalnie do podjednostki SOS rybosom u bakteryjne­
go, blokując wiązanie am inoacylo-tRNA do miejsca ak­
ceptorowego na kompleksie m RNA-rybosom (ryc. 44-1).
Uniemożliwia to dodanie am inokwasów do wydłużają­
cego peptydu.
Tetracykliny są aktyw ne wobec wielu bakterii
G ram -dodatnich i Gram -ujem nych bakterii, w tym bez­
tlenowców i riketsji, chlamydii i mykoplazm. Potwier­
dzone antybakteryjne działania większości tetracyklin
są podobne z tym wyjątkiem, że szczepy oporne na tetra­
cyklinę mogą być podatne na doksycyklinę, m inocyklinę
1 tygecyklinę. Wszystkie te leki są słabymi substratam i
dla transporterów błonowych usuwających je z kom órki
i pośredniczących w oporności. Różnice w skuteczno­
ści klinicznej w stosunku do organizmów wrażliwych są
niewielkie, a zależy to w dużej mierze od wchłaniania,
dystrybucji i wydalania poszczególnych leków.
Oporność
Opisano trzy mechanizm y oporności na analogi tetra­
cykliny: 1) zaburzenia napływ u lub zwiększony wypływ
przez aktyw ną białkową pompę transportow ą, 2) zabez­
pieczenie rybosomu poprzez produkcję białek, które za­
kłócają wiązanie tetracykliny do rybosomu, oraz 3) enzy­
matyczna inaktywacja. Najważniejsze z nich to produkcja
pom py transportującej lek na zewnątrz oraz ochrona ry­
bosomów. Gram -ujem ne gatunki, u których ulega eks­
presji pom pa transportow a Tet(AE) usuwająca lek na ze­
wnątrz, są odporne na starsze tetracykliny, doksycyklinę
i m inocyklinę. Są jednak wrażliwe na tygecyklinę, k tó ­
ra nie jest substratem dla tych pomp. Podobnie, pom pa
do usuwania antybiotyku Tet(K) u gronkowców nadaje
im oporność na tetracyklinę, ale nie na doksycyklinę,
c z e ś ć VIII • Chemioterapeutyki
m inocyklinę czy tygecyklinę, z których żadna nie sta­
nowi substratu pompy. Rybosomalne białko ochronne
Tet(M) ulegające ekspresji u bakterii G ram -dodatnich
wytwarza u nich oporność na tetracyklinę, doksycykli­
nę i m inocyklinę, ale nie na tygecyklinę, która z powodu
swojego podstaw nika t-butyloglicyloamidowego dzia­
ła jak przeszkoda steryczna w wiązaniu Tet(M) do ry­
bosomu. Tygecykliną jest substratem chromosom alnie
kodowanej wielolekowej pom py usuwającej antybiotyki
wiadając za ich rzeczywistą oporność na wszystkie tetra­
cykliny, w tym tygecyklinę.
Farmakokinetyka
Tetracykliny różnią się pom iędzy sobą głównie pod
względem wchłaniania po podaniu doustnym i elim i­
nacją. W chłanianie po podaniu doustnym wynosi oko­
ło 30% dla chlorotetracykliny, 60-70% dla tetracykliny,
oksytetracykliny, demeklocykliny i metacykliny oraz
95-100% dla doksycykliny i minocykliny. Tygecykliną
słabo wchłania się doustnie i musi być podaw ana dożyl­
nie. Część dawki doustnej tetracykliny pozostaje w świe­
tle jelita, zmienia florę jelitową i jest wydalana z kałem.
W chłanianie występuje głównie w jelicie cienkim i jest
osłabiane przez jedzenie (wyjątki: doksycyklina i mi-
nocyklina), przez dwuwartościowe kationy (Ca^"^, Mg^"^,
Fe^'") lub AP^, nabiał i związki (leki) zobojętniające, które
zawierają wielowartościowe kationy, a także przez zasa­
dowe pH. Do podaw ania tetracykliny dożylnie stworzo­
no specjalne roztw ory buforowane.
Tetracykliny są w 40-80% wiązane z białkam i oso­
cza. Doustne dawki 500 mg co 6 godzin chlorowodorku
tetracykliny lub oksytetracykliny powodują m aksym al­
ne stężenie we krwi 4-6 mg/ml. Dożylnie wstrzyknięte
tetracykliny dają nieco wyższy poziom, ale tylko tym ­
czasowo. M aksym alny poziom 2-4 |ig/m l jest osiągany
w przypadku doksycykliny lub m inocykliny w dawce
200 mg. W stanie stacjonarnym m aksym alne stężenie
we krw i tygecykliny wynosi 0,6 ^g/m l przy standardo­
wej dawce. Tetracykliny są szeroko dystrybuowane do
tkanek i płynów ustrojowych z wyjątkiem płynu mózgo­
wo-rdzeniowego, gdzie stężenie wynosi 10-25% stężenia
we krwi. M inocykliną osiąga bardzo wysokie stężenia
we łzach i ślinie, co czyni ją użyteczną do zwalczania no­
sicielstwa meningokoków. Tetracykliny przenikają przez
łożysko, przez co docierają do płodu i są wydzielane do
mleka. W w yniku chelatacji z wapniem tetracykliny od­
kładają się w rosnących kościach i zębach, powodując ich
uszkodzenia. Karbamazepina, fenytoina, barbiturany
oraz przewlekłe przyjmowanie alkoholu mogą skrócić
okres półtrw ania doksycykliny o 50% poprzez indukcję
enzymów wątrobowych, które m etabolizują lek.
Tetracykliny są wydalane głównie z żółcią i moczem.
Stężenie w żółci jest 10-krotnie większe niż we krwi.
Część leku wydalana z żółcią jest ponownie absorbowa­
na z jelita (krążenie jelitowo-wątrobowe) i może przyczy­
niać się do utrzym ania stężenia we krwi. Od 10% do 50%
różnych tetracyklin jest wydalane z moczem, głównie na
drodze filtracji kłębuszkowej. Od 10% do 40% leku jest
Rozdział 44 • Tetracykliny, makrolidy, kltndamycyna, chloramfenikol, streptograminy i oksazolidynony 917

Aminokwas.

Załadowane
tRNA

mRNA

RYCINA 44-1. Etapy syntezy białek bakteryjnych i punkty uchwytu kilku antybiotyków. Aminokwasy są pokazane jako numerowane
koła. Kompleks mRNA oraz rybosomu 70S jest przedstawiony z jego podjednostkami 505 i 305. W etapie 1 jednostka tRNA niosąca
aminokwas 6 wiąże się z miejscem akceptorowym na rybosomie 705. Peptydylo-tRNA z przyłączonymi aminokwasami od 1 do 5 znaj­
duje się na miejscu donorowym, następnie łańcuch peptydowy wydłuża się, wiążąc aminokwas 6 (etap 2). Wolne tRNA zostaje uwol­
nione na lewo od miejsca, gdzie tworzy się peptydylo-tRNA (miejsce donorowe) (etap 3), a nowy 6-aminokwasowy łańcuch z tRNA
przemieszcza się do miejsca peptydylowego (miejsce donorowe) (translokacja, etap 4). Miejsca wiązania antybiotyków są pokazane
schematycznie jako trójkąty. Chloramfenikol (C) i makrolidy (M) wiążą się z podjednostką 505 i blokują wytworzenie wiązania pepty­
dowego (etap 2). Tetracykliny (T) wiążą się z podjednostką 305 i zapobiegają wiązaniu przychodzącego naładowanego tRNA (etap 1).

wydalane z kałem. Doksycyklina i tygecykliną, w prze­
ciwieństwie do innych tetracyklin, są eliminowane przez
mechanizmy pozanerkowe, nie kum ulują się znacznie
i nie wymagają zmiany dawkowania w niewydolności
nerek.
Tetracykliny dzielą się na związki o krótkim (chloro­
tetracykliny, tetracyklina, oksytetracyklina), um iarko­
wanym (demeklocyklina i metacyklina) i wydłużonym
okresie działania (doksycyklina i minocykliną), ich okres
półtrw ania we krwi wynosi odpowiednio 6-8 godzin, 12
godzin i 16-18 godzin. Okres półtrw ania tygecykliny wy­
nosi 36 godzin. Niemal całkowite wchłanianie i powolne
wydalanie doksycykliny i m inocykliny pozwalają na p o ­
dawanie tych leków raz na dobę.
Zastosowanie kliniczne
Tetracyklina jest lekiem z wyboru w leczeniu zakażeń
wywołanych przez riketsje. Tetrycykliny również d o ­
skonale sprawdzają się w leczeniu zakażeń Mycopłasma
pneumoniae, chlamydiami, krętkam i. Są one stosowane
w schematach leczenia skojarzonego choroby w rzodo­
wej żołądka i dwunastnicy spowodowanej przez Heli­
cobacter pylori. Mogą być stosowane w różnych zakaże­
niach bakteriam i G ram -dodatnim i i Gram -ujemnym i,
w tym w zakażeniach przecinkowcem, pod w arunkiem
że m ikroorganizm nie jest oporny. Tetracykliny szyb­
ko doprowadziły do zatrzym ania rozprzestrzeniania
się przecinkowców cholery, ale oporność na tetracykli­
ny pojawiała się w czasie trw ania epidemii tej choroby.
Tetracykliny pozostały skuteczne w leczeniu większości
zakażeń chlamydią, w tym chorób przenoszonych drogą
płciową. Tetracykliny nie są zalecane w leczeniu zakażeń
gonokokowych z powodu oporności na ten lek. W połą­
czeniu z innym i antybiotykam i są wskazane w leczeniu
dżumy, tularem ii i brucelozy. Są także czasami stoso­
wane w leczeniu i profilaktyce zakażeń pierwotniakam i,
np. tych powodowanych przez Plasmodium falciparum
(patrz rozdz. 52). Inne zastosowania obejmują lecze­
nie trądziku, zaostrzeń zapalenia oskrzeli, pozaszpital­
nego zapalenia płuc, choroby z Lyme (boreliozy), duru
powrotnego, leptospirozy i niektórych niegruźliczych

918
zakażeń prątkam i (np. Mycobacterium marinum). Te­
tracykliny dawniej były wykorzystywane w różnycti ty­
powych zakażeniach, w tym w bakteryjnym zapaleniu
żołądka i jelit oraz infekcji układu moczowego. Jednak
wiele szczepów bakterii wywołujących te zakażenia teraz
jest odpornych, a inne leki w dużej mierze w yparły tetra­
cykliny.
M inocykliną, 200 mg doustnie na dobę przez 5 dni,
może zlikwidować nosicielstwo meningokokowe, ale
z powodu działań niepożądanych i oporności wielu
szczepów meningokoków preferowana jest raczej ryfam ­
picyna. D em eklocyklina hamuje działanie horm onu
antydiuretycznego w kanalikach nerkowych i jest wy­
korzystywana w leczeniu nieprawidłowego wydzielania
horm onu antydiuretycznego lub podobnych peptydów
przez niektóre nowotwory (patrz rozdz. 15).
Tygecykliną jest pierwszym antybiotykiem glicylo-
cyklinowym, który zastosowano w praktyce klinicznej,
ma kilka unikalnych cech, uzasadniających jej wybór
spośród starszych tetracyklin. Wiele szczepów opornych
na tetracyklinę jest podatnych na tygecyklinę, ponie­
waż nie działają przeciw niej powszechne determ inanty
oporności. Jej spektrum jest bardzo szerokie. Podatne
są koagulazo-ujem ne gronkowce i Staphylococcus au­
reus, w tym szczepy oporne na metycylinę oraz szczepy
o pośredniej i całkowitej oporności na wankomycynę;
paciorkowce, szczepy wrażliwe i oporne na penicyliny;
enterokoki, w tym szczepy oporne na wankomycynę,
pałeczki G ram -dodatnie, pałeczki jelitowe, wieloleko-
oporne szczepy Acinetobacter sp., beztlenowce, zarówno
G ram -dodatnie, jak i Gram -ujem ne, riketsje, Chlamydia
Sp., i Legionella pneumophila oraz szybko namnażające
się prątki. Proteus sp. i P. aeruginosa są z natury oporne.
Tygecykliną jest dostępna tylko w preparatach do po­
dawania dożylnego, podaje się 100 mg dawki nasycającej,
następnie 50 mg co 12 godzin. Tak jak wszystkie tetracy­
kliny charakteryzuje się bardzo dobrą dystrybucją tk an ­
kową i wewnątrzkomórkową, w konsekwencji zakres
dystrybucji jest dość duży, a stężenia we krw i są niskie.
Eliminacja przebiega przede wszystkim za pośrednic­
twem dróg żółciowych, dlatego u pacjentów z niewydol­
nością nerek nie jest wymagane dostosowanie dawko­
wania. Oprócz efektów charakterystycznych dla klasy
tetracyklin głównym niepożądanym działaniem tygecy­
kliny są nudności, które występują nawet u jednej trze­
ciej pacjentów, oraz wymioty. Zwykle ani nudności, ani
wym ioty nie powodują potrzeby odstawienia leku.
Tygecykliną jest zatwierdzona przez Agencję ds. Żyw­
ności i Leków {Food and Drug Administration - FDA) do
leczenia infekcji obejmujących powierzchniowe i głębo­
kie warstwy skóry, zakażeń w obrębie jamy brzusznej
oraz pozaszpitalnego zapalenia płuc. Ponieważ aktyw ­
ne stężenia leku w m oczu są stosunkowo niskie, tyge-
cyklina może nie być skuteczna w leczeniu infekcji dróg
moczowych i nie m a wskazań do takiego jej zastoso­
wania. Ponieważ tygecykliną jest aktyw na wobec wielu
różnych lekoopornych (wielolekoopornych) patogenów
szpitalnych (np. m etycylinoopornego S. aureus, bakterii
Gram -ujem nych produkujących ß-laktam azy o rozsze­
rzonym spektrum działania oraz Acinetobacter sp.) jest
CZĘŚĆ VIII « Chemioterapeutyki
pożądanym uzupełnieniem grupy leków przeciwbak­
teryjnych. Jednak jej skuteczność kliniczna w leczeniu
zakażeń m ikroorganizm am i z wielolekową opornością,
w porównaniu z innym i środkami, jest w dużej mierze
nieznana.
A. Dawkowanie doustne
Dawka doustna dla szybko wydalanych tetracyklin, rów­
noważna do chlorowodorku tetracykliny, to 0,25-0,5 g
cztery razy dziennie dla dorosłych i 20-40 m g/kg/d dla
dzieci (8 lat i starsze). W przypadku poważnych ogól­
noustrojowych infekcji przynajmniej przez kilka pierw­
szych dni wskazane są wyższe dawki. Dawka dobowa
wynosi 600 mg dla demeklocykliny lub metacykliny, 100
mg raz lub dwa razy dziennie dla doksycykliny i 100 mg
dwa razy dziennie dla minocykliny. Doksycyklina jest
doustną tetracykliną z wyboru, ponieważ może być p o ­
dawana raz na dobę i jej w chłanianie nie ulega istotnej
zmianie wskutek jedzenia. Wszystkie tetracykliny chela­
tują metale, i dlatego żadnej z nich nie powinno się p o ­
dawać doustnie z mlekiem, lekami zobojętniającymi lub
siarczanem żelaza. Aby uniknąć osadzania się w rosną­
cych kościach lub zębach, należy unikać stosowania te­
tracykliny u kobiet w ciąży i dzieci poniżej 8. roku życia.
B. Dawkowanie pozajelitowe
Kilka tetracyklin jest dostępnych do wstrzykiwań dożyl­
nych w dawkach 0,1 -0,5 g co 6-12 godzin (podobnie do
dawek doustnych), ale doksycyklina jest zazwyczaj sto­
sowana w dawce 100 mg co 12-24 godzin. Nie zaleca się
podawania domięśniowego ze względu na ból i stan za­
palny powstający w miejscu wstrzyknięcia.
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości na tetracykliny (gorączka p o ­
lekowa, wysypka skórna) są rzadkie. Większość działań
niepożądanych jest wynikiem bezpośredniego działania
toksycznego leku lub zm ian we florze bakteryjnej.
A. Działania niepożądane ze strony układu
pokarmowego
Nudności, w ym ioty i biegunka są najczęstszymi przyczy­
nam i przerwania leczenia tetracykliną. Efekty te wynika­
ją z bezpośredniego miejscowego podrażnienia przewo­
du pokarmowego. Nudności, brak łaknienia i biegunka
mogą być zazwyczaj kontrolowane przez podawanie leku
z jedzeniem lub karboksymetylocelulozą, zmniejszenie
dawki leku lub zaprzestanie jego podawania.
Tetracykliny powodują zmiany norm alnej flory ukła­
du pokarmowego, powodując supresję wrażliwych pałe­
czek jelitowych i prowadząc do przerostu pałeczek {Pseu­
domonas), Proteus, gronkowców, opornych pałeczek
jelitowych, laseczek {Clostridium) oraz Candida. Może to
prowadzić do zaburzeń czynnościowych jelit, świądu od­
bytu, drożdżycy pochwy lub jam y ustnej albo zapalenia
okrężnicy powodowanych przez Clostridium difficile.
Rozdział 44 • Tetracykliny, makrolidy, klindamycyna, chloramfenikol, streptograminy i oksazolidynony
B. Struktury kostne i zęby
Tetracykliny łatwo wiążą się z wapniem zdeponowanym
w nowo powstałej kości lub zębach u małych dzieci. Kie­
dy tetracyklina podawana jest kobietom w ciąży, może
być odkładana w zębach jeszcze w życiu płodowym, pro­
wadząc do fluorescencji, przebarwienia oraz dysplazji
szkliwa, może być również deponowana w kościach i p o ­
wodować zaham owanie ich wzrostu lub zniekształcenie.
Z tych powodów unika się na ogół podawania tetracykli­
ny u kobiet w ciąży. Jeśli lek podaje się przez długi czas
u dzieci poniżej 8. roku życia, może powodować podob­
ne zmiany.
C. Inne działania niepożądane
Tetracykliny mogą upośledzać czynność wątroby, zwłasz­
cza w okresie ciąży, u pacjentów z istniejącą wcześniej
niewydolnością wątroby i przy dużych dawkach poda­
wanych dożylnie. Po podaniu dożylnym dawki dobowej
4 g lub więcej notowano przypadki m artwicy wątroby.
Występowanie kwasicy kanalików nerkowych i in­
nych uszkodzeń nerek powodujących zatrzymywanie
azotu wiąże się z podawaniem przestarzałych preparatów
tetracykliny. Tetracykliny podawane razem z diuretyka-
mi mogą powodować retencję azotu. Tetracykliny, z wy­
jątkiem doksycykliny, mogą kumulować się do poziomu
toksycznego u chorych z upośledzoną funkcją nerek.
Iniekcja dożylna może prowadzić do zakrzepicy żyl­
nej. Podanie domięśniowe powoduje bolesne miejscowe
podrażnienie i pow inno się go unikać.
Układowo podawana tetracyklina, szczególnie de­
meklocyklina, może wywołać wrażliwość na światło
słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe, zwłaszcza
u osób o jasnej cerze.
Zawroty głowy, nudności i wym ioty notowano szcze­
gólnie po podaniu doksycykliny w dawkach powyżej 100
mg. W dawkach 200-400 mg/d minocykliny, reakcje te
występują u 35-70% pacjentów.
Makrolidy
Makrolidy są grupą blisko spokrewnionych związków
posiadających w swojej budowie makrocykliczne pier­
ścienie laktonowe (zazwyczaj zawierające 14 lub 16 ato­
mów), do których są dołączone deoksycukry. Lek pro­
totypowy, erytromycyna, który składa się z dwóch reszt
cukrowych podłączonych do 14-atomowego pierścienia
laktonowego, otrzym ano w 1952 roku ze Streptomyces
erythreus. Klarytromycyna i azytromycyna są półsynte­
tycznym i pochodnym i erytromycyny.
919
Pierścień o
Erytromycyna (R-, = CH3, R j = H)
Klarytromycyna (Bi, R2 = CH3)
Erytromycyna
Budowa chemiczna
Cząsteczka erytromycyny zawiera pierścień makrolido-
wy, do którego przyłączone są cukry dezozam ina i kla-
dynoza. Jest słabo rozpuszczalna w wodzie (0,1%), ale
rozpuszcza się łatwo w rozpuszczalnikach organicznych.
Roztwory są dość stabilne w tem peraturze 4°C, ale tra­
cą gwałtownie aktywność w tem peraturze 20“C i przy
kwaśnym pH. Erytromycyny są zazwyczaj podawane
w formie różnych estrów i soli.
Mechanizm działania i aktywność
antybakteryjna
Antybakteryjne działanie erytromycyny oraz innych m a­
krolidów może hamować rozwój łub być bakteriobójcze
dla wrażliwych organizmów, szczególnie przy wyższych
stężeniach. Aktywność zwiększa się w zasadowym pH.
Hamowanie syntezy białek odbywa się poprzez wiązanie
się z jednostką 50S rybosomalnego RNA. Miejsce wiąza­
nia znajduje się w pobliżu centrum peptydylotransferazy
i przez to elongacja łańcucha peptydowego jest niem oż­
liwa dzięki blokowaniu polipeptydowego tunelu wyjścia.
W rezultacie peptydylo-tRNA jest oddzielane od ryboso­
mu. Erytrom ycyna hamuje proces tworzenia się nowych
podjednostek 50S rybosomów (ryc. 44-1).
Erytrom ycyna jest skuteczna przeciwko wrażliwym
szczepom bakterii G ram -dodatnich, szczególnie pneu­
mokokom, paciorkowcom, gronkowcom i maczugow­
com. Wrażliwe są również Mycoplasma pneumoniae,
L. pneumophila. Chlamydia trachomatis. Chlamydia psit-
taci, Chlamydia pneumoniae, H. pylori, Listeria monocy­
togenes, a także niektóre prątki {Mycobacterium kansasii,
Mycobacterium scrofulaceum). Wrażliwe są organizmy
Gram-ujemne, jak Neisseria sp., Bordetella pertussis,
Bartonella henselae i Bartonella quintana, jak również
niektóre gatunki Rickettsia, Treponema pallidum oraz

920
gatunki z rodzaju Campylobacter. Haemophilus influen­
zae jest nieco mniej wrażliwy.
Oporność na erytromycynę jest zwykle zakodowa­
na w plazmidzie. Stwierdzono jej trzy mechanizmy:
1) zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej lub
nasilenie czynnego usuwania leku, 2) produkcja (przez
Enterobacteriaceae) esteraz, które hydrolizują m akroli­
dy, oraz 3) zmiana miejsca wiązania w rybosom ie (tzw.
ochrony rybosomu) w wyniku mutacji (chrom osomal­
nych) plazm idu albo przez indukowaną przez m akroli­
dy lub konstytutyw ną produkcję metylazy. M echanizm
aktywnego usuwania leku i produkcja metylazy są zde­
cydowanie najważniejszymi m echanizm am i oporności
organizmów Gram -dodatnich. Pomiędzy erytromycyną,
a innym i m akrolidam i występuje pełna oporność krzy­
żowa. Konstytutywna produkcja metylazy również daje
oporność na związki strukturalnie niepowiązane, ale
0 podobnym mechanizm ie działania, takie jak klinda­
mycyna i streptogram ina B (tzw. oporność na makrolidy,
linkosam idy i streptogram iny B, oporność typu MLSB)
{macrolide-lincosamide-streptogramin - M LS-type B, re­
sistance), które dzielą to samo miejsce wiązania na rybo­
somie. Ponieważ antybiotyki niemakrolidowe są słabymi
induktoram i metylazy, szczepy, u których indukowana
jest ekspresja metylazy, są wrażliwe in vitro. Jednak kon­
stytutyw ne mutanty, które są oporne, mogą zostać wy-
selekcjowane i pojawić się w trakcie leczenia klindam y-
cyną.
Farmakokinetyka
Zasadowa postać erytromycyny jest niszczona przez
kwas żołądkowy i dlatego musi być podaw ana w otocz­
ce. Jedzenie zakłóca jej wchłanianie. Stearyniany i estry
są raczej kwasoodporne i nieco lepiej wchłaniane. Lau-
rylosiarczan estru propionowego erytromycyny (esto-
lan erytromycyny) jest najlepiej wchłaniany po podaniu
w preparatach doustnych. Doustna dawka 2 g/d powo­
duje stężenie zasady erytrom ycyny i jej estru we krw i
wynoszące około 2 ^g/m l. Jednak tylko zasada jest m i­
krobiologicznie aktyw na i jej stężenie jest zazwyczaj po­
dobne, niezależnie od preparatu. Dożylna dawka 500 mg
laktobionianu erytromycyny powoduje stężenie we krw i
wynoszące 10 |ig/m ł w godzinę po podaniu. Okres pół­
trw ania leku we krw i wynosi norm alnie około 1,5 go­
dziny, a 5 godzin u pacjentów z bezmoczem. Dostoso­
wanie dawki w niewydolności nerek nie jest konieczne.
Erytrom ycyna nie jest usuwana drogą dializy Duża ilość
podanej dawki jest wydalana z żółcią i tracona z kałem,
a tylko 5% jest wydalane z moczem. W chłonięty lek jest
szeroko dystrybuowany z wyjątkiem mózgu i płynu m ó­
zgowo-rdzeniowego, Erytrom ycyna jest wychwytywana
przez granulocyty i makrofagi. Przechodzi przez łożysko
1dociera do płodu.
Zastosowanie kliniczne
Erytrom ycyna jest lekiem z wyboru w zakażeniach m a­
czugowcami (błonica, posocznica powodowana przez
maczugowce, łupież rumieniowy), w infekcjach dróg
CZĘŚĆ VIII * Chemioterapeutyki
oddechowych, zakażeniach u noworodków, zakażeniach
oczu lub narządów rodnych powodowanych przez chla­
mydie, a także w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia
płuc, ponieważ jej spektrum działania obejmuje pneu­
mokoki, M. pneumoniae oraz L. pneumophila. E rytro­
mycyna jest również przydatna jako substytut penicy­
liny u osób uczulonych na penicylinę w zakażeniach
wywołanych przez gronkowce (zakładając, że izolat jest
wrażliwy), paciorkowce lub pneum okoki. Pojawienie się
oporności na erytromycynę szczepów paciorkowców
grupy A i pneumokoków (w szczególności nieopornych
na penicylinę pneumokoków) spowodowało, że m akro-
łidy stały się mniej atrakcyjne jako leki pierwszego rzu­
tu w leczeniu zapalenia gardła, infekcji skóry i tkanek
m iękkich oraz zapalenia płuc. Erytrom ycyna była reko­
m endowana w profilaktyce zapalenia wsierdzia u osób
z chorobam i zastawek serca poddawanych zabiegom sto­
matologicznym, chociaż klindam ycyna, która jest lepiej
tolerowana, w znacznym stopniu ją zastąpiła. Chociaż
estolan erytrom ycyny jest najlepiej wchłanianą solą, po­
woduje największe ryzyko wystąpienia działań niepożą­
danych. Dlatego preferowane mogą być stearynian lub
sól bursztynianowa.
Dawka doustna zasady erytromycyny, stearynianu
lub estołanu wynosi 0,25-0,5 g co 6 godzin (dla dzieci
40 mg/kg/d). Dawka etylobursztynianu erytromycyny
wynosi 0,4-0,6 g co 6 godzin. Doustna zasada erytrom y­
cyny (1 g) czasami w połączeniu z doustną neomycyną
lub kanamycyną jest stosowana w przygotowaniu do za­
biegu na jelicie grubym. Dożylna dawka glukoheptonia-
nu lub laktobionianu erytrom ycyny wynosi 0,5-l,0 g co
6 godzin dla dorosłych i 20-40 m g/kg/d dla dzieci. W le­
czeniu zapalenia płuc spowodowanego przez L. pneum o­
phila jest zalecana większa dawka.
Działania niepożądane
Często występują jadłowstręt, nudności, wym ioty i bie­
gunka. Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego,
spowodowana bezpośrednią stymulacją m otoryki prze­
wodu pokarmowego, jest najczęstszą przyczyną przerw a­
nia podawania erytromycyny i zamiany na inny antybio­
tyk.
Erytromycyny, zwłaszcza estolan, mogą powodować
ostre cholestatyczne zapalenie wątroby (gorączka, żół­
taczka, zaburzenia czynności wątroby), prawdopodobnie
w reakcji nadwrażliwości. Większość pacjentów powra­
ca do zdrowia, ale zapalenie wątroby może wystąpić po­
nownie, gdy lek podaje się powtórnie. Do innych reakcji
alergicznych należą: gorączka, eozynofilia i wysypki.
Metabolity erytromycyny mogą hamować enzy­
my cytochrom u P450, a tym sam ym zwiększać stężenie
wielu leków we krwi, w tym teofiliny, warfaryny, cyklo­
sporyny i metyloprednizolonu. Erytrom ycyna zwiększa
we krw i stężenie podawanej doustnie digoksyny poprzez
zwiększenie jej biodostępności.
Rozdział 44 • Tetracykliny, makrolidy, klindamycyna, chloramfenikol, streptograminy i oksazolidynony
Klarytromycyna
Klarytromycyna jest pochodną erytromycyny powsta­
jącą poprzez dodanie grupy metylowej i charakteryzuje
się lepszą stabilnością w kwaśnym pH i bardziej efek­
tywnym wchłanianiem w porównaniu z erytromycyną.
Mechanizm jej działania jest taki sam jak erytromycyny.
Klarytromycyna i erytromycyna są podobne pod wzglę­
dem działania przeciwbakteryjnego, z wyjątkiem tego, że
klarytrom ycyna jest bardziej aktyw na wobec kompleksu
Mycobacterium avium (patrz rozdz. 47). Klarytromycyna
wykazuje również aktywność wobec Mycobacterium le­
prae, Toxoplasma gondii i H. influenzae. O porne na ery­
tromycynę paciorkowce i gronkowce są oporne również
na klarytromycynę.
Dawka klarytrom ycyny 500 mg powoduje stężenie
we krw i 2-3 |ig/ml. Dłuższy okres półtrw ania klary tro ­
mycyny (6 godz.) w porównaniu z erytrom ycyną um oż­
liwia jej dawkowanie dwa razy na dobę. Zalecana dawka
wynosi 250-500 mg dwa razy na dobę lub 1000 mg raz
na dobę w przypadku preparatów o przedłużonym uwal­
nianiu. Klarytromycyna dobrze przenika do większości
tkanek, uzyskując stężenia równe lub powyżej stężenia
we krwi.
Klarytromycyna jest metabolizowana w wątrobie.
Głównym jej metabolitem jest 14-hydroksyklarytromy-
cyna, która również m a działanie przeciwbakteryjne.
Część aktywnego leku i głównego metabolitu jest wyda­
lana z moczem. Zmniejszenie dawki (np. 500 mg dawka
nasycająca, a następnie 250 mg raz lub dwa razy dzien­
nie) zaleca się u pacjentów z klirensem kreatyniny po­
niżej 30 m l/m in. Klarytromycyna wchodzi w interakcje
z innym i lekami podobne do tych opisanych dla erytro­
mycyny.
Zaletami klarytrom ycyny w porównaniu z erytrom y­
cyną są niższa częstotliwość występowania nietolerancji
ze strony przewodu pokarmowego i jej rzadsze dawko­
wanie.
Azytromycyna
Azytromycyna, m akrolid o 15-atomowym pierście­
niu laktonowym, jest pochodną erytromycyny i powstaje
przez dodanie metylowanego azotu do pierścienia lakto­
nowego. Jej spektrum działania i zastosowanie kliniczne
są praktycznie takie same jak klarytromycyny. A zytro­
mycyna jest aktyw na przeciw kompleksowi M. avium
i T. gondii. Jest nieco m niej aktyw na niż erytromycyna
i klarytrom ycyna wobec gronkowców i paciorkowców
i nieco bardziej skuteczna przeciwko H. influenzae. Jest
wysoce aktyw na w stosunku do Chlamydia sp.
Azytromycyna różni się od erytromycyny i klary­
tromycyny głównie swoimi właściwościami farm ako­
kinetycznymi. Dawka azytromycyny 500 mg wywołuje
stosunkowo niskie stężenie we krw i wynoszące oko­
ło 0,4 pg/ml. Niemniej jednak azytromycyna przenika
bardzo dobrze do większości tkanek (z wyjątkiem płynu
mózgowo-rdzeniowego) i komórek fagocytarnych, osią­
gając w tkankach stężenie 10- do 100-krotnie większe niż
921
stężenie we krwi. Lek jest stopniowo uwalniany z tkanek
(okres półtrw ania w tkance wynosi 2-4 dni), powodując
że okres półtrw ania wynosi prawie 3 dni. Te unikalne
właściwości pozwalają w wielu przypadkach na dawko­
wanie raz na dobę i skrócenie czasu leczenia. Na przy­
kład jednorazowa dawka 1 g azytromycyny jest równie
skuteczna jak 7-dniowe stosowanie doksycykliny w chla-
mydiowym zapaleniu szyjki macicy i cewki moczowej.
Pozaszpitalne zapalenie płuc m ożna leczyć azytromy-
cyną podaną w dawce nasycającej 500 mg, a następnie
w pojedynczej dawce 250 mg przez kolejne 4 dni.
Azytromycyna jest szybko wchłaniana i dobrze tole­
rowana po podaniu doustnym . Powinno się ją podawać
godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Leki
zobojętniające kwas żołądkowy, sole glinu oraz magnezu,
nie wpływają na biodostępność, ale opóźniają wchłania­
nie i zmniejszają m aksym alne stężenie we krwi. Ponie­
waż azytromycyna ma 15-członowy (nie 14-członowy)
pierścień laktonowy, nie inaktywuje enzymów cytochro­
mu P450, a zatem jest wolna od interakcji z innym i leka­
mi, które występują w przypadku erytromycyny i klary­
tromycyny.
Ketolidy
Ketolidy są półsyntetycznymi m akrolidam i o 14-czło-
nowym pierścieniu różniącym i się od erytromycyny
podstawieniem grupy ketonowej w pozycji C-3 zamiast
cukru kladynozy. Telitrom ycyna jest dopuszczona do
stosowania klinicznego. Jest aktyw na w w arunkach in vi­
tro przeciw Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, S. au­
reus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma
sp., L. pneumophila, Chlamydia sp., H. pylori, N. gonor­
rhoeae, B. fragilis, T. gondii oraz niektórym prątkom nie-
grużliczym. Wiele szczepów opornych na m akrolidy jest
podatnych na ketolidy, gdyż strukturalna zm iana tych
związków czyni je słabymi substratam i dla pom py usu­
wającej leki, odpowiadającej za oporność. Ketolidy wiążą
się z rybosom am i niektórych gatunków bakterii z wyż­
szym powinowactwem niż antybiotyki makrolidowe.
Biodostępność biologiczna telitromycyny po podaniu
doustnym wynosi 57%, a dystrybucja do tkanek i przeni­
kanie do w nętrza kom órki są na ogół dobre. Telitromy­
cyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana zarów­
no przez drogi żółciowe, jak i drogi moczowe. Jest ona
podawana raz dziennie w dawce 800 mg, co powoduje
m aksym alne stężenie we krwi około 2 ng/ml. Jest odwra­
calnym inhibitorem układu enzymatycznego CYP3A4
i może nieznacznie wydłużać odstęp Q T . W USA telitro­
mycyna jest obecnie wskazana w leczeniu pozaszpitalne­
go bakteryjnego zapalenia płuc. Zaniechano stosowania
telitromycyny w innych infekcjach dróg oddechowych,
kiedy okazało się, że jej stosowanie może powodować za­
palenie i niewydolność wątroby.

922
Klindamycyna
Klindamycyna jest antybiotykiem produkowanym przez
Streptomyces lincolnensis. Jest ona pochodną linkomycy-
ny i posiada podstawnik chlorowy.
CH3
Cl—CH
\C3H7 CH
HO/
OH
S -C H 3
OH
Klindamycyna
Mechanizm działania i aktywność
przeciwbakteryjna
Klindamycyna, podobnie jak erytromycyna, ham uje
syntezę białek, zakłócając powstawanie kompleksu ini­
cjującego oraz translokację aminoacylo t-RNA. Miejsce
wiązania klindam ycyny na podjednostce SOS bakteryj­
nego rybosom u jest identyczne z tym dla erytromycyny.
Klindamycyna (0,5-5 ng/ml) hamuje rozwój paciorkow­
ców, gronkowców i pneumokoków. Enterokoki i Gram -
-ujemne tlenowe organizmy są oporne. Natom iast Bac­
teroides sp. i inne beztlenowce, zarówno G ram -dodatnie,
jak i Gram -ujem ne są zwykle podatne na jej działanie.
Odporność na klindam ycynę, która generalnie nada­
je oporność krzyżową na makrolidy, spowodowana jest;
1) mutacją rybosomalnego miejsca receptora, 2) m ody­
fikacją receptora przez konstytutyw nie produkowaną
metylazę (patrz rozdział o oporności na erytromycynę,
powyżej) oraz 3) enzymatyczną inaktywacją klindam y­
cyny. Gram -ujem ne tlenowe gatunki bakterii są z natu­
ry oporne z powodu słabej przepuszczalności błony ze­
wnętrznej.
Farmakokinetyka
Klindamycyna w doustnej dawce 0,15-0,3 g co 8 go­
dzin (10-20 m g/kg/d dla dzieci) daje stężenie we krw i
2-3 ng/ml. Po podaniu dożylnym 600 mg klindam ycyny
co 8 godzin poziom wynosi 5-15 |ig/nil. Lek ten w 90%
wiąże się z białkam i. Klindamycyna dobrze przenika do
większości tkanek, z wyjątkiem mózgu i płynu m ózgo­
wo-rdzeniowego. Dobrze przenika do ropni i jest wchła­
niana i zatężana przez kom órki żerne. Klindamycyna
jest metabolizowana w wątrobie, a aktywny lek, jak i ak­
tywne metabolity są wydalane z żółcią i moczem. Okres
półtrw ania wynosi około 2,5 godziny i zwiększa się do
6 godzin u pacjentów z bezmoczem. W niewydolności
nerek nie jest wymagana modyfikacja dawki.
Zastosowanie kliniczne
Klindamycyna jest wskazana w leczeniu zakażeń skó­
ry i tkanek miękkich wywołanych przez paciorkowce
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
i gronkowce. Często jest skuteczna wobec pozaszpital-
nych opornych na metycylinę szczepów S. aureus, coraz
częstszej przyczyny zakażeń skóry i tkanek miękkich.
Klindamycyna jest również wskazana w leczeniu zakażeń
bakteriam i beztlenowymi spowodowanych przez Bac­
teroides sp. oraz inne beztlenowce, które często uczest­
niczą w infekcjach mieszanych. Klindamycyna w p o ­
łączeniu z am inoglikozydam i lub cefalosporynami jest
czasem stosowana w leczeniu ran penetrujących brzucha
i jelit, ropnia płuca, zakażeń pochodzących z żeńskich
narządów płciowych, np. poronienie septyczne i ropnie
m iednicy łub stan zapalny narządów m iednicy m niej­
szej. Klindamycyna jest obecnie zalecana zamiast ery­
tromycyny w profilaktyce zapalenia wsierdzia u pacjen­
tów z chorobam i zastawek serca, którzy są poddawani
niektórym zabiegom stomatologicznym i mają alergię na
penicylinę. Klindamycyna w połączeniu z prym achiną
jest skuteczną alternatywą dla połączenia trim etoprim -1-
sułfametoksazol u pacjentów z AIDS w leczeniu um iar­
kowanego i um iarkowanie ciężkiego zapalenia płuc p o ­
wodowanego przez Pneumocystis proved. Jest również
stosowana w połączeniu z pirym etam iną w leczeniu tok­
soplazmozy m ózgu w AIDS.
Działania niepożądane
Do działań niepożądanych m ożna zaliczyć biegunkę,
nudności i wysypki skórne. Czasami występują zaburze­
nia czynności wątroby (z żółtaczką lub bez) i neutrope­
nia. Podawanie klindam ycyny jest czynnikiem ryzyka
biegunki i zapalenia jelita grubego z powodu zakażenia
C. difficile.
m Streptograminy
Mechanizm działania i działanie
przeciwbakteryjne
C hinuprystyna/dalfoprystyna jest to połączenie dwóch
antybiotyków należących do grupy streptogram in - chi-
nuprystyny (streptogram ina B) i dalfoprystyny (strepto­
gram ina A) - w stosunku 30:70. Streptogram iny dzielą
to samo miejsce wiązania na rybosomie co makrolidy
i klindam ycyna i dlatego ham ują syntezę białek w po­
dobnym stopniu. Chinuprystyna/dalfoprystyna jest bak­
teriobójcza dla większości organizmów, z wyjątkiem
Enterococcus fa ed u m , który ginie powoli. Jest aktyw­
na wobec ziarniaków Gram -dodatnich, w tym szcze­
pów paciorkowców o oporności wielolekowej i szczepów
S. pneumoniae opornych na penicylinę, gronkowców
wrażliwych, jak również szczepów opornych na meta-
cylinę oraz E. fa e d u m (ale nie Enterococcus faecałis).
Oporność jest skutkiem zm iany miejsca wiążącego chi-
nuprystynę (oporność typu MLS-B), inaktywacji en­
zymatycznej dalfoprystyny lub usuwania na zewnątrz
przez specjalny kanał.
Rozdział 44 * Tetracykliny, makrolidy, klindamycyna, chloramfenikol, streptograminy i oksazolidynony
Farmakokinetyka
C hinuprystyna/dalfoprystyna jest podawana dożylnie
w dawce 7,5 mg/kg co 8-12 godzin. M aksymalne stę­
żenie we krw i po wlewie 7,5 m g/kg w ciągu 60 m inut
wynosi 3 ng/ml dla chinuprystyny i 7 ng/ml dla dalfo-
prystyny.Chinuprystyna i dalfoprystyna są szybko m e­
tabolizowane, a ich okres półtrw ania wynosi odpowied­
nio 0,85 godz. i 0,7 godz. Eliminacja przebiega głównie
przez usuwanie ze stolcem. Dostosowanie dawki nie jest
konieczne przy niewydolności nerek, dializie otrzew no­
wej lub hemodializie. Pacjenci z niewydolnością w ątro­
by mogą nie tolerować tego leku w stosowanych zwykle
dawkach, z powodu zwiększonej powierzchni pod krzy­
wą stężenia leku macierzystego i jego metabolitów. Może
to wymagać zmniejszenia dawki do 7,5 mg/kg co 12 go­
dzin lub 5 mg/kg co 8 godzin. C hinuprystyna i dalfo­
prystyna istotnie hamują CYP3A4, który metabolizuje
między innym i warfarynę, diazepam, astemizol, terfena-
dynę, cyzapryd, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy oraz cyklosporynę. Może być konieczne
zmniejszenie dawki cyklosporyny.
Zastosowanie kliniczne i działania
niepożądane
Chinuprystyna/dalfoprystyna jest dopuszczona do lecze­
nia zakażeń wywołanych przez gronkowce lub oporne
na wankomycynę szczepy E. fa ed u m , ale nie E. faecałis,
który jest wewnętrznie oporny, prawdopodobnie z p o ­
wodu m echanizm u usuwania leku z pomocą pompy le­
kowej. Do głównych działań niepożądanych związanych
2 infuzją należą ból w miejscu wstrzyknięcia oraz zespół
bólowy mięśniowo-stawowy.
■ Chloramfenikol
Krystaliczny chloramfenikol jest neutralnym , stabilnym
związkiem o następującej strukturze:
OH CH2 OH O
I I II
■C— C — N— C — CHCU
I I I
H H H
Chloramfenikol
Chloramfenikol jest rozpuszczalny w alkoholu, ale
słabo rozpuszczalny w wodzie. Bursztynian chloram ­
fenikolu, który służy do podawania pozajelitowego, jest
wysoce rozpuszczalny w wodzie. Jest hydrolizowany
w w arunkach in vivo z uwolnieniem wolnego chloram ­
fenikolu.
Mechanizm działania i działanie
przeciwbakteryjne
Chloramfenikol jest silnym inhibitorem syntezy bia­
łek drobnoustrojów. Początkowo wiąże się odwracalnie
923
z podjednostką 50S rybosom u bakteryjnego (ryc. 44-1)
i hamuje tworzenie wiązań peptydowych (etap 2). C hlo­
ramfenikol jest bakteriostatycznym antybiotykiem o sze­
rokim spektrum działania, który jest aktywny zarówno
wobec tlenowych, jak i beztlenowych bakterii G ram -do­
datnich i Gram-ujemnych. Jest aktyw ny także przeciw
Rickettsiae, ale nie Chlamydiae. Rozwój większości bak­
terii G ram -dodatnich jest ham owany w stężeniu 1-10 pg/
ml, a rozwój wielu bakterii Gram-ujemnych jest ham o­
wany przez stężenia 0,2-5 ng/n^l- influenzae, Neisse-
ria meningitidis. Niektóre szczepy Bacteroides są bardzo
wrażliwe i dla nich chloramfenikol może być bakterio­
bójczy.
Niski poziom oporności na chloramfenikol może wy­
nikać z tego, że w dużych populacjach kom órek podat­
nych na chloramfenikol dochodzi do selekcji mutantów,
które mają mniejszą przepuszczalność dla leku. Klinicz­
nie istotna oporność jest wynikiem produkcji enzymu
acetylotransferazy chloramfenikolu, która unieszkodli­
wia lek i jest kodowana przez plazmid.
Farmakokinetyka
Zazwyczaj stosowana dawka chloramfenikolu wynosi
50-100 m g/kg/d. Po podaniu doustnym, chloramfenikol
w postaci krystalicznego proszku jest szybko i całkowi­
cie wchłaniany. Dawka doustna 1 g wywołuje stężenie
we krw i między 10 a 15 pg/ml- Palm itynian chloram fe­
nikolu jest prolekiem, który jest hydrolizowany w jelitach
i tworzy się z niego wolny chloramfenikol. Preparat po­
zajelitowy (jest prolekiem) bursztynian chloramfenikolu,
który hydrolizuje z wytworzeniem wolnego chloram fe­
nikolu, daje stężenie we krw i nieco niższe niż osiągnięte
po podaniu leku doustnie. Chloram fenikol podlega sze­
rokiej dystrybucji do prawie wszystkich tkanek i płynów
ustrojowych, w tym do ośrodkowego układu nerwowe­
go i płynu mózgowo-rdzeniowego, tak że stężenie chlo­
ramfenikolu w tkance mózgowej może być równe temu
we krwi. Lek łatwo przenika przez błony komórkowe.
Większość leku jest unieczynniana albo przez sprzę­
ganie z kwasem glukuronowym (głównie w wątrobie),
albo przez redukcję do nieaktywnych am in arylowych.
Aktywny chloramfenikol (około 10% całkowitej podanej
dawki) i jego nieaktywne produkty rozkładu (około 90%
całości) są wydalane z moczem. M ała ilość aktywnego
leku jest wydzielana do żółci wraz z kałem. Dawki ogól­
noustrojowe chloramfenikolu nie muszą być zm ieniane
w niewydolności nerek, ale muszą być znacznie zredu­
kowane w niewydolności wątroby. Noworodki mające
mniej niż tydzień i niemowlęta przedwcześnie urodzone
również wydalają chloramfenikol gorzej, dlatego dawka
pow inna być zmniejszona do 25 m g/kg/d.
Zastosowanie kliniczne
Z powodu potencjalnej toksyczności, oporności bakterii
oraz dostępności wielu innych alternatywnych skutecz­
nych leków chloramfenikol jest rzadko stosowany w Sta­
nach Zjednoczonych. Może być stosowany w leczeniu
ciężkich zakażeń riketsjami, takich jak tyfus i gorączka

924
plam ista G ór Skalistych. Jest alternatywą dla antybioty­
ków ß-laktamowych w leczeniu bakteryjnego zapalenia
opon mózgowych występującego u pacjentów, u których
obserwuje się poważną reakcję nadwrażliwości na peni­
cylinę. Lek podaje się 50-100 m g/kg/d w czterech daw­
kach podzielonych.
Chloramfenikol stosuje się miejscowo w leczeniu in­
fekcji oczu ze względu na jego szerokie spektrum i pene­
trację tkanek oka oraz cieczy wodnistej. Jest on niesku­
teczny w infekcjach powodowanych przez Chlamydia.
Działania niepożądane
u osób dorosłych czasami rozwijają się zaburzenia żo­
łądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wym ioty i biegun­
ka. Jest to rzadkie u dzieci. Może wystąpić kandydoza
jam y ustnej lub pochwy w wyniku zm iany normalnej
flory bakteryjnej.
Chloram fenikol często powoduje zależną od dawki
odwracalną supresję w ytw arzania krwinek czerwonych,
gdy jest podawany w dawkach przekraczających 50 mg/
kg/d po 1-2 tygodniach. Niedokrwistość aplastyczna,
rzadka konsekwencja (1 na 24 000 do 40 000 cykli le­
czenia) podaw ania chloram fenikolu dowolną drogą, jest
reakcją idiosynkratyczną związaną z dawką, choć wystę­
puje częściej przy długotrw ałym użytkowaniu. Wydaje
się to być nieodwracalne i może być śmiertelne.
Noworodki nie posiadają skutecznego m echanizm u
koniugacji z kwasem glukuronowym służącego do de­
gradacji i detoksykacji chloramfenikolu. W rezultacie,
gdy dzieci otrzym ują dawki powyżej 50 m g/kg/d, lek
może się kumulować, w wyniku czego czasem występuje
zespół szarego dziecka, z wym iotam i, wiotkością, hipo-
term ią, sinieniem, szokiem i zapaścią naczyniową. Aby
uniknąć tego działania niepożądanego, chloramfenikol
powinien być stosowany ostrożnie u niemowląt, a daw­
ka pow inna być ograniczona do 50 m g/kg/d (lub mniej
w pierwszym tygodniu życia) u donoszonych noworod­
ków mających ponad I tydzień i 25 m g/kg/d u wcześnia­
ków.
Chloram fenikol hamuje wątrobowe enzymy m ikro­
somalne, które metabolizują wiele leków. Okresy pół­
trw ania tych leków są długotrwałe, a stężenia we krw i
fenytoiny, tolbutamidu, chlorpropam idu i warfaryny są
podwyższane. Podobnie jak inne bakteriostatyczne in ­
hibitory syntezy białek drobnoustrojów, chloram fenikol
może antagonizować działanie bakteriobójcze leków, ta­
kich jak penicyliny lub aminoglikozydy.
■ Oksazolidynony
Mecłianizm działania i właściwości
przeciwbakteryjne
Linezoiid należy do oksazolidynonów, nowej klasy syn­
tetycznych środków przeciwbakteryjnych. Jest on aktyw­
ny wobec bakterii Gram -dodatnich, w tym gronkowców.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
paciorkowców, enterokoków, G ram -dodatnich ziarnia­
ków beztlenowych i G ram -dodatnich pałeczek, takich
jak maczugowce, Nocardia sp, i L. monocytogenes. Jest on
przede wszystkim bakteriostatyczny, ale dla paciorkow­
ców jest bakteriobójczy. Jest aktyw ny również przeciw
Mycobacterium tuberculosis.
Linezoiid hamuje syntezę białek poprzez zapobiega­
nie powstawaniu kompleksu rybosomu, który inicjuje
ich syntezę. Jego unikalne miejsce wiązania, położone
na 23S rybosom alnego RNA podjednostki 50S, powo­
duje brak oporności krzyżowej z innym i klasam i leków.
Oporność jest spowodowana mutacją miejsca wiązania
linezolidu na 23S rybosomalnego RNA.
Farmakokinetyka
Linezoiid jest w 100% biodostępny po podaniu doust­
nym i m a okres półtrw ania 4-6 godzin. Jest on m etabo­
lizowany przez oksydacyjny szlak metaboliczny, tworząc
dwa nieaktywne metabolity. Nie jest on ani induktorem ,
ani inhibitorem enzymów cytochrom u P450. M aksym al­
ne stężenie we krw i wynosi średnio 18 [Jg/ml po 600 mg
dawki doustnej. Zalecana dawka dla większości wskazań
to 600 mg dwa razy dziennie, doustnie lub dożylnie.
Zastosowanie kliniczne
Linezoiid jest dopuszczony do leczenia infekcji wywoła­
nych E. fa ed u m opornych na wankomycynę, szpitalnego
zapalenia płuc, pozaszpitalnego zapalenia płuc oraz p o ­
wikłanych lub niepowikłanych zakażeń skóry i tkanek
miękkich spowodowanych przez bakterie G ram -dodat­
nie o wielolekowej oporności. Pozarejestracyjne stosowa­
nie linezolidu obejmuje leczenie gruźlicy wielolekoopor-
nej oraz zakażeń Nocardia.
Działania niepożądane
Głównymi działaniam i niepożądanym i linezolidu są
skutki hematologiczne - odwracalne i na ogół łagodne.
Najczęstszym objawem jest trom bocytopenią (w oko­
ło 3% cyklów leczenia), zwłaszcza gdy lek jest podaw a­
ny przez okres dłuższy niż 2 tygodnie. Niedokrwistość
i neutropenia mogą również wystąpić najczęściej u p a­
cjentów z predyspozycją do lub z zaham owaną czynno­
ścią szpiku kostnego. Przypadki neuropatii obwodowej
i nerw u wzrokowego oraz kwasicy mleczanowej były
zgłaszane przy długich cyklach leczenia linezolidem.
Uważa się, że te działania niepożądane są związane wy­
wołanym przez linezoiid ham owaniem mitochondrialnej
syntezy białek. Istnieją doniesienia o przypadkach zespo­
łu serotoninowego występującego podczas podawania
linezolidu wraz z lekami serotoninergicznymi, najczę­
ściej - antydepresantam i - selektywnymi inhibitoram i
zwrotnego wychwytu serotoniny FDA wydała w 2011
roku ostrzeżenie dotyczące stosowania linezolidu i leków
serotoninergicznych.
Rozdziat 44 • Tetracykliny, makrolidy, klindamycyna, chloramfenikol, streptograminy i oksazolidynony 925

PODSUMOWANIE Tetracykliny, makrolidy, klindamycyna, chloramfenikol, âroirtôi

i oksazolidynony

Mechanizm Zastosowanie Farmakokinetyka, działania

Podgrupa działania Działanie kliniczne niepożądane, interakcje

Tetracykliny
• Tetracyklina Uniemożliwia Działanie bak- Zakażenia wywołane Doustna; wydalanie mieszane (okres
syntezę białek bak­ teriostatyczne przez Mycopłasma, półtrwania 8 godz.); dawkowane co 6
teryjnych poprzez przeciwko Chlamydiae i riketsje, godz., dwuwartościowe kationy osłabia-
wiązanie się do wrażliwym niektóre krętki; mala- ją toksyczności absorpcję po podaniu
podjednostki 305 bakteriom ria; H. pylori; trądzik doustnym. Działania riiepożgdane: zabu­
rybosomu rzenia żołądkowo-jelitowe. uszkodzenie
wątroby, nadwrażliwość na światło,
osadzanie w kościach i zębach
• Doksycyklina: doustna i dożylna; dłuższy okres półtrwania (18 godz.), więc podawana dwa razy na dobę; pozanerkowa eliminacja;
absorpcja jest minimalnie modyfikowana przez kationy dwuwartościowe, stosowana w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc
i zaostrzeniu zapalenia oskrzeli
• Minocykliną: doustna, dłuższy czas półtrwania (16 godz.), więc podawana dwa razy na dobę; często powoduje odwracalne zabu­
rzenia przedsionkowe
• Tygecykliną: dożylna; nie działają na nią podstawowe mechanizmy oporności, które działają na tetracykliny; bardzo szerokie
spektrum działania wobec t>akterii Gram-dodatnich, Gram-ujemne i beztlenowych, nudności oraz wymioty są głównymi objawami
niepożądanymi

Makrolidy
• Erytromycyna Uniemożliwia Działanie bak­ Pozaszpitalne zapa­ Doustna, dożylna; metabolizm wątrobo­
syntezę białek teriostatyczne lenie płuc, krztusiec, wy (okres półtrwania 1,5 godz.); dawko­
bakteryjnych po­ przeciwko infekcje powodowane wane co 6 godz.; inhibitor cytochromu
przez wiązanie się wrażliwym przez Corynebacte- P450. Działania niepożądane: zaburzenia
z podjednostką SOS bakteriom rium i chlamydia żołądkowo-jelitowe, hepatotoksycz­
rybosomów ność, wydłużenie QTc
• Klarytromycyna: doustna, dłuższy czas półtrwania (4 godz.), więc podawana dwa razy na dobę; dodatkowe działanie wobec kom­
pleks M. avium, Toxoplasma i M. leprae
• Azytromycyna: doustna i dożylna, bardzo długi okres półtrwania (68 godz.) pozwalający na podawanie raz na dobę w 5-dniowym
cyklu leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc, nie hamuje enzymów cytochromu P450
• Telitromycyna: doustna; nie podlesa mechanizmom oporności związanych z pompą lekową, więc jest aktywna wobec wielu opor­
nych na erytromycynę szczepów pneumokoków, rzadkich przypadków piorunującej niewydolności wątroby

Linkozamidy
• Klindamycyna Uniemożliwia Działanie bak­ Zakażenia skóry Doustna, dożylna; metabolizm wątro­
syntezę białek teriostatyczne i tkanek miękkich bowy (okres półtrwania 2.5 godz.); daw­
bakteryjnych po­ przeciwko bakteriami beztleno­ kowane co 6-8 godz. Działania niepożą­
przez wiązanie się wrażliwym wymi dane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
z podjednostką SOS bakteriom zapalenie jelita grubego powodowane
rybosomów przez C. difficile

Streptograminy
• Chinuprysty- Uniemożliwia Szybkie Zakażenia wywołane Dożylna; metabolizm wątrobowy;
na/dalfopry- syntezę białek działanie przez gronkowce lub dawkowane co 8-12 godz.; inhibitor cy­
styna bakteryjnych po­ bakteriobójcze oporne na wanko­ tochromu P450. Działania niepożądane:
przez wiązanie się przeciwko mycynę szczepy £. poważne związane z infuzją bóle mięśni
z podjednostką 505 wrażliwym faecium i łróle stawów
rybosomów bakteriom

Chloramfenikol Uniemożliwia Działanie bak­ Stosowanie jest rzad­ Doustny, dożylny; metabolizm wątro­
syntezę białek teriostatyczne kością w krajach roz­ bowy (okres półtrwania 2.5 godz.); daw­
bakteryjnych po­ przeciwko winiętych z powodu kowane 50-100 mg/kg/d w dawkach
przez wiązanie się wrażliwym poważnych objawów podzielonych. Działania niepożądane:
z podjednostką SOS bakteriom niepożądanych zależna od dawki niedokrwistość, idio-
rybosomów synkratyczna niedokrwistość aplastycz­
na, zespół szarego dziecka
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
926

Mechanizm Zastosowanie Farmakokinetyka, działania

Podgrupa działania Działanie kliniczne niepożądane, interakcje

' Oksazolidynony
• Linezoiid Uniemożliwia Działanie bak­ Zakażenia wywołane Doustny, dożylny; metabolizm wątrobo­
syntezę białek teriostatyczne przez gronkowce wy (okres półtrwania 6 godz.); dawko­
bakteryjnych po­ przeciwko oporne na metycylinę wane dwa razy dziennie.
przez wiązanie się wrażliwym i enterokoki oporne Działania nipożqdane: zależna od czasu
z podjednostką SOS bakteriom na wankomycynę trwania terapii supresja szpiku kost­
rybosomów w miej­ nego, neuropatia i zapalenie nerwu
scu 23SrRNA wzrokowego; zespół serotoninowy
może wystąpić podczas jednoczesnego
stosowania z innymi lekami serotoni­
nergicznymi (np. selektywne inhibitory
wychwytu zwrotnego serotoniny)

D O S T Ę P N E

C H L O R A M F E N IK O L Doustnie (etylobursztynian): tabletki 400 mg, zawiesina

Chloramfenikol (lek generyczny, Chloromycetin)
Pozajelitowo: 100 mg proszku do rozpuszczenia do wstrzy­
kiwań
T E T R A C Y K L IN Y
Demeklocyklina (Declomycin)
Doustnie: tabletki 150,300 mg
Doksycylkina (lek generyczny, Vibramycin, inne)
Doustnie: tabletki i kapsułki 20,50,75,100 mg; proszek
do sporządzenia zawiesiny 25 mg/5 ml; syrop 50 mg,'’5 ml
Pozajelitowo: 100,200 mg, proszek do rozpuszczenia do
wstrzykiwań
Minocykliną (lek generyczny, Minocin, różne)
Doustnie: tabletki i kapsułki 20,50,75,100 mg; zawiesina
50 mg/5 ml
Tetracyklina (lek generyczny, różne)
Doustnie: kapsułki 250,500 mg; zawiesina 125 mg/5 ml
Tygecykliną (TygaciI)
Pozajelitowo: 50 mg, proszek do sporządzenia roztworu
do podania dożylnego
M A K R O L ID Y
Azytromycyna (Zithromax)
Doustnie: kapsułki 250,500,600 mg, proszek do sporządze­
nia zawiesiny doustne] 100 i 200 mg/5 ml
Pozajelitowo: 500 mg, proszek do rozpuszczenia do wstrzy­
kiwań
Erytromycyna (lek generyczny, różne)
Doustnie (zasada): 250,333,500 mg tabletki powlekane
dojelitowe
Doustnie (zasada): kapsułki o ofMŚźnionym uwalnianiu
250 mg, tabletki 500 mg
Doustnie (estolan): zawiesina 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml
200 mg/5 ml. 4 0 0 mg/5 ml
Doustnie (stearynian): 250,500 mg tabletki powlekane
Pozajelitowo: laktobionian, 0,5 g i 1 g proszku do przygoto­
wania do iniekcji dożylnej
Klarytromycyna (lek generyczny, Biaxin)
Doustnie: tabletki 250,500 mg, tabletki o przedłużonym
uwalnianiu 500,1000 mg; granulat do przygotowania
zawiesiny doustnej 125 mg/5 ml, 250 mg/5 ml
K E T O L ID Y
Telitromycyna (Ketek)
Doustnie: tabletki 300,400 mg
L IN K O M Y C Y N A
Klindamycyna (lek generyczny, Cleocin)
Doustnie: kapsułki 75,150.300 mg. granulat do przygotowa­
nia roztworu 75 mg/5 ml
Pozajelitowo: 150 mg/ml w 2 ml, 4 ml, 6 ml, 60 ml fiolkach do
wstrzykiwań
S T R E P T O G R A M IN Y
Chinuprystyna/dalfoprystyna (Synercid)
Pozajelitowo; preparat 30:70 w fiolce 500 mg do sporządza­
nia roztworu do iniekcji
O K S A Z O L ID Y N O N Y
Linezoiid (Zyvox)
Doustnie: tabletki 600 mg, 100 mg proszku do 5 ml zawiesiny
Pozajelitowo: 2 mg/ml do infuzji dożylnej
Rozdziat 44 • Tetracykliny, makrolidy, klindamycyna, chloramfenikol, streptograminy i oksazolidynony
PIŚMIENNICTWO
De Vriese AS et al: Linezolid-induced inhibition o f mitochondrial
protein synthesis. Clin Infect Dis 2006;42:1111.
Fortun J et al: Linezoiid for the treatment o f multidrug-resistant tu ­
berculosis. J Antimicrob Chemother 2005;56:180.
Gee T et al: Pharmacokinetics and tissue penetration o f linezoiid
following multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother
200l;45:1843.
Hancock RE: Mechanisms o f action o f newer antibiotics for gram-po
sltive pathogens. Lancet Infect Dis 2005;5:209.
Lawrence KR et al: Serotonin toxicity associated with the use o f li­
nezoiid: A review o f postmarketing data. Clin Infect Dis
2006;42;1578.
Livermore DM. TigecycHne: What is it. and where should it be
used? J Antimicrob Chemother 2005;56:611.
Opis przypadku - odpowiedź
Tetracykliny i leki makrolidowe są skuteczne w le­
czeniu zapalenia szyjki m acicy Preferowaną w tym
przypadku tetracykliną jest doksycyklina doustnie
w dawce 100 mg przez 7 dni, natom iast preferowanym
927
Moran GJ et al: M ethicillin-resistant S aureus infections among
patients in the emergency department. N Engl J Med
2006;355:666.
Noskin GA: Tigecycline: A new glycylcycline for treatment o f serious
infections. Clin Infect Dis 2005;41(Suppl 5):S303.
Schlossberg D: Azithromycin and clarithromycin. Med Clin North
Am 1995;79;803.
Speer BS, Shoemaker MB, Salyers AA: Bacterial resistance to tetra­
cycline: Mechanism, transfer, and clinical significance. Clin
Microbiol Rev 1992;5:387.
Zhanel GG et al: The ketolides: A critical review. Drugs 2002;62:1771.
Zuckerman JM: Macrolides and ketolides: Azithromycin, clarithro­
mycin, telithromycin. Infect Dis Clin North Am 2004;18;621.
m akrolidem jest azytrom ycyna w pojedynczej dawce
1 g. Jeśli pacjentka jest w ciąży, wtedy tetracykliny by­
łyby przeciwwskazane i pow inna ona otrzym ać azy-
tromycynę, która w przebiegu ciąży jest bezpieczna.

Aminoglikozydy
i spektinomycyna
D a n ie l H. D eck , Ph a rm D ; L is a G.
Opis przypadku
Mężczyzna, 45 lat, bez historii medycznej został przy­
jęty na oddział intensywnej opieki medycznej (OIOM)
10 dni temu z powodu poparzeń trzeciego stopnia p o ­
nad 40% ciała. Stan chorego był stosunkowo stabilny
aż do ostatnich 24 godzin. Wystąpiła gorączka [39,5°C
(103,rF)], a liczba białych krw inek wzrosła z 8500 do
20 000/m m ’. Zaobserwowano hipotensję (86/50 m m
Hg) odpowiadającą na przetaczanie płynów. Podczas
gorączki wykonano posiewy krwi, wyniki są w trak­
cie realizacji. Lekarz prowadzący z OIOM -u sugeruje
Leki opisane w tym rozdziale są bakteriobójczymi inhi­
bitoram i syntezy białek, które wpływają na funkcje ry­
bosomalne. Substancje te są wykorzystywane głównie
przeciwko tlenowym bakteriom Gram-ujemnym.
Aminoglikozydy
Przykładowymi lekami z grupy aminoglikozydów są
streptom ycyna, neom ycyna, kanam ycyna, am ikacyna,
gentam ycyna, tobram ycyna, sisomycyna oraz netil-
mycyna i inne. Najczęściej stosowane są w skojarzeniu
z antybiotykam i p-laktamowymi w leczeniu poważ­
nych zakażeń wywołanych przez bakterie Gram -ujem ne,
a w połączeniu z wankomycyną lub antybiotykam i
P-laktamowymi, w zapaleniu wsierdzia wywołanym
przez bakterie G ram -dodatnie lub w leczeniu gruźlicy.
* Autorzy dziękują dr. H en ryem u F. C ham bersow i za wkładpoprzez zmniejszenie gradientu. Transport może zostać
w n iesion y w poprzednicli w ydaniach.
ROZDZIAŁ
W in s t o n , M D '^
sepsę i wprowadził skojarzone leczenie empirycz­
ne zawierające tobramycynę, skierowane przeciwko
Pseudomonas. Pacjent waży 70 kg (154 funtów), kli­
rens kreatyniny wynosi 90 m l/m in. Jaka dawka tobra-
mycyny pow inna zostać zaordynowana przy podawa­
niu leku raz dziennie i przy konwencjonalnej strategii
dawkowania? Jak pow inno przebiegać m onitorowane
skuteczności i toksyczności tego leku w przypadku
każdego ze schematów dawkowania?
Ogólna charakterystyka aminoglikozydów
A. Właściwości fizykochemiczne
Aminoglikozydy zbudowane są z heksozowego pierście­
nia, streptydyny (w streptomycynie) lub 2-deoksystrep-
tam iny (w innych aminoglikozydach), do którego przy­
łączone są za pom ocą wiązania glikozydowego różne
cukry aminokwasowe (ryc. 45-1 i 45-2). Są one rozpusz­
czalne w wodzie, stabilne w roztworach oraz bardziej ak­
tywne w środowisku zasadowym niż w kwaśnym.
B. Mechanizm działania
M echanizm działania streptomycyny został zbadany
w znacznie większym stopniu niż innych am inoglikozy­
dów. Prawdopodobnie wszystkie aminoglikozydy działa­
ją podobnie. Są nieodwracalnym i inhibitoram i syntezy
białka, choć dokładny m echanizm ich bakteriobójczego
działania nie jest znany Początkowo dyfundują biernie
przez kanały porynowe błony zewnętrznej bakterii (patrz
ryc. 43-3). Lek jest następnie aktyw nie transportow any
przez błonę komórkową do cytoplazmy w procesie zależ­
nym od tlenu. Przezbłonowy gradient elektrochemiczny
dostarcza energii do tego procesu, transport jest zwią­
zany z działaniem pom py protonowej. Niskie pH na ze­
w nątrz komórki i w arunki beztlenowe ham ują transport
wzmocniony przez leki działające na ścianę komórkową,
Rozdział 45 • Aminoslikozydy i spektinomycyna 929

NHa (D (D
C=NH HgC--N H 2 NHa
I CH3 r-o.
1 lVo-(4
NH — R
\ / O ^CHO / HO— <4
\ y
CHg— OH

HO'^ OH HO
@ (D
NH2
Streptydyna SIreptoza W-metyl-L-
-glukozam ina
Kanamycyna R =H
Streptobiozam ina
O OH
II I
Amikacyna R = C — C H — C H 2— C H 2— NHg
RYCINA 45-1. Budowa chemiczna streptomycyny.

HG— NH — R j NHg

takie jak penicylina lub wankomycyna. W zmocnienie to -O

_NH-R3
może być podstawą synergizmu działania tych antybio­
tyków i aminoglikozydów.
Wewnątrz komórki aminoglikozydy wiążą się ze spe­ NH2 HO
cyficzną podjednostką rybosom alną SOS (S12 w przypad­
ku streptomycyny). Synteza białka jest ham owana przez
aminoglikozydy na co najmniej trzy sposoby (ryc. 45-3): NH— CHg
1) połączenie z kompleksem inicjującym syntezę białek; Gentamycyna, netUmycyna
2) błędny odczyt mRNA, co powoduje włączenie nie­
prawidłowych aminokwasów do peptydu i powstanie
Pierścień 1 Pierścień II
nieprawidłowych funkcjonalnie lub toksycznych białek
W iązanie
oraz 3) rozpad polisomów do niefunkcjonalnych mono- Rl R2 C 4 -C 5 R3
somów. Działania te występują mniej więcej jednocze­ G entam ycyna C i CH 3 CHg Pojedyncze H
śnie, a ogólny efekt jest nieodwracalny i śmiertelny dla G entam ycyna C 2 CH 3 H Pojedyncze H
G entam ycyna C ia H H Pojedyncze H
komórki.
Netilmycyną H H Podwójne C2H 5

C. Mechanizmy oporności
Trzy podstawowe mechanizm y uczestniczą w rozwoju H2C— NHg
oporności wobec aminoglikozydów: 1) produkcja enzy­
m u transferazy lub enzymów inaktywujących am inogli­
kozydy przez adenylację, acetylację lub fosforylację. Jest CHg— OH
to główny rodzaj oporności występujący w klinice. (Po­
szczególne enzymy transferazy są omówione poniżej).
2) Upośledzone wejście aminoglikozydu do komórki.
Oporność może być genotypowa, tj. wynikać z mutacji HO
bądź delecji białka porynowego lub białek zaangażowa­ Tobramycyna
nych w transport i utrzym anie gradientu elektrochemicz­
nego, lub fenotypowa, np. wynikać z warunków wzrostu,
RYCINA 45-2. Budowa chemiczna wybranych antybiotyków
podczas których zależny od tlenu transport, opisany po­ aminoglikozydowych. Pierścień II to 2-deoksystreptamina.
wyżej, nie działa. 3) Białko receptorowe na podjednostce Uwagę zwraca podobieństwo między kanamycyną i ami kacy ną
rybosomalnej 30S może zostać usunięte lub zmienione oraz między gentamycyną, netilmycyną i tobramycyną. Nume­
w wyniku mutacji. racja w kółkach przy cząsteczce kanamycyny wskazuje punkty
uchwytu przenoszonych przez plazmidy enzymów bakteryjnych
D, Farmakol<inetyka i dawkowanie raz na dobę transferaz, które mogą dezaktywować ten lek. ®, ® i <3) - acety­
lotransferazy, ® - fosfotransferaza, ® adenylotransferaza. Ami­
Aminoglikozydy są wchłaniane w bardzo słabym stop­
kacyna jest oporna na modyfikacje przez ®, ® i ®.
niu z przewodu pokarmowego i praktycznie cała daw­
ka po podaniu doustnym jest wydalana z kałem. Jednak
leki te mogą być lepiej wchłaniane w przypadku owrzo-
dzeń przewodu pokarmowego. Aminoglikozydy są do­ we wlewie 30-60-minutowym, po krótkiej fazie dys­
brze wchłaniane po wstrzyknięciu domięśniowym, co trybucji osiągają stężenia we krwi, które są identyczne
daje m aksym alne stężenie we krw i w ciągu 30-90 m i­ z tym i uzyskiwanymi po wstrzyknięciu domięśniowym.
nut. Aminoglikozydy są zazwyczaj podawane dożylnie Okres półtrw ania aminoglikozydów we krwi wynosi od
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
930

Prawidłowa komórka bakteryjna

Kodon Podjectnostka 50S Powstający łańcuch peptydowy

3'

Komórka bakteryjna poddana działaniu antybiotyku aminoglikozydowego

Lek (blokada Lek (rozkodowany łańcuch peptydowy)

RYCINA 45-3. Potencjalny mechanizm działania aminoglikozydów na bakterie. Schemat na górze przedstawia prawidłową syntezę bia­
łek. Przynajmniej trzy z działań aminoglikozydów są przedstawione na schemacie na dole: blokowanie tworzenia kompleksu inicjacji,
rozkodowanie aminokwasów w powstającym łańcuchu peptydowym związane z błędnym odczytem mRNA; blokowanie translokacji
na mRNA. Blokada zmian na rybosomach może wystąpić po utworzeniu pojedynczego kompleksu inicjacji z wytworzeniem łańcucha
mRNA z jednym tylko rybosomem, nazywanym również monosomem. (Reprodukowano za zgodą z: Trevor AT, Katzung BG, Masters
SB: Pharmacology: Examination & Board Review, 6th ed. Mc Graw-Hill, 2002).

2 do 3 godzin, może zostać wydłużony do 24-48 godzin
u pacjentów ze znacznie upośledzoną funkcją nerek.
Aminoglikozydy są jedynie częściowo i nieregularnie
usuwane z organizm u podczas hemodializy, np. 40-60%
gentamycyny, a nawet mniej podczas dializy dootrzew­
nowej. Aminoglikozydy są substancjam i o znacznej po-
larności, co u trudnia ich w nikanie do w nętrza komórek.
Praktycznie nie przenikają do ośrodkowego układu ner­
wowego i do oczu. Jednak podczas toczącego się proce­
su zapalnego osiągają w płynie mózgowo-rdzeniowym
do 20% stężenia osiąganego we krwi, a w zapaleniu opon
mózgowych u noworodków nawet wyższe. W celu osią­
gnięcia wymaganych wysokich stężeń w płynie mózgo­
wo-rdzeniowym niezbędne jest podanie dooponowe lub
dokomorowe. Stężenia am inoglikozydów w tkankach są
niskie nawet po parenteralnym podaniu leku, z wyjąt­
kiem warstwy korowej nerek. Podobnie stężenia osiąga­
ne w większości płynów wydzielniczych są również prze­
ciętne, a w żółci osiągają około 30% stężenia we krwi.
Podczas długotrwałego leczenia stężenia w opłucnej
i m azi stawowej mogą dochodzić do 50-90% poziomu
w osoczu.
Zwykle aminoglikozydy podawane są w dwóch lub
trzech równych dawkach podzielonych na dobę u pa­
cjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak w wie­
lu sytuacjach klinicznych korzystniejsze jest podaw a­
nie całkowitej dawki dobowej w jednorazowej iniekcji.
Aminoglikozydy mają zależną od stężenia aktyw ność
bakteriobójczą, czyli im większe stężenie, tym więk­
sza aktywność i tem po bakteriobójcze. Wykazują rów­
nież znaczący efekt poantybiotykowy, co oznacza, że
działanie przeciwbakteryjne utrzym uje się przez pewien
czas po zaprzestaniu przyjmowania leku, gdy jego stęże­
nia są już niemierzalne. Efekt poantybiotykowy am ino­
glikozydów może trwać nawet kilka godzin. Ze względu
na te właściwości, biorąc pod uwagę całkowitą dostępną
ilość am inoglikozydu, lepszą skuteczność otrzym uje się
po podaniu dużej pojedynczej dawki niż podaw aniu kil­
ku mniejszych dawek. Aminoglikozydy podawane z an ­
tybiotykami działającymi na ścianę komórkową bakterii
(antybiotyki (i-laktamowe lub wankomycyna) wykazują
synergizm bakteriobójczy przeciwko określonemu ro­
dzajowi bakterii. Efekt tych leków podawanych łącznie
jest silniejszy niż przewidywany efekt każdego z tych le­
ków podawanego oddzielnie, tj. aktywność bakteriobój­
cza kombinacji leków jest większa niż sum aryczna ak­
tywność tych substancji.
Działania niepożądane aminoglikozydów zależą za­
równo od czasu stosowania, jak i stężeń. Prawdopodo­
bieństwo wystąpienia działań toksycznych jest znikome,
aż do przekroczenia pewnego stężenia progowego, ale
kiedy stężenie to zostanie osiągnięte, czas utrzym ywania
się stężeń powyżej tego progu staje się krytyczny. Próg
ten nie jest dokładnie określony, ale stężenie progowe p o ­
wyżej 2 ^lg/ml jest czynnikiem prognostycznym toksycz­
ności. Podczas stosowania dawek skutecznych klinicznie
całkowity czas utrzym ywania się stężenia antybiotyku
powyżej tego progu jest dłuższy po podaniu kilku m niej­
szych dawek leku niż jednorazowej dużej dawki.
Liczne badania kliniczne wskazują, że pojedyncza
dobowa dawka am inoglikozydu jest tak samo skuteczna
i prawdopodobnie mniej toksyczna niż kilka mniejszych
Rozdziai 45 Aminoglikozydy i spektinomycyna
dawek podzielonych. Dlatego też zaleca się w wielu sy­
tuacjach klinicznych stosowanie aminoglikozydów
w dużej pojedynczej dawce dobowej. Skuteczność jed­
norazowej dawki dobowej aminoglikozydów w leczeniu
skojarzonym enterokokowego czy gronkowcowego zapa­
lenia wsierdzia wciąż wymaga potwierdzenia i nadal są
zalecane standardowo stosowane niskie dawki trzy razy
na dobę. Natom iast nieliczne dane mówią o skuteczności
stosowania jednorazowej dawki w leczeniu paciorkowco­
wego zapalenia wsierdzia. Nie zaleca się też dawkowania
raz na dobę w okresie ciąży oraz u noworodków.
Dawkowanie raz na dobę ma potencjalnie wiele prak­
tycznych zalet. Na przykład, nie są konieczne pow tarza­
ne oznaczenia stężenia leku we krwi, chyba że am ino­
glikozydy są stosowane dłużej niż 3 dni. Lek podawany
raz dziennie w porów naniu z trzykrotnym podawaniem
charakteryzuje zatem oszczędność nakładu pracy i jest
praktyczniejsze w leczeniu w w arunkach am bulatoryj­
nych.
Aminoglikozydy są głównie usuwane przez nerki,
a ich wydalanie jest w prost proporcjonalne do klirensu
kreatyniny. W celu zapobiegania kumulacji am inogli­
kozydów do poziom u toksycznego należy unikać daw­
kowania raz na dobę u osób z niewydolnością nerek.
W celu zapobiegania przedawkowaniu lub niedostatecz­
nem u dawkowaniu u pacjentów z szybko zmieniającą się
funkcją nerek, charakterystyczną dla ostrej niewydolno­
ści nerek, wskazane jest m onitorowanie stężeń leku. Poza
tym i wyjątkam i dawkowanie aminoglikozydów raz na
dobę jest bezpieczne i skuteczne. Jeśli klirens kreatyniny
jest większy niż 60 m l/m in, zaleca się 5-7 m g/kg w p o ­
jedynczej dobowej dawce gentamycyny bądź tobramy-
cyny (15 mg/kg amikacyny). Przy klirensie kreatyniny
poniżej 60 m g/m l zaleca się dawkowanie opisane poni­
żej. W przypadku dawkowania leku raz dziennie stęże­
nie leku nie musi być rutynowo sprawdzane, aż do 2. lub
3. doby leczenia w zależności od stabilności funkcji ne­
rek i przewidywanego czasu trw ania terapii. Nie jest ko­
nieczne sprawdzenie maksymalnego stężenia, ponieważ
będzie ono i tak wysokie. Celem jest podawanie leku tak,
by uzyskać stężenie poniżej 1 |ig/ml pom iędzy 18. a 24.
godziną po podaniu. Zapewnia to czas wystarczający do
usunięcia leku z miejsca działania przed następną poda­
ną dawką. Właściwe niskie poziomy określa się poprzez
pom iar stężenia we krwi w próbkach uzyskanych 2 go­
dziny i 12 godzin po przyjęciu dawki, a następne dosto­
sowanie dawki w oparciu o rzeczywiste usuwanie leku
lub przez pom iar stężenia leku w próbce uzyskanej 8 go­
dzin po podaniu określonej dawki. Jeśli stężenie po 8 go­
dzinach wynosi od 1,5 ng/ml do 6 |ig/ml, stężenie tera­
peutyczne może być osiągnięte w ciągu 18 godzin.
Przy tradycyjnym schemacie dawkowania dodatko­
wo należy zwrócić uwagę na możliwość akumulacji leku
i jego działania toksyczne u pacjentów z niewydolnością
nerek. Trzeba utrzym ać stałą dawkę leku, zwiększając
odstępy między kolejnymi dawkami lub przy zachowaniu
stałych odstępów zmniejszyć dawkowanie. Dostosowa­
ne schematy leczenia w zależności od wartości klirensu
kreatyniny m ożna wyznaczyć, posługując się nomogra-
m am i i wzorami. Ponieważ klirens aminoglikozydów
931
jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, m e­
todą określającą dawkę am inoglikozydów przy oznacze­
niu klirensu kreatyniny jest równanie Cockcrofta-Gaulta
opisane w rozdziale 60. Przy konwencjonalnym daw­
kowaniu dwa lub trzy razy dziennie szczytowe stężenie
leku w osoczu powinno być oznaczane w próbkach krwi
pobranych od 30 do 60 m inut po zażyciu leku, a stęże­
nie m inim alne z próbek pobranych bezpośrednio przed
kolejną dawką. Dawkowanie gentamycyny i tobramycy-
ny powinno być dostosowane, tak by stężenia szczytowe
były pom iędzy 5 a 10 ng/ml, a m inim alne < 2 (ig/ml (< 1
ng/ml jest optymalne).
E. Działania niepożądane
Wszystkie aminoglikozydy są oto- i nefrotoksyczne. Oto-
i nefrotoksyczność najczęściej występują, gdy leczenie
jest kontynuowane przez okres dłuższy niż 5 dni, przede
wszystkim gdy są stosowane w dużych dawkach, u osób
w podeszłym wieku, a także u chorych z niewydolnością
nerek. Jednoczesne stosowanie diuretyków pętlowych
(np. furosemidu, kwasu etakrynowego) lub innych ne-
frotoksycznych leków przeciwbakteryjnych (np. w anko­
mycyny lub amfoterycyny) może nasilać nefrotoksycz­
ność i, jeśli to możliwe, należy unikać ich skojarzonego
stosowania. Ototoksyczność może objawiać się zarówno
jako uszkodzenie słuchu przejawiające się w postaci szu­
mów i początkowo utraty słuchu dźwięków o wysokiej
częstotliwości, jak i zaburzeń przedsionkowych, objawia­
jących się zawrotam i głowy, ataksją i utratą równowagi.
Nefrotoksyczność m anifestuje się wzrostem stężenia kre­
atyniny w osoczu lub jej zmniejszonym klirensem, cho­
ciaż najwcześniejszym objawem jest często wzrost m ini­
malnych stężeń am inoglikozydów we krwi. Neomycyna,
kanamycyna i am ikacyna są najbardziej ototoksyczne
spośród aminoglikozydów. Streptomycyna i gentamycy­
na powodują przede wszystkim toksyczność przedsion­
kową. Neomycyna, tobram ycyna i gentamycyna są naj­
bardziej nefrotoksyczne.
W bardzo wysokich dawkach aminoglikozydy mogą
wywoływać działanie kuraropodobne, tj. blokadę ner-
wowo-mięśniową, która może prowadzić do porażenia
układu oddechowego. To porażenie jest zazwyczaj od­
wracalne przez glukonian wapnia (podany natychmiast)
lub neostygminę. Nadwrażliwość występuje rzadko.
F. Zastosowanie kliniczne
Aminoglikozydy są najczęściej wykorzystywane przeciw­
ko G ram -ujem nym bakteriom jelitowym, zwłaszcza gdy
izolaty bakteryjne mogą być lekooporne lub gdy istnieje
podejrzenie sepsy. Są one prawie zawsze stosowane w p o ­
łączeniu z antybiotykam i p-laktamowymi, by rozszerzyć
zakres działania o potencjalne patogeny Gram -dodatnie
i by skorzystać z synergistycznego działania między tym i
dwoma klasam i leków. Połączenie penicylina-aminogli-
kozyd jest również używane w celu osiągnięcia działania
bakteriobójczego w leczeniu enterokokowego zapalenia
wsierdzia i skrócenia czasu trw ania terapii przeciwko pa­
ciorkowcom zieleniejącym i gronkowcowego zapalenia
wsierdzia. Wybór aminoglikozydu i jego dawka zależy od
leczonej infekcji oraz podatności bakteryjnych izolatów.

932
Streptomycyna
Streptomycyna (ryc. 45-1) została wyizolowana ze szcze­
pu Streptomyces griseus. Streptomycynę cłiarakteryzuje
typowe dla aminoglikozydów przeciwbakteryjne działa­
nie, podobnie jak mecłianizm oporności. Oporność roz­
wija się u większości gatunków, poważnie ograniczając
zastosowanie streptomycyny w lecznictwie, z wyjątkam i
opisanymi poniżej. Oporność rybosom alna na strepto­
mycynę rozwija się szybko, co ogranicza jej zastosowanie
w monoterapii.
Zastosowanie kliniczne
A. Zakażenia mykobakteriami
Streptomycyna jest stosowana głównie jako lek drugie­
go wyboru w leczeniu gruźlicy. Dawka dobowa podana
domięśniowo lub dożylnie wynosi 0,5-1 g (7,5-15 m g/kg
dla dzieci). Streptomycyna pow inna być stosowana tylko
w skojarzeniu z innym i lekami w celu zapobiegania wy­
stąpieniu oporności. W rozdziale 47 zebrano dodatkowe
informacje dotyczące stosowania streptomycyny w zaka­
żeniach m ykobakteriami.
B. Zakażenia niegruźlicze
Streptomycynę 1 g/d (15 m g/kg/d dla dzieci) podaw aną
domięśniowo w połączeniu z doustnym i tetracyklinam i
stosuje się w leczeniu dżumy, tularemii, a czasem bruce­
lozy.
Penicylina w skojarzeniu ze streptom ycyną jest sku­
teczna w enterokokowym zapaleniu wsierdzia i 2-tygo-
dniowej terapii zapalenia wsierdzia wywołanego pacior­
kowcami zieleniejącymi. Gentamycyna w dużej mierze
zastąpiła streptomycynę w tych wskazaniach. Streptomy­
cyna pozostaje użytecznym środkiem w leczeniu infekcji
enterokokowych, gdyż około 15% izolatów enterokoków,
które są oporne na gentamycynę (a więc i na netilmycy-
nę, tobramycynę i amikacynę) jest podatnych na strepto­
mycynę.
Działania niepożądane
Gorączka, pokrzywka i inne objawy alergiczne mogą wy­
nikać z nadwrażliwości na streptomycynę. Dzieje się tak
najczęściej przy dłuższym kontakcie z lekiem albo u pa­
cjentów długotrwale leczonych (np. z powodu gruźlicy)
lub u personelu medycznego, który m a kontakt z tym le­
kiem. Odczulanie sporadycznie może być skuteczne.
Ból, zazwyczaj niezbyt uciążliwy, jest często odczu­
wany w miejscu wstrzyknięcia. Najpoważniejszym dzia­
łaniem niepożądanym streptomycyny jest zaburzenie
funkcji przedsionkowych - zawroty głowy i utrata rów­
nowagi. Częstość występowania i nasilenie zaburzeń są
proporcjonalne do wieku pacjenta, poziom u leku we krwi
i czasu przyjmowania leku. Przedsionkowe zaburzenia
m ogą wystąpić po kilkutygodniowym utrzym ywaniu się
zbyt wysokich poziomów we krw i (np. u osób z niewy­
dolnością nerek) lub po kilku miesiącach utrzymujących
się stosunkowo niskich stężeń we krwi. Przedsionkowa
toksyczność jest raczej nieodwracalna. Streptomycyna
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
przyjmowana w czasie ciąży może powodować głuchotę
u noworodka i dlatego jest względnie przeciwwskazana.
Gentamycyna
Gentamycyna należy do am inoglikozydów (ryc. 45-2)
wyizolowanych z Micromonospora purpurea. Jest sku­
teczna zarówno wobec bakterii Gram -dodatnich, jak
i Gram-ujemnych. Wykazuje szereg właściwości typo­
wych dla aminoglikozydów. Sisomycyna jest bardzo p o ­
dobna do kom ponenty C,^ gentamycyny.
Działanie przeciwbakteryjne
Siarczan gentamycyny, 2-10 ng/ml, hamuje in vitro wiele
szczepów gronkowców, bakterii typu Coli i innych bakte­
rii Gram-ujemnych. Jest aktywny zarówno w m onotera­
pii, jak i w skojarzeniu z antybiotykam i (J-laktamowymi
wobec Escherichia coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella
pneumoniae, Enterobacter, Serratia i Stenotrophomo­
nas oraz innych bakterii Gram-ujemnych, które mogą
być oporne na inne antybiotyki. Podobnie jak wszystkie
am inoglikozydy nie wykazuje aktywności wobec bakte­
rii beztlenowych.
Oporność
Paciorkowce i enterokoki są stosunkowo oporne na gen­
tamycynę z powodu braku penetracji leku do wnętrza
komórki. Jednak gentamycyna w połączeniu z wankomy­
cyną lub penicyliną powoduje silne działanie bakterio­
bójcze, które częściowo jest efektem lepszego wychwy­
tu leku związanego z zaham owaniem syntezy ściany
komórkowej. Oporność gronkowców na gentamycynę
szybko rozwija się podczas m onoterapii w związku z se­
lekcją m utantów o zmodyfikowanej przepuszczalności.
Oporność rybosom alna jest rzadkością. W śród bakterii
Gram-ujemnych najczęstszym m echanizm em oporności
są kodowane plazmidowo enzymy modyfikujące am i­
noglikozydy. Gram -ujem ne bakterie, które są odporne
na gentamycynę, są zwykle podatne na amikacynę, któ­
ra jest znacznie bardziej odporna na zmiany aktywności
enzymatycznej. Enzymy enterokoków, które modyfikują
gentamycynę, są dwufunkcyjnym i enzym am i także in-
aktywującym i amikacynę, netilmycynę i tobramycynę,
ale nie streptomycynę, która jest modyfikowana przez
inny enzym. Dlatego niektóre enterokoki oporne na gen­
tamycynę są wrażliwe na streptomycynę.
Zastosowanie kliniczne
A. Podanie domięśniowe lub dożylne
Gentamycyna jest używana głównie w ciężkich zaka­
żeniach (np. posocznica i zapalenie płuc) wywołanych
przez bakterie Gram-ujemne, które mogą być oporne
na inne leki, zwłaszcza P. aeruginosa, Enterobacter spp.,
Serratia marcescens, Proteus spp., Acinetobacter spp.
i Klebsiella spp. Zwykle jest stosowana w połączeniu
z innym antybiotykiem, ponieważ sam am inoglikozyd
Rozdział 45 » Aminoglikozydy i spektinomycyna
może być nieskuteczny w zakażeniach innych niż ukła­
du moczowego. Ma przykład gentamycyna nie powinna
być stosowana w m onoterapii w leczeniu zakażeń gron­
kowcowych, ponieważ bardzo szybko może rozwinąć
się oporność. Aminoglikozydy również nie powinny być
stosowane w monoterapii leczenia zapalenia płuc, ponie­
waż przenikanie do zainfekowanej tkanki płucnej jest
trudne, a dodatkowo słabą aktywność warunkuje lokal­
nie występujące niskie pH i niska prężność tlenu. D o­
bową dawkę gentamycyny 5-6 m g/kg podaje się zwykle
dożylnie w trzech równych dawkach, natom iast podanie
raz dziennie może być tak samo skuteczne wobec niektó­
rych organizmów, a przy tym mniej toksyczne (patrz p o ­
niżej).
Gentamycyna w skojarzeniu z antybiotykam i działa­
jącymi na ścianę komórkową jest stosowana w leczeniu
zapalenia wsierdzia wywołanego bakteriam i Gram -do-
datnim i (streptokoki, stafylokoki czy enterokoki). Sy­
nergistyczne działanie bakteriobójcze obu leków jest nie­
zbędne do prawidłowego leczenia lub skrócenia czasu
terapii. Dawki gentamycyny stosowane w skojarzonym
leczeniu infekcji wywołanych bakteriam i G ram -dodat­
nim i są znacznie niższe niż przy monoterapii. Zwykle
gentamycynę stosuje się w dawce 3 m g/kg/d w trzech
podzielonych dawkach. Stężenie szczytowe wynosi oko­
ło 3 ^ m inim alne < 1 |Jg/ml. Niewiele danych p o ­
twierdza skuteczność podania dożylnie jednorazowej
dawki dziennej 3 m g/kg w leczeniu zapalenia wsierdzia
wywołanego przez streptokoki.
B. Podanie miejscowe i do ol<a
Kremy, maści i roztw ory zawierające 0,1-0,3% siarczanu
gentamycyny są wykorzystywane w leczeniu zakażonych
oparzeń, ran lub zm ian skórnych i zapobieganiu infekcji
po założeniu cewnika dożylnego. Skuteczność działania
miejscowych preparatów gentamycyny w tych przypad­
kach jest niejasna. Miejscowo stosowana gentamycyna
jest częściowo rozkładana przez ropną wydzielinę. Dzie­
sięć m iligram ów może być stosowane we wstrzyknię­
ciach podspojówkowych do leczenia infekcji oczu.
C. Podanie dokanałowe
Zapalenie opon mózgowych wywołane przez bakterie
Gram -ujem ne jest leczone poprzez dooponową iniekcję
siarczanu gentamycyny w dawce 1-10 mg/d. Jednak ani
dooponowo, ani dokomorowo podana gentamycyna nie
wywoływała korzystnego efektu u noworodków z zapa­
leniem opon mózgowych, a dokomorowo zastosowana
gentamycyna wykazywała toksyczne działanie, co stawia
znak zapytania na tem at przydatności tej formy terapii.
Ponadto dostępność cefalosporyn trzeciej generacji w le­
czeniu zapalenia opon mózgowych wywołanych przez
bakterie Gram -ujem ne znacznie ograniczyła w wielu
przypadkach stosowanie gentamycyny.
Działania niepożądane
Nefrotoksyczność wywołana gentamycyną jest zwykle
odwracalna i m a łagodną postać. Występuje u 5-25%
pacjentów otrzymujących lek dłużej niż 3-5 dni. Taka
933
toksyczność wymaga co najmniej dostosowania schema­
tu dawkowania i ponownego rozpatrzenia potrzeby sto­
sowania tego leku, szczególnie gdy istnieje alternatywa
mniej toksycznego preparatu. Niezbędne jest m onitoro­
wanie poziomu gentamycyny we krwi. Ototoksyczność,
która wydaje się być nieodwracalna, objawia się głównie
dysfunkcją narządu przedsionkowego. Może również
dojść do utraty słuchu. Częstość występowania działania
ototoksycznego jest częściowo uwarunkowana genetycz­
nie, związana z punktową mutacją w m itochondrialnym
DNA i występuje u 1-5% u pacjentów otrzymujących
gentamycynę dłużej niż 5 dni. Reakcje nadwrażliwości
na gentamycynę są rzadkie.
Tobramycyna
Ten am inoglikozyd (ryc. 45-2) m a spektrum działania
antybakteryjnego podobny do gentamycyny. Chociaż
istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia oporności
krzyżowej między gentamycyną i tobramycyną, nieprze­
widywalne jest, u których szczepów wystąpi. Wykonanie
niezależnych laboratoryjnych testów wrażliwości jest za­
tem konieczne.
Właściwości farm akokinetyczne tobramycyny są
praktycznie identyczne jak gentamycyny. Dobowa daw­
ka tobramycyny wynosi 5-6 m g/kg domięśniowo lub
dożylnie w równych trzech podzielonych dawkach p o ­
dawanych co 8 godzin. W celu właściwego dawkowania
w niewydolności nerek jest wymagane m onitorowanie
stężenia leku we krwi.
Tobramycyna ma prawie takie samo spektrum dzia­
łania antybakteryjnego jak gentamycyna, z nielicznymi
wyjątkami. Gentamycyna jest nieco bardziej aktyw na
wobec S. marcescens, natom iast tobramycyna jest nieco
bardziej aktyw na wobec P. aeruginosa-, Enterococcus fa~
ecalis jest podatny zarówno na gentamycynę, jak i tobra­
mycynę, a E. faecium jest odporny na tobramycynę. Gen­
tamycyna i tobramycyna są zatem wymienne klinicznie.
Podobnie jak inne aminoglikozydy, tobramycyna jest
ototoksyczna i nefrotoksyczna. Nefrotoksyczność tobra­
mycyny może być nieco mniejsza niż gentamycyny, ale
różnica ta nie m a znaczenia klinicznego.
Tobramycyna jest także dostępna w roztworze
(300 mg w 5 ml) do inhalacji stosowanym w leczeniu
zakażeń dolnych dróg oddechowych wywołanych przez
P. aeruginosa u pacjentów z mukowiscydozą. Lek jest za­
lecany w dawce 300 mg, niezależnie od wieku i wagi pa­
cjenta podawanej dwa razy na dobę w powtarzających się
cyklach 28 dni terapii, a następnie 28 dni przerwy. Stęże­
nie we krw i godzinę po inhalacji wynosi średnio 1 |ig/ml;
nefrotoksyczność i ototoksyczność występują rzadko.
Należy zachować ostrożność przy podawaniu tobram y­
cyny u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniam i
nerek, przedsionka lub słuchu.

934
Amikacyna
Am ikacyna jest pólsyntetyczną pochodną kanam y­
cyny i jest mniej toksyczna od cząsteczki macierzystej
(ryc. 45-2). Jest ona oporna na wiele enzymów, które in-
aktywują gentamycynę i tobramycynę, dlatego może być
stosowana wobec niektórych drobnoustrojów opornych
na te leki. Wiele bakterii Gram-ujemnych, w tym wiele
szczepów Proteus, Pseudomonas, Enterobacter i Serratia,
jest hamowanych w w arunkach in vitro przez stężenia
1-20 |ig/m l amikacyny. Po podaniu domięśniowo 500 mg
am ikacyny w iniekcji co 12 godzin (15 mg/kg/d) szczyto­
we stężenie we krw i wynosi 10-30 |ig/ml.
Wielolekooporne szczepy Mycobacterium tuberculo­
sis, w tym szczepy oporne na streptomycynę, są zwykłe
podatne na amikacynę. Szczepy oporne na kanamycy-
nę mogą być krzyżowo oporne na amikacynę. Dawka
am ikacyny w leczeniu gruźlicy wynosi 7,5-15 m g/kg/d
w iniekcji raz dziennie lub 2-3 razy w tygodniu i zawsze
w połączeniu z innym i lekami, które działają na izolaty.
Podobnie jak wszystkie aminoglikozydy am ikacyna
jest nefrotoksyczna i ototoksyczna (szczególnie dla czę­
ści słuchowej ósmego nerwu). Jej stężenia we krw i p o ­
winny być m onitorowane. Docelowe szczytowe stężenie
we krw i na każde 12 godzin schematu dawkowania wy­
nosi 20-40 ng/ml, a m inim alne powinny być utrzym ane
między 4 a 8 ng/nil-
Netilmycyną
Netilm ycyną ma wiele cech podobnych do gentamy­
cyny i tobramycyny. Jednak dodanie grupy etylowej
do pozycji 1-am ino pierścienia 2-deoksystreptam iny
(pierścień II, ryc. 45-2) sterycznie chroni cząsteczkę ne-
tilmycyny przed enzymatyczną degradacją w pozycjach
3-am ino (pierścień II) i 2-hydroksylowej (pierścień III).
W konsekwencji netilmycyną może być aktyw na wobec
niektórych bakterii opornych na gentamycynę i tobra­
mycynę.
Dawkowanie (5-7 m g/kg/d) i droga podania są takie
same jak gentamycyny. Netilmycyną jest zam iennie sto­
sowana z gentamycyną lub tobramycyną, ale nie jest już
dostępna w USA.
Neomycyna I kanamycyna
Neomycyna i kanamycyna są ściśle ze sobą powiązane.
Parom om ycyna należy również do tej grupy. Wszystkie
mają podobne właściwości.
Aktywność przeciwbakteryjna I oporność
Leki z grupy neomycyny są aktywne wobec bakte­
rii G ram -dodatnich i Gram -ujem nych oraz niektórych
prątków. P. aeruginosa i paciorkowce są zwykle oporne.
M echanizmy działania przeciwbakteryjnego i oporności
są takie same jak w przypadku innych aminoglikozydów.
Powszechne stosowanie tych leków w przygotowaniu do
CZĘŚĆ VIII m Chemioterapeutyki
planowych operacji jelita grubego doprowadziło do se­
lekcji szczepów opornych, a także do szpitalnych epide­
mii zapalenia jelit. Oporność krzyżowa pom iędzy kana­
mycyną i neomycyną jest całkowita.
Farmakokinetyka
Leki z grupy neomycyny są słabo wchłaniane z przewodu
pokarmowego. Po podaniu doustnym flora jelitowa jest
niszczona lub modyfikowana, a lek jest wydalany z ka­
łem, Wchłonięty lek jest wydalany głównie za pośrednic­
twem filtracji kłębuszkowej do moczu.
Zastosowanie kliniczne
Neomycyna i kanamycyna mają obecnie ograniczone za­
stosowanie przy podaniu miejscowym i doustnym . N eo­
mycyna jest ponadto zbyt toksyczna przy stosowaniu po­
zajelitowym. W raz z pojawieniem się aminoglikozydów
0 silniejszym i mniej toksycznym działaniu, pozajelitowe
podawanie kanamycyny zostało również w dużej mierze
zaniechane. Paromomycyna podawana pozajelitowo nie­
dawno okazała się skuteczna w terapii trzewnej leiszma-
niozy (patrz rozdz. 52), co może stanowić ważne nowe
zastosowanie dla tego leku.
A. Podanie miejscowe
Roztwory zawierające 1-5 m g/ml neomycyny są wyko­
rzystywane na zainfekowane powierzchnie lub wstrzy­
kiwane do stawów, jamy opłucnej, przestrzeni tkanek
lub jam ropni. Całkowita ilość leku podana w ten sposób
musi być ograniczona do 15 m g/kg/d, ponieważ w wyż­
szych dawkach lek może być wchłaniany i wywoływać
działania układowo toksyczne. Podczas gdy podanie
miejscowe przy toczącym się procesie zapalnym wyda­
je się uzasadnione, to leczenie systemowe jest wątpliwe.
Maści, często w połączeniu neomycyna-polimyksyna-ba-
cytracyna są stosowane do zainfekowanych zm ian skór­
nych lub w nozdrzach do tłum ienia gronkowców, są one
jednak w dużej mierze nieskuteczne.
B. Podanie doustne
W ram ach przygotowań do planowanych operacji jelit
1 g neomycyny podaje się doustnie co 6-8 godzin przez
1-2 dni często w połączeniu z 1 g erytromycyny w celu
eliminacji tlenowej flory bakteryjnej jelit i nieznacznym
wpływie na organizmy beztlenowe. W leczeniu encefalo­
patii wątrobowej stosuje się 1 g neomycyny co 6-8 godzin
w celu ograniczenia bakterii grupy Coli oraz zredukowa­
ne spożycie produktów białkowych, co zmniejsza zatru­
cie amoniakiem. W ykorzystanie neomycyny w leczeniu
encefalopatii wątrobowej zostało prawie całkowicie wy
parte przez laktulozę i inne substancje, które są znacznie
mniej toksyczne. W ykorzystanie paromomycyny zostało
omówione w rozdziale 52.
Działania niepożądane
Wszyscy przedstawiciele grupy neomycyny charaktery­
zują się znaczną nefrotoksycznością i ototoksycznością.
Rozdział 45 • Aminoglikozydy i spektinomycyna 935

Słuch może zostać znacznie bardziej upośledzony od

funkcji przedsionkowych. Odnotowano przypadki głu­
choty, zwłaszcza u osób dorosłych z zaburzeniam i czyn­
ności nerek i długotrwale stosujących lek.
Po zabiegu nagłe wchłonięcie z jam y otrzewnej ka­
namycyny (3-5 g) prowadzi do kuraropodobnej blokady
nerwowo-mięśniowej i zatrzym ania oddechu. Jako anti­
dotum stosowany jest glukonian wapnia i neostygmina.
Mimo iż nadwrażliwość na neomycynę nie jest po­
wszechna, długotrwałe stosowanie maści ocznych i na
skórę może prowadzić do poważnych odczynów aler­
gicznych.
Spektinomycyna
Spektinomycyna jest aminocyklitolem, antybiotykiem,
który ma budowę strukturalnie zbliżoną do am inogliko­
zydów. W budowie chemicznej brak jest wiązań am ino-
cukrowych i glikozydowych.
Spektinomycyna
Spektinomycyna jest aktyw na in vitro wobec wielu
bakterii Gram -dodatnich i Gram-ujemnych, ale jest uży­
wana prawie wyłącznie jako alternatywne leczenie leko-
opornej rzeżączki lub rzeżączki u pacjentów uczulonych
na penicylinę. Większość izolatów gonokokowych jest
wrażliwa na 6 ng/ml spektinomycyny. Niektóre szczepy
gonokoków mogą być oporne na spektinomycynę, ale nie
występuje oporność krzyżowa z innym i lekami stosowa­
nymi w leczeniu rzeżączki. Spektinomycyna jest szybko
wchłaniana po podaniu domięśniowym. Zalecane daw­
kowanie wynosi w pojedynczym podaniu 40 mg/kg,
m aksym alnie do 2 g. Po podaniu w miejscu wstrzyk­
nięcia pojawia się ból, a czasem może wystąpić gorączka
i nudności. Nefrotoksyczność i niedokrwistość występu­
ją rzadko. Spektinomycyna nie jest już stosowana w Sta­
nach Zjednoczonych, może być jednak dostępna w in­
nych krajach.

n i^mi.ijjjUBiin.nni^.i Mk[..rw
PODSUMOWANIE Aminoglikozydy

Aminoglikozydy I spektinomycyna
• Gentamycyna Przeciwdziała Aktywność bakteriobój­ Sepsa wywołana (.V.; metabolizm nerkowy 2,5
syntezie białek cza wobec wrażliwych przez tlenowe godz.); dawkowanie konwencjonalne
bakteryjnych szczepów bakteryjnych; bakterie Gram- 1,3-1,7 mg/kg co 8 godz., stężenie
poprzez wiąza­ synergistyczny efekt wo­ ujemne; synergi­ szczytowe 5-8 pg/ml; stężenie mini­
nie się z ryboso­ bec bakterii Gram-dodat­ styczne działa­ malne < 2 pg/ml; efektywne dawko­
malną podjed­ nich w połączeniu z anty­ nie w zapaleniu wanie raz dziennie 5-7 mg/kg może
nostką 305 biotykami p-laktamowymi wsierdzia wy­ być mniej toksyczne niż konwencjo­
lub wankomycyną; wołanym przez nalne dawkowanie. Działanie niepożą­
aktywność bakteriobójcza paciorkowce, dane: nefrotoksyczność (odwracalna),
zależna od stężenia, silny gronkowce czy ototoksyczność (nieodwracalna),
efekt poantybiotykowy enterokoki blokada nerwowo-mięśniowa
Tobramycyna: dożylnie; bardziej aktywna niż gentamycyna wobec Pseudomonas, najprawdopodobniej mniej nefrotoksyczna
Amikacyna: dożylnie; oporna na wiele enzymów, które inaktywują gentamycynę i tobramycynę; wyższe niż w przypadku gentamy­
cyny i tobramycyny, dawki i stężenia docelowe oraz minimalne
' Streptomycyna: domięśniowo, znaczna oporność ogranicza jej zastosowanie do specjalnych wskazań takich jak gruźlica i pacior­
kowcowe zapalenie wsierdzia
Neomycyna; doustnie lub miejscowo, słaba biodostępność; wykorzystywana przed zabiegami chirurgicznymi na jelitach w celu
osłabienia tlenowej flory jelitowej; stosowana również w leczeniu encefalopatii wątrobowej
' Spektinomycyna: domięśniowo; stosowana wyłącznie w leczeniu opornych na antybiotyki infekcji gonokokowych u pacjentów
uczulonych na penicyliny

936
Amikacyna (lek generyczny, Amikin)
Pozajelitowo: fiolki 50 mg, 250 mg do i,m„ wstrzyknięcia i.v.
Gentamycyna (lek generyczny, Garamycln)
Pozajelitowo: fiolki 10 mg/ml, 40 mg/ml do i.m., wstrzyknięcia
i.V.
Kanamycyna (Kantrex)
Pozaj'elitowo: 500,1000 mg do wstrzyknięć i.m., i.V.; 75 mg do
wstrzyknięć dla dzieci
Neomycyna (lek generyczny, Mycifradin)
Pozajelitowo: tabletki 500 mg
PIŚMIENNICTWO
Busse H-J, W östmann C. Bakker EP: The bactericidal action o f strep­
tomycin: Membrane permeabilization caused by the insertion
of mistranslated proteins into the cytoplasmic membrane of
Escherichia coli and subsequent caging o f the antibiotic inside
the cells due to degradation o f these proteins. J Gen Microbiol
1992:138:551.
Cheer SM, Waugh J, Noble S: Inhaled tobramycin (TOBI): A review
o f its use in the management o f P seudom onas aeruginosa infec­
tions in patients with cystic fibrosis. Drugs 2003;63;2501.
Contopoulos-Ioannidis DG et al: Extended-interval am inoglyco­
side administration for children: A meta-analysis. Pediatrics
2004;114:111.
Kaye D: Current use for old antibacterial agents: Polymyxins, ri­
fampin. and aminoglycosides. Infect D is Clin North Am
2004;18:669.
Opis przypadku - odpowiedź
Pacjent ma prawidłową funkcję nerek, dlatego też
zalecono m u przyjmowanie tobramycyny raz dzien­
nie. Tobramycyna może być stosowana w jednorazo­
wej dawce dziennej 350-490 mg (5-7 mg/kg). Poziom
we krw i pom iędzy 1,5 a 6 [ig/ml m ierzony 8 godzin po
infuzji koreluje z prawidłowym poziomem m inim al­
nym. Alternatywnie, ta sama całkowita dawka może
CZĘŚĆ VIH » Chemioterapeutyki
O
O
Paromomycyna (Humatin)
Doustnie: kapsułki 250 mg
Streptomycyna (lek generyczny)
Pozajelitowo: 400 mg/ml do wstrzyknięć i.m.
Tobramycyna (lekgeneryczny, Nebacin)
Pozajelitowo: 10,40 mg/ml do wstrzyknięć i.m., i.v,; proszek
do przygotowywania iniekcji
Roztwór do inhalacji (TOBI): 300 mg w 5 ml roztworu chlorku
sodu
Le T, Bayer AS: Combination antibiotic therapy for infective endocar­
ditis. Clin Infect Dis 2003;36:615.
Olsen KM et al: Effect of once-daily dosing vs. multiple daily dosing
of tobramycin on enzyme markers o f nephrotoxicity. Crit Care
Med 2004;32:1678.
Pappas G et al: Brucellosis. N Engl J Med 2005:352:2325.
Paul M et al: Beta lactam monotherapy versus beta lactam-
aminoglycoside combination therapy for sepsis in im m uno­
competent patients: Systematic review and meta-analysis o f
randomised trials. BMJ 2004:328:668.
Paul M, Soares-Weiser K, Leibovici L: Beta lactam monotherapy
versus beta lactam -aminoglycoside combination therapy for
fever with neutropenia: Systematic review and meta-analysis.
BMJ 2003:326:1111.
Poole K: Am inoglycoside resistance in Pseudom onas aeruginosa. Anti­
microb Agents Chemother 2005:49:479.
być podzielona i stosowana co 8 godzin w konwencjo­
nalnym schemacie dawkowania. Przy tym dawkowa­
niu szczytowe i m inim alne stężenie we krw i powinny
być m onitorowane przy osiągnięciu poziomu docelo­
wego 5-10 fig/ml i m inim alnego < 2 (ig/ml.

Sulfonamidy,
trimetoprim i chinolony
D a n ie l H. D e c k , P h a r m D ; L i s a G. W i n s t o n , MD^
Opis przypadku
Kobieta, lat 59, zgłosiła się na izbę przyjęć z 4-dnio-
wą liistorią częstego i bolesnego oddawania moczu.
Od dwóch dni m iała gorączkę, dreszcze i bóle w oko­
licy lędźwiowej. Lekarz rodzinny zalecił konsultację
u specjalisty w klinice. Podczas hospitalizacji stan
pacjentki był stabilny, występowała gorączka [38,5°C
(101,3°F)], nie stwierdzono nudności czy wymiotów.
Test paskowy moczu był pozytywny na obecność es­
terazy leukocytów. Zlecono badanie ogólne i posiew
moczu. W wywiadzie odnotowano trzykrotne zaka­
żenie dróg moczowych w ciągu ubiegłego roku. Każdy
■ Antagoniści i<wasu
foliowego (antyfoiiany)
Sulfonamidy
Budowa chemiczna
Budowa chemiczna sulfonamidów i ich strukturalne p o ­
dobieństwo do kwasu p-aminobenzoesowego (PABA)
są przedstawione na rycinie 46-1. Właściwości fizyko­
chemiczne, farmakologiczne i spektrum działania prze­
ciwbakteryjnego sulfonamidów zależą od podstawnika
połączonego z grupą amidową (-SO^-NH-R) lub grupą
aminową (-NH^) sulfanilam idu. Sulfonamidy są lepiej
rozpuszczalne w roztworach o pH zasadowym niż kwaś­
nym. Większość z nich m ożna przygotować w postaci
soli sodowych, które są stosowane do podawania dożyl­ je Pseudomonas aeruginosa.
nego.
* Podziękow ania dla H enry’ego F. Cham bersa za jego udział (ryc. 46-2).
w poprzednich w ydaniach.
ROZDZIAŁ
z tych epizodów przebiegał bez powikłań, skutecznie
i szybko wyleczony skojarzonym podaniem trim eto-
prim u z sulfametoksazolem. Ponadto pacjentka cier­
pi na osteoporozę i codziennie przyjmuje suplementy
wapnia. Leczenie pacjentki obejmuje przyjmowanie
doustnego antybiotyku stosowanego w terapii powi­
kłanych zakażeń układu moczowego oraz obserwa­
cję jej stanu. Biorąc pod uwagę historię choroby pa­
cjentki, który z antybiotyków należałoby zastosować?
W zależności od w yboru antybiotyku, jakie poten­
cjalne interakcje leków mogą wystąpić?
Mechanizm działania i speictrum działania
przeciwbal<teryjnego
Wrażliwe na działanie sulfonamidów są organizmy (ale
nie ssaki), które nie mogą same wytwarzać kwasu folio­
wego, a wykorzystują do jego syntezy PABA. Ten szlak
przem ian (ryc. 46-2) jest zatem niezbędny do produkcji
puryn i syntezy kwasów nukleinowych. Sulfonamidy,
jako strukturalne analogi PABA, ham ują syntetazę di-
hydropteronianową i produkcję kwasu foliowego. Spek­
trum działania sulfonamidów obejmuje zarówno bak­
terie G ram -dodatnie, jak i Gram-ujemne: Nocardia sp.,
Chlamydia trachomatis oraz niektóre pierwotniaki. Nie­
które bakterie jelitowe, takie jak Escherichia coli, Kleb­
siella pneumoniae. Salmonella, Shigella i Enterobacter
sp., są również wrażliwe. Co ciekawe, sulfonamidy nie
hamują wzrostu riketsji, lecz go stymulują. Ich aktyw­
ność jest słaba wobec organizmów beztlenowych. Nabytą
oporność na chemioterapeutyki sulfonamidowe wykazu­
Połączenie sulfonamidów z inhibitorem reduktazy
kwasu dihydrofolianowego (trim etoprim lub pirym e­
tam ina) zapewnia ich synergistyczne działanie z powo­
du sekwencyjnego ham owania syntezy kwasu foliowego

938
COOH
SOjNHg
NHg NH2
Sulfanilamid Kwas p-aminobenzoesowy (PABA)
SO2NH.
SOgNH
Sultadiazyna Sulfizoksazol
SO2NH
NH2
Sulfametoksazol Sulfatalidyna
(ftalilosulfatiazol)
RYCINA 46-1. Wzory chemiczne wybranych sulfonamidów
i kwasu p-aminobenzoesowego.
Oporność
Komórki ssaków (i niektórych bakterii) nie posiada­
ją enzymów niezbędnych do syntezy kwasu foliowego
z PABA i uzależnione są od zewnętrznych źródeł kwa­
su foliowego, co w arunkuje ich oporność na sulfonam i­
dy. Brak wrażliwości na sulfonam idy może wystąpić na
skutek mutacji, które 1) przyczyniają się do nadproduk­
cji PABA, 2) powodują produkcję enzym u syntetyzujące­
go kwas foliowy, który wykazuje niskie powinowactwo
do sulfonamidów lub 3) zmniejszają przepuszczalność
błon bakteryjnych na sulfonamidy. Syntetaza dihydrop-
terynianowa o niskim powinowactwie do sulfonamidów
jest często kodowana przez plazmid, który jest następnie
przenoszony i szybko rozpowszechniany. M utanty opor­
ne na sulfonamid kodujące syntetazę dihydropterynia-
nową mogą również pojawiać się pod wpływem presji
selekcyjnej.
Farmakokinetyka
Sulfonamidy m ożna podzielić na trzy główne grupy:
1) doustne, dobrze wchłaniane z przewodu pokarm o­
wego, 2) doustne, niewchłaniane z przewodu pokarm o­
wego i 3) stosowane miejscowo. Sulfonamidy doustne
i dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego mogą
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Kw as p-am inobenzoesow y
Sulfonam idy
Synielaza {antagonizm
dihydropteronianu kompetycyjny
z PABA)
Kw as dihydrofoliowy
Reduktaza ■*—Q — ( Trimetoprim
dihydrofolianowa
Kw as tetraiiydrofoliowy
i
Puryny
i
DNA
RYCINA 46-2. Mechanizm działania sulfonamidów i trimetopri-
mu.
być klasyfikowane na podstawie ich okresu półtrw ania
jako krótko-, pośrednio- lub długo działające (tab. 46-
1 ). Są one wchłaniane w żołądku i jelicie cienkim, a na­
stępnie dystrybuowane do tkanek i płynów ustrojowych
(w tym ośrodkowego układu nerwowego i płynu mózgo­
wo-rdzeniowego), przenikają przez łożysko i przedosta­
ją się do krążenia płodu. W iążą się z białkam i osocza
od 20% do ponad 90%. Stężenie terapeutyczne we krwi
waha się w zakresie 40-100 |ig/ml. Szczytowe stężenie
we krw i występuje zazwyczaj 2-6 godzin po podaniu do­
ustnym.
Część wchłoniętych sulfonamidów jest acetylowana
lub w iązana z glukuronianem w wątrobie. Sulfonamidy
bądź ich nieaktywne m etabolity są następnie wydala­
ne z moczem, głównie w w yniku przesączania kłębusz­
kowego. W zaawansowanej niewydolności nerek dawka
sulfonam idu pow inna zostać zmniejszona.
Zastosowanie kliniczne
Sulfonamidy zazwyczaj są stosowane w skojarzeniu z in ­
nym i lekami, gdyż wiele szczepów bakteryjnych uprzed­
nio wrażliwych, w tym meningokoków, pneumokoków,
paciorkowców, gronkowców i gonokoków, jest obecnie
opornych na tę grupę leków. Terapia skojarzona trim e-
toprim em z sulfametoksazolem jest leczeniem z wybo­
ru w takich zakażeniach, jak zapalenie płuc wywołane
Pneumocystis jiroveci (dawniej P. carinii), toksoplazm o­
za, nokardioza oraz sporadycznie innych zakażeń bakte­
ryjnych.
A. Sulfonamidy doustne dobrze wchłaniane
z przewodu pokarmowego
Sulfizoksazol i sulfametoksazol należą do krótko- i p o ­
średnio działających sulfonamidów stosowanych niemal
Rozdział 46 • Sulfonamidy, trimetoprim i chinolony 939

TABELA 46-1. Właściwości farmakokinetyczne wy­ również jest stosowany miejscowo, jednak może być
branych sulfonamidów i pirymidyn on wchłaniany z powierzchni oparzenia. Lek ten i jego
główny metabolit ham ują anhydrazę węglanową i mogą,
Wchłanianie po jako działanie niepożądane, prowadzić do kwasicy m eta­
Substancja Okres półtrwa- podaniu doust- bolicznej, co ogranicza jego przydatność terapeutyczną.
aktywna nia nym Srebrzan sulfadiazyny jest znacznie mniej toksycznym
Sulfonamidy sulfonamidem o działaniu miejscowym niż pozostałe
leki z tej grupy. W ykorzystywany jest znacznie częściej
Sulfacytyna Krótki Szybkie (szczyt po od mafenidu w celu zapobiegania infekcji ran oparzenio­
1-4 godz.) wych.
Sulfizoksazol Krótki (6 godz.) Szybkie
Działania niepożądane
Sulfametizol Krótki (9 godz.) Szybkie
Sulfadlazyna Średni Wolne (szczyt po Wszystkie sulfonamidy, w tym przeciwbakteryjne siar­
(10-17 godz.) 4-8 godz.) czany, diuretyki, diazoksyd, oraz hipoglikemizujące po­
chodne sulfonylomocznika, mogą wywoływać alergię
Sulfametok­ Średni Wolne krzyżową. Jednak dowodów na to jest niewiele. Najczęst­
sazol (10-12 godz.) sze działania niepożądane to gorączka, wysypka skórna,
Sulfapirydyna Średni (17 godz.) Wolne złuszczające zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło,
pokrzywka, nudności, wymioty, biegunka i powikłania
Sulfadoksyna Długi (7-9 dni) Średnie dotyczące dróg moczowych (patrz poniżej). Zespół Ste-
Pirymidyny vensa-Johnsona, choć stosunkowo rzadko występujący
(< 1% podczas terapii), jest szczególnie poważnym i po­
Trimetoprim Średni (11 godz.) Szybkie tencjalnie śmiertelnym schorzeniem skóry i błony śluzo­
wej związanym z przyjmowaniem sulfonamidów. Inne
Pirymetamina Długi (4-6 dni) Szybkie
niepożądane efekty obejmują zapalenie jam y ustnej, za­
palenie spojówek, zapalenie stawów, zaburzenia w ukła­
dzie krwiotwórczym (patrz poniżej), zapalenia wątroby
i (rzadko) guzkowe zapalenie tętnic oraz psychozy.
wyłącznie w leczeniu infekcji dróg moczowych. Dawko­
wanie dla dorosłych to I g sulfizoksazolu 4 razy na dobę A. Zaburzenia ze strony dróg moczowych
lub 1 g sulfametoksazolu 2 lub 3 razy na dobę. Sulfonamidy mogą wytrącać się w moczu, zwłaszcza przy
Sulfadiazyna w połączeniu z pirym etam iną, silnym pH neutralnym lub kwaśnym, prowadząc do krystalurii,
inhibitorem reduktazy dihydrofolianowej, jest terapią krwiom oczu, a nawet niedrożności dróg moczowych.
pierwszego wyboru w leczeniu ostrej toksoplazm ozy Ich Problemy te rzadziej towarzyszą terapii dobrze rozpusz­
działanie synergistyczne związane jest z tym, że leki te czalnymi sulfonam idam i (np. sulfizoksazolem). Sulfa­
blokują kolejne etapy syntezy foiianów (ryc. 46-2). Daw­ diazyna podawana w dużych dawkach, zwłaszcza przy
kowanie sulfadiazyny wynosi 1 g leku 4 razy na dobę niskiej podaży płynów, może spowodować wytrącanie
z pirym etam iną początkowo w dawce wysycającej 75 mg, się kryształków w moczu. Krystaluria jest leczona przez
a następnie dawce podtrzymującej 25 mg raz na dobę. podanie dwuwęglanu sodu w celu alkalizacji moczu oraz
W celu zm inim alizowania supresyjnego działania na płynów nawadniających organizm , by zwiększyć diure­
szpik kostny zaleca się przyjmowanie codziennie 10 mg zę. Stosowanie sulfonamidów może również prowadzić
kwasu foliowego. do zespołu nerczycowego i alergicznego zapalenia nerek.
Sulfadoksyna jest jedynym obecnie dostępnym długo
działającym sulfonam idem w USA. Ponadto w skojarze­ B. Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego
niu z pirym etam iną (Fansidar) stanowi terapię drugiego Sulfonamidy mogą prowadzić do hemolitycznej lub
wyboru w leczeniu m alarii (patrz rozdz. 52). aplastycznej niedokrwistości, granulocytopenii, trom-
bocytopenii czy odczynów białaczkowych. Związki te
B. Sulfonamidy doustne, niewchłaniane mogą również wywoływać reakcje hemolizy u pacjentów
z przewodu pokarmowego z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.
Sulfasalazyna (salicylazosulfapirydyna) jest szeroko sto­ Stosowanie sulfonamidów w trzecim trym estrze ciąży
sowana we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, za­ zwiększa ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu
paleniu jelit i innych zapalnych chorobach jelit (patrz u noworodków.
rozdz. 62).

C. Sulfonamidy stosowane miejscowo

Roztwór soli sodowej sulfacetamidu w postaci kropli
do oczu lub maści jest skutecznym środkiem w leczeniu
bakteryjnego zapalenia spojówek oraz wspomagającym
w leczeniu jaglicy. Inny sulfonamid, octan mafenidu.

940
Trimetoprim
i trim etoprim -sulfam etol<sazol
Mechanizm działania
Trim etoprim , trim etoksybenzylopirym idyna, selek­
tywnie hamuje bakteryjną reduktazę kwasu dihydro-
fohowego, która uczestniczy w przekształcaniu kwasu
dihydrofoliowego do kwasu tetrahydrofoliowego, jedne­
go z etapów syntezy puryn i ostatecznie syntezy DNA
(ryc. 46-2). Trim etoprim jest około 50 000 razy mniej
skuteczny w ham ow aniu reduktazy kwasu dihydrofolio­
wego ssaków. Pirym etam ina, inna benzylopirymidyna,
bardziej selektywnie hamuje reduktazę kwasu dihydro­
foliowego u protozoa w porównaniu z enzymem w ko­
m órkach ssaków. Jak wspom niano powyżej, trim etoprim
lub pirym etam ina w połączeniu z sulfonam idam i bloku­
ją następujące po sobie etapy syntezy kwasu foliowego,
co w arunkuje silniejsze działanie (synergizm) obu leków
podawanych łącznie. To połączenie skutkuje często dzia­
łaniem bakteriobójczym w porównaniu z aktywnością
bakteriostatyczną samego sulfonamidu.
0CH3
OCH,
Trimetoprim
HpN
C2H5
Pirymetamina
Oporność
Oporność na trim etoprim może wynikać z ograniczonej
przepuszczalności komórek, nadprodukcji reduktazy di­
hydrofolianowej lub produkcji zmodyfikowanej, słabiej
wiążącej lek reduktazy. Oporność może być wynikiem
mutacji, choć częściej jest spowodowana nabyciem plaz­
m idu kodującego zmodyfikowaną, oporną na trim eto­
prim reduktazę dihydrofolianową. Te enzymy oporności
na dany związek mogą być kodowane w obrębie transpo-
zonów na plazmidach koniugacyjnych, które wykazują
szerokie spektrum gospodarza, powodując szybkie i roz­
ległe szerzenie się oporności na trim etoprim wśród wielu
rodzajów bakterii.
Farmal<okinetyka
Trim etoprim jest zwykle stosowany doustnie, samodziel­
nie lub w połączeniu z sulfametoksazolem, który ma po­
dobny okres półtrw ania. Trim etoprim w połączeniu
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
z sulfametoksazolem czasem podaje się dożylnie. Tri­
m etoprim jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarm o­
wego i szeroko dystrybuowany w płynach ustrojowych
i tkankach, w tym płynie mózgowo-rdzeniowym.
W związku z tym, że trim etoprim jest lepiej roz­
puszczalny w tłuszczach niż sulfametoksazol, m a znacz­
nie większą od niego objętość dystrybucji. Dlatego też
optym alny stosunek skojarzonego działania tych leków
w w arunkach in vitro otrzymuje się, gdy jedna część tri-
m etoprim u podawana jest z pięcioma częściami sulfa­
metoksazolu (stosunek w składzie dostępnych prepara­
tów), wówczas proporcja m aksymalnych stężeń w osoczu
wynosi odpowiednio 1:20. Około 30-50% sulfonam idu
i 50-60% trim etoprim u (lub odpowiednio ich m etaboli­
tów) jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin. Dawka
powinna być zmniejszona o połowę u pacjentów z kliren­
sem kreatyniny 15-30 m l/m in.
Trim etoprim (słaba zasada) nagrom adza się w wy­
dzielinie gruczołu krokowego i pochwowej, które mają
odczyn bardziej kwaśny niż osocze. W związku z tym
wykazuje on silniejsze działanie przeciwbakteryjne
w tych wydzielinach niż wiele innych leków przeciwbak­
teryjnych.
Zastosowanie kliniczne
A. Trimetoprim stosowany doustnie
Trim etoprim może być stosowany w m onoterapii
(100 mg dwa razy dziennie) w ostrych zakażeniach ukła­
du moczowego. Większość zakażeń pozaszpitalnych wy­
daje się być wrażliwych na wysokie stężenia, jakie osiąga
w moczu (200-600 |ig/ml).
B. Trimetoprim-sulfametoksazol stosowany
doustnie (TMP-SMZ)
Połączenie trim etoprim -sulfam etoksazol jest skutecz­
ne w leczeniu wielu zakażeń, w tym zapalenia płuc wy­
wołanego przez P. jiroveci, zakażeń pałeczkam i Shigella
i ogólnoustrojowych zakażeń Salmonella, infekcji dróg
moczowych, zapaleń gruczołu krokowego i niektórych
zakażeń prątkam i niegrużliczymi. Jest ono również ak­
tywne wobec większości szczepów Staphylococcus au­
reus, zarówno opornych, jak i wrażliwych na metycylinę
i patogenów układu oddechowego, takich jak pneum o­
koki, Haemophilus sp., Moraxella catarrhalis oraz Kleb­
siella pneumoniae (ale nie Mycoplasma pneumoniae).
Podejmując empiryczne leczenie infekcji górnych dróg
moczowych lub zapalenia płuc, należy zachować ostroż­
ność przy stosowaniu skojarzenia trim etoprim -sulfam e-
toksazol w związku z rosnącą częstością występowania
szczepów E. coli (do 30% lub więcej) i pneumokoków
opornych na te leki.
Jedna tabletka o podwójnej sile działania (160 mg tri­
m etoprim u i 800 mg sulfametoksazolu) podawana co
12 godzin jest skuteczna w leczeniu infekcji dróg m o­
czowych i gruczołu krokowego. Połowa tej dawki poda­
wana 3 razy w tygodniu przez wiele miesięcy może być
stosowana profilaktycznie w nawracających zakażeniach
układu moczowego u niektórych kobiet. Jedna tabletka
o podwójnej sile działania co 12 godzin jest skuteczna
Rozdział 46 • Sulfonamidy, trimetoprim i chinolony
W leczeniu zakażeń wywołanych przez wrażhwe szcze­
py Shigella i Salmonella. Dawka dla dzieci leczonych
z powodu zakażenia pałeczkami Shigella, zakażeń dróg
moczowych lub zapalenia ucha środkowego wynosi
8 mg/kg trim etoprim u i 40 m g/kg sulfametoksazolu co
12 godzin.
Podawanie doustnie dużych dawek trim etoprim u
skojarzonego z sulfametokasazolem może być stosowa­
ne w leczeniu zakażeń wywołanych P. jiroveci i innym i
patogenami (dawkowane na podstawie komponenty tri­
m etoprim u 15-20 mg/kg/d) lub ich zapobieganiu u pa­
cjentów o obniżonej odporności przez miesięczną terapię
preparatam i o podwójnej sile działania przyjmowanymi
raz dziennie lub trzy razy w tygodniu.
C. Trimetoprim-sulfametoksazol stosowany
dożylnie
Roztwór 5 ml mieszaniny zawierającej 80 mg trim etopri­
mu i 400 mg sulfametoksazolu rozcieńczonego w 125 ml
5% roztworu wodnego dekstrozy jest używany do dożyl­
nych infuzji przez 60-90 m inut. Jest to leczenie z wyboru
um iarkowanie ciężkiego do ciężkiego zapalenia płuc wy­
wołanego przez Pneumocystis. Może być też stosowany
w leczeniu sepsy wywołanej bakteriam i Gram-ujemnymi,
w tym wywołanej przez niektóre szczepy o wielolekowej
oporności, takie jak Enterobacter i Serratia; zakażeń pa­
łeczkami Shigella-, tyfusu lub zakażeń dróg moczowych
wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje, gdy pacjent
nie jest w stanie przyjąć leku drogą doustną. Dawka wy­
nosi 10-20 m g/kg/d w przeliczeniu na trim etoprim .
D. Pirymetamina z sulfonamidem stosowana
doustnie
Pirym etam ina i sulfadiazyna są stosowane w leczeniu
leiszmaniozy i toksoplazmozy. W m alarii falciparum
wykorzystywane jest połączenie pirym etam iny z sulfa-
doksyną (Fansidar) (patrz rozdz. 52).
Działania niepożądane
Trim etoprim wywołuje charakterystyczne dla antagoni­
stów kwasu foliowego działania niepożądane, w szcze­
gólności niedokrwistość megaloblastyczną, leukopenię
i granulocytopenię. Połączenie trim etoprim -sulfam e-
toksazol może powodować wszystkie nieprzewidziane
reakcje związane ze stosowaniem sulfonamidów. Spo­
radycznie mogą wystąpić nudności i wymioty, poleko­
wa gorączka, zapalenie naczyń, uszkodzenie nerek i za­
burzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego.
Pacjenci z AIDS i zapaleniem płuc wywołanym przez
Pneumocystis stanowią grupę szczególnie wysokiego ry­
zyka wystąpienia działań niepożądanych skojarzonego
podania trim etoprim u z sulfametoksazolem, tj. gorączki,
pokrzywki, leukopenii, biegunki, podwyższenia stężenia
am inotransferaz wątrobowych, hiperkaliemii i hipona­
tremii.
941
Inhibitory gyrazy DNA
Fluorochinolony
W ażnymi chinolonam i są syntetyczne fluorowane analo­
gi kwasu nalidyksowego (ryc. 46-3). Są one aktywne wo­
bec wielu bakterii G ram -dodatnich i Gram-ujemnych.
Mecłianizm działania
M echanizm działania chinolonów polega na blokowaniu
syntezy DNA bakterii poprzez hamowanie bakteryjnej
topoizomerazy II (gyrazy DNA) i topoizom erazy IV. Za­
hamowanie gyrazy DNA zapobiega rozdzieleniu dodat­
nich superhelikalnych skrętów DNA, co jest w arunkiem
niezbędnym do prawidłowej transkrypcji i replikacji.
Hamowanie topoizomerazy IV zapobiega podczas po­
działu komórki rozłączeniu zreplikowanego chromoso-
malnego DNA do odpowiednich komórek potomnych.
Działanie przeciwbal<teryjne
Chinolony starszej generacji, takie jak kwas nalidykso-
wy, nie osiągnęły poziomu ogólnoustrojowego działania
przeciwbakteryjnego i były skuteczne jedynie w leczeniu
zakażeń dolnych dróg moczowych. Fluorowane pochod­
ne (cyprofloksacyna, lewofloksacyna i inne; ryc. 46-3
i tab. 46-2) charakteryzuje znacznie skuteczniejsze dzia­
łanie przeciwbakteryjne w porów naniu z kwasem nali-
dyksowym oraz osiąganie stężeń we krw i i tkankach wa­
runkujących ich działanie bakteriobójcze.
Pierwotnie fluorochinolony były doceniane ze wzglę­
du na ich doskonałą aktywność wobec tlenowych bak­
terii Gram-ujemnych z ograniczoną aktywnością wobec
bakterii Gram -dodatnich. Kilka nowszych preparatów
z tej grupy posiada zwiększoną aktywność wobec ziar­
niaków G ram -dodatnich. Ta względna aktywność wobec
gatunków Gram-ujemnych vs G ram -dodatnich jest wy­
korzystywana przy klasyfikacji tych leków. Norfloksacy-
na jest najmniej aktyw nym z fluorochinolonów zarówno
wobec bakterii Gram-ujemnych, jak i G ram -dodatnich
z m inim alnym stężeniem hamującym {minimum inhi­
bitory concentrations - MIC) 4-8-krotnie razy wyższym
niż cyprofloksacyny Cyprofloksacyna, enoksacyna, lo-
mefloksacyna, lewofloksacyna, ofloksacyna i peflok-
sacyna tworzą grupę związków wykazujących wysoką
aktywność wobec bakterii Gram-ujemnych i um iarko­
waną do dobrej wobec bakterii G ram -dodatnich. MIC
dla ziarniaków Gram-ujemnych i pałeczek, w tym Ente­
robacter sp., Pseudomonas aeruginosa, Neisseria menin­
gitidis, Haemophilus sp. i Campylobacter jejuni, wynosi
1-2 |ig/ml, a często nawet mniej. Szczepy gronkowca zło­
cistego wrażliwe na metycylinę są na ogół wrażliwe na
te fluorochinolony, podczas gdy szczepy lekooporne są
często na te leki niewrażliwe. Paciorkowce i enterokoki
są mniej podatne niż gronkowce, a skuteczność w zaka­
żeniach wywołanych przez te organizmy jest ograniczo­
na. Cyprofloksacyna jest najbardziej aktyw ną substancją

942
/ \
N N I
I
CzHs
Kwas nalidyksowy
O jawiają się raz na 10^-10’ organizmów, szczególnie wśród
COOH
/— \ rL W
1 J / \
"CH3
Lewofloksacyna
CO O H
Gatyfloksacyna
RYCINA 46-3. Budowa chemiczna kwasu nalidyksowego i wy­
branych fluorochinolonów.
w tej grupie wobec bakterii Gram-ujemnych, a w szcze­
gólności na Pseudomonas aeruginosa. Lewofloksacyna,
izom er lewoskrętny ofloksacyny, posiada największą ak­
tywność wobec bakterii G ram -dodatnich, w tym Strep­
tococcus pneumoniae.
Gatyfloksacyna, gemifloksacyna i moksyfloksacyna
tworzą trzecią grupę fluorochinolonów o zwiększonej
aktywności wobec bakterii G ram -dodatnich, szczegól­
nie S. pneumoniae i niektórych gronkowców. Gemiflok­
sacyna jest aktyw na in vitro wobec opornych na cypro-
floksacynę szczepów S. pneumoniae, ale jej skuteczność
in vivo jest niepotwierdzona. Chociaż MIC tych substan­
cji wobec gronkowców są niższe niż dla cyprofloksacyny
(oraz dla innych związków wymienionych powyżej), nie
wiadomo, czy ta zwiększona aktywność jest wystarcza­
jąca, by umożliwić wykorzystanie tych farmaceutyków
w leczeniu zakażeń wywołanych przez szczepy opor­
ne na cyprofloksacynę. Ponadto żadna z tych substancji
nie jest tak aktyw na jak cyprofloksacyna wobec bakterii
Gram-ujemnych. Fluorochinolony są również aktywne
wobec patogenów odpowiedzialnych za wywołanie aty­
powego zapalenia płuc (np. mykoplazm i chlamydii) oraz
wobec wewnątrzkomórkowych drobnoustrojów, takich
jak Legionella pneumophila i niektóre prątki, w tym M y­
cobacterium tuberculosis i Mycobacterium avium kom ­
pleks. Moksyfloksacyna wykazuje również um iarkowaną
CZĘŚĆ VIII • C hem ioterapeutyki
aktywność wobec bakterii beztlenowych. Ze względu
na toksyczność gatyfloksacyna nie jest już stosowana
w USA.
Oporność
Podczas leczenia fluorochinolonami szczepy oporne p o ­
CO O H gronkowców, Pseudomonas aeruginosa i Serratia marce­
scens. Oporność wynika z jednej lub większej liczby m u­
tacji punktowych w miejscu wiązania chinolonów na en­
zymie docelowym lub ze zmiany przepuszczalności błon
drobnoustroju. Jednak nie tylko to odpowiada za względ­
ną łatwość, z jaką rozwija się oporność u bakterii podat­
nych. Niedawno opisano dwa rodzaje plazmidów odpo­
wiadających za oporność. Pierwszy typ wykorzystuje
CO O H
białka Qnr, które chronią gyrazę DNA przed działaniem
fluorochinolonów. Drugi jest wariantem acetylotransfe­
razy aminoglikozydowej mającej zdolność modyfikacji
cyprofloksacyny. Oba mechanizmy powodują obniżenie
progu rozwoju oporności, co może spowodować pojawie­
nie się mutacji punktowych, które mogą doprowadzić do
powstania wysokiego poziomu oporności. Oporność na
jeden fluorochinolon, zwłaszcza jeśli jest wysoka, sprzyja
oporności krzyżowej na wszystkie pozostałe substancje
z tej grupy.
Farmakokinetyka
Po podaniu doustnym fluorochinolony są dobrze wchła­
niane (biodostępność 80-95%) i szeroko rozpowszech­
niane w płynach ustrojowych i tkankach (tab. 46-2).
Okres półtrw ania we krw i wynosi od 3 do 10 godzin.
Stosunkowo długi okres półtrw ania lewofloksacyny, ge-
mifloksacyny, gatyfloksacyny i moksyfloksacyny p o ­
zwala na dawkowanie raz na dobę. W chłanianie po
podaniu doustnym jest zaburzone przez dwu-i trójw ar­
tościowe kationy, w tym obecne w środkach zobojęt­
niających. Dlatego też doustne fluorochinolony pow in­
ny być przyjmowane 2 godziny przed lub 4 godziny po
spożyciu wszelkich produktów zawierających te katio­
ny. Stężenie w osoczu po dożylnym podaniu leku jest
podobne do tego po doustnym zażyciu leku. Większość
fluorochinolonów jest wydalana przez m echanizm y ner­
kowe, zarówno w w yniku sekrecji kanalikowej, jak i fil­
tracji kłębuszkowej (tab. 46-2). Indywidualne dawkowa­
nie konkretnego fluorochinolonu, adekwatnie do stopnia
niewydolności nerek, wymagane jest u pacjentów, u któ­
rych klirens kreatyniny wynosi poniżej 50 m l/m in. Nie
dotyczy to stosowania moksyfloksacyny u osób z niewy­
dolnością nerek. Fluorochinolony wydalane z pom inię­
ciem nerek są względnie przeciwwskazane u pacjentów
z niewydolnością wątroby.
Zastosowanie kliniczne
Fluorochinolony (inne niż moksyfloksacyna, która osiąga
stosunkowo niskie stężenia w moczu) są skuteczne w za­
każeniach dróg moczowych wywoływanych przez wiele
bakterii, w tym P. aeruginosa. Są one również skuteczne
Rozdziat 46 • Sulfonamidy, trimetoprim i chinolony 943

TABELA 46-2. Właściwości farmakokinetyczne wybranych fluorochinolonów

Biodostępność po Poziom szczytowy Dawka
Okres półtr­ podaniu doustnym stężenia w osoczu doustna Pierwszorzędowa
Substancja wania (godz.) (%) (pg/ml) (mg) droga wydalania
Cyprofloksacyna 3-5 70 2.4 500 Nerki
Gatyfloksacyna 8 98 3.4 400 Nerki
Gemifloksacyna 8 70 1,6 320 Nerki i mechanizmy
pozanerkowe
Lewofloksacyna 5-7 95 5.7 500 Nerki
Lomefloksacyna 8 95 2.8 400 Nerki
Moksyfloksacyna 9-10 >85 3.1 400 Pozanerkowe
Norfloksacyna 3,5-5 80 1.5 400 Nerki
Ofloksacyna 5-7 95 2.9 400 Nerki

w przypadku biegunki bakteryjnej spowodowanej przez
Shigella, Salmonella, E. coli i Campylobacter. Fluoro­
chinolony (z wyjątkiem norfloksacyny, która nie osiąga
odpowiedniego stężenia ogólnoustrojowego) są wyko­
rzystywane w zakażeniach tkanek miękkich, kości i sta­
wów oraz w obrębie jamy brzusznej i zakażeniach dróg
oddechowych, w tym tych spowodowanych przez orga­
nizmy o wielolekowej oporności, takie jak Pseudomonas
i Enterobacter Cyprofloksacyna jest lekiem z wyboru
w profilaktyce i leczeniu wąglika, chociaż fluorochino­
lony nowszej generacji są aktywne w badaniach in vitro
i najprawdopodobniej również in vivo.
Cyprofloksacyna i lewofloksacyna nie są obecnie zale­
cane w leczeniu infekcji gonokokowych w USA z powodu
ich powszechnej oporności. Jednak oba leki są skutecz­
ne w leczeniu zakażenia chlamydiami cewki moczowej
lub szyjki macicy. Cyprofloksacyna, lewofloksacyna lub
moksyfloksacyna są czasem stosowane w leczeniu gruź­
licy i atypowych zakażeń wywołanych przez prątki. Sub­
stancje te mogą być odpowiednie do eradykacji m eningo­
koków od nosicieli lub w profilaktyce zakażeń u chorych
z neutropenią.
Lewofloksacyna, gatyfloksacyna, gemifloksacyna
i moksyfloksacyna, tak zwane fluorochinolony dróg od­
dechowych, charakteryzujące się zwiększoną aktyw no­
ścią wobec bakterii G ram -dodatnich i atypowych pa­
togenów wywołujących zapalenie płuc (np. chlamydii,
Mycoplasma i Legionella), są skuteczne i coraz częściej
stosowane w leczeniu infekcji górnych i dolnych dróg
oddechowych.
Działania niepożądane
Fluorochinolony są bardzo dobrze tolerowane. Najczęst­
szymi działaniam i niepożądanym i są; nudności, wym io­
ty i biegunka. Czasami mogą wystąpić ból lub zawroty
głowy, bezsenność, wysypka skórna lub nieprawidłowe
wyniki testów czynnościowych wątroby. Fotowrażliwość
może być stwierdzana po stosowaniu lomefloksacyny
i pefloksacyny W ydłużenie odstępu QT może pojawić
się po gatyfloksacynie, lewofloksacynie, gemifloksacynie
i moksyfloksacynie. Leki te należy stosować ostrożnie lub
unikać u pacjentów z rozpoznanym wydłużeniem odstę­
pu QT albo z niewyrównaną hipokaliemią oraz u tych
otrzymujących leki antyarytm iczne grupy IA (np. chi­
nidynę bądź prokainam id) lub klasy III (sotalol, ibuty-
lid, am iodaron) oraz u osób przyjmujących inne środki
powodujące wydłużenie odstępu QT (np. erytromycynę,
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Gatyfloksa­
cyna może powodować hiperglikemię u chorych na cu­
krzycę oraz hipoglikemię u pacjentów przyjmujących do­
ustne leki hipoglikemiczne. Z powodu tych poważnych
powikłań (w tym także przypadków śmiertelnych) gaty­
floksacyna została wycofana ze sprzedaży w USA w 2006
roku, choć może być wciąż dostępna w innych krajach.
Fluorochinolony mogą powodować uszkodzenie
chrząstki i przyczynić się do artropatii. Dlatego też leki
te mają ograniczone zastosowanie u pacjentów poniżej
18. roku życia. W związku z tym, że artropatia ta jest od­
wracalna, fluorochinolony mogą być stosowane u dzieci
w wyjątkowych przypadkach (np. w leczeniu zakażeń
wywołanych przez bakterie z rodzaju Pseudomonas u pa­
cjentów z mukowiscydozą). Zapalenie ścięgien, rzadkie
powikłanie spotykane u dorosłych, jest potencjalnie bar­
dziej niebezpieczne z powodu ryzyka zerwania ścięgna.
Czynniki ryzyka zapalenia ścięgien to zaawansowany
wiek, niewydolność nerek oraz jednoczesne stosowanie
steroidów. Fluorochinolony są przeciwwskazane u kobiet
w ciąży, ponieważ brak jest danych dokumentujących
bezpieczeństwo ich stosowania.
944 CZĘŚĆ VIII » Chemioterapeutyki

PO D SU M O W A N IE Sulfonamidy, trimetoprim i fluorochinolony

Mechanizm Zastosowanie Farmakokinetyka, działania

Podgrupa działania Działanie kliniczne niepożądane, interakcje

Antagoniści kwasu folieiwego

• Trimetoprim-suifa- Połączenie dwóch Aktywność przeciw­ Infekcje dróg mo­ Doustnie, i.V.; klirens nerko­
metoksazol synergistycznie bakteryjna przeciwko czowych; zapalenie wy (tj,2 8 godz); dawkowanie
działających anta­ wrażliwym szczepom płuc wywołane co 8-12 godz.; sulfametoksa-
gonistów kwasu bakterii P. jiroveci; toksopla­ zoktrimetoprim w stosunku
foliowego blokuje zmoza; nokardioza 5:1. Działania niepożądane:
wytwarzanie puryn pokrzywka, gorączka,
i syntezę kwasów supresja szpiku kostnego,
nukleinowych hiperkaliemia
• Sulfizoksazol: doustny; stosowariy jedynie w leczeniu infekcji dolnych dróg moczowych
• Sulfadiazyna: doustny; w skojarzeniu z pirymetaminą stanowi terapię pierwszego wyboru w leczeniu toksoplazmozy
• Trimetoprim: doustny; stosowany jedynie w leczeniu infekcji dolnych dróg moczowych; może być podawany u pacjentów z alergią
na sulfonamidy
• Pirymetamina: doustny; w skojarzeniu z sulfadiazyną stanowi terapię pierwszego wyboru w leczeniu toksoplazmozy; podawana
z leukoworyną ogranicza działania niepożądane na szpik kostny
• Pirymetamina-sulfadoksyna: doustny; terapia malarii drugiego wyboru

Fluorochinolony
• Cyprofloksacyna Hamuje replikację Aktywność przeciw-
przeciw­ Infekcje dróg Doustnie, i.v.; klirens miesza­
DNA poprzez wią­ bakteryjna przeciwko moczowych; nie­ ny 4 godz.); dawkowanie
zanie się z gyrazą wrażliwym szczepom żyty żołądka i jelit; co 12 godz.; kationy dwu-
DNA i topoizome- bakterii zapalenie szpiku; i i trójwartościowe zmniej­
razą IV wąglik szają wchłanianie. Dziaiania
niepożądane: zaburzenia
ze strony przewodu pokar­
mowego, neurotoksyczność,
zapalenie ścięgien
Ofloksacyna: doustny; poprawione właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne; zastosowanie ograniczone do terapii
infekcji dróg moczowych oraz nięgonokokowych zapaleń cewki moczowej i szyjki macicy
Lewofloksacyna: doustny, i.V.; izomer lewoskrętny ofloksacyny; dawkowanie raz dziennie; nerkowe wydalanie; fluorochinolon „od­
dechowy" ze zwiększoną aktywnością wobec pneumokoków
Moksyfloksacyna: doustny, i.v.; fluorochinolon „oddechowy"; dawkowanie raz dziennie; lepsza aktywność wobec bakterii beztleno­
wych i M. tuberculosis; wydalanie wątrobowe skutkuje niskim stężeniem w moczu, co wyklucza zastosowanie leku w terapii infekcji
dróg moczowych
Gemifloksacyna: doustny; fluorochinolon „oddechowy"

S U L F O N A M ID Y S T O S O W A N E O G Ó L N IE S U L F O N A M ID Y S P E C JA L N E G O U Ż Y C IA
Sulfadiazyna (leic generyczny) Mafenid (Suifamylon)
Doustnie: tabletki 500 mg Zewnętrznie: krem 85 mg/g; roztwór 5%
Sulfizoksazol {lekgeneryczny) Srebrzan sulfadiazyny (lekgeneryczny, Silvadene)
Doustnie: tabletki 500 mg; syrop 500 mg/5 ml Zewnętrznie: krem 10 mg/g
Sulfacetamid sodu (lek generyczny)
Do oka: roztwór 1,10,15,30%; maść 10%
Rozdział 46 • Sulfonamidy, trimetoprim i chinolony
T R IM E T O P R IM
Trimetoprim (lel< generyczny, Proioprim, Trimpex)
Doustnie: tabletki 100,200 mg
Trimetoprim-sulfametoicsazol [l<otrimol<sazol, TMP-SMZ]
(leki generyczne, Bactrim, Septra i inne)
Doustnie: tabletka 80 mg trimetoprimu + 400 mg sulfame­
toksazolu jako pojedyncza dawka; 160 mg trimetoprimu +
800 mg sulfametoksazolu - tabletka o podwójnej sile działa­
nia; 40 mg trimetoprimu + 200 mg sulfametoksazolu w 5 ml
zawiesiny
Pozajelitowo: 80 mg trimetoprimu + 400 mg sulfametoksazo­
lu w 5 ml infuzjach (ampułki 5 ml, fiolki 5,10,20 ml)
P IR Y M E T A M IN A
Pirymetamina (lekgeneryczny, Daraprim)
Doustnie: tabletki 25 mg
Pirymetamina-sulfadoksyna (Fansidar)
Doustnie: 25 mg pirymetaminy + 500 mg sulfadoksyny
w tabletce
PIŚMIENNICTWO
Davidson R et al; Resistance to tevofloxacin and failure of treatment
o f pneumococcal pneumonia. N Engl J Med 2002;346:747.
Frothingham R: Rates o f torsades de pointes associated with cipro­
floxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxa-
cin. Pharmacotherapy 2001;21:1468.
Keating GM, Scott LJ: Moxifloxacin: A review o f its use in the mana­
gement o f bacterial infections. Drugs 2004;64;2347.
Mandell LA et al: Update o f practice guidelines for the management of
community- acquired pneumonia in immunocompetent adults.
Clin Infect Dis 2003;37:1405.
Mwenya DM et al; Impact o f cotrimoxazole on carriage and antibio­
tic resistance o f Streptococcus pneumoniae and Haemophilus
influenzae in HIV-infected children in Zambia. Antimicrob
Agents Chemother 2010;54:3756
Nouira S et al; Standard versus newer antibacterial agents in the tre­
atment of severe acute exacerbation o f chronic obstructive pul­
monary disease; A randomized trial o f trimethoprim sulfame­
thoxazole versus ciprofloxacin. Clin Infect Dis 2010;51:143.
O pis przypadl<u - o d po w ie d ź
Fluorochinolony, które osiągają wysokie stężenia
w moczu (cyprofloksacyna lub lewofloksacyna), są
właściwym wyborem empirycznego leczenia powikła­
nego zakażenia dróg moczowych. W związku z kilku­
krotnym i epizodam i leczenia pacjentki preparatam i
skojarzonego podawania trim etoprim u i sulfametok­
sazolu, ponowne stosowanie tej kombinacji wydaje się
945
C H IN O L O N Y I F L U O R O C H IN O L O N Y
Cyprofloksacyna (lek generyczny, CIpro, CIpro i.V.)
Doustnie: tabletki 100,250,500,750 mg; tabletki o przedłu­
żonym uwalnianiu 500 i 1000 mg; zawiesina 50,100 mg/ml
Pozajelitowo: infuzje i.v. 10 mg/ml
Do oka (Ciloxan): roztwór 3 mg/ml; maść 3,3 mg/g
Gemifloksacyna (Factive)
Doustnie: tabletki 320 mg
Lewofloksacyna (Levaquin)
Doustnie: tabletki 250, 500,750 mg; roztwór 25 mg/ml
Pozajelitowo: iniekcje i.v. 5,25 mg/ml
Do oka (Quixin): roztwór 5 mg/ml
Lomefloksacyna (Maxaquin)
Doustnie: tabletki 400 mg
Moksyfloksacyna (Aveiox, Avelox I.V.)
Doustnie: tabletki 400 mg
Pozajelitowo: w workacti i.v. 400 mg
Norfloksacyna (Noroxin)
Doustnie: tabletki 400 mg
Ofloksacyna (Floxin)
Doustnie: tabletki 200,300,400 mg
Do oka (Ocuflox): roztwór 3 mg/ml
Do ucha (Floxin Otic): roztwór 0,3%
Robicsek A et al; The worldwide emergence of plasmid mediated qu-
inolone resistance. Lancet ID 2006;6;629.
Scheld WM; M aintaining fluoroquinolone class efficacy; Review of
influencing factors. Emerg Infect Dis 2003;9;I.
Schmitz GR et al: Randomized controlled trial o f trimethoprim-sul-
famethoxazole for uncomplicated skin abscesses in patients at
risk for com munity-associated methicillin-resistant S ta p h y lo ­
coccus a u re u s infection. Ann Emerg Med 2010;56:283.
Strom BL et al: Absence of cross-reactivity between sulfonami­
de antibiotics and sulfonamide nonantibiotics. N Engl J Med
2003;349:1628.
T alanD A etahPrevalenceofandriskfactoranalysisoftrim ethoprim -
sulfamethoxazole- and fluoroquinolone-resistant E. coli infec­
tion among emergency department patients with pyelonephri­
tis. Clin Infect D is 2008; 47;1150.
Yoo BK et al: Gemifloxacin; A new fluoroquinolone approved
for treatment o f respiratory infections. Ann Pharmacother
2004;38;1226.
nieuzasadnione z podejrzeniem wytworzenia szcze­
pów opornych na tę terapię. Pacjentkę należy poinfor­
mować, że zalecone leki powinna przyjmować 2 go­
dziny przed bądź 4 godziny po suplemencie wapnia,
gdyż dwu- i trójwartościowe kationy mogą znacząco
upośledzać wchłanianie doustnych fluorochinolonów.

Leki przeciwgruźlicze
D a n ie l H. D eck , Ph a rm D ; L is a G . W in s t o n
Opis przypadku
Bezdomny 45-letnł mężczyzna zgłosił się na pogo­
towie ratunkowe, skarżąc się na utrzym ujące się od
2 miesięcy zmęczenie, utratę masy ciała (10 kg), go­
rączkę, nocne poty i uporczywy kaszel. Mężczy­
zna obecnie mieszka na ulicy, a w ciągu ostatnich
kilku lat przebywał w schroniskach dla bezdom ­
nych i w więzieniu. Pacjent nadużywa alkoholu, pi­
jąc 2-3 litry wysokoprocentowych trunków dzien­
nie przez ostatnich 15 lat, oraz przyznaje się do
stosowania narkotyków dożylnych. Na pogotowiu
wykonano prześwietlenie klatki piersiowej, na zdjęciu
Prątki są z natury oporne na większość dostępnych an­
tybiotyków. Ponieważ wzrastają znacznie wolniej w po­
równaniu z innym i bakteriam i, antybiotyki, które są
aktyw ne wobec kom órek szybko rozwijających się or­
ganizmów, są stosunkowo nieefektywne. Prątki mogą
również pozostawać w organizm ie gospodarza w stanie
uśpienia, a tym samym są całkowicie oporne na dzia­
łanie wielu leków lub są niszczone bardzo powoli. Bo­
gata w lipidy ściana komórkowa prątków jest nieprze­
puszczalna dla wielu leków. Prątki należą do patogenów
wewnątrzkomórkowych, a niektóre z nich mogą bytować
w makrofagach i są niedostępne dla leków, które słabo
penetrują te komórki. Ponadto prątki są znane ze zdol­
ności do rozwoju oporności. W celu ominięcia tych tru d ­
ności oraz zapobiegania wystąpieniu oporności w trakcie
terapii zaleca się stosowanie kombinacji dwóch lub więk­
szej liczby leków. Odpowiedź prątków na chemioterapię
jest wolna, a leczenie trwa w zależności od stosowanych
leków od kilku miesięcy do kilku lat. W tym rozdziale
zostały opisane leki stosowane w leczeniu gruźlicy, aty­
powych mykobakterioz i trądu.
* Autorzy dziękują H enry’em u F. Cham bersow i, M D , za
jego w kład w poprzednim w ydaniu podręcznika.
946
ROZDZIAŁ
, M D ”^
rentgenowskim stwierdzono nacieki w szczycie pra­
wego płuca. W związku z podejrzeniem gruźlicy
płuc pacjenta umieszczono w izolatce. Pierwszy roz­
maz plwociny wykazał wiele kwasoopornych prątków
oraz pozytywny w ynik testu na obecność przeciwciał
HIV. Jakie leki należy zastosować we wstępnej terapii
gruźlicy płuc? Czy pacjent ma podwyższone ryzyko
wystąpienia działań niepożądanych leków? Jeśli tak,
to w przypadku których leków istnieje prawdopodo­
bieństwo działań toksycznych?
■ Leki stosowane
w leczeniu gruźlicy
Izoniaryd (INH), ryfam pina (lub inne ryfamycyny), pi-
razynam id, etam butol i streptom ycyna należą do leków
pierwszego w yboru leczenia gruźlicy (tab. 47-1). Najbar­
dziej aktywnym i lekami są izoniazyd i ryfam pina. Poda­
wanie skojarzonego połączenia izoniazydu z ryfam piną
przez 9 miesięcy jest skuteczną terapią w 95-98% przy­
padków gruźlicy wywołanej przez szczepy wrażliwe na
oba leki. Dołączenie pirazynam idu do kombinacji izo-
niazyd-ryfam pina przez pierwsze 2 miesiące umożliwia
skrócenie całkowitego czasu trw ania terapii do 6 miesię­
cy bez utraty skuteczności leczenia (tab. 47-2). W prak­
tyce w celu uzyskania efektu terapeutycznego leczenie
rozpoczyna się od czterolekowego schematu: izonia­
zyd, ryfampina, pirazynam id i zam iennie etam butol lub
streptomycyna, aż do uzyskania skuteczności na prątki
oporne. Ani etam butol, ani streptomycyna nie wpływają
znacząco na ogólną skuteczność tego schematu leczenia
(tj. czas trw ania leczenia nie może być bardziej skrócony
przy zastosowaniu któregokolwiek z tych leków), ale dają
dodatkowe zabezpieczenie, w przypadku gdy izolaty są
oporne na izoniazyd czy ryfam pinę lub na oba leki. Czę­
stość występowania oporności prątków w terapii szpital­
nej w Stanach Zjednoczonych na izoniazyd wynosi oko­
ło 10%. Częstość występowania oporności zarówno na
Rozdział 47 • Leki przedwsruźlicze 947

TABELA 47-1. Leki stosowane w leczeniu gruźlicy Ma niską masę cząsteczkową (M W 137) i jest dobrze roz­
puszczalny w wodzie. S trukturalne podobieństwo do pi-
Lek Dawka dla dorosłych^ rydoksyny jest pokazane poniżej.
Leki pierwszego wyboru (w przybliżonej kolejności)
Izoniazyd 300 mg/d
Ryfampina 600 mg/d
Pirazynamid 25 mg/kg/d CONHNHj

Izoniazyd
Etambutol 15-25 mg/kg/d
Streptomycyna 15 mg/kg/d
Leki drugiego wyboru
Amikacyna 15 mg/kg/d HOHjC

Kwas aminosalicylowy 8-12 g/d CHgOH

Pirydaksyna
Kapreomycyna 15 mg/kg/d
Cyprofloksacyna 1500 mg/d, podzielona
In vitro izoniazyd hamuje większość pałeczek gruź­
Klofazymina 200 mg/d
licy w stężeniu 0,2 |ig/m l lub mniejszym, a na szybko
Cykloseryna 500-1000 mg/d, podzielona dzielące się pałeczki gruźlicy działa bakteriobójczo. Jest
mniej skuteczny przeciwko gatunkom prątków atypo­
Etionamid 500-750 mg/d
wych. Izoniazyd wnika do makrofagów i jest aktywny
Lewofloksacyna 500 mg/d zarówno wobec organizmów zewnątrz-, jak i wewnątrz­
komórkowych.
Ryfabutyna 300 mg/d^
Ryfapentyna 600 mg raz lub dwa razy w ty­ Mecłianizm działania i podstawy oporności
godniu
Izoniazyd hamuje syntezę kwasów mikolowych, któ­
‘ P n y praw idłow ej funkcji nerel<. re są podstawowymi składnikam i ścian komórkowych
^ Dawl<a 15 0 mg/d, gdy jest stosow ana z inhibitorem proteazv- prątków. Izoniazyd jest prolekiem, który jest aktywowa­
ny przez KatG, m ikobakteryjną katalazo-peroksydazę.
Aktywna forma izoniazydu tworzy kowalencyjny kom ­
TABELA 47-2. Zalecany czas trwania terapii pleks z białkowym nośnikiem grup acylowych (AcpM)
przeciwgruźliczej i z KasA, syntetazą białkowego nośnika grup beta-keto-
acylowych, które blokują syntezę kwasów mikolowych
Schemat leczenia (w przybliżonej Czas trwania i niszczą komórkę. Oporność na izoniazyd jest związa­
kolejności) w miesiącach na z m utacjam i odpowiadającymi za nadekspresję inhA,
Izoniazyd, ryfampina, pirazynamid 6 który koduje zależną od NADH reduktazę białka nośni­
kowego grup acylowych, mutację lub dełecję genu katG,
Izoniazyd, ryfampina 9 mutacje prom otora skutkujące nadekspresją ahpC, po­
tencjalnego genu wirulencji zaangażowanego w ochro­
Ryfampina, etambutol, pirazynamid 6
nę komórek przed stresem oksydacyjnym, mutacje genu
Ryfampina, etambutol 12 kasA. Organizm y nadprodukujące inhA wykazują ni­
ski poziom oporności na izoniazyd i oporności krzyżo­
Izoniazyd, etambutol 18
wej na etionam id. M utanty KatG charakteryzuje wysoki
Wszystkie inne >24 poziom oporności na izoniazyd i często brak oporności
krzyżowej na etionamid.
Około 1 na 10® pałeczek w podatnych populacjach
prątków to lekooporne mutanty. Ponieważ jamy gruźli­
izoniazyd, jak i ryfam pinę (tj. szczepy wielolekooporne) cze często zawierają ponad 10* pałeczek gruźlicy, docho­
wynosi około 3%. dzi do szybkiej selekcji opornych m utantów w przypad­
ku leczenia wyłącznie izoniazydem lub innym lekiem.
Zastosowanie połączenia dwóch niezależnie działających
leków jest bardziej skuteczne. Prawdopodobieństwo,
Izoniazyd że prątek jest od początku oporny na działanie obu le­
Izoniazyd jest najbardziej aktywnym lekiem stosowanym ków, wynosi około 1 na 10* x 10®lub 1 na 10'^ czyli jest
w leczeniu gruźlicy wywołanej przez wrażliwe szczepy. kilka rzędów wielkości większe niż liczba organizmów
948
infekujących. Tak więc co najmniej dwie (lub w niektó­
rych przypadkach więcej) substancje czynne powinny
być zawsze stosowane w leczeniu czynnej gruźlicy w cełu
zapobiegania wystąpieniu oporności podczas leczenia.
Farmakokinetyka
Izoniazyd łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego.
Po przyjęciu dawki doustnej 300 mg (5 m g/kg u dzieci)
osiąga m aksym alne stężenia we krwi 3-5 ng/m l w ciągu
1-2 godzin. Izoniazyd łatwo przenika do wszystkich pły­
nów ustrojowych i tkanek. Stężenie w ośrodkowym ukła­
dzie nerwowym (OUN) i płynie mózgowo-rdzeniowym
waha się między 20% i 100% stężenia we krwi.
Metabolizm izoniazydu, szczególnie acetylacja przez
wątrobową N-acetylotransferazę, jest uw arunkow any ge­
netycznie (patrz rozdz. 4). Średnie stężenie izoniazydu
w osoczu u szybkich acetylatorów wynosi około jednej
trzeciej do połowy tego u wolnych acetylatorów, a śred­
nie okresy półtrw ania odpowiednio mniej niż 1 godzina
i 3 godziny. Szybszy klirens izoniazydu u szybkich acety­
latorów nie ma wpływu na jego terapeutyczne działanie
przy stosowaniu odpowiedniej dawki dziennej, jednak
gdy lek jest podawany raz w tygodniu lub w przypadku
złego wchłaniania może osiągać stężenia subterapeutycz-
ne.
M etabolity izoniazydu i niewielkie ilości niezm ienio­
nej substancji są wydalane głównie z moczem. Dawka nie
musi być zm ieniana w niewydolności nerek. Dostosowa­
nie dawki nie jest dobrze określone u pacjentów z ciężką
niewydolnością wątroby (izoniazyd jest przeciwwskaza­
ny w przypadku podejrzenia zapalenia wątroby), a jego
stężenie w osoczu pow inno być m onitorowane, jeśli pod
uwagę brana jest redukcja dawki.
Zastosowanie kliniczne
Zazwyczaj stosowana dobowa dawka izoniazydu w yno­
si 5 mg/kg; dawka dla dorosłych wynosi 300 mg raz na
dobę. Dawkowanie do 10 m g/kg/dzień może być wyko­
rzystywane przy poważnych infekcjach lub problemie
złego wchłaniania. Dawka 15 m g/kg lub 900 mg może
być stosowana dwa razy w tygodniu w połączeniu z d ru ­
gim lekiem o działaniu przeciwprątkowym (np. 600 mg
ryfampiny). Pirydoksyna, 25-50 mg/d, jest zalecana
u pacjentów predysponowanych do neuropatii, działania
niepożądanego izoniazydu. Izoniazyd jest zwykle poda­
wany doustnie, ale może być stosowany w podaniu poza­
jelitowym w tej samej dawce.
Izoniazyd stosowany w m onoterapii jest także wska­
zany w leczeniu gruźlicy utajonej. Dawkowanie wynosi
300 mg/d (5 mg/kg/d) lub 900 mg dwa razy w tygodniu
przez 9 miesięcy.
Działania niepożądane
Częstość występowania i nasilenie reakcji niepożąda­
nych na izoniazyd powiązane jest z dawkowaniem i cza­
sem trw ania terapii.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
A. Reakcje immunologiczne
Mogą wystąpić gorączka i wysypka skórna. Istnieją do­
niesienia mówiące o wystąpieniu polekowego układowe­
go tocznia rumieniowatego.
B. Toksyczność bezpośrednia
Zapalenie wątroby jest najczęstszym powikłaniem sto­
sowania izoniazydu. Nie należy tego mylić z niewielkim
wzrostem aktywności am inotransferaz wątrobowych
(do 3 lub 4 razy ponad normę), co nie wymaga przerwa­
nia stosowania leku, jest widoczne u 10 -20% pacjentów
i zwykle ma przebieg bezobjawowy. Kliniczne objawy za­
palenia wątroby z utratą apetytu, nudnościam i, wym io­
tam i, żółtaczką i bólem w górnym prawym kwadrancie
występują u 1% przyjmujących izoniazyd i mogą być
śmiertelne, szczególnie jeśli stosowanie leku nie zostanie
natychm iast przerwane. Histologicznie potwierdzone
jest występowanie uszkodzenia i m artw ica hepatocytów.
Ryzyko zapalenia wątroby zależy od wieku. W ystępu­
je rzadko u osób poniżej 20. r.ż., u 0,3% osób w wie­
ku 21-35 lat, 1,2% w wieku 36-50 lat oraz 2,3% w wieku
50 lat i powyżej. Ryzyko zapalenia wątroby jest większe
u alkoholików i prawdopodobnie w okresie ciąży i po po­
rodzie. Rozwój zapalenia wątroby związany z przyjm o­
waniem izoniazydu jest przeciwwskazaniem do dalszego
stosowania leku.
Neuropatia obwodowa występuje u 10-20% pacjen­
tów otrzymujących dawki większe niż 5 m g/kg/d, a przy
stosowaniu standardowej dawki 300 mg u dorosłych wy­
stępuje rzadko. Neuropatia obwodowa częściej występuje
u wolnych acetylatorów i pacjentów ze schorzeniam i pre­
dysponującymi, takim i jak niedożywienie, alkoholizm,
cukrzyca, AIDS i mocznica. Neuropatia związana jest
ze względnym niedoborem pirydoksyny. Izoniazyd nasi­
la wydalanie pirydoksyny, a jego działania niepożądane
są odwracalne przez podanie pirydoksyny w niskiej do­
bowej dawce 10 mg. Rzadziej występujące działania nie­
pożądane na ośrodkowy układ nerwowy obejmują utratę
pamięci, psychozy i drgawki. Działania te mogą również
być odwracalne po podaniu pirydoksyny.
Izoniazyd może wywoływać również inne reakcje,
wliczając zaburzenia hematologiczne, niedokrwistość
z niedoboru pirydoksyny, szumy uszne i objawy ze stro­
ny układu pokarmowego. Izoniazyd może zmniejszać
m etabolizm fenytoiny, zwiększając jej poziom we krw i
i toksyczność.
Ryfampina
Ryfampina jest półsyntetyczną pochodną ryfamycyny,
antybiotyku produkowanego przez Streptomyces medi-
terranei. Jest aktyw na in vitro wobec G ram -dodatnich
i Gram-ujemnych ziarniaków, niektórych bakterii jeli­
towych, prątków i chlamydii. Podatne organizm y są ha­
mowane przez stężenie niższe niż I ¡tg/ml. O porne bak­
teryjne m utanty są obecne we wszystkich populacjach
drobnoustrojów, przeciętnie 1 na 10*, szczepy oporne
szybko powstają, gdy ryfam pina jest stosowana jako p o ­
jedynczy lek, zwłaszcza u pacjentów z aktyw ną infekcją.
Rozdział 47 • Leki przeciwgruźlicze
Oporność krzyżowa nie występuje z innym i klasam i le­
ków przeciwbakteryjnych, ale pojawia się z innym i po­
chodnym i ryfamycyny, np. ryfabutyną i ryfapentyną.
Mechanizm działania, oporność
i farmal<oklnetyka
Ryfampina wiąże się z podjednostką p bakteryjnej zależ­
nej od DNA polimerazy RNA, a tym samym hamuje syn­
tezę RNA. Oporność wynika z jednej z kilku możliwych
mutacji punktowych w rpoB, genie dla podjednostki p
polimerazy RNA, Mutacje te skutkują zmniejszonym
wiązaniem ryfam piny do polimerazy RNA. Ludzka po-
limeraza RNA nie wiąże się z ryfam piną i nie jest przez
nią hamowana. Ryfampina wykazuje działanie bakte­
riobójcze wobec prątków. Łatwo przenika do większości
tkanek i do komórek żernych. Może niszczyć organizmy,
które są słabo dostępne dla wiełu innych leków, m.in.
organizmów wewnątrzkomórkowych i tych bytujących
w ropniach i jam ie płucnej.
Ryfampina jest dobrze wchłaniana po przyjęciu do­
ustnym, a wydalana głównie przez wątrobę do żółci.
Następnie przechodzi recyrkulację wątrobowo-jelito-
wą, przy czym większość jest wydalana w postaci deace-
tylowanego m etabolitu z kałem i jedynie w małej ilości
z moczem. U chorych z niewydolnością nerek lub w ątro­
by modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Stężenie
we krwi wynosi 5-7 |ig/m l po przyjęciu standardowo sto­
sowanej dawki. Ryfampina jest szeroko rozmieszczana
w płynach ustrojowych i tkankach. Lek ten jest stosun­
kowo silnie wiązany z białkami, a odpowiednie stęże­
nie w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągane jest tylko
w przypadku zapałenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Zastosowania kliniczne
A. Infekcje mykobakteryjne
U chorych z czynną gruźłicą, aby zapobiec powstawaniu
prątków lekoopornych, stosuje się zazwyczaj ryfam pinę
doustnie 600 m g/d (10 m g/kg/d) w skojarzeniu z izonia­
zydem lub innym lekiem przeciwprątkowym. W niektó­
rych krótkotrwałych terapiach 600 mg ryfampiny poda­
wane jest dwa razy w tygodniu. Ryfampinę w połączeniu
z innym i lekami stosuje się w dawce 600 mg raz na dobę
lub dwa razy w tygodniu przez 6 miesięcy w leczeniu nie­
których nietypowych zakażeń wywołanych przez prątki
czy w przypadku trądu. Ryfampina w dawce 600 mg po­
dawana raz dziennie przez 4 miesiące w m onoterapii jest
alternatywą dla izoniazydu w profilaktyce u pacjentów
z utajoną gruźlicą, którzy nie mogą stosować izoniazydu
lub u których czynna gruźlica spowodowana była przez
szczepy oporne na izoniazyd, a wrażliwe na ryfampinę.
B. Inne wskazania
Ryfampina jest również stosowana w leczeniu innych
infekcji bakteryjnych. Dawka doustna 600 mg dwa razy
na dobę przez 2 dni może być skuteczna w leczeniu no­
sicielstwa meningokoków. Ryfampina 20 m g/kg/d przez
4 dni jest stosowana u dzieci w profilaktyce chorób po­
wodowanych Haemophilus influenzae typu b. Ryfampina
949
w połączeniu z innym i lekami jest używana w celu era­
dykacji nosicielstwa gronkowców. Leczenie skojarzone
ryfam piną jest również wskazane w terapii poważnych
zakażeń gronkowcowych, takich jak zapalenie kości i za­
palenie wsierdzia na protezie zastawkowej.
Działania niepożądane
Ryfampina może powodować nieszkodliwy pom arań­
czowy kolor moczu, potu, łez i soczewek kontaktowych
(miękkie soczewki mogą ulec trwałem u przebarwieniu).
Sporadycznie występujące działania niepożądane obej­
mują wysypkę, trom bocytopenię i zapalenie nerek. Ry­
fampina może prowadzić do cholestatycznej żółtaczki,
a czasami zapalenia wątroby i powszechnie wywoływać
proteinurię im m unoglobulin o lekkich łańcuchach. Jeśli
stosowana jest rzadziej niż dwa razy w tygodniu, może
powodować zespół grypopodobny charakteryzujący się
gorączką, dreszczami, bólam i mięśni, niedokrwistością
i małopłytkowością. Czasami prowadzi do ostrej m ar­
twicy kanalików nerkowych. Ryfampina silnie indukuje
izoformy cytochrom u P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4),
co zwiększa eliminację wielu leków, w tym m etadonu,
leków przeciwzakrzepowych, cyklosporyn, niektórych
leków przeciwdrgawkowych, inhibitorów proteazy, nie­
których nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej
transkryptazy, leków antykoncepcyjnych i wielu innych
(patrz rozdz. 4 i 66). Terapia skojarzona ryfam piny z in ­
nym i lekami skutkuje ich znacznie niższym i stężeniami
we krwi.
Etambutol
Etambutol jest syntetycznym, rozpuszczalnym w wodzie,
term icznie stabilnym związkiem, prawoskrętnym izom e­
rem struktury przedstawionej poniżej, dostępnym jako
dichlorowodorek.
CH2OH CgHs
H — C— NH— (CH 2)2— NH— C — H
I
C2H5 CH2OH
Etambutol
Mecłianizm działania I zastosowanie
kliniczne
Wrażliwe szczepy Mycobacterium tuberculosis i inne
prątki są ham owane przez etam butol in vitro w stężeniu
1-5 ng/ml. Etambutol hamuje prątkowe transferazy ara-
binozylowe, które są kodowane przez operon embCAB.
Transferazy arabinozylowe biorą udział w reakcji poli­
meryzacji arabinogałaktanów, istotnego składnika ścia­
ny komórkowej prątków. Oporność na etam butol jest
w ynikiem m utacji prowadzącej do nadekspresji produk­
tów genu emb lub genu strukturalnego embB.
Etambutol dobrze wchłania się z przewodu pokar­
mowego. Po zażyciu 25 mg/kg etam butołu poziom

950
szczytowy we krw i 2-5 osiągany jest w ciągu 2-4
godzin. Około 20% leku jest wydalane z kałem i 50%
z moczem w postaci niezmienionej. Etam butol ulega ku­
mulacji w niewydolności nerek, dawkowanie powinno
być zmniejszone o połowę, jeśłi klirens kreatyniny jest
mniejszy niż 10 m l/m in. Etam butoł przenika przez ba­
rierę krew-mózg jedynie w stanach zapalnych opon m óz­
gowych. Poziom stężeń w płynie mózgowo-rdzeniowym
jest bardzo zm ienny od 4% do 64% stężeń osiąganych
we krw i w zależności od umiejscowienia stanu zapalne­
go opon mózgowo-rdzeniowych.
Jak w przypadku wszystkich leków przeciw prątko­
wych, oporność na etam butol rozwija się szybko, gdy lek
jest stosowany w monoterapii. Dlatego etam butol zawsze
stosowany jest w skojarzeniu z innym i lekami przeciw­
prątkowymi.
Chlorowodorek etam butołu 15-25 m g/kg jest zwykle
stosowany raz dziennie w połączeniu z ryfam piną bądź
izoniazydem. Wyższe dawki są zalecane w leczeniu prąt­
kowego zapalenia opon mózgowych. W przypadku sche­
m atu dawkowania etam butołu dwa razy w tygodniu sto­
suje się 50 mg/kg.
Działania niepożądane
Nadwrażliwość na etam butol występuje rzadko. Naj­
częstszym działaniem niepożądanym jest poważne poza-
gałkowe zapalenie nerw u wzrokowego powodujące utratę
ostrości widzenia i „ślepotę czerwono-zieloną”. To zależ­
ne od dawki działanie niepożądane jest bardziej prawdo­
podobne przy dobowej dawce 25 m g/kg w terapii trw a­
jącej kilka miesięcy. Przy stosowaniu dawki 15 m g/kg/d
lub mniejszej zaburzenia widzenia są bardzo rzadkie.
Okresowe badanie wzroku jest wskazane w przypadku
dawkowania 25 m g/kg/d. Etambutol jest względnie prze­
ciwwskazany u małych dzieci, u których niemożliwa jest
ocena ostrości wzroku oraz rozróżniania kolorów czer­
wonego i zielonego.
Pirazynamid
Pirazynam id (PZA) jest analogiem nikotynam idu. Jest
stabilny i słabo rozpuszczalny w wodzie. Jest on nieak­
tywny w obojętnym pH, ale w pH 5,5 w stężeniu około
20 ng/m l ham uje prątki gruźlicy. Lek jest wychwytywa­
ny przez makrofagi i działa przeciwprątkowe w kwaś­
nym środowisku lizosomów.
—NHa
Pirazynamid (PZA)
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Mechanizm działania i zastosowanie
kliniczne
Pirazynam id jest przekształcany do aktywnej postaci
leku - kwasu pirazynowego przez m ykobakteryjne pi-
razynoamidazy, które są kodowane przez gen prtcA. D o­
kładny punkt uchw ytu działania tego leku jest nieznany,
ałe kwas pirazynowy zaburza m etabolizm błony kom ór­
kowej prątków i funkcje transportowe. Oporność może
być spowodowana zaburzonym wychwytem pirazyna­
m idu lub mutacji genu pncA, co upośledza konwersję pi­
razynam idu do jego postaci czynnej.
Po zażyciu dawki doustnej 25 m g/kg/d po 1-2 godzi­
nach stężenie we krw i wynosi 30-50 Pirazyna­
m id jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego
i łatwo rozmieszczany w tkankach całego organizm u,
w tym oponach mózgowych objętych stanem zapalnym.
Okres półtrw ania wynosi od 8 do 11 godzin. Macierzy­
sty związek jest metabolizowany przez wątrobę, a m e­
tabolity są wydalane przez nerki, dlatego pirazynam id
należy podawać w dawce 25-35 m g/kg trzy razy w tygo­
dniu (a nie codziennie) u pacjentów hemodializowanych
i tych, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż
30 m l/m in. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek
dawkę 40-50 m g/kg stosuje się w zależności od schematu
leczenia dwa lub trzy razy w tygodniu.
Pirazynam id jest ważnym lekiem pierwszego wybo­
ru stosowanym w połączeniu z izoniazydem i ryfam piną
w krótkoterm inowej terapii przeciwprątkowej (tj. 6 m ie­
sięcy) jako substancja „wybiórczo” czynna wobec orga­
nizmów wewnątrzkomórkowych, które mogą spowodo­
wać nawrót choroby. Prątld gruźlicze rozwijają oporność
na pirazynam id dość łatwo, ale nie rozwija się oporność
krzyżowa na izoniazyd lub inny lek przeciwgruźliczy.
Działania niepożądane
Głównym działaniem niepożądanym stosowania pi­
razynam idu jest hepatotoksyczność (1-5% pacjentów),
nudności, wymioty, gorączka polekowa, hiperurykem ia.
Te ostatnie pojawią się równocześnie i nie są powodem
do wstrzym ania terapii. H iperurykem ia może wywołać
ostrą dnę moczanową.
Streptomycyna
M echanizm działania i profil farmakologiczny strepto­
mycyny zostały omówione w rozdziale 45. Zalecana do­
bowa dawka dla dorosłych wynosi 1 g (15 mg/kg). Jeśłi
klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 m l/m in lub pa­
cjent jest hemodializowany, dawka wynosi 15 mg/kg dwa
lub trzy razy w tygodniu. Większość prątków gruźliczych
jest ham owana in vitro przez streptomycynę w stężeniu
1-10 ng/ml. Prątki niegruźlicze inne niż Mycobacterium
avium kompleks (Mycobacterium avium complex - MAC)
i Mycobacterium kansasii są oporne na streptomycynę.
Wszystkie duże populacje prątków gruźlicy zawierają
m utanty bakteryjne oporne na streptomycynę. Średnio
1 na 10® prątków gruźliczych wykazuje odporność na
Rozdział 47 • Leki przeciwgruźlicze
streptomycynę przy jej stężeniu 10-100 (ig/ml. Oporność
w wyniku punktowej mutacji w genie rpsL kodowanym
na rybosomalnym białku S12 lub 16S rRNA w genie rrs
związana jest ze zm ianą rybosomalnego miejsca wiąza­
nia.
Streptomycyna wnika słabo do komórek i jest ak­
tywna głównie przeciw zewnątrzkomórkowo bytującym
prątkom gruźlicy. Przekracza barierę krew-mózg i osiąga
stężenia terapeutyczne w oponacłi mózgowych objętych
zapaleniem.
Zastosowanie Icliniczne w gruźlicy
Siarczan streptomycyny jest używany w przypadku,
gdy istnieje konieczność zastosowania leku w iniekcjach
i w leczeniu infekcji opornych na inne leki. Zazwyczaj
stosowana domięśniowo lub dożylnie dobowa dawka wy­
nosi 15 mg/kg codziennie dla dorosłych (20-40 mg/kg,
aby nie przekroczyć 1-1,5 g dla dzieci) przez kilka tygod­
ni, a następnie 1-1,5 g dwa lub trzy razy w tygodniu
przez kilka miesięcy. Po podaniu domięśniowym dawki
15 mg/kg po 30-60 m inutach uzyskuje się stężenia wy­
noszące około 40 |ig/ml. Aby zapobiec rozwojowi opor­
ności, streptomycynę zawsze stosuje się w skojarzeniu
z innym i lekami.
Działania niepożądane
Streptomycyna jest ototoksyczna i nefrotoksyczna. Do
najczęstszych działań niepożądanych należą zawro­
ty głowy i utrata słuchu, które mogą być nieodwracal­
ne. Toksyczność jest zależna od dawki, a ryzyko wzrasta
u osób starszych. Jak w przypadku wszystkich am inogli­
kozydów dawka musi być dostosowana do czynności ne­
rek (patrz rozdz. 45). Toksyczność może być ograniczona
w miarę możliwości poprzez skrócenie terapii do m aksy­
malnie 6 miesięcy.
Inne leki przeciwgruźlicze
Leki wymienione poniżej są stosowane jedynie w przy­
padku: 1) oporności na leczenie pierwszego wyboru,
2) braku odpowiedzi na konwencjonalne leczenie, 3) p o ­
ważnych ograniczających konwencjonalne leczenie dzia­
łań niepożądanych. Pożądane są opinie ekspertów doty­
czące działań niepożądanych tych alternatywnych leków.
Dla wielu z poniżej wymienionych leków drugiego wy­
boru dawkowanie, oporność i działania niepożądane
w pełni nie zostały ustalone.
Etionamid
Etionamid jest chemicznie powiązany z izoniazydem
i podobnie blokuje syntezę kwasów mikolowych. Jest sła­
bo rozpuszczalny w wodzie i dostępny jedynie w formie
doustnej. Jest metabolizowany w wątrobie.
951
Etionamid
Większość prątków gruźliczych jest hamowanych in
vitro przez etionam id w stężeniu 2,5 ng/ml lub niższym.
Etionamid w stężeniu 10 ng/m l hamuje również niektó­
re inne gatunki prątków. Po podaniu dobowej dawki 1 g
stężenie we krw i i tkankach wynosi około 20 ng/ml. Stę­
żenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne
do tych we krwi.
Etionam id jest podawany w dawce inicjującej
250 mg raz na dobę, a następnie zwiększanej o ko­
lejne 250 mg w m iarę możliwości do zalecanej daw­
ki 1 g/d (lub 15 m g/kg/d). Dawka 1 g/d m im o wskazań
teoretycznych jest źle tolerowana ze względu na znacz­
ne podrażnienia żołądka i objawy neurologiczne, które
powszechnie występują, co często rozstrzyga o zaprze­
staniu stosowania na dawce 500-750 mg. Etionamid jest
również hepatotoksyczny. Objawy neurologiczne mogą
być złagodzone poprzez suplementację pirydoksyny.
Oporność na etionam id stosowany w m onoterapii
rozwija się szybko w w arunkach in vitro i in vivo. O por­
ność krzyżowa niskiego stopnia może rozwinąć się po­
między izoniazydem i etionamidem.
Kapreomycyna
Kapreomycyna jest peptydowym inhibitorem syntezy
białek, antybiotyk ten otrzym ywany jest ze Streptomyces
capreolus. C odzienna domięśniowa iniekcja dawki 1 g
powoduje stężenie we krw i 10 ng/m l lub wyższe. Takie
stężenie in vitro wykazuje działanie hamujące dla wielu
prątków, w tym wielolekoopornych szczepów M. tuber­
culosis.
Kapreomycyna (15 m g/kg/d) jest ważnym lekiem po­
dawanym w iniekcjach stosowanym w leczeniu gruźlicy
lekoopornej. Szczepy M. tuberculosis, które są oporne na
streptomycynę lub amikacynę, zazwyczaj są wrażliwe na
kapreomycynę. Oporność na kapreomycynę, o ile wystą­
pi, może być w ynikiem mutacji genu rrs.
Kapreomycyna jest nefrotoksyczna i ototoksycz­
na. Mogą wystąpić szumy uszne, głuchota i zaburzenia
przedsionkowe. Iniekcja leku powoduje ból oraz jałowe
ropnie w miejscu wstrzyknięcia.
Dawkowanie kapreomycyny jest takie samo jak strep­
tomycyny. Toksyczność jest zmniejszona, jeśli dawkę 1 g
podaje się dwa lub trzy razy w tygodniu po osiągnięciu
wstępnej odpowiedzi w codziennym schemacie dawko­
wania.
Cykloseryna
Cykloseryna jest inhibitorem syntezy ściany kom ór­
kowej, co jest omówione w rozdziale 43. W stężeniu

952
15-20 |ig/ml ham uje wiele szczepów M. tuberculosis.
W leczeniu gruźlicy cykloseryna 0,5-1 g/d jest podawana
w dwóch dawkach podzielonych. Lek jest usuwany przez
nerki, a dawkowanie pow inno być zmniejszone o połowę
przy klirensie kreatyniny mniejszym niż 50 m l/m in.
Najpoważniejszymi działaniam i niepożądanym i są
neuropatia obwodowa i zaburzenia ze strony ośrodkowe­
go układu nerwowego, w tym depresja i reakcje psycho­
tyczne. W cełu złagodzenia objawów neurologicznych
łącznie z cykloseryną należy stosować 150 m g/d piry­
doksyny. Działania niepożądane, które występują naj­
częściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, pojawiają
się u 25% lub więcej pacjentów, zwłaszcza przy stosowa­
niu wyższych dawek. Działania niepożądane mogą być
zm inim alizowane poprzez m onitorowanie szczytowych
stężeń leku we krwi. M aksymalne stężenie we krw i jest
osiągane w ciągu 2-4 godzin po podaniu. Zalecany za­
kres maksymalnych stężeń wynosi od 20 do 40 ^g/mł.
Kwas aminosalicylowy (PAS)
Kwas am inosalicylowy jest antagonistą syntezy kwa­
su foliowego, dlatego też jest aktywny niem al wyłącznie
przeciwko M. tuberculosis. Strukturalnie jest podobny
do kwasu p-aminobenzoesowego {p-aminobenzoic acid -
PABA) i do sulfonamidów (patrz rozdz. 46).
COOH
NHg
Kwas aminosalicylowy (PAS)
Prątki gruźlicy są zwykle ham owane in vitro przez
kwas aminosalicylowy w stężeniu od 1 do 5 pg/ml. Kwas
aminosalicylowy łatwo wchłania się z przewodu pokar­
mowego. Po zażyciu dawki doustnej 4 g we krw i osiąga
on stężenie 50 (ig/ml lub wyższe. Dawkowanie dla doro­
słych wynosi od 8 do 12 g na dobę doustnie i 300 m g/kg
na dobę dla dzieci. Lek jest rozmieszczany we wszystkich
tkankach i płynach ustrojowych z wyjątkiem płynu móz-
gowo-rdzeniowego. Kwas aminosalicylowy wydalany jest
głównie z moczem, częściowo w postaci aktywnego kwa­
su aminosalicylowego, a częściowo w postaci zacetylo-
wanego związku łub innych produktów przem iany m ate­
rii. W m oczu osiągane są bardzo wysokie stężenia kwasu
aminosalicylowego, co może prowadzić do krystalurii.
Kwas aminosalicylowy stosowany jest stosunkowo
rzadko z powodu lepszej tolerancji innych doustnych
leków przeciwgruźliczych. Powszechnie występujący­
mi działaniam i niepożądanym i są zaburzenia żołądko-
wo-jełitowe, które mogą być zmniejszone przez podanie
leku z posiłkam i lub środkam i zobojętniającymi. Może
wystąpić owrzodzenie żołądka i krwawienia. Reakcje
nadwrażliwości występują po 3-8 tygodniach terapii
kwasem aminosalicylowym i objawiają się gorączką, bó­
lam i stawów, wysypką skórną, powiększeniem wątroby
CZĘŚĆ VIII * Chemioterapeutyki
i śledziony, zapaleniem wątroby, gruczołakowatością
i granulocytopenią. W związku z powyższym często za­
chodzi konieczność czasowego łub stałego zaprzestania
terapii kwasem aminosalicylowym.
Kanamycyna i amikacyna
Antybiotyki aminoglikozydowe omówiono w rozdzia­
le 45. Kanamycyna wykorzystywana jest do leczenia
streptom ycynoopornej gruźlicy. Jednak dostępność mniej
toksycznych łęków alternatywnych (np. kapreomycyny
i amikacyny) ograniczyła jej zastosowanie.
Rola am ikacyny w leczeniu gruźlicy wzrosła wraz
z coraz częstszymi epizodam i występowania wieloleko-
opornej gruźlicy. O porność na am ikacynę występuje
rzadko (mniej niż 5% szczepów), a większość wieloleko­
opornych szczepów jest wrażliwa na amikacynę. M. tu­
berculosis są ham owane przez stężenia od 1 pg/ml lub
niższe. Am ikacyna jest również aktyw na wobec myko-
bakterii atypowych. Oporność krzyżowa nie występuje
m iędzy streptom ycyną i am ikacyną, ale oporność na ka-
namycynę często wskazuje też oporność na amikacynę.
Stężenie we krw i po podaniu dożylnym dawki 15 mg/kg
po 30-60 m inutach waha się m iędzy 30-50 |ig/ml. Am i­
kacyna jest wskazana w leczeniu gruźlicy latentnej łub
gdy wiadomo, że jest wywołana przez szczepy oporne na
streptomycynę łub szczepy wielolekooporne. W przypad­
ku leczenia szczepów lekoopornych am ikacyna powinna
być stosowana w połączeniu z co najmniej jednym , a naj­
lepiej dwoma łub trzem a innym i lekami, na które izolaty
bakteryjne są wrażliwe. Zalecane dawki są takie same jak
w przypadku streptomycyny.
Fluorochinolony
Oprócz swojej aktywności wobec wielu G ram -dodatnich
i Gram -ujem nych bakterii (omówionej w rozdziale 46)
ciprofloksacyna, lewofloksacyna, gatyfloksacyna i mok­
syfloksacyna ham ują szczepy M. tuberculosis w stęże­
niach poniżej 2 pg/ml. Są one również aktywne wobec
atypowych mykobakterii. Moksyfloksacyna jest najbar­
dziej aktyw na przeciw gruźlicy zwłaszcza w w arunkach
in vitro. Lewofloksacyna wydaje się nieco bardziej ak­
tyw na niż cyprofloksacyna wobec M. tuberculosis, pod­
czas gdy cyprofloksacyna jest nieco bardziej aktywna
wobec atypowych mykobakterii.
Fluorochinolony są ważnym uzupełnieniem dostęp­
nych leków na gruźlicę, szczególnie wobec szczepów,
które są oporne na leki pierwszego wyboru. Oporność,
która może wynikać z jednej z kilku pojedynczych m u­
tacji punktowych w podjednostce A gyrazy, rozwija się
szybko, jeśli fluorochinolon jest stosowany w m onotera­
pii, dlatego też fluorochinolony powinny być stosowane
w połączeniu z dwoma lub więcej innym i lekami. Zwy­
czajowa dawka cyprofloksacyny wynosi 750 mg doust­
nie dwa razy na dzień, lewofloksacyny 500-750 mg raz
dziennie, a moksyfloksacyny 400 mg raz na dzień.
Rozdział 47 • Leki przeciwgruźlicze
Linezoiid
Linezoiid (omówiony w rozdziale 44) hamuje szczepy M.
tuberculosis in vitro w zakresie stężeń od 4 do 8 |ig/ml.
Osiąga pożądane wewnątrzkomórkowe stężenia i jest ak­
tywny w mysich modelach gruźlicy. Linezoiid był uży­
wany w połączeniu z innym i lekami drugiego i trzecie­
go wyboru w leczeniu pacjentów z gruźlicą wywołaną
przez szczepy wielolekooporne. Pomimo że w niektórych
przypadkach zastosowanie linezolidu wyrażało się w p o ­
siewach plwociny opornością, to ci pacjenci zostali wyle­
czeni. Istnieją doniesienia o poważnych i z czasem ogra­
niczających leczenie działaniach niepożądanych, w tym
supresji szpiku kostnego oraz nieodwracalnej neuropatii
obwodowej i optycznej, które mogą wystąpić w długich
cyklach leczenia niezbędnych w terapii gruźlicy. Sku­
teczną dobową dawką (dla dorosłych), przy ograniczeniu
częstości występowania tych działań niepożądanych, p o ­
dawaną raz dziennie (połowa tej stosowanej w leczeniu
innych zakażeń bakteryjnych) wydaje się być 600 mg.
Być może linezoiid w przyszłości okaże się ważnym n o ­
wym lekiem w terapii gruźlicy, w chwili obecnej należy
go jednak uznać za lek ostatniego w yboru w zakażeniach
wywołanych przez wielolekooporne szczepy, które są
także oporne na wiele leków pierwszego i drugiego wy­
boru.
Ryfabutyna
Ryfabutyna jest pochodną ryfamycyny związaną z ry­
fampiną. Posiada znaczącą aktywność wobec M. tuber­
culosis, MAC i Mycobacterium fortuitum (patrz poniżej).
Wykazuje aktywność podobną do ryfampiny, a oporność
krzyżowa z ryfam piną jest praktycznie całkowita. Nie­
które szczepy oporne na ryfam pinę mogą być podatne
na ryfabutynę in vitro, ale kliniczna odpowiedź jest mało
prawdopodobna, ponieważ m olekularne podstawy opor­
ności, mutacja genu rpoB, są takie same. Ryfabutyna jest
zarówno sułjstratem, jak i induktorem enzymów cyto­
chrom u P450. W związku z tym , że jest słabszym induk­
torem, ryfabutyna jest wskazana bardziej niż ryfam pina
w leczeniu gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV przyj­
mujących jednocześnie terapię antyretrowirusową, inhi­
bitor proteazy lub nienuldeozydowy inhibitor odwrotnej
transkryptazy (np. efawirenz), leków, które również są
substratam i cytochrom u P450.
Zazwyczaj stosowana dobowa dawka ryfabutyny wy­
nosi 300 mg, w sytuacji gdy pacjent otrzymuje inhibitor
proteazy dawkę należy zmniejszyć do 150 mg/d. W przy­
padku terapii efawirenzem (również induktorem P450)
zalecana dawka ryfabutyny wynosi 450 mg/d.
Ryfabutyna jest skuteczna w zapobieganiu i lecze­
niu rozsianych atypowych zakażeń mykobakteryjnych
u pacjentów z AIDS z liczbą CD4 poniżej 50/^1. Jest ona
również skuteczna w m onoterapii w prewencyjnej terapii
gruźlicy w schemacie 3-4-miesięcznym lub z pirazyna-
midem w schemacie 2-miesięcznym.
953
Ryfapentyna
Ryfapentyna jest analogiem ryfampiny. Wykazuje ak­
tywność zarówno wobec M. tuberculosis, jak i MAC.
Jak w przypadku wszystkich ryfamycyn, jest inhibito­
rem bakteryjnej polimerazy RNA, a oporność krzyżowa
między ryfam piną i ryfapentyną jest całkowita. Podob­
nie jak ryfam pina, ryfapentyna jest silnym induktorem
enzymów cytochrom u P450 i m a ten sam profil interak­
cji z innym i lekami. Jej toksyczność jest podobna do ry­
fampiny. Okres półtrw ania ryfapentyny i jej aktywnego
mikrobiologicznie m etabolitu, 25-deacetyloryfapentyny,
wynosi 13 godzin. Ryfapentyna, 600 mg (10 m g/kg) raz
w tygodniu, jest wskazana w leczeniu gruźlicy wywoła­
nej przez szczepy wrażliwe na ryfam pinę jedynie w fazie
kontynuacji leczenia (tzn. po pierwszych 2 miesiącach
leczenia, a najlepiej po konwersji posiewu plwociny do
negatywnego). Ryfapentyna nie powinna być stosowa­
na w leczeniu pacjentów zakażonych HIV ze względu na
niedopuszczalnie dużą częstość nawrotów choroby wy­
wołanych przez patogeny odporne na ryfampinę.
Ryfamyksyna
Ryfamyksyna jest pochodną ryfampiny, która nie wchła­
nia się z przewodu pokarmowego. Dopuszczona jest jako
doustny środek profilaktyczny encefalopatii wątrobowej
i w leczeniu biegunki podróżnych wywołanej przez nie­
inwazyjne szczepy Escherichia coli u pacjentów powyżej
12. roku życia. Zalecana jest też jako produkt „off label”
wobec Clostridium difficile w zespole jelita drażliwego
nieodpowiadającego na inne leczenie.
■ Leki aktywne wobec
atypowych prątków
Około 10% infekcji mykobakteryjnych obserwowanych
w praktyce klinicznej w USA jest wywoływanych przez
niegruźlicze lub „atypowe” prątki. Organizm y te po­
siadają odróżniające cechy laboratoryjne, powszechnie
występują w przyrodzie i nie są przenoszone z człowie­
ka na człowieka. Z reguły te m ykobakteryjne szczepy są
mniej wrażliwe niż M. tuberculosis wobec leków prze­
ciwgruźliczych. Z drugiej strony substancje, takie jak
erytromycyna, sulfonam idy lub tetracyklina, które nie
są aktywne wobec M. tuberculosis, mogą być skuteczne
w leczeniu zakażeń wywołanych przez atypowe prątki.
Istotnym problemem jest zagrożenie nabycia oporności
w czasie terapii przeciw tym szczepom prątków, dlatego
też aktywne zakażenia pow inny być leczone skojarze­
niem kilku leków. M. kansasii jest podatny na ryfam pinę
i etambutol, częściowo oporny na izoniazyd i całkowicie
oporny na pirazynam id. Standardowe leczenie infekcji

954
TABELA 47-3. Kliniczna charakterystyka i wybrane leczenie infekcji wywołanych przez atypowe prątki
Gatunek Kliniczna charakterystyka
M. kansasii Zmiany gruźliczopodobne
M. marinum Zmiany ziarninial<owe skóry
M. scrofulaceum Zapalenie szyjnych węzłów chłonnych
u dzieci
M. avium complex Choroba płuc u pacjentów z przewlekłą
chorobą płuc; rozsiane zakażenia w AIDS
M. chelonae Ropniaki, przetoki, wrzody, zakażenia
kości, ścięgien, stawów
M. fortuitum Ropniaki, przetoki, wrzody, zakażenia
kości, ścięgien, stawów
M. ulcerans Owrzodzenia skóry
wywołanych M. kansasii obejmuje skojarzenie trzech le­
ków: izoniazydu, ryfam piny i etambutołu. W tabeli 47-3
przedstawiono kliniczną cliarakterystykę kilku przykła­
dowych patogenów oraz leki, na które są wrażliwe.
Kompłeks M. avium (M. avium complex - MAC), któ­
ry obejmuje zarówno M. avium, jak i M. intracellulare,
jest ważną i częstą przyczyną rozsianych zakażeń w póź­
nych fazach AIDS (łiczba CD4 < 50/[il). MAC jest znacz­
nie mniej podatny niż M. tuberculosis na większość leków
przeciwprątkowych. Skojarzenie kilku leków jest w ym a­
gane do zaham owania infekcji. Azytromycyna 500 mg
raz na dobę lub klarytrom ycyna 500 mg dwa razy dzien­
nie łącznie z etam butolem 15-25 m g/kg/d jest skutecz­
nym i dobrze tolerowanym schematem leczenia rozsia­
nych zakażeń. Niektórzy zalecają do podanego schematu
leczenia dodanie trzeciego leku, np. cyprofloksacyny,
750 mg dwa razy na dobę lub ryfabutyny 300 mg raz na
dobę. Inne leki, które mogą być skuteczne, są w ym ienio­
ne w tabełi 47-3. Azytromycyna i klarytom ycyna są le­
kam i z wyboru skutecznymi w zapobieganiu bakteriem ii
MAC u pacjentów z AIDS z liczbą CD4 poniżej 100/pl.
Istnieją doniesienia, iż ryfabutyna w dobowej dawce 300
mg również zmniejsza częstość występowania bakterie­
m ii MAC, jest przy tym mniej efektywna niż makrolidy.
■ Leki przeciwtrądowe
Mycobacterium leprae nigdy nie nam nażają się w w arun­
kach in vitro, jednak modele zwierzęce, takie jak model
trądu obejmującego poduszeczkę łapy myszy, umożliwi­
ły laboratoryjną ocenę leków. Tylko te leki, które mają
najszersze zastosowanie kliniczne, są przedstawione
CZĘŚĆ VIII . Chemioterapeutyki
Wybrane leczenie
Cyprofloksacyna, klarytromycyna, etambutol, izonia­
zyd, ryfampina, trimetoprim-sulfametoksazol
Amikacyna, klarytromycyna, etambutol, doksycyklina,
minocykliną, ryfampina, trimetoprim-sulfametoksazol
Amikacyna, erytromycyna (lub inny makrolid), ryfam­
pina, streptomycyna (leczenie chirurgiczne I leczenie
farmakologiczne z wyboru)
Amikacyna, azytromycyna, klarytromycyna, cyproflok­
sacyna, etambutol, ryfabutyna
Amikacyna, doksycyklina, imipenem, makrolidy, tobra­
mycyna
Amikacyna, cefoksytyna, cyprofloksacyna, doksycykli­
na, ofloksacyna, trimetoprim-sulfametoksazol
Izoniazyd, streptomycyna, ryfampina, minocykliną
(leczenie chirurgiczne)
poniżej. Z powodu coraz częstszych doniesień odnośnie
do oporności na dapson w leczeniu trądu zaleca się tera­
pię skojarzoną poniżej opisanymi lekami.
Dapson i inne sulfony
Kilka łęków sułfonopochodnych jest skutecznie wyko­
rzystywanych w długoterm inowym leczeniu trądu. Naj­
częściej stosowany jest dapson (diaminodifenylosułfon).
Podobnie jak sulfonamidy, hamuje on syntezę kwasu fo­
liowego. Oporność może pojawić się w dużych popula­
cjach M. leprae, np. w trądzie lepromatycznym, jeśłi są
stosowane bardzo niskie dawki. Dlatego jako leczenie
pierwszego wyboru zalecane jest skojarzenie dapsonu,
ryfam piny i klofaziminy. Dapson może być również uży­
wany u chorych na AIDS w profilaktyce i leczeniu zapa­
lenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci.
/ V "/ \ -N H ,
O
Dapson
Związki sulfonowe są dobrze wchłaniane z przewodu
pokarmowego i rozmieszczane w płynach ustrojowych
oraz tkankach. Okres półtrw ania dapsonu wynosi od
1 do 2 dni. Lek ma tendencję do odkładania się w skórze,
mięśniach, wątrobie i nerkach. Skóra silnie zainfekowa­
na M. leprae może gromadzić kilka razy więcej leku niż
skóra zdrowa. Związki sulfonowe są wydzielane do żółci
i wchłaniane w jelicie. Wydalanie z moczem jest zmien­
ne, najłatwiej jest wydalana acetylowana forma leku.
Rozdział 47 • Leki przeciwgruźlicze 955

W przypadku niewydolności nerek dawkę należy skory­

gować. Zazwyczaj w leczeniu trądu dorosłych stosuje się
dobową dawkę 100 mg. Dla dzieci dawka jest mniejsza,
proporcjonalnie do wagi ciała.
Dapson jest zazwyczaj dobrze tolerowany, U wielu
pacjentów obserwuje się hemolizę, szczególnie przy nie­
doborze dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu. Powszech­
ne jest występowanie methemoglobinemii, ale zwykle
nie stanowi to problemu klinicznego. Mogą wystąpić
zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, gorącz­
ka, świąd i inne zmiany skórne. Podczas terapii dapso-
nem trądu lepromatycznego często występuje trądowy
rum ień guzowaty. Czasami trudno jest odróżnić reakcje
na dapson od objawów choroby podstawowej. Trądowy
rum ień guzowaty może być leczony kortykosteroidam i
lub talidom idem .
Ryfampina
Ryfampina (patrz powyżej) w dawce dobowej 600 mg
jest bardzo skuteczna w leczeniu trądu lepromatycznego.
Ze względu na znaczne prawdopodobieństwo wystąpie­
nia oporności szczepów M. leprae na ryfam pinę jest ona
stosowana w połączeniu z dapsonem lub innym lekiem
przeciwtrądowym. Miesięczna terapia dawką 600 mg
może być skuteczna w leczeniu skojarzonym.
Klofazymina
Klofazymina jest barw nikiem fenazynowym, który może
być używany jako leczenie alternatywne dla dapsonu. Jej
mechanizm działania jest nieznany, ale może wynikać
z wiązania DNA przez lek.
W chłanianie klofazyminy z przewodu pokarmowego
jest zmienne, wydalana jest głównie z kałem. Klofazymi­
na jest grom adzona w układzie siateczkowo-śródbłonko-
wym i w skórze, a jej kryształy widać wewnątrz komórek
żernych układu siateczkowo-śródbłonkowego. Jest po­
woli uwalniana z tych depozytów tak, że okres półtrw a­
nia we krw i może wynosić 2 miesiące.
Klofazymina jest stosowana w leczeniu trądu oporne­
go na związki sulfonowe lub u pacjentów nietolerujących
sulfonów. Standardowa dobowa doustna dawka w yno­
si 100 mg. Najbardziej widocznym efektem niepożąda­
nym są przebarwienia skóry, od czerwono-brązowego do
prawie czarnego. Czasem może wystąpić nietolerancja
ze strony układu pokarmowego.

PODSUMOWANIE Leki przeciwgruźlicze pierwszego wyboru

Farmakokinetyka, działania
Podgrupa Mechanizm działania Działanie Zastosowanie kliniczne niepożądane, interakcje

Izoniazyd Hamuje syntezę kwa­ Działanie bakterio­ Lek pierwszego wyboru 1Doustny, l.v., metabolizm wą­
su mikolowego, pod­ bójcze wobec leczenia gruźlicy, leczenie trobowy (tj^2 1 godz.), obniża
stawowego składnika wrażliwych szcze­ zakażeń latentnych, słabiej stężenie fenytoiny. Działania
ściany komórkowej pów M. tubercu/osis aktywny wobec innych niepożądane: hepatotoksycz­
prątków prątków ność, obwodowa neuropatia
(prewencyjnie stosowany
z pirydoksyną)

Ryfamycyny
1
• Ryfampina Hamuje zależną od Działanie Lek pierwszego wyboru Doustny, i.v., metabolizm
DNA polimerazę RNA, bakteriobójcze leczenia gruźlicy, leczenie wątrobowy (t^^^3-5 godz.), silny
przez co upośledza wobec wrażliwych zakażeń wywołanych induktor cytochromu P450,
syntezę RNA szczepów bakterii przez atypowe prątki, pomarańczowe zabarwienie
i prątków, szybko eradykacja nosicielstwa płynów ustrojowych. Działania
rozwijająca się meningokokowego, zaka­ niepożądane: wysypka, zapa­
oporność, gdy lek żeń gronkowcowych lenie nerek, trombocytopenią,
stosowany jest cholestaza, zespół grypo­
w monoterapii podobny w przerywanym
schemacie dawkowania
• Ryfabutyna: stosowana doustnie, podobna do ryfampiny, słabsza indukcja cytochromu P450 i mniej interakcji z innymi lekami
• Ryfapentyna: stosowana doustnie, długo działający analog ryfampiny, który można przyjmować raz w tygodniu w fazie kontynuacji
leczenia gruźlicy
956 CZĘŚĆ VIII * Chemioterapeutyki

Podgrupa M e c h a n iz m działania
-
Pirazynamid Nie do końca poznany,
pirazynamid konwer­
towany jest do aktyw­
nego kwasu pirazy-
nowego w kwaśnym
środowisku lizosomów
makrofagów
Farmakokinetyka, działania
Działanie Zastosowanie kliniczne niepożądane, interakcje
Aktywność Lek „sterylizujący” stoso­ Doustny, metabolizm wątro­
bakteriostatyczna wany wciągu bowy (tj^j9 godz.). metabolity
wobec wrażliwych 2 pierwszych miesięcy wydalane przez nerki, stąd
szczepów M. terapii, pozwala na skróce­ dawkowanie 3 x w tygodniu
tuberculosis. może nie terapii do 6 miesięcy przy klirensie kreatyniny
wykazywać działa­ < 30 ml/min. Działania niepo­
nie bakteriobójcze żądane: hepatotoksyczność,
wobec organizmów hiperurykemia
aktywnie dzielą­
cych się

Etambutol Hamuje mykobak­ Aktywność Stosowany w cztero- Doustny, metabolizm mieszany

teryjne transferazy
arabinozylowe zaan­
gażowane w reakcje
polimeryzacji arabi-
noglikanów, ważnego
składnika ściany
komórkowej prątków
bakteriostatyczna (ekowej inicjującej
wobec wrażliwycłi skojarzonej terapii
mykobakterii przeciwgruźliczej do czasu
uzyskania wyników badań
wrażliwości na lek, lecze­
nie zakażeń wywołanych
przez atypowe prątki
(t,,j4godz.), redukcja dawki
w niewydolności nerek.
Działania niepożądane: po-
zagałkowe zapalenie nerwu
wzrokowego

streptomy­ Zapobiega syntezie
cyna bakteryjnych białek
poprzez wiązanie się
z rybosomalną podjed­
nostką S12 (patrz też
rozdz. 45)
Aktywność Stosowana w leczeniu
bakteriobójcza gruźlicy w przypadku
wobec wrażliwych konieczności użycia leku
prątków we wstrzyknięciu i w le­
czeniu zakażeń wywoła­
nych przez szczepy oporne
i.m., i.V., metabolizm nerkowy
(tj^ 2,5 godz.), początkowo
stosowana codziennie, potem
dwa razy w tygodniu. Działania
niepożądane: nefrotoksycz­
ność, ototoksyczność

D O S T Ę P N

LEKI STOSOW ANE W LECZENIU G RU ŹLICY Ryfabutyna (Mycobutin)

Doustnie: kapsułki 150 mg
Aminosallcylan sodu (Paser)
Doustnie: 4 g granulki o opóźnionym uwalnianiu Ryfampina (lek generyczny, Rifadin, Rimactane)
Doustnie: kapsułki 150 mg, 300 mg
Cykloseryna (S«romycin Pulvules) Pozajelitowo; proszek 600 mg do iniekcji i.v.
Doustnie: kapsułki 250 mg
Ryfaksymina (Xifaxan)
Etambutol (Myambutol) Doustnie: tabletki 200,500 mg
Doustnie: tabletki 100 mg, 400 mg
Ryfapentyna (Priftin)
Etionamid (Trecator-SC) Doustnie: tabletki 150 mg
Doustnie: tabletki 250 mg
Streptomycyna (lekgeneryczny)
Izoniazyd (lekgeneryczny) Pozajelitowo: liofilizowany 1 g do iniekcji i.m.
Doustnie: tabletki 100,300 mg; syrop 50 mg/5 ml
Pozajelitowo: 100 mg/ml do iniekcji
Kapreomycyna (siarczan kapasatu) LEKI STOSOW ANE W LECZEN IU TRĄDU
Pozajelitowo: 1 g proszku do przygotowywania iniekcji
Dapson (lek generyczny)
Pirazynamid (łek generyczny) Doustnie: tabletki 25 mg, 100 mg
Doustnie: tabletki 500 mg
Klofazymina (Lamprene)
I>oustnie: kapsułki 50 mg

' Leki stosowane przeciwko atypowym prątkom zostały wymienione w rozdziałach 43-46.
Rozdział 47 • Leki przeciwgruźlicze
PIŚMIENNICTWO
Diagnosis a n d treatm en t o f disease caused by nontuberculous m yco­
bacteria. A m J Respir C rit C are M ed 1997; 156 (2 P art 2);S1.
Gillespie SH et al: Early bactericidal activity o f a moxifloxacin and
isoniazid com bination in sm ear-positive pulm onary tu b ercu lo ­
sis. J A ntim icrob C hem other 2005;56;1169.
H ugonnet J-E et al: M eropenem -clavulanate is effective against
extensively drug-resistant M ycobacterium tuberculosis. Science
2009:323:1215.
)asm er RM , N ahid P, Hopewell PC: Latent tuberculosis infection.
N Engl J M ed 2002:347:1860.
Kinzig-Schippers M et al: Should we use N -acetyltransferase type 2
genotyping to personalize isoniazid doses? A ntim icrob Agents
C hem other 2005;49:1733.
M itnick CD et al: C om prehensive treatm ent o f extensively drug-
resistant tuberculosis. N Engl J Med 2008;359:563.
O pis przypadl<u - o dp o w ie d ź
Terapia pacjenta pow inna rozpocząć się od skojarzo­
nego leczenia 4 lekami: ryfam piną, izoniazydem. pi-
razynam idem i etam butolem . Jeśli w schemat lecze­
nia antywirusowego zakażenia HIV tego pacjenta
zostanie włączony inhibitor proteazy, ryfam pina p o ­
w inna być zastąpiona ryfabutyną w celu uniknięcia
957
Sulochana S, R ahm an F, Param asivan CN: In vitro activity o f fluoro­
quinolones against M ycobacterium tuberculosis. J C hem other
2005:17:169.
Targeted tuberculin testing and treatm ent o f latent tuberculosis in ­
fection. A m J Respir C rit C are M ed 2000;161(4 Part 2):S221.
Update: Adverse event data a n d revised A m erican Thoracic Society/
CDC recom m endations against the use o f rifam pin a n d pyra-
zinam ide for treatm ent o f latent tuberculosis infection—U nited
States. 2003. M M W R M orb M ortal W kly Rep 2003;52:735.
von der Lippe B, Sandven P. B rubakk O: Efficacy and safety o f linezo­
iid in m ultidrug resistant tuberculosis (MDR-TB)—a report of
ten cases. J Infect 2006;52:92.
Z hang Y. Yew WW: M echanism s o f d ru g resistance in M ycobacterium
tuberculosis. In t J Tuberc Lung Dis 2009:13:1320.
poważnych interakcji lekowych m iędzy ryfam piną
i inhibitoram i proteazy. Pacjent jest w grupie wyso­
kiego ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności związa­
nej ze stosowaniem w przeszłości z powodu choroby
alkoholowej zarówno izoniazydu, jak i pirazynam idu.

Leki przeciwgrzybicze
D o n S h e p p a rd , MD; H a r r y W. L a m p i r i s , MD
Opis przypadliu
Mężczyzna, łat 55, zgłosił się na pogotowie z wrzodem
rozwijającym się od dwócłi tygodni na dolnej części
lewej nogi. W wywiadzie stwierdzono przewlekłą neu­
tropenię oraz spowodowaną transfuzją niedokrw i­
stość w następstwie zespołu mielodysplastycznego.
Pacjent był poddany przewlekłemu leczeniu deferok-
sam iną z powodu przeciążenia wątroby żelazem.
Gdy łowił ryby podczas wyjazdu do swojego dom -
ku w lesie, zauważył czerwony guz na nodze i po­
myślał, że to ugryzienie owada. Guz powiększał się
szybko, początkowo był widoczny jako czerwona
opuchlizna, a następnie zaczął wrzodzieć. Mężczyzna
W ostatnich latach dramatycznie nasiliły się występo­
wanie i przebieg infekcji grzybiczych u ludzi. W ynika
to głównie z postępów w chirurgii, leczeniu nowotwo­
rów, leczeniu pacjentów po przeszczepie organów i szpi­
ku kostnego, epidemii HIV oraz rosnącego zastosowa­
nia antybiotykoterapii o szerokim spektrum działania
u krytycznie chorych pacjentów. Efektem tych zm ian jest
wzrastająca liczba pacjentów z ryzykiem infekcji grzybi­
czych.
Przez wiele lat am foterycyna B była jedynym sku­
tecznym lekiem przeciwgrzybiczym dostępnym do za­
stosowania ogólnoustrojowego. Chociaż jest bardzo
skuteczna w leczeniu wielu poważnych infekcji, charak­
teryzuje się znacznym stopniem toksyczności. W ciągu
kilku ostatnich dekad farm akoterapia chorób grzybi­
czych została zrewolucjonizowana przez wprowadzenie
względnie nietoksycznych leków azolowych (preparaty
doustne i pozajelitowe) i echinokandyn (dostępne do po­
dania pozajelitowego). Nowe leki tej klasy w odróżnieniu
od leków takich jak amfoterycyna B dają możliwość b ar­
dziej wybiórczej, mniej toksycznej terapii w przypadku
pacjentów z poważną układową infekcją grzybiczą. Tera­
pia skojarzona jest ponownie rozważana, a nowe prepa­
raty na bazie starych leków stają się dostępne. Niestety
pojawiają się coraz to nowe wyzwania związane z rozw o­
jem organizmów opornych na azole, jak również wzrost
liczby pacjentów z ryzykiem infekcji mikotycznych. Leki
958
ROZDZIAŁ
otrzym ał doustnie dikloksacylinę, ale nie nastą­
piła poprawa. Na pogotowiu gorączkował do 39°C
(102,2“F) i wyglądał na chorego. Na lewej nodze m iał
czarny wrzód wielkości 6 na 12 cm otoczony opuchli­
zną i rum ieniem , który był dość bolesny. W m orfolo­
gii krw i bezwzględna liczba neutrofili wynosiła 300,
natom iast całkowita liczba krw inek białych 1000.
Podczas chirurgicznego oczyszczenia guza uzyskano
próbki patologiczne, których badanie wykazało obec­
ność szerokich maczugowatych niepodzielonych sep-
tam i strzępek grzybni oraz rozległą m artwicę tkanek.
Jaka terapia wstępna będzie najbardziej odpowiednia?
przeciwgrzybicze obecnie dostępne dzielą się na następu­
jące kategorie: leki układowe (doustne lub pozajelitowe)
do zastosowania w zakażeniach ogólnoustrojowych, do­
ustne leki przy zakażeniach śluzówkowo-skórnych, leki
miejscowe stosowane w zakażeniach śluzówkowo-skór­
nych.
■ Układowe leki
przeciwgrzybicze
stosowane
w zakażeniach
ogólnoustrojowych
AM FOTERYCYNA B
Am foterycyna A i B są antybiotykam i przeciwgrzybiczy-
m i produkowanym i przez Streptomyces nodosus. Am fo­
terycyna A nie jest stosowana w praktyce klinicznej.
Rozdział 48 • Leki przeciwgrzybicze
TABELA 48-1. Właściwości konwencjonalnej amfoterycyny BI niektórych preparatów lipidowych^
Forma Dawkowanie
Lek fizyczna (mg/kg/d)
Preparaty konwencjonalne
Fungizone Micele
Preparaty lipidowe
AmBisome Kule 3-5
Amphotec Dyski 5 i
Abelcet Wstęgi 5 l
' Zm iany w C (m aksym alne stężenie w osoczu), klirens, nefrotoksyczność. dziaiania niepożądane infuzji w zględem konw encjonalnej am foterycyny B.
Budowa chemiczna i farmakol<inetyl<a
Amfoterycyna B jest amfoterycznym polienowym m a­
krolidem (polienowy = zawierający wiele podwójnych
wiązań; m akrolid = zawierający duży pierścień laktono­
wy zbudowany z 12 lub więcej atomów). Jest ona prawie
nierozpuszczalna w wodzie i dlatego przygotowywana
jako zawiesina koloidalna amfoterycyny B oraz deoksy-
cholanu sodowego do iniekcji dożylnych. Preparaty za­
wierające amfoterycynę B zostały opracowane w formie
leku zamkniętego w nośniki lipidowe (tab. 48-1 i ramka:
„Liposomalna amfoterycyna B”).
Liposomalna amfoterycyna B
Zastosowanie terapii z użyciem amfoterycyny B jest czę­
sto ograniczone ze względu na jej działania niepożądane,
a szczególnie z uwagi na polekową niewydolność nerek.
Doprowadziło to do opracowania receptur leków lipido­
wych, przy założeniu, że lek „opakowany" w lipidy wiąże
się do błony komórkowej ssaków trudniej, co pozwala na
stosowanie skutecznych dawek leku o mniejszej toksycz­
ności. Preparaty liposomalne amfoterycyny umieszczone
są w pęcherzykach transportowych zbudowanych z lipi­
dów w przeciwieństwie do dostępnych wcześniej koloidal­
nych zawiesin. Amfoterycyna w tych pęcherzykach wiąże
się z lipidami z powinowactwem pośrednim pomiędzy tym
do ergosterolu u grzybów i tym dla cholesterolu u ludzi.
Pęcherzyki lipidów służą następnie jako rezerwuar am­
foterycyny, zmniejszając nieswoiste wiązanie do ludzkich
błon komórkowych. Takie preferencyjne wiązanie pozwa­
la na zmniejszenie toksyczności bez utraty skuteczności
959
Nefrotok- Działania niepo- Koszty
C Klirens syczność żądane po Infuzji dzienne ($)
24
Î l i i 1300
Î i T(?) 660
Î 1 i(? ) 570
Amfoterycyna B
Amfoterycyna B słabo wchłania się z przewodu po­
karmowego. Dlatego też doustna amfoterycyna B jest
skuteczna tylko w przypadku grzybów bytujących
w świetle przewodu pokarmowego i nie może być sto­
sowana do leczenia infekcji ogólnoustrojowych. Dożyl­
na iniekcja 0,6 mg/kg/dzień am foterycyny B daje śred­
ni poziom we krw i 0,3-1 fig/ml; lek ten jest wiązany
przez białka osocza w ponad 90%. Chociaż amfoterycy­
na B w dużej m ierze jest metabolizowana, jej część jest
i na stosowanie większych dawek. Ponadto niektóre grzy­
by zawierają lipazy, które mogą uwalniać amfoterycynę B
bezpośrednio w miejscu infekcji.
Trzy takie preparaty są już dostępne i mają różne wła­
ściwości farmakologiczne, co przedstawiono w tabeli 48-1.
Mimo że badania kliniczne wykazały toksyczne działanie
tych preparatów na nerki i związane z infuzją, w porów­
naniu z regularnymi preparatami amfoterycyny B, nie ma
jeszcze badań porównujących różne preparaty między
sobą. Nieliczne badania sugerują co najwyżej umiarko­
waną poprawę skuteczności klinicznej preparatów lipi­
dowych w porównaniu z konwencjonalnymi preparatami
amfoterycyny B.
Ponieważ preparaty lipidowe są znacznie droższe, ich
stosowanie jest zwykle ograniczone do chorych nietoleru­
jących lub do tych, u których nie wystąpiła odpowiedź na
leczenie konwencjonalną formą amfoterycyny.

960
Komórka grzyba
— ileittnafina j
I < - Q —( Azole ]
Epoksydaza skwaienowa ■Lanosterol
RYCINA 48-1. Punkty uchwytu leków przeciwgrzybiczych. Poza flucytozyną (i prawdopodobnie gryzeofulwiną, nie pokazano) celem
wszystkich obecnie dostępnych leków przeciwgrzybiczych jest błona komórkowa grzybów lub ściany komórkowej.
wydalana z moczem w ciągu kilku dni. Okres półtrw a­
nia we krwi wynosi w przybliżeniu 15 dni. Zaburzenia
czynności wątroby, niewydolność nerek oraz dializy mają
mały wpływ na stężenie leku, dlatego w w arunkach tych
nie ma potrzeby m odyfikowania dawki leku. Lek podle­
ga szerokiej dystrybucji do większości tkanek, ale tylko
2-3% z poziomu we krw i jest osiągane w płynie mózgo-
wo-rdzeniowym, dlatego czasami istnieje konieczność
terapii dokanałowej przy pewnych typach grzybiczych
zapaleń opon mózgowych.
Mechanizm działania i oporność
Amfoterycyna B jest wybiórcza w swoim grzybobójczym
działaniu, ponieważ wykorzystuje różnicę w składzie li­
pidów błony komórkowej grzybów i kom órek ssaków.
Ergosterol, sterol błony komórkowej, występuje w błonie
komórkowej grzybów, podczas gdy dom inującym stero­
lem w kom órkach bakteryjnych i ludzkich jest choleste­
rol. Am foterycyna B wiąże się do ergosterolu i zmienia
przepuszczalność komórki, formując związane z am-
foterycyną B pory w błonie komórkowej (ryc. 48-1). Jak
sugeruje jej budowa chemiczna, am foterycyna B łączy
się z lipidami (ergosterolem) wzdłuż miejsca bogatego
w wiązania podwójne oraz wiąże się z cząsteczkami wody
w miejscu grupy hydroksylowej. Ta cecha amfipatyczno-
ści ułatwia licznym cząsteczkom amfoterycyny formowa­
nie porów w błonie, z częścią lipofilną wokół zewnętrz­
nej części poru i hydrofilowymi regionam i leżącymi
wewnątrz. Pory pozwalają na wyciek jonów wewnątrzko­
mórkowych i m akrom olekuł, prowadząc ostatecznie do
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Błona i ściana komórkowa grzyba
al Dwuwarstwowa
błona komórkowa
,______ ^
r EchinokandynyJ
śmierci komórki. Występują również połączenia ze ste­
rolami w błonie kom órki ludzkiej, co prawdopodobnie
odpowiada za ujawniającą się toksyczność leku.
Oporność na amfoterycynę B występuje, gdy wiąza­
nie ergosterolu jest upośledzone, jak również, gdy nastą­
pi spadek koncentracji ergosterolu w błonie lub redukcja
powinowactwa do leku przez modyfikowanie cząsteczki
docelowej sterolu.
AI<tywność przeciwgrzybicza i zastosowanie
kliniczne
Amfoterycyna B jest związkiem przeciwgrzybiczym
0 szerokim spektrum działania. Wykazuje ona aktyw ­
ność przeciw drożdżakom istotnym klinicznie, włączając
Candida ałbicans i Cryptococcus neoformans, organizmy
powodujące mikozy endemiczne, takie jak Histopłasma
capsulatum, Blastomyces dermatitidis i Coccidioides im-
mitis, formy chorobotwórcze, jak Aspergillus fum igatus
1 czynniki wywołujące mukormikozy. Niektóre grzyby,
jak Candida lusitaniae i Pseudallescheria boydii, wykazu­
ją wewnętrzną oporność na amfoterycynę B.
Ze względu na szerokie spektrum działania i dzia­
łanie grzybobójcze amfoterycyna B pozostaje użytecz­
nym środkiem do zwalczania prawie wszystkich infekcji
grzybiczych zagrażających życiu, m im o że nowsze, mniej
toksyczne substancje w dużej m ierzeją zastąpiły. Amfote­
rycyna B jest często wykorzystywana jako lek pierwszego
rzutu w celu szybkiego zmniejszenia obciążenia grzyba­
mi, a następnie zostaje zastąpiona przez jeden z now­
szych leków azolowych (opisanych poniżej) do leczenia
Rozdziat48 • Leki przeciwgrzybicze
przewlekłego i zapobiegania nawrotom. Takie leczenie
wstępne jest szczególnie ważne dla pacjentów z obniżo­
ną odpornością oraz dla tych z ciężkim grzybiczym za­
paleniem płuc, ciężkim kryptokokowym zapaleniem
opon bądź rozsianym zakażeniem jedną z endemicznycli
grzybic, takich jak histoplazmoza lub kokcydioidomiko-
za. Gdy terapia przyniosła efekty kliniczne, pacjenci czę­
sto kontynuują leczenie podtrzym ujące azolami. Terapia
może być kontynuowana przez całe życie u osób z wy­
sokim ryzykiem naw rotu choroby. W leczeniu grzybi­
cy ogólnoustrojowej amfoterycyna B jest podawana w po­
wolnym wlewie dożylnym w dawce 0,5-1 m g/kg/d.
Leczenie jest zwykle kontynuowane aż do uzyskania
określonej dawki całkowitej (np. 1-2 g), a nie w określo­
nym przedziale czasowym, jak w przypadku leków prze­
ciwbakteryjnych.
Dokanałowa terapia grzybiczego zapalenia opon
mózgowych jest źle tolerowana i obarczona trudnością
związaną z utrzym aniem dostępu do płynu mózgo­
wo-rdzeniowego. Z tego powodu dokanałowe zasto­
sowanie amfoterycyny B jest coraz częściej wypierane
przez inne terapie, jednak pozostaje opcją w przypad­
kach zakażeń grzybiczych ośrodkowego układu nerwo­
wego, które nie reagują na inne leki.
Amfoterycynę B stosuje się z sukcesem lokalnie.
Wrzody grzybicze rogówki i zapalenie rogówki mogą być
leczone miejscowo kroplam i, jak również przez bezpo­
średnie podspojówkowe wstrzykiwanie. Grzybicze za­
palenie stawów leczy się wspomagaj ąco wstrzykiwaniem
leku lokalnie bezpośrednio do stawu. Kandyduria pod­
daje się leczeniu poprzez przepłukiwanie pęcherza m o­
czowego amfoterycyną B. Leczenie tą drogą nie wpływa
toksycznie na organizm.
Działania niepożądane
Odpowiedź na toksyczność amfoterycyny B m ożna p o ­
dzielić na dwie kategorie: nagłe reakcje związane z infu­
zją leku oraz reakcje występujące wolniej.
A. Reakcje związane z infuzją
Reakcje związane z infuzją leku są powszechne i skła­
dają się na nie gorączka, dreszcze, skurcze mięśni, wy­
mioty, bóle głowy oraz niedociśnienie. Można je łagodzić
poprzez spowolnienie infuzji lub zmniejszenie dawki
dziennej. Pomocna może być również premedykacja le­
kam i przeciwgorączkowymi, przeciwhistaminowymi,
meperydyną lub kortykosteroidami. Wielu klinicystów
rozpoczynając leczenie, podaje dożylnie dawkę testową
1 mg, aby ocenić nasilenie reakcji. Postępowanie takie
może posłużyć jako wskazówka do ustalenia schematu
dawkowania oraz strategii premedykacji.
B. Efekty kumulacyjne
Toksyczny wpływ objawia się najczęściej jako uszko­
dzenie nerek. Niewydolność nerek występuje u prawie
wszystkich pacjentów przyjmujących klinicznie istot­
ne dawki amfoterycyny. Stopień azotemii jest zm ien­
ny i często stabilizuje się w trakcie terapii, ale może być
również wystarczająco poważny, aby wymagał dializ.
961
Komponenta odwracalna działań niepożądanych jest
związana ze zmniejszeniem przepływu nerkowego i sta­
nowi formę niewydolności nerek. Nieodwracalna kom ­
ponenta jest rezultatem uszkodzeń kanalików nerkowych
i kolejnych dysfunkcji. Nieodwracalna nefrotoksyczność
występuje zwykle przy długotrw ałym podawaniu (> 4 g
dawka kumulacyjna). Nefrotoksyczność powszechnie
objawia się jako kwasica kanalików nerkowych oraz wy­
niszczające obciążenie potasem i magnezem. Istnieją
dowody, że kom ponenta odwracalna może zostać ogra­
niczona przez obciążenie sodem, a powszechną prak­
tyką jest podawanie soli fizjologicznej w infuzji razem
z dzienną dawką amfoterycyny B.
Ze względu na ograniczenie produkcji erytropoety­
ny przez kom órki uszkodzonych kanalików nerkowych
mogą pojawić się różne stopnie anemii. Czasami obser­
wuje się też nieprawidłowe wyniki testów czynnościo­
wych wątroby. W przypadku terapii, w której podaje się
amfoterycynę dokanałowo, mogą pojawić się drgawki
i zapalenie podpajęczynówki, co prowadzi często do p o ­
ważnych następstw neurologicznych.
FLU CYTO ZYN Ą
Budowa chemiczna i farmalcokinetylca
Flucytozyną (5-FC) została odkryta w 1957 roku podczas
poszukiwania nowych leków przeciwnowotworowych.
Chociaż była pozbawiona właściwości przeciwnowotwo-
rowych, okazało się, że jest silnym środkiem przeciw­
grzybiczym. Flucytozyną jest rozpuszczalnym w wodzie
analogiem pirymidyny, substratem dla chemioterapeu-
tyku 5-fluorouracylu (5-FU). Jej spektrum działania jest
znacznie węższe niż amfoterycyny B.
H
N
NHa
Flucytozyną
Flucytozyną jest obecnie dostępna w postaci doust­
nej tylko w Ameryce Północnej. Pacjentom z prawidłową
czynnością nerek podaje się dawkę 100-150 m g/kg/d. Jest
ona dobrze wchłaniana (> 90%), po podaniu doustnym
osiąga najwyższe stężenie we krw i po 1-2 godzinach.
Słabo wiąże się z białkam i i dobrze przenika do wszyst­
kich przedziałów płynów ustrojowych, w tym do pły­
nu mózgowo-rdzeniowego. Jej okres półtrw ania wynosi
3-4 godziny i jest wydalana na drodze filtracji kłębusz­
kowej oraz usuwana w trakcie hemodializy. W niewydol­
ności nerek wzrastające szybko stężenie tego leku może
powodować zatrucia. Zatrucia są bardziej prawdopodob­
ne u pacjentów z AIDS i niewydolnością nerek. U pa­
cjentów z niewydolnością nerek stężenie we krw i należy

962
mierzyć co pewien czas i powinno się je utrzymywać na
poziomie 50-100 ng/ml.
Mechanizm działania i oporność
Flucytozyną jest pobierana przez kom órki grzyba za p o ­
średnictwem enzymu perm eazy cytozyny. Podlega ona
przem ianie wewnątrzkomórkowej początkowo do 5-FU,
a następnie do monofosforanu 5-fluorodeoksyurydyny
(FdUMP) oraz trifosforanu fluorourydyny (FUTP), któ­
re odpowiednio ham ują syntezę DNA i RNA (ryc. 48-1).
Ludzkie kom órki nie są w stanie przekształcić wyjścio­
wej formy leku do aktywnych metabolitów, czego wyni­
kiem jest selektywna toksyczność.
Działanie synergiczne z amfoterycyną B wykaza­
no zarówno m vitro, jak i in vivo. Może to być związane
ze zwiększoną penetracją flucytozyny przez uszkodzenia
w błonie komórkowej grzybów spowodowane am fote­
rycyną. Występuje również synergizm z lekami z grupy
azoli, chociaż m echanizm takiego działania jest niejasny.
O porność może być spowodowana zm ienionym m e­
tabolizmem flucytozyny, ale także podczas trw ania m o­
noterapii flucytozyną rozwija się niezbyt często u szcze­
pów pierwotnych.
Zastosowanie kliniczne i działania
niepożądane
Spektrum działania flucytozyny jest ograniczone do
C. neoformans, niektórych gatunków Candida oraz ple­
śni, które wywołują chromoblastomikozę. Flucytozyną
nie jest stosowana w m onoterapii ze względu na wyka­
zane działanie synergiczne z innym i lekami, jak również
w celu uniknięcia rozwoju wtórnej oporności. Klinicz­
ne zastosowanie obecnie ogranicza się do skojarzonego
leczenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych
w połączeniu z amfoterycyną B, jak również z itrakona-
zolem do leczenia chromoblastomikozy.
Niepożądane efekty są wynikiem powstawania, na
skutek m etabolizmu flucytozyny, toksycznego związku
fluorouracylu (prawdopodobnie produkowanego przez
florę jelitową) o działaniu przeciwnowotworowym. Naj­
częstsze działania niepożądane to działanie toksyczne
na szpik wywołujące niedokrwistość, leukopenię i m a­
łopłytkowość, rzadziej występują zaburzenia aktywności
enzymów wątrobowych. Może pojawić się toksyczne za­
palenie jelita i okrężnicy. Wydaje się, że występuje w tym
przypadku wąskie okno terapeutyczne ze zwiększonym
ryzykiem zatrucia przy wyższych dawkach leku i gwał­
townie rozwijającą się opornością przy stosowaniu da­
wek subterapeutycznych. W zmniejszeniu częstości wy­
stępowania reakcji niepożądanych m oże być pom ocne
wykorzystanie badań stężenia leku, zwłaszcza w sytuacji,
gdy flucytozyną jest połączona z lekiem działającym ne-
frotoksycznie, takim jak amfoterycyna B.
C ZĘŚĆ VIII « Chemioterapeutyki
AZO LE
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
Azole są syntetycznymi związkami, które mogą być za­
klasyfikowane jako imidazole lub triazole w zależności
od liczby atomów azotu w pięcioczłonowym pierścieniu
azolowym, jak pokazano poniżej. Do imidazoH zalicza
się ketokonazol, mikonazol, klotrim azol (ryc. 48-2). Dwa
ostatnie leki są obecnie stosowane tylko w leczeniu miej­
scowym. Do triazoli należą itrakonazol, flukonazol, wo-
rikonazol i pozakonazol.
R
I
X = C, imidazole
X = N, triazole
N-
Pierścień azolowy
Farmakologia każdego z azoli jest unikalna i tłu m a­
czy niektóre różnice w zastosowaniu klinicznym . W ta­
beli 48-2 podsum owano różnice pom iędzy pięcioma
azolami.
Mechanizm działania i oporność
Przeciwgrzybicza aktywność leków azolowych wynika
z ograniczenia syntezy ergosterolu poprzez ham owanie
enzymów cytochrom u P450 grzybów (ryc. 48-1). Selek­
tywna toksyczność leków azolowych jest skutkiem ich
większego powinowactwa do enzymów cytochrom u
P450 grzybów niż ludzkich. Imidazole wykazują m niej­
szy stopień selektywności niż triazole, co odpowiada za
częstsze występowanie interakcji i działań niepożąda­
nych.
Oporność na azole rozwija się na drodze wielu m e­
chanizmów. Kiedyś rzadko, obecnie coraz częściej n otu­
je się szczepy oporne. Sugeruje to, że częste stosowanie
tych leków w profilaktyce i terapii może być w niektó­
rych przypadkach czynnikiem wywołującym oporność
na leki.
Zastosowanie kliniczne, działania
niepożądane i interakcje z lekami
Spektrum działania leków azolowych jest szerokie
i obejmuje gatunki z rodzaju Candida, C. neoformans
i grzybice endemiczne (blastomykoza, kokcydioido-
mikoza, histoplazmoza), dermatofity, a w przypad­
ku itrakonazolu i worikonazolu - nawet zakażenia
Aspergillus. Są również przydatne w zwalczaniu szcze­
pów opornych na amfoterycynę, takich jak P. boydii.
Jako grupa, azole są stosunkowo nietoksyczne. Najczęst­
szym działaniem niepożądanym są niewielkie zaburzenia
żołądkowo-jelitowe. Wszystkie azole mogą powodować
nieprawidłowości w aktywności enzymów wątrobowych
i bardzo rzadko spotykane w praktyce klinicznej zapale­
nie wątroby. Działania niepożądane specyficzne dla po­
szczególnych leków omówiono poniżej.
Rozdziat 48 • Leki przeciwgrzybicze 963

CH3 F

N
H jC — C — O — CH2- < '^ ci

r
pC I 1
1
Cl
Klotrimazol Mikonazol W o rlk o n a z o l

1
\ CHp
1
Cl- V -C — 0

<Cl CH, — o

Itrakonazol

OH
^ NN
w —_ rCHg— I — nH«—
u ^ _ nC— CH2— N

N N — C — CHi

Flukonazol

RYCINA 48-2. Wzory strukturalne niektórych azoli przeciwgrzybiczych.

Wszystkie leki azolowe do pewnego stopnia wpływają

na system enzymów cytochrom u P450 ssaków, a w kon­
sekwencji mają skłonność do interakcji z innym i lekami.
Najważniejsze interakcje przedstawiono poniżej.
Ketokonazol
Ketokonazol był pierwszym azolem doustnym wprowa­
dzonym do praktyki klinicznej. Różni się on od triazoli
większą skłonnością do ham owania enzymów cytochro­
mu P450 ssaków, jest więc mniej selektywny dla P450

TABELA 48-2. Właściwości farmakologiczne pięciu układowych leków azolowych

Stężenie w pły­
nie mózgowo- *1^
Rozpuszczalność -rdzeniowym; (godzi­
w wodzie Wchłanianie stężenie we krwi ny) Eliminacja Preparaty

Ketokonazol Niska Zmienne <0,1 7-10 Wątrobowa Doustne

Itrakonazol Niska Zmienne <0,01 24-42 Wątrobowa Doustne, dożylne

Flukonazol Wysoka Wysokie >0.7 22-31 Nerkowa Doustne, dożylne

Worikonazol Wysoka Wysokie 6 Wątrobowa Doustne, dożylne

Pozakonazol Niska Wysokie 25 Wątrobowa Doustne


964
grzybów niż nowsze azole. W rezultacie ketokonazol
w zastosowaniu do leczenia grzybic układowych został
wycofany z użytku klinicznego w USA i nie będzie tutaj
szczegółowo omówiony. Jego zastosowanie derm atolo­
giczne zostało omówione w rozdziale 61.
ITRAKONAZOL
Itrakonazol jest dostępny w postaci preparatów doust­
nych i do podania dożylnego. Jest stosowany w dawkach
100-400 mg/d. W chłanianie leku wzrasta w obecności
pokarm u oraz przy niskim pH żołądka. Podobnie jak
inne rozpuszczalne w tłuszczach azole działa on na enzy­
my m ikrosom alne wątroby, chociaż w mniejszym stop­
niu niż ketokonazol. Ważne, że przy podaniu ryfamycy­
ny (ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna) dochodzi do
interakcji, czego rezultatem jest ograniczona biodostęp­
ność itrakonazolu. Lek ten nie wpływa na syntezę stero­
idów u ssaków, a jego w pływ na metabolizm innych le­
ków unieczynnianych w wątrobie jest znacznie mniejszy
niż ketokonazolu. Podczas gdy itrakonazol wykazuje sil­
ną aktywność przeciwgrzybiczą, jego skuteczność może
być ograniczona przez zmniejszenie jego biodostępno­
ści. W nowszych preparatach, włączając w to prepara­
ty w płynie do doustnego zastosowania, jak i preparaty
dożylne, wykorzystuje się cyklodekstran, jako nośnik,
w celu zwiększenia rozpuszczalności i biodostępności.
Itrakonazol podobnie jak ketokonazol przenika słabo do
płynu mózgowo-rdzeniowego. Itrakonazol jest azolem
z wyboru w leczeniu chorób powodowanych przez grzy­
by dimorficzne histoplazmy, Blastomyces i Sporothrix.
Itrakonazol wykazuje aktywność wobec Aspergillus sp.,
ale został zastąpiony przez worikonazol, który jest stoso­
wany jako azol z wyboru w aspergilozie. Itrakonazol jest
szeroko stosowany w leczeniu dermatofitozy i grzybicy
paznokci.
Flukonazol
Flukonazol wykazuje wysoki stopień rozpuszczal­
ności w wodzie i dobrze przenika do płynu m ózgo­
wo-rdzeniowego. W przeciwieństwie do ketokonazolu
i itrakonazolu jego biodostępność po podaniu doustnym
jest wysoka. Interakcje z innym i lekami są mniej częste,
ponieważ flukonazol m a najmniejszy wpływ spośród
wszystkich azoli na enzymy m ikrosom alne wątroby.
Z powodu mniejszej liczby interakcji z enzym am i w ątro­
bowym i i lepszej tolerancji ze strony przewodu pokar­
mowego, flukonazol posiada najszerszy indeks terapeu­
tyczny spośród azoli, umożliwiając bardziej agresywne
dozowanie w różnych zakażeniach grzybiczych. Lek jest
dostępny w postaci preparatów doustnych oraz dożyl­
nych i stosowany w dawce 100-800 mg/d.
Flukonazol jest azolowym lekiem z w yboru w lecze­
niu i wtórnej profilaktyce kryptokokowego zapalenia
opon mózgowych. Dożylny flukonazol okazał się rów­
nie użyteczny jak amfoterycyna B w leczeniu kandyde-
m ii u pacjentów OIT (Oddziału Intensywnej Terapii)
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
z prawidłową liczbą białych krwinek. Flukonazol jest
środkiem najczęściej stosowanym w leczeniu kandydo-
zy błon śluzowych. Aktywność przeciwko grzybom di-
morficznym jest ograniczona do kokcydioidomikozy,
a w szczególności do zapalenia opon mózgowych, gdzie
wysokie dawki flukonazolu często zapobiegają potrzebie
dooponowego podania amfoterycyny B. Flukonazol nie
wykazuje aktywności wobec Aspergillus i innych grzy­
bów nitkowatych.
Odnotowano profilaktyczne zastosowanie flukona­
zolu w celu zmniejszenia liczby przypadków grzybicy
u biorców szpiku kostnego i chorych na AIDS. Jednak
pojawienie się grzybów opornych na flukonazol wzbu­
dziło obawy dotyczące tego zalecenia.
Worikonazol
W orikonazol jest dostępny w postaci preparatów dożyl­
nych i doustnych. Zalecana dawka to 400 mg/d. Lek jest
dobrze wchłaniany po podaniu doustnym , a jego dostęp­
ność biologiczna wynosi powyżej 90%, słabiej wiąże się
z białkam i niż itrakonazol. Jego m etabolizm przebiega
głównie w wątrobie. Worikonazol jest istotnym klinicz­
nie inhibitorem CYP3A4 ssaków. W przypadku rozpo­
częcia leczenia worikonazolem konieczne jest zm niej­
szenie dawek wielu leków, włączając w to cyklosporynę,
takrolim us oraz inhibitory reduktazy HMG-CoA. O b­
serwowane działania niepożądane to wysypka i zwięk­
szenie aktywności enzymów wątrobowych. U m niej niż
30% pacjentów otrzymujących dożylnie worikonazol ob­
serwuje się zaburzenia widzenia, jak rozmycie i zaburze­
nia widzenia kolorów lub jasności. Te zm iany w widzeniu
występują zazwyczaj natychm iast po podaniu worikona­
zolu i ustępują w ciągu 30 m inut. U pacjentów otrzym u­
jących przewlekle leki doustne często obserwowane jest
zapalenie skóry spowodowane nadwrażliwością na świa­
tło.
W swoim spektrum działania worikonazol jest p o ­
dobny do itrakonazolu, wykazuje doskonałe działanie
przeciwko Candida sp. (w tym opornych na flukonazol
gatunków, takich jak Candida krusei) oraz grzybom di-
morficznym. W orikonazol jest mniej toksyczny niż am ­
foterycyna B, a jego zastosowanie jest leczeniem z wybo­
ru w inwazyjnej aspergilozie.
Pozakonazol
Pozakonazol jest najnowszym triazolem licencjonowa­
nym w USA. Jest on dostępny tylko w postaci płynnej
do podania doustnego i stosowany w dawce 800 mg/d,
podzielonej na dwie lub trzy dawki. W chłanianie leku
jest lepsze, jeżeli przyjmowany jest podczas posił­
ku o wysokiej zawartości tłuszczu. Pozakonazol ulega
szybkiej dystrybucji do tkanek, co powoduje jego wy­
soki poziom w tkankach, ale stosunkowo niski poziom
we krwi. Nie notowano po nim zaburzeń widzenia, ale
stwierdzono interakcje z lekami w postaci podwyższone­
Rozdziai 48 • Leki przeciwgrzybicze
go poziomu substratów CYP3A4, takich jak takrohm us
i cyklosporyna.
Pozakonazol jest członkiem rodziny azoU posiadają­
cym najszersze spektrum działania, wykazuje aktywność
wobec większości gatunków Candida i Aspergillus. Jest
on jedynym azolem z istotną aktywnością przeciw czyn­
nikom wywołującym mukorm ikozę. A ktualnie jest zale­
cany do terapii ratunkowych w inwazyjnej aspergilozie,
jak również w profilaktyce infekcji grzybiczych podczas
stosowania chemioterapii, białaczki oraz w przypadku
allogenicznych przeszczepów szpiku kostnego u pacjen­
tów z reakcją przeszczep przeciw gospodarzowi.
ECHIN O KAN DYN Y
Budowa chemiczna i farmal<ol<inetyka
Echinokandyny są najnowszą klasą związków przeciw­
grzybiczych. Są one dużym i cyklicznymi peptydam i po­
łączonymi z długołańcuchowym kwasem tłuszczowym.
Kaspofungina, m ikafungina oraz anidulafungina są
jedynymi czynnikam i licencjonowanymi w tej kategorii
leków przeciwgrzybiczych, chociaż drugi związek spo­
śród wymienionych jest w trakcie badań. Leki te wyka­
zują skuteczność przeciw Candida oraz Aspergillus, ale
nie przeciw C. neoformans oraz czynnikom wywołują­
cym zygomikozę i mukormikozę.
Echinokandyny są dostępne tylko jako preparaty do­
żylne. Kaspofungina jest podawana w pojedynczej dawce
nasycającej 70 mg, a następnie w dawce 50 mg dziennie.
Kaspofungina jest rozpuszczalna w wodzie i w znacznym
stopniu wiąże się z białkami. Czas jej półtrw ania w yno­
si 9-11 godzin, a jej m etabolity są wydalane przez nerki
i przewód pokarmowy. Uzgodnione dawkowanie jest ko­
nieczne tylko w niektórych typach niewydolności w ątro­
by. M ikafungina wykazuje podobne właściwości, jej czas
półtrw ania wynosi 11-15 godzin i jest stosowana w daw­
ce 150 mg/d przy leczeniu kandydoz przełyku, w dawce
100 m g/d w leczeniu kandydemii oraz w dawce 50 mg/d
w profilaktyce infekcji grzybiczych. A nidulafungina ma
czas półtrw ania 24-48 godzin. Przy leczeniu kandydoz
przełyku jest podawana dożylnie w dawce 100 mg pierw­
szego dnia i 50 mg/d przez kolejnych 14 dni, W kandy­
demii zalecana jest dawka uderzeniowa 200 mg i 100 mg
w co najmniej 14 kolejnych dniach po ostatnim dodat­
nim posiewie krwi.
Mechanizm działania
Echinokandyny działają na poziomie ściany komórkowej
grzybów, hamując syntezę |3(l-3)-glukanu (ryc. 48-1). Po­
woduje to przerwanie ściany komórkowej grzyba i śmierć
komórki.
965
Zastosowanie kliniczne i działania
niepożądane
Kaspofungina jest dozwolona do stosowania w infek­
cjach rozsianych oraz śluzówkowo-skórnych powodo­
wanych przez drożdżaki, jak również w doświadczalnej
terapii przeciwgrzybiczej podczas przebiegu gorączki
neutropenicznej, gdzie w dużym stopniu zastąpiła am ­
foterycynę B. Na uwagę zasługuje fakt, że kaspofungina
jest przeznaczona do stosowania w przebiegu grzybicy
kropidlakowej jako leczenie ratujące u pacjentów opor­
nych na leczenie amfoterycyną B, a nie jako terapia pod­
stawowa. M ikafungina jest wskazana do leczenia kan­
dydoz śluzówkowo-skórnych, obecności drożdżaków
we krw i krążącej oraz w profilaktyce infekcji drożdżaka-
mi u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego. A nidu­
lafungina jest zatwierdzona do leczenia kandydozy prze­
łyku oraz kandydozy inwazyjnej, włączając obecność
tych drożdżaków we krw i krążącej.
Echinokandyny jako leki są bardzo dobrze tolerowa­
ne, z niewielkimi działaniam i niepożądanym i ze strony
przewodu pokarmowego oraz nagłym zaczerwienieniem
twarzy występującym bardzo rzadko. U niektórych pa­
cjentów przyjmujących kaspofunginę w skojarzeniu z cy-
klosporyną notowano podwyższone poziomy enzymów
wątrobowych, dlatego tej kombinacji leków powinno się
unikać. M ikafungina podwyższa poziom nifedypiny, cy­
klosporyny oraz sirolimusu. Anidulafungina nie wyka­
zuje znaczących interakcji z innym i lekami, jednak pod­
czas jej infuzji dożylnej może uwalniać się histam ina.
■ Doustne
ogólnoustrojowe leki
przeciwgrzybicze
w Infekcjach
śluzówkowo-skórnych
GRYZEOFULW INĄ
Gryzeofulwiną jest słabo rozpuszczalnym lekiem grzy-
bostatycznym uzyskiwanym z gatunków pędzlaka. Wy­
korzystuje się ją tylko w ogólnoustrojowym leczeniu
dermatofitoz (patrz rozdz. 61). Jest podawana w formie
m ikrokrystalicznej w dawkowaniu 1 g/d. W chłanianie
leku jest lepsze, gdy podaje się go z posiłkami bogaty­
mi w tłuszcze. M echanizm działania gryzeofulwiny na
poziomie komórkowym jest niejasny, odkłada się ona
w nowo powstającej skórze, gdzie wiąże się z keratyną,
chroniąc skórę przed nową infekcją. Ponieważ gryzeo-
fulwina zapobiega infekcjom w nowo powstałej skórze,
musi być podawana przez 2-6 tygodni przy infekcjach

966
skóry i włosów, aby pozwolić na zastąpienie zainfeko­
wanej keratyny przez odporną. Infekcje paznokci mogą
wymagać wielomiesięcznej terapii pozwalającej na odro-
śnięcie nowego chronionego paznokcia i często następuje
po niej nawrót choroby. Działania niepożądane obejmują
zespół alergiczny bardzo podobny do choroby posuro­
wiczej, zapalenie wątroby oraz interakcje z takim i leka­
mi, jak warfaryna i fenobarbital. Gryzeofulwiną została
w dużym stopniu zastąpiona przez nowsze leki przeciw­
grzybicze, takie jak itrakonazol i terbinafina.
TERBINAFiNA
Terbinafina jest syntetyczną alliloam iną, która jest d o ­
stępna w postaci preparatów doustnych, a jej dawko­
wanie wynosi 250 mg/d. Jest ona używ ana w lecze­
niu dermatofitoz, szczególnie grzybicy paznokci (patrz
rozdz. 61). Podobnie jak gryzeofulwiną, terbinafina jest
lekiem keratofilnym, ale w odróżnieniu od gryzeofulwi­
ny jest grzybobójcza. Tak jak leki azolowe upośledza bio­
syntezę ergosterolu, ale raczej hamuje enzym epoksydazę
skwalenową, niż wchodzi w interakcje z systemem P450
(ryc. 48-1). Prowadzi to do akum ulacji sterolu skwalenu,
co jest toksyczne dla organizm u grzyba. Jedna tablet­
ka dziennie podawana przez 12 tygodni pozwala osiąg­
nąć wskaźnik wyleczalności powyżej 90% w przypadku
grzybicy paznokci i jest to bardziej skuteczne niż w przy­
padku stosowania gryzeofulwiny lub itrakonazolu. Dzia­
łania niepożądane są rzadkie i obejmują rozstrój żołądka
oraz ból głowy. Terbinafina nie wpływa na układ cyto­
chromu P450 oraz nie wykazuje istotnych interakcji z in­
nymi lekami.
Przeciwgrzybicze
leczenie miejscowe
NYSTATYNA
Nystatyna jest polienowym m akrolidem bardzo p o ­
dobnym do amfoterycyny B. Jest zbyt toksyczna do
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
stosowania pozajelitowego, dlatego jest wykorzystywa­
na miejscowo. Nystatyna jest obecnie dostępna w postaci
kremów, maści, czopków oraz innych form do aplikacji
na skórę i błony śluzowe. Jest wchłaniana w nieznacz­
nym stopniu ze skóry, błon śluzowych i przewodu p o ­
karmowego. W wyniku tego nystatyna wykazuje małą
toksyczność. Stosowanie w obrębie jamy ustnej jest ogra­
niczone ze względu na jej nieprzyjem ny smak. Nystatyna
jest aktyw na w stosunku do większości Candida sp. i jest
najczęściej stosowana do zwalczania infekcji drożdża-
kowych. Do wskazań ogólnych należą: pleśniawki jam y
ustnej i gardła, drożdżyca pochwy oraz wyprzenia droż-
dżakowate.
AZO LE DO STOSOW ANIA
M IEJSCOW EGO
Dwa azole najczęściej używane miejscowo to klotrim a­
zol oraz mikonazol; kilka innych jest również dostęp­
nych (patrz: „Dostępne preparaty”). Oba są dostępne
bez recepty i często są stosowane w drożdżycach sromu
i pochwy. Klotrimazol w postaci pastylek doustnych jest
skuteczny w leczeniu pleśniawek jam y ustnej i jest przy­
jem ną w smaku alternatywą dla nystatyny. Oba leki
w kremie są użyteczne przy infekcjach dermatofitycz-
nych, jak grzybica skóry ciała, stóp i grzybica goleni.
W chłanianie leku jest nieznaczne, a działania niepożą­
dane występują rzadko.
Ketokonazol jest również dostępny w postaci leku
miejscowego oraz szamponu i jest on skuteczny w lecze­
niu łojotokowego zapalenia skóry i łupieżu pstrego. Kilka
innych leków azolowych jest dostępnych w preparatach
do użytku miejscowego (patrz: „Dostępne preparaty”).
ALLILOAM INY DO STOSOW ANIA
M IEJSCOW EGO
Terbinafina i naftifina są alliłoam inam i dostępnym i jako
kremy do stosowania miejscowego (patrz rozdz. 61). Oba
są skuteczne w leczeniu grzybicy goleni i ciała. Leki te są
w USA dostępne na receptę.
Rozdział 48 • Leki przeciwgrzybicze 967

PODSUMOWANIE Leki przeciwgrzybicze

Mechanizm Zastosowanie kli- Farmakokinetyka, działania niepożą­

Podgrupa działania Działanie dane, interakcje

Makrolidy polienowe
• Amfoterycyna B Formuje pory Utrata zawartości Zlokalizowane Doustna, ale niewchłaniana;
w błonach komórki poprzez i układowe kandi- dożylnie do stosowania układowe­
komórkowych pory jest zabój­ demie, Cryptococ­ go; dooponowo w grzybiczym zapale­
grzybów (za­ cza dla grzybów; cus, Histopłasma, niu opon mózgowych; miejscowo do
wierających er­ szerokie spektrum Blastomyces, Coccidio­ oczu i przy infekcjach pęcherza; czas
gosterol), ale nie działania ides, Aspergillus trwania (dni). Działania niepożądane:
błonach ssaków reakcje po infuzji, niewydolność nerek.
(zawierających Interakcje: działanie addytywne z inny­
cholesterol) mi lekami toksycznymi dla nerek
• Preparaty lipidowe: niższa toksyczność, mogq być zastosowane wyższe dawki

Anakigi pirymidyny
• Flucytozyną Zakłóca syntezę Synergistycznie Cryptococcus i chro- Doustna; okres półtrwania; godzi­
D N A iR N A z amfoterycyną; moblastomikoza ny; wydalanie przez nerki. Działania
wybiórczo ogólnoustrojo- niepożądane: zahamowanie czynności
u grzybów wa toksyczność szpiku
ze względu na
efekty w DNA
i RNA gospodarza

Azole
• Ketokonazol Blokuje P450 Mało selektywny, Szerokie spektrum, Doustnie i miejscowo.
grzybów i za­ zakłóca funkcję ale toksyczność ogra­ Działania niepożądane i interakcje: zabu­
kłóca syntezę P4S0 ssaków nicza wykorzystanie rza syntezę hormonów steroidowych
ergosterolu do leczenia miejsco­ i I fazę metabolizmu leków
wego
• itrakonazol Taki sam jak O wiele bardziej Szerokie spektrum: Doustnie i do podania dożylne­
ketokonazolu selektywny niż Candida, Cryptococ­ go: okres półtrwania 1-2 dni; słabo
ketokonazol cus, blastomykoza, przechodzi do ośrodkowego układu
kokcydioidomikoza, nerwowego (OUN). Działania niepożą­
histoplazmoza dane i interakcje: niska toksyczność
• Flukonazol, worikonazol, pozakonazol: flukonazol doskonale przenika do OUN, stosowany w grzybiczym zapaleniu opon
mózgowych

Echinokandyny
• Kaspofungina Blokuje syntazę Uniemożliwia Grzybobójczo na Wyłącznie do podania dożylne­
p-glukanu syntezę ściany ko­ Candida sp.; stosowa­ go; okres półtrwania 11-15 godz.
mórkowej grzyba na również w asper­ Działania niepożądane: niewielkie ob­
gilozie jawy ze strony układu pokarmowego,
zaczerwienienie. Interakcje: podnosi
poziom cyklosporyny (należy unikać
połączenia)
• Mikafungina, anidulafungina: mikafungina zwiększa poziom nifedypiny, cyklosporyny, sirolimusu; anidulafungina jest pozbawiona
tych oddziaływań

Alliloaminy
• Terbinafina Hamuje epoksy- Redukuje ergoste­ Śluzówkowe zakaże­ Doustnie; okres półtrwania: dni. Dzia­
dację skwalenu rol; uniemożliwia nia grzybicze łania niepożądane: zaburzenia żołąd­
u grzybów: syntezę błony ko­ kowo-jelitowe, bóle głowy, hepatotok­
podwyższony mórkowej grzyba syczność. Interakcje: nie odnotowano
poziom jest dla
nich toksyczny
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
968

«i
Amfoterycyna B Klotrimazol (Lotrimin)
Pozajelitowo: Miejscowo: 1% krem, roztwór, lotion; 100,200 mg czopki
Konwencjonalne preparaty (Amphotericin B, Fungizone): 50 dopochwowe
mg proszek do wstrzykiwań
Mikafungina (Mycamine)
Preparaty lipidowe:
Pozajelitowo: 50 mg proszek do wstrzykiwań
(Abelcet): 100 mg/20 ml zawiesina do wstrzykiwań
(AmBisome): 50 mg proszek do wstrzykiwań Mikonazol (lek generyczny, Micatin)
(Amphotec): 50,100 mg proszek do wstrzykiwań Miejscowo: 2% krem, puder, spray; 100,200 mg czopki
Miejscowo: 3% krem, lotion, maść dopochwowe
Anidulafungina (Eraxis) Naftifine (Naftin)
Pozajelitowo: 50 mg proszek do wstrzykiwań Miejscowo: 1% krem, żel
Butenafine (Lotrimin Ultra, Mentax) Natamycyna (Natacyn)
Miejscowo: 1% krem Miejscowo: 5% zawiesina do zastosowania okulistycznego
Butokonazol (Gynazole-1, Mycelex-3) Nystatyna (lek generyczny, Mycostatin)
Miejscowo: 2% krem dopochwowy Doustnie: 500 000 jednostek tabletki
Miejscowo: 100 0 0 0 jednostek/g krem, maść, puder;
Ekonazol (lek generyczny, Spectazole)
100 000 jednostek tabletki dopochwowe
Miejscowo: 1% krem
Oksykonazol (Oxistat)
Flucytozyną (Ancobon)
Miejscowo: 1% krem, lotion
Doustnie: 250,500 mg kapsułki
Pozakonazol (Noxafil)
Flukonazol (Diflucan)
Doustnie: zawiesina 40 mg/ml
Doustnie: 50,100,150, 200 mg tabletki; proszek do
10,40 mg/ml zawiesiny Sulkonazol (Exelderm)
Pozajelitowo: 2 mg/ml w fiolkach po 100 i 200 ml Miejscowo: 1% krem, roztwór
Gryzeofulwiną (Grifulvin, Grisactin, Fulvicin P/G) Terbinafina (Lamisii)
Doustnie postać mlkronizowana: 125,250 mg tabletki; Doustnie: 250 mg tabletki
250 mg kapsułki, 125 mg/5 ml zawiesina Miejscowo; 1% krem, żel
Doustnie postać ultramikonizowana': 125.165,250,330 mg
tabletki Terkonazoi (Terazol 3, Terazoi 7)
Miejscowo: 0,4%, 0,8% krem dopochwowy; 80 mg czopki
Itrakonazol (Sporanox) dopochwowe
Doustnie: 100 mg kapsułki; 10 mg/ml zawiesina
Pozajelitowo: 10 mg/ml do dożylnej infuzji Tiokonazol (Vagistat-1, Monistat 1)
Miejscowo: 6,5% maść dopochwowa
Kaspofungina (Cancidas)
Pozajelitowo: 50,70 mg proszek do wstrzykiwań Tolnaftat (łek generyczny, Aftate, Tinactin)
Miejscowo: 1% krem, żel, roztwór, puder w aerozolu
Ketokonazol (lekgeneryczny, Nizoral)
Doustnie: 200 mg tabletki Worikonazol (Vfend)
Miejscowo: 2% krem, szampon Doustnie: 50,200 mg tabletki; zawiesina doustna 40 mg/ml
Pozajelltowo: fiolki po 200 mg, przygotowywano do roztworu
5 mg/ml

' Preparaty gryzeofulw iny w postaci ultram lkronizow anej są około 1,5 raza silniejsze, miligram na miligram, niż w postaci m lkronizow anej.
Rozdziat 48 • Lelii przeciwgrzybicze
PIŚMIENNICTWO
Briiggemann RJ et al: Clinical relevance o f the pharmacokinetic in­
teractions o f azole antifungal drugs with other coadministered
agents. Clin Infect D is 2009;48:1441.
Com ely OA et al; Posazonacole vs. fluconazole or itraconazo­
le prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med
2007;356:348.
Diekema D) et al: Activities o f caspofungin, itraconazole, posacona
zole, ravuconazole, voriconazole, and amphotericin B against
448 recent clinical isolates o f filamentous fungi. J Clin Micro­
biol 2003:41:3623.
Groll A, Piscitelli SC, Walsh TJ; Clinical pharmacology o f systemic
antifungal agents: A comprehensive review of agents in clinical
use, current investigational compounds, and putative targets for
antifungal drug development. Adv Pharmacol 1998;44:343,
Opis przypadku - odpowiedź
Maczugowate, niepodzielone septarai strzępki grzyb­
ni, obserwowane w próbkach pobranych od pa­
cjenta podczas operacji, są charakterystyczne dla
Rhizopus, jednego z czynników chorobotwórczych
969
Herbrecht R et al: Voriconazole versus amphotericin B for primary
therapy o f invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408.
Kim R, Khachikian D, Reboli AC; A comparative evaluation o f pro­
perties and clinical efficacy o f the echinocandins. Expert Opin
Pharmacother 2007:8:1479.
Pasqualotto AC, Denning DW: New and emerging treatments for
fungal infection. J Antimicrob Chemoth 2008;61(Suppl l):il9.
Rogers TR: Treatment of zygomycosis: Current and new options.
J Antimicrob Chemother 2008;61(Suppl l):i35.
Wong-Beringer A, Jacobs RA, Guglielmo BJ; Lipid formulations of
amphotericin B. Clinical efficacy and toxicities. Clin Infect Dis
1998;27;603.
wywołujących mukorm ikozę. Pacjent powinien być
wstępnie poddany długotrwałem u leczeniu liposomal-
ną amfoterycyną B i kaspofunginą, a następnie prze­
wlekłemu leczeniu supresyjnemu pozakonazolem.

Leki przeciwwirusowe
S h a r o n Sa f r i n , M D
Opis przypadku
Kobieta rasy białej, lat 35, zgłosiła się do leczenia
z seropozytywnym w ynikiem zarówno na obecność
w irusa HIV, jak i antygenu powierzchniowego w iru­
sa zapalenia wątroby typu B. Pacjentka nie zgłasza
problemów odnośnie do ogólnego stanu zdrowia, ale
w ciągu roku wypala 25 paczek papierosów, spoży­
wa 3-4 piwa tygodniowo. Nigdy w jej przypadku nie
stwierdzono uczulenia na leki. W przeszłości uży­
wała heroiny, a obecnie otrzymuje m etadon. Badanie
W irusy należą do obligatoryjnych pasożytów wewnątrz­
komórkowych; ich replikacja zależy przede wszystkim
od procesów syntezy zachodzących w kom órkach go­
spodarza. Dlatego skuteczny lek przeciwwirusowy musi
albo hamować wnikanie lub uw alnianie wirusa, albo
wykazywać aktywność wewnątrz kom órki gospodarza.
W przypadku stosowania nieselektywnych inhibitorów
replikacji wirusa dochodzi do zaburzenia funkcji kom ór­
ki gospodarza i działań niepożądanych.
Przełom w chemioterapii przeciwwirusowej nastąpił
na początku lat 50. XX w., podczas badań prowadzonych
nad lekami przeciwnowotworowymi odkryto kilka n o ­
wych związków hamujących syntezę wirusowego DNA.
Dwa przeciwwirusowe związki należące do pierwszej ge­
neracji, 5-jododeoksyurydyna i trifluorotym idyna, wy­
kazywały m ałą selektywność (związki te ham ują synte­
zę DNA gospodarza i wirusa), w wyniku czego były zbyt
toksyczne w stosowaniu ogólnym. Związki te wykazują
skuteczność w stosowaniu miejscowym podczas leczenia
opryszczki rogówki.
Znajomość mechanizm ów replikacji w irusa oraz
kluczowych etapów w jego cyklu życiowym odgrywa
ogrom ną rolę, ponieważ pozwala wyznaczyć potencjalne
cele w terapii przeciwwirusowej. Ostatnie badania kon­
centrują się nad identyfikacją związków o zwiększonej
selektywności, sile działania i stabilności w w arunkach
in vivo oraz obniżonej toksyczności. Terapia przeciwwi-
rusowa dostępna jest obecnie w przypadku zakażeń wi­
rusem opryszczki, wirusem zapalenia wątroby typu C
(HCV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV),
970
ROZDZIAŁ
fizykalne nie ujawnia żadnych nieprawidłowości,
funkcje życiowe są w normie. Liczba białych krw inek
z norm alnym zróżnicowaniem wynosi 5800 komó-
rek/m m ^ hemoglobina 11,8 g/dl, wszystkie w yniki te­
stów czynnościowych wątroby są w granicach normy,
liczba limfocytów CD4 wynosi 278 kom órek/m m ^
a m iano w irusa (HIV RNA) 110 000 kopii/ml. Jakie
inne badania laboratoryjne należy wykonać? Jakie
leki antyretrowirusowe lekarz powinien zalecić?
wirusem brodawczaka. grypy oraz ludzkim wirusem
nabytego zespołu upośledzenia odporności (HIV). Leki
przeciwwirusowe mają jedną wspólną cechę, wykazu­
ją działanie wirusostatyczne, a zatem są aktywne tylko
wobec wirusów w fazie replikacji, nie działają na w iru­
sy w fazie utajonej. W przypadku niektórych infekcji wi­
rusowych zalecana jest monoterapia o krótkim czasie
trw ania (np. acyklowir w leczeniu wirusa opryszczki po­
spolitej), pozostałe infekcje wymagają terapii skojarzonej
o dłuższym czasie trw ania (interferon alfa/rybawiryna
w leczeniu HCV) lub politerapii na czas nieokreślony
(HIV). W chorobach przewlekłych, takich jak wirusowe
zapalenie wątroby i zakażenie wirusem HIV, skutecz­
ność ham owania replikacji wirusa odgrywa decydujące
znaczenie w ograniczeniu zakresu zakażenia ogólno­
ustrojowego.
Replikacja wirusa składa się z kilku etapów (ryc. 49-1):
I) przyłączenia w irusa do receptorów na powierzchni ko­
m órki gospodarza; 2) w nikania w irusa przez błonę ko­
mórkową gospodarza; 3) opłaszczenia (ang. uncoating)
wirusowego kwasu nukleinowego; 4) syntezy wczesnych
białek regulatorowych, np. polim eraza kwasów nukle­
inowych; 5) syntezy nowego wirusowego RNA lub DNA;
6) syntezy późnych białek strukturalnych; 7) składania
(dojrzewania) cząstek wirusa i 8) uwalniania z komórki.
Leki przeciwwirusowe skierowane są na jeden z tych eta­
pów.
Rozdział 49 • Leki przeciwwirusowe 971

S K R Ó T Y I INNE^N tolerowane. Acyklowir zbadano najdokładniej, jako

3TC Lamiwudyna pierwszy został wprowadzony do użytku i jest jednym
z trzech związków dostępnych do stosowania w postaci
AZT Zydowudyną (wcześniej azidotymidyna) dożylnej w Stanach Zjednoczonych. Badania porównaw­
CMV Wirus cytomegalii cze wykazały podobną skuteczność omawianych związ­
ków w leczeniu HSV, ale również większą efektywność
CYP Cytochrom P450
famcyklowiru i walacyklowiru w leczeniu półpaśca.
d4T Stawudyna
ddC Zalcytabina
ddl Didanozyna Acyklowir
EBV Wirus Epsteina-Barr (Epstein-Barr virus) Acyklowir (ryc. 49-2) jest acyklicznym analogiem gu-
FTC Emtrycytabina anozyny, który wykazuje skuteczność kliniczną w lecze­
niu zakażeń wirusem HSV-1, HSV-2 oraz VZV i działa
. Antygen rdzeniowy wirusa zapalenia wątroby 10 razy silniej przeciwko HSV-1 i HSV-2 niż VZV. Wy­
^ typu B (hepatitis e antigen)
kazano słabszą aktywność tego związku w w arunkach
HBV Wirus zapalenia wątroby typu B (Hepatitis B virus) in vitro przeciwko wirusom Epsteina-Barr (EBV), cyto­
HCV Wirus zapalenia wątroby typu C [Hepatitis C virus) megalii (CMV) i ludzkiej opryszczki-6 (HHV-6).
Acyklowir przechodzi przez trzy etapy fosforylacji
HHV-6 Ludzki herpeswirus-6 (Human herpesvirus-ó) do formy aktywnej w zakażonej komórce. W pierwszym
Ludzki wirus upośledzenia odporności (Human etapie przekształcany jest przez wirusową kinazę tymi-
HIV immunodeficiency virus) dynową do pochodnej monofosforanowej, a następnie
HSV Wirus opryszczki pospolitej (Herpes simplex virus) przez enzymy komórkowe gospodarza do difosforanu
oraz trifosforanu (ryc. 49-3). Ponieważ wstępna fosfory­
Nienukleozydowy inhibitor odwrotnej lacja odbywa się z udziałem kinazy wirusowej, acyklowir
NNRTI transkryptazy (nonnucleoside reverse transcriptase
jest zatem selektywnie aktywowany, a aktywny m etabo­
inhibitor)
lit powstaje tylko w kom órkach zakażonych. Trifosfo-
Nukieozydowy/nukleotydowy inhibitor ran acyklowiru hamuje syntezę DNA wirusa na drodze
NRTl odwrotnej transkryptazy (nuc/eoside/nuc/eot/de dwóch mechanizmów: na zasadzie konkurencji z kom ór­
reverse transcriptase inhibitor) kowym deoksyGTP o wirusową polimerazę DNA i włą­
PI Inhibitor proteazy {protease inhibitor) czania tak powstałego nieodwracalnego kompleksu do
Syncytialny wirus oddechowy (Respiratory wirusowej m atrycy DNA (zakończenie procesu elongacji
RSV syncytial virus) nici DNA wirusa) oraz poprzez zakończenie syntezy łań­
cucha DNA (terminacja łańcucha DNA) na skutek wbu­
Trwała odpowiedź przeciwwirusowa (sustained
SVR viral response)
dowania się do nici DNA wirusa.
Biodostępność acyklowiru po podaniu doustnym
Transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa jest m ała (15-20%) i nie zależy od przyjmowania posił­
U G TlA l (UDP-g/ucuronosy/ transferase l A l )
ków. Dożylna postać leku jest również dostępna. Związki
Wirus ospy wietrznej-półpaśca (Varicella-zoster zawarte w preparatach stosowanych miejscowo osiąga­
VZV virus) ją wysokie stężenie w zmianach opryszczkowych, nato­
m iast nie są wykrywalne w krążeniu ogólnoustrojowym.
Acyklowir wydalany jest głównie na drodze filtracji
kłębuszkowej i sekrecji kanalikowej. Okres półtrw ania
■ Związki stosowane wynosi 2 ,5-3 godzin u pacjentów z prawidłową czynno­
ścią nerek i 20 godzin u osób z bezmoczem. Acyklowir
w leczeniu zakażeń dyfunduje z łatwością do większości tkanek i płynów
ustrojowych. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym
wirusem opryszczki stanowi 20-50% wartości we krwi.
Doustna postać acyklowiru m a wiele zastosowań.
(HSV) i wirusem ospy W pierwszym epizodzie opryszczki narządów płciowych
acyklowir stosowany doustnie skraca czas występowa­
wietrznej - półpaśca nia objawów do około 2 dni, czas gojenia zm ian choro­
bowych do 4 dni i okres wydzielania wirusa do 7 dni.
(VZV) W przypadku nawracającej infekcji opryszczki narządów
płciowych czas przebiegu choroby skrócony jest do 1-2
W leczeniu zakażeń HSV i VZV zalecane są trzy doust­ dni. Leczenie pierwszego epizodu opryszczki narządów
ne analogi nukleozydów: acyklowir, walacyklowir i fam- płciowych nie wpływa na częstość występowania i cięż­
cyklowir. Związki te wykazują podobne mechanizmy kość nawrotów zakażenia. Długotrwała supresja wirusa
działania, dlatego stosowane są w podobnych wskaza­ po doustnym leczeniu acyklowirem u pacjentów z częsty­
niach klinicznych, ponadto wszystkie związki są dobrze mi naw rotam i opryszczki narządów płciowych zmniejsza
972
Blokowanie przez
enfuwirtyd (HIV),
marawirok (HIV),
dokozanol (HSV),
paliwizumab (RSV) |
RYCINA49-1. Główne miejsca działania leków przeciwwirusowycii. Uwaga: interferon alfa prawdopodobnie ma kilka miejsc działania.
(Zmodyfikowano I udostępniono za zgodą z: Trevor AJ, Katzung BG, (Masters SB: Pharmacology: Examination & Board Review, 9tłi ed.
McGraw-Hill, 2010).
częstość nawrotów objawów i bezobjawowego wydziela­
nia wirusa, a tym samym zmniejsza częstość transm isji
w irusa drogą płciową. Jednak do zakażenia może dojść
ponownie po zaprzestaniu przyjm owania acyklowiru.
Acyklowir podawany doustnie wykazuje niską skutecz­
ność w nawracających infekcjach opryszczki wargowej.
Natom iast leczenie pacjentów z ospą znacznie zmniejsza
łączną liczbę zm ian chorobowych, czas trw ania objawów
oraz wydzielania w irusa (jeśli zostało rozpoczęte w ciągu
24 godzin od wystąpienia wysypki), a w przypadku pół­
paśca skórnego w ciągu 72 godzin. Ponieważ VZV jest
mniej podatny na acyklowir niż HSV, zalecane są wyższe
dawki (tab. 49-1). Acyklowir stosowany profilaktycznie,
doustnie lub dożylnie, u pacjentów po transplantacji na­
rządów zapobiega reaktywacji zakażenia HSV. W yniki
badań klinicznych wskazują, że przyjm owanie acyklowi­
ru (400 mg dwa razy dziennie) zmniejsza ładunek w iru­
sa w przypadku cząsteczek HIV-1 we krw i oraz ryzyko
pojawienia się chorób towarzyszących HIV u pacjentów
jednocześnie zakażonych HSV-2 i HIV-1,
Dożylna postać acyklowiru jest lekiem z w yboru sto­
sowanym w leczeniu opryszczkowego zapalenia mózgu,
zakażenia HSV u noworodków i poważnych zakażeń
HSV lub VZV (tab. 49-1). U pacjentów zakażonych VZV
z upośledzoną odpornością im munologiczną acyklowir
podawany dożylnie zmniejsza zm iany pojawiające się na
skórze oraz narządach wewnętrznych.
Acyklowir w kremie, stosowany miejscowo, wykazuje
mniejszą skuteczność niż po podaniu doustnym w pier­
wotnym zakażeniu HSV. Nie działa efektywnie w lecze­
niu nawracającej opryszczki narządów płciowych.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Blokowanie przez
amantadynę.
rymantadynę
(grypa)
Blokowanie przez
NRTl (HIV, HBV),
NNRTI (HIV),
acyklowir (HSV),
foskarnet (CMV)
Blokowanie
przez inilibitory
proteazy (HIV)
Oporność wirusów HSV lub VZV na acyklowir po­
jawia się na skutek zm ian w budowie wirusowej kinazy
tyraidynowej czy polim erazy DNA, natom iast w prakty­
ce klinicznej zakażenia oporne na leczenie obserwowano
wśród pacjentów z upośledzoną odpornością. W więk­
szości przypadków izolaty wirusów pochodzące z m a­
teriału klinicznego wykazują oporność na skutek braku
aktywności kinazy tymidynowej i w związku z tym rów­
nież oporność krzyżową na walacyklowir, famcyklowir
i gancyklowir. Leki, takie jak foskarnet, cydofowir i tri-
flurydyna, nie są aktywowane przez kinazę tymidynową
wirusa i tym sam ym zachowały aktywność wobec więk­
szości szczepów opornych na acyklowir (ryc. 49-3).
Acyklowir jest na ogół dobrze tolerowany. Podczas
stosowania sporadycznie zgłaszano nudności, biegunkę
i bóle głowy. Lek podawany we wlewie dożylnym może
powodować przemijające działania toksyczne na nerki
(np. nefropatię wywołaną odkładaniem złogów krysz­
tałków lub śródmiąższowe zapalenie nerek) bądź objawy
neurologiczne (np. drżenie mięśni, majaczenie, napady
drgawkowe). W tym przypadku odpowiednie naw odnie­
nie oraz ustalenie odpowiedniego tem pa infuzji zm niej­
sza ryzyko wystąpienia wymienionych objawów. Wysokie
dawki acyklowiru powodują uszkodzenie chromosomów
i zanik jąder u szczurów, natom iast nie wykazano dzia­
łania teratogennego, zmniejszenia produkcji plemników
czy zmian cytogenetycznych w limfocytach krwi obw o'
dowej u pacjentów otrzymujących lek przez ponad 10 lat
w celu wywołania supresji w irusa opryszczki narządów
płciowych. W edług najnowszych danych nie stwierdzo­
no zwiększonej częstości występowania wad wrodzonych
Rozdział 49 • Leki przeciwwirusowe 973
o
A. Związki działające przeciw wirusom opryszczki
' nh
o <N
NH
<N ' " ' \ n < ^ ^ nh 2
<----
OH
Acyklowir Walacyklowir (prolek) Gancyitlowir Waigancyklowir (prolek)
NHj

< N

<T r
HO- OH
I
H 0 -'

OH Y HO"'^ O
Pencyklowir Famcyklowir (prolek) Cydofowir Foskarnet

B. Związki NRTl działające przeciw wirusowi HIV

o o NHj NH2
' nh

HO

N3
Zydowudyną (AZT) Stawudyna (d4T) Zalcytabina (ddC) Lamiwudyna (3TC)

NH

<
HO

Didanozyna (ddl)

C. Substancje działające przeciw wirusom HBV

< NH^
/O
HO'^ I
OH

Adełowir

RYCINA 49-2. Struktura ctiemiczna wybranych przeciwwirusowycłi analogów nukleozydów i nukleotydów.

w grupie 1150 noworodków, które były narażone na dzia­ Walacyklowir

łanie acyklowiru w pierwszym trym estrze ciąży.
Równoczesne stosowanie leków działających tok­
sycznie na nerki zwiększa potencjał nefrotoksyczny. Pro­
benecyd i cymetydyna zmniejszają klirens acyklowiru
i zwiększają ekspozycję na lek. Senność i ospałość mogą
wystąpić u pacjentów otrzymujących równocześnie zy-
dowudynę i acyklowir.
Walacyklowir to L-walinowy ester acyklowiru (ryc. 49-2).
Lek po podaniu doustnym ulega szybkiej hydrolizie en­
zymatycznej do acyklowiru (efekt pierwszego przejścia)
w wątrobie i jelitach, w wyniku czego osiąga we krw i stę­
żenie 3-5 razy wyższe niż uzyskane po podaniu doust­
nym acyklowiru, a zbliżone do stężenia, jakie osiąga acy­
klowir po podaniu dożylnym. Biodostępność po podaniu

974
doustnym wynosi 54-70%, poziom w płynie mózgo-
wo-rdzeniowym stanowi około 50% poziomu we krwi.
Okres półtrw ania to 2,5-3,3 godziny.
Walacyklowir został zatwierdzony w leczeniu pierw­
szego epizodu i w nawracających infekcjach opryszcz­
ki narządów płciowych, w celu zapobiegania naw ro­
tom opryszczki narządów płciowych, w jednodniow ym
leczeniu opryszczki wargowej oraz w leczeniu ospy
wietrznej i półpaśca (tab. 49-1). Walacyklowir stosowa­
ny raz dziennie, w celu trwałej supresji wirusa, u osób
z nawracającą infekcją opryszczki narządów płciowych
znacznie zmniejszył ryzyko transm isji w irusa drogą
płciową. W badaniach porównawczych, przeprowadzo­
nych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem półpa­
śca i leczonych acyklowirem, czas do wyleczenia zm ian
skórnych w obu przypadkach był podobny, z tym że wa­
lacyklowir skracał czas trw ania bólu związanego z pół­
paścem. Walacyklowir stosowany w wyższych dawkach
(2 g 4 razy dziennie) okazał się również skuteczny w za­
pobieganiu zakażeniu wirusem cytomegalii u pacjentów
po transplantacji narządów w porównaniu z placebo.
Walacyklowir jest na ogół dobrze tolerowany, cho­
ciaż sporadycznie obserwowano występowanie n udno­
ści, bólów głowy, wymiotów czy wysypki. Lek stosowa­
ny w wysokich dawkach powodował splątanie, omamy
i dezorientację. U pacjentów chorych na AIDS, otrzy­
mujących walacyklowir przez dłuższy czas w wysokich
dawkach (tj. 8 g/dzień), stwierdzono zwiększoną częstość
występowania zaburzeń żołądkowo-jełitowych oraz za­
krzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolitycz-
no-mocznicowego; w dawce tej u pacjentów po tran s­
plantacji narządów odnotowano również występowanie
objawów splątania i omamy. Z badań przeprowadzonych
ostatnio wynika, że walacyklowir stosowany w pierw­
szym trym estrze ciąży nie w płynął na zwiększenie czę­
stości występowania wad wrodzonych w grupie 181 no­
worodków.
Famcyklowir
Famcyklowir jest prolekiem. dwuacetylowym estrem
6-deoksypencyklowiru, niecyklicznym analogiem gu-
anozyny (ryc. 49-2). Po podaniu doustnym famcyklo­
w ir ulega szybkiej deacetylacji i utlenieniu w procesie
pierwszego przejścia do pencyklowiru. Wykazuje aktyw­
ność in vitro przeciw HSV-1, HSV-2, VZV, EBV i HBV.
Podobnie jak acyklowir, famcyklowir aktywowany jest
na drodze fosforylacji katalizowanej przez kinazę ty­
midynową wirusa w zakażonych komórkach, następnie
w wyniku inhibicji kompetencyjnej o wirusową polim e­
razę DNA hamuje proces elongacji łańcucha DNA. Jed­
nak w przeciwieństwie do acyklowiru, pencyklowir nie
działa jako czynnik term inacyjny łańcucha. Trifosforan
pencyklowiru wykazuje mniejsze powinowactwo do wi­
rusowej polimerazy DNA niż trifosforan acyklowiru, ale
osiąga wyższe stężenie wewnątrzkomórkowe. Najczęściej
spotykanym i w klinice zmutowanymi szczepami HSV
są szczepy z niedoborem genu dla kinazy tymidynowej.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Enzymy specyficzne
Acyklowir Monofosforan
Pencyklowir dla wirusa
Gancyklowir (np. kinaza
j tymidynową, UŁ97)
Kinazy
Triflurydyna komórkowe
gospodarza
Cydofowir
Difosforan
Trifosforan
Foskarnet
r ;
Inkorporacja
do wirusowego DNA wirusowej polimerazy DNA
Terminacja Inhibicja syntezy
łańcuctia wirusowego DNA
RYCINA 49-3. Mechanizm działania związków przeciw wirusom
Herpes.
które jednocześnie wykazują oporność krzyżową na acy­
klowir i famcyklowir.
Biodostępność pencyklowiru po podaniu doustnym
famcyklowiru wynosi 70%. Trifosforan pencyklowiru
m a wydłużony wewnątrzkomórkowy okres półtrw ania
od 7 do 20 godzin po podaniu. Lek wydalany jest głów­
nie z moczem.
Famcyklowir stosowany doustnie wykazuje sku­
teczność w leczeniu pierwszego epizodu i w nawracają­
cych infekcjach opryszczki narządów płciowych, w le­
czeniu supresyjnym opryszczki narządów płciowych,
w leczeniu opryszczki wargowej oraz w ostrym półpaś­
cu (tab. 49-1). Jednorazowe zastosowanie famcyklowi­
ru przyspiesza czas leczenia nawracających infekcji
opryszczki narządów płciowych oraz opryszczki w ar­
gowej. Stwierdzono, że famcyklowir i walacyklowir p o ­
równywalnie przyspieszają gojenie się zm ian skórnych
i ustąpienie bólu w leczeniu wirusa półpaśca u pacjen­
tów z prawidłową odpornością; oba leki, w porównaniu
z acyklowirem, skracają czas trw ania bólu towarzyszące­
go chorobie półpaśca.
Famcyklowir stosowany doustnie jest na ogół dobrze
tolerowany, chociaż mogą wystąpić takie objawy, jak bóle
głowy, nudności oraz biegunka. Podobnie jak w przy­
padku acyklowiru, u zwierząt otrzymujących pow tarzal­
ne dawki obserwowano toksyczny wpływ na jądra, nato­
miast u pacjentów otrzymujących famcyklowir (250 mg
co 12 godzin) przez 18 tygodni nie stwierdzono żadnych
zm ian w morfologii i ruchliwości plemników. Według
najnowszych badań, nie wykazano zwiększonej często­
ści występowania wad wrodzonych w grupie 32 nowo­
rodków, które były narażone na działanie famcyklowiru
Rozdział 49 • Le/c/przeciwwirusowe
TABELA 49-1. Związki stosowane w leczeniu lub zapobieganiu zakażeniom wirusem Herpes simplex (HSV)
oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV)
Droga
podania Zastosowanie
Acyklowir* Doustnie Leczenie pierwszego epizodu opryszczki
narządów płciowych
Leczenie nawracających infekcji
opryszczki narządów płciowych
Leczenie opryszczki narządów płcio­
wych u osób zakażonych wirusem HIV
Supresja opryszczki narządów płcio­
wych u osób zakażonych wirusem HIV
Leczenie opryszczkowego zapalenia
odbytnicy wywołanego przez wirusy
Herpes
Leczenie opryszczki zwykłej wargowej
Leczenie ospy wietrznej (wiek > 2 lat)
Leczenie półpaśca
Dożylnie Leczenie ciężkiego HSV
Leczenie opryszczki skóry I błon śluzo­
wych u pacjentów z obniżoną odporno­
ścią
Leczenie opryszczkowego zapalenia
mózgu
Leczenie zakażeń HSV u noworodków
Leczenie ospy lub półpaśca u osób
z immunosupresją
Miejscowo Leczenie opryszczki wargowej
(5% krem)
Famcyklowir* Doustnie Leczenie pierwszego epizodu opryszczki
narządów płciowych
Leczenie nawracających infekcji
opryszczki narządów płciowych
Leczenie opryszczki narządów płcio­
wych u osób zakażonych wirusem HIV
Supresja opryszczki narządów płcio­
wych
Supresja opryszczki narządów płcio­
wych u osób zakażonych wirusem HIV
Leczenie opryszczki zwykłej wargowej
Supresja opryszczki zwykłej wargowej
lub opryszczki narządów płciowych
Półpasiec
975
Zalecane dawki I schemat dawkowania
u dorosłych
400 mg 3 razy dziennie lub 200 mg 5 razy
dziennie X 7-10 dni
400 mg 3 razy dziennie lub 200 mg 5 razy
dziennie lub 800 mg 2 razy dziennie x 3-5 dni
lub 800 mg 3 razy dziennie x 2 dni
400 mg 3-5 razy dziennie x 5-10 dni
400-800 mg 2-3 razy dziennie
400 mg 5 razy dziennie do momentu wy­
zdrowienia
400 mg 5 razy dziennie x 5 dni
800 mg 4 razy dziennie x 5 dni
800 mg 5 razy dziennie x 7-10 dni
5 mg/kg co 8 godzin x 7-10 dni
10 mg/kg co 8 godzin x 7-14 dni
10-15 mg/kg co 8 godzin x 14-21 dni
10-20 mg/kg co 8 godzin x 14-21 dni
10 mg/kg co 8 godzin x 7 dni
Nakładać cienką warstwę kremu na zmiany
5 razy dziennie x 4 dni
500 mg 3 razy dziennie x 5-10 dni
1000 mg 2 razy dziennie x 1 dzień
500 mg 2 razy dziennie x 5-10 dni
250 mg 2 razy dziennie
500 mg 2 razy dziennie
1500 mg jednorazowo
250-500 mg 2 razy dziennie
500 mg 3 razy dziennie x 7 dni
976 CZĘŚĆ VIII « Chemioterapeutyki

TABELA 49-1. Związki stosowane w leczeniu lub zapobieganiu zakażeniom wirusem Herpes simplex (HSV)
oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) [ciąg dalszy)
Droga Zalecane dawki i schemat dawkowania
podania Zastosowanie u dorosłych
Walacyklowir* Doustnie Leczenie pierwszego epizodu opryszczki 1000 mg 2 razy dziennie x 10 dni
narządów płciowych
Leczenie nawracających infekcji 500 mg 2 razy dziennie x 3 dni
opryszczki narządów płciowych
Leczenie opryszczki narządów płcio­ 500-1000 mg 2 razy dziennie x 5-10 dni
wych u osób zakażonych wirusem HIV
Supresja opryszczki narządów płcio­ 500-1000 mg dziennie
wych
Supresja opryszczki narządów płcio­ 500 mg 2 razy dziennie
wych u osób zakażonych wirusem HIV
Leczenie opryszczki wargowej 2000 mg 2 razy dziennie x 1 dzień
Ospa (u dzieci > 12 lat) 20 mg/d 3 razy dziennie x 5 dni
(maksymalnie 1 g 3 razy dziennie)
Półpasiec 1 g 3 razy dziennie x 7 dni
Foskarnet* Dożylnie Zakażenia HSV i V Z V oporne na acyklo­ 40 mg/kg co 8 godzin do momentu wyzdro­
wir wienia
Dokozanol Miejscowo Nawracające zakażenie wirusem Nakładać cienką warstwę kremu na zmiany
(10% krem) opryszczki pospolitej co 2 godziny X 4 dni
Pencyklowir Miejscowo Opryszczka pospolita lub opryszczka Nakładać cienką warstwę kremu na zmiany
(l%krem) narządów płciowych co 2 godziny x 4 dni
Triflurydyna Miejscowo Zakażenia HSV oporne na acyklowir Nakładać cienką warstwę kremu na zmiany
(l%krem) 5 razy dziennie do momentu wyzdrowienia

’ Daw kow anie n ależy zm n iejszyć u pacjentów z niew ydolnością nerek.

H S V - w irus o p ryszczki pospolitej; V Z V - w irus ospy i półpaśca.

W pierwszym trym estrze ciąży. U samic szczurów otrzy­

mujących famcyklowir w ciągu 2 lat stwierdzono zwięk­
szoną zapadalność na gruczolakoraka sutka.
Pencyklowir
Pencyklowir to analog guanozyny, aktyw ny m etabolit
famcyklowiru, dostępny do stosowania zewnętrznego.
Pencyklowir w krem ie (1%) skraca okres występowania
nawracającej opryszczki wargowej lub narządów płcio­
wych (tab. 49-1). Stosowanie leku w ciągu godziny od wy­
stąpienia objawów zwiastujących, oraz następnie co 2 go­
dziny w ciągu dnia przez okres 4 dni, skraca średni czas
gojenia o 17 godzin w porów naniu z placebo. Działania
niepożądane po stosowaniu pencyklowiru obserwowano
rzadko, jednak u 1% pacjentów wystąpiły po miejscowej
aplikacji.
Dokozanol
Dokozanol to 22-karbonowy alkohol nasycony, który za­
pobiega fuzji błony komórkowej z otoczką wirusa HSV,
przez co uniemożliwia wnikanie wirusa do komórki
i w następstwie replikację wirusowego m ateriału gene­
tycznego. Dokozanol w postaci 10% maści do stosowania
miejscowego dostępny jest bez recepty; miejscowe dzia­
łania niepożądane zaobserwowano u około 2% pacjen­
tów. Stosowanie leku w ciągu 12 godzin od wystąpienia
objawów zwiastujących, 5 razy dziennie, skraca średni
czas gojenia nawracających infekcji opryszczki wargowej
o 18 godzin w porów naniu z placebo.
Triflurydyna
Triflurydyna (trifluorotymidyna) jest fluorowanym nu-
kleozydem pirym idynowym , który ham uje syntezę DNA
wirusa HSV-1, HSV-2, CMV, krow ianki i niektórych
adenowirusów. Lek ulega wewnątrzkomórkowej fosfo­
rylacji przez enzymy gospodarza, a następnie konkuruje
Rozdział 49 • Leki przeciwwirusowe
z trifosforanem tym idyny o wbudowanie do wirusowej
polimerazy DNA (ryc. 49-3). W budowanie trifosforanu
triflurydyny do DNA zarówno wirusa, jak i gospodarza
hamuje jego funkcje w organizmie. Zastosowanie 1%
roztw oru skutecznie leczy stany zapalne rogówki i spo­
jówki oraz nawracające stany zapalne nabłonka rogów­
ki wywołane przez HSV-1 lub HSV-2. Aplikacja na skó­
rę roztw oru triflurydyny, pojedynczo lub w skojarzeniu
z interferonem alfa, skutecznie leczy oporne na acyklo­
wir infekcje HSV.
Związki w fazie badań
Walomacyklowir jest inhibitorem wirusowej polim era­
zy DNA; obecnie znajduje się w fazie badań klinicznych
w leczeniu pacjentów zakażonych ostrym VZV (półpa-
siec) i ostrym EBV (m ononukleoza zakaźna).
■ Związki stosowane
w zai<ażeniu wirusem
cytomegalii (CMV)
Do zakażeń CMV dochodzi najczęściej u pacjentów z za­
awansowaną im munosupresją i na skutek reaktywacji
zakażenia utajonego. Rozsiewanie się infekcji w orga­
nizmie powoduje chorobę narządu docelowego (ang.
end-organ disease), która w przypadku CMV obejmuje
zapalenie siatkówki, zapalenie jelita grubego, przełyku,
chorobę ośrodkowego układu nerwowego oraz zapalenie
płuc. M imo że zachorowalność na cytomegalię u pacjen­
tów zakażonych HIV zmniejszyła się znacznie dzięki sil­
nie działającym lekom przeciwwirusowym, reaktywacja
zakażenia CMV u osób po przeszczepach pojawia się p o ­
wszechnie.
Dostępna na rynku doustna postać walgancyklowi-
ru i postać im plantu wewnątrzgałkowego gancyklowiru
zmniejszyła potrzebę stosowania dożylnej postaci gan­
cyklowiru, dożylnej postaci foskarnetu i dożylnej posta­
ci cydofowiru w leczeniu choroby narządu docelowego
wywołanej infekcją CMV (tab. 49-2). Waigancyklowir
w postaci doustnej w dużej mierze zastąpił ustną postać
gancyklowiru, ponieważ formuła tego leku umożliwia
stosowanie mniejszej liczby tabletek w ciągu dnia.
Gancyklowir
Gancyklowir jest niecyklicznym analogiem guanozy­
ny (ryc. 49*2), który ulega aktywacji w procesie potrój­
nej fosforylacji w celu ham owania wirusowej polimerazy
DNA. Początkowa fosforylacja katalizowana jest przez
specyficzną wirusową kinazę proteinową, fosfotrans-
ferazę UL97, w komórkach zakażonych CMV. Czynna
postać gancyklowiru konkurencyjnie hamuje wirusową
977
polimerazę DNA i powoduje zakończenie procesu elon­
gacji wirusowej nici DNA (ryc. 49-3). Gancyklowir wy­
kazuje aktywność w w arunkach in vitro przeciwko wi­
rusom CMV, HSV, VZV, EBV, HHV-6 i HHV-8. Jego
aktywność przeciwko CMV jest 100 razy większa niż
acyklowiru.
Gancyklowir podawany jest dożylnie, doustnie lub
w postaci im plantu wewnątrzgałkowego. Biodostępność
gancyklowiru po podaniu doustnym jest mała. Stężenie
w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi 50% stężenia
we krwi. Okres półtrw ania eliminacji wynosi 4 godziny,
natom iast wewnątrzkomórkowy okres półtrw ania jest
wydłużony od 16 do 24 godzin. Klirens leku wykazuje
liniową zależność od klirensu kreatyniny, Gancyklowir
jest z łatwością usuwany drogą hemodializy.
Wykazano, że gancyklowir po podaniu dożylnym
opóźnia progresję zapalenia siatkówki wywołanego wi­
rusem CMV u pacjentów chorych na AIDS, W tera­
pii skojarzonej gancyklowir z foskarnetem skuteczniej
opóźniają progresję zapalenia siatkówki niż każdy z tych
leków stosowany w m onoterapii (patrz: „Foskarnet”),
natom iast nasilają się działania niepożądane. Dożylna
postać gancyklowiru stosowana jest również w leczeniu
zapalenia okrężnicy, zapalenia przełyku oraz zapalenia
płuc wywołanych przez CMV (w tym ostatnim przypad­
ku często stosuje się gancyklowir w skojarzeniu z dożyl­
nym i im m unoglobulinam i skierowanymi przeciw w iru­
sowi cytomegalii) u pacjentów z obniżoną odpornością.
U biorców przeszczepów stwierdzono mniejsze ryzyko
zakażenia CMV, jeżeli leczeni byli początkowo dożyl­
nym gancyklowirem i następnie albo doustnym gancy-
klowirem, albo acyklowirem w wysokich dawkach. D o­
ustny gancyklowir wskazany jest w profilaktyce chorób
narządu docelowego wywołanych przez w irus CMV
u pacjentów z AIDS i w terapii podtrzymującej zapale­
nie siatkówki wywołane przez wirus CMV po indukcji.
Pomimo że gancyklowir stosowany doustnie wykazuje
mniejszą skuteczność niż w postaci dożylnej, zmniejsza
jednak ryzyko mielosupresji i powikłań odcewnikowych.
Ryzyko wystąpienia mięsaka Kaposiego jest mniejsze
u pacjentów chorych na AIDS otrzymujących gancyklo­
w ir przez długi czas, przypuszczalnie ze względu na ak­
tywność wobec HHV-8.
Gancyklowir stosowany jest również wewnątrzgałko­
we w celu leczenia zapalenia siatkówki wywołanego wi­
rusem CMV, zarówno poprzez bezpośrednie iniekcje do
ciała szklistego, jak i z użyciem im plantu wewnątrzgał­
kowego. W ykazano, że im planty opóźniają progresję za­
palenia siatkówki w większym stopniu niż terapia ogól­
na gancyklowirem. Chirurgiczna w ym iana implantów
konieczna jest w odstępach 5-8-miesięcznych. Zalecana
jest równoczesna terapia skojarzona lekami działającymi
ogólnoustrojowo przeciw CMV w celu zapobiegania cho­
robom w innych narządach docelowych.
Oporność na gancyklowir wzrasta wraz z czasem sto­
sowania leku. Najczęściej pojawiająca się wśród wirusów
mutacja dotyczy genu UL97 i powoduje zmniejszenie
poziomu trifosforanu gancyklowiru, który jest czyn­
ną postacią gancyklowiru. Rzadziej pojawia się mutacja
w genie UL54 wirusowej polimerazy DNA, co skutkuje
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
978

TABELA 49-2. Związki w leczeniu infekcji cytomegalowirusem (CMV)

Związek Droga podania Stosowanie Zalecane dawkowanie u dorosłych*

Waigancyklowir Doustnie Leczenie zapalenia siatkówki Leczenie początkowe: 900 mg 2 razy dziennie
wywołanego wirusem CMV x21dni
Leczenie podtrzymujące: 900 mg dziennie

Doustnie Profilaktyka CMV (pacjenci po 900 mg dziennie

transplantacji)
Gancyklowir Dożylnie Leczenie zapalenia siatkówki Leczenie początkowe: 5 mg/kg co 12 godzin
wywołanego wirusem CMV X 14-21 dni
Leczenie podtrzymujące: 5 mg/kg/dzień lub
6 mg/kg 5 razy przez tydzień

Doustnie Profilaktyka CMV 1 g 3 razy dziennie

Leczenie zapalenia siatkówki Ig S r a z y dziennie
wywołanego wirusem CMV

Implant Leczenie zapalenia siatkówki 4,5 mg co 5-8 miesięcy

wewnątrzgałkowy wywołanego wirusem CMV
Foskarnet Dożylnie Leczenie zapalenia siatkówki Leczenie początkowe: 60 mg/kg co 8 godzin
wywołanego wirusem CMV lub 90 mg/kg co 12 godzin x 14-21 dni
Leczenie podtrzymujące: 90-120 mg/kg/dzień
Cydofowir Dożylnie Leczenie zapalenia siatkówki Leczenie początkowe: 5 mg/kg/raz w tygodniu
wywołanego wirusem CM V X 2 tygodnie
Leczenie podtrzymujące; 5 mg/kg co tydzień

' Daw kow anie musi być zm niejszone u pacjentów z niew ydolnością nerek.

zwiększeniem poziomu oporności i potencjału oporności

krzyżowej na cydofowir i foskarnet. Badania wrażliwości
na leki przeciwwirusowe zalecane są wśród pacjentów,
u których podejrzewa się zakażenie szczepem opornym ,
jako terapię alternatywną oraz w celu skrócenia terapii
immunosupresyjnej, jeżeli postępowanie takie jest m oż­
liwe. M ożna również rozważyć zastosowanie hiperim -
m unoglobuliny anty-CM V.
Najczęstszym działaniem niepożądanym podczas
ogólnoustrojowego leczenia gancyklowirem, szczególnie
po podawaniu dożylnym, jest mielosupresja. Mielosupre-
sja może również pojawić się u pacjentów otrzymujących
równocześnie zydowudynę, azatioprynę oraz mykofe­
nolan mofetylu. W przypadku działań niepożądanych
zaobserwowano również nudności, biegunkę, gorączkę,
wysypkę, bóle głowy, bezsenność oraz neuropatię obwo­
dową. Sporadycznie odnotowano działania niepożądane
ze strony układu nerwowego (splątanie, drgawki, zabu­
rzenia psychiczne) oraz hepatotoksyczność, Gancyklowir
działa mutagennie na komórki ssaków oraz w wysokich
dawkach karcynogennie i embriotoksycznie u zwierząt,
powoduje również spermatogenezę. Znaczenie kliniczne
wymienionych powyżej przedklinicznych wyników ba­
dań nie jest jednoznaczne.
Stężenie gancyklowiru może wzrosnąć u pacjentów
przyjmujących jednocześnie probenecyd i trim etoprim .
Równoczesne stosowanie gancyklowiru z didanozyną
może spowodować wzrost stężenia didanozyny.
Waigancyklowir
Waigancyklowir to L-walinowy ester, prolek gancyklowi­
ru, który występuje w postaci mieszaniny dwóch diaste-
reomerów (ryc. 49-2). Po podaniu doustnym oba diaste-
reomery ulegają szybkiej hydrolizie do gancyklowiru
z udziałem esterazy w ścianie jelit i w wątrobie.
Waigancyklowir jest dobrze wchłaniany i szybko m e­
tabolizowany w ścianie jelit i wątrobie do gancyklowiru,
innych metabolitów nie wykryto. Biodostępność walgan-
cyklowiru po podaniu doustnym wynosi 60%; zalecane
jest przyjmowanie leku z posiłkiem. W artość AUC^
(900 mg raz dziennie) jest zbliżona do wartości uzyska­
nej dla gancyklowiru stosowanego dożylnie w dawce
5 m g/kg raz dziennie i w przybliżeniu 1,65 razy większa
od wartości doustnego gancyklowiru. Lek wydalany jest
głównie przez nerki, poprzez przesączanie kłębuszkowe
i czynne wydzielanie kanalikowe. Stężenie we krw i wal-
gancyklowiru spada o 50% po hemodializie.
Waigancyklowir wskazany jest w leczeniu zapalenia
siatkówki wywołanego wirusem CMV u pacjentów cho­
rych na AIDS i w zapobieganiu chorobie CMV o osób
wysokiego ryzyka po transplantacji nerki, serca oraz jed­
noczesnym przeszczepie nerki i trzustki. Działania nie­
pożądane, interakcje z lekami oraz profil oporności są
takie same jak w przypadku gancyklowiru.
Rozdziat 49 • Leki przeciwwirusowe
Foskarnet
Foskarnet (kwas fosfonomrówkowy) jest nieorganicznym
analogiem pirofosforanu (ryc. 49-2), który hamuje poh-
merazę DNA herpeswirusów, polimerazę RNA i odwrot­
ną transkryptazę HIV bezpośrednio, bez konieczności
aktywowania na drodze fosforylacji. Foskarnet blokuje
miejsce wiązania pirofosforanu oraz ham uje odłączanie
pirofosforanu od trójfosforanu deoksynukleotydu. Lek
wykazuje aktywność w w arunkach in vitro przeciw HSV,
VZV, CMV, EBV, H HV -6, HHV-8, HIV-1 i HIV-2.
Foskarnet jest dostępny jedynie w postaci dożyl­
nej, postać doustna leku nie jest stosowana ze wzglę­
du na małą biodostępność oraz brak tolerancji ze stro­
ny przewodu pokarmowego. Stężenie w płynie
mózgowo-rdzeniowym wynosi 43-67% wartości stężenia
w stanie stacjonarnym we krwi. Pomim o że średni okres
półtrw ania we krw i to 3-7 godzin, ponad 30% foskarne­
tu może zostać zdeponowana w kościach, a okres półtr­
wania wynosi wówczas kilka miesięcy. Skutki kliniczne
w tym przypadku nie są znane. Klirens foskarnetu jest
głównie nerkowy i wprost proporcjonalny do klirensu
kreatyniny. Stężenie leku we krw i spada w przybliżeniu
0 50% po hemodializie.
Foskarnet działa skutecznie w leczeniu chorób wywo­
łanych przez w irus CMV, takich jak zapalenie siatkówki,
zapalenie jelita grubego i zapalenie przełyku, w lecze­
niu infekcji HSV opornych na acyklowir oraz infekcji
VZV opornych na acyklowir. Dawkowanie foskarnetu
należy indywidualnie dostosować do wartości obliczo­
nego przed każdą infuzją klirensu kreatyniny pacjenta.
Istotne jest stosowanie pomp infuzyjnych w celu kon­
troli tem pa infuzji, aby zapobiec toksyczności oraz dużej
objętości płynów ze względu na słabą rozpuszczalność
leku. Gancyklowir i foskarnet stosowane w skojarzeniu
działają synergistycznie przeciwko CMV w w arunkach
in vitro i skuteczniej niż każdy z leków stosowany od­
dzielnie, opóźniają progresję zapalenia siatkówki, jednak
równoczesne podawanie w efekcie powoduje wzrost tok­
syczności. Podobnie jak w przypadku stosowania gancy­
klowiru, zaobserwowano zmniejszoną zapadalność na
mięsaka Kaposiego u pacjentów, którzy otrzymywali fo­
skarnet długoterminowo.
Foskarnet był również podawany do ciała szklistego
w leczeniu zapalenia siatkówki wywołanego wirusem
CMV u pacjentów z AIDS, ale dane dotyczące skutecz­
ności i bezpieczeństwa stosowania są niekompletne.
Oporność na foskarnet w izolatach wirusów HSV
1 CMV pojawia się na skutek m utacji genu dla polim era­
zy DNA i jest zazwyczaj związana z w ydłużoną łub p o ­
wtarzaną ekspozycją na lek. Mutacje genu dla odwrotnej
transkryptazy HIV-1 zostały również opisane. Pomimo
że izolaty w irusa CMV oporne na foskarnet wykazują
zazwyczaj oporność krzyżową na gancyklowir, foskarnet
zachowuje aktywność przeciwko izolatom wirusa CMV
opornym na gancyklowir i cydofowir.
Możliwe działania niepożądane podczas stosowania
foskarnetu to uszkodzenie nerek, hipo- i hiperkalcemia,
hipo- i hiperfosfatemia, hipokaliemia i hipomagneze-
mia. W celu zapobiegania nefrotoksyczności zalecane
979
jest stosowanie dużych ilości roztw oru soli oraz unikanie
równoczesnego przyjmowania leków o potencjale nefro-
toksycznym (np. amfoterycyna B, pentam idyna, am ino­
glikozydy). Wraz 2 równoczesnym stosowaniem penta-
midyny wzrasta ryzyko ciężkiej hipokalcemii na skutek
chelatowania kationów dwuwartościowych. O w rzodze­
nia narządów płciowych podczas terapii foskarnetem
mogą pojawiać się z powodu wysokiego poziomu zjoni­
zowanego leku w moczu. Zaobserwowano również nud­
ności, wymioty, anemię, podwyższony poziom enzymów
wątrobowych i zmęczenie, dodatkowo zwiększa się ry­
zyko anem ii u pacjentów otrzymujących równocześnie
zydowudynę. Działania niepożądane ze strony ośrod­
kowego układu nerwowego obejmują ból głowy, omamy
i drgawki; istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drga­
wek przy równoczesnym stosowaniu imipenemu. W ba­
daniach przedklinicznych foskarnet powodował uszko­
dzenia chromosomów.
Cydofowir
Cydofowir (ryc. 49-2) to analog cytozyny, który w w arun­
kach in vitro wykazuje aktywność wobec CMV, HSV-1,
HSV-2, VZV, EBV, HH V -6, H HV -8, adenowirusa, po-
kswirusów, poliomawirusów i ludzkiego papillomawi-
rusa. W przeciwieństwie do gancyklowiru, proces fos­
forylacji cydofowiru do aktywnej formy dwufosforanu
przebiega niezależnie od enzymów wirusowych
(ryc. 49-3), stąd aktywność skierowana jest przeciwko
szczepom CMV lub HSV, wśród których występuje nie­
dobór lub zmieniona (zmutowana) kinaza tymidynową.
Dwufosforan cydofowiru działa zarówno jako silny inhi­
bitor, jak i alternatywny substrat wirusowej polimerazy
DNA, który konkurencyjnie ham uje syntezę DNA i wbu­
dowuje się do wirusowego łańcucha DNA. Izolaty w iru­
sa oporne na cydofowir wykazują oporność krzyżową na
gancyklowir, ale zachowują wrażliwość na foskarnet.
Terminalny okres półtrw ania cydofowiru w yno­
si w przybliżeniu 2,6 godziny, natom iast jego aktyw­
ny metabolit, dwufosforan cydofowiru, ma wydłużony
wewnątrzkomórkowy okres półtrw ania o 17-65 godzin,
co z kolei umożliwia rzadsze stosowanie leku. Odrębny
metabolit, fosfonian cydofowiru, którego okres półtrw a­
nia wynosi 87 godzin, może służyć jako wewnątrzkom ór­
kowy rezerw uar aktywnej formy leku. Związek ten słabo
penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego. Eliminowa­
ny jest w procesie aktywnego wydzielania w kanalikach
nerkowych. Hemodializa z zastosowaniem dializatorów
o wysokim współczynniku przepuszczalności redukuje
poziom cydofowiru we krw i o około 75%.
Cydofowir stosowany dożylnie skutecznie leczy za­
palenie siatkówki wywołane wirusem CMV, jest również
podawany eksperym entalnie w leczeniu zakażeń adeno-
wirusem, ludzkim papillomawirusem i pokswirusem.
Dożylną postać cydofowiru należy podawać z probene­
cydem w wysokich dawkach (2 g na 3 godziny przed in­
fuzją i 1 g na 2 i 8 godzin po infuzji), ponieważ hamuje
aktywne wydzielanie kanalikowe i zmniejsza nefrotok­
syczność. Przed każdą infuzją dawkowanie cydofowiru

980
należy dostosować do aktualnych wartości klirensu
kreatyniny i obecności białka w moczu oraz zapewnić
intensywną podaż płynów. Terapia cydofowirem jest
przeciwwskazana u pacjentów z niewydolnością nerek.
Podawanie cydofowiru bezpośrednio do ciała szklistego
nie jest zalecane ze względu na toksyczne działanie na
kom órki oka.
Głównym działaniem niepożądanym po podaniu
dożylnym cydofowiru jest zależna od dawki nefrotok­
syczność, prowadząca do uszkodzenia kanalika prok­
symalnego, której ryzyko m ożna zmniejszyć poprzez
dożylne nawodnienie z roztworem soli fizjologicznej. Za­
obserwowano występowanie następujących działań nie­
pożądanych: białkomocz, azotemia, kwasica metabolicz­
na i zespół Fanconiego. Należy unikać równoczesnego
stosowania z innym i potencjalnie nefrotoksycznymi le­
kam i (np. amfoterycyna B, aminoglikozydy, niesteroido­
we leki przeciwzapalne, pentam idyna, foskarnet). Przed
podaniem foskarnetu zwiększa się ryzyko nefrotoksycz­
ności. Inne możliwe działania niepożądane to: zapalenie
naczyniówki, spadek ciśnienia w gałce ocznej i neutrope­
nia (15-24%). Równoczesne stosowanie z probenecydem
może wywołać inne działania niepożądane lub interak­
cje z innym i lekami (patrz rozdz. 36). Cydofowir jest m u­
tagenny, gonadotoksyczny i embriotoksyczny, powoduje
gruczolakoraka u szczurów.
■ Związki
przeciwretrowirusowe
W terapii przeciwretrowirusowej poczyniono znacz­
ne postępy, odkąd w 1987 roku wprowadzono pierw­
szy związek - zydowudynę (tab. 49-3). Lepsza znajo­
mość dynam iki wirusów, którą zawdzięczamy testom
określającym poziom wiremii oraz testom oporności
wirusa, sprawia, że obecnie stosuje się złożoną terapię
przeciwretroworusową z zastosowaniem bardzo silnie
działających związków, które obniżają replikację wirusa
do możliwie najniższego poziomu i zmniejszają prawdo­
podobieństwo wystąpienia oporności. Standardowa tera­
pia polega na leczeniu skojarzonym przynajmniej trzema
związkam i przeciwretrowirusowym i. Wrażliwość w iru­
sa na specyficzne leki jest różna i zmienia się z upływem
czasu ze względu na rozwój oporności. Dlatego związki
w leczeniu skojarzonym muszą być odpowiednio dobra­
ne i dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta,
podobnie jak określony schemat dawkowania. Oprócz
sity działania leku i wrażliwości w irusa na lek, ważnymi
czynnikam i w leczeniu indywidualnym pacjenta są: to ­
lerancja na lek, udogodnienia związane z terapią i prze­
strzeganie zaleceń terapii.
Genomowy RNA retrow irusa służy jako m atryca do
syntezy dwuniciowej kopii DNA, z której powstanie pro-
wirus (ryc, 49-4). W syntezie prow irusa pośredniczy ko­
dowana przez wirusa polim eraza DNA zależna od RNA
albo „odw rotna transkryptaza”. Prowirus przemieszcza
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
się do jądra i integruje z DNA gospodarza. Transkrypcja
tak zintegrowanego DNA jest regulowana głównie przez
m echanizm y komórkowe.
Obecnie stosowanych jest sześć klas związków prze-
ciwwirusowych: nukleozydowe/nukleotydowe inhibito­
ry odwrotnej transkryptazy (NRTl), nienukleozydowe
inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), inhibito­
ry proteazy (PI), inhibitory fuzji, antagoniści receptora
CCR5 i inhibitory integrazy. Po wprowadzeniu do uży­
cia nowych związków stare zostały wycofane ze względu
na ich suboptym alny profil bezpieczeństwa lub słabszy
potencjał przeciwwirusowy. Należy pamiętać, że w yso­
ka częstość mutacji wirusa HIV-l w cyklu replikacyjnym
jest źródłem ogromnej różnorodności genotypów. O por­
ność genotypowa została opisana w przypadku wszyst­
kich przeciwwirusowych leków obecnie stosowanych.
Punktem krytycznym w redukowaniu kumulujących się
mutacji jest stosowanie leczenia, które spowalnia lub ha­
muje replikację z użyciem kombinacji leków zgodnych
z profilem wrażliwości.
Omawiane w tym rozdziale leki przeciwwirusowe do­
tyczą wirusa HIV-1. Należy pam iętać, że w w arunkach
in vitro wrażliwość wirusa HIV-2 na NRTl jest podob­
na do wrażliwości HIV-1, chociaż z niższą barierą opor­
ności genetycznej. W irusy HIV-2 wykazują wrodzoną
oporność na NNRTI ze względu na odm ienną strukturę
kieszonek wiążących NNRTI na odwrotnej transkryp-
tazie; enfuwirtyd (patrz poniżej) nie jest aktywny wo­
bec HIV-2. Danycłi dotyczących aktywności związków
PI i m arawiroku na HIV-2 jest niewiele i są one nieprze­
konujące.
NUKLEOZYDOW E
I NUKLEOTYDOW E INHIBITO RY
ODW ROTNEJ TRA N SKRYPTA ZY
M echanizm działania NRTl polega na konkurencyjnym
ham owaniu odwrotnej transkryptazy HIV-1 i w rezul­
tacie wbudowaniu się do powstającej nici wirusowego
DNA, co powoduje przedwczesne zakończenie syntezy
łańcucha spowodowane zaham owaniem wiązania z pra­
widłowym nukleotydem (ryc. 49-4). Każdy z tych związ­
ków wymaga aktywacji wewnątrzcytoplazmatycznej na
drodze fosforylacji i z udziałem enzymów komórkowych
do przekształcenia w formę trifosforanu.
Do najczęstszych mutacji powodujących oporność
zalicza się M184V, L74V, D67N i M41L. Leczenie lami-
wudyną i em trycytabiną prowadzi do szybkiego selek­
cjonowania mutacji M184V, w przypadku gdy stosowany
schemat dawkowania nie jest w pełni supresyjny. M uta­
cja 184V zmniejsza wrażliwość na abakawir, didanozy-
nę i zalcytabinę, może również przywrócić fenotypową
wrażliwość na zydowudynę. Mutacja K65R jest związana
ze zmniejszoną wrażliwością na tenofowir, abakawir, la-
miwudynę i emtrycytabinę.
Wszystkie NRTl mogą działać toksycznie na mi-
tochondria, prawdopodobnie z powodu hamowania
Rozdział 49 • Leki przeciwwirusowe 981

TABELA 49-3. Obecnie dostępne związki przeciwretrowirusowe

Grupa Zalecane dawkowanie Typowe działa­

Związek związku u dorosłych Zalecane podawanie nia niepożądane Uwagi

Abakawir NRTl' 300 mg 2 razy dzien­ Przed rozpoczęciem Wysypka, Unikać alkoholu
nie lub 600 mg 1 raz leczenia zalecane jest reakcje nadwraż­
dziennie badanie na obecność liwości, nudności.
alleli HLA-B5701 Wzrasta ryzyko
zawału serca

Atazanawir Pl^ 400 mg 1 raz dzien­ Przyjmować z po­ Nudności, wy­ Patrz przypis 4
nie lub 300 mg 1 raz siłkiem. Zachować mioty, biegunka, w przeciwwskaza­
dziennie z rytonawirem godzinny odstęp bóle brzucha, niach. Unikać również
100 mg 1 raz dziennie. podczas przyjmowa­ bóle głowy, etrawiryny, fosampre-
Dopasować dawkę nia z ddl lub lekami neuropatia nawiru, newirapiny
w niewydolności zobojętniającymi obwodowa, wy­ i inhibitorów pompy
wątroby kwasy. Zachować sypka, pośrednia protonowej. Nie sto­
12-godzinny odstęp hiperbilirubine- sować w przypadku
z cymetydyną i lekami mia, wydłużony ciężkiej niewydolno­
zobojętniającymi odstęp PR i/lub ści wątroby
kwasy QTc

Darunawir PP Pacjenci wcześniej Przyjmować z posił­ Biegunka, bóle Nie stosować u pa­
leczeni; 600 mg 2 razy kiem głowy, nudności cjentów z alergią na
dziennie z rytonawirem wysypka, hiperli- sulfonamidy. Patrz
100 mg 2 razy dziennie. pidemia, przypis 4 w przeciw­
Pacjenci nieleczeni; t enzymy wątro­ wskazaniach
800 mg raz dziennie bowe, T amylaza
z rytonawirem 100 mg we krwi
raz dziennie. Tablet­
ki można rozpuścić
w wodzie
Delawirdyna N N RTI 400 mg 3 razy dziennie Zachować godzinny Wysypka, t Patrz przypis 4
odstęp z ddl lub leka­ enzymy wą­ w przeciwwska­
mi zobojętniającymi trobowe, bóle zaniach. Należy
kwasy głowy, nudności, unikać przyjmowania
biegunka z fosamprenawirem
i ryfabutyną. Terato­
genny u szczurów

Dydanozyna NRTl' Tabletki, 400 mg raz Przyjmować 30 min Neuropatia ob­ Unikać równoczes­
(ddl) dziennie lub 200 mg przed lub 2 godziny wodowa, zapale­ nego przyjmowania
2 razy dz¡ennie^ sto­ po posiłku. Zachować nie trzustki, bie­ z lekami o działaniu
sownie do wagi.Zbu- 2-godzinny odstęp gunka, nudności, neuropatycznym
forowany proszek, 250 zftuorochinolonem hiperurykemia. (tj. stawudyna, za­
mg 2 razy dziennie^ i tetracyklinami. Wzrasta ryzyko lcytabina, izoniazyd),
zawału serca rybawiryną I alko­
holem. Nie podawać
z tenofowirem

Efawirenz NNRTI 600 mg raz dziennie Przyjmować na pusty Działania niepo­ Patrz przypis 4
żołądek. Początkowo żądane ze strony w przeciwwskaza­
zalecane jest daw­ ośrodkowego niach. Teratogenny
kowanie przed snem uktadu nerwo­ u naczelnych
w celu zminimalizowa­ wego, wysypka,
nia działań niepo­ t enzymy wą­
żądanych ze strony trobowe, bóle
ośrodkowego układu głowy, nudności
nerwowego
 CZĘŚĆ VIU • Chemioterapeutyki
982

TABELA 49-3. Obecnie dostępne związki przeciwretrowirusowe (cicis dalszy)

Grupa Zalecane dawkowanie Typowe działa­

Związek związku u dorosłych Zalecane podawanie nia niepożądane Uwagi

Emtrycyta­ NRTl' 200 mg raz dziennie^ Roztwór doustny Bóle głowy, Nie stosować równo­
bina Tabletki można rozpu­ przechowywać w lo­ biegunka, nud­ cześnie z lamiwudyną.
ścić w wodzie dówce ności, astenia, Unikać stosowania
hiperpigmen- disulfiramu i metro-
tacja nidazolu w roztworze
doustnym

Enfuwirtyd Inhibitor 90 mg podskórnie Proszek przechowy­ Reakcje w miej­

fuzji 2 razy dziennie wać w temperaturze scu ukłucia;
pokojowej, roztwór reakcje nadwraż­
w lodówce liwości

Etrawiryna NNRTI 200 mg 2 razy dziennie Przyjmować tylko po Wysypka, nud­ Patrz przypis 4
posiłku, nie na pusty ności, biegunka w przeciwwskaza­
żołądek niach. Nie stosować
z innymi NNRTI, in-
dynawirem, azatana-
wirem/rytonawirem,
fosamprenawirem/ry-
tonawirem, typrana-
wirem/rytonawirem
lub innymi PI niepo-
wodującymi efektu
„wzmocnienia”

Fosampre- PP 1400 mg 2 razy dzien­ Zachować godzinny Biegunka, nud­ Patrz przypis 4
nawir nie lub 700 mg 2 razy odstęp z dydanozyną ności, wymioty, w przeciwwskaza­
dziennie z rytonawi­ i tekami zobojętniają­ hipertriglicery­ niach, Nie stosować
rem 100 mg dwa razy cymi kwasy. Nie spo­ demia, wysypka, z etrawiryną; nie
dziennie lub 1400 mg żywać równocześnie bóle głowy, stosować z lopinawi-
dziennie z rytonawi­ z posiłkiem bogatym okresowe pare- rem/rytonawirem lub
rem 100-200 mg raz w tłuszcze stezje, t enzymy w przypadku ciężkiej
dziennie. Dopasować wątrobowe niewydolności wątro­
dawkę w niewydolno­ by. Unikać również
ści wątroby stosowania cyme-
tydyny, disulfiramu,
metronidazolu, wi­
taminy E, doustnego
roztworu rytonawiru
i alkoholu podczas
przyjmowania roz­
tworu doustnego
Indynawir PP 800 mg 3 razy dzien­ Najlepiej przyjmować Kamica nerkowa, Patrz przypis 4
nie lub 800 mg 2 razy na pusty żołądek. nudności, po­ w przeciwwskaza­
dziennie z rytonawirem Przyjmować dzien­ średnia hiperbi- niach. Nie stosować
100-200 mg 2 razy nie 48 uncji płynów. lirubinemia, bóle z etrawiryną.
dziennie. Dopasować Zachować godzinny głowy, astenia
dawkę w niewydolno­ odstęp z ddl. Przecho­ i niewyraźne
ści wątroby wywać w oryginalnym widzenie
opakowaniu
Lamiwudyna NRTl' 150 mg 2 razy dzien­ Nudności, bóle Nie stosować z zalcy-
nie lub 300 mg raz głowy, zawroty tabiną
dziennie^ głowy i zmęcze­
nie
Rozdział 49 • Lel<i przeciwwirusowe 983

TABELA 49-3. Obecnie dostępne związki przeciwretrowirusowe (ciqg dalszy)

Grupa Zalecane dawkowanie Typowe działa­

Związek związku u dorosłych Zalecane podawanie nia niepożądane Uwagi

Lopinawir/ PI/PP Pacjenci wcześniej Przyjmować z po­ Biegunka, bóle Patrz przypis 4
rytonawir leczeni: 400 mg/100 siłkiem. Zachować brzucha, nudno­ w przeciwwskaza­
mg 2 razy dziennie. godzinny odstęp z ddl. ści, hipertrigli­ niach. Unikać stoso­
Pacjenci nieleczeni: Kapsułki i roztwór cerydemia, bóle wania fosamprenawi-
800 mg/200 mg raz przechowywać w lo­ głowy i t enzymy ru. Unikać stosowania
dziennie. Dopasować dówce wątrobowe doustnych roztworów
dawkę w niewydolno­ disulfiramu i metroni­
ści wątroby dazolu
Marawirok Inhibitor 300 mg 2 razy dzien­ Bóle mięśni i sta­ Patrz przypis 4 dla
CCR5 nie; 150 mg 2 razy wów, biegunka, leków skojarzonych,
dziennie z inhibitorami zaburzenia snu i w przypadku których
CYP3A; 600 mg 2 razy T enzymy wątro­ należy zachować
dziennie z induktorami bowe ostrożność. Unikać
CYP3A3 ry fam picy ny
Nelfinawir PP 750 mg 3 razy dziennie Przyjmować z posił­ Biegunka, nud­ Patrz przypis 4
lub 1250 mg 2 razy kiem ności, wzdęcia w przeciwwskaza­
dziennie niach. Nie stosować
z etrawiryną

Newirapina NNRTI 200 mg 2 razy dziennie. Stopniowo zwiększać Wysypka, zapa­ Patrz przypis 4
Dopasować dawkę dawkę od 200 mg lenie wątroby w przeciwwskaza­
w niewydolności dziennie przez 14 dni (niekiedy pioru­ niach. Nie stosować
wątroby w celu zmniejszenia nujące), nudno­ z atazanawirem
częstości występowa­ ści, bóle głowy
nia wysypki

Raltegrawir Inhibitor 400 mg 2 razy dziennie, Zachować i 4-godzin­ Biegunka, nud­ Unikać stosowania
integrazy Dawkę zwiększyć do ny odstęp z lekami ności, zmęczenie, ryfampiny
800 mg 2 razy dziennie zobojętniającymi bóle głowy,
podczas przyjmowania kwasy zawroty głowy,
ryfampiny bóle mięśni, t
kinazy kreaty­
nowej

Rytonawir PP 600 mg 2 razy dziennie Przyjmować z posił­ Nudności, bie­ Patrz przypis 4
kiem. Zachować 2- gunka, pareste- w przeciwwskaza­
godzinny odstęp z dd I. zje, zapalenie niach. Unikać sto­
Stopniowo zwiększać wątroby sowania doustnych
dawkę od 300 mg roztworów disulfira­
2 razy dziennie przez mu i metronidazolu
1-2 tygodnie w celu
zwiększenia tole­
rancji. Kapsułki, ale
nie roztwór doustny,
przechowywać w lo­
dówce

Sakwinawir Pl^ 1000 mg 2 razy dzien­ Przyjmować w ciągu Nudności, Patrz przypis 4
nie z rytonawirem 100 2 godzin po pełnym biegunka, nieżyt w przeciwwskaza­
mg posiłku. Zaleca się nosa, bóle brzu­ niach. Unikać stoso­
2 razy dziennie przechowywać w lo­ cha, dyspepsja, wania w ciężkiej nie­
dówce wysypka wydolności wątroby.
Chronić skórę filtrami
przeciwsłoneczny­
mi ze względu na
zwiększoną nadwraż­
liwość na światło. Nie
stosować z czosnkiem
w kapsułkach
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
984

TABELA 49-3. Obecnie dostępne związl<i przeciwretrowirusowe (dqg dalszy)

Grupa Zalecane dawkowanie Typowe działa­

Związek związku u dorosłych Zalecane podawanie nia niepożądane Uwagi

Stawudyna NRTl' 30-40 mg 2 razy dzien­ Neuropatia Unikać równocze­

nie, w zależności od obwodowa, snego stosowania
masy ciała^ lipodystrofia, zydowudyny i leków
łiiperllpidemia, o działaniu neuropa­
szybko postępu­ tycznym (np. ddl, za­
jące osłabienie lcytabina, izoniazyd)
nerwowo-mięś-
niowe (rzad­
ko), zapalenie
trzustki

Tenofowir NRTl' 300 mg raz dziennie^ Przyjmować z posił­ Nudności, bie­ Unikać równoczesne­
kiem gunka, wymioty, go stosowania z ata­
wzdęcia, bóle zanawirem, probene­
głowy, niewydol­ cydem, dydanozyną
ność nerek
Typranawir PP 500 mg 2 razy dziennie Przyjmować z posił­ Biegunka, nud­ Patrz przypis 4
z rytonawirem 200 mg kiem. Zachować co ności, wymioty, w przeciwwskaza­
2 razy dziennie. Unikać najmniej 2-godzinny bóle brzucha, niach. Unikać równo­
stosowania w niewy­ odstęp z ddl. Unikać wysypka, T enzy­ czesnego stosowania
dolności wątroby środków zobojętniają­ my wątrobowe, z fosamprenawirem,
cych. Unikać stoso­ hipercholestero­ sakwinawirem, etra­
wania u pacjentów lemia, hipertrigli­ wiryną. Nie podawać
z alergią na sulfona­ cerydemia pacjentom z ryzykiem
midy. Przechowywać krwotoków
w lodówce
Zalcytabina NRTl' 0,75 mg 3 razy dzien- Stosować godzinę Neuropatia ob­ Unikać równocze­
nie^ przed lub 2 godziny po wodowa; owrzo­ snego stosowania
lekach zobojętniają­ dzenia w jamie z cymetydyną; unikać
cych kwasy ustnej, zapalenie równoczesnego
trzustki, bóle stosowania z lekami
głowy, nudności, o działaniu neuro­
wysypka, bóle patycznym (np. ddl,
stawów stawudyna, izonia­
zyd). Nie stosować
z lamiwudyną
Zydowudyną NRTl' 200 mg 3 razy dzien­ Anemia makro­ Unikać stosowania
nie lub 300 mg 2 razy cytowa, neutro­ ze stawudyną i lekami
dziennie® penia, nudności, o działaniu mielosu-
bóle głowy, presyjnym (np. gancy­
bezsenność, klowir, rybawiryna)
astenia

‘ W szy stkie zw iązki N R T l, w łączając tenofowir, w iążą się z ryzykiem w ystąpienia kw asicy m leczanow ej ze stłu szczen iem w ątroby jako potencjalnym i działaniam i
niepożądanym i.
= W szy stkie zw iązki PI, praw dopodobnie z w yjątkiem fosam prenaw iru, w iążą się z ryzykiem hiperlipidem ii, lipodystrofii (ang. fat maldistribution], hiperglikem ii
i insulinooporności jako potencjalnym i działaniam i niepożądanym i.
= D opasow ać dawkę w niew ydolności nerek.
“ Z e w zględu na zm ienioną ekspozycję układow ą p rzeciw w skazan e je st ró w noczesne stosow anie leków przeciw arytm iczn ych (flekainid, propafenon). przeciw h i­
stam inow ych (astemizol, terfenadyna), uspokajająco-nasennych (alprazolam , diazepam , flurazepam , midazolam, triazolam , trazodon, klorazepat), neuroleptycz-
nych (pimozyd). pochodnych alkaloidów sporyszu. Inhibitorów reduktazy H M G -C o A (atorw astatyna, sym w astatyna, low astatyna, rozuwastatyna), przeciw dr­
gaw kow ych (fenobarbital, fenytoina), doustnych środków antykoncepcyjnych (preparat złożony etyn yloestrad io l/o ctan no retysteron u ),cyzap ryd u,ryfam p icyny,
ryfapentyny i dziuraw ca zw yczajnego. Leki, które pow inny być stosow ane o strożnie z uwagi na m ożliwe zm iany stężeń, to am iodaron, beprydyl, chinidyna, lido­
kaina, nifedypina, nikardypina, felodypina, sildenafil, w ardenafil. tadalafil. w arfaryna, lewodopa, takrolim us, cyklosp oryn a, rapam ycyna, w orikonazol, itrakona­
zol. ketokonazol, karbam azepina, dezypram ina, bupropion, dofetylid, flutikazon, atowakwon, dapson, deksam etazon, metadon, om eprazol i lanzoprazol. N ależy
zm niejszyć dawki ryfab u tyn y i klarytrom ycyny p odczas rów noczesnego podawania.
N N R T I (nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor) - nienukleozydow y inhibitor odw rotnej tran skryp tazy; N R Tl (nucleoside/nudeotide reverse transcriptase inhibi­
tor) - nukieozydow y/nukleotydow y inhibitor odw rotnej tran skryp tazy; PI (proteose inhibitor) - inhibitor proteazy; ddl - didanozyna.
Rozdział 49 • Leki przeciwwirusowe 985

,__Blokowanie przez antagonistów receptora CCR5

Błona komórki gospodarza

Receptory chemokin

Blokowanie
przez inhibitory
fuzji

Blokowanie - Odwrotna
przez związki transkrypcja
NRTl, NNRTI

DNA
Integracja V
•*............Blokowanie przez inhibitory integrazy
Transkrypcja Translacja

RNA Składanie
wirionów

Pączkowanie
i dojrzewanie

RYCINA 49-4. Cykl życiowy wirusa HIV. Wiązanie wirusowej glikoproteiny gp41 z receptorami CD4 i chemokin powoduje fuzję obu
błon komórkowych i wnikanie wirionu do komórki gospodarza. Po etapie „opłaszczenia" (ang. uncocJting) odwrotna transkryptaza ko­
piuje genom HIV z jednoniciowego RNA na dwuniciowy DNA, który następnie zostaje zintegrowany z genomem komórki gospodarza.
W wyniku transkrypcji genów z udziałem komórkowych enzymów gospodarza powstaje wirusowy mRNA, na którego matrycy od­
bywa się translacja protein, następnie ich składanie w niedojrzałe i nieinfekcyjne wiriony i pączkowanie z błony komórki gospodarza.
Dojrzewanie wirionów do form infekcyjnych odbywa się w wyniku proteolitycznego rozszczepiania białek niezbędnych do zarażania
innych komórek. NNRTI - nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy; NRTl - nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory od­
wrotnej transkryptazy.

mitochondrialnej polimerazy DNA gamma. Rzadziej
pojawia się kwasica mieczanowa ze stłuszczeniem w ątro­
by, co niekiedy prowadzi do zgonu. Leczenie NRTl p o ­
winno być wstrzym ane w przypadku nagłego wzrostu
poziomu am inotransferaz, postępującej hepatomegalii
lub kwasicy metabolicznej o nieznanej przyczynie. Obja­
wy towarzyszące stosowaniu analogów tymidyny, zydo­
wudyny i stawudyny to dyslipidemia i insulinooporność.
Ponadto ostatnie wyniki wskazują na zwiększone ryzyko
zawału serca u pacjentów otrzymujących abakawir lub
didanozynę, ale wymagają dalszych badań.
Abakawir
Abakawir to analog guanozyny (ryc. 49-2), który po po­
daniu doustnym wchłania się dobrze (83%) bez wzglę­
du na przyjmowanie posiłków. Okres półtrw ania
we krw i wynosi 1,5 godziny. Lek ulega glukuronidacji

986
i karboksylacji w wątrobie. Stężenie w płynie mózgowo-
-rdzeniowym wynosi około jednej trzeciej stężenia
we krwi.
Abakawir jest często stosowany razem z lam iwudy­
ną, związki te dostępne są w postaci preparatu złożone­
go ze stałej dawki przyjmowanej raz dziennie. Abakawir
dostępny jest również w preparacie złożonym ze stałych
dawek z lam iwudyną i zydowudyną.
Wysoki poziom oporności na abakawir pojawia się
jako w ynik co najmniej dwóch lub trzech równoczesnych
mutacji i w związku z tym rozwija się powoli.
Reakcje nadwrażliwości na abakawir, niekiedy pro­
wadzące do zgonu, zaobserwowano u ponad 8% pacjen­
tów; nasilają się przy dawkowaniu raz na dobę. Objawy,
które zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych 6 ty­
godni terapii, to gorączka, zmęczenie, nudności, wy­
mioty, biegunka i bóle brzucha. Działania niepożądane
ze strony układu oddechowego obejmują duszność, za­
palenie gardła i kaszel, natom iast u około 50% pacjentów
zaobserwowano wysypkę. Zgłaszano również nietypowe
nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych
w postaci um iarkowanie podwyższonego stężenia kina­
zy kreatynowej lub am inotransferazy we krwi. Chociaż
objawy te ustępują szybko na skutek przerwania leczenia,
powracają jednak w ciągu kilku godzin po ponownym
włączeniu abakawiru i mogą prowadzić do zgonu. Przed
rozpoczęciem leczenia abakawirem należy przeprowa­
dzić badanie na obecność alleli HLA-B5701, aby ziden­
tyfikować każdego pacjenta ze zwiększonym ryzykiem
nadwrażliwości na lek. W^artość predykcyjna dodatnia
testu wynosi około 50%, natom iast wartość predykcyjna
ujem na około 100%.
Inne potencjalne działania niepożądane to: wysyp­
ka, gorączka, nudności, wymioty, biegunka, bóle głowy,
duszności, zmęczenie, zapalenie trzustki (rzadko). Aba­
kawir należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których
występują czynniki ryzyka choroby serca ze względu na
zwiększone ryzyko incydentów sercowych. Ponieważ
abakawir obniża stężenie m etadonu, pacjenci otrzym ują­
cy równocześnie oba leki pow inni być m onitorowani pod
kątem opioidowego zespołu abstynencyjnego ze względu
na potrzebę zwiększenia dawki m etadonu.
Didanozyna
Didanozyna (ddl) to syntetyczny analog deoksyadeno-
zyny (ryc. 49-2). Biodostępność po podaniu doustnym
wynosi około 40%; wskazane jest przyjmowanie leku na
czczo, ale koniecznie w postaci preparatu zbuforowanego
w celu zapobiegania inaktywacji przez kwas żołądkowy
(tab. 49-3). Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym leku
stanowi około 20% stężenia we krwi. Okres półtrw ania
we krw i wynosi 1,5 godziny, natom iast okres półtrw ania
wewnątrzkomórkowego aktywnej kom ponenty związku
od 20 do 24 godzin. Lek jest elim inowany zarówno na
drodze m etabolizm u komórkowego, jak i wydalania ner­
kowego.
Głównym działaniem niepożądanym jest zależne od
dawki zapalenie trzustki. Inne czynniki ryzyka rozwoju
CZĘŚĆ VIII * Chemioterapeutyki
zapalenia trzustki (np. alkoholizm, hipertriglicerydemia)
są przeciwwskazaniem do stosowania didanozyny. Nale­
ży również unikać równoczesnego przyjmowania leków,
które mogą powodować zapalenie trzustki, takich jak
zalcytabina, stawudyna, rybawiryna i hydroksym ocz­
nik (tab. 49-3). Inne działania niepożądane to obwodowa
nadwrażliwość neuropatyczna, której ryzyko zwiększa się
przy równoczesnym stosowaniu stawudyny, izoniazydu,
w inkrystyny lub rybawiryny. Zaobserwowano również
takie działania niepożądane, jak biegunka (występująca
szczególnie w przypadku stosowania preparatów zbufo-
rowanych), zapalenie wątroby, owrzodzenia przełyku,
kardiom iopatia, zaburzenia ośrodkowego układu nerw o­
wego (bóle głowy, drażliwość, bezsenność) i hipertrigli­
cerydemia. H iperurykem ia o przebiegu bezobjawowym
może wywołać napady dny moczanowej u osób w rażli­
wych, natom iast równoczesne stosowanie allopurynolu
może zwiększyć stężenie didanozyny. Stwierdzono zm ia­
ny w siatkówce i zapalenie nerw u wzrokowego u pacjen­
tów otrzymujących didanozynę, zwłaszcza u dorosłych
przyjmujących duże dawki i u dzieci, co wskazuje na
konieczność przeprowadzania okresowych badań oku­
listycznych. Lipoatrofia objawia się częściej u pacjentów
otrzymujących didanozynę lub inne analogi tymidyny.
Podobnie jak w przypadku abakawiru, należy zachować
ostrożność, stosując didanozynę u pacjentów, u których
występują czynniki ryzyka choroby serca z uwagi na
zwiększone ryzyko zawału m ięśnia sercowego.
W chodzący w skład tabletek didanozyny bufor i p ro­
szek utrudnia w chłanianie indynawiru, delawirdyny,
atazanawiru, dapsonu, itrakonazolu i fluorochinolonów,
dlatego leki należy podawać w odstępach. Stężenie dida­
nozyny zwiększa się podczas równoczesnego przyjm o­
wania tenofowiru lub gancyklowiru i spada w przypadku
atazanawiru, delawirdyny, rytonaw iru, typranaw iru oraz
m etadonu (tab. 49-4).
Emtrycytabina
Em trycytabina (ETC) to fluorowany analog lamiwu-
dyny, m a długi wewnątrzkomórkowy okres półtrw a­
nia (> 24 godzin), co pozwala na dawkowanie raz na
dobę (ryc. 49-2). Biodostępność po podaniu doustnym
kapsułki wynosi 93% i jest niezależna od przyjmowa­
nia posiłków, natom iast przenikanie do płynu mózgo­
wo-rdzeniowego jest słabe. Eliminacja odbywa się za­
równo na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i aktywnej
sekrecji kanalikowej. Okres półtrw ania we krw i wynosi
około 10 godzin.
Stosowanie roztw oru doustnego, który zawiera gli­
kol propylenowy, przeciwwskazane jest u dzieci, kobiet
w ciąży, pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby
oraz stosujących m etronidazol lub disulfiram. Ponieważ
lek wykazuje aktywność wobec HBV, należy kontrolo­
wać leczenie pacjentów jednocześnie zakażonych w iru­
sem HIV i HBV, ponieważ może dojść do zmniejszenia
lub zaham owania aktywności em trycytabiny ze względu
na istniejące prawdopodobieństwo zaostrzenia stanu za­
palnego wątroby.
Rozdział 49 Leki przeciwwirusowe 987

TABELA 49-4. Interakcje leków istotne w praktyce klinicznej dotyczące skojarzonego podawania dwóch
leków przeciwretrowirusowych^

Związek Lek, który zwiększa stężenie związku Lek, który obniża stężenie związku
Abakawir Typranawir
Atazanawir Rytonawir Didanozyna, efawirenz. etrawiryna, newirapina.
rytonawir, stawudyna, tenofowir, typranawir
Darunawir Indynawir Lopinawir/rytonawir, sakwinawir
Delawirdyna Etrawiryna Didanozyna, fosamprenawir. lopinawir, nelfinawir.
rytonawir

Didanozyna Tenofowir Atazanawir. delawirdyna. rytonawir, typranawir

Efawirenz Darunawir Etrawiryna. nelfinawir, newirapina

Etrawiryna Delawirdyna Darunawir, efawirenz, newirapina, rytonawir.

sakwinawir, typranawir

Fosamprenawir Atazanawir, delawirdyna, etrawiryna, Efawirenz, lopinawir/rytonawir, newirapina,

indynawir, nelfinawir typranawir

Indynawir Darunawir, delawirdyna, nelfinawir, typrana­ Didanozyna. fosamprenawir. efawirenz, etrawiry­

wir, zydowudyną na, newirapina

Lopinawir/rytonawir Darunawir. delawirdyna, indynawir, rytona­ Efawirenz, nelfinawir, newirapina, tenofowir,

wir typranawir

Marawirok Atazanawir, darunawir, delawirdyna, lopina­ Efawirenz, etrawiryna

wir/rytonawir, newirapina

Nelfinawir Delawirdyna, etrawiryna. indynawir, rytona­ Newirapina

wir
Newirapina Atazanawir, fosamprenawir, lopinawir Etrawiryna

Rytonawir Delawirdyna Tenofowir

Sakwinawir Atazanawir, delawirdyna, indynawir, lopina­ Efawirenz, etrawiryna, newirapina, typranawir

wir, nelfinawir, rytonawir
Tenofowir Atazanawir, lopinawir/rytonawir

Typranawir Enfuwirtyd Efawirenz

‘ D ostosow ać dawkę w przypadku stosow ania skojarzonego.

Em trycytabina jest często równocześnie stosowana
2 tenofowirem w postaci preparatu złożonego ze stałej
dawki przyjmowanej raz dziennie, również w połącze­
niu z efawirenzem. W badaniu kontrolowanym płacebo
wykazano skuteczność emtrycytabiny i tenofowiru sto­
sowanych w profilaktyce przedekspozycyjnej, ponieważ
zmniejszały przekazywanie wirusa HIV u mężczyzn
uprawiających seks z mężczyznami.
Podobnie jak w przypadku lamiwudyny, najczęściej
pojawiającą się mutacją związaną ze stosowaniem em ­
trycytabiny jest M184V/I, która może pojawić się nagle
u pacjentów otrzymujących leki o działaniu nie w pełni
supresyjnym. Ze względu na podobny m echanizm dzia­
łania i profil oporności lamiwudyny i emtrycytabiny, nie
jest zalecane łączenie obu leków.
Najczęściej obserwowane działania niepożądane
u pacjentów otrzymujących emtrycytabinę to bóle głowy.
biegunka, nudności i wysypka. Ponadto mogą pojawić
się przebarwienia na wewnętrznej części dłoni i stopach
(-3%), szczególnie wśród Afroam erykanów (do 13%). Do
tej pory nie zostały zgłoszone żadne uwagi dotyczące in­
terakcji z innym i lekami.
Lamiwudyna
Lamiwudyna (3TC) to analog cytozyny (ryc. 49-2), w wa­
runkach w yitro wykazuje aktywność wobec HIV-1, lek
działa synergistycznie z innym i antyretrowirusowym i
analogami nukleozydów, w tym z zydowudyną i stawu­
dyną, zarówno wobec wrażliwych, jak i opornych na zy­
dowudynę szczepów w irusa HIV. Podobnie jak emtrycy­
tabina, lamiwudyna wykazuje aktywność wobec HBV,
dlatego należy się spodziewać zakłócenia lub przerwania
988
leczenia u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem
HIV i HBV na skutek nasilenia stanu zapalnego wątroby.
Biodostępność przekracza 80% i nie jest zależna od
posiłków. U dzieci średnia wartość współczynnika stę­
żenia lam iwudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do
stężenia we krw i wynosi 0,2. Okres półtrw ania we krwi
wynosi 2,5 godziny, natom iast wewnątrzkomórkowy
okres półtrw ania aktywnego trójfosforanowego związku
to 11-14 godzin. Większość lam iwudyny jest wydalana
w postaci niezmienionej z moczem.
Najczęściej lamiwudyna stosowana jest równocześnie
z abakawirem w postaci preparatu złożonego ze stałej
dawki przyjmowanej raz dziennie. Związek jest również
dostępny w postaci preparatu złożonego ze stałej dawki
z zydowudyną, także w preparacie skojarzonym z abaka­
wirem.
Leczenie lam iwudyną powoduje szybką selekcję m u­
tacji M184V w przypadku stosowania leków, które nie są
w pełni supresyjne.
Potencjalne działania niepożądane to bóle głowy, za­
wroty głowy, bezsenność, zmęczenie, sucliość w jam ie
ustnej i uczucie dyskom fortu w przewodzie pokarm o­
wym, chociaż przebiegają łagodnie i nie występują często.
Biodostępność lamiwudyny wzrasta podczas stosowania
z trim etoprim -sulfam etoksazolem . Lamiwudyna i zalcy­
tabina mogą hamować wzajemnie wewnątrzkomórkową
fosforylację, dlatego, jeśli to możliwe, należy unikać rów­
noczesnego stosowania obu związków. Bezpieczeństwo
krótkoterm inowego leczenia lam iwudyną wykazano za­
równo dla matki, jak i dziecka.
Stawudyna
Stawudyna to analog tym idyny (d4T) (ryc. 49-2), której
biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (86%)
i nie zależy od posiłków. Okres półtrw ania we krw i wy­
nosi 1,1 godziny, wewnątrzkomórkowy okres półtrw ania
to 3,0-3,5 godziny, natom iast średnie stężenie w płynie
mózgowo-rdzeniowym stanowi 55% stężenia we krwi.
Związek wydalany jest na drodze filtracji kłębuszkowej
i sekrecji kanalikowej. Głównym działaniem niepożąda­
nym zależnym od dawki jest obwodowa neuropatia czu­
ciowa. Częstość występowania neuropatii zwiększa się
podczas stosowania stawudyny z innym i lekam i wpływa­
jącymi na neuropatię, takim i jak didanozyna, zalcytabi­
na, w inkrystyna, izoniazyd, rybawiryna, lub u pacjentów
z zaawansowaną immunosupresją. Objawy zazwyczaj
ustępują całkowicie po odstawieniu stawudyny; w takich
przypadkach leczenie można wznowić ze zmniejszoną
dawką. Inne potencjalne działania niepożądane to zapa­
lenie trzustki, bóle stawów, zwiększenie poziom u am ino­
transferaz we krwi. Kwasica mieczanowa ze stłuszcze­
niem wątroby, a także lipodystrofia pojawiają się częściej
u pacjentów otrzymującycli stawudynę niż u osób otrzy-
mującycłi inne związki z grupy NRTL Należy unikać
równoczesnego stosowania stawudyny i didanozyny,
ponieważ zwiększa się wówczas częstość przypadków
kwasicy mleczanowej i zapalenia trzustki. Zanotowano
kilka zgonów po stosowaniu stawudyny i didanozyny
CZĘŚĆ VIII Chemioterapeutyki
u kobiet ciężarnych zakażonych HIV. Rzadkim działa­
niem niepożądanym jest szybko postępujące osłabienie
nerwowo-mięśniowe. Zydowudyną m oże zmniejszać fos­
forylację stawudyny, dlatego tych związków nie należy
stosować razem. Nie stwierdzono działania teratogenne­
go u pacjentów przyjmujących stawudynę.
Tenofowir
Tenofowir to acykliczny fosfonian nukleozydu (tj. nukle­
otydu) analog adenozyny (ryc. 49-2). Podobnie jak ana­
logi nukleozydów, tenofowir hamuje konkurencyjnie
odw rotną transkryptazę HIV i powoduje zakończenie
syntezy łańcucha DNA po wbudowaniu się do nici DNA.
W tym przypadku, w celu aktywnego ham owania synte­
zy DNA, niezbędne są dwie, a nie trzy wewnątrzkom ór­
kowe fosforylację. Tenofowir został również zatw ierdzo­
ny do leczenia pacjentów zakażonych HBV.
Fum aran dizoproksylu tenofowiru jest rozpuszczal­
nym w wodzie prolekiem aktywnego tenofowiru. Bio­
dostępność po podaniu doustnym u pacjentów na czczo
wynosi około 25% oraz wzrasta do 39% po wysokotłusz-
czowym posiłku. Lek może być podawany raz dziennie
ze względu na wydłużony we krw i (12-17 godzin) i we­
wnątrzkom órkowy okres półtrw ania. Eliminacja zacho­
dzi zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i ak­
tywnego wydzielania kanalikowego.
Tenofowir jest często podawany z em trycytabiną lub
efawirenzem, oba leki dostępne są w postaci preparatu
złożonego ze stałej dawki przyjmowanej raz dziennie.
W ostatnio przeprowadzonym badaniu kontrolowa­
nym placebo wykazano, że em trycytabina i tenofowir
są skuteczne w profilaktyce przedekspozycyjnej, ponie­
waż zmniejszają przekazywanie wirusa HIV u mężczyzn
uprawiających seks z mężczyznami, W innym badaniu
kontrolowanym placebo tenofowir stosowany dopoch­
wowo w postaci 1% żelu zmniejszył nabywanie wirusa
HIV wśród par heteroseksualnych.
Głównym typem mutacji związanym z opornością na
tenofowir jest K65R.
Najczęściej występującymi działaniam i niepożądany­
mi są dolegliwości żołądkowe (np. nudności, biegunka,
wymioty, wzdęcia), ale rzadko wymagają one przerwania
leczenia. Ponieważ tenofowir (w preparacie) zawiera lak­
tozę, objawy te pojawiają się częściej u osób z nietoleran­
cją na laktozę. Inne potencjalne działania niepożądane
obejmują bóle głowy i astenię. Związane z tenofowirem
zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki powo­
dują nadm ierne nerkowe straty fosforanu i wapnia oraz
zaburzenia procesu 1-hydroksylacji w itam iny D, nato­
miast badania przedkliniczne na kilku gatunkach zwie­
rząt wykazały toksyczny wpływ na kości (np. osteomala­
cję). Podczas długoterm inowego stosowania leku u osób
z czynnikam i ryzyka lub z rozpoznaną osteoporozą oraz
u dzieci należy rozważyć konieczność kontrolowania
wartości gęstości m ineralnej kości. Pacjenci otrzymujący
tenofowir pojedynczo lub w skojarzeniu z emtrycytabiną
zgłaszali, postępujące z czasem, upośledzenie czynności
nerek, jak również przypadki ostrej niewydolności nerek
Rozdziai 49 • Leki przeciwwirusowe
TABELA 49-5. Stosowanie leków przeciwretrowiru-
sowych u kobiet w ciążyć
Związki zalecane Związki alternatywne
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTl)
Lamiwudyna, zydowudyną Abakawir, dydanozyna,
emtrycytabina, stawudyna
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
(NNRTI)
Newirapina
Inhibitory proteazy (PI)
Lopinawir/rytonawir Atazanawir/rytonawir, in-
dynawir/rytonawir, nelfina­
wir, rytonawir, sakwinawir
' O becne dane kliniczne do tyczące zalecanego stosowania inhibitorów w ejścia
i inhibitorów integrazy u kobiet w cią ży nic są je szcze kompletne.
i zespół Fanconiego. Z tego powodu tenofowir należy
stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem niewy­
dolności nerek. Tenofowir może konkurować z innym i
lekami, które są aktywnie wydalane przez nerki, tj. cydo­
fowir, acyklowir i gancyklowir. Równoczesne stosowanie
z atazanawirem lub z preparatem lopinawir/rytonawir
może spowodować wzrost stężenia tenofowiru we krwi
(tab. 49-4).
Tenofowir odpowiada za zahamowanie wzrostu pło­
du i zmniejszenie porowatości kości płodu u małp. U lu­
dzi przenika przez łożysko.
Zalcytabina
Zalcytabina (ddC) to analog cytozyny o wysokiej
biodostępności po podaniu doustnym (87%). Okres pół­
trw ania we krw i wynosi 1-2 godziny (ryc. 49-2). We­
wnątrzkomórkowy okres półtrw ania wynosi 2,6 godziny,
dlatego łek należy podawać trzy razy na dobę, co ograni­
cza jego użyteczność. Podczas przyjmowania leku z je­
dzeniem lub z lekami zobojętniającymi kwasy stężenie
we krw i spada o 25-39%. Lek wydalany jest przez nerki.
Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi około
20% stężenia we krwi.
Mimo że opisano wiele mutacji związanych z opor­
nością na zalcytabinę w w arunkach in vitro, oporność fe­
notypowa pojawia się rzadko.
Leczenie zalcytabiną wiąże się z zależną od dawki
neuropatią obwodową, która ogranicza terapię u 10-20%
pacjentów, natom iast po natychmiastowym przerwaniu
leczenia objawy te powoli ustępują. Możliwość pojawienia
się neuropatii obwodowej jest względnym przeciwwska­
zaniem do przyjmowania zalcytabiny z innym i lekami,
które mogą powodować neuropatię, w tym stawudyny,
didanozyny, izoniazydu, winkrystyny i rybawiryny. O b­
niżony klirens kreatyniny lub równoczesne stosowanie
989
leków działających nefrotoksycznie (np. amfoterycyny B,
foskarnetu i aminoglikozydów) zwiększa ryzyko wystą­
pienia neuropatii po zalcytabinie, jalc również nasila im ­
munosupresję. Inne często zgłaszane działania niepożą­
dane to owrzodzenia jam y ustnej i przełyku. Zapalenie
trzustki występuje rzadziej niż w przypadku stosowania
didanozyny, natom iast równoczesne stosowanie innych
leków, które wywołują zapalenie trzustki, może zwięk­
szać częstość występowania tego działania niepożądane­
go. Obserwowano również bóle głowy, nudności, wysyp­
kę i bóle stawów, ale o łagodniejszym przebiegu, objawy
te ustępowały podczas leczenia. Zalcytabina powoduje
chłoniaka grasicy u gryzoni, w dużych dawkach również
wodogłowie, ale znaczenie kliniczne tych zmian nie jest
jasne. Równoczesne przyjmowanie probenecydu i cyme-
tydyny zwiększa AUC zalcytabiny, natom iast biodostęp­
ność spada po lekach zobojętniających sok żołądkowy
i metoklopramidzie. Lamiwudyna hamuje fosforylację
zalcytabiny w w arunkach in vitro, potencjalnie zakłóca
jej skuteczność.
Zydowudyną
Zydowudyną (azydotym idyna; AZT) to analog deoksy-
tym idyny (ryc. 49-2), jest dobrze wchłaniana (63%) i dys­
trybuowana do większości tkanek i płynów, włączając
płyn mózgowo-rdzeniowy, w którym lek osiąga stężenie
w wysokości 60-65% stężenia we krwi. Pomimo że średni
okres półtrw ania we krw i wynosi 1 godzinę, wewnątrz­
komórkowy okres półtrw ania ufosforylowanej postaci to
3-4 godziny, co umożliwia dawkowanie dwa razy dzien­
nie. Zydowudyną jest elim inowana głównie przez nerki
w następstwie glukuronidacji w wątrobie.
Zydowudyną jest dostępna w postaci preparatu złożo­
nego ze stałej dawki przyjmowanej raz dziennie z lam i­
wudyną, również w preparacie trójskładnikowym z aba­
kawirem.
Zydowudyną była pierwszym związkiem przeciwre-
trowirusowym , który został zatwierdzony oraz dobrze
zbadany. Wykazano, że lek zmniejsza tempo progresji
choroby oraz wydłuża okres przeżycia osób zakażonych
HIV. Skuteczność stosowania zydowudyny wykazano
również w leczeniu demencji i trom bocytopenii towa­
rzyszącej HIV. U kobiet w ciąży (tab. 49-5) cykl leczenia
rozpoczynany jest od podawania postaci doustnej leku
pom iędzy 14. a 34. tygodniem ciąży, następnie podczas
porodu stosowana jest postać dożylna, a u noworod­
ków od urodzenia do 6. tygodnia życia podawana jest
zydowudyną w syropie i w takim schemacie wykazano
zmniejszenie częstości transm isji wertykalnej (z m atki
na noworodka) nawet o 23%.
Wysoki poziom oporności na zydowudynę pojawia
się głównie w szczepach, w których zaistniały trzy lub
więcej spośród pięciu najczęściej występujących mutacji:
M41L, D67N, K70R, T215F i K219Q. Jednak pojawienie
się poszczególnych mutacji, które zmniejszają wrażliwość
na jeden z leków (np. L74V na didanozynę i M184V na la-
miwudynę), często prowadzi do zwiększenia wrażliwości
na zydowudynę wśród szczepów uprzednio opornych na

990
ten lek. Odstawienie zydowudyny może także prowadzić
do rewersji opornych na zydowudynę izolatów HIV-1 do
wrażliwego na lek fenotypu typu dzikiego.
Najczęściej pojawiającym się działaniem niepożąda­
nym podczas stosowania zydowudyny jest mielosupresja,
i w rezultacie niedokrwistość m akrocytarna (1-4%) lub
neutropenia (2-8%). Może wystąpić również nietoleran­
cja ze strony przewodu pokarmowego, bóle głowy, bez­
senność, ale objawy te zazwyczaj ustępują podczas lecze­
nia. Lipotrofia pojawia się najczęściej wśród pacjentów
otrzymujących zydowudynę lub inne analogi tymidyny.
Mniej częste działania niepożądane obejmują m ałopłyt­
kowość, przebarwienia paznokci oraz miopatię. Wysokie
dawki mogą wywołać niepokój, splątanie i trwożliwość.
Zydowudyną powoduje nowotwory pochwy u myszy,
natom iast do tej pory nie odnotowano żadnych śm ier­
telnych przypadków na skutek nowotworów narządów
płciowych u ludzi. W krótkoterm inow ym leczeniu lek
okazał się bezpieczny zarówno dla m atki, jak i dziecka.
Stężenie zydowudyny rośnie we krw i w przypad­
ku równoczesnego stosowania probenecydu, fenytoiny,
metadonu, flukonazolu, atowakwonu, kwasu walpro-
inowego i lamiwudyny, zarówno wskutek ham owania
m etabolizm u pierwszego przejścia, jak i poprzez zmniej­
szenie klirensu. Zydowudyną może zmniejszać stężenie
fenytoiny. Toksyczność hematologiczna nasila się pod­
czas jednoczesnego stosowania innych leków o działaniu
mielosupresyjnym, takich jak gancyklowir, rybawiryna
oraz leki cytotoksyczne. Nie należy podawać zydowudy­
ny i stawudyny w leczeniu skojarzonym ze względu na
stwierdzony w w arunkach in vitro antagonizm.
NIENUKLEO ZYDOW E INHIBITO RY
ODW ROTNEJ TR A N SKRYPTA ZY
(NNRTI)
NNRTI wiążą się bezpośrednio z odw rotną transkrypta-
zą HIV-1 (ryc. 49-4), prowadząc do inhibicji allosterycz-
nej polimerazy DNA zależnej od RNA i od DNA. Miejsce
wiązania dla NNRTI znajduje się blisko, ale różni się od
miejsca dla NRTl. W przeciwieństwie do NRTl, związki
NNRTI nie konkurują z trifosforanam i nukleozydów ani
nie wymagają fosforylacji w celu przejścia do postaci ak­
tywnej.
Przed rozpoczęciem leczenia NNRTI zalecane jest
wykonanie wyjściowej analizy genotypowej, ponieważ
początkowa wartość współczynnika występowania opor­
ności różni się od 2% do 8%. Oporność na NNRTI poja­
wia się nagle podczas m onoterapii i może być w ynikiem
pojedynczej mutacji. Mutacje typu KI03N i Y181C powo­
dują oporność wobec całej grupy NNRTI, z wyjątkiem
najnowszego związku - etrawiryny. Inne mutacje (np.
LIOOI, Y188C, GI90A) mogą powodować oporność krzy­
żową w grupie NNRTI. Natomiast nie występuje opor­
ność krzyżowa pom iędzy związkami z grupy NNRTI
i NRTl, w dodatku niektóre w irusy oporne na związki
nukleozydowe wykazują nadwrażliwość na NNRTI.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Jako grupa leków, związki NNRTI powodują z róż­
nym nasileniem dolegliwości ze strony przewodu p o ­
karmowego i wysypkę skórną, niekiedy o poważnym
podłożu (np, zespół Stevensa-Johnsona). Kolejnym ogra­
niczeniem w stosowaniu NNRTI jest metabolizm tych
związków katalizowany przez układ CYP450, co prowa­
dzi do niezliczonej ilości interakcji z innym i lekami (tab.
49-3 i 49-4). Wszystkie związki NNRTI są substratam i
cytochrom u CYP3A4 i mogą działać jako induktory (ne­
wirapina), inhibitory (delawirdyna) lub induktory i in h i­
bitory równocześnie (efawirenz, etrawiryna). Biorąc pod
uwagę dużą liczbę leków niestosowanych w leczeniu HIV,
które również wchodzą w szlak metabolizm u CYP450
(patrz rozdz. 4), należy spodziewać się interakcji również
między tym i lekami. Dlatego często wym agane jest in ­
dywidualne dostosowanie dawki, natom iast skojarzone
stosowanie niektórych leków jest przeciwwskazane.
Delawirdyna
Biodostępność delawirdyny po podaniu doustnym wy­
nosi około 85%, ale zmniejsza się podczas stosowania
leków zobojętniających kwasy i H j-blokery Delawirdy­
na silnie wiąże się z białkam i krw i (-98%) i osiąga odpo­
wiednio niskie stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym.
Okres półtrw ania we krwi wynosi około 6 godzin.
U 38% pacjentów otrzymujących delawirdynę, zazwy­
czaj w pierwszych 1-3 tygodniach, pojawia się wysypka
skórna, ale nie jest czynnikiem wykluczającym leczenie.
Przypadki ciężkiej wysypki w postaci rum ienia wielo-
postaciowego czy zespołu Stevensa-Johnsona zgłaszane
były rzadko. Inne możliwe działania niepożądane to bóle
głowy, zmęczenie, nudności, biegunka i zwiększony p o ­
ziom am inotransferaz we krwi. U szczurów po stosowa­
niu delawirdyny w dawkach innych niż zalecane u ludzi
wykazano działanie teratogenne, które polegało na ubyt­
ku przegrody międzykomorowej, jak również inne wady
rozwojowe. Dlatego nie należy planować ciąży podczas
przyjmowania delawirdyny.
Delawirdyna jest intensywnie m etabolizowana przez
enzymy CYP3A i CYP2D6, a także hamuje CYP3A4
i 2C9. Dlatego też może dojść do wielu interakcji z leka­
m i wchodzącymi w m etabolizm z powyższymi enzym a­
m i (tab. 49-3 i 49-4). Równoczesne stosowanie delawir­
dyny z fosamprenawirem i ryfabutyną nie jest zalecane,
ponieważ związki te zmniejszają stężenie delawirdyny.
Inne leki, które zmieniają stężenie delawirdyny, to dyda­
nozyna, lopinawir, nelfinawir i rytonawir. Równoczesne
stosowanie delawirdyny z indynawirem lub sakwinawi­
rem wydłuża okres półtrw ania fazy eliminacji tych in h i­
bitorów proteazy i jednocześnie um ożliwia dawkowanie
dwa, a nie trzy razy dziennie.
Efawirenz
Efawirenz podawany jest raz dziennie ze względu na d łu ­
gi okres półtrw ania (40-55 godzin). Lek wchłania się do­
brze po podaniu doustnym (45%). Ponieważ stosowanie
Rozdziat 49 • Leki przeciwwirusowe
efawirenzu wraz z posiłkiem bogatym w tłuszcze powo­
duje zwiększenie biodostępności leku i jednocześnie n a­
sila działania niepożądane, efawirenz należy przyjmować
na pusty żołądek. Efawirenz metabolizowany jest głównie
przez CYP3A4 i CYP2B6 do nieaktywnycłi metabolitów
tiydroksylowych, pozostała część wydalana jest z katem
w postaci niezmienionej. Związek silnie wiąże się z albu­
m iną (-99%), a stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym
ma zakres od 0,3% do 1,2% stężenia we krwi.
Główne działania niepożądane efawirenzu obejmu­
ją ośrodkowy układ nerwowy. Zawroty głowy, senność,
bezsenność, koszm ary nocne i bóle głowy ustępują za­
zwyczaj w trakcie leczenia, w złagodzeniu objawów po­
maga dawkowanie przed snem. Obserwowano również
objawy psychiczne, takie jak depresja, m ania i psychoza,
wówczas leczenie należy przerwać. Na początku tera­
pii u 28% pacjentów pojawia się wysypka skórna, która
przebiega zwykle łagodnie lub um iarkowanie i ustępuje
w trakcie leczenia. Rzadko stwierdza się ciężkie i zagra­
żające życiu wysypki. Inne potencjalne działania niepo­
żądane to: nudności, wymioty, biegunka, krystaluria,
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i wzrost
całkowitego cholesterolu we krwi o 10-20%. U ciężar­
nych małp, którym podawano efawirenz w dawkach
zbliżonych do dawek ludzkich, odnotowano wysokie
wskaźniki wad płodu; kilka przypadków wad w rodzo­
nych zaobserwowano także u ludzi. Dlatego należy u n i­
kać stosowania efawirenzu u kobiet w ciąży, szczególnie
w pierwszym trym estrze.
Efawirenz jest zarówno induktorem , jak i inhibito­
rem CYP3A4, indukuje zatem własny metabolizm i od­
działuje na metabolizm wielu innych leków (tab. 49-3
i 49-4). Ponieważ efawirenz może obniżać stężenie m eta­
donu, należy kontrolować u pacjentów otrzymujących te
dwa związki równocześnie objawy odstawienia opioidów
i ewentualnie zwiększyć dawkę m etadonu.
Etrawiryna
w 2008 roku etrawiryna została zatwierdzona w Stanach
Zjednoczonych do stosowania u pacjentów wcześniej le­
czonych z zakażeniem HIV. Etrawiryna, w zależności
od liczby obecnych mutacji, wykazuje skuteczność wo­
bec szczepów HIV, które rozwinęły oporność na NNRTI
pierwszej generacji. Chociaż etrawiryna ma wyższą ge­
netyczną barierę powstawania oporności niż inne NNR­
TI, mutacje wyselekcjonowane przez ten związek zazwy­
czaj związane są z opornością na efawirenz, newirapinę
i delawirdynę.
Najczęstsze działania niepożądane etrawiryny to wy­
sypka, nudności i biegunka. Wysypka ma zwykle łagod­
ny przebieg i ustępuje po 1-2 tygodniach bez koniecz­
ności przerwania leczenia. W rzadkich przypadkach
obserwowano wysypkę ciężką lub zagrażającą życiu. Nie­
prawidłowości w badaniach laboratoryjnych obejmują
podwyższone wartości cholesterolu we krwi, triglicery­
dów, glukozy i poziomu am inotransferaz wątrobowych.
Podwyższona aktywność am inotransferaz występuje
991
częściej u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem
HBV lub HCV.
Etrawiryna jest substratem , a także induktorem en­
zymu CYP3A4 oraz inhibitorem CYP2C9 i CYP2C19,
wchodzi zatem w wiele istotnych terapeutycznie inte­
rakcji z innym i lekami (tab. 49-3 i 49-4), Niektóre z tych
oddziaływań są trudne do przewidzenia. Na przykład
etrawiryna może zmniejszyć stężenie itrakonazolu i ke­
tokonazolu, ale zwiększyć stężenie worykonazolu.
Newirapina
Biodostępność newirapiny jest doskonała (> 90%) i nie
zależy od przyjmowania posiłków. Lek ten jest wysoce li-
pofilny, w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga stężenie,
które stanowi 45% stężenia we krwi. Okres półtrw ania
we krwi wynosi 25-30 godzin. Lek jest w znacznym stop­
niu metabolizowany przez izoenzym CYP3A do hydrok-
sylowanych metabolitów, a następnie wydalany, głównie
z moczem.
Pojedyncza dawka newirapiny (200 mg) wykazu­
je skuteczność w zapobieganiu transm isji wirusa HIV
z m atki do noworodka, w przypadku gdy lek podawany
jest kobietom na początku porodu, a następnie doustnie
w dawce 2 m g/kg dla noworodka w ciągu 3 dni po po­
rodzie. Nie stwierdzono działania teratogennego u ludzi.
Natom iast zaobserwowano wystąpienie oporności po za­
stosowaniu jednej dawki.
U 20% chorych, zazwyczaj w ciągu pierwszych 4-6
tygodni leczenia, pojawia się wysypka, najczęściej w p o ­
staci wykwitów grudkowo-plamistych na dłoniach i sto­
pach. Objawy na ogół mają łagodny przebieg i ustępują
samoistnie, wysypka jest czynnikiem limitującym wiel­
kość dawki u około 7% chorych. U kobiet wysypka po­
jawia się częściej. W celu zmniejszenia częstości wystę­
powania wysypki zalecane jest, aby w ciągu 14 dni po
rozpoczęciu leczenia stopniowo zwiększać dawkę. Cięż­
kie i zagrażające życiu wysypki skórne, w tym zespół
Stevensa-Johnsona i m artwicę toksyczno-rozpływną na­
skórka, obserwowano rzadko. Leczenie newirapiną nale­
ży natychm iast przerwać u pacjentów z ciężką wysypką
oraz u osób z towarzyszącymi objawami narządowymi;
ponieważ wysypka może być związana z hepatotoksycz­
nością, zalecane jest również wykonanie testów czyn­
nościowych wątroby. Objawy toksycznego uszkodzenia
wątroby obserwuje się u 4% pacjentów, częściej u osób
z podwyższoną przed leczeniem liczbą limfocytów CD4
(tj. > 250 komórek/mm^ u kobiet i > 400 kom órek/m m ’
u mężczyzn), u kobiet oraz u osób ze współistniejącym
zakażeniem HBV lub HCV. Opisywano przypadki za­
palenia wątroby o gwałtownym przebiegu, szczególnie
w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia. Inne działania
niepożądane to gorączka, nudności, bóle głowy i sen­
ność.
Newirapina jest um iarkowanym induktorem m eta­
bolizmu CYP3A, w rezultacie powoduje spadek stężenia
am prenawiru, indynawiru, lopinawiru, sakwinawiru,
efawirenzu i metadonu. Leki, które indukują układ CY-
P3A, takie jak ryfampicyna, ryfabutyna i ziele dziurawca

992
zwyczajnego, mogą zmniejszać stężenie newirapiny,
natom iast te, które ham ują aktywność CYP3A, takie
jak flukonazol, ketokonazol i klarytrom ycyna, mogą
zwiększać stężenie tego związku. Ponieważ newirapina
wpływa na zmniejszenie stężenia m etadonu, należy ob­
serwować pacjentów otrzymujących te dwa związki rów­
nocześnie pod kątem możliwego pojawienia się objawów
odstawienia opioidów z uwagi na ewentualną koniecz­
ność zwiększenia dawki metadonu.
INHIBITO RY PRO TEAZY
w późniejszych etapach cyklu życiowego HIV geny gag
i gag-pol ulegają translacji w postaci prekursorowej po-
liproteiny, wskutek czego dochodzi do powstawania
niedojrzałych, pączkujących cząstek wirusa. Proteaza
HIV odpowiada za rozszczepienie tych prekursorowych
cząsteczek, w w yniku czego powstają ostateczne białka
strukturalne dojrzałego rdzenia wirionu. Inhibitory p ro ­
teazy (PI) blokują proces postranslacyjnego cięcia poli-
proteiny Gag-pol i uniemożliwiają konformację białek
wirionu do białek funkcjonalnych. W rezultacie powstają
niedojrzałe, nieinfekcyjne cząstki wirusowe (ryc. 49-4).
Inhibitory proteazy, w przeciwieństwie do NRTl, nie wy­
magają wewnątrzkomórkowej aktywacji.
Specyficzne zm iany w materiale genetycznym, które
odpowiadają za oporność fenotypową na związki PI, wy­
stępują dość powszechnie, co wyklucza monoterapię. Nie­
które z najczęściej pojawiających się mutacji w arunkują­
cych szerokie spektrum oporności wobec PI to mutacje
podstawienia w 1 0,46,54,82,84 i 90 kodonie; liczba m u­
tacji pozwala przewidzieć poziom oporności fenotypo-
wej. Podstawienie I50L pojawiające się podczas leczenia
atazanawirem wiązało się ze zwiększeniem wrażliwości
na inne inhibitory proteazy. D arunaw ir i typranaw ir po­
siadają potwierdzoną aktywność wirusologiczną u osób
zakażonych wirusem HIV-1 opornym na PI.
U pacjentów otrzymujących leki przeciwretrowi­
rusowe zaobserwowano redystrybucję i grom adzenie
się tk anki tłuszczowej, czego skutkiem jest centralna
otyłość, grom adzenie się tkanki tłuszczowej na karku
(bawoli kark), zanik tkanki tłuszczowej na twarzy, po­
większenie piersi i „cushingoidalny” wygląd. Tego typu
zaburzenia wiążą się ze stosowaniem inhibitorów prote­
azy, chociaż niedawno zatwierdzony atazanaw ir stano­
wi wyjątek (patrz poniżej). Zaobserwowano także rów­
noczesne zwiększenie stężenia triglicerydów i LDL wraz
z hiperglikem ią i insulinoopornością. Przyczyna tych
efektów nie jest jeszcze znana.
W dalszym ciągu badany jest oraz poddawany oce­
nie wpływ inhibitorów proteazy na utratę masy kostnej
i osteoporozę po długotrw ałym leczeniu. Stosowanie PI
związane było ze zwiększoną skłonnością do sam oist­
nych krwawień u pacjentów z hemofilią typu A lub B,
odnotowano również zwiększone ryzyko krwotoku śród­
czaszkowego u osób otrzymujących typranaw ir z rytona­
wirem.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Ostatnio zaobserwowano, że równoczesne stosowanie
sakwinawiru i rytonaw iru powoduje wydłużenie odstępu
QT oraz PR i dlatego jest przeciwwskazane. W ydłużenie
odstępu QT może powodować zagrażający życiu często­
skurcz komorowy typu torsades de pointes.
Wszystkie przeciwretrowirusowe inhibitory prote­
azy wchodzą w szlak metaboliczny z udziałem układu
CYP3A4, przy czym rytonaw ir posiada najbardziej wy­
raźny inhibicyjny efekt, a sakwinawir najmniej. N iektó­
re związki PI, takie jak am prenaw ir i rytonawir, również
są induktoram i poszczególnych izoform CYP. W rezul­
tacie istnieje ogrom ny potencjał interakcji z innym i le­
kami przeciwretrowirusowym i oraz powszechnie stoso­
wanymi (tab. 49-3 i 49-4). Należy zatem skonsultować
się ze specjalistą w celu uzyskania opinii, czy zalecane
leczenie, szczególnie skojarzone, nie powoduje interakcji
oraz czy ustalone w danym przypadku dawkowanie nie
stanowi przeciwwskazań. W arto zauważyć, że hamujące
działanie rytonaw iru na CYP3A4 zostało wykorzystane
w praktyce klinicznej w celu zwiększenia stężenia („efekt
wzmocnienia”, ang. boost) innych związków PI stosowa­
nych w skojarzeniu, i tym samym poprawienia właści­
wości farmakokinetycznych tych związków, a nie w celu
działania przeciwretrowirusowego. Tego typu wzmac­
niające działanie rytonaw iru zwiększa ekspozycję na lek,
a tym samym wydłuża okres półtrw ania leku i um ożli­
wia zmniejszenie częstości stosowania, ponadto podnosi
genetyczną barierę oporności.
Atazanawir
Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy
o profilu farm akokinetycznym, który umożliwia daw­
kowanie raz na dobę. Lek należy przyjmować z lekkim
posiłkiem w celu zwiększenia biodostępności. Absorpcja
atazanaw iru odbywa się w środowisku kwaśnym, a roz­
puszczalność w wodzie zależna jest od pH, dlatego zale­
cane jest zachowanie 12 -godzinnego odstępu pomiędzy
przyjmowaniem atazanaw iru a związkami zobojętniają­
cymi kwasy, jak również przeciwwskazane jest równocze­
sne stosowanie inhibitorów pom py protonowej. Atazana­
wir przenika zarówno do płynu mózgowo-rdzeniowego,
jak i płynu nasiennego. Okres półtrw ania we krw i wy­
nosi 6-7 godzin, zwiększa się do około 11 godzin podczas
równoczesnego podaw ania z rytonawirem . Główną d ro ­
gą eliminacji jest żółć; atazanaw iru nie należy podawać
pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.
Oporność na atazanawir w arunkują różne znane już
mutacje charakterystyczne dla PI oraz nowa mutacja
typu podstawienia I50L. Podczas gdy niektóre szczepy
wykazujące mutacje oporności na atazanaw ir powodują
w w arunkach in vitro spadek wrażliwości na inne inhi­
bitory proteazy, mutacja I50L zwiększa wrażliwość na te
związki.
Najczęstsze działania niepożądane obserwowa­
ne u pacjentów otrzymujących atazanawir to biegun­
ka i nudności; mogą również wystąpić wymioty, bóle
brzucha, bóle głowy, neuropatia obwodowa i pokrzyw­
ka. Podobnie jak w przypadku indynawiru, na skutek
Rozdział 49 • Lel<i przeciwwirusowe
hamowania enzymu U G TlA l odpowiedzialnego za glu-
kuronidację, u około 10% pacjentów zaobserwowano po­
średnią hiperbilirubinem ię z wyraźną żółtaczką. Należy
również spodziewać się podwyższonego poziom u enzy­
mów wątrobowych, szczególnie u pacjentów ze współ­
istniejącym zakażeniem HBV i HCV. O statnio zaobser­
wowano także przypadki kamicy nerkowej związanej
ze stosowaniem atazanawiru. W przeciwieństwie do in ­
nych związków PI, nie stwierdzono lipidemii, redystry­
bucji tkanki tłuszczowej lub zespołu metabolicznego
u pacjentów przyjmujących atazanawir. Związek ten
może odpowiadać za wydłużenie odstępu PR w obrazie
EKG, które zazwyczaj nie jest groźne, natom iast może
się zaostrzyć na skutek stosowania związków takich jak
blokery kanału wapniowego i spowodować blok AV oraz
wydłużenie odstępu QT w obrazie EKG; w klinice przy­
padek ten nie występuje często.
Atazanawir jako inhibitor CYP3A4 i CYP2C9 wy­
kazuje ogrom ny potencjał interakcji międzylekowych
(tab. 49-3 i 49-4). W artość AUC dla atazanaw iru zmniej­
sza się o 76%, gdy lek podawany jest równocześnie z in­
hibitoram i pom py protonowej, dlatego nie należy łączyć
obu leków. Ponadto równoczesne stosowanie atazanawi­
ru z lekami, które ham ują aktywność U G T lA l, np. z iry-
notekanem, może spowodować wzrost ich stężenia. Nie
należy równocześnie podawać tenofowiru i efawirenzu
z atazanawirem, chyba że rytonaw ir zostanie włączony
w celu „wzmocnienia” stężenia (tzw. terapia wzmocniona
rytonawirem).
Darunawir
D arunaw ir został zatwierdzony do stosowania w leczeniu
skojarzonym z rytonawirem , początkowo u pacjentów
uprzednio leczonych; dlatego doświadczenie kliniczne
dotyczące skuteczności darunaw iru w grupie pacjentów
nieleczonych jest małe. W przypadku osób nieleczonych
darunaw ir m ożna podawać raz dziennie.
Objawy niepożądane podczas stosowania darunaw i­
ru to biegunka, nudności, bóle głowy i wysypka. W wy­
nikach badań laboratoryjnych charakterystyczne są:
dyslipidemia (prawdopodobnie rzadziej niż w innych
schematach leczenia PI wzmocnionego danym lekiem),
zwiększenie aktywności amylazy i poziomu am inotrans­
feraz wątrobowych. U niektórych pacjentów przyjm ują­
cych darunaw ir opisywano toksyczny wpływ na wątrobę,
w tym ciężkie zapalenie wątroby; ryzyko hepatotoksycz­
ności wzrasta u osób zakażonych HBV, HCV lub inną
przewlekłą chorobą wątroby.
D arunaw ir zawiera cząsteczkę sulfonamidu, dlate­
go też należy zachować ostrożność podczas stosowania
u pacjentów z alergią na sulfonamidy.
Ponieważ darunaw ir zarówno hamuje, jak i jest m eta­
bolizowany przez układ enzymatyczny CYP3A, w związ­
ku z tym odpowiada za wiele możliwych interakcji
lekowych (tab. 49-3 i 49-4). Ponadto w skojarzeniu z ry­
tonawirem jest silnym inhibitorem CYP3A i CYP2D6
oraz induktorem innych enzymatycznych układów wą­
trobowych.
993
Fosamprenawir
Fosamprenawir jest prolekiem am prenawiru, który ulega
szybkiej hydrolizie przez enzymy w nabłonku jelitowym.
Ze względu na ulepszoną formułę leku, która ogranicza
ilość przyjmowanych dziennie pigułek, fosamprenawir
w tabletkach zastąpił am prenawir w kapsułkach dla d o ­
rosłych. Fosamprenawir najczęściej stosowany jest w p o ­
łączeniu z m ałym i dawkami rytonaw iru.
Amprenawir ulega szybkiemu wchłanianiu z przewo­
du pokarmowego, a jego prolek może być przyjmowany
niezależnie od posiłku. Jednak należy unikać posiłków
0 dużej zawartości tłuszczu, ponieważ zmniejszają one
wchłanianie leku. Okres półtrw ania we krw i jest stosun­
kowo długi (7-11 godzin). Amprenawir, metabolizowany
przez CYP3A4 w wątrobie, należy stosować z ostrożno­
ścią w przypadku niewydolności wątroby.
Najczęstsze działania niepożądane fosamprenawiru
to: bóle głowy, nudności, biegunka, parestezje okołoust-
ne, depresja i wysypka. U 3% pacjentów może wystąpić
wysypka (w tym zespół Stevensa-Johnsona) o przebiegu
ciężkim, wymagającym przerwania leczenia.
Amprenawir zarówno indukuje, jak i hamuje układ
CYP3A4, przeciwwskazane jest zatem łączenie tego
związku z wieloma lekami (tab. 49-3 i 49-4). Roztwór do­
ustny, który zawiera glikol propylenowy, przeciwwska­
zany jest do stosowania u dzieci, kobiet w ciąży, pacjen­
tów z niewydolnością nerek lub wątroby, przyjmujących
m etronidazol bądź disulfiram. Nie należy równocześnie
przyjmować am prenawiru i rytonaw iru w postaci roz­
tworów doustnych z powodu obecności glikolu propyle­
nowego w jednym i etanolu w drugim , ponieważ alko­
hole mogą konkurować o ten sam szlak metaboliczny, co
prowadzi do zwiększonej akumulacji ich obu. Ponieważ
roztwór doustny zawiera w itam inę E, a w ciągu dnia jest
kilkakrotnie przyjmowany, w zależności od zalecanej
dawki, należy także unikać suplementacji witam iny E.
Amprenawir, związek z grupy sulfonamidów, przeciw­
wskazany jest u pacjentów z alergią na sulfonamidy. Lo-
pinaw iru/rytonaw iru nie należy równocześnie stosować
2 am prenawirem z powodu zmniejszonej na am prenawir
1 zmienionej na lopinawir ekspozycji. Zwiększenie dawki
am prenawiru zalecane jest w przypadku równoczesnego
stosowania z efawirenzem (z włączeniem lub bez rytona­
w iru w celu „wzmocnienia” stężenia).
indynawir
O ptym alna rozpuszczalność indynaw iru zachodzi
w środowisku kwaśnym i dlatego związek należy przyj­
mować na pusty żołądek lub z m ałą porcją posiłku
o niskiej zawartości tłuszczu i białka w celu uzyska­
nia maksymalnej absorpcji (60-65%). Okres półtrw ania
we krw i wynosi 1,5-2 godziny, z białkam i osocza wią­
że się w około 60% i bardzo dobrze penetruje do płynu
mózgowo-rdzeniowego (do 76% stężenia we krwi). Indy­
naw ir wydalany jest przede wszystkim z kałem. Zwią­
zane z niewydolnością wątroby zwiększenie wartości
994
AUC o 60% i okresu półtrw ania do 2,8 godziny wymaga
zmniejszenia dawki.
Najczęstsze działania niepożądane indynaw iru to
pośrednia łiiperbilirubinem ia i kamica nerkowa powo­
dująca krystalizację leku w moczu. Kamica nerkowa
może wystąpić w ciągu kilku dni po rozpoczęciu lecze­
nia, szacunkowo z częstością występowania u około 10%
pacjentów. Konieczne jest spożycie co najmniej 48 uncji
[1 uncja m iędzynarodowa = 28,34953 g - przyp. tłum.]
wody dziennie, aby utrzym ać odpowiednie naw odnie­
nie. Zgłaszano również trom bocytopenię, zwiększenie
aktywności am inotransferaz we krwi, nudności, biegun­
kę, bezsenność, sucłiość w gardle, suchość skóry i po­
średnią hiperbilirubinem ię. Insulinooporność pojawia
się częściej podczas stosowania indynaw iru niż innych
inhibitorów proteazy i występuje u 3-5% pacjentów. O b­
serwowano rzadkie przypadki ostrej niedokrwistości he­
molitycznej. U szczurów indynawir w dużych dawkach
powodował rozwój gruczolakoraka tarczycy.
Ponieważ indynawir jest inhibitorem CYP3A4, może
się przyczynić do wystąpienia licznych i złożonych in­
terakcji (tab. 49-3 i 49-4). Terapia wzmocniona rytona­
wirem („wzmocnienie” stężenia) umożliwia stosowanie
leku dwa zamiast trzy razy na dobę i elim inuje w ym a­
gane podczas stosowania indynawiru ograniczenia ży­
wieniowe. W przeciwieństwie do stosowania indynawiru
w monoterapii, podczas przyjmowania obu leków istnie­
je zwiększone ryzyko kam icy nerkowej i dlatego zalecane
jest spożywanie dużej ilości płynów (1,5-2 l/d).
Lopinawir
Obecnie lopinawir stosowany jest w jednym preparacie
z rytonawirem , który ham uje zależny od CYP3A m eta­
bolizm lopinawiru i w rezultacie zwiększa ekspozycję na
lek. Taka formuła ułatwia pacjentom przestrzeganie za­
leceń ze względu na ograniczenie ilości pigułek przyjm o­
wanych codziennie, co więcej preparat lopinaw ir/rytona­
w ir jest ogólnie dobrze tolerowany.
Lopinawir należy przyjmować z jedzeniem w celu
zwiększenia biodostępności. Lek silnie wiąże się z biał­
kam i (98-99%), a jego okres półtrw ania wynosi 5-6 go­
dzin. Lopinawir jest intensywnie metabolizowany przez
CYP3A, układ enzymów, który z kolei ham uje rytona­
wir. Stężenie lopinawiru może być zwiększone u pacjen­
tów z niewydolnością wątroby.
Najczęstsze działania niepożądane lopinawiru to bie­
gunka, bóle brzucha, nudności, wym ioty i astenia. Rów­
nocześnie pojawiają się zwiększone stężenia cholesterolu
i triglicerydów we krwi. Potencjalne interakcje między
lekami są liczne (tab. 49-3 i 49-4). Zwiększenie dawki pre­
paratu lopinawir/rytonaw ir zalecane jest w przypadku
równoczesnego stosowania efawirenzu lub newirapiny,
które indukują metabolizm lopinawiru. Należy unikać
równoczesnego stosowania fosamprenawiru ze wzglę­
du na zm ienioną ekspozycję na lopinawir i zmniejszo­
ne stężenie am prenawiru. Ponadto równoczesne sto­
sowanie preparatu lopinawir/rytonaw ir z ryfam picyną
jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
hepatotoksyczności. Ponieważ roztwór doustny lopina­
w ir/rytonaw ir zawiera alkohol, równoczesne stosowanie
disulfiram u i m etronidazolu jest przeciwwskazane. Nie
ma dowodów teratogennego działania lopinaw iru/ryto-
naw iru u ludzi; wykazano bezpieczeństwo krótkotrw a­
łego stosowania u kobiet w ciąży, zarówno u matek, jak
i niemowląt.
Nelfinawir
Nelfinawir jest dobrze absorbowany po posiłku (70-80%),
metabolizowany przez CYP3A i wydalany głównie z ka­
łem. Okres półtrw ania we krw i u ludzi wynosi 3,5-5 go­
dzin, lek w ponad 98% wiąże się z białkami.
Najczęstsze działania niepożądane związane ze sto­
sowaniem nelfinawiru to biegunka i wzdęcia. Biegun­
ka często ustępuje po lekach przeciwbiegunkowych, ale
m oże ograniczać dawkę. Nelfinawir jest inhibitorem
układu CYP3A i wchodzi w wiele interakcji (tab. 49-3
i 49-4). Zalecane jest zwiększenie dawki nelfinawiru pod­
czas równoczesnego stosowania z ryfabutyną (ze zm niej­
szeniem dawki ryfabutyny), natom iast zmniejszenie
dawki sakwinawiru sugerowane jest podczas równocze­
snego leczenia z nelfinawirem. Należy unikać stosowania
tego związku z efawirenzem łącznie, ponieważ zmniejszy
się stężenie nelfinawiru. Nelfinawir wykazuje korzystny
profil farm akokinetyczny i bezpieczeństwo stosowania
dla kobiet w ciąży w porów naniu z innym i PI (tab. 49-5);
nie stwierdzono działania teratogennego u ludzi.
Rytonawir
Rytonawir m a wysoką biodostępność (około 75%), któ­
ra wzrasta wraz z przyjmowaniem pokarm u. W ią­
że się z białkam i osocza w 98%, a okres półtrw ania
we krw i wynosi 3-5 godzin. Rytonawir m etabolizowa­
ny jest do aktywnego metabolitu przez izoformy CYP3A
i CYP2D6, wydalany głównie z kałem. Zalecane jest za­
chowanie ostrożności podczas podawania leku osobom
z zaburzeniam i czynności wątroby.
Potencjalne działania niepożądane rytonaw iru, p o ­
jawiające się szczególnie podczas przyjm owania leku
w pełnej dawce, to zaburzenia żołądkowo-jelitowe, pa­
restezje wokół ust i parestezje obwodowe, podwyższone
stężenie am inotransferaz we krwi, zaburzenia smaku,
bóle głowy i podwyższone stężenie kinazy kreatynowej
we krwi. Nudności, wymioty, biegunka lub bóle brzucha
pojawiają się zazwyczaj w pierwszych tygodniach lecze­
nia, ale ustępują w m iarę upływu czasu lub jeśli lek przyj­
mowany jest z posiłkami. Zalecane jest stopniowe zwięk­
szanie dawki w ciągu 1-2 tygodni w celu zmniejszenia
występowania działań niepożądanych ograniczających
wielkość dawki leku. U samców myszy rytonaw ir wywo­
łuje gruczolaki i nowotwory wątroby; podobne efekty nie
zostały zaobserwowane do tej pory u ludzi.
Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4, co daje
dużą możliwość wchodzenia w interakcje z innym i le­
kam i (tab. 49-3 i 49-4). Właściwość ta przynosi korzyści
Rozdziai 49 • Leki przeciwwirusowe
w praktyce, w przypadku gdy rytonaw ir podawany jest
w małych dawkach (100-200 mg dwa razy dziennie)
w połączeniu z jakimkolwiek innym związkiem PI; pod­
nosi wówczas stężenie związków PI we Icrwi, co z kolei
pozwala na stosowanie mniejszych dawek lub rzadsze
dawkowanie (bądź też na jedno i drugie) i jednocześnie
zwiększa tolerancję, jak również efektywność wobec
opornych szczepów wirusa. Podczas równoczesnego le­
czenia z rytonawirem należy monitorować terapeutycz­
ne stężenia digoksyny oraz teofiliny ze względu na praw­
dopodobieństwo wzrostu ich stężenia. Przeciwwskazane
jest równoczesne podawanie sakwinawiru i rytonaw iru
ze względu na zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu
QT (z arytm ią serca typu torsades de pointes) i wydłu­
żenia odstępu PR. Doświadczenie dotyczące stosowania
pełnej dawki rytonaw iru u kobiet w ciąży jest niewielkie,
jednak terapia wzmocniona rytonaw irem w niskich daw­
kach tolerowana jest przez matkę i dziecko.
Sakwinawir
Sakwinawir w oryginalnej postaci twardych kapsułek że­
lowych (sakwinawir-H; Invitase) wykazuje słabą biodo­
stępność po podaniu doustnym (tylko 4% po posiłku).
Jednakże zmieniona postać sakwinawiru-H, umożliwia­
jąca stosowanie raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem
w małej dawce, wykazuje zarówno lepszą efektywność
przeciwwirusową, jak i zmniejszenie działań niepożąda­
nych ze strony przewodu pokarmowego.
W celu zwiększenia absorpcji sakwinawir należy
przyjmować w ciągu 2 godzin po wysokotłuszczowym
posiłku. Sakwinawir w 97% wiąże się z białkami, a okres
półtrw ania we krw i wynosi około 2 godzin. Lek ma dużą
objętość dystrybucji, natom iast przenika do płynu móz­
gowo-rdzeniowego w znikom ym stopniu. Wydalany
jest głównie z kałem. Zgłaszane działania niepożądane
obejmują dolegliwości przewodu pokarmowego (nudno­
ści, biegunka, dyskomfort w jam ie brzusznej, niestraw­
ność) i nieżyt nosa. Podczas stosowania w skojarzeniu
z rytonawirem w małej dawce, a także podczas terapii
wzmocnionej innym i związkami PI odnotowano mniej
przypadków dyslipidemii lub działań niepożądanych
ze strony przewodu pokarmowego. Niemniej jednak
ostatnio zaobserwowano, że sakwinawir i rytonaw ir sto­
sowane w skojarzeniu zwiększają ryzyko wydłużenia od­
stępu QT (z arytm ią serca typu torsades de pointes) i wy­
dłużenia odstępu PR.
Sakwinawir jest intensywnie metabolizowany pod­
czas pierwszego przejścia przez układ CYP3A4, funkcjo­
nuje również jako inhibitor i substrat CYP3A4, dlatego
wchodzi w wiele interakcji z lekami (tab. 49-3 i 49-4).
Zalecane jest zmniejszenie dawki sakwinawiru podczas
równoczesnego stosowania z nelfinawirem. Istnieje ko­
nieczność kontrolowania stężenia sakwinawiru, które
wzrasta we krw i i może osiągnąć poziom toksyczny pod­
czas leczenia w skojarzeniu z omeprazolem. Należy rów­
nież kontrolować stężenie digoksyny, ponieważ wzrasta
ono, jeżeli lek jest przyjmowany w skojarzeniu z sakwi­
nawirem, oraz czynność wątroby - w przypadku gdy
995
sakwinawir jest równocześnie podawany z delawirdyną
lub ryfampicyną. Nie stwierdzono działania teratogen­
nego sakwinawiru u ludzi; wykazano bezpieczeństwo
krótkotrwałego stosowania zarówno u matek, jak i nie­
mowląt.
Typranawir
Typranawir jest nowym PI, przeznaczonym do stoso­
wania u pacjentów wcześniej leczonych z wirusem HIV
opornym na pozostałe związki z grupy PI. Typranawir
stosuje się w połączeniu z rytonawirem w celu uzyskania
efektu „wzmocnienia”, a więc wyższego stężenia we krwi,
natomiast nie został zatwierdzony do stosowania u cho­
rych wcześniej nieleczonych.
Biodostępność jest słaba, ale wzrasta po przyjęciu
leku z posiłkiem wysokotłuszczowym. Lek ulega m eta­
bolizmowi przez enzymy systemu m ikrosom alnego wą­
troby i dlatego jest przeciwwskazany u pacjentów z nie­
wydolnością wątroby. Typranawir zawiera cząsteczkę
sulfonam idu, zatem leku nie należy podawać pacjentom
z rozpoznaną alergią na sulfonamidy.
Najczęstsze działania niepożądane podczas stoso­
wania typranaw iru to biegunka, nudności, wymioty,
bóle brzucha. Wysypka (zwykle plam isto-grudkowa lub
pokrzywkowa) pojawia się częściej u kobiet i może to ­
warzyszyć objawom ogólnym lub złuszczaniu komórek
naskórka. Zaobserwowano toksyczny wpływ leku na wą­
trobę, w tym zagrażającą życiu dekompensację czynno­
ści wątroby, częściej u pacjentów z przewlekłym zakaże­
niem HBV lub HCV. Typranawir należy odstawić u osób
ze zwiększonym stężeniem am inotransferaz we krwi,
jeżeli wzrasta do wartości ponad 10-krotnie większej
w stosunku do górnej granicy norm y oraz 5-krotnie
w stosunku do norm y bilirubiny we krwi. Ze względu
na zwiększone ryzyko krwotoku śródczaszkowego u pa­
cjentów otrzymujących typranawir/rytonawir, leku nie
należy podawać pacjentom z urazem głowy iub skazą
krwotoczną. Inne potencjalne działania niepożądane to
depresja, zwiększone stężenie amylazy oraz zmniejszona
liczba białych krwinek.
Typranawir hamuje i indukuje układ CYP3A4. W le­
czeniu skojarzonym efekt netto działania z rytonawirem
to inhibicja. Typranawir indukuje również transporter,
glikoproteinę P, a tym samym może wpływać na do­
stępność wielu innych leków (tab. 49-4). Należy unikać
równoczesnego stosowania typranaw iru z fosamprena­
wirem lub sakwinawirem ze względu na obniżanie stę­
żenia we krwi tych ostatnich. Typranawir/rytonawir
może również zmniejszać stężenie we krw i kwasu wal-
proinowego i omeprazolu. Wzrost stężenia lowastatyny,
symwastatyny, atorwastatyny i rozuwastatyny zwiększa
ryzyko rabdomiolizy i miopatii. Typranawir należy sto­
sować ze szczególną ostrożnością u pacjentów uczulo­
nych na sulfonamidy, ponieważ lek zawiera cząsteczkę
tego związku.

996
INHIBriORY WNIKANIA
Proces w nikania wirusa HIV-1 do kom órki gospoda­
rza jest złożony; każdy jego etap stanowi potencjalny cel
dla inłiibicji. Przyłączenie wirusa do kom órki gospoda­
rza odbywa się poprzez związanie glikoproteiny otocz­
ki gpl60 w irusa (jest to kompleks składający się z g p l20
i gp41) z jego komórkowym receptorem CD4. W iąza­
nie to indukuje zm iany konformacyjne w g p l20, które
umożliwiają dostęp do receptorów dla chemokin CCR5
lub CXCR4. W iązanie z receptorem dla chem okin wy-
zwala dalsze zmiany konformacyjne w g p l20, a dzięki
tem u odsłania dostęp do cząsteczki gp41, poprzez którą
dokonuje się fuzja otoczki wirusa z błoną kom órki go­
spodarza, a następnie wejście rdzenia w irusa do cytopla­
zmy komórkowej.
Enfuwirtyd
Enfuwirtyd to syntetyczny 36-aminokwasowy peptyd,
inhibitor fuzji, który blokuje wejście w irusa HIV do ko­
m órki (ryc. 49-4). Enfuw irtyd wiąże się z podjednostką
gp41 glikoproteiny otoczki wirusa, połączenie to bloku­
je zmiany konformacyjne niezbędne do fuzji błon wi­
rusowych i komórkowych. Enfuw irtyd należy podawać
we wstrzyknięciach podskórnych, gdyż jest jedynym
związkiem antyretrow irusow ym podawanym pozajelito­
wo. Metabolizm odbywa się na drodze hydrolizy z udzia­
łem enzymów proteolitycznych bez układu CYP450.
Okres półtrw ania wynosi 3,8 godziny.
Odporność na enfuw irtyd może wystąpić w w yni­
ku mutacji kodonów gp41; częstość i znaczenie tego zja­
wiska są badane. Natom iast w przypadku enfuwirtydu
stwierdzono brak oporności krzyżowej z innym i aktual­
nie stosowanymi grupam i leków antyretrowirusowych.
Najczęstsze działania niepożądane związane z terapią
enfuwirtydu to lokalne reakcje w miejscu wstrzyknięcia,
w tym bolesny rum ień. Reakcje nadwrażliwości zdarza­
ją się rzadko, przebiegają z różnym nasileniem i rzadko
prowadzą do zaprzestania leczenia. Mogą również poja­
wić się bezsenność, bóle głowy, zawroty głowy i nudno­
ści. Rzadko występują reakcje nadwrażliwości o różnym
stopniu ciężkości, które powracają po wznowieniu lecze­
nia. Główną obserwowaną nieprawidłowością w bada­
niach laboratoryjnych podczas podawania enfuwirtydu
jest eozynofilia. W prospektywnych badaniach klinicz­
nych zaobserwowano zwiększoną częstość zapadania na
bakteryjne zapalenie płuc u pacjentów otrzymujących
enfuwirtyd. Nie odnotowano interakcji, które wym aga­
łyby zm ian w zakresie dawkowania równocześnie przyj­
mowanych leków antyretrowirusowych lub innych grup.
Marawirok
M arawirok wiąże się specyficznie i wybiórczo z białkiem
gospodarza CCR5, jednym z dwóch receptorów chemo­
kin niezbędnym do w nikania w irusa H IV do kom órki
CD4-I-. M arawirok zatwierdzono do stosowania u doros­
CZĘSC VIII . Chemioterapeutyki
łych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 CCR5-tro-
powym (znany również jako R5), z potwierdzonym
niepowodzeniem wirusologicznym ze względu na poja­
wienie się oporności na inne związki przeciw retrow iru­
sowe. Badania wykazały, że 52-60% pacjentów, u których
zawiodły co najmniej dwa przeciwwirusowe schema­
ty leczenia, zakażonych było R5-tropowym wirusem
HIV. Ponieważ m araw irok działa wyłącznie na szczepy
H IV CCR5-tropowe i nie jest aktyw ny na w irusy wy­
kazujące tropizm podwójny lub m ieszany do receptora
CXCR4, należy zatem wykonać testy na tropizm przed
rozpoczęciem leczenia marawirokiem . Dotychczasowe
doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania m araw i­
roku z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych jest
niewielkie.
M arawirok wchłaniany jest szybko, ale nierów no­
m iernie, lek osiąga czas do m aksim um absorpcji w 1-4.
godzinie po spożyciu. Większość leku wydalana jest
z kałem (> 75%), a około 20% z moczem. Dostosowanie
dawki zależy od niewydolności nerek lub równoczesne­
go przyjm owania induktorów bądź inhibitorów CYP3A.
Zatem m araw irok przeciwwskazany jest do stosowania
u pacjentów z ciężką lub schyłkową niewydolnością ne­
rek przyjmujących równocześnie inhibitory lub indukto­
ry CYP3A, jak również zalecane jest zachowanie ostroż­
ności podczas stosowania leku u osób z niewydolnością
wątroby i jednocześnie zakażonych HBV lub HCV. Wy­
kazano, że m arawirok doskonale przenika do wydzieliny
szyjkowo-pochwowej, gdzie osiąga stężenie prawie cztery
razy wyższe od wartości stężenia uzyskiwanej we krwi.
Oporność na m arawirok związana jest z obecno­
ścią jednej lub większej liczby mutacji w pętli V3 biał­
ka gpl20. Nie stwierdzono występowania oporności
krzyżowej z lekami z innych grup, w tym z inhibitorem
fuzji, enfuwirtydem . Jednak niepowodzenie w irusolo­
giczne w czasie leczenia m arawirokiem może potencjal­
nie spowodować nie tylko samo pojawienie się wirusów
niewykazujących tropizm u do CCR5 (np. w irusy o tro-
pizmie CXCR4), ale również zm ianę tropizm u w iruso­
wego ze względu na powstawanie wielu mutacji w całym
gpl60.
M arawirok jest substratem dla CYP3A4 i dlatego
wymaga korekty dawek w obecności leków wchodzą­
cych w interakcje z tym enzymem (tab. 49-3 i 49-4).
Jest także substratem dla glikoproteiny P, która ograni­
cza wewnątrzkomórkowe stężenie leku. Dawkowanie
m arawiroku należy zmniejszyć, jeśli lek jest równocześ­
nie podawany z innym i silnymi inhibitoram i CYP3A
(np. delawirdyną, ketokonazolem, itrakonazolem, kla-
rytrom ycyną lub z innym i niż typranaw ir inhibitoram i
proteazy), natom iast dawkę trzeba zwiększyć, jeśli lek
jest podawany w skojarzeniu z induktoram i CYP3A (np.
efawirenz, etrawiryna, ryfampicyna, karbam azepina, fe­
nytoina lub ziele dziurawca).
Potencjalne działania niepożądane obejmują kaszel,
infekcje górnych dróg oddechowych, hipotonię ortosta-
tyczną (szczególnie w przypadku niewydolności nerek),
bóle mięśni i stawów, bóle brzucha, biegunkę i zaburze­
nia snu. Ze względu na zgłaszane działania toksyczne
na wątrobę, które mogą poprzedzać uogólnione reakcje
Rozdział 49 • Leki przeciwwirusowe
uczuleniowe (np. wysypka świądowa, eozynofilia lub
podniesiony poziom IgE), należy rozważyć przerwanie
stosowania m arawiroku natychm iast po pojawieniu się
wymienionych objawów. U pacjentów otrzymujących
m arawirok zaobserwowano epizody niedokrwienia i za­
wału mięśnia sercowego, dlatego zalecana jest ostrożność
stosowania leku w grupie ze zwiększonym ryzykiem ser-
cowo-naczyniowym.
Istniały pewne obawy, że blokowanie receptora dla
chemokin CCR5, ludzkiego białka, może doprowadzić
do spadku nadzoru immunologicznego, a w konsekwen­
cji do wzrostu ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych
(np. chłoniaki) lub zakażeń. Do tej pory jednak nie do­
starczono dowodów istnienia zwiększonego ryzyka za­
równo chorób nowotworowych, jak i infekcji u pacjen­
tów otrzymujących m arawirok.
INHIBITORY TRANSFERU
ŁAŃ CU CH A IN TEGRAZY
Raltegrawir
Raltegrawir to analog nukleozydu pirymidynowego, któ­
ry wiąże się z integrazą, wirusowym enzymem niezbęd­
nym do replikacji zarówno w irusa HIV-1, jak i HIV-2.
W ten sposób ham uje transfer łańcucha, trzeci i ostatni
etap integracji prowirusa, co pozwala na ingerowanie
w proces integracji odw rotnie transkrybowanej nici DNA
HIV do chromosomów komórek gospodarza (ryc. 49-4).
Lek został zarejestrowany do stosowania u wcześniej le­
czonych, dorosłych pacjentów zakażonych szczepami
HIV-1 opornym i na inne związki, ale coraz częściej do­
puszczany jest również w leczeniu początkowym. Jednak
doświadczenie kliniczne jest niewielkie w terapii pacjen­
tów nieleczonych.
Bezwzględna dostępność biologiczna rałtegrawiru
nie została ustalona, ale wydaje się niezależna od posił­
ków. Lek jest metabolizowany przez glukuronidację i nie
wchodzi w interakcje z układem cytochrom u P450, dla­
tego należy spodziewać się występowania niewielu in­
terakcji z innym i lekami niż w przypadku pozostałych
związków antyretrowirusowych. Natom iast w skojarze­
niu z ryfampiną, silnym induktorem UDP-glukurony-
lotransferazy lA l (U G TlA l), należy zwiększyć dawkę
rałtegrawiru od 400 mg dwa razy dziennie do 800 mg
dwa razy dziennie. Ponieważ kationy wielowartościowe
(np. magnezu, wapnia i żelaza) mogą wiązać inhibitory
integrazy i zakłócać ich aktywność, związki zobojętnia­
jące kwasy należy stosować ostrożnie i osobno z raltegra-
wirem.
Obecnie w badaniach klinicznych dotyczących sto­
sowania rałtegrawiru niepowodzenia wirusologiczne
występują rzadko, a pojawienie się oporności w w arun­
kach in vitro wymaga tylko jednej mutacji punktowej
(np. w kodonach 148 lub 155). Niska bariera genetycz­
na oporności podkreśla wagę terapii kombinowanych
997
i stosowania przez pacjenta określonego schematu lecze­
nia. Mutacje integrazy nie powinny wpływać na wrażli­
wość na inne grupy związków antyretrowirusowych.
Potencjalne działania niepożądane rałtegrawiru to
bezsenność, bóle głowy, biegunka, nudności, zawroty
głowy i zmęczenie. Może pojawić się również wzrost stę­
żenia kinazy kreatynowej skutkujący m iopatią i rabdo-
miolizą; wpływ na stężenie lipidów we krwi jest m ini­
malny.
NOWE I BADANE ZW IĄ ZKI
Wciąż poszukiwane są nowe m etody leczenia, skierowa­
ne na działanie w innych etapach cyklu w irusa stanowią­
cych potencjalne cele, na aktywność wobec wirusowych
szczepów opornych, na mniejszą częstość występowania
działań niepożądanych i stosowanie dogodnego dawko­
wania. Do nowo zatwierdzonych leków oraz związków,
które są obecnie w zaawansowanym stadium badań kli­
nicznych, zalicza się: z grupy NRTl elw ucytabina, racy-
w ir i apricytabina; z grupy NNRTI związek rylpiwiry-
na; inhibitory wnikania, takie jak antagoniści receptora
CCR5, w ikryw irok i PRO 140; inhibitor fuzji TNX-355
(ibalizum ab); inhibitory integrazy, takie jak elwitegra-
wir. Nowa klasa leków, tj. inhibitory dojrzewania (bevi-
rim at), stanowi obecnie przedm iot badań.
■ Leki stosowane
w zapaleniu wątroby
Dostępnych jest kilka związków skutecznych przeciwko
HBV i HCV (tab. 49-6). Obecne strategie terapeutyczne
nastawione są raczej na supresję choroby niż na uzyska­
nie sukcesu terapeutycznego, natom iast wysoki wskaź­
nik częstotliwości występowania tych zakażeń na całym
świecie oraz wskaźniki zachorowalności i śm iertelno­
ści odzwierciedlają krytyczną potrzebę usprawnienia
terapii.
Interferon alfa
Interferony to cytokiny produkowane przez komórki go­
spodarza, które wywołują kompleksowe działania prze­
ciwwirusowe, im m unom odulacyjne i antyproliferacyjne
(patrz rozdz. 55). Interferon alfa wydaje się funkcjonować
na zasadzie indukcji wewnątrzkomórkowych sygnałów
po związaniu ze specyficznymi receptorami błon kom ór­
kowych, co powoduje zaham owanie procesu przenikania
wirusa, translacji, transkrypcji, przetwarzania białka,
dojrzewania i uwalniania, a także zwiększoną ekspre­
sję antygenów głównego układu zgodności tkankowej,
zwiększoną aktywność fagocytarną makrofagów oraz
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
998

TABELA 49-6. Leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby

l
Związek Wskazanie Dawkowanie zalecane dorosłym Droga podania

Zapalenie wątroby typu B

Lamiwudyna' Przewlekłe zapalenie wątroby typu B 100 mg raz dziennie (150 mg raz Doustnie
dziennie u pacjentów jednocześnie
zakażonych wirusem HIV)

Adefowir* Przewlekłe zapalenie wątroby typu B 10 mg raz dziennie Doustnie

Entekawir' Przewlekłe zapalenie wątroby typu B 0,5-1 mg raz dziennie Doustnie

Tenofowir' Przewlekłe zapalenie wątroby typu B 300 mg raz dziennie Doustnie

Telbiwudyna' Przewlekłe zapalenie wątroby typu B 600 mg raz dziennie Doustnie

Interferon alfa-2b Przewlekłe zapalenie wątroby typu B 5 milionów jednostek raz dziennie Podskórnie lub
lub 10 milionów jednostek 3 razy domięśniowo
w tygodniu

Pegylowany inter­ Przewlekłe zapalenie wątroby typu B 180 Mg raz w tygodniu Podskórnie
feron alfa-2a'
Zapalenie wątroby typu C
Pegylowany inter­ Przewlekłe zapalenie wątroby typu C 180 |Jg raz w tygodniu plus rybawi­ Podskórnie
feron alfa-2a' ryna (800-1200 mg/d)

Pegylowany inter­ Przewlekłe zapalenie wątroby typu C 1,5 Mg/kg raz w tygodniu z rybawi­ Podskórnie
feron alfa-2b’ ryną (800-1200 mg/d)

Interferon alfa-2b' Ostre zapalenie wątroby typu C 5 milionów jednostek raz dziennie Podskórnie iub
przez 3-4 tygodnie, następnie 5 mi­ domięśniowo
lionów jednostek 3 razy w tygodniu

' u pacjentów z niew ydolnością nerek dawkę należy zm niejszyć.

wzrost proliferacji i przeżywalności cytotoksycznych
limfocytów T.
Preparaty zawierające interferon alfa do wstrzykiwań
dostępne są w leczeniu zakażeń zarówno HBV, jak i HC V
(tab. 49-6). Interferon alfa-2a i interferon alfa-2b m ożna
podawać podskórnie łub domięśniowo, natom iast inter­
feron alfacon-1 podaje się podskórnie. Okres półtrw ania
fazy eliminacji dla interferonu alfa-2a i-2b wynosi, w za­
leżności od drogi podawania, od 2 do 5 godzin. Okres
półtrw ania interferonu alfacon-1 u pacjentów z przewle­
kłym zakażeniem HCV walia się od 6 do 10 godzin. In ­
terferon alfa wydalany jest poprzez filtrację kłębuszkową
i ulega szybkiej degradacji przez enzymy proteolityczne
podczas wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerko­
wych, tak więc wykrywalność w krążeniu ogólnym jest
znikoma. Metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie
z żółcią stanowią mniej istotne szlaki usuw ania związku.
M etaanaliza wyników badań klinicznych pacjentów
z przewlekłym zakażeniem HBV wykazała, że leczenie
interferonem alfa wiąże się z częstszym występowaniem
serokonwersji w układzie „e” w irusa zapalenia wątroby
(HBeAg) i niewykrywalnym i poziom am i HBV DNA
w porów naniu z placebo. Dodanie pegylowanej czą­
steczki w rezultacie skutkuje wzrostem odsetka pacjen­
tów z serokonwersją w układzie HBeAg (-30%) i zmniej-
szeniem o około log 4 kopii/m l (99,99% redukcja)
w HBV-DNA po I roku.
Stosowanie pegylowanego (z przyłączonym jednym
lub z kilkom a łańcucham i glikolu polietylenowego) in ­
terferonu alfa-2a i pegylowanego interferonu alfa-2b p o ­
woduje zwolnienie klirensu, wydłużenie term inalnego
okresu półtrw ania i stabilizację stężenia leku, co pozwala
na rzadsze dawkowanie leku u pacjentów z przewlekłym
zakażeniem HCV. Eliminacja drogą nerkową stanowi
około 30% klirensu, natom iast klirens jest zmniejszony
w przybliżeniu o połowę u pacjentów z niewydolnością
nerek; dawkę należy odpowiednio dostosować.
Typowe działania niepożądane dla interferonu alfa
obejmują zespół objawów grypopodobnych (tj. bóle gło­
wy, gorączka, dreszcze, bóle mięśni i złe sam opoczu­
cie), które pojawiają się zazwyczaj w ciągu 6 godzin po
podaniu. Zespół objawów grypopodobnych występuje
u ponad 30% pacjentów w ciągu pierwszego tygodnia le­
czenia i następnie podczas kontynuowania terapii. Przej­
ściowe zwiększenie poziomu enzymów wątrobowych
może się pojawić w pierwszych 8-12 tygodniach leczenia,
częściej u pacjentów odpowiadających na leczenie. Po­
tencjalne działania niepożądane podczas długotrwałego
leczenia obejmują objawy ze strony ośrodkowego ukła­
du nerwowego (zaburzenia nastroju, depresja, senność,
splątanie, drgawki), mielosupresję, głębokie zmęczenie,
Rozdziai 49 Leki przeciwwirusowe
utratę m asy ciała, wysypkę, kaszeł, bóle mięśni, łysienie,
szumy uszne, odwracalną utratę słuchu, retinopatię, za­
palenie płuc i ewentualnie działania kardiotoksyczne.
Może dojść do indukcji autoprzeciwciał, która spowodu­
je nasilenie i ujawnienie choroby autoimmunologicznej
(szczególnie zapalenie tarczycy). Cząsteczka glikolu poli­
etylenowego jest nietoksycznym polimerem, łatwo wy­
dalanym z moczem.
Przeciwwskazaniem do leczenia interferonem alfa są:
dekompensacja czynności wątroby, choroby autoim m u­
nologiczne i arytm ia serca w wywiadzie. Zalecana jest
ostrożność w przypadku wystąpienia choroby psychicz­
nej, epilepsji, chorób tarczycy, choroby niedokrwiennej
serca, ciężkiej niewydolności nerek i cytopenii. W ykaza­
no, że interferon alfa działa poronnie u naczelnych i nie
powinien być podawany kobietom w ciąży. Potencjalne
interakcje z lekami obejmują zwiększenie stężenia teo­
filiny i wzrost poziom u m etadonu. Równoczesne stoso­
wanie z didanozyną nie jest zalecane z powodu ryzyka
wystąpienia niewydolności wątroby, a równoczesne po­
dawanie zydowudyny może zaostrzyć cytopenię.
LECZENIE INFEKCJI
WIRUSOWEGO ZAPALENIA
WĄTROBY TYPU B
Celem terapii przewlekłego zakażenia HBV jest uzyska­
nie trwałej supresji replikacji wirusa, co powoduje spo­
wolnienie progresji choroby wątroby (z opóźnieniem
włóknienia wątroby, a nawet odwróceniem m arsko­
ści), zapobiega pojawieniu się powikłań (np. m arsko­
ści wątroby, niewydolności wątroby i raka wątrobow e-
komórkowego) i zmniejsza konieczność transplantacji
wątroby. W rezultacie dochodzi do supresji HBV-DNA
na poziomie niewykrywalnym, serokonwersji w ukła­
dzie HBeAg (łub rzadziej HBsAg) z wyniku dodat­
niego na ujemny i obniżenia wartości podwyższonego
stężenia am inotransferaz wątrobowych. Wymienione
punkty końcowe są skorelowane z poprawą stanu cho­
roby o podłożu zapałno-m artwiczym , obniżeniem ry­
zyka raka wątrobowokomórkowego i marskości wątroby
oraz zmniejszoną koniecznością transplantacji wątroby.
Wszystkie obecnie zatwierdzone terapie osiągają te cele.
Ponieważ obecnie stosowane leki ham ują replikację HBV
zamiast eradykować wirusa, początkowa odpowiedź na
leczenie może nie być trwała. Kowalencyjnie zam knięte
koliste (ccc) DNA w irusa stanowi stabilną postać, która
pozostaje w komórce i służy jako rezerw uar HBV, dzięki
czemu może dojść do reaktywacji w irusa (nawrotów za­
każenia), Nawroty choroby występują częściej u pacjen­
tów ze współistniejącym zakażeniem HBV i wirusowym
zapaleniem wątroby typu D.
W 2010 r. w Stanach Zjednoczonych do przewlekłe­
go leczenia zakażenia HBV zatwierdzono siedem leków:
pięć doustnych analogów nukleozydów/nukleotydów
(lamiwudyna, adefowir dipiwoksyłu, tenofowir, ente-
kawir, telbiwudyna) oraz dwa rodzaje interferonu do
999
iniekcji (interferon alfa-2b i pegylowany interferon al-
fa-2a) (tab. 49-6). Stosowany dawniej interferon został
zastąpiony przez długo działającą, pegylowaną postać
interferonu, która umożliwia przyjmowanie leku raz
w tygodniu, zamiast codziennie lub trzy razy w tygo­
dniu. Ogólnie rzecz biorąc, terapia analogam i nukleozy­
dów/nukleotydów spotyka się z lepszą tolerancją i osta­
tecznie pozwala uzyskać wyższy procent odpowiedzi na
leczenie niż po interferonach (choć nie tak szybko), jed­
nak po zaprzestaniu leczenia analogam i nukleozydów/
nukleotydów odpowiedź na leczenie bywa mniej trwała,
jak również pojawienie się oporności stanowi dodatko­
we utrudnienie. Stosowanie nukleotydów jest skuteczne
w przypadku oporności na nukleozydy i vice versa. Po­
nadto leki doustne m ożna stosować u pacjentów ze zde-
kompensowaną marskością wątroby, z tym że leczenie
jest przewlekłe, tak jak w przypadku interferonu.
Kilka związków aktywnych wobec HBV wykazu­
je aktywność także wobec HIV, włączając lamiwudynę,
adefowir dipiwoksyłu i tenofowir, Em trycytabina, anty-
retrowirusowy NRTl, została poddana ocenie klinicz­
nej do leczenia HBV w skojarzeniu z tenofowirem; tego
typu terapię m ożna również zastosować indywidualnie
u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HIV
i HBV. Ponieważ związki NRTl podawane są pacjentom
ze współistniejącym zakażeniem HBV i HIV, należy pa­
miętać, że po zaprzestaniu lub przerw aniu przyjmowa­
nia tych związków pojawić się może ostre nasilenie obja­
wów zapalenia wątroby.
Adefowir dipiwol<sylu
M imo że adefowir dipiwoksyłu początkowo odniósł
niepowodzenie w leczeniu zakażenia HIV, później jed­
nak został zatwierdzony w leczeniu zakażenia HBV
w niższych i mniej toksycznych dawkach. Adefowir
dipiwoksyłu to diester, prolek adefowiru, acykliczny
nukleotydowo-fosfonianowy analog adeniny (ryc, 49-2).
Związek ten jest fosforylowany przez kinazy komórkowe
do aktywnego metabolitu difosforanu, który następnie
konkurencyjnie hamuje polimerazę DNA HBV i po wbu­
dowaniu do DNA wirusa powoduje zakończenie syntezy
łańcucha (terminacja łańcucha DNA). W w arunkach in
vitro adefowir jest aktyw ny wobec szerokiego spektrum
DNA i RNA wirusów, w tym HBV, HIV i opryszczki.
Biodostępność po podaniu doustnym adefowiru dipi­
woksyłu wynosi około 59% i jest niezależna od posiłków,
lek ulega szybkiej i całkowitej hydrolizie do związku ma­
cierzystego przez esterazy jelit i krwi. Z białkam i wiąże
się słabo (< 5%). W ewnątrzkomórkowy okres półtrw a­
nia difosforanu jest wydłużony, trw a od 5 do 18 godzin
w różnych komórkach, dzięki tem u lek m ożna podawać
raz dziennie. Adefowir wydalany jest poprzez połącze­
nie procesów przesączania kłębuszkowego i aktywnego
transportu kanalikowego, dlatego w przypadku niewy­
dolności nerek należy koniecznie dostosować dawkę, po­
nadto związek ten m ożna stosować u pacjentów ze zde-
kompensowaną marskością wątroby.

1000
Spośród leków doustnych adefowir dipiwoksyłu dzia­
ła najwolniej na supresję DNA HBV i w najmniejszym
stopniu powoduje serokonwersję w układzie HBeAg.
M imo że oporność pojawia się rzadko w ciągu pierw­
szego roku terapii, osiąga wartość 30% pod koniec 4.
roku leczenia. O statnio opisano obecność naturalnych
(tzn. pierwotnych) m utantów rt233 HBV opornych na
adefowir dipiwoksyłu. Nie występuje oporność krzyżowa
pom iędzy adefowirem dipiwoksyłu a lamiwudyną.
Adefowir dipiwoksyłu jest dobrze tolerowany. W ba­
daniach klinicznych zaobserwowano zależne od dawki
działania nefrotoksyczne, objawiające się zwiększonym
stężeniem kreatyniny i zmniejszonym poziomem fosfo­
ru we krwi, częściej u pacjentów z istniejącą wcześniej
niewydolnością nerek i osób otrzymujących duże daw­
ki (60 mg/d). Inne potencjalne działania niepożądane to
bóle głowy, biegunka, astenia i bóle brzucha. Podobnie
jak w przypadku innych leków NRTl, istnieje ryzyko p o ­
jawienia się kwasicy mleczanowej i stłuszczenia w ątro­
by z powodu dysfunkcji m itochondriów. Do tej pory nie
stwierdzono klinicznie istotnych interakcji m iędzy leka­
mi, jednak równoczesne stosowanie z lekami zmniejsza­
jącymi tem po filtracji bądź konkurującym i o aktywne
wydzielanie kanalikowe może spowodować wzrost stęże­
nia adefowiru we krw i lub leku podanego jednocześnie.
Kwas piwalinowy, produkt uboczny metabolizm u adefo­
wiru dipiwoksyłu, może estryfikować wolną karnitynę
i powodować spadek jej poziomu. M imo to nie istnieje
konieczność suplementacji karnityną w małych dawkach
(10 mg/d) stosowanych podczas leczenia pacjentów
z HBV. Adefowir dipiwoksyłu w dużych dawkach wyka­
zuje działanie embriotoksyczne u szczurów i genotok-
syczne w badaniach przedklinicznych.
Entekawir
Entekawir jest stosowanym doustnie nukleozydowym
analogiem guanozyny (ryc. 49-2), który konkurencyjnie
ham uje wszystkie trzy funkcje polim erazy DNA w irusa
HBV, w tym parowanie zasad, odw rotną transkrypcję
ujemnej nici i syntezę dodatniej nici DNA w irusa HBV.
Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 100%, ale
zmniejsza się po posiłku, dlatego entekawir należy przyj­
mować na pusty żołądek. W ewnątrzkomórkowy okres
półtrw ania fosforylowanej postaci aktywnej wynosi
15 godzin. Lek jest wydalany przez nerki, zarówno pod­
czas przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania ka­
nalikowego.
Entekawir w porów naniu z lam iwudyną stosowaną
u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV wykazał
podobne wskaźniki serokonwersji w układzie HBeAg,
natom iast po leczeniu entekawirem uzyskano istotną
supresję HBV-DNA, w raz z norm alizacją poziom u am i­
notransferazy alaninowej we krw i i poprawą w badaniu
histologicznym wątroby. Entekawir posiada wyższą ge­
netyczną barierę dla powstawania oporności niż lam i­
wudyna. Pomimo że wykryto selekcję mutacji S202G
wśród opornych szczepów w trakcie leczenia, oporność
kliniczna pojawia się rzadko (< 1% na 4 lata). Ponadto
CZĘŚĆ VIII « Chemioterapeutyki
zmniejszona wrażliwość na entekawir może występować
w połączeniu z opornością na lamiwudynę.
Entekawir jest dobrze tolerowany. Najczęściej zgła­
szanymi działaniam i niepożądanym i są bóle głowy,
zmęczenie, zawroty głowy i nudności. Przy zmiennych
ekspozycjach na lek zaobserwowano występowanie g ru ­
czolaków i nowotworów płuc u myszy, gruczolaków i n o ­
wotworów wątroby u szczurów i myszy, guzów naczynio­
wych u myszy oraz glejaków mózgu i włókniaków skóry
u szczurów. Jednoczesne stosowanie entekawiru z leka­
mi zmniejszającymi tempo filtracji lub konkurującym i
o aktywne wydzielanie kanalikowe może spowodować
zwiększenie we krw i stężenia entekawiru lub jednocześ­
nie podawanych leków.
Lamiwudyna
Farm akokinetyka lam iwudyny została opisana wcześ­
niej w tym rozdziale (patrz podrozdz. „Nukleozydowe
i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy”).
W ydłużony wewnątrzkomórkowy okres półtrw a­
nia w liniach komórkowych HBV (17-19 godzin) bar­
dziej niż w liniach komórkowych zakażonych HIV
(10,5-15,5 godz.) pozwala na stosowanie niższych dawek
i mniej częste podawanie. Lamiwudynę m ożna bezpiecz­
nie stosować u pacjentów ze zdekompensowaną m arsko­
ścią wątroby.
Lamiwudyna ham uje polimerazę DNA w irusa HBV
i odw rotną transkryptazę HIV poprzez konkurowanie
z trójfosforanem deoksycytydyny o wbudowanie do wi­
rusowego DNA, co powoduje zakończenie syntezy łańcu­
cha (terminacja łańcucha DNA). Lamiwudyna zmniejsza
zdolność replikacji wirusa o 4-3 log u większości pacjen­
tów oraz powoduje supresję HBV-DNA do niewykry-
walnego poziom u u około 44% chorych. Serokonwersją
w układzie HBeAg z w yniku dodatniego na ujemny wy­
stępuje u około 17% chorych i w ciągu 3 lat utrzym uje się
u około 70% odpowiadających na leczenie. Kontynuowa­
nie leczenia przez 4-8 miesięcy po uzyskaniu serokon­
wersji utrwala odpowiedź na leczenie. Z kolei u pacjen­
tów HBeAg-ujemnych odpowiedź na leczenie pojawia się
często, ale jest mniej trwała.
Chociaż lam iwudyna początkowo powoduje nagłą
i silną supresję wirusa, leczenie przewlekłe zostaje ogra­
niczone na skutek pojawienia się izolatów HBV opornych
na lamiwudynę (np. L180M lub M204I/V), szacunkowo
u 15-30% w 1. roku i 70% po 5 latach terapii. Oporność
wynika z zaostrzenia stanu zapalnego i progresji cho­
roby wątroby. Może pojawić się oporność krzyżowa p o ­
m iędzy lam iwudyną i em trycytabiną lub entekawirem,
chociaż adefowir wykazuje aktywność wobec szczepów
HBV opornych na lamiwudynę.
W dawkach stosowanych w zakażeniu HBV, lam iwu­
dyna ma doskonały profil bezpieczeństwa. Bóle głowy,
nudności i zawroty głowy pojawiają się rzadko. Równo­
czesne zakażenie wirusem HIV może zwiększyć ryzyko
zapalenia trzustki. Nie stwierdzono toksycznego działa­
nia na m itochondria.
Rozdział 49 • Leki przeciwwirusowe
Telbiwudyna
Telbiwudyna to nukleozydowy analog tymidyny, aktyw­
ny wobec polimerazy DNA wirusa HBV. Związek ule­
ga fosforylacji przez kinazy komórkowe do czynnej p o ­
staci trifosforanu, którego wewnątrzkomórkowy okres
półtrw ania wynosi 14 godzin. Fosforylowany związek
konkurencyjnie hamuje polimerazę DNA HBV w w yni­
ku włączenia do wirusowego DNA i powoduje zakończe­
nie syntezy łańcucha DNA wirusa (terminacja łańcucha
DNA). W w arunkach in vitro związek ten nie jest aktyw­
ny wobec HIV-1.
Biodostępność po podaniu doustnym nie jest zależna
od przyjmowania posiłków. Lek słabo wiąże się z białka­
mi krwi (3%) i posiada dużą objętość dystrybucji. Okres
półtrw ania we krw i wynosi około 15 godzin, a wydala­
nie odbywa się przez nerki. Nie są znane metabolity oraz
interakcje z układem CYP450 lub innym i lekami.
W badaniu porównawczym z lam iwudyną u pacjen­
tów z przewlekłym zakażeniem HBV istotnie większa
część pacjentów otrzymujących tełbiwudynę uzyskała
łączny punkt końcowy w postaci zahamowania supresji
DNA HBV o wartości mniejszej niż log 5 kopii/ml oraz
zanik antygenu HBeAg we krwi. U pacjentów przyjm u­
jących tełbiwudynę zwiększona była średnia wartość
następujących parametrów; redukcji DNA HBV w sto­
sunku do wartości początkowych, odsetka chorych
z normalizacją ALT i serokonwersji w układzie HBeAg.
Wyniki biopsji wątroby wykonane rok później wykaza­
ły mniej bliznowacenia. Jednakże pojawienie się oporno­
ści, zazwyczaj z powodu mutacji M204I, wystąpiło nawet
u 22% pacjentów, u których leczenie trwało dłużej niż
1 rok, co mogło spowodować niepowodzenie w irusolo­
giczne z odbicia.
Działania niepożądane mają łagodne nasilenie, obej­
mują zmęczenie, bóle głowy, bóle brzucha, zakażenia
górnych dróg oddechowych, zwiększony poziom kinazy
kreatynowej oraz nudności i wymioty. Zaobserwowano
również bóle m ięśni oraz miopatię, oba bez powikłań,
a także neuropatię obwodową. Podobnie jak w przypad­
ku innych analogów nukleozydowych, podczas leczenia
pojawić się mogą kwasica mieczanowa i hepatomegalia
ze stłuszczeniem wątroby, jak i zaostrzenie zapalenia wą­
troby po zaprzestaniu stosowania leku.
Tenofowir
Tenofowir, nukleotydowy analog adenozyny, stosowany
jako związek przeciwretrowirusowy, został niedawno
zatwierdzony do leczenia pacjentów z przewlekłym za­
każeniem HBV. Tenofowir scharakteryzowano wcześniej
w tym rozdziale. Tenofowir wykazuje aktywność wobec
izolatów wirusa zapalenia wątroby opornych na lam iwu­
dynę i entekawir, natom iast jest mniej aktywny wobec
szczepów opornych na adefowir. M imo że tenofowir ma
strukturę podobną do adefowiru dipiwoksyłu, ostatnie
badania porównawcze wykazały istotnie wyższy wskaź­
nik całkowitej odpowiedzi na lek, określany jako poziom
HBV-DNA we krw i o stężeniu poniżej 400 kopii/ml.
1001
a także poprawę histologiczną u pacjentów z przewle­
kłym zakażeniem HBV otrzymujących tenofowir w p o ­
równaniu z osobami otrzymującymi adefowir dipiwok­
syłu. Oporność pojawia się znacznie rzadziej podczas
leczenia tenofowirem niż adefowirem.
Związki badane
Klinicznie badane związki do leczenia pacjentów zaka­
żonych wirusem HBV z grupy analogów nukleozydów
reprezentują em trycytabina i klew udyna, jak również
m odulator układu immunologicznego tym ozyna alfa-1 ,
związki, które ułatwiają wychwyt przez wątrobę za p o ­
mocą koniugacji do liganda oraz cząsteczki interferują-
cego RNA,
LECZENIE IN FEKCJI ZAPALENIA
W ĄTROBY TYPU C
W przeciwieństwie do leczenia pacjentów przewlekle
zakażonych HBV, podstawowym celem leczenia pacjen­
tów z infekcją HCV jest eradykacja wirusa. W badaniach
klinicznych pierwszorzędowym punktem końcowym
oceniającym efektywność leczenia jest uzyskanie trw a­
łej odpowiedzi wirusologicznej, która jest definiowana
jako nieoznaczalny poziom wiremii po 6 miesiącach od
zakończenia terapii. Trwała odpowiedź wirusologiczna
wiąże się z poprawą w obrazie histologicznym wątroby,
zmniejszonym ryzykiem raka wątrobowokomórkowe­
go i niekiedy również regresją marskości wątroby. Póź­
ny nawrót choroby pojawia się u mniej niż 5% pacjentów,
którzy uzyskali trw ałą odpowiedź wirusologiczną.
W ostrym zapaleniu wątroby typu C klirens wirusa
bez leczenia wynosi 15-30%. W jednym (niekontrolo­
wanym) badaniu terapia infekcji o przebiegu ostrym in ­
terferonem alfa-2b w dawkach wyższych niż stosowane
w przewlekłym zapaleniu wątroby typu C spowodowała
95% klirens w irusa w ciągu 6 miesięcy. W związku z tym,
jeżeli w testach na obecność HCV-RNA wirusa poziom
wiremii utrzymuje się po 12 tygodniach od początkowej
serokonwersji, zalecane jest leczenie przeciwwirusowe.
Leczenie pacjentów przewlekle zakażonych HCV za­
lecane jest wówczas, gdy istnieje zwiększone ryzyko p ro­
gresji marskości w ątroby Kryteria selekcji są złożone.
Obecnym standardem leczenia jest pegylowana postać
interferonu alfa stosowana raz w tygodniu w skojarze­
niu z rybawiryną podawaną doustnie raz dziennie. Nie-
modyfikowany interferon alfa został zastąpiony odpo­
wiednikam i, pegylowanym interferonem alfa-2a i -2b,
ze względu na ich większą efektywność w skojarzeniu
z rybawiryną, niezależnie od genotypu. Oczywiste jest,
że terapia złożona z doustną rybawiryną wykazuje więk­
szą efektywność niż monoterapia interferonem lub ry­
bawiryną. W związku z tym monoterapia pegylowanym
interferonem alfa zalecana jest jedynie pacjentom, którzy
nie tolerują rybawiryny. Do czynników, które sprzyjają
odpowiedzi na leczenie, zalicza się genotyp 2 lub 3 HCV,

1002
niew ykrytą marskość wątroby w wynikach biopsji i n i­
skie m iano HCV-RNA przed rozpoczęciem leczenia.
Rybawiryna
Rybawiryna jest analogiem guanozyny fosforylowanym
wewnątrzkomórkowo przez enzymy gospodarza. C ho­
ciaż m echanizm działania nie został dokładnie poznany,
wydaje się, że związek ten wpływa na syntezę trifosfo­
ranu guanozyny, ham uje funkcję czapeczki wirusowego
mRNA, a także hamuje zależną od RNA wirusową poli­
merazę niektórych wirusów. Trifosforan rybawiryny ha­
muje replikację DNA i RNA wielu wirusów, w tym wi­
rusa grypy typu A i B, paragrypy, syncytialnego w irusa
oddechowego, paramyksowirusów, HCV i HIV-1.
Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym
rybawiryny wynosi 45-64%, zwiększa się wraz z posił­
kiem o wysokiej zawartości tłuszczu, a zmniejsza wraz
z równoczesnym podawaniem leków zobojętniających
kwasy. W iązanie z białkam i osocza jest znikom e, obję­
tość dystrybucji jest duża, a stężenie w płynie mózgowo-
-rdzeniowym wynosi około 70% w stosunku do stęże­
nia we krwi. Eliminacja rybawiryny odbywa się przede
wszystkim z moczem, dlatego klirens jest mniejszy u pa­
cjentów, u których wartość klirensu kreatyniny wynosi
poniżej 30 m l/m in.
Wyższe dawki rybawiryny (tj. raczej 1000/1200 mg/d,
według masy ciała, niż 800 mg/d) i/lub dłuższy czas
trw ania leczenia wykazują większą skuteczność u osób,
u których istnieje niższe prawdopodobieństwo uzyska­
nia odpowiedzi na leczenie (np. u osób z genotypem 1
lub 4) lub u tych, u których pojawił się nawrót choroby.
Stosowanie wysokich dawek i/łub długoterminowego
leczenia należy zrównoważyć ze zwiększonym prawdo­
podobieństwem pojawienia się działań niepożądanych.
Zależna od dawki niedokrwistość hemolityczna wystę­
puje u 10-20% pacjentów. Inne potencjalne działania nie­
pożądane to depresja, zmęczenie, drażliwość, wysypka,
kaszel, bezsenność, nudności i świąd. Przeciwwskazania
do stosowania rybawiryny to; niedokrwistość, schyłko­
wa niewydolność nerek, choroba niedokrw ienna naczyń
i ciąża. Rybawiryna jest teratogenna i embriotoksyczna
u zwierząt, jak również działa m utagennie na kom ór­
ki ssaków. Po zakończeniu leczenia należy unikać ciąży
przez co najmniej 6 miesięcy.
Nowe i badane związi<i
Spośród związków stosowanych w leczeniu infekcji HCV
największe nadzieje związane są z inhibitoram i proteazy
NS3 HCV, telaprew irem i boceprevirem . Związki te wy­
kazują silne działanie i prawdopodobnie skracają czas
trw ania leczenia, są lepiej tolerowane przez organizm
niż związki stosowane w obecnych schematach leczenia.
Inna obiecująca grupa to inhibitory polimerazy NS5B
HCV, należące zarówno do analogów nukleozydowych,
jak i nienukleozydowych.
CZĘŚĆ VIII » Chemioterapeutyki
■ Związki
przeciwgrypowe
Szczepy w irusa grypy klasyfikowane są na podstawie ich
białek rdzeniowych (np. A, B lub C), gatunku gospoda­
rza (np. ptasi, świński) i nazwy geograficznej miejsca,
w którym został wyizolowany. W irus grypy typu A jest
jedynym szczepem, który wywołuje pandemię. Na pod­
stawie właściwości antygenowych dwóch białek po­
wierzchniowych wyróżnia się 16 podtypów hemagluty-
niny (H1-H16) oraz 9 podtypów neuram inidazy (N1-N9).
W przeciwieństwie do w irusa grypy typu B, który za­
zwyczaj infekuje tylko ludzi, wirus grypy typu A może
infekować wiele gatunków zwierząt. Obecne podtypy
w irusa grypy A, które krążą wśród ludzi na całym świe­
cie, to szczepy H lN l, H1N2 i H3N2. Piętnaście znanych
podtypów infekuje ptaki, gatunek ten stanowi rozległy
rezerw uar wirusa. Chociaż podtypy ptasiej grypy cha­
rakteryzuje zazwyczaj wysoka specyficzność gatunkowa,
potrafią w rzadkich przypadkach przekroczyć barierę
gatunkową, aby zarażać ludzi i koty. W irusy podtypów
H5 i H7 (np. H5N1, H7N7, H7N3) potrafią szybko rau­
tować od niskiej do wysokiej patogenności wśród stada
drobiu, a od niedawna rozszerzyły swój zakres gatunków
żywicieli i obecnie powodują zachorowalność zarów­
no u ptaków, jak i ludzi. Szczególny niepokój budzi wi­
rus ptasiej grypy H5N1, który w 1997 roku powodował
liczne infekcje u łudzi (skutkując ciężką chorobą i śm ier­
cią), a następnie od 2003 roku wywołał endemię drobiu
w południowo-wschodniej Azji. Jak dotąd odnotowano
zaledwie kilka rzadkich, nietrwałych, o ograniczonym
zasięgu przypadków infekcji wirusem H5N1. Natom iast
w irus grypy H lN l (wcześniej nazywany „świńską gry­
pą”), który pojawił się w 2009 roku, spowodował na prze­
łomie 2009-2010 pierwszą pandem ię grypy (tj. globalny
wybuch choroby spowodowany nowym w irusem grypy).
Wiele spośród dostępnych leków przeciwwirusowych
wykazuje aktywność wobec w irusa typu A, jednak więk­
szość cyrkułujących szczepów wirusa ptasiej grypy H5N1
oraz H I i H3, wywołujących sezonową grypę w Stanach
Zjednoczonych, wykazuje oporność na am antadynę i ry­
mantadynę. Gwałtownie wzrósł poziom oporności na
osełtamiwir.
Oseltamiwir i zanamiwir
Inhibitory neuram inidazy, oseltam iwir i zanamiwir, to
analogi kwasu sjalowego, uniemożliwiają wirionom po­
tom nym uwalnianie z zainfekowanych komórek gospo­
darza, a tym samym powstrzymują rozprzestrzenianie
się infekcji w obrębie dróg oddechowych. Związki te
konkurencyjnie i odwracalnie wiążą się z miejscem ak­
tywnym enzymu i ham ują aktywność wirusowej neura­
m inidazy w niskich, nanom olarnych stężeniach. Inhi­
bicja wirusowej neuram inidazy powoduje zlepianie się,
wspólnie i do błony zainfekowanej komórki, nowo uwal­
nianych wirionów grypy. W przeciwieństwie do am anta-
dyny i rymantadyny, oseltam iwir i zanam iw ir wykazują
Rozdział 49 • Leki przeciwwirusowe
aktywność zarówno wobec wirusów grypy typu A. jak
i typu B. Wczesne podanie leku m a kluczowe znacze­
nie, ponieważ replikacja wirusa grypy osiąga szczyt po­
między 24-72. godziną od rozpoczęcia choroby. Jeże­
li 5-dniowy cykl leczenia wprowadzono w ciągu 36-48
godzin od wystąpienia objawów, czas trw ania choroby
zmniejsza się o 1-2 dni w porównaniu z grupą placebo,
objawy łagodnieją, a częstość występowania wtórnych
powikłań u dzieci i dorosłych maleje. Jednodniowe lecze­
nie profilaktyczne jest w 70-90% skuteczne w cełu zapo­
biegania nawrotom choroby. Oseltamiwir został zatwier­
dzony przez Agencję ds. Żywności i Leków (Food and
Drug Administration - FDA) do stosowania u pacjentów
powyżej 1 . roku życia, natom iast zanam iw ir dopuszczo­
ny został do podaw ania u osób od 7. roku życia.
Oseltamiwir to stosowany doustnie prolek, który jest
aktywowany przez esterazy wątrobowe i szeroko dys­
trybuowany w całym organizmie. Dawka terapeutyczna
wynosi 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni, a profilak­
tyczna 75 mg raz na dobę; dawkowanie musi być m odyfi­
kowane u pacjentów z niewydolnością nerek. Biodostęp­
ność wynosi około 80%, wiązanie z białkam i krw i jest
słabe, a stężenie w uchu środkowym i płynie zatokowym
osiąga wartości podobne do stężenia we krwi. Okres pół­
trw ania oseltamiwiru wynosi 6-10 godzin, natom iast wy­
dalanie odbywa się na drodze przesączania kłębuszko­
wego i wydzielania kanalikowego z moczem. Probenecyd
zmniejsza klirens nerkowy oseltam iwiru o 50%. Stężenie
we krw i karboksylanu oseltam iwiru, aktywnego m eta­
bolitu oseltamiwiru, jest wyższe u pacjentów ze zm niej­
szoną wydolnością nerek, w tym przypadku dawkowanie
należy odpowiednio dostosować. Potencjalne działania
niepożądane to: nudności, wym ioty i bóle brzucha, które
występują u 5-10% pacjentów na początku leczenia, ale
zazwyczaj ustępują samoistnie. Przyjmowanie oselta­
miwiru z jedzeniem nie wpływa na wchłanianie i może
zmniejszyć nudności i wymioty. Zgłaszano również bóle
głowy, zmęczenie i biegunkę, ale częściej w przypadkach
profilaktycznego stosowania. Wysypka występuje rzad­
ko. Odnotowano również zdarzenia neuropsychiatrycz­
ne (samookaleczenie i delirium) szczególnie wśród na­
stolatków i dorosłych zamieszkujących Japonię.
Zanam iw ir po inhalacji dociera bezpośrednio do dróg
oddechowych. Od 10% do 20% substancji czynnej docie­
ra do płuc, a pozostała część pozostaje w gardle środko­
wym. Stężenie leku w drogach oddechowych osiąga war­
tość 1000 razy wyższą od 50% stężenia hamującego dla
neuram inidazy, z kolei okres półtrw ania w płucach wy­
nosi 2,8 godziny. Od 5% do 15% całkowitej dawki (10 mg
dwa razy na dobę przez 5 dni dawki terapeutycznej
i 10 mg raz na dobę dawki profilaktycznej) wchłaniane
jest i wydalane z moczem przy m inim alnym metaboli­
zmie. Potencjalne działania niepożądane obejmują ka­
szel, skurcz oskrzeli (czasami o przebiegu ciężkim), od­
wracalne upośledzenie czynności płuc oraz przemijający
dyskomfort nosa i gardła. Stosowanie zanam iw iru nie
jest zalecane u pacjentów z obturacyjną chorobą płuc.
Oporność na osełtamiwir pojawia się na skutek m u­
tacji punktowych w genach dla hem aglutyniny łub
neuram inidazy w irusa (np. mutacja H275Y). Częstość
1003
występowania szczepów opornych na oseltam iwir wśród
sezonowych wirusów H lN l wzrosła raptownie i dram a­
tycznie na całym świecie, osiągając od 2008 do 2009 roku
wartość 97,4% w badanych szczepach w Stanach Zjed­
noczonych. Oporność na osełtamiwir w szczepach pan-
demicznych wirusa H lN l oraz oporność na zanam iwir
w szczepach sezonowych i pandemicznych wirusa H lN l
stwierdza się rzadko. W irusy grypy typu A (H3N2) i wi­
rusy grypy typu B wykazują wrażliwość na oseltamiwir
i zanamiwir. W irus świńskiej grypy typu A (H lN l) jest
niemal zawsze wrażliwy na oseltamiwir i zanamiwir.
Amantadyna i rymantadyna
Am antadyna (wodorochlorek 1-am inoadam antanu) i jej
alfa-metylo pochodna rym antadyna to trójpierścienio­
we aminy, pochodne adam antanu, które blokują kanał
jonowy M2 wirusa i ham ują proces opłaszczania wirusa
(ang. uncoating) w zarażonych komórkach gospodarza,
uniemożliwiając replikację RNA. Oba związki wykazują
aktywność jedynie przeciwko grypie typu A. Rym anta­
dyna jest 4 do 10 razy bardziej aktyw na niż am antadyna
w w arunkach in vitro. Am antadyna wchłania się dobrze
i wiąże w 67% z białkam i krwL Jej okres półtrw ania wy­
nosi 12-18 godzin i zależy od klirensu kreatyniny. Ry­
m antadyna wiąże się z białkam i w około 40%, jej okres
półtrw ania wynosi 24-36 godzin. Stężenie w wydzielinie
z nosa i ślinie m a wartość zbliżoną do stężenia we krwi,
natom iast stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym sta­
nowi 52-96% stężenia we krwi. Stężenie w wydzielinie
nosa rym antadyny jest średnio 50% wyższe niż we krwi.
Am antadyna wydalana jest w postaci niezmienionej
z moczem, natom iast rym antadyna zanim zostanie wy­
dalona z moczem podlega intensywnem u m etabolizm o­
wi na drodze hydroksylacji, koniugacji i glukuronida­
cji. Zmniejszenie dawki obu związków wymagane jest
u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewy­
dolnością nerek, a w przypadku rym antadyny - u osób
ze znacznym zaburzeniem czynności wątroby.
W przypadku braku oporności zarówno am antadyna,
jak i rym antadyna, stosowane w dawkach 100 m g dwa
razy na dobę lub 200 mg raz dziennie, wykazują 70-90%
skuteczność w prewencji choroby, jeżeli zostały podane
przed ekspozycją na wirusa. W przypadku gdy leczenie
zostanie włączone w ciągu 1-2 dni od rozpoczęcia choro­
by, czas trw ania gorączki i objawów ogólnoustrojowych
zmniejsza się o 1-2 dni.
Głównym miejscem docelowym obu związków jest
białko M2 zlokalizowane w błonie wirusa, które odpo­
wiada za specyficzność i podatność na mutację w iru­
sa grypy typu A. W ynikiem mutacji jest szybki rozwój
oporności, która pojawia się u 50% leczonych osób. Izo­
laty oporne z pojedynczymi mutacjami punktow ym i
wykazują stabilność genetyczną, zachowują patogen-
ność, przekazywane są przez bliskie kontakty i stale są
wydzielane przez pacjentów z obniżoną odpornością.
W ostatniej dekadzie znacznie wzrosła częstość wystę­
powania oporności na oba związki wśród izolatów gry­
py A H lN l i H3N2, która ograniczyła przydatność tych

1004
leków zarówno w leczeniu, jak i w profilaktyce grypy
O porność krzyżowa na zanam iw ir i oseltam iwir nie wy­
stępuje.
Najczęstsze działania niepożądane pojawiają się
ze strony przewodu pokarmowego (nudności, jadło­
wstręt) i ośrodkowego układu nerwowego (nerwowość,
trudności z koncentracją, bezsenność i zawroty głowy).
Działania niepożądane zależą od dawki i zazwyczaj sta­
ją się mniej uciążliwe lub ustępują po pierwszym tygo­
dniu, niezależnie od kontynuowania leczenia. Bardziej
poważne działania niepożądane (np. zm iany w zacliowa-
niu, delirium , łialucynacje, pobudzenie i drgawki) mogą
wystąpić na skutek zaburzenia neurotransm isji w ukła­
dzie dopam inergicznym (patrz rozdz. 28); pojawiają się
rzadziej po rym antadynie niż po am antadynie; związa­
ne są z wysokimi stężeniam i we krwi; częściej występu­
ją u osób z niewydolnością nerek, zaburzeniam i drgaw­
kowymi łub w podeszłym wieku; prawdopodobieństwo
wystąpienia wymienionych objawów wzrasta podczas
równoczesnego przyjmowania leków przeciwhistam i­
nowych, leków antycholinergicznych, hydrochlorotiazy-
du i trim etoprim u-sulfam etoksazolu. Kliniczne objawy
aktywności antycholinergicznej pojawiają się na skutek
przedawkowania amantadyny. Oba leki działają tera­
togennie i embriotoksycznie u gryzoni, zgłaszane były
wady wrodzone po ekspozycji w czasie ciąży.
Związki badane
Inhibitor neuram inidazy peram iw ir, analog cyklopen-
tanu, wykazuje aktywność wobec wirusów grypy typu
A i B. Peramiwir został zatwierdzony przez FDA do sto­
sowania w postaci dożylnej w przypadku stanów nagłych
i krótkotrwałych w listopadzie 2009 roku, na skutek p an ­
demii H lN l. Lek ten dostępny jest jedynie w Południo­
wej Korei. Jak dotąd brak jeszcze danych dotyczących
oporności krzyżowej na oseltam iwir i zanamiwir. Zgła­
szane działania niepożądane obejmują biegunkę, nudno­
ści, wym ioty i neutropenię.
Inne związki
przeciwwirusowe
Interferony
Efektywność interferonów została zbadana w wielu
wskazaniach klinicznych. Oprócz leczenia infekcji HBV
i HCV (patrz: „Leki stosowane w zapałeniu wątroby”)
interferon alfa-2b lub alfa-n3 m ożna stosować w posta­
ci iniekcji miejscowych w leczeniu kłykcin kończystych
(patrz rozdz. 61).
CZĘŚĆ VIII . Chemioterapeutyki
Rybawiryna
Rybawiryna podaw ana jest doustnie w leczeniu w iruso­
wego zapalenia wątroby typu C w skojarzeniu z interfero­
nem alfa (patrz: „Leki stosowane w zapaleniu wątroby”)
oraz w postaci aerozolu w nebulizatorze (20 m g/m l co
12-18 godzin dziennie) u dzieci i niemowląt zakażonych
ciężkim syncytialnym wirusem oddechowym, z zapale­
niem oskrzełików lub zapaleniem płuc w celu zmniejsze­
nia nasilenia i czasu trw ania choroby. Rybawiryna w ae­
rozolu była również wykorzystywana w leczeniu infekcji
grypy typu A i B, ale nie jest szeroko stosowana. W chła­
nianie ogólnoustrojowe jest małe (< 1%). Rybawiryna
w aerozolu jest ogólnie dobrze tolerowana, ale może p o ­
wodować podrażnienie spojówek lub oskrzeli. Pracowni­
cy służby zdrowia powinni być chronieni ze względu na
narażenie inhalacyjne. Lek w aerozolu może osadzać się
na soczewkach kontaktowych.
Dożylna rybawiryna zmniejsza śmiertelność u cho­
rych z gorączką Lassa lub innym i gorączkami krw o­
tocznymi pochodzenia wirusowego, jeśli jest podana
odpowiednio wcześnie. Wysokie stężenia w w arunkach
in vitro ham ują rozwój w irusa Zachodniego Nilu, ale
niewiele jest danych klinicznych na ten temat. Korzyści
kliniczne odnotowano w ciężkich przypadkach odry,
również w zapaleniu płuc i mózgu, ponadto rybawiry­
na podaw ana we wlewie zmniejszyła wydzielanie wirusa
u kilku pacjentów z ciężką grypą dolnych dróg oddecho­
wych lub zakażonych paragrypą. W stanie równowagi
stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi około
70% w stosunku do stężenia we krwi.
Paliwizumab
Paliwizumab to hum anizowane przeciwciało monoklo-
nalne skierowane przeciwko epitopowi w antygenowym
miejscu A białka F na powierzchni wirusa RSV. Zwią­
zek został zatwierdzony do zapobiegania wysokiemu
ryzyku infekcji RSV u niemowląt i dzieci, w tym wcze­
śniaków i z dysplazją oskrzelowo-płucną lub wrodzoną
wadą serca. Kontrolowane badanie płacebo wykazało, że
stosowanie raz w miesiącu zastrzyków domięśniowych
(15 mg/kg) przez 5 miesięcy, począwszy od początku se­
zonu zakażeń RSV, zredukowało o 55% ryzyko hospitali­
zacji z powodu infekcji RSV wśród pacjentów leczonych,
a także zmniejszyło potrzebę suplementacji tlenem, sto­
pień nasilenia choroby i konieczność intensywnej terapii.
M imo że oporne szczepy zostały wyizolowane w labora­
torium , nie zidentyfikowano jeszcze izolatów opornych
na leczenie kliniczne. Potencjalne działania niepożądane
obejmują zakażenia górnych dróg oddechowych, gorącz­
kę, nieżyt nosa, wysypkę, biegunkę, wymioty, kaszel, za­
palenie ucha środkowego i podwyższone we krwi stęże­
nie am inotransferaz.
Obecnie badanych jest kilka innych związków w celu
ustalenia ich efektywności w leczeniu i profilaktyce pa­
cjentów z infekcją RSV, włączając interferujący RNA
(RNAi) o nazwie ALN-RSV01, hum anizowane przeciw­
Rozdział 49 • Leki przeciwwirusowe 1005

ciało monolclonalne m otawizum ab i benzodiazepinę po każdym nałożeniu na zm ienioną chorobowo skórę.

RSV604.
Imikwimod
Im ikwim od jest m odulatorem odpowiedzi im m uno­
logicznej, który skutecznie działa w miejscowym lecze­
niu zewnętrznycłi brodawek płciowych i okolic odbytu
(tj. kłykciny kończyste, patrz rozdz. 61). 5% krem należy
stosować trzy razy w tygodniu i zmywać co 6-10 godzin
Nawroty występują rzadziej po terapii ablacyjnej. Im i­
kwimod jest także skuteczny wobec mięczaka zakaźne­
go, ale nie został zatwierdzony w tym wskazaniu w Sta­
nach Zjednoczonych. Najczęstsze działania niepożądane
obejmują miejscowe reakcje skórne, które ustępują w cią­
gu kilku tygodni po zakończonej terapii. Natom iast pig­
mentowe zmiany skórne mogą się utrzymywać. Czasami
zgłaszano ogólnoustrojowe działania niepożądane, takie
jak zmęczenie i zespół grypopodobny.

D O S T Ę P N E P R E P A R A T Y O
Abakawir Emtrycytabina
Doustnie (Ziagen): tabletki 300 mg; roztwór 20 mg/ml Doustnie (Emtriva): tabletki 200 mg
Doustnie (Epzicom): 600 mg plus lamiwudyna 300 mg Doustnie (Truvada): 200 mg plus tenofowir, tabletki 300 mg
Doustnie (Trizivir); tabletki 300 mg w połączeniu z lamiwudy­ Doustnie (Atripla): 200 mg plus tenofowir 300 mg plus efawi­
ną 150 mg i zydowudyną 300 mg renz 600 mg
Acyklowir (lek generyczny, Zovirax) Enfuwirtyd (Fuzeon)
Doustnie: kapsułki 200 mg; tabletki 400,800 mg; zawiesina Pozajelitowo: do iniekcji 90 mg/ml
200 mg/5 ml
Entekawir (Baraclude)
Pozajelitowo: 50 mg/ml; proszek do sporządzania roztworu do
Doustnie: tabletki 0,5,1 mg; roztwór doustny 0,05 mg/ml
iniekcji (500,1000 mg/fiolka)
Miejscowo: 5% maść Etrawiryna (Intelence)
Doustnie: tabletki 100 mg
Adefowir (Hepsera)
Doustnie: tabletki 10 mg Famcyklowir (Famvir)
Doustnie: tabletki 125,250, 500 mg
Amantadyna (lekgeneryczny, Symmetrel)
Doustnie: kapsułki, tabletki 100 mg; syrop 50 mg/5 ml Fosamprenawir (Lexiva)
Doustnie: tabletki 700 mg
Atazanawir (Reyataz)
Doustnie: kapsułki 100,150,200 mg Foskarnet (Foscavir)
Pozajelitowo: do iniekcji i.v. 24 mg/ml
Boceprevir (Victrells)
Doustnie: tabletki 375 mg Gancyklowir (Cytovene)
Doustnie: kapsułki 250,500 mg
Cydofowir (Vlstide)
Pozajelitowo: do iniekcji i.v. 500 mg/fiolka
Pozajelitowo: do iniekcji i.v. 375 mg/fiolka (75 mg/ml)
Implant wewnątrzgałkowy (Vitrasert): gancyklowir/implant
Darunawir (Prezista) 4,5 mg
Doustnie: tabletki 300 mg (musi być przyjmowany z rytona­
Imikwimod (Aldara)
wirem)
Miejscowo: krem 5%
Delawirdyna (Rescriptor) Indynawir (Crixivan)
Doustnie: tabletki 100,200 mg
Doustnie: kapsułki 100,200,333,400 mg
Didanozyna (dideoksy Inozyna, ddl) Interferon alfa-2a (Roferon-A)
Doustnie (Videx): tabletki 25,50,100,150,200 mg; proszek
Pozajelitowo: 3,6,9,36 milionów lU fiolka
do sporządzania zawiesiny doustne] 100,167,250 mg; pro­
szek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci 2 ,4 g Interferon alfa-2b (Intron A)
Doustnie (Videx-EC): kapsułki o opóźnionym uwalnianiu 125, Pozajelitowo: 3,5,10,18,25 i 50 milionów lU fiolka
2 00,250,400 mg
Interferon aifa-2b (Rebetron)
Dokozanol (Abreva) (bez recepty) Pozajelitowo: 3 miliony lU fiolka (razem z doustnymi kapsułka­
Miejscowo: krem 1 0 % mi z rybawiryną 200 mg)

Efawirenz (Sustiva) Interferon alfa-n3 (Alferon N)

Doustnie: kapsułki 50,100,200 mg; tabletki 600 mg Pozajelitowo: 5 milionów lU/fiolka
1006 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki

Interferon alfacon-1 (Infergen) Rymantadyna (Flumadine)

Pozajelitowo: 9 i 15 Mg fiolka Doustnie: tabletki 100 mg; syrop 50 mg/5 ml
Lamiwudyna Rytonawir (Norvir)
Doustnie (Epivir): tabletki 150, 300 mg; roztwór doustny Doustnie; kapsułki 100 mg; roztwór doustny 80 mg/ml
1 0 mg/ml
Doustnie (Epivir-HBV): tabletki 100 mg; roztwór 5 mg/ml
Sakwinawir
Doustnie (Invirase); twarde żelowe kapsułki 200 mg, tabletki
Doustnie (Combivir): tabletki 150 mg w skojarzeniu z zydowu­
500 mg
dyną 300 mg
Doustnie (Trizivir); tabletki 150 mg w skojarzeniu z abakawi­ Stawudyna
rem 300 mg i zydowudyną 300 mg Doustnie (Zerit): kapsułki 15,20,30,40 mg; proszek do spo­
rządzania zawiesiny doustnej 1 mg/ml
Lopinawir/rytonawir (Kaletra)
Doustnie, uwalniany z opóźnieniem (Zerit XR): kapsułki 37,5,
Doustnie: kapsułki 133,3 mg/33,3 mg; roztwór na ml
50,75,100 mg
80 mg/ 2 0 mg
Marawirok (Selzentry) Telapriwir (Incivik)
Doustnie; kapsułki 200 mg
Doustnie: tabletki 150,300 mg
Nelfinawir (Viracept) Telbiwudyna (Tyzeka)
Doustnie: tabletki 600 mg
Doustnie: tabletki 250,625 mg; proszek 50 mg/g
Newirapina (Viramune) Tenofowir (Vlread)
Doustnie: tabletki 200 mg; zawiesina 50 mg/5 ml Doustnie: tabletki 300 mg

Oseltamiwir (Tamiflu) Triflurydyna (Viroptic)

Doustnie: kapsułki 75 mg; proszek do sporządzania zawiesiny Miejscowo: oczny roztwór 1%
( 1 2 mg/ml) Typranawir (Aptivus)
Paliwizumab (Synagis) Doustnie; kapsułki 250 mg
Pozajelitowo: 50,100 mg/fiolka Walacyklowir (Valtrex)
Peginterferon alfa-2a (pegylowany interferon alfa-2a, Doustnie; tabletki 500,1000 mg
Pegasys) Waigancyklowir (Valcyte)
Pozajelitowo: 180 ng/ml Doustnie: kapsułki 450 mg
Peginterferon alfa-2b (pegylowany Interferon alfa-2b, Zalcytabina (dideoksycytydyna, ddC) (Hivid)
PEG-Intron) Doustnie; tabletki 0,375,0,75 mg
Pozajelitowo: proszek do sporządzania roztworu do wstrzyki­
wań 100.160,240,300 ng/ml Zanamiwir (Relenza)
Inhalacje: 5 mg/blister
Pencyklowir (Denavir)
Miejscowo; krem 1% Zydowudyną (azydotymidyna, AZT) (Retrovir)
Doustnie: kapsułki 100 mg, tabletki 300 mg, syrop 50 mg/5
Raltegrawir (Isentress) ml
Doustnie: tabletki 400 mg Doustnie (Combivir): tabletki 300 mg w skojarzeniu z lamiwu­
Rilpiwiryna dyną 150 mg
Doustnie (Edurant); tabletki 25 mg Doustnie (Trizivir): tabletki 300 mg w skojarzeniu z lamiwudy­
ną 150 mg I zydowudyną 300 mg
Doustnie (Complera): tabletki (emtrycytabina 200 mg, rilpiwi­
ryna 25 mg, tenofowir 300 mg) Pozajelitowo: 10 mg/ml

Rybawiryna
Aerozol (Virazole): proszek do sporządzania aerozolu;
6 g/ 1 0 0 mlfiolka
Doustnie (Rebetol, lek generyczny): kapsułki, tabletki 200 mg:
roztwór doustny 40 mg/ml
Doustnie (Rebetron): 200 mg w skojarzeniu z 3 milionami
jednostek interferonu alfa-2b (Intron-A)
Rozdział49 • Leki przeciwwirusowe
PIŚMIENNICTWO
Centers for Disease Control and Prevention: Sexually transmitted di­
seases treatment guidelines. 2006. MMWR 2006;55(RR-11):16.
Drugs for non-HIV viral infections. Med Lett Drugs Ther 2010;98;71.
Ghany MG et al: Diagnosis, management, and treatment of hepatitis
C: An update. Hepatology 2009;49:1335.
Hirsch MS: Antiviral drug resistance testing in adult HIV-1 infection:
2008 recommendations o f an international AIDS society-USA
panel. Clin Infect Dis 2008;47:266.
Lok ASF, McMahon BJ: Chronic hepatitis B: Update 2009. Hepatolo­
gy 2009;50:1.
Moss RB et al: Targeting pandemic influenza: A primer on influen­
za antivirals and drug resistance. J Anitimicrob Chemother
2010;5:1086.
Panel on Treatment o f HIV-Infected Pregnant Women and Preven­
tion o f Perinatal Transmission: Recom m endations fo r Use o f A n ­
tiretroviral Drugs in Pregnant H IV -l-Infected W om en fo r M aternal
Opis przypadku - odpowiedź
Pacjentce zalecana jest skojarzona przeciwwirusowa
terapia wobec HIV i w irusa zapalenia wątroby typu B
(HBV) ze względu na wysoki w ynik testu na wire-
mię i obniżoną wartość liczby komórek CD4. Jednak
z uwagi na stosowany m etadon oraz prawdopodob­
ne nadużywanie alkoholu, należy zachować ostroż­
ność w doborze leków. W początkowej fazie lecze­
nia potencjalnie najlepszy wybór stanowią tenofowir
i em trycytabina (dwa nukleozydowe/nukleotydowe
inhibitory odwrotnej transkryptazy), ponieważ oba
wykazują aktywność wobec HIV-1 i HBV, nie wcho­
dzą w interakcje z m etadonem i są dostępne w posta­
ci preparatu złożonego o stałej dawce przyjmowanej
1007
Health and Interventions to Reduce Perinatal H IV Transmission in
the U nited States. May 24, 2010;!. Available at http://aidsinfo.
nih.gov/ContentFiles/PerinatalGL.pdf.
Thompson MA et al: Antiretroviral treatment o f adult HIV infection:
2010 recommendations o f the International AIDS Society USA
paneL JAMA 2010;304:321.
STRONY INTERNETOWE
http://wrwvif.aidsinfo.nih.gov
http://www.hiv-druginteractions.org
http://www.hivinsite.com
http://www.iasusa.org
raz dziennie. Do leczenia m ożna włączyć efawirenz,
nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy,
w dziennej dawce podtrzymującej. Przed rozpoczę­
ciem leczenia należy wykonać badanie mające na celu
ocenę czynności nerek oraz pom iar gęstości m inera­
łów tkanki kostnej. Należy również wykluczyć ciążę
oraz pouczyć pacjentkę, że w czasie ciąży efawirenzu
nie wolno stosować. Podczas równoczesnego stoso­
wania z efawirenzem istnieje również możliwość ob­
niżenia stężenia m etadonu we krwi, dlatego należy
stale kontrolować jego poziom i w razie konieczności
zwiększyć dawkę.
 ROZDZIAŁ

Różnorodne środki
przeciwbakteryjne,
dezynfekujące,
antyseptyczne
i sterylizujące
D a n ie l H. D e c k , P h a r m D ; L is a G. W in s to n , M D *

Opis przypadku
Mężczyzna lat 66 został przyjęty na szpitałny oddział
intensywnej terapii w celu leczenia pozaszpitalnego
zapalenia płuc. Przy przyjęciu otrzym ał ceftriakson
i azytromycynę, jego stan szybko się poprawił i pa­
cjent został przeniesiony do sali ogólnej oddziału.
W siódmym dniu liospitalizacji rozwinęła się obfi­
ta biegunka z 8 w ypróżnieniam i na dobę, poza tym
pacjent był klinicznie stabilny. Podejrzewano zapa­
lenie jelita grubego wywołane Clostridium difficile
i wykonano test na występowanie toksyn niezbędny
do potwierdzenia tego rozpoznania. Jakie leczenie
jest dopuszczalne u pacjenta z biegunką? Następne­
go dnia pacjent został przeniesiony do pokoju jedno­
osobowego. Personel sprzątający zastanawia się, czy
do posprzątania starego pokoju powinien zastosować
alkohol czy wybielacz? Jaki produkt należy wybrać?
Dlaczego?

■ Metronidazol, bakterii beztlenowych, w tym Bacteroides i Clostridium

sp. M etronidazol jest wybiórczo absorbowany przez bak­
mupirocyna, terie beztlenowe i wrażliwe protozoa. Działając na bez­
tlenowce, jest on redukowany w w yniku reakcji ze zre­
polimyksyny dukowaną formą ferredoksyny. Rezultatem tej reakcji są
produkty selektywnie akum ulowane i toksyczne w sto­
i antyseptyki stosowane sunku do komórek beztlenowych. M etabolity m etroni­
dazolu są wbudowywane w bakteryjne DNA, formując
w zakażeniach układu niestabilne molekuły. To działanie jest możliwe tylko
wówczas, kiedy m etronidazol jest częściowo zredukowa­
moczowego ny, a ponieważ ta redukcja następuje tylko w komórkach
beztlenowców, m a on relatywnie niewielki wpływ na ko­
m órki człowieka czy bakterii tlenowych.
M etronidazol jest dobrze wchłaniany po podaniu
Metronidazol doustnym , dobrze przenika do tkanek i osiąga stężenie

M etronidazol jest lekiem przeciwpierwotniakowym , p o ­

chodną nitroim idazolu (patrz rozdz. 52), który wyka­ * Autorzy dziękują H en ryem u F. Cham bersowi, M D , za
zuje również silne działanie przeciwbakteryjne wobec jego wktad w pop rzednim w yd aniu podręcznika.

1008
Rozdział 50 • Różnorodne środki przedwbakteryjne, dezynfekujące, antyseptyczne i sterylizujące
4-6 |ag/ml po zastosowaniu 250 mg dawki doustnej. Me­
tronidazol m ożna podawać również dożylnie lub w po­
staci czopka doodbytniczego. Lek dobrze przenika do
płynu mózgowo-rdzeniowego i mózgu, osiągając tam
poziom podobny do tego w surowicy. Lek jest metaboli­
zowany w wątrobie i w przypadku niewydolności w ątro­
by może się w niej akumulować.
M etronidazol jest wskazany w leczeniu beztlenowycli
lub mieszanych zakażeń w obrębie jam y brzusznej (w p o ­
łączeniu z innym i lekami aktywnym i wobec organizmów
tlenowych), zapalenia pochwy (zakażenie Trichomonas,
zakażenia bakteryjne), zapalenia okrężnicy wywołane­
go Clostridium difficile i ropnia mózgu. Typowa dawka
wynosi 500 mg trzy razy dziennie doustnie lub dożylnie
(30 mg/kg/d). W zapałeniu pochwy można zastosować
2 g dawkę jednorazową. Do stosowania miejscowego jest
dostępny żel dopochwowy.
Działania niepożądane podczas długotrwałego użyt­
kowania obejmują: nudności, biegunkę, zapalenie żołąd­
ka oraz neuropatię obwodową. M etronidazol powoduje
reakcję disułfiramową, więc pacjenci pow inni być poin­
formowani o konieczności unikania alkoholu. Chociaż
działanie teratogenne po zastosowaniu m etronidazolu
potwierdzono u niektórych zwierząt, nie wykazano tego
efektu u ludzi. Inne właściwości m etronidazolu zostały
omówione w rozdziale 52.
T inidazol jest związkiem strukturalnie podobnym
do metronidazolu. Lek jest stosowany raz dziennie.
Wskazany jest w leczeniu lambliozy, amebozy oraz zaka­
żeń Trichomonas. Jest także aktywny wobec bakterii bez­
tlenowych, ale nie został zatwierdzony przez FDA (Food
and Drug Administration) do leczenia infekcji wywoła­
nych beztlenowcami.
Mupirocyna
M upirocyna (kwas pseudomonowy) jest naturalnym
produktem wytwarzanym przez Pseudomonas fluore-
scens. Jest ona szybko rozkładana po wchłonięciu i nie
wykazuje działania ogólnoustrojowego. Jest dostępna
w postaci maści do stosowania miejscowego.
M upirocyna jest aktywna wobec G ram -dodatnich
ziarniaków, w tym metycylinowrażłiwych i m etycylino­
opornych szczepów Staphylococcus aureus. M upirocyna
hamuje gronkowcową, izoleucynową syntetazę tRNA.
O porność przy niskich stężeniach mupirocyny w ystępu­
je poniżej m inim alnego stężenia hamującego (minimum
inhibitory concentration - MIC) ł wynosi do 100 (ig/ml,
a związana jest z punktow ą mutacją genu kodującego en­
zym docelowy. Niski poziom oporności zaobserwowano
po dłuższym okresie stosowania. Podczas stosowania
miejscowego osiągane są stężenia znacznie przewyższa­
jące MIC i ten poziom oporności nie prowadzi do niepo­
wodzenia klinicznego. Wysoki poziom oporności, z MIC
powyżej 1000 |ag/ml, występuje ze względu na obec­
ność drugiego genu kodującego izoleucynową syntetazę
tRNA, który jest zakodowany w plazmidach. Wysoki p o ­
ziom oporności prowadzi do zupełnej utraty aktyw no­
ści. Szczepy z wysokim poziomem oporności powodują
1009
występowanie szpitalnych ognisk zakażeń gronkowco­
wych i kolonizacji. M imo że wysokie wskaźniki opor­
ności spowodowane są intensywnym stosowaniem m u­
pirocyny, ponad 95% szczepów gronkowców jest nadal
wrażliwych na leczenie.
M upirocyna jest wskazana do miejscowego lecze­
nia drobnych zakażeń skóry, takich jak liszajec (patrz
rozdz. 61). Miejscowe stosowanie na dużych obszarach
zakażonych, takich jak odleżyny lub otw arte rany chi­
rurgiczne, zostało zidentyfikowane jako ważny czyn­
nik prowadzący do powstania szczepów odpornych na
m upirocynę i nie jest zalecane. M upirocyna skutecznie
eliminuje S. aureus bytujący w nosie pacjentów lub pra­
cowników służby zdrowia, ale rezultaty jej stosowania są
różne w odniesieniu do zdolności zapobiegania w tórnym
zakażeniom gronkowcem.
Polimylisyny
Polimyksyny to grupa antybiotyków peptydowych ak­
tywnych wobec bakterii Gram-ujemnych, obejmująca
polim yksynę B i polim yksynę E (kolistyna). Polimyksy­
ny działają jak kationowe detergenty. Przyłączają się one
do bakteryjnych błon komórkowycli i uszkadzają je. Do­
datkowo wiążą endotoksyny, inaktywując je. Na działa­
nie polimyksyn oporne są bakterie Gram -dodatnie, Pro­
teus sp. i Neisseria sp.
Ze względu na ich znaczną toksyczność ogólnoustro-
jową, polimyksyny stosuje się głównie miejscowo. Maści
zawierające polimyksynę B, 0,5 mg/g, w mieszankach
z bacytracyną lub neomycyną (bądź obiema), są po­
wszechnie stosowane w powierzchownych zakażeniach
skórnych. Pojawienie się szczepów Acinetobacter bau-
mannii i Pseudomonas aeruginosa oraz Enterobacteriace­
ae, które są oporne na wszelkie inne środki, doprowadzi­
ło do ponownego zainteresowania polimyksynami jako
lekami pozajelitowymi stosowanymi w terapii zakażeń
wywołanych przez te drobnoustroje.
Fidaksomycyna
Fidaksom ycyna jest antybiotykiem makrolidowym
o wąskim spektrum aktywnym wobec G ram -dodatnich
tlenowców i beztlenowców, ale bez aktywności przeciw­
ko bakteriom Gram -ujem nym . Fidaksomycyna hamuje
syntezę białek bakteryjnych przez związanie się z pod­
jednostką sigma polimerazy RNA. Podczas stosowania
doustnego wchłanianie ogólnoustrojowe jest nieznaczne,
ale stężenie w kale jest wysokie. Fidaksomycyna jest zale­
cana przez FDA do leczenia zapalenia okrężnicy wywo­
łanego C. difficile u dorosłych. Wstępne badania wykaza­
ły, źe stosowana doustnie fidaksomycyna jest tak samo
efektywna jak wankomycyna, co może być związane
z niskim prawdopodobieństwem naw rotu choroby. FDA
zaleca stosowanie wszystkich preparatów fidaksomycyny
w leczeniu zakażeń wywołanych przez C. difficile u pa­
cjentów pediatrycznych w wieku lat 16 i młodszych. Fi-

1010
daksomycyna jest podawana doustnie, po 200 mg dwa
razy dziennie.
Antyseptyki stosowane
w zakażeniach układu moczowego
Antyseptyki stosowane w zakażeniach układu m oczo­
wego są lekami doustnym i, które wywierają działanie
przeciwbakteryjne w moczu, jednocześnie mają niewiel­
kie lub żadne ogólne działanie antybakteryjne. Ich przy­
datność jest ograniczona do stosowania podczas zaka­
żeń dolnych dróg moczowych. Długotrwałe hamowanie
bakteriurii za pom ocą antyseptyków układu moczowego
może być potrzebne w przewlekłych zakażeniach układu
moczowego, w których zwalczanie infekcji przez k rótko­
term inową terapię ogólną było niemożliwe.
Nitrofurantoina
w dawkach terapeutycznych n itro fu ra n to in a działa bak­
teriobójczo w stosunku do wielu bakterii G ram -dodat­
nich i Gram-ujemnych, jednak P. aeruginosa i wiele
szczepów Proteus są na nią oporne. N itrofurantoina wy­
kazuje złożony m echanizm działania, który jest nie do
końca poznany. Aktywność przeciwbakteryjna koreluje
z szybką zewnątrzkomórkową konwersją nitrofurantoiny
do formy wysokoreaktywnej, reakcja ta zachodzi przy
udziale reduktaz bakteryjnych. Reaktywne metabolity
reagują niespecyficznie z wieloma białkam i rybosomal-
nym i i zaburzają syntezę białek, RNA, DNA oraz proce­
sy metaboliczne. Nie wiadomo, który z wielu m echani­
zmów działania nitrofurantoiny jest odpowiedzialny za
jej bakteriobójczą aktywność.
Nie istnieje oporność krzyżowa m iędzy nitrofuran-
toiną i innym i środkam i przeciwdrobnoustrojowymi,
a oporność na nią pojawia się powoli. Ponieważ opor­
ność na trim etoprim -sulfam etoksazol i fluorochinolony
występuje coraz częściej u Escherichia coli, nitrofuran­
toina stała się ważnym alternatywnym lekiem doustnym
stosowanym w leczeniu niepowikłanych infekcji dróg
moczowych.
N itrofurantoina jest dobrze wchłaniana po podaniu
doustnym . Jest metabolizowana i wydalana tak szybko,
że nie wykazuje ogólnoustrojowego działania przeciw­
bakteryjnego. Lek jest wydalany z moczem zarówno
przez przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie cew­
kowe. Przy średniej dawce dobowej w moczu osiągane
jest stężenie 200 |ag/ml. W niewydolności nerek stężenie
leku w moczu jest niewystarczające do wykazania dzia­
łania przeciwbakteryjnego, ale wysoki poziom we krwi
może spowodować toksyczność. N itrofurantoina jest
przeciwwskazana u pacjentów ze znaczną niewydolno­
ścią nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/m in).
Dawka stosowana w zakażeniach układu moczowe­
go u dorosłych wynosi 100 mg przyjmowanych doustnie
cztery razy dziennie. Lek nie powinien być stosowany
w leczeniu infekcji górnych dróg moczowych. Doustnie
nitrofurantoina może być podawana przez kilka miesięcy
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
w leczeniu przewlekłego zakażenia dróg moczowych.
Pożądane jest utrzym anie pH moczu poniżej 5,5, ponie­
waż znacznie zwiększa ono aktywność leku. Pojedyncza
dawka dobowa nitrofurantoiny wynosząca 100 mg może
zapobiec nawracającym zakażeniom dróg moczowych
u kobiet.
Jadłowstręt, nudności i wym ioty są głównymi dzia­
łaniam i niepożądanym i nitrofurantoiny. Neuropatie
i niedokrwistość hemolityczna występują u pacjentów
z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu. Ni­
trofurantoina antagonizuje działanie kwasu nalidykso­
wego. Opisywano również wysypki, naciek i zwłóknienie
płuc oraz inne reakcje nadwrażliwości.
Mendelamian metenaminy oraz hipuran
metenaminy
M endelamian m etenam iny jest solą kwasu migdałowego
oraz m etenam iny i posiada właściwości obu tych anty­
septyków dróg moczowych. H ipuran m etenam iny jest
solą kwasu hipurowego i metenaminy. Poniżej pH 5,5
z m etenam iny uwalnia się formaldehyd, który wykazu­
je działanie antybakteryjne (patrz: „Aldehydy”, poniżej).
Kwas migdałowy łub hipurowy po podaniu doustnym są
wydalane z moczem, w którym leki te są bakteriobójcze
dla niektórych bakterii Gram-ujemnych, gdy pH jest niż­
sze niż 5,5.
M endelamian m etenam iny dawkowany jest doust­
nie po 1 g cztery razy dziennie, natom iast hipuran m e­
tenam iny po 1 g dwa razy dziennie (dzieci odpowiednio
50 m g/kg/d lub 30 mg/kg/d). Stosowanie w ym ienio­
nych leków służy jedynie antyseptyce układu moczowe­
go w celu powstrzymania, ale nie leczenia zakażeń dróg
moczowych. Związki zakwaszające (np. kwas askorbino­
wy 4-12 g/d) mogą być podane w celu obniżenia pH m o­
czu poniżej 5,5. Sulfonamidy nie powinny być stosowane
w tym samym czasie, ponieważ mogą one tworzyć z for­
maldehydem uwolnionym z m etenam iny nierozpusz­
czalny związek. Osoby przyjmujące m endelam ian m ete­
nam iny mogą wykazywać fałszywie podwyższone testy
określające stężenie metabolitów katecholam in.
■ Środki dezynfekcyjne,
antyseptyczne
i sterylizujące
Środki dezynfekcyjne są silnie działającymi środkam i
chemicznymi, które ham ują wzrost lub zabijają m ik ro ­
organizmy (tab. 50-1). Środki antyseptyczne są środka­
mi dezynfekcyjnymi charakteryzującym i się niską tok­
sycznością dla kom órek gospodarza. Są one najczęściej
stosowane na skórę, błony śluzowe czy rany. Środki ste­
rylizujące, kiedy są stosowane na m ateriały w odpowied­
niej tem peraturze i przez odpowiedni czas, niszczą for­
Rozdział 50 » Różnorodne środki przedwbakteryjne, dezynfekujące, antyseptyczne i sterylizujące 1011

TABELA 50-1. Aktywność środków dezynfekujących

Bakterie Wirusy Inne
Gram- Gram-
dodat­ ujem- Kwaso- Przetrwal- Lipo- Grzy­ Ame­
nie ne oporne niki filne Hydrofiine by by Priony
Alkohole (etanol, WS WS W O W Z O
alkohol izopropy­
lowy)
Aldehydy WS WS ŚW W W ŚW W ... O
(aldehyd glutaro-
wy, formaldehyd)
Glukonian chlor- WS ŚW o O Z o O
heksydyny
Podchloryn sodu, WS WS ŚW W (pH = 7,6) w w (w wy­ ŚW W Św (w wy­
dwutlenek chloru sokich sokich
stężeniach) stężeniach)
Heksachlorofen w (wol­ o o 0 o O o O O
ny efekt)
Powidon.jod WS WS w W (w wyso­ w O W W O
kich stęże­
niach)
Fenole, czwarto­ WS WS ŚW O w O w O
rzędowe pochod­
ne amonowe

W S - w yso ce w rażliw e: W - w rażliw e; Ś W - średnio w rażliw e; O - oporne; Z - zmiennie: - brak danych.

my wegetatywne i przetrwalnikł. Niektóre pojęcia użyte
w rozdziale zdefiniowano w tabeli 50-2.
Środki dezynfekcyjne zapobiegają infekcjom poprzez
zmniejszenie liczby potencjalnych organizmów zakaź­
nych, zabijając, usuwając lub rozcieńczając je. Dezynfek­
cja może być osiągana poprzez zastosowanie środków
chemicznych lub wykorzystanie czynników fizycznych,
takich jak promieniowanie jonizujące, gorące i suche po­
wietrze czy przegrzana para wodna (autoklaw, 120°C).
Często używana jest kombinacja czynników, np. woda
i umiarkowane podgrzewanie (pasteryzacja), tlenek ety­
lenu i ogrzanie, wilgotne powietrze (sterylizacyjne) lub
dodanie środka dezynfekcyjnego do detergentu. Zapo­
bieganie zakażeniu również m ożna osiągnąć poprzez
mycie, który osłabia potencjalne zainfekowanie organi­
zmu, albo poprzez utworzenie bariery, np. stosowanie
rękawic ochronnych, prezerwatyw czy respiratora, która
zapobiega wejściu patogenów do organizm u gospodarza.
Mycie rą k jest najważniejszym środkiem zapobiega­
jącym przeniesieniu czynników zakaźnych od osoby do
osoby lub z regionów ciała charakteryzujących się wyso­
kim obciążeniem drobnoustrojam i, np. jam a ustna, nos
lub jelita, do potencjalnych lokalizacji zakażenia. Mydło
i ciepła woda sprawnie i skutecznie usuwają bakterie.
Skórne środki dezynfekujące wraz z detergentem i wodą
są zazwyczaj wykorzystywane przed operacją chirurgicz­
ną do odkażania rąk chirurga i miejsca nacięcia chirur­
gicznego u pacjenta.
Ocena skuteczności środków antyseptycznych, środ­
ków dezynfekcyjnych i sterylizujących, oparta na po­
zornie prostych zasadach, jest bardzo skomplikowana.
Czynniki stosowane w tej ocenie obejmują indywidualną
oporność drobnoustrojów, wielkość wzrostu mikroorga-
nizmów, występowanie różnych populacji m ikroorgani­
zmów, ilość obecnego m ateriału organicznego (np. krew,
kał, tkanki), stężenie i stabilność środków dezynfekują­
cych lub sterylizacyjnych, czas, tem peraturę i ekspozy­
cje, pH, nawilżenie i wiązanie czynnika do powierzchni.
Specyficzne, standaryzowane testy aktywności są zde­
finiowane dla każdego zastosowania. Musi być również
oceniana toksyczność dla ludzi. Agencja Ochrony Środo­
wiska (Environmental Protection Agency - EPA) określa
zasady używ ania środków odkażających i sterylizują­
cych, natom iast FDA - środków antyseptycznych.
Użytkownicy środków antyseptycznych, dezynfekują­
cych i sterylizujących muszą brać pod uwagę ich krótko-
i długoterm inową toksyczność, ponieważ często posia­
dają one ogólną aktywność biobójczą i mogą kumulować
się w środowisku, w ciele pacjenta i personelu opiekują­
cego się chorymi. Środki dezynfekcyjne i antyseptyczne
mogą zostać zanieczyszczone przez oporne drobnoustro­
je, np. zarodniki P. aeruginosa lub Serratia marcescens,
co zwiększa prawdopodobieństwo rozprzestrzeniania się
infekcji. Większość stosowanych miejscowo antysepty­
ków zakłóca w pewnym stopniu proces gojenia ran. Pro­
ste oczyszczenie ran wodą z mydłem jest mniej szkodliwe
1012 CZĘSC VIII Chemioterapeutyki

TABELA 50-2. Terminy użyte w rozdziale związane z chemicznymi i fizycznymi sposobami zabijania mikro­
organizmów
Antyseptyka Zastosowanie substancji na tkanki żywe w celu zapobiegania infekcjom

Dekontaminacja Usunięcie lub znaczna redukcja liczby bądź aktywności mikroorganizmów

Dezynfekcja Zastosowanie środków chemicznych lub fizycznych, które niszczą wiele form wegetatywnych bakterii
bądź wirusów (ale nie przetrwalników) w iub na powierzchnie nieorganiczne
Sanityzacja Redukcja masy bakteryjnej na powierzchniach nieorganicznych do poziomu uznawanego za akcepto­
walny
Sterylizacja Proces prowadzący do zabicia lub usunięcia wszystkich typów mikroorganizmów, obejmujących
również przetrwalniki i wirusy, do zaakceptowanego poziomu charakteryzującego się niskim prawdo­
podobieństwem ich przetrwania
Pasteryzacja Proces, który umożliwia zabicie mikroorganizmów, z wyjątkiem przetrwalników, przez zastosowanie
gorącej wody lub pary wodnej w temperaturze 65-100®C

niż aplikacja antyseptyków. Zalecane jest miejscowe za­
stosowanie antybiotyków o wąskim spektrum działania
i niskiej toksyczności (np. bacytracyna czy mupirocyna)
w cełu kontroli wzrostu bakterii. Środki zawierające me-
tenam inę powodują uwalnianie formaldehydu w niskim
stężeniu przeciwbakteryjnym oraz kwaśnym pH i mogą
być skutecznym antyseptykiem układu moczowego pod­
czas długotrwałej kontroli zakażeń dróg moczowych.
Niektóre z chemicznych środków antyseptycznych,
dezynfekujących i sterylizujących zostały krótko opisane
poniżej. Odsyła się czytelnika do fachowej literatury opi­
sującej fizyczne m etody dezynfekcji i sterylizacji.
C. difficile i mycie rąk w wodzie z mydłem dezynfekcyj­
nym jest nadal wymagane do odkażania rąk u osób spra­
wujących opiekę nad pacjentami z infekcją.
Alkohole są łatwopalne i powinny być przechowywa­
ne w chłodnych i dobrze wentylowanych miejscach. M u­
szą mieć możliwość odparowania przed kauteryzacją
oraz zabiegami elektrochirurgicznym i lub chirurgii la­
serowej. Alkohole mogą być szkodliwe, jeśli stosowane
są bezpośrednio na rogówkę. Dlatego instrum enty, takie
jak tonometry, które poddano dezynfekcji w alkoholu,
należy przemyć jałową wodą lub alkohol powinien mieć
możliwość odparowania, zanim zostaną one wykorzy­
stane.

Alkohole
Najczęściej wykorzystywane do antyseptyki i dezynfek­
cji są etanol i alkohol izopropylowy (izopropanol). Są to
substancje szybko działające, które zabijają wegetatyw­
ne formy bakteryjne, Mycobacterium tuberculosis, wiele
grzybów oraz unieszkodliwiają lipofilne wirusy. O pty­
malne stężenie bakteriobójcze posiada wodny roztwór
60-90%. Swoje działanie wykazują najprawdopodobniej
przez denaturację białek. Nie są one używane jako środki
sterylizujące, ponieważ nie są przetrwalnikobójcze, nie
przenikają do materiałów organicznych zawierających
białka, nie mogą być aktywne wobec hydrofilnych wi­
rusów i nie wykazują działań długotrwałych, gdyż dość
szybko całkowicie odparowują. Alkohole są przydatne
w sytuacjach, w których nie jest możliwe przemywanie
bieżącą wodą oraz zmywanie wodą z mydłem. Ich dzia­
łanie wysuszające skórę może być częściowo złagodzo­
ne przez dodanie do preparatu środków nawilżających.
Wykorzystanie środków na bazie alkoholu do wcierania
w ręce ogranicza rozprzestrzenianie się zakażeń szpi­
talnych patogenów bakteryjnych i jest rekomendowane
przez C entrum Kontroli i Prewencji Chorób [Centers for
Disease Control and Prevention - CDC) jako prefero­
wana m etoda odkażania rąk. Środki na bazie alkoholu
do wcierania w ręce są nieskuteczne wobec zarodników
Chlorheksydyna
Chłorheksydyna jest kationowym biguanidem cha­
rakteryzującym się niską rozpuszczalnością w wodzie.
Rozpuszczalny w wodzie diglukonian chlorheksydyny
stosowany jest w wodnych preparatach jako środek an-
tyseptyczny. Jest aktywny wobec wegetatywnych form
bakteryjnych i mykobakterii, ma um iarkowaną aktyw ­
ność wobec grzybów i wirusów. Silnie adsorbuje do błon
bakteryjnych, powodując wyciek m ałych cząsteczek
i w ytrącanie cytoplazmatycznych białek. Jest aktywny
w pH 5,5-7,0. Glukonian chlorheksydyny jest wolniej­
szy w działaniu niż alkohole, ale podczas wielokrotne­
go stosowania wykazuje długotrw ałą aktywność bakte­
riobójczą, odpowiadającą działaniu alkoholi. Glukonian
chlorheksydyny jest bardzo skuteczny przeciwko ziar­
niakom G ram -dodatnim oraz mniej aktywny przeciwko
G ram -dodatnim i Gram -ujem nym pałeczkom. Chlor­
heksydyna ham uje germinacje przetrwalników. Diglu­
konian chlorheksydyny jest odporny na działanie krwi
i materiałów organicznych. Jednak anionowe i niejono­
we środki nawilżające, mydła i środki powierzchniowo
czynne mogą zneutralizować jego działanie. 4% prepa­
raty diglukonianu chlorheksydyny mają nieco większą
aktywność przeciwbakteryjną niż nowsze 2%. Preparaty
Rozdział 50 • Różnorodne środki przeciwbakteryjne, dezynfekujące, antyseptyczne i sterylizujące
glukonianu chlorheksydyny w 70% alkoholu są dostępne
w niektórych krajach, między innym i w Stanach Zjedno­
czonych, gdzie są preferowane jako środki antyseptyczne
stosowane na skórę podczas wielu zabiegów chirurgicz­
nych. Przewaga takiego połączenia nad preparatam i jo­
dowanego powidonu wynika z szybszego działania po
aplikacji, z zachowaniem aktywności po ekspozycji na
płyny ustrojowe oraz długotrwałego działania na skórę.
Chlorheksydyna ma bardzo niewielkie działanie uczu­
lające lub drażniące skórę. Toksyczność po podaniu do­
ustnym jest niska, ponieważ związek słabo wchłania się
z przewodu pokarmowego. Chlorheksydyna nie może
być stosowana podczas operacji w uchu środkowym, po­
nieważ powoduje głuchotę. Podobnie podczas zabiegów
neurochirurgicznych może wystąpić neurotoksyczność.
Halogeny
Jod
Roztwory jodu w stężeniu 1:20 000 są bakteriobójcze po
upływie 1 minuty, natom iast zarodniki zabijają w 15 m i­
nut. Alkoholowy roztwór jodu USP zawiera 2% jodu
i 2,4% jodku sodu. Jest to najbardziej aktywny środek an-
tyseptyczny dla zdrowej skóry. Nie jest jednak powszech­
nie stosowany z powodu ciężkich reakcji nadwrażliwo­
ści, które mogą wystąpić, oraz ze względu na barwienie
odzieży i opatrunków.
Jodofory
Jodofory są to kompleksy jodu ze związkami powierzch­
niowo czynnymi, takim i jak poliw inylopirolidon (PVP,
pow idon jodowany). Jodofory zachowują aktywność
jodu, zabijają wegetatywne bakterie, prątki, grzyby i lipo­
filne wirusy. Podczas przedłużonej ekspozycji mogą wy­
kazywać działanie niszczące formy przetrwalnikowe. Jo­
dofory mogą być używane jako środki antyseptyczne lub
odkażające, przy czym te drugie zawierają więcej jodu.
Ilość wolnego jodu jest niska, występuje on w roztworze
rozcieńczonym. Roztwory jodoforowe w celu uzyskania
ich pełnej aktywności należy rozcieńczać zgodnie z zale­
ceniami producenta.
Jodofory wykazują niewielkie działanie drażnią­
ce w porównaniu z jodyną i mało prawdopodobne jest,
aby powodowały nadwrażliwość skóry. Działają one tak
szybko jak chlorheksydyna i mają szersze spektrum ak­
tywności przeciwbakteryjnej, wykazują niszczący wpływ
na przetrwalniki, ale brakuje im długotrwałego działa­
nia chlorheksydyny.
Chlor
Chlor to silny utleniacz i uniwersalny środek dezynfek­
cyjny, który jest najczęściej stosowany jako 5,25% roz­
twór podchlorynu sodu, typowego składnika domowych
wybielaczy. Ponieważ preparaty zawierające chlor mogą
się różnić między sobą, dokładne jego stężenie powinno
1013
zostać zweryfikowane na etykiecie. Rozcieńczenie wybie­
lacza 1:10 zapewnia 5000 ppm wolnego chloru. CDC za­
leca tę koncentrację do dezynfekcji rozlanej krwi. Mniej
niż 5 ppm zabija bakterie wegetatywne, zaś powyżej
5000 ppm zabija zarodniki. W stężeniu 1000-10 000 ppm
zabija prątki gruźlicy Zastosowanie 100 ppm zabija we­
getatywne komórki grzybów w 1 godzinę, natom iast
zarodniki grzyba wymagają 500 ppm. W irusy są inak-
tywowane przez 200-500 ppm. Roztwór 5,25% podchlo­
rynu sodu w wodzie kranowej o pH równym 7,5-8,0, gdy
jest przechowywany w szczelnie zamkniętych, nieprze­
zroczystych pojem nikach, zachowuje swoją aktywność
przez wiele miesięcy. Częste otwieranie i zamykanie p o ­
jemników zmniejsza wyraźnie jego aktywność.
Ponieważ chlor jest inaktywowany przez krew, suro­
wicę, kał i materiał białkowy, przed dezynfekcją chlorem
powierzchnie powinny być oczyszczone. Niezdysocjo-
wany kwas podchlorawy (HOCl) jest aktyw nym czyn­
nikiem biobójczym. Kiedy pH wzrasta, powstają mniej
aktywne jony podchlorynowe, OCl'. Podczas reakcji
roztw oru podchlorynu z formaldehydem powstaje sub­
stancja rakotwórcza bis-chlorometyl. Szybkie wydziela­
nie drażniącego gazu chlorowego występuje wtedy, gdy
roztw ór podchlorynu zmiesza się z kwasem i moczem.
Roztwory powodują korozję alum inium , srebra i stali
nierdzewnej.
Alternatywne związki uwalniające chlor obejmują
dw utlenek chloru i chloram inę T, Środki te wykazują
dłuższe działanie bakteriobójcze.
Fenole
Fenol (być może najstarszy z chirurgicznych antysep­
tyków) nie jest już używany jako środek dezynfekujący
ze względu na jego negatywne skutki dla tkanek, toksycz­
ność oraz działanie rakotwórcze. Te niekorzystne efekty
są zmniejszone poprzez tworzenie pochodnych fenolo­
wych, w których grupa funkcyjna zastępuje atom w odo­
ru w pierścieniu aromatycznym. Najczęściej stosowane
związki fenolowe to o-fenylofencl, o-benzylo-p-chloro-
fenol i p-trzeciorzędow y am ylfenol. Pochodne fenolowe
są często używane. Niektóre z nich pochodzą z destyla­
tów smoły węglowej, np. krezoli i ksylenoli. Przenikanie
przez skórę i podrażnienia skóry występują również po
zastosowaniu tych pochodnych, dlatego w czasie stoso­
wania niezbędne jest zachowanie szczególnej ostroż­
ności. Do preparatów fenolowych w celu oczyszczenia
i usunięcia substancji organicznych często dodawane są
detergenty, które mogą zmniejszać ich aktywność.
Związki fenolowe niszczą ściany i błony komórkowe,
wytrącają białka i inaktywują enzymy. Są one bakterio­
bójcze (działają również na prątki) oraz grzybobójcze i są
w stanie unieszkodliwić lipofilne wirusy. Nie są prze­
trwalnikobójcze. Należy ściśle przestrzegać zaleceń pro­
ducenta dotyczących rozcieńczenia i czasu ekspozycji.
Fenolowe środki dezynfekujące są wykorzystywane
do odkażania powierzchni twardych w szpitalach i la­
boratoriach, np. podłóg, łóżek oraz blatów stołowych.
Z uwagi na możliwość wywołania hiperbilirubinem ii nie

1014
są one zalecane do stosowania w żłobkach i szpitalacłi,
zwłaszcza do dezynfelccji inkubatorów. Używanie lieltsa-
chlorofenu jako środka dezynfekującego skórę spowodo­
wało występowanie obrzęku mózgu i drgawek u wcześ­
niaków i sporadycznie także u dorosłycłi.
Czwartorzędowe związki amonowe
Czwartorzędowe związki amonowe (ąuats) są kationo­
wymi powierzcłiniowo czynnymi detergentam i. Aktyw­
ne kationy mają co najmniej jeden długi wodoodporny
łańcucłi węglowodorowy, który powoduje, że cząsteczki
skupiają się, tworząc warstwy na powierzchni roztw o­
rów i koloidów lub są w nich zawieszone. Naładowana
dodatnio cześć am onowa ma duże powinowactwo do
wody i zapobiega rozdzielaniu roztworu. Czw artorzędo­
we związki amonowe wykazują działanie bakteriobójcze
dzięki inaktywacji enzymów regulujących procesy ener­
getyczne, denaturacji białek oraz destrukcji błony ko­
mórkowej. Substancje te ham ują rozwój grzybów, prze-
trwałników i glonów. Są one bakteriobójcze w stosunku
do bakterii G ram -dodatnich i um iarkowanie aktywne
wobec bakterii Gram-ujemnych. Inaktyw ują również
lipofilne wirusy. Nie wykazują natom iast działania bój-
czego na prątki gruźlicy czy przetrw alniki, nie dezak-
tywują hydrofilnych wirusów. Czwartorzędowe związki
amonowe wiążą się z powierzchnią koloidalnych białek
we krwi, surowicy, a także w mleku oraz z włóknami
w bawełnie, mopach, ścierkach i ręcznikach papierowych
używanych podczas aplikacji omawianych środków, co
może spowodować ich inaktywację. Są one inaktywowa-
ne przez anionowe detergenty (mydła), przez wiele niejo­
nowych detergentów oraz przez jony wapnia, magnezu,
żelaza i glinu.
Czwartorzędowe związki są wykorzystywane do sa-
nityzacji dużych powierzchni (posadzki, blaty stołowe
itp.). Niska toksyczność umożliwiła wykorzystanie ich
jako środków dezynfekujących w zakładach produk­
cji żywności. CDC zaleca, aby czwartorzędowe związ­
ki amonowe, takie jak chlorek benzalkoniowy, nie były
używane jako środki antyseptyczne, ponieważ opisy­
wano wystąpienie kilku ognisk infekcyjnych, które były
spowodowane wzrostem Pseudomonas i innych bakte­
rii Gram -ujem nych w roztworach czwartorzędowych
związków amonowych.
Aldehydy
Formaldehyd i aldehyd glutarowy są używane do de­
zynfekcji i sterylizacji instrum entów, takich jak endo­
skopy światłowodowe, respiratory, aparaty do hem odia­
lizy i prostnice stomatologiczne, które nie są w ytrzym ałe
na działanie wysokich tem peratur stosowanych podczas
sterylizacji parowej. Omawiane związki nie powodują
korozji metalu, plastiku czy gumy. Środki te wykazują
szerokie spektrum działania wobec mikroorganizm ów
i wirusów. Powodują one alkilację grup chemicznych bia­
łek i kwasów nukleinowych. Niepowodzenia dezynfekcji
CZĘŚĆ VIII • Chemioteropeutyki
i sterylizacji mogą wystąpić w wyniku zastosowania roz­
cieńczenia poniżej znanych skutecznych stężeń, obecno­
ści m ateriału organicznego oraz braku przenikania sto­
sowanego związku do małych wgłębień w odkażanych
narzędziach. Dostępne są automatyczne płuczki, których
zastosowanie powoduje lepszą penetrację roztworów al­
dehydowych do narzędzi przy jednoczesnym obniżeniu
narażenia operatora na wydzielane drażniące opary.
Formaldehyd jest dostępny w roztworach wodnych
0 stężeniu 40% (100% formalina). Roztwory wodne 8%
formaldehydu mają szerokie spektrum działania wobec
bakterii, grzybów i wirusów. Aktywność przetrw alniko-
bójcza może trwać nawet 18 godzin. Szybkość działania
formaldehydu może być zwiększona o 70% w roztworze
izopropanolowym. Roztwory formaldehydu są wyko­
rzystywane do dezynfekcji aparatów hemodializyjnych,
szczepionek oraz w celu zabezpieczenia i balsamowania
tkanek. Roztwory 4% formaldehydu (10% formalina) sto­
sowane do utrw alania tkanek i balsam owania mogą nie
wykazywać działania przeciwmykoplazmatyczego.
Aldehyd glutarowy jest dwualdehydem (1,5-penta-
nedial). Najczęściej używane są 2% roztw ory aldehydu
glutarowego. Aktywację roztw oru um ożliwia alkalizacja
do pH 7,4-8,5. Aktywowane roztwory są bakteriobójcze,
grzybobójcze i wirusobójcze w stosunku do wirusów za­
równo lipofilnych, jak i hydrofilnych. Niszczą również
formy przetrwalnikowe. Aldehyd glutarowy wykazuje
większą aktywność w stosunku do przetrw alników niż
formaldehyd, ale jego aktywność przeciw prątkom gruź­
licy może być mniejsza. Działania prątkobójcze i zarod-
nikobójcze mogą wymagać długotrwałej ekspozycji. Po
aktywacji roztwory wykazują trwałość przez 14 dni, po
czym reakcja polimeryzacji zmniejsza ich aktywność.
Istnieją również inne sposoby aktywacji i stabilizacji,
które mogą zwiększyć ich trwałość. Ponieważ roztwory
aldehydu glutarowego są często ponownie używane, naj­
częstszą przyczyną utraty ich aktywności jest rozcień­
czanie i ekspozycja na m ateriały organiczne. Zalecane
jest stosowanie pasków testowych do pom iaru aktyw no­
ści resztkowej.
Formaldehyd m a charakterystyczny ostry zapach
1 działa bardzo drażniąco na błony śluzowe układu od­
dechowego oraz oczu w stężeniu 2-5 ppm. Amerykańska
Agencja Bezpieczeństwa i Zdrowia w Pracy {Occupatio­
nal Safety and Health Administration - OSHA) ogłosiła,
że formaldehyd jest potencjalnym czynnikiem rakotw ór­
czym i ustanowiła standardy dotyczące ekspozycji pra­
cownika na ten środek, w których ogranicza narażenie
na 0,75 ppm mierzonych w czasie średnio 8 godzin {time-
weighted average - TWA). Wskazana jest ochrona pra­
cowników służby zdrowia przed narażeniem na stężenia
aldehydu glutarowego wyższe niż 0,2 ppm. Zwiększona
wym iana powietrza, zastosowanie wyciągów, szczelne
pokryw y na niebezpieczne urządzenia oraz wykorzysta­
nie osobistych urządzeń ochronnych, takich jak okulary,
maseczki i rękawiczki, mogą być konieczne do osiągnię­
cia właściwych limitów ilościowych i czasowych na eks­
pozycję.
Orto-ftalaldehyd (OPA) to fenolowa dwualdehy-
dowa substancja sterylizująca ze spektrum aktywności
Rozdział 50 • Różnorodne środki przeciwbakteryjne, dezynfekujące, antyseptyczne i sterylizujące
porównywalnej do aldehydu glutarowego, ale wykazują­
ca działanie balcteriobójcze kilkakrotnie szybciej od nie­
go. Roztwory OPA zwykle zawierają 0,55% OPA. Z infor­
macji producenta wynika, że wysoki poziom dezynfekcji
można osiągnąć po 12 m inutach od zastosowania OPA
w tem peraturze pokojowej w porów naniu z 45 m inutam i
po zastosowaniu 2,4% aldehydu glutarowego. W przeci­
wieństwie do aldehydu glutarowego, OPA nie wymaga
aktywacji, działa mniej drażniąco na błony śluzowe i nie
ma konieczności monitorowania jego ekspozycji. Ma do­
brą kompatybilność z m ateriałam i i akceptowalny profil
bezpieczeństwa dla środowiska. OPA jest przydatny do
dezynfekcji i sterylizacji endoskopów, narzędzi chirur­
gicznych i innych wyrobów medycznych.
Woda ponadutleniona
Dzięki elektrolizie soli otrzym uje się mieszaninę utle­
niaczy, głównie kwasu podchłorawego i chloru, charak­
teryzujących się silnym potencjałem dezynfekującym
i właściwościami sterylizacyjnymi. Roztwór generowany
w tym procesie został skomercjalizowany i sprzedawany
pod nazwą Sterilox. Służy on do dezynfekcji endosko­
pów i materiałów stomatologicznych. Sterilox wykazuje
szybkie działanie bakteriobójcze, grzybobójcze, prze­
trwalnikobójcze oraz zabija prątki gruźlicy. Silne działa­
nie dezynfekujące uzyskuje się po 10 m inutach kontaktu.
Roztwór jest nietoksyczny i niedrażniący oraz nie wy­
maga stosowania specjalnych środków ostrożności i uty­
lizacji.
Związki nadtlenkowe
Związki nadtlenkowe, nadtlenek w odoru i kwas nadoc­
towy, mają wysoką aktywność bakteriobójczą i szerokie
spektrum działania przeciwko bakteriom, zarodnikom ,
wirusom i grzybom, kiedy użyte są w odpowiednich stę­
żeniach. Mają one tę zaletę, że ich produkty rozkładu nie
są toksyczne i nie szkodzą środowisku naturalnem u. Są
silnymi utleniaczami, stosowanymi głównie jako środki
dezynfekujące i sterylizujące.
Nadtlenek wodoru jest bardzo skutecznym środkiem
dezynfekcyjnym stosowanym do przedm iotów nieoży­
wionych lub m ateriałów o niskiej zawartości materii
organicznej, takich jak woda. Organizmy wytwarzają­
ce enzymy, takie jak katalaza i peroksydaza, powodują
szybki rozpad nadtlenku wodoru. Nieszkodliwymi pro­
duktam i tego rozkładu są woda i tlen. Skoncentrowane
roztwory zawierające 90% objętości wagowej H^O^ przy­
gotowywane są elektrochemicznie. Po rozcieńczeniu
w wysokiej jakości wodzie zdemineralizowanej do 6%
i 3% roztwory są przechowywane w czystych pojem ni­
kach i pozostają stabilne. Nadtlenek wodoru jest zaleca­
ny do dezynfekcji respiratorów, implantów wykonanych
z żywicy akrylowej, plastikowych sztućców do jedze­
nia, miękkich soczewek kontaktowych, a także k arto­
nów przeznaczonych do przechowywania mleka lub so­
ków. Nadtlenek wodoru w stężeniach 10-25% wykazuje
1015
działanie przetrwalnikobójcze. Nadtlenek wodoru w p o ­
staci gazowej (vapor phase hydrogen peroxide - VPHP)
jest stosowany do niskotemperaturowej sterylizacji ga­
zowej, w której może zastąpić toksyczne łub rakotwórcze
gazy, np. tlenek etylenu i formaldehyd. VPHP nie wym a­
ga użycia kom ory ciśnieniowej i jest aktywny w niskich
tem peraturach - poniżej 4°C oraz stężeniach tak niskich
jak 4 mg/l. Jest on niekompatybilny z płynam i i produk­
tam i celulozowymi. Penetruje do powierzchni niektó­
rych tworzyw sztucznych. Automatyczne urządzenia,
w których stosowany jest nadtlenek wodoru w postaci
gazowej (np. Sterrad) lub nadtlenek wodoru zmieszany
z kwasem mrówkowym (Endoclens), są wykorzystywane
do sterylizacji endoskopów.
Kwas nadoctowy (CH^COOOH) jest przygotowany
komercjalnie z 90% nadtlenku wodoru, kwasu octowego
i kwasu siarkowego jako katalizatora. W czystej posta­
ci jest wybuchowy. Jest więc najczęściej transportow any
w pojem nikach o wentylowanych pokrywach, aby za­
pobiec wzrostom ciśnienia podczas wydzielania się tle­
nu i stosowany jako roztwór rozcieńczony. Kwas nadoc­
towy jest bardziej aktywny niż nadtlenek wodoru jako
środek bakteriobójczy i niszczący formy przetrw alniko­
we. Po 5 m inutach przy pH 7,0, w tem peraturze 20°C,
w stężeniach 250-500 ppm charakteryzuje się szerokim
zakresem działania przeciwbakteryjnego. Przetrwalniki
bakterii są inaktywowane w stężeniach 500-30 000 ppm
kwasu nadoctowego. W obecności materii organicznej
konieczne jest nieznaczne zwiększenie stężenia. W irusy
wymagają zmiennej ekspozycji. Do inaktywacji entero-
wirusów niezbędne jest zastosowanie stężenia 2000 ppm
przez 15-30 m inut.
Automaty (Steris), które wykorzystują buforowany
płyn kwasu nadoctowego w stężeniu 0,l-0,5%, są stoso­
wane do sterylizacji narzędzi medycznych, chirurgicz­
nych i stomatologicznych. System sterylizacji z użyciem
kwasu nadoctowego jest również wykorzystywany do
narzędzi stosowanych podczas hemodializy. W prze­
twórstwie żywności i napojów kwas nadoctowy jest p o ­
wszechnie stosowany, ponieważ produkty jego rozkładu
w wysokich rozcieńczeniach nie wydzielają nieprzyjem­
nego zapachu, nie zmieniają smaku, nie są toksyczne.
W związku z tym podczas stosowania kwasu nie jest ko­
nieczne jego usuwanie, co prowadzi do zaoszczędzania
czasu i wydatków.
Kwas nadoctowy jest silnym prom otorem wzrostu
guzów, ale wykazuje słabe działanie rakotwórcze. Nie
jest mutagenny w teście Amesa.
Metale ciężkie
Metale ciężkie, głównie rtęć i srebro, są obecnie rzadko
stosowane jako środki dezynfekujące. Rtęć stanowi za­
grożenie dla środowiska, a niektóre bakterie chorobo­
twórcze wytworzyły plazmidy, które pośredniczą w wy­
tworzeniu odporności na działanie rtęci. Nadwrażliwość
na tiomersal jest powszechna, prawdopodobnie u 40%
populacji. Związki te są wchłaniane z roztworów przez
gum y i zam knięcia/zakrętki z tworzyw sztucznych.
1016
Niemniej jednak tiom ersal w stężeniach 0,001-0,004%
jest nadal używany jako środek konserwujący szczepion­
ki, antytoksyny i surowice odpornościowe. Chociaż za­
leżność z wywołaniem autyzm u nie została dotychczas
potwierdzona, to obecnie szczepionki bez dodatku tio-
mersalu są dostępne dla dzieci i kobiet w ciąży.
Nieorganiczne sole srebra są silnie bakteriobójcze.
A zotan srebra w stężeniu 1:1000 jest często używany,
szczególnie jako środek prewencyjny zapalenia oka wy­
wołanego gonokokami u noworodków. Maści zawierają­
ce antybiotyki zastąpiły azotan srebra w tym wskazaniu.
Sole srebrowe sulfadiazyny powoli uwalniają srebro i są
wykorzystywane do ham owania rozwoju bakterii w ra ­
nach oparzeniowych (patrz rozdz. 46).
Substancje sterylizujące
Przez wiele lat stosowanie pary wodnej pod odpowied­
nim ciśnieniem (w autoklawie) w tem peraturze 120°C,
przez 30 m inut było podstawową m etodą sterylizacji na­
rzędzi i dekontam inacji materiałów. Kiedy zastosowa­
nie autoklawu nie jest możliwe, jak w przypadku szkla­
nych soczewek i m ateriałów zawierających tworzywa
sztuczne i gumy, używane są rozcieńczony tlenek etyle­
nu albo fluorokarbonu lub dwutlenek węgła w stężeniu
440-1200 mg/l przy 45-60°C przy 30-60% wilgotności
względnej w celu zmniejszenia zagrożenia wybuchowe­
go. Wyższe stężenia są wykorzystywane w celu zwięk­
szenia penetracji.
Tlenek etylenu jest sklasyfikowany jako mutagen
i substancja rakotwórcza. OSHA dopuszcza lim it ekspo­
zycji {permissible exposure limit - PEL), który dla tlen­
ku etylenu wynosi 1 ppm , obliczony jako średnia ważona
czasu ekspozycji. Alternatywne substancje sterylizujące
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
są obecnie coraz częściej wykorzystywane, m.in. nad­
tlenek wodoru w fazie gazowej, kwas nadoctowy, ozon,
gaz plazmowy, dwutlenek chloru, formaldehyd i tlenek
propylenu. Stosowanie każdej z tych substancji steryli­
zujących wiąże się z uzyskiwaniem potencjalnych korzy­
ści, jak również problemów. Zautomatyzowane systemy
z wykorzystaniem kwasu nadoctowego są coraz częściej
wykorzystywane do dekontam inacji i sterylizacji endo­
skopów i aparatów do hem odializy ze względu na sku­
teczność i niską toksyczność kwasu nadoctowego w p o ­
rów naniu z pozostałym i produktam i do sterylizacji.
Konserwanty
środki odkażające używane są jako środki konserwujące
w celu ham owania wzrostu bakterii i grzybów w produk­
tach farmaceutycznych, surowicach i odczynnikach la­
boratoryjnych oraz produktach kosmetycznych i soczew­
kach kontaktowych. Fiolki leków wielokrotnego użytku,
które mogą zostać wprowadzone ponownie na rynek, jak
również krople do oczu i nosa wymagają zastosowania
konserwantów. Konserwanty nie powinny być drażnią­
ce czy toksyczne dla tkanek, na które będą zastosowane,
muszą one być skuteczne w ham owaniu wzrostu m ikro­
organizmów, które mogłyby je zakazić, oraz powinny
mieć wystarczającą rozpuszczalność i stabilność um ożli­
wiającą zachowanie aktywności.
Powszechnie stosowane środki konserwujące za­
wierają kwasy organiczne, takie jak kwas benzoeso­
wy i sole, parabeny (estry alkilowe kwasu p-hydroksy-
benzoesowego), kwas sorbowy i sole, związki fenolowe,
czwartorzędowe związki amonowe, alkohole i rtęć, np.
tiomersal w stężeniu 0,001-0,004%.
Rozdział 50 « Różnorodne środki przedwbakteryjne, dezynfekujgce, antyseptyczne i sterylizujqce 1017

PODSUMOWANIE Różnorodne środki przeciwbakteryjne

Zastosowanie Farmakokinetyka, działania

Podgrupa Mechanizm działania Zakres działania kliniczne niepożądane i interakcje

Nitroimidazole
• Metronidazol Przerwanie łańcucha Działanie przeciw­ Infekcje wywołane Stosowane doustnie i i.V.; klirens
transportu elektronów pierwotniakowe beztlenowcami, wątrobowy (okres półtrwania
bakteriobójcze zapalenie pochwy, = 8 godz.); występuje reakcja
przeciwko wraż­ zapalenie okrężnicy disulfiramowa podczas jedno­
liwym bakteriom wywołane C. dif­ czesnego spożywania alkoholu.
beztlenowym ficile Działania niepożądane: zaburze­
i pierwotniakom nia żołądkowo-jelitowe, meta­
liczny smak w ustach, neuropa­
tia, drgawki
• Tynidazol: stosowany doustnie, jedna dawka dziennie, podobny do metronidazolu, zalecany do stosowania podczas lambliozy,
amebozy oraz zakażeń Trichomonas

Antyseptyki stosowane w zakażeniach układu moczowego

• Nitrofurantoina Nie do końca poznany, Bakteriostatyczne Nieskomplikowane Stosowane doustnie; szybki
zaburzenie syntezy i bakteriobójcze infekcje układu mo­ klirens nerkowy (0,5 godz.);
białek oraz zahamowa­ działanie przeciw czowego oraz ich nieznaczny poziom we krwi;
nie różnych enzymów wrażliwym bakte- długoterminowa przeciwwskazane w niewydol-
bakteryjnych riom profilaktyka ności nerek.
Działania niepożądane: zabu­
rzenia żołądkowo-jelitowe,
neuropatie, nadwrażliwość u
pacjentów ze zwłóknieniem płuc
' Mendelamian metenaminy oraz hipuran metenaminy: stosowane doustnie, powodują uwalnianie formaldehydu w kwaśnym pH w
moczu, używane są jedynie w celu zahamowania, ale nie leczenia infekcji uktadu moczowego

Makrolidy
• Fidaksomycyna Hamowanie bakteryj­ Bakteriobójcze Zapalenie okręż­ Stosowane doustnie; nieznaczny
nej polimerazy RNA w stosunku do nicy wywołane C. poziom we krwi
bakterii Gram- difficile
dodatnich

D O S T Ę P N E -.3
LEKI PRZECIWBAKTERYJNE Metronidazol (lek generyczny, Flagyl)
Doustnie: tabletki po 250 mg
Sól sodowa kollstyny (collstimethate sodium - CMS) Tabletki dopochwowe po 500 mg
(Coly-Mycin M) Miejscowo: żel 0,75%
Pozajelltowo: 100000 j.m. Pozajelitowo: 5 mg/ml, 500 mg/iniekcja
Fidaksomycyna (Dlftdd) Mupirocyna (Bactroban)
Doustnie: tabletki po 200 mg Miejscowo: 2% maść i krem
Hipuran metenaminy (Hiprex, Urex) Nitrofurantoina (lek generyczny, Macrodantin)
Doustnie: tabletki po 1 g Doustnie: kapsułki 25,50,100 mg,zawiesina 25 mg/5 ml
Mendelamian metenaminy (lek generyczny) Polimyksyną B (Polymyxin B Sulfate)
Doustnie; tabletki po 0.5 i 1 g oraz zawiesina 0,5 g/5 ml Pozajelitowo: 5 0 0 0 0 0 jednostek na fiolkę do iniekcji
Preparat okulistyczny; 500 000 jednostek na fiolkę
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
1018

ŚRODKI DEZYNFEKUJĄCE, Nalewka jodowa (lek generyczny)

ANTYSEPTYCZNE I STERYLIZUJĄCE
Chlorek benzalkonium (lek generyczny, Zephiran)
Miejscowo: 17% stężenie; 50% roztwór; 1:750 roztwór
Benzoyl peroxide (lek generyczny)
Miejscowo: 2,5%, 5%, 10% płyn; 5%, 5,5%, 10% emulsja; 5%,
10% !<rem; 2,5%, 4%, 5%, 6%. 10%. 20% żel
Glukonian chlorheksydyny (Hiblclens, Hibistat, Inne)
Miejscowo: 2%, 4% detergent, gąbki; 0,5% przepłukane w
70% alkoholu
Do przepłukania (Perldex, Periogard): 0,12%
Aldehyd glutarowy (Cldex)
Środek do dezynfekcji narzędzi: 2%, 3,2% roztwór
Heksachlorofen (pHisoHex)
Miejscowo: 3% płyn; 0,23% pianka
Wodny roztwór Jodu (lek generyczny, Płyn Lugola)
Miejscowo: 2-5% roztwór wodny z 2,4% jodkiem sodu lub
10% jodkiem potasu
Miejscowo: 2% roztwór jodu lub 2,4% roztwór jodku sodu
w 47% alkoholu, in 15,30,120 ml i w większych objęto-
ściach
NItrofurazon (lek generyczny, Furacln)
Miejscowo: 0,2% roztwór, maść i krem
Ortho-phthalaldehyd (Cidex OPA)
Środek do dezynfekcji narzędzi: roztwór 0,55%
Powidon jodowany (lek generyczny, Betadine)
Miejscowo, dostępny w wielu formach; aerozol, maść, żele,
antyseptyczne gaziki, środek do mycia skóry (płyn lub pian­
ka), roztwory i nasączone tampony
Azotan srebra
Miejscowo: 10,25,50% roztwór
Tiomersal (lekgeneryczny, Mersol)
Miejscowo: 1:1000 nalewka i roztwór

Noorani A et al; Systematic review and meta-analysis o f preoperative

PIŚMIENNICTWO antisepsis with chlorhexidine versus povidone-iodine in clean-
Bischoif WE et al: Handwasliing compliance by health care workers: contaminated surgery. Br J Surg 2010;97:1614.
The impact o f introducing an accessible, alcohol-based hand
Rutala WA, Weber DJ: New disinfection and sterilization methods.
antiseptic. Arch Intern Med 2000:160:1017.
Emerg Infect D is 2001;7:348.
Chambers HF, W inston LG; Mupirocin prophylaxis misses by a nose.
Tinidazole. Med Lett Drugs Ther 2004;46:70.
Ann Intern Med 2004;140:484.
Widmer AF. Frei R; Decontam ination, disinfection, and sterilization.
Humphreys PN: Testing standards for sporicides. J Hosp Infect
In: Murray PR et al (editors). M a n u a l o f Clinical M icrobiology, 7th
2011;77:193.
ed. American Society for Microbiology, 1999.
Louie TJ et al. Fidaxomicin versus vancomycin for C lostridium difficile
infection. N Engl | Med 2011;364:422.
Gordin FM et al: Reduction in nosocom ial transmission o f drug-
resistant bacteria after introduction o f an alcohol-based hand-
rub. Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26;650.

Opis przypadku - odpowiedź

u pacjenta należy zastosować leczenie m etronidazo-
lem w formie doustnej, ponieważ jest on zalecany do
leczenia łagodnych i średnio łagodnych przypadków
zapalenia jelita grubego wywołanego Clostridium
difficile. Sala pacjenta nie pow inna być czyszczona
środkam i z alkoholem, ponieważ nie wywołują one
działania niszczącego wobec przetrwalników C. diffi­
cile. Zalecane jest użycie skoncentrowanego roztw oru
wybielacza (5000 ppm), gdyż wykazuje on działanie
niszczące wyżej wym ienione przetrwalniki.

Kliniczne
zastosowanie leków
przeciwdrobnoustrojowych
H arry W . La m p ir is , M D; D a n ie l S. M
Opis przypadicu
chory, lat 51, przewlekle nadużywający alkoholu,
został przekazany na oddział ratunkow y z gorącz­
ką, bólem głowy i zmienionym stanem psychicznym
od 12 godzin poprzedzających przyjęcie. Ocenio­
ne param etry życiowe przy przyjęciu: ciśnienie krwi
90/55 m m Hg, tętno 120/min, częstość oddechów
30/min, tem peratura w odbytnicy 40°C [104°F]. Pa­
cjent słabo reaguje na głos i nie wykonuje poleceń.
Z istotnych odchyleń w badaniu fizykalnym stwier­
dzono porażenie prawego trzeciego nerw u czaszkowe­
go i sztywność karku. W yniki badań laboratoryjnych
wykazują zwiększoną liczbę leukocytów 24 000/mm^
z przesunięciem rozmazu w lewo, bez innych odchy­
leń w badaniach hematologicznych i biochemicznych.
Rozwój leków przeciwdrobnoustrojowych jest jednym
z najbardziej znaczących postępów leczniczych, zarów­
no w zakresie kontroli, jak i leczenia ciężkich zakażeń
oraz w zapobieganiu i terapii infekcji będących powikła­
niam i innych m etod leczniczych, takich jak chemiote­
rapia, im munosupresja czy zabiegi chirurgiczne. Jednak
dostępne są również przytłaczające dowody świadczące
o tym, że w Stanach Zjednoczonych w w arunkach am ­
bulatoryjnych środki przeciwdrobnoustrojowe są w bar­
dzo znacznej części przepisywane niezgodnie z zalece­
niami, a także to, że w wielu krajach rozwijających się
leki przeciwdrobnoustrojowe dostępne są bez recepty, co
w znacznej mierze ułatwia rozwój oporności m ikroorga­
nizmów i dotychczas poważnie ograniczyło możliwości
terapeutyczne w leczeniu zagrażających życiu infekcji.
Dlatego też lekarz powinien najpierw ustalić, czy lecze­
nie przeciwdrobnoustrojowe w przypadku danego pa­
ROZDZIAŁ
a d d ix , P h a rm D
Pilnie wykonane badanie TK głowy - prawidłowe. Po­
brano krew na posiew, zaś płyn mózgowo-rdzeniowy
(PMR) z punkcji lędźwiowej wykazywał następu­
jące cechy: liczba leukocytów 5000/m m ’, erytrocy­
ty I0/m ra^ białko 200 mg/dl, glukoza 15 m g/dl (mie­
rzone w tym samym czasie stężenie glukozy we krw i
obwodowej - 96 mg/dl). Preparat bezpośredni wy­
konany z PMR barwionego m etodą G ram a ujawnił
obecność Gram -dodatnich ziarniaków układających
się w pary. Jakie jest najbardziej prawdopodobne
rozpoznanie u tego pacjenta? Jakie bakterie należy
uwzględnić w leczeniu empirycznym? Czy występują
inne środki farmakologiczne, które należy rozważyć
przed rozpoczęciem antybiotykoterapii?
cjenta jest uzasadnione. Należy również odpowiedzieć na
szczegółowe pytania:
1, Czy wskazane jest podanie leku przeciwdrobnoustro­
jowego na podstawie objawów klinicznych? Lub czy
rozsądne jest w danej sytuacji dalsze oczekiwanie, aż
takie objawy kliniczne wystąpią?
2 . Czy pobrano odpowiedni klinicznie m ateriał w celu
ustalenia rozpoznania mikrobiologicznego?
3. Jakie są prawdopodobne czynniki etiologiczne scho­
rzenia u danego pacjenta?
4. Jakie środki należy podjąć w celu ochrony osób nara­
żonych, aby zapol>iec w tórnym przypadkom infekcji
oraz jakie środki powinny zostać wprowadzone, by
zapobiec dalszej ekspozycji?
5. Czy istnieją dowody kliniczne (np. z badań klinicz­
nych), które świadczą o korzyściach klinicznych z za­
stosowania terapii przeciwdrobnoustrojowej u dane­
go pacjenta?
1020
W chwili ustalenia konkretnej przyczyny na podsta­
wie określonych badań mikrobiologicznych należy roz­
ważyć dalsze dodatkowe pytania:
1. Jeśli zostanie zidentyfikowany patogen będący kon­
kretnym drobnoustrojem , czy m ożna początkowe le­
czenie empiryczne zastąpić lekiem o węższym spek­
tru m działania?
2. Czy m ożna zastosować jeden lek, czy konieczna jest
kombinacja leków?
3. Jaka jest optym alna dawka, droga podania i czas le­
czenia?
4. Jakie szczegółowe badania (np. antybiogram z oceną
wrażliwości) powinny zostać przeprowadzone w celu
identyfikacji pacjentów, którzy nie odpowiedzą na le­
czenie?
5. Jakie środki pomocnicze mogą zostać zastosowane
w celu zwalczenia infekcji? Na przykład, czy m ożli­
wa jest operacja w celu usunięcia m artw ych tkanek
lub ciał obcych bądź drenaż ropnia, do którego leki
przeciwbakteryjne nie penetrują? Czy m ożna zm niej­
szyć dawki leków immunosupresyjnych u pacjentów
poddanych transplantacji narządów? Czy możliwe jest
zmniejszenie zachorowalności lub śmiertelności z po­
wodu infekcji poprzez zmniejszenie nadm iernej od­
powiedzi immunologicznej gospodarza na zakażenie
(np. przez zastosowanie kortykosteroidów w leczeniu
ciężkiego zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis
jiroveci lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
wywołanych przez Streptococcus pneumoniae)^
Empiryczne
leczenie przeciw­
drobnoustrojowe
Często zachodzi konieczność stosowania leków przeciw­
drobnoustrojowych, zanim zostaje rozpoznany patogen
odpowiedzialny za wywołanie danej choroby lub przed
określeniem jego wrażliwości na konkretny lek przeciw-
drobnoustrojowy. Takie stosowanie leków przeciwbak­
teryjnych nazywane jest leczeniem em pirycznym i opie­
ra się na doświadczeniu danego podm iotu klinicznego.
Zwykłe uzasadnieniem dla leczenia empirycznego jest
założenie, że wczesna interwencja lecznicza przyczyni się
do poprawy wyników; lub w najlepszym przypadku, że
zostało to udowodnione na podstawie prospektywnych
kontrola-placebo badań klinicznych z podwójnie ślepą
próbą. Na przykład w leczeniu gorączki neutropenicz­
nej u pacjentów nowotworowych stosowanie empiryczne
antybiotykoterapii wykazuje imponujące korzyści wzglę­
dem zachorowalności i um ieralności tych chorych, cho­
ciaż jedynie w niewielkiej części przypadków udaje się
ustalić konkretny czynnik bakteryjny wywołujący go­
rączkę.
Wreszcie istnieje wiele przypadków klinicznych, ta­
kich jak niektóre pozaszpitalne zapalenia płuc, w których
C ZĘŚĆ VIH • Chemioterapeutyki
trudno jest zidentyfikować określony czynnik chorobo­
twórczy. W takich sytuacjach odpowiedź kliniczna na
leczenie empiryczne może być istotną wskazówką o d n o ­
śnie do prawdopodobnego patogenu.
W ielokrotnie w wyniku leczenia empirycznego ob­
jawy infekcji zmniejszają się, do czasu gdy dostępne
są wyniki badań mikrobiologicznych i ustalone zosta­
je konkretne rozpoznanie mikrobiologiczne. W chwili
identyfikacji patogenu terapia empiryczna zostaje opty­
m alnie zmieniona na leczenie celowane, które ma za­
zwyczaj mniejsze spektrum działania i podawane jest
przez odpowiednio długi czas - według wyników badań
klinicznych lub gdy niedostępne są dowody z badań kli­
nicznych - na podstawie doświadczenia.
Odpowiednie podejście do leczenia
empirycznego
Rozpoczęcie leczenia empirycznego powinno polegać na
określonym i uporządkowanym podejściu.
A. Identyfikacja rozpoznania klinicznego jako
zakażenia bakteryjnego
Korzystając z wszystkich dostępnych danych, lekarz p o ­
winien ustalić, czy istnieją przedmiotowe dowody na
obecność infekcji (np. zapalenie płuc, zapalenie tkanki
łącznej, zapalenie zatok).
B. Pobieranie materiału do badań
mikrobiologicznych
Mikroskopowe badanie bezpośrednich preparatów bar­
wionych lub proste badanie nieodwirowanej próbki m o­
czu w celu oceny leukocytów i bakterii może dostarczyć
ważnych wskazówek etiologicznych w bardzo krótkim
czasie. Hodowle z wybranych m ateriałów biologicznych
(krwi, plwociny, moczu, płynu mózgowo-rdzeniowego
i kału) oraz m etody nieoparte na hodowli bakteryjnej
(badania antygenów, reakcje łańcuchowe polimerazy
oraz badania serologiczne) mogą potwierdzać rozpozna­
nie konkretnych czynników etiologicznych.
C. Sformułowanie rozpoznania
mikrobiologicznego
Wywiad, badanie fizykalne i szybko dostępne wyniki ba­
dań laboratoryjnych (np. preparaty bezpośrednie moczu
lub plwociny barwione m etodą Grama) mogą dostarczyć
bardzo konkretnych informacji. Na przykład u młodego
mężczyzny z zapaleniem cewki moczowej preparat bez­
pośredni m ateriału pobranego z ujścia cewki barwiony
m etodą G ram a wykazuje wewnątrzkomórkowe, Gram-
-ujemne dwoinki; najprawdopodobniej patogenem jest
Neisseria gonorrhoeae. W tym przypadku jednak lekarz
powinien mieć świadomość, że znaczna liczba pacjentów
z rzeżączkowym zapaleniem cewki moczowej ma współ­
istniejące zakażenie innym i m ikroorganizm am i niewy-
barwiającym i się m etodą Gram a, i tak u znacznej liczby
pacjentów z rzeżączkowym zapaleniem cewki moczowej
współistnieje jednoczasowo zakażenie chlamydiami,
które nie są widoczne w barwieniu m etodą Grama.
Rozdział 51 « Kliniczne zastosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych
D. Określenie konieczności leczenia
empirycznego
Rozpoczęcie lub nie leczenia empirycznego jest ważną
klinicznie decyzją opartą częściowo na doświadczeniu,
a częściowo na wynikach badań klinicznych. Terapia
empiryczna jest wskazana, gdy istnieje duże ryzyko wy­
stąpienia poważnych powikłań, jeśli leczenie jest wstrzy­
m ane do czasu ustalenia konkretnego czynnika choro­
botwórczego w pracowni mikrobiologicznej.
W innym przypadku leczenie empiryczne może być
wskazane ze względów zdrowia publicznego, a nie dla
uzyskania lepszego efektu terapeutycznego u konkret­
nego pacjenta. Na przykład zapalenie cewki moczowej
u młodego, aktywnego seksualnie mężczyzny zwykle
wymaga leczenia zakażeń wywołanych przez N. gonor­
rhoeae oraz Chlamydia trachomatis pom im o braku do­
wodów potwierdzających takie rozpoznania w chwili
diagnozowania. Istnieje bowiem ryzyko związane z nie­
stawieniem się pacjenta na kolejne wizyty kontrolne w tej
grupie chorych, co może prowadzić do dalszego rozprze­
strzeniania się tych czynników chorobotwórczych prze­
noszonych drogą płciową. Dlatego terapia empiryczna
jest w takiej sytuacji uzasadniona.
E. Wprowadzanie leczenia
W ybór leczenia empirycznego może być oparty na dia­
gnozie mikrobiologicznej lub diagnostyce klinicznej bez
rozpoznania mikrobiologicznego. Jeżeli nie jest dostęp­
na żadna informacja dotycząca spektrum działania m i­
krobiologicznego, antybakteryjne spektrum działania
wybranego leku lub leków koniecznie musi być szersze,
biorąc pod uwagę najbardziej prawdopodobne czynniki
chorobotwórcze wywołujące chorobę pacjenta.
Wybór leku przeciwdrobnoustrojowego
Wybór spośród kilku leków zależy od czynników go­
spodarza, wśród których należy wymienić następujące;
1) współistniejące stany chorobowe (np. AIDS, neutro­
penia z powodu stosowania cytotoksycznej chemiotera­
pii, stan po transplantacji narządów, ciężka przewlekła
choroba wątroby czy nerek) lub stosowanie leków im m u­
nosupresyjnych; 2) wcześniej występujące działania nie­
pożądane po lekach; 3) zaburzenia wydalania lub m eta­
bolizmu leku (mogą być genetyczne uwarunkowane, ale
coraz częściej wiążą się z zaburzeniam i czynności nerek
lub wątroby z powodu chorób tych narządów); 4) wiek
pacjenta; 5) ciąża oraz 6) narażenie epidemiologiczne
(np. kontakt z chorą osobą w rodzinie lub zwierzęciem,
niedawna hospitalizacja, odbyta niedawno podróż, nara­
żenie zawodowe czy nowy partner seksualny).
C zynniki farm akologiczne obejmują: 1) kinetykę
wchłaniania, dystrybucji i eliminacji; 2) zdolność leku
do przenikania do miejsca zakażenia; 3) potencjalną tok­
syczność leku oraz 4) farmakokinetyczne lub farm ako­
dynamiczne interakcje z innym i lekami.
W iedza o wrażliw ości m ikroorganizm u na konkret­
ny antybiotyk w w arunkach szpitalnych i pozaszpital­
nych jest ważna przy wyborze leczenia empirycznego.
Farmakokinetyczne różnice między lekami o podobnym
1021
antybakteryjnym spektrum działania mogą zostać wy­
korzystane w celu zmniejszenia częstości dawkowania
(np, ceftriakson może być dogodnie podawany raz na
24 godziny). Coraz większą uwagę zwraca się również
na koszty leczenia przeciwdrobnoustrojowego, zwłaszcza
gdy dostępnych jest wiele leków o porównywalnej sku­
teczności i toksyczności. Zm iana podawania danego leku
przeciwdrobnoustrojowego z dożylnego na doustne przy
konieczności stosowania przedłużonej terapii może być
szczególnie opłacalna.
Skrócony przewodnik farm akoterapii empirycznej
oparty na przypuszczalnym rozpoznaniu m ikrobiolo­
gicznym i miejscu zakażenia został przedstawiony w ta­
belach 51-1 i 51-2.
■ Leczenie przeciw­
drobnoustrojowe
zakażeń o ustalonej
etiologii
Interpretacja wyników posiewu
Prawidłowo pobrane i przetworzone materiały biologicz­
ne na posiewy często dostarczają wiarygodnych inform a­
cji na tem at czynnika etiologicznego zakażenia. Brak po­
twierdzenia rozpoznania mikrobiologicznego może być
spowodowany następującymi przyczynami:
1. Błąd pobierania próbki m ateriału, np. pobranie m a­
teriału po podaniu leków przeciwdrobnoustrojowych
lub zanieczyszczenie próbek wysyłanych na posiew.
2. Brak wzrostu danego m ikroorganizm u na podło­
żach wzrostowych lub wolno rosnące m ikroorgani­
zmy (Histopłasma capsulatum, Bartonella lub gatu­
nek brucelozy), których hodowle są często odrzucane
i kończone, zanim nastąpi wystarczający wzrost nie­
zbędny do ich wykrycia.
3. Założenie, że zakażenie m a etiologię bakteryjną, pod­
czas gdy infekcja wywołana jest innym i m ikroorga­
nizmami.
4. Nierozpoznanie potrzeb zastosowania specjalnych
podłoży i technik izolacji (np. agaru z wyciągiem
z drożdży i z węglem drzewnym wykorzystywanego
do izolacji i hodowli gatunków bakterii z rodzaju Le­
gionella, techniki shell-vial do szybkiej izolacji wirusa
cytomegalii w hodowli komórkowej).
Nawet w odniesieniu do klasycznych chorób zakaź­
nych, dla których techniki izolacji są ustalone od dzie­
sięcioleci (np. pneumokokowe zapalenie płuc, gruźlica
płuc, paciorkowcowe zapalenie gardła), czułość technik
hodowli może być niewystarczająca, aby zidentyfikować
wszystkie przypadki tych chorób.
1022
TABELA 51-1. Empiryczna antybiotykoterapia w oparciu o etiologię mil<robiologiczną
Podejrzewana lub potwierdzona
choroba bądź czynnik chorobo­
twórczy
Gram-ujemne ziarniaki (tlenowe)
Moraxella (Branhamella) catarr-
halis
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitides
Gram-ujemne pałeczki (tlenowe)
E. coli, Klebsiella, Proteus
Enterobacter, Citrobacter, Serratia
Shigella
Salmonella
Campylobacter jejuni
Brucella species
Helicobacter pylori
Vibrio species
Pseudomonas aeruginosa
Burkholderia cepacia (dawniej
Pseudomonas cepacia)
Stenotrophomonas maltophilia
(dawniej Xanthomonas maltophi­
lia)
Legionella species
Gram-dodatnie ziarniaki (tlenowe)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grupa A)
Streptococcus agalactiae (grupa B)
Paciorkowce z grupy viridans
Stopfiy/ococcus aureus
ß-laktamazo-ujemny
ß-laktamazo-dodatni
Leki pierwszego wyboru
TMP-SMZ\ cefalosporyny (drugiej
i trzeciej generacji)^
Ceftriakson, cefiksym
Penicylina G
Cefalosporyny {pierwszej lub drugiej
generacji)^, TM P-Si^Z’
TM P-SMZ\ chinolon^, karbapenem*
Chinolony^
Chinolony^, ceftriakson
Erytromycyna lub azytromycyna
Doksycyklina + ryfampicyna lub
aminoglikozyd^
Inhibitor pompy protonowej + amok­
sycylina + klarytromycyna
Tetracyklina
Penicylina antypseudomonalna ±
aminoglikozyd®
TMP-SMZi
TMP-SMZ^
Azytromycyna lub chinolon^
Penicylina®
Penicylina, klindamycyna
Penicylina (± aminoglikozyd^)
Penicylina
Penicylina
Penicylina oporna na penicylinazy^
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Leki alternatywne
Chinolony^ makrolidy^
Spektynomycyna, azytromycyna
Chloramfenikol, ceftriakson, cefotaksym
Chinolon^, aminoglikozyd®
Penicylina antypseudomonalna^ aminogli­
kozyd®, cefepim
TMP-SMZ\ ampicylina, azytromycyna,
ceftriakson
Chloramfenikol, ampicylina, TMP-SMZ^
Tetracykliny, chinolon^
Chloramfenikol + aminoglikozyd ®
lubTMP-SMZi
Bizmut + metronidazol + tetracyklina +
inhibitor pompy protonowej
ChinolonMMP-SMZ^
Penicylina antypseudomonalna ± chinolon^,
cefepim, ceftazydym, karbapenem antyp-
seudomonalny ‘ lub aztreonam ± aminogli­
kozyd®
Ceftazydym. chloramfenikol
MInocyklina, tykarcylina-kwas klawulano­
wy, tygecykliną, ceftazydym, chinolon®
Klarytromycyna, erytromycyna
Doksycyklina, ceftriakson, chinolon anty-
pneumokokowy^, makrolid'*, linezoiid
Erytromycyna, cefalosporyna (pierwszej
generacji)*
Wankomycyna
Cefalosporyna (pierwszej lub trzeciej gene-
racji)^ wankomycyna
Cefalosporyna (pierwszej generacji),^ wan­
komycyna
Jak wyżej
Rozdziat 51 • Kliniczne zastosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych 1023

TABELA 51-1. Empiryczna antybiotyl<oterapia w oparciu o etiologię mikrobiologiczną (ciqgdalszy)

Podejrzewana lub potwierdzona

choroba bądź czynnik chorobo­
twórczy Leki pierwszego wyboru Leki alternatywne

Metycylinooporne Wankomycyna TMP-SMZ,‘ minocykliną, linezoiid, daptomy­

Eriterococcus species“
Gram-dodatnie pałeczki (tlenowe)
Bacillus species (non-anthracis)
Listeria species
Nocardia species
Bakterie beztlenowe
Gram-dodatnie (clostridia, Pepto-
coccus, Actinomyces, Peptostrep-
tococcus)
Penicylina ± aminoglikozyd®
Wankomycyna
Ampicylina (± aminoglikozyd®)
Sulfadiazyna, TMP-SMZi
Penicylina, klindamycyna
cyna, tygecykliną
Wankomycyna ± aminoglikozyd®
Imipenem, chinolon^, klindamycyna
TMP-SMZ'
MInocyklina, imipenem, amikacyna, linezoiid
Wankomycyna, karbapenem*, chloramfe­
nikol

Clostridium difficile Metronidazol Wankomycyna, bacytracyna

Bacteroides fragilis Metronidazol Chloramfenikol, karbapenem*, ß-iaktam-

inhibitor ß-laktamazy - kombinacja, klinda­
mycyna

Fusobacterium, Prevotella, Porphy- Metronidazol, klindamycyna, peni­ Tak jak B. fragilis

romonas cylina
Mykobakterie
Mycobacterium tuberculosis Izoniazyd + ryfampicyna + etambutol Streptomycyna, moksyfloksacyna, amikacy­
+ pyrazynamid na, etionamid, cykloseryna, PAS, linezoiid

Mycobacterium leprae

Multibadllary - trąd licznoprąt- Dapson + ryfampicyna + klofazymina

kowy
Paucibacillary - trąd skąpoprąt- Dapson + ryfampicyna
kowy
Mycopłasma pneumoniae Tetracyklina, erytromycyna Azytromycyna, klarytromycyna, chinolon^

Chlamydia
C. trachomatis Tetracyklina, azytromycyna Klindamycyna, ofloksacyna

C. pneumoniae Tetracyklina, erytromycyna Klarytromycyna, azytromycyna

C. psittaci Tetracyklina Chloramfenikol

Krętki
Borrelia recurrentis Doksycyklina Erytromycyna, chloramfenikol, penicylina

Borrelia burgdorferi

Wczesna Doksycyklina, amoksycylina Cefuroksym aksetyl, penicylina

Późna Ceftriakson

Leptospira species Penicylina Tetracyklina

Treponema species Penicylina Tetracyklina, azytromycyna, ceftriakson

 CZĘŚĆ VIH • Chemioterapeutyki
1024

TABELA 51-1. Empiryczna antybiotyl<oterapia w oparciu o etiologię mil<robiologiczną (ciqgdalszy)

Podejrzewana lub potwierdzona

choroba bądź czynnik chorobo­
twórczy Leki pierwszego wyboru Leki alternatywne

Grzyby
Aspergillus species Worikonazol Amfoterycyna B, itrakonazol, kaspofungina

Blastomyces species Amfoterycyna B Itrakonazol, flukonazol

Candida species Amfoterycyna B, echinokandyny” Flukonazol, itrakonazol, worikonazol

Cryptococcus Amfoterycyna B ± flucytozyną (5-FC) Flukonazol, worikonazol

Coccidioides immitis Amfoterycyna B Flukonazol, itrakonazol, worikonazol,

posakonazol

Histopłasma capsulatum Amfoterycyna B Itrakonazol

Mucoraceae (Rhizopus, Absidia) Amfoterycyna B Posakonazol

Sporothrix schenckii Amfoterycyna B Itrakonazol

•Trim etoprim -sulfam etoksazol (T M P -SM Z) składa się zje d n e j czę ści trim etoprim u i pięciu czę ści sulfam etoksazolu,
^ Pierw sza generacja cefalosporyn: cefazolina do podawania pozajelitow ego; cefadroksyl lub cefaleksyna do podawania doustnego. D ru ga generacja cefalosp o­
ryn: cefuroksym do podawania pozajelitowego; cefaklor. cefuroksym aksetyl, cefp rozyl do podawania doustnego. Cefalosp o ryny trzeciej generacji: ceftazydym ,
cefotaksym , ceftriakson do podawania pozajelitowego; cefiksym , cefpodoksym , ceftibuten, cefdinir, cefditoren do podawania doustnego. C zw a rta generacja ce ­
falosporyn; cefepim do podawania pozajelitowego. C efam ycyny; cefoksytyn a i cefotetan do podawania pozajelitow ego.
® Chinolony; cyprofloksacyna, gem ifloksacyna, lew ofloksacyna, m o ksyfloksacyn a, norfloksacyna, ofloksacyna. N orflo ksacyn a nie Jest skuteczna w leczeniu za­
każeń ogólnoustrojow ych. G em ifloksacyna, lew ofloksacyna i m oksyfloksacyna w ykazują doskonałą aktyw n o ść w obec pneumokoków. C yp rofloksacyna i lew o­
floksacyna są skuteczne w obec Pseudomonasaeruginosa.
“ M akrolidy: azytrom ycyna, klarytrom ycyna, dirytrom ycyna, erytrom ycyna.
=O gólnie, streptom ycyna i gentam ycyna są stosow ane w leczeniu zakażeń bakteriam i Gram -dodatnim i, zaś gentam ycyna, tobram ycyna i am ikacyna - w leczeniu
zakażeń bakteriam i Gram -ujem nym i.
‘ Karbapenem y: dorypenem , ertapenem , im ipenem, meropenem. Ertapenem nie w ykazuje aktyw ności w obec enterokoków, Acinetobacter i Pseudomonas aerusi-
nosa.
'A n typse ud o m o naln e penicyliny: piperacylina, piperacylina/tazobaktam ,tykarcylina/kw as klawulanowy.
‘ P atrz przypis 3 w tabeli 51-2 dla w ytyczn ych d o tyczących leczenia opornego na penicylinę pneum okokow ego zapalenia opon m ózgow o-rdzeniow ych.
'P ozajelito w a nafcylina lub oksacylina; doustna dikloksacylina.
“ Nie ma określonego schem atu, któ ry działa niezaw odnie b akteriobójczo w przyp ad ku opornych na w ankom ycynę zakażeń Enterococcus i który jedn ocześn ie
p o party jest d użym dośw iadczeniem klinicznym : daptom ycyna ma działanie bakteriobójcze in vitro. Schem aty, które zo sta ły zgłoszon e jako skuteczne, zaw ierają
nitrofurantoinę (stosow aną w zakażeniach d ró g m oczow ych); potencjalne schem aty leczenia bakteriem ii zaw ierają daptom ycynę, linezoiid 1 dalfoprystynę/chi-
nuprystynę.
Echinokandyny: anidulafungina, kaspofungina, m ykafungina.

Jedynie MIC jest rutynowo m ierzone w przypadku więk­

Wskazówki dotyczące leczenia
przeciwd robnoustrojowego
w zakażeniach o ustalonej etiologii
Antybiogram z oceną wrażliwości
Badanie wrażliwości bakterii in vitro na antybiotyki
jest niezwykle cenne w potwierdzeniu ich podatności
na dany antybiotyk, najlepiej gdy spektrum działania
przeciwbakteryjnego danego nietoksycznego leku jest
wąskie. Dokonuje się pom iaru stężenia leku konieczne­
go dla zaham owania wzrostu m ikroorganizm u, tzw. m i­
nim alnego stężenia hamującego (minimal inhibitory
concentration - MIC), lub zabijającego m ikroorganizm ,
czyli m inim alnego stężenia bakteriobójczego {mini­
mal bactericidal concentration - MBC). W yniki tych ba­
dań mogą być skorelowane ze znanym i stężeniam i leku
osiąganego w różnych tkankach i narządach organizmu.
szości infekcji, natom iast w zakażeniach, w których
konieczne jest bakteriobójcze leczenie antybiotykiem
(np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie
wsierdzia, sepsa u granulocytopenicznych chorych), cza­
sami mogą być przydatne pom iary MBC.
Specjalistyczne metody oznaczania
A. Oznaczanie beta-laktamaz
W przypadku niektórych bakterii (np. Haemophilus sp.)
wrażliwość na antybiotyki poszczególnych szczepów jest
podobna, z wyjątkiem różnic w produkcji ß-laktamaz.
W tym przypadku nie jest wym agane szerokie bada­
nie wrażliwości tych bakterii, a jedynie wykonanie bez­
pośrednich testów wykrywających obecność enzymu
ß-laktamazy z zastosowaniem chromogenicznego podło­
ża impregnowanego ß-laktam em jako substratem (są to
krążki diagnostyczne zawierające nitrocefin).
Rozdział 51 • Kliniczne zastosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych 1025

TABELA 51-2. Empiryczna antybiotyl<oterapia w oparciu o miejsce zakażenia

Przypuszczalne Typowe czynniki chorobotwór­
miejsce zakażenia cze Leki pierwszego wyboru Alternatywne leczenie

Bakteryjne zapalenie wsierdzia

Ostre Staphylococcus aureus Wankomycyna + gentamycyna Penicyliny oporne na penicy­
linazy' + gentamycyna

Podostre Streptokoki z grupy viridans, Penicylina + gentamycyna Wankomycyna + gentamy­

enterokoki cyna
Septyczne zapalenie stawów
Dzieci H. influenzae, S. aureus, pacior­ Ceftriakson Ampicylina-sulbaktam
kowce p-hemolizujące
Dorośli S. aureus, Enterobacteriaceae Cefazolin Wankomycyna, chinolon

Ostre zapalenie H. influenzae, 5. pneumoniae, Amoksycylina Amoksycylina-kwas klawu­

ucha środkowego, M. catarrhalis lanowy, cefuroksym aksetyl,
zapalenie zatok TMP-SMZ

Zapalenie tkanki S. aureus, paciorkowce z grupy A Penicylina oporna na penicyli­ Wankomycyna, klindamycy­
łącznej nazy, cefalosporyna (pierwszej na, linezoiid, daptomycyna
generacji)^

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Noworodki Paciorkowce z grupy B, E. coli, Ampicylina + cefalosporyna Ampicylina aminoglikozyd.

Listeria (trzeciej generacji) chloramfenikol, meropenem

Dzieci H. influenzae, pneumokoki, menin­ Ceftriakson lub cefotaksym Chloramfenikol, meropenem

gokoki ± wankomycyna^

Dorośli Pneumokoki, meningokoki Ceftriakson, cefotaksym Wankomycyna -t- ceftriakson

lub cefotaksym^

Zapalenie otrzew­ Bakterie grupy coli, B. fragilis Metronidazol + cefalosporyna Karbapenem, tygecykliną
nej spowodowane (trzeciej generacji), piperacyli-
perforacją trzewi na/tazobaktam

Zapalenie płuc
Noworodki Takjak w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych u noworodków

Dzieci Pneumokoki, S. aureus, H. influ­ Ceftriakson, cefuroksym, Ampicylina-sulbaktam

enzae cefotaksym

Dorośli Pneumokoki, Mycoplasma, Legio­ Ambulatoryjnie: makrolid“, Ambulatoryjnie: chinolon

(pozaszpitalne) nella, H. influenzae, S. aureus,
C. pneumonia, bakterie grupy coli
amoksycylina, tetracyklina
W leczeniu szpitalnym: makro-
lid“*-1- cefotaksym, ceftriakson,
ertapenem lub ampicylina
W leczeniu szpitalnym:
Doksycyclina + cefotaksym,
ceftriakson, ertapenem lub
ampicylina: chinolony sto­
sowane w zakażeniach dróg
oddechowych®

Sepsa* Każdy Wankomycyna -i- cefalosporyna (trzeciej generacji) lub pipera-

cylina/tazobaktam bądź imipenem lub meropenem

Sepsa z granulocy­ Każdy Penicylina antypseudomonalna aminoglikozyd; ceftazydym;

topenią cefepim; imipenem lub meropenem; należy rozważyć dodanie
ogólnoustrojowego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli gorączka
utrzymuje się powyżej 5 dni terapii empirycznej
’ Patrz p rzypis 9, tabela 51-1. ‘ Patrz p rzyp is 2, tabela 51-1." Kied y podejrzew ane je st zapalenie opon m ózgow ych w yw ołane odpornym i na penicylinę pneumo-
kokami, zaleca się leczenie em piryczne w edług podanego schem atu. M ożna zastosow ać erytrom ycynę, klarytrom ycynę lub azytrom ycynę (azalid). = Chinolony
stosowane w leczeniu zakażeń pneum okokow ych to: lew ofloksacyna m oksyfloksacyna i gem ifloksacyna. ‘ U pacjentów z cię żką sepsą należy rozw ażyć zasto so ­
w anie pom ocniczych leków im m unom odulujących, takich jak drotrekogina-alfa.

1026
B. Badania synergizmu
Badania nad synergizmem są testam i in vitro, za ich
pom ocą próbuje się badać efekty interakcji leków
przeciwdrobnoustrojowych: addytywne, obojętne lub
antagonistyczne. W sumie testy te nie zostały wystanda-
ryzowane i nie korelują dobrze z odpowiedzią kliniczną.
(Patrz podrozdział dotyczący szczegółów łączenia leków
przeciwdrobnoustrojowych).
Monitorowanie odpowiedzi
terapeutycznej: czas leczenia
Odpowiedź na leczenie może być m onitorowana m ikro­
biologicznie lub klinicznie. M ateriał biologiczny pobra­
ny z miejsca zakażenia powinien pod wpływem leczenia
stać się jałowy lub wskazywać na eradykację patogenu;
te informacje są następnie przydatne do diagnozowania
ewentualnego naw rotu infekcji lub ponownego zaka­
żenia. M onitorowanie posiewów może także posłużyć
w wykryw aniu nadkażeń lub powstawania oporności na
leczenie. Pod wpływem zastosowanego leczenia przeciw­
drobnoustrojowego kliniczne objawy infekcji zgłaszane
i obserwowane u pacjenta (złe samopoczucie, gorączka,
leukocytoza) pow inny się zmniejszyć, a kliniczne wskaź­
niki stanu zapalnego i zakażenia ulec poprawie (np. re­
sorpcja nacieków w badaniu radiologicznym klatki
piersiowej czy zmniejszenie stopnia niedotlenienia w za­
paleniu płuc).
Czas trw ania terapii wymagany do pełnego wyle­
czenia zależy od patogenu, miejsca zakażenia i czynni­
ków gospodarza (pacjenci z upośledzoną odpornością
wymagają na ogół dłuższych cykli leczenia). D okład­
ne dane dotyczące czasu trw ania leczenia są określone
w przypadkach niektórych zakażeń (np. paciorkowco­
wego zapalenia gardła, kiły, rzeżączki, gruźlicy i k ry p ­
tokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych).
W wielu innych przypadkach czas trw ania terapii został
określony empirycznie. W nawracających infekcjach (np.
w zapaleniu zatok, infekcjach dróg moczowych) dłuższe
kursy antybiotykoterapii lub interwencja chirurgiczna są
często niezbędne do eradykacji patogenu.
Kliniczne niepowodzenia leczenia
przeciwdrobnoustrojowego
Gdy pacjent wykazuje nieadekwatną klinicznie lub m i­
krobiologicznie odpowiedź na leczenie przeciwdrobno­
ustrojowe, m im o określonej badaniam i in vitro w raż­
liwości, należy przeprowadzić wnikliwą ocenę terapii
w celu ustalenia przyczyn niepowodzenia. Błędy w oce­
nie wrażliwości są rzadkie, ale początkowe wyniki po­
winny zostać potwierdzone w ponownych badaniach
mikrobiologicznych. Dawkowanie leku i wchłanianie po­
winny być kontrolowane i badane bezpośrednio poprzez
ocenę stężeń we krwi, liczby przyjętych tabletek lub przez
bezpośrednią obserwację leczenia.
Dane kliniczne pow inny zostać poddane weryfikacji
w celu ustalenia, czy funkcja układu odpornościowego
C ZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
pacjenta jest adekwatna, a jeśli nie, to w jaki sposób m oż­
na ją zwiększyć. Na przykład, czy jest obecna odpowied­
nia liczba granulocytów i czy współistnieją zakażenie
HIV, niedożywienie lub przyczyną infekcji nie jest nie­
rozpoznany proces nowotworowy. Należy również wziąć
pod uwagę obecność ropni lub ciał obcych. Wreszcie
posiewy z antybiogramem powinny zostać powtórzone
w celu określenia, czy nie doszło do nadkażenia innym
m ikroorganizm em lub czy pierwotny czynnik chorobo­
twórczy nie rozwinął oporności na leki.
Farmakodynamika leków
przeciwdrobnoustrojowych
Osiągany zakres stężeń leku jest ściśle związany z dzia­
łaniem przeciwdrobnoustrojowym w miejscu zakażenia
oraz toksycznością chemioterapeutyku. Czynniki farm a­
kodynam iczne obejmują badanie wrażliwości patogenu,
stężenia bakteriobójcze vs bakteriostatyczne, synergizm
działania leków, antagonizm i efekty poantybiotykowe.
W raz z uwzględnieniem farm akokinetyki, informacje
dotyczące farm akodynam iki pozwalają na wybór opty­
malnych schematów dawkowania leków przeciwdrobno­
ustrojowych.
Działanie bakteriostatyczne
a bakteriobójcze
Leki przeciwbakteryjne mogą być sklasyfikowane jako
bakteriostatyczne lub bakteriobójcze (tab. 51-3). W przy­
padku leków, które są głównie bakteriostatyczne, ich h a­
mujące stężenia są znacznie niższe niż stężenia leków
bakteriobójczych. Ogólnie rzecz biorąc, leki działające
na ścianę komórkową są bakteriobójcze, zaś antybiotyki
hamujące syntezę białek są bakteriostatyczne.
Klasyfikacja leków przeciwbakteryjnych jako bakte­
riobójcze lub bakteriostatyczne ma swoje ograniczenia.
Niektóre leki uważane za bakteriostatyczne mogą mieć
właściwości bakteriobójcze wobec wybranych drobno­
ustrojów. Z drugiej strony rozwój enterokoków jest ha­
mowany, ale nie zostają one zabite przez wankomycynę,
penicylinę i ampicylinę stosowane w monoterapii.
Leki bakteriostatyczne i bakteriobójcze są równoważ­
ne w leczeniu większości chorób zakaźnych u pacjentów
im munokom petentnych. Zaś w przypadkach, gdy miej­
scowe lub ogólnoustrojowe mechanizmy obronne or­
ganizm u są osłabione, leki bakteriobójcze powinny być
preferowane nad bakteriostatycznymi. Dlatego też anty­
biotyki bakteriobójcze są zalecane w leczeniu zapalenia
wsierdzia i w innych infekcjach wewnątrznaczyniowych,
zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych i zakażeniach
u chorych nowotworowych z neutropenią.
Leki bakteriobójcze m ożna podzielić na dwie grupy:
leki, które wykazują działanie bakteriobójcze w zależ­
ności od stężenia (np. aminoglikozydy i chinolony) oraz
leki, które mają d ziałanie bakteriobójcze w zależno­
ści od czasu d ziałan ia (np. p-laktam y oraz wankomy­
cyna). W przypadku antybiotyków, których działanie
Rozdział 51 * Kliniczne zastosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych 1027

TABELA 51-3. Antybiotyki działające bakteriosta- Proponowane mechanizm y PAE obejmują: 1) powol­
tycznie i bakteriobójczo ną regenerację po odwracalnym, nieletalnym uszkodze­
niu stru k tu r komórkowych; 2) utrzym ywanie się leku
Leki bakteriobójcze Leki bakteriostatyczne w miejscu wiązania lub w przestrzeni periplazmatycz-
Aminoglikozydy Chloramfenikol nej oraz 3) konieczność syntezy nowych enzymów przed
przywróceniem prawidłowego wzrostu. Większość an ­
Bacytracyna Klindamycyna tybiotyków w w arunkach in vitro posiada istotny PAE
Antybiotyki ß-laktamowe (> 1,5 godz.) wobec podatnych ziarniaków G ram -dodat­
Etambutol
nich (tab. 51-4). Leki przeciwbakteryjne z istotnym PAE
Daptomycyna Makrolidy działające wobec wrażliwych pałeczek Gram-ujemnych
ograniczone są do karbapenemów i leków, które hamują
Antybiotyki glikopeptydowe Nitrofurantoina
syntezę białka lub DNA.
Izoniazyd Nowobiocyna W w arunkach in vivo PAE są zwykle o wiele dłuższe
niż PAE in vitro. Uważa się, że może być to spowodowane
Ketolidy Oksazolidynony
poantybiotykow ym w zm ocnieniem funkcji leukocytów
Metronidazol Sulfonamidy wielojądrzastycli {postantibiotic leukocyte enhancement
- PALE) i ekspozycją bakterii na subinhibicyjne stęże­
Polimyksyny Tetracykliny nia antybiotyku. Skuteczność schematów dawkowania
Pyrazynamid Tygecykliną raz dziennie oparta jest częściowo na mechanizm ie PAE.
Efekty poantybiotykowe aminoglikozydów i chinolonów
Chinolony Trimetoprim są zależne od stężenia, dlatego też wysokie dawki am ino­
Ryfampicyna glikozydów podawanych raz na dobę wykazują lepsze re­
zultaty działania bakteriobójczego oraz wydłużają PAE.
Streptogramina Takie połączenie właściwości farmakodynam icznych
wydłuża okres skutecznego działania aminoglikozydów
względem docelowych bakterii nawet w czasie, gdy ich
stężenia we krwi są poniżej wartości MIC.
bakteriobójcze jest zależne od stężenia, szybkość i stopień
zabijania bakterii zwiększają się wraz ze wzrastającym
stężeniem leku. Zależne od stężenia działanie bakterio­
bójcze jest jednym z farm akodynam icznych czynników
Zagadnienia farmakokinetyczne
odpowiedzialnych za skuteczność aminoglikozydów po­
dawanych raz na dobę. Droga podania
W przypadku leków bakteriobójczych działających
zależnie od czasu, działanie bójcze utrzym uje się tak d łu ­ Wiele leków przeciwbakteryjnych ma podobne właściwo­
go, jak ich stężenia przekraczają MBC. Stężenia tej grupy ści farmakokinetyczne po podaniu doustnym lub pozaje­
leków, które jednocześnie nie wykazują efektu poanty- litowym (np. tetracykliny, trim etoprim -sulfam etoksazol,
biotykowego, powinny być utrzymywane powyżej stężeń chinolony, chloramfenikol, metronidazol, klindamycy­
MIC dła całego okresu między kolejnymi dawkami. na, ryfampicyna, linezoiid i flukonazol). W większości
przypadków leczenie doustne tym i lekami jest równie
Efekt poantybiotykowy efektywne, mniej kosztowne i powoduje mniej powikłań
niż leczenie parenteralne.
Trwałe zahamowanie wzrostu bakterii po zakończeniu Droga dożylna jest preferowana w następujących sy­
ekspozycji na antybiotyk jest znane jako efekt poantybio­ tuacjach; 1) u chorych w ciężkim stanie, 2) u pacjentów
tykowy {postantibiotic effect - PAE). PAE m ożna wyrazić z bakteryjnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych
wzorem matematycznym w następujący sposób: i zapaleniem wsierdzia, 3) u osób z nudnościami, wy­
m iotam i, po resekcji żołądka lub ze współistniejącymi
PAE = I - C chorobami, które mogą powodować zaburzenia wchła­
niania po podaniu doustnym oraz 4) gdy podawane leki
gdzie T jest czasem potrzebnym realnej liczbie komórek przeciwdrobnoustrojowe są słabo wchłaniane z przewo­
bakteryjnych obserwowanej w badaniu posiewu {in vi­ du pokarmowego.
tro) do zwiększenia dziesięciokrotnie swojej liczby ko­
mórek tuż przed dodaniem leku do podłoża, a C to czas Czynniki zmieniające farmakokinetykę
potrzebny na to, by liczba komórek bakteryjnych w nie- leków przeciwdrobnoustrojowych
łeczonej hodowli zwiększyła się dziesięciokrotnie powy­
żej liczby obserwowanej natychm iast po zakończeniu tej Różne choroby i stany fizjologiczne zmieniają farm ako­
samej procedury zastosowanej na hodowli badanej. PAE kinetykę leków przeciwdrobnoustrojowych. Zaburzenia
odzwierciedla czas potrzebny bakteriom, aby powrócić czynności nerek lub funkcji wątroby mogą powodować
do logarytmicznego wzrostu. upośledzenie wydalania leków. Tabela 51-5 zawiera li­
stę leków wymagających redukcji dawki u pacjentów
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
1028

TABELA 51-4. Antybiotyki wykazujące efekt z niewydolnością nerek lub wątroby. Niezastosowanie się
poantybiotykowy ł 1,5 godziny w badaniacli in vitro do zmniejszenia dawki leku przeciwdrobnoustrojowego
u tych pacjentów może spowodować wystąpienie działań
Antybiotyk Przeciw Gram- Przeciw Gram- niepożądanych. Przeciwnie, pacjenci z oparzeniam i, m u­
-dodatnim ziarniakom -ujemnym pałeczkom kowiscydozą lub po urazach mogą wymagać zwiększenia
Aminoglikozydy Aminoglikozydy dawkowania w przypadku niektórych leków. Farm ako­
kinetyka leków przeciwdrobnoustrojowych jest również
Karbapenemy Karbapenemy zm ieniona u chorych w podeszłym wieku, noworodków
i u kobiet w ciąży.
Cefalosporyny Chloramfenikol
Chloramfenikol Chinolony Stężenia leków w płynach ustrojowych
Klindamycyna Ryfampicyna
Większość leków przeciwdrobnoustrojowych dobrze
Daptomycyna Tetracykliny przenika do większości tkanek i płynów. W yjątkiem
jest przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego. Duża
Antybiotyki glikopeptydowe Tygecykliną
część z tych leków nie penetruje w odpowiednim stop­
Ketolidy niu przez niezmienione stanem zapalnym opony m óz­
gowo-rdzeniowe. Jednak w obecności zapalenia opon
Makrolidy mózgowo-rdzeniowych stężenia wielu leków przeciw­
Oksazolidynony drobnoustrojowych w płynie mózgowo-rdzeniowym
wzrastają (tab. 51-6).
Penicyliny
Chinolony Monitorowanie stężenia leków
przeciwbakteryjnych we krwi
Ryfampicyna
Dla większości leków przeciwbakteryjnych związek po­
Streptograminy
między dawką a w ynikiem leczenia jest dobrze udoku­
Sulfonamidy mentowany i m onitorowanie stężenia tych leków we krwi
nie jest konieczne. Za uzasadnienie rutynowego m onito­
Tetracykliny
rowania stężenia we krw i należy uznać: 1) istnienie bez­
Tygecykliną pośredniego związku pom iędzy stężeniem leku a jego
skutecznością lub toksycznością; 2) występowanie znacz­
Trimetoprim
nej zm ienności międzyosobniczej w stężeniu leków we
krw i po zastosowaniu standardowych dawek; 3) istnienie
małej różnicy pom iędzy terapeutycznymi a toksyczny­
m i stężeniam i leku we krwi; 4) opóźnienie lub trudność

TABELA 51-5. Leki przeciwdrobnoustrojowe wymagające modyfikacji dawkowania lub przeciwwskazane

u pacjentów z niewydolnością nerek bądź wątroby
Konieczna modyfikacja dawkowania Przeciwwskazane w niewydolności Konieczna modyfikacja dawkowania
u chorych z niewydolnością nerek nerek u chorych z niewydolnością wątroby
Acyklowir, amantadyna, aminogli­ Cydofowir, metenamina, kwas nalidyk­ Amprenawir, atazanawir, chloramfe­
kozydy, aztreonam, karbapenemy, sowy, nitrofurantoina, sulfonamidy nikol, klindamycyna, erytromycyna,
cefalosporyny', klarytromycyna, (długo działające), tetracykliny^ fosamprenawir, indynawir, metronida­
kolistyna, cykloseryna, daptomycyna, zol, rymantadyna, tygecykliną
didanozyna, emtricytabina, etambutol,
etionamid, famcyklowir, flukonazol,
flucytozyną, foskarnet, gancyklowir,
lamiwudyna, penicyliny^, pyrazynamid,
chinolony“, rymantadyna, stawudyna,
telawancyna, telbiwudyna, telitromy­
cyna, tenofowir, terbinafina, trimeto-
prim-sulfametoksazol, walacyklowir,
wankomycyna, zydowudyną

*z w yjątkiem ceftriaksonu.
^ Z wyjątl<iem dol^sycyltliny i praw dopodobnie minocyl<liny.
^z wyjątl<iem penicylin przeciw gronl<ow cow ych (np. nafcyiiny i dil<loksacyiiny).
z w yjątkiem m oksyfloksacyny.
Rozdział 51 • Kliniczne zastosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych 1029

TABELA 51-6. Penetracja do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) wybranych antybiotyków

Stężenie w PMR (przy braku zapalenia opon stężenie w PMR (w czasie zapalenia opon
mózgowo-rdzeniowych) Jako % stężenia leku mózgowo-rdzeniowych) jako % stężenia leku
Antybiotyk we krwi we krwi
Ampicylina 2-3 2-100
Aztreonam 2 5
Cefepim 0-2 4-12
Cefotaksym 22,5 27-36
Ceftazydym 0,7 20-40
Ceftriakson 0,8-1,6 16
Cefuroksym 20 17-88
Cyprofloksacyna 6-27 26-37
Imipenem 3,1 11-41

Meropenem 0-7 1-52

Nafcylina 2-15 5-27

Penicylina G 1-2 8-18

Sulfametoksazol 40 12-47

Trimetoprim < 41 12-69

Wankomycyna O 1-53

w oszacowaniu klinicznej skuteczności lub toksyczności
leku; 5) możliwość przeprowadzenia dokładnego ozna­
czenia.
W praktyce klinicznej monitorowanie stężenia we
krwi jest rutynowo wykonywane u pacjentów otrzym u­
jących aminoglikozydy. M imo braku dowodów na przy­
datność lub też konieczność ich wykonywania powszech­
ne jest także m onitorowanie stężenia wankomycyny we
krwi. Wykazano, że monitorowanie stężenia flucytozyny
we krw i zmniejsza toksyczność, gdy dawki są tak przy­
stosowane, aby m aksym alne stężenia utrzym ywały się
poniżej 100 |ag/ml.
■ Postępowanie
w przypadku działań
niepożądanych
leków przeciw­
drobnoustrojowych
Ze względu na dostępną dużą liczbę leków przeciw­
drobnoustrojowych, zazwyczaj u pacjentów, u których
obserwuje się bardzo nasilone działania niepożądane
danego leku, możliwe jest zastosowanie skutecznych le­
ków zastępczych (tab. 51-1). Jednak w przypadku niektó­
rych zakażeń nie ma skutecznych leków mogących być
alternatywą dla leku pierwszego wyboru. Na przykład
u pacjentów z kiłowym zapaleniem ośrodkowego ukła­
du nerwowego, którzy mają dodatni wywiad w kierun­
ku nadwrażliwości na penicylinę, konieczne jest wyko­
nywanie testów skórnych oraz odczulania na penicylinę.
Ważne jest, aby uzyskać dokładne informacje na tem at
występowania reakcji alergicznych oraz innych działań
niepożądanych po zastosowanym leku. Krzyżowe reak­
cje nadwrażliwości między penicylinam i i cefalospory­
nam i stanowią mniej niż 10%. Cefalosporyny mogą być
podawane pacjentom z wysypkami grudkowym i indu­
kowanymi penicyliną, ale należy unikać ich stosowania
u chorych z wywiadem natychmiastowych reakcji nad­
wrażliwości po podaniu penicyliny. Z drugiej strony az­
treonam nie wykazuje reakcji krzyżowych z penicyliną
i może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z wy­
wiadem anafilaksji wywołanej penicyliną. W łagodnych
reakcjach nadwrażliwości możliwe jest kontynuowa­
nie terapii z zastosowaniem leczenia skojarzonego lub
zmniejszenie dawki leku.
Niepożądane reakcje na leki przeciwdrobnoustro­
jowe występują ze zwiększoną częstością w poszczegól­
nych grupach chorych, w tym noworodków, pacjentów
geriatrycznych i z niewydolnością nerek oraz chorych na

1030
AIDS. Dostosowanie dawki leków wymienionych w tabe­
li 51-5 ma zasadnicze znaczenie dla zapobiegania wystę­
powaniu działań niepożądanych u pacjentów z niewydol­
nością nerek. Ponadto niektóre leki są przeciwwskazane
u pacjentów z niewydolnością nerek z powodu podwyż­
szonego ryzyka wystąpienia poważnych działań toksycz­
nych (tab. 51-5). Patrz poprzednie rozdziały dotyczące
poszczególnych leków.
Jednoczasowe stosowanie wielu leków również pre­
dysponuje do występowania interakcji. M imo niewyjaś­
nionego dotychczas m echanizm u chorzy na AIDS wyka­
zują niezwykle wysoką częstość występowania działań
niepożądanych wielu leków, w tym klindamycyny, am i­
nopenicylin oraz sulfonamidów. Wiele z tych reakcji,
w tym wysypka i gorączka, może dobrze odpowiedzieć
na zmniejszenie dawek tych leków lub zastosowanie
kortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych. Inne
przykłady zostały omówione w poprzednich rozdziałach
oraz w rozdziale 66.
■ Łączenie leków przeciw­
drobnoustrojowych
Uzasadnienie do łączenia lel<ów
przeciwdrobnoustrojowych
Większość zakażeń pow inna być leczona z zastosowa­
niem jednego leku przeciwdrobnoustrojowego. Chociaż
istnieją wskazania do podawania skojarzonego chemio-
terapeutyków, w praktyce klinicznej kombinacje tych
leków są często nadużywane. Niepotrzebne stosowanie
skojarzonej antybiotykoterapii zwiększa działania nie­
pożądane leków oraz koszty leczenia i może czasami
prowadzić do zmniejszenia skuteczności ze względu na
antagonizm jednego leku względem drugiego. Dlatego
politerapia w leczeniu przeciwdrobnoustrojowym p o ­
w inna być ograniczona do jednego lub więcej następują­
cych przypadków:
1. W celu zapewnienia szerokiego spektrum terapii em ­
pirycznej u ciężko chorych pacjentów.
2. W leczeniu zakażeń mieszanych (takich jak: ropnie
w obrębie jamy brzusznej, które zazwyczaj są spowo­
dowane zarówno beztlenowymi, jak i tlenowym i bak­
teriam i G ram -ujem nym i i enterokokami). W ybrane
połączenie leków przeciwdrobnoustrojowych pow in­
no obejmować swym spektrum działania najczęstsze
lub najbardziej prawdopodobne czynniki etiologicz­
ne, ale nie musi dotyczyć wszystkich możliwych pa­
togenów. Dzięki dostępności leków przeciwdrobno­
ustrojowych o bardzo szerokim spektrum działania
obejmującym zakażenia wywołane florą mieszaną
(np. połączenia z inhibitoram i ß-laktamaz lub karba­
penemy) możliwe jest zmniejszenie częstości leczenia
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
skojarzonego w przypadkach zakażeń wywołanych
wieloma bakteriam i.
3. W celu zmniejszenia powstawania szczepów opor­
nych. Takie zalety leczenia skojarzonego zostały ud o ­
wodnione w przypadku leczenia gruźlicy.
4. Aby zmniejszyć zależne od dawki działania niepożą­
dane przy zastosowaniu zmniejszonych dawek jedne­
go lub więcej elementów terapii łączonej. Podanie flu­
cytozyny w połączeniu z amfoterycyną B w leczeniu
kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u cho­
rych niezakażonych HIV pozwala na zmniejszenie
dawki am foterycyny B, co wiąże się ze zmniejszeniem
jej działań nefrotoksycznych.
5. W celu wzmocnienia działania bakteriostatyczne-
go lub bakteriobójczego. Takie stosowanie kom bina­
cji leków przeciwdrobnoustrojowych jest omówione
w dalszej części rozdziału.
Synergizm i antagonizm
Kiedy bakteriostatyczne bądź bakteriobójcze działanie
dwóch lub więcej leków przeciwdrobnoustrojowych sto­
sowanych łącznie jest znacznie większe niż oczekiwa­
no z ich działań w monoterapii, mówi się o synergizmie
działania. Synergizm charakteryzuje się czterokrotną
albo większą redukcją wartości MIC lub MBC każdego
leku stosowanego w skojarzeniu, w porów naniu ze stoso­
waniem go pojedynczo. Antagonizm występuje, gdy sko­
jarzone działania bakteriostatyczne lub bakteriobójcze
dwóch czy więcej leków przeciwdrobnoustrojowych są
znacznie mniejsze, niż się spodziewano, w porównaniu
z efektami działań przy pojedynczym podaw aniu leków.
Mechanizmy działania synergistycznego
Potrzeba synergicznie działającej kombinacji leków
przeciwdrobnoustrojowych została wyraźnie określona
w przypadku leczenia zapalenia wsierdzia wywołanego
enterokokami. Działanie bakteriobójcze jest niezbędne
dla optymalnego leczenia bakteryjnego zapalenia wsier­
dzia. Penicylina lub ampicylina w skojarzeniu z gentamy­
cyną bądź streptomycyną dają dużo lepsze efekty leczenia
niż monoterapia penicyliną lub wankomycyną. Podczas
przeprowadzanych badań oddzielnie nad penicylinam i
i wankomycyną ujawnia się jedynie ich działanie bakte­
riostatyczne wobec wrażliwych szczepów enterokoków.
Gdy te leki są podawane w połączeniu z aminoglikozy­
dami, skutkuje to działaniem bakteriobójczym. Dodanie
gentamycyny lub streptomycyny do penicyliny pozwa­
la na skrócenie czasu trw ania terapii u wybranych pa­
cjentów z zapaleniem wsierdzia wywołanym przez pa­
ciorkowce z grupy viridans. Niektóre dane wskazują, że
synergistyczne połączenia leków przeciwdrobnoustrojo­
wych mogą być szczególnie korzystne w leczeniu zakażeń
wywołanych bakteriam i Gram -ujem nym i w przypadku
gorączkujących chorych nowotworowych z neutrope­
nią oraz w zakażeniach ogólnoustrojowych wywołanych
przez Pseudomonas aeruginosa.
Rozdział 51 • Kliniczne zastosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych
Inne synergistyczne połączenia leków przeciwdrobno-
ustrojowych okazały się bardziej skuteczne niż m onote­
rapia. Trimetoprim -sulfam etoksazol jest z powodzeniem
stosowany w leczeniu infekcji bakteryjnych oraz w zapa­
leniu płuc wywołanych przez Pneumocystis jiroveci (ca­
rinii)*. Inhibitory ß-laktamaz przywracają wewnętrzną
aktywność łatwo hydrolizowanym ß-laktam om w od­
niesieniu do takich bakterii, jak Staphylococcus aureus
i Bacteroides fragilis. Ustalono trzy główne mechanizmy
synergistycznego działania leków przeciwdrobnoustrojo­
wych:
1. Blokada kolejnych etapów sekwencji metabolicz­
nych. Trimetoprim -sulfam etoksazol jest najlepiej
poznanym przykładem takiego m echanizm u sy­
nergizmu (patrz rozdz. 46). Blokada dwóch kolej­
nych etapów szlaku kwasu foliowego przez trim eto­
prim -sulfam etoksazol powoduje znacznie pełniejsze
zahamowanie wzrostu drobnoustrojów niż osiągane
przez obie składowe oddzielnie.
2. Hamowanie enzymatycznej inaktywacji. Enzym a­
tyczna inaktywacja ß-laktam 0w jest głównym m e­
chanizmem oporności na te antybiotyki. Hamowanie
ß-laktamazy przez inhibitory ß-laktamazy (np. sul­
baktam ) powoduje działanie synergistyczne.
3. Zwiększenie wychwytu leków przeciwdrobnoustro­
jowych. Penicyliny i inne leki działające na ścianę
komórkową bakterii mogą zwiększać wchłanianie
aminoglikozydów przez liczne bakterie, w tym gron-
kowce, enterokoki, paciorkowce, a także P. aerugino­
sa. Enterokoki są uważane za oporne w swej naturze
na aminoglikozydy z powodu barier przepuszczalno­
ści. Podobnie twierdzi się. że amfoterycyna B uspraw­
nia wychwytywanie flucytozyny przez grzyby.
Mechanizmy działań antagonistycznych
Istnieje kilka istotnych klinicznie przykładów antagoni­
zmu działania leków przeciwdrobnoustrojowych. Naj­
bardziej zaskakująca była obserwacja z badania prze­
prowadzonego wśród pacjentów z pneumokokowym
zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci le­
czeni łącznie penicyliną i chlorotetracykliną wykazywali
wskaźnik śmiertelności na poziomie 79% w porównaniu
z 2 1% wskaźnikiem śmiertelności u pacjentów otrzy­
mujących jedynie penicylinę w monoterapii (ilustrując
pierwszy m echanizm opisany poniżej).
Zastosowanie połączeń leków przeciwdrobnoustrojo­
wych o właściwościach antagonistycznych nie wyklucza
innych, potencjalnie korzystnych interakcji. Na przykład
ryfampicyna może antagonizować działanie penicylin
przeciwgronkowcowych lub wankomycyny wobec gron­
kowców. Jednak jednoczesne podawanie tych dwóch an ­
tybiotyków może zapobiegać powstawaniu oporności na
ryfampicynę.
' P n e u m o c y s tis jir o v e c i jest grzybem występującym u lu­
dzi (P. c a r in ii zakaża zwierzęta), reagującym na terapię lekam i
przeciw pierw otniakow ym i. Patrz rozdział 52.
1031
Określone zostały dwa główne m echanizmy antago­
nizm u leków przeciwdrobnoustrojowych:
1. Hamowanie działania bójczego przez czynniki ha­
mujące. Leki bakteriostatyczne, takie jak tetracykliny
i chloramfenikol, mogą antagonizować działanie bak­
teriobójcze leków działających na ścianę komórkową
bakterii, ponieważ ta ostatnia grupa leków wym a­
ga do swego skutecznego działania, by bakterie były
w fazie aktywnego wzrostu i podziału.
2. Indukcja enzymatycznej inaktywacji. Niektóre pa­
łeczki Gram-ujemne, w tym gatunki Enterobacter
sp., P. aeruginosa i Serratia marcescens oraz Citro­
bacter freundii, mają zdolność indukowania synte­
zy ß-laktamaz. Antybiotyki ß-laktamowe, takie jak
imipenem, cefoksytyna i ampicylina, silnie indukują
produkcję ß-laktamaz. Jeśli czynnik indukujący jest
połączony z wewnętrznie aktywnym , ale ulegającym
hydrolizie ß-laktamem, takim jak piperacylina, może
to prowadzić do wystąpienia antagonizmu.
■ Profilaktyka przedw-
drobnoustrojowa
Leki przeciwbakteryjne są skuteczne w zapobieganiu za­
każeniom w wielu przypadkach. Profilaktyka przeciw-
drobnoustrojowa powinna być stosowana w sytuacjach,
w których wykazane korzyści przewyższają ryzyko takiej
terapii. Profilaktykę przeciwdrobnoustrojową m ożna p o ­
dzielić na profilaktykę chirurgiczną i zapobieganie zaka­
żeniom niezwiązanym z zabiegami chirurgicznymi.
Profilaktyka chirurgiczna
Zakażenia ran chirurgicznych stanowią główną katego­
rię zakażeń szpitalnych. Szacowany roczny koszt zaka­
żeń ran chirurgicznych w Stanach Zjednoczonych w yno­
si 1,5 m iliarda dolarów.
Kryteria klasyfikacji ran według National Research
Council (NRC) posłużyły jako podstawa do stosowania
zaleceń profilaktyki antybakteryjne]. Kryteria NRC skła­
dają się z czterech klas [patrz: Kryteria klasyfikacji ran
wg National Research Council (NRC)].
W badaniu nad skutecznością kontroli zakażeń szpi­
talnych [Study o f the Efficacy o f Nosocomial Infection
Control (SENIC)] zidentyfikowano cztery niezależne
czynniki ryzyka zakażeń ran pooperacyjnych: opera­
cje jamy brzusznej, zabiegi trwające ponad 2 godziny,
rany sklasyfikowane jako skażone lub brudne oraz co
najmniej trzy rozpoznania medyczne. Pacjenci z co naj­
mniej dwoma czynnikam i ryzyka według SENIC, którzy
poddawani są czystym zabiegom chirurgicznym , mają
zwiększone ryzyko rozwoju zakażeń ran operacyjnych
i pow inni otrzymywać profilaktykę antybiotykową.
Zabiegi chirurgiczne, które wymagają stosowania
profilaktyki przeciwbakteryjnej, to: skażone i czyste ska­
żone operacje; wybrane zabiegi, w których zakażenia

1032
Kryteria klasyfil<acji ran według National Research Council (NRC)
Czyste; Rana operacyjna powstała w czasie zabiegu wy­
konywanego w trybie planowym, gdy podczas operacji nie
otwiera się światła; układu oddechowego, pokarmowego,
dróg żółciowych, moczowo-płciowego lub jamy ustnej
i gardła; nie stwierdza się w czasie zabiegu ostrego stanu
zapalnego i nie rozszerza się operacji poza zaplanowany
zakres zabiegu; spodziewany wskaźnik zakażeń < 2%.
Czyste skażone: Zabiegi ze wskazań pitnych lub nagłych,
które w innych okolicznościach są czyste; gdy w cza­
sie operacji dochodzi do kontrolowanego chirurgicznie
otwarcia dróg oddechowych, przewodu pokarmowego,
dróg żółciowych lub gardła; stwierdza się w czasie ope­
racji minimalny wyciek albo następują drobne naruszenia
w technice sterylności chirurgicznej; szacowany wskaźnik
zakażeń < 10%.
pooperacyjne mogą być wyjątkowo ciężkie, a nawet pro­
wadzące do śmierci, np. operacje na otw artym sercu oraz
czyste zabiegi, które dotyczą umieszczania m ateriałów
protetycznych, a także każdy zabieg przeprowadzany
u chorego z upośledzoną odpornością. Operacja pow in­
na być obarczona znaczącym ryzykiem zakażenia miej­
sca pooperacyjnego lub powodować istotne zanieczysz­
czenie bakteriam i.
Ogólne zasady profilaktyki przeciwbakteryjnej chi­
rurgicznej są następujące:
1. Antybiotyk powinien wykazywać aktywność wobec
typowych patogenów ran chirurgicznych; należy u n i­
kać leków o niepotrzebnie szerokim spektrum dzia­
łania.
2. Antybiotyk powinien mieć udowodnioną w bada­
niach klinicznych skuteczność.
3. Antybiotyk musi osiągać stężenia wyższe niż MIC
dla spodziewanych patogenów oraz stężenia te muszą
utrzymywać się na tym poziomie w czasie trw ania
zabiegu.
4. Najkrótszy czas stosowania - optym alnie pojedyncza
dawka antybiotyku o największej efektywności i naj­
mniejszej toksyczności.
5. Nowsze antybiotyki o szerokim spektrum działania
powinny być zarezerwowane do leczenia zakażeń
opornym i bakteriam i.
6. Jeśli wszystkie inne właściwości są jednakowe dla kil­
ku antybiotyków, powinno się zastosować lek najtań­
szy.
W łaściwy dobór i zastosowanie profilaktyki przeciw­
bakteryjnej są niezwykle ważne. Typowe wskazania do
chirurgicznej profilaktyki przedstawiono w tabeli 51-7.
Cefazolina jest antybiotykiem stosowanym z wyboru
w profilaktyce zabiegów w obrębie głowy i szyi, żołąd­
ka, dróg żółciowych oraz w zabiegach ginekologicznych
i czystych operacjach. Należy wziąć również pod uwagę
lokalne różnice w etiologii zakażeń ran pooperacyjnych
przy wyborze antybiotyku stosowanego w profilaktyce
C ZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Skażone; Rany z ostrym zapaleniem nieropnym, rany ura­
zowe opracowywane do 4 godzin od powstania, a także
wówczas gdy w czasie zabiegu dochodzi do istotnego na­
ruszenia zasad sterylności chirurgicznej bądź do dużego
wycieku z narządu jamistego; również są to przewlekłe
otwarte rany, które mają być zaopatrzone przeszczepem
bądź zamknięte; ryzyko zakażenia w tym przypadku wy­
nosi około 20%.
Brudne: Ropienie lub ropień; przedoperacyjna perforacja
dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, dróg żółcio­
wych lub gardła; przenikliwy uraz opracowywany ponad
4 godziny po powstaniu; szacowany wskaźnik zakażenia
około 40%.
chirurgicznej. W ybór wankomycyny, a nie cefazoli­
ny może być konieczny w szpitalach z wysokim wskaź­
nikiem zakażeń wywołanych przez metycylinooporne
S. aureus lub S. epidermidis. Antybiotyk powinien być
obecny w odpowiednim stężeniu w polu operacyjnym
przed nacięciem i utrzymywać się w czasie trw ania za­
biegu; dawka początkowa zależy od objętości dystrybu­
cji, szczytowego stężenia, wydalania, stopnia wiązania
się leku z białkam i oraz biodostępności. Leki parente­
ralne powinny być podawane w czasie 60-minutowego
okresu poprzedzającego zabieg; jednocześnie prefero­
wane jest podawanie leku w okresie nieprzekraczającym
godziny do operacji. Przy cięciu cesarskim antybiotyk
podawany jest po podw iązaniu pępowiny. W przypadku
krótko działających antybiotyków, takich jak cefoksyty­
na, powinno się powtórzyć dawkę w przypadku zabie­
gów przedłużających się ponad 3-4 godziny. Profilakty­
ka z zastosowaniem pojedynczej dawki jest efektywna
w przypadku większości zabiegów i rzadziej powodu­
je wystąpienie działań niepożądanych oraz oporności
mikroorganizmów.
Niewłaściwe podawanie antybiotyków w profilaktyce
prowadzi do zwiększenia częstości występowania zaka­
żeń ran pooperacyjnych. Najczęstsze błędy popełniane
w profilaktyce farmakologicznej okołozabiegowej to: wy­
bór niewłaściwego antybiotyku, podanie pierwszej dawki
zbyt wcześnie lub zbyt późno, błędne pow tarzanie dawek
w czasie przedłużających się zabiegów, wydłużone stoso­
wanie profilaktyki oraz nieprawidłowe stosowanie anty­
biotyków o szerokim spektrum działania.
Profilaktyka pozachirurgiczna
Profilaktyka pozachirurgiczna obejmuje stosowanie
środków przeciwbakteryjnych w celu zapobiegania kolo­
nizacji lub zakażeniom bezobjawowym, a także podawa­
nie leków po kolonizacji bądź wszczepieniu patogenów,
ale przed rozwojem pełnoobjawowej choroby. Profilak­
tyka pozachirurgiczna jest wskazana u osób z wysokim
Rozdział 51 * Kliniczne zastosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych 1033

TABELA 51-7. Zalecenia dotyczące profilaktyki farmakologicznej w wybranych zabiegach chirurgicznych

Typ operacji Najczęstsze czynniki chorobotwórcze Lek z wyboru
Kardiochirurgiczna (ze sternotomią) Gronkowce, jelitowe pałeczki Gram-ujemne Cefazolina
Torakochirurgiczne, niekardiochirur- Gronkowce, paciorkowce, jelitowe pałeczki Cefazolina
giczne Gram-ujemne
Naczyniowa (w obrębie jamy brzusz­ Gronkowce, jelitowe pałeczki Gram-ujemne Cefazolina
nej i kołiczyn dolnych)

Neurochirurgiczna (z kraniotomią) Gronkowce Cefazolina

Ortopedyczna (z wprowadzeniem Gronkowce Cefazolina
stabilizatorów wewnętrznych)
Głowa i szyja (z nacięcia błony śluzo­ S. oureus, flora jamy ustnej Cefazolina + metronidazol
wej jamy ustnej i gardła)
Żołądek i dwunastnica (pacjenci S. aureus, ftora jamy ustnej, jelitowe pałeczki Cefazolina
wysokiego ryzyka^) Gram-ujemne
Drogi żółciowe (pacjenci wysokiego S. aureus, enterokoki, jelitowe pałeczki Gram- Cefazolina
ryzyka^) -ujemne
Jelito grube i odbyt (operacja w trybie Jelitowe pałeczki Gram-ujemne, beztlenowce Doustna erytromycyna plus
planowym) neomycyna^
Jelito grube i odbyt (zabieg ze wska­ Jelitowe pałeczki Gram-ujemne, beztlenowce Cefoksytyna, cefotetan lub cefa­
zań pilnych lub niedrożność) zolina + metronidazol
Apendektomia, wyrostek bez perfo­ Jelitowe pałeczki Gram-ujemne, beztlenowce Cefoksytyna lub cefazolina +
racji metronidazol
Histerektomia Jelitowe pałeczki Gram-ujemne, beztlenow­ Cefazolina lub cefoksytyna
ce, enterokoki i paciorkowce z grupy B
Cięcie cesarskie Jelitowe pałeczki Gram-ujemne, beztlenow­ Cefazolina“
ce, enterokoki I paciorkowce z grupy B

‘ Zabiegi na żotądku zw iązane z rakiem , ow rzodzeniem , Itrwawieniem lub niedrożnością; o tyło ść patologiczna; ham owanie w ydzielania kw asu żołądkow ego.
^ W iek > 6 0 lat, ostre zapalenie dróg żółciow ych, w cześniej p rzeb yty zabieg na drogach żółciow ych, kam ienie przew odu żółciow ego w spólnego, żó łtaczk a lub
cukrzyca.
^W połączeniu z m echanicznym przygotow aniem jelita.
■■Podaw ać natychm iast po zaciśn ięciu pępowi ny.

ryzykiem krótkotrwałej ekspozycji na wyselekcjonowa­
ne, zjadliwe czynniki chorobotwórcze oraz u pacjentów,
którzy są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju infek­
cji z powodu choroby podstawowej (np. z upośledzoną
odpornością). Profilaktyka jest najbardziej efektywna.
gdy skierowana jest przeciwko m ikroorganizm om , któ­
re są przypuszczalnie wrażliwe na leki przeciwdrobno­
ustrojowe. Typowe wskazania i leki stosowane w poza-
chirurgicznej profilaktyce wym ieniono w tabeli 51-8.
 CZĘSC VIII Chemioterapeutyki
1034

TABELA 51-8. Zalecenia dotyczące farmakologicznej profilaktyki zakażeń niechirurgicznych

Zakażenie, przeciw które­

mu stosuje się profilaktykę Wskazania Zalecane leki Skuteczność

Wąglik Podejrzewana ekspozycja Cyprofloksacyna lub Prawdopodobnie

doksycyklina skuteczna

Cholera Bliski kontakt z osobą chorą Tetracyklina Prawdopodobnie

skuteczna

Błonnica Osoby nieszczepione po kontakcie z chorym Penicylina lub ery­ Prawdopodobnie

tromycyna skuteczna

Zapalenie wsierdzia Zabiegi dentystyczne, w jamie ustnej lub Amoksycyktina lub Prawdopodobnie
górnych drogach oddechowych^ u pacjentów klindamycyna skuteczna
z grupy ryzyka^

Opryszczka narządów płcio­ Nawracające zakażenia (ł 4 epizody w ciągu Acyklowir Doskonała

wych roku)

Okołoporodowe zakażenie Matki z pierwotnym zakażeniem HSV lub czę­ Acyklowir Prawdopodobnie
wirusem opryszczki typu 2 sto nawracająca opryszczka HSV narządów skuteczna
(HSV2) płciowych

Zakażenie paciorkowcami Matki z kolonizacją szyjki macicy lub pochwy Ampicylina lub peni­ Doskonała
grupy B paciorkowcami grupy B i ich noworodki cylina
z obecnym jednym z następujących warunków:
a) rozpoczęcie porodu lub pęknięcie błon pło­
dowych przed 37. tygodniem ciąży, b) przedłu­
żone pęknięcie błon płodowych (> 12 godzin),
c) gorączka matki w czasie porodu, d) dodatni
wywiad bakteriurii paciorkowcowej grupy B
w czasie ciąży, e) matki, które rodziły dzieci
z wczesną chorobą wywołaną paciorkowca­
mi grupy B lub z wywiadem paciorkowcowej
bakteriurii w czasie ciąży

Zakażenie Haemophilus influ- Bliski kontakt z osobą chorą w przypadku Ryfampicyna Doskonała
enzae typ B niekompletnie zaszczepionych dzieci
(> 48. miesiąca życia)

Zakażenie HIV Pracownicy służby zdrowia narażeni na krew Tenofowir/emtricy- Dobra

po zakłuciu się igłą tabina ± lopinawir/
rytonawir
Zakażone HIV kobiety ciężarne w 14. tygo­ HAARP Doskonała
dniu ciąży; noworodki matek zakażonych H1V
w pierwszych 6 tygodniach życia, rozpoczyna­
jąc 8-12 godzin po porodzie
Grypa A i B Nieszczepieni pacjenci geriatryczni, chorzy Oseltamiwir Dobra
z immunosupresją oraz pracownicy służby
zdrowia podczas epidemii

Malaria Podróżujący do miejsc endemicznych chorób Chlorochina Doskonała

Zakażenie meningokokowe
Mycobacterium avium
complex
wrażliwych na chlorochinę
Podróżujący do miejsc endemicznych chorób Meflochina, doksy­ Doskonała
opornych na chlorochinę cyklina lub atowa-
kwon/proguanil
Bliski kontakt z osobą chorą Ryfampicyna, Doskonała
cyprofloksacyna lub
ceftriakson
Pacjenci zakażeni HIV z liczbą CD 4 < 75 pi Azytromycyna, Doskonała
klarytromycyna lub
ryfabutyna
Rozdział 51 • Kliniczne zastosowanie leí<ów przeciwdrobnoustrojowych 1035

TABELA 51-8. Zalecenia dotyczące farmakologicznej profilaktyki zakażeń niechirurgicznych {ciqg dalszy)

Zakażenie, przeciw które­

mu stosuje się profiiaktykę Wskazania Zalecane leki Skuteczność
Zapalenie ucha środkowego Nawracające zakażenia Amoksycylina Dobra
Krztusiec Bliski kontakt z osobą chorą Azytromycyna Doskonała
Dżuma Bliski kontakt z osobą chorą Tetracyklina Prawdopodobnie
skuteczna
Sepsa pneumokokowa Dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwlnko- Penicylina Doskonała
wąlubzasplenią
Zapalenie płuc wywołane Pacjenci wysokiego ryzyka (np. AIDS, białacz­ Trimetoprim-sulfa- Doskonała
Pneumocystis jiroveci (PCP) ka, po przeszczepie narządu) metoksazol, dapson
lub atowakwon
Gorączka reumatyczna Dodatni wywiad w kierunku gorączki reu­ Penicylina benzaty­ Doskonała
matycznej lub rozpoznana wada zastawkowa nowa
serca na tle gorączki reumatycznej
Toksoplazmoza Pacjenci zakażeni HIV z przeciwciałami IgG Trimetoprim-sulfa­ Dobra
przeciw Toxoplasma i liczbą CD4 < 100/pl metoksazol
Gruźlica Osoby z dodatnim testem skórnym (próbą tu­ Izoniazyd, ryfampi­ Doskonała
berkulinową) i Jednym lub więcej z wymienio­ cyna lub pyrazyna-
nych: a) zakażenie HIV, b) bliski kontakt z przy­ mid
padkiem świeżo wykrytej gruźlicy, c) niedawna
konwersja w teście skórnym, d) inne przyczyny
medyczne zwiększające ryzyko zachorowania
na gruźlicę, e) wiek < 35 lat
Zakażenia układu moczo­ Nawracające infekcje Trimetoprim-sulfa­ Doskonała
wego metoksazol

’ Profilaktyka jest zalecana w następujących procedurach: zabiegi stom atologiczne, które obejm ują przerw anie ciągło ści dziąsła lub region okołow ierzchołkow y
zęba albo perforację błony śluzow ej jam y ustnej o raz inw azyjne procedury dróg oddechow ych obejm ujące nacięcie lub biopsję błony śluzowej dróg oddecho­
w ych, np. usunięcie m igdałków podniebiennych i adenoidektomia.
^ Profilaktyka powinna być skierow ana do osób z następującym i czynnikam i ryzyka: z m echanicznym i protezam i zastaw ek serca, po przebytym bakteryjnym z a ­
paleniu w sierdzia, w rodzone w ady serca, pacjenci po transplantacji serca, u których dochodzi do uszkodzenia zastaw ek serca.
^ W yso ce aktyw na terapia antyretrow irusow a (highly active antiretroviral therapy - H A A R T ). Patrz http://www.hivatls.org/ odnośnie do zaktualizow anych w y ­
tycznych.

Gonzales R el al: Principles o f appropriate antibiotic use for treatment

PIŚMIENNICTWO
American Thoracic Society: Guidelines for the management of
adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and he­
althcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med
2005:171:388.
Antimicrobial prophylaxis for surgery. Treat Guidel Med Lett
2009:7:47.
Baddour LM et al; Infective endocarditis; Diagnosis, antim icro­
bial therapy, and management o f complications. Circulation
2005:111:3167
Blumberg HM et al; American Thoracic Society/Centers for Disease
Control and Prevention/Infectious Diseases Society o f A m e­
rica: Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med
2003;167:603.
Bochner BS et al: Anaphylaxis. N Engl J Med 1991;324:1785.
Bratzler DW et al; Antimicrobial prophylaxis for surgery: An advi­
sory statement from the National Surgical Infection Prevention
Project. Clin Infect Dis 2004;38:1706.
o f acute respiratory tract infections in adults; Background, spe­
cific aims, and methods. Ann Intern Med 200I;134:479.
Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in
HIV-infected aduhs and adolescents. Recommendations o f the
National Institutes o f Heahh (NIH), the Centers for Disease Con­
trol and Prevention (CDC), and the HIV Medicine Association
o f the Infectious Diseases Society of America (HIVMA/IDSA).
AIDSinfo April 10, 2009. http;//ArDSinfo.nih.gov
Jones RN, Pfaller MA; Bacterial resistance: A worldwide problem.
Diagn Microbiol Infect Dis 1998:31:379.
Kaye KS, Kaye D: Antibacterial therapy and newer agents. Infect Dis
Clin North Am 2009;23:757.
Mandell LA et al; Infectious Diseases Society o f America/American
Thoracic Society Consensus guidelines on the management
o f community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis
2007;44:S27
Mazuski JE; Surgical infections. Surg Clin North Am 2009;89:295.
1036
National Nosocom ial Infections Surveillance (NNIS) System Report,
Data Summary from January 1992-June 2004, issued October
2004. Am J Infect Control 2004;32:470.
Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2006. Centers for
Disease Control and Prevention. MMWR Morb Mortal Wkly
Rep 2006;54(RR-1I):I.
Opis przypadku - odpowiedź
Najbardziej prawdopodobnym rozpoznaniem u tego
pacjenta jest zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
wywołane przez Streptococcus pneumoniae, najczęst­
szy patogen będący przyczyną bakteryjnego zapalenia
opon mózgowo-rdzeniowych u dorosłych. Inne m oż­
liwe czynniki etiologiczne to: Neisseria meningitidis.
CZĘŚĆ VIII » Chemioterapeutyki
Tunkel AR et al: Practice guidelines for the management of bacterial
meningitis. Clin Infect Dis 2004;39:1267.
W ilson W et al: Prevention o f infective endocarditis: Guidelines from
the American Heart Association. Circulation 2007;116:1736.
Listeria monocytogenes i jelitowe pałeczki Gram-
ujemne. W ykazano również, że stosowanie deksa­
m etazonu zmniejsza śmiertelność u osób dorosłych
z pneum okokowym zapaleniem opon mózgowych
w połączeniu z odpowiednią antybiotykoterapią.

Leki
przeciwpierwotniakowe
P h ilip J. R o s e n t h a l , MD
Opis przypadku
Pięcioletnia amerykańska dziewczynka zgłosiła się
z objawami okresowo pojawiających się od tygodnia
gorączki, potów i dreszczy. Dziewczynka wróciła do
Stanów Zjednoczonych 2 tygodnie wcześniej z Ni­
gerii, gdzie po raz pierwszy przebywała z dziadkam i
przez 3 tygodnie. W dzieciństwie otrzym ała wszyst­
kie standardowe szczepienia, ale nie dostała żadnego
zalecanego szczepienia przed podróżą, ponieważ jej
rodzice często podróżowali do ojczystej Nigerii bez
konsekwencji medycznych. Trzy dni wcześniej dziec­
ko było badane am bulatoryjnie i zdiagnozowano
■ Malaria
M alaria jest najważniejszą pasożytniczą chorobą czło­
wieka i powoduje setki milionów zachorowań rocznie.
Chorobę wywołują cztery gatunki pierwotniaka z ro ­
dzaju Plasmodium (zarodziec): zarodziec sierpowy {Pla­
smodium falciparum), zarodziec ruchliwy {P. vivax),
zarodziec pasmowy (P. malariae) i zarodziec owalny
(P. ovale). Piąty gatunek, zarodziec m ałpi (P. knowlesi),
to przede wszystkim patogen małp, chociaż niedawno
odnotowano przypadki zachorowań, w tym ciężkich po­
staci choroby, u mieszkańców Azji. Wszystkie w ym ienio­
ne gatunki wywołują malarię, chorobę niebezpieczną dla
człowieka, natom iast za większość poważnycłi powikłań
i zgonów odpowiedzialny jest zarodziec m alarii P. falci­
parum. Istotny problem terapeutyczny związany jest z le-
koopornością, zwłaszcza wśród szczepów P. falciparum.
Cykl życiowy zarodźca
Do zakażenia u ludzi dochodzi na skutek ukłucia przez
kom ara widliszka, który wprowadza do organizm u spo-
rozoity zarodźca (ryc. 52-1). Krążące sporozoity szybko
atakują kom órki wątroby, w których dojrzewają do p o ­
staci schizontów tkankowych w fazie egzoerytrocytarnej
ROZDZIAŁ
objawy infekcji wirusowej. Podczas badania dziew­
czynka jest w stanie letargu, z tem peraturą ciała
39,8°C (103,6°F) i powiększoną śledzioną. Nie ma wy­
sypki ani powiększonych węzłów chłonnych. W stęp­
ne badania laboratoryjne mają znaczące wartości dla
hem atokrytu 29,8%, płytek krw i 45 0 0 0 /m m \ kreaty­
niny 2,5 mg/dl (220 jimol/1), stężenie bilirubiny i am i­
notransferaz jest łagodnie podwyższone. W rozmazie
krw i widoczne są formy pierścienia zarodźca sierpo­
wego {Plasmodium falciparum) o 1,5% wartości para-
zytemii. Jakie leczenie należy rozpocząć?
(exoerythrocytic stage tissue schizonts). Postacią uwal­
nianą z wątroby są merozoity, które atakują erytrocyty.
Jedynie w fazie erytrocytarnej zarodżce powodują wy­
stąpienie objawów chorobowych typowych dla malarii.
Powtarzające się cykle zarażania prowadzą do zakażeń
wielu erytrocytów i nasilenia choroby. W erytrocytach
powstają również odpowiedzialne za rozm nażanie płcio­
we gametocyty, które z pobieraną krw ią przekształcają
się w zakaźne sporozoity w organizmie komara.
W zakażeniach P. falciparum i P. malariae w organi­
zmie człowieka odbywa się tylko jeden cykl inwazji ko­
mórek wątroby i nam nażania zarodźców, po czym in­
fekcja wątroby ustępuje spontanicznie w ciągu 4 tygodni.
W związku z tym lek, który eliminuje zarodżce w fazie
erytrocytarnej, skuteczny będzie w leczeniu tych zaka­
żeń. W zakażeniach P. vivax i P. ovale na postać w ątro­
bową zarodźca w fazie utajonej, tj. hipnozoity, nie działa
większość leków, a kolejne nawroty choroby mogą się po­
jawić po terapii skierowanej jedynie przeciwko zarodź-
com w fazie erytrocytarnej. Eradykacja pierwotniaka
jednocześnie w obu fazach, erytrocytarnej, jak i w ątro­
bowej, warunkuje skuteczność w leczeniu tych infekcji
i najczęściej wymaga stosowania dwóch lub większej ilo­
ści leków.
1037
1038
RYCINA 52-1. Cykl życiowy zarodźca malarii. Kliniczne objawy
malarii pojawiają się na skutek infekcji bezpłciowych postaci za­
rodźca w fazie erytrocytarnej. Leki, które działają na wszystkie
postacie zarodźca w fazie erytrocytarnej, wykazują skuteczne
działanie przeciwmalaryczne. (Reprodukowano za zgodą z: Ba­
ird JK: Effectiveness of antimalarial drugs. N EngI J M 2005; 352:
1565).
Klasyfikacja leków
Dostępnych jest kilka grup leków przeciwmalarycznych
(tab. 52-1 i ryc. 52-2): leki, które elim inują dojrzewające
lub uśpione postacie tkankowe w wątrobie (tissue schi-
zonticides), leki działające na zarodżce w fazie erytrocy­
tarnej (blood schizonticides) i takie, które działają na ga­
metocyty (gametocides) oraz zapobiegają przenoszeniu
zarodźca z człowieka na komara. Żaden z dostępnych
związków stosowany pojedynczo nie zapewnia radykal­
nego leczenia m alarii, tj. wyeliminowania postaci wątro­
bowych i erytrocytarnych zarodźca. W przypadku profi­
laktyki stosowane są leki przyczynowe, tj. zapobiegające
zarażaniu erytrocytów. Niemniej jednak wszystkie sku­
teczne związki stosowane w chemioprofilaktyce zabijają
erytrocytarne postacie zarodźca, zanim ich liczba w zro­
śnie do poziomu inicjującego objawy choroby.
Chemioprofilaktyka I leczenie
Lekarz udzielający porady lekarskiej pow inien uświa­
dom ić pacjenta, że w zapobieganiu m alarii bardzo waż­
nym czynnikiem jest profilaktyka zachowawcza, czyli
stosowanie środków na kom ary (np. środki odstrasza­
jące owady, insektycydy łub moskitiery), ze względu na
postępującą oporność pasożytów na leki i brak w peł­
ni skutecznej chemioprofilaktyki. Aktualne zalecenia
amerykańskiego C entrum Kontroli i Prewencji Chorób
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
(Centersfo r Disease Control and Prevention - CDC) doty­
czą stosowania chlorochiny w chemioprofilaktyce w kil­
ku rejonach malarycznych, w których występują zarodź-
ce wrażliwe na chlorochinę (głównie Karaiby i Ameryka
Środkowa na zachód od Kanału Panamskiego), meflochi-
ny lub Malarone* w większości innych rejonów zagroże­
nia malarycznego i doksycykliny na obszarach o bardzo
wysokiej częstości występowania zarodźca sierpowego
o wielolekowej oporności (głównie przygraniczne ob­
szary Tajlandii) (tab. 52-2). O zaleceniach CDC należy
dowiadywać się regularnie (tel. 770-488-7788; internet;
http://www.cdc.gov/malaria), ponieważ ich treść dyktują
wciąż zmieniające się wzorce oporności i nabywane d o ­
świadczenie stosowania nowych leków. W pewnych oko­
licznościach podróżni udający się w obszary m alaryczne
pow inni zabrać ze sobą leki, aby zabezpieczyć się przed
chorobą, jeżeli pomoc medyczna jest niedostępna. Leki
przeznaczone do samodzielnego stosowania przez pa­
cjenta to artem izyna w postaci preparatu złożonego na
bazie artem izyny (artemisinin-based combination thera­
pies) (patrz poniżej), lek ten jest powszechnie dostępny
na całym świecie (w USA odpowiednikiem jest preparat
Coartem"^*), preparat M alarone, meflochina oraz chi­
nina. Zazwyczaj nie jest zalecana rutynowa term inalna
chemioprofilaktyka (tj. profilaktyka nawrotów zakażeń)
prym achiną w celu wyeliminowania uśpionych postaci
wątrobowych P. vivax i P. ovale po podróży, szczególny
wyjątek stanowią osoby podróżujące w rejony narażone
na kontakt z tym i zarodźcam i.
W Stanach Zjednoczonych do użytku dostępnych jest
wiele leków przeciwmalarycznych (tab. 52-3). W więk­
szości zakażeń P. falciparum oraz zakażeń innym i ga­
tunkam i zarodźca z rejonów, w których nie stwierdzo­
no występowania lekooporności, stosuje się chlorochinę.
W m alarii wywołanej przez P. vivax z rejonów, w któ­
rych stwierdzono występowanie oporności na chloro­
chinę, tj. Indonezja i Papua Nowa Gwinea, m ożna zasto­
sować inny lek skuteczny wobec zakażeń P. falciparum.
W przebiegu m alarii pochodzenia P. vivax i P. ovale sto­
sowana jest prym achina przeciw zarodźcom w hepatocy­
tach. W leczeniu niepowikłanej m alarii wywołanej przez
P. falciparum zazwyczaj podawany jest preparat M ala­
rone lub chinina w postaci doustnej, natom iast obecnie
w leczeniu m alarii m iędzynarodowy standard stanowi
terapia kom binowana na bazie artem izyny (w Stanach
Zjednoczonych jest to preparat Coartem). Inne związ­
ki o skutecznym działaniu na oporne szczepy zarodźca
P. falciparum to m eflochina i halofantryna, ale oba p o ­
wodują działania niepożądane w dawkach terapeutycz­
nych. Ciężki przebieg m alarii pochodzenia P. falciparum
leczony jest dożylnie artesunatem , chinidyną lub chini­
ną (dożylna postać chininy nie jest dostępna w Stanach
Zjednoczonych).
* M alarone to opatentow any preparat zawierający atowa­
kw on i proguanil.
** Coartem to opatentow any preparat zawierający artemeter
i lum efantrynę.
Rozdział 52 • Leki przeciwpierwotniakowe 1039

TABELA 52-1. Podstawowe leki przeciwmalaryczne

Lek Grupa Stosowanie
Chlorochina 4-Aminochinolina Leczenie i profilaktyka zakażeń wrażliwymi szczepami zarodźca
Amodlachina^ 4-Aminochinolina Leczenie zakażeń wywołanych przez niektóre szczepy P. falciparum
wrażliwe na chlorochinę również z artesunatem w preparacie złożo­
nym ze stałych dawek
Piperachina* Bischinolina Leczenie zakażeń P. falciparum z dihydroartemizyną w preparacie
złożonym ze stałych dawek
Chinina Metanoian chinoliny Doustnie i dożylnie' w leczeniu zakażeń P. falciparum
Chinidyna Metanolan chinoliny Dożylnie w ciężkich postaciach zakażeń wywołanych przez P. falcipa­
rum

Meflochina Metanoian chinoliny Chemioprofilaktyka i leczenie zakażeń wywołanych przez P. falcipa­

rum

Prymachina 8-Aminochinolina Leczenie radykalne i profilaktyka nawrotów zakażeń P. vivax i P. ovale;

alternatywna chemioprofilaktyka wszystkich gatunków zarodźca
Sulfadoksyna-piry- Antagoniści kwasu folio- Leczenie zakażeń niektórych szczepów P. falciparum wrażliwych na
metamina (Fansidar) wego chlorochinę, również w połączeniu z artesunatem; okresowa terapia
zapobiegawcza w rejonach endemicznych

Atowakwon-progu- Antagoniści chinono- fo- Leczenie i chemioprofilaktyka zakażeń P. falciparum

anil (Malarone) lianów
Doksycyklina Tetracykliny Leczenie (z chininą) zakażeń P. falciparum

Halofantryna^ Metanolan fenantrenu Leczenie zakażeń P. falciparum

Lumefantryna^ Alkohol amylowy Leczenie malarii wywołanej przez P. falciparum z artemeterem w pre­
paracie złożonym ze stałych dawek (Coartem)

Artemizyna (arte- Endonadtlenek laktonów Leczenie malarii wywołanej przez P. falciparum; doustnie w leczeniu
sunat, artemeter^, seskwiterpenowych skojarzonym niepowikłanej choroby; dożylnie w chorobie o ciężkim
dihydroartemizyna) przebiegu

' N iedostępny w Stanach Zjednoczonych.

2D ostępny w Stanach Zjed no czo n ych w preparacie złożonym ze stałej dawiti.

jest głównie z moczem, początkowy okres półtrw ania

Chlorochina
Chlorochina była lekiem z wyboru stosowanym zarów­
no w leczeniu, jak i chemioprofilaktyce m alarii od 1940
roku, ale jej przydatność wobec P. falciparum została po­
ważnie ograniczona ze względu na lekooporność. C hlo­
rochina nadal pozostaje lekiem z wyboru w leczeniu
wrażliwych szczepów P. falciparum i innych gatunków
ludzkiego zarodźca malarii.
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
Chlorochina to syntetyczna 4-am inochinolina (ryc. 52-2)
dostępna w postaci soli fosforanowej do stosowania do­
ustnego. Jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana
z przewodu pokarmowego, osiąga maksym alne stężenie
we krw i w ciągu około 3 godzin i ulega szybkiej dystry­
bucji do tkanek. Pozorna objętość dystrybucji osiąga wy­
soką wartość 100-1000 i/kg, związek jest powoli uwal­
niany z tkanek i metabolizowany. Chlorochina wydalana
wynosi 3-5 dni, a okres półtrw ania (eliminacji) w fazie
term inalnej jest znacznie wydłużony do 1-2 miesięcy.
Przeciwmalaryczny mechanizm działania
i oporność
w przypadkach zakażeń nieograniczonych lekooporno-
ścią chlorochina bardzo skutecznie działa na zarodżce
w fazie erytrocytarnej. Wykazuje również um iarkowaną
skuteczność na gametocyty P. vivax, P. ovale i P. mala­
riae, ale nie na P. falciparum. Chlorochina nie jest ak­
tyw na na postacie wątrobowe zarodźców. Mechanizm
działania chlorochiny prawdopodobnie polega na grom a­
dzeniu się tego związku w wodniczkach pokarmowych
zarodźca, co ham uje proces formowania kryształków he-
m ozoiny [hemozoin biocrystallizatiori) z cząsteczki hemu
podczas rozpadu hemoglobiny, a tym samym wywołuje
toksyczne działanie na zarodźca ze względu na narasta­
nie wolnego hemu.
1040 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki

4-smlnochlnollny Metanolany chinoliny

CH3 = CH2
,C2H5
NH— C H C H 2 — CH2 — CH2 — N :
'C2H5

CH3O

C2H5
C2H5

Amodiachins

Meflochina

Metanolan fenantrenu
^CHaCHjCHgCHg
HOCHCH2CH2N,
CH2CH2CH2CH3
Cl

Piperachina
F3C Hakrfantryna Cl
8-aminochinolina

NH— CH — C H j — C H j “ CH2 — NH2

CH3

Prymachina

Antagoniści kwasu foliowego

c i-f W
CjHj
Pirymetamina

HoC
3 ^ /CHo
3
HC— N

V nh

HjN
Artemizyna
Proguanil (wiele wzorów)

RYCINA 52-2. Wzory strukturalne leków przeciwmalarycznych.

Obecnie oporność na chlorochinę występuje bardzo
powszechnie wśród szczepów P. falciparum i niezbyt czę-
sto, ale stale wzrasta wśród P. vivax. W szczepach P. fal-
ciparum z pojawianiem się oporności skorelowano mu-
tacje dla transportera PfCRT. Oporność na chlorochinę
m ożna odwrócić, stosując pewne związki, m.in. werapa-
mil, dezypram inę i chlorfeniram inę, jednak kliniczna
skuteczność związków odwracających oporność na leki
nie została ustalona,
Rozdział 52 * Leki przeciwpierwotniakowe 1041

TABELA 52-2. Leki stosowane w zapobieganiu malarii u podróżnych^

Lek Stosowanie^
Chlorochina Rejony bez występowania szczepów
P. falciparum opornych na leczenie
Malarone Rejony z występowaniem szczepów
P, falciparum opornych na chlorochinę
Meflochina Rejony z występowaniem szczepów
P. falciparum opornych na chlorochinę
Doksycyklina Rejony z występowaniem szczepów
P. falciparum opornych na wiele leków
Prymachina'* Profilaktyka nawrotów zakażeń P. vi­
vax i P. ovale, alternatywna w zapo­
bieganiu zakażeń pierwotnych
Dawkowanie u dorosłych’
500 mg raz w tygodniu
1 tabletka (250 mg atowakwon/100 mg proguanil) dziennie
250 mg raz w tygodniu
100 mg raz w tygodniu
52.6 mg (30 mg substancji podstawowej) dziennie przez
14 dni po podróży; w zapobieganiu zakażeń pierwotnych
52.6 mg (30 mg substancji podstawowej) raz dziennie

' Z e w zględu na stale narastaiącą oporność zalecan e leki będą się zm ieniały. W ięcej inform acji na ten temat znajduje się w opisie do tyczącym działań niepożą­
danych i środków ostrożności. D okładne dane o raz dawkowanie u dzieci m ożna odnaleźć w w ytyczn ycłi C D C (tel. 8 7 7 -F Y I-T R IP ; łittp;//w w w .cdc.gov). Podróżni
udający się w odległe ob szary powinni zao pa trzyć się w skuteczne leki (patrz tekst) na w ypadek w ystąpienia cłioroby gorączkow ej w m iejscu oddalonym od opie­
ki m edycznej.
^ Rejony bez potw ierdzonej oporności na chlorocłiinę zarodźca P. falciparum to Am eryka Środkow a na zacłiód od Kanału Panam skiego, Haiti, Dom inikana, Egipt
oraz w iększo ść państw m alarycznycłi Bliskiego W sctiodu. M alarone lub m eflochina są obecnie zalecane w innych rejonach m alarycznych z w yjątkiem obszarów
p rzygran iczn ych Tajlandii, w których zalecana je st doksycyklina.
’ W przypadku leków innych niż prym achina leczenie należy ro zp ocząć 1-2 tygodnie przed w yjazdem (doksycyklina i M alarone 2 dni w cześniej) i kontynuow ać
p rzez 4 tygodnie po opuszczeniu rejonu endem icznego (przez 1 tydzień dla Malarone). W szy stkie dawki odnoszą się do soli.
■' Przed użyciem prym achiny należy w ykonać badanie w kierunku niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanow ej (G ćP D ).

Zastosowanie kliniczne C. Pełzakowy ropień wątroby

A. Leczenie
C hlorochina jest lekiem z w yboru stosowanym w lecze­
niu zakażeń wywołanych przez wrażliwe szczepy P. fa l­
ciparum oraz m alarii wywołanej przez inne gatunki
zarodźca. Lek szybko obniża gorączkę (w ciągu 24-48
godzin) i parazytem ię (w ciągu 48-72 godzin) spowodo­
wane przez wrażliwe na lek zarodżce. Związek ten na­
dal jest używany w leczeniu m alarii wywołanej przez
P. falciparum w niektórych rejonach z powszechnie wy­
stępującą opornością, zwłaszcza w dużej części Afryki,
ze względu na jego bezpieczeństwo stosowania, niskie
koszty, właściwości przeciwgorączkowe i częściową ak­
tywność, natom iast kontynuowanie leczenia chlorochi-
ną w tym przypadku nie jest zalecane, zwłaszcza u osób
nieuodpornionych. Chlorochina została zastąpiona przez
inne leki, głównie przez preparaty złożone na bazie arte­
mizyny, które obecnie stosowane są jako leki standardo­
we w leczeniu m alarii typu falciparum w większości kra­
jów endemicznych. Chlorochina nie działa na hipnozoity
P. vivax i P. ovale, z tego powodu w celu skutecznej elim i­
nacji tych gatunków do leczenia dodawana jest prym a­
china.
B. Chemioprofilaktyka
Chlorochina jest preferowanym związkiem w chemio­
profilaktyce w regionach malarycznych, w których nie
występuje oporność na m alarię wywołaną P. falciparum.
Eradykacja P. vivax i P. ovale wymaga stosowania pry-
macłiiny, która działa na postacie wątrobowe.
Chlorochina osiąga wysokie stężenie w wątrobie i jest
stosowana w leczeniu pełzakowego ropnia wątroby, jeże­
li wstępne leczenie metronidazolem nie odniosło skutku
(patrz poniżej).
Działania niepożądane
C hlorochina jest zazwyczaj bardzo dobrze tolerowa­
na, nawet przy długotrw ałym stosowaniu. Dosyć czę­
sto pojawia się świąd, głównie wśród Afrykańczyków.
Rzadko występują nudności, wymioty, bóle brzucha,
bóle głowy, brak apetytu, złe samopoczucie, niewyraź­
ne widzenie i pokrzywka. Stosowanie leku po posił­
ku zmniejsza niektóre działania niepożądane. Rzadkie
działania to hemoliza u osób z niedoborem dehydroge­
nazy glukozo-6-fosforanu (G6PD), zaburzenia słuchu,
dezorientacja, psychoza, drgawki, agranulocytoza, złusz­
czające zapalenie skóry, łysienie, wybielanie włosów, hi-
potensja i zmiany elektrokardiograficzne (wydłużenie
czasu trw ania zespołu QRS i nieprawidłowości załam-
ka T). Długotrwałe podawanie dużych dawek chloro­
chiny w chorobach reumatologicznych (patrz rozdz. 36)
może spowodować nieodwracalne działanie ototoksycz­
ne, retinopatię, miopatię i neuropatię obwodową. Zabu­
rzenia te pojawiają się rzadko, jeżeli w ogóle, podczas
stosowania standardowych dawek w jednotygodniowej
chemioprofilaktyce, nawet wówczas gdy podawanie trwa
przez dłuższy czas. Duże dawki zastrzyków dom ięśnio­
wych lub szybki wlew dożylny chlorowodorku chloro­
chiny powoduje ciężką hipotensję, zatrzym anie krążenia
i czynności oddechowych. Najlepiej unikać pozajelitowe­
go stosowania chlorochiny, natom iast w przypadku gdy
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
1042

TABELA 52-3. Leczenie malarii

Postacie liliniczne Leczenie Leki alternatywne

Zakażenia szczepa­ Fosforan chlorochiny 1 g, a następnie 500 mg

mi P. falciparum w 6„ 24. i w 48. godzinie
i P. malariae wrażli­ lub
wymi na chlorochinę Fosforan chlorochiny 1 g w O. i 24. godzinie,
następnie 0,5 g w48. godzinie

Zakażenia R vivax Chlorochina (jak wyżej), następnie (u osób W przypadku zakażeń nabytych w Indonezji,
IP. ovale z normalną aktywnością G6PD) prymachina Papui Nowej Gwinei lub Innych rejonach z obser­
52,6 (30 mg substancji podstawowej) wowaną opornością: ustalony standard leczenia
przez 14 dni malarii wywołanej przez oporny na chlorochinę
szczep P. falciparum plus prymachina

NIepowIkłane
zakażenia szczepami
P. falciparum
IP. malariae oporny­
mi na chlorochinę
Coartem (artemeter 20 mg plus lumefantryna
120 mg) 4 tabletki 2 razy dziennie przez 3 dni
Malorone, 4 tabletki (które łącznie zawierają 1 g
atowakwonu 1400 mg proguanilu) raz dziennie
przez 3 dni
lub
Meflochina, 15 mg/kg jednorazowo lub 750 mg,
następnie 500 mg w 6-8. godzinie
lub
Siarczan chininy, 650 mg 3 razy dziennie przez
3 dni plus doksycyklina, 100 mg 2 razy dziennie
przez 7 dni, lub klindamycyna, 600 mg 2 razy
dziennie przez 7 dni
lub
Inne preparaty złożone na bazie artemizyny
w ustalonym schemacie (patrz tab. 52-4)

Ciężkie i powikłane
zakażenia P. fa/d-
parum
Artesunat^2,4 mg/kg i.v. co 12 godzin Artemeter^, 3,2 mg/kg i.m., następnie 1,6 mg/
przez 1 dzień, następnie raz dziennie przez kg/d i.m., po czym leczenie doustne w ustalonym
kolejne 2 dni; potem 7-dnlowy cykl leczenia schemacie dla artesunatu
z doksycykliną lub klindamycyną w postaci lub
doustnej bądź pełny cykl leczenia Coartem, Dichlorowodorek chininy^^, 20 mg/kg l.v., następ­
Malarone lub meflochiną nie 10 mg/kg co 8 godzin
lub
Glukonian chinidyny^'10 mg/kg i.v. przez
1-2 godziny, następnie 0,02 mg/kg i.v./min
lub
Glukonian chinidyny* ^ 15 mg/kg l.v. przez
4 godziny, następnie 7,5 mg/kg i.v.
przez 4 godziny co 8 godzin

’w przypadku soli stosow ane je st daw kow anie doustne, chyba że zalecana je st inna droga podawania. W ięcej inform acji w tekście nt. dodatkow ych inform acji
o w szystkich lekach, w łącza jąc działania niepożądane i środki ostrożności. Dodatkow e inform acje oraz daw kow anie u dzieci m ożna odnaleźć w w ytyczn ych C D C
(tel, 7 7 0 -4 8 8 -7 7 8 8 ; http://www.cdc.gov).
^D ostępny w Stanach Zjednoczonych tylko jako lek eksperym entalny za pozw oleniem C D C (tel. 7 7 0 -4 8 8 -7 7 8 8).
^Niedostępny w Stanach Zjednoczonych.
" N ależy m onitorow ać czy n n o ść serca p odczas dożylnego podawania chinidyny lub chininy. Zm ienić na leczenie doustne, gdy tylko pacjent je st w stanie je tolero­
wać.
= U nikać daw ek w ysycających u pacjentów, któ rzy otrzym yw ali chininę, chinidynę lub m eflochinę w okresie 2 4 godzin.
G 6 P D - dehydrogenaza giuko zo -ć-fo sfo ran o w a.

inne leki pozajelitowe nie są dostępne, chlorochinę nale­
ży podawać w infuzji powoli.
Przeciwwskazania I środki ostrożności
C hlorochina jest przeciwwskazana do stosowania u pa­
cjentów z łuszczycą lub porfirią, u których może nasilać
ostry atak tej choroby. Leku nie należy podawać pacjen­
tom z zaburzeniam i siatkówki, ubytkam i w polu widze­
nia lub miopatią. Chlorochinę trzeba stosować ostrożnie
u osób z chorobą wątroby oraz z zaburzeniam i neurolo­
gicznymi lub hematologicznymi w wywiadzie. Związki
przeciwbiegunkowe, takie jak kaolin oraz leki zobojęt­
niające kwasy zawierające wapń i magnez, zaburzają p ro ­
ces absorpcji chlorochiny i dlatego leków tych nie wolno
stosować równocześnie. Uważa się, że chlorochina jest
bezpieczna w ciąży i dla małych dzieci.
Rozdziat 52 • Leki przeciwpierwotniakowe 1043

przez P. falciparum w wielu rejonach, w których istnieje

Chinoliny pochodne
Amodiachina jest spokrewniona z chlorochiną i prawdo­
podobnie wykazuje podobny m echanizm działania oraz
oporności jak ten lek. Am odiachina jest powszechnie
stosowana w leczeniu m alarii ze względu na niską cenę,
ograniczoną toksyczność, a także skuteczność przeciw
opornym, w niektórych rejonach, na chlorochinę szcze­
pom P. falciparum. Zgłaszane działania niepożądane
podczas stosowania amodiachiny, takie jak agranulo­
cytoza, niedokrwistość aplastyczna i hepatotoksyczność
ograniczyły w ostatnich latach stosowanie tego leku.
Jednak przeprowadzona ostatnio ponowna ocena sku­
teczności działania am odiachiny wykazała, że poważ­
ne działania niepożądane podczas leczenia pojawiały
się rzadko i że związek ten m ożna stosować zamiennie
z chlorochiną w rejonach z wysokim współczynnikiem
występowania oporności, ale z ograniczonym rezerw u­
arem czynnika chorobotwórczego. Obecnie am odiachina
stosowana jest przede wszystkim w terapii skojarzonej.
Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) umieściła amo-
diachinę i artesunat na liście leków zalecanych do lecze­
nia m alarii powodowanej przez P. falciparum na obsza­
rach objętych występowaniem oporności na leki starszej
generacji (tab. 52-4). Obecnie dostępne jest połączenie
amodiachiny i artesunatu w jednej tabletce (ASAQ, Ar-
sucam, Coarsucam) jako lek pierwszego rzutu w leczeniu
niepowikłanej m alarii wywołanej przez P. falciparum
w wielu państwach Afryki. Kolejny preparat złożony, tj.
am odiachina plus sulfadoksyna-pirym etam ina, wykazu­
je stosunkową skuteczność w leczeniu m alarii wywołanej
TABELA 52-4, Zalecenia W HO dotyczące leczenia
malarii wywołanej przez P. falciparum
Preparaty Uwagi
Artemeter-lumefantry- Preparat złożony; lek pierwsze­
na (Coartem, Riamet) go rzutu w wielu państwach;
zatwierdzony w Stanach Zjed-
noczonych
Artesunat-amodiachina Preparat złożony; lek pierw­
(ASAQ, Arsucam, Coar­ szego rzutu w wielu państwach
sucam) Afryki
Artesunat-meflochina Preparat złożony; lek pierw­
szego rzutu w Azji Potudnio-
wo-Wschodniej i Ameryce
Południowej
Dihydroartemizyna- Preparat złożony; lek pierwsze­
piperachina (Artekin, go rzutu w niektórych rejonach
Duocotexin) Azji Południowo-Wschodniej
pewna oporność na poszczególne leki, oraz w leczeniu
alternatywnym , gdy preparaty złożone na bazie artem i­
zyny są niedostępne. Zalecane jest unikanie stosowania
amodiachiny w chemioprofilaktyce, ponieważ lek pod­
czas długotrwałego przyjmowania nasila działania nie­
pożądane.
Piperachina jest bichinoliną. Związek ten znalazł
szerokie zastosowanie w leczeniu opornej na chlorochi­
nę m alarii wywołanej przez P. falciparum w Chinach
w latach 70. i 80. XX w., którego następnie zaniechano
ze względu na szybko narastającą oporność. Najnowszy
dwuskładnikowy preparat skojarzony z piperachiny i di-
hydroartem izyny (Artekin, Duocotexcin) wykazał d o ­
skonałą skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu m alarii
P. falciparum, bez pojawienia się lekooporności. Pipera­
china m a dłuższy okres półtrw ania (ok. 28 dni) niż am o­
diachina (ok. 14 dni), m eflochina (ok. 14 dni) lub lum e­
fantryna (~4 dni), dzięki czemu można wydłużyć okres
profilaktyki, stosując preparat dihydroartem izyna-pipe-
rachina po zakończonym leczeniu właściwym, w przeci­
wieństwie do innych wiodących preparatów kombinowa­
nych na bazie artemizyny, i jest to szczególnie korzystne
w rejonach o wysokiej transm isji. Dihydroartemizy-
na-piperachina stanowi obecnie lek pierwszego rzutu
w leczeniu niepowikłanej m alarii w W ietnamie.
Artemizyna i jej pochodne
A rtem izyna (wyciąg z ąinghaosu) to lakton seskwi-
terpenu, endonadtlenek (ryc. 52-2), substancja czynna
ziołowego leku, który przez ponad 2000 lat stosowano
w Chinach jako związek przeciwgorączkowy. Artemizy­
na jest nierozpuszczalna i może być przyjmowana jedy­
nie doustnie. Syntetyczne analogi tego związku posiadają
zwiększoną rozpuszczalność i efektywność przeciwma-
laryczną. Najważniejszymi związkami spośród pochod­
nych artem izyny są: artesunat (rozpuszczalny w wodzie;
podawany doustnie, dożylnie, domięśniowo i doodbyt­
niczo), artemeter (rozpuszczalny w tłuszczach; poda­
wany doustnie, domięśniowo i doodbytniczo) oraz d i­
hydroartemizyna (rozpuszczalna w wodzie; podawana
doustnie).
Właściwości chemiczne i farmal<okinetyl(a
A rtem izyna i jej analogi po podaniu doustnym ule­
gają szybkiej absorpcji, m aksym alne stężenie we krwi
osiągają w ciągu 1-2 godzin, a okres półtrw ania wynosi
1-3 godziny. Artemizyna, artesunat i artemeter podlega­
ją szybkiemu metabolizmowi do aktywnego metabolitu
dihydroartemizyny. Stężenia leków we krw i spadają po
kilku dniach terapii.

Artesunat-sulfadoksy- Lek pierwszego rzutu w nie­

których państwach, ale mniej
Działanie przeciwmalaryczne i oporność
na-pirymetamina
skuteczny niż inne preparaty
A rtem izyna jest powszechnie dostępna na całym świe­
św iatow a O rganizacja Zdrow ia (W H O ); w ytyczn e na temat leczenia malarii.
cie. Jednakże stosowanie w m onoterapii niepowikłanej
Światowa O rganizacja Zdrow ia, Genew a 2010. m alarii jest stanowczo odradzane. Zalecane są natom iast
1044
preparaty kom binowane na bazie artem izyny w celu
poprawienia efektywności oraz zapobiegania selek­
cji w kierunku oporności na artem izynę. W 2009 roku
FDA zarejestrowała doustny preparat złożony Coartem
(artemeter-lumefantryna), który jest stosowany jako
lek pierwszego rzutu w leczeniu niepowikłanej m alarii
wywołanej przez P. falciparum w Stanach Zjednoczo­
nych, pom im o że dostępność leku jest tam ograniczona.
W 2007 roku CDC wprowadziło do użytku dożylną p o ­
stać preparatu. CDC wydaje zgodę na rozpoczęcie lecze­
nia dożylnym preparatem , pod w arunkiem że zgłaszane
wskazania obejmują ciężki przebieg m alarii wywołanej
przez P. falciparum lub niezdolność do przyjm owania le­
ków doustnych.
Artem izyna i jej analogi to leki szybko działające na
wszystkie gatunki zarodźca w fazie erytrocytarnej, które
wywołują m alarię u człowieka. A rtem izyna nie wykazu­
je aktywności na postacie wątrobowe zarodźców. Prze­
ciwmalaryczny m echanizm działania pojawia się na sku­
tek uwalniania z cząsteczki leku wolnego rodnika, który
odpowiada za katalizowany przez żelazo rozkład m ostka
endonadtlenkowego artem izyny w wodniczkach pokar­
mowych zarodźca lub na skutek ham owania ATP-azy
wapniowej zarodźca. Oporność na artem izynę nie stano­
wi jeszcze problem u w leczeniu, chociaż opisano ostat­
nio pojawienie się izolatów P. falciparum ze zmniejszoną
w w arunkach in vitro wrażliwością na artemeter. Ponad­
to wzrastająca częstość niepowodzeń leczenia oraz cza­
su eliminacji pasożyta z krw i w trakcie stosowania arte­
sunatu lub artesunatu z meflochiną w części Kambodży
może świadczyć o malejącej skuteczności leczenia tego
związku.
Zastosowanie kliniczne
Terapia kom binowana na bazie artem izyny stanowi
obecnie standard w leczeniu niepowikłanej m alarii wy­
wołanej przez P. falciparum w niemal wszystkich rejo­
nach endemicznych choroby. Lek ten został w yproduko­
wany z konieczności, ponieważ krótki okres półtrw ania
we krw i artem izyny doprowadził do niepokojąco czę­
stych nawrotów choroby po krótkim okresie leczenia,
czemu udało się zapobiec po włączeniu leków o w ydłu­
żonym działaniu. Terapia złożona zapobiega również
pojawieniu się selekcji w kierunku oporności na artem i­
zynę. Natomiast po zakończonym 3-dniowym leczeniu
preparatem złożonym artem izyna jest szybko elim ino­
wana z organizm u, w związku z czym pojawić się może
oporność na drugi składnik preparatu.
W H O zaleca 5 preparatów kombinowanych na bazie
artem izyny w leczeniu niepowikłanej m alarii wywołanej
zarodźcem P. falciparum (tab. 52-4). Spośród nich w wie­
lu rejonach nie jest zalecane stosowanie preparatu arte-
sunat-sulfadoksyna-pirym etam ina ze względu na bardzo
wysoki poziom oporności na sulfadoksynę-pirym eta-
minę, natom iast w niektórych obszarach Azji, Am ery­
ki Południowej i Afryki Północnej preparat ten stanowi
lek pierwszego rzutu. Pozostałe cztery preparaty dostęp­
ne są w postaci złożonej, ale w różnych formach farm a­
ceutycznych. Artesunat-m eflochina wykazuje wysoką
CZĘŚĆ VIII « Chemioterapeutyki
skuteczność w Azji Południowo-W schodniej, w której
oporność na wiele związków przeciwmalarycznych jest
zjawiskiem powszechnym, stanowi również terapię
pierwszego rzutu w niektórych państwach Azji Połu­
dniowo-W schodniej i Ameryki Południowej. W innych
rejonach lek ten jest rzadziej praktykowany, szczegól­
nie w Afryce, ze względu na stosunkowo wysokie ceny
i m ałą tolerancję na lek. Zarówno artesunat-am odiachina
lub artem eter-lum efatryna stanowią obecnie standard
w leczeniu niepowikłanej m alarii wywołanej przez P.
falciparum w większości państw Afryki i w niektórych
rejonach endemicznych na innych kontynentach. Dihy-
droartem izyna-piperachina jest nowszym lekiem, który
wykazał znakom itą skuteczność i stanowi lek pierwszego
rzutu w leczeniu m alarii wywołanej przez P. falciparum
w W ietnamie.
Przeprowadzane są obecnie badania mające na celu
ocenę względnej skuteczności i bezpieczeństwa stosowa­
nia preparatów złożonych na bazie artemizyny. Ogólnie
rzecz biorąc, wiodące preparaty wykazują wysoką sku­
teczność, bezpieczeństwo stosowania oraz są dobrze to ­
lerowane, dlatego stanowią nowy standard opieki w le­
czeniu niepowikłanej m alarii wywołanej przez zarodźca
P. falciparum.
Związki artem izyny wykazały również efektywność
w leczeniu powikłanej m alarii wywołanej przez P. fa l­
ciparum. M etaanalizy badań randomizowanych p o ­
twierdziły, że skuteczność artem eteru stosowanego do­
mięśniowo jest porównywalna do chininy, natomiast
skuteczność artesunatu podawanego dożylnie przewyż­
sza dożylną postać chininy pod względem czasu elim i­
nacji pasożyta z krw i i, co najważniejsze, przeżywalności
pacjenta. Profil działań niepożądanych dożylnej postaci
artesunatu jest bardziej korzystny w porów naniu z chi­
niną i chinidyną stosowanymi dożylnie. Dlatego postać
dożylna artesunatu prawdopodobnie zastąpi chininę
w standardow ym leczeniu ciężkiej m alarii wywołanej
zarodźcem P. falciparum, chociaż obecnie lek ten nie jest
jeszcze dostępny w większości rejonów objętych malarią.
A rtesunat i artem eter stosowane w czopkach doodbyt­
niczo również odniosły skuteczność w leczeniu ciężkiej
m alarii, dając cenną możliwość leczenia w przypadkach
gdy terapia pozajelitowa nie jest możliwa.
Działania niepożądane i środki ostrożności
A rtem izyna i jej pochodne są ogólnie dobrze tolerowa­
ne. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to nud­
ności, wymioty, biegunka i zawroty głowy, które za­
zwyczaj pojawiają się na skutek choroby, a nie działania
leków. Rzadko zgłaszano neutropenię, anemię, hem oli­
zę, podniesiony poziom enzymów wątrobowych i reak­
cje alergiczne. U zwierząt obserwowano nieodwracalną
neurotoksyczność, ale przy dawkach wyższych niż stoso­
wane w leczeniu malarii. A rtem izyna powodowała em-
briotoksyczność w badaniach na zwierzętach, natomiast
u kobiet otrzymujących lek w ciąży nie zwiększyła czę­
stości występowania wad wrodzonych, porodów m ar­
twego płodu i poronień w porów naniu z grupą kontrol­
ną. W oparciu o dane naukowe i kliniczne oraz wysokie
Rozdział 52 • Leki przedwpierwotnial<owe
ryzyko zachorowalności na m alarię podczas ciąży W HO
zaleca preparaty złożone na bazie artem izyny w leczeniu
niepowikłanej m alarii wywołanej zarodźcem P. falcipa­
rum u kobiet w drugim i trzecim trym estrze ciąży, do­
żylną postać artesunatu lub chininy w leczeniu ciężkiej
m alarii podczas pierwszego trym estru oraz dożylną po­
stać artesunatu w leczeniu ciężkiej m alarii podczas d ru ­
giego i trzeciego trym estru.
Chinina i chinidyna
C hinina i chinidyna nadal mają istotne znaczenie w le­
czeniu m alarii wywołanej P. falciparum, szczególnie
0 ciężkim przebiegu, pom im o że działania niepożądane
mogą komplikować leczenie. Oporność na chininę poja­
wia się rzadko, ale może wzrastać.
Budowa cliemiczna i farmakol<inetyl<a
C hinina występuje w korze drzewa chinowego i trady­
cyjne stosowana jest jako lekarstwo na gorączkę prze­
rywaną w Ameryce Południowej. Alkaloid chinolinowy
pozyskano z kory w 1820 roku i od tego czasu znalazł on
zastosowanie w leczeniu i zapobieganiu malarii. C hini­
dyna, prawoskrętny stereoizomer chininy, wykazuje po­
dobną skuteczność jak chinina stosowana pozajelitowo,
w leczeniu ciężkiej m alarii wywołanej przez P. falcipa­
rum. Po podaniu doustnym chinina szybko się wchła­
nia, maksym alne stężenie we krw i osiąga w 1-3. godzinie
1 posiada dużą objętość dystrybucji w tkankach. Zasto­
sowanie dawki nasycającej w ciężkiej m alarii pozwa­
la uzyskać m aksym alne stężenie we krw i w ciągu kilku
godzin. Farm akokinetyka chininy waha się między po­
pulacjami. U osób chorych na m alarię lek szybciej osią­
ga maksym alne stężenie we krw i niż u osób zdrowych,
z tym że nie zwiększa się częstość występowania działań
niepożądanych, prawdopodobnie ze względu na duży
stopień wiązania leku z białkami. Okres półtrw ania chi­
niny również jest wydłużony u pacjentów z ciężką m a­
larią (18 godzin) w porównaniu z osobami zdrowymi
(11 godzin). C hinidyna m a krótszy okres półtrw ania niż
chinina, ponieważ w mniejszym stopniu wiąże się z biał­
kami. C hinina metabolizowana jest głównie w wątrobie
i wydalana z moczem.
Działanie przeciwmalaryczne i oporność
C hinina należy do leków szybko działających na zarodź-
ce w fazie erytrocytarnej i wykazuje aktywność wobec
czterech chorobotwórczych u człowieka gatunków za­
rodźca. Lek działa na gam etocyty P. vivax i P. ovale, ale
nie na P. falciparum. C hinina nie jest aktyw na na paso­
żyty w fazie tkankowej. M echanizm działania chininy
nie jest znany.
Narastająca oporność w w arunkach in vitro dotyczy
wielu rejonów malarycznych, co wskazuje na możliwość
pojawienia się trudności związanych z leczeniem cho­
rych opornych na chininę. Problem ten pojawił się obec­
nie w niektórych rejonach Azji Południowo-Wschodniej,
1045
zwłaszcza na terenach graniczących z Tajlandią, gdzie
stosowanie leku w m onoterapii bywa nieskuteczne w le­
czeniu m alarii wywołanej przez P. falciparum. Niemniej
jednak leczenie chininą w dalszym ciągu odnosi przy­
najmniej częściowy efekt terapeutyczny u większości pa­
cjentów.
Zastosowanie kliniczne
A. Leczenie pozajelitowe ciężkiej malarii
wywołanej przez P. falciparum
Przez wiele lat dichlorowodorek chininy lub glukonian
chinidyny były lekami z wyboru w przypadku ostrej m a­
larii wywołanej przez P. falciparum. Obecnie lekiem al­
ternatywnym w tym wskazaniu jest dożylna postać ar­
tesunatu. C hininę należy podawać powoli dożylnie lub
w rozcieńczonym roztworze domięśniowo. W Stanach
Zjednoczonych preparaty pozajelitowe tego leku nie są
dostępne. C hinidyna stosowana jest jako lek standardo­
wy w leczeniu pozajelitowym ciężkiej m alarii wywołanej
przez P. falciparum. Lek m ożna podawać w dawkach po­
dzielonych lub w ciągłym wlewie dożylnym, leczenie na­
leży rozpocząć przed podaniem dawki nasycającej w celu
szybkiego uzyskania efektywnego stężenia we krwi.
Ze względu na działanie kardiotoksyczne i względnie
nieprzewidywalną farm akokinetykę chinidynę należy
podawać dożylnie, powoli podczas m onitorowania pracy
serca. Lek można zamienić na skuteczny związek doust-
ny, gdy tylko poprawi się stan pacjenta i jeżeli będzie on
tolerował leki doustne.
B. Leczenie doustne malarii wywołanej przez
P. falciparum
Siarczan chininy jest stosowany w leczeniu niepowikła­
nej m alarii wywołanej przez P. falciparum, z wyjątkiem
sytuacji, gdy do infekcji doszło na obszarze bez udoku­
mentowanej oporności na chlorochinę. C hinina jest po­
wszechnie stosowana w skojarzeniu z drugim lekiem
(u dzieci najczęściej z doksycykliną lub klindamycyną)
w celu skrócenia czasu stosowania chininy (zazwyczaj
do 3 dni) i ograniczenia działań niepożądanych. C hinina
wykazuje mniejszą skuteczność niż chlorochina wobec
m alarii występującej u człowieka i jest bardziej toksycz­
na. Dlatego lek ten nie jest stosowany w leczeniu zakażeń
innych niż wywołane przez P. falciparum.
C. Chemioprofilaktyka malarii
C hinina nie jest powszechnie stosowana w chemioproń-
laktyce ze względu na swoją toksyczność, niemniej jed­
nak skuteczność wykazuje dobowa dawka 325 mg.
D. Babeszjoza
C hinina jest lekiem pierwszego rzutu stosowanym w p o ­
łączeniu z klindam ycyną w leczeniu zakażeń wywoła­
nych pierw otniakiem Babesia microti u ludzi.
Działania niepożądane
c h in in a i chinidyna w dawkach terapeutycznych naj­
częściej powodują szumy uszne, bóle głowy, nudności.

1046
zawroty głowy, uderzenia gorąca, zaburzenia widzenia.
Jest to zespół objawów typowych dla zatru cia ch in in ą
{cinchonisTn). Łagodne objawy w tym przypadku nie sta­
nowią podstawy do przerwania leczenia. Natom iast ob­
jawy ciężkie, często występujące po długotrwałej terapii,
obejmują wyraźne zaburzenia widzenia i słuchu, w ym io­
ty, biegunkę i ból brzucha. Reakcje nadwrażliwości mają
postać zaczerwienionej skóry, pokrzywki, obrzęku na­
czynioruchowego i skurczu oskrzeli. Zaburzenia hem a­
tologiczne to hemoliza {zwłaszcza u osób z niedoborem
G6PD), leukopenia, agranulocytoza i trom bocytopenią.
Lek podawany w dawkach terapeutycznych m oże powo­
dować hipoglikemię na skutek stymulacji wydzielania
insuliny, co jest szczególnym problemem w przypadku
ciężkich zakażeń pierw otniakam i oraz u kobiet w cią­
ży, które wykazują zwiększoną wrażliwość na insulinę.
C hinina może stymulować skurcze macicy, zwłaszcza
w trzecim trym estrze ciąży. Ponieważ efekt ten jest ła­
godny, chinina i chinidyna pozostają lekami z wyboru
w przypadku ostrej m alarii P. falciparum, nawet podczas
ciąży. Dożylne wlewy leków mogą spowodować zakrze­
powe zapalenie żył.
Zbyt szybkie tem po infuzji dożylnej postaci chininy
lub chinidyny sprzyja ciężkiej hipotensji. Zm iany w ob­
razie elektrokardiograficznym (wydłużenie odstępu QT)
są dość powszechne podczas dożylnego stosowania chi­
nidyny, natom iast zagrażające życiu zaburzenia rytm u
serca pojawiają się rzadko, jeżeli lek podany jest właści­
wie, a stan pacjenta po podaniu leku jest monitorowany.
M alaria tro p ik aln a {blackwater fever) pojawia się
rzadko, natom iast przebieg choroby jest ciężki, ponieważ
w odpowiedzi na leczenie chininą dochodzi do hemolizy
i hemoglobinurii. Prawdopodobnie jest to skutek reak­
cji nadwrażliwości na lek, natom iast patogeneza nie jest
jeszcze znana.
Przeciwwskazania i środki ostrożności
Leczenie chininą (lub chinidyną) należy przerwać, jeżeli
pojawiły się ciężkie objawy typowe dla zatrucia chininą
(cinchonism), hemoliza lub nadwrażliwość na leki. Zale­
cane jest, aby - jeżeli to możliwe - unikać jej podawania
pacjentom z zaburzeniam i wzroku lub słuchu. Dopusz­
czane jest stosowanie, ale z dużą ostrożnością u osób
z chorobam i układu krążenia, a zwłaszcza czynności
serca. Nie należy równocześnie podawać chininy z m e­
flochiną, natom iast lek m ożna stosować, zachowując
ostrożność u chorych, którzy wcześniej otrzym ywali m e­
flochinę w chemioprofilaktyce. Związki zobojętniające
kwasy zawierające glin ham ują wchłanianie leku. C hini­
na podnosi stężenie warfaryny i digoksyny. Dawkowanie
należy zmniejszyć w przypadku niewydolności nerek.
Meflochina
Meflochina wykazuje skuteczność w leczeniu zakażeń
wywołanych wieloma szczepami P. falciparum oporny­
mi na chlorochinę, jak również w przypadku zakażeń
innym i gatunkam i zarodźca. Pomimo że meflochina
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
powoduje działania niepożądane, jest jednym z zaleca­
nych leków do stosowania w chemioprofilaktyce m alarii
wywołanej przez szczepy oporne na chlorochinę w więk­
szości regionów endemicznych.
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
Chlorowodorek meflochiny to syntetyczny 4-chinolino-
metanol, chemicznie spokrewniony z chininą. Lek na­
leży podawać doustnie, ponieważ po stosowaniu poza­
jelitowym pojawiają się silne lokalne podrażnienia. Lek
jest dobrze wchłaniany, m aksym alne stężenie we krw i
osiąga w ciągu około 18 godzin. Meflochina silnie wiąże
się z białkam i, posiada dużą objętość dystrybucji w tk an ­
kach, jest wydalana powoli, dlatego lek m ożna stosować
w dawce jednorazowej. Terminalny okres półtrw ania
wynosi około 20 dni, co z kolei pozwala na stosowanie
leku w chemioprofilaktyce w cotygodniowych dawkach.
W przypadku przyjm owania meflochiny raz w tygodniu
stan stacjonarny stężeń we krw i leku pojawia się po kil­
ku tygodniach i okres ten m ożna skrócić do 4 dni, jeże­
li leczenie zostanie rozpoczęte od trzech kolejno przyj­
mowanych dziennych dawek 250 mg, ale w praktyce taki
schemat nie jest standardem . Meflochina i kwaśne m e­
tabolity leku wydalane są powoli, głównie z kałem. Lek
m ożna wykryć we krwi jeszcze przez wiele miesięcy po
zakończonej terapii.
Działanie przeciwmalaryczne i oporność
Meflochina jest lekiem o silnym działaniu na zarodź-
ce P. falciparum i P. vivax w fazie erytrocytarnej, ale nie
wykazuje aktywności na postacie wątrobowe lub game­
tocyty. M echanizm działania meflochiny nie jest zna­
ny. W wielu rejonach sporadycznie obserwowano poja­
wienie się oporności na meflochinę. Obecnie oporność
występuje rzadko, z wyjątkiem rejonów Azji Południo-
wo-Wschodniej z wysokim współczynnikiem występo­
wania oporności wielolekowej (zwłaszcza przygraniczne
obszary Tajlandii). O porność na meflochinę prawdopo­
dobnie związana jest z opornością na chininę i halofan-
trynę, ale nie z opornością na chlorochinę.
Zastosowanie kliniczne
A. Chemioprofilaktyka
Meflochina działa skutecznie w profilaktyce zakażeń
większości szczepów P. falciparum i prawdopodobnie
na wszystkie inne gatunki zarodźca wywołujące m ala­
rię u człowieka. Meflochina należy do grupy leków zale­
canych przez CDC do stosowania w chemioprofilaktyce
we wszystkich rejonach malarycznych, z wyjątkiem tych
rejonów, w których nie występuje oporność na chlorochi­
nę (tam, gdzie chlorochina jest preferowana) i w niektó­
rych wiejskich obszarach Azji Południowo-Wschodniej
o wysokiej częstości występowania oporności na meflo­
chinę. Podobnie jak w przypadku chlorochiny, eradyka­
cja P. vivax i P. ovale wymaga zastosowania prymachiny.
Rozdział 52 • Lelci przeciwpierwotnial<owe
B.Leczenie
Meflochina stosowana jest skutecznie w leczeniu więk­
szości zakażeń zarodźcem P. falciparum. Lek nie jest już
przeznaczony do leczenia osób z ciężką, powikłaną m a­
larią, ponieważ chinina, chinidyna i artem izyna wykazu­
ją większą aktywność przeciwmalaryczną i niosą ze sobą
mniejsze prawdopodobieństwo pojawienia się oporności.
Preparat skojarzony artesunat plus meflochina wyka­
zał doskonałą skuteczność przeciwmalaryczną w regio­
nach Azji Południowo-Wschodniej, w których występuje
częściowa oporność na meflochinę, i należy obecnie do
grupy preparatów stosowanych w terapii skojarzonej za­
lecanych przez W HO w leczeniu niepowikłanej m alarii
wywołanej przez P. falciparum (tab. 52-4). Artesunat-
meflochina jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu nie­
powikłanej m alarii w wielu krajach Azji i Ameryki Połu­
dniowej.
Działania niepożądane
Meflochina stosowana raz w tygodniu w chemioprofi­
laktyce może powodować nudności, wymioty, zawroty
głowy, zaburzenia snu i zachowania, bóle w nadbrzuszu,
biegunkę, bóle brzucha, bóle głowy i wysypkę. Działania
niepożądane dotyczące zaburzeń neuropsychiatrycznych
zyskały sporo rozgłosu, ale pom im o często pojawiają­
cych się niepotwierdzonych zgłoszeń napadów psycho­
zy wyniki wielu kontrolowanych badań potwierdziły,
że częstość występowania poważnych działań niepożą­
danych podczas stosowania meflochiny nie jest większa
od tych, które pojawiają się w w yniku leczenia innym i
powszechnie stosowanymi w chemioprofilaktyce związ­
kam i przeciwmalarycznymi. Zgłaszano również leuko-
cytozę, trom bocytopenię i podwyższony poziom am ino­
transferaz.
Te ostatnie efekty niepożądane występują częściej
podczas stosowania wyższych dawek niezbędnych do
leczenia. Objawy łagodnieją w wyniku podawania leku
w dwóch dawkach podzielonych co 6-8 godzin. Objawy
neuropsychiatryczne występują 10 razy częściej niż po
dawkach stosowanych w chemioprofilaktyce, z tym że
zgłaszane częstości pojawiania się tych objawów różniły
się znacznie w wartościach do około 50%. Poważne dzia­
łania niepożądane dotyczące zaburzeń neuropsychia­
trycznych (depresja, dezorientacja, ostra psychoza lub
drgawki) były zgłaszane w stosunku 1 na 1000 leczeń,
ale zdania na ten tem at są podzielone, ponieważ istnieje
również opinia, że w rzeczywistości zaburzenia te są bar­
dziej powszechne. Meflochina może zmieniać przewod­
nictwo w mięśniu sercowym, zgłaszano również przy­
padki arytm ii i bradykardii.
Przeciwwslcazania i środki ostrożności
Meflochina jest przeciwwskazana u pacjentów z padacz­
ką w wywiadzie, zaburzeniam i psychicznymi, arytm ią,
zaburzeniami przewodnictwa lub z wrażliwością na p o ­
krewne leki. Meflochiny nie należy stosować równocześ­
nie z chininą, chinidyną lub halofantryną, natom iast
trzeba zachować ostrożność, jeśli chinina lub chinidyna
1047
stosowane są w leczeniu m alarii po odbytej chem iopro­
filaktyce z meflochiną. Teoretyczne ryzyko związane
ze stosowaniem meflochiny trzeba równoważyć korzy­
ścią zmniejszenia ryzyka zarażenia zarodźcem m ala­
rii. CDC przestało odradzać stosowania meflochiny
u pacjentów otrzymujących antagonistów receptorów
p-adrenergicznych. Meflochina jest obecnie uważana za
lek bezpieczny dla małych dzieci. Dostępne dane kli­
niczne wskazują, że meflochinę m ożna bezpiecznie sto­
sować przez cały okres ciąży, chociaż dane dotyczące
pierwszego trym estru są ograniczone. Dawniejsze zale­
cenie dotyczące unikania meflochiny u osób, u których
wykonywany zawód wymaga znakomitych sprawności
motorycznych (np. piloci linii lotniczych), pozostaje kon­
trowersyjne Chemioprofilaktykę z użyciem meflochiny
należy przerwać, jeżeli nasilą się poważne objawy neu­
ropsychiatryczne.
Prymachina
Prym achina jest lekiem z wyboru stosowanym w celu era­
dykacji utajonych postaci wątrobowych P. vivax i P. ova­
le, a także w chemioprofilaktyce zakażeń wszystkimi ga­
tunkam i zarodźca malarii.
Budowa cłiemiczna i farmakokinetyka
Fosforan prym achiny jest syntetyczną 8-am inochinoliną
(ryc. 52-2). Lek jest dobrze wchłaniany po podaniu do­
ustnym , osiąga m aksym alne stężenie we krw i w ciągu
1-2 godzin. Okres półtrw ania wynosi 3-8 godzin. Pry­
m achina ma dużą objętość dystrybucji w tkankach, ale
tylko niewielka ilość zostaje w nich związana. Lek jest
szybko metabolizowany i wydalany z moczem. Jego trzy
główne metabolity wykazują mniejszą skuteczność prze­
ciwmalaryczną, działają hemolitycznie bardziej niż zwią­
zek macierzysty.
Działanie przeciwmalaryczne i oporność
Prym achina wykazuje aktywność na postacie w ątrobo­
we wszystkich gatunków zarodźca m alarii infekujących
organizm człowieka. Prym achina jest jedynym dostęp­
nym związkiem, który działa na pozostające w fazie uta­
jenia hipnozoity P. vivax i P. ovale. Związek ten wykazuje
również aktywność na gam etocyty czterech gatunków
zarodźca m alarii infekujących człowieka. Prym achina
słabo działa na zarodżce w fazie erytrocytarnej, dlatego
nie jest stosowana w leczeniu skierowanym na ten etap
choroby. Przeciwmalaryczny mechanizm działania jest
nieznany.
Niektóre szczepy P. vivax występujące w Nowej Gwi­
nei, Azji Południowo-Wschodniej, Środkowej i Południo­
wej Ameryce lub w innych rejonach wykazują oporność
na prym achinę. Pojedynczy cykl standardowej terapii nie
zawsze odnosi skuteczność w zwalczaniu postaci w ątro­
bowych tych szczepów, wówczas leczenie należy powtó­
rzyć. Ze względu na malejącą skuteczność standardowe
dawki prym achiny stosowane w radykalnym leczeniu

1048
zakażeń P. vivax przez 14 dni zostały ostatnio podwojo­
ne do 30 mg dziennie.
Zastosowanie l<liniczne
A. Terapia (radyl<alne leczenie) ostre] malarii
wywołane] przez P. vivax i P. ovale
Terapia standardowa w przypadku zakażeń P. vivax
i P. ovale polega na stosowaniu chlorochiny w celu era­
dykacji erytrocytarnych form zarodźca i prym achiny
dla wyeliminowania wątrobowych hipnozoitów, aby za­
pobiec kolejnym nawrotom. W ostrej m alarii stosowana
jest chlorochina, natom iast o włączeniu prym achiny do
terapii decyduje poziom dehydrogenazy glukozo-6-fo-
sforanowej (G6PD) we krw i pacjenta. U pacjentów z pra­
widłowym wynikiem G6PD cykl leczenia prym achiną
trw a 14 dni. Regularne badanie poziom u G6PD we krw i
pacjenta jest ważne, ponieważ prym achina działa najbar­
dziej efektywnie, gdy włączana jest do leczenia jeszcze
przed zakończeniem podawania chlorochiny.
B. Profilaktyka zapobiegająca nawrotom malarii
wywołanej przez hipnozoity P. vivax i P. ovale
Standardowa chemioprofilaktyka nie zapobiega naw ro­
tom m alarii wywołanej przez P. vivax i P. ovale, ponie­
waż chlorochina lub inne dostępne związki działające na
zarodżce w fazie erytrocytarnej nie odnoszą skuteczno­
ści w elim inow aniu hipnozoitów. Aby znacznie zm niej­
szyć prawdopodobieństwo wystąpienia nawrotów cho­
roby, zalecane jest niekiedy stosowanie prym achiny po
zakończeniu podróży z rejonów endemicznych.
C. Chemioprofilaktyka malarii
Skuteczność prym achiny w chemioprofilaktyce została
oceniona wśród pacjentów, którym podawano lek w daw­
ce 30 mg (0,5 m g/kg) substancji podstawowej raz na dobę
i wykazano, że prym achina stosowana w tym schemacie
pozwala osiągnąć wysoki poziom ochrony przed zakaże­
niem P. falciparum i P. vivax. Jednakże podczas długo­
terminowego stosowania prym achiny leczenie kompli­
kują pojawiające się działania niepożądane. W związku
z tym prym achina stosowana jest w chemioprofilaktyce
tylko wtedy, gdy meflochina, M alarone i doksycyklina
zostały wykluczone.
D. Działanie na gametocyty
Pojedyncza dawka prym achiny (45 mg substancji pod­
stawowej) stosowana jest w celu zmniejszenia infekcyjno­
ści gametocytów P. falciparum, które z pobieraną krw ią
zarażają organizm kom ara. Leczenie w tym schemacie
nie przynosi pacjentom pożądanego efektu, ale zakłóca
transm isję kom órek płciowych zarodźca z organizm u
człowieka (żywiciel pośredni) do organizm u kom ara (ży­
wiciel ostateczny).
E. Zakażenie Pneumocystis jiroveci
Alternatywny schemat leczenia pneumocystozy, szcze­
gólnie o przebiegu łagodnym lub um iarkowanym , stano­
wi stosowanie w skojarzeniu klindam ycyny i prym achi­
ny. Schemat ten jest lepiej tolerowany wśród pacjentów
CZĘŚĆ VIII Chemioterapeutyki
w porów naniu ze schematem stosowania dużych dawek
trim etoprim u-sulfam etoksazolu lub pentamidyny, nato­
m iast jego skuteczność u pacjentów z ciężkim pneum o-
cystozowym zapaleniem płuc nie jest dobrze zbadana.
Działania niepożądane
Prym achina w zalecanych dawkach jest ogólnie dobrze
tolerowana. Rzadko występujące działania niepożądane
to nudności, bóle w nadbrzuszu, skurcze brzucha i bóle
głowy. Objawy te pojawiają się częściej, gdy lek przyjm o­
wany jest w wyższych dawkach i na pusty żołądek. Po­
ważniejsze, ale nieczęsto występujące działania niepo­
żądane to leukopenia, agranulocytoza, leukocytoza oraz
zaburzenia rytm u serca. Prym achina w standardowych
dawkach może powodować hemolizę lub methemoglo-
binemię (objawiającą się sinicą), zwłaszcza wśród osób,
u których występuje niedobór G6PD lub inne wrodzone
wady metaboliczne.
Przeciwwskazania i środki ostrożności
Należy unikać stosowania prym achiny u pacjentów
z granulocytopenią lub methem oglobinem ią w wywia­
dzie, otrzymujących leki o potencjalnym działaniu m ie­
losupresyjnym (np. chinidyna) oraz u osób z zahamowa­
ną czynnością szpiku kostnego. Lek nie jest podawany
pozajelitowo, ponieważ wówczas powoduje znaczne dzia­
łanie hipotensyjne.
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u pa­
cjenta test na niedobór G6PD. Jeżeli badanie potwierdza
niedobór G6PD, wówczas strategia leczenia składa się
z zaniechania terapii, a w przypadku wystąpienia naw ro­
tów choroby leczenia chlorochiną, leczenia prym achiną
w standardowych dawkach ze zwróceniem szczególnej
uwagi na status hematologiczny pacjentów lub stosowa­
nia prym achiny raz w tygodniu (45 mg substancji pod­
stawowej) przez 8 tygodni. U osób z niedoborem G6PD
pochodzenia śródziemnomorskiego i azjatyckiego naj­
częściej rozpoznawany jest wrodzony niedobór tego en­
zymu, który prowadzi do ciężkich pow ikłań, natom iast
osoby pochodzenia afrykańskiego mają zazwyczaj łagod­
ne objawy wynikające z niedoboru G6PD. Występowa­
nie tych fenotypowych różnic decyduje o wyborze stra­
tegii leczenia. Niemniej jednak stosowanie prym achiny
należy przerwać, jeżeli pojawi się hemoliza lub niedo­
krwistość. Lek ten nie jest zalecany dla kobiet w ciąży ze
względu na istniejące prawdopodobieństwo, że płód roz­
winie się z niedoborem G6PD, a wówczas wzrasta ryzyko
hemolizy.
Atowakwon
Atowakwon, hydroksynaftochinon (ryc. 52-2), pierwot­
nie został opracowany jako związek przeciwmalarycz­
ny, a obecnie wchodzi w skład preparatu M alarone i jest
zalecany do leczenia i zapobiegania m alarii. Atowakwon
został również zatwierdzony przez FDA do leczenia ła­
Rozdział 52 • Leki przeciwpierwotniakowe
godnego i umiarkowanego zapalenia płuc wywołanego
przez P. jiroveci.
Lek stosowany jest wyłącznie doustnie. Jego biodo­
stępność jest słaba i zmienna, natom iast wchłanianie
zwiększa się podczas przyjm owania tłustych posiłków.
Lek silnie wiąże się z białkami, okres półtrw ania wy­
nosi 2-3 dni. Większość leku wydalana jest w postaci
niezmienionej z kałem. Atowakwon działa na zarodżce
przez zakłócenie m itochondrialnego transportu elektro­
nów. Lek wykazuje aktywność na schizonty tkankowe
i erytrocytarne, dzięki czemu chemioprofilaktykę m oż­
na zakończyć już po tygodniu od zakończonej ekspozycji
(w porównaniu z 4 tygodniam i podczas stosowania me­
flochiny lub doksycykliny, które nie wykazują aktyw no­
ści wobec schizontów tkankowych).
Początkowe stosowanie atowakwonu w leczeniu m a­
larii dawało rozczarowujące wyniki i częste przypadki
niepowodzeń leczenia, najwyraźniej z powodu selekcji
w kierunku oporności na lek podczas terapii. Natomiast
Malarone, preparat złożony z atowakwonu (250 mg)
i proguanilu (100 mg), wykazał wysoką skuteczność za­
równo w leczeniu, jak i w chemioprofilaktyktyce m ala­
rii wywołanej zarodźcem P. falciparum, a obecnie został
dopuszczony do stosowania w obu wskazaniach w Sta­
nach Zjednoczonych. Podczas chemioprofilaktyki M ala­
rone należy przyjmować codziennie (tab. 52-2). W łaści­
wości preparatu przewyższają meflochinę i doksycyklinę
ze względu na krótszy czas leczenia przed i po okresie
ryzyka transm isji zarodźca m alarii, niestety preparat jest
droższy niż inne związki. Lek należy przyjmować z je­
dzeniem.
Atowakwon jest lekiem alternatywnym stosowanym
w terapii infekcji wywołanych przez P. jiroveci, chociaż
skuteczność leczenia jest niższa niż w przypadku poda­
wania trim etoprimu-sulfam etoksazolu. Standardowa
dawka wynosi 750 mg dwa razy dziennie podczas posił­
ków przez 21 dni. Działania niepożądane obejmują go­
rączkę, wysypkę, nudności, wymioty, biegunkę, bóle gło­
wy i bezsenność. Poważne działania niepożądane prawie
nie występują, chociaż obserwacje związane ze stoso­
waniem leku pozostają niepełne. Atowakwon wykazał
również skuteczność w leczeniu toksoplazmozy w małej
grupie pacjentów z obniżoną odpornością, którzy nie od­
powiadali na inne leki, chociaż jego rola w tej chorobie
nie jest jeszcze określona.
Malarone jest ogólnie dobrze tolerowany. Działania
niepożądane obejmują bóle brzucha, nudności, wym io­
ty, biegunkę, bóle głowy i wysypkę, które pojawiają się
częściej podczas stosowania wyższych dawek wym aga­
nych w leczeniu. Zgłaszano również przemijające zwięk­
szenie poziomu enzymów wątrobowych. Bezpieczeństwo
stosowania atowakwonu u kobiet w ciąży nie zostało
określone. Stężenie we krw i atowakwonu spada o 50%
podczas równoczesnego podawania tetracykliny lub
ryfampicyny.
1049
Inhibitory syntezy kwasu foliowego
Inhibitory enzymów biorących udział w m etabolizmie
kwasu foliowego stosowane są zazwyczaj w schematach
skojarzonych, w leczeniu i profilaktyce malarii.
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
Pirym etam ina to 2,4-diam inopirym idyna spokrewnio­
na z trim etoprim em (patrz rozdz. 46). Proguanil jest
pochodną biguanidu (ryc. 52-2). Oba leki wchłaniane są
z przewodu pokarmowego powoli i równomiernie. Piry­
m etam ina osiąga m aksym alne stężenie we krwi w ciągu
2-6 godzin po podaniu doustnym , wiąże się z białka­
mi krwi, a okres półtrw ania (w fazie eliminacji) w yno­
si około 3,5 dnia. Proguanil osiąga najwyższe stężenie
około 5 godzin po podaniu doustnym , a okres półtrw a­
nia (w fazie eliminacji) wynosi około 16 godzin. Dlate­
go proguanil należy podawać codziennie w chem iopro­
filaktyce, natom iast pirym etam inę można stosować raz
w tygodniu. Pirym etam ina ulega intensywnem u meta
holizmowi przed wydaleniem. Proguanil jest prolekiem
jedynie jego triazynowy metabolit, cykloguanil, wyka
żuje aktywność. Fansidar, preparat skojarzony z sulfa
doksyny (sulfonamid) (500 mg w tabletce) i pirym etam i
ny (25 mg w tabletce) jest dobrze wchłaniany. Składniki
preparatu osiągają m aksym alne stężenie we krw i w cią
gu 2-8 godzin, a wydalane są głównie przez nerki. Średni
okres półtrw ania sulfadoksyny wynosi ok. 170 godzin.
Mechanizm działania i oporność
Pirym etam ina i proguanil działają powoli na postacie
erytrocytarne należące do wrażliwych szczepów wszyst­
kich czterech gatunków zarodźca powodujących m alarię
u człowieka. Proguanil wykazuje również pewne działa­
nie przeciw postaciom wątrobowym. Lek nie działa na
gam etocyty lub hipnozoity P. vivax lub P. ovale. Sulfo­
nam idy i sulfony posiadają niższą aktywność w stosun­
ku do schizontów krwinkowych niż na postacie w ątro­
bowe lub gametocyty. Związki te stosowane pojedynczo
nie wykazują efektywności w leczeniu malarii, natom iast
w skojarzeniu z innym i związkam i działają przeciwma-
larycznie.
M echanizm działania pirym etam iny i proguanilu
polega na selektywnej inhibicji reduktazy dihydrofolia­
nowej zarodźca. enzymu kluczowego w szlaku syntezy
kwasu foliowego. Sulfonamidy i sulfony ham ują inny
enzym w szlaku syntezy kwasu foliowego, syntazę dihy-
dropterynianową. Jak opisano w rozdziale 46 i na ryci­
nie 46-2, stosowanie kombinacji inhibitorów tych dwóch
enzymów wywiera synergiczne działanie przeciwmala­
ryczne.
Oporność na antagonistów kwasu foliowego i sulfo­
nam idy jest zjawiskiem powszechnym w wielu rejonach
wśród szczepów P. falciparum i w m niejszym stopniu
wśród P. vivax. Oporność występuje przede wszystkim
z powodu mutacji w genie dla reduktazy dihydrofoliano­
wej i syntazy dihydropterynianowej oraz ze względu na
wzrastającą liczbę mutacji prowadzących do zwiększenia

1050
poziomu oporności. Obecnie oporność wśród szczepów
poważnie ogranicza skuteczność stosowania sulfadok-
syny-pirym etam iny (Fansidar) w leczeniu m alarii, nato­
m iast w Afryce większość pasożytów wykazuje jedynie
um iarkowaną oporność, w związku z czym stosowanie
antagonistów kwasu foliowego nadal przynosi skutecz­
ność w zapobieganiu malarii. Ponieważ różne typy m u­
tacji odpowiadają za oporność na różne związki, nie za­
obserwowano występowania oporności krzyżowej na
leki z jednej grupy.
Zastosowanie kliniczne
A. Chemioprofilaktyka
Chem ioprofilaktyka z użyciem pojedynczych antagoni­
stów kwasu foliowego nie jest już zalecana ze względu na
częstą oporność zarodźców na leki, dlatego wiele związ­
ków stosowanych jest w leczeniu skojarzonym. Podobnie
stosowana wcześniej z powodzeniem terapia z chlorochi­
ną (500 mg raz w tygodniu) w połączeniu z proguanilem
(200 mg na dobę) nie jest już rekomendowana ze wzglę­
du na wzrost oporności na oba związki. Fansidar i Ma-
loprim (ten ostatni to preparat złożony z pirym etam iny
i dapsonu z grupy sulfonów) stosowane w cotygodniowej
dawce wykazują efektywność wobec wrażliwych pasoży­
tów, ale również zrezygnowano z tych związków z powo­
du oporności i toksyczności. Preparat złożony z antago­
nistów kwasu foliowego - trim etoprim -sulfam etoksazol,
który działa bardziej przeciwbakteryjnie niż przeciwma-
larycznie, jest coraz częściej używany w codziennej tera­
pii profilaktycznej u pacjentów zakażonych HIV w k ra­
jach rozwijających się ze względu na ochronę ludności
w regionach endemicznych. Podstawowym zastosowa­
niem preparatu jest zapobieganie zakażeniom typowym i
oportunistycznym i szczepami HIV oraz szczepami bak­
teryjnymi, niemniej lek ten zapewnia częściową skutecz­
ność w zapobieganiu m alarii w Afryce.
B. Terapia IPT (Intermittent Preventive Therapy)
Nową strategią kontroli m alarii jest terapia IPT (okre­
sowa terapia zapobiegawcza), podczas której pacjenci
z grupy wysokiego ryzyka przechodzą okresowe leczenie
malarii, niezależnie od statusu zakażenia zarodźcem, za­
zwyczaj z użyciem leku Fansidar, który jest łatwo stoso­
wany i wykazuje w ydłużoną aktywność. Ze względu na
występujące w Afryce dwie grupy najwyższego ryzyka
ciężkiej m alarii strategia ta została najlepiej oceniona
w grupie kobiet ciężarnych, a obecnie jest intensywnie
badana u małych dzieci. Typowy schemat leczenia obej­
muje podawanie Fansidaru w pojedynczych dawkach
w drugim i trzecim trym estrze ciąży oraz stosowanie
tego leku raz w miesiącu w trakcie zalecanego schematu
szczepień dzieci, jak również w rejonach, w których m a­
laria występuje sezonowo, w dawkach comiesięcznych
w sezonie transm isji zarodźca. O ptym alny schemat daw­
kowania w okresowej terapii zapobiegawczej nie został
jeszcze ustalony.
CZĘŚĆ Vni • Chemioterapeutyki
C. Leczenie malarii wywoływanej przez szczepy
P. falciparum oporne na chlorochinę
Fansidar jest powszechnie stosowany w leczeniu niepo­
wikłanej m alarii wywołanej przez P. falciparum i do nie­
dawna był lekiem pierwszego rzutu w tym wskazaniu
w niektórych krajach tropikalnych. Zaletą Fansidaru jest
łatwość podawania (pojedyncza dawka doustna) i niski
koszt. Ponieważ współczynnik występowania oporno­
ści stale wzrasta, Fansidar nie stanowi już terapii zale­
canej. Fansidaru nie należy stosować zwłaszcza w cięż­
kiej m alarii, ponieważ działa wolniej niż inne dostępne
związki. Nie jest on również skuteczny w leczeniu m ala­
rii wywołanej przez P. vivax, a jego przydatność wobec
zarodźców P. ovale i P. malariae nie została kompletnie
zbadana. Nowy preparat złożony z antagonistów kwasu
foliowego i sulfonu, chlorproguanil-dapson (Lapdap),
był do niedawna dostępny w niektórych krajach afry­
kańskich w leczeniu niepowikłanej m alarii wywoła­
nej przez P. falciparum, natom iast preparat skojarzony
chlorproguanil-dapson i artesunat (Dacart) przechodził
przez fazę badań. Niestety projekt ten został przerwa­
ny w 2008 roku z powodu pojawiania się działań niepo­
żądanych związanych z toksycznością hematologiczną
u osób z niedoborem G6PD. Dlatego preparat chlorpro­
guanil-dapson został wycofany z obrotu.
D. Toksoplazmoza
Pirym etam ina w połączeniu z sulfadiazyną jest stosowa­
na jako lek pierwszego rzutu w leczeniu toksoplazm o­
zy, włączając ostre infekcje, zakażenia wrodzone i cho­
rych z obniżoną odpornością. U pacjentów z obniżoną
odpornością wymagane jest leczenie dużym i dawkami,
a następnie przewlekłe leczenie supresyjne. W celu ogra­
niczenia mielosupresji do leczenia włączany jest kwas fo­
liowy. Działania niepożądane podczas stosowania obu
związków w preparacie skojarzonym spowodowane są
najczęściej działaniem sulfadiazyny. Zastąpienie sulfa­
diazyny klindam ycyną stanowi skuteczny alternatywny
schemat leczenia.
E. Pneumocystoza
Pneumocystis jiroveci wywołuje u człowieka pneumocy-
stozowe zapalenie płuc i chociaż obecnie sklasyfikowany
został jako grzyb, omówiony zostanie w tym rozdziale,
ponieważ odpowiada na działanie leków przeciw pierwot­
niakom , a nie przeciw grzybicom. (Spokrewniony z tym
gatunkiem P. carinii obecnie uznawany jest za organizm
powodujący zakażenia u zwierząt). Preparat trim etoprim
+ sulfametoksazol jest lekiem pierwszego rzutu w lecze­
niu pneumocystozy (patrz też rozdz. 46). Standardo­
we leczenie obejmuje stosowanie preparatu w wysokich
dawkach w postaci dożylnej lub doustnej (15 mg trim eto­
prim i 75 mg sulfametoksazol w ciągu dnia w trzech lub
w czterech dawkach podzielonych) przez 21 dni. Terapia
w wysokich dawkach wiąże się ze znacznymi działaniam i
niepożądanymi, szczególnie u pacjentów z AIDS. Ważne
działania niepożądane to nudności, wymioty, gorączka,
wysypka, leukopenia, hiponatrem ia, podwyższone en­
zymy wątrobowe, azotemia, niedokrwistość i trombocy-
topenia. Mniej częste działania obejmują ciężkie reakcje
Rozdział 52 • Leki przeciwpierwotniakowe
skórne, zmiany stanu psychicznego, zapalenie trzustki
oraz hipokalcemię. Preparat trim etoprim -sulfam etok­
sazol jest również standardowym lekiem stosowanym
w chemioprofilaktyce zakażeń P, jiroveci u osób z obni­
żoną odpornością. Dawkowanie obejmuje jedną tabletkę
w postaci preparatu złożonego raz dziennie lub trzy razy
w tygodniu. Zalecany schemat dawkowania w chemio­
profilaktyce jest znacznie lepiej tolerowany niż terapia
w wysokich dawkach u pacjentów z obniżoną odporno­
ścią, natom iast w przypadku pojawienia się wysypki, go­
rączki, leukopenii lub zapalenia wątroby leki należy za­
mienić na inne.
Działania niepożądane i środki ostrożności
Większość pacjentów dobrze toleruje pirym etam inę
i proguanil. Rzadko pojawiają się objawy żołądkowo-je­
litowe, wysypka skórna i swędzenie. Podczas stosowania
proguanilu zgłaszano owrzodzenia jamy ustnej i łysie­
nie. Fansidar nie jest już zalecany w chemioprofilaktyce
z powodu pojawiających się niezbyt często, ale ciężkich
reakcji skórnych, takich jak rum ień wielopostaciowy, ze­
spół Stevensa-Johnsona i m artwica toksyczno-rozpływną
naskórka. Ciężkie reakcje pojawiają się rzadziej podczas
stosowania pojedynczych dawek lub w leczeniu okre­
sowym, dlatego też biorąc pod uwagę ryzyko związane
z możliwością zachorowań na m alarię wywołaną P. falci­
parum stosowanie Fansidaru jest uzasadnione.
Podczas stosowania Fansidaru w dawce pojedynczej
rzadkie działania niepożądane związane są z działaniem
innych sulfonamidów (w przypadku gdy są stosowane
równocześnie) i dotyczą układu krwionośnego, pokar­
mowego, ośrodkowego układu nerwowego, zm ian der­
matologicznych i funkcji nerek. M aloprim nie jest już
zalecany w chemioprofilaktyce, ponieważ zwiększa tem ­
po agranulocytozy. Należy zachować ostrożność podczas
stosowania antagonistów kwasu foliowego u chorych
z dysfunkcją nerek lub wątroby. Chociaż pirym etam i­
na działa teratogennie u zwierząt, Fansidar okazał się
bezpieczny u kobiet leczonych w okresie ciąży i podczas
okresowej chemioprofilaktyki w celu poprawy wyników
ciążowych. Proguanil jest również bezpiecznie stoso­
wany w czasie ciąży. Podczas leczenia zalecana jest ru ­
tynowa suplementacja kwasem foliowym. Jeżeli jednak
pacjentka w okresie ciąży przyjmuje Fansidar, należy
wówczas unikać suplementacji kwasem foliowym w wy­
sokich dawkach (np. 5 mg na dobę), ponieważ może on
ograniczyć skuteczność leczenia profilaktycznego. Zale­
cana dawka standardowa 0,4-0,6 mg na dobę prawdopo­
dobnie nie wpłynie na skuteczność ochronną Fansidaru.
Antybiotyki
Wiele antybiotyków, podobnie jak antagoniści kwasu
foliowego czy sulfonamidy, wykazuje um iarkowaną ak­
tywność przeciwmalaryczną. Antybiotyki, które są inhi­
bitoram i syntezy białek bakteryjnych, wykazują również
działanie przeciwko zarodźcom m alarii poprzez ham o­
wanie syntezy białek w apikoplastach, tj. w organellach
1051
pochodzenia prokariotycznego w organizmie zarodźca.
Antybiotyków nie należy stosować w m onoterapii m ala­
rii, ponieważ działają znacznie wolniej niż standardowe
leki przeciwmalaryczne.
Tetracykliny i doksycyklina (patrz rozdz. 44) wy­
kazują aktywność na schizonty krwinkowe wszystkich
gatunków zarodźca wywołującego m alarię u ludzi. Nie
działają na postacie w fazie wątrobowej. Doksycyklina
w skojarzeniu z chininą stosowana jest w leczeniu m a­
larii wywołanej przez P. falciparum, co umożliwia krót­
szy i lepiej tolerowany przebieg leczenia. Doksycyklina
stanowi również leczenie uzupełniające dodawane po
początkowym leczeniu ciężkiej m alarii wraz z dożylną
chininą, chinidyną lub artesunatem . We wszystkich tych
przypadkach przeprowadzany jest jednotygodniowy cykl
leczenia doksycykliną. Doksycyklina dołączyła również
do leków stosowanych standardowo w chemioprofilakty­
ce, szczególnie w rejonach Azji Południowo-Wschodniej
z wysokim wskaźnikiem oporności na inne leki prze­
ciwmalaryczne, w tym meflochinę. Do działań niepożą­
danych po doksycyklinie należą objawy żołądkowo-je­
litowe, kandydoza pochwy i nadwrażliwość na światło.
Bezpieczeństwo w chemioprofilaktyce długoterminowej
nie zostało dokładnie ocenione.
Klindamycyna (patrz rozdz. 44) działa powoli na
schizonty krwinkowe i lek ten m ożna stosować po le­
czeniu chininą, chinidyną lub artesunatem w grupie pa­
cjentów, u których doksycyklina nie jest wskazana, ta­
kich jak dzieci i kobiety w ciąży. Ponieważ azytromycyna
(patrz rozdz. 44) również wykazuje aktywność przeciw­
malaryczną, stanowi obecnie przedm iot badań jako lek
alternatywny w chemioprofilaktyce. Fluorochinolony
wykazują optym alną skuteczność w terapii lub chem io­
profilaktyce malarii.
Antybiotyki działają również na inne pierwotniaki.
Tetracykliny i erytrom ycyna stosowane są jako leki al­
ternatywne w leczeniu pełzakowicy (amebozy) jelitowej.
Klindamycyna w skojarzeniu z innym i związkami dzia­
ła skutecznie w leczeniu toksoplazmozy, pneumocystozy
i babeszjozy. Spiramycyna, antybiotyk makrolidowy, sto­
sowana jest w leczeniu pierwotnego zakażenia toksopla­
zmozą u kobiet w ciąży. Leczenie zmniejsza ryzyko roz­
woju toksoplazmozy wrodzonej.
Halofantryna I lumefantryna
chlorow odorek halofantryny działa skutecznie prze­
ciwko postaciom erytrocytarnym (nie działa na inne)
wszystkich czterech gatunków zarodźca infekujące­
go człowieka. W chłanianie po podaniu doustnym jest
zmienne, poprawia się podczas przyjmowania posiłków,
jednak nie należy przyjmować leku z posiłkam i ze wzglę­
du na jego toksyczność. Związek osiąga m aksym alne
stężenie we krw i po 16 godzinach po podaniu, a okres
półtrw ania wynosi około 4 dni. Wydalany jest głów­
nie z kałem. M echanizm działania halofantryny nie jest
znany. Lek nie jest dostępny w Stanach Zjednoczonych
(pom im o że został zatwierdzony przez FDA), natomiast
1052
jest powszechnie dostępny w rejonach endemicznych
malarii.
H alofantryna (trzy 500 mg dawki co 6 godzin, u osób
nieuodpornionych cykl powtarzany jest po 1 tygodniu)
szybko osiąga skuteczność wobec większości szcze­
pów P. falciparum, ale jej zastosowanie jest ograniczone
ze względu na zm ienną szybkość w chłaniania i kardio-
toksyczność. Związek nie powinien być stosowany w che­
mioprofilaktyce. Pomimo tego halofantryna jest ogólnie
dobrze tolerowana. Najczęstsze działania niepożądane
to bóle brzucha, biegunka, wymioty, kaszel, wysypka,
ból głowy, świąd oraz podwyższony poziom enzymów
wątrobowych. Szczególnie należy się spodziewać zmian
przewodzenia w mięśniu sercowym, z zależnym od daw­
ki wydłużeniem odstępu QT i PR. Objawy te pojawiają
się podczas stosowania dawek standardowych i nasilają
się u pacjentów uprzednio leczonych meflochiną. Rzad­
ko zgłaszano przypadki zagrażających życiu zaburzeń
rytm u serca oraz zgonów. Lek jest przeciwwskazany
u pacjentów z zaburzeniam i przewodzenia lub niedawno
leczonych meflochiną. H alofantryna działa embriotok­
sycznie u zwierząt i dlatego jest przeciwwskazana u ko­
biet w ciąży.
L um efantryna, alkohol amylowy, związek spokrew­
niony z halofantryną, dostępna jest jedynie w preparacie
złożonym ze stałych dawek z artem eterem (Coartem),
który stanowi obecnie lek pierwszego rzutu w leczeniu
niepowikłanej m alarii wywołanej przez P. falciparum
w wielu państwach Afryki. Ponadto Coartem został za­
twierdzony do użytku również w rejonach niemałarycz-
nych, włączając Stany Zjednoczone. Okres półtrw ania
lum efantryny stosowanej w skojarzeniu wynosi około
4 dni. Stężenie leku może ulec zmianie w w yniku inte­
rakcji z innym i lekami, włączając związki, które w pły­
wają na m etabolizm CYP3A4, ale zależność ta nie została
jeszcze dobrze zbadana. Podobnie jak w przypadku h a­
lofantryny, lum enfantryna po podaniu doustnym wchła­
nia się z różną szybkością i proces ten jest usprawniany
podczas równoczesnego przyjmowania leku z posiłkiem.
Ponieważ lum efantryna nie powoduje tak niebezpiecz­
nych działań niepożądanych jak halofantryna, C oartem
należy przyjmować z jedzeniem wysokotłuszczowym,
aby zmaksymalizować skuteczność przeciwmalaryczną.
Coartem wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu m a­
larii wywołanej przez P. falciparum, gdy stosowany jest
dwa razy dziennie przez 3 dni. Coartem może spowo­
dować niewielkie wydłużenie odstępu QT, ale efekt ten
nie m a znaczenia klinicznego, ponadto stosowanie leku
nie zwiększa ryzyka zagrażających życiu zaburzeń ry t­
m u serca obserwowanych po hałofantrynie i chinidynie.
Rzeczywiście, Coartem jest bardzo dobrze tolerowany.
Najczęściej zgłaszanymi działaniam i niepożądanym i
podczas przeprowadzonych badań klinicznych były za­
burzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, zawroty gło­
wy, wysypka i świąd, co więcej, w wielu przypadkach
czynnikiem sprawczym wymienionych objawów była
m alaria lub równocześnie podawane leki, a nie preparat
Coartem .
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
■ Pełzakowica
Pełzakowica (inaczej ameboza, czerwonka pełzakowa)
pojawia się na skutek zakażenia pierw otniakiem Enta-
moeba histolytica (pełzak czerwonki). Pasożyt ten powo­
duje infekcje jelit o różnym przebiegu, od bezobjawowe­
go, poprzez łagodne, do um iarkowanego zapalenia jelita
grubego, oraz ciężką infekcję jelit (dyzenteria, czerwon­
ka), jak również ziarniniaka pełzakowego (amoeboma),
pełzakowego ropnia wątroby i inne zakażenia pozajelito­
we. Wybór leków w leczeniu pełzakowicy zależy od obja­
wów klinicznych (tab. 52-5).
Leczenie poszczególnycli postaci
pełzal<owicy
A. Zakażenie bezobjawowe jelit
Nosiciele bezobjawowi na ogół nie podlegają leczeniu na
terenach endemicznych, natom iast poza obszarem ende­
micznym stosowane są związki działające w świetle jelita.
Leki działające na tkankowe postacie pełzaka czerwonki
nie są używane. Podstawowymi związkam i działający­
m i w świetle jelita są furonian diloksanidu, jodochinol
i paromomycyna. Każdy lek zmniejsza nosicielstwo peł­
zaka czerwonki u około 80-90% pacjentów podczas jed­
nego cyklu leczenia. Stosowanie związków działających
w świetle jelita zalecane jest również w leczeniu innych
postaci pełzakowicy.
B. Pełzakowe zapalenie jelita grubego
Lekami stosowanymi z wyboru w leczeniu pełzakowego
zapalenia jelita grubego i czerwonki jest m etronidazol
plus związek działający w świetle jelita. Leki alternatyw­
ne w um iarkowanym zapaleniu jehta grubego to tetracy­
kliny i erytromycyna, z tym że nie działają skutecznie na
pozajelitowe postacie pełzakowicy. Dehydroem etyna lub
em etyna należą do związków dopuszczanych do stoso­
wania, ale niezalecanych z powodu działań niepożąda­
nych.
C. Zakażenia pozajelitowe
Lekiem z wyboru stosowanym w pełzakowicy pozajeli­
towej jest m etronidazol plus związek działający w świetle
jelita. Dziesięciodniowa terapia m etronidazolem wyka­
zuje ponad 95% skuteczność w leczeniu niepowikłanego
ropnia wątroby. W nietypowych przypadkach, w których
wstępne leczenie m etronidazolem nie przynosi efektu te­
rapeutycznego, należy wykonać aspirację ropnia i włą­
czyć chlorochinę podczas powtórnego cyklu leczenia
metronidazolem . Dehydroem etyna i em etyna należą do
leków stosowanych w terapii alternatywnej, ale wykazują
szereg działań niepożądanych.
Metronidazol i tynidazol
M etronidazol, nitroim idazol (ryc. 52-3), jest lekiem z wy­
boru stosowanym w leczeniu pełzakowicy pozajelitowej.
Zabija trofozoity, ale nie cysty E. histolytica, jak również
wykazuje skuteczność w leczeniu zakażeń jelitowych
Rozdział 52 • Leki przeciwpierwotniakowe 1053

TABELA 52-5. Leczenie amebozy. Nie wszystkie preparaty są dostępne w Stanach Zjednoczonych'
Postacie kliniczne
Bezobjawowe zakaże­
nia jelitowe
Zakażenia jelitowe
o przebiegu łagodnym
do umiarkowanego
Leki z wyboru i dawkowanie u dorosłych Leld alternatywne i dawkowanie u dorosłych
Lek działający w świetle jelita: pirośluzan
diloksanidu^ 500 mg 3 razy dziennie przez
10 dni
lub
Jodochinol, 650 mg 3 razy dziennie przez
2 1 dni
lub
Paromomycyna, 10 mg/kg 3 razy dziennie
przez 7 dni
Metronidazol, 750 mg 3 razy dziennie {lub Lek działający w świetle jelita (jak powyżej)
500 i.V. co 6 godzin) przez 10 dni plus
lub Tetracyklina, 250 mg 3 razy dziennie przez
Tynidazol, 2 g dziennie przez 3 dni 10 dni
plus lub
Lek działający w świetle jelita (jak powyżej) Erytromycyna, 500 mg 4 razy dziennie przez
10 dni

Zakażenia jelitowe
o ciężkim przebiegu
Ropień wątroby,
ziarniniak pełzakowy
oraz inne pozajelitowe
choroby
Metronidazol, 750 mg 3 razy dziennie (lub
500 mg i.V. co 6 godzin) przez 10 dni
lub
Tynidazol, 2 g dziennie przez 3 dni
plus
Lek działający w świetle jelita (jak powyżej)
Metronidazol, 750 mg 3 razy dziennie (lub
500 mg i.V. co 6 godzin) przez 10 dni
iub
Tynidazol, 2 g dziennie przez 5 dni
plus
Lek działający w świetle jelita (jak powyżej)
Lek działający w świetle jelita (jak powyżej)
plus
Tetracyklina, 250 mg 3 razy dziennie przez
10 dni
lub
Dehydroemetyna^ lub emetyna^, 1 mg/kg s.c.
lub i.m. przez 3-5 dni
Dehydroemetyna^ lub emetyna^, 1 mg/kg s.c.
lub i.m. przez 8-10 dni, następnie (tylko w przy­
padku ropnia wątroby) chlorochina, 500 mg
2 razy dziennie przez 2 dni, następnie 500 mg
raz dziennie przez 2 1 dni
plus
Lek działający w świetle jelita (patrz powyżej)

’ D oustna droga podania, chyba że zalecana je st inna. W ięcej w tekście nt. dodati<owych inform acji i środków ostrożności.
^Niedostępny w Stanach Zjednoczonych.

i pozajehtowych. Tynidazol, pochodna nitroimidazolu, należących do szczepów wrażliwych. W wyniku redukcji

jest dostępny w Stanach Zjednoczonych od 2004 roku,
wykazuje podobną aktywność i lepszy profil toksyczno­
ści niż m etronidazol. Lek ten stosowany jest w prostszym
schemacie dawkowania i we wskazaniach wymienionych
poniżej.
Farmakokinetyka i mechanizm działania
M etronidazol i tynidazol są szybko wchłaniane i prze­
nikają do wszystkich tkanek na drodze dyfuzji prostej.
W artość stężeń wewnątrzkomórkowych szybko osiąga
wartość zbliżoną do stężeń zewnątrzkomórkowych. M ak­
symalne stężenie we krw i pojawia się w ciągu 1-3 godzin.
Stopień wiązania z białkam i w przypadku obu leków jest
słaby (10-20%); okres półtrw ania postaci niezmienionej
wynosi 7,5 godziny dla m etronidazolu i 12-14 godzin dla
tynidazolu. M etronidazol i jego m etabolity wydalane są
głównie z moczem. Klirens m etronidazolu zmniejsza się
u pacjentów z zaburzeniam i czynności wątroby.
Grupa nitrowa m etronidazolu ulega redukcji w ko­
mórkach bakterii beztlenowych i pierwotniaków
powstają reaktywne rodniki, które odpowiadają za dzia­
łanie przeciwbakteryjne. Przyjmuje się, że mechanizm
działania tynidazolu jest taki sam.
Zastosowanie kliniczne
A. Ameboza
M etronidazol lub tynidazol są lekami z wyboru stoso­
wanymi w leczeniu wszystkich zakażeń pozajelitowych
E. histolytica. Żaden z leków nie działa skutecznie na pa­
sożyty w świetle jelita i dlatego w celu zwalczania infek­
cji musi być stosowany łącznie ze związkami działający­
mi w świetle jelita.
B. Lamblioza (gardioza)
M etronidazol jest lekiem stosowanym z wyboru w lecze­
niu lambhozy. Dawka metronidazolu w tym zakażeniu
jest znacznie niższa niż w przypadku amebozy, dzięki
czemu lek jest lepiej tolerowany. Skuteczność po jednora­
zowym cyklu leczenia wynosi około 90%. Tynidazol wy­
kazuje podobną skuteczność.
 C Z Ę iC VIII • Chemioterapeutyki
1054

H -C -^ \
II C-CH3
I
CH2CH2OH OH

Metronidazol Jodochinol

COCHCIg

Pirośluzan diloksanidu

CHjOH HOH^C

CHOH HOHC
I
CHO OH O" ,OHC
/ V 0 C K ,C „ ,,C „ ,0 ^ V c f
I
CHO^ S b -
?/ I
O— S b ^ OHC 3 Na*
I / I
Pentamidyna CHO OHC
I I
coo- OOC

Stiboglukonian sodu

RYCINA 52-3. Wzory strukturalne innych leków przeciwpierwotniakowych.

C. Rzęsistkowica chorobam i nerek lub wątroby. Tynidazol wykazuje p o ­

Lekiem stosowanym z wyboru w leczeniu rzęsistkowicy
jest m etronidazol. Efekt terapeutyczny uzyskiwany jest
po zastosowaniu pojedynczej dawki 2 g. Za niepowodze­
nia w leczeniu odpowiadają pierw otniaki oporne na m e­
tronidazol, w przypadku których skutecznie działa tyni­
dazol.
Działania niepożądane i środki ostrożności
Objawy w postaci nudności, bólów głowy, suchości
w ustach lub metalicznego smaku w ustach pojawiają
się często. Rzadkie działania niepożądane obejmują wy­
mioty, biegunkę, bezsenność, osłabienie, zawroty głowy,
pleśniawki, wysypkę, bolesne oddawanie moczu, ciemny
mocz, parestezje i neutropenię. Przyjmowanie leku z p o ­
siłkam i zmniejsza podrażnienia przewodu pokarm ow e­
go. Nieczęsto pojawiają się również zapalenie trzustki
oraz ciężkie działania niepożądane ze strony ośrodkowe­
go układu nerwowego (ataksja, encefalopatia, drgawki).
M etronidazol powoduje reakcje disulfiramowe, zatem
spożywanie alkoholu podczas leczenia wywołuje nudno­
ści i wymioty. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów
z chorobą ośrodkowego układu nerwowego. M etroni­
dazol podawany we wlewie dożylnym rzadko powodu­
je drgawki lub neuropatię obwodową. Dawkę leku na­
leży indywidualnie dostosować u pacjentów z ciężkimi
dobny profil działań niepożądanych, ale jest lepiej tolero­
wany przez pacjentów niż metronidazol.
Zgłaszano, że m etronidazol nasila przeciwzakrzepo­
we działanie antykoagulantów, pochodnych kumaryny.
Fenytoina i fenobarbital mogą przyspieszać eliminację
leku, natom iast cymetydyna zmniejsza klirens osoczowy.
Toksyczne działanie litu pojawia się podczas stosowania
z m etronidazolem.
M etronidazol i jego metabolity działają mutagennie
na kom órki bakterii. Długotrwałe stosowanie dużych
dawek prowadziło do nowotworzenia u myszy. Dane na
temat działania teratogennego nie są spójne. W związku
z powyższym należy unikać podawania m etronidazolu
u kobiet w ciąży lub karmiących, chociaż występowanie
wrodzonych wad rozwojowych u noworodków nie wiąże
się jednoznacznie ze stosowaniem leku u ludzi.
Jodochinol
Jodochinol (dijodohydroksychina) to halogenowa po­
chodna hydroksychinoliny. Należy do grupy związków
działających w świetle jelita, wykazuje dużą skuteczność
i jest powszechnie stosowany z m etronidazolem w lecze­
niu zakażeń wywołanych przez pełzaki. Jego właściwości
farm akokinetyczne zostały słabo poznane, ale 90% tego
Rozdział 52 * Leld przedwpierwotnial<owe
leku pozostaje w jelitach i jest wydalana z kałem. Resz­
ta dostaje się do krążenia, w którym okres półtrw ania
wynosi 11-14 godzin i następnie jest wydalana z moczem
w postaci glukuronidów.
M echanizm działania jodochinolu na trofozoity jest
nieznany. Lek wykazuje aktywność wobec organizmów
osiedlających się w świetle jelita, nie działa na trofozoity
w ścianie jelita lub w tkankach pozajelitowych.
W przypadku działań niepożądanych nieczęsto opi­
sywano biegunkę, która zwykle ustępowała po kilku
dniach, jadłowstręt, nudności, wymioty, bóle brzucha,
bóle głowy, wysypkę i świąd. Lek zwiększa wiązanie jodu
z białkam i krwi, co powoduje spadek wychwytu izoto­
pów jodu ‘” I przez tarczycę u osób badanych, a efekt ten
utrzymuje się przez wiele miesięcy. Niektóre halogeno­
we pochodne hydroksychinoliny podczas długotrwałego
stosowania w dawkach większych niż zalecane wywołują
ciężkie działania niepożądane, które z kolei nie pojawiają
się podczas stosowania jodochinolu w zalecanej dawce,
dlatego w tym przypadku nie należy zwiększać dawki.
Jodochinol należy przyjmować z posiłkami, aby zła­
godzić działania niepożądane ze strony układu pokarm o­
wego. Trzeba zachować ostrożność podczas stosowania
u pacjentów z neuropatią nerwu wzrokowego, chorobą
nerek lub tarczycy oraz z chorobą wątroby, niezwiązaną
z amebozą. Leczenie należy przerwać, jeżeli występują
uporczywe biegunki lub oznaki zatrucia jodem (zapale­
nie skóry, pokrzywka, świąd, gorączka). Jodochinol jest
przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną nietole­
rancją jodu.
Pirośluzan dilolisanidu
Pirośluzan diloksanidu to pochodna dichloroacetamidu.
Związek skutecznie działa w świetle jelita, ale nie wyka­
zuje aktywności na tkankowe trofozoity. W jelitach pi­
rośluzan diloksanidu rozkłada się na kwas pirośluzowy
i diloksanid; około 90% diloksanidu ulega szybkiemu
wchłanianiu, a następnie koniugacji do glukuronidów,
które natychm iast wydalane są z moczem. Pozosta­
ła część niewchłoniętego diloksanidu stanowi aktywny
związek przeciwpełzakowy. M echanizm działania piro-
śluzanu diloksanidu nie jest znany.
Diloksanid m om etazonu w większości przypadków
stosowany jest jako lek z wyboru w leczeniu bezobjawo-
wych infekcji jelit. Lek nie jest dostępny na rynku w Sta­
nach Zjednoczonych, ale m ożna go kupić na zamówienie
w niektórych aptekach. Diloksanid mometazonu stoso­
wany jest wraz z lekami działającymi pozajelitowo, za­
zwyczaj z metronidazolem , w leczeniu ciężkich zakażeń
jelitowych i pozajelitowych. Diloksanid m om etazonu nie
wywołuje poważnych działań niepożądanych. Najczę­
ściej pojawiają się wzdęcia, nieczęsto nudności i skurcze
brzucha, również wysypka występuje rzadko. Lek nie jest
zalecany w czasie ciąży.
1055
Siarczan paromomycyny
Siarczan paromomycyny należy do antybiotyków am i­
noglikozydowych (patrz też rozdz. 45). Związek bardzo
słabo wchłania się z przewodu pokarmowego. Stosowany
jest zatem tylko jako lek działający w świetle jelita, po­
nadto nie wykazuje skuteczności na pozajelitowe infek­
cje pełzakiem. Niewielka ilość związku ulega absorpcji,
a następnie powolnemu wydalaniu, głównie na drodze
przesączania kłębuszkowego. U osób z niewydolnością
nerek cząsteczki leku mogą gromadzić się i tym samym
przyczyniać do uszkodzenia tego narządu. Paromomy­
cyna jako lek działający w świetle jelita wykazuje p o ­
dobną skuteczność działania i powoduje jednocześnie
mniej działań niepożądanych niż inne leki należące do
tej grupy. Najnowsze badania wykazały lepszą skutecz­
ność paromomycyny w leczeniu zakażeń bezobjawowych
w porównaniu z pirośluzanem diloksanidu. Działania
niepożądane pojawiają się sporadycznie i obejmują dys­
kom fort i bóle brzucha oraz biegunkę. Postać pozajelito­
wa paromomycyny, obecnie stosowana w leczeniu leisz­
m aniozy trzewnej, została omówiona poniżej.
Emetyna i dehydroemetyna
Emetyna, alkaloid pochodzący z korzenia ipekakuany
(wymiotnica), i dehydroem etyna, syntetyczny analog,
wykazują skuteczność na trofozoity tkankowe E. histo­
lytica, z tym że wysoki potencjał toksyczny tych związ­
ków ogranicza ich stosowanie jedynie do przypadku,
w którym ameboza o przebiegu ciężkim wymaga efek­
tywnej terapii, a m etronidazol nie może zostać włączo­
ny do leczenia. Dehydroem etyna posiada mniejszy profil
toksyczności, w związku z czym jest częściej stosowana.
Leki należy podawać przez jak najkrótszy okres, po któ­
rym dochodzi do złagodzenia ciężkich objawów (zwy­
kle 3-5 dni), najlepiej podskórnie (preferowane) lub
domięśniowo pod nadzorem lekarza. Emetyny i dehy-
droem etyny nie należy stosować dożylnie. Działania nie­
pożądane, o przebiegu łagodnym podczas 3-5-dniowego
leczenia, nasilają się z czasem stosowania oraz obejmu­
ją ból, tkliwość i ropień jałowy w miejscu wstrzyknięcia,
biegunkę, nudności i wymioty, osłabienie mięśni i uczu­
cie dyskomfortu, a także nieistotne zmiany w zapisie
EKG. Poważne działania niepożądane to zaburzenia ryt­
m u serca, niewydolność serca i hipotensja. Em etyna i de­
hydroem etyna są przeciwwskazane u pacjentów z cho­
robami serca lub nerek, u małych dzieci oraz u kobiet
w ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.
■ Pozostałe leki
przeciwpierwotniakowe
Podstawowe leki stosowane w leczeniu trypanosom o-
zy afrykańskiej przedstawiono w tabeli 52-6, natom iast
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
1056

TABELA 52-6. Leczenie afryl<ańsi<iej trypanosomozy

Choroba Stadium Leki pierwszego rzutu Leki alternatywne

Zachodnioafrykańska Wczesne Pentamidyna Auramina, eflornityna

zakażenie OUN Eflornityna Melarsoprol\ef!ornityna-nifurtimoks‘
Wschodnioafrykańska Wczesne Suramina’ Pentamidyna
zakażenie OUN Melarsoprol'

' D o stęp n e w Stanach Zjed no czo n ych w D ru g Service, C D C , Atlanta, G eorgia (tel. 4 0 4 -6 3 9 -3 6 7 0 ; http://w w w .cdc.gov/laboratory/drug5ervice/index.htm l).

TABELA 52-7. Leczenie pozostałych zakażeń pierwotniakami. Nie wszystkie preparaty są dostępne
w Stanach Zjednoczonych'

Organizm lub wskazanie

kliniczne Lek z wyboru^ Lek alternatywny
Babesia spp. Klindamycyna, 600 mg 3 razy dziennie Atowakwon lub azytromycyna
przez 7 dni
plus
Chinina, 650 mg przez 7 dni
Balantidium coli Tetracyklina, 500 mg 4 razy dziennie Metronidazol, 750 mg 3 razy dziennie przez 5 dni
przez 10 dni
Cryptosporidium spp. Paromomycyna, 500-750 mg 3 lub Azytromycyna, 500 mg dziennie przez 21 dni
4 razy dziennie przez 10 dni
Cyclospora cayetanensis Trimetoprim-sulfametoksazol, jedna
tabletka o podwójnej sile działa­
nia 4 razy dziennie przez 7-14 dni
Dientamoeba fragillis Jodochinol. 650 mg 3 razy dziennie Tetracyklina, 500 mg 4 razy dziennie przez
przez 20 dni 10 dni
lub
Paromomycyna, 500 mg 3 razy dziennie przez
7 dni
Giardia lamblia Metronidazol, 250 mg 3 razy dziennie Furazolidon, 100 mg 4 razy dziennie przez 7 dni
przez 5 dni lub
lub Albendazol, 400 mg raz dziennie przez 5 dni
Tynidazol, 2 g jednorazowo
Isospora belli Trimetoprim-sulfametoksazol, jedna Pirymetamina, 75 mg raz dziennie przez 14 dni
tabletka o podwójnej sile działania plus
4 razy dziennie przez 10 dni, następ­ Kwas folinowy, 10 mg dziennie przez 14 dni
nie 2 razy dziennie przez 21 dni
Microsporidia Albendazol, 400 mg dwa razy dziennie
przez 20-30 dni
Leiszmanioza
Postać trzewna (L. donovani, Stiboglukonian sodu, 20 mg/kg/d i.v. Meglumine antimoniate
L chasosi, L. infantum) lub lub i.m. przez 28 dni lub
błon śluzowych (L brazl- Pentamidyna
liensis) lub
Amfoterycyna
lub
Miltefozyna
lub
Paromomycyna
Rozdział 52 • Leki przeciwpierwotniakowe 1057

TABELA 52-7. Leczenie pozostałych zakażeń pierwotniakami. Nie wszystkie preparaty są dostępne
w Stanach Zjednoczonych'(c/qg dalszy)

' Organizm lub wskazanie

! kliniczne Lek z wyboru^ Lek alternatywny
Postać skórna (L. major, Stiboglukonian sodu, 20 mg/kg/d i.v. Meglumine antimoniate
L tropica, L mexicana, lub i.m. przez 20 dni lub
L. braziliensis) Amfoterycyna
lub
Pentamidyna
lub
Lek stosowany miejscowo lub w miejscu zmian
chorobowych
Pneumocystis jiroveci, P, cańniP Trimetoprim-sulfametoksazol, w tym Pentamidyna
15-20 mgtrimetoprim/kg/d i.v. lub lub
dwie tabletki o podwójnej sile działa­ Trimetoprim-dapson
nia co 8 godzin przez 21 dni (ub
Klindamycyna plus prymachina
lub
Atowakwon

Toxoplasma gondii
Postać ostra, wrodzona, Pirymetamina plus klindamycyna plus Pirymetamina p/us sulfadiazyna plus kwas
u pacjentów z obniżoną kwas folinowy folinowy
odpornością
Ciąża Spiramycyna, 3 g dziennie do wyzdro­
wienia

Trichomonas vaginalis Metronidazol, 2 g jednorazowo lub

250 mg 3 razy dziennie przez 7 dni
lub
Tynidazol, 2 g jednorazowo
Trypanosoma cruzi Nifurtymoks
lub
Benznidazol

“ Dodatkow e inform acje m ożna u zyskać w: Parasitic D isease D ru g Service, Parasitic D iseases Branch, C D C , Atlanta, G eorgia (tel. 4 0 4 -6 3 9 -3 6 7 0 ; http://www.
cdc.gov/laboratory/drugservice/index.htm l).
^Stosunkow o p ro sty i ustalony schem at dawkowania. Stosow anie doustne, jeżeli nie w skazano innej drogi podania. W ięcej inform acji na temat leków rzadziej
stosowanych, a w śród nich bardzo toksycznych, m ożna znaleźć w tekście w inform acjach dodatkow ych, opisie działań niepożądanych, środków ostrożności i dys­
kusji.
’ P. jiroveci Icarinii u zw ierząt) p rzez długi czas zaliczany był do pierw otniaków ze w zględu na m orfologię i w rażliw ość na leki, ale ostatnio przeprow adzone badania
m olekularne w ykazały, że organizm ten jest bliżej spokrew niony z grzybam i jednokom órkow ym i.

związki stosowane w leczeniu pozostałych infekcji wy­
wołanych przez pierw otniaki zostały wymienione w ta­
beli 52-7. Pozostałe leki scharakteryzowano poniżej.
Pentamidyna
Pentamidyna wyltazuje aktywność wobec pierw otnia­
ków z rodziny świdrowców {Trypanosomatida) i przeciw
P. jiroveci, ale posiada znaczny potencjał toksyczny.
Budowa chemiczna I farmakokinetyka
Pentamidyna to diam idyna aromatyczna (ryc. 52-3) do­
stępna w postaci soli diizotionianowej. Pentam idyna p o ­
dawana jest jedynie pozajelitowo. Lek znika z krążenia
w krótkim czasie, większa część wychwytywana jest
przez tkanki, a początkowy okres półtrw ania w yno­
si około 6 godzin. Proces kum ulowania oraz wydala­
nia pentam idyny odbywa się bardzo powoli, ostateczny
okres półtrw ania w fazie eliminacji wynosi około 12 dni.
Lek m ożna wykryć w moczu jeszcze po 6 tygodniach
od zakończenia leczenia. Do ośrodkowego układu ner­
wowego przenikają jedynie śladowe ilości pentamidyny,
dlatego łek nie jest skuteczny w leczeniu trypanosom ozy
afrykańskiej w fazie zakażenia ośrodkowego układu ner­
wowego. Pentam idyna stosowana jest również w postaci
proszku do nebulizatora w profilaktyce pneumocystozy.
Po inhalacji lek m inim alnie w nika do krążenia. Mecha­
nizm działania pentam idyny jest nieznany.

1058
Zastosowanie !<liniczne
A. Pneumocystoza
Pentam idyna jest sprawdzonym alternatywnym lekiem
stosowanym w leczeniu zapalenia płuc wywołanym
przez P. jiroveci (pneumocystozowe zapalenie płuc), jak
również zakażeń pozapłucnych. Lek wykazuje niższą
skuteczność i większy potencjał toksyczny niż preparat
trim etoprim -sulfam etoksazol. Standardowa dawka to
3 m g/kg/d dożylnie przez 21 dni. Dosyć często pojawia­
ją się poważne działania niepożądane, niemniej jednak
pentam idyna dostępna obecnie w różnych schematach
dawkowania w leczeniu zakażeń P. jiroveci sprawdza się
najlepiej w leczeniu pacjentów z ciężkimi chorobami,
którzy nie tolerują lub nie odpowiadają na inne leki.
Pentam idyna jest również lekiem alternatywnym
w pierwotnej lub wtórnej profilaktyce pneum ocystozy
u osób z obniżoną odpornością, w tym u pacjentów z za­
awansowaną chorobą AIDS. W tym wskazaniu leczenie
pentam idyną w postaci wdychanego aerozolu (300 mg
wziewnie raz w miesiącu) jest dobrze tolerowane. Pomi­
mo że lek wykazuje bardzo dobrą skuteczność, jest ona
wyraźnie mniejsza w porównaniu ze stosowanym raz
dziennie preparatem trim etoprim -sulfam etoksazol.
Ze względu na koszt terapii pentam idyną w postaci ae­
rozolu i brak skuteczności wobec zakażeń pozapłucnych,
lek sprawdza się najlepiej w chemioprofilaktyce wśród
pacjentów, którzy nie tolerują leków stosowanych doust-
nie.
B. Trypanosomoza afrykańska (śpiączka
afrykańska)
Pentam idyna została wprowadzona do użytku w 1940
roku i jest lekiem z wyboru stosowanym we wczesnym
stadium hemolimfatycznym choroby wywołanej przez
Trypanosoma brucei gambiense (zachodnia odm iana
śpiączki afrykańskiej). Z kolei suram ina wykazuje więk­
szą skuteczność w leczeniu wczesnego stadium wschod­
niej odm iany śpiączki afrykańskiej. Pentam idyny nie
należy stosować w leczeniu trypanosom ozy w późnej fa­
zie zakażenia ośrodkowego układu nerwowego. Na pod­
stawie wielu ustalonych schematów leczenia stosowana
dawka leku wynosi 2-4 m g/kg w ciągu dnia lub co drugi
dzień, w sumie w 10-15 dawkach. Pentam idyna znalazła
również zastosowanie w chemioprofilaktyce trypanoso­
mozy afrykańskiej w dawce 4 m g/kg co 3-6 miesięcy.
C. Leiszmanioza
Pentam idyna jest lekiem alternatywnym dla stibogluko-
nianu sodu w przypadku leczenia leiszmaniozy trzew ­
nej, Pomim o zgłaszanych przypadków oporności pen­
tam idyna wykazuje podobną skuteczność leczenia do
stiboglukonianu sodu. Lek stosowano z powodzeniem
wśród chorych, u których zawiodła terapia z użyciem
antymonianów. Dawka pentam idyny wynosi 2-4 mg/kg
domięśniowo, codziennie lub co drugi dzień, w sumie do
15 dawek. D rugi cykl terapii może być konieczny. Penta­
m idyna wykazała również skuteczność w leczeniu leisz­
maniozy skórnej, ale nie jest rutynowo stosowana w tym
wskazaniu.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Działania niepożądane i środlcl ostrożności
Pentam idyna jest silnie toksyczna, działania niepożąda­
ne odnotowano u około 50% pacjentów otrzymujących
4 m g/kg/d. Zbyt szybki wlew dożylny może spowodować
ciężką hipotensję, tachykardię, zawroty głowy i duszno­
ści, w związku z czym lek należy podawać pacjentom p o ­
woli (ponad 2 godziny), w pozycji leżącej i pod dokładną
obserwacją podczas leczenia. Przy podaniu dom ięśnio­
wym pacjenci często odczuwają ból w miejscu wstrzyk­
nięcia, w którym mogą się pojawić ropnie sterylne.
Najczęstsze działania niepożądane związane są
z trzustką. Z reguły w 5-7. dniu od rozpoczęcia leczenia
pojawia się hipoglikemia, która jest skutkiem niewłaści­
wego uw alniania insuliny, stan ten utrzym uje się przez
kilka dni do kilku tygodni i może być następstwem h i­
perglikemii. Powszechnym działaniem niepożądanym
jest odwracalna niewydolność nerek. Inne objawy to
wysypka, metaliczny posmak, gorączka, objawy żołąd­
kowo-jelitowe, nieprawidłowe wyniki badań czynności
wątroby, ostre zapalenie trzustki, hipokalcemia, trom -
bocytopenia, om am y i zaburzenia rytm u serca. Pentam i­
dyna w postaci wziewnej ogólnie jest dobrze tolerowana,
ale może powodować kaszel, duszność i skurcz oskrzeli.
Stiboglukonian sodu
A ntym oniany pięciowartościowe, w tym stiboglukonian
sodu (pentostam; ryc. 52-3) i antym onian megluminy
ogólnie uznawane są za leki pierwszego rzutu w lecze­
niu skórnej i trzewnej leiszmaniozy, z wyjątkiem ob­
szarów Indii, w których skuteczność tych leków znacz­
nie się zmniejszyła. Leki ulegają szybkiemu wchłanianiu
i dystrybucji po podaniu dożylnym (preferowane) lub
domięśniowym, natom iast elim inowane są w dwóch fa­
zach, z krótkim początkowym (ok. 2 godz.) okresem pół­
trw ania i znacznie dłuższym term inalnym (> 24 godz.)
okresem półtrw ania. Leki stosuje się raz dziennie w daw­
ce 20 m g/kg/d dożylnie lub domięśniowo przez 20 dni
w leczeniu leiszmaniozy skórnej i 28 dni w leczeniu p o ­
staci trzewnej i śluzówkowo-skórnej.
M echanizm działania antym onianów nie jest znany.
Skuteczność tych leków w zwalczaniu poszczególnych
gatunków pierwotniaków jest różna i prawdopodob­
nie wiąże się z występowaniem lokalnej lekooporności.
Cykle leczenia na ogół odnoszą powodzenie w zwalcza­
niu choroby, chociaż oporność na stiboglukonian sodu
wzrasta w niektórych rejonach endemicznych, zwłaszcza
w Indiach, w związku z czym zazwyczaj zalecane są inne
leki (np. amfoterycyna lub miltefozyna).
Działania niepożądane pojawiają się na początku
leczenia, a następnie nasilają z czasem trw ania cyklu
ze względu na toksyczne działanie stiboglukonianu. Naj­
częściej są to objawy żołądkowo-jelitowe, gorączka, bóle
głowy, bóle mięśni, bóle stawów i wysypka. Zastrzyki
domięśniowe bywają bardzo bolesne i prowadzą do jało­
wych ropni. Elektrokardiograficzne zmiany najczęściej
dotyczą załam ka T i wydłużenia odstępu QT. Zm iany te
są na ogół odwracalne, natom iast dalsze leczenie może
Rozdziat 52 • Leki przeciwpierwotniakowe
prowadzić do niebezpiecznych zaburzeń rytm u serca.
Tak więc podczas leczenia należy m onitorować pacjenta
za pomocą elektrokardiogramu. Niedokrwistość hemoli­
tyczna i poważne objawy ze strony wątroby, nerek i serca
są rzadkie.
Nitazoksanid
Nitazoksanid to prolek (N-[nitrotiazolilo]salicylamidu).
Nitazoksanid został niedawno zatwierdzony w Stanach
Zjednoczonych do stosowania wobec Giardia lamblia
i Cryptosporidium parvum . Lek jest szybko wchłania­
ny i ulega przem ianie do tizoksanidu oraz cząsteczek
sprzężonych tizoksanidu, które następnie wydalane są
zarówno z moczem, jak i kałem. Metabolit aktywny, ti-
zoksanid, hamuje reakcję katalizowaną przez oksydore-
duktazę pirogronian.-ferredoksyna w procesie oddycha­
nia komórkowego pierwotniaka. Nitazoksanid wykazuje
aktywność na szczepy oporne na m etronidazol i jest do­
brze tolerowany. W przeciwieństwie do m etronidazolu
nitazoksanid i jego metabolity nie działają mutagennie.
Inne wrażliwe na nitazoksanid gatunki to E. histolytica,
Helicobacter pylori, Ascaris lumbricoides, kilka gatunków
tasiemca i Fasciola hepatica. Zalecana dawka dla osoby
dorosłej wynosi 500 m g dwa razy dziennie przez 3 dni.
Inne leki stosowane w leczeniu
trypanosomozy i leiszmaniozy
Nadal nie istnieje żadne w pełni skuteczne i bezpieczne
leczenie chorób wywołanych przez pierwotniaki. Kolej­
ny problem stanowi ograniczona dostępność leczenia,
ponieważ leki stosowane w tych chorobach dostarczane
są głównie w ram ach darowizn lub jako produkty non
profit, podarowane przez firmy farmaceutyczne. W przy­
padku leiszmaniozy trzewnej trzy nowe obiecujące leki
to liposomalna am foterycyna, miltefozyna i parom om y­
cyna.
A. Suramina
Suram ina m a postać soli sodowej, należy do grupy nafty-
loam in i została wprowadzona do leczenia w 1920 roku.
Lek jest stosowany w terapii pierwszego rzutu we wczes­
nym stadium hemolimfatycznym śpiączki wschodnio-
afrykańskiej (zakażenie T brucei rhodesiense), a ponie­
waż związek ten nie przenika do ośrodkowego układu
nerwowego, nie działa zatem w zaawansowanym sta­
dium choroby. Suram ina wykazuje mniejszą skutecz­
ność niż pentam idyna w leczeniu wczesnego stadium
śpiączki zachodnioafrykańskiej. M echanizm działania
nie jest znany. Lek podawany jest dożylnie, ma złożoną
farmakokinetykę i bardzo mocno wiąże się z białkami.
Suram ina m a krótki początkowy okres półtrw ania, na­
tom iast w końcowej fazie eliminacji okres półtrw ania
wynosi około 50 dni. Lek wydalany jest powoli przez
nerki z moczem.
1059
Suram inę podaje się pacjentowi dożylnie w dawce
próbnej 200 mg. Stosowane schematy leczenia to m.in.
1 g w 1., 3., 7., 14. i 21. dniu lub 1 g co tydzień przez 5 ty­
godni. Terapia skojarzona z pentam idyną poprawia sku­
teczność leczenia. Suram ina stosowana jest również
w chemioprofilaktyce śpiączki afrykańskiej. Działa­
nia niepożądane występują często. Niemal natychmiast
pojawiają się zmęczenie, nudności, wymioty, rzadziej
drgawki, wstrząs i śmierć. Późniejsze objawy to gorącz­
ka, wysypka, ból głowy, parestezje, neuropatie, zaburze­
nie czynności nerek, w tym białkomocz, przewlekła bie­
gunka, niedokrwistość hemolityczna i agranulocytoza.
B. Melarsoprol
Melarsoprol to trójwartościowy związek chemiczny za­
wierający arsen, dostępny od 1949 roku i stosowany
jako lek pierwszego rzutu w leczeniu trypanosom ozy
wschodnioafrykańskiej w zaawansowanej fazie zaka­
żenia ośrodkowego układu nerwowego, a drugiego rzu­
tu (po eflornitynie) w zaawansowanej śpiączce zachod­
nioafrykańskiej. Po podaniu dożylnym lek jest szybko
wydalany, natom iast stężenie istotne klinicznie pojawia
się w ośrodkowym układzie nerwowym w ciągu 4 dni.
Melarsoprol podawany jest w glikolu propylenowym
w powolnym wlewie dożylnym w dawce 3,6 m g/kg/d
przez 3-4 dni, jeżeli istnieje taka potrzeba, leczenie p o ­
w tarzane jest w kolejnych cyklach, każdy cykl poprzedza
tygodniowa przerwa. Lek stosowany w nowym schema­
cie w dziennej dawce 2,2 m g/kg przez 10 dni wykazuje
zarówno skuteczność, jak i profil toksyczności porów­
nywalny do tych, które obserwuje się po trzech cyklach
w ciągu ponad 26 dni stosowania. Melarsoprol powodu­
je wiele działań niepożądanych (jest bardzo toksyczny).
Stosowanie leku tak toksycznego uzasadnione jest tylko
w przypadku ciężkiej i zaawansowanej trypanosom o­
zy oraz braku dostępnych alternatyw. Natychmiastowe
działania niepożądane obejmują gorączkę, wymioty, bóle
brzucha i bóle stawów. Najważniejszym działaniem nie­
pożądanym jest encefalopatia nawracająca, która zwy­
kle pojawia się w pierwszym tygodniu leczenia (u 5-10%
chorych), prawdopodobnie na skutek działania na orga­
nizm świdrowca w ośrodkowym układzie nerwowym.
W konsekwencji encefalopatii pojawia się obrzęk mózgu,
drgawki, śpiączka i dochodzi do zgonu. Inne poważne
działania niepożądane to: niewydolność nerek, choro­
by serca oraz reakcje nadwrażliwości. Ostatnio wzrosła
ilość niepowodzeń leczenia melarsoprolem w niektórych
rejonach Afryki, co sugeruje możliwość pojawienia się
lekooporności.
C. Eflornityna
Eflornityna (difluorometyloornityna), inhibitor dekar-
boksylazy ornityny, jest od ostatniego półwiecza jedy­
nym nowym lekiem zarejestrowanym w Ameryce w le­
czeniu afrykańskiej trypanosomozy. Obecnie eflornityna
stosowana jest w pierwszym rzucie w leczeniu zaawanso­
wanej trypanosom ozy zachodnioafrykańskiej, natomiast
nie wykazuje skuteczności w leczeniu odm iany wschod­
nioafrykańskiej. Eflornityna powoduje mniej działań
niepożądanych (jest mniej toksyczna) niż melarsoprol.
1060
ale nie tak powszechna w użytku. Jeszcze do niedawna
dostępność leku była bardzo ograniczona, ale od kiedy
związek zaczęto stosować jako składnik krem u do depi­
lacji, szpitale otrzym ują lek w postaci darowizny w celu
leczenia trypanosomozy. Eflornityna podaw ana jest do­
żylnie i osiąga terapeutyczne stężenie w ośrodkowym
układzie nerwowym. Okres półtrw ania w fazie elim ina­
cji wynosi około 3 godzin. Zwykłe stosowany schemat to
100 m g/kg dożylnie co 6 godzin przez 7-14 dni (14-dnio-
wy cykl leczenia jest skuteczniejszy w przypadku nowo
zdiagnozowanych zakażeń). Eflornityna działa równie
skutecznie jak melarsoprol w leczeniu zaawansowane­
go zakażenia T. brucei gambiense, natom iast jej efek­
tywność wobec T. brucei rhodesiense jest ograniczona
ze względu na lekooporność. Eflornityna jest toksyczna,
ale w znacznie mniejszym stopniu niż melarsoprol. Dzia­
łania niepożądane to biegunka, wymioty, niedokrw i­
stość, trom bocytopenią, leukopenia i drgawki. Działa­
nia te są zazwyczaj odwracalne. Większe doświadczenie
w leczeniu i łatwiejsza dostępność eflornityny w rejonach
endemicznych mogą spowodować, że lek ten zastąpi su­
ram inę, pentam idynę i melarsoprol w leczeniu zakażeń
T. brucei gambiense.
D. Nifurtymoks
N ifurtym oks, nitrofuran, jest najczęściej stosowanym le­
kiem w terapii trypanosom ozy amerykańskiej (choroba
Chagasa). N ifurtym oks stanowi również przedm iot ba­
dań w leczeniu trypanosom ozy afrykańskiej, szczególnie
w połączeniu z eflornityną. Po podaniu doustnym dobrze
się wchłania, okres półtrw ania w fazie eliminacji wynosi
ok. 3 godzin. W leczeniu ostrej postaci choroby Chagasa
lek podawany jest doustnie w dawce 8-10 m g/kg/d (po­
dzielonej na 3-4 dawki) przez 3-4 miesiące. Nifurtym oks
zmniejsza nasilenie objawów ostrej choroby i zazwyczaj
eliminuje wykrywalne we krw i pasożyty, natom iast czę­
sto nie jest skuteczny w całkowitej eradykacji zakaże­
nia. W konsekwencji nifurtym oks nie zapobiega dalszej
progresji zm ian w sercu i w przewodzie pokarm ow ym ,
które składają się na przewlekłą postać choroby i stano­
wią najważniejszy obraz kliniczny infekcji Trypanoso­
ma cruzi. Skuteczność leczenia jest różna w poszczegól­
nych częściach Am eryki Południowej, prawdopodobnie
ze względu na lekooporność. Nifurtym oks nie dowiódł
skuteczności w leczeniu przewlekłej postaci choroby
Chagasa. Związek ten jest toksyczny, a najczęściej poja­
wiające się działania niepożądane to: nudności, wymioty,
bóle brzucha, gorączka, wysypka, niepokój, bezsenność,
neuropatie i drgawki. Działania te są zazwyczaj odw ra­
calne, ale często prowadzą do przerwania leczenia przed
zakończeniem standardowego cyklu terapii.
E. Benznidazol
Benznidazol to nitroim idazol podawany doustnie, który
wykazuje podobną skuteczność do nifurtym oksu w le­
czeniu ostrej postaci choroby Chagasa. Dostępność leku
jest obecnie ograniczona. Do poważnych działań niepo­
żądanych należy neuropatia obwodowa, wysypka, obja­
wy żołądkowo-jelitowe i mielosupresja.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
F. Amfoterycyna
Ten ważny lek przeciwgrzybiczy (patrz rozdz. 48) stano­
wi alternatywę w leczeniu trzewnej postaci leiszmaniozy,
zwłaszcza w rejonach Indii o wysokim poziomie opor­
ności na stiboglukonian sodu. Liposomalna postać am ­
foterycyny wykazała doskonałą skuteczność w dawce 3
m g/kg/dzień podawanej dożylnie w dniach 1-5., 14. i 21.
Leczenie konwencjonalną amfoterycyną (1 m g/kg d o ­
żylnie co drugi dzień przez 30 dni) jest znacznie mniej
kosztowne, równie skuteczne i powszechnie stosowane
w Indiach. Amfoterycyna w niektórych rejonach stoso­
wana jest również w leczeniu skórnej postaci leiszma­
niozy. Leczenie am foterycyną, szczególnie w postaci li-
posomalnej, jest ograniczone w krajach rozwijających się
ze względu na trudności w stosowaniu, koszty i działania
niepożądane.
G. Miltefozyna
Miltefozyna jest analogiem alkilfosfocholiny, pierwszym
stosowanym doustnie lekiem skutecznym w leczeniu
trzewnej postaci leiszmaniozy. Niedawno wykazano do­
skonałą skuteczność tego leku w leczeniu trzewnej postaci
leiszmaniozy w Indiach u pacjentów, którzy otrzym ywa­
li lek doustnie podczas 28-dniowego cyklu (2,5 m g/kg/d
w różnych schematach dawkowania). Pożądany efekt
uzyskano również po zastosowaniu terapeutycznych da­
wek kolejno liposomalnej amfoterycyny przez 1 dzień,
a następnie miltefozyny przez 7-14 dni. W 28-dniowym
cyklu leczenia miltefozyna (2,5 m g/kg/d) wykazała sku­
teczność w leczeniu skórnej leiszmaniozy na Nowym
Kontynencie. Najczęstsze działania niepożądane to szyb­
ko przemijające wym ioty i biegunka. Zaobserwowano
również przejściowe zwiększenie poziom u enzymów wą­
trobowych i nefrotoksyczność. Należy unikać stosowania
miltefozyny u kobiet w ciąży (lub u kobiet, które planują
zajść w ciążę w ciągu 2 miesięcy leczenia), ponieważ lek
działa teratogennie. Miltefozyna została zarejestrowa­
na do leczenia trzewnej postaci leiszmaniozy w Indiach
oraz w innych krajach, ale ponieważ stosowanie pozo­
stałych leków wiąże się z pewnymi ograniczeniami, tak i­
m i jak konieczność podawania pozajelitowego, działania
niepożądane i lekooporność, związek ten może stać się
lekiem z wyboru stosowanym w tej chorobie. Oporność
na miltefozynę pojawia się szybko w w arunkach in vitro.
Aby rozwiązać ten problem, do badań włączono różne
kombinacje leków, w tym miltefozynę plus antimoniany,
amfoterycynę lub paromomycynę, w celu oceny skutecz­
ności.
H. Paromomycyna
Siarczan paromom ycyny jest antybiotykiem am inogliko-
zydowym, który do nieclawna stosowano jedynie w lecze­
niu doustnym jelitowych infekcji pasożytniczych (patrz
poprzedni tekst). O statnio związek ten został dostoso­
wany do leczenia trzewnej postaci leiszm aniozy Bada­
nia kliniczne w III fazie prowadzone w Indiach wykazały
doskonałą skuteczność leczenia z użyciem paromomycy­
ny domięśniowo w dawce 11 m g/kg raz dziennie przez 21
dni u pacjentów z trzewną postacią leiszmaniozy, u któ­
rych wskaźnik wyleczeń wyniósł 95%, ale nie wykazały
Rozdział 52 • Leki przeciwpierwotniakowe 1061

równoważności paromomycyny w porównaniu z am fo­ dobrze tolerowana, działania niepożądane obejmowa­

terycyną. Lek został zarejestrowany do leczenia trzewnej
leiszmaniozy w Indiach w 2006 roku. Natomiast badania
przeprowadzone ostatnio w Afryce wykazały niższą sku­
teczność w postaci mniejszej wartości wskaźnika wyle­
czeń paromomycyny w porów naniu z stiboglukonianem
sodu. W badaniach początkowych paromomycyna była
ły łagodny ból podczas iniekcji, rzadko ototoksyczność
i odwracalne zwiększenie poziom u enzymów w ątrobo­
wych, bez działania nefrotoksycznego. Paromomycyna
jest znacznie tańsza niż liposom alna amfoterycyna lub
miltefozyna, pozostaje więc obiecującym nowym lekiem
w leczeniu trzewnej leiszmaniozy.

'i
Albendazol (Albenza) Meflochina (lek generyczny, Lariam)
Doustnie: tabletki 200 mg Doustne: tabletki 250 mg
Artemeter/lumefantryna (Coartem) Melarsoprol (Mel B)*
Doustnie; tabletki artemeter 20 mg/lumefantryna 120 mg
Metronidazol (lekgeneryczny, Flagyl)
Artesunat* Doustne: tabletki 250,500 mg; kapsułki 375 mg; tabletki
o przedłużonym uwalnianiu 750 mg
Atowakwon (Mepron) Pozajelitowo: 5 mg/ml
Doustnie; zawiesina 750 mg/5 ml
Nifurtymoks*
Atowakwon-proguanil (Malarone)
Doustnie: tabletki atowakwon 250 mg + proguanil 100 mg; Nitazoksanid (Alinia)
w pediatrii tabletki atowakwon 62,5 mg + proguanil 25 mg Doustnie: tabletki 500 mg; proszek do roztworu doustnego
100 mg/5 ml
Chinina
Doustnie: tabletki 260 mg; kapsułki 200,260,325 mg Paromomycyna (Humatin)
Doustnie; kapsułki 250 mg
Chlorochina (lek generyczny, Aralen)
Doustnie: tabletki 250,500 mg (równoważne do 150,300 mg Pentamidyna (Pentam 300, Pentacarinat, izetionian
zasady) pentamidyny)
Pozajelitowo: do iniekcji 50 mg/ml (równoważne do Pozajelitowo: proszek do iniekcji 300 mg
40 mg/ml) Aerozol (Nebupent): proszek 300 mg
Doksycyklina (lek generyczny, Vibramycin) Pirymetamina (Daraprim)
Doustnie; kapsułki 20,50.100 mg; tabletki 50,100 mg; Doustnie: tabletki 25 mg
zawiesiny 25 mg/5 ml; syrop 50 mg/5 ml
Prymachina (lek generyczny)
Pozajelitowo: do iniekcji 100,200 mg Doustnie: tabletki 26,3 mg (równoważne do 15 mg zasady)
Eflornityna (Ornidyi) Stiboglukonian sodu*
Pozajelitowo: do iniekcji 200 mg/ml
Sulfadoksyna i pirymetamina (Fansidar)
Glukonian chinidyny (lek generyczny) Doustnie; tabletki sulfadoksyna 500 mg plus pirymetamina
Pozajelitowo; do iniekcji 80 mg/ml (równoważne do
25 mg
50 mg/ml zasady).
Suramina*
Jodochinol (Yodoxin)
Doustnie; tabletki 210,650 mg Tynidazol (Tindamax)
Doustnie: tabletki 250,500 mg
Klindamycyna (lek generyczny, Cleocin)
Doustnie: kapsułki 75.150,300 mg; zawiesina 75 mg/5 ml
Pozajelitowo: do iniekcji 150 mg/ml

* Dostępne w U SA tylko z D ru g Service, C D C , Atianta, G eorgia (tei. 4 0 4 -6 3 9 -3 6 7 0 ; http://w w w .cdc.gov/laboratory/drugservice/index.ł)tm l).

1062
PIŚMIENNICTWO
Ogólne
Drugs for parasitic infections. Med Lett Drugs Ther 2010; Supple­
ment.
Malaria
Baird JK: Effectiveness o f antimalarial drugs. N EngI J Med
2005;352:1365.
Baird JK: Resistance to therapies for infection by Plasmodium vivax.
Clin Microbiol Rev 2009;22:508.
Barnes KI et al: EfBcacy o f rectal artesunate compared with paren­
teral quinine in initial treatment o f moderately severe malaria
in African children and adults; A randomised study. Lancet
2004;363:1598.
Boggild AK et al: Atovaquone-proguanil: Report from the CDC
expert m eeting on malaria chemoprophylaxis (II). Am J Trop
Med Hyg 2007;76:208.
Dondorp AM et al: Artemisinin resistance in Plasmodium falcipa­
rum malaria. N Engl J Med 2009:361:455.
Dondorp A et al: Artesunate versus quinine for treatment of severe
falciparum malaria; A randomised trial. Lancet 2005;366;717.
Dondorp AM et al; Artesunate versus quinine in the treatment o f se­
vere falciparum malaria in African children (AQUAMAT): An
open-label, randomized trial. Lancet 2010:376:1647.
Dorsey G et al: Combination therapy for uncomplicated falcipa­
rum malaria in Ugandan children; A randomized trial. JAMA
2007;297:2210.
EfFerth T, Kaina B;Toxicity o f the antimalarial artemisinin and its de­
rivatives. Crit Rev Toxicol 2010:40:405.
Freedman DO: Malaria prevention in short-term travelers. N Engl
J Med 2008;359:603. Greenwood BM et al; Malaria. Lancet
2005;365:1487.
Hill DR et al: Primaquine; Report from CDC expert meeting on ma
laria chemoprophylaxis I. Am J Trop Med Hyg 2006;75;402.
Nosten F, W hite NJ: Artemisinin-based combination treatment of
falciparum malaria. Am J Trop Med Hyg 2007;77(Supl 6):181
Nosten F et al: Antimalarial drugs in pregnancy; A review. Curr Drug
Saf2006;l:l.
Rosenthal PJ; Artesunate for the treatment o f severe falciparum ma­
laria. N Engl J M ed 2008;358:1829.
Stępniewska K, W hite NJ: Pharmacokinetic determinants o f the w in­
dow o f selection for antimalarial drug resistance. Antimicrob
Agents Chemother 2008;52:1589.
Taylor WR, W hite NJ: Antimalarial drug toxicity: A review. Drug Saf
2004;27;25.
W hite NJ: Cardiotoxicity o f antimalarial drugs. Lancet Infect Dis
2007;7;549.
W hite NJ: Qinghaosu (artemisinin): The price o f success. Science
2008:320:330.
W hitty CJ, et al: Malaria: An update on treatment o f adults in non­
endemic countries. Br Med J 2006;333:241.
World Health Organization: Guidelines for the treatment o f mala­
ria. Geneva. 2010. http://www.who.int/malaria/publications/
atoz/9789241547925/en/index.html
Zakażenia jelitowe wywołane przez pierwotniaki
Blessmann J et al; Treatment o f amoebic liver abscess with m etroni­
dazole alone or in combination with ultrasound-guided needle
aspiration: A comparative, prospective and randomized study.
Trop Med Int Health 2003;8;1030.
Fox LM, Saravolatz LD; Nitazoxanide: A new thiazolide antiparasitic
agent. Clin Infect Dis 2005;40:1173.
Haque R et al: Amebiasis. N Engl J Med 2003;348;1565.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Petri WA; Therapy of intestinal protozoa. Trends Parasitol
2003:19:523.
Pierce KK et al: Update on human infections caused by intestinal
protozoa. Curr Opin Gastroenterol 2009; 25:12.
Pritt BS, Clark DG: Amebiasis. Mayo Clin Proc 2008;83;1I54.
Rossignol JP: Cryptosporidium and Giardia: Treatment options and
prospects for new drugs. Exp Parasitol 2010;124;45.
Inne zakażenia wywołane przez pierwotniaki
Amato VS et al: Treatment o f mucosal leishmaniasis in Latin Ameri­
ca; Systematic review. Am J Trop Med Hyg 2007;77:266.
Aronson NE et al. A randomized controlled trial o f local heat thera­
py versus intravenous sodium stibogluconate for the treatment
o f cutaneous Leishmania major infection. PLoS Negl Trop Diz
2010;4:e628.
Bhattacharya SK et al: Phase 4 trial o f mihefosine for the treatment of
Indian visceral leishmaniasis. J Infect D is 2007;196;591.
Bisser S et al: Equivalence trial o f melarsoprol and nifurtim ox m ono­
therapy and combination therapy for the treatment of second-
stage Trypanosoma brucei gambiense sleeping sickness. J Infect
Dis 2007:195:322.
Brun R et al: Human African trypanosomiasis. Lancet 2010:375:148.
Chappuis F et al: Visceral leishmaniasis: What are the needs for dia­
gnosis, treatment and control? Nat Rev Microbiol 2007:5:873.
Croft SL, Barrett MP, Urbina JA: Chemotherapy o f trypanosomiases
and leishmaniasis. Trends Parasitol 2005;21;508.
Hailu A et al: Geographical variation in the response o f visceral leish
maniasis to paromomycin in East Africa: A multicentre, open-
label, randomized trial. PLoS Negl Trop D is 2010;4:e709.
Jackson Y et al; Tolerance and safety o f nifurtim ox in patients with
chronic Chagas disease. Clin Infect Dis 2010;51;e69.
Lescure FX et al: Chagas in knowledge and management. Lancet In­
fect Dis 20I0;10;556.
Murray HW et al: Advances in leishmaniasis. Lancet 2005:366:1561.
Priotto G et al: Nifurtim ox-eflornithine combination therapy for se­
cond-stage American Trypanosoma brucei gambiense trypano­
somiasis; A multicentre, randomized, phase III, non inferiority
trial. Lancet 2009:374:56.
Rassi A et al: Chagas disease. Lancet. 1010:375:1388.
Reithinger R et al; Cutaneous leishmaniasis. Lancet Infect Dis
2007:7:581.
Schmid C et al; Effectiveness of a 10-day melarsoprol schedule for the
treatment o f late-stage human African trypanosomiasis; Con­
firmation from a muUinational study (IMPAMEL II). J Infect
Dis2005;191;1922.
Soto J et al; Efficacy o f m ihefosine for Bolivian cutaneous leishmania
sis. Am J Trop Med Hyg 2008;78:210. [PMID: 18256415]
Sundar S et al: Injectable paromomycin for visceral leishmaniasis in
India. N Engl J Med 2007:356:2571.
Sundar S et al; New treatment approach in Indian visceral leishma­
niasis; Single-dose liposomal amphotericin B followed by short-
course oral mihefosine. Clin Infect Dis 2008:47:1000.
Sundar S et al: Oral m ihefosine for Indian visceral leishmaniasis.
N Engl J Med 2002:347:1739.
Tuon FF et al: Treatment of New World cutaneous leishmaniasis
—a systematic review with a meta-analysis. Int J Dermatol
2008:47:109.
Van Griensven J, et al; Combination therapy for visceral leishmania­
sis. Lancet Infect Dis 2010;10:184.
Vêlez I et al: Eflficacy o f miltefosine for the treatment o f American cu­
taneous leishmaniasis. Am J Trop Med Hyg 2010:83:351.
Wortmann G et al: liposomal amphotericin B for treatment o f cuta­
neous leishmaniasis. Am J Trop Med Hyg 2010:83:1028.
Rozdział 52 • Leki przeciwpierwotniakowe_____ ______________________________________________________________________1063

Opis przypadku - odpowiedź

Dziecko choruje na m alarię wywołaną zarodźcem
P. falciparum, a stan letargiczny i nieprawidłowe wy-
niki badań wskazują na progresję choroby do postaci
ciężkiej. Dziewczynkę należy hospitalizować i natych-
miast podać dożylnie artesunat lub, jeżeli jest dostęp-
na, dożylną postać chininy lub chinidyny Należy
również stale obserwować, czy ciężki stan pacjentki
nie ulega pogorszeniu w postaci powikłań neurolo-
gicznych, nefrologicznych lub płucnych, ponadto je-
żeli leczenie rozpoczęto chininą lub chinidyną, trze-
ba m onitorować stan kardiologiczny dziewczynki na
wypadek pojawienia się działań niepożądanych.

Farmakologia kliniczna
leków stosowanych
przeciw robaczycom
Ph il ip J. R o sen th a l , M D
Opis przypadku
Peruwiańczyk w wieku 29 lat zgłasza się z wykry­
tą przypadkowo podczas wykonywania tomografii
komputerowej (TK) jamy brzusznej obecnością tor­
bieli o wielkości 10 X 8 X 8 cm. Pacjent od 2 dni od­
czuwa bóle w jam ie brzusznej i m a gorączkę, a ocena
stanu klinicznego i TK wskazują na zapalenie wy­
rostka robaczkowego. Stan pacjenta ulega poprawie
po appendektom ii laparoskopowej. Dziesięć lat temu
■ Chemioterapia infel<cji
wywołanych przez
roba lei
Robaki pasożytnicze (helminty) to organizmy wieloko­
mórkowe, które infekują ogrom ną liczbę ludzi i wyw ołu­
ją szerokie spektrum chorób. Ponad 1 m iliard ludzi za­
rażonych jest nicieniami jelitowymi, a wiele milionów
przez należące do nicieni filarie, przyw ry i tasiemce. Ro­
baki pasożytnicze stanowią jeszcze większy problemem
zdrowotny u zwierząt domowych. W leczeniu robaczyc
stosuje się wiele leków, które wykazują aktywność w róż­
nych miejscach docelowych w organizm ie pasożyta.
W krajach rozwijających się w większości przypadków
celem leczenia jest kontrola infekcji poprzez eliminację
pasożytów z organizm u żywiciela do poziomu, w którym
objawy choroby ustępują, oraz zmniejszenie transm isji
infekcji, W innych przypadkach terapia ukierunkow ana
jest na całkowite wyeliminowanie pasożytów, ale w nie­
których infekcjach efekt ten jest nieosiągalny ze względu
na ograniczoną skuteczność leków i częste reinfekcje, do
których dochodzi po zakończonym leczeniu w rejonach
endemicznych.
1064
ROZDZIAŁ
mężczyzna wyemigrował do Stanów Zjednoczonych
z wiejskich terenów Peru, gdzie z wraz z rodziną zaj­
mował się handlem skóram i owiec. Ojciec i siostra
pacjenta przeszli resekcję guza wewnątrzbrzusznego,
z tym że dane diagnostyczne dotyczące tych przypad­
ków pozostają nieosiągalne. Jakie rozpoznanie należy
ustalić? Jak powinien wyglądać plan diagnostyczny
i terapeutyczny?
W tabeli 53-1 przedstawiono podstawowe infekcje
pasożytnicze wraz ze wskazówkami co do zastosowania
leku z wyboru lub leku alternatywnego. Generalnie p o ­
czątek leczenia pasożytów pow inna poprzedzić ich iden­
tyfikacja.
Albendazol
Albendazol jest lekiem stosowanym doustnie przeciw ro ­
baczycom, który posiada szerokie spektrum aktywności.
Jest lekiem stosowanym z wyboru i w Stanach Zjedno­
czonych został zatwierdzony do leczenia bąblowicy (hy-
datidoza) i wągrzycy (cysticerkoza). Lek stosuje się rów­
nież w leczeniu choroby tęgoryjcowej (ankylostomoza),
owsicy (enterobioza), glistnicy (askarioza), włosogłów-
czycy (trichurioza) i węgorczycy (strongyloidoza).
Farmakokinetyka
Albendazol to karbam inian benzimidazolu. Po poda­
niu doustnym lek nierównomiernie wchłania się z prze­
wodu pokarmowego (wchłanianie wzrasta z posiłkiem
bogatotłuszczowym), a następnie ulega szybkiemu me-
tabolizmowi podczas pierwszego przejścia w wątrobie
do aktywnego m etabolitu sulfotlenku albendazolu. Po
TABELA 53-1. Leki stosowane w leczeniu zarażeń tasiemcami^
Organizm infekujący Lek z wyboru Lek alternatywny

Obleńce (nematoda, nicienie)

Ascaris lumbricoides (glisty) Albendazol lub embonian pyrantelu Iwermektyna, piperazyna
lub mebendazol
Trlchuris trichiura (włosogłówka) Mebendazol lub albendazol Iwermektyna
Necator americanus (tęgoryjec); Ancylostoma duode­ Albendazol lub mebendazol lub
nale (tęgoryjec) embonian pyrantelu
Strongyloides stercoralis (węgorek) Iwermektyna Albendazol lubtiaben-
dazol
Enterobius vermkularis (owsik) Mebendazol lub embonian pyrantelu Albendazol
Trichinella spiralis (włosień) Mebendazol lub albendazol; plus kor­
tykosteroidy w ciężkich zarażeniach

Trichostrongylus species Embonian pyrantelu lub mebendazol Albendazol

Zespół larwy wędrującej skórnej (wysypka pełzająca) Albendazol lub iwermektyna Tiabendazol (miejscowo)
Zespół larwy wędrującej trzewnej Albendazol Mebendazol

Angiostrongylus cantonensis Albendazol lub mebendazol

Wuchereria bancrofti (filarioza); Brugia malayi (filario- Dietylokarbamazyna Iwermektyna

za); tropikalna eozynofilia; Loa loa (loajoza)
Onchocerca volvulus (oncłiocerkoza) Iwermektyna

Dracunculus medlnensis (robak gwinejski) Metronidazol Tiabendazol lub meben­

dazol

CapHIaria phillppinensis (kapilarioza jelitowa) Albendazol Mebendazol

Przywry (trematoda, płazińce)

Schistosoma haematobium (schistosomatoza) Prazykwantel Metrofonat

Schistosoma mansoni Prazykwantel Oksamnichina

Schistosoma japonlcum Prazykwantel

Clonorchis sinensis (przywra wątrobowa); gatunki Prazykwantel Albendazol

Opisthorchls

Paragonimus westermanl (przywra płucna) Prazykwantel Bitinol

Fasciola hepatica (n^otylica wątrobowa owcza) Bitionol lubtriklabendazol

Fasdolopsis buski (przywra jelitowa, największa) Prazykwantel lub niklozamid

Heterophyes heterophyes; Metagonimus yokogawai Prazykwantel lub niklozamid

(przywra jelitowa, najmniejsza)
Tasiemce (cestoda)
Taenia saginata (tasiemiec bydlęcy) Prazykwantel lub niklozamid Mebendazol

Diphyllobothrium latum (tasiemiec rybi) Prazykwantel lub niklozamid

Taenia solium (tasiemiec świński) Prazykwantel lub niklozamid

Cysticercosis (postać larwalna tasiemca świńskiego) Albendazol Prazykwantel

Hymenolepis nana (tasiemiec karłowaty) Prazykwantel Niklozamid, nitazoksanid

Echinococcus granulosus (łiydatidoza); Echinococcus Albendazol

multilocularis

' Dodatkow e inform acje m ożna u zyskać w Parasitic Disease Drug Service, Parasitic Diseases Branch, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia
3 0 3 3 3 . Teleplione (404) 6 3 9 -3 6 7 0 . Nie wszystl<ie lel<i w ym ienione w tabeli dostępne są w U SA .
1066
podaniu doustnym w dawce 400 mg aktyw ny m etabolit
osiąga zm ienne wartości maksymalnego stężenia we krwi
po 3 godzinach, natom iast okres półtrw ania wynosi 8-12
godzin. Sulfotlenek albendazolu w dużym stopniu wiąże
się z białkam i, jest w dużym stopniu dystrybuowany do
tkanek, przenika do żółci, płynu mózgowo-rdzeniowego
i torbieli bąblowca. Metabolity albendazolu wydalane są
z moczem.
M echanizm działania benzoim idazoli polega na ha­
m owaniu syntezy m ikrotubul nicieni. Albendazol dzia­
ła skutecznie zarówno na postacie larw alne w bąblowicy,
wągrzycy, glistnicy i chorobie tęgoryjcowej, jak i na po­
stacie dojrzale glizdy, tęgoryjca i włosogłówki.
Zastosowanie kliniczne
w przypadku infekcji pasożytam i wewnątrzjelitowymi
albendazol podawany jest na pusty żołądek, natom iast
w zarażeniach pasożytam i tkankow ym i lek jest stosowa­
ny wraz z bogatotłuszczowym posiłkiem.
A. Infekcje glistą, włosogłówką, tęgoryjcem
i owsikami
Dorośli i dzieci w wieku powyżej 2 lat zarażeni glistą
i tęgoryjcem otrzym ują pojedynczą dawkę leku 400 mg
doustnie (powtarzaną po 2-3 dniach w ciężkiej posta­
ci glistnicy i po 2 tygodniach w zarażeniach owsikami).
Schemat ten zazwyczaj osiąga wysoką skuteczność w le­
czeniu lub wyraźne zmniejsza liczbę jaj wydalanych
u osób niewyleczonych. W przypadku zarażeń włoso­
główką obecnie zalecany schemat to trzy 400 m g doust­
ne dawki albendazolu stosowane raz dziennie. Niedawno
przeprowadzona m etaanaliza wykazała większą sku­
teczność albendazolu w porów naniu z mebendazolem
lub em bonianem pyrantelu w leczeniu zarażeń tęgoryj­
cem. Inne badania wykazały, że trzy dawki mebendazo-
lu i albendazolu zwiększają ilość jaj wydalanych z kałem
w porównaniu z dawkami pojedynczymi, efekt ten był
wyraźniejszy po zastosowaniu albendazolu. Po zastoso­
waniu pojedynczej dawki albendazolu lub mebendazolu
u pacjentów zarażonych włosogłówką wyleczalność wy­
niosła mniej niż 30%, co sugeruje, że opisany schemat
trzech dziennych dawek, jak również stosowanie innych
leków (np. iwermektyny) wykazuje najlepszą skuteczność
w leczeniu.
B. Bąblowica
Albendazol jest lekiem z w yboru stosowanym w terapii
medycznej oraz lekiem pom ocniczym w zabiegach chi­
rurgicznych lub podczas aspiracji torbieli. Lek działa sil­
niej na Echinococcus granulosus niż na £. multilocularis.
Dawkowanie wynosi 400 mg dwa razy dziennie z posił­
kiem przez 1 miesiąc lub dłużej. Dzienna terapia przez
m aksym alnie 6 miesięcy była dobrze tolerowana. Jedna
z podjętych strategii terapeutycznych polegała na sto­
sowaniu albendazolu i prazykwantelu przez miesiąc lub
dłużej, po czym dokonano oceny odpowiedzi uzyskanej
na tego typu leczenie i w zależności od wyników zaleca­
no pacjentom albo kontynuowanie chemioterapii, albo
równocześnie operację chirurgiczną i farmakoterapię.
CZĘŚĆ VIII . Chemioterapeutyki
C. Neurocysticerkoza
W skazania do leczenia neurocysticerkozy budzą kontro­
wersje, ponieważ terapia przeciw robaczycom nie jest wy­
raźnie skuteczniejsza od m onoterapii kortykosteroidam i
i może zaostrzyć chorobę neurologiczną. Terapia przeciw
robaczycom jest raczej najbardziej odpowiednia w przy­
padku leczenia objawów, jakie wywołują cysty w n arzą­
dach miąższowycłi lub cysty wewnątrzczaszkowe. Korty­
kosteroidy są na ogół stosowane łącznie z lekami przeciw
robakom w celu zmniejszenia stanu zapalnego spowo­
dowanego przez m artw e pasożyty. Obecnie albendazol,
a nie prazykwantel, jest lekiem stosowanym z wyboru
ze względu na krótszy cykl leczenia, niższą cenę. lepszą
zdolność przenikania do przestrzeni podpajęczynówko-
wej i osiąganie wyższego poziomu we krw i (niż prazy­
kwantel) po podaniu wraz z kortykosteroidami. Alben­
dazol podawany jest w dawce 400 mg dwa razy dziennie
do 21 dni.
D. Inne infekcje
Albendazol jest lekiem z wyboru w leczeniu zespołu lar­
wy wędrującej skórnej (400 mg dziennie przez 3 dni),
zespołu larwy wędrującej trzewnej (400 mg dwa razy
dziennie przez 5 dni), kapilariozy jelitowej (400 mg
dziennie przez 10 dni), infekcji grzybiczych microspori­
dia (400 mg dwa razy dziennie przez 2 tygodnie lub d łu ­
żej) oraz gnatostomozy (400 mg dwa razy dziennie przez
3 tygodnie). Lek wykazuje aktywność przeciw pasoży­
tom, które wywołują włośnicę (400 mg dwa razy dzien­
nie przez 1-2 tygodnie) i klonorchozę (400 m g dwa razy
dziennie przez 1 tydzień). Zaobserwowano również pew­
ną skuteczność w leczeniu opistorchozy, toksokarozy
i loajozy, natom iast efekty stosowania w lambliozie i ta-
siemczycy pozostają sporne. Albendazol został włączo­
ny do program u zwalczania filariozy limfatycznej, ale
wykazuje m niejszą aktywność niż dietylokarbamazyna
lub iwermektyna w leczeniu tej choroby. Albendazol jest
rekomendowany w terapii empirycznej osób wracających
z terenów tropikalnych z przewlekłą eozynofilią o niewy­
jaśnionej przyczynie.
Działania niepożądane, przeciwwsl<azania
i środlci ostrożności
Albendazol stosowany przez 1-3 dni z reguły powoduje
m inim alne działania niepożądane. Zazwyczaj pojawia­
ją się łagodne i przemijające objawy bólu w nadbrzuszu,
biegunka, bóle głowy, nudności, zawroty głowy, znuże­
nie i bezsenność. Długoterm inowe stosowanie leku w bą­
blowicy jest dobrze tolerowane przez pacjentów, chociaż
mogą wystąpić bóle brzucha, bóle głowy, gorączka, zm ę­
czenie, łysienie, podwyższony poziom enzymów w ątro­
bowych i pancytopenia.
Podczas długoterminowej terapii trzeba kontrolować
morfologię krw i oraz czynność wątroby. Albendazolu
nie należy podawać pacjentom ze stwierdzoną nadw raż­
liwością na inne leki benzimidazolowe lub marskością
wątroby. Bezpieczeństwo stosowania albendazolu w cią­
ży oraz u dzieci poniżej 2 lat nie zostało ustalone.
Rozdział 53 • Farmakologia kliniczna leków stosowanych przeciw robaczycom
Bitionol
Bitionol jest lekiem alternatywnym dla triklabendazolu
w leczeniu fasciolozy (choroby wywołanej przez motylicę
wątrobową). Bitionol jest również stosowany alternatyw­
nie w leczeniu paragonim ozy (chorobę powoduje przy­
wra w miąższu płuc).
Farmakol<inetyka
Bitionol osiąga najwyższe stężenie we krw i pomiędzy
4. a 8. godziną od chwili podania. Wydalany jest głównie
przez nerki.
Zastosowanie kliniczne
w leczeniu paragonim ozy i fascjolozy stosuje się
30-50 m g/kg bitionolu w dwóch lub trzech dawkach po­
dzielonych, doustnie i po posiłku co drugi dzień, łącznie
w 10-15 dawkach. W przypadku terapii paragonim ozy
wywołanej przez przywrę w miąższu płuc wyleczalność
wynosi ponad 90%. Jeżeli pojawią się objawy neurolo­
giczne tej choroby, cykl leczenia należy kilkakrotnie p o ­
wtórzyć.
Działania niepożądane, przeciwwskazania
i środki ostrożności
Działania niepożądane, które występują nawet u 40% pa­
cjentów, na ogół przebiegają łagodnie i szybko ustępują,
natomiast w przypadku nasilenia objawów terapię nale­
ży przerwać. Najczęściej pojawiają się biegunka, skurcze
brzucha, jadłowstręt, nudności, wymioty, zawroty i bóle
głowy. Po tygodniu od rozpoczęcia leczenia może w ystą­
pić wysypka na skutek reakcji alergicznej na rozpozna­
wane jako antygeny rozkładane pod wpływem działania
leku cząsteczki pasożytów.
Bitionol należy stosować z ostrożnością u dzieci poni­
żej 8. roku życia, ponieważ praktyka leczenia w tej gru­
pie wiekowej jest niewielka.
Cytrynian dietylokarbamazyny
Dietylokarbamazyna jest lekiem stosowanym z wyboru
w leczeniu ńlarioz, loajozy i tropikalnej eozynofilii. Lek
został zastąpiony przez iwermektynę w leczeniu oncho-
cerkozy.
Farmakokinetyka
Dietylokarbamazyna, syntetyczna pochodna piperazyny,
sprzedawana jest w postaci soli cytrynianowej. Lek ule­
ga szybkiemu wchłanianiu w przewodzie pokarmowym,
a po podaniu w dawce 0,5 mg/kg m aksym alne stężenie
we krwi osiąga w ciągu 1-2 godzin. Okres półtrw ania
wynosi 2-3 godziny, jeżeli lek jest resorbowany z moczu
o pH kwaśnym, natom iast około 10 godzin, jeśli mocz
ma odczyn zasadowy, zgodnie z efektem „pulapkowania”
według prawa Hendersona-Hasselbalcha (patrz rozdz. 1).
1067
Lek w szybkim tempie rozmieszcza się równom iernie
we wszystkich tkankach, z wyjątkiem tkanki tłuszczo­
wej. Dietylokarbamazyna wydalana jest głównie z m o­
czem, w postaci niezmienionej i w postaci metabolitu
N-tlenkowego. Dawkę leku m ożna zmniejszyć u pacjen­
tów z zasadowym odczynem moczu lub niewydolnością
nerek.
Dietylokarbam azyna unierucham ia mikrofilarie,
zmieniając ich strukturę powierzchniową, co powoduje,
że są one usuwane z tkanek i że stają się bardziej w raż­
liwe na niszczące je mechanizm y obronne gospodarza.
Sposób działania leku przeciwko dojrzałym robakom
jest nieznany.
Zastosowanie kliniczne
Lek należy przyjmować po posiłkach.
A. Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia
timori i Loa loa
Dietylokarbamazyna jest lekiem z wyboru stosowanym
w leczeniu zarażeń Wuchereria bancrofti, Brugia ma­
layi, Brugia timori i Loa loa ze względu na skuteczność
terapeutyczną i brak poważnych działań niepożąda­
nych. Lek działa szybko na mikrofilarie wszystkich ga­
tunków nicieni, a ponieważ dojrzałe postacie pasożytów
eliminuje w wolniejszym tempie, leczenie powtarzane
jest kilkakrotnie. Lek ten wykazuje wysoką skuteczność
w likwidowaniu dojrzałych postaci L. loa. Natomiast
nie wiadomo, w jakim stopniu działa na dojrzałe formy
w; bancrofti i B. malayi, z tym że po zastosowaniu odpo­
wiednio dobranej terapii przeciwko mikrofilariom paso­
żyty te nie pojawiają się ponownie u większości pacjen­
tów.
Leczenie omawianych zarażeń trw a 2 lub 3 tygodnie
(L. loa), rozpoczynane jest od małych dawek początko­
wych w celu zmniejszenia incydentów reakcji alergicz­
nych w odpowiedzi na uszkadzane mikrofilarie. Sche­
mat leczenia jest następujący: 50 mg (1 m g/kg u dzieci)
w dniu L, trzy dawki po 50 mg w dniu 2., trzy dawki po
100 mg (2 m g/kg u dzieci) w dniu 3., a następnie 2 mg/kg
trzy razy dziennie, do zakończenia 2- lub 3-tygodniowe­
go cyklu.
Podczas pierwszych kilku dni leczenia omawianych
zarażeń należy włączyć leki przeciwhistaminowe w celu
ograniczenia reakcji alergicznych, jak również kortyko­
steroidy, natom iast w przypadku pojawienia się ostrych
reakcji alergicznych istnieje konieczność zmniejszenia
dawki dietylokarbamazyny lub przerwania leczenia.
Najczęściej efekt całkowitego wyleczenia osiągany jest po
kilku cyklach terapeutycznych. U pacjentów, u których
parazytem ia Loa loa utrzym uje się na wysokim pozio­
mie (więcej niż 2500 pasożytów krążących we krwi/ml),
podejmowane strategie leczenia mające na celu zm niej­
szenie ryzyka pojawienia się ciężkich działań niepo­
żądanych obejmują: wykonanie zabiegu aferezy w celu
usunięcia mikrofilarii, a następnie kontynuowanie le­
czenia z użyciem dietylokarbamazyny lub rozpoczęcie
terapii od podania albendazolu, który działa wolniej,
1068
ale jest lepiej tolerowany przed włączeniem do leczenia
dietylokarbamazyny lub iwermektyny.
Dietylokarbam azyna stosowana jest również w cłie-
mioprońlaktyce (300 mg raz w tygodniu lub 300 mg
przez 3 kolejne dni każdego miesiąca w loajozie, 50 mg
raz w miesiącu w filariozie Bankrofta i w filariozie ma-
lajskiej).
B. Pozostałe zastosowania
W przypadku eozynofilii tropikalnej dietylokarbam azy­
na stosowana jest doustnie w dawce 2 m g/kg trzy razy
dziennie przez 7 dni. Dietylokarbam azyna wykazuje
skuteczność w zarażeniach wywołanych przez Manso-
nella słreptocerca, ponieważ zabija zarówno postacie doj­
rzałe, jak i mikrofilarie. Na podstawie ograniczonej ilości
informacji wynika, że łek nie działa na dojrzale pasoży­
ty M. ozzardi i M. perstans, jak również wykazuje małą
aktywność wobec m ikrofilarii wymienionych gatunków.
D ietylokarbam azyna znalazła również zastosowanie
w narodowych program ach masowego leczenia (raz lub
dwa razy do roku) powszechnie występujących zarażeń
W. bancrofti w skojarzeniu z iwermektyną lub albenda-
zolem. Ta strategia leczenia usprawniła kontrolę choroby
w wielu krajach.
Działania niepożądane, przeciwwskazania
i środki ostrożności
Działania niepożądane podczas stosowania dietylokar­
bam azyny obejmują łagodne i przemijające bóle głowy,
złe samopoczucie, brak apetytu, osłabienie, nudności,
wym ioty i zawroty głowy. Działania niepożądane poja­
wiają się również na skutek rozpadających się pod wpły­
wem działania leku mikrofilarii lub postaci dojrzałych.
Szczególnie ciężkie reakcje alergiczne występują w trak­
cie leczenia onkocerkozy, z tym że w tym wskazaniu
dietylokarbam azyna nie jest już powszechnie stosowa­
na, ponieważ iwermektyna wykazuje porównywalną
skuteczność i jednocześnie mniejszą toksyczność. Ła­
godne reakcje alergiczne na (rozpoznawane jako anty­
geny) fragm enty rozpadających się m ikrofilarii pojawia­
ją się w zarażeniach W. bancrofti, bardziej intensywne
w B. malayi, natom iast ciężkie w Loa loa. Reakcje aler­
giczne objawiają się pod postacią gorączki, złego sam o­
poczucia, wysypki plamkowej, bólów głowy, objawów
żołądkowo-jełitowych, kaszlu, bólów w klatce piersio­
wej, mięśni lub stawów. Często występuje leukocytoza.
W trakcie leczenia nasila się eozynofilia. Może również
wystąpić białkomocz. W ymienione objawy pojawiają się
częściej u pacjentów z wysoką mikrofilaremią. Obserwo­
wano również krw otoki siatkówkowe i, rzadziej, encefa­
lopatię.
M iędzy 3. a 12. dniem leczenia w w yniku rozpadu
zniszczonych dojrzałych i niedojrzałych postaci paso­
żyta pojawiają się miejscowe reakcje alergiczne. Nale­
żą do nich: zapalenie naczyń chłonnych z miejscowymi
obrzękam i w zarażeniu W. bancrofti i B. malayi, małe
bąble na skórze w L. loa i płaskie grudki w M. streptocer-
ca. W śród pacjentów, u których zapalenie naczyń chłon­
nych m a podłoże związane z zarażeniem W. bancrofti
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
lub B. malayi, leczenie należy prowadzić bez przerwy
w okresie, gdy stan zapalny ulega wyciszeniu, a więc p o ­
m iędzy nasileniem choroby.
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowa­
nia dietylokarbamazyny u pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym lub chorobą nerek.
Doksycyklina
Doksycyklina, antybiotyk z grupy tetracyklin, została
opisana bardziej szczegółowo w rozdziale 44. Niedawno
wykazano, że doksycyklina bardzo skutecznie działa na
makrofilarie W. bancrofti, co oznacza, że wykazuje lepszą
aktywność przeciwko dojrzałym robakom niż jakikol­
wiek inny lek obecnie stosowany. Doksycyklina jest rów­
nież skuteczna w leczeniu onchocerkozy. Lek wykazuje
działanie pośrednie, ponieważ niszczy wewnątrzkom ór­
kowe bakterie Wolbachia żyjące w symbiozie z filariami
pasożytów. Doksycyklina jest istotnym kandydatem do
zwalczania filariozy, zarówno poprzez leczenie aktyw ­
nych postaci choroby, jak i stosowanie w narodowych
program ach masowej chemioterapii.
Iwermektyna
Iwerm ektyna jest lekiem z wyboru w leczeniu strongylo-
idozy i onchocerkozy. Jest także lekiem stosowanym al­
ternatyw nie w leczeniu wielu innych robaczyc.
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
Iwermektyna należy do grupy pólsyntetycznych m akro-
cyklicznych laktonów, składa się z cząsteczek awermek-
którą wyizolowano z bytującego w glebie
promieniowca Streptomyces avermitilis.
Iwermektyna w przypadku leczenia zarażeń wśród
ludzi stosowana jest wyłącznie doustnie. Lek jest szyb­
ko wchłaniany i po podaniu dawki 12 mg m aksym alne
stężenie we krwi osiąga po 4. godzinie. Iwermektyna
rozmieszcza się we wszystkich tkankach, objętość dys­
trybucji wynosi w przybliżeniu 501, natom iast okres pół­
trw ania około 16 godzin. Lek i jego metabolity wydalane
są prawie wyłącznie z kałem.
M echanizm działania iwermektyny polega na p o ­
rażaniu nicieni i stawonogów poprzez wzmocnie­
nie transm isji sygnałów za pośrednictwem kwasu
y-aminomasłowego (GABA) w nerwach obwodowych.
W leczeniu onchocerkozy iwermektyna działa na m i­
krofilarie. Nie wykazuje skuteczności na dojrzałe robaki,
ale hamuje uwalnianie m ikrofilarii przez kilka miesięcy
po leczeniu. Po podaniu pojedynczej dawki standardo­
wej iwermektyny, ilość m ikrofilarii obecnych w skórze
zmniejsza się szybko w ciągu 2-3 dni, pozostaje na ni­
skim poziomie przez wiele miesięcy, a następnie ponow­
nie zwiększa się stopniowo; natom iast mikrofilarie bytu­
jące w przedniej komorze gałki ocznej eliminowane są
powoli przez kilka miesięcy, ostatecznie zanikają, a na­
stępnie ich poziom zwiększa się stopniowo. Iwermektyna
Rozdział 53 • Farmakologia kliniczna leków stosowanych przeciw robaczycom
stosowana w dawkach powtarzanych w niskim stopniu
działa na m akrofilarie, ale trwale zmniejsza produkcję
mikrofilarii.
Zastosowanie kliniczne
A. Onchocerkoza
Iwermektyna w leczeniu onchocerkozy stosowana jest
w pojedynczej dawce 150 Hg/kg, podawanej doustnie
z wodą na pusty żołądek. Dawkowanie powtarzane jest
w różnych odstępach czasu, co miesiąc lub rzadziej (co
6-12 miesięcy). Po leczeniu doraźnym kolejne pojedyn­
cze cykle leczenia powtarzane są co 12 miesięcy do m o­
m entu zlikwidowania postaci dojrzałych z organizm u, co
może zająć nawet 10 lat lub dłużej. Podczas leczenia po-
czątkowego kortykosteroidy stosowane są jedynie wśród
pacjentów zarażonych m ikrofilariam i (obecnymi w ro ­
gówce lub komorze przedniej oka), co zmniejsza ryzyko
wystąpienia reakcji zapalnej oka.
Iwermektyna jest obecnie wiodącym lekiem stoso­
wanym również w kontroli onchocerkozy. W prowadzo­
ne programy corocznej masowej chemioterapii znacznie
ograniczyły transm isję choroby. Jednakże zaobserwo­
wano ostatnio przypadki słabszej odpowiedzi na iwer­
m ektynę wśród pacjentów podczas leczenia zbiorowego,
prawdopodobnie ze względu na selekcję pasożytów opor­
nych na łek.
B. Strongyloidoza
Leczenie składa się z dwóch dawek dobowych iwermek-
tyny 200 ng/kg. U pacjentów z obniżoną odpornością
i rozsianą infekcją cykle leczenia często są pow tarza­
ne, ponieważ całkowite wyleczenie bywa niemożliwe.
W tym przypadku raz w miesiącu stosowane jest lecze­
nie supresyjne.
C. Inne pasożyty
Iwermektyna zmniejsza liczbę m ikrofilarii B. malayi
i M, ozzardi, ale nie M. perstans u osób zarażonych tym i
pasożytami. Ponieważ lek nie zabija postaci dojrzałych,
stosowany jest w leczeniu zarażeń W, bancrofti łącznie
z dietylokarbamazyną i albendazolem. Iwermektyna sto­
sowana w loajozie zmniejsza liczbę mikrofilarii, niestety
w sporadycznych przypadkach indukuje poważne reakcje
alergiczne, w związku z czym w tym wskazaniu wyka­
zuje większe niebezpieczeństwo stosowstnia niż w przy­
padku dietylokarbamazyny. Iwermektyna jest również
skuteczna w kontrolowaniu zarażeń świerzbowcem oraz
we wszawicy, w zespole larwy wędrującej skórnej i w eli­
m inowaniu dużej części glist.
Działania niepożądane, przeciwwskazania
i środki ostrożności
w leczeniu strongyloidozy rzadkie działania niepożą­
dane obejmują zmęczenie, zawroty głowy, nudności,
wymioty, bóle brzucha i wysypkę. W leczeniu oncho­
cerkozy działania niepożądane pojawiają się głównie na
skutek niszczenia m ikrofilarii, co wywołuje gorączkę,
ból głowy, zawroty głowy, senność, osłabienie, wysypkę.
1069
nasilenie świądu, biegunkę, bóle stawów i mięśni, hipo­
tensję, tachykardię, zapalenie węzłów chłonnych, zapa­
lenie naczyń chłonnych oraz obrzęk obwodowy. Reakcje
alergiczne pojawiają się pierwszego dnia i m aksym alnie
nasilają 2. dnia od rozpoczęcia leczenia. Reakcje te doty­
czą 5-30% osób i na ogół przebiegają łagodnie, natom iast
u osób, które przebywały krócej w rejonach endemicz­
nych onchocerkozy, objawy te są bardziej nasilone i wy­
stępują częściej. Do reakcji alergicznych, które pojawiają
się częściej (u 1-3% osób) i z ciężkim przebiegiem (0,1%),
należą: wysoka gorączka, hipotensja oraz skurcz oskrze­
li. Wówczas wskazane jest włączenie kortykosteroidów,
czasami przez kilka dni. Działania niepożądane ustępują
w raz z wielokrotnym podaniem . Pomiędzy I. a 3. tygod­
niem sporadycznie pojawiają się obrzęki i ropnie, praw­
dopodobnie w miejscach występowania postaci dojrza­
łych pasożyta.
U niektórych pacjentów po kilku dniach leczenia roz­
wija się zmętnienie rogówki lub inne zmiany chorobowe
oka. Dolegliwości te rzadko przebiegają poważnie i zwy­
kle ustępują bez leczenia kortykosteroidami.
Nie należy równocześnie stosować iwermektyny z in ­
nym i lekami, które zwiększają aktywność GABA, np.
barbituranam i, benzodiazepinam i i kwasem walproino-
wym. Iwermektyny nie należy stosować w czasie ciąży.
Bezpieczeństwo stosowania u dzieci poniżej 5 lat nie zo­
stało ustalone.
M ebendaZ O l
Mebendazol jest syntetycznym benzimidazolem, który
wykazuje szerokie spektrum działania przeciw helmin-
tom i niską częstość występowania działań niepożąda­
nych.
Farmakokinetyka
Po podaniu doustnym mniej niż 10% mebendazolu
ulega wchłanianiu. Następnie lek wiąże się z białkami
krw i (> 90%), przekształca do nieaktywnych metaboli­
tów (głównie podczas pierwszego przejścia w wątrobie)
i osiąga okres półtrw ania po około 2-6 godzinach od
m om entu podania. Mebendazol wydalany jest głównie
z moczem w postaci dekarboksylowanych pochodnych.
Pozostała część wchłoniętego leku i jego pochodne wy­
dalane są z żółcią. W chłanianie leku zwiększa się z posił­
kiem bogatotłuszczowym.
Mebendazol prawdopodobnie działa poprzez ham o­
wanie syntezy m ikrotubul, aktywność wykazuje m a­
cierzysta forma leku. Skuteczność leku zależy od czasu
pasażu przez przewód pokarmowy, intensywności za­
rażenia oraz prawdopodobnie od szczepu pasożyta. Lek
zabija pasożyty, takie jak tęgoryjec, glista i jaja włoso­
główki.
Zastosowanie kliniczne
M ebendazol jest wskazany do stosowania w glistnicy,
włosogłówczycy, w zarażeniach tęgoryjcem i owsikami

1070
oraz w niektórych innych robaczycach. Preparat m oż­
na przyjmować przed lub po posiłku; tabletki należy
żuć przed połknięciem. W zarażeniach owsikami dawka
wynosi 100 mg jednorazowo i jest wznawiana po 2 ty­
godniach. W zarażeniach glistą, włosogłówką, tęgoryj­
cem i w węgorzycy (trichostrongyłidoza) dawka wynosi
100 mg dwa razy dziennie przez 3 dni u dorosłych i dzie­
ci powyżej 2. roku życia, Wyleczałność po zastosowaniu
leku jest wysoka w przypadku zarażeń owsikami i glista­
mi, natom iast skuteczność m ebendazolu ostatnio zawo­
dzi w leczeniu zarażeń włosogłówką, Wyleczalność jest
również niższa wśród pacjentów zarażonych tęgoryjcem,
z tym że mebendazol w znaczny sposób zmniejsza liczbę
pasożyta u pacjentów niewyleczonych. W leczeniu kapi­
lariozy jelitowej m ebendazol stosowany jest w dawce 200
mg dwa razy dziennie przez 21 lub więcej dni. W kil­
ku przypadkach włośnicy zaobserwowano skuteczność
działania mebendazolu na dojrzałe postacie w przewo­
dzie pokarm ow ym i postacie larwalne w tkankach. Lek
podawany jest wówczas wraz z posiłkiem^ wysokotłusz­
czowym w jednej dawce 200-400 mg trzy razy dzien­
nie przez 3 dni i następnie w dawce 400-500 mg przez
10 dni; w ciężkich zarażeniach należy równocześnie sto­
sować kortykosteroidy.
Działania niepożądane, przeciwwskazania
i środki ostrożności
Mebendazol stosowany w krótkoterm inow ym leczeniu
nicieni jelitowych jest prawie wolny od działań niepo­
żądanych, Rzadko zgłaszane objawy o łagodnym prze­
biegu to nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha.
Mniej częste działania niepożądane, które pojawiają się
podczas leczenia dużym i dawkami, to reakcje nadw raż­
liwości (wysypka, pokrzywka), agranulocytoza, łysienie
i podwyższony poziom enzymów wątrobowych.
Mebendazol działa teratogennie u zwierząt i dlatego
jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Należy zachować
ostrożność podczas leczenia dzieci poniżej 2. roku życia
ze względu na małe doświadczenie oraz sporadycznie
zgłaszane przypadki występowania drgawek w tej grupie
wiekowej. Poziom m ebendazolu we krw i ulega zm niej­
szeniu podczas równoczesnego stosowania karbam aze-
piny lub fenytoiny i wzrasta po podaniu z cymetydyną,
Mebendazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów
z marskością wątroby.
Metrifonat (Trichlorfon)
M etrifonat jest bezpiecznym i tanim lekiem alternatyw­
nym w leczeniu zarażeń Schistosoma haematobium. Nie
wykazuje aktywności wobec S. mansoni lub S. japoni-
cum. M etrifonat nie jest dostępny w Stanach Zjednoczo­
nych.
Farmakokinetyka
M etrifonat to związek fosforoorganiczny szybko
wchłaniany po podaniu doustnym . Po zastosowaniu
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
standardowej dawki doustnej m aksym alne stężenie
we krw i osiąga w ciągu 1-2 godzin, a okres półtrw ania
wynosi około 1,5 godziny, Klirens odbywa się na drodze
nieenzymatycznej transform acji do dichlorfosu, czynne­
go m etabolitu m etrifonatu. M etrifonat i dichlorfos do­
brze rozmieszczają się w tkankach i ulegają całkowitej
eliminacji w ciągu 24-48 godzin.
M echanizm działania związany jest z hamowaniem
cholinoesterazy. Inhibicja czasowo poraża postacie doj­
rzałe, które zostają usunięte ze splotu żylnego w okolicy
pęcherza moczowego do małych tętniczek w płucach,
gdzie zostają wychwytywane, opłaszczane i usuwane
przez układ odpornościowy. Lek nie działa skutecznie na
jaja S. haematobium; żywe jaja przenikają z naczyń wło­
sowatych do w nętrza pęcherza jeszcze przez kilka m ie­
sięcy po wyeliminowaniu postaci dojrzałych.
Zastosowanie kliniczne
w leczeniu S. haematobium stosowana jest doustna daw­
ka 7,5-10 m g/kg leku, trzy razy w odstępach 14-dnio-
wych. W tym schemacie wyleczalność wynosi 44-93%,
z istotną redukcją liczby wydalanych jaj wśród pacjentów
niewyleczonych. M etrifonat wykazał również skutecz­
ność w leczeniu profilaktycznym (raz na miesiąc) dzie­
ci w rejonach wysokiej endemiczności, został też użyty
we wprowadzanych okresowo masowych program ach
terapeutycznych. U pacjentów ze współistniejącym za­
rażeniem S. haematobium i S, mansoni m etrifonat działa
skutecznie w skojarzeniu z oksam nichiną.
Działania niepożądane, przeciwwskazania
i środki ostrożności
w niektórych badaniach odnotowano łagodne i przem i­
jające objawy cholinergiczne, w tym nudności i wym io­
ty, biegunkę, bóle brzucha, skurcz oskrzeli, bóle głowy,
pocenie się, uczucie zmęczenia, osłabienie, zawroty gło­
wy i zawroty głowy typu vertigo. Objawy te pojawiają się
w ciągu 30 m inut i trwają do 12 godzin.
M etrifonatu nie należy stosować po zakończonej eks­
pozycji na środki owadobójcze lub z inhibitoram i choli­
noesterazy. Lek jest przeciwwskazany w ciąży.
Niklozamid
Niklozam id jest lekiem drugiego rzutu stosowanym w le­
czeniu większości inwazji tasiemczyc, ale nie jest dostęp­
ny w Stanach Zjednoczonych.
Farmakokinetyka
Niklozam id to pochodna salicylamidu. Lek w m inim al­
nych ilościach wchłania się w przewodzie pokarmowym,
zarówno niklozam id, jak również jego metabolity nie zo­
stały wykryte we krw i lub moczu.
M echanizm działania niklozam idu polega na ham o­
waniu fosforylacji oksydacyjnej lub pobudzeniu aktyw­
Rozdział 53 • Farmakologia kliniczna leków stosowanych przeciw robaczycom
ności ATP-azy, wskutek czego dochodzi do szybkiego
obum ierania postaci dojrzałych, ale nie jaj pasożyta.
Zastosowanie kliniczne
u dorosłych niklozam id stosowany jest w dawce 2 g raz
dziennie, rano na pusty żołądek. Tabletki należy żuć do­
kładnie, a następnie połknąć, popijając wodą.
A. Taenia saginata (tasiemiec wołowy), T. solium
(tasiemiec świński) i Diphyllobothrium latum
(tasiemiec rybi)
Pojedyncza dawka 2 g niklozam idu skutkuje ponad 85%
wyleczalnością wśród pacjentów zarażonych D. latum
i 95% wśród zarażonych T. saginata. Prawdopodobnie
lek wykazuje porównywalną efektywność przeciwko
T. solium. Teoretycznie po zakończeniu leczenia infekcji
r. solium może dojść do ponownego zarażenia wągrzycą,
ponieważ po strawieniu segmentów tasiemca żywe jaja
uwalniane są do światła jelita, ale taki przypadek nie zo­
stał jeszcze zgłoszony.
B. Pozostałe tasiemce
Większość pacjentów pozbywa się pasożytów Hymeno-
lepsis diminuta i Dipylidium caninum po 7-dniowym
cyklu leczenia nikłozam idem , pozostali wymagają d ru ­
giego cyklu terapii. Prazykwantel działa slsuteczniej niż
niklozam id w zarażeniu Hymenolepis nana (tasiemiec
karłowaty). Niklozam id nie jest skuteczny wobec wą­
grzycy czy bąblowicy.
C. Zarażenia przywrami jelitowymi
Niklozamid stosowany jest jako lek alternatywny w le­
czeniu pacjentów zarażonych Fasdolopsis buski, Hete­
rophyes heterophyes i Metagonimus yokogawai. Dawka
standardowa podawana jest co drugi dzień w sumie do
trzech dawek.
Działania niepożądane, przeciwwskazania
i środki ostrożności
Rzadkie, łagodne i przemijające działania niepożądane
obejmują: nudności, wymioty, biegunkę i dyskomfort
w jamie brzusznej. Należy unikać spożywania alkoholu
w dniu leczenia i jeden dzień później. Bezpieczeństwo
stosowania leku nie zostało ustalone u kobiet w ciąży lub
dzieci poniżej 2. roku życia.
Oksamnichina
Oksam nichina jest lekiem alternatywnym dla prazy­
kwantelu w leczeniu zarażeń S. mansoni. Lek był rów­
nież często stosowany w program ach terapeutycznych
masowego leczenia. Oksam nichina nie działa skutecznie
wobec S. haematobium lub S. japonicum. Lek nie jest do­
stępny w Stanach Zjednoczonych.
1071
Farmakokinetyka
Oksam nichina to półsyntetyczną tetrahydrochinolina,
łatwo wchłania się po podaniu doustnym, w tym celu
lek należy przyjmować z jedzeniem. Okres półtrw ania
oksam nichiny wynosi około 2,5 godziny. Lek jest inten­
sywnie metabolizowany do nieaktywnych metabolitów
1wydalany z moczem, nawet do 75% w ciągu pierwszych
24 godzin. Zauważono, że istnieją osobnicze wahania
stężenia leku we krwi, co wyjaśnia niektóre przypadki
niepowodzeń w leczeniu.
Oksam nichina wykazuje aktywność przeciwko za­
równo dojrzałym, jak i niedojrzałym postaciom S. m an­
soni, z tym że nie działa na cerkarie. M echanizm dzia­
łania nie jest znany. Skurcz mięśniówki i porażenie
robaków sprawiają, że pasożyty odczepiają się od ścian
żył krezkowych jelita i wraz z prądem krw i trafiają do
wątroby, w której część ginie, natom iast żywe samice p o ­
wracające do naczyń krezkowych przestają składać jaja.
Szczepy S. mansoni w różnych częściach świata wykazu­
ją odm ienną wrażliwość na leki. O ksam nichina jest sku­
teczna w przypadkach oporności na prazykwantel.
Zastosowanie kliniczne
Oksam nichina wykazuje bezpieczeństwo i skuteczność
stosowania we wszystkich stadiach zarażenia S. mansoni,
w tym w zaawansowanej hepatosplenomegalii. Leczenie
ostrej schistosomatozy (gorączka Katayama) z użyciem
oksam nichiny w rezultacie eliminuje ostre objawy cho­
roby, jak i pasożyty. Lek działa zwykle mniej skutecz­
nie u dzieci, u których wymagane są większe dawki niż
u dorosłych. O ksam nichina jest lepiej tolerowana z je­
dzeniem.
O ptym alne schematy dawkowania leku różnią się
w poszczególnych regionach świata. Na półkuli zachod­
niej i w Afryce Zachodniej oksam nichina u dorosłych
jest stosowana w jednorazowej dawce 12-15 mg/kg.
W Afryce Północnej i Południowej standardowy schemat
leczenia składa się z 15 m g/kg dwa razy dziennie przez
2 dni. W Afryce Wschodniej i na Półwyspie Arabskim
standardowa dawka wynosi 15-20 m g/kg dwa razy w cią­
gu dnia. Wyleczalność osiągana jest u 70-95% pacjentów,
natom iast u pozostałych niewyleczonych osób znacznie
spada liczba jaj wydalanych z kałem. W schistosomato-
zach występujących jednocześnie oksam nichinę stoso­
wano z powodzeniem w skojarzeniu z metrifonatem.
Działania niepożądane, przeciwwskazania
i środki ostrożności
u ponad jednej trzeciej pacjentów pojawiają się łagod­
ne działania niepożądane, począwszy od około 3 godzin
po podaniu, trwające przez kilka godzin. Najczęściej są
to objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego
(zawroty głowy, ból głowy, senność), ale również wystę­
pują nudności i wymioty, biegunka, kolka, świąd i po­
krzywka. Rzadkie działania niepożądane obejmują stany
podgorączkowe, zmianę zabarwienia moczu od pom a­
rańczowego do czerwonego, białkomocz, krwiomocz

1072
m ikroskopowy oraz przejściowy spadek leukocytów. Na­
pady padaczkowe obserwowano rzadko.
Ponieważ lek wywołuje u wielu pacjentów zawroty
głowy lub senność, należy zachować szczególną ostroż­
ność podczas stosowania u osób, u których praca wym a­
ga koncentracji i skupienia (np. zakaz prowadzenia po­
jazdów przez 24 godziny). Lek należy stosować ostrożnie
u osób z padaczką w wywiadzie. O ksam nichina jest le­
kiem przeciwwskazanym w ciąży.
Piperazyna
Piperazyna jest lekiem alternatywnym w leczeniu glist­
nicy, wyleczalność przekracza 90% po 2-dniowym sto­
sowaniu leku, z tym że schemat ten nie jest zalecany
w pozostałych infekcjach przewodu pokarmowego. Pi­
perazyna jest dostępna w postaci heksahydratu oraz róż­
nych soli. Lek wchłania się łatwo, a m aksym alne stężenie
w osoczu osiąga w ciągu 2-4 godzin. Większość leku wy­
dalana jest w postaci niezmienionej z moczem po upły­
wie 2-6 godzin, natom iast całkowite usunięcie z organi­
zmu trwa 24 godziny.
Piperazyna wywołuje porażenie wiotkie glisty po­
przez blokowanie acetylocholiny na połączeniu nerwo-
wo-mięśniowym, w w yniku czego pasożyt nie jest w sta­
nie utrzym ać się w świetle jelita gospodarza i zostaje
wydalony podczas perystaltyki.
W leczeniu glistnicy doustna dawka piperazyny
(w postaci heksahydratu) wynosi 75 m g/kg (maksym alna
dawka 3,5 g) raz na dobę przez 2 dni. W przypadku cięż­
kich zarażeń leczenie należy kontynuować przez 3-4 dni
łub powtórzyć po 1 tygodniu.
Sporadyczne i łagodne działania niepożądane obej­
mują nudności, wymioty, biegunkę, bóle brzucha, zawro­
ty i bóle głowy. Działania niepożądane ze strony ukła­
du nerwowego i reakcje alergiczne pojawiają się rzadko.
Związków piperazyny nie należy stosować u kobiet
w ciąży, u pacjentów z zaburzeniam i czynności nerek lub
wątroby, u osób z padaczką lub przewlekłą chorobą neu­
rologiczną w wywiadzie.
Prazykwantel
Prazykwantel jest skuteczny w leczeniu zarażeń wywo­
łanych przez wszystkie gatunki Schistosoma oraz więk­
szość gatunków przyw r i tasiemców, włączając cysticer-
kozę. Prazykwantel wykazuje bezpieczeństwo stosowania
i skuteczność terapeutyczną po pojedynczej dawce, dlate­
go znalazł zastosowanie w objętej program em rządowym
masowej terapii wielu infekcji.
Farmakokinetyka
Prazykwantel jest syntetyczną pochodną pirazynoizo-
chinoliny. Lek jest szybko wchłaniany, biodostępność
po podaniu doustnym wynosi około 80%. Prazykwan­
tel osiąga m aksym alne stężenie we krw i w ciągu 1-3 go­
dzin po zastosowaniu dawki terapeutycznej. Stężenie
C ZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
w płynie mózgowo-rdzeniowym leku wynosi 14-20% stę­
żenia we krwi. Około 80% związku wiąże się z białkami.
W iększa część leku podczas pierwszego przejścia przez
wątrobę jest szybko metabolizowana do nieaktywnych
związków m ono- i polihydroksylowych. Okres półtrw a­
nia wynosi 0,8-l,5 godziny. Lek wydalany jest głównie
przez nerki (60-80%) i z żółcią (15-35%). Stężenie pra­
zykwantelu we krw i wzrasta, gdy lek przyjmowany jest
z posiłkiem wysoko węglowodanowym lub cymetydyną,
natom iast biodostępność leku ogranicza równoczesne
stosowanie niektórych leków przeciwpadaczkowych (fe­
nytoina, karbam azepina) lub kortykosteroidy.
Prazykwantel zwiększa przewodność dla wapnia
w błonach komórkowych przywr i tasiemców, co wywo­
łuje porażenie, oderwanie od ściany naczynia i śmierć
pasożyta. W badaniach doświadczalnych na zwierzętach
zarażonych gatunkam i Schistosoma prazykwantel sku­
tecznie działał na postacie dojrzałe i stadia larwalne pa­
sożyta, co przekłada się na korzystny efekt w profilakty­
ce zarażeń cerkariami.
Zastosowanie kliniczne
Prazykwantel w tabletkach przyjmowany jest z wodą po
posiłku, lek należy połknąć bez rozgryzania, ponieważ
gorzki smak może wywołać odruchy wymiotne i wy­
mioty,
A. Schistosomatoza
Prazykwantel jest lekiem stosowanym z wyboru w lecze­
niu zarażeń wszystkimi gatunkam i Schistosoma. Daw­
ka wynosi 20 m g/kg i podawana jest dwa (S. mansoni
i S. haematobium) lub trzy (S. japonicum i S. mekongi)
razy w odstępach co 4-6 godzin. Zaobserwowano wy­
soki odsetek wyleczalności (75-95%) podczas badania
pacjentów po 3-6 miesiącach; natom iast u pacjentów
niewyleczonych uzyskano poprawę w postaci zreduko­
wanej liczby wydalanych jaj. Lek wykazuje skuteczność
w leczeniu dorosłych i dzieci, jest ogólnie dobrze tolero­
wany przez pacjentów z zaawansowaną schistosomatozą
wątrobowo-śledzionową. Nie istnieje standardowy sche­
m at leczenia ostrej schistosomatozy (gorączka Kataya­
ma), natomiast zalecane jest stosowanie standardowych
dawek (jak powyżej) często łącznie z kortykosteroidam i
w celu ograniczenia stanu zapalnego, który pojawia się
jako nasilona reakcja alergiczna w wyniku rozpadu pa­
sożyta. Oporność na leczenie zarażeń S. mansoni poja­
wia się rzadko, co pozwala na wydłużenie cyklu leczenia
(np. 3-6 dni przy standardowym dawkowaniu) lub w pro­
wadzenie do leczenia oksamnichiny. Skuteczność prazy­
kwantelu w chemioprofilaktyce nie została ustalona.
B. Klonorchoza, opistorchoza i paragonimoza
W leczeniu każdego z tych zarażeń standardowa dawka
wynosi 25 m g/kg dwa razy dziennie przez 2 dni.
C. Tasiemczyca i dyfilobotrioza
W zarażeniach T. saginata, T. solium i D. latum poje­
dyncza dawka prazykwantelu 5-10 m g/kg daje prawie
100% wyleczalność. Ponieważ prazykwantel nie zabija
Rozdział 53 > Farmakologia kliniczna leków stosowanych przeciw robaczycom
jaj, teoretycznie możliwe jest, że uwalniane z jaj larwy
T. solium w jelicie grubym mogą przenikać przez ścianę
jelita i powodować cysticerkozę, ale jest to mało prawdo­
podobne.
D. Neurocysticerkoza
W leczeniu neurocysticerkozy obecnie preferowanym
lekiem jest albendazol, natom iast w przypadkach gdy
istnieją przeciwwskazania lub gdy lek nie jest dostępny,
stosowany jest prazykwantel, który wykazuje podobną
skuteczność. Wskazania do stosowania prazykwantelu są
podobne jak dla albendazolu. Dawkowanie prazykwan­
telu wynosi 100 m g/kg/d w trzech dawkach podzielonych
w ciągu 1 dnia, a następnie 50 m g/kg/d do końca 2- lub
4-tygodniowego cyklu leczenia. Kliniczna odpowiedź
na leczenie różni się diam etralnie, od nagłego nasilenia
drgawek oraz innych objawów neurologicznych po brak
odpowiedzi, lub nawet progresję choroby. Biodostęp­
ność prazykwantelu, w przeciwieństwie do albendazolu,
zmniejsza się podczas równoczesnego stosowania korty­
kosteroidów. Zalecenia dotyczące stosowania zarówno
leków przeciw robakom, jak i kortykosteroidów w neuro-
cysticerkozie nie są spójne.
E. Hymenolepis nana
Prazykwantel jest lekiem z wyboru stosowanym w zara­
żeniu H. nana oraz pierwszym lekiem wykazującym wy­
soką skuteczność. Pojedyncza dawka początkowa wynosi
25 m g/kg i jest pow tarzana po 1 tygodniu.
F. Bąblowica
Stosowany w leczeniu bąblowicy prazykwantel skutecz­
nie eliminuje protoskołeksy, ale nie uszkadza błony ger-
m inałnej larwy pasożyta. Prazykwantel jest obecnie oce­
niany w badaniach jako lek wspomagający albendazol
w leczeniu przed i pooperacyjnym. Oprócz bezpośred­
niego działania przeciw helm intom prazykwantel zwięk­
sza stężenie albendazolu we krwi.
G. Inne pasożyty
Niewiele badań wykazuje skuteczność prazykwantelu
stosowanego w dawce 25 m g/kg trzy razy dziennie przez
1-2 dni w leczeniu fasciolopsozy, m etagonimozy oraz p o ­
zostałych form heterofyzozy. Prazykwantel nie działa
efektywnie dla fasciolozy, nawet w dawkach tak wyso­
kich jak 25 mg/kg, stosowanych trzy razy dziennie przez
3-7 dni.
Działania niepożądane, przeciwwsl<azan!a
i środlii ostrożności
Większość obserwowanych działań niepożądanych jest
przemijająca i przebiega łagodnie. Objawy te pojawia­
ją się w ciągu kilku godzin po podaniu prazykwante­
lu i utrzym ują przez 1 dzień. Najczęściej występują bóle
głowy, zawroty głowy, senność i zmęczenie oraz n udno­
ści, wymioty, bóle brzucha, luźne stolce, świąd. pokrzyw­
ka, bóle stawów i stany podgorączkowe. Obserwuje się
również niewielkie i przemijające zwiększenie poziomu
enzymów wątrobowych. Po kilku dniach od rozpoczęcia
1073
leczenia prazykwantelem pojawia się niewysoka gorącz­
ka, świąd i wysypka skórna (plamista i pokrzywkowa)
niekiedy związane z nasiloną eozynofilią, prawdopo­
dobnie z powodu reakcji alergicznej na rozpadające się
organizmy pasożytów, a nie przez bezpośrednią toksycz­
ność leku. Intensywność i częstość działań niepożąda­
nych zwiększa się wraz z dawką, i objawia u 50% chorych
otrzymujących 25 m g/kg trzy razy w ciągu 1 dnia.
W neurocysticerkozie zaburzenia neurologiczne wy­
stępują w wyniku nasilonej reakcji zapalnej w miejscu
zabitego pasożyta. Typowe działania niepożądane u p a­
cjentów, nieleczonych kortykosteroidami, pojawiają się
zwykle w trakcie lub tuż po leczeniu i są to bóle głowy,
meningismus (zespół objawów stanu zapalnego opon
mózgowo-rdzeniowych), nudności, wymioty, zmiany
psychiczne i drgawki (często towarzyszy temu zwiększo­
na pleocytoza w płynie mózgowo-rdzeniowym). Poważ­
niejsze działania niepożądane obejmują zapalenie pa-
jęczynówki, hiperterm ię i nadciśnienie śródczaszkowe.
W neurocysticerkozie kortykosteroidy są powszechnie
stosowane w skojarzeniu z prazykwantelem w celu łago­
dzenia stanów zapalnych, chociaż tego typu leczenie p o ­
zostaje sporne, ponieważ kortykosteroidy zmniejszają po­
ziom prazykwantelu we krw i do 50%. Prazykwantel jest
przeciwwskazany w leczeniu cysticerkozy rozwijającej
się w oku, gdyż rozpad pasożyta może spowodować nie­
odwracalne uszkodzenia tego narządu. Podobne ostrze­
żenie dotyczy larw bytujących w rdzeniu kręgowym.
Bezpieczeństwo stosowania prazykwantelu u dzie­
ci poniżej 4. roku życia nie zostało ustalone, natomiast
zostało wykazane u dzieci starszych, które rzeczywiście
lepiej tolerują leczenie niż pacjenci dorośli. Prazykwantel
działa poronnie u szczurów i dlatego nie należy go stoso­
wać u kobiet w ciąży, jeśli to możliwe. Ponieważ lek wy­
wołuje zawroty głowy i senność, pacjenci w czasie lecze­
nia nie pow inni prowadzić pojazdów oraz wykonywać
czynności wymagających koordynacji i czujności.
Embonian pyrantelu
Em bonian pyrantelu jest lekiem o szerokim spektrum
działania przeciw robaczycom, wysoce skutecznym w le­
czeniu owsicy, glistnicy i zarażeń Trichostrongylus orien­
talis. Lek wykazuje um iarkowaną skuteczność wobec
obu gatunków tęgoryjca. Nie jest efektywny w leczeniu
trichuriozy lub strongyloidozy. W leczeniu trichuriozy
większą skuteczność wykazuje em bonian oksantelu, ana­
log pyrantelu (nie dostępny w Stanach Zjednoczonych),
te dwa leki zostały połączone w stosowaniu ze względu
na ich szerokie spektrum aktywności przeciw robakom.
Farmakokinetyka
Em bonian pyrantelu jest pochodną tetrahydropiram i-
dyny. Lek słabo wchłania się z przewodu pokarmowego
i wykazuje aktywność głównie przeciwko pasożytom
jelitowym. M aksymalne stężenie we krw i osiąga po 1-3
godzinach. Ponad połowa podanej dawki jest wydalana
w postaci niezmienionej z kałem.

1074
Pyrantel działa skutecznie na wrażliwe dojrzałe i nie­
dojrzałe postacie robaków w przewodzie pokarm ow ym ,
ale nie na migrujące formy tkankowe lub jaja. Pyrantel
jest związkiem blokującym przewodnictwo nerwowo-
mięśniowe, co powoduje łiamowanie cholinoesterazy
1 uwalnianie acetylocholiny, w następstwie dochodzi do
porażenia pasożyta i wydalania z kałem.
Zastosowanie kliniczne
Standardowa dawka wynosi 11 m g (substancji podstawo-
wej)/kg (m aksym alnie 1 g). Lek podawany jest doustnie
jednorazowo z jedzeniem łub na czczo. W zarażeniach
owsikami cykl leczenia należy powtórzyć po 2 tygo­
dniach, wówczas wyleczalność przekracza 95%. W tym
wskazaniu pyrantel dostępny jest w Stanach Zjednoczo­
nych bez recepty.
Zastosowanie pojedynczej dawki leku w glistnicy po­
woduje wyleczenie 85-100% pacjentów. Cykl należy po­
wtórzyć, jeżeli jaja nadal są obecne w kale po 2 tygod­
niach od zakończenia leczenia. Pojedyncza dawka leku
stosowana w zarażeniach tęgoryjcem wykazuje sku­
teczność w leczeniu infekcji o przebiegu łagodnym , na­
tom iast w zarażeniach o przebiegu ciężkim, zwłaszcza
N. americanus, 90% wyleczalność uzyskiwana jest po
3-dniowym leczeniu. Cykl leczenia pow tarzany jest po
2 tygodniach.
Działania niepożądane, przeciwwskazania
i środki ostrożności
Działania niepożądane, które występują rzadko, mają
przebieg łagodny i są przemijające, obejmują nudno­
ści, wymioty, biegunkę, skurcze brzucha, zawroty gło­
wy, senność, bóle głowy, bezsenność, wysypkę, gorącz­
kę i osłabienie. Pyrantel należy stosować z ostrożnością
u osób z zaburzeniam i czynności wątroby, ponieważ
w małej grupie pacjentów odnotowano niewielkie, przej­
ściowe zwiększenie poziomu aminotransferazy. Prakty­
ka stosowania leku u kobiet w ciąży i u dzieci poniżej 2 .
roku życia jest niewielka.
Tiabendazol
Tiabendazol jest lekiem alternatywnym dla iwermektyny
lub albendazolu w leczeniu strongyloidozy i skórnego ze­
społu larwy wędrującej.
Farmakokinetyka
Tiabendazol to pochodna benzimidazolu. Lek ten należy
do grupy związków chelatujących, które formują stabilne
kompleksy z wieloma m etalam i, w tym z żelazem, ale nie
z wapniem.
C ZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Tiabendazol po podaniu doustnym ulega szybkie­
m u wchłanianiu. Podczas stosowania dawki standar­
dowej, m aksym alne stężenie leku we krw i pojawia się
w ciągu 1-2 godzin, natom iast okres półtrw ania wynosi
1,2 godziny. Lek niem al całkowicie m etabolizowany jest
w wątrobie do postaci 5-hydroksy, natom iast z moczem
wydalany jest w 90% w formie giukuronidu lub sprzężo­
nego sulfonianu w ciągu 48 godzin. Tiabendazol przeni­
ka przez powierzchnię skóry.
M echanizm działania tiabendazolu jest podobny jak
w przypadku pozostałych benzim idazoli (patrz powy­
żej). Lek zabija jaja niektórych pasożytów.
Zastosowanie kliniczne
Tiabendazol w dawce standardowej 25 m g/kg (maksy­
m alnie 1,5 g) stosowany jest dwa razy dziennie po p o ­
siłku. Tabletki należy żuć. W przypadku zarażenia wę­
gorkiem jeden cykl leczenia obejmuje 2 dni. Skuteczność
leku wyraża 93% wyleczalność. Jeżeli lekarz zaleci, cykl
leczenia należy powtórzyć po 1 tygodniu. U pacjentów
z zespołem hiperinwazji dawka standardowa stosowa­
na jest nieprzerw alnie dwa razy dziennie przez 5-7 dni.
W skórnym zespole larwy wędrującej, tiabendazol m oż­
na zastosować miejscowo w kremie lub doustnie przez
2 dni (z tym że preferowany jest mniej toksyczny alben­
dazol).
Działania niepożądane, przeciwwskazania
i środki ostrożności
Tiabendazol jest znacznie bardziej toksyczny niż inne
leki benzoimidazolowe lub iwermektyna, dlatego w więk­
szości wskazań stosuje się inne preparaty. Częste dzia­
łania niepożądane obejmują zawroty głowy, brak apety­
tu, nudności i wymioty. Mniej często pojawiają się bóle
w nadbrzuszu, skurcze brzucha, biegunka, świąd, bółe
głowy, senność i objawy neuropsychiatryczne. Zaobser­
wowano również nieodwracalną niewydolność wątroby
i przypadki śm iertelne na skutek zespołu Stevensa-John-
sona.
Praktyka stosowania tiabendazolu u dzieci o masie
ciała mniejszej niż 15 kg jest niewielka. Leku nie należy
przyjmować w okresie ciąży lub u pacjentów z chorobą
wątroby albo nerek.
Rozdział 53 • Farmakologia kliniczna leków stosowanych przeciw robaczycom
D O S T Ę P N E
Albendazol (Albenza)
Doustnie: tabletki 200 mg; zawiesina 100 mg/5 ml
Uwaga: Albendazol został zatwierdzony w Stanach Zjedno­
czonych w leczeniu cysticerkozy i hydatidozy.
Bitionol (Bitin)^
Dietylokarbamazyna (Hetrazan)
Doustnie; tabletki 50 mg
Embonian oksantelu (Quantrel); embonian oksantel/py-
rantel (Telopar)
Doustnie: tabletki zawierające 100 mg {substancji podsta­
wowej) każda; zawiesina zawierająca 20 mg lub 50 mg
(substancji podstawowej) na ml
Uwaga: Embonian oksantelu i embonian oksantelu/pyrantelu
nie są dostępne w USA.
Embonian pyrantelu (Antiminth, Combantrin, Pin-rid,
Pin-X)
Doustnie: zawiesina 50 mg (substancji podstawowej)/ml;
180 mg; kapsułki 62,5 mg (substancji podstawowej) (do­
stępny jako lek stosowany pozarejestracyjne w USA)
Iwermektyna (Mectizan, Stromectol)
Doustnie: tabletki 3 mg. 6 mg
’ D odatkow e inform acje m ożna u zyskać w Parasitic Disease Drug Service, Parasitic Diseases Branch, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta 3 0 3 3 3 .
Tel. 4 0 4 -6 3 9 -3 6 7 0 .
PIŚMIENNICTWO
Bagłieri H et al: Adverse drug reactions to anthelmintics. Ann Phar­
macother 2004;38:383.
Basafiez MG et al: Effect of single-dose ivermectin on Onchocerca
volvulus: A systematic review and meta-analysis. Lancet Infect
Dis 2008;8:310.
Bethony J et al; Soil-transmitted helminth infections; Ascariasis, tri­
churiasis, and hookworm. Lancet 2006;367:1521.
Bockarie MJ et al; Efficacy o f single-dose diethylcarbamazine compa­
red with diethylcarbamazine combined with albendazole aga­
inst Wuchereria bancrofti infection in Papua New Guinea. Am
J Trop Med Hyg 2007;76:62.
Bockarie MJ et al: Mass treatment to eliminate filariasis in Papua
New Guinea. N Engl J Med 2002:347:1841.
Craig P, Ito A; Intestinal cestodes. Curr Opin Infect Dis 2007;20:524.
Danso-Appiah A et al: Drugs for treating urinary schistosomiasis.
Cochrane Database Syst Rev 2008:CD000053
Dayan AD; Albendazole, mebendazole and praziquantel. Review
o f non-clinical toxicity and pharmacokinetics. Acta Trop
2003:86:141.
Drugs for parasitic infections. Med Lett Drugs Ther 2007;(Suppl 1).
Flohr C et al: Low efficacy o f mebendazole against hookworm in
Vietnam; Two randomized controlled trials. Am J Trop Med
Hyg 2007:76:732.
Fox LM; Ivermectin: Uses and impact 20 years on. Curr Opin Infect
Dis 2006;19:588.
1075
W
-.3
Uwaga: Iwermektyna została zatwierdzona w Stanach
Zjednoczonych w leczeniu onkocerkozy i strongyloidozy.
Więcej w rozdziale 65, w komentarzu: Pozarejestracyjne
stosowanie leków.
Mebendazole (lek generyczny, Vermox)
Doustnie: tabletki do żucia 100 mg; poza granicami USA,
zawiesina 100 mg/5 ml
Metrifonat (trichlorfon, BilarciI)*
Niklozamid (Niclocide)'
Oksamnichina (Vansii, Mansii)*
Piperazyna (lek generyczny, Vermizine)*
Prazykwantel (Biltricide; inne preparaty dostępne sa poza
USA)
Doustnie; tabletki 600 mg (inne dawki poza USA)
Suramin (Bayer 205, inne)'
Tiabendazol (Mintezol)
Doustnie: tabletki do żucia 500 mg; zawiesina 500 mg/ml
Garcia HH et al; Current consensus guidelines for treatment o f neu-
rocysticercosis. Clin Microbiol Rev 2002;15:747.
Garcia HH et al: A trial o f antiparasitic treatment to reduce the
rate o f seizures due to cerebral cysticercosis. N Engl J Med
2004:350:249.
Horton J: Albendazole; A broad spectrum anthelminthic for tre­
atment o f individuals and populations. Curr Opin Infect Dis
2002:15:599.
Keiser J, Utzinger J; Efficacy o f current drugs against soil-transmit­
ted helminth infections: Systematic review and meta-analysis.
JAMA 2008: 299:1937.
Matthaiou DK et al: Albendazole versus praziquantel in the treatment
o f neurocysticercosis: A meta analysis o f comparative trials.
PLoS Negl Trop Dis 2008;2;el94.
Meltzer E et al; Eosinophilia among returning travelers: A practical
approach. Am J Trop Med Hyg 2008:78:702.
Osei-Atweneboana MY: Prevalence and intensity o f Onchocerca
volvulus infection and efficacy o f ivermectin in endemic com ­
munities in Ghana: A two-phase epidemiological study. Lancet
2007:369:2021.
Ramzy RM et al: Effect o f yearly mass drug administration with die­
thylcarbamazine and albendazole on bancroftian filariasis in
Egypt; A comprehensive assessment. Lancet 2006:367:992.
Reddy M et al: Oral drug therapy for multiple neglected tropical dise­
ases; A systematic review. JAMA 2007;298:1911.
Smego RA Jr, Scbanego P: Treatment options for hepatic cystic echi­
nococcosis. Int J Infect Dis 2005:9:69.
1076
Supali T et al: Doxycycline treatment o f Brugia malayi infected per­
sons reduces microfilaremia and adverse reactions after die­
thylcarbamazine and albendazole treatment. Clin Infect Dis
2008;46:1385.
Taylor MJ et al: Macrofilaricidal activity after doxycycline treatment
o f Wuchereria bancrofti: A double-blind, randomised placebo-
controlled trial. Lancet 2005;365:2116.
Opis przypadl<u - o dp o w ie d ź
Przypadek ten wskazuje na bąblowicę (hydatidoza,
zarażenie Echinococcus granulosis), która jest przeno­
szona przez jaja znajdujące się w psich odchodach lub
poprzez bezpośredni kontakt z żywym inwentarzem.
Retencja płynów w obrębie wątroby w ynika z obecno­
ści ropnia pełzakowego oraz nacieków ropnych, nie*
zależnych od torbieli. Rozpoznanie popierają typowe
w echinokokozie zm iany chorobowe związane z obec­
nością pęcherzowych postaci tasiemca oraz dodatni
C ZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Tisch DJ. Michael E, Kazura JW: Mass chemotherapy options to con­
trol lymphatic filariasis; A systematic review. Lancet Infect Dis
2005;5:514.
Udall DN; Recent updates on onchocerciasis; Diagnosis and treat­
ment. Clin Infect Dis 2007;44:53.
w ynik serologiczny, w związku z czym należy podjąć
leczenie albendazolem w połączeniu z ostrożnym za­
biegiem chirurgicznym lub przezskórną aspirację tor­
bieli. Jeden ze schematów leczenia opiera się na sto­
sowaniu albendazolu i zastosowaniu zabiegu aspiracji
w celu potwierdzenia rozpoznania, co w rezultacie
powoduje wyeliminowanie zarażających pasożytów.

Chemioterapia
nowotworów
E d w a rd C hu , MD; A la n C. S a rto re lli,
Opis przypadłiu
u 55-letniego mężczyzny wystąpiło nasilone zmęcze­
nie, utrata masy ciała [15 funtów (ok. 6,8 kg - przyp.
red.)] oraz anemia m ikrocytarna. Podczas kołonosko-
pii zidentyfikowano guza w części wstępującej okręż­
nicy, a dzięki wykonanej biopsji stwierdzono wystę­
powanie dobrze zróżnicowanego raka jelita grubego
{colorectal cancer - CRC). W ykonano zabieg chirur­
gicznej resekcji i zdiagnozowano zaawansowane sta­
dium (III) raka jelita grubego oraz zaatakowane wę­
zły chłonne. Po operacji mężczyzna czuje się bardzo
W 2008 roku nowotwory były drugą z najczęściej wystę­
pujących przyczyn chorobowych um ieralności w USA,
powodując ponad 500 000 zgonów. Nowotwór jest cho­
robą charakteryzującą się utratą prawidłowych m echa­
nizmów kontroli, które regulują przeżywalność, proli­
ferację i różnicowanie komórek. Komórki, które zostały
poddane transform acji nowotworowej, zazwyczaj posia­
dają antygeny powierzchniowe, które mogą być norm al­
nymi antygenami typu płodowego. Mogą one wykazy­
wać widoczne oznaki niedojrzałości, a także jakościowe
lub ilościowe aberracje chromosomowe, w tym różne
translokację czy amplifikacje. Powszechnie wiadomo, że
małe subpopulacje komórek, określane jako nowotwo­
rowe komórki macierzyste, znajdują się w obrębie masy
guza. Zachowują one zdolność do powtarzających się cy­
kli proliferacji, jak również migracji do odległych miejsc
w organizmie oraz kolonizowania różnych organów
(przerzuty) w procesie zwanym metastazą. Nowotworo­
we komórki macierzyste posiadają umiejętność nam na­
żania (formowania kolonii), cechuje je również występo­
wanie anom alii chromosomowych odzwierciedlających
ich niestabilność genetyczną, która prowadzi do stop­
niowej selekcji subpopulacji komórek, które łatwiej prze­
trwają w wielokomórkowym środowisku gospodarza.
Ta niestabilność genetyczna umożliwia im w ytworze­
nie oporności na chemioterapię i radioterapię. Inwazyj-
ność i zdolność do formowania przerzutów, jak również
ROZDZIAŁ
Ph D
dobrze, nie wystąpiły żadne niepokojące objawy. Ja­
kie jest dla niego rokowanie? Pacjent otrzym ał 5 -flu-
orouracyl, leukoworynę i oksałiplatynę jako leczenie
uzupełniające. Tydzień po otrzym aniu pierwszego cy­
klu terapii wystąpiły znaczne działania niepożądane
w postaci mielosupresji, biegunki oraz zaburzeń psy­
chicznych. Jak m ożna wyjaśnić wystąpienie nasilo­
nych działań niepożądanych? Czy istnieje możliwość
wykorzystania testów genetycznych w celu ustalenia
etiologii tych działań?
zaburzenia metaboliczne związane z nowotworzeniem
guzów powodują negatywne objawy oraz ewentualny
zgon pacjenta, chyba że nowotwór m ożna wyeliminować
podczas leczenia.
Przyczyny występowania
nowotworów
Występowanie, rozmieszczenie geograficzne oraz za­
chowanie określonych typów nowotworów są związane
z wieloma czynnikam i obejmującymi płeć, wiek, rasę,
predyspozycje genetyczne i narażenie na działanie czyn­
ników rakotwórczych. W śród nich najważniejsze znacze­
nie mają najprawdopodobniej czynniki środowiskowe.
Ekspozycja na promieniowanie jonizujące jest dobrze
udokum entowanym , istotnym czynnikiem ryzyka roz­
woju wielu nowotworów, w tym ostrych białaczek, raka
tarczycy, raka piersi, raka płuc, mięsaków tkanek mięk­
kich i nowotworów skóry. Chemiczne substancje rako­
twórcze (szczególnie te obecne w dymie tytoniowym),
jak również barw niki azowe, aflatoksyny, azbest, benzen
i radon prowadzą do występowania wielu nowotworów
u zwierząt i ludzi.
Także niektóre w irusy są czynnikam i zaangażowany­
mi w etiologię różnych nowotworów u ludzi. Na przykład

1078 ________
SKRÓ TY
Doksorubicyna (adriamycyna,
ABVD
hydroksydaunorubicyna),bleomycyna,
winblastyna, dakarbazyna
CHO P Cykifosfamid, doksorubicyna
(hydroksydaunorubicyna, adriamycyna),
winkrystyna (Onkovln), prednizon
CM F Cykifosfamid, metotreksat, fluorouracyl
CO P Cyklofosfamid, winkrystyna (Onkovin),
prednizon
FAC 5-fluorouracyl, doksorubicyna (adriamycyna,
hydroksydaunorubicyna), cyklofosfamid
FEC 5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid
5-FU 5-fluorouracyl
FOLFIRI 5-fluorouracyl, leukoworyną, irynotekan
FO LFO X 5-fluorouracyl, leukoworyną, oksaliplatyna
MP Melfalan, prednizon
6-M P 6-merkaptopuryna
M OPP Mechloretamina, winkrystyna (Onkovin),
prokarbazyna, prednizon
M TX Metotreksat
PCV Prokarbazyna, lomustyna, winkrystyna
PEB Cysplatyna, etopozyd, bleomycyna
6-TG 6-tioguanina
VAD Winkrystyna, doksorubicyna (adriamycyna),
deksametazon
X ELO X Kapecytabina, oksaliplatyna
zapalenie wątroby typu B i C jest przyczyną rozwoju raka
wątrobowokomórkowego, wirus HIV jest przyczyną wy­
stępowania chłoniaka H odgkina i chłoniaków nieziar-
niczych, wirus brodawczaka ludzkiego - rozwoju raka
szyjki macicy, zaś wirus Epsteina-Barr raka nosogardła.
Ekspresja nowotworów indukowanych w irusam i może
także zależeć od dodatkowych czynników związanych
z kondycją gospodarza i czynników środowiskowych,
które m odulują proces transform acji. Komórkowe geny
są homologiczne do genów transform ujących retrowi-
rusów należących do rodziny wirusów RNA i to one in­
dukują onkogenną transformację. Te geny komórkowe
występujące u ssaków, zwane onkogenam i, kodują kon­
kretne czynniki wzrostowe i specyficzne dla nich recep­
tory. Geny te mogą być wzmacniane (zwiększenie liczby
kopii genu) lub podlegać mutacjom, co może doprowa­
dzić do ich konstytutywnej nadekspresji w kom órkach
nowotworowych. Onkogeny należące do rodziny bcl-2
zwiększają prawdopodobieństwo swego przetrw ania
przez bezpośrednie ham owanie apoptozy, czyli progra­
mowanej śmierci komórki.
Inna rodzina genów, znanych jako geny supresji n o ­
wotworów, może być usuwana lub podlegać mutacjom,
co ułatwia rozwój fenotypu nowotworowego. Gen p53
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
jest najlepiej poznanym genem supresorowym zidenty­
fikowanym do tej pory, a norm alny gen typu dzikiego
odgrywa ważną rolę w ham owaniu transform acji nowo­
tworowej. W arto zauważyć, że gen p53 jest zmutowany
m aksym alnie w 50% we wszystkich ludzkich nowotwo­
rach litych, w tyra wątroby, piersi, jelita grubego, płuc,
szyjki macicy, pęcherza moczowego, prostaty i skóry.
Metody leczenia nowotworów
Dzięki wykorzystywanym obecnie m etodom leczenia
około 1/3 chorych udaje się wyleczyć, stosując m iejsco­
we strategie leczenia, takie jak zabiegi chirurgiczne lub
radioterapię, gdy guz zostaje zlokalizowany w m om en­
cie rozpoznania. Wczesna diagnoza może prowadzić do
wzrostu powodzenia takiego leczenia. W pozostałych
przypadkach wczesne występowanie fazy m ikrom eta-
stazy, cechy charakterystycznej nowotworów, powoduje,
że dla efektywnego leczenia nowotworów niezbędne jest
zastosowanie chemioterapii systemowej. U pacjentów
z chorobą zaawansowaną miejscowo trzeba zastosować
chemioterapię w połączeniu z radioterapią w celu um oż­
liwienia resekcji chirurgicznej. Zastosowanie takiego
kompleksowego leczenia doprowadziło do poprawy wy­
ników klinicznych. Obecnie około 50% pacjentów, u k tó ­
rych zdiagnozowano początkowe stadia choroby, m ożna
wyleczyć, stosując kompleksowe leczenie, w przeciwień­
stwie do zastosowanej osobno chemioterapii, która jest
w stanie wyleczyć tylko około 10-15% wszystkich nowo­
tworowych pacjentów, u których zdiagnozowano choro­
bę w zaawansowanym stadium.
Chemioterapia jest obecnie używana w trzech głów­
nych sytuacjach klinicznych: 1) podstawowym leczeniu
nowotworów w zaawansowanym stadium lub w sytuacji,
kiedy nie jest możliwe zastosowanie innych skutecznych
sposobów leczenia; 2) terapii neoadiuwantowej u pacjen­
tów, u których zlokalizowano nowotwór, ale miejscowe
formy leczenia, takie jak chirurgia lub napromieniowa­
nia, okazały się niewystarczające; 3) leczeniu uzupełnia­
jącym do miejscowych metod leczenia, w tym zabiegów
chirurgicznych, radioterapii lub obu.
P ierw otna chem ioterapia indukcyjna jest głów­
nym sposobem leczenia pacjentów w zaawansowa­
nym stadium choroby, dla których nie istnieje inne
leczenie alternatywne. Jest to podstawowa m etoda le­
czenia pacjentów z zaawansowaną chorobą przerzuto­
wą, a w większości przypadków celem terapii jest zła­
godzenie objawów związanych z nowotworem, poprawa
ogólnej jakości życia i wydłużenie czasu, jaki upłynie do
m om entu progresji nowotworu. Wiele badań przeprowa­
dzonych u pacjentów z guzam i litym i wykazało, że che­
m ioterapia u chorych z zaawansowaną chorobą daje p o ­
prawę przeżycia w porów naniu z leczeniem objawowym,
zapewniając racjonalne powody dla wczesnego rozpo­
częcia leczenia farmakologicznego. Jednak u pacjentów
w zaawansowanym stadium choroby chemioterapia jest
skuteczna tylko w niewielkim procencie. U dorosłych
uleczalne nowotwory obejmują: chłoniaka H odgkina
i chłoniaki nieziarnicze, ostrą białaczkę szpikową, raka
Rozdział 54 • Cł^emioterapia nowotworów 1079

komórek rozrodczych i nabłoniaka kosmówki, natom iast

u dzieci są to ostra białaczka limfobłastyczna, cliłoniak
Burkitta, guz W iłmsa i m ięsaki mięśni poprzecznie-
prążkowanycli.
Chemioterapia neoadiuwantowa polega na stosowa­
niu chemioterapii u pacjentów, u których występuje zlo­
kalizowany nowotwór, a lokalne, alternatywne terapie,
takie jak operacja, nie są całkowicie skuteczne. Obec­
nie terapia neoadiuwantowa jest najczęściej stosowana
w leczeniu raka odbytu, raka pęcherza, raka piersi, raka
przełyku, raka krtani, mięsaka osteogen icznego oraz
w miejscowo zaawansowanym niedrobnokom órkowym
raku płuc. Podczas niektórych z tych chorób, takich jak
rak odbytu, rak przełyku, rak k rtan i i niedrobnokom ór-
kowy rak płuc, optym alne korzyści kliniczne występu­
ją podczas chemioterapii stosowanej wraz z radioterapią
jednocześnie lub sekwencyjnie.
Jedną z najważniejszych funkcji chemioterapii nowo­
tworów jest jej zastosowanie jako środka wspomagają­
cego efekty lokalnych m etod leczenia, takich jak zabie­
gi chirurgiczne lub radioterapia, i wtedy określa się ją
jako chemioterapię adiuwantową. Celem chemioterapii
RYCINA 54-1. Hipoteza logarytmicznej śmierci komórek. Zależ­
w tej sytuacji jest zmniejszenie częstości występowania
ność między liczbą komórek nowotworowych a czasem zdiagno­
zarówno wznowy miejscowej, jak i systemowej oraz po­ zowania, wystąpieniem objawów, leczeniem i przeżywałnością.
prawa ogólnej przeżywalności pacjentów. Odpowied­ Na rycinie przedstawiono trzy alternatywne sposoby zastoso­
ni schemat chemioterapii z obserwowanym klinicznym wania leczenia w celu porównania przebiegu wzrostu guza pod­
działaniem przeciwko zaawansowanym stadium choro­ czas leczenia oraz w sytuacji, kiedy nie podjęto żadnego leczenia
by może mieć potencjalne znaczenie lecznicze poprzez (linia przerywana). Na górze ryciny przedstawiono sposób lecze­
uzupełnienie terapii chirurgicznej polegającej na resekcji nia, kiedy lek jest rzadko stosowany (podanie leku jest wskazane
przez strzałki), wynikiem leczenia jest przedłużenie przeżycia,
guza pierwotnego, pod warunkiem , że zostaną zastoso­
ale występują nawroty objawów pomiędzy cyklami leczenia
wane odpowiednie dawki i harm onogram podawania. i ewentualną śmiercią chorego. Sposób chemioterapii przedsta­
Chemioterapia adiuwantowa jest skuteczna w przedłuże­ wiony w środkowej części ryciny rozpoczyna się wcześniej I jest
niu przeżycia bez choroby (disease-free survival - DFS) bardziej intensywny. Liczba zabitych komórek guza przewyższa
oraz przedłużeniu przeżycia całkowitego (overall survi­ liczbę komórek nowotworowych namnażających się, nie rozwija
val - OS) u chorych na raka piersi, raka jelita grubego, się lekooporność I leczenie jest skuteczne. W tym przykładzie
raka żołądka, niedrobnokomórkowego raka płuc, guza leczenie kontynuowano długo, aż do uzyskania dowodów klinicz­
nych wyzdrowienia (1-3 lata). Przedstawiony sposób terapii jest
Wilmsa, w glejaku anaplastycznym zawierającym astro-
uznany za skuteczny w leczeniu ostrej białaczki u dzieci, nowo­
cyty oraz m ięsaku osteogenicznym. Pacjenci z pierwot­ tworów jąder I chłoniaka Hodgkina. W sposobie terapii przedsta­
nym czerniakiem złośliwym oraz wysokim ryzykiem wionym w dolnej części wykresu na początku leczenia wykonano
przerzutów czerpią kliniczne korzyści podczas zastoso­ operację w celu usunięcia guza pierwotnego i wówczas zastoso­
wania leczenia uzupełniającego polegającego na podaniu wano intensywną chemioterapię uzupełniającą podawaną długo
biologicznego czynnika a-interferonu, choć leczenie ta­ (do 1 roku) w celu wyeliminowania pozostałych komórek nowo­
tworowych, które umożliwiłyby wystąpienie utajonych mikro-
kie musi trwać przynajmniej 1 rok dla uzyskania mak­
przerzutów.
symalnej skuteczności klinicznej. Leki antyhorm onalne,
takie jak tamoksyfen, anastrozol i letrozol, są skutecz­
ne w leczeniu uzupełniającym u kobiet po m enopau­
zie we wczesnym stadium raka piersi zależnego od eks­ talnego modelu mysiej białaczki L1210 (ryc. 54-1). Jednak
presji receptora estrogenowego (dodatkowe informacje leczenie ludzkich nowotworów wymaga jasnego zrozu­
w rozdz. 40). Jednak ze względu na cytostatyczny, a nie mienia różnic pom iędzy charakterem białaczki gryzo­
bójczy charakter tych leków, muszą one być podawane ni i nowotworów u ludzi, a także zrozum ieniem różnic
długoterminowo, standardowo zalecany czas trw ania te­ w tempie wzrostu norm alnych tkanek między myszami
rapii wynosi 5 lat. i ludźmi. Na przykład L1210 jest to dynamicznie rozwi­
jająca się białaczka z wysokim odsetkiem komórek syn­
tetyzujących DNA zmierzonym za pom ocą wychwytu
trytowanej tym idyny (indeks znakowania). Ponieważ
Rola kinetyki cylilu l<omórkowego białaczka LI 210 m a frakcje wzrostu na poziomie 100%
i efekt przeciwnowotworowy (czyli wszystkie występujące kom órki aktywnie uczest­
niczą w cyklu komórkowym), cykl życiowy kom órek jest
Kluczowe zasady kinetyki cyklu komórkowego były po­ przewidywalny. Na podstawie mysiego modelu L1210
czątkowo opracowane z wykorzystaniem eksperymen- stworzono hipotezę wyjaśniającą cytotoksyczne działanie

1080
Różnicowanie
Synteza komórkowych
komponentów mitozy
Synteza
składników
komórkowych
niezbędnych
do syntezy DNA
Replikacja
genomu DNA
RYCINA 54-2. Model cyklu komórkowego. Koncepcyjne przed­
stawienie faz cyklu komórkowego, gdy wszystkie komórki nor­
malne i nowotworowe podlegają podziałom komórkowym. Po­
dane procenty określają przybliżony procent czasu spędzonego
w każdej fazie przez typowe komórki nowotworowe; czas spę­
dzony przez komórki w fazie G1 może jednak znacznie się róż­
nić. Wiele skutecznych leków przeciwnowotworowych wywiera
swoje działanie na komórki przebywające w cyklu komórkowym
i dlatego nazywane są one lekami swoistymi dla cyklu komór­
kowego (ce/l cycle-spedfic - CCS) (tab. 54-1). Druga grupa leków
określana jest jako leki nieswoiste dla cyklu komórkowego (celi
cycle-nonspecific - CCNS), które mogą niszczyć komórki nowo­
tworowe zarówno podczas cyklu, jak też odpoczynku w fazie
(chociaż komórki w cyklu są bardziej wrażliwe na te leki).
leków przeciwnowotworowych, którą określono jako hi­
potezę logarytmicznej śmierci komórek. Ogólnie rzecz
biorąc, należy oczekiwać, że zastosowany środek zabije
stałą frakcję kom órek w przeciwieństwie do stałej liczby.
Zatem jeśli określona dawka cytostatyka prowadzi
do zabicia kom órek rakowych w postępie logarytm icz­
nym (3 log) i zmniejsza masę nowotworu z 10’“ do 10^
komórek, ta sama dawka zastosowana na guza o masie
10^ kom órek zmniejsza masę guza do 10^ komórek. Licz­
ba zabitych kom órek jest zatem proporcjonalna niezależ­
nie od m asy wyjściowej nowotworu. Kardynalną zasadą
chemioterapii jest niezm ienna odw rotna relacja pom ię­
dzy liczbą kom órek i wyleczalnością. Została ona stwo­
rzona w oparciu o wymieniony model eksperymentalny,
a zależność występuje również w nowotworach układu
krwiotwórczego człowieka.
Chociaż wzrost komórek obserwowany w białaczkach
mysich symuluje wykładniczą kinetykę komórkową,
dane pochodzące z modelowania matematycznego su­
gerują, że wiele ludzkich guzów litych nie rośnie w taki
wykładniczy sposób. Dane eksperym entalne dotyczą­
ce ludzkich nowotworów litych są zgodne z modelem
Gom pertza dotyczącym wzrostu i regresji guza. Rozróż­
nienie pom iędzy wzrostem G om pertza i wykładniczym
wynika z faktu, że w kinetyce G om pertza frakcja w zro­
stu guza nie jest stała, lecz maleje wykładniczo z czasem
(wzrost wykładniczy idzie w parze z gwałtownym zaha­
mowaniem wzrostu ze względu na ograniczenia w do­
stawie krw i i innych czynników). Szczyt frakcji w zrostu
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
występuje, gdy guz osiąga około 37% swej m aksym al­
nej wielkości. W modelu Gom pertza, jeżeli leczony jest
pacjent z zaawansowanym rakiem , gdy masa guza jest
duża, jego tem po wzrostu jest niskie, w związku z tym
frakcja komórek zabitych jest niewielka. W ażną cechą
modelu Gom pertza jest to, w którym miejscu krzywej
wzrostu jest zlokalizowany nowotwór.
Informacje na temat kinetyki populacji i komórek
nowotworowych wyjaśniają częściowo ograniczoną sku­
teczność większości dostępnych leków przeciwnowotwo­
rowych. Schematyczne podsum owanie kinetyki cyklu
komórkowego jest przedstawione na rycinie 54-2. In ­
formacja ta m a znaczenie dla sposobu działania, wska­
zań i wyboru leków swoistych i nieswoistych dla cyklu
komórkowego. Leki należące do tych dwóch głównych
grup przedstawiono w tabeli 54-1.
Znaczenie zastosowania leczenia złożonego
z niewielkimi wyjątkam i (np. nabłoniak kosmówkowy
i chłoniak Burkitta) pojedynczo stosowane leki w daw­
kach klinicznie dopuszczalnych nie są w stanie wyleczyć
raka. W latach 60. i 70. XX w. schematy kombinacji le­
ków zostały opracowane na podstawie znanych działań
biochemicznych dostępnych leków przeciwnowotworo­
wych, a nie według ich skuteczności klinicznej. Zastoso­
wane według tych schematów leczenie było jednak w du­
żej mierze nieskuteczne. Era skutecznej chemioterapii
skojarzonej rozpoczęła się, gdy leki z różnych grup sto­
sowano w leczeniu skojarzonym ostrych białaczek i chło­
niaków. Po tych sukcesach w terapii nowotworów układu
krwiotwórczego chemioterapia złożona została zastoso­
wana do leczenia guzów litych.
Zastosowanie chemioterapii skojarzonej jest ważne
z kilku powodów. Po pierwsze zapewnia m aksym alne
uśmiercenie komórek w zakresie tolerowanej przez go­
spodarza toksyczności dla każdego leku tak długo, dopó­
ki zastosowanie go nie jest zagrożeniem. Po drugie daje
szerszy zakres interakcji pom iędzy lekami i kom órkam i
nowotworowymi z różnym i zaburzeniam i genetycznymi
w heterogenicznej populacji nowotworowej. Wreszcie,
może zapobiec lub spowolnić przyszły rozwój oporności
kom órek na leki. Te same zasady stosuje się do leczenia
wielu przewlekłych zakażeń, np. wirusem H IV czy gruź­
licą.
Podstawowe zasady obejmują dobór najbardziej sku­
tecznych leków w odpowiednich kombinacjach, które
stanowią paradygm at rozwoju nowych program ów tera­
peutycznych.
1. Skuteczność. Tylko leki, które stosowane oddzielnie
są uznane za dość skuteczne wobec tego samego guza,
powinny być wybrane do stosowania w skojarzeniu.
Jeśli to możliwe, preferowane są leki, które powodują
całkowitą remisję u pewnego odsetka chorych, niż te,
które dają tylko częściową odpowiedź.
2. Toksyczność. Kiedy kilka leków z danej grupy jest
dostępnych i są równie skuteczne, lek powinien być
wybrany na podstawie działań toksycznych, które
nie pokrywają się z toksycznymi działaniam i innych
leków zastosowanych w kombinacji. Chociaż taki
Rozdziat 54 • Chemioterapia nowotworów 1081

TABELA 54-1. Związek cyklu komórkowego z dzia­ m echanizmy interakcji m iędzy poszczególnymi le­
łaniem podstawowycli grup leków przeciwnowo­ kam i w danym połączeniu w celu um ożliwienia ich
tworowych m aksymalnego efektu. Wykluczenie leku z kom bi­
nacji może spowodować wystąpienie przerostu guza
Leki swoiste dla cyklu Leki nieswoiste dla cyklu wrażliwego tylko na ten lek, a odpornego na inne za­
komórkowego (CCS) komórkowego (CCNS) stosowane leki w połączeniu.
Antymetabolity (swoiste Leki alkilujące 5. U nikanie zm ian w dawkowaniu. Dowolne zm niej­
dla fazy S) Altretamina szenie skutecznej dawki leku w celu dodania innych
Cytarabina (ara-C) Bendamustyna mniej skutecznych leków może zmniejszyć dawkę
Fludarabina Busulfan najskuteczniejszego terapeutyku poniżej progu jego
5-ftuorouracyl (5-FU) Chlorambucyl skuteczności i ograniczyć zdolność zastosowanej
Gemcytabina Cyklofosfamid kombinacji do leczenia chorób występujących u da­
Kapecytabina Dekarbazyna nego pacjenta.
Kladrybina Karmustyna
Klofarabina Lomustyna
ó-merkaptopuryna (6- Mechloroetamina
Dawkowanie
MP) Melfan
Metotrel<sat (MTX) Temozolomid Ustalenie skutecznej dawki jest jednym z głównych
Neiarabina Tiotepa czynników ograniczających zdolność chemioterapii lub
Pralatrel<sat Antybiotyki cytosta­ radioterapii do osiągnięcia wyleczenia chorego. W ykre­
6-tioguanina (6-TG) tyczne sy efekt-dawka w systemach biologicznych mają zwykle
Epipodofilotoksyna (in­ Daktinomycyna kształt sigmoidalny, z punktem kulm inacyjnym , fazą
hibitor topoizomerazy II) Mitomycyna liniową i fazą plateau. Podczas chemioterapii terapeu­
(swoisty dla fazy Gj-S) Kamptopecyny (inhibitory tyczna selektywność zależy od różnicy między krzywy­
Etopozyd topoizomerazy I) mi efekt-dawka dla norm alnych tkanek chorego i tkanek
Taksany (swoiste dla Irynotekan nowotworowych. W doświadczalnych modelach zwie­
fazyM) Topotekan
rzęcych krzywa efekt-dawka jest zwykle strom a w fa­
Kabazytaksel Analogi platyny
zie liniowej. Zmniejszenie dawki, gdy guz jest w linio­
Paklitaksel Cysplatyna
Paklitaksel wiążący Karboplatyna wej fazie krzywej efekt-dawka, prawie zawsze prowadzi
albuminy Oksaliplatyna do utraty zdolności skutecznego wyleczenia nowotworu
Alkaloidy barwinka (swo­ Antracykliny przez zmniejszenie aktywności przeciwnowotworowej.
iste dla fazy M) Daunorubicyna Chociaż obserwuje się nadal pełne remisje, zmniejszenie
Winblastyna Doksorubicyna dawki o 20% powoduje niezupełne wyeliminowane ko­
Winkrystyna Epirubicyna m órek nowotworowych, umożliwiając tym samym ewen­
Winorelbina Idarubicyna tualny nawrót choroby. Ponieważ leki przeciwnowotwo-
Inhibitor wrzeciona kario- Mitoksantron rowe są związane z toksycznością, często apeluje się do
kinetycznego (swoisty dla lekarzy o zmniejszenie dawki lub zwiększenie odstępu
fazyM) czasu pom iędzy każdym cyklem leczenia, aby uniknąć
Iksabepiion
ostrej toksyczności. Jednak te empiryczne zmiany daw­
Antybiotyki cytostatycz­
ki stanowią główną przyczynę niepowodzenia leczenia
ne (swoiste dla fazy G^-M)
Bleomycyna u chorych z guzam i wrażliwymi na leki.
Pozytywny związek między intensywnością daw­
ki i skutecznością kliniczną został udokumentowany
w wielu guzach litych, w tym w zaawansowanym raku
wybór prowadzi do szerszego zakresu działań niepo­ jajnika, piersi, płuc i jelita grubego, a także w nowo­
żądanych, m inim alizuje ryzyko śmierci spowodowa­ tworach układu krwiotwórczego, w tym w chłoniakach.
nej przez wystąpienie negatywnych objawów z tego Obecnie istnieją trzy główne m etody podawania dawki
samego układu bądź narządu przez różne łeki i po­ intensywnej podczas chemioterapii. Pierwszy sposób p o ­
zwala zmaksymalizować stosowane dawki. lega na eskalacji dawki, czyli zwiększaniu jej dla odpo­
3. O ptym alne zaplanow anie. Leki powinny być sto­ wiednich leków przeciwnowotworowych. Druga strate­
sowane w optymalnej dla nich dawce i według od­ gia polega na podaw aniu leków przeciwnowotworowych
powiedniego harm onogram u, a kombinacje leków w sposób zależny od dawki skutecznej poprzez zm niej­
należy podawać w zgodnych odstępach czasu. Ponie­ szenie odstępu pom iędzy cyklami leczenia, natom iast
waż długie przerwy między cyklami mają negatyw­ trzecia m etoda polega na sekwencyjnym podaw aniu ra­
ny wpływ na intensywność dawki, okres między cy­ czej pojedynczych leków niż terapii wielolekowej. Każda
klam i powinien być jak najkrótszy, a określa go czas z tych strategii jest obecnie stosowana w wielu rodzajach
potrzebny do regeneracji normalnych, najbardziej nowotworów, a stosowanie schematów umożliwiających
wrażliwych tkanek gospodarza, zwykle jest to szpik osiąganie dawek skutecznych znacząco poprawiło w yni­
kostny. ki kliniczne.
4. M echanizm interakcji. Powinniśmy poznać i zrozu­
mieć biochemiczne, m olekularne i farm akokinetyczne

1082
Oporność na leki
Podstawowym problemem w chemioterapii nowotwo­
rów jest rozwój komórkowej lekooporności. N iektó­
re typy nowotworów, np. czerniak złośliwy, rak nerki
oraz rak mózgu, wykazują oporność pierwotną, tj. brak
odpowiedzi na pierwszą ekspozycję na leki obecnie do­
stępne. Obecność wrodzonej oporności, opisana pierw­
szy raz przez Goldie i Colem ana na początku 1980 roku,
jest mocno związana z niestabilnością genomu, której
występowanie związane jest z rozwojem większości n o ­
wotworów. Na przykład mutacje genu supresorowego
nowotworów występują w co najmniej 50% wszyst­
kich nowotworów człowieka. Badania przedkliniczne
i kliniczne wykazały, że utrata funkcji p53 prowadzi do
oporności na radioterapię, jak również do oporności na
wiele leków przeciwnowotworowych. Defekty polegające
na niedopasowaniu rodziny enzymów naprawczych, k tó ­
rych występowanie jest ściśle związane z rozwojem ro­
dzinnej i sporadycznej formy raka jelita grubego, powo­
duje wystąpienie oporności na różne, należące do innych
grup leki przeciwnowotworowe, np. fluoropirymidyny,
tiopuryny oraz cysplatynę/karboplatynę. W przeciwień­
stwie do pierwotnej oporności oporność nabyta rozwija
się w odpowiedzi na ekspozycję na dany lek przeciwno­
wotworowy. Eksperymentalnie wykazano, że oporność
na leki może być bardzo specyficzna w stosunku do poje­
dynczego leku i zazwyczaj opiera się na konkretnej zm ia­
nie genetycznej w danej komórce guza z amplifikacją lub
zwiększoną ekspresją jednego lub kilku genów. W in­
nych przypadkach fenotyp wielolekowej oporności wy­
stępuje w związku ze zwiększoną ekspresją genu M D Rl,
który koduje komórkową glikoproteinę powierzchniową
(glikoproteiną P, rozdz. 1). Ta forma oporności prowadzi
do zwiększonego w ypływ u leku z jednoczesnym zm niej­
szeniem wewnątrzkomórkowego grom adzenia wielu
strukturalnie niepowiązanych leków przeciwnowotwo­
rowych, w tym antracyklin, alkaloidów barw inka, taksa-
nów i kam ptotecyn, epipodfilotoksyn, a nawet małoczą-
steczkowych inhibitorów, takich jak imatynib.
■ Farmakologia leków
chemioterapeutycznych
ŚRO DKI ALKILU JĄCE
Najważniejsze klinicznie użyteczne leki alkilujące
(ryc. 54-3) mają strukturę zawierającą bis(chloroetylo)
am inę, etylenoiminę lub ugrupowanie nitrozom oczni-
kowe, są one sklasyfikowane w kilku różnych grupach.
W śród bis(chloroetylo)amin cyklofosfamid, mechlore-
tham ina, m elfalan i chloram bucyl są najbardziej przydat­
ne. Ifosfamid jest ściśle związany z cyklofosfamidem, ale
ma nieco inny zakres działania i działania niepożądane.
Tiotepa i busulfan są odpowiednio stosowane w leczeniu
CZĘŚĆ vin Chemioterapeutyki
raka piersi i jajnika oraz w przewlekłej białaczce szpiko­
wej. Podstawowymi nitrozom ocznikam i są karm ustyna
(BCNU), lom ustyna (CCNU).
Mechanizm działania
środki alkilujące wywierają działanie cytotoksyczne
przez przeniesienie swoich grup alkilowych na różne
elementy komórkowe. Alkilowanie DNA w jądrze jest
prawdopodobnie głównym powodem śmierci kom ór­
ki. Związki te reagują chemicznie również z grupam i
sulfhydrylowymi, aminowymi, hydroksylowymi, k ar­
boksylowymi i fosforanowymi innych komórkowych
stru k tu r nukleofilowych. Ogólny m echanizm działania
tych leków polega na wewnątrzcząsteczkowej cykliza-
cji z wytworzeniem jonów etylenoiminowych, które są
bezpośrednio lub pośrednio, poprzez wytworzenie jo ­
nów węglanowych, przenoszone przez grupę alkilową
do odpowiednich składników komórkowych (ryc. 54-4),
Oprócz alkilowania w tórny m echanizm jest związany
z nitrozom ocznikiem i polega na przeniesieniu grup kar-
bamoiłowych z reszt białkowych lizyny poprzez tworze­
nie izocyjanianów.
Głównym miejscem alkilowania w obrębie DNA
jest atom azotu w pozycji N7 guaniny, jednak inne za­
sady są również alkilowane do niższych stopni, w tym
azot w pozycji N I i N3 adeniny, azot N3 cytozyny i 0 6
guaniny, jak również atomy fosforanowe i białka zwią­
zane z DNA. Interakcje te mogą wystąpić na jednej lub
obu niciach DNA poprzez wytworzenie wiązań krzy­
żowych, tzw. mostków, ponieważ większość środków
alkilujących jest dwufunkcyjna i m a dwie grupy reak­
tywne. Alkilowanie guaniny może spowodować błędne
kodowanie przez nieprawidłowe parowanie z tym iną łub
uszkodzenie zasad purynowych przez wycięcie guaniny.
Ten ostatni efekt prowadzi do pęknięcia nici DNA przez
rozrywanie cukrowo-fosforanowego szkieletu DNA.
Tworzenie wiązań krzyżowych w DNA wydaje się mieć
ogrom ne znaczenie dla cytotoksycznego działania środ­
ków alkilujących i replikujące kom órki są najbardziej p o ­
datne na działanie tych leków. W związku z tym, chociaż
środki alkilujące nie są specyficzne dla cyklu kom órko­
wego, kom órki najsilniej działają pod koniec fazy G, i S
cyklu komórkowego.
Oporność
M echanizm nabytej oporności na czynniki alkilują­
ce może obejmować zwiększoną zdolność do naprawy
uszkodzeń DNA, zmniejszenie transportu leku alkilu­
jącego do kom órki oraz zwiększone wytw arzanie gluta-
tionu i związanych z nim białek, które są potrzebne do
przyłączenia się środków alkilujących lub zwiększenia
aktywności S-transferazy glutationu - enzymu, który
katalizuje przyłączenie.
Działania niepożądane
Działania niepożądane występujące podczas stosowania
środków alkilujących są zazwyczaj zależne od stosowanej
Rozdział 54 • Chemioterapia nowotworów 1083

Bischioroetyioaminy Pochodne nitrozomocznika Azyrydyny

CH2CH2CI R
/ /
R—N NH N
\ / I
CHjCHaCI 0=0 ;n- p- n;
\ i
N — CH2 — CHaCI s
0=N Tiotepa

Podstawnik R jest:
N
-CH2CH2CI
Cyklofosfamid BCNU
(karmustyna)

CH3—
Mechloretamina
Trletylenomelamlna

Estry kwasu sullonowego

HOC — (CH2>3- // W CCNU O
(lomustyna) II
CH j— O— S — CH3
Chlorambucyl
I
CH2 O
O NH2 CH2 O
II I I II
HOC — c — CH2
A CH2— o — S — CH3

H Metyl - CCNU
o
Meltalan (semustyna) Busulfan

RYCINA 54-3. Wzory strukturalne podstawowych leków alkilujących.

/C H 2 C H 2 C 1 ^C H g C H a C I ^C H aC H gC I
R— N R— N
®
'^C H a C H g C I * ^C H 2 ^C H 2

ci- (:H 2
- J

H,N N' N
n'^ N H2
I
DNA

(Wiązania krzyżowe reszt guaninowych)

RYCINA 54-4. Mechanizm alkilacji guaniny DNA. Bis(chloroetylo)amina wytwarza jony etylenoimoniowe, które reagują z zasadą N7
guaniny w DNA, co powoduje powstanie alkilowanej puryny. Alkilowanie pozostałych reszt guaninowych poprzez zilustrowany me­
chanizm powoduje wiązanie krzyżowe między łańcuchami DNA.
1084 CZĘŚĆ VIII • Chemioteropeutyki

— NH O
\ /

—o
A N(CH2CH2CI)2
CH h ,N o
Cyklofosfamid I \/
CHg P
\ / \
C H j— O N(CH2CH2CI)2
Wątrobowe oksydazy
cytochromu P450 Aldofosfatamid
(forma aktywna)

-N H O
\ /

-o
ANiCHgCHsCIjg HjN O C H 2=C H — CHO
\ / Akroleina
4-hydroksycyi(lofosfamid O p
(metabolit cytotoksyczny)
(forma aktywna) II /\
HOC — C H j — CH 2 — O N(CH2CH2CI)2
Karboksyfosfamid
H -N O
(metabolit nieaktywny)
-N H O ^ /
\ / P
/ \
/\ HO N(CH2CH2CI)2
-O NiCHaCHjCOa
Fosforamid iperytu
4-ketocyklofosfamid (metabolit cytotoksyczny)
(metabolit nieaktywny)

RYCINA 54-5. Metabolizm cyklofosfamidu.

dawki i występują głównie w szybko rosnących tkankach

prawidłowych, takich jak szpik kostny, przewód pokar­
mowy i układ rozrodczy. Nudności i w ym ioty mogą być
poważnym problemem związanym ze stosowaniem le­
ków. Ponadto mają one bezpośrednie działanie draż­
niące i mogą uszkodzić tkanki w miejscu wstrzyknięcia,
a także powodują toksyczność układową. Środki alkilu­
jące wykazują działanie rakotwórcze i istnieje zwiększo­
ne ryzyko indukow ania przez nie wystąpienia wtórnych
nowotworów złośliwych, zwłaszcza ostrej białaczki szpi­
kowej.
Cyklofosfamid jest szeroko stosowanym środkiem al­
kilującym, a jedną z zalet tego związku jest wysoka bio­
dostępność. W rezultacie m ożna go podawać doustnie
i dożylnie z równą skutecznością kliniczną. Jest nieak­
tywny w swej formie macierzystej i musi być aktywowa­
ny do cytotoksycznych form przez wątrobowe enzymy
m ikrosom alne (ryc. 54-5). Cytochrom P450 wielofunk­
cyjny system oksydujący konwertuje cyklofosfamid do
4-hydroksycyklofosfamidu. który jest w równowadze
z aldofosfamidem. Te aktywne m etabolity są transporto­
wane zarówno do guza, jak też do prawidłowych tkanek
chorego, gdzie w reakcji nieenzymatycznej aldofosfamid
rozpada się do form cytotoksycznych, takich jak fosfora­
mid iperytu i akroleina. W ątroba wydaje się być chronio­
na przez enzymatyczne formowanie nieaktywnych m e­
tabolitów 4-ketocyklofosfamidu i karboksyfosfamidu.
Podstawowe działania niepożądane poszczególnych
leków alkilujących są zebrane w tabeli 54-2 i omówione
poniżej.
Pochodne nitrozomocznika
Leki te nie wykazują oporności krzyżowej wobec związ­
ków alkilujących. Wszystkie leki z tej grupy wymagają
biotransformacji, która polega na nieenzymatycznym
rozkładzie do metabolitów, które oprócz działania alki­
lującego ham ują enzymatyczne etapy syntezy kwasów
nukleinowych. Pochodne nitrozom ocznika są wysoce
rozpuszczalne w tłuszczach i łatwo przenikają przez ba­
rierę krew-mózg, co czyni je lekami skutecznymi w le­
czeniu guzów mózgu. Głównym miejscem alkilowania
w obrębie DNA jest atom azotu w pozycji N7 guaniny,
natom iast za cytotoksyczność jest odpowiedzialna alki-
lowana pozycja 0 6 guaniny. Ałkilacje te prowadzą do
powstania wiązań krzyżowych m iędzy G a C w DNA.
Po doustnym podaniu lomustyny, m aksym alne stęże­
nie metabolitów w osoczu pojawia się w ciągu 1-4 go­
dzin; stężenie w ośrodkowym układzie nerwowego osią­
ga około 30-40% aktywności leku w osoczu. Wydalanie
z moczem jest główną drogą eliminacji leku z organi­
zmu. Streptozocyna jest naturalnym nitrozom ocznikiem
zawierającym cukier i charakteryzuje się m inim alną tok­
sycznością w stosunku do szpiku kostnego. Środek ten
wykazuje aktywność w leczeniu nowotworów wysepek
trzustkowych wydzielających insulinę.
inne środki alkilujące
Znanych jest kilka innych związków, które posiadają
m echanizm działania cytotoksycznego związany z al­
kilowaniem DNA. Środki te obejmują prokarbazynę,
Rozdział 54 * Chemioterapia nowotworów 1085

TABELA 54-2. Leki alkilujące i analogi platyny: aktywność kliniczna i działania niepożądane

Zastosowanie Działania niepo­ Działania niepożądane

Leki alkilujące Mechanizm działania kliniczne żądane ostre przewlekłe
Mechloretamina Formowanie wiązań Chłoniak Hodgkina Nudności i wy- Pogorszenie morfologii krwi
krzyżowych w struk­ i chłoniaki nieziarnicze mioty obwodowej; dawki nadmierne
turze DNA, co powo­ powodują ciężką depresję
duje zahamowanie szpiku kostnego z leukopenią,
syntezy i funkcji DNA małopłytkowością, występują
krwawienia; łysienie, krwo­
Chlorambucyl Takjak powyżej CLL i chłoniaki nieziar­ Nudności i wy­ toczne zapalenie pęcherza
nicze mioty moczowego występuje czasa­
Cyklofosfamid Tak jak powyżej Rak piersi, rak jajnika, Nudności I wy­ mi podczas leczenia cyklofos­
chłoniaki nieziarnicze, mioty famidem, można temu zapo­
CLL, mięsaki tkanek biec, stosując odpowiednie
miękkich, neuroblasto­ nawodnienie; busulfan wiąże
ma. guz Wilmsa, mięsak się z zaburzeniem w pigmen­
prążkowany tacji skóry, zwłóknieniem płuc
i niedoczynnością nadnerczy
Bendamustyna Tak jak powyżej CLL i chłoniaki nieziar­ Nudności I wy­
nicze mioty

Melfalan Takjak powyżej Szpiczak mnogi, rak Nudności i wy­

piersi, rak jajnika mioty

Tiotepa Takjak powyżej Rak piersi, Nudności ¡wy­

rak jajnika, powierz­ mioty
chowny rak pęcherza
moczowego

Busulfan Takjak powyżej CML Nudności i wy­

mioty

Karmustyna Tak jak powyżej Rak mózgu, chłoniak Nudności i wy­ Mielosupresja, rzadko:
Hodgkina i chłoniaki mioty śródmiąższowe choroby płuc
nieziarnicze I śródmiąższowe zapalenie
nerek

Lomustyna Tak jak powyżej Rak mózgu Nudności I wy­

mioty

Altretamina Takjak powyżej Rak jajnika Nudności I wy­ Mielosupresja, neuropatía

mioty obwodowa, zespół objawów
grypopodobnych

Temozolomid Metylacja DNA I ha­ Rak mózgu, czerniak Nudności, wy­ Mielosupresja, łagodne
mowanie syntezy oraz mioty podwyższenie enzymów
funkcji DNA bóle głowy, zmę­ wątrobowych, nadwrażliwość
czenie na światło

Prokarbazyna Metylacja DNA i ha­ Guzy mózgu, chłoniak Depresja ośrod­ Mielosupresja, nadwrażliwość
mowanie syntezy oraz Hodgkina i chłoniaki kowego układu na światło
funkcji DNA nieziarnicze nerwowego

Dakarbazyna Metylacja DNA i ha­ Chłoniak Hodgkina, Nudnościi wy­ Mielosupresja, toksyczność
mowanie syntezy oraz czerniak, mięsaki tka­ mioty ośrodkowego układu nerwo­
funkcji DNA nek miękkich wego z neuropatią, ataksja,
ospałość i zagubienie

Cysplatyna Formowanie we­ Niedrobnokomórkowy Nudności I wy­ Nefrotoksyczność, obwo­

wnątrz- i mlędzy- i drobnokomórkowy mioty dowa neuropatia czuciowa,
niciowych wiązań rak płuc, rak piersi, rak ototoksyczność, zaburzenia
krzyżowych; wiązanie pęcherza moczowe­ nerwowe
z białkami jądrowymi go, rak przełyku, rak
I cytoplazmatycznymi głowy i szyi, rak jajnika,
rak komórek rozrod­
czych
1086
TABELA 54-2. Leki alkilujące i analogi platyny: aktywność kliniczna i działania niepożądane (dqgdalszy)
Leki alkilujące Mechanizm działania
Karboplatyna Taki sam jak cyspla-
tyny
Oksaliplatyna Taki sam jak cyspla-
tyny
C L L - przew lekła białaczka lim fatyczna; C M L - przew lekła b iałaczka szpikowa.
dakarbazynę i bendam ustynę. Ich aktywność kliniczna
i działania niepożądane są wymienione w tabeli 54-2.
Prokarbazyna
Prokarbazyna jest stosowaną doustnie pochodną mety-
lohydrazyny i jest powszechnie stosowana w terapiach
skojarzonych podczas leczenia chłoniaka Hodgkina,
ziarnicy złośliwej i guzów mózgu.
Dokładny m echanizm działania prokarbazyny jest
nieznany, jednak wiadomo, że lek ham uje biosynte­
zę DNA, RNA i białek; przedłuża interfazę i powoduje
uszkodzenia chromosomów. M etabolizm oksydacyjny
tego leku zachodzący dzięki enzymom m ikrosom al-
nym wątroby skutkuje wytworzeniem azoprokarbazyny
i HjOj, który może być odpowiedzialny za rozrywanie
nici DNA. Powstaje również wiele innych metabolitów
leków o potencjalnym działaniu cytotoksycznym. Jed­
nym z nich jest słaby inhibitor m onoam inooksydazy
(MAO).
Działania niepożądane mogą się nasilić, gdy prokar­
bazyna jest podaw ana z innym i inhibitoram i MAO, jak
również z lekami sym patykomimetycznymi, trójpier-
ścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, lekami prze­
ciwhistaminowymi, lekami wpływającymi hamująco na
ośrodkowy układ nerwowy, lekami przeciwcukrzycowy­
mi, alkoholem i żywnością zawierającą tyram inę.
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia w tórnych no­
wotworów w postaci ostrej białaczki, rakotwórcze dzia­
łanie prokarbazyny uważane jest za najwyższe wśród in­
nych leków alkilujących.
Dakarbazyna
Dakarbazyna jest syntetycznym związkiem, który działa
jako środek alkilujący po aktywacji metabolicznej w wą­
trobie przez oksydacyjną N-demetylację do monom etylo-
wej pochodnej. Ten metabolit spontanicznie rozpada się
do diazom etanu, powodując powstanie metylowego jonu
karbonowego, który odpowiada za działanie cytotok­
syczne. Dakarbazyna jest podaw ana pozajelitowo i jest
stosowana w leczeniu czerniaka, chłoniaka Hodgkina,
CZĘŚĆ Vlíl • Chemioterapeutyki
Zastosowanie Działania niepo­ Działania niepożądane
kliniczne żądane ostre przewlekłe
N ied robnokomórkowy Nudności i wy­ Mielosupresja, rzadko: neuro­
i drobnokomórkowy mioty patia obwodowa, toksyczność
rak płuc, rak piersi, rak nerek, zaburzenia czynności
pęcherza moczowego, wątroby
rak głowy i szyi, rak
jajnika
Rak jelita grubego, rak Nudności, wy­ Mielosupresja, obwodowa
przełyku, rak trzustki mioty neuropatia czuciowa, biegun­
ka
mięsaków tkanek miękkich i nerwiaka. Pod względem
profilu bezpieczeństwa głównym powodem zmniejszenia
dawki leku jest zahamowanie czynności szpiku kostne­
go, w niektórych przypadkach mogą wystąpić drastyczne
nudności i wymioty. Lek ten jest silnym środkiem draż­
niącym i należy zachować ostrożność, aby uniknąć wy­
stąpienia wynaczynienia.
Bendamustyna
Bendam ustyna jest dwufunkcyjnym środkiem alkilują­
cym składającym się z pierścienia purynowego benzim i­
dazolu i iperytu azotowego. Podobnie jak inne związki
alkilujące tworzy krzyżowe wiązania z DNA, prowadząc
do wystąpienia uszkodzeń w jednej lub obu niciach łań ­
cucha DNA, co powoduje zaham owanie syntezy i funk­
cji kwasu nukleinowego. Bendam ustyna zaburza także
funkcje mitotycznych mechanizm ów kontrolnych, co
powoduje uszkodzenie aktywności mitotycznej, prowa­
dząc do śmierci komórki. W arto zauważyć, że oporność
krzyżowa między bendam ustyną i innym i związkami al­
kilującymi jest tylko częściowa. Lek ten jest dopuszczony
do stosowania u pacjentów z przewlekłą białaczką lim ­
fatyczną, jego aktywność terapeutyczną zaobserwowano
również w przypadku chłoniaka Hodgkina, ziarnicy zło­
śliwej, szpiczaka mnogiego, raka piersi. Głównym powo­
dem zmniejszenia dawki są efekty toksyczne obejmujące
zahamowanie czynności szpiku kostnego, łagodne nud­
ności i wymioty. Rzadko występują reakcje nadw rażli­
wości, wysypki skórne i inne reakcje skórne.
Analogi platyny
Trzy analogi platyny są obecnie stosowane w praktyce
klinicznej: cysplatyna. karboplatyna i oksaliplatyna. Cy­
splatyna (cis*diamminedichloroplatinum [II]) jest nie­
organicznym kompleksem platyny, który został odkryty
przez nieoczekiwaną obserwację, podczas której zauwa­
żono, że obojętne kompleksy platyny hamują podział
i wzrost u Escherichia coli. Następnie syntetyzowano
kilka analogów platyny. Chociaż dokładny m echanizm
Rozdział 54 * Chemioterapia nowotworów
działania analogów platyny jest niejasny, uważa się, że
swoje działanie cytotoksyczne wywierają w taki sam spo­
sób jak środki alkilujące. Zabijają one komórki nowotwo­
rowe na wszystkich etapach cyklu komórkowego i wiążą
się z DNA poprzez tworzenie wewnątrzniciowych wią­
zań krzyżowych, co prowadzi do zaham owania syntezy
i funkcji DNA. Głównym miejscem wiązania jest pozy­
cja N7 guaniny, ale kowalencyjne interakcje występują
też w pozycji N3 adeniny i pozycji 0 6 cytozyny. Oprócz
oddziaływania z DNA analogi platyny wiążą się rów­
nież 2 białkami cytoplazmatycznymi i jądrowymi, które
mogą przyczynić się do wystąpienia ich cytotoksycznego
i przeciwnowotworowego działania. Kompleksy platyny
działają synergicznie z niektórym i innym i lekami prze­
ciwnowotworowymi, w tym środkam i alkilującymi, flu-
oropirym idyną i taksanam i.
HsN^ /Cl
Pt
Cysplatyna
Cysplatyna wykazuje najsilniejszą aktywność prze-
ciwnowotworową w stosunku do wielu guzów litych,
w tym komórek niedrobnokomórkowego i drobnoko-
mórkowego raka płuc, raka przełyku i żołądka, raka
głowy i szyi oraz nowotworów układu moczowo-płcio­
wego, szczególnie jąder, jajników i raka pęcherza. Stoso­
wana jest w ramach terapii wielolekowych. Terapia zło­
żona oparta na cysplatynie jest skuteczna w wyleczeniu
nienasieniakowego raka jąder. W zakresie farmakologii
klinicznej cysplatyna i inne analogi platyny są wydalane
głównie z moczem przez nerki. W rezultacie istnieje ko­
nieczność modyfikowania dawki w przypadku wystąpie­
nia dysfunkcji nerek.
Karboplatyna jest analogiem platyny drugiej genera­
cji, jej m echanizm działania cytotoksycznego oraz m e­
chanizm oporności i aktywności klinicznej są identyczne
do opisanych dla cysplatyny. Tak jak cysplatyna, karbo­
platyna m a szerokie spektrum aktywności przeciw wielu
guzom litym. Jednak w przeciwieństwie do cysplatyny,
wykazuje znacznie mniejszą nefrotoksyczność i toksycz­
ność żołądkowo-jelitową. Głównym powodem zmniej­
szania dawki leku jest zahamowanie czynności szpiku
kostnego. Dlatego też karboplatyna jest powszechnie sto­
sowana po przeszczepieniach w leczeniu opornych no­
wotworów układu krwiotwórczego. Ponadto, ponieważ
podczas terapii karboplatyną nie jest wymagane inten­
sywne nawodnienie dożylne, jest uważana za środek lep­
szy do podawania pacjentom i jako taka zastępuje cyspla-
tynę w różnych schematach chemioterapii wielolekowej.
Oksaliplatyna - diam inocykloheksan - jest analo­
giem platyny trzeciej generacji. Jej m echanizm działania
i farmakologia kliniczna są identyczne jak w przypadku
cysplatyny i karboplatyny. Guzy, które są oporne na le­
czenie cysplatyną lub karboplatyną ze względu na istnie­
nie mechanizmów naprawczych korygujących zmiany
w strukturze DNA nie są krzyżowo oporne na oksalipla-
tynę. Odkrycie to może wyjaśnić działanie tego związ­
ku platyny w raku jelita grubego. Oksaliplatyna została
1087
zatwierdzona do stosowania w leczeniu drugiego rzutu
przerzutowego raka jelita grubego w połączeniu z flu-
oropirym idyną, 5 -fluorouracylem (5-FU) i leukowory­
ną, schemat ten jest określany jako FOLFOX. W 2005
roku schemat FOLFOX został zatwierdzony jako terapia
pierwszego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka jeli­
ta grubego. Chemioterapia oparta na oksaliplatynie jest
również dopuszczona w leczeniu uzupełniającym wyso­
kiego ryzyka raka jelita grubego w stadium II i III. Ak­
tywność leczenia oksaliplatyną zaobserwowano również
w innych nowotworach przewodu pokarmowego, np.
trzustki, przełyku i wątroby. W śród działań niepożąda­
nych neurotoksyczność jest głównym powodem zm niej­
szenia dawki leku i przejawia się w obwodowej neuro­
patii czuciowej. Istnieją dwie formy neurotoksyczności,
w ostrej formie, w jakiej jest często spotykana, pogarsza
ekspozycję na zimno, a w formie przewlekłej jest zależna
od dawki. Chociaż forma przewlekła nasila się wraz z ko­
lejnymi dawkami, to wydaje się odwracalna, w odróżnie­
niu do neurotoksyczności wywołanej cysplatyną.
Główne objawy niepożądane poszczególnych analo­
gów platyny są przedstawione w tabeli 54-2.
ANTYM ETABO LITY
Wynalezienie leków działających na metabolizm kom ó­
rek proliferujących jest istotne zarówno koncepcyjnie,
jak i klinicznie. Podczas gdy biochemiczne właściwo­
ści charakteryzujące kom órki nowotworowe nie zostały
jeszcze odkryte, wiadomo że istnieją ilościowe różnice
w m etabolizmie między kom órkam i nowotworowymi
i norm alnym i. Różnice te powodują większą wrażliwość
komórek nowotworowych na działanie antym etaboli-
tów. Wiele z leków należących do tej grupy zostało racjo­
nalnie zaprojektowanych i syntetyzowanych na podsta­
wie wiedzy o procesach komórkowych biorących udział
w biosyntezie DNA.
Poszczególne antymetabolity, kliniczne spektrum
oraz ich działania niepożądane przedstawiono w tabeli
54-3. Podstawowe leki tej grupy są omówione poniżej.
Antagoniści kwasu foliowego
Metotreksat
M etotreksat (MTX) jest analogiem kwasu foliowego,
który z wysokim powinowactwem wiąże się do aktyw­
nego katalitycznie miejsca reduktazy dihydrofolianowej
(DHFR). Skutkiem tego połączenia jest zakłócenie syn­
tezy tetrahydrofolianu (THF), który jest jednowęglowym
nośnikiem procesów enzymatycznych biorących udział
w syntezie de novo tym idylanu oraz nukleotydów pury­
nowych i aminokwasów: seryny i metioniny. Hamowa­
nie różnych procesów metabolicznych zaburza procesy
tworzenia DNA, RNA oraz kluczowych białek kom ór­
kowych (ryc. 33-3). Wewnątrzkomórkowe powstawanie

1088
poliglutam inianowych metabolitów, zawierających n a­
wet do 5-7 reszt glutam inianu, jest niezwykle ważne dla
działania terapeutycznego MTX, a proces ten jest kata­
lizowany przez enzym syntazę folilpoliglutam inianu
(FPGS). Pochodne poliglutaminowe MTX są selektyw­
nie zatrzymywane wewnątrz komórek nowotworowych,
gdzie wykazują działanie hamujące aktywność enzymów
uczestniczących w biosyntezie de novo puryn nukleoty­
dów i tymidylanu, co czyni je wyznacznikami cytotok­
sycznego działania MTX.
Kwas foliowy
Metotreksat
Oporność na MTX może się wytworzyć poprzez:
1) zmniejszenie transportu leków w w yniku zredukowa­
nia liczby nośników kwasu foliowego lub białek recep­
torowych kwasu foliowego, 2) ograniczenie formowania
cytotoksycznych pochodnych poliglutam inowych MTX,
3) zwiększenie stężenia enzymu docelowego - DHFR
poprzez amplifikacje genów i inne m echanizm y gene­
tyczne oraz 4) syntezę nieprawidłowego białka DHFR
ze zmniejszonym powinowactwem do MTX. Ostatnie
badania sugerują, że zmniejszenie akum ulacji leku p o ­
przez aktywację wielolekowej oporności w w yniku zaha­
m owania transportera P170 glikoproteiny może również
prowadzić do powstania oporności na leki.
MTX jest stosowany przez podanie dożylne, doopo­
nowo lub doustnie. Jednak biodostępność po podaniu
doustnym jest ograniczona, lek wchłania się szybko, lecz
niecałkowicie w dawkach większych niż 25 mg/m^. Wy­
dalanie nerkowe jest główną drogą eliminacji i następu­
je w wyniku przesączania i wydzielania kłębuszkowego.
Istnieje konieczność modyfikowania dawki w przypad­
ku wystąpienia dysfunkcji nerek. Należy także zachować
ostrożność, gdy MTX jest stosowany w obecności leków,
takich jak aspiryna, penicylina cefalosporyny i niestero­
idowe leki przeciwzapalne, gdyż hamują one wydalanie
MTX. Efekty biologiczne MTX m ożna odwrócić przez
podawanie zredukowanych form folianu leukoworyny
(5-formyltetrahydrofolian) lub L-leukoworyny, która jest
aktyw nym enancjomerem. Leukoworyną jest używana
w połączeniu z dużym i daw kam i MTX w celu ratowa­
nia norm alnych, zdrowych kom órek przed nadm ierną
CZĘŚĆ VIII « Chemioterapeutyki
toksycznością, a także stosowana w przypadku przypad­
kowego przedawkowania leku. Główne działania niepo­
żądane są wymienione w tabeli 54-3.
Pemetreksed
Pemetreksed jest antagonistą kwasu foliowego o wielokie­
runkow ym działaniu, który wykazuje aktywność w fazie
S cyklu komórkowego. Podobnie jak w przypadku MTX
jest transportow any do wnętrza kom órki przez zreduko­
wany nośnik folianowy i wymaga aktywacji przez FPGS,
który zapewnia powstanie pochodnych poliglutam inio-
wych. Chociaż podstawowe działanie DHFR i enzymów
związane jest z biosyntezą de novo nukleotydów puryn,
jego głównym mechanizm em działania jest ham owanie
syntazy tymidylanowej. Obecnie ten antagonista kwasu
foliowego jest dopuszczony do stosowania w połączeniu
z cysplatyną w leczeniu m iędzybłoniaka opłucnej, w m o­
noterapii drugiego rzutu niedrobnokomórkowego raka
płuca oraz w połączeniu z cysplatyną do leczenia pierw­
szego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuca. Podob­
nie jak w przypadku MTX, pem etreksed jest wydalany
głównie z moczem, a modyfikacja dawki jest konieczna
w razie wystąpienia dysfunkcji nerek. Główne działania
niepożądane obejmują zaham owanie czynności szpiku
kostnego, wysypki skórne, zapalenia błony śluzowej, bie­
gunki i zmęczenie. W arto zauważyć, że suplementacja
witam inowa z kwasem foliowym i w itam iną ograni­
cza toksyczność związaną ze stosowaniem pemetreksedu,
nie zakłócając jednocześnie jego skuteczności klinicznej.
Podczas stosowania pem etreksedu stwierdzono również
występowanie zespołu „ręka-stopa”, którem u towarzyszą
nawracające bóle oraz obrzęki rąk i stóp. Leczenie dek­
sam etazonem okazało się skuteczne w zmniejszeniu czę­
stości występowania i nasilenia tej toksyczności.
Pralatreksat
Pralatreksat (10-deazoaminopteryna) jest antagonistą
kwasu foliowego, który tak jak w przypadku MTX jest
transportow any do w nętrza kom órki przez zredukowa­
ny nośnik folianowy i wymaga aktywacji przez FPGS,
który zapewnia powstanie pochodnych poliglutam ino­
wych. Jego cząsteczka jest silniejszym substratem dla
białek RFC-1, jak również udoskonalonym substratem
dla FPGS. Hamuje on aktywność DHFR oraz enzymów
zaangażowanych w biosyntezę de novo nukleotydów pu­
rynowych, jak również ham uje syntetazę tymidylanu.
Początkowo pralatreksat był stosowany w leczeniu nie­
drobnokomórkowego raka płuc, obecnie jest używany
w terapii nawrotów łub opornych na leczenie chłoniaków.
Podobnie jak inni antagoniści kwasu foliowego, prala­
treksat jest wydalany głównie z moczem, konieczna jest
modyfikacja dawki podczas niewydolności nerek. Pod­
stawowe działania niepożądane obejmują zahamowanie
czynności szpiku kostnego, wysypki skórne, zapalenia
błony śluzowej, biegunki i zmęczenie. Suplementacja wi­
tam inowa z kwasem foliowym i w itam iną B^^ ogranicza
toksyczność związaną ze stosowaniem pralatreksatu, nie
zakłócając jednocześnie jego skuteczności klinicznej.
Rozdziat 54 • Chemioterapia nowotworów 1089

TABELA 54-3. Antymetabolity: aktywność kliniczna i działania niepożądane

Lek Mechanizm działania Zastosowanie Itliniczne Działania niepożądane
Kapecytabina Hamuje działanie TS, wbudowanie Rak piersi, rak jelita grubego, Biegunka,
FUTP w RNA powoduje uszkodzenie rak przełyku, rak wątroby, zespół „ręka-stopa”,
funkcjonowania RNA; przyłączenie rak trzustki mielosupresja, nudności
FdUTP do DNA powoduje zahamo­ i wymioty
wanie syntezy i funkcji DNA
5-ftuorouracyl Hamuje działanie TS, wbudowanie Rak jelita grubego, Nudności, zapalenie błony
FUTP w RNA powoduje uszkodzenie rak odbytu, rak piersi, rak śluzowej, biegunki, zaha­
funkcjonowania RNA; przyłączenie przełyku, rak głowy mowanie czynności szpiku
FdUTP do DNA powoduje zahamo­ i szyi, rak wątrobowokomór- kostnego, neurotoksycz­
wanie syntezy i funkcji DNA kowy ność

Metotreksat Zahamowanie TS i DHFR, zahamowa­ Rak piersi, rak głowy i szyi,
nie syntetyzowanych de nom puryn mięsaki, chłoniaki ośrodko­
nukleotydowych wego uktadu nerwowego,
chłoniaki nieziarnicze, rak
pęcherza moczowego, rak
kosmówkowy
Zapalenie błony śluzowej,
biegunki, zahamowanie
czynności szpiku kostnego
z neutropenią i trombocy­
topenią

Pemetrekset Zahamowanie TS i DHFR, zahamowa­ Niedrobnokomórkowy rak Mielosupresja, wysypki

nie syntezy puryn nukleotydowych płuc, międzybłoniak opłucnej skórne, zapalenie błony
śluzowej, biegunka, zmę­
czenie

Cytarabina Hamuje syntezę, naprawę oraz AML, ALL, CML w sytuacjach Nudności i wymioty, zaha­
wydłużanie łańcucha DNA, bloku­ kryzysowych mowanie czynności szpiku
je reduktazę rybonukleotydową kostnego z neutropenią
i uniemożliwia formowanie dNTPs; i trombocytopenią, ataksja
trifosforan cytarabiny wbudowywa­ móżdżkowa
ny jest w strukturę DNA
Gemcytabina Hamuje syntezę i naprawę DNA; Rak trzustki, rak pęcherza Nudności, wymioty, bie­
hamuje reduktazę rybonukleotydową moczowego, rak piersi, gunka, mielosupresja
i ogranicza formowanie dNTP; trifos­ niedrobnokomórkowy rak
foran gemcytabiny wbudowywany płuc, rak jajnika, chłoniaki
jest w DNA, co powoduje zahamowa­ nieziarnicze, mięsaki tkanek
nie syntezy i funkcji DNA miękkich

Fludarabina Hamuje syntezę i naprawę DNA; ha­ Chłoniaki nieziarnicze, CLL Mielosupresja, immuno­
muje reduktazę rybonukleotydową, supresja, gorączka, bóle
trifosforan fludarabiny wbudowywa­ mięśni, bóle stawów
ny jest w DNA, indukuje apoptozę

Kladrybina Hamuje syntezę i naprawę DNA; ha­ Chłoniaki nieziarnicze, CLL, Zahamowanie czynności
muje reduktazę rybonukleotydową, białaczka włochatokomór- szpiku, nudności i wymio­
trifosforan kladrybiny wbudowywany kowa ty, immunosupresja
jest w DNA,
indukuje apoptozę

6-merkaptopuryna Zahamowanie syntetyzowanych AML Zahamowanie czynności

de novo puryn nukleotydowych, szpiku, immunosupresja,
wbudowywanie trójfosforanów do hepatotoksyczność
RNA, wbudowywanie trójfosforanów
do DNA
6-tioguanina Taki sam jak przy 6-merkaptopurynie ALL, AML Zahamowanie czynności
szpiku, immunosupresja,
hepatotoksyczność

A L L - ostra białaczka lim fobłastyczna; A M L - ostra białaczka szpikowa; C L L - przew lekła białaczka lim fatyczna; C M L - przew lekła białaczka szpikowa; D H F R
- reduktaza diłiydrofolianowa; d N T P - trifosforan deoksyrybonukleotydu: F d U T P - trifosforan fluorodeoksyurydyny; F U T P - trifosforan 5-fuorourydyny; T S -
syntetaza tymidynową.

1090
Fl uoropi ry midyny
5-fluorouracyl
5 -fluorouracyl (5-FU) jest nieaktywny w formie pod­
stawowej i wymaga aktywacji za pom ocą szeregu skom­
plikowanych reakcji enzymatycznych do metabolitów
nukleotydów: rybozylu i deoksyrybozylu. Jeden z tych
metabolitów, fosfodeoksyrybonukleotyd (FdUMP), tw o­
rzy kowalencyjny trójskładnikowy kompleks z enzy­
mem syntazą tymidylanową i zredukowanym folianem
5,10-metyIenetetrahydrofolianem, reakcja ta jest kry­
tyczna dla syntezy de novo z tymidylanu. Powoduje to
ham owanie syntezy DNA poprzez śmierć z niedostatku
tym iny. 5-FU jest konwertowany do trifosforanu 5-flu-
orourydyny (FUTP), który jest następnie wbudowywany
do RNA, gdzie uszkadza proces obróbki RNA i transla­
cji mRNA. 5-FU jest konwertowany do fosfodeoksyry-
bonukleotydu (FdUTP), który może zostać włączony do
DNA komórkowego, co prowadzi do zaham owania syn­
tezy i funkcji DNA. Tak więc cytotoksyczność 5-FU jest
wynikiem połączonych skutków zależnych zarówno od
DNA, jak i RNA.
5-FU jest zwykle podawany dożylnie, jego aktywność
kliniczna jest wysoce dawko-zależna. Ze względu na jego
bardzo krótki okres półtrw ania rzędu 10-15 m inut nale­
ży przestrzegać standardowych schematów podawania
wlewów. Około 80-85% podanej dawki 5-FU jest kata­
bolizowane przez enzym dehydrogenazę dihydropirym i-
dyny (DPD). W arto zauważyć, że istnieje farmakogene-
tyczny syndrom , który obejmuje częściowe lub całkowite
występowanie niedoboru enzym u DPD u 5% wszystkich
pacjentów z chorobą nowotworową. W przypadku wy­
stąpienia tego syndrom u zaobserwowano ciężką m ielo­
supresję, biegunki, nudności, wym ioty i neurotoksycz­
ność.
1
1 Cytarabina
H H
Uracyl 5-FU
5-FU jest często stosowanym środkiem w leczeniu
raka jelita grubego, zarówno w leczeniu uzupełniają­
cym, jak też podczas zaawansowanego stadium choro­
by. Wykazuje też działanie przeciw wielu guzom litym,
w tym w raku piersi, żołądka, trzustki, przełyku, w ątro­
by, głowy, szyi i odbytu. Do podstawowych działań nie­
pożądanych należą mielosupresja, toksyczność żołądko-
wo-jelitowa objawiająca się zapaleniem błon śluzowych
i biegunką, a także toksyczność skóry objawiająca się
występowaniem zespołu „ręka-stopa” oraz neurotok­
sycznością.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Kapecytabina
Kapecytabina (karbam inian fluoropirymidyny) jako
prolek posiada 70-80% biodostępności. Jest ona w znacz­
nym stopniu m etabolizowana w wątrobie przez enzym
karboksylesterazę do formy pośredniej, deoksyfluorocy-
tydyny, która jest konwertowana do deoksyfluorourydy-
ny przez enzym dezam inazę cytydyny. Te początkowe
reakcje mają miejsce głównie w wątrobie. Deoksyfluoro-
urydyna jest następnie hydrolizowana już bezpośrednio
w guzie nowotworowym przez fosforylazę tym idyny
do 5-FU. W przypadku wielu guzów litych (szczególnie
w raku piersi i jelita grubego) wykazano występowa­
nie znacznie wyższej ekspresji fosforylazy tym idyny niż
w analogicznych tkankach prawidłowych.
Form a doustna fluoropirym idyny jest stosowana
w leczeniu przerzutowego raka piersi w m onoterapii lub
w skojarzeniu z innym i lekami przeciwnowotworowymi,
w tym docetakselem, paklitakselem, lapatynibem, iksa-
bepilonem i trastuzum abem . Lek jest również dopusz­
czony do stosowania w leczeniu uzupełniającym II i III
stadium wysokiego ryzyka raka okrężnicy, jak również
w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w m ono­
terapii. Obecnie próbuje się połączyć stosowanie tego
środka z innym i czynnym i lekami cytotoksycznymi, np.
irynotekanem i oksaliplatyną. W Europie i Azji terapia
złożona z kapecytabiny/oksaliplatyny (XELOX) została
zatwierdzona do leczenia pierwszego rzutu w przerzu­
towym raku jelita grubego. Do głównych działań niepo­
żądanych kapecytabiny należą: biegunka i zespół „ręka-
stopa”. Mielosupresja, nudności i wym ioty oraz zapalenie
błony śluzowej są również obserwowane podczas stoso­
wania tego leku, jednak częstość ich występowania jest
znacznie mniejsza niż obserwowana po dożylnym poda­
niu 5-FU.
Analogi deoksycytydyny
C ytarabina (ara-C) jest antym etabolitem specyficznym
dla fazy S, który jest przekształcany przez kinazę de­
oksycytydyny do 5’-m ononukleotydu (ara-CMP). Ara-
-CMP jest dalej przekształcana do difosforanowych oraz
trifosforanowych metabolitów, a trifosforan ara-CTP jest
uważany za główny m etabolit cytotoksyczny. Ara-CTP
konkurencyjnie ham uje a i (? polimerazę DNA, co skut­
kuje blokadą syntezy i naprawy DNA. M etabolit ten jest
wbudowywany zarówno do RNA i DNA. W budowanie
w DNA prowadzi do zakłócenia wydłużenia łańcucha
i wadliwego dołączania nowo syntetyzowanych fragm en­
tów DNA. Zablokowanie działania komórkowej ara-CTP
koreluje z wystąpieniem śmiertelności komórek nowo­
tworowych.
Rozdziaf 54 • Chemioterapia nowotworów
NH2
HOCH2 Q HOCH2
P \
W
HO
Deoksyrybozyd Arabinozyd cytozyny
cytozyny (cytarabina)
Po podaniu dożylnym lek jest szybko wydalany, więk­
szość podanej dawki jest deam inowana do form nieak­
tywnych. Stechiometryczna równowaga m iędzy pozio­
mem aktywacji i katabolizm u cytarabiny jest istotna dla
określenia jej ostatecznej cytotoksyczności.
Aktywność kliniczna tego leku jest wysoce zależna
od zastosowanej dawki i ze względu na szybką degra­
dację musi być on podany w ciągłym wlewie dożylnym
przez okres 5-7-dniowy. Zastosowanie cytarabiny jest
ograniczone wyłącznie do leczenia nowotworów ukła­
du krwiotwórczego, w tym ostrej białaczki szpikowej
i chłoniaków nieziarniczych. Środek ten nie m a żadnej
aktywności w stosunku do guzów litych. Główne działa­
nia niepożądane związane z terapią cytarabiną obejmują
mielosupresję, zapalenie błon śluzowych, nudności, wy­
m ioty i neurotoksyczność, podczas gdy w terapii stoso­
wane są wysokie dawki leku.
Gemcytabina
G em cytabina jest analogiem deoksycytydyny z podsta­
wionym fluorem, który początkowo jest fosforylowany
przez enzym kinazę deoksycytydynową do postaci m o­
nofosforanu, a następnie przez inne kinazy nukleozydo­
we do difosforanowych i trifosforanowych form nukle­
otydów. Działanie przeciwnowotworowe w ynika z kilku
mechanizmów: ham owania reduktazy nukleotydowej
przez difosforan gemcytabiny, co zmniejsza poziom tri-
fosforanów deoksyrybonukleotydów niezbędnych do
syntezy DNA, ham owania przez trifosforan gemcytabi­
ny a i P polimerazy DNA, co skutkuje blokadą syntezy
i naprawy DNA oraz wbudowania trifosforanu gemcyta­
biny w DNA, w w yniku czego dochodzi do zalaamowa-
nia syntezy i funkcji DNA. Po wbudowaniu gemcytabiny
w DNA tylko jeden dodatkowy nukleotyd może być d o ­
łączony do wydłużającej się nici DNA, co powoduje za­
kończenie łańcucha.
1091
OH F
Gemcytabina
Ten analog deoksycytyny został początkowo zatwier­
dzony do stosowania w zaawansowanym raku trzustki,
ale obecnie jest powszechnie stosowany w leczeniu szero­
kiej gamy nowotworów, w tym niedrobnokomórkowego
raka płuc, raka pęcherza, raka jajnika, mięsaków tkanek
m iękkich i chłoniaków nieziarniczych. Mielosupresja
w postaci neutropenii jest głównym powodem zm niej­
szenia dawki leku. Nudności i wym ioty występują u 70%
chorych, zaobserwowano również zespół objawów gry­
popodobnych. W rzadkich przypadkach występuje syn­
drom m ikroangiopatii nerkowej, syndrom hemolitycz-
no-mocznicowy i małopłytkowej plam icy zakrzepowej.
Antagoniści puryn
Tiopuryny
6-m erkaptopuryna (6-MP) była pierwszym z analogów
tiopuryny, które okazały się skuteczne w terapii nowo­
tworowej. Środek ten jest stosowany głównie w leczeniu
dziecięcej ostrej białaczki, a ściśle związany z nim analog,
azatiopryna, jest stosowana jako lek im munosupresyjny
(rozdz. 55). Jak w przypadku innych tiopuryn, 6-MP jest
nieaktywna w swej formie macierzystej i musi być m e­
tabolizowana przez fosforybozylotransferazy hipoksan-
tynowo-guaninowe (HGPRT), czego konsekwencją jest
wytworzenie monofosforanowych nukleotydów kwasu
tioinozynowego, które z kolei ham ują kilka enzymów
syntezujących de novo nukleotydy purynowe (ryc. 54-6).
Forma m onofosforanu ostatecznie metabolizowana jest
do formy trifosforanu, która następnie wbudowana jest
zarówno w RNA, jak i DNA. Znaczące poziomy kwasu
tioguanylowego oraz rybotydu 6-m etylm erkaptopuryno-
wego (MMPR) powstają również z 6-MP. M etabolity te
mogą przyczynić się do jej cytotoksycznego działania.
6-tioguanina (6-TG) ham uje także kilka enzymów
w szlaku biosyntezy de novo nukleotydów purynowych
(ryc. 54-6). Efekty tych zm ian metabolicznych są różne,
wśród nich można wyróżnić ham owanie interkonwersji
nukleotydów purynowych, spadek stężenia wewnątrz­
komórkowego nukleotydów guaninowych, co prowadzi
do zaham owania syntezy glikoproteiny zaangażowanej
w tworzenie DNA i RNA, oraz wbudowanie nukleoty­
dów tiopurynowych zarówno w DNA, jak i RNA. 6-TG
ma synergistyczne działanie z cytarabiną w leczeniu
ostrej białaczki u dorosłych.

1092
Bursztynian
Kinaza adenylanowa
kinazy adenylanowej (AMP)
\ 2-fluoro-arabinofuranosyladenozyny, a następnie po d ­
Merkaptopuryna \ lega fosforylacji wewnątrzkomórkowej przez kinazę de­
Inozynian Hydroksymocznik DNA
(IMF)
Merkaptopuryna
Tioguanina
/ rybonukleotydu, co prowadzi do zaham owania synte­
/
Guazynomonofosforan
Ksantynian
(GMP)
(XMP)
RYCINA 54-6. Mechanizm działania 6-merkaptopuryny i 6-tio-
guaniny.
6-MP jest konwertowana do nieaktywnego m etaboli­
tu (6-kwasu tiomoczowego) przez reakcję utleniania ka­
talizowaną przez oksydazę ksantynową, natom iast 6-TG
ulega deaminacji. Analogi puryn, takie jak allopurynol,
silny inhibitor oksydazy ksantynowej, są często wyko­
rzystywane w leczeniu wspomagającym podczas ostrych
białaczek, aby zapobiec rozwojowi hiperurykem ii wystę­
pującej często podczas lizy kom órek guza. Ponieważ al­
lopurynol hamuje oksydazę ksantynową, jednoczesne le­
czenie allopurynolem i 6-MP powoduje wzrost poziomu
6-MP, co prowadzi do nadm iernej toksyczności. W tym
zestawieniu dawkę m erkaptopuryny należy zmniejszyć
o 50-75%. Takie interakcje nie występują po zastosowa­
niu 6-TG, która może być stosowana w pełnej dawce z al­
lopurynolem.
Hipoksantyna 6-merkaplopuryna
Tiopuryny są również metabolizowane przez enzym
metylotransferazę tiopuryny (TPMT), w którym grupa
metylowa jest dołączona do pierścienia tiopuryny. Pa­
cjenci z genetycznym zespołem charakteryzującym się
całkowitym lub częściowym niedoborem tego enzymu
są narażeni na wystąpienie nasilonych działań niepożą­
danych w postaci mielosupresji i zapalenia błony śluzo­
wej przewodu pokarmowego oraz biegunek.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Fludarabina
Fosforan fludarabiny jest szybko defosforylowany do
oksycytydynową do trifosforanu. M etabolit trifosfora-
nowy zaburza procesy naprawy i syntezy DNA poprzez
ham owanie a i p polim erazy DNA. Trifosforany mogą
być również bezpośrednio wbudowane do DNA, co p o ­
woduje zaham owanie syntezy i funkcji DNA. M etabolity
difosforanowe fludarabiny ham ują aktywność reduktazy
zy trójfosforanów deoksyrybonukleotydów. Dodatkowo
fludarabina indukuje apoptozę w komórkach wrażliwych
poprzez nieokreślone jeszcze mechanizmy. Ten analog
nukleotydów purynowych jest używany głównie w le­
czeniu nieziarniczych chłoniaków o niskim stopniu zło­
śliwości i przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL). Flu­
darabina jest podaw ana pozajelitowo, około 25-30% leku
jest wydalane z moczem. Podstawową przyczyną zm niej­
szenia dawki jest toksyczne działanie na szpik kostny.
Lek jest silnym środkiem im m unosupresyjnym wyka­
zującym hamujące działanie w stosunku do limfocytów
CD4 i CD8. Podczas terapii pacjenci są narażeni na za­
każenia oportunistyczne obejmujące zakażenia grzy­
bicze, opryszczki oraz zapalenie płuc wywołane przez
Pneumocystis jiroveci (PCP). Pacjenci pow inni otrzym ać
profilaktykę PCP polegającą na stosowaniu trim etopri­
m u z sulfametoksazolem (w podwójnej dawce) co naj­
mniej trzy razy w tygodniu, terapia ta pow inna być kon­
tynuowana przez okres roku po zakończeniu leczenia
fludarabiną.
Kladrybina
Kladrybina (2-chlorodeoksyadenozyna) jest analogiem
nukleotydów purynowych. Posiada wysoką specyficz­
ność w stosunku do kom órek limfatycznych. Nieaktyw­
na forma macierzysta ulega fosforylacji przez kinazę
deoksycytydynową do monofosforanów m etabolizowa­
nych do trifosforanów, które mogą zostać wbudowane
w strukturę DNA. Metabolity w formie trifosforanów
zakłócają syntezę i naprawę DNA poprzez zaham owa­
nie polimerazy a i (3 DNA. Kladrybina jest wskazana
w leczeniu białaczki włochatokomórkowej i chłoniaka
nieziarniczego o niskim stopniu złośliwości. Zwykle p o ­
dawana jest w 7-dniowym wlewie ciągłym. W tych wa­
runkach ma bardzo ograniczony profil bezpieczeństwa
z toksycznością obejmującą przemijające zahamowanie
czynności szpiku. Jak w przypadku innych analogów
nukleozydów purynowych, podczas leczenia kladrybiną
u pacjentów m ożna zaobserwować efekt im m unosupre­
syjny oraz spadek liczby limfocytów CD4 i CD8 utrzy­
mujący się do około roku po zakończeniu leczenia.
Rozdział 54 • Chemioterapia nowotworów
NATURALNE LEKI STOSOW ANE
W CHEM IOTERAPII
NOW OTW ORÓW
Alkaloidy barwinka
Winblastyna
W inblastyna jest alkaloidem wyizolowanym z barw inka
różowatego Vinca rosea. Jej m echanizm działania pole­
ga na zaham owaniu polimeryzacji tubuliny, co zakłóca
prawidłowe rozmieszczenie m ikrotubul, które stanowią
główną część cytoszkieletu i wrzeciona mitotycznego.
Efekt ten powoduje zablokowanie podziałów m itotycz­
nych w metafazie, a w konsekwencji zatrzym anie p o ­
działów komórkowych, co z kolei prowadzi do śmierci
komórki. W inblastyna i inne alkaloidy barw inka są m e­
tabolizowane w wątrobie przy udziale cytochrom u P450,
większość leku jest wydalana z kałem za pośrednictwem
dróg żółciowych. Istnieje konieczność modyfikowania
dawki podczas wystąpienia zaburzeń czynności wątroby.
Główne działania niepożądane przedstawiono w tabełi
54-4 i obejmują one: nudności i wymioty, zahamowanie
czynności szpiku kostnego oraz łysienie. Środek ten ma
silne działanie drażniące i należy zachować ostrożność
podczas jego podawania. W inblastyna stosowana jest
w leczeniu ziarnicy H odgkina i chłoniaków nieziarni­
czych, raka piersi oraz komórek rozrodczych.
Winkrystyna
W inkrystyna jest kolejnym z alkaloidów Vinca rosea
i jest podobna strukturalnie do winblastyny. Jej m echa­
nizm działania, m echanizm oporności i aktywność kli­
niczna są identyczne z winblastyną. M imo podobieństw
do winblastyny w inkrystyna ma uderzająco odm ienne
spektrum aktywności klinicznej i profil bezpieczeństwa.
R:o=c—H R; CHs
Winkrystyna Winblastyna
Skuteczne jest zastosowanie winkrystyny z predni­
zonem w celu indukcji remisji w ostrej białaczce limfo-
blastycznej u dzieci. Jest też aktywna w różnych nowo­
tworach układu krwiotwórczego, takich jak ziarnica
Hodgkina, chłoniaki nieziarnicze oraz szpiczak mnogi.
Jest również stosowana w leczeniu kilku rodzajów guzów
1093
u dzieci, takich jak m ięsak prążkowany, nerw iak niedoj­
rzały, mięsak Ewinga i guz Wilmsa.
Podstawowym powodem zmniejszenia dawki jest
neurotoksyczność wyrażona zazwyczaj jako obwodowa
neuropatia czuciowa, chociaż występują również: dys­
funkcja autonomicznego układu nerwowego, hipotonia
ortostatyczna, zatrzym anie moczu, niedrożność pora­
żeń na lub zaparcia, porażenia nerwów czaszkowych oraz
ataksja, drgawki i śpiączka. Czasami występują uszko­
dzenia szpiku, ale są one łagodniejsze i mniej nasilone
niż w przypadku winblastyny. Pozostałe działania nie­
pożądane to zespół nieadekwatnego wydzielania horm o­
nu antydiuretycznego {syndrome o f inappropriate anti-
diuretic hormone - SIADH).
Winorelbina
W inorelbina jest półsyntetyczną pochodną winblastyny,
której m echanizm działania jest identyczny z m echani­
zmem winblastyny i winkrystyny. Polega on na zaha­
m owaniu m itozy kom órek w fazie M przez hamowanie
polimeryzacji tubuliny. W inorelbina jest stosowana w le­
czeniu niedrobnokomórkowego raka płuc, raka piersi
i raka jajnika. Głównym powodem zmniejszenia dawki
leku jest mielosupresja z neutropenią. Najczęściej spoty­
kane dodatkowe działania niepożądane obejmują: nud­
ności i wymioty, przemijające zwiększenie aktywności
enzymów wątrobowych, neurotoksyczność i SIADH.
Taksany i leki podobne
P aklitaksel jest alkaloidem estrowym otrzymywanym
z kory cisu krótkolistnego (Taxus brevifoUa) oraz cisu
europejskiego [Taxus baccata). Lek działa, blokując ak­
tywność wrzeciona mitotycznego poprzez wiązanie m i­
krotubul z wysokim powinowactwem oraz nasilenie
polimeryzacji tubuliny. Przywiązanie się m ikrotubul
z paklitakselem skutkuje brakiem występowania m ikro­
tubul związanych z białkam i i trifosforanam i guanozyny
oraz powoduje zaham owanie mitozy i podziałów kom ór­
kowych.
Paklitaksel wykazuje aktywność terapeutyczną w sto­
sunku do wielu guzów litych, takich jak rak jajnika, za­
awansowany rak piersi, niedrobnokom órkowy rak płuc,
głowy i szyi. przełyku, prostaty, rak pęcherza moczowego
i związany z AIDS m ięsak Kaposiego. Lek jest metaboli­
zowany w wątrobie przy udziale cytochrom u P450, pra­
wie 80% leku jest wydalane z kałem za pośrednictwem
wątroby. Zmniejszenie dawki paklitakselu jest konieczne
w przypadku wystąpienia zaburzeń czynności wątroby.
Podstawowym powodem zmniejszenia dawki są efekty
toksyczne wymienione w tabeli 54-4. Reakcje nadw raż­
liwości są obserwowane nawet u 5% pacjentów, ich wy­
stępowanie jest znacznie zredukowane poprzez zastoso­
wanie premedykacji deksametazonem, difenhydram iną
i blokerem receptorów histam inowych H^.
Nowa wiążąca album iny forma paklitakselu (Abra-
xane) jest zatwierdzona do stosowania w przerzutowym
raku piersi. W przeciwieństwie do paklitakselu nowy
^Q(^Ą ______________ CZĘŚĆ VIII * Chemioterapeutyki

TABELA 54-4. Naturalne leki stosowane w chemioterapii nowotworów; aktywność kliniczna i działania
niepożądane
Działania niepożą­ Działania niepożą­
Lek Mechanizm działania Zastosowanie kliniczne* dane ostre dane przewlekłe

Bleomycyna Wolne rodniki tlenowe wią­ Chłoniak Hodgkina Reakcja alergiczna, Toksyczność skór­
żą się z DNA, powodując i chłoniaki nieziarnicze, rak gorączka, hipoten­ na, włóknienie płuc,
przerwanie jednej lub obu komórek rozrodczych, rak sja zapalenie błony
nici DNA głowy i szyi śluzowej, łysienie

Daunorubicyna Wolne rodniki tlenowe wią­ AML, ALL Nudności, gorączka, Kardiotoksyczność
żą się z DNA, powodując czerwone zabar­ (patrz tekst), łysie­
przerwanie jednej lub obu wienie moczu (nie nie, mielosupresja
nici DNA, wbudowywana krwiomocz)
jest w strukturę DNA,
hamuje topoizomerazę II
Docetaksel Hamowanie mitozy Rak piersi, niedrobnoko­ Nadwrażliwość Neurotoksyczność,
mórkowy rak płuc, rak zatrzymanie pły­
prostaty, rak żołądka, rak nów, mielosupresja
głowy i szyi, rak jajnika, rak z neutropenią
pęcherza moczowego
Doksorubicyna Wolne rodniki tlenowe wią­ Rak piersi, chłoniak Hodg­ Nudności, gorączka, Kardiotoksyczność
żą się z DNA, powodując kina i chłoniaki nieziarnicze, czerwone zabar­ (patrz tekst), łysie­
przerwanie jednej lub obu mięsaki tkanek miękkich, wienie moczu (nie nie, mielosupresja,
nici DNA, wbudowywana rak jajnika, niedrobnoko­ krwiomocz) zapalenie jamy
jest w strukturę DNA, mórkowy i drobnokomór­ ustnej
hamuje topoizomerazę II kowy rak płuc, rak tarczycy,
guz Wilmsa. nerwiak
płodowy
Etopozyd Inhibitor topoizomerazy II N ied robnokomórkowy Nudności, wymioty Łysienie, mielosu­
i drobnokomórkowy rak hipotensja presja
płuc, chłoniaki nieziarnicze,
rak żołądka
Idarubicyna Wotne rodniki tlenowe AML, ALL, CM L w sytuacji Nudności Zahamowanie
wiążą się z DNA, powodu­ krytycznej t wymioty czynności szpiku,
jąc przerwanie jednej lub zapalenie błony
obu nici DNA; jest wbudo­ śluzowej, kardio­
wywana w strukturę DNA, toksyczność
hamuje topoizomerazę II
Irynotekan Inhibitor topoizomerazy II Rak jelita grubego, rak Biegunka, nudności Mielosupresja,
przełyku, niedrobnokomór­ i wymioty biegunka, nudności
kowy i drobnokomórkowy i wymioty
rak płuc
Mitomycyna Działa jak leki alkilujące Powierzchowny rak Nudności Zahamowanie
i tworzy wiązania krzyżowe pęcherza moczowego, rak i wymioty czynności szpiku,
z DNA, zwiększa wytwa­ żołądka, rak piersi, niedrob- zapalenie błony ślu­
rzanie wolnych rodników nokomórkowy rak płuca, zowej, jadłowstręt
tlenowych, które niszczą rak głowy i szyi (w połącze­ i zmęczenie, zespół
DNA niu z radioterapią) hemolityczno-
mocznicowy
Paklitaksel Hamuje mitozę Rak piersi, niedrobnoko­ Nudności, wymioty, Mielosupresja, ob­
mórkowy i drobnokomór­ hipotensja, zabu­ wodowa neuropatia
kowy rak płuc, rak jajnika, rzenia rytmu serca, czuciowa
rak przełyku, rak prostaty, nadwrażliwość
rak pęcherza moczowego,
rak głowy i szyi
Topotekan Inhibitor topoizomerazy II Drobnokomórkowy rak Nudności Mielosupresja
płuc, rak jajnika i wymioty
Rozdział 54 • Chemioterapia nowotworów 1095

TABELA 54-4. Naturalne leki stosowane w chemioterapii nowotworów: aktywność kliniczna i działania
niepożądane (d qs dalszy)

Działania niepożą­ Działania niepożą­

Lek Mechanizm działania Zastosowanie kliniczne' dane ostre dane przewlekłe
Winblastyna Hamuje mitozę Chłoniak Hodgkina i chło­ Nudności i wymioty Mielosupresja,
niaki nieziarnicze, rak ko­ zapalenie błony
mórek płciowych, rak piersi, śluzowej, łysienie,
mięsak Kaposiego SIADH, incydenty
naczyniowe
Winkrystyna Hamuje mitozę ALL, chłoniak Hodgkina Nie występuje Neurotoksyczność
i chłoniaki nieziarnicze, z neuropatią obwo­
mięsak prążkowy, nerwiak dową, niedrożność
płodowy, guzy Wilmsa porażenna, mieio-
supresja, łysienie,
SIADH
Winorelbina Hamuje mitozę Niedrobnokomórkowy rak Nudności i wymioty Mielosupresja,
płuca, rak piersi, rak jajnika zaparcia, SIADH

* W yjaśnienia skrótów - p atrz tab. 54-3.

preparat nie jest związany z reakcjami nadwrażliwości
i premedykacja nie jest wymagana. Ponadto lek ten wy­
kazuje znacznie zredukowany efekt mielosupresji w po­
równaniu z paklitakselem Występowanie neurotoksycz­
ności jest bardziej odwracalne od tej po zastosowaniu
paklitakselu.
Docetaksel jest półsyntetycznym taksanem otrzym y­
wanym z kory cisu europejskiego. Jego m echanizm dzia­
łania, metabolizm i eliminacja są takie same jak podczas
stosowania paklitakselu. Jest dopuszczony do stosowania
jako lek drugiego rzutu w terapii zaawansowanego raka
piersi i niedrobnokomórkowego raka płuc oraz często
w nowotworach głowy i szyi, drobnokomórkowym raku
płuc, raku żołądka opornym na platynę zaawansowa­
nym raku jajnika oraz raku pęcherza moczowego. Głów­
ne objawy toksyczności docetakselu przedstawiono w ta­
beli 54-4.
Kabazytaksel jest półsyntetycznym taksanem otrzy­
mywanym z substancji pozyskiwanych z kory cisu. Jego
m echanizm działania, metabolizm i eliminacja są takie
same jak pozostałych taksanów. Jednak odm iennie od
nich kabazytaksel jest słabym substratem dla wieloleko­
wej oporności związanej z nadekspresją glikoprotein P
i w związku z tym jest stosowany w leczeniu nowotwo­
rów z opornością wielolekową. Jest on zalecany do lecze­
nia złożonego z prednizonem w terapii drugiego rzutu
hormonozależnego raka prostaty, który wcześniej był
leczony docetakselem. Główne działania niepożądane
leku obejmują: mielosupresję, neurotoksyczność i reakcje
alergiczne.
Iksabepiion nie jest właściwym taksanem, a raczej
półsyntetycznym analogiem epotilonu B. Jego działa­
nie polega na ham owaniu m ikrotubul i bezpośrednim
wiązaniu z (i-tubuliną na m ikrotubulach, co prowadzi
do zaham owania prawidłowej dynam iki m ikrotubul.
Jest on aktywny w fazie M cyklu komórkowego. Lek ten
został niedawno zatwierdzony do leczenia raka piersi
z przerzutam i w m onoterapii lub w połączeniu z kape-
cytabiną. W arto zauważyć, że iksabepiion wykazuje ak­
tywność w guzach opornych na leczenie z nadekspresją
glikoproteiny P lub występowaniem mutacji tubuliny.
Główne działania niepożądane obejmują: zahamowanie
czynności szpiku kostnego, reakcje nadwrażliwości oraz
neurotoksyczność w postaci obwodowej neuropatii czu­
ciowej.
Epipodofilotoksyny/lignany
Etopozyd jest półsyntetyczną pochodną podofilotoksyny
i jest otrzym ywany z korzenia m andragory Podophyllum
peltatum. Preparaty etopozydu do stosowania dożylnego
i doustnego są zatwierdzone w USA. Biodostępność po
podaniu doustnym wynosi około 50%, w związku z tym
lek podczas stosowania doustnego wymaga dawki dwa
razy wyższej niż dawka dożylna. M aksymalnie 30-50%
leku jest wydalane z moczem, wymagana jest redukcja
dawki w przypadku wystąpienia dysfunkcji nerek. Pod­
stawowym m echanizm em działania jest ham owanie to ­
poizomerazy II, co powoduje pęknięcie nici DNA. Eto­
pozyd wykazuje aktywność kliniczną w stosunku do
raka komórek rozrodczych, drobnokomórkowego i nie­
drobnokomórkowego raka płuc, ziarnicy Hodgkina
i nieziarniczych chłoniaków oraz raka żołądka. Ponadto
w wysokich dawkach jest skuteczny w leczeniu raka pier­
si i chłoniaka. Główne działania niepożądane przedsta­
wiono w tabeli 54-4.
Kamptotecyny
Kamptotecyny to naturalne produkty pochodzące z drze­
wa Camptotheca acuminata występującego w Chinach.
Hamują one aktywność topoizomerazy I, kluczowego
1096
enzym u odpowiedzialnego za cięcie i rozsuwanie po­
jedynczych nici DNA. Zahamowanie aktywności tego
enzymu prowadzi do uszkodzenia DNA. Topotekan
i iry n o tek an to dwa związki kam ptotecyny stosowane
w praktyce klinicznej w USA. M imo że oba leki mają
taki sam m echanizm działania, różni się spektrum ich
aktywności klinicznej. Topotekan jest wskazany w le­
czeniu zaawansowanego raka jajnika jako lek drugiego
rzutu stosowany po nieskutecznym leczeniu opartym na
podawaniu analogów platyny. Topotekan jest również
zatwierdzony w terapii drugiego rzutu w leczeniu nie­
drobnokomórkowego raka płuc. Główną drogą elim ina­
cji leku jest wydalanie go przez nerki, dawkowanie nale­
ży zmodyfikować u pacjentów z niewydolnością nerek.
Irynotekan jest prolekiem konwertowanym głównie
w wątrobie przez enzym karboksylesterazę do m etabo­
litu SN-38, który jest 1000-krotnie silniejszym inhibito­
rem topoizom erazy I niż związek macierzysty. W przeci­
wieństwie do topotekanu irynotekan i SN-38 są wydalane
głównie z żółcią oraz kałem i konieczne jest zmniejszenie
dawki w przypadku wystąpienia zaburzeń czynności wą­
troby. Lek został pierw otnie zatwierdzony do m onotera­
pii drugiego rzutu u chorych z rakiem jelita grubego, po
nieudanym leczeniu opartym na fluorouracylu. Obecnie
jest zatwierdzony do leczenia pierwszego rzutu w połą­
czeniu z 5-FU i leukoworyną. Mielosupresja i biegunka
są najczęściej występującymi działaniam i niepożądany­
mi. W yróżnia się dwie formy biegunki: wczesną, która
występuje w ciągu 24 godzin po podaniu leku - uważa
się, że ma podłoże cholinergiczne i jest skutecznie leczo­
na atropiną, oraz formę późną, która występuje zwykle
w 2-10. dniu leczenia. Późna form a biegunki często jest
ciężka i prowadzi do znaczących zaburzeń elektrolito­
wych, a w niektórych przypadkach do odwodnienia.
ANTYBIOTYKI
PRZECIWNOWOTWOROWE
Badania skriningowe środków mikrobiologicznych do­
prowadziły do odkrycia wielu związków hamujących
wzrost, które okazały się skuteczne w chemioterapii n o ­
wotworów. Wiele z nich to antybiotyki wiążące się z DNA
między określonym i zasadam i i blokujące syntezę RNA
i DNA, powodując przecięcie odrębnych nici DNA i za­
kłócające replikację komórek. Wszystkie przeciwnowo­
tworowe antybiotyki obecnie wykorzystywane w prak­
tyce klinicznej są produktam i pochodzącym i z różnych
szczepów drobnoustrojów glebowych Streptomyces. Są to
m.in. antracykliny, bleomycyna, i mitomycyna.
Antracykliny
Antybiotyki antracyklinowe izolowane są ze szczepów
Streptomyces peucetius var caesius są to jedne z najczę­
ściej stosowanych przeciwnowotworowych leków cyto­
toksycznych. Struktury dwóch spokrewnionych antybio­
tyków - doksorubicyny i daunorubicyny - przedstawiono
część VIII • Chemioteropeutyki
poniżej. Kilka innych analogów antracyklinowych w pro­
wadzono do praktyki klinicznej, np. idarubicynę, epiru-
bicynę i m itoksantron. Antracykliny swoje cytotoksyczne
działanie wywierają poprzez następujące mechanizmy:
1) hamowanie topoizom erazy II, 2) silne wiązania i w bu­
dowywanie się w nić DNA, a w konsekwencji przerwanie
nici DNA oraz blokadę syntezy DNA i RNA, 3) produk­
cję wolnych rodników chinonowych i wolnych rodników
tlenowych przez proces redukcyjny, który regulują zależ­
ne od żelaza enzymy, 4) wiązanie się z błoną komórkową,
co powoduje niekorzystną zm ianę w transporcie jonów.
Chociaż dokładne określenie mechanizmów, dzięki któ­
rym antracykliny wykazują swoje cytotoksyczne działa­
nie należy jeszcze sprecyzować (może też ono zależeć od
konkretnego typu nowotworu), to obecnie powszechnie
wiadomo, że m echanizm wolnorodnikowy jest powodem
występowania kardiotoksyczności związanej z przyjm o­
waniem antracyklin (tab. 54-4).
o OH
C H 3 -0
R: — C — CH3 R: — C— CHgOH
Daunorubicyna Doksorubicyna
A ntracykliny są podawane drogą dożylną. Są one
metabolizowane głównie w wątrobie, gdzie następuje
redukcja i hydroliza podstawników w pierścieniu. Hy-
droksylowany metabolit jest formą aktyw ną leku, nato­
m iast aglikon jest nieaktywny. Około 50% leku jest wy­
dalane z kałem poprzez wydzielanie żółci, konieczne jest
zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia zaburzeń
czynności wątroby. Chociaż antracykliny są zazwyczaj
stosowane w dawkach jednorazowych podawanych co
3 tygodnie, istnieją alternatywne schematy terapii, takie
jak zastosowanie niskich dawek leku cotygodniowo lub
w 72-96-godzinnych wlewach ciągłych, co skutkuje rów­
noważną skutecznością kliniczną przy obniżonej tok­
syczności.
D oksorubicyna jest jednym z najważniejszych le­
ków przeciwnowotworowych stosowanych w praktyce
klinicznej. Stosowana jest głównie w raku piersi, raku
trzonu macicy, jajników, jąder, tarczycy, żołądka, pęche­
rza, wątroby i płuc, mięsakach tkanek m iękkich, a tak­
że w przypadku kilku nowotworów wieku dziecięcego,
w tym w neuroblastom ie, m ięsaku Ewinga, kostniako-
m ięsaku i m ięsaku prążkowanym. Lek wykazuje również
aktywność kliniczną w stosunku do nowotworów ukła­
du krwiotwórczego, w ostrej białaczce limfoblastycznej,
szpiczaku m nogim , ziarnicy H odgkina i chłoniakach
nieziarniczych. Doksorubicyna jest zazwyczaj stoso­
wana w skojarzeniu z innym i lekami przeciwnowotwo­
rowymi (np. z cyklofosfamidem, cysplatyną i 5-FU), jej
Rozdział 54 • Cłiemioterapia nowotworów
aktywność kliniczna jest lepsza w leczeniu skojarzonym
niż w monoterapii.
Daunorubicyna była pierwszym lekiem zsyntetyzo-
wanym z tej grupy i nadal jest używana w leczeniu ostrej
białaczki szpikowej. Jej skuteczność w guzach litych wy­
daje się ograniczona.
Idarubicyna jest półsyntetycznym analogiem gliko­
zydu antracyklinowego - daunorubicyny. Jest stosowa­
na w połączeniu z cytarabiną do leczenia indukcyjnego
ostrej białaczki szpikowej. W tej kombinacji idarubicyna
jest bardziej aktywna niż daunorubicyna w powodowa­
niu całkowitej remisji oraz poprawie przeżycia u pacjen­
tów z ostrą białaczką szpikową.
Epirubicyna jest analogiem antracyklin, którego m e­
chanizm działania i farmakologia kliniczna są takie same
jak innych antracyklin. Początkowo została zatw ierdzo­
na jako składnik leczenia uzupełniającego w przypadku
raka piersi we wczesnym stadium z tendencją do prze­
rzutów do węzłów chłonnych oraz raka przełyku.
Mitoksantron (dihydroksyantracenedion) jest związ­
kiem antracenu, którego struktura jest podobna do
stru k tu ry antracyklin. W iąże się on z nicią DNA i p o ­
woduje jej pęknięcie. Hamuje syntezę zarówno DNA,
jak i RNA. Jest obecnie stosowany w leczeniu zaawan­
sowanego hormonozależnego raka gruczołu krokowego
i chłoniaków nieziarniczych o niskim stopniu złośliwo­
ści. Lek jest również zalecany do stosowania w raku pier­
si oraz w ostrych białaczkach szpikowych u dorosłych
i dzieci. Mielosupresja z leukopenią są często powodem
zmniejszenia dawki leku. Występują także działania nie­
pożądane, takie jak łagodne nudności i wymioty, zapa­
lenie błony śluzowej, łysienie. Lek jest mniej kardiotok-
syczny niż doksorubicyna, jednak po jego zastosowaniu
mogą wystąpić zarówno ostra, jak i przewlekła kardio­
toksyczność. W ciągu 1-2 dni po podaniu leku obserwuje
się niebieskie zabarwienie paznokci, twardówki i moczu.
Działaniem niepożądanym , które ogranicza wyso­
kość stosowanych dawek, jest - podobnie jak przy innych
antracyklinach - mielosupresja z neutropenią obserwo­
wana częściej niż małopłytkowość. W niektórych przy­
padkach zapalenie błony śluzowej jest powodem zm niej­
szenia dawki. Podczas stosowania leku mogą wystąpić
dwie formy kardiotoksyczności. Forma ostra występuje
w ciągu pierwszych 2-3 dni i obejmuje zaburzenia rytm u
oraz zaburzenia przewodzenia i inne zaburzenia elek­
trokardiograficzne, a także zapalenie osierdzia i m ięśnia
sercowego. Ta form a zazwyczaj jest przejściowa i bez-
objawowa u większości pacjentów. Form a chroniczna
wykazuje efekty w zależności od dawki, może wystąpić
kardiom iopatia przerostowa związana z niewydolnością
serca. Kardiotoksyczność przewlekła wynika ze zwięk­
szenia ilości wolnych rodników w obrębie mięśnia serco­
wego. Efekt ten jest rzadko spotykany podczas stosowa­
nia doksorubicyny w dawkach poniżej 500-550 m g/m ^
Stosowanie niższych cotygodniowych dawek doksoru­
bicyny we wlewach ciągłych zmniejsza częstość wystę­
powania kardiotoksyczności. Ponadto podawanie chela-
tującego żelaza deksrazoksanu (ICRF-187) jest obecnie
zalecane w celu zapobiegania lub zmniejszenia kar­
diotoksyczności wywołanej stosowaniem antracykliny
1097
u kobiet z przerzutowym rakiem piersi, które otrzym ały
łączną dawkę doksorubicyny 300 mg/m^. Antracykliny
mogą również powodować wystąpienie „reakcji popro­
m iennych”, które przebiegają z rum ieniem i złuszcza-
niem naskórka po wcześniejszej radioterapii
Mitomycyna
Mitomycyna (mitomycyna C) jest antybiotykiem wyizo­
lowanym ze Streptomyces caespitosus. Ulega ona aktyw a­
cji metabolicznej poprzez enzym powodujący redukcję
do związków alkilujących, które mają zdolność do krzy­
żowego wiązania z DNA. Niedotlenione nowotworowe
kom órki macierzyste guzów litych występujące w środo­
wisku podlegają reakcji redukcji i są bardziej wrażliwe na
cytotoksyczne działanie mitomycyny niż norm alne ko­
m órki i tlenowe kom órki nowotworowe. Lek jest aktyw­
ny we wszystkich fazach cyklu komórkowego, a jest to
najlepszy lek, który nadaje się do stosowania w połącze­
niu z radioterapią skierowaną przeciw niedotlenionym
komórkom nowotworowym. Mitomycyna jest stosowa­
na głównie w leczeniu płaskonabłonkowego raka kom ó­
rek odbytu w połączeniu z 5-FU i radioterapią. Ponadto
jest ona stosowana w chemioterapii skojarzonej płasko­
nabłonkowego raka szyjki macicy i piersi, żołądka i raka
trzustki. Dodatkowym szczególnym zastosowaniem leku
jest leczenie powierzchownych nowotworów pęcherza
moczowego. Ponieważ w tym wskazaniu mitomycyna
praktycznie się nie wchłania do krążenia ogólnego, nie
występuje toksyczność układowa.
Działania niepożądane wywoływane przez mito-
mycynę podane są w tabeli 54-4. Po zastosowaniu leku
najczęściej występują: zespól hemolityczno-mocznico-
wy, hemolityczna niedokrwistość mikroangiopatyczna,
która przejawia się trom bocytopenią i niewydolnością
nerek, zostały zgłoszone także sporadyczne przypadki
śródmiąższowego zapalenia płuc.
Bleomycyna
Bleomycyna jest peptydem, który zawiera region wiążą­
cy DNA i domenę wiążącą żelazo na przeciwnych koń­
cach cząsteczki. Działa ona poprzez wiązanie się z DNA,
co powoduje formowanie wolnych rodników oraz prze­
rwanie jednej lub obu nici DNA, a także hamowanie bio­
syntezy DNA. Fragmentacja DNA jest wynikiem utle­
niania kompleksu DNA-bieomycyna-Fe (II), co prowadzi
do aberracji chromosomowych. Bleomycyna jest lekiem
specyficznym dla cyklu komórkowego, który powoduje
akumulację komórek w fazie G2 cyklu.
Bleomycyna jest wskazana w leczeniu ziarnicy
Hodgkina i nieziarniczych chłoniaków, nowotworów
kom órek rozrodczych, raka głowy i szyi oraz raka pła­
skonabłonkowego kom órek skóry, szyjki macicy i sromu.
Zaletą tego leku jest to, że może on być podawany pod­
skórnie, domięśniowo i dożylnie. Bleomycyna jest wyda­
lana głównie przez nerki, modyfikacja dawki jest zaleca­
na u pacjentów z niewydolnością nerek.

1098
Wysokość dawki ogranicza działanie toksyczne na
płuca, które zwykle objawia się zapaleniem płuc z kasz­
lem, dusznością, sucłiymi wdechowymi trzeszczeniami
w badaniu fizykalnym i naciekam i w klatce piersiowej
występującymi podczas promieniowania. Częstość wy­
stępowania toksyczności płucnej wzrasta u pacjentów
w wieku powyżej 70 lat oraz u chorych, którzy przyjęli
w łącznych dawkach powyżej 400 jednostek leku, a także
u osób z chorobą płuc i tych, u których przed podaniem
leku zastosowano naprom ienianie śródpiersia lub klatki
piersiowej. W rzadkich przypadkach działanie bleomy-
cyny na kom órki płucne może być śmiertelne. Inne dzia­
łania niepożądane przedstawiono w tabeli 54-4.
INNE LEKI
PRZECIW NOW OTW OROW E
Wiele leków przeciwnowotworowych, które nie należą
do żadnej z tradycyjnych grup, jest zarejestrowanych do
użytku klinicznego przez Agencję ds. Żywności i Leków
(Food and Drug Administration - FDA). Są one przedsta­
wione w tabeli 54-5.
Imatynib, dazatynib i nilotynib
Im atynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej posiada­
jącej domenę onkoproteinową Bcr-Abl i powoduje za­
trzym anie fosforylacji substratu kinazy. Jest wskaza­
ny w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML),
pluripotencjalnych zaburzeń krwiotwórczych kom ó­
rek macierzystych charakteryzujących się translokacją
chromosom u Philadelpfia. Skutkuje to zaham owaniem
aktywności białka fuzyjnego Bcr-Abl, które jest czynni­
kiem powodującym CML i występującym nawet u 95%
pacjentów z tą chorobą. Im atynib ham uje także inne re­
ceptorowe kinazy tyrozynowe dla receptora płytkopo-
chodnego czynnika wzrostu (PDGFR), czynnika kom ó­
rek macierzystych i protoonkogenu c-kit.
Lek po podaniu doustnym jest dobrze w chłania­
ny i metabolizowany w wątrobie, eliminacja m etaboli­
tów następuje głównie w kale poprzez wydzielanie żółci.
Im atynib jest dopuszczony do stosowania w przełom ie
blastocytycznym podczas przewlekłej fazy CML jako lek
pierwszego rzutu oraz jako lek drugiego rzutu w leczeniu
przewlekłej fazy CML, podczas gdy zastosowana wcze­
śniej terapia interferonem a nie odniosła oczekiwanych
rezultatów. Im atynib jest także skuteczny w leczeniu no­
wotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego
wyrażających zwiększoną ekspresję kinazy tyrozyno­
wej c-kit. Główne działania niepożądane są wymienione
w tabeli 54-5.
Dazatynib jest doustnym inhibitorem kilku kinaz ty­
rozynowych, takich jak Bcr-Abl, SRC, c-kit i PDGFR-a.
Różni się od im atynibu tym , że wiąże się z aktyw ną i nie­
aktywną konformacją dom eny kinazy Abl i nie jest w raż­
liwy na oporność wytworzoną wobec im atynibu w yni­
kającą z mutacji kinazy Bcr-Abl. Został zatwierdzony
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
do stosowania w leczeniu CML i zależnej od chrom oso­
m u Philadelpfia ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL)
w przypadku oporności lub nietolerancji na terapię ima-
tynibem.
Nilotynib jest cząsteczką fenyloam ino-pirymidyny
drugiej generacji, która hamuje następujące kinazy ty­
rozynowe Bcr-Abl, c-kit i PDGFR-(3. Ma wyższe powi­
nowactwo (20-50-krotnie) do Abl w porów naniu z ima-
tynibem i jest niewrażliwy na oporność wytworzoną
w stosunku do im atynibu wynikającą z mutacji Bcr-Abl.
Lek został zatwierdzony do leczenia fazy przewlekłej
i fazy akceleracji CML z opornością lub nietolerancją na
wcześniejsze leczenie imatynibem.
Imatynib, dazatynib i nilotynib są metabolizowane
w wątrobie, głównie przez enzymy m ikrosom alne wą­
troby CYP3A4. Duża frakcja każdego leku jest wydalana
z kałem za pośrednictwem wątroby. Ważne jest, aby p o ­
znać listę leków stosowanych przez pacjenta, ponieważ
mają one wiele potencjalnych interakcji z innym i lekami,
zwłaszcza tymi, które również są metabolizowane przez
system CYP3A4. Ponadto pacjenci pow inni unikać spo­
żywania grejpfrutów i preparatów z dziurawca zwyczaj­
nego, ponieważ zmieniają one aktywność kliniczną tych
małocząsteczkowych inhibitorów (patrz rozdz. 4).
Inhibitory receptora czynnika wzrostu
Cetuksymab i panitumumab
Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal
growth factor receptor - EGFR) należy do rodziny recep­
torów erb-B czynnika wzrostu i wykazuje nadekspre­
sję w wielu guzach litych, w tym w raku jelita grubego,
raku głowy i szyi, niedrobnokom órkowym raku płuca,
a także w raku trzustki. Aktywacja zależnych od EGFR
reakcji prowadzi do zaham owania kilku kluczowych ko­
mórkowych procesów biorących udział w rozwoju i p ro ­
liferacji komórek, inwazji i tworzeniu przerzutów oraz
angiogenezie. Dodatkowo leki te ham ują aktywność cy­
totoksyczną różnych leków przeciwnowotworowych i ra­
dioterapii, prawdopodobnie poprzez zaham owanie klu­
czowych mechanizmów apoptotycznych, co prowadzi do
rozwoju oporności komórek na działanie leków.
Cetuksym ab jest chimerycznym przeciwciałem m o­
noklonalnym skierowanym przeciwko zewnątrzkomór-
kowej domenie EGFR i jest obecnie stosowany w skoja­
rzeniu z irynotekanem w leczeniu przerzutowego raka
jelita grubego opornego na leczenie lub w monoterapii
u pacjentów opornych na leczenie irynotekanem . Ponie­
waż cetuksym ab jest izotypem G,, jego aktywność prze-
ciwnowotworowa może być zależna od mechanizmów
immunologicznych. Jest coraz więcej dowodów na to, że
cetuksym ab może być skutecznie i bezpiecznie włączony
z irynotekanem do chemioterapii opartej na oksalipla­
tynie w leczeniu pierwszego rzutu, przerzutowego raka
jelita grubego. Należy dodać, że leczenie cetuksymabem
jest skuteczne tylko u pacjentów z guzami, w których
występuje ekspresja KRAS. Schematy łączące stosowanie
Rozdziaf 54 • Chemioterapia nowotworów 1099

TABELA 54-5. Inne leki przeciwnowotworowe: zastosowanie kliniczne i działania niepożądane

Zastosowanie Działania niepożą­ Działania niepożądane

Lek Mechanizm działania* kliniczne dane ostre przewlekłe

Asparaginaza Hydrolizuje krążącą ALL Nudności, gorącz­ Hepatotoksyczność,

L-asparaginę, wywołując ka, reakcja aler­ zwiększenie ryzyka
nagłe zahamowanie synte­ giczna krwawienia i krzepnięcia
zy białka krwi, depresja, zapalenie
trzustki, nefrotoksycz­
ność
Eriotynib Inhibitor kinazy tyrozyno­ Niedrobnokomórkowy Biegunka Wysypka, biegunka, brak
wej EGRF rak płuc, rak trzustki apetytu, śródmiąższowe
choroby płuc
Gefitynib Inhibitor kinazy tyrozyno­ Niedrobnokomórkowy Biegunka, nadciś­ Wysypka, biegunka, brak
wej EGRF rak płuc nienie apetytu, śródmiąższowe
choroby płuc
Imatynib Hamuje kinazę tyrozyno- CML, nowotwory Nudności i wymioty Zatrzymanie płynów
wą BCR-ABL i inne kinazy podścieliska przewodu z obrzękami kostek
receptorowe tyrozynowe, pokarmowego (GIST), i obrzękiem wokół oczu,
w tym PDGFR, czynnik A LL z występującym biegunka, bóle mięśnio­
wzrostu komórek pnia chromosomem Phila­ we, zastoinowa niewydol­
i c-kit delphia ność serca

Cetuksymab Wiąże się z EGFR i hamuje Rak jelita grube­ Reakcja na wlew Wysypka, hipomagneze-
dalszą sygnalizację EGFR, go, rak głowy i szyi mia, zmęczenie, śród­
poprawia reakcję na che­ (stosowany w połą­ miąższowe choroby płuc
mioterapię i radioterapię czeniu z radioterapią),
niedrobnokomórkowy
rak płuc
Panitumumab Wiąże się z EGFR i hamuje Rak jelita grubego Reakcja na wlew Wysypka, hipomagneze-
dalszą sygnalizację EGFR, (rzadko) mia, zmęczenie, śród­
poprawia reakcję na che­ miąższowe choroby płuc
mioterapię i radioterapię
Bewacyzumab Hamuje wiązanie VEGF do Rak jelita grubego, rak Wzrost ciśnienia. Epizody zakrzepowo-
VEGFR, co prowadzi do piersi, niedrobnoko­ Reakcja na wlew zatorowe, perforacje
zahamowania sygnalizacji mórkowy rak płuc, rak przewodu pokarmowego,
związanej z VEGF; hamuje nerki powikłania gojenia ran.
przepuszczalność naczyń białkomocz
guza, ale poprawia ukrwie­
nie guza i dotarcie leków
w odpowiednie miejsce

Sorafenib Hamuje liczne kinazy Rak nerki, rak wątroby Wzrost ciśnienia, Wysypka skórna,
tyrozynowe, w tym raf nudności zmęczenie i osłabienie,
kinazy, VEGF-R2,VEGF-R3 powikłania krwotoczne,
i PDGFR-p odpowiedzialne hipofosfatemia
za hamowanie angiogene-
zy. Inwazję i przerzutowa-
nie
Sunitynib Hamuje liczne kinazy tyro­ Rak nerki, GIST Wzrost ciśnienia Wysypka skórna,
zynowe, w tym raf kinazy zmęczenie i osłabienie,
VEGF-R1,VEGF-R2,VEGF- powikłania krwotocz­
-R3, PDGFR-a i PDGFR-p ne, kardiotoksyczność
odpowiedzialne za hamo­ prowadząca do zastoino­
wanie angiogenezy, Inwazję wej niewydolności serca
i przerzutowanie w rzadkich przypadkach

'W yjaśnienia sl<rótów - patrz tekst.

1100
cetuksym abu w chemioterapii z innym i lekami mogą
być szczególnie korzystne w neoadiuwantowej terapii
pacjentów z chorobą ograniczoną do wątroby. M imo że
przeciwciała zostały początkowo zatwierdzone do coty­
godniowego podawania, badania farm akokinetyczne wy­
kazały, że zastosowanie leku co 2 tygodnie zapewnia ten
sam poziom aktywności klinicznej. Lek ten jest również
dopuszczony do stosowania w połączeniu z radioterapią
u chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem głowy
i szyi. Cetuksym ab jest dobrze tolerowany, a głównymi
działaniam i niepożądanym i są przypominające trądzik
wysypki, reakcja nadwrażliwości podczas wlewu i hipo-
magnezemia.
Panitum um ab jest ludzkim przeciwciałem m onoklo­
nalnym skierowanym przeciwko EGFR i działa poprzez
ham owanie szlaku związanego z EGFR. W przeciwień­
stwie do cetuksym abu to przeciwciało jest przykładem
izotypu Gj i jako takie nie wywiera żadnych efektów im ­
munologicznych. Obecnie panitum um ab jest dopusz­
czony do stosowania u pacjentów z opornym na leczenie
rakiem jelita grubego, u których zastosowano już inne
leki. Podobnie jak w przypadku cetuksym abu leczenie
jest skuteczne tylko u pacjentów z guzam i, w których
występuje ekspresja KRAS. Ostatnie badania kliniczne
wykazały, że skuteczne i bezpieczne jest leczenie złożo­
ne w połączeniu z oksaliplatyną i irynotekanem w terapii
I i II rzutu w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego.
Wysypki skórne przypominające trądzik i hipomagneze-
mia to dwa główne działania niepożądane związane z za­
stosowaniem leku. Ponieważ panitum um ab jest w pełni
ludzkim przeciwciałem, reakcje niekorzystne związane
z infuzją występują rzadko.
Gefitynib i eriotynib
Gefitynib i eriotynib są to małocząsteczkowe inhibitory
dom eny kinazy tyrozynowej związanej z EGFR, oba są
używane w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca,
który jest oporny na leczenie przynajmniej jednym wcze­
śniej zastosowanym schematem chemioterapii. Niepalą­
cy pacjenci oraz osoby, które mają podtyp histologiczny
oskrzelowo-pęcherzykowy, są bardziej wrażliwi na ten
lek. Ponadto eriotynib został zatwierdzony do stosowa­
nia w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu zaawanso­
wanego raka trzustki. Oba leki są metabolizowane w wą­
trobie przez układ enzymatyczny CYP3A4, a eliminacja
zachodzi głównie w wątrobie, zaś wydalane są z kałem.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania tych
inhibitorów z lekami, które również są metabolizowane
w wątrobie przez system CYP3A4, takim i jak fenytoina
czy warfaryna, a także należy unikać spożywania grejp­
frutów. Wysypka skórna przypom inająca trądzik, bie­
gunka, brak apetytu i zmęczenie to najczęstsze działania
niepożądane obserwowane podczas stosowania leków
(tab. 54-5).
C ZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Bewacyzumab, sorafenib, sunitynib
i pazopanib
C zynnik wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothe-
lial growth factor - VEGF) jest jednym z najważniejszych
angiogennych czynników wzrostu. W zrost guzów zarów­
no pierwotnych, jak i przerzutowych wymaga odpowied­
niego unaczynienia. W związku z tym VEGF stanowi
atrakcyjny cel dla chemioterapii. W celu zaham owania
sygnalizacji zależnej od VEGF próbowano zastosować
związki o różnym m echanizm ie działania, takim jak za­
ham owanie interakcji VEGF z receptorem, wiązanie li­
gandów VEGF z przeciwciałami lub rozpuszczalnymi,
chimerycznymi receptorami bądź poprzez bezpośrednie
ham owanie receptorów VEGF wykazujących aktywność
kinazy tyrozynowej przez zastosowanie m ałocząsteczko­
wych inhibitorów,
Bewacyzumab jest rekombinowanym hum anizo­
wanym przeciwciałem m onoklonalnym wiążącym się
ze wszystkimi form am i VEGF-A. To przeciwciało wiąże
się i zapobiega interakcji VEGF-A z receptoram i docelo­
wymi. Lek może być bezpiecznie i skutecznie stosowany
w połączeniu z 5-FU-, irynotekanem oraz oksaliplatyną
w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego. Bewacy­
zum ab jest zatwierdzony przez FDA jako lek pierwszego
rzutu w leczeniu raka jelita grubego z przerzutam i w po­
łączeniu z dowolną dożylną terapią opartą na fluoropi-
rym idynie, obecnie zatwierdzono go również w che­
mioterapii skojarzonej do stosowania w przerzutowym
niedrobnokom órkowym raku płuc i raku piersi. Jednym
z potencjalnych zalet stosowania tego przeciwciała jest to,
że nie nasila toksyczności zazwyczaj obserwowanej pod­
czas chemioterapii. Głównym problemem związanym
ze stosowaniem bewacyzumabu jest m.in. nadciśnienie
tętnicze, zwiększona częstość występowania tętniczej za­
krzepicy zatorowej (przemijające niedokrwienie mózgu,
udar mózgu, dławica piersiowa i zawał m ięśnia sercowe­
go). Występują również komplikacje w gojeniu ran i per­
foracje żołądkowo-jelitowe oraz białkomocz.
Sorafenib jest m ałą cząsteczką, która hamuje liczne
receptory kinazy tyrozynowej (RTKs), zwłaszcza VEGF-
-R2 i VEGF-R3, receptor czynnika wzrostu pochodzenia
płytkowego (PDGFR-p) i kinazy ra f Lek jest zatw ierdzo­
ny do stosowania w zaawansowanym raku nerki, stosuje
się go również w leczeniu zaawansowanego raka w ątro­
bowokomórkowego.
Sunitynib jest lekiem podobnym do sorafenibu,
ham uje liczne specyficzne typy RTKs. Obejmują one
PDGFR-a i PDGFR-p, VEGFR-R1, VEGF-R2, VEGF-
-R3 i c-kit. Lek jest zarejestrowany do leczenia zaawan­
sowanego raka nerki i podścieliskowego raka przewodu
pokarmowego (gastrointestinal stroma! tumors - GIST)
w późnych stadiach choroby lub w sytuacji niepowodze­
nia leczenia z użyciem im atynibu.
Pazopanib jest m ałą cząsteczką, która ham uje licz­
ne receptory kinazy tyrozynowej, zwłaszcza VEGF-R2
i VEGF-R3, PDGFR-p oraz kinazę ra f Ten stosowany
doustnie chemioterapeutyk jest zalecany do leczenia za­
awansowanego raka nerek.
Rozdział 54 • Cłiemioterapia riowotworów
Zarówno sorafenib, sunitynib, jak i pazopanib są m e­
tabolizowane w wątrobie przez system CYP3A4, a ich
eliminacja zachodzi głównie w wątrobie, zaś wydalane
są z kałem. Każdy z tych leków może powodować inte­
rakcje z lekami, które również są metabolizowane przez
system CYP3A4, np, z w arfaryną. Ponadto pacjenci p o ­
w inni unikać spożywania produktów z grejpfruta i pre­
paratów z dziurawca zwyczajnego, ponieważ mogą one
zmieniać aktywność kliniczną tych leków. Najczęściej
obserwowane działania niepożądane tych leków to: nad­
ciśnienie tętnicze, powikłania krwotoczne i zmęczenie.
Po zastosowaniu sorafenibu występuje wysypka skórna
oraz zespól ręka-stopa nawet u 30-50% pacjentów. Lek
ten zwiększa również ryzyko wystąpienia dysfunkcji ser­
ca, co w niektórych przypadkach może prowadzić do za­
stoinowej niewydolności krążenia.
Asparaginaza
Asparaginaza (hydrolaza amidowa L-asparaginy) to en­
zym stosowany w leczeniu ALL u dzieci. Lek jest izolowa­
ny z Escherichia coli lub Erwinia chrysanthemi. Powoduje
hydrolizowanie krążącej L-asparaginy do kwasu aspara­
ginowego i am oniaku. Ponieważ kom órki nowotworowe
ALL nie wytwarzają syntetazy asparaginy, wymagają eg­
zogennego źródła L-asparaginy. W związku z tym ogra­
niczenie ilości L-asparaginy skutecznie hamuje syntezę
białek, w przeciwieństwie do zdrowych komórek, które
syntetyzują L-asparaginę i tym samym są mniej podat­
ne na cytotoksyczne działanie asparaginazy. Głównym
działaniem niepożądanym tego leku jest nadwrażliwość,
która objawia się gorączką i dreszczami, nudnościam i
i wymiotami, występuje też wysypka skórna i pokrzyw­
ka. Ciężkie przypadki mogą powodować skurcz oskrze­
li, niewydolność oddechową i niedociśnienie. Do innych
działań niepożądanych należą: zwiększone ryzyko krw a­
wienia i krzepnięcia w w yniku zm ian różnych czynni­
ków krzepnięcia, zapalenie trzustki oraz neurotoksycz­
ność z ospałością, dezorientacją, wystąpieniem omamów,
a w ciężkich przypadkach śpiączką.
■ Farmakologia kliniczna
leków
Biegła znajomość kinetyki proliferacji komórek nowo­
tworowych w raz ze zrozum ieniem farmakologii i m e­
chanizmów działania leków chemioterapeutycznych jest
ważnym elementem projektowania optym alnych sche­
matów leczenia u chorych na raka. Opracowanie strate­
gii terapii lekowej wymaga również znajomości specy­
fiki poszczególnych typów nowotworów. Powinniśmy
wiedzieć, jakie jest tem po wzrostu komórek nowotwo­
rowych, czy istnieje spontaniczna śmiertelność kom ó­
rek, czy większość kom órek znajduje się w fazie cyklu G„,
czy znaczna część guza złożona jest z niedotlenionych
1101
komórek macierzystych, a także czy kom órki nowotwo­
rowe są pod kontrolą horm onalną. Również zrozumienie
farmakologii konkretnych leków jest bardzo przydatne.
Należy zastanowić się nad konkretnym i pytaniam i: czy
kom órki nowotworowe są wrażliwe na ten lek, czy lek
jest specyficzny dla cyklu komórkowego, czy lek wym a­
ga aktywacji w tkankach prawidłowych, takich jak wą­
troba (cyklofosfamid), czy też jest aktywowany w tkance
nowotworowej (kapecytabina)? Znajomość specyficz­
nych zaburzeń szlaku sygnałów wewnątrzkomórkowych
(np, mutacje ścieżki EGFR) może okazać się ważna dla
powstania następnej generacji leków przeciwnowotworo­
wych.
Dla niektórych typów nowotworów, zwłaszcza tych
związanych z narządam i płciowymi, ważna jest zna­
jomość ekspresji receptorów. Na przykład u pacjen­
tów z rakiem piersi analiza zależności wzrostu guza od
aktywności receptorów estrogenowych lub progeste-
ronowych jest ważna w prowadzeniu terapii przez za­
stosowanie selektywnych m odulatorów receptora estro­
genowego. Ponadto analiza ekspresji receptora czynnika
wzrostu HER-2/new u chorych z nowotworem piersi p o ­
maga stwierdzić, czy właściwe jest zastosowanie terapii
trastuzum abem - hum anizowanym , m onoklonalnym
przeciwciałem anty-HER-2/«eM. W przypadku raka p ro­
staty chemiczne hamowanie wydzielania androgenów
przez zastosowanie antagonistów receptorów androge-
nowych jest istotne. Podstawy farmakologicznej tera­
pii horm onalnej zostały przedstawione w rozdziale 40.
W tym rozdziale omówiono zastosowanie konkretnych
cytotoksycznych i biologicznych leków w przebiegu
głównych rodzajów chorób nowotworowych.
BIA ŁA CZKI
Ostra białaczka
Białaczka u dzieci
Ostra białaczka limfobłastyczna {acute lymphoblastic
leukemia - ALL) jest główną formą białaczki występują­
cą u dzieci i jest najczęstszą formą nowotworu u dzieci.
Dzieci z tą chorobą mają względnie dobre rokowania. Złe
rokowanie ma podgrupa pacjentów z białaczką limfocy­
tową charakteryzującą się występowaniem antygenów
na powierzchni limfocytów T (rozdz. 55). Podwyższona
ekspresja enzymów cytoplazmatycznych, np. tymocytów,
term inalnej transferazy deoksynukleotydowej, wystę­
puje w wielu przypadkach ALL. W ALL T-komórkowej
występuje również wysoki poziom enzym u dezam inazy
adenozynowej (ADA). Dzięki poznaniu tego m echani­
zmu w leczeniu tego typu białaczek można zastosować
inhibitor ADA - pentostatynę (deoksykoformicynę).
Do 1948 roku średnia długość życia u pacjentów z ostrą
białaczką limfoblastyczną wynosiła 3 miesiące. Wraz
z pojawieniem się możliwości zastosowania m etotrek­
satu długość przeżycia znacznie wzrosła. Zastosowanie
1102
kortykosteroidów, 6-merkaptopuryny, cyklofosfamidu,
winkrystyny, daunorubicyny oraz asparaginazy zwięk­
sza możliwość wyleczenia. Zastosowanie terapii złożo­
nej z winkrystyny i prednizonu jest obecnie stosowane
w celu wywołania remisji choroby. U około 90% dzie­
ci udaje się uzyskać całkowitą remisję po zastosowaniu
tej terapii z m inim alnym i działaniam i niepożądanym i.
Jednak krążące kom órki białaczkowe często m igrują do
miejsc, do których nie dociera chemioterapia systemowa,
znajdujących się w mózgu i jądrach. Udowodniono profi­
laktyczne działanie dooponowego podania m etotreksatu
w zapobieganiu wystąpieniu białaczek OUN (główny ro ­
dzaj nawrotów choroby), Dokanałową terapię m etotrek­
satem należy zatem uznać za standardowy element lecze­
nia dzieci z ALL.
Białaczka dorosłych
O stra białaczka szpikowa {acute myelogenous leukemia
- AML) jest najczęściej występującym rodzajem białacz­
ki u dorosłych. Jednym z najbardziej aktywnych leków
stosowanych w AML jest cytarabina, jednak najlepiej
jest używać ją w połączeniu z antracykHnami, wówczas
całkowite remisje występują u około 70% chorych. C ho­
ciaż istnieje wiele antracyklin, które mogą być skuteczne
w połączeniu z cytarabiną, preferowana jest idarubicyna.
Pacjenci często wymagają intensywnego leczenia pod­
trzymującego w okresie chemioterapii indukcyjnej. Taka
terapia obejmuje transfuzję płytek krwi, aby zapobiec
krwawieniom, czynnik stymulujący wzrost kolonii gra­
nulocytów - filgrastym, w celu skrócenia okresów neu­
tropenii oraz antybiotyki do zwalczania infekcji. Młodsi
pacjenci (wiek < 55 lat), którzy są podczas remisji i mają
duże prawdopodobieństwo odnalezienia dawcy HLA, są
kandydatam i do allogenicznego przeszczepienia szpiku
kostnego. Procedura przeszczepienia jest poprzedzona
zastosowaniem wysokich dawek chemioterapeutyków
i naprom ienianiem całego ciała, a następnie im m unosu­
presją, Taka terapia może wyleczyć do 35-40% zakwali­
fikowanych pacjentów. Pacjenci powyżej 60. roku życia
słabiej reagują na chemioterapię, przede wszystkim dla­
tego, że ich tolerancja dla agresywnej terapii i odporność
na zakażenia są niższe,
Kiedy w AML osiągnięta zostanie remisja, zaleca­
na jest chemioterapia konsolidacyjna, która umożliwia
trw ałą remisję i powoduje wyzdrowienie.
Przewlekła białaczka szpikowa
Przewlekła białaczka szpikowa {chronic myelogenous leu­
kemia - CML) wynika z występowania nieprawidłowych
chrom osom alnie hematopoetycznych komórek, w któ­
rych obserwowana jest zrównoważona translokacja po­
między długim i ram ionam i chromosom ów 9 i 22, t(9:22)
w 90-95% przypadków. Ta translokacja prowadzi do
konstytutywnej ekspresji onkoproteiny termojądrowej
Bcr-Abl o masie cząsteczkowej 210 kDa. Objawy klinicz­
ne i przebieg choroby są związane z liczbą białych krw i­
nek i tem pem ich wzrostu. Większość pacjentów z liczbą
CZĘŚĆ VIII * Chemioterapeutyki
białych krw inek ponad 50 000/|il pow inna być leczona.
Celem leczenia jest zmniejszenie liczby granulocytów
do prawidłowego poziomu, podniesienie stężenia hem o­
globiny do norm y oraz łagodzenie objawów związanych
z chorobą. Inhibitor transdukcji sygnału im atynib jest
uważany za standardow y lek pierwszego rzutu u niele­
czonych wcześniej pacjentów w przewlekłej fazie CML.
Prawie wszyscy pacjenci leczeni im atynibem wykazują
pełną odpowiedź z układu krwionośnego, zaś u 40-50%
pacjentów występuje całkowita odpowiedź cytogenetycz-
na. Jak opisano wcześniej, lek ten jest ogólnie dobrze to ­
lerowany i wiąże się ze stosunkowo niewielkimi działa­
niam i niepożądanym i, U pacjentów, którzy nie tolerują
leku lub są oporni na działanie im atynibu, aktywność
kliniczną wykazują dazatynib lub nilotynib. Inne m oż­
liwości leczenia obejmują zastosowanie interferonu, bu-
sulfanu, innych doustnych leków alkilujących i hydrok-
symocznika.
Przewlekła białaczka limfatyczna
Pacjenci we wczesnym stadium przewlekłej białaczki
limfatycznej {chronic lymhocytic leukemia - CLL) mają
stosunkowo dobre rokowania, a terapia nie zmienia prze­
biegu choroby. Jednak w przypadku wystąpienia choro­
by wysokiego ryzyka lub w obecności objawów chorobo-
wych wskazane jest leczenie.
Chlorambucyl i cyklofosfamid to dwa leki alkilujące
najczęściej stosowane w tej chorobie. Chlorambucyl jest
często stosowany w połączeniu z prednizonem , chociaż
nie m a wyraźnych dowodów, że połączenie to daje lepsze
wskaźniki odpowiedzi i przeżycia w porów naniu z mo-
noterapią chlorambucylem, W większości przypadków
cyklofosfamid jest stosowany w połączeniu z winkrysty-
ną i prednizonem (COP) lub może być również stosowa­
ny z tym i samymi lekami wraz z doksorubicyną (CHOP),
Bendam ustyna to najnowszy lek alkilujący zatwierdzony
do stosowania w tej chorobie w m onoterapii lub w skoja­
rzeniu 2 prednizonem . Purynow y nukleozyd analogowy
- fludarabina - jest również skuteczna w leczeniu CLL,
Lek ten może być podaw any samodzielnie bądź w skoja­
rzeniu z cyklofosfamidem i m itoksantronem oraz dek­
sametazonem lub w połączeniu z przeciwciałem anty-
-CD20 rytuksym abem .
Terapia celowana z użyciem przeciwciał monoklonal-
nych jest szeroko stosowana w leczeniu CLL, szczególnie
w postaciach choroby nawrotowych lub opornych na le­
czenie. Rytuksymab ma w tym przypadku udokum ento­
waną aktywność kliniczną. To chimeryczne przeciwciało
wzmacnia przeciwnowotworowe działanie chemioterapii,
a także jest skuteczne w sytuacjach, w których rozwinę­
ła się oporność na stosowaną chemioterapię, Alemtuzu-
mab jest hum anizow anym przeciwciałem m onoklonal­
nym skierowanym przeciwko antygenowi CD52 i został
zatwierdzony do użytku w CLL, która jest oporna na le­
czenie związkami alkilującymi lub fludarabiną. Obser­
wowana jest pozytywna odpowiedź na leczenie u 30-35%
pacjentów.
Rozdział 54 • Cłiemioterapia nowotworów
CH ŁO N IA K HODGKINA
I CH ŁO N IAKI N IEZIARNICZE
Chłoniak Hodgkina
Leczenie chłoniaka H odgkina uległo dramatycznej ewo­
lucji w ciągu ostatnich 30 lat. Ten szczególny rodzaj
chłoniaka jest teraz powszechnie uznawany za nowotwór
B-komórkowy, w którym występują złośliwe komórki
Reed-Sternberga powodujące reorganizację genów VH.
Ponadto genom wirusa Epsteina-Barr zidentyfikowano
u ponad 80% chorych.
Przed ostateczną decyzją dotyczącą sposobu leczenia
wymagana jest pełna ocena stanu pacjenta. U pacjen­
tów w I i IIA stadium choroby nie występowały istotne
zmiany po zastosowaniu leczenia. Początkowo bowiem
pacjenci byli leczeni radioterapią o rozszerzonym polu.
Jednakże z uwagi na opóźnione działania niekorzystne
radioterapii obejmujące niedoczynność tarczycy wraz
ze wzrostem ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów
oraz choroby wieńcowej obecnie zalecane jest zastoso­
wanie krótkiej terapii skojarzonej obejmującej chem io­
terapię i radioterapię. Pacjentom z zaawansowanym (III
i IV) stadium chłoniaka Hodgkina od 1960 roku zaleca­
na jest chemioterapia MOPP (mechloretam ina, w inkry­
styna, prokarbazyna i prednizon). Zastosowanie tej tera­
pii spowodowało zwiększenie możliwości wyzdrowienia
u około 80-90% pacjentów. Niedawno okazało się, że
schemat ABVD zawierający antracykliny (doksorubicy-
nę, bleomycynę, winblastynę i dakarbazynę) jest bardziej
skuteczny i mniej toksyczny niż MOPP, zwłaszcza w od­
niesieniu do częstości występowania niepłodności i n o ­
wotworów wtórnych. Pacjentom podaje się cztery cykle
terapii ABVD. Alternatywą dla tego leczenia jest terapia
Stanford V, obejmująca 12-tygodniową chemioterapię
skojarzoną (doksorubicyna, winblastyna, mechloreta­
mina, winkrystyna, bleomycyna, etopozyd i prednizon)
z uzupełniającą radioterapią.
Zastosowanie tych schematów leczenia u ponad 80%
wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem Hodg­
kina w zaawansowanych stadiach (III i IV) choroby
prowadzi do całkowitej remisji, z zanikiem wszystkich
typowych symptomów chorobowych i obiektywnych
objawów choroby. Około 50-60% wszystkich pacjentów
z chłoniakiem H odgkina zostaje wyleczonych z choroby.
Chłoniaki nieziarnicze
Chłoniaki nieziarnicze obejmują niejednorodne choro­
by, a charakterystyka kliniczna podgrup nieziarniczych
chłoniaka jest związana z podstawowymi cechami histo­
patologicznymi oraz stopniem zaangażowania choroby.
Chłoniaki guzkowe (lub pęcherzykowe) mają znacznie
lepsze rokowanie, ze średnią przeżycia pacjentów do 7 lat
w porównaniu z chłoniakam i rozproszonymi, których
średnia przeżycia wynosi około 1-2 lat.
1103
Chemioterapia skojarzona jest standardowym spo­
sobem leczenia pacjentów z rozpoznanym chłoniakiem
nieziarniczym. Stosowany jest schemat CHOP zawiera­
jący antracykliny (cyklofosfamid, doksorubicynę, win-
krystynę i prednizon), który został uznany za najlepszy
w zakresie leczenia wstępnego. W randomizowanych
badaniach klinicznych III fazy wykazano, że połączenie
CHOP z podaniem przeciwciała m onoklonalnego anty-
CD20 rytuksym abu spowodowało poprawę odpowiedzi
na leczenie oraz wydłużyło czas przeżycia wolnego od
choroby i przeżycia całkowitego w porównaniu z samą
chemioterapią CHOP.
C hłoniaki guzkowe i pęcherzykowe to guzy, które
słabo rozprzestrzeniają się i wolno rosną, mają one ten­
dencję do występowania w zaawansowanych stadiach. Są
zwykle ograniczone do węzłów chłonnych, szpiku kost­
nego i śledziony. Zaawansowane stadia tej formy chło­
niaków nieziarniczych uważane są za nieuleczalną cho­
robę i stosuje się zwykle leczenie paliatywne. Do tej pory
nie udowodniono, że natychmiastowe zastosowanie che­
mioterapii skojarzonej oferuje większe korzyści kliniczne
niż obserwacja i rozpoczęcie chemioterapii w momencie
wystąpienia objawów chorobowych.
SZPICZA K MNOGI
Ten nowotwór komórek plazmatycznych jest jednym
z przykładów choroby nowotworowej u ludzi, który roz­
wija się z jednej nowotworowej kom órki macierzystej.
Ponadto kom órki nowotworowe produkują m arker biał­
kowy (imm unoglobulinę m onoklonalną), który wypeł­
nia ciało komórkowe nowotworu i ułatwia rozpoznanie.
Szpiczak mnogi rozwija się głównie w szpiku kostnym
i kościach oraz powoduje bóle kości, zmiany lityczne,
złam ania kości, a także niedokrwistość i zwiększoną po­
datność na zakażenia.
Większość chorych na szpiczaka mnogiego, u któ­
rych w czasie wstępnej diagnozy występują symptomy
choroby, wymaga leczenia chemioterapeutycznego. Od
30 lat stosuje się standardowe leczenie skojarzone obej­
mujące podawanie leku alkilującego melfalanu i predni­
zonu (MP). Około 40% pacjentów reaguje na zastosowa­
nie terapii MP, a średnia remisja jest osiągana na okres
2-2,5 roku. Bardziej skuteczne w leczeniu pierwszego
rzutu okazały się ostatnio stosowane schematy lecze­
nia skojarzonego zawierające lenalidom id w połączeniu
z deksametazonem lub inhibitor proteosomu bortezo-
m ib z melfalanem i prednizonem.
U pacjentów, którzy są kandydatam i do leczenia du­
żymi dawkami z przeszczepieniem komórek macie­
rzystych, należy unikać podawania melfalanu i innych
związków alkilujących, ponieważ taka terapia m a wpływ
na nam nażanie się kom órek macierzystych.
Talidomid jest standardowo stosowany w leczeniu
opornej choroby lub jej nawrotów, zaś u około 30% pa­
cjentów osiąga się korzystny efekt. O statnio talidomid
jest stosowany w połączeniu z deksametazonem, co
zwiększa odsetek skutecznej odpowiedzi na leczenie do

1104
65%. Trwają badania mające na celu bezpośrednie po­
równanie terapii skojarzonej obejmującej zastosowanie
winkrystyny, doksorubicyny i deksam etazonu (VAD)
z podaniem łącznym talidom idu z deksametazonem.
U niektórych pacjentów, zwłaszcza tych w złym stanie
ogólnym, zastosowanie samego deksametazonu podawa­
nego raz w tygodniu może być skuteczne w ham owaniu
objawów paliatywnych. Bortezomib został zatwierdzony
do stosowania w nawracającym lub opornym na leczenie
szpiczaku m nogim . Lek ten wywiera swoje główne dzia­
łanie cytotoksyczne poprzez zablokowanie proteosom u
26S, co powoduje hamowanie szlaku sygnalizacyjnego
zależnego od czynnika jądrowego kappa B (NF- kB). Na
uwagę zasługuje fakt, że zahamowanie NF- kB powodu­
je zwiększenie wrażliwości komórek nowotworowych na
chemioterapię. W związku z tym trwają badania nad za­
stosowaniem terapii skojarzonej opartej na bortezom ibie
w leczeniu szpiczaka mnogiego.
RA K PIERSI
I i II stadium choroby
Postępowanie medyczne związane z pierw otnym rakiem
piersi ewoluowało w w yniku poważnych starań um oż­
liwiających wczesne rozpoznanie choroby (poprzez za­
chęcanie do sam okontroli, a także dzięki wykorzystaniu
markerów w ykryw ania raka) oraz zastosowaniu terapii
złożonej obejmującej chemioterapię jako leczenie uzu­
pełniające po operacji i radioterapii. U kobiety w I sta­
dium choroby (małe guzy pierwotne i stwierdzenie czy­
stych pachowych węzłów chłonnych) wykonuje się zabieg
operacyjny i mają one 80% szans na wyleczenie.
Kobiety z zajętymi węzłami chłonnym i mają wyso­
kie ryzyko naw rotu choroby, zarówno miejscowego, jak
i systemowego. Tak więc stan węzłów chłonnych wska­
zuje bezpośrednio na ryzyko przerzutów. W tej sytuacji
należy zastosować pooperacyjną złożoną chemiotera*
pię uzupełniającą (złożoną z 6 cykli) obejmującą poda­
nie cyklofosfamidu, m etotreksatu i fluorouracylu (CMF
Protocol) lub fluorouracylu, doksorubicyny i cyklofosfa­
m idu (FAC). W ykazano, że chemioterapia uzupełniająca
znacznie zmniejsza wskaźniki naw rotu i przedłuża życie.
Alternatywne schematy o równorzędnych korzyściach
klinicznych obejmują 4 cykle z podaniem doksorubicyny
i cyklofosfamidu oraz 6 cykli obejmujących podanie flu*
orouracyłu, epirubicyny i cyklofosfamidu (FEC). Każdy
z tych schematów chemioterapii jest stosowany u kobiet
w II etapie raka piersi z zajętymi węzłami chłonnym i (od
jednego do trzech). Kobiety z czterema i więcej zajętymi
węzłami mają ograniczone korzyści wynikające z zasto­
sowania chemioterapii uzupełniającej. Analiza długo­
term inowa wyraźnie wykazała lepsze wskaźniki prze­
żywalności u kobiet przed menopauzą z przerzutam i do
węzłów chłonnych, które zostały poddane agresywnej
wielolekowej chemioterapii skojarzonej. W yniki trzech
randomizowanych badań klinicznych jednoznacznie
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
wskazują, że dodanie przeciwciała monoklonalnego skie­
rowanego przeciwko receptorowi HER-2/new - trastuzu-
mabu do chemioterapii złożonej z antracykliny i taksanu
u kobiet z rakiem piersi charakteryzującym się nade­
kspresją HER-2 wydłuża czas przeżycia wolny od choro­
by i czas całkowitego przeżycia.
Rak piersi był pierwszym nowotworem, który reago­
wał na leczenie horm onalne. Zastosowanie tamoksyfe­
nu sam odzielnie lub w połączeniu z chemioterapią jest
korzystne u kobiet po menopauzie. Zalecone jest ciągłe
podawanie tam oksyfenu przez 5 lat po resekcji. Dłuższy
czas trw ania terapii tamoksyfenem nie powoduje dodat­
kowych korzyści klinicznych. U kobiet po menopauzie,
które ukończyły 5-letnią terapię tamoksyfenem, pow in­
no się zastosować podanie inhibitora aromatazy, takiego
jak anastrozol na co najmniej 2,5 roku, choć optym alny
czas trw ania nie jest znany. U kobiet, które ukończyły
2-3-letnią terapię tamoksyfenem, jest obecnie zalecane
zastosowanie 5-letniej terapii horm onalnej inhibitorem
arom atazy (patrz rozdz. 40).
W yniki wielu randomizowanych badań klinicznych
dotyczących raka piersi wykazały, że chemioterapia uzu­
pełniająca dla kobiet przed m enopauzą i leczenie uzu­
pełniające tamoksyfenem dla kobiet po menopauzie są
korzystne dla pacjentek w I fazie raka piersi (z wolnymi
węzłami). Chociaż ta grupa chorych ma najniższe ogólne
ryzyko naw rotu po zabiegu operacyjnym (około 35-50%
w ciągu 15 lat), ryzyko to może być zmniejszone wraz
z zastosowaniem leczenia uzupełniającego.
III i IV stadium choroby
Postępowanie lecznicze dotyczące kobiet z zaawansowa­
nym rakiem piersi stanowi nadal poważny problem, gdyż
obecne możliwości leczenia są tylko paliatywne. Che­
m ioterapia skojarzona, leczenie horm onalne lub połącze­
nie obu tych terapii prowadzą do poprawy stanu zdrowia
u 40-50% chorych, ale tylko u 10-20% skutkuje całkowi­
tym wyzdrowieniem. Rak piersi z nadekspresją recepto­
rów estrogenowych (ER) lub receptorów progesterono-
wych (PR) zachowuje swoistą horm onalną wrażliwość
charakteryzującą się wzrostem stymulującej odpowiedzi
na aktywność horm onów jajników, nadnerczy i przy­
sadki mózgowej. Pacjentki, które wykazują poprawę po
zastosowaniu leczenia horm onalnego, są szczególnie
wrażliwe na podanie tamoksyfenu. Inhibitory arom ata­
zy - anastrozol i letrozol - są obecnie zatwierdzone do
stosowania w leczeniu pierwszego rzutu u kobiet z za­
awansowanym horm onozależnym rakiem piersi. Ponad­
to środki te, zwłaszcza eksemestan, są zatwierdzone do
leczenia drugiego rzutu po leczeniu tamoksyfenem.
Pacjentki z przerzutam i do płuc, wątroby lub mózgu
oraz z chorobą gwałtownie postępującą rzadko korzysta­
ją z terapii horm onalnej, natom iast wskazana w takich
przypadkach jest chemioterapia systemowa. U 25-30%
chorych na raka piersi, którego kom órki mają recepto­
ry powierzchniowe typu HER-2/neu, stosuje się tera­
pię hum anizow anym przeciwciałem m onoklonalnym
Rozdział 54 • Chemioterapia nowotworów
anty-HER-2/«ew, trastuzum abem , w monoterapii lub
w skojarzeniu z chemioterapią.
Około 50-60% chorych z przerzutam i reaguje na in ­
dukcyjną chemioterapię. Znanych jest wiele leków prze­
ciwnowotworowych wykazujących aktywność wobec tej
choroby, w tym antracykliny (doksorubicyna, mitok­
santron i epirubicyna), taksany (docetaksel, paklitaksel
i wiążący album iny paklitaksel), inhibitory m ikrotubul
iksabepilonem i nawelbinem oraz kapecytabina, gem­
cytabina, cyklofosfamid, metotreksat i cysplatyna. D o­
ksorubicyna i taksany są najbardziej aktyw nym i lekami
cytotoksycznymi. Chemioterapia skojarzona wywołu­
je większe i bardziej trwałe remisje u około 50-80% pa­
cjentów, a schematy leczenia zawierające antracykliny
są uważane za standardowe postępowanie pierwszego
rzutu. W większości schematów terapii skojarzonych
częściowe remisje trwają średnio około 10 miesięcy, na­
tom iast pełne remisje około 15 miesięcy. Niestety tylko
u 10-20% chorych, u których zastosowano którykolwiek
z tych schematów, jest szansa na całkowitą remisję, pełne
remisje nie są zwykle długotrwałe.
Rak prostaty
Rak prostaty jest kolejnym rodzajem nowotworu, któ­
ry reaguje na leczenie horm onalne. Leczeniem z wybo­
ru u pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty jest
zahamowanie produkcji testosteronu przez jądra po­
przez kastrację chirurgiczną lub chemiczną. D w ustron­
na orchidektomia lub terapia estrogenowa w formie die­
tylostilbestrolu była stosowana wcześniej jako leczenie
pierwszego rzutu. Obecnie preferowanym rozwiązaniem
jest zastosowanie agonistów horm onu uwalniającego
horm on luteinizujący {luteinizing hormone-relasing hor­
mone - LHRH), w tym leuprolidu i gosereliny w m onote­
rapii lub w połączeniu z antyandrogenam i (np. flutamid,
bikalutam id lub nilutamid). Nie zauważono istotnego
wydłużenia przeżycia chorych po całkowitej blokadzie
androgenów za pom ocą terapii skojarzonej obejmującej
podanie agonisty LHRH i antyandrogenów w porów­
naniu z monoterapią. Leczenie horm onalne zmniejsza
symptomy choroby, zwłaszcza bóle kości występujące
u 70-80% chorych i znaczące zmniejszenie poziomu spe­
cyficznego antygenu prostaty {prostate-specific antigen
- PSA), który jest obecnie powszechnie uznawany za
m arker odpowiedzi organizm u chorego na leczenie raka
prostaty. Chociaż początkowo leczenie horm onalne ha­
muje objawy przez okres około 2 lat, u pacjentów zwykle
choroba postępuje. Terapia horm onalna drugiego rzutu
obejmuje zastosowanie am inoglutetym idu z hydrokorty­
zonem, leku przeciwgrzybiczego ketokonazolu z hydro­
kortyzonem lub samego hydrokortyzonu.
Niestety prawie wszyscy pacjenci z zaawansowanym
rakiem prostaty wraz z rozwojem choroby są oporni na
terapię horm onalną. Terapia złożona składająca się z mi-
toksantronu i prednizonu jest dopuszczona u pacjentów
z horm onozależnym rakiem gruczołu krokowego, p o ­
nieważ zapewnia ona skuteczne uśmierzanie dokuczli­
wego bólu kości. Estram ustyna jest lekiem powodującym
1105
zaham owanie polimeryzacji m ikrotubul, który jest efek­
tywny w m onoterapii u około 20% pacjentów, jednak gdy
używany jest w połączeniu z etopozydem lub taksanam i,
takim i jak docetaksel lub paklitaksel, skuteczność leku
zwiększa się ponad dw ukrotnie, do 40-50%. Estram u­
styna zastosowana w połączeniu z docetakselem i pred­
nizonem wydłuża przeżycie pacjentów w porównaniu
ze schematem m itoksantron-prednizon i w związku
z tym ta terapia złożona stała się standardową dla pacjen­
tów z horm onozależnym rakiem gruczołu krokowego.
NOW OTW ORY PRZEW ODU
POKARM OW EGO
Rak jelita grubego {colorectal cancer - CRC) jest najczę­
ściej występującym rodzajem nowotworu przewodu p o ­
karmowego. Każdego roku w USA rozpoznaje się około
145 000 nowych przypadków tej choroby, natom iast na
świecie prawie m ilion przypadków. Podczas rozpozna­
nia tylko około 40-45% przypadków jest potencjalnie
uleczalnych operacyjnie. Pacjenci z zaawansowanym
stadium choroby (II i III stopień) są kandydatam i do
chemioterapii uzupełniającej opartej na oksaliplatynie
w połączeniu z 5-FU oraz leukoworyną (FOLFOX lub
FLOX) bądź doustnym podaniem kapecytabiny i są naj­
częściej leczeni przez 6 miesięcy po resekcji chirurgicz­
nej. Zastosowanie tej terapii skojarzonej zmniejsza czę­
stość nawrotów choroby po operacji o 35% i wyraźnie
poprawia ogólną przeżywalność pacjentów w porów na­
niu z zastosowaniem samego zabiegu operacyjnego.
W ciągu ostatnich 10 lat poczyniono znaczne postępy
w odniesieniu do leczenia zaawansowanego CRC z prze­
rzutam i. Istnieją cztery aktywne wobec tej choroby leki
cytotoksyczne: 5 FU, kapecytabina - doustny karbam i­
nian fluoropirymidyny, oksaliplatyna i irynotekan oraz
trzy aktywne biologiczne leki: przeciwciało anty-VEGF
bewacyzumab, przeciwciała anty-EGFR cetuksymab
i panitum um ab. Ogólnie rzecz biorąc, pochodna fluoro­
pirym idyny zastosowana doustnie, jak również dożylne
podanie 5-FU są głównymi składnikam i schematów te­
rapeutycznych. Ostatnie badania kliniczne wykazały, że
schematy FOLFOX/FOLFIRI w połączeniu z przeciwcia­
łem anty-VEGF bewacyzumabem lub z przeciwciałem
anty-EGFR cetuksym abem znacznie poprawiają skutecz­
ność kliniczną oraz nie nasilają norm alnie obserwowanej
podczas chemioterapii toksyczności. Aby pacjenci mogli
czerpać m aksym alne korzyści z terapii, powinny być
u nich zastosowane długotrwale wszystkie wymienione
substancje czynne. Korzystanie z tej terapii umożliwia
wydłużenie przeżycia chorych średnio o 24-28 miesięcy,
a w niektórych przypadkach nawet o 3 lata. Przy tak wie­
lu opcjach terapeutycznych głównym zadaniem lekarzy
jest dobór odpowiednich leków cytotoksycznych i biolo­
gicznych, a także określenie, którzy pacjenci są narażeni
na większą toksyczność.
Częstość występowania raka żołądka, raka przełyku
i raka trzustki jest znacznie niższa niż raka jelita grube­
go, ale te nowotwory są bardziej agresywne i powodują

1106
wystąpienie nasilonych objawów chorobowych. W więk­
szości przypadków nie można ich całkowicie usunąć
chirurgicznie, ponieważ większość pacjentów w m o­
mencie początkowego rozpoznania choroby jest w fazie
miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym choro­
by. U pacjentów z rakiem przełyku stosuje się chemiote­
rapię opartą na dożylnym podaniu 5-FU lub doustnym
podaniu kapecytabiny. Ponadto terapia złożona, której
podstawą jest cysplatyna w połączeniu z irynotekanem
lub 2 jednym z taksanów (paklitaksel, docetaksel) też
wykazuje aktywność kliniczną. Skuteczne leczenie po­
twierdzone jest u około 40-50% pacjentów. Najnowsze
badania wykazały, że dodanie leku biologic2nego - tra-
stuzumabu - do chemioterapii opartej na cysplatynie
zapewnia poprawę kliniczną u pacjentów z nowotworem
żołądka, u których występuje nadekspresja receptora
HER-2/«ew. Ponadto u niektórych chorych skuteczna jest
terapia neoadiuwantowa obejmująca skojarzoną chemio­
terapię i radioterapię zastosowaną przed operacją.
Chociaż gemcytabina jest zatwierdzona do stosowa­
nia w monoterapii u chorych z rozsianym rakiem trzust­
ki, całkowity odsetek p02ytywnych odpowiedzi na 2a-
stosowane leczenie jest mniejszy niż 10%. Aktualnie są
prowadzone intensywne starania dotyczące wprowadze­
nia gemcytabiny do różnych schematów leczenia skoja­
rzonego i identyfikacji nowych związków, które zahamu­
ją szlaki sygnałowe krytyczne dla rozwoju raka trzustki.
Jednym z takich leków jest eriotynib - mała cząsteczka,
która jest inhibitorem kinazy tyrozynowej związanej
z EGFR. Eriotynib jest obecnie dopuszczony do stosowa­
nia w skojarzeniu z gemcytabiną w miejscowo zaawan­
sowanym lub przerzutowym raku trzustki, chociaż wy­
kazano, że poprawa kliniczna po zastosowaniu takiej
terapii jest niewielka. Udowodniono również aktywność
kliniczną adiuwantowej chemioterapii obejmującej za­
stosowanie samej gemcytabiny lub 5-FU z leukoworyną
u pacjentów z rakiem trzustki w początkowym stadium,
którzy są po udanym zabiegu operacyjnym usunięcia
guza.
RA K PŁUC
Rak płuc jest podzielony na dwa główne podtypy histo­
patologiczne, niedrobnokomórkowy i drobnokomór­
kowy. Niedrobnokomórkowy rak płuc (non-small celi
lung cancer - NSCLC) stanowi około 75-80% wszystkich
przypadków raka płuc, a grupa ta obejmuje gruczolako­
raka, płaskonabłonkowego raka płuc i wielkokomórko-
wego raka płuc, podczas gdy drobnokomórkowy rak płuc
{smali celi lung cancer - SCLC) stanowi pozostałą część
20-25%. Kiedy NSCLC jest diagnozowany w zaawanso­
wanym stadium z przerzutami, rokowanie jest bardzo
złe, ze średnią przeżycia pacjentów ok. 8 miesięcy. Oczy­
wiste jest, że profilaktyka (przede wszystkim poprzez
unikanie palenia papierosów) oraz wczesne wykrywanie
choroby pozostają najważniejszym sposobem kontroli.
Jeżeli jest rozpoznany we wczesnym stadium, chirurgicz­
ne wycięcie może doprowadzić do wyleczenia pacjenta.
CZĘŚĆ VIII » Chemioterapeutyki
Co więcej, ostatnie badania wykazały, że leczenie uzu­
pełniające polegające na zastosowaniu chemioterapii
opartej na platynie zapewnia poprawę przeżycia u cho­
rych w stadium IB, II i IIIA choroby. Jednak w większo­
ści przypadków w momencie rozpoznania występują od­
ległe przerzuty. W niektórych przypadkach radioterapia
może być stosowana w celu uśmierzania bólu, udrożnie­
nia dróg oddechowych lub zapobiegania krwawieniom
oraz w leczeniu pacjentów, u których ciężki stan nie po­
zwala na leczenie bardziej agresywne.
U pacjentów z zaawansowaną chorobą zalecana jest
paliatywna chemioterapia systemowa. Schematy leczenia
obejmują zastosowanie preparatów platyny, które wy­
dają się lepsze od innych chemioterapeutyków. W tym
przypadku stosuje się głównie cysplatynę i karboplaty-
nę. Z innych leków, które wykazują aktywność kliniczną
w zaawansowanym raku płuc niezależnie od histologii,
należy wymienić paklitaksel i winorelbinę. Antagonista
kwasu foliowego permetreksed powinien być zastosowa­
ny w leczeniu niepłaskonabłonkowego raka płuc, nato­
miast gemcytabina jest wskazana w leczeniu nieplasko-
nabłonkowego raka płuc.
U chorych w dobrym stanie ogólnym i tych z nie-
płaskonabłonkowym rakiem płuc łączne podanie prze­
ciwciała anty-VEGF - bewacyzumabu z karboplatyną
i paklitakselem jest leczeniem z wyboru. U pacjentów,
u których nie można zastosować terapii opartej na bewa-
cyzumabie, chemioterapia skojarzona oparta na platynie
w połączeniu z przeciwciałem anty-EGFR - cetuksyma­
bem jest rozsądnym rozwiązaniem. Terapia podtrzymu­
jąca pemetreksedem jest obecnie stosowana u pacjentów
z niepłaskonabłonkowym NSCLC, kiedy choroba nie po­
stępuje po zastosowaniu czterech cykli terapii pierwszego
rzutu opartej na platynie. Terapia pierwszego rzutu opar­
ta na stosowaniu inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR,
np. erlotynibu lub gefitynibu, znacząco poprawia wyniki
u pacjentów z NSCLC wrażliwych na mutację EGFR.
Drobnokomórkowy rak płuca jest najbardziej agre­
sywną formą raka płuc, jest on bardzo wrażliwy na lecze­
nie skojarzone oparte na platynie, stosuje się połączenie
cysplatyny z etopo 2ydem lub cysplatyny i irynotekanem.
Kiedy choroba ta jest zdiagnozowana w początkowych
stadiach, jest ona potencjalnie uleczalna dzięki jedno­
czesnemu użyciu chemioterapii i radioterapii. Inhibitor
topoizomerazy I topotekan jest stosowany jako lek dru­
giego rzutu w monoterapii u pacjentów, u których terapia
oparta na platynie nie spowodowała poprawy.
RAK JA JN IK A
u większości pacjentów rak jajnika jest nowotworem
niemym klinicznie, który jest niewykrywalny za pomocą
rutynowych badań. Staje się on symptomatyczny dopiero
po wystąpieniu przerzutów do jamy otrzewnej, kiedy za­
zwyczaj występuje wodobrzusze nowotworowe. Na tym
etapie istotne jest dokładne zlokalizowanie nowotworu
z wykorzystaniem laparoskopii, USG i tomografii kom­
puterowej. U pacjentów w I stadium choroby korzystne
Rozdział 54 • Chemioterapia nowotworów
wydaje się zastosowanie radioterapii całego brzucłia, do-
datlcowe korzyści wynikają z chemioterapii skojarzonej
z cysplatyną i cyklofosfamidem.
Chemioterapia skojarzona jest stosowana standardo­
wo w III i IV stadium choroby. Randomizowane badania
kliniczne wykazały, że połączenie paklitakselu i cyspla­
tyny zapewnia poprawę przeżycia w porównaniu z po­
przednio stosowaną terapią opierającą się na połączeniu
cysplatyny i cyklofosfamidu. O statnio łączne zastoso­
wanie karboplatyny oraz paklitakselu uznano za lecze­
nie z wyboru. U pacjentów, u których wystąpiły nawroty
choroby, inhibitor topoizom erazy I - topotekan, związek
alkilujący - altretam ina i liposomalna doksorubicyna są
wykorzystywane w monoterapii.
RAK JĄD RA
Imponująca zm iana w leczeniu chorych z zaawansowa­
nym rakiem jąder nastąpiła wraz z wprowadzeniem che­
m ioterapii opartej na platynie. Obecnie chemioterapia
jest zalecana do stosowania u pacjentów w stadium IIC
lub III nasieniaków i nienasieniaków. Ponad 90% pacjen­
tów reaguje na chemioterapię i w zależności od zakresu
oraz stopnia nasilenia choroby pełne remisje są obser­
wowane u 70-80% pacjentów. U ponad 50% pacjentów,
u których zastosowano chemioterapię, wystąpiła całko­
wita remisja. U pacjentów z dobrym rokowaniem stosu­
je się trzy cykle terapii skojarzonej obejmującej podanie
cysplatyny z etopozydem i bleomycyną (PEB) lub cztery
cykle terapii obejmującej podanie cysplatyny i etopozy­
du, U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby
stosuje się łączne podanie cysplatyny, etopozydu i ifosfa-
midu, jak również etopozydu. bleomycyny i cysplatyny
w dużych dawkach.
CZERN IAK ZŁO ŚLIW Y
Czerniak złośliwy jest uleczalny, gdy występuje miejsco­
wo i możliwe jest jego usunięcie chirurgicznie. Jednak
gdy dochodzi do przerzutów, jest to jeden z najtrudniej­
szych do leczenia nowotworów, ponieważ jest stosunko­
wo lekooporny. Dakarbazyna, temozolomid i cysplaty­
na są najbardziej aktywnym i wobec tej choroby lekami
cytotoksycznymi, jednak całkowity odsetek pozytyw­
nych odpowiedzi na zastosowanie tych leków pozostaje
niski. Leki biologiczne, w tym interferon a i interleuki­
na 2 (IL-2) mają większą aktywność niż tradycyjne leki
cytotoksyczne. Leczenie wysokimi dawkami IL-2 do­
prowadziło do wyzdrowienia u małej grupy pacjentów.
Trwają badania kliniczne określające znaczenie terapii
skojarzonej obejmującej zastosowanie terapii biologicz­
nej z chemioterapią skojarzoną określaną jako bioche-
mioterapia. Wydaje się, że zastosowanie biochemiotera-
pii daje lepsze rezultaty niż sama chemioterapia. Niestety
zwiększa się również toksyczność leczenia. Konieczne są
1107
jednak dalsze badania w celu ustalenia, czy taka terapia
prowadzi do poprawy przeżycia pacjentów.
Mutacja BRAFV600E została zidentyfikowana
w przypadku znacznej większości występujących czer­
niaków. Skutkiem m utacji jest istotna aktywacja kinazy
BRAF, która prowadzi do dalszej aktywacji dróg sygnało­
wych zaangażowanych w procesy związane ze wzrostem
i proliferacją komórek. W sierpniu 2011 roku FDA za­
twierdziła nowy, doustny i wysoko selektywny inhibitor
BRAFV600E (wem urafenib), aktyw ny wobec czerniaka
z przerzutami. Obecnie trwają dalsze badania mające na
celu potwierdzenie jego aktywności w monoterapii, jak
również w terapii skojarzonej z innym i cytotoksycznymi
i biologicznymi lekami.
RAK MÓZGU
Chemioterapia m a ograniczoną skuteczność w leczeniu
złośliwych glejaków. Nitrozom oczniki, ze względu na ich
zdolność do przekroczenia bariery krew-mózg, są najbar­
dziej aktywne wobec tej choroby. Karm ustyna (BCNU)
jest stosowana w monoterapii, natom iast lomustyna
(CCNU) jest stosowana w połączeniu z prokarbazyną
i w inkrystyną (schemat PCV). Ponadto nowe leki alki­
lujące, takie jak temozolomid, są w połączeniu z radio­
terapią aktywne u pacjentów z nowo zdiagnozowanym
glejakiem wielopostaciowym (GBM), jak również u osób
z nawrotam i choroby. Podtyp histopatologiczny obejmu­
jący nowotwory gleju skąpowypustkowego jest szczegól­
nie wrażliwy na chemioterapię i schemat PCV jest sto­
sowany z wyboru w tej chorobie. Coraz więcej dowodów
wskazuje na możliwość zastosowania przeciwciała anty-
VEGF (bewacyzumab) w m onoterapii lub w terapii sko­
jarzeniu w GBM u dorosłych. O statnio bewacyzumab
jest stosowany w m onoterapii jako lek pierwszego rzutu
w przypadku wystąpienia fazy progresywnej GBM. Ma­
łocząsteczkowe inhibitory VEGFR-TK również wykazują
aktywność kliniczną w stosunku do nowotworów mózgu
u dorosłych.
CHEM IO TERAPIA
NOW OTW ORÓW W TÓRNYCH
Rozwój wtórnych nowotworów złośliwych jest póź­
nym powikłaniem występującym po zastosowaniu le­
ków alkilujących i etopozydu. Najczęściej występującym
w tórnym nowotworem złośliwym jest ostra białaczka
szpikowa (AML), którą zaobserwowano u około 15%
pacjentów z chłoniakiem Hodgkina, którzy otrzym a­
li radioterapię połączoną z chemioterapią MOPP, oraz
u pacjentów ze szpiczakiem m nogim , rakiem jajnika lub
rakiem piersi leczonych melfalanem. Zwiększone ryzyko
występowania AML jest obserwowane już po 2-4 latach
od rozpoczęcia chemioterapii, jednak najczęściej wystę­
puje po 5 i 9 latach od m om entu zastosowania leczenia.
Poprawa skuteczności klinicznej różnych schematów
1108
chemioterapii wielolekowej skutkuje wydłużeniem prze­
życia, a w niektórych przypadkach rzeczywistym wyle­
czeniem raka. Występowanie wtórnych nowotworów ma
wpływ na długoterm inowe przeżycie pacjentów. U do­
wodniono, że niektóre leki alkilujące (np. cyklofosfa­
mid) mogą wykazywać mniejszy potencjał rakotwórczy
I-'Í"
PODSUMOWANIE Leki anty nowotworowe
Patrz tabele 54-2,54-3,54-4,54-5.
Czytelnika odsyłamy do najnowszej literatury zawierającej informacje o dostępnych preparatacti.
PIŚMIENNICTWO
Książki i monografie
Abeloff M D et al; Clinical Oncology, 4th ed. Elsevier. 2008.
C habner BA, Longo DL: Cancer C hem otherapy and Biotherapy: Princi­
ples a n d Practice, 4th ed. Lippincott W illiam s & W ilkins. 2006.
C hu E. DeVita VT Jr: Cancer C hem otherapy Drug M anual 2011, 11th ed.
Jones & B artlett. 2010.
DeVita VT Jr, H eilm an S, Rosenberg SA; Cancer: Principles a n d Practi­
ce o f Oncology, 9th ed. L ippincott W illiam s & W ilkins, 2011.
H a rris JR et al; Diseases o f the Breast, 4th ed. L ippincott W illiam s
& W ilkins, 2009.
H oppe R et al; Textbook o f R adiation Oncology, 3rd ed. Elsevier. 2010.
H oskins W J, Perez CA, Young RC; Principles an d Practice o f Gynecolo­
gic Oncology, 4th ed. Lippincott W illiam s & W ilkins. 2004.
K antoff PW et al: Prostate Cancer: Principles and Practice. L ippincott
W illiam s & W ilkins. 2001.
Opis przypadku - odpowiedź
Prawdopodobieństwo 5-letniego przeżycia dla pacjen­
tów z zaawansowanym stadium (III) raka jelita grube­
go (CRC) wynosi około 25-30%. Ponieważ u pacjenta
nie wystąpiły po operacji żadne niepokojące objawy
oraz współistniejące choroby, jest on dobrym kan­
dydatem do zastosowania agresywnej chemioterapii
adiuwantowej. Zwykle bardziej rekomendowane jest
zastosowanie trwającej 6 miesięcy terapii skojarzonej
opartej na oksaliplatynie wraz z podanym w infuzji
5-FU lub zastosowaną doustnie kapecytabiną niż te­
rapii opartej na fluoropirym idynie w raz z oksaliplaty­
ną. Chemioterapia adiuwantowa zwykle rozpoczyna
się 4-6 tygodni po operacji w celu umożliwienia zago­
jenia się ran.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
niż inne leki (np. melfalan). Oprócz AML inne rodzaje
wtórnych nowotworów zostały już szczegółowo opisane,
obejmują one chłoniaki nieziarnicze i nowotwór pęche­
rza moczowego, który występuje najczęściej po zastoso­
waniu terapii cyklofosfamidem.
Kelsen DP et al; G astrointestinal Oncology: Principles an d Practices, 2nd
ed. Lippincott W illiam s & W ilkins, 2007.
Kufe D et al; Cancer M edicine, 7th ed. BC Decker, 2006.
M endelsohn J et al; The M olecular Basis o f Cancer. WB Saunders. 2008.
Pass HI et al; Principles and Practice o f Lung Cancer: The Ofjficial Referen­
ce Text o f the International Association fo r the S tudy o f Lung Cancer
(■ÍA5LQ, 4th ed. Lippincott W illiam s & W ilkins, 2010.
Pizzo PA, Poplack AG: Principles a n d Practice o f Pediatric Oncology, 6th
ed. L ippincott W illiam s & W ilkins, 2010.
W einberg RA: Biology o f Cancer. Taylor & Francis, 2006.
Artykuły i prace poglądowe
DeVita VT, C hu E; The histo ry o f cancer chem otherapy. C ancer Res
2008;68;8643.
R edm ond KM et al; Resistance m echanism s to cancer chem otherapy.
F ront Biosci 2008;I3;5138.
Pacjenci z częściowym lub całkowitym brakiem
enzymu dehydrogenazy dihydropirym idyny (DPD)
doświadczają po zastosowaniu fluoropirymidyny
zwiększonej toksyczności obejmującej mielosupresję,
toksyczność ze strony przewodu pokarmowego oraz
neurotoksyczność. M imo że mutacje DPD są identy­
fikowane w komórkach jednojądrzastych krw i obwo­
dowej u około 50% pacjentów, u których występuje
silna toksyczność po zastosowaniu 5-FU, nie zidenty­
fikowano mutacji w genach DPD. Dodatkowo mutacje
te nie powodują zmniejszenia ekspresji białek DPD
oraz zmiany aktywności enzymów, Z tego powodu te­
sty genetyczne nie są obecnie rekomendowane w ru ­
tynowej praktyce klinicznej.

Immunofarmakologia
D o u g l a s R L a k e , P h D; A d r i e n n e D . B r i g g s , M D ;
E m m a n u e l T. A k p o r i a y e , Ph D
Opis przypadl<u
Kobieta, 30 lat, m a jedno dziecko w wieku 6 lat.
Mąż i dziecko tej pacjentki są Rh dodatni, ona na­
tomiast jest Rhg (D) i D“ ujemna. Kobieta jest obec­
nie w 9. miesiącu ciąży i znajduje się w sali porodo­
wej, gdzie m a częste skurcze porodowe. Wykonany
Leki, które działają hamująco na układ immunologiczny,
odgrywają ważną rolę w zapobieganiu odrzucania prze­
szczepów narządów i tkanek oraz w leczeniu niektórych
chorób wynikających z dysregulacji odpowiedzi im m u­
nologicznej. Dokładne dane dotyczące mechanizm u
działania wielu z tych leków pozostają nadal niejasne,
a wiedza na tem at elementów układu immunologiczne­
go jest przydatna dla zrozum ienia skutków ich działa­
nia. Leki zwiększające odpowiedź im munologiczną lub
wybiórczo zmieniające równowagę pom iędzy różnymi
elementami układu immunologicznego są istotne w le­
czeniu niektórych chorób, takich jak nowotwory, AIDS,
choroby zapalne i immunologiczne. Przypuszcza się, że
coraz większa liczba innych stanów (infekcje, choroby
układu krążenia, przeszczepianie narządów) może zo­
stać włączona do manipulacji immunologicznej.
■ Elementy uktadu
immunologicznego
Prawidłowa odpowiedź uitładu
immunologicznego
u k ład odpornościowy rozwinął się w celu ochrony go­
spodarza przed inwazją patogenów i wyeliminowa­
nia choroby. Prawidłowo funkcjonujący układ im ­
munologiczny jest niezwykle wrażliwy na inwazję
patogenów, przy jednoczesnym zachowaniu zdolności
ROZDZIAŁ
we wcześniejszym etapie ciąży test na obecność prze­
ciwciał był negatywny. Powstaje pytanie, jaka im m u­
noterapia byłaby odpowiednia dla tej pacjentki? Kiedy
i jak należałoby ją zastosować?
do rozpoznawania swoich tkanek i antygenów, które są
przez niego tolerowane. O chrona przed zakażeniami
i chorobam i jest możliwa dzięki działaniu wrodzonego
i nabytego układu immunologicznego.
Wrodzony system immunologiczny
W rodzony system immunologiczny stanowi pierwszą li­
nię obrony przed inwazją patogenów (np. bakterii, w iru­
sów, grzybów, parazytów) i składa się z elementów m e­
chanicznych, biochemicznych i komórkowych. Elementy
m echaniczne obejmują skórę/naskórek i śluz; do bioche­
micznych składników należą peptydy przeciwbakteryj­
ne i białka (defensyny), układ dopełniacza, enzymy (np.
lizosomy, hydrolazy kwasowe), interferony, kwaśne pH
i reaktywne formy tlenu (np. nadtlenek wodoru, aniony
ponadtlenkowe). Do składników komórkowych należą
neutrofile, monocyty, makrofagi, kom órki NK {natural
killer) i NKT (natural killer-T). W przeciwieństwie do
odporności nabytej, w rodzona odpowiedź im m unolo­
giczna istnieje przed wystąpieniem infekcji i nie zwiększa
się poprzez wielokrotne zakażenia i na ogół jest nieswo­
ista antygenowo. Nieuszkodzona skóra i błona śluzowa
stanowią pierwszą barierę dla zakażenia. Kiedy bariera
ta zostanie naruszona, natychmiastowo inicjowana jest
w rodzona odpowiedź immunologiczna zwana stanem
zapalnym, co w końcowym efekcie prowadzi do znisz­
czenia patogenu. Proces ten może być dokonany przy
udziale elementów biochemicznych, takich jak lizosomy
(rozkładają ochronną ścianę peptydoglikanu) i produk­
ty aktywacji układu dopełniacza. Składniki dopełniacza
(ryc. 55-1) zwiększają fagocytozę makrofagów i neutro-
filii, działając jak opsoniny (C3b) i czynniki chemotak-
tyczne (C3a, C5a), które prowadzą do przemieszczania
1109
1110 część VIII • Chemioteropeutyki

S K R Ó T Y ..................................................... chemotaktycznego dla monocytów 1 (MCP-1; CCL2),

ADA Deaminaza adenozynowa {adenosine deaminase) białka zapalnego m akrofagów -la (M lP -la; CCL3)]
uwalnianych z aktywowanego śródbłonka, kom órek o d ­
., _ Globulina antylimfocytarna {antilymphocyte pornościowych (głównie makrofagi tkankowe) uwalnia­
globulin)
nych z miejsc zapalnych. Przedostanie się kom órek ukła­
Komórka prezentujące antygen du odpornościowego z naczyń krwionośnych do miejsc
APC {antigen-presenting cell) zapalnych odbywa się za pośrednictwem oddziaływań
Globulina antytymocytarna (ant/thymocyte adhezyjnych pom iędzy receptorami na powierzchni ko­
ATG globulin) m órek (np. sełektyna-L, integryny) a kom órkam i układu
CD Cząsteczki różnicujące (cluster of differentiation) immunologicznego i ligandam i (np. antygen sialowany
Lewis X , cząsteczek adhezyjnych - ICAM-1) znajdujący­
Czynnik stymulujący tworzenie kolonii (colony- m i się na powierzchni komórek aktywnego śródbłonka.
CSF
stimulating factor)
Makrofagi tkankowe, a także kom órki dendrytyczne p o ­
Lim focyty! cytotoksyczne (cytotoxic T siadają receptory rozpoznające wzorce (pattern recogni­
CTL
lymphocyte) tion receptors - PPR), wśród których wyróżnia się recep­
DC Komórki dend rytyczne (dendritic cell) tory ToZi-podobne (Toll-łike receptors - TLR), receptory
(NOD)-podobne [(NOD)-like receptors - NLR], recep­
Nadwrażl iwość typu późnego (delayed-type
tory zmiatacze, receptory dla mannozy, liposacharydy
hypersensitivity)
wiążące białka, które rozpoznają kluczowe, ewolucyjne
FKBP Białko wiążące FK (FK-binding protein) elementy patogenu określane jako wzorce m olekularne
HAM A Ludzkie przeciwciało anty-mysie (human związane z patogenam i (pathogen-associated molecu­
antimouse antibody) lar patterns - PAMP). Przykładowe PAMP to pochodne
Antygeny ludzkich leukocytów (human leukocyte niemetylowane CpG DNA, flagelina, dwuniciowe RNA,
HLA peptydoglikan i LPS. Receptory PPR rozpoznają PAMP
antigen)
w różnych kom ponentach patogenów i stymulują wy­
IFN Interferon
tw arzanie cytokin prozapalnych, chem okin i interfero­
Immunoglobulina dożylna (immuneglobulin nów. Jeśli odpowiedź przebiegła prawidłowo, po inwazji
IGIV
intravenous) patogen zostaje połknięty, zdegradowany, a następnie
IL Interleukina wyeliminowany z organizmu, zapobiega to chorobie lub
skraca czas jej trw ania.
Antygen związany z funkcją limfocytów
LFA Oprócz m onocytów i neutrofili ważną rolę w proce­
(leukocyte function-associated antigen)
sie zapalnym odgrywają również komórki NK, NKT
Przeciwciało monoklonalne (monoclonal i gam m a-delta T (y6T), gdyż biorą udział we w rodzo­
MAB
antibody) nej odpowiedzi immunologicznej. Komórki te wydziela­
Główny układ zgodności tkankowej (major ją interferon-y (IFN-y) i IL-17, co prowadzi do aktywacji
MMC
histocompatibility complex) makrofagów tkankowych, komórek dendrytycznych i re­
NK cell Komórki NK (natural killer celi) krutacji neutrofili w celu wyelim inowania inwazyjnych
patogenów. Limfocyty NK (natural killer - naturalni za­
Ciężki złożony niedobór odporności (severe
SCID bójcy) są w stanie rozpoznać i zniszczyć kom órki zain­
combined immunodeficiency disease)
fekowane wirusem, jak również kom órki nowotworowe
TCR Receptor limfocytów T (T-cell receptor) bez uprzedniej stymulacji. Czynność ta jest regulowana
Transformujący czynnik wzrostu (transforming przez receptory hamujące zabijanie (killer celi im m u-
TGF-p noglobulin-like receptors - KIR) znajdujące się na p o ­
growth factor-p)
wierzchni komórek NK, które są specyficzne dla cząste­
T hl Th2 l-imfocyty T pomocnicze typu 1 i 2 (T helper cell
’ types 1 and 2) czek głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC)
klasy I. W chwili gdy kom órki NK wiążą się z białkam i
Czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis M HC klasy I (występują na wszystkich kom órkach ją-
TNF
factor)
drzastych) receptory KIR dostarczają sygnały hamujące,
co uniemożliwia zabicie komórek gospodarza przez NK,
Komórki nowotworowe lub zakażone wirusem posia­
się kom órek odpornościowycli z krwiobiegu do miejsca dające „regulację w dół” ekspresji MHC klasy I nie an ­
infekcji. W konsekwencji aktywacja dopełniacza prowa­ gażują KIR. W w yniku aktywacji kom órki NK zabijają
dzi do lizy patogenu przez wytworzenie kompleksu ata­ komórki docelowe poprzez uwalnianie cytotoksycznych
kującego błonę, który tworzy otwory w błonie i powodu­ ziarnistości, takich jak perforyny i granzymy, które wy­
je wydostanie się z niej składników komórkowych. wołują zaprogramowaną śmierć komórki.
W czasie reakcji zapalnej wywołanej zakażeniem Komórki NKT są subpopulacją limfocytów T mają­
neutrofile i m onocyty przedostają się z krążenia ob­ cych cechy zarówno limfocytów T, jak i kom órek NK.
wodowego do tkanek. Dokomórkowy napływ odby­ Komórki NKT rozpoznają antygeny lipidowe drobno­
wa się za pośrednictwem cytokin chemotaktycznych ustrojów prezentowane przez unikalną klasę cząsteczek
- chemokin [np. interleukiny 8 (IL-8; CXCL8), białka M HC-podobnych znanych jako CDI, które biorą udział
Rozdziai 55 • Immunofarmakologia 1111

Dopełniacz (C1-C9)

\ionocyty ' ' Krwiobi

o '| o "j o~'( o T o l^ y o " " )
Komórki śródbłonka

RYCINA 55-1. Rola dopełniacza we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Układ dopełniacza składa się z 9 białek (C1-C9), które
podczas aktywacji są dzielone na fragmenty. A. Składniki dopełniacza (C3a, CSa) przyciągają fagocyty (1) do miejsc zapalenia (2), gdzie
„połykają" i degradują patogeny. B. Składniki dopełniacza C5b, C6, C7, C8 I C9 tworzą kompleks atakujący błonę (membrane attack
complex - MAC), który rozkłada bakterie i prowadzi do icłi zniszczenia. C. Składnik dopełniacza C3b jest opsoniną, która „opłaszcza”
bakterie (1), ułatwia ichi połknięcie (2) i trawienie przez fagocyty (3).

w obronie gospodarza przeciw drobnoustrojom , choro­ w indukcji nabytej odpowiedzi immunologicznej z p o ­

bom autoimmunologicznym i nowotworom.
Nabyty system immunologiczny
Nabyty system immunologiczny jest urucham iany przez
sygnały pochodzące z odpowiedzi wrodzonej w chwili,
gdy procesy te nie są w stanie poradzić sobie z infekcją.
Nabyty układ odpornościowy posiada szereg cech, które
przyczyniają się do udanej eliminacji patogenów. Obej­
mują one zdolność do: 1) reagowania na różne antygeny,
na każdy z nich w specyficzny sposób; 2) odróżniania
obcych antygenów (patogenów) i antygenów gospodarza;
3) reagowania na spotkany wcześniej antygen w sposób
uczenia się poprzez tworzenie reakcji pamięci. Nabyta
odpowiedź immunologiczna kończy się produkcją p rze­
ciwciał, które są efektorami odporności hum oralnej
i aktywacją lim focytów T, które są efektorami o d p o rn o ­
ści komórkowej.
Indukcja swoistej odporności adaptacyjnej wymaga
udziału profesjonalnych kom órek prezentujących an ty ­
gen (antigen-presentin cells - APC), do których należą
kom órki dendrytyczne {dendritic cells - DC), m akro­
fagi i limfocyty B. Komórki te odgrywają znaczącą rolę
wodu ich zdolności do fagocytozy cząstek antygenów
(np. patogenów) lub endocytozy białek antygenowych,
które są następnie enzymatycznie trawione do peptydów.
Peptydy łączą się z białkam i MHC klas I i II, a następnie
są prezentowane receptorowi TCR (receptor obecny na
powierzchni limfocytów T) (ryc. 55-2). Limfocyty CD8 T
rozpoznają kompleks białek MHC klasy I, podczas gdy
limfocyty CD4 T rozpoznają kompleksy białek MHC kla­
sy II. Co najmniej dwa sygnały są niezbędne do aktyw a­
cji limfocytów T. Pierwszy sygnał jest dostarczany po na­
stępującym zaangażowaniu TCR peptydów związanych
z cząsteczkami MHC. W przypadku braku drugiego sy­
gnału limfocyty T przestają odpowiadać (brak reaktyw­
ności) lub ulegają apoptozie. Drugi sygnał zaangażowany
jest w ligację cząsteczek kostymulujących [CD40, CD80
(znany również jako B7-2)] na APC do swoich odpowied­
nich ligandów (CD40L dla CD40, CD28 dla CD80 lub
CD86). Aktywacja limfocytów T jest regulowana poprzez
ujemne sprzężenie zwrotne przy udziale innej cząstecz­
ki znanej jako antygen 4-cytotoksycznego lim focytu T
(CTLA-4), W następstwie łączenia CD28 (znajduje się na
limfocycie Th) z CD80 lub CD86 (znajdują się na kom ór­
ce prezentującej antygen), na powierzchni limfocytu T

1112
RYCINA 55-2. Aktywacja limfocytów T przez komórki prezen­
tujące antygen wymaga udziału receptorów limfocytów T przez
kompleks peptydów MHC (sygnał 1) i wiązania się cząsteczek
kostymulujących (CD80, CD86) na komórkach dendrytycz­
nych z CD28 na limfocytach T (sygnał 2). Sygnały aktywacyjne
są wzmacniane przez interakcje CD40/CD40L i ICAM/LFA-1.
W normalnej odpowiedzi aktywacja limfocytów! jest regulowa­
na przez CTLA-4, która wiąże się z CD80 lub CD86 z większym
powinowactwem niż do CD28 i wysyła sygnały hamujące do ją­
dra limfocytów T.
pojawia się cząsteczka CTLA-4, która z powodu wysokie­
go powinowactwa wiązania do CD80 i CD86 powoduje
zaham owanie aktywacji i proliferacji limfocytów T. Ta
właściwość CTLA-4 została wykorzystana jako strategia
dla zachowania pożądanej odpowiedzi immunologicznej,
takiej jak skierowana w walkę z rakiem . Rekombinowane
hum anizow ane przeciwciało, które wiąże CTLA-4 (ipili-
mumab) zapobiega jego połączeniu z CD80/CD86. W ten
sposób stan aktywacji limfocytów T zostaje utrzymany.
Niedawno ukończono badania szczepionki stosowanej
w leczeniu czerniaka przerzutowego u chorych otrzym u­
jących przeciwciało anty-CTLA-4 (ipilimumab), u kilku
pacjentów zaobserwowano długotrwałe odpowiedzi im ­
munologiczne. Niestety te korzystne odpowiedzi były
związane u niektórych pacjentów z rozwojem niepożą­
danych działań autoimmunologicznych.
Dojrzałe lim focyty T uczą się rozpoznawania swoich
i obcych antygenów w grasicy. Limfocyty T posiadające
zdolność wiązania własnych antygenów ulegają apopto­
zie w grasicy (selekcja negatywna), natom iast te, które są
zdolne do rozpoznawania obcych antygenów w obecno­
ści własnych cząsteczek MHC są zachowywane, a następ­
nie rozwijane (pozytywna selekcja) w celu przemieszcza­
nia na obwód (węzły chłonne, śledziona, błona śluzowa
tkanki limfatycznej, krew obwodowa), gdzie stają się ak­
tywne po napotkaniu peptydów prezentowanych przez
cząsteczki MHC (ryc. 55-2 i 55-3).
Badania przeprowadzone z użyciem mysich klonów
limfocytów T wykazały obecność dwóch subpopulacji
limfocytów T pomocniczych ( I h l i Th2) w oparciu o cy­
tokiny wydzielane po aktywacji. W organizmie ludzkim
istnieje wiele limfocytów T pomocniczych, których pro­
fil wydzielniczy nie pasuje ani do Thl, ani do Th2. Sub-
populacja Thl produkuje charakterystyczne IFN-y, IL-2,
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
IL-12 i indukuje odporność komórkową przez aktyw a­
cję makrofagów, limfocytów T cytotoksycznych (CTL^)
i komórek NK. Subpopułacja Th2 produkuje IL-4, IL-5,
IL-6 i IL-10 (czasami IL-13), które indukują proliferację
i różnicowanie się limfocytów B wytwarzających prze­
ciwciała w osoczu. IL-2 produkowana przez limfocyty B
hamuje produkcję cytokin przez limfocyty Thl poprzez
„regulację w dół” ekspresji M HC przez APC. Odwrotnie,
IFN-y produkowany przez limfocyty Thl hamuje p ro­
liferację limfocytów Th2 (ryc. 55-3). Pom im o że subpo­
pulacje te zostały dobrze opisane w w arunkach itt vitro,
charakter działania antygenu, który wywołuje fenotyp
Thl lub Th2, jest mniej jasny. Zewnątrzkomórkowe bak­
terie zazwyczaj powodują wytwarzanie cytokin przez
limfocyty Th2, czego efektem jest produkcja przeciwciał
neutralizujących i opsonizujących. Natom iast organizmy
wewnątrzkomórkowe (np. prątki) wywołują produkcję
cytokin przez limfocyty Thl, co prowadzi do tworzenia
kom órek efektorowych, takich jak makrofagi. Dobrze zi­
dentyfikowaną i opisaną podgrupą limfocytów jest p o ­
pulacja limfocytów produkująca transform ujący czynnik
wzrostu-p (TGF-p), której f^unkcje obejmują „regulację
w dół” proliferacji i różnicowania się limfocytów T.
Niedawno wykazano, że subpopułacja limfocytów T
CD4 wydziela IL-17 (Th 17), która odgrywa rolę w rekru­
tacji neutrofili do miejsca zapalenia. Subpopułacja lim fo­
cytów T CD4 jest niezbędna w zapobieganiu autoim m u-
nizacji i alergii, jak również w utrzym ywaniu hem ostazy
i tolerancji własnych antygenów przez limfocyty regula­
torowe (Treg). U myszy ta populacja limfocytów istnieje
jako nTreg (naturalna populacja limfocytów T regulato­
rowych), która pochodzi bezpośrednio z grasicy. W przy­
padku gdy jest indukowana (adaptacyjnie) powstają Treg
(iTreg), które tworzone są z limfocytów T CD4 na ob­
wodzie. Obie populacje ham ują przeciwnowotworową
odpowiedź immunologiczną i są zaangażowane w p ro ­
mowanie wzrostu guza i jego progresję. Ostatnie próby
odróżnienia obu populacji doprowadziły do odkrycia
czynnika transkrypcyjnego Helios w naturalnej popula­
cji limfocytów nTreg, który nie występuje w iTreg.
Limfocyty T CD8 rozpoznają produkowane endo­
gennie peptydy prezentowane przez zainfekowane wi­
rusem kom órki lub kom órki nowotworowe. Peptydy
te są zazwyczaj fragm entam i składającymi się z dzie­
więciu aminokwasów pochodzących od w irusa lub an ­
tygenów białek nowotworowych w cytoplazmie i są
ładowane na cząsteczki M HC klasy I (ryc. 55-2) w reti­
kulum cytoplazmatycznym. Natom iast cząsteczki MHC
klasy II prezentują peptydy (zazwyczaj 11-12-aminokwa-
sowe) pochodzące od zewnątrzkomórkowych (egzogen­
nych) czynników chorobotwórczych limfocytów T CD4
pomocniczych. W niektórych przypadkach antygeny
egzogenne po „zjedzeniu” przez APC mogą być prezen­
towane cząsteczkom M HC klasy I i limfocytom T CD8.
Zjawisko to jest określane jako „prezentacja krzyżowa”
polegająca na retro-translokacji antygenów z endosomów
do cytozolu, co może być przydatne w tworzeniu sku­
tecznych odpowiedzi immunologicznych przeciwko za­
infekowanym kom órkom gospodarza, które są niezdolne
do gruntow ania limfocytów T. Po aktywacji limfocyty T
Rozdział 55 • Immunofarmakologia 1113

Opsonizacja ^
bakterii ™

Komórki Limfocyt B
prezentujące
antygen

MHC klasy II
Peptyd

IFN -y
TNF-B
Immunoglobuliny
klasy
IgG
% IgM
IgA
IgD
Aktywacja Aktywacja Aktywacja '9E
makrofagów komórek N K cytotoksycznych
(zabicie (zabija limfocytów T
bakterii) zainfekow ane (zabija komórki
Limfocyty B pamięci
komórki nowotworowe Komórki plazmatyczne
i komórki i zainfekow ane
nowotworowe) wirusem) y .
"V“
Odporność komórkowa Odporność humoralna

RYCINA 55-3. Schemat interakcji pomiędzy komórkami podczas tworzenia odpowiedzi komórkowej i humoralnej (patrz tekst). Ko­
mórki obydwu odpowiedzi immunologicznych wymagają połknięcia i trawienia antygenu przez komórki prezentujące antygen, takie
jak makrofagi. Aktywowane limfocyty Th wydzielają IL-2, co powoduje proliferację i aktywację limfocytów T cytotoksycznych i sub­
populacji limfocytów T h l i Th2. Limfocyty Th l wytwarzają również IFN-y i TNF-p, które mogą aktywować bezpośrednio makrofa­
gi i komórki NK. Odpowiedź humoralna jest uruchamiana wówczas, gdy limfocyty T wiążą antygen na powierzchni immunoglobulin.
Następnie są one indukowane przez pochodne Th2, IL-4 i 11-5 do proliferacji i różnicowania się w limfocyty T pamięci i wydzielania
przeciwciał przez komórki plazmatyczne. Cytokiny regulacyjne, takie jak IFN-y i IL-10, prowadzą do zmniejszenia odpowiedzi immuno­
logicznej limfocytów T h l I Th2.

CD28 powodują śmierć komórki docelowej za pośred­
nictwem enzymów ziaren litycznych („granzymy”), per-
foryn i fas-fas liganda (Fas-FasL) szlaku apoptozy.
Limfocyty B przechodzą selekcję w szpiku kostnym,
podczas której autoreaktywne limfocyty B są w cało­
ści usuwane, natom iast klony limfocytów B specyficzne
dla obcych antygenów są zachowane i rozbudowywa­
ne. Zakres specyficznych antygenów rozpoznawanych
przez limfocyty T jest uwarunkowany genetycznie i wy­
nika z przegrupowania genu receptora komórek T, nato­
miast szczególny charakter limfocytów B wynika z prze­
grupowania genu dla immunoglobuliny. Dla obu typów
komórek te właściwości występują przed spotkaniem
z antygenem. Podczas spotkania z antygenem doj­
rzałe kom órki B wiążą się z antygenem, internalizują
i przetwarzają je, a prezentując swoje peptydy wiążą się
z klasą II MHC - do kom órek CD4 pomocniczych, które
z kolei wydzielają IL-4 i IL-5. Te interleukiny stymulują
proliferację i różnicowanie komórek B pamięci i przeciw­
ciał wydzielających kom órki plazmatyczne. Podstawowa
odpowiedź przeciwciał obejmuje głównie im m unoglobu­
liny IgM. Kolejne efekty pobudzeń antygenowych powo­
dują silną „reakcję” przypominającą, która prowadzi do
produkcji przeciwciał IgG, IgA i IgE o zróżnicowanych
funkcjach efektorowych (ryc. 55-3). Te przeciwciała rów­
nież ulegają dojrzewaniu o charakterze powinowactwa.
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
1114

Region
wiążący Region
antygen zawiasowy
Region determinujący
liomplemenłarność (CDR)

Al<tywacja
dopełniacza

Liza bakterii

RYCINA 55-4. Przeciwciało odznacza się wieloma różnymi funkcjami. Prototypowe przeciwciało składa się z dwóch ciężkich (H)
i dwóch lekkich (L) łańcuchów, z których każdy dzieli się na domeny stałe (C,^, C,^) i zmienne (V^, V^). Struktura przeciwciała utrzymy­
wana jest dzięki wewnętrznym i zewnętrznym mostkom disiarczkowym. A. Region determinujący komplementarność (complementa-
ry-determining region - CDR), wiążący fragment antygenu z przeciwciałem, zwany determinantą antygenową (epitop) pasują do siebie
na zasadzie zamka I klucza. B. Kompleksy antygen-przeciwciało aktywują układ dopełniacza, co prowadzi do rozpadu jego składni­
ków, które powodują llzę bakterii. C, Część Fc przeciwciała wiąże się z receptorami Fc fagocytów (np, makrofagów, neutrofili) I ułatwia
wchłanianie bakterii (opsonizacja).

co pozwala im skuteczniej wiązać się z antygenem, patogeny. Nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna

Z upływem czasu powoduje to przyspieszoną elim ina­
cję patogenów podczas kolejnycłi infekcji. Przeciwcia­
ła pośredniczą w ich funkcjach, działając jak opsoniny,
zwiększając fagozytozę i cytotoksyczność komórkową,
a poprzez aktywację dopełniacza wywołują odpowiedź
zapalną i lizę bakterii (ryc. 55-4).
może prowadzić do rozległych uszkodzeń tkanek (nad­
wrażliwość) lub reaktywności wobec swoich antygenów
(autoimmunizacja); odwrotnie może wystąpić upośle­
dzona reaktywność na odpowiednie punkty uchwytu
(niedobór odporności) oraz znoszenie istotnych m echa­
nizmów obronnych.

Nieprawidłowe odpowiedzi
immunologiczne
Prawidłowo przebiegająca odpowiedź im munologiczna
może skutecznie neutralizować toksyny, unieaktyw niać
wirusy, niszczyć komórki transform owane i eliminować
Nadwrażliwość
Nadwrażliwość może być klasyfikowana jako komórko-
wozależna albo przeciwciałozależna. Trzy typy nadw raż­
liwości są zależne od przeciwciał (typy I-III), podczas gdy
czwarty typ zależy od komórkowej odpowiedzi im m u­
nologicznej (typ IV). Nadwrażliwość przebiega w dwóch
fazach: faza uczulenia i faza efektorową. Uczulenie
Rozdział 55 • Immunofarmakologia 1115

Faza uczulenia

Naiwne limfocyty B
Faza efektorową
+ IL-4,-5 ^
Komórka T pomocnicza

Ig E w iążą się
z receptorami Ig E F ce
na komórkach mastocytów
^ ^ lub bazofili

IgE wydzielane przez komórki plazmatyczne

IgE są specyficzne dla alergenu Alergen wiąże się krzyżowo
z przeciwciatem IgE na mastocytach
(lub bazaofilach) oraz wyzwala degranulację
i uwolnienie mediatorów farmakologicznych

Mediatory Efekty Objawy kliniczne

Histamina Skurcz mięśni gładkich Astma
Serotonina Rozszerzenie naczyń Katar sienny
Leukotrieny knNionośnych Wysypka skórna
Prostaglandyny ------------------------- Wzrost przepuszczalności Lokalna anafilaksja
Bradykininy naczyń Ogólnoustrojowa reakcja
Proteazy Agregacja płytek krwi anafilaktyczna
Eozynofiliowy czynnik chemotaktyczny Aktywacja dopełniacza
Neutrofilowy czynnik chemotaktyczny Wydzielanie śluzu

RYCINA 55-5. Mechanizm nadwrażliwości typu L Początkowa ekspozycja na alergen (faza uczulenia) prowadzi do produkcji IgE przez
komórki plazmatyczne w odróżnieniu od alergenów specyficznych dla limfocytów T (nie pokazano). Wydzielone IgE wiążą się ze spe­
cyficznymi dla IgE receptorami (FceR) na bazofilach krwi i komórkach tucznych tkanki. Ponowna ekspozycja na alergen prowadzi do
sieciowania błony przez IgE (faza efektorową). To sieciowanie prowadzi do degranulacji ziarnistości cytoplazmatycznych i uwalniania
mediatorów, które wywołują rozszerzenie naczyń, skurcz mięśni gładkich i wzrost przepuszczalności naczyń. Działania te prowadzą
do objawów klinicznych charakterystycznych dla nadwrażliwości typu I,

następuje po wstępnym spotkaniu z antygenem; faza
efektorową obejmuje pamięć im munologiczną i zachodzi
w tkance patologicznej po kolejnym spotkaniu z antyge­
nem.
1. Typ I. Nadwrażliwość natychmiastowa (lub typu I)
jest zależna od przeciwciał IgE, objawy zwykle występują
w ciągu kilku m inut po zetknięciu pacjenta z antygenem.
Nadwrażliwość typu I polega na związaniu IgE z błoną
komórek tucznych i bazofili. To połączenie prowadzi do
degranulacji komórek, uwalniania substancji, takich jak
histam ina, leukotrieny i czynnik chemotaktyczny eozy­
nofilii, co prowadzi do anafilaksji, astmy, kataru sienne­
go lub pokrzywki u osób dotkniętych (ryc. 55-5). Ciężką
reakcją nadwrażliwości typu I jest wstrząs anafilaktycz­
ny (np. po użądleniu owadów, spożyciu niektórych po­
karmów, nadwrażliwość na leki), który wymaga natych­
miastowej interwencji medycznej.
2. Typ II. Nadwrażliwość typu II polega na tworzeniu
kompleksów antygen-przeciwciało pomiędzy obcym
antygenem a im m unoglobuliną IgM lub IgG. Jednym
z przykłat^ów tego typu nadwrażliwości jest reakcja nad­
wrażliwości po transfuzji krwi, która może wystąpić
wówczas, gdy przetoczona krew jest niezgodna grupowo
(nie została odpowiednio dobrana krzyżowo). Przeciw­
ciała wiążą się z antygenem błonowym krw inki czerwo­
nej, co prowadzi do aktywacji kaskady dopełniacza i tw o­
rzenia kompleksu atakującego błonę, który powoduje lizę
przetoczonych podczas transfuzji krwinek czerwonych.
W hemolitycznej chorobie noworodków anty-Rh wytwo­
rzone przez przeciwciało IgG m atki Rh ujemnej przenika
przez łożysko, wiążąc się z krw inkam i czerwonymi pło­
du Rh dodatniego i uszkadzając je. W kolejnych ciążach
podaje się przeciwciało anty-Rh dla m atki 24-48 godzin
po porodzie (przeciwciała immunosupresyjne - patrz
poniżej). Nadwrażliwość typu II może być również wy­
wołana lekami, na przykład może wystąpić podczas po­
dawania penicyliny u pacjentów uczulonych. U tych osób
penicylina wiąże się z krw inkam i czerwonymi lub inny­
m i tkankam i gospodarza, tworząc neoantygen, który
wywołuje produkcję przeciwciał zdolnych do wywołania
1116 C ZĘŚĆ VIII » Chemioterapeutyki

Faza uczulenia: Faza efektorową: Cytokiny Efekty

pierwszy kontakt powtórny kontakt
z antygenem z antygenem
IL-8 Chemotaksja
MIF makrofagów
IVICP

Aktywacja
IFN-y makrofagów
TNF-p (wzrost fagocytozy
i aktywności
bakteriobójczej)
MHC klasy
Komórki prezentujące IL-3 Indukcja mielopoezy
antygen (np. makrofagi, GM-CSF przez makrofagi
komórki Langerhansa) i prekursory neutrofili

Makrofag IL-8 Chemotaksja

Umfocyty T q-th pamięci TNF-a i wynaczynienia
MIP makrofagów

RYCINA 55-6. Mechanizm nadwrażliwości typu IV (DTH). W fazie uczulenia alergen (np. trucizna z dębu) zostaje zaprezentowany
limfocytom Th l CD4 przez komórki prezentujące antygen wspólnie z cząsteczkami MHC klasy II. Limfocyty T są indukowane w celu
wywołania ekspresji receptorów IL-2 i są pobudzane do proliferacji i różnicowania w limfocyty T^.^^pamięci. Powtórny kontakt z an­
tygenem wyzwala fazę efektorową, w której limfocyty T pamięci T^^^ wydzielają cytokiny, które przyciągają i aktywują nieswoiste
dla stanu zapalnego makrofagi i neutrofile. Komórki te przejawiają zwiększoną fagocytozę i aktywność bakteriobójczą oraz uwalniają
duże ilości enzymów litycznych, które powodują rozległe uszkodzenia tkanek.

lizy krw inek czerwonych za pośrednictwem układu d o ­
pełniacza. W niektórych przypadkach dalsze podawanie
leku może doprowadzić do ogólnoustrojowej anafilaksji
(nadwrażliwość typu I).
3. Typ Ul. Nadwrażliwość typu III jest wynikiem obec­
ności podwyższonego stężenia kompleksów antygen-
przeciwciało w układzie krążenia, które ostatecznie są
zdeponowane na błonie podstawnej tkanek i naczyń. De-
pozycja kompleksu immunologicznego aktywuje układ
dopełniacza do produkcji komponentów anafilotoksycz-
nych i aktywnych chemotaktycznie (CSa, C3a, C4a), co
zwiększa przepuszczalność naczyń i rekrutuje neutrofile
do miejsca depozycji kompleksu. Depozycja kompleksu
i działanie enzymów litycznych uwalnianych przez neu­
trofile może powodować wysypki skórne, zapalenie kłę-
buszków nerkowych i stawów. Jeżeli pacjenci posiadają
nadwrażliwość typu III przeciwko konkretnym antyge­
nom, objawy kliniczne zazwyczaj występują 3-4 dn i po
ekspozycji na antygen.
4. Typ IV. W odróżnieniu od nadwrażliwości typu I, II,
III, nadwrażliwość typu późnego (delayed-type hyperse-
n itm ty - DTH) jest zależna od komórkowej odpowie­
dzi immunologicznej. Odpowiedzi występują 2-3 dni po
ekspozycji na uczulający antygen. DTH jest przykładem
odpowiedzi komórkowej na antygeny, która odbywa się
przy udziale limfocytów Thl. DTH indukuje lokalną od­
powiedź zapalną, która powoduje uszkodzenie tkanek
charakteryzujące się napływem antygenów nieswoistych
komórek zapalnych, zwłaszcza makrofagów. Komórki
te są rekrutow ane pod wpływem cytokin produkowa­
nych przez Thl (ryc. 55-6), które przyciągają chemicznie
krążące m onocyty i neutrofile, wywołując mielopoezę
i aktywację makrofagów. Aktywowane makrofagi są
przede wszystkim odpowiedzialne za uszkodzenie tk a­
nek związanych z DTH. Pomim o że powszechnie uwa­
żane za szkodliwe, reakcje nadwrażliwości DTH są bar­
dzo skuteczne w eliminacji zakażeń wywołanych przez
wewnątrzkomórkowe patogeny, takie jak Mycobacterium
tuberculosis i Leishmania. Objawami klinicznym i DTH
są rekcja nadwrażliwości na tu b erk u lin ę i nad w rażli­
wość kontaktow a. Nadwrażliwość na tuberkulinę ustala­
na jest za pom ocą testu skórnego. Pozytywna odpowiedź
objawia się zaczerwienieniem i stwardnieniem , co Jest
spowodowane akum ulacją makrofagów i limfocytów T
w miejscu iniekcji tuberkuliny. Najczęstszym przypad­
kiem alergii kontaktowej jest uczulenie na bluszcz t r u ­
jący {poison ivy). Lipofilowy składnik pentadekakate-
chol obecny w poison ivy modyfikuje tkankę komórkową
i skutkuje odpowiedzią komórkową wywołaną przez
limfocyty T.
Autoimmunizacja
Choroba autoim munologiczną powstaje, gdy organizm
tworzy odpowiedź immunologiczną przeciwko sobie
ze względu na brak niemożności rozróżnienia własnych
tkanek i kom órek od obcych (nieswoich) antygenów lub
traci własną tolerancję. Zjawisko to w ynika z aktywa­
cji sam oreaktywnych limfocytów T i B, które wywołu­
ją hum oralną i komórkową odpowiedź im munologiczną
bezpośrednio przeciwko antygenom gospodarza. Pato­
logiczną konsekwencją tej nadreaktywności jest kilka
typów chorób autoimmunologicznych. Choroby auto­
im munologiczne są bardzo złożone z powodu genetyki
Rozdział 55 • Immunofarmakologia
MHC, stanu środowiska, infekcji jednostki i dysfunkcji
regulacji immunologicznej. Przykładami takich chorób
są reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rum ieniowa­
ty układowy, stwardnienie rozsiane i cukrzyca insulino­
zależna (cukrzyca typu I). W reum atoidalnym zapaleniu
stawów wytwarzane są przeciwciała IgM (czynniki reu­
matoidalne), które reagują z częścią Fc przeciwciała IgG
i tworzą kompleksy immunologiczne aktywujące kaska­
dę dopełniacza, co prowadzi do przewlekłego zapalenia.
W toczniu rum ieniowatym układowym przeciwciała
są skierowane przeciwko DNA, histonom, krw inkom
czerwonym, płytkom krw i i innym składnikom ko­
mórkowym. W stwardnieniu rozsianym oraz cukrzycy
typu I komórki autoimmunologiczne niszczą osłonki
mielinowe w komórkach nerwowych i kom órki p trzust­
ki produkujące insulinę. W cukrzycy typu I aktywowane
limfocyty CD4 przenikają do wysepek Langerhansa
i rozpoznają peptydy własnych komórek p trzustki, któ­
re produkują cytokiny pobudzające makrofagi do synte­
zy enzymów litycznych niszczących kom órki wysepek p
trzustki. Autoprzeciwciała są skierowane przeciwko pro­
dukowanym antygenom komórek P wysepek trzustko­
wych, nie przyczyniają się jednak w znaczący sposób do
powstania choroby.
Mechanizmy, które zostały zaproponowane w celu
wyjaśnienia procesu autoimmunizacji:
1. Ekspozycja antygenów, które wcześniej uległy sekwe-
stracji w układzie odpornościowym (np. białko lens,
białko mieliny podstawnej) dla samoreaktywnych
limfocytów T.
2. M im ikra m olekularna polegająca na tym, że patoge­
ny mające epitopy wykazujące podobieństwo do an ­
tygenów gospodarza mogą prowadzić do aktywacji
limfocytów autoreaktywnych i rozwoju odpowiedzi
na własne antygeny. Zjawisko to występuje w gorącz­
ce reumatycznej powodowanej przez infekcję Strepto­
coccus pyogenes, w której uszkodzenie serca wynika
z odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciw­
ko antygenom paciorkowców wspólnym dla mięśnia
sercowego. Zasugerowana wirusowa etiologia chorób
autoimmunologicznych została przypisana do odpo­
wiedzi immunologicznych (komórkowa i hum oralna)
skierowanych przeciwko epitopom wirusa, które na­
śladują samodzielne antygeny.
3. Niewłaściwa ekspresja cząsteczek MHC klasy II, któ­
re nie ulegają ekspresji w norm alnych komórkach (np.
komórki wysp trzustki). W zrost ekspresji MHC klasy
II może zwiększyć prezentację peptydów limfocytom
T pomocniczym, które z kolei wywołują reakcję prze­
ciwko swoim antygenom CTL, i limfocytom B.
Choroby braku odporności
Choroby braku odporności są wynikiem niedostatecz­
nego funkcjonowania układu immunologicznego, cze­
go następstwem jest zwiększona podatność na infekcje,
przedłużony czas trw ania i ciężkość choroby. Choroby
braku odporności są wrodzone lub mogą być wynikiem
działania czynników zewnętrznych, takich jak infekcje
bakteryjne, wirusowe lub leczenia farmakologicznego.
1117
U poszczególnych osób często powstają zakażenia wy­
wołane przez oportunistyczne organizmy, które cha­
rakteryzują się niską zjadliwością dla gospodarza z nie­
wydolnością układu immunologicznego. Przykładami
chorób z wrodzonym niedoborem odporności są agam ­
maglobulinemia sprzężona z chromosom em X, zespół
DiGeorgea oraz choroba ciężkiego złożonego niedoboru
odporności {severe combined immunodeficiency disease -
SCID) spowodowana niedoborem deam inazy adenozy­
nowej {adenosine deaminase - ADA).
Agammaglobulinemia sprzężona z chromosom em X
jest chorobą dotykającą mężczyzn, która charakteryzuje
się całkowitym brakiem przeciwciał w osoczu oraz bra­
kiem limfocytów B. Osoby chorujące na agammaglobuli-
nemię są podatne na nawracające infekcje bateryjne, po­
m im o zachowanej odpowiedzi komórkowej skierowanej
przeciwko wirusom i grzybom. Zespół DiGeorge a jest
spowodowany brakiem grasicy, w w yniku czego zm niej­
szona jest odpowiedź limfocytów T (Tp.j.j^, CTL), podczas
gdy odpowiedź hum oralna funkcjonuje prawidłowo, ale
bez udziału limfocytów T pomocniczych.
W normalnych w arunkach enzym ADA zapobiega
grom adzeniu się toksycznej deoksyadenozyny w kom ór­
kach. Deoksyadenozyna jest szczególnie toksyczna dla
limfocytów, prowadzi do śmierci limfocytów B i T, z kolei
brak tego enzym u powoduje SCID (ciężkie złożone nie­
dobory odporności). Jedną z m etod leczenia braku ADA
jest infuzja oczyszczonego enzym u PEG-ADA (bydlęca
deam inaza adenozynowa z glikolem polietylenowym).
Druga m etoda leczenia braku tego enzymu polega na
wprowadzeniu genu kodującego ludzką deam inazę ade-
nozynową za pom ocą wektorów retrowirusowych do wy­
izolowanych z krw i obwodowej pacjenta limfocytów T.
Każda z tych m etod okazała się pom ocna w leczeniu pa­
cjentów z brakiem enzymu ADA.
AIDS stanowi klasj^czny przykład niedoboru odpor­
ności wywołanej przez zewnątrzpochodną infekcję wi­
rusową, w tym przypadku ludzki wirus upośledzenia
odporności (human immunodeficiency virus - HIV). Wi-
rus wykazuje silny tropizm w stosunku do limfocytów T
CD4 pomocniczych, prowadząc do spadku ich ilości, co
skutkuje zwiększeniem częstości zakażeń oportunistycz­
nych i nowotworów złośliwych u osób zakażonych w iru­
sem HIV. AIDS charakteryzuje się zachwianiem równo­
wagi pomiędzy lim focytam i Thl i Th2. Stosunek ilości
komórek i ich funkcji jest „przesunięty” w kierunku lim ­
focytów Th2. Prowadzi to do utraty działania limfocytów
T cytotoksycznych, braku nadwrażliwości typu późnego
i hipergammaglobulinemii.
■ Leki immunosupresyjne
Leki immunosupresyjne okazały się bardzo przydat­
ne w m inim alizacji wystąpienia lub działania szkodli­
wych skutków nadm iernej lub niewłaściwej odpowiedzi
immunologicznej. Niestety środki te posiadają również
1118
zdolność do wywołania cłioroby i zwiększają ryzyko po­
wstawania nowotworów.
Glukokortykosteroidy
Glukokortykosteroidy (kortykosteroidy) zostały uznane
za pierwsze środki horm onalne o właściwościach limfo-
litycznych. Podawanie glukokortykosteroidu zmniejsza
rozmiar, jak również zawartość węzłów chłonnych i śle­
dziony. Pomim o tego nie wywierają one działania tok­
sycznego na proliferację białaczki i erytroidalnych ko­
mórek macierzystych w szpiku kostnym.
Uważa się, że glukokortykosteroidy zakłócają cykl
komórkowy aktywowanych komórek limfoidalnych. M e­
chanizm ich działania został opisany w rozdziale 39. Glu­
kokortykosteroidy są toksyczne dla pewnych subpopula­
cji limfocytów T, natom iast ich efekty immunologiczne
prawdopodobnie bardziej wynikają ze zdolności do m o­
dyfikacji funkcji komórkowych niż z bezpośredniej cyto­
toksyczności. Pomim o że na działanie glukokortykoste­
roidów jest bardziej narażona odporność komórkowa niż
hum oralna, podstawowa odpowiedź przeciwciał może
być zmniejszona. Podczas dalszego stosowania tych le­
ków wcześniejsza odpowiedź przeciwciał również spada.
Ponadto ciągłe podawanie kortykosteroidów prowadzi
do wzrostu szybkości katabolizm u frakcji IgG, głównej
klasy im m unoglobulin, obniżając w ten sposób skutecz­
ne stężenie swoistych przeciwciał. Nadwrażliwość kon­
taktowa zależna od limfocytów zwykle ustępuje po
leczeniu glukokortykosteroidami.
Glukokortykosteroidy są stosowane w różnych sta­
nach klinicznych (tab. 55-1). Uważa się, że im m unosu­
presyjne i przeciwzapalne właściwości kortykosteroidów
wyjaśniają ich korzystny wpływ na terapię takich chorób
jak idiopatyczna plam ica m ałopłytkowa i reum atoidal­
ne zapalenie stawów. Glukokortykosteroidy m odulują
reakcje alergiczne i są pomocne w terapii takich chorób
jak astm a lub stanowią premedykację dla innych środ­
ków (np. produkty krwiopochodne, chemioterapia), któ­
re mogą powodować niepożądane odpowiedzi ze stro­
ny układu immunologicznego. Glukokortykosteroidy
są lekami pierwszego rzutu w leczeniu im m unosupre­
syjnym u pacjentów po transplantacji litych narządów
i kom órek macierzystych. Działania niepożądane obser­
wowane podczas długotrwałej terapii glukokortykoste-
roidowej mogą mieć ciężki przebieg, zostały omówione
w rozdziale 39.
inilibitory kalcyneuryny
Cyklosporyna
Cyklosporyna (cyklosporyna A, CSA) jest lekiem im m u­
nosupresyjnym o dużej skuteczności w przeszczepianiu
narządów u ludzi, w leczeniu choroby przeszczep prze­
ciwko gospodarzowi (graft-versus-host disease - GvHD)
po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych, jak
C ZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
również w leczeniu wybranych zaburzeń im m unolo­
gicznych. Cyklosporyna jest antybiotykiem peptydo­
wym, który działa na antygen receptora indukującego
różnicowanie się limfocytów T i blokuje ich aktywację.
Cyklosporyna wiąże się z cyklofiliną, cytoplazmatycz­
nym białkiem z grupy im munofilin. Cyklosporyna i cy-
klofilina tworzą kompleks, który hamuje fosfatazę cy­
toplazmatyczną - kalcyneurynę, która jest niezbędna
do aktywacji czynnika transkrypcyjnego specyficznego
dla limfocytów T. C zynnik transkrypcyjny, NF-AT, bie­
rze udział w syntezie interleukin (np. IL-2) przez akty­
wowane lim focyty T. Badania in vitro wykazały, że cy­
klosporyna hamuje transkrypcję genu IL-2, IL-3, IFN-y
i innych czynników produkowanych przez stymulowane
limfocyty T. Cyklosporyna nie blokuje tych czynników
na gruntowanych limfocytach T, jak również nie blokuje
ich interakcji z antygenem.
Cyklosporyna może być podawana dożylnie lub do­
ustnie, pom im o jej powolnej i niecałkowitej absorpcji
(20-50%). W chłonięty lek jest metabolizowany głównie
w wątrobie przez układ enzymatyczny P450 3A, a co za
tym idzie może wchodzić w interakcje z innym i lekami
m etabolizowanymi przez ten sam układ. Możliwość in ­
terakcji przyczynia się do znacznej zm ienności w bio­
dostępności międzyosobniczej, do takiego stopnia, że
cyklosporyna wymaga indywidualnej modyfikacji daw­
ki dla pacjenta na podstawie stanu stacjonarnego pozio­
m u we krwi i pożądanego zakresu terapeutycznego dla
leku. W chwili obecnej dostępny jest oftalmiczny roz­
twór cyklosporyny, stosowany do leczenia ciężkiej p o ­
staci zespołu oka suchego, jak również ocznej postaci
choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. Obecnie
badana jest wziewna postać cyklosporyny do stosowania
w transplantacji płuc.
Działania niepożądane cyklosporyny są bardzo licz­
ne i obejmują nefrotoksyczność, nadciśnienie tętnicze,
hiperglikemię, zaburzenia czynności wątroby, hiperka-
lemię, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki i hirsu­
tyzm. Niemniej jednak cyklosporyna wykazuje znikome
działania niepożądane w stosunku do szpiku kostnego.
U biorców przeszczepów otrzymujących cyklosporynę
obserwowano zwiększoną częstość występowania chło­
niaków i nowotworów złośliwych (mięsak Kaposiego,
nowotwory skóry). Należy nadm ienić, iż inne leki im ­
munosupresyjne mogą również predysponować do wy­
stąpienia nowotworu u biorców przeszczepu. Istnieją do­
wody wskazujące na możliwość pojawienia się guzów po
zakończonym leczeniu cyklosporyną, ponieważ lek ten
indukuje TGF-p, który promuje inwazję guza i powsta­
wanie przerzutów.
Cyklosporyna może być stosowana samodzielnie lub
w połączeniu z innym i lekami im m unosupresyjny mi,
w szczególności z glukokortykosteroidam i. Cyklospory­
na była z powodzeniem stosowana jako jedyny lek im m u­
nosupresyjny po transplantacji nerek, trzustki i wątroby
pochodzących ze zwłok. Okazała się także niezwykle
przydatna podczas transplantacji serca. W połączeniu
z m etotreksatem, cyklosporyna jest standardowym sche­
matem profilaktycznym w zapobieganiu chorobie
przeszczep przeciwko gospodarzowi po allogenicznej
Rozdział 55 « Immunofarmakologia
TABELA 55-1. Kliniczne zastosowanie leków imnrłunosupresyjnych
Źródło
Choroby autoimmunologiczne
Idiopatyczna plamica małopłytkowa (IIP)
Autoimmunologiczną niedokrwistość
hemolityczna
Ostre zapalenie kłębuszków nerkowych)
Niedobór czynnika XIII
Autoreaktywne choroby tkanki łącznej
(choroby autoimmunologiczne)^
Choroba autoimmunologiczną
Choroba hemolityczna noworodka
Transplantacja narządów
Nerek
Serca
Wątroby
Szpiku kostnego
Zapobieganie proliferacji komórek
Stenty wieńcowe
Wysiękowa postać zwyrodnienia plamki
żółtej
’ Lek z w yboru.
® W tym toczeń rum ieniow aty ul<ładowy, reum atoidalne zapalenie stawów, skleroderm ia, zapalenie skóry, m ieszane zaburzenia tkanki tącznej, stw ardnienie roz­
siane, ziarniniak W egenera, przew lekłe aktyw ne zapalenie wątroby, n erczyca lipidowa, choroby zapalne jelit,
^ Basiliksim ab i daklizum ab zo sta ły zatw ierdzone tylko do stosowania w przeszczepieniu nerki.
transplantacji komórek macierzystych. Cyklosporyna
okazała się również pom ocna w terapii różnych zaburzeń
immunologicznych, w tym w zapaleniu błony naczynio­
wej oka, reum atoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycy
i astmie. Cyklosporyna w połączeniu z nowszymi leka­
mi wykazuje znaczną skuteczność w w arunkach klinicz­
nych i eksperymentalnych (gdzie skuteczność i mniejsza
ilość działań niepożądanych jest szczególnie potrzebna).
Należy nadm ienić, iż zostały opracowane nowsze prepa­
raty cyklosporyny, które poprawiają przestrzeganie daw­
kowania przez pacjenta (mniejsze tabletki o przyjemnym
smaku) i zwiększają biodostępność leku.
Takrolimus
Takrolimus (FK 506) jest immunosupresyjnym an ­
tybiotykiem m akrolidowym produkowanym przez
1119
Stosowane leki Immunologiczne Odpowiedź
Prednizo^^ winkrystyna, czasami cyklofosfamid, merkap­ Zwykle dobra
topuryna lub azatiopryna; często wysokie dawki y-globulin,
immunoadsorpcja lub wymiana osocza
Prednizon^ cyklofosfamid, chlorambucyl, merkaptopuryna, Zwykle dobra
azatiopryna, wysokie dawki y-gtobulin
Prednizon^, merkaptopuryna, cyklofosfamid Zwykle dobra
Cyklofosfamid i czynnik XIII Zwykle dobra
Prednizon, cyklofosfamid, metotreksat, interferon-a i -p, Często dobra,
azatiopryna, cyklosporyna, Infliksimab, etanercept, adali­ zmienna
mumab
Immunoglobulina Rhp(D) Doskonała
Cyklosporyna, azatiopryna, prednizon, ALG, 0K T3, takroli­ Bardzo dobra
mus, basiliksimab^, daklizumab^ sirolimus
Cyklosporyna, azatiopryna, prednizon, ALG, OKT3, takroli­ Dobra
mus, basiliksimab^, daklizumab^, sirolimus
Cyklosporyna, prednizon, azatiopryna, takrolimus, siroli­ Pomyślna
mus
Cyklosporyna, cyklofosfamid, prednizon, metotreksat, ATG Dobra
Sirolimus (impregnowany na stencie) Dobra
Ranibizumab (znakowany), bewacyzumab (nieznakowany) Pomyślna
Streptomyces tsukubaensis. Takrolimus posiada m e­
chanizm działania zbliżony do cyklosporyny, pom im o
jego odmiennej struk tury chemicznej. Oba leki wiążą
się z cytoplazmatyczną izomerazą peptydylo-prolilową,
która występuje bardzo licznie we wszystkich tkankach.
W odróżnieniu od cyklosporyny, która wiąże się z cyklo-
iiliną, takrolim us wiąże się z im munofiłiną FK-binding
protein (FKBP). Oba kompleksy hamują kalcyneurynę,
która jest niezbędna do aktywacji czynnika transk ry p ­
cyjnego limfocytów T.
W przeliczeniu na masę takrolim us 10-100 razy silniej
niż cyklosporyna ham uje odpowiedź immunologiczną.
Takrolimus jest stosowany w tych samych wskazaniach
co cyklosporyna, w szczególności w transplantacji narzą­
dów i komórek macierzystych. Wieloośrodkowe badania
przeprowadzone w USA i Europie wskazują, że zarówno
wskaźnik epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu, jak

1120
i współczynnik przeżywalności pacjentów są podobne
dla tych dwóch leków. Takrolimus okazał się skuteczną
terapią w zapobieganiu odrzucenia przeszczepianych li­
tych narządów u pacjentów, nawet po nieskutecznej stan­
dardowej terapii stosowanej w odrzuceniu, zawierającej
przeciwciała limfocytów T. Takrolimus jest obecnie sto­
sowany jako lek profilaktyczny (zazwyczaj w połączeniu
z m etotreksatem lub mykofenolanem mofetylu) podczas
przeszczepienia w chorobie przeszczep przeciwko gospo­
darzowi.
Takrolimus może być podawany doustnie lub dożyl­
nie. Okres półtrw ania formy dożylnej wynosi około 9-12
godzin. Podobnie jak cyklosporyna, takrolim us jest m e­
tabolizowany w wątrobie przy udziale cytochrom u P450,
dlatego też istnieje możliwość jego interakcji z innym i
lekami. Dawkę takrolim usu ustala się na podstawie jego
poziomu we krwi w stanie stacjonarnym . Działania nie­
pożądane takrolim usu są podobne do tych wywoływa­
nych przez cyklosporynę i obejmują nefrotoksyczność,
neurotoksyczność, hiperglikemię, nadciśnienie, hiperka-
lemię i dolegliwości gastryczne.
Ze względu na skuteczność systemową takrolim usu
dostępne są jego preparaty dermatologiczne do terapii
niektórych chorób dermatologicznych. Takrolim us jest
obecnie stosowany w leczeniu atopowego zapalenia skó­
ry i łuszczycy.
Inhibitory kinazy serynowo-
-treoni nowej (mTOR)
Do inhibitorów kinazy serynowo-treoninowej (mTOR)
należą sirolim us (rapamycyna) i jego analogi (zwane ra-
palogami) takie jak ew erolim us i tem sirolim us. Siroli­
mus jest im m unosupresyjym antybiotykiem m akrolido­
wym produkowanym przez Streptomyces hygroscopicus,
który jest strukturalnie podobny do takrolim usu. Siro­
limus wiąże się z krążącą im m unofiłiną FK506-wiążącą
białko 12 , w w yniku czego powstaje aktyw ny kompleks,
który hamuje aktywność kinazy wchodzącej w skład
mTOR. Kinaza serynowo-treoninowa (mTOR) jest klu­
czowym elementem złożonego szlaku sygnalizacji ko­
mórkowej zaangażowanej w procesy komórkowe, takie
jak wzrost i proliferacja komórek, angiogeneza i m etabo­
lizm. Zatem blokada mTOR ostatecznie m oże prowadzić
do zaham owania proliferacji limfocytów T zależnej od
interleukin. Ścieżki sygnalizacji zaangażowane w mTOR
są aktyw nym obszarem badań w im m unoterapii i terapii
celowanej nowotworu. Sirolimus jest lekiem dostępnym
tylko w postaci doustnej. Jego okres półtrw ania w yno­
si około 60 godzin, podczas gdy ewerolimusu około 43
godzin. Oba leki są szybko wchłaniane i eliminowane
z ustroju. Omawiane inhibitory mTOR, podobnie jak cy­
klosporyna i takrolim us, są m etabolizowane przy udzia­
le cytochrom u P450 3A i glikoproteiny P, stąd też istnieje
możliwość wystąpienia ich interakcji z innym i lekami.
Na przykład sirolimus stosowany łącznie z cyklosporyną
może zwiększyć stężenie w osoczu zarówno sirolimusu,
jak i ewerolimusu, do takiego stopnia, że stężenie leku
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
należy monitorować. Docelowa dawka tych leków zależy
od zastosowania klinicznego.
Sirolimus jest stosowany sam odzielnie lub w skoja­
rzeniu z innym i lekami im munosupresyjnym i (kortyko­
steroidy, cyklosporyna, takrolim us i mykofenolan m o­
fetylu) w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepów
litego narządu. Jest on stosowany jako profilaktyka w le­
czeniu opornej na steroidy i przewlekłej chorobie prze­
szczep przeciwko gospodarzowi u biorców przeszczepu
hematopoetycznych kom órek macierzystych. Sirolimus
jest stosowany miejscowo w niektórych zaburzeniach
dermatologicznych, a w kombinacji z cyklosporyną w za­
paleniu błony naczyniowej oka i siatkówki. O statnio p o ­
kryto stenty wieńcowe sirolimusem w celu zmniejszenia
restenozy i innych incydentów sercowych u pacjentów
z ostrą chorobą wieńcową. Korzyści te są spowodowane
efektami antyproliferacyjnym i serolimusu. Ewerolimus
jest rapalogiem o lepszej biodostępności niż sirolimus,
ale jego skuteczność kliniczna jest podobna do sirolim u­
su w przypadku transplantacji litych organów. Temsiro­
lim us nie jest obecnie stosowany jako lek im m unosupre­
syjny. Temsirolimus i ewerolimus są badane pod kątem
zastosowania w terapii celowanej dla różnych nowotwo­
rów.
Działania niepożądane inhibitorów mTOR to zaha­
mowanie czynności szpiku kostnego (zwłaszcza m ało­
płytkowość), hepatotoksyczność, biegunka, hip ertri­
glicerydemia, zapalenie płuc i ból głowy. Poważnym
działaniem niepożądanym leków będących inhibitoram i
mTOR jest nefrotoksyczność. Sirolimus jest często sto­
sowany jako lek pierwszego rzutu w terapii im m unosu­
presyjnej zarówno po transplantacji litych organów, jak
również komórek macierzystych. Jest to spowodowane
tym , że działania niepożądane tego leku na nerki są ła­
twe do uchwycenia. Jednak zwiększenie wykorzystania
w schematach transplantacji kom órek macierzystych
jako profilaktyka choroby przeszczep przeciwko gospo­
darzowi, szczególnie w połączeniu z takrolim usem , wy­
kazały zwiększoną częstość występowania zespołu he-
molityczo-mocznicowego.
Mykofenolan mofetylu
Mykofenolan mofetylu (MMF) jest półsyntetyczną p o ­
chodną kwasu mykofenolowego, wyizolowaną z pleśni
Pénicillium glaucus. W w arunkach in vitro, związek ten
hamuje odpowiedź limfocytów T i B, w tym po pobudze­
niu mitogenami, antygenam i lub alloantygenami (od­
powiedź mieszana), prawdopodobnie poprzez ham owa­
nie syntezy de novo puryn. Mykofenolan mofetylu ulega
hydrolizie do kwasu mykofenolowego o właściwościach
immunosupresyjnych. Kwas mykofenolowy jest syntety­
zowany i podawany w celu zwiększenia dostępności bio­
logicznej MMF.
Mykofenolan mofetylu jest dostępny w dwóch po­
staciach: doustnej i dożylnej. Forma doustna jest szyb­
ko metabolizowana do kwasu mykofenolowego. Pomi­
mo braku zaangażowania układu cytochrom u P450 3A
w metabolizm tego leku istnieje możliwość wystąpienia
Rozdziat 55 » Immunofarmaifologia
jego interakcji z niektórym i lekami. Stężenie mykofeno-
lanu mofetylu w osoczu powinno być stale m onitorowa­
ne, podobnie jak inhibitorów kalcyneuryny i PSI.
Mykofenolan mofetylu jest w połączeniu z predni­
zonem stosowany w zapobieganiu ostrem u odrzuceniu
przeszczepów litych narządów (tj. wątroba, nerki). M yko­
fenolan mofetylu stanowi ahernatywę dla cyklosporyny
lub takrolim usu u pacjentów, którzy nie tolerują tych le­
ków. Właściwości antyproliferacyjne sprawiają, że MMF
jest lekiem pierwszego rzutu w prewencji lub zm niej­
szaniu objawów waskulopati naczyń wieńcowych prze­
szczepionego serca u pacjentów po przeszczepieniu serca.
Mykofenolan mofetylu jest stosowany profilaktycznie,
a także w terapii ostrej i przewlekłej choroby przeszczep
przeciwko gospodarzowi u pacjentów po przeszczepieniu
homeopoetycznych komórek macierzystych. Najnowszy­
mi zastosowaniami dla MMF są toczniowe zapalenie ne
rek, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna
jelit i niektóre schorzenia dermatologiczne.
Działania niepożądane obejmują zaburzenia ze stro­
ny przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bie­
gunka, bóle brzucha), bóle głowy, nadciśnienie i odw ra­
calne zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie
neutropenia).
Immunomodulacyjne pochodne
talidomidu (IMiD)
Talidom id był stosowany jako lek o właściwościach
uspokajających przez kobiety ciężarne. Lek ten został
wycofany z obrotu farmaceutycznego w 1960 roku z p o ­
wodu katastrofalnych skutków teratogennych, jakie wy­
woływał u kobiet stosujących go podczas ciąży. Dopiero
później wykazano jego działanie im munomodulujące.
W chwili obecnej trwają badania kliniczne nad zastoso­
waniem tego leku w terapii ponad 40 różnych jednostek
chorobowych, Talidomid hamuje angiogenezę, wykazuje
działanie przeciwzapalne i im munomodulujące. Ponad­
to hamuje czynnik m artw icy nowotworu alfa {tumor ne-
crosis factor - TN F-a), zmniejsza fagocytozę neutrofili,
zwiększa produkcję IL-10, zmienia ekspresję cząsteczek
adhezyjnych oraz zwiększa odporność komórkową po­
przez interakcję z lim focytam i T. W dalszym ciągu ba­
dane są mechanizm y działania talidomidu, a ilość jego
wskazań klinicznych nadal wzrasta. Z powodu licznych
działań niepożądanych talidom idu zostały opracowane
jego analogi. Im m unom odulacyjne pochodne talidom i­
du określane są jako IM iD. Niektóre IM iD wykazują sil­
niejsze działanie niż talidom id w zakresie regulacji cyto­
kin i wpływania na proliferację limfocytów T.
Talidomid jest obecnie stosowany w leczeniu szpi­
czaka mnogiego u pacjentów, u których niedawno zdia­
gnozowano chorobę lub z naw rotam i choroby. Pacjenci
zazwyczaj wykazują odpowiedź na leczenie w ciągu 2-3
miesięcy od m om entu rozpoczęcia terapii, ze wskaźni­
kiem odpowiedzi od 20% do 70%. Podczas terapii szpi­
czaka mnogiego przy stosowaniu talidom idu łącznie
z deksametazonem w skaźnik odpowiedzi wynosi około
1121
90%, a w niektórych badaniach więcej. Wielu pacjentów
wykazuje długotrwałą odpowiedź aż do 12-18, miesiąca
w przypadku choroby opornej na leczenie, a nawet d łu ­
żej w przypadku pacjentów leczonych bezpośrednio po
zdiagnozowaniu choroby. Sukces talidom idu w leczeniu
szpiczaka doprowadził do licznych badań klinicznych
mających na celu jego zastosowanie w terapii takich cho­
rób jak zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpi­
kowa i chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi, jak
również w guzach litych, takich jak rak jelita grubego,
rak nerki, czerniak i rak prostaty. Talidomid był stoso­
wany przez wiele lat w leczeniu trądu i został wprowa­
dzony ponownie w USA w terapii rum ienia guzowatego
towarzyszącego trądowi; jest on również skuteczny w le­
czeniu objawów skórnych tocznia rumieniowatego.
Talidomid charakteryzuje się obszernym zakresem
działań niepożądanych, z których najbardziej niebez­
pieczne jest działanie teratogenne. Z tego powodu tali­
dom id jest przepisywany na receptę, a jego zastosowanie
jest ściśle kontrolowane przez producenta. Inne działa­
nia niepożądane talidom idu to neuropatia obwodowa,
zaparcia, wysypka, zmęczenie, niedoczynność tarczycy
i zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębo­
kich. Zakrzepica występuje stosunkowo często, szcze­
gólnie w przypadku rodzinnego występowania nowo­
tworów hematologicznych, większość z tych pacjentów
stosuje jakiś typ koagulantów, gdy rozpoczynane jest
leczenie za pom ocą talidomidu. Lenalidom id należy do
IMiD, badania na zwierzętach i in vitro wykazały, że p o ­
siada on podobne działanie do talidomidu, przy czym
odznacza się mniejszą liczbą działań niepożądanych
(zwłaszcza działania teratogennego). Lenalidomid zo­
stał zatwierdzony przez Agencję ds. Żywności i Leków
{Food and Drug Administration - FDA) pod koniec 2005
roku w wyniku badań, które wykazały jego skuteczność
w leczeniu zespołu mielodysplastycznego z delecją chro­
mosomu 21. Badania kliniczne z użyciem lenalomidu
w leczeniu nowo zdiagnozowanego, nawrotowego lub
opornego szpiczaka mnogiego wykazały podobną sku­
teczność, co doprowadziło do jego zatwierdzenia przez
FDA w leczeniu szpiczaka mnogiego. Zakres działań nie­
pożądanych lenalomidu jest podobny do tych wywoły­
wanych przez talidom id, chociaż odznacza się mniejszą
teratogennością i mniejszą ilością incydentów zakrzepo-
wo-zatorowych. Pomalidomid (CC4047) jest doustnym
lekiem im m unom odulacyjnym , który jest obecnie bada­
ny pod kątem zastosowania w leczeniu szpiczaka m no­
giego i mielodysplazji. Jedynym obecnie stosowanym le­
kiem im munosupresyjnym (np, u biorców przeszczepu)
jest talidomid.
Leki cytotoksyczne
Azatiopryna
Azatiopryna jest pochodną merkaptopuryny, oba związ­
ki działają jak antym etabolity zasad purynowych (patrz
rozdz. 54). M echanizm działania azatiopryny polega
1122
na tym, że ulega ona przekształceniu w organizm ie do
merkaptopuryny, a następnie do jej metabolitów. Aza­
tiopryna jest coraz szerzej stosowana w im munosupresji
u ludzi niż m erkaptopuryna. Leki te stanowią prototypy
antym etabolitów grupy cytotoksycznych leków im m u­
nosupresyjnych oraz wielu innych leków, które zabijają
kom órki proliferacyjne, wydają się pracować na podob­
nym poziomie w odpowiedzi immunologicznej,
Azatiopryna jest dobrze wchłaniana z przewodu po­
karmowego i jest metabolizowana przede wszystkim do
merkaptopuryny. Oksydaza ksantynowa rozkłada wiele
substancji aktywnych do kwasu 6-tiomoczowego, który
jest wydalany z moczem. Po podaniu azatiopryny nie­
wielkie ilości niezmienionego leku i m erkaptopuryny są
wydalane przez nerki, U pacjentów nieposiadających ne­
rek lub z bezmoczem może wystąpić dw ukrotny wzrost
działań niepożądanych. Ponieważ znaczna część inakty­
wacji leku zależy od oksydazy ksantynowej, u pacjentów
stosujących allopurynol (patrz rozdz. 36 i 54) w celu kon­
troli hiperurykem ii należy zwykle zmniejszyć dawkę od
jednej czwartej do jednej trzeciej, aby zapobiec wystąpie­
niu nadm iernych działań niepożądanych.
A zatiopryna i m erkaptopuryna działają im m unosu-
presyjnie poprzez zakłócenie wielu etapów metabolizm u
puryn kwasu nukleinowego, które są niezbędne do pro­
liferacji limfocytów, co następuje po stymulacji antyge­
nem. Analogi puryn są zatem lekami cytotoksycznymi,
które niszczą pobudzone limfocyty. Pom im o że dalsza
synteza mRNA jest niezbędna do stałej syntezy przeciw­
ciał przez kom órki plazmatyczne, analogi te odznaczają
się m niejszym wpływem na ten proces aniżeli na synte­
zę kwasów nukleinowych w komórkach proliferujących.
Odporność komórkowa, jak również podstawowe i śred­
nie stężenie przeciwciał może być zablokowane przez
azatioprynę i m erkaptopurynę.
Azatiopryna i m erkaptopuryna odznaczają się korzy­
ścią w zapobieganiu odrzucenia aloprzeszczepów nerek
i mogą być skuteczne w transplantacji innych tkanek.
Omawiane antym etabolity były stosowane w leczeniu
ostrego kłębuszkowego zapalenia nerek i niewydolności
elementów w toczniu rum ieniowatym układowym. Oka­
zały się one również przydatne w terapii niektórych po­
staci tocznia rumieniowatego, choroby C rohna i stw ard­
nienia rozsianego. Leki te sporadycznie stosowano
w opornej na leczenie prednizolonem przeciwciałozależ-
nej idiopatycznej plamicy małopłytkowej i autoim m uno­
logicznych anemiach hemolitycznych.
Głównym działaniem niepożądanym azatiopry­
ny i m erkaptopuryny jest zaham owanie supresji szpiku
kostnego, najczęściej objawiające się jako leukopenia,
może również wystąpić niedokrwistość i m ałopłytko­
wość. Do innych działań niepożądanych należą wysypki
skórne, gorączka, nudności i wymioty, biegunka, czasa­
mi mogą pojawić się zaburzenia ze strony przewodu p o ­
karmowego (głównie przy stosowaniu wyższych dawek).
Zaburzenia czynności wątroby występują sporadycznie,
szczególnie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniam i
czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby obja­
wiają się bardzo wysokim stężeniem fosfatazy alkalicznej
w osoczu oraz łagodną żółtaczką.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Cyklofosfamid
Cyklofosfamid jest jednym z najskuteczniejszych dostęp­
nych leków immunosupresyjnych o właściwościach alki­
lujących. Cyklofosfamid niszczy proliferujące komórek
limfatyczne (patrz rozdz. 54), jak również alkiluje DNA
i inne cząsteczki w niektórych kom órkach spoczynko­
wych. Zaobserwowano, że bardzo duże dawki leku (np.
> 1 2 0 m g/kg podawane dożylnie przez kilka dni) mogą
wywoływać swoistą tolerancję na nowy antygen, jeśli
lek jest podawany równocześnie z antygenem lub bezpo­
średnio po nim . W mniejszych dawkach cyklofosfamid
jest skuteczny w terapii zaburzeń immunologicznych
(włączając tocznia rumieniowatego układowego) i u pa­
cjentów z nabytym przeciwciałem czynnika XIII oraz
z zespołem krwawienia, autoim munologiczną anemią
hemolityczną, wybiórczą aplazją czewonokrwinkową in ­
dukowaną przeciwciałami, ziarniniakiem Wegnera.
Leczenie dużym i dawkam i cyklofosfamidu niesie za
sobą duże ryzyko pancytopenii i krwotocznego zapale­
nia pęcherza moczowego i dlatego jest zwykle połączo­
ne z proceduram i ratowania (przeszczepienie) komórek
macierzystych pnia. Pomimo że cyklofosfamid odznacza
się tolerancją wobec szpiku i przeszczepionych komórek
układu odpornościowego, jego stosowanie nie wyklucza
powstania kolejnych chorób przeciwko przeszczepowi
gospodarza, które mogą być poważne lub śmiertelne, je­
śli dawca jest niedopasowany pod względem zgodności
tkankowej (pom imo ciężkiej im munosupresji wywoła­
nej wysokimi dawkami cyklofosfamidu). Do działań nie­
pożądanych cyklofosfamidu należą nudności, wymioty,
kardiotoksyczność i zaburzenia elektrolitowe.
Leflunomid
Leflunomid jest prolekiem hamującym syntezę pirym i­
dyny (zamiast syntezy puryny). Leflunomid jest aktywny
po podaniu doustnym , a jego aktyw ny m etabolit charak­
teryzuje się długim okres półtrw ania (kilka tygodni). Le­
czenie leflunomidem rozpoczyna się od dawki początko­
wej, przyjmowanej raz na dobę po osiągnięciu stężenia
w stanie stacjonarnym, W chwili obecnej leflunomid jest
zatwierdzony jedynie do stosowania w reum atoidalnym
zapaleniu stawów. Prowadzone są badania kliniczne łą­
czenia leflunomidu z mykofenolanem mofetylu w terapii
różnych chorób autoimmunologicznych i zapalnych skó­
ry, a także w utrzym aniu przeszczepów po transplantacji
litych narządów. Leflunomid wykazuje również działa­
nie przeciwwirusowe, co potwierdziły badania przepro­
wadzone na myszach.
Do działań niepożądanych zalicza się: zwiększenie
aktywności enzymów wątrobowych z pewnym ryzkiem
uszkodzenia wątroby, zaburzenie czynności nerek i efek­
ty teratogenne. W badaniach klinicznych leflunomidu
odnotowano niską częstotliwość działania na układ k rą­
żenia (dusznica bolesna, tachykardia).
Rozdział 55 • Immunofarmakoloaia
Hydroksychlorochina
Hydroksychlorochina jest lekiem przeciwmalarycznym
o właściwościach immunosupresyjnych. Uważa się, że
hydroksychlorochina tłum i wewnątrzkomórkową ob­
róbkę antygenu i wprowadzenie peptydów na cząstecz­
ki MHC klasy II przez zwiększenie wartości pH w kom-
partm entach lizosomalych i endosomalnych, skutkiem
tego jest zmniejszenie aktywacji limfocytów T.
Ze względu na swoje działanie im munosupresyjne hy­
droksychlorochina jest stosowana w leczeniu niektórych
chorób autoimmunologicznych, np. reumatoidalnego za­
palenia stawów i tocznia rum ieniowatego układowego.
Lek ten jest również stosowany w leczeniu i zapobiega­
niu chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi po allo­
genicznych przeszczepach komórek macierzystych.
Inne leki cytotoksyczne
Innym i lekami cytotoksycznymi o właściwościach im ­
munosupresyjnych są winkrystyna, metotreksat i cy­
tarabina (patrz rozdz. 54). M etotreksat był szeroko sto­
sowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów
(patrz rozdz. 36) i choroby przeszczep przeciw gospoda­
rzowi. Pomimo iż wymienione leki mogą być stosowane
w immunosupresji, ich stosowanie nie jest tak powszech­
ne jak w przypadku antagonistów puryn, a wskazania do
terapii w im munosupresji wydają się być mniej pewne.
Stosowanie m etotreksatu (który może być podawany do­
ustnie) jest uzasadnione u chorych z reakcjami idiosyn-
kratycznymi występującymi po zastosowaniu antagoni­
stów puryn. Antybiotyk - daktynom ycyna - był również
stosowany w terapii im munosupresyjnej w czasie zbliża­
jącego się odrzucenia przeszczepu nerki. W inkrystyna
jest lekiem stosowanym w idiopatycznej plamicy m ało­
płytkowej opornej na prednizon. Wykazano, że winbla­
styna, alkaloid barw inka różowego zapobiega degranu­
lacji mastocytów w w arunkach in vitro poprzez wiązanie
do jednostek m ikrotubul w komórce, a tym samym za­
pobiega uwolnieniu histam iny i innych związków naczy-
nioaktywnych.
Pentostatyna jest inhibitorem deam inazy adeno­
zynowej, stosowana jest jako lek przeciwnowotworowy
w terapii nowotworów limfoidalnych, wywołuje ciężką
limfopenię. |est obecnie często stosowana w terapii opor­
nego na steroidy GvHD po allogenicznej transplantacji
komórek macierzystych, jak również w schematach przy­
gotowawczych przed tym i przeszczepami w celu zapew­
nienia ciężkiej immunosupresji, co zapobiega odrzuce­
niu przeszczepu.
Przeciwciała immunosupresyjne
Rozwój technologii hybrydowej opracowanej przez Mil-
steina i Kohlera w 1975 roku zrewolucjonizował przeciw­
ciała i radykalnie zwiększył czystość i swoistość przeciw­
ciał stosowanych w klinikach i do badań diagnostycznych
w laboratorium. Hybrydoma (stworzone sztucznie li­
nie komórek wytwarzające przeciwciała monoklonalne)
1123
składa się z komórek wytwarzających przeciwciała p o ­
łączone z „nieśm iertelnym i” kom órkam i plastocytoma.
Komórki hybrydowe są stabilne i wytwarzają odpowied­
nie przeciwciała, które mogą być subklonowane w celu
produkcji przeciwciał na skalę przemysłową. Produkcja
przeciwciał na dużą skalę jest obecnie wykorzystywana
w przemyśle farmaceutycznym.
Od niedawna do opracowywania przeciwciał mono-
klonalnych wykorzystywana jest biologia molekularna.
Kombinatoryczne biblioteki cDNA kodującego łańcuch
ciężki i lekki im m unoglobuliny na powierzchni bakterio­
fagów są sprawdzane pod kątem oczyszczonych antyge­
nów. Rezultatem tych działań jest fragm ent przeciwciała
ze specyficznością i wysokim powinowactwem do anty­
genu. Technika ta została wykorzystana do opracowania
przeciwciał specyficznych dla wirusów (np. H1V), białek
bakteryjnych, antygenów nowotworowych, a nawet cyto­
kin. Kilka przeciwciał opracowanych w ten sposób zosta­
ło zatwierdzonych przez FDA do stosowania u ludzi.
Inne techniki inżynierii genetycznej polegają na p ro ­
dukcji chimerycznych i hum anizowanych wersji mysich
przeciwciał m onoklonalnych w celu zmniejszenia ich
antygenowości i zwiększenia okresu półtrw ania w orga­
nizmach pacjentów. Podawane pacjentom mysie prze­
ciwciała wywołują produkcję ludzkich przeciwciał an-
tymysich (human antimouse antibodies - HAMA), które
bardzo szybko usuwają pierwotne białka mysie. H um a­
nizacja polega na w ym ianie większości mysich przeciw­
ciał na równoważne regiony ludzkie, zachowując jedynie
w stanie nienaruszonym zmienne, regiony specyficzne
dla antygenu. Chimeryczne przeciwciała mysio-ludzkie
wykazują podobne właściwości, jak w m niejszym stop­
niu podstawione komponenty mysie. Te procedury były
skuteczne w zmniejszeniu lub zapobieganiu produk­
cji HAM A dla wielu przeciwciał omówionych poniżej.
Zgodnie z obecną konwencją nazewnictwa dla substancji
otrzymywanych na drodze inżynierii genetycznej używa
się przyrostka ,,-umab” lub ,,-zumab” dla hum anizow a­
nych przeciwciał i ,,-imab” lub „-ksymab” dla produktów
chimerycznych.
Przeciwciała antylimfocytarne
i antytymocytarne
Surowice odpornościowe skierowane przeciwko limfo­
cytom były opracowywane okresowo od ponad 100 lat.
W chwili gdy przeszczepianie narządów u ludzi stało się
opcją terapeutyczną, nowego znaczenia nabrały hetero-
logiczne antylim focytarne globuliny (antilymphocyte
globulin - ALG). ALG i globuliny antytym ocytarne (an-
tithymocyte globulin - ATG), które są obecnie stosowane
w praktyce klinicznej w wielu ośrodkach medycznych,
zwłaszcza w wielu program ach transplantacyjnych. Su­
rowice uzyskuje się zwykle poprzez im munizację (uod­
pornienie) surowicy koni, owiec lub królików na ludzkie
kom órki limfoidalne.
ALG działa głównie na małe, długo żyjące limfocyty
obwodowe, które krążą pom iędzy krw ią a limfą. Podczas
ciągłego podawania ALG ilość grasicozależnych limfo­
cytów T w grudkach chłonnych ulega zmniejszeniu, gdyż
1124
w w arunkach norm alnych uczestniczą one w puli krążą­
cej. W wyniku zniszczenia lub inaktywacji limfocytów T
następuje pogorszenie reakcji nadwrażliwości typu póź­
nego i odporności komórkowej, podczas gdy hum oralne
powstawanie przeciwciał pozostaje względnie nienaru­
szone. ALG i ATG są przydatne do tłum ienia pewnych
głównych elementów (np. limfocytów T) układu odpor­
nościowego i odgrywają określoną rolę w leczeniu prze­
szczepiania litych narządów i szpiku kostnego.
Przeciwciała m onoklonalne są skierowane przeciw­
ko określonym, związanym z błoną i rozpuszczalnym
białkom, takim jak CD3, CD4, CD25, CD40, receptory
IL-2 i T N F -a (omówione poniżej), znacznie bardziej wy­
biórczo wpływają na funkcję subpopulacji limfocytów T.
Wysoka specyficzność tych przeciwciał poprawia selek­
tywność i zmniejsza działania niepożądane terapii oraz
zmienia przebieg choroby w różnych zaburzeniach auto
immunologicznych.
Podczas przeszczepienia ALG i przeciwciała m ono­
klonalne mogą być wykorzystywane w indukcji im m u­
nosupresji, w leczeniu początkowego odrzucenia, a także
w leczeniu odrzucenia opornego na steroidy. Zaobserwo­
wano pewne korzyści podczas stosowania ALG i ATG
oraz cyklosporyny w przygotowywaniu biorców do prze­
szczepu szpiku kostnego. W tej procedurze biorca jest
leczony wysokimi dawkami ALG lub ATG przez 7-10
dni przed przeszczepieniem kom órek szpiku kostnego
od dawcy. ALG wydaje się niszczyć lim focyty T w prze­
szczepianym szpiku dawcy, a prawdopodobieństwo wy­
stąpienia ciężkiej choroby przeszczep przeciwko gospo­
darzowi jest zmniejszone.
Działania niepożądane ALG są głównie związane
z wstrzyknięciem obcego białka. W miejscu wstrzyk­
nięcia ALG często występuje miejscowy ból i rum ień
(nadwrażliwość typu III). Przeciwciała pozostają nadal
aktywne, zatem reaktywność skóry i w ytrącanie prze­
ciwciał mogą być ciągle obserwowane w reakcji na obce
IgG. Podobne reakcje z przeciwciałami m onoklonalnym i
pochodzącym i od myszy uważane są za reakcje spowo­
dowane uwalnianiem cytokin przez lim focyty T i m ono-
cyty.
Istnieje możliwość wystąpienia anafilaksji i choroby
posurowiczej w trakcie leczenia za pom ocą ALG i my­
sich przeciwciał m onoklonalnych, która zwykle wym a­
ga przerwania terapii. Istnieje także możliwość w ytrące­
nia kompleksów utworzonych pom iędzy przeciwciałami
gospodarza a ALG pochodzącym i od koni, tak powstałe
kompleksy mogą zlokalizować się w kłębuszkach ner­
kowych. Częstość występowania chłoniaków, a tak­
że innych postaci nowotworu wzrasta u pacjentów po
przeszczepieniu nerki. Wydaje się prawdopodobne, że
część zwiększonego ryzyka zachorowania na nowotwór
jest związana ze zniesieniem przez onkogenne wirusy
lub przekształcone kom órki norm alnie silnego systemu
obronnego. Uważa się, że liczebna przewaga chłoniaków
w przypadku nowotworów może być związana z prze­
wlekłą supresją układu im munologicznego wraz z prze­
wlekłym, niskim poziomem limfocytów proliferujących.
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Muromonab-CD3
Przeciwciała m onoklonalne skierowane przeciwko biał­
kom na powierzchni limfocytów T są coraz częściej sto­
sowane w badaniach klinicznych w terapii chorób auto­
im munologicznych i transplantacji. Badania kliniczne
wykazały, że mysie przeciwciało m onoklonalne m uro-
m onab-CD3 (OKT3), skierowane przeciwko cząstecz­
kom CD3 na powierzchni limfocytów T może być przy­
datne w leczeniu odrzucenia po przeszczepieniach nerek.
W w arunkach in vitro m urom onab poprzez zabijanie
ludzkich limfocytów T blokuje CD3 i kilka innych funk­
cji limfocytów T. W prospektyw nym wieloośrodkowym
badaniu z rabdomiolizą po przeszczepieniu nerek od
osób zmarłych, u których stosowano m urom onab (razem
z niższym i dawkami steroidów lub innych leków im m u­
nosupresyjnych) okazało się, że jest on bardziej skuteczny
w zapobieganiu ostrem u odrzuceniu niż konwencjonalne
leczenie steroidami. M uromonab-CD3 jest zatw ierdzo­
ny do leczenia w ostrym odrzuceniu przeszczepu nerek
i opornym na steroidy odrzuceniu przeszczepu po tran s­
plantacji serca i wątroby. Wiele innych przeciwciał m o­
noklonalnych skierowanych przeciwko m arkerom p o ­
wierzchniowym na limfocytach zostało dopuszczonych
do terapii w pewnych wskazaniach klinicznych (patrz
poniżej selekcja przeciwciał monoklonalnych), podczas
gdy inne pozostają w fazie badań klinicznych.
Immunoglobuliny dożylne (IGIV)
Innym podejściem do im m unom odulacji jest dożylne
podanie poliklonalnej ludzkiej immunoglobuliny. Ten
preparat im m unoglobuliny (zwykle IgG) jest przygo­
towywany z puli tysięcy dawców, swoisty antygen jest
skierowany na „przeciwciała terapeutyczne”. Należy ra­
czej oczekiwać, że pula różnych przeciwciał wykaże
efekt norm alizujący wobec układu immunologicznego
pacjenta.
IGIV w wyższych dawkach (2 g/kg) okazały się bar­
dzo skuteczne w zastosowaniach, począwszy od niedobo­
rów im m unoglobuliny poprzez choroby autoim m unolo­
giczne z chorobą H IV do transplantacji szpiku kostnego.
U pacjentów z chorobą Kawasaki wykazano, że poda­
wanie IGIV jest bezpieczne i skuteczne, gdyż zmniejsza
ogólnoustrojowe reakcje zapalne oraz zapobiega tworze­
niu tętniaków w tętnicach wieńcowych. IGIV wywołują
również pozytywne odpowiedzi kliniczne w toczniu ru ­
mieniowatym układowym i opornej idiopatycznej plam i­
cy małopłytkowej. Możliwe m echanizm y działania IGIV
obejmują zmniejszenie liczby limfocytów T pom ocni­
czych, wzrost limfocytów T regulatorowych, zmniejsze­
nie spontanicznej produkcji im munoglobuliny, blokadę
Fc receptora, zwiększenie katabolizm u przeciwciał oraz
idiotypowe i antyidiotypowe reakcje z „patologicznymi
przeciwciałami”. Pomim o że dokładny m echanizm dzia­
łania IGIV nie jest znany, dostarcza niezaprzeczalnej ko­
rzyści klinicznej dla wielu pacjentów z różnymi objawa­
m i immunologicznymi.
Rozdział 55 • lmmunofarmal<ologio
Mikrodawka immunoglobuliny Rh^D
Jednym z pierwszych, największych osiągnięć w im m u­
nofarmakologii było odkrycie techniki zapobiegania
chorobie hemolitycznej noworodków. Technika ta jest
oparta na spostrzeżeniu, że podstawowa odpowiedź hu­
moralna na obcy antygen może zostać zablokowana, jeśli
zostaną podane biernie swoiste przeciwciała dla tego an ­
tygenu w momencie ekspozycji na antygen. Im m unoglo­
bulina RhjjD jest stężonym (15%) roztworem ludzkiego
przeciwciała IgG zawierającym wyższe m iano przeciw­
ciał skierowanych przeciwko antygenom Rh„ (D) krw in­
ki czerwonej.
Uczulenie Rh-ujemnej m atki na antygen D występuje
zwykle w czasie porodu niemowląt Rh^^ (D)-pozytywnych
lub D^-pozytywnych, kiedy krew płodu przecieka do
krwiobiegu matki. Uczulenie może wystąpić również
sporadycznie w poronieniu lub ciąży pozamacicznej.
W kolejnych ciążach przeciwciała matczyne Rh-dodatnie
są przekazywane dla płodu w trzecim trym estrze, co
prowadzi do rozwoju hemolitycznej choroby noworod­
ków (erythroblastosis fetaliś).
Jeżeli matce podano przeciwciało Rh^D w ciągu
24-72 godzin po urodzeniu noworodka Rh-dodatniego,
odpowiedź m atki na obce komórki R h-dodatnie zostanie
stłum iona, ponieważ czerwone krw inki noworodka są
usunięte z krążenia, zanim m atka wytworzy odpowiedź
limfocytów B wobec Rh^jD. Jest to spowodowane tym , że
m atka nie posiada limfocytów B pamięci i nie mogą być
one aktywowane podczas kolejnych ciąży Rh^ dodatnich.
W przypadku gdy m atka była leczona im m unoglo­
buliną Rh^ (D) nie obserwuje się choroby hemolitycznej
noworodków w kolejnych ciążach. Aby to leczenie pro­
filaktyczne odniosło sukces, m atka musi być Rh^^ (D) ne­
gatywna oraz D“ negatywna i nie może być uodporniona
na czynnik Rh^, (D). Leczenie jest często zalecane u Rh
ujemnych matek 26-28 tygodni przed porodem, które
miały poronienia, ciążę pozamaciczną lub aborcję, kiedy
grupa krwi płodu jest nieznana. Uwaga: Immunoglobuli­
na R hJD ) podawana jest matce i nie może być podawana
dziecku.
Zazwyczaj stosowana dawka im m unoglobuliny wy­
nosi 2 ml i podawana jest domięśniowo, zawiera około
300 Hg anty-Rhji(D) IgG. Działania niepożądane wystę­
pują rzadko i objawiają się miejscowym dyskomfortem
w miejscu wstrzyknięcia lub bardzo rzadko niewielkim
podwyższeniem temperatury.
Immunoglobuliny hiperimmunologiczne
Im m unoglobuliny hiperim m unologiczne są preparatam i
IGIV w ytworzonym i z puli wybranych dawców ludzkich
lub zwierzęcych z wysokim m ianem przeciwciał prze­
ciwko poszczególnym czynnikom, takim jak wirusy lub
toksyny. Różne hiperim m unologiczne IGIV są dostępne
do leczenia syncytialnego wirusa oddechowego, wirusa
cytomegalii, wirusa ospy wietrznej i półpaśca, ludzkie­
go herpes w irusa typu 3, w irusa zapalenia wątroby typu
B, wścieklizny, tężca i przedawkowania digoksyny. D o­
żylne podawanie globuliny hiperimmunologicznej jest
1125
biernym przekazywaniem wysokiego m iana przeciwciał,
które albo zmniejsza ryzyko zakażenia, albo zmniejsza
nasilenie zakażenia. Hiperim m unologiczna globulina
przeciwko wirusowi wścieklizny jest wstrzykiwana wo­
kół rany i podawana dożylnie. Hiperim m unologiczna
globulina przeciwtężcowa jest podawana dożylnie, kie­
dy występują wskazania profilaktyczne. H iperim m uno­
logiczne globuliny przeciwko grzechotnikowi i wężowi
koralowemu (środki przeciw jadowi żmii) są uzyskiwane
z koni lub owiec i są skuteczne po ukąszeniu grzechot-
nika w Ameryce Południowej i Północnej oraz w niektó­
rych ukąszeniach węża koralowego (ale nie w przypadku
węża koralowego z Arizony). Po ukąszeniu grzechotni-
ka są dostępne środki przeciw jadowi żmii pochodzenia
końskiego lub owczego. Natom iast w przypadku ukąsze­
nia przez węża koralowego dostępny jest jedynie koński
środek przeciwko ukąszeniu żmii. Środek przeciw jadowi
pochodzenia owczego jest przygotowywany z Fab i jest
mniej im m unogenny niż cały IgG środek przeciw jado­
wy, przy czym zachowuje zdolność do neutralizowania
jadu grzechotnika.
Przeciwciała monol<lonalne
(monoclonal antibodies - MAB)
Najnowsze postępy w dziedzinie manipulacji genami im ­
m unoglobulin zaowocowały rozwojem szerokiego wa­
chlarza humanizowanych i chimerycznych przeciwciał
monoklonalnych skierowanych przeciwko czynnikom
patogennym. Tylko mysie elementy humanizowanych
przeciwciał monoklonalnych posiadają regiony deter­
minujące komplementarność w zmiennych domenach
łańcuchów lekkich i ciężkich im m unoglobulin. Regiony
determ inujące kom plem entarność są przede wszystkim
odpowiedzialne za zdolność wiązania antygenu przez
przeciwciała. Chimeryczne przeciwciała zazwyczaj za­
wierają antygen wiążący zmienne regiony mysie i ludz­
kie regiony stałe. Poniżej znajdują się krótkie opisy opra­
cowanych m etodą inżynierii przeciwciał, które zostały
zatwierdzone przez FDA.
Przeciwnowotworowe MAB
A lem tuzum ab jest hum anizowanym przeciwciałem
IgGj z łańcuchem kappa, który jest swoisty w stosunku
do znajdującej się na powierzchni powierzchni limfo­
cytu glikoproteiny CD52, która ulega ekspresji na pra­
widłowych i zmienionych nowotworowe limfocytach
B i T, komórkach NK, m onocytach, makrofagach oraz
niewielkiej populacji granulocytów. Alemtuzumab jest
obecnie zatwierdzony w leczeniu pacjentów z przewlekłą
białaczką limfocytową, którzy byli leczeni lekami alkilu­
jącymi i wówczas gdy nie powiodło się leczenie fludara­
biną. Alem tuzum ab powoduje lizę limfocytów na skutek
aktywacji układu dopełniacza oraz mechanizmów cyto­
toksycznych, w których pośredniczą przeciwciała. U pa­
cjentów leczonych alem tuzum abem występuje limfope-
nia, istnieje możliwość wystąpienia neutropenii, anemii

1126
i trom bocytopenii. W yniki pacjentów powinny być ściśle
m onitorowane pod kątem możliwości zakażeń oportuni­
stycznych i hematologicznych działań niepożądanych.
Bewacyzum ab jest hum anizowanym przeciwciałem
IgG, które wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłon­
ka naczyniowego (vascular endothelial growth factor
- VEGF) i hamuje wiązanie VEGF z jego receptorem,
w szczególności na komórkach śródbłonka. Jest lekiem
antyangiogennym, który ham uje rozwój naczyń krw io­
nośnych (angiogenezę) w guzach. Jest dopuszczony sam
jako lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z prze­
rzutowym rakiem jelita grubego lub w połączeniu z che­
m ioterapią 5-FU (5-fluorouracyl). Lek ten został również
zatwierdzony do leczenia niedrobnokomórkowego raka
płuc, glejaka wielopostaciowego, który charakteryzuje
się regresją po uprzednim leczeniu, przerzutowego raka
nerki w przypadku stosowania interferonu-a. Ponieważ
bewacyzumab posiada właściwości antyangiogenne, nie
powinien być podawany do m om entu, gdy pacjenci są
leczeni chirurgicznie. Pacjenci przyjmujący lek pow inni
być obserwowani pod kątem wystąpienia krwotoku, per­
foracji przewodu pokarmowego i problemów z gojeniem
się ran. Bewacyzumab był również stosowany pozareje­
stracyjnie w iniekcji do ciała szklistego w celu spowolnie­
nia progresji wysiękowego zw yrodnienia plam ki żółtej.
Cetuksymab jest ludzko-mysim przeciwciałem m o­
noklonalnym skierowanym przeciw receptorowi na­
skórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor
receptor - EGFTR). W iązanie cetuksym abu do EGFR
ham uje wzrost kom órek nowotworowych poprzez wiele
mechanizmów, w tym spadek aktywności kinazy, aktyw­
ności m etaloproteinazy oraz produkcji czynnika wzrostu
i zwiększenia apoptozy. Cetuksym ab jest wskazany do
leczenia pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutam i
z ekspresją EGFR oraz u chorych z rakiem płaskonabłon-
kowym w obrębie głowy i szyi w skojarzeniu z radiote­
rapią. Cetuksym ab może być podawany w połączeniu
z irynotekanem lub sam odzielnie u pacjentów, którzy nie
tolerują irynotekanu. HAJVÍA są w ytwarzane przez oko­
ło 4% pacjentów leczonych cetuksymabem.
Ofatumumab jest ludzkim IgG, przeciwciałem m o­
noklonalnym skierowanym przeciwko innym epitopom
niż rytuksym ab. Jest zatwierdzony do stosowania u pa­
cjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną (chronic lym-
phocytic leukemia - CLL) oporną na leczenie fludarabiną
i alem tuzum abem . O fatum um ab wiąże się z wszystkimi
lim focytam i B zawierającymi B-CCL. Przypuszcza się,
że liza limfocytów B-CLL zachodzi w obecności układu
dopełniacza i pośredniczy w cytotoksyczności kom ór­
kowej zależnej od przeciwciał. Istnieje niewielkie ryzyko
reaktywacji w irusa zapalenia wątroby typu B u pacjen­
tów przyjmujących ofatumumab.
Panitumumab jest ludzkim przeciwciałem m onoklo­
nalnym IgGj z lekkim łańcuchem kappa. Jest zatwierdzo­
ny do stosowania w terapii raka jelita grubego z przerzu­
tam i wykazującymi ekspresję receptora nabłonkowego
czynnika w zrostu EGF, po niepowodzeniu leczenia sche­
m atam i chemioterapii zawierającymi fluoropirymidynę,
oksałiplatynę i irynotekan. Panitum um ab wiąże się z d o ­
m eną wiążącą ligand EGFR (podobnie jak cetuksymab),
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
hamując autofosforylację receptora i aktywację recep­
tora związanego z kinazą. To hamuje wzrost komórek,
indukuje apoptozę, zmniejsza produkcję naczyniowego
czynnika wzrostu oraz tłum i internalizację EGFR. Po­
m im o niektórych dermatologicznych i zależnych do in ­
fuzji działań niepożądanych panitum um ab odznacza się
w yraźną przewagą nad cetuksymabem. Jest to spowodo­
wane tym, że panitutum ab jest w pełni ludzkim przeciw­
ciałem i nie wywołuje tworzenia HAMA. Jest to pierw­
sze zatwierdzone przez FDA przeciwciało m onoklonalne
otrzym ywane z myszy transgenicznych posiadających
ekspresję ludzldej im m unoglobuliny w locus.
Rytuksymab jest chimerycznym ludzko-mysim prze­
ciwciałem IgGj m onoklonalnym (ludzkie FC), które w ią­
że się z antygenem przezbłonowym CD20 występującym
n a powierzchni zarówno norm alnych, jak i zmienionych
nowotworowo limfocytów B. Jest on zatwierdzony do le­
czenia pacjentów z nawrotowym lub opornym o niskim
stopniu złośliwości lub grudkowym chłoniaku nieziar-
nicznym H odgkina i w przewlekłej białaczce limfatycz­
nej. Jest również zatwierdzony do leczenia reum atoidal­
nego zapalenia stawów w połączeniu z metotreksatem
u pacjentów, u których nie powiodła się terapia anty-
-TN F-a. M echanizm działania obejmuje zależną od
układu dopełniacza lizę, zależną od przeciwciał cytotok­
syczność komórkową oraz indukcję apoptozy w kom ór­
kach chłoniaka złośliwego. W przypadku chłoniaka lek
ten działa synergistycznie z chemioterapią (np. fludara­
biną, CHOP, patrz rozdz. 54). Ostatnie doniesienia wska­
zują, że rytuksym ab może być również skuteczny w cho­
robach autoimmunologicznych, takich jak stwardnienie
rozsiane i układowy toczeń rumieniowaty.
Trastuzumab jest rekombinowanym, hum anizow a­
nym przeciwciałem m onoklonalnym (pochodna DNA)
wiążącym się z subdom eną IV związaną z błoną w re­
gionie zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER-2
(human epidermal growth factor - receptor ludzkiego
naskórkowego czynnika wzrostu typu 2). Trastuzum ab
blokuje receptor, ham ując proliferację komórek, które
wykazują jego nadekspresję. Trastuzum ab jest zatwier­
dzony do leczenia przypadków raka piersi z przerzu­
tam i, w których stwierdzono nadekspresję HER-2/Heu
i pacjentów z HER dodatnim gruczolakorakiem żołądka
z przerzutam i lub połączenia żołądkowo-przełykowego.
W m onoterapii indukuje remisję u około 15-20% pacjen­
tów z rakiem piersi; w połączeniu z chemioterapią zwięk­
sza wskaźnik odpowiedzi na lek i czas trw ania jak rów­
nież roczny czas przeżycia. Trastuzum ab jest badany pod
kątem zastosowania w terapii innych nowotworów, które
ulegają ekspresji przez HER-2/neu (patrz rozdz. 54).
MAB wykorzystywane w celu dostarczania
izotopów do guzów
Arcitumomab jest mysim fragmentem Fab z antygenu
rakowo-płodowego (carcinoembryonic antygen - CEA)
oznakowanym technetem 99m (®®™Tc), który jest uży­
wany do obrazowania pacjentów z przerzutowym ra ­
kiem jelita grubego (immunoscyntygrafia) w celu okre­
ślenia stopnia zaawansowania choroby. CEA jest często
Rozdział 55 Immunofarmakologia
zwiększony w guzach u pacjentów chorych na raka prze­
wodu pokarmowego. Użycie fragm entu Fab powodu­
je spadek im munogenności leku do takiego stopnia, że
może być podawany częściej niż jednokrotnie; nienaru­
szone mysie przeciwciało m onoklonalne wywołuje nasi­
lone tworzenie HAMA.
Pendetynian kapromabu jest mysim przeciwciałem
monoklonalnym specyficznym dla swoistego antyge­
nu błony prostaty. Jest połączony z izotopowym indem
(‘“ In) i jest używany w scyntygrafii u pacjentów, u któ ­
rych biopsja potwierdziła raka prostaty i po prostektom ii
u osób, u których wzrasta poziom swoistego przeciwciała
dla prostaty w celu określenia stopnia choroby.
Ibrytumomab tiuksetanu jest anty-CD20 mysim
przeciwciałem m onoklonalnym oznakowanym izoto­
pem itru (’®Y) lub " ‘In. Promieniowanie izotopu połą­
czonego z przeciwciałem zapewnia większą aktywność
przeciwnowotworową. Ibrytum om ab jest zatwierdzo­
ny do stosowania u pacjentów z oporną lub nawrotową
0 niskim stopniu złośliwości postacią grudkowego B-ko-
mórkowego chłoniaka nieziarnicznego Hodgkina, w tym
u pacjentów opornych na rytuksym ab w chłoniaku pę­
cherzykowym. Jest używany w połączeniu z rytuksym a­
bem w dwuetapowym schemacie terapeutycznym.
Tositumomab jest kolejnym anty-CD20 przeciwcia­
łem m onoklonalnym i jest związany z jodem 131 (‘’‘I).
Tositumomab jest stosowany w dwuetapowej terapii
u pacjentów z CD20-pozytywnym, grudkow ym chło­
niakiem nieziarniczym Hodgkina, u których choroba
jest oporna na rytuksym ab i standardową chemioterapię.
Działania niepożądane są podobne do tych wywoływa­
nych przez ibritum om ab i obejmują ciężką cytopenię, tj.
trom bocytopenię i neutropenię. Tositumomab nie po­
winien być stosowany u pacjentów z większym niż 25%
udziałem szpiku kostnego.
Przeciwciała monoklonalne MAB
stosowane jako leki immunosupresyjne
1przeciwzapalne
A. Przeciwciała monoklonalne skierowane
przeciwko TN F-a
Adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimu­
mab i infliksymab są przeciwciałami, które wiążą się
z czynnikiem m artwicy nowotoworu T N F -a. T N F -a jest
cytokiną prozapalną, która odgrywa ważną rolę w reu­
m atoidalnym zapaleniu stawów i w podobnych choro­
bach zapalnych (patrz rozdz. 36). Blokowanie T N F -a
wiążącego się z receptorem TNF w komórkach zapal­
nych skutkuje zaham owaniem niższego szczebla cytokin
zapalnych, takich jak IL-1 i IL-6, i cząsteczek adhezyj­
nych zaangażowanych w aktywację i migrację leukocy­
tów. Zwiększone ryzyko lub aktywacja M. tuberculosis,
wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz inwazji ogól­
noustrojowej grzybów jest wspólny dla każdego z tych
anty-TNF przeciwciał monoklonalnych. Ponadto pacjen­
ci mogą być również narażeni na zwiększone ryzyko no­
wotworów złośliwych, w tym chłoniaków.
Adalimumab jest całkowicie ludzkim przeciwcia­
łem IgGj zatwierdzonym do stosowania u pacjentów
1127
z reumatoidalnym zapaleniem stawów, młodzieńczym
idiopatycznym zapaleniem stawów, łuszczycowym za­
paleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów
kręgosłupa, chorobą C rohna i łuszczycą plackowatą.
Podobnie jak inne skierowane przeciw T N F -a prepara­
ty biologiczne, adalim um ab blokuje interakcję T N F -a
z receptorem TNF na powierzchni komórek; nie wiąże
się natom iast z TNF-p. Adalim um ab powoduje lizę ko­
mórek, w których ulega ekspresji T N F -a w obecności
dopełniacza. Farm akodynam iczne badania wykazały, że
podawanie adalim um abu zmniejsza poziom białka C-
reaktywnego, wskaźnik sedymentacji erytrocytów, oso­
czowej IL-6 oraz m etaloproteinazy macierzy zewnątrz­
komórkowej MMP-1 i MMP-3.
Certolizumab pegol jest rekombionowanym, hum a­
nizowanym fragmentem Fab przeciwciała, który wiąże
się z T N F -a. Jest połączony z 40 kDa polietylenogliko-
lem. Neutralizuje aktywność przezbłonowego i rozpusz­
czalnego T N F -a bez lizy komórek. Certolizum ab jest
wskazany u pacjentów z chorobą C rohna i reumatoidal­
nym zapaleniem stawów.
Etanercept jest dimerycznym białkiem fuzyjnym
składającym się ze stałych regionów ludzkiego prze­
ciwciała IgG, przymocowanych do receptora TNF. Eta­
nercept wiąże się do obu T N F -a oraz TNF-P i wykazu­
je efekty podobne do adalim um abu i infliksymabu, np.
hamowanie T N F -a biorącego udział w zapaleniu, ale
jego okres półtrw ania jest krótszy z powodu jego formy
fizycznej (białko fuzyjne) i drogi podania (podskórnie,
dwa razy w tygodniu). Etanercept jest zatwierdzony do
stosowania u osób dorosłych z reum atoidalnym zapale­
niem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycz­
nym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem
stawów kręgosłupa i łuszczycowym zapaleniem stawów.
Może on być stosowany w skojarzeniu z m etotreksatem
u niektórych pacjentów z zapaleniem stawów.
Golimumab jest ludzkim przeciwciałem m ono­
klonalnym IgG, który wiąże się z rozpuszczalną łub
przezbłonową postacią czynnika m artw icy nowotworu
T N F -a. Golim umab jest ludzkim przeciwciałem IgG,,
podobnie jak certolizumab pegol nie powoduje lizy ko­
mórek, w których ekspresji ulega T N F -a związany z bło­
ną. Jest wskazany do leczenia pacjentów z reum atoidal­
nym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem
stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów.
Posiada tę zaletę, że m a długi okres półtrw ania i może
być podawany podskórnie raz w miesiącu.
Infliksymab jest chimerycznym ludzko-mysim prze­
ciwciałem m onoklonalnym klasy IgG, posiadającym
ludzki region stały (Fc) i zm ienne regiony mysie. Jest po­
dawany dożylnie, wykazuje taką samą aktywność prze­
ciwko T N F -a jak adalim um ab i etanercept. Infliksy­
mab jest obecnie dopuszczony do stosowania w chorobie
Crohna, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, reum a­
toidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu
stawów kręgosłupa, łuszczycy plackowatej, łuszczyco­
wym zapaleniu stawów.

1128
RYCINA 55-7. Działanie niektórych przeciwciał monoklonalnych
(zaznaczone na czarno). Białko fuzyjne (CTLA4-lg, abatacept) wią­
że się z CD80/86 na komórkach DC i hamuje kostymulację lim­
focytów T. Alefacept hamuje aktywację limfocytów T poprzez
blokowanie interakcji LFA-3 i CD2. Basillksymab i daklizumab
blokują wytwarzanie IL-2 poprzez blokowanie receptora CD25
na limfocytach T i zapobiegają ich aktywacji; receptor CD25
jest ważny dla przeżycia limfocytów T regulatorowych. Akty­
wacja limfocytów T może zostać utrzymana lub przywrócona,
jeśli CTLA-4 oddziałujący z CD80/86 jest blokowany za pomocą
przeciwciał any-CTLA-4 (ipilimumab, obecnie będący w 3. fazie
badań klinicznych); ipilimumab blokuje CTLA-4, zwiększając ak­
tywność układu immunologicznego.
B. Abatacept
Abatacept jest białkiem fuzyjnym, składający się z do­
meny pozakomórkowej ludzkiego antygenu CTLA-4
(cytotoxic T-lymohocyt-associated antygen-4) połączo­
nym z regionem zawiasowym domeny CH^ i CHj ludz­
kiej im m unoglobuliny IgG,. CTLA-4 dostarcza sygnały
hamujące do limfocytów T. Abatacept silniej wiąże się
z CD80/86 niż z CD28 (ryc. 55-7). Białko fuzyjne bloku­
je aktywację limfocytów T poprzez wiązanie się z CD80
lub CD86, tak aby CD28 na limfocytach T nie może wią­
zać i stymulować limfocytów T i prowadzić do uwolnie­
nia cytokin. Abatacept jest zatwierdzony do stosowania
w terapii pacjentów z reum atoidalnym zapaleniem sta­
wów i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów.
Pacjenci nie pow inni przyjmować innych przeciwciał
m onoklonalnych skierowanych przeciwko T N F -a lub
anakinry podczas stosowania abataceptu. Podobnie jak
w przypadku przeciwciał m onoklonalnych pacjenci po­
w inni być poddani badaniu na obecność utajonej gruźli­
cy i w razie choroby leczeni przed zastosowaniem terapii
abataceptem.
C. Alefacept
Alefacept jest rekombinowanym białkiem składającym
się z cząsteczki LFA-3 (leukocyte-function-associated
antigen-3, antygen związany z czynnością limfocytów)
i regionu Fc ludzkiej im m unoglobuliny IgG, (region za­
wiasowy, CHj, CHj). Alefacept jest zatwierdzony do
stosowania w terapii łuszczycy plackowatej. Alefacept
ham uje aktywację limfocytów T poprzez wiązanie się
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
cząsteczką CD2 znajdującą się na powierzchni komórki,
w ten sposób zahamowana zostaje norm alna interakcja
pom iędzy CD2/LFA3 (ryc. 55-7). Terapia pacjentów za
pom ocą alefaceptu skutkuje również zależnym od daw­
ki zmniejszeniem ogólnej liczby limfocytów krążących,
zwłaszcza limfocytów pamięci CD4 i CD 8, które dom i­
nują w łuszczycy plackowatej. Należy monitorować ilość
obwodowych limfocytów T u pacjentów otrzymujących
alefacept. Jeśli poziom limfocytów CD4 spadnie poniżej
250 kom órek/|il, konieczne jest przerwanie terapii.
D. Basillksymab I daklizumab
Basiliksymab jest mysio-ludzkim chimerycznym prze­
ciwciałem m onoklonalnym IgG,, skierowanym przeciw­
ko łańcuchowi a receptora dla interleukiny-2. Daklizu-
m ab jest hum anizowanym przeciwciałem IgGl, który
wiąże się z podjednostką a kompleksu dla receptora IL-2.
W ymienione przeciwciała m onoklonalne działają jako
antagoniści IL-2, blokują IL-2 poprzez wiązanie na ak­
tywowanych limfocytach i w ten sposób wykazują dzia­
łanie immunosupresyjne. Basiliksymab i daklizum ab są
wskazane jako profilaktyka i terapia ostrego odrzucenia
w transplantacji nerek, każdy z tych leków może być sto­
sowany jako składowa leczenia immunosupresyjnego,
które zawiera inne leki, takie jak glukokortykosteroidy
i cyklosporynę A.
E. Natalizumab
Natalizum ab jest rekombinowanym, ludzkim przeciw­
ciałem m onoklonalnym IgG4, które wiąże się z podjed­
nostką a 4 ludzkiej integryny - a 4 p l i a4p7, ulegającej
ekspresji na powierzchni wszystkich limfocytów z wyjąt­
kiem neutrofili. Natalizumab uniemożliwia połączenie
podjednostki a 4 z jej receptorem, co w efekcie zapobiega
adhezji limfocytów. Natalizum ab jest wskazany w terapii
pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, chorobą C roh­
na, którzy nie tolerowali lub nie wykazywali dobrych od­
powiedzi na leczenie konwencjonalne.
F. Omalizumab
O m alizum ab jest rekombinowanym ludzkim przeciw­
ciałem m onoklonalnym skierowanym przeciwko IgE.
O m alizum ab jest zatwierdzony do stosowania w leczeniu
astm y alergicznej u dorosłych i pacjentów dorastających,
którzy są oporni na glukokortykosteroidy wziewne (patrz
rozdz. 20). Om alizum ab wiąże się z IgE i zapobiega wią­
zaniu IgE do receptora Fes o wysokim powinowactwie
na bazofilach i komórkach tucznych, co w efekcie ham uje
zależne od IgE uwalnianie mediatorów reakcji alergicz­
nej typu I, takich jak histam ina i leukotrieny. U pacjen­
tów obserwuje się podwyższenie całkowitego stężenia
IgE we krw i nawet do roku od chwili stosowania tego
przeciwciała.
G. Tocilizumab
Tocilizumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwcia­
łem m onoklonalnym IgG,, które wiąże się z receptorami
IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z bło­
nam i komórkowymi. Tocilizumab ham uje przekazywa­
nie sygnału zależnego od IL-6 w limfocytach, co hamuje
Rozdziaf 55 Immunofarmakologia
procesy zapalne. Jest zatwierdzony do terapii pacjentów
z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy są oporni
na inne przeciwciała m onoklonalne skierowane prze­
ciwko T N F -a. Tocilizumab może być stosowany sam o­
dzielne lub w połączeniu z m etotreksatem albo innym i
lekami modyfikującymi chorobę zapalną. U pacjentów
leczonych tocilizum abem istnieje zwiększone ryzyko in­
fekcji, podobnie jak w przypadku leczonych za pom ocą
przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko
T N F -a.
H. Ustekinumab
Ustekinumab jest ludzkim przeciwciałem m onoklonal­
nym IgGj, które wiąże się z podjednostką białkową p40
ludzkich cytokin- IL-12 i IL-23. Hamuje aktywność
ludzkich IL-12 i IL-23, zapobiegając w iązaniu tych cyto­
kin z ich receptorem białkowym, dlatego zahamowana
zostaje zależna od receptora sygnalizacja w limfocytach.
Ustekinumab jest zatwierdzony w leczeniu pacjentów
z łuszczycą plackowatą (od umiarkowanej do ostrej p o ­
staci). Korzyścią ustekinum abu przewyższającą inne
leki anty-TN F-a stosowane w łuszczycy plackowatej jest
szybka i dłużej trwająca poprawa w zakresie objawów
chorobowych oraz bardzo rzadkie stosowanie.
Inne MAB
Abcyksymab jest mysio-ludzkim fragmentem FAB prze­
ciwciała monoklonalnego, skierowanym przeciwko inte-
grynowym receptorom GPIIb/IIIa, które znajdują się na
płytkach krwi. Abcyksymab, wiążąc się z receptorami
GPIIb/lIIA, ham uje agregację płytek krw i poprzez unie­
możliwienie wiązania do receptorów fibrynogenu, czyn­
nika von W illebranda i innych cząsteczek adhezyjnych.
Abcyksymab jest zatwierdzony do stosowania jako lek
będący uzupełnieniem podczas przezskórnych zabiegów
na naczyniach wieńcowych, w celu zapobiegania powi­
kłaniom epizodów niedokrwiennych serca. Dodatkowe
informacje szczegółowe - patrz rozdz. 34.
D enozum ab jest ludzkim przeciwciałem monoklo-
nalym IgG^ skierowanym przeciwko RANKL {receptor
activator o f nuclear factor kappa-B, ligand aktywatora
receptora jądrowego czynnika kappa). Denozumab po­
przez wiązanie z RANKL ham uje dojrzewanie osteokla­
stów, komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości.
Denozumab jest wskazany w leczeniu osteoporozy u ko­
biet w okresie pom enopauzalnym z wysokim ryzykiem
złamań. Przed rozpoczęciem terapii denozumabem , na­
leży zbadać pacjenta w celu wykluczenia hipokalcemii.
W trakcie leczenia pacjent powinien otrzymywać wapń
i witam inę D.
Eculizum ab jest ludzkim przeciwciałem m ono­
klonalnym IgG, które wiąże się z ludzkim białkiem C5
dopełniacza, hamuje jego rozkład na C5a i C5b, w ten
sposób zapobiega w ytw arzaniu końcowego kompleksu
dopełniacza. Eculizumab jest zatwierdzony w terapii pa­
cjentów z napadową nocną hem oglobinurią {paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria - PNH) i radykalnie zm niej­
sza potrzebę transfuzji krw inek czerwonych. Eculizu­
mab zapobiega powstawaniu objawów PNH, takich jak
1129
anemia, zmęczenie, Zakrzepica, hem oglobinemia p o ­
przez inhibicję wewnątrznaczyniowej hemolizy spowo­
dowanej lizą (rozpadem) krw inek czerwonych. Lekarze
zdają sobie sprawę ze wzrostu zagrożenia zarażeniem
m eningokokam i u pacjentów przyjmujących przeciwcia­
ło m onoklonalne skierowane przeciwko C5.
Paliw izum ab jest przeciwciałem m onoklonalnym
skierowanym przeciw epitopowi w białku fuzyjnym syn­
cytialnego w irusa oddechowego, zapobiega infekcjom
podatnych komórek układu oddechowego. Jest on sto­
sowany w leczeniu u noworodków zagrożonych infekcją
wirusową. Ponadto paliwizum ab zmniejsza częstotliwość
infekcji i hospitalizacji o około 50% (patrz rozdz. 49).
R anim izum ab jest fragm entem FAB rekom bino­
wanego ludzkiego przeciwciała monoklonalnego IgG,,
skierowanym przeciwko ludzkiemu śródbłonkowemu
czynnikowi wzrostu naczyń typu A - VEGF-A. R anim i­
zumab chroni także nowe naczynia krwionośne poprzez
blokowanie VEGF, co uniemożliwia przyłączenie się do
ich receptorów. Ranim izum ab jest znakowany podczas
wstrzyknięcia do ciałka szklistego pacjentom z neowa-
skularną (wysiękową) postacią zwyrodnienia plamki
związanej z wiekiem oraz nagłym zaburzeniem widze­
nia lub utratą wzroku, a w dalszej kolejności z obrzękiem
plam ki spowodowanym zamknięciem żył siatkówki.
Pegaptanib jest pegylowanym oligonukleotydem,
który wiąże się z pozakomórkową formą VEGF, jest po­
dawany poprzez wstrzyknięcie w przypadku powolnego
zwyrodnienia plam ki żółtej.
■ Kliniczne
zastosowanie leków
immunosupresyjnych
Leki immunosupresyjne są powszechnie stosowane
w dwóch sytuacjach klinicznych: w transplantacji i zabu­
rzeniach autoimmunologicznych. Stosowane leki różnią
się nieco dla poszczególnych leczonych schorzeń (patrz
leki specyficzne i tab. 55-1), podobnie jak schematy p o ­
dawania. Ponieważ zaburzenia autoimmunologiczne
są bardzo złożone, optym alne schematy postępowania
w wielu sytuacjach klinicznych nie zostały jeszcze usta­
lone.
Przeszczepianie narządów litych
i szpiku kostnego
Przed transplantacją narządu wymagane jest ustalenie
zgodności tkankowej w układzie HLA {¡tuman leukocy-
te antigen - układ zgodności tkankowej) pom iędzy po­
szczególnymi haplotypam i (dawcą a biorcą). Dokładne
dopasowanie zgodności tkankowej zmniejsza prawdo­
podobieństwo odrzucenia przeszczepu i może również

1130
zmniejszać wym agania intensywności terapii im m uno­
supresyjnej. Przed przeszczepieniem pacjent może być
poddawany terapii immunosupresyjnej, w skład której
wcliodzą im m unoglobulina antytym ocytarna, m urom o-
nab-CD3, daklizum ab lub basiliksymab. U biorców, któ ­
rym przeszczepiono narządy, mogą wystąpić cztery ro ­
dzaje odrzucenia przeszczepu: nadostre, przyspieszone,
ostre i przewlekle. Odrzucenie nadostre jest spowodo­
wane formowaniem przeciwciał skierowanych przeciwko
narządom biorcy, takim jak np. przeciwciała skierowa­
ne przeciwko antygenom grupowym krwi. Odrzucenie
nadostre występuje w ciągu kilku godzin od przeszcze­
pu narządu i nie może zostać zaham owane przez leki
immunosupresyjne. Skutkuje to szybką m artw icą i od­
rzuceniem przeszczepionego narządu. Odrzucenie
przyspieszone odbywa się za pośrednictwem zarówno
przeciwciał, jak i limfocytów T, również może nie zostać
zaham owane po zastosowaniu leków im m unosupresyj­
nych. Ostre odrzucenie organów występuje w ciągu kil­
ku dni do kilku miesięcy i obejmuje głównie kom órko­
wą odporność im munologiczną. Zapobieganie ostremu
odrzuceniu jest zwykle możliwe przy użyciu głównych
leków im munosupresyjnych tj. azatiopryny, mykofenola-
nu mofetylu, cyklosporyny, takrolim usu, glukokortyko-
idów, cyklofosfamidu, m etotreksatu i sirolimusu. Ostat­
nio zostały użyte leki biologiczne, takie jak przeciwciała
m onoklonalne anty-CD3, w celu zaham owania ostrego
odrzucenia. Przewlekłe odrzucenie występuje zwykle po
miesiącach, a nawet po latach po transplantacji. C harak­
teryzuje się pogrubieniem i włóknieniem naczyń w prze­
szczepionym narządzie i obejmuje zarówno komórkową,
jak i hum oralną odpowiedź immunologiczną. Przewle­
kłe odrzucenie jest leczone tym i sam ym i lekami co od­
rzucenie ostre.
Allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek
macierzystych jest dobrze ustalony w leczeniu wielu cho­
rób nowotworowych i nienowotworowych. Na początku
pacjenci są leczeni wysokim i dawkami chemioterapeuty­
ków lub radioterapią, a następnie przeszczepiane są ko­
m órki macierzyste szpiku kostnego od dawcy dopasowa­
nego pod względem zgodności tkankowej układu HLA,
zwykle są to członkowie rodzin. Schemat leczenia pod­
trzymującego jest używany nie tylko do zabicia kom ó­
rek rakowych w przypadku chorób nowotworowych, ale
także całkowitego wyłączenia układu odpornościowego,
dzięki czemu pacjent nie odrzuca kom órek macierzy­
stych dawcy. Pacjenci z odzyskaną morfologią krw i (po
zmniejszeniu leczenia podtrzymującego) tworzą nowy
układ odpornościowy, który powstaje z kom órek macie­
rzystych dawcy. Odrzucenie komórek macierzystych po­
chodzących od dawcy nie występuje stosunkowo często,
jest leczone poprzez dodatkowe podanie kom órek m acie­
rzystych pochodzących od dawcy.
Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi jest jed­
nak bardzo powszechna, występuje u większości pacjen­
tów, którzy otrzym ali przeszczep allogeniczny. Choroba
przeszczep przeciw gospodarzowi występuje, gdy lim fo­
cyty dawcy błędnie rozpoznają skórę pacjentów, w ątro­
bę, jelito (zazwyczaj) jako swoje i atakują te tkanki. Po­
m im o że pacjenci otrzym ują leczenie immunosupresyjne
C ZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
(cyklosporyna, m etotreksat i inne) we wczesnej fazie po­
stępowania transplantacyjnego, aby zapobiec rozwo­
jowi tego powikłania, to zwykle jednak ono występuje
pom im o podania tych leków. O stra choroba przeszczep
przeciw gospodarzowi występuje w ciągu pierwszych
100 dni i najczęściej objawia się wysypką skórną, ostrą
biegunką oraz hepatotoksycznością. Ponadto podaje się
dodatkowe leki, niezm iennie zaczynając od dużych da­
wek kortykosteroidów i dodawania takich leków jak my­
kofenolan mofetylu, sirolimus, takrolim us, daklizum ab
i innych z niezm iennym współczynnikiem odpowiedzi
klinicznej.
Choroby autoimmunologiczne
Skuteczność leków immunosupresyjnych stosowanych
w chorobach autoimmunologicznych jest bardzo zróżni­
cowana. Niemniej jednak po terapii immunosupresyjnej
może dochodzić do remisji w wielu stanach klinicznych,
takich jak autoim munologiczną anemia hemolityczna,
sam oistna plam ica małopłytkowa, cukrzyca typu 1 , cho­
roba Hashimoto, zapalenie tętnicy skroniowej. Po za­
stosowanej terapii immunosupresyjnej często obserwu­
je się poprawę u pacjentów z toczniem rum ieniowatym ,
ostrym zapaleniem kłębuszków nerkowych, z nabytym i
inhibitoram i czynnika VIII (przeciwciała), reum atoidal­
nym zapaleniem stawów, m iopatiam i zapalnymi, tw ar­
dziną oraz w innych stanach autoimmunologicznych.
Terapia im m unosupresyjna jest stosowana również
w leczeniu astmy przewlekłej, gdzie często skutecznym
lekiem jest cyklosporyna, a sirolimus stanowi inną alter­
natywę. O m alizum ab (przeciwciało anty-IgE) został za­
twierdzony do leczenia ciężkiej postaci astmy (patrz p o ­
przedni rozdział). Takrolimus pozostaje obecnie w fazie
badań klinicznych w zakresie zastosowania autoim m u­
nologicznego w przewlekłym aktywnym zapaleniu wą­
troby, w którym IFN-P odgrywa znaczącą rolę.
Terapia immunomodulująca
Poznanie leków, które modulują odpowiedź im m uno­
logiczną zamiast ją tłum ić, stało się ważną dziedziną
farmakologii. Uważa się, że leki te mogą zwiększać o d ­
powiedź im munologiczną pacjentów, którzy posiadają
wybiórcze lub ogólne (uogólnione) upośledzenia im m u­
nologiczne. Leki te są głównie stosowane w terapii nie­
doborów odporności, przewlekłych chorobach zakaź­
nych i nowotworach. Epidemia AIDS znacznie zwiększa
zainteresowanie opracowaniem bardziej skutecznych le­
ków immunomodulujących.
Cytokiny
Cytokiny są dużą i heterogenną grupą białek o różno­
rodnych funkcjach. Niektóre z tych immunoregulacyj-
nych białek są syntetyzowane w obrębie komórek limfo-
retikularnych i odgrywają liczne role w działaniu układu
immunologicznego i kontroli hematopoezy. Cytokiny,
Rozdział 55 » Immunofarmakologia 1131

które zostały dokładnie poznane, podsum owano w ta­
beli 55-2. W większości przypadków cytokiny wywiera­
ją swoje działanie poprzez receptory na odpowiednicłi
komórkach docelowych i działają w sposób podobny do
m echanizm u działania hormonów. W innych przypad­
kach cytokiny mogą wykazywać efekt antyproliferacyj-
ny, przeciwzakrzepowy i przeciwnowotworowy.
Odkrycie pierwszej grupy cytokin, interferonów
(IFN-y), nastąpiło za sprawą czynników stymulują­
cych wzrost kolonii {colony-stimulating factors - CSF)
(CSF omówiono w rozdziale 33). C zynnik ten reguluje
proliferację i różnicowanie komórek progenitorowych
szpiku kostnego. Większość z niedawno odkrytych cy­
tokin została sklasyfikowana jako interleukiny (IL)
i ponum erowana zgodnie z kolejnością ich odkrycia. Cy­
tokiny produkowane są z wykorzystaniem technik klo­
nowania genów.
Większość cytokin [tj. T N F -a, IFN-y, IL-2, czynnik
stymulujący tworzenie kolonii granulocytów {granu­
locyte colony stimulating factor - G-CSF), czynnik sty­
mulujący tworzenie kolonii granulocytów i m akrofa­
gów {granulocyte-macrophage colony stimulating factor
- GM-CSF)] odznacza się bardzo krótkim okresem pół­
trw ania we krwi. Zazwyczaj stosowana droga podskór­
nego podania zapewnia wolniejsze uwalnianie do krąże­
nia oraz dłuższy czas działania. Każda cytokiną posiada
swoje unikalne działania niepożądane, natom iast nie­
które z tych działań dla cytokin są wspólne. Na przykład

TABELA 55-2. Cytokiny

Cytokiny Właściwości

Interferon a (IFN-a) Przeciwwirusowe, onkostatyczne, aktywacja komórek NK

Interferon ß (IFN-ß) Przeciwwirusowe, onkostatyczne, aktywacja komórek NK

Interferon Y (IFN-y) Przeciwwirusowe, onkostatyczne, sekrecja, aktywacja i zwiększona regulacja

limfocytów T h l, komórek N K.C TLs i makrofagów

Interleukina 1 (IH ) Proliferacja limfocytów!, proliferacja i różnicowanie limfocytów B

Interleukina 2 (IL-2) Proliferacja limfocytów T, T h l, NK i aktywacja LAK

Interleukina 3 (IL-3) Proliferacja i różnicowania prekursorów hematopoetycznych

Interleukina 4 (IL-4) Aktywacja Th2 i CTL, proliferacja limfocytów B

Interleukina 5 (IL-5) Proliferacja eozynofili, proliferacja i różnicowanie limfocytów B

Interleukina 6 (IL-6) Proliferacja HCF, TH2, CTL i limfocytów B

Interleukina 7 (IL-7) Proliferacja CTL, NK, LAK i limfocytów B, stymulacja prekursorów w grasicy

Interleukina 8 (IL'8) Chemotaksja neutrofili, właściwości przeciwzapalne

Interleukina 9 (IL-9) Proliferacja limfocytów T

Interleukina 10 (IL-10) Zahamowanie limfocytów T h l, aktywacja CTL. proliferacja limfocytów B

Interleukina 11 (IL-11) Proliferacja megakariocytów, różnicowanie limfocytów B

Interleukina 12 (IL-12) Proliferacja i aktywacja limfocytów T h l I CTL

Interleukina 13 (lL-13) Modulacja funkcji makrofagów, proliferacja limfocytów B

Interleukina 14 (IL-14) Proliferacja i różnicowanie limfocytów B

Interleukina 15 (IL-15) Aktywacja T h l, C T L i NK/LAK, rozwój limfocytów T pamięci

Interleukina 16(IL-16) Chemotaksja limfocytów T, zahamowanie replikacji wirusa HIV

Interleukina 17 (IL-17) Produkowanie cytokin przez komórki zrębu szpiku kostnego

Interleukina 18 (IL-18) Indukowanie odpowiedzi limfocytów T h l

Interleukina 19(IL-19) Prozapalne

Interleukina 20 (IL-20) Promowanie różnicowania keratynocytów

Interleukina 21 (IL-21) Promowanie proliferacji i aktywacji limfocytów T, mutarotacja komórek NK

Interleukina 22 (IL-22) Regulacja limfocytów Th2

1132
TABELA 55-2. Cytokiny (ciqg dalszy)
Cytokiny
Interleukina 23 (IL-23)
Interleukina 24(IL-24)
Interleukina 27 (IL-27)
Interleukina 28 i 29 (IL-28 i lL-29)
Interleukina 30 (IL-30)
Interleukina 31 (IL-31)
Interleukina 32 (IL-32)
Interleukina 34 (IL-34)
Interleukina 35(IL-35)
Czynnik martwicy nowotworu a (TNF-a)
Czynnik martwicy nowotworu p (TNF-p)
Czynnik stymulujący wzrost kolonii
makrofagów
Czynnik stymulujący tworzenie kolonii
granulocytów i makrofagów
Czynnik stymulujący wzrost kolonii
makrofagów
Erytropoetyną (EPO)
Trombopoetyna (TPO)
H C F (hematopoietic cofactor) - kofaktor hem atopoetyczny; L A K Oymphokine-activated killer ce/) - kom órki cyto to ksyczn e aktyw ow ane p rzez limfokiny.
Uwaga: Wiele działań interleukin nakłada się, ponadto wpływajij one wzajemnie na siebie.
IF N -a, IFN-p, IFN-y, IL-2 i T N F -a wywołują gorączkę,
objawy grypopodobne, anorelcsję, zmęczenie i złe sam o­
poczucie.
Interferony są białkami, które obecnie dzieli się na
trzy grupy; IF N -a, IFN-(3, IFN-y. Grupę pierwszą inter­
feronów IFN stanowią: IF N -a i IFN-P, np. kwasostabilne
białka oddziałujące na te same receptory na komórkacłi
docelowycłi. Rodzina IFN-y, typ II IFN, jest kwasołabił-
na i oddziałuje na odrębne receptory na komórkacłi do-
celowycli. Typ I IFN jest zazwyczaj indukowany przez
infekcje wirusową oraz leukocyty produkujące IF N -a.
Fibroblasty i kom órki nabłonkowe produkują IFN-p.
IFN-y jest zazwyczaj produktem zaktywowanych lim fo­
cytów T.
IFN oddziałują z receptoram i komórek, wywołując
szeroką gamę efektów zależnycłi od rodzaju kom órki
i typu IFN. IFN, zwłaszcza IFN-y, powoduje zwiększenie
właściwości immunologicznych, co objawia się wzrostem
prezentacji antygenu i makrofagów, kom órek NK oraz
aktywacją limfocytów T cytotoksycznych. IFN ham ują
również proliferację komórek. Pod tym względem IFN-p
i IFN-y są bardziej skuteczne niż IFN-y. Kolejnym pożą­
danym działaniem IFN jest wzrost ekspresji cząsteczek
M HC na powierzchni komórek. Podczas gdy wszystkie
CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
Właściwości
Promowanie proliferacji limfocytów T h l pamięci
Indukowanie apoptozy nowotworu, indukowanie odpowiedzi limfocytów T h l
Stymuluje naiwne komórki CD4do produkcji IFN-y
Przeciwwirusowe, właściwości podobne do interferonu
Podjednostka p28 IL-27
Przyczynia się do nadwrażliwości typu I i odpowiedzi limfocytów Th2
Udział w procesach zapalnych
Stymuluje proliferacji monocytów przez receptor CSF-1 (CSF-IR)
Indukcja limfocytów T regulatorowych (IT^35)
Onkostatyczne, aktywacja makrofagów, przeciwzapalne
Onkostatyczne, przeciwzapalne, chemotaktyczne
Produkcja granulocytów
Produkcja granulocytów, monocytów, eozynofili
Produkcja, aktywacja monocytów
Produkcja krwinek czerwonych
Produkcja płytek krwi
typy IFN indukują cząsteczki M HC klasy I, tylko IFN-y
powodują indukcję cząsteczek MHC klasy II. W kom ór­
kach glejowych IFN-P antagonizują te działania i mogą
w rzeczywistości zmniejszać prezentacje antygenu we­
w nątrz układu nerwowego.
IF N -a jest zatwierdzony w leczeniu wielu nowotwo­
rów. takich jak białaczka włochatokomorkówa, przewle­
kła białaczka miogenna, czerniak złośliwy, mięsak Kapo­
siego oraz zapaleniu wątroby typu B i C. Ponadto IFN-y
wykazuje właściwości przeciwnowotworowe w nowotwo­
rze nerki, zespole rakowiaka i białaczce T-komórkowej.
IFN-P jest zatwierdzona do stosowania w terapii naw ra­
cającego typu stw ardnienia rozsianego. IFN-y jest za­
twierdzony do stosowania w leczeniu przewlekłej choro­
by ziarniniakowej i IL-2, przerzutowym raku nerki oraz
czerniaku złośliwym. Do chwili obecnej nadal trwają
badania pozostałych cytokin tj. IL-1, -3, -4, -6, -10, -U,
-12. IFN mogą powodować działania niepożądane obej­
mujące gorączkę, dreszcze, złe samopoczucie, bóle m ięś­
ni, zahamowanie czynności szpiku kostnego, bóle gło­
wy i depresje, co w rezultacie może doprowadzić do ich
ograniczonego zastosowania klinicznego.
T N F -a był obszernie testowany w terapii różnych n o ­
wotworów, jednak rezultaty okazały się niezadowalające
Rozdziat 55 » Immunofarmakolosia
Z powodu wywoływania licznycłi działań niepożądanycłi.
Jedynym wyjątlciem jest użycie dotętniczej dużej dawki
T N F -a w przypadku czerniaka złośliwego oraz mięsa­
ków tkanek miękkicłi kończyn. Stosując T N F -a w tych
jednostkach chorobowych zaobserwowano wskaźnik od­
powiedzi większy niż 80%.
Cytokiny były poddawane badaniom klinicznym
jako składniki szczepionek. IFN i IL-2 wykazały korzyst­
ne działanie u ludzi szczepionych przeciw zapaleniu wą­
troby typu B. Denileukin diftitox jest cytotoksycznym
białkiem fuzyjnym składającym się z toksyny błoniczej
powiązanej z IL-2 stosowanym w leczeniu pacjentów
z pierwotnym i chłoniakam i skóry CD25+. Udowodnio­
no, że IL-12 i GM-CSF pełnią pomocniczą rolę w szcze­
pionkach. GM-CSF jest szczególnie interesujący, po­
nieważ promuje on rekrutację kom órek prezentujących
antygen, takich jak kom órki dendrytyczne, wymaganych
do gruntowania odpowiedzi naiwnych limfocytów T. Ist­
nieją pewne dowody kliniczne, że GM-CSF może sam o­
istnie stymulować przeciwnowotworową odpowiedź im ­
munologiczną, prowadząc do regresji guza w czerniaku
i raku prostaty.
Należałoby podkreślić, że oddziaływanie cytokin
z kom órkam i docelowymi często prowadzi do uwolnie­
nia kaskady różnych endogennych cytokin, które wywie­
rają swoje efekty kolejno lub jednocześnie. Na przykład,
ekspozycja na IFN-y zwiększa liczbę receptorów po­
wierzchniowych na komórkach docelowych dla T N F -a.
Terapia IL-2 indukuje produkcję T N F -a, podczas gdy te­
rapia IL'12 powoduje wzrost produkcji IFN-y.
Inhibitory cytokin
Nowsze zastosowanie terapii im munomodulującej polega
na stosowaniu inhibitorów cytokin w terapii chorób za­
palnych i wstrząsu septycznego, w patogenezę tych cho­
rób zaangażowane są cytokiny, takie jak IL-I i T N F -a
(patrz powyżej). Leki obecnie stosowane oraz pozostają­
ce w fazie badań klinicznych są przeciwciałami antycyto-
kinowym i i rozpuszczalnymi receptorami cytokinowy-
mi, Anakinra jest antagonistą ludzkich receptorów IL-1,
otrzym ywanym na drodze rekombinacji DNA. A nakin­
ra uniemożliwia połączenie IL-1 z receptorem, hamując
tym samym kaskadę cytokin, które w przeciwnym razie
zostałyby uwolnione. A nakinra została zatwierdzona do
stosowania u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym
zapaleniem stawów, u których zawiodła terapia jednym
łub większą ilością leków modyfikującej przebieg choro­
by reumatycznej. Kanakinumab jest rekombinowanym,
ludzkim przeciwciałem monoklonalym skierowanym
przeciwko ludzkiej interłeukinie IL-ip. Kanakinum ab
wiąże się z ludzką IL-lp, uniemożliwiając połączenie
z jej receptorami. Rilonacept jest dimerycznym białkiem
fuzyjnym składającym się z domeny wiążącej ligand ze­
wnątrzkomórkowej części ludzkiego receptora interleu­
kiny 1 typu I (IL-IRI) i pomocniczego białka receptora
IL-1 (IL-lRAcP) połączonego liniowo z częścią Fc ludz­
kiego przeciwciała IgGl. Lek ten jest wskazany do sto­
sowania w leczeniu okresowych zespołów zależnych od
1133
kriopiryny (cryopyrin-associated peńodic syndromes -
CAPS).
Pacjenci muszą być uważnie obserwowani pod ką­
tem ciężkich zakażeń lub nowotworów złośliwych. Jeżeli
chorzy stosują leki anty T N F -a, mają przewlekłe infekcje
spowodowane obniżoną odpornością.
■ Reakcje
immunologiczne na leki
i alergia lekowa
Podstawowe mechanizm y i sposób, w jaki mogą być one
tłum ione łub stymulowane przez leki, zostały om ówio­
ne w poprzednich częściach niniejszego rozdziału. Leki
również aktywują układ immunologiczny w niepożąda­
ny sposób, co przejawia się jako działania niepożądane.
Te reakcje są zazwyczaj pogrupowane w szerokiej klasy­
fikacji jako „alergia na leki”. Rzeczywiście, wiele takich
niepożądanych reakcji zostało stwierdzonych w przy­
padku następujących leków: penicyliny, jodków, fenyto­
iny, sulfonamidów. Te niepożądane reakcje objawiają się
wykwitami skórnymi, obrzękiem, reakcjami anafilak-
tycznymi, zapaleniem kłębuszków nerkowych, gorączką
i eozynofilią.
Reakcje na lek pośredniczące w odpowiedzi im m uno­
logicznej mogą mieć kilka różnych mechanizmów. Tak
więc każdy z czterech głównych typów nadwrażliwości
omówionych wcześniej w tym rozdziale może być zwią­
zany z alergiczną reakcją na lek:
• Typ I. IgE-zależna ostra reakcja alergiczna na użą­
dlenia, pytki i leki, w tym anafilaksja, pokrzywka
i obrzęk naczynioruchowy. IgE są przymocowane do
kom órek tucznych i bazofili w tkankach, po reakcji
z antygenem kom órki wydzielają silne mediatory.
• l y p i L Leki często modyfikują białka gospodarza,
a tym samym wywołują reakcje przeciwciał na m o­
dyfikowane białka. Te reakcje alergiczne obejmują
IgG lub IgM, w których przeciwciało przyłącza się do
kom órki gospodarza, który jest zależny od lizy dopeł­
niacza lub cytotoksyczności komórkowej zależnej od
przeciwciał,
• Typ IIL Leki mogą powodować chorobę posurowi-
czą, której towarzyszy powstanie kompleksów im m u­
nologicznych zawierających IgG połączone z obcym
antygenem lub wielonarządowe zależne od układu
dopełniacza zapalenie naczyń, ponadto mogą powo­
dować również pokrzywkę.
• Typ IV. Alergia komórkowa angażuje m echanizm
w kontaktowym zapaleniu skóry z miejscowo stoso­
wanymi lekami lub stwardnienie skóry w miejscu
wstrzykiwanego śródskórnie antygenu.
W niektórych reakcjach na lek kilka z tych reak­
cji nadwrażliwości może wystąpić jednocześnie. Nie­
które działania niepożądane na leki mogą być błędnie
1134
sklasyfikowane jako alergiczne lub im munologiczne,
gdy są one faktycznie genetycznymi stanam i niedoboru
lub są idiosynkratyczne i nie zależą od mechanizmów
immunologicznych (np. hemoliza spowodowana przez
prym achinę w niedobrze dehydrogenazy glukozo-6-fo-
sforanowej lub anem ia aplastyczna spowodowana przez
chloramfenikol).
Nadwrażliwość natychmiastowa
(typu I) na lelci
Nadwrażliwość typu I (natychmiastowa) na niektóre leki
pojawia się, gdy lek sam nie jest zdolny do wywołania
odpowiedzi immunologicznej, wówczas kowalencyjnie
wiąże się z białkiem nośnikowym gospodarza (hapten).
Kiedy to nastąpi, układ immunologiczny rozpoznaje
sprzężony lek-hapten jako „samozmodyfikowany” i re­
aguje poprzez tworzenie przeciwciał IgE specyficznych
dla lek-hapten. Obecnie wiadomo, dlaczego niektórzy lu­
dzie posiadają zwiększoną odpowiedź IgE na lek, podczas
gdy inni mają zwiększoną odpowiedź IgG. Pod wpływem
IL-4, IL-5 i IL-13 wydzielanych przez limfocyty T h l lim ­
focyty B specyficzne dla leków wydzielają przeciwciała
IgE. M echanizm natychmiastowej nadwrażliwości IgE-
zależnej jest przedstawiony w formie wykresu na rycinie
55-5.
Mocowanie przeciwciała IgE o wysokim pow ino­
wactwie do receptora Fc (FceRs) następuje na bazofilach
krwi lub na ich odpowiedniej tkance (komórki tuczne),
które przygotowują podłoże do ostrej reakcji alergicznej.
Najważniejszymi miejscami dystrybucji kom órek tucz­
nych są skóra, śródbłonek nosa, płuca i przewód pokar­
mowy. Kiedy uczulający lek jest ponownie wprowadzany
do organizm u, wiąże się krzyżowo z bazofilami i kom ór­
kam i tucznym i na powierzchni IgE i pobudza sygnały
do wydzielania mediatorów (np. histam ina, leukotrieny;
patrz rozdz. 16 i 18) z ziarnistości. Uwalnianie m ediatora
jest związane z napływem wapnia i spadkiem wewnątrz­
komórkowego cAMP we w nętrzu komórek tucznych.
Wiele leków, które blokują uwalnianie m ediatora, wydaje
się działać poprzez m echanizm cAMP (np. katecholam i­
ny, glukokortykosteroidy, teofilina), inne blokują wydzie­
lanie histaminy, a jeszcze inne receptory histaminowe.
Inne wazoaktywne substancje, takie jak kininy, mogą
być również w ytwarzane podczas uwalniania histaminy.
M ediatory te prowadzą do natychmiastowego rozkurczu
mięśni gładkich naczyń, zwiększonej przepuszczalności
naczyń, spadku ciśnienia tętniczego i skurczu oskrzeli.
Farmakoterapia alergii typu
natychmiastowego
Istnieje możliwość sprawdzenia wrażliwości danej oso­
by na lek za pom ocą prostego testu punktowego, któ ­
ry polega na tym, że bardzo rozcieńczony roztwór leku
jest umieszczany na skórze pacjenta, uprzednio nakłutej
końcówką igły. Jeśli pacjent jest uczulony, wówczas na­
tychmiastowo (w ciągu 10-15 m inut) mogą pojawić się
C ZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
bąble pokrzywkowe (obrzęk) i zaczerwienienie (zwięk­
szony przepływ krwi) w miejscu aplikowanego roztw o­
ru leku. Jednak testy skórne mogą być ujemne, pom im o
występującej u pacjenta nadwrażliwości IgE na hapten
lub produkty metabolizm u leku, zwłaszcza jeśli pacjent
przyjmuje steroidy lub leki przeciwhistaminowe.
Leki, które modyfikują reakcje alergiczne, wpływa­
ją na kilka punktów uchwytu w tym zespole zdarzeń.
Prednizon jest często używany w ciężkich reakcjach
alergicznych, jest im munosupresantem ; ponieważ bloku­
je proliferację IgE produkujących klony, a także zależne
od IgE wytwarzanie IL-4 przez pomocnicze limfocyty T.
Ogólnie mówiąc, glukokortykosteroidy działają toksycz­
nie na limfocyty. W innym aspekcie odpowiedzi aler­
gicznych, izoprotenerol, epinefryna i teofilina zmniejsza­
ją uwalnianie mediatorów z komórek tucznych i bazofili,
wytwarzają bronchodilatory (substancje rozkurczające
oskrzela). Epinefryna działa przeciwstawnie do histam i­
ny; rozluźnia mięśnie gładkie oskrzeli i kurczy mięśnie
gładkie naczyń, łagodzi zarówno skurcz oskrzeli, jak
i niedociśnienie tętnicze. Leki przeciwhistaminowe kom-
petycyjnie hamują histam inę, która powoduje skurcz
oskrzeli i zwiększoną przepuszczalność naczyń włoso­
watych w narządach końcowych. Glukokortykostero­
idy mogą być stosowane w celu zmniejszenia uszkodze­
nia tkanek i obrzęku tkanki zapalnej, a także ułatwienia
działania katecholam in w komórkach, które mogły stać
się oporne na adrenalinę lub izoprotenerol. Kilka środ­
ków skierowanych do ham owania leukotrienów może
być przydatnych w schorzeniach alergicznych i przeciw­
zapalnych (patrz rozdz. 20).
Odczulanie na leki
w przypadku niedostępności alternatywy terapeutycz­
nej niektóre leki (np. penicilina, insulina) muszą być sto­
sowane do leczenia chorób zagrażających życiu nawet
pom im o ich znanych właściwości uczulających. W ta­
kich przypadkach odczulanie (nazywane również hipo-
sensytyzacją) m ożna czasami osiągnąć, zaczynając od
bardzo małych dawek leku, stopniowo zwiększając daw­
ki w ciągu godzin do pełnego zakresu terapeutycznego
(patrz rozdz. 43). Taka praktyka jest niebezpieczna, gdyż
istnieje możliwość wystąpienia wstrząsu anafilaktyczne­
go, dlatego też m usi być wykonywana pod bezpośrednim
nadzorem lekarza. Powolne i stopniowe podawanie leku
prowadzi do stopniowego łączenia wszystkich dostęp­
nych przeciwciał IgE na kom órkach tucznych, powodu­
jąc stopniowe uwalnianie zawartości ziarnistości. Gdy
wszystkie IgE na powierzchni kom órek tucznych zostaną
związane i m astocyty zostaną zdegranulowane, terapeu­
tyczne dawki leku wcześniej uczulającego mogą być po­
dawane przy m inim alnych dalszych reakcjach im m uno­
logicznych. Dlatego też pacjent jest jedynie znieczulony
podczas podawania leku.
Rozdział 55 • Immunofarmakologia
Reakcje autoimmunologiczne na leki
(typ ii)
Niektóre choroby autoimmunologiczne mogą być wywo­
ływane przez leki. Przykładam i są toczeń rum ieniowaty
układowy występujący po terapii hydralazyną lub proka-
inam idem , „toczniowe zapalenie wątroby” spowodowane
stosowaniem środków przeczyszczających, autoimmu-
nologiczna niedokrwistość hemolityczna powstająca po
stosowaniu metyłodopy, plam ica małopłytkowa powo­
dowana przez chinidynę, agranulocytoza wywołana róż­
nym i lekami. Jak zaznaczono w innych rozdziałach tej
książki, stosowanie wielu leków jest związane z powsta­
waniem reakcji nadwrażliwości typu I i II. W poleko­
wych reakcjach autoimmunologicznych przeciwciała IgG
wiążą się z przyjmowanym lekiem w zmienionej tkance
i niszczą ją przy udziale układu dopełniacza lub poprzez
fagocytozę kom órki z receptoram i Fc. Na szczęście reak­
cje autoimmunologiczne wywołane przez lek zazwyczaj
ustępują w ciągu kilku miesięcy po z.aprzestaniu jego
stosowania. Leczenie im munosupresyjne jest uzasadnio­
ne tylko wtedy, gdy odpowiedź autoim munologiczną jest
niezwykle silna.
Choroby posurowicze i reakcje
naczyniowe (typ iii)
Reakcje immunologiczne na leki powodujące choroby
posurowicze są bardziej powszechne niż reakcje anafi­
łaktyczne typu natychmiastowego, jednak reakcje nad­
wrażliwości typu II i III bardzo często nakładają się na
1135
siebie. Objawami klinicznym i choroby posurowiczej są
pokrzywka, rumieniowe wykwity skórne, bóle stawo­
we i zapalenie stawów, limfadenopatia, kłębuszkowe za­
palenie nerek, obrzęki obwodowe i gorączka. Reakcje
zazwyczaj trwają 6-12 dni i zwykle ustępują po wyeli­
m inowaniu leku. W reakcje te zaangażowane są przeciw­
ciała klasy IgM i IgG. M echanizm uszkodzenia tkanek
polega na tworzeniu kompleksów immunologicznych
i ich odkładaniu na błonie podstawnej (np. płuc, nerek),
a następnie aktywacji układu dopełniacza i nacieku leu­
kocytów, co skutkuje uszkodzeniem tkanek. Glukokor­
tykosteroidy są pom ocne w tłum ieniu ostrych reakcji
chorób posurowiczych występujących po podaniu leków.
W ciężkich przypadkach klinicznych stosowana jest pla-
zmafereza do usunięcia z krążenia leku i kompleksów
immunologicznych.
Immunologiczne zapalenie naczyń krwionośnych
może być również wywoływane przez takie leki, jak sul­
fonamidy, penicylina, tiouracyl, leki przeciwdrgawko-
we i jodki. Wszystkie wymienione leki predysponują do
wystąpienia alergicznego zapalenia naczyń krw ionoś­
nych. Rumień wielopostaciowy jest chorobą zapalną na­
czyń krwionośnych zaliczaną do stosunkowo łagodnych
chorób skóry. Może wystąpić w tórnie do nadwrażliwo­
ści na lek. Zespół Stevensa-Johnsona jest ciężką postacią
nadwrażliwości i objawia się rum ieniem wielopostacio­
wym, artretyzm em , zapaleniem nerek i zaburzeniam i
ośrodkowego układu nerwowego i m ięśnia sercowego.
W ystąpienie tej choroby jest często spowodowane tera­
pią pacjentów przy udziale sulfonamidów. Podawanie
niepochodzących od ludzi przeciwciał m onoklonalnych
i poliklonalnych, takich jak surowica przeciw jadowi
grzechotnika, może prowadzić do powstania chorób p o ­
surowiczych.
 CZĘŚĆ VIII • Chemioterapeutyki
1136
O

'.3

Abatacept (Orencia) Ifliksymab (Remicade)

Pozajelitowo: proszel< liofilizowany do przygotowania kon­
centratu do sporządzania roztworu do infuzji 250 mg/fiolkę
Abcylisymab (ReoPro)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 2 mg/ml
Adalimumab (Humtra)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzyknięcia podskórnego 20 mg/
fiolkę, 40 mg/fiolkę
Alefacept (Amevlve)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 15 mg
Alemtuzumab (Campath)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 30 mg/mi
Anakinra (Kineret)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzykiwań podskórnych w am­
pułkostrzykawce 100 mg/ml
Azatiopryna (lekgeneryczny, imuran)
Doustnie: tabletki 50 mg
Pozajelitowo: roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 100 tng/
fiolkę
Basiliksymab (Simulect)
Pozajelitowo: 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzenia
roztworu do wstrzykiwań lub infuzji
Bewacyzumab (Avastln)
Pozajelitowo: 25 mg/ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji
Canakinumab (liaris)
Pozajelitowo; liofilizowany proszek do sporządzania roztworu
do wstrzyknięcia podskórnego 180 mg
Certolizumab (Cimzia)
Pozajelitowo: proszek do sporządzania roztworu do infuzji
200 mg
Cetuksymab (Erb!tux)
Pozajelitowo: 2 mg/ml w 50 ml fiolkach
Cyklosporyna (Sandimmune, Neoral, SangCya)
Doustnie: kapsułki 25 mg, 100 mg; roztwór 100 mg/ml
Pozajelitowo: roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 50 mg/ml
Daklizumab (Zenapax)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 25 mg/5 ml
fiolki
Denileukin dititox (Ontak)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzyknięcia podskórnego 150
Mg/ml
Denozumab (Prolia)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzyknięcia podskórnego 60 mg/
ml
Etanercept (Enbrel)
Pozajelitowo: liofilizowany proszek do przygotowywania
roztworu do wstrzyknięcia podskórnego 25 mg, 50 mg
Golimumab (Simponi)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzyknięcia podskórnego
we wstrzykiwaczu 50 mg/0,5 ml
Ibritumomab tiuksetan (Zevalin)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzykiwań 3,2 mg/2 ml
Pozajelitowo: liofilizowany proszek do przygotowywania
roztworu do wstrzyknięcia podskórnegolOO mg
Immunoglobulina anty Rh,(D) w młkrodawce (RhoGAM,
inne)
Pozajelitowo: fiolka zawierająca jednorazową mikrodawkę
immunoglobuliny anty Rh^D
immunoglobulina limfocytarna (Atgam)
Pozajelitowo: 50 mg/ml do Iniekcji (w 5 ml ampułkach)
Immunoglobulina przeciw ludzkim tymocytom (Thymo-
globulin)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 25 mg/ml
fiolka
Immunoglobuliny dożylne [IGIV] (różne)
Pozajelitowo: roztwory 5%, 10%; proszki do iniekcji 2,5 g, 5 g,
6 g, 10g,12g
Interferon alfa-2a (Roferon)
Pozajelitowo; 3 min j.m./fiolkę, 6 min j.m./fiolkę, 9 min j.m./
fiolkę
Interferon alfa-2b (Intron-A)
Pozajelitowo: 3-50 min j.m./fiolkę
Interferon beta-la (Avonex, Rebif)
Pozajelitowo; 22 |jg, 33 Mg, 44 pg proszku do sporządzania
roztworu do wstrzykiwań iub infuzji
Interferon beta-lb (Betaseron, Extavia)
Pozajelitowo: 0,3 mg proszku do sporządza­
nia roztworu do wstrzyknięcia podskórnego
Interferon gamma-lb (Actimmune)
Pozajelitowo: lOOpg/fiolkę
lnterleukina-2 [IL-2, aldesleukin] (Proleukin)
Pozajelitowo; 22 min j.m./fiolkę
Leflunomid (Arava)
Doustnie: tabletki 10 mg, 20 mg, 100 mg
Lenalidomid (Revlimid)
Doustnie: kapsułki 5 mg, 10 mg, 15 mg
Muromonab-CD3 [OKT3] (Orthoclone OKT3)
Pozajelitowo: ampułki do iniekcji 5 mg/5 ml
Mykofenolan mofetylu (CeliCept, Myfortic)
Doustnie; kapsułki 250 mg; tabletki 500 mg; proszek do
sporządzania zawiesiny 200 mg; tabletki o opóźnionym
uwalnianiu 180 mg, 360 mg
Pozajelitowo: proszek 500 mg i rozpuszczalnik do sporządza­
nia roztworu do wstrzykiwań
Natalizumab (Tysabri)
Pozajelitowo; koncentrat do sporządzania roztworu do
wstrzyknięcia lub infuzji 300 mg/15 ml
Ofatumumab (Arzerra)
Pozajelitowo; 100 mg/5 ml fiolka; koncentrat do sporządza­
nia roztworu do wstrzyknięcia lub infuzji
Omalizumab (Xolair)
Pozajelitowo: proszek 150 mg do sporządzania roztworu
do wstrzyknięcia podskórnego
Panitumumab (Vectibix)
Pozajelitowo: 20 mg/ml fiolka; koncentrat do sporządzania
roztworu do infuzji (koncentrat jałowy)
Rozdział 55 • Immunofarmakolosia 1137

Pegaptanib (Macugen) Sirolimus (Rapamune)

Pozajelitowo: roztwór do wstrzyknięcia do ciała szklistego Doustnie: tabletki 1 mg, 2 mg; roztwór 1 mg/ml
0,3 ml
Takrolimus [FK 506] (Prograf)
Peginterferon alfa-2a (Pegasys) Doustnie: kapsułki 0,5 mg, 1,5 mg
Pozajelitowo: 180 |jg/ml Pozajelitowo: 5 mg/ml
Miejscowo (Protopic): maść 0,03%, 0,1%
Peginterferon alfa-2b (PEG-Intron)
Pozajelitowo: 50 |Jg/0,5 ml, 80 |jg/0.5 ml, 120 jjg/0,5 ml, Talidomid (Thalomid)
150 Mg/0,5 ml Doustnie: kapsułki 50 mg, 100 mg, 200 mg
Uwasa: Talidomid jest stosowany w USA w leczeniu rumienia
Pegylowana deaminaza (Adagen) guzowatego towarzyszącego trądowi
Pozajelitowo: 250 j./ml do iniekcji mięśniowej
Uwaga: Pegylowana deaminaza Jest bydlęcą deaminazą ade- Tocilizumab (Actemra)
nozynową z glikolem polietylenowym Pozajelitowo: 20 mg/ml fiolki do sporządzania roztwo­
ru do infuzji dożylnej
Ranibizumab (Lucentis)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzyknięcia do ciała szklistego Trastuzumab (Herceptin)
10 mg/ml Pozajelitowo: proszek do sporządzania roztworu do infuzji
440 mg
Rilonacept (Arcalyst)
Pozajelitowo: liofilizowany proszek do sporządzania roztworu Ustekinumab (Stelara)
do wstrzyknięcia podskórnego 220 mg Pozajelitowo: roztwór w ampułkostrzykawce do wstrzyknię­
cia podskórnego45 mg/0,5 ml, 90 mg/ml
Rytuksymab (Rituxan)
Pozajelitowo: roztwór do wstrzykiwań lub infuzji dożylnej
10 mg/ml

• Kilka 2 omówionych w tym rozdziale leków jest dostępnych na rynku farm aceutycznym , ale nie zo sta ły one w ym ienione pow yżej. Niew ym ienione leki zo sta ły
opisane w innych rozdziałach.

Kircik LH et al: How and when to use biologies in psoriasis. J Drugs

PIŚMIENNICTWO
Immunologia ogólna
Bonneville M et al: y5 T celi effector functions; A blend o f inna­
te programming and acquired plasticity. Nat Rev Immunol
2010;10:467.
Kumar H, Kawai T. Akira S: Toll-like receptors and innate immunity.
Biochem Biophys Res Com m 2009;388:621.
Levinson WE, Javietz E: M edical M icrobiology and Im m unology, 7th ed.
McGraw-Hill, 2008.
Murphy KM, Travers P, Walport M (editors): Janeway's Im m unobiolo­
gy, 7th ed. Garland Science, 2008.
Thornton AM et al: Expression o f helios, an ikaros transcription
factor family member, differentiates thymic-derived from
peripherally induced Foxp3+ T regulatory cells. J Immunol
2010:184:3433.
Nadwrażliwość
Hausmann O; Drug hypersensitivity reactions involving skin.
HandbkExper Pharmacol 2010;196:29.
Phillips EJ: Pharmacogenetics o f drug hypersensitivity. Pharmacoge-
nomics 2010;! 1:973.
Autoimmunizacja
Bousvaros A: Use of immunomodulators and biologic therapies in
children with inflammatory bowel disease. Expert Rev Clin Im­
munol 2010i6:659.
Carroll WM: Clinical trials o f multiple sclerosis therapies; Impro­
vements to demonstrate long-term patient benefit. Mult Scler
2009;15;95I.
Dermatol 2010;9:sl06.
La Cava A; Anticytokine therapies in systemic lupus erythematosus.
Immunotherapy 2010;2:575.
Ma MH et al: Remission in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol
2010;37:I444.
Choroby z braku odporności
W ood PM: Primary antibody deficiency syndromes. Curr Opin H e­
matol 2010;17;356.
Leki immunosupresyjne
Braun J: Optimal administration and dosage of methotrexate. Clin
Exp Rheumatol 2010;28:S46.
Galustian C; The anticancer agents lenalidomide and pomalidomi-
de inhibit the proliferation and function o f T regulatory cells.
Cancer Immunol Immunother 2009;58;1033.
Li S, Gill N , Lentzch S: Recent advances o f IM iDs in cancer therapy.
Curr Opin Oncol 2010;22:579.
Ponticelli C; Calcineurin inhibitors in renal transplantation still
needed but in reduced doses: A review. Transplant Proc
2010:42:2205.
Vicari-Christensen M; Tacrolimus: Review of pharmacokinetics,
pharmacodynamics, and pharmacogenetics to facilitate prac­
titioners’ understanding and offer strategies for educating pa­
tients and promoting adherence. Prog Transplant 2009;19:277.
Zhou H: Updates of mTOR inhibitors. Anticancer Agents Med Chem
2010:10:571.
1138
GlobuHna antytimfocytarna i przedwciata monoklonalne
C um m ings SR; D enosum ab for prevention o f fractures in po stm en o ­
pausal wom en w ith osteoporosis. N Engl J M ed 2009;361:756.
G urcan HM : Inform ation for healthcare providers on general featu­
res o f IGIV w ith em phasis on differences betw een com m ercially
available products. A utoim m unity Rev 2010;9:553.
N elson AL: Developm ent tren d s for hu m an m onoclonal antibody
therapeutics. N at Rev D rug Discov 2010;9:767.
Taylor PC: Pharm acology o f T N F blockade in rheum atoid a rth ritis
a n d o th er chronic inflam m atory diseases. C u rr O p in P harm a­
col 2010;10:308.
W einer LM: M onoclonal antibodies: Versatile platform s for cancer
im m unotherapy. N at Rev Im m unol 2010;I0;317.
Opis przypadku - odpowiedź
w ciągu 24-72 godzin po porodzie pacjentka pow inna
otrzym ać ludzką im m unoglobułinę anty-D. Im m u-
noglobulina anty-D jest roztworem podawanym do­
mięśniowo, który zawiera 300 m ikrogram ów im m u-
noglobuliny anty-Rh^ (D). Podanie im m unoglobuliny
CZĘŚĆ Vll[ • Chemioterapeutyki
Cytokiny
Foster GR; Pegylated interferons for the treatm ent o f chronic hepatitis
C: Pharm acological a n d clinical differences betw een peginterfe-
ron-alpha-2a and peginterferon-alpha-2b. D rugs 2010;70:147.
Gabay C; lL-1 pathw ays in inflam m ation and h u m an diseases. N at
Rev R heum atol 2010;6:232.
Alergia lekowa
H am ilton RG: H um an IgE antibody serology; A p rim er for th e prac­
ticing N o rth A m erican allergist/im m unologist. J Allergy Clin
Im m unol 2010;I26:33.
K han DA: D rug allergy. J A llergy C lin Im m unol 2010;125:S126.
powoduje usunięcie wszystkich krw inek czerwonych
Rh dodatnich płodu z obiegu matki, co zapobiega
tworzeniu przez hm focyty B przeciwciał Rh^D, które
mogłyby stanowić zagrożenie w kolejnej ciąży.
 C Z Ę Ś Ć IX
Wprowadzenie do
toksykologii zawodowej
i środowiskowej
D a n ie l T. T e it e l b a u m , M D *
Współcześni ludzie przebywają w środowisku, w którym
wdychają, połykają lub absorbują przez skórę wiele róż­
nych substancji chemicznych. Toksykologia jest nauką,
która zajmuje się szkodliwym wpływem tych substancji
na organizmy żywe. W dziedzinie biomedycyny toksy­
kologia zajmuje się głównie działaniam i niepożądanym i
substancji chemicznych na organizm ludzki, jak również
określa bezpieczeństwo i zagrożenie wynikające z ich
stosowania.
Toksykologia zawodowa
Toksykologia zawodowa zajmuje się substancjami che­
micznymi obecnymi w miejscu pracy. Głównym za­
daniem toksykologii zawodowej jest zidentyfikowanie
czynników zagrażających oraz określenie ostrych i prze­
wlekłych chorób, które mogą być przez nie wywoływa­
ne. Toksykologia zawodowa zajmuje się również określe­
niem warunków, w których substancje toksyczne mogą
być używane bezpiecznie oraz działaniam i mającymi na
celu zapobieganie ich wchłanianiu. Toksykolodzy zawo­
dowi opracowują i realizują program y nadzorujące pra­
cowników i środowisko, w którym pracują. Limity stężeń
oraz inne wytyczne zostały opracowane w celu przyw ró­
cenia bezpiecznego poziomu związków chemicznych
* A u to r dziękuje za w sp ó łp ra cę G abrielow i L. Plaa, PhD ,
p o p rz e d n ie m u a utorow i tego ro z d ziału .
ROZDZIAŁ
/'A-
//V '
r r:-fy .--r"-
ii-:’.
występujących w miejscu pracy. Rządowe i pozarządowe
instytucje na całym świecie wygenerowały zasady bez­
pieczeństwa i higieny w miejscu pracy, w tym wartości
graniczne krótko- i długoterminowego narażenia pra­
cowników. Te dopuszczalne wartości graniczne naraże­
nia, zwane PEL {permissible exposure limits), mają moc
prawną. Wykazy norm Amerykańskiej Agencji Bez­
pieczeństwa i Zdrowia w Pracy {Occupational Safety
and Health Administration - OSHA) m ożna znaleźć na
stronie internetowej http://www.osha.gov, zaś wykazy
norm Amerykańskiej Agencji Bezpieczeństwa i Zdrowia
w Kopalniach {Mine Safety and Health Administration -
MSHA) zamieszczone są na http://www.msha.gov.
Dobrowolne organizacje, takie jak Amerykański In­
stytut Higieny {American Conference o f Governmental
Industrial Hygienists - ACGIH), okresowo przygotowu­
ją listę zalecanych dopuszczalnych w artości progowych
(TLV) dla wielu substancji chemicznych. Wytyczne te są
okresowo aktualizowane, natom iast prawne imperatywy
w Stanach Zjednoczonych nie są zmieniane, z wyjątkiem
pewnych nadzwyczajnych okoliczności. TLV są przydat­
ne jako punkty odniesienia w ocenie potencjalnego
narażenia w miejscu pracy. Egzemplarze aktualnych list
TLV można znaleźć na stronie internetowej http://www.
acgih.org.
1140
Toksykologia środowiskowa
Toksykologia środowiskowa zajmuje się potencjalnie
szkodliwym wpływem substancji chemicznych, obec­
nych jako zanieczyszczenia środowiska, na organizmy
żywe. Termin środowisko obejmuje całe otoczenie dane­
go organizm u, a zwłaszcza powietrze, glebę oraz wodę.
Chociaż człowiek jest gatunkiem docelowym o szcze­
gólnym znaczeniu toksykologicznym, pozostałe gatun­
ki również mają istotne znaczenie jako potencjalne cele
biologiczne.
Zanieczyszczenie powietrza jest spowodowane zwięk­
szeniem uprzemysłowienia, rozwojem technologicznym
i urbanizacją. Ludzie mogą być narażeni na działanie
substancji chemicznych wykorzystywanych w rolnictwie,
takich jak pestycydy, czy w przemyśle spożywczym, jak
składniki produktów spożywczych oraz ich zanieczysz­
czenia. Zanieczyszczenia powietrza są regulowane w Sta­
nach Zjednoczonych przez Agencję Ochrony Środowiska
{Environmental Protection Agency - EPA) na podstawie
zarówno zdrowotnych, jak i estetycznych względów. Ta­
bele param etrów określających stopień zanieczyszczenia
powietrza w Stanach Zjednoczonych m ożna znaleźć na
stronie internetowej http://www.epa.gov. Wiele państw
ma indywidualne regulacje zanieczyszczeń powietrza,
które mogą być bardziej rygorystyczne niż te z EPA, Inne
narodowości i niektóre pozarządowe organizacje także
regulują norm y zanieczyszczeń powietrza. [W Polsce in­
formacje o środowisku i jego ochronie zamieszczone są
na stronie internetowej www.ekoportal,gov.pl - przyp.
tłum.].
Wspólny Komitet Ekspertów Organizacji Narodów
Zjednoczonych ds. Wyżywienia i Rolnictwa oraz Świa­
towej Organizacji Zdrowia {United Nations Food and
Agriculture Organization i World Health Organization -
FAO/WHO) ds. Dodatków do Żywności przyjął pojęcie
dopuszczalnego dziennego spożycia {acceptable daily
intake - ADI), które określa ilość danej substancji, która
pobierana codziennie z żywnością przez całe życie praw­
dopodobnie nie spowoduje znacznego ryzyka dla zdro­
wia. Wytyczne te są ciągle aktualizowane na podstawie
badań. W Stanach Zjednoczonych badaniem stopnia
skażenia żywności takim i substancjam i chemicznymi,
jak między innym i pestycydy i leki, zajmuje się Agen­
cja ds. Żywności i Leków (FDA) razem z M inisterstwem
Rolnictwa. Do poważnych m iędzynarodowych proble­
mów dochodzi z powodu transportu zakażonej lub za­
fałszowanej żywności pochodzącej z krajów, w których
przepisy dotyczące czystości żywności, jak i prawa anty­
narkotykowego nie są egzekwowane bądź nie istnieją.
Ekotoksykologia
Ekotoksykologia zajmuje się toksycznym działaniem
środków chemicznych i fizycznych na łudzi i inne organi­
zmy żyjące w określonych ekosystemach; obejmuje szlaki
przenoszenia tych środków i ich interakcje z otoczeniem.
Tradycyjna toksykologia zajmuje się toksycznym dzia­
łaniem substancji na poszczególne organizmy; ekotok­
C ZĘŚĆ IX • Toksykologio
sykologia związana jest z oddziaływaniem na populacje
organizm ów żywych lub na ich ekosystemy.
Terminy i definicje toksykologiczne
Zagrożenie i ryzyko
Zagrożenie jest to zdolność danego środka chemicznego
do spowodowania obrażenia w danej sytuacji lub oko­
licznościach; podstawowymi zagadnieniam i są w arunki
pracy i ekspozycja. Aby ocenić zagrożenie, trzeba posia­
dać wiedzę zarówno na tem at toksyczności danej sub­
stancji, jak i ilości, na którą osoby mogą być narażone.
Ludzie mogą przebywać w otoczeniu potencjalnie tok­
sycznych substancji tylko wtedy, gdy przestrzegane są
niezbędne czynności m inimalizujące ich wchłanianie.
Zagrożenie jednak często jest oparte na subiektywnym
opisie szacunków, a nie obiektywnej ocenie.
Ryzyko określa częstość występowania niepożąda­
nych skutków wynikających z ekspozycji na działanie
czynników chemicznych lub fizycznych. W celu określe­
nia ryzyka wykorzystuje się zależności dawka-efekt oraz
porównuje się zaobserwowane relacje z ekspozycją w ak­
tualnej sytuacji. Głównymi czynnikam i ograniczający­
mi są jakość i stosowność danych biologicznych użytych
w takich badaniach.
Drogi narażenia
Drogi wnikania substancji chemicznych do organizm u
zależą od rodzaju ekspozycji, W środowisku przem ysło­
wym główną drogą w nikania substancji jest inhalacja.
W znacznym stopniu wchłanianie zachodzi także przez
skórę, zaś droga pokarm ow a stanowi relatywnie niewiel­
kie ryzyko. W związku z tym profilaktyka pierwotna p o ­
w inna być zaprojektowana w celu zmniejszenia lub wy­
elim inowania w chłaniania przez drogi oddechowe oraz
miejscowy kontakt. Zanieczyszczenia powietrza dostają
się przez drogi oddechowe i kontakt skórny. Zanieczysz­
czenia obecne w wodzie i glebie są wchłaniane przez d ro ­
gi oddechowe, pokarmowe i kontakt skórny.
Czas ekspozycji
Toksyczne skutki działania substancji chemicznych zale­
żą od czasu trw ania ekspozycji. Jednorazowa lub pow ta­
rzająca się ekspozycja występująca przez krótki czas (od
kilku sekund do 1 lub 2 dni) zaliczana jest do ostrej eks­
pozycji. Ciągła ekspozycja w dłuższym okresie to ekspo­
zycja przewlekła. W środowisku zawodowym występuje
zarówno ostra (np. przypadkowe narażenie), jak i prze­
wlekła (np. przewlekły kontakt z substancją chemiczną)
ekspozycja. Do ekspozycji przewlekłych zalicza się kon­
takt z substancjam i chemicznymi znajdującymi się głów­
nie w wodzie i powietrzu; najczęściej nie powodują one
bezpośredniego zagrożenia dla życia. Z kolei ostra i na­
gła ekspozycja na czynniki toksyczne może wywołać po­
ważne skutki, a nawet śmierć.
Rozdział 56 » Wprowadzenie do tol(syi(ologii zawodowej i środowisl<owei 1141

Bioakumulacja i biomagnifikacja
Jeśli podaż substancji zanieczyszczającej przewyższa zdol­ Stężenie
ność do jej metabolizowania i wydalania, to gromadzi się Stężenie PCB względem
ona w tkankach organizmu. Jest to bioakumulacja. Źródło (ppm)' fitoplanktonu
Nawet jeśli stężenie substancji zanieczyszczającej jest Fitoplankton 0,0025 1
praktycznie niewykrywalne w wodzie, może być ono po­
większone setki lub tysiące razy, przechodząc przez łań­ Zooplankton 0,123 49,2
cuch troficzny. Jest to biomagnifikacja. Stynka amery­ 1,04 416
Biomagnifikacja pozostałości polichlorowanych bife- kańska
nyli (PCB) w regionie Wielkich Jezior Ameryki Północnej
przedstawiona jest poniżej. Dane pochodzą z rządowej in­ Pstrąg 4,83 1932
stytucji zajmującej się ochroną środowiska, a raport został Mewa srebrzysta 124 496000
opublikowany przez rząd Kanady.
Tak więc biomagnifikacja tych substancji w łańcuchu 'ź ró d ła : Environment Canada, The State o f Canada's Environment, 1991, G o ­
pokarmowym, począwszy od fitoplanktonu, a kończąc vernm ent of Canada, O ttaw a; i inne publikacje.
na mewie srebrzystej, jest prawie 50 000-krotna. Ludzie
oraz zwierzęta domowe mogą jeść ryby z Wielkich Jezior,
w wyniku czego do ich organizmów trafiają również pozo­
stałości PCB.

Zagadnienia dotyczące środowiska Specyficzne związki

Chemiczne i fizyczne cechy substancji toksycznych po­
zwalają okreśhć ich potencjalnie negatywny wpływ na
środowisko. Te cechy to: biodegradacja; mobilność za
pośrednictwem powietrza, wody i gleby; bioakum ula­
cja, transport i biomagnifikacja w łańcuchu zależności
troficznych (patrz ramka: „Bioakumulacja i biom agni­
fikacja”). Substancje, które są słabo degradowane (przez
czynniki abiotyczne lub biotyczne), wykazują trwałość
w środowisku i tym samym mogą się akumulować. Ty­
powym i przykładam i takich substancji są trwale zanie­
czyszczenia organiczne (POP), takie jak polichlorowa-
ne bifenyle i podobne substancje. Substancje lipofilowe,
takie jak dawniej rozpowszechnione pestycydy chloro-
organiczne (np. DDT), mają tendencję do bioakum ula-
cji w tkance tłuszczowej. Powolne uwalnianie w czasie
tych substancji i ich metabolitów może mieć przewlekłe
niekorzystne skutki, takie jak zaburzenia endokryno­
logiczne. Biomagnifikacja występuje wówczas, gdy sub­
stancja toksyczna jest włączona do łańcucha troficznego
i jeden gatunek żywi się innym i, gromadząc tym samym
ją w sobie. Ludzie stoją na szczycie łańcucha troficzne­
go. Mogą być narażeni na silnie skoncentrowane ładunki
zanieczyszczeń, jeśli występuje zjawisko bioakumulacji
i biomagnifikacji. Zanieczyszczenia, które mają najwięk­
szy wpływ na środowisko, trudno ulegają rozkładowi, są
stosunkowo m obilne w powietrzu, wodzie i glebie; wy­
kazują bioakumulację oraz biomagnifikację.
chemiczne
Zanieczyszczenia powietrza
Pięć głównych substancji stanowi około 98% wszystkich
zanieczyszczeń powietrza. Są to; tlenek węgla (CO, oko­
ło 52%), tlenki siarki (ok. 14%), węglowodory (ok. 14%)
tlenki azotu (ok. 14%) oraz pył (ok. 4%). Źródła tych sub
stancji to przede wszystkim transport, przemysł, wy
twarzanie energii elektrycznej, ogrzewanie pomieszczeń
i wywóz śmieci. Ditlenek siarki i dym powstające z nie
całkowitego spalania węgla są powodem ostrych działań
niepożądanych, szczególnie u osób starszych oraz osób
z istniejącymi chorobam i krążenia i układu oddechowe­
go. Otaczające nas zanieczyszczenia powietrza są czyn­
nikam i powodującymi zapalenie oskrzeli, obturacyjną
chorobę płuc, rozedm ę płuc, astm ę oskrzelową oraz raka
płuc. Norm y EPA dla tych substancji dotyczą środowi­
ska, natom iast norm y OSHA związane są z narażeniem
w miejscu pracy.
Tlenek węgla
Tlenek węgla (CO) jest bezbarwnym, bezsmakowym,
bezwonnym i niedrażniącym gazem, będącym ubocz­
nym produktem niecałkowitego spalania. Średnie stę­
żenie CO w atmosferze wynosi około 0,1 ppm; w cią­
gu intensywnego ruchu drogowego stężenie CO może
przekraczać 100 ppm. Dopuszczalne wartości progowe
w 2008 roku (TLY-TWA i TLV-STEL) przedstawiono
w tabeli 56-1.
 CZĘŚĆ IX • Toksykologia
1142

TABELA 56-1. Dopuszczalne wartości progowe karboksyhemoglobiny we krwi poniżej 15% może p o ­
(TLV) rozpuszczalników i typowych zanieczyszczeń wodować bóle głowy i złe samopoczucie, przy 25% wiele
powietrza osób skarży się na bóle głowy, zmęczenie, osłabienie kon­
centracji, często dochodzi do utraty koordynacji rucho­
TLV(ppm) wej, Upadek i om dlenia mogą pojawić się na poziomie
około 40%, natom iast przy poziomie karboksyhem oglo­
Związek TW A‘ STEL"
biny powyżej 60% może dojść do śmierci w w yniku nie­
Benzen 0,5 2,5 odwracalnego uszkodzenia mózgu i mięśnia sercowego.
Objawy kliniczne mogą być nasilane przez ciężką pracę,
Tlenek węgla 25 NW
przebywanie na dużych wysokościach i w wysokiej tem ­
Tetrachlorometan 5 10 peraturze otoczenia. Choć zatrucie CO jest zazwyczaj
uważane za przykład ostrej toksyczności, istnieją pew­
Chloroform 10 NW
ne dowody, że przewlekła ekspozycja na niskie poziomy
Ditlenek azotu 3 5 CO może prowadzić do niepożądanych efektów, w tym
do rozwoju miażdżycy naczyń wieńcowych u osób palą­
Ozon 0,05 NW cych papierosy. Płód także może być wrażliwy na działa­
Ditlenek siarki 2 5 nie CO,

Tetrachloroetylen 25 100 C.Leczenie

Toluen 50
1,1,1-trichloroetan 350
Trichloroetylen 50
‘ T L V -T W A je st stężeniem dla 8-go d zinn ego dnia p racy lub 4 0 -go d zin n eg o ty ­
godnia pracy, na które pracow nicy m ogą być wieloicrotnie narażani b ez skut­
ków ubocznych.
^ T L V -S T E L je st m aksym alnym stężeniem , które nie pow inno być p rze kro czo ­
ne w żadnym m omencie podczas 15-m inutow ego okresu ekspozycji.
N W - niew yznaczone.
A. Mechanizm działania
CO łączy się odwracalnie z hemoglobiną w miejscu wią­
zania przez nią tłenu i ma powinowactwo do hem oglo­
biny około 220 razy większe niż tlen. Powstały produkt
- karboksyhemogiobina - nie może transportow ać tłe­
nu, Ponadto obecność karboksyhemoglobiny zakłóca
dysocjację tlenu z pozostałej we krwi oksyhemogłobi-
ny, zmniejszając tym sam ym transfer tlenu do tkanek.
Najbardziej zagrożonymi niedotlenieniem organam i
są mózg i serce. Poziom karboksyhemoglobiny u zdro­
wych, niepalących osób dorosłych wynosi m niej niż 1%
wysycenia (1% całkowitej hemoglobiny występuje w po­
staci karboksyhemoglobiny); poziom ten w ynika z endo­
gennego tworzenia się CO podczas katabolizm u hemu.
Osoby palące mogą wykazywać 5-10% wysycenia, w za­
leżności od stopnia nałogu. U osoby, która oddycha po­
wietrzem zawierającym 0,1% CO (1000 ppm), poziom
karboksyhemoglobiny wynosi około 50%.
B. Efekty kliniczne
Główne objawy zatrucia CO są związane z niedotlenie­
niem i występują w następującej kolejności: 1) upośle­
dzenie psychoruchowe, 2) ból głowy i ucisk w okolicy
skroniowej, 3) dezorientacja i utrata ostrości wzroku,
4) tachykardia, przyspieszenie oddechu, omdlenie, śpiącz­
ka, 5) głęboka śpiączka, drgawki, wstrząs i niewydolność
oddechowa. Istnieje duże zróżnicowanie indywidualnych
reakcji na dane stężenie karboksyhemoglobiny. Poziom
NW W przypadku ostrego zatrucia niezbędne jest usunię­
cie poszkodowanego z miejsca narażenia i utrzym anie
450 oddychania, następnie należy podać tlen - specyficz­
nego antagonistę CO - w granicach toksyczności tle­
100
nowej. W pomieszczeniu przy ciśnieniu powietrza rów­
nym 1 atm czas połowicznego rozpadu CO wynosi około
320 m inut, przy 100% tlenu, okres półtrw ania to około
80 m inut, w w arunkach podwyższonego ciśnienia tlenu
(2-3 atm) okres półtrw ania może być nawet zmniejszo­
ny do około 20 m inut. Jeśli kom ora hiperbaryczna z tle­
nem jest łatwo dostępna, należy ją zastosować w leczeniu
pacjentów z poważnym zatruciem. Skuteczność kom ory
jest jednak kontrowersyjna. Szybkie usunięcie poszko­
dowanego z miejsca narażenia na CO z podjęciem sku­
tecznego leczenia często kończy się sukcesem. Niektórzy
pacjenci wykazują jednak przez dłuższy czas trwałe za­
burzenia zdrowia.
Ditlenek siarki
Ditlenek siarki (SO^) jest bezbarwnym, drażniącym ga­
zem, powstającym głównie w w yniku spalania paliw
kopalnych zawierających siarkę. Dopuszczalne wartości
progowe w 2008 roku przedstawiono w tabeli 56-1.
A. Mechanizm działania
W zetknięciu z błonam i kom órkowym i SO^ przekształ­
ca się w kwas siarkowy, który silnie drażni oczy, błony
śluzowe i skórę. Około 90% wdychanego SO^ wchłania
się w górnych drogach oddechowych. Wdychanie SO^
powoduje zwężenie oskrzeli, odruchy parasympatyczne
oraz zaburzenia kurczliwości mięśni gładkich. N araże­
nie na 5 ppm SO^ przez 10 m inut prowadzi do zwiększe­
nia oporu w drogach oddechowych u większości ludzi.
Ekspozycja na 5-10 ppm może spowodować poważny
skurcz oskrzeli; u 10-20% zdrowej populacji m łodych
osób zwiększona reaktywność oskrzeli występuje przy
dużo niższych stężeniach. Wprawdzie opisano zjawisko
przystosowania się pracowników do drażniących stężeń
SO^, jednak obecne badania go nie potwierdziły. Osoby
chorujące na astmę są szczególnie wrażliwe na SO^.
Rozdział 56 • Wprowadzenie do toksykologii zawodowej i środowiskowej
B. Efekty kliniczne i leczenie
Objawy zatrucia obejmują podrażnienie oczu, nosa, gar­
dła oraz odruchowe zwężenie oskrzeli. U osób chorują­
cych na astmę ekspozycja na SO^ może doprowadzić do
napadu astmatycznego. W wyniku dużej ekspozycji na
SOj często obserwuje się opóźniony obrzęk płuc. Przy
długotrwałej, niskiej ekspozycji skutki kumulacji nie są
nagłe, natom iast mogą powodować pogorszenie stanu
zdrowia u pacjentów z chorobam i krążenia. Wdycha­
nie naładowanych cząstek stałych razem z SO^ powoduje
zwiększenie toksyczności na układ oddechowy. Leczenie
zatrucia SO^ nie jest specyficzne, ale zależy od strategii
terapeutycznych stosowanych w przypadku podrażnie­
nia dróg oddechowych i astmy.
Tlenki azotu
Ditlenek azotu (NO^) jest brunatnym , drażniącym ga­
zem powstającym podczas pożarów. Tworzy się rów­
nież ze świeżej kiszonki; ekspozycja rolników na NO^
w zam kniętym silosie może prowadzić do choroby zwa­
nej „płucem pracowników silosów” {ang. silo-fiłler’s di-
sease lub siło unłoader disease). Dopuszczalne wartości
progowe dla NO^ w 2008 roku (TLY-TWA i TLY-STEL)
przedstawiono w tabeli 56-1.
A. Mechanizm działania
NOj jest nierozpuszczalnym, głęboko przenikającym płu­
ca gazem, mogącym wywołać odm ę płucną. Komórkami
narażonym i na ostrą ekspozycję są przede wszystkim
pneum ocyty typu I. Przy większej ekspozycji uszkadza­
ne są zarówno pneum ocyty typu I jak, i typu IL Ekspo­
zycja na 25 ppm NO^ działa drażniąco jedynie w przy­
padku niektórych osób; 50 ppm działa drażniąco na oczy
i nos. Narażenie przez 1 godzinę na 50 ppm może po­
wodować obrzęk płuc oraz podostre lub przewlekłe ich
uszkodzenie; przy 100 ppm dochodzi do silnego obrzęku
płuc i śmierci.
B. Efekty kliniczne i leczenie
Objawy ostrej ekspozycji na NO^ obejmują podrażnie­
nie oczu i nosa, kaszel, intensywne wydzielanie plwoci­
ny o śluzowatej lub pienistej konsystencji, duszność i ból
w klatce piersiowej. W ciągu 1-2 godzin może pojawić się
obrzęk płuc. U niektórych osób objawy ustępują po oko­
ło 2 tygodniach, po czym następuje gwałtowne nasilenie
objawów z powtarzającym się obrzękiem płuc oraz włók-
niejącą destrukcją oskrzelików końcowych (zarostowe
zapalenie oskrzelików). Przewlekła ekspozycja zwierząt
laboratoryjnych na 10-25 ppm NO^ spowodowała u nich
zmiany o charakterze rozedmy płuc. Dlatego istotne
wydają się skutki przewlekłej ekspozycji u ludzi. Obec­
nie nie m a specyficznego środka stosowanego w ostrym
zatruciu NO^. Leczenie obejmuje kontrolowanie ciężkie­
go podrażnienia płuc i niesercowego obrzęku płuc. Nie­
zbędne jest utrzym anie odpowiedniej wym iany gazowej
i wentylacji pęcherzykowej. Leczenie farmakologicz­
ne może obejmować leki rozszerzające oskrzela, środki
uspokajające i antybiotyki.
1143
Ozon
Ozon (O3) jest niebieskawym gazem drażniącym wystę­
pującym w atmosferze ziemskiej, gdzie jest ważnym ab-
sorbentem prom ieniowania ultrafioletowego. W miejscu
pracy może występować wokół urządzeń elektrycznych
wysokiego napięcia oraz wokół produkujących ozon
urządzeń służących do oczyszczania powietrza i wody.
Jest on również ważnym utleniaczem znajdującym się
w zanieczyszczonym m iejskim powietrzu. Istnieje nie­
mal liniowy gradient m iędzy ekspozycją na ozon (po­
ziom 1 -godzinny, 20-100 ppb) a skutkam i, jakie może
on wywołać. Dopuszczalne wartości progowe dla O3
w 2008 roku przedstawiono w tabeli 56-1.
A. Efekty kliniczne i leczenie
O3 działa drażniąco na błony śluzowe. Łagodna ekspo­
zycja wywołuje podrażnienie górnych dróg oddecho­
wych. Wdychanie odpowiednio wysokiego stężenia
może doprowadzić do uszkodzenia płuc, z towarzyszą­
cym obrzękiem. Penetracja ozonu w płucach zależy od
objętości oddechowej. W związku z tym praca fizyczna
może zwiększyć ilość ozonu docierającego do dystalnych
części płuc. Niektóre efekty ekspozycji na O^ przypom i­
nają te widoczne po działaniu promieniowania, co su­
geruje, że toksyczność O3 może wynikać z powstawania
reaktywnych wolnych rodników. O3 prowadzi również
do wystąpienia płytkich, szybkich oddechów i zm niej­
szenia podatności płuc. Obserwuje się także zwiększoną
wrażliwość płuc na substancje kurczące mięśnie gładkie
oskrzeli.
Ekspozycja na około 0,1 ppm O3 przez 10-30 m inut
powoduje podrażnienie i suchość w gardle; powyżej
0,1 ppm stwierdza się zmiany w ostrości widzenia, ból
podm ostkowy oraz duszność. Funkcje płuc są osłabione
w stężeniach przekraczających 0,8 ppm. U ludzi obser­
wuje się także nadreaktywność i zapalenie dróg odde­
chowych.
Reakcja płuc na O jjest bardzo dynamiczna. M orfo­
logiczne i biochemiczne zm iany są wynikiem zarówno
bezpośredniego uszkodzenia, jak i reakcji wtórnych na
pierwotne uszkodzenie. Długotrwałe narażenie zwierząt
powoduje u nich morfologiczne i funkcjonalne zmiany
płucne. U wielu gatunków, w tym ludzi, narażonych na
stężenia powyżej 1 ppm odnotowano przewlekłe zapa­
lenie oskrzeli, zapalenie oskrzelików, zmiany zwłóknie-
niowe i rozedmowe płuc. Nie ma specyficznego lecze­
nia ostrego zatrucia O3. Postępowanie uzależnione jest
od środków terapeutycznych stosowanych w ciężkim
podrażnieniu płuc i niesercowym obrzęku płuc (patrz:
„Tlenki azotu”, powyżej).
Rozpuszczalniki
Chloropochodne węglowodory alifatyczne
środki te dawniej były szeroko stosowane jako przemy­
słowe rozpuszczalniki, środki odtłuszczające i czyszczące.

1144
Obejmują one czterochlorek węgla, chloroform, trichlo­
roetylen, tetrachloroetylen (perchloroetylen) i 1 ,1 ,1-tri­
chloroetan (chloroform metylowy). Jednakże ze względu
na prawdopodobieństwo, że chloropochodne węglowo­
dory alifatyczne są rakotwórcze dla ludzi, czterochlorek
węgla i trichloroetylen w dużej mierze zostały usunięte
z zakładów pracy. Tetrachloroetylen i trichloroetan są
nadal stosowane podczas suchego prania oraz jako roz­
puszczalniki odtłuszczające, ale jest prawdopodobne,
że ich użycie będzie bardzo ograniczone w przyszłości.
Pod względem rakotwórczości pranie na sucho z uży­
ciem tych substancji zostało zaliczone przez M iędzy­
narodową Agencję Badań nad Rakiem {International
Agency fo r Research Against Cancer - lARC) do klasy
2B. Fłuoropochodne węglowodory alifatyczne, takie jak
freony i związki blisko spokrewnione, były również wy­
korzystywane w zakładach pracy i dobrach konsum p­
cyjnych, ale ze względu na dużą toksyczność w stosun­
ku do środowiska ich stosowanie zostało ograniczone
lub wyeliminowane na mocy um ów międzynarodowych.
Chlorowcoorganiczne rozpuszczalniki alifatyczne często
powodują również trw ałe zanieczyszczenia wody. Są one
szeroko spotykane zarówno w wodach gruntowych, jak
i wodzie pitnej w wyniku złych praktyk utylizacji. Patrz
rekomendowane TLV w tabeli 56-1.
A. Mechanizm działania i efekty kliniczne
U zwierząt laboratoryjnych chlorowcopochodne węglo­
wodory powodują depresję ośrodkowego układu ner­
wowego, uszkodzenia wątroby, uszkodzenia nerek oraz
w pewnym stopniu kardiotoksyczność. Niektóre z nich
są rakotwórcze dla zwierząt i uważane za prawdopodob­
ne czynniki rakotwórcze dla ludzi. Trichloroetylen i te­
trachloroetylen oznaczone są jako „substancje o m oż­
liwym działaniu rakotwórczym dla człowieka” przez
M iędzynarodowy Program Toksykologiczny w USA
(l/s National Toxicology Program - US NTP) oraz jako
klasa 2A - substancje prawdopodobnie rakotwórcze dla
człowieka przez lARC, Substancje te działają depresyjnie
na ośrodkowy układ nerwowy u ludzi (chloroform działa
najsilniej). Długotrwała ekspozycja na tetrachloroetylen
i prawdopodobnie 1,1 ,1-trichloroetan może powodować
zaburzenia pamięci oraz neuropatię obwodową. Częstym
efektem toksycznym jest również hepatotoksyczność,
która może wystąpić u ludzi po ostrej lub przewlekłej
ekspozycji. Czterochlorek węgla wywiera najsilniejsze
działanie hepatotoksyczne. Działanie nefrotoksyczne
może wystąpić u ludzi narażonych na czterochlorek wę­
gla, chloroform i trichloroetylen. W badaniach przepro­
wadzonych na szczurach i myszach oraz w niektórych
badaniach epidemiologicznych u ludzi zaobserwowa­
no działanie rakotwórcze po ekspozycji na chloroform,
czterochlorek węgła, trichloroetylen i tetrachloroetylen.
Naukowcy dokonujący przeglądu epidemiologicznej li­
teratury w zakresie narażenia pracowników na różne
chlorowcopochodne węglowodory alifatyczne, w tym
trichloroetylen i tetrachloroetylen, odkryli znaczące
powiązania pom iędzy ekspozycją na czynnik a rakiem
nerek, prostaty i jąder. Częstość występowania innych
CZĘŚĆ IX • Toksykolosia
nowotworów również się zwiększyła, ale nie osiągnęła
istotności statystycznej.
B. Leczenie
Nie ma specyficznego leczenia ostrego zatrucia w ynika­
jącego z ekspozycji na chlorowcopochodne węglowodory.
Postępowanie zależy od stanu zagrożonych narządów.
Węglowodory aromatyczne
B enzen jest używany jako rozpuszczalnik oraz jako pół­
produkt w syntezie innych środków chemicznych. D o­
puszczalne wartości progowe dla benzenu w 2008 roku
przedstawiono w tabeli 56-1. Benzen jest ważnym skład­
nikiem benzyny, m ożna go znaleźć w benzynach typu
prem ium w stężeniach sięgających 2%. W zim nym kli­
macie, takim jak na Alasce, stężenie benzenu w benzynie
może wynieść nawet 5%. PEL opublikowane przez OSHA
wynosi 1 ppm dla powietrza i 5 ppm jako lim it naraże­
nia skóry. Narodowy Instytut Zdrowia i Bezpieczeństwa
{National Institute fo r Occupational Safety and Health -
NIOSH) i inni zalecają, aby zmniejszyć granice ekspozy­
cji dla benzenu do 0,1 ppm , gdyż zaobserwowano zwięk­
szenie zachorowania na nowotwory krw i przy aktualnej
wartości PEL. Przy ostrym zatruciu benzenem dochodzi
do depresji ośrodkowego układu nerwowego. Ekspozycja
na 7500 ppm przez 30 m inut może mieć fatalne skutki.
Ekspozycja na stężenia wyższe niż 3000 ppm może po­
wodować euforię, nudności, problemy z narządem ruchu
i śpiączkę; zawroty głowy, senność, bóle głowy i n udno­
ści mogą występować przy stężeniach w zakresie od 250
do 500 ppm. Nie m a specyficznego leczenia ostrego za­
trucia wynikającego z ekspozycji na benzen.
Przewlekła ekspozycja na benzen może doprowadzić
do bardzo poważnycłi skutków toksycznych, z których
najważniejszym jest uszkodzenie szpiku kostnego. Na
wyższych poziomach ekspozycji mogą wystąpić niedo­
krwistość aplastyczna, leukopenia, pancytopenia, m ało­
płytkowość, jak również białaczka. Przewlekła ekspozy­
cja na znacznie niższe poziomy związana jest z ryzykiem
wystąpienia białaczki, chłoniaka, szpiczaka oraz zespołu
mielodysplastycznego. Najnowsze badania wykazały, że
do wystąpienia białaczki dochodzi przy ekspozycji tak
niskiej jak 2 ppm na rok. Miejscem docelowym toksycz­
nego działania benzenu i jego metabolitów są najprawdo­
podobniej pluripotencjalne komórki macierzyste szpiku
kostnego, jak również inne kom órki macierzyste. Dane
epidemiologiczne potwierdzają związek przyczynowy
pom iędzy ekspozycją na benzen i zwiększoną częstością
występowania białaczki u pracowników. Większość orga­
nizacji klasyfikuje benzen jako substancję rakotwórczą.
Toluen (metylobenzen) nie ma właściwości benzenu
uszkadzających czynność szpiku kostnego. Działanie
toluenu nie wiąże się także z wystąpieniem białaczki.
Stwierdza się natom iast działanie drażniące na ośrod­
kowy układ nerwowy, skórę i oczy. Odnotowano także
działanie feto toksyczne. Dopuszczalne wartości progowe
w 2008 roku przedstawiono w tabeli 56-1. Ekspozycja na
800 ppm może doprowadzić do poważnego zmęczenia
i ataksji, 10 000 ppm może powodować szybką utratę
Rozdział 56 • Wprowadzenie do toksykologii zawodowej i środowiskowej
TABELA 56-2. Pestycydy chloroorganiczne
Klasa chemiczna Związek
DDT i analogi Dichlorodifenylotrichioroetan (DDT)
Metoksychlor
Tetrachlorodifenyloetan (TDE)
Heksachlorl<i benzenu Heksachlorek benzenu (BHC; heksachlorocyklolieksan)
Lindan
Cykiodieny Aldryna
Chlordan
Dieldryna
Heptachlor
Toksafeny Toksafen (kamfechlor)
‘ O cena toksyczności; Praw dopodobna doustna dawka śm iertelna dla człow ieka; klasa 3 = 5 0 0 -5 0 0 0 m g/kg, klasa 4 = 5 0 -5 0 0 m g/kg, klasa 5 ■= 5 -5 0 mg/kg. (Patrz;
G o sse lin e ta l, 1984).
A D I (acceptable daily intake) - dopuszczalne dzienne spożycie (mg/kg/dzień).
przytomności. Przewlekłe skutki długotrwałej ekspozy­
cji na toluen nie są jasne, ponieważ zmiany zachowania
u ludzi są zazwyczaj wynikiem ekspozycji na kilka roz­
puszczalników. W nielicznych badaniach zawodowych
nie zaobserwowano jednak interakcji metabolicznych
i modyfikacji efektów toluenu u pracowników nara­
żonych na działanie innych rozpuszczalników. Toluen
w mniejszym stopniu poddany rafinowaniu może zawie­
rać znaczne ilości benzenu.
Ksylen (dimetylobenzen) został zastąpiony przez
benzen w wielu procesach odtłuszczających. Podob­
nie jak toluen, ksylen nie uszkadza szpiku kostnego ani
nie powoduje białaczki. Działa natom iast drażniąco na
ośrodkowy układ nerwowy i skórę. Ksylen w mniejszym
stopniu poddany rafinowaniu również może zawierać
znaczne ilości benzenu. Szacowane wartości TLY-TWA
i TLY-STEL wynoszą odpowiednio 100 i 150 ppm.
Pestycydy
Pestycydy chloroorganiczne
środki te są zazwyczaj podzielone na cztery grupy: DDT
(dichlorodifenylotrichioroetan) i jego analogi, heksa-
chlorki benzenu, cykiodieny i toksafeny (tab. 56-2). Są
to arylowe, karbocykliczne lub heterocykliczne związki
zawierające podstawniki chloru. Poszczególne związki
różnią się znacznie m iędzy sobą w zakresie biotransfor-
macji i zdolności do kumulacji w tkankach. Toksyczność
i kumulowanie w tkankach nie zawsze są skorelowa­
ne. Związki te mogą być wchłaniane przez skórę, d ro ­
gi oddechowe, jak również przez przewód pokarm o­
wy. Istnieją jednak istotne różnice ilościowe pomiędzy
1145
Ocena toksyczności' ADI
4 0,005
3 0,1
3
4 0,008
4 0,008
5 0,0001
4 0,0005
5 0,0001
4 0,0001
4
poszczególnymi pochodnym i; roztwór DDT jest słabo
wchłaniany przez skórę, z kolei dieldryna wchłania się
z niej bardzo dobrze. W dużej mierze zrezygnowano
z pestycydów chloroorganicznych, ponieważ powodowa­
ły one poważne szkody dla środowiska. DDT wciąż jest
stosowany w masowym zwalczaniu komarów, chroniąc
zaatakowane obszary Afryki przed malarią. To wykorzy­
stanie DDT budzi kontrowersje, ale ze względu na wy­
soką skuteczność prawdopodobnie nie zostanie zakazane
w najbliższej przyszłości. Pozostałości chloroorganicz­
nych pestycydów w organizm ach ludzkich, u zwierząt
i w środowisku powodują rozwijające się przez wiele lat
szkody, które nie są jeszcze w pełni poznane.
A. Toksykologia człowieka
Ostra toksyczność wszystkich pestycydów chloroorga­
nicznych u ludzi jest podobna. Środki te łączą się z nie­
aktyw nym kanałem sodowym w błonach pobudliwych
i powodują nagłe, powtarzające się wyładowania więk­
szości neuronów. Transport jonów wapnia zostaje zaha­
mowany. Zdarzenia te wywołują repolaryzację i zwięk­
szenie pobudliwości neuronów. Głównym efektem jest
pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego. Pierw­
szym objawem zatrucia DDT może być drżenie, p ro­
wadzące następnie do drgawek. W przypadku innych
związków z tej grupy drgawki często pojawiają się jako
pierwsze oznaki zatrucia. Nie ma specyficznego leczenia
ostrego stanu intoksykacji, a postępowanie jest wyłącz­
nie objawowe.
Potencjalne rakotwórcze właściwości chloroorga­
nicznych pestycydów były wielokrotnie badane. Wyniki
wskazują, że przewlekłe ich podawanie zwierzętom labo­
ratoryjnym przez długi okres powoduje zwiększenie ryzy­
ka zachorowania na nowotwory. Postulowanym m echa­
nizmem są zaburzenia endokrynologiczne. Przenoszenie
1146
wniosków z obserwacji zwierząt na ludzi budzi kontro­
wersje. W kilku dużych badaniach epidemiologicznych
nie stwierdzono istotnego związku m iędzy ryzykiem
zachorowania na raka piersi i stężeniem DDE, głównego
m etabolitu DDT. W yniki badania kliniczno-kontrolnego
przeprowadzonego w celu zbadania relacji pom iędzy p o ­
ziomem DDE i DDT w tkance tłuszczowej piersi i ryzy­
kiem raka piersi również nie potwierdziły pozytywnego
związku. Ostatnie badania wykazały zaś związek między
ekspozycją na DDT u osób przed okresem dojrzewania
i rakiem mózgu. Ponadto ostatnie prace sugerują, że ry­
zyko raka jądra wzrasta u osób z podwyższonym pozio­
mem DDE. Ryzyko rozwoju nieziarniczego chłoniaka
złośliwego {non-Hodgkins lymphoma - NHL) również
wydaje się zwiększone u osób z podwyższoną zaw arto­
ścią pozostałości oksychlordanu. Badania te wskazują na
niepokojące, zwiększone ryzyko zachorowania na raka
u osób narażonych na chloroorganiczne pestycydy.
B. Toksykologia środowiska
Chloroorganiczne pestycydy uznaje się za trw ałe związki
chemiczne. Degradacja ich jest dość powolna w porów­
naniu z innym i pestycydami, a bioakumulacja, szcze­
gólnie w ekosystemach wodnych, została dobrze udo­
kumentowana. Ich mobilność w glebie zależy od składu
gleby. Obecność m aterii organicznej sprzyja adsorpcji
tych substancji na cząstkach gleby, podczas gdy adsorp­
cja w glebach piaszczystych jest bardzo słaba. Zjawisko
desorpcji jest utrudnione po zajściu zjawiska adsorpcji.
Poza negatywnym wpływem na ludzi, związki te wy­
wołują również poważne zaburzenia w bilansie horm o­
nalnym u szczególnie chronionych gatunków zwierząt
i ptaków. Dlatego też stosowanie chloroorganicznych pe­
stycydów jest w większości dziedzin zakazane.
Pestycydy fosforoorganiczne
środki te, z których niektóre zostały wym ienione w ta­
beli 56-3, wykorzystywane są do zwalczania wielu róż­
nych szkodników. Są one pestycydami, które są stosowa­
ne do bezpośredniego niszczenia owadów, jak również
pośredniego ich zwalczania poprzez rozmieszczenie tych
substancji w wewnętrznych system ach roślin, powodu­
jąc tym samym śmierć szkodników w nich bytujących.
Środki te są oparte na związkach, takich jak som an, sa­
rin czy tabun, które zostały opracowane jako gazy bojo­
we. Niektóre z mniej toksycznych związków fosforoorga­
nicznych są wykorzystywane w medycynie i weterynarii
jako miejscówce lub układowe środki przeciwpasożyt-
nicze (patrz rozdz. 7 i 53). W chłaniane są przez skórę,
układ oddechowy oraz przewód pokarmowy, a ich m e­
tabolizm jest szybki, zwłaszcza w porów naniu z chloro-
organicznym i pestycydami. Storm i wsp. dokonali ak­
tualnego przeglądu i zasugerowali wartości graniczne
narażenia na 30 fosforoorganicznych pestycydów dosta­
jących się drogą wziewną do organizm u człowieka (patrz
piśmiennictwo).
CZĘŚĆ IX • Toksykolosia
TABELA 56-3. Pestycydy fosforoorganiczne
Związek Ocena tol<syczności' ADI
Azinofos metylowy 5 0,005
Chlorfenwinfos 0,002
Diazinon 4 0,002
Dichlorwos 0,004
Dimetoat 4 0,01
Fenitrotion 0,005
Malation 4 0,02
Paration 6 0,005
Paration metylowy 5 0,02
Trichlorfon 4 0,01
‘ O cena toksyczności; praw dopodobna doustna dawl<a śm iertelna dla cztow ie-
l<a; klasa 4 = 5 0 -5 0 0 m g/kg, klasa 5 = 5 -5 0 m g/kg, klasa 6 = < 5 m g/kg. (Patrz;
G osselln et al, 1984).
A D I iacceptobledaily intake) - dopuszczalne dzienne spożycie (mg/kg/dzień).
A. Toksykologia człowieka
Głównym efektem działania tych środków u ssaków oraz
owadów jest zaham owanie acetylocholinoesterazy przez
fosforylację miejsca estrowego. Objawy toksyczne spowo­
dowane są zaham owaniem aktywności acetylocholino­
esterazy, a przez to kum ulacją acetylocholiny. Niektóre
fosforoorganiczne pestycydy wykazują również bezpo­
średnią aktywność cholinergiczną. Efekty pobudzenia
układu przywspółczulnego oraz leczenie zostały opisa­
ne w rozdziałach 7 i 8. Toksyczne działania pestycydów
związane są z zaburzeniem układu nerwowego i funkcji
poznawczych, jak i psychicznymi objawami o różnym
czasie trwania. Ponadto istnieje istotny związek między
niską aktywnością arylesterazy i objawami neurologicz­
nymi u weteranów wojny w Zatoce Perskiej.
Niezależnie od ham owania acetylocholinoesterazy,
kilka z tych środków jest zdolnych do fosforylacji in ­
nego enzymu obecnego w tkance nerwowej, esterazy
neuropatycznej {neuropathy target esterase). Skutku­
je to stopniową demielinizacją najdłuższych nerwów.
Uszkodzenie nerwów, związane z paraliżem i zwy­
rodnieniem aksonów, czasami nazywane jest opóź­
nioną polineuropatią indukowaną organofosforanami
(OPIDP). O późniona centralna i autonomiczna neuro-
patia może wystąpić u niektórych zatrutych pacjentów.
Szczególnie wrażliwe na te właściwości są kury, przez
co okazały się bardzo przydatne do badania patogene­
zy zm ian chorobowych i identyfikowania potencjalnie
neurotoksycznych pochodnych fosforoorganicznych.
U ludzi neurotoksyczność zaobserwowano po kontakcie
z fosforanem trio rto k rezy lu (TOCP), nieinsektobój-
czym związkiem fosforowym. Przypuszcza się również,
że pestycydami neurotoksycznymi są dichlorfos, tri-
chlorfon, leptofos, metamidofos, mipafbks, trichloronat
Rozdział 56 • Wprowadzenie do toksykologii zawodowej i środowiskowej
i inne. Polineuropatia zwykle zaczyna się od pieczenia
i mrowienia, szczególnie stóp. Osłabienie ruchowe wy­
stępuje kilka dni później. Problemy czuciowe i ruchowe
mogą obejmować nogi i ręce. Chód staje się nienaturalny,
może wystąpić ataksja. Zm iany w ośrodkowym i auto­
nomicznym układzie nerwowym zazwyczaj rozwijają się
później. Nie ma specyficznego leczenia tej postaci opóź­
nionej neurotoksyczności. Długoterminowe rokowanie
związane z zaham owaniem esterazy neuropatycznej jest
bardzo zróżnicowane. Opublikowano wiele sprawozdań
dotyczących tego typu neuropatii (i innych toksyczności)
podczas produkcji i stosowania w rolnictwie pestycydów.
B. Toksykologia środowiska
Pestycydy fosforoorganiczne nie należą do trwałych
związków. Są one stosunkowo niestabilne i rozkładają się
w środowisku w wyniku hydrolizy i fotolizy. M imo po
ważnych skutków dla zdrowia organizmów żywych, ich
wpływ na środowisko jest niewielki.
Pestycydy karbaminianowe
Związki te (tab. 56-4) ham ują acetylocholinoesterazę
przez karbonylację miejsca estrowego. Zatem posiadają
one właściwości toksyczne związane z zahamowaniem
aktywności tego enzymu, takie jak opisano dla pestycy­
dów fosforoorganicznych. Efekty i leczenie omówiono
w rozdziałach 7 i 8. Konsekwencje kliniczne wynikają­
ce z użycia karbam inianów są mniejsze niż te obserwo­
wane po związkach fosforoorganicznych. Zakres pom ię­
dzy dawkami powodującymi drobne zatrucie i dawkami
śmiertelnymi jest większy w przypadku karbam inianów
niż środków fosforoorganicznych. Samoistna reaktywa­
cja cholinęsterazy jest szybsza po ham owaniu jej przez
karbaminiany. Chociaż kliniczne podejście do zatrucia
karbam inianam i jest podobne jak w przypadku związ­
ków fosforoorganicznych, nie jest zalecane stosowanie
pralidoksymu.
Karbam iniany nie są trw ałym i pestycydami. W ywie­
rają jedynie niewielki wpływ na środowisko.
Pestycydy botaniczne
Pestycydy pochodzące z naturalnych źródeł obejmują
nikotynę, rotenon i pyretryny. N ikotyna otrzym ywa­
na jest z suszonych liści Nicotiana tabacum i Nicotiana
rustica. W chłania się szybko z powierzchni błon śluzo­
wych; z powierzchni skóry łatwo wchłania się jedynie
w postaci wolnej zasady, ale nie soli. N ikotyna reaguje
z receptorami acetylocholinowymi w błonie postsynap-
tycznej (zwoje współczulne i przywspółczulne, złącza
nerwowo-mięśniowe), w wyniku czego dochodzi do de­
polaryzacji błony. Dawki toksyczne powodują pobudze­
nie, po którym szybko następuje blokada przekazywania
sygnału. Działania te zostały opisane w rozdziale 7. Le-
czenie jest skierowane na utrzym anie funkcji życiowych
i zahamowanie drgawek.
Rotenon (ryc. 56-1) jest otrzym ywany z Derris ellip-
łica, Derris mallaccensis, Lonchocarpus utilis i Loncho-
carpus urucu. Doustne przyjęcie rotenonu powoduje
1147
TABELA 56-4. Pestycydy karbaminianowe
Związek Ocena toksyczności^ ADI
0,005
Aldikarb 6
Aminokarb 5
Karbaryl 4 0,01
Karbofuran 5 0,01
Dimetan 4
Dimetylan 4
Izolan 5
Metomyi 5
Propoksur 4 0,02
Piramat 4
Pirolan 5
Zektran 5
’ O cena toksyczności: praw dopodobna doustna daw ka śm iertelna dla czło w ie­
ka: klasa 4 = 5 0 -5 0 0 mg/kg, klasa 5 = 5 -50 m g/kg, klasa 6 = s 5 mg/kg. (Patrz:
Gosselin et al, 1984).
A D I (acceptable daily intake) - dopuszczalne dzienne spożycie (mg/kg/dzień).
podrażnienie układu trawiennego. Mogą występować
również zapalenie spojówek, zapalenie skóry, zapalenie
gardła i katar. Leczenie jest wyłącznie objawowe.
Nazwa pyretryny jest wspólną nazwą dla sześciu
znanych estrów owadobójczych i obejmuje: pyretry-
nę I (ryc. 56-1), pyretrynę II, cynerynę I, cynerynę II,
jasmołinę I oraz jasmolinę II. Syntetyczne pyretryny sta­
nowią coraz większy odsetek pestycydów używanych na
całym świecie. Związki te mogą być wchłaniane z dróg
oddechowych, jak również z przewodu pokarm owe­
go; wchłanianie przez skórę nie m a większego znacze­
nia. Metabolizm zachodzi w dużym stopniu. Pyretryny
nie są wysoce toksyczne dla ssaków. Gdy są wchłaniane
w odpowiednio dużych ilościach, głównym miejscem
ich toksycznego działania jest ośrodkowy układ nerwo­
wy. Występują wówczas pobudzenie oraz drgawki p ro­
wadzące do porażenia. Za miejsca docelowego działania
pyretryn uważane są napięciowo-zależne kanały sodowe,
wapniowe i chlorkowe, jak również obwodowe recepto­
ry dla benzodiazepin. Leczenie ekspozycji jest zazwyczaj
skierowane na kontrolowanie objawów. Leki przeciwdr-
gawkowe w długookresowym leczeniu tracą swoją sku­
teczność. Stosowane są; iwermektyna, agonista kanału
chlorkowego, jak również pentobarbitał i mefenezyna.
Pyretryny są bardzo drażniące dla oczu, skóry i drzewa
oskrzelowego. Mogą powodować astmę, zespół reak­
tywnej dysfunkcji dróg oddechowych (reactive airways
dysfunction syndrome - RADS), a nawet anafilaksję. Naj­
częstszymi objawami zgłaszanymi przez ludzi są dzia­
łania alergiczne i drażniące na drogi oddechowe i skó­
rę. Zm iany skórne były obserwowane u pracowników
1148
2Cr
Dichlorek parakwatu
CCI3
Dichlorodifenylotrichioroetan (DDT)
Rotenon
H3C CH3
C H j— CH = CH — CH = CHg
Pyretryna I
RYCINA 56-1. Struktury chemiczne wybranych herbicydów i pestycydów.
opryskujących syntetycznymi pyretrynam i. Stosowanie
trwałych syntetycznych pyretryn do dezynfekcji sam olo­
tów w związku z koniecznością przestrzegania m iędzy­
narodowych standardów bezpieczeństwa doprowadzi­
ło do wystąpienia problemów skórnych, oddechowych
i neurologicznych u personelu pokładowego i innych
pracowników transportu lotniczego. W Chinach ciężkie
zawodowe narażenie na syntetyczne pyretryny spowodo­
wało u ludzi zaburzenia ośrodkowego układu nerwowe­
go, włączając drgawki.
Herbicydy
Chlorofenoksy-herbicydy
Kwas 2,4-dichlorofenoksyoctow y (2,4-D), kwas
2,4,5-triclilorofenoksyoctow y (2,4,5-T), ich sole i estry
są związkami zaliczanymi do herbicydów stosowanych
CZĘŚĆ IX » Toksykolosia
2,3,7,8-tetrachlorodlbenzodioksyna (TCDD)
O — CHg— COOH
Kwas 2,4-dlchlorofenok3yoctowy (2,4-D)
O— CHg— COOH
Kwas 2,4,5-trichlorofenoksyoctowy (2,4,5-T)
C NH P — OH
/ \ / \ / \
HO CH2 CH2 OH
Glifosat
w celu niszczenia chwastów (ryc. 56-1). Zostały one
ocenione ze względu na toksyczność odpowiednio na
4 i 3. Pozwala to przypuszczać, że śm iertelne dawki dla
człowieka oscylują na poziomie odpowiednio 50-500
i 500-5000 mg/kg.
Ponieważ 2,4,5-T jest często zanieczyszczony dioksy-
nam i i innym i polichlorowanymi związkami, został on
wycofany z użycia. Stosowany jako tzw. „środek pom a­
rańczowy” podczas wojny w W ietnamie, przyczynił się
do rolniczej i społecznej katastrofy.
U ludzi 2,4-D w dużych dawkach może spowodować
śpiączkę i uogólnioną hipotonię mięśniową. Osłabienie
mięśni oraz znaczne zmniejszenie napięcia mięśniowe­
go rzadko mogą utrzymywać się przez kilka tygodni.
U zwierząt laboratoryjnych po narażeniu na chlorofe­
noksy-herbicydy obserwowane były objawy dysfunkcji
wątroby i nerek. Liczne badania epidemiologiczne prowa­
dzone przez yS National Cancer Im titute zajmujący się
badaniem nad rakiem potwierdziły związek przyczyno­
wy między 2,4-D i chłoniakiem nieziarniczym. Dowody
Rozdział 56 • Wprowadzenie do toksykologii zawodowej i środowiskowej
na istnienie związku przyczynowego z mięsakiem tkanek
m iękkich uważa się jednak za niejednoznaczne.
Ocenę profilu toksykologicznego tych związków,
zwłaszcza 2,4,5-T, komplikuje obecność zanieczyszczeń
chemicznych (dioksyn) wytwarzanych w trakcie procesu
produkcyjnego. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksyna
(dioksyna, TCDD) jest najważniejszą spośród tych zanie­
czyszczeń. Dioksyny są silnie rakotwórcze dla zwierząt
i prawdopodobnie rakotwórcze dla ludzi.
Glifosat
Glifosat (N-[fosfonometylo]glicyna, ryc. 56-1) jest obec­
nie najczęściej stosowanym herbicydem na świecie.
Funkcjonuje jako herbicyd kontaktowy i jest wchłaniany
przez liście i korzenie roślin. Ponieważ jest herbicydem
nieselektywnym, może doprowadzić do uszkodzenia
ważnych upraw, nawet jeśli jest używany zgodnie z zale­
ceniami. Dlatego też zostały opracowane i opatentowa­
ne genetycznie modyfikowane rośliny, takie jak soja, ku­
kurydza i bawełna, odporne na glifosat. Są one szeroko
uprawiane na całym świecie.
Zatrucia związane ze stosowaniem glifosatu są po­
wszechnie zgłaszane. Większość ma niewielkie znacze­
nie, choć zostały również odnotowane przypadki śmier­
telne.
Glifosat jest środkiem poważnie drażniącym skó­
rę i oczy. To właśnie powoduje śmiertelne efekty, mimo
że jest on znacznie słabszy niż herbicydy bipirydylowe.
Choć czysty chemicznie związek ma niewielką trwałość
i mniejszą toksyczność w porównaniu z innym i herbi­
cydami, handlowe preparaty glifosatu często zawierają
środki powierzchniowo czynne i inne aktywne związki,
które zwiększają toksyczność produktu. Nie ma specy­
ficznego leczenia zatrucia związanego za stosowaniem
glifosatu.
Herbicydy bipirydylowe
Parakw at jest najważniejszym przedstawicielem tej kla­
sy (ryc. 56-1). Uważa się, że m echanizm działania jest
podobny u roślin oraz zwierząt i obejmuje jednoelek-
tronową redukcję parakw atu do wolnorodnikowych
pochodnych. Został on przypisany ocenie toksyczności
na 4, która pozwala przypuszczać, że śmiertelna dawka
dla człowieka jest na poziomie 50-500 mg/kg. Zgłoszo­
ne zostały śm iertelne zatrucia człowieka (przypadkowe
i samobójcze). Parakwat gromadzi się powoli w płucach
w wyniku aktywnego transportu i powoduje obrzęk
płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych i postępujące
włóknienie. Prawdopodobnie hamuje dysmutazę ponad-
tlenkową w wyniku toksycznego wewnątrzkomórkowego
działania wolnych rodników tlenowych.
U ludzi pierwszymi objawami zatrucia po połknięciu
parakwatu są krwawe wym ioty i stolce. W ciągu kilku
dni występuje opóźniona toksyczność z niewydolnością
oddechową, przekrwieniem i obrzękiem płuc, którym
towarzyszy rozległa proliferacja komórek. Obserwowane
są również zaburzenia wątroby, nerek i m ięśnia sercowe­
go. Odstęp pom iędzy połknięciem parakwatu i śmiercią
1149
może być kilkutygodniowy Ze względu na opóźnioną
toksyczność, szybkie usuwanie parakwatu z przewodu
pokarmowego jest bardzo ważne. Aby zapobiec dalsze­
mu wchłanianiu, zalecane jest płukanie żołądka oraz
stosowanie środków przeczyszczających i adsorbentów.
Po wchłonięciu leczenie jest skuteczne w mniej niż 50%
przypadków. Tlen należy stosować ostrożnie w celu
zwalczania duszności lub sinicy, ponieważ może on po­
gorszyć niewydolność płuc. Pacjenci wymagają długo­
trwałej obserwacji, gdyż faza proliferacyjna zaczyna się
1-2 tygodnie po połknięciu. Leczenie ciężkiego zatrucia
parakwatem jest złożone i głównie objawowe. Wykorzy­
stano wiele m etod terapeutycznych, w tym leczenie im ­
munosupresyjne, aby spowolnić lub zatrzymać postępu­
jące zwłóknienie płuc. Żadna z obecnie proponowanych
m etod nie jest powszechnie stosowana.
Zanieczyszczenia środowisl<a
Polichlorowane bifenyle
Polichlorow ane bifenyle (PCB, koplanarne bifenyle)
były stosowane w wielu różnych dziedzinach życia jako
dielektryki i nośniki ciepła, oleje smarowe, plastyfika­
tory, wypełniacze woskowe i środki zmniejszające pal­
ność. Ich zastosowanie przemysłowe i produkcję w USA
zakończono w 1977 roku. Niestety, PCB utrzym ują się
nadal w środowisku. Produkty wykorzystywane kom er­
cyjnie były faktycznie m ieszaninam i izomerów PCB
i homologów zawierających 12-68% chloru. Substancje
te są bardzo stabilne, wysoce lipofilne, słabo m etabolizo­
wane i bardzo odporne na degradację środowiska. Ule­
gają bioakumulacji w łańcuchu pokarmowym. Żywność
jest głównym źródłem PCB w organizm ie człowieka.
Poważna ekspozycja na PCB - trwająca kilka m ie­
sięcy - miała miejsce w Japonii w 1968 roku w wyniku
zanieczyszczenia oleju spożywczego podłożem trans­
portowym zawierającym PCB (choroba Yusho). O dno­
towano prawdopodobny w pływ na płód i rozwój potom ­
stwa u zatrutych kobiet. Obecnie wiadomo, że skażony
olej spożywczy zawierał nie tylko PCB, ale również po­
lichlorowane dibenzofurany (PCDF) i polichlorowane
czterofenyle (PCQ). W konsekwencji za skutki, które
początkowo wiązane były z obecnością PCB, aktualnie
odpowiadają mieszaniny zanieczyszczeń. U pracowni­
ków zawodowo narażonych na PCB stwierdzono nastę­
pujące objawy kliniczne; problemy dermatologiczne (trą-
dziłc chlorowy, zapalenie mieszków włosowych, rum ień,
suchość skóry, wysypka, nadm ierne rogowacenie, prze­
barwienia), zaburzenia wątroby oraz zwiększony poziom
triglicerydów.
W pływ PCB na rozrodczość i rozwój, jak również ich
działanie rakotwórcze, m usi jeszcze zostać potw ierdzo­
ne u ludzi - u pracowników bądź w populacji ogólnej -
m im o że niektóre osoby były narażone na bardzo wysoki
poziom PCB. W powtarzanych badaniach epidemiolo­
gicznych stwierdzono wzrost ryzyka różnych nowotwo­
rów, w tym czerniaka, raka piersi, trzustki i tarczycy.
1150
Ze względu na m ałą liczbę przypadków i niepewny po­
ziom ekspozycji problem rakotwórczości nadal pozo­
staje niejasny. W 1977 roku lARC zaleciła uznać PCB za
substancję prawdopodobnie rakotwórczą dla człowieka,
choć dowodów na takie klasyfikowanie zabrakło. Zo­
stały opisane niekorzystne efekty behawioralne u nie­
mowląt oraz związek między prenatalną ekspozycją na
PCB i deficytem funkcji intelektualnych u dzieci u ro ­
dzonych przez m atki jedzące duże ilości skażonych ryb.
Polichlorow ane dibenzo-p-dioksyny (PCDD), określa­
ne ogólnie jako dioksyny, stanowią grupę kongenerów,
z których najważniejszą jest 2,3,7,8-tetrachlorodiben-
zo-p-dioksyna (TCDD). Ponadto istnieje większa grupa
związków dioksynopodobnych, włącznie z niektórym i
polichlorow anym i d ib en zo fu ran am i (PCDF) i bifeny-
lam i koplanarnym i. Podczas gdy PCB były wykorzy­
stywane komercyjnie, PCDD i PCDF są toksycznymi
produktam i ubocznymi pojawiającymi się w środowisku
i w wytwarzanych produktach w wyniku niewłaściwie
kontrolowanych procesów spalania. Zanieczyszczenie
PCDD i PCDF globalnego środowiska uważane jest za
współczesny problem działalności człowieka. Podobnie
jak PCB, substancje te są bardzo stabilne i wysoce lipo-
filne. Są one również słabo metabolizowane i bardzo od­
porne na degradację środowiska.
U zwierząt laboratoryjnych TCDD podawany w od­
powiednich dawkach wywołał szeroki zakres efektów
toksycznych, w tym zespół wyniszczenia (duża utra­
ta masy ciała wraz ze zmniejszeniem masy mięśniowej
i tkanki tłuszczowej), atrofię grasicy, zmiany naskór­
ka, hepatotoksyczność, immunotoksyczność, wpływ na
rozrodczość i rozwój, teratogenność i rakotwórczość.
U pracowników biorących udział w produkcji 2,4,5-T
(prawdopodobna ekspozycja na TCDD) zaobserwowano
kontaktowe zapalenie skóry i trądzik chlorowy. U ciężko
zatrutych TCDD pacjentów dyskretny trądzik chlorowy
może być jedynym objawem.
Obecność TCDD w 2,4,5-T w dużej mierze odpo­
wiada za inne efekty toksyczne u ludzi. Istnieją dowody
epidemiologiczne wskazujące na związek między eks­
pozycją na fenoksy-herbicydy a zwiększonym występo­
waniem chłoniaków nieziarniczych. Zanieczyszczenie
TCDD tych herbicydów wydaje się odgrywać istotną rolę
w wielu nowotworach, takich jak mięsaki tkanek mięk­
kich, nowotwory płuc, chłoniaki nieziarnicze i inne.
Substanc, e zaburzające gospodarkę
hormona ną
Występujące w środowisku niektóre substancje chemicz­
ne wykazują właściwości estrogenowe lub antyandrogen-
ne, przez co są potencjalnie szkodliwe dla organizmów
żywych. Poważne obawy związane są również ze związ­
kami, które wpływają na funkcję tarczycy. Od 1998 roku
rozwija się na świecie proces ustalania priorytetów, do­
skonalenia badań przesiewowych i testowania substancji
mających takie działanie. Te substancje chemiczne im i­
tują, maskują bądź ham ują działania horm onalne. Obej­
mują one szereg składników roślinnych (fitoestrogeny),
niektóre mykoestrogeny oraz chemikalia przemysłowe.
CZĘŚĆ IX • Toksykologia
zwłaszcza trwałe związki chloroorganiczne, takie jak
DDT i PCB. Niektóre bromowane środki zmniejszają­
ce palność są obecnie badane jako mogące zaburzać go­
spodarkę horm onalną. Istnieją obawy ze względu na ich
rosnące zanieczyszczanie środowiska, zdolność do bio­
akum ulacji oraz potencjalną toksyczność. Badania m
vitro nie są wiarygodne do oceny właściwości regulacji
horm onalnej, natom iast badania na zwierzętach uważa
się za niezbędne. Zaobserwowano modyfikację reakcji
wewnątrzwydzielniczych u niektórych gadów i bezkrę­
gowców morskich. U ludzi związek przyczynowy między
ekspozycją na określony związek obecny w środowisku
i negatywnym skutkiem dla zdrowia z powodu m odu­
lacji układu horm onalnego nie został ustalony. Trwają
badania epidemiologiczne populacji narażonych na wyż­
sze stężenia związków chemicznych obecnych w środo­
wisku, które mogą zaburzać układ hormonalny. Istnieją
przesłanki, że występowanie nowotworu piersi i innych
nowotworów układu rozrodczego jest zwiększone u tych
osób. Rozwaga nakazuje, aby ekspozycja na związki che­
miczne zaburzające funkcję wydzielania wewnętrznego
została zmniejszona.
Azbest
Azbest w wielu jego formach jest powszechnie stosowa­
ny w branży przemysłowej od ponad 100 lat. Wszystkie
formy azbestu, które były używane w przemyśle, powo­
dowały postępującą chorobę płuc, która charakteryzuje
się procesem włóknienia. Wyższe poziomy ekspozycji
prowadzą do choroby o nazwie azbestoza. Uszkodzenie
płuc rozwija się nawet przy niskich stężeniach krótszych
włókien, wyższe stężenia dłuższych włókien powodują
poważne uszkodzenie płuc. Każda forma azbestu, w tym
azbest chryzotylowy, powoduje zwiększenie ryzyka raka
płuc. Rak płuc pojawia się u osób narażonych na włók­
na azbestowe, których stężenia są znacznie niższe niż te
powodujące azbestozę. Palenie papierosów i ekspozycja
na radon zwiększają ryzyko zachorowania na raka płuc
w synergistyczny sposób.
Wszystkie formy azbestu w małych dawkach powo­
dują również m iędzybłoniaka opłucnej i otrzewnej. Wy­
stępowanie innych nowotworów, w tym raka okrężnicy,
raka krtani, raka żołądka, a nawet chłoniaka, jest zwięk­
szone u pacjentów narażonych na działanie azbestu. M e­
chanizm powodowania nowotworów przez azbest nie
jest jeszcze dokładnie określony. Argumenty, że azbest
chryzotylowy nie powoduje międzybłoniaka, są sprzecz­
ne w wielu badaniach epidemiologicznych. Uznanie, że
wszystkie formy azbestu są niebezpieczne i rakotwórcze,
doprowadziło wiele krajów do wprowadzenia zakazu jego
stosowania. Kraje takie jak Kanada, Zimbabwe i inne,
które wciąż wytwarzają azbest, twierdzą, że może on być
stosowany bezpiecznie, kiedy zachowana jest skrupulat­
na kontrola środowiska w miejscu pracy. Jednak badania
praktyki przemysłowej jasno twierdzą, że „bezpieczne
stosowanie” azbestu jest mało prawdopodobne.
Rozdział 56 • Wprowadzenie do toksykologii zawodowej i środowiskowej
Metale
Zawodowe i środowiskowe zatrucia m etalami, niem e­
talam i i związkami m etali są głównym problemem
zdrowotnym. Ekspozycja w miejscu pracy występu­
je w wielu gałęziach przemysłu, ekspozycja w domu
i w środowisku poza miejscem pracy jest powszechna.
Klasyczne trucizny będące m etalam i (arsen, ołów i rtęć)
nadal są powszechnie stosowane. (Leczenie ich toksycz­
ności omówiono w rozdziale 57). Ekspozycja i zatrucia
spowodowane berylem, kadm em , manganem i uranem
stanowią stosunkowo nowe problemy zawodowe, którym
wcześniej nie poświęcało się należytej uwagi.
Beryl
Beryl (Be) jest lekkim m etalem ziem alkalicznych, na­
dającym specjalne właściwości stopom m etah i ceram i­
ce, w których jest inkorporowany. Szczególnie atrakcyj­
ną właściwością berylu jest jego beziskrowość, co czyni
go użytecznym w tak różnorodnych zastosowaniach, jak
produkcja broni jądrowej i sprzętu stomatologicznego.
Stopy berylu i miedzi znajdują zastosowanie jako elemen­
ty komputerów, osłony ładunku elektrycznego w broni
jądrowej, stożki pocisków ceramicznych oraz osłony ter­
miczne promów kosmicznych. Ze względu na wykorzy­
stanie berylu w stomatologii, dentyści i pracownicy wy­
twarzający sprzęt stomatologiczny są często narażeni na
działanie pyłu berylu w toksycznych stężeniach.
Beryl jest bardzo toksyczny, kiedy dostaje się do or­
ganizmu przez drogi oddechowe. Został zaklasyfikowa­
ny przez lARC do klasy 1 jako substancja rakotwórcza.
Wdychanie cząstek berylu wywołuje postępujące włók-
nienie płuc i może prowadzić do nowotworu. U pra­
cowników nadm iernie narażonych na beryl rozwijają się
także choroby skóry. Choroba płuc nazywana przewlekłą
chorobą berylową {chronic beryllium disease - CBD) jest
przewlekłym procesem ziarniniakowania z towarzyszą­
cym włóknieniem płuc. W 5-15% populacji, która jest
wrażliwa na beryl, przewlekła choroba berylowa jest wy­
nikiem aktywacji ataku autoimmunologicznego na skórę
i płuca. Choroba m a charakter postępujący i może pro­
wadzić do ciężkiego stopnia niepełnosprawności i śm ier­
ci. Chociaż niektóre sposoby leczenia przewlekłej cho­
roby berylowej są obiecujące, w większości przypadków
rokowanie jest złe.
PIŚMIENNICTWO
Birnbaum LS, Staska DF; Brominated flame retardants; Cause for
concern? Environ Health Perspect 2004;112;9.
Buckley A et al; Hyperbaric oxygen for carbon monoxide poisoning;
A systematic review and critical analysis o f the evidence. Toxi­
col Rev 2005;24;75.
Casals-Casas C, Desvergne B; Endocrine disruptors; from endocrine
to metabolic disruption. Annu Rev Physiol 2011;73;135.
1151
Aktualnie wprowadzone dopuszczalne poziomy eks­
pozycji na beryl, wynoszące średnio 0,01 |ag/m^ przy
30-dniowym okresie pracy i 2 ng/m ’ przy 8-godzinnym
okresie pracy, nie są w wystarczającym stopniu ochron­
ne, aby zapobiec przewlekłej chorobie berylowej. Zarów­
no NIOSH, jak i ACGIH zaleciły, aby PEL i TLV były
zmniejszone do 0,05 |ug/m^ Zalecenia te nie zostały jesz­
cze wdrożone.
Narażenie środowiska na beryl nie jest ogólnie uwa­
żane za zagrażające zdrowiu ludzi, z wyjątkiem okolic te­
renów przemysłowych, gdzie występuje skażenie powie­
trza, wody i gleby.
Kadm
Kadm (Cd) jest metalem przejściowym szeroko stoso­
wanym w przemyśle. Najbardziej narażeni na kadm są
spawacze, galwanizatorzy oraz osoby pracujące przy p ro­
dukcji baterii niklowo-kadmowych, pigmentów, m ateria­
łów eutektycznych o niskiej tem peraturze topnienia i lu­
minoforów. Kadm jest również szeroko wykorzystywany
w półprzewodnikach i tworzywach sztucznych jako sta­
bilizator. W ytapianie kadm u często zachodzi podczas
obróbki ołowiu. Hutnicy pracujący podczas wytapiania
kadm u narażeni są na toksyczność zarówno kadm u, jak
i ołowiu.
Kadm jest toksyczny, kiedy dostaje się do organizm u
podczas wdychania i połykania. Podczas odróbki ciepl­
nej bądź mechanicznej metali, które zostały pokryte
kadm em lub m ateriałów zawierających kadm, drobny pył
i opary powodują ostre zaburzenia oddychania nazywane
gorączką kadm ową. Zaburzenia te, często dotyczące spa­
waczy, zwykle charakteryzują się dreszczami, kaszlem,
gorączką i złym samopoczuciem. Choć może wystąpić
zapalenie płuc, zwykle jest ono przejściowe. Przewlekła
ekspozycja na kadm powoduje o wiele bardziej poważne
postępujące zwłóknienie płuc. Kadm powoduje również
poważne uszkodzenia nerek. Jeśli ekspozycja trw a przez
dłuższy czas, może dojść do niewydolności nerek. Kadm
został zaklasyfikowany przez lARC do klasy 1 jako sub­
stancja rakotwórcza dla człowieka.
A ktualny FEL dla kadm u opublikowany przez OSHA
wynosi 5 |J.g/m^ W artość ta, uważana przez OSHA za
najniższą możliwą wartość graniczną dla pyłu, niewy­
starczająco chroni zdrowie pracowników.
Crisp TM et al; Environmental endocrine disruption; An ef­
fects assessment and analysis. Environ Health Perspect
1998;106(Suppl 1);11.
Degen GH, Bolt HM; Endocrine disruptors; Update on xenoestro-
gens. Int Arch Occup Environ Health 2000;73;433.
Ecobichon DJ; Our changing perspectives on benefits and risks of pe­
sticides; A historical overview. Neurotoxicology 2000;21;211.
Geusau A et al; Severe 2,3,7,8 tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)
intoxication; Clinical and laboratory effects. Environ Heahh
Perspect 2001;109;865.

1152
Gosselin RE, Smith RP, Hodge HC; Clinical T o x i c o l o g y of
Products, Sth ed, W illiams & W ilkins, 1984.
Haley RW et al; Association o f iow PO N l type Q (type A) aryleste-
rase activity with neurologic symptom complexes in G ulf War
veterans. Toxicol Appl Pharmacol 1999;157;227.
Hamm JI, Chen CY, Birnbaum LS: A mixture o f dioxin, furans,
and non-ortho PCBs based upon consensus toxic equivalency
factors produces dioxin-like reproductive effects, Toxicol Sci
2003;74;182.
Jacobson JL. Jacobson SW: Association of prenatal exposure to an
environmental contaminant with intellectual function in chil­
dhood. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40:467
Kao JW, Nanagas KA; Carbon monoxide poisoning. Emerg Med Clin
North Am 2004:22:985.
Klaassen CD (editor); C asarett a n d D ouU ’s Toxicology, 7th ed.
McGraw-Hill, 2007,
Lavin AL, Jacobson OF, DeSesso JM: An assessment o f the carcinoge­
nic potential of trichloroethylene in humans. Human Ecol Risk
Assess 2000;6:575.
Lćvesque B et al: Cancer risk associated with household exposure to
chloroform. J Toxicol Environ Health A 2002;65:489.
Lotti M, Moretto A: Organophosphate-induced delayed polyneuro­
pathy. Toxicol Rev 2005;24:37.
CZĘŚĆ IX • Toksykologio
Com m ercial MacMahon B: Pesticide residues and breast cancer? J Natl Cancer
Inst 1994;86:572.
Mundt KA, Birk T, Burch MT: Critical review o f the epidemiological
literature on occupational exposure to perchioroethylene and
cancer. Int Arch Occup Environ Health 2003;76:473.
Olson KR et al (editors): Poisoning & D rug Overdose, Sth ed. McGraw-
Hill, 2006.
Raub JA et al; Carbon monoxide poisoning—a public health perspec­
tive. Toxicology 2000;145;1.
Ray DE, Fry JR: A reassessment o f the neurotoxicity o f pyrethroid in ­
secticides. Pharmacol Ther 2006;! 11:174.
Safe SH; Endocrine disruptors and human health—is there a pro­
blem? An update. Environ Health Perspect 2000:108:487.
Soderlund DM et al: Mechanisms o f pyrethroid neurotoxicity; Impli­
cations for cumulative risk assessment. Toxicology 2002;171;3.
St Hilaire S et al: Estrogen receptor positive breast cancers and the­
ir association with environmental factors, Int J Health Geogr
2011;10:10,
Storm JE, Rozraan KK, Doull J: Occupational exposure limits for 30
organophosphate pesticides based on inhibition o f red blood
cell acetylcholinesterase. Toxicology 2000;150:1.

Zatrucia metalami
ciężkimi i związki
chelatujące
M ic h a e l J, K o s n e tt, M D , MPH
Opis przypadku
Malarz, 48 lat, został zatrzym any w szpitalu na ob­
serwacji po niedawnym wystąpieniu u niego silnycłi
bólów brzucłia, głowy i mięśni. Przez ostatni tydzień
mężczyzna usuwał starą farbę z żelaznego m ostu za
pom ocą narzędzi ściernych oraz lampy lutowniczej.
Niektóre metale, jak żelazo, są niezbędne do życia, pod­
czas gdy inne, jak ołów, obecne są we wszystkich organi­
zmach, ale nie odgrywają żadnej roli biologicznej. Kilka
najstarszych chorób występujących u ludzi może być p o ­
wiązanych z zatruciam i m etalam i ciężkimi związanymi
z ich wydobywaniem, przetw arzaniem i użytkowaniem.
Nawet przy obecnym rozpoznaniu zagrożeń związanych
z m etalam i ciężkimi częstość występowania zatruć z ich
udziałem jest znaczna. Konieczne jest poszukiwanie sku­
tecznej strategii zapobiegania i leczenia zatruć metalami.
Toksyczne metale ciężkie powodują zakłócenia w funk­
cjonowaniu istotnych kationów, prowadząc do ham o­
wania tnzym ów i generowania stresu oksydacyjnego.
W rezultacie występują wielosystemowe objawy, które są
charakterystyczne dla zatrucia metalami.
Przy zatruciach związki chelatujące (o charakterze
„chela”) lub produkty ich biotransformacji in vivo stoso­
wane są w celu wiązania m etali i ułatwiania ich wydala­
nia z organizmu. Leki chelatujące opisano w drugiej czę­
ści tego rozdziału.
ROZDZIAŁ
Jego pracodawca stwierdził, że wszyscy jego pracow­
nicy podczas pracy przy moście ubrani byli w kom bi­
nezony ochronne. Jakiego rodzaju badania powinny
być przeprowadzone? Jakie leczenie byłoby odpowied­
nie, zakładając pozytywne w yniki badań?
■ Toksykologia metali
ciężkich
Ołów
Zatrucie ołowiem należy do jednych z najstarszych cho­
rób zawodowych i środowiskowych na świecie. M imo
znanych zagrożeń związanych z ołowiem m a on ciągle
wiele komercyjnych zastosowań, takich jak produkcja
akum ulatorów (prawie 90% w Stanach Zjednoczonych)
amunicji, stopów metali, cyny do lutowania, szkła, two­
rzyw sztucznych, pigmentów oraz ceramiki. Narażenie
środowiskowe na ołów, który był wszechobecny w po­
wietrzu, wodzie i żywności w wyniku działalności czło­
wieka, znacznie osłabiło się w ciągu ostatnich trzech
dziesięcioleci w efekcie zmniejszenia zawartości ołowiu
w benzynie oraz ograniczenia kontaktu z farbą i pro­
duktam i konsum enckim i zawierającymi ołów, takim i
jak konserwy żywnościowe lutowane za pomocą sto­
pów ołowiu. Działania prowadzone w zakresie zdrowia
publicznego połączone z poprawą warunków w miejscu
pracy zmniejszyły częstość występowania ostrych zatruć
ołowiem. Jednak pozostają znaczne obawy dotyczące
przewlekłej ekspozycji na niskie poziomy ołowiu. W ie­
le wyników badań sugeruje, że ołów może mieć nieko­
rzystny subkłiniczny wpływ na funkcje neurologiczne
oraz ciśnienie krw i przy niskich jego stężeniach we krwi,
1154
które poprzednio nie były uznawane za szkodliwe. Ołów
nie pełni żadnej funkcji biologicznej w organizm ie czło­
wieka. W kluczowych organach docelowych, takich jak
rozwijający się ośrodkowy układ nerwowy, nie określono
wartości granicznych ekspozycji na ołów, które byłyby
bezpieczne.
Farmakokinetyka
Nieorganiczne związki ołowiu są powoli, ale rów nom ier­
nie wchłaniane przez układ oddechowy i pokarmowy.
W chłanianie przez skórę zachodzi zdecydowanie słabiej.
W chłanianie pyłu ołowiowego przez drogi oddechowe
jest najczęstszą przyczyną zatruć przemysłowych. Układ
pokarm ow y natom iast stanowi główną drogę narażenia
nieprzemysłowego (tab. 57-1). W chłanianie w układzie
pokarm ow ym zależy od rodzaju związku. U dorosłych
wchłanianie związków ołowiu zachodzi w około 10-15%,
podczas gdy u małych dzieci dochodzi nawet do 50%.
Niska zawartość wapnia w pożywieniu, niedobory żela­
za oraz spożycie na pusty żołądek wiążą się ze zwiększe­
niem wchłaniania ołowiu.
Po wchłonięciu przez układ oddechowy lub pokar­
mowy ołów dostaje się do krwiobiegu, gdzie w około
99% wiąże się z erytrocytam i, a w 1% jest obecny w sta­
nie wolnym w osoczu. Podlega on dystrybucji do tkanek
m iękkich, takich jak szpik kostny, mózg, nerki, w ątro­
ba, mięśnie i gonady, następnie przemieszcza się do po­
wierzchni podokostnowej kości, skąd trafia do tkanki
kostnej. Ołów przenika również przez łożysko i stano­
wi potencjalne zagrożenie dla płodu. W ydalanie ołowiu
z organizm u charakteryzuje się kinetyką podlegającą
prawom m odelu wielokampartmentowego, składającego
się głównie z krw i i tkanek miękkich z okresem półtrwa-
nia 1-2 miesięcy oraz układu kostnego z okresem pół-
trw ania od kilku do kilkudziesięciu lat. Około 70% wy­
dalanego ołowiu pojawia się w moczu, mniejsze ilości
wydalane są z żółcią, potem, mlekiem m atki oraz przez
skórę, włosy i paznokcie. Część ołowiu, stanowiąca około
połowy wchłoniętej ilości, nie podlega szybkiemu wyda­
laniu i może dostać się do układu kostnego, m agazynu­
jącego ponad 90% puli ołowiu u większości dorosłych.
U pacjentów z dużą zawartością ołowiu w układzie kost­
nym może on być powolnie z niego uwalniany, powodu­
jąc podnoszenie stężenia ołowiu we krw i przez wiele lat
od zakończenia ekspozycji. Stany patologiczne powodu­
jące zwiększoną resorpcję kości, takie jak nadczynność
tarczycy czy długotrwałe unieruchom ienie, mogą spo­
wodować zatrucie ołowiem. Migracja z zatrzymywanych
fragmentów pocisków ołowianych do sąsiedniego miej­
sca lub pobliskich kości prowadzi do rozwoju objawów
zatrucia ołowiem, które mogą pojawić się po kilku lub
kilkudziesięciu latach po urazie postrzałowym.
Farmakodynamika
Ołów powoduje wieloukładowe efekty toksyczne, które
związane są z wieloma m echanizm am i działania. Należą
do nich ham owanie funkcji enzymatycznej, zaburzenia
działania podstawowych kationów, zwłaszcza wapnia,
CZĘŚĆ IX • Toksykolosia
żelaza i cynku, generowanie stresu oksydacyjnego, zm ia­
ny w ekspresji genów, zm iany w sygnalizacji komórkowej
oraz zaburzenia integralności błon w komórkach i orga­
nellach.
A. Układ nerwowy
Rozwijający się ośrodkowy układ nerwowy płodu i m a­
łych dzieci jest najbardziej wrażliwym organem doce­
lowym dla ołowiu. Badania epidemiologiczne sugerują,
że stężenie ołowiu we krw i poniżej 5 ng/di może powo­
dować subkliniczne zaburzenia funkcji neuropoznaw-
czych u małych dzieci narażonych na ołów. Nie określo­
no w tych badaniach progu niepowodującego efektów
toksycznych. Odpowiedź na dawkę pom iędzy niskim i
stężeniam i ołowiu we krw i i funkcjam i poznawczymi
u małych dzieci jest nieliniowa. Obniżenie inteligencji
związanej ze wzrostem stężenia ołowiu we krw i z mniej
niż 1 do 10 jAg/dl (6,2 punktów IQ) przewyższa wartość
związaną ze zm ianą stężenia z 10 do 30 ng/dl (3,0 punk­
ty IQ).
Osoby dorosłe są mniej wrażliwe na działanie oło­
wiu na ośrodkowy układ nerwowy. Jednak długotrwałe
narażenie na ołów prowadzące do jego stężenia we krwi
w przedziale 10-30 fig/dl może prowadzić do subklinicz-
nych zm ian funkcji neuropoznawczych. Przy stężeniach
ołowiu we krw i przekraczających 30 (ig/dl mogą stopnio­
wo pojawiać się zm iany behawioralne i objawy ze strony
układu nerwowego, w tym drażłiwość, zmęczenie, osła­
bienie libido, brak łaknienia, zaburzenia snu, upośledze­
nie koordynacji wzrokowo-ruchowej i wydłużony czas
reakcji. Pacjenci często skarżą się także na bóle głowy,
stawów i mięśni. Rzadziej występuje drżenie mięśni. En­
cefalopatia ołowiowa zwykle występuje przy stężeniach
ołowiu we krw i przekraczających 100 ng/dl. Zazwyczaj
towarzyszy jej wzrost ciśnienia śródczaszkowego, k tó ­
ry może powodować ataksję, stupor, śpiączkę, drgawki,
a nawet śmierć. Ostatnie badania epidemiologiczne suge­
rują, że ołów może powodować związane z wiekiem ob­
niżenie funkcji poznawczych u osób starszych. U zwie­
rząt doświadczalnych ekspozycja na ołów wiązała się
z podwyższoną ekspresją P-amyloidu, uszkodzeniem
oksydacyjnym DNA i patologią typu alzheimerowskiego
w starzejącym się mózgu. Istnieją duże międzyosobnicze
różnice w wielkości narażenia na ołów wywołujące ob­
jawy podmiotowe i przedmiotowe związane z zatruciem
ołowiem.
Jawna neuropatia obwodowa może pojawić się zwy­
kle po miesiącach lub latach przewlekłej ekspozycji na
duże dawki ołowiu przy stężeniach ołowiu we krw i prze­
kraczających 100 M-g/dl. Neuropatia, w przeważającym
stopniu motoryczna, może objawiać się bezbolesną sła­
bością prostowników, zwłaszcza w kończynach górnych,
w wyniku czego dochodzi do klasycznego opadania nad­
garstka. Przedkliniczne objawy obwodowej dysfunkcji
nerwów indukowanej ołowiem mogą być wykrywane za
pomocą testów elektrodiagnostycznych.
B. Krew
Ołów może wywoływać niedokrwistość, która może być
albo norm ocytarna, albo m ikrocytarna i niedobarwliwa.
Rozdziaf 57 « Zatrucia metalami ciężkimi i związki chelatujące 1155

TABELA 57-1. Toksykologia wybranych związków arsenu, ołowiu i rtęci

Formy Kluczowy
wnikania do Główna dro­ Główne efekty mechanizm Metabolizm i wy­
organizmu ga wnikania Dystrybucja kliniczne działania dalanie
Arsen Nieorga­ Układ Głównie Układ krążenia: Hamuje Metylacja. Nerki
niczne sole pokarmowy tkanki wstrząs, zaburze­ aktywność (główny narząd
arsenu i oddechowy miękkie nia rytmu serca. enzymów; odpowiedzialny za
(wszystkie (największa OUN: encefalo­ zaburza fosfo­ wydalanie); pot i kał
błony śluzo­ w wątrobie patia, neuropatia rylację oksyda­ (mniej istotne drogi
we) i nerkach). obwodowa. Zapa­ cyjną; zaburza wydalania)
Wiązany lenie żołądka i jelit; sygnalizację
również pancytopenia; komórkową
w skórze, nowotwory (różne i ekspresję
włosach i pa­ lokalizacje) genów
znokciach
Ołów Nieorga­ Układ Tkanki mięk­ Zaburzenia Hamuje Nerki (główna na­
niczne tlenki pokarmowy kie; ulega OUN; neuropa­ aktywność rząd odpowiedzial­
i sole ołowiu i oddechowy redystrybu­ tia obwodowa; enzymów, ny za wydalanie):
cji do tkanki niedokrwistość; zaburza działa­ kał i mleko kobiece
kostnej nadciśnienie; ne- nie podstawo­ (mniej istotne drogi
(ponad 90% fropatia; działanie wych katio­ wydalania)
puli ołowiu toksyczne na układ nów; zmienia
w dorosłym rozrodczy strukturę błon
organizmie) komórkowych
Organiczne Skóra, układ Tkanki mięk­ Encefalopatia Dealkilacja Mocz i kał (główne
związki oło­ pokarmowy kie, głównie wątrobowa drogi wydalania);
wiu (czte- i oddechowy wątroba, (szybko) -> pot (mniej Istotna
roetylek OUN metabolity droga wydalania)
ołowiu) trialkilowe
(wolno) dy-
socjacja do oło­
wiu

Rtęć Rtęć atomo­ Układ odde­ Tkanki mięk­ OUN: drżenie, Hamuje ak­ Rtęć elementarna
wa chowy kie, głównie behawioralne (ere- tywność enzy­ jest przekształcana
nerki, OUN tyzm): zapalenie mów, zmienia do jonu Hg^*. Mocz
jamy ustnej; neuro­ strukturę błon (główna droga); kał
patia obwodowa; komórkowych (mniej istotna droga
akrodynia; zapale­ wydalania)
nie płuc (wysokie
dawki)

Związki nie­ Układ pokar­ Tkanki mięk­ Ostra martwica Hamuje ak­ Mocz
organiczne: mowy, skóra kie, głównie kanalików nerko­ tywność enzy­
Hg* (mniej (mniej istot­ nerki wych, zapalenie mów, zmienia
toksycz­ na droga) żołądka i jelit, obja­ strukturę błon
ne); wy ze strony OUN komórkowych
(bardziej (rzadziej)
toksyczne)
Związki Układ Tkanki Objawy ze strony Hamują Deacylacja. Kał
organiczne: pokarmowy, miękkie OUN, wady wro­ aktywność en­ (związki alkilowe,
alkilowe, skóra, układ dzone zymów, zmie­ główna droga);
arylowe oddechowy niają strukturę mocz (Hg^* po
(mniej istot­ neuronów deacylacji, mniej
na droga) i mikrotubul istotna droga wyda­
lania)

1156
Zaburza on syntezę hem u poprzez blokowanie włącza­
nia żelaza do protoporfiryny IX oraz poprzez ham owa­
nie funkcji enzymów uczestniczących w syntezie hemu,
w tym dehydratazy kwasu aminolewulinowego i ferro-
chelatazy. W ciągu 2-8 tygodni od podwyższenia stęże­
nia ołowiu we krw i (zwykle do 30-50 )ag/dl lub więcej)
następuje wzrost prekursorów hem u we krwi, w szcze­
gólności wolnej protoporfiryny erytrocytów lub połączo­
nej z cynkiem protoporfiryny cynkowej. Ołów przyczy­
nia się również do niedokrwistości poprzez zwiększanie
kruchości błony komórkowej i skracanie czasu przeży­
cia erytrocytów. Przy wysokiej ekspozycji może wystą­
pić hemoliza. Obecność ziarnistości zasadochłonnych
w rozmazie krw i obwodowej będąca konsekwencją ha­
mowania przez ołów nukleotydazy 3’,5’-pirymidynowej
czasami jest istotną - chociaż nieczułą i niespecyficzną -
wskazówką diagnostyczną sugerującą zatrucie ołowiem.
C. Nerki
Przewlekła ekspozycja na wysokie dawki ołowiu, zazwy­
czaj w połączeniu ze stężeniem ołowiu we krw i przekra­
czającym 80 |Jg/dl, utrzym ującym się miesiące, a nawet
lata, może prowadzić do śródmiąższowego włóknienia
lub marskości nerek. Okres utajenia dla nefropatii oło-
wiczej może wynosić nawet kilka lat. Ołów może zabu­
rzać wydalanie kwasu moczowego przez nerki, prowa­
dząc do nawracających ataków dny moczanowej („dna
ołowicza”). O stra ekspozycja na wysokie dawki ołowiu
prowadzi czasami do wystąpienia przejściowej azotemii,
prawdopodobnie w wyniku zwężenia naczyń wewnątrz-
nerkowych. W badaniach przeprowadzonych na popula­
cji ogólnej, oznaczając stężenie kreatyniny we krw i oraz
klirens kreatyniny, wykazano związek między stężeniem
ołowiu we krw i i pom iarem czynności nerek. Obecność
innych czynników ryzyka rozwoju niewydolności nerek,
w tym nadciśnienia tętniczego i cukrzycy, może zwięk­
szać indukowaną ołowiem podatność na zaburzenia
czynności nerek.
D. Organy rozrodcze
Ekspozycja na wysokie dawki ołowiu jest znanym czyn­
nikiem ryzyka urodzenia martwego dziecka lub sam o­
istnego poronienia. Badania epidemiologiczne ocenia­
jące wpływ ekspozycji małych dawek ołowiu na wyniki
reprodukcji, takie jak niska waga urodzeniowa, przed­
wczesny poród czy sam oistne poronienia, dostarczyły
różnorodnych wyników. Jednakże w dobrze zaprojek­
towanym badaniu kliniczno-kontrolnym wykazano, że
iloraz szans samoistnego poronienia wynosi 1,8 (95%
CI 1,1-3,1) dla każdego wzrostu stężenia ołowiu we krwi
m atki o 5 |ag/dl w zakresie stężeń około 5-20 ng/dl. Naj­
nowsze badania oceniające prenatalną ekspozycję na ni­
skie poziomy ołowiu (np. stężenie ołowiu we krw i m atki
w granicach 5-15 ng/dl) dowodzą, że dochodzi w okresie
noworodkowym i wczesnego dzieciństwa do opóźnienia
rozwoju fizycznego i umysłowego. U mężczyzn stęże­
nie ołowiu we krw i przekraczające 40 ng/dl wiązało się
ze zmniejszeniem lub nieprawidłową produkcją plem ni­
ków.
CZĘŚĆ IX • Toksykologia
E. Układ pokarmowy
Umiarkowane zatrucie ołowiem może powodować utratę
apetytu, zaparcia oraz rzadziej biegunkę. Po ekspozycji
na wysokie dawki mogą występować ciężkie napadowe
bóle brzucha („kolka ołowicza”). M echanizm powstawa­
nia kołki ołowiczej jest niejasny, jednak uważa się, że p o ­
wodem mogą być skurcze mięśni gładkich jelit powstałe
na skutek zaburzeń transm isji w złączu nerwowo-mięś-
niowym. U osób niedbających o właściwą higienę jam y
ustnej i jednocześnie w dużym stopniu narażonych na
ołów reakcja krążącego ołowiu z jonam i siarki uw alnia­
nym i przez m ikroorganizm y może spowodować powsta­
nie ciemnych złogów siarczku ołowiu na krawędziach
dziąseł („ołowiowa linia na dziąsłach”). Chociaż w prze­
szłości wielokrotnie była ona wym ieniana jako wska­
zówka diagnostyczna, obecnie jest stosunkowo rzadkim
objawem narażenia na ołów.
F. Układ sercowo-naczyniowy
W yniki badań epidemiologicznych, eksperymentalnych
oraz badań iti vitro wskazują, że ekspozycja na ołów
u osób wrażliwych podnosi ciśnienie krwi. W popu­
lacjach, w których występuje narażenie środowiskowe
i zawodowe na ołów, obecność ołowiu we krw i związa­
na jest z podwyższonymi wartościam i ciśnienia skurczo­
wego i rozkurczowego krwi. Podczas badań na kobietach
i mężczyznach w średnim i starszym wieku określono
stosunkowo niski poziom ekspozycji n a ołów w popula­
cji ogólnej jako niezależny czynnik ryzyka rozwoju nad­
ciśnienia tętniczego. Ponadto badania epidemiologicz­
ne sugerują, że poziom ekspozycji na ołów od niskiego
do umiarkowanego jest czynnikiem ryzyka zwiększonej
śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczy-
niowego. Ołów może również podnosić ciśnienie krw i
u zwierząt doświadczalnych. Działanie to może zacho­
dzić w wyniku interakcji ołowiu z wapniem pośredni­
czącym w skurczu mięśni gładkich naczyń krw iono­
śnych, a także może być związane z generowaniem stresu
oksydacyjnego oraz ingerencją w szlaki sygnałowe tlen­
ku azotu.
Główne formy zatrucia ołowiem
A. Zatrucia nieorganicznymi związkami ołowiu
(tab. 57-1)
1. Ostre. Obecnie ostre zatrucia nieorganicznymi
związkami ołowiu występują rzadko. Zwykle są one wy­
nikiem wdychania dużych ilości dymów zawierających
tlenek ołowiu. W przypadku małych dzieci przyczyną
ostrych zatruć jest najczęściej połknięcie dużej ilości far­
by zawierającej ołów, małych obiektów, np. zabawek po­
krytych łub wykonanych z ołowiu lub zanieczyszczonego
jedzenia i picia. Ostre objawy zwykle występują po kilku
dniach lub tygodniach powtarzanej ekspozycji i objawia­
ją się encefalopatią lub kolką. Może pojawić się niedo­
krwistość hemolityczna (lub niedokrwistość z obecno­
ścią ziarnistości zasadochłonnych, jeśli ekspozycja była
podostra) oraz podwyższenie aktywności am inotransfe-
raz wątrobowych we krwi.
Rozdział 57 • Zatrucia metalami ciężkimi i zwiqzl<i chelatujące
Rozpoznanie ostrego zatrucia nieorganicznymi
związkami ołowiu może być trudne. W zależności od
obecnych objawów bywa często mylone z zapaleniem
wyrostka robaczkowego, wrzodem trawiennym , kolką
żółciową, zapaleniem trzustki bądź zapaleniem opon
mózgowo-rdzeniowych. Objawy podostre przebiegające
z bólami głowy, zmęczeniem, powtarzającymi się skur­
czami brzucha, bólam i mięśni i stawów często mylone są
z objawami wirusowej infekcji górnych dróg oddecho­
wych. Po niedawnym spożyciu kawałków lakieru i gla­
zury zawierających ołów lub ołowianych odważników
mogą one być widoczne na zdjęciach rentgenowskich
jamy brzusznej.
2. Przewlekłe. Pacjent z przewlekłym zatruciem oło­
wiem zazwyczaj zgłasza objawy niespecyficzne obejmu­
jące brak łaknienia, zmęczenie, złe samopoczucie, do­
legliwości neurologiczne, w tym bóle głowy, trudności
z koncentracją, rozdrażnienie, obniżenie nastroju, osła­
bienie. bóle m ięśni i stawów oraz zaburzenia żołądkowo-
jelitowe. Zatrucie ołowiem powinno być brane pod uwa­
gę u każdego pacjenta mającego bóle głowy, bóle brzucha
i niedokrwistość, a z mniej powszechnych objawów neu­
ropatię ruchową, dnę moczanową oraz niewydolność
nerek. Przewlekłe zatrucie ołowiem należy również roz­
ważyć u każdego dziecka z zaburzeniam i poznawczy­
mi oraz opóźnieniem wzrostu i rozwoju. Ważne jest,
aby wiedzieć, że niekorzystne działania ołowiu, które są
istotne dla zdrowia publicznego, z uwagi na występowa­
nie subklinicznych zaburzeń neurorozwojowych u dzieci
i nadciśnienia u dorosłych, są zazwyczaj niespecyficzne
i rzadko zgłaszane lekarzowi.
Rozpoznanie zatrucia ołowiem najlepiej potwierdzić
przez pom iar stężenia ołowiu w pełnej krwi. Pomimo
że badanie to odzwierciedla jedynie ilość ołowiu krążą­
cą we krw i i tkankach m iękkich i nie jest wiarygodnym
wyznacznikiem niedawnej oraz skumulowanej ekspo­
zycji na ołów, większość pacjentów z zaburzeniam i spo­
wodowanymi przez ołów ma stężenie ołowiu we krwi
przekraczające normę. Średnie stężenie ołowiu we krwi
w populacjach Ameryki Północnej i Europy zmniejszyło
się w ostatnich dziesięcioleciach o 90% a średnia geome­
tryczna stężenia ołowiu we krw i w Stanach Zjednoczo­
nych w latach 2005-2006 szacowana jest na 1,29 |ig/dl.
Pomimo że pom iar stężenia ołowiu we krw i jest pod­
stawowym narzędziem badawczym, pom iar stężenia
ołowiu w kościach oceniony za pomocą nieinwazyjnej
fluorescencji rentgenowskiej jest skorelowany z długo­
terminową, skumulowaną ekspozycją na ołów. Powią­
zanie wyników uzyskiwanych za pomocą tej metody
z zaburzeniam i powodowanymi przez ołów jest ciągle
badane. Pomiar wydalania ołowiu z moczem po podaniu
pojedynczej dawki środka chelatującego (czasami nazy­
wany „testem obciążenia związkiem chelatującym”) jest
przede wszystkim odzwierciedleniem zawartości ołowiu
w tkankach m iękkich i może nie być wiarygodnym wy­
znacznikiem długotrwałej ekspozycji na ołów, ekspozycji
na ołów w przeszłości oraz zawartości ołowiu w układzie
kostnym. Ze względu na czas latencji związany z wy­
wołanym przez ołów zwiększeniem ilości prekursorów
1157
hemu stwierdzenie stężenia ołowiu we krw i przekracza­
jące 30 |J.g/dl bez jednoczesnego wzrostu protoporfiry-
ny cynkowej sugeruje, że ekspozycja na ołów wystąpiła
w ostatnim czasie.
B. Zatrucia organicznymi związkami ołowiu
Obecnie zatrucia organicznym i związkam i ołowiu są bar­
dzo rzadkie, w dużej mierze dzięki wycofaniu na całym
świecie czteroetylku i czterom etylku ołowiu stosowa­
nych jako środki przeciwstukowe dodawane do benzyny.
Jednak organiczne związki ołowiu, takie jak stearynian
ołowiu lub naftenian ołowiu, są ciągle stosowane w nie­
których procesach komercyjnych. Ze względu na lotność
i dobrą rozpuszczalność w tłuszczach organiczne związ­
ki ołowiu dobrze wchłaniają się zarówno przez układ od­
dechowy, jak i skórę. Działanie ich jest skierowane głów­
nie na ośrodkowy układ nerwowy. Mogą doprowadzić do
zależnych od dawki zaburzeń poznawczych, bezsenności,
delirium, halucynacji, drżenia, drgawek, a nawet śmierci.
Leczenie
A. Zatrucia nieorganicznymi związkami ołowiu
Leczenie zatruć nieorganicznymi związkami ołowiu
wymaga natychmiastowego zaprzestania ekspozycji, le­
czenia podtrzymującego i rozsądnego wykorzystania
związków chelatujących. (Chelatacja m etali omówiona
jest w dalszej części tego rozdziału). Encefalopatia oło-
wicza jest stanem zagrożenia życia wymagającym in­
tensywnej terapii. W przypadku obrzęku mózgu może
on ustępować po zastosowaniu kortykosteroidów lub
m annitolu, natom iast w przypadku wystąpienia napa­
dów drgawkowych może być konieczne zastosowanie
leków przeciwdrgawkowych. Nieprzezroczystość na ra­
diogram ach jamy brzusznej może sugerować obecność
zatrzymanych przedm iotów zawierających ołów, wym a­
gających ich usunięcia z przewodu pokarmowego. Po­
w inno się utrzymywać odpowiednią diurezę, ponieważ
przewodnienie organizm u nie jest wskazane. Podawany
jest ciągły, trwający 5 dni wiew dożylny z w ersenianem
wapniow o-disodow ym (CaNa^EDTA) w dawce 1000-
1500 mg/mVd (około 30-50 mg/kg/d). Niektórzy klini­
cyści uważają, że wykorzystanie terapii chelatacyjnej
w encefalopatii ołowiczej pow inno być rozpoczęte do­
mięśniowym wstrzyknięciem dim erkaprolu, a następnie
kontynuowane po 4 godzinach jednoczesnym stosowa­
niem dim erkaprolu i EDTA. Pozajelitowa chelatacja jest
ograniczona do m aksym alnie 5 dni, po których może
być rozpoczęte leczenie doustne innym związkiem che­
latującym, kwasem dim erkaptobursztynowym (sukcy-
mer). W objawowym zatruciu ołowiem bez encefalopatii
dopuszczalne jest rozpoczęcie leczenia kwasem dim er­
kaptobursztynowym, Zakończenie podawania związ­
ków chelatujących zazwyczaj następuje po ustąpieniu ob­
jawów lub po zm niejszeniu stężenia ołowiu we krw i do
wartości w granicach normy. U pacjentów po przewlekłej
ekspozycji zakończenie podawania związków chelatują­
cych może powodować ponowne podwyższenie stężenia
ołowiu we krw i na skutek wyrównywania stężeń między
krw ią i układem kostnym.
1158
Pomim o że większość klinicystów popiera zasto­
sowanie chelatacji u pacjentów z obecnością objawów
i podwyższonym stężeniem ołowiu we krwi, rozpoczę­
cie chelatacji w przebiegu zatrucia bezobjawowego budzi
większe kontrowersje. Od 1991 roku C entrum Kontroli
i Prewencji Chorób {Centers fo r Disease Control and Pre­
vention - CDC) zaleciło zastosowanie związków chelatu-
jących u wszystkich dzieci ze stężeniem ołowiu we krw i
równym bądź większym 45 p-g/dl. Jednak ostatnie ran-
domizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą pró­
bą oraz kontrolowane placebo oceniające skuteczność
kwasu dim erkaptobursztynowego u dzieci ze stężeniem
ołowiu we krw i od 25 do 44 ng/dl nie wykazało żadnych
korzystnych zm ian funkcji poznawczych oraz nie do­
prowadziło do długotrwałego obniżenia stężenia ołowiu
we krwi. Profilaktyczne zastosowanie związków chelatu-
jących w miejscu pracy nie pow inno być nigdy substytu­
tem redukcji lub zapobiegania nadmiernej ekspozycji.
Postępowanie w przypadku podwyższonego poziomu
ołowiu we krw i u dzieci i dorosłych powinno obejmować
zidentyfikowanie i zredukowanie wszystkich potencjal­
nych źródeł ekspozycji mogących wystąpić w przyszło­
ści. Wiele lokalnych, stanowych oraz krajowych agen­
cji rządowych wprowadziło program y zapobiegania
zatruciom ołowiem, które mogą pomóc w postępowaniu
w konkretnych przypadkach. Aby ocenić zakres ekspo­
zycji, często wskazane jest wykonanie badań przesiewo­
wych określających poziom ołowiu we krw i u członków
rodziny lub współpracowników pacjenta zatrutego oło­
wiem. Choć ustanowione przez CDC graniczne stężenie
ołowiu we krw i u dzieci przyjmujące wartość 10 ng/dl
nie zostało zmienione od 1991 roku, powszechnie zna­
ny jest niekorzystny wpływ niższych stężeń u dzieci.
Konieczna jest również potrzeba kładzenia większego
nacisku na prewencję pierwotną. Chociaż norm y w pro­
wadzone w 1970 roku przez Am erykańską Agencję Bez­
pieczeństwa i Zdrowia w Pracy {US Occupational Sa­
fe ty and Health Administration - OSHA) zakładają, że
należy oddalić pracowników od źródła ekspozycji, gdy
poziom ołowiu w ich krw i przekroczy 50-60 jxg/dl, ze­
spół ekspertów w 2007 roku zalecił, że wyprowadzanie
pracowników z miejsca pracy powinno być rozpoczyna­
ne, gdy poziom ołowiu we krw i przekracza 30 fig/dl lub
gdy dwa następujące po sobie poziomy ołowiu we krw i
m ierzone z 4-tygodniową przerwą wynoszą 20 ng/dl lub
więcej. Długoterm inowym celem pow inno być utrzy­
m anie u pracowników poziomu ołowiu we krw i poni­
żej 10 |ag/dl. U kobiet w ciąży należy unikać narażenia
zawodowego, które doprowadziłoby do poziom u oło­
wiu we krw i przekraczającego 5 ng/dl. Przepisy Agencji
O chrony Środowiska {Environmental Protection Agency
- EPA) obowiązujące od 2010 roku wymagają, aby wyko­
nawcy zajmujący się remontowaniem i malowaniem do­
m ów postawionych przed 1978 rokiem, malowanych far­
bam i zawierającymi ołów i zajmowanych obecnie przez
dzieci, posiadali odpowiednie certyfikaty i przestrzegali
specyficznych sposobów wykonywania pracy, aby zapo­
biec skażeniu ołowiem.
CZĘŚĆ IX • Toksykolosia
B. Zatrucia organicznymi związkami ołowiu
Początkowe leczenie polega na oczyszczaniu skóry i za­
pobieganiu dalszej ekspozycji. Leczenie drgawek wym a­
ga zastosowania odpowiednich leków przeciwpadacz-
kowych. W przypadku wysokich stężeń ołowiu we krwi
m ożna zastosować leczenie empiryczne związkam i che-
latującymi.
Arsen
Arsen jest naturalnym składnikiem skorupy ziemskiej
o długiej historii stosowania jako składnik produktów
przemysłowych i handlowych, składnik leków oraz jako
środek wykorzystywany do celowych zatruć. Do naj­
nowszych komercyjnych zastosowań arsenu należy wy­
korzystanie go w produkcji półprzewodników, środków
do konserwacji drewna (np. w przemyśle m orskim i do
produkcji słupów telegraficznych), stopów m etali kolo­
rowych, szkła, żelowych środków owadobójczych i leków
weterynaryjnych. W niektórych regionach świata wody
gruntowe mogą zawierać duże ilości arsenu, który do­
staje się do nich z naturalnych złóż m ineralnych. Arsen
obecny w wodzie pitnej delty Gangesu w Indiach i Ban­
gladeszu jest obecnie uznawany za jeden z najpoważniej­
szych problemów środowiskowych. Arsyna (arsenowo­
dór, AsHj), posiadająca silne właściwości hemolityczne,
wykorzystywana jest w produkcji półprzewodników.
Może ona również powstawać podczas kontaktu rud za­
wierających arsen z roztw oram i kwasów.
Od XVIII wieku do połowy XX wieku powszechnie
stosowano na wiele schorzeń roztwór Fowlera zawiera­
jący 1% roztwór arsenianu potasu. Organiczne związki
arsenu były pierwszymi lekami o działaniu przeciwbak-
teryjnym*. Były one szeroko stosowane w pierwszej p o ­
łowie XX wieku do czasu zastąpienia ich przez sulfona­
m idy i inne bardziej skuteczne i mniej toksyczne leki.
Inne organiczne związki fosforu, zwłaszcza luizyt
(2-chlorowinylodichloroarsyna), w ytw arzano na począt­
ku XX wieku jako bojowe środki trujące. W 2000 roku
tritlenek arsenu został ponownie uwzględniony w Far­
makopei Stanów Zjednoczonych jako lek stosowany w le­
czeniu nawrotu ostrej białaczki promielocytowej. Jest on
obecnie szeroko wykorzystywany w protokołach ekspe­
rym entalnych leczenia nowotworów (patrz rozdz. 54).
Melarsoprol, inny związek arsenu trójwartościowego,
stosowany jest w leczeniu zaawansowanej trypanosom o-
zy afrykańskiej (patrz rozdz. 52).
Farmakokinetyka
Rozpuszczalne związki arsenu są dobrze wchłaniane
przez drogi oddechowe i pokarmowe (tab. 57-1). W chła­
nianie ich przez skórę jest ograniczone, ale może być
istotne klinicznie po dużym narażeniu na działanie
Z syntetyzow any przez Paula Ehrlicha „m agiczny p ocisk ”
stosow any w leczeniu kity (arsfenam ina, Salwarsan) był zw iąz­
kiem arsenu.
Rozdziaf 57 • Zatrucia metalami ciężkimi i zwigzki chelatujące
stężonych arsenem odczynników. Większość wchłonię­
tych nieorganicznych związków arsenu ulega metylacji,
głównie w wątrobie, do kwasu monometyloarsenowego
i dimetyloarsenowego, które są wydalane z moczem ra­
zem z pozostałościami nieorganicznych związków ar­
senu. Kiedy wielkość dziennego spożycia nierozpusz­
czalnych związków arsenu jest mniejsza niż 1000 )ig,
w przybliżeniu dwie trzecie wchłoniętej dawki jest wyda­
lane z moczem w ciągu 2-3 dni. Przy ciężkich zatruciach
okres półtrw ania jest wydłużony. Wdychanie związków
arsenu o słabej rozpuszczalności może powodować prze­
dłużoną retencję w płucach i nie może być określane
przez oznaczanie ilości arsenu w moczu. Arsen wiąże się
z grupam i sulfhydrylowymi obecnymi w tkankach za­
wierających keratynę. Po zakończeniu ekspozycji włosy,
paznokcie i skóra mogą zawierać podwyższoną zawar­
tość arsenu, nawet gdy jego wydalanie z moczem powró­
ci do normy. Jednak arsen obecny we włosach i paznok­
ciach w wyniku odkładania po ekspozycji z zewnątrz
często jest nie do odróżnienia od tego, który został odło­
żony w w yniku ekspozycji ogólnej.
Farmakodynamika
Związki arsenu wywierają swoje działanie toksyczne p o ­
przez kilka mechanizmów. Zaburzenia aktywności en­
zymów mogą być wynikiem wiązania grup sulfhydrylo-
wych przez trójwartościowy arsen lub zastępowania ich
grupam i fosforanowymi. Nieorganiczne związki arsenu
i ich m etabolity mogą wywoływać stres oksydacyjny,
zmieniać ekspresję genów a także zaburzać transdukcję
sygnału komórkowego. Chociaż przeliczając na w arto­
ści molowe, nieorganiczne związki trójwartościowego
arsenu (As’"^, arseniny) są na ogół od 2 do 10 razy bar­
dziej toksyczne od nieorganicznych związków arsenu
pięciowartościowego (As’"^, arseniany). W w arunkach
in vivo, po odpowiednio wysokiej ekspozycji na każ­
dą z jego form, dochodzi do ich konwersji i obserwuje
się pełne spektrum toksyczności arsenu. Ostatnie bada­
nia sugerują, że trójwartościowe związki metylowanych
metabolitów [np. kwas monometyloarsenowy (MM A"‘)]
mogą być bardziej toksyczne od nieorganicznych związ­
ków macierzystych. Obniżenie wydajności metylowania
MMA do DMA, prowadzące do podwyższonego stężenia
MMA w moczu, wiązało się ze zwiększonym ryzykiem
przewlekłych działań niepożądanych. Metylacja arsenu
przy użyciu S-adenozylometioniny, uniwersalnego daw­
cy metylu w organizmie, i związane z arsenem zaburze­
nia metabolizmu grup jednowęglowych mogą zależeć od
niektórych wywołanych przez arsen procesów epigene-
tycznych, takich jak zmiany ekspresji genów.
Arsyna ulega utlenianiu w w arunkach in vivo i wy­
wiera silne działanie hemolityczne związane ze zm ianą
przepływu jonów przez błony erytrocytów. Prowadzi to
do zaburzenia oddychania komórkowego w innych tk an ­
kach. Arsen posiada właściwości rakotwórcze i może być
związany z występowaniem raka płuc, skóry i pęcherza
moczowego u ludzi. Organizm y wodne mogą zawie­
rać duże ilości dobrze wchłaniających się organicznych
związków trimetyloarsenowych, arsenobetainy oraz
1159
różnych arsenocukrów. Arsenobetaina nie wywiera żad­
nych znanych efektów toksycznych po spożyciu przez
ssaki i jest wydalana z moczem w postaci niezm ienio­
nej; arsenocukry są częściowo metabolizowane do kwa­
su dimetyloarsenowego. Kwas tio-dimetyloarsenowy
został niedawno zidentyfikowany jako metabolit arsenu
powstający w niewielkiej ilości w organizm ie człowieka.
Posiada on niepewne właściwości toksykologiczne.
Główne formy zatrucia arsenem
A. Ostre zatrucia nieorganicznymi związkami
arsenu
Po kilku m inutach lub godzinach od ekspozycji na wy­
sokie dawki (dziesiątki do setek miligramów) rozpusz­
czalnych, nieorganicznych związków arsenu dochodzi
do naruszenia funkcjonowania wielu układów. Począt­
kowe objawy żołądkowo-jelitowe obejmują nudności,
wymioty, biegunkę i bóle brzucha. Rozległe przesiąkanie
włośniczek, w połączeniu z utratą płynów przez prze­
wód pokarmowy, może spowodować obniżenie ciśnienia
krwi, wstrząs i śmierć. Natychmiast lub po upływie kilku
dni może pojawić się toksyczność krążeniowo-oddecho­
wa obejmująca kardiom iopatię zastoinową, kardiogenny
lub niekardiogenny obrzęk płuc oraz arytm ie komorowe.
Pancytopenia zazwyczaj rozwija się w ciągu 7 dni, a za­
raz potem w rozmazie krw i obwodowej obecne są ziarni­
stości zasadochłonne w erytrocytach. Objawy ze strony
ośrodkowego układu nerwowego obejmujące delirium,
encefalopatię oraz śpiączkę mogą wystąpić w ciągu
pierwszych kilku dni po zatruciu. Czuciowo-ruchowa
neuropatia obwodowa może rozwijać się po upływie 2-6
tygodni. Neuropatia ta może ostatecznie objąć mięśnie
proksym alne i doprowadzić do nerwowo-mięśniowej
niewydolności oddechowej. Po miesiącach od ostrego za­
trucia mogą być widoczne białe pasm a w obrębie płytki
paznokciowej (pasma Aldricha-Meesa).
Ostre zatrucie nieorganicznym i związkam i arsenu
powinno być podejrzewane u pacjentów z nagle pojawia­
jącymi się zaburzeniam i żołądkowo-jelitowymi w połą­
czeniu z obniżonym ciśnieniem krw i i kwasicą m etabo­
liczną. Podejrzenie zatrucia arsenem powinno być dalej
weryfikowane, gdy po wstępnych ustaleniach następuje
niewydolność serca, pancytopenia i neuropatia obwodo­
wa. Rozpoznanie może zostać potwierdzone przez wyka­
zanie podwyższonych ilości nieorganicznych związków
arsenu i ich metabolitów w moczu (zazwyczaj w zakre­
sie kilku tysięcy m ikrogram ów w ciągu pierwszych 2-3
dni od ostrego objawowego zatrucia). Stężenie arsenu
we krwi szybko maleje i w związku z tym nie należy wy­
konywać pom iarów poziomu arsenu we krw i w celach
diagnostycznych, z wyjątkiem pacjentów z bezmoczem.
Leczenie opiera się na odpowiednim oczyszczaniu prze­
wodu pokarmowego, intensywnym leczeniu podtrzy­
mującym i zastosowaniu szybkiej chelatacji z użyciem
do tego celu unithiolu, w dawce 3-5 m g/kg dożylnie co
4-6 godzin, lub dim erkaprolu, 3-5 mg/kg dom ięśnio­
wo co 4-6 godzin. W badaniach na zwierzętach skutecz­
ność chelatacji była najwyższa, gdy związek chelatujący
był podawany w ciągu kilku m inut do kilku godzin od

1160
RYCINA 57-1. Zmiany skórne związane z przewlekłym przyjmo­
waniem arsenu obecnego w wodzie pitnej. (Zdjęcie dzięki uprzej­
mości; Dipankar Cliakraborti, PhD).
ekspozycji na arsen, dlatego jeśli w oparciu o objawy po­
dejrzenie zatrucia jest wysokie, leczenie nie pow inno być
wstrzym ane na kilka dni do kilku tygodni, które często
są niezbędne do otrzym ania wyników badań laborato-
ryjnycłi.
Sukcymer również był skuteczny w modelacłi zwie­
rzęcych i m a on wyższy indeks terapeutyczny niż di-
merkaprol. Ponieważ jednak jest on dostępny w Stanach
Zjednoczonych tylko do podaw ania doustnego, jego za­
stosowanie może nie być wskazane w początkowej fazie
leczenia ostrego zatrucia arsenem, kiedy poważne objawy
ze strony przewodu pokarmowego oraz obrzęk trzewny
mogą ograniczyć jego wchłanianie tą drogą.
B. Przewlekłe zatrucia nieorganicznymi
związkami arsenu
Przewlekłe zatrucie nieorganicznymi związkam i arsenu
również powoduje wieloukładowe objawy podmiotowe
i przedmiotowe. Jawne objawy, niezwiązane z karcyno-
genezą, mogą być widoczne po przewlekłej absorpcji po­
wyżej 0,01 m g/kg/d (500-1000 |ug/d u dorosłycli). Czas
pojawienia się objawów zależy od dawki oraz tolerancji
osobniczej. Mogą wystąpić ogólne objawy zmęczenia,
u trata masy ciała oraz osłabienie, w połączeniu z ane­
mią, niespecyficznymi dolegliwościami żołądkowo-jeli-
towym i oraz czuciowo-ruchową neuropatią obwodową.
C ZĘŚĆ IX • Toksykologia
obejmującą przede wszystkim ręce i stopy w postaci „rę­
kawiczek i skarpetek”. Zmiany skórne, będące najbar­
dziej charakterystycznym i objawami, zwykle rozwijają
się po latach od ekspozycji i obejmują hiperpigmentację
przypom inającą „krople deszczu” oraz nadm ierne ro ­
gowacenie dłoni i stóp (ryc. 57-1). Mogą również wystą­
pić choroby naczyń obwodowych i nadciśnienie wrotne
bez rozpoznanej marskości wątroby. Badania epidem io­
logiczne wskazują na prawdopodobny związek między
nadciśnieniem, cukrzycą, przewlekłą nienowotworową
chorobą płuc i niekorzystnym wpływem na wyniki re­
produkcyjne. Rak płuc, skóry, pęcherza oraz innych o r­
ganów może pojawić się po latach od ekspozycji na dawki
arsenu, które nie są wystarczająco wysokie, aby wywołać
objawy zatrucia.
Podawanie związków trójwartościowego arse­
nu w chemioterapii przeciwnowotworowej, zazwyczaj
w dawkach dobowych wynoszących 10-20 m g przez
okres od kilku tygodni do kilku miesięcy, związane jest
z wydłużeniem odcinka QT w obrazie EKG, a w niektó­
rych przypadkach doprowadziło do arytm ii komoro-
wych typu torsades depointes.
Rozpoznanie przewlekłego zatrucia arsenem obej­
muje powiązanie wyników objawów klinicznych z p o ­
twierdzeniem ekspozycji. Stężenie sumy nieorganicz­
nych związków arsenu i ich podstawowych metabolitów
MMA i DMA w m oczu przyjmuje wartość w populacji
ogólnej poniżej 20 |ag/l. Wysoki poziom w m oczu zwią­
zany z jawnym i działaniam i niepożądanym i może w ró­
cić do norm y po kilku dniach lub tygodniach od zakoń­
czenia ekspozycji. Z uwagi na obecność dużych ilości
nietoksycznych organicznych związków arsenu należy
unikać pokarm ów zawierających owoce m orza przynaj­
m niej na 3 dni przed pobraniem m oczu w celach dia­
gnostycznych. Zawartość arsenu we włosach i paznok­
ciach (zazwyczaj poniżej 1 ppm) może czasem ujawnić
podwyższoną ekspozycję w przeszłości, jednakże wyniki
należy interpretować ostrożnie ze względu na możliwość
skażenia zewnętrznego.
Postępowanie w przypadku przewlekłego zatrucia ar­
senem obejmuje zakończenie ekspozycji oraz nieswoiste
leczenie podtrzym ujące. Chociaż krótkotrw ałe leczenie
empiryczne za pom ocą doustnej chelatacji unith io lem
lub sukcym erem u pacjentów z objawami zatrucia i p od­
wyższonym poziom em arsenu w moczu może zostać
rozważone, to z takiego postępowania, poza samym za­
kończeniem ekspozycji, nie ma udowodnionej korzyści.
Wstępne badania sugerują, że u pacjentów narażonych
na arsen suplementacja kwasu foliowego, będącego praw­
dopodobnie kofaktorem metylacji arsenu, może przy­
nieść korzyści. Szczególnie jest to widoczne w przypad­
ku mężczyzn, którzy jednocześnie mają niedobór kwasu
foliowego.
C. Zatrucie arsyną
Zatrucie arsyną powoduje charakterystyczne objawy
toksyczne zdom inowane przez głęboką hemolizę. Po
okresie bezobjawowym, który może trwać od 2 do 24
godzin od zakończenia inhalacji (w zależności od wiel­
kości narażenia), może wystąpić masywna hemoliza
Rozdział 57 • Zatrucia metalami ciężkimi i zwigzki cłielatujgce
wewnątrznaczyniowa. Początkowe objawy mogą obejmo­
wać złe samopoczucie, ból głowy, duszność, osłabienie,
nudności, wymioty, bóle brzucha, żółtaczkę oraz hemo-
globinurię. W ciągu 1-3 dni często pojawia się oligurycz-
na postać niewydolności nerek, rozwijająca się w w yni­
ku odkładania hemoglobiny w kanalikach nerkowych.
W przypadku dużej ekspozycji, przed rozwojem niewy­
dolności nerek, mogą wystąpić śm iertelne skutki dla od­
dychania komórkowego. Poziom arsenu w moczu zwykle
jest podwyższony, jednak w krytycznym okresie choroby
rzadko istnieje możliwość potwierdzenia diagnozy. Pod­
stawą leczenia jest intensywne postępowanie podtrzym u­
jące obejmujące transfuzję wym ienną, nawodnienie oraz
- w przypadku ostrej niewydolności nerek - hemolizę.
Aktualnie w przypadku zatrucia arsyną dostępne środki
chelatujące nie są klinicznie wykorzystywane.
Rtęć
Metaliczna rtęć, potocznie nazywana „żywym srebrem”,
jest metalem unikalnym , ponieważ w norm alnych wa­
runkach występuje w stanie ciekłym. Już od starożytno­
ści przyciągała ona uwagę naukowców. Wcześnie stwier­
dzono, że wydobycie rtęci jest niebezpieczne dła zdrowia.
W ciągu ostatnich 200 lat, w miarę rozszerzającego się
przemysłowego wykorzystania rtęci, odkryto nowe for­
my toksyczności związane z różnym i przem ianam i m e­
talu. We wczesnych latach 50. XX wieku w japońskiej
wiosce rybackiej M inam ata pojawiła się tajemnicza
epidemia wad wrodzonych i chorób neurologicznych.
Czynnikiem sprawczym okazała się metylortęć obecna
w skażonych owocach morza. Powodem skażenia było
odprowadzanie odpadów przemysłowych do wód zato­
ki z pobliskiej fabryki. Poza rtęcią atomową i związka­
m i alkilortęciowymi (metylortęć) występują inne, ważne
z p unktu widzenia toksykologii, związki rtęci obejm u­
jące nieorganiczne sole rtęci oraz arylowe związki rtęci,
z których każdy wywołuje stosunkowo unikalne klinicz­
ne objawy zatrucia.
Rtęć jest wydobywana głównie jako HgS ze złóż rudy
cynobrowej. Następnie jest przekształcana na skalę prze­
mysłową w różne związki chemiczne. Obecnie rtęć wy­
korzystywana jest w przemyśle do produkcji elektro­
litycznej chloru i sody kaustycznej, produkcji sprzętu
elektrycznego, termometrów, świetlówek i amalgamatów
dentystycznych. Powszechne stosowanie rtęci atomowej
w rzemieślniczej produkcji wyrobów ze złota jest coraz
większym problemem w wielu rozwijających się kra­
jach. W ostatnich latach znacznie zmniejszyło się nato­
m iast zastosowanie rtęci w środkach farmaceutycznych
i biobójczych, jednakże nadal m ożna ją spotkać w środ­
kach antyseptycznych i lekach medycyny ludowej. Tio­
mersal, częściowo metabolizowany do etylortęci orga­
niczny związek rtęci o właściwościach konserwujących,
został usunięty z większości szczepionek, w których
dawniej występował. Narażenie środowiska na działa­
nie rtęci uwalnianej podczas spalania paliw kopalnych
i bioakumulacja metylortęci w rybach pozostają cią­
gle problemem w niektórych regionach świata. Mimo
1161
powszechnego występowania niskiego poziomu ekspo­
zycji na rtęć uwalnianej z amalgamatów dentystycznych,
nie odnotowano żadnych objawów toksyczności układo­
wej u pacjentów posiadających takie wypełnienia.
Farmakokinetyka
W chłanianie rtęci jest bardzo zróżnicowane w zależności
od formy chemicznej związku. Rtęć atomowa jest dość
lotna i może być wchłaniana z płuc (tab. 57-1). Słabo na­
tomiast wchłania się z nieuszkodzonego przewodu po­
karmowego. W chłanianie rtęci przez drogi oddechowe
jest głównym źródłem narażenia zawodowego. Krótko-
łańcuchowe organiczne związki alkilortęciowe również
są lotne i potencjalnie szkodliwe, gdy dostają się do orga­
nizm u przez drogi oddechowe i pokarmowe. W chłania­
nie przez skórę rtęci atomowej i nieorganicznych związ­
ków rtęci może mieć znaczenie kliniczne przy masywnej,
ostrej lub długotrwałej, przewlekłej ekspozycji. Związki
alkilortęciowe wydają się być dobrze wchłaniane przez
skórę, ponieważ kontakt z kilkoma kroplam i dimety-
lortęci spowodował poważne objawy toksyczne, które
pojawiły się z opóźnieniem. Po wchłonięciu rtęć podle­
ga dystrybucji do tkanek w ciągu kilku godzin, osiąga­
jąc najwyższe stężenie w nerkach. Nieorganiczne związki
rtęci są wydalane z moczem i kałem zgodnie z m ode­
lem wielokompartmentowym: większość jest wydalana
w ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy, natom iast część
może zostać zatrzym ana w nerkach i mózgu przez lata.
Po wchłonięciu oparów rtęci atomowej, jej poziom w m o­
czu spada z okresem półtrw ania wynoszącym około 1-3
miesięcy. Metylortęć, której okres półtrw ania we krwi
i całym organizm ie wynosi około 50 dni, jest wydalana
z żółcią do przewodu pokarmowego, gdzie podlega k rą­
żeniu jelitowo-wątrobowemu, przy czym ponad dwie
trzecie jest ostatecznie wydalane z kałem. Rtęć wiąże się
z grupam i sulfhydrylowymi w tkankach zawierających
keratynę i, podobnie jak w przypadku ołowiu i arsenu,
jej ślady pojawiają się we włosach i paznokciach.
Główne formy zatrucia rtęcią
w w arunkach in vivo rtęć wchodzi w interakcje z g ru ­
pam i sulfhydrylowymi, hamując aktywność enzymów
i zaburzając funkcjonowanie błon komórkowych. Obraz
kliniczny zatrucia rtęcią zależy w dużej mierze od formy
chemicznej metalu, drogi wchłaniania i wielkości nara­
żenia.
A. Ostre
Wdychanie oparów rtęci może spowodować chemiczne
zapalenie płuc oraz niekardiogenny obrzęk płuc. Mogą
również wystąpić objawy neurologiczne oraz ostre zapa­
lenie jam y ustnej (patrz poniżej). Spożycie nieorganicz­
nych soli rtęci, takich jak chlorek rtęci, może spowodo­
wać żrące, potencjalnie zagrażające życiu krwotoczne
zapalenia żołądka i jelit. Następnie, po kilku godzinach
do kilku dni może dojść do ostrej m artwicy kanalików
nerkowych i oligurycznej postaci niewydolności nerek.

1162
B. Przewlekłe
Przewlekłe zatrucie wywołane wdychaniem oparów rtę­
ci powoduje klasyczną triadę objawów obejmujących
drżenie, zaburzenia neuropsychiatryczne oraz zapalenie
jamy ustnej. Drżenie zazwyczaj rozpoczyna się delikat­
nym niem iarowym drżeniem rąk. Może ono również
dotyczyć twarzy i postępować, wywołując podobne do
pląsawicy ruchy kończyn. Objawy neuropsychiatrycz­
ne są powszechne i obejmują utratę pamięci, zmęczenie,
bezsenność i utratę łaknienia. Mogą również wystąpić
zmiany nastroju od nieśmiałości, wycofania i depresji
do wybuchu gniewu i czerwienienia się (zaburzenia za­
chowanie określane jako eretyzm ). Ostatnie badania
sugerują, że ekspozycja na niskie dawki może powodo­
wać subkliniczne zm iany neurologiczne. Zapalenie jam y
ustnej, niejednokrotnie połączone z „poluzowaniem” zę­
bów, może występować po ekspozycji na wysokie dawki.
Na podstawie badań elektrodiagnostycznych mogą być
wykryte uszkodzenia nerwów obwodowych, jednakże
jawna neuropatia obwodowa występuje rzadko. Akrody-
nia jest reakcją idiosynkratyczną na podostrą lub prze­
wlekłą ekspozycję na rtęć i występuje głównie u dzieci.
Charakteryzuje się obecnością bolesnego rum ienia na
kończynach i może być związana z nadciśnieniem, ob­
fitym poceniem się, brakiem łaknienia, bezsennością,
drażliwością lub apatią i wysypką. W wielu opisach i se­
riach przypadków zauważono, że długotrwałe narażenie
na nieorganiczne sole rtęci, niekiedy poprzez miejscowe
stosowanie kremów kosmetycznych, wiąże się z objawa­
mi neurologicznymi i toksycznym działaniem na nerki.
Zatrucie metylortęcią obejmuje głównie wpływ na
ośrodkowy układ nerwowy i powoduje parestezję, atak­
sję, upośledzenie słuchu, zaburzenia mowy oraz postę­
pujące zawężenie pola widzenia. Objawy przedmiotowe
i podmiotowe zatrucia metylortęcią mogą pojawić się po
kilku tygodniach lub miesiącach od początku ekspozycji.
M etylortęć działa toksycznie na układ rozrodczy. Ekspo­
zycja na wysokie dawki metylortęci w okresie prenatal­
nym może powodować opóźnienie umysłowe i objawy
przypominające dziecięce porażenie mózgowe u potom ­
stwa. Ekspozycja na niskie dawki m etylortęci w okresie
prenatalnym związana była z podwyższonym ryzykiem
subklinicznych zaburzeń neurorozwojowych.
W 2004 roku w raporcie sporządzonym przez Komi­
tet ds. Oceny Bezpieczeństwa Szczepień przy Instytucie
Medycznym {Institute o f M edicine’s Im m unization Safe­
ty Review Committee) stwierdzono, że dane epidemiolo­
giczne przemawiają za brakiem związku przyczynowego
pom iędzy szczepionkami zawierającymi tiomersal a au­
tyzmem. Podobnie, w ostatnim przeprowadzonym przez
CDC retrospektywnym badaniu kohortowym nie stwier­
dzono związku przyczynowego pom iędzy ekspozycją na
rtęć obecną w szczepionkach zawierających tiomersal
we wczesnym okresie prenatalnym i postnatalnym a neu-
ropsychologicznym funkcjonowaniem w dzieciństwie.
Dimetylortęć jest rzadko spotykanym , ale bardzo
neurotoksycznym związkiem rtęci, który w małych ilo­
ściach może być śmiertelny.
Rozpoznanie zatrucia rtęcią obejmuje połącze­
nie wywiadu i objawów fizycznych z w ynikam i badań
CZĘŚĆ IX • Toksykologia
laboratoryjnych lub innym i dowodami potwierdzają­
cymi ekspozycję. W przypadku braku narażenia zawo­
dowego, stężenia rtęci w moczu oraz w pełnej krw i są
zwykle mniejsze niż 5 (ig/l. W 1990 roku Komitet Am e­
rykańskiego Stowarzyszenia Higienistów Przemysłowych
{Committee o f the American Conference o f Governmental
Industrial Hygienists - ACGIH) oceniający wskaźniki
ekspozycji na substancje biologiczne {Biological Exposure
index - BEI) zalecił, aby ekspozycja w miejscu pracy nie
powodowała podwyższenia poziomu rtęci w moczu p o ­
wyżej 35 (ig na gram kreatyniny, a stężenie rtęci w peł­
nej krw i pod koniec tygodnia pracy nie było większe niż
15 ^ig/l. Aby zminimalizować ryzyko neurotoksyczności
rozwojowej spowodowanej metylortęcią. Amerykańska
Agencja Ochrony Środowiska {US Environmental Protec­
tion Agency) i Agencja ds. Żywności i Leków {Food and
Drug Administration - FDA) zaleciły kobietom w ciąży,
kobietom planującym zajść w ciążę, m atkom karm iącym
oraz m ałym dzieciom unikanie jedzenia ryb zawierają­
cych duże ilości rtęci (np. miecznika) oraz ogranicze­
nie spożywania ryb zawierających mniejsze jej ilości do
m aksym alnie 340 g lub dwóch średnich posiłków tygo­
dniowo.
Leczenie
A. Ostre narażenie
Poza intensywnym leczeniem podtrzym ującym w zmniej­
szeniu nefrotoksyczności po ostrej ekspozycji na nieorga­
niczne sole rtęci korzystne może być szybkie podanie do­
ustne lub dożylne u nithiolu, domięśniowe dim erkaprolu
bądź doustne sukcym eru. Nawadnianie może pomóc
w utrzym aniu odpowiedniej diurezy, jednak jeśli wystą­
pi ostra niewydolność nerek, konieczne może okazać się
zastosowanie przez kilka dni lub tygodni hemodializy
albo hemofiltracji w połączeniu z podaniem związków
chelatujących. Z uwagi na fakt, że skuteczność związków
chelatujących obniża się z czasem, który upłynął od eks­
pozycji, nie powinno się czekać z ich zastosowaniem do
m om entu pojawienia się skąpomoczu lub innych poważ­
nych objawów ogólnoustrojowych.
B. Przewlekłe narażenie
U nithiol i sukcym er zwiększają wydalanie rtęci z m o­
czem po ostrej i przewlekłej ekspozycji drogą wziewną
rtęci atomowej, jednakże wpływ ich zastosowania na
efekty kliniczne pozostaje nieznany. W ykazano, że di-
merkaprol powoduje redystrybucję rtęci z tkanek do
ośrodkowego układu nerwowego, a ponieważ mózg jest
głównym narządem docelowym przy zatruciu rtęcią
atomową i organicznymi związkami rtęci, dimerkaprol
nie powinien być stosowany po ekspozycji na te związ­
ki. Ograniczone dane sugerują, że sukcymer, unithiol
i N-acetylo-L-cysteina (NAC) mogą zwiększać klirens
metylortęci.
Rozdział 57 « Zatrucia metalami dęźl<imi i związki chelatujgce 1163

■ Farmakologia związków o O
II II
chelatujących HO— C
CHg CHp
c — OH

Związki chelatujące są lekami stosowanymi w celu za­ N N

pobiegania lub odwracania toksycznych efektów m etali CHg CH 2 - CHg CH2
ciężkich na enzymy lub inne cele w komórce. Stosuje się
Na — O — C C— O — Na
je również w celu przyspieszenia eliminacji metali z or­ II
ganizmu. Tworząc kompleks z metalem ciężkim, zwią­ O
zek chelatujący czyni go niezdolnym do toksycznych od­
działywań z grupam i funkcyjnym i enzymów lub innych
białek, koenzymam i, centram i nukleofilowymi i błona­ %
B G— 0 O— C
m i komórkowymi. Związki chelatujące zawierają co naj­ / \ / \
mniej jeden atom koordynujący, zazwyczaj O, S lub N, H ,C Ca CH,
który oddaje parę elektronów dodatnio naładowanym O N N O
jonom metalu, tworząc jedno lub więcej wiązanie koor- II / \ / \ II
Na — O — C— CH2 C— C C— C— O — Na
dynacyjno-kowalencyjne. W zależności od liczby wiązań Ha H2 H,
m etal-ligand kompleks może być określany jako jedno-,
dwu- lub wielowiązaniowy. Na rycinie 57-2 przedsta­
wiono sześciowiązaniowy kompleks chelatowy powstały
w wyniku interakcji wersenianu (etylenodiaminotetra-
octanu) z atomem ołowiu.
W niektórych przypadkach kompleksujący efekt
związku chelatującego może nie tylko zwiększyć wy­
dalanie metalu, co jest efektem pożądanym , ale może
również prowadzić do redystrybucji metalu do innych
ważnych organów. Zostało to wykazane w przypadku di­
merkaprolu, który prowadzi do redystrybucji rtęci i arse­
nu do mózgu, jednocześnie zwiększając wydalanie tych
m etali z moczem. Chociaż kilka związków chelatujących
ma zdolność wiązania kadm u, ich skłonność do redy­
strybucji kadm u do nerek i zwiększania nefrotoksyczno­
ści pozbawia je wartości terapeutycznej w zatruciach tym
RYCINA 57-2. Sole i kompleksy chelatowe wersenianu (etyleno-
metalem. diaminotetraoctanu - EDTA). A. W roztworze soli wapniowo-dl-
Poza docelowym usuwaniem metalu, który wywiera sodowej EDTA jony sodu i wodoru sącliemicznie i biologicznie do­
toksyczny wpływ na organizm, niektóre związki chela­ stępne. B.Wroztworze wersenianu wapniowo-disodowego wapń
tujące mogą zwiększać wydalanie kationów, takich jak jest związany z atomami azotu zarówno wiązaniami koordynacyj-
cynk, w przypadku wersenianu wapnia i kwasu diety- no-kowalencyjnymi, jak i wiązaniami jonowymi. C. W kompleksie
lenotriaminopentaoctowego (DTPA) oraz cynk i miedź chelatowym ołów-wersenian ołów jest otoczony pięcioma hete­
w przypadku sukcymeru. Nie wykazano znaczenia kli­ rocyklicznymi pierścieniami. (Zmodyfikowano i reprodukowano
za zgodą z: Meyers FH i Jawetz E, Goldfien A: Review of Medical
nicznego tego efektu, choć niektóre badania na zwie­ Pharmacology, 7th ed. Originally published by Lange Medical Pu­
rzętach sugerują możliwość występowania wad roz­ blications. McGraw-Hill, 1980).
wojowych. Jeśli konieczna jest długotrw ała chelatacja
w okresie prenatalnym lub wczesnym okresie dzieciń­
stwa, rozsądnie jest brać pod uwagę suplementację cyn­
kiem. ekspozycji lub ich zastosowanie w leczeniu przewlekłej
Dłuższy okres półtrw ania metalu w danym organie ekspozycji może ciągle zwiększać wydalanie metalu. Jed­
powoduje, że trudniej jest go usunąć przy użyciu związ­ nakże zdolność takiego zwiększania wydalania do łago­
ku chelatującego. W przypadku kompleksowania ołowiu dzenia efektów patologicznych po ekspozycji na metal
wersenianem wapnia lub sukcymerem albo komplekso­ może być niewielka.
wania plutonu DTPA, metal jest skuteczniej usuwany Najważniejsze związki chelatujące stosowane obecnie
z tkanek m iękkich niż z kości, w których nastąpiło włą­ w Stanach Zjednoczonych opisano poniżej.
czenie go do macierzy kostnej w wyniku długotrwałego
przechowywania.
W większości przypadków zdolność związków che­ Dimerkaprol
latujących do zapobiegania lub zmniejszania skutków
zatrucia toksycznymi m etalam i wydaje się największa (2,3-dimerkaptopropanol, BAL)
w przypadku zastosowania ich jak najszybciej po ostrej
ekspozycji na dany metal. Zastosowanie związków chela­ Dim erkaprol (ryc. 57-3), oleista, bezbarwna ciecz
tujących po kilku dniach lub tygodniach od zakończenia o silnym zapachu podobnym do m erkaptanu, został
1164
HoN CONH CONH
\ (CH2 > 5
/ \
(CH2 ) 2 (CH2 ) 5 (CHgjg (CHjjg
Feroksamina
COOH
I wiąże się również z występowaniem małopłytkowości
HgC — SH CHo
CH— SH
HC — SH
I— SH
SH H3 C— C— CH— G— OH
CH—
I I I I
H jC — OH COOH SH NH2
Dimerkaprol Sukcymer Penicylam ina
(2,3-dimerkaptopropanol) (DMSA)
RYCINA 57-3. Struktury chemiczne kilku związków chelatują­
cych. Feroksamina Iferrioxamine) bez przyłączonego żelaza na­
zywana jest deferoksaminą. Została tutaj przedstawiona, aby
pokazać jej grupy funkcyjne; żelazo jest z każdej strony otoczone
związkiem. Struktury kompleksów dimerkaprolu, sukcymeru, ps-
nicylaminy i unithiolu (patrz w tekście) z metalem w warunkach
in vivo nie są znane i mogą obejmować tworzone z aminokwasami
mieszane disiarczki. (Zmodyfikowano i reprodukowano za zgodą
z: Meyers FH i Jawetz E, Goldfien A: Review of Medical Pharmaco­
logy, 7th ed. Originally published by Lange Medical Publications,
McGraw-Hill, 1980).
opracowany w Wielkiej Brytanii podczas II wojny świa­
towej jako antidotum w zatruciach gazem bojowym na­
zywanym luizytem, który w swoim składzie zawierał
arsen. Tym samym stał się znany jako brytyjski anty-Lu-
izyt lub BAL. Ponieważ wodne roztw ory dim erkaprolu
są niestabilne i łatwo ulegają utlenianiu, produkowany
jest on jako 10% roztw ór w oleju arachidowym i musi
być podawany we wstrzyknięciach domięśniowych, któ­
re często są bolesne.
W badaniach na zwierzętach dim erkaprol zapobiega
i odwraca wywoływane przez arsen ham owanie enzy­
mów zawierających grupy sulfhydrylowe. Jeśli zostanie
on podany bezpośrednio po ekspozycji, może chronić
przed śmiertelnymi skutkam i organicznych i nieorga­
nicznych związków arsenu. W yniki z badań epidem io­
logicznych wskazują, że dim erkaprol może zwiększyć
szybkość wydalania arsenu i ołowiu oraz może przynosić
korzyści terapeutyczne w leczeniu ostrego zatrucia arse­
nem, ołowiem i rtęcią.
Wskazania i działania niepożądane
Dimerkaprol został zaakceptowany przez FDA do stoso­
wania w monoterapii w leczeniu ostrego zatrucia arse­
nem i nieorganicznym i związkam i rtęci oraz w leczeniu
ciężkiego zatrucia ołowiem w połączeniu z wersenianem
wapniowo-disodowym (EDTA, patrz poniżej). Pomimo
że wyniki badań jego metabolizm u u ludzi są niepełne.
CZĘŚĆ IX • Toksykologia
dim erkaprol podawany domięśniowo wydaje się być do­
CH3
brze wchłaniany, metabolizowany i wydalany przez ner­
ki w ciągu 4-8 godzin. Badania na zwierzętach wykazały,
że może on również podlegać wydalaniu z żółcią, jednak
rola tej drogi wydalania u ludzi i inne szczegóły jego bio­
transform acji są niejasne.
Gdy merkaprol stosowany jest w dawkach terapeu­
tycznych, jego podanie związane jest z częstym występo­
waniem działań niepożądanych obejmujących nadciśnie­
nie tętnicze, tachykardię, nudności, wymioty, łzawienie,
ślinienie, podwyższoną tem peraturę ciała (zwłaszcza
u dzieci) i ból w miejscu wstrzyknięcia. Jego stosowanie
i wydłużeniem czasu protrombinowego, czynników m o­
gących ograniczać podanie domięśniowe ze względu na
ryzyko powstawania krw iaka w miejscu wstrzyknięcia.
Pomim o jego ochronnego działania w ostrych zatruciach
zwierząt dim erkaprol powodował redystrybucję arsenu
i rtęci do ośrodkowego układu nerwowego i dlatego nie
jest zalecany w leczeniu przewlekłych zatruć. Rozpusz­
czalne w wodzie analogi dim erkaprolu, unithiol i sukcy­
mer, mają wyższe indeksy terapeutyczne i zastąpiły di­
merkaprol w wielu wskazaniach.
Sukcymer (kwas
dimerkaptobursztynowy, DMSA)
Sukcymer jest rozpuszczalnym w wodzie analogiem di­
merkaprolu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że
posiada on podobną do sukcym eru zdolność zapobiega­
nia i odwracania zahamowanych przez metale enzymów
zawierających grupy sulfhydrylowe. Sukcymer zapobiega
również groźnym dla życia objawom związanym z za­
truciem arsenem. U ludzi leczenie sukcym erem zwią­
zane jest ze zwiększeniem wydalania ołowiu z moczem
i obniżeniem stężenia ołowiu we krwi. Może on również
zmniejszyć zawartość rtęci w nerkach, które są kluczo­
wym narządem docelowym dla nieorganicznych soli rtę­
ci. W Stanach Zjednoczonych sukcym er został dopusz­
czony wyłącznie do stosowania doustnego, natom iast
w innych krajach z powodzeniem stosowane są prepara­
ty dożylne. W chłanianie po podaniu doustnym zacho­
dzi szybko, ale nierównomiernie. M aksym alne stężenie
we krw i pojawia się po około 3 godzinach. Sukcymer
wiąże się w w arunkach in vivo z cysteiną, tworząc praw­
dopodobnie w nerkach, mieszane disiarczki w stosunku
1:1 i 1 :2. Kompleksy te mogą być właściwymi związka­
m i chelatującymi. W yniki badań eksperymentalnych
sugerują, że białko oporności wielolekowej 2 (Mrp2),
jedno z grupy białek transportow ych biorących udział
w komórkowym wydalaniu ksenobiotyków, ułatwia
wydalanie nerkowe związków rtęci, które są połączo­
ne z przekształconym sukcymerem i unithiolem . Okres
półtrw ania przekształconego sukcym eru wynosi około
2-4 godzin.
Rozdział 57 • Zatrucia metalami ciężkimi i związki chelatujące
Wskazania i działania niepożądane
Sukcymer aktualnie jest zaakceptowany przez FDA
do leczenia dzieci ze stężeniem ołowiu we krwi
przekraczającym 45 ng/dl. Jest on również powszechnie
stosowany u osób dorosłych. Typowa doustna dawka wy­
nosi 10 m g/kg trzy razy dziennie. Skuteczność sukcyme­
ru podawanego doustnie w zmniejszaniu stężenia ołowiu
we krw i jest porównywalna z pozajelitowo podawanym
EDTA. Dlatego też sukcymer zastąpił EDTA w leczeniu
am bulatoryjnym pacjentów, którzy są w stanie przyjąć
doustny lek. Jednak pom im o wykazanej skuteczności za­
równo sukcymeru, jak i EDTA w zwiększeniu wydalania
ołowiu, ich zdolność do odwracania toksyczności ołowiu
i poprawy wyniku terapeutycznego musi zostać jeszcze
potwierdzona w kontrolowanym placebo badaniu kli­
nicznym. W ostatnio przeprowadzonym badaniu na
młodych szczurach narażonych na ołów wysokie daw­
ki sukcym eru skracały czas trw ania wywołanych przez
ołów zaburzeń neuropoznawczych, gdy podawane były
zwierzętom eksponowanym na średnie i wysokie dawki
ołowiu. Przeciwnie, gdy sukcym er podano grupie kon­
trolnej, nienarażonej na ołów, powodował on obniżenie
funkcji neuropoznawczych. W oparciu o jego ochronne
działanie w zatruciach arsenem u zwierząt i zdolność do
mobilizacji rtęci z nerek, sukcymer bywa również stoso­
wany w leczeniu zatruć arsenem i rtęcią.
W nielicznych badaniach klinicznych sukcymer był
dobrze tolerowany. Ma on niewielki wpływ na pulę wap­
nia, żelaza i m agnezu w organizmie. Powoduje niewielki
wzrost wydalania cynku z moczem, który m a znikome
lub żadne znaczenie kliniczne. Najczęstszymi działania­
mi niepożądanym i, występującymi u mniej niż 10% pa­
cjentów, są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obejmujące
brak łaknienia, nudności, wym ioty i biegunkę. W ysyp­
ka, niekiedy wymagająca odstawienia leku, jest zgłaszana
przez mniej niż 5% pacjentów. U 6-10% chorych odnoto­
wuje się niewielkie, przemijające zwiększenie aktyw no­
ści am inotransferaz wątrobowych. Ponadto występują
pojedyncze przypadki łagodnej lub umiarkowanej neu-
tropenii.
Wersenian wapniowo-disodowy
(kwas etylenodiaminotetraoctowy,
EDTA)
Kwas etylenodiam inotetraoctowy (ryc. 57-2) jest skutecz­
nym związkiem chelatującym wiele dwuwartościowych
i trójwartościowych m etali w w arunkach in vitro. Aby
zapobiec potencjalnie zagrażającemu życiu obniżeniu
poziomu wapnia we krwi, lek ten powinien być podawa­
ny tylko w postaci soli wapniowo-disodowej.
EDTA stosunkowo słabo przenika przez błony ko­
mórkowe i dlatego kompleksuje znacznie skuteczniej
jony metali występujące na zewnątrz niż wewnątrz ko­
mórki.
Silnie polarna, zjonizowana cząsteczka EDTA w nie­
wielkim stopniu wchłania się po podaniu doustnym .
1165
Ponadto podanie doustne może zwiększać wchłanianie
ołowiu z przewodu pokarmowego. Dlatego też EDTA
powinno się podawać we wlewie dożylnym. U pacjen­
tów z prawidłowym funkcjonowaniem nerek EDTA jest
szybko wydalany w wyniku przesączania kłębuszkowe-
go, 50% podanej dożylnie dawki pojawia się w moczu
w ciągu 1 godziny po podaniu. EDTA mobilizuje ołów
z tkanek miękkich, powodując znaczny wzrost wydala­
nia ołowiu z moczem i odpowiadający mu spadek stęże­
nia ołowiu we krwi. U pacjentów z niewydolnością nerek
wydalanie leku oraz jego właściwości mobilizacji metalu
mogą być zmniejszone.
Wskazania i działania niepożądane
W ersenian wapniowo-disodowy jest wskazany przede
wszystkim w terapii chelatacyjnej ołowiu, jednakże może
być również stosowany w zatruciu cynkiem, m anganem
oraz niektórym i ciężkimi radionuklidam i. Pomimo
wielokrotnych doniesień w literaturze medycyny alter­
natywnej nie wykazano skuteczności EDTA w leczeniu
miażdżycy.
Ponieważ lek i związane przez niego metale są wyda­
lane z moczem, EDTA jest względnie przeciwwskazany
u pacjentów z bezmoczem. W takich przypadkach opi­
sywano skuteczność stosowania niskich dawek EDTA
w połączeniu z hem odializą lub hemofiltracją. W yka­
zano związane z EDTA działanie nefrotoksyczne, ale
w większości przypadków m ożna temu zapobiec poprzez
utrzym ywanie odpowiedniej diurezy, unikanie nadm ier­
nych dawek oraz ograniczenie trw ania leczenia do mak­
symalnie 5 kolejnych dni. EDTA może doprowadzić do
chwilowego obniżenia poziomu cynku, metalu o niezna­
nym dotąd znaczeniu klinicznym. Analogi EDTA, sole
wapniowe i cynkowo-disodowe kwasu dietylenotriam i-
nopentaoctowego (DTPA), pentetaniany, są wykorzysty­
wane do usuwania („dekorporacji”) uranu i niektórych
radioizotopów transuranowych. W 2004 roku zostały
one zatwierdzone przez FDA do leczenia skażenia pluto­
nem, amerykiem i kuriem.
Unitliiol (kwas
dimerkaptopropanosulfonowy,
DIVIPS)
Unithiol, rozpuszczalny w wodzie analog dim erkapro-
iu, znajduje się w urzędowych spisach w Rosji i innych
byłych krajach Związku Radzieckiego od 1958 roku,
a w Niemczech od 1976 roku. W Stanach Zjednoczonych
jest od 1999 roku dostępny w aptekach do wykonywania
leków recepturowych. Unithiol może być podawany do­
ustnie i dożylnie. Biodostępność po podaniu doustnym
wynosi około 50%, a m aksym alne stężenie we krw i wy­
stępuje po około 3,7 godz. Ponad 80% dawki podanej
dożylnej jest wydalane z moczem, głównie w postaci cy­
klicznych disiarczków. Okres półtrw ania całkowitego
unithiolu (związek macierzysty i produkty jego przem ia­
ny) wynosi około 20 godzin. Unithiol wykazuje działanie
1166
ochronne wobec toksycznego działania rtęci i arsenu
w modelach zwierzęcych oraz zwiększa wydalanie rtę­
ci, arsenu i ołowiu u ludzi. W yniki badań na zwierzętach
oraz kilka opisów przypadków wskazują, że unithiol
może być również stosowany w leczeniu zatruć związka­
mi bizmutu.
SH SH SOpH
I I I świąd i gorączkę polekową. Lek ten powinien być stoso­
CH 2 — CH — CHg
Unithiol
Wskazania i działania niepożądane
Unithiol nie m a wskazań zarejestrowanych przez FDA,
natom iast badania doświadczalne oraz jego profil farm a­
kologiczny i farm akodynam iczny wskazują, że dożylne
podanie unithiolu m a znaczną przewagę nad dom ięśnio­
wym podaniem dim erkaprolu i doustnym podaniem
sukcym eru w początkowym leczeniu ciężkiego stanu po
ostrym zatruciu nieorganicznymi związkam i rtęci i arse­
nu, Roztwory wodne unithiolu (zwykle 50 m g/m l w jało­
wej wodzie) m ożna podawać w dawce 3-5 m g/kg co 4 go­
dziny w powolnym wlewie dożylnym przez 20 minut.
Jeśli kilka dni leczenia ustabilizuje stan układu krąże­
nia i układu pokarmowego pacjenta, istnieje możliwość
zm iany na podanie doustne dawki 4-8 m g/kg co 6-8 go­
dzin. Podanie doustne unithiolu może być również trak­
towane jako alternatywa dla doustnego podania sukcy­
m eru w leczeniu zatruć ołowiem.
Unithiol posiada niską ogólną częstość występowania
działań niepożądanych (poniżej 4%). Najczęściej zgłasza­
nym i działaniam i niepożądanym i są ustępujące sam o­
istnie reakcje skórne (wykwity polekowe, pokrzywka),
chociaż zostały również zgłoszone pojedyncze przypad­
ki poważnych reakcji alergicznych, w tym rum ień wielo­
postaciowy i zespół Stevensa-Johnsona. Ponieważ szyb­
ki wlew dożylny może spowodować rozszerzenie naczyń
krwionośnych i obniżenie ciśnienia krwi, unithiol należy
podawać powoli, w odstępach 15-20-minutowych,
Penicylamina (D-dimetylocysteina)
Penicylamina (ryc. 57-3) jest białą, krystaliczną, rozpusz­
czalną w wodzie pochodną penicyliny. D-penicylam ina
jest mniej toksyczna od izom eru L i w konsekwencji jest
preferowanym związkiem w terapii zatruć. Penicylamina
łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego i jest od­
porna na degradację metaboliczną.
Wskazania i działania niepożądane
Penicylamina stosowana jest głównie w leczeniu zatru­
cia miedzią oraz w celu zapobiegania grom adzeniu się
miedzi, co występuje w chorobie W ilsona (zwyrodnienie
soczewkowo-wątrobowe). Jest również stosowana spora­
dycznie w leczeniu ciężkiego stanu reum atoidalnego za­
palenia stawów (patrz rozdz. 36). Jej zdolność do zwięk­
szania wydalania ołowiu i rtęci z moczem spowodowała.
CZĘŚĆ IX * Toksykologia
że bywa ona stosowana w leczeniu am bulatoryjnym za­
truć tym i metalami. Jednakże sukcym er z większym p o ­
tencjałem mobilizacji m etali i bezpieczniejszym profilem
na ogół zastępuje penicylaminę w tych wskazaniach.
Działania niepożądane zostały zaobserwowane u jed­
nej trzeciej pacjentów otrzymujących penicylaminę. Wy­
stępują reakcje nadwrażliwości obejmujące wysypkę,
wany ze szczególną ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjen­
tów z alergią na penicylinę. O dnotowano również przy­
padki nefrotoksyczności z białkomoczem, a długotrwałe
stosowanie leku może prowadzić do niewydolności ne­
rek. Długotrwałe podawanie leku wiązało się z wystąpie­
niem pancytopenii. Niedobór pirydoksyny rzadko wystę­
puje po zastosowaniu izom eru D, natom iast jest częstym
działaniem niepożądanym po stosowaniu innych form.
Acetylowana pochodna, W-acetylpenicylamina, zosta­
ła zastosowana eksperym entalnie w zatruciach rtęcią
i może mieć wyższą zdolność mobilizacji metali, jednak­
że nie jest komercyjnie dostępna.
Deferolisamina
Deferoksamina izolowana jest ze Streptomyces pilosus.
Wiąże ona silnie żelazo (ryc. 57-3), natom iast inne pod­
stawowe metale wiąże w niewielkim stopniu. Ponadto
m im o że konkuruje o luźno związane żelazo z białka­
m i go przenoszącymi (hemosyderyna i ferrytyna), to nie
konkuruje o biologicznie związane żelazo w cytochro-
mach m ikrosom alnych i m itochondrialnych oraz hemo-
proteinach. W konsekwencji, jest pozajelitowo stosowa­
nym lekiem z wyboru w zatruciach żelazem (patrz rozdz,
33 i 58). Deferoksamina w połączeniu z hem odializą
może być także stosowana w leczeniu zatrucia glinem
przy niewydolności nerek, Deferoksamina słabo wchła­
nia się po podaniu doustnym i może zwiększać wchła­
nianie żelaza po podaniu tą drogą. Dlatego też należy ją
podawać domięśniowo, a najlepiej dożylnie. Prawdopo­
dobnie podlega metabolizmowi, ale drogi jego przem ian
są nieznane. Kompleksy z żelazem są wydalane z m o­
czem, często barwiąc go na pom arańczowoczerwony ko­
lor.
Szybkie podanie dożylne może spowodować obniże­
nie ciśnienia krwi. Obserwowane były reakcje idiosyn­
kratyczne, takie jak zaczerwienienie, uczucie dyskomfor­
tu i wysypka. Odnotow ano również powikłania płucne
(np, zespół ostrej niewydolności oddechowej) u niektó­
rych pacjentów otrzymujących wlewy z deferoksaminą
trwające dłużej niż 24 godziny. W przypadku długoter­
minowego leczenia w stanach przeciążenia żelazem (na
przykład u chorych z talasemią) zostały opisane przy­
padki neurotoksyczności i zwiększonej podatności na
niektóre zakażenia (np. przez Yersinia enterocolitica).
Deferazyroks
Deferazyroks jest trójwartościowym związkiem chelatu­
jącym o wysokim powinowactwie do żelaza i niewielkim
Rozdział 57 • Zatrucia metalami ciężkimi i zwigzki chelatujgce
powinowactwie do innych metaU, takich jak cynk czy
miedź. Jest aktywny po podaniu doustnym i dobrze się
wchłania z przewodu pokarmowego. Po dostaniu się
do krwiobiegu wiąże żelazo, a kompleks jest wydalany
z żółcią. Deferazyroks został niedawno zatwierdzony do
stosowania w leczeniu przeładowania żelazem spowodo­
wanego transfuzją krwi będącą problemem w leczeniu
talasemii i zespołu mielodysplastycznego. Z ponad 5-let-
niego doświadczenia klinicznego wynika, że codzienne,
długotrwałe stosowanie jest ogólnie dobrze tolerowane.
Do najczęstszych działań niepożądanych zalicza się ła­
godne lub um iarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe
(mniej niż 15% pacjentów) i wysypkę skórną (około 5%
pacjentów).
Błękit pruski (heksacyjanoźelazian
żelaza)
Heksacyjanoźelazian żelaza (nierozpuszczalny błękit
pruski) jest uwodnionym krystalicznym związkiem,
w którym atomy Fe^* i Fe’* są połączone wiązaniem ko­
ordynacyjnym z grupam i cyjankowymi w sześcienną
strukturę krystaliczną. Pomim o że od prawie 300 lat
jest znanym granatowym pigmentem, to dopiero 30 lat
tem u odkryto jego potencjalną przydatność jako związ­
ku chelatującego. Przede wszystkim poprzez wymianę
jonów, ale także poprzez m echaniczne wiązanie i ad­
sorpcję, związek ten ma wysokie powinowactwo do nie­
których kationów jednowartościowych, zwłaszcza cezu
i talu. Po podaniu doustnym nierozpuszczalny błękit
pruski w niewielkim stopniu ulega wchłanianiu z prze­
wodu pokarmowego (poniżej 1%). Z uwagi na fakt, że
kompleksy, jakie tworzy z cezem lub talem również nie
ulegają wchłanianiu, podanie doustne związku chelatu­
jącego zmniejsza wchłanianie jelitowe, przerywa krąże­
nie wątrobowo-jelitowe tych kationów i przyspiesza ich
Błękit pruski (Radiogardase)
Doustnie: kapsułki 500 mg
Deferazyroks (Exjade)
Doustnie: tabletki 125,250,500 mg
Deferoksamina (Desferal)
Pozajelitowo: proszek do sporządzenia roztworu do wstrzyki-
wań 500,2000 mg/fiolkę
Dimerkaprol (BAL in Gil)
Pozajelitowo: iniekcje domięśniowe 100 mg/ml
Penicylamina (Cuprimine, Depen)
Doustnie: kapsułki 125,250 mg; tabletki 250 mg
1167
wydalanie z kałem. W serii przypadków klinicznych
zastosowanie błękitu pruskiego związane było ze skró­
ceniem biologicznego okresu półtrw ania (a przez to
ze zmniejszeniem ilości w organizmie) radioaktywnego
cezu i talu.
Wskazania i działania niepożądane
w 2003 roku FDA zaakceptowała błękit pruski do le­
czenia skażenia radioaktyw nym cezem ('^^Cs) i zatrucia
solami talu. Zatwierdzenie było podyktowane obawą p o ­
tencjalnego powszechnego skażenia ludzi radioaktyw ­
nym cezem w przypadku użycia go przez terrorystów za
pomocą urządzenia rozpraszającego („brudna bom ba”).
Błękit pruski jest częścią Systemu Zapasów Strategicz­
nych {Strategie National Stockpile) leków i środków m e­
dycznych prowadzonego przez CDC (http://www.bt.cdc.
gov/stockpile/#material). {Uwaga; Pomimo że rozpusz­
czalne formy błękitu pruskiego, takie jak sól potasowa
heksacyjanożelazianu żelaza, mogą być skuteczniejsze
w zatruciu talem, jedynie nierozpuszczalna jego forma
jest obecnie dostępna jako lek).
Po ekspozycji na ” ^Cs lub sole talu zatwierdzona
doustna dawka dla osoby dorosłej wynosi 3 g trzy razy
dziennie; analogicznie, doustna dawka pediatryczna
(2-12 lat) wynosi 1 g trzy razy dziennie. Powtarzane po­
m iary radioaktywności w moczu i kale (‘^^Cs) i stężenia
talu w moczu mogą dostarczyć informacji na tem at od­
powiedniego czasu trw ania terapii. W miarę potrzeby
przy wystąpieniu ostrej choroby popromiennej (‘^’^Cs) lub
toksyczności ogólnoustrojowej spowodowanej talem po­
w inno być rozpoczęte wspomagające leczenie objawowe.
Stosowanie błękitu pruskiego nie wiąże się z występo­
waniem istotnych działań niepożądanych. Zaparcia, k tó ­
re mogą pojawić się w niektórych przypadkach, powinny
być leczone środkam i przeczyszczającymi lub zwiększa­
niem podaży błonnika.
Pentetanian wapniowo-trisodowy (Ca-DTPA) i penteta-
nian cynkowo-trisodowy (Zn-DTPA)
Pozajelitowo: iniekcje 200 mg/ml
Sukcymer (Chemet)
Doustnie: kapsułki 100 mg
Unithiol (Dimaval)
Kapsułki doustne lub proszek do sporządzenia roztworu
do wstrzykiwań (50 mg/ml)
Wersenian wapnia (Calcium Dtsodium Versenate)
Pozajelitowo: iniekcje 200 mg/ml
1168
PIŚMIENNICTWO
Ołów
Brubaker CJ et al: The influence o f age of lead exposure on adult gray
matter volume. Neurotoxicology 2010;31:259.
Carli.sle JC et al; A blood lead benchmark for assessing risks
from childhood lead exposure. J Environ Sci Health Part A
2009;44;1200.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Guidelines for
the Identification and Management o f Lead Exposure in Pre­
gnant and Lactating Women. CDC. 2010, http://virww.cdc.gov/
nceh/lead/publications/LeadandPregnancy2010.pdf
Kosnett MJ et al: Recommendations for medical management of aduh
lead exposure. Environ Health Perspect 2007;115:463.
Lanphear BP et al: Low-level environmental lead exposure and chil­
dren’s intellectual development: An international pooled analy­
sis. Environ Health Perspect 2005;113;894.
U.S. Environmental Protection Agency. Air Quality Criteria for Lead
(Final). EPA; Washington, DC, 2006, http;//cfpub.epa.gov/ncea/
cfm/recordisplay.cfm?deid=158823
W eisskopf MG et al; A prospective study o f bone lead concentra­
tion and death from all causes, cardiovascular diseases, and
cancer in the D epartm ent o f Veterans Affairs N orm ative
A ging Study. C irculation 2009;120:1056.
Weuve J et al; Cumulative exposure to lead in relation to cogni­
tive function in older women. Environ Health Perspect
2 009; 117:574,
Arsen
Caldwell KL et al; Levels of urinary total and speciated arsenic in the
US population; National Health and Nutrition Examination
Survey 2003-2004. J Exp Sci Environ Epid 2009;19;59.
Chen CJ et al: Arsenic and diabetes and hypertension in human p o­
pulations. Toxicol Appl Pharmacol 2007;222:298.
Gamble MV; Folate and arsenic metabolism: A double-blind, place-
bo-controlled folic acid supplementation trial in Bangladesh.
Am J Clin Nutr 2006;84;1093,
Lindberg AL et al: The risk o f arsenic induced skin lesions in Ban­
gladeshi men and women is affected by arsenic metabolism and
the age at first exposure, Tox Appl Pharmacol 2008;230;9,
Parvez F et al; A prospective study o f respiratory symptoms associa­
ted with chronic arsenic exposure in Bangladesh; findings from
the Health Effects o f Arsenic Longitudinal Study (HEALS),
Thorax 2010;65:528.
Vahter M; Effects o f arsenic on maternal and fetal health, Annu Rev
Nutr 2009;29;381,
Opis przypadku - odpowiedź
Ten scenariusz jest wysoce prawdopodobny dla ostre­
go zatrucia ołowiem. Farby zawierające ołów były p o ­
wszechnie stosowane jako powłoki antykorozyjne na
konstrukcjach wykonanych z żelazna i stali. Używanie
narzędzi ściernych oraz palników do cięcia może spo­
wodować dostarczenie drogą wziewną dużych dawek
ołowiu w postaci pyłu i oparów. Pom iar stężenia oło­
wiu we krw i powinien być kluczowym testem diagno­
stycznym, Jeśli zostanie potwierdzone podwyższone
stężenie ołowiu we krwi, podstawową interwencją
CZĘŚĆ IX . Toksykologia
Rtęć
Bellinger DC et al: Dental amalgam restorations and children’s neu­
ropsychological function; The New England Children’s A m al­
gam Trial, Environ Health Perspect 2007:115:440,
Caldwell KL et al; Total blood mercury concentrations in the U.S. po­
pulation: 1999-2006. Int J Hyg Environ Health 2009:212:588.
Clarkson TW, Magos L: The toxicology o f mercury and its chemical
compounds. Crit Rev Toxicol 2006;36:609.
EPA website: What You Need to Know about Mercury in Fish and
Shellfish. http://water.epa,gov/scitech/swguidance/fishshellfish/
outreach/advice_index.cfm
Hertz-Picciotto I et al: Blood mercury concentrations in CHARGE
study children with and without autism. Environ Health Per­
spect 2010:118:161.
Lederman SA et al: Relation between cord blood mercury levels and
early child development in a World Trade Center cohort. Envi­
ron Health Perspect 2008:116:1085.
Yorifuji T et al: Long-term exposure to methylmercury and neuro­
logic signs in Minamata and neighboring communities. Epide­
m iology 2008:19:3.
Związki chelatujące
Agarwal MB; Deferaslrox; Oral, once daily iron chelator—an expert
opinion. Indian J Pediatr 2010;77:185.
Bradberry S, Vale A; A comparison o f sodium calcium edetate (edeta-
te calcium disodium) and succimer (DMSA) in the treatment of
inorganic lead poisoning. Clin Toxicol 2009;47:841.
Dargan PI et al; Case report: Severe mercuric sulphate poisoning tre­
ated with 2.3-dimercaptopropane-l-sulphonate and haemodia-
filtration. Crit Care 2003;7;R1,
Gong Z etal: Determination o f arsenic metabolic complex excreted in
human urine after administration of sodium 2,3-dimercapto-I-
-propane sulfonate, Chem Res Toxicol 2002;15;13I8,
Kosnett MJ; Chelation for heavy metals (arsenic, lead, and mercury);
Protective or perilous? Clin Pharmacol Ther 2010:88:412.
Stangle DE et al: Succimer chelation improves learning, attention,
and arousal regulation in lead-exposed rats but produces lasting
cognitive impairment in the absence o f lead exposure. Environ
Health Perspect 2007:115:201.
Thompson DF, Called ED; Soluble or insoluble prussian blue for
radiocesium and thallium poisoning? Ann Pharmacother
2004:38:1509.
terapeutyczną będzie zaprzestanie ekspozycji p o ­
przez usunięcie osoby z miejsca pracy do m om entu,
gdy stężenie ołowiu we krw i obniży się i ustąpią obja­
wy zatrucia. Jeśli stężenie ołowiu we krw i przekracza
80 jig/dl (ok, 4 |im ol/l), powinno być poważnie brane
pod uwagę zastosowanie związków chelatujących, ta­
kich jak sukcymer czy wersenian wapniowo-disodo-
wy. Po powrocie do pracy niezbędne jest korzystanie
z odpowiedniej ochrony dróg oddechowych oraz sto­
sowanie się do zasad ochrony pracy.

Zasady postępowania
w zatruciach
K ent R. O lson , M D
Opis przypadku
Kobieta, lat 62, z depresją znajduje się w swoim miesz­
kaniu w stanie letargu. Na nocnym stoliku leży puste
pudełko po bupropionie. Przewieziona na oddział ra­
tunkowy, nie reaguje na bodźce werbalne i bólowe.
Ma krótkie uogólnione napady drgawkowe, po któ­
rych następuje zatrzym anie oddechu. Lekarz dyżurny
wykonuje intubację dotchawiczą i podaje lek dożylnie,
a następnie inną substancję przez sondę żołądkową.
Każdego roku w Stanach Zjednoczonych dochodzi do
ponad 1 miliona przypadków ostrego zatrucia. Tylko
niewielka ich liczba kończy się śmiercią. Większość zgo­
nów spowodowanych jest przedawkowaniem leków w ce­
lach samobójczych i ma miejsce wśród nastolatków lub
osób dorosłych. W przypadku dzieci liczba zgonów z p o ­
wodu przypadkowego połknięcia leku lub toksycznych
produktów gospodarstwa domowego została znacznie
zredukowana w ciągu ostatnich 40 lat w wyniku w pro­
wadzenia bezpiecznych opakowań i skutecznej edukacji
zapobiegania zatruciom.
Nawet w przypadku poważnego narażenia zatrucie
rzadko jest śmiertelne, jeśli ofiara otrzymuje szybką po­
moc medyczną i dobre leczenie wspomagające. Rokowa­
nie pacjentów docierających do szpitala zwiększa dokład­
na kontrola układu oddechowego, ciśnienia tętniczego,
drgawek i zaburzeń termoregulacji.
W niniejszym rozdziale omówiono podstawowe za­
sady postępowania podczas zatruć, początkowe i specja­
listyczne leczenie zatruć, w tym m etody przyspieszenia
eliminacji leków i toksyn.
ROZDZIAŁ
Pacjentka zostaje przyjęta na oddział intensywnej te­
rapii w celu dalszego leczenia wspomagającego. Do
zdrowia wraca następnego dnia rano. Jaki lek może
być podawany dożylnie, aby zapobiec dalszym napa­
dom drgawkowym? Jaka substancja jest powszechnie
stosowana do adsorpcji leków obecnych w przewodzie
pokarmowym?
■ Toksykokinetyka
i toksykodynamika
Termin toksykokinetyka opisuje wchłanianie, dystrybu­
cję, wydalanie oraz metabolizm toksyn, środków leczni­
czych w dawkach toksycznych i ich metabolitów. Termin
toksykodynam ika używany jest do określenia szko­
dliwego wpływ u tych substancji na czynności życiowe.
Chociaż istnieje wiele podobieństw między farm akoki­
netyką i toksykokinetyką, w przypadku większości sub­
stancji istnieją także istotne różnice. Podobnie jest z far-
m akodynam iką i toksykodynamiką.
Specyńczne aspekty toksy kokinety ki
Objętość dystrybucji
Objętość dystrybucji (Vj) definiowana jest jako pozorna
objętość, w której jest rozmieszczana substancja chemicz­
na (patrz rozdz. 3). Duża sugeruje, że lek nie jest łatwy
do usunięcia podczas zabiegów oczyszczenia krwi, ta­
kich jak hemodializa. Przykładam i leków o dużych obję-
tościach dystrybucji (> 5 i/kg) są leki przeciwdepresyjne.
1170
neuroleptyki, leki przeciwmalaryczne, opioidy, propra-
nolol i werapamil. Do leków o stosunkowo niewielkiej
(< 1 l/kg) należą salicylany, etanol, fenobarbital, lit, kwas
walproinowy i fenytoina (patrz tab. 3-1).
Klirens
Klirens jest m iarą objętości osocza, która jest oczyszczo­
na z leku w jednostce czasu (patrz rozdz. 3). Całkowity
klirens dla większości leków jest sumą klirensów wyda­
lania nerkowego i metabolizmu wątrobowego. W plano­
waniu strategii detoksykacji ważne jest, aby znać udział
poszczególnycli narządów w klirensie całkowitym. Na
przykład, jeśli lek jest eliminowany w 95% przez m etabo­
lizm w wątrobie, a tylko w 5% przez wydalanie nerkowe,
to nawet drastyczny wzrost stężenia leku w m oczu będzie
m iał niewielki wpływ na całkowitą eliminację.
Przedawkowanie leku może zmieniać klasyczne pro­
cesy farm akokinetyczne u zatrutych pacjentów, co musi
być uwzględniane przez lekarzy. Na przyldad rozpusz­
czanie tabletek lub opróżnianie żołądka m oże zostać
spowolnione. Spowoduje to zmniejszenie wchłaniania,
a co za tym idzie - opóźnienie wystąpienia m aksym al­
nego działania toksycznego. Lek może także uszkadzać
barierę nabłonka przewodu pokarmowego i tym samym
zwiększyć swoje wchłanianie. Jeśli zdolność wątroby do
metabolizowania leku zostanie przekroczona, zostaje
zredukowany efekt pierwszego przejścia i więcej dosta­
nie się go do krążenia. Przy dużym wzroście stężenia
leku we krw i przekroczona może zostać zdolność jego
wiązania z białkam i osocza, w w yniku czego może dojść
do zwiększenia frakcji wolnej leku i silniejszego działa­
nia toksycznego. W dawkach terapeutycznych większość
leków jest elim inowana z szybkością proporcjonalną do
stężenia we krw i (kinetyka pierwszego rzędu). Jeśli stę­
żenie leku jest bardzo wysokie i wysycone są klasyczne
szlaki metaboliczne, szybkość eliminacji przyjmuje w ar­
tość stałą (kinetyka zerowego rzędu). Takie zm iany kine­
tyki mogą znacząco wydłużyć okres półtrw ania i zwięk­
szyć działania niepożądane leku.
Specyficzne aspekty
toksykodynamiki
Ogólne zasady zależności dawka-efekt opisane w roz­
dziale 2 m ają znaczenie przy szacowaniu potencjalnego
zagrożenia związanego z zatruciem. Rozważając te zależ­
ności, należy uwzględnić zarówno indeks terapeutyczny,
jak i nakładanie się krzywych terapeutycznej i toksycz­
nej odpowiedzi. W przypadku różnego nachylenia krzy­
wych dawka-efekt dwa leki mogą mieć takie same indek­
sy terapeutyczne, ale różne zakresy dawek bezpiecznie
stosowanych. W przypadku pewnych leków, jak na przy­
kład uspokajających i nasennych, główny efekt toksycz­
ny jest bezpośrednim przedłużeniem ich działania tera­
peutycznego, co widoczne jest na krzywej dawka-efekt
(patrz ryc. 22-1). W przypadku leków mających liniowy
przebieg krzywej dawka-efekt (lek A) efekt toksyczny
C ZĘŚĆ IX • Toksykolosia
może wystąpić po przyjęciu dawki 10-krotnie większej
od klasycznej dawki terapeutycznej. W przypadku leków,
których krzywa dawka-efekt osiąga fazę płateau (lek B),
efekt śmiertelny może nie nastąpić nawet po przyjęciu
dawki 100-krotnie większej niż dawka terapeutyczna.
Wiele leków wykazuje efekt toksyczny różniący się
zasadniczo od efektu terapeutycznego. W przypadku za­
trucia lekami o działaniu atropinopodobnym (np. trój-
pierścieniowe leki przeciwdepresyjne) dochodzi do za­
ham owania pocenia się, co utrudnia oddawanie ciepła.
Zatruciom trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyj-
nym i towarzyszyć może również zwiększona aktywność
mięśniowa lub drgawki; nasilona jest w ten sposób p ro­
dukcja ciepła przez organizm , co w rezultacie może do­
prowadzić do śmiertelnego przegrzania. Przedawkowa­
nie leków stosowanych w leczeniu chorób krążenia, np.
p-blokerów czy antagonistów kanału wapniowego, może
zakłócić nie tylko czynność serca, ale również wszyst­
kie funkcje, które zależą od przepływ u krwi. Dotyczy to
więc eliminacji toksyn i innych stosowanych leków przez
nerki i wątrobę.
■ Podejście do pacjenta
zatrutego
Co jest bezpośrednią przyczyną
śmierci osoby zatrutej?
Zrozum ienie podstawowych mechanizm ów prowadzą­
cych do zgonu z powodu zatrucia może pomóc skutecznie
przygotować lekarza do leczenia pacjentów. Wiele tok­
syn wpływa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy
(OUN), powodując obniżenie świadomości lub śpiączkę.
Pacjenci przebywający w śpiączce często mają zat>urzone
odruchy obronne dróg oddechowych. Tym samym mogą
oni um rzeć na skutek zapadnięcia wiotkiego języka p ro­
wadzącego do niedrożności dróg oddechowych, aspiracji
treści żołądkowej do drzewa oskrzelowego lub zatrzym a­
nia oddechu. Są to najczęstsze przyczyny zgonów z p o ­
wodu przedawkowania narkotyków oraz leków uspoka­
jających i nasennych (np. barbituranów czy alkoholu).
Często w zatruciach występują również objawy tok­
syczności ze strony układu sercowo-naczyniowego.
Może dochodzić do spadku ciśnienia tętniczego krwi
spowodowanego obniżeniem kurczliwości m ięśnia ser­
cowego, hipowolemii w wyniku wymiotów, biegunki lub
sekwestracji płynów; zapaści naczyniowej z powodu blo­
kady receptorów a-adrenergicznych lub zaburzeń rytm u
serca. Spadek ciśnienia tętniczego krw i może także być
spowodowany hipoterm ią lub hiperterm ią w wyniku
niesprzyjających w arunków otoczenia albo stosowania
leków, które mogą zaburzać procesy regulacji tem peratu­
ry. Śmiertelne zaburzenia rytm u serca, takie jak często­
skurcz komorowy i migotanie komór, mogą wystąpić po
Rozdział 58 • Zasady postępowania w zatruciacłi
przedawkowaniu wielu leków kardioaktywnych, takich
jak efedryna, am fetam ina, kokaina, glikozydy nasercowe
i teofilina, oraz leków zwykle nierozpatrywanych jako
kardioaktywne, takich jak trójpierścieniowe leki prze­
ciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe i niektóre p o ­
chodne opioidowe.
Niedotlenienie kom órek może wystąpić nawet po­
m im o odpowiedniej wentylacji i podawania tlenu przy
zatruciu cyjankiem, siarkowodorem, tlenkiem węgla
i innym i truciznam i, które zakłócają transport lub wy­
korzystanie tlenu. U tych pacjentów może nie wystąpić
sinica, a niedotlenienie komórkowe objawia się w tym
przypadku częstoskurczem, niedociśnieniem, cięż­
ką kwasicą mleczanową oraz objawami niedokrwienia
w obrazie EKG.
Drgawki, sztywność oraz zwiększenie pobudliwości
mięśni mogą prowadzić do śmierci. Drgawki mogą po­
wodować aspirację płuc, niedotlenienie i uszkodzenie
mózgu. H iperterm ia m oże wynikać ze zwiększonej po­
budliwości mięśni i prowadzić do rozpadu mięśni i m io­
globinurii, niewydolności nerek, kwasicy mleczanowej
i hiperkaliemii. Lekami i truciznam i, które często p o ­
wodują drgawki, są leki przeciwdepresyjne, izoniazyd
(INH), difenhydram ina, kokaina i amfetam ina.
Uszkodzenia innych narządów występujące po za­
truciu czasami są odsunięte w czasie. Parakwat atakuje
tkankę płucną, prowadząc do zwłóknienia płuc rozpo­
czynającego się po kilku dniach od spożycia. Masywna
m artwica wątroby zachodząca po zatruciu paracetam o-
lem lub niektórym i grzybami powoduje encefalopatię
wątrobową i śmierć po 48-72 godzinach od spożycia.
Podsumowując, niektórzy pacjenci mogą um rzeć
przed hospitalizacją, ponieważ skutki zm ian zachowania
po spożyciu leku często doprowadzają do obrażeń ciała.
Zatrucia alkoholem czy lekami uspokajającymi i nasen­
nym i bywają czynnikiem przyczyniającym się do wystę­
powania wypadków drogowych. Natomiast u pacjentów
będących pod wpływem środków halucynogennych, ta­
kich jak fencyklidyna (PCP) czy dietyloamid kwasu li-
zergowego (LSD), może dochodzić do uszkodzenia ciała
na skutek brania przez nich udziału w bójkach czy upad­
ku z dużej wysokości.
■ Początkowe
postępowanie
z pacjentem zatrutym
Początkowe postępowanie z pacjentem w śpiączce,
z drgawkami czy z innym i zaburzeniam i stanu psychicz­
nego powinno być jednakowe, niezależnie od rodzaju
trucizny. Próby postawienia specyficznej diagnozy tok­
sykologicznej tylko opóźniają zastosowanie czynności,
które stanowią podstawę leczenia zatruć (ABCD).
Na początku należy oczyścić drogi oddechowe (air-
way) z ewentualnych wym iocin i innych zalegających
1171
ciał obcych i w razie potrzeby wprowadzić sondę dotcha-
wiczą. Dla wielu pacjentów ułożenie w pozycji bocznej
ustalonej zwykle jest wystarczające, aby usunąć z dróg
oddechowych zapadający się język. Oddech (breathing)
powinien być oceniany na podstawie obserwacji i pul-
soksymetrii. W razie wątpliwości należy wykonać gazo­
metrię krw i tętniczej. Pacjentów z niewydolnością odde­
chową należy zaintubować i prowadzić u nich wentylację
mechaniczną. Krążenie krw i (circulation) powinno być
oceniane przez ciągle m onitorowanie tętna, ciśnienia
krwi, diurezy oraz perfuzji obwodowej. Ponadto należy
pobrać krew w celu oznaczenia poziomu glukozy i in ­
nych rutynowych parametrów.
Na tym etapie każdy pacjent z zaburzeniam i świado­
mości powinien otrzymywać stężony roztw ór glukozy
(dextrose), chyba że szybkie badanie poziom u glukozy
wykluczy, że pacjent ma hipoglikemię. Dorośli otrzy­
mują dożylnie 25 g glukozy (50 ml 50% roztworu glu­
kozy), dzieci natom iast 0,5 g glukozy na kilogram masy
ciała (2 m l/kg 25% roztw oru glukozy). Pacjenci z hipo­
glikemią mogą zachowywać się jakby byli pod wpływem
środków psychoaktywnych i nie ma szybkiego i wiary­
godnego sposobu, aby odróżnić ich od zatrutych pacjen­
tów. W tym czasie pacjenci niedożywieni oraz będący
pod wpływem alkoholu pow inni także otrzym ać dom ię­
śniowo lub we wlewie dożylnym 100 mg tiaminy, aby za­
pobiec rozwojowi encefalopatii Wernickego.
Nalokson - będący antagonistą opioidów - może być
podawany dożylnie w dawce od 0,4 do 2 mg. Odwraca
on depresję układu oddechowego i ośrodkowego ukła­
du nerwowego spowodowaną wszystkimi pochodnym i
opioidów (patrz rozdz. 31). W arto pamiętać, że opioidy
powodują śmierć przede wszystkim na skutek depre­
sji oddechowej, dlatego jeśli zapewniono drożność dróg
oddechowych i odpowiednią wentylację, zastosowanie
naloksonu może nie być konieczne. Niejednokrotnie
jednak większe dawki naloksonu mogą być stosowane
u pacjentów, u których doszło do przedawkowania pro-
poksyfenu, kodeiny czy innych opioidów. F lum azenil -
będący antagonistą receptorów dla benzodiazepin (patrz
rozdz. 22) - może być skutecznie stosowany u pacjentów
z podejrzeniem przedawkowania benzodiazepin, ale nie
powinien być podawany osobom z wywiadem w kierun­
ku przedawkowania trójpierścieniowych leków przeciw-
depresyjnych czy chorób padaczkowych, ponieważ u tych
osób może on wywoływać drgawki.
Wywiad i badanie fizyl<alne
Po zastosowaniu początkowego postępowania zgod­
nie z zasadam i ABCD m ożna rozpocząć bardziej szcze­
gółową ocenę konkretnego przypadku. Obejmuje ona
zbieranie dostępnego wywiadu oraz wykonanie badania
fizykalnego w kierunku toksykologii. Należy również po­
szukiwać i leczyć inne przyczyny występowania drgawek
i śpiączki, takie jak urazy głowy, zapalenie opon mózgo­
wych czy zaburzenia metaboliczne. Substancje chemicz­
ne najczęściej przyczyniające się do zatruć zostały opisa­
ne w podrozdziale: „Powszechne zatrucia”.
1172
A. Wywiad
Oświadczenia ustne na tem at ilości, a nawet rodzaju spo­
żytych substancji prowadzących do zatrucia bardzo czę­
sto są niewiarygodne. M imo tego członkowie rodzin, p o ­
licja, straż i ratownicy medyczni pow inni opisać miejsce
zdarzenia oraz dostarczyć na pogotowie wszystkie strzy­
kawki, puste butelki, artykuły gospodarstwa domowe­
go i leki OTC znalezione w bezpośrednim sąsiedztwie
prawdopodobnie zatrutego pacjenta.
B. Badanie fizykalne
Należy wykonać szybkie badania, skupiając się na ob­
szarach mogących dostarczyć informacji pomocnych
w postawieniu diagnozy toksykologicznej. Obejmują
one podstawowe funkcje życiowe, oczy, usta, skórę, jamę
brzuszną i układ nerwowy.
1. Podstawowe funkcje życiowe. Rzetelna ocena pod­
stawowych funkcji życiowych (ciśnienia krwi, tętna,
częstości oddechów i tem peratury ciała) jest niezbędna
we wszystkich toksykologicznych nagłych stanach zagro­
żenia życia. Nadciśnienie tętnicze i tachykardia są ty p o ­
wymi objawami przedawkowania amfetaminy, kokainy
i leków przeciwmuskarynowych (antycholinergicznych).
Obniżenie ciśnienia krw i natom iast i bradykardia to
charakterystyczne objawy przedawkowania antagoni­
stów kanału wapniowego, |3-blokerów, klonidyny oraz
leków nasennych i uspokajających. Obniżenie ciśnienia
krw i z towarzyszącą tachykardią często występuje po
przyjęciu toksycznych dawek trój pierścieniowych le­
ków przeciwdepresyjnych, trazodonu, kwetiapiny, le­
ków rozszerzających naczynia i agonistów receptorów
p-adrenergicznych. Przyspieszenie oddychania jest ty­
powe dla zatrucia salicylanami, tlenkiem węgla i inny­
m i toksynam i, które powodują kwasicę m etaboliczną lub
niedotlenienie komórek. H iperterm ią może sugerować
zatrucie sym patykomim etykami, lekami antycholiner-
gicznymi, salicylanami i lekami wyzwalającymi drgawki
lub sztywność mięśni. H ipoterm ią z kolei może być spo­
wodowana lekami wpływającymi depresyjnie na ośrod­
kowy układ nerwowy, szczególnie gdy zatruciu towarzy­
szą niskie tem peratury otoczenia.
2. Oczy. Oczy są cennym źródłem informacji toksyko­
logicznej. Zwężenie źrenic (miosis) jest charakterystycz­
nym objawem przedawkowania opioidów, klonidyny, fe-
notiazyny i inhibitorów cholinoesterazy (np. pestycydy
fosforoorganiczne). Do zwężenia źrenic dochodzi rów­
nież podczas głębokiej śpiączki spowodowanej lekami
uspokajającymi. Rozszerzenie źrenic imydriasis) jest ty­
powe dla amfetaminy, kokainy, LSD, atropiny i innych
leków antycholinergicznych. Oczopląs poziomy jest cha­
rakterystyczny dla zatrucia fenytoiną, alkoholem, barbi­
turanam i oraz innym i lekami uspokajającymi. Obecność
oczopląsu zarówno pionowego, jak i poziomego w yraź­
nie wskazuje na zatrucie fencyklidyną. O padanie powiek
i porażenie ruchów gałki ocznej to charakterystyczne ce­
chy zatrucia jadem kiełbasianym.
C ZĘŚĆ IX • Toksykologia
3. Usta. Usta mogą wykazywać oznaki oparzeń sub­
stancjam i żrącymi lub mogą być pokryte nalotem sadzy
świadczącym o wdychaniu dymu. Można wyczuć typowy
zapach alkoholu, rozpuszczalników węglowodorowych
lub am oniaku. Zapach wydobywający się z ust pacjentów
zatrutych cyjankiem porównywany jest przez niektórych
ekspertów do zapachu gorzkich migdałów.
4. Skóra. Skóra często jest zaczerwieniona, gorąca
i sucha w zatruciu atropiną i innym i cholinolitykami.
N adm ierna potliwość występuje przy zatruciu środka­
m i fosforoorganicznymi, nikotyną i lekami sympatyko-
mimetycznymi. Sinica może być spowodowana przez
hipoksemię lub methemoglobinemię. Żółtaczka nato­
m iast może sugerować m artwicę wątroby spowodowaną
przedawkowaniem paracetam olu lub zatruciem m ucho­
m orem srom otnikowym {Amanita phalloides).
5. Jama brzuszna. Badanie jamy brzusznej może ujaw­
nić niedrożność jelit, która jest typowa dla zatrucia para-
sympatykolitykami, opioidam i oraz lekami uspokajają­
cymi. Nadm ierne ruchy perystaltyczne jelit, bóle brzucha
i biegunka to powszechne objawy zatrucia związkami
fosforoorganicznymi, żelazem, arsenem, teofiliną, m u­
chomorem czerwonym {A. muscaria) i muchom orem
srom otnikowym {A. phalloides).
6. Układ nerwowy. Bardzo często dokładne badanie
neurologiczne jest niezbędne. Częściowe napady pa­
daczkowe czy ograniczenia motoryczne sugerują raczej
uszkodzenie strukturalne (np. krw otok śródmózgowy
spowodowany urazem twarzoczaszki) niż encefalopa­
tię metaboliczną bądź toksyczną. Oczopląs, dyzartria
i ataksja są typowe dla zatrucia fenytoiną, karbam azepi-
ną, alkoholem i lekami uspokajającymi. Skurcze mięśni
i nadm ierna ich pobudliwość są charakterystyczne dla
atropiny i innych parasympatykolityków oraz dla koka­
iny i innych sympatykomimetyków. Sztywność mięśni
może być spowodowana przedawkowaniem haloperydo-
lu i innych neuroleptyków, a także strychniną i tężcem.
Wzmożone napięcie mięśniowe i skurcze kończyn dol­
nych są typowe dla zespołu serotoni nowego. Napady pa­
daczkowe są często wyzwalane przez przedawkowanie le­
ków przeciwdepresyjnych [zwłaszcza trójpierścieniowych
leków przeciwdepresyjnych i bupropionu (jak w analizie
przypadku)], kokainy, amfetaminy, teofiliny, izoniazydu
i difenhydraminy. Wystąpienie głębokiej śpiączki z bra­
kiem reakcji na bodźce, a nawet obecnością linii izoelek-
trycznej w zapisie elektroencefalogramu może świadczyć
o zatruciu lekami uspokajającymi lub innym i środkam i
działającymi depresyjnie na OUN i może być błędnie in ­
terpretowane jako śmierć mózgu.
Badania laboratoryjne i obrazowe
A. Gazometria krwi tętniczej
Hipowentylacja powoduje podwyższenie Pco^ (hiperkap-
nia) oraz obniżenie Po^ (hipoksja). Po^ może być rów­
nież obniżone u pacjentów z zachłystowym zapaleniem
płuc lub polekowym obrzękiem płuc. Słabe dotlenienie
Rozdział 58 * Zasady postępowania w zatruciach 1173

TABELA 58-1. Przykłady lekówwywołujących kwa­ TABELA 58-2. Przykłady substancji wywołujących
sicę ze zwiększoną luką anionową lukęosmolalności
Typ podwyższenia Stężenie Odpowiadająca
luki anionowej Związki w osoczu luka osmolalności
Substancja' (mg/di) (mOsm/kg)
Metabolity kwasów Metanol, glikol etylenowy, glikol
organicznych dietylenowy Etanol 350 75
Kwasica mleczanowa Cyjanki, tlenek węgla, ibuprofen, Metanol 80 25
izoniazyd, metformina, salicylany,
kwas walproinowy, związki wy­ Glikol etylenowy 200 35
wołujące drgawki, niedotlenienie Izopropanol 350 60
czy obniżające ciśnienie krwi
•Innymi substancjam i m ogącym i zw ię kszyć lukę osm olalności są glikol propy­
Uwaga: W w arunkach praw idłow ych luka anionowa w yliczona z w zoru (Na* lenow y i inne glikole, aceton, mannitol i magnez.
+ K*) - (H C O j' + C l ) w ynosi 12-16 mEq/l. natom iast w yliczona z w zoru (Na*) -
(H CO ," + C l ) w ynosi 8-12 nnEq/l.

tkanek spowodowane hipoksją, niskim ciśnieniem krwi C. Badania funkcji nerek

czy zatruciem cyjankiem może doprowadzić do kwasi­
cy metabolicznej. Po^ odzwierciedla tylko tlen rozpusz­
czony w osoczu, a nie całkowitą zawartość tlenu we krw i
czy wysycenie hemoglobiny tlenem i może być w nor­
mie u pacjentów w ciężkim zatruciu tlenkiem węgla.
Pulsoksymetria może także dawać fałszywie prawidłowe
wyniki w zatruciu tlenkiem węgla.
B. Elektrolity
Badania stężenia elektrolitów obejmują pom iar poziomu
sodu, potasu, chlorków i wodorowęglanów w surowicy.
Poprzez odjęcie zmierzonych wartości kationów od anio­
nów wyliczana jest luka anionowa:
Luka anionowa = (Na+ -i- K"^) - (HCOj" -i- Cl")
W w arunkach prawidłowych suma kationów prze­
wyższa sumę anionów o nie więcej niż 12-16 mEq/l (lub
8-12 mEq/l, jeśli formuła stosowana do oceny luki anio­
nowej nie bierze pod uwagę poziomu potasu). Większa
niż oczekiwano luka anionowa spowodowana jest obec­
nością niemierzonych anionów (mleczany itp.) w kwasi­
cy metabolicznej. Taka sytuacja może mieć miejsce w cu­
krzycowej kwasicy ketonowej, niewydolności nerek lub
kwasicy mleczanowej wywołanej wstrząsem. Do związ­
ków mogących wywołać kwasicę metaboliczną ze zwięk­
szoną luką anionową (tab. 58-1) należą aspiryna, m etfor­
mina. metanol, glikol etylenowy, izoniazyd i żelazo.
Zmiany poziomu potasu we krwi są niebezpieczne,
ponieważ mogą one prowadzić do poważnych zaburzeń
rytm u serca. Lekami mogącymi powodować hiperkalie-
mię, mimo prawidłowej czynności nerek, są sam potas,
(3-blokery, glikozydy nasercowe, diuretyki oszczędza­
jące potas oraz fluorki. Do leków mogących powodo­
wać hipokaliemię należą natom iast agoniści receptorów
p-adrenergicznych, bar, kofeina, teofilina oraz diuretyki
tiazydowe i pętlowe.
Niektóre toksyny wywołują bezpośrednie działania ne­
frotoksyczne, w innych przypadkach niewydolność
nerek może wynikać ze wstrząsu lub mioglobinurii.
Powinno się określić poziom azotu mocznikowego i kre­
atyniny we krw i oraz wykonać badanie ogólne moczu.
Podwyższone stężenie kinazy kreatynowej (CK) we krw i
i mioglobiny w m oczu sugeruje martwicę mięśni spowo­
dowaną drgawkami lub sztywnością mięśni. Obecność
kryształów szczawianów w moczu wskazuje na zatrucie
glikolem etylenowym.
D. Osmolalność osocza
Osmolalność osocza jest zależna głównie od stężenia
sodu i glukozy w surowicy oraz azotu mocznikowego
we krwi i może być obliczona na podstawie następujące­
go wzoru:
glukoza (mg/di) , azot mocznikowy (mg/dl)
2 X Na"^ (mEq/l) +
18 3
Obliczona z powyższego wzoru osmolalność osocza
ma zwykle wartość 280-290 mOsm/1. Etanol i inne al­
kohole mogą znacząco przyczynić się do zmiany w arto­
ści osmolalności, ale ponieważ nie są one uwzględniane
we wzorze, prowadzą do wystąpienia luki osmolalności:
Luka Osmolalność Osmolalność
osmolalności ~ zmierzona obliczona
W tabeli 58-2 zawarto stężenia i oczekiwane zmiany
osmolalności zachodzące we krw i po zatruciu etanolem,
metanolem, glikolem etylenowym i izopropanolem.
E. Elektrokardiogram
Poszerzenie zespołu QRS powyżej 100 m ilisekund jest
typowe dla przedawkowania trójpierścieniowych le­
ków przeciwdepresyjnych i chinidyny (ryc. 58-1). Od­
stęp QT może być wydłużony (do ponad 440 m ilise­
kund) w wielu zatruciach, między innym i chinidyną.
1174 C ZĘŚĆ IX • Toksykologia

A TABELA 58-3. Hemodializa w zatruciach i przedaw­

kowaniu leków^
Wykonanie hemodializy może być wskazane w zależ­
ności od stopnia zatrucia lub stężenia leku we krwi
w przypadku zatrucia:
Karbamazepiną
Glikolem etylenowym
Litem
Metanolem
Metforminą
RYCINA 58-1. Zmiany w elektrokardlogramie spowodowane Fenobarbitalem
przedawkowaniem trójpierścieniowych leków przeciwdepre-
syjnych. A. Spowolnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego Salicylanami
powodujące wydłużenie zespołu QRS (0,18 s; w normie 0,08 s).
B IC . Częstoskurcz nadkomorowy z postępującym poszerzeniem Teofiliną
zespołów QRS przypominający częstoskurcz komorowy. (Prze­
drukowano za zgodą z: Benowitz NL, Goldschlager N; Cardiac di­ Kwasem walproinowym
sturbances in the toxicologic patient. In; Haddad LM, Winchester
Wykonanie hemodializy jest nieskuteczne lub nieuży­
JF [editors]. Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose.
WB Saunders, 1983). teczne w przypadku zatrucia:
Amfetaminą
Lekami przeciwdepresyjnymi

trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, now­ Neuroleptykami

szymi lekami przeciwdepresyjnymi i neuroleptycznymi, Benzodiazepinami
litem i arsenem (patrz również na http;//www.torsades.
org). W ystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego Antagonistami kanału wapniowego
{variable atrioventricular - AV) oraz różnorodnych aryt­ Digoksyną
m ii przedsionkowych i komorowych jest charaktery­
styczne dla zatrucia digoksyną i innym i glikozydami na- Metoprololem i propranololem
sercowymi. Hipoksemia wywołana zatruciem tlenkiem
Opioidami
węgla może doprowadzić do zm ian niedokrwiennych
w obrazie EKG.
’ Lista ta nie je st kompletna.

F. Badania obrazowe
Przeglądowe zdjęcie rentgenowskie jam y brzusznej może
być przydatne, ponieważ niektóre tabletki, zwłaszcza
żelaza i potasu, widoczne są w prom ieniach rentgenow­
skich. Prześwietlenie klatki piersiowej może wykazać
zachłystowe zapalenie płuc, zapalenie płuc związane
z narażeniem na węglowodory lub odm ę płucną. Gdy za­
chodzi podejrzenie urazu głowy, zalecane jest wykonanie
tomografii komputerowej (TK).
Toksykologiczne badania przesiewowe
Błędne jest przekonanie, że szeroka toksykologia „skri-
ningowa” to najlepszy sposób diagnozowania i postę­
powania w ostrych zatruciach. Niestety, kompleksowe
toksykologiczne badania przesiewowe są czasochłonne
i kosztowne, a wyniki badań mogą być dostępne dopie­
ro po kilku dniach. Co więcej, wiele wysoce toksycz­
nych leków, takich jak antagoniści kanału wapniowego,
p-blokery czy izoniazyd, nie zostało uwzględnionych
w procesie skriningowym . Badanie fizykalne pacjen­
ta i wybrane rutynowe badania laboratoryjne są zazwy­
czaj wystarczające do postawienia wstępnej diagnozy
i rozpoczęcia odpowiedniego planu leczenia. M imo że
badania przesiewowe m ogą być pom ocne w potw ierdze­
niu lub wykluczeniu podejrzewanego zatrucia jako przy­
czyny pozornej śmierci mózgu, to nie pow inny opóźniać
niezbędnego leczenia.
Przy braniu pod uwagę podania swoistej odtrutki lub
zastosowania innego leczenia może być niezbędne wyko­
nanie ilościowych badań laboratoryjnych. Na przykład
oznaczenie poziomu paracetam olu we krw i przydat­
ne jest w ocenie potrzeby zastosowania acetylocysteiny
w leczeniu jego zatrucia. Oznaczenie stężenia we krw i
salicylanów (aspiryny), glikolu etylenowego, m etanolu,
teofiliny, karbamazepiny, litu, kwasu walproinowego czy
innych leków i trucizn może wskazywać na konieczność
wykonania hem odializy (tab. 58-3).
Neutralizacja substancji toksycznych
Procedury neutralizacji substancji toksycznych powin­
ny zostać przeprowadzone równocześnie ze wstępną
Rozdział 58 • Zasady postępowania w zatruciach
stabilizacją oraz oceną diagnostyczną i laboratoryjną.
Neutralizacja substancji toksycznych polega na usunię­
ciu ich ze skóry i przewodu pokarmowego.
A. Skóra
Skażone ubranie pow inno zostać całkowicie usunięte
i umieszczone w podwójnych workach, aby zabezpieczyć
personel medyczny przed chorobam i oraz umożliwić wy­
konanie ewentualnych dalszych badań laboratoryjnych.
Zanieczyszczoną skórę należy umyć wodą z mydłem.
B. Przewód pokarmowy
Wiele kontrowersji budzi skuteczność opróżniania prze­
wodu pokarmowego poprzez wywołanie wymiotów lub
płukanie żołądka, zwłaszcza gdy leczenie rozpoczyna się
później niż 1 godzinę po spożyciu leków. W większości
zatruć toksykolodzy kliniczni polecają podanie węgla
leczniczego w celu wiązania spożytych trucizn w jelitach,
zanim zostaną wchłonięte {jak w analizie przypadku).
W przypadku niektórych zatruć może również okazać
się skuteczne wywołanie wymiotów lub wykonanie płu­
kania żołądka.
1. Wywołanie wymiotów. W ym ioty mogą zostać wy­
wołane przez zastosowanie syropu z wym iotnicy (nigdy
wyciągu z wymiotnicy). M etoda ta była wcześniej sto­
sowana w w arunkach domowych w leczeniu niektórych
zatruć u dzieci pod nadzorem telefonicznym lekarza
lub personelu C entrum Leczenia Zatruć. Jednak ryzyko
związane z niewłaściwym użyciem przewyższa poten­
cjalne korzyści i w związku z tym leczenie to jest rzad­
ko stosowane w domu i w szpitalu. W ym iotnica nie p o ­
winna być stosowana, jeżeli istnieje podejrzenie zatrucia
środkam i żrącymi, pochodnym i ropy naftowej czy szyb­
ko działającymi środkam i wywołującymi drgawki. Po­
pularne wcześniej m etody wywoływania wymiotów, ta­
kie jak stymulacja gardła palcem, stosowanie wody z solą
czy apomorfiny, są nieskuteczne oraz niebezpieczne i nie
powinny być stosowane.
2. Płukanie źołqdl<a. Jeśli pacjent jest świadomy lub
jego drogi oddechowe są zabezpieczone rurką dotcha­
wiczą, płukanie żołądka może być wykonywane przy
użyciu sondy nosowo- lub ustno-żołądkowej o możliwie
największych rozmiarach. Roztwory służące do płukania
żołądka (najczęściej 0,9% roztw ór chlorku sodu) pow in­
ny mieć tem peraturę ciała, aby zapobiec wystąpieniu hi-
potermii.
3. Węgiel leczniczy. Węgiel leczniczy, dzięki swej roz­
budowanej powierzchni, może adsorbować wiele leków
i trucizn. Największą skuteczność węgiel leczniczy osiąga
przy podaniu go w stosunku masowym co najmniej 10:1
do oszacowanej ilości substancji toksycznej. Węgiel lecz­
niczy nie wiąże żelaza, litu i potasu, a alkohole i cyjanki
wiąże w niewielkim stopniu. Nie jest również skuteczny
w zatruciach żrącymi kwasami i zasadam i nieorganicz­
nymi. Badania wskazują, że doustne podanie węgla lecz­
niczego w m onoterapii może być równie skuteczne jak
opróżnianie przewodu pokarmowego (np. wywołanie
1175
wymiotów syropem z wym iotnicy lub płukanie żołądka)
zastosowane w terapii skojarzonej z węglem leczniczym.
Powtarzane doustne dawki węgla leczniczego mogą przy­
spieszyć eliminację z organizm u niektórych leków (włą­
czając karbam azepinę, dapson i teofilinę) przez m echa­
nizm zwany „dializą jelitową”. Korzyści kliniczne tego
zjawiska nie zostały jednak udowodnione.
4. Środki przeczyszczające. Podanie leku przeczyszcza­
jącego (laxantia) może przyspieszyć usuwanie toksyn
z przewodu pokarmowego i zmniejszyć wchłanianie,
jednak nie zostały przeprowadzone odpowiednie bada­
nia potwierdzające tę tezę. Irygacja całego jelita zbilan­
sowanym z elektrolitam i roztworem glikolu polietyleno­
wego (GoLYTELY, CoLyte) może zwiększyć eliminację
tabletek żelaza, leków dojelitowych, połkniętych torebek
wypełnionych narkotykam i czy ciał obcych. Roztwór ten
podaje się doustnie z szybkością 1-21/godz. (500 ml/godz.
u dzieci) przez kilka godzin do uzyskania przejrzystego
roztw oru wydobywającego się z odbytnicy.
Specyficzne odtrutki
Panuje mylne przekonanie, że istnieje antidotum na każ­
dą truciznę. W rzeczywistości dostępnych jest niewie­
le specyficznych odtrutek na kilka klas toksyn. Główne
odtrutki i ich charakterystyka zostały wymienione w ta­
beli 58-4.
Metody przyspieszania eliminacji toksyn
Po odpowiednim postępowaniu diagnostycznym, neu­
tralizacji substancji toksycznej i podaniu specyficznej
odtrutki ważne jest, aby rozważyć, czy działania na rzecz
przyśpieszenia eliminacji (np. hem odializa czy alkaliza-
cja moczu) mogą poprawić w yniki kliniczne. Tabela 58-3
zawiera listę substancji toksycznych, dla których dializa
może być korzystna w przypadku ich przedawkowania.
A. Procedury dializacyjne
1. Dializa otrzewnowa. Dializa otrzewnowa to stosun­
kowo prosta i szeroko dostępna m etoda oczyszczania
krwi. Jest ona jednak nieskuteczna w eliminacji większo­
ści leków.
2. Hemodializa. Hemodializa została dobrze zbadana
i jest bardziej efektywna niż dializa otrzewnowa. Pomaga
doprowadzić do równowagi gospodarkę wodno-elektro-
litową, a także przyspiesza usuwanie toksycznych m eta­
bolitów (np. kwasu mrówkowego w zatruciu metanolem;
kwasu szczawiowego i glikolowego w zatruciu glikolem
etylenowym). Skuteczność zarówno dializy otrzewnowej,
jak i hemodializy zależy od masy cząsteczkowej, rozpusz­
czalności w wodzie, wiązania z białkami, klirensu endo­
gennego i dystrybucji w organizm ie konkretnej toksyny.
Hemodializa jest szczególnie skuteczna w przypadku
przedawkowania leków, które prowadzą do możliwego
do skorygowania zaburzenia gospodarki wodno-elektro-
litowej (np. zatrucie salicylanami).

1176
B. Wymuszona diureza i zmiany pH moczu
Dawniej popularna, jednak o nieudowodnionej skutecz­
ności, wym uszona diureza może prowadzić do w zro­
stu objętości przepływu krwi oraz zaburzeń elektroli­
towych i nie jest obecnie zalecana. W ydalanie nerkowe
niektórych toksyn m ożna przyspieszyć przez zmianę pH
moczu. Na przykład alkalizacja m oczu jest skuteczna
w przypadku przedawkowania salicylanów. Zakwaszenie
m oczu może zwiększyć wydalanie leków, takich jak fen­
cyklidyna i am fetam ina, ale nie jest zalecane, ponieważ
może nasilić powikłania nerkowe spowodowane rabdo­
miolizą, która często towarzyszy tym zatruciom.
Powszechne zatrucia
Paracetamol
Paracetamol jest jednym z najczęściej stosowanych środ­
ków podczas prób samobójczych i przypadkowych za­
truć, zarówno w przypadku stosowania go pojedynczo,
jak i w połączeniu z innym i lekami. Jednorazowe spo­
życie więcej niż 150-200 m g/kg (u dzieci) lub 7 g (u d o ­
rosłych) uważane jest za potencjalnie toksyczne. W wą­
trobie wytwarzany jest bardzo toksyczny m etabolit
paracetam olu (patrz ryc. 4-5).
Początkowo u pacjenta nie występują żadne ob­
jawy bądź obserwuje się jedynie łagodne zaburzenia
żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty). Po upływie
24-36 godzin pojawiają się objawy uszkodzenia wątroby
z podwyższoną aktywnością am inotransferaz i hipopro-
trom binem ią. W ciężkich przypadkach występuje nado-
stra niewydolność wątroby, co prowadzi do encefalopatii
wątrobowej i śmierci. Może pojawić się również niewy­
dolność nerek.
Ciężkość zatrucia ocenia się na podstawie stęże­
nia paracetam olu we krwi. Jeśli stężenie przekracza
150-200 m g/l po około 4 godzinach od przedawkowa­
nia, pacjent jest w grupie podwyższonego ryzyka uszko­
dzenia wątroby. (Alkoholicy i pacjenci przyjmujący leki
zwiększające aktywność cytochrom u P450 wytwarzają­
cego toksyczne metabolity są w grupie podwyższonego
ryzyka przy niższym stężeniu). Acetylocysteina działa
jako substytut glutationu, wiążąc toksyczny m etabolit
paracetam olu w m iarę jego wytwarzania. Podanie acety­
locysteiny jest najbardziej skuteczne w ciągu 8-10 godzin
od przedawkowania. U pacjentów z nadostrą niewydol­
nością wątroby może być konieczny przeszczep wątroby.
Amfetamina i inne środki stymulujące
Do środków stymulujących powszechnie nadużywa­
nych w Stanach Zjednoczonych należą m etam fetam ina
(„crank”, „kryształ”), m etylenodioksym etam fetami-
na (MDMA, „ecstasy”) i kokaina („crack”), a także le­
galne substancje, takie jak pseudoefedryna (Sudafed)
CZĘŚĆ IX • Toksykologia
i efedryna {Ma-Huang) (patrz rozdz. 32). Kofeina jest
często dodawana do suplementów diety sprzedawanych
jako „przyspieszających metabolizm” lub „spalających
tłuszcz”. Nowsze syntetyczne analogi amfetaminy, takie
jak 3,4-metylenodioksypyrowaleron (MDPV) i różne po­
chodne metkationiny, stają się w ostatnim czasie bardzo
popularnym i narkotykam i często sprzedawanymi na
ulicy jako „sole do kąpieli” pod nazwam i „Ivory Wave”,
„Bounce”, „Bubbles”, „Mad Cow” i „Meow Meow”.
W dawkach zwykle stosowanych przez osoby nad­
używające środków stymulujących występuje euforia
i bezsenność z towarzyszącym poczuciem siły i stanem
dobrego samopoczucia. W wyższych dawkach mogą wy­
stąpić niepokój, pobudzenie, ostra psychoza oraz nadciś­
nienie i tachykardia. Długotrwałe wzmożone napięcie
mięśniowe i występowanie drgawek mogą prowadzić
do hiperterm ii i rabdomiolizy. Znane są przypadki, gdy
tem peratura ciała osiąga 42“C (107,6°F). H iperterm ia
może doprowadzić do uszkodzenia mózgu, obniżenia
ciśnienia krwi, koagulopatii i niewydolności nerek.
Leczenie zatrucia środkam i stymulującymi obejmuje
opisane powyżej ogólne zasady postępowania w zatru­
ciach. Nie m a specyficznej odtrutki. Najbardziej niebez­
piecznymi objawami są drgawki oraz hiperterm ia i m u­
szą one być intensywnie leczone, W leczeniu drgawek
zwykle zaleca się dożylne stosowanie benzodiazepin (np.
lorazepamu). Temperaturę ciała obniża się poprzez usu­
nięcie odzieży, spryskiwanie letnią wodą i wymuszenie
parowania za pom ocą wentylatorów. Przy bardzo wyso­
kich tem peraturach ciała [> 40-41°C (104-105,8°F)] sto­
suje się blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego
w celu szybkiego zniesienia aktywności mięśniowej.
Środki antycholinergiczne
Duża liczba leków dostępnych na receptę i bez recepty,
jak również wiele różnych gatunków roślin i grzybów
może wywierać działanie antagonistyczne względem
acetylocholiny na receptory muskarynowe. Pewne leki
mające inne zastosowania (np. leki przeciw histam ino­
we) wywierają, poza innym i potencjalnie toksycznymi
działaniam i, efekty antycholinergiczne. Na przykład leki
przeciwhistaminowe, takie jak difenhydram ina. mogą
powodować drgawki; trójpierścieniowe leki przeciwde­
presyjne mające działanie antycholinergiczne, chinidy-
nopodobne oraz blokujące receptory a-adrenergiczne
mogą powodować poważne działania kardiotoksyczne.
Objawy typowego zespołu antycholinergicznego
(technicznie „antym uskarynowego”) opisują charak­
terystyczne zwroty. Pacjent jest „czerwony jak b u rak ”
(zaczerwieniona skóra), „gorący jak piec” (hipertermia),
„suchy jak kość” (suchość błon śluzowych i skóry), „śle­
py jak nietoperz” (niewyraźne widzenie, porażenie ako-
modacji oka) oraz „szalony jak tygrys w klatce” (splą­
tanie, dehrium). Pacjenci zazwyczaj mają tachykardię
zatokową, a ich źrenice są zwykle rozszerzone (patrz
rozdz. 8). Mogą wystąpić delirium oraz śpiączka. Skur­
cze mięśni są powszechne, natom iast drgawki występu­
ją bardzo rzadko, chyba że pacjent przedawkował leki
Rozdział 58 • Zasady postępowania w zatruciach 1177

TABELA 58-4. Przykłady specyficznych odtrutek

Odtrutka Trucizna Uwagi

Acetylocysteina (Aceta- Paracetamol
dote, Mucomyst)
Atropina Inhibitory acetylocholinoesterazy:
związki fosforoorganiczne i karba-
minianowe
Diwęglan sodu Leki działające depresyjnie na błony
komórkowe (trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne, chinidyna itp.)
Wapń Związki zawierające fluor; antagoni­
ści kanału wapniowego
Najlepsze efekty uzyskuje się po podaniu w ciągu
8-10 godzin od przedawkowania paracetamolu. Należy
wykonać badania oceniające czynność wątroby oraz
poziom paracetamolu we krwi. Acetadote podawany jest
dożylnie, Mucomyst zaś doustnie.
Początkowa dawka 1-2 mg (u dzieci 0,05 mg/kg) poda­
wana jest dożylnie. Jeśli objawy zatrucia nie ustępują,
dawka może być podwojona i podawana co 10-15 minut.
Za terapeutyczny punkt końcowy przyjmuje się zmniej­
szenie epizodów świszczącego oddechu i wydzielania
oskrzelowego.
Bolus dożylny 1-2 mEq/kg zwykle odwraca efekty
kardiotoksyczne (poszerzenie zespołu QRS, obniżenie
ciśnienia tętniczego). Należy zachować ostrożność w nie­
wydolności serca (unikanie przeładowania sodem).
Duże dawki mogą być niezbędne w poważnym przedaw­
kowaniu antagonistów kanału wapniowego. Należy
rozpoczynać od 15 mg/kg dożylnie.

Deferoksamina Sole żelaza Jeśli zatrucie jest poważne, podaje się dożylnie 15 mg/
kg/godz. 100 mg deferoksaminy wiąże 8,5 mg żelaza.

Przeciwciała skierowa- Digoksyna i inne glikozydy naser- Jedna fiolka wiąże 0,5 mg digoksyny; wskazania obejmu­
ne przeciw digoksynie cowe ją poważne zaburzenia rytmu serca i hiperkaliemię.

Esmolol Teofilina, kofeina, metaproterenol Esmolol jest krótko działającym p-blokerem. Wykonuje
się infuzję dożylną z szybkością 25-50 ^ig/kg/min.

Etanol Metanol, glikol etylenowy Dawka wysycająca obliczana jest, aby osiągnąć stężenie
we krwi przynajmniej na poziomie 100 mg/dl (42 g/70 kg
u dorosłych). Fomepizol (patrz poniżej) jest łatwiejszy
w stosowaniu.

Flumazenil Benzodiazepiny Dawka dla dorosłych wynosi 0,2 mg. Podawana jest
dożylnie i powtarzana w razie potrzeby. Maksymalna
dawka to 3 mg. Nie należy podawać pacjentom z napadami
drgawek, uzależnionym od benzodiazepin oraz w przypadku
przedawkowania trójpierścieniowych leków przeciwdepre­
syjnych.

Fomepizol Metanol, glikol etylenowy Wygodniejszy w stosowaniu od etanolu. Podaje się

15 mg/kg, powtarzając co 12 godzin.

Glukagon p-blokery 5-10 mg w bolusie dożylnym może odwrócić działanie

hipotensyjne oraz bradykardię.

Hydroksykobalamina Cyjanki Dawka dla dorosłych wynosi 5 g dożylnie przez 15 minut.

Hydroksykobalamina przekształca cyjanki do cyjanoko-
balaminy (witaminy Bj^).

Nalokson Środki odurzające, inne pochodne Specyficzny antagonista opioidów; początkowo podaje
opioidowe się 0,4-2 mg dożylnie, domięśniowo lub podskórnie.
Większe dawki mogą być konieczne w przypadku
przedawkowania propoksyfenu, kodeiny lub pochodnych
fentanylu. Czas działania (2-3 godzin) może być znacznie
krótszy od czasu działania opioidów.

Tlen Tlenek węgla 100% tlen podaje się przez wysokoprzepływową maskę
z membraną non-rebreathing (bez wtórnego oddychania),
wykorzystanie komory hiperbarycznej jest kontrower­
syjne, ale często zalecane podczas poważnego zatrucia.
1178
TABELA 58-4. Przykłady specyficznych odtrutek (ciqg dalszy)
Odtrutka Trucizna
Fizostygmina Stan delirium spowodowany lekami
przeciwcholinergicznymi
Pralidoksym (2-RAM) Fosforoorganiczne (OP) inhibitory
cholinoesterazy
przeciwhistaminowe lub trójpierścieniowe leki przeciw­
depresyjne. Często dochodzi również do zatrzym ania
moczu, zwłaszcza u starszych mężczyzn.
Leczenie zespołu antychohnergicznego w dużej m ie­
rze jest objawowe. Pacjenci pobudzeni mogą wymagać
działania uspokajającego benzodiazepinam i lub neu­
roleptykami (np, haloperydolem). Specyficzną odtrut­
ką przy zarówno obwodowym, jak i ośrodkowym ze­
spole antycholinergicznym jest fizostygmina, która ma
szybkie i silne działanie. Jest ona szczególnie skuteczna
u pacjentów, którzy są bardzo pobudzeni. Podawana
jest dożylnie w małych dawkach (0,5-1 mg) pod ścisłą
kontrolą lekarza, ponieważ przy zbyt szybkim podaniu
może powodować bradykardię i drgawki. Fizostygminy
nie powinno się podawać pacjentom, u których podej­
rzewa się przedawkowanie trójpierścieniowych leków
przeciwdepresyjnych, ponieważ może to nasilić ich k ar­
diotoksyczność, prowadząc do wystąpienia bloku serca
lub asystolii. Niezbędne może być wykonanie cewniko­
wania pęcherza moczowego, aby zapobiec jego nadm ier­
nem u rozciągnięciu.
Leki przeciwdepresyjne
Trójpierścieniowe łeki przeciw depresyjne (np. ami-
tryptylina, dezypram ina, doksepina i wiele innych; patrz
rozdz, 30) należą do leków na receptę, które najczęściej
wywołują zagrażające życiu przedawkowanie. Przyjęcie
powyżej 1 g trójpierścieniowych leków przeciwdepresyj­
nych (lub około 15-20 m g/kg) uważane jest za zagrażają­
ce życiu.
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są kompe-
tycyjnymi antagonistam i cholinergicznych receptorów
m uskarynowych. Objawy antycholinergiczne (tachy­
kardia, rozszerzenie źrenic, suchość w ustach) często
część (X . Toksykologia
Uwagi
Dawka dla dorosłych wynosi 0,5-1 mg w powolnym
wlewie dożylnym. Efekty są przemijające (30-60 minut),
a najmniejszą skuteczną dawkę można powtórzyć, jeżeli
objawy przedawkowania powracają. Fizostygmina może
powodować bradykardię, wzrost produkcji wydzieliny
oskrzelowe] oraz drgawki. Należy mieć w gotowości
atropinę w celu odwrócenia efektów powodowanych
przez fizostygminę. Nie należy stosować fizostygminy
w przedawkowaniu trójpierścieniowych leków przeciwdepre-
syjnych.
Dawka dla dorosłych wynosząca 1 g dożylnie powinna
być powtarzana co 3-4 godziny w razie potrzeby. Ko­
rzystne jest zastosowanie ciągłego wlewu z szybkością
250-400 mg/godz. Dawka pediatryczna wynosi około
250 mg. Nie udowodniono korzyści w leczeniu zatruć
związkami karbaminianowymi. Pewne wątpliwości budzi
również stosowanie w zatruciach związkami fosforoor­
ganicznymi.
występują nawet w przypadku stosowania ich w um iar­
kowanych dawkach. Niektóre trójpierścieniowe leki prze­
ciwdepresyjne są również silnymi blokeram i receptorów
a-adrenergicznych, co może prowadzić do wazodylata-
cji. Mogą występować również pobudzenie ośrodkowe
i drgawki, po których następuje depresja i niedociśnie­
nie. Najważniejszy jest fakt, że trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne mają podobne do cłiinidyny działanie
kardiodepresyjne. Blokują one kanał sodowy, powodując
zwolnienie przewodzenia z poszerzeniem zespołu QRS
i zmniejszoną kurczliwość mięśnia sercowego. Ta kardio­
toksyczność może doprowadzić do poważnych zaburzeń
rytm u serca (ryc. 58-1), w tym bloku śródkomorowego
i częstoskurczu komorowego.
Leczenie przedawkowania trójpierścieniowych leków
przeciwdepresyjnych obejmuje opisane wcześniej ogólne
postępowanie podtrzymujące. Czasami niezbędne może
okazać się wykonanie intubacji dotchawiczej i wspoma­
ganie wentylacji. W przypadku niedociśnienia podaje się
dożylnie płyny uzupełniające, a w razie potrzeby doda­
je się noradrenalinę lub dopam inę. Wielu toksykologów
klinicznych zaleca zastosowanie noradrenaliny jako
leku pierwszego rzutu w niedociśnieniu spowodowa­
nym zatruciem trójpierścieniowymi lekami przeciwde­
presyjnymi. O dtrutką na chinidynopodobne działanie
kardiotoksyczne (objawiające się poszerzeniem zespo­
łu QRS) jest diwęglan sodu: dożylny bolus 50-100 mEq
(lub 1-2 m Eq/kg) powoduje szybki wzrost stężenia sodu
w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, co pom aga pokonać
blokadę kanału sodowego. Nie wolno stosować fizostyg­
miny w przypadku przedawkowania trójpierścieniowych
leków przeciwdepresyjnych! Mimo że środek ten skutecz­
nie odwraca objawy antycholinergiczne, może nasilać
zaburzenia przewodnictwa w mięśniu sercowym i powo­
dować drgawki.
Rozdział 58 • Zasadypostępowaniawzatruciacł}
Inh ib ito ry m onoam inooksydazy (np. tranylcypro-
mina, fenelzyna) należą do starszych leków przeciwde­
presyjnych, sporadycznie stosowanych w depresji odpor­
nej na leczenie. Mogą one powodować znaczny wzrost
ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu
leków lub spożywaniu żywności (patrz rozdz. 9 i 30),
wchodzących z nim i w interakcje. Inhibitory m onoam i­
nooksydazy mogą również wchodzić w interakcje z se­
lektywnymi inhibitoram i wychwytu zwrotnego seroto-
niny {selective serotonin reupłake inhibitors - SSRI).
Nowsze leki przeciw depresyjne (np. fluoksetyna,
paroksetyna, citalopram, wenlafaksyna) należą w dużej
mierze do leków z grupy SSRI i generalnie są bezpiecz­
niejsze od trójpierścieniowych leków przeciwdepresyj­
nych i inhibitorów monoaminooksydazy, choć mogą
powodować drgawki. B upropion (nienależący do SSRI)
powoduje drgawki nawet w dawkach terapeutycznych.
Zastosowanie niektórych leków przeciwdepresyjnych
związane jest z ryzykiem wydłużenia odcinka QT i wy­
stąpienia zaburzeń rytm u serca typu torsade de pointes.
SSRI mogą wchodzić w interakcję ze sobą lub szczególnie
z inhibitoram i m onoaminooksydazy, powodując zespół
serotoninowy, charakteryzujący się pobudzeniem, nad-
reaktywnością mięśni i hiperterm ią (patrz rozdz. 16).
Neuroleptyki
Neuroleptyki obejmują starsze leki z grupy fenotiazy-
ny i butyrofenonu, jak również nowsze leki atypowe.
Wszystkie neuroleptyki mogą wywołać depresję OUN,
drgawki oraz niedociśnienie. Niektóre mogą powodować
wydłużenie odcinka QT. Leki silne blokujące receptory
dopaminowe są również związane z ryzykiem wy­
stąpienia podobnych do choroby Parkinsona zaburzeń
ruchu (reakcje dystoniczne). W rzadkich przypadkach
występuje złośliwy zespół neuroleptyczny, charakteryzu­
jący się sztywnością typu „ołowianej ru ry ”, hiperterm ią
oraz niestabilnością autonomicznego układu nerwowego
(patrz rozdz. 16 i 29).
Aspiryna (salicylany)
Zatrucia salicylanami (patrz rozdz. 36) są znacznie rzad­
szą przyczyną zgonów od czasu wprowadzenia bezpiecz­
nych, trudnych do otwarcia przez dzieci pojemników
na leki i zmniejszenia zażywania aspiryny przez dzieci.
Wciąż jednak są dla wielu przyczyną zatruć sam obój­
czych lub przypadkowych. Jednorazowe spożycie powy­
żej 200 m g/kg może powodować zatrucie. Zatrucie może
również wynikać z przewlekłego nadużywania leków, co
występuje najczęściej u osób starszych stosujących sali­
cylany w leczeniu przewlekłego bólu i omyłkowo zm ie­
niających dawkowanie. Zatrucie powoduje rozprzęganie
oksydacyjnej fosforylacji i zaburzenia norm alnego m eta­
bolizmu komórkowego.
Pierwszym objawem toksycznym salicylanów jest naj­
częściej hiperwentylacja i zasadowica oddechowa spowo­
dowana pobudzeniem ośrodka oddechowego. Następnie
1179
dochodzi do rozwoju kwasicy metabolicznej oraz zwięk­
szenia luki anionowej wynikających z kumulacji m le­
czanów, jak również wydalania wodorowęglanów przez
nerki. Procesy te mają na celu wyrównanie zasadowicy
oddechowej. Gazom etria krw i tętniczej często ujawnia
mieszaną zasadowicę oddechową i kwasicę metabolicz­
ną. Tem peratura ciała może być podwyższona z powo­
du rozprzęgania fosforylacji oksydacyjnej. W ciężkich
przypadkach może wystąpić znaczne podwyższenie tem ­
peratury ciała. Wymioty, hiperwentylacja oraz hiperter-
m ia powodują utratę płynów i odwodnienie. W bardzo
ciężkim zatruciu mogą wystąpić głęboka kwasica m eta­
boliczna, drgawki, śpiączka, obrzęk płuc i zapaść serco-
wo-naczyniowa. W chłanianie salicylanów i wystąpienie
objawów zatrucia może być opóźnione po przyjęciu bar­
dzo dużych dawek lub spożyciu powlekanych tabletek
dojelitowych.
Niezbędne jest ogólne leczenie podtrzymujące. Po
poważnym zatruciu aspiryną (np. ponad 100 tabletek)
wskazane jest agresywne opróżnianie przewodu pokar­
mowego, w tym płukanie żołądka i powtarzane poda­
wanie węgla leczniczego oraz rozważenie płukania jelit.
Płyny infuzyjne służą do uzupełnienia strat spowodowa­
nych przyspieszeniem oddechu, wym iotam i i gorączką.
W przypadku umiarkowanych zatruć podaje się dożyl­
nie diwęglan sodu w celu alkalizacji moczu i przyspie­
szenia wydalania salicylanów w wyniku przejścia ich
w zjonizowane, polarne formy. W poważnych zatruciach
(np. pacjenci z ciężką kwasicą, śpiączką i stężeniem sa­
licylanów we krw i powyżej 100 mg/dl) należy wykonać
hemodializę, aby przyspieszyć eliminację salicylanów,
przywrócić równowagę kwasowo-zasadową i prawidło­
wy stan nawodnienia.
p-blokery
w przypadku przedawkowania p-blokery blokują za­
równo receptor pj, jak i p^-adrenergiczny, ponieważ se­
lektywne p-blokery tracą swoją właściwość w wysokich
dawkach. Najbardziej toksycznym p-blokerem jest pro-
pranolol. Przekroczenie dawki terapeutycznej o dwa,
trzy razy może powodować poważne działania toksycz­
ne. Prawdopodobnie jest to spowodowane blokowaniem
w dużych dawkach kanału sodowego. Działanie to jest
podobne jak w przypadku leków chinidynopodobnych.
Ponadto propranolol jest litofilnym związkiem, co po­
zwala mu łatwo przenikać do OUN (patrz rozdz. 10).
Najczęstszymi objawami zatrucia są bradykardia i hi-
potensja. Blokery receptorów adrenergicznych P o ak­
tywności częściowo agonistycznej (np. pindolol) mogą
powodować tachykardię i nadciśnienie. Przedawkowanie
propranololu może prowadzić do drgawek oraz zaburzeń
przewodzenia serca (poszerzenie zespołu QRS).
W przypadku zatrucia p-blokerami należy zapew­
nić opisane powyżej ogólne leczenie podtrzymujące.
Powszechnie stosowane m etody mające na celu podnie­
sienie ciśnienia krw i i przyspieszenie akcji serca, takie
jak dożylna infuzja płynów oraz podanie p-agonistów
czy atropiny, są zazwyczaj nieefektywne. Glukagon
1180
natomiast jest skuteczną odtrutką, powodującą, jak
P-adrenom im etyki, podniesienie poziom u cAMP we­
w nątrz komórek sercowych, jednak czyni to niezależ­
nie od receptorów P-adrenergicznych. Zastosowanie
glukagonu w dużych dawkach (5-20 mg dożylnie) może
przyspieszyć częstość akcji serca i podwyższyć ciśnienie
krwi.
Antagoniści icanału wapniowego
Antagoniści wapnia mogą powodować poważne dzia­
łania toksyczne i śmierć przy stosunkowo niewielkim
przedawkowaniu. Blokery kanału wapniowego zaburzają
automatyczność węzła zatokowego i powodują zwolnie­
nie przewodzenia węzła AV (patrz rozdz. 12). Obniżają
one także pojemność minutową serca i ciśnienie krwi.
Znaczne obniżenie ciśnienia krw i występuje najczęściej
po nifedypinie i innych pochodnych dihydropirydyny,
jednak w ciężkim przedawkowaniu każdego ze związ­
ków z grupy blokerów kanału wapniowego mogą pojawić
się toksyczne objawy ze strony układu sercowo-naczy­
niowego.
Leczenie zatrucia obejmuje ogólne postępowanie
podtrzymujące. Ponieważ większość antagonistów wap­
nia występuje w postaci preparatów o przedłużonym
uwalnianiu, może być możliwe ich usunięcie, zanim
ulegną całkowitemu wchłonięciu; należy jak najszybciej
wykonać płukanie jelit i podać węgiel leczniczy, zanim
pojawi się wywołana przez antagonistów kanału wap­
niowego niedrożność jelit. Wapń podaje się dożylnie
w dawce 2-10 g. Jest on skuteczną odtrutką na osłabioną
kurczliwość serca, natom iast słabiej sprawdza się w od­
wracaniu zaburzeń przewodzenia serca i obwodowej
zapaści naczyniowej. Inne zabiegi pom ocne w leczeniu
obniżonego ciśnienia krwi związanego z zatruciem an ­
tagonistam i kanału wapniowego obejmują podanie glu­
kagonu i wysokich dawek insuliny (0,5-1 j./kg/godz.)
w połączeniu z suplementacją glukozy w celu utrzym a­
nia prawidłowej kontroli glikemii. Ostatnie badania su­
gerują, że w poważnym przedawkowania werapamilu
korzystne jest podawanie emulsji tłuszczowej (Intralipid
- emulsja tłuszczowa powszechnie stosowana do żywie­
nia pozajelitowego).
Tlenek węgla i inne toksyczne gazy
Tlenek węgla (CO) jest bezbarwnym i bezwonnym ga­
zem. Jest on wszechobecny, ponieważ powstaje podczas
spalania materiałów zawierających węgiel. Zatrucie tlen­
kiem węgla jest najczęstszą przyczyną zgonów z powodu
zatruć w Stanach Zjednoczonych. Większość przypad­
ków śmiertelnych dotyczy ofiar pożarów. Często zdarza­
ją się także zatrucia przypadkowe i samobójcze. D iagno­
styka i leczenie zatrucia tlenkiem węgla zostały opisane
w rozdziale 56. Podczas pożarów lub awarii przem ysło­
wych powstaje także wiele innych toksycznych gazów
(tab. 58-5).
część IX • Toksykologio
Inhibitory cholinoesterazy
Insektycydy fosforoorganiczne i karbam inianowe będą­
ce inhibitoram i cholinoesterazy (patrz rozdz. 7) są szero­
ko stosowane do zabijania owadów i innych szkodników.
Większość przypadków poważnego zatrucia związkami
fosforoorganicznymi i karbam inianow ym i wynika z za­
mierzonego ich spożycia w celach samobójczych. Z atru ­
cia tym i związkam i odnotowano również podczas pracy
(stosowanie pestycydów lub ich pakowanie) albo rzadziej
jako wynik skażenia żywności bądź ataku terrorystycz­
nego (np. atak na m etro w Tokio w 1995 roku przy uży­
ciu gazu bojowego sarin).
Pobudzenie receptorów muskarynowych powoduje
nasilenie napięcia mięśni w obrębie przewodu pokarm o­
wego, biegunkę, częstomocz, zwiększenie wydzielania
śliny, śluzu w oskrzelach i potu (patrz rozdz. 6 i 7). Ak­
tywacja receptorów nikotynowych powoduje uogólnione
pobudzenie zwojów, co może prowadzić do nadciśnie­
nia oraz tachykardii lub bradykardii. Skurcze i drżenie
pęczkowe mięśni mogą prowadzić do osłabienia i para­
liżu mięśni oddechowych. Objawy ze strony ośrodkowe­
go układu nerwowego obejmują pobudzenie, splątanie
i drgawki. Skrót DUMBELS pozwala zapamiętać naj­
częstsze objawy zatrucia inhibitoram i cholinoesterazy
(diarrhea - biegunka, urination - zaburzenia oddawa­
nia moczu, miosis and muscle weakness - zwężenie źre­
nic i osłabienie mięśni, bronchospasm - skurcz oskrzeli,
excitation - ogólne pobudzenie, lacrimation - łzawienie,
seizures - drgawki, sweating - pocenie się, salivation -
ślinotok). Badanie krw i pozwala potwierdzić obniżoną
aktywność enzymów w erytrocytach (acetylocholino-
esteraza) i osoczu (butyrylocholinoesteraza), co pośred­
nio informuje o aktywności cholinoesterazy w szczeli­
nach synaptycznych.
Leczenie zatrucia obejmuje opisane powyżej ogólne
postępowanie podtrzymujące. Należy zachować szcze­
gólne środki ostrożności, aby zapobiec zatruciu ratow­
ników medycznych i innych pracowników służby zdro­
wia, ograniczając do m inim um ich kontakt ze skażoną
odzieżą i skórą. Jest to szczególnie ważne w przypadku
najsilniej działających substancji, takich jak paration czy
gazy paraliżujące. O dtrutką są atropina i pralidoksym
(patrz tab. 58-4). Atropina jest skutecznym antagonistą
kompetycyjnym receptorów muskarynowych, natomiast
nie wpływa na receptory nikotynowe. Pralidoksym na­
tom iast podany odpowiednio wcześnie jest w stanie
przywrócić aktywność cholinoesterazy i jest aktywny
w miejscach występowania zarówno receptorów muska­
rynowych, jak i nikotynowych.
Cyjanek
Sole kwasu cyjanowodorowego, potocznie zwane cyjan­
kam i (CN‘), oraz cyjanowodór (HCN) są wysoce tok­
sycznymi substancjam i stosowanymi w syntezie che­
micznej, jako rodentycydy (np. „gopher getter”) oraz jako
środki wykorzystywane w celach samobójczych bądź
morderstwach. Dawniej cyjanek potasu używany był do
Rozdział 58 • Zasady postępowania w zatrudacłi
TABELA 58-5. Charakterystyka zatruć wybranymi gazami
Gaz Mechanizm toksyczności
Gazy drażniące (np. Drażniące działanie na gór-
chlor, amoniak, ditlenek ne i dolne drogi oddechowe
siarki, tlenki azotu)
Tlenek węgla Wiązanie z hemoglobiną,
obniżenie transportu tlenu
do tkanek
Cyjanek Wiązanie z cytochromem
P450, hamowanie wy­
korzystania tlenu przez
komórki
Siarkowodór Podobny do cyjanku
Utleniacze Mogą powodować methe­
(np. tlenki azotu) moglobinemię
wykonywania kary śmierci. Cyjanowodór powstaje pod­
czas spalania tworzyw sztucznych, wełny i wielu innych
produktów syntetycznych i naturalnych. Cyjanki uwal­
niają się po spożyciu z różnych roślin (np. m anioku) oraz
pestek owoców (np. jabłka, brzoskwini czy moreli).
Cyjanki łatwo wiążą się z oksydazą cytochromową,
hamując wykorzystanie tlenu przez komórkę i prowa­
dząc do niedotlenienia tkanek oraz kwasicy m leczano­
wej. Objawy zatrucia obejmują duszność, pobudzenie
i przyspieszenie akcji serca, po których następują drgaw­
ki, śpiączka, obniżenie ciśnienia krw i i śmierć. C harak­
terystycznym objawem jest ciężka kwasica metaboliczna.
Zawartość tlenu we krw i żylnej może być podwyższona,
ponieważ nie jest on wychwytywany przez komórki.
Leczenie zatrucia cyjankam i obejmuje szybkie po­
danie węgla leczniczego (węgiel w m ałym stopniu wią­
że cyjanki, natom iast może zmniejszyć ich wchłanianie)
i ogólne postępowanie podtrzymujące. Konwencjonal­
ny zestaw odtrutek dostępny w Stanach Zjednoczonych
składa się z dwóch pochodnych nitratów (azotynu amylu
oraz azotynu sodu) i tiosiarczanu sodu. N itraty indukują
powstanie methemoglobiny, która wiąże się z wolnymi
CN~, tworząc mniej toksyczną cyjanomethemoglobinę;
tiosiarczan sodu jest kofaktorem w enzymatycznej kon­
wersji CN do znacznie mniej toksycznego tiocyjanianu
(SCN-).
W 2006 roku FDA zatwierdziła nową odtrutkę, for­
mę koncentratu hydroksykobalaminy, która jest obecnie
dostępna pod nazwą Cyanokit (EMD Pharmaceuticals,
D urham , N orth Carolina, USA). Hydroksykobalami­
1181
Objawy kliniczne i leczenie
Kaszel, stridor krtaniowy, świszczący oddech, zapalenie płuc
Leczenie: nawilżony tlen, leki rozszerzające oskrzela
Ból głowy, zawroty głowy, nudności, wymioty, drgawki, śpiączka
Leczenie: 100% tlen; należy rozważyć zastosowanie tlenu hiperba-
rycznego
Bóle głowy, nudności, wymioty, omdlenie, drgawki, śpiączka
Leczenie: konwencjonalny zestaw odtrutek składa się z nitratów
powodujących powstanie methemoglobiny (wiążącej się z cyjan­
kiem) i tiosiarczanu (przyśpieszającego przemianę cyjanku do
mniej toksycznego tiocyjanianu); nowszy zestaw odtrutek (Cyano-
kit) zawiera koncentrat hydroksykobalaminy, która bezpośrednio
przemienia cyjanek do cyjanokobalaminy
Podobne do cyjanku. Zapach zgniłych jaj
Leczenie: brak specyficznej odtrutki; niektórzy toksykolodzy
zalecają podanie nitratów z konwencjonalnego zestawu odtrutek
stosowanego przy zatruciach cyjankiem
Duszność, sinica (z powodu brązowego koloru methemoglobiny),
omdlenie, drgawki, śpiączka
Leczenie: błękit metylenowy (który przyspiesza przemianę do
hemoglobiny)
na (jedna z form witam iny B^^) łączy się szybko z CN ,
tworząc cyjanokobalam inę (inna forma witam iny B^^).
Digoksyna
Glikozydy naparstnicy i inne glikozydy nasercowe obec­
ne są w wielu roślinach (patrz rozdz. 13) oraz w skórze
niektórych ropuch. Zatrucia mogą występować w wyni­
ku ostrego przedawkowania lub akumulacji digoksyny
u pacjentów z niewydolnością nerek bądź przyjmujących
leki, które wchodzą w interakcję z digoksyną na etapie
wydalania. Pacjenci przewlekle stosujący digoksynę cza­
sam i przyjmują także leki m oczopędne, co może prowa­
dzić do utraty elektrolitów (zwłaszcza potasu).
Częstym objawem przedawkowania glikozydów na­
parstnicy są wymioty. Hiperkaliem ia może być spowo­
dowana ostrym przedawkowaniem glikozydów naparst­
nicy lub ciężkim zatruciem , natom iast hipokaliemia
może występować u pacjentów przewlekle stosujących
diuretyki. (Glikozydy naparstnicy nie powodują hipo-
kaliemii). Mogą wystąpić różnorodne zaburzenia rytm u
serca, w tym bradykardia zatokowa, blok przedsionkowo-
-komorowy, częstoskurcz przedsionkowy z blokiem,
przyspieszony rytm złącza przedsionkowo-komorowego,
przedwczesny skurcz komorowy, dwukierunkow y czę­
stoskurcz komorowy i inne komorowe zaburzenia rytm u
serca.
Leczenie powinno obejmować ogólne postępowanie
podtrzymujące. Atropina jest często skuteczna w lecze­
niu bradykardii oraz bloku przedsionkowo-komorowego.
1182
Zastosowanie przeciwciał skierowanycłi przeciwko di-
goksynie (patrz rozdz. 13) zrewolucjonizowało leczenie
zatruć digoksyną. Przeciwciała te należy podawać dożyl­
nie w dawce określonej w ulotce. Objawy zatrucia zwykle
ustępują w ciągu 30-60 m inut od podania przeciwciał.
Przeciwciała skierowane przeciwko digoksynie m ożna
również stosować w przypadku zatrucia innym i gliko­
zydami nasercowymi (np. digitoksyną, oleanderem).
Wówczas konieczne jest zastosowanie większych dawek
ze względu na niecałkowitą reakcję krzyżową.
Etanol oraz leki uspokajające
i nasenne
Przedawkowanie etanolu oraz leków uspokajających i n a­
sennych [np. benzodiazepin, barbituranów, y-hydroksy-
m aślanu (GHB), karyzoprodolu (Soma); patrz rozdz. 22
i 23] występuje często z powodu ich łatwej dostępności
i szerokiego wykorzystania.
Pacjenci po przedawkowaniu etanolu lub leków uspo­
kajających i nasennych mogą być w euforii lub aw antur­
niczo nastawieni („stan upojenia”) albo w stanie otępie­
nia bądź śpiączki („kompletnie pijani”)- U pacjentów
w stanie śpiączki często występuje depresja ośrodka od­
dechowego. U trata lub osłabienie odruchów obronnych
z dróg oddechowych może powodować aspirację treści
żołądkowej. Może również pojawić się hipoterm ia, bę­
dąca wynikiem narażenia na niesprzyjające w arunki
otoczenia. H ipoterm ia może również wynikać z braku
pojawienia się dreszczy. Stężenie etanolu we krw i powy­
żej 300 m g/dl zwykle powoduje głęboką śpiączkę, nato­
miast osoby regularnie nadużywające alkoholu często
mają zwiększoną tolerancję na działanie etanolu i mogą
być leczone am bulatoryjnie nawet przy wyższych jego
poziomach. Po przedawkowaniu GHB pacjenci często są
w stanie głębokiej śpiączki przez 3-4 godziny, po czym
w pełni odzyskują świadomość w ciągu kilku minut.
Leczenie pow inno obejmować ogólne postępowanie
podtrzymujące. Kładąc nacisk na ochronę dróg odde­
chowych (w tym wykonanie intubacji dotchawiczej) oraz
wspomaganie wentylacji, większość pacjentów wraca do
zdrowia, ponieważ działanie etanolu mija. Obniżone
ciśnienie krw i zazwyczaj dobrze odpowiada na dożylne
podanie płynów i w razie potrzeby dopam iny oraz ogrza­
nie ciała (jeśli występuje hipoterm ia). Stan pacjentów po
przedawkowaniu benzodiazepin może poprawić się po
dożylnym podaniu flumazenilu, antagonisty receptorów
benzodiazepinowych. Środek ten jednak nie jest szeroko
stosowany w terapii empirycznej w przypadku przedaw­
kowania leków, ponieważ może on wywołać napady
drgawek u pacjentów uzależnionych od benzodiazepin
oraz w przypadku przedawkowania leków o działaniu
drgawkotwórczym (np. trójpierścieniowych leków prze­
ciwdepresyjnych). Nie ma specyficznej odtrutki na za­
trucie etanolem, barbituranam i czy większością innych
leków uspokajających i nasennych.
C Z Ę Ś Ć IX • Toksykologia
Glikol etylenowy i metanol
Glikol etylenowy i m etanol to alkohole, które są ważny­
mi truciznam i ze względu na ich metabolizm do wyso­
ce toksycznych kwasów organicznych (patrz rozdz. 23).
Mogą one wywołać depresję OUN i stan upojenia po­
dobny do tego po przedawkowaniu etanolu. Ponadto
produkty ich metabolizmu - kwas mrówkowy (powsta­
jący z metanolu) oraz kwasy hipurowy, szczawiowy i gli­
kolowy (powstające z glikolu etylenowego) - powodują
poważną kwasicę metaboliczną i mogą prowadzić do
śpiączki i ślepoty (w przypadku kwasu mrówkowego)
lub niewydolności nerek (w przypadku kwasu szczawio­
wego i kwasu glikolowego). Początkowo pacjent wydaje
się być pijany, natom iast po kilku godzinach dochodzi
do poważnej kwasicy metabolicznej ze zwiększoną luką
anionową, z towarzyszącą hiperwentylacją i zmienionym
stanem psychicznym. U pacjentów zatrutych m etanolem
mogą występować zaburzenia widzenia, począwszy od
niewyraźnego widzenia do ślepoty.
Metabolizm glikolu etylenowego i metanolu do ich
toksycznych produktów może być blokowany przez inhi­
bicję kompetecyjną dehydrogenazy alkoholowej. Takim
inhibitorem jest fomepizol (4-metylopirazol). Skutecz­
ną odtrutką jest również etanol, ale może być trudne
osiągnięcie jego bezpiecznego i efektywnego poziomu
we krwi.
Żelazo i inne metale
żelazo jest w wielu preparatach witaminowych dostęp­
nych bez recepty i stanowi główną przyczynę zgonów
w wyniku zatrucia u dzieci. Przyjęcie w okresie prena­
talnym 10-12 tabletek preparatu multiwitaminowego
zawierającego żelazo może powodować poważne cho­
roby u małych dzieci. Zatrucia innym i m etalam i (ołów,
rtęć, arsen) są również ważne, szczególnie w przemyśle.
W rozdziałach 33, 56 i 57 szczegółowo opisano zatrucia
żelazem i innym i metalami.
Opioidy
Opioidy (opium, morfina, heroina, meperydyną, m eta­
don i inne) są środkam i często prowadzącymi do uzależ­
nienia (patrz rozdz. 31 i 32), a zatrucia są zwykle w yni­
kiem stosowania słabo wystandaryzowanych preparatów
sprzedawanych na ulicy. W rozdziale 31 szczegółowo
opisano objawy przedawkowania opioidów i ich leczenie.
Ukąszenie przez grzechotnika
w Stanach Zjednoczonych grzechotniki są najczęściej
spotykanym i jadowitym i gadami. Ukąszenia przez grze­
chotnika rzadko są śmiertelne. W przypadku 20% uką­
szeń nie dochodzi do wstrzyknięcia jadu. Jednak około
60% powoduje poważne powikłania z powodu silnych
enzymów trawiennych znajdujących się w jadzie. Objawy
Rozdział 58 • Zasady postępowania w zatruciach
wstrzyknięcia jadu grzechotnika to silny ból, obrzęk, za­
sinienie, powstawanie krwotocznych pęcherzy i wyraź­
ne ślady po zębach jadowych. Objawy ogólnoustrojowe
obejmują nudności, wymioty, drżenia pęczkowe mięśni,
mrowienie, metaliczny posm ak w ustach, wstrząs oraz
koagulopatię z przedłużeniem czasu krzepnięcia i obni­
żeniem liczby płytek krwi.
Badania wykazały, że postępowanie w w arunkach po-
lowych polegające na nacięciu skóry i odsysaniu „jadu”,
stosowanie opasek uciskowych i okłady z lodu przyno­
si znacznie więcej szkody niż pożytku. Z drugiej strony
unikanie zbędnego ruchu pomaga ograniczyć rozprze­
strzenianie się jadu. Definitywne leczenie polega na do­
żylnym podaniu antytoksyny najszybciej jak to możliwe.
Teofilina
M imo że teofilina została w dużej mierze zastąpiona
przez wziewne ^-m im etyki, jest ona nadal stosowana
w leczeniu skurczu oskrzeli u niektórych pacjentów cho­
rych na astmę i zapalenie oskrzeli (patrz rozdz. 20). Jed­
norazowe przyjęcie 20-30 tabletek może spowodować
poważne lub nawet śm iertelne zatrucie. Przewlekłe lub
podostre zatrucia mogą wystąpić w w yniku przypad­
kowego zwiększenia dawki lub stosowania leków, które
zaburzają metabolizm teofiliny (np. cymetydyna, cypro-
floksacyna, erytromycyna; patrz rozdz. 4).
Przedawkowanie teofiliny, poza wystąpieniem ta-
chykardii zatokowej i drżenia, bardzo często prowa­
dzi do wymiotów. Prawdopodobnie z powodu pobu­
dzenia receptorów (B^-adrenergicznych mogą wystąpić
obniżenie ciśnienia krwi, tachykardia, hipokaliemia
Opis przypadl<u - odp ow ie dź
Przedawkowanie bupropionu może powodować
przedłużające się drgawki, które często nawracają.
Podczas występowania napadów drgawkowych spo­
wodowanych lekami stosuje się dożylnie benzodia-
zepiny, takie jak lorazepam lub diazepam. Jeśh są
one nieskuteczne, może być podany fenobarbital lub
1183
i hiperglikemia. Przyczyna tej aktywacji nie jest w pełni
zrozumiała, ale obserwuje się poprawę po zastosowaniu
j3-blokerów (patrz poniżej). Zaburzenia rytm u serca obej­
mują tachykardię przedsionkową i przedwczesne skurcze
komorowe oraz częstoskurcz komorowy. W poważnych
zatruciach (np. przedawkowanie teofiliny z jej stężeniem
w surowicy powyżej 100 mg/l) często występują drgawki.
W przypadku przyjęcia tabletek o przedłużonym uwal­
nianiu efekty toksyczne mogą być opóźnione w czasie.
Leczenie powinno obejmować ogólne postępowanie
podtrzymujące. Wskazane jest agresywne oczyszczanie
przewodu pokarmowego za pom ocą powtarzanych da­
wek węgla leczniczego oraz płukania jelit. Propranolol
i inne ^-blokery (np. esmolol) są skuteczne w leczeniu
spadków ciśnienia krw i i tachykardii spowodowanej
aktywacją receptorów p-adrenergicznych. W leczeniu
drgawek stosuje się częściej fenobarbital niż fenytoinę;
większość leków przeciwdrgawkowych jest nieskutecz­
na. Wykonanie hem odializy jest wskazane w przypadku
pacjentów, u których stężenie teofiliny we krw i prze­
kracza 100 m g/l oraz gdy występują oporne na leczenie
drgawki.
PIŚMIENNICTWO
Dart RD (editor): M edical Toxicology, 3rd ed. Lippincott W illiams
& W ilkins, 2004.
Goldfrank LR et al (editors): Gold/rank's Toxicologic Emergencies,
9th ed. McGraw-Hill, 2010.
Olson KR et al (editors): Poisoning & D rug Overdose, 6th ed. McGraw-
-Hill, 2011.
POISINDEX. (Revised Quarterly.) Thomson/Micromedex.
inne, bardziej skuteczne leki działające depresyjnie na
ośrodkowy układ nerwowy. Aby zapobiec wchłania­
niu do krwiobiegu spożytych leków i trucizn, często
stosowana jest doustnie bądź przez sondę nosowo-żo-
łądkową zawiesina węgla leczniczego.
 CZĘŚĆ X
Zagadnienia wybrane
Szczególne aspekty
farmakologii prenatalnej
i pediatrycznej
G id e o n K o r e n ,
Charakterystyka skutków działania leków na organizm
płodu czy noworodka oparta jest na ogólnych zasadach
opisanych wcześniej w niniejszej książce (rozdz. 1-4).
Niemniej jednak tło fizjologiczne działania tych zasad
farmakologii różni się w znaczący sposób u ciężarnych
kobiet i szybko rozwijającego się organizm u dziecka: co
prawda wiedza na tem at specyficznych czynników far-
makokinetycznych dotyczących wspomnianych dwóch
grup pacjentów jest coraz głębsza, jednak dane na tem at
różnic farmakodynamicznych (np. charakterystyki i re­
akcji receptorów) są nadal niepełne.
Leczenie farmakologiczne podczas
ciąży
Farmakokinetyka
Większość leków przyjmowanych przez kobiety ciężar­
ne może przekraczać barierę łożyska i w związku z tym
ma wpływ farmakologiczny i teratogenny na rozwijają­
cy się zarodek czy płód. Najważniejszymi czynnikam i
wpływającymi na przenikanie leków przez łożysko oraz
ich wpływ na organizm płodu są: 1) fizyczno-chemiczne
właściwości leku; 2) tempo, w jakim lek przenika przez
łożysko oraz ilość substancji docierającej do organizmu
* Badania finansow ane w ramach grantu przyznanego przez
C a n a d ia n I n s titu te s f o r H e a lth R esearch oraz R esea rch L e a d e rsh ip
f o r B e tte r P h a r m a c o th e r a p y D u r in g P re g n a n c y a n d L a c ta tio n .
ROZDZIAŁ
płodu; 3) czas działania leku na płód; 4) cechy dystrybu­
cji substancji w różnych tkankach płodu; 5) faza rozwoju
łożyska i płodu w czasie oddziaływania substancji oraz
6) skutki działania kombinacji leków.
A. Rozpuszczalność w tłuszczach
Podobnie jak w przypadku innych błon biologicznych,
przenikanie leku przez łożysko zależy od rozpuszczalno­
ści w tłuszczach oraz stopnia jonizacji leku. Leki o dzia­
łaniu lipofilnym zazwyczaj szybko przenikają przez ło­
żysko do krwiobiegu płodu. Na przykład tiopental, lek
powszechnie stosowany przy cięciach cesarskich, prze­
kracza barierę łożyska niemal natychm iast i może wywo­
łać senność polekową lub bezdech u noworodka. Z kolei
silnie zjonizowane leki, jak sukcynylocholina i tuboku-
raryna, również stosowane przy cięciu cesarskim, prze­
kraczają barierę łożysko bardzo wolno i w niewielkim
stężeniu docierają do płodu. Przy odpowiednio wysokim
gradiencie stężenia w krążeniu matczyno-płodowym
składniki polarne przekraczają łożysko w wymiernych
ilościach. Salicylany, które są prawie całkowicie zjoni­
zowane przy fizjologicznym pH, przenikają łożysko bar­
dzo szybko, co spowodowane jest tym, że niewielka nie-
zjonizowana ilość salicylanu jest wysoce rozpuszczalna
w tłuszczach.
B. Masa cząsteczkowa i pH
Masa cząsteczkowa leku również ma wpływ na tempo
transferu oraz ilość substancji przekraczającej barie­
rę łożyska. Leki o masie cząsteczkowej 250-500 mogą
przenikać przez łożysko z łatwością, w zależności od
ich stopnia rozpuszczalności w tłuszczach oraz stopnia
1185
1186
zjonizowania; leki o masie cząsteczkowej 500-1000 prze­
kraczają próg łożyska z większym trudem , natom iast te
0 masie ponad 1000 - bardzo słabo. Cecha ta znajduje
istotne zastosowanie kliniczne w postaci wyboru hepa­
ryny jako antykoagulantu w leczeniu przeciwzakrzepo­
wym ciężarnych. Heparyna, charakteryzująca się dużą
1 polarną cząsteczką, nie przenika bariery łożyska i prze­
ciwnie do mającej działanie teratogenne warfaryny, k tó ­
rej nie powinno się podawać w pierwszym trym estrze
ciąży (a nawet dłużej, gdyż mózg nadal się rozwija), może
być bezpiecznie stosowana u ciężarnych kobiet wym aga­
jących antykoagulacji. Łożysko zawiera jednak nośniki
substancji mogące transportow ać większe cząsteczki do
organizm u płodu - na przykład wiele przeciwciał m at­
ki przenika przez łożysko i może wywołać u płodu stan
chorobowy, jak ma to miejsce w przypadku konfliktu se­
rologicznego.
Ponieważ pH krw i m atki wynosi 7,4, zaś płodu - 7,3,
słabo zasadowe leki o pK^ powyżej 7,4 będą bardziej zjo-
nizowane w kom partm encie płodowym, co skutkuje wy­
chwytem jonów i, co za tym idzie, prowadzi do podw yż­
szenia płodowych poziomów pH (patrz rozdz. 1).
C. Transportery łożyskowe
W ciągu ostatniej dekady zidentyfikowano wiele tran s­
porterów leków obecnych w łożysku i coraz lepiej rozu­
m iana jest ich rola w procesie przenikania leku do or­
ganizm u płodu. Na przykład glikoproteiną P (P-gp),
transporter białkowy kodowany przez gen M D R l, prze­
nosi z powrotem do krwiobiegu m atki znaczną ilość le­
ków, w tym przeciwnowotworowych (np. winblastynę
czy doksorubicynę) i innych substancji. Podobnie inhibi­
tory proteazy wirusowej, będące substratam i P-gp, osią­
gają niskie stężenie we krw i płodu, co może skutkować
wzrostem ryzyka pionowego zakażenia płodu wirusem
H IV przez matkę. Lek hipoglikemiczny gliburyd cechuje
się znacznie mniejszym stężeniem u płodu niż u m atki -
w świetle najnowszych badań za w yprowadzanie tej sub­
stancji z krążenia płodu odpowiedzialne są transportery
BCRP oraz MRP3 obecne w błonie rąbka szczoteczkowe­
go łożyska.
D. Wiązanie z białl<ami
Stopień wiązania leku z białkam i osocza (w szczególno­
ści album inam i) może mieć wpływ na to, w jakim tem ­
pie i ilości przenika on do ustroju; jeśli jednak związek
jest łatwo rozpuszczalny w tłuszczach (jak na przykład
niektóre gazy anestezyjne), wpływ ten nie jest znacząco
duży. Przenikanie leków o wyższym stopniu rozpusz­
czalności w tłuszczach i ogólne tem po równoważenia ich
stężenia są w większym stopniu zależne od (i proporcjo­
nalne do) przepływ u krw i w łożysku. Dzieje się tak dla­
tego, że leki łatwo rozpuszczalne w tłuszczach przenikają
przez błony łożyska tak szybko, że ogólne tem po rów no­
ważenia nie zależy od stężenia wolnego leku równowa­
żącego się po obu stronach błony. Jeśli lek słabo rozpusz­
cza się w tłuszczach i jest zjonizowany, jego przenikanie
jest wolne i najprawdopodobniej będzie też utrudnione
wskutek wiązania tego leku z białkam i osocza matki. Ko­
lejnym istotnym czynnikiem jest tu różnica w wiązaniu
część X • Zasodnienia wybrane
z białkam i, gdyż niektóre leki wykazują mniejsze powi­
nowactwo do białek płodu - jak wykazano w przypadku
sulfonamidów, barbituranów, fenytoiny i środków miej­
scowo znieczulających. Ponadto silne wiązanie z białka­
mi m atki cechujące gliburyd (powyżej 98,8%) m a wpływ
na to, że - jak już wspom niano wcześniej - lek ten osiąga
u płodu stężenie niższe niż u matki.
E. Łożyskowy i płodowy metabolizm leków
Płód zabezpieczany jest przed działaniem leków obec­
nych w krążeniu m atki przez dwa mechanizmy: 1) Samo
łożysko pełni rolę zarówno półprzepuszczalnej barie­
ry, jak i miejsca m etabolizowania niektórych przenika­
jących przez nią leków. W ykazano, że w tkance łożyska
zachodzi kilka różnego rodzaju reakcji utleniania związ­
ków aromatycznych (np. hydroksylacja, N-dealkilacja,
demetylacja) - w ten sposób utleniany jest pentobarbitał.
Może też być odwrotnie: zdolność metaboliczna łożyska
może prowadzić do powstania toksycznych metabolitów
i w efekcie łożysko może nasilać toksyczność (np. etano­
lu czy benzopirenów. 2) Leki, które przekroczyły barie­
rę łożyska, przedostają się do krążenia płodu przez żyłę
pępowinową. Około 40-60% krw i pępowinowej dostaje
się do wątroby płodu; pozostała jej część omija wątrobę
i dociera do krążenia ogólnego płodu. Lek, który przedo­
staje się do wątroby, może zostać w niej częściowo zme-
tabolizowany, zanim przeniknie do krążenia ogólnego.
Co więcej, znaczna część leku obecnego w tętnicy pępo­
winowej (wracającego do łożyska) może zostać „odesła­
na” poprzez łożysko z powrotem do żyły pępowinowej,
a stam tąd znów do wątroby. Należy wspomnieć, że m e­
tabolity niektórych leków mogą wykazywać większą ak­
tywność niż substancja macierzysta i mieć niekorzystny
wpływ na płód.
Farmakodynamika
A. Działanie leków na organizm matki
Działanie leków na narządy płciowe (macicę, piersi itd.)
ciężarnej kobiety jest czasem zm ieniane przez środowi­
sko horm onalne właściwe dla danego etapu ciąży. C ho­
ciaż ciąża nie m a znaczącego wpływ u na działanie leków
na inne organy m atki (serce, płuca, nerki, ośrodkowy
układ nerwowy itd.), to zm ianie ulec mogą w arunki fi­
zjologiczne (np. rzut serca, nerkowy przepływ krwi), co
może wymagać zastosowania leków, których ta sama
kobieta nie potrzebuje, gdy nie jest w ciąży. Przykładem
może tu być konieczność zastosowania glikozydów na-
sercowych i diuretyków w leczeniu niewydolności serca
spowodowanej zwiększonym obciążeniem serca podczas
ciąży lub podania insuliny w celu kontroli poziomu stę­
żenia glukozy we krw i w przebiegu cukrzycy ciążowej.
B. Terapeutyczne działanie leków na płód
Farmakologiczna terapia płodu jest stosunkowo nową
dziedziną farmakologii prenatalnej. Zakłada ona p o ­
dawanie ciężarnej kobiecie leków, których działanie
nakierowane jest na płód. Obecnie stosuje się korty­
kosteroidy w celu stymulacji dojrzewania płuc płodu
w sytuacji zagrożenia porodem przedwczesnym. Podanie
Rozdział 59 • Szczególne aspekty farmakologii prenatalnej i pediatrycznej
fenobarbitalu ciężarnej na krótko przed term inem poro­
du może indukować enzymy wątrobowe płodu, odpo­
wiedzialne za glukoronidację bilirubiny - u noworod­
ków, których m atki przyjmowały fenobarbital, rzadziej
stwierdza się żółtaczkę fizjologiczną. Terapię fenobarbi-
talem stosowano, zanim preferowanym sposobem lecze­
nia hiperbilirubinem ii pośredniej noworodków stała się
fototerapia. Niedawno zaproponowano podawanie feno­
barbitalu ciężarnym w celu zmniejszenia ryzyka wystą­
pienia krwawienia wewnątrzczaszkowego u wcześnia­
ków, jednak wyniki randomizowanych badań na dużej
grupie pacjentów nie potwierdziły takiego działania leku.
Matkom podaje się też środki przeciwarytmiczne w celu
leczenia arytm ii serca u płodu - chociaż ich skuteczność
nie została jeszcze dowiedziona w badaniach kontrolo­
wanych, terapeutyczne działanie digoksyny, flekainidu,
prokainam idu, werapamilu i innych leków przeciwaryt-
micznych potwierdzono w serii przypadków. W ciągu
ostatnich dwóch dekad wykazano, że przyjmowanie zy-
dowudyny przez kobiety ciężarne zmniejsza o dwie trze­
cie ryzyko zakażenia płodu przez matkę wirusem HIV,
a zastosowanie kombinacji trzech leków antyretrowiru-
sowych może prawie całkowicie wyeliminować takie za­
grożenie (patrz rozdz. 49).
C. Przewidywalne toksyczne działanie leków na
płód
Nałogowe przyjmowanie opioidów przez matkę może
skutkować wystąpieniem uzależnienia u płodu i nowo­
rodka. Uzależnienie może ujawnić się po porodzie w po­
staci noworodkowego zespołu abstynencyjnego. Mniej
zbadanym przypadkiem toksycznego działania leków
na płód są skutki stosowania w czasie ciąży inhibitorów
enzym u konwertującego angiotensynę. Leki te mogą wy­
woływać poważne i nieodwracalne uszkodzenie nerek
płodu i w związku z tym ciąża jest przeciwwskazaniem
do ich podawania. Skutki uboczne mogą pojawić się
z opóźnieniem, tak jak w przypadku kobiet, które w ży­
ciu płodowym były poddane działaniu dietylstilbestrolu,
wskutek czego obciążone są zwiększonym ryzykiem wy­
stąpienia gruczolakoraka pochwy po zakończeniu okre­
su dojrzewania.
D. Działanie teratogenne leków
Przyjmowany przez matkę lek może negatywnie wpły­
wać na rozwój płodu nawet w jednorazowym przypad­
ku wystawienia płodu na jego szkodliwe działanie. Przy­
kładem jest tu talidomid, który może poważnie zaburzać
rozwój kończyn nawet przy bardzo krótkim okresie od­
działywania na płód - okres ten musi jednak przypadać
na krytyczną fazę rozwoju kończyn. Ryzyko fokome-
lii talidomidowej występuje od 4. do 7. tygodnia ciąży,
w którym to czasie kształtują się ram iona i nogi płodu
(ryc. 59-1).
1. Mechanizmy teratogenne. Mechanizmy teratogen­
nego działania różnych leków są słabo poznane i praw­
dopodobnie składa się na nie wiele czynników. Na przy­
kład leki mogą mieć działanie bezpośrednie na organizm
matki, zaś wtórne lub pośrednie na organizm płodu. Leki
1187
mogą zakłócać transport tlenu i składników odżywczych
przez łożysko i tym samym oddziaływać na najszybciej
metabolizujące/rozwijające się tkanki płodu. Leki mogą
wreszcie mieć znaczący bezpośredni wpływ na procesy
różnicowania się rozwijających się tkanek. Udowodnio­
no na przykład, że w itam ina A (retinol) istotnie wpływa
na formowanie i różnicowanie się prawidłowych tkanek.
Pewne analogi witam iny A (takie jak izotretynoina czy
etretynat) wykazują silne działanie teratogenne, a więc
zmieniają norm alne procesy różnicowania. Ponadto
niedobór substancji o znaczeniu krytycznym wydaje się
odgrywać rolę w powstawaniu pewnych rodzajów wad:
uważa się, że suplementacja kwasem foliowym w czasie
ciąży zmniejsza ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej
(np. rozszczepu kręgosłupa).
Ciągły kontakt z czynnikiem teratogennym może
mieć kumulacyjny wpływ na płód bądź oddziaływać na
kilka narządów będących w różnych fiazach rozwoju. Na­
łogowe spożywanie w czasie ciąży wysokich dawek eta­
nolu, zwłaszcza podczas pierwszego i drugiego trym e­
stru, może wywołać wystąpienie alkoholowego zespołu
płodowego (patrz rozdz. 23) wiążącego się z anom aliam i
ośrodkowego układu nerwowego i zaburzeniam i rozwo­
ju twarzy oraz wzrostu płodu.
2. Definicja teratogenu (czynnika teratogennego). Za te­
ratogenne uznaje się czynniki (substancje lub procesy),
które spełniają następujące kryteria: 1) powodują u pło­
du pewne charakterystyczne wady i deformacje świad­
czące o ich wybiórczym działaniu na określone narządy;
2) wywołują skutki swego działania na pewnym etapie
rozwoju płodu, np. w krytycznym okresie organogene-
zy określonych narządów wrażliwych na to działanie
(ryc. 59-1); 3) działają w sposób dawkozależny. Pewne
leki znane ze swoich właściwości teratogennych i innych
działań niepożądanych dla ciąży wym ieniono w tabeli
59-L Skutki działania teratogennego nie ograniczają się
jedynie do większych wad rozwojowych: obejmują one
również wewnątrzmaciczne zaham owanie wzrostu pło­
du (spowodowane np. dymem tytoniowym) czy zaburze­
nia neuropoznawcze (wywołane np. przez alkohol).
Szeroko cytowana klasyfikacja leków pod względem
ich szkodliwego działania na płód (tab. 59-2) opracowana
przez Am erykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food
and Drug Administration - FDA) podejmuje próbę okre­
ślenia stopnia ryzyka teratogennego w skali od A (brak
szkodliwego działania na płód) do X (udokumentowane
silne działanie teratogenne na ludzki płód). W spom nia­
nej klasyfikacji zarzuca się nieścisłość i niepraktyczność:
niektóre leki na przykład zaklasyfikowano do kategorii
„X” pom im o obszernych danych świadczących o bezpie­
czeństwie ich stosowania, natom iast diazepam i inne leki
z grupy benzodiazepin przyporządkowano do katego­
rii „D” pom im o braku dowodów na ich szkodliwość dla
płodu. FDA pracuje obecnie nad zm ianą sposobu klasy­
fikacji z systemu skalarnego A, B, C na system opisowy
podający zwięźle poparte dowodami informacje na te­
mat bezpieczeństwa stosowania danego leku w ciąży.
1188
RYCINA 59-1, Schematyczny wykres faz krytycznych rozwoju człowieka. (Przedrukowano za zgodą z: Moore KL: The Developing Hu­
man: Clinically Oriented Embryology, 4th ed. Saunders, 1988).
3. Informowanie kobiet o ryzyku działań teratogennych
leków. Od czasu tragedii talidomidowej medycyna trak­
tuje wszystkie leki jako potencjalnie teratogenne, choć
w rzeczywistości środki o udowodnionej szkodliwości
dla płodu nie przekraczają liczby trzydziestu, zaś sub­
stancje całkowicie bezpieczne liczyć m ożna w setkach.
Z uwagi na fakt, że bardzo wiele kobiet ciężarnych oba­
wia się o bezpieczeństwo stosowania leków dla niena­
rodzonego dziecka przy jednoczesnym dużym odsetku
nieplanowanych ciąż (ponad połowa ciąż w Ameryce
Północnej to ciąże nieplanowane), potrzeba informacji
i poradnictw a w kwestii skutków wystawienia płodu na
działanie leków, środków chemicznych i prom ieniowa­
nia dotyczy co roku wielu tysięcy kobiet. Dzięki progra­
mowi „M otherisk” prowadzonemu w Toronto, każdego
miesiąca tysiące kobiet otrzymuje tego rodzaju wsparcie,
a rola właściwie prowadzonego poradnictw a w zapobie­
ganiu niepotrzebnym aborcjom jest udokum entowanym
faktem. Lekarze klinicyści chcący prowadzić działalność
doradczą w ram ach wspierania kobiet ciężarnych muszą
zadbać o to, aby przekazywane informacje były aktualne
i aby kobiety zrozumiały, że podstawowe ryzyko terato­
genne w ciąży (tzn. ryzyko wad rozwojowych u nowo­
rodka przy braku wystąpienia jakiegokolwiek znanego
czynnika teratogennego) wynosi około 3%. Ogrom ne
znaczenie ma też poruszenie kwestii ryzyka dla m atki
i płodu w sytuacji, gdy zdiagnozowany stan chorobowy
nie jest leczony z powodu unikania przez m atkę terapii
farmakologicznej. W yniki najnowszych badań wskazują
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
wysoką chorobowość u kobiet, które przerw ały leczenie
depresji ciążowej selektywnymi inhibitoram i zwrotnego
wychwytu serotoniny {selective serotonin reuptake inhi­
bitor - SSRI).
Leczenie farmaliologiczne niemowląt
i dzieci
Procesy fizjologiczne wpływające na zm ienne farm ako­
kinetyczne u niemowląt zmieniają się znacząco w cią­
gu pierwszego roku życia, a szczególnie podczas kilku
pierwszych miesięcy - z tego powodu farm akokinetyka
w tej grupie wiekowej wymaga szczególnej uwagi. Różni­
ce farm akodynam iczne między pacjentam i pediatrycz­
nymi a innym i grupam i pacjentów nie zostały jeszcze
dokładnie zbadane i prawdopodobnie dotyczą one specy­
ficznych tkanek i struktur, które osiągają dojrzałość pod­
czas porodu lub wkrótce po nim (np. przewód tętniczy).
Wchłanianie leków
W chłanianie leków u niemowląt i dzieci odbywa się na
takich samych zasadach ogólnych jak u dorosłych. Róż­
nice dotyczą jedynie takich czynników wpływających na
wchłanianie jak przepływ krw i w miejscu podania leku
(określony w arunkam i fizjologicznymi niemowlęcia czy
dziecka) oraz, w przypadku leków doustnych, czynność
Rozdziaf 59 • Szczeąólne aspekty farmakologu prenatalnej i pediatrycznej 1189

TABELA 59-1. Substancje charakteryzujące się silnym działaniem teratogennym na płód lub Innym działa­
niem niepożądanym dla płodu

Nazwa substancji Trymestr ciąży Działanie

Inhibitory konwertazy Wszystkie, Uszkodzenie nerek
angiotensyny (ACE-I) szczególnie
drugi i trzeci
Aminopteryna Pierwszy Mnogie wady (anomalie) duże
Amfetaminy Wszystkie Podejrzenie nieprawidłowych wzorców rozwojowych, obniżona sprawność
Intelektualna opóźniająca naukę w szkole
Androgeny Drugi, trzeci Maskulinizacja płodów genetycznie żeńskich
Antydepresanty trójcy- Trzeci Noworodkowy zespół abstynencyjny odnotowany w kilku przypadkach
kliczne przyjmowania klomipraminy, dezypraminy i imipraminy
Barbiturany Wszystkie Nałogowe przyjmowanie może prowadzić do noworodkowego zespołu
uzależnienia
Busulfan Wszystkie Różne wady wrodzone, niska masa urodzeniową

Karbamazepina Pierwszy Wady cewy nerwowej

Chlorpropamid Wszystkie Przewlekła objawowa hipoglikemia noworodka

Klomipramina Trzeci Letarg, hipotonia, sinica, hipotermia noworodka

Kokaina Wszystkie Podwyższone ryzyko samoistnego poronienia, przedwczesne odklejenie

łożyska i przedwczesny poród, niedokrwienny udar mózgu u noworodka,
nieprawidłowy rozwój i obniżona sprawność intelektualna opóźniająca
naukę w szkole

Cyklofosfamid Pierwszy Różne wady wrodzone

Cytarabina Pierwszy, drugi Różne wady wrodzone

Diazepam Wszystkie Nałogowe przyjmowanie może prowadzić do noworodkowego zespołu

uzależnienia

Dietylstiibestrol Wszystkie Gruczołowatość pochwy, jasnokomórkowy gruczolakorak pochwy

Etanol Wszystkie Ryzyko wystąpienia płodowego zespołu alkoholowego i zaburzeń neuroro­

zwojowych spowodowanych spożywaniem alkoholu

Etretynat Wszystkie Wysokie ryzyko wystąpienia mnogich wad wrodzonych

Heroina Wszystkie Nałogowe przyjmowanie może prowadzić do noworodkowego zespołu

uzależnienia

Jod Wszystkie Wole wrodzone, hipotyroidyzm

Izotretynoina Wszystkie Najwyższy stopień ryzyka powstania wad rozwojowych OUN, twarzy, uszu
i innych

Lit Pierwszy, trzeci Anomalia Ebsteina, działanie toksyczne na noworodka (toksyczność około­
porodowa) przy przyjmowaniu po trzecim trymestrze

Metadon Wszystkie Nałogowe przyjmowanie może prowadzić do noworodkowego zespołu

uzależnienia

Metotreksat Pierwszy Mnogle wady rozwojowe

Metylotiouracyl Wszystkie Hipotyroidyzm

Metronidazol Pierwszy Może mieć działanie mutagenne (jak wynika z badań przeprowadzonych
na zwierzętach; nie ma dowodów na mutagenny czy teratogenny wpływ na
ludzi)

Misoprostol Pierwszy Zespół (sekwencja malformacyjna) Móbiusa

 CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
1190

TABELA 59-1. Substancje charakteryzujące się silnym działaniem teratogennym na płód lub innym działa­
niem niepożądanym dla płodu (ciąg dalszy)

Nazwa substancji Trymestr ciąży Działanie

Mykofenolan mofetylu Pierwszy Poważne wady rozwojowe twarzy, kończyn i innych narządów

Rozpuszczalniki Pierwszy Mnogie wady rozwojowe

organiczne
Penicylamina Pierwszy Skóra wiotka (cutís laxa) i inne wady wrodzone
Fencyklidyną Wszystkie Nieprawidłowości w badaniu neurologicznym, słaby odruch ssania i trudno­
ści w karmieniu

Fenytoina Wszystkie Płodowy zespół hydantoinowy

Propylotiouracyl Wszystkie Wole wrodzone
Substancje smoliste Wszystkie Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu, wcześniactwo, zespół
(składniki dymu nagłego zgonu niemowląt {sudden infant death syndrome - SIDS), powikłania
tytoniowego) okołoporodowe
Selektywne inhibitory Trzeci Noworodkowy zespół abstynencyjny, zespół przetrwałego nadciśnienia
zwrotnego wychwytu płucnego noworodka (persistent pulmonary hypertension of the newborn -
serotoniny (SSRI) PPHN)

Tamoksyfen Wszystkie Zwiększone ryzyko poronienia samoistnego lub uszkodzenia płodu

Tetracyklina Wszystkie Przebarwienia zębów i wady szkliwa, upośledzenie wzrostu kości
Talidomid Pierwszy Fokomelia (niedorozwój lub brak kości długich kończyn), liczne maiformacje
wewnętrzne
Trimetadion Wszystkie Mnogie anomalie wrodzone
Kwas walproinowy Wszystkie Wady cewy nerwowej, wady rozwojowe serca i kończyn
Warfaryna Pierwszy Hipoplastyczny grzbiet nosa, chondrodysplazja
Drugi Wady rozwojowe OUN
Trzeci Ryzyko krwawienia. Należy przerwać stosowanie na miesiąc przed plano­
wanym terminem porodu

układu pokarmowego, która zmienia się szybko pod­
czas pierwszych kilku dni życia; rolę w procesie regulacji
w chłaniania leku m a też wiek dziecka.
A. Przepływ krwi w miejscu podania leku
W chłanianie leku podanego domięśniowo czy podskór­
nie zależy w głównej mierze, tak u noworodków, jak
i dorosłych, od dopływ u krw i do m ięśnia czy obszaru
wkłucia podskórnego. Zaburzenia fizjologiczne mogące
zmniejszać dopływ krw i to: wstrząs sercowo-naczynio­
wy, zwężenie naczyń wywołane środkam i sympatomime-
tycznymi i niewydolność serca. Jednak chore wcześniaki
wymagające podania zastrzyków domięśniowych mogą
mieć niewielką masę mięśniową, a dodatkową kom plika­
cją jest tu zmniejszona perfuzja obwodowa w obszarach
wkłucia. W takich przypadkach absorpcja leku staje się
nieregularna i tru d n a do przewidzenia, gdyż lek może
pozostać w m ięśniu i wchłaniać się wolniej niż oczeki­
wano. Przy nagłym zwiększeniu perfuzji może dojść do
niespodziewanego i nieprzewidywalnego wzrostu ilości
leku w krążeniu, a w efekcie - do jego wysokiego i poten­
cjalnie toksycznego stężenia. Lekami szczególnie niebez­
piecznymi w takich sytuacjach są na przykład glikozydy
nasercowe, antybiotyki aminoglikozydowe czy leki prze-
ciwpadaczkowe.
B. Czynność trawienna
W krótce po narodzinach w układzie pokarm ow ym no­
worodka zachodzą znaczące zm iany biochemiczne i fi­
zjologiczne. U dzieci donoszonych wydzielanie kwasu
żołądkowego rozpoczyna się zaraz po urodzeniu i wzra­
sta stopniowo w ciągu kilkunastu godzin; u wcześniaków
proces ten zachodzi znacznie wolniej, przy czym najwyż­
sze stężenie kwasu żołądkowego obserwuje się w 4. dobie
życia. Co za tym idzie - leki, które zwykle są całkowicie
lub częściowo inaktywowane przez niskie pH treści żo­
łądkowej, nie pow inny być podawane doustnie.
Czas opróżniania się żołądka ulega wydłużeniu (do 6
lub 8 godzin) mniej więcej w pierwszej dobie po porodzie
- stąd absorpcja leków wchłanianych głównie w żołądku
Rozdział 59 • Szczególne aspekty farmakologii prenatalnej i pediatrycznej 1191

TABELA 59-2. Klasyfikacja leków pod względem ich szkodliwego działania na płód według FDA
Kategoria Opis
A Kontrolowane badania u ciężarnych kobiet nie wykazały ryzyka dla płodu w pierwszym trymestrze (ani w ko­
lejnych trymestrach). Prawdopodobieństwo uszkodzenia płodu jest znikome
B Badania na zwierzętach nie wykazały istnienia ryzyka dla płodu, nie przeprowadzono jednak badań kontro­
lowanych u ciężarnych lub też badania na zwierzętach wykazały działania niepożądane (inne niż obniżenie
płodności), nie znalazło to jednak potwierdzenia w przeprowadzonych badaniach kontrolowanych u kobiet
będących w pierwszym trymestrze ciąży (nie udowodniono też takiego działania w kolejnych trymestrach)
C Badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane dla płodu (teratogenne, embriotoksyczne lub w inny
sposób szkodliwe), nie przeprowadzono jednak badań kontrolowanych u ciężarnych lub też nie przeprowa­
dzono badań ani na zwierzętach, ani u kobiet. Lek należy stosować wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewana
korzyść dla matki przewyższa potencjalne zagrożenie dla płodu
D Zagrożenie dla płodu zostało potwierdzone, jednak pomimo to stosowanie leku jest dopuszczalne ze względu
na dobro matki (np. w sytuacji zagrożenia życia lub ciężkiej choroby, w przypadku której podanie bezpieczniej­
szego leku nie jest możliwe albo jest on nieskuteczny)
X Badania na zwierzętach łubu ludzi wykazały, że lek powoduje wystąpienie nieprawidłowości u płodu i/lub
na podstawie obserwacji potwierdzono istnienie zagrożenia dla płodu. Ryzyko związane z podawaniem leku
matce przewyższa potencjalne korzyści i jest on przeciwwskazany u kobiet ciężarnych lub planujących ciążę

może być większa niż zakładano. W przypadku leków TABELA 59-3. Absorpcja różnycli leków doust-
wchłanianych w jelicie cienkim efekt terapeutyczny może nycłi (biodostępność) u noworodka w porównaniu
być opóźniony. Nieuregulowana jeszcze aktywność mo- z dziećmi starszymi i osobami dorosłymi
toryczna w przewodzie pokarm ow ym noworodka może
być spowolniona, co z kolei może powodować trudności Lek Absorpcja po podaniu doustnym
z oszacowaniem ilości leku wchłanianego z jelita cien­ Acetaminofen Zmniejszona
kiego - zwolniona perystaltyka może skutkować tym, że (paracetamol)
wchłaniana ilość leku jest większa niż zwykle, i w rezul­
tacie dawka, która w innych okolicznościach jest dawką Ampicylina Zwiększona
zwyczajową, staje się dawką potencjalnie toksyczną. Diazepam Prawidłowa
W tabeli 59-3 przedstawiono podsumowanie danych
na tem at biodostępności doustnych postaci niektórych Digoksyną Prawidłowa
leków u noworodków w porównaniu ze starszymi dzieć­ Zwiększona
Penicylina G
mi i dorosłymi. Zwiększona perystaltyka jelit, tak jak
w przypadku biegunki, zmniejsza absorpcję z uwagi na Fenobarbital Zmniejszona
skrócenie czasu kontaktu z dużą powierzchnią wchła­
Fenytoina Zmniejszona
niania w jelicie.
Aktywność enzymów trawiennych u noworodków Sulfonamidy Prawidłowa
jest niższa w porównaniu z dorosłymi. U niemowląt do
4. miesiąca życia aktywność a-am ylazy i innych enzy­
mów trzustkowych jest słaba; noworodki mają też niskie
stężenie kwasów żółciowych i lipazy, co może zmniejszać pojawia się w pierwszych dwóch dobach życia. Ponieważ
absorpcję leków rozpuszczalnych w tłuszczach. dystrybucja wielu leków odbywa się w płynie zewnątrz-
komórkowym, objętość kom partm entu płynu zewną­
Dystrybucja leków trzkomórkowego może mieć istotne znaczenie dla okre­
ślenia stężenia leku w punkcie jego wychwytu (punkcie
Ponieważ skład ciała dziecka zmienia się w miarę roz­ umiejscowienia receptora). Jest to szczególnie ważne dla
woju, zmianie ulegają też objętości dystrybucji leków. leków rozpuszczalnych w wodzie (jak np. aminoglikozy­
U noworodka zawartość wody w masie ciała (70-75%) dy), mniejszą rolę natom iast odgrywa w przypadku sub­
jest wyższa niż u człowieka dorosłego (50-60%). Różnice stancji rozpuszczalnych w tłuszczach.
obserwuje się też pom iędzy noworodkam i donoszonymi Wcześniaki mają znacznie mniej tkanki tłuszczowej
(70% zawartości wody w masie ciała) i dziećmi urodzo­ w porównaniu z noworodkam i donoszonymi: całko­
nymi przedwcześnie (85% zawartości wody w masie cia­ wita zawartość tłuszczu w masie ciała u dzieci urodzo­
ła). Podobnie zawartość płynu zewnątrzkomórkowego nych przedwcześnie wynosi około 1%, u urodzonych
wynosi 40% masy ciała u noworodka, podczas gdy u do­ o czasie jest to 15%. Co za tym idzie, narządy, które
rosłego jest to 20%. U większości noworodków diureza u dorosłych i dzieci grom adzą wysokie stężenie leków
 CZĘŚĆ X « Zosadnienia wybrone
1192

TABELA 59-4. Porównanie okresów półtrwania róż- Pewne leki mogą konkurować z bilirubiną osoczową
nycłi leków u noworodków i dorosłych 0 miejsce wiązania z album inam i. Leki podawane nowo­
rodkom z żółtaczką mogą wypierać bihrubinę z miejsc
Noworo- Dorosły wiązania z album inam i. Z uwagi na większą przepusz­
Wiek nowo­ dek - czalność bariery krew-mózg u noworodka, znaczne ilości
Lek rodka (godz.) (godz.) bilirubiny mogą przedostawać się do mózgu, powodując
Acetaminofen 2.5-5 0,9-2,2 żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (łac. kernicterus).
(paracetamol) Przypadki takie zaobserwowano po podaniu sulfonam i­
dów wcześniakom w profilaktyce sepsy. Odwrotnie, gdy
Diazepam 25-100 40-50 poziom bilirubiny osoczowej wzrasta z przyczyn fizjolo­
Digol<syna 60-70 30-60 gicznych lub gdy ma miejsce niezgodność grup krwi, bi­
lirubina może wypierać lek z miejsca wiązania z album i­
Fenobarbital 0-5 dni 200 64-140 nam i i znacząco podnosić poziom stężenia wolnego leku.
5-15 dni 100 Może to nastąpić bez zm iany całkowitego stężenia leku
1 skutkować zwiększeniem efektu terapeutycznego bądź
1-30 miesięcy 50 toksycznością przy jednoczesnych norm alnych pozio­
mach stężenia, czego przykładem jest działanie feny to ­
Fenytoina 0-2 dni 80 12-18
iny.
3-14 dni 18
14-50 dni 6
Metabolizm leków
Salicylany 4.5-11 10-15 Większość leków metabolizowana jest w wątrobie (patrz
rozdz. 4). Zdolność metabolizowania leków przez oksy­
Teofilina Noworodel< 13-26 5-10 dazy funkcji mieszanej zależne od cytochrom u P450 oraz
Dziecko 3-4 przez enzymy sprzęgające jest znacząco niższa (50-70%
wartości obserwowanej u dorosłych) we wczesnym okre­
sie noworodkowym niż na późniejszym etapie życia
dziecka. M oment rozwojowy, w którym czynność en­
rozpuszczalnych w tłuszczach, u mniej dojrzałych nie­ zymów osiąga najwyższy poziom, zależy od konkretne­
mowląt mogą magazynować mniejsze ilości tych sub­ go systemu enzymatycznego. Tworzenie glukuronianów
stancji. osiąga wartości obserwowane u dorosłych (na kilogram
Kolejnym ważniejszym czynnikiem w arunkują­ m asy ciała) między 3. a 4. rokiem życia. Z uwagi na ob­
cym dystrybucję substancji leczniczej jest wiązanie leku niżoną zdolność m etabolizowania leków przez noworod­
z białkam i osocza. A lbum ina jest białkiem osocza o naj­ ki, wiele podawanych im leków ma zmniejszony klirens
większej zdolności wiązania. Ogólnie rzecz biorąc, u n o ­ i wydłużony okres półtrw ania w fazie eliminacji, Jeżeli
worodków stopień wiązania leków z białkam i osocza dawki i harm onogram dawkowania leku nie zostaną od­
jest obniżony. Cechę tę zaobserwowano w przypadku powiednio zmienione, wspom niana niedojrzałość skut­
środków znieczulenia miejscowego, diazepam u, fenyto- kuje podatnością noworodków na niepożądane działa­
iny, ampicyliny i fenobarbitalu. Co za tym idzie, stęże­ nia leków metabolizowanych w wątrobie. W tabeli 59-4
nie wolnego (niezwiązanego) leku w osoczu jest począt­ przedstawiono różnice długości okresu półtrw ania leku
kowo wyższe, a ponieważ wolna frakcja leku wywołuje u noworodków i dorosłych oraz skracanie się czasu pół­
skutek farmakologiczny, może to w efekcie powodować trw ania fenobarbitalu i feny toiny wraz z wiekiem nowo­
silniejsze działanie leku lub jego toksyczność pom im o rodka. Wpływ procesu dojrzewania musi być uwzględ­
norm alnego, a nawet niskiego całkowitego stężenia leku niony przy podaw aniu leków pacjentom w tej grupie
(związanego i niezwiązanego) w osoczu. Rozważmy tera­ wiekowej; dotyczy to zwłaszcza leków podawanych przez
peutyczną dawkę leku (np. diazepamu) podaną pacjento­ długi czas.
wi - całkowite stężenie leku w osoczu wynosi 300 |ig/l, Kolejnym czynnikiem jest przyjmowanie (lub nie)
przy czym przyjmując, że stopień związania leku z biał­ przez matkę noworodka leków (np. fenobarbitalu) m o­
kam i osocza wynosi 98% u starszego dziecka czy oso­ gących indukować wczesne dojrzewanie enzymów wą­
by dorosłej, to stężenie wolnej frakcji tego leku wynosi trobowych u płodu. W takim przypadku noworodek ma
6 (ig/l. Załóżmy, że takie stężenie wolnego leku powoduje większą niż oczekiwana zdolność m etabolizowania nie­
pożądany skutek u pacjenta i nie jest toksyczne. leśli jed­ których leków i można u niego zaobserwować mniejszy
nak ten sam lek podany zostanie wcześniakowi w dawce efekt terapeutyczny oraz niższe stężenie leków we krwi
dostosowanej do jego masy ciała i lek ten osiągnie stęże­ przy podaniu zwyczajowej dawki przeznaczonej dla no­
nie 300 (ig/1 przy stopniu wiązania z białkam i wynoszą­ worodków. W wieku poniemowlęcym (12-36 miesięcy)
cym zaledwie 90%, to stężenie wolnej frakcji leku w ynie­ tempo m etabolizowania wielu leków przekracza wartości
sie 30 (ig/1, czyli będzie pięć razy wyższe. Choć wyższe obserwowane u dorosłych, co często wymaga stosowa­
stężenie wolnego leku może powodować jego szybszą nia wyższych dawek na kilogram m asy ciała niż w wieku
eliminację (patrz rozdz. 3), to jednak w stężeniu tym lek późniejszym.
m oże początkowo mieć działanie toksyczne.
Rozdziat 59 • Szczególne aspekty farmakologii prenatalnej i pediatrycznej
Wydalanie leków z ustroju
Tempo filtracji kłębuszkowej jest wolniejsze u nowo­
rodków niż u starszych niemowląt, dzieci czy dorosłych
i tendencja ta utrzymuje się w pierwszych dobach życia.
Wyliczone na podstawie powierzchni ciała tempo filtra­
cji kłębuszkowej noworodka wynosi zaledwie 30-40%
wartości obserwowanej u dorosłych i jest jeszcze niższe
u noworodków urodzonych przed 34. tygodniem cią­
ży. Czynność wydalnicza nerek zwiększa się znacznie
w pierwszym tygodniu życia; pod koniec tego tygodnia
tempo filtracji kłębuszkowej {glomerular filtration rate -
GFR) i nerkowego przepływu osocza {renal plasma flow
- RPF) jest o 50% szybsze w porównaniu z pierwszym
dniem. Do końca trzeciego tygodnia życia tempo przesą­
czania kłębuszkowego znajduje się w granicach 50-60%
wartości notowanej u dorosłych, a przed ukończeniem
6-12 miesięcy osiąga wartość obserwowaną u dorosłych
(na jednostkę powierzchni ciała). Oznacza to, że leki,
których wydalanie jest uzależnione od czynności nerek,
usuwane są z organizm u bardzo wolno podczas pierw­
szych tygodni życia, natom iast w okresie poniemowlę-
cym tempo usuwania przekracza wartości obserwowane
u dorosłych, co często wiąże się z koniecznością stoso­
wania u dziecka wyższych dawek na kilogram masy ciała
niż w przypadku osób dorosłych (opisaną wcześniej przy
okazji omawiania tem pa metabolizowania leków).
Na przykład penicyliny usuwane są z organizm u nie­
mowlęcia urodzonego przedwcześnie w tempie stano­
wiącym 17% wartości obserwowanej u dorosłych (w sto­
sunku do powierzchni ciała) i 34% wartości notowanej
u dorosłych (w stosunku do masy ciała). Dawkowanie
ampicyliny u noworodków poniżej 7 dni życia określa
się na 50-100 m g/kg/d w dwóch dawkach w odstępach
12-godzinnych. Natomiast u noworodków powyżej 7 dni
życia - na 100-200 m g/kg/d w trzech dawkach w odstę­
pach 8-godzinnych, Zmniejszone tempo eliminacji ner­
kowej u noworodków zaobserwowano również w przy­
padku aminoglikozydów (kanamycyny, gentamycyny,
neomycyny i streptomycyny). Dawkowanie gentamy­
cyny u noworodków poniżej 7 dni życia wynosi 5 mg/
kg/d w dwóch dawkach w odstępach 12-godzinnych, zaś
u noworodków powyżej 7 dni życia jest to 7,5 m g/kg/d
w trzech dawkach w odstępach 8-godzinnych. Całkowi­
ta eliminacja digoksyny z organizm u jest bezpośrednio
uzależniona od właściwej czynności nerek, a do akum u­
lacji tego leku dochodzi wtedy, gdy zmniejszone jest tem ­
po filtracji kłębuszkowej. Ponieważ u chorego niemow­
lęcia czynność wydalnicza nerek może nie zwiększać
się w przewidywanym tempie podczas pierwszych ty­
godni i miesięcy życia, właściwe dopasowywanie dawek
i harm onogram u dawkowania może być bardzo trudne.
W takiej sytuacji najlepiej robić to w oparciu o wartości
stężenia leku we krw i określane w odstępach czasu pod­
czas trw ania terapii.
Chociaż dyskusja skupia się tu w dużej mierze na no­
worodku, należy jednak pamiętać, że u dzieci w wieku
poniemowlęcym okres półtrw ania leku może być krótszy
niż u dzieci starszych i u dorosłych, najprawdopodob­
niej w związku z szybszym tempem eliminacji nerkowej
1193
i metabolizmu. Na przykład dawka digoksyny na kilo­
gram masy ciała jest znacznie wyższa u dziecka w wieku
poniemowlęcym niż u osoby dorosłej. Mechanizmy tych
zm ian rozwojowych nie zostały jeszcze dobrze poznane.
Specyficzne właściwości
farmakodynamiczne leków stosowanycli
u noworodków
Właściwe zastosowanie leków umożliwia przeżycie wie­
lu noworodkom z poważnymi wadami, które bez ta­
kiej terapii zmarłyby w ciągu kilku dni czy tygodni po
urodzeniu. Na przykład podanie indom etacyny (patrz
rozdz. 35) skutkuje szybkim zamknięciem przetrwałe­
go przewodu tętniczego (łac. patent ductus arteriosis -
PDA), który inaczej wymagałby zam knięcia chirurgicz­
nego u niemowlęcia z prawidłowym sercem. Z drugiej
strony zastosowanie wlewu prostaglandyny E, spowodu­
je, że przewód tętniczy pozostanie otwarty, co może ura­
tować życie dziecku z przełożeniem dużych naczyń czy
tetralogią Fallota (patrz rozdz. 18). Znany jest też przy­
padek nieoczekiwanej reakcji na taki wlew: lek spowo­
dował przerost dołeczków żołądkowych z niedrożnością
ujścia żołądka (manifestacja kliniczna u 6 spośród 74
niemowląt, którym podano lek); zjawisko to wydaje się
być dawkozależne. Noworodki są też bardziej niż starsze
dzieci czy dorośli wrażliwe na skutki depresyjnego dzia­
łania opioidów na ośrodkowy układ nerwowy i wym a­
gają szczególnej ostrożności w sytuacjach, gdy narażone
są na szkodliwe działanie pewnych leków narkotycznych
(np. kodeiny) przenikających do mleka matki.
Postacie lel<ów stosowane w pral<tyce
pediatrycznej i zgodność ich
stosowania z zaleceniami
Postać, w jakiej lek jest wytwarzany oraz sposób poda­
wania go dziecku przez rodzica określają rzeczywistą
podaną dawkę. Wiele leków przeznaczonych dla dzieci
ma postać syropu lub zawiesiny. Syropy są alkoholowy­
mi roztworam i, w których cząsteczki leku są rozpuszczo­
ne i równom iernie rozprowadzone. Syropów nie trzeba
wstrząsać i, o ile część nośnika nie uległa wyparowaniu,
pierwsza i ostatnia dawka w butelce pow inna zawierać
tę samą ilość substancji czynnej. Zawiesina zawiera nie-
rozpuszczone cząsteczki leku, które należy równom ier­
nie rozprowadzić w nośniku poprzez wstrząsanie. Je­
śli wstrząsanie nie jest dokładne za każdym razem, gdy
odm ierzana jest porcja leku, pierwsza dawka leku z bu­
telki będzie zawierać mniejszą ilość substancji czynnej
niż dawki ostatnie, czego skutkiem może być mniejsze
stężenie leku we krw i lub słabszy skutek terapeutyczny
w początkowej fazie leczenia, natom iast w końcowej fa­
zie leczenia może pojawić się działanie toksyczne. Takie
nierównom ierne rozprowadzenie substancji czynnej leku
jest potencjalną przyczyną nieskutecznego lub toksyczne­
go działania fenytoiny u dzieci leczonych tym środkiem
w postaci zawiesiny. Jest to więc niezm iernie ważne, aby

1194
lekarz przepisujący lek znał formę, w jakiej lek ten będzie
podawany i odpowiednio pouczył farm aceutę oraz pa­
cjenta lub rodzica.
Stosowanie leków zgodnie z zaleceniami może być
trudniejsze w praktyce pediatrycznej niż w innych przy­
padkach, gdyż w grę wchodzi tu nie tylko świadome p o ­
stępowanie rodzica według wskazówek, ale i takie kwe­
stie praktyczne, jak niewłaściwe odmierzenie porcji leku,
rozlanie czy wyplucie przez dziecko. Przykładem jest ob­
jętość porcji określonej jako „łyżeczka do herbaty”, która
może wahać się od 2,5 do 7,8 ml. Rodzic powinien za­
opatrzyć się w aptece w specjalną kalibrowaną łyżeczkę
lub strzykawkę, dzięki którym m ożna dokładniej odm ie­
rzyć dawkę środka i łatwiej podać go dziecku.
W ocenie zgodności stosowania leku z zaleceniami
często pom ocne jest zadanie pytania o próbę podania
dodatkowej porcji leku w przypadku, gdy dziecko wyla­
ło połowę swojej porcji. Rodzice nie zawsze są w stanie
określić z całkowitą pewnością, jak dużą dawkę dziecko
ostatecznie otrzymało. Należy ich też pouczyć, czy mają
wybudzać dziecko, aby przyjęło o czasie porcję leku daw­
kowanego w 6-godzinnych odstępach. Tego rodzaju kwe­
stie muszą być dokładnie omówione i klarowne, gdyż nie
ma tu miejsca na domysły, co rodzic może zrobić, a czego
nie. Stosowanie leku w sposób niezgodny z zaleceniami
zdarza się często w sytuacji kuracji antybiotykowej zale­
conej w leczeniu zapalenia ucha środkowego lub infekcji
układu moczowego; gdy dziecko poczuje się dobrze po
4 czy 5 dniach leczenia, rodzice nie widzą powodu, by
kontynuować podawanie leku, choć według zaleceń m iał
być przyjmowany przez 10 do 14 dni. Ten powszechny
problem lekarz może z łatwością przewidzieć, powinien
więc wyjaśnić rodzicom, dlaczego tak ważne jest, by nie
przerywać leczenia pom im o tego, że dziecko wydaje się
być wyleczone.
Kiedy to tylko możliwe, pow inno się wybierać takie
leki, których postać i harm onogram dawkowania p o ­
zwalają na ich proste i wygodne podawanie. Im lek jest
łatwiejszy w podaniu i przyjęciu przez dziecko i im wy­
godniejszy jest harm onogram jego dawkowania, tym
większe jest prawdopodobieństwo, że środek ten będzie
stosowany według zaleceń.
W zależności od tego, jak dobrze dziecko rozum ie
informacje i potrafi współpracować, powinno ono być
w pewnym stopniu odpowiedzialne za swoje zdrowie
i przyjmowanie zaleconych leków - takie sytuacje nale­
ży szczegółowo i w odpowiedni sposób omówić i z dziec­
kiem, i z jego rodzicami. W aspekcie stosowania się do
zaleceń należy też poruszyć tem at możliwych działań
niepożądanych leku i jego interakcji ze środkam i wy­
dawanymi bez recepty lub z żywnością. Ewentualność
stosowania leku niezgodnie z zaleceniami pow inna być
też brana pod uwagę w każdej sytuacji, gdy nie wywo­
łuje on oczekiwanego skutku terapeutycznego, co po­
twierdziło się wielokrotnie na podstawie informacji uzy­
skanych w takich przypadkach od rodziców czy dzieci.
Niestosowanie się do zaleceń może zostać ujawnione na
przykład za pom ocą losowego sprawdzania liczby table­
tek czy pom iaru stężenia leku we krwi; z kolei przestrze­
ganie zaleceń m ożna ułatwić, stosując pojem niki na leki
część X • Zagadnienia wybrane
z wbudowanym urządzeniem elektronicznym każdora­
zowo rejestrującym fakt otwarcia opakowania.
Z uwagi na fakt, że w wielu przypadkach dawki pedia­
tryczne są obliczane (np. na podstawie masy ciała), a nie
po prostu odczytywane z tabeli, znaczna liczba błędów
w dawkowaniu wynika z mylnych obliczeń. Typowym
opisanym przykładem jest tu dziesięciokrotne zawyżenie
czy zaniżenie dawki w wyniku niewłaściwego um iejsco­
wienia separatora dziesiętnego (przecinka). W przypad­
ku digoksyny na przykład zm iana zamierzonej dawki
0,1 ml zawierającej 5 mcg substancji aktywnej na dawkę
1,0 ml (która poniekąd i tak pozostaje niewielka) może
skutkować śmiertelnym przedawkowaniem leku. Spraw­
dzoną zasadą pozwalającą zapobiegać „błędom dziesięt­
nym ” jest stosowanie początkowego zera („O”) z sepa­
ratorem dziesiętnym (przecinkiem) dla dawek poniżej
„1” oraz unikanie wpisywania zera po przecinku (patrz
rozdz. 65).
Stosowanie leków podczas laktacji
Pomim o tego, że większość leków przenika do mleka
m atki w ilościach zbyt małych, by mogły spowodować
wystąpienie działań niepożądanych u noworodka, wiele
kobiet leczonych farmakologicznie rezygnuje z karm ie­
nia piersią z powodu błędnej wiedzy na tem at rzeczywi­
stego ryzyka. Niestety, dużą winę za ten stan rzeczy p o ­
noszą lekarze. Należy pamiętać, że karm ienie sztuczne
(mlekiem modyfikowanym) wiąże się z większą zachoro­
walnością i śm iertelnością i dotyczy to wszystkich grup
społeczno-ekonomicznych.
Większość leków podawanych kobietom karm ią­
cym piersią jest w ykryw alna w mleku. Na szczęście stę­
żenie tych leków w mleku m atki jest zazwyczaj niskie
(tab. 59-5). W ynika z tego, że całkowita dzienna ilość
leku, jaką otrzym ałoby niemowlę, jest znacząco niższa od
ilości, którą m ożna by uznać za „dawkę terapeutyczną”.
Jeżeli karm iąca m atka musi być leczona farmakologicz­
nie i przyjmowany przez nią lek jest względnie bezpiecz­
ny, powinien on być podany na 30-60 m inut po podaniu
piersi dziecku i na 3-4 godziny przed następnym karm ie­
niem. Jest to wystarczający czas. aby większość leków zo­
stała wyeliminowana z krw i m atki, a stężenie substancji
w mleku było stosunkowo niskie. Nie należy przyjm o­
wać leków, których bezpieczeństwo podczas laktacji nie
zostało udowodnione, a gdy rezygnacja z terapii nie jest
możliwa, zaleca się przerwanie karm ienia naturalnego
w okresie leczenia.
Większość antybiotyków przyjmowanych przez ko­
biety karm iące jest wykrywalna w mleku matki. Stężenie
tetracykliny w m leku wynosi w przybliżeniu 70% stę­
żenia we krwi m atki i powoduje ryzyko trwałego prze­
barwienia zębów dziecka. Poziom stężenia izoniazydu
w mleku i krw i m atki szybko się równoważy - stężenie
leku w mleku jest na tyle wysokie, że u dziecka mogą
wystąpić objawy niedoboru pirydoksyny, jeśli matka nie
stosuje suplementacji witam iny B^.
Znaczna grupa środków uspokajających i nasennych
osiąga w mleku stężenia na poziomie wystarczającym
Rozdział 59 • Szczególne aspekty farmakologii prenatalnej i pediatrycznej
do wywołania slcutku farmakologicznego u niektórycłi
dzieci. Barbiturany przyjmowane przez matkę w daw­
kach usypiających mogą wywołać u niemowlęcia letarg,
ospałość polekową i powodować osłabienie odruchu ssa­
nia. W odzian chloralu może powodować ospałość, jeśli
dziecko jest karm ione w czasie maksymalnego stężenia
substancji w mleku. Diazepam może działać uspokaja­
jąco na karmione piersią niemowlęta, ale najważniejsze
w tym przypadku jest to, że długi okres połowicznego
rozpadu tego leku zwiększa ryzyko jego znacznej aku­
mulacji.
Opioidy, takie jak heroina, m etadon i morfina, prze­
nikają do mleka m atki w ilościach potencjalnie wystar­
czających, by przedłużyć stan uzależnienia noworodka
od substancji narkotycznych, jeśli były one nałogowo
przyjmowane przez matkę w czasie ciąży. W ściśle kon­
trolowanych w arunkach i przy dobrej współpracy z leka­
rzem m atka może kontynuować karm ienie piersią pod­
czas terapii metadonem; w takim przypadku m atka nie
pow inna jednak odstawiać nagle leku - dawka otrzym y­
wana przez dziecko pow inna być zmniejszana stopniowo
wraz ze stopniowym zmniejszaniem dawki przyjmowa­
nej przez matkę. Dziecko musi też być obserwowane pod
kątem wystąpienia objawów zespołu abstynencyjnego.
Chociaż kodeina uważana jest za bezpieczną dla dziec­
ka, analiza niedawno odnotowanego przypadku zgonu
noworodka wskutek zatrucia opioidam i wykazała u mat­
ki zdolność ultraszybkiego metabolizowania substratów
cytochrom u 2D6, co powodowało znaczne zwiększenie
ilości tworzącej się wskutek przem ian metabolicznych
morfiny. W ynika z tego, że polimorficzny charakter m e­
tabolizowania leków przez matkę może mieć wpływ na
szkodliwość tych leków dla dziecka i, co za tym idzie,
jego bezpieczeństwo. Kolejne badanie porównawcze
przypadku wykazało, że opisana wyżej sytuacja nie jest
rzadka. FDA wydała ostrzeżenie dotyczące konieczności
zachowania szczególnej ostrożności przez m atki karm ią­
ce stosujące środki przeciwbólowe zawierające kodeinę.
Choć nie ma doniesień na tem at szkodliwości m ini­
malnych ilości alkoholu dla dzieci karmionych piersią, to
szkodliwe skutki nadużywania alkoholu przez karm iącą
matkę są kwestią bezsporną. Stężenie nikotyny w mleku
palącej m atki jest niskie i nie m a szkodliwego wpływu
na zdrowie dziecka. Kofeina przenika w niewielkich ilo­
ściach do mleka matek pijących kawę.
Stężenie litu w m leku jest takie samo jak we krw i
matki; klirens litu jest prawie całkowicie uzależniony od
czynności wydalniczej nerek i dzieci przyjmujących go
kobiet mogą mieć kontakt ze stosunkowo dużym i ilo­
ściami tej substancji.
Substancje radioaktywne, jak album iny znakowane
radioizotopem jodu I'“ i inne izotopy radioaktywnego
jodu, mogą mieć działanie supresyjne na produkcję hor­
monów tarczycowych u niemowląt i w następstwie dzie­
sięciokrotnie zwiększać ryzyko rozwinięcia nowotworu
tarczycy. Przyjęcie przez matkę wysokich dawek tych
substancji jest przeciwwskazaniem do karm ienia piersią;
przy niskich dawkach karm ienie powinno być okresowo
przerwane. Podobnie z karm ienia naturalnego powinny
zrezygnować m atki przechodzące chemioterapię raka
1195
bądź przyjmujące środki cytotoksyczne lub im m unom o­
dulujące w leczeniu układowych chorób tkanki łącznej
(kolagenoz), takich jak toczeń (lupus erythematosus) czy
w terapii immunosupresyjnej po przeszczepie narządu.
Dawkowanie leków w praktyce
pediatrycznej
z uwagi na różnice w farmakokinetyce leków u niemow­
ląt i dzieci, zwykłe proporcjonalne zmniejszenie dawki
przeznaczonej dla dorosłych może nie być wystarczające
do określenia bezpiecznej i skutecznej dawki pediatrycz­
nej. Najbardziej wiarygodnym źródłem informacji na te­
mat dawki pediatrycznej jest zwykle ulotka informacyjna
dołączona do opakowania przez producenta leku. Dane
tego rodzaju nie są jednak udostępniane w przypadku
większości leków, pom im o opublikowanych w literatu­
rze medycznej wyników badań świadczących o niechę­
ci producentów do rejestrowania leków dla dzieci. FDA
wymaga obecnie od firm farmaceutycznych prowadze­
nia badań nad nowym i lekami z udziałem pacjentów
pediatrycznych. Na razie jednak większość leków uję­
tych w podręcznych receptariuszach (np. am erykańskim
Physicians’ Desk Reference) nie jest zatwierdzona do sto­
sowania u dzieci, m.in. dlatego, że producentom często
brakuje motywacji ekonomicznej do prowadzenia oceny
leków pediatrycznych.
W informacjach o większości leków dopuszczonych
do stosowania w pediatrii podane są zatwierdzone dawki
pediatryczne, powszechnie określane w m iligram ach na
kilogram lub funt masy ciała. Przy braku jasno sprecy­
zowanych dawek pediatrycznych, można obliczyć daw­
kę przybliżoną za pom ocą którejkolwiek z wielu dostęp­
nych m etod opartych na param etrach wieku, masy czy
powierzchni ciała. Metody te nie są precyzyjne i nie p o ­
w inno się z nich korzystać, jeśli dawki pediatryczne są
określone przez producenta leku. Dawka obliczana we­
dług jednej z wymienionych wyżej metod lub na podsta­
wie dawki zalecanej przez producenta nie powinna nigdy
przekraczać wielkości dawki dla dorosłych.
Biorąc pod uwagę obecną epidemię otyłości dziecię­
cej, potrzebne będzie nowe, świeże spojrzenie na problem
dawkowania leków w pediatrii. W yniki badań przepro­
wadzonych u dorosłych wskazują, że wyznaczanie daw­
ki w oparciu o masę ciała pacjenta może prowadzić do
przedawkowania, gdyż dystrybucja większości leków za­
leży od współczynnika beztłuszczowej masy ciała (lean
body weight - LBW), a nie od jego masy całkowitej (total
body weight - TBW).
Powierzchnia ciała, wiek i masa ciała
Metody obliczania dawki na podstawie wieku lub masy
ciała (patrz poniżej) są zachowawcze i na ogół zaniżają
wym aganą dawkę. Dawki wyznaczone w oparciu o po­
wierzchnię ciała (tab. 59-6) dają większe prawdopodo­
bieństwo trafności.
1196 C ZĘŚĆ X

TABELA 59-5. Środki często stosowane w okresie laktacji i ich możliwe działanie na dziecko karmione
• Zagadnienia wybrane
i
mlekiem matki

Działanie na
Nazwa środka dziecko Uwagi

Ampicylina Minimalne Brak znaczących działań niepożądanych; możliwość wystąpienia biegunki lub
uczulenia
Aspiryna Minimalne Sporadyczne stosowanie prawdopodobnie bezpieczne; wysokie dawki mogą
powodować znaczne stężenie substancji w mleku matki
Kofeina Minimalne Spożywana w umiarkowanych ilościach jest bezpieczna; niskie stężenie w mleku
matki
Wodzian chloralu Znaczne Może powodować senność, jeśli pora karmienia przypada na okres maksymalne­
go stężenia w mleku
Chloramfenikol Znaczne Stężenie zbyt niskie, aby spowodować wystąpienie zespołu szarego dziecka;
istnieje możliwość supresji szpiku kostnego; nie stosować w okresie karmienia
piersią
Chlorotiazyd Minimalne Nie odnotowano działań niepożądanych
Chloropromazyna Minimalne Działanie mało znaczące
Kodeina Zmienne, zależne Bezpieczna w większości przypadków. Toksyczna dla noworodka, gdy matka
od polimorfizmu wykazuje zdolność ultraszybkiego metabolizowania 2D6, skutkującego powsta­
genetycznego waniem większych ilości morfiny
Diazepam Znaczne Powoduje uspokojenie polekowe u dzieci karmionych piersią; u noworodków
dochodzi do akumulacji
Dikumarol Minimalne Nie odnotowano działań niepożądanych; można monitorować czas protrombino-
wy dziecka
Digoksyna Minimalne Przenika do mleka jedynie w nieznacznych ilościach
Etanol Umiarkowane Znikome prawdopodobieństwo szkodliwości dla dziecka, jeśli jest spożywany
przez matkę w umiarkowanych ilościach; nadużywanie przez matkę wywołuje
szkodliwe skutki spożywania alkoholu u dziecka
Heroina Znaczne Przenika do mleka kobiecego i może wydłużać stan uzależnienia noworodka od
środków odurzających
Jod radioaktywny Znaczne Przenika do mleka kobiecego w ilościach, które mogą wywołać u dziecka supre-
sję produkcji hormonów tarczycowych
Izoniazyd (INH) Minimalne Stężenie w mleku jest równe stężeniu we krwi matki. Możliwość rozwinięcia się
u dziecka niedoboru pirydoksyny
Kanamycyna Minimalne Nie odnotowano działań niepożądanych
Lit Zmienne U niektórych kobiet osiąga wysokie stężenie w mleku, zaś u innych nie
Metadon Znaczne (Patrz heroina). Pod ścisłym nadzorem lekarza karmienie piersią jest możli­
we. U dziecka mogą wystąpić objawy zespołu abstynencyjnego w przypadku
nagłego odstawienia metadonu przez matkę lub nagłego zaprzestania karmienia
piersią
Doustne Minimalne W wysokich dawkach mogą hamować laktację
środki
antykoncepcyjne
Penicylina Minimalne Bardzo niskie stężenie w mleku kobiecym
Fenobarbital Umiarkowane Dawki nasenne mogą powodować u dziecka uspokojenie polekowe
Fenytoina Umiarkowane Dawki przenikające do mleka matki są zbyt małe, by powodować działania niepo­
żądane u dziecka
Rozdział 59 • Szczególne aspekty farmakologii prenatalnej i pediatrycznej 1197

TABELA 59-5. Środki często stosowane w okresie laktacji i icli możliwe działanie na dziecko karmione mle­
kiem matki {ciąg dalszy)

Działanie na
Nazwa środl<a dziecifo Uwagi
Prednizon Umiarkowane Przyjmowany przez matkę w niskich dawkach (5 mg/d) prawdopodobnie jest
bezpieczny dla dziecka. Przypuszczalnie należy unikać przyjmowania dawek
przekraczających dwukrotnie lub ponad dwukrotnie (> 15 mg/d) dawkę fizjolo­
giczną
Propranolol Minimalne Przenika do mleka kobiecego w ilościach śladowych
Propylotiouracyl Zmienne W nielicznych przypadkach może powodować u dziecka supresję produkcji
hormonów tarczycowych
Spironolakton Minimalne Przenika do mleka kobiecego w ilościach śladowych
Tetracyklina Umiarkowane Może spowodować trwałe przebarwienia zębów u dziecka. Nie stosować w okre­
sie karmienia piersią

Teofilina Umiarkowane Może przenikać do mleka kobiecego w umiarkowanych ilościach, ale prawdopo­
dobieństwo wystąpienia działań niepożądanych jest znikome

Tyroksyna Minimalne Brak działań niepożądanych, jeśli przyjmowana jest w dawkach terapeutycznych

Tolbutamid Minimalne Niskie stężenie w mleku kobiecym

Warfaryna Minimalne Ilości śladowe w mleku matki

TABELA 59-6. Określanie dawki leku w oparciu o powierzchnię ciała^

Masa ciała
Kilogramy (kg) Funty (Ib) Przybliżony wiek Powierzchnia ciała (m^) Odsetek dawki osoby dorosłej

3 6,6 Noworodek 0,2 12

6 13,2 3 miesiące 0,3 18

10 22 1 rok 0,45 28

20 44 5,5 roku 0,8 48

30 66 9 lat 1 60

40 88 12 lat 1,3 78

50 110 14 lat 1,5 90

60 132 Dorosły 1,7 ' 102

70 154 Dorosły 1,76 103

N a przykład, jeśli dawka dla osoby dorosłej w ynosi 1 m g/kg, dawka dla 3-m iesięcznego dziecka to 0,18 m g/kg lub 1,1 mg.
Przedrukow ano za zgodą z: Silver H K , Kem pe C H , B ru yn H B : Handbook of Pediatrics, 14tłi ed. O riginally published by Lange M edical Publications. C o p y rig h t®
1983 by the M cG raw -H ill Com panies, Inc.

W iek (wzór Younga); Dawka = dawka dla dorosłych x masa ciała (w Ib)
wiek (lata) 1oU
Dawka = dawka dla dorosłych x
wiek + 12
Pomimo istnienia powyższych sposobów wyliczenia
Masa ciała (wzór Clarka, nieco bardziej precyzyjny): dawki przybliżonej, określenie bezpiecznych i skutecz­
nych dawek dla określonych grup wiekowych i w lecze­
Dawka = dawka dla dorosłych x niu konkretnych stanów chorobowych jest możliwe wy­
łącznie w oparciu o wyniki badań przeprowadzonych
lub u dzieci.
1198
PIŚMIENNICTWO
American Heart Association (AHA) guidelines for cardiopulmonary
resuscitation (CPR) and emergency cardiovascular care (ECC)
o f pediatrie and neonatal patients: Pediatric basic life support.
Circulation 2005:112(24 Suppl);IVL
Benitz WE, Tatro DS: The Pediatric D rug Handbook, 3rd ed. Year Book,
1995.
Bennett PN: Drugs a nd H um an Lactation, 2nd ed. Elsevier, 1996.
Berlin CM Jr: Advances in pediatric pharmacology and toxicology.
Adv Pediatr 1997;44;545.
Besunder JB, Reed MD, Blumer JL: Principles o f drug biodisposition
in the neonate: A critical evaluation of the pharmacokinetic-
pharmacodynamic interface. (Two parts.) Clin Pharmacokinet
1988:14:189,261.
Briggs GG, Freeman RK, YafFe S): Drugs in Pregnancy and Lactation.
A Reference G uide to Fetal and N eonatal Risk, 6th ed. W illiams
& W ilkins, 2002.
Gavin PJ, Yogev R: The role o f protease inhibitor therapy in children
with HIV infection. Paediatr Drugs 2002;4:581.
Hansten PD, Horn JR; D rug Interactions, A nalysis an d M anagem ent.
Facts & Comparisons. [Quarterly.]
Hendrick V et al: Birth outcomes after prenatal exposure to antide­
pressant medication. Am J Obstet Gynecol 2003:188:812.
Iqbal MM, Sohhan T, Mahmud SZ; The effects o f lithium, valproic
acid, and carbamazepine during pregnancy and lactation. J To­
xicol Clin Toxicol 2001;39;38L
Ito S; Drug therapy for breast feeding women. N Engl J Med
2000;343;118.
Ito S, Koren G; Fetal drug therapy Perinat Clin North Am 1994;21:1.
Kearns GL et al: Developmental pharmacology—drug disposition,
action and therapy in infants and children. N Engl J Med
2003:349:1157.
CZĘŚĆ X « Zasadnienia wybrane
Koren G; M edication Safety during Pregnancy an d Breastfeeding; A Clini­
cian’s Guide, 4th ed. McGraw-Hill, 2006.
Koren G, Klinger G, Ohlsson A; Fetal pharmacotherapy. Drugs
2002:62:757
Koren G, Pastuszak A; Prevention of unnecessary pregnancy termi­
nations by counseling women on drug, chemical, and radiation
exposure during the first trimester. Teratology 1990:41:657.
Koren G, Pastuszak A, Ito E; Drugs in pregnancy. N Engl J Med
1998:338:1128.
Loebstein R, Koren G; Clinical pharmacology and therapeutic drug
m onitoring in neonates and children. Pediatr Rev 1998:19:423.
Madadi P et al; Pharmacogenetics o f neonatal opioid toxicity follo­
wing maternal use of codeine during breastfeeding; A case con­
trol study. Clin Pharmacol Ther 2009:85:31.
Neubert D: Reproductive toxicology; The science today. Teratog Car-
cinog Mutagen 2002:22:159.
Nottarianni LJ: Plasma protein binding of drugs in pregnancy and in
neonates. Clin Pharmacokinet 1990;18;20.
Paap CM, Nahata MC: Clinical pharmacokinetics o f antibacterial
drugs in neonates. Clin Pharmacokinet 1990;19;280.
Peled N et al; Gastric-outlet obstruction induced by prostaglandin
therapy in neonates. N Engl J Med 1992:327:505.
Rousseaux CG, Blakely PM: Fetus. In; Haschek WM, Rousseaux CG
(editors). H andbook o f Toxicologic Pathology. Academic Press,
1991.
Van Lingen RA et al; The effects o f analgesia in the vulnerable infant
during the perinatal period. Clin Perinatol 2002:29:511.

Szczególne aspekty
farmakologii
geriatrycznej
B e rtra m G. K a t z u n g , MD, P h D
Opis przypadku
Do gabinetu lekarskiego zgłosił się za nam ową żony
mężczyzna w wieku 77 lat. Od 10 lat ma stwierdzone
umiarkowane nadciśnienie tętnicze, jednak nie lubi
przyjmować leków. Mężczyzna twierdzi, że nie odczu­
wa żadnych dolegliwości, z kolei jego żona zauważa,
że stał się ostatnio o wiele bardziej roztargniony i pra­
wie zupełnie zarzucił czytanie gazet i oglądanie tele­
wizji. Wywiad oparty na Krótkiej Skali Oceny Stanu
Psychicznego {Mini-Mentał Examination) wykazał,
że pacjent orientuje się w kwestii nazwiska i miejsca.
W społeczeństwie m ianem osoby w podeszłym wieku
przyjęło się określać każdego, kto przekroczył 65. rok ży­
cia, z kolei większość źródeł uznaje geriatrię za dziedzinę
obejmującą pacjentów powyżej 75. roku życia. Niemniej
jednak również to drugie rozróżnienie jest arbitralne. Co
więcej, wiek kalendarzowy stanowi tylko jeden z czynni­
ków determ inujących zm iany związane z leczeniem far­
makologicznym, występującym u osób starszych. Oprócz
przewlekłych chorób wieku dorosłego, częściej pojawiają
się u nich inne schorzenia, w tym choroba Alzheimera,
choroba Parkinsona oraz otępienie naczyniopochodne;
udar; upośledzenia wzroku, zwłaszcza katarakty i zwy­
rodnienia plam ki żółtej; miażdżyca, choroba wieńcowa
i niewydolność serca; cukrzyca; zapalenie stawów, osteo­
poroza i złamania; rak oraz problemy z utrzym aniem
moczu lub stolca. W związku z tym wspom nianą grupę
wiekową charakteryzuje duże zapotrzebowanie na lecze­
nie farmakologiczne.
Wraz z postępującym wiekiem u wielu pacjentów
pojawiają się istotne zmiany w reakcjach na pewne leki.
W przypadku innych leków zmiany związane ze starze­
niem są m inim alne - dotyczy to zwłaszcza tzw. „zdro­
wych osób starszych”. Zmienia się także schemat stoso­
wania leków w wyniku zwiększającej się wraz z wiekiem
zapadalności na choroby oraz tendencją do wypisywania
ROZDZIAŁ
ale nie potrafi podać obecnego miesiąca czy roku. Nie
może zapamiętać im ion trojga dorosłych dzieci ani
trzech przypadkowych słów (drzewo, flaga, krzesło)
na dłużej niż 2 minuty. Nie zaobserwowano zaćmy,
jednak pacjent nie jest w stanie przeczytać standardo­
wego druku bez silnego szkła powiększającego. Dla­
czego nie przyjmuje leków na nadciśnienie? Jakie k ro ­
ki m ożna podjąć w celu leczenia choroby Alzheimera?
Jak należy leczyć zwyrodnienie plam ki żółtej?
dużej ilości leków pacjentom w domach spokojnej staro­
ści. Znaczący wpływ na sposób zażywania leków mają
również ogólne zmiany w życiu osób w podeszłym wie­
ku. Należą do nich: coraz częstsze występowanie kilku
schorzeń jednocześnie, problemy żywieniowe, mniejsze
zasoby finansowe, jak również - u niektórych pacjentów
- gorsze przestrzeganie zasad przyjmowania leków. Pra­
cownicy służby zdrowia pow inni być świadomi zmian
w reakcjach na środki farmakologiczne, które mogą wy­
stąpić u osób w podeszłym wieku i wiedzieć, jak się tym i
zm ianam i zająć.
Zmiany farmakologiczne związane
z procesem starzenia
W populacji ogólnej badania wykazują spadek wydolno­
ści funkcjonalnej głównych układów i narządów, który
zaczyna się we wczesnym wieku dojrzałym i trwa przez
całe życie. Jak pokazano na rycinie 60-1, nie można
mówić o „stabilizacji wieku średniego”, lecz raczej o li­
niowym spadku wydolności, rozpoczynającym się nie
później niż po 45. roku życia. Dane te odzwierciedlają
jednak pewną średnią i nie odnoszą się do wszystkich
1199
1200 CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane

TABELA 60-1. Wybrane zmiany związane z proce­

sem starzenia wpływające na farmakokinetykę le­
ków
Dorośli w po­
Młodzi dorośli deszłym wieku
Zmienna (20-30 lat) (60-80 lat)
Woda ustrojowa 61 53
(% masy ciała)

Beztłuszczowa 19 12
masa ciała (%
masy ciała)
Tkanka tłuszczo­ 26-33 (kobiety) 38-45
wa (% masy ciała) 18-20 (męż­ 36-38
czyźni)
Albumina (g/dl) 4.7 3.8
Masa nerek (% (100) 80
w stosunku do
Wiek (lata)
młodej osoby
dorosłej)
RYCINA 60-1. Wpływ wieku na wybrane czynności fizjologiczne.
(Zmodyfikowano i przedrukowano za zgodą z: Kohn RR; Princi­ Przepływ krwi (100) 55-60
ples of Mammalian Aging. Prentice-Hall, 1978). przez wątrobę
(% w stosunku
do młodej osoby
dorosłej)
osób powyżej pewnego wieku; na przykład u około jed­
nej trzeciej zdrowych osób poddanych badaniu nie za­
uważono związanego z wiekiem spadku klirensu kre­
atyniny aż do 75. roku życia. Zatem osoby w podeszłym Niektóre z tych zm ian przedstawiono w tabeli 60-1. Za­
wieku nie tracą specyficznych funkcji organizm u w szyb­ zwyczaj obserwuje się obniżenie poziom u album in wią­
szym tempie niż ludzie m łodzi lub w wieku średnim , lecz żących wiele leków, zwłaszcza słabe kwasy. Może towa­
raczej niedobory nawarstwiają się u nich wraz z upły­ rzyszyć temu wzrost stężenia orozom ukoidu (a-kwaśnej
wem czasu. Niektóre z tych procesów skutkują zm iana­ glikoproteiny), białka wiążącego się z wieloma podsta­
mi w farmakokinetyce; dla farmakologów i klinicystów wowymi lekami. Wobec tego stosunek stężenia leku
najważniejszą z nicłi jest spadek wydolności nerek. Inne związanego do stężenia leku wolnego może się znaczą­
zm iany i towarzyszące im schorzenia u niektórych pa­ co różnić. Jak wyjaśniono w rozdziale 3, zmiany te mogą
cjentów mogą zmienić właściwości farm akodynam iczne mieć wpływ na odpowiednią dawkę nasycającą leku.
poszczególnych leków. Jednak ponieważ zarówno klirens, jak i działanie leków
są związane ze stężeniem wolnej frakcji leku, działanie
Zmiany farmal<ol<inetyczne planu dawkowania podtrzymującego w stanie stacjonar­
nym nie pow inno ulec zmianie. Na przykład u pacjen­
A. Wchłanianie leków tów w wieku podeszłym cierpiących na niewydolność
Istnieje niewiele dowodów wskazujących na istotne serca należy zmniejszyć (o ile w ogóle stosować) dawkę
zm iany w sposobie wchłaniania leków w zależności od nasycającą digoksyny ze względu na zmniejszoną obję­
wieku; niemniej jednak okoliczności z nim związane tość dystrybucji. Może również wystąpić konieczność
mogą wpływać na tem po wchłaniania pewnych leków. zastosowania niższej dawki podtrzymującej z powodu
Do czynników tych zalicza się zmiany w nawykach ży­ zmniejszonego klirensu tego leku.
wieniowych, zażywanie większej ilości leków dostępnych
bez recepty (np. leków zobojętniających kwas żołądkowy C. Metabolizm leków
czy środków przeczyszczających), zm iany w w ypróżnia­ Wydaje się, że zdolność wątroby do m etabolizowania le­
niu, które jest często wolniejsze u osób starszych, zwłasz­ ków nie spada wraz z wiekiem w sposób jednakowy dla
cza chorych na cukrzycę. wszystkich leków. Badania na zwierzętach i niektóre
badania kliniczne sugerują, że pewne leki są m etaboli­
B. Dystrybucja leków zowane wolniej; część z nich wym ieniono w tabeli 60-2.
W porów naniu z dorosłym i w m łodym wieku, osoby Największe zmiany mają miejsce w reakcjach I fazy me­
starsze charakteryzuje mniejsza beztłuszczowa masa tabolizm u leków, czyli w tych, w których uczestniczy
ciała, zredukowana ilość wody ustrojowej oraz większa m ikrosom alny układ cytochrom u P450. Zm iany zwią­
procentowa zawartość tkanki tłuszczowej w masie ciała. zane ze zdolnością wątroby do przeprowadzenia reakcji
Rozdział 60 * Szczególne aspekty farmakologiigenatrycznej 1201

TABELA 60-2. Wpływ wieku na klirens wątrobowy trzecich populacji. Należy zauważyć, że spadek ten nie
wybranycli leków skutkuje odpowiadającym m u wzrostem stężenia kre­
atyniny we krwi, gdyż ilość produkowanej kreatyniny
Występuje spadek kliren­ Nie występuje spadek również zmniejsza się wraz z utratą masy mięśniowej
su wątrobowego związany klirensu wątrobowego związaną z wiekiem. Stężenie kreatyniny we krw i samo
z wiekiem związany z wiekiem
w sobie nie jest zatem adekwatnym wskaźnikiem czyn­
Alprazolam Etanol ności nerek. Praktycznym skutkiem tej zmiany jest zna­
czące wydłużenie okresu półtrw ania wielu leków oraz
Barbiturany Izoniazyd możliwość ich akumulacji do poziomu toksycznego, o ile
Karbenoksolon Lidokaina nie zostanie zmniejszona ich dawka bądź częstotliwość
zażywania. Zalecenia dotyczące dawkowania leków pa­
Chlordiazepoksyd Lorazepam cjentom w podeszłym wieku często biorą pod uwagę ob­
Chlormetiazol Nitrazepam niżony klirens nerkowy. Jeżeli sposób dawkowania leku,
gdzie istotna jest wartość klirensu nerkowego, podano
Klobazam Oksazepam wyłącznie w odniesieniu do młodych dorosłych, odpo­
wiednią dawkę m ożna określić w przybliżeniu na p od­
Demetylodiazepam Prazosyna
stawie w zoru C ockcrofta-G aulta, mającego zastosowa­
Diazepam Salicylan nie w przypadku pacjentów w wieku 40-80 lat;
Flurazepam Warfaryna Klirens kreatyniny (ml/min) = d 4 0 - wiek) x (masa ciała w kg)
72 X stężenie kreatyniny w mg/dl
Imipramina
Meperydyna Dla kobiet w ynik ten należy pomnożyć przez 0,85
Nortryptyllna (z powodu mniejszej masy mięśniowej). W arto podkre­
ślić, że wyliczenia te są szacunkowe i mogą w najlepszym
Fenylobutazon w ypadku odnosić się do populacji, w przypadku kon­
Propranolol kretnych pacjentów mogą zatem nie mieć zastosowania.
Dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek (aż do jed­
Chinidyna, chinina nej trzeciej osób w podeszłym wieku) dawka określona
na podstawie tych wyliczeń będzie zbyt niska. Niemniej
Teofilina
jednak niska dawka jest początkowo pożądana, jeżeli nie
Tolbutamid m a pewności co do wydolności nerek pacjenta. W przy­
padku gdy potrzebne są precyzyjne badania, należy wy­
konać standardowe 12- lub 24-godzinne oznaczenie kli­
rensu kreatyniny. Jak wspom niano powyżej, zmiany
koniugacji (faza II) są o wiele mniejsze (patrz rozdz. 4). żywieniowe mają wpływ na param etry farm akokine­
Niektóre z nich mogą wynikać ze zmniejszonego prze­ tyczne. U pacjentów poważnie odwodnionych (nierzad­
pływu krw i przez wątrobę (tab. 60-1), który stanowi ko tych z udarem lub innym i zaburzeniam i ruchowymi)
ważną zm ienną wpływającą na khrens leków o wysokim może występować znaczne obniżenie klirensu nerkowe­
współczynniku ekstrakcji wątrobowej. Dodatkowo wraz go leków, które ustępuje po odpowiednim nawodnieniu
z wiekiem obniża się zdolność wątroby do regeneracji organizmu.
uszkodzeń spowodowanych na przykład alkoholem lub Płuca odgrywają ważną rolę w procesie elim ina­
wirusowym zapaleniem wątroby. Historia chorób w ątro­ cji z organizm u leków wziewnych. W wyniku obniżo­
by przebytych ostatnio przez starszych pacjentów powin­ nej wydolności oddechowej (ryc. 60-1) i częstszego wy­
na więc być podstawą do ostrożnego dawkowania leków stępowania czynnej choroby płuc u osób w podeszłym
wydalanych przy udziale wątroby, nawet gdy wydaje się wieku, we wspomnianej grupie wiekowej znieczulenie
ona całkowicie zregenerowana. W końcu niedożywienie wziewne jest mniej powszechnie stosowane, podczas gdy
i schorzenia zaburzające czynność wątroby - np. niewy­ środki pozajelitowe są bardziej rozpowszechnione (patrz
dolność serca - częściej występują u osób w podeszłym rozdz. 25).
wieku. Niewydolność serca może bardzo silnie wpływać
na zdolność wątroby do metabolizowania leków poprzez Zmiany farmakodynamiczne
zmniejszenie przepływu krw i przez ten organ. Czynność
wątroby mogą też zaburzać poważne występujące czę­ Przez długi czas uważano, że pacjenci geriatryczni są
ściej w podeszłym wieku niedobory żywieniowe. o wiele bardziej „wrażliwi” na działanie wielu leków, co
sugerowało, iż następują pewne zmiany w interakcjach
D. Wydalanie leków farmakodynamicznych leków z ich receptorami. Obec­
Ponieważ nerki stanowią główny organ odpowiedzial­ nie uważa się, że wiele - być może większość - z tych p o ­
ny za eliminację leków z organizmu, obniżenie ich wy­ zornych zm ian jest wynikiem zmienionej farm akokine­
dolności związane z wiekiem jest niezmiernie istotne. tyki lub osłabionych reakcji homeostatycznych. Badania
Spadek klirensu kreatyniny występuje u około dwóch kliniczne potwierdzają, że pacjenci w podeszłym wieku

1202
wykazują większą wrażliwość na niektóre leki uspokaja-
jąco-nasenne oraz przeciwbólowe. Ponadto niektóre ba­
dania na zwierzętach sugerują, że wraz z wiekiem fak­
tycznie zmienia się charakterystyka i ilość niektórych
receptorów. Najobszerniejsze badania sugerują spadek
reakcji na agonistów receptorów p-adrenergicznych. Inne
przykłady omówiono poniżej.
U osób starszych słabną pewne mechanizm y kontro­
li homeostatycznej. Ponieważ reakcje homeostatyczne
często stanowią istotny czynnik ogólnej odpowiedzi na
działanie leku, wspom niane zmiany fizjologiczne mogą
wpływać na schemat lub intensywność reakcji organi­
zmu. W układzie krążenia wzrost rzutu serca, niezbęd­
ny podczas lekkiego lub średnio intensywnego wysiłku
fizycznego, występuje do przynajmniej 75. roku życia
(u osób bez oczywistej choroby serca). Niemniej jednak
u ludzi starszych wzrost ten jest spowodowany w głów­
nej mierze zwiększoną objętością wyrzutową serca, nie
zaś - jak ma to miejsce w przypadku młodych dorosłych
- tachykardią. Średnie ciśnienie tętnicze wzrasta wraz
z wiekiem (w większości krajów zachodnich), jednak
częstotliwość występowania objawowej hipotonii orto-
statycznej również znacząco rośnie. Podobnie poposił-
kowe stężenie glukozy we krwi, m ierzone 2 godziny po
posiłku, wzrasta o ok. 1 mg/dl z każdym rokiem powy­
żej 50. roku życia. Procesy regulujące tem peraturę orga­
nizm u są również osłabione, dlatego też osoby w pode­
szłym wieku źle znoszą hipotermię.
Zmiany zachowania i stylu życia
Procesowi starzenia się towarzyszą istotne zm iany w wa­
runkach codziennego życia, wywierające wpływ na stan
zdrowia. Niektóre z nich (np. zapom inanie o zażywaniu
tabletek) występują wskutek zm ian kognitywnych zwią­
zanych z patologią naczyniową lub inną. Inne związa­
ne są z trudnościam i ekonomicznymi, wynikającym i
ze znacznego obniżenia dochodów i, być może, rosną­
cych kosztów choroby. Jedną z najważniejszych zmian
jest utrata współmałżonka.
Główne grupy leków
Leki ośrodkowego układu nerwowego
Leki uspokajające i nasenne
Okres półtrw ania licznych benzodiazepin i barbitura­
nów wzrasta o 50-150% pom iędzy 30. a 70. rokiem życia,
a duża część tej zmiany zachodzi w dekadzie pomiędzy
60. a 70. rokiem życia. W niektórych lekach benzodiaze-
pinowych zarówno cząsteczka macierzysta, jak i jej m e­
tabolity (wytwarzane w wątrobie) są farmakologicznie
czynne (patrz rozdz. 22). W przypadku występowania
spadku wydolności nerek i choroby wątroby, związanych
CZĘŚĆ X « Zasadnienia wybrane
z wiekiem, wydalanie wspomnianych cząsteczek rów­
nież się obniża. Ponadto zaobserwowano zwiększoną
objętość dystrybucji niektórych z tych leków. Zm iany te
mogą wpływać na działanie lorazepam u i oksazepamu
w mniejszym stopniu niż na działanie innych benzodia­
zepin. Powszechnie uważa się, że oprócz wymienionych
czynników farmakokinetycznych, czynniki farm ako­
dynam iczne również wpływają na występowanie więk­
szych różnic we wrażliwości na leki uspokajająco-nasen-
ne u osób w podeszłym wieku. Spośród objawów działań
niepożądanych leków należy zwracać szczególną uwagę
na ataksję i inne zaburzenia czynności ruchowych w celu
uniknięcia wypadków.
Analgetyki
Właściwości farm akokinetyczne analgetyków opio-
idowych podlegają różnym zm ianom wraz z wiekiem.
Osoby starsze są często dużo bardziej wrażliwe na skut­
ki oddziaływania tych środków na układ oddechowy
ze względu na związane z wiekiem zmiany w jego wydol­
ności. Stąd leki z tej grupy należy stosować z ostrożnością
do m om entu określenia wrażliwości danego pacjenta, d o ­
piero później m ożna dozować dawki leku umożliwiają­
ce osiągnięcie pełnego efektu terapeutycznego. Niestety,
badania wykazują, że analgetyki opioidowe nadal nie sq
w pełni wykorzystywane w leczeniu pacjentów wymaga­
jących silnych środków przeciwbólowych ze względu na
ból towarzyszący wielu stanom przewlekłym, takim jak
rak. Nie ma żadnego uzasadnienia dla zbytniej powścią­
gliwości w stosowaniu tych leków, zwłaszcza w opiece
nad osobam i w podeszłym wieku; istnieją dobre i łatwo
dostępne schematy leczenia bólu (patrz M orrison, 2006;
Rabów, 2011).
Leki przeciwpsychotyczne i antydepresyjne
Tradycyjne środki przeciwpsychotyczne (fenotiazyny
i haloperydol) są często stosowane (prawdopodobnie na­
wet nadużywane) w leczeniu wielu chorób psychicznych
u starszych pacjentów. Niewątpliwie znajdują one zasto­
sowanie w leczeniu schizofrenii w podeszłym wieku, jak
również pewnych objawów związanych z delirium, de-
mencją, pobudzeniem, agresją oraz w leczeniu zespołu
paranoidalnego występującego u niektórych pacjentów
geriatrycznych (patrz rozdz. 29). Niemniej jednak stoso­
wanie tych środków we wspomnianych stanach nie jest
w pełni satysfakcjonujące, nie należy więc zwiększać
dawkowania, zakładając, że m ożna je całkowicie kon­
trolować. Nie istnieją również żadne dowody, że leki te
przynoszą pozytywne rezultaty w leczeniu demencji
związanej z chorobą Alzheimera, przy czym biorąc pod
uwagę założenia teoretyczne, m ożna się spodziewać, że
przewiwmuskarynowe skutki działania leków fenotia-
zynowych mogą negatywnie wpływać na zaburzenia pa­
mięci i sprawność intelektualną (patrz poniżej).
Pozorna poprawa stanu pobudzonych i agresywnych
pacjentów może wynikać po prostu z uspokajającego
działania leków. W przypadku gdy działanie uspokajające
jest pożądane, właściwy jest środek przeciwpsychotyczny,
Rozdział 60 • Szczesólne aspekty farmokolosii geriatrycznej
taki jak pochodna fenotiazyny, np. tiorydazyna. Z kolei
w sytuacji, w której należy unikać działania sedatywne-
go, bardziej odpowiedni może być haloperydol lub nie­
typowy lek przeciwpsychotyczny. Jednak haloperydol
cechuje zwiększone oddziaływanie toksyczne na układ
pozapiramidowy, w związku z czym powinno się go
unikać u pacjentów z wcześniejszymi chorobami ukła­
du pozapiramidowego. Pochodne fenotiazyny, zwłaszcza
starsze leki takie jak chloropromazyna, często wywołują
hipotonię ortostatyczną z powodu właściwości blokują­
cych receptory a-adrenergiczne. Właściwości te nasilają
się u osób starszych. Dawkowanie wspomnianych leków
należy na ogół zaczynać od zaledwie ułam ka dawki sto­
sowanej w przypadku m łodych dorosłych.
Lit jest często stosowany w leczeniu m anii u osób
w podeszłym wieku. Ze względu na fakt, że lek ten jest
wydalany przez nerki, należy odpowiednio dostosować
jego dawkowanie i kontrolować stężenie we krwi. Jed­
noczesne stosowanie diuretyków tiazydowych zmniejsza
klirens litu, w związku z czym podczas równoległej te­
rapii tym i środkam i m oczopędnym i trzeba zmniejszyć
dawkę litu i częściej sprawdzać jego stężenie we krwi.
Uważa się, że depresja psychiczna bywa niedosta­
tecznie rozpoznawana i leczona u pacjentów w pode­
szłym wieku. Liczba samobójstw w grupie osób powy­
żej 65. roku życia (dwa razy wyższa niż średnia krajowa)
wydaje się potwierdzać tę opinię. Niestety apatię, spły­
cenie afektu i alienację społeczną - cechy charaktery­
styczne dla depresji dużej - łatwo można pomylić z ob­
jawami demencji starczej. Badania kliniczne wykazują,
że osoby starsze reagują na leki antydepresyjne (wszyst­
kich typów) tak samo jak młodsi pacjenci, jednak u tych
pierwszych istnieje większe ryzyko wystąpienia działań
niepożądanych. Fakt ten, jak również zmniejszony kli­
rens niektórych z tych leków, podkreśla, jak ważne jest
ostrożne ich dawkowanie i przykładanie ogromnej wagi
do występowania działań niepożądanych. Jeśli występu­
je potrzeba zastosowania trójpierścieniowego leku prze-
ciwdepresyjnego, należy wybrać środek o zmniejszonym
działaniu przewiwmuskarynowym, np. nortryptylinę
lub dezypram inę (patrz tab. 30-2). W celu zm inim alizo­
wania skutków oddziaływania na autonomiczny układ
nerwowy można wybrać selektywne inhibitory zwrot­
nego wychwytu serotoniny (selective serotonin reuptake
inhibitor - SSRI).
Środki stosowane w leczeniu choroby
Alzheimera
Choroba Alzheimera, charakteryzująca się postępują­
cymi zaburzeniam i pamięci i spadkiem zdolności po­
znawczych, może prowadzić do stanu wegetatywnego
skutkującego pogorszeniem się sytuacji społeczno-eko­
nomicznej, a nawet przedwczesną śmiercią. Częstość
występowania choroby rośnie wraz z wiekiem i może
stanowić aż 20% wśród osób powyżej 85. roku życia.
W yróżniono dwie główne postacie choroby: rodzin­
ną i sporadyczną. Wczesne wystąpienie choroby Alzhe­
im era jest związane z kilkoma defektami genetyczny­
mi, w tym trisom ią 21 (chromosomu 21), mutacją genu
1203
preseniliny 1 znajdującego się na chromosom ie 14 oraz
zmutowanym alielem e4 genu apolipoproteiny (ApoE) na
chromosomie 19. W przeciwieństwie do norm alnej po­
,
staci ApoE e 2 postać e 4 przyczynia się do powstawania
złogów (3-amyloidu.
Zm iany patologiczne obejmują złogi peptydów amy­
loidu p w korze mózgowej, które prowadzą do powsta­
wania blaszek zewnątrzkomórkowych i zmian naczy­
niowych w mózgu oraz splątków neurofibrylarnych
złożonych z białka tau (ryc. 60-2). Występują postępująca
utrata neuronów, zwłaszcza neuronów cholinergicznych,
oraz zanik kory mózgowej. U trata neuronów choliner­
gicznych skutkuje znacznym spadkiem poziomu acety­
lotransferazy cholinowej i innych markerów aktywności
cholinergicznej. Pacjenci z chorobą Alzheimera są czę­
sto niezmiernie wrażliwi na toksyczne oddziaływanie na
ośrodkowy układ nerwowy leków o działaniu przeciw-
muskarynowym. Niektóre badania wykazują, że nad­
m ierne pobudzenie glutam inianem może być czynni­
kiem powodującym obum ieranie neuronów. Zaburzenia
czynności m itochondriów również mogą przyczynić się
do obum ierania neuronów.
Zbadano wiele m etod leczenia choroby Alzhe­
imera (tab. 60-3). Najwięcej uwagi poświęcono lekom
cholinomimetycznym, gdyż istnieją dowody świad­
czące o zaniku neuronów cholinergicznych. Sugeru­
je się, że blokowanie m onoam inooksydazy (MAO)
typu B z zastosowaniem selegiliny (L-deprenyl) przy­
nosi pożądane efekty. Dostępny jest jeden lek bloku­
jący receptory kwasu N-metylo-D-asparaginowego
(NMDA) (patrz poniżej), podczas gdy „ampakiny,”
czyli substancje ułatwiające aktywność synaptyczną
w receptorach glutam inianowych AMPA (a-am ino-3-
-hydroksy-5-metylo-4-izoksazołu kwasu propionowe­
go), są poddane intensywnym badaniom . Niektóre bada­
nia sugerują, że pożądane efekty dają statyny obniżają­
ce poziom lipidów. Ponadto wstępne badania wykazały,
że rozyglitazon, oddziałujący na receptory aktywowane
przez proliferatory peroksysomów typu y (PPAR-y), rów­
nież przynosi korzystne skutki. Niestety, łek ten wiąże się
ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, a jego
stosowanie ograniczono (patrz rozdz. 41). Tak zwane leki
wazodyłatacyjne okazały się nieskuteczne.
T akryna (tetrahydroam inoakrydyna, THA), inhi­
bitor cholinoesterazy o długotrw ałym działaniu m odu­
lujący receptory muskarynowe, była pierwszym lekiem
0 udowodnionym pozytywnym działaniu w leczeniu
choroby Alzheimera. Ze względu na toksyczność wą­
trobową, takryna została prawie całkowicie zastąpiona
nowszymi inhibitoram i cholinoesterazy: donepezilem ,
ryw astygm iną i galantam iną. Są to środki doustne, do­
brze przenikające do ośrodkowego układu nerwowego,
1 o wiele mniej toksyczne niż takryna. Pomimo faktu, że
korzystne działanie inhibitorów cholinoesterazy (oraz
memantyny, patrz poniżej) jest udowodnione i istotne
statystycznie, korzyści kliniczne płynące z ich stosowa­
nia są niewielkie i tymczasowe.
Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy powodu­
je występowanie istotnych działań niepożądanych,
w tym nudności, wymiotów oraz innych niepożądanych
1204 CZĘŚĆ X * Zagadnienia wybrane

RYCINA 60-2. Wybrane procesy związane z chorobą Alzheimera. Od lewej: zaburzenia mitochondrialne, prawdopodobnie obejmujące
zużycie glukozy; synteza białka tau i skupisko splątków neurofibrylarnych; synteza p-amyloidu (Ap) i jego odkładanie w postaci blaszek
w przestrzeni międzykomórkowej, co może zakłócać synaptyczne przekazywanie sygnałów. (Przedrukowano za zgodą z; Robertson
ED i Mucke L: 100 years and counting: Prospects for defeating Alzheimer’s Disease, Science 2006,314: 781).

objawów oddziaływania na układ współczulny. Leki te
należy zalecać ostrożnie w przypadku pacjentów, którzy
przyjmują inne leki blokujące enzymy cytochrom u P450
(np. ketokonazol, chinidyna; patrz rozdz. 4). Dostępne
preparaty wymieniono w rozdziale 7.
Postulowano również, że aktywacja ekscytotoksycz-
nych procesów związanych z przewodzeniem glutam i­
nianu przez receptory NMDA wpływa na patofizjologię
choroby Alzheimera. M em antyna wiąże się z kanałam i
receptora NMDA w sposób zależny od aktyw atora i tw o­
rzy niekom petytywną blokadę. Lek ten wydaje się być le­
piej tolerowany i mniej toksyczny niż inhibitory cholino­
esterazy. M em antyna jest dostępna pod nazwą Nam enda
w formie doustnej w tabletkach 5 i 10 mg.
Leki sercowo-naczyniowe
Leki hipotensyjne
Ciśnienie tętnicze krwi, zwłaszcza ciśnienie skurczowe,
rośnie wraz z wiekiem w krajach zachodnich i większo­
ści społeczeństw, w których występuje wysokie spożycie
soli. U kobiet wzrost ciśnienia tętniczego jest bardziej za­
uważalny po 50. roku życia. Chociaż w przeszłości było
ono leczone zachowawczo, większość klinicystów obec­
nie uważa, że nadciśnienie u osób starszych pow inno być
intensywnie leczone.
Leczenie w geriatrycznej grupie wiekowej odbywa
się na takich samych zasadach ogólnych jakie opisano
w rozdziale 11, niemniej jednak trzeba brać pod uwagę
zmienioną farm akokinetykę i osłabione mechanizm y
kompensacyjne. Pacjentów należy zachęcać do podjęcia
leczenia niefarmakologicznego (obniżenie wagi u osób
otyłych, zredukowanie spożycia soli) ze względu na bez­
pieczeństwo stosowania tej metody. Rozsądnym pierw­
szym krokiem leczenia farmakologicznego może być
zastosowanie tiazydów. Hipokaliemia, hiperglikemia
i hiperurykem ia wywołane tymi środkam i mają większe
znaczenie w przypadku osób w podeszłym wieku, ponie­
waż w tej grupie pacjentów częściej występują arytm ia,
cukrzyca typu 2 oraz dna moczanowa. W związku z tym
ważne jest, aby w przypadku tych leków stosować niskie
dawki mające na celu obniżenie ciśnienia, a nie maksy­
m alne dawki o działaniu moczopędnym. Skuteczne i bez­
pieczne są również blokery kanału wapniowego, o ile ich
dawkowanie zwiększane jest stopniowo aż do osiągnięcia
pożądanego efektu. Są one zalecane zwłaszcza u pacjen­
tów z dławicą piersiową (patrz rozdz. 12). Beta-blokery
są potencjalnie niebezpieczne dla pacjentów z zatorową
chorobą płuc i jeżeli nie występuje niewydolność serca,
uważa się je za raniej wskazane w leczeniu pacjentów
w podeszłym wieku niż blokery kanału wapniowego. In ­
hibitory konwertazy angiotensyny są również rzadziej
Rozdział 60 • Szczególne aspekty farmakologii geriatrycznej 1205

TABELA 60-3. Wybrane potencjalne metody zapo­ przez nerki, przy ustalaniu schematu dawkowania di­
biegania lub leczenia choroby Alzheimera goksyny należy brać pod uwagę wydolność nerek. Nie
zaobserwowano zwiększonej wrażliwości farm akodyna-
Terapia Uwagi micznej na działanie lecznicze glikozydów nasercowych;
Inhibitory cholinesterazy Zwiększenie aktywności w rzeczywistości badania na zwierzętach sugerują m oż­
cholinergicznej, 4 leki dopusz­ liwe obniżenie tej wrażliwości. Z drugiej strony praw­
czone do użytku dopodobne jest wystąpienie zwiększonej wrażliwości na
toksyczne działania arytm ogenne. Hipokaliemia, hipo-
Agoniści glutaminianu Blokowanie ekscytotoksycz- magnezemia, hipoksemia (od choroby płuc) oraz cho­
N-metylo- D- ności glutaminianu, 1 lek roba wieńcowa - wszystkie przyczyniają się do częstego
-asparaginowego dopuszczony do użytku
występowania arytm ii wywołanej naparstnicą wśród
Środki wpływające na Agoniści PPAR-y pacjentów geriatrycznych. Mniej powszechne działania
zużycie glukozy niepożądane naparstnicy, takie jak delirium , zaburze­
nia widzenia i zaburzenia endokrynne (patrz rozdz. 13),
Leki przeciwlipidowe Statyny (stosowane pozareje­
również występują u pacjentów starszych częściej niż
stracyjnie)
u młodych.
Niesteroidowe leki prze­ Niezadowalające efekty sto­
ciwzapalne (NLPZ) sowania inhibitorów cyklo­ Leki przeciwarytmiczne
oksygenazy (COX)-2, nadal
budzą zainteresowanie Leczenie arytm ii serca u osób w podeszłym wieku jest
Szczepionka przeciw W testach klinicznych szczególnym wyzwaniem ze względu na brak rezerwy
amyloidowi hemodynamicznej, częste występowanie zaburzeń elek­
trolitowych oraz powszechne występowanie poważnej
Przeciwciała dla amylo­ Baplneuzumab w testach choroby niedokrwiennej serca. W raz z wiekiem zm niej­
idu klinicznych sza się klirens chinidyny i prokainam idu, podczas gdy
Inhibitory syntezy Związki modulujące działanie okres półtrw ania tych leków wrasta. Prawdopodobnie
p-amyloldu gamma-sekretazy, badania w leczeniu populacji geriatrycznej powinno się unikać
wtoku stosowania dizopiram idu, ponieważ główne działanie
niepożądane tego leku - tj. działanie antym uskaryno-
Przeciwutleniacze Niezadowalające rezultaty we odpowiedzialne za problemy z oddawaniem moczu
Czynnik wzrostu nerwów Przeprowadzono jedną nie­ u mężczyzn oraz ujemny efekt izotropowy prowadzący
wielką próbę do niewydolności serca - są szczególnie niepożądane
u tych pacjentów. Klirens lidokainy wydaje się zmieniać
PPA R V (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) - receptory gamma w niewielkim stopniu, jednak jej okres półtrw ania jest
aktyw ow ane proliferatoram i peroksysom ów. dłuższy u osób starszych. Chociaż obserwacja ta sugeruje
wzrost objętości dystrybucji, rekomenduje się zmniejsze­
nie dawki nasycającej tego leku u pacjentów geriatrycz­
nych ze względu na ich większą wrażliwość na działanie
zalecane w przypadku osób starszych, u których nie wy­ toksyczne.
stępuje niewydolność serca lub cukrzyca. Najsilniejsze Ostatnie badania wykazują, że wielu pacjentów z m i­
leki, takie jak minoksydyl, są rzadko potrzebne. Każdy gotaniem przedsionków - arytm ią bardzo często spoty­
pacjent przyjmujący leki obniżające ciśnienie tętnicze kaną u osób starszych - reaguje jednakowo dobrze za­
powinien być regularnie monitorowany pod względem równo na proste kontrolowanie, jak i na przywracanie
hipotonii ortostatycznej z powodu ryzyka wystąpienia prawidłowego rytm u zatokowego. Należy podjąć odpo­
niedokrwienia mózgu i upadków. wiednie kroki (takie jak leki przeciwzakrzepowe), aby
zredukować ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych
Leki inotropowo dodatnie w utrwalonym m igotaniu przedsionków.

Niewydolność serca jest chorobą powszechną oraz cechu­

jącą się wysoką śmiertelnością wśród osób w podeszłym
wieku. Obawa przed tym schorzeniem może być jednym
z powodów, dla których lekarze nadużywają w tej grupie
wiekowej glikozydów nasercowych. Skutki toksyczne di­
goksyny są szczególnie niebezpieczne w populacji geria­
trycznej, ponieważ osoby w podeszłym wieku są bardziej
narażone na arytm ię. W starszej grupie wiekowej klirens
digoksyny jest zazwyczaj obniżony, lecz pom im o faktu,
że objętość jej dystrybucji jest również często obniżona,
okres półtrw ania tego leku może być dłuższy o 50% lub
więcej. Z uwagi na fakt, że jest ona wydalana głównie
Leki przeciwdrobnoustrojowe
Na dużą częstotliwość występowania infekcji u pacjen­
tów geriatrycznych wpływa kilka czynników związanych
z wiekiem. Wydaje się, że u osób w podeszłym wieku
następuje spadek mechanizmów obronnych, co objawia
się zwiększoną częstotliwością występowania zarówno
poważnych infekcji, jak i raka. Fakt ten może wynikać
z modyfikacji czynności limfocytów T. U ludzi w pode­
szłym wieku i u nałogowych palaczy tytoniu zmniejsze­
nie oczyszczania rzęskowego oskrzeli ze śluzu prowadzi

1206
do zwiększenia podatności płuc na infekcje. Z kolei wy­
stępowanie infekcji układu moczowego u mężczyzn ro­
śnie na skutek zatrzym ania moczu i założenia cewnika.
Od 1940 roku leki przeciwdrobnoustrojowe przyczy­
niają się do przedłużenia życia bardziej niż jakakolwiek
inna grupa leków, kompensują one bowiem w pewnym
stopniu pogorszenie naturalnych mechanizmów obron­
nych. Główne zasady leczenia tym i lekami osób w pode­
szłym wieku są takie same jak w przypadku młodszych
pacjentów i zostały przedstawione w rozdziale 51. Głów­
ne zm iany farm akokinetyczne są związane ze zm niej­
szoną wydolnością nerek. Z uwagi na fakt, że większość
antybiotyków p-laktamowych i aminoglikozydowych
oraz fluorochinolonów jest wydalana właśnie przez
nerki, m ożna spodziewać się istotnych zm ian w okre­
sie półtrw ania tych leków. Jest to szczególnie istotne
w przypadku aminoglikozydów, ponieważ powodują one
działania niepożądane zależne od stopnia koncentracji
i okresu działania. Okresy półtrw ania gentamycyny, ka-
namycyny i netylmycyny są więcej niż podwojone. Wy­
dłużenie okresu półtrw ania może być mniej wyraźne
w przypadku tobramycyny.
Leki przeciwzapalne
u osób w podeszłym wieku powszechnie występuje cho­
roba zwyrodnieniowa stawów. Reumatoidalne zapalenie
stawów jest w m niejszym stopniu problemem geriatrycz­
nym, jednak wymaga takiego samego leczenia farm ako­
logicznego. Mają tu zastosowanie główne zasady i wła­
ściwości leków przeciwzapalnych opisane w rozdziale 36.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należy
stosować u pacjentów geriatrycznych ze szczególną uwa­
gą, ponieważ powodują one działania niepożądane, na
które osoby starsze są szczególnie podatne. W przypad­
ku aspiryny do najważniejszych z tych działań należą p o ­
drażnienia i krwawienie ze strony układu pokarmowego.
W przypadku niesteroidowych leków przeciwzapalnych
nowszej generacji do najistotniejszych działań niepożą­
danych zalicza się uszkodzenia nerek, które mogą okazać
się nieodwracalne. Ponieważ leki te są usuwane głów­
nie przez nerki, kum ulują się gwałtowniej u pacjentów
geriatrycznych, zwłaszcza tych, u których wydolność
nerek spadła już poniżej norm y charakterystycznej dla
ich przedziału wiekowego. Tworzy się więc błędne koło,
w którym kumulacja leków powoduje większą niewy­
dolność nerek, a ta z kolei prowadzi do jeszcze większej
ich kumulacji. Nie udowodniono, że niesteroidowe leki
przeciwzapalne selektywnie hamujące cyklooksygenazę
(C0X)-2 są bezpieczniejsze dla nerek. W związku z tym
pacjenci w podeszłym wieku otrzym ujący wysokie daw­
ki jakichkolwiek niesteroidowych leków przeciwzapal­
nych pow inni być dokładnie m onitorowani pod wzglę­
dem zm ian wydolności nerek.
Kortykosteroidy są szczególnie zalecane u pacjentów
w podeszłym wieku, którzy nie tolerują pełnych dawek
niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Jednakże leki
te przyczyniają się do wzrostu osteoporozy, zależnego od
dawki i długości ich stosowania, co stanowi szczególnie
CZĘŚĆ X « Zagadnienia wybrane
niebezpieczny efekt uboczny u osób starszych. Nie jest
pewne, czy wzrost osteoporozy spowodowany lekiem
m ożna zmniejszyć poprzez zwiększenie spożycia wapnia
i witam iny D, ale rozsądnie byłoby zastosować te środki
(jak również bifosfonaty, jeśli choroba występowała już
wcześniej), a także zachęcać pacjentów przyjmujących
kortykosteroidy do częstych ćwiczeń fizycznych.
Leki okulistyczne
Leki stosowane w leczeniu jaskry
Jaskra jest bardziej powszechna u osób w podeszłym
wieku, jednak jej leczenie jest identyczne jak w przypad­
ku wcześniejszego wystąpienia choroby i zostało opisane
w rozdziale 10.
Zwyrodnienie plamki żółtej
Zwyrodnienie plam ki żółtej związane z wiekiem (age-re-
lated macular degeneration - AMD) jest najczęstszą
przyczyną całkowitej utraty wzroku u osób w podeszłym
wieku w krajach rozwiniętych. W yróżnia się dwa typy
zaawansowanego zw yrodnienia plam ki żółtej; neowa-
skularną postać „wysiękową,” charakteryzującą się p o ­
wstawaniem nieprawidłowych naczyń krwionośnych
przerastających siatkówkę, i bardziej rozpowszechnioną
formę „suchą,” która nie jest powiązana z patologicznym
tworzeniem nowych naczyń. Chociaż przyczyny zwy­
rodnienia plam ki żółtej nie są znane, palenie stanowi
udokum entowany czynnik ryzyka; od dawna uważa się
również, że rolę odgrywa tu stres oksydacyjny. Dlatego
też w celu powstrzym ania lub opóźnienia wystąpienia
choroby stosuje się przeciwutleniacze. Dostępne są opa­
tentowane doustne formuły w itam iny C i E, beta-karo-
tenu, tlenku cynku i tlenku miedzi, jednak dowody sku­
teczności tych przeciwutleniaczy są niewielkie. Obecnie
prowadzone są badania kliniczne odnośnie do związ­
ków, takich jak karotenoidy, luteina i zeaksantyna oraz
długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe
omega-3.
Leczenie zaawansowanego zw yrodnienia plam ki żół­
tej okazało się stosunkowo skuteczne jedynie w postaci
neowaskularnej, w przypadku której m ożna zastosować
fototerapię laserową lub blokery czynnika wzrostu śród-
błonka naczyniowego {vascular endothelial growth factor
- VEGF). Dostępne są dwa takie blokery: bewacyzumab
(Avastin, stosowany pozarejestracyjnie) i ranibizum ab
(Lucentis), jak również oligopeptydowy pegaptanib (Ma-
cugen). Środki te wstrzykiwane są do ciała szklistego
w celu uzyskania efektu miejscowego. Ranibizum ab jest
bardzo drogi. Obecnie badane są białka fuzyjne oraz
środki oddziałujące na RNA wiążące czynnik VEGF.
RozdziałóO • Szczególne aspekty farmakologii geriatrycznej
■ Niepożądane
działania lel<ów u osób
w podeszłym wiel<u
Związek pom iędzy ilością zażywanych leków a występo­
waniem działań niepożądanych jest dobrze udokum en­
towany. W zakładach długoterminowej opieki, w których
duży odsetek pacjentów stanowią osoby w podeszłym
wieku, średnia liczba leków wypisywanych dla jednej
osoby waha się pom iędzy 6 a 8. Badania wykazały, że
liczba procentowa pacjentów, u których zaobserwowano
działania niepożądane leków, wzrasta z 10% przy zaży­
waniu pojedynczego leku do prawie 100% przy przyjm o­
waniu 10 leków. Można się więc spodziewać, że u około
potowy pacjentów w zakładach długoterminowej opieki
w pewnym momencie wystąpią działania niepożądane,
które zostaną lub nie zostaną rozpoznane. Z kolei pa­
cjenci mieszkający we własnych dom ach mogą spoty­
kać kilku różnych lekarzy, przepisujących im środki na
różne dolegliwości, i tym samym gromadzić recepty na
leki, których działanie się pokrywa. W przypadku takich
osób zaleca się przeprowadzenie swoistej „analizy toreb­
ki z lekami,” polegającej na obejrzeniu zawartości „toreb­
ki” ze wszystkimi obecnie przyjmowanymi lekami, su­
plementami, w itam inam i itp. Prawdopodobnie okaże się,
że niektóre z przepisanych leków się pokrywają, inne na­
tom iast są zupełnie niepotrzebne. Często liczbę zażywa­
nych przez pacjenta leków m ożna zredukować o 30-50%.
Działania niepożądane leków występują u pacjen­
tów geriatrycznych co najmniej dwa razy częściej niż
w grupie osób młodszych. Niewątpliwie jest to rezulta­
tem zarówno błędów popełnionych przez lekarzy przy
wypisywaniu leków, jak również nieprawidłowego ich
zażywania przez pacjentów. Błędy lekarskie często mogą
być spowodowane faktem, że lekarz nie docenia istoty
zm ian w farm akokinetyce i chorób związanych z wie­
kiem. Niektóre z nich wynikają natom iast z faktu, że le­
karz nie zdaje sobie sprawy z niekompatybilności prze­
pisywanych przez niego leków z tym i wypisywanymi
przez innych lekarzy. Na przykład cymetydyna, lek blo­
kujący receptor i często przepisywany (lub polecany
w postaci dostępnej bez recepty) osobom w wieku po­
deszłym, powoduje o wiele więcej działań niepożąda­
nych (np. splątanie, niewyraźna mowa) w populacji ge­
riatrycznej niż u osób młodszych. Powstrzymuje również
metabolizm wielu leków w wątrobie, w tym fenytoiny,
warfaryny, p-blokerów i innych środków. U pacjenta za­
żywającego jeden ze wspomnianych wyżej środków bez
towarzyszących działań niepożądanych mogą wystąpić
znacznie podwyższone wartości w badaniu krw i i p o ­
ważna toksyczność, jeśli dodana zostanie cymetydyna
bez uwzględnienia zm ian w dawkowaniu pozostałych le­
ków. Inne przykłady leków blokujących enzymy m ikro­
somalne wątroby i wywołujących działania niepożądane
opisano w rozdziałach 4 i 66,
Błędy pacjenta mogą wynikać z nieprzestrzegania
zaleceń lekarskich z powodów wymienionych poniżej.
Ponadto często wynikają one z zażywania bez wiedzy
1207
lekarza środków dostępnych bez recepty. Jak wspom nia­
no w rozdziałach 63 i 64, wiele środków niewymagają-
cych recepty oraz preparatów ziołowych zawiera „ukry­
ty składnik” o dużym działaniu farmakologicznym. Na
przykład wiele leków przeciwhistaminowych m a dzia­
łanie uspokajające, w związku z czym stanowią one
o wiele większe zagrożenie dla pacjentów z zaburzenia­
mi funkcji kognitywnych. Z kolei ich działanie przeciw-
muskarynowe może prowadzić do zatrzym ywania m o­
czu u mężczyzn lub jaskry u pacjentów z wąskim kątem
przesączania w gałce ocznej. Jeżeli pacjent przyjmuje
również inhibitory metabolizm u, takie jak cymetydyna,
możliwość wystąpienia reakcji niepożądanej znacząco
wzrasta. U pacjentów zażywających preparat ziołowy za­
wierający m iłorząb występuje większe prawdopodobień­
stwo krwawienia w trakcie przyjmowania niewielkich
dawek aspiryny.
■ Pralctyczne aspel<ty
farmal<ologii
geriatrycznej
Dzięki um iejętnem u i m ądrem u stosowaniu leków m oż­
na znacząco podnieść poziom jakości życia pacjentów
w podeszłym wieku, a nawet je przedłużyć. Jednak leka­
rze przepisujący łeki muszą zdawać sobie sprawę z kilku
praktycznych czynników utrudniających pacjentom sto­
sowanie się do zaleceń lekarskich.
Istotnym czynnikiem zniechęcającym pacjentów
otrzymujących niskie świadczenia emerytalne, którzy
nie są objęci lub są objęci w niedostatecznym stopniu
ubezpieczeniem zdrowotnym, może być koszt leków.
Dlatego lekarz przepisujący dane środki musi być świa­
domy ich ceny oraz znać tańsze odpowiedniki. Na przy­
kład miesięczny koszt leczenia zapalenia stawów przy
użyciu nowszych niesteroidowych leków przeciwzapal­
nych (NLPZ) może przekroczyć 100 dolarów, podczas
gdy koszt aspiryny to ok. 5 dolarów, a ibuprofenu i na­
proksenu - środków starszej generacji, ok. 20 dolarów.
Nieprzestrzeganie zasad może również wynikać
z zapom inania lub zdezorientowania, zwłaszcza je­
śli pacjentowi przepisano kilka leków, które wymaga­
ją przyjmowania w różnych odstępach czasu. Badanie
przeprowadzone w 1986 roku wykazało, że w grupie wie­
kowej osób powyżej 65. roku życia zostało przepisanych
32% wszystkich leków wypisywanych w USA, chociaż
w tym czasie pacjenci ci stanowili zaledwie 11-12% całej
populacji. Ponieważ recepty są często wypisywane przez
kilku różnych lekarzy, zazwyczaj nie podejmuje się p ró ­
by stworzenia „zintegrowanego” planu, który wykorzy­
stywałby leki wymagające przyjmowania w podobnych
odstępach czasowych. Ponadto pacjenci mogą zapomi­
nać o wskazaniach dotyczących potrzeby przeprowadze­
nia całej terapii lekiem przeciwinfekcyjnym. Ustąpienie
1208
objawów często uważane jest za najlepszy m om ent, aby
przestać zażywać lek, zw łaszcza jeśli jest on kosztowny.
Nieprzestrzeganie zasad może być również celowe.
Decyzja o niezażywaniu danego leku może wynikać
z wcześniejszych doświadczeń. Mogą więc istnieć „inte­
ligentne” przyczyny niestosowania się do zaleceń lekar­
skich, a lekarz powinien dołożyć wszelkich starań, by
je wyeliminować. Podjęcie takiej próby może również
skutkować lepszym przestrzeganiem zasad dotyczących
innych leków, ponieważ włączenie pacjentów w proces
podejmowania decyzji odnośnie do leczenia zwiększa ich
motywację.
Pewne błędy dotyczące zażywania leków mogą wy­
nikać z ułom ności fizycznych, takich jak zapalenie sta­
wów, drżenie czy problemy ze wzrokiem. Leki w postaci
płynnej, odm ierzane za pom ocą „łyżki”, są szczególnie
nieodpowiednie w przypadku pacjentów z drżeniem lub
innym i problem ami motorycznymi. Przydatne w takim
przypadku może okazać się korzystanie ze strzykawki
do dozowania. Z powodu zmniejszonego wytwarzania
śliny, starsi pacjenci często mają problem z połykaniem
dużych tabletek. Ponadto opakowania zabezpieczone
przed otwarciem przez dzieci często okazują się równie
skutecznie „zabezpieczone” przed starszym i pacjentam i
cierpiącymi na zapalenie stawów. Zaćma i zwyrodnienie
plam ki żółtej występują u wielu pacjentów powyżej 70.
roku życia, stąd d ru k na etykietach na przepisywanych
fiolkach powinien być na tyle duży, aby pacjent ze słab­
szym wzrokiem był w stanie przeczytać. M ożna również
stosować system oznaczeń za pom ocą kolorów, jeżeli pa­
cjent widzi, ale nie jest już w stanie czytać.
Leczenie farmakologiczne pacjentów geriatrycznych
wykazuje potencjał generowania działań zarówno pożą­
danych, jak i niepożądanych. Równowagę m ożna osią­
gnąć, stosując się do Idlku zasad, zgodnie z którym i na­
leży:
1. Przeprowadzić szczegółowy wywiad odnośnie do hi­
storii zażywanych leków. Może okazać się, że obec­
na choroba została wywołana lekami lub że leki już
przyjmowane będą wchodzić w interakcję z tym i,
które zostaną przepisane.
2. Przepisywać leki racjonalnie i zgodnie z konkretny­
mi wskazaniam i. Nie należy zalecać omeprazolu na
„niestrawność”. Szczegółowe zalecenia są regularnie
publikowane przez krajowe organizacje i na stronach
internetowych, takich jak UpToDate.com.
3. Zdefiniować cel leczenia farmakologicznego. N astęp­
nie zacząć od niewielkich dawek i stopniowo je zwięk­
szać aż od osiągnięcia pożądanych rezultatów. Należy
odczekać przynajmniej trzy okresy półtrw ania leku
(dostosowane do wieku pacjenta) przed zwiększeniem
kolejnej dawki. Jeśli nie pojawi się spodziewany efekt
przy zastosowaniu norm alnej dawki przyjętej dla pa­
cjenta dorosłego, trzeba sprawdzić wartości krwi. Jeśli
spodziewana reakcja nie pojawi się przy właściwych
wartościach krwi, należy zmienić lek.
4. Zachować wysoki stopień podejrzliwości odnośnie do
reakcji i interakcji leków. Trzeba wiedzieć, jakie leki,
również te dostępne bez recepty i preparaty roślinne
(ziołowe), zażywa pacjent.
CZĘŚĆ X * Zagadnienia wybrane
5. Jak najbardziej uprościć schemat przyjmowania le­
ków. W przypadku konieczności zażywania dużej ilo­
ści leków należy spróbować wybrać takie, które mogą
być zażywane o tej samej porze. Kiedy to możliwe,
powinno się zmniejszyć ilość przyjmowanych leków.
PIŚMIENNICTWO
American College o f Cardiology Foundation Task Force: ACCF/
AH A 2011 Expert consensus document on hypertension in the
elderly. J Am Coll Cardiol 2011;57:2037. http://content.online-
jacc.org/cgi/content/full/j.jacc. 2011.01.008vl
Ancolli-Israel S. Ayalon L: Diagnosis and treatment o f sleep disorders
in older adults. Am J Geriatr Psychiatry 2006;14;95.
Aronow WS: Drug treatment o f systolic and diastolic heart failure in
elderly persons. J Gerontol A Biol Med Sci 2005;60:1597.
Birnbaum LS; Pharmacokinetic basis of age-related changes in sensi­
tivity to toxicants. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1991;31:101.
Calcado RT, Young NS: Telomere diseases. N Engl J Med
2009:361:2353.
Chatap G, Giraud K, Vincent JP; Atrial fibrillation in the elderly:
Facts and management. Drugs Aging 2002;19:819.
Cockcroft DW. Gault MH: Prediction o f creatinine clearance from
serum creatinine. Nephron 1976;16;31.
Dergal JM et al: Potential interactions between herbal medicines and
conventional drug therapies used by older adults attending
a memory clinic. Drugs Aging 2002;19:879.
Docherty JR: Age-related changes in adrenergic neuroeffector trans­
mission. Auton Neurosci 2002;96:8.
Drugs in the elderly. Med Lett Drugs Ther 2006;48:6.
Ferrari AU: M odifications o f the cardiovascular system with aging.
Am J Geriatr Cardiol 2002;11:30.
Goldberg TH, Finkelstein MS: Difficulties in estimating glomerular
filtration rate in the elderly. Arch Intern Med 1987;147:1430.
Jager RD, Mieler WF, Miller JW: Age-related macular degeneration.
N Engl I Med 2008;358:2606.
Karlsson I: Drugs that induce delirium. Dement Geriatr Cogn Disord
1999;10;412.
Kirby J et al: A systematic review o f the clinical and cost-effectiveness
o f memantine in patients with moderately severe to severe A l­
zheimer’s disease. Drugs Aging 2006:23:227.
Mangoni AA: Cardiovascular drug therapy in elderly patients: Speci­
fic age-related pharmacokinetic, pharmacodynamic and thera­
peutic considerations. Drugs Aging 2005:22:913.
McLean AJ. LeCouteur DG: Aging biology and geriatric clinical
pharmacology. Pharmacol Rev 2004:56:163.
Morrison LJ, Morrison RS: Palliative care and pain management.
Med Clin N Am 2006:90:983.
Palmer AM: Neuroprotective therapeutics for Alzheimer’s disease:
Progress and prospects. Trends Pharmacol Sci 2011:32:141.
Rabow MW, Pantilat SZ: Care at the end o f life. C urrent M edical D ia­
gnosis & Treatm ent, 50th ed„ McPhee SJ, Papadakis MA, eds.
McGraw-Hill, 2011.
Robertson ED, Mucke L: 100 Years and counting: Prospects for defe­
ating Alzheimer’s disease. Science 2006:314:781.
Rodriguez EG et al; Use of lipid-lowering drugs in older adults with
and without dementia: A community-based epidemiological
study. J Am Geriatr Soc 2002:50:1852.
RozdziałóO • Szczególne aspekty farmakologii geriatrycznei
Sawhney R, Sehl M, Naeim A; Physiologic aspects o f aging: Impact
on cancer management and decision making, part I. Cancer J
2005;11:449.
Staskin DR: Overactive bladder in the elderly: A guide to pharmaco­
logical management. Drugs Aging 2005;22:1013.
Steinman MA, Hanlon JT: Managing medications in clinically com ­
plex elders. JAMA 2010;304:1592.
Van Marum RJ; Current and future therapy in Alzheimer’s disease.
Fund Clin Pharmacol 2008;22:265.
Opis przypadl<u - odp ow ie dź
Pacjent cierpi na kilka schorzeń wymagających
ostrożnego działania. Leczenie nadciśnienia jest wy­
jątkowo skuteczne; kroki opisane w rozdziale 11 są
jednakowe i przynoszą takie same rezultaty zarów­
no u pacjentów w podeszłym wieku, jak i młodych.
Edukacja pacjenta jest kluczowa w celu przezwycię­
żenia jego niechęci do zażywania leków, W chorobie
Alzheimera tymczasowy efekt m ożna osiągnąć, sto­
sując jeden z inhibitorów cholinoesterazy (donepezil.
1209
Vik SA et al; Medication nonadherence and subsequent risk of ho­
spitalisation and mortality among older adults. Drugs Aging
2006;23;345.
Wade PR: Aging and neural control o f the GI tract. I. Age-related
changes in the enteric nervous system. Am J Physiol Gastroin-
test Liver Physiol 2002;283;G489.
A
rywastygmina, galantamina). Alternatywnie m ożna
spróbować zastosować memantynę. Niestety, zw yrod­
nienia plam ki żółtej związanego z wiekiem (najbar­
dziej prawdopodobna przyczyna problemów pacjen­
ta ze wzrokiem) nie da się łatwo wyleczyć. O dm ianę
„wysiękową” (neowaskularna) m ożna jednak poddać
działaniu jednego z obecnie dostępnych leków (be­
wacyzumab, ranibizumab, pegaptanib), choć leczenie
nim i jest kosztowne.

Farmakologia
dermatologiczna
D i r k B. R o b e r t s o n , M D ; H o w a r d I. M a ib a c h ,
Opis przypadku
Dwudziestodwuletnia kobieta zgłosiła się z powo­
du nasilających się objawów łuszczycy. W wywiadzie
wykazano, że w rodzinie pacjentki występowały licz­
ne przypadki tej choroby oraz że od wielu lat ma ona
zmiany chorobowe na skórze głowy i łokciach. Kobie­
ta zgłosiła ponadto, że niedawno zaobserwowała nowe
Z punktu widzenia klinicysty specyfika leczenia chorób
skóry polega przede wszystkim na sposobie podawania
leków - schorzenia dermatologiczne leczy się głównie
zewnętrznie (miejscowo), choć w przypadku niektórych
z nich równie skuteczne lub skuteczniejsze jest leczenie
ogólne.
Ogólne zasady farm akokinetyki dotyczące leków
stosowanych na skórę są takie same jak zasady odno­
szące się do leków podawanych innym i drogam i (patrz
rozdz. 1 i 3). Skóra ludzka, choć często przedstawiana
jako prosta, trójwarstwowa struktura (patrz ryc. 61-1),
jest w rzeczywistości złożonym zespołem barier dyfu­
zyjnych. Oszacowanie stopnia przenikania leków i ich
nośników przez te bariery jest podstawą analizy farma-
kokinetycznej w leczeniu dermatologicznym, stąd szybki
rozwój technik pomiarowych pod względem różnorod­
ności i precyzji.
Do głównych zmiennych warunkujących odpowiedź
farmakologiczną na leki stosowane na skórę zalicza się:
1. M iejscową zm ienność stopnia przesiąkania leku. Na
przykład skóra moszny, twarzy, pach czy głowy jest
o wiele bardziej przepuszczalna niż skóra przedra­
mienia, co wiąże się z mniejszą ilością leku potrzebną
do wywołania tego samego efektu terapeutycznego.
2. G radient stężeń. Większy gradient stężeń zwiększa
masę leku przenoszoną w jednostce czasu, tak samo
jak we wszystkich przypadkach przenikania leków
przez inne bariery (patrz rozdz. 1). Tym samym pro­
blem oporności na stosowane zewnętrznie korty­
kosteroidy m ożna czasami rozwiązać, podając lek
w wyższym stężeniu.
1210
ROZDZIAŁ
MD
zm iany na kolanach i podeszwach stóp, a stosowany
przez nią miejscowo dostępny bez recepty krem hy-
drokortyzonowy nie przynosi spodziewanej poprawy.
Jakie są w tym przypadku możliwości leczenia prze­
wlekłej choroby pacjentki?
3. H arm o n o g ram daw kowania. Skóra, z uwagi na swo­
je właściwości fizyczne, stanowi swoisty m agazyn dla
wielu leków, wskutek czego okres półtrw ania po po­
daniu miejscowym może być wystarczająco długi, by
leki o krótkim ogólnoustrojowym okresie półtrw ania
mogły być podawane raz dziennie. Na przykład dzia­
łanie kortykosteroidów podanych tylko raz dziennie
okazuje się tak samo skuteczne jak przy wielokrot­
nym pow tarzaniu aplikacji.
4. N ośniki substancji leczniczych i o p a tru n k i oklu-
zyjne. Odpowiedni nośnik (podłoże) m aksym alizu­
je zdolność leku do przenikania przez zewnętrzne
warstwy skóry. Ponadto dzięki swym właściwościom
fizycznym (działanie nawilżające lub wysuszające)
podłoża mogą same w sobie mieć istotne działanie
terapeutyczne. O patrunki okluzyjne (w postaci folii
utrzymującej substancję leczniczą wraz z nośnikiem
w bezpośredniej styczności ze skórą) w szczególny
sposób zwiększają skuteczność działania leku.
■ Reakcje na
dermatologiczne środki
lecznicze
Reakcje skórne na wiele leków ogólnoustrojowych mogą
manifestować się szeregiem objawów. Co więcej, również
niektóre leki dermatologiczne mogą być czynnikam i
Rozdział 61 * Farmakolosia dermatologiczna 1211

Podłoże leku Lek

Powierzchnia skóry
Lek dyfunduje
przez warstwę rogową

Warstwa rogowa
nasl<órka

Lek przedostaje się

do warstwy kolczystej

Warstwa kolczysta o ^
naskórka Zmetabolizowany? < -
się
z receptorem I

Lek przedostaje się

do skóry właściwej

Błona
podstawna Zmetabolizowany? <

Lek przedostaje się

do tkanki podskórnej

H uszcz
Wchłanianie do knwiobiegu
podskórny

RYCINA 61-1. Schemat absorpcji przeznaskórkowej (Przedrukowano z: Orkin M, Maibach HI, Dahl MV: Dermatolosy. Appleton & Lan­
ge, 1991).

wyzwalającymi takie reakcje. Podsumowanie głównych
typów takich reakcji przedstawiono w tabeli 61-1.
■ Nośniki (podłoża) leków
dermatologicznycli
Środki lecznicze przeznaczone do stosowania zewnętrz­
nego składają się ze składników aktywnych zamkniętych
w nośniku umożliwiającym aplikację naskórną. Istot­
nym i kryteriam i doboru nośnika są: rozpuszczalność
substancji czynnej w nośniku, tempo uwalniania sub­
stancji czynnej z nośnika, zdolność nośnika do nawilże­
nia warstwy rogowej naskórka i tym samym zwiększe­
nia stopnia przenikania, stabilność środka leczniczego
w nośniku oraz interakcje (chemiczne i fizyczne) pom ię­
dzy nośnikiem, warstwą rogową naskórka i substancją
czynną leku.
W zależności od rodzaju podłoża dermatologiczne
postacie leków mogą być klasyfikowane jako: nalewki,
opatrunki mokre, lotiony, żele, aerozole, pudry, pasty,
kremy, pianki i maści. Postacie te wymieniono w kolej­
ności odzwierciedlającej zdolność nośnika do opóźnienia
parowania z powierzchni skóry (najmniejsza dla nalewek
i m okrych opatrunków, największa - dla maści). Ogólnie

TABELA 61-1. Miejscowe reakcje skórne na leki stosowane zewnętrznie (miejscowo)
Rodzaj reakcji Podłoże
Pod rażnienie Niealergiczne
Fotopodrażnienie Niealergiczne
Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry Alergiczne
Fotoalergiczne kontaktowe zapalenie skóry Alergiczne
Immunologiczna pokrzywka kontaktowa Alergiczne
Nieimmunologiczna pokrzywka kontaktowa Niealergiczne
rzecz biorąc, ostry stan zapalny z sączeniem, pęcherza­
mi i strupam i najlepiej jest leczyć, stosując wysychające
środki, takie jak nalewki, m okre opatrunki czy lotiony,
podczas gdy przy przewlekłych stanach zapalnych cha­
rakteryzujących się suchością i łuszczeniem się oraz li-
chenizacją skóry najskuteczniejsze są środki bardziej na­
wilżające, takie jak kremy czy maści. Nalewki, lotiony,
żele, pianki i aerozole są wygodne w stosowaniu na skó­
rę owłosioną, w tym skórę głowy. Zemulgowane, szybko
wchłaniające się kremy mogą być stosowane na okolice
wyprzeniowe bez ryzyka maceracji.
Środki emulgujące umożliwiają uzyskanie jednorod­
nych i stabilnych preparatów podczas tworzenia m ikstur
złożonych z niemieszających się cieczy, takich jak kremy
O/W (olej w wodzie). U niektórych pacjentów środki te
mogą mieć działanie drażniące na skórę. Rozwiązaniem
może tu być zastąpienie stosowanego leku innym , nie-
zawierającym emulgatorów, bądź użycie leku o niższym
stężeniu środków emulgujących.
■ Środki antybakteryjne
ŚRO DKI AN TYBAKTERYJN E
DO STOSOW ANIA M IEJSCOW EGO
Preparaty antybakteryjne do stosowania miejscowego
mogą być używane do zapobiegania infekcjom w ranach
czystych, we wczesnej fazie leczenia zainfekowanych
stanów zapalnych skóry, do zm niejszania kolonizacji
jam nosa przez gronkowce, pom ocniczo do odwaniania
(dezodoryzacji) oraz w leczeniu trądziku pospolitego.
Skuteczność antybiotyków w powyższych zastosowa­
niach zewnętrznych nie jest jednakowa; farmakologię
ogólną leków przeciwbakteryjnych omówiono szerzej
w rozdziałach 43-51.
C ZĘŚĆ X « Zagadnienia wybrane
Uwagi
Najczęstsza miejscowa reakcja skórna
Fototoksyczność; zwykle wywołana przez ekspozycję na
promieniowanie UVA
Nadwrażliwość późna typu IV
Nadwrażliwość późna typu IV; zwykle wywołana przez
ekspozycję na promieniowanie UVA
Nadwrażliwość natychmiastowa typu I z udziałem IgE;
może wywołać reakcję anafilaktyczną
Najczęściej spotykany rodzaj pokrzywki kontaktowej;
występuje bez wcześniejszego kontaktu powodującego
uwrażliwienie
W skład niektórych stosowanych zewnętrznie środ­
ków antyzakażeniowych wchodzą, oprócz antybioty­
ków, również kortykosteroidy. Nie istnieją przekonują­
ce dowody na to, że w tego typu preparatach złożonych
kortykosteroidy hamują antybakteryjne działanie anty­
biotyków. W leczeniu wtórnych zakażeń skóry, charak­
teryzujących się zazwyczaj kolonizacją przez streptokoki
i/lub gronkowce, leczenie skojarzone może być bardziej
skuteczne niż m onoterapia kortykosteroidami. Preparaty
złożone zawierające antybiotyki i kortykosteroidy spraw­
dzają się w leczeniu pieluszkowego zapalenia skóry, zapa­
lenia ucha zewnętrznego i egzemy liszajowatej.
W yboru konkretnego antybiotyku dokonuje się na
podstawie diagnozy oraz, w razie potrzeby, wyników
badań wrażliwości uzyskanych z hodowli in vitro z po­
branego m ateriału. Patogeny wyizolowane ze skóry
w większości przypadków zakażonych derm atoz to strep­
tokoki P-hemolizujące z grupy A i/lub gronkowiec złoci­
sty; z kolei patogeny obecne w ranach chirurgicznych to
te same, które bytują w otoczeniu. Co za tym idzie, w do­
borze odpowiedniego środka leczniczego olbrzymią rolę
odgrywa wiedza na tem at miejscowej oporności na anty­
biotyki. Gotowe preparaty antybakteryjne do stosowania
miejscowego zawierają kilka antybiotyków w ustalonych
przez producenta dawkach przekraczających znacznie
próg terapeutyczny. Zaletą tych środków jest ich skutecz­
ność w leczeniu zakażeń mieszanych i szersze spektrum
działania, obejmujące zakażenia wywołane przez niezi­
dentyfikowane patogeny, oraz opóźnienie rozwinięcia się
oporności m ikroorganizm ów na każdy pojedynczy anty­
biotyk znajdujący się w składzie tychże preparatów.
Bacytracyna i gramicydyna
Bacytracyna i gramicydyna są antybiotykam i peptydo-
wym i działającymi na bakterie G ram -dodatnie, takie jak
streptokoki, pneum okoki i paciorkowce, oraz na więk­
szość bakterii beztlenowych, ziarniaki, pałeczki tężca czy
maczugowce błonicy. Bacytracyna występuje w postaci
Rozdział 61 • Farmakologia dermatologiczna
maści, samodzielnie lub w połączeniu z neomycyną i/lub
polimyksyną B. Bacytracyna zaaplikowana do przedniej
części jam nosowych może czasowo zmniejszyć koloni­
zację paciorkowca; stosowanie przez dłuższy czas może
prowadzić do wytworzenia oporności m ikroorganizmów
na antybiotyk. Przypadki wystąpienia zespołu pokrzyw­
ki kontaktowej wywołanej bacytracyną, w tym anafilak­
sji, są rzadkie; rzadko występuje też pokrzywka alergicz­
na o podłożu immunologicznym, częste jest natomiast
alergiczne kontaktowe zapalenie skóry. Bacytracyna jest
słabo wchłaniana przez skórę, więc ryzyko toksyczności
ogólnoustrojowej jest bardzo niewielkie.
Gramicydyna występuje wyłącznie w postaci do sto­
sowania miejscowego, w połączeniu z innym i antybioty­
kami, takim i jak neomycyna, polimyksyną, bacytracy­
na i nystatyna. Stosowanie wyłącznie miejscowe wynika
z toksyczności ogólnoustrojowej leku. Prawdopodobień­
stwo uwrażliwienia na aplikowaną miejscowo gramicy­
dynę jest bardzo małe, jeśli stosowana jest ona w stęże­
niach terapeutycznych.
Mupirocyna
M upirocyna (kwas pseudomonowy A) różni się budową
od innych obecnie dostępnych substancji antybakteryj-
nych do stosowania miejscowego. Wrażliwość na m u­
pirocynę wykazywana jest przez większość tlenowych
bakterii Gram -dodatnich (patrz rozdz. 50), w tym przez
gronkowca złocistego opornego na metycylinę {methi­
cillin-resistant S. aureus - MRSA). M upirocyna jest sku­
tecznym lekiem na liszaj wywołany gronkowcem złoci­
stym i streptokokam i p-hemolitycznymi z grupy A.
Stosowanie m upirocyny w postaci maści donosowej
w celu eliminacji nosicielstwa nosowego gronkowca zło­
cistego może wiązać sie z podrażnieniem błon śluzowych
spowodowanym przez nośnik - glikol polietylenowy.
M upirocyna, zaaplikowana miejscowo na nieuszkodzoną
skórę, nie jest w znaczący sposób wchłaniana do ustroju.
Retapamulina
Retapamulina jest półsyntetyczną pochodną pleuro-
mutyliny, skuteczną w leczeniu niepowikłanych, po­
wierzchownych zakażeń skóry wywołanych przez p-he-
molityczne streptokoki z grupy A oraz przez szczepy
gronkowca złocistego, z wyjątkiem MRSA. Jednopro-
centowa retapam ulina w maści stosowana jest do lecze­
nia miejscowego liszajca u pacjentów dorosłych i dzieci
powyżej 9. miesiąca życia. Zalecany schemat leczenia to
dwie dawki dziennie przez 5 dni. Retapam ulina jest do­
brze tolerowana; miejscowe podrażnienie skóry w obrę­
bie stosowania leku występuje sporadycznie - odnoto­
wano zaledwie 4 przypadki alergicznego kontaktowego
zapalenia skóry.
1213
Siarczan polimyicsyny B
Polimyksyną B jest antybiotykiem peptydowym o sku­
tecznym działaniu na bakterie Gram -ujem ne, w tym pa­
łeczki ropy błękitnej Pseudomonas aeruginosa, pałeczki
okrężnicy £scheric/jia coli, enterobakterie i pałeczki kleb­
siella. Większość szczepów bakterii proteus i serratia wy­
kazuje oporność na lek, podobnie jak wszystkie bakterie
Gram -dodatnie. Leki do stosowania miejscowego, zawie­
rające pohmyksynę, mają postać roztw oru lub maści. Po-
limyksyna B wchodzi w skład wielu obecnie dostępnych
preparatów złożonych zawierających kombinacje kilku
antybiotyków. Po podaniu miejscowym lek w zasadzie
nie osiąga stężeń wykrywalnych w osoczu, jednak przyj­
muje się, że w celu zmniejszenia ryzyka neurotoksyczno­
ści i nefrotoksyczności dopuszczalna dzienna dawka leku
aplikowanego na obszary zdartej skóry lub otwarte rany
nie powinna przekraczać 200 mg. Przypadki reakcji aler­
gicznej w postaci kontaktowego zapalenia skóry na sto­
sowaną miejscowo polimyksynę są bardzo rzadkie.
Neomycyna i gentamycyna
Neomycyna i gentamycyna są antybiotykam i am ino-
glikozydowymi skutecznie działającymi na bakterie
Gram-ujemne, w tym E. coli, proteus, klebsiella i entero­
bakterie. Ogólnie rzecz biorąc, gentamycyna wykazuje
większą niż neomycyna aktywność wobec P. aeruginosa,
gronkowców i P-hemolitycznych streptokoków z grupy
A. Z uwagi na potrzebę ograniczenia rozwoju oporności
na gentamycynę wśród mikroorganizmów, należałoby
odchodzić od powszechnego leczenia miejscowego tym
lekiem, zwłaszcza w środowisku szpitalnym.
Neomycyna jest składnikiem wielu preparatów do le­
czenia miejscowego, w których występuje samodzielnie
lub w połączeniu z polimyksyną, bacytracyną i innym i
antybiotykami; jest ona również dostępna w postaci jało ­
wego pudru do stosowania zewnętrznego. Gentamycynę
stosuje się w postaci maści lub kremu.
Podana miejscowo neomycyna rzadko osiąga stęże­
nia wykrywalne w osoczu; z kolei stężenie gentamycy­
ny w osoczu może osiągnąć 1-18 jig/ml, jeśli substancja
zostanie podana w postaci preparatu mieszającego się
z wodą na duże powierzchnie uszkodzonej (zdartej) skó­
ry - na przykład u pacjentów z poparzeniam i. Oba leki
są rozpuszczalne w wodzie i wydalane z ustroju głów­
nie w moczu. U pacjentów z niewydolnością nerek może
dojść do akum ulacji omawianych antybiotyków, czemu
towarzyszy ryzyko wystąpienia nefrotoksyczności, neu­
rotoksyczności i ototoksyczności.
Neomycyna często wywołuje reakcję alergiczną m a­
nifestującą się alergicznym kontaktowym zapaleniem
skóry, zwłaszcza wtedy, gdy lek stosowany jest w leczeniu
egzemy lub podany w postaci maści. Uczulenie na lek
może łączyć się z wystąpieniem reakcji krzyżowej m ię­
dzy streptomycyną, kanamycyną, paromom ycyną i gen­
tamycyną.
1214
Antybiotyki stosowane miejscowo
w leczeniu trądziku
Pewne antybiotyki o działaniu ogólnoustrojowym, tra­
dycyjnie już stosowane w leczeniu trądziku pospolitego,
wykazują skuteczność w leczeniu miejscowym. Obecnie
w ten sposób wykorzystuje się cztery chemioterapeuty­
ki: fosforan klindamycyny, zasadę erytromycyny, me-
tronidazol i sulfacetamid. Ten sam związek zastosowany
miejscowo ma słabsze działanie niż stosowany ogólnie;
co za tym idzie, leczenie miejscowe sprawdza się przede
wszystkim w trądziku o łagodnym lub um iarkowanym
przebiegu.
Klindamycyna
Aktywność in vitro klindam ycyny wobec pałeczek Pro­
pionibacterium acnes przyjmuje się za efektywność jej
skutecznego działania w leczeniu trądziku. Po podaniu
miejscowym lek jest wchłaniany w około 10%. O dnoto­
wane przypadki działań niepożądanych po zastosowaniu
na skórę (krwawa biegunka, rzekom obłoniaste zapalenie
jelit) są nieliczne. Preparat w postaci piany na podłożu
wodno-alkoholowym (Evoclin) może powodować wysu­
szenie i podrażnienie skóry, którym towarzyszy uczucie
pieczenia i szczypania. Dobrze tolerowane są mniej draż­
niące formy lotionu i żelu wodnego. Alergiczne kontak­
towe zapalenie skóry występuje rzadko. Klindamycyna
dostępna jest też w postaci żeli do stosowania miejscowe­
go, gdzie występuje w połączeniu (w stałych proporcjach)
z nadtlenkiem benzoilu (Acanya, BenzaClin, Duac) i tre-
tynoiną (Ziana),
Erytromycyna
w celu zwiększenia penetracji leku erytrom ycyna wcho­
dząca w skład preparatów do leczenia miejscowego cho­
rób skóry występuje częściej w postaci zasady niż soli.
M echanizm działania stosowanej miejscowo erytrom y­
cyny w leczeniu trądziku pospolitego jest nieznany, za­
kłada się jednak, że bazuje on na ham ującym działaniu
substancji leczniczej na wzrost P. acnes. Jednym z m oż­
liwych pow ikłań leczenia miejscowego jest nam nażanie
antybiotykoopornych szczepów bakterii, w tym gron-
kowców - jeśli dodatkowo towarzyszy tem u infekcja kli­
niczna, leczenie erytrom ycyną powinno być przerwane
i zastąpione odpowiednią antybiotykoterapią ogólną.
Możliwe miejscowe działania niepożądane po zasto­
sowaniu roztw oru erytromycyny to uczucie pieczenia
podczas aplikacji oraz wysuszenie i podrażnienie skó­
ry. Mniej drażniącym i mniej wysuszającym działaniem
cechuje się erytrom ycyna w postaci żelu. Przypadki wy­
stąpienia alergicznego kontaktowego zapalenia skóry są
nieliczne. W miejscowym leczeniu trądziku pospoUte-
go stosuje się też preparaty złożone zawierające w skła­
dzie erytromycynę w połączeniu z nadtlenkiem benzoilu
(Benzamycin).
CZĘŚĆ X • Zosadnienia wybrane
Metronidazol
M etronidazol jest skutecznym lekiem miejscowym w le­
czeniu trądziku różowatego. M echanizm jego działa­
nia w terapii trądziku jest nieznany, może mieć jednak
związek z ham owaniem przez m etronidazol nam naża-
nia roztoczy Demodex brevis-, ewentualnie lek ten może
być środkiem przeciwzapalnym dzięki swojemu bez­
pośredniem u działaniu hamującemu aktywność neu-
trofili. U gryzoni stwierdzono kancerogenne działanie
m etronidazolu doustnego; stosowanie miejscowe jest
przeciwwskazane u kobiet ciężarnych, matek karm ią­
cych i dzieci.
Możliwe występujące miejscowo działania niepożą­
dane preparatów w formie wodnych żeli (MetroGel) to
suchość skóry, pieczenie i szczypanie. Lepiej tolerowane
są preparaty mniej wysuszające, takie jak krem M etro-
Cream, lotion M etroLotion i krem Noritate. Szczegól­
ną ostrożność należy zachować podczas aplikacji leku
w okolicach oczu z uwagi na ryzyko silnego łzawienia.
Sulfacetamid sodowy
Sulfacetamid występuje jako składowa preparatów
do miejscowego leczenia trądziku pospolitego i różo­
watego, zarówno samodzielnie w postaci 10% lotionu
(Klaron) i 10% płynu myjącego (Ovace), oraz w połą­
czeniu z siarką. M echanizm działania opiera się na ha­
mowaniu nam nażania P. acnes w konsekwencji konku­
rencyjnego antagonizm u sulfacetam idu wobec kwasu
p-aminobenzoesowego PABA. Około 4% podanego m iej­
scowo leku wchłania się przezskórnie, co jest podstawą
do przeciwwskazania jego stosowania u pacjentów z roz­
poznaną nadwrażliwością na sulfonamidy.
Dapson
Dapson do stosowania miejscowego występuje w p o ­
staci 5% żelu (Aczone) i jest skutecznym lekiem w tera­
pii trądziku pospolitego. M echanizm jego działania nie
jest do końca poznany. Nie udowodniono klinicznie
związku pom iędzy podawaniem dapsonu pacjentom
cierpiącym na fawizm (niedobór dehydrogenazy glu­
kozo-6-fosforanowej wywołany mutacją genu G6PD na
chromosom ie X) a pojawieniem się u nich hemolizy krw i
czy anemii, niemniej jednak u pacjentów z fawizmem
zaobserwowano niewielki spadek stężenia hemoglobi­
ny mogący świadczyć o łagodnej hemolizie. Jak dotąd,
w przypadku miejscowo stosowanego dapsonu nie od­
notowano poważnych działań niepożądanych towarzy­
szących doustnem u podaw aniu tego leku (szerzej na ten
tem at w rozdz. 47). Do miejscowo występujących działań
niepożądanych dapsonu zalicza się lekkie przesuszenie,
zaczerwienienie, przetłuszczanie i łuszczenie się skóry.
Stosowanie nadtlenku benzoilu na skórę po uprzedniej
aplikacji dapsonu w postaci żelu może powodować przej­
ściowe zażółcenie skóry i włosów.
Rozdziaf 61 • Farmakolosia dermatolosiczna
■ Środki przeciwgrzybicze
Powierzchowne zakażenia grzybicze skóry wywołane
przez dermatofity mogą być leczone za pomocą; 1) sto­
sowanych miejscowo środków przeciwgrzybiczych, jak
np. klotrimazol, mikonazol, ekonazol, ketokonazol,
oksykonazol, sulkonazol, sertakonazol, cyklopiroksola-
mina, naftyfina, terbinafina, butenafina i tolnaftat; lub
2) środków doustnych, takich jak gryzeofulwiną, terbi­
nafina, ketokonazol, flukonazol i itrakonazol. Zakaże­
nia powierzchniowe wywołane przez drożdżaki leczy się
stosowanymi miejscowo; klotrimazolem , mikonazolem,
ekonazolem, ketokonazolem, oksykonazolem, cyklopi-
roksolaminą, nystatyną lub amfoterycyną B. W leczeniu
przewlekłej kandydozy błon śluzowych i skóry skuteczna
jest długoterm inowa terapia doustnym ketokonazolem.
PREPARATY PRZECIW G RZYBICZE
DO STOSOW ANIA M IEJSCOW EGO
Miejscowo stosowane pochodne
azolowe
Obecnie stosowane w leczeniu miejscowym pochodne
imidazoli - klotrimazol, ekonazol, ketokonazol, m iko­
nazol, oksykonazol, sulkonazol i sertakonazol - charak­
teryzuje szerokie spektrum działania przeciw derma-
tofitom (epidermofitom, m ikrosporom i trychofitom)
i drożdżom , w tym Candida albicans i Pityrosporum or-
biculare (patrz rozdz. 48).
M ikonazol (Monistat, Micatin) do stosowania miej­
scowego dostępny jest w postaci krem u lub lotionu, jak
również w postaci krem u dopochwowego czy globulek
przeznaczonych do leczenia kandydoz sromu i pochwy.
Klotrimazol (Lotrimin, Mycelex) do stosowania m iej­
scowego występuje jako krem lub lotion albo krem do­
pochwowy czy tabletki dopochwowe stosowane w tera­
pii kandydoz sromu i pochwy. Ekonazol (Spectazole) ma
postać kremu do stosowania miejscowego. Oksykonazol
(Oxistat) ma postać krem u do stosowania miejscowego.
Ketokonazol (Nizorai) dostępny jest jako krem do m iej­
scowego leczenia dermatofitozy i kandydozy oraz szam ­
pon lub piana do leczenia łojotokowego zapalenia skóry.
Sulkonazol (Exelderm) m a postać krem u lub roztworu.
Sertakonazol (Ertaczo) dostępny jest jako krem. Z uwagi
na szybsze efekty leczenia objawowego wprowadzono też
preparaty zawierające połączenie środków przeciwgrzy­
biczych i kortykosteroidów - przykładem jest tu krem
z klotrim azolem i dipropionianem betam etazonu (Lotri-
sone).
W większości przypadków leczenie powierzchnio­
wych zakażeń grzybiczych przynosi efekty po około
2-3 tygodniach przy stosowaniu omawianych leków raz
lub dwa razy dziennie na chorobowo zmienioną skórę,
przy czym kuracja pow inna być kontynuowana do m o­
m entu pełnej eradykacji. W leczeniu kandydoz wałów
1215
paznokciowych i okolic wyprzeniowych skuteczne są
wszystkie powyższe środki, stosowane trzy do czterech
razy dziennie. Łojotokowe zapalenie skóry leczy się keto­
konazolem aplikowanym dwa razy dziennie do m om en­
tu ustąpienia objawów klinicznych.
Najczęstsze działania niepożądane w przypadku
miejscowego stosowania leków z grupy imidazoli to;
szczypanie, świąd, rum ień i miejscowe podrażnienie
skóry. Kontaktowa reakcja alergiczna występuje rzadko.
Cykloplroksolamina
Cyklopiroksolamina jest syntetycznym środkiem prze­
ciwgrzybiczym o szerokim spektrum działania, ham u­
jącym nam nażanie dermatofitów, grzybów z rodzaju
Candida i P. orbiculare. M echanizm działania cyklopi-
roksolam iny opiera się na ham owaniu wychwytu prekur­
sorów syntezy makrocząsteczek; lek ten najprawdopo­
dobniej uszkadza błonę komórkową grzyba.
Badania farmakokinetyczne wskazują, że 1-2% po­
danej dawki wchłania się ze skóry po nałożeniu leku
w formie roztw oru pod opatrunek okluzyjny. Cyklopi­
roksolam ina występuje też w postaci 1% krem u i lotionu
(Loprox) do miejscowego leczenia dermatomykozy, k an ­
dydozy i łupieżu pstrego. Przypadki wystąpienia działań
niepożądanych (świąd, pogorszenie objawów klinicz­
nych) są nieliczne, podobnie jak wystąpienie alergiczne­
go kontaktowego zapalenia skóry.
Ośmioprocentowa cyklopiroksolam ina w formie la­
kieru (Penlac) jest środkiem do miejscowego leczenia
lekkiej i umiarkowanej postaci onychomykozy paznok­
ci dłoni i stóp. Pomimo dobrej tolerancji i minimalnych
działań niepożądanych, wskaźnik wyleczalności oszaco­
wany w badaniach khnicznych wynosi mniej niż 12%.
Alliloaminy: naftyfina i terbinafina
Chlorowodorek naftyfiny oraz chlorowodorek terbi-
nafiny są lekami z grupy alliloam in o silnym działaniu
przeciw dermatofitom i słabszym przeciw drożdżakom.
Działanie przeciwgrzybicze omawianych środków opie­
ra się na selektywnym ham owaniu aktywności enzymu
epoksydazy skwalenowej prowadzącym do zaham owa­
nia syntezy ergosterolu (patrz ryc. 48-1).
Naftyfina i terbinafina dostępne są jako 1% kremy
oraz w innych postaciach do miejscowego leczenia der­
matofitozy; leki nakłada się na chorobowo zmienioną
skórę dwa razy dziennie. Działania niepożądane obej­
mują miejscowe podrażnienie skóry, uczucie pieczenia
i rum ień. Należy unikać kontaktu z błonam i śluzowymi.
Butenafina
Chlorowodorek butenafiny (Mentax) jest benzyloami-
ną strukturalnie podobną do alliloamin. Podobnie jak
alliloaminy, butenafina ham uje aktywność epoksyda­
zy skwalenu, co prowadzi do zaham owania syntezy
1216
ergosterolu niezbędnego do budowy błony komórkowej
grzyba. Butenafina występuje w postaci 1% krem u sto­
sowanego jeden raz dziennie na chorobowo zmienioną
skórę w leczeniu powierzchownej dermatofitozy.
Tolnaftat
Tolnaftat jest syntetycznym środkiem przeciwgrzybi-
czym, skutecznym w leczeniu zakażeń skóry wywo­
łanych przez dermatofity z rodzaju Epidermophyton,
Microsporum i Trichophyton oraz grzyby P. orbiculare.
Tolnaftat nie wykazuje działania na Candida.
Tolnaftat (Aftate, Tinactin) dostępny jest w postaci
krem u, roztworu, pudru lub pudru w aerozolu, do nakła­
dania dwa razy dziennie na chorobowo zm ienioną skórę.
Przerwanie leczenia zazwyczaj skutkuje nawrotem cho­
roby. M onoterapia tolnaftatem nie jest skuteczna w przy­
padku zakażeń skóry wewnętrznej strony dłoni i stóp
oraz paznokci. Leczenie tolnaftatem w postaci pudru lub
pudru w aerozolu może być przedłużone i długotrw a­
łe u pacjentów podatnych na grzybicę. Lek jest z reguły
dobrze tolerowany i rzadko powoduje podrażnienia lub
kontaktową reakcję alergiczną.
Nystatyna i amfoterycyna B
Nystatyna i am foterycyna B są lekami stosowanymi
w miejscowym leczeniu zakażeń wywołanych przez
C. albicans, nie wykazują natom iast działania prze­
ciw dermatofitom. Ponieważ nystatyna źle wchłania się
z układu pokarmowego i ma wąskie spektrum działania,
m a zastosowanie głównie w leczeniu miejscowym skó­
ry i błon śluzowych. Am foterycyna B charakteryzuje się
szerszym spektrum aktywności przeciwgrzybiczej; lek
podawany jest dożylnie w leczeniu wielu grzybic układo­
wych (patrz rozdz. 48) i w mniejszym stopniu stosuje się
go w miejscowej terapii kandydoz skóry,
W przypadku preparatów z nystatyną do leczenia
miejscowego zakażeń okolic wyprzeniowych skóry i wa­
łów paznokciowych grzybam i Candida, zalecanym spo­
sobem dawkowania jest nakładanie dwa do trzech razy
dziennie. W leczeniu kandydozy jam y ustnej (pleśnia-
wek) stosuje się nystatynę w postaci zawiesiny doustnej
w dawce 5 ml (u niemowląt - 2 ml) cztery razy dzien­
nie: preparat należy trzym ać w ustach przez kilka m inut
przed połknięciem. Alternatywnym sposobem leczenia
pleśniawek jest trzym anie w ustach tabletki dopochwo-
wej do m om entu rozpuszczenia; lek należy przyjmować
cztery razy dziennie. Nawracające lub uporczywe kan­
dydozy okolic odbytu, pochwy, sromu i okolicy pielusz­
kowej reagują na terapię nystatyną w postaci doustnej
w dawce 0,5-1 m in jednostek u dorosłych (100 000 jed­
nostek u dzieci) w uzupełnieniu leczenia miejscowego.
W leczeniu kandydozy okolic srom u i pochwy można
stosować terapię preparatem dopochwowym w dawce
1 tabletka dopochwowa dwa razy dziennie przez 14 dni,
a następnie przez kolejne 14 do 21 dn i na noc.
C ZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
Amfoterycyna B (Fungizone) do stosowania miejsco­
wego dostępna jest w postaci krem u i lotionu. W miej­
scowym leczeniu kandydoz okolic wyprzeniowych skóry
i wałów paznokciowych zaleca się nakładanie leku dwa
do czterech razy dziennie na chorobowo zmienioną skó-
rę.
D ziałania niepożądane towarzyszące doustnem u p o ­
daw aniu nystatyny to lekkie nudności, biegunka i spo­
radycznie wymioty. Stosowana miejscowo nystatyna nie
powoduje podrażnień; przypadki nadwrażliwości kon­
taktowej są w zasadzie niespotykane. Stosowana miej­
scowo amfoterycyna B jest dobrze tolerowana; miejscowe
podrażnienia występują sporadycznie, jednak stosowanie
leku - zwłaszcza w postaci krem u - może spowodować
przejściowe zażółcenie skóry.
DOUSTNE ŚRODKI
PRZECIW G RZYBICZE
Doustnie stosowane pochodne
azolowe
Obecnie dostępne pochodne azolowe stosowane w m iej­
scowym leczeniu grzybic układowych to m iędzy innymi;
flukonazol (Diflucan), itrakonazoł (Sporanox) czy keto­
konazol (Nizoral). Jak wspom niano w rozdziale 48, m e­
chanizm działania pochodnych im idazolu opiera się na
uszkodzeniu kom órki grzyba polegającym na zmianie
przepuszczalności błony komórkowej spowodowanej za­
ham owaniem biosyntezy lipidów, zwłaszcza steroli.
Pacjenci z przewlekłym zakażeniem skóry i błon ślu­
zowych wywołanym przez grzyby Candida odpowiadają
na terapię ketokonazolem w dawce 200 mg raz dziennie,
przy czym średni czas kuracji do całkowitego ustąpie­
nia objawów wynosi 16 tygodni. Większość pacjentów
wymaga długoterminowego leczenia podtrzymującego.
Efekty leczenia chrom om ikozy są zmienne.
Ketokonazol jest skutecznym środkiem w leczeniu
zakażeń skóry spowodowanych przez dermatofity z ro ­
dzaju Epidermophyton, Microsporum i Trichophyton.
Zakażenia grzybicze skóry gładkiej zwykle reagują na
dawkę 200 mg podawaną doustnie raz dziennie w cią­
gu 2-3 tygodni. Skóra wewnętrznej powierzchni dłoni
i stóp reaguje na lek wolniej i zazwyczaj potrzebuje daw­
ki 200 mg aplikowanej dwa razy dziennie przez 4-6 tygo­
dni. Leczenie zakażenia grzybiczego włosów i paznokci
trw a jeszcze dłużej, przy czym wskaźnik wyleczalności
grzybicy owłosionej skóry głowy {tinea capitis) jest niski.
Tinea versicolor (łupież pstry) odpowiada na krótkie se­
rie terapii ketokonazolem w dawce 200 m g raz dziennie.
Działania niepożądane w postaci nudności i świądu
występują u około 3% pacjentów leczonych ketokonazo­
lem. Do poważniejszych działań niepożądanych zalicza
się ginekomastię, podwyższenie poziom u enzymów wą­
trobowych i zapalenie wątroby. Szczególna ostrożność
zalecana jest w przypadku przyjm owania ketokonazołu
Rozdział 61 « Farmakologia dermatolosiczna
przez pacjentów z zapaleniem wątroby w wywiadzie.
W przedłużonej terapii ketokonazolem wskazana jest ru ­
tynowa kontrola czynności wątroby.
Doustny flukonazol cłiarakteryzuje się dobrą wchła-
nialnością i długim , trwającym 30 godzin okresem pół­
trw ania w osoczu, co pozwala na skuteczne leczenie
kandydozy skóry i błon śluzowych dawką 100 mg poda­
waną raz dziennie, zaś w przypadku zakażeń dermatofi-
towych lek w tej samej dawce podaje się co drugi dzień.
Podobnym okresem półtrw ania w osoczu cechuje się
itrakonazol, którego wykrywalne stężenie terapeutycz­
ne utrzymuje się w warstwie rogowej naskórka do 28 dni
po zakończeniu leczenia. Itrakonazol w dawce 200 mg
dziennie jest skutecznym lekiem przeciw onychomikozie;
należy przyjmować go przez 3 kolejne miesiące podczas
posiłku w celu zwiększenia absorpcji. W świetle najnow­
szych doniesień na tem at niewydolności serca u pacjen­
tów przyjmujących itrakonazol nie zaleca się stosowania
tego leku w terapii onychomikozy w grupie pacjentów
z dysfunkcją kom ór serca. Ponadto u osób leczonych
itrakonazolem w przebiegu onychomikozy wskazana jest
rutynowa kontrola czynności wątroby.
Stosowanie doustnych leków z grupy azoli razem
z m idazolamem lub triazolam em wywołuje interakcję
w postaci podwyższenia poziomu stężenia leków w oso­
czu i może wzmacniać bądź przedłużać skutki nasenne­
go lub uspokajającego działania tych leków. Z kolei łą­
czenie pochodnych azolowych z inhibitoram i reduktazy
HMG-CoA (reduktazy 3-hydroksy-3'metylo-glutaryło-
koenzymu A) stwarza znaczne ryzyko wystąpienia rab­
domiolizy. Podsumowując, przeciwwskazaniem do po­
dawania doustnych preparatów z grupy azoli jest terapia
midazolamem, triazolamem lub inhibitorami HMG-CoA.
Gryzeofulwiną
Gryzeofulwiną stosowana jest w leczeniu zakażeń wy­
wołanych przez dermatofity z rodzaju Epidermophyton,
Microsporum i Trichophyton; nie wykazuje działania
przeciwgrzybiczego wobec Candida i P. orbiculare. M e­
chanizm działania gryzeofulwiny nie jest do końca p o ­
znany, wiadomo jednak, że oddziałuje ona jedynie na
komórki w fazie wzrostu.
Po podaniu doustnym 1 g zmikronizowanej gryzeo­
fulwiny, jest ona wykryw alna w rogowej warstwie na­
skórka do 4-8 godzin od przyjęcia. Zmniejszenie wiel­
kości cząsteczki leku w znacznym stopniu zwiększa jego
wchłanianie. Preparaty zawierające najmniejsze cząstecz­
ki nazywane są „ultrazm ikronizow anym i”. U ltrazm ikro-
nizowana gryzeofulwiną osiąga w osoczu poziom bio-
ekwiwalentny do poziomu połowy dawki leku w postaci
zmikronizowanej. W chłanialność gryzeofulwiny można
dodatkowo zwiększyć przez jej rozpuszczenie w glikolu
1217
polietylenowym. Zm ikronizow ana gryzeofulwiną jest
dostępna w postaci tabletek 250 m g i 500 mg, a ultrazmi-
kronizowana - tabletek 125 mg, 165 mg, 250 mg, 330 mg
i kapsułek 250 mg.
Zwyczajowa dawka zmikronizowanego leku dla oso­
by dorosłej wynosi 500 mg na dobę w dawce jednorazo­
wej lub podzielonej, podanej z posiłkam i; w określonych
przypadkach przepisuje się lek w dawce 1 g/d w lecze­
niu uporczywych infekcji. Dawka pediatryczna wynosi
10 m g/kg masy ciała na dobę w dawce jednorazowej łub
podzielonej, podawanej z posiłkam i. Zalecaną postacią
pediatryczną jest zawiesina doustna.
Gryzeofulwinę stosuje się przede wszystkim w terapii
grzybic (tinea) owłosionej skóry głowy i skóry gładkiej
(nieowłosionej). Zasadniczo grzybicze zakażenia skóry
głowy reagują na leczenie w ciągu 4-6 tygodni, zaś skóry
nieowłosionej - w ciągu 3-4 tygodni. W przypadku der­
matofitoz paznokci skuteczna jest jedynie terapia prze­
dłużona: dla paznokci u rąk jest to 6 miesięcy leczenia,
z kolei grzybica obejmująca paznokcie u nóg, która jest
dość oporna na leczenie, wymaga terapii trwającej od
8 do 18 miesięcy, przy czym prawie zawsze występują na­
wroty.
Działania niepożądane towarzyszące leczeniu gryzeo­
fulwiną to bóle głowy, nudności, wymioty, biegunka,
nadwrażliwość na światło, zapalenie nerwów obwodo­
wych i sporadycznie uczucie splątania. Gryzeofulwiną
w ytwarzana jest przez gatunki Pénicillium, co może pro­
wadzić do wystąpienia reakcji krzyżowej z penicyliną.
Nie zaleca się jej stosowania u pacjentów cierpiących na
porfirię lub niewydolność funkcji wątroby, lub u których
wcześniej pojawiła się nadwrażliwość na ten lek. Nie ma
informacji na tem at bezpieczeństwa stosowania gryzeo­
fulwiny u ciężarnych kobiet. Odnotowano nieliczne
przypadki leukopenii i proteinurii. W związku z powyż­
szym w przypadku przedłużonej terapii gryzeofulwiną
wskazana jest rutynowa kontrola czynności wątroby,
nerek i układu krwiotwórczego. Ponieważ gryzeofulwi-
na może mieć wpływ na czynność przeciwzakrzepową
kumaryny, może wystąpić konieczność zmiany sposobu
dawkowania leku przeciwzakrzepowego.
Terbinafina
Omówiona wyżej terbinafina stosowana doustnie wyka­
zuje skuteczne działanie w leczeniu onychomikozy. Zale­
cana dawka doustna wynosi 250 mg na dobę przez 6 ty­
godni w leczeniu grzybicy paznokci u rąk i 12 tygodni
w przypadku paznokci u nóg. Pacjenci leczeni terbina-
finą na onychomikozę pow inni znajdować się pod ścisłą
kontrolą lekarza i przechodzić regularne badania labora­
toryjne w kierunku wykluczenia dysfunkcji wątroby.

1218
Stosowane
miejscowo preparaty
antywirusowe
Acyklowir, walacyklowir, pencyklowir
i famcyklowir
Acyklowir, walacyklowir, pencyklowir i famcyklowir są
syntetycznymi analogam i guanozyny charakteryzują­
cymi się działaniem ham ującym syntezę DNA wirusów
z rodziny Herpesviridae, w tym Herpes simplex typu 1
i 2. M eclianizm działania, wskazania i zastosowanie wy­
mienionych wyżej środków w leczeniu zakażeń skórnych
omówiono szerzej w rozdziale 49,
Acyklowir do stosowania miejscowego (Zovirax) wy­
stępuje jako 5% maść; stosowany miejscowo pencyklowir
(Denavir) - jako 1% krem stosowany w leczeniu w iruso­
wej opryszczki warg i jamy ustnej wywołanej przez Her­
pes simplex u dorosłych z wydolnym układem im m uno­
logicznym. Możliwe miejscowe działania niepożądane
towarzyszące leczeniu preparatam i acyklowiru i pency-
klowiru to świąd i niewielka bolesność oraz przejściowe
uczucie pieczenia i szczypania.
■ Lel<i modulujące procesy
immunologiczne
(immunomodulatory)
Imikwimod
Im ikw im od występuje w postaci krem u o stężeniu 5%
(Aldara), stosowanego w miejscowym leczeniu brodawek
kończystych zewnętrznych narządów płciowych i oko­
lic odbytu u dorosłych, rogowacenia słonecznego twarzy
i owłosionej skóry głowy oraz potwierdzonego w ynika­
mi biopsji powierzchownego raka podstawnokom órko-
wego umiejscowionego na tułowiu, szyi i kończynach.
Im ikwim od ma też postać krem u o niższym, 3,75% stę­
żeniu (Zyclara) do miejscowego leczenia rogowacenia
słonecznego twarzy i owłosionej skóry głowy. Mecha­
nizm działania opiera się na zdolności im ikw im odu do
indukowania produkcji interferonu a przez stymulowa­
nie kom órek m ononuklearnych krw i obwodowej oraz do
pobudzania makrofagów do wydzielania interleukiny 1,
-6 i -8 oraz czynnika m artwicy nowotworów alfa {tumor
necrosis factor - TN F-a).
Lek należy nakładać na powierzchnię brodawek trzy
razy w tygodniu i pozostawić na 6-10 godzin, a następ­
nie zmyć łagodnym mydłem i wodą. Leczenie należy
utrzymywać do ustąpienia brodawek, lecz nie dłużej niż
CZĘŚĆ X • Zasadnienia wybrane
16 tygodni. W leczeniu rogowacenia słonecznego zaleca
się stosowanie dwa razy w tygodniu krem u o stężeniu
5% na zm ienioną chorobowo skórę lub krem u o stężeniu
3,75% przed snem; preparat należy zmyć mydłem i wodą
po około 8 godzinach. W leczeniu powierzchownego
raka podstawnokomórkowego preparat stosuje się miej­
scowo pięć razy w tygodniu przez 6 tygodni, nakładając
na chorobowo zm ienioną skórę z 1 cm marginesem skó­
ry otaczającej tkankę nowotworu.
W chłanianie przez skórę jest m inim alne - po poda­
niu miejscowym pojedynczej dawki wchłania się mniej
niż 0,9% leku; działania niepożądane obejmują m iejsco­
we reakcje zapalne, w tym świąd, rum ień, powierzchow­
ne nadżerki.
Takrolimus i pimekroiimus
Takrolim us (Protopic) i pim ekroiim us (Elidel) są immu-
nosupresantam i m akrolidowym i stosowanymi w lecze­
niu atopowego zapalenia skóry (AZS). Oba środki ha­
mują aktywację limfocytów T i uwalnianie mediatorów
zapalenia oraz cytokin z komórek tucznych in vitro na
skutek stymulacji kompleksu antygen-przeciwciało kla­
sy Ig-E. Takrolimus ma postać maści o stężeniu 0,03%
i 0,1%, zaś pim ekroiim us dostępny jest jako krem o stę­
żeniu 1%. Oba preparaty stosowane są w krótkotrw ałym
i długotrw ałym leczeniu cyklicznym łagodnej i um iar­
kowanej postaci AZS. Takrolimus w 0,03% maści i pime-
krołim us w 1% kremie m ożna stosować u dzieci powyżej
2. roku życia; u dorosłych stosuje się powyższe prepara­
ty we wszystkich dostępnych stężeniach. Zalecany sche­
mat leczenia w obu przypadkach to nakładanie prepa­
ratu dwa razy dziennie na chorobowo zm ieniony obszar
skóry do czasu ustąpienia objawów. Nie należy stosować
okluzji. Najczęstsze działania niepożądane to uczucie
pieczenia skóry w obszarze stosowania leku, które ustę­
puje w m iarę leczenia. FDA zamieściło ostrzeżenie na
tem at bezpieczeństwa długotrwałego miejscowego stoso­
wania takrolim usu i pim ekrolim usu z uwagi na doniesie­
nia o kancerogennym działaniu tych środków zaobser­
wowanym u zwierząt.
Środki
ektopasoźytobójcze
Permetryna
Perm etryna wykazuje działanie toksyczne wobec Pedicu-
lus humanus, Pthirus pubis i Sarcoptes scabiei. Przez skó­
rę wchłania się mniej niż 2% podanej dawki. Działanie
resztkowe utrzymuje się do 10 dni po podaniu.
Zaleca się nakładanie perm etryny w postaci nieroz-
cieńczonego szamponu o stężeniu 1% (Nix) na objęte
wszawicą obszary skóry; preparat należy spłukać ciepłą
Rozdziai 61 » Farmakolosia dermatologiczna
wodą po 10 m inutach. W leczeniu świerzbu nakłada się
pojedynczą porcję leku w postaci 5% krem u (Elimite,
Acticin) na całe ciało od szyi ku dołowi i zmywa po 8-14
godzinach. Działania niepożądane perm etryny to prze­
mijające uczucie pieczenia i szczypania oraz świąd. Wy­
stępowanie domniemanej reakcji Icrzyżowej między per-
m etryną a związkami zawartymi w chryzantem ach nie
zostało należycie udokumentowane.
Lindan (hel<sachlorocyklohel<san)
Lindan jest izomerem gam m a beksachłorocykłoheksa-
nu (gamma-HCH). Lindan znany był wcześniej pod na­
zwą heksachlorobenzen-gamma, która jest nazwą błęd­
ną, gdyż lindan nie zawiera w swojej strukturze żadnych
pierścieni benzenowych. Badania nad wchłanialnością
przezskórną roztw oru lindanu w acetonie wykazały,
że ze skóry przedram ienia wchłania się prawie 10% za­
aplikowanej dawki; lek jest następnie wydalany z m o­
czem w ciągu 5 dni. Po wchłonięciu lindan gromadzi się
w tkance tłuszczowej, w tym w tkance mózgowej.
Lindan (Kwell itp.) dostępny jest w formie szamponu
lub lotionu. Wszawicę głowową i łonową leczy się prepa­
ratem w postaci szamponu, nakładając dawkę 30 ml na
suche włosy na głowie i w okolicy łonowej; środek należy
zmyć po 4 m inutach. W zasadzie skuteczna jest już jed­
norazowa aplikacja i jej powtórzenie jest konieczne tylko
wtedy, gdy po tygodniu od pierwszego zastosowania leku
nadal widoczne są żywe wszy.
W związku z obawami dotyczącymi toksyczności lin­
danu w ostatnim czasie zm ieniono wytyczne określają­
ce jego zastosowanie w leczeniu zakażeń świerzbowcem:
obecnie zaleca się jednorazowe nałożenie środka na skó­
rę całego ciała z wyjątkiem głowy i szyi i zmycie po 8-12
godzinach. Kurację należy powtórzyć wyłącznie w przy­
padku zaobserwowania na ciele pacjenta dalszej czynno­
ści roztoczy, nie wcześniej niż po upływie 1 tygodnia od
pierwszej aplikacji.
Ponadto, na skutek obaw dotyczących neurotok-
sycznego i hematotoksycznego działania lindanu, obec­
nie zaleca się stosowanie tego preparatu ze szczególną
ostrożnością u niemowląt, dzieci i kobiet ciężarnych. Na
rynku USA do opakowania lindanu obecnie dołączona
jest ulotka inform acyjna ostrzegająca przed stosowaniem
lindanu w leczeniu świerzbu u wcześniaków i pacjentów
ze stwierdzonymi napadam i drgawkowymi; w stanie Ka­
lifornia zastosowanie medyczne lindanu jest zabronione
z uwagi na jego profil toksykologiczny. Ryzyko wystąpie­
nia niepożądanych reakcji układowych na lindan wydaje
się być znikome, jeśli lek stosowany jest zgodnie z zalece­
niam i u pacjentów dorosłych, niemniej jednak miejsco­
wo mogą pojawić się objawy podrażnienia skóry; należy
też unikać kontaktu leku z oczami i błonam i śluzowymi.
1219
Krotamiton
Krotamiton, inaczej krotonylo-N-etylo-o-toluidyna, jest
środkiem świerzbobójczym i przeciwświądow'ym o nie­
znanym m echanizm ie działania. Badania nad wchła­
nialnością krotam itonu przez skórę wykazały, że jest on
w wykrywalnych ilościach wydalany z moczem po poje­
dynczej aplikacji na skórę przedram ienia.
Krotam iton (Eurax) dostępny jest w postaci 10% kre­
mu lub lotionu. W leczeniu świerzbu zaleca się dw ukrot­
ne nałożenie preparatu w 24-godzinnych odstępach na
całe ciało, z wyjątkiem głowy; po 48 godzinach od ostat­
niej aplikacji należy wziąć kąpiel. Kuracja krotam itonem
może być alternatywą dla leczenia lindanem. Stosowaniu
leku mogą towarzyszyć działania niepożądane w postaci
wyprysku kontaktowego i podrażnienia skóry - w takim
przypadku należy przerwać terapię. Preparatu nie wol­
no stosować na uszkodzoną skórę (ostre stany zapalne),
okolice oczu i błony śluzowe.
Siarka
Siarka jest środkiem stosowanym od lat w leczeniu
świerzbu. Chociaż nie podrażnia, preparaty zawierające
siarkę są niechętnie stosowane z uwagi na bardzo nie­
przyjem ny zapach i brudzenie odzieży; w ostatnich la­
tach środki z siarką zastąpiono innym i, skuteczniejszy­
m i i estetyczniejszymi w użyciu, niemniej jednak nadal
pozostaje ona alternatywą w leczeniu niemowląt i kobiet
ciężarnych. Zwyczajowo stosuje się preparaty 5% siarki
strąconej na podłożu wazeliny.
Malation
M alation jest fosforoorganicznym inhibitorem cholino­
esterazy, hydrolizowanym i inaktywowanym przez kar-
boksyloesterazy osoczowe znacznie szybciej u ludzi niż
u owadów, co stanowi podstawę do jego zastosowania
w leczeniu wszawicy (patrz rozdz. 7). Malation występu­
je w postaci 0,5% lotionu (Ovide), który nakłada się na
suche włosy i wyczesuje po 4-6 godzinach, usuwając jed­
nocześnie wszy i gnidy.
Alkoilol benzylowy
Alkohol benzylowy (Ulesfia) dostępny jest jako 5% lotion
stosowany w zwalczaniu wszawicy głowowej u pacjentów
powyżej 6. miesiąca życia. Lotion aplikowany jest na su­
che włosy na 10 m inut, a następnie spłukiwany wodą. Po­
nieważ środek ten nie m a działania jajobójczego, kurację
należy powtórzyć po 7 dniach. Odnotowano przypad­
ki działań niepożądanych w postaci podrażnienia oczu
i wystąpienia alergicznego wyprysku kontaktowego.
1220
■ Środki wpływające na
pigmentację skóry
Hydrochinon, monobenzon, mechinol
Hydrochinon, m onobenzon (Benoąuin, eter monoben-
zylowy hydrochinonu) i mechinol (eter monometylowy
hydrochinonu) stosuje się w redukcji zm ian hiperpig-
mentacyjnych skóry. Efektem miejscowej terapii hydro­
chinonem i m echinolem jest czasowe rozjaśnienie skóry,
podczas gdy m onobenzon jest preparatem trwale odbar­
wiającym.
M echanizm działania powyższych środków polega na
ham owaniu melanogenezy wskutek blokowania enzymu
tyrozynazy. Ponadto m onobenzon może mieć działanie
cytotoksyczne skutkujące trw ałym zanikiem melano-
cytów. Omawiane środki depigmentacyjne w pewnym
stopniu wchłaniają się do ustroju przez skórę, o czym
wnioskuje się na podstawie faktu, że m onobenzon może
wywołać hipopigmentację skóry w miejscach oddalo­
nych od obszaru jego aplikacji. Zarówno hydrochinon,
jak i m onobenzon mogą miejscowo podrażniać skórę;
może też wystąpić kontaktowe alergiczne zapalenie skó­
ry. Złożone preparaty wydawane na receptę składające
się z kombinacji hydrochinonu z acetonidem fluocyno-
lonu i kwasem retinowym (Tri-Luma), oraz m echinolu
z kwasem retinowym (Solage) są skuteczniejsze w dzia­
łaniu niż wchodzące w ich skład środki stosowane sam o­
dzielnie.
Trioksaien i metoksalen
Trioksalen i metoksalen są lekami z grupy psoralenów
o działaniu repigmentacyjnym na plam y odbarwie-
niowe w bielactwie nabytym. W związku z dokonują­
cym się w ostatnich czasach rozwojem technologii lamp
o wysokim natężeniu światła emitujących długofalowe
promieniowanie nadfioletowe, prowadzone są obecnie
intensywne badania nad zastosowaniem doustnego me-
toksalenu w fotochemoterapii łuszczycy oraz doustnego
trioksalenu w leczeniu bielactwa.
W celu osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycz­
nego psoraleny muszą być aktywowane światłem UVA
w zakresie 320-400 nm, W postaci aktywnej omawiane
środki łączą się z DNA, a następnie, pod wpływem p ro­
mieniowania UVA, dochodzi do powstania cyklobutano-
wych dim erów pirymidyny. Tworzyć mogą się zarówno
addukty jedno, jak i dwufunkcyjne; addukty dwufunk-
cyjne indukują w DNA wiązania międzyniciowe. Wspo­
m niane fotoprodukty DNA mogą hamować syntezę
DNA. Główne długoterm inowe zagrożenia, jakie może
nieść ze sobą fototerapia psorałenami, to katarakta i rak
skóry.
część X • Zagadnienia wybrane
■ Środki ochrony
przeciwsłonecznej
Środki zastosowania miejscowego wykorzystywane do
ochrony skóry przeciw prom ieniowaniu słonecznemu
obejmują związki chemiczne pochłaniające prom ienio­
wanie nadfioletowe (ultrafioletowe), nazywane filtram i
lub filtram i chemicznymi, oraz substancje takie jak dw u­
tlenek tytanu, które nie przepuszczają światła i je odbijają
lub rozpraszają, znane jako ekrany bądź filtry m ineralne.
Najczęściej stosowane filtry chemiczne dzielą się na trzy
klasy substancji: kwas paraam inobenzoesowy (PABA)
i jego estry, benzofenony oraz dibenzoilmetany.
Zadaniem większości filtrów przeciwsłonecznych
jest pochłanianie prom ieniowania UVB w zakresie
280-320 nm , odpowiedzialnego za powstawanie rum ie­
nia i poparzeń słonecznych związanych z ekspozycją na
słońce i opalaniem. Przewlekła ekspozycja na światło
emitujące to prom ieniowanie jest przyczyną fotostarze-
nia się skóry i fotokarcynogenezy. Kwas paraam inoben­
zoesowy i jego estry są najskuteczniejszymi środkam i
pochłaniającym i promieniowanie UV w paśmie B. Pro­
mieniowanie UVA o większej długości fali (zakres 320-
400 nm ) również przyczynia się do powstawania raka
skóry i starzenia posłonecznego.
Do grupy benzofenonów zaliczają się oksybenzon,
dioksybenzon i sulisobenzon. Charakteryzują się co
prawda szerszym spektrum pochłaniania prom ienio­
wania (zakres długości fali od 250 do 360 nm), jednak
mniej skutecznie niż PABA chronią przed rum ieniem
wywołanym promieniowaniem UVB. W skład grupy di-
benzoilm etanów wchodzą Parasol oraz Eusolex. Środki
te pochłaniają prom ieniowanie UVA do granicy 360 nm.
Pacjenci szczególnie wrażliwi na prom ieniowanie UVA
to osoby cierpiące na polimorficzną osutkę świetlną,
skórny toczeń rum ieniowaty i polekową nadwrażliwość
na światło: w ich przypadku dobre efekty ochronne
przyniesie preparat z filtrem słonecznym zawierającym
dibenzoilm etan. Ecamsule (Mexoryl) zapewnia lepszą
fotoochronę przed prom ieniowaniem UVA niż dibenzo­
ilmetany i cechuje go większa fototrwałość.
C zynnik ochrony przeciwsłonecznej SPF {sun protec­
tion factor) danego filtra/ekranu jest m iarą jego skutecz­
ności w pochłanianiu szkodliwego dla skóry prom ienio­
wania UV. Wysokość czynnika SPF („faktora”) określa
się za pomocą wzoru: m inim alna dawka prom ieniowa­
nia słonecznego wywołująca rum ień na skórze przy sto­
sowaniu filtra {minimal erythema dose) w stosunku do
m inim alnej dawki prom ieniowania wywołującej rum ień
bez użycia filtra; pom iaru dokonuje się na grupie zdro ­
wych osób.
Zaktualizowane ostatnio przepisy FDA ogranicza­
ją m aksym alną wym aganą wartość SPF do 50-1- z uwa­
gi na brak wystarczających naukowych dowodów na
to, że filtry o SPF większym niż 50 zapewniają lepszą
ochronę przed promieniowaniem. W świetle wspom nia­
nych przepisów preparaty zawierające filtry przeciwsło­
neczne oznakowane jako zapewniające „szerokie spek­
trum ochrony przed UVA i UVB” będą m usiały przejść
Rozdziaf 61 • Farmakologia dermatologiczna
standardowe testy porównujące stopień zapewnianej
ochrony przed UVA do stopnia ochrony przed UVB.
Preparaty o szerokim spektrum ochrony o SPF 15 i wyż­
szym zabezpieczają nie tylko przed poparzeniem sło­
necznym, ale też przed fotostarzeniem i rakiem skóry,
pod warunkiem że stosowane są zgodnie z zaleceniami.
Specyfiki o SPF w przedziale 2-14 muszą być zaopatrzone
w etykiety informujące, że chronią one wyłącznie przed
poparzeniem. Ponadto na produktach oznaczonych jako
wodoodporne należy również określić (na podstawie wy­
ników standardowych testów), czy ich działanie utrzy­
muje się przez 40 czy 80 m inut podczas przebywania
w wodzie lub pocenia się.
■ Środki
przeciwtrądzikowe
Kwas retinowy i jego pochodne
Kwas retinowy, inaczej tretynoina lub kwas all-trans-
retinowy (ATRA), jest kwasową formą witam iny A. Kwas
retinowy stosuje się w miejscowym leczeniu trądziku po­
spolitego. Niektóre analogi witam iny A, takie jak kwas
13-cis-retinowy (izotretynoina), podawane doustnie wy­
kazują skuteczne działanie w leczeniu ogólnym rozm a­
itych schorzeń dermatologicznych. Alkoholowa forma
witam iny A (retinol) jest jej postacią fizjologiczną. Śro­
dek terapeutyczny do stosowania miejscowego, kw as re ­
tinowy, powstaje w reakcji utleniania grupy alkoholowej,
ze wszystkimi czterema podwójnymi wiązaniami łańcu­
cha bocznego o konfiguracji trans:
CH3 CH3
;CXDH
Kwas retinowy
Kwas retinowy jest nierozpuszczalny w wodzie, ale
rozpuszcza się w wielu rozpuszczalnikach organicznych.
Po podaniu miejscowym w większości pozostaje w na­
skórku - do obiegu wchłania się w nieznacznym stopniu
(około 10%); te niewielkie ilości są następnie m etabolizo­
wane w wątrobie i wydalane z moczem i żółcią.
Kwas retinowy wykazuje szereg działań na tkanki
nabłonka: stabilizuje lizosomy, zwiększa aktywność po­
limerazy kwasu rybonukleinowego, podwyższa poziom
prostaglandyny E^, cAMP i cGMP oraz zwiększa wbudo­
wywanie tym idyny do łańcucha DNA. Działaniu kwasu
retinowego w leczeniu trądziku przypisuje się zmniejsza­
nie przez niego spójności pom iędzy kom órkam i naskór­
ka i stymulowaniu ich odnowy, co z kolei skutkuje usu­
waniem otwartych zaskórników oraz przekształcaniem
zaskórników zamkniętych w otwarte.
1221
Stosowany miejscowo kwas retinowy początkowo
aplikuje się na skórę w stężeniu wystarczającym do wy­
wołania lekkiego zaczerwienienia i delikatnego złuszcza­
nia. Stężenie oraz częstotliwość aplikacji m ożna zm niej­
szyć w przypadku zbyt silnego podrażnienia. Kwas
retinowy nakłada się wyłącznie na suchą skórę, ostroż­
nie omijając kąciki nosa, oczu, ust oraz błony śluzowe.
Podczas pierwszych 4-6 tygodni leczenia na skórze mogą
pojawić się niewidoczne wcześniej zaskórniki, co z ko­
lei może dawać wrażenie nasilenia się trądziku wskutek
działania leku. Niemniej jednak w m iarę dalszego le­
czenia zmiany chorobowe znikają i po 8-12 tygodniach
pow inna nastąpić zauważalna poprawa stanu kliniczne­
go. Zastosowanie preparatu tretynoiny o przedłużonym
uwalnianiu, zawierającego m ikrosfery (Retin-A Micro),
umożliwia rozłożenie dostarczania substancji czynnej
w czasie i tym samym zmniejsza ryzyko wystąpienia p o ­
drażnień u pacjentów wrażliwych na jej działanie.
Normalizujące działanie tretynoiny na keratynizację
i złuszczanie wykorzystywane jest w leczeniu fotousz-
kodzeń skóry. Stosowana przez dłuższy czas korzystnie
wpływa na syntezę kolagenu w skórze, tworzenie nowych
naczyń krwionośnych i pogrubianie naskórka, co z kolei
pomaga zmniejszać drobne linie i zmarszczki: do tych
właśnie celów opracowano krem nawilżający o 0,05%
stężeniu omawianej substancji czynnej (Renova, Refissa).
Najczęstsze działania niepożądane towarzyszące
miejscowemu leczeniu kwasem retinowym to zaczerwie­
nienie (rumień) i nadm ierna suchość skóry występują­
ce podczas pierwszych tygodni stosowania, ustępujące
w m iarę trw ania kuracji. W yniki przeprowadzonych ba­
dań na zwierzętach sugerują, że lek ten może zwiększać
kancerogenność prom ieniowania UV, w związku z czym
należy informować pacjentów stosujących kwas retinowy
o konieczności unikania bądź zm inim alizowania ekspo­
zycji na słońce oraz stosowania filtrów przeciwsłonecz­
nych. Przypadki kontaktowej reakcji alergicznej na kwas
retinowy są rzadkie.
A dapalen (Differin) jest pochodną kwasu naftale-
nokarboksylowego, przypominającą kwas retinowy pod
względem struktury i działania. Jako środek do codzien­
nego stosowania jest on dostępny w postaci 0,1% żelu,
kremu lub lotionu albo żelu o stężeniu 0,3%. W przeci­
wieństwie do tretynoiny, adapalen jest stabilny fotoche­
micznie i jego skuteczność nie zmniejsza się znacząco
podczas łącznego stosowania z nadtlenkiem benzoilu.
Adapalen jest mniej drażniący od tretynoiny i jego dzia­
łanie jest najskuteczniejsze u pacjentów z lekkim i um iar­
kowanym trądzikiem pospolitym. Żel Epiduo zawiera
połączenie adapalenu z nadtlenkiem benzoilu w stałych
proporcjach.
T azaroten (Tazorac) jest retinoidem acetylenowym
dostępnym w postaci 0,1% żelu i kremu, stosowanym
w miejscowym leczeniu lekkiego i umiarkowanego trą ­
dziku twarzy. W arunkiem stosowania go u kobiet w wie­
ku rozrodczym jest stosowanie skutecznej m etody anty­
koncepcji. Leku nie stosuje się u kobiet w ciąży.

1222
Izotretynoina
Izotretynoina jest syntetyczną pochodną witam iny A,
obecnie stosowaną tylko doustnie w leczeniu ciężkich
postaci trądziku torbielowatego opornych na prawidłowo
przeprowadzone standardowe leczenie. Dokładny m e­
chanizm działania izotretynoiny w terapii trądziku tor­
bielowatego nie jest znany, choć przypuszczalnie opiera
się on ham owaniu działania gruczołów łojowych i ich in-
wolucji. Lek dobrze się wchłania, w dużym stopniu wiąże
z białkam i osocza (albuminami), okres półtrw ania w fa­
zie eliminacji wynosi 10-20 godzin.
Większość pacjentów z trądzikiem torbielowatym
odpowiada na leczenie 1-2 m g/kg leku w dwóch dawkach
podzielonych na dobę przez okres 4-5 miesięcy. Jeśli trą­
dzik utrzym uje się po zakończeniu terapii początkowej,
po 2 miesiącach można powtórzyć kurację. Najczęstsze
działania niepożądane przypominają objawy hiperwita-
m inozy A: nadm ierną suchość i świąd skóry i błon śluzo­
wych. Rzadziej występują bóle głowy, zm ętnienie rogów­
ki, guz rzekomy mózgu, choroby zapalne jelit, anoreksja,
łysienie, bóle mięśni i stawów. Wszystkie te działania są
w pełni odwracalne i ustępują po przerw aniu leczenia.
W śród pacjentów przyjmujących izotretynoinę odnoto­
wano przypadki hiperostozy szkieletu; u leczonych nią
dzieci zaobserwowano przedwczesne zamknięcie nasady
kości długich. Często obserwuje się zaburzenia m etaboli­
zmu tłuszczów: triglicerydów i lipoprotein o dużej gęsto­
ści (cholesterolu frakcji HDL - high-density łipoproteins),
choć ich znaczenie kliniczne nie jest wyjaśnione.
Stosowanie izotretynoiny wiąże się z poważnym ry­
zykiem skutków jej działania teratogennego, dlatego ko­
biety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednią
antykoncepcję przez okres co najmniej 1 miesiąca przed
rozpoczęciem terapii, w jej trakcie oraz przez jeden lub
więcej cykli miesiączkowych po zaprzestaniu leczenia.
Na 2 tygodnie przed rozpoczęciem kuracji w tej grupie
kobiet wskazane jest wykonanie czułego testu ciążowego;
leczenie m ożna rozpocząć wyłącznie w drugim lub trze­
cim dniu kolejnego prawidłowego cyklu miesiączkowe­
go. W USA na lekarzach, farmaceutach i pacjentach spo­
czywa obowiązek rejestracji w program ie iPLEDGE oraz
stosowania systemu badań kontrolnych.
Nadtlenek benzoilu
Nadtlenek benzoilu jest skutecznym środkiem stosowa­
nym miejscowo w leczeniu trądziku pospolitego. Przeni­
ka on przez warstwę rogową lub ujścia mieszków włoso­
wych w postaci niezmienionej i jest metabolizowany do
kwasu benzoesowego w naskórku i skórze właściwej. Po
podaniu miejscowym na skórę wchłania się w nieznacz­
nym stopniu (poniżej 5%) w ciągu 8 godzin. Uważa się,
że m echanizm działania przeciwtrądzikowego nadtlen­
ku benzoilu jest związany z jego działaniem bakterio­
bójczym wobec P. acnes oraz działaniem złuszczającym
i komedolitycznym.
Celem zmniejszenia ryzyka wystąpienia podrażnień
nadtlenek benzoilu należy podawać miejscowo w niskim
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
stężeniu (2,5%) raz dziennie w pierwszym tygodniu ku­
racji, po czym zwiększyć częstotliwość podawania i stę­
żenie leku, o ile jest on dobrze tolerowany. Preparaty zło­
żone zawierające kombinację stałej dawki 5% nadtlenku
benzoilu z 3% zasadą erytromycyny (Benzamycin) lub
1% klindam ycyny (BenzaClin, Duac) bądź 2,5% nad­
tlenku benzoilu z 1,2% klindam ycyny (Acanya) lub 0,1%
adapalenu (Epiduo) wydają się być skuteczniejsze w dzia­
łaniu niż ich składowe stosowane w monoterapii.
Badania doświadczalne wykazały, że nadtlenek ben­
zoilu jest środkiem silnie uczulającym - jest to działanie
niepożądane, które może wystąpić w niewielkim odset­
ku populacji pacjentów leczonych na trądzik (do 1%), Lek
należy stosować ostrożnie, unikając kontaktu z oczami
i błonam i śluzowymi. Nadtlenek benzoilu jest środkiem
utleniającym i może w nielicznych przypadkach spowo­
dować odbarwienie (wybielenie) włosów lub kolorowych
tkanin.
Kwas azelainowy
Kwas azelainowy jest prostołańcuchowym nasyconym
kwasem dikarboksylowym stosowanym w leczeniu trą­
dziku pospolitego (Azelex) lub trądziku różowatego
(Finacea). M echanizm jego działania nie został w pełni
wyjaśniony, jednak w badaniach wstępnych wykazuje
działanie bakteriobójcze wobec P. acnes oraz w bada­
niach in vitro - działanie ograniczające przekształcanie
testosteronu do dihydrotestosteronu. Kurację rozpoczy­
na się stosowaniem raz dziennie 20% krem u lub 15% żelu
na chorobowo zm ienioną skórę przez tydzień, a następ­
nie kontynuuje, aplikując lek 2 razy dziennie. U więk­
szości pacjentów podczas pierwszego tygodnia terapii
obserwuje się lekkie podrażnienie z zaczerwienieniem
i suchością skóry. Poprawa stanu klinicznego następuje
zwykle w ciągu 6-8 tygodni nieprzerwanego leczenia.
■ Środki
przeciwłuszczycowe
Acytretyna
Acytretyna (Soriatane) jest aromatycznym analogiem
kwasu retinowego i m etabolitem etretynatu, stosowa­
nym w leczeniu łuszczycy, zwłaszcza jej postaci krostko-
wej. Acytretynę podaje się doustnie w dawce 25-50 mg/d.
Działania niepożądane przypisywane leczeniu acytrety-
ną są podobne do działań niepożądanych izotretynoiny
i przypom inają objawy hiperw itam inozy A. Obserwuje
się też podwyższenie poziomu cholesterolu i triglicery­
dów oraz hepatotoksyczność z podwyższeniem w arto­
ści enzymów wątrobowych. Dotychczas przeprowadzo­
ne badania na zwierzętach wykazały, że acytretyna jest
silniej teratogenna niż izotretynoina, co ma szczególne
Rozdział 61 • Farmakologia dermatolosiczna
znaczenie w świetle przedłużonego czasu eliminacji leku
(powyżej 3 miesięcy) po jego przewlekłym stosowaniu.
W sytuacji przem iany do etretynatu wskutek rów no­
ległego stosowania acytretyny i etanolu etretynat może
być obecny w osoczu i podskórnej tkance tłuszczowej
przez wiele lat.
Acytretyny nie wolno podawać ciężarnym ani ko­
bietom mogącym zajść w ciążę w czasie trw ania terapii
lub w okresie co najmniej 3 lat po zaprzestaniu leczenia.
Podczas leczenia acytretyną oraz przez 2 miesiące od
jego zaprzestania należy bezwzględnie unikać stosowa­
nia etanolu. W trakcie kuracji oraz przez 3 lata od jej za­
kończenia pacjenci leczeni acytretyną nie mogą oddawać
krw i do przetaczania.
Tazaroten
Tazaroten (Tazorac), acetylenowa pochodna retinoidów,
jest miejscowo stosowanym prolekiem ulegającym prze­
mianie do formy aktywnej za pośrednictwem esterazy.
Aktywny metabolit tazarotenu, kwas tazarotenowy, wią­
że się z receptoram i kwasu retinowego i może wpływać
na ekspresję genów. Mechanizm działania tazarotenu
w łuszczycy nie jest dokładnie poznany, może jednak
mieć związek z jego działaniem przeciwzapalnym oraz
hamującym proliferację komórek. Tazaroten wchłania
się przez skórę; osiąga stężenie powodujące działanie te­
ratogenne przy stosowaniu na obszar skóry stanowiący
ponad 20% całkowitej powierzchni ciała. Kobiety w wie­
ku rozrodczym należy informować przed rozpoczęciem
leczenia o potencjalnym ryzyku uszkodzenia płodu; wa­
runkiem rozpoczęcia kuracji w tej grupie kobiet jest sto­
sowanie odpowiedniej antykoncepcji w czasie trw ania
terapii.
W leczeniu łuszczycy tazaroten nakłada się raz dzien­
nie w postaci 0,05% krem u lub 0,1% żelu na obszar skó­
ry niemogący przekraczać 20% całkowitej powierzchni
ciała. Działania niepożądane po podaniu miejscowym
obejmują uczucie pieczenia lub szczypania, złuszczanie
i zaczerwienienie skóry oraz obrzęk skóry. Tazaroten
może nasilać działanie leków fotouczulających, w związ­
ku z czym pacjentów należy informować o konieczności
zm inimalizowania ekspozycji na słońce i stosowania fil­
trów przeciwsłonecznych oraz odzieży ochronnej.
Kalcypotriol i kalcytriol
Kalcypotriol (Dovonex) jest syntetyczną pochodną wita­
miny D. Lek dostępny w postaci 0,005% krem u lub łotio-
nu do stosowania na owłosioną skórę głowy jest używa­
ny w leczeniu umiarkowanej łuszczycy pospolitej typu
plackowatego. Poprawa stanu pacjentów następuje po
2 tygodniach od rozpoczęcia kuracji i postępuje w trak ­
cie 8 tygodni leczenia, jednak całkowite ustąpienie obja­
wów obserwuje się u zaledwie 10% chorych w przypad­
ku monoterapii kalcypotriolem. Działania niepożądane
to pieczenie, świąd i lekkie podrażnienie oraz suchość
i zaczerwienienie skóry w obszarach objętych leczeniem.
1223
Kalcypotriolu nie należy stosować na skórę twarzy, gdyż
może spowodować podrażnienie oczu. Kalcypotriol d o ­
stępny jest też w połączeniu z dipropionianem betam e­
tazonu w postaci dwuskładnikowej maści do stosowania
raz dziennie (Taclonex) - specyfik ten ma skuteczniej­
sze działanie niż jego składowe stosowane samodzielnie
i jest dobrze tolerowany; bezpieczeństwo jego stosowania
jest zbliżone do dipropionianu betam etazonu.
Kalcytriol (Yectical) zawiera 1,25-dihydroksychole-
kalcyferol, horm onalnie aktyw ną postać w itam iny D.
Kalcytriol w maści 3 [ig/g jest zbliżony do kalcypotriolu
w maści 0,005% pod względem skuteczności w leczeniu
łuszczycy plackowatej ciała, jednak jest lepiej tolerowany
podczas stosowania w okolicach wyprzeniowych i w raż­
liwych skóry. Badania kliniczne wykazały, że oba środ­
ki są też porównywalne pod względem bezpieczeństwa
stosowania (występowanie niepożądanych reakcji skór­
nych).
ŚRODKI BIO LO GICZNE
Do środków biologicznych stosowanych w leczeniu
umiarkowanej i ciężkiej postaci przewlekłej łuszczycy
plackowatej u dorosłych należą; alefacept - m odulator
funkcji limfocytów T, etanercept, infliksymab i adali­
m um ab - inhibitory czynnika m artw icy nowotworu alfa
(TN F-a), oraz obniżający aktywność cytokin ustekinu­
mab. Inhibitory T N F -a omówiono szerzej w rozdziałach
36 i 55.
Alefacept
Alefacept (Amevive) jest dimerycznym białkiem fuzyj­
nym o działaniu im munosupresyjnym, składającym się
z fragm entu ludzkiego LFA-3 wiążącego się ze znajdu­
jącą się na powierzchni kom órki prezentującej antygen
cząstki CD2, przyłączonego do fragm entu Fc ludzkiej
im m unoglobuliny IgGj. Alefacept blokuje aktywację
limfocytów odgrywającą rolę w patofizjologii łuszczycy
oraz powoduje apoptozę aktywowanych komórek T pa­
mięci i zmniejszanie liczby krążących limfocytów T CD4
i CD8. Zalecany schemat dawkowania to 7,5 m g dożylnie
w postaci bolusa (szybkiego wstrzyknięcia) raz w tygo­
dniu lub 15 mg domięśniowo raz w tygodniu przez 12 ty­
godni. W trakcie terapii należy co tydzień monitorować
liczbę limfocytów T CD4; przy spadku liczby CD4 poni­
żej 250 kom órek/|il leczenie powinno być wstrzymane,
a jeśli wartość ta nie wzrośnie przez 1 miesiąc, terapia zo­
staje przerwana. Alefacept jest środkiem im m unosupre­
syjnym i dlatego nie stosuje się go u pacjentów z rozpo­
znaną infekcją. Z uwagi na możliwe zwiększanie ryzyka
wystąpienia choroby nowotworowej, alefaceptu nie sto­
suje się u osób z przebytym i nowotworami układowymi.

1224
Inhibitory TNF: etanercept,
infliksymab, adalimumab
Etanercept (Enbrel) jest dimerycznym białkiem fuzyj-
nym złożonym z dom eny receptora 2 ludzkiego T N F -a
przyłączonej do zewnątrzkomórkowego fragm entu
Fc ludzkiej IgG,. Etanercept wiąże się preferencyjnie
z T N F -a i TNF-p oraz hamuje łączenie się TNF z jego
powierzchniowym i receptoram i komórkowymi (TNF
jako cytokina prozapalna odgrywa kluczową rolę w pa­
togenezie łuszczycy). W leczeniu łuszczycy zaleca się sto-
sować etanercept w dawce 50 mg podskórnie dwa razy
w tygodniu przez 3 miesiące; w leczeniu podtrzym ują­
cym podaje się dawkę 50 mg/tydzień.
Infliksymab (Remicade) jest chimerycznym mysio-
ludzkim przeciwciałem m onoklonalnym klasy IgGj, wią­
żącym się zarówno z rozpuszczalną, jak i transbłonową
formą T N F -a. Infliksymab wiąże się z cząsteczkami
T N F -a, neutralizując tym samym jego aktywność. Zale­
cany cykl terapii infliksymabem polega na podaniu daw­
ki 5 m g/kg we wlewie dożylnym, kolejnych podobnych
dawek w 2. i 6. tygodniu kuracji, a następnie co 8 tygo­
dni.
A dalim um ab (Hum ira) jest rekombinowanym ludz­
kim przeciwciałem m onoklonalnym klasy IgG, skiero­
wanym przeciwko T N F -a i hamującym łączenie się TNF
z jego powierzchniowym i receptorami komórkowymi.
W terapii łuszczycy zaleca się stosować adalim um ab
w dawce początkowej 80 mg w iniekcji podskórnej, a n a­
stępnie, po upływie 1 tygodnia od podania dawki p o ­
czątkowej, w kolejnych dawkach 40 mg podawanych co
drugi tydzień.
W śród działań niepożądanych związanych z lecze­
niem inhibitoram i TNF odnotowano ciężkie, zagraża­
jące życiu infekcje (sepsa, zapalenie płuc). Przed rozpo­
częciem terapii należy przeprowadzić badania pacjentów
w kierunku oceny ryzyka gruźlicy oraz latentnego zaka­
żenia prątkiem gruźlicy. Nie należy jednocześnie pro­
wadzić leczenia innym i środkam i immunosupresyjny-
mi. Badania kliniczne wszystkich środków hamujących
aktywność cytokin TNF wykazały większą liczbę przy­
padków chłoniaka w grupie leczonych nim i pacjentów
w porów naniu z grupą kontrolną. Pacjenci, którzy prze­
byli przedłużoną fototerapię, pow inni być m onitorowani
w kierunku ewentualnych nieczerniakowych nowotwo­
rów skóry.
Ustekinumab
Ustekinum ab (Stelara) jest w pełni ludzkim przeciwcia­
łem m onoklonalnym IgG^K, które z dużym powinowac­
twem i swoistością wiąże się z cytokinam i (IL)-12 i IL-23,
ham uje ich aktywność, zapobiegając oddziaływaniu
(IL)-12 i IL-23 na aktywację komórek układu im m uno­
logicznego Th 1 i Th 17, odgrywającą ważną rolę w patoge­
nezie łuszczycy. Zalecany cykl leczenia to dawka począt­
kowa 45 mg (u pacjentów o wadze mniejszej niż 100 kg)
i 90 mg (u pacjentów, których waga przekracza 100 kg)
CZĘŚĆ X • Zasadnienia wybrane
podawana w iniekcji podskórnej, następnie po upływie
4 tygodni kolejna niezm ieniona dawka, po czym następ­
ne dawki raz na 12 tygodni. Odnotowano wystąpienie
silnych reakcji alergicznych (obrzęk naczynioruchowy
i anafilaksja), dlatego lek należy stosować ostrożnie u pa­
cjentów będących w trakcie im m unoterapii chorób aler­
gicznych. Z uwagi na możliwe wystąpienie poważnych
infekcji, zwłaszcza mykobakteryjnych, terapię należy
poprzedzić badaniam i w kierunku ewentualnej gruźli­
cy. Nie zaleca się stosowania żywych szczepionek, w tym
Bacilłus Calmette-Guérin (BCG) w trakcie leczenia uste-
kinum abem . O dnotowano jeden przypadek wystąpienia
zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii {reversible
posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS).
■ Środki przeciwzapalne
Kortykosteroidy do stosowania
miejscowego
W krótce po zastosowaniu hydrokortyzonu do leczenia
AZS w 1952 roku dostrzeżono niezwykłą skuteczność
kortykosteroidów (horm onów kory nadnerczy) w miej­
scowym leczeniu stanów zapalnych skóry. Obecnie ko­
rzysta się z szeregu analogów dostępnych w szerokiej
gamie siły działania, stężeń i nośników. Skuteczność te­
rapeutyczna stosowanych miejscowo kortykosteroidów
opiera się głównie na ich działaniu przeciwzapalnym;
wyczerpujące wyjaśnienie ich działania wobec endogen­
nych mediatorów zapalenia wymaga jeszcze dalszych ba­
dań doświadczalnych. Antym itotyczne właściwości kor­
tykosteroidów mogą tłumaczyć dodatkowe mechanizm y
ich działania na łuszczycę i inne dermatozy związane
ze wzmożoną odnową komórek. Farmakologia ogólna
kortykosteroidów omówiona jest szerzej w rozdziale 39.
Właściwości chemiczne i farmakokinetyczne
Pierwszym zastosowanym miejscowo w 1952 roku glu-
kokortykosteroidem był hydrokortyzon, naturalny glu-
kokortykosteroid wytwarzany przez korę nadnerczy.
Pochodna hydrokortyzonu, 9-a-fluorohydrokortyzon,
wykazywał działanie miejscowe, okazał się jednak nie­
odpowiedni nawet do takiego stosowania z uwagi na
jego właściwość zatrzym ywania soli. Takie samo dzia­
łanie miejscowe jak hydrokortyzon mają prednizolon
i m etyloprednizolon (tab. 61-2). Deksam etazon i betame-
tazon, steroidy z grupy 9-a-fluoro, nie okazały się w n i­
czym lepsze od hydrokortyzonu, jednak triam cynolon
i fluocynolon (acetonidowe pochodne steroidów fluoro­
wanych) są od niego znacznie skuteczniejsze w leczeniu
miejscowym. Podobnie betam etazon nie jest szczególnie
aktyw ny jako środek do stosowania miejscowego, jed­
nak po przyłączeniu kwasu walerianowego o 5-węglo-
wym łańcuchu w pozycji 17-hydroksylowej otrzymuje
Rozdział 61 • Farmakolosia dermatologiczna 1225

TABELA 61-2. Względna siła działania niektórych stosowanych miejscowo kortykosteroidów w różnych
preparatach

Stężenie
Stężenie w powszech­
w powszechnie nie stosowa­
stosowanych nych
preparatach Lek preparatach Lek
Najmniejsza siła działania Średnia siła działania (cd.)
0,25-2,5% Hydrokortyzon 0,05% Propionian flutikazonu (Cutivate)
0,25% Octan metyloprednizolonu (Medrol) 0,05% Dezonid (Desowen)
. %
0 1 Deksametazon’ (Decaderm) 0,025% Halcynonid’ (Halog)
, %
1 0 Octan metyloprednizolonu (Medrol) 0,05% Dezoksymetazon’ (Topicort L.P.)
0,5% Prednizolon (MetiDerm) 0,05% Flurandrenolid’ (Cordran)
, %
0 2 Betametazon' (Ceiestone) , %
0 1 Acetonid triamcynolonu’
Mała siła działania 0,025% Acetonid fluocynolonu’
,
0 0 1 % Acetonid fluocynolonu' (Fluonid, Synalar) Duża siła działania

,
0 0 1 % Walerianion betametazonu^ (Valisone) 0,05% Fluocynonid’ (Lidex)

0,025% Fluorometolon' (Oxylone) 0,05% Dipropionian betametazonu’ (Diproso-

ne, Maxivate)
0,05% Dipropionian alklometazonu (Aciovate) , %
0 1 Amcynonid’ (Cyclocort)

0,025% Acetonid triamcynolonu’ (Aristocort, 0,25% Dezoksymetazon’ (Topicort)

Kenalog, Triacet)
, %
0 1 Piwalan klokortolonu’ (Cloderm) 0,5% Acetonid triamcynolonu’

0,03% Piwalan flumetazonu’ (Locorten) , %

0 2 Acetonid fluocynolonu’ (Synalar-HP)

średnia siła działania 0,05% Dwuoctan diflorazonu’ (Florone, Maxi-

flor)

, %
0 2 Walerianian hydrokortyzonu (Westcort) , %
0 1 Halcynonid’ (Halog)

, %
0 1 Furoinian mometazonu (Elocon) Największa siła działania

, %
0 1 Maślan hydrokortyzonu (Locoid) 0,05% Dipropionian betametazonu w zoptyma­
lizowanym nośniku (Diprolene)’

, %
0 1 Probutanian hydrokortyzonu (Pandel) 0,05% Dwuoctan diflorazonu’ w zoptymalizo­
wanym nośniku (Psorcon)

0,025% Benzoesan betametazonu’ (Uticort) 0,05% Propionian halobetazolu’ (Ultravate)

0,025% Fiurandrenolid’ (Cordran) 0,05% Propionian klobetazolu’ (Temovate)

, %
0 1 Walerianian betametazonu’ {Valisone)

, %
0 1 Prednikarbat (Dermatop)

' steroid y fluorowane.

się substancję, której aktywność w zastosowaniu miej­
scowym przewyższa aktywność hydrokortyzonu ponad
300-krotnie, Fluocynonid jest pochodną acetonidu flu-
ocynolonu, którego działanie miejscowe wzmocnione
jest pięciokrotnie dzięki dodaniu 21-octanu; nie jest ko­
nieczne fluorowanie w celu zwiększenia siły jego działa­
nia.
Kortykosteroidy po podaniu miejscowym na zdrową
skórę wchłaniają się w nieznacznym stopniu: na przykład
po nałożeniu hydrokortyzonu na dolną część przedra­
m ienia wchłania się zaledwie 1% podanej dawki leku.
Skutecznym sposobem zwiększenia penetracji jest zasto­
sowanie nieprzepuszczalnego opatrunku okluzyjnego,
np. folii plastikowej, który zwiększa wchłanianie nawet

1226
TABELA 61-3. Schorzenia reagujące na działanie
miejscowo stosowanych l<ortykosteroidów, przed­
stawione w kolejności ustalonej według ich wrażli­
wości
Bardzo wrażliwe
Atopowe zapalenie skóry
Łojotokowe zapalenie skóry
Liszaj zwykły przewlekły (lichen simplex chronicus)
Świąd odbytu
Późniejsza faza kontaktowego alergicznego zapalenia
skóry
Późniejsza faza zapalenia skóry wywołanego czynni­
kiem drażniącym
Wyprysk pieniążkowaty
Zastoinowe zapalenie skóry
Łuszczyca, zwłaszcza twarzy i narządów płciowych
Mniej wrażliwe
Toczeń rumieniowaty przewlekły
Łuszczyca wewnętrznej strony dłoni i stóp
Obumieranie tłuszczowate cukrzycowe (necrob/osis
lipoidica diabeticorum)
Sarkoidoza
Liszaj pasmowaty (lichen striatus)
Pęcherzyca
Łagodna rodzinna pęcherzyca (choroba Ha-
ileya-Haileya)
Bielactwo
Ziarniniak obrączkowaty (granulama annulare)
Najmniej wrażliwe, wymagające iniekcji bezpośrednio
do zmiany chorobowej
Bliznowce
Blizny hipertroftczne
Hipertroficzna odmiana liszaja płaskiego
Łysienie plackowate (alopecia areata)
Trądzik torbielowaty
Świerzbiączka guzkowa (prurigo nodularis)
Przewlekłe guzowate zapalenie chrząstki ucha
zewnętrznego
dziesięciokrotnie. Stopień penetracji kortykosteroidów
jest znacznie zróżnicowany w zależności od miejsca apli­
kacji; w porów naniu z podaniem na skórę przedram ienia
hydrokortyzon wchłania się 0,14 razy lepiej ze skóry łuku
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
podeszwowego stopy, 0,83 razy lepiej ze skóry w ewnętrz­
nej strony dłoni, 3,5 razy lepiej z owłosionej skóry głowy,
6 razy lepiej ze skóry czoła, 9 razy lepiej ze skóry sromu
i 42 razy lepiej ze skóry moszny. Penetracja zwiększa się
znacznie po nałożeniu leku na zmiany zapalne wywoła­
ne atopowym zapaleniem skóry, natom iast w przypadku
ciężkich schorzeń przebiegających ze złuszczaniem skó­
ry, jak erytrodem ia łuszczycowa, penetracja zdaje się być
nieco utrudniona.
W badaniach doświadczalnych nad przezskórną ab­
sorpcją hydrokortyzonu nie udało się wykazać znaczą­
cego zwiększenia wchłaniania wskutek pow tarzania
aplikacji; w większości przypadków skuteczne jest p o ­
dawanie leku raz dziennie. Kortykosteroidy na podłożu
maści są skuteczniejsze niż w postaci krem u czy lotionu.
W raz z wyższym stężeniem zwiększa się zdolność pene­
tracji kortykosteroidu, jednakże nie w sposób proporcjo­
nalny; na przykład ze skóry przedram ienia wchłania się
około 1% z 0,25% roztw oru hydrokortyzonu; 10-krotnie
wyższe stężenie zwiększa absorpcję tylko czterokrotnie.
Rozpuszczalność miejscowo stosowanych kortykostero­
idów w nośniku jest wyznacznikiem ich przezskórnego
wchłaniania. Obserwuje się znaczne zwiększenie sku­
teczności przy zastosowaniu optym alnych nośników, co
potwierdza przykład nowszych preparatów: dipropionia­
nu betam etazonu i dw uoctanu diflorazonu.
W tabeli 61-2 przedstawiono stosowane miejscowo
preparaty zawierające glukokortykosteroidy, pogrupo­
wane według ich względnej siły działania. W tabeli 61-3
wym ieniono główne schorzenia dermatologiczne według
ich odpowiedzi na te leki. W pierwszej grupie chorób
kortykosteroidy o małej lub średniej sile działania często
powodują remisję objawów klinicznych, W drugiej g ru ­
pie często zachodzi konieczność zastosowania środków
o dużej sile działania i/lub okluzji. Po uzyskaniu remisji
należy dołożyć wszelkich starań w celu utrzym ania p o ­
prawy stanu pacjenta za pom ocą kortykosteroidu o małej
sile działania.
Problem ograniczonej penetracji miejscowo stoso­
wanych kortykosteroidów m ożna rozwiązać w określo­
nych okolicznościach klinicznych za pom ocą podawania
względnie nierozpuszczalnych kortykosteroidów (jak
np. acetonidu triam cynolonu, dw uoctanu triam cyno­
lonu, heksacetonidu triam cynolonu i octanu-fosforanu
betam etazonu) w postaci iniekcji do zm ian chorobo­
wych. Po wstrzyknięciu wymienionych środków wprost
do zmiany chorobowej pozostają one w miejscu podania
w wymiernych ilościach i są stopniowo uwalniane przez
3-4 tygodnie. Taka forma leczenia jest często skutecz­
na w przypadku zm ian opornych na miejscowe leczenie
kortykosteroidami, wymienionych w tabeli 61-3. Dawko­
wanie triam cynolonu należy ograniczyć do 1 mg na ob­
szar aplikacji (0,1 ml zawiesiny 10 mg/ml) w celu zm niej­
szenia występowania miejscowej atrofii (patrz poniżej).
Działania niepożądane
Wszystkie wchłanialne kortykosteroidy stosowane m iej­
scowo mogą hamować czynność osi podwzgórze-przy­
sadka-nadnercza (patrz rozdz. 39). Chociaż u większości
Rozdział 61 » Farmakolosia dermatologiczna
pacjentów z zahamowaniem czynności osi podwzgórze-
-przysadka-nadnercza obserwuje się tylko odchylenia od
norm y w badaniach laboratoryjnych, mogą jednak wy­
stąpić przypadki poważnego upośledzenia odpowiedzi
na stres. Możliwe jest wystąpienie jatrogennego zespołu
Cushinga w wyniku podwyższonego poziomu miejsco­
wo stosowanych kortykosteroidów wskutek ich przewle­
kłego stosowania w dużych dawkach. Długotrwałe sto­
sowanie kortykosteroidów na duże partie ciała, z okluzją
lub bez. zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań układo­
wych. Dzieci są bardziej narażone na wystąpienie ukła­
dowych działań niepożądanych kortykosteroidów; w tej
grupie wiekowej głównym zagrożeniem jest opóźnienie
wzrostu.
Miejscowe działania niepożądane omawianych kor­
tykosteroidów to: atrofia, której objawem może być „pa­
pierowa”, błyszcząca, pomarszczona skóra z widocznymi
teleangiektazjami i skłonnością do plam, sińców i w ybro­
czyn; trądzik różowaty wywołany nadużywaniem korty­
kosteroidów, z towarzyszącym uporczywym rum ieniem ,
teleangiektazjami, krostam i i grudkam i umiejscowiony­
mi w środkowej części twarzy; okołowargowe zapalenie
skóry, trądzik steroidowy, pojawienie się zm ian w prze­
biegu infekcji skórnych, hipopigmentacja, hipertricho-
za, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe; alergiczne
kontaktowe zapalenie skóry, które m ożna potwierdzić
za pom ocą testu płatkowego z kortykosteroidami o wy­
sokim stężeniu (1%) na wazelinie, gdyż miejscowo sto­
sowane steroidy nie działają drażniąco. W celu rozpo­
znania możliwości alergicznego kontaktowego zapalenia
skóry wykonuje się badania przesiewowe w kierunku
alergii na piwalan tiksokortolu, budezonid i walerianian
lub m aślan hydrokortyzonu. Miejscowo stosowane stero­
idy są przeciwwskazane u osób ze stwierdzoną nadw raż­
liwością na te środki. U niektórych uwrażliwionych pa­
cjentów po podaniu horm onu adrenokortykotropowego
(ACTH) lub doustnego prednizonu może wystąpić zja­
wisko uogólnionego nagłego rozsiania objawów {genera-
lized flarę).
Środki zawierające smołę
Preparaty zawierające w swoim składzie smołę stosowa­
ne są głównie w leczeniu łuszczycy, dermatozy (zapalenia
skóry) i liszaja zwykłego przewlekłego (liehen simplex
chronicus). Dzięki zawartości składowych fenolowych
preparaty te mają właściwości przeciwświądowe, co jest
szczególnie ważne w leczeniu przewlekłych derm atoz li-
szajowatych. W ostrych stanach zapalnych skóry prze­
biegających ze zm ianam i pęcherzowymi i wysiękiem
drażniąco mogą działać nawet słabe preparaty ze smołą;
są one z kolei przydatne w przewlekłych i podskórnych
fazach dermatozy oraz łuszczycy i stanowią alternatyw­
ną formę leczenia wobec miejscowo stosowanych korty­
kosteroidów.
Najczęściej występującym działaniem niepożądanym
preparatów smoły węglowej jest trądzik smołowy; nale­
ży w takim przypadku przerwać kurację w obrębie zm ie­
nionych obszarów na 3-5 dni. Mogą wystąpić objawy
1227
fotopodrażnienia i alergicznego kontaktowego zapale­
nia skóry. Omawianych preparatów nie należy stosować
u pacjentów, u których wcześniej zaobserwowano wrażli­
wość na ich składniki.
Środki o działaniu
keratoiitycznym
i żrącym
Kwas salicylowy
Kwas salicylowy ma szerokie zastosowanie w leczeniu
dermatologicznym jako środek o działaniu keratolitycz-
nym. M echanizm zarówno tej, jak i pozostałych form
działania terapeutycznego kwasu salicylowego nie zo­
stał w pełni poznany. Lek rozluźnia połączenia m ię­
dzykomórkowe w naskórku, rozpuszczając białka p o ­
wierzchniowe łączące komórki, i tym samym powoduje
złuszczanie się i usuwanie zbędnych warstw m artwych
zrogowaciałych komórek naskórka. Kwas salicylowy
działa keratolitycznie w stężeniu 3-6%; w stężeniach
przewyższających 6% ma on działanie niszczące (żrące)
dla tkanek.
COOH
Kwas salicylowy
Odnotowano przypadki zatrucia kwasem salicylo­
wym i śmierci po miejscowym podaniu leku. U osoby do­
rosłej po miejscowym podaniu kwasu salicylowego o stę­
żeniu 6% w dawce 1 g, stężenie salicylanu w osoczu nie
wzrośnie powyżej poziomu 0,5 mg/dl; próg toksyczności
wynosi 30-50 mg/dl. Wyższe stężenia w osoczu możliwe
są u dzieci, które w związku z tym narażone są na więk­
sze ryzyko zatrucia. W przypadku ciężkiego zatrucia sa­
licylanami m etodą leczenia z w yboru jest hemodializa
(patrz rozdz. 58). Zaleca się ograniczyć całkowitą ilość
podawanego kwasu salicylowego oraz częstotliwość daw­
kowania. U pacjentów uczulonych na salicylany mogą
wystąpić wielopostaciowe reakcje alergiczne, w tym po­
krzywka, anafilaksja i rum ień. Stosowany miejscowo,
kwas salicylowy może podrażniać skórę i wywoływać
ostre stany zapalne, a nawet owrzodzenie, jeśli użyto go
w wysokim stężeniu. U pacjentów chorych na cukrzycę
i choroby naczyń obwodowych należy zachować szcze­
gólną ostrożność podczas nakładania kwasu salicylowe­
go na kończyny.

1228
Glikol propylenowy
Glikol propylenowy stanowi składnik wielu prepara­
tów do s t o s o w a n i a miejscowego jako doskonały nośnik
dla s u b s t a n c j i organicznych. Jest też stosowany jako sa­
modzielny środek keratolityczny w stężeniu o zakresie
40-70%, z okluzją lub w postaci żelu z dodatkiem 6%
kwasu salicylowego.
Po podaniu miejscowym w nawet m inim alnej dawce
doskonale wchłania się przez zdrową warstwę rogową,
a następnie jest utleniany w wątrobie do kwasu m leko­
wego i pirogronowego, i wreszcie metabolizowany w or­
ganizmie. Po wchłonięciu lek jest wydalany z moczem
w około 12-45% w postaci niezmienionej.
Glikol propylenowy jest skutecznym środkiem kera-
tolitycznym służącym do usuwania m artwych, zrogowa-
ciałych warstw naskórka. Jest również dobrym środkiem
nawilżającym z uwagi na zdolność wiązania wody przez
warstwę rogową naskórka. Dzięki swoim właściwościom
higroskopijnym glikol propylenowy wytwarza gradient
osmotyczny, który powoduje „wyciąganie” wody z dol­
nych warstw skóry, tym samym nawilżając jej zew nętrz­
ną warstwę.
Glikol propylenowy stosuje się pod polietylenowym
opatrunkiem okluzyjnym lub w połączeniu z 6% kwasem
salicylowym w leczeniu ichtiozy (rybiej łuski), keratoder-
mii dłoni i stóp, łuszczycy, łupieżu czerwonego miesz­
kowego (pityriasis rubra pilaris), rogowacenia mieszko­
wego (keratosis pilaris) i hipertroficznej odm iany liszaja
płaskiego (hypertrophie lichen planus).
W stężeniach wyższych niż 10% glikol propylenowy
może być czynnikiem drażniącym dla niektórych pa­
cjentów, zwłaszcza tych z egzemą. Lek powoduje aler­
giczne kontaktowe zapalenie skóry; do celów wykony­
wania testów płatkowych zaleca się użycie 4% wodnego
roztw oru glikolu propylowego.
Mocznik
M ocznik na podłożu krem u lub maści ma działanie
zmiękczające i nawilżające na warstwę rogową naskórka.
M ocznik sprawia, że krem y i maści z jego zawartością
są odczuwane jako mniej tłuste: właściwość ta wyko­
rzystywana jest w dermatologii w celu zmniejszenia nie­
przyjemnego odczucia oleistości czy śliskości preparatu.
M ocznik ma postać białego krystalicznego proszku, któ­
ry po zwilżeniu wydziela lekki zapach am oniaku.
Mocznik wchłania się przez skórę w m inim alnych
ilościach, rozprowadza się głównie w przestrzeni poza­
komórkowej i jest wydalany z moczem. M ocznik jest na­
turalnym produktem m etabolizm u i nie jest toksyczny
układowo po podaniu miejscowym.
Mocznik ma zdolność wiązania wody przez warstwę
rogową naskórka dzięki swoim właściwościom higrosko­
pijnym, jest też środkiem keratolitycznym. Mechanizm
jego działania opiera się na rozluźnianiu połączenia ke-
ratynowego i niszczeniu wiązań hydrogenowych w skó­
rze. chroniących warstwę rogową przed utratą wody.
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
Jako środek nawilżający m ocznik stosowany jest
w stężeniu 2-20% w postaci kremów i lotionów. Jako śro­
dek keratolityczny stosowany jest w stężeniu 20% w le­
czeniu rybiej łuski pospolitej, nadm iernego rogowacenia
wewnętrznej strony dłoni i stóp, nadm iernej suchości
i pękania skóry i rogowacenia mieszkowego. W stężeniu
30-50% jest stosowany do zmiękczania płytki przed za­
biegiem usunięcia paznokcia.
Żywica podofilowa (podofilina)
i podofilotoksyna (PPT, podofilox)
żyw ica podofilowa zwana także podofiliną jest uzyski­
wana w wyniku strącenia alkoholowego wyciągu z kłą­
cza stopowca (stopkowca) tarczowatego - Podophyllum
peltatum, rośliny z rodziny berberysowatych. znanej też
jako biedrzyga tarczowata. Środek stosowany w leczeniu
miejscowym kłykcin kończystych (condyloma acumina-
tum) oraz brodawek (verrucae). Skład chemiczny pod-
ofiliny jest złożony. Zawiera głównie podofilotoksynę,
a - i p-peltatynę. dehydropodofiłotoksynę, deoksypodo-
filotoksynę i wiele innych związków. Podofilina jest roz­
puszczalna w alkoholu, eterze, chloroformie i złożonej
tynkturze benzoiny.
Podofilina wchłania się przez skórę głównie z okolic
wyprzeniowych i po podaniu miejscowym (zwilżeniu)
na duże kłykciny kończyste. Rozpuszcza się w tłuszczach
i, co za tym idzie, jej dystrybucja obejmuje całe ciało,
w tym ośrodkowy układ nerwowy.
Podstawowym zastosowaniem podofiliny jest le­
czenie kłykcin kończystych. Podofilotoksyna (główny
składnik żywicy podofilowej) i jej pochodne są środkam i
cytotoksycznymi charakteryzującym i się szczególnym
powinowactwem do proteinowych m ikrotubuli wrzecio­
na mitotycznego. Podofilina jest inhibitorem przem ian
mitotycznych cytoskeletonu: mitoza komórek naskórka
zostaje zablokowana w metafazie kariokinezy. W lecze­
niu kłykcin kończystych zaleca się stosowanie podofiliny
w stężeniu 25% w tynkturze benzoiny. Lek należy nakła­
dać wyłącznie w obrębie brodawek w celu ograniczenia
całkowitej ilości zastosowanego środka i zapobiegania
ciężkim uszkodzeniom otaczających tkanek. W przy­
padku rozległych kłykcin lek należy podawać partiam i
na zmienione chorobowo obszary, aby zm inim alizo­
wać jego absorpcję układową. Pacjenta należy pouczyć
o konieczności zmycia preparatu po 2-3 godzinach po
pierwszym podaniu środka, gdyż reakcja na drażniące
działanie leku jest osobniczo zmienna; w zależności od
indywidualnej reakcji czas ten może zostać wydłużony
do 6-8 godzin przy kolejnych aplikacjach. Jeśli po trzech
do pięciu następujących po sobie aplikacjach nie uzyska­
no znacznej poprawy stanu klinicznego, trzeba rozważyć
inne m etody leczenia.
Objawy zatrucia ogólnoustrojowego związane z m iej­
scowym podaniem zbyt dużych dawek leku to nudno­
ści, wymioty, zaburzenia czucia, osłabienie mięśniowe,
neuropatia z obniżeniem odruchów, śpiączka, a na­
wet śmierć. Często występuje miejscowe podrażnienie;
Rozdział 61 » Farmakologia dermatologiczna
nieumyślny kontakt z oczam i może skutkować zapa­
leniem spojówek. Leku nie stosuje się u kobiet w cią­
ży z uwagi na możliwość uszkodzenia płodu w związku
z cytotoksycznym działaniem leku.
Czystą podofilotoksynę (podofilox) stosuje się w p o ­
staci 0,5% roztworu lub żelu (Condylox) w miejscowym
leczeniu kłykcin w okolicach narządów płciowych. Ni­
skie stężenie podofilotoksyny znacząco zmniejsza ryzyko
toksyczności układowej. U większości mężczyzn z bro­
dawkami penisa podaje się lek w dawce nieprzekraczają-
cej jednorazowo 70 [il; podany w tej ilości podofilox nie
jest wykrywalny we krwi. Lek podawany jest samodziel­
nie przez pacjenta w cyklach; aplikacja dwa razy dzien­
nie przez 3 kolejne dni, następnie 4 dni przerwy. Miej­
scowe działania niepożądane to występowanie stanów
zapalnych, nadżerek, piekący ból i świąd.
Sinekatechiny
Maść zawierająca sinekatechiny w stężeniu 15% (Vere-
gen) jest roślinnym środkiem leczniczym wydawanym
na receptę, składającym się z częściowo oczyszczonej
frakcji wodnego wyciągu z liści chińskiej zielonej herba­
ty Camellia sinensis zawierającej flawonoidy (teiny kate-
chinowe). Lek stosuje się w miejscowej terapii brodawek
zewnętrznych narządów płciowych i okołoodbytniczych
u dorosłych pacjentów (powyżej 18. roku życia) z wy­
dolnym układem odpornościowym. M echanizm działa­
nia sinekatechin jest nieznany. Maść należy nakładać na
brodawki trzy razy dziennie do całkowitego ustąpienia
objawów, lecz nie dłużej niż przez 16 tygodni.
Fluorouracyl
Fluorouracyl jest fluorowaną pochodną pirym idyny i an-
tymetabolitem przypom inającym uracyl (grupa 5-mety-
lowa zastąpiona atomem fluoru). Farmakologię ogólną
fluorouracylu omówiono szerzej w rozdziale 54. Fluoro­
uracyl jest stosowany miejscowo w leczeniu wieloogni-
skowego rogowacenia słonecznego (multiple actinic kera-
toses).
Po podaniu miejscowym wchłania się w około 6%, co
jest ilością zbyt małą, by spowodować ogólnoustrojowe
działania niepożądane. Po wchłonięciu lek jest w więk­
szości metabolizowany do dwutlenku węgla, mocznika
oraz a-fluoro-p-alaniny. Wydalany jest z moczem głów­
nie w postaci metabolitów i w niewielkiej części w posta­
ci niezmienionej. Fluorouracyl blokuje syntetazę tymidy-
lową oraz zaburza syntezę DNA i w mniejszym stopniu
RNA. Efekt działania jest szczególnie widoczny w tkan­
kach dobrze zróżnicowanych i szybko rosnących.
Fluorouracyl dostępny jest w wielu preparatach,
w których występuje w stężeniu 0,5%, 1%, 2% i 5%. Za­
stosowanie fluorouracylu na zmiany skórne powoduje
zwykle powstanie na ich powierzchni rum ienia, następ­
nie pęcherzyków, złuszczenia naskórka, powstania nad­
żerki, martwicy, po czym następuje gojenie (pokrycie na­
skórkiem). Leczenie należy kontynuować do osiągnięcia
1229
fazy nadżerki i m artw icy (zwykle przez 3-4 tygodnie),
a następnie przerwać. Proces gojenia może trwać przez
1-2 miesiące od przerwania terapii. Możliwe miejscowe
działania niepożądane to ból, świąd, uczucie pieczenia,
bolesność skóry i przebarwienia pozapalne. W czasie le­
czenia należy unikać ekspozycji na słońce, gdyż może
nasilać działania niepożądane. Z uwagi na odnotowane
przypadki alergicznego kontaktowego zapalenia skóry
fluorouracylu nie należy stosować u pacjentów ze stwier­
dzoną nadwrażliwością na lek.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
(NLPZ)
Niesteroidowy lek przeciwzapalny, diklofenak, wyko­
rzystywany jest z um iarkowaną skutecznością w lecze­
niu rogowacenia słonecznego, w postaci 3% żelu do sto­
sowania miejscowego (Solaraze). M echanizm działania
nie jest znany. Podobnie jak w przypadku pozostałych
NLPZ, leczeniu diklofenakiem może towarzyszyć ryzy­
ko wystąpienia reakcji anafllaktycznej, stąd konieczność
zachowania szczególnej ostrożności przy podaw aniu go
pacjentom ze stwierdzoną nadwrażliwością na aspirynę
(patrz rozdz. 36).
Kwasy aminolewulinowe
Kwas aminoiewulinowy (ALA) jest prekursorem syn­
tezy fotouczulających metabolitów porfiryny. Miejsco­
we podanie egzogennego ALA prowadzi do wybiórczej
akum ulacji protoporfiryny IX (PpIX) w komórkach. Pod
wpływem światła o prawidłowo dobranej długości fali
PpIX ulega aktywacji, której następstwem są cytotok­
syczne efekty fotodynamicznego utleniania (tworzenie
nadtlenku i rodników hydroksylowych). Terapia fotody-
nam iczna {photodynamic therapy - PDT) rogowacenia
słonecznego {actinic keratoses - AK) opiera się na foto-
uczulaniu kwasem ALA (preparat Levulan Kerastick)
i naświetlaniu niebieskim światłem (BLU-U).
Kuracja polega na nałożeniu warstwy preparatu za­
wierającego 20% roztwór ALA na zmiany skórne wy­
wołane rogowaceniem słonecznym, które następnie - po
14-18 godzinach - poddane są naświetlaniu niebieskim
światłem. Podczas naświetlania pacjent może przejścio­
wo odczuwać szczypanie lub pieczenie w miejscu aplika­
cji leku. Przez co najmniej 40 godzin po podaniu ALA
należy bezwzględnie unikać ekspozycji na światło sło­
neczne lub silne światło sztuczne. Leczeniu mogą towa­
rzyszyć objawy niepożądane, takie jak zaczerwienienie,
opuchlizna i tworzenie się strupów w obrębie leczonych
zm ian AK, które stopniowo ustępują w ciągu 3-4 tygo­
dni. Możliwe jest wystąpienie reakcji alergicznej na ester
metylowy.
1230
m Środki o działaniu
przeciwświądowym
Doksepina
Miejscowo stosowana doksepina w postaci 5% krem u
(Zonalon) wykazuje skuteczność w leczeniu świądu wy­
wołanego atopowym zapaleniem skóry (AZS) lub lisza­
jem zwykłym przewlekłym (lichen simplex chronicus).
M echanizm działania nie jest znany; działanie prze­
ciwświądowe doksepiny może wynikać z właściwości
antyhistam inowych trójpierścieniowej dibenzoksepi-
ny (której jest pochodną) wobec receptorów i działania minoksydylu na mieszki włosowe jest niezna­
W chłanianie przez skórę jest osobniczo zmienne; dokse­
pina może powodować senność u niektórych pacjentów.
Z uwagi na cholinolityczne działanie doksepiny nie zale­
ca się jej miejscowego stosowania u pacjentów z nieleczo-
ną jaskrą z wąskim kątem przesączania lub ze skłonno­
ścią do retencji moczu.
Poziom w osoczu po podaniu miejscowym jest p o ­
równywalny do poziom u osiąganego przy stosowaniu
doustnym . Możliwe interakcje są typowe dla trójpier­
ścieniowych leków antydepresyjnych; co za tym idzie, co
najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia m iej­
scowego doksepiną w kremie należy przerwać terapię in­
hibitoram i m onoam inooksydazy (MAO). Krem nakłada
się cztery razy dziennie przez okres do 8 dni. Bezpie­
czeństwo i skuteczność przewlekłego stosowania nie są
ustalone. Miejscowe działania niepożądane to silne pie­
czenie i szczypanie w obszarze aplikacji, które u niektó­
rych pacjentów mogą wymagać przerw ania stosowania
kremu. Obserwuje się częste występowanie alergicznego
kontaktowego zapalenia skóry. Pacjentów należy m oni­
torować w kierunku ewentualnych objawów nadw rażli­
wości na lek.
Pramoksyna
Chlorowodorek pramoksyny jest miejscowo stosowanym
środkiem znieczulającym, przynoszącym czasową ulgę
w odczuwaniu świądu towarzyszącego dermatozom wy­
pryskowym o lekkim przebiegu. Pram oksyna dostępna
jest w postaci 1% kremu, lotionu lub żelu albo w prepara­
tach złożonych z octanem hydrokortyzonu. Stosowanie
miejscowe dwa do czterech razy dziennie na chorobowo
zmienione obszary skóry może przynieść krótkotrw ałą
ulgę w odczuwaniu świądu. Możliwe są miejscowe dzia­
łania niepożądane w postaci przejściowego pieczenia
i szczypania. Należy unikać kontaktu z oczami.
CZĘŚĆ X * Zasadnienia wybrane
Środki przeciw
wypadaniu i na porost
włosów
Minoksydyl
Stosowany miejscowo minoksydyl (Rogaine) odwraca
postępujący proces m iniaturyzacji włosów w przebiegu
łysienia androgenicznego. Najlepsze wyniki uzyskuje się
u pacjentów z łysieniem na szczycie głowy, gorsze wyniki
w przypadku wyłysienia kątów czołowych. M echanizm
ny. Badania nad przewlekłym stosowaniem tego leku
wykazały, że jego efekty nie są trw ałe i po zaprzestaniu
regularnego leczenia szybkość odrostu i wypadania p o ­
wraca do stanu wyjściowego po 4-6 miesiącach. Poda­
ny miejscowo na niezm ienioną owłosioną skórę głowy
wchłania się bardzo słabo, jednak pacjenci z chorobam i
serca powinni być m onitorowani w kierunku możliwego
wpływu leku na ciśnienie krw i (patrz rozdz. 11).
Finasteryd
Finasteryd (Propecia) jest inhibitorem 5-a-reduktazy,
enzymu odpowiedzialnego za przem ianę testosteronu
w dihydrotestosteron (patrz rozdz. 40). Dihydrotesto­
steron (DHT) jest androgenem wywołującym łysienie
typu męskiego (androgenicznego) u genetycznie predys­
ponowanych mężczyzn. Podawany doustnie w dawce
1 mg/d skutecznie pobudza wzrost włosów i zapobiega
ich dalszemu wypadaniu u tej grupy mężczyzn. Rezul­
taty leczenia pojawiają się po 3-6 miesiącach; w celu ich
utrzym ania zalecana jest kontynuacja kuracji. O dnoto­
wano działania niepożądane w postaci obniżonego li­
bido, zaburzeń erekcji i w ytrysku nasienia; objawy te
ustępują u większości mężczyzn kontynuujących tera­
pię i u wszystkich mężczyzn po zaprzestaniu stosowania
leku.
Brak jest naukowych dowodów na skuteczność ńna-
sterydu u kobiet cierpiących na łysienie typu męskiego.
Kobietom ciężarnym zaleca się unikanie kontaktu z le­
kiem - zarówno stosowania go, jak i dotykania rozkru-
szonych tabletek - z uwagi ma możliwe ryzyko powsta­
nia spodziectwa u płodów płci męskiej.
Bimatoprost
Bimatoprost (Latisse) jest analogiem prostaglandyny,
dostępnym w postaci 0,03% roztw oru okulistycznego
i stosowanym w leczeniu hipotrychozy (utraty) rzęs. M e­
chanizm działania nie jest znany. Podczas kuracji apli­
kuje się lek na krawędź górnej powieki u podstawy rzęs
za pomocą jednorazowych aplikatorów, osobnych dla
każdej powieki. Lek należy stosować przed snem. Przed
Rozdział 61 • Farmakologia dermatologiczna 1231

zastosowaniem należy wyjąć soczewki kontaktowe. TABELA 61-4. Środki o działaniu przeciwłojotoko-
Dziaiania niepożądane to świąd, przekrwienie spojówek, wym
przebarwienia skóry i zaczerwienienie powiek. Choć nie
zaobserwowano zwiększania się ilości pigmentu w tę­ Substancja czynna Nazwa handlowa
czówce przy stosowaniu ograniczonym do górnej powie­ Luxiq
Walerianian betametazonu,
ki, odnotowano trw ały wzrost ilości brązowego pigm en­ pianka
tu w tęczówce po zakropieniu leku do oka.
Chloroksyna, szampon Capitrol

Smoła węglowa, szampon lonil-T, Pentrax,

Eflornityna Therapiex-T, T-Gel

Eflornityna (Vaniqa) nieodwracalnie hamuje działa­ Acetonid fluocynolonu, szampon FS Shampoo

nie dekarboksylazy ornityny, co prowadzi do obniżenia
syntezy poliamin. Poliaminy biorą udział w procesie po­
działu i różnicowania komórek, co tłumaczy działanie
inhibitora dekarboksylazy ornityny, polegające na spo­
walnianiu wzrostu włosa. Podawana miejscowo eflor­
nityna skutecznie zmniejsza owłosienie twarzy u około
30% kobiet, przy stosowaniu dwa razy dziennie przez
6 miesięcy. Po zaprzestaniu stosowania leku szybkość
wzrostu włosa wraca do stanu wyjściowego po około
8 tygodniach od zakończenia kuracji. Możliwe miejsco­
we działania niepożądane to pieczenie, szczypanie i trą ­
dzik z zapaleniem mieszków włosowych.
■ Środki
antyneoplastyczne
Nizoral, Xolegel
Ketokonazol, szampon i żel
Siarczek selenu, szampon Selsun, Exsel
Pirytion cynku, szampon DHS-Zinc,
Theraplex-Z
W orinostat (Zolinza) i rom idepsyna (Istodax) są in­
hibitoram i deacetyiazy histonowej, stosowanymi w lecze­
niu przewlekłej i postępująco-nawrotowej postaci chło­
niaka skórnego T-komórkowego u pacjentów poddanych
wcześniej leczeniu ogólnemu. Do możliwych działań
niepożądanych należą: trom bocytopenią, anemia, zabu­
rzenia czynności przewodu pokarmowego. W związku
z leczeniem rom idepsyną nie zaobserwowano przypad­
ków zatoru płucnego, który odnotowano jednak podczas
stosowania worinostatu.

(przeciwnowotworowe)
A litretynoina (Panretin) jest preparatem do użytku ze­
wnętrznego zawierającym kwas 9-cis-retinowy, skutecz­ ■ Środki
nym w miejscowym leczeniu zm ian skórnych u pacjen­
tów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS. Możliwe przeciwłojotokowe
miejscowe reakcje niepożądane wymagające odstawienia
leku to silny rum ień, obrzęk i pęcherze. W trakcie terapii W tabeli 61-4 zestawiono środki stosowane w zewnętrz­
nie zaleca się jednoczesnego stosowania środków zawie­ nym leczeniu łojotokowego zapalenia skóry. Są one zróż­
rających DEET, częstego składnika preparatów odstra­ nicowane pod względem siły działania i w cięższych
szających insekty. przypadkach mogą wymagać równoległej miejscowej te­
B eksaroten (Targretin) należy do grupy retinoidów rapii kortykosteroidami.
i charakteryzuje się zdolnością do selektywnego wiąza­
nia i aktywacji receptorów RXR. Jest dostępny w postaci
preparatu doustnego oraz żelu do stosowania zewnętrz­
nego, stosowanych w leczeniu chłoniaka skórnego T-ko-
mórkowego. Ponieważ beksaroten wykazuje działanie Inne leki
teratogenne zarówno w leczeniu ogólnym, jak i miejsco­
wym i jest potencjalnie niebezpieczny dla płodu, kobiety W leczeniu chorób dermatologicznych stosuje się szereg
w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną anty­ środków, których podstawowe przeznaczenie terapeu­
koncepcję w trakcie terapii oraz przez co najmniej m ie­ tyczne jest zupełnie inne. Niektóre łeki tego typu przed­
siąc po jej zakończeniu. Lek może podwyższać poziom stawiono w tabeli 61-5.
triglicerydów i cholesterolu; podczas leczenia należy re­
gularnie badać stężenie lipidów.
 CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
1232

TABELA 61-5. Różne środki lecznicze oraz clioroby, w których leczeniu mają one zastosowanie

Lek lub grupa leków Choroby Uwagi

Alitretynoina Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS Patrz też rozdz. 49

Antyhistaminy Świąd (wszelkiego pochodzenia), pokrzywka Patrz też rozdz. 16

Antymalaryki Toczeń rumieniowaty, fotouczulenie Patrz też rozdz. 36

Antymetabolity Łuszczyca, pęcherzyca, pemfigoid Patrz też rozdz. 54

Bekaplermin Wrzody cukrzycowe neuropatyczne Patrz też rozdz. 41

Beksaroten Skórny chłoniak T-komórkowy Patrz też rozdz. 54
Kortykosteroidy Pęcherzyca, pemfigoid, toczeń rumieniowaty, alergiczne kon­ Patrz też rozdz. 39
taktowe zapalenie skóry i wiele innych dermatoz
Cyklosporyna Łuszczyca Patrz też rozdz. 55
Dapson Opryszczkowe zapalenie skóry (dermatitis herpetiformis), rumień Patrz też rozdz. 47
wyniosły długotrwały (erythema elevatum diutinum), pęcherzy­
ca, pemfigoid, toczeń rumieniowaty pęcherzowy
Diftytoks denlleukiny Skórny chłoniak T-komórkowy Patrz też rozdz. 54
Drospirenon/etynyloestradiol Trądzik hormonalny u kobiet Patrz też rozdz. 39
Interferon Czerniak, brodawki wirusowe Patrz też rozdz. 55
Mykofenolan mofetylu Choroba pęcherzowa Patrz też rozdz. 55
Romidepsyna Skórny chłoniak T-komórkowy Patrz też rozdz. 54
Talidomid Trądowy rumień guzowaty (erythemo nodosum leprosum) Patrz też rozdz. 47 i 55
Worinostat Skórny chłoniak T-komórkowy Patrz też rozdz. 54

PIŚMIENNICTWO
Ogólne
Bronaugh R, M aibach HI; Percutaneous Penetration; Principles and
Practices, 4th ed. Taylor & Francis. 2005.
W akelin S, M aibach HI; Systemic Drugs in D ermatology. M anson,
2004.
W olverton S; Com prehensive Dermatologie D rug Therapy, 2nd ed. Saun­
ders, 2007.
Środki antybakteryjne, przeciwgrzybicze i antywirusowe
Aly R, B eutner K, M aibach HI; C utaneous Microbiology. M arcel Dek-
ker, 1996.
James W D; Clinical practice. Acne. N Engl J M ed 2005;352;1463.
M cClellan KJ et al; Terbinafine. An update o f its use in superficial
mycoses. D rugs 1999;58;179.
Środki ektopasożytobójcze
E lgart ML; A risk-benefit assessm ent o f agents used in the treatm ent
o f scabies. D rug Saf 1996;14;386.
Środki działające na pigmentację skóry
Levitt J; The safety o f hydroquinone. J A m A cad D erm atol
2007;57;854.
Stolk LML, Siddiqui AH; B iopharm aceutics, pharm acokinetics, and
pharm acology o f psoralens. Gen Pharm acol I988;19;649.
Retinoidy i inne preparaty przeciwtrądzikowe
Leyden JJ; Topical treatm ent o f acne vulgaris; R etinoids and
cutaneous irritation. J A m Acad D erm atol 1998;38;S1.
Shalita AR et al: Tazarotene gel is safe and effective in the treatm ent
o f acne vulgaris. A m ulticenter, double-blind, vehicle-control­
led study. C utis 1999;63;349.
T ham i GP, Sarkar R; Coal tar; Past, present and future. C lin Exp D er­
m atol 2002;27;99.
W einstein GD et al: Topical tretin o in for treatm en t o f photodam aged
skin. A rch D erm atol 1991;I27:659.
Środki przeciwzapalne
Brazzini B, Pim pinelli N; New a n d established topical corticostero­
ids in derm atology; Clinical pharm acology a n d therapeutic use.
Am J C lin D erm atol 2002;3;47.
Surber C, M aibach H I; Topical Corticosteroids. Karger, 1994.
W illiam s JD, G riffiths CE; C ytokine blocking agents in dermatology.
C lin Exp D erm atol 2002;27;585.
Środki o działaniu keratolitycznym I żrącym
Roenigk H. M aibach H! (editors): Psoriasis, 3rd ed. M arcel Dekker,
1998.
Rozdział 61 » Farmakologia dermatologiczna_______________________________________________________ _____________ ________ 1 2 3 3

Opis przypadku - odpowiedź

Początkowa terapia polegająca na stosowaniu u pa-
cjentki dwa razy dziennie miejscowo działającego
kortykosteroidu o umiarkowanej sile działania w po-
łączeniu z kalcypotriolem lub kalcytriolem podawa-
nym raz dziennie pow inna przynieść spodziewany
rezultat w leczeniu łuszczycy zlokalizowanej. Do le-
czenia łuszczycy owłosionej skóry głowy u pacjentki
należy włączyć kurację preparatem smoły węglowej
w szamponie: na uporczywe placki łuszczycowe na-
kładać przed snem roztwór steroidowy.

Leki stosowane
w chorobach układu
pokarmowego
K e n n e th R. M c Q u a id , M D
Opis przypadku
Kobieta, lat 21, zgłasza się ze zdiagnozowaną cho­
robą Crohna. Choroba została w ykryta 2 lata temu
i obejmuje końcową część jelita krętego oraz część
proksym alną okrężnicy, co zostało potw ierdzo­
ne w kolonoskopii oraz na zdjęciu RTG jelita cien­
kiego. Początkowo kobieta była leczona, z dobrym
skutkiem, m esalazyną oraz budezonidem , jednakże
w ostatnich dwóch miesiącach nastąpił u niej nawrót
choroby. Zgłasza występujące skurcze, zmęczenie,
bóle brzucha, bezkrawawą biegunkę, do 10 stolców
dziennie. Zaobserwowała także spadek masy ciała
prawie o 7 kg. Kobieta wcześniej nie chorowała i nie
Wprowadzenie
Wiele grup leków omawianych w tej książce m a ogrom ­
ne zastosowanie w leczeniu chorób układu pokarm owe­
go oraz innych narządów ciała. Grupy leków stosowane
prawie wyłącznie w leczeniu chorób jelit zostały om ó­
wione w poniższym rozdziale zgodnie z ich terapeutycz­
nym zastosowaniem.
■ Leki stosowane
w zaburzeniacli
kwasowo-peptycznych
Do schorzeń układu pokarmowego zalicza się choro­
bę refluksową przełyku, chorobę wrzodową (żołądka
1234
ROZDZIAŁ
przechodziła poważnych zabiegów chirurgicznych.
Obecnie przyjmowane przez nią leki to mesalazyna
w dawce 2,4 g/d oraz budezonid w dawce 9 mg/d. Wy­
gląda na wychudzoną i wycieńczoną. Badanie brzu­
cha wykazuje tkliwość bez obrony mięśniowej w pra­
wej dolnej części brzucha; bez wyczuwalnych oporów
patologicznych. Badanie per rectum bezbolesne, nie
stwierdzono szczelin ani przetok. W yniki badań la­
boratoryjnych wskazują na anemię oraz podwyższony
poziom białka C-reaktywnego (CRP). Jakie są możli­
wości szybkiego opanow ania objawów choroby? Jakie
są możliwości długoterminowego leczenia?
i dwunastnicy) oraz związane ze stresem uszkodzenie
błony śluzowej. We wszystkich tych przypadkach nad­
żerki błony śluzowej oraz owrzodzenia powstają, kiedy
substancje żrące, takie jak kwas, pepsyna czy żółć, bio­
rą górę nad m echanizm am i obronnym i błony śluzowej
przewodu pokarmowego, takim i jak: wydzielanie śluzu
i wodorowęglanów, prostaglandyn, przepływ krwi oraz
procesy naprawy i regeneracji uszkodzonych komórek.
Ponad 90% przypadków choroby wrzodowej żołądka
jest związanych z infekcją Helicobacter pylori oraz przyj­
m owaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych
(NLPZ). Leki stosowane w leczeniu zaburzeń traw ien­
nych dzielą się na dwie grupy: środki zmniejszające kwa­
sowość soku żołądkowego oraz wspomagające ochronę
błony śluzowej.
Rozdział 62 • Leki stosowane w chorobacli układu pokarmowego 1235
Wpust żołądka Dno żotądka

Komórka przedzwojowa Naczynie krwionośne dna żotądka

nerwu błędnego

Kwas solny światła żołądka

RYCINA 62-1, Schematyczny model fizjologicznej kontroli wydzielania jonów wodorowych (kwasu) przez komórki okładzinowe gru­
czołów dna żołądka. Komórki okładzinowe są pobudzane do wydzielania kwasów (H*) przez gastrynę (czynną na receptorze gastry-
ny CCK-B), acetylocholinę (receptor M3 ) oraz histaminę (receptor H^). Kwas wydzielany jest poprzez błonę kanalików wydzielniczych
komórki okładzinowej za pomocą pompy protonowej adenozynotrifosfatazy (ATP-azy) do światła żołądka. Gastryna wydzielana jest
przez komórki G do naczyń krwionośnych w odpowiedzi na peptydy w świetle naczynia. Wewnątrz trzonu żotądka gastryna prze­
mieszcza się z naczyń krwionośnych do tkanki podśluzówkowej gruczołów właściwych żołądka, gdzie wiąże się z receptorami CCK-B
na komórkach okładzinowych oraz komórkach ECL żołądka. Nerw błędny pobudza neurony zazwojowe jelitowego układu nerwowe­
go do wydzielania acetylocholiny (receptor M^), która wiąże się z receptorami M3 na komórkach okładzinowych i komórkach ECL. Ko­
mórki ECL pobudzone przez gastrynę (receptor CCK-B) bądź acetylocholinę (receptor M3 ) stymulują uwalnianie histaminy. Wewnątrz
jamy odżwiernikowej pobudzanie nerwu błędnego zazwojowych neuronów jelitowych zwiększa wydzielanie gastryny bezpośrednio
poprzez stymulację komórek G (za pomocą peptydu GRP), a bezpośrednio poprzez zatrzymanie wydzielania somatostatyny z komó­
rek D. Wydzielanie kwasu musi zostać w końcu zatrzymane. Komórki D są pobudzane do uwalniania somatostatyny poprzez wzrost
stężenia H’' w świetle naczyń oraz poprzez CCK uwalniany do krwiobiegu przez dwunastnicze komórki I w odpowiedzi na proteiny
i tłuszcze (niepokazane). Wiązanie somatostatyny z receptorami na przyległych komórkach G zatrzymuje dalsze wydzielanie gastryny,
ATP-azy, pompy protonowej HVK*-ATP-azy, CCK, cholecystokininy, oraz receptorów muskarynowych.

ŚRO DKI REDUKUJĄCE muskarynowe, Mj) (ryc. 62-1). W iązanie acetylocho­

liny (z nerwów błędnych zazwojowych) lub gastryny
KW ASOW OŚĆ SOKU (uwalniana do krw i przez zatokowe komórki G) z re­
ŻOŁĄDKOW EGO ceptoram i kom órki okładzinowej powoduje wzrost
wapnia cytozolowego, co z kolei pobudza kinazy pro­
teinowe, które to stymulują wydzielanie kwasu z H*/
K"^-adenozynotrifosfatazy - ATP-azy) (pompa protono­
Fizjologia wydzielania kwasu wa) na powierzchni kanalikowej.
żołądkowego W bliskim sąsiedztwie z kom órkam i okładzinowymi
znajdują się komórki wewnątrzwydzielnicze jelita zwa­
Komórka okładzinowa zawiera receptory gastryny ne kom órkam i chrom ochłonnym i [enterochromaffin-li-
(CCK-B), histam iny (H^) oraz acetylocholiny (receptory ke {ECL) cełls]. Komórki ECL również mają receptory
1236
gastryny i acetylocholiny pobudzające wydzielanie hista­
miny. H istam ina wiąże się z receptorem na kom ór­
ce okładzinowej, co skutkuje aktywacją cyklazy adeny­
lanowej, a co za tym idzie - wzrostem komórkowego
cyklicznego adenozynomonofosforanu [cyclic adenosi­
ne monophosphate - cAMP) oraz aktywacją kinaz biał­
kowych, które to pobudzają wydzielanie kwasu poprzez
H"^/K"^-ATP-azy. Uważa się, że u ludzi największy wpływ
gastryny na wydzielanie kwasu uwidacznia się pośrednio
poprzez uwalnianie histam iny z kom órek ECL, bardziej
niż poprzez bezpośrednią stymulację kom órek okładzi­
nowych. Acetylocholina natom iast pomaga w skutecznej
bezpośredniej stymulacji komórek okładzinowych.
Środki zobojętniające kwas
śro d k i zobojętniające kwas były stosowane przez wie­
ki w leczeniu pacjentów z dyspepsją i zaburzeniam i tra­
wiennymi. Były one podstawą leczenia zaburzeń tra­
wiennych do czasu pojawienia się blokerów receptora
oraz czynników spowalniających pom pę protonową. Są
one nadal powszechnie stosowane przez pacjentów jako
środki dostępne bez recepty w leczeniu powracającej
zgagi i dyspepsji.
Środki zobojętniające kwas są słabymi zasadami, któ­
re wchodzą w reakcję z kwasem solnym w celu utworze­
nia soli i wody. Ich głównym m echanizmem działania
jest redukcja kwasowości soków żołądkowych. Po po­
siłku wydziela się około 45 mEq/godz. kwasu solnego.
Pojedyncza dawka wielkości 156 m Eq środka zobojęt­
niającego kwas podana 1 godzinę po posiłku skutecznie
neutralizuje kwas na 2 godziny. Jednakże zdolność do
neutralizacji kwasu różni się znacznie w zależności od
postaci leku. Zależy ona od tem pa jego rozpuszczania
(tabletka V5 płynny środek), rozpuszczalności w wodzie,
tem pa reakcji z kwasami, a także tem pa opróżniania żo­
łądka.
W odorow ęglan sodu (np. soda oczyszczona, Alka
Seltzer) wchodzi gwałtownie w reakcje z kwasem sol­
nym, tworząc dwutlenek węgla i chlorek sodu. Powsta­
wanie dw utlenku węgla powoduje wzdęcia oraz odbija­
nie. Nieprzereagowana zasada jest łatwo wchłaniana, co
może potencjalnie spowodować zasadowicę metabolicz­
ną w przypadku podania dużej dawki lub kiedy pacjent
cierpi na niewydolność nerek. W chłanianie chlorku sodu
może zaostrzyć zatrzym ywanie płynów u pacjentów
z niewydolnością serca, nadciśnieniem tętniczym i nie­
wydolnością nerek.
W ęglan w apnia (np. Tum, Os-Cal) jest słabiej roz­
puszczalny i wolniej niż wodorowęglan sodu wchodzi
w reakcję z HCl, formując dwutlenek węgla i chlorek
wapnia (CaCl^). Tak jak wodorowęglan sodu. chlorek
wapnia może powodować odbijanie i zasadowicę m eta­
boliczną. Węglan wapnia stosowany jest przy wielu in­
nych schorzeniach ze względu na jego właściwości zo­
bojętniające kwas (rozdz. 42). Zbyt duże dawki zarówno
wodorowęglanu sodu, jak i węglanu wapnia w połącze­
niu z produktam i mlecznymi zawierającymi wapń mogą
C ZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
spowodować hiperkalcemię, niewydolność nerek oraz
zasadowicę metaboliczną (zespół Burnetta).
Związki zawierające w odorotlenek m agnezu lub wo­
dorotlenek glinu powoli wchodzą w reakcję z HCl, tw o­
rząc chlorek magnezu lub chlorek glinu oraz wodę. Po­
nieważ nie są przy tym wytwarzane żadne gazy, nie ma
efektu w postaci odbijania. W tym przypadku również
zasadowica metaboliczna występuje rzadko ze wzglę­
du na skuteczność neutralizacji reakcji. Ponieważ nie-
wchłonięte sole magnezowe mogą spowodować biegunkę
osmotyczną, a sole glinu - zaparcia, środki te są zwykle
podawane razem (np. Gelusil, Maalox, Mylanta) w celu
zm inim alizowania wpływ u tych substancji na funkcję
jelit. Zarówno magnez, jak i glin są wchłaniane i wydala­
ne przez nerki. W związku z powyższym, pacjenci z nie­
wydolnością nerek nie pow inni przyjmować ich długo­
terminowo.
Wszystkie środki zobojętniające kwas mogą wpływać
na wchłanianie innych leków poprzez ich wiązanie (re­
dukcja wchłaniania) lub poprzez podnoszenie pH w żo­
łądku, co wiąże się ze zm ianą rozpuszczalności leku
(zwłaszcza środków słabo zasadowych bądź kwasowych).
Dlatego też środki zobojętniające kwas nie powinny być
podawane w ciągu dwóch godzin od przyjęcia tetracykli­
ny, fluorochinolonu, itrakonazolu czy żelaza.
Blokery receptora
Od ich wprowadzenia w 1970 roku aż do wczesnych lat
90. XX w. antagoniści receptora H^ (zwani powszechnie
blokerami H^) byli najczęściej przepisywanym i lekami
na świecie (patrz: „Zastosowanie kliniczne”). W raz z od­
kryciem roli bakterii H. pylori w chorobie wrzodowej
(która może być leczona odpowiednio dobraną terapią
antybakteryjną) oraz pojawieniem się inhibitorów pom ­
py protonowej częstotliwość stosowania blokerów H^
znacznie zmalała.
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
Cztery blokery H^ są obecnie w użyciu klinicznym: cy­
metydyna, ranitydyna, famotydyna i nizatydyna.
Wszystkie cztery substancje są szybko wchłaniane przez
jelita. Cymetydyna, ranitydyna i famotydyna podlegają
efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, co skutkuje
biodostępnością na poziomie 50%. Nizatydyna w niskim
stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia. Czas p o ­
łowicznego rozkładu tych czterech środków waha się
od 1,1 do 4 godzin. Czas działania natom iast zależy od
wielkości podanej dawki (tab. 62-1). Blokery H^ są usu­
wane w procesach metabolizm u wątrobowego, fiUracji
kłębuszkowej i sekrecji kanalikowej. Zmniejszenie daw­
ki jest wymagane zarówno u pacjentów z um iarkowaną,
jak i ciężką niewydolnością nerek (oraz możliwą ciężką
niewydolnością wątroby). U osób starszych występuje
zmniejszenie zdolności eliminacji leku do 50%, jak rów­
nież wyraźna redukcja zdolności rozprowadzania leku.
Rozdział 62 * Leki stosowane w chorobach układu pokarmowego 1237

Pora dnia

RYCINA 62-2. Średnia 24-godzinna terapia kwasowości żołądka (jasnoszara) i miesiąc po leczeniu ranitydyną 150 mg dwa razy dzien­
nie {ciemnoszary, blokada H^) lub omeprazolem 20 mg raz dziennie (zielony PPI). Blokery receptora znacząco wpływają na nocne
wydzielanie kwasu, a tylko w niewielkim stopniu na wydzielanie po posiłku. Inłiłiibitory pompy protonowej (PPI) znacząco wpływają na
sekrecję kwasu nocną i stymulowaną posiłkiem. (Na podstawie: Lanzon-Miller S et al: Twenty-four-łiour intragastric acidity and plas­
ma gastrin concentration before and during treatment with either ranitidine or omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1987; 1:239).

o 60-70% całkowite dobowe wydzielanie kwasu. Blokery

- C - N H - CH3
s CHj [|
HC— C = N
HN
Cymetydyna
Farmakodynamika
Blokery receptora wykazują zdolność inhibicji kom ­
petencyjnej na powierzchni kom órki okładzinowej recep­
tora oraz tłum ią zarówno podstawowe, jak i stym ulo­
wane posiłkiem wydzielanie kwasu (ryc. 62-2) w sposób
ciągły, w zależności od podanej dawki. Leki te są wysoce
wybiórcze i nie wpływają na receptory H, czy Hj (patrz
rozdz. 16). Redukują również natężenie wydzielania żo­
łądkowego oraz poziom stężenia pepsyny.
Blokery receptorów zmniejszają wydzielanie sty­
mulowane za pom ocą histaminy, jak również gastryny
i środków cholinomimetycznych na dwa sposoby. Po
pierwsze histam ina uwalniana z komórek ECL poprzez
gastrynę lub stymulację nerw u błędnego jest powstrzy­
m ywana przed wiązaniem się z receptorem kom ór­
ki okładzinowej. W drugim mechanizm ie bezpośrednia
stymulacja kom órki okładzinowej poprzez gastrynę lub
acetylocholinę zmniejsza wydzielanie kwasu w obecno­
ści blokady receptora
Siła działania czterech blokerów receptora róż­
ni się do 50 razy (tab. 62-1). Jednak wszystkie podawa­
ne w najczęściej przepisywanych dawkach redukują
Hj są wyjątkowo skuteczne w ham owaniu nocnego wy­
dzielania kwasu (co w większości jest zasługą histaminy),
jednak mają słaby wpływ na wydzielanie kwasu stym u­
lowane posiłkiem (zależne od gastryny i acetylocholiny,
jak również od histaminy). Z tego też powodu poziom
pH nocnego oraz na czczo jest podwyższone do 4-5, na­
tom iast wpływ na poziom pH w dzień i po posiłku jest
zdecydowanie mniejszy. Zalecane dawki leków zm niej­
szają o ponad 50% wydzielanie kwasu przez 10 godzin,
w związku z czym są zwykle podawane 2 razy dziennie.
Dawki leków dostępnych bez recepty zmniejszają wy­
dzielanie kwasu przez mniej niż 6 godzin.
Zastosowanie Idiniczne
Blokery receptora są nadal stosowane, jednak inhi­
bitory pom py protonowej (patrz poniżej) zaczynają je
stopniowo zastępować w większości przypadków kli­
nicznych. Ciągle jednak bardzo popularne są blokery re­
ceptora H j dostępne bez recepty.
A. Choroba refluksową przełyku (GERD)
Pacjenci, u których sporadycznie występuje zgaga oraz
niestrawność (rzadziej niż 3 razy w tygodniu), mogą
przyjmować środki zobojętniające kwas bądź też okre­
sowo blokery H^. Ponieważ środki zobojętniające kwas
natychm iast go neutralizują, wszelkie objawy ustępują
szybciej niż po przyjęciu blokerów H^. Efekt utrzymuje
się krócej, bo tylko przez 1-2 godziny, gdzie blokery
1238 CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane

TABELA 62-1. Kliniczne porównanie blol<erów receptora

Dawka potrzebna
do osiągnięcia Zwyczajowa dawka Zwyczajowa Zwyczajowa daw­
> 50% inhibicji w leczeniu choroby dawka w leczeniu ka w zapobieganiu
Względna kwasu przez wrzodowej żołądka choroby reflukso- krwawieniu związa­
Lek siła 10 godzin i dwunastnicy wej przełyku nym ze stresem

Cymetydyna 1 400-800 mg 800 mg PS 800 mg 2 X D 50 mg/godz. ciągłej

lub 400 mg 2xD infuzji

Ranitydyna 4-10 150 mg 300 mg PS lub 150 mg 2 X D 6,25 mg/godz. ciągłej

150 mg 2xD infuzji lub 50 mg i.v. co
6 - 8 godz.

Nizatydyna 4-10 150 mg 300 mg PS lub 150 mg 2xD Niedostępna

150 mg 2xD
Famotydyna 20-50 20 mg 40 mg PS lub 20 mg 20m g2xD 2 0 mg i.v. co 1 2 godz.
2xD

2xD - dwa razy dziennie; PS - przed snem.

pomagają pozbyć się objawów na 6-10 godzin. Bloke­
ry receptora mogą być przyjmowane profilaktycznie
przed posiłkam i w celu zmniejszenia prawdopodobień­
stwa wystąpienia zgagi. Częstsze zgagi skutecznie leczą
blokery podawane 2 razy dziennie (tab. 62-1) bądź też
inhibitory pompy protonowej. U pacjentów z nadżerko­
wym zapaleniem przełyku (ok. 50% pacjentów z GERD)
blokery przynoszą korzyść w mniej niż 50% przypad­
ków. Dlatego też zalecane jest stosowanie inhibitorów
pom py protonowej ze względu na ich większą zdolność
do zmniejszania wydzielania kwasu.
jest całkowite pozbycie się bakterii H. pylori, blokery re­
ceptora mogą być podawane raz dziennie przed snem
w dawce o połowę mniejszej niż w typowej terapii prze-
ciwwrzodowej w celu zapobiegania nawrotom choroby
(np. ranitydyna 150 mg, famotydyna 20 mg).
C. Dyspepsja czynnościowa
Blokery są często stosowane w leczeniu okresowej
dyspepsji niespowodowanej chorobą wrzodową. Jednak­
że korzyści w porów naniu z placebo nie zostały nigdy
przekonywująco opisane.

B. Choroba wrzodowa D. Zapobieganie krwawieniu z powodu zapalenia

Inhibitory pompy protonowej w dużym stopniu w ypar­
ły blokery receptora w leczeniu ostrej choroby w rzo­
dowej. Niemniej jednak blokery są ciągle stosowane
w niektórych przypadkach. Stłumienie nocnego wydzie­
lania kwasu przez blokery przynosi efekty u większo­
ści pacjentów z niepow ikłaną chorobą wrzodową żołąd­
ka i dwunastnicy. Dlatego też wszystkie te środki mogą
być podawane raz dziennie przed snem, co daje 80-90%
szanse wyleczenia po 6-8 tygodniach terapii. U pa­
cjentów z wrzodam i spowodowanymi przyjmowaniem
aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwza­
palnych kuracja pow inna zostać przerwana. W przypad­
kach kiedy niesteroidowe leki przeciwzapalne muszą być
przyjmowane z przyczyn klinicznych, pom im o ostrego
owrzodzenia, pow inno się podawać inhibitory pompy
protonowej zamiast blokerów receptora H^, dzięki czemu
choroba wrzodowa będzie możliwa do wyleczenia, U pa­
cjentów z ostrą chorobą wrzodową spowodowaną bakte­
rią H. pylori podawanie blokerów receptora nie przy­
nosi pożądanych efektów. Pacjenci z H. pylori pow inni
zostać poddani 10-14-dniowej kuracji inhibitoram i pom ­
py protonowej w połączeniu z dwoma antybiotykam i
(patrz poniżej). Taki zestaw leczy chorobę wrzodową
oraz pomaga pozbyć się infekcji w więcej niż 90% przy­
padków. U tego odsetka pacjentów, u którego niemożliwe
błony śluzowej żołądka związanego ze stresem
Istotne klinicznie krwawienia z nadżerek lub w rzo­
dów górnego odcinka układu pokarmowego występują
u 1-5% pacjentów w stanie krytycznym jako w ynik zabu­
rzeń mechanizmów obronnych błony śluzowej związa­
nych z ubogą perfuzją. M im o że u większości pacjentów
w stanie krytycznym wydzielanie kwasu jest na prawi­
dłowym poziomie lub jest zmniejszone, duża liczba ba­
dań wykazała, że środki, które podnoszą wewnątrzżo-
łądkowe pH (blokery i inhibitory pom py protonowej)
zmniejszają prawdopodobieństwo wystąpienia istotnego
klinicznie krwawienia. Jednakże nie znaleziono do tej
pory najbardziej optymalnego środka zapobiegającego
krwawieniom. U pacjentów bez sondy nosowo-jelitowej
lub z niedrożnością jelit preferuje się podawanie dożyl­
nie blokerów bądź inhibitorów pompy protonowej
ze względu na udowodnioną skuteczność, a także niski
koszt. Zastrzyki z blokerów są zalecane przy poda­
waniu dużych dawek, co podtrzym uje podwyższony po­
ziom pH w żołądku.
Działania niepożądane
Blokery receptora są bardzo bezpiecznymi leka­
mi. Efekty niepożądane występują w mniej niż 3%
Rozdział 62 • Leki stosowane w chorobach układu pokarmowego
przypadków i obejmują: biegunki, bóle głowy, zmęcze­
nie, bóle mięśni oraz zaparcia. Niektóre badania wyka­
zują, że blokery (lub inhibitory pom py protonowej)
podawane dożylnie mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia
szpitalnego zapalenia płuc u pacjentów w stanie krytycz­
nym.
Zmiany w samopoczuciu psychicznym (niepewność,
halucynacje, niepokój) mogą wystąpić podczas podawa­
nia dożylnie blokerów H^, zwłaszcza u pacjentów w star­
szym wieku przebywających w jednostkach intensywnej
opieki medycznej i u których stwierdzono dysfunkcje ne­
rek lub wątroby. Powyższe objawy najczęściej występują
w trakcie przyjmowania cymetydyny. Zmiany w stanie
psychicznym rzadko występują u pacjentów leczonych
ambulatoryjnie.
Cymetydyna hamuje wiązanie dihydrotestosteronu
i receptorów androgenowych, spowalnia metabolizm es­
tradiolu oraz podnosi poziom prolaktyny we krwi. Sto­
sowana długoterm inowo lub w dużych dawkach może
spowodować ginekomastię bądź impotencję u mężczyzn
oraz mlekotok u kobiet. Objawy te są charakterystyczne
dla cymetydyny i nie występują podczas przyjmowania
innych blokerów receptora H^.
M imo że blokery receptora nie wpływają nieko­
rzystnie na płód, faktem jest, że przenikają łożysko. Dla­
tego też nie powinny być podawane kobietom w ciąży
poza szczególnym przypadkam i, w których jest to abso­
lutnie niezbędne.
Blokery przenikają do mleka matki, co może mieć
wpływ na karm ione nim niemowlęta. Blokada sercowych
receptorów może spowodować bradykardię, jednak­
że rzadko ma to znaczenie kliniczne. Szybkie podawa­
nie leku dożylnie może spowodować bradykardię oraz
nadciśnienie tętnicze poprzez zablokowanie sercowych
receptorów dlatego aplikowanie dożylne powinno
trwać ponad 30 m inut. Blokery rzadko powodują od­
wracalne nieprawidłowości w składzie chemicznym wą­
troby.
Interakcje z innymi lel<ami
Cymetydyna zakłóca kilka ważnych szlaków metabolicz­
nych cytochrom u wątrobowego P450, również tych kata­
lizowanych przez CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 oraz CY-
P3A4 (patrz rozdział 4). Dlatego też czas połowicznego
rozpadu leków poddawanych przemianie przez te szlaki
metaboliczne może zostać wydłużony. Ranitydyna wią­
że się z cytochrom em P450 4-10 razy słabiej niż cym ety­
dyna. W przypadku nizatydyny i famotydyny zachodzą
nieistotne reakcje.
Blokery receptorów konkurują z kreatyniną i pew­
nymi lekami, takim i jak prokainam id, jeżeli chodzi
o wpływ na wydzielanie kanalikowe nerek. Wszystkie te
środki, poza famotydyną, ham ują efekt pierwszego przej­
ścia etanolu, zwłaszcza u kobiet. M im o że znaczenie tego
zjawiska ciągle jest tem atem do dyskusji, faktem jest, że
zwiększona biodostępność etanolu może prowadzić do
podniesienia jego poziomu we krwi.
1239
Inhibitory pompy protonowej
Od czasu ich wprowadzenia w późnych latach 80. XX w.
te skuteczne środki hamujące wydzielanie kwasu zyska­
ły ogrom ne znaczenie w leczeniu zaburzeń trawiennych.
Inhibitory pom py protonowej (PPI) są teraz jednym i
z najczęściej na świecie przepisywanych leków ze wzglę­
du na ich ogrom ną skuteczność oraz bezpieczeństwo.
Budowa chemiczna i farmakokinetyka
Dostępnych jest 6 rodzajów inhibitorów pom py proto­
nowej do stosowania w w arunkach klinicznych: ome-
prazol, ezomeprazol, lanzoprazol, dekslanzoprazol,
rabeprazol oraz pantoprazol. Wszystkie te substancje są
pochodnym i benzymidazolu, które budową chemiczną
przypominają blokery receptora (ryc. 62-3), ale dzia­
łają w zupełnie inny sposób. Omeprazol i lanzoprazol są
m ieszaninam i racemicznymi izomerów R i S. Ezomepra­
zol jest izomerem S omeprazolu, a dekslanzoprazol jest
izomerem R lanzoprazolu. Wszystkie są dostępne w for­
mie środków doustnych (tab. 62-2).
Inhibitory pompy protonowej są podawane jako
obojętne proleki. Aby ochronić prolek nietrw ały w śro­
dowisku kwaśnym przed natychmiastowym zniszcze­
niem w świetle żołądka, środki doustne dla opóźnienia
uwalniania są produkowane w postaci kwasoodpornych
kapsułek lub tabletek pokrytych warstwą ochronną za­
pobiegającą wchłanianiu się substancji aktywnej przed
dotarciem do jelit. Po przejściu przez żołądek do za­
sadowego światła jelita warstwa ochronna zostaje roz­
puszczona, a prolek wchłonięty. Dla dzieci lub pacjen­
tów z dysfagią czy też z rurką do żywienia dojelitowego
kapsułki (ale nie tabletki) mogą być otwierane, a m ikro-
granulki mieszane z jabłkiem, sokiem pom arańczowym
lub delikatnym jedzeniem, takim jak np. mus jabłkowy.
Lanzoprazol jest dostępny w postaci tabletki, która roz­
puszcza się w ustach lub też może zostać rozpuszczona
w wodzie i podana doustnie za pom ocą strzykawki albo
sondy dojelitowej. Omeprazol jest dostępny w postaci
proszku (kapsułki lub fiolek z proszkiem), który zawie­
ra wodorowęglan sodu (1100-1680 mg NaHCO,; 304-460
mg sodu) w celu ochrony leku bez warstwy ochronnej
przed rozkładem przez kwas. W przypadku podania na
pusty żołądek bądź też poprzez sondę dojelitową tej na­
tychmiastowo uwalnianej zawiesiny omeprazol jest bły­
skawicznie wchłaniany (T^^^ < 30 m inut) i rozpoczyna
się spowalnianie wydzielania kwasu.
Inhibitory pom py protonowej są słabymi lipofilnymi
zasadam i (pK^4-5) i zaraz po wchłonięciu w jelitach roz­
praszają się z łatwością przez błony lipidowe do zakwa­
szonych części (np. kanalików kom órki okładzinowej).
Wewnątrz kanalików do proleku natychmiast są dodawa­
ne protony i zostaje on zagęszczony więcej niż 1000-krot-
nie zgodnie z równaniem Hendersona-Hasselbalcha
(patrz rozdz. 1). Następnie przechodzi natychmiastową
konwersję cząsteczkową i staje się aktywnym odczyno-
wo tiofilowym kationem sulfonamidowym, który two­
rzy dwusiarczkowe wiązanie atomowe z H^^/K^-ATP-azą
unieczynniającą enzym.
1240 CZĘŚĆ X • Zagodnienia wybrane

OCH3 OCH

OCH3 /O C F 2 H

Pantoprazol

CH2 — CH2
/ \
CH 3 — O CH

Lanzoprazol Rabeprazol

RYCINA 62-3. Struktura cząsteczkowa inhibitorów pompy protonowej; omeprazolu, lanzoprazolu, pantoprazolu i soli sodowej rabe-
prazolu. Omeprazol i esomeprazol mają taki sam skład chemiczny (patrz tekst),

TABELA 62-2. Farmakokinetyka inhibitorów pompy protonowej

1 Zwyczajowa dawka przy wrzodach
Lek PK. Biodostępność {%) tyj (godz.) trawiennych lub GERD
Omeprazol 4 40-65 0 ,5-1.0 1-3 20-40 mg lx D
Ezomeprazol 4 >80 1.5 1.6 20-40 mg lx D
Lanzoprazol 4 >80 1 0 . -2 . 0 1.7 30 mg lx D
Dekslanzoprazol 4 NA 1 0 . -2 . 0 5,0 30-60 mg lx D
Pantoprazol 3.9 77 1 0 . -1 ,9 2.5-4,0 40 mg lx D
Rabeprazol 5 52 . -
1 0 2 .0 3.1 20 mg lx D

lxD - raz dziennie: GERD {gastroesophageal reflux disease) - choroba refluksowa przełyku; NA (ang. data not available) - dane niedostępne.

Farm akokinetyka dostępnych inhibitorów pompy
protonowej została przedstawiona w tabeli 62-2. Natych­
m iast uwalniany omeprazol szybciej zaczyna spowal­
niać wydzielanie kwasu niż inne doustne środki. Różni­
ce w profilach farmakokinetycznych mogą wpływać na
szybkość rozpoczęcia działania oraz na czas spowalnia­
nia wydzielania kwasu w pierwszych kilku dniach tera­
pii, jednak nie mają one znaczenia klinicznego w później­
szym okresie podawania leku. Biodostępność wszystkich
środków jest zmniejszona o około 50% przez przyjm o­
wane pokarmy; dlatego leki te pow inny być podawane na
pusty żołądek. Na czczo tylko 10% pom p protonowych
wydziela kwasy i jest podatna na spowalnianie. Inhibi­
tory pom py protonowej powinny być podawane około
1 godzinę przed posiłkiem (zwykle przed śniadaniem),
tak aby szczyt stężenia we krw i był osiągany w tym sa­
m ym czasie co m om ent maksymalnej aktywności pom ­
py protonowej. Leki te mają krótki czas połowicznego
rozpadu we krwi, bo ok. 1,5 godziny, ale już spowalnia­
nie wydzielania kwasu w ich przypadku trw a do 24 go­
dzin ze względu na nieodwracalną inaktywację pompy
protonowej. Co najmniej 8 godzin jest potrzebnych dla
syntezy nowych cząsteczek pom py H^/K^^-ATF-azy. Po­
nieważ nie wszystkie pom py protonowe są inaktywowa­
ne z pierwszą dawką leku, potrzeba 3-4 dni, aby osiągnąć
pełny spodziewany poziom inhibicji kwasu. Podobnie
w przypadku zaprzestania przyjmowania leku, potrzeba
3-4 dni, aby wydzielanie kwasu wróciło do normy.
Inhibitory pom py protonowej poddają się gwałtownie
pierwszemu przejściu przez wątrobę i ogólnoustrojowe-
m u metabolizmowi wątrobowemu oraz mają nieistotny
klirens nerkowy. Redukcja dawki leku nie jest konieczna
u pacjentów z niewydolnością nerek i łagodną lub um iar­
kowaną chorobą wątroby, ale pow inna zostać rozważona
w stanie ciężkiego upośledzenia wątroby. M im o że inne
pom py protonowe funkcjonują w organizmie, pom pa
Rozdział 62 » Leki stosowane w chorobach układu pokarmowego
H^/K"^-ATP-azy występuje tylko w komórce okładzino­
wej i różni się budową oraz mechanizm em działania od
innych enzymów transportujących H+.
Dożylne postaci ezomeprazolu i pantoprazolu cha­
rakteryzują się cechami podobnym i do leków doustnych.
Podane pacjentowi na czczo inaktywują pompy, które
aktywnie wydzielają kwas, a nie mają żadnego wpływu
na te w nieruchomych pęcherzykach niewydzielających
kwasu. Ponieważ czas połowicznego rozpadu pojedyn­
czego zastrzyku jest krótki, wydzielanie kwasu wraca do
norm y po kilku godzinach, kiedy to pom py przenoszą się
z tubularnych pęcherzyków na powierzchnię kanaliko­
wą. Aby zapewnić m aksym alną inhibicję podczas pierw­
szych 24-48 godzin leczenia, leki muszą być stale poda­
wane dożylnie lub z przerwam i, ale w dużych dawkach.
O ptym alne dawkowanie dożylne inhibitorów pompy
protonowej, aby osiągnąć m aksym alną blokadę wydzie­
lania u pacjentów będących na czczo nie zostało dotąd
opracowane.
Z farmakokinetycznego punktu widzenia inhibitory
pompy protonowej są idealnymi środkami: mają krótki
czas połowicznego rozpadu we krwi, grom adzą się i ak­
tywują niedaleko pola swojego działania, a czas ich dzia­
łania jest długi.
Farmakodynamika
w przeciwieństwie do blokerów receptora H^, inhibito­
ry pompy protonowej spowalniają wydzielanie kwasu
zarówno na czczo, jak i po posiłku, ponieważ blokują
pom py protonowe. W standardowych dawkach inhibi­
tory pompy protonowej blokują 90-98% dobowej ilości
wydzielanego kwasu (ryc. 62-2). Inne środki podawane
w podobnych dawkach różnią się nieznacznie skuteczno­
ścią działania. W badaniach nad pacjentam i poddawany­
mi długoterminowej terapii pięcioma inhibitoram i pom ­
py protonowej wykazano, że średnie dobowe pH wahało
się między 3,3 (pantoprazol 40 mg) a 4,0 (ezomeprazol
40 mg), a średni czas, w którym odnotowano pH wyż­
sze niż 4. wynosił od 10,1 godziny (pantoprazol 40 mg)
do 14 godzin (ezomeprazol 40 mg). Mimo że dekslanzo­
prazol ma właściwości opóźniające wydzielanie kwasu,
co skutkuje dłuższym oraz większym AUC niż inne
inhibitory pompy protonowej, to zdolność spowalniania
wydzielania kwasu jest podobna jak w przypadku innych
środków. Dzieje się tak dlatego, że hamowanie wydziela­
nia kwasu jest zależne bardziej od nieodwracalnej inak-
tywacji pom py protonowej niż od farm akokinetyki róż­
nych leków.
Zastosowanie kliniczne
A. Choroba refluksową przełyku
Inhibitory pompy protonowej są najskuteczniejszymi
środkam i w leczeniu nadżerkowej i nienadżerkowej cho­
roby refluksowej, jej powikłań przełykowych (zwężenie
lub przełyk Barretta) oraz pozaprzełykowych objawów
choroby refluksowej. Podawane raz dziennie prowadzą
do ustąpienia objawów oraz wyleczenia tkanek w 85-90%
1241
przypadków; do 15% pacjentów wymaga podaw ania leku
2 razy dziennie.
Objawy GERD powracają u 80% pacjentów w pierw­
szych sześciu miesiącach od zakończenia kuracji inhibi­
toram i pompy protonowej. U pacjentów z nadżerkowym
zapaleniem przełyku lub pow ikłaniam i przełykowymi
zwykle konieczna jest terapia długoterm inowa z poda­
niem pełnej lub połowy dawki inhibitora pom py p ro ­
tonowej. Wielu pacjentów z nienadżerkową chorobą re­
fluksową przełyku może być z powodzeniem poddanych
przerywanej terapii inhibitoram i pompy protonowej lub
może przyjmować blokery H^, kiedy zajdzie taka potrze­
ba - w przypadku nawracających objawów.
Obecnie w praktyce klinicznej wielu pacjentów
z objawami GERD jest leczonych doświadczalnie po­
przez podanie leków bez wcześniejszej endoskopii, tj.
bez wcześniejszego potwierdzenia, czy pacjent cierpi na
nadżerkową, czy nienadżerkową chorobę refluksową.
Leczenie empiryczne inhibitoram i pom py protonowej
prowadzi do ustąpienia objawów u 70-80% pacjentów,
natom iast w przypadku podawania blokerów receptora
tylko u 50-60%. Aby zmniejszyć koszty, inhibitory
pom py protonowej są stosowane coraz częściej jako p o ­
czątek terapii dla pacjentów z objawami GERD.
Stałe ham owanie wydzielania kwasu za pom o­
cą inhibitorów pompy protonowej (2 razy dziennie
przez co najmniej 3 miesiące) stosowane jest także poza
żołądkowo-przełykową chorobą refluksową w leczeniu
powikłań (astma, przewlekły kaszel, zapalenie krtan i czy
bóle w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego).
B. Choroba wrzodowa
W porów naniu z blokerami receptora H^, inhibitory
pom py protonowej szybciej powodują ustąpienie obja­
wów choroby oraz wyleczenie wrzodów dw unastnicy
1 żołądka. Wszystkie inhibitory pompy protonowej le­
czą wrzody dwunastnicy w więcej niż 90% przypadków
w ciągu 4 tygodni i podobny odsetek wrzodów żołądka
w ciągu 6-8 tygodni.
1. Wrzody związane z obecnością bakterii H. pylori.
W przypadku zakażenia bakterią H. pylori mamy dwa
cele terapeutyczne: wyleczenie wrzodów oraz oczyszcze­
nie organizm u. Najbardziej efektywne leczenie H. pylori
obejmuje zastosowanie kombinacji dwóch antybiotyków
oraz inhibitora pom py protonowej. Inhibitory pompy
protonowej wpływają na H. pylori na kilka sposobów:
dzięki bezpośrednim właściwościom antybakteryjnym
(mało istotne), poprzez podniesienie pH w żołądku oraz
przez zmniejszanie m inim alnych hamujących H. pylo­
ri stężeń antybiotyków. Najskuteczniejszy sposób lecze­
nia obejmuje 14 dni „potrójnej terapii”: inhibitor pompy
protonowej dwa razy dziennie, 500 mg klarytrom ycyny
2 razy dziennie oraz 1 g amoksycyliny lub 500 mg me-
tronidazolu 2 razy dziennie. Po zakończeniu „potrójnej
terapii” inhibitor pom py protonowej powinien być p o ­
dawany raz dziennie jeszcze przez 4-6 tygodni, aby osią­
gnąć pełne wyleczenie. Wysoce skuteczna wydaje się
także alternatywna terapia sekwencyjna, polegająca na
podawaniu przez 1-5 dni inhibitora pom py protonowej

1242 ______________________________________________
dwa razy dziennie w połączeniu z amoksycyliną 1 g dwa
razy dziennie, a przez kolejne 6-10 dni inhibitora pom py
protonowej dwa razy dziennie w połączeniu z klarytro-
mycyną 500 mg dwa razy dziennie.
2. Wrzody związane z przyjmowaniem NLPZ. U pa­
cjentów z wrzodam i spowodowanymi przyjmowaniem
aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwza­
palnych zarówno blokery receptora H^, jak i inhibitory
pompy protonowej prowadzą do szybkiego wyleczenia
wrzodów, jeżeli tylko w spom niane powyżej niesteroido­
we leki przeciwzapalne zostaną odstawione, ponieważ
kontynuowanie przyjm owania tych leków wpływa ujem­
nie na terapię przeciw wrzodową. U pacjentów z chorobą
wrzodową wywołaną przyjmowaniem NLPZ, u których
konieczna jest terapia tym i lekami, podaje się inhibitory
pom py protonowej raz lub dwa razy dziennie.
Bezobjawowa choroba wrzodowa rozwija się u 10-20%
pacjentów przyjmujących często NLPZ, a powikłania
związane z wrzodam i, takie jak krwawienie czy perfo­
racja, występują u 1-2% pacjentów rocznie. Inhibitory
pom py protonowej przyjmowane raz dziennie są sku­
teczne w redukowaniu wrzodów oraz komplikacji z nim i
związanych u pacjentów przyjmujących aspirynę lub
inne niesteroidowe leki przeciwzapalne.
3. Zapobieganie krwawieniu z powodu wrzodów żo­
łądka. U pacjentów z ostrym krwawieniem z przewodu
pokarmowego związanym z chorobą wrzodową ryzy­
ko krwawienia z wrzodu z widocznym naczyniem lub
przylegającym skrzepem jest podwyższone. Krwawienie
z wymienionych powyżej wrzodów podwyższonego ry­
zyka może być skutecznie zredukowane za pom ocą in­
hibitorów pom py protonowej podawanych przez 3-5 dni
zarówno doustnie w dużych dawkach (np. omeprazol 40
mg doustnie 2 razy dziennie), jak i dożylnie. Uważa się,
że pH w żołądku wyższe niż 6 może polepszyć koagula­
cję oraz agregację płytek krwi. O ptym alna dożylna daw­
ka inhibitora pom py protonowej niezbędna do osiągnię­
cia i utrzym ania poziomu pełnego wydzielania kwasu
jest nieznana, jednak zaleca się podawanie dużej począt­
kowej dawki dożylnej ezomeprazolu lub pantoprazolu
(80 mg), a następnie stała ich infuzja (8 mg/godz).
C. Dyspepsja czynnościowa
Inhibitory pompy protonowej mają niską skuteczność
w leczeniu czynnościowe) dyspepsji. Powodują poprawę
tylko u 10-20% pacjentów więcej niż placebo. Pomimo
ich stosowania w leczeniu dyspepsji czynnościowej wyż­
szość nad blokeram i (czy nawet placebo) nie została
udowodniona.
D. Zapobieganie l<rwawieniu błony śluzowej
związanemu ze stresem
Inhibitory pom py protonowej (podawane doustnie,
przez sondę nosowo-żołądkową lub dożylnie) mogą być
podawane w celu zredukowania ryzyka wystąpienia
istotnego klinicznie krwawienia z błony śluzowej zwią­
zanego ze stresem u ciężko chorych pacjentów. Jedy­
nym lekiem akceptowanym przez Am erykańską Agencję
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
ds. Żywności i Leków jest podaw ana dwa razy dziennie
przez jeden dzień, a potem raz dziennie za pom ocą sondy
nosowo-żołądkowej, natychmiastowo uw alniana doust­
na form uła omeprazolu. U pacjentów z sondą nosowo-
jelitową natychmiastowo uwalniany omeprazol przynosi
lepsze rezultaty niż blokery receptora czy inne inhi­
bitory pom py protonowej, koszt kuracji jest niższy, a lek
charakteryzuje się łatwością podawania.
U pacjentów bez sondy nosowo-jelitowej lub z nie­
drożnością jelit dożylnie podawane blokery przyno­
szą lepsze rezultaty i są tańsze niż podawane dożylnie
inhibitory pom py protonowej. M im o że inhibitory pom ­
py protonowej są coraz częściej stosowane, nie ustalono
optymalnej dawki leku oraz nie zostały przeprowadzone
żadne badania kliniczne dowodzące ich skuteczności.
E. Gostrinoma i inne stany nadmiernego
wydzielania kwasu
U pacjentów z izolowaną gastrinoma najlepsze rezultaty
przynosi leczenie chirurgiczne. Natom iast u pacjentów
z przerzutową lub nieresekcyjną gastrinoma ogrom na
ilość wydzielanego kwasu skutkuje chorobą wrzodową,
nadżerkową chorobą refluksową przełyku oraz złym
wchłanianiem. Wcześniej u takich pacjentów stosowano
wagotomię oraz niezwykle duże dawki blokerów recep­
tora H^, co skutkowało i tak niewystarczającym zaham o­
waniem wydzielania kwasu. Podając inhibitory pompy
protonowej, można osiągnąć doskonały poziom zaham o­
wania wydzielania kwasu u wszystkich pacjentów. Daw­
ka jest dobierana w celu zredukowania ilości wydziela­
nego kwasu do mniej niż 5-10 mEq/godz. Standardowe
dawki omeprazolu to 60-120 mg/d.
Działania niepożądane
A. Ogólne
Inhibitory pom py protonowej są bardzo bezpiecznymi
lekami. Biegunki, bóle głowy i bóle brzucha występują
u 1-5% pacjentów, a częstość występowania tych dolegli­
wości jest tylko odrobinę wyższa niż w przypadku pla­
cebo, Obserwuje się zwiększającą się liczbę przypadków
śródmiąższowego zapalenia nerek. Podawanie zwierzę­
tom inhibitorów pom py protonowej nie powoduje u nich
wad genetycznych, nie ustalono jednak, czy ich przyjm o­
wanie przez kobiety w ciąży jest bezpieczne.
B. Odżywianie
Kwas pełni istotną rolę w uwalnianiu z pokarm u wita­
m iny Bjj. Niewielka redukcja wchłaniania doustnej cy-
janokobalam iny występuje podczas przyjmowania inhi­
bitorów pom py protonowej, co przy długotrwałej terapii
potencjalnie prowadzi do obniżenia poziom u B^^. Kwas
wspomaga także wchłanianie m inerałów zawartych
w pokarm ie (żelazo niehemowe, nierozpuszczalne sole
wapniowe, magnez). Przeprowadzone badania kontrolne
sugerują niewielki wzrost ryzyka złam ania kości udowej
bliższej u pacjentów przyjmujących inhibitory pompy
protonowej długoterm inowo w porów naniu z odpowied­
nio dobranym i środkam i kontrolnym i. Inhibitory pom ­
py protonowej mogą zmniejszyć wchłanianie wapnia lub
Rozdział 62 • Leki stosowane w chorobach układu pokarmowego
hamować działanie kom órki resorbującej kość, m im o
że żaden związek przyczynowy nie został udowodnio­
ny. Dalsze badania wykazują, że u pacjentów, którzy
wymagają długoterminowej terapii inhibitoram i pom ­
py protonowej - zwłaszcza tych z podwyższonym ryzy­
kiem osteoporozy - gęstość kości pow inna być pod stałą
obserwacją, a także powinny być podawane suplementy
wapnia. Zaobserwowano kilka przypadków ciężkiej, za­
grażającej życiu hipom agnezem ii z wtórną hipokalcemią
związanych z przyjmowaniem inhibitorów pompy pro­
tonowej, jednak m echanizm ich powstawania jest nie­
znany.
C. Infekcje układu oddechowego oraz Infekcje
jelitowe
Kwas żołądkowy jest barierą przed kolonizacją oraz in­
fekcją żołądka i jelit bakteriam i pokarmowymi, U pa­
cjentów przyjmujących inhibitory pompy protonowej
zaobserwowano wzrost stężenia bakterii żołądkowych
o nieznanym znaczeniu klinicznym. Niektóre badania
dowodzą wzrostu ryzyka pozaszpitalnych infekcji dróg
oddechowych oraz szpitalnego zapalenia płuc u pacjen­
tów przyjmujących inhibitory pompy protonowej.
Ryzyko szpitalnego i pozaszpitalnego zakażenia Clo­
stridium difficile jest 2-3 razy wyższe u pacjentów przyj­
mujących inhibitory pom py protonowej. Istnieje również
m inim alnie podwyższone ryzyko innych infekcji jelito­
wych (Salmonella, Shigella, E. coli, Campylobacter), któ­
re powinno być brane pod uwagę zwłaszcza podczas po­
dróży do krajów słabo rozwiniętych.
D. Ewentualne problemy związane
z podniesionym poziomem gastryny we krwi
Poziom gastryny jest regulowany przez stopień zakwa­
szenia żołądka. Wydzielanie kwasu zmienia zw rotną in­
hibicję, dlatego średni poziom gastryny we krwi rośnie
1,5-2 razy u pacjentów przyjmujących inhibitory pom ­
py protonowej. U większości pacjentów poziom gastry­
ny pozostaje w norm ie, jednak u 3% chorych przekracza
500 pg/ml (norma < 100 pg/ml). Po zaprzestaniu przyj­
mowania leku poziomy stabilizują się w ciągu 4 tygodni.
Wzrost poziomu gastryny we krw i może powodować hi-
perplazję komórek okładzinowych oraz komórek ECL, co
z kolei może prowadzić do krótkotrwałego nadm iernego
wydzielania kwasu z narastającą dyspepsją i zgagą po za­
przestaniu przyjm owania leku. Objawy ustępują w ciągu
2-4 tygodni od czasu ustabilizowania poziomów gastry­
ny i wydzielania kwasu. Podawanie inhibitorów pompy
protonowej przez dłuższy czas prowadziło u szczurów
płci męskiej do rakowiaków żołądka związanych z hiper-
gastrynemią, które rozwijały się w rejonach hiperplazji
komórek ECL. U ludzi przyjmowanie inhibitorów pom ­
py protonowej może również prowadzić do hiperplazji
ECL, jednak powstawanie nowotworów nie zostało do tej
pory zaobserwowane. Obecnie rutynowe monitorowanie
poziomów gastryny we krwi nie jest zalecane u pacjen­
tów poddawanych długoterminowej terapii inhibitoram i
pompy protonowej.
1243
E. Inne potencjalne problemy związane
z podwyższoną kwasowością żołądka
U pacjentów zainfekowanych bakterią H. pylori długoter­
minowe hamowanie wydzielania kwasu prowadzi do za­
ostrzonego chronicznego zapalenia trzonu żołądka oraz
złagodzonego zapalenia jam y żołądka. Pojawiły się oba­
wy, że zaostrzone zapalenie żołądka może przyspieszać
rozwój zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka
oraz metaplazję jelitową - czynników ryzyka gruczola­
koraka żołądka. Specjalny kom itet doradczy A m erykań­
skiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) zajmujący się
lekami stosowanymi w schorzeniach układu pokarm o­
wego uznał, że długotrwała terapia inhibitoram i pompy
protonowej nie wpływa na powstawanie takiego rodza­
ju zanikowego zapalenia błony śluzowej żotądka (wielo-
ogniskowe zanikowe zapalenie błony śluzowej żotądka)
lub metaplazji jelitowej, które są związane ze zwiększo­
nym ryzykiem gruczolakoraka. Rutynowe testy H. pylori
nie są zalecane u pacjentów, którzy wymagają długoter­
minowej terapii inhibitoram i pom py protonowej. Taka
terapia prowadzi do powstawania u niewielkiej liczby
pacjentów małych łagodnych polipów dna żołądka, które
często znikają po zakończonej terapii i nie ustalono, czy
są istotne kliniczne.
Interakcje z innymi lekami
Obniżona kwasowość żołądka może wpływać na wchła­
nianie leków, których biodostęność podnosi właśnie
kwasowość żołądka, tj. ketokonazołu, intrakonazolu,
digoksyny i atazanawiru. Wszystkie inhibitory pompy
protonowej są metabolizowane przez cytochrom y P450,
łącznie z CYP2C19 i CYP3A4. Ze względu na krótki czas
połowicznego rozpadu inhibitorów pom py protonowej
wzajemne oddziaływanie z innym i lekami występuje
niezwykle rzadko. Omeprazol może powodować spowal­
nianie m etabolizmu warfaryny, diazepam u i fenytoiny.
Ezomeprazol może także spowalniać metabolizm dia­
zepamu. Lanzoprazol może poprawiać klirens teofiliny.
Rabeprazol i pantoprazol nie wchodzą w żadne znaczące
interakcje z innym i lekami.
FDA wydało ostrzeżenie o potencjalnych istotnych
niepożądanych interakcjach pom iędzy klopidogrelem
a inhibitoram i pom py protonowej. Klopidogrel jest pro-
lekiem aktywowanym przez izoenzym wątrobowy P450
CYP2C19, który jest również w różnym stopniu odpo­
wiedzialny za metabolizm inhibitora pompy protonowej
(zwłaszcza omeprazolu, ezomeprazolu, lanzoprazolu oraz
dekslanzoprazolu). Dlatego też inhibitory pom py proto­
nowej mogą u niektórych pacjentów spowolnić aktywa­
cję klopidogrelu (oraz jego działanie przeciwpłytkowe).
Kilka ważnych badań retrospektywnych dowodzi zwięk­
szonego ryzyka występowania poważnych incydentów
sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących klo­
pidogrel w połączeniu z inhibitorem pompy protonowej.
Z kolei w kilku mniejszych prospektywnych badaniach
randomizowanych nie wykazano zwiększonego ryzy­
ka. Do czasu kolejnych badań inhibitory pom py proto­
nowej powinny być przepisywane pacjentom przyjm u­
jącym klopidogrel jedynie w przypadku zwiększonego
1244 ____________________________________________________
ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego lub kiedy
konieczna jest taka terapia ze względu na chorobę refluk­
sową przełyku albo chorobę wrzodową, w przypadku
których preferowane jest zastosowanie środków powo­
dujących m inim alną inhibicję CYP2C19 (pantoprazol
lub rabeprazol).
ŚRO DKI O SŁAN IAJĄCE BŁONĘ
ŚLUZOW Ą ŻO ŁĄ D K A
Błona śluzowa żołądka i dwunastnicy wykształca szereg
mechanizmów obronnych przeciwko trującym właści­
wościom kwasu żołądkowego i pepsyny. Ścisłe spojenia
komórek zarówno śluzowe, jak i nabłonkowe ogranicza­
ją dyfuzję kwasu i pepsyny. Wydzielanie wodorowęglanu
z komórek nabłonka określa współczynnik pH w w ar­
stwie błony śluzowej, gdzie jego wartość waha się od 7 na
powierzchni śluzu do 1-2 w świetle żołądka. Przepływ
krwi transportuje wodorowęglan oraz składniki odżyw­
cze na powierzchnię komórki. Obszary uszkodzonego
nabłonka są natychm iast naprawiane i przywracane do
stanu pierwotnego w procesie migracji kom órek gruczo­
łu żołądkowego, które uszczelniają małe nadżerki i pozo­
stawiają nieuszkodzony nabłonek. Prostaglandyny w bło­
nie śluzowej okazują się istotne w stymulacji wydzielania
śluzu i wodorowęglanu, a także pobudzaniu przepływ u
krwi. Dostępnych jest mnóstwo środków wspomagają­
cych m echanizmy obronne błony śluzowej, które zapo­
biegają i leczą zaburzenia trawienia.
Sukralfat
Budowa chemiczna i farmakodynamika
Sukralfat jest solą glinową siarczanu sacharozy. W wo­
dzie lub roztworach kwaśnych tworzy lepką, trw ałą pap­
kę, która selektywnie łączy się z wrzodem lub nadżerką
przez okres do 6 godzin. Sukralfat ma ograniczoną roz­
puszczalność - rozkłada się na siarczan sacharozy (sil­
nie ujemnie naładowany) oraz sól glinową. Mniej niż 3%
leku i glinu jest wchłaniane z jelit, reszta jest wydalana
wraz z kałem.
Farmakodynamika
Wiele korzyści przypisuje się sukralfatowi, jednak do­
kładny m echanizm jego działania jest ciągle niewyja­
śniony. Uważa się, że ujemnie naładowany siarczan sa­
charozy wiąże się z dodatnio naładowanym i proteinam i
na powierzchni wrzodu bądź nadżerki, tworząc barierę
zapobiegającą dalszym uszkodzeniom i pobudzając wy­
dzielanie prostaglandyny i wodorowęglanu.
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
Zastosowanie liliniczne
Sukralfat podawany jest w 1 g dawkach cztery razy
dziennie na pusty żołądek (co najmniej 1 godzinę przed
posiłkiem). Obecnie jego zastosowanie kliniczne jest
ograniczone. Sukralfat (podawany w postaci zawiesiny
za pomocą sondy nosowo-żołądkowej) redukuje istotne
klinicznie przypadki występowania krwawienia z prze­
wodu pokarmowego u pacjentów w stanie krytycznym
hospitalizowanych w jednostkach intensywnej terapii.
Jednak jest on mniej skuteczny niż podawane dożylnie
blokery receptora H^. Sukralfat jest ciągle stosowany
przez wielu klinicystów jako środek zapobiegający krw a­
wieniom wywołanym stresem w związku z obawami,
że terapie hamujące wydzielanie kwasu (środki zobojęt­
niające kwas, blokery H^, inhibitory pom py protonowej)
mogą zwiększać ryzyko wystąpienia szpitalnego zapale­
nia płuc.
Działania niepożądane
Ponieważ sukralfat nie jest całkowicie wchłaniany, nie
powoduje skutków ubocznych w organizmie. Zaparcia
występują u 2% pacjentów i są reakcją na sól glinową.
Ponieważ absorbowana jest niewielka ilość soli glinowej,
sukralfat nie powinien być stosowany przez dłuższy czas
u chorych z niewydolnością nerek.
Interakcje z innymi lekami
Sukralfat może wiązać się z innym i lekami, obniżając ich
wchłanianie.
Odpowiedniki prostaglandyny
Budowa chemiczna i farmakodynamika
Błona śluzowa ludzkiego układu pokarmowego synte­
zuje wiele prostaglandyn (patrz rozdz. 18) - podstawo­
we to prostaglandyna E i F. Mizoprostol - odpowiednik
metylowy PGEj - jest zatwierdzony jako środek leczą­
cy schorzenia układu pokarmowego. Zaraz po podaniu
jest wchłaniany i poddaw any przem ianie w aktywny
metabolicznie wolny kwas. Czas połowicznego rozpadu
we krw i wynosi mniej niż 30 m inut, dlatego też lek p o ­
winien być podawany 3-4 razy dziennie. Mimo że środek
wydalany jest z moczem, nie jest konieczne zmniejszenie
dawki u pacjentów z niewydolnością nerek.
Farmakodynamika
Mizoprostol m a właściwości zarówno hamujące wydzie­
lanie kwasu, jak i osłaniające błonę śluzową. Stymuluje
wydzielanie śluzu i wodorowęglanu, a także poprawia
przepływ krw i śluzowej. Co więcej, wiąże się z recepto­
ram i prostaglandyny na powierzchni kom órki okładzi­
nowej, redukuje produkcję 3’,5’-cyklicznego adenozyno­
m onofosforanu (cAMP) stym ulowaną histam iną oraz
łagodnie wpływa na zmniejszenie wydzielania kwasu.
Rozdział 62 • Leki stosowane w chorobach układu pokarmoweso
Prostaglandyny mają szereg funkcji, takich jak stym ula­
cja elektrolitów jelitowych i wydzielania płynów, wpływ
na perystahykę jelit i skurcze macicy.
Zastosowanie Idiniczne
Wrzody żołądka rozwijają się u około 10-20% pacjen­
tów przyjmujących długoterm inowo niesteroidowe leki
przeciwzapalne (patrz powyżej: „Inhibitory pom py pro­
tonowej”). M izoprostol redukuje częstotliwość wystę­
powania wrzodów wywołanych przyjmowaniem NLPZ
do mniej niż 3%, a komplikacje choroby wrzodowej aż
o 50%. Lek został zatwierdzony jako środek leczący cho­
robę wrzodową wywołaną NLPZ u pacjentów z wysokim
ryzykiem jej wystąpienia, jednak nie jest powszechnie
stosowany ze względu na liczne działania niepożądane
oraz konieczność podawania wielu dawek w ciągu dnia.
Naukowcy starają się dowieść, że inhibitory pompy pro­
tonowej mogą być tak samo skuteczne, jednak lepiej to­
lerowane niż mizoprostol. Selektywne inhibitory cyklo-
oksygenazy 2 mogą być mniej szkodliwe dla przewodu
pokarmowego (patrz rozdz. 36) i mogą być dobrą alter­
natywą dla pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystą­
pienia komplikacji po niesteroidowych lekach przeciw­
zapalnych.
Działania niepożądane i interai<cje z innymi
lekami
Biegunka i spastyczne bóle brzucha występują u 10-20%
pacjentów. Ponieważ mizoprostol wywołuje skurcze m a­
cicy (patrz rozdz. 18), nie powinien być podawany ko­
bietom w ciąży lub które potencjalnie mogą być w ciąży,
chyba że stosują środki antykoncepcyjne, a badania krwi
dają wynik negatywny. Istotne interakcje z innym i leka­
mi nie zostały zaobserwowane.
Związki bizmutu
Właściwości chemiczne i farmakokinetyka
Dostępne są dwie mieszanki bizmutu: subsalicylan bi­
zm utu - środek dostępny bez recepty zawierający bi­
zmut i salicylan, oraz (sub)cytrynian potasow o-bizm u-
towy. W USA subcytrynian bizm utu dostępny jest na
receptę w kombinacji, która zawiera również m etronida­
zol i tetracyklinę, i jest stosowany w leczeniu H. pylori.
Subsalicylan bizm utu w żołądku poddawany jest natych­
miastowej dysocjacji, ułatwiając wchłanianie salicylanu.
Ponad 99% bizm utu jest wydalane wraz z kałem. W chła­
niana jest tylko m inim alna ilość bizm utu (< 1%), następ­
nie przechowywana w wielu tkankach i powoli wydalana
z moczem. Salicylan (tak jak aspiryna) jest szybko wchła­
niany i wydalany z moczem.
1245
Farmakodynamika
Dokładne m echanizm y działania bizm utu nie są znane.
Bizmut okrywa wrzody i nadżerki warstwą chroniącą
przed kwasem i pepsyną. Może też stymulować wydzie­
lanie prostaglandyny, śluzu oraz węglowodoru. Bizmut
łagodzi biegunki infekcyjne ze względu na inhibicję jeli­
towej prostaglandyny przez salicylan oraz stymulowanie
wydzielania chlorku. Bizmut ma bezpośrednie działanie
przeciwbakteryjne oraz wiąże enterotoksyny, dlatego
jest stosowany w zapobieganiu biegunkom podróżnych.
Związki bizm utu mają bezpośrednie działanie przeciw­
bakteryjne przeciwko H. pylori.
Zastosowanie kliniczne
Mimo braku badań porównawczych związki bizm utu
dostępne bez recepty (np. Pepto-Bismol, Kaopectate) są
powszechnie stosowane przez pacjentów w niespecyficz­
nym leczeniu dyspepsji i ostrych biegunek. Salicylan biz­
m utu jest również stosowany w zapobieganiu biegunkom
podróżnych (30 ml lub 2 tabletki 4 razy dziennie).
Związki bizm utu stosowane są również w kombinacji
z 4 innym i lekami w leczeniu infekcji H. pylori. W skład
jednego zestawu wchodzą inhibitory pom py protonowej
dwa razy dziennie w połączeniu z subsalicylanem bizm u­
tu (2 tałiietki, 262 mg każda), tetracyklina (250-500 mg)
oraz m etronidazol (500 mg) cztery razy dziennie przez
10-14 dni. Kolejny zestaw to inhibitor pom py protonowej
w połączeniu z trzem a kapsułkam i m ieszanki składającej
się z cytrynianu bizm utu 140 mg, m etronidazolu 125 mg
i tetracykliny 125 mg, przyjmowany cztery razy dzien­
nie przez 10 dni. M imo że powyższe terapie są skutecz­
ne, to standardowy, najczęściej podawany zestaw obej­
muje inhibitor pom py protonowej, klarytrom ycynę oraz
amoksycylinę lub m etronidazol dwa razy dziennie przez
14 dni. Taki zestaw leków preferowany jest w początko­
wej terapii ze względu na częstotliwość przyjmowania
oraz lepszą zgodność. Terapia poczwórna oparta na bi­
zmucie jest zwykle stosowana w późniejszym leczeniu.
Działania niepożądane
Wszystkie związki bizm utu są wysoce bezpieczne. Bi­
zm ut powoduje nieszkodliwą smolistość stolca, co może
być mylone z objawem krwawienia z przewodu pokar­
mowego. Płynne postaci bizm utu mogą powodować
nieszkodliwe czernienie języka. Bizmut powinien być
stosowany krótkoterminowo; przeciwwskazaniem jest
również niewydolność nerek. Przedłużone stosowanie
niektórych związków bizm utu może prowadzić do ska­
żenia bizmutem skutkującego encefalopatią (ataksja, bóle
głowy, zmieszanie, napady). Takiego skażenia nie wywo­
łuje subsalicylan bizm utu czy cytrynian bizmutu. Duże
dawki subsalicylanów bizm utu mogą spowodować ska­
żenie salicylanem.
1246 C ZĘŚĆ X • Zasadnienia wybrane

m Motoryka układu Do OUN

Neuron wegetatywny
pokarmowego
stymulowana lekami
Leki, które mogą pobudzać funkcje motoryczne jelit
(środki prokinetyczne), mogą być bardzo istotne kli­
nicznie. Środki zwiększające napięcie dolnego zwieracza
przełyku mogą być pomocne w leczeniu GERD. Środki
Tegaserod
wpływające korzystnie na opróżnianie żołądka mogą
być stosowane w leczeniu gastroparezy i pooperacyjnego
opóźnienia w opróżnianiu żołądka. Środki pobudzające
jelito cienkie mogą być skuteczne w leczeniu poopera­
cyjnej niedrożności jelit oraz przewlekłej rzekomej nie­
drożności jelit. I w końcu środki poprawiające transport Alosetron
jelitowy mogą być skuteczne w leczeniu zaparć. Niestety
ograniczona liczba tych środków jest obecnie dostępna
do użytku klinicznego.

Fizjologia jelitowego układu

nerwowego
Jelitowy układ nerwowy (patrz rozdz. 6) zbudowany jest
z połączonych sieci komórek zwojowych oraz włókien
nerwowych, umiejscowionych głównie w tkance podślu-
zowej (splot podśluzówkowy) pom iędzy okrężnym i i p o ­
dłużnym i warstwam i mięśniowym i (splot błony m ięś­
niowej jelita). Sieci te unoszą włókna nerwowe, które
łączą się z błoną śluzową i mięśniem. M im o że zewnętrz­
ne nerwy współczulne i przywspółczulne przenikają do
błony śluzowej i splotów błony mięśniowej, to jelitowy
układ nerwowy może niezależnie regulować ruchy pe-
rystaltyczne jelit oraz wydzielanie. Zewnętrzne neurony
aferentne przenikają przez zwój korzeni grzbietowych
nerwów rdzeniowych lub nerw błędny do ośrodkowe­
go układu nerwowego (ryc. 62-4). Uwalnianie serotoni­
ny (5-HT) z kom órek chrom ochłonnych błony śluzowej
jelita stymuluje receptory 5-HTj na zewnętrznych ner­
wach aferentnych, powodując wymioty, nudności oraz
bóle brzucha. Serotonina stymuluje także podśluzów-
kowe receptory S-HT^p zewnętrznych nerwów aferent­
nych (IPAN), które zawierają peptydy związane z genem
kalcytoniny (CGRP) oraz acetylocholinę i przenikają do
neuronów wtrąconych splotu błony mięśniowej jelita.
Receptory 5-HT^ na presynaptycznych przyłączach IPAN
zwiększają uwalnianie CGRP i acetylocholiny. Neurony
wtrącone błony mięśniowej pełnią istotną rolę w m oni­
torowaniu czynności perystaltycznych, wspierają uwal­
nianie proksym alne stymulujących substancji i dystalne
inhibitorów. M otylina może pobudzać neurony stym u­
lujące lub bezpośrednio kom órki mięśniowe. D opam ina
działa jako neurotransm iter inhibitujący w przewodzie
pokarmowym, zmniejszając intensywność skurczy prze­
łyku i żołądka.
Mimo że istnieje co najmniej 14 podtypów recepto­
ra serotoniny, to jak dotąd badania nad możliwościami
5-HT skupiały się wyłącznie na blokerach receptora
RYCINA 62-4. Uwalnianie serotoniny (5-HT) przez l<omórl<i
cliromociiłonne jelita (EC) stymuluje podśluzówkowe swoiste
pierwotne neurony doprowadzające (IPAN) poprzez receptory
5-HTjpOraz neurony doprowadzające pierwotne zewnętrzne po­
przez receptory S-HTg. Podśluzówkowe IPAN aktywują jelitowe
neurony odpowiedzialne za perystaltykę i aktywność wydziel-
niczą. Stymulacja receptorów 5-HT^(5-HT^-R) na zakończeniach
presynaptycznych IRAN zwiększa uwalnianie acetylocholiny
(ACh) i peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP), popra­
wiając aktywność odruchową. OUN - ośrodkowy układ nerwo­
wy; EC - komórka dokrewna wydzielająca serotoninę [komórka
EC, komórka chromochłonna jelita, komórka Kulchitskiego -
przyp. tłum.]. (Przedrukowano z; Gershon MD: Serotonin and its
implication for the management of irritable bowel syndrome. Rev
Gastroenterol Dis 2003; 3[Suppl 2): S25).
5-H T j oraz agonistach receptora 5-HT^. Te wpływające
na m otorykę przewodu pokarmowego oraz czucie trzew-
ne aferentne leki opisane są w podrozdziale: „Środki sto­
sowane w leczeniu zespołu nadwrażliwego jelita (IBS)”
oraz „Środki przeciwwym iotne”. Inne środki wpływają­
ce na receptory 5-HT opisano w rozdziałach 16,29 i 30.
Środki cliolinomimetyczne
Agonistyczne środki cholinomimetyczne, takie jak be-
tanechol, stymulują receptory muskarynowe na kom ór­
kach mięśniowych oraz na synapsach splotu błony m ięś­
niowej jelita (patrz rozdz, 7). Dawniej betanechol był
stosowany w leczeniu GERD oraz gastroparezy. Obecnie
podawany jest bardzo rzadko ze względu na liczne skutki
cholinergiczne oraz na pojawienie się mniej toksycznych
Rozdział 62 • Lefci stosowane w chorobach układu pol<armowego
środków. Inhibitor acetylocholinesterazy - neostygmina
- może polepszyć opróżnianie żołądka, jelita cienkiego
oraz okrężnicy. Dożylna neostygm ina odnalazła na nowo
swoje zastosowanie w leczeniu pacjentów hospitalizowa­
nych z powodu ostrego wzdęcia jelita grubego (znanego
jako ostra rzekoma niedrożność jelita grubego lub zespół
Ogilviego). Podanie 2 mg skutkuje natychmiastowym
opróżnieniem jelita grubego z gazów i kału u większości
pacjentów. Skutki cholinergiczne obejmują nadm ierne
wydzielanie śliny, nudności, wymioty, biegunkę i brady­
kardię.
Metoklopramid i domperydon
M etoklopramid i dom perydon są blokerami receptora
dopaminergicznego D^. W układzie pokarmowym ak­
tywacja receptorów dopaminergicznych spowalnia cho­
linergiczną stymulację mięśni gładkich; pozbycie się
tego efektu jest uważane za pierwotny prokinetyczny
m echanizm działania tych leków. Środki te podwyższa­
ją również amplitudę perystaltyczną przełyku, zwiększa­
ją napięcie dolnego zwieracza przełyku oraz poprawiają
opróżnianie żołądka, jednak nie mają żadnego wpływu
na jelito cienkie lub motorykę okrężnicy. M etoklopramid
i domperydon blokują także receptory D^ w strefie che-
moreceptorowej rdzenia (pole najdalsze), co zatrzymuje
nudności i wymioty.
Zastosowanie kliniczne
A. Choroba refluksową przełyku
M etoklopram id jest dostępny do użytku klinicznego tyl­
ko w Stanach Zjednoczonych, natom iast dom perydon
w wielu innych krajach. Środki te są czasem stosowane
w leczeniu objawowego GERD, nie są jednak skutecz­
ne u pacjentów z nadżerkowym zapaleniem przełyku.
Ze względu na większą skuteczność i bezpieczeństwo le­
ków przeciwwydzielniczych w leczeniu nadkwaśności,
środki prokinetyczne stosowane są jedynie w zestawie­
niu właśnie z lekami przeciwwydzielniczymi u pacjen­
tów z niedomykalnością zastawki serca lub odporną na
leczenie zgagą.
B. Nieprawidłowe opróżnianie żołądka
Środki te są stosowane w leczeniu pacjentów z opóźnio­
nym opróżnianiem żołądka w związku z komplikacja­
mi pooperacyjnymi (po wagotomii lub antrektomii) lub
z gastroperezą cukrzycową. M etoklopram id jest czasem
podawany hospitalizowanym pacjentom w celu ułatw ie­
nia przesuwania pokarm u przez rurki do żywienia doje­
litowego z żołądka do dwunastnicy.
C. Dyspepsją niewrzodowa
Środki te prowadzą do poprawy stanu stosunkowo małej
liczby pacjentów z przewlekłą dyspepsją.
_______________________________________________________ 1247
D. Zapobieganie wymiotom
Ze względu na swoje potencjalne działanie przeciw-
wymiotne, m etoklopram id i dom perydon są stosowane
w zapobieganiu i leczeniu wymiotów.
E. Poporodowe pobudzanie laktacji
Domperydon jest czasem zalecany w celu poprawienia
poporodowej laktacji (patrz także: „Działania niepożą­
dane”).
Działania niepożądane
Powszechnie występujące działania niepożądane me-
toklopram idu dotyczą układu nerwowego. Niepokój,
ospałość, bezsenność i pobudzenie występują u 10-20%
pacjentów, zwłaszcza tych w starszym wieku. Objawy
pozapiramidowe (dystonia, niepokój ruchowy, cechy
parkinsonizm u) związane z blokadą ośrodkowych recep­
torów dopaminergicznych występują z dużą intensyw­
nością u 25% pacjentów, którym podawano duże dawki
leku oraz u 5% pacjentów w trakcie długoterminowej te­
rapii. Późna dyskineza, czasem nieodwracalna, rozwija
się u pacjentów poddanych terapii długoterminowej me-
toklopram idem. Z tego też powodu długotrwałe poda­
wanie tego leku nie jest zalecane, zwłaszcza u osób star­
szych. Podwyższony poziom prolaktyny (spowodowany
zarówno podawaniem m etoklopram idu, jak i dompery-
donu) może powodować mlekotok, ginekomastię, im po­
tencję oraz zaburzenia cyklu menstruacyjnego.
Dom perydon jest bardzo dobrze tolerowany przez
pacjentów. Ponieważ nie przenika bariery krew-mózg
w znaczącym stopniu, zaburzenia neuropsychiatryczne
oraz pozapiramidowe występują rzadko.
Makrolidy
Antybiotyki makrolidowe, takie jak erytrom ycyna, sty­
mulują bezpośrednio receptory motyliny na powierzchni
mięśni gładkich układu pokarmowego i ułatwiają funk­
cjonowanie wędrującego kompleksu motorycznego. D o­
żylne podanie erytromycyny (3 m g/kg) powoduje po­
prawę u niektórych pacjentów z gastroparezą; tolerancja
na nią rozwija się szybko. Może być również stosowana
u pacjentów z ostrym krwawieniem z górnego odcinka
układu pokarmowego, aby ułatwić w opróżnianie żołąd­
ka z krw i przed planowaną endoskopią.
■ Środki przeczyszczające
Pomimo że ogrom na większość pacjentów nie potrze­
buje środków przeczyszczających, to i tak w dużej części
stosowane są one bez konsultacji z lekarzem. U większo­
ści pacjentów cierpiących na zaparcia wystarczająca jest
odpowiednia dieta bogata w błonnik, właściwe nawod­
nienie organizm u, regularne ćwiczenia oraz ogólna dba­
łość o zdrowy styl życia. Pacjenci, u których nie przynosi
1248
skutków zm iana diety czy przyjmowanie suplementów
błonnika, pow inni przejść szczegółowe badania przed
rozpoczęciem długoterminowego leczenia środkam i
przeczyszczającymi. Środki przeczyszczające mogą być
sklasyfikowane ze względu na m echanizm ich działania
(wiele z nich działa na zasadzie kombinacji).
Środki przeczyszczające formujące
masy kałowe
środki przeczyszczające formujące m asy kałowe są nie­
strawnymi hydrofilnymi koloidami, które wchłaniają
wodę, formują masywny, zmiękczający żel, który rozsze­
rza się w okrężnicy i poprawia perystaltykę. Powszechnie
stosowane preparaty składają się z naturalnych produk­
tów roślinnych (babka płesznik, m etyloceluloza) oraz
włókien syntetycznych (polikarbofil). Trawienie bakte­
ryjne włókien roślinnych w okrężnicy może doprowa­
dzić do rozdęcia i zwiększonej ilości gazów.
Środki zmiękczające stolec
(sulfaktanty)
środki te zmiękczają materiał, pozwalając na jego pene­
trację przez wodę oraz lipidy. Mogą być podawane d o ­
ustnie bądź doodbytniczo. Powszechnie znane środki
to dokusat (doustny lub wlew) oraz gliceryna w postaci
czopków, U hospitalizowanych pacjentów dokusat jest
często stosowany w celu zapobiegania zaparciom i zm ini­
m alizowania napięcia. Olej m ineralny jest to czysty lepki
olej, który nawilża m ateriał kałowy, opóźniając wchła­
nianie wody. Jest stosowany w celu zapobiegania zapar­
ciom u dzieci oraz dorosłych wyniszczonych chorobą.
Środek ma nieprzyjem ny smak, ale m ożna go mieszać
z sokami. Wdychanie może powodować ciężkie lipidowe
zapalenie płuc. Długotrwałe przyjm owanie może w pły­
wać niekorzystnie na wchłanianie w itam in rozpuszczal­
nych w tłuszczach (A, D, K, E).
Osmotyczne środki przeczyszczające
Orężnica nie może ani zagęszczać, ani rozrzedzać płynu
kałowego: woda kałowa jest izotoniczna w całej okrężni­
cy. Osmotyczne środki przeczyszczające są rozpuszczal­
ne, ale niewchłanialne, co skutkuje zwiększoną płynno­
ścią stolca.
Niewchłanialne cukry lub sole
Te środki mogą być stosowane w leczeniu ostrych zaparć
lub zapobieganiu przewlekłym zaparciom. W odorotlenek
magnezu (mleko magnezjowe) jest powszechnie stosowa­
nym osmotycznym środkiem przeczyszczającym. Nie p o ­
winien być stosowany długotrwale u pacjentów z niewy­
dolnością nerek ze względu na ryzyko hipermagnezemii.
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
Sorbitol i laktuloza są niewchłanialnymi cukram i, które
mogą być stosowane w zapobieganiu bądź leczeniu prze­
wlekłych zaparć. Te cukry są metabolizowane przez bak­
terie w okrężnicy, wywołując poważne wzdęcia i skur­
cze.
Duże dawki środków aktywnych osmotycznie powo­
dują natychmiastowe oczyszczenie jelita (przeczyszcze­
nie) w ciągu 1-3 godzin. Nagłe przemieszczenie wody do
dalszego odcinka jelita cienkiego i okrężnicy powoduje
zwiększenie objętości płynnego stolca, po czym szybkie
ustąpienie zaparcia. Najczęściej stosowanymi środka­
mi przeczyszczającymi są cytrynian m agnezu i fosforan
sodu. Płynna forma fosforanu sodu jest dostępna bez re­
cepty, natom iast tabletki tylko na receptę. Przyjmując te
środki, należy pam iętać o odpowiednim nawodnieniu
w związku z utratą dużej ilości płynów. Fosforan sodu
często powoduje hiperfosfatemię, hiperkalcemię, hiper-
natrem ię oraz hipokaliemię. Mimo że te zaburzenia elek­
trolitowe nie mają znaczenia klinicznego u większości
pacjentów, mogą prowadzić do arytm ii serca oraz ostrej
niewydolności nerek ze względu na osadzanie się w ka­
nalikach fosforanu wapnia (wapnica nerek). Preparaty
fosforanu sodu nie powinny być stosowane u pacjentów
starszych i wątłych, z niewydolnością nerek, z poważną
niewydolnością serca albo takich, którzy nie są w stanie
utrzym ać odpowiedniego nawodnienia podczas kuracji.
Zrównoważony elektrolitowo glikol
polietylenowy
Roztwory służące przepłukiwaniu, zawierające glikol
polietylenow y (PEG), są stosowane do pełnego oczysz­
czenia okrężnicy przed planowaną endoskopią przewodu
pokarmowego. Te zbalansowane roztwory izotoniczne
zawierają obojętne, niewchłanialne, osmotycznie aktyw ­
ne cukry (PEG) połączone z siarczanem sodu, chlorkiem
sodu, wodorowęglanem sodu oraz chlorkiem potasu.
Roztwory są tak przygotowane, aby nie nastąpiło wy­
płukanie żadnych istotnych płynów wewnątrznaczynio­
wych czy elektrolitów, dlatego są bezpieczne dla wszyst­
kich pacjentów. Roztwór pow inien być przyjmowany
szybko (2-4 litry w ciągu 2-4 godzin) w celu lepszego
oczyszczenia jelit. W leczeniu lub zapobieganiu przewle­
kłym zaparciom mniejsze dawki glikolu polietylenowego
w postaci proszku mogą być mieszane z wodą lub sokiem
(17 g/8 oz) i przyjmowane raz dziennie. W przeciwień­
stwie do sorbitolu czy laktulzy, PEG nie powoduje m oc­
nych skurczów czy gazów.
Środki przeczyszczające działające
pobudzająco
środki przeczyszczające działające pobudzająco wywo­
łują ruchy jelit na szereg niewyjaśnionych dotąd spo­
sobów. Jest to np. bezpośrednia stymulacja jelitowego
układu nerwowego, elektrolitów okrężnicy oraz wydzie­
lania płynów. Istnieją obawy, że długotrwałe stosowanie
tych środków przeczyszczających może prowadzić do
Rozdział 62 • Leki stosowane w chorobach układu pokarmowego
uzależnienia oraz uszkodzenia splotu błony m ięśnio­
wej jelita, co z kolei prowadzi do dylatacji i zwiotczenia
okrężnicy. Najnowsze badania sugerują, że stosowanie
tych środków jest bezpieczne dla większości pacjentów.
Długoterminowe stosowanie środków przeczyszczają­
cych może być konieczne u pacjentów upośledzonych
neurologicznie oraz tych przykutych do łóżka w ośrod­
kach opieki długoterminowej.
Pochodne antrachinonu
Aloes, senna (strączyniec) i cascara występują natu­
ralnie w roślinach. Te środki przeczyszczające są słabo
wchłanialne i po hydrolizie w okrężnicy powodują ruchy
jelit w ciągu 6-12 godzin po podaniu doustnym oraz do
2 godzin po podaniu doodbytniczym . Częste stosowa­
nie prowadzi do charakterystycznego brązowego zabar­
wienia okrężnicy zwanego melanozą okrężnicy. Istnieją
pewne obawy, że środki te mogą być rakotwórcze, jednak
badania epidemiologiczne nie potwierdzają ich związku
z rakiem jelita grubego.
Pochodne dwufenylometanu
Bisakodyl jest dostępny w formie tabletek oraz czopków
i stosuje się go w leczeniu ostrych i przewlekłych zaparć.
W połączeniu z roztworam i PEG jest stosowany również
w celu oczyszczenia okrężnicy przed kolonoskopią. Po­
woduje ruchy jelita w ciągu 6-10 godzin po podaniu do­
ustnym oraz 30-60 m inut po podaniu doodbytniczym.
Jest m inim alnie wchłaniany w organizmie oraz bezpiecz­
ny zarówno w przypadkach ostrych, jak i w stosowaniu
długotrwałym . Fenoloftaleina, inny środek tego gatun­
ku, została usunięta ze sprzedaży ze względu na możliwą
kardiotoksyczność.
Środek aktywujący kanał chlorowy
Lubiproston jest pochodną kwasu prostanowego stoso­
waną w leczeniu przewlekłych zaparć oraz zespołu jeli­
ta drażliwego z zaparciami. Działa na zasadzie stym ula­
cji kanału chlorkowego typu 2 (CIC-2) jelita cienkiego.
Wspomaga to wydzielanie płynu bogatego w chlor do
jelita cienkiego, co z kolei pobudza motorykę jelit oraz
skraca czas transportow ania m ateriału w jelitach. U p o ­
nad 50% pacjentów pojawiają się ruchy jelit w ciągu
24 godzin od przyjęcia jednej dawki. Środek skuteczny
jest również w terapii długoterminowej. W momencie
przerwania terapii zaparcia mogą powrócić z tą sam ą
częstotliwością co przed zastosowaniem leku. Lubipro­
ston jest w m inim alnym stopniu wchłaniany przez or­
ganizm, został jednak oznaczony kategorią C dla kobiet
w ciąży ze względu na poronienia u testowanych świ­
nek morskich. Lubiproston może powodować nudności
u 30% pacjentów w związku z opóźnionym opróżnia­
niem żołądka.
1249
Blokery receptora opioidowego
Przewlekła terapia opioidami może doprowadzić do za­
parć ze względu na osłabienie m otoryki jelit, co skut­
kuje opóźnianiem transportu m ateriału w jelitach oraz
zwiększoną absorpcją wody kałowej {patrz rozdz. 31).
Podawanie opioidów, jak również opioidów endogenicz-
nych po operacjach w celu uśmierzenia bólu może prze­
dłużyć pooperacyjną niedrożność jelit. M echanizmy te
są głównie związane z receptorami m u (^)-opioidowymi.
Dwa selektywne blokery receptorów (p)-opioidowych są
dostępne w sprzedaży; brom ek m etylnaltreksonu i al-
wimopan. Ponieważ te środki nie przenikają natych­
m iast bariery krew-mózg, ham ują peryferalne recepto­
ry (|i)-opioidowe, nie wpływając na działanie środków
przeciwbólowych w obrębie ośrodkowego układu nerwo­
wego. M etylnaltrekson jest stosowany w leczeniu zaparć
wywołanych opioidam i u pacjentów poddanych opiece
paliatywnej w zaawansowanym stadium choroby i ta­
kich, którzy nie reagują na inne środki. Jest podawany
w postaci podskórnego zastrzyku (0,15 m g/kg) co dwa
dni. Alwimopan podawany jest krótkoterm inow o w celu
skrócenia czasu trw ania pooperacyjnej niedrożności jelit
u hospitalizowanych pacjentów po resekcji jelita grube­
go lub cienkiego. Alwimopan (kapsułki 12 mg) podaw a­
ny jest doustnie 5 godzin przed operacją oraz dwa razy
dziennie po operacji, dopóki nie zostaną przywrócone
funkcje jelit, ale nie dłużej niż przez 7 dni. Ze względu
na możliwość wywołania toksyczności sercowo-naczy­
niowej, alwimopan stosuje się krótkoterm inow o tylko
u pacjentów w trakcie hospitalizacji.
Agoniści receptora 5-HT^ serotoniny
Stymulacja receptorów 5-HT^ w obszarze presynaptycz-
nym głównych podśluzówkowych nerwów doprowadzaj ą-
cych polepsza uwalnianie ich neurotransm iterów, w tym
peptydów związanych z genem kalcytoniny (CGRP), k tó ­
re to pobudzają neurony jelitowe drugiego rzędu w celu
poprawy odruchu perystaltycznego (ryc. 62-4). Te jelito­
we neurony pobudzają skurcze jelita bliższego (poprzez
acetylocholinę i substancję P) oraz relaksację dalszego
jelita (poprzez tlenek azotu oraz wazoaktywny peptyd
jelitowy).
Tegaserod jest częściowym agonistą receptorów se-
rotoninergicznych 5-HT^, który wykazuje wysokie powi­
nowactwo do receptorów 5-HT^, ale nie tworzy istotnych
wiązań z receptoram i 5-HT^ oraz dopaminergicznymi.
Tegaserod był stosowany w leczeniu przewlekłych zaparć
oraz zespołu jelita drażliwego z zaparciami. M im o że
tegaserod uważany był za bardzo bezpieczny lek, został
usunięty z rynku w 2007 roku ze względu na zwiększa­
jącą się liczbę incydentów sercowo-naczyniowych. Wy­
woływanie takich skutków niepożądanych przypisuje się
inhibicji receptora 5-HT,g. Inny częściowy agonista re­
ceptora 5-HT^, cyzapryd, był również wiązany ze zwięk­
szonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych
spowodowanych inhibicją kanałów sercowych hERG K+,
co skutkuje wydłużeniem QTc u niektórych pacjentów.

1250
P ru k alo p ry d jest agonistą 5HT^ dostępnym w Euro­
pie (ale nie w USA) i stosowanym w leczeniu przewle­
kłych zaparć u kobiet. W przeciwieństwie do cyzaprydu
i tegaserodu nie występuje żadne istotne podobieństwo
do kanałów hERG czy 5-HT,„. U trzech pacjentów
z ciężkimi zaparciam i podczas 12-tygodniowej terapii
nastąpiła wyraźna poprawa m otoryki jelit w porównaniu
z placebo. Jednakże skuteczność długoterm inowa oraz
bezpieczeństwo tego leku wymagają dalszych badań.
Agoniści cylciazy guanylanowej C
Linaklotyd jest słabo wchłanianym 14-aminokwasowym
peptydem, który wiąże się z receptorem cyklazy guany­
lanowej C w świetle komórek nabłonka jelita, aktywując
kanał przechodzącego przez błonę zwłóknienia torbielo­
watego oraz stymulując wydzielanie płynów jelitowych.
Wstępne wyniki fazy 3 badań klinicznych potwierdziły
skuteczność w zapobieganiu przewlekłym zaparciom.
Dalsze badania są w toku.
■ Środki
przeciwbiegunkowe
Środki przeciwbiegunkowe mogą być bezpiecznie stoso­
wane przez pacjentów z łagodnym i do umiarkowanych
biegunkam i. Środki te nie powinny być jednak stosowa­
ne przez pacjentów z krwawym i biegunkam i, wysoką
gorączką oraz zatruciem ogólnoustrojowym ze względu
na niebezpieczeństwo pogorszenia obecnego stanu pa­
cjenta. Terapia pow inna zostać przerwana w przypadku
nasilenia biegunki m im o przyjmowania leków. Środ­
ki przeciwbiegunkowe są również stosowane kontrolnie
w przypadku przewlekłych biegunek spowodowanych
zespołem jelita drażliwego czy zapaleniem jelit.
Agoniści opioidów
Jak zostało stwierdzone powyżej, opioidy wywołują za­
parcia (patrz rozdział 31). Pobudzają fazową aktywność
segmentacyjną okrężnicy poprzez inhibicję presynap­
tycznych nerwów cholinergicznych w splotach podślu-
zówkowym oraz błony mięśniowej jelita, co prowadzi
do wydłużenia czasu przejścia przez okrężnicę oraz ab­
sorpcji wody kałowej. Pogarszają one także przepływ
mas przez okrężnicę oraz odruch żołądkowo-okrężnico-
wy. M imo że wszystkie opioidy mają działanie przeciw­
biegunkowe, wpływ na ośrodkowy układ nerwowy oraz
prawdopodobieństwo uzależnienia ograniczają możliwo­
ści ich stosowania.
Loperamid jest agonistą receptorów opioidowych
dostępnym bez recepty, który nie przekracza bariery
krew-mózg, nie m a właściwości przeciwbólowych i nie
uzależnia. Tolerancja leku w terapii długoterminowej nie
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
została zbadana. Zazwyczaj podawany jest w dawkach
2-miligramowych raz do czterech razy dziennie. Dife-
noksylat jest agonistą opioidów dostępnym na receptę,
który nie ma właściwości przeciwbólowych w standar­
dowych dawkach, natom iast większe dawki wpływają na
ośrodkowy układ nerwowy, a podawany przez dłuższy
okres może prowadzić do uzależnienia. Preparaty do­
stępne w sprzedaży zawierają zazwyczaj małe ilości atro ­
piny, aby zapobiec przedawkowaniu (2,5 mg difenok-
sylatu zawiera 0,025 mg atropiny). Antycholinergiczne
właściwości atropiny mogą wspomagać działanie prze­
ciwbiegunkowe.
Związlci bizmutu lioloidalnego
Patrz podrozdział: „Środki osłaniające błonę śluzową żo­
łądka” we wcześniejszej części tekstu.
Żywice wiążące sole żółciowe
Sprzężone sole żółciowe są zwykle wiązane w części
końcowej jelita krętego. Choroby końcowej części jeli­
ta krętego (choroba Crohna) czy resekcja prowadzą do
złego wchłaniania soli żółciowych, co może powodować
biegunkę wydzielniczą. Żywice wiążące sole żółciowe -
cholestyram ina, kolestypol i kolesewelam - mogą ła­
godzić biegunki spowodowane nadm ierną ilością kwasu
żółciowego w kale (patrz rozdz. 35). Środki te są dostęp­
ne w formie proszku oraz tabletek, które mogą być przyj­
mowane raz do trzech razy dziennie przed posiłkiem.
Skutki niepożądane obejmują wzdęcia, zaparcia oraz
nagrom adzenie twardego stolca w odbytnicy łub dolnej
części okrężnicy. U pacjentów z zaburzoną cyrkulacją
kwasu żółciowego dalsze usuwanie kwasu może dopro­
wadzić do zaostrzenia zaburzeń w chłaniania tłuszczu.
Cholestyram ina i kolestypol wiążą się z dużą ilością le­
ków, zmniejszając ich wchłanianie, dlatego powinny być
przyjmowane w odstępie 2-godzinnym od przyjęcia in ­
nych leków. Koleselewam nie wpływa znacząco na inne
leki.
Oktreotyd (somatostatyna)
Som atostatyna jest 14-aminokwasowym peptydem, któ­
ry uwalniany jest w przewodzie pokarm ow ym i trzustce
z komórek parakrynnych, kom órek D oraz nerwów jeli­
towych, jak również z podwzgórza (patrz rozdz. 37). So­
m atostatyna jest kluczowym peptydem regulującym i ma
wiele fizjologicznych funkcji:
1 . Zatrzymuje wydzielanie wielu horm onów i transm i­
terów, łącznie z gastryną, cholecystokininą, glukago-
nem, horm onem wzrostu, insuliną, sekretyną, poli-
peptydem trzustkowym , wazoaktywnym peptydem
jelitowym oraz 5-HT.
2. Redukuje wydzielanie płynu jelitowego raz wydziela­
nie trzustkowe.
Rozdział 62 • Lel<i stosowane hvctiorobach ul<ładu połtarmowego
3. Spowalnia m otorykę układu pokarmowego oraz lia-
muje skurcze pęclierzyka żółciowego.
4. Redukuje przepływ krw i wrotnej i trzewnej.
5. Zatrzymuje wydzielanie niektórycli łiormonów przy­
sadki mózgowej.
Kliniczne zastosowanie som atostatyny jest ograniczo­
ne ze względu na jej krótki czas połowicznego rozpadu
w obiegu (3 minuty), w przypadku kiedy podana jest
dożylnie. O ktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem
o działaniu podobnym do działania somatostatyny. Gdy
podawany jest dożylnie, jego czas połowicznego rozpadu
we krwi wynosi 1,5 godziny. Może być również podawa­
ny w formie podskórnego zastrzyku, czas jego działania
wynosi wówczas 6-12 godzin. Dłużej działająca formuła
jest dostępna w formie zastrzyku podawanego raz w mie­
siącu domięśniowo.
Zastosowanie l<liniczne
A. Spowalnianie działania guza endokrynnego
Dwa guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (car-
cinoid, VlPomd) powodują biegunkę wydzielniczą i ob­
jawy, takie jak zespół paranowotworowy i nieprawidło­
we szmery oddechowe. U pacjentów w zaawansowanym
stadium guza, który nie może zostać całkowicie usunięty
operacyjnie, oktreotyd powstrzymuje biegunkę wydziel­
niczą i objawy systemowe poprzez spowalnianie wydzie­
lania hormonów, co może również spowolnić rozwijanie
się guza.
B. Inne przyczyny biegunek
Oktreotyd spowalnia wydzielanie jelitowe i wpływa na
motorykę jelit w zależności od wielkości dawki. W m a­
łych dawkach (50 |ig podskórnie) pobudza motorykę,
a przy większych dawkach (np. 100-250 [tg podskórnie)
spowalnia ją. O ktreotyd podawany w większych daw­
kach jest skuteczny w leczeniu biegunek po wagotomii
lub zespole poposiłkowym, jak również biegunek spo­
wodowanych zespołem krótkiego jelita czy AIDS. O ktre­
otyd jest również stosowany w małych dawkach (50 |ig
podskórnie) w celu stymulacji m otoryki jelita cienkie­
go u pacjentów z zespołem rozrostu bakteryjnego jelita
cienkiego lub wtórną przewlekłą rzekomą niedrożnością
jelit spowodowaną sklerodermią.
C. Inne zastosowania
Oktreotyd może być pomocny u pacjentów z przetoką
trzustkową ze względu na inhibicję wydzielania trzust­
kowego. Rola oktreotydu w leczeniu guzów przysadki
(np. akromegalia) została opisana w rozdziale 37. O ktre­
otyd jest czasem stosowany w przypadkach krwawienia
z przewodu pokarowego (patrz poniżej).
Działania niepożądane
Zaburzone wydzielanie trzustkowe może powodować
biegunkę tłuszczową, co z kolei prowadzi do deficytów
w itam in rozpuszczających się w tłuszczach. Zaburzenia
m otoryki przewodu pokarmowego powodują nudności.
1251
bóle brzucha, wzdęcia oraz biegunki. Ze względu na h a­
mowanie skurczów pęcherzyka żółciowego oraz zmiany
we wchłanianiu tłuszczu, długotrwałe stosowanie oktre­
otydu prowadzi do powstawania osadu oraz kam ieni
żółciowych u ponad 50% pacjentów, co rzadko jednak
prowadzi do ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego.
Ponieważ oktreotyd zaburza równowagę pom iędzy insu­
liną, glukagonem i horm onem wzrostu, może wystąpić
hiperglikemia lub rzadziej hipoglikemia (zwykle łagod­
na). Długotrwałe przyjmowanie oktreotydu może skut­
kować niedoczynnością tarczycy. Oktreotyd może także
spowodować bradykardię.
■ Środki stosowane
w leczeniu zespołu
jelita drażliwego (IBS)
IBS {irritable bowel syndrome) jest idiopatycznym, prze­
wlekłym, nawracającym schorzeniem, które charaktery­
zują objawy brzuszne (ból, wzdęcia i skurcze) połączone
ze zm ianam i jelitowymi (biegunki, zaparcia lub jedno
i drugie). Oprócz objawów bólu brzucha i dyskomfortu
pacjenci zauważają również zm iany w częstotliwości ru ­
chów jelitowych.
Terapie farmakologiczne są ukierunkow ane na po­
zbycie się bólu brzucha oraz poprawę czynności jelit.
U pacjentów z przeważającą biegunką środki prze­
ciwbiegunkowe, zwłaszcza loperamid, pomagają zmniej­
szyć częstotliwość oddawania stolca oraz nagłą potrzebę.
U pacjentów z przeważającymi zaparciami suplemen­
ty błonnika mogą doprowadzić do zmiękczenia stolca
oraz zredukowania napięcia, jednak zwiększona pro
dukcja gazów może prowadzić do wzdęć oraz odczuwa­
nia dyskomfortu w okolicy brzucha. Osmotyczne środki
przeczyszczające, zwłaszcza mleko magnezjowe, są p o ­
wszechnie stosowane w celu zmiękczenia stolca i popra­
wienia częstotliwości wypróżniania.
W przypadku przewlekłego bólu brzucha stosuje się
z powodzeniem małe dawki trójpierścieniowego leku
antydepresyjnego (np. am itryptylina czy dezypram ina
10-50 mg/d) (patrz rozdz. 30^ W takich dawkach środ­
ki te nie wpływają na nastrój, mogą jednak wpłynąć na
centralne przetwarzanie informacji. Antycholinergiczne
właściwości tych środków mogą mieć również wpływ na
motorykę układu pokarmowego i wydzielanie, redukując
częstotliwość wypróżnień oraz ich płynność. Trójpier­
ścieniowe leki antydepresyjne mogą zmieniać recepto­
ry neurotransm iterów jelitowych, takich jak serotonina,
wpływając na czucie trzewne.
Dostępnych jest jeszcze kilka innych środków z prze­
znaczeniem do leczenia zespołu jelita drażliwego.
1252
NH
Alosetron
RYCINA 62-5. Struktura chemiczna serotoniny; blokery S-HTj: ondasetron, granisetron. dolasetron i alosetron oraz częściowy agoni­
sta 5-HT,-tegaserod.
Środki rozkurczowe (tychoilnergetyki)
Niektóre środki są znane ze swojej skuteczności w lecze­
niu bólu brzucha dzięki działaniu przeciwskurczowym.
Jednak skurcze jelita cienkiego lub grubego nie wyda­
ją się być przyczyną objawów zespołu jelita drażliwego.
Leki rozkurczowe działają głównie dzięki funkcji anty-
cliolinergicznej. Powszechnie stosowane leki z tego prze­
działu to dycykloraina i hyoscyam ina (patrz rozdz. 8).
Środki te spowalniają działanie m uskarynowych recep­
torów cholinergicznych w splocie jelitowym oraz na po­
wierzchni mięśni gładkich. Skuteczność środków roz­
kurczowych w leczeniu objawów brzusznych nie została
nigdy udowodniona. W małych dawkach mają niewielki
wpływ na autonomiczny układ nerwowy. Jednak w więk­
szych dawkach wywołują działanie antycholinergiczne,
takie jak suchość ust, zaburzenia widzenia, zatrzym anie
moczu oraz zaparcia. Z tych też powodów środki rozkur­
czowe są bardzo rzadko stosowane.
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
Granisetron
Dolasetron
Blokery receptorów
serotoninergicznych S-HTg
Receptory 5-HTj w przewodzie pokarm ow ym aktyw u­
ją odczuwanie bólu trzewnego przez zewnętrzne neuro­
ny czuciowe od jelit do rdzenia kręgowego i ośrodkowe­
go układu nerwowego. Inhibicja receptorów aferentnych
układu pokarmowego może zmniejszyć odczuwanie dys­
kom fortu w jam ie brzusznej w tym nudności, wzdęcia
i ból. Blokada ośrodkowych receptorów S-HT^ zm niej­
sza skutki reakcji ośrodkowego układu nerwowego na
stymulację nerwów trzewnych aferentnych. Co wię­
cej, blokada receptorów 5-HTj w zakończeniach choli­
nergicznych neuronów jelitowych spowalnia motorykę
okrężnicy, zwłaszcza w części lewej, zwiększając w niej
całkowity czas przepływu.
A losetron jest blokerem receptora 5-HTj stosowa­
nym w leczeniu ciężkiego zespołu jelita drażliwego z bie­
gunką (ryc. 62-5). Cztery inne blokery receptorów 5-HTj
(ondansetron, granisetron, dolasetron i polonosetron)
stosuje się w zapobieganiu i leczeniu nudności i wym io­
tów (patrz środki przeciwwymiotne); jednak ich skutecz­
ność w leczeniu zespołu jelita drażliwego nie została do
tej pory określona. Różnice pom iędzy tym i blokerami
Rozdziaf 62 Leld stosowane w chorobacfi ul<tadu pokormowego
receptorów 5-HTj, które determ inują ich farmakodyna-
mikę, również nie zostały jeszcze zbadane.
Farmakokinetyka i farmakodynamika
Alosetron jest silnie działającym i selektywnym blokerem
receptora S-HT^. Jest natychm iast wchłaniany z prze­
wodu pokarmowego z biodostępnością rzędu 50-60%
i czasem połowicznego rozpadu we krw i 1,5 godziny, ale
znacznie dłuższym czasem działania. Poddawany jest
metabolizmowi cytochrom u wątrobowego P450, a więk­
szość metabolitów wydalana jest przez nerki. Alosteron
wiąże się z większym powinowactwem oraz dysocjuje
dużo wolniej z receptorów S-HTj niż inne blokery 5-HT3,
co może wpływać na w ydłużony czas jego działania.
Zastosowanie kliniczne
Alosteron jest stosowany w leczeniu ciężkiego zespołu
drażliwego jelita u kobiet, u których biegunka jest prze­
ważającym objawem („IBS z przeważająca biegunką”).
Jego skuteczność u mężczyzn nie została do tej pory
określona. Podawany w dawkach 1 mg raz lub dwa razy
dziennie, redukuje ból w dolnej części brzucha związa­
ny z IBS, skurcze, nagłą potrzebę oraz biegunki. Około
50-60% pacjentów zgłasza ustąpienie bólu i dyskomfor­
tu po alosetronie w porów naniu z 30-40% procentam i
pacjentów, którym podano placebo. Lek redukuje także
średnią dzienną liczbę ruchów jelitowych oraz poprawia
konsystencję stolca. Działanie alosetronu w przypadku
biegunek wywołanych innym i czynnikam i nie zostało
zbadane.
Działania niepożądane
w przeciwieństwie do bardzo bezpiecznych blokerów
receptora 5-HTj, alosetron powoduje rzadkie, ałe p o ­
ważne zatrucie układu pokarmowego. U ok. 30% pa­
cjentów z IBS z przeważającą biegunką leczonych tym
lekiem występuje zaparcie, co wymaga przerwania tera­
pii u 10% chorych. Poważne powikłane zaparcia wyma­
gające hospitalizacji lub zabiegu operacyjnego wystąpiły
u 1 pacjenta na 1000. Niedokrwienne zapalenie okręż­
nicy - czasami ze skutkiem śmiertelnym - wystąpiło
w 3 przypadkach na 1000. Z uwagi na poważne działania
niepożądane alosetron jest zarezerwowany wyłącznie dla
kobiet z ciężkim IBS z przeważającą biegunką, które nie
reagują na konwencjonalne leczenie i które zostały p o ­
uczone zarówno o relatywnym ryzyku, jak i korzyściach.
Interakcje z innymi lekami
Poza faktem, że alosetron jest metabolizowany przez
dużą liczbę enzymów CYP, nie wchodzi w znaczące inte­
rakcje z innym i lekami.
1253
Agoniści receptora
serotoninergicznego 5-HT,
Farmakologia tegaserodu została omówiona wcześniej
w części dotyczącej środków przeczyszczających. Środek
ten jest stosowany w krótkotrw ałym leczeniu kobiet z ze­
społem jelita drażliwego i przeważającymi zaparciami.
Badania kontrolne w porów naniu z placebo wykazały
niedużą poprawę (ok. 15%) w ogólnym zadowoleniu pa­
cjentów oraz zmniejszenie bólu i wzdęć u tych pacjen­
tów, którym tegaserod podaw any byt dwa razy dziennie
w 6-miligramowych dawkach. Ze względu na zwiększa­
jącą się liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych
obserwowanych w badaniach tagaserod został wycofany
z rynku.
Aktywator kanału chlorkowego
Lubiproston jest pochodną kwasu prostanowego, k tó ­
ry stymuluje kanał chlorkowy typu 2 (ClC-2) w jelicie
cienkim i jest stosowany w leczeniu przewlekłych zaparć.
Lubiproston od niedawna jest stosowany w leczeniu IBS
z przeważającymi zaparciami u kobiet. Jego skuteczność
w leczeniu mężczyzn nie została do tej pory udowod­
niona. Zalecana dawka w leczeniu IBS to 8 ^.g dwa razy
dziennie (24 jig dwa razy dziennie w przypadku przewle­
kłych zaparć). Lubiproston nie był do tej pory porówny­
wany z innym i dużo tańszym i środkam i, jak np. mleko
magnezjowe. Lubiproston oznaczono kategorią C, jeżeli
chodzi o stosowanie w czasie ciąży i nie powinien być
przyjmowany przez kobiety w wieku rozrodczym.
■ Środki
przeciwwymiotne
Nudności i wym ioty mogą być objawem wielu schorzeń,
łącznie 2 działaniam i niepożądanym i przyjm owania le­
ków, zaburzeń ogólnoustrojowych czy infekcji; ciąży;
dysfunkcji przedsionkowej; infekcji ośrodkowego ukła­
du nerwowego czy podwyższonego ciśnienia; zapalenia
otrzewnej; zaburzeń wątrobowo-żółciowych; naprom ie­
nienia czy chemioterapii; obstrukcji przewodu pokarm o­
wego, zaburzeń m otoryki czy w końcu infekcji przewodu
pokarmowego.
Patofizjologia
Pień mózgu odpowiedzialny za wym ioty jest przestrze­
nią luźno ze sobą połączonych neuronów wewnątrz
bocznego rdzeniastego tworu siatkowatego, który koor­
dynuje cały proces wym iotny poprzez interakcje z ner­
wami czaszkowymi VIII i X oraz z sieciami nerwowy­
m i w jądrze pasma samotnego, które to z kolei kontroluje
1254 CZĘŚĆ X • Zasadnienia wybrane

Chemoreceplor strefy
wyzwalającej (pole najdalsze)
Chemoreceptory
Receptor
Receptor NK,?
(Receptor 5 -HT3)

Ośrodek wymiotny
(jądro pasma samotnego)
Receptor H,
Receptor M,
Receptor NK,?
(Receptor S-HT^)

Aktywność nerwów
przywspółczulnych i ruchowych

RYCINA 62-6. Szlaki neurologiczne biorące udział w patogenezie nudności i wymiotów (patrz tekst). (Zmodyfikowano i reprodukowa­
no za zgodą z: Krakauer EL et al: Case records of the Massachusetts General Hospital N Engl J Med 2005; 352:817).

ośrodki oddechowy, śhnowy oraz naczynioruchowy.
Wysokie stężenia receptora muskarynowego M^, hista-
minowego H,, neurokininy 1 (NK^) oraz serotoninergicz-
nego 5-HT^ wykazano w ośrodku odpowiedzialnym za
wym ioty (ryc. 62-6).
Cztery ważne źródła pobudzania ośrodka wym iotne­
go:
1. „Stefa wyzwalania chemoreceptora” lub pole najdal­
sze jest ulokowane w części ogonowej czwartej kom o­
ry. Obszar znajduje się poza barierą krew-mózg, jed­
nak jest wystawiony na bodźce emetogenne we krw i
bądź płynie mózgowo-rdzeniowym. Strefa wyzwala­
nia chemoreceptora jest bogata w receptory dopami-
nergiczne oraz receptory opioidowe, a także praw­
dopodobnie w receptory serotoninergiczne S-HT^
oraz NK|.
2 . U kład przedsionkowy pełni ważną rolę w chorobie
lokomocyjnej związaną z nerwem czaszkowym VIII.
Jest bogaty w receptory m uskarynow y M, i histam i-
nowy Hj.
3. Nerwy dowodzące błędne oraz rdzeniowe w układzie
pokarmowym są bogate w receptory S-HT^. Podraż­
nienie błony śluzowej układu pokarmowego przez
chemioterapię, radioterapię, rozdęcie czy ostre infek­
cyjne zapalenie żołądka i jelit prowadzi do uw alnia­
nia serotoniny z błony śluzowej. Dochodzi wówczas
do aktywacji tych receptorów oraz stymulacji włókien
aferentnych nerwu błędnego w ośrodku wym iotnym
oraz strefy wyzwalania chemoreceptora.
4. Zaburzenia psychiczne i stres kontrolowane przez
ośrodkowy układ nerwowy mają wpływ na występo­
wanie wymiotów.
Identyfikacja różnych neuroprzekaźników odpowie­
dzialnych za wym ioty pozwoliła na rozwój różnorod­
nych grup środków przeciwwymiotnych, pokrewnych
z różnymi receptorami. Kombinacje kilku środków prze­
ciwwymiotnych, które mają różne działanie, są często
stosowane zwłaszcza u pacjentów, u których występują
wym ioty po chemioterapii.
Blokery receptora
serotoninergicznego S-HTg
Farmakokinetyka i farmakodynamika
Selektywne blokery receptora 5-HT^ potencjalnie działa­
ją antywym iotnie. Wprawdzie blokada receptora S-HT^
w OUN jest m echanizm em pośredniczącym między
ośrodkiem wym iotnym i strefą wyzwalania chemore­
ceptora, ale to głównie blokada obwodowego receptora
5-H T3 na zewnętrznych nerwach dowodzących błędnych
Rozdział 62 • Leki stosowane w chorobach uktadu pokarmowego
i rdzeniastych odpowiada za kontrolę wymiotów. Środ­
ki te są stosowane w zapobieganiu i leczeniu wymiotów
związanych ze stymulacją nerwu błędnego (np. poope­
racyjnie) i chemioterapią; nie ma kontroli nad innym i
bodźcam i wymiotnymi, jak również chorobą lokomo-
cyjną.
Cztery środki są dostępne w USA: ondasetron, g ra­
nisetron, dolasetron oraz palonosetron (środkiem do­
stępnym poza Stanam i Zjednoczonymi jest tropisetron).
Pierwsze trzy środki (ondasetron, granisetron, dolase­
tron, ryc. 62-5) mają czas połowicznego rozpadu we krwi
równy 4-9 godz. i mogą być podawane raz dziennie do­
ustnie lub w formie zastrzyku. Wszystkie trzy leki mają
porównywalną skuteczność i tolerancję, kiedy podawa­
ne są w odpowiednich dawkach. Palonosetron jest now­
szym środkiem podawanym dożylnie, który ma wyższe
powinowactwo do receptora 5-HTj oraz długi czas po­
łowicznego rozpadu - 40 godzin. Wszystkie 4 środki są
metabolizowane w wątrobie i eliminowane z organizm u
w wydalaniu nerkowym i wątrobowym. Jednak nie jest
wymagane zmniejszenie dawki u pacjentów geriatrycz­
nych oraz tych z niewydolnością nerek. Pacjenci z nie­
wydolnością wątroby mogą wymagać zmniejszenia daw­
ki w przypadku ondasetronu.
Blokery receptora S-HT^ nie wpływają na receptory
dopaminergiczne czy muskarynowe; nie wpływają rów­
nież na motorykę przełyku czy żołądka, ale mogą spo­
wolnić perystaltykę okrężnicy.
Zastosowanie Icliniczne
A. Nudności i wymioty spowodowane
chemioterapią
Blokery receptora 5-HTj są głównymi środkam i leczą­
cymi ostre nudności i wym ioty spowodowane chemiote­
rapią. Stosowane sam odzielnie mają znikom y wpływ na
poprawę późnych, tzn. > 24 godziny po chemioterapii,
nudności i wymiotów. Środki te wykazują większą efek­
tywność stosowane w formie zastrzyku w pojedynczych
dawkach 30 m inut przed podaniem chemioterapii w na­
stępujących proporcjach: ondasetron 8 mg, granisetron
1 mg oraz dolasetron 100 mg lub palonosetron 0,25 mg.
Pojedyncza dawka podana doustnie na godzinę przez
chemioterapią może być równie skuteczna w następu­
jących proporcjach: ondasetron 8 mg dwa razy dzien­
nie lub 24 mg raz, granisetron 2 mg, dolasetron 100 mg.
M imo że blokery receptora 5-HTj są wysoce skuteczne
w zapobieganiu nudnościom i wymiotom spowodo­
wanym chemioterapią, ich efektywność m ożna jeszcze
zwiększyć poprzez podawanie ich wraz z kortykostero­
idam i (deksametazon) oraz blokeram i receptora NK^.
B, Nudności i wymioty pooperacyjne i po
radioterapii
Blokery receptora S-HT^ są stosowane w zapobiega­
niu i leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów.
Ze względu na działania niepożądane i ograniczone za­
stosowanie innych środków przeciwwymiotnych, blo­
kery receptora S-HT^ są najczęściej stosowane do tych
celów. Są również podawane w zapobieganiu i leczeniu
1255
nudności oraz wymiotów u pacjentów po radioterapii
całego ciała oraz części brzusznej.
Działania niepożądane
Blokery receptora S-HTj są bezpiecznymi i doskona­
le tolerowanymi przez pacjentów środkami. Najczęściej
obserwowanymi działaniam i niepożądanym i są bóle
i zawroty głowy oraz zaparcia. Wszystkie cztery środki
powodują małe, chociaż istotne statystycznie przerwy
QT w zapisie elektrokardiograficznym, co najczęściej
zdarza się w terapii dolasetronem. M imo że arytm ie ser­
cowe nie zostały powiązane z dolasetronem, jednak nie
powinien być on podawany pacjentom z wydłużonym
odcinkiem QT lub w połączeniu z innym i lekami, które
mogą wydłużyć interwał QT (patrz rozdz. 14).
interaiccje z innymi lelkami
Blokery receptora S-HT, nie wchodzą w żadne istotne re­
lacje z innym i lekami. Wszystkie cztery środki są m eta­
bolizowane przez cytochrom wątrobowy P450, ale wyda­
ją się nie wpływać na m etabolizm innych leków. Jednak
inne środki mogą redukować klirens wątrobowy bloke­
rów receptora S-HT^, zmieniając ich czas połowicznego
rozpadu.
Kortykosteroidy
Kortykosteroidy (deksametazon, metyloprednizolon)
mają właściwości przeciwwymiotne, ale m echanizm
ich działania jest nieznany. Farmakologia leków tej kla­
sy została opisana w rozdziale 39. Środki te poprawiają
skuteczność blokerów receptora 5-HTj w zapobieganiu
ostrym i późnym nudnościom oraz wym iotom u pacjen­
tów poddanych umiarkowanej do silnej chemioterapii.
M imo że w użyciu jest duża liczba kortykosteroidów,
najczęściej podaje się deksam etazon 8-20 mg dożylnie
przed chemioterapią, a następnie 8 m g/d doustnie przez
2-4 dni.
Blolcery receptora neurokininy
Blokery receptora neurokininy 1 (NK,) mają właściwości
przeciwwymiotne, przekazywane przez blokadę central­
ną do pola dalszego. A prepitant (formuła doustna) jest
wysoce selektywnym blokerem receptora NK,, który
przekracza barierę krew-mózg i zajmuje receptory NK,
mózgu. Nie wykazuje powinowactwa do receptorów se­
rotoninergicznych, dopaminergicznych czy kortyko-
steroidowych. Fosaprepitant jest środkiem dożylnym,
który w ciągu 30 m inut po podaniu zamieniany jest
w aprepitant.
Farmakokinetyka
Biodostępność aprepitantu doustnego wynosi 65%,
a jego czas połowicznego rozpadu we krwi to 12 godzin.

1256
Aprepitant jest metabolizowany przez wątrobę głównie
przez szlak CYP3A4.
Zastosowanie l<liniczne
w przypadku podaw ania chemioterapii wywołującej
bardzo silne wymioty w celu zapobiegania tym ostrym
oraz późnym nudnościom i wymiotom jest stosowany
aprepitant w połączeniu z blokeram i receptora 5-HTj
i kortykosteroidami. Taka złożona terapia aprepitantu
z blokerem receptora 5-HTj i deksam etazonem zapobie­
ga ostrym wym iotom w 80-90% przypadków w porów­
naniu z mniej niż 70% pacjentów leczonych bez użycia
aprepitantu. Także zapobieganie późnym wym iotom jest
skuteczne w ponad 70% przypadków terapii skojarzonej
V5 30-50% przypadków pacjentów leczonych bez aprepi­
tantu. Blokery receptora NK^ mogą być podawane przez
3 dni w następujący sposób: doustny aprepitant 125
mg lub dożylny fosaprepitant 115 mg na godzinę przed
chemioterapią, a następnie doustny aprepitant 80 m g/d
przez 2 dni po chemioterapii.
Działania niepożądane oraz interal<cje
z innymi lekami
Aprepitant może wywoływać zmęczenie, zawroty głowy
oraz biegunkę. Lek jest metabolizowany przez CYP3A4
i może spowalniać przem ianę innych leków m etabolizo­
wanych w ten sposób. Kilka środków chemioterapeutycz-
nych jest metabolizowanych przez CYP3A4: docetak-
sel, paklitaksel, irynotekan, im atynib, winblastyna oraz
w inkrystyna. Środki, które spowalniają m etabolizm CY-
P3A4, znacząco podnoszą poziomy aprepitantu w osoczu
(np. ketokonazol, cyprofloksacyna, klarytrom ycyna, ne-
fazodon, ry tona wir, nelfinawir, werapamil oraz chinidy­
na). Aprepitant zmniejsza m iędzynarodow y współczyn­
nik znormalizowany (INR) u pacjentów przyjmujących
warfarynę.
Fenotiazyny i butyrofenony
Fenotiazyny są środkam i przeciwpsychotycznymi, które
mogą być stosowane również ze względu na swoje właści­
wości przeciwwymiotne i uspokajające (patrz rozdz. 29).
Przeciwwym iotne właściwości fenotiazyny są aktyw o­
wane poprzez inhibicję receptorów dopaminergicznych
i m uskarynowych. Właściwości uspokajające ujawniają
się na skutek aktywności antyhistam inowej. Środki naj­
częściej stosowane w zapobieganiu i leczeniu wymiotów
to prochloperazyna, prom etazyna i tietylperazyna.
Butyrofenony o działaniu przeciwpsychotycznym
również mają właściwości przeciwwym iotne dzięki blo­
kowaniu dopam inergicznem u (patrz rozdz. 29). Najbar­
dziej popularnym z tych środków jest droperydol, który
może być podawany w postaci domięśniowego lub pod­
skórnego zastrzyku. W dawkach przeciwwymiotnych
droperydol jest wysoce uspokajający. Wcześniej stoso­
wany był w przypadkach pooperacyjnych nudności bądź
wymiotów; w połączeniu z opiatam i i benzodiazepinam i
CZĘŚĆ X • Zosadnienia wybrane
jako środek uspokajający w zabiegach operacyjnych i en­
doskopowych; w neuroleptoanalgezji; przy rozpoczęciu
i podtrzym yw aniu znieczulenia ogólnego. Mogą wystę­
pować objawy pozapiramidowe oraz obniżone ciśnienie.
Droperydol może wydłużyć interwał QT, rzadko prowa­
dząc do przypadków śmiertelnych tachykardii kom oro-
wej wraz z częstoskurczem kom orowym {torsades de po­
intes). Dlatego też nie powinien być podawany pacjentom
z wydłużonym QT, a jedynie takim , którzy nie zareago­
wali odpowiednio na wcześniejsze terapie.
Pochodne benzamidu
Do pochodnych benzam idu zaliczamy m etoklopram id
(opisywany wcześniej) oraz trim etobenzam id. Uwa­
ża się, że ich główny m echanizm działania przeciw-
wym iotnego polega na blokadzie receptorów dopam i­
nergicznych. Trim etobenzam id ma także słabe działanie
przeciwhistaminowe. W celu zapobiegania i leczenia
nudności oraz wymiotów m etoklopram id może być p o ­
dawany w stosunkowo dużych dawkach 10-20 mg d o ­
ustnie lub dożylnie co 6 godzin. Standardowa dawka
trim etobenzam idu to 300 mg doustnie lub 200 mg w za­
strzyku domięśniowym. Główne działania niepożądane
przyjmowania tych leków to zmęczenie, dystonia oraz
objawy parkinsonizm u.
Leki blokujące receptory histaminowe
I środki antycholinergiczne
Farmakologia środków antycholinergicznych została
opisana w rozdziale 8, a środków przeciwhistaminowych
w rozdziale 16. Jako pojedyncze środki mają słabe dzia­
łanie przeciwwymiotne, są jednak szczególnie skuteczne
w zapobieganiu i leczeniu choroby lokomocyjnej. Po ich
zastosowaniu mogą występować zawroty głowy, ospa­
łość, niepewność, suchość w ustach, porażenie akomoda-
cji oka oraz zatrzym anie moczu. D ifenhydram in a oraz
jedna z jej soli, dim enhydrynat, są blokerami histami-
nowym i H, pierwszej generacji, które mają również sil­
ne właściwości antycholinergiczne. Ze względu na swoje
właściwości uspokajające difenhydram ina jest stosowana
często w połączeniu z innym i środkam i przeciwwymlot­
nym i w leczeniu wymiotów związanych z chemioterapią.
M eklizyna jest związkiem antyhistam inow ym blokują­
cym receptory H, o słabych właściwościach antycholiner­
gicznych oraz uspokajających. Jest stosowana w leczeniu
choroby lokomocyjnej oraz zawrotów głowy związanych
z dysfunkcją błędnika.
H ioscyna (skopolamina) jest prototypow ym bloke­
rem receptora muskarynowego i jednym z najlepszych
środków zapobiegających chorobie lokomocyjnej. Jednak
istnieje duże ryzyko wystąpienia objawów antycholiner­
gicznych, kiedy zostanie podana doustnie lub pozajeli­
towo. Jest lepiej tolerowana jako plaster z lekiem wchła­
nianym przez skórę. Nie wykazano wyższej skuteczności
niż w przypadku dim enhydrynatu.
Rozdziaf 62 • Leki stosowane w chorobach układu pokarmowego
Benzodiazepiny
Benzodiazepiny, takie jak lorazepam czy diazepam, są
stosowane przed rozpoczęciem chemioterapii, aby zapo­
biec wczesnym wym iotom lub wym iotom indukowanym
niepokojem. Farmakologia tych środków została przed­
stawiona w rozdziale 22.
Kannabinoidy
D ronabinol jest A*-tetrahydrokannabinolem (THC),
głównym związkiem psychoaktywnym zawartym w m a­
rihuanie (patrz rozdz. 32). Po podaniu doustnym lek jest
prawie całkowicie wchłaniany i podlega efektowi pierw­
szego przejścia przez wątrobę. Jego m etabolity są wy­
dalane bardzo powoli, przez parę dni do kilku tygodni
z kałem lub moczem. Tak jak nieprzetworzona m arihu­
ana, dronabinol jest środkiem psychoaktywnym stoso­
wanym w celu zwiększenia apetytu oraz zapobiegania
wymiotom, ale m echanizm jego działania nie jest do
końca znany. Ze względu na dostępność innych skutecz­
nych środków, dronabinol jest obecnie rzadko stosowa­
ny w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym
z chemioterapią. Terapia skojarzona z fenotiazynam i ma
działanie antyw ym iotne i wydaje się łagodzić działania
niepożądane przyjmowania obu leków oddzielnie. D ro­
nabinol jest zwykle podawany w dawce 5 mg/m^ przed
samą chemioterapią oraz co 2-4 godziny w razie po­
trzeby. Działania niepożądane to euforia, zaburzenia
nastroju, ospałość, halucynacje, suchość w ustach oraz
zwiększony apetyt. Związek wykazuje również wpływ
na autonomiczny układ nerwowy, który może prowadzić
do tachykardii, nastrzyknięcia spojówek i hipotonii orto ­
statycznej. Dronabinol nie wchodzi w istotne interakcje
z innym i lekami, ale może spotęgować efekty terapeu­
tyczne innych środków psychoaktywnych.
Nabilon jest blisko spokrewniony z odpowiednikam i
THC, które są dostępne w kilku państwach, a ostatnio
także w Stanach Zjednoczonych.
■ Leki stosowane
w leczeniu zapalenia
jelit
Zapalenie jelit {inflammatory boweł disease - IBD) jest
połączeniem dwóch zaburzeń; wrzodziejącego zapale­
nia okrężnicy oraz choroby Crohna. Etiologia i patoge­
neza tych schorzeń pozostaje nieznana. Z tego powodu
leczenie farmakologiczne zapalenia jelit często wym a­
ga zastosowania leków z różnych klas terapeutycznych
i o różnych niespecyficznych m echanizm ach działania
przeciwzapalnego. Leki stosowane w leczeniu zapalenia
jelit są wybierane na podstawie poziomu zaawansowania
choroby, reakcji pacjenta oraz toksyczności (ryc. 62-7).
1257
Przebieg Odpowiedź
choroby Leczenie na leczenie
Chirurgia
Natalizumab
Ciężki Cyklosporyna Oporność
Antagoniści TNF
Kortykosteroidy dożylne
Antagoniści TNF
Umiarkowany Kortykosteroidy doustne
' Metotreksat
Azatiopryna/6-merkaptopuryna
Budezonid (zapalenie jelita cienkiego)
Kortykosteroidy stosowane
Łagodny miejscowo (zapialenie odbytnicy) Wrażliwość
Antybiotykoterapia
Aminosalicylany
RYCINA 62-7. Piramida terapeutyczna zapalenia jelit. Wybór
terapii zależy od stanu pacjenta oraz jego reakcji na leki. Leki na
samym dole piramidy są mniej skuteczne, ale wywołują mniej
działań niepożądanych. Mogą być podawane pojedynczo lub
w różnych kombinacjach. Pacjenci w łagodnym stadium choroby
mogą być leczeni 5-aminosalicylanami (wrzodziejące zapalenie
okrężnicy i choroba Crohna), miejscowo kortykosteroidami (cho­
roba wrzodowa), antybiotykami (odcinkowe zapalenie jelita, cho­
roby odbytu) lub budezonidem (zapalenie jelita krętego). Pacjenci
w umiarkowanym stadium choroby lub ci, którzy nie zareagowali
na leki przy łagodnym stadium choroby, mogą być leczeni doust­
nymi kortykosteroidami, immunomulatorami: azatropiną, mer-
kaptopuryną, metotreksatem w celu utrzymania remisji choroby
oraz przeciwciałami TNF. Pacjenci w umiarkowanym stadium
choroby, którzy nie reagują na inne leki lub ci w ciężkim stadium
choroby mogą wymagać podawania dożylnie kortykosteroidów,
przeciwciał TNF lub operacji. Natalizumab jest zarezerwowany
dla pacjentów z ciężką chorobą Crohna, którzy nie reagują na
immunomodulatory i blokery TNF. Cyklosporyna jest podawa­
na głównie pacjentom z ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelit,
którzy nie reagują na dożylne kortykosteroidy. TNF (tumor necro­
sis factor) - czynnik martwicy nowotworu.
Aminosalicylany
Skład chemiczny i receptury
Leki, które zawierają kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA),
były przez wiele lat stosowane z powodzeniem w lecze­
niu zapalenia jelit (ryc. 62-8), 5-ASA różni się od kwasu
salicylowego jedynie dodaniem grupy aminowej 5 (meta)
pozycji. Aminosalicylany są środkam i działającymi
miejscowo (nie układowo) w miejscach zainfekowanych
błony śluzowej układu pokarmowego. Do 80% nieprze­
tworzonego, wodnistego 5-ASA jest wchłaniane z jelita
cienkiego i nie dociera do jego dalszej części czy okrężni­
cy w odpowiedniej ilości. Istnieje mnóstwo środków po­
dawanych w celu uniknięcia natychmiastowego wchło­
nięcia 5-ASA z bliższego jelita cienkiego i dostarczenia
5-ASA do dalszych segmentów jelita cienkiego czy okręż­
nicy. Te środki to sulfasalazyna, olsalazyna, balsalazy-
na oraz różne formy m ezalam iny.
 CZĘŚĆ X » Zasadnienia wybrane
1258

NaOOCOHsCHjNH — c

Balaalazyd sodu

Kwas 5-aminosaiicylowy (5-ASA)

Mesaiamina Sulfaptrydyna

^COOH

CHjCONH— r 'V - OH

Kwas 5-acelyloaminosalicylowy
(Ac-5-ASA)

RYCINA 62-8. Struktura chemiczna i metabolizm aminosalicylnów. Związki azowe (balsalazyd, sulfasalazyna) są przetwarzane przez
azoreduktazę bakteryjną w kwas 5-aminosalicylowy (mesaiamina) aktywny fragment terapeutyczny.

Jelito cienkie Jelito grube

Część Część
Jelito czcze Jelito kręte proksymalna dystalna Odbytnica

5-ASA wlew doodaytnlczy m

5-ASA czopki doodbytnicze

RYCINA 62-9. Kierunki uwalniania kwasu 5-aminosalicylowego {5-ASA) z różnych leków w jelicie cienkim i grubym.

A. Związki azowe
Sulfasalazyna, olsalazyna i balsalazyd zawierają 5-ASA
połączony wiązaniem azowym (N=N) z obojętnym
związkiem lub z inną cząsteczką 5-ASA (ryc. 62-8).
W sulfasalazynie 5-ASA wiąże się z sulfapiridyną, w bal-
salazydzie z 4-aminobenzoesem-(i-alaniny, a w olsalazy-
nie dwie cząsteczki 5-ASA wiążą się ze sobą. Struktura
azowa znacznie redukuje wchłanianie leku macierzystego
z jelita cienkiego. W końcowym jelicie krętym i okrężni­
cy bakterie odłączają wiązanie azowe przy użyciu enzy­
mu azoreduktazy, uwalniając aktywne 5-ASA. W rezul­
tacie wysokie stężenia aktywnego leku są dostępne
w jelicie krętym i okrężnicy.
B. Związki mezalaminy
Również inne związki mają swoje zastosowanie w do­
starczaniu 5-ASA do różnych odcinków jelita cienkiego
i grubego. Te postaci 5-ASA są znane jako mezalaminy.
Pentaza jest związkiem m ezalam iny zawierającym mi-
krogranulki stopniowo uwalniające 5-ASA w jelicie cien­
kim (ryc. 62-9). Asakol i Aprizo zawierają 5-ASA p o ­
kryte żywicą wrażliwą na pH, która rozpuszcza się w pH
równym 6-7 (pH dalszego jelita krętego oraz bliższej
okrężnicy). Lialda również zawiera żywice wrażliwe na
pH, które pokrywają wielomacierzowy rdzeń. W okręż­
nicy wrażliwa na pH żywica rozpuszcza się, um ożliwia­
jąc powolne przenikanie wody przez jej hydrofilowy i li-
pofilowy rdzeń, co prowadzi do uw alniania mezalam iny
w całej okrężnicy. 5-ASA może być również dostarczone
w wysokim stężeniu do esicy i odbytnicy za pom ocą le­
watywy (Rowasa) lub czopków (Canasa).
Farmakokinetyka i farmakodynamika
M imo że nieprzetworzone 5-ASA jest szybko wchłania­
ne w jelicie cienkim , to jego w chłanianie w okrężnicy jest
bardzo powolne. Natom iast około 20-30% 5-ASA z do­
ustnej mezalam iny jest systematycznie wchłaniane z jeli­
ta cienkiego. W chłonięty 5-ASA przechodzi N-acetylację
w nabłonku jelit i wątrobie do metabolitu, który nie ma
istotnego działania przeciwzapalnego. Acetylowany m e­
tabolit jest wydalany przez nerki.
W śród związków azowych 10% sulfasalazyny i mniej
niż 1% balsalazydu w chłaniania się w postaci prostych
Rozdział 62 » Leki stosowane w chorobach M adu pokarmowego
(niezmienionych) związków. Po rozkładzie sulfasalazyny
przez azoreduktazę ponad 85% sulfapirydyny z nośnika
jest wchłaniane w okrężnicy. Sulfapirydyna ulega m eta­
bolizmowi wątrobowemu (łącznie z acetylacją), a następ­
nie jest wydalana przez nerki. Natomiast po rozpadzie
balsalazydu ponad 70% peptydu przenoszącego cząstecz­
kę zostaje wydalone z kałem w postaci niezmienionej,
a tylko niewielka jego część ulega wchłonięciu.
M echanizm działania 5-ASA nie jest do końca wy­
jaśniony. Podstawowe właściwości salicylanu i innych
NLPZ są związane z hamowaniem syntezy prostaglan­
dyny oraz hamowaniem aktywności cyklooksygenazy.
Aminosalicylany mają jednak różny wpływ na wytwa­
rzanie prostaglandyn. Uważa się, że 5-ASA moduluje
powstawanie czynników zapalnych wywodzących się
z cyklooksygenazy lub lipooksygenazy. Inne potencjal­
ne mechanizmy działania 5-ASA związane są z ich zdol­
nością do zaburzania powstawania cytokin zapalnych.
5-ASA spowalnia działanie czynnika nuklearnego kB
(NF-kB), odgrywającego istotną rolę w przetwarzaniu
cytokin prozapalnych. 5-ASA może także hamować
funkcje komórkowe naturalnych komórek cytotoksycz-
nych (natural killer celłs), limfocytów błony śluzowej
oraz makrofagów, a także potrafi neutralizować aktywne
formy tlenu.
Zastosowanie kliniczne
5-ASA pobudzają i utrzymują remisję wrzodziejącego
zapalenia okrężnicy i są lekami stosowanymi w pierw­
szej kolejności w leczeniu łagodnego do um iarkowane­
go aktywnego wrzodziejącego zapalenia okrężnicy. Sku­
teczność w leczeniu choroby C rohna nie została do tej
pory udowodniona, ale wielu klinicystów decyduje się
w pierwszej kolejności na 5-ASA w leczeniu łagodnego
do umiarkowanego stadium choroby obejmującej okręż-
nicę i dalsze jelito kręte.
Skuteczność 5-ASA zależy po części od osiągnięcia
wysokiego stężenia w miejscu aktywnego zapalenia. Dla­
tego też w postaci czopków czy też wlewów 5-ASA jest
stosowane w przypadku choroby C rohna i wrzodzieją­
cego zapalenia okrężnicy usytuowanego w odbytnicy
(zapalenie odbytnicy lub odbytu) bądź dalszej okrężni­
cy iprocłosigmoiditiś). U pacjentów z wrzodziejącym za­
paleniem okrężnicy i chorobą Crohna sięgającą bliższej
części okrężnicy skuteczne są zarówno związki azowe,
jak i mezalaminy, W leczeniu choroby Crohna obejm u­
jącej jelito cienkie związki mezalaminy, które uwalniają
5-ASA w jelicie cienkim, mają teoretycznie wyższą sku­
teczność niż związki azowe.
Działania niepożądane
Sulfasalazyna wywołuje dużą liczbę działań niepożąda­
nych, które w większości są przypisane ogólnoustrojowe-
mu działaniu cząsteczki 2 -sulfanilamidopirydyny. Wolne
acetylatory 2-sulfanilamidopirydyny częściej powodują
ciężkie działania niepożądane niż szybkie acetylatory.
Około 40% pacjentów nie toleruje dawek terapeutycz­
nych sulfasalazyny. Najczęstsze przyczyny występowania
1259
działań niepożądanych są związane z wielkością dawek
i należą do nich nudności, rozstrój żołądka i jelit, bóle
głowy, bóle stawów i mięśni, zahamowanie czynności
szpiku kostnego oraz złe samopoczucie. Nadwrażliwość
na 2-sulfanilamidopirydynę (albo rzadziej na 5-ASA)
może skutkować gorączką, złuszczającym zapaleniem
skóry, zapaleniem trzustki, zapaleniem płuc, anemią
hemolityczną, zapaleniem osierdzia lub zapaleniem wą­
troby. Przyjmowanie sulfasalazyny skutkuje także oli-
gospermią, która ustaje wraz z zaprzestaniem przyj­
mowania leku. Sulfaslazyna zaburza wchłanianie oraz
przetwarzanie folatów, dlatego też zalecane jest przyjm o­
wanie 1 mg/d kwasu foliowego.
W przeciwieństwie do sulfasalazyny, inne am inosa­
licylany są bardzo dobrze tolerowane przez pacjentów.
W większości badań klinicznych częstotliwość występo­
wania działań niepożądanych jest porównywalna do tej
wywołanej przez placebo. Z niejasnych powodów olsa­
lazyna w 10% przypadków może powodować biegunkę
wydzielniczą - której nie wolno mylić z ostrym zapale­
niem jelita. Nadwrażliwość może rzadko występować
także przy innych aminosalicylanach, jednak jest ona
mniej powszechna niż przy sulfasalazynie. Dokładne ba­
dania wykazały niewielkie zmiany wskazujące na uszko­
dzenie kanalików nerkowych u pacjentów przyjmujących
duże dawki aminosalicylanów. Obserwuje się rzadkie
przypadki wystąpienia śródmiąższowego zapalenia ne­
rek związanego z przyjmowaniem dużych dawek me­
zalaminy; może to być związane z wysokim poziomem
5-ASA we krw i wywołanym przez te środki. Sulfasalazy­
na i inne aminosalicylany mogą spowodować pogłębie­
nie zapalenia okrężnicy, które może być mylone z zapale­
niem okrężnicy odpornym na leczenie.
Glukokortykosteroidy
Farmakokinetyka i farmakodynamika
w leczeniu chorób układu pokarmowego prednizon
i prednizolon są najpowszechniej stosowanymi gluko-
kortykosteroidami. Leki te o umiarkowanej aktywności
biologicznej mogą być podawane raz dziennie.
Hydrokortyzon w postaci wlewek, pianek lub czop­
ków jest stosowany w celu zm aksymalizowania działania
na tkanki okrężnicy oraz zmniejszenia wchłaniania le­
ków stosowanych miejscowo w leczeniu zapalenia odbyt­
nicy i esicy. W chłanianie hydrokortyzonu jest zm niej­
szone przy podawaniu doodbytniczym, gdyż zostaje
wchłonięte tylko 15-30% podanej dawki.
B udezonid jest silnym syntetycznym analogiem
prednizolonu, który wykazuje duże powinowactwo do
receptora glukokortykosteroidowego, ale poddawany jest
efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę (częścio­
wo przez CYP3A4), co w przypadku podawania doust­
nego skutkuje niską biodostępnością. Dostępna jest do­
ustna postać budezonidu o kontrolowanym uwalnianiu
(Entokort) w dalszej części jelita krętego oraz okrężni­
cy, gdzie zostaje wchłonięta. Biodostępność budezonidu

1260
w k a p su łk a c h o kontrolowanym uw alnianiu wynosi
10%.
Glukokortykosteroidy spowalniają wydzielanie cyto­
kin zapalnych (T N F -a. IL-1) oraz chem okin (IL-8); re­
dukują ekspresję zapalnych cząsteczek adhezji kom ór­
kowej, ham ują transkrypcję genu syntazy tlenku azotu,
fosfolipazę A^, cyklooksygenazę 2 oraz NF-kB.
Zastosowanie kliniczne
Glukokortykosteroidy są powszechnie stosowane w le­
czeniu pacjentów z um iarkowanym do ciężkiego aktyw ­
nym zapaleniem jelita. Aktywne zapalenie zwykle leczy
się doustną dawką inicjującą (40-60 mg) prednizonu
i prednizolonu. Nie udowodniono skuteczności więk­
szych dawek, zaobserwowano natom iast, że wywołują
one więcej działań niepożądanych. Gdy pacjent zare­
aguje na dawkę inicjującą (zwykle w ciągu 1-2 tygodni),
zostaje ona zmniejszona w celu uniknięcia działań nie­
pożądanych. U ciężko chorych pacjentów łek jest zwykle
podawany dożylnie.
W leczeniu zapalenia jelit obejmującego odbytnicę
i esicę lepszym wyjściem są glukokortykosteroidy poda­
wane doodbytniczo z uwagi na mniejsze ich wchłanianie.
Doustny budezonid o kontrolowanym uwalnianiu
(9 mg/d) jest stosowany w leczeniu łagodnej do um iarko­
wanej choroby C rohna obejmującej jelito kręte i bliższą
okrężnicę. Jest odrobinę mniej skuteczny w działaniu niż
prednizolon, ale wywołuje znacznie mniej działań nie­
pożądanych.
Kortykosteroidy nie utrzym ują remisji choroby. Do
tego celu pow inny być zastosowane inne środki, np. am i­
nosalicylany czy środki immunosupresyjne.
Działania niepożądane
Działania niepożądane glukokortysteroidów zostały opi­
sane w rozdziale 39.
Analogi puryn: azatiopryna
16-merkaptopuryna
Farmakokinetyka i farmakodynamika
A zatiopryna i 6-m erkaptopuryna (6-MP) są antym etabo-
litam i puryn, które mają właściwości im munosupresyjne
(patrz rozdz. 54 i 55).
Biodostępność azatiopryny (80%) jest większa niż
6-MP (50%). Po wchłonięciu azatiopryna jest natych­
miast przetwarzana w 6-MP w procesach nieenzyma-
tycznych. Następnie 6-MP przechodzi całkowitą bio-
transfbrm ację dzięki enzym om katabolicznym (oksydaza
ksantynowa, metylotransferaza tiopuryny) i produkuje
nieaktywne m etabolity i anaboliczne szlaki, które z ko­
lei wytwarzają aktywne nukleotydy tioguaniny. Azatio­
pryna i 6-MP mają czas połowicznego rozpadu równy
2 godzinom, jednak aktywne nukleotydy 6-tioguaniny
grom adzą się w komórkach, co skutkuje wydłużonym
_________________________ CZĘŚĆX • Zasadnienia wybrane
czasem połowicznego rozpadu, nawet do kilku dni. U pa­
cjentów z zapaleniem jelita występuje przedłużona kine­
tyka nukleotydu 6-tioguaniny, która skutkuje średnim
opóźnieniem o 17 tygodni, zanim rozpocznie się działa­
nie doustnej azatiopryny czy 6-MP.
Zastosowanie kliniczne
A zatiopryna i 6-MP są ważnymi środkam i stosowanymi
w inicjowaniu i utrzym ywaniu remisji wrzodziejącego
zapalenia okrężnicy i choroby Crohna. O ptym alna daw­
ka nie została dotąd ustalona, natom iast większość pa­
cjentów z norm alną aktywnością S-metylotransferazy
tiopuryny (TPMT) (patrz poniżej) jest leczona dawką
6-MP 1-1,5 m g/kg/d lub azatiopryny 2-2,5 m g/kg/d. Po
3-6 miesiącach leczenia u 50-60% pacjentów widoczna
jest remisja. Środki te pomagają utrzym ać remisję u 80%
pacjentów. U większości pacjentów, którzy wymagają
długoterm inowej terapii glukokortykosteroidam i w celu
kontrolowania aktywności choroby, podawanie analo­
gów puryny pozwala na zmniejszenie ich dawki i elim i­
nację steroidów.
Działania niepożądane
D ziałania niepożądane zależne od dawki azatiopryny lub
6-MP obejmują nudności, wymioty, zaham owanie czyn­
ności szpiku (prowadzące do leukopenii, makrocytozy,
anem ii i trom bocytopenii) oraz uszkodzenie wątroby.
Rutynowe badania laboratoryjne z pełnym i testam i krwi
i czynności wątroby są wymagane u wszystkich pacjen­
tów. W przypadku leukopenii czy podwyższonego po­
ziom u związków chemicznych występujących w wątrobie
zwykle wystarczy zmniejszenie dawki leku. Przy ciężkiej
leukopenii pacjent może być podatny na oportunistycz­
ne infekcje; leukopenię m ożna leczyć środkam i stym u­
lującymi granulocyt. Katabolizm 6-MP przez TPMT jest
niski u 11%, a zerowy u 0,3% populacji, co prowadzi do
zwiększonej produkcji aktywnych metabolitów 6-tiogu-
niny oraz zwiększonego ryzyka zaham owania czynno­
ści szpiku. Poziom TPM T może zostać zmierzony przed
rozpoczęciem terapii. Środki te nie pow inny być poda­
wane pacjentom z brakiem aktywności TPMT, a dawki
inicjujące pow inny być niższe u pacjentów z um iarko­
waną aktywnością. Nadwrażliwość na azatioprynę lub
6-MT występuje u 5% pacjentów. Objawy obejmują go­
rączkę, wysypkę, zapalenie trzustki, biegunkę oraz zapa­
lenie wątroby.
Ryzyko wystąpienia chłoniaka u pacjentów z zapa­
leniem jelita jest podobne do tego u pacjentów po prze­
szczepie, przyjmujących długotrwale 6-MP lub azatio­
prynę. Leki te przenikają łożysko, jednak istnieje wiele
badań opisujących poprawnie rozwijające się ciąże u ko­
biet przyjmujących te środki - ryzyko nieprawidłowości
genetycznych jest niskie.
Interakcje z innymi lekami
Allopurynol znacząco redukuje katabolizm analogów pu­
ryny, potencjalnie zwiększając aktywność nukleotydów
Rozdział 62 • Leki stosowane w chorobach układu pokarmoweao
6-tioguniny, co może prowadzić do ciężkiej leukope­
nii. Allopurynol nie powinien być podawany pacjentom
przyjmującym 6-MP lub azatioprynę poza przypadkam i
dokładnie kontrolowanymi.
Metotreksat
Farmakokinetyka i farmakodynamika
M etotreksat jest kolejnym antym etabolitem skutecznym
w leczeniu wielu chorób zapalnych m.in. choroby C roh­
na i reumatoidalnego zapalenia stawów (patrz rozdz. 36),
a także raka (rozdział 54). M etotreksat może być poda­
wany doustnie lub w formie podskórnego bądź dom ię­
śniowego zastrzyku. Zbadana biodostępność wynosi
50-90% w dawkach stosowanych w przewlekłych choro­
bach zapalnych. M etotreksat podany podskórnie lub do­
mięśniowo wykazuje prawie 100% biodostępność.
Głównym m echanizmem działania m etotreksatu jest
hamowanie aktywności reduktazy dihydrofolianowej,
enzym u odgrywającego ważną rolę w produkcji tym i­
dyny i puryn. Podawany w odpowiednich dawkach np.
podczas chemioterapii zatrzymuje proliferację kom órko­
wą. Przy małych dawkach stosowanych w leczeniu zapa­
lenia jelit (12-25 mg/tydz.) działanie przeciwproliferacyj-
ne może nie być widoczne. M etotreksat może zaburzać
działanie przeciwzapalne interleukiny-1 . Może także sty­
mulować zwiększone wydzielanie adenozyny, przeciw­
zapalnego autakoidu endogennego. M etotreksat może
także stymulować apoptozę oraz śmierć aktywowanych
limfocytów T.
Zastosowanie kliniczne
M etotreksat jest stosowany w celu wywołania i utrzym a­
nia remisji choroby Crohna. Jego skuteczność w leczeniu
wrzodziejącego zapalenia okrężnicy nie jest określona.
Aby wywołać remisję, pacjentom podaje się 15-25 mg
m etotreksatu raz w tygodniu w postaci podskórnego za­
strzyku. Jeżeli satysfakcjonująca odpowiedź na leczenie
zostanie uzyskana w ciągu 8-12 tygodni, dawkę można
zmniejszyć do 15 mg na tydzień.
Działania niepożądane
Metotreksat podawany w większych dawkach może spo­
wodować zatrzym anie czynności szpiku, anemię mega­
loblastyczną, łysienie oraz zapalenie błony śluzowej. Po­
wikłania te występują rzadko w przypadku podawania
dawek zwyczajowych dla zapienia jelit, należy jednak
zmniejszyć dawkę, jeżeli się pojawią. Przyjmowanie fo-
lianów zmniejsza ryzyko wystąpienia tych komplikacji
oraz nie zaburza działania przeciwzapalnego leku.
U pacjentów z łuszczycą leczonych m etotreksatem
uszkodzenia wątroby są powszechne. Ryzyko jest znacz­
nie niższe u pacjentów z zapaleniem jelit czy reum ato­
idalnym zapaleniem stawów. Niewydolność nerek może
1261
podnieść ryzyko nagrom adzenia leku w wątrobie i jej
uszkodzenie.
Terapia przeciw czynnikowi martwicy
guza
Farmakokinetyka i farmakodynamika
Dysregulacja reakcji kom órki pomocniczej T typu 1 (Th,)
i regulujących komórek T (Tregs) występuje przy zapale­
niu jelit, zwłaszcza w chorobie Crohna. Jedną z kluczo­
wych przeciwzapalnych cytokin przy zapaleniu jelit jest
czynnik m artwicy guza (TNF). TNF jest produkowany
przez wrodzony system immunologiczny (np. komórki
dendryczne, makrofagi). adaptacyjny układ odporno­
ściowy (zwłaszcza komórki Th,) oraz kom órki nieodpor-
nościowe (fibroblasty, kom órki mięśni gładkich). TNF
istnieje w dwóch biologicznie aktywnych formach: roz­
puszczalnym TNF i TNF związanym z błoną. W iązanie
z receptorami TNF (TNFR), które są obecne w niektó­
rych komórkach (zwłaszcza komórkach Th,, wrodzonych
komórkach odpornościowych i fibroblastach), pośred­
niczy w biologicznym aktywowaniu rozpuszczalnego
TNF i TNF związanego z błoną. W iązanie TNF z TNFR
aktywuje składniki takie jak NF- kB, które stymulują
transkrypcję, wzrost i ich rozprzestrzenianie. Działa­
nie biologiczne przypisywane aktywacji TNFR obejmu­
je uwalnianie prozapalnych cytokin z makrofagów, ak­
tywację i proliferację komórek T, produkcję fibroblastów
kolagenowych, aktywację cząsteczki adhezyjnej śród­
błonka odpowiedzialnej za migrację leukocytów oraz
stymulację wskaźników ostrej fazy w wątrobie. Aktywa­
cja TNFR może później prowadzić do apoptozy (progra­
mowanej śmierci komórki).
Trzy przeciwciała m onoklonalne ludzkiego TNF są
dopuszczone do leczenia zapalenia jelit: infliksymab,
adalim um ab i certolizumab (tab. 62-3). Infliksymab
i adalim um ab są przeciwciałami subklasy IgG,. C erto­
lizumab jest rekombinowanym przeciwciałem, które
zawiera cząstkę Fab, przyłączaną do polietylenu gliko­
lu (PEG), ale niezawierającą cząstki Fc. Cząstki Fab in ­
fliksymabu i certolizum abu są chimerycznymi prze­
ciwciałami myszo-ludzkimi, natom iast adalim ubab jest
całkowicie ludzki. Infliksymab jest podawany w postaci
dożylnego zastrzyku. Terapeutyczna dawka 5-10 mg/kg
ma czas połowicznego rozpadu równy 8-10 dni, co skut­
kuje zanikaniem przeciwciał we krw i w ciągu 8-12 tygo­
dni. Adalimubab i certolizumab są podawane w postaci
podskórnego zastrzyku. Czas połowicznego rozpadu obu
wynosi około 2 tygodni.
Wszystkie trzy środki z wysokim prawdopodobień­
stwem wiążą się z rozpuszczalnym i związanym z bło­
ną TNF, uniemożliwiając przez to wiązanie się cytokin
z ich receptorami. W iązanie wszystkich trzech przeciw­
ciał z TNF związanym z błoną powoduje także odwrot­
ną sygnalizację, która hamuje uwalnianie cytokin. Kiedy
infliksymab i adalim um ab wiążą się z TNF związanym
z błoną, cząstka Fc ludzkiego obszaru IgG, powoduje
 C ZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
1262

TABELA 62-3. Przeciwciała TNF stosowane w zapaleniu jelit

Infliksymab Adalimumab Certolizumab

Kategoria Przeciwciało monokio- Przeciwciało monoklo­ Przeciwciało monoklo­

nalne nalne nalne

% ludzki 75% 100% 95%

Struktura IgG, IgG, Fragment Fab połączony

z PEG (brak części Fc)

Sposób podawania Dożylnie Podskórnie Podskórnie

Czas połowicznego rozpadu 8-10 dni 10-20 dni 14 dni
Neutralizuje rozpuszczalny TNF Tak Tak Tak
Neutralizuje TN F związany z błoną Tak Tak Tak
Wywołuje apoptozę komórek wydzielają­ Tak Tak Nie
cych TN F związany z błoną
Powoduje cytoksyczność komórek wy­ Tak Tak Nie
dzielających TNF związany z błoną
Dawka wywoławcza 5mg/kgwO., 2. i6. 160 mg, 80 mg i 40 mg 400 mgwO., 2. ió.
tygodniu wO., 2. i 6. tygodniu tygodniu

Dawka podtrzymująca 5 mg/kg co 8 tygodni 40 mg co 2 tygodniu 400 mg co 4 tygodnie

T N F (tumor necrosis foctor) - czyn n ik m artw icy nowotworu.

apoptozę za pomocą przeciwciał, całkowitą aktywację
oraz cytotoksyczność aktywnycli limfocytów T i m akro­
fagów. Certolizum ab, niezawierający cząstki Fc, nie p o ­
siada tycli właściwości.
Zastosowanie Icliniczne
Wszystkie trzy leki są stosowane w ostrej i przewlekłej
terapii umiarkowanej do ciężkiej cłioroby Crohna, kie­
dy pacjenci nie reagują na konwencjonalne leczenie.
Infliksymab jest także stosowany w leczeniu krótko-
i długoterm inowym um iarkowanego do ciężkiego w rzo­
dziejącego zapalenia okrężnicy. W terapii indukcyjnej
wszystkie trzy środki prowadzą do poprawy w 60% przy­
padków, a do remisji w 30% przypadków umiarkowanej
do ciężkiej choroby Crohna, łącznie z pacjentam i przyj­
mującymi glukokortykosteroid oraz tym i, którzy nie re­
agują na podawanie 6-MP lub m etotreksatu. Średni czas
na kliniczną odpowiedź wynosi 2 tygodnie. Terapia in­
dukcyjna wygląda następująco: infliksymab 5 m g/kg za­
strzyk dożylny w 0., 2 . i 6. tygodniu; adalim um ab 160 mg
(w podzielonych dawkach) na początek i 80 mg podskór­
nie w 2. tygodniu; certolizumab 400 m g podskórnie w 0.,
2. i 4. tygodniu. Pacjentom, u których przynosi ona efek­
ty, może być podaw ana następująca kom binacja w celu
podtrzym ania poprawy; infliksymab 5 m g/kg dożylnie
co 8 tygodni; adalim um ab 40 mg podskórnie co 2 tygo­
dnie oraz certolizum ab 400 mg podskórnie co 4 tygo­
dnie. W długoterminowej, regularnie planowanej terapii
podtrzym anie poprawy obserwuje się u 60% pacjentów,
a remisję choroby u 40%. Jednak 1/3 pacjentów przestaje
reagować na leki m im o zwiększonych dawek i częstszych
zastrzyków. Może to być związane z wytworzeniem prze­
ciwciał dla TNF lub innych mechanizmów.
Infliksymab jest stosowany w leczeniu pacjentów
z um iarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapale­
niem okrężnicy, którzy nie reagują na m ezalam inę czy
kortykosteroidy. Po terapii początkowej 5-10 m g na ty­
dzień w 0., 2. i 6. tygodniu u 70% pacjentów obserwowa­
na jest reakcja kliniczna, a u 1/3 remisja choroby. Przy
kontynuacji zastrzyków co 8 tygodni u około 50% obser­
wowana jest reakcja kliniczna.
Działania niepożądane
Poważne działania niepożądane obserwowane są u 6%
pacjentów. Najpoważniejszym działaniem niepożąda­
nym jest zahamowanie odpowiedzi zapalnej Th^. Może
to prowadzić do poważnego zakażenia, jakim jest sep­
sa bakteryjna, gruźlica, grzybice inwazyjne, reaktywa­
cja zapalenia wątroby typu B, listerioza i inne infekcje.
Zaobserwowano naw rót uśpionej gruźlicy z rozsiewem.
Przed rozpoczęciem terapii przeciw TNF wszyscy pa­
cjenci muszą przejść skórne próby tuberkulinowe oraz te­
sty na uwalnianie interferonu y. U pacjentów z pozytyw­
ną próbą tuberkulinową stosuje się terapię profilaktyczną
przeciw gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia przeciw
TNF. Mniej powszechne oraz łagodniejsze infekcje obej­
mują zapalenia górnych dróg oddechowych (zapalenie
zatok, zapalenie oskrzeli czy zapalenie płuc) oraz zapa­
lenie tkanki łącznej. Ryzyko poważnych infekcji znacz­
Rozdział62 • Leki stosowane w chorobach układu pokarmowego
nie wzrasta u pacjentów przyjmujących jednocześnie
kortykosteroidy.
Przeciwciała skierowane przeciw przeciwciałom
(antibodies to the antibody - ATA) mogą się rozwijać
przy wszystkich trzech lekach. Przeciwciała te mogą ha­
mować lub eliminować kliniczną reakcję oraz zwiększać
prawdopodobieństwo wystąpienia ostrej lub opóźnionej
reakcji po infuzji lub iniekcji. W ytworzenie przeciwciał
jest bardziej prawdopodobne u pacjentów poddanych
jednorazowej kuracji niż u takich z regularnie plano­
wanymi iniekcjami. U pacjentów poddanych długoter­
minowej terapii podtrzymującej prawdopodobieństwo
powstawania ATA wynosi 10% w przypadku infliksyma-
bu, 8% przy certolim um abie oraz 3% przy adalim um a-
bie. Powstawanie przeciwciał jest mniej prawdopodobne
u pacjentów przyjmujących jednocześnie im m unom udu-
latory (6-MP lub metotreksat). Jednoczesne podawanie
im m unom odulatorów i środków przeciw TNF może na­
tomiast zwiększyć ryzyko chłoniaka.
Podawanie dożylne infliksymabu powoduje niepo­
żądane reakcje u 10% pacjentów, ale przerwanie tera­
pii ze względu na ciężkie powikłania jest zalecane tyl­
ko w 2% przypadków. Niepożądane reakcje są bardziej
prawdopodobne przy drugiej czy kolejnej infuzji niż
przy pierwszej. Wczesne łagodne działania niepożądane
obejmują gorączkę, bóle głowy, zawroty głowy, pokrzyw­
kę oraz łagodne objawy sercowo-płucne, takie jak ból
w klatce piersiowej, duszności czy niestabilność hem ody­
namiczna. Reakcje na kolejne infuzje mogą zostać złago­
dzone poprzez profilaktyczne podawanie acetaminofenu,
difenhydram iny czy kortykosteroidów. Ciężkie działa­
nia niepożądane obejmują znaczne obniżenie ciśnienia,
krótki oddech, skurcze mięśni oraz dolegliwości w klat­
ce piersiowej; te reakcje mogą wymagać leczenia tlenem,
epinefryną czy kortykosteroidami.
Późne zmiany we krw i mogą wystąpić 1-2 tygodnie
po leczeniu przeciw TNF u 1% pacjentów. Obserwowane
są reakcje w postaci bólów mięśni, bólów stawów, szczę-
kościsku, gorączki, wysypki, pokrzywki oraz obrzęków
i zwykle wymagają przerw ania podawania leku. Dodat­
nie przeciwciała antynuklearne i przeciwciała dwuni-
ciowego DNA wytwarzane są u małej liczby pacjentów.
Rzadko rozwija się zespół toczniopodobny, który zanika
w przypadku zaprzestania przyjmowania leku.
Do rzadkich, ale poważnych działań niepożądanych
wszystkich środków przeciw TNF zalicza się także cięż­
kie uszkodzenia wątroby prowadzące do ostrej niewy­
dolności wątroby, zm ian demielinizacyjnych, objawów
hematologicznych oraz do powstania lub pogorszenia za-
stoinowej niewydolności krążenia u pacjentów z chorobą
serca. Środki przeciw TNF mogą powodować łuszczyco­
we zmiany, które ustępują po zaprzestaniu przyjmowa­
nia leków.
Większe prawdopodobieństwo wystąpienia chłonia­
ka obserwuje się u pacjentów z nieleczonym zapaleniem
jelit. Środki przeciw TNF mogą dodatkowo zwiększać
ryzyko wystąpienia lymphoma w populacji tych pacjen­
tów, jednakże względne ryzyko nie zostało określone.
Obserwuje się coraz większą liczbę przypadków chłonia­
ka T-komórkowego wątroby i śledziony - rzadkiego, ale
1263
zwykle śmiertelnego powikłania - u dzieci i młodzieży
poddanych terapii skojarzonej im m unom udulatoram i,
środkam i przeciw TNF i kortykosteroidami.
Terapia antyintegrynowa
Integryny są cząsteczkami adhezyjnymi znajdującymi się
na powierzchni leukocytów, które mogą wchodzić w re­
akcje z innym i cząsteczkami adhezyjnymi na powierzch­
ni nabłonka naczyń znanym i jako selektyny, pozwalając
na przyleganie leukocytów do nabłonka, a następnie na
przenikanie przez ścianę naczynia do tkanki. Integryny
składają się z heterodimerów, które zawierają dwie pod-
jednostki: alfa i beta. N atalizum ab jest hum anizowanym
przeciwciałem m onoklonalnym IgG^ celującym w pod-
jednostkę a 4 i tym sam ym blokującym niektóre inte­
gryny na powierzchni krążących komórek zapalnych, co
zapobiega wiązaniu z cząsteczkami adhezyjnymi naczyń
i dalszemu przenikaniu do otaczających tkanek.
Natalizumab jest niezwykle skuteczny w leczeniu
umiarkowanej do ciężkiej choroby Crohna. Niestety p o ­
czątkowe terapie natalizum abem u 3 na 3100 pacjentów
z chorobą Crohna i stwardnieniem rozsianym doprowa­
dziły do postępującej leukoencefalopatii wieloognisko-
wej związanej z reaktywacją ludzkiego poliomawirusa
(wirus JC), który jest obecny w stanie uśpionym u 80%
dorosłych. Wszyscy 3 pacjenci byli leczeni im m unom o-
dulatorami. Po dobrowolnym wycofaniu i zbadaniu leku
przez producenta w 2005 roku został on ponownie do­
puszczony przez FDA w roku 2008 i jest do dzisiaj sto­
sowany w leczeniu pacjentów z um iarkowaną do ciężkiej
chorobą Crohna, którzy nie reagują na inne leki. D o­
puszczalna dawka to 300 mg co 4 tygodnie podawana
dożylnie, a pacjenci nie powinni w tym czasie przyjm o­
wać innych środków immunosupresyjnych. Około 50%
pacjentów reaguje na natalizum ab. Efekty długoterm ino­
we są obserwowane u 60% pacjentów z powyższej grupy,
a remisja u 40%. Inne działania niepożądane to pow ikła­
nia poinfuzyjne oraz niewielkie ryzyko wystąpienia in ­
fekcji.
■ Suplementy enzymów
trzustkowych
Zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki jest naj­
częściej spowodowana zwłóknieniem torbielowatym,
przewlekłym zapaleniem trzustki oraz resekcją trzustki.
Kiedy wydzielanie enzymów trzustkowych spada 10%
poniżej normy, zaburzone jest trawienie tłuszczów i bia­
łek, co może prowadzić do łojotoku, nadmiernego wyda­
lania azotu, zaburzenia wchłaniania w itam in oraz utraty
masy ciała. Suplementy enzymów trzustkowych zawiera­
jące m ieszankę amylazy, lipazy i proteaz są podstawą le­
czenia niewydolności enzymów trzustkowych. Dwa p od­
stawowe suplementy to pan k reaty n a i pankrealipaza.
1264
Pankreatyna jest ekstraktem alkoholowym trzustki świ­
ni ze stosunkowo niską zawartością lipazy i enzymów
proteolitycznych, natom iast pankrealipaza jest środkiem
wzbogaconym o te substancje. Na podstawie masy ciała
m ożna stwierdzić, że pankrealipaza zwiększa aktywność
lipolityczną około 12 razy i więcej niż 4 razy aktywność
proteolityczną trzustki. W związku z tym pankreatyna
nie ma zastosowania klinicznego. Została tutaj omówio­
na tyłko pankrelipaza.
Pankrealipaza jest dostępna na całym świecie
w dwóch wersjach: z warstwą ochronną zapobiegają­
cą wchłanianiu przed dotarciem do jelit i bez. Środki są
dostępne z różną zawartością lipazy, amylazy i proteazy.
Jednak zawartość enzymów przedstawiana przez produ­
centów zwykle nie odzwierciedla rzeczywistej aktyw no­
ści enzymatycznej leku. Enzymy pankrealipazy są na­
tychmiast i nieodwracalnie dezaktywowane przez kwasy
żołądkowe, dlatego środki bez warstwy ochronnej (Vio-
kaza - tabletki lub proszek) powinny być podawane jed­
nocześnie z lekami spowalniającymi wydzielanie kwasu
(inhibitory pom py protonowej lub blokery receptora H^),
aby zmniejszyć zniszczenia w żołądku wywołane kwa­
sem. Środki z warstwą ochronną są częściej stosowane,
ponieważ nie wymagają podawania leków spowalnia­
jących wydzielanie kwasu. W 2006 roku FDA ogłosiła,
że wszystkie produkty m uszą przejść odpowiednie testy
sprawdzające ich bezpieczeństwo, jakość i skuteczność.
Obecnie trzy środki (z warstwą ochronną) są dopuszczo­
ne do użytku - Creon, Pancreaze i Zenpep.
Pankrealipaza pow inna być przyjm owana z każ­
dym posiłkiem czy przekąską. Aktywność enzymatycz­
na może być podana w jednostkach międzynarodowych
(lU) lub jednostkach USP. Jedna lU równa się 2-3 jed­
nostkom USP. Dawki pow inny być dopasowane do masy
ciała i wieku pacjenta, stopnia niewydolności trzustki
oraz ilości spożywanych tłuszczów. Terapia rozpoczyna
się dawką 60 000-90 000 jednostek UPS (20-30 000 lU)
aktywności lipazy przed i po posiłku - ilość ta reduku­
je łojotok do poziomu nieistotnego klinicznie w prawie
wszystkich przypadkach. Słabsza reakcja na środki p o ­
kryte warstwą ochronną może mieć miejsce ze względu
na słabe m ieszanie leku z jedzeniem lub powolne roz­
puszczanie i uwalnianie enzymów. Zwiększenie dawki
leku, zm iana jego postaci lub połączenie z terapią spo­
walniającą wydzielanie kwasu mogą poprawić w yni­
ki. U pacjentów karmionych przez zgłębnik m ikrosfery
mogą być podawane dojelitowo.
Suplementy enzymów trzustkowych są bardzo d o ­
brze tolerowane. Kapsułki pow inny być połykane, a nie
żute, ponieważ enzymy trzustkowe mogą wywołać za­
palenie błony śluzowej jam y ustnej i gardła. Zbyt duże
dawki mogą spowodować biegunkę i bóle brzucha. Wy­
soka zawartość puryn w trzustce może doprowadzić do
hiperurykozurii i powstawania kam ieni nerkowych.
Zaobserwowano kilka przypadków zwężenia okrężni­
cy u pacjentów ze zwłóknieniem torbielowatym, którzy
przyjmowali duże dawki pankrealipazy z dużą aktyw ­
nością lipazy. O d tamtej pory środki te zostały wycofane
z rynku.
C ZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
■ Leczenie kamicy
pęcherzyka żółciowego
kwasem żołdowym
U rsodiol (kwas ursodeoksycholowy) jest naturalnie wy­
stępującym kwasem żółciowym, który w organizmie
ludzkim gromadzi mniej niż 5% krążących soli żółcio­
wych, a znacznie więcej w organizmie niedźwiedzia. Po
podaniu doustnym zostaje wchłonięty, związany w wą­
trobie z glicyną lub tauryną oraz wydalony w raz z żółcią.
Związany ursodioł przechodzi recyrkulację wątrobowo-
-jelitową. Czas połowicznego rozpadu we krw i wynosi
około 100 godzin. Przyjmowany codziennie przez dłuż­
szy czas gromadzi 30-50% krążącego kwasu żółciowe­
go. Niewielka ilość niewchłoniętego związanego lub nie-
związanego ursodiolu dostaje się do okrężnicy, gdzie jest
wydalana lub poddana dehydroksylacji przez bakterie
okrężnicy w kwas łitocholowy - substancję potencjalnie
trującą dla wątroby.
Farmakodynamika
Rozpuszczalność cholesterolu w żółci zależy od stosun­
kowych proporcji kwasów żółciowych, lecytyny i cho­
lesterolu. Przedłużona terapia ursodiolem rozszerza
zbiorniki kwasu żółciowego, nie jest to jednak główny
m echanizm działania, jeżeli chodzi o rozpuszczanie ka­
m ieni żółciowych. Ursodiol zmniejsza zawartość chole­
sterolu w żółci przez redukcję wątrobowego wydzielania
cholesterolu. Ursodiol stabilizuje także błony kanalikowe
hepatocytu prawdopodobnie poprzez redukcję stężenia
innych endogennych kwasów żółciowych lub poprzez za­
trzym anie destrukcji immunologicznej hepatocytu.
Zastosowanie kliniczne
Ursodiol jest stosowany w rozpuszczaniu małych ka­
m ieni żółciowych u pacjentów z objawową kamicą pę­
cherzyka żółciowego, którzy nie zgadzają się na cholecy-
stektomię lub są ku tem u przeciwwskazania. Przy dawce
10 m g/kg/d podawanej przez 12-24 miesiące rozpuszcza­
nie małych (< 5-10 mm ) i niezwapniałych kam ieni na­
stępuje u 50% pacjentów. Lek jest także skuteczny w za­
pobieganiu kam icy pęcherzyka żółciowego u pacjentów
z leczoną otyłością. W kilku badaniach wykazano, że
ursodiol w dawce 13-15 m g/kg/d jest skuteczny w lecze­
niu wczesnego stadium żółciowej marskości wątroby
w związku z redukcją zm ian patologicznych w funkcji
wątroby oraz z polepszaniem obrazu histologicznego wą­
troby.
Działania niepożądane
Ursodiol praktycznie nie wywołuje poważnych działań
niepożądanych. Rzadko występuje biegunka wywołana
solą żółciową. W przeciwieństwie do swojego poprzedni­
ka chenodeoksykolatu, ursodiol nie wywołuje uszkodze­
nia wątroby.
Rozdział 62 • Leki stosowane w cłiorobacł) układu pokarmowego
■ Leki stosowane
w zatrzymywaniu
krwawienia z żylaków
Nadciśnienie w rotne najczęściej występuje jako następ­
stwo przewlekłej choroby wątroby. Jest spowodowane
zwiększonym przepływem krw i wewnątrz żył wrotnych
oraz zwiększonym oporem na przepływ w rotny krw i
w wątrobie. Przepływ krw i trzewnej jest zwiększony
u pacjentów z marskością wątroby związaną z oporem
tętniczym potęgowanym przez krążące substancje roz­
rzedzające oraz zmniejszoną czułość na środki obkur-
czające naczynia. W ewnątrzwątrobowy opór naczyń jest
zwiększony w przypadku marskości wątroby związanej
z trw ałym zwłóknieniem przestrzeni Dissego i żył wą­
trobowych, jak również z odwracalnym obkurczeniem
naczyń zatokowych i mniejszych żył. Skutki nadciśnie­
nia wrotnego to wysięki do jam y brzusznej, encefalopa­
tia wątrobowa, a także rozwijanie dodatkowych naczyń,
zwłaszcza żołądka i przełyku. Naczynia mogą pękać,
prowadząc do ogromnego krwawienia z górnej części
układu pokarmowego.
Dostępnych jest kilka leków zmniejszających ciśnienie
wrotne. Mogą być one stosowane krótkotrwale w lecze­
niu aktywnych krwawień z żylaków przełyku lub prze­
wlekle w celu zmniejszenia ryzyka takich krwotoków.
Samostatyna i oktreotyd
Farmakologię oktreotydu opisano w podrozdzia­
le dotyczącym środków przeciwbiegunkowych. U pa­
cjentów z marskością wątroby i nadciśnieniem wrot-
nym 250 |ig/godz. sam ostatyny podanej dożylnie lub
50 ng/godz. oktreotydu zmniejsza przepływ krw i wrot­
nej i ciśnienie w naczyniach, jednakże dokładne m echa­
nizm y tego działania nie są znane. Leki te wydają się nie
wpływać na bezpośredni skurcz mięśni gładkich naczyń.
Ich aktywność może być wspierana przez spowalnianie
uwalniania glukagonu i innych peptydów jelitowych,
które zmieniają przepływ krw i krezkowej. Mimo że wy­
niki badań są sprzeczne, środki te wydają się skuteczne
we wspieraniu początkowej fazy hemostazy przy krw a­
wieniach naczyń przełyku. Zwykle podawane są przez
3-5 dni.
Wazopresyna i terlipresyna
W azopresyna (horm on antydiuretyczny) jest horm onem
polipetydowym wydzielanym przez podwzgórze i prze­
chowywanym w tylnej części przysadki. Jego farm a­
kologia została opisana w rozdziałach 17 i 37. M imo że
jego główną funkcją fizjologiczną jest podtrzym ywanie
osmolalności osocza, jest również skutecznym środkiem
obkurczającym tętnice. Podawana dożylnie wazopresy­
na powoduje obkurczenie tętnic trzewnych, co prowa­
dzi do redukcji perfuzji trzewnej i obniżonego ciśnienia
1265
naczyń wrotnych. Przed pojawieniem się oktreotydu,
wazopresyna była środkiem powszechnie stosowanym
w ham owaniu krwawienia żylaków. Nie jest już stosowa­
na do tego celu w związku z wywoływaniem dużej liczby
działań niepożądanych. U pacjentów z ostrym krwawie­
niem z jelita cienkiego lub poszerzeniem czy uchyłka­
mi jelita grubego wazopresyna może być podawana do
jednej z gałęzi górnej lub dolnej tętnicy krezkowej przez
angiograficznie umieszczony cewnik w celu wywołania
skurczów naczyń krwionośnych. Działania niepożądane
podczas przyjm owania wazopresyny występują bardzo
często. Zwężenie naczyń ogólnoustrojowych lub obwo­
dowych może prowadzić do nadciśnienia tętniczego, nie­
dokrwienia m ięśnia sercowego lub zawału oraz m artw i­
cy niedokrwiennej krezki. Skutki te m ożna zredukować,
podając nitroglicerynę, która może zmniejszyć ciśnie­
nie w naczyniach wrotnych (przez zredukowanie oporu
wrotnych naczyń wątroby), a także zredukować skurcze
naczyń wieńcowych i obwodowych spowodowane przyj­
mowaniem wazopresyny. Innym i powszechnie występu­
jącym i działaniam i niepożądanym i są nudności, skurcze
brzucha oraz biegunka (związana z hiperaktywnością
jelit). Co więcej, działanie antydiuretyczne wazopresyny
prowadzi do retencji wody, co z kolei powoduje hipona-
tremię, zatrzym ywanie płynów oraz odm ę płucną.
Terlipresyna jest analogiem wazopresyny o podobnej
skuteczności i znacznie mniejszym ryzyku wystąpienia
działań niepożądanych. M im o że środek jest dostępny
w wielu krajach, nigdy nie został dopuszczony do użytku
w Stanach Zjednoczonych.
Środki blokujące receptor
beta-adrenergiczny
Farmakologia środków blokujących receptor beta-adre-
nergiczny została opisana w rozdziale 10. Blokery re­
ceptora beta-adrenergicznego redukują ciśnienie żył
wrotnych poprzez zmniejszenie ilości wpływającej krwi.
Proces ten jest spowodowany zmniejszeniem pojem no­
ści minutowej serca (blokada p,) oraz zwężeniem naczyń
trzewnych (blokada p^), związanym z nienapotykającym
oporu działaniem endogonnych katecholam in na recep­
tory a . Dlatego nieselektyne p-blokery, takie jak propra­
nolol i nadolol, są bardziej efektywne w obniżaniu ciś­
nienia wrotnego niż selektywne blokery p^. U pacjentów
z marskością wątroby i żylakami przełyku, u których do
tej pory nie wystąpiło krwawienie, a którzy przyjmowali
nieselektywne p-blokery, ryzyko wystąpienia krwawie­
nia wynosi 15% w porównaniu z 25% w grupie kontrol­
nej. U pacjentów, u których wystąpiło krwawienie, praw­
dopodobieństwo powtórnego krwawienia wynosi 80%
w ciągu 2 lat. Nieselektywne P-blokery znacznie zm niej­
szają obfitość krwawienia, jednakże mniejsza śm iertel­
ność nie została do tej pory udowodniona.
1266 CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane

PODSUMOWANIE Leki stosowane głównie w schorzeniacii układu pokarmowego

Zastosowanie Farmakokinetyka, działania

Podgrupa Mechanizm działania Działanie kliniczne niepożądane, interakcje

Leki stosowane w chorobach związanych z nadkwaśnością żołądka

Inhibitory Nieodwracalna blokada Długotrwała reduk­ Wrzód żołądka, Czas połowicznego rozpadu
pompy proto­ pompy H+, K^-ATP-azy cja zwiększonego choroba refluksowa znacznie krótszy niż okres
nowej (PPI), w aktywnych komór­ i nocnego wydziela­ przełyku, nadżerko­ działania: niska toksyczność;
np. omeprazol. kach okładzinowych nia kwasu we zapalenie błony redukcja wydzielania kwasu
lanzoprazol żołądka śluzowej żołądka żołądkowego może zmniej­
szyć wchłanianie niektórych
leków, a innych zwiększyć
• Blokery receptora np. cymetydyna ~ skuteczna redukcja nocnego wydzielania kwasu, ale mniej skutecznie zmniejsza wydzie­
lanie podstawowe; bardzo bezpieczna, dostępna bez recepty. Cymetydyna, w przeciwieństwie do pozostałych blokerów H^jest
słabym środkiem antyandrogennym i silnym inhibitorem enzymu CYP
• Sukralfat: polimeryzuje w uszkodzonej tkance (nisza wrzodowa) i chroni przed dalszym uszkodzeniem; bardzo słabo rozpuszczalny,
bez skutków ogólnoustrojowych; dawkowanie 4 razy dziennie
• Środki zobojętniające kwas: popularne leki łagodzące objawy zgagi dostępne bez recepty; mniej skuteczne niż PPI czy blokery

Środki pobudzające motorykę

• Metoklopramid Bloker receptora D^; Poprawia opróżnia­ Gastropareza (u cho­ Objawy choroby Parkinso­
znosi hamowanie neu­ nie żołądka i motory­ rych z cukrzycą): na ze względu na blokadę
ronów wydzielających kę jelit działanie przeciw­ receptorów D^ ośrodkowego
acetylocholinę w ukła­ wymiotne (patrz układu nerwowego
dzie nerwowym jelit poniżej)
• Domperydon: działa jak metoklopramid, mniejszy wpływ na OUN; niedostępny w USA
• Środki cholinomimetyczne: neostygmina stosowana jest często w przypadku hospitalizowanych pacjentów z niepełną niedrożno­
ścią okrężnicy
• Makrolidy: erytromycyna skuteczna przy gastroparezie związanej z cukrzycą (tolerancja rozwija się w miarę stosowania)

Środki przeczyszczające
• Wodorotlenek Środki osmotycznie Zwykle powodują Zaparcia; przygoto­ Zreabsorbowany magnez
magnezu lub czynne zatrzymują wypróżnienie po 4-6 wanie okrężnicy do może być toksyczny i może
inne niewchła- wodę w stolcu godzinach, szyłjciej. kolonoskopii (zwłasz­ spowodować uszkodzenie
ntalne sołe jeśli podane w du­ cza roztwory PEG) nerek
i cukry żych dawkach
• Środki pęczniejące: metyloceluloza, nasiona babki płesznika (psyllium) itp.: zwiększają masę stolca, pobudzają wypróżnianie
• Środki pobudzające: strączyniec (senna), kruszyna z rodziny szakłakowatych (cascara); stymulują czynności jelit, mogą powodować
skurcze
• Surfaktanty: dokuzan sodowy, olej mineralny; nadają poślizg masom kałowym i ułatwiają pasaż
• Aktywatory kanału chlorkowego: lubiproston, pochodne kwasu prostanowego, pobudzają wydzielanie chlorku do jelita, podnoszą
zawartość płynów
• Blokery receptora opioidowego: alwimopan, metylonaltrekson; blokują ^-opioidowe receptory jelitowe, ale nie przenikają do ośrod­
kowego układu nerwowego, tak więc efekt przeciwbólowy zostaje zachowany
• Blokery 5-HT,; tegaserod; aktywuje jelitowe receptory 5-HT^ i poprawia motorykę jelit

Środki przeciwbiegunkowe
• Loperamid Aktywuje jelitowe, Spowalnia motorykę Niespecyficzna, nie- Lekkie skurcze i nieznaczny
H-opioidowe receptory jelit, nieznacznie zakaźna biegunka lub brak wpływu na ośrodko­
układu nerwowego wpływa na ośrodko­ wy układ nerwowy
wy układ nerwowy
Difenoksylat: podobnie da loperamidu, ale większe dawki mogą toksycznie wpływać na ośrodkowy układ nerwowy tak jak opioidy
Koloidalne związki bizmutu: subsalicylan lub sole cytrynianowe - popularne środki dostępne bez recepty, stosowane przy biegunce
podróżnych ze względu na absorpcję toksyn
Kaolin + pektyna: związki absorbujące dostępne w niektórych krajach bez recepty
Rozdział 62 • Leki stosowane w chorobach układu pokarmowego 1267

Zastosowanie Farmakokinetyka, działania

Podgrupa Mechanizm działania Działanie l<liniczne niepożądane, interakcje

Środki stosowane w zespole jelita drażliwego {¡rritable bowelsyndrome - IBS)

• Alosetron Blokery S-H Tj o dużej Redukuje czynno­ Zatwierdzony w sto­ Rzadkie, ale poważne zapar­
sile i długim czasie ści mięśni gładkich sowaniu przy ciężkiej cia, niedokrwienne; zapa­
działania wjelitach biegunce, podawany lenie okrężnicy z martwicą
głównie przy zespole włącznie
jelita drażliwego
u kobiet
* Środki antycholinergiczne: nieselektywne oddziaływanie na czynność jelit, zwykle zwiqzane z typowci przeciwmuskarynowii tok­
sycznością
• Aktywator kanału chlorkowego: lubiproston (patrz powyżej), skuteczny przy zaparciach i zespole jelita drażliwego u kobiet

Środki przeciwwymiotne
• Ondasetron, Blokowanie receptora Bardzo skuteczny Głównie stosowany Zwykle podawany dożylnie,
inne blokery 5 -HT 3 wjelitach i ośrod­ w zapobieganiu przy chemioterapii; ale dostępny w doustnej
5-HT, kowym układzie ner­ nudnościom i wymio­ skuteczny także przy w profilaktyce; czas działania
wowym, krótszy czas tom pooperacyjnym wymiotach poopera­ 4-9 godzin; bardzo niska tok­
wiązania niż alosetron i spowodowanym cyjnych syczność, ale może spowolnić
chemioterapią pasaż jelit
• Aprepitant Blokuje receptory NKj Zapobiega odrucho­ Skuteczny w zapo­ Postać doustna; fosaprepitant
w ośrodkowym ukła­ wi wymiotnemu; nie bieganiu wczesnym dostępny w postaci dożylnej;
dzie nerwowym wpływa na 5-HT, i późnym wymiotom zmęczenie, zawroty głowy,
dopaminę czy recep­ związanym z chemio­ biegunka; interakcje CYP
tory steroidowe terapią
Kortykosteroidy: mechanizm działania nieznany, skuteczne jako przeclwwymiotny składnik wlewów chemioterapii dożylnej
Środki przeciwmuskarynowe (skopolamina}: skuteczne przy wymiotach spowodowanych chorobq lokomocyjruj; nieskuteczne
w innych przypadkach
Środki antyhistaminowe: umiarkowana skuteczność przy wymiotach spowodowanych chorobą lokomocyjnq i chemioterapią
Fenotiazyny: działają przede wszystkim przez blokowanie receptorów D^i receptorów muskarynowych
Kannabinoidy: dronabinol jest dostępny jako środek leczący wymioty spowodowane chemioterapią, ale na ośrodkowy układ ner­
wowy wykazuje również działania niepożądane podobne do marihuany

Środki stosowane w leczeniu zapalenia jelit Unflammatory bowel disease - IBD)

• 5-aminosalicy- Mechanizm działania Lokalne działanie Łagodna do umiar­ Sulfasalazyna może powo­
lany, np. mesa­ niejasny; możliwe terapeutyczne; ab­ kowanie ciężkiej po­ dować zatrucie pokarmowe
lazyna w wielu hamowanie eikozano- sorpcja systemowa staci choroby Crohna sulfonamidami, bóle mięśni
postaciach idowych mediatorów może być toksyczna oraz wrzodziejącego i stawów, supresja szpiku
• Sulfasalazyna zapalnych zapalenia okrężnicy kostnego; pozostałe aminosa­
licylany są mniej toksyczne
• Analogi Mechanizm działania Su presja procesów Umiarkowanie ciężka Zatrucie pokarmowe, zapa­
i antymetabo- niejasny; może wywo­ immunologicznych do ciężkiej postaci lenie błony śluzowej układu
lity puryn, np. ływać apoptozę komó­ choroby Crohna oraz pokarmowego; supresja szpi­
6 -merkaptopu- rek układu immunolo­ wrzodziejącego zapa­ ku kostnego: analogi puryn
ryna, metotrek­ gicznego; metotreksat lenia okrężnicy mogą powodować hepatotok­
sat blokuje reduktazę syczność, rzadko przy małych
dihydrofolianową dawkach metotreksatu
• Przeciwciała Wiąże TNF i zapobiega Supresja niektórych Infliksymab: umiar­ Odczyny miejscowe; reak­
anty-TNF,np. jego wiązaniu z recep­ funkcji immunolo­ kowanie ciężka do tywacja utajonej gruźlicy:
infliksymab torami gicznych, zwłaszcza ciężkiej postaci zwiększone ryzyko niebez­
i inne limfocytów T h l choroby Crohna piecznych ogólnoustrojowych
oraz wrzodziejącego grzybiczych i bakteryjnych
zapalenia okrężnicy; infekcji
pozostałe leki do­
puszczone w choro­
bie Crohna
Kortykosteroidy: ogólne działanie przeciwzapalne, patrz rozdział 39
 CZĘŚĆ X • Zasadnienia wybrane
1268

Zastosowanie Farmakokinetyka, działania

Podgrupa Mechanizm działania Działanie kliniczne niepożądane, interakcje

Suplementy trzustkowe
Lipaza trzust- Sustytucja enzymów Poprawia trawienie Niewydolność Doustnie z każdym posiłkiem;
kowa z wyciągów zwierzę­ tłuszczów, białek trzustki związana ze może zwiększyć możliwość
cych i węglowodanów zwłóknieniem torbie­ wystąpienia dny moczanowej
lowatym, zapaleniem
trzustki, po opera­
cyjnym usunięciu
trzustki
Pankreatyna: podobne wyciągi trzustkowe, mniejsza siła działania; rzadko stosowana

Leczenie kamicy żółciowej

• Kwas ursode­ Redukuje wydzielanie Rozpuszcza kamie­ Pacjenci z kamicą Może powodować biegunkę
oksycholowy cholesterolu do żółci nie żółciowe żółciową niewyra-
żający zgody lub
niekwalifikujący się
do operacji chirur­
gicznej
Leki stosowane w leczeniu krwawienia z żylaków przełyku
• Oktreotyd Analogi somastatyny: Modyfikuje prze­ Pacjenci z krwa­ Zmniejszona aktywność
mechanizm działania pływ krwi przez żyłę wieniem z żylaków wewnątrz- i zewnątrzwydziel-
niejasny wrotną i poprzez i z wysokim ryzykiem nicza trzustki; inne nieprawi­
to obniża ciśnienie nawrotów krwawie­ dłowości hormonalne: zabu­
w żylakach nia rzenia układu pokarmowego
fi-bhkery: zmniejszają wyrzut krwi z serca f przepływ trzewny, patrz rozdział 10

D O S T Ę P N E P R
L E K I R E G U L U JĄ C E K W A S O W O Ś Ć
Mieszanka wodorotlenku glinu i wodorotlenku magnezu*
( Maalox, Mylanta, Gaviscon, Geiusil, inne)Doustnie: 400
do 800 mg mieszanki wodorotlenków w tabletce, kapsułce lub 5
ml zawiesinie
Węglan wapnia* (Tums, inne)
Doustnie: tabletki do żucia 350,420, 500,600,650,750,
1000,1250 mg: zawiesina 1250 mg/5 ml
Wodorotlenek glinu żel* (AltemaGEL, inne)
Doustnie: tabletki 300,500,600 mg; kapsułki 400,500 mg;
zawiesina 320,450, ó75 mg/5 ml
B LO KERY RECEPTO RA H IS T A M IN Y
Cymetydyna (tek generyczny, Tagamet, Tagamet HB*)
Doustnie: tabletki 200*, 300,400,800 mg; płyn 300 mg/5 ml
Pozajelitowo: 300 mg/2 ml. 300 mg/ 50 ml iniekcje
Famotydyna (lek generyczny, Pepcld, Pepcid AC*, Pepcid
Complete*)
Doustnie: tabletki 10,20 mg*, kapsułki z żelem’ ; proszek do
rozpuszczania dla uzyskania 40 mg/5 ml zawiesiny
Pozajelitowo; 10 mg/ml iniekcje
Nizatydyna (lek generyczny, Axid, Axid AR*)
Doustnie: tabletki 75 mg*; kapsułki 150,300 mg
E P A R A T Y -.3
Ranitydyna (lek generyczny, Zantac, Zantac 75*)
Doustnie: tabletki 75*, 150,300 mg
Pozajelitowo; 1,25 mg/ml iniekcje
W Y B R A N E L E K I A N T Y C H O L IN E R G IC Z N E
Atropina (lek generyczny)
Doustnie; tabletki 0,4 mg
Pozajelitowo; 0,05; 0,1; 0,3; 0,4; 0,5; 0,8,1 mg/mi iniekcje
Belladonna naiewka alkaloidowa (lekgeneryczny)
Doustnie; 0.27-0.33 mg/ml płyn
Dicyklomina (lek generyczny, Bentyl, inne)
Doustnie; kapsułki 10,20 mg; tabletki 20 mg; syrop
10 mg/5 ml
Pozajelitowo: 10 mg/ml iniekcje
Glycopyrroiate (lek generyczny, Robinui)
Doustnie; tabletki 1,2 mg
Pozajelitowo: 0,2 mg/ml iniekcje
Hyoscyamina (Anaspaz, Levsin, inne)
Doustnie: tabletki 0,125; 0,15 mg; kapsułki stopniowo uwal­
niane 0,375 mg; roztwór doustny 0,125 mg/5ml
Pozajelitowo: 0.5 mg/ml iniekcje
Skopolamina (iek generyczny, Transderm Scop)
Doustnie; tabletki 0,4 mg
Plastry na skórę; 1,5 mg/25 cm^
Pozajelitowo; 0,4; 1 mg/ml Iniekcje
Rozdział 62 » Leki stosowane w chorobach ukhdu pokarmowego 1269

IN H IB IT O R Y P O M P Y P R O T O N O W E J Palonosetron (Aloxi)
Doustnie; kapsułki 0,5 mg
Dekslanzoprazol (Dexllant) Pozajelitowo; 0,05 mg/ml do iniekcji
Doustnie: 30,60 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu
Esomeprazol (Nexiunn)
Doustnie; 20,40 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu IN N E L E K I P R Z E C IW W Y M IO T N E
Pozajelitowo: 20,40 mg proszek do sporządzania roztwo­ I R E G U L U JĄ C E M O T O R Y K Ę JE L IT
ru do iniekcji
Aprepitant (Emend)
Lanzoprazol (Prevacid) Doustnie: kapsułki 80,125 mg
Doustnie: 15,30 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu;
Dronabinol (lv|arinol)
15,30 mg rozpuszczające się tabletki zawierające granulki
Doustnie: kapsułki 2,5,5,10 mg
o przedłużonym uwalnianiu: 15,30 mg granulki o przedłużo­
nym uwalnianiu do doustnej zawiesiny Fosaprepitant (Emend)
Pozajelitowo: 30 mg proszek do sporządzania roztworu do Pozajelitowo: 115 mg/10 ml proszek do sporządzania roztwo­
iniekcji ru do iniekcji
Omeprazol (Prilosec, Prilosec OTC*, Zegerid) Metoklopramid (lek generyczny, Reglan, inne)
Doustnie: 10,20,40 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu; Doustnie; tabletki 5,10 mg; syrop 5 mg/5 ml; zagęszczony
20 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu roztwór 10 mg/ml
Pozajelitowo: 5 mg/ml iniekcje
Pantoprazol (Protonix)
Doustnie: 20,40 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu; Nabiion (Cesamet)
40 mg granulki o przedłużonym uwalnianiu do doustnej Doustnie: tabletki 1 mg
zawiesiny
Pozajelitowo: 40 mg proszek do sporządzania roztworu do Prochlorperazyna (Compazine)
Doustnie; tabletki 5,10,25 mg; kapsułki 10,15,30 mg; roz­
iniekcji
twór 1 mg/ml
Rabeprazol (Aciphex) Doodbytniczo: czopki 2,5, 5,25 mg
Doustnie; 20 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Pozajelitowo: 5 mg/ml iniekcje
Prometazyna (iek generyczny, Plienergan, inne)
Doustnie; tabletki 10,13,2,25, 50 mg; syrop 5,6,25,
L E K I C H R O N IĄ C E B Ł O N Ę Ś LU Z O W Ą
10 mg/5 ml
Mizoprostol (Cytotec) Doodbytniczo: czopki 10,12,5,25,50 mg
Doustnie; tabletki 100,200 pg Pozajelitowo: 25,50 mg/ml proszek do sporządzania roztworu
do iniekcji i.m. lub i.v.
Sukralf at (lek generyczny, Carafate)
Doustnie tabletki 1 g; zawiesina 1 g/10 ml Skopolamina (Transderm Scop)
Plastry na skórę; 1,5 mg/2,5 cm^
Tegaserod (Zeinorm)
E N Z Y M Y T R A W IE N N E Doustnie; tabletki 2,6 mg
Lipaza trzustkowa (Creon, Pancrease, Zenpep) Trimetobenzamid (lek generyczny, Tigan, Inne)
Doustnie; kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zawierające Doustnie: kapsułki 250,300 mg
różne ilości lipazy, proteazy amylazy. Więcej szczegółów - Pozajelitowo: 100 mg/ml iniekcje
patrz informacje producenta.

W Y B R A N E L E K I P R Z E C IW Z A P A L N E
L E K I S T O S O W A N E W L E C Z E N IU Z A B U R Z E Ń STO SO W A N E w C H O R O B A C H U KŁA D U
M O TO R YKI O R A Z W Y B R A N E LEK I P O K A R M O W E G O {P A TR Z T A K Ż E R O Z D Z . 55)
P R Z E C IW W Y M IO T N E
Adalimumab (Humira)
BLOKERY RECEPTORA S-HT, Pozajelitowo: 40 mg/0,8 ml podskórna iniekcja strzykawką
Alosetron (Latronex) lub ampułkostrzykawką
Doustnie: tabletki 0,5,1 mg Balsalazyd (Colazai)
Doiasetron (Anzemet) Doustnie: kapsułki 750 mg
Doustnie: tabletki 50,100 mg Budezonid (Entocort)
Pozajelitowo; 20 mg/ml iniekcje Doustnie: kapsułki 3 mg
Granisetron (lek generyczny, Kytrii) Certolizumab (Cimzia)
Doustnie; tabletki 1 mg; roztwór doustny 2 mg/10 ml Pozajelitowo: 200 mg proszek (rozpuszczany w 1 ml) do iniek­
Pozajelitowo: 0,1,1 mg/ml iniekcje cji podskórnej
Ondansetron (iek generyczny, Zofran) Hydrokortyzon (Cortenema, Cortifoam, Proctofoam-HC)
Doustnie: tabletki 4 , 8 ,1 6 ,2 4 mg; tabletki rozpuszczal­ Doodbytniczo; 100 mg/60 ml wlewka doodbytnicza; 90 mg/
ne 4,8 mg; doustny roztwór 4 mg/5 ml aplikator pianki doodbytniczej
Pozajelitowo: 2 mg/ml, 32 mg/50 ml iniekcje Doodbytniczo: 1% hydrokortyzon/1% pramoksyna w aerozolu
1270
Infliksymab (Remicade)
Pozajelitowo: 100 mg proszek do sporządzania roztworu do
iniekcji i.V.
Olsalazyna (Dipentum)
Doustnie: kapsułki 250 mg
Mesalazyna (5-ASA)
Doustnie: Asacol: 400 mg, 800 mg tabletki o przedłużonym
uwalnianiu; Pentasa: 250 mg kapsułki o kontrolowanym
uwalnianiu; Lialda: 1,2 g tabletki o przedłużonym uwalnia­
niu; Apriso: 375 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu
Doodbytniczo; Rowasa: zawiesina 4 g/60 ml; Canasa: czopki
1000 mg
Metyloprednizolon (Medrol Enpack)
Doodbytniczo: 40 mg/wlew doodbytniczy (enema)
Sulfasalazyna (lek generyczny, Azulfidine)
Doustnie; 500 mg tabletki oraz tabletki powlekane o przedłu­
żonym uwalnianiu
W Y B R A N E L E K I P R Z E C IW B IE G U N K O W E
Difenoksin (Motofen)
Doustnie: tabletki 1 mg (z 0,025 mg siarczanu atropiny)
Difenoksylat (lek generyczny, Lomotil, inne)
Doustnie: 2,5 mg (z 0,025 mg siarczanu atropiny) tabletki
i płyn
Loperamid* (lek generyczny, Imodium)
Doustnie: tabletki, kapsułki 2 mg; płyn 1 mg/ml
Subsalicylan bizmutu* (Pepto-Bismol, inne)
Doustnie; 262 mg kapsułki, tabletki do żucia; zawiesina 130,
262,524 mg/15 ml
ŚR O D K I P R Z E C Z Y S Z C Z A JĄ C E
Z W IĘ K S Z A J Ą C E M A SĘ S T O L C A
Metyloceluloza (lek generyczny, Citrucel)
Doustnie: proszek, kapsułki
Psyllium (lek generyczny, Serutan, Metamucil, Inne)
Doustnie: granulki, proszek, susz ziołowy
• Leki dostępne bez recepty.
PIŚMIENNICTWO
Choroby związane z nadkwaśnością żołądka
Boparai V et al; G uide to th e use o f proton p u m p inhibitors in adult
patients. D rugs 2008;68:925.
K ahrilas PJ: G astroesophageal reflux disease. N Engl J M ed
2008:359:1700.
K ahrilas PJ et al: A m erican G astroenterological A ssociation M edical
Position Statem ent on the m anagem ent o f gastroesophageal re ­
flux disease. G astroenterology 2008;135:1383.
Kwok CS et al; M eta-analysis: The effects o f p roton pum p inhibitors
on cardiovascular events a n d m o rtality in patients receiving
Clopidogrel. A lim ent Pharm acol Ther 2010;31:S10.
CZĘŚĆ X • Zasadnienia wybrane
IN N E W Y B R A N E Ś R O D K I
P R Z E C Z Y S Z C Z A JĄ C E
Alvimopan (Entereg)
Doustnie: kapsułki 12 mg
Bisakodyl* (lek generyczny, Dulcolax, inne)
Doustnie; tabletki powlekane 5 mg
Doodbytniczo: czopki 5 mg, 10 mg
Bromek metylonaltreksonu (Relistor)
Pozajelitowo: 12 mg/0,6 ml
Cascara sagrada* (lek generyczny)
Doustnie: tabletki 325 mg; 5 ml na dawkę płynnego ekstraktu
(ok. 18% alkoholu)
Docusate* (lek generyczny, Colace, inne)
Doustnie: kapsułki 50,100,250 mg; tabletki 100 mg; syrop
20,50,60,150 mg/15 ml
Fosforan sodu (Fleets Phospho-soda, OsmoPrep, Visicol)
Doustnie: tabletki 1,5 g; płyn 10 g/15 ml
Laktuloza (Chronuiac, Cephulac.
Doustnie: syrop 10 g/15 ml
Lubiproston (Amitiza)
Doustnie: kapsułki 8,24 pg
Pollkarbofir (Equalactin, Mitrolan, FiberCon, Fiber-Lax)
Doustnie; tabletki 500,625 mg; tabletki do żucia 500 mg
Roztwór elektrolitowy glikolu polietylenowego (Co-Lyte,
GoLYTELY, HalfLytely, Movlprep, inne)
Doustnie: proszek do roztworu doustnego, 2 lub 4 1
Senna* (Senokot, ExoLax, inne)
Doustnie: tabletki 8,6,15,17,25 mg; płyn 8,8,15 mg/ml
Wodorotlenek magnezu [mleko magnezjowe, Epsom
Salt]*
(lekgeneryczny)
Doustnie: 400,800 mg/15 ml wodnista zawiesina
Ś R O D K I R O Z P U S Z C Z A JĄ C E K A M IE N IE
Ż Ó Ł C IO W E
Ursodiol (lek generyczny, Actigall, URSO)
Doustnie: tabletki 250,500 mg; kapsułki 300 mg.
Lanza FI et al: Guidelines for the prevention of N SA ID -related ulcer
com plications. A m J G astronterol 2009;104:728.
M cColl KE: Helicobacter pylori infection. N Engl J M ed 2010;362:1597.
Schubert ML et al: C ontrol o f gastric acid secretion in health and d i­
sease. G astroenterology 2008:134:1872.
W u DC et al: Sequential and concom itant therapy vi^ith four drugs is
equally effective for eradication of H pylori infection. C lin G a­
stroenterol H epatol 2010;8;36.
Yang YX et al: Safety o f pro to n p um p inhibitor exposure. G astroente­
rology 2010;139;1115.
Rozdział 62 • Leki stosowane w chorobach ukiadu pokarmowego
Zaburzenia motoryki
DeMaeyer JH et al: 5-HT^ receptor agonists; Sim ilar but not the same.
N eurogastroenterol M otil 2008;20:99.
Patrick A et al: Review article: G astroparesis. A lim ent Pharm acol
Ther 2008;27:724.
Reddym asu SC et al: Severe gastroparesis: m edical therapy o r gastric
electrical stim ulation. C lin G astroenterol Hepatol 2010;8:117.
Leki przeczyszczające
A m erican College o f G astroenterology Task Force: An evidence-
based approach to the m anagem ent o f chronic constipation in
N orth Am erica. Am J G astroenterol 2005;100(Suppl 1):S1.
Becker G et al: Novel opioid antagonists for opioid-induced bowel
dysfunction and postoperative ileus. L ancet 2009:373:1198.
B ouras EP et al: C hronic constipation in the elderly. G astroenterol
C lin N o rth Am 2009;38:463.
C am illeri M et al: P rucalopride for constipation. E xpert O pin Phar-
m acother 2010;11:45I.
Johanson JF et al: M ulticenter, 4-week, double-blind, random ized,
placebo-controlled trial o f lubiprostone, a locally-active type-2
chloride channel activator, in patients w ith chronic constipa­
tion. A m J G astroenterol 2008;103:170.
Lem bo A et al; Efficacy o f linaclotide for patients w ith chronic consti­
pation. G astroenterology 2010;138:886.
Rao SS; C onstipation; Evaluation and treatm ent o f colonic and a n o ­
rectal m otility disorders. G astrointest Endosc C lin N orth Am
2009;19:117.
Thom as J et al; M ethylnaltrexone for opioid-induced constipation in
advanced illness. N Engl J Med 2008;358;2332.
W ald A: A 27-year old w om an w ith constipation: Diagnosis and tre ­
atm ent. Clin G astroenterol H epatol 2010;8;838.
Leki przeciwbiegunkowe
Baker DE; Loperamide; A pharm acologic review. Rev G astroenterol
D isord 2007;7(Suppl 3);SU.
O dunsi-Shiyanbade ST et al: Effects o f chenodeoxycholate and a bile
acid séquestrant, colesevelam, on intestinal tran sit and bowel
function. C lin G astroenterol Hepatol 2010;8;159.
Schiller LR; D iarrhea a n d m alabsorption in the elderly. G astroenterol
C lin N orth Am 2009:38:481.
Leki stosowane w zespole jelita drażliwego
C am illeri M: Review article: New receptor targets for m edical th e ­
rapy in irritable bowel syndrom e. A lim ent Pharm acol Ther
2010;31;35.
G ru n d m a n O et al; Irritable bowel syndrom e; Epidemiology, d iagno­
sis and treatm ent; a n update for health-care practitioners. J G a­
stroenterol Hepatol 2010:25:691.
Mayer EA; C linical practice. Irritable bowel syndrom e. N Engl J Med
2008:358; 1692.
Środki przeciwwymiotne
H asketh PJ; C hem otherapy-induced nausea and vom iting. N Engl
J M ed 2008;358;2482.
Le TP et al; U pdate on the m anagem ent o f postoperative nausea and
vom iting and postdischarge nausea vom iting in am bulatory
surgery. Anesthesiol Clin 2010;28;225.
Roila F et al; G uideline update for MASCC and ESMO in the preven­
tion o f chem otherapy- and radiotherapy-induced nausea and
vom iting: Results o f the Perugia consensus conference. A nn
O ncol 2010;21(Suppl 5);v232.
1271
Leki stosowane w chorobach zapalnych jelit
A braham C et al: Inflam m atory bowel disease. N Engl J Med
2009:361:2066.
Benchim ol El et al; T raditional corticosteroids for induction o f re­
m ission in C rohn’s disease. C ochrane Database Syst Rev 2008
A pr 16(2);CD006792.
B ernstein CN et al; W orld G astroenterology O rganization Practice
G uidelines for the diagnosis and m anagem ent of IBD in 2010.
Inflam m Bowel Dis 2010;16:112.
Colum bel JF et al; Inflixim ab, azathioprine, or com bination therapy
for C rohn’s disease. N Engl J M ed 2010;362;1383.
De Silva S et al: O ptim izing the safety o f biologic therapy for IBD. Nat
Rev G astroenterol Hepatol 2010;7;93.
D evlin SM et al; Evolving in flam m atory bowel disease treatm ent pa­
radigm s; T op-dow n versus step-up. G astroenterol C lin N orth
Am 2009:38:577.
Etchevers MJ et al: O ptim izing the use o f tu m o r necrosis factor
inhibitors in C rohn’s disease; a practical approach. D rugs
2010;70;190.
H anauer SB; Evolving concepts in treatm ent and disease m odification
in ulcerative colitis. A lim ent Pharm acol Ther 2008;27(Suppl
1);15.
K ornbluth A et al: Ulcerative colitis guidelines in adults; A m erican
College o f G astroenterology, Practice P aram eters C om m ittee.
Am J G astroenterol 2010:105:501.
Patel V et al: M ethotrexate for m aintenance o f rem ission in C rohn’s
disease, C ochrane Database Syst Rev 2009;7;CD006884.
Peyrin-Biroulet L et al: Efficacy and safety o f tu m o r necrosis factor
antagonists in C ro h n ’s disease; M eta-analysis o f placebo-con­
trolled trials. C lin G astroenterol H epatol 2008;6;644.
Prefontaine E et al: A zathioprine or 6-m ercaptopurine for induction
o f rem ission in C rohn’s disease. C ochrane Database Syst Rev
2010;16:CD000545.
Rosenberg LN et al; Efficacy and safety o f drugs in ulcerative colitis.
E xpert O pin D rug S af 2010:9:573.
Sandborn W J et al; O nce-daily dosing of delayed-release oral mesa-
lam ine (400-m g tablet) is as effective as tw ice-daily dosing for
m aintenance o f rem ission for ulcerative colitis. G astroenterolo­
gy 2010;I38;1286.
Suplementy enzymów trzustkowych
W hitcom b DC et al; Pancrelipase delayed-release capsules (CREON)
for exocrine pancreatic insufficiency due to chronic pan creati­
tis or pancreatic surgery; A double-blind random ized trial. Am
I G astroenterol 2010:105:2276.
Kwasy żółciowe w leczeniu kamicy żółciowej
H em pfling W, Dilger K, Beuers U; Systematic review; U rsodeoxycho­
lic acid—adverse effects and d ru g interactions. A lim ent P har­
macol Ther 2003;18;963.
Leki stosowane w nadciśnieniu wrotnym
D ell’Era A et al; Acute variceal bleeding; Pharm acological treatm ent
and p rim ary/secondary prophylaxis. Best Pract C lin G astronte-
rol 2008:22:279.
Garcia-Tsao G et al; M anagem ent o f varices and variceal hem orrhage
in cirrhosis. N Engl J Med 2010;362:823.
1272
Opis przypadku - odpowiedź
Celem terapii Jest natychm iastowa poprawa objawów
u tej młodej kobiety, takich jak bóle brzucha, biegun­
ka, utrata m asy ciała i zmęczenie. Równie ważnym
celem jest zredukowanie zapalenia jelit i nadzieja na
zatrzym anie rozwoju choroby, zwężenia jelit, powsta­
wania przetok i w końcu uniknięcie konieczności ope­
racji. Jedną opcją jest na pewno podawanie dłogoter-
minowo kortykosteroidów (np. prednizonu) przez 8-12
tygodni w celu zapanowania nad objawami i zapale­
niem oraz rozpoczęcie terapii im m unom odulatoram i
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
(np. azatiopryna lub m erkaptopuryna) z nadzieją na
uzyskanie remisji choroby. Jeżeli w ciągu 3-6 miesięcy
nie zostaną osiągnięte zadowalające efekty, zalecana
jest terapia środkam i przeciw TNF. Pacjenci z um iar­
kowaną do ciężkiej chorobą Crohna, którzy nie zare­
agowali na m ezalaminę, mogą być leczeni jednocze­
śnie środkam i przeciw TNF i im m unom odulatoram i,
co pozwala na osiągnięcie remisji częściej niż w przy­
padku podawania tych środków osobno oraz prowa­
dzi do długoterminowej poprawy.

Potencjalne działanie
lecznicze i toksyczne
środków dostępnych bez
recepty (OTC)
R o b i n L. C o r e l l i, Ph a rm D
Opis przypadku
Mężczyzna, lat 66, zgłasza się do lekarza pierwszego
kontaktu z powodu narastającej duszności, zalega­
nia wydzieliny w klatce piersiowej i objawów ciężkie­
go przeziębienia (kaszel, katar, nieżyt nosa, senność)
utrzymujących się od tygodnia. Historia choroby
pacjenta wskazuje na niewydolność serca, nadci­
śnienie tętnicze oraz hiperlipidemię. Do przyjmowa­
nych przez niego leków należą: lizynopryl - 20 mg
dziennie, symwastatyna - 40 mg dziennie, furose­
m id - 40 mg dziennie oraz chlorek potasu - 20 mEq
dziennie. Pacjent przyznaje, że sporadycznie stosuje
się do zaleceń odnośnie do przyjmowania leków prze­
pisanych mu na receptę oraz że przez ostatnie 5 dni
zażywał w związku z opisanymi objawami środ­
ki dostępne bez recepty (over-the-counter - OTC),
w tym Alka-Seltzer Plus Cold [nazwa leku występu­
jąca w obrocie w USA - przyp. tłum.] (2 tabletki co
Zgodnie z prawem obowiązującym w USA, wyróżnia się
dwie kategorie leków: farm aceutyki dostępne wyłącznie
na receptę oraz środki, dla których możliwe jest opra­
cowanie bezpiecznych zasad samodzielnego stosowania.
Druga z tych kategorii obejmuje środki dostępne bez
recepty, czyli tzw. leki OTC (over-the-counter). W 2010
roku społeczeństwo am erykańskie wydało ok. 17 bilio­
nów dolarów na ponad 100 000 produktów OTC prze­
znaczonych do samodzielnego leczenia wielu dolegliwo­
ści, od trądziku po kurzajki. Środki te zawierają ok. 1000
aktywnych składników pod różnym i postaciami i w róż­
norodnych połączeniach.
Łatwo zauważyć, że wiele z nich po prostu naśladu­
je produkty konkurencji oraz że są one reklamowane
ROZDZIAŁ
4 godziny dziennie), Sudafed (60 m g co 6 godzin)
oraz Advil PM (2 tabletki na noc). Z wywiadu wyni­
ka również, że mężczyzna spożywa alkohol (3-4 piwa
co wieczór). Podstawowe wskaźniki zdrowia pacjenta
są następujące: brak gorączki, ciśnienie tętnicze krw i
172/94 mm Hg, puls 84, szybkość oddychania 16/min.
W badaniu fizykalnym stwierdzono rytm cwałowy
z obecnością III tonu oraz obrzęk ciastowaty kończyn
dolnych [stopień 3-I-; widoczne wgłębienie po ucisku
palcem ustępuje w ciągu 5-30 sekund - przyp. tłum.].
Z kolei badanie klatki piersiowej wykazuje obustron­
ne rzężenie w fazie wdechu. Jakie substancje lecznicze
zawierają typowe produkty OTC „na przeziębienie”?
Które z leków OTC mogły przyczynić się do wystą­
pienia nadciśnienia tętniczego u pacjenta? Czy stoso­
wanie któregoś z tych preparatów może pociągać za
sobą objawy niewydolności serca?
w sposób sugerujący, że występują między nim i istotne
różnice. Na przykład istnieje ponad 100 różnych środ­
ków przeciwbólowych o działaniu ogólnoustrojowym,
z których prawie wszystkie zawierają aspirynę (kwas ace­
tylosalicylowy), acetaminofen (paracetamol) oraz nieste­
roidowe środki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibu­
profen, lub połączenie tych substancji aktywnych jako
podstawowych składników. Środki te różnią się między
sobą dodatkowym i składnikam i o wątpliwym działa­
niu, takim i jak kofeina czy substancje przeciwhistam i­
nowe; nazwam i rynkowym i sugerującymi konkretne za­
stosowanie lub siłę oddziaływania produktów (np. „dla
kobiet”, „migrena”, „zapalenie stawów”, „m aksim um ”)
lub postaciami leku (np. tabletki powlekane dojelitowe,
1274 CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane

tabletki żelowe, leki płynne, tabletki i paski rozpuszcza­
jące się w ustach, produkty o przedłużonym uwalnianiu,
proszki, tabletki musujące). Wszystko to wpływa na cenę,
jednak w większości przypadków tańszy odpowiednik
generyczny może być równie skuteczny jak lek oryginal­
ny. M ożna również dość bezpiecznie założyć, że szero-
ka gama proponowanych produktów może przytłaczać
i dezorientować społeczeństwo, przy czym konsum enci
będą prawdopodobnie wybierać te najbardziej intensyw­
nie reklamowane.
Przez ostatnie cztery dekady Am erykańska Agencja
ds. Żywności i Leków FDA (Food and Drug Adm inistra­
tion) angażuje się w metodyczne sprawdzanie składni­
ków środków OTC zarówno pod względem ich bezpie­
czeństwa, jak i skuteczności. Badania te przyniosły dwa
główne rezultaty: 1) składniki oznaczone jako niesku­
teczne bądź niebezpieczne pod względem działania lecz­
niczego są eliminowane z wykazu środków OTC (np.
środki o działaniu przeciwm uskarynowym zostały usu­
nięte ze środków nasennych OTC, a attapulgit i polikar­
bofil nie mogą być sprzedawane jako specyfiki przeciw­
biegunkowe); 2) środki dostępne wcześniej wyłącznie na
receptę dopuszczono do obrotu bez recepty, ponieważ
zostały one zakwalifikowane przez odpowiedni zespół
ds. oceny jako bezpieczne i skuteczne oraz niewymaga-
jące nadzoru lekarza (tab. 63-1). W spom niana zm iana
kategorii dostępności, tj. z leków dostępnych na receptę
na leki OTC, znacząco wpłynęła na możliwości sam o­
dzielnego ich stosowania przez konsum entów am ery­
kańskich. Ponad 700 produktów OTC zawiera substan­
cje i dawki, które niespełna 30 lat tem u były dostępne
wyłącznie na receptę. Niektóre z nich, np. dokosanol
lub nikotynowe tabletki do ssania, om inęły fazę przepi­
sywania na receptę i trafiły na rynek produktów OTC
bezpośrednio. Inne substancje wchodzące w skład le­
ków OTC, wcześniej dostępne w niższych stężeniach, są

TABELA 63-1. Wybrane środki, dla których FDA zmieniła kategorię dostępności z leków dostępnych na re­
ceptę na środki OTC

Rok zmiany kategorii Przykłady produktów jedno­

Składnik Wskazanie dostępności składnika składnikowych
Środki ogólnoustrojowe
Cetyryzyna Przeciwhistaminowe 2007 Zyrtec
Cymetydyna Redukcja kwasu żołądkowego 1995 Tagamet HB
(bloker receptorów H^)
Klemastyna Przeciwhistaminowe 1992 Tavist Allergy
Famotydyna Redukcja kwasu żołądkowego 1995 Pepcid AC
(bloker receptorów Hj)
Feksofenadyna Przeciwh istaminowe 2011 Allegra 12 Hour, Allegra 24 Hour
Ibuprofen Przeciwbólowe, przeciwgorączkowe 1984 Advil, Motrin IB
(NLPZ)
Lanzoprazol Redukcja kwasu żołądkowego 2009 Prevacid 24 HR
(Inhibitor pompy protonowej)
Lewonorgestrel Antykoncepcja postkoitalna 2006 Plan B One-Step
Loratadyna Przeciwhistaminowe 2002 Claritin, Aiavert
Naproksen sodu Przeciwbólowe, przeciwgorączkowe 1994 Aleve
(NLPZ)
Nikotynowy system Rzucanie palenia 1996 Nicoderm CQ
transdermalny
Guma nikotynowa Rzucanie palenia 1996 Nicorette
Nizatydyna Redukcja kwasu żołądkowego 1996 Axid AR
(bloker receptorów Hj)

Omeprazol Redukcja kwasu żołądkowe­ 2003 Prilosec OTC, Zegerid OTC

go (Inhibitor pompy protonowej)
Orlistat Wspomaganie odchudzania 2007 Alii
Glikol polietylenowy Środek przeczyszczający 2006 MIraLax
Rozdział 63 « Potencjalne działanie lecznicze i toksyczne środków dostępnych bez recepty (OTC) 1275

TABELA 63-1. Wybrane środki, dla [<tórych FDA zmieniła kategorię dostępności z leków dostępnych na re­
ceptę na środki OTC (ciqg dalszy)

Rok zmiany kategorii Przykłady produktów jedno­

Składnik Wskazanie dostępności składnika składnikowych
Ranitydyna Redukcja kwasu żołądkowego 1995 Zantac 75, Zantac 150
(bloker receptorów H^)
Środki miejscowe
Butenafina Przeciwgrzybicze (miejscowe) 2001 Lotrimin Ultra
Butokonazol Przeciwgrzybicze (dopochwowe) 1995 Femstat-3
Klotrimazol Przeciwgrzybicze (dopochwowe) 1990 Gyne-Lotrlmin-7, Gyne-Lotri-
min-3
Kromoglikan Przeciwhistaminowe, do nosa 1997 Nasaicrom
Ketokonazol Szampon przeciwłupieżowy 1997 Nizoral A-D
Fumaran ketotifenu Przeciwalergiczne, okulistyczne 2006 Alaway, Zaditor
Mikonazol Przeciwgrzybicze (dopochwowe) 1991 Monistat-7, Monistat-1
Minoksydyl Porost włosów 1996 Rogaine Regular i Rogaine Extra
Strength dla mężczyzn, Rogaine
dla kobiet
Nafazolina/fenira- Przeciwhistaminowe, obkurczające 1994 Naphcon A, Ocpon A, Visine-A
mina naczynia krwionośne, do oczu
Terbinafina Przeciwgrzybicze (miejscowe) 1999 Lamisil AT
Tiokonazol Przeciwgrzybicze (dopochwowe) 1997 Monistat-1, Vagistat-1

obecnie dostępne w dawkach wyższych lub takich, któ­
re wcześniej wymagały recepty. Spośród innych leków
dostępnych na receptę, które potencjalnie mogą zostać
przeklasyfikowane na środki OTC w przyszłości, wymie­
nić należy: nikotynową terapię zastępczą wspomagającą
rzucanie palenia (inhalator, aerozol do nosa), inhibitory
pompy protonowej na zgagę (pantoprazol), leki przeciw­
histaminowe drugiej generacji bez działania nasennego
(desloratadyna, feksofenadyna, lewocetyryzyna), łago­
dzące objawy alergii i przeziębienia. Podczas gdy wspo­
m niane zmiany kategorii dostępności były na porządku
dziennym w połowie łat 90. XX w., ich liczba znacznie
zmalała w ubiegłej dekadzie. Proces ten jest nie tylko
kosztowny, lecz również rygorystycznie kontrolowany
i coraz mniej leków dostępnych na receptę spełnia wa­
ru n k i wymagane dla takiej zmiany (np. konsum ent jest
w stanie samodzielnie zdiagnozować daną przypadłość
i bezpiecznie zastosować odpowiedni lek). Na przykład
środkom obniżającym poziom cholesterolu, takim jak
cholestyramina, lowastatyna i prawastatyna, odm ówio­
no statusu OTC, uzasadniając, że nie mogą być one bez­
piecznie i skutecznie stosowane w tym kontekście. Zespól
doradczy do spraw leków dostępnych bez recepty uznał,
że hiperlipidemia, bezobjawowe chroniczne schorzenie
mogące prowadzić do stanów zagrożenia życia, wymaga
profesjonalnej diagnozy i stałej opieki lekarskiej. Podob­
nie było w przypadku doustnego acyklowiru, który nie
został dopuszczony jako środek OTC na opryszczkę na­
rządów płciowych z powodu obaw dotyczących mylnej
diagnozy i nieodpowiedniego stosowania produktu, co
może prowadzić do wzrostu odporności wirusa.
Istnieją trzy powody, dla których lekarze pow inni być
zaznajomieni z rodzajami produktów OTC. Po pierwsze
wiele z nich jest skutecznych w leczeniu powszechnych
dolegliwości i ważne, aby lekarz potrafił pomóc pacjen­
towi w wyborze bezpiecznego i efektywnego środka. Za­
sady kierowanej opieki medycznej (ang. managed-care)
zachęcają lekarzy do ograniczania kosztów przepisywa­
nych leków, w związku z czym wielu z nich będzie po­
lecać pacjentom skuteczne leczenie środkam i OTC, gdyż
koszt tych leków jest rzadko objęty planem ubezpieczenia
(tab. 63-2). Po drugie wiele aktywnych substancji wcho­
dzących w skład środków OTC może pogarszać proble­
my medyczne występujące już u pacjenta lub wchodzić
w interakcję z lekami wypisywanymi na receptę (patrz
rozdz. 66, „Istotne interakcje leków i ich mechanizm y”).
W końcu nadużywanie lub nieodpowiednie stosowanie
łęków OTC może w rzeczywistości powodować poważne
komplikacje medyczne. Na przykład fenylopropanolami-
na, substancja sympatykomimetyczna, wcześniej wcho­
dząca w skład wielu produktów przeciw objawom prze­
ziębienia i alergii, jak również wspomagających kontrolę
masy ciała, została wycofana przez FDA z rynku am ery­
kańskiego w oparciu o badania, które wykazały, że lek
1276 CZĘŚĆ X « Zagadnienia wybrane

ten zwiększa ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego.
Z kolei dekstrom etorfan, środek przeciwkaszlowy zawar­
ty w licznych preparatach na kaszel i przeziębienie, był
coraz częściej nadużywany przez nastolatków w celu wy­
wołania efektu halucynogennego, towarzyszącego spoży­
waniu dużych dawek substancji (np. 5-10 razy przewyż­
szających sugerowane dawki przeciwkaszlowe). Pomimo
faktu, że poważne komplikacje związane z zażyciem zbyt
dużej ilości dekstrom etorfanu jako pojedynczego skład­
nika są rzadkie, występuje on w połączeniu z innym i
substancjam i (paracetamol, leki antyhistam inowe i sym-
patykomimetyki), których przedawkowanie może okazać
się śmiertelne. Ponadto pseudoefedryna, substancja p o ­
wodująca obkurczenie błony śluzowej, zawarta w wielu
preparatach OTC na przeziębienie, jest wykorzystywana
w nielegalnej produkcji metamfetaminy. Ogólna znajo­
mość produktów OTC i ich składników pozwoli leka­
rzom pełniej oszacować skalę potencjalnych problemów
związanych z ich zażywaniem przez pacjentów.
W tabeli 63-2 wymieniono przykładowe produkty
OTC, które mogą być skutecznie stosowane w leczeniu
powszechnych problemów medycznych. W ybór jednego
ze składników zamiast innego może okazać się istotny
w przypadku pacjentów z pewnymi dolegliwościami lub
tych przyjmujących inne leki. Przypadki te omówiono
w innych rozdziałach. Zalecenia przedstawione w tabeli
63-2 są oparte na skuteczności składników i uwzględnia­
ją zasady opisane poniżej.
1. Wybierz produkt, który jest najprostszy pod wzglę­
dem składników i sposobu dawkowania. Ogólnie pre­
ferowane są produkty zawierające tylko jedną sub­
stancję. Chociaż pewne produkty wieloskładnikowe
zawierają skuteczne dawki wszystkich składników,
to w innych występują dawki o działaniu leczniczym
tylko niektórych z nich, podczas gdy stężenie pozo­
stałych jest subterapeutyczne. Ponadto czas działania
poszczególnych substancji może się różnić; zawsze
istnieje także możliwość, że lekarz lub pacjent mogą
być nieświadom i występowania pewnych substancji
aktywnych w produkcie. Acetaminofen, na przykład,
znajduje się w składzie wielu preparatów na kaszel
i przeziębienie, a pacjent, który nie zdaje sobie z tego
faktu sprawy, może zażyć oddzielną dawkę leku prze­
ciwbólowego, co może prowadzić do hepatotoksycz­
ności.
2 . Wybierz produkt zawierający skuteczną dawkę lecz­
niczą substancji.
3. Konsumenci i dostawcy leków pow inni dokładnie
czytać informacje dołączone do produktu, aby okre­
ślić, czy składniki zawarte w produkcie są odpowied­
nie dla danego pacjenta; mającego określone obja­
wy, stan zdrowia oraz przyjmującego inne jeszcze
leki. Jest to szczególnie istotne, ponieważ wiele pro­
duktów o tej samej nazwie handlowej zawiera różne
substancje mające inne zastosowanie. Na przykład
różne środki przeczyszczające (zawierające odm ien­
ne substancje czynne) noszą nazwę Dulcolax, w tym

TABELA 63-2. Składniki różnych rodzajów produktów OTC o uznanej skuteczności

Rodzaj produktów Składnik i typowa daw­

OTC ka dla osoby dorosłej Przykłady produktów Uwagi
Leki hamujące wydzie­ Cymetydyna, 200 mg raz Tagamet HB, różne pro­ Środki te zostały dopuszczone do obrotu
lanie soku żołądko­ lub 2 razy dziennie dukty generyczne z przeznaczeniem leczenia objawów zgagi
wego (antagoniści związanych z nadkwaśnością żołądka.
receptorów Hj) Famotydyna, 10-20 mg Pepcid AC, Maximum Nie powinno się icłi stosować przez okres
raz lub 2 razy dziennie Strength Pepcid AC, róż­ dłuższy niż 2 tygodnie, nie są zalecane dla
ne produkty generyczne dzieci < 12. roku życia
Nizatydyna, 75 mg raz Axid AR
lub 2 razy dziennie
Ranitydyna, 75-150 mg Zantac 75. Zantac 150,
raz lub 2 razy dziennie różne produkty gene­
ryczne
Leki hamujące wydzie­ Lanzoprazol, 15 mg raz Prevacid 24 HR Inhibitory pompy protonowej zostały
lanie soku żołądkowe­ dziennie przez 14 dni dopuszczone do leczenia częstej zgagi
go (inhibitory pompy u dorosłych (> 18. roku życia) z objawami
protonowej) Omeprazol magnezu, Prilosec OTC, różne występującymi 2 razy w tygodniu lub czę­
20,6 mg raz dziennie produkty generyczne ściej. Produkty te nie przynoszą natych­
przez 14 dni
miastowego efektu, a ich pełne działanie
Omeprazol (20 mg) Zegerid OTC może wystąpić po 1-4 dniach. Nie należy
z wodorowęglanem sodu ich przyjmować przez okres dłuższy
(1100 mg), raz dziennie niż 14 dni lub częściej niż co 4 miesiące,
przez 14 dni o ile lekarz nie zaleci inaczej. Omeprazol
magnezu o stężeniu 20,6 mg jest odpo­
wiednikiem omeprazolu o stężeniu 20 mg
dostępnego na receptę
Rozdziai 63 » Potencjalne działanie lecznicze i toksyczne środków dostępnych bez recepty (OTC)
TABELA 63-2. Składniki różnych rodzajów produktów OTC o uznanej skuteczności {dqg dalszy)
Rodzaj produktów
OTC
Preparaty na trądzik
Preparaty przeciw
objawom alergii i prze­
ziębienia
Składnik I typowa daw­
ka dla osoby dorosłej
Nadtlenek benzoilu, 5%,
10%
Chlorfeniramina, 4 mg
co 4-6 godzin, 8 mg
(o przedłużonym uwal­
nianiu) co 8-12 godzin;
12 mg (o przedłużonym
uwalnianiu) co 12 godzin
Klemastyna, 1,34 mg
co 12 godzin
Cetyryzyna, 10 mg
co 24 godziny
Difenhydramina,
25-50 mg co 4-6 godzin
Feksofenadyna, 60 mg
co 12 godzin, 180 mg
co 24 godziny
Loratadyna. 10 mg
co 24 godziny
Bromfeniramina
(4 mg) z fenylefryną
(10 mg) co 4 godziny
Cetryzyna (5 mg) z pseu-
doefedryną (120 mg)
co 12 godzin
Chlorfeniramina (4 mg)
z fenylefryną (10 mg)
co 4 godziny
Feksofenadyna (60
mg) z pseudoefedryną
(120 mg) co 12 godzin
Loratadyna (5 mg)
z pseudoefedryną
(120 mg) co 12 godzin
Loratadyna (10 mg)
z pseudoefedryną
(240 mg) co 24 godziny
Triprolidyna (2,5 mg)
z fenylefryną (10 mg)
co 4 godziny
Przykłady produktów
Clearasil, 0xy-10, różne
produkty generyczne
Chlor-Trimeton Allergy,
różne produkty gene­
ryczne
Tavist Allergy
Zyrtec, różne produkty
generyczne
Benadryl Allergy, różne
produkty generyczne
Allegra 12 Hour, Allegra
24 Hour
Aiavert, Claritin, różne
produkty generyczne
Dimetapp Cold &
Allergy, różne produkty
generyczne
Zyrtec -D
Ailerest PE, Sudafed PE
Sinus & Allergy, różne
produkty generyczne
Allegra-D 12 Hour
Claritin-D 12 Hour
Claritin-D24 Hour
Actifed Cold & Allergy,
różne produkty gene­
ryczne
1277
Uwagi
Jedna z najbardziej skutecznych sub­
stancji o działaniu przeciwtrądzikowym.
Stosować w niewielkich ilościach raz lub
2 razy dziennie. W przypadku wystąpie­
nia znacznych podrażnień skóry należy
zmniejszać ilość lub częstotliwość stoso­
wania produktu
Środki przeciwhistaminowe same w sobie
łagodzą objawy związane z alergicznym
nieżytem nosa oraz katarem siennym.
Chlorfeniramina. bromfeniramina
i klemastyna mogą wywoływać mniejszą
senność niż difenhydramina. Cetryzyna,
feksofenadyna i loratadyna (leki przeciw­
histaminowe II generacji) są pod wzglę­
dem terapeutycznym podobne do leków
I generacji, wywołują jednak minimalne
skutki antycholinergiczne i w związku
z tym rzadziej towarzyszy im działanie
sedacyjne. Czasami objawy, które nie
ustępują pod wpływem działania sub­
stancji przeciwhistaminowych, ustępują
pod wpływem sympatykomimetycznych
substancji obkurczających dodawanych
do produktów. Sprzedaż produktów OTC
zawierających pseudoefedrynę jest ogra­
niczona prawnie (patrz: „Uwagi odnośnie
do ogólnoustrojowych leków obkurczają­
cych naczynia krwionośne”)
 C ZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
1278

TABELA 63-2. Składniki różnych rodzajów produktów OTC o uznanej skuteczności (dqg dalszy)

Rodzaj produktów Składnik i typowa daw­

OTC ka dla osoby dorosłej Przykłady produktów Uwagi
Leki przeciwbólowe Acetaminofen (paraceta­ Panadol, Tylenol, Extra Acetaminofen nie wykazuje właściwości
i przeciwgorączkowe mol), 325-650 mg co 4-6 Strength Tylenol, przeciwzapalnych, jednak jest dostępny
godzin; 650-1300 mg Tylenol 8-Hour, różne w formie płynnej, stosowanej przede
(o przedłużonym uwal­ produkty generyczne wszystkim w przypadku niemowląt
nianiu) co 8 godzin i dzieci, które nie potrafią rozgryźć ani
przełknąć tabletki. Stosowanie środ­
Aspiryna (kwas acetylo­ Bayer Aspirin, Ecotrin, ków zawierających acetaminofen może
salicylowy), 325'650 mg Bufferin, różne produk­ zwiększać ryzyko wystąpienia poważ­
co 4-6 godzin ty generyczne nych uszkodzeń wątroby u osób, które
Ibuprofen, 200-400 Advil, Motrin IB, różne spożywają ponad 4 g substancji w ciągu
mg co 4-6 godzin (nie produkty generyczne doby, zażywają inne leki zawierające
przekraczać 1200 mg na acetaminofen, lub spożywają > 3 napoje
dobę) alkoholowe dziennie. W styczniu 2011
roku FDA ogłosiła, że producenci leków
Naproksen sodu, 220 mg Aleve, różne produkty na receptę zawierających acetaminofen
co 8-12 godzin (nie prze­ generyczne muszą ograniczyć maksymalną ilość
kraczać 660 mg na dobę) tej substancji do 325 mg w dawce, aby
uniknąć ryzyka poważnych uszkodzeń
wątroby spowodowanych przedawkowa­
niem składnika. Istnieje wiele produktów
zmodyfikowanych, poprzez np. dodatek
substancji zobojętniających kwasy żołąd­
kowe i kofeiny, różne postacie leków, np.
powlekane tabletki dojelitowe i musujące;
formuły o przedłużonym działaniu lub
zwiększonym stężeniu substancji oraz
różne połączenia składników przeciw­
bólowych. Niemniej jednak nie wykazują
one znaczącej przewagi nad produktami
jednoskładnikowymi. Kwas acetylosali­
cylowy wymaga ostrożności w stosowa­
niu u niektórych pacjentów (patrz tekst
główny niniejszego rozdziału). Stosowanie
produktów zawierających tę substancję
może zwiększać ryzyko wystąpienia
krwawienia z przewodu pokarmowego
u osób spożywających > 3 napoje alko­
holowe dziennie. Zażywanie produktów
zawierających niesteroidowe środki prze­
ciwzapalne może podwyższać ryzyko wy­
stąpienia poważnego krwawienia z prze­
wodu pokarmowego u osób powyżej 60.
roku życia; pacjentów z chorobą wrzodo­
wą żołądka lub zaburzeniami krzepnięcia;
osób przyjmujących antykoagulanty, leki
steroidowe lub inne leki wypisywane na
receptę bądź dostępne bez niej zawiera­
jące niesteroidowe leki przeciwzapalne,
osób spożywających 3 lub więcej napojów
alkoholowych dziennie lub pacjentów,
którzy przyjmują wspomniane produk­
ty w dawkach większych lub dłużej niż
zalecono. Długotrwałe nieprzerwane
przyjmowanie niesteroidowych środków
przeciwzapalnych może zwiększać ryzyko
wystąpienia zawału serca lub udaru
Rozdziat 63 • Potencjalne dziaianie lecznicze i toksyczne środków dostępnych bez recepty (OTC)
TABELA 63-2. Składniki różnych rodzajów produktów OTC o uznanej skuteczności (ciqg dalszy)
Rodzaj produktów
OTC
Leki zobojętniające
kwas żołądkowy
Leki przeciwpaso-
żytnicze (zakażenie
owsikami)
Środki przeciwbiegun­
kowe
Miejscowe środki
przeciwgrzybicze
Składnik i typowa daw­
ka dia osoby dorosłej
Wodorotlenek magnezu
i wodorotlenek glinu
lub formuły zawierające
icłi kombinacje; węglan
wapnia, różne dawki;
sprawdź informacje do­
łączone do produktu
Pyrantel, 11 mg/kg (mak­
symalnie: Ig )
Zasadowy salicylan bi-
zmutawy, 524 mg co 30-
60 minut w zależności
od potrzeb, do 8 dawek
dziennie
Loperamid, początkowo
4 mg, następnie 2 mg po
każdym luźnym wy­
próżnieniu, nie należy
przekraczać dawki 8 mg
na dobę
Butenafina, 1% (krem),
stosować na miejsca
zmienione cłiorobowo
raz dziennie
Klotrimazol, 1% (krem,
puder, roztwór); stoso­
wać na miejsca zmienio­
ne cłiorobowo 2 razy
dziennie (rano i wieczo­
rem)
Mikonazol, 2% (krem, pu­
der, roztwór) stosować
na miejsca zmienione
chorobowo 2 razy dzien­
nie (rano i wieczorem)
Przykłady produktów
Alternagel, Maalox,
Milk of Magnesia (mleko
magnezjowe), Mylanta,
Tums, różne produkty
generyczne
Pin-X, Reese's Pinworm
Kaopectate, Pepto-Bis-
mol, różne produkty
generyczne
Imodium A-D, różne
produkty generyczne
Lotrimin Ultra
Lotrimin AF (różne po­
stacie), różne produkty
generyczne
Cruex, Desenex, Lotri­
min AF (puder, aerozol),
Zeasorb-AF
1279
Uwagi
Połączenia wodorotlenku magnezu i glinu
wykazują mniejsze prawdopodobieństwo
wystąpienia zaparcia lub biegunki, przy
jednoczesnych wysokich właściwościach
zobojętniających. Niektóre preparaty
zawierają symetikon, substancję prze­
ciwko objawom wzdęcia i nadmiernego
gromadzenia gazów
Kuracji należy poddać wszystkich do­
mowników. Wymagana konsultacja z le­
karzem w przypadku dzieci < 2. roku życia
lub o wadze < 11,3 kg. Do momentu wy­
leczenia należy codziennie prać bieliznę,
piżamy i pościel. Jeżeli objawy utrzymują
się dłużej niż 2 tygodnie, należy skon­
taktować się z lekarzem, aby ustalić, czy
wskazane jest powtórzenie kuracji
Nie należy stosować środków przeciwbie­
gunkowych, jeżeli biegunce towarzyszy
temperatura > 38,3°C lub obecność krwi
lub śluzu w stolcu. Sole bizmutowe mogą
powodować ciemne zabarwienie języka
i/lub stolca. Salicylany szybko się wchła­
niają. Przy jednoczesnym stosowaniu
aspiryny mogą wystąpić szumy uszne
Loperamid jest syntetycznym lekiem
opioidowym. Oddziałuje na mięśnie gład­
kie ściany jelita, zmniejszając perystaltykę
jelit, co umożliwia absorpcję wody i elek­
trolitów. Słabo przenika do ośrodkowego
układu nerwowego (OUN), w związku
z czym charakteryzuje się mniejszym
ryzykiem wystąpienia działań niepożą­
danych w porównaniu z difenoksylatem
lub opiatami. Nie należy do substancji
kontrolowanych
Skuteczne w leczeniu grzybicy stóp (tinea
pedis), grzybicy pachwin (tinea cruris)
i grzybicy skóry gładkiej (tinea corporis).
Klotrimazol i mikonazol działają również
na Candida albicans. Lekarze powinni być
świadomi faktu, że produkty o tej samej
nazwie rynkowej mogą zawierać różne
substancje aktywne
 CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
1280

TABELA 63-2. Składniki różnych rodzajów produktów OTC o uznanej skuteczności {ciąg dalszy)

Rodzaj produktów Składnik 1typowa daw­

OTC_______________ ka dla osoby dorosłej Przykłady produktów Uwagi

Miejscowe środki Terbinafina, 1% (krem, Lamisil AT

przeciwgrzybicze - cd. żel, roztwór); stosować
na miejsca zmienione
chorobowo raz dziennie
(grzybica skóry gładkiej/
grzybica pachwin) lub
2 razy dziennie (grzybica
stóp)
Tolnaftat, 1% (krem, Lamisil A F Defense
puder, aerozol, roztwór), (puder), Tinactin, Ting
stosować na miejsca (krem), różne produkty
zmienione chorobowo generyczne
2 razy dziennie (rano
1wieczorem)
Kwas undecylenowy, Blis-To-Sol, Eton Dual
12-25% (puder, roztwór), Defense Anti-Fungal
stosować na miejsca
zmienione chorobowo
2 razy dziennie
Dopochwowe środki Klotrimazol (1%, 2% Gyne-Lotrimin-7, Dopochwowe środki przeciwgrzybicze
przeciwgrzybicze krem dopochwowy, ta­ Gyne-Lotrimin-3, różne 0 działaniu miejscowym powinny być
bletki 100 mg i 200 mg); produkty generyczne stosowane wyłącznie w leczeniu na­
w kwestii dawkowania wracające] kandydozy sromu i pochwy
patrz: Uwagi u kobiet zdrowych, niebędących w ciąży
1po wcześniejszym rozpoznaniu lekar­
skim. Aplikować jedną dawkę z aplikatora
(1%) lub tabletkę (100 mg) dopochwowo
wieczorem przed snem przez 7 kolejnych
dni. Alternatywnie aplikować dopochwo­
wo jedną dawkę z aplikatora (2%) lub
tabletkę (200 mg) wieczorem przed snem
przez 3 kolejne dni
Mikonazol (krem dopo­ Monistat-7, Monistat-3, Aplikować dopochwowo 1 dawkę z aplika­
chwowy 2% i 4%, czopki Vagistat-3, różne pro­ tora wieczorem przed snem przez 3 (4%)
dopochwowe 100 mg, dukty generyczne lub 7 (2%) kolejnych dni. Alternatywnie
200 mg, 1200 mg): stosować dopochwowo wieczorem przed
w kwestii dawkowania snem 1 czopek przez 1 dzień (1200 mg),
patrz: Uwagi 3 (200 mg) lub 7 (100 mg) kolejnych dni
Tiokonazol, maść do­ Monistat-1, Vagistat-1,
pochwowa 6,5%, jedna różne produkty gene­
dawka z aplikatora wie­ ryczne
czorem, przed snem
Miejscowe leki prze­ Hydrokortyzon, 0,5% Cortaid, Cortizone-10, Stosowane tymczasowo w celu złago­
ciwzapalne (krem, maść, mleczko), Preparation H, Hydro­ dzenia swędzenia i stanów zapalnych
1% (krem, żel, maść, cortisone, różne produk­ związanych z wysypką wywołaną kon­
mleczko, aerozol) ty generyczne taktem z osobą zakażoną, alergicznym
zapaleniem skóry, ukąszeniami owadów
lub hemoroidami. Aplikować niewielkie
ilości leku na podrażnione miejsca 2-4
razy dziennie
Rozdział 63 • Potencjalne działanie lecznicze i toksyczne środków dostępnych bez recepty (OTC)
TABELA 63-2. Składniki różnycli rodzajów produktów OTC o uznanej skuteczności (ciqg dalszy)
Rodzaj produktów
OTC
Środki przeciwłojoto­
kowe
Leki przeciwkaszlowe
Miejscowe leki ob-
kurczające naczynia
krwionośne
Składnik i typowa daw­
ka dla osoby dorosłej
Smoła węglowa, szam­
pon 0,5-5%, w kwe­
stii użycia sprawdzić
informacje dołączone do
produktu
Ketokonazol szampon
1%, stosować co 3-4 dni
Pirytion cynku, szampon
1-2%, stosować raz lub
2 razy w tygodniu
Siarczek selenu, szam­
pon 1%, stosować raz lub
2 razy w tygodniu
Kodeina, 10-20 mg co
4-6 godzin, nie przekra­
czać dawki 120 mg na
dobę (z gwajafenezyną)
Dekstrometorfan, 10-
20 mg co 4 godziny lub
30 mg co 6-8 godzin;
60 mg (o przedłużonym
uwalnianiu) co 12 godzin
Oksymetazolina, roz­
twór do nosa 0 ,05%,
rozpylać 2-3 razy do
każdej dziurki nosowej,
nie częściej niż co 10-12
godzin
Fenylefryną (0.5 %, 1%),
roztwór do nosa, rozpy­
lać 2-3 razy do każdej
dziurki nosa, nie częściej
niż co 4 godziny
Przykłady produktów
Denorex Tłierapeutic,
ionil T Plus, różne pro­
dukty generyczne
Nizorai A-D
Head & Shoulders,
Selsun Blue Salon, różne
produkty generyczne
Head & Shoulders Inten­
sive Treatment, Selsun
Blue Medicated, różne
produkty generyczne
Guiatuss AC. Mytussin
AC, różne produkty
generyczne
Delsym 12-Hour Cough,
Hold DM, Robitussin
Cough. Vicks 44 Dry
Cough, różne produkty
generyczne
Afrin, Dristan, Neo-
Synephrine Nighttime
12 Hour, Sudafed OM,
Vicks Sinex, różne pro­
dukty generyczne
Neo-Synephrine, różne
produkty generyczne
1281
Uwagi
Pochodne smoły powstrzymują przyrost
naskórka. Mogą wykazywać właściwości
przeciwświądowe i przeciwdrobnoustro­
jowe
Syntetyczny azolowy środek przeciw­
grzybiczy o działaniu przeciw grzybowi
Pityrosporum ovale, który może powodo­
wać łojotokowe zapalenia skóry i łupież.
Wmasowy wać w wilgotną skórę głowy
przez 3 minuty, po czym dokładnie spłu­
kać i powtórzyć czynność
Zarówno siarczek selenu, jak i pirytion
cynku są środkami cytostatycznymi
hamującymi tempo odnawiania naskórka.
Wmasowywać w wilgotną skórę głowy
przez 2-3 minuty, po czym dokładnie
spłukać i powtórzyć czynność. Siarczek
selenu może powodować podrażnienia
oczu i skóry
Zwiększa próg pobudliwości ośrodka
kaszlu. W dawkach zalecanych w celu
powstrzymania odruchu kaszlu podat­
ność na uzależnienie od kodeiny jest
niska. Środki OTC zawierające kodeinę
zostały zaklasyfikowane w USA jako leki
z grupy V [minimalny potencjał naduży­
wania, istotne zastosowanie medyczne,
mogą być dostępne bez recepty - przyp.
tłum.]. W niektórych stanach obrót
lekami zawierającymi tę substancję jest
ograniczony
Dekstrometorfan jest nieopioidowym
kongenerem leworfanolu, nie wykazuje
właściwości przeciwbólowych ani uzależ­
niających. Często stosowany w produk­
tach złożonych, w których skład wchodzą
również substancje przeciwhistaminowe,
obkurczające naczynia krwionośne
i wykrztuśne. W wysokich dawkach
(> 2 mg/kg) dekstrometorfan może wy­
woływać efekty halucynogenne podobne
jak w przypadku fencyklidyny
Miejscowe środki sympatykomimetyczne
przynoszą efekty w doraźnym leczeniu
kataru związanego z pospolitymi przezię­
bieniami i alergiami. Preferowane są środ­
ki o długotrwałym działaniu (zawierające
oksymetazolinę), chociaż fenylefryną jest
równie skuteczna. Miejscowych leków
obkurczających naczynia krwionośne
nie naieży stosować dłużej niż 3 dni, aby
uniknąć polekowego nieżytu nosa
 CZĘŚĆ X * Zagadnienia wybrane
1282

TABELA 63-2. Składniki róźnycłi rodzajów produktów OTC o uznanej skuteczności {dqg dalszy)

Rodzaj produktów Składnik i typowa daw­

OTC ka dla osoby dorosłej Przykłady produktów Uwagi
Doustne leki obkur­ Fenylefryna, 10 mg Sudafed PE, różne złożo­ Doustne leki obkurczające naczynia
czające naczynia co 4 godziny ne produkty generyczne krwionośne charakteryzują się przedłu­
krwionośne żonym działaniem, jednak mają więcej
Pseudoefedryna, 60 Sudafed, różne produkty skutków o charakterze ogólnoustrojo­
mg co 4-6 godzin, lub generyczne wym, takich jak nerwowość, pobudliwość,
120 mg (o przedłużonym niepokój i bezsenność. Wchodzą w skład
uwalnianiu) co 12 godzin, produktów złożonych zawierających
lub 240 mg (o przedłu­ substancje przeciwhistaminowe, przeciw-
żonym uwalnianiu) co 24 kaszlowe, wykrztuśne i przeciwbólowe.
godziny Przepisy federalne skierowane przeciwko
nielegalnej produkcji metamfetaminy
określają, że wszystkie leki zawierające
pseudoefedrynę muszą być przechowy­
wane w zamkniętych gablotach lub za
ladą aptekarską. Można je sprzedawać
jedynie w ograniczonych ilościach po
okazaniu przez nabywcę dowodu tożsa­
mości i złożeniu podpisu w odpowiednim
rejestrze

Antykoncepcja post­ Lewonorgestrel, pigułki Plan B One Step Lewonorgestrel zapobiega owutacji
koital na 1,5 mg zażywane jak i może powstrzymać zapłodnienie lub
najszybciej w ciągu zagnieżdżenie. Zmniejsza ryzyko zajścia
72 godzin po niezabez­ w ciążę o 89% przy zalecanym zażyciu
pieczonym stosunku w ciągu 72 godzin po niezabezpieczonym
stosunku. Plan B jest wydawany przez
wykwalifikowanych farmaceutów. Wyma­
ga się recepty dla kobiet < 17. roku życia
Leki wykrztuśne Gwajafenezyna, 200- Mucinex, Robitussin, Jedyna substancja wykrztuśna OTC uzna­
400 mg co 4 godziny; różne produkty gene­ na za bezpieczną i skuteczną przez FDA.
600-1200 mg (o prze­ ryczne Często występuje w produktach złożo­
dłużonym uwalnianiu) nych o działaniu przeciwhistaminowym,
co 12 godzin obkurczającym naczynia krwionośne
i przeciwkaszlowym

Środki stymulujące Minoksydyl, roztwór Rogaine dla mężczyzn, Minoksydyl wydaje się stymulować bez­
porost włosów 2% (dla kobiet), pian­ Rogaine dla kobiet, pośrednio mieszki włosowe, co zagęszcza
ka i roztwór 5% (dla Rogaine Extra Strength włosy i zmniejsza ich wypadanie. Aby
mężczyzn), stosować 1/2 dla mężczyzn osiągnąć widoczne rezultaty, koniecz­
miarki (pianka) lu b i ml ne może być stosowanie kuracji przez
(roztwór) na zmienioną 4 miesiące lub dłużej. Po zaobserwowaniu
chorobowo skórę głowy przyrostu włosów należy kontynuować
kurację, ponieważ ich gęstość wraca do
poprzedniego stanu w ciągu kilku miesię­
cy od jej zaprzestania
Środki przeczyszcza­ Środki pęczniejące Citrucel, Fibercon, Kon- Do najbezpieczniejszych środków do
jące (zwiększające objętość syl, Metamucil, różne długotrwałego stosowania należą środki
mas kałowych): prepara­ produkty generyczne pęczniejące i zmiękczające masy kałowe.
ty zawierające polikar- Przeczyszczające roztwory fizjologiczne
bofil, babkę płesznik I środki kontaktowe mogą być stosowane
i metylocelulozę. Różne doraźnie, lecz nie w leczeniu długotrwa­
dawkowanie; patrz łym (patrz tekst). Środki pęczniejące za­
informacje dołączone trzymują wodę I zwiększają objętość mas
do produktu kałowych, pobudzając perystaltykę jelit
Rozdział 63 « Potencjalne działanie lecznicze i toksyczne środków dostępnych bez recepty (OTC)
TABELA 63-2. Składniki różnych rodzajów produktów OTC o uznanej skuteczności {ciqgdalszy)
Rodzaj produktów Składnik i typowa daw­
OTC ka dla osoby dorosłej
Środki przeczyszczają­ Środki hiperosmotycz-
ce - cd. ne: czopki glicerynowe,
2-3 g doodbytniczo raz
dziennie, glikol poliety­
lenowy 3350 (proszek),
17 g substancji rozpusz­
czonej w 4-8 uncjach
napoju dziennie
Środki zmiękczające
masy kałowe: dokuzan
sodowy, 50-500 mg
dziennie; dokuzan wap­
niowy, 240 mg dziennie
Środki drażniące; bisa­
kodyl, 5-15 mg dziennie.
Senna, różne dawko­
wanie; patrz informacje
dołączone do produktu
Preparaty przeciw Permetryna 1%
wszawicy głowy
Pyretryna (0,3%) w po­
łączeniu z butoksydem
piperonalu (3-4%)
Leki nasenne Difenhydramina,
25-50 mg, przed snem
Doksylamina, 25 mg,
30 minut przed zaśnię­
ciem
Przykłady produktów
Fleet Glycerin Suppo­
sitory (czopki glicery­
nowe), różne produkty
generyczne; Dulcolax
Balance, MiraLax
Colace, Dulcolax,
Surfak, różne produkty
generyczne
Dulcolax, Ex-Lax, Se-
nokot, różne produkty
generyczne
Nix
A-200, RID
Nytol, Simply Sleep, So-
minex, różne produkty
generyczne
Unisom, różne produkty
generyczne
1283
Uwagi
Gliceryna wywołuje miejscowe podraż­
nienia połączone z efektem osmotycz-
nym. Cząsteczki glikolu polietylenowego
są duże i słabo wchłaniane, co wywołuje
efekt osmotyczny powodujący rozluźnie­
nie i przeczyszczenie Jelit
Zmiękczają masy kałowe poprzez działa­
nie środka przeczyszczającego umożliwia­
jącego przenikanie wody do stolca
Działanie środków drażniących polega
na bezpośrednim podrażnianiu błony
śluzowej jelita lub stymulacji splotu ner­
wów błony mięśniowej Jelita, co zwiększa
perystaltykę. Środki te mogą również
powodować zmiany we wchłanianiu wody
i elektrolitów, co skutkuje zwiększeniem
objętości płynu w świetle jelita i wypróż­
nieniem jelit
Instrukcje korzystania z produktów są
różne, należy więc stosować się do tej do­
łączonej do opakowania. Unikać kontaktu
z oczami. Wyczesy wać z włosów gnidy.
Do momentu wyleczenia wszawicy należy
codziennie prać pościel i piżamy oraz myć
grzebienie i szczotki. W przypadku pro­
duktów zawierających pyretrynę zabieg
należy powtórzyć po 7-10 dniach w celu
wyeliminowania świeżo wyklutych osob­
ników. Preparaty zawierające permetrynę
oddziałują również na gnidy (jajeczka),
stąd powtórna aplikacja produktu nie jest
wymagana, chyba że widoczne są żywe
larwy po 7 lub więcej dniach od pierwsze­
go zastosowania preparatu
Difenhydramina i doksylamina są
substancjami przeciwhistaminowymi
oddziałującymi, jak wykazały badania,
depresyjnie na OUN. Bezsenność może
jednak wskazywać na poważne dole­
gliwości o innym podłożu, wymagające
uwagi medycznej. Pacjenci cierpiący na
bezsenność powyżej 2 tygodni powinni
zasięgnąć porady lekarskiej
1284 CZĘŚĆ X * Zasadnienia wybrane

TABELA 63-2. Składniki różnycli rodzajów produktów OTC o uznanej skuteczności (dqg dalszy)

Rodzaj produktów Składnik i typowa daw-

OTC l<a dla osoby dorosłej Przykłady produktów Uwagi
Środki wspomagające Guma nikotynowa, różne Nicorette, różne pro­ Nikotynowa terapia zastępcza w połącze­
rzucanie palenia dawkowanie: sprawdzić dukty generyczne niu ze wspieraniem pozytywnycłi zacho­
informacje dołączone wań prawie podwaja szanse powodzenia
do produktu w porównaniu z produktami placebo.
Należy dokładnie sprawdzić instruk­
Pastylki nikotynowe Nicorette, różne pro­ cje dotyczące dawkowania, ponieważ
do ssania, różne daw­ dukty generyczne produkty różnią się pod względem siły
kowanie; sprawdzić oddziaływania i może wystąpić koniecz­
informacje dołączone do ność samodzielnego dostosowania odpo­
produktu wiedniej dawki
Nikotynowy system Nicoderm CQ, różne
transdermalny, różne produkty generyczne
dawkowanie; sprawdzić
informacje dołączone
do produktu
Środki wspomagające Orlistat, 60 mg z każdym Alli Dopuszczono do obrotu we wspomaganiu
odcłiudzanie posiłkiem zawierającym odchudzania dla osób dorosłych (> 18.
tłuszcze (nie przekraczać roku życia) z nadwagą, przy jednocze­
dawki 180 mg na dobę) snym stosowaniu niskotłuszczowej diety
0 zmniejszonej zawartości kalorycznej
1programu ćwiczeń fizycznych. Orlistat
jest słabo wchłanianym inhibitorem lipaz
wytwarzanych w przewodzie pokarmo­
wym, które blokują wchłanianie zawarte­
go w pożywieniu tłuszczu. Preparat OTC
jest wersją dwa razy silniejszego środka
wymagającego recepty (Xenical)

Dulcolax Balance (glikol polietylenowy), Dulcolax
Laxative (bisakodyl) oraz Dulcolax Stool Softener
(dokuzan sodowy). Opisana praktyka m arketingo­
wa, polegająca na rozszerzaniu nazwy rynkowej na
całe linie produktów, pom im o że legalna, jest myląca
i może prowadzić do błędów związanych ze stosowa­
niem leków.
4. Polecaj lek generyczny, jeśli jest dostępny.
5. Bądź świadomy chwytów marketingowych, sugerują­
cych przewagę danego produktu w stosunku do in­
nych środków.
6 . W przypadku dzieci dawka, postać oraz własności
smakowe leków mają pierwszorzędne znaczenie.
W przypadku niektórych chorych pow inno się unikać
pewnych substancji wchodzących w skład leków OTC
lub stosować je ostrożnie, ponieważ mogą one zaostrzyć
problemy zdrowotne pacjentów bądź wchodzić w inte­
rakcje z innym i przyjm owanym i lekami. Wiele skład­
ników o silnym oddziaływaniu jest ukrytych w produk­
tach, w których norm alnie nie należałoby się spodziewać
ich obecności (tab. 63-3). Pomim o że znormalizowano
format i zawartość etykiet oraz ulotek dołączonych do
produktów OTC, tak że zawierać one muszą zalecenia
dotyczące stosowania i dawkowania, jak również prze­
ciwwskazania oraz listę aktywnych i nieaktywnych
substancji, wielu pacjentów nie czyta dokładnie bądź nie
rozum ie tych informacji. Brak świadomości odnośnie
do składników w lekach OTC oraz przekonanie wielu
dostawców, że produkty te są nieefektywne i nieszko
dliwe, może skutkować mylną diagnozą oraz kolidować
z leczeniem. Na przykład niezliczone produkty OTC,
w tym leki przeciwbólowe i preparaty na alergię, kaszel
czy przeziębienie, zawierają substancje sym patykom i­
metyczne, których należy unikać lub stosować z rozwagą
u pacjentów z cukrzycą typu 1, nadciśnieniem tętniczym,
dławicą piersiową lub nadczynnością tarczycy. Z kolei
aspiryny nie powinno się stosować u dzieci i nastolatków
w leczeniu infekcji wirusowych (w przebiegu z gorączką
lub bez niej) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpie­
nia zespołu Reyea. Aspiryny i innych niesteroidowych
leków przeciwzapalnych należy również unikać u osób
z czynną chorobą wrzodową, zaburzeniam i czynności
płytek krw i oraz u pacjentów przyjmujących doustne
leki przeciwzakrzepowe. Cymetydyna, antagonista re­
ceptorów Hj, jest dobrze znanym inhibitorem metaboli­
zmu wątrobowego leków, mogącym powodować wzrost
wartości krw i i wzmagać toksyczne działanie leków, ta­
kich jak fenytoina. teofilina i warfaryna.
Nadużywanie lub nieodpowiednie stosowanie p ro ­
duktów OTC może prowadzić do poważnych problemów
medycznych. Znakom itym przykładem jest tu polekowy
Rozdział 63 • Potencjalne działanie lecznicze i toksyczne środków dostępnycti bez recepty (OTC)
nieżyt nosa wywołany regularnym stosowaniem aerozo­
li powodujących obkurczenie naczyń krwionośnych bło­
ny śluzowej nosa przez dłużej niż 3 dni. Nieodpowied­
nie i długoterminowe stosowanie leków zobojętniających
(np. wodorotlenek glinu) może powodować zaparcia,
a nawet zaleganie kału u pacjentów w podeszłym wie­
ku, jak również łiipofosfatemię. Nadużywanie środków
przeczyszczających może z kolei prowadzić do skurczów
brzucha, a także zaburzeń wodno-elektrolitowycłi. Bez­
senność, nerwowość i niepokój mogą wiązać się z zaży­
waniem substancji sympatykomimetycznych lub kofeiny
wchodzących w skład wielu środków OTC (tab. 63-3).
Długoterminowe stosowanie niektórych analgetyków
zawierającychi duże ilości kofeiny może skutkować pole­
kowymi bólami głowy, podczas gdy długotrwałe stoso­
wanie leków przeciwbólowych wiąże się z występowa­
niem śródmiąższowego zapalenia nerek. Produkty OTC
zawierające aspirynę, inne salicylany, paracetam ol, ibu­
profen i naproksen mogą podwyższyć ryzyko toksyczne­
go oddziaływania leków na wątrobę i prowadzić do wy­
stąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego u osób
spożywających trzy lub więcej napojów alkoholowych
dziennie. O statnio prowadzone badania sugerują, że
długoterminowe stosowanie niektórych niesteroidowych
leków przeciwzapalnych może zwiększać ryzyko zawału
mięśnia sercowego i udaru. Ponadto zażycie zbyt dużej
dawki paracetam olu przez dorosłych lub dzieci może
powodować poważną, często śm iertelną, hepatotoksycz­
ność. Leki przeciwhistaminowe mogą natom iast wy­
kazywać działanie uspokajające i powodować senność,
zwłaszcza gdy są podawane z innym i lekami uspokajają-
co-nasennym i i uspokajającymi, alkoholem lub środka­
mi oddziałującymi depresyjnie na ośrodkowy układ ner­
wowy. Substancje przeciwhistaminowe i inne wchodzące
w skład produktów OTC przeznaczonych do zastosowa­
nia miejscowego i dopochwowego mogą wywoływać re­
akcje alergiczne.
TABELA 63-3. Ukryte składniki wchodzące w skład produktów OTC
Ukryty składnik
lub rodzaj ukrytego Rodzaj produktów OTC
składnika zawierających ukryty składnik
Alkohol (w procentach) Syropy na kaszel, preparaty na objawy
przeziębienia
Płyny do płukania jamy ustne]
Substancje przeciwhista- Leki przeciwbólowe
mincwe
Środki łagodzące dolegliwości men­
struacyjne
Leki nasenne
1285
Ze względu na brak danych dotyczących skuteczności
działania produktów OTC u dzieci poniżej 12. roku ży­
cia i zgłaszane przypadki poważnych działań niepożąda­
nych, szczegółowym badaniom prowadzonym przez FDA
poddano ich stosowanie w leczeniu kaszlu i przeziębień
w populacji pediatrycznej. W 2008 roku PDA opubliko­
wała ostrzeżenie, w którym zaleca się nie stosować leków
OTC na kaszel i objawy przeziębienia (np. produktów
zawierających substancje przeciwkaszlowe, wykrztuśne,
obkurczające i przeciwhistaminowe) u niemowląt i dzieci
poniżej 2. roku życia z powodu możliwości wystąpienia
poważnych działań niepożądanych, mogących nawet za­
grażać życiu. W październiku 2008 roku wiodące firmy
farmaceutyczne dobrowolnie zdecydowały się zmodyfi­
kować etykiety leków OTC na kaszel i objawy przeziębie­
nia, wprowadzając zapis: „nie stosować” u dzieci poniżej
4. roku życia. Prowadzone są dalsze badania odnośnie
do stosowania tych środków w grupie wiekowej pom ię­
dzy 2. a IL rokiem życia.
Istnieją trzy główne źródła informacji dotyczących
produktów OTC. Najobszerniejszą publikacją na ten
temat jest Handbook o f Nonprescription Drugs, pozy­
cja zawierająca analizę substancji wchodzących w skład
głównych rodzajów leków OTC i wykaz składników
wielu produktów. Nonprescription Drug Therapy, źró­
dło internetowe uaktualniane co miesiąc, dostarcza
szczegółowych informacji odnośnie do produktów OTC
i wskazówek dla pacjentów. Physicians’ Desk Referen­
ce fo r Nonprescription Drug, Dietary Supplements and
Herbs jest publikowanym corocznie kom pendium da­
nych o środkach OTC pochodzących od producentów;
nie jest jednak w pełni kompletne pod względem ilości
wyszczególnionych produktów. Wszystkie z w ym ienio­
nych pozycji mogą okazać się przydatne dla każdego pra­
cownika służby zdrowia poszukującego szczegółowych
informacji dotyczących produktów OTC.
Przykłady produktów
Theraflu Nighttime (10%), Vicks NYQull Cold & Flu
Liquid (10%), Vicks NYQuil Cough (10%)
Listerine (27%), Scope (15%), Cepacol (14%)
Advil PM, Alka-Seltzer PM, Excedrin PM, Bayer PM,
Extra Strength Doan’s PM, Goody's PM Pain Relief
Powder, Tylenol PM
Mido! Menstrual Complete, Pamprin Multi-Symptom
Nytol, Simply Sleep, Sominex, Unisom
1286 CZĘŚĆ X » Zagadnienia wybrane

TABELA 63-3. Ukryte składniki wcłiodzące w skład produktów OTC (ciąg dalszy)

Ukryty składnik
lub rodzaj ukrytego Rodzaj produktów OTC
składnika zawierających ukryty składnik Przykłady produktów

Aspiryna i inne salicylany Środki przeciwbiegunkowe Pepto-Bismol (zasadowy salicylan bizmutawy),

Kaopectate (zasadowy salicylan bizmutawy)
Preparaty przeciw objawom przezię­ Alka-Seltzer Plus Fiu
bienia/alergii
Kofeina (zaw. w mg/ta­ Środki przeciwbólowe Anacin (32), Anacin Maximum Strength (32). Arthritis
bletka lub jak określono) Strength BC (65/saszetka), BC Powder (65/saszetka),
Excedrin Extra Strength (65), Excedrin Migraine
(65), Excedrin Tension Headache (65), Goody’s Extra
Strength Headache Powder (33/saszetka), Goody's
Cool Orange (65/saszetka)
Środki łagodzące dolegliwości men­ Excedrin Menstrual Complete (65), Midol Menstrual
struacyjne Complete (60), Pamprin Max (65)
Środki pobudzające NoDoz (200), Vivarin (200)
Miejscowe środki Leki przeciwkaszlowe/tabletki do Cepacol Sore Throat tabletki do ssania, Chloraseptic
znieczulające (zazwyczaj ssania Sore Throat, Sucrets Sore Throat, Sucrets Complete
benzokaina)
Preparaty dermatologiczne Américaine, Bactine, Dermoplast, Lanacane, Solar-
caine
Środki na hemoroidy Américaine Ointment, Nupercainal, Tronolane, Tucks
Ointment
Środki na ból zębów, opryszkę i ząbko­ Anbesol, Kank-A, Orajel, Zilactin-B
wanie
Sód (zaw. w mg/tabletka Leki przeciwbólowe Alka-Seltzer Original tabletki musujące (567),
lub jak określono) Alka-Seltzer Extra Strength tabletki musujące (588)
Bromo-Seltzer granulki (959/saszetka)
Leki zobojętniające kwas żołądkowy Alka-Seltzer Original tabletki musujące (567), Alka-
Seltzer Extra Strength tabletki musujące (588),
Alka-Seltzer Gold (309), Alka-Seltzer Heartburn
Relief (575), Brioschi (500/dawka 6 g), Bromo-Seltzer
granulki (959/saszetka)
Leki przeciwkaszlowe i na objawy Formuły Alka-Seltzer Plus; Day Cold (416), Cold &
przeziębienia Cough (415), Flu (387), Night Cold (474)
Środki przeczyszczające Fleets Enema (lewatywa) (4,439 mg, z czego 275-
400 mg na lewatywę jest wchłanianych)
Sympatykomimetyki Leki przeciwbólowe Excedrin Sinus Headache, Sine-Off, Sinutab, Tylenol
Congestion & Pain, Tylenol Sinus Severe Congestion
Leki na astmę Bronkaid Dual Action, Primatene Mist, Primatene
Tablets
Leki przeciwkaszlowe, przeciwaler- Advil Cold & Sinus, Alka-Seltzer Plus (wiele), Comtrex
giczne i na objawy przeziębienia Severe Cold & Sinus, Congestac, Contac Cold + Flu,
Dimetapp (wiele), Dristan Cold, PediaCare (wiele),
Robitussin Cough, Cold & Flu, Robitussin Cough &
Cold CF, Sudafed PE Cold & Cough, Theraflu (wiele),
Trlaminic (wiele), Tylenol Cold (wiele), Tylenol Sinus
(wiele), Tylenol Allergy (wiele), Vicks (wiele)
Środki na hemoroidy Hemorid, Preparation H (krem, maść, czopki)
Rozdział 63 • Potencjalne dziafanie lecznicze i toksyczne środków dostępnych bez recepty (OTC)
PIŚMIENNICTWO
Consumer Healthcare Products Association website: http://www.
chpa-info.org/
H andbook o f Nonprescription Drugs, 17th ed. American Pharmacists
Association, 2011.
Lessenger JE, Feinberg SD: Abuse o f prescription and over-the-coun­
ter medications. J Am Board Fam Med 2008;21:45.
Nonprescription D rug Therapy. Facts and Comparisons 4.0 (online).
Wolters Kluwer Health, 2011.
Opis przypadku - odpowiedź
Leki OTC przeciw objawom przeziębienia zazwy­
czaj zawierają substancje przeciwhistaminowe (np.
brom feniram ina, chlorfeniram ina, difenhydram ina),
przeciwkaszlowe (np. dekstrom etorfan), w ykrztuś­
ne (np. gwajafenezyna) oraz obkurczające naczynia
krwionośne błony śluzowej nosa (np. fenylefryną,
pseudoefedryna). Ogólnoustrojowe leki obkurczają­
ce naczynia krwionośne błony śluzowej nosa wcho­
dzące w skład środków Alka-Seltzer i Sudafed pobu­
dzają receptory adrenergiczne oraz podwyższają
ciśnienie tętnicze krw i poprzez wywołanie bezpo­
średniego efektu wazokonstrykcyjnego. Ponadto nie­
steroidowe leki przeciwzapalne (zawarte w Advil PM)
1287
Physicians' Desk Reference fo r Nonprescription Drugs, D ietary Supple­
m ents a n d Herbs, 32nd ed. Thomson Healthcare, 2011.
Sharfstein JM, North M, Serwint JR: Over the counter but no longer
under the radar—pediatric cough and cold medications. N Engl
J Med 2007;357;232.
US Food and Drug Administration: Center for Drug Evaluation and
Research. Office o f Nonprescription Products website: http://
www.fda.gov/cder/offices/otc/default.htm
podnoszą ciśnienie tętnicze krwi, co może prowadzić
do zmniejszenia skuteczności działania leków hipo-
tensyjnych. Niesteroidowe leki przeciwzapalne nieko­
rzystnie wpływają na niewydolność serca, powodując
zwiększone zatrzym anie płynów w organizmie i pod­
wyższone ciśnienie. W przypadku pacjentów z niewy­
dolnością serca należy unikać stosowania preparatów
Alka-Seltzer przeciw objawom przeziębienia z powo­
du wysokiej zawartości sodu, która może prowadzić
do zatrzym ania płynów. Zawartość sodu w jednej
porcji leku Alka-Seltzer Plus Cold (948 mg/dawkę)
stanowi ok. połowy m aksymalnej dopuszczalnej daw­
ki sodu dla pacjentów z niewydolnością serca.

Suplementy diety i leki
ziołowe"^
C a t h i E. D ennehy, P h a r m D ; C a n d y T s o u r o u n is , P h a r m D
Opis przypadku
Mężczyzna w wieku 65 lat z wywiadem obciążonym
chorobą wieńcową, wysokim poziomem cholesterolu,
cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym zgłosił się
z pytaniem dotyczącym suplementu diety. Mężczy­
zna jest w dobrym stanie zdrowia, regularnie uprawia
sport i stosuje dietę ubogą w sól i tłuszcze. W yniki jego
ostatnich badań laboratoryjnych wskazują, że poziom
cholesterolu frakcji LDL wynosi 120 m g/dl i jest wciąż
lekko powyżej prawidłowej wartości (100 mg/dl);
poziom hemoglobiny A^^ wynosi 6% i jest stabil­
ny, podobnie jak ciśnienie krwi. Przyjmowane przez
Lecznicze działanie roślin w ich naturalnej, nieprzetw o­
rzonej postaci zostało odkryte przez pierwsze inteligent­
ne zwierzęta, które dostrzegły, że niektóre zjadane przez
nie rośliny wywołują określone reakcje organizm u. Obok
bogactwa informacji historycznych na tem at suplemen­
tów pochodzenia roślinnego istnieje też całe mnóstwo
mało wiarygodnych danych pochodzących ze źle skon-
struowanycłi badań klinicznych, które nie wyjaśniają
błędów próby losowej, czynników zakłócających oraz, co
najważniejsze, efektu placebo obserwowanego u 30-50%
badanych. Ponieważ literatura z zakresu suplementów
diety rozrasta się, a jednocześnie większości publika­
cji brakuje odniesienia do innych autorów, rozsądnym
krokiem w podejm owaniu decyzji odnośnie do leczenia
jest odwołanie się do uznanych, opartych na dowodach
naukowych źródeł. Obiektywnym i regularnie aktuali­
zowanym kom pendium wiedzy o doniesieniach ogól­
nych i klinicznych w zakresie leków roślinnych jest tutaj
Pharmacists Letter/Prescrihers Letter Natural Medicines
Comprehensive Database (patrz Piśmiennictwo). Innym
uznanym źródłem potwierdzonych naukowo inform a­
cji jest Natural Standard, wspólna inicjatywa badaw­
cza, w ram ach której prowadzona jest międzynarodowa,
m uhidyscyplinarna w itryna http://www .naturalstan-
dard.com. Niestety, dostępne dowody nie są zazwyczaj
wystarczające, by m ożna było na ich podstawie wycią­
gnąć jednoznaczne wnioski, dlatego też obecnie wszelkie
1288
ROZDZIAŁ
mężczyznę leki to symwastatyna, m etform ina, bena-
zepryl i aspiryna; stosuje on też regularnie suplemen­
tację w itam iny B complex i koenzym u QIC. Chciał­
by uzyskać informację, czy przyjm owanie preparatu
czosnku pomogłoby m u zmniejszyć poziom chole­
sterolu LDL poniżej 100 mg/dl. Jakie są dwa możliwe
powody, dla których mężczyzna przyjmuje koenzym
Q10? Czy istnieją inne suplementy, które przyjmowa­
ne łącznie z aspiryną mogłyby zwiększyć prawdopo­
dobne ryzyko wystąpienia krwawienia?
stwierdzenia odnoszące się do pozytywnych skutków
działania roślinnych środków leczniczych należy trak ­
tować jako wstępne, a wnioski dotyczące bezpieczeństwa
ich stosowania - jako niepewne.
W świetle obowiązującego prawa „suplementy die­
ty” odróżniają się od dostępnych na receptę leków na ba­
zie roślin (morfina, glikozydy naparstnicy, atropina itp.)
tym , że są dostępne bez recepty oraz tym, że - w odróż­
nieniu od leków wydawanych bez recepty (over-the-coun-
ter medications - OTC) - nie są prawnie klasyfikowane
jako środki lecznicze. Różnica ta eliminuje konieczność
posiadania zweryfikowanych danych dotyczących sku­
teczności działania środka i bezpieczeństwa jego stoso­
wania przed wprowadzeniem produktu na rynek; po­
nadto ciężar zdobycia takich danych jest przerzucony
na Am erykańską Agencję ds. Żywności i Leków - FDA
{Food and Drug Administration), która musi potwierdzić
fakt, źe suplement jest niebezpieczny, zanim ograniczy
jego zastosowanie lub wycofa ze sprzedaży. Chociaż p ro­
ducentom zabrania się wprowadzania do obrotu niesku­
tecznych i niebezpiecznych środków, spoczywające na
* W przemyśle farmaceutycznym pojęcia „leki ziołow e”
i „leki roślinne” zastępowane są określeniem „suplem enty diety”
w celu uniknięcia regulacji prawnych związanych z rejestracją tych
preparatów. Dla potrzeb tego rozdziału są one równoznaczne.
Rozdziaf 64 • Suplementy diety i leki ziofowe
FDA zadanie nadzoru nad tym i grupam i produktów jest
znacznie utrudniane przez przemysł farmaceutyczny,
głównie z uwagi na silne lobby producentów suplemen­
tów diety, ale też różnice w interpretacji ustawy o suple­
mentach diety i edukacji zdrowotnej DSHEA (Dietary
Supplement Health and Education Act). Ustawa definiu­
je suplementy diety jako witaminy, składniki m ineralne,
zioła i inne środki zawierające surowce lub produkty ro ­
ślinne, aminokwasy albo środki spożywcze będące uzu­
pełnieniem norm alnej diety lub ich koncentraty, m eta­
bolity, składniki czy wyciągi występujące jako substancje
pojedyncze bądź złożone. W niniejszym rozdziale sub­
stancje zawierające składniki pochodzenia roślinnego
i syntetyczne oczyszczone substancje chemiczne okre­
ślane są term inem suplementów diety. W grupie oczysz­
czonych substancji chemicznych szczególne znaczenie
farmakologiczne mają glukozamina, koenzym Q10 i m e­
latonina.
W niniejszym rozdziale przedstawiono perspektywę
historyczną oraz dowody naukowe oparte na podwójnie
zaślepionych badaniach z randomizacją, kontrolą pla­
cebo, systematycznym przeglądzie piśm iennictwa i me-
taanalizach oraz opisano kilka najczęściej używanych
środków w omawianej grupie produktów. Efedryna, ak­
tywny składnik rośliny M a-huang, omówiona jest w roz­
dziale 9,
Czynniki historyczne i chemiczne
w rozum ieniu przywołanej wyżej ustawy DSHEA,
w USA suplementy diety nie są traktowane jako środki
lecznicze wydawane bez recepty (OTC), ale jako środ­
ki spożywcze specjalnego przeznaczenia żywieniowego
używane do celów zdrowotnych. Chociaż suplementy
diety podlegają takim samym regulacjom jak żywność,
konsumenci mogą stosować je w taki sam sposób jak
leki, a nawet jako leki lub w połączeniu z lekami.
W 1994 roku, pod wpływem rosnącej konsumpcji
oraz skutków nacisku ze strony producentów, Kongres
Stanów Zjednoczonych przyjął ustawę DSHEA. Usta­
wa wymagała od przemysłu farmaceutycznego określe­
nia i wdrożenia standardów dobrej praktyki produkcji
{Good M anufacturing Practice - GMP) regulujących wy­
twarzanie suplementów diety; ostateczne zasady doty­
czące proponowanych standardów GMP zostały ogło­
szone przez FDA dopiero w 2007 roku. Trzynaście lat
zwłoki pozwoliło wytwórcom na regulację procesu pro­
dukcji na własną rękę i przyniosło efekty w postaci licz­
nych przypadków obniżania jakości, wprowadzającego
w błąd oznakowywania i zanieczyszczenia produktów.
Co za tym idzie, główne zarzuty pod adresem produ­
centów suplementów diety dotyczą braku czystości oraz
wahania w sile działania tych środków. Zgodnie z no­
wym i standardam i GMP, przepisy ustawy DSHEA obo­
wiązują obecnie wszystkich producentów suplementów
diety, zarówno drobnych wytwórców, jak i wielkie kon­
cerny. Niestety, FDA dysponuje ograniczonym i środ­
kam i nadzoru i kontroli w zakresie przestrzegania tych
standardów przez wytwórców, zwłaszcza w sytuacji, gdy
1289
wiele składników wytwarzanych produktów pochodzi
od dostawców zagranicznych. Co więcej, łańcuch dostaw
składników w procesie produkcji suplementów diety jest
skomplikowany i federalne organy kontroli oraz nadzoru
nie są w stanie dokonywać inspekcji zakładów produk­
cyjnych w planowy i skuteczny sposób.
W związku z powyższymi problemami, w 2006 roku
przyjęto nową ustawę o ochronie konsum enta suplemen­
tów diety i środków leczniczych dostępnych bez recepty
{Dietary Supplement and Non-Prescription Drug Consu-
mer Protection Act). Ustawa ta nakłada na producentów,
pakowaczy i dystrybutorów suplementów obowiązek
składania raportów do FDA o przypadkach wystąpienia
poważnych działań niepożądanych, które rozum iane są
jako śmierć, sytuacja zagrożenia życia, konieczność h o ­
spitalizacji, trw ała lub znaczna niepełnosprawność bądź
niesprawność, wrodzone wady rozwojowe i uszkodze­
nia płodu, lub inne skutki uboczne wymagające inter­
wencji medycznej czy chirurgicznej w celu uniknięcia
wystąpienia wymienionych wyżej skutków w oparciu
o uzasadnioną opinię medyczną. Raporty te mają na celu
rozpoznanie tendencji w występowaniu działań niepo­
żądanych, co z kolei umożliwi pouczenie konsumentów
o zalecanych środkach ostrożności.
Kliniczne aspekty stosowania
środków pochodzenia roślinnego
Wielu am erykańskich konsum entów wyznaje zasadę, że
stosowanie suplementów diety jest „naturalną” formą
dbałości o zdrowie. Niestety, pogląd ten powszechnie
wiąże się z m ylnymi wyobrażeniami społeczeństwa na
tem at bezpieczeństwa i skuteczności tych środków oraz
faktu, że słowo „naturalny” w nazwie specyfiku nie musi
oznaczać „stuprocentowo bezpieczny”. W rzeczywisto­
ści omawiane produkty mogą być z natury nieskutecz­
ne, toksyczne, ich skład i wartości mogą być niezgodne
z deklaracją (zafałszowane), informacje na opakowaniu
mogą być błędne, nieczytelne lub niezrozum iałe, środki
te mogą też być w różny sposób zanieczyszczone, celowo
bądź nie.
Stosowaniu suplementów diety towarzyszą udoku­
mentowane działania niepożądane; należy jednak pa­
miętać, że dane te są z dużym prawdopodobieństwem za­
niżone, ponieważ konsum enci nie zawsze zgłaszają oraz
nie wiedzą, jak zgłaszać przypadki wystąpienia działań
niepożądanych, które w ich odczuciu mogą mieć zwią­
zek z przyjmowaniem suplementu. Co więcej, rzadko
dokonuje się analizy chemicznej omawianych produk­
tów, w tym również takich, które w literaturze opisane są
jako powiązane z działaniem niepożądanym. Prowadzi
to do dezorientacji, czy działanie niepożądane jest efek­
tem składnika podstawowego, czy substancji fałszującej.
W niektórych przypadkach skład chemiczny zioła może
w oczywisty sposób wywoływać działania niepożądane;
lista niektórych ziół, które należy stosować z ostrożno­
ścią, podana jest w tabeli 64-1.
1290
Istotnym czynnikiem ryzyka w stosowaniu suple­
mentów diety jest brak odpowiednich badań w kierun­
ku możhwych interakcji z lekami. Ponieważ środki p o ­
chodzenia roślinnego mogą zawierać w swoim składzie
setki aktywnych i nieaktywnych substancji, badanie
możliwych interakcji z innym i lekami jest bardzo trudne
i kosztowne. Brak odpowiednich danych może prowa­
dzić do poważnego zagrożenia dla pacjentów.
■ Substancje pochodzenia
roślinnego
Jeżówka purpurowa (Echinacea
purpurea)
Właściwości chemiczne
Trzy najczęściej stosowane gatunki jeżówki to Echina­
cea purpurea (jeżówka purpurowa), E. pallida (jeżówka
blada) i E. angustifolia (jeżówka wąskolistna). Skład che­
miczny jeżówki obejmuje flawonoidy, związki lipofilne
(np. alkiloamidy, poliacetyleny), rozpuszczalne w wodzie
polisacharydy oraz rozpuszczalne w wodzie związki za­
wierające kwas kawowy i jego koniugaty (np. echinako-
zyd, kwas cykoriowy). W każdym znajdującym się w ob­
rocie preparacie jeżówki ilości względne powyższych
składników zależne są od użytego w produkcie gatun­
ku, sposobu produkcji i wykorzystanych części rośliny.
E. purpurea jest najlepiej zbadanym klinicznie gatunkiem
jeżówki. Chociaż aktyw ne substancje wchodzące w skład
tej rośliny nie są do końca poznane, powszechnie w iado­
mo o właściwościach immunomodulujących kwasu cy­
koriowego zawartego w E. purpurea oraz echinakozydu
znajdującego się w E. pallida i E. angustifolia, jak również
alkiloamidów i polisacharydów. Dostępne w sprzedaży
preparaty z jeżówką w większości nie są standaryzowane
na zawartość jakiegoś konkretnego składnika.
Właściwości farmaliologiczne
A. Działanie immunomodulacyjne
Działanie jeżówki na układ odpornościowy budzi wiele
kontrowersji. W badaniach in vivo nad działaniem ko­
mercyjnych preparatów jeżówki u ludzi wykazano wzm o­
żoną fagocytozę, zwiększoną liczbę całkowitą krążących
białych krwinek, monocytów, neutrofili i kom órek NK
{natural killer), ale nie im m unostym ulację. W w arun­
kach in vitro skutkiem działania soku E. purpurea była
zwiększona produkcja interleukiny I, -6 i -10 oraz czyn­
nika T N F -a przez ludzkie makrofagi. Zaobserwowano
też większą aktywność kom órek NK oraz cytotoksycz­
ność komórkową zależną od przeciwciał u pacjentów
zdrowych i z upośledzonym układem odpornościowym.
Badania z użyciem wyizolowanych z jeżówki purpurowej
C ZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
i oczyszczonych polisacharydów wykazały również akty­
wację cytokin; wyizolowane polisacharydy nie wykazują
takiego działania jak wtedy, kiedy stanowią składnik ca­
łego wyciągu.
B. Działanie przeciwzapalne
Niektóre substancje zawarte w jeżówce wykazują in vi­
tro działanie przeciwzapalne, w tym mogą być odpo­
wiedzialne za hamowanie cyklooksygenazy, 5-lipooksy-
genazy i hialuronidazy. U zwierząt podanie E. purpurea
przed aplikacją miejscowo działającego środka drażnią­
cego zmniejszyło obrzęk łap i uszu. Pomim o tych w yni­
ków nie przeprowadzono na ludziach randomizowanych,
kontrolowanych badań klinicznych dotyczących roli je­
żówki w procesie gojenia się ran.
C. Działanie antybakteryjne, przeciwgrzybicze,
antywirusowe i antyoksydacyjne
W badaniach in vitro wykazano pewne działanie anty­
bakteryjne, antywirusowe, przeciwgrzybicze i antyok­
sydacyjne substancji zawartych w jeżówce. W w arun­
kach laboratoryjnych znormalizowany wyciąg z części
nadziemnych E. purpurea okazał się silnym środkiem
wirusobójczym (MlC^^g < 1 ng/ml) wobec wirusów gry­
py i opryszczki pospolitej {Herpes simplex), jak i silnym
środkiem bakteriobójczym wobec Streptococcus pyoge­
nes, Haemophilus influenzae i Legionella pneum ophi­
la namnażających się w ludzkich kom órkach nabłonka
oskrzelowego; jeżówka spowodowała też cofnięcie wy­
rzutu cytokin prozapalnych wywołanego przez te wirusy
i bakterie.
Badania kliniczne
Podstawowym wskazaniem do stosowania jeżówki
w celu poprawy czynności układu odpornościowego są
przeziębienia i infekcje dróg oddechowych.
W dwóch ostatnio przeprowadzonych przez C ochra­
ne Collaboration przeglądach badań oceniono skutecz­
ność działania jeżówki w tym najczęstszym jej zastoso­
waniu. Ocenie poddano 16 badań randomizowanych
i 22 badania porównawcze. Pod uwagę brane były bada­
nia z użyciem jednoskładnikowych preparatów jeżówki
przeznaczonych do leczenia przeziębienia lub zapobiega­
nia mu. Wykluczono badania nad zapobieganiem infek­
cjom, w których porównywano odporność poszczepien-
ną (uodparnianie przeciw rynowirusom ) z naturalnym
uzyskiwaniem odporności wskutek infekcji. Ogólnym
wnioskiem płynącym z tej oceny było stwierdzenie, że
istnieją pewne dowody naukowe na skuteczność nad­
ziemnych części E. purpurea na wczesnym etapie leczenia
przeziębień, jednak nie m a wystarczającego potwierdze­
nia ani skuteczności jeżówki purpurowej w zapobiega­
niu takim infekcjom, ani skuteczności działania innych
gatunków Echinacea. W badaniach porównawczych nad
leczeniem przeziębień z udziałem grupy kontrolnej pla­
cebo jeżówka okazała się lepsza w dziewięciu badaniach,
jedno badanie ujawniło pozytywny trend, zaś w sześciu
skutki jej działania były nieistotne statystycznie.
Rozdział 64 • Suplementy diety i leld ziołowe 1291

TABELA 64-1. Różne suplementy i niektóre zagrożenia związane z ich działaniem

Nazwa handlowa,
naukowa nazwa rodzajowa,
części rośliny, z których
pozyskiwana jest substancja Substancje toksyczne,
aktywna Zamierzone działanie skutki Uwagi
Tojad Przeciwbólowe Alkaloid, objawy niepo­ Nie stosować
Aconitum sp. żądane ze strony serca
i OUN
Kwas kokornakowy Tradycyjny lek chiński; Działanie rakotwórcze, Nie stosować
Aristolochia sp. szereg zastosowań nefrotoksyczność
Pluskwica groniasta Objawy menopauzy Hepatotoksyczność Niestosować^
Cimicifuga racemosa

Ogórecznik lekarski Przeciwzapalne, moczo­ Alkaloidy pirolizydynowe, Niestosować

Borago officinalis pędne hepatotoksyczność
Szczyty, liście
Krzew kreozotowy (chaparral) Przeciwzakażenio- Hepatotoksyczność Nie stosować
Larrea tridentata we; antyoksydacyjne;
Gałązki, liście przeciwrakowe

Podbiał pospolity Przeciw infekcjom gór­ Alkaloidy pirolizydynowe, Nie dopuścić do połknięcia
Tussilago farfara nych dróg oddechowych hepatotoksyczność żadnej części rośliny; liście
Liście, kwiatostan można stosować miejscowo
(zewnętrznie) z uwagi na dzia­
łanie przeciwzapalne przez
4-6 tygodni

Żywokost lekarski Ułatwiające trawienie; Alkaloidy pirolizydynowe, Nie dopuścić do połknięcia,

Symphytum sp. stosowany miejscowo hepatotoksyczność stosowanie miejscowo nie
Liście, korzenie ułatwia gojenie ran dłużej niż przez 4-6 tygodni

Efedra, Ma-huang Wspomagające dietę; Toksyczność wobec OUN Nie stosować u pacjentów
Ephedra sp. stymulujące; rozszerzają­ i serca z zagrażającym udarem,
ce oskrzela zawałem mięśnia sercowego,
niestabilnym ciśnieniem krwi,
drgawkami, fobią społeczną

Ożanka Wspomagające dietę Hepatotoksyczność Niestosować

Teucrium chamaedrys
Liście, szczyty
Wyciągi z gruczołów dokrew­ Substytucja hormonalna Ryzyko przeniesienia Niestosować
nych (grasicy, nadnerczy, bakterii, wirusów lub prio-
tarczycy) nów; wahania wartości
hormonów

Wyciągi z ludzkiego łożyska Przeciwreumatyczne: Ryzyko przeniesienia bak­ Nie stosować

(placenty) przeciwzapalne terii, wirusów lub prionów

Jin Bu Huan Przeciwbólowe: uspoka­ H epatotoksyczność Nie stosować

jające
Pieprz metystynowy Przeciwlękowe Hepatotoksyczność Nie stosować
(kava-kava)
Mięta polej Ułatwiające trawienie; Toksyczne działanie Nie stosować
Mentha pulegium lub Hedeoma wywoływanie krwawienia pulegonu lub jego meta­
puiegioides miesiączkowego: działa­ bolitów, niewydolność
Wyciąg nie aborcyjne wątroby, niewydolność
nerek

Szkarłatka amerykańska Przeciwreumatyczne Krwotoczne zapalenie Nie stosować

Phytolacca americana błony śluzowej żołądka

1292 _____________________________________________________________________
T A B E L A 64 -1 . Różne suplementy i niektóre zagrożenia związane z ich działaniem (ciqg dalszy)
Nazwa handlowa,
naukowa nazwa rodzajowa,
części rośliny, z których
pozyskiwana jest substancja
aktywna Zamierzone działanie
Mleczko pszczele Jonizujące
Apis meliifera
Sasafras lekarski Rozrzedzające krew
Sassafras albidum
Kora korzenia
’ Odnotow ane przypadki hem atotoksycznego działania pluskw icy groniastej są bardzo rzadkie, Jeśli w eźm ie się pod uwagę pow szechność jej stosowania.
Lancet opublikował osobną m etaanalizę obejmującą
14 randomizowanych badań z grupą kontrolną placebo
nad skutecznością jeżówki w leczeniu przeziębienia lub
zapobieganiu mu. W yniki analizy wykazały, że jeżów­
ka zmniejszyła ryzyko rozwoju objawów choroby o 58%
i skróciła okres ich utrzym yw ania się o 1,25 dnia. Ocena
była jednak zakłócona włączeniem czterech badań do­
tyczących wieloskładnikowych preparatów jeżówki oraz
trzech badań porównujących czynne uodparnianie prze­
ciw rynowirusom z naturalnym nabywaniem odporno­
ści.
Jeżówkę wykorzystano też w badaniach nad poprawą
tem pa odnowy hematologicznej po przebytej cłiemiote-
rapii; jest ona też stosowana w leczeniu wspomagającym
chorób układu moczowego oraz grzybiczych infekcji po­
chwy. Takie zastosowania wymagają jednak dalszych
badań, zanim zostaną włączone do praktyki klinicznej.
E. purpurea nie jest skuteczna w leczeniu nawracającej
opryszczki narządów płciowych.
Działania niepożądane
Przy dożylnym podawaniu wyciągów z jeżówki o d n o ­
towano niepożądane objawy grypopodobne (gorączka,
dreszcze, ból głowy, wymioty). Stosowaniu komercyj­
nych doustnych postaci towarzyszą m inim alne działania
niepożądane i najczęściej jest to nieprzyjem ny smak, do­
legliwości ze strony przewodu pokarmowego lub wysyp­
ka. W jednym obszernym badaniu klinicznym ujawnio­
no, że pokrzywka występuje częściej w grupie pacjentów
pediatrycznych (-5%) niż w grupie placebo.
Interakcje z lekami i środki ostrożności
Dopóki im m unom odulacyjna rola jeżówki nie zosta­
nie precyzyjniej określona, nie powinno się jej stoso­
wać u pacjentów z chorobami wynikającymi z nie­
doborów odporności (m.in. AIDS, rak), chorobami
autoim munologicznym i (jak np. stwardnienie rozsiane,
CZĘŚĆ X Zagadnienia wybrane
Substancje toksyczne,
skutki Uwagi
Skurcz oskrzeli, anafilak­ Nie stosować u pacjentów
sja z przewlekłą alergią lub scho­
rzeniami dróg oddechowych;
astmą, przewlekłą obtura­
cyjną chorobą płuc, atopią,
rozedmą płuc
Olej safrolowy, działanie Nie stosować
hepatokarcynogenne
u zwierząt
reum atoidalne zapalenie stawów) oraz u pacjentów cho­
rych na gruźlicę. Nie m a co prawda doniesień o interak­
cji jeżówki z innym i lekami, jednak niektóre jej prepa­
raty zawierają znaczną ilość alkoholu i nie powinny być
stosowane w połączeniu z lekami wywołującymi reakcję
disulfiram opodobną. Teoretycznie jeżówki nie powinno
się podawać pacjentom przyjmującym im m unosupre-
santy (m.in. biorcom przeszczepów).
Dawkowanie
Zaleca się przestrzeganie zasad dawkowania podanych
na opakowaniu, gdyż dawki mogą się nieznacznie różnić
w zależności od producenta. Działanie znorm alizow a­
nych preparatów na bazie nadziemnych części E. purp u ­
rea (Echinaforce, Echinaguard) w formie wyciągów alko­
holowych lub świeżo wyciskanego soku jest w pewnym
stopniu poparte badaniam i klinicznym i i mogą one być
przyjmowane w ciągu pierwszych 24 godzin od wystą­
pienia objawów przeziębienia. Preparaty jeżówki nie p o ­
w inny być stosowane zapobiegawczo przez okres dłuższy
niż 10-14 dni.
Czosnek (Allium sativum)
Właściwości chemiczne
Farmakologiczne działanie czosnku ma związek ze znaj­
dującym się w jego składzie bogactwem organicznych
związków siarki. Wiele z tych związków jest obecnych
w preparatach wysuszonego i sproszkowanego czosn­
ku, często standaryzowanych na zawartość allicyny lub
alliny. Allicynie, której chemicznym prekursorem jest
allina, czosnek zawdzięcza swój charakterystyczny za­
pach. Preparaty suszonego i sproszkowanego czosnku
występują często w postaci kapsułek i tabletek powle­
kanych chroniących allinazę (enzym przekształcający
Rozdzial64 • Suplementy diety i leki zh h w e
allinę w allicynę) przed działaniem soku żołądkowego.
Badaniom klinicznym poddano również leżakujący
wyciąg z czosnku, choć w mniejszym zakresie niż pre­
paraty w postaci proszku. Leżakujący wyciąg z czosnku
nie zawiera alliny ani allicyny i jest bezzapachowy. Jego
podstawowymi składnikam i są rozpuszczalne w wodzie
organiczne związki siarki; w obrocie występuje w opako­
waniach o standaryzowanej zawartości S-allilocysteiny.
Właściwości farmakologiczne
A. Działanie na układ sercowo-naczyniowy
W warunkach laboratoryjnych allicyna i jej związki ha­
mują reduktazę HMG-CoA, co powoduje obniżenie
biosyntezy cholesterolu (patrz rozdz. 35); wykazują też
działanie antyoksydacyjne. Obniżanie poziomu lipidów
przez czosnek poddano badaniom klinicznym. Najnow­
sza m etaanaliza z udziałem 29 randomizowanych badań
z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo ujaw­
niła niewielkie, lecz istotne zmniejszenie wartości zarów­
no całkowitego cholesterolu (-0,19 mmol/l), jak i trigli­
cerydów (-0,011 m mol/l) oraz brak wpływu na poziom
lipoprotein o niskiej (LDL) i wysokiej gęstości (HDL).
Wnioski te były zgodne z w ynikam i innych badań na
grupie pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (cał­
kowity cholesterol powyżej 200 mg/dl), które ujawniły
znaczące obniżenie (o 5,8%) poziomu całkowitego cho­
lesterolu u osób zażywających czosnek przez 2-6 m ie­
sięcy. Efekty działania czosnku były jednak nieistotne
statystycznie w przypadku stosowania kontrolowanej
diety. Wnioski te zostały podważone przez wyniki badań
przeprowadzonych przez Narodowe C entrum Medycy­
ny Komplementarnej i Alternatywnej NCCAM {Natio­
nal Center o f Complementary and Alternative Mediciné),
w których ocenie poddano trzy różne źródła czosnku
(świeży, sproszkowany i wyciąg leżakujący) u dorosłych
z umiarkowanie podwyższonym poziomem cholestero­
lu. W badaniach tych wykazano brak działania czosnku
w jakiejkolwiek postaci na poziom LDL w porównaniu
z placebo. Podsumowując, zebrane dane wskazują, że
czosnek nie jest skuteczny w zmniejszaniu poziomu cho­
lesterolu w istotnym klinicznie stopniu. Istnieją donie­
sienia kliniczne o zaobserwowanym przeciwpłytkowym
działaniu spożytego czosnku (prawdopodobnie poprzez
hamowanie syntezy trom boksanu lub pobudzanie syn­
tezy tlenku azotu). W większości badań na ludziach su­
geruje się też wzmożoną czynność fibrynolityczną. O pi­
sane działania czosnku, w połączeniu z jego działaniem
antyoksydacyjnym (m.in. zwiększenie odporności frak­
cji LDL na utlenianie) oraz obniżeniem poziomu całko­
witego cholesterolu, mogą być korzystne dla pacjentów
cierpiących na arteriosklerozę. Randomizowane, kontro­
lowane placebo badanie przeprowadzone na pacjentach
zażywających preparaty sproszkowanego czosnku przez
4 lata wykazały znaczne zmniejszenie liczby zastępczych
punktów końcowych (m.in. akum ulacja płytki miażdży­
cowej w tętnicy szyjnej i udowej) w porównaniu z place­
bo. Klinicznie istotnych punktów końcowych (śmierć,
udar, zawał mięśnia sercowego) nie oceniano.
1293
Związki zawarte w składzie czosnku mogą wpływać
na elastyczność naczyń krwionośnych oraz ciśnienie
krwi. W ysunięto tu szereg propozycji dotyczących wy­
jaśnienia mechanizmów takiego działania; pod tym ką­
tem przeprowadzono też na pacjentach określoną liczbę
kontrolowanych badań z randomizacją. Przegląd sys­
tematyczny i m etaanaliza wyników 10 badań ujawniły
brak działania na ciśnienie skurczowe lub rozkurczowe
u pacjentów bez podwyższonych wartości skurczowego
ciśnienia krw i oraz znaczne obniżenie ciśnienia skurczo­
wego i rozkurczowego u pacjentów z podwyższonym ciś­
nieniem skurczowym we wszystkich trzech badaniach.
B. Działanie na układ hormonalny
Działanie czosnku na homeostazę glukozaminy u cu­
krzyków wydaje się nieznaczne. Jednakże pewne orga­
niczne związki siarki znajdujące się w jego składzie che­
micznym wykazują działanie hipoglikemiczne u zwierząt
niechorujących na cukrzycę.
C. Działanie przeciwdrobnoustrojowe
Działanie przeciwdrobnoustrojowe czosnku nie zostało
dokładnie zbadane klinicznie. Doświadczenia ujawniły
aktywność in vitro allicyny wobec niektórych bakterii
G ram -dodatnich i Gram-ujemnych oraz grzybów {Can­
dida albicans), pierwotniaków {Entamoeba histolytica)
i pewnych wirusów. Pierwotny m echanizm takiego dzia­
łania opiera się na ham owaniu enzymów zawierających
grupę tiolową, niezbędnych tym m ikrobom do życia.
W świetle powszechnej dostępności bezpiecznych i sku­
tecznych leków przeciwdrobnoustrojowych, użyteczność
czosnku w tym zakresie wydaje się ograniczona.
D. Działanie antyneoplastyczne
W badaniach przeprowadzonych na gryzoniach czosnek
wykazuje działanie blokujące wobec prokarcynogenów
powodujących nowotwór okrężnicy, przełyku, płuc, pier­
si i żołądka, prawdopodobnie poprzez detoksyfikację
karcynogenów i ograniczenie ich aktywacji. W szeregu
kliniczno-kontrolnych badań epidemiologicznych udo­
wodniono mniejszą zachorowalność na raka żołądka,
przełyku, okrężnicy i odbytu osób spożywających czos­
nek w dużych ilościach.
Działania niepożądane
Działania niepożądane towarzyszące spożyciu czosnku
mogą obejmować: mdłości (6%), niskie ciśnienie krwi
(1,3%), alergię (1,1%) i krwawienie (rzadko). Odnotowa­
no dość częste (20-40%) występowanie przykrego zapa­
chu oddechu i ciała przy stosowaniu zalecanych dawek
preparatów sproszkowanego czosnku w postaci kapsułek
i tabletek powlekanych. Surowy czosnek może wywołać
kontaktowe zapalenie skóry.
Interakcje z lekami i środki ostrożności
z uwagi na odnotowane działanie przeciwpłytkowe pre­
paraty czosnku należy stosować ostrożnie u pacjentów
przyjmujących leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę.
1294
aspirynę, ibuprofen). Zaleca się dodatkową kontrolę ciś­
nienia krw i i monitorowanie pacjenta w kierunku m oż­
liwych oznak i symptomów krwawienia. Czosnek może
zmniejszać biodostępność sakwinawiru (przeciwwi-
rusowego inhibitora proteazy), nie wpływa jednak na
biodostępność rytonawiru.
Dawkowanie
Produkty na bazie suszonego, sproszkowanego czosnku
powinny być standaryzowane na zawartość 1,3% alliny
(prekursora allicyny) lub 0,6% potencjał uw alniania al­
licyny. Zaleca się przyjmowanie środka w postaci kapsu­
łek lub tabletek powlekanych celem zm inimalizowania
degradacji substancji czynnych przez sok żołądkowy.
Najczęściej stosowana dawka dobowa sproszkowanego
czosnku wynosi 600-900 mg/d, co odpowiada ilości jed­
nego ząbka świeżego czosnku (2-4 g) dziennie.
Miłorząb dwuklapowy (Ginkgo biloba)
Właściwości cłiemiczne
Wyciąg z Ginkgo biloba sporządza się z liści drzewa m iło­
rzębu dwuklapowego, potocznie nazywanego japońskim.
Najczęściej stosuje się preparaty w postaci wyciągu z su­
rowych liści (50:1). Związki czynne zawarte w liściach
m iłorzębu to glikozydy flawonowe i terpenoidy (m.in.
ginkgolidy A, B, C, J oraz bilobalid).
Właściwości farmalcologiczne
A. Działanie na układ sercowo-naczyniowy
W doświadczeniach na zwierzętach oraz w niektórych
badaniach na ludziach wykazano korzystne działanie
ekstraktu z liści m iłorzębu dwuklapowego polegające na
podwyższeniu przepływ u krwi, zmniejszeniu jej lepkości
i rozszerzaniu naczyń krwionośnych, co z kolei zwiększa
perfuzję tkankową. U zwierząt zaobserwowano działanie
antagonistyczne wobec czynnika PAF (czynnika aktyw a­
cji i agregacji płytek krwi; platelet-activating factor) oraz
nasilanie działania endogennego tlenku azotu (patrz
rozdz. 19).
Ocenie poddano działanie m iłorzębu u pacjentów
z łagodną lub um iarkowaną postacią zarostowej cho­
roby tętnic obwodowych (chromanie przestankowe).
W 11 randomizowanych, kontrolowanych placebo ba­
daniach z udziałem 477 uczestników przyjmujących
standaryzowany wyciąg z liści m iłorzębu (EGb761)
przez 6 miesięcy wykazano nieistotny statystycznie
trend w kierunku zwiększenia dystansu bezstresowego
poruszania się (odległość zwiększyła się o 64,5 metra;
p 0,06).
Szerokie, 6-letnie badania określane skrótem GEM
(Ginkgo Evaluation o f Memory) przeprowadzone w USA
m iały na celu ocenę rezultatów długoterminowego
stosowania ekstraktu EGb761 u 3069 pacjentów powy­
żej 75. roku życia. Dawka dobowa 240 m g/d ekstraktu
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
EGb761 nie wpłynęła na występowanie nadciśnienia
tętniczego ani nie obniżyła ciśnienia krw i u pacjentów
z nadciśnieniem lub niedociśnieniem. Nie zaobserwowa­
no znaczącego wpływ u na śmiertelność wskutek choro­
by sercowo-naczyniowej {cardio-vascular disease - CVD)
lub przypadki udaru krwotocznego; odnotowano jednak
znaczne zmniejszenie zapadalności na chorobę tętnic ob­
wodowych (peripheral vascular disease - PVD) w grupie
przyjmującej miłorząb w porów naniu z grupą placebo.
B. Działanie metaboliczne
Udowodniono, że frakcja flawonoidowa oraz niektóre
związki terpenowe znajdujące się w ekstrakcie Ginkgo
pełnią rolę wymiataczy i inhibitorów wolnych rodni­
ków. Zaobserwowano, że w w arunkach in vitro miłorząb
wykazuje działanie podobne do dysmutazy nadtlen­
kowej (superoxide dismutase - SOD) oraz właściwości
wymiatające rodniki hydroksylowe i anionowe rodniki
nadtlenkowe. Frakcja flawonoidowa zapobiega apopto-
zie komórek; niektóre badania ujawniły, że w modelach
zwierzęcych wpływa ona na zmniejszanie tworzenia
wolnych rodników w chorobie niedokrwiennej oraz na
zmniejszanie liczby m arkerów stresu oksydacyjnego
u pacjentów przechodzących zabieg pom ostowania tętnic
wieńcowych (coronary artery bypass surgery - CAGB).
C. Działanie na ośrodkowy układ nerwowy
Na modelach zwierzęcych długotrwałe podawanie eks­
traktu EGb osobnikom starym przez 3-4 tygodnie w yka­
zało działanie usprawniające receptory i neuroprzekaźni-
ki OUN. Stwierdzono zwiększanie się liczby receptorów
m uskarynowych, a , i przy jednoczesnym zmniej­
szeniu liczby receptorów adrenergicznych beta, podwyż­
szone stężenie acetylocholiny i norepinefryny w osoczu
oraz zwiększony swoisty synaptyczny wychwyt zwrotny
serotoniny. Ponadto zaobserwowano zmniejszenie synte­
zy kortykosteronu i zaham owanie tworzenia się włókien
p-amyloidowych.
Miłorząb japoński m a zastosowanie w leczeniu za­
burzeń czynnościowych mózgu oraz otępienia typu
alzheimerowskiego. Należy pamiętać, że term in „za­
burzenia czynnościowe m ózgu” (cerebral insufficiency)
obejmuje cały szereg manifestacji klinicznych, od za­
burzeń koncentracji uwagi poprzez dezorientację, stany
lękowe i depresyjne, po bóle głowy i zaburzenia słuchu;
z tej przyczyny badania dotyczące tych zaburzeń mają
bardziej zam knięty charakter i są trudniejsze w ocenie
niż badania nad otępieniem. Najnowsza m etaanaliza
wyników badań nad skutecznością wyciągu z m iłorzębu
w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych lub dem en­
cji (otępienia) przeprowadzona przez C ochrane Colla­
boration obejmowała 36 randomizowanych, podwójnie
zaślepionych i kontrolowanych placebo badań trwają­
cych od 3 do 52 tygodni. Znaczącą poprawę w zakresie
funkcji poznawczych i codziennych czynności zaobser­
wowano w 12. tygodniu badań, ale nie po 24 tygodniach;
natom iast wyraźna poprawna stanu ogólnego nastąpi­
ła po 24, a nie po 12 tygodniach. Autorzy badań doszli
do wniosku, że zaobserwowane konsekwencje działania
ekstraktu Ginkgo biloba w leczeniu zaburzeń funkcji
Rozdział 64 • Suplementy diety i /eki ziołowe
poznawczych i demencji okazały się nieprzewidywal­
ne i nie mogą być istotne klinicznie. W badaniach GEM
oceniono skuteczność m iłorzębu jako środka zapobie­
gającego postępowaniu otępienia - w czasie 6 lat kuracji
nie zaobserwowano takich efektów. Obecnie medycyna
nie zna skutecznych sposobów zapobiegania pogłębianiu
się demencji.
D. Inne efekty działania
Ekstrakt z liści m iłorzębu zbadano również pod kątem
wpływu na obturację oskrzeli o podłożu alergicznym
lub astmatycznym, pamięć operacyjną (krótkotrw ałą)
u zdrowych dorosłych bez objawów demencji, zaburze­
nia erekcji, szum w uszach i utratę słuchu oraz degenera­
cję plam ki żółtej oka. W żadnym z powyższych aspektów
nie zebrano wystarczających dowodów naukowych na
poparcie stosowania tego środka w praktyce klinicznej.
Działania niepożądane
Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest porów­
nywalne do placebo. Zaobserwowano między innym i
takie objawy, jak nudności, bóle głowy, niestrawność,
biegunka, alergia, niepokój i bezsenność; istnieją też nie­
liczne doniesienia o przypadkach krwawienia u pacjen­
tów, którzy równolegle do G. biloba przyjmowali aspiry­
nę lub warfarynę.
Interakcje z lekami i środki ostrożności
Ekstrakt z liści m iłorzębu może wykazywać działanie
przeciwpłytkowe i nie powinien być stosowany łącznie
z lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwzakrzepowy-
mi. Odnotowano jeden przypadek wzmocnionego przez
ekstrakt EGb działania nasennego trazodonu. Zaob­
serwowano też przypadki wystąpienia drgawek wsku­
tek toksycznego działania Ginkgo spowodowanego naj­
prawdopodobniej zanieczyszczeniem ekstraktu z liści
nasionami; z uwagi na zawartość ginkgotoksyny surowe
(nieugotowane) nasiona m iłorzębu mają właściwości epi-
leptogenne: preparatów z miłorzębem nie należy stoso­
wać u pacjentów, u których wcześniej występowały napa­
dy drgawkowe.
Dawkowanie
Ekstrakt z suszonych liści miłorzębu dwuklapowego jest
zazwyczaj standaryzow any na zawartość 24% glikozy­
dów flawinowych i 6% laktonów terpenowych. Wielkość
dawki dobowej waha się od 120 do 240 mg wysuszonego
wyciągu w dwóch lub trzech dawkach podzielonych.
Żeń-szeń właściwy (Ginsens)
Właściwości chemiczne
żeń-szeń właściwy pozyskiwany jest z każdego z ga-
tunków roślin należących do rodzaju Panax. W USA
1295
najbardziej popularne są preparaty na bazie surowego
korzenia lub wyciągi z Panax ginseng (odm iany koreań­
skiej lub chińskiej), lub P. quinquefoliutn (odm iany am e­
rykańskiej). Aktywne substancje w składzie chemicznym
żeń-szenia to saponiny trójterpenowe, zwane ginsenozy-
dam i łub panaksozydami; wyodrębniono około 30 róż­
nych rodzajów tych substancji. Zaleca się, by komercyjne
produkty zawierające P. ginseng były standaryzowane na
4-10% zawartość ginsenoidów.
Istnieją też inne środki pochodzenia roślinnego, któ­
re są powszechnie sprzedawane po nazwą „żeń-szeń”, ale
nie mają nic wspólnego z gatunkiem Panax: są to żeń-
szeń syberyjski {Ełeutherococcus senticosus) i żeń-szeń
brazylijski {Pfaffia paniculata), z których większą popu­
larnością w USA cieszy się ten pierwszy. Żeń-szeń sybe­
ryjski m a w swoim składzie eleuterozydy, nie zawiera na­
tom iast ginsenozydów. Nie m a obecnie zaleceń odnośnie
do standaryzacji produktów z żeń-szeniem syberyjskim
na zawartość eleuterozydów.
Farmakologia
Profil działania farmakologicznego ginsenozydów jest
szeroko opisywany w literaturze przedm iotu. Nieste­
ty, badania różnią się znacznie pod kątem użytego ga­
tunku Panax, badanych ginsenozydów, stopnia oczysz­
czenia ekstraktu, gatunków zwierząt biorących udział
w badaniach oraz skal pom iaru zastosowanych do oceny
efektów. Obszerna lista zaobserwowanych korzystnych
skutków działania obejmuje m.in. im munom odulację
[indukcja ekspresji mRNA dla IL-2 i IL-la, interferonu
gam m a (INF-y) i czynnika stymulującego kolonizację
granulocytów i makrofagów GM-CSF {granulocyte-ma­
crophage colony-stimulating factor); aktywacja limfocy­
tów B i T, komórek NK i makrofagów], działanie na OUN
(poprawa zdolności proliferacji progenitorów komórek
nerwowych; podwyższenie poziomu acetylocholiny, se­
rotoniny, norepinefryny i dopam iny w korze mózgowej);
działanie antyoksydacyjne; działanie przeciwzapalne
(hamowanie T N F -a, IL-ip oraz naczyniowych i m ię­
dzykomórkowych cząsteczek adhezyjnych); działanie
antystresowe (m.in. pobudzanie układu przysadkowo-
nadnerczowego jako agonista receptora glukokortyko­
steroidowego), działanie przeciwbólowe (blokowanie
działania substancji P); działanie usprawniające układ
naczyniowy (zwiększenie produkcji tlenku azotu w śród­
błonku naczyń, ham owanie wytwarzania prostacykliny);
działanie kardioprotekcyjne (ograniczenie remodelowa-
nia kom ory serca i zmniejszenie hipertrofii mięśnia ser­
cowego na zwierzęcych modelach zawału serca); dzia­
łanie przeciwpłytkowe; poprawę homeostazy glukozy
(zwiększenie wydzielania insuliny, liczby receptorów in­
sulinowych i wrażliwości na insulinę); właściwości anty-
rakowe (zmniejszenie angiogenezy nowotworu, wzmoże­
nie apoptozy komórek rakowych).
Badania kliniczne
Żeń-szeniowi najczęściej przypisywane jest działa-
nie poprawiające kondycję fizyczną i umysłową lub

1296
wspomagające regenerację organizmu wystawionego
na działanie szkodliwycli czynników i stresu. Nieste­
ty, badania nad skutecznością żeń-szenia w powyższych
aspektach nie potwierdziły takiego dobroczynnego dzia­
łania. W niektórych randomizowanych kontrolowanych
badaniach oceniających wpływ żeń-szenia na „komfort
życia” sugerowano znaczne korzyści raczej według pew­
nych skal cząstkowych oceny kom fortu życia niż według
skali kompleksowej. Lepsze w yniki uzyskano, badając
wpływ P. ginseng i P. quinquefolium na obniżanie popo-
siłkowych wartości glukozy u osób z cukrzycą i bez cu ­
krzycy. Problem ten był przedm iotem systematycznego
przeglądu, w którym oceniono 15 badań (13 random i­
zowanych i 2 nierandomizowane). W dziewięciu z tych
badań odnotowano znaczne zmniejszenie stężenia glu­
kozy we krwi. Nowsze randomizowane, kontrolowane
placebo badania ujawniły pewne korzystne działanie
im m unom odulujące P. quinquefolium (cztery badania)
i P. ginseng (jedno badanie) mające wpływ na zapobie­
ganie infekcjom górnych dróg oddechowych. Stosowanie
żeń-szenia przez 2-4 miesiące przez zdrowe osoby w p o ­
deszłym wieku może zmniejszyć podatność na przezię­
bienie oraz skrócić czas trw ania objawów. Z uwagi na
heterogeniczność tych badań otrzym ane w nich wnioski
nie są wystarczające, by zalecać pacjentom taką kura­
cję. Dwa badania kliniczno-kontrolne, badanie na dużej
grupie pacjentów (kohortowe) oraz jedno random izow a­
ne, kontrolowane placebo badanie z użyciem podwójnie
ślepej próby sugerują również działanie zapobiegające
nowotworom narządowo-nieswoistym przy długotrw a­
łym podaw aniu P. ginseng. Podsumowując, najbardziej
przekonujące dowody naukowe skuteczności P. ginseng
i P. quinquefolium odnoszą się do jego działania w zakre­
sie zapobiegania przeziębieniom, zm niejszania poposił-
kowego poziomu glukozy i zapobiegania nowotworom
narządowo-nieswoistym.
Działania niepożądane
w doniesieniach klinicznych opisano przypadki wystą­
pienia krwawienia z pochwy i bolesności piersi (mastal-
gia). U pacjentów przyjmujących P. ginseng w dużych
dawkach (powyżej 3 g/d) zaobserwowano pobudzenie
OUN (objawiające się m.in. bezsennością i nerwowością)
oraz nadciśnienie, co może mieć związek ze znajdujący­
mi się w składzie tej rośliny m etyloksantynam i. Dzia­
łanie norm alizujące na układ naczyniowy zdaje się być
nieistotne klinicznie.
Interakcje z lekami i środki ostrożności
u pacjentów psychiatrycznych zażywających żeń-szeń
w połączeniu z innym i lekami (fenelzyną, litem, neu­
roleptykami) zaobserwowano drażłiwość, bezsenność
i zachowania maniakalne, Żeń-szeń należy stosować
ostrożnie u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek
leki psychiatryczne, estrogenowe lub hipoglikemiczne.
Z uwagi na właściwości przeciwpłytkowe żeń-szenia nie
należy go stosować w połączeniu z warfaryną. Zarów­
no w badaniach in vitro, jak i na modelach zwierzęcych
CZĘ^SĆ X « Zasadnienia wybrane
odnotowano pobudzenie produkcji cytokin wskutek
działania P. ginseng i P. ąuinquefolium. W random izo-
wanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie
ślepą próbą wykazano, że P. ginseng znacząco zwiększył
aktywność kom órek NK w porów naniu z placebo po d ­
czas 8 i 12 tygodni stosowania. Osoby z upośledzoną
funkcją układu odpornościowego, pacjenci przyjmujący
im m unostym ulanty oraz osoby z chorobam i autoim m u­
nologicznymi powinny stosować produkty zawierające
żeń-szeń z zachowaniem ostrożności.
Dawkowanie
Za dawkę standardową przyjmuje się porcję 1-2 g suro­
wego korzenia P. ginseng lub jej ekwiwalent. Dwieście
m iligram ów standaryzowanego ekstraktu P. ginseng od­
powiada 1 g surowego korzenia. Ginsana jest standary­
zowanym ekstraktem wykorzystywanym w pewnych ba­
daniach klinicznych i dostępnym w obrocie w USA.
Ostropest plamisty (Silybum
marianum)
Właściwości chemiczne
Owoce i nasiona ostropestu plamistego zawierają lipo-
filny kompleks flawonolignanów znany jako sylimaryna.
Zawartość sylimaryny w wysuszonym surowcu roślin­
nym wynosi 2-3%. W jej składzie chemicznym znajdu­
ją się trzy izomery: sylibina (znana też jako sylibinina),
sylikrystyna i sylidianina, z których najsilniejsza jest sy­
libina, stanowiąca 50% składu sylimaryny. Produkt po­
winien być standaryzowany na 70-80% zawartości syli­
maryny.
Właściwości farmakologiczne
A. Choroba wątroby
W badaniach na modelach zwierzęcych ostropest pla­
m isty rzekomo ogranicza uszkodzenia wątroby spowo­
dowane różnymi toksynam i, w tym mykotoksynami
m uchom ora sromotnikowego Am anita, galaktozaminą,
czterochlorkiem węgla, acetaminofenem, promieniowa­
niem, zim nym niedokrwieniem i etanolem. W badaniach
in vitro i niektórych badaniach in vivo ujawniono, że syli­
m aryna ma zdolność zmniejszania peroksydacji, wym ia­
tania wolnych rodników i podwyższania poziom u gluta-
tionu oraz dysmutazy nadtlenkowej, co z kolei wpływa
na stabilizację (uszczelnianie) błon komórkowych i blo­
kowanie w nikania toksyn do w nętrza komórek.
Ostropest plam isty wykazuje działanie przeciwzapal­
ne. W w arunkach in vitro sylibina jest silnym i niekom-
petencyjnym inhibitorem lipooksygenazy i zmniejsza
produkcję leukotrienów. W w arunkach in vivo zaobser­
wowano ham owanie migracji leukocytów, co może być
istotne w ostrych stanach zapalnych. Sylimaryna ham u­
je również spowodowaną czynnikiem T N F -a aktywację
czynnika transkrypcji jądrowej kappa B (nuclear factor
Rozdziaf 64 • Suplementy diety i /ek/ ziofowe
kappa B - NF-kB), która zwiększa odpowiedź kom ór­
kową na czynniki zapalne. Jeden z najbardziej niezwy­
kłych mechanizmów działania ostropestu plamistego
opiera się na zwiększeniu aktywności polimerazy I RNA
w uszkodzonych, niezłośliwych hepatocytach, lecz nie
w nowotworze wątroby czy innych liniach komórkowych
wywodzących się z nowotworu złośliwego. Zwiększenie
aktywności tego enzymu skutkuje syntezą białek i rege­
neracją komórkową uszkodzonych kom órek prawidło­
wych, ale nie rakowych.
W badaniach przeprowadzonych na zwierzęcym m o­
delu marskości wątroby ostropest zmniejszył produkcję
włókien kolagenu i nadm ierną akumulację tkanki włók­
nistej, zaś in vitro zmniejszył on ekspresję fibrogennej
cytokiny TGF-(3 (transformujący czynnik wzrostu beta;
transforming growth factor-^). Ostropest plam isty może
mieć znaczenie w leczeniu zwłóknienia wątroby, w ym a­
ga to jednak potwierdzenia wynikam i dalszych badań.
Na modelach zwierzęcych sylim aryna wykazuje daw­
kozależne działanie na przepływ żółci, co może mieć za­
stosowanie w procesie leczenia cholestazy; działanie to
nie zostało jeszcze udokum entowane w stopniu um ożli­
wiającym takie zastosowanie w praktyce klinicznej.
B. Działanie cłiemioterapeutyczne
Przeprowadzono wstępne badania in vitro i na zwierzę­
tach doświadczalnych nad działaniem sylimaryny na
pewne linie komórkowe wywodzące się z komórek raka.
Wykazano, że na mysich modelach raka skóry sylibini-
na i sylim aryna ham owały proces inicjowania i przyspie­
szania rozwoju tkanki nowotworu. W testach z użyciem
sylimaryny zaobserwowano jej udział w inicjowaniu
apoptozy rozmaitych linii komórek wywodzących się
z ludzkich komórek nowotworowych (m.in. komórek
czerniaka, raka prostaty, białaczki, wątrobiaka czy bro­
dawczaka pęcherza wywodzącego się z kom órek nabłon­
ka przejściowego). Ponadto ujawniono zahamowanie
wzrostu i proliferacji kom órek przez wywołanie blokady
cyklu komórkowego w fazie Gj w hodowli linii kom ór­
kowych wywodzących się z ludzkich komórek raka pier­
si i prostaty. Zastosowanie ostropestu plamistego w kli­
nicznym leczeniu raka nie zostało jeszcze dokładnie
zbadane, prowadzone są jednak badania wstępne.
C. Wpływ na lal<tację
Ostropest plam isty m a długą historię ziołoleczniczą jako
roślina stosowana przez zielarzy i położne we wzbudza­
niu laktacji w okresie ciąży i połogu. W testach przepro­
wadzonych na samicach szczurów ostropest wykazu­
je działanie zwiększające produkcję prolaktyny, można
więc zakładać, że m a też taki wpływ na produkcję m le­
ka kobiecego, nie zostało to jednak potwierdzone wia­
rygodnymi danym i naukowymi; brakuje również da­
nych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u kobiet
karmiących i niemowląt. Do m om entu uzyskania takie­
go potwierdzenia ostropest nie powinien być stosowany
jako środek wspomagający laktację.
1297
Badania Idiniczne
O stropest plam isty jest stosowany w leczeniu ostrego
i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby, alkoho­
lowej choroby wątroby (alcoholic liver disease - ALD)
oraz uszkodzeń wątroby wywołanych czynnikam i tok­
sycznymi u ludzi. Przegląd systematyczny obejmują­
cy wyniki 13 randomizowanych badań z udziałem 915
pacjentów z ALD lub zapaleniem wątroby typu B bądź
C ujawnił brak znaczącego zmniejszenia śm iertelno­
ści ogólnej, zm ian histopatologicznych w wątrobie czy
powikłań choroby wątroby po 6 miesiącach stosowa­
nia środka. W ykazano znaczny spadek śmiertelności
w związku z chorobami wątroby na podstawie danych
uzyskanych ze wszystkich analizowanych badań, jednak
nie w przypadku, gdy dane zawężono do badań o lepiej
dobranych grupach porównawczych i schemacie badaw­
czym. W efekcie wyciągnięto wniosek, źe skuteczność
ostropestu w poprawie czynności wątroby i zmniejsze­
niu śmiertelności wskutek choroby wątroby jest obecnie
słabo udokum entowana; do czasu przeprowadzenia d o ­
brze zaprojektowanych badań (być może uwzględniają­
cych wyższe dawki) skuteczność kliniczna ostropestu nie
może być ani potwierdzona, ani wykluczona.
Chociaż skuteczność ostropestu jako środka oczysz­
czającego z toksyn silnie zatrutą wątrobę nie została po­
twierdzona u ludzi, sylimaryna w formie dojelitowej jest
dopuszczona do obrotu w Europie i stosowana jako an ­
tidotum w zatruciach muchomorem srom otnikowym
Am anita phalloides, na podstawie pozytywnych w yni­
ków otrzym anych w badaniach kliniczno-kontrolnych.
Działania niepożądane
Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ostrope­
stu stosowanego w zalecanych dawkach jest niewielkie,
w badaniach klinicznych porównywalne do placebo.
Możliwe objawy niepożądane to bóle głowy, zaburzenia
żołądkowo-jelitowe, dolegliwości dermatologiczne. Sto­
sowany w dużych dawkach (powyżej 1500 mg) ostropest
może mieć działanie przeczyszczające spowodowane po­
budzeniem przepływ u i wydzielania żółci.
Interalicje z lekami, środki ostrożności,
dawkowanie
Nie m a danych na tem at interakcji ostropestu z leka­
mi ani zalecanych środków ostrożności. Zalecana daw­
ka wynosi 280-420 mg/d w przeliczeniu na sylibinę,
w trzech dawkach podzielonych.
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum
perforatum)
Właściwości chemiczne
Dziurawiec zwyczajny, znany też jako ziele święto­
jańskie, zawiera różne związki, którym przypisuje się

1298
działanie farmalcologiczne mające zastosowanie w pro­
cesie łeczenia depresji. Główną substancją o działaniu
antydepresyjnym jest tu łiiperycyna, na której zawar­
tość standaryzowane są będące obecnie w obrocie pre­
paraty z dziurawcem. Uwagę naukowców zwróciło ostat­
nio działanie hiperforyny, jednak najprawdopodobniej
wcłiodzi tu w grę kompleks kiłku związków. Dostępne
w sprzedaży preparaty otrzym uje się poprzez zanurzanie
suchycłi, rozdrobnionycli kwiatów dziurawca w m etano­
lu i następnie wysuszenie powstałego ekstraktu wodno-
alkoholowego.
Działanie farmal<ologiczne
A. Działanie antydepresyjne
Pierwsze badania nad skutecznością hiperycyny ujaw­
niły jej działanie blokujące produkcję m onoam inooksy­
dazy A i B (MAO A i B). W badaniach późniejszych o d ­
kryto, że stężenie wym agane dla wywołania tego efektu
jest wyższe niż stężenie osiągane przy stosowaniu zale-
canycli dawek. W badaniach in vitro z wykorzystaniem
dostępnego na rynku ekstraktu wodno-alkoholowego
zaobserwowano, że blokuje on wychwyt zwrotny seroto­
niny, norepinefryny i dopam iny na zakończeniach ner­
wowych. O ile hiperycyna - jeden ze składników eks­
traktu - nie wykazała działania blokującego wychwyt
zwrotny żadnego z powyższych układów, o tyle wyka­
zał je drugi składnik, hiperforyna. Ponadto w bada­
niach przeprowadzonych na gryzoniach odnotowano, że
przewlekłe stosowanie wymienionego wyżej, będącego
w obrocie ekstraktu znacząco ogranicza ekspresję adre-
neroceptorów p na zasadzie zjawiska down-regulation
(potocznie „regulacji w dół”) i stymuluje ekspresję recep­
torów serotoninowych 5-HT^ na zasadzie up-regulation
(„regulacji w górę”) u badanych zwierząt.
Pozostałe działania farmakologiczne zaobserwowa­
ne w w arunkach in vitro obejmują wiązanie do receptora
sigma przy zastosowaniu frakcji hiperycyny oraz wiąza­
nie do receptora GABA (gamma-aminobutyric acid) przy
zastosowaniu komercyjnie dostępnego ekstraktu. W tym
drugim przypadku zauważono też zmniejszenie produk­
cji interleukiny 6 (IL-6).
1. Badania kliniczne nad skutecznością dziurawca w le­
czeniu depresji Najnowszy przegląd systematyczny i me
taanaliza objęły 29 podwójnie zaślepionych, kontrolowa­
nych badań z random izacją [w 18 badaniach działanie
dziurawca porównywano z placebo, w 5 - z trójpier­
ścieniowymi antydepresantam i, a w 12 - z selektywny­
m i inhibitoram i wychwytu zwrotnego serotoniny (se-
lective serotonin uptake inhibitors - SSRI)]. W ocenie
ujęto wyłącznie badania spełniające określone kryteria
klasyfikacyjne dla depresji klinicznej. Dziurawiec oka­
zał się skuteczniejszy niż placebo i równie skuteczny jak
referencyjne interwencje z zastosowaniem SSRI w lecze­
niu łagodnej do umiarkowanej depresji, ale mniej od
nich obciążony ryzykiem wystąpienia działań niepo­
żądanych. W większości badań stosowano dziurawiec
w dawce 900 mg/d przez 5-12 tygodni. Stopień natęże­
nia depresji klinicznej wahał się od depresji łagodnej do
C ZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
umiarkowanej w 19 badaniach i od umiarkowanej do
ciężkiej w 9 badaniach; w jednym badaniu nie był on
określony. Zgromadzone dane potwierdzają terapeutycz­
ną rolę dziurawca w łagodzeniu objawów tej choroby.
Przeprowadzono również badania nad zastosowa­
niem dziurawca w innych wskazaniach związanych
z w ahaniam i nastroju, m.in. przedmiesiączkowych zabu­
rzeniach dysforycznych [premenstrual dysphoric disorder
- PM DD), dolegliwościach związanych z m enopauzą,
dysmorfofobią i stanach lękowych. Badania te są jednak
zbyt nieliczne, by m ożna było na ich podstawie wyciąg­
nąć wnioski wystarczające do naukowego poparcia sku­
teczności dziurawca.
B. Działanie antywirusowe i antyl<arcynogenne
Hiperycyna jest związkiem fotolabilnym i może się uak­
tywniać pod wpływem prom ieniowania widzialnego lub
UV o określonej długości fali. Pozajelitowe formy pre­
paratów zawierających hiperycynę (aktywowanej świa­
tłem na krótko przed podaniem ) stosowane są ekspery­
m entalnie w leczeniu zakażeń wirusem HIV (dożylnie)
oraz raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowe-
go (zastrzyk w miejsce zmiany chorobowej). W w arun­
kach in vitro aktywowana światłem hiperycyna hamuje
aktywność szeregu wirusów otoczkowych i nieotoczko-
wych, jak również wzrost kom órek w niektórych tk an ­
kach nowotworowych. Postuluje się, że mechanizm y
działania hiperycyny mogą opierać się na ham owaniu
kinazy białkowej C i w ytw arzaniu tlenu singletowego,
reaktywnej formy tlenu o zdolności ham owania wzro­
stu komórek i powodowania ich apoptozy. W badaniach
użyto hiperycyny wyizolowanej z ziela dziurawca; eks­
trak t wodno-alkoholowy nie został zbadany pod kątem
skuteczności w powyższych wskazaniach i w związku
z tym nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z choro­
bą wirusową lub nowotworową.
Działania niepożądane
Hiperycyna i pseudohiperycyna znajdujące się w składzie
chemicznym dziurawca mają działanie fotouczulające.
Osoby przyjmujące preparaty zawierające dziurawiec na­
leży pouczyć o konieczności stosowania filtrów przeciw­
słonecznych i ochrony oczu przed prom ieniowaniem sło­
necznym podczas ekspozycji na słońce w czasie trw ania
kuracji. Pozostałe zaobserwowane działania niepożąda­
ne u pacjentów stosujących dziurawiec obejmują hipo-
m anię, m anię i pobudzenie układu autonomicznego.
Interal<cje z lekami I środki ostrożności
Jednym z możliwych mechanizm ów działania dziuraw­
ca o szczególnym znaczeniu jest hamowanie wychwytu
zwrotnego różnego rodzaju neuroprzekaźników am i­
nowych. U pacjentów przyjmujących leki o podobnych
m echanizm ach działania (antydepresanty, stymulanty)
dziurawiec należy stosować ze szczególną ostrożnością
lub nie stosować wcale z uwagi na możliwe ryzyko wy­
stąpienia zespołu serotoninowego (patrz rozdz. 16 i 30).
Dziurawiec może indukować enzymy wątrobowe CYP
Rozdział 64 • Suplementy diety i leki ziołowe
(cytochromu P450) 3A4, 2C9, 1A2 oraz białko tran s­
portowe PgP (glikoproteinę P), co stanowi podstawę dla
doniesień klinicznych o zmniejszeniu stężenia (poniżej
poziomu terapeutycznego) wielu leków, w tym digoksy­
ny, środków antykoncepcyjnych (czego efektem w tym
przypadku jest ciąża), cyklosporyny, proteazy HIV i n u ­
kleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy,
warfaryny, irynotekanu, teofiliny i leków przeciwdrgaw­
kowych.
Dawkowanie
Preparaty dziurawca najczęściej dostępne są w postaci
suchego wyciągu wodno-alkoholowego. Produkty p o ­
winny być obecnie standaryzowane na zawartość 2-5%
hiperforyny, chociaż większość z nich jest nadal standa­
ryzowana na zawartość 0,3% hiperycyny. Zalecana daw­
ka stosowana w leczeniu depresji o łagodnym i um iar­
kowanym nasileniu wynosi 900 mg suchego ekstraktu
dziennie w trzech dawkach podzielonych. Efekty działa­
nia obserwowane są po 2-4 tygodniach. D ługoterm ino­
we korzystne działanie powyżej 12 tygodni nie zostało
jeszcze dokładnie zbadane.
Palma sabalowa (Serenoa repenslub
Sabat serrulata)
Właściwości chemiczne
Aktywne substancje zawarte w jagodach palm y sabalowej
nie zostały dokładnie określone. W składzie chemicznym
obecne są wszystkie fitosterole (np. p -sitosterol), alkohole
alifatyczne, związki poliporenowe i flawonoidy. Dostęp­
ne w sprzedaży preparaty mają postać suchych wyciągów
lipofilnych, z reguły standaryzowanych na zawartość
85-95% kwasów tłuszczowych i steroli.
Właściwości farmakologiczne
Palma sabalowa jest najczęściej stosowana w leczeniu
łagodnego rozrostu gruczołu prostaty (benign prostatic
hyperplasia - BPH). W w arunkach in vitro palm a saba­
lowa hamuje 5-a-reduktazę, enzym odpowiedzialny za
konwersję testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT);
dokładnie rzecz biorąc - jest ona niekompetencyjnym
inhibitorem obu izoform (I i II) tego enzymu i tym sa­
mym ogranicza produkcję DHT. W w arunkach labora­
toryjnych palm a sabalowa hamuje wiązanie DHT do re­
ceptorów androgenowych. Badania in vitro ujawniły też
takie działania dodatkowe, jak zahamowanie czynników
wzrostowych, blokada a,-receptorów adrenergicznych
i hamowanie mediatorów prozapalnych powstających na
ścieżce 5-lipooksygenazy.
Farmakologia kliniczna palm y sabalowej u ludzi
nie jest jasno określona. Podawanie środka przez ty­
dzień zdrowym ochotnikom nie wpłynęło na czynność
5a-reduktazy ani na stężenie DHT czy testosteronu. Po­
dobnie 6-miesięczne leczenie pacjentów z BPH również
1299
nie przyniosło efektów w postaci zm iany poziomu spe­
cyficznego antygenu sterczowego PSA (prostate-specific
antygen), którego stężenie zazwyczaj obniża się po zasto­
sowaniu inhibitora 5-a-reduktazy. Z drugiej strony inni
badacze zaobserwowali zmniejszenie stężenia epidermal-
nego czynnika wzrostu (epidermal growth factor - EGF)
i antagonistyczną aktywność wobec jądrowych recepto­
rów estrogenowych w sterczu po 3 miesiącach stosowa­
nia palmy sabalowej u pacjentów z BPH.
Badania kliniczne
W najnowszym przeglądzie systematycznym ocenie p od­
dano wyniki 30 randomizowanych, kontrolowanych ba­
dań nad skutecznością palm y sabalowej u mężczyzn z ob­
jawami odpowiadającymi obrazowi BPH. W czternastu
badaniach porównujących monoterapię palm ą sabalową
z placebo nie wykazano znaczącej poprawy większości
objawów urologicznych (m.in. wyników wg m iędzyna­
rodowej skali punktowej nasilenia objawów towarzyszą­
cych chorobom gruczołu krokowego IPSS (international
prostatę symptom scores), przepływu maksymalnego,
wielkości stercza]. Chociaż w porów naniu z placebo pal­
ma sabalowa wyraźnie zmniejszyła częstomocz nocny,
w ynik ten przestał być istotny po zawężeniu grupy ana­
lizowanych badań do badań o wyższej jakości i więk­
szej grupy badanych osób. Tymczasem palm a sabalowa
w dawce 320 m g/d wykazała skuteczność porównywal­
ną do 5 mg/d dawki finasterydu (dostępnego na receptę
inhibitora 5a-reduktazy) i 0,4 m g/d dawki tam sulozyny
(dostępnego na receptę alfa-blokera) w jednym random i­
zowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym
trwającym 6 oraz 12 miesięcy, w obu przypadkach bez
kontroli placebo.
Działania niepożądane
Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wynosi
1-3%. Najczęstsze objawy niepożądane to ból brzucha,
nudności, biegunka, uczucie zmęczenia, ból głowy, ob­
niżenie libido i nieżyt nosa. Stosowanie palm y sabalowej
powiązano z kilkom a rzadkim i przypadkam i zapalenia
trzustki, uszkodzenia wątroby i podwyższonego ryzyka
krwawienia, lecz z uwagi na obecność czynników za­
kłócających kwestia zależności przyczynowo-skutkowej
nie jest tu rozstrzygnięta. W porównaniu z tamsulozy-
ną i finasterydem, palm a sabalowa w mniejszym stopniu
wpływa na czynność płciową (np. ejakulację).
Interakcje z lekami, środki ostrożności
i dawkowanie
Nie zaobserwowano interakcji palmy sabalowej z inny­
mi lekami. Ponieważ palm a sabalowa nie ma wpływu
na m arker PSA, jej stosowanie nie koliduje z badaniem
przesiewowym (skriningiem) w kierunku raka prostaty
przy użyciu testu PSA. Zalecana dawka standaryzowa­
nego suchego wyciągu (zawierającego 85-95% kwasów
tłuszczowych i steroli) wynosi 160 mg doustnie dwa razy
1300
dziennie. Pacjentów należy pouczyć, że efekty działania
mogą być widoczne po 4-6 tygodniacli kuracji.
■ Suplementy diety
zawierające substancje
oczyszczone
Koenzym Q10
Koenzym Q10, określany również jako CoQ, CoQ10 oraz
ubichinon, występuje w m itochondriach wielu narzą­
dów, w tym serca, nerek, wątroby oraz m ięśni szkłeleto-
wycli. Po spożyciu tej substancji w krążeniu dużym prze­
waża ubichinon, czyli zredukowana postać koenzymu
Q10. Koenzym Q10 jest silnym antyoksydantem i może
odgrywać rolę w utrzym ywaniu prawidłowej czynności
mięśni, jednak znaczenie kliniczne tego działania nie jest
znane. Odnotowano obniżone stężenie CoQ10 we krw i
u pacjentów z chorobą Parkinsona.
Zastosowanie kliniczne
A. Nadciśnienie tętnicze krwi
Wstępne badania kliniczne wykazały niewielkie, lecz
istotne obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnie­
nia tętniczego krw i po 8 10 tygodniach suplementacji
koenzymem Q10. Dokładny m echanizm działania nie
jest znany, może być on jednak związany z właściwościa­
mi antyoksydacyjnymi i wazolidacyjnymi tej substancji.
W trzech dobrze zaprojektowanych, randomizowanych
badaniach klinicznych z kontrolą placebo zaobserwowa­
no, że koenzym Q10 w istotny sposób obniża skurczo­
we i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krw i o odpowiednio
11 m m H g i 7 m m H g w porów naniu z grupam i place­
bo. Kwestia stosowania koenzym u Q10 celem obniża­
nia ciśnienia tętniczego krwi pozostaje jednak niejasna.
W szystkie trzy badania wykazały co prawda pożądane
rezultaty, może być to jednak w ynikiem tzw. tenden­
cyjności publikacji ipublication bias). Ponadto działanie
lecznicze koenzym u Q10 mogło zostać wyolbrzymione,
ponieważ zakwestionowano poprawność randomizacji,
ślepą próbę oraz utajnienie randomizacji we wszystkich
tych badaniach.
B. Niewydolność serca
Niskie stężenie endogennego koenzym u Q10 powiąza­
no z groźniejszymi następstwami niewydolności serca.
Zależność taka wydaje się możliwa, ponieważ niskie stę­
żenie wspomnianej substancji jest raczej wskaźnikiem
bardziej zaawansowanej niewydolności serca niż predy-
katorem tej choroby. Pomim o tych wniosków koenzym
Q10 jest często zalecany jako środek poprawiający czyn­
ność mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością
serca. Według najnowszej m etaanalizy wyników badań
CZĘŚĆ X • Zosadnienia wybrane
koenzym Q10 poprawia frakcję wyrzutową o 3,7%, przy
czym bardziej znaczące skutki zaobserwowano u pacjen­
tów, którzy nie zażywają inhibitorów konwertazy angio-
tensyny. Nie jest jasne, czy poprawa frakcji wyrzutowej
występuje u wszystkich pacjentów z niewydolnością ser­
ca, gdyż ocena roli koenzymu Q10 w niewydolności serca
i jego w pływ u na ostrość przebiegu tej choroby wymaga
dalszych badań.
C. Choroba niedokrwienna serca
W yniki badań dotyczących działania koenzymu Q10
w chorobie wieńcowej i przewlekłej stabilnej dławicy
piersiowej są skrom ne, jednak wydają się obiecujące. Teo­
retyczną podstawę pożądanego działania może stanowić
ochrona metaboliczna niedokrwionego m ięśnia sercowe­
go. Podwójnie zaślepione badania kliniczne z grupą kon­
trolną placebo wykazały, że suplementacja koenzymem
Q10 pozytywnie wpływa na szereg wskaźników klinicz­
nych u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego
(acute myocardial infarction - AMI). Zaobserwowano
poprawę w wartościach lipoproteiny (a) oraz lipoprote­
in o wysokiej gęstości {high-density lipoprotein - HDL),
tolerancji wysiłku, a także czasie wystąpienia objawów
niedokrw ienia mięśnia sercowego podczas elektrokar­
diograficznej próby wysiłkowej. Ponadto odnotowano
bardzo niewielki spadek liczby zgonów sercowych oraz
powtórnych zawałów serca u pacjentów z wcześniej­
szym ostrym zawałem mięśnia sercowego (bezwzględne
zmniejszenie ryzyka - 1,5 %).
D. Zapobieganie miopatii postatynowej
Statyny obniżają poziom cholesterolu poprzez blokowa­
nie działania reduktazy HM G-CoA (patrz rozdz. 35).
Enzym ten jest również niezbędny w procesie syntezy
koenzymu Q10. Udowodniono, że rozpoczęcie terapii
statynam i obniża poziom endogennego koenzymu Q10.
co może hamować proces wytw arzania energii w ko­
m órkach m ięśni i potencjalnie prowadzić do m iopatii
wywołanej statynam i. Nie wiadomo jednak, czy obniże­
nie wewnątrzmięśniowego stężenia koenzym u Q10 p ro ­
wadzi do wystąpienia m iopatii postatynowej, czy też to
właśnie m iopatia powoduje uszkodzenia kom órek skut­
kujące obniżeniem wewnątrzmięśniowego poziom u ko­
enzym u Q10. W jednym z najobszerniejszych badań,
w którym zastosowano rosuwastatynę u pacjentów z nie­
wydolnością serca, nie zaobserwowano związku pom ię­
dzy niskim poziomem koenzymu Q10 spowodowanym
przyjmowaniem statyn a groźniejszymi następstwam i
niewydolności serca. Ponadto badanie to nie wykazało
zauważalnych różnic w występowaniu m iopatii związa­
nej z przyjmowaniem statyn, niezależnie od stężenia en­
dogennego koenzymu Q10. Niezbędne są dalsze badania,
zwłaszcza uwzględniające konkretne statyny i ich daw­
kowanie oraz czas trw ania leczenia, aby ustalić, u któ­
rych pacjentów z miopatią postatynową stosowanie ko­
enzym u Q10 może przynieść korzyści.
Rozdziaf 64 » Suplementy diety i leki ziołowe
Działania niepożądane
Koenzym Q10 jest dobrze tolerowany, a jego stosowanie
rzadko prowadzi do wystąpienia działań niepożądanycłi
przy dawkach tak wysokich jak 3000 mg/d. W badaniach
khnicznych odnotowano, że występowanie dolegliwości
ze strony układu pokarmowego, w tym biegunki, nudno­
ści, zgagi, jadiowstrętu, wynosi poniżej 1%. Bardzo rzad­
ko obserwuje się również wysypkę plam isto-grudkową
i małopłytkowość. Do innych rzadkich działań niepożą­
danych zaliczamy drażliwość oraz zawroty i bóle głowy.
Interalicje z lekami
Koenzym Q10 charakteryzuje podobieństwo struk tural­
ne z w itam iną K. Zaobserwowano również, że zachodzi
interakcja pom iędzy koenzymem Q10 i warfaryną. Su
plementy zawierające koenzym Q10 mogą zmniejszyć
efektywność leczenia warfaryną. Łączenia tych substan­
cji należy więc unikać lub bardzo dokładnie je m onito­
rować.
Dawkowanie
Dawka 30 mg koenzymu Q10 jako suplementu diety jest
wystarczająca, aby zastąpić niskie stężenie endogen­
nego koenzymu. Typowa dawka substancji, która ma
wpływ na mięsień sercowy, wynosi 100-600 mg dziennie
i należy ją podać w dwóch lub trzech oddzielnych por­
cjach. Podniesie to poziom endogennego koenzymu do
2-3 (ig/ml (prawidłowe stężenie u zdrowych dorosłych
wynosi 0,7-1 pg/ml).
Glukozamina
Glukozamina, występująca w tkance ludzkiej, jest sub­
stratem niezbędnym w procesie wytw arzania chrząstki
stawowej i stanowi składnik odżywczy chrząstki. Gluko-
zaminę do celów komercyjnych pozyskuje się z krabów
i innych skorupiaków. Jako suplement diety glukozam i­
na stosowana jest głównie na ból związany z chorobą
zwyrodnieniową stawu kolanowego. Dostępna jest w po­
staci siarczanów i chlorowodorków, jednak ostatnie ba­
dania wskazują, że chlorowodorek glukozam iny jest nie­
skuteczny.
Działanie farmakologiczne i zastosowanie
kliniczne
Endogenna glukozam ina jest wykorzystywana do wy­
twarzania glikozaminoglikanów i innych proteoglika-
nów w chrząstce stawowej. W przypadku choroby zwy­
rodnieniowej stawów tempo wytwarzania nowej tkanki
chrzęstnej jest niższe niż tempo degeneracji istniejącej
chrząstki. Uważa się, że suplementacja glukozam iną
zwiększa zasoby niezbędnych składników budulcowych
glikozaminoglikanów, co prowadzi do wzmocnienia ist­
niejącej tkanki chrzęstnej i utrzym ania jej w dobrej kon­
dycji.
1301
Przeprowadzono wiele badań klinicznych dotyczą­
cych działania glukozam iny stosowanej zarówno doust­
nie, jak i dostawowo. Wcześniejsze badania wskazywały
na znaczną poprawę ogólnej ruchomości, zasięgu ruchu
oraz siły u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów.
W yniki bardziej aktualnych badań są mieszane - odno­
towano zarówno pozytywne, jak i negatywne rezultaty.
W jednym z najobszerniejszych i najlepiej zaprojektowa­
nych badań, w którym porównywano działanie glukoza­
miny, siarczanu chondroityny, ich kombinacji, celekok-
sybu oraz placebo, odnotowano brak korzyści z terapii
glukozam iną w łagodnym i średnim przebiegu choroby.
Niestety, badaniom poddano chlorowodorek glukoza­
miny, który, jak udowodniono, m a działanie podrzędne
w porów naniu z glukozam iną w postaci siarczanu. Wy­
daje się, że postać glukozam iny ma niebagatelny wpływ
na skuteczność jej działania. Konieczne są dalsze bada­
nia, aby lepiej zdefiniować konkretne grupy pacjentów,
u których stosowanie siarczanu glukozaminy przynosi
pożądane rezultaty.
Działania niepożądane
Siarczan glukozaminy jest bardzo dobrze tolerowany.
W badaniach klinicznych odnotowano sporadyczne wy­
stępowanie lekkiej biegunki i nudności. U osób z alergią
na skorupiaki istnieje możliwość wystąpienia alergicznej
reakcji krzyżowej, jest to jednak mało prawdopodobne,
jeżeli substancja została wyprodukowana i oczyszczona
w odpowiedni sposób.
interakcje z lekami i środki ostrożności
Siarczan glukozaminy może podwyższać m iędzyna­
rodowy współczynnik znormalizowany (international
normalized rałio - INR; inaczej wystandardyzowany
współczynnik czasu protrombinowego) u pacjentów za­
żywających warfarynę, zwiększając ryzyko wystąpienia
siniaków i krwawienia. M echanizm działania nie jest
w pełni zrozumiany, może być jednak zależny od wiel­
kości dawek, gdyż podwyższenie wskaźnika INR wystę­
powało w przypadku zwiększenia dawki glukozaminy.
Dopóki nie zgromadzi się większej ilości danych, należy
unikać łączenia obu substancji lub dokładnie m onitoro­
wać ich działanie.
Dawkowanie
Dawka najczęściej stosowana w badaniach klinicz­
nych wynosi 500 mg podawanych trzy razy dziennie
lub 1500 mg raz dziennie. Glukozamina nie ma bezpo­
średniego działania przeciwbólowego. Poprawę czynno­
ści stawów, o ile w ogóle wystąpi, m ożna zaobserwować
w ciągu 1-2 miesięcy.
Melatonina
M elatonina, pochodna serotoniny produkowana w szy­
szynce i niektórych innych tkankach (patrz rozdz. 16),
1302
uważana jest za substancję odpowiedzialną za regulację
cyklu snu i czuwania. TJwalnianie m elatoniny pokry­
wa się z fazą ciemności, rozpoczyna się zazwyczaj około
godz. 21:00 i trw a do około godz. 4:00. Światło dzienne
hamuje proces uw alniania melatoniny. M elatoninę pod­
dano również badaniom pod względem innych zasto­
sowań, takich jak antykoncepcja, ochrona przed działa­
niem oksydantów endogennych, zapobieganie procesom
starzenia, leczenie depresji, zakażenia wirusem H1V
i szeregu nowotworów złośliwych. Obecnie melatonina
stosowana jest najczęściej w celu zapobiegania objawom
zespołu nagłej zmiany strefy czasowej {jet lag) oraz uła­
twienia zasypiania.
Działanie farmalcologiczne I zastosowanie
kliniczne
A. Zespół nagłej zmiany strefy czasowej (jet lag)
Zaburzenia cyklu snu i czuwania związane z nagłą zm ia­
ną strefy czasowej zachodzą w sytuacji, gdy występu­
je rozdźwięk pom iędzy czasem zewnętrznym a czasem
wskazywanym przez wewnętrzny zegar biologiczny oso­
by podróżującej. W ewnętrzny zegar biologiczny reguluje
nie tylko codzienny rytm snu, lecz również tem peraturę
ciała i liczne procesy metaboliczne. Synchronizacja zega­
ra biologicznego jest zależna od światła dziennego, które
jest najsilniejszym „dawcą czasu” (niem. Zeitgeber).
Zaburzenia związane z nagłą zm ianą strefy czasowej
są szczególnie powszechne wśród osób często podróżują­
cych oraz członków załóg samolotów. Do typowych za­
burzeń należą: senność w ciągu dnia, bezsenność, częste
przebudzenia oraz dolegliwości ze strony układu pokar­
mowego. Badania kliniczne nad działaniem melatoniny
wykazały subiektywne zmniejszenie zmęczenia w ciągu
dnia, poprawę nastroju oraz skrócenie okresu potrzeb­
nego do ustąpienia objawów (powrót do norm alnego
rytm u snu, naturalnego poziom u energii i czujności).
Pomimo że nie odnotowano wpływ u przyjm owania m e­
latoniny na dostosowywanie się okołodobowego rytm u
uwalniania melatoniny do nowych warunków, substan­
cja ta może wspomagać zasypianie po przybyciu do do­
celowego miejsca podróży. W przypadku podróży przez
pięć lub więcej stref czasowych objawy zaburzeń m oż­
na zredukować, zażywając m elatoninę w czasie zbliżo­
nym do czasu zasypiania w miejscu docelowym (22:00-
-0:00). Uważa się, że korzyści płynące z przyjmowania
m elatoniny są większe, jeśli osoba podróżująca prze­
kracza więcej stref czasowych. Ponadto działanie m ela­
toniny wydaje się bardziej skuteczne, gdy podróż odby­
wa się w kierunku na wschód, a nie na zachód. W końcu
zm aksymalizowanie czasu wystawienia organizm u na
światło dzienne w miejscu docelowym podróży również
może pozytywnie wpływać na przestawienie wewnętrz­
nego zegara biologicznego.
B. Bezsenność
M elatoninę poddano badaniom dotyczącym leczenia
różnorodnych zaburzeń snu, takich jak bezsenność oraz
zespół opóźnionej fazy snu. Zauważono, że podawanie
tej substancji zdrowym ochotnikom m iało pozytywny
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
wpływ na zapadanie w sen, jak również na czas trw ania
i jakość snu, co sugeruje działanie nasenne o podłożu
farmakologicznym. Zaobserwowano również, iż melato­
nina wydłuża fazę snu, w której występują szybkie ruchy
gatek ocznych (faza REM, rapid eye movement). Obser­
wacje te wykorzystano do opracowania ramelteonu, leku
nasennego na receptę, który jest agonistą receptorów me-
laninowych (patrz rozdz. 22).
Badania kliniczne z udziałem pacjentów z bezsenno­
ścią pierwotną wykazały, że doustne spożywanie mela­
toniny może zmienić strukturę snu. Odnotowano su­
biektywną poprawę w szybkości zapadania w sen, jak
również w jakości i czasie trw ania snu. W szczególności
okazało się, że m elatonina, przyjmowana tuż przed po­
żądanym czasem położenia się spać przy wyłączonym
świetle, pozytywnie wpływa na poranną czujność oraz
jakość snu w porów naniu z placebo. Działanie to zaob­
serwowano w odniesieniu zarówno do młodszych, jak
i starszych osób dorosłych (18-80 lat). Interesujący wy­
daje się fakt, iż stężenie endogennej melatoniny w orga­
nizm ie nie jest czynnikiem pozwalającym przewidzieć
skuteczność działania m elatoniny egzogennej.
C. Czynność rozrodcza l<obiet
Receptory melatoniny zidentyfikowano w błonach ko­
mórek ziarnistych pęcherzyka jajnikowego, a znaczą­
ce ilości melatoniny odkryto w płynie pęcherzykowym.
M elatoninę powiązano z powstrzym aniem gwałtowne­
go wzrostu stężenia i sekrecji horm onu luteinizujące-
go w środku cyklu miesiączkowego. Może to skutkować
częściowym powstrzymaniem owulacji. Stosowanie da­
wek m elatoniny (75-300 mg) na noc w połączeniu z pro-
gestagenem (syntetycznym odpowiednikiem progeste­
ronu) w ciągu 1-21 dni cyklu miesiączkowego skutkuje
obniżeniem średnich wartości stężenia horm onu luteini-
zującego. Zatem m elatonina nie pow inna być zażywana
przez kobiety będące w ciąży lub planujące ciążę. Ponad­
to suplementacja m elatoniną może obniżyć uwalnianie
prolaktyny, w związku z czym nie pow inna być stosowa­
na wcale bądź pow inna być stosowana z um iarem u ko­
biet karmiących,
D. Czynność rozrodcza mężczyzn
U zdrowych mężczyzn długotrwałe stosowanie melato­
niny (> 6 miesięcy) powoduje obniżenie jakości nasienia,
prawdopodobnie poprzez blokowanie arom atazy w ją­
drach. Niemniej jednak po zmierzeniu stężenia endogen­
nej melatoniny u zdrowych mężczyzn zaobserwowano,
że jej wysokie stężenie wiąże się z poprawą jakości nasie­
nia, natom iast krótkotrw ałe poddanie działaniu melato­
niny w w arunkach in vitro skutkuje poprawą ruchliwo­
ści plemników. Dopóki nie zgromadzi się większej ilości
danych, melatoniny nie należy stosować u par aktywnie
starających się o poczęcie dziecka.
Działania niepożądane
M elatonina wydaje się być dobrze tolerowana i często
zaleca się ją jako alternatywę dla „środków nasennych”
dostępnych bez recepty (OTC). Stosowanie melatoniny
Rozdziat 64 • Suplementy diety i leld ziołowe
wiąże się z niewielką liczbą działań niepożądanych, jed­
nak odnotowano przypadki odczuwania senności na­
stępnego dnia, jak również zmęczenia, zawrotów i bólu
głowy oraz drażliwości. M elatonina może także wpły­
wać na ciśnienie tętnicze krwi - odnotowano przypadki
zarówno podwyższenia, jak i obniżenia ciśnienia. Zaleca
się w związku z tym dokładne monitorowanie ciśnienia
krwi. zwłaszcza w przypadku pacjentów, którzy rozpo­
czynając terapię m elatoniną, zażywają również leki hipo­
tensyjne.
Interakcje z lekami
Interakcje m elatoniny z innym i lekami nie zostały prze­
badane w sposób formalny. Niemniej jednak różne ba­
dania sugerują, iż stężenie melatoniny może się zmienić
pod wpływem szeregu leków, w tym niesteroidowych le­
ków przeciwzapalnych, leków przeciwdepresyjnych, ago­
nistów i antagonistów receptorów p-adrenergicznych,
skopolaminy i walproinianu sodu. Znaczenie tego faktu
nie jest jednak znane. M elatonina metabolizowana jest
przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) i może wchodzić
w interakcje z innym i lekami, takim i jak fluwoksamina,
które blokują lub pobudzają izoenzym 1A2. M elatonina
może również skracać czas protrom binowy i teoretycznie
obniżać skuteczność leczenia warfaryną. Jedno badanie
in vitro sugeruje istnienie zależności dawka-reakcja p o ­
między koncentracją melatoniny w osoczu krwi a aktyw­
nością koagulacyjną. W przypadku gdy niezbędna jest
politerapia, zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta,
zwłaszcza gdy m elatonina stosowana jest krótkoterm i­
nowo. M elatonina może wchodzić w interakcję z nifedy-
piną, co może potencjalnie prowadzić do podwyższenia
ciśnienia tętniczego krwi i tętna. Dokładny m echanizm
działania nie jest jednak znany.
PIŚMIENNICTWO
Abenavoli L et al: M ilk thistle in liver diseases: Past, present, and fu­
ture. Phytother Res 2010;24:1423.
Agbabiaka TB et al; Serenoa repens (saw palmetto): A systematic re­
view o f adverse events. Drug Saf 2009:32:637.
Alpers DH: Garlic and its potential for prevention o f colorectal can­
cer and other conditions. Curr Opin Gastroenterol 2009;25:il6,
Barnes J et al: Echinacea species (Echinacea angustifolia (DC.) Hell.,
Echinacea pallida (Nutt.) Nutt., Echinacea purpurea (L.) Mo-
ench): A review o f their chemistry, pharmacology and clinical
properties. Pharm Pharmacol 2005;57:929.
Bent S: Herbal medicine in the United States; Review of efficacy, sa­
fety. and regulation: Grand rounds at University o f California,
San Francisco Medical Center. J Gen Intern Med 2008:23:854.
Bent S et al: Saw palmetto for benign prostatic hyperplasia. N Engl
JM ed 2006:354:557.
Birks J et al; Ginkgo biloba for cognitive im pairm ent and dem entia.
C ochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD003120.
Brzeziński A et al: Effects of exogenous melatonin on sleep: A meta­
analysis. Sleep Med Rev 2005;9;41.
1303
Dawkowanie
A. Zespół nagłe] zmiany strefy czasowej {jet lag)
W przypadku zespołu nagłej zmiany strefy czasowej sku­
teczne działanie wykazują dawki melatoniny w wysoko­
ści 0,5-5 mg dziennie, jednak dawka 5 mg skutkuje szyb­
szym zapadaniem w sen i lepszą jakością snu niż dawki
niższe. Preferowana jest postać substancji o natychm ia­
stowym uwalnianiu, którą należy przyjmować w pożąda­
nym czasie zapadnięcia w sen (22:00-0:00) po przybyciu
w miejsce docelowe przez 1-3 dni od przybycia. Skutecz­
ność działania postaci o przedłużonym uwalnianiu p o ­
zostaje nieznana, ponieważ badania sugerują większą
skuteczność postaci o natychm iastowym uwalnianiu,
która oddziałuje krótko, lecz bardzo intensywnie. Wy­
stawienie organizm u na światło dzienne w nowej strefie
czasowej również odgrywa istotną rolę w regulacji cyklu
snu i czuwania.
B. Bezsenność
Badaniom poddano działanie melatoniny w postaci o na­
tychmiastowym uwalnianiu w dawkach w wysokości
0,3-10 mg podawanych doustnie. Początkowo należy sto­
sować najniższą skutecznie działającą dawkę, a następ­
nie można ją powtarzać co 30 m inut, aż do osiągnięcia
maksymalnej dawki w wysokości 10-20 mg. Stosowanie
postaci o przedłużonym uwalnianiu przynosi pożądane
rezukaty. Obecnie nie odnotowano jednak, aby postać ta
miała przewagę nad postacią o natychm iastowym uwal­
nianiu. Ponadto koszt preparatów w postaci o przedłu­
żonym uwalnianiu jest wyższy.
Buck AC: Is there a scientific basis for the therapeutic effects o f Se­
renoa repens in benign prostatic hyperplasia? M echanisms of
action. J Urol 2004:172:1792.
Butterweck V, Schmidt M: St John’s wort: Role o f active compounds
for its mechanism o f action and efficacy. Wien Med Wochen-
schr 2007:157:356.
DeKosky ST et al; G ingko biloba for prevention of dementia. A rando­
mized controlled trial. JAMA 2008:300:2253.
De Smet PA: Herbal remedies. N Engl J Med 2002:347:2046.
Geng J et al: Ginseng for cognition. Cochrane Database o f Sys­
tematic Reviews 2010, Issue 12. Art. No.: CD007769.
DOI:10.1002/14651858.CD007769.pub2.
Goel V et al; A proprietary extract from the Echinacea plant (Echi­
nacea purpurea) enhances systemic immune response during
a common cold. Phytother Res 2005;19:689.
Herxheimer A, Petrie KJ, Melatonin for the prevention and treatment
o f jet lag. Cochrane Database Syst Rev 2002, issue 2:CD001520.
Ho MJ, Bellusci A, Wright JM: Blood pressure lowering efficacy o f co­
enzyme QIO for primary hypertension. Cochrane Database Syst
Rev 2009, issue 4;CD007435.
1304
Jellin JM et al: Pharmacist’s Letter/Prescriber s Letter Natural M edi­
cines Comprehensive Database, 14th ed. Therapeutic Research
Faculty, 2010.
Krebs Seida J et al: North American (Panax quinquefolius) and
Asian ginseng (Panax ginseng) preparations for prevention of
the com m on cold in healthy adults: a systematic review. Evid
Based Complement Alternat Med 2011, article ID 282151.
DOI; 10.1093/ecam/nep068.
Linde K et al: Echinacea for preventing and treating the com m on
cold. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1):CD000530.
Linde K et al: St. John’s wort for major depression. Cochrane Databa­
se Syst Rev 2008, issue 4:CD000448.
Linde K: St John’s wort—an overview. Forsch Komplementmed
2009;16:146.
McMurray JV, et al: Coenzyme QlO, rosuvastatin, and clinical out­
comes in heart failure: A pre-specified substudy of CORONA
(controlled rosuvastatin multinational study in heart failure).
I Am Coll Cardiol 2010;56;1196.
Natural Standard: http://www.naturalstandard.com. (Evidence-based
compendium authored by academics, available to institutions.)
Nicolai SP et al: From the Cochrane library; Ginkgo biloba for inter­
mittent claudication. Vasa 2010;39:153.
Radad K et al: Ginsenosides and their CNS targets. CNS Neurosci
TTier 2010;17. DOE:10.1111/j.l755-5949.2010.00208x.
Rambaldi A et al: Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C
virus liver diseases. Cochrane Database Syst Rev 2007; (4);
CD003620.
Opis przypadku - odpowiedź
Czosnek nie m a udowodnionego działania znacznie
obniżającego cliolesterol frakcji LDL. M a on niewiel­
ki, ale znaczący w pływ na obniżenie poziom u całko­
witego cholesterolu, jednak wpływ ten jest widoczny
tylko wtedy, gdy nie jest jednocześnie stosowana kon­
trolowana dieta. Istnieją ograniczone dowody działa­
nia obniżającego stopień zwapnienia tętnic wieńco­
wych u pacjentów z chorobą wieńcową tętnic (CAD).
Zaleca się kontrolę ciśnienia krw i przez 2 tygodnie po
rozpoczęciu suplementacji czosnkiem z uwagi na fakt,
że pacjent przyjmuje dostępne na receptę leki przeciw-
nadciśnieniowe. Powodami, dla których mężczyzna
stosuje koenzym Q10, mogą być choroba wieńcowa,
nadciśnienie lub leczenie symwastatyną. Obecnie
w literaturze medycznej nie ma danych na poparcie
zm niejszania przez koenzym Q10 ryzyka wystąpienia
m iopatii w związku z przyjmowaniem statyn, z kolei
czę ść X • Zagadnienia wybrane
Reinhart KM et al: Effects o f garlic on blood pressure in patients with
and without systolic hypertension: A meta-analysis. Ann Phar-
macother 2008;42:1766,
Reinhart KH et al: The impact o f garlic on lipid parameters: a syste­
matic review and meta-analysis. Nutr Res Rev 2009;22r39.
Sailer R et al: An updated systematic review with meta-analysis for
the clinical evidence of silymarin. Forsch Komplementarmed
2008;15:9.
Sharma M et al: Bactericidal and anti-inflammatory properties o f
a standardized Echinacea extract (Echinaforce); Dual actions
against respiratory bacteria. Phytomed 2010;17:563.
Shi C et al: Ginkgo biloba extract in Alzheimer’s disease; From action
mechanisms to medical practice. Int J Mol Sci 2010;11:107
Stevinson C, Pittler MH, Ernst E: Garlic for treating hypercholeste­
rolemia. A meta-analysis of randomized clinical trials. Ann In­
tern Med 2000;133;420.
Tacklind J et al: Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia. C o­
chrane Database Syst Rev 2009;(15):CD001423.
Towheed T et al; Glucosamine therapy for treating osteoarthritis, C o­
chrane Database Syst Rev 2005, issue 2:CD002946.
Yun TK; Non-organ specific preventative effect o f long-term adm ini­
stration o f Korean Red Ginseng extract on incidence of human
cancers. J Med Food 2010;13;489.
dane na poparcie korzystnego wpływ u koenzymu
Q10 u pacjentów z CAD są wstępne i ograniczone
do badań na pacjentach z przebytym zawałem m ięś­
nia sercowego. Niektóre suplementy diety omówione
w niniejszym rozdziale (czosnek, m iłorząb i żeń-szeń)
mają działanie przeciwpłytkowe, co może prowadzić
do addytywnego efektu ich stosowania z aspiryną.
Gdyby pacjent przyjmował również warfarynę, m o­
głyby wystąpić dodatkowe interakcje z koenzymem
Q10 (o budowie podobnej do struk tury witaminy
K), dziurawcem (indukującym cytochrom P450 1A2,
2C9, 3A4) i m elatoniną (w w arunkach in vitro skra­
cającą czas protrom binowy) - co w rezultacie prowa­
dziłoby do zmniejszenia efektu działania warfaryny
lub glukozam iną (podwyższającą m iędzynarodo­
wy współczynnik znormalizowany INR) - co z kolei
wzmocniłoby efekt działania warfaryny.

Recepty i prawidłowe
wypisywanie recept
Paul W. L o f h o l m , P h a r m D ; B e r t r a m G. K a t z u n g , MD, P h D
Jeśli pacjent posiadający problem zdrowotny został zba­
dany i postawiono diagnozę, wówczas lekarz praktyku­
jący może wybrać jedną z wielu m etod terapeutycznych.
Leki, chirurgia, opieka psychiatryczna, napromieniowa­
nie, fizykoterapia, edukacja zdrowotna, poradnictwo,
dalsze konsultacje to tylko niektóre z dostępnych opcji
terapeutycznych. Z tych opcji najczęściej wybierana jest
terapia przy użyciu leków. W większości przypadków
wymaga to wypisania recepty. Lekarz wystawia recep­
tę w celu przygotowania lub wydania konkretnego leku
pacjentowi przez aptekę. Kiedy pacjent przychodzi na
wizyty prywatne, lekarz lub osol)a uprawniona do wy­
stawania recepty w 67% przypadkach przepisuje leki na
receptę. Podczas jednej wizyty pacjenta lekarz wypisuje
średnio jedną receptę.
W tym rozdziale przedstawiono układ recepty, jej
formę, powszechne błędy występujące podczas przepi­
sywania leków na receptę. W rozdziale omówiono rów­
nież wymogi prawne dotyczące przepisywania leków na
receptę. Ponadto omówiono niektóre z czynników spo­
łecznych i ekonomicznych, które mają wpływ na przepi­
sywanie leków i ich stosowanie.
Prawidłowe wypisywanie recept
Podobnie jak każdy inny proces w opiece zdrowotnej,
również przepisywanie leków na receptę powinno opie­
rać się na racjonalnych czynnościach.
L Postawienie odpowiedniej diagnozy. Recepty oparte
jedynie na chęci zaspokojenia potrzeb psychicznych
pacjenta, które wynikają z konieczności jakiegoś typu
terapii, są bardzo często niezadawalające i mogą wy­
wołać negatywne skutki. Aby przejść do następnego
etapu terapii, wymagane jest konkretne rozpoznanie,
nawet jeśli jest ono tymczasowe. Na przykład u pa­
cjenta z prawdopodobnie rozpoznanym reum atoidal­
nym zapaleniem stawów diagnoza i podłoże choroby
powinny być w sposób przejrzysty i dokładny przed­
stawione pacjentowi.
2. Rozważenie patofizjologicznych konsekwencji dia­
gnozy. Jeżeli choroba jest bardzo dokładnie zdia­
gnozowana, wówczas lekarz w znacznym stopniu
przyczynia się do skuteczności terapii. Na przykład
ROZDZIAŁ
zwiększenie wiedzy na tem at mediatorów zapalenia
um ożliwia skuteczniejsze stosowanie niesteroido
wych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i innych leków
stosowanych w terapii reumatoidalnego zapalenia
stawów. Pacjent powinien zostać dokładnie poinfor­
mowany o patofizjologii choroby (właściwa ilość in ­
formacji i ich poziom odpowiednio dostosowany do
każdego pacjenta). Wiele aptek, stron internetowych
jak również publicznych i państwowych organizacji
(np. American Heart Association - AHA, American
Cancer Society, Arthritis Foundation) dostarcza infor­
macji pacjentom o chorobie w postaci broszur infor­
macyjnych.
3. Wybieranie określonego celu terapeutycznego. Dla
każdego z procesów patofizjologicznych powinien być
wybrany odpowiedni cel terapeutyczny. U pacjen­
tów z reum atoidalnym zapaleniem stawów jednym
z głównych celów terapeutycznych jest redukcja bólu
poprzez zahamowanie procesu zapalnego, w tym celu
rozważa się stosowanie odpowiedniej grupy leków.
W przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów ce­
lem terapeutycznym jest także zahamowanie procesu
zapalnego, który może prowadzić do rozważenia za­
stosowania innych grup leków i ich przepisywania na
receptę.
4. Wybór leku. Określony w poprzednim punkcie cel
terapeutyczny może sugerować jedną grupę leków lub
więcej. W ybór odpowiedniego leku spośród wszyst­
kich możliwych grup następuje po uwzględnieniu
stanu pacjenta i jego obrazu klinicznego. W przypad­
ku niektórych leków cechy, takie jak wiek, choroby
współtowarzyszące, inne stosowane leki, jak również
dolegliwości pacjenta, są niezwykle istotne podczas
prawidłowego dobierania leku. W przypadku opisa­
nego pacjenta z RZS niezwykle istotne jest uzyska­
nie informacji na tem at historii choroby, a także tego.
czy chory posiada nietolerancję aspiryny lub choro­
bę wrzodową, czy cena leku jest ważnym czynnikiem
dla pacjenta, jaki jest rodzaj ubezpieczenia pacjenta,
czy istnieje konieczność podaw ania leku raz na dobę.
Na podstawie uzyskanych informacji do leczenia wy­
brany będzie prawdopodobnie lek z grupy NLZP. Jeśli
u pacjenta nie wystąpiła nietolerancja aspiryny, chory
nie m a choroby wrzodowej i jednocześnie zachodzi
1306
konieczność tańszej terapii, racjonalnym wyborem
byłoby zastosowanie ibuprofenu lub naprolcsenu.
5. Określenie właściwego scliematu dawkowania. Wy­
bór odpowiedniego scliematu dawlcowania jest po­
dyktowany farm akokinetyką leku w organizm ie pa­
cjenta. Jeśli u pacjenta występuje cłioroba narządów
biorącycłi udział w eliminacji leku, istnieje koniecz­
ność modyfikacji scliematu dawkowania. Dla leku,
który jest wydalany przez nerki, np. ibuprofenu, ist­
nieje konieczność oceny czynności nerek. Przy pra­
widłowej czynności nerek okres półtrw ania ibuprofe­
nu wynosi około 2 godzin i wymaga podaw ania trzy
lub cztery razy na dobę. Dawka ibuprofenu podawa­
na w podręcznikach do farmakologii, farmindeksacłi
i przez producenta wynosi 400-800 mg cztery razy na
dobę.
Opracowanie planu monitorowania działania leku
i określenie punktu końcowego terapii. Lekarz po­
winien poinformować pacjenta o możliwycłi dzia­
łaniach niepożądanych leku i np. wykonania ba­
dania laboratoryjnego (jeśli istnieje taka potrzeba).
Powinien też zaznaczyć, które z działań niepożąda­
nych pacjent musi m onitorować i w jaki sposób, jak
również, które z działań pacjent powinien zgłaszać.
W stanach klinicznych, które wymagają ograniczo­
nej terapii (np. w przypadku większości infekcji), czas
trw ania leczenia powinien być dokładnie określony
przez lekarza, tak aby pacjent nie przerywał go zbyt
wcześnie i nie było konieczne ponowne przepisywa­
nie leku. W przypadku pacjenta z reum atoidalnym
zapaleniem stawów należy wyjaśnić mu potrzebę za­
stosowania przedłużonej terapii na czas nieokreślony
© (D
JOHN B. DOE, MD
1 2 3 4 SOUTH NORTHEAST DR
WEST CITY, CA 9 4 9 9 9
{ 2 3 4 ) 5 5 5 -6 7 8 9 0
© ©
(D
NAZWA LEKU I DAWKA
1'LOŚĆ) ^
Podpis:
Data wystawienia
Data . (2) Aspirin 0,6 g p er rectum co 6 godzin prn temp po­
realizacji ^
pojemnika
zabezptdciajdcdgo
przed dzlećmt
Ostrzeżenie;
@ AD1234567 ( g )
a krajowego
RYCINA 65-1. Powszechna forma recepty ambulatoryjnej. Za­
kreślone numery zostały wyjaśnione w tekście.
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
przez lekarza. Lekarz powinien również określić
zmiany stanu klinicznego pacjenta, które wymagają
zmiany terapii. Na przykład u pacjenta z reum ato­
idalnym zapaleniem stawów wystąpienie krwawienia
z przewodu pokarmowego wymaga natychm iasto­
wego leczenia. Główne działania niepożądane, które
wymagają natychmiastowej terapii, powinny zostać
dokładnie wyjaśnione pacjentowi przez lekarza.
7. Planowanie programu edukacji pacjenta. Lekarz
i inni pracownicy służby zdrowia pow inni być przy­
gotowani do powtarzania, rozszerzania i wzmacnia­
nia informacji dla pacjenta tak często, jak tylko jest
to konieczne. Im więcej działań niepożądanych wy­
kazuje lek, tym większego znaczenia nabiera p ro­
gram edukacyjny. Ponadto istotne jest znaczenie, jak
pokazują doświadczenia z lekami o działaniu terato­
gennym (patrz rozdz. 59), inform owania i zaangażo­
wania pacjenta w każdy z powyższych etapów. Wiele
aptek dostarcza tego typu informacji podczas realizo­
wania recepty, natom iast przepisujący lek na receptę
nie powinien zakładać, że taka sytuacja zawsze bę­
dzie m iała miejsce.
Recepta
Pomim o że recepta może być wypisana na dowolnej
kartce papieru (o ile umieszczono na niej wszystkie nie­
zbędne elementy), zwykle posiada określoną formę. Ty­
powy drukowany formularz recepty wystawianej dla pa­
cjentów ambulatoryjnych przedstawiono na rycinie 65-1.
W szpitalu leki przepisywane są na karcie szpitalnej
pacjenta, nazywanej FOS {physician’s order sheet) lub
w karcie zleceń. Treść tych kart jest określona dla perso­
nelu przez aptekę szpitalną lub odpowiednią komisję. Na
karcie zleceń wypisane jest nazwisko pacjenta, dlatego
zlecenia składają się z nazwy i postaci farmaceutycznej
leku, jego dawki, drogi i częstotliwości podawania, daty
i innych stosowanych informacji, jak również z podpisu
osoby zlecającej. Jeżeli czas trw ania leczenia lub liczba
dawek nie zostały określone (co zdarza się często), lecze­
nie jest kontynuowane do chwili, gdy lekarz przepisujący
preparat nie wstrzyma zlecenia lub dopóki nie zostanie
zakończona rutynowa terapia, np. wstrzymanie standar­
dowego leczenia.
Typowa karta zleceń może wyglądać następująco:
11/15/08
10:30 rano
(1) Ampicylina 500 mg i.v. co 6 godzin /5 dni
wyżej 101
[Podpis] J.B. Kowalski, MD
Zatem elementy karty zleceń szpitalnych są jednakowe
z głównymi elementami (5, 8-11) recepty ambulatoryjnej.
Elementy recepty
Pierwsze cztery elementy (zakreślone w kółku na ry­
cinie 65-1) recepty am bulatoryjnej dotyczą osoljy
Rozdział 65 « Recepty i prawidłowe wypisywanie recept
wystawiającej receptę i zawierają imię, nazwisko, prawo
wykonywania zawodu, adres i num er telefonu świad­
czeniodawcy. Przed wydaniem leków przepisanych na
recepcie farmaceuta powinien określić zam iary lekarza
wystawiającego receptę i powinien mieć możliwość skon­
sultowania się z nim telefonicznie, w razie pojawienia się
jakichkolwiek wątpliwości. Element oznaczony na ryci­
nie jako [5] to data wystawienia recepty, która pow inna
znajdować się w górnej części recepty lub na początku
(lewy margines) k arty zleceń. Ponieważ recepta jest do­
kum entem prawnym, na którym umieszczona jest data
jej wystawienia przez lekarza wypisującego receptę, far­
maceuta powinien odmówić wydania leku na receptę bez
weryfikacji telefonicznej, jeżeli zbyt dużo czasu upłynęło
od daty wystawienia recepty.
Elementy [6] i [7] stanowią identyfikację pacjenta, za­
wierają nazwisko, imię i adres chorego. Dane pacjenta
powinny być dokładnie wypisane na recepcie.
Elementy od [8] do [11] są główną częścią recepty, za­
wierającą nazwę leku, jego postać farmaceutyczną, daw­
kę, sposób dawkowania oraz kompletną instrukcję sto­
sowania. Podczas przepisywania leku na receptę może
być używana nazwa leku [element (8)]: handlowa (nazwa
zastrzeżona) lub ogólna (niezastrzeżona). Powody użycia
każdej z tych nazw zostały omówione poniżej. Dawka
leku [9] pow inna być wyrażona w jednostkach systemu
metrycznego. Niemniej jednak lekarz powinien być za­
znajomiony z dwoma systemami - metrycznym i apte­
karskim. Dla celów praktycznych przydatne są następu­
jące przeliczenia:
1 ziarno (gr) = 0,065 grama (g), często zaokrąglane do
60 miligramów (mg)
15 gr = 1 g
1 uncja (oz) obj = 30 mililitrów (ml)
1 łyżeczka do herbaty (TSP) = 5 ml
1 łyżka stołowa (łyżka) = 15 ml
1 litr, kwarta (1, qt) = 1000 ml
1 m inim = 1 kropla (gtt)
20 kropli = 1 ml
2,2 funta (Ib) = 1 kilogram (kg)
Stężenie roztw oru zwykle wyraża się jako ilość substan­
cji rozpuszczonej w 100 ml roztworu. Na przykład 20%
roztwór chlorku potasu zawiera 20 gramów KCl na de-
cylitr (g/dl) roztw oru końcowego, tj. w 100 ml roztworu.
Zarówno stężenie, jak i objętość roztw oru powinny być
napisane na recepcie w sposób przejrzysty.
Ilość przepisywanego na recepcie leku pow inna od­
zwierciedlać przewidywany czas trw ania terapii, jej cenę,
konieczność dalszego kontaktu z przychodnią lub leka­
rzem, potencjał uzależniający, działania niepożądane
lub możliwość przedawkowania. Należy zwrócić rów­
nież uwagę na wielkość opakowania, w którym dostęp­
ny jest le£ i czy jest to pierwsza recepta pacjenta, czy też
leczenie uzupełniające lub powtarzane. Jeśli wymagana
jest 10-dniowa terapia w celu skutecznej eliminacji za­
każenia paciorkowcami, na recepcie powinna być prze­
pisana ilość leku wystarczająca na całkowitą kurację.
Tabletki antykoncepcyjne są często przepisywane na
kurację roczną lub do czasu kolejnej wizyty w gabinecie
1307
lekarskim. Z przeprowadzonych badań wynika, że nie­
które pacjentki ze względów finansowych nie są wstanie
pozwolić sobie na jednorazowe wykupienie całości le­
ków przepisanych na roczną kurację. Dlatego też lekarze
przepisują tzw. recepty odnawialne, dzięki którym pa­
cjentka jednorazowo może zrealizować jedną receptę, na
której przepisana jest ilość leku na kurację trzymiesięcz­
ną. Na receptach odnawialnych lekarz umieszcza datę
realizacji [element (12)]. Niektóre z osób trzecich (towa­
rzystwa ubezpieczeniowe) planują ograniczenie ilości le­
ków, które mogą być wydawane tylko z miesięcznym za­
pasem. Jeśli lekarz po raz pierwszy przepisuje na recepcie
preparaty, które mają być stosowane w terapii choroby
przewlekłej, powinien przepisać ich niewielką ilość. Ta­
kie postępowanie jest podyktowane obniżeniem kosztów
leczenia, gdyż istnieje możliwość wystąpienia nietoleran­
cji leku przez pacjenta. Jeśli u pacjenta występuje toleran­
cja leku, lekarz przepisuje na recepcie większą ilość leku
podczas kolejnej wizyty.
Instrukcje dotyczące stosowania leku [element (11)]
muszą być specyficzne dla danego leku, jak również od­
powiednio dostosowane do danego pacjenta. Im prostsze
wskazówki, tym lepiej; również im mniej liczne dawki
(i leki), tym lepiej. Nieprzestrzeganie schematu dawko­
wania leków przez pacjenta jest główną przyczyną nie­
powodzenia terapii. W celu ułatwienia zapam iętania
stosowania leków przez pacjenta lekarz często instru­
uje chorego odnośnie do pory przyjmowania posiłków
(przed snem) i stosowania podczas posiłków. Niemniej
jednak istotne jest, aby uzyskać informacje o nawykach
żywieniowych pacjenta i jego stylu życia, ponieważ wielu
pacjentów nie spożywa jedzenia regularnie podzielonego
na trzy posiłki dziennie.
Instrukcje dotyczące sposobu i pory przyjmowania
leku, czasu trw ania i celu leczenia powinny być dokład­
nie wyjaśnione każdemu pacjentowi zarówno przez leka­
rza, jak i farmaceutę (nie należy kierować się zasadą, że
ktoś inny to zrobi lub zrobił). Ponadto nazwa leku, wska­
zania, dla którego lek został przepisany, pow inny być
umieszczone na etykiecie w taki sposób, aby lek można
było łatwo zidentyfikować w przypadku przedawkowa­
nia. Instrukcja „stosować zgodnie z zaleceniami” może
zaoszczędzić czas podczas wypisywania recepty, jednak
często powoduje niezgodności, zamieszanie pacjenta
i błędy lekowe. Instrukcje dotyczące stosowania powinny
być jasno i zwięźle określone, co zapobiega wystąpieniu
działań niepożądanych i um ożliwia uzyskanie najwięk­
szych korzyści z terapii.
Pomimo że zalecenia dotyczące stosowania leku nie
są już pisane w języku łacińskim, do chwili obecnej uży­
wanych jest wiele łacińskich skrótów aptecznych (nie­
które wym ieniono poniżej). Znajomość tych skrótów
jest niezbędna zarówno dla farm aceuty wydającego lek,
jak i dla lekarza przepisującego leki na receptę. Niektóre
z tych nadal używanych skrótów zostały przedstawione
w tabeli 65-1.
Uwaga: Zawsze bezpieczniej jest przepisywać leki na
receptę bez używania skrótów.
Elementy od [12] do [14] zawierają informacje dodat­
kowe, uchylenie wymagań dotyczących zabezpieczenia
1308 CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane

TABELA 65-1. Skróty stosowane w receptach i kartach zleceń

Skrót Wyjaśnienie Skrót Wyjaśnienie

ä Przed P.O. Doustnie

ac Przed posiłkiem p.r. Doodbytniczo

agit Wstrząsnąć, zamieszać prn W razie potrzeby

Aq Woda q Każdorazowo
Aq dest Woda destylowana qam,om Każdego ranka
bid Dwa razy dziennie qd (nieużywany) Codziennie (zapisywane słownie)
c Z qgodz., qlgodz. Co godzinę
cap Kapsułki q2godz., qSgodz. itd. Co dwie godziny, co trzy godziny itd.
D5W, DjW 5% dekstrozą w wodzie qhs Każdego wieczora przed snem
dii Rozpuścić, rozcieńczając qid Cztery razy na dobę
disp, dis Wydać leki qod (nieużywany) Co drugi dzień

elix Eliksir qs Ile potrzeba

extr Ekstrakt rept, repet Można powtórzyć

g Gram Rx Wziąć

gr Ziarenko ś Bez
gtt Krople s.c.,s.q., s.c. Podskórnie
h Godzina sid (weterynaria) Raz dziennie
hs Przed snem Sig,S Etykieta
i.a. Dotętniczo sos W razie potrzeby
i.m. Domięśniowo sś, ss Połowa
i.V. Dożylnie stat Od razu
IVPB Do żyły głównej dolnej sup, supp Czopki

kg Kilogram susp Zawiesina

mcg, Mg Mikrogram tab Tabletka
mEq, meq Miliekwiwalent tbsp, T (nieużywany) Łyżka stołowa (zawsze zawiera około 15 ml)
mg Miligram tid Trzy razy w ciągu dnia
no Liczba Tr, tinct Nalewka
non repeat Nie powtarzać tsp (nieużywany) Łyżeczka do herbaty (zawsze zawiera 5 ml)
OD Prawe oko U (nieużywany) Jednostki (zazwyczaj pisane „jednostka")
OS, OL Lewe oko vag Dopochwowo
OTC Preparat dostępny bez recepty i, ii, iii, iv itd. Raz, dwa, trzy, cztery itd.
OU Do obojga oczu 3 (nieużywany) Dram (miara płynna 3,7 ml)
P Po § (nieużywany) Uncja (miara płynna 29,6 ml)
pc Po posiłku
Rozdział 65 • Recepty i prawidłowe wypisywanie recept
leku w pojem nikach chroniących przed dostępem dzieci
oraz dodatkowe instrukcje dotyczące etykietowania (np.
ostrzeżenia, takie jak: „może powodować senność”, „nie
spożywać alkoholu”). Farm aceuta umieszcza nazwę leku
na etykiecie, jeśli jest inna niż pierwotnie ordynowana
przez lekarza. Niektóre leki posiadają nazwę ostemplo­
waną lub nadrukow aną na tabletkach bądź kapsułkach.
Farmaceuci muszą umieścić datę ważności na etykiecie.
Jeżeli pacjent lub lekarz nie żąda rezygnacji z zabezpie­
czenia leku w pojem niku chroniącym przed dostępem
dzieci, farm aceuta ma obowiązek umieścić lek w takim
pojemniku. Farmaceuci nie mogą uzupełnić recepty bez
zgody osoby przepisującej receptę. Lekarze mogą udzielić
upoważnienia do przedłużenia ważności recepty w cza­
sie jej wypisywania lub telefonicznie. Elementy od [15]
do [17] to podpis lekarza wystawiającego receptę i jego
inne dane.
Błędnie wystawiane recepty
Wszystkie recepty powinny być wypisane czytelnie, jed­
noznacznie, z odpowiednią datą (określone w czasie -
w przypadku karty zleceń), napisane wyraźnie w celu
optymalnej komunikacji pomiędzy lekarzem przepisu­
jącym leki a farm aceutą lub pielęgniarką. Ponadto pra­
widłowa recepta lub karta zleceń powinny zawierać wy­
starczające informacje, pozwalające na wykrycie przez
pielęgniarkę lub farmaceutę ewentualnych błędów przed
wydaniem lub podaniem leku pacjentowi.
Istnieje kilka rodzajów powszechnych błędów wystę­
pujących podczas przepisywania leków na receptę. Nale­
żą do nich błędy związane z pominięciem potrzebnych
informacji, niewyraźne pismo mogące doprowadzić do
błędów w dawce lub stosowaniu oraz przepisywanie le­
ków, które są nieodpowiednie dla konkretnego stanu kli­
nicznego.
Pominięcie informacji
Błędy polegające na pom inięciu informacji są powszech­
ne w zleceniach lekarskich i mogą zawierać instrukcję
„powtórzenie leków przedoperacyjnych”, która zakłada,
że dostępny jest pełny zapis leków stosowanych przed
zabiegiem operacyjnym; „kontynuować podawanie pły­
nów dożylnych” nie określa, jakie płyny należy podać
oraz w jakiej ilości i przez jaki okres; „kontynuować po­
dawanie kropli do oczu” - pom inięte są informacje do­
tyczące leków, które powinny być stosowane, w jakim
stężeniu, do którego oka i w jakim odstępie czasu. Karta
zleceń może również prowadzić do zaniechania podawa­
nia wcześniejszego lekarstwa, kiedy wprowadzony jest
nowy lek do terapii, wówczas nie jest oczywiste, która
karta zleceń powinna być wykorzystana; ponadto może
nie być dokładnie określona postać farmaceutyczna lub
zapis postaci o przedłużonym działaniu lub może być
umieszczone upoważnienie „kiedy trzeba” (prn), które
nie określa, jakie w arunki uzasadniają potrzebę.
1309
Nieprawidłowo wypisywane recepty
Powodem nieprawidłowo wypisanych recept jest czę­
sto nieczytelne pismo. Ponadto powszechne są również
inne postacie błędnego wypisywania recept, co wiąże się
z większym niebezpieczeństwem. Jednym z najistotniej­
szych błędów jest niewłaściwe bądź też niejednoznacz­
ne stawianie przecinków w dawce. Tak więc „ ,1” łatwo
jest błędnie zinterpretować jako „1”, dziesięciokrotne
przedawkowanie, jeśli przecinek dziesiętny nie jest nie­
omylnie jasny. Takiego niebezpieczeństwa można łatwo
uniknąć, poprzedzając zawsze przecinek dziesiętny ze­
rem. Z drugiej jednak strony dodawanie niepotrzebnych
zer po przecinku zwiększa ryzyko dziesięciokrotnego
przedawkowania, ponieważ „1,0 m g” łatwo jest zinter­
pretować jako „10 mg”, dlatego lepiej napisać „1 m g”.
Ukośnik („/”) tradycyjnie stosowany był jako substytut
przecinka. Należy zrezygnować z takiego sposobu zapi­
su, ponieważ istnieje możliwość błędnego zinterpreto­
wania jako „1”. Podobnie nie powinien być stosowany
skrót U dla jednostek, ponieważ „10 U ” m ożna błędnie
zinterpretować jako „100”; słowo „jednostki” powinno
być zawsze słownie napisane na recepcie. W przypadku
leków, których dawki stosowane są w m ikrogram ach jed­
nostka ta pow inna być napisana na recepcie, ponieważ
skrót „g” można bardzo łatwo zinterpretować jako „mg”,
1000-krotnie większą dawkę! W kartach zleceń lekar­
skich lekarze określają jedynie liczbę jednostek dawko­
wania, a nie łączną wymaganą dawkę. Ponadto powinna
być napisana dawka leku, jeżeli jest on dostępny w więcej
niż jednej dawce. Na przykład napisanie w karcie zleceń
„jedna am pułka furosem idu” jest niedopuszczalne, po­
nieważ furosem id jest dostępny w am pułkach zawierają­
cych 20, 40 lub 100 mg leku. Skrót „OD” powinien być
używany (jeśli w ogóle) tylko w znaczeniu prawego oka;
używanie skrótu „każdego dnia” spowodowało nieodpo­
wiednie podawanie leków do oka. Podobnie skrót „Q.D.”
lub „QD” nie powinien być stosowany, ponieważ jest
często odczytywany jako „QID”, co spowodowało poda­
wanie czterech dawek w ciągu dnia. Akronim y i skróty,
takie jak „ASA” (aspiryna), „5-ASA” (kwas 5-am inosa­
licylowy), „6M P” (6-merkaptopuryna) itd. nie powinny
być stosowane; nazwy leków powinny być pisane pełną
nazwą. Nieczytelny charakter pisma osoby przepisującej
leki na recepcie może niekiedy doprowadzić do śmierci
pacjenta, kiedy dostępne są leki o podobnych nazwach,
lecz innych efektach działania, np. acetazolamid i aceto-
heksamid, m etotreksat i metolazon. W takich sytuacjach
najłatwiej uniknąć błędu poprzez zwrócenie uwagi na
wskazania dla leku umieszczone w treści recepty, np.
„acetazolamid na jaskrę”.
Niewłaściwie przepisywane leki na receptę
Przepisywanie niewłaściwego leku na recepcie dla kon­
kretnego pacjenta wynika z nieznajomości przeciw­
wskazań wynikających z chorób towarzyszących, braku
informacji o innych stosowanych przez pacjenta lekach
(w tym również leków OTC lub braku wiedzy na te­
m at możliwości wystąpienia ewentualnej niezgodności
1310
fizykochemicznej pom iędzy lekami, które mogą wcho­
dzić ze sobą w interakcje. Przeciwwskazania do stoso­
wania leków u pacjenta z chorobami towarzyszącymi
lub wynikające z właściwości fizykochemicznych zostały
omówione w dyskusjach o lekach opisanych w tej książ­
ce. Podobne informacje są zawarte w ulotce producenta.
Niektóre z ważnych interakcji lekowych zostały w ym ie­
nione w rozdziale 66 tej książki, jak również w ulotkach
leku.
Niezgodności fizykochemiczne są niezwykle istotne
wówczas, gdy planowana jest terapia lekami podaw any­
mi pozajelitowo. Na przykład niektóre z preparatów in ­
sulin nie mogą być mieszane razem. Również jednoczes­
ne podawanie leków zobojętniających lub produktów
o dużej zawartości metalu może wpływać niekorzystnie
na wchłanianie wielu leków w jelitach. Dobrym źródłem
informacji o leku są ulotka producenta, jak również pod­
ręczniki o lekach podawanych iniekcyjnie (patrz: Piś­
miennictwo).
E-recepty
w Stanach Zjednoczonych znacząco wzrasta ilość leków
wystawianych na „e-recepcie”. Kongres uchwalił usta­
wę na rzecz wspierania tej inicjatywy w służbie zdrowia.
W istocie e-recepta zapewnia elektroniczny przepływ in­
formacji pom iędzy lekarzem przepisującym receptę, p o ­
średnikiem - farm aceutą a służbą zdrowia. Plan służby
zdrowia może dostarczyć informacji na tem at uprawnień
pacjenta, świadczenia, kosztów i czasami stosowanych le­
ków. Lekarz dobiera leki, postać farmaceutyczną, dawkę,
ilość i ustala schemat dawkowania, następnie recepta jest
przesyłana do apteki, gdzie właściwymi danym i uzupeł­
niane są odpowiednie pola na recepcie. Apteka kontrolu­
je przepisane na recepcie leki, a w razie potrzeby wydaje
leki. Elektroniczny system powinien być zgodny z Health
Insurance Portability and Accountability A ct - HIPPA
(Ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpie­
czeniach zdrowotnych) i wymaga zawarcia umowy biz­
nesowej pom iędzy zainteresowanymi stronam i.
Lekarz może uzyskać informacje ułatwiające podję­
cie decyzji terapeutycznej, takie jak interakcje lek-cho-
roba i interakcje pom iędzy lekami lub też informacje
o koszcie leczenia, przed przepisaniem leku w ram ach
informacji zawartych w urzędowym wykazie produktów
leczniczych dopuszczonych do obrotu. Recepta może być
napisana jasno, jednakże rozwijanie nowej listy leków
może powodować powstawanie kolejnych błędów. Re­
cepty odnawialne mogą być przetw arzane elektronicz­
nie, a niewłaściwe wykorzystywanie leków lub ich nad­
używanie może być identyfikowane. Teoretycznie czas
na przetwarzanie recepty powinien zostać skrócony,
a pacjenci pow inni otrzym ać leki w momencie przyjścia
do apteki.
Drug Enforcement Agency (DEA) zaczęła wydawać
wstępne zasady dotyczące wystawiania e-recepty na
substancje kontrolowane. Obecnie tylko zarejestrowani
lekarze mogą przepisywać leki na e-recepcie, kilka nie­
zależnych źródeł sprawdzających identyfikacje wymaga:
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
unikalnego num eru PIN, skanowania siatkówki oka lub
odcisku palca. Obecnie apteki mogą zamawiać leki pod­
legające kontroli za pom ocą kom putera przy użyciu spe­
cjalnego formularza, gdy są one certyfikowane.
Stosowanie się pacjenta do zaleceń
(compliance)
Stosowanie się pacjenta do zaleceń lekarskich (niekiedy
nazywane współpracą) określa, w jakim stopniu pacjenci
przestrzegają zaleceń lekarskich. Istnieją cztery rodzaje
niestosowania się do zaleceń lekarskich, które prowadzą
do błędów medycznych:
1. Pacjent nie otrzym uje leku. Niektóre przeprowadzo­
ne badania sugerują, że jedna trzecia pacjentów n i­
gdy nie wykupiła leków przepisanych na recepcie.
Niektórzy pacjenci opuszczają szpital bez uzyskania
konieczności leczenia pohospitalizacyjnego, podczas
gdy inni opuszczają szpital bez konieczności stosowa­
nia leków, którym i byli leczeni przed przyjściem do
szpitala. Niektórych pacjentów nie stać na wykupie­
nie leku zapisanego na recepcie.
2. Pacjent nie przyjmuje leku zgodnie z zaleceniami
lekarza. Przykładam i są niewłaściwa dawka, nie­
odpowiednia częstotliwość przyjm owania leku,
niewłaściwa pora lub kolejność podawania leków, nie­
odpowiednia droga lub technika podania, przyjm o­
wanie leków w niewłaściwym wskazaniu. Zazwyczaj
wynika to z niedostatecznej kom unikacji pomiędzy
pacjentem a lekarzem lub farmaceutą.
3. Pacjent przedwcześnie przerywa terapię. Taka sytu­
acja ma miejsce wówczas, gdy pacjent uznaje, że p o ­
dawanie leku nie jest już potrzebne, ponieważ skoń­
czył opakowanie leku lub nastąpiła poprawa stanu
zdrowia.
4. Pacjent (lub inna osoba) przyjmuje niewłaściwy lek.
Na przykład pacjent z jakiegoś powodu może udo­
stępnić lek innej osobie.
Istnieje kilka czynników, które zachęcają do nieprzestrze­
gania zaleceń podczas stosowania leku przez pacjenta.
Niektóre z chorób przebiegają bezobjawowo (np. nadciś­
nienie), pacjenci na nie chorujący nie posiadają żadnych
objawów, dlatego też niekiedy zapominają o przyjmowa­
niu leków. Pacjenci odczuwający ból w przebiegu róż­
nych stanów klinicznych, takich jak zapalenie stawów,
mogą stale zmieniać leki w nadziei na znalezienie lepiej
działającego. C harakter terapii może powodować pewne
ograniczenia, pacjenci przyjmujący lek raz dziennie bar­
dziej przestrzegają zaleceń lekarskich niż chorzy, których
terapia wymaga czterokrotnego stosowania leku w ciągu
doby. Ponadto różne, zależne od pacjenta, czynniki mogą
odgrywać ważną rolę w przestrzeganiu zaleceń dotyczą­
cych stosowania leku. Pacjenci mieszkający sam otnie
rzadziej przestrzegają zaleceń dotyczących stosowania
leków, niż chorzy w tym samym wieku będący w związ­
kach małżeńskich. Zniechęcać może też często opako­
wanie leku, głównie starszych pacjentów z zapaleniem
Rozdział 65 • Recepty i prawidłowe wypisywanie recept
stawów, którzy często mają problem z otwarciem opako­
wania. Brak transportu, jak również społeczne i osobiste
przekonania stanowią niekiedy barierę w przestrzeganiu
stosowania leków.
Strategie w zakresie poprawy przestrzegania stoso­
wania leków obejmują poprawę komunikacji pom iędzy
pacjentem a personelem służby zdrowia, ocenę w arun­
ków społecznycli i ekonomicznych pacjenta (częstym od­
biciem jest styl życia pacjenta), opracowanie schematów
stosowania leków (np. w czasie posiłków, jeśli pacjent
spożywa je regularnie), dostarczenie systemów ułatwiają­
cych stosowanie leków (np. kasetki z podziałkam i na dni
tygodnia i pory dnia, kiedy pacjent powinien przyjąć lek;
„budzików lekowych”, które przypom inają pacjentowi
o przyjęciu leku), m ailing z przypom nieniem o uzupeł­
nieniu zapasów wysyłany przez farmaceutę do pacjentów
przyjmujących leki przewlekle. Pacjent, w przypadku
którego istnieje prawdopodobieństwo, że będzie prze­
rywał stosowanie leków z powodu postrzegania proble­
mu związanego z lekami, powinien otrzym ać instrukcje
na temat sposobu m onitorowania i zrozum ienia działań
niepożądanych. Compliance m ożna często poprawić p o ­
przez nauczenie pacjenta aktywnego udziału w leczeniu.
Czynniki prawne (USA)
Rząd Stanów Zjednoczonych wyróżnia dwie klasy leków;
1) leki OTC (over-the-counter) i 2) leki, które muszą być
przepisane na receptę przez osobę do tego uprawnioną
(Rx Only). Leki OTC mogą być bezpiecznie stosowane
we własnym zakresie przez laików, ulotki dla tej grupy
preparatów powinny być napisane w sposób prosty i zro­
zum iały (patrz rozdz. 63). Leki OTC stanowią połowę
wszystkich leków stosowanych w LfSA.
Lekarze, stomatolodzy, pediatrzy, weterynarze
i, w niektórych stanach, przeszkoleni farmaceuci, pielę­
gniarki. asystenci lekarzy i optycy są uprawnieni do prze­
pisywania leków na receptę (tych opatrzonych jako Rx)
na podstawie szkolenia w zakresie diagnostyki i leczenia
(patrz: „Kto może przepisać lek na receptę”). Farmaceuci
Kto może przepisać lek na receptę
Prawo do przepisywania leków na receptę jest obowiąz­
kiem lekarza leczącego, stomatologa, podiatry lub lekarza
weterynarii. W niektórych stanach przepisywaniem leków
na receptę objęci są również farmaceuci, pielęgniarki dy­
plomowane, asystenci lekarzy i optycy (patrz tab. 65-2).
W przyszłości pozwolenie na przepisywanie leków nie­
zbędnych w praktyce zawodowej mogą mieć przyznane
fizjoterapeuci. Rozwój dużych organizacji utrzymujących
służbę zdrowia w znacznym stopniu wzmocnił rozszerze­
nie praw na wystawianie recept, ponieważ zapewnia re­
dukcję wydatków przez potężne podmioty gospodarcze.
Głównymi organizacjami kontrolującymi pozwole­
nie do wypisywania recept w USA są komisje stanowe
1311
są upoważnieni do wydania leków na podstawie recep­
ty wystawianej przez lekarza, pod w arunkiem że lek jest
właściwy i w sposób racjonalny został dobrany dla pa­
cjenta. Pielęgniarki posiadają prawo podawania leków
pacjentom zgodnie z kartą zleceń wypisaną przez leka­
rza zlecającego (tab. 65-2).
Ze względu na mnogość osób trzecich - płatników
w służbie zdrowia (ubezpieczycieli zdrowotnych). Me­
dicare i Medicaid (rządowe program y zdrowotne), wy­
stępujących z roszczeniami, stało się pilne wprowadze­
nie elektronicznego przetwarzania recept („e-recepta”).
(Więcej informacji na tem at e-recepty m ożna znaleźć na
http://www.cms.hhs.gov/eprescribing/). Aby jeszcze bar­
dziej ujednolicić przekaz recepty elektronicznej i związa­
nych z nią kosztów, Centers fo r Medicare and Medicaid
(CMS) wydało w 2008 roku skuteczne rozporządzenie,
wymagające, aby wszyscy świadczący usługi medycz­
ne uzyskali Narodowy Identyfikator Świadczeniodawcy
(National Provider Identification - NPI). Ten 10-cyfrowy
identyfikator przyznawany jest przez National Plan and
Provider Enumeration System (NPPES) za pośrednic­
twem strony https://NPPES.cms.hhs.gov. Celem w pro­
wadzenia NPI jest identyfikacja wszystkich transakcji
opieki zdrowotnej (i związanych z tym kosztów) ponie­
sionych przez danego lekarza związanego z jednym nu­
merem.
Oprócz unikalnego num eru identyfikacyjnego pra­
cowników służby zdrowia, w niektórych stanach wyma­
ga się również, aby recepty na substancje kontrolowane
były napisane na odpornych na manipulacje, „bezpiecz­
nych” formach recepty. Celem tych przepisów jest zapo­
bieganie fałszerstwom i zaostrzenie kontroli recept.
Pojęcie „bezpieczna” forma recepty zostało rozsze­
rzone przez Rząd Federalny w 2008 roku na wszystkie
recepty pisane dla pacjentów należących do rządowe­
go program u zdrowotnego Medicaid. Recepta na leki
dla pacjenta należącego do Medicaid musi być napisa­
na w formie zabezpieczenia, czyli farmaceuta dostaje
wynagrodzenie za wydawanie leków na receptę. Z kolei
korzystanie z „trzykrotnych” form recept zostało wyeli­
minowane i zastąpione internetow ym elektronicznym
zgodnie z uprawnieniami przekazywanymi im przez legi-
slatury stanowe. Jak przedstawiono w tabeli 65-2, wiele
komisji stanowych próbowało zastrzec w pewnym stopniu
podstawową odpowiedzialność lekarzy za przepisywanie
zgodnie z określonym protokołem. W stanie Kalifornia
protokół ten musi zawierać informacje o przeszkoleniu,
nadzorze i wymaganiach dotyczących dokumentacji, ogra­
niczenia do wykazu leków, które mogą być przepisywane
(np. formularz) i sposób oceny nadzoru lekarzy. Protokół
ten musi być sporządzony w formie pisemnej i poddawany
okresowej aktualizacji (patrz też: Wyjaśnienie zakresu po­
stępowania RN, 1994).
1312 CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane

TABELA 65-2. Przepisywanie leków na receptę przez wybranych specjalistów służby zdrowia w niektórych
stanach
Dyplomowane Asystenci
Stan Farmaceuci pielęgniarki lekarzy Optycy

Kalifornia Tak, na podstawie protokołu^; Tak^ Tak, na Tak; ogranicza się do

muszą być przeszkoleni w zakre­ podstawie określonych grup leków
sie praktyki klinicznej protokołu^
Floryda Tak, według receptariusza dla Tak= Tak^ Tak; ogranicza się do
danego stanu; niewymagany określonych grup leków
protokół
Michigan Tak, na podstawie protokołu, Tak; nie trzeba nad­ Tak= Tak; ogranicza się do
muszą być specjalnie wykwalifi­ zoru lekarza określonych grup leków
kowani, przeszkoleni lub posiadać
doświadczenie
Mississippi Tak, zgodnie z protokołem insty­ Tak^, w ściśle okre­ Nie Tak; ogranicza się do
tucjonalnym ślonych warunkach określonych grup leków
Nevada Tak, na podstawie protokołu Tak2 Tak2 Tak; ogranicza się do
zleconego przez licencjonowaną określonych grup leków
jednostkę medyczną
Nowy Meksyk Tak, zgodnie z protokołem musi Tak; nie trzeba nad­ Tak^ Tak; ogranicza się do
być farmaceutą klinicznym zoru lekarza określonych grup leków
Północna Dakota Tak, zgodnie z protokołem insty­ Tak; nie trzeba nad­ Tak Tak; ogranicza się do
tucjonalnym zoru lekarza określonych grup leków
Oregon Tak, zgodnie z wytycznymi usta­ Tak: nie trzeba nad­ Tak= Tak; ogranicza się do
lonymi przez radę stanu zoru lekarza określonych grup leków
Teksas Tak, na podstawie protokołu Tak; nie trzeba nad­ Tak Tak; ogranicza się do
ustalonego dla danego pacjenta zoru lekarza określonych grup leków
Waszyngton Tak, zgodnie z wytycznymi usta­ Tak; nie trzeba nad­ Tak= Tak; ogranicza się do
lonymi przez radę stanu zoru lekarza określonych grup leków

'W ram ach protokołu; patrz; „Kto m oże przepisać lek na receptę”.
^ W ram ach w spó łpracy lub pod nadzorem lekarza.

systemem przesyłania, Ictórym objęte są leki z wykazu II
i III. Wykazy recept są przesyłane do firmy, która działa
jako repozytorium dla tych transakcji. W Kalifornii pro­
gram ten nazywa się CURES {Controlled Substances Uti­
lization Review and Evaluation System). Dodatkowe in­
formacje o program ie CURES m ożna znaleźć na stronie
internetowej http://ag.ca.gov/bne/trips.php.
Leki przepisywane na receptę są kontrolowane przez
Am erykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), jak
opisano w rozdziale 5. Zestawienie federalne, a także
ulotka inform acyjna są częścią wym agań dotyczących
wszystkich leków przepisywanych na receptę. Ulotka jest
oficjalną broszurą określającą wskazania, przeciwwska­
zania, ostrzeżenia i sposób stosowania leku.
Lekarz, pisząc i podpisując receptę, decyduje, kto
może uzyskać leki na receptę. Farmaceuta może naby­
wać te leki, ale mogą być one wydawane wyłącznie na
zlecenie lekarza przepisującego posiadającego odpowied­
nie uprawnienia. Zatem wydawanie leków przepisanych
na recepcie opiera się na trzech rzeczach: zaznaczeniu
przez lekarza celu leczenia pacjenta w karcie pacjen­
ta, pisemnym zleceniu lekarza, do którego odnosi się
farmaceuta podczas wydawania leku i umieszczeniu na
opakowaniu leku pacjenta etykiety.
Podczas gdy Rząd Federalny kontroluje leki, ich ety­
kietowanie i dystrybucję, legislatury stanowe kontrolują,
kto przepisywał leki na receptę dzięki posiadanem u po­
zwoleniu komisji licencjacyjnej, np. Izby Lekarzy Orzecz­
ników. Lekarze muszą zdać egzaminy, uiszczać opłatę,
a w przypadku niektórych stanów i zawodów spełniać
wymagania dotyczące szkoleń ciągłych, takie jak kształ­
cenie ustawiczne. Jeśli wym agania te zostaną spełnione,
lekarz otrzym uje pozwolenie na przepisywanie leków na
receptę.
Rząd Federalny i stany nakładają specjalne ograni­
czenia na leki, w zależności od ich postrzeganej możliwo­
ści nadużyć (tab. 65-3). Do takich leków należą opioidy,
halucynogeny, stymulanty, środki depresyjne i steroidy
anaboliczne. Podczas przepisywania tych leków na re­
cepcie muszą być spełnione odpowiednie wymagania.
Rozdział 65 • Recepty i prawidłowe wypisywanie recept 1313

TABELA 65-3. Klasyfikacja substancji kontrolowanycii

Wykaz Potencjał uzależniający Inne uwagi
I Wysoki Nieakceptowane do stosowania medycznego; brak zaakceptowanego bezpieczeń­
stwa dla leku
Wysoki Obecnie zaakceptowane do stosowania medycznego. Nadużywanie może prowadzić
do uzależnienia psychicznego i fizycznego
III Mniejszy niż Hub II Obecnie zaakceptowane do stosowania medycznego. Umiarkowany lub niski poten­
cjał uzależnienia fizycznego i wysoki potencjał do uzależnienia psychicznego
IV Mniejszy niż III Obecnie zaakceptowany do stosowania medycznego. Ograniczony potencjał uzależ­
niający
Mniejszy niż IV Obecnie zaakceptowany do stosowania medycznego. Możliwe ograniczone uzależ­
nienie

Ustawa dotycząca leków kontrolowanych wymaga od le­
karzy przepisujących i farmaceutów wydających te leki
zarejestrowania się w DEA (Drug Enforcement Agency),
uiszczenia opłaty i posiadania osobistego num eru reje­
stracyjnego. Ponadto ustawa ta wymaga prowadzenia
rejestru wszystkich kontrolowanych leków (ilości leków
przepisanych na recepcie i/lub wydanych). Za każdym
razem, gdy przepisywany jest na recepcie lek kontrolo­
wany, musi zostać umieszczony poprawny num er DEA.
Recepty na leki o wysokim potencjale uzależniają­
cym (wykaz II) nie mogą być ponownie realizowane.
Niemniej jednak wielokrotne recepty na ten sam lek
mogą być wypisane z instrukcją w sprawie odstąpienia
przed upływem określonego term inu łącznie do 90 dni.
Recepty na leki z wykazów III, IV i V mogą być reali­
zowane, czyli zamawiane, ale nie częściej niż 5-krotnie,
a w żadnym wypadku recepta nie może być realizowana
po upływie 6 miesięcy od daty wystawienia. Informacje
na tem at leków z wykazu II nie mogą być przekazywane
telefonicznie, a niektóre stany wymagają odpornej na na­
ruszenie blankietu recepty bezpieczeństwa, co zmniejsza
szansę na nielegalne leki.
Te restrykcyjne przepisy wystawiania recept mają na
celu ograniczenie ilości środków uzależniających, które
są udostępniane publicznie.
Niestety, nieudogodnienia, jakie powodują te pra­
wa i obawy samych lekarzy dotyczące ryzyka tolerancji
pacjenta, nadal utrudniają właściwe leczenie pacjentów
z chorobami nieuleczalnymi. Okazało się to być szcze­
gólnie istotne u dzieci i pacjentów z chorobą nowotwo­
rową; U pacjentów terminalnych, u których uzależnienie
nie ma istotnego znaczenia; nie ma wytłumaczenia dla
niewłaściwej terapii bólu, co nie zdarza się często u tych
pacjentów leczonych z powodu bólu (patrz rozdz. 31).
W niektórych stanach dostrzeżono niepełne wyko­
rzystanie leków przeciwbólowych w terapii dolegliwości
bólowych towarzyszących chorobom przewlekłym i ter­
minalnym . W Kalifornii uchwalono ustawę „trudny do
leczenia ból”, która zmniejsza poziom trudności odno­
wienia recepty na opioidy. Zgodnie z przepisami tej usta­
wy po otrzym aniu kopii, np. przesłanych faksem, kolej­
no wystawionych recept przez lekarza, farmaceuta może
wypisać receptę na lek z wykazu II pacjentowi przebywa­
jącemu w hospicjum lub w ośrodku specjalistycznej opie­
ki pielęgniarskiej, w którym spodziewa się, że przeżycie
pacjenta nie będzie dłuższe niż 6 miesięcy, pod w arun­
kiem że lekarz przepisujący receptę kontrasygnuje zlece­
nie (faksem); słowo „zwolnienie” z num eru kodu regula­
cyjnego jest napisane na typowej recepcie, co zapewnia
łatwiejszy dostęp do leków dla nieuleczalnie chorych.
Zarządzanie terapią lel<ową
Ustawa o m odernizacji Medicare z 2003 roku ustanowiła
wymóg, aby część planu D Medicare była sponsorowana
przez program MTM (Medication Therapy Management)
swoim beneficjentom. Program MTM jest przeznaczo­
ny dla pacjentów, którzy mają co najmniej dwie choro­
by przewlekłe i stosują wiele leków o znacznych kosztach
(początkowo 4000 dolarów rocznie na lek, obecnie obni­
żone do 3000 dolarów/rok). Farmaceuta zbiera inform a­
cje o lekach stosowanych przez pacjenta i ich stosowaniu,
ma to na celu optymalizację leczenia farmakologicznego,
zm inimalizowanie kosztów terapii, zwiększenie bezpie­
czeństwa stosowanych leków, jak również lepsze zrozu­
mienie terapii przez pacjenta. W spółpraca farmaceutów
z lekarzam i m a na celu sprostanie wym aganiom terapii
uzależnienia od leków w grupach zwiększonego ryzyka.
Stosowanie leków zgodnie ze wskazaniami
I poza wskazaniami
w Stanach Zjednoczonych FDA zatwierdza lek do sto­
sowania tylko w ściśle określonych wskazaniach, zapro­
ponowanych i udokumentowanych przez producenta
i zawartych we wniosku o rejestrację nowego leku (patrz
rozdz. 5). Zatwierdzone wskazania i instrukcje dotyczą­
ce stosowania są przedstawione w ulotce dołączonej do
leku. Z różnych powodów wymienione w ulotce wskaza­
nia nie mogą obejmować wszystkich warunków, w k tó ­
rych lek może być pomocny. W związku z tym lekarz
może przepisać pacjentowi lek ze wskazań niewymienio-
nych w ulotce na podstawie stanu klinicznego chorego.
1314
często na podstawie odpowiednich i przekonujących do­
wodów naukowych. Ustawy federalne dotyczące przepi­
sów FDA nie ograniczają stosowania leków poza wskaza­
niam i rejestracyjnymi'*.
Nawet jeśli pacjent poniósł szkody spowodowane sto­
sowaniem leku niezawierającego etykiety, nie stanowi to
samo w sobie „nadużycia”. Niemniej jednak sądy mogą
uznać ulotkę inform acyjną jako etykietę z pełną listą
wskazań, dla których stosowanie leku uważane jest za
bezpieczne, chyba że klinicysta wykaże, że inne użycie
uważane jest za bezpieczne, opierając się na właściwych
zeznaniach ekspertów.
Monitornig bezpieczeństwa leków
Rządowe agencje regulacyjne są odpowiedzialne za bez­
pieczeństwo i m onitoring leków. W USA FDA sponsoru­
je program Med, który gromadzi dane dotyczące bezpie­
czeństwa i działań niepożądanych leków {adverse drug
effects - A DE) poprzez obowiązek zgłoszenia przez pro­
ducentów leku i dobrowolnego raportowania przez leka­
rzy opieki zdrowotnej. Praktykujący mogą składać ra­
porty dotyczące podejrzanego działania niepożądanego
leku (wyrobu medycznego), używając prostego form u­
larza udostępnionego na stronie internetowej www.fda.
gov/medwatch/index.html. FDA korzysta z tych danych
w celu ustalenia wskaźnika działań niepożądanych. Nie
jest pewne, czy FDA posiada w chwili obecnej wystar­
czające dane do przeprowadzenia tego polecenia, ale jest
uprawniona do podejmowania dalszych działań regula­
cyjnych w razie konieczności. Podobny program rapor­
towania szczepionek został wprowadzony w celu m oni­
torowania bezpieczeństwa ich stosowania.
FDA zwiększyła również wymogi dotyczące oznako­
wania leków, które niesie za sobą szczególne zagrożenie.
Osoby wydające leki w aptece są zobowiązane do dys­
trybucji wśród pacjentów „przewodników m edycznych”
podczas wydawania leków z apteki. Przewodniki te d o ­
starczane są do aptek przez producentów leków. Ponadto
farmaceuci często dostarczają pacjentom m ateriały edu­
kacyjne, które opisują zastosowanie leku, jego wskazania,
działania niepożądane, wymagania dotyczące przecho­
wywania, sposoby podawania, informacje dotyczące za­
chowania w przypadku pom inięcia dawki, jak też ewen­
tualnej potrzeby ciągłej terapii.
' Gdy produkt został zatw ierdzony do obrotu farm aceutycznego,
lekarz m oże przepisać ten lek do stosow ania, prow adzenia tera­
pii w grupie pacjentów, którzy nie zostali uw zględnieni w ulotce
produktu. W pew nych okolicznościach takie „niezatw ierdzone”
lub - ujmując bardziej precyzyjnie - stosow anie leku „bez w ska­
zań” m oże być w łaściw e w przypadku, gdy w literaturze obszernie
zostało przedstaw ione takie podejście terapeutyczne”. D rug Buli
1982;12:4.
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
Czynniki społeczno-ekonomiczne
Przepisywanie leków generycznych
na receptę
Przepisywanie przez lekarza na recepcie nazwy m ię­
dzynarodowej leku zapewnia elastyczność farm aceutom
w wyborze konkretnego leku, dzięki czemu możliwe
jest zaproponowanie pacjentowi tańszego odpowied­
nika leku. Popularną nazwą handlową leku uspokajają­
cego jest Valium, produkowany przez firmę Hoffman-
-LaRoche. Produktem generycznym przyjętym przez
United States Adopted Names (USAN) i zatwierdzonym
przez FDA zawierającym tę sam ą substancję czynną jest
diazepam. Wszystkie produkty farmaceutyczne zawie­
rające w składzie diazepam w USA spełniają standardy
farmaceutyczne określone w Farmakopei Stanów Zjed­
noczonych {United States Pharmacopeia - USP). Istnieje
kilku producentów farmaceutycznych, którzy produkują
leki o znacznie różniących się cenach. W przypadku nie­
których leków będących w powszechnym użyciu różni­
ca w cenach pom iędzy produktem o nazwie handlowej
a jego generykiem waha się w granicach od 2-krotnie do
ponad 100-krotnie.
W większości stanów i w większości szpitali farm a­
ceuci mają możliwość wydania pacjentowi odpowiednika
leku, nawet jeśli na recepcie została podana zastrzeżona
nazwa handlowa leku. Jeśli lekarz wystawiający receptę
chce, aby pacjentowi został wydany lek o konkretnej na­
zwie międzynarodowej, powinien napisać odręcznie „nie
zamieniać” lub użyć słów o podobnym znaczeniu. Nie­
które subsydiowane przez rząd program y opieki zdro­
wotnej i wielu innych ubezpieczeń od odpowiedzialno­
ści cywilnej wymagają, aby farmaceuci zrezygnowali
z najtańszych odpowiedników generycznych z wykazu
(substytucja generyków). Jednak zasady w yboru produk­
tu leczniczego przez prywatne apteki nie pozwalają na
zastąpienie jednego środka leczniczego innym (substy­
tucja terapeutyczna), czyli wydanie trichlorom etiazydu
zamiast hydrochlorotiazydu nie będzie dozwolone bez
zgody lekarza przepisującego lek. pom im o że te dwa leki
m oczopędne m ożna uznać za dwa farm akodynam iczne
odpowiedniki. Farmaceuci w ram ach instytucji ochrony
zdrowia mogą zastosować różne zasady, patrz poniżej.
Nie m ożna zakładać, że każdy produkt generyczny
leku daje takie same zadawalające efekty terapeutycz­
ne jak produkt o nazwie handlowej, chociaż przykłady
niezadawalających generyków są bardzo rzadkie. Bio­
dostępność - skuteczna absorpcja produktu leku - waha
się pom iędzy producentam i, a czasem m iędzy różnymi
partiam i tego samego leku produkowanym i przez tego
samego producenta. Pomim o licznych dowodów, wielu
lekarzy unika przepisywania na recepcie leków genetycz­
nych, zwiększając tym samym koszty w opiece zdrowot­
nej. W przypadku niewielkiej liczby leków, które zwykle
posiadają wąski indeks terapeutyczny, słabą rozpusz­
czalność lub wysoki stosunek składników obojętnych do
substancji czynnych leku, produkt konkretnego produ­
centa może dać więcej zgodnych wyników. W przypadku
Rozdział 65 • Recepty i prawidłowe wypisywanie recept
chorób zagrażających życiu zalety wydania substytucji
generycznej są równoważne pilności klinicznej, dlatego
też farmaceuta powinien w takich sytuacjach wydać leki
ordynowane przez lekarza na recepcie zamiast zam ien­
ników leków.
W celu ujednolicenia informacji o biorównoważności
preparatów FDA publikuje Approved Drug Products with
Therapeutic Equivalence Evaluations („Zatwierdzone
produkty medyczne z analizą ekwiwalencji terapeutycz­
nej”) z comiesięczną suplementacją określane jako Oran­
ge Book („Pomarańczowa książka”). Książka zawiera wy­
kazy produktów należących do jednej z dwóch kategorii.
Przedstawione produkty z kodem zaczynającym się od
litery „A” są uważane za równoważne biologicznie wzglę­
dem preparatu będącego wzorcem odniesienia dla tego
samego leku i do wszystkich innych pochodnych tego
produktu o kodzie A. Produkty uznane za niebiorówno-
ważne posiadają kod z literą „B”. Spośród około 8000
wymienionych produktów 90% posiada kod z literą „A”.
Dodatkowe Htery i cyfry są dołączane do początkowych
Koszty związane z przepisywaniem lelków na receptę
Koszty związane z lekami przepisywanymi na receptę
wzrosły dramatycznie w ciągu ostatnich kilku dekad. Śred­
ni koszt jednej recepty w USA w 2004 roku wyniósł 55 do­
larów. Do 2006 roku średni koszt jednej recepty wzrósł do
75 dolarów. W sektorze Medicaid w Kalifornii średni koszt
wynosił ponad 80 dolarów, w przypadku produktów gene-
rycznych 40 dolarów na receptę oraz produktów oryginal­
nych ponad 140 dolarów. Wzrost ten jest spowodowany
nowymi technologiami, zwiększeniem kosztów przezna­
czanych na marketing i wzrostem oczekiwań udziałowców
firm farmaceutycznych. Zyski w przemyśle farmaceutycz­
nym wynoszą 10-15% rocznie, podczas gdy sektor biznesu
detalicznego wykazuje 3% zysku. Koszty ponoszone przez
pacjenta w przypadku wielu nowych leków, takich jak
statyny, przekracza 1000 dolarów rocznie. Koszt niektó­
rych produktów terapeutycznych, takich jak przeciwciała
monoklonalne (np. MAB) wynosi ponad 10 000 dolarów
rocznie. Farmaceutyki stanowią największą cześć wydat­
ków związanych ze zdrowiem, ponieważ inne usługi opieki
zdrowotnej są objęte ubezpieczeniem zdrowotnym, nato­
miast recepty często nie są (obecnie się to zmienia).
Ze względu na naciski publiczne i polityczne wyni­
kające z tego problemu. Kongres USA uchwalił w 2003
roku ustawę o modernizacji Medicare stanowiącego część
Medicare Part D Plan. Taki nieobowiązkowy plan recepty
przewiduje częściowe płatności za leki przez prywatne
firmy ubezpieczeń medycznych dla niektórych pacjen­
tów upoważnionych do korzystania z Medicare. Niestety,
złożoność przepisów i luki w niejasnych planach ubezpie­
czeniowych, zbiór przepisów oraz liczne ograniczenia, jak
również uprzywilejowane traktowanie gospodarki prze­
mysłu farmaceutycznego uniemożliwiają rozwiązanie pro­
blemu wysokich kosztów leków.
1315
liter „A” lub „B” i określają zatwierdzoną drogę podania
lub inne zmienne.
Obowiązkowy wybór produktu na podstawie jego
ceny jest powszechną praktyką w USA, ponieważ oso­
by trzecie (firmy ubezpieczeniowe, organizacje finansu­
jące służbę zdrowia itp.) egzekwują przepisy dotyczące
oszczędzania pieniędzy. Lekarz może niekiedy ominąć
kontrolę, pisząc na recepcie „nie zamieniać”, co wymaga
wydania przez farmaceutę produktu przepisanego na re­
cepcie. Jednak w takich przypadkach chory m usi zapła­
cić różnicę pom iędzy ceną wydanego leku a jego najtań­
szym odpowiednikiem.
Jednakże w większości placówek służby zdrowia zo­
stały wprowadzone recepta riusze kontrolne, co zmusza
do wyboru tańszych leków, gdy tylko są one dostępne.
W zarządzanym środowisku służby zdrowia lekarz czę­
sto wybiera grupę leków, a nie konkretny lek. a farm a­
ceuta wydaje odpowiedni lek z tej grupy. Na przykład
lekarz decyduje, że pacjent potrzebuje leków m oczo­
pędnych z grupy tiazydów, a farmaceuta automatycznie
Wysokie koszty leków zmusiły podatników i konsu­
mentów do obycia się bez leków lub poszukiwania ich
alternatywnych źródeł. Ponieważ władze w większości
innych krajów, np. w Kanadzie, bardziej kontrolują ceny
leków, dlatego ceny tego samego leku są zazwyczaj niższe
w innych krajach niż w Stanach Zjednoczonych. Fakt ten
przyczynił się do tego, że duża część obywateli amerykań­
skich wykupywała swoje leki „za granicą”, w innych krajach
na „własny użytek" w ilości wystarczającej do 3-miesięcz-
nej kuracji - takie działania zapewniały chorym znaczne
oszczędności, często nawet do 50%. Nie ma jednak pew­
ności, że pacjent otrzyma rzeczywiste leki, których po­
trzebuje, oraz że będą dostarczone w odpowiednim czasie.
Ponadto nie ma gwarancji, że istnieje tradycyjny związek
lekarz-farmaceuta-pacjent i czy daje on gwarancję bezpie­
czeństwa.
Bez prawdziwego programu powszechnej opieki zdro­
wotnej koszty leków w USA nadal będą przedmiotem
negocjacji (lub jej nie będzie) nabywczych firm ubezpie­
czeniowych, konsorcjum szpitali, HMO i małych aptek de­
talicznych itp., a także będą kontrolowane głównie przez
politykę gospodarczą producentów. W większości hrm
zasady te sprzyjają zarządzaniu odszkodowaniami i dywi­
dendom udziałowców kosztem interesów konsumentów
i pracowników. Do tej pory tylko US Veterans Administra­
tion System, większy HMO i kilka big box sklepów okazały
się wystarczająco silne, aby kontrolować koszty poprzez
masowe zakupy leków i poważne negocjacje cen z produ­
centami. Do momentu gdy nowe przepisy nie zapewnią
innym organizacjom takich samych uprawnień do negocjo­
wania, a polityka cenowa nie będzie bardziej sprawiedli­
wa, nie należy spodziewać się rzeczywistego rozwiązywa­
nia problemu związanego z wysokimi kosztami leków.
1316
wydaje jeden lek z tej grupy zgodnie z listą leków refun­
dowanych. Jak zaznaczono poniżej, wybór leku z listy le­
ków refundowanych może zmieniać się w zależności od
negocjacji cen i rabatów przez różnych producentów.
Inne czynniki kosztowe
Prywatna apteka pobiera swoje opłaty, na które składa się
cena wydanego leku plus opłata za dostarczenie profesjo­
nalnej usługi. Za każdym razem, gdy recepta jest realizo­
wana w aptece, pobierana jest opłata. Lekarz kontroluje
częstotliwość realizowanych recept przez upoważnienie
do „późniejszego wydania leku” i określając ilość, którą
należy wydać. Jednak w przypadku leków stosowanych
w chorobach przewlekłych ilość objęta ubezpieczeniem
m oże być ograniczona do kwoty wykorzystanej w 1 m ie­
siącu. Dlatego też lekarz może umożliwić pacjentowi
zaoszczędzenie pieniędzy, przepisując na recepcie stan­
dardową ilość leków (tak, że leki nie muszą być przepa­
kowane). W przypadku gdy pacjent wymaga przewlekłej
terapii, lekarz przepisuje na recepcie największą ilość le­
ków zgodną z wymogami bezpieczeństwa, kosztów oraz
ubezpieczenia. Optym alne przepisywanie leków na re­
ceptę w celu oszczędności często wiąże się z konsultacją
pom iędzy lekarzem i farmaceutą. W związku z ciągłym
wzrostem cen hurtowych leków w USA koszty zwią­
zane z realizacją recept wzrosły dram atycznie w ciągu
ostatnich 3 dekad i od 1999 do 2009 roku liczba prze­
pisywanych leków wzrosła o 39%, podczas gdy przyrost
populacji wyniósł 9% (patrz ramka; „Koszty związane
z przepisywaniem leków na receptę”).
PIŚMIENNICTWO
American Pharmacists Association and The National Association of
Chain Drug Stores: MTM in Pharmacy Practice, Gore Elements
V. 2, 2008.
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
An explanation o f the scope o f RN practice including standardiza­
tion procedures. Board of Registered Nursing, State o f Califor­
nia, August 1994.
Avorn J; Part “D" for “defective” — The Medicare drug benefit chaos.
N Engl J Med 2006;354:1339,
Bell, D: A toolset for e-prescribing implementation, Rand Health, US
AHRQ, 2011.
California Business and Professions Code, Chapter 9, Division 2,
Pharmacy Law. Department o f Consumer Affairs, Sacramento,
California, 2011.
Conroy S et al; Educational interventions to reduce prescribing er­
rors. Arch Dis Child 2008;93:313.
Do we pay too much for prescriptions? Consumer Reports
1993;58;668.
Graber MA, Easton-Carr R: Poverty and pain: Ethics and the lack of
opioid pain medications in fixed-price, low-cost prescription
plans. Ann Pharmacother 2008;42:1913.
Hendrickson R (editor): Remington s Practice and Science of Pharmacy.
Advanced Concepts Institute, 2005.
Jerome JB, Sagan P: The USAN nomenclature system. JAMA
1975;232;294.
Kesselheim AS et al: Clinical equivalence o f generic and brand-name
drugs used in cardiovascular disease. A systematic review and
meta-analysis. JAMA 2008:300:2514.
Lesar TS, Briceland L, Stein DS: Factors related to errors in m edica­
tion prescribing. JAMA 1997;277:312,
Prescription drug costs. http://www.kaiseredu.org/Issue-M odules/
Prescription-Drug-Costs/Background-Brief.aspx
Schnipper JL et al; Role o f pharmacist counseling in preventing
adverse drug events after hospitalization. Arch Intern Med
2006;166;565.
Trissel LA: Handbook on Injectable Drugs, 13th ed. American Society
of Hospital Pharmacists, 2005. (With supplements.)
Use o f approved drugs for unlabeled indications. FDA Drug Bull
1982;12:4.
WHO Drug Action Committee: M o d el Guide to Good Prescribing.
WHO, 1994.

Najważniejsze interakcje
leków oraz ich
mechanizmy
J o h n R. H o r n , P h a r m D , FCCP
Jednym z czynników, który może zmienić reakcję or­
ganizmu na lek, jest jednoczesne podawanie innych le­
ków. Istnieje kilka mechanizmów, dzięki którym leki
mogą wchodzić ze sobą w interakcje, większość z nich
ma charakter farmakokinetyczny (wchłanianie, dystry­
bucja, metabolizm, wydalanie) lub farm akodynam iczny
(synergizm lub działanie antagonistyczne), lub też cha­
rakter złożony. Ogólne zasady farm akokinetyki zostały
omówione w rozdziałach 3 i 4, natom iast ogólne zasady
farm akodynam iki w rozdziale 2.
Leki pochodzenia roślinnego („zioła”) mogą współ­
działać ze sobą lub z lekami konwencjonalnymi. Niestety,
leki te są zbadane słabiej niż inne, więc informacje o ich
interakcjach są skąpe. Interakcje farm akodynam iczne le­
ków pochodzenia roślinnego są opisane w rozdziale 64.
Interakcje farmakokinetyczne, które zostały udokum en­
towane (np. po zastosowaniu dziurawca - St. Johns wort),
są wymienione w tabeli 66-1.
Znajomość mechanizmów powodujących interakcje
między lekami jest często przydatna klinicznie, ponieważ
umożliwia ona określenie czasu ich występowania oraz
stosowania m etod im zapobiegających. Niektóre istotne
interakcje między lekami są wynikiem reakcji o różnych
mechanizmach.
Przewidywanie występowania
interal<cji
Opisy oraz przykłady wymienione w tabeli 66-1 są uży­
te w celu ułatwienia określenia prawdopodobieństwa
wystąpienia interakcji lekowych. Należy pamiętać, że
wystąpienie interakcji nie zawsze wiąże się z występo­
waniem działań niepożądanych. To, czy interakcja wy­
stąpi (wywołując wym ierną zmianę działania innych
leków) i spowoduje niekorzystne efekty, zależy zarówno
od czynników związanych z pacjentem, jak też czynni­
ków zależnych od podanych leków. Czynniki związane
z pacjentem to indywidualny klirens leku, genotyp, płeć,
współistniejące choroby oraz dieta. Czynniki związane
ROZDZIAŁ
z lekiem obejmują zastosowaną dawkę, sposób podania
leku, postać oraz kolejność podawania leków. Ważnym
czynnikiem, który może zmniejszyć ryzyko niekorzyst­
nych konsekwencji dla pacjenta, jest wiedza dotycząca
wystąpienia potencjalnych interakcji podczas obserwacji
pacjenta.
Mechanizmy farmakokinetyczne
W chłanianie leków w przewodzie pokarmowym może
zostać zaburzone przez przyjmowanie innych konku­
rencyjnych leków, które: 1) zajmują dużą powierzchnię,
z której lek jest wchłaniany, 2) wiążą się lub chelatują,
3) zmieniają pH w przewodzie pokarmowym, 4) zabu­
rzają m otorykę przewodu pokarmowego lub 5) blokują
transportery organicznych anionów i transport protein,
takich jak glikoproteiny R Należy odróżnić efekty spo­
wodowane zm ianą szybkości wchłaniania od efektów
związanych ze zm ianą charakteru wchłaniania. Redukcja
szybkości wchłaniania jest rzadko istotna, natomiast za­
burzenia mechanizmów ograniczających stopień wchła­
niania są klinicznie ważne, jeśli lek występuje we krwi
w subterapeutycznym stężeniu.
Mechanizmy, przez które interakcje lekowe zaburza­
ją procesy dystrybucji leku, obejmują: 1) zdolność leków
do wiązania z białkam i osocza, 2) wypieranie z miejsc
wiążących w tkankach oraz 3) możliwość zm ian funk­
cjonowania lokalnych barier tkankowych, np. zatrzymy­
wanie glikoprotein P przez barierę krew-mózg. Chociaż
występowanie konkurencji o miejsca wiążące białka oso­
cza może zwiększać stężenie wolnego leku (a więc nasila
efekty jego działania) we krwi, wzrost ten będzie przej­
ściowy ze względu na kompensacyjny charakter dyspozy­
cji leku w organizmie. Istotne dawniej znaczenie klinicz­
ne zm ian dotyczących stopnia związania leku z białkami
aktualnie straciło na znaczeniu, ponieważ wiele współ­
czesnych dowodów sugeruje, że mało prawdopodobne
jest, aby interakcje te wywoływały działania niepożą­
dane. W ypieranie z miejsc wiążących w tkankach może
często przejściowo zwiększyć stężenie leku we krwi.
1318
Metabolizm leków może być stymulowany lub ha­
mowany przez jednoczesne prowadzenie politerapii
i znaczenie tego efektu może być albo niewielkie, albo
w niektórych przypadkach dramatyczne. Indukcja (sty­
mulacja) izoenzymów cytochrom u P450 w wątrobie i je­
licie cienkim może być spowodowana przez leki, takie jak
barbiturany, bosentan, karbam azepina, efawirenz, newi­
rapina, fenytoina, prym idon, ryfampicyna, ryfabutyna,
i preparaty dziurawca zwyczajnego. Indukcja enzymów
może również nasilać II fazę m etabolizmu, szczególnie
glukuronidację. Indukcja enzymów w wątrobie nie na­
stępuje szybko, m aksym alne działanie występuje zwykle
po 7-10 dniach stosowania terapii i wymagany jest rów­
ny lub dłuższy czas, aby po odstawieniu leków indukują­
cych aktywność enzymów P450 powrócić do norm alne­
go ich funkcjonowania. Ryfampicyna jest lekiem, który
może spowodować indukcję enzymów wątrobowych za­
ledwie po kilku dawkach. Zaham owanie m etabolizm u
leków następuje zwykle szybciej niż indukcja enzymów
P450 i może wystąpić szybko po osiągnięciu odpowied­
niego stężenia inhibitora w tkankach. Jeśli jednak okres
półtrw ania leku jest wydłużony, wynosi około tygodnia
lub więcej (trzy lub czterokrotność norm alnego okresu
półtrwania), osiągane jest nowe, wysokie stężenie leku
w stanie stacjonarnym we krwi. Leki, które blokują cy­
tochrom P450, mogą hamować metabolizm innych le­
ków. Należą do nich; am iodaron, androgeny, atazanawir,
chloramfenikol, cymetydyna, cyprofloksacyna, klary tro ­
mycyna, cyklosporyna, delawirdyna, diltiazem, difen­
hydram ina, disulfiram, enoksacyna, erytrom ycyna, flu­
konazol, fluoksetyna, fluwoksamina, furanokum aryny
(substancje występujące w soku grejpfrutowym), indyna­
wir, izoniazyd, itrakonazol, ketokonazol, m etronidazol,
meksyletyna, mikonazol, nefazodon, omeprazol, parok­
setyna, propoksyfen, chinidyna, rytonawir, sulfametizol,
werapamil, worikonazol, zafirlukast i zileuton.
Wydalanie aktywnego leku przez nerki może być
również zakłócone przez zastosowanie jednocześnie do­
datkowego leczenia farmakologicznego. W ydalanie nie­
których leków, które są słabymi kwasami lub słabymi
zasadami, może zostać zaburzone pod wpływem innych
leków zmieniających pH moczu. Jest to spowodowane
zm ianam i jonizacji leku, jak opisano w rozdziale 1, do­
tyczącym jonizacji słabych kwasów i słabych zasad oraz
CZĘŚĆ X • Zasadnienia wybrane
rów nania Hendersona-Hasselbalcha. Aktywne wydziela­
nie niektórych leków w kanalikach nerkowych jest ważną
drogą ich eliminacji. Glikoproteiny P, organiczne tran s­
portery anionowe i organiczne transportery kationowe
są zaangażowane w aktywne wydzielanie kanalikowe
niektórych leków, a zahamowanie tych transporterów
może hamować wydalanie leków wraz z towarzyszącym
wzrostem ich stężenia we krwi.
Mechanizmy farmal<odynamiczne
Kiedy leki o podobnym działaniu farmakologicznym są
podawane jednocześnie, często obserwowane jest sum o­
wanie (addycja) ich działania lub efekt synergiczny (po­
tęgowanie). Leki wywołujące takie skutki działają na ten
sam receptor lub na inne typy receptorów. W teorii leki
działające na ten sam receptor lub proces zwykle powo­
dują sumowanie swego działania, np. benzodiazepiny
oraz barbiturany. Leki wiążące się z różnym i receptora­
m i i wykazujące odm ienne mechanizm y działają raczej
synergistycznie, np. azotany oraz sildenafil lub sulfo­
nam idy i trim etoprim . Z drugiej strony leki o przeciw­
stawnych efektach farmakologicznych mogą redukować
reakcję na jeden lub oba zastosowane leki. Farm akody­
nam iczne interakcje leków stosunkowo często występują
w praktyce klinicznej, ale wynikające z tego faktu dzia­
łania niepożądane zazwyczaj można zm inimalizować,
jeżeli znamy farmakologię stosowanych leków. Możemy
wówczas przewidzieć wystąpienie interakcji i podjąć od­
powiednie środki zaradcze.
Toksyczność złożona
Łączne stosowanie dwóch lub więcej leków, z których
każdy wykazuje działania toksyczne w stosunku do tego
samego organu, może znacznie zwiększyć prawdopo­
dobieństwo uszkodzenia narządów. Na przykład jedno­
czesne podawanie dwóch leków nefrotoksycznych może
spowodować uszkodzenie nerek, chociaż dawki tych le­
ków zastosowanych osobno nie byłyby wystarczające do
spowodowania toksyczności. Ponadto niektóre leki mogą
nasilać działania toksyczne innego leku na narządy, cho­
ciaż same nie wywierają toksycznego wpływu na ten
narząd.
Rozdział 66 • Najważniejsze interakcje leków oraz ich mechanizmy
TABELA 66-1. Najważniejsze interal<cje lel<ów
Mechanizm powodujący
Lek wystąpienie interakcji
Alkohol Przewlekły alkoholizm po­
woduje indukcję enzymów.
Ostre zatrucia alkoholowe
hamują metabolizm leków
(w zależności od tego, czy
osoba jest alkoholikiem, czy
nie). Ciężkie spowodowane
alkoholem uszkodzenie
wątroby może hamować
zdolność do metabolizowa­
nia leków. Występowanie
reakcji disulfiramowej
w obecności niektórych
leków ośrodkowego układu
nerwowego. Nasilenie
depresji ośrodkowego
układu nerwowego po
zastosowaniu innych leków
hamujących.
Aliopurynol Hamuje wątrobowe
enzymy metabolizujące
leki. Febuksostat (inny tek
stosowany w dnie mocza­
nowej) również hamuje
metabolizm azatiopryny
i merkaptopuryny.
Leki zobojęt­ Leki zobojętniające kwas
niające kwas żołądkowy mogą absor­
żołądkowy bować inne leki w prze­
wodzie pokarmowym, co
zmniejsza ich wchłanianie.
Leki zobojętniające mają
tendencję do przyspiesze­
nia opróżniania żołądka,
a tym samym do szybkiego
dostarczania leków do
miejsc absorbowania w je­
licie. Niektóre leki zobojęt­
niające (np. wodorotlenek
magnezu z wodorotlenkiem
glinu) alkalizują mocz,
wpływając tym samym na
wydalanie leków wrażli­
wych na pH moczu.
HP - wysoce przewidywalne. Interakcje występują u prawie wszystkich pacjentów otrzymujących kombinację leków; P - przewidywalne. Interakcje występują
u większości pacjentów otrzymujących kombinację leków; NP - nieprzewidywalne. Interakcje występują tylko u niektórych pacjentów przyjmujących kombina­
cję leków; NE - nie zostało wykazane. Brak wystarczających danych, na podstawie których można by było oszacować przewidywalność.
1319
Klinicznie potwierdzone interakcje
Acetaminofen; [NE] Nasilone powstawanie hepatotoksycznych metaboli­
tów acetaminofenu (u chronicznych alkoholików).
Acytretyna; [P] Większa konwersja acytretyny do etretinatu (który jest
związkiem teratogennym).
Doustne leki przeclwzakrzepowe; [NE] Zwiększony efekt hipoprotrombi-
nowy w ostrym zatruciu alkoholem.
Leki wpływające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy: [HP] Sumo­
wanie lub efekt synergiczny depresji ośrodkowego układu nerwowego.
Insulina: [NE] Spożycie alkoholu może nasilać hipoglikemizujące działanie
insuliny (zwłaszcza u pacjentów na czczo).
Leki, które powodują wystąpienie reakcji disulfiramowej:
Cefalosporyny: [NP] Reakcja disulfiramowopodobna występuje po zasto­
sowaniu cefamandolu, cefoperazonu, cefotetanu i moksalaktamu.
Wodzian chloralu: [NP] Mechanizm nie jest ustalony.
Disulfiram; [HP] Zahamowanie aktywności dehydrogenazy aldehydowej.
(^Metronidazol: [NP] Mechanizm nie jest ustalony.
Pochodne sulfonylomocznika: [NE] Chiorpropamid najprawdopodobniej
powoduje reakcję disuifiramowątypu alergicznego, spożycie alkoholu
może nasilać hipoglikemizujące działanie leków (zwłaszcza u pacjentów na
czczo).
Doustne leki przeclwzakrzepowe: [NP] Zwiększony efekt hipoprotrom-
binowy.
Azatlopryna: [P] Zmniejszona detoksykacja azatiopryny oraz zwiększona
jej toksyczność.
Merkaptopuryna; [P] Zmniejszenie metabolizmu merkaptopuryny w wy­
niku zwiększonej jej toksyczności.
Atazanawir: [NP] Zmniejszone wchłanianie atazanawiru (wymaga obec­
ności kwasu do absorpcji).
Digoksyna; [NP] Zmniejszone wchłanianie digoksyny w przewodzie
pokarmowym.
Indynawlr; [NP] Zmniejszenie wchłaniania indynawiru (wymaga obecno­
ści kwasu do absorpcji).
Żelazo: [P] Zmniejszone wchłanianie żelaza w przewodzie pokarmowym
w obecności leków zobojętniających zawierających wapń.
Itrakonazoł: [P] Redukcja wchłaniania itrakonazolu w przewodzie pokar­
mowym z powodu wzrostu pH (itrakonazoł wymaga obecności kwasu do
absorpcji).
Ketokonazol: [P] Redukcja wchłaniania ketokonazołu w przewodzie po­
karmowym z powodu wzrostu pH (ketokonazol wymaga obecności kwasu
do absorpcji),
Chlnolony; [HP] Zmniejszone wchłanianie cyprofloksacyny, norfloksa-
cyny, enoksacyny (i prawdopodobnie innych chlnolonów) w przewodzie
pokarmowym.
Salicylany: [P] Zwiększony klirens nerkowy salicylanów ze względu na
wzrost pH moczu, występuje jedynie podczas stosowania dużych dawek
salicylanów.
Sulfonian polistyrenu sodu; [NE] Wiąże kationy zobojętniające w jelitach,
powodując zasadowicę metaboliczną.
Tetracykliny: [HP] Zmniejszone wchłanianie tetracyklin w przewodzie
pokarmowym.
Tyroksyna; [NP] Redukcja wchłaniania tyroksyny w przewodzie pokarmo­
wym.
1320 CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane

TABELA 66-1. Najważniejsze interakcje leków (ciąg dalszy)

Mechanizm powodujący
Lek wystąpienie interakcji Klinicznie potwierdzone interakcje

Doustne leki Indukują metabolizm. Są Leki, które mogg zwiększyć efekt przeciwzakrzepowy:
przeciwzakrze­ wrażliwe na hamowa­ Acetaminofen: [NE] Upośledzenie syntezy czynników krzepnięcia.
powe nie metabolizmu przez Amiodaron; [P] Zahamowanie metabolizmu leków przeciwzakrzepowych.
CYP2C9. Silnie wiążą się Steroidy anaboliczne: [P] Upośledzenie syntezy czynników krzepnięcia?
z białkami osocza. Lecze­ Chloramfenikol: [NE] Zmniejszony metabolizm dikumarolu (prawdopo­
nie przeciwzakrzepowe dobnie również warfaryny).
jest zmienione przez leki, Cymetydyna: [HP] Zmniejszony metabolizm warfaryny.
które wpływają na syntezę Klofibrat: [P] Mechanizm nieustalony.
czynnika krzepnięcia lub Klopidogrel: [NP] Zmniejszony metabolizm warfaryny oraz hamowanie
katabolizm. czynności płytek krwi.
Danazol: [NE] Upośledzenie syntezy czynników krzepnięcia?
Dekstrotyroksyna: [P] Zwiększony katabolizm czynników krzepnięcia?
Disulfiram: [P] Zmniejszony metabolizm warfaryny.
Erytromycyna: [NP] Prawdopodobnie hamuje metabolizm leków przeciw­
zakrzepowych.
Flukonazol: [P] Zmniejszony metabolizm warfaryny.
Fluoksetyna: [P] Zmniejszony metabolizm warfaryny.
Gemfibrozyl: [NE] Mechanizm nie jest ustalony.
Lowastatyna: [NP] Zmniejszony metabolizm warfaryny.
Metronidazol: [P] Zmniejszony metabolizm warfaryny.
Mikonazol: [NE] Zmniejszony metabolizm warfaryny.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne: [P] Zahamowanie czynności płytek
krwi, występowanie nadżerek śluzówki żołądka, niektóre czynniki zwięk­
szają efekt hipoprotrombinowy (mało prawdopodobne, że diklofenak,
ibuprofen lub naproksen).
Propafenon: [NE] Prawdopodobnie zmniejsza metabolizm leków przeciw­
zakrzepowych.
Chinidyna: [NP] Nasilona hipoprotrombinemia.
Salicylany: [HP] Zahamowanie czynności płytek po zastosowaniu aspiry­
ny, ale nie po zastosowaniu innych salicylanów; [P] duże dawki powodują
efekt hipoprotrombinowy.
Symwastatyna: [NP] Zmniejszony metabolizm warfaryny.
Sulfinpirazon: [NE] Zahamowanie metabolizmu warfaryny.
Sulfonamidy: [NE] Zahamowanie metabolizmu warfaryny.
Hormony tarczycy: [P] Zwiększony katabolizm czynników krzepnięcia.
Trimetoprim-sulfametoksazol: [P] Zahamowanie metabolizmu warfary­
ny: wypiera z wiązania białka.
Worikonazol: [NP] Zmniejszony metabolizm warfaryny.
Patrz także: Alkohol; Allopurynol.
Leki, które mogą zmr)iejszać efekt przeciwzakrzepowy:
Aminoglutetymid: [P] Indukcja enzymów.
Barbiturany: [P] Indukcja enzymów.
Bosanten: [P] Indukcja enzymów.
Karbamazepina: [P] Indukcja enzymów.
Cholestyramina: [P] Zmniejszenie wchłaniania antykoagulantów.
Glutetymid: [P] Indukcja enzymów.
Nafcylina: [NE] Indukcja enzymów.
Fenytoina: [NE] Indukcja enzymów; efekt przeciwzakrzepowy może
wzrosnąć przejściowo na początku leczenia fenytoiną z powodu zmian
dotyczących wiązania białek.
Prymidon: [P] Indukcja enzymów.
Ryfabutyna: [P] Indukcja enzymów.
Ryfampicyna: [P] Indukcja enzymów.
Dziurawiec zwyczajny: [NE] Indukcja enzymów.
Wpływ antykoagulantów na inne leki:
Leki hipoglikemizujące, doustne: [P] Dikumarol hamuje metabolizm wą­
trobowy tolbutamidu i chlorpropamidu.
Fenytoina: [P] Dikumarol hamuje metabolizm fenytoiny.
Rozdział 66 • Najważniejsze interakcje leków oraz ich mechanizmy
TABELA 66-1. Najważniejsze Interakcje leków {ciqg dalszy)
Mechanizm powodujący
Lek wystąpienie interakcji
Trójpierście­ Hamowanie wychwytu
niowe amin w pozazwojowych
i heterocy­ neuronach adrenergicz­
kliczne leki nych. Antymuskarynowe
przeciwdepre­ skutki mogą być nasilone
syjne podczas stosowania innych
leków przeciwmuskary­
nowych. Indukują meta­
bolizm. Są wrażliwe na
hamowanie metabolizmu
przez CYP2D6 i inne enzy­
my CYP450.
Azolowe leki Hamowanie CYP3A4 (itra-
przeciwgrzy­ konazol = ketokonazol >
bicze pozakonazol > worikonazol
> flukonazol). CYP2C9 (fłu-
konazol, worikonazol). Po­
datne na indukcje enzymów
(itrakonazoł, ketokonazol,
worikonazol). Wchłanianie
żołądkowo-jelitowe zależy
od pH (Itrakonazoł, keto­
konazol). Zahamowanie
P-glikoprotein (itrakonazoł,
ketokonazol, pozakonazol).
HP - wysoce przewidywalne. Interakcje występują u prawie wszystkich pacjentów otrzymujących kombinację leków; P - przewidywalne. Interakcje występują
u większości pacjentów otrzymujących kombinację leków; NP - nieprzewidywalne. Interakcje występują tylko u niektórych pacjentów przyjmujących kombina­
cję leków; NE - nie zostało wykazane. Brak wystarczających danych, na podstawie których można by było oszacować przewidywalność.
1321
Klinicznie potwierdzone interakcje
Amlodaron: [P] Zmniejszony metabolizm leków przeciwdepresyjnych.
Barbiturany: [P] Zwiększony metabolizm leków przeciwdepresyjnych.
Bupropion: [NE] Zmniejszony metabolizm leków antydepresyjnych.
Karbamazepina: [NE] Zwiększony metabolizm leków przeciwdepresyj­
nych.
Cymetydyna: [P] Zmniejszony metabolizm leków antydepresyjnych.
Klonldyna: [P] Zmniejszone działanie przeciwnadciśnieniowe klonidyny.
Guanadrei: [P] Zmniejszenie wychwytu guanadrelu w miejscach działania.
Guanetydyna: [P] Zmniejszenie wychwytu guanetydyny w miejscu dzia­
łania.
Haloperydol: [P] Zmniejszony metabolizm leków przeciwdepresyjnych.
Inhibitory monoaminooksydazy: [NP] Przypadki pobudzenia i wysokiej
gorączki, manii i drgawek, szczególnie po przeciwdepresyjnych lekach
serotoninergicznych, takich jak klomipramina i imipramina, jednak u wielu
pacjentów ta kombinacja leków nie wywoływała niekorzystnych efektów.
Chinidyna: [NE] Zmniejszony metabolizm leków antydepresyjnych.
Ryfamplcyna: [P] Zwiększony metabolizm leków przeciwdepresyjnych.
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): [P]
Fluoksetyna i paroksetyna hamują CYP2D6 i zmniejszają metabolizm
leków przeciwdepresyjnych metabolizowanych przez te enzymy (np.
dezypramina). Citalopram, sertralina i fluwoksamina są słabymi inhibi­
torami CYP2D6, lecz fluwoksamina hamuje CYP1A2 i CYP3A4, co może
spowodować zahamowanie metabolizmu leków przeciwdepresyjnych
metabolizowanych przez te enzymy.
Leki sympatykomimetyczne: [P] Zwiększona odpowiedź presyjna na
noradrenalinę, adrenalinę i fenylefrynę.
Terbinafina: [P] Zmniejszony metabolizm leków przeciwdepresyjnych.
Barbiturany: [P] Zwiększony metabolizm itrakonazolu, ketokonazołu,
worykonazolu.
Blokery kanałów wapniowych: [P] Zmniejszony metabolizm blokerów
kanałów wapniowych.
Karbamazepina: [P] Zmniejszony metabolizm karbamazepiny. Prawdopo­
dobnie zwiększony metabolizm azolowych leków przeciwgrzybiczych.
Cyzapryd: [NP] Zmniejszony metabolizm cyzaprydu; ewentualne arytmie
komorowe.
Kolchicyna: [P] Zmniejszony metabolizm i transport kolchicyny.
Cyklosporyna: [P] Zmniejszony metabolizm cyklosporyny.
Digoksyna: [NE] Zwiększenie stężenia digoksyny podczas stosowania
z itrakonazolem, pozakonazolem i ketokonazolem.
Antagoniści receptora H 2 : [NE] Zmniejszone wchłanianie itrakonazolu,
ketokonazołu i pozakonazołu.
Inhibitory reduktazy HMG-CoA: [NE] Zwiększony metabolizm lowasta-
tyny, symwastatyny oraz w mniejszym stopniu atorwastatyny.
Fenytoina: [P] Zaburzenie metabolizmu fenytoiny po zastosowaniu z flu-
konazolem i prawdopodobnie worikonazolem.
Plmozyd: [NE] Zmniejszony metabolizm pimozydu.
Inhibitory pompy protonowej: [P] Zmniejszone wchłanianie itrakonazolu
i ketokonazołu.
Ryfambucyna: [P] Zmniejszony metabolizm ryfambucyny. Zwiększony
metabolizm itrakonazolu, ketokonazołu i worikonazolu.
Ryfampicyna: [P] Zwiększony metabolizm itrakonazolu, ketokonazołu
i worikonazolu.
Patrz także: Leki zobojętniające sok żołądkowy; Doustne leki
przeclwzakrzepowe.

1322
TABELA 66-1. Najważniejsze interakcje leków {dąsdalszy)
Mechanizm powodujący
Lek wystąpienie interakcji
Barbiturany Indukcja enzymów mikro­
somalnych wątroby meta­
bolizujących leki. Nasilanie
depresji ośrodkowego ukła­
du nerwowego z innymi
środkami hamującymi.
Leki p-adre- Leki p-adrenolityczne/
no lityczne p-blokery (szczególnie
nieselektywne, takie jak
propranolol) zmieniają
odpowiedź na sympa­
tykomimetyki z do­
datkową aktywnością
p-adrenomimetyczną (np.
adrenalina), p-blokery,
które podlegają rozległemu
metabolizmowi pierwszego
przejścia, mogą być wraż­
liwe na działanie leków,
które mogłyby zmienić ten
proces, p-blokery mogą
zmniejszyć przepływ krwi
w wątrobie.
C ZĘŚĆ X • Zasadnienia wybrane
Klinicznie potwierdzone interakcje
Leki p-adrenolltyczne: [P] Zwiększony metabolizm leków
p-adrenolitycznych.
Blokery kanałów wapniowych: [P] Zwiększony metabolizm blokerów
kanałów wapniowych.
Leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy: [HP] Nasilenie depresji
ośrodkowego układu nerwowego.
Kortykosteroidy: [P] Zwiększony metabolizm kortykosteroidów.
Cyklosporyna: [NE] Zwiększony metabolizm cyklosporyny.
Delawirdyna; [Pj Zwiększony metabolizm delawirdyny.
Doksycyklina: [P] Zwiększony metabolizm doksycykliny.
Estrogeny; [P] Zwiększony metabolizm estrogenu.
Metadon: [NE] Zwiększony metabolizm metadonu.
Fenotiazyna; [P] Zwiększenie metabolizmu fenotiazyny.
Inhibitory proteazy: [NE] Zwiększony metabolizm inhibitorów proteazy.
Chinidyna: [P] Zwiększony metabolizm chinidyny.
Sirolimus: [NE] Zwiększenie metabolizmu sirolimusu.
Takrolimus; [NE] Zwiększony metabolizm takrolimusu.
Teofilina; [NE] Zwiększony metabolizm teofiliny, zmniejszone działanie
teofiliny.
Kwas walproinowy: [P] Zmniejszony metabolizm fenobarbitalu.
Patrz także: Doustne leki przeciwzakrzepowe; Trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne.
Leki, które mogą zwiększać efekty fi-blokerów:
Cymetydyna: [P] Zmniejszony metabolizm p-blokerów, które są metaboli­
zowane głównie w wątrobie, np. propranolol. Mniejszy wpływ (jeśli jest?)
na te, które są wydalane przez nerki, np. atenolol, nadolol.
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): [P] Flu­
oksetyna i paroksetyna hamują CYP2D6 i zwiększają stężenie tymololu,
propranololu, metoprololu, karwedilolu i labetalolu.
Leki, które mogq zmniejszać efekty p-blokerów:
Induktory enzymów: [P] Barbiturany, fenytoina i ryfampicyna mogą nasi­
lać metabolizm p-blokerów, inne leki indukujące enzymy mogą wywoły­
wać podobne efekty.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne: [P] Indometacyna zmniejsza odpo­
wiedź przeciwnadciśnieniową; inne inhibitory prostaglandyn prawdopo­
dobnie również wchodzą w interakcje.
Wpływ p-Woterów no inne leki:
Klonidyna: [NE] Reakcja nadciśnieniowa, jeśli pacjenci przyjmują klonidy-
nę wraz z propranololem.
Insulina: [P] Hamowanie odzysku glukozy podczas hipoglikemii: zaha­
mowanie objawów hipoglikemii (z wyjątkiem pocenia się), zwiększone
ciśnienie krwi w czasie hipoglikemii.
Prazosyna: [P] Zwiększona hipotensyjna reakcja na pierwszą dawkę
prazosyny.
Leki sympatykomimetyczne: [P] Zwiększona odpowiedź presyjna na epi-
nefrynę (i ewentualnie inne sympatykomimetyki), jest to bardziej prawdo­
podobne przy przyjmowaniu nieselektywnych adrenolityków.
Patrz także: Teofilina.
Rozdział 66 • Najważniejsze interakcje lelcóworaz icł) mecłtonizmy
TABELA 66-1. Najważniejsze interakcje leków (ciąg dalszy)
Mechanizm powodujący
Lek wystąpienie interakcji
Żywice wią­ Żywice mogą wiązać się
żące kwasy w przewodzie pokarmo­
żółciowe wym z doustnie podawa­
nymi lekami. Mogą one
wiązać się w przewodzie
pokarmowym z lekami,
które podlegają krążeniu
jelitowo-wątrobowemu,
nawet jeśli te ostatnie są
podane pozajelitowo.
Blokery kana­ Werapamil, diltiazem,
łów wapnio­ i ewentualnie nikardypina
wych (ale nie nlfedypina) hamują
wątrobowe enzymy meta­
bolizujące leki. Metabolizm
diltiazemu, nifedypiny,
werapamilu (przy udziale
CYP3A4) i prawdopo­
dobnie innych blokerów
kanałów wapniowych może
podlegać indukcji i inhibicji.
HP - wysoce przewidywalne. Interal<cje występują u prawie wszystkich pacjentów otrzymujących kombinację leków; P - przewidywalne. Interakcje występują
u większości pacjentów otrzymujących kombinację leków; NP - nieprzewidywalne. Interakcje występują tylko u niektórych pacjentów przyjmujących kombina­
cję leków; NE - nie zostało wykazane. Brak wystarczających danych, na podstawie których można by było oszacować przewidywalność,
1323
Klinicznie potwierdzone interakcje
Acetaminofen: [NE] Zmniejszone wchłanianie acetaminofenu w przewo­
dzie pokarmowym.
Glikozydy naparstnicy: [NE] Zmniejszone wchłanianie digitoksyny
w przewodzie pokarmowym (ewentualnie również digoksyny).
Furosemid: [P] Zmniejszone wchłanianie furosemidu w przewodzie pokar­
mowym.
Metotreksat; [NE] Redukcja wchłaniania metotreksatu w przewodzie
pokarmowym.
Mykofenolan: [P] Zmniejszone wchłanianie mykofenolanu z przewodu
pokarmowego.
Diuretyki tiazydowe: [P] Redukcja wchłaniania tiazydów w przewodzie
pokarmowym.
Hormony tarczycy; [P] Zmniejszenie wchłaniania hormonów tarczycy.
Patrz to/cże; Doustne leki przeclwzakrzepowe.
Atazanawir: [NE] Zmniejsza metabolizm blokerów kanałów wapniowych.
Karbamazepina; [P] Zmniejszony metabolizm karbamazepiny podczas
stosowania z diltlazemem i werapamilem; możliwy wzrost metabolizmu
blokerów kanałów wapniowych.
Cymetydyna; [NP] Zmniejszony metabolizm blokerów kanałów wapnio­
wych.
Klarytromycyna; [P] Zmniejszony metabolizm blokerów kanałów wapnio­
wych.
Kolchicyna; Zmniejszony transport i metabolizm kolchicyny podczas
stosowania z diltiazemem i werapamilem.
Koniwaptan; [NE] Zmniejszony metabolizm blokerów kanałów wapnio­
wych.
Cyklosporyna; [P] Zmniejszony metabolizm cyklosporyny podczas stoso­
wania z diltiazemem, nikardypiną, werapamilem.
Erytromycyna: [P] Zmniejszony metabolizm blokerów kanałów wapnio­
wych.
Fenytoina; [NE] Zwiększony metabolizm blokerów kanałów wapniowych.
Ryfampicyna; [P] Zwiększony metabolizm blokerów kanałów wapnio­
wych.
Sirolimus; [P] Zaburzony metabolizm sirolimusu podczas stosowania
z diltiazemem, nikardypiną, werapamilem.
Takrolimus; [P] Zmniejszony metabolizm takrolimusu podczas stosowania
z diltiazemem, nikardypiną, werapamilem.
Patrz także; Azolowe leki przeciwgrzybicze; Barbiturany; Teofilina; Gliko­
zydy naparstnicy.
1324
TA B ELA 66-1. Najważniejsze interakcje leków {ciqg dalszy)
Mechanizm powodujący
Lek wystąpienie interakcji
Karbamaze­ lndul<cja wątrobowych
pina enzymów mii<rosomalnych
metabolizujących leki.
Wrażliwa na hamowanie
metabolizmu, głównie
przez CYP3A4.
Chloramfeni­ Hamuje wątrobowe enzy­
kol my metabolizujące lelci.
Cymetydyna Hamuje wątrobowe, mikro­
somalne enzymy metabo­
lizujące leki. (Ranitydyna,
famotydyna i nizatydyna
nie hamują enzymów
mikrosomalnych). Może
hamować nerkowe wydzie­
lanie słabych zasad.
C ZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
Klinicznie potwierdzone interakcje
Atazanawir: [NE] Zmniejszony metabolizm karbamazepiny.
Cymetydyna: [P] Zmniejszony metabolizm karbamazepiny.
Klarytromycyna: [P] Zmniejszony metabolizm karbamazepiny.
Kortykosteroidy: [P] Zwiększony metabolizm kortykosteroidów.
Cyklosporyna: [P] Zwiększony metabolizm cyklosporyny, możliwe jest też
zmniejszenie metabolizmu karabamazepiny.
Danazol: [P] Zmniejszony metabolizm karbamazepiny.
Doksycyklina: [P] Zwiększony metabolizm doksycykliny.
Erytromycyna: [NE] Zmniejszony metabolizm karbamazepiny.
Fluwoksamina: [NE] Zmniejszony metabolizm karbamazepiny.
Estrogeny: [P] Zwiększony metabolizm estrogenów.
Haloperydol: [P] Zwiększony metabolizm haloperydolu.
Izoniazyd: [P] Zmniejszony metabolizm karbamazepiny.
Nefazodon: [NE] Zmniejszony metabolizm karbamazepiny.
Propoksyfen: [HP] Zmniejszony metabolizm karbamazepiny; możliwe jest
też zwiększenie metabolizmu propoksyfenu.
Ryfampicyna: [P] Zwiększony metabolizm karbamazepiny.
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): [NE]
Fluoksetyna i fluwoksamina spadek metabolizmu karbamazepiny.
Sirolimus: [P] Zwiększony metabolizm sirolimusu.
Preparaty dziurawca zwyczajnego: [P] Zwiększony metabolizm karbama­
zepiny.
Takrolimus: [P] Zwiększony metabolizm takrolimusu.
Teofilina: [NE] Zwiększony metabolizm teofiliny.
Patrz także: Doustne leki przeciwzakrzepowe; Antydepresanty; Trój­
pierścieniowe leki przeciwdepresyjne: Azolowe leki przeciwgrzybicze;
Blokery kanałów wapniowych.
Fenytoina: [P] Zmniejszony metabolizm fenytoiny.
Leki hipoglikemizujące pochodne sulfonylomocznika: [P] Zmniejszony
metabolizm pochodnych sulfonylomocznika.
Patrz także: Doustne leki przeciwzakrzepowe.
Atazanawir: [NP] Zmniejszone wchłanianie atazanawiru (wymaga
obecności kwasu do absorpcji, należy spodziewać się, że inne H^-blokery
i inhibitory pompy protonowej mogą mieć ten sam efekt).
Benzodiazepiny: [P] Zmniejszony metabolizm aiprazolamu, chlordia-
zepoksydu, diazepamu, halazepamu, prazepamu i klorazepatu, ale nie
oksazepamu, lorazepamu lub temazepamu.
Karmustyna: [NE] Zwiększone zahamowanie czynności szpiku kostnego.
Indynawir: [NP] Zmniejszone wchłanianie indynawiru (wymaga kwasu do
absorpcji, należy się spodziewać, że inne Hj-blokery i inhibitory pompy
protonowej mogą mieć ten sam efekt).
Lidokaina: [P] Zmniejszony metabolizm lidokainy, zwiększone stężenie
lidokainy we krwi.
Fenytoina; [NE] Zmniejszony metabolizm fenytoiny, zwiększone stężenia
fenytoiny we krwi.
Prokainamid: [P] Zmniejszone wydalanie prokainamidu przez nerki; pod­
wyższone stężenie prokainamidu we krwi.
Chinidyna: [P] Zmniejszony metabolizm chinidyny; podwyższone stężenie
chinidyny we krwi.
Teofilina: [P] Zaburzony metabolizm teofiliny, wzrost stężenia teofiliny
we krwi.
Patrz również: Doustne leki przeciwzakrzepowe; Trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne; p-blokery; Blokery kanałów wapniowych; Karbama­
zepina.
Rozdział 66 • Nojważniejszein^akcj'elel<ów oraz icłi mechanizmy 1325

TABELA 66-1. Najważniejsze interal<cje leków (ciqg dalszy)

Mechanizm powodujący
Lek wystąpienie interakcji Klinicznie potwierdzone interakcje
Cyzapryd Wrażliwy na hamowanie Atazanawir: [NE] Zmniejszony metabolizm cyzaprydu, możliwa jest aryt­
metabolizmu przez inhi­ mia komorowa.
bitory CYP3A4. Wysokie Klarytromycyna: [NP] Zmniejszony metabolizm cyzaprydu; możliwe
stężenia cyzaprydu mogą komorowe zaburzenia rytmu.
spowodować arytmie Cyklosporyna: [NE] Zmniejszony metabolizm cyzaprydu; możliwe komo­
komorowe. rowe zaburzenia rytmu.
Erytromycyna: [NP] Zmniejszony metabolizm cyzaprydu; możliwe komo­
rowe zaburzenia rytmu.
Nefazodon: [NP] Prawdopodobnie obniżony metabolizm cyzaprydu przez
CYP3A4, możliwe wystąpienie komorowych zaburzeń rytmu.
Rytonawir: [NE] Zmniejszony metabolizm cyzaprydu; możliwe komorowe
zaburzenia rytmu.
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI); [NP]
Fluwoksamina hamuje CYP3A4 i prawdopodobnie zmniejsza metabolizm
cyzaprydu; możliwe wystąpienie komorowych zaburzeń rytmu.

Kolchicyna Wrażliwa na hamowa­ Amiodaron: [NP] Zmniejszony transport i metabolizm kolchicyny.

nie metabolizmu przez Amprenawir: [P] Zmniejszony metabolizm kolchicyny.
CYP3A4 i transport Karbamazepina: [P] Zwiększony metabolizm kolchicyny.
P-glikoprotein. Klarytromycyna: [P] Zmniejszony transport i metabolizm kolchicyny.
Cyklosporyna: [P] Zmniejszony transport i metabolizm kolchicyny.
Dronedaron: [NE] Zmniejszony transport kolchicyny.
Erytromycyna: [P] Zmniejszony transport i metabolizm kolchicyny.
Nefazodon: [NE] Zmniejszony metabolizm kolchicyny.
Ryfampicyna: [P] Zwiększony metabolizm kolchicyny.
Rytonawir: [P] Zmniejszony metabolizm kolchicyny.
Patrz także; Azolowe leki przeciwgrzybicze; Blokery kanałów wapnio­
wych.
Cyklosporyna Indukuje metabolizm. Aminoglikozydy: [NE] Możliwe jest nasilenie nefrotoksyczności.
Jest wrażliwa na hamo­ Amfoterycyna 8: [NE] Możliwe jest nasilenie nefrotoksyczności.
wanie metabolizmu przez Amprenawir: [P] Zwiększony metabolizm cyklosporyny.
CYP3A4. (Takrolimus Androgeny: [NE] Zwiększenie stężenia cyklosporyny we krwi.
i sirolimus mają podobne Atazanawir:[NE] Zmniejszony metabolizm cyklosporyny.
interakcje). Barbiturany; [P] Zwiększony metabolizm cyklosporyny.
Karbamazepina: [P] Zwiększony metabolizm cyklosporyny.
Klarytromycyna: [P] Zmniejszony metabolizm cyklosporyny.
Erytromycyna: [NP] Zmniejszony metabolizm cyklosporyny.
Lowastatyna: [NE] Zmniejszony metabolizm cyklosporyny. Miopatia
i rabdomioliza występują u pacjentów przyjmujących lowastatynę i cyklo-
sporynę.
Nefazodon: [P] Zmniejszony metabolizm cyklosporyny.
Fenytoina: [NE] Zwiększony metabolizm cyklosporyny.
Pimozyd: [NE] Zmniejszony metabolizm pimozydu.
Chinuprystyna: [P] Zwiększony metabolizm cyklosporyny.
Ryfampicyna: [P] Zwiększony metabolizm cyklosporyny
Rytonawir: [P] Zmniejszony metabolizm cyklosporyny.
Symwastatyna: [NP] Miopatia i rabdomioliza występują u pacjentów
przyjmujących symwastatynę i cyklosporynę.
Dziurawiec zwyczajny: [NP] Zwiększony metabolizm cyklosporyny.
Patrz także: Azolowe leki przeciwgrzybicze; Barbiturany; Blokery kanałów
wapniowych.

H P -w yso cep rzew id vw aln e.ln terakcjew ystęp ująu praw iew szystkichp aq en tó w o trzym u jącychko m bin acjęleków ;P-przew id yw aln e.lnterakcjew ystępu jąu w ięk-
szóści pacjentów otrzym ujących kom binację leków; N P - nieprzew idyw aine. Interakcje w ystępują tylko u niektórych pacjentów przyjm ujących kom binację leków;
N E - nie zostało w ykazane. Brak w ystarczających danych, na podstawie których m ożna by było oszacow ać przew idyw alność.
1326
TABELA 66-1. Najważniejsze interakcje leków {dqg dalszy)
Mechanizm powodujący
Lek wystąpienie interakcji
Glikozydy Digoksyną jest wrażliwa na
naparstnicy zmiany wcliłaniania w prze­
wodzie pokarmowym.
Toksyczność glikozydów
naparstnicy może być
zwiększona podczas pole­
kowych zaburzeń równo­
wagi elektrolitowej (np.
hipokaliemia). Metabolizm
digoksyny jest indukowal-
ny. Wydalanie digoksyny
nerkowe i pozanerkowe
wrażliwe jest na hamowa­
nie.
Disulfiram Hamuje wątrobowe,
mikrosomalne enzymy me­
tabolizujące leki. Hamuje
aktywność dehydrogenazy
aldehydowej.
Estrogeny Indukują metabolizm.
Krążenie jelitowo-wątro-
bowe estrogenów może
zostać przerwane przez
zmiany we florze jelitowej
(np. ze względu na stosowa­
nie antybiotyków).
CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane
Klinicznie potwierdzone interakcje
Leki, które mogcj rjasilać efekty naparstnicy:
Amiodaron; [P] Zwiększone stężenie digoksyny we krwi.
Azytromycyna; [NP] Zwiększone stężenie digoksyny we krwi.
Klarytromycyna: [NP] Zwiększone stężenie digoksyny we krwi.
Diltiazem: [P] Zwiększone stężenie digoksyny w osoczu i nasilenie efek­
tów przewodzenia AV.
Erytromycyna; [NE] Zwiększone stężenie digoksyny we krwi.
Leki wypłukujące potas: [P] zwiększone prawdopodobieństwo wystąpie­
nia działania toksycznego glikozydów naparstnicy.
Propafenon: [P] Zwiększone stężenie digoksyny we krwi.
Chinidyna: [KM] Zwiększone stężenie digoksyny we krwi; wypieranie
digoksyny z miejsc wiążących w tkankach,
Spironolakton: [NE] Zmniejszenie wydalania digoksyny przez nerki
i zakłócenie wyników niektórych testów określających stężenie digoksyny
we krwi.
Werapamil: [P] wzrost stężenia digoksyny we krwi i nasilenie efektów
przewodzenia AV.
Potrz także: Azolowe leki przeciwgrzybicze.
Leki, które mogq zmniejszać efekty działania glikozydów naparstnicy:
Kaollny-pektyny: [P] Zmniejszone wchłanianie digoksyny w przewodzie
pokarmowym.
Ryfampicyna: [NE] Zwiększony metabolizm digitoksyny i digoksyny oraz
eliminacja digoksyny.
Sulfasalazyna; [NE] Zmniejszone wchłanianie digoksyny w przewodzie
pokarmowym.
Patrz także: Leki zobojętniające sok żołądkowy; Żywice wiążące kwasy
żółciowe.
Benzodiazepiny: [P] Zmniejszony metabolizm chlordiazepoksydu i diaze­
pamu, ale nie lorazepamu i oksazepamu.
Metronidazol: [NE] Splątanie i psychozy występują u pacjentów otrzymu­
jących tę kombinację leków, mechanizm jest nieznany.
Fenytoina: [P] Zaburzony metabolizm fenytoiny.
Patrz tflkże: Alkohol; Doustne leki przeciwzakrzepowe.
Ampicylina: [NP] Przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego estroge­
nów, możliwe zmniejszenie skuteczności doustnych środków antykoncep­
cyjnych. Niektóre inne doustne antybiotyki mogą mieć podobny skutek,
Bosentan: [NP] Indukcja enzymów prowadzi do redukcji efektu działania
estrogenów.
Kortykosteroidy: [P] Zmniejszony metabolizm kortykosteroidów prowa­
dzi do zwiększenia efektów ich działania,
Gryzeofulwiną: [NE] Możliwe jest zahamowanie skuteczności doustnej
antykoncepcji: nieznany mechanizm.
Fenytoina; [NP] Zwiększony metabolizm estrogenów; możliwe zmniejsze­
nie skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych.
Prymidon: [NP] Zwiększony metabolizm estrogenów: możliwe jest
zmniejszenie skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych,
Ryfabutyna: [NP] Zwiększony metabolizm estrogenów; możliwe jest
zmniejszenie skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych,
Ryfampicyna: [NP] Zwiększony metabolizm estrogenów: możliwe jest
zmniejszenie skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych.
Dziurawiec zwyczajny: [NE] Zwiększony metabolizm estrogenów; moż­
liwe jest zmniejszenie skuteczności doustnych środków antykoncepcyj­
nych.
Patrz także: Barbiturany; Karbamazepina.
Rozdział 66 • Najważniejsze interakcje leków oraz ich mechanizmy
TABELA 66-1. Najważniejsze intera!<cje lel<ów (dqg dalszy)
Mechanizm powodujący
Lek wystąpienie interakcji
Inhibitory Lowastatyna, symwasta­
reduktazy tyna i w mniejszym stopniu
HMG-CoA atorwastatyna są podatne
na działanie inliibitorów
CYP3A4; lowastatyna,
symwastatyna i w mniej­
szym stopniu atorwastaty­
na są podatne na indul<cję
CYP3A4, występuje
zwięl<szone ryzyl<o miopatii
podczas stosowania z in­
nymi lekami, które mogąją
spowodować.
Żelazo Wiąże się z lekami w prze­
wodzie pokarmowym,
zmniejszając ich wchłania­
nie.
Lewodopa Lewodopa ulega rozkłado­
wi wjelitach przed dotar­
ciem do miejsc absorpcji.
Leki, które zmieniają
motorykę przewodu pokar­
mowego, mogą zaburzyć
stopień degradacji we­
wnątrz światła przewodu.
Efekt antyparkinsonowski
lewodopy hamowany jest
przez inne leki.
Lit Wydalanie litu jest wrażli­
we na zmiany równowagi
sodu. (Niedobór sodu po­
woduje zazwyczaj zatrzy­
manie litu w organizmie).
Występują leki zwiększają­
ce ośrodkową toksyczność
litu.
HP-wysoceprzewidywalne.InterakcjewystępująuprawiewszystkichpacjentówotrzymującychkombinacjęlekówiP-przewidywalne.Interakcjewystępująuwięk-
szóści pacjentów otrzymujących kombinację leków; NP - nieprzewidywalne. Interakcje występują tylko u niektórych pacjentów przyjmujących kombinację leków;
NE - nie zostało wykazane. Brak wystarczających danych, na podstawie których można by było oszacować przewidywalność.
1327
Klinicznie potwierdzone interakcje
Amiodaron: [NP] Zmniejszony metabolizm statyn.
Atazanawir: [NP] Zmniejszony metabolizm statyn.
Karbamazepina: [P] Zwiększony metabolizm statyn.
Klarytromycyna: [P] Zmniejszony metabolizm statyn.
Klofibrat: [NP] Zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii.
Cyklosporyna: [P] Zmniejszony metabolizm statyn.
Diltiazem: [NE] Zmniejszony metabolizm statyn.
Erytromycyna: [P] Zmniejszony metabolizm statyn.
Gemfibrozyl: [NP] Zwiększone stężenie Iowastatyny i symwastatyny
we krwi oraz ryzyko wystąpienia miopatii.
Indynawir: [NE] Zmniejszony metabolizm statyn.
Nefazodon: [NE] Zmniejszony metabolizm statyn.
Ryfampicyna; [P] Zwiększony metabolizm statyn.
Rytonawir: [NE] Zmniejszony metabolizm statyn.
Dziurawiec zwyczajny: [NP] Zwiększony metabolizm statyn.
Werapamil: [NE] Zmniejszony metabolizm statyn.
Potrztokże: Azolowe leki przeciwgrzybicze; Cyklosporyny.
Metyldopa: [NE] Zmniejszenie wchłaniania metyldopy.
Mykofenolan; [P] Zmniejszenie wchłaniania mykofenolanu.
Chinolony; [P] Zmniejszone wchłanianie cyprofloksacyny i innych chinolo-
nów.
Tetracykliny; [P] Zmniejszona absorpcja tetracyklin; zmniejszona skutecz­
ność żelaza.
Hormony tarczycy: [P] Zmniejszone wchłanianie tyroksyny.
Patrz także: Leki zobojętniające kwas żołądkowy.
Klonidyna; [NE] Zahamowanie efektu antyparkinsonowskiego.
Inhibitory monoaminooksydazy: [P] Reakcja nadciśnieniowa (karbidopa
zapobiega tej interakcji).
Papaweryna: [NE] Zahamowanie efektu antyparkinsonowskiego.
Fenotiazyny; [P] Zahamowanie efektu antyparkinsonowskiego.
Fenytoina; [NE] Zahamowanie efektu antyparkinsonowskiego.
Pirydoksyna: [P] Zahamowanie efektu antyparkinsonowskiego (karbido­
pa zapobiega tej interakcji).
Patrz także: Leki przeciwmuskarynowe.
Inhibitory ACE; [NE] Prawdopodobnie powodują zmniejszenie klirensu
nerkowego litu; wzrost efektu działania litu.
Antagoniści receptora angiotensyny II: [NE] Prawdopodobnie powodują
zmniejszenie klirensu nerkowego litu; wzrost efektu działania litu.
Leki moczopędne (szczególnie tiazydy); [P] Zmniejszone wydalanie litu;
furosemid wykazuje mniejsze prawdopodobieństwo powstania tego efek­
tu niż diuretyki tiazydowe.
Haloperydol: [NP] Sporadyczne przypadki neurotoksyczności występu­
jące u pacjentów maniakalnych, zwłaszcza podczas stosowania dużych
dawek leków.
Metyldopa; [NE] Zwiększone prawdopodobieństwo ośrodkowej toksycz­
ności litu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne; [NE] Zmniejszone wydalanie litu
przez nerki (tego efektu nie wywołuje sulindak i salicylany).
Teofilina: [P] Zwiększone wydalanie litu, zmniejszony efekt działania litu.
1328 CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane

TABELA 66-1. Najważniejsze interakcje leków {dqg dalszy)

Mechanizm powodujący
Lek wystąpienie interakcji Klinicznie potwierdzone interakcje

Makrolidy Udowodniono, że klary­ Pimozyd: [NE] Wzrost stężenia pimozydu.

tromycyna i erytromycyna Chinidyna: [P] Wzrost stężenia chinidyny we krwi.
hamują CYP3A4 i P-gliko- Teofilina; [P] Zmniejszony metabolizm teofiliny.
proteiny. Azytromycyna Patrz także: Doustne leki przeciwzakrzepowe; Blokery kanałów wapnio­
nie hamuje CYP3A4, ale wych; Karbamazepina; Cyzapryd; Kolchicyna; Cyklosporyna; Glikozydy
jest słabym inhibitorem naparstnicy; Inhibitory reduktazy HMG-CoA.
glikoproteiny P.
Inhibitory Zwiększona ilość noradre­ Leki stosowane w leczeniu otyłości; [P] Występowanie epizodów nadci-
monoaminook­ naliny magazynowanej śnieniowych spowodowane uwolnieniem zgromadzonej norepinefryny
sydazy w neuronach adrenergicz­ (benzafetamina, dietyipropion, mazindol, fendimetrazyna, fenterminą).
(IMAO) nych. Leki, które powodują Leki przeciwcukrzycowe; [P] Nasilenie efektu hipoglikemicznego.
uwalnianie noradrenaliny Buspiron; [NE] Możliwe jest wystąpienie zespołu serotoninowego, należy
z magazynów, mogą powo­ unikać jednoczesnego stosowania.
dować ostrą odpowiedź Dekstrometorfan: [N] Opisywano wystąpienie ciężkich reakcji (wysoka
nadciśnieniową. IMAO gorączka, śpiączka, śmierć),
wykazują własne działanie Guanetydyna: [P] Odwrócenie hipotensyjnego działania guanetydyny.
hipoglikemiczne. Mirtazapina; [NE] Możliwe jest wystąpienie zespołu serotoninowego,
należy unikać jednoczesnego stosowania,
Opioidowe leki przeciwbólowe: [NP] U niektórych pacjentów rozwinęło
się nadciśnienie tętnicze, sztywność, pobudzenie; meperydyną częściej
wchodzi w interakcje niż morfina.
Nefazodon: [NE] Możliwe jest wystąpienie zespołu serotoninowego,
należy unikać jednoczesnego stosowania.
Fenylefryną: [P] opisywano epizody nadciśnieniowe, ponieważ fenylefry-
na jest metabolizowana przy udziale monoaminooksydazy.
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI);
[P] Opisano śmiertelne przypadki z powodu zespołu serotoninowego: leki
są przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących inhibitory MAO,
Sybutramina: [NE] Możliwe jest wystąpienie zespołu serotoninowego,
należy unikać jednoczesnego stosowania.
Sympatykomimetyki (działanie pośrednie): [HP] Epizody nadciśnieniowe
występują ze względu na zwiększone wydzielanie noradrenaliny (amfeta­
miny, efedryna, izometepten, fenylopropanoloamina, pseudoefedryna).
Tramadol:[NE] Możliwe wystąpienie zespołu serotoninowego, należy
unikać jednoczesnego stosowania.
Wenlafaksyna: [NE] Możliwe wystąpienie zespołu serotoninowego, nale­
ży unikać jednoczesnego stosowania.
Patrz także: Leki przeciwdepresyjne trójpierścieniowe i heterocykliczne;
Lewodopa.
Niestero­ Hamowanie wydziela­ Inhibitory ACE; [P] Zmniejszona odpowiedź przeciwnadciśnieniowa.
idowe leki nia prostaglandyn może Antagoniści receptora angiotensyny II; [P] Zmniejszona odpowiedź prze­
przeciwzapal­ powodować zmniejszenie ciwnadciśnieniowa.
ne (NLPZ) wydalania sodu, upośledzo­ Furosemid; [P] Zmniejszone moczopędne, natriuretyczne i przeciwnadciś-
ną odporność na bodźce, nieniowe działanie na furosemid.
nadciśnienie tętnicze oraz Hydralazyna; [NE] Zmniejszona odpowiedź przeciwnadciśnieniowa
zmniejszenie nerkowego hydralazyny.
wydalania litu. Większość Metotreksat: [NE] zwiększona toksyczność metotreksatu (zwłaszcza
NLPZ hamuje czynność podczas stosowania przeciwnowotworowych dawek metotreksatu).
płytek krwi, co może Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): zwięk­
zwiększyć prawdopodo­ szone ryzyko wystąpienia krwawienia z powodu zahamowania płytek.
bieństwo wystąpienia Diuretyki tiazydowe: [P] Zmniejszone moczopędne, natriuretyczne
krwawienia podczas stoso­ i przeciwnadciśnieniowe działanie.
wania innych leków, które Triamteren; [NE] Pogorszenie czynności nerek obserwowano podczas
osłabiają hemostazę. stosowania z indometacyną zarówno u osób zdrowych, jak i chorych.
Patrz także: Doustne leki przeciwzakrzepowe; p-blokery; Lit.
Rozdziałóó • Najważniejsze interakcje leków oraz ich mechanizmy
TABELA 66-1. Najważniejsze interal<cje leków (ciqg dalszy)
Mechanizm powodujący
Lek wystąpienie interakcji
Fenytoina Indukuje mikrosomalne
enzymy wątrobowe meta­
bolizujące leki. Wrażliwa na
hamowanie metabolizmu
przez CYP2C9, w mniej­
szym stopniu CYP2C19.
Pimozyd Wrażliwy na inhibitory
CYP3A4, może nasilać dzia­
łanie innych leków, które
wydłużają odstęp QTc.
Diuretyki Nasilają działanie innych
oszczędzające leków zwiększających
potas (amilo- stężenie potasu we krwi.
ryd, epierenon, Mogą zmienić wydalanie
spironolakton, substancji innych niż potas
triamteren) (np. digoksyny, jonów wo­
dorowych).
Probenecyd Zakłóca wydalanie leków
poddanych aktywnemu
wydzielaniu kanalikowemu
(szczególnie słabe kwasy).
Hamuje sprzęganie z gluku-
ronianem innych leków.
HP-wysoceprzewIdywalne.InterakcjewystępująuprawiewszystklchpacjentówotrzymuJącychkombinacjęlekówiP-przewidywalne. Interakcjewystępująuwięk-
szóści pacjentów otrzymujących kombinację leków; N P - nieprzewidywalne. Interakcje występują tylko u niektórych pacjentów przyjmujących kombinację leków;
NE - nie zostało wykazane. Brak wystarczających danych, na podstawie których można by było oszacować przewidywalność.
1329
Klinicznie potwierdzone interakcje
Leki, których metabolizm jest pobudzany przez fenytoinę:
Kortykosteroidy: [P] Zmniejszone stężenie kortykosteroidów we krwi.
Doksycyklina; [P] Zmniejszone stężenie doksycykliny.
Metadon: [P] Zmniejszenie stężenia metadonu; objawy odstawienia.
Meksyletyna: [NE] Zmniejszenie stężenia meksyletyny.
Chinidyna: [P] Obniżony poziom chinidyny we krwi.
Teofilina: [NE] Zmniejszenie stężenia teofiliny.
Patrz także: Blokery kanałów wapniowych; Cyklosporyna; Estrogeny.
Leki hamujące metabolizm fenytoiny:
Amiodaron: [P] Zwiększone stężenie fenytoiny we krwi; możliwe zmniej­
szenie stężenia amiodaronu.
Kapecytabina: [NE] Zwiększone stężenie fenytoiny.
Chloramfenikol: [P] Zwiększone stężenie fenytoiny.
Felbamat: [P] Zwiększone stężenie fenytoiny.
Fluorouracyl; [NE] Zwiększone stężenie fenytoiny.
Fluwoksamina: [NE] Zwiększone stężenie fenytoiny.
izoniazyd: [NP] Zwiększone stężenie fenytoiny: problem przede wszyst­
kim z powolnym acetylowaniem izoniazydu.
Metronidazol: [NP] Zwiększone stężenie fenytoiny.
Tyklopidyna: [NP] Zwiększone stężenie fenytoiny.
Potrz tokże; Azolowe leki przeciwgrzybicze; Cymetydyna;
Disulfiram.
Leki, które zwiększają metabolizm fenytoiny:
Karbamazepina; [P] Zmniejszenie stężenia fenytoiny we krwi.
Ryfampicyna: [P] Zmniejszenie stężenia fenytoiny we krwi.
Nefazodon; [NE] Zmniejsza metabolizm pimozydu.
Potrz także: Azolowe leki przeciwgrzybicze; Cyklosporyna.
Inhibitory ACE: [NP] nasilają hiperkaliemię.
Antagoniści receptora angiotensyny II; [NP] nasilają hiperkaliemię.
Diuretyki oszczędzające potas; [P] nasilają hiperkaliemię.
Suplementy potasu: [P] nasilają hiperkaliemię, problem szczególny
w przypadku zaburzenia czynności nerek.
Pcjtrz tokże; Glikozydy naparstnicy; Niesteroidowe leki
przeciwzapalne.
Klofibrat: [P] Zredukowana koniugacja z glukuronianem kwasu klofibro-
wego.
Metotreksat: [P] Zmniejszone wydalanie metotreksatu przez nerki; możli­
we wystąpienie toksyczności metotreksatu.
Palatreksat: [P] Zmniejszone wydalanie palatreksatu przez nerki; możliwe
wystąpienie toksyczności palatreksatu.
Penicylina: [P] Zmniejszone nerkowe wydalanie penicyliny.
Salicylany: [P] Zmniejszone działanie urykozuryczne probenecydu
(interakcja występuje prawdopodobnie przy zastosowaniu mniej niż 1,5 g
salicylanu na dobę).
1330
TABELA 66-1. Najważniejsze interakcje leków {ciqsdalszy)
Mechanizm powodujący
Lek wystąpienie interakcji
Chinidyna Substrat CYP3A4, blokuje
CYP2D6. Wydalanie przez
nerki jest wrażliwe na
zmiany pH moczu. Nasila
działanie innych leków, któ­
re mogą wydłużać odstęp
QTc.
Chinolony Wrażliwe na hamowanie
wchłaniania w przewodzie
pokarmowym. Niektóre
chinolony hamują CYP1A2.
Rifampicyna Induktor (silny) mikroso­
malnych enzymów wątro­
bowych metabolizujących
leki.
Salicylany Zakłócają wydalanie leków
poddanych aktywnemu
wydzielaniu kanalikowemu.
Wydalanie salicylanów
zależy od pH moczu, kiedy
używane są duże ich dawki.
Aspiryna (ale nie inne
salicylany) zaburza funkcje
płytek. Duże dawki sali­
cylanów wykazują własne
działanie hipoglikemiczne.
HP-wysoceprzewidywalne.InterakcjewYStępująuprawiewszystkichpacjentówotrzymującychkombinacjęlekówiP-przewidywalne. Interakcjewystępująuwięk-
szóści pacjentów otrzymujących kombinację leków; NP - nieprzewidywalne. Interakcje występują tylko u niektórych pacjentów przyjmujących kombinację leków;
NE - nie zostało wykazane. Brak wystarczających danych, na podstawie których można by było oszacować przewidywalność.
CZĘŚĆ X « Zasadnienia wybrane
Klinicznie potwierdzone interakcje
Acetazolamid: [P] Zmniejszone nerkowe wydalanie chinidyny z powodu
zwiększonego pH moczu; podwyższone stężenie chinidyny we krwi.
Amiodaron: [NP] Zwiększone stężenie chinidyny we krwi, mechanizm
nieustalony.
Kaoliny-Pektyny: [NE] Zmniejszone wchłanianie chinidyny w przewodzie
pokarmowym.
Ryfampicyna: [P] Zwiększony metabolizm chinidyny w wątrobie.
Tiorydazyna: [NE] Zmniejszony metabolizm tiorydazyny; dodatkowe
wydłużenie odstępu QTc.
Patrz także: Doustne antykoagulanty; Trójpierścieniowe leki przeciwde­
presyjne; Barbiturany; Cymetydyna; Glikozydy naparstnicy; Fenytoina.
Kofeina: [P] Cyprofloksacyna, enoksacyna, kwas pipemidowy i, w mniej­
szym stopniu, norfloksacyna hamują metabolizm kofeiny.
Sukralfat: [HP] Zmniejszone wchłanianie cyprofloksacyny, norfloksacyny
i prawdopodobnie innych chinolonów w przewodzie pokarmowym.
Teofilina: [P] Cyprofloksacyna, enoksacyna, a także, w mniejszym stopniu,
norfloksacyna hamują metabolizm teofiliny, natomiast gatyfloksacyna,
lewofloksacyna, lomefloksacyna, ofloksacyna oraz sparfioksacyna mają
niewielki wpływ.
Patrz także: Leki zobojętniające kwas solny; Doustne leki przeciwzakrze­
powe; żelazo.
Kortykosteroidy: [P] Zwiększony metabolizm wątrobowy kortykostero­
idów, zredukowane efekty działania kortykosteroidów.
Meksyletyna; [NE] Zwiększony metabolizm meksyletyny; zredukowane
efekty działania meksyletyny.
Pochodne sulfonylomocznika; [P] Zwiększony metabolizm wątrobowy
tolbutamidu i prawdopodobnie innych pochodnych sulfonylomocznika
metabolizowanych w wątrobie (w tym chlorpropamidu).
Teofilina; [P] Zwiększony metabolizm teofiliny, zredukowane efekty dzia­
łania teofiliny.
Patrz także: Doustne leki przeciwzakrzepowe; Azolowe leki przeciwgrzy­
bicze; p-blokery; Blokery kanałów wapniowych; Cyklosporyna; Glikozydy
naparstnicy; Estrogeny.
Inhibitory anhydrazy węglanowej: [NE] Zwiększenie stężenia acetazola-
midu we krwi; wzrost toksyczności salicylanów z powodu zmniejszenia pH
krwi.
Kortykosteroidy: [P] Zwiększona eliminacja salicylanów; możliwe jest
nasilenie działania toksycznego na błonę śluzową żołądka.
Heparyna: [NE] Zwiększona skłonność do krwawień podczas stosowania
z aspiryną, ale nie z innymi salicylanami.
Metotreksat: [P] Zmniejszony klirens nerkowy metotreksatu, zwiększona
toksyczność metotreksatu (przeważnie podczas stosowania dawek prze­
ciwnowotworowych).
Sulfinpirazon: [HP] Zmniejszone działanie urykozuryczne sulfinpirazo-
nu (interakcja prawdopodobnie podczas zastosowania z mniej niż 1,5 g
salicylanu na dobę).
Patrz także: Leki zobojętniające kwas solny; Doustne leki przeciwzakrze­
powe; probenecyd.
Rozdział 66 * Najważniejsze interakcje leków oraz icłi mechanizmy 1331

TABELA 66-1. Najważniejsze interal<cje lel<ów {ciąg dalszy)

Mechanizm powodujący
Lek wystąpienie interakcji
Selektywne Zastosowanie SSRI może
inhibitory doprowadzić do nadmier-
wychwytu nej odpowiedzi seretoni-
zw rotn^o nergicznej, kiedy są one
serotoniny zastosowane z innymi
(SSRI) lekami serotoninergicznymi
(np. inhibitorami MAO).
Niektóre SSRI hamują róż­
ne typy cytochromu P450,
np .C YP2D 6,C YP lA 2,
CYP3A4iCYP2C19.
Teofilina Wrażliwa na zahamowanie
metabolizmu wątrobowe­
go CYP1A2. Indukowany
metabolizm.
Klinicznie potwierdzone interakcje
Teofilina: [P] Zmniejszony metabolizm przez indukowane fluwoksaminą
blokowanie C Y P
Patrz także: Doustne leki przeclwzakrzepowe: Trójpierścieniowe i hetero­
cykliczne leki przeciwdepresyjne: p-blokery; Karbamazepina; Cyzapryd;
Kolchicyna: Cyklosporyna; Inhibitory reduktazy HMG-CoA; inhibitory
monoaminooksydazy; Niesteroidowe leki przeciwzapalne: Fenytoina;
Pimozyd.
Benzodiazepiny: [NE] Hamowanie działania sedatywnego benzodiazepin.
p-blokery: [NP] Zmniejszone działanie bronchodylatacyjne teofiliny,
zwłaszcza podczas stosowania p-blokerów nieselektywnych.
Diltiazem: [NP] Zaburzony metabolizm teohliny.
Palenie tytoniu: [HP] Zwiększony metabolizm teofiliny.
Takryna: [NP] Zmniejszony metabolizm teofiliny.
Tyklopidyna: [NE] Zmniejszony metabolizm teofiliny.
Werapamil: [NP] Zmniejszony metabolizm teofiliny.
Zileuton: [NP] Zmniejszony metabolizm teofiliny.
Patrz także: Barbiturany; Karbamazepina; Cymetydyna, Lit, Fenytoina,
Chinolony; Ryfampicyna.

H P-w y50cep r2ew id yw 3ln e.ln terakcjew ystęp uiąup raw iew szystkich p acjen tó w otrzym u jących ko m b in acjęleków ;P*p rzew id yw aln e.ln terakcjew ystęp u jąu w ięk-
szóści pacjentów otrzym ujących kom binację leków; N P - nieprzew idy wal ne. Interakcje w ystępują tylko u niektórych pacjentów przyjm ujących kom binację leków;
N E - nie zostało w ykazane. B rak w ystarczających danych, na podstawie których m ożna by było o szacow ać przew idyw alność.

Juurlink DN et al: Drug-drug interactions among elderly patients ho­

PIŚMIENNICTWO spitalized for drug toxicity. JAMA 2003;289:1652.
Asberg A: Interactions between cyclosporin and lipid-lowering Kim RB (editor): The Medical Letter Handbook of Adverse Interac­
drugs: Implications for organ transplant recipients. Drugs tions. M edical Letter, 2003.
2003;63;367.
Leucuta SE, Vlase L: Pharmacokinetics and metabolic drug interac­
Blanchard N et al: Qualitative and quantitative assessment o f drug- tions. Curr Clin Pharmacol 2005;1:5.
drug interaction potential in man, based on Ki, IC50 and inhi­
bitor concentration. Curr Drug Metab 2004;5:147. Levy RH et al (editors): Metabolic Drug Interactions. Lippincott Wil
liams & W ilkins. 2000.
deMaat MM et al: Drug interactions between antiretroviral drugs
Lin JH, Yamazaki M; Role o f P-glycoprotein in pharmacokinetics:
and comedicated agents. Clin Pharmacokinet 2003;42;223,
Clinical implications. Clin Pharmacokinet 2003;42;59.
DuBuske LM: The role of P-glycoprotein and organic anion transpor­
ting polypeptides in drug interactions. Drug Saf 2005;28:789. Tatro DS (editor); Drug Interaction Facts. Facts & Comparisons. 2011.
[Quarterly.]
Egger SS et al; Potential drug-drug interactions in the medication of
Thelen K, Dressman JB: Cytochrome P,‘;40-mediated metabolism in
medical patients at hospital discharge. Eur J Clin Pharmacol
the human gut wall. J Pharm Pharmacol 2009;61:54L
2003;58:773.
W illiamson EM: Drug interactions between herbal and prescription
Hansten PD: Understanding drug interactions. Sci Med 1998;5:16.
medicines. Drug Saf2003;26:1075.
Hansten PD, Horn JR: Drug Interactions Analysis and Management.
Facts & Comparisons. 2011. [Quarterly.]
Hansten PD, Horn JR; The Top 100 Drug Interactions. A Guide to Pa­
tient Management. H&H Publications, 20II.
Dodatek: szczepionki,
immunoglobuliny
i inne złożone produkty
biologiczne
H arry W . L a m p i r i s , M D ; D a n i e l S. M
Szczepionki i pokrewne produkty biologiczne to ważna
grupa związków, które stanowią podstawę mikrobiologii,
chorób zakaźnych, im m unologii oraz im m unofarm ako­
logii. Poniżej znajduje się lista najważniejszych prepara­
tów zaliczanych do tej grupy. Czytelnik, który potrzebu­
je bardziej kompletnych informacji, może odnieść się do
źródeł wymienionych na końcu tego dodatku.
Immunizacja czynna
Im m unizacja czynna polega na podaniu gospodarzowi
antygenu w celu zapoczątkowania tworzenia przeciwciał
i odporności komórkowej. Im m unizacja jest praktykowa­
na w celu indukowania odporności przeciw wielu czyn­
nikom zakaźnym i może wykorzystywać inaktywowane
(zabite) m ateriały lub żywe, atenuowane drobnoustroje
(tab. A-l). Do pożądanych cech idealnego im m unogenu
zalicza się pełne zapobieganie chorobom, zapobieganie
nosicielstwu, tworzenie długotrwałej odporności po za­
stosowaniu najmniejszej liczby szczepień, brak działań
niepożądanych oraz możliwość wykorzystania do szcze­
pień masowych (np. tanie i łatwe do podaw ania szcze­
pionki). Czynna im m unizacja jest zasadniczo bardziej
pożądana niż bierna, ponieważ w większości przypad­
ków utrzym ywane są przez dłuższy czas wyższe pozio­
my przeciwciał oraz wymaga mniejszej liczby szczepień.
W niektórych przypadkach dochodzi również do jedno­
czesnego rozwoju odporności komórkowej. Jednak czyn­
na im m unizacja wymaga czasu na rozwój i dlatego jest
zazwyczaj nieaktywna w momencie konkretnej ekspo­
zycji [np. przy pozajelitowym narażeniu na w irusa zapa­
lenia wątroby typu B, aby zapobiec chorobie stosuje się
jednocześnie przeciwciała IgG przeciw wirusowi zapale­
nia wątroby typu B (immunizacja bierna) i im munizację
aktywną].
1332
a d d ix , Pharm D
Aktualne zalecenia dotyczące rutynowych szczepień
u dzieci przedstawiono w tabeli A-2.
Immunizacja bierna
Im m unizacja bierna polega na przekazaniu odporno­
ści na gospodarza za pom ocą wstępnie uformowanych
produktów immunologicznych. Z praktycznego p unktu
widzenia jedynie im m unoglobuliny są wykorzystywane
do immunizacji biernej, ponieważ podawanie składni­
ków komórkowych układu odpornościowego jest tru d ­
ne technicznie i wiąże się z reakcją przeszczep przeciw
gospodarzowi. Produkty komórkowe układu odporno­
ściowego (np. interferony) są również wykorzystywane
w leczeniu różnorodnych chorób zakaźnych oraz chorób
układu krwiotwórczego (patrz rozdz. 55).
Bierna im m unizacja przeciwciałami może być prze­
prowadzona zarówno zwierzęcymi, jak i ludzkim i im ­
m unoglobulinam i w różnym stopniu czystości. Może
ona zawierać stosunkowo wysokie m iana przeciwciał
skierowanych przeciw konkretnym antygenom lub,
w przypadku skojarzenia przeciwciał, może zawierać
przeciwciała występujące u większości osób. Im m uniza­
cję bierną stosuje się: 1) u osób niezdolnych do produkcji
własnych przeciwciał (np. wrodzona agamm aglobuline­
mia); 2) w celu zapobiegania chorobom, gdy czas nie p o ­
zwala na zastosowanie im munizacji czynnej (np. bezpo­
średnio po narażeniu); 3) w leczeniu niektórych chorób,
którym zwykle zapobiega się poprzez im m unizację (np.
tężec) oraz 4) w leczeniu schorzeń, w których czynna im ­
munizacja jest niedostępna lub niepraktyczna (np. u ką­
szenie węża).
Powikłania po podaniu ludzkich im m unoglobulin
występują rzadko. Iniekcje są zazwyczaj um iarkowa­
nie bolesne i rzadko występuje jałowy ropień w miejscu
Dodatek: szczepionki, immunoglobuliny i inne złożone produkty biologiczne 1333

£ JD
c > -2 .0 )
c >
>-
N
u «r I 03
u j¿ m Q.
£ ra •N
>* 2Í S N D
c cu a> -S ^
c c O
M o %
N ‘0 u "O
-i/) >•
OJ
Q¿ o
_c ^ o -i, ^ o i2
O i/) ■o
O o -§ & (U Q. .0
c I - _V¿ CN
o
’n
O
■o 5 r| T J (>
«>=> ^D
u >-
-Q
O £H Q>» or
!.l M UÍ
2 o 0)
'W t/1 o ™ 5
c
0) o -g -5¿ «> ._
o I
o
o o
ki
T5
O III 2 -2 ycy £
o
j= p
*c
'M
ą) ST3 X«3) ■i(TSl t .1:! □. ^ -n
om
Ü3
>NI
'n
TJ <y M E x:
ą>
C
N -i>,
m C
-V» fO
-S %
■i s i .a

£i
C/>
>*
fo; o o
m x: ¡í g<Ü >2 III
Nł
^91
^ CN Js£
§
^
2 0
CN c ó -N
DUO N >
lH
S ||
a- >o hs !5% $
I
X
c
su
O
c
-o
0)
'Ñ' I 0)
i
c
c
nj >*
u
ro
II
«E ru U
c a o £
ni
io a 5t <T5
N
<U
i<Us-Si
a s 15: TO
5 V) o. Z N

'C
fO £
fü
£
‘E N U) -■ § -
^ O _
E ÍÜ c ^
o. o y ^ ^ 'iñ
E E .aj
■qT 3 £ N
«) "D
5
V
3 t N
U 5 T3
c (Ü <$TJ >> nr -c
trt CN, 5 ^ :5 ,
c T3 CNI ą> fO <n
>■ Cl
0)
-S
u
N
V (Ü
C
TJ jD u
o; 2 Di N "O
^ -O
OS N
0 a a. .^ £ 5 Ł
■o
(U
c
cra O
1 i
0
U) 1 c
I
'V>
§c
'ł/l
o
‘E
'V>
Q>
‘S St
V E £ E
‘E o o o
JZ U) Q Q Q
u
0)
IM
vt
io —Í
0> >.
1 1>*• -
c
a> 5 os TO >■
0» X)
£
N u
.E > ■§L I c
,o
_o
^ 3
■O .Ü
—>
:5
c
<D
£
«J
£ o <y
.2
c
C
c i5
o o >
l i ^
01
OJ := C .2
-4->
10
>. fi CL C N —
c
OJ

<5
1 .> QJ „ gro ^
U C
11 5 5 .5 _QJ N ^
O U
n a>
a
O) 3
u
OJ
ra <
Q. 3 ” “5—
yr>i Q-
N N N
L. ra a. ro Q.
Q.
5
0 Q a .C 3" a N N >
(Q 0 (U
< C
fO •NI
c0 i
ro
c
i i ra
c
£
0) c iS
QJ O
Xi W)
c í : O)
O 0 0 2 o o $ 15
< a '5. >
1 1 'CO
13
■5 .
-M I -í^ o. o 4ü
_i —ł *a 1
0
a i ra* O (TJ*

S N E
> </i
UJ OJ -M
N ’c N Q)
•M a 5 N 3 > N
U D^ —
3
03 u 0 U u i- 3
H -I NI '5 nj
<
N
tn i?) X s líí g *C tn $ c .2
to $
 Typ środka Szczepienie co
OJ
’ Szczepionka Immunizującego Sposób podania Pierwsze szczepienie przypominające’ Wskazania f e iS f e v
Szczepionka przeciw Wirus inaktywowany Domięśniowo Jedna dawka (dzieci po­ Coroczne aktualną 1. Dorośli powyżej 18. roku życia
grypie, inaktywo- lub elementy wirusowe niżej 9. roku życia, które szczepionką 2. Osoby z chorobami wysokiego ryzyka (np. astma)
wana otrzymują szczepionkę 3. Pracownicy służby zdrowia i inne osoby przebywają­
przeciw grypie po raz ce w kontakcie z grupami wysokiego ryzyka
pierwszy powinny 4. Mieszkańcy domów opieki i osoby stale przebywają­
otrzymać dwie dawki ce w placówkach opieki zd rowotnej
podane w odstępie nie 5. Wszystkie dzieci w wieku od 6 miesięcy do 18 lat
krótszym niż 1 miesiąc) 6. Kobiety, które będą w ciąży w sezonie grypowym
Szczepionka przeciw Żywy wirus Donosowo Dawka podzielona do Coroczne aktualną Zdrowe osoby w wieku 19-49 lat, które pragną
grypie, żywa.atenu’ każdego nozdrza. Dzieci szczepionką zabezpieczyć się przed grypą. Może być zastąpiona
cwana w wieku 5-8 lat, które inaktywowaną szczepionką u zdrowych dzieci w wieku
stosują szczepionkę 2-18 lat
przeciw grypie po raz
pierwszy, powinny
otrzymać dwie dawki
podane w odstępie 6-10
tygodni
Szczepionka przeciw Żywy wirus Podskórnie Patrz: tab. A-2 Niewymagane 1. Wszystkie dzieci
odrze, śwince i ró­ 2. Dorośli urodzeni po 1956 roku
życzce (MMR)
Szczepionka sko- Polisacharydy bakteryj­ Domięśniowo Jedna dawka Brak danych 1. Młodzież
niugowana przeciw ne sprzężone z tokso- 2. U osób w wieku 11-55 lat jest korzystniejsza od
meningokokom idem błonicy szczepionki polisacharydowej
Szczepionka polisa­ Polisacharydy bak­ Podskórnie Jedna dawka Co 5 lat, jeśli w dalszym 1. Rekruci wojskowi
charydowa przeciw teryjne serotypów ciągu istnieje wysokie 2. Osoby podróżujące do obszarów hiperendemicz-
meningokokom A/C/Y/W-135 ryzyko narażenia nych lub obszarów występowania epidemii choroby
meningokokowej
3. Osoby pozbawione śledziony, z zaburzeniami układu
dopełniacza lub niedoborem properdyny
■m
4. Kontrola występowania ognisk choroby w zamknię­
o:
tych lub półzamkniętych społecznościach X
5. Studenci pierwszego roku mieszkający w akademi­
kach
6. MJkrobiotodzy, którzy są rutynowo narażeni na Io.
szczepy Neisseria meningitidis 3
F
35‘
Szczepionka sko- Polisacharydy bakteryj­ Domięśniowo Patrz: tab. A-2 Niewymagane Wszystkie dzieci a'
niugowana przeciw ne sprzężone z białkiem lub podskórnie o*
pneumokokom S
 Typśrodka Szczepienie §■
Szczepionka Immunizującego Sposób podania Pierwsze szczepienie przypominające^ Wskazania

Szczepionka polisa­ Polisacharydy bakteryj­ Domięśniowo Jedna dawka Po 5 latach u osób z wy­ 1, Dorośli £ 65. roku życia
charydowa przeciw ne 23 serotypów lub podskórnie sokim ryzykiem 2. Osoby ze zwiększonym ryzykiem choroby pneumo-
pneumokokom kokowej lub jej powikłaniami

Szczepionka przeciw Inaktywowane wirusy Podskórnie Patrz: tab. A-2; harmo­ Jednorazowa dawka 1. Wszystkie dzieci Ic
wirusowi polio, inak- wszystkich trzech nogram szczepień dzie­ przypominająca u osób 2, Wcześniej nieszczepione osoby dorosłe o podwyż­ 3
tywowana(IPV) serotypów ci. Dorośli: dwie dawki dorosłych z podwyższo­ szonym ryzyku zawodowym lub podróżujące do obsza­ i-
w odstępie 4-8 tygodni, nym ryzykiem naraże­ rów 0 zwiększonym narażeniu na poliowirusy
trzecia dawka 6-12 nia
miesięcy po drugiej

Szczepionka przeciw inaktywowany wirus Domięśniowo Przed ekspozycją: trzy Badania serologiczne 1. Profilaktyka przedekspozycyjna konieczna jest
NJ.
wściekliźnie dawki w 0., 7. i 21. lub co 6-24 miesięcy u osób u osób z grupy ryzyka zakażenia wirusem wścieklizny
28. dniu. z wysokim ryzykiem 2. Profilaktyka poekspozycyjna - należy podać immu-
Po ekspozycji: cztery noglobullnę przeciw wściekliźnie
dawki w 0., 3„ 7, i 14. I
dniu. cr
5'

Szczepionka przeciw Żywy wirus Doustnie Patrz: tab, A-2 Niewymagane Wszystkie niemowlęta. Serię 3 dawek należy rozpo­
rotawirusom cząć w 14., a zakończyć w 32. tygodniu życia

Szczepionka tężco- Toksotdy Domięśniowo Dwie dawki w odstępie Co 10 lat lub jednorazo­ 1. Wszystkie osoby dorosłe
wo-błonicza (Td lub 4-8 tygodni, trzecia wa dawka przypomina­ 2. Profilaktyka poekspozycyjna, jeśli minęło więcej niż
DT)5 dawka 6-12 miesięcy po jąca w wieku 50 lat 5 lat od ostatniej dawki
drugiej

Szczepionka przeciw Toksoidy i inaktywowa­ Domięśniowo Jedna dawka szcze­ Niewymagane Wszystkie osoby dorosłe przed 65. rokiem życia
tężcowi, błonicy ne elementy bakteryjne pionki Tdap może
i krztuścowi (Tdap) zastąpić szczepionkę Td
u pacjentów między 19.
a 64, rokiem życia

Szczepionka doustna Żywa bakteria Doustnie Cztery dawki podawa­ Cztery dawki co 5 lat Osoby z podwyższonym ryzykiem zachorowania na
Ty21a przeciw duro­ ne co drugi dzień dur brzuszny
wi brzusznemu
Szczepionka przeciw Polisacharyd bakte­ Domięśniowo Jedna dawka Co 2 lata Osoby z podwyższonym ryzykiem zachorowania na
durowi brzusznemu ryjny dur brzuszny
zawierająca polisa­
charyd otoczkowy Vi

co
co
Cn
 1336 CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane

wstrzyknięcia. Po podawaniu dożylnych preparatów im-

cOJ
<l) m unoglobulin (IVIG) czasami występują przemijające
‘3 I
.2 I
CL O
XI
'O rtł Q. niedociśnienie oraz świąd, ale objawy te na ogół cechuje
O łc c 5* —
N E o 'U
>
0
-o
u łagodny przebieg. U osób z określonymi defektami im ­
łrl ^
KJ >■
D nr ‘oT munologicznymi (np. niedobór IgA) mogą niekiedy roz­
>- r (>o .0)
> $ -M
OJ o *NI wijać się reakcje nadwrażliwości na im munoglobuliny,
<u ’c2 ■§ 1 które ograniczają terapię.
ii *s
Q.
3
ro 2
I 3
0)
CL
a:
o.
Konwencjonalne im m unoglobuliny zawierają agrega­
2 ■fo c E 3 ty IgG; może to być przyczyną wystąpienia poważnych
E*^ Si reakcji, jeżeli podaje się je dożylnie, jednak jeśli biernie
fi ‘C > D ._ o OJ
Sj 0 •N
O ’ l. ^
TJ Q> ‘1>
■+-•
O
J
podawane przeciwciała pochodzą ze zwierzęcej surowi­
.ir ^ Cl 2 a <Ł>
</ł cy, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, począwszy
<U
2 r
o o .2^
U
o ■O
O 00 '3
T3
■5 od anafilaksji do choroby posurowiczej. Wysoko oczysz­
.y £ ¥ a — *5?
•N
^ co ™ fO czone im munoglobuliny, zwłaszcza uzyskane od gryzo­
> ±: 'S - S
21 o §. S
o. <4>._>
M :S 1 a
C ‘N
CL nr
O
O
ni lub zajęczaków, cechują się najmniejszym prawdopo­
c ^ >-.ł! 0)—, -ii $ (TJ Si •£L
n >• ^ c c ;p O dobieństwem wystąpienia reakcji. Aby uniknąć reakcji
N u ^
P ■g a
-M
n --ł i-
p V> CtJ anafilaktycznych, muszą być wykonywane testy na nad­
4
i s | o> a. o ii wrażliwość na surowicę zwierząt. Jeśli nie jest dostępny
rH CN C $ có CN - S 5
alternatywy preparat i podanie swoistych przeciwciał
a
a uważane jest za niezbędne, może być przeprowadzone
odczulanie.
Przeciwciała uzyskane z ludzkiej surowicy pozwala­
i o
<Ł>
C
(T5
tłO
>
ją nie tylko uniknąć ryzyka reakcji nadwrażliwości, ale
również mają znacznie dłuższy okres półtrw ania u lu­
> TO
IE cOJ
“D
_ro E dzi (około 23 dni dla przeciwciał IgG) niż te uzyskane
&& O ze źródeł zwierzęcycli (5-7 dni lub mniej). W związku
N >•
U r' nj
w O o
a CO u 3 z tym , w celu zapewnienia terapeutycznych stężeń przez
3 kilka tygodni, m ożna podawać znacznie mniejsze dawki
*g
o
E ^►TJ
Qi ludzkich przeciwciał. Korzyści te wskazują na potrzebę
& Q. N
ra
\- _2 N stosowania ludzkich przeciwciał do biernej ochrony, jeśli
u> E<Ł> >
i! o S 3
a c ■& tylko to możliwe. Dostępne m ateriały biologiczne stoso­
V o SS O u s-§
frr
K
g =3 .2 E wane w im munizacji biernej zostały podsum owane w ta­
t NI
v> ^ c ^ flj Ti beli A-3.
5 -o -N-C 5
nj
™ S. <TJ
13 go ^= lis - ■O
nj
<U P 3 '^ - 1 .^ C a
^ B -g.9;-0 T3 ■|f
M Q.
ro N OJ ^ o <D so. N^
o. «/> —1 c o. “ Q
Odpowiedzialność prawna za
E | l
JS
c
>1 S.Q
O)
wystąpienie niekorzystnych real<cji
re
O K a
1 0)
'cu.
<li
£
'O
‘cł_ a
o^ Do obowiązku lekarza należy poinform owanie pacjenta
'O s(/) io° 00 0 ryzyku im munizacji oraz używanie szczepionek i suro­
s -D
tn
■O
</>
■O ^-, O
NJ
a
i/)
O
Q. £
o
a.
^ .y wic w odpowiedni sposób. Aby ocenić ryzyko wystąpie­
•^1
<0 -*r
C ^ nia niekorzystnych reakcji, konieczne może okazać się
15 3
wykonanie testów skórnych. Niektóre wcześniej opisane
o ^ł/ł zagrożenia są jednak obecnie nieuniknione; dla rów no­
wagi pacjent oraz społeczeństwo wyraźnie lepiej akcep­
i/l ^
i.i o
(U I o tują ryzyko stosowania rutynowych im munogenów (np.
^ •- 2 E
,1 T J£ . _ 03 szczepionki na grypę i tężec).
O ■? >• |il
=g| Producenci pow inni podlegać odpowiedzialności
l |
5
>
g
>
5
i “ so
't oc *N la|i'B
l.l2 prawnej za nieprzestrzeganie obowiązujących norm do­
II
5
•li“
$
>S
•N ■N
II 5 «> łA ^
0'■} ii 2 1
§D tyczących produkcji preparatów biologicznych. Jednak
3 i * »0*1^ —'"
<
-li p Oł "i? w Stanach Zjednoczonych zwiększenie odpowiedzial­
■§ 5 > ’c 90 2m P
ności spowodowało, że wielu producentów porzuciło
N _ a
NJ OJ
L>

«
CL
ti w
are. (U
N—
l_ ' ^
._ -iiP starania na rzecz opracowywania i produkcji szczepio­
nek nienastawionych na zysk, nastawiając się na produk­
rs i-
NI nj Si = Q. .fc
S a. . P i cję kosztownych środków terapeutycznych. Stosowanie
II
C *C
Ts?-
ł-
0 § .2 o> o D—<0^0.re O
1 sprzedaż tych produktów podlegają dokładnej analizie
N
U
a
01
■Ł g
N
U o.
•5. M
s s'
O. "trt
fl) fC
Ni Q. IS T23
1-g S II
U. aH) N
^ u.
° S
«L> S
i muszą być zaakceptowane przez organy rządowe, takie
N
i/i
M t/ł
CO o y :s
co *N CNO ^Q. »TJ N ■■3 jak Komitet Doradczy ds. Szczepień (Surgeon General’s
Advisory Committee on Imm unization Practices) oraz
Dodatek: szczepionki, immunoglobuliny i inne złożone produkty biologiczne 1337

TABELA A-2. Zalecany harmonogram szczepień dzieci

W iek Immunizacja Uwagi

Od urodzenia Szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu Noworodki urodzone przez matki seronegatywne;
do 2 miesięcy wątroby typu B(HBV) szczepienie rozpoczyna się po urodzeniu, druga daw­
ka podawana jest co najmniej 4 tygodnie po pierwszej
dawce.
Noworodki urodzone przez matki seropozytywne;
powinny otrzymać pierwszą dawkę w ciągu 12 godzin
od urodzenia (łącznie z immunoglobuliną przeciw
wirusowemu zapaleniu wątroby typu B), druga
dawka w 1-2. miesiącu życia, natomiast trzecia dawka
w 6-18. miesiącu życia
2 miesiące Toksoid błoniczy 1tężcowy oraz bezkomór-
kowa szczepionka przeciw krztuścowi (DTaP),
inakty wowana szczepionka przeciw wirusowi
polio (IPV), skoniugowana szczepionka przeciw
Haemophilus influenzae typu b (Hib)^ skoniu­
gowana szczepionka przeciw pneumokokom
(PCV), szczepionka przeciw rotawirusom (RV)
1-2 miesiące HBV Drugą dawkę należy podać co najmniej 4 tygodnie po
pierwszej dawce
4 miesiące DTaP,HibMPV,PCV,RV
6 miesięcy DTaP. Hib', PCV. RV
6-18 miesięcy HBV, IPV, szczepionka przeciw grypie Trzecią dawkę szczepionki HBV należy podać co
najmniej 16 tygodni po pierwszej dawce i co najmniej
8 tygodni po drugiej dawce, ale nie wcześniej niż
przed osiągnięciem wieku 6 miesięcy. Szczepion­
ka przeciw grypie powinna być podawana co roku
u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 18 lat
12-15 miesięcy Szczepionka przeciw odrze, śwince i różyczce Drugą dawkę szczepionki przeciw ospie wietrznej
(MMR). Hib’. PCV, szczepionka przeciw ospie należy podać w wieku 4-6 lat
wietrznej
12-18 miesięcy DTaP w 15-18. miesiącu Szczepionka DTaP może być podana już w wieku
12 miesięcy

12-23 miesiące Szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu Dwie dawki w odstępie czasu nie krótszym niż 6 mie­
wątroby typu A sięcy

4-6 lat DTaP, IPV, MMR, szczepionka przeciw ospie Drugą dawkę szczepionki MMR rutynowo podaje się
wietrznej w 4-6. roku życia, ale może ona być również podana
podczas każdej wizyty, jeśli od podania pierwszej
dawki upłynęły co najmniej 4 tygodnie. Drugą dawkę
należy podać nie później niż w wieku 11-12 lat

11-12 lat Szczepionka przeciw tężcowi, błonicy i krztu­
ścowi (Tdap). szczepionka przeciw wirusowi
brodawczaka ludzkiego (HPV)^, szczepionka
skoniugowana przeciw meningokokom
Trzy dawki szczepionki HPV powinny być podane na­
stolatkom płci żeńskiej w 0.1-2. i 6. miesiącu. Szcze­
pionka HPV4 może być podana chłopcom w wieku
9-18 lat w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa
rozwoju brodawek narządów płciowycłi

’ Na rynku obecnie dostępne są trz y skoniugow ane szczepionki Hib; 1) szczepionka Hib połączona z oligosacharydem (H b O C ), 2) fosforanem poiirybozyiorybito-
lu sprzężonym z toksoidem tężcow ym (PRP-T) oraz 3) szczepionka przeciw Haemophilus influenzae typu b sprzężona z białkiem błonow ym m eningokoków (PRP-
O M P). D zieci zaszczepione P R P -O I^ P w 2. i 4, m iesiącu życia nie w ym agają pow tórzenia daw ki w w ieku 6 miesięcy,
’ Na rynku obecnie dostępne są dwie szczepionki H PV : 1) czterow alentna szczepionka (H PV 4) zapobiegająca rakowi szyjki macicy, pochw y i srom u (u kobiet) oraz
brodawkom narządów płciow ych (u kobiet i m ężczyzn) i biwalentna szczepionka (H PV 2) zapobiegająca rakowi szyjki m acicy u kobiet.
Zaadaptow ano z: M M W R M orb M ortal W kly Rep 2010; 58: (51&52).
1338 CZĘŚĆ X • Zagadnienia wybrane

TABELA A-3. Materiały biologiczne dostępne do immunizacji biernej^

Wskazanie Produkt Dawka Uwagi

Ukąszenie przez Antytoksyna (La- Jedna fiolka (6000 jednostek) U osób z nadciśnieniem tętniczym oraz
pająka czarną trodectus mactans), i,v. lubi.m. w wieku poniżej 16 lub powyżej 60 lat
wdowę końska
Przeszczep szpiku Immunoglobulina 500 mg/kg i.V. 712 dni przed Profilaktyka w celu zmniejszenia ryzyka
kostnego (dożylnie i.v.)^ przeszczepem, a następnie raz zakażenia, śródmiąższowego zapalenia płuc
w tygodniu przez 90 dni po oraz ostrej reakcji przeciw gospodarzowi
przeszczepie u dorosłych osób poddawanych przeszcze­
pieniu szpiku kostnego
Zatrucie jadem Antytoksyna botuli- Konsultacja z CDC^ Leczenie i profiiaktyka zatrucia jadem
kiełbasianym nowa (jadu kiełba­ kiełbasianym. Dostępne w CDC^ U 10-20%
sianego), końska osób dochodzi do wystąpienia choroby
posurowicze]
Immunoglobulina 50 mg/kg i,v. Leczenie zatrucia jadem kiełbasianym
przeciwbotulinowa spowodowanego przez toksyny typu A iub
(i.V.) B u niemowląt poniżej 1. roku życia
Przewlekła bia­ Immunoglobulina 400 mg/i.v. co 3-4 tygodnie. U pacjentów z CLL oraz hipogammaglobu-
łaczka limfatyczna (i.v.)^ Dawkę należy zwiększyć przy linemią, u których w przeszłości wystąpiło
(CLL) występowaniu zakażeń bakte­ co najmniej jedno poważne zakażenie
ryjnych bakteryjne
Zakażenie wiru­ Immunoglobulina Należy zapoznać się z zalecenia­ Profilaktyka objawów zakażenia CMV
sem cytomegalii przeciw wirusowi mi producenta u biorców przeszczepu szpiku kostnego,
(CMV) cytomegalii (i.v.) nerek, wątroby, płuc, trzustki i serca
Błonica Immunoglobulina 20 000-120 000 jednostek i.v. Wczesne leczenie zakażeń układu od­
przeciwbłonicza, lub i.m. w zależności od stopnia dechowego. Dostępne w CDC^. Reakcje
końska i czasu trwania cłioroby anafiłaktyczne występują u > 7%, natomiast
choroba posurowicza u > 5-10% dorosłych
Zapalenie wątroby Immunoglobulina Profiiaktyka przedekspozy­ Profilaktyka przedekspozycyjna i poeks­
typu A [domięśniowo (i.m,)] cyjna: 0,02 ml/kg i.m. na < 3 pozycyjna wirusowego zapalenia wątroby
miesiące przed przewidywanym typu A. Dostępność szczepionki znacznie
ryzykiem zakażenia, 0,06 ml/kg zmniejsza potrzebę zastosowania profilak­
na więcej niż 3 miesiące przed tyki przedekspozycyjnej. Pacjenci powyżej
przewidywanym ryzykiem 40. roku życia powinni otrzymywać szcze­
zakażenia; dawkę należy powta­ pionkę przeciwko wirusowemu zapaleniu
rzać co 4-6 miesięcy przy stałej wątroby typu A razem z immunoglobuliną
ekspozycji w ramach profilaktyki poekspozycyjnej
Po ekspozycji: 0,02 ml/kg i.m.
jak najszybciej do 2 tygodni po
ekspozycji
Zapalenie wątroby Immunoglobulina 0,06 ml/kg i.m. jak najszybciej Profilaktyka poekspozycyjna u nieodpor­
typu B przeciw wirusowi do 1 tygodnia po ekspozycji nych osób po ekspozycji przez skórę, błony
zapalenia wątroby przez skórę lub do 2 tygodni po śluzowe, po kontaktach płciowych lub po
typuB(HBIG) kontakcie płciowym. 0,5 ml i.m. ekspozycji okołoporodowej. Powinna być
w ciągu 12 godzin od porodu po stosowana szczepionka przeciw wirusowe­
ekspozycji okołoporodowej mu zapaleniu wątroby typu B
Dzieci zakażone Immunoglobulina 400 mg/kg i.V. co 28 dni Dzieci zakażone wirusem HIV z nawracają­
wirusem HIV li.v.y cymi poważnymi zakażeniami bakteryjnymi
lub hipogammaglobuiinemią
Immunologiczna Immunoglobulina Należy zapoznać się z zalecenia­ Odpowiedź u dzieci z ITP jest większa niż
plamica małopłyt­ (i.v.)2 mi producentów konkretnycłi u dorosłych. Kortykosteroidy są lekami
kowa (ITP) produktów z wyboru u osób dorosłych, z wyjątkiem
ciężkiej postaci ITP u kobiet w ciąży
Dodatek: szczepionki, immunoglobuliny i inne złożone produkty biologiczne
TABELA A-3. Materiały biologiczne dostępne do immunizacji biernej^ (ciqg da/szy)
Wskazanie Produkt Dawka
Choroba Kawasaki Immunoglobulina 400 mg/kg I.V. dziennie przez
4 kolejne dni w ciągu 4 dni od
początku choroby. Pojedyncza
dawka 2 g/kg l.v. w ciągu 10
godzin również jest skuteczna
Odra Immunoglobulina Osoby bez niedoboru odporno­
(i.m.) ści: 0,25 ml/kg I.m.
Osoby z upośledzoną odpor­
nością: 0,5 ml/kg I.m. (mak­
symalnie 15 ml u wszystkich
pacjentów)
Pierwotne niedo­ Immunoglobulina Należy zapoznać się z zalecenia­
bory odporności (i.v.)= mi producentów konkretnych
produktów
Wścieklizna Immunoglobulina 20 j.m./kg. Cała dawka powinna
przeciw wściekliź­ być podana w okolice rany oraz
nie I.m. w obszar oddalony od miej­
sca podania szczepionki
Zakażenie wiru­ Paliwizumab 15 mg/kg I.m. Pierwszą dawkę
sem syncytium naieży podać przed rozpoczę­
nabłonka odde­ ciem sezonu występowania
chowego (RSV) zakażeń RSV. Kolejne dawki
należy podawać co miesiąc do
zakończenia ryzyka zakażeń
Różyczka Immunoglobulina 0,55 ml/kg i.m.
(i.m.)
Ukąszenie węża Antytoksyna Nie mniej niż 3-5 fiolek
(wąż koralowy) (Micrurus fulvius), (30-50 ml) i.V. początkowo
końska w ciągu 4 godzin od ukąszenia.
Niezbędne może być podanie
dodatkowych dawek
Ukąszenie węża Antytoksyna (Cro- Dawkę początkową (4-6 fiolek)
(z rodziny grze- talidae) poliwalent- należy podać dożylnie w ciągu
chotnikowatych) na, owcza 1 godziny od ukąszenia. Dawkę
tę należy powtórzyć, jeśli nie
została osiągnięta wstępna
stabilizacja stanu zdrowia. Po
uzyskaniu stabilizacji należy
podawać 2 fiolki co 6 godzin do
maksymalnie 3 dawek
Tężec Immunoglobulina Profilaktyka poekspozycyjna:
przeciwtężcowa 250 jednostek I.m. Podanie
500 jednostek jest zalecane
w przypadku poważnych ran
lub gdy nastąpiło opóźnienie
w podaniu
Leczenie: 3000-6000 jedno­
stek i.m.
1339
Uwagi
Skuteczna w zapobieganiu tętniaków tętnic
wieńcowych. Do stosowania u pacjentów,
którzy spełniają surowe kryteria dla choro­
by Kawasakl
Profilaktyka poekspozycyjna (w ciągu 6 dni
po ekspozycji) u niezaszczeplonych osób po
kontakcie z chorym
Pierwotne niedobory odporności to grupa
chorób obejmująca niedobory specyficz­
nych przeciwciał (np. agammaglobullnemia
sprzężona z chromosomem X) oraz złożone
niedobory odporności (np. ciężki złożony
niedobór odporności)
Profilaktyka poekspozycyjna u osób wcze­
śniej nieszczepionych przeciw wściekliźnie.
Musi ona być połączona z podaniem szcze­
pionki przeciw wściekliźnie
Zastosowanie u niemowląt i dzieci do 24.
miesiąca życia z przewlekłą chorobą płuc
lub u wcześniaków (urodzonych do 35.
tygodnia ciąży)
Ciężarne kobiety z upośledzoną odpor­
nością, które narażone są na różyczkę.
Podanie immunoglobuliny nie zapobiega
wystąpieniu różyczki u płodu narażonej
matki
Neutralizacja jadu wschodniego i teksań­
skiego węża koralowego. Choroba posuro­
wicza występuje u zdecydowanej więk­
szości chorych, którzy otrzymują powyżej
7 fiolek
Postępowanie podczas ukąszenia przez
węża z rodziny grzechotnikowatych o nie­
wielkim i umiarkowanym nasileniu
Leczenie i profilaktyka poekspozycyjna za­
brudzonych, dużych ran u niedostatecznie
uodpornionych osób (mniej niż dwie dawki
toksoldu tężcowego lub mniej niż trzy daw­
ki, jeśli rana ma ponad 24 godziny)
1340 C ZĘŚĆ X • Zasadnienia wybrone

TABELA A-3. Materiały biologiczne dostępne do immunizacji biernej^ (dąs dalszy)

Wskazanie Produkt Dawka Uwagi

Zakażenie wiru­ Immunoglobulina Konsultacja z CDC^ Leczenie ciężkich reakcji po szczepieniu

sem ospy krowiej przeciw wiru sowi przeciw wirusowi ospy krowiej, obejmujące
ospy krowiej wyprysk poszczepienny, martwicę i kro-
wiankę oka. Dostępne w CDC^
Zakażenie wiru­ Immunoglobulina Masa Dawka Profilaktyka poekspozycyjna (najlepiej
sem ospy wietrz­ przeciw wirusowi data (kg) (jednostki) w ciągu 48 godzin, jednak nie późnie] niż
nej ospy wietrznej < 10 125 i.m. w ciągu 96 godzin od ekspozycji) u podat­
10,1-20 250 i.m. nych osób z upośledzoną odpornością, wy­
20,1-30 375 i.m. branych kobiet w ciąży oraz noworodków
30,1-40 500 i.m. narażonych podczas porodu
>40 625 i.m.

^ Imm unoterapia bierna lub im m unoprofilaktyka zaw sze powinny być ro zp oczyn an e jak najszybciej po ekspozycji. Przed podaniem surow icy zw ierzęcej pacjenci
powinni być poddani ocenie pod kątem nadw rażliw ości.
' N ależy zapoznać się z po niższą literaturą do tyczą cą an alizy dodatkow ych zastosow ań dożylnie podawanych im munoglobulin; Ratko TA et ak Recom m endations
fo r off-label use of intravenously adm inistered im munoglobulin preparations. JA M A 1995;273:1865; F e a sb y T et ak G uidelines on the use of Intravenous Immune
globulin for neurologic conditions. Transfus Med Rev 2 0 0 7 ; 21(2 SuppI 1) 557.
^ Centrum Zapobiegania i Kontroli C h orób (Centers for Disease Control and Prevention), tel. 4 0 4 -6 3 9 -3 6 7 0 p odczas godzin pracy w dni pow szednie; tel. 7 7 0 -4 8 8 -
7 1 0 0 w nocy, podczas weekendów i św iąt (na życze n ie tylko w nagtych przypadkach).

Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug A dm ini­ PIŚMIENNICTWO

stration). „Odpowiedzialność bez winy” występuje, gdy
nie można zastosować odpowiednich norm prawnych
odnośnie do rzadkich reakcji biologicznych, kiedy szcze­
pionki są produkowane i stosowane zgodnie z wytyczny­
mi rządowymi.
Ada G; Vaccines and vaccination. N Engl J Med 2001;345;1042.
Advice for travelers. Treat Guidel Med Lett 2009;7;83.
Avery RK; Imm unizations in adult immunocom promised patients:
W hich to use and which to avoid. Cleve Clin J Med 2001;68;337.
CDC Website; http://www.cdc.gov/vaccines/
Dennehy PH: Active im munization in the United States: Develop­
ments over the past decade. Clin Micro Rev2001;14:872.

Szczepienia zalecane dla dorosłych
przed podróżą
Każda osoba dorosła, podróżująca lub nie, pow inna zo­
stać zaszczepiona przeciw tężcowi, polio, odrze (dla osób
urodzonych po 1956 roku) oraz błonicy. Ponadto każdy
Gardner P, Peter G: Vaccine recommendations: Challenges and con­
troversies. Infect D is Clin North Am 2001;I5:L
Gardner P et al: Guidelines for quality standards for immunization.
Clin Infect Dis 2002;35:503.
General recommendations on immunization. Recommendations of
the Advisory Com mittee on Iraraunization Practices (ACIP).
MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2011;60(2):1.

podróżny musi spełniać wymagania dotyczące szczepień H ill DR et al: The practice o f travel medicine: Guidelines by the Infec­
tious Diseases Society o f America. Clin Infect Dis 2005;43:1499.
ustanowione przez organy zdrowotne w odpowiednich
państwach. Zostały one wymienione w Health Inform a­ Keller MA, Stiehm ER: Passive im m unity in prevention and treat­
ment o f infectious diseases. Ctin Microbiol Rev 2000;13:602.
tion fo r International Travel, dostępnej w Superintendent
Pickering LK et al: Immunization programs for infants, children, ado­
o f Documents, United States Governm ent Printing Offi­
lescents, and adults; Clinical practice guidelines by the Infectio
ce, W ashington, DC 20402. Dodatkowe inform acje m oż­ us Diseases Society o f America. CUn Infect Dis 2009;49:817.
na uzyskać na stronie internetowej http://wwwn.cdc.gov/
Recommended adult im m unization schedule — United States, 2010.
travel/contentVaccinations.aspx. The Medical Letter on MMWR Morb Mortal W kly Rep 2010;59:1.
Drugs and Therapeutics oferuje również okresowo aktu­ Recommended immunization schedules for persons aged 0 through
alizowane zalecenia dla osób wybierających się w podróż 18 years — United States, 2010. MMWR Morb Mortal W kly
zagraniczną (patrz: Treatment Guidelines from The M edi­ Rep 2007;58(5I&52).
cal Letter, 2006; 4: 25). Szczepienia ochronne otrzym ane
w ram ach przygotowania do podróży pow inny być zapi­
sane w M iędzynarodowym Świadectwie Szczepień (In­
ternational Certificate o f Immunization). Uwaga: szcze­
pienie przeciw ospie nie jest ani zalecane, ani wymagane
przed podróżą do żadnego kraju.
Indeks

Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) 79 Aktywator kanału chlorkowego 1253

Agonista, częściowy agonista oraz od­ Aktywna błona komórkowa 260
wrotny agonista 7 Aktywność leku i wiązanie z recepto­
Agoniści 5-HT 335 rem 5
Abakawir 985 - 5-H TlD /lB oraz migrenowy ból - wymiennika sodowo-wapniowego
Abatacept 729, 1128 głowy 325 240
- działania niepożądane 729 - cyklazy guanylanowej C 1250 Albendazol 1064
- farmakokinetyka 729 - dopaminy 160, 762 Aldehydy 1014
- mechanizm działania 729 - hormonu antydiuretycznego Aldosteron 801
- wskazania 729 (ADH, wazopresyny) 300 Aldosteronizm 796
Abirateron 803 - i antagoniści gonadotropiny 768 Alefacept 1128, 1223
Acetaminofen 737, 745 ------hormonu wzrostu 768
Alergia 904
- dawkowanie 738 ------wazopresyny 768 - na insulinę 849
- działania niepożądane 737 - muskarynowi, wpływ na gruczoły
Alfa-blokery 186
- farmakokinetyka 737 wydzielnicze 115
Alkalizacja moczu 293
- wskazania 737 - wpływ na obwodowy układ ner­
Alkaloidy barwinka 1093
Acetazolamid 474 wowy 115
- sporyszu 328, 335
Acetylocholina 418 -------- ośrodkowy układ nerwowy
- - budowa chemiczna i farmakoki­
ACTH w porównaniu ze steroidami 115
netyka 328
kory nadnerczy 800 -------- przewód pokarmowy 115
- - diagnozowanie anginy Prinzme-
-------- układ moczowo-płciowy 115
Acyklowir 971 tala 332
---------- oddechowy 114
- walacyklowir, pencyklowir i famcy­ - działania niepożądane i przeciw­
-----------sercowo-naczyniowy 113
klowir 1218 wskazania 332
-------- układy i narządy 1 1 1
Acytretyną 1222 - - działanie na mięśnie gładkie
- opioidów 1250
macicy 330
Adalimumab 734 - receptora S-HT^ serotoniny 1249 ------------- naczyń krwionośnych 330
- działania niepożądane 734 - dla glukagonopodobnego pepty­ -------- narządy 329
- farmakokinetyka 734 du 1 (GLP 1) 858 -------- ośrodkowy układ nerwowy
- mechanizm działania 734 - - dopaminowego 551 329
- wskazania 734 - - melatoniny 335 - - farmakodynamika 328
Adefowir dipiwoksyłu 999 - - serotoninergicznego 5 -HT4 1253 - hiperprolaktynemia 331
Adenozyna 277, 291 - receptorów beta-adrenergicznych - krwotok poporodowy 331
- działania niepożądane 277 245 - mechanizm działania 328
- mechanizm działania i zastosowa­ - serotoniny 324 - migrena 331
nie kliniczne 277 - - o zastosowaniu klinicznym 326 - wpływ na mięśniówkę w innych
Adiuwanty do terapii przeciwtarczyco­ - którzy hamują własne cząsteczki narządach 330
wej 783 wiążące 7 - zastosowanie kliniczne 331
Adrenokortykosteroidy 788 Akamprozat 448 Alkohol 651
Adrenomedulina 352 Akromegalia 763 - a arytmie 444

1341
1342
- choroba niedokrwienna serca 45
- kardiomiopatia i niewydolność
serca 444
- - nadciśnienie 444
- neurotoksyczność 444
- -- układ immunologiczny 445
sercowo-naczyniowy 444
- benzylowy 1219
- tolerancja i uzależnienie 443
- układ nerwowy 443
- wątroba i przewód pokarmowy 443
- zwiększone ryzyko raka 445
Alkohole 1012
Alkoholowy zespół płodowy (fetal alco-
hol syndrome - FAS) 445
Alliloaminy do stosowania miejscowe­
go 966
- naftyfina i terbinafina 1215
Aliopurynol 741
- budowa chemiczna 741
- dawkowanie 742
- działania niepożądane 741
- farmakodynamika 741
- farmakokinetyka 741
- przeciwwskazania i środki ostroż­
ności 742
- wskazania 741
Alternatywne drogi podania a efekt
pierwszego przejścia 47
Amantadyna 554
- działania niepożądane 555
- farmakokinetyka 555
- i rymantadyna 1003
- zastosowanie kliniczne 555
Ameboza 1053
Amfetamina 158
- i inne środki stymulujące 1176
Amfetaminy 653
Amfoterycyna 1060
-B 9 5 8
- aktywność przeciwgrzybicza i za­
stosowanie kliniczne 960
- - budowa chemiczna i farmakoki­
netyka 959
- działania niepożądane 961
- - mechanizm działania i oporność
960
Amikacyna 934
Aminoglikozydy 928
Aminoglutetymid 802
Aminokwasy 414
Aminosalicylany 1257
Amiodaron 273
- działania niepożądane 274
- - pozasercowe 274
- działanie na serce 273
- farmakokinetyka 274
- zastosowanie terapeutyczne 274
Amnezja 491
Anafilaksja 162
Analgetyki 1202
Analgezja 626
Analog amyliny 858
Analogi amyhny 865
- deoksycytydyny 1090
- glukagonopodobnego polipeptydu
1 865
- platyny 1086
- puryn: azatiopryna i 6 -merkapto­
puryna 1260
- somatostatyny 754
Anatomia autonomicznego układu ner­
wowego 8 8
Androgeny i steroidy anaboliczne 830
- nadnerczowe 801
Anestetyki wziewne 485
- - farmakokinetyka 486
Angiotensyna 337, 338
-1339
Angiotensynazy 340
Angiotensynogen 339
Antagonista benzodiazepin 437
- oksytocyny 764
Antagoniści 5-HT 335
- 5-HT2 596, 599, 602, 607, 609 612
- adenozynowego receptora Al 294
- aldosteronu 254
- benzodiazepin: flumazenil 430
- histaminy 316
- hormonów kory nadnerczy 802
- antydiuretycznego 300
------działania niepożądane 301
------farmakodynamika 301
------farmakokinetyka 301
- - antydiuretycznego, zastosowanie
kliniczne i dawkowanie 301
------zespól nieprawidłowego wy­
dzielania ADH 301
- - wzrostu 754
- kanału wapniowego 1180
- kompetycyjni i nieodwracalni 19
- kwasu foliowego (antyfoliany) 937
- kwasu foliowego 1087
- leukotrienów;kromolin i nedokro-
mil 400
- mineralokortykosteroidów 804
- opioidowi 634, 638
- - farmakodynamika 635
- - farmakokinetyka 634
- - zastosowanie kliniczne 635
- prolaktyny (agoniści dopaminy)
768
- puryn 1091
- receptora GnRH 761
- - H, 316
Indeks
------choroba lokomocyjna i zabu­
rzenia błędnikowe 319
------działania niepożądane 320
------interakcje lekowe 320
------nudności i wymioty ciężarnych
319
------reakcje alergiczne 319
------zastosowanie kliniczne 319
- - Hj 320
- receptorów adrenergicznych 199
- - H|, budowa chemiczna i farma­
kokinetyka 316
- farmakodynamika 316
------podstawy farmakologii 316
- - H3 i 320
- - histaminergicznych 316
- -muskarynowych 399
- - serotoninergicznych 327
- - P-adrenergicznych, efekty meta­
boliczne i endokrynne178
------efekty niezależne od blokady
receptorów b-adrenergicznych 179
------wpływ na oko 178
-----------układ oddechowy 178
------------- sercowo-naczyniowy 176
- serotoniny 327
- wazopresyny 765
Antracykliny 1096
Antyandrogeny 833
Antybiogram z oceną wrażliwości 1024
Antybiotyki 1051
- beta-laktamowe 892
- glikopeptydowe 906
- przeciwnowotworowe 1096
- stosowane miejscowo w leczeniu
trądziku 1214
Antymetabolity 1087
Antyseptyki stosowane w zakażeniach
układu moczowego 1 0 1 0
Apomorfina 554
Arsen 1158
Artemizyna i jej pochodne 1043
Artykaina 518
Asparaginaza 1101
Aspiryna 693, 723, 1179
- działania niepożądane 724
- farmakokinetyka 724
- mechanizm działania 724
- zastosowanie kliniczne 724
Atazanawir 992
Atetoza i dystonia 559
Atowakwon 1048
Atropina 127, 128
- działania na gruczoły potowe 133
- - na narządy i układy 129
oko 130
------ośrodkowy układ nerwowy 129
------przewód pokarmowy 132
Indeks
------układ moczowo-płciowy 133
-------- oddecliowy 132
-------- sercowo-naczyniowy 130
- - niepożądane 136
Atypowe leki przeciwpsychotyczne 569
Autoimmunizacja 1116
Autoregulacja tarczycy 772
Azatiopryna 729, 1121
- działania niepożądane 729
- farmakokinetyka 729
- mechanizm działania 729
- wskazania 729
Azbest 1150
Azole 962
- budowa chemiczna i farmakokine­
tyka 962
- do stosowania miejscowego 966
- mechanizm działania i oporność
962
- zastosowanie kliniczne, działania
niepożądane i interakcje z lekami
962
Azotan galu 879
Azotanowe leki rozkurczające 225
Azotany i azotyny 220, 234
------działania niepożądane i tole­
rancja 2 2 2
------działanie na mięśnie gładkie
innych narządów 2 2 2
-----------mięśnie gładkie naczyń
krwionośnych 2 2 1
-------- przeciwpłytkowe 2 2 2
------efekty kliniczne 224
------farmakodynamika 2 2 0
------farmakokinetyka 2 2 0
------mechanizm działania na mię­
śnie gładkie 2 2 0
------właściwości chemiczne 2 2 0
Azytromycyna 921
B - metabolizm i wydalanie 854
Babeszjoza 1045
Bacytracyna 910
- i gramicydyna 1 2 1 2
Badania kliniczne; IND i NDA 81
- synergizmu 1026
- translacyjne 83
Baklofen 537
Ballismus 559
Barbiturany 425, 437, 498
- farmakokinetyka 498
- wpływ na narządy i układy 498
OUN 498
------układ krążenia 498
-------- oddechowy 498
- zastosowanie kliniczne i dawkowa­
nie 499Basiliksymab i daklizumab
1128
Bąblowica 1066,1073
Bendamustyna 1086
Benznidazol 1060
Benzodiazepiny 424,437, 473,499, 651,
1257
- farmakokinetyka 474
- ograniczenia 474
- wpływ na narządy i układy 499
OUN 499
------układ oddechowy 500
-------- sercowo-naczyniowy 499
- zastosowanie kliniczne i dawkowa­
nie 500
Benzokaina 518
Beryl 1151
Beta-blokery 186, 235
- - z udowodnioną redukcją śmier­
telności pacjentów z niewydolno­
ścią serca 254
Bewacyzumab 1100
Bezafibrat 712
Bezpośrednie działania sympatykomi­
metyczne 157
- inhibitory trombiny 687
------stosowane doustnie 6 8 8
-------- pozajelitowo 6 8 8
- stymulanty nikotynowe 1 2 1
Bezpośrednio działające stymulanty
muskarynowe 1 2 1
Bezsenność 1302,1303
Białaczka dorosłych 1102
- u dzieci 1 1 0 1
Białka G i drugie przekaźniki 27
Biegunka 627
Biguanidy 854, 864
- działania niepożądane 854
- mechanizm działania 854
- zastosowanie kliniczne 854
Bimatoprost 1230
Biodostępność 45
Biosynteza angiotensyny 337
- hormonów tarczycy 770
- kinin 343
Biotransformacja leków 56, 57
Bipirydyny 245
Bisfosfoniany 876, 879, 889
Bitionol 1067
Bleomycyna 1097
1343
Blokery 335
- kanałów sodowych 282
- wapniowych 283
- kanału sodowego 235
- wapniowego 205, 213, 235
- receptora angiotensynowego 214
- - angiotensynowego 254
- - beta-adrenergicznego 212,247
- - i blokery kanałów jonowych 248
- - 1236
- - neurokininy 1255
- - opioidowego 1249
- serotoninergicznego 5-HT^ j 2 5 4
- - ß-adrenergicznego w leczeniu
zaburzeń rytmu serca 282
- receptorów H^, znieczulenie miej­
scowe 318
- - serotoninergicznych 5-HT^ j252
- zakończeń pozazwojowych nerwów
współczulnych 213
- zwojów 141
Blokowanie działania serotoniny 318
Błędy zależne od pacjenta i badacza 79
Błękit pruski (heksacyjanożelazian że­
laza) 1167
Bolesne miesiączkowanie 372
Ból mięśni 534
Bromokryptyna 551
Bronchodylatatory 398
Bupiwakaina 516, 518
- odwrócenie toksyczności 516
Burimamid 315
Butenafina 1215
Cefalosporyny aktywne wobec gron­
kowców opornych na metycylinę 904
- czwartej generacji 904
- drugiej generacji 901
------farmakokinetyka ł dawkowa­
nie 901
------zastosowanie kliniczne 901
- i cefamycyny 900
- - inne leki beta-laktamowe 912
- pierwszej generacji, farmakokine­
tyka i dawkowanie 900
------zastosowanie kliniczne 901
- trzeciej generacji 903
------farmakokinetyka i dawkowa­
nie 903
------zastosowanie kliniczne 904

1344
Celekoksyb 725
Celowe stosowanie ogólnoustrojowe
środków znieczulających miejscowo
515
Certolizumab 734
- działania niepożądane 735
- farmakokinetyka 735
- mechanizm działania 734
- wskazania 735
Cetuksymab 1098
Cetyryzyna 319
Charakterystyka aminoglikozydów 928
- dostępnych preparatów insulino­
wych 842
- leku 4
Chemioprofilaktyka 1041
- i leczenie 1038
- malarii 1045, 1048
Chemioterapia infekcji wywołanych
przez robaki 1064
- nowotworów wtórnych 1107
Chinidyna 270
- działania pozasercowe 270
- działanie na serce 270
- farmakokinetyka i zastosowanie
terapeutyczne 270
Chinina i chinidyna 1045
Chinolony i fluorochinolony 945
Chirurgiczne usunięcie tarczycy 783
Chlor 1013
Chloramfenikol 923,926
Chlorheksydyna 1012
Chlorochina 1039
- budowa chemiczna i farmakokine­
tyka 1039
- działania niepożądane 1041
- i hydroksychlorochina 729
------działania niepożądane 730
------farmakokinetyka 730
------mechanizm działania 729
------wskazania 730
- przeciwmalaryczny mechanizm
działania i oporność 1039
- przeciwwskazania i środki ostroż­
ności 1042
- zastosowanie kliniczne 1041
Chlorofenoksy-herbicydy 1148
Chloropochodne węglowodory alifa­
tyczne 1143
Chloroprokaina 519
Chłoniak Hodgkina 1103
Chłoniaki nieziarnicze 1103
Cholinomimetyki, działania niepożą­
dane 1 2 1
- o działaniu bezpośrednim 125
- właściwości chemiczne i farmako­
kinetyka 116
- zastosowanie kliniczne 119
Choroba Gravesa 782
- - diagnostyka laboratoryjna 782
- - patofizjologia 782
- Huntingtona 558
- lokomocyjna 133
- naczyń obwodowych 174
- niedokrwienna serca 181,1300
- Pageta kości 8 8 6
- Parkinsona 133, 546
- - patogeneza 546
- refluksową przełyku (GERD) 1237,
1241,1247
- Wilsona 561
- wrzodowa 1238, 1241
- wysokogórska 293
Choroby autoimmunologiczne 1130
- braku odporności 1117
- naczyń obwodowych 373
- nerek i niewydolność nerek 303
- oftalmologiczne 133
- ośrodkowego układu nerwowego
133
- posurowicze i reakcje naczyniowe
(typ III) 1135
- przewodu pokarmowego 135
- układu moczowego 135
- - oddechowego 134, 383
- sercowo-naczyniowego 134
- wpływające na metabolizm leków
73
Chylomikrony 702
Ciężka hipoglikemia 861
Ciężkie zaburzenie depresyjne 591
Ciśnienie krwi 340
Cukrzyca typu 1 838
- typu 2 839
- typu 3 839
- typu 4 839
Cukrzycowa kwasica ketonowa 848
Cydofowir 979
Cyjanek 1180
Cykl życiowy zarodźca 1037
Cykliczny adenozynomonofosforan
(cAMP) 29
- monofosforan guanozyny (cGMP)
30
Cyklofosfamid 730,1122
- mechanizm działania 730
- wskazania 730
Cyklopiroksolamina 1215
Cykloseryna 910, 951
Cyklosporyna 730,1118
- działania niepożądane 730, 731
- farmakokinetyka 730,731
- mechanizm działania 730
- wskazania 730, 731
Indeks
Cymetydyna 425
Cyproheptadyna 318
Cyta rabina 1090
Cytokiny 1130
Cytrynian dietylokarbamazyny 1067
Czas pobierania próbek do pomiarów
stężeń 53
- trwania działania leku 9
Czasowy przebieg działania leku 48
Czerniak złośliwy 1107
Częściowi agoniści 21
Częściowy agonista 7
Czosnek {Allium sativum) 1292
- działania niepożądane 1293
- działanie antyneoplastyczne 1293
- na układ hormonalny 1293
układ sercowo-naczyniowy
1293
- - przeciwdrobnoustrojowe 1293
- właściwości chemiczne 1292
- farmakologiczne 1293
Czterocykliczne i niecykliczne leki
przeciwdepresyjne 596, 600, 602, 607,
609
Czwartorzędowe związki amonowe 1014
Czynnik wzrostu fibroblastów 23, 872
Czynniki genetyczne 65
- ryzyka 695
- wzrostu megakariocytów 674
- zakłócające w badaniach klinicz­
nych 78
- zmieniające farmakokinetykę le­
ków przeciwdrobnoustrojowych
1027
Czynność endokrynna trzustki 838
- rozrodcza kobiet 1302
- mężczyzn 1302
- trawienna 1190
Dakarbazyna 1086
Dalbawancyna 908
Dantrolen 493, 539
Dapson 954,1214
Daptomycyna 908
Darunawir 993
Dawka podtrzymująca 49
- wprowadzająca 50
Dawki i odpowiedzi pacjentów 33
Indeks 1345

Dawkowanie leków w praktyce pedia­ - potas, budowa chemiczna i far­ Działające ośrodkowo leki spazmoU-
trycznej 1195 makokinetyka 298 tyczne 538
Deferazyroks 1166 ------działania niepożądane 298 Działania angiotensyny II 340
Deferoksamina 1166 ------farmakodynamika 298 - endotelin 348
Definicja teratogenu (czynnika terato­ ------przeciwwskazania 299 - farmakologiczne glukagonu 861
gennego) 1187 ------zastosowanie kliniczne i daw­ - leków cholinomimetycznych 108
kowanie 298 - niepożądane agonistów dopaminy
Degradacja insuliny 840
- pętlowe 294 552
Deksmedetomidyna 502
- - budowa chemiczna 294 - - cefalosporyn 904
- farmakokinetyka 502
- działania niepożądane 295 - i przeciwwskazania 315
- wpływ na narządy i układy 503
- - farmakodynamika 294 Działanie azotanów w dławicy niesta­
OUN 503
- - farmakokinetyka 294 bilnej 224
------układ oddecłiowy 503
- - i tiazydy 301 -------- spoczynkowej 224
-------- sercowo-naczyniowy 503
- przeciwwskazania 296 -------- wysiłkowej 224
- zastosowanie kliniczne i dawkowa­
- - zastosowanie kliniczne oraz daw­ - bakteriostatyczne a bakteriobójcze
nie 503
kowanie 295 1026
Delawirdyna 990
- tiazydowe 877 - leków na organizm matki 1186
Denosumab 877
Diureza solna 879 - lipooksygenaz i metabolitów cyto­
Deoksykortykosteron (DOC) 801
Dizopiramid 270 chromu P450 369
Depolaryzujące środki zwiotczające - prostaglandyn i tromboksanów 364
- działania niepożądane 270
528, 533 - przeciwbakteryjne 903
- działanie na serce 270
Depresja 824 - farmakokinetyka i dawkowanie 270 - przeciwdławicowe 219
Dermopatia 784 - zastosowanie terapeutyczne 270 - teratogenne leków 1187
Deswenlafaksyna 598 Dławica naczynioskurczowa 232 Dziurawiec zwyczajny (Hypericum per­
Dezypramina 595, 601 - niestabilna i ostre zespoły wieńco­ foratum) 1297
Diagnostyka endokrynologiczna 861 we 232 - działania niepożądane 1298
- i leczenie zaburzeń czynności kory - wysiłkowa 231 - -- działanie antydepresyjne 1298
nadnerczy 794 Dofetylid 276 antywirusowe i antykarcyno-
Diagnoza i terapia przedawkowania genne 1298
Dokozanol 976
opioidów 630 ------farmakologiczne 1298
Doksepina 1230
Diagnozowanie anginy Prinzmetala 332 - interakcje z lekami i środki
Doksycyklina 1068
ostrożności 1298
Dializa otrzewnowa 1175 Donory tlenku azotu 380 - - właściwości chemiczne 1297
Diazepam 537 Dopamina 419
Diazoksyd 204 Dopaminowa hipoteza schizofrenii 567
- działania niepożądane 205
Doustne bezpośrednie inhibitory czyn­
- farmakokinetyka 1 dawkowanie
nika Xa 687
204
- leki przeciwcukrzycowe 850
Didanozyna 986
- ogólnoustrojowe leki przeciw­
Dieta i czynniki środowiskowe 71 grzybicze w infekcjach śluzówko­
Diflunisal 725 wo-skórnych 965
Digoksyną 1181 - środki przeciwgrzybicze 1216
Diklofenak 725 Doustnie stosowane pochodne azolowe Echinokandyny 965
Diltiazem 277 1216 - budowa chemiczna i farmakokine­
Dimerkaprol 1163 Dreszcze 627 tyka 965
Disulfiram 448 Drogi oddechowe 369 - mechanizm działania 965
- zastosowanie kliniczne i działania
Ditlenek siarki 1142 Dronedaron 274
niepożądane 965
Diuretyki osmotyczne 299 Drożny przewód tętniczy 373
Efawirenz 990
- - działania niepożądane 300 Druga generacja pochodnych sulfonylo­
- - farmakodynamika 300 Efekt dodanych środków obkurczają­
mocznika 851
- - farmakokinetyka 300 cych naczynia 514
Drugie przekaźniki 29
- obniżenie ciśnienia śródczaszko­ - maksymalny 52
Drżenie mięśni 557 - poantybiotykowy 1027
wego i śródgałkowego 300
Dyfuzja i prawo Ficka 11 Efekty aktywacji receptorów dopami­
- zastosowanie kliniczne i dawko­
wanie 300 Dyskinezy polekowe 560 nergicznych 154
- -- zwiększenie objętości moczu 300 Dyspepsja czynnościowa 1238,1242 ------Uj-adrenergicznych 151
pozakomórkowej 300 - niewrzodowa 1247 ------Oj-adrenergicznych 152
- oszczędzające potas 297 Dystrybucja leków 1191 ------P-adrenergicznych 153

1346
- działania leków sympatykomime­
tycznych poza układem krążenia
154
- kumulatywne 48
- niepożądane blokady depolaryzu-
jącej 534
- wywierane przez opioidy
o mieszanych właściwościach
agonisto-antagonistycznych 625
Eflornityna 1059,1231
Ekotoksykologia 1140
Ekstaza (MDMA) 654
Elektrofizjologia prawidłowego rytmu
pracy serca 256
Elementy układu immunologicznego
1109
Eliminacja ograniczona 43
- pierwszego przejścia 46
- zależna od przepływu 44
Embonian pyrantelu 1073
Emetyna i dehydroemetyna 1055
EMLA 520
Empiryczne leczenie przeciwdrobno­
ustrojowe 1 0 2 0
Emtrycytabina 986
Endogenne peptydy opioidowe 616
Endokannabinoidy 420
Endometrioza 760
Endoteliny 348
Enfuwirtyd 996
Entekawir 1000
Enzym konwertujący angiotensynę
(ACE) 340
Enzymy transbłonowe zależne od ligan-
dów 24
- trawienne 1269
Epipodofilotoksyny/lignany 1095
Erytromycyna 919, 1214
Erytropoetyna 670
- budowa chemiczna i farmakokine­
tyka 670
- działania niepożądane 672
- farmakodynamika 670
- farmakologia kliniczna 671
Eslikarbazyna 463
Esmolol 201
Estrogeny 809,874
- działania niepożądane 814
- działanie fizjologiczne 810
- na endometrium 812
- farmakokinetyka 809
- przeciwwskazania 815
- wpływ na krzepliwość krwi 812
metabolizm i układ krążenia
812
- zastosowanie kliniczne 812
Eszopiklon 425
Etambutol 949
Etanercept 735
- działania niepożądane 735
- farmakokinetyka 735
- mechanizm działania 735
- wskazania 735
Etanol oraz leki uspokajające i nasenne
1182
Etiologia nadciśnienia 190
Etionamid 951
Etodolak726
Etomidat 500
- farmakokinetyka 500
- wpływ na narządy i układy 500
- wpływ na OUN 500
------układ endokrynny 501
-------- oddechowy 501
-------- sercowo-naczyniowy 501
- zastosowanie kliniczne i dawkowa­
nie 501
Etosuksymid 470
- budowa chemiczna 470
- farmakokinetyka 471
- interakcje z lekami i działania nie­
pożądane 471
- mechanizm działania 470
- stężenia terapeutyczne i dawkowa­
nie 471
- zastosowanie kliniczne 471
Etrawiryna 991
Etydokaina 519
Ezetymib 714
5-fluorouracyl 1090
Famcyklowir 974
Farmakodynamika 110
- antagonistów receptorów
P-adrenergicznych 176
- benzodiazepin, barbituranów oraz
nowszych leków nasennych 427
- leków przeciwdrobnoustrojowych
1026
- ostrej konsumpcji etanolu 441
Farmakokinetyka 39
- środków blokujących przewodnic­
two nerwowo-mięśniowe 526
- w ustawieniu znieczulenia 499
Indeks
Farmakologia a przemysł
farmaceutyczny 3
- alkoholi 449
- histaminy 312
- kliniczna alkaloidów sporyszu 331
- - antagonistów receptora HI 319
- - cholinomimetyków 119
- eikozanoidów 370
- etanolu 446
- - leków blokujących receptor mu­
skarynowy 133
-------- receptory alfa-adrenergiczne
173
-----------P-adrenergiczne 181
------moczopędnych 302
------przeciwdepresyjnych 602
------przeciwdrgawkowych 474
------przeciwnadciśnieniowych 208
------przeciwpsychotycznych 574
------stosowanych w leczeniu astmy
398
------------- dławicy 231
------------- niewydolności serca 247
-------- w prewencji przeciwzakrze-
powej 695
------uspokajająco-nasennych 431
------znieczulających miejscowo 513
- - litu 583
- - opioidowych leków przeciwbólo­
wych 626
- - serotoniny 324
- - środków blokujących przewod­
nictwo nerwowo-mięśniowe 532
- tarczycy i leki przeciwtarczycowe
780
- uzależnienia i nałogu 655
- molekularna receptora G A B A A
427
- ogólna i kliniczna leków stosowa­
nych w hiperlipidemii 708
------moczopędnych 292
------przeciwarytmicznych 265
------przeciwnadciśnieniowych 192
------stosowanych w leczeniu dławi­
cy piersiowej 219
------------- niewydolności serca 242
- szczegółowa leków przeciwaryt­
micznych 267
- związków chelatujących 1163
Farmakologiczna modyfikacja funkcji
autonomicznej 103
- regulacja wydzielania reniny 339
Farmakologiczne efekty działania 169
Farmakoterapia alergii typu natychmia­
stowego 1134
- przeciwtarczycowa 782
Febuksostat 742
- dawkowanie 742
- działania niepożądane 742
Indeks 1347

- farmakodynamika 742 - mechanizm działania 941 - jelitowy 861

- farmakokinetyka 742 - oporność 942 Glukokortykosteroidy 394, 399, 737, 743,
- wskazania 742 - zastosowanie kliniczne 942 874, 880,1118, 1259
Felbamat 465 Fluoropirymidyny 1090 - do stosowania doustnego i pozajeli­
Fenobarbital 463 Fluorouracyl 1229 towego 805
- budowa chemiczna 463 Flurbiprofen 726 - działania fizjologiczne 793
- farmakokinetyka, stężenia terapeu­ Formy zatrucia rtęcią 1161 - - metaboliczne 793
tyczne i dawkowanie 464 - - niepożądane 737
Fosamprenawir 993
- mechanizm działania 463 - - działanie kataboliczne i antyana­
Fosfoinozytole i wapń 29
- zastosowanie kliniczne 463 boliczne 793
Fosfomycyna 908 - - przeciwzapalne i immunosupre­
Fenofibrat 712
Fosforany 879 syjne 793
Fenoldopam 205
- i związki wiążące fosforany 8 8 8 - farmakodynamika 790
Fenole 1013
Fosforylacja; element wspólny 31 - farmakokinetyka 789
Fenotiazyny i butyrofenony 1256
Foskarnet 979 - mechanizm działania 394, 790
Fensuksymid i metsuksymid 471
Fospropofol 497 - wskazania 737
Fenytoina 458 - zastosowanie kliniczne 394
- farmakokinetyka i wpływ na na­
- budowa chemiczna 458
rządy i układy 497 Glukozamina 1301
- działania niepożądane 461
- zastosowanie klinicznie i dawko­ Glutaminianowa hipoteza schizofrenii
- farmakokinetyka 459
wanie 497 568
- interakcje z innymi lekami i inter­
Frakcje osoczowe 696 Glutaminiany 414
ferencja z badaniami laboratoryj­
nymi 460 Funkcjonalna organizacja aktywności Główne hormonalne regulatory mine­
- mechanizm działania 459 autonomicznej 97 ralnej homeostazy układu kostnego
- stężenia terapeutyczne i dawkowa­ 869
nie 460 Golimumab 735
- zastosowanie kliniczne 459 - działania niepożądane 736
Fibrynoliza 683 - farmakokinetyka 735
Fidaksomycyna 1009 - mechanizm działania 735
Finasteryd 1230 - wskazania 735
Fizjologia jelitowego układu nerwowego Gonadotropiny (hormon folikulotro
1246 powy i hormon luteinizujący) oraz
- tarczycy 770 ludzka gonadotropina kosmówkowa
GABA i glicyna 418 755
- wydzielania kwasu żołądkowego
1235 Gabapentyna i pregabalina 465 Gorączka 367
Fizjologiczna i patologiczna rola en- ------farmakokinetyka 466 Grupy leków 13
doteliny: działania antagonistów ------mechanizm działania 465 Gryzeofulwiną 965, 1217
endotelin 349 ------zastosowanie kliniczne 465
Guanetydyna 198
- laktacja 763 Gancyklowir 977 - działania niepożądane 199
Fizjologiczne i patofizjologiczne działa­ Gastrinoma i inne stany nadmiernego - farmakokinetyka i dawkowanie 199
nia kinin 344 wydzielania kwasu 1242 - mechanizm i miejsce działania 198
Fizykochemiczne właściwości leku 4 Gefitynib i eriotynib 1100 Guz chromochlonny nadnerczy 173
Flekainid 272 Gemcytabina 1091
Flucytozyną 961 Gemfibrozyl 712
- budowa chemiczna i farmakokine­ Gentamycyna 932
tyka 961 Ginekomastia 299
- mechanizm działania i oporność Glifosat 1149
962 Glikol etylenowy 450
- zastosowanie kliniczne i działania - - i metanol 1182 H
niepożądane 962 - propylenowy 1228
Fludarabina 1092 Glikozydy nasercowe. działanie na inne
Fludrokortyzon 801 narządy 244 5-hydroksytryptamina 419
Flukonazol 964 ------nasercowe 243 Halofantryna i lumefantryna 1051
Fluorek 877 - - efekty elektryczne 244 Halogeny 1013
Fluorochinolony 941,952 mechaniczne 243 Hamowanie działań i syntezy endotelin
- działania niepożądane 943 - interakcje z jonami potasu, wap­ 349
- działanie przeciwbakteryjne 941 nia i magnezu 245 - kory nadnerczy 799
- farmakokinetyka 942 Glukagon 860, 865 - syntezy eikozanoidów 370

1348
- układu renina-angiotensyna 341
Hematopoetyczne czynniki wzrostu 670
Hemodializa 1175
Heparyna 684
- budowa chemiczna i mechanizm
działania 684
- drogi podawania i dawkowanie 6 8 6
- działania niepożądane 685
- krwawienia oraz inne działania
niepożądane 685
- monitorowanie efektów działania
heparyn 685
- przeciwwskazania 6 8 6
Herbicydy 1148
- bipirydylowe 1149
Hiperchloremiczna kwasica metabolicz­
na 293
- zasadowica metaboliczna 299
Hiperfosfatemia 880
Hiperglikemiczny zespół hiperosmolar-
ny 849
Hiperkalcemia 305, 878
Hiperkalciuria idiopatyczna 885
Hiperkaliemia 295,298, 534
Hiperlipidemia 297
Hiperlipoproteinemia Lp(a) 707
Hiperprolaktynemia 331, 762
Hiperurykemia 295
Hipofosfatemia 881
Hipoglikemia 849
Hipokalcemia 880
Hipokalłemiczna zasadowica metabo­
liczna 295
------i hiperurykemia 297
Hipomagnezemia 295
Hiponatremia 297, 300
Histamina 312
- a mięśnie gładkie w innych narzą­
dach 315
- a tkanki wydzielnicze 315
- budowa chemiczna i farmakokine­
tyka 312
- działanie na mięśnie gładkie
oskrzelików 314
-----------przewodu pokarmowego
314
------tkanki i układy 313
------układ nerwowy 313
-------- sercowo-naczyniowy 314
- efekty metaboliczne 315
- farmakodynamika 313
- farmakologia kliniczna 315
- gromadzenie i uwalnianie 312
- mechanizm działania 313
- „odpowiedź potrójna” 315
- uwalnianie pod wpływem czynni­
ków chemicznych i mechanicz­
nych 313
-----------immunologicznych 312
Historia dawkowania 53
- farmakologii 1
Hormon foli kulot ropowy 756
- luteinizujący 756
- uwalniający gonadotropiny i jego
analogi 758
- wzrostu 750
- - budowa chemiczna I farmakoki­
netyka 750
- działania niepożądane i przeciw­
wskazania 752
- farmakodynamika 750
- farmakologia kliniczna 751
- wchłanianie, metabolizm i wyda­
lanie 750
Hormony produkowane przez jajnik 818
- przedniego płata przysadki i ich
regulacja przez podwzgórze 748
- tarczycy 773, 786
- budowa chemiczna 773
- farmakokinetyka 773
- mechanizm działania 774
- tylnej części przysadki mózgowej
763
Hydralazyna 202
- działania niepożądane 203
- farmakokinetyka i dawkowanie
203
Hydrochinon, monobenzon, mechinol
1220
Hydroksychlorochina 1123
Hymenolepis nana 1073
Ibuprofen 726
Ibutylid 276
Identyfikacja neuroprzekaźników OUN
413
- rozpoznania klinicznego jako za­
każenia bakteryjnego 1 0 2 0
Ilość wapnia magazynowana w siateczce
sarkoplazmatycznej 238
- uwalniana z siateczki sarkopla­
zmatycznej 238
- wyzwalającego wapnia 238
Imatynib, dazatynib i nilotynib 1098
Imikwimod 1005, 1218
Indeks
Imipramina 595, 601
Immunizacja bierna 1332
- czynna 1332
Immunoglobuliny dożylne (IGIV) 1124
- hiperimmunologiczne 1125
Immunologiczna insulinooporność 850
Immunomodulacyjne pochodne talido-
midu (IMiD) 1121
Inaktywacja 380
Indometacyna 726
Indukcja enzymatyczna 59
Indukowanie miejscowego skurczu
naczyń 161
Indynawir 993
Infekcja 375
- i zapalenie 382
Infekcje glistą, włosogłówką, tęgoryj-
cem i owsikami 1066
- mykobakteryjne 949
- układu oddechowego oraz infekcje
jelitowe 1243
Infliksymab 736
- działania niepożądane 736
- farmakokinetyka 736
- mechanizm działania 736
- wskazania 736
Informowanie kobiet o ryzyku działań
teratogennych leków 1188
Inhibicja enzymatyczna 63
Inhibitor cholinesterazy, wpływ na oko,
drogi oddechowe, przewód pokar­
mowy, drogi moczowe 119
-------- ośrodkowy układ nerwowy
119
-------- układ sercowo-naczyniowy
119
-------- układy i narządy 118
- - złącze nerwowo-mięśniowe 119
- dipeptydylopeptydazy 4 865
- hydroksylazy tyrozyny 186
- reduktazy HMG-CoA i żywice
wiążące kwasy żółciowe 715
- - i ezetymib 715
- i fenofibrat 715
- reniny 214
Inhibitory ACE oraz blokery receptora
angiotensynowego 248
- alfa-glukozydazy 856, 865
- angiotensyny 205
- anhydrazy węglanowej 292
------działania niepożądane 293
------farmakodynamika 292
------farmakokinetyka 292
------przeciwwskazania 293, 294
------zastosowanie kliniczne i daw­
kowanie 292
- anionowe 779
- beta-laktamaz 905
Indeks
-C E T P 715
- cholinoesterazy 122,125,1180
- cytokin 1133
- dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4)
859
- enzymu konwertującego angioten­
synę (ACE) 206,213, 254, 342
-------- działania niepożądane 207
-------- farmakokinetyka i dawkowa­
nie 206
- fibrynolizy; kwas aminokaprono­
wy 698
- fosfodiesterazy 404
- gyrazy DNA 941
- interleukiny 1 743
- jelitowego wchłaniania steroli 714
budowa chemiczna i farma­
kokinetyka 714
-------- działania niepożądane 714
-------- mechanizm działania 714
-------- zastosowanie terapeutyczne
i dawkowanie 714
- kalcyneuryny 1118
- katecholo-O-metylotransferazy 553
- kinazy serynowo-treoninowej
(mTOR) 1120
- leukotrienów 404
- monoaminooksydazy 553, 597, 600,
602, 608, 609, 612
- pompy protonowej 1239,1269
- proteaz serynowych: aprotynina
699
- proteazy 992
- receptora czynnika wzrostu 1098
- receptorów glikoproteinowych
IIB/IIIA 694
- reniny 342
- steroidów nadnerczowych 805
- syntezy i antagoniści glukokorty­
kosteroidów 802
- kwasu foliowego 1049
- - tlenku azotu 380
- szlaku leukotrienowego 396
- TNF 1224
- transferu łańcucha integrazy 997
- wazopeptydaz 348
- wnikania 996
- wychwytu zwrotnego katechola­
min 159
------serotoniny-noradrenaliny 595,
598, 600
---------- i trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne 607
Inicjacja krzepnięcia: kompleks czynnik
tk a n k o w y -Vila 682
Insulina, budowa chemiczna 839
- detemir 845
- glarginowa 845
- krótko działająca 844
Insuliny o pośrednim czasie działania
i insuliny długo działające 844
- ultraszybko działające 843
Integracja centralna (ośrodkowa) 97
- funkcji układu sercowo-naczynio­
wego 1 0 0
- hipotez dotyczących patofizjologii
depresji 593
Intensywna insulinoterapia 847
Interakcje alkoholu z lekami 446
- lek-lek podczas metabolizmu 71
- lekowe 434
- pomiędzy lekami a związkami
endogennymi 73
- z lekami i środki ostrożności 1293
- - P T H , FGF23 i witaminą D 873
Interferon alfa 997
Interferony 1004
Interpretacja pomiarów stężeń leków 52
- wyników posiewu 1 0 2 1
Intubacja dotchawicza 536
Istota psychozy i schizofrenii 567
Itrakonazol 964
Iwermektyna 1068
Izoeikozanoidy 363
Izoniazyd 947
Izotretynoina 1222
Jajniki 807
Jaskra 178, 182,292, 375
- leczenie 178
Jednostki penicyliny i preparaty 894
Jeżówka purpurowa (Echinacea purpu-
rea) 1290
- - badania kliniczne 1290
- - działania niepożądane 1292
- działanie immunomodulacyjne
1290
----- przeciwzapalne 1290
- - interakcje z lekami i środki
ostrożności 1292
- właściwości chemiczne 1290
farmakologiczne 1290
Jod 1013
- radioaktywny 780
Jodki 779
- działania niepożądane 780
- farmakodynamika 779
- zastosowanie kliniczne 779
1349
Jodochinol 1054
lodofory 1013
Jonizacja słabych kwasów i słabych
zasad, równanie Hendersona-Hassel­
balcha 11
K
Kadm 1151
Kalcymimetyki 877
Kalcypotriol i kalcytriol 1223
Kalcytonina 874, 879
Kalikreiny 343
Kamica nerkowa 305
Kamienie nerkowe 293, 299
Kamptotecyny 1095
Kanalik bliższy 286
- dalszy kręty 288
Kanały bramkowane ligandem i napię­
ciem 25
- jonowe i receptory neuroprzekaż-
nikowe 408
Kanamycyna i amikacyna 952
Kancerogenność azotanów i pochod­
nych azotynowych 224
Kannabinoidy 648,1257
Kapecytabina 1090
Kapreomycyna 951
Karbamazepina 461, 585
- budowa chemiczna 461
- działania niepożądane 462
- farmakokinetyka 462
- interakcje lekowe 462
- mechanizm działania 461
- stężenia terapeutyczne i dawkowa­
nie 462
- zastosowanie kliniczne 462
Karbapenemy 906
Kaskada krzepnięcia krwi 681
Kaszel 627
Katecholaminy endogenne 156
Ketamina 501
- farmakokinetyka 501
- i fencyklidyna (PCP) 652
- wpływ na narządy i układy 501
OUN 501
------układ oddechowy 502
------układ sercowo-naczyniowy 502
- zastosowanie kliniczne i dawkowa­
nie 502

1350
Ketokonazol 802, 963
Ketolidy921,926
Ketoprofen 727
Ketorolak 727
Kininogeny 343
Kininy 343
- wpływ na gruczoły endokrynne
i egzokrynne 344
------układ krwionośny 344
Kladrybina 1092
Klarytromycyna 921
Klasy receptorów i tworzenie leków 32
Klasyfikacja napadów 474
Klindamycyna 922, 1214
Kliniczne aspekty stosowania środków
pochodzenia roślinnego 1289
- działania niepożądane
antagonistów receptorów
p-adrenergicznych 183
- niepowodzenia leczenia przeciw-
drobnoustrojowego 1026
- zastosowanie leków immunosupre­
syjnych 1129
- - opioidowych leków przeciwbólo­
wych 626
- znaczenie metabolizmu leków 65
Klirens 40, 51, 52, 54
Klofazymina 955
Klomipramina 601
Klonidyna 197
- działania niepożądane 198
- farmakokinetyka i dawkowanie 198
Klonorchoza, opistorchoza i paragoni-
moza 1072
Koenzym Q10 1300
Kokaina 519, 653
Kolchicyna 739
- dawkowanie 739
- działania niepożądane 739
- farmakodynamika 739
- farmakokinetyka 739
- wskazania 739
Komórki krwi i zapalenie 369
Komórkowa organizacja mózgu 413
Kompetycyjne inhibitory reduktazy
HMG-CoA (inhibitory reduktazy;
„statyny”) 709
Konsekwencje przewlekłego spożywa­
nia alkoholu 442
Konserwanty 1016
Kontrola uwalniania reniny 338
- wentylacji 536
Konwencjonalna insulinoterapia 847
Konwersja prekursorów steroidów do
androgenów 833
Kora nadnerczy i nerka 341
Kortykosteroidy 1255
- do stosowania miejscowego 1224
- działania niepożądane 798
- i schorzenia niezwiązane z nadner­
czami 797
- stymulacja dojrzewania płuc
u płodu 797
Kortyzol 789
Korygowanie indywidualnych oszaco­
wań objętości dystrybucji i klirensu
54
Korzystne i niepożądane efekty zależne
od różnych typów receptorów 37
-----------od tych samych mechani­
zmów receptorowo-efektorowych
37
Korzyści z kontroli glikemii w cukrzycy
847
Krążąca insulina 840
Krew 373
Kromolin i nedokromil 395
------mechanizm działania 396
------zastosowanie kliniczne 396
Krotamiton 1219
Krwawienia z macicy 814
Krwotok poporodowy 331
Krzywe stężenie-efekt i wiązanie agoni­
stów z receptorami 17
Kształt krzywych dawka efekt 34
Kumulacja leku 45
Kwantylowe krzywe dawka-efekt 34
Kwas aminosalicylowy (PAS) 952
- arachidonowy i inne wielonienasy­
cone prekursory 358
- azelainowy 1 2 2 2
- foliowy 667
- - budowa chemiczna 6 6 8
- - farmakodynamika 6 6 8
- - farmakokinetyka 6 6 8
- - farmakologia kliniczna 669
- retinowy i jego pochodne 1 2 2 1
- salicylowy 1227
- walproinowy 585
- i walproinian sodu 471
-----------budowa chemiczna 471
-----------działania niepożądane 472
-----------farmakokinetyka 472
-----------interakcje z lekami 472
-----------mechanizm działania 471
-----------stężenia terapeutyczne
i dawkowanie 472
-----------zastosowanie kliniczne 472
- y-hydroksymasłowy 649
Kwasy aminolewulinowe 1229
Indeks
Labetalol, karwedilol i nebiwolol 201
Lakozamid 466
- farmakokinetyka 466
- mechanizm działania 466
- zastosowanie kliniczne 466
Lamblioza (gardioza) 1053
Lamiwudyna 987, 1000
Lamotrygina 466
- farmakokinetyka 467
- mechanizm działania 466
- zastosowanie kliniczne 467
Leczenie alkoholizmu 448
- choroby Gravesa-Basedowa 782
- - tętnic obwodowych (PAD) i chro­
mania przestankowego 232
- dietetyczne hiperlipoproteinemii
708
- doustne malarii wywołanej przez
P. fałciparum 1045
- doustnymi preparatami żelaza 663
- farmakologiczne podczas ciąży
1185
- hipoglikemii 849
- hormonem wzrostu u dzieci
z zaburzeniami wzrostu 751
- infekcji wirusowego zapalenia
wątroby typu B 999
- - zapalenia wątroby typu C 1001
- insuliną 847
- w szczególnych okolicznościach
848
- kamicy pęcherzyka żółciowego
kwasem żołdowym 1264
- konwulsji 536
- malarii wywoływanej przez szcze­
py P. fałciparum oporne na chlo-
rochinę 1050
- niedoczynności tarczycy 780
- objawów pozaruchowych 556
- ostrej hipotensji 160
- padaczki 476
- pełzakowicy 1052
- pozajelitowe ciężkiej malarii wy­
wołanej przez P. fałciparum 1045
- pozajelitowymi preparatami żelaza
663
- problemów ze snem 432
- przeciwdrobnoustrojowe zakażeń
o ustalonej etiologii 1 0 2 1
- przeciwkrzepliwe 695
- przewlekłej obturacyjnej choroby
płuc (POChP) 401
- skojarzone doustnymi lekami prze­
ciwcukrzycowymi i lekami
do wstrzykiwań 859
indeks
- stanów lękowych 431
- nagłych w nadciśnieniu 210
Leflunomid 730, 1122
Leiszmanioza 1058
Leki aktywne wobec atypowych
prątków 953
- antycholinergiczne 555, 1268
- - działania niepożądane 555
- zastosowanie kliniczne 555
- beta-laktamowe 905
- blokujące kanał sodowy (grupa 1 )
267
------wapniowy 225,276
-------- działania niepożądane 229
-------- działanie na mięsień sercowy
227
------------- mięśnie gładkie 227
------------- mięśnie szkieletowe 228
-----------ogólne na narządy 227
-------- efekty kliniczne 229
-------- farmakodynamika 226
-------- mechanizm działania 226
-------- właściwości chemiczne
i farmakokinetyka 225
- - neurony adrenergiczne 198
- receptor adrenergiczny 780
------angiotensynowy 208
------angiotensyny 342
------a-adrenergiczny 202,273
- receptory histaminowe H, i środ­
ki antycholinergiczne 1256
------P-adrenergiczne 199, 230
- - TN F-a 733
- - uwalnianie reniny 341
- zwoje, działania na narządy
i układy 138
-------- na oko 138
-----------ośrodkowy układ nerwowy
138
---------- przewód pokarmowy 138
---------- układ sercowo-naczyniowy
138
------zastosowanie kliniczne i działa­
nia niepożądane 139
- chroniące błonę śluzową 1269
- cytotoksyczne 1 1 2 1
- cytotoksyczne 1123
- działające na ścianę komórkową
lub na błonę komórkową 908
- fibrynolityczne, farmakologia 692
- wskazania i dawkowanie 693
- hamujące transportery serotoniny
i noradrenaliny 600
- hipotensyjne 1204
- immunosupresyjne 1117
- inotropowo dodatnie 1205
- moczopędne 246, 254
- modulujące procesy immunolo­
giczne (immunomodulatory) 1218
- modyfikujące przebieg choroby 744
reumatycznej 728
- naczyniorozszerzające 202, 246,
248
- - w nadciśnieniu 213
- o działaniu inotropowo dodatnim
stosowane w leczeniu niewydol­
ności serca 245
- okulistyczne 1206
- opioidowe o mieszanym mechani­
zmie działania 633
- oszczędzające potas i diuretyki ka­
nalika bliższego, diuretyki
pętlowe lub tiazydowe 302
- ośrodkowego układu nerwowego
1202
- przeciwarytmiczne 1205
- - ryzyko i korzyści 279
- - zasady terapii 278
- przeciwbakteryjne 1017
- przeciwbiegunkowe 1270
- przeciwbólowe 638, 737
- przeciwdepresyjne 1178
- - dawkowanie 605
• - depresja 602
- - działania niepożądane 606
- - przedmiesiączkowe zaburzenia
dysforyczne 604
- - rzucenie palenia 604
- - wskazania kliniczne 602
- - zaburzenia bólowe 604
jedzenia 604
-----lękowe 603
- przeciwdrgawkowe, budowa
chemiczna 458
- - farmakokinetyka 458
- przeciwdrobnoustrojowe 891,1205
- przeciwgruźlicze 951
- przeciwhistaminowe 334
- - działanie antycholinergiczne 317
- — przeciwadrenergiczne 317
- - efekt antyparkinsonowski 317
- -- hamowanie nudności i wymio­
tów 317
- - sedacja 317
- przeciwkaszlowe 634
- przeciwmuskarynowe, przeciw­
wskazania 137
- - stosowane w astmie 404
- przeciwnowotworowe 1098
- przeciwpierwotniakowe 1055
- przeciwpłytkowe 695
- przeciwpsychotyczne (neurolepty-
ki) 566,587
- - budowa chemiczna 568
- - dawkowanie 576
- - działania niepożądane 578
- - efekty elektroencefalograficzne
573
----- neurologiczne 578
1351
----- psychologiczne 573
- - i antydepresyjne 1 2 0 2
- - interakcje z innymi lekami 580
- - kardiotoksyczność 579
- - kombinacje leków 577
- - podtrzymywanie leczenia 577
- - powikłania okulistyczne 579
- - preparaty parenteralne 577
- - przedawkowanie 580
- - reakcje niepożądane i alergiczne
579
- - schemat dawkowania 577
- - stosowanie u kobiet w ciąży: dys-
morfogeneza 579
- - wpływ na autonomiczny układ
nerwowy 578
------- metabolizm i układ endo-
krynny 578
------- układ endokrynny 574
----------sercowo-naczyniowy 574
------- zachowanie 578
- - wskazania 574
-----niepsychiatryczne 575
■— psychiatryczne 574
- - wybór leku 575
- - złośliwy zespół neuroleptyczny
579
■przeciwtarczycowe 786
- przeciwtrądowe 954
- przeciwwymiotne i regulujące mo­
torykę jelit 1269
- przeciwzapalne 1206
- - stosowane w chorobach układu
pokarmowego 1269
- regulujące kwasowość 1268
- sercowo-naczyniowe 1204
- spazmolityczne 536
- stabilizujące nastrój 588
- stosowane u pacjentów z chorobą
Parkinsona 556
■- w chorobie tętnic obwodowych
235
- - w leczeniu astmy 397
------- gruźlicy 946, 956
------- impotencji 235
------- jaskry 1206
------- niewydolności serca bez do­
datniego efektu inotropowego 246
------- ostrego alkoholowego zespołu
odstawienia 452
----------miejscowego skurczu mięś­
ni 540
--------padaczki 473
------- trądu 956
------- trypanosomozy i leiszmanio­
zy 1059
------- zaburzeń motoryki oraz wy­
brane leki przeciwwymiotne 1269
----------rytm u serca 283
------- zapalenia jelit 1257

1352
■- w dnie moczanowej 738, 745
napadach częściowych oraz
uogólnionych napadach tonicz-
no-klonicznych 458
------- uogólnionych 470
------- zgięciowych 477
-----niedokrwistości 660
-----ostrym zatruciu metanolem
i glikolem etylenowym 452
-----prewencji uzależnienia alkoho­
lowego 452
-----skazach krwotocznych 696
-----zaburzeniach kwasowo-
-peptycznych 1234
-----zapaleniu wątroby 997
-----zatrzymywaniu krwawienia
z żylaków 1265
■sympatoplegiczne działające ośrod­
kowo 196, 213
• sympatykomimetyczne 156
• - leczenie ostrej hipotensji 160
• - przewlekła hipotonia ortostatycz-
na 161
• - wskazania sercowe 161
- - zastosowanie w okulistyce 162
schorzeniach ośrodkowego
układu nerwowego 163
----------płuc 162
----------układu moczowo-płciowego
163
------- układzie sercowo-
-naczyniowym 160
- tetracykliczne i niecykliczne 612
- uspokajające i nasenne 1 2 0 2
działanie przeciwdrgawkowe
429
-----farmakokinetyka 423
-----klasyfikacja chemiczna 422
-----sen 429
-----tolerancja i uzależnienie 430
-----uspokojenie 429
-----wchłanianie i dystrybucja 423
-----wpływ na oddychanie i czyn­
ność układu sercowo-naczynio­
wego 430
- — znieczulenie 429
-----zwiotczenie mięśni 430
- wpływające na funkcję współczul-
nego układu nerwowego 196
----- układ kalikreina-kinina 345
- wydłużające efektywny okres
refrakcji poprzez przedłużenie
potencjału czynnościowego 273
- zmieniające balans sodu i wody 193
- - wydalanie wody (akwaretyki) 299
- znieczulające miejscowo, zastoso­
wanie 518
- zwiększające wydzielanie insuliny:
meglitynid 853
- zwiększające wydzielanie insuliny:
pochodne d-fenyloalaniny 853
- zwiększające wydzielanie insuliny:
pochodne sulfonylomocznika 850
- zwiotczające mięśnie (spazmolity-
ki) 542
Lewetiracetam 467
- farmakokinetyka 467
- mechanizm działania 467
- zastosowanie kliniczne 467
Lewobupiwakaina 519
Lewodopa 547
- budowa chemiczna 547
- działania niepożądane 549, 550
- efekty behawioralne 550
- farmakokinetyka 547
- interakcje lekowe 550
- odstawienie leku 550
- przeciwwskazania 550
- wpływ na układ pokarmowy 549
układ sercowo-naczyniowy 550
- zastosowanie kliniczne 548
Lidokaina 270, 519
- działania niepożądane 271
- działanie na serce 271
- farmakokinetyka i dawkowanie 271
- zastosowanie terapeutyczne 272
Ligandy dla miejsca wiązania benzodia­
zepin 428
Lindan (heksachlorocykloheksan) 1219
Linezolid 953
Linkomycyna 926
Lipodystrofia w miejscu wstrzyknięcia
850
Lipoproteina Lp(a) 703
Lipoproteiny o bardzo małej gęstości
702
- o niskiej gęstości 703
- o wysokiej gęstości 703
Lit, działania niepożądane i powikłania
584,585
------na serce 584
- farmakodynamika 581
- farmakokinetyka 581
- interakcje lekowe 584
- leczenie monitorowane 583
- leki stabilizujące nastrój i inne
leczenie zaburzeń dwubieguno­
wych 580
- nerkopochodna moczówka prosta
i inne efekty niepożądane wywie­
rane na nerki 584
- neurologiczne i psychiatryczne
działania niepożądane 584
- obrzęki 584
- podtrzymanie leczenia 584
- przedawkowanie 585
- stosowanie u kobiet w ciąży 584
Indeks
- wpływ na drugie przekaźniki 582
elektrolity i transport jonów
582
- zaburzenia czynności tarczycy 584
Lopinawir 994
LSD. meskalina i psylocybina 649
Ludzka gonadotropina kosmówkowa
756
Ludzkie enzymy wątrobowe P450 59
Łączenie leków przeciw­
drobnoustrojowych 1030
Łożyskowy i płodowy metabolizm
leków 1186
M
MAB wykorzystywane w celu dostar­
czania izotopów do guzów 1126
Magnez 277
Makrocząsteczkowy charakter recepto­
rów dla leków 17
Makrolidy 919. 926,1247
Malaria 1037
Malation 1219
Marawirok 996
Marskość wątroby 304
Masa cząsteczkowa leku 4
Mebendazol 1069
Mechanizm działania 110,168
- - eikozanoidów 363
- - i efekty hemodynamiczne leków
moczopędnych 193
- - środków znieczulenia ogólnego
485
- i miejsce działania 196
- transportu w kanalikach nerko­
wych 286
Mechanizmy antagonizmów lekowych
21
- działania synergistycznego 1030
- działań antagonistycznych 1031
- krzepnięcia krwi 680
Indeks 1353

- sygnalizacji i działanie leków 2 2 - wpływ na mięśnie gładkie 392 Monoaminy 419

- teratogenne 1187
- zaburzeń rytm u serca 261
Mefenytoina, etotoina i fenacemid 461
Meflochina 1046
- budowa chemiczna i farmakokine­
tyka 1046
- działania niepożądane 1047
- przeciwmalaryczne i opor­
ność 1046
- przeciwwskazania i środki ostroż­
ności 1047
- zastosowanie kliniczne 1046
Meglitynid i pochodne leki 864
Mekasermina 754
Meksyletyna 272
Melarsoprol 1059
Melatonina 1301
Meloksykam 725
Mendelamian metenaminy oraz hipu­
ran metenaminy 1 0 1 0
Menotropiny 756
Mepiwakaina 519
Metabolizm aldehydu octowego 441
- jodku 770
- kinin 345
- kostny 368
- leków 1192
- do toksycznych produktów 64
Metale 1151
-ciężkie 1015
Metaloproteiny 378
Metanol 449
Metimazol 778
Metody badań farmakologii OUN 407
- przyspieszania eliminacji
toksyn 1175
Metoklopramid i domperydon 1247
Metoprolol i atenolol 200
Metotreksat 731,1087,1261
- działania niepożądane 731
- farmakokinetyka 731
- mechanizm działania 731
- wskazania 731
Metrifonat (Trichlorfon) 1070
Metronidazol 1008, 1214
- i tynidazol 1052
- mupirocyna, polimyksyny i anty­
septyki stosowane w zakażeniach
układu moczowego 1008
Metyldopa 197
- działania niepożądane 197
- farmakokinetyka i dawkowanie 197
Metyloksantyny 391, 404
- budowa chemiczna 391
- farmakodynamika 392
- mechanizm działania 391
szkieletowe 393
------nerki 392
------przewód pokarmowy 392
------układ sercowo-naczyniowy 392
- zastosowanie kliniczne 393
Metyrapon 803
Miejsca działania leków 411
Miejscowe substancje znieczulające
i leki antyarytmiczne 535
Miejscowo stosowane pochodne
azolowe 1215
Mieioidalne czynniki wzrostu 672
------budowa chemiczna i farmako­
kinetyka 672
------działania niepożądane 674
------farmakodynamika 672
------farmakologia kliniczna 672
Mieszanki insulinowe 846
Mięsień sercowy i mięśnie gładkie 369
Migrena 331
Mikrodawka immunoglobuliny Rh^D
1125
Mikrosomalny system utleniania etano­
lu (MEOS) 440
Miltefozyna 1060
Miłorząb dwuklapowy (Ginkgo biloba)
1294
- działania niepożądane 1295
metaboliczne 1294
------na ośrodkowy układ nerwowy
1294
-------- układ sercowo-naczyniowy
1294
- inne efekty działania 1295
- interakcje z lekami i środki
ostrożności 1295
- właściwości chemiczne 1294
farmakologiczne 1294
Mineralokortykosteroidy (aldosteron,
deoksykortykosteron, fludrokorty­
zon) 800, 805
Minoksydyl 203, 1230
- działania niepożądane 203
- farmakokinetyka i dawkowanie
203
Mitomycyna 1097
Mitotan 804
Mocznik 1228
Moczówka prosta 305
Molekularne podstawy działania leków
sympatykomimetycznych 144
Monitornig bezpieczeństwa leków 1314
Monitorowanie odpowiedzi terapeu­
tycznej: czas leczenia 1026
- stężenia leków przeciwbakteryj­
nych we krwi 1028
- i inne neurotransmitery 592
Monobaktamy 905
Morfiniany 632
Morycyzyna 272
Motoryka układu pokarmowego stymu­
lowana lekami 1246
Mupirocyna 1009,1213
Muromonab-CD3 1124
Mykofenolan mofetylu 732,1120
— działania niepożądane 732
- - mechanizm działania 732
— wskazania 732
N
Nabumeton 727
Nabyte zaburzenia 695
Nabyty system immunologiczny 1111
Nadciśnienie i regulacja ciśnienia krwi
189
- płucne 373
- przewlekłe 174
- tętnicze 181, 304
- - k r w i 1300
- etiologia 190
- rozpoznanie 189
Nadczynność tarczycy 182, 782
Nadolol, karteolol, betaksolol i bisopro-
lol 2 0 0
Nadtlenek benzoilu 1222
Nadwrażliwość natychmiastowa
(typu I) na leki 1134
Nadwrażliwość 1114
-ty p IlllS
- ty p I I1115
- t y p III 1116
- t y p IV 1116
Najczęściej stosowane w zastoinowej
niewydolności serca sympatykomi­
metyki 254
Naltrekson 448
Napady częściowe 474
- i uogólnione napady tonicz-
no-kloniczne 476
- uogólnione 475,477
Naparstnica 242, 249, 254
- budowa chemiczna 242
- działania niepożądane 249
- farmakodynamika 243
- farmakokinetyka 242

1354
Naproksen 727
Narkotyki nieuzależniające 646
Narządowe efekty działania leków
sympatykomimetycznych 151
Narządy rozrodcze 367
- - męskie 367
- żeńskie 367
N a ta lizu m a b 1128
Natura zaburzeń afektywnych dwubie­
gunowych 581
Naturalne estrogeny 809
- leki stosowane w chemioterapii
nowotworów 1093
Naturalnie występujące glukokortyko­
steroidy 789
Nelfinawir 994
- i gentamycyna 1213
Neomycyna i kanamycyna 934
Nerki 366, 369
Nerkopochodna moczówka prosta 301
Nerkowe autakoidy 291
- baroreceptory 338
Netilmycyna 934
Neurocysticerkoza 1066,1073
Neurofarmakologia 427
Neuroleptyki 1179
Neuronalne czynniki wpływające
na blokadę 512
Neurony nieadrenergiczne i niecholi-
nergiczne (NANC) 96
Neuropeptyd Y 353
Neurotensyna 351
Neurotransmisja 367
Neurotransmitery centralne 414
Neutralizacja substancji toksycznych
1174
Neutralna insulina protaminowa lub
insulina izofanowa 844
Neutropenia wywołana chemioterapią
w trakcie leczenia nowotworów 672
Newirapina 991
Niacyna (kwas nikotynowy) 711
- budowa chemiczna i farmakokine­
tyka 711
- działania niepożądane 711
- i inhibitory reduktazy 715
- żywice wiążące kwasy żółcio­
we 715
- mechanizm działania 711
- zastosowanie terapeutyczne i daw­
kowanie 711
Niedepolaryzujące środki zwiotczające
526,533
Niedobór HDL 707
- hormonu wzrostu 751
- lub brak witaminy D w diecie 882
Niedoczynność i nadczynność kory
nadnerczy 795
- przy tarczyc 881
- tarczycy 780
- a ciąża 782
Niedokrwistość 832
Niehormonalne leki wpływające na
m ineralną homeostazę układu kost­
nego 876
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NNRTI) 990
Niepłodność męska 757
Niepożądane działania leków 84
------u osób w podeszłym wie­
ku 1207
Nieprawidłowe odpowiedzi immunolo­
giczne 1114
- opróżnianie żotądka 1247
- stężenia wapnia i fosforanów
we krwi 878
- stymulatory tarczycy 772
Nieselektywne inhibitory COX 725
Niespecyficzny lub dyfuzyjny system
nerwowy 414
Niesteroidowe leki przeciwzapalne
(NLPZ) 720, 744, 1229
------budowa chemiczna i farmako­
kinetyka 720
------farmakodynamika 721
Niewchłanialne cukry lub sole 1248
Niewydolność kory nadnerczy 794
------ostra 795
------przewlekła (choroba Addisona)
794
- nerek 301
- serca 181, 302, 1300
Nifurtymoks 1060
Niklozamid 1070
Nikotyna 650
- toksyczność ostra 1 2 2
- przewlekła 1 2 2
Nitazoksanid 1059
Nitracja tyrozyny379
Nitrofurantoina 1010
Nitroprusydek sodu 203, 380
- działania niepożądane 204
- - farmakokinetyka i dawkowanie
204
NLPZ 728
- w dnie moczanowej 740
Nomenklatura receptorów 6
Norepinefryna 419
Nortryptylina 601
Nośniki (podłoża) leków dermatologicz­
nych 1 2 1 1
Nowe i badane związki 1002
Noworodki z chorobą Gravesa 784
Indeks
Nowotwory przewodu
pokarmowego 1105
- tarczycy 785
Nowotwór 368
Nowsze leki nasenne 425
- przeciwdławicowe 230
Nudności i wymioty pooperacyjne
i po radioterapii 1255
------spowodowane chemioterapią
1255
Nukleozydowe i nukleotydowe inhibito­
ry odwrotnej transkryptazy 980
Nystatyna 966
- i amfoterycyna B 1216
Obecność innych chorób i czynników
ryzyka 79
Objętość dystrybucji 40, 52, 53
Obrzęk śluzowaty i choroba
wieńcowa 781
Obrzęki idiopatyczne 304
Obwodowy metabolizm hormonów
tarczycy 771
- układ nerwowy 383
Ocena czynności tarczycy 771
- działania leków u ludzi 78
- przekażnictwa nerwow-mięśnio-
wego 532
Odczulanie na leki 1134
Oddziaływania leku na organizm 7
Odkrycie endogennego tlenku azotu
377
Odkrywanie leków 76
Odpowiedniki prostaglandyny 1244
Odpowiedzialność prawna za wystąpie­
nie niekorzystnych reakcji 1336
Odpowiedź nerkowa na obniżenie ci­
śnienia krwi 191
Odruch baroreceptorowy oraz regulacja
ciśnienia krwi w czasie zmian pozycji
ciała 191
Odstawienie 478
Odwodnienie, hiperkaliemia i hiperna-
tremia 300
Odwracanie efektów działania hepary­
ny 687
------warfaryny 691
Odwrotny agonista 7
Indeks
Odwrócenie niedepolaryzującej blokady
nerwowo-mięśniowej 535
Oftalmopatia 784
Oko 368
Okres półtrwania 44, 52
Określenie konieczności leczenia empi­
rycznego 1 0 2 1
Oksaluria pochodzenia jelitowego 8 8 6
Oksamnichina 1071
Oksaprozyna 727
Oksazolidynodiony 473
Oksazolidynony 924, 926
Okskarbazepina 462
Oksytocyna 763, 768
- budowa chemiczna i farmakokine­
tyka 763
- działania niepożądane i przeciw­
wskazania 764
- farmakologia kliniczna 764
Oktreotyd 1250
Ołów 1153
Omalizumab 1128
Onchocerkoza 1069
Opioidowe leki przeciwbólowe 503, 637
------działania niepożądane 628
------klasyfikacja i budowa
chemiczna 615
------tolerancja 628
-------- i zależność 628
------uzależnienie 629
------zależność 629
------zastosowanie w znieczuleniu
627
Opioidy 647, 1182
- analgezja 623
- depresja układu oddechowego 624
- działanie obwodowe 624
- interakcje leków 630
- nudności i wymioty 624
- przeciwwskazania i ostrzeżenia
w terapii 630
- sedacja 623
- stosowanie czystych agonistów
ze słabymi częściowymi
agonistami 630
- - u kobiet w ciąży 630
pacjentów z chorobą
endokrynną 630
---------- upośledzoną funkcją płuc
630
------------- funkcją wątroby lub nerek
630
---------- urazami głowy 630
- sztywność tułowia 624
' temperatura 624
- tłumienie kaszlu 624
- wpływ na drogi żółciowe 625
------macicę 625
------nerki 625
------ośrodkowy układ nerwowy 623
------przewód pokarmowy 625
------układ sercowo-naczyniowy 624
- z mieszanym działaniem na recep­
tory 633
- zwężenie źrenic (mioza) 624
Oporność na aspirynę i klopidogrel 694
Organiczne azotany 380
Oseltamiwir i zanamiwir 1002
Osmotyczne środki
przeczyszczające 1248
Osteodystrofia jelitowa 883
Osteoporoza 832,883
Ostra białaczka 1101
- niewydolność nerek 295, 299
Ostre zatrucia nieorganicznymi
związkami arsenu 1159
- zatrucie żelazem 664
Ostropest plamisty (Silybum maria-
num) 1296
- badania kliniczne 1297
- - choroba wątroby 1296
- - działania niepożądane 1297
- - działanie chemioterapeutycz-
ne 1297
- - interakcje z lekami, środki
ostrożności, dawkowanie 1297
- właściwości chemiczne 1296
farmakologiczne 1296
- - wpływ na laktację 1297
Ostry obrzęk płuc 627
Ośrodkowe przedwczesne dojrzewanie
760
Ośrodkowy i obwodowy układ nerwo­
wy 367
- układ nerwowy 341, 383, 392
Ototoksyczność 295
Oznaczanie beta-laktamaz 1024
Ozon 1143
Paliwizumab 1004
Palma sabalowa (Serenoa repens lub
Sabal serrulata) 1299
- badania kliniczne 1299
- - działania niepożądane 1299
- - interakcje z lekami, środki
ostrożności i dawkowanie 1299
1355
- - właściwości chemiczne 1299
farmakologiczne 1299
Paracetamol 1176
Paraliż mięśni szkieletowych 532
Parathormon 869
Parkinsonizm polekowy 557
Paromomycyna 1060
Patofizjologia ciężkiego zaburzenia de­
presyjnego 591
- dławicy 217
- hiperlipoproteinemii 702
- niewydolności serca 240
- wydolności serca 241
Patogeneza astmy 386
Peglotykaza 742
- budowa chemiczna 742
- dawkowanie 743
- działania niepożądane 743
- farmakodynamika 743
- farmakokinetyka 743
Pegwisomant 755
Pełzakowe zapalenie jelita grubego 1052
Pełzakowica 1052
Pełzakowy ropień wątroby 1041
Pemetreksed 1088
Pencyklowir 976
Penicylamina
(D-dimetylocysteina) 1166
Penicylina 897
Penicyliny (np. penicylina G) 892, 894,
912
- budowa chemiczna 892
- działania niepożądane 899
- o rozszerzonym spektrum (ampi­
cylina i penicyliny antypseudo­
monalne) 894
-------- działania (aminopenicyliny,
karboksypenicyliny i ureidopeni­
cyliny) 899
- odporne na gronkowcowe beta-
laktamazy (metycylina, nafcylina
i penicyliny izoksazolilowe) 897
- przeciwgronkowcowe 894
Pentamidyna 1057
Peptyd podobny do glukagonu 1
(GLP-1) 861
- związany z genem kalcytoniny 352
Peptydy 291, 420
- natriuretyczne 346
- farmakodynamika i farmakoki­
netyka 347
- synteza i budowa 346
Pergolid 551
Permetryna 1218
Perspektywy profilaktyki 401
Pestycydy 1145
- botaniczne 1147
1356
-chloroorganiczne 1145
- - toksykologia człowieka 1145
środowiska 1146
- fosforoorganiczne 1146
- - toksykologia człowieka 1146
środowiska 1147
- karbaminianowe 1147
Pętla Henlego 288
Pierwotna chylomikronemia 705
- nadczynność przytarczyc 881
Pierwotne hipercholesterolemie 706
- hipertriglicerydemie 704
Pierwotnie uogólniony zespół odporno­
ści na glukokortykosteroidy (zespół
Chrousosa) 796
Pierwotny hipogonadyzm 812
Pierwsza generacja cefalosporyn 900
- - pochodnych sulfonylomocznika
851
Pindolol, acebutolol i penbutolol 201
Piperazyna 1072
Pirazynamid 950
Piroksykam 727
Pirośluzan diloksanidu 1055
Pirymetamina 945
- z sulfonamidem stosowana doust­
nie 941
Plamka gęsta 338
Plicamycyna (mitramycyna) 877, 879
Płukanie żołądka 1175
Płytki krwi 366
Pneumocystoza 1050,1058
Pobieranie materiału do badań m ikro­
biologicznych 1 0 2 0
Pochodne antrachinonu 1249
- benzamidu 1256
- benzomorfanu 633
- butyrofenonu 569
- dwufenylometanu 1249
- fenantrenu 632, 631, 633
- fenotiazyny 568
- fenyloetyloaminy 631, 632
- kwasu fibry nowego (fibraty) 712
budowa chemiczna i farma­
kokinetyka 712
-------- działania niepożądane 712
-------- mechanizm działania 712
-------- zastosowanie terapeutyczne
i dawkowanie 712
------i żywice wiążące kwasy
żółciowe 715
- morfinianu 633
- nitrozomocznika 1084
- sulfonylomocznika 864
- tiazolidynodionu 865
- tioksantenu 568
Podawanie insuliny 847
Podejście do leczenia empirycznego
1020
- - pacjenta zatrutego 1170
Podostre zapalenie tarczycy 783
Podstawowa farmakologia bezpośred­
nich cholinomimetyków 109
Podstawowe zasady farmakologii 4
Podstawy farmakodynamiki 7,9
- farmakologii alkaloidów sporyszu
328
- antagonistów receptorów beta-
adrenergicznych 175
- - cholinomimetyków o działaniu
pośrednim 116
- - eikozanoidów 363
- - etanolu 440
- - leków blokujących receptory
alfa-adrenergiczne 168
-----------muskarynowe 127
------fibrynolitycznych 692
------przeciwdepresyjnych 595
------przeciwdrgawkowych 458
------przeciwkrzepliwych 684
------przeciwpsychotycznych 568
------uspokajająco-nasennych 421
- - litu 581
- nadużywania narkotyków 647
- serotoniny 321
- - środkami przeciwpłytkowy-
mi 693
- - środków znieczulających miej­
scowo 506
- tarczycy i leków przeciwtarczyco-
wych 773
- związków używanych w leczeniu
astmy 388
- neurobiologii nadużywania leków
640
- oraz farmakologia kliniczna leków
blokujących zwoje 137
- stosowania leków przeciwaryt­
micznych w praktyce klinicznej
278
Polekowa niedoczynność tarczycy 782
Polichlorowane bifenyle 1149
Polimorfizm receptorów adrenergicz­
nych 148
Połimorfizmy enzymów fazy II 70
- I fazy 6 6
Polimyksyny 1009
Polipeptyd wysepkowego białka amylo-
idu (lAPP, amylina) 862
Połączenia z metforminą 865
- z tiazolidynodionem 865
Połączenie żywic, ezetymibu, niacyny
i inhibitorów reduktazy 715
Poporodowe pobudzanie laktacji 1247
Porównanie uzależnienia i nałogu 640
Indeks
Postacie leków stosowane w praktyce
pediatrycznej i zgodność ich stoso­
wania z zaleceniami 1193
Postępowanie w alkoholowym zespole
odstawienia 447
- ostrej niewydolności serca 250
- - ostrych napadach astmy 401
- - ostrym zatruciu alkoholem 446
- - przewlekłej niewydolności serca
247
- rozkurczowej niewydolności
serca 250
- - stanach nagłych w nadciśnieniu
209
- - przypadku działań niepo­
żądanych leków przeciw­
drobnoustrojowych 1029
- z pacjentem zatrutym 1171
zatrutym, badania funkcji ne­
rek 1173
------zatrutym, badania laboratoryj­
ne i obrazowe 1172
-------- badania obrazowe 1174
-------- badanie fizykalne 1172
-------- elektrokardiogram 1173
-------- elektrolity 1173
-------- gazometria krwi tętniczej
1172
-------- osmolalność osocza 1173
-------- wywiad 1172
-----------i badanie fizykalne 1171
Pośrednie inhibitory trombiny 684
Potas 278
Powierzchnia ciała, wiek i masa ciała
1195
Powikłania insulinoterapii 849
Powszechne zatrucia 1176
Pozakonazol 964
Pozaszpitalna terapia nadciśnienia 208
Praktyczne aspekty farmakologii geria­
trycznej 1207
Pralatreksat 1088
Pramipeksol 552
Pramoksyna 1230
Prawidłowa aktywność nerwowo-mięś-
niowa 524
- odpowiedź układu immunologicz­
nego 1109
- regulacja ciśnienia krwi 190
Prawidłowy metabolizm
lipoprotein 702
Prazosyna i inne blokery receptora a,
201
Prazykwantel 1072
Preparaty i ich pochodzenie 696
- przeciwgrzybicze do stosowania
miejscowego 1215
Indeks
- tarczycy 776
- witaminy D 882
- złożone leków moczopędnych 301
Problemy związane z podniesionym
poziomem gastryny we krwi 1243
- z podwyższoną kwasowością
żołądka 1243
Procedury dializacyjne 1175
Produkty epoksygenazy 362
- lipooksygenezy 362
- syntaz endoperoksydazy prosta-
glandynowej (cykłooksygenaz)
359
Profilaktyka chirurgiczna 1031
- pozachirurgiczna 1032
- przeciwdrobnoustrojową 1031
- zapobiegająca nawrotom malarii
wywołanej przez hipnozoity
P. vivax i P. ovale 1048
Progestageny 815
Prokainamid 267
- działania niepożądane 267
- działanie na serce 267
- farmakokinetyka i dawkowanie
268
- zastosowanie terapeutyczne 269
Prokarbazyna 1086
Prolaktyna 762
Prometazyna 317
Propafenon 272
Propofoł 494
- farmakokinetyka 495
- wpływ na narządy i układy 495
- - na OUN 495
------układ oddechowy 496
------układ sercowo-naczyniowy 496
Propranolol 200
- działania niepożądane 2 0 0
- farmakokinetyka i dawkowanie
200
- mechanizm i miejsce działania 200
Propylotiouracyl 778
Prostaglandyny 291
- i tromboksany działanie na drogi
oddechowe 366
-------- na mięśnie gładkie 364
---------- naczynia krwionośne 364
---------- przewód pokarmowy 366
Prowadzenie terapii przeciwarytmicz-
nej 280
Prylokaina 520
Prymachina 1047
- budowa chemiczna i farmakokine­
tyka 1047
- działanie przeciwmalaryczne
i oporność 1047
- zastosowanie kliniczne 1048
Prymidon 464
- działania niepożądane 465
- farmakokinetyka 464
- mechanizm działania 464
- stężenia terapeutyczne i dawkowa­
nie 464
- zastosowanie kliniczne 464
Przeciwciała antylimfocytarne i antyty­
mocytarne 1123
- immunosupresyjne 1123
- monoklonalne (MAB) 1125
- - anty-IgE 397
- - MAB stosowane jako leki immu­
nosupresyjne i przeciwzapalne
1127
Przeciwciało monoklonalne 404
- skierowane przeciwko anty-IgE
400
Przeciwciało przeciwko naparstnicy 254
Przeciwgrzybicze leczenie miejsco­
we 966
Przeciwmuskarynowe leki przeciwcho-
linergiczne 141
Przeciwnowotworowe MAB 1125
Przedawkowanie 478
- anionów 295
- blokerów receptora beta-adrener-
gicznego 861
Przedkliniczne bezpieczeństwo i bada­
nia toksyczności 77
Przekaznictwo adrenergiczne 93
- cholinergiczne 91
- wewnątrzkomórkowe 339
Przełom tarczycowy 784
Przemysł farmaceutyczny 75
Przepisywanie leków generycznych
na receptę 1314
Przepływ krwi w miejscu podania
leku 1190
Przeszczepianie narządów litych i szpi­
ku kostnego 1129
Przewidywalne toksyczne działanie
leków na płód 1187
Przewlekła białaczka limfatyczna 1102
--sz p ik o w a 1 1 0 2
- choroba nerek 882
- hipotonia ortostatyczna 161
Przewlekłe zatrucia nieorganicznymi
związkami arsenu 1160
- zatrucie żelazem 665
Przewód pokarmowy 369
Przyczyny biegunek 1251
- zwiększonego wydzielania hormo­
nu antydiuretycznego 301
Przyszłość leczenia astmy 398
1357
Racjonalne projektowanie leków 6
Radioaktywny jod 783
Radiologia jelita 861
Rak 814, 824
-jajnika 1106
-jądra 1107
- mózgu 1107
- piersi 1104
-p łu c 1106
- prostaty 760,1105
Raltegrawir 997
Ranelinian strontu 878
Reakcja komórkowego odrzucenia
przeszczepu (odrzucenie przeszczepu
przez komórki) 375
Reakcje alergiczne 297
- - i inne 296
- autoimmunologiczne na leki
(typ II) 1135
- I I fazy 63
- immunologiczne na leki i alergia
lekowa 1133
- na dermatologiczne środki leczni­
cze 1210
Receptor insulinowy 840
- kinaz tyrozynowych 24
Receptory angiotensyny i mechanizm
działania 341
- dla cytokin 25
- dopaminergiczne 146
- dopaminowe i efekty przez nie
wywierane 572
- hormonalne przedniego płata
przysadki i podwzgórza 748
- i wiązania nieaktywne 9
- kinin i mechanizm działania 345
- opioidowe, dystrybucja (rozpro­
szenie) receptorów i neuronalny
mechanizm analgezji 620
- opioidowe, działanie komórkowe
619
- - rodzaje 618
- - zależność między działaniem
fizjologicznym a typem receptora
620
- proreniny 343
- układu autonomicznego 96
- wazopresyny i ich antagoniści 346
Regeneratory cholinoesterazy 141
Regulacja jonowa aktywności elektrycz­
nej błony komórkowej 257
- postsynaptyczna 102
- prawidłowej kurczliwości serca 238
- presynaptyczna 101
- receptorowa 28, 146
1358
Rekombinowany czynnik VIIA 698
Relacje tarczyca-przysadka 772
Renina 337
Retapamulina 1213
Retygabina (ezogabina) 467
Reumatoidalne zapalenie stawów 375
Rezerpina 199
- działania niepożądane 199
- farmakokinetyka i dawkowanie 199
- mechanizm i miejsce działania 199
Rodzaje oddziaływań lek-receptor 7
- pląsawicy 559
Rodzinna dysbetalipoproteinemia 706
- hipercholesterolemia 706
- hipertriglicerydemia 706
- ciężka 706
- - umiarkowana 706
- złożona hiperlipoproteinemia 706,
707
Rodzinny defekt apolipoproteiny B-lOO
707
Rola biotransformacji w zjawisku po­
datności na działanie leków 56
- czynników neuroendokrynnych
w patofizjologii depresji 593
- kinetyki cyklu komórkowego
i efekt przeciwnowotworo-
wy 1079
- kinin w procesie zapalnym i bólu
344
Ropinirol 552
Ropiwakaina 520
Rotygotyna 552
Rozpuszczalniki 1143
Rozwój badań nad lekami przeciwpa-
daczkowymi 455
Różne leki 437
Różnice indywidualne 65
- między lekami przeciwpsychotycz­
nymi 573
- w pęcherzykowo-żylnym ciśnieniu
parcjalnym 488
Rtęć 1161
Rufinamid 468
- farmakokinetyka 468
- mechanizm działania 468
- zastosowanie kliniczne 468
Rybawiryna 1002,1004
Ryfabutyna 953
Ryfampina 948, 955
Ryfamyksyna 953
Ryfapentyna 953
Rytonawir 994
Rytuksymab 732
- działania niepożądane 732
- farmakokinetyka 732
- mechanizm działania 732
-w skazania 732
Rzęsistkowica 1054
Rzut serca (pojemność minutowa) 488
Sakwinawir 995
Salicylany nieacetylowane 724
Samostatyna i oktreotyd 1265
Schistosomatoza 1072
Schorzenia narządu rodnego 832
- neurologiczne 183
Selektywne blokery receptora
aj-adrenergicznego 213
- inhibitory C0X-2 725
- wychwytu zwrotnego serotoniny
595, 598, 600, 606, 608, 612
-------- serotoniny-noradrenaliny
595, 598, 612
-----------i trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne 608
Selektywność kliniczna: korzystne
versus niepożądane efekty działania
leków 36
- receptorów 146
Sen 367
Serotonina (5-hydroksytryptamina) 321
- budowa chemiczna i farmakokine­
tyka 321
- działanie na mięśnie szkieletowe
oraz oczy 324
------przewód pokarmowy 324
------tkanki i narządy 322
------układ nerwowy 322
-------- oddechowy 323
-------- sercowo-naczyniowy 323
- farmakodynamika 322
- mechanizm działania 322
Serotoninowa hipoteza schizofrenii 567
Sformułowanie rozpoznania mikrobio­
logicznego 1 0 2 0
Siarczan paromomycyny 1055
- polimyksyny B 1213
Siarka 1219
Sieroce produkty lecznicze i leczenie
rzadkich chorób 84
Silni agoniści 631
Sinekatechiny 1229
Skłonności samobójcze 479
Skopolamina 127
Indeks
Skrining leku 76
Skurcz naczyń mózgowych i niedo­
krwienie po krwotoku podpajęczy-
nówkowym 228
Skuteczność i bezpieczeństwo pochod­
nych sulfonylomocznika 850
Słabi i umiarkowani agoniści 632
Somatotropina 750
Sotalol 275
Sorafenib 1100
Specjalistyczne metody oznaczania 1024
Specyficzne choroby przebiegające
z udziałem hormonów regulujących
gospodarkę mineralną kości 881
- odtrutki 1175
- właściwości farmakodynamiczne
leków stosowanych u noworod­
ków 1193
Spektinomycyna 935
Spektrum działania leków cholinomi­
metycznych 107
Sposoby podawania insuliny 846
------podanie standardowe 846
------przenośne wstrzykiwacze (peny
insulinowe) 846
------urządzenia do ciągłego, pod­
skórnego podawania insuliny
(pompy insulinowe, CSU) 846
Spowalnianie działania guza endokryn­
nego 1251
Sprzężenia receptor-efektor i receptory
zapasowe 18
Stan padaczkowy 477
Stany bez towarzyszących obrzęków 304
- nadciśnienia zagrażające życiu 174
- z obrzękami 302
Starcza niewydolność mózgowa 332
Starzenie się 832
Stawudyna 988
Steroidowe inhibitory syntezy 833
Stężenia leków w płynach ustrojowych
1028
Stiboglukonian sodu 1058
Stopień wchłaniania 45
Stopniowe zależności dawka-odpowiedź
33
-------- maksymalna efektywność 33
-------- siła działania 33
Stosowane miejscowo preparaty antywi­
rusowe 1218
Stosowanie leków podczas laktacji 1194
- zgodnie ze wskazaniami i poza
wskazaniami 1313
Streptograminy 922, 926
Streptomycyna 932, 950
Strongyloidoza 1069
Indeks
Struktura cząsteczki leku 5
Styrypentol 468
Subkliniczna nadczynność tarczycy 785
- niedoczynność tarczycy 782
Substancja P 351
Substancje blokujące przewodnictwo
nerwowo-mięśniowe 535
- pochodzenia roślinnego 1290
- sterylizujące 1016
- uzależniające zwiększające poziom
dopaminy: wzmocnienie 641
- zaburzające gospodarkę hormonal­
ną 1150
- które aktywują receptory sprzężo­
ne z G.in 647
- - wiążą się z transporterami amin
biogennych 653
- w których działaniu pośredniczą
receptory jonotropowe 650
Sukcymer (kwas dimerkaptobursztyno-
wy.DMSA) 1164
Sukcynylocholina 529, 530
Sukralfat 1244
- budowa chemiczna i farmakodyna­
mika 1244
- działania niepożądane 1244
- farmakodynamika 1244
- interakcje z innymi lekami 1244
- zastosowanie kliniczne 1244
Sulfacetamid sodowy 1214
Sulfasalazyna 732
- działania niepożądane 733
- farmakokinetyka 733
- mechanizm działania 732
- wskazania 733
Sulfonamidy doustne dobrze wchłania­
ne z przewodu pokarmowego 938
- - niewchłaniane z przewodu
pokarmowego 939
- specjalnego użycia 944
- stosowane miejscowo 939
- - ogólnie 944
Sulfonamidy 937
- budowa chemiczna 937
- działania niepożądane 939
- farmakokinetyka 938
' mechanizm działania i spektrum
działania przeciwbakteryjnego
937
- oporność 938
- zastosowanie kliniczne 938
Sulindak 728
Sunitynib 1100
Suplementy diety zawierające substancje
oczyszczone 1300
- enzymów trzustkowych 1263
Suramina 1059
Sympatykomimetyki 388
- o działaniu mieszanym 158
pośrednim 158
Sympatykomimetyki używane w lecze­
niu astmy 403
Synapsy i potencjał synaptyczny 410
Synaptyczny mimetyzm 413
Synergizm i antagonizm 1030
- estrogeny 809
- kortykosteroidy 794
Synteza eikozanoidów 359
- tlenku azotu, mechanizmy prze-
każnictwa i inaktywacja 377
System endokrynny i równowaga elek­
trolitowa 445
- hierarchiczny 413
- kanalików zbiorczych 289
Szczególne aspekty toksykologii leków
przeciwdrgawkowych 478
- problemy w leczeniu niedoczynno­
ści tarczycy 781
Szczepienia zalecane dla dorosłych
przed podróżą 1340
Szlak dehydrogenazy alkoholowej 440
Szpiczak mnogi 1103
Szybkość wchłaniania 46
Śpiączka hipometaboliczna 781
Środek aktywujący kanał chlorowy
1249
Środki alkilujące 1082,1084
- antybakteryjne do stosowania
miejscowego 1212
-antycholinergiczne 1176
- antyneoplastyczne (przeciwnowo­
tworowe) 1231
- biologiczne 1223
- blokujące przekażnictwo nerwo­
wo-mięśniowe, budowa chemicz­
na 526
- - przewodnictwo nerwowo-mięś­
niowe 524, 542
- - receptor beta-adrenergiczny 1265
- - zwoje 198
nerwowe 213
- cholinomimetyczne 1246
- dezynfekcyjne, antyseptyczne i ste­
rylizujące 1010, 1018
- ektopasoźytobójcze 1218
- mniej toksyczne; środki bardziej
selektywne 520
1359
- o działaniu keratoiitycznym i żrą­
cym 1227
---- przeciwświądowym 1230
- ochrony przeciwsłonecznej 1220
• osłaniające błonę śluzową żołąd­
ka 1244
- przeciw wypadaniu i na porost
włosów 1230
■przeciwbiegunkowe 1250
■przeciwgrzybicze 1215
• przeciwłojotokowe 1231
•przeciwłuszczycowe 1222
• przeciwtrądzikowe 1221
■przeciwwymiotne 1253
• przeciwzapalne 1224
■przeczyszczające 1175,1247,1270
■- formujące masy kałowe 1248
■ -zwiększające masę stolca 1270
■redukujące kwasowość soku żołąd­
kowego 1235
■rozkurczowe (tycholinergety-
ki) 1252
■rozpuszczające kamienie żółcio­
we 1270
■stosowane w leczeniu choroby
Alzheimera 1203
-------zespołu jelita drażliwego
(IBS) 1251
■tyreostatyczne 778
■urykozuryczne 740
■- budowa chemiczna 740
■- dawkowanie 740
■- działania niepożądane 740
■- farmakodynamika 740
■- farmakokinetyka 740
■- przeciwwskazania i środki
ostrożności 740
• - wskazania 740
■wiążące kwasy żółciowe 857, 865
■wpływające na pigmentację
skóry 1220
■wydłużające potencjał czynnościo­
wy 283
■wziewne 652
■zawierające smołę 1227
- zmiękczające stolec
(sulfaktanty) 1248
■znieczulające miejscowo, blokada
kanału 511
■— budowa chemiczna 506
---- dystrybucja miejscowa 510
-------ogólnoustrojowa 510
---- działania niepożądane 515
-------ogólnoustrojowe 515
-------miejscowe 516
-------na OUN 515
■— farmakodynamika 511
farmakokinetyka 509
---- izoformy kanałów sodowych
511
1360
------kardiotoksyczność 516
------mechanizm działania 511
------metabolizm i wydalanie 510
------potencjał błonowy 511
------przejściowe objawy neurolo­
giczne (transient neurologie symp­
toms - TNS) 518
------uszkodzenie nerwowe 516
------wchłanianie 509
- hepatotoksyczność (halotanowe
zapalenie wątroby) 493
- ~ karcynogenność 494
- - mutagenność, teratogenność
i wpływ na układ rozrodczy 494
- - wpływ na układ krążenia 491
- zobojętniające kwas 1236
Taenia saginata (tasiemiec wołowy),
T. solium (tasiemiec świński) i Di­
phyllobothrium latum (tasiemiec
rybi) 1071
Takrolimus 1119
- i pimekrolimus 1218
Taksany i leki podobne 1093
Tasiemczyca i dyfilobotrioza 1072
Tazaroten 1223
Teikoplanina 908
Telawancyna 908
Telbiwudyna 1001
Tenofowir 988,1001
Teofilina 1183
Terapeutyczne działanie leków na
płód 1186
Terapia (radykalne leczenie) ostrej ma­
larii wywołanej przez P. vivax
i P. ovale 1048
- antyintegrynowa 1263
- genowa 556
- immunomodulująca 1130
- IPT (Intermittent Preventive Ther­
apy) 1050
- neuroprotekcyjna 556
- przeciw czynnikowi martwicy
guza 1261
- przeciwmuskarynowa 135
- psychosocjalna i poprawa funkcji
poznawczych 580
- resynchronizująca 249
- skojarzona w cukrzycy typu 1 860
typu 2 859
------agonistami receptora
GLP-1 860
------inhibitorami DPP-4 860
------insuliną 860
------pramlintydem 860
------zastosowaniem DMARD 736
Teratogenność 478
Terbinafina 966,1217
Terminy i definicje toksykologiczne
1140
Tetracykliny 915,926
- działania niepożądane 918
- farmakokinetyka 916
- mechanizm działania i aktywność
przeciwbakteryjna 916
- oporność 916
- zastosowanie kliniczne 917
Tiabendazol 1074
Tiagabina 468
- farmakokinetyka 469
- mechanizm działania 468
- zastosowanie kliniczne 469
Tiazolidynodiony 855
Tiazydy 296
- budowa chemiczna i farmakokine­
tyka 296
- działania niepożądane 297
- farmakodynamika 296
- przeciwwskazania 297
- zastosowanie kliniczne i dawkowa­
nie 297
Tiki 559
Tioamidy 778
- działania niepożądane 779
- farmakodynamika 779
-farm akokinetyka 778
Tiole 379
Tiopuryny 1091
Tizanidyna 538
Tlenek azotu 420
- - a choroby 381
- węgla 1141
- - i inne toksyczne gazy 1180
Tlenki azotu 1143
Tobramycyna 933
Tocilizumab 733,1128
- działania niepożądane 733
- farmakokinetyka 733
- mechanizm działania 733
- wskazania 733
Toksoplazmoza 1050
Toksyczne wole jednoguzkowe i tok­
syczne wole wieloguzkowe 783
Toksyczność leków moczopędnych 195
- przewlekła 494
Toksykologia kliniczna leków uspokaja­
jąco-nasennych 433
Indeks
- metali ciężkich 1153
- środowiskowa 1140
- zawodowa 1139
Toksykologiczne badania przesiewowe
1174
Toksyna botulinowa 540
Tolerancja i zależność 623
Tolmetyna 728
Tolnaftat 1216
Topiramat 469
- farmakokinetyka 469
- mechanizm działania 469
- zastosowanie kliniczne 469
Transport hormonów tarczycy 771
Transporter norepinefryny 149
Transportery łożyskowe 1186
Triflurydyna 976
Trilostan 803
Trimetoprim 945
- i trimetoprim-sulfametoksa-
zol 940
- stosowany doustnie 940
Trimetoprim-sulfametoksazol stosowa­
ny doustnie (TMP-SMZ) 940
Trimetoprim-sulfametoksazol stosowa­
ny dożylnie 941
Trioksalen i metoksalen 1220
Trombocytopenią indukowana hepary­
ną 685
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyj­
ne (TCA) 595,598,601
Trypanosomoza afrykańska (śpiączka
afrykańska) 1058
Tworzenie kinin w osoczu i tkankach
343
Tyklopidyna, klopidogrel i prasu­
grel 693
Typranawir 995
Typy i czas działania preparatów insu­
liny 842
- receptorów 145
Tyreotoksykoza indukowana amiodaro­
nem 785
- podczas ciąży 784
U
udar mózgu 824
Ukąszenie przez grzechotnika 1182
Układ dopaminergiczny 571
Indeks
- immunologiczny 374
- moczowy 373
- oddechowy 374
- pokarmowy 374
- rozrodczy męski 373
- żeński 370
- sercowo naczyniowy 151, 369, 373
Układowe leki przeciwgrzybicze stoso­
wane w zakażeniach ogólnoustrojo­
wych 958
Unithiol (kwas dimerkaptopropanosul-
fonowy.DMPS) 1165
Upośledzona tolerancja węglowodanów
297
Urotensyna 353
Ustekinumab 1129, 1224
Usunięcie sodu z organizmu 247
Uterine leiomyomata (mięśniaki maci­
cy) 760
Utrata potasu 293
Uzależnienie: kształtowanie nieprawi­
dłowych odruchów 645
- tolerancja i wycofanie 642
Uzasadnienie do łączenia leków
przeciwdrobnoustrojowych 1030
W Wiek i płeć 71
Wady wrodzone 695
Walacyklowir 973, 978
Wankomycyna 906
- działania niepożądane 907
- działanie antybakteryjne 907
- farmakokinetyka 907
- mechanizmy działania i podstawy
powstawania oporności 906
- zastosowanie kliniczne 907
Wapń 880, 8 8 8
Warfaryna i pochodne kumaryny 689
-------- budowa chemiczna i farma­
kokinetyka 689
-------- drogi podania i dawkowa­
nie 690
-------- działania niepożądane 689
-------- interakcje 691
-------- mechanizm działania 689
Wazoaktywny peptyd jelitowy 350
Wazopresyna 346
- budowa chemiczna i farmakokine­
tyka 764
- działania niepożądane i przeciw­
wskazania 765
- i terlipresyna 1265
Wchłanianie 51
- leków 1188
- dyfuzja przez lipidy 1 0
- - w wodzie 1 0
- dystrybucja i metabolizm 109
- endocytoza i egzocytoza 11
- specyficzne nośniki 1 0
Wdychanie gazowego NO 380
Wenlafaksyna 598
Werapamil 276
- działania pozasercowe 276
- działanie na serce 276
- farmakokinetyka i dawkowanie
277
- zastosowanie terapeutyczne 277
Wernakalant 275
- działania niepożądane 275
- farmakokinetyka i zastosowanie
terapeutyczne 275
Wersenian wapniowo-disodowy
(kwas etylenodiaminotetraoctowy,
EDTA) 1165
Wewnątrzkomórkowe receptory dla
substancji rozpuszczalnych w tłusz­
czach 23
- stężenie jonów sodowych i aktyw­
ność Na+/K+ ATP-azy 240
Węgiel leczniczy 1175
Węglowodory aromatyczne 1144
Wigabatryna 469
- mechanizm działania 470
- zastosowanie kliniczne 470
Winblastyna 1093
W inkrystyna 1093
Winorelbina 1093
Witamina 665
— budowa chemiczna 665
- - farmakodynamika 665
- - farmakokinetyka 665
- - farmakologia kliniczna 667
- D 871,880
- metabolity i analogi 8 8 8
- K 696
Właściwości chemiczne i farmakokine­
tyka 109, 1224
- - leków sympatykomimetycznych
149
- - neuroprzekaźników autonomicz­
nego układu nerwowego 89
- farmakokinetyczne antagonistów
receptorów ß-adrenergicznych 175
- struktura-aktywność środków
znieczulających miejscowo 512
1361
Woda ponadutleniona 1015
Wole nietoksyczne 785
Worikonazol 964
Wpływ chorób i wieku na odpowiedź
nerwowo-mięśniową 535
- diety na metabolizm kwasu arachi-
donowego 375
- hormonów tarczycy 774
- insuliny na komórki docelowe 842
- morfiny i jej pochodnych na układy
i narządy 623
- potencjału spoczynkowego na po ­
tencjał błonowy 260
- wziewnych środków znieczulają­
cych na narządy i układy 490
Wrażliwość 52
- białek uczestniczących w skurczu
na jony wapnia oraz ich modyfi­
kacje 238
Wrodzony przerost nadnerczy 795
- system immunologiczny 1109
Wrzody związane z obecnością bakterii
H. pylori 1241
- z przyjmowaniem NLPZ 1242
Wskazówki dotyczące leczenia przeciw-
drobnoustrojowego w zakażeniach
o ustalonej etiologii 1024
Współczulny układ nerwowy 338
Współczynnik oczyszczania a efekt
pierwszego przejścia 47
Współprzekaźniki w nerwach choliner-
gicznych i adrenergicznych 95
Wstępne przewidywania objętości dys­
trybucji i klirensu 53
Wstrząs septyczny 382
Wtórna hiperlipoproteinemia 708
Wtórne hormonalne regulatory mine­
ralnej homeostazy układu kostnego
873
Wuchereria bancrofti, Brugia malayi,
Brugia timori i Loa loa 1067
Wybór leku blokującego receptory
P-adrenergiczne 183
- - przeciwdepresyjnego 605
- - przeciwdrobnoustrojowego 1021
-N L P Z 728
Wybrane substancje 171
Wydalanie leków z ustroju 1193
Wydzielanie insuliny 840
- - przez komórki beta trzustki 850
Wymuszona diureza i zmiany pH
moczu 1176
Wytwarzanie insuliny 846
Wywołanie wymiotów 1175
Wyznaczniki napięcia naczyniowego
217

1362 _______________________________
- przepływu wieńcowego i zaopa­
trzenie serca w tlen 217
- zapotrzebowania mięśnia sercowe­
go na tlen 217
Wzajemne oddziaływania mecłianiz-
mów sygnałowycłi 31
Wziewne glukokortykosteroidy 404
- środki znieczulające, działania nie­
pożądane 493
------hematotoksyczność 493
------hipertermia złośliwa 493
------nefrotoksyczność 493
------ostra toksyczność 493
------wpływ na mięśnie gładkie
macicy 493
-----------mózg 490
-----------nerki 492
---------- układ oddechowy 492
-----------wątrobę 493
Wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego
534
~ komórek 341
■ Z
Zaawansowany rak prostaty 761
Zabiegi chirurgiczne 555
Zaburzenia afektywne dwubiegunowe
583
- erekcji 174
- funkcji jajników 809
- mineralnej homeostazy układu
kostnego 8 8 6
- naczyniowe 823
- oddawania moczu 174
- powstawania impulsu 261
- przewodzenia impulsu 262
- ruchowe 557
- rytm u serca 181
- w przemianach lipoprotein 704
- żołądkowo-jelitowe 824
Zagadnienia dotyczące środowiska 1141
- farmakokinetyczne 1027
Zagrożenie i ryzyko 1140
Zakażenia mykobakteriami 932
- niegruźlicze 932
- pozajelitowe 1052
Zakażenie bezobjawowe jelit 1052
- Pneumocystis jiroveci 1048
Zakrzepica tętnicza 696
- żylna 695
Zalcytabina 989
Zaleplon 425
Zależna od witaminy D krzywica typu
I i II 885
Zależność pomiędzy dawką leku a od­
powiedzią kliniczną 33
- stężeniem leku i odpowiedzią na
lek 17
- powietrza 1141
- środowiska 1149
Zapalenie 375
- i odporność 368
Zapobieganie krwawieniu błony śluzo­
wej związanemu ze stresem 1242
- krwawieniu z powodu wrzodów
żołądka 1242
- krwawieniu z powodu zapalenia
błony śluzowej żołądka związane­
go ze stresem 1238
- miopatii postatynowej 1300
-w ym iotom 1247
Zarażenia przywrami jelitowymi 1071
Zasadowica metaboliczna 293
Zasady projektowania racjonalnego
schematu dawkowania 49
Zastosowania antagonistów receptorów
ctj-adrenergicznych 174
- glukokortykosteroidów w celach
diagnostycznych 797
- horm onu wzrostu 752
- kliniczne 315
- - azotanów 224
- - blokerów kanałów wapniowych
229
- i dawkowanie 497
- - naparstnicy 249
- leków moczopędnych 194
- przeciwdepresyjnych 604
- środków blokujących przewodnic­
two nerwowo-mięśniowe 536
- terapeutyczne leków sympatykomi­
metycznych 160
- zasad farmakokinetyki i farma­
kodynamiki w indywidualizacji
dawkowania 51
Zatrucia arsenem 1159
- cholinergiczne 135
- nieorganicznymi związkami oło­
wiu 1156, 1157,1158
-------- ostre 1156
-----------przewlekłe 1157
Zatrucie arsyną 1160
- lekami przeciwmuskarynowym i
121
- ołowiem 1156
Zawał serca 824
Zespół Cushinga 796
- nagłej zmiany strefy czasowej
(jet lag) 1302,1303
Indeks
- nerczycowy 885
- niespokojnych nóg 561
- serotoninowy (serotoninergiczny)
324
Złącze nerwowo-mięśniowe 116
Złożona funkcja mikrosomów 58
Złożone leki przeciwbólowe 638
Zmiany elementów odpowiedzi oddalo­
nych od receptora 36
- farmakologiczne związane z proce­
sem starzenia 1199
- reakcji na lek 434
- stężeń leku, który osiąga receptor
35
- w zakresie ilości lub funkcji recep­
torów 36
Zmienna historia naturalna większości
chorób 78
Zmienne farmakodynamiczne 51. 52
Zmienność w zakresie reaktywności
na leki 35
------stężenia endogennych ligandów
receptorowych 35
Zmniejszenie stężenia glukagonu 850
Znaczenie testowania farmakogenetycz-
nego dla bezpieczeństwa klinicznego
i skuteczności terapii lekowej 71
Znieczulenie dożylne 494
Zolpidem 425
Zonisamid 470
Zrównoważony elektrolitowo glikol
polietylenowy 1248
Związana z chromosomem X i autoso­
malna dominująca hipofosfatemia
oraz choroby pokrewne 885
Związki azowe 1258
-b ad a n e 1001,1004
- będące regeneratorami cholino­
esterazy 136
- bizmutu 1245
- - koloidalnego 1250
- działające antymuskarynowo 393
------mechanizm działania 393
------zastosowanie kliniczne 394
- mezalaminy 1258
- nadtlenkowe 1015
- przeciwgrypowe 1 0 0 2
- przeciwretrowirusowe 980
- stosowane w leczeniu zakażeń
wirusem opryszczki (HSV) i wi­
rusem ospy wietrznej - półpaśca
(VZV) 971
- stosowane w zakażeniu wirusem
cytomegalii (CMV) 977
Zwiększone ciśnienie wewnątrzżoląd-
kowe 534
Zwiotczenie chirurgiczne 536
Indeks
Zwyrodnienie plamki żółtej 1206 - farmakologia kliniczna 662
Zydowudyna 989 - - ogólna 660
- kliniczne działania niepożądane
664
- leczenie doustnymi preparatami
żelaza 663
- - pozajelitowymi preparatami
żelaza 663
- magazynowanie 662
- transport 662
Żeń-szeń właściwy (Ginseng) 1295
- - badania kliniczne 1295
Żelazo 660 - - działania niepożądane 1296
- absorpcja 661 - farmakologia 1295
- eliminacja 662 - - interakcje z lekami i środki
- farmakokinetyka 660 ostrożności 1296
1363
— właściwości chemiczne 1295
Żylna choroba zakrzepowo-zatoro-
wa 823
Żywica podofilowa (podofilina) i pod-
ofilotoksyna (PPT, podofilox) 1228
Żywice wiążące kwasy żółciowe 713,
1250
-------- budowa chemiczna i farma­
kokinetyka 713
-------- działania niepożądane 714
-------- mechanizm działania 713
-------- zastosowanie terapeutyczne
i dawkowanie 713