You are on page 1of 50

KHOA Y – ĐẠI HỌC QUỐC GIA TPHCM

DƯỢC 2016

SO SÁNH HIỆU QUẢ CỦA


ENTECAVIR VÀ TENOFOVIR
TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MÃN TÍNH

Giảng viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Thị Hà.

Sinh viên thực hiện:


Võ Lê Tường Vân (MSSV: 165724025).
Trần Ái Quỳnh Như (MSSV: 1657204089).
Nguyễn Ngọc Hà (MSSV: 1657204007).
Nguyễn Hạnh Thi (MSSV: 1657204018).
Nguyễn Thị Phương Dung (MSSV: 1657204042).
Trần Quỳnh Châu (MSSV: 1657204039).
Nguyễn Thị Thanh Tuyền (MSSV: 1657204122).
Lê Thị Minh Trang (MSSV: 1657204022).
Đoàn Thị Tuyết Ngân (MSSV: 1657204013).
Đặng Thị Phương Thảo (MSSV: 1657204017).

Năm học
2018 - 2019
LỜI CẢM ƠN VÀ CAM KẾT

A. Lời cảm ơn
Chúng em xin chân thành cảm ơn giảng viên đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ chúng em trong
quá trình hoàn thành báo cáo này. Những hướng dẫn của cô là cơ sở, tiền đề để chúng em có
thể hoàn thành tốt bài viết của mình.
Chúng em cũng xin gửi lời cảm ơn đến những nhà nghiên cứu, tác giả với những bài viết
tham khảo đầy giá trị và công sức, là nguồn tài liệu vô giá cho chúng em tìm hiểu để hoàn
thành bài báo cáo này.
Đồng thời, cảm ơn những thành viên trong nhóm đã cùng nhau cố gắng hoàn thiện bài viết.
Trong quá trình tìm hiểu cũng như thực hiện để báo cáo hoàn thành kịp tiến độ, chúng em
vẫn còn khá nhiều điều ngỡ ngàng, với kiến thức và hiểu biết cũng như các kĩ năng mềm còn
giới hạn, chúng em biết là phải cố gắng trau dồi kiến thức, học hỏi cũng như tự rèn luyện bản
thân nhiều hơn nữa. Với những kiến thức, kinh nghiệm và kĩ năng còn hạn chế, chúng em
không thể tránh khỏi những thiếu sót. Chúng em rất mong nhận được lời nhận xét và góp ý
quý báu của cô để chúng em có điều kiện bổ sung, có nhiều kinh nghiệm hơn để hoàn thành
những bài báo cáo sau tốt hơn nữa.
Lần nữa, chúng em xin chân thành cảm ơn.
Cuối cùng, chúng em kính chúc cô thật nhiều sức khỏe, đạt được nhiều thành công trên con
đường giảng dạy, làm việc của mình.

B. Cam kết
Chúng em xin cam đoan đây là quá trình nghiên cứu độc lập của các cá nhân với sự hướng
dẫn của cô, tất cả các nguồn tài liệu đã được công bố đầy đủ, nội dung của báo cáo là trung
thực.

Nhóm sinh viên thực hiện.


ĐÁNH GIÁ CỦA GIẢNG VIÊN

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
PHÂN CÔNG NHIỆM VỤ
Thành viên Nhiệm vụ
Võ Lê Tường Vân - Phân tích bài báo Một phân tích tổng hợp so sánh hiệu quả của
entecavir và tenofovir trong điều trị viêm gan B mãn tính.
- TDF
- Chịu trách nhiệm nội dung
Trần Ái Quỳnh Như - Phân tích bài báo Một phân tích tổng hợp so sánh hiệu quả của
entecavir và tenofovir trong điều trị viêm gan B mãn tính.
- ETV
- Kết luận
Nguyễn Hạnh Thi - Phân tích bài báo Đánh giá độc tính trên thận ở bệnh nhân
viêm gan B mãn tính được điều trị bằng tenofovir disoproxil
fumarate hoặc entecavir đơn trị liệu.
- TDF
- Tổng quan
Đoàn Thị Tuyết - Phân tích bài báo Đánh giá độc tính trên thận ở bệnh nhân
Ngân viêm gan B mãn tính được điều trị bằng tenofovir disoproxil
fumarate hoặc entecavir đơn trị liệu.
- TDF
- Kết luận
Nguyễn Thị Phương - Phân tích bài báo Đánh giá mật độ xương ở bệnh nhân xơ gan
Dung được điều trị bằng các chất tương tự nucleoside thế hệ thứ ba:
so sánh giữa tenofovir và entecavir
- TDF
- Endnote
Lê Thị Minh Trang - Phân tích bài báo Đánh giá mật độ xương ở bệnh nhân xơ gan
được điều trị bằng các chất tương tự nucleoside thế hệ thứ ba:
so sánh giữa tenofovir và entecavir.
- TDF
- Chịu trách nhiệm nội dung
Nguyễn Ngọc Hà - Phân tích bài báo So sánh hiệu quả của tenofovir với entecavir
và dự đoán các yếu tố đáp ứng ở bệnh nhân điều trị viêm gan
B mãn tính: một nghiên cứu thực tế đa trung tâm.
- ETV
- Endnote
Đặng Thị Phương - Phân tích bài báo So sánh hiệu quả của tenofovir với entecavir
Thảo và dự đoán các yếu tố đáp ứng ở bệnh nhân điều trị viêm gan
B mãn tính: một nghiên cứu thực tế đa trung tâm.
- Tổng hợp và trình bày.
Trần Quỳnh Châu - Phân tích bài báo Phân tích kinh tế và tác động ngân sách của
tenofovir và entecavir trong điều trị đầu tiên của virus viêm
gan B ở Ý.
- ETV
- Kết luận
Nguyễn Thị Thanh - Phân tích bài báo Phân tích kinh tế và tác động ngân sách của
Tuyền tenofovir và entecavir trong điều trị đầu tiên của virus viêm
gan B ở Ý.
- ETV
- Kết luận
MỤC LỤC

A. Tổng quan ............................................................................................................................. 6


B. Nội dung ................................................................................................................................ 7
I. Entecavir ............................................................................................................................. 7
1. CTHH ............................................................................................................................. 7
2. Chỉ định .......................................................................................................................... 7
3. Chống chỉ định................................................................................................................ 8
4. Tương tác thuốc .............................................................................................................. 8
5. Dược lý lâm sàng ............................................................................................................ 8
II. Tenofovir ........................................................................................................................... 9
1. CTHH ............................................................................................................................. 9
2. Chỉ định ........................................................................................................................ 10
3. Chống chỉ định.............................................................................................................. 10
4. Thận trọng khi dùng thuốc............................................................................................ 10
5. Tương tác thuốc ............................................................................................................ 10
6. Dược lực học ................................................................................................................ 11
7. Dược động học ............................................................................................................. 11
8. Độc tính ........................................................................................................................ 12
9. Tác dụng phụ ................................................................................................................ 12
III. So sánh về hiệu quả điều trị giữa Entecavir và Tenofovir trong điều trị viên gan B mãn
tính........................................................................................................................................ 12
IIIa. Phân tích bài báo Một phân tích tổng hợp so sánh hiệu quả của entecavir và
tenofovir trong điều trị viêm gan B mãn tính ................................................................... 12
IIIb. Phân tích bài báo So sánh hiệu quả của tenofovir với entecavir và dự đoán các yếu
tố đáp ứng ở bệnh nhân điều trị viêm gan B mãn tính: một nghiên cứu thực tế đa trung
tâm .................................................................................................................................... 20
IV. So sánh về độc tính trên thận giữa Entecavir và Tenofovir trong điều trị viên gan B
mãn tính. ............................................................................................................................... 27
Phân tích bài báo Đánh giá độc tính trên thận ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính được
điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarate hoặc entecavir đơn trị liệu ........................... 27
V. So sánh về mật độ xương ở bệnh nhân sơ gan được điều trị bằng Entecavir và Tenofovir
trong điều trị viên gan B mãn tính........................................................................................ 32
Phân tích bài báo Đánh giá mật độ xương ở bệnh nhân xơ gan được điều trị bằng các
chất tương tự nucleoside thế hệ thứ ba: so sánh giữa tenofovir và entecavir ................... 32
VI. So sánh về mặt kinh tế và tác động ngân sách giữa Entecavir và Tenofovir trong điều
trị viên gan B mãn tính. ........................................................................................................ 37

i
Phân tích bài báo Phân tích kinh tế và tác động ngân sách của tenofovir và entecavir
trong điều trị đầu tiên của virus viêm gan B ở Ý.............................................................. 37
C. Tổng kết............................................................................................................................... 39
D. Tài liệu tham khảo............................................................................................................... 45

ii
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1 So sánh các biến số nhân khẩu học cơ sở, các thông số phòng thí nghiệm và mô học,
đáp ứng điều trị của bệnh nhân dùng liệu pháp TDF hoặc ETV. ........................................... 23
Bảng 2 So sánh các đáp ứng tích lũy virus và bình thường hóa ALT ở 3, 6, 12, 18 và 24 tháng
với bệnh nhân viêm gan B mãn tính được chỉ định dùng TDF hoặc entecavir ETV............... 23
Bảng 3 Quá trình ALT ở bảy bệnh nhân đang điều trị bằng ETV với đột phá về virus học ... 24
Bảng 4 Quá trình nhiễm virut máu ở bảy bệnh nhân đang điều trị bằng ETV với đột phá về
virus học ................................................................................................................................... 24
Bảng 5 Kết quả phân tích hồi quy Cox để xác định các biến độc lập dự đoán đáp ứng virus. 25
Bảng 6 Những đặc điểm cơ bản ở người phơi nhiễm và không phơi nhiễm TDF................... 29
Bảng 7 Chức năng thận của nhóm bệnh và nhóm chứng được phân tích bằng cả phương trình
Cockcroft-Gault và phương trình MDRD ................................................................................ 30
Bảng 8 Tỉ lệ thay đổi của bênh nhân giảm eGFR≥20% trong nhóm bệnh và nhóm chứng. ... 31
Bảng 9 Những dự đoán trong điều trị cho phân loại lại thành phân loại thận nặng hơn ......... 31
Bảng 10 Dữ liệu nhân khẩu học, lâm sàng và sinh hóa của bệnh nhân trong nghiên cứu ....... 34
Bảng 11 Giá trị của điểm số cổ xương đùi và Công cụ đánh giá rủi ro gãy xương ở bệnh nhân
nhiễm vi rút viêm gan B trong trị liệu bằng entecavir hoặc tenofovir ..................................... 36
Bảng 12 Đặc điểm của bệnh nhân được chẩn đoán loãng xương ở bất kỳ vị trí nào (xương đùi
hoặc thắt lưng) sau khi hấp thụ tia X kép ................................................................................ 36
Bảng 13 Kết quả của những ca cơ bản điều trị bằng tenofovir và entecavir khi so sánh với
không điều trị ........................................................................................................................... 38
Bảng 14 Kết quả của những ca cơ bản khi điều trị bằng entecavir với tenofovir .................... 38
Bảng 15 Bảng tổng kết và so sánh các dữ liệu và phương pháp nghiên cứu. .......................... 40
Bảng 16 Bảng tổng kết và so sánh kết quả nghiên cứu ........................................................... 44

iii
DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1 Sơ đồ chiến lược tìm kiếm các bài báo cho nghiên cứu phân tích tổng hợp. .............. 15
Hình 2 Tỷ lệ đáp ứng virus được phân tích bằng cách sử dụng các biểu đồ rừng vào 24 tuần
(A) và 48 tuần sau khi bắt đầu trị liệu (B).. ............................................................................. 17
Hình 3 Biểu đồ rừng thể hiện tỷ lệ đáp ứng sinh hóa ở 24 tuần (A) và 48 tuần (B) sau khi điều
trị bằng entecavir (ETV) và tenofovir (TDF). ......................................................................... 18
Hình 4 Sơ đồ rừng thể hiện tỷ lệ đáp ứng huyết thanh ở 24 tuần (A) và 48 tuần (B) sau khi
điều trị bằng entecavir (ETV) và tenofovir (TDF)................................................................... 19
Hình 5 Sơ đồ rừng cho các phản ứng bất lợi trong quá trình điều trị với entecavir (ETV) và
tenofovir (TDF). ....................................................................................................................... 20
Hình 6 (a) Tỷ lệ đáp ứng tích lũy virus theo thời gian ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính đã
dùng TDF hoặc ETV. (b) Giảm nồng độ HBV-DNA huyết thanh theo thời gian (3 tháng) ở
những bệnh nhân bị viêm gan B mãn tính đã dùng TDF hoặc ETV. ...................................... 24
Hình 7 Xác suất tích lũy của đáp ứng virus đối với trị liệu TDF và ETV. .............................. 25
Hình 8 Xác suất tích lũy của một phản ứng sinh hóa đối với trị liệu TDF và ETV. ............... 26
Hình 9 (a) Độ thanh thải HBeAg tích lũy theo thời gian để đáp ứng với liệu pháp TDF và
ETV. (b) Tích lũy chuyển đổi huyết thanh HBeAg theo thời gian để đáp ứng với liệu pháp
TDF và ETV ............................................................................................................................ 26
Hình 10 Thay đổi các thông số huyết thanh của chuyển hóa canxi trong quá trình theo dõi ở
những bệnh nhân trong nhóm entecavir hoặc trong nhóm tenofovir. (a) Sự thay đổi nồng độ
vitamin D trong quá trình theo dõi (P = NS). (b) Sự thay đổi nồng độ hormone tuyến .......... 35

iv
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

ALT Alanine aminotransferase


AST Aspartate amnotransferase
CHB Viêm gan B mãn tính
CI Khoảng tin cậy
ETV Entecavir
HAI Chỉ số hoạt động mô học
HBsAg Kháng nguyên bề mặt viêm gan B
HBeAg Protein virus viêm gan B
HBV Virus viêm gan B
HCC Ung thư tế bài biểu mô gan
HCV Virus viêm gan C
HDV Virus viêm gan D
IFN- Chất tương tự interferon-
NUC Nucleos(t)ide
TDF Tenofovir

v
A. Tổng quan
Viêm gan B mãn tính (CHB) là một bệnh nguy hiểm do virus viêm gan siêu vi B (HBV) gây
ra, truyền nhiễm theo đường máu và sinh dục phổ biến nhất trên thế giới, nhất là ở các nước
đang phát triển. Bệnh nếu không điều trị kịp thời sẽ gây ra nhiều triệu chứng nặng như xơ
gan, suy gan và ung thư biểu mô gan… Cho đến nay, việc ức chế sự nhân lên của virus để
ngăn ngừa tử vong liên quan đến HBV là mục tiêu duy nhất có thể đạt được. Các thuốc uống
được sử dụng để điều trị CHB hiện nay như lamivudine, adefovir, telbivudine, entecavir
(ETV), tenofovir (TDF)... Ngoài ra thuốc tiêm còn có alpha-2a, interferon alpha-2a. Tuy
nhiên các thuốc lamivudine, adefovir và telbivudine có nguy cơ kháng thuốc cao, các IFN-α
lại có khả năng ức chế virus kém, chỉ có ETV và TDF cho hiệu tốt và ít kháng thuốc. Còn có
những tranh cải xoay quanh hiệu quả điều trị của hai thuốc này cũng như tác dụng phụ mà nó
gây ra cho người dùng. Liệu TDF có tốt hơn ETV trong việc điều trị HBV mãn tính hay
không?
Để trả lời cho câu hỏi này, chúng tôi đã tiến hành tìm kiếm và phân tích các nghiên cứu liên
quan nhằm đánh giá và so sánh hiệu quả giữa Entecavir và Tenofovir trong điều trị viêm gan
B mãn tính trên các phương diện: tác dụng lên virus, đáp ứng huyết thanh học, tích luỹ sinh
hoá, mức độ suy giảm chức năng thận, khả năng gây bệnh loãng xương ở bênh nhân sơ gan
cũng như chi phí điều trị. Sau quá trình sàng lọc, có năm bài báo được lựa chọn và trình bày
để làm sáng tỏ nội dung trên, đó là:
(1) Một phân tích tổng hợp so sánh hiệu quả của entecavir và tenofovir trong điều trị viêm
gan B mãn tính.
(2) So sánh hiệu quả của tenofovir với entecavir và dự đoán các yếu tố đáp ứng ở bệnh nhân
điều trị viêm gan B mãn tính: một nghiên cứu thực tế đa trung tâm.
(3) Đánh giá độc tính trên thận ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính được điều trị bằng
tenofovir disoproxil fumarate hoặc entecavir đơn trị liệu.
(4) Đánh giá mật độ xương ở bệnh nhân xơ gan được điều trị bằng các chất tương tự
nucleoside thế hệ thứ ba: so sánh giữa tenofovir và entecavir.
(5) Phân tích kinh tế và tác động ngân sách của tenofovir và entecavir trong điều trị đầu tiên
của virus viêm gan B ở Ý.

6
B. Nội dung
I. Entecavir
Entecavir là một thuốc kháng virus dùng đường uống được sử dụng trong điều trị nhiễm viêm
gan B.
Là một chất tương tự guanine, ức chế cả ba bước trong quá trình sao chép virus, mang lại
hiệu quả tốt hơn so với các thuốc trước đây được sử dụng để điều trị viêm gan B (lamivudine
và adefovir). Entecavir được FDA phê duyệt vào tháng 3 năm 2005 [9].
1. CTHH
Công thức cấu tạo

Tên khoa học: 2-amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylidenecyclopentyl]-1H-


purin-6-on [13]
Tên thương mại: Baraclude®

Công thức phân tử: C12H15N3O5

2. Chỉ định
Baraclude được chỉ định trong điều trị chứng nhiễm virus viêm gan B mạn tính trên người
lớn có dấu hiệu về hoạt động của virus hoặc có sự tăng cao kéo dài của enzyme amino huyết
thanh (men ALT hay AST) hoặc có biểu hiện bệnh về mặt tổ chức học. Chỉ định này căn cứ
trên các đáp ứng về mô học, virut học, sinh hóa và huyết thanh học sau một năm điều trị ở
những bệnh nhân người lớn bị nhiễm virut viêm gan B (HBV) mãn tính cùng với bệnh gan

7
còn bù, có kết quả xét nghiệm HbeAg dương tính hoặc âm tính, và chưa được điều trị bằng
nucleoside và đã trở nên đề kháng với lamivudine. Chỉ định này cũng căn cứ trên các dữ liệu
giới hạn trên ở những bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm cùng lúc HIV/HVB mà trước đó đã
được điều trị bằng lamivudine [7].
3. Chống chỉ định
Baraclude chống chỉ định ở các bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với entecavir hay với bất
cứ thành phần nào của thuốc [7].
4. Tương tác thuốc
Vì entecavir được thải chủ yếu qua thận nên việc dùng chung Baraclude với các thuốc làm
suy giảm chức năng thận hoặc các thuốc cạnh tranh với Baraclude để được thải ở ống thận
có thể làm gia tăng nồng độ trong huyết thanh của entecavir hoặc của các thuốc được dùng
chung.
Việc dùng đồng thời entecavir với lamivudine, adefovir dipovoxil, hoặc tenofovir
disoproxil fumarate không gây nên tương tác thuốc đáng kể. Hậu quả của việc dùng chung
Baraclude với các thuộc khác được đào thải qua thận hoặc được biết là có ảnh hưởng đến
chức năng thận hiện chưa được đánh giá, do đó bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ về
các tác động có hại của thuốc khi Baraclude được dùng chung với các loại thuốc này [7].

5. Dược lý lâm sàng [7]


a. Dược động học
Entecavir liều đơn và đa liều đã được đánh giá về mặt dược động học ở những đối tượng
khỏe mạnh và những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B mãn tính.
b. Hấp thụ thuốc
Nồng độ entecavir trong huyết tương của những đối tượng khỏe mạnh đạt mức tối đa sau khi
uống thuốc khoảng 0,5 đến 1,5 giờ. Ở những đối tượng dùng thuốc nhiều lần/ ngày với những
liều lượng từ 0.1mg thì Cmax và vùng dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC) ở trạng
thái ồn định gia tăng tỷ lệ thuận với liều lượng đã dùng. Trạng thái ổn định đạt được từ 6 đến
10 ngày dùng thuốc một lần mỗi ngày với độ tích lũy khoảng gấp đôi. Với liều uống 0,5mg,
Cmax ở trạng thái ổn định là 4,2ng/ml và nồng độ thấp nhất trong huyết tương là 0.3 ng/ml.
Với liều uống 1mg, Cmax là 8.2ng/ml và Ctrough là 0.5 ng/ml.
Nơi những bệnh nhân khỏe mạnh, tính sinh khả dụng của viên thuốc là 100% so với dung
dịch uống. Dung dịch uống và thuốc viên có thể được dùng thay thế cho nhau.
c. Tác động các thức ăn đối với sự hấp thụ qua đường uống.
Cho uống 0.5 mg entecavir cùng với một bữa ăn bình thường có độ béo cao (945
kilocalorie, 54,6g chất béo) hoặc một bữa ăn nhẹ (379 kilocalorie, 28.2g chất béo) dẫn đến
kết quả làm chậm sự hấp thu (1,0 – 1,5 giờ khi bụng no so với 0.75 khi bụng đói) làm
giảm Cmax 44% - 46% và AUC 18% - 20%. Do đó, Baralude (entecavir) nên dùng khi
bao tử trống (ít nhất là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước bữa ăn kế tiếp).

d. Phân bố
Entecavir được phân bố nhiều vào mô. Trong ống nghiệm, khoảng 13% entecavir gắn kết
với protein huyết thanh của người.

8
e. Chuyển hóa và đào thải
Không thấy chất chuyển hóa bị oxi hóa acety1 hóa ở người hay chuột sau khi uống 14C –
entecavir. Số lượng nhỏ chất chuyển hóa giai đoạn II (các chất liên hợp glucuronide và sulfat)
đã được quan sát thấy.
Entecavir không phải là một cơ chất, một chất ức chế hay tác nhân kích hoạt hệ thống enzym
cytochrome P450 (CYP450).
Sau khi đã đạt nồng độ đỉnh, nồng độ entecavir trong huyết tương giảm với thời gian bán thải
cuối cùng là khoảng 128 – 149 giờ. Thời gian bán hủy tích lũy thực sự là khoảng 24 giờ.
Entcavir được đào thải chủ yếu qua thận. Số lượng thuốc không chuyển hóa thu được trong
nước tiểu trong trạng thái ổn định là từ 62% đến 73% liều được dùng. Độ thanh lọc thận
không tùy thuộc và liều được dùng và dao động từ 360 đền 471 ml/phút, điều này ám chỉ rằng
entecavir đã qua cả hai quá trình lọc tiểu cẩn thận và phân tiết tiểu quản.

II. Tenofovir
Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) là một tiền chất của tenofovir (TFV), một chất tương tự
nucleotide (nucleoside monophosphate) có hoạt tính chống lại retrovirus, bao gồm cả HIV-1,
HIV-2 và HBV.
1. CTHH
Công thức phân tử

Tên khoa học: [[(2R)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-


yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate
Tên thương mại: Viread®

Công thức phân tử: C19H30N5O10P

9
2. Chỉ định
Nhiễm HIV-1: TDF được dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác (antiretrovirus,
ARV) để điều trị nhiễm HIV – tuýp 1 (HIV-1) ở người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên.
Viêm gan B mạn tính: TDF được chỉ định trong điều trị viêm gan B mạn ở người lớn và trẻ
em từ 12 tuổi trở lên [11].
3. Chống chỉ định
Bệnh nhân quá mẫn cảm với tenofovir hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc. Người nuôi
con bú. Bệnh nhân suy thận nặng, gan nhiễm mỡ [10].
4. Thận trọng khi dùng thuốc
Nếu bệnh nhân nhiễm HIV cùng với viêm gan siêu vi B thì khi ngưng thuốc tình trạng viêm
gan có thể tăng nặng; do đó không được tự ý ngưng dùng thuốc.
Chú ý: Loạn dưỡng mỡ (sự phân bố lại hay sự tích tụ mô mỡ trong cơ thể) bao gồm sự béo
phì trung ương, phì đại mặt trước – sau cổ (gù trâu), tàn phá thần kinh ngoại vi, mặt, phì đại
tuyến vú, xuất hiện hội chứng Cushing.
Chứng nhuyễn xương: Cần theo dõi xương chặt chẽ ở những bệnh nhân nhiễm HIV có tiền sử
gãy xương hoặc có nguy cơ loãng xương (nên bổ sung calci và vitamin D cho những bệnh
nhân này.
Thận trọng: Cần giảm liều cho bệnh nhân suy thận.
Người cao tuổi: Dùng thuốc cho người cao tuổi cần chú ý theo dõi chức năng thận trước khi
dùng thuốc, và chú ý nguy cơ suy giảm chất khoáng trong xương.
Phụ nữ mang thai: Chỉ sử dụng tenofovir cho người mang thai khi lợi ích được chứng minh
nhiều hơn nguy cơ đối với bào thai. Mặt khác, do nguy cơ tăng khả năng thụ thai chưa biết
rõ, việc sử dụng tenofovir cho phụ nữ có khả năng sinh sản cần kèm theo các biện pháp tránh
thai hiệu quả.
Người nuôi con bú: Theo khuyến cáo chung, phụ nữ nhiễm HIV không nên cho con bú để
tránh lây truyền HIV cho bào thai.
Người vận hành máy móc hay lái xe: Thuốc có thể gây chóng mặt; vì vậy, người đang vận
hành máy móc hay lái tàu xe không nên dùng thuốc [1].
5. Tương tác thuốc
Các thuốc chịu ảnh hưởng hoặc chuyển hóa bởi men gan: Tương tác dược động học với các
thuốc ức chế hoặc với chất nền của các men gan chưa rõ. Tenofovir và các tiền chất không
phải là chất nền của cytochrome P450, không ức chế các CYP đồng phân 3A4, 2D6, 2C9,
hoặc 2E1, nhưng hơi ức chế nhẹ trên 1A.
Các thuốc chịu ảnh hưởng hoặc thải trừ qua thận: Tenofovir tương tác với các thuốc làm
giảm chức năng thận hoặc cạnh tranh đào thải qua ống thận (ví dụ: acyclovir, cidofovir,
ganciclovir, valacyclovir, valganciclovir), làm tăng nồng độ tenofovir huyết tương hoặc các
thuốc dùng chung.
Thuốc ức chế protease HIV (PI): Tương tác cộng hợp hay đồng vận giữa tenofovir và các PI
(amprenavir, atazanavir, indinavir, ridonavir, saquinavir).
Thuốc ức chế men phiên mã ngược không nucleosid (NNRTI): Tương tác cộng hợp hay đồng
vận giữa tenofovir và các NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin.
Thuốc ức chế men phiên mã ngược nucleosid (NRTI): Tương tác cộng hợp hay đồng vận
giữa tenofovir và các NRTI (abacavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin,
zalcitabin, zidovudin).

10
Các thuốc tránh thai đường uống: Tương tác dược động học không rõ với các thuốc tránh thai
đường uống chứa ethinyl estradiol và norgestimat.
Các thuốc giảm đau không steroid (NSAIDs): Tenofovir dùng chung với các NSAIDs sẽ làm
tăng tác dụng phụ của cả 2 thuốc [1].
6. Dược lực học
Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), một chất ức chế men sao chép ngược nucleotide, là
một chất tương tự của adenosine 5'-monophosphate; nó can thiệp vào DNA polymerase phụ
thuộc RNA virus HIV dẫn đến ức chế sự nhân lên của virus. Đầu tiên TDF được chuyển hóa
nội bào bằng cách thủy phân thành tenofovir và sau đó được phosphoryl hóa thành tenofovir
diphosphate hoạt động. Tenofovir ức chế sự sao chép của HBV bằng cách ức chế HBV
polymerase [11].
7. Dược động học
a. Hấp thu
Thời gian đạt nồng độ tối đa (Time to Peak): TDF nhanh chóng đạt nồng độ tối đa trong dịch
ngoại bào (36 đến 84 phút). Sinh khả dụng đường uống của tenofovir được tăng cường khi
dùng với bữa ăn nhiều chất béo [14]. Cụ thể, khi dùng với thức ăn nhiều dầu mỡ, thời gian để
TDF đạt nồng độ tối đa lâu hơn từ 96 đến 144 phút [11].
b. Phân bố và chuyển hóa
Thể tích phân bố của thuốc: Vd=1.2 to 1.3 L/kg. TDF phân bố rộng rãi trong các mô, đặc biệt
ở thận và gan. Sự gắn kết với protein huyết tương thấp hơn 1% và với protein huyết thanh
khoảng 7% [1].
TDF có thể gây tác dụng độc hại cho thận và xương liên quan đến nồng độ cao trong huyết
thanh [15].
c. Thải trừ
Thải trừ qua nước tiểu là chủ yếu (70% đến 80%), chủ yếu là tenofovir chưa chuyển hoá,
bằng cả hai cách: bài tiết qua ống thận và lọc qua cầu thận; sau nhiều lần dùng thuốc (cùng
với thức ăn) 32%  10% bài tiết qua nước tiểu trong vòng 24 giờ [11].
Tenofovir thể hiện thời gian bán hủy trong huyết thanh dài hơn (17 giờ) và nội bào (> hoặc =
60 giờ) so với các chất tương tự nucleoside, hỗ trợ lịch trình điều trị mỗi ngày một lần linh
hoạt [14].
d.Độ thanh thải:
Giảm ở bệnh nhân suy thận; cần điều chỉnh khoảng cách liều là cần thiết cho bệnh nhân suy
thận [11].
e. Thông số dược động học
Liều đơn (300 mg), trạng thái nhịn ăn:
Sinh khả dụng đường uống: 25%
Thời gian để đạt nồng độ tối đa: 1.0 ± 0.4h
Nồng độ tối đa (Cmax): 296 ± 90 ng / mL
Vùng dưới đường cong (AUC): 2287 ±685 ng × h / mL
Nhiều liều (300 mg), trạng thái cho ăn (1000 kcal và 50% chất béo)
Cmax: 326 ±119 ng / mL
AUC: 3324 ±1370 ng / mL
f. Liên kết protein

11
Protein huyết tương: 0,7%
Protein huyết thanh: 7,2%
Khối lượng phân phối: 1.3± 0.6 L/kg
g. Chu kì bán hủy
Huyết thanh: 17 h
Nội bào: 10-50 h
h. Thải trừ
Cả lọc cầu thận và bài tiết thêm ở ống thận, với 70-80% không thay đổi trong nước tiểu trong
72h.
Không chuyển hóa ở gan [12].
8. Độc tính
Nhiễm acid lactic trong máu. Các dấu hiệu là: yếu hoặc mệt mỏi hơn bình thương, đau cơ bất
thường, khó thở, đau dạ dày, tay hoặc bàn chân lạnh xanh, chóng mặt, nhịp tim nhanh bất
thường [10].
Gây độc trên thận, gây suy thận bao gồm suy thận cấp và hội chứng Fanconi (tổn thương ống
thận với giảm phosphat máu) [10].
Tránh dùng TDF hoặc kết hợp các thuốc có chứa TDF ở những bệnh nhân đang dùng hoặc
mới dùng thuốc gây độc thận (dùng thuốc chống viêm liều cao hay các thuốc NSAIDs) [10].
Ở những bệnh nhân có nguy cơ bị rối loạn chức năng thận, hãy đánh giá kịp thời chức năng
thận nếu có các bệnh lý của ống thận gần (vd: đau xương dai dẳng, đau ở tứ chi, gãy xương
hoặc đau cơ, yếu cơ) [10].
Giảm mật độ xương ở cột sống thắt lưng và hông, tăng các dấu hiệu sinh hóa của chuyển hóa
xương, tăng hormone tuyến cận giáp và tăng 1,25 mức vitamin D được báo cáo ở người
trưởng thành dùng TDF kết hợp với Lamivudine và Efavirenz. Ở bệnh nhi nhiễm HIV hoặc
HBV, cũng có dấu hiệu tương tự. Tuy nhiên, sự phát triển của xương dường như không bị
ảnh hưởng. Cân nhắc theo dõi mật độ xương ở người lớn và bệnh nhi có tiền sử gãy xương
bệnh lý hoặc các yếu tố nguy cơ khác đối với bệnh loãng xương [10].
Cân nhắc tình trảng giảm phosphat máu và thoái hóa xương thứ phát sau bệnh lý ống thận
gần ở bệnh nhân có nguy cơ rối loạn chức năng thận có triệu chứng xương hoặc cơ kéo dài
hoặc tình trạng ngày càng xấu đi [10].
Tình trạng bệnh trở nên nặng hơn nếu ngưng thuốc đột ngột [5].
9. Tác dụng phụ
Suy gan, suy thận nhẹ [5].
Đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, nhức đầu, mất ngủ, chóng mặt, mệt mỏ, phát ban, ngứa,
viêm mũi họng, đau lưng, sốt.

III. So sánh về hiệu quả điều trị giữa Entecavir và Tenofovir trong điều trị
viên gan B mãn tính.

IIIa. Phân tích bài báo Một phân tích tổng hợp so sánh hiệu quả của entecavir và
tenofovir trong điều trị viêm gan B mãn tính [6]

12
1. Phương pháp

1.1. Tìm kiếm tài liệu và cơ sở dữ liệu:


- Tài liệu: tiếng Trung và tiếng Anh
- Thuật ngữ tìm kiếm:
o Virus viêm gan B mãn tính, HBV,CHB
o Tenofovir (TDF)
o Entecavir (ETV)
- Nguồn dữ liệu:
o China Biology Medicine disc (CBM)
o China National Knowledge Infrastructure (CNKI)
o Wanfang Data
o The Chinese VIP database
o Pubmed / Medline
o Web of Knowledge
o OVID
o Elsevier
o Springerlink
o Science Citation Index Expanded

1.2. Tiêu chí thu nhận và loại trừ:


- Tiêu chí thu nhận:
o Dân số nghiên cứu là bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính
o Chế độ điều trị là entecavir đường uống so với điều trị bằng tenofovir
o Mọi thiết kế nghiên cứu bao gồm thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, loạt
trường hợp so sánh hồi cứu, và nghiên cứu hồi cứu, không ngẫu nhiên, có
kiểm soát.
- Tiêu chí loại trừ:
o Nhiễm vi-rút viêm gan khác (A, C, D hoặc E), Virus EpsteinTHER Barr,
cytomegalovirus hoặc virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV)
o Các bệnh gan đồng thời khác như viêm gan tự miễn, thuốc điều trị bệnh gan
do rượu - chấn thương gan gây ra, hoặc bệnh Wilson
o Đã hoặc đang bị ung thư tế bào gan hoặc ghép gan
o Bệnh nhân mang thai và / hoặc cho con bú
o Thiếu thông tin cơ bản liên quan đến các đối tượng hoặc sự can thiệp

1.3. Khai thác dữ liệu:


- 2 tác giả trích xuất dữ liệu độc lập
- Sử dụng biểu mẫu được thiết kế trước  nhập thông tin vào Trình quản lý đánh giá
để phân tích
- Thông tin gồm: nguồn dữ liệu, phương pháp, tính thích hợp, người tham gia,sự can
thiệp và kết quả.  nếu có sự khác biệt: 2 tác giả thảo luận
- Dữ liệu không có sẵn trong báo cáo được công bố: thông tin bổ sung được lấy ra
tương ứng với người điều tra chính

13
- Giảm thiểu sai lệch và sai số ngẫu nhiên: dữ liệu được trích xuất từ các phần phương
pháp luận bằng phương pháp Cochrane.

1.4. Định nghĩa kết quả:


- Kết quả điều trị: đáp ứng ban đầu trong 24 tuần đầu tiên và 48 tuần
- Kết quả đánh giá:
o Tỷ lệ đáp ứng virus: số lượng bệnh nhân có <400 bản sao / mL HBV-DNA trong
huyết thanh
o Tỷ lệ đáp ứng sinh hóa: số bệnh nhân có nồng độ alanine aminotransferase huyết
thanh (ALT) <40IU / mL
o Tỷ lê ̣ của đáp ứng huyết thanh học: số lượng bệnh nhân mất HBeAg, chuyển đổi
huyết thanh HBeAg hoặc mất HbsAg
o Tốc độ phản ứng bất lợi.

1.5. Đánh giá chất lượng:


Sử dụng thang đo Newcastle Ottawa (đánh giá chất lượng của các nghiên cứu không ngẫu nhiên
trong phân tích tổng hợp)
1.6. Phân tích dữ liệu:
- Được thực hiện bằng STATA phiên bản 12.0 và Review Manager phiên bản 5.2
- Kết quả thể hiện dưới dạng tỷ lệ rủi ro, I-vuông (I2) và CI 95% dưới dạng đánh giá sự không
đồng nhất
- Tùy thuộc vào sự không đồng nhất, phân tích tổng hợp được thực hiện bằng cách sử dụng
phương pháp ảnh hưởng cố định hoặc ảnh hưởng ngẫu nhiên.
- Sự không đồng nhất giữa các nghiên cứu đã được đánh giá bằng cách sử dụng Cochrane Q χ2
thống kê và kiểm tra I2. Thiếu tính không đồng nhất được định nghĩa là P>0.10 cho Q χ2 và
<50% cho I2.
o Dữ liệu có sự không đồng nhất đáng kể, dùng phương pháp ảnh hưởng ngẫu nhiên
o Trong tất cả các trường hợp khác, dùng phương pháp hiệu ứng cố định để kết hợp
các kết quả.
- Phân tích hồi quy và bài kiểm tra Egger’s (hoặc Begg’s) đánh giá cho khuynh hướng xuất
bản.
o Xu hướng xuất bản đã được xem xét có ý nghĩa nếu các giá trị P cho thử nghiệm
Begg, hoặc thử nghiệm Egger được <0,05.
o Những phân tích này đã được thực hiện phân tầng bởi điều kiện điều trị non-naive và
naive.
o Kết quả so sánh nhóm nhỏ được thể hiện như giá trị P (kiểm tra sự khác biệt của
nhóm).
- Phân tích ảnh hưởng cũng được tiến hành để xác định mức độ ảnh hưởng của từng nghiên
cứu trong phân tích.

2. Kết quả

2.1. Kết quả tìm kiếm và đặc tính của nghiên cứu:
Quá trình và chiến lược tìm kiếm các bài báo cung cấp dữ liệu cho nghiên cứu phân tích tổng
quan được tóm tắt theo sơ đồ bên dưới:

14
Các nghiên cứu tiềm năng liên quan
được tổng hợp từ nguồn dữ liệu của
Trung Quốc và Anh (n=1,076)

916 trích dẫn bị loại dựa trên tiêu đề

160 nghiên cứu còn lại được đánh giá chi


tiết hơn

124 nghiên cứu bị loại dựa trên nội dung


tóm tắt hoặc toàn bộ nội dung do:
Không liên quan đến đề tài nghiên cứu
(n=75)
Đồng nhiễm virus khác (n=42)
Không có thử nghiệm lâm sàng (n=7)

36 bài báo

17 nghiên cứu bị loại do không đủ thông


tin

8 nghiên cứu bị loại do trùng lặp

11 nghiên cứu bao gồm RCT (n=2);


NRCT (n=9)

Hình 1 Sơ đồ chiến lược tìm kiếm các bài báo cho nghiên cứu phân tích tổng hợp.
RCT = nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, NRCT = nghiên cứu không ngẫu nhiên có
đối chứng.

2.2. Đánh giá chất lượng nghiên cứu:


Thang đo Newcastle của Ottawa và Thang đo Jadad 5 điểm được sử dụng để đánh giá chất
lượng của các nghiên cứu đối chứng không ngẫu nhiên và nghiên cứu ngẫu nhiên trong phân
tích tổng hợp.
2.3. Kết quả đáp ứng virus:
Kết quả đáp ứng virus sau 24 tuần sử dụng tenofovir hoặc entercevir cho bệnh nhân đã được
điều trị bằng nucleos(t)ide và bệnh nhân chưa từng điều trị bằng nucleos(t)ide được trình bày
trong hình 2A. Phân tích bao gồm 1,408 bệnh nhân, trong đó, 935 người được điều trị bằng
entecavir và 545 được điều trị bằng tenofovir. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ
đáp ứng virus giữa entecavir và tenofovir (RR: 0,87, 95%CI: 0,71 - 1,05, I2 = 68%).

15
Kết quả đáp ứng virus sau 48 tuần sử dụng tenofovir hoặc entercevir cho bệnh nhân đã được
điều trị bằng nucleos(t)ide và bệnh nhân chưa từng điều trị bằng nucleos(t)ide được trình bày
trong hình 2B. Phân tích bao gồm 1.608 bệnh nhân, trong đó, 972 người được điều trị bằng
entecavir và 636 được điều trị bằng tenofovir. Ở nhóm bệnh nhân đã được điều trị bằng
nucleos(t)ide, không có sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng virus giữa entecavir và tenofovir (RR:
0.92, 95%CI: 0.77– 1.11; I2 = 49%). Ở nhóm bệnh nhân chưa từng điều trị bằng
nucleos(t)ide, 411 trong số 822 (50%) bệnh nhân được điều trị bằng entecavir và 316 trong số
453 (69,8%) bệnh nhân được điều trị bằng tenofovir có nồng độ HBV-DNA <400 bản sao /
ml (RR: 0,78, 95% CI: 0,65 0,92, I2 1⁄4 77%). Nhìn chung, phân tích tổng hợp tác dụng ngẫu
nhiên cho thấy tenofovir có hiệu quả hơn entecavir (RR: 0,82, 95%CI: 0,72 0,93, I21⁄473%).

16
Hình 2 Tỷ lệ đáp ứng virus được phân tích bằng cách sử dụng các biểu đồ rừng vào 24 tuần (A) và 48 tuần sau
khi bắt đầu trị liệu (B). Các sơ đồ là các phân tích tổng hợp về tác dụng ngẫu nhiên entecavir (ETV) và tenofovir
trong điều trị HBV mãn tính. Các phân nhóm được phân chia dựa trên việc bệnh nhân chưa được điều trị (dưới)
hay chưa được điều trị (trên cùng). Đối với mỗi nghiên cứu, kích thước mẫu và tỷ lệ ước tính tỷ lệ đã được trình
bày. Hình vuông đại diện cho ước tính rủi ro của nghiên cứu cá nhân; kim cương đại diện cho ước tính rủi ro tóm
tắt; đường ngang chỉ khoảng tin cậy 95%; CI: khoảng tin cậy. Xu hướng chung về phía bên trái của đường tham
chiếu (RR = 1) chỉ ra rằng TDF vượt trội so với ETV.

17
2.4. Kết quả đáp ứng sinh hoá (Hình 3):
Nhìn chung, không có sự khác biệt về tỷ lệ bình thường hoá ALT giữa entecavir và tenofovir
ở bệnh nhân đã được điều trị bằng nucleos(t)ide và bệnh nhân chưa từng điều trị bằng
nucleos(t)ide sau 24 tuần dùng thuốc (RR: 1.09, 95%CI: 0.96-1.23, I2 = 0%) cũng như sau 48
tuần điều trị (RR: 1.02, 95%CI: 0.93–1.11, I2 = 0%).

Hình 3 Biểu đồ rừng thể hiện tỷ lệ đáp ứng sinh hóa ở 24 tuần (A) và 48 tuần (B) sau khi điều trị bằng entecavir
(ETV) và tenofovir (TDF). Các sơ đồ cho thấy một phân tích tổng hợp tác động cố định về tác dụng của liệu pháp
kháng virus dử dụng ETV và TDF ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính. Các nhóm nhỏ được phân chia dựa trên
việc bệnh nhân đã được điều trị (dưới cùng) hay bệnh nhân chưa được điều trị (trên cùng).

18
2.5. Kết quả đáp ứng huyết thanh (Hình 4):
Vào tuần thứ 24, sự khác biệt về số người đáp ứng huyết thanh ở bệnh nhân chưa từng điều
trị bằng entecavir và tenofovir không có ý nghĩa thống kê (RR: 1,43, 95%CI: 0,89 - 2,30, I2 =
0%). Sau 48 tuần, số người đáp ứng huyết thanh học cũng không khác biệt đáng kể giữa bệnh
nhân được điều trị entecavir và tenofovir, bất kể họ là bệnh nhân đã được điều trị (RR = 0,42,
95%CI: 0,15 - 1,22, I2 1–4 27%) hay bệnh nhân chưa được điều trị (RR = 1,01, 95%CI : 0,65
- 1,58, I2 = 0%).

Hình 4 Sơ đồ rừng thể hiện tỷ lệ đáp ứng huyết thanh ở 24 tuần (A) và 48 tuần (B) sau khi điều trị bằng entecavir
(ETV) và tenofovir (TDF). Các sơ đồ cho thấy phân tích tổng hợp tác động cố định về tác dụng của liệu pháp
kháng vi-rút ETV và TDF đối với viêm gan mạn tính B. Các phân nhóm được phân chia dựa trên việc bệnh nhân
đã được điều trị (dưới) hay không bệnh nhân chưa từng điều trị (trên cùng).

19
2.6. Kết quả đánh giá an toàn (Hình 5):
Chỉ có 4 bệnh nhân được điều trị bằng entecavir và 6 bệnh nhân được điều trị bằng tenofovir
có phản ứng bất lợi với điều trị. Phản ứng bất lợi bao gồm phản ứng dị ứng, buồn nôn, nôn,
đau cơ, đau đầu, tăng creatinine kinase huyết thanh và suy thận cấp. Nhìn chung, số lượng
các phản ứng bất lợi là tương tự ở những bệnh nhân được điều trị bằng entecavir và tenofovir
(RR = 0,68, 95%CI : 0,20 - 2,40, I2 = 0%) , nhưng cần theo dõi sự an toàn lâu dài của cả hai
loại thuốc trong thời gian điều trị kéo dài.

Hình 5 Sơ đồ rừng cho các phản ứng bất lợi trong quá trình điều trị với entecavir (ETV) và tenofovir (TDF).

3. Kết luận
Tóm lại, kết quả phân tích tổng hợp này chỉ ra rằng tenofovir vượt trội hơn entecavir
trong việc ức chế sự nhân lên của HBV sau 48 tuần dùng thuốc ở những bệnh nhân chưa
từng điều trị bằng nucleos(t)ide và không có sự khác biệt ở những bệnh nhân đã điều trị
bằng bằng nucleos(t)ide kể cả sau 24 hoặc 48 tuần dùng thuốc. Ngoài ra, không có sự
khác biệt đáng kể trong đáp ứng huyết thanh học và bình thường hóa ALT. Mặc dù sự lây
nhiễm HBV là một vấn đề toàn cầu, nhưng các quần thể bị nhiễm bệnh lớn nhất là từ
châu Á, đặc biệt là từ Trung Quốc. Phân tích của chúng tôi cung cấp những hiểu biết mới
về điều trị nhiễm HBV mạn tính ở Trung Quốc.

IIIb. Phân tích bài báo So sánh hiệu quả của tenofovir với entecavir và dự đoán các yếu tố
đáp ứng ở bệnh nhân điều trị viêm gan B mãn tính: một nghiên cứu thực tế đa trung
tâm.[8]

1. Nguyên liệu và phương pháp


1.1. Thiết kế nghiên cứu và thu thập dữ liệu
Nghiên cứu thực tế hồi cứu này được thực hiện tại bốn trung tâm (hai trường đại học, một
trung tâm nghiên cứu và giáo dục cấp ba và một bệnh viện công ở Thổ Nhĩ Kỳ), bao gồm
bệnh nhân điều trị CHB có lượng virus cao (> 2 x 106 IU/ml), những người đã sử dụng TDF
(245 mg/ngày) hoặc ETV (0,5 mg/ngày) tuân thủ đúng cách từ tháng 1 năm 2008 đến tháng
10 năm 2013.
Điểm kết thúc đầu tiên chính là đáp ứng:
- Nồng độ HBV-DNA huyết thanh không được phát hiện trong 48 tuần (có đáp ứng
virus).
- Huyết thanh học (HbeAg trong huyết thanh/chuyển đổi huyết thanh trong các trường
hợp dương tính với HBeAg)
- Sinh hóa (alanine aminotransferase (ALT) bình thường hóa)

20
Điểm kết thúc thứ cấp là sự tồn tại của HBV-DNA có thể phát hiện và đột phá về virus học.
Tiêu chí bao gồm như sau:
(1) HBsAg huyết thanh dương tính.
(2) Sinh thiết gan trước điều trị phù hợp với CHB.
(3) Nồng độ HBV-DNA huyết thanh trước điều trị >2x106 IU/ml ở cả bệnh nhân HbeAg
dương tính và HBeAg âm tính. (Đơn thuốc của ETV và TDF chỉ giới hạn ở những bệnh nhân
này bởi Chính sách Hoàn trả Quốc gia do Bộ Y tế ở Thổ Nhĩ Kỳ quy định.)
(4) Huyết thanh dương tính hoặc âm tính với HBeAg.
(5) Nồng độ HBV-DNA huyết thanh đo được trong khoảng thời gian 3 tháng - 6 tháng bằng
PCR.
(6) Không có tiền sử điều trị CHB trước đó.
(7) Liệu pháp ETV (0,5 mg/ngày) hoặc TDF (245 mg/ngày; dạng có sẵn ở Thổ Nhĩ Kỳ) trong
ít nhất 1 năm.
Tiêu chí loại trừ là:
- Sử dụng thuốc chống siêu vi hoặc interferon-alpha trước đây để điều trị CHB.
- Đồng nhiễm với virus viêm gan D (HDV), virus viêm gan C (HCV) hoặc HIV.
- Không tuân thủ điều trị.
- Xơ gan mất bù, HCC hoặc bất kỳ bệnh ác tính nào khác, viêm gan tự miễn
- Sử dụng thuốc bất hợp pháp.
- Ghép tạng thô
- Mang thai
- Chưa đủ 18 tuổi.
Tất cả các bệnh nhân được theo dõi định kỳ và huyết thanh học CHB, sinh hóa, virus học
được kiểm tra cứ sau 3 đến 6 tháng.
Dữ liệu sau đây được thu thập từ hồ sơ bệnh nhân và được chuyển vào tệp Excel: tuổi, giới
tính, điểm Ishak cho các mẫu sinh thiết gan trước điều trị (chỉ số hoạt động mô học (HAI) và
xơ hóa), HBsAg, HBeAg và tình trạng kháng thể viêm gan B e (chống HBe), ALT huyết
thanh, aspartate aminotransferase (AST), nồng độ HBV-DNA trước khi điều trị và ở các
tháng điều trị thứ 3, 6, 12, 18 và 24, thời gian bình thường hóa ALT, nồng độ HBV-DNA
không phát hiện được, chuyển đổi HbeAg huyết thanh (trong trường hợp dương tính với
HBeAg), tổng thời gian theo dõi điều trị.
Các dữ liệu thu được đã được phân tích và so sánh về đáp ứng virus học (nồng độ HBV-
DNA), sinh hóa (bình thường hóa ALT) và huyết thanh học (chuyển đổi HbeAg huyết thanh
ở bệnh nhân dương tính với HBeAg, chuyển đổi HBsAg huyết thanh). Sự giảm nồng độ
HBV-DNA trong huyết thanh từ đường chuẩn đến tuần 12, 24 và 48 được so sánh giữa hai
nhóm bệnh nhân để đánh giá hiệu quả điều trị. Để sàng lọc HCC, tất cả bệnh nhân được siêu
âm bụng 6 tháng một lần.
1.2. Xác định
Đáp ứng virus hoàn toàn được xác định là ức chế virus hoàn toàn, thể hiện bằng nồng độ
HBV-DNA huyết thanh <20 IU/ml (<100 copies/ml) ở tuần 48. Một phản ứng virus học được
xác định là giảm HBV-DNA hơn 1log10 IU/ml nhưng nồng độ HBV-DNA huyết thanh có thể
phát hiện được bằng PCR sau 12 tháng điều trị ở bệnh nhân tuân thủ. Đột phá về virus được
xác định là tăng >1log10 IU/ml nồng độ HBV-DNA huyết thanh từ điểm đáy trên hai lần đo
liên tiếp.
Phản ứng huyết thanh được định nghĩa là chuyển hóa HBeAg huyết thanh (mất HbeAg và
kháng Hbe tăng) trong các trường hợp dương tính với HBeAg. Phản ứng sinh hóa được định

21
nghĩa là bình thường hóa ALT (giảm nồng độ ALT xuống thấp hơn giới hạn trên của bình
thường) ở bệnh nhân điều trị trước mức ALT tăng cao.
Bệnh nhân được coi là tuân thủ điều trị nếu họ dùng thuốc mỗi ngày một lần, thường xuyên,
không bị gián đoạn.
Liên quan đến tác dụng phụ, bất kỳ triệu chứng hoặc dấu hiệu nào, hoặc phát hiện lâm sàng
hoặc xét nghiệm bất thường được giải quyết sau khi ngừng thuốc đều được coi là tác dụng
phụ liên quan đến thuốc. Sự gia tăng nồng độ creatinine trong huyết thanh vượt quá giới hạn
trên của bình thường cũng được coi là tác dụng phụ trên thận liên quan đến thuốc.

1.3. Xét nghiệm virus học


HBsAg, HBeAg và kháng-HBe đã được thử nghiệm với ELISA (Architect System; Abbott
Laboratory Laboratory, North Chicago, IL, USA).
Nồng độ HBV-DNA huyết thanh đã được kiểm tra bằng xét nghiệm PCR (TaqMan HBV
Assay; Roche Diagnostics).
Giới hạn dưới của hàm lượng HBV-DNA là 20 IU/m.

1.4. Phê duyệt quy cách


Nghiên cứu này đã được phê duyệt bởi ủy ban quy cách địa phương (Ủy ban đánh giá thể chế
của Đại học Istanbul Medipol, Thổ Nhĩ Kỳ).

1.5. Phân tích thống kê


Phần mềm SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) đã được sử dụng cho tất cả các phân
tích thống kê.
Tỷ lệ tích lũy kháng virus hoàn toàn được phân tích bằng phương pháp Kaplan-Meier và
được so sánh bằng kiểm tra ghi chép thứ hạng.
Phân tích hồi quy mối nguy theo tỷ lệ đơn biến và đa biến Cox đã được sử dụng để xác định
các biến/yếu tố xác định đáp ứng virus.
Giá trị p <0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê.

2. Kết quả
Dữ liệu của tổng số 210 bệnh nhân CHB được chỉ định TDF hoặc ETV đã được ghi lại.
Trong số những bệnh nhân này, 195 (72% nam, tuổi trung bình 43 ± 12) đủ điều kiện để đưa
vào nghiên cứu. Họ đã được theo dõi trong khoảng thời gian trung bình là 30,2 ± 15,7
(khoảng 12 đến 72 tháng). 90 bệnh nhân (46%) được điều trị TDF (thời gian điều trị trung
bình 27,2 ± 15,4 tháng) và 105 bệnh nhân (54%) được điều trị ETV (thời gian điều trị trung
bình 33,0 ± 15,4 tháng).
29 (32%) bệnh nhân trong nhóm TDF và 36 (34%) bệnh nhân trong nhóm ETV dương tính
với HBeAg. Bệnh nhân ở hai nhóm điều trị tương tự nhau về các thông số cơ bản: tuổi (p =
0,65), giới tính (p = 0,06), tỷ lệ dương tính với HBeAg (p = 0,76), ALT trước điều trị (p =
0,55), và nồng độ HBV DNA huyết thanh (p = 0,42) (Bảng 1).

22
Bảng 1 So sánh các biến số nhân khẩu học cơ sở, các thông số phòng thí nghiệm và mô học, đáp ứng điều trị
của bệnh nhân dùng liệu pháp TDF hoặc ETV.

Sinh thiết gan tiền điều trị được thực hiện ở 92% bệnh nhân được kê đơn TDF và 90% bệnh
nhân được kê đơn ETV. Điểm sinh thiết gan trước điều trị khác nhau giữa hai nhóm (HAI, p
= 0,01; xơ hóa, p = 0,03); điểm số HAI trung bình lần lượt là 7,6 ± 2,7 và 8,6 ± 2,8 và điểm
số xơ hóa trung bình lần lượt là 2,5 ± 1,4 và 2,3 ± 1,0 đối với nhóm TDF và ETV.
Độ thanh thải HBeAg (24% ở TDF với 44% ở ETV) và tỷ lệ sion ở chuyển hóa huyết thanh
(24% ở TDF so với 39% ở ETV) ở bệnh nhân dương tính với HBeAg ở hai nhóm không khác
nhau đáng kể (p = 0,1 và p = 0,2), mặc dù tỷ lệ tương đối cao hơn trong nhóm ETV. Thời
gian trung bình để đạt được mức HBV-DNA huyết thanh không phát hiện được trong nhóm
TDF là 11,5 ± 8,9 tháng, trong khi đó là 12,9 ± 10,8 tháng trong nhóm ETV; sự khác biệt là
không đáng kể (p = 0. 32).
Thời gian trung bình để bình thường hóa ALT (p = 0,1) và tỷ lệ bình thường hóa ALT ở 3, 6,
12, 18 và 24 tháng là tương tự nhau ở hai nhóm (Bảng 2).

Bảng 2 So sánh các đáp ứng tích lũy virus và bình thường hóa ALT ở 3, 6, 12, 18 và 24 tháng với bệnh nhân
viêm gan B mãn tính được chỉ định dùng TDF hoặc entecavir ETV.

23
Khi sự suy giảm từ nồng độ HBV-DNA huyết thanh tiền điều trị ở các tháng 3, 6, 12, 18 và
24 được so sánh cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm TDF và
ETV ở các tháng 6, 12, 18 và 24 (p> 0,05). Tuy nhiên, TDF gây ra sự giảm đáng kể nồng độ
HBV-DNA huyết thanh vào tháng thứ 3 (p = 0,047). Vì hầu hết các bệnh nhân (80%) đã đạt
được phản ứng virus học sau 24 tháng điều trị bằng thuốc kháng vi-rút, chúng tôi không so
sánh thêm về việc giảm lũy thừa sau đó.
Khi tỷ lệ ức chế virus hoàn toàn tích lũy (nồng độ HBV-DNA huyết thanh không phát hiện
được) ở các tháng 3, 6, 12, 18 và 24 được so sánh giữa hai nhóm, chúng cao hơn đáng kể ở
tháng 12 (p = 0,02) và tháng 18 (p = 0,03) ở bệnh nhân đang điều trị TDF (ở tháng 12 và 18,
TDF gây ra tỷ lệ tăng HBV-DNA huyết thanh không phát hiện được đáng kể so với ETV; p =
0,02 và p = 0,03, tương ứng) (Hình 6).

Hình 6 (a) Tỷ lệ đáp ứng tích lũy virus theo thời gian ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính đã dùng TDF hoặc ETV.
(b) Giảm nồng độ HBV-DNA huyết thanh theo thời gian (3 tháng) ở những bệnh nhân bị viêm gan B mãn tính đã
dùng TDF hoặc ETV.

Bảy (7%) bệnh nhân đang điều trị bằng ETV có phát triển đột phá về virus, nhưng không có
bệnh nhân nào trong nhóm TDF (p = 0,01). Bảy bệnh nhân này tuyên bố rằng họ đã tuân thủ
điều trị tốt, nhưng phân tích kháng thuốc không thể được thực hiện tại thời điểm đó. Họ đã
được chuyển sang trị liệu TDF. Sự thay đổi nồng độ ALT và HBV-DNA theo thời gian ở bảy
bệnh nhân có đột phá về virus học được thể hiện tương ứng trong Bảng 3 và 4.

Bảng 3 Quá trình ALT ở bảy bệnh nhân đang điều trị bằng ETV với đột phá về virus học

Bảng 4 Quá trình nhiễm virut máu ở bảy bệnh nhân đang điều trị bằng ETV với đột phá về virus học

24
Chỉ có một bệnh nhân trong mỗi nhóm có độ thanh thải HBsAg. Không ai trong số các bệnh
nhân trong bất kỳ nhóm nào phát triển mất bù gan hoặc HCC trong toàn bộ thời gian điều trị.
Trên phân tích hồi quy Cox, không có tham số cơ bản nào được tìm thấy là một yếu tố dự báo
quan trọng về đáp ứng virus (Bảng 5). Tỷ lệ tích lũy của đáp ứng virus, sinh hóa và huyết
thanh học (mất HBeAg và chuyển hóa huyết thanh) theo thời gian được minh họa trong Hình
7, 8, 9.

Bảng 5 Kết quả phân tích hồi quy Cox để xác định các biến độc lập dự đoán đáp ứng virus.

Hình 7 Xác suất tích lũy của đáp ứng virus đối với trị liệu TDF và ETV (p = 0,72).

25
Hình 8 Xác suất tích lũy của một phản ứng sinh hóa đối với trị liệu TDF và ETV (p = 0,86).

Hình 9 (a) Độ thanh thải HBeAg tích lũy theo thời gian để đáp ứng với liệu pháp TDF và ETV (p = 0,63). (b) Tích
lũy chuyển đổi huyết thanh HBeAg theo thời gian để đáp ứng với liệu pháp TDF và ETV (p = 0,56)

Không có tác dụng phụ nghiêm trọng như nhiễm acid lactic, các vấn đề nghiêm trọng về gan
hoặc tăng nồng độ creatinine huyết thanh ở bất kỳ bệnh nhân nào trong cả hai nhóm điều trị.
Không có tác dụng phụ dẫn đến ngừng điều trị xảy ra trong toàn bộ thời gian điều trị. Hai
bệnh nhân đang điều trị ETV bị buồn nôn và khó chịu ở bụng. Một bệnh nhân nhận ETV
phàn nàn về sự mệt mỏi và chóng mặt đã biến mất sau vài ngày. Ba bệnh nhân bị TDF bị
buồn nôn, một trong số họ cũng bị tiêu chảy được điều trị bằng liệu pháp triệu chứng. Hai

26
bệnh nhân đang điều trị bằng TDF bị giảm phosphat máu (nồng độ phosphate trong huyết
thanh <2,5 mg/dl), nhưng họ không có triệu chứng liên quan như mệt mỏi hoặc yếu cơ. Hai
bệnh nhân được điều trị bằng ETV đã quyết định ngừng điều trị sau khi đã có phản ứng virus
học (một trong số họ vào cuối 2 năm, người còn lại vào cuối 30 tháng). Một bệnh nhân nữ
trong nhóm TDF đã ngừng điều trị trong khoảng thời gian 13 tháng khi cô lên kế hoạch mang
thai và thụ thai. Không quan sát thấy bùng phát gan trong thời gian điều trị.

3. Kết luận
Trong nghiên cứu hiện tại, hai loại thuốc tác động lên virus tương tự nhau (thời gian trung
bình để đạt được mức HBV-DNA không thể phát hiện và tỷ lệ không đạt được HBV-DNA
bằng huyết thanh), sinh hóa (thời gian trung bình để bình thường hóa ALT và tỷ lệ bình
thường hóa ALT ở mức 3, 6, 12, 18 và 24 tháng) và huyết thanh học (độ thanh thải HBeAg
và tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh ở bệnh nhân dương tính với HBeAg, tỷ lệ thanh thải HBsAg
ở hai nhóm) ở bệnh nhân CHB. Ức chế virus hoàn toàn tích lũy cao hơn đáng kể ở tháng 12
và 18 ở bệnh nhân đang điều trị TDF, nhưng không khác biệt ở các khoảng thời gian khác
trong khi điều trị bằng thuốc.
Trong các so sánh phân tích tổng hợp về hiệu quả tương đối của phương pháp điều trị CHB:
● Ở bệnh nhân dương tính với HBeAg: TDF được báo cáo là có hiệu quả nhất trong
việc gây ra các đáp ứng về virus học, sinh hóa và huyết thanh học; ETV xếp thứ hai.
● Ở những bệnh nhân âm tính với HBeAg: TDF là tác nhân chống vi rút hiệu quả nhất
trong việc tạo ra đáp ứng trên virus và xếp thứ hai về đáp ứng sinh hóa. TDF vượt trội
hơn đáng kể so với ETV về đáp ứng virus, nhưng tương đương với ETV về chuyển
đổi huyết thanh HBeAg sau 1 năm điều trị.

Tóm lại, tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg ở bệnh nhân dương tính với HBeAg, bình
thường hóa ALT và thanh thải HBV-DNA huyết thanh không khác biệt đáng kể ở hai nhóm
điều trị. Hơn nữa, thời gian trung bình để đạt được nồng độ HBV-DNA trong huyết thanh
không thể phát hiện và bình thường hóa ALT là tương tự nhau. Cả hai loại thuốc đều dẫn đến
sự ức chế virus đáng kể, nhưng tỷ lệ thanh thải HBsAg rất thấp với cả hai loại thuốc này. Bảy
phần trăm bệnh nhân điều trị bằng ETV đã trải qua bước đột phá về virus học, trong khi
không có bệnh nhân nào điều trị bằng TDF. Hai loại thuốc gây ra phản ứng virus, sinh hóa và
huyết thanh tương đương ở bệnh nhân CHB.

IV. So sánh về độc tính trên thận giữa Entecavir và Tenofovir trong điều
trị viên gan B mãn tính.

Phân tích bài báo Đánh giá độc tính trên thận ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính được
điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarate hoặc entecavir đơn trị liệu [4]

27
1. Phương pháp

Thiết kế Nghiên cứu case-cohort


nghiên cứu Nhóm bệnh: Bênh nhân được điều trị bắt đầu bằng TDF 300 mg đơn trị liệu
hàng ngày với mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) ≥ 50 mL/phút.
Nhóm chứng: Bệnh nhân được điều trị bằng đơn trị liệu ETV 0,5 hoặc 1,0
mg mỗi ngày với baseline eGFR ≥ 50 mL/phút.
Nhóm bệnh và nhóm chứng được khớp với các đặc điểm: tuổi ± 10, giới
tính, giá trị baseline eGFR (bình thường: eGFR ≥ 80 mL/phút hoặc giảm
nhẹ: 50mL/phút < eGFR < 80 mL/phút).
Loại trừ:
Bệnh nhân không được điều trị không được chọn làm đối chứng vì họ
thường xuyên không theo dõi các chỉ số thận.
Bệnh nhân không được chọn trong nhóm bệnh:
 Bệnh nhân có eGFR cơ bản <50 ml / phút
 Những bệnh nhân phơi nhiễm với thuốc tiên tiến ADV hoặc TDF
hoặc những người có kết hợp TDF liệu pháp quốc gia
 Những bệnh nhân bị đồng nhiễm với virus viêm gan C (HCV), virus
viêm gan D (HDV) và / hoặc HIV

Phân loại - Chức năng thận được theo dõi cứ sau 3 đến 6 tháng ở hầu hết bệnh
mức độ nhân và không có sự khác biệt đáng kể nào trong tần số xét nghiệm
hoạt động chức năng thận giữa các nhóm bệnh và nhóm chứng.
của thận - EGFR của bệnh nhân được tính toán bằng công thức Cockcroft-
((140−tuổi)∗(khối lượng(kg))∗0.85(nữ)
Gault: 72∗cr
Và công thức MDRD:
170 ∗ Cr −0.999 ∗ tuổi−0.176 ∗ 0.672(nữ) ∗ 1.180(Mỹ gốc Phi) ∗ BUN −0.170 ∗ Albumin0.318
- Bệnh nhân được theo dõi khoảng 6 tháng một lần.
- Phân loại eGFR như sau:
 Bình thường (eGFR> 80 mL / phút)
 Giảm nhẹ (50 mL / min ≤ eGFR ≤ 80 mL / phút)
 Giảm vừa (30 mL / min ≤ eGFR <50 mL / phút)
 Giảm mạnh (eGFR <30 mL / phút).
- Phân tích mật độ mới mắc được thực hiện để so sánh tỷ lệ rối loạn
chức năng thận trong nhóm bệnh so với nhóm chứng.
- Thời gian phơi nhiễm được đo bằng người-năm.
Xét - Xơ gan được xác định bởi sự hiện diện của xơ hóa giai đoạn 4 trên
nghiệm mô học hoặc do sự hiện diện của tăng huyết áp kịch phát (tiểu cầu
trong <120.000, lách to, cổ trướng, bệnh não hoặc giãn tĩnh mạch).
phòng thí - Bệnh nhân được phân loại là tăng huyết áp và / hoặc tiểu đường loại
nghiệm 2 nếu có dữ liệu chuẩn đoán do họ cung cấp bằng biểu đồ y khoa

28
2. Kết quả

Bảng 6 Những đặc điểm cơ bản ở người phơi nhiễm và không phơi nhiễm TDF.

 Nhóm bệnh là 24 tháng với tối đa thời hạn 66 tháng.


 Nhóm chứng 18 tháng với thời gian tối đa 54 tháng.

Từ bảng 6 ta thấy:
- Nhóm bệnh và nhóm chứng không có sự khác biệt đáng kể về ALT, AST, HBV DNA,
tỷ lệ dương tính với HBeAg, bilirubin toàn phần, albumin, tỷ lệ xơ gan, tỷ lệ tăng
huyết áp hoặc tỷ lệ mắc đái tháo đường type 2.

29
Bảng 7 Chức năng thận của nhóm bệnh và nhóm chứng được phân tích bằng cả phương trình Cockcroft-Gault
và phương trình MDRD

Từ Bảng 7, chúng ta thấy:


- Tỷ lệ nhóm bệnh và nhóm chứng với chức năng bình thường và giảm nhẹ tương tự
nhau, tương ứng là 86,4% và 13,6%.
- Không có sự khác biệt đáng kể về:
 Tỷ lệ bệnh nhân được phân loại lại thành một loại suy thận nặng hơn trong quá
trình điều trị (15,5% so với 17,5%).
 Phần trăm thay đổi của eGFR baseline ở những bệnh nhân được phân loại lại
thành phân loại chức năng thận nặng hơn trong điều trị.
 RMSRC khi sử dụng phân tích Kaplan-Meier
- Trong số những người được phân loại lại thành một loại suy thận nặng hơn, 75%
nhóm bệnh và 77,8% nhóm chứng giữ nguyên trong quá trình điều trị. Có 4 bệnh
nhân được điều trị bằng TDF được phân loại lại từ suy yếu nhẹ đến suy yếu vừa phải
so với không có ai trong nhóm đối chứng (P = 0,043). Có 3 bệnh nhân cần ngừng điều
trị trong nhóm TDF so với không có trong nhóm ETV.
- Tất cả các bệnh nhân mắc RMSRC và không có ai tiếp xúc với bất kỳ NSAID, thuốc
lợi tiểu, khả năng phơi nhiễm với thuốc nhuộm tương phản IV hoặc các thuốc gây độc
thận khác.
- Mức độ giảm eGFR cũng được đánh giá. Không có sự khác biệt đáng kể giữa các
Cases và controls về việc giảm eGFR≥20% bằng phân tích của Kaplan-Meier (Hình
8).

30
Bảng 8 Tỉ lệ thay đổi của bênh nhân giảm eGFR≥20% trong nhóm bệnh và nhóm chứng.

 Trên phân tích hồi quy đa biến Cox sau khi điều chỉnh theo giới tính, phơi nhiễm
với TDF và tăng huyết áp chẩn đoán ban đầu, bệnh tiểu đường và xơ gan, các yếu
tố dự báo quan trọng đối với tỷ lệ bệnh nhân phân loại lại thành phân loại thận
nặng hơn (RMSRC) là tuổi (HR = 1,13; 95% CI, 1,07-1,20) và phân loại thận
giảm nhẹ ( HR = 10,8; KTC 95%, 1,75-66,4) (Bảng 9).

Bảng 9 Những dự đoán trong điều trị cho phân loại lại thành phân loại thận nặng hơn

 Phơi nhiễm với TDF không phải là một yếu tố dự báo đáng kể cho RMSRC. Sử dụng
cùng một mô hình để đánh giá các yếu tố dự báo quan trọng về việc giảm
eGFR≥20%, phơi nhiễm đối với TDF cũng không phải là một yếu tố dự báo quan
trọng.

3. Kết luận

- Không tìm thấy bằng chứng đáng kể về độc tính trên thận do TDF ở bệnh nhân CHB
được điều trị bằng TDF so với ETV
- Không có sự khác biệt đáng kể về việc giảm eGFR so với ban đầu đối với cả hai đoàn hệ
- Các nghiên cứu đoàn hệ ở bệnh nhân HIV phơi nhiễm TDF:

31
 Có mối liên quan giữa TDF với nguy cơ suy thận nhẹ, nhưng không có độc tính
trên thận đáng kể về mặt lâm sàng.

Hạn chế việc kết luận rằng việc phân loại lại cho suy thận vừa phải là do phơi nhiễm TDF
thay vì tăng tuổi và/hoặc rối loạn chức năng thận bình thường. Cần theo dõi chức năng thận
của bệnh nhân viêm gan B mạn tính khi điều trị bằng thuốc kháng vi-rút, đặc biệt ở những
người lớn tuổi và/hoặc bị suy thận nhẹ.

V. So sánh về mật độ xương ở bệnh nhân sơ gan được điều trị bằng
Entecavir và Tenofovir trong điều trị viên gan B mãn tính.

Phân tích bài báo Đánh giá mật độ xương ở bệnh nhân xơ gan được điều trị bằng các chất
tương tự nucleoside thế hệ thứ ba: so sánh giữa tenofovir và entecavir [3]

1. Phương pháp
1.1. Bệnh nhân:
- 70 bệnh nhân ngoại trú trong độ tuổi từ 18 đến 75 bị xơ gan liên quan đến HBV đã được
theo dõi trong Chương trình quản lý Chăm sóc từ 2008 đến 2013 đã được đưa vào nghiên
cứu: 48/70 đã xơ gan còn bù (xơ gan ở giai đoạn đầu) khi đưa vào, 22/70 bệnh nhân bị xơ
gan mất bù (xơ gan giai đoạn cuối), được định nghĩa là sự hiện diện của cổ trướng có thể
phát hiện bằng lâm sàng hoặc siêu âm.
- Chẩn đoán xơ gan được thực hiện trên cơ sở sinh thiết hoặc tiêu chí lâm sàng. Nhiễm
HBV được xác định bởi HbsAg dương tính và HBV-DNA huyết thanh được phát hiện
bằng PCR.
- Các tiêu chí loại trừ:
+ Đồng nhiễm HBV và viêm gan C hoặc đồng nhiễm HBV và HIV.
+ Nguyên nhân hỗn hợp như bệnh gan nhiễm mỡ do rượu hoặc không do rượu.
- Bệnh nhân xơ gan còn bù được kiểm tra ít nhất 6 tháng một lần. Bệnh nhân xơ gan mất bù
được kiểm tra ít nhất 2 tháng một lần. Các bệnh nhân được theo dõi thường xuyên về
kiểm tra lâm sàng, xét nghiệm và dụng cụ. HBV DNA được kiểm tra 6 tháng một lần.
Bệnh nhân được theo dõi cho đến khi chết.
- Mỗi bệnh nhân trong nghiên cứu bắt đầu điều trị bằng ETV hoặc TDF. Bệnh nhân đang
điều trị bằng TDF uống một viên thuốc 245mg mỗi ngày. Ở những bệnh nhân bị suy thận,
liều được giả theo chỉ định của sản phẩm. Bệnh nhân đang điều trị bằng ETV uống 0,5mg
mỗi ngày hoặc liều thấp hơn ở bệnh nhân suy chức năng thận.
- Mỗi bệnh nhân đã trải qua phương pháp hấp thụ tia X kép (DEXA) trong vòng 6 tháng kể
từ khi nghiên cứu và sau đó cứ sau 24 tháng trở lên thì phòng ngừa và quản lý loãng
xương theo các hướng dẫn đáng tin cậy nhất.
- Mật độ xương (BMD) bình thường là điểm T từ -1.0 trở lên. Loãng xương có giá trị điểm
T trong khoảng -1.0 đến -2.5. Bệnh nhân có BMD bình thường hoặc loãng xương chỉ
được điều trị bằng bổ sung canxi và vitamin D theo các giá trị plasmatic của các thông số
này. Bệnh nhân bị loãng xương được điều trị bằng bisphosphonates (chủ yếu là
alendronate 70mg mỗi os mỗi tuần hoặc zolendronate 5mg tiêm tĩnh mạch mỗi năm một
lần) cũng như bổ sung canxi và vitamin D.

32
- Thiếu vitamin D được xác định với giá trị của 25-hydroxycholecalciferol dưới 75nmol/l.
Mỗi bệnh nhân bị thiếu vitamin D khi đưa vào được điều trị bằng bổ sung cholecalciferol
tùy theo mức độ:
+ Dưới 25nmol/l: liều 300 000 UI hàng tháng trong 3 tháng đầu và sau đó là liều duy
trì 50 giọt mỗi tuần trong công thức 10 000UI/ml (tức là 12 500U/tuần).
+ 25-50nmol/l: liều 100 000 UI hàng tháng trong 3 tháng đầu và sau đó dùng liều suy
trì 30 giọt mỗi tuần với công thức 10 000 UI/ml (tức 7500U/tuần).
+ 50-70nmol/l: liều 100 ô trong tháng đầu tiên và sau đó dùng liều duy trì 20-30 giọt
mỗi tuần với công thức 10 000 UI/ml (tức là 5000-7500U/tuần).
- Thiếu canxi được xác định với nồng độ plasmatic thấp hơn 2,10 mmol/l. Ở những bệnh
nhân có nồng độ albumin thấp, nồng độ canxi được cân bằng theo công thức:
[Ca] nồng độ = [Ca] + [0.8 x (0.4 – [albumin (g/dl)])]. Bệnh nhân thiếu canxi được
điều trị bằng cách bổ sung 1g canxi gluconate hoặc canxi cacbonat hằng ngày.

1.2. Phương pháp:


- Tất cả các lần quét bằng phương pháp hấp thụ tia X kép (DEXA) được thực hiện bằng
máy quét Hologic Discovery. Mật độ xương (BMD) được báo cáo là điểm T, có thể được
xác định trên hoặc dưới BMD trung bình cho một bệnh nhân trưởng thành trẻ và khỏe
mạnh. Các giá trị của tổng điểm T thắt lưng và điểm T cổ xương đùi được thu nhập.
- Để đánh giá nguy cơ gãy xương do loãng xương phải tính toán cả điểm số công cụ đánh
giá rủi ro gãy xương (FRAX) và phối hợp phương pháp hấp thụ tia X kép-công cụ
đánh giá rủi ro gãy xương (DEXA-FRAX):
+ Biểu đồ FRAX cho thấy nguy cơ phát triển gãy xương do loãng xương dựa trên số
lượng các yếu tố rủi ro được xác định cho một cá nhân. Điểm FRAX bao gồm các
mục khác nhau như: tuổi, nước xuất xứ, giới tính, cân nặng, chiều cao, điều trị bằng
corticosteroid, gãy xương trước đó, tiền sử gia đình bị gãy xương, sử dụng rượu hoặc
thuốc lá, sự hiện diện của viêm khớp dạng thấp.
+ Kết quả của điểm DEXA-FRAX được xác định bằng cách sử dụng cùng các mục
như FRAX nhưng thêm các giá trị BMD. Khi có sẵn BMI và BMD, từ đó DEXA-
FRAX có thể được tính toán, đánh giá rủi ro tốt hơn.

Đánh giá sự thay đổi nào về chức năng thận hoặc mức độ plasmatic của các ion, vitamin
D hoặc hormone tuyến cận giáp (PTH) trong quá trình trị liệu
- So sánh sự khác biệt về các giá trị plasmatic bằng cách lấy giá trị cuối quan sát trừ giá trị
đầu quan sát gọi là “Δ”:
+ “Δ” dương: có sự gia tăng nồng độ plasmatic.
+ “Δ” âm: có sự giảm nồng độ plasmatic.
- HBV-DNA huyết thanh được đo bằng xét nghiệm PCR với giới hạn định lượng thấp hơn
12IU/ml. Các xét nghiệm miễn dịch enzyme có sẵn trên thị trường đã được sử dụng để
xác định kháng thể delta chống viêm.
Xử lý số liệu
- Các biến liên tục được báo cáo dựa trên phạm vi trung bình và liên tục, được so sánh
bằng cách sử dụng phép thử tổng xếp hạng Wilcoxon. Các biến phân loại được báo cáo

33
dựa trên số lượng và tỉ lệ phần trăm, được so sánh bằng cách sử dụng phép thử chính xác
χ 2 hoặc Fisher.
- Phân tích hồi quy Cox đơn biến và đa biến được thực hiện để xác định các yếu tố dự báo
của loãng xương đùi và thắt lưng.
+ Những người dự đoán được phân tích là những người đã được biết là có tác động
đến sự phát triển loãng xương và những người khác biệt về mặt thống kê ở mức 5%.
+ Mỗi dự đoán có ý nghĩa thống kê ở mức 10% trong phân tích đơn biến sau đó được
đưa vào mô hình đa biến. Các kết quả của hồi quy Cox được trình bày dưới dạng tỉ lệ
HR và khoảng tin cậy 95%.
- Tất cả các thử nghiệm được lấy giá trị là 2 số thập phân sau dấu phẩy và giá trị P nhỏ hơn
0,05 được coi là đáng kể.
- Dữ liệu được xử lý bằng Số liệu thống kê SPSS của IBM cho Windows, Phiên bản 22.0;
Tập đoàn IBM, Armonk, New York, Hoa Kỳ.

2. Kết quả
Bệnh nhân và điều trị nhiễm virus viêm gan B
Bệnh nhân được theo dõi trong thời gian trung bình là 32 ± 21 tháng.

Bảng 10 Dữ liệu nhân khẩu học, lâm sàng và sinh hóa của bệnh nhân trong nghiên cứu

Lúc bắt đầu nghiên cứu, bệnh nhân điều trị bằng TDF có nhịp tim cao hơn. Tuy nhiên, 13
(59,1%) trong số bệnh nhân trong nhóm ETV đang dùng thuốc chẹn β, trong khi chỉ có
39,6% bệnh nhân trong nhóm TDF đang dùng thuốc chẹn β; tuy nhiên, sự khác biệt dường
như không có ý nghĩa thống kê.
Điều quan trọng cần lưu ý là các bệnh nhân trong nhóm TDF có nguy cơ pre-DEXA gãy
xương do loãng xương cao hơn đáng kể so với bệnh nhân trong nhóm ETV (P = 0,04).
Thiếu vitamin D và nồng độ hormon tuyến cận giáp

34
Không có sự khác biệt giữa hai nhóm về giá trị vitamin D khi bắt đầu và khi kết thúc quá
trình theo dõi (Hình 10a). Do đó, không sự khác biệt trong giá trị vitamin D tại kết thúc theo
dõi (66,0 so với 70,5nmol / l, P = NS) giữa hai nhóm.
Không có sự khác biệt được quan sát giữa hai nhóm trong các giá trị PTH ở đầu và ở cuối
theo dõi (Hình 10b). Do đó, không có sự khác biệt cũng quan sát thấy trong các giá trị PTH
(31,6 so với 27,4 pg / ml, P = NS).
Bệnh nhân điều trị bằng TDF có xu hướng giảm nồng độ Ca và phosphate trong huyết tương.
Tuy nhiên sự giảm này không có ý nghĩa thống kê. Không có khác biệt đáng kể khi so sánh
các giá trị Ca và phosphate huyết tương tại bất kì thời điểm nào trong thời gian theo dõi giữa
hai nhóm (Hình 10c và d). Hơn nữa, giá trị Δ của Ca và phosphate huyết tương của hai nhóm
là không khác biệt.

Hình 10 Thay đổi các thông số huyết thanh của chuyển hóa canxi trong quá trình theo dõi ở những bệnh nhân
trong nhóm entecavir hoặc trong nhóm tenofovir. (a) Sự thay đổi nồng độ vitamin D trong quá trình theo dõi (P =
NS). (b) Sự thay đổi nồng độ hormone tuyến

Ảnh hưởng của các chất tương tự nucleos(t)ide đến mật độ xương
Lúc bắt đậu theo dõi, không có bệnh nhân nào bị gãy xương do loãng xương trước đó. Sau
DEXA, 7 bệnh nhân đã được tìm thấy bị loãng xương: 2 (9,1%) trong nhóm ETV và 5
(10,4%) trong nhóm TDF (P = NS). Tất cả những bệnh nhân này bắt đầu điều trị bằng
bisphosphonates.
Theo bảng 11, không có sự khác biệt đáng kể trong giá trị điểm T ở bệnh nhân điều trị bằng
ETV hoặc TDF.
Tương tự, không có sự khác biệt trong DEXA-FRAX giữa hai nhóm về cả khả năng bị gãy
xương do loãng xương trong 10 năm và khả năng bị gãy xương hông trong 10 năm.
Vào cuối nghiên cứu, ba (13,6%) bệnh nhân trong nhóm ETV và ba (6,3%) bệnh nhân trong
nhóm TDF bị gãy xương do loãng xương; Ba trong số những bệnh nhân này bị gãy đốt sống

35
thắt lưng, một người bị gãy cổ xương đùi, một người bị gãy đốt sống lưng, và một người bị
gãy nhiều vị trí.

Bảng 11 Giá trị của điểm số cổ xương đùi và Công cụ đánh giá rủi ro gãy xương ở bệnh nhân nhiễm vi rút viêm
gan B trong trị liệu bằng entecavir hoặc tenofovir

Bệnh nhân bị loãng xương đùi hoặc thắt lưng có điểm CTP và MELD thấp hơn so với bệnh
nhân không có dấu hiệu loãng xương ở nghiên cứu DEXA (Bảng 12). Kết quả tương tự khi
bệnh nhân bị loãng xương đùi hoặc thắt lưng được phân tích riêng biệt.

Bảng 12 Đặc điểm của bệnh nhân được chẩn đoán loãng xương ở bất kỳ vị trí nào (xương đùi hoặc thắt lưng)
sau khi hấp thụ tia X kép

36
Ảnh hưởng của thuốc tương tự Nucleos(t)ide đến chức năng thận
Không có sự khác biệt trong creatinine huyết thanh được tìm thấy tại lúc bắt đầu hoặc kết
thúc điều trị giữa hai nhóm. Theo đó, cũng không có sự khác biệt đáng kể trong giá trị ‘Δ của
creatinine.
Đánh giá mật độ xương trong quần thể có nguy cơ loãng xương cao hơn
Trong dân số nói chung, phụ nữ lớn tuổi có nguy cơ cao hơn cho sự phát triển của loãng
xương và loãng xương gãy xương. 10 trong số các bệnh nhân xơ gan bao gồm trong nghiên
cứu là phụ nữ từ 45 tuổi trở lên (5 người trong số họ đã được điều trị với TDF và 5 với ETV).
Trong nghiên cứu, không có sự khác biệt đã được quan sát về nồng độ trong huyết tương của
canxi, phốt phát, vitamin D và PTH hoặc về T-score xương đùi hoặc thắt lưng khi so sánh
nhóm bệnh nhân này với phần còn lại của dân số. Tương tự như vậy, không có sự khác biệt
về điểm số DEXA-FRAX và FRAX giữa hai nhóm. Tuy nhiên, trong quá trình theo dõi, phụ
nữ trên 45 tuổi bị gãy xương do loãng xương thường xuyên hơn các thành viên còn lại trong
nhóm (30% so với 5%, P = 0,03).
Phụ nữ trên 45 tuổi điều trị bằng TDF có xu hướng bị gãy xương do loãng xương nhiều hơn
so với nhóm điều trị bằng ETV (40% so với 20%, P = NS), nhưng sự khác biệt không có ý
nghĩa thống kê.

3. Kết luận
Kết quả nghiên cứu cho thấy tỉ lệ bị gãy xương do loãng xương ở bệnh nhân nhóm ETV
(13,6%) là cao hơn so với nhóm TDF (6,3%) mặc dù sự khác biệt này không có ý nghĩa
thống kê.
Những phát hiện trong nghiên cứu này cung cấp một số bằng chứng về việc sử dụng TDF
không liên quan đến việc nguy cơ cao mắc bệnh loãng xương hoặc gãy xương do loãng
xương khi so sánh với ETV ngay cả trên bệnh nhân bị xơ gan.
Có thể kết luận rằng TDF an toàn và hiệu quả hơn để điều trị trên bệnh nhân sơ gan do HBV.
Không có lý do rõ ràng để ưu tiên dùng ETV cho nhóm bệnh nhân này.

VI. So sánh về mặt kinh tế và tác động ngân sách giữa Entecavir và
Tenofovir trong điều trị viên gan B mãn tính.

Phân tích bài báo Phân tích kinh tế và tác động ngân sách của tenofovir và entecavir trong
điều trị virus viêm gan B giai đoạn đầu ở Ý [2]

1. Phương pháp
- Mô hình Markov
- Đối tượng: bệnh nhân có một trong các tình trạng sức khỏe sau đây: viêm gan mạn tính, xơ
gan (bù hoặc mất bù), ung thư biểu mô tế bào gan, ghép gan hoặc tử vong.

37
- Cách tiến hành: Phân tích được thực hiện từ góc độ của Dịch vụ Y tế Quốc gia Ý bằng cách
theo dõi trọn đời với chu kỳ kéo dài 1 năm và với chi phí và QALY (tuổi thọ được điều chỉnh
theo chất lượng) được chiết khấu ở mức 3.5%.
- Phân tích kết quả: theo tỷ lệ hiệu quả chi phí gia tăng (ICER).

2. Kết quả
ICERs cho tenofovir và entecavir được thể hiện thông qua sự so sánh với ‘‘không chữa trị”
lần lượt bằng €10.274.73 và €16.300.44 cho mỗi QALY đã đạt được, trong suốt cuộc đời.
Tenofovir chiếm ưu thế trong so sánh trực tiếp với entecavir, cho thấy nhiều QALY hơn và
mức chi phí tiêu thụ thấp hơn. Mô phỏng Monte Carlo đã chứng minh rằng trong 97%
(tenofovir) và 85% (entecavir) của trường hợp được thực hiện, chi phí cho mỗi QALY giảm
xuống dưới ngưỡng 30.000 €/QALY. Phân tích tác động ngân sách cho thấy mức tiết kiệm
cho tenofovir lên tới 33% so với entecavir trong năm đầu tiên điều trị và 31% trong những
năm tiếp theo.

Bảng 13 Kết quả của những ca cơ bản điều trị bằng tenofovir và entecavir khi so sánh với không điều trị

Bảng 14 Kết quả của những ca cơ bản khi điều trị bằng entecavir với tenofovir

3. Kết luận
Tenofovir dường như là loại thuốc hiệu quả hơn về chi phí trong việc kiểm soát nhiễm virut
viêm gan B mạn tính (HBV).
Những kết quả này có thể giúp những người ra quyết định và bác sĩ lâm sàng giải quyết quyết
định của họ khi lựa chọn phương pháp điều trị đầu tiên để quản lý những người bị ảnh hưởng
bởi HBV mạn tính.
Kết quả phân tích mô hình này cho thấy tenofovir có hiệu quả về chi phí so với entecavir khi
điều trị đầu tiên cho bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn tính trước khi họ bị xơ gan và có thể giảm
tỷ lệ mắc bệnh và tử vong liên quan đến HBV ở Ý.

38
C. Tổng kết

Tên bài báo Đối tượng Phương Thời gian Địa điểm Đánh giá kết quả
nghiên cứu pháp thực hiện thực hiện
nghiên thử nghiệm thử nghiệm
cứu
1.Một phân Bệnh nhân Phân tích Từ năm Trung Quốc TDF vượt trội hơn ETV
tích tổng hợp nhiễm HBV tổng hợp 2000 đến trong việc ức chế sự
so sánh hiệu mạn tính năm 2014 nhân lên của HBV sau
quả của 48 tuần dùng thuốc ở
entecavir và những bệnh nhân chưa
tenofovir từng điều trị bằng
trong điều trị nucleos(t)ide
viêm gan B Không có sự khác biệt
mãn tính ở những bệnh nhân đã
điều trị bằng bằng
nucleos(t)ide kể cả sau
24 hoặc 48 tuần dùng
thuốc. Ngoài ra, không
có sự khác biệt đáng kể
trong đáp ứng huyết
thanh học và bình
thường hóa ALT
2.So sánh Bệnh nhân Nghiên 01/2008 2 trường Đại HBeAg (+): TDF có
hiệu quả của điều trị CHB cứu thực đến học, 1 giáo hiệu quả hơn ETV
tenofovir với có lượng virus tế đa 10/2013 dục cấp 3, trong việc gây ra các
entecavir và cao (> 2 x 106 trung tâm trung tâm
đáp ứng về virus học,
dự đoán các IU/ml), những nghiên cứu,
yếu tố đáp người đã sử một bệnh sinh hóa và huyết thanh
ứng ở bệnh dụng TDF nhiện nhà học.
nhân điều trị (245 mg/ngày) nước ở Thổ HBeAg (-): TDF là tác
viêm gan B hoặc ETV (0,5 Nhĩ Kỳ nhân chống vi rút hiệu
mãn tính: một mg/ngày) tuân quả hơn ETV trong
nghiên cứu thủ điều trị việc tạo ra đáp ứng
thực tế đa
trên virus, ETV có đáp
trung tâm oki
ứng sinh hoác hiệu quả
hơn TDF, TDF tương
đương với ETV về
chuyển đổi huyết thanh
HBeAg sau 1 năm điều
trị.
3.So sánh về Nhóm bệnh: Nghiên Tháng 2 phòng Không tìm thấy bằng
độc tính trên Bênh nhân cứu đoàn 1/2008 đến khám tiêu chứng đáng kể về độc
thận giữa được điều trị hệ tháng hóa cộng tính trên thận do TDF ở
Entecavir và bắt đầu bằng 5/2012 đồng, 1 bệnh nhân CHB được
Tenofovir TDF 300 mg bệnh viện điều trị bằng TDF so
trong điều trị đơn trị liệu cộng đồng với ETV
viên gan B hàng ngày với và 1
mãn tính 2 mức lọc cầu trung tâm
thận ước tính địa học y tế
(eGFR) ≥50 ở Hoa Kỳ
mL / phút.

39
Nhóm chứng:
Bệnh nhân
được điều trị
bằng đơn trị
liệu ETV 0,5
hoặc 1,0 mg
mỗi ngày với
baseline
eGFR≥50 mL /
phút.
4.Đánh giá 70 bệnh nhân Phương 2008 đến Khoa nội Tỉ lệ bị gãy xương do
mật độ xương ngoại trú trong pháp hấp 2013 và khoa loãng xương ở bệnh
ở bệnh nhân độ tuổi từ 18 thu tia X gan Đại nhân điều trị ETV
xơ gan được đến 75 bị xơ kép học (13,6%) cao hơn so với
điều trị bằng gan liên quan (DEXA) Padova, nhóm TDF (6,3%)
các chất đến HBV đã và công nhưng sự khác biệt này
Padova, Ý
tương tự được theo dõi cụ đánh không có ý nghĩa thống
nucleoside thế trong Chương giá rủi ro kê
hệ thứ ba: so trình quản lý gãy Kết quả nghiên cứu cho
sánh giữa Chăm sóc: xương thấy TDF an toàn và
tenofovir và 48/70 đã xơ (FRAX) hiệu quả hơn để điều trị
entecavir gan còn bù (xơ trên bệnh nhân sơ gan
gan ở giai đoạn do HBV.
đầu) khi đưa
vào, 22/70
bệnh nhân bị
xơ gan mất bù
(xơ gan giai
đoạn cuối)
5.So sánh về Bệnh nhân Sử dụng Nhiều thời Ý TDF hiệu quả hơn về
mặt kinh tế và viêm gan mạn mô hình điểm: 1, 5, chi phí trong việc kiểm
tác động ngân tính, xơ gan Markov 10, 15 năm soát nhiễm virut viêm
sách giữa (bù hoặc mất gan B mạn tính.
Entecavir và bù), ung thư
Tenofovir biểu mô tế bào
trong điều trị gan, ghép gan
viên gan B hoặc tử vong
mãn tính
Bảng 15 Bảng tổng kết và so sánh các dữ liệu và phương pháp nghiên cứu.

Bài báo Chỉ số đánh giá Entecavir Tenofovir Kết luận


Đáp ứng Sau 24 tuần 935 người 545 người không có sự khác biệt
với virus về tỷ lệ đáp ứng virus
(RR: 0,87, 95%, CI:
0,71 - 1,05, I2 = 68%).
Sau Đã điều trị 150 người 183 người không có
48 bằng sự khác
tuần nucleoside biệt về tỷ
lệ đáp
ứng virus Tenofovir
(RR: có hiệu
0.92, quả hơn
Một phân 95%CI: Entecavir

40
tích tổng 0.77 - (RR: 0,82,
Hiệu hợp so 1.11; I2 = 95%CI:
quả sánh hiệu 49%) 0.72 0.93,
điều quả của Chưa từng 822 người 453 người tenofovir I2 = 73%).
trị entecavir điều trị có hiệu
và bằng quả hơn
tenofovir nucleoside entecavir
trong điều (RR:
trị viêm 0.78;
gan B mãn 95%CI:
tính 0.65 -
0.92; I2 =
77%)
Sau 24 tuần 583 người 291 người Sự khác biệt không có
Đáp ứng ý nghĩa thống kê (RR:
sinh hóa 1.09, 95%CI: 0.96 -
1.23, I2 = 0%)
Sau 48 tuần 594 người 203 người Sự khác biệt không có
ý nghĩa thống kê (RR:
1.02, 95%CI: 0.93 -
1.11, I2 = 0%)
Sau 24 tuần 371 người 129 người Sự khác
biệt
không có
ý nghĩa
thống kê
Đáp ứng (RR:
với huyết 1.43;
thanh 95%CI:
0.89 –
2.30; I2 =
0%).
Sau Đã được 20 người 23 người Sự khác biệt không có
48 điều trị ý nghĩa thống kê (RR
tuần =0.42, 95%CI: 0.15 –
1.22, I2 = 27%)
Chưa được 115 người 126 người Sự khác biệt không có
điều trị ý nghĩa thống kê
(RR=1.01,95%CI: 0.65
- 1.58, I2 = 0%).
Đánh giá an toàn 4 người/ 6 bệnh Gồm phản ứng dị ứng,
(có các phản ứng bất lợi) 935 người nhân/ 545 buồn nôn, nôn, đau cơ,
người đau đầu, tăng
creatinine kinase huyết
thanh và suy thận cấp.
 số lượng tương tự
nhau
HBsAg huyết thanh dương tính 36 bệnh 29 bệnh Bệnh
nhân (34%) nhân (32%) nhân ở
hai nhóm
điều trị
tương tự
nhau về
các thông

41
So sánh số cơ bản
hiệu quả Sinh thiết Điểm số HAI 8,6 ± 2,8 7,6 ± 2,7
của gan trước trung bình (p=0,01) (p=0,01)
tenofovir điều trị
với phù hợp
entecavir với CHB Điểm số xơ hóa 2,3 ± 1,0 2,5 ± 1,4
và dự đoán (p=0,03) (p=0,03)
các yếu tố
đáp ứng ở
bệnh nhân
điều trị Thời gian trung bình để đạt 12,9 ± 10,8 11,5 ± 8,9 sự khác biệt là không
viêm gan B được mức HBV-DNA huyết tháng tháng đáng kể (p = 0. 32).
mãn tính: thanh không phát hiện được
một nghiên
cứu thực tế Độ thanh thải HBeAg 44% 24% không khác nhau đáng
đa trung kể (p = 0,1 và p = 0,2),
tâm mặc dù tỷ lệ tương đối
cao hơn trong nhóm
Tỷ lệ sion ở chuyển hóa huyết 39% 24% ETV
thanh

Tỷ lệ bình thường hóa ALT ở 3, Tương tự nhau ở hai


6, 12, 18 và 24 tháng nhóm
Suy giảm từ nồng độ HBV- không có sự khác biệt
DNA huyết thanh tiền điều trị ở có ý nghĩa thống kê
các tháng 3, 6, 12, 18 và 24 giữa các nhóm TDF và
ETV ở các tháng 6, 12,
18 và 24 (p> 0,05).
TDF gây ra sự giảm
đáng kể nồng độ HBV-
DNA huyết thanh vào
tháng thứ 3 (p = 0,047)
Nồng độ HBV-DNA huyết cao hơn đáng kể ở
thanh không phát hiện được ở tháng 12 (p = 0,02) và
các tháng 3, 6, 12, 18 và 24 tháng 18 (p = 0,03) ở
bệnh nhân đang điều
trị TDF
Độc Đánh giá Những đặc điểm cơ bản ở không có sự khác biệt
tính độc tính người phơi nhiễm và không đáng kể về ALT, AST,
trên trên thận ở phơi nhiễm TDF HBV DNA, tỷ lệ
thận bệnh nhân dương tính với
viêm gan B HBeAg, bilirubin toàn
mãn tính phần, albumin, tỷ lệ xơ
được điều gan, tỷ lệ tăng huyết áp
trị bằng hoặc tỷ lệ mắc đái tháo
tenofovir đường type 2
disoproxil Chức năng thận của nhóm bệnh chức năng bình thường
fumarate và nhóm chứng được phân tích và giảm nhẹ tương tự
hoặc bằng cả phương trình nhau, tương ứng là
entecavir Cockcroft-Gault và phương 86,4% và 13,6%,
đơn trị liệu trình MDRD
Mức độ suy thận nặng hơn 0 bệnh nhân 3 bệnh nhân

42
ngừng điều ngừng điều
trị trị (2,9%,
p=0,081)
Mức độ giảm eGFR Không có sự khác biệt
đáng kể giữa các Cases
và controls về việc
giảm eGFR≥20% bằng
phân tích của Kaplan-
Meier
Mật Thiếu vit D 66,0 nmol/l 70,5 nmol/l Không có sự khác biệt
độ Đánh giá trong giá trị vit D tại
xương mật độ kết thúc theo dõi
xương ở
bệnh nhân
nồng độ hormon tuyến cận giáp 31,6 pg/ml 27,4 pg/ml Không có sự khác biệt
xơ gan
được điều
trị bằng các
chất tương
tự
nucleoside
thế hệ thứ nồng độ Ca và phosphate trong Không có khác biệt
ba: so sánh huyết tương đáng kể tại bất kì thời
giữa điểm nào và giữ hai
tenofovir nhóm không khác biệt

entecavir
ảnh hưởng đến Loãng xương 2 người 5 người
mật độ xương (9,1%) (10,4%)

Giá trị T – Không có sự khác biệt


score
DEXA-FRAX Không có sự khác biệt
về cả khả năng bị gãy
xương do loãng xương
trong 10 năm và khả
năng bị gãy xương
hông trong 10 năm.
Ảnh hưởng Cretinine Không có sự khác biệt
đến chức năng huyết thanh đáng kể
thận
Đánh giá mật độ loãng xương Phụ nữ trên 45 tuổi
trong quần thể có nguy cơ điều trị bằng TDF có
loãng xương cao xu hướng bị gãy xương
do loãng xương nhiều
hơn so với nhóm điều
trị bằng ETV (40% so
với 20%, P = NS),
nhưng sự khác biệt
không có ý nghĩa
thống kê.

Kinh Phân tích ICERs cho tenofovir và €16.300.44 €10.274.73 Mức tiết kiệm cho
tế và kinh tế và entecavir so với không điều trị tenofovir lên tới 33%
tác tác động điều trị bằng Cost €93,365.13 €64,551.12 so với entecavir trong

43
động ngân sách entecavir với QALYs 19.15 19.19 năm đầu tiên điều trị
ngân của tenofovir QALYs QALYs và 31% trong những
sách tenofovir năm tiếp theo.

entecavir
trong điều
trị virus
viêm gan B
giai đoạn
đầu ở Ý
Bảng 16 Bảng tổng kết và so sánh kết quả nghiên cứu

Tóm lại, ETV và TDF là những lựa chọn hàng đầu trong điều trị ở bệnh nhân viêm gan
mãn tính vì những ưu điểm vượt trội của chúng về mặt ức chế sự nhân lên của virus HBV
cũng như ít kháng thuốc hơn so với các thuốc khác. Tuy nhiên, kết quả phân tích tổng
hợp này chỉ ra rằng tenofovir vượt trội hơn entecavir trong việc ức chế sự nhân lên của
HBV. Tác động của TDF trên virus cũng vượt trội hơn ETV ở cả bệnh nhân dương tính
và âm tính với HBeAg. Đối với bệnh nhân xơ gan, nghiên cứu cũng cho thấy TDF an toàn
và đạt hiệu quả cao hơn trong điều trị. Do đó, không có lí do gì để ưu tiên ETV hơn là
TDF đối với nhóm bệnh nhân này. Bên cạnh đó, khi nghiên cứu về độc tính trên thận,
người ta không thấy có sự khác biệt về khả năng gây độc tính trên thận của 2 thuốc. Đồng
thời, về mặt chi phí, TDF cũng đạt hiệu quả cao hơn ETV. Như vậy, về cả mặt hiệu quả,
an toàn và kinh tế, TDF hoàn toàn vượt trội hơn so với ETV.

44
D. Tài liệu tham khảo

Tài liệu tiếng Việt:


[1] Dược Phẩm Cửu Long Tenofovir 300mg, http://pharimexco.com.vn/duoc-
pham/nhom-khang-virus/tenofovir-300mg, ngày truy cập 16/4/2019.

Tài liệu nước ngoài:


[2] M. Ruggeri et al. (2017), "Economic Analysis and Budget Impact of Tenofovir and
Entecavir in the First-Line Treatment of Hepatitis B Virus in Italy", Appl Health Econ
Health Policy.
[3] Marta Tonon et al. (2018), "Assessment of bone mineral density in patients with
cirrhosis treated with third-generation nucleos(t)ide analogues: comparison between
tenofovir and entecavir", European Journal of Gastroenterology & Hepatology.
[4] Nghi B. Ha P., MPH, et al. (2015), "Renal Function in Chronic Hepatitis B Patients
Treated With Tenofovir Disoproxil Fumarate or Entecavir Monotherapy A Matched
Case-Cohort Study", J Clin Gastroenterol. 49.
[5] Services U. S. D. o. H. a. H. (2019), Tenofovir Disoproxil Fumarate,
https://aidsinfo.nih.gov/drugs/290/tenofovir-disoproxil-fumarate/0/patient, ngày truy
cập 17-April-2019.
[6] Shan-Ru Zuo M. P. et al. (2014), "A Meta-Analysis Comparing the Effcacy of
Entecavir and Tenofovir for the Treatment of Chronic Hepatitis B Infection", The
Journal of Clinical Pharmacology. 10.
[7] HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION (2005), BARACLUDE®
(entecavir) FDA.
[8] Ayse Batirel et al. (2014), "Comparable efficacy of tenofovir versus entecavir and
predictors of response in treatment-naı ¨ve patients with chronic hepatitis B: a
multicenter real-life study", International Journal of Infectious Diseases, pp. 153-159.
[9] Drugbank Entecavir, https://www.drugbank.ca/drugs/DB00442, ngày truy cập.
[10] Drugs.com (2017), Tenofovir Disoproxil Fumarate,
https://www.drugs.com/monograph/tenofovir-disoproxil-fumarate.html, ngày truy cập
17/04/2019.
[11] Drugs.com (2019), Tenofovir Disoproxil Fumarate,
https://www.drugs.com/pro/tenofovir-disoproxil-fumarate.html, ngày truy cập
17/4/2019.
[12] Gallant J. E. et al. (2003), "Tenofovir Disoproxil Fumarate", Clinical Infectious
Diseases. 37 (7), pp. 944-950.
[13] Information N. C. f. B. Entecavir, PubChem Database,
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Entecavir, ngày truy cập 17/04/2019
[14] Kearney BP et al. (2004), "Tenofovir disoproxil fumarate: clinical pharmacology and
pharmacokinetics", Clinical Pharmacokinetics. 43 (9), pp. 595-612.
[15] Sax P. E. et al. (2015), "Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate,
coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of
HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trials", The
Lancet. 385 (9987), pp. 2606-2615.

45