Rev Bras Anestesiol.

2014;64(3):145---151

REVISTA
BRASILEIRA DE
ANESTESIOLOGIA Official Publication of the Brazilian Society of Anesthesiology
www.sba.com.br

SCIENTIFIC ARTICLE

Randomized, controlled trial comparing the effects of anesthesia

with propofol, isoflurane, desflurane and sevoflurane on pain
after laparoscopic cholecystectomy
Jaime Ortiz a,∗ , Lee C. Chang a , Daniel A. Tolpin a , Charles G. Minard b , Bradford G. Scott c ,
Jose M. Rivers a

a
Department of Anesthesiology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, United States
b
Dan L. Duncan Institute for Clinical and Translational Research, Baylor College of Medicine, Houston, TX, United States
c
Michael E. DeBakey Department of Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, TX, United States

Received 11 December 2012; accepted 20 March 2013

Available online 11 October 2013

KEYWORDS Abstract
Laparoscopic Background: Pain is the primary complaint and the main reason for prolonged recovery after
cholecystectomy; laparoscopic cholecystectomy. The authors hypothesized that patients undergoing laparoscopic
Pain; cholecystectomy will have less pain four hours after surgery when receiving maintenance of
Propofol; anesthesia with propofol when compared to isoflurane, desflurane, or sevoflurane.
Inhalational Methods: In this prospective, randomized trial, 80 patients scheduled for laparoscopic cholecys-
anesthetics tectomy were assigned to propofol, isoflurane, desflurane, or sevoflurane for the maintenance
of anesthesia. Our primary outcome was pain measured on the numeric analog scale four hours
after surgery. We also recorded intraoperative use of opioids as well as analgesic consumption
during the first 24 h after surgery.
Results: There was no statistically significant difference in pain scores four hours after surgery
(p = 0.72). There were also no statistically significant differences in pain scores between treat-
ment groups during the 24 h after surgery (p = 0.45). Intraoperative use of fentanyl and morphine
did not vary significantly among the groups (p = 0.21 and 0.24, respectively). There were no dif-
ferences in total morphine and hydrocodone/APAP use during the first 24 h (p = 0.61 and 0.53,
respectively).
Conclusion: Patients receiving maintenance of general anesthesia with propofol do not have
less pain after laparoscopic cholecystectomy when compared to isoflurane, desflurane, or
sevoflurane.
© 2013 Sociedade Brasileira de Anestesiologia. Published by Elsevier Editora Ltda. All rights
reserved.

Introduction
∗ Corresponding author. Pain is the primary complaint and the main reason for
E-mail: jaimeo@bcm.edu (J. Ortiz). prolonged recovery after laparoscopic cholecystectomy.1

0104-0014/$ – see front matter © 2013 Sociedade Brasileira de Anestesiologia. Published by Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.
http://dx.doi.org/10.1016/j.bjane.2013.03.011
146
Previous studies investigating postoperative pain after
laparoscopic cholecystectomy reported large amounts of
inter-individual variation.2 Pain after laparoscopic chole-
cystectomy has three components: incisional pain, visceral
pain, and referred shoulder pain.2 Over the past 20 years,
several studies have examined this issue using a multimodal
approach to postoperative pain management after laparo-
scopic cholecystectomy.3---8
The inhalational anesthetics isoflurane, desflurane and
sevoflurane are commonly used to provide maintenance
of general anesthesia during surgery. Certain inhalational
agents reportedly increase sensitivity to pain at lower
concentrations as present during emergence, but relieve
pain at higher concentrations.9 The differential effects of
inhalational agents on nociceptive pathways may influence
postoperative pain development. Specifically, investigators
have shown that isoflurane hyperalgesia may be modulated
by the nicotinic receptor.10
Clinical studies examining propofol versus inhalational
agents for the maintenance of general anesthesia reveal
potential benefits to propofol administration which include:
improvements in well-being, decreased postoperative pain
scores, and decreased incidence of postoperative nausea
and vomiting (PONV).11---14 However, not all of these studies
were designed or powered to look specifically at postopera-
tive pain. A study by Fassoulaki15 did not show any difference
in postoperative pain scores after abdominal hysterectomy
or myomectomy when comparing propofol, desflurane, and
sevoflurane for maintenance of anesthesia. The conflicting
findings with regard to the potential analgesic benefit of
propofol use for maintenance of anesthesia have resulted
in a number of varying opinions within the anesthesiology
literature.16---18
To our knowledge, no study investigating differences in
postoperative pain following laparoscopic cholecystectomy
has been reported in the literature comparing mainte-
nance of anesthesia with propofol, isoflurane, desflurane,
or sevoflurane. The authors felt it would be important to
compare propofol to all three of the commonly used inhala-
tional agents in this study, as different results have been
found when comparing propofol to each of the separate
agents.11---15 Our hypothesis was that maintenance of anes-
thesia with propofol will result in less pain four hours after
laparoscopic cholecystectomy when compared to isoflurane,
desflurane, or sevoflurane.
Patients, materials and methods
Patient recruitment
The study protocol was approved by the Baylor College of
Medicine IRB in August 2009 and registered at ClinicalTri-
als.gov (NCT00983918, September 2009). Informed, written
consent was obtained from 80 inpatients between the ages
of 18 and 64 classified as American Society of Anesthesiolo-
gists (ASA) physical status I, II, or III, scheduled to undergo
laparoscopic cholecystectomy at Ben Taub General Hospi-
tal in Houston, Texas. Patients were excluded if any of the
following applied: scheduled for outpatient surgery, sched-
uled for open cholecystectomy, renal dysfunction (Cr > 1.2),
allergy to any of the study medications, chronic opioid use at
J. Ortiz et al.
home, or inability to properly describe postoperative pain to
investigators (e.g., language barrier, neuropsychiatric dis-
order). Patients were enrolled by study investigators from
September 23, 2009 to June 10, 2010. Study recruitment
was placed on hold from December 23, 2009 to March 9,
2010 due to a local shortage of propofol.
Randomization
Patients were assigned to one of four study groups using
a computer randomization scheme generated by a depart-
ment administrator using the website Randomization.com
(http://www.randomization.com). Patients had an equal
25% chance of assignment to any of the groups. Group assign-
ments were placed inside numbered opaque envelopes as
follows: Group P --- maintenance of anesthesia with propofol
infusion; Group I --- maintenance of anesthesia with isoflu-
rane; Group D --- maintenance of anesthesia with desflurane;
and Group S --- maintenance of anesthesia with sevoflurane.
Upon enrollment, all subjects were familiarized with the
numerical analog scale (NAS) and the postoperative pain
routine. It was explained that a score of ‘‘0’’ represented
no pain and a score of ‘‘10’’ represented the worst pain
imaginable. Patients, surgeons and nurses assessing pain
scores were blinded with regard to group assignment and
anesthetic agent. The members of the anesthesia team per-
forming the general anesthetic were not blinded.
Anesthetic technique
After placement of a peripheral venous catheter, a lac-
tated ringer’s infusion was started. A preoperative pain
score at rest was recorded at this time. Standard moni-
toring and Bispectral index (BIS) (Aspect Medical Systems,
Norwood, MA) monitoring were applied for all groups. Mida-
zolam 1---2 mg IV was given for anxiolysis as needed. After
pre-oxygenation with 100% oxygen, anesthesia was induced
with fentanyl 2 mcg/kg, lidocaine 1 mg/kg, and propofol
2.5 mg/kg. Tracheal intubation was facilitated with either
succinylcholine 1---2 mg/kg or rocuronium 0.6 mg/kg.
Maintenance of anesthesia was provided as follows:
Group P --- propofol infusion, Group I --- isoflurane, Group
D --- desflurane, and Group S --- sevoflurane. The amount of
anesthetic for all groups was titrated to maintain a BIS value
between 30 and 50 during the procedure. Muscle relaxation
was maintained with rocuronium. Additional administration
of fentanyl 50---100 mcg was given at the discretion of the
anesthesia team during the procedure. All patients received
ondansetron 4 mg IV and ketorolac 30 mg IV after removal of
the gallbladder. Neuromuscular blockade was antagonized
with neostigmine and glycopyrrolate at the end of surgery.
The anesthesia team was instructed to give morphine as
needed at the end of the procedure to assist with emer-
gence.
All patients received a standard laparoscopic cholecys-
tectomy with pneumoperitoneum pressures maintained at
15 mm Hg throughout. A total of 10 mL of bupivacaine 0.25%
was injected subcutaneously at the trocar insertion sites
after wound closure by the surgical team as follows: 3 mL
for each of the 10 mm trocar incisions, and 2 mL for each of
the 5 mm trocar incisions.
Pain after laparoscopic cholecystectomy
Postoperative care and pain assessment
Time of arrival to the post-anesthesia care unit (PACU)
became Time 0 for our pain assessments. Pain at rest
was recorded for each patient using the NAS (0---10) at
Time 0, and at 1, 2, 4, 8, 12, and 24 h after the surgery
was completed. All patients were placed on a postop-
erative analgesic regimen which included hydrocodone
5 mg/acetaminophen 500 mg tablets, 2 tablets given for mild
pain (NAS 3---5) every 6 h with a maximum of 6 tablets in a
24 h period, and morphine 4 mg IV, given every 3 h for severe
pain (NAS 6---10). Pain scores were recorded by the PACU and
floor nurses taking care of the patient without knowledge
of patient group assignment. In addition, analgesic use and
PONV events during the first 24 h were recorded.
Statistics
The primary outcome was postoperative pain scores on the
NAS from 0 to 10 four hours after surgery. The secondary
outcome was pain scores during the first 24 h after surgery.
Assessed for eligibility (n=97)
Randomized (n=80)
Sevoflurane (n=20) Isoflurane (n=20)
Lost to follow-up (n=0) Lost to follow-up (n=0)
Analysed (n=18)
® Excluded from analysis–
open cholecystectomy (n=2)
Analysed (n=18)
® Excluded from analysis–
open cholecystectomy (n=2)
Figure 1 CONSORT flow diagram.
147
A study by Gupta19 reported that pain after laparoscopic
cholecystectomy had a standard deviation of ±2 on the
visual analog scale. Assuming a common standard deviation
of 2.5 units since we used a numerical analog scale, a total of
18 patients per group would be required to detect a 3 unit
difference between two groups with 80% power assuming
alpha = 0.01. An alpha = 0.01 level was assumed to maintain
an overall Type I error rate of 0.05 for multiple comparisons.
To account for any patient dropouts or missing patient data,
we planned to enroll 20 patients per study group for a total
of 80 patients.
Patient demographics, surgery characteristics, analgesic
use, and pain scores were compared across treatment
groups. A one-way ANOVA model was used to compare
mean postoperative pain scores at four hours after surgery
across treatment groups as well as continuously measured
baseline and surgical covariates. Categorical variables were
compared using Fisher’s exact test. The overall effect of
treatment groups during the first 24 h after surgery was
compared using a general linear mixed model assuming
an unstructured covariance matrix of correlated errors.
The model included fixed effects for treatment group,
Excluded (n=17)
® Not meeting inclusion criteria (n=8)
® Declined to participate (n=9)
Propofol (n=20) Desflurane (n=20)
Lost to follow-up (n=0) Lost to follow-up (n=0)
Analysed (n=18)
® Excluded from analysis–
open cholecystectomy (n=2)
Analysed (n=20)
® Excluded from analysis–
open cholecystectomy (n=0)
148 J. Ortiz et al.

Table 1 Patient demographics and surgical characteristics.

PROP ISO DES SEVO
(n = 18) (n = 18) (n = 20) (n = 18)
Age 29(7) 34(12) 33(12) 34(14)
Weight (kg) 76(22) 80(16) 77(27) 74(16)
Height (in.) 62(2) 63(3) 63(3) 63(4)
Female 18(100) 16(89) 14(70) 15(83)
ASA class
1 10(55) 5(28) 5(25) 7(39)
2 7(39) 13(72) 14(70) 10(55)
3 1(6) 0(0) 1(5) 1(6)
Diagnosis
AC 11(61) 10(55) 12(60) 9(50)
BC 4(22) 5(28) 3(15) 8(44)
GP 3(17) 3(17) 5(25) 1(6)
Surgery time (min) 93(16) 102(45) 88(23) 86(28)
Anesthesia time (min) 148(19) 155(47) 142(24) 142(33)
Estimated blood loss (mL) 39(25) 47(54) 42(34) 37(28)
Nausea
No 15(83) 13(72) 16(80) 16(89)
Yes 3(17) 5(28) 4(20) 2(11)
Continuous variables are presented as mean(SD) and categorical variables are presented as n(%).

time, and group---time interaction term. Treatment and time
were modeled as categorical variables. The model was
also adjusted for covariates including age, weight, height,
sex, ASA classification, diagnosis, intraoperative morphine,
intraoperative fentanyl, surgery time, anesthesia time, and
estimated blood loss. Statistical significance was assessed
at ˛ = 0.05. All analyses were performed using SAS 9.2 (SAS
Institute Inc., Cary, NC).
Results
The CONSORT patient flow diagram is shown in Fig. 1. A total
of 80 patients were prospectively enrolled in the study. Six
patients were subsequently excluded from the final analyses
because they met one of the exclusion criteria (conver-
sion of laparoscopic to open procedure). The remaining
74 patients included in the final analyses were distributed
as follows: 20 patients in the desflurane group, and 18
patients each in the propofol, isoflurane, and sevoflurane
groups.
Our overall patient population was 85% female. The pop-
ulation was 85% Latin American, 6.25% Caucasian, 6.25%
African American, and 2.5% Asian. The preoperative diag-
noses were distributed as follows: acute cholecystitis in 56%,
biliary colic in 28%, and gallstone pancreatitis in 16% of the
patients.
A summary of demographic and surgical data is shown
in Table 1. Table 2 summarizes the analgesic consumption
data. We did not find a statistically significant differ-
ence in the intraoperative use of fentanyl and morphine
between the groups (p = 0.21 and 0.24, respectively). Addi-
tionally, there were no differences in total morphine and
hydrocodone/APAP use during the first 24 h (p = 0.61 and
0.53, respectively).
Fig. 2 shows pain scores for the first 24 h for all groups.
There was no statistically significant difference in pain
scores four hours after surgery (p = 0.72). Differences in
pain scores between treatment groups did not depend on
time (p = 0.43), and the interaction term was removed from
the model. There were no statistically significant differ-
ences in pain scores between treatment groups (p = 0.45).
Time was significantly associated with pain score (p < 0.001).
Even after adjusting for preoperative pain scores, treatment
groups were not statistically different (p = 0.42). Patient age
was significantly associated with pain score (p < 0.001). On
average, pain scores decreased by 0.7 units for every 10-year
increase in age. Otherwise, no other covariates were signifi-
cantly associated with postoperative pain scores (p >= 0.16).
The largest differences between mean pain scores
occurred one hour after arrival to PACU. All pairwise com-
parisons were tested for significant differences using an
independent, two-sample t-test. After adjusting for multi-
ple comparisons using the Bonferroni correction, only the
difference between propofol and desflurane was statistically
significant (p = 0.04). All other comparisons were not signif-
icant (p >= 0.07) assuming an overall Type 1 error rate of
0.05.
Discussion
The results of this study do not support the hypothesis that
patients receiving maintenance of anesthesia with propofol
have less pain four hours after laparoscopic cholecystectomy
when compared to isoflurane, desflurane, or sevoflurane.
Our findings differ from recent studies that reported
lower pain scores after surgery in patients anesthetized with
propofol when compared to isoflurane or sevoflurane.11,12 A
study by Cheng11 showed an analgesic benefit of propofol
Pain after laparoscopic cholecystectomy 149

Table 2 Analgesic comparison.

PROP ISO DES SEVO p
(n = 18) (n = 18) (n = 20) (n = 18)
Preop pain score (0---10) 1.3(2.4) 0.4(1.1) 1.7(2.1) 1.1(2.1) 0.28
Intraop fentanyl
>250 mcg 6(33) 11(61) 8(40) 5(28)
<250 mcg 12(67) 7(39) 12(60) 13(72) 0.21
Intraop morphine (mg) 6.1(4.3) 5.1(4.1) 3.6(4.0) 6.1(4.8) 0.24
24 h morphine (mg) 16(8) 15(11) 12(7) 13(8) 0.61
Hydrocodone/APAP (#) 1.9(1.8) 1.9(2.1) 2.2(1.6) 1.3(1.8) 0.53
Continuous variables are presented as mean(SD) and categorical variables are presented as n(%). p-values obtained by comparing summary
measures across treatment groups using one-way ANOVA for continuously measured variables and Fisher’s exact test for categorical
variables.

hour = 0 hour = 1 hour = 2 hour = 4 hour = 8 hour = 12 hour = 24

10

6
Pain score

P I D S P I D S P I D S P I D S P I D S P I D S P I D S
Anesthetic type

Figure 2 Mean pain scores and standard errors by time and anesthetic type.

when compared to isoflurane, but only two pain scores were
recorded after the first hour, at 2 and 24 h after surgery. The
study by Tan12 showed patients had less pain with propo-
fol when compared to sevoflurane, but only looked at pain
scores during the first four hours after surgery. In contrast,
our study showed no significant difference in pain scores
for the sevoflurane and propofol groups throughout the 24 h
postoperative period.
Advocates of utilizing propofol for maintenance of anes-
thesia often refer to studies linking inhaled anesthetics
and pain on the biochemical level. For example, Zhang9
and Flood10 both reported on the hyperalgesic qualities
of isoflurane. Recently, isoflurane and desflurane were
found to activate transient receptor potential (TRP)-A1 in
a concentration-dependent manner.20 TRP-A1 is present in
peripheral nociceptors. This same effect was not observed
with halothane or sevoflurane, suggesting that activation of
TRP-A1 may play a role in the development of hyperalgesia
by the irritant volatile anesthetics.20 Although patients in
our study that were anesthetized with desflurane were found
to have more pain one hour after surgery when compared to
propofol, this difference was not found to be statistically
significant at any of the other measured time points during
the first 24 h.
Although we were unable to show that propofol has anal-
gesic benefits when compared to the inhalational agents,
our study has limitations. This study was powered based on
the primary outcome of postoperative pain scores and not on
150
analgesic consumption over the first 24 h. Although we found
no statistically significant differences in the use of fen-
tanyl, morphine, or hydrocodone/APAP in our study groups,
this may need further investigation using a study powered
for that specific outcome. Some of the statistical methods
used to analyze the data make normality assumptions, but
the NAS is inherently non-normal. However, nonparamet-
ric analysis using Kruskal---Wallis and Kolmogorov---Smirnov
tests yielded nearly identical results. The only notable dif-
ference was that the Bonferroni adjusted p-value comparing
propofol and desflurane one hour after surgery was no longer
significant (p = 0.12).
In addition, we modeled our protocol based on the com-
mon postoperative pain management of patients at our
institution, which includes a multimodal approach with local
anesthetics, NSAIDS and opioids. These analgesic agents
affect postoperative pain and could mask any differences
between propofol and the inhalational agents. For compari-
son purposes, patients received postoperative PCA morphine
in the study by Cheng11 which showed that patients anes-
thetized with propofol had less pain compared to isoflurane
after open uterine surgery. Patients undergoing diagnostic
laparoscopic gynecological surgery in the study by Tan12 had
less pain after propofol when compared to sevoflurane, but
received paracetamol, diclofenac, dexamethasone, mor-
phine and oxycodone as part of their multimodal regimen.
We chose to use propofol as the IV induction agent for
all groups in this study since this is common practice at
our institution. Although it can be argued that an inhalation
induction would be the best study design for the patients
receiving maintenance of anesthesia with isoflurane, des-
flurane, or sevoflurane, the risk of aspiration in this patient
population and difficulties with inhalation inductions in
adult patients made this impractical. Therefore, we cannot
disregard any potential effects on pain that an induction
dose of propofol could have on all groups.
Another potential confounder is that some of our patients
received succinylcholine at the anesthesiologist’s discre-
tion. We felt it was important to allow this choice as many
patients in our study population have risk factors for aspi-
ration or difficult ventilation and intubation, and as such,
the use of succinylcholine may be preferred over rocuro-
nium for induction and intubation. It is possible that some
of our patients may have had post fasciculation muscle pain
caused by succinylcholine which could have affected our
postoperative pain assessments.
Many previous clinical studies on pain after laparoscopic
cholecystectomy commonly have a patient population with
a primary diagnosis of biliary colic and surgery is usually per-
formed in the outpatient setting. A majority of patients in
our study were undergoing operation for acute cholecysti-
tis. This subgroup of patients may have more pain during
the perioperative period when compared to patients with a
primary diagnosis of biliary colic or gallstone pancreatitis.
This increased perioperative pain in our patient population
could mask any potential difference between the mainte-
nance agents. However, this heterogeneous population is a
common patient mix at many community hospitals.
In conclusion, maintenance of general anesthesia with
propofol did not lead to decreased pain scores four
hours after laparoscopic cholecystectomy when com-
pared to isoflurane, desflurane, or sevoflurane. Further,
J. Ortiz et al.
well-designed studies are needed to ascertain whether
propofol has any beneficial effect on postoperative pain
when compared to the inhalational agents after other sur-
gical procedures in the setting of multimodal analgesia.
Conflicts of interest
The authors declare no conflicts of interest.
Acknowledgements
We are grateful to Dr. Robert M. Bryan Jr., Professor of Anes-
thesiology at Baylor College of Medicine, for assisting us with
data analysis. This study was supported, in part, by the Dan
L. Duncan Institute for Clinical and Translational Research.
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BRASILEIRA DE
ANESTESIOLOGIA Publicação Oficial da Sociedade Brasileira de Anestesiologia
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ARTIGO CIENTÍFICO

Estudo randômico controlado que compara os efeitos da anestesia

com propofol, isoflurano, desflurano e sevoflurano sobre a dor
pós-colecistectomia videolaparoscópica
Jaime Ortiz a,∗ , Lee C. Chang a , Daniel A. Tolpin a , Charles G. Minard b , Bradford G. Scott c
e Jose M. Rivers a

a
Departamento de Anestesiologia, Baylor College of Medicine, Houston, TX, Estados Unidos
b
Dan L. Duncan Institute for Clinical and Translational Research, Baylor College of Medicine, Houston, TX, Estados Unidos
c
Michael E. DeBakey Department of Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, TX, Estados Unidos

Recebido em 11 de dezembro de 2012; aceito em 20 de março de 2013

Disponível na Internet em 8 de fevereiro de 2014

PALAVRAS-CHAVE Resumo
Colecistectomia Justificativa e objetivo: a dor é a principal queixa e também o motivo principal de recuperação
laparoscópica; prolongada pós-colecistectomia laparoscópica. A nossa hipótese foi que os pacientes submeti-
Dor; dos à colecistectomia laparoscópica apresentariam menos dor quatro horas após a cirurgia se
Propofol; recebessem manutenção anestésica com propofol em comparação com isoflurano, desflurano
Anestésicos ou sevoflurano.
inalatórios Métodos: neste estudo prospectivo e randômico, 80 pacientes agendados para colecistectomia
laparoscópica foram designados para receber propofol, isoflurano, desflurano ou sevoflurano
para manutenção da anestesia. Nosso desfecho primário foi dor mensurada em escala analógica
numérica quatro horas após a cirurgia. Também registramos o uso intraoperatório de opiáceos,
bem como o consumo de analgésicos durante as primeiras 24 horas pós-cirúrgicas.
Resultados: não houve diferença estatisticamente significante nos escores de dor quatro horas
após a cirurgia (p = 0,72). Também não houve diferença estatisticamente significativa nos esco-
res de dor entre os grupos de tratamento durante as 24 horas pós-cirúrgicas (p = 0,45). O uso
intraoperatório de fentanil e morfina não variou significativamente entre os grupos (p = 0,21 e
0,24, respectivamente). Não houve diferença no consumo total de morfina e hidrocodona/APAP
durante as primeiras 24 horas (p = 0,61 e 0,53, respectivamente).
Conclusão: os pacientes que receberam propofol para manutenção da anestesia geral não
apresentaram menos dor pós-colecistectomia videolaparoscópica em comparação com os que
receberam isoflurano, desflurano ou sevoflurano.
© 2013 Sociedade Brasileira de Anestesiologia. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos os
direitos reservados.

∗ Autor para correspondência.

E-mail: jaimeo@bcm.edu (J. Ortiz).

0034-7094/$ – see front matter © 2013 Sociedade Brasileira de Anestesiologia. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2013.03.011
146
Introdução
A dor é a principal queixa e o principal motivo para
a recuperação prolongada pós-colecistectomia laparo-
scópica.1 Estudos prévios que investigaram a dor pós-
-colecistectomia laparoscópica relataram uma grande
variação entre os indivíduos 2 . A dor pós-colecistectomia
videolaparoscópica tem três componentes: dor incisional,
dor visceral e dor referida no ombro.2 Nos últimos 20 anos,
vários estudos examinaram essa questão com o uso de uma
abordagem multimodal para o manejo da dor pós-operatória
após colecistectomia laparoscópica.3---8
Os anestésicos inalatórios (isoflurano, desflurano e sevo-
flurano) são comumente usados para garantir a manutenção
da anestesia geral durante a cirurgia. Há relato de que cer-
tos agentes inalatórios aumentam a sensibilidade à dor em
concentrações mais baixas como as presentes durante
emergências, mas aliviam a dor em concentrações mais
elevadas.9 Os efeitos diferenciais dos agentes inalatórios em
vias nociceptivas podem influenciar o desenvolvimento da
dor pós-operatória. Investigadores demonstraram, especifi-
camente, que a hiperalgesia associada ao isoflurano pode
ser modulada pelo receptor nicotínico.10
Estudos clínicos que avaliaram o propofol versus agentes
inalatórios para manutenção da anestesia geral revelaram os
potenciais benefícios da administração de propofol, dentre
os quais: melhoria do bem-estar, diminuição do escore de dor
no pós-operatório e da incidência de náuseas e vômitos no
pós-operatório (NVPO).11---14 Porém, nem todos esses estudos
foram desenhados ou imponderados para avaliar especifi-
camente a dor pós-operatória. Um estudo conduzido por
Fassoulaki15 não mostrou qualquer diferença nos escores de
dor pós-operatória após histerectomia abdominal ou mio-
mectomia, quando propofol, desflurano e sevoflurano foram
comparados para manutenção da anestesia. As conclusões
divergentes no que diz respeito ao potencial benefício anal-
gésico do uso de propofol para manutenção da anestesia
resultaram em opiniões variadas na literatura.16---18
Pelo que sabemos, não há estudo que investigue as
diferenças em dor pós-operatória após colecistectomia
laparoscópica na literatura e que tenha comparado a
manutenção da anestesia com propofol, isoflurano, desflu-
rano ou sevoflurano. Consideramos que seria importante
neste estudo comparar propofol com os três agentes inala-
tórios comumente usados, pois resultados diferentes foram
encontrados quando propofol foi comparado com cada um
desses agentes isoladamente.11---15 A nossa hipótese é que a
manutenção da anestesia com propofol resultará em menos
dor quatro horas após a colecistectomia laparoscópica em
comparação com isoflurano, desflurano ou sevoflurano.
Pacientes, materiais e métodos
Recrutamento de pacientes
O protocolo do estudo foi aprovado pelo Baylor College of
Medicine IRB em agosto de 2009 e registrado no ClinicalTri-
als.gov (NCT00983918, setembro de 2009). Consentimento
informado assinado foi obtido de 80 pacientes com ida-
des entre 18 e 64 anos, classificados como ASA I, II ou
III, de acordo com a classificação da Sociedade Americana
J. Ortiz et al.
de Anestesiologistas, programados para serem submetidos
à colecistectomia laparoscópica no Ben Taub General Hos-
pital, em Houston, Texas. Os critérios de exclusão foram
os seguintes: pacientes agendados para cirurgia ambulato-
rial, colecistectomia a céu aberto, disfunção renal (Cr > 1,2),
alergia a qualquer um dos medicamentos do estudo, uso
crônico de opiáceos em casa e incapacidade de descrever
corretamente a dor no pós-operatório para os pesquisadores
(por exemplo, barreira linguística, transtorno neuropsiquiá-
trico). Os pacientes foram inscritos de 23 de setembro de
2009 a 10 junho de 2010 por pesquisadores do estudo. O
recrutamento do estudo foi provisoriamente interrompido
de 23 de dezembro de 2009 a 9 de março de 2010 por
causa de uma escassez local de propofol.
Randomização
Os pacientes foram divididos em quatro grupos de estudo por
um administrador do departamento que usou um esquema
de randomização gerado por computador por meio do site
Randomization.com (http://www.randomization.com). Os
pacientes tinham a mesma probabilidade de 25% de serem
designados para qualquer um dos grupos. As designações dos
grupos foram colocadas dentro de envelopes pardos nume-
rados, como a seguir: Grupo P, manutenção da anestesia com
perfusão de propofol; Grupo I, manutenção da anestesia
com isoflurano; Grupo D, manutenção da anestesia com des-
flurano; Grupo S, manutenção da anestesia com sevoflurano.
Após a inscrição, todos os indivíduos foram instruídos sobre
o uso da escala analógica numérica (EAN) e sobre a rotina
de dor pós-operatória. Explicou-se aos pacientes que um
escore ‘‘0’’ representava nenhuma dor e um escore ‘‘10’’
representava a pior dor imaginável. Os pacientes, cirurgiões
e enfermeiros que avaliaram os escores de dor desconheciam
a designação do grupo e o agente anestésico. Os membros
da equipe que aplicaram a anestesia geral tinham conheci-
mento das designações dos grupos.
Técnica anestésica
Após a instalação de cateter venoso periférico, a infusão de
Ringer lactato foi iniciada. Um escore pré-operatório de dor
em repouso foi registrado nesse momento. Monitoramento
padrão e por meio do índice bispectral (BIS) (Aspect Medical
Systems, Norwood, MA) foi feito em todos os grupos. Mida-
zolam (1-2 mg IV) foi administrado para ansiólise, quando
necessário. Após a pré-oxigenação com oxigênio a 100%,
a anestesia foi induzida com fentanil (2 mcg/kg), lidocaína
(1 mg/kg) e propofol (2,5 mg/kg). A intubação orotraqueal
foi facilitada com succinilcolina (1-2 mg/kg) ou rocurônio
(0,6 mg/kg).
A manutenção da anestesia foi providenciada da seguinte
forma: Grupo P, infusão de propofol; Grupo I, isoflurano;
Grupo D, desflurano e Grupo S, sevoflurano. A quantidade de
anestésico para todos os grupos foi titulada para manter o
valor do BIS entre 30 e 50 durante o procedimento. O relaxa-
mento muscular foi mantido com rocurônio. Administração
adicional de fentanil 50-100 mcg foi prescrita de acordo com
os critérios da equipe de anestesia durante o procedimento.
Todos os pacientes receberam ondansetron (4 mg IV) e ceto-
rolac (30 mg IV) após a remoção da vesícula biliar. O bloqueio
Dor pós-colecistectomia videolaparoscópica
neuromuscular foi antagonizado com neostigmina e glicopir-
rolato ao fim da cirurgia. A equipe de anestesia foi instruída
a administrar morfina, quando necessário, no fim do proce-
dimento para auxiliar em caso de emergência.
Todos os pacientes foram submetidos à colecistecto-
mia laparoscópica padrão com pressões de pneumoperitônio
mantidas a 15 mmHg durante todo o procedimento. Foram
injetados 10 mL de bupivacaína a 0,25% subcutaneamente
nos locais de inserção dos trocartes após o fechamento da
ferida pela equipe cirúrgica, como a seguir: 3 mL para cada
uma das incisões dos trocartes de 10 mm e 2 mL para
cada uma das incisões dos trocartes de 5 mm.
Tratamento pós-operatório e avaliação da dor
A entrada na sala de recuperação pós-anestésica (SRPA) foi
considerado momento zero (M0) para as avaliações de dor.
Dor em repouso foi registrada para cada paciente com o uso
da EAN (0-10) para os momentos 0, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas
após o fim da cirurgia. Todos os pacientes foram colocados
em um regime analgésico pós-operatório, que incluiu 5 mg
de hidrocodona/comprimidos de 500 mg de acetaminofeno,
com prescrição de dois comprimidos para dor leve (EAN=3-
5) a cada seis horas, máximo de seis comprimidos em um
período de 24 horas, e 4 mg de morfina IV, administrada a
cada três horas para dor intensa (EAN = 6-10). Os escores
de dor foram registrados pelos enfermeiros da SRPA e do
andar que cuidavam dos pacientes sem o conhecimento das
designações de seus grupos. Além disso, o uso de analgésico
e NVPO durante as primeiras 24 horas foi registrado.
Análise estatística
Os desfechos primários foram os escores de dor no pós-
-operatório com o uso da EAN (0-10) quatro horas após a
cirurgia. Os desfechos secundários foram os escores de dor
durante as primeiras 24 horas após a cirurgia. Um estudo
conduzido por Gupta19 relatou que a dor pós-colecistectomia
laparoscópica teve um desvio padrão de ±2 na escala visual
analógica. Presumindo
um desvio padrão comum de 2,5 unidades, porque usa-
mos a escala analógica numérica, seriam necessários 18
pacientes por grupo para detectar uma diferença de três
unidades entre os dois grupos, com poder de 80% assumindo
alpha = 0,01. Um nível alpha = 0,01 foi assumido para manter
uma taxa global de erro Tipo I de 0,05 para as comparações
múltiplas. Para esclarecer quaisquer desistências ou dados
perdidos de pacientes, planejamos a inclusão de 20 pacien-
tes por grupo de estudo para um total de 80 pacientes.
Os dados demográficos, as características da cirurgia, o
uso de analgésico e escores de dor dos pacientes foram
comparados entre os grupos de tratamento. Um modelo
de análise de variância simples (Anova) foi usado para
comparar as médias dos escores de dor no pós-operatório
quatro horas após a cirurgia entre os grupos de tratamento,
bem como as covariáveis contínuas medidas no período
basal e cirúrgico. As variáveis categóricas foram compara-
das pelo teste exato de Fisher. O efeito global dos grupos
de tratamento durante as primeiras 24 horas após a cirurgia
foi comparado com um modelo linear misto geral, assu-
mindo uma matriz de covariância não estruturada de erros
147
correlacionados. O modelo incluiu os efeitos fixos dos grupos
de tratamento, tempo e termo de interação tempo-grupo.
Tratamento e tempo foram modelados como variáveis cate-
góricas. O modelo também foi ajustado para covariáveis
como idade, peso, altura, sexo, classificação ASA, diag-
nóstico, morfina intraoperatória, fentanil intraoperatório,
tempo de cirurgia, tempo de anestesia e perda de sangue
estimada. A significância estatística foi avaliada em ˛ = 0,05.
Todas as análises foram feitas com o uso do SAS 9.2 (SAS
Institute Inc., Cary, NC).
Resultados
A figura 1 mostra o diagrama Consort de fluxo de pacientes.
Foram prospectivamente incluídos no estudo 80 pacientes.
Seis foram posteriormente excluídos das análises finais por-
que atenderam a um dos critérios de exclusão (conversão
de laparoscopia para procedimento a céu aberto). Os res-
tantes 74 incluídos nas análises finais foram distribuídos da
seguinte forma: 20 no grupo desflurano e 18 em cada um dos
grupos: propofol, isoflurano e sevoflurano.
Nossa população geral de pacientes foi composta
de mulheres (85%), latino-americanos (85%), brancos
(6,25%), negros (6,25%) e asiáticos (2,5%). Os diagnósticos
pré-operatórios foram distribuídos da seguinte forma: cole-
cistite aguda em 56%, cólica biliar em 28% e pancreatite
biliar em 16% dos pacientes.
A tabela 1 apresenta um resumo dos dados demográficos
e cirúrgicos e a tabela 2 um resumo dos dados do consumo
de analgésicos. Não houve diferença estatisticamente signi-
ficativa no uso intraoperatório de fentanil e morfina entre
os grupos (p = 0,21 e 0,24, respectivamente). Além disso,
não houve diferenças no uso total de morfina e hidroco-
dona/APAP durante as primeiras 24 horas (p = 0,61 e 0,53,
respectivamente).
A figura 2 mostra os escores de dor durante as primeiras
24 horas para todos os grupos. Não houve diferença estatisti-
camente significativa nos escores de dor quatro horas após a
cirurgia (p = 0,72). As diferenças nos escores de dor entre os
grupos de tratamento não dependeram do tempo (p = 0,43)
e o termo de interação foi retirado do modelo. Não houve
diferenças estatisticamente significativas nos escores de dor
entre os grupos de tratamento (p = 0,45). O tempo foi signi-
ficativamente associado ao escore de dor (p < 0,001). Mesmo
após o ajuste para os escores de dor no pré-operatório,
os grupos de tratamento não apresentaram diferença esta-
tisticamente significante (p = 0,42). Idade do paciente foi
significativamente associada ao escore de dor (p < 0,001).
Em média, os valores em unidades dos escores de dor apre-
sentaram uma redução de 0,7 para cada aumento de 10
anos na idade. Em outros aspectos, nenhuma outra variá-
vel foi significativamente associada aos escores de dor no
pós-operatório (p >= 0,16).
As maiores diferenças entre os escores médios de dor
ocorreram uma hora após a entrada na SRPA. Todas as
comparações pareadas foram testadas para diferenças sig-
nificantes com o uso do teste t de Student de duas amostras
independentes. Após o ajuste para comparações múltiplas
com o uso da correção de Bonferroni, apenas a diferença
entre propofol e desflurano foi estatisticamente signifi-
cante (p = 0,04). Todas as outras comparações não foram
148 J. Ortiz et al.

Avaliados para elegibilidade (n = 97)

Excluídos (n = 17)
 Não atendem aos critérios de
inclusão (n = 8)
 Desistiram de participar (n = 9)

Randomizados (n = 80)

Sevoflurano (n = 20) Isoflurano (n = 20) Propofol (n = 20) Desflurano (n = 20)

Perda de seguimento Perda de seguimento Perda de seguimento Perda de seguimento

(n = 0) (n = 0) (n = 0) (n = 0)

Avaliados (n = 18) Avaliados (n = 18)

 Excluídos da análise –  Excluídos da análise –
colecistectomia a céu colecistectomia a céu
aberto (n = 2) aberto (n = 2)

Avaliados (n = 18) Avaliados (n = 20)

 Excluídos da análise –  Excluídos da análise –
colecistectomia a céu colecistectomia a céu
aberto (n = 2) aberto (n = 0)

Figura 1 Diagrama de fluxo Consorte.

significantes (p >= 0,07) e assumiu-se uma taxa global de erro
Tipo I de 0,05.
Discussão
Os resultados deste estudo não comprovam a hipótese
de que os pacientes que recebem manutenção da anes-
tesia com propofol apresentem menos dor quatro horas
pós-colecistectomia laparoscópica, em comparação com iso-
flurano, desflurano ou sevoflurano.
Nossos resultados diferem daqueles de estudos recen-
tes que relataram escores menores de dor pós-cirurgia
em pacientes anestesiados com propofol em comparação
com isoflurano ou sevoflurano.11,12 Um estudo conduzido
por Cheng11 mostrou benefício analgésico de propofol em
comparação com isoflurano, mas apenas dois escores de dor
foram registrados após a primeira hora, às duas e às 24 horas
após a cirurgia. O estudo de Tan 12 mostrou que os pacientes
apresentaram menos dor com propofol em comparação com
sevoflurano, mas os escores de dor foram observados ape-
nas durante as primeiras quatro horas após a cirurgia. Em
contraste, nosso estudo não mostrou diferença significante
nos escores de dor dos grupos de sevoflurano e propofol
durante 24 horas no período pós-operatório.
Os defensores do uso de propofol para manutenção da
anestesia muitas vezes citam estudos que associam anesté-
sicos inalatórios e dor em nível bioquímico. Por exemplo,
Zhang9 e Flood10 relataram as qualidades hiperalgésicas de
isoflurano. Recentemente, relatou-se que isoflurano e des-
flurano ativam o receptor de potencial transitório (RPT)-A1
de forma dependente da concentração.20 RPT-A1 está pre-
sente em nociceptores periféricos. Esse mesmo efeito não
foi observado com halotano ou sevoflurano, o que sugere
que a ativação do RPT-A1 pode desempenhar um papel no
desenvolvimento da hiperalgesia por anestésicos voláteis
irritativos.20 Embora os pacientes de nosso estudo que foram
anestesiados com desflurano tenham apresentado dor mais
intensa uma hora pós-cirurgia, na comparação com ropo-
fol, essa diferença não foi estatisticamente significante em
qualquer dos outros tempos avaliados durante as primeiras
24 horas.
Embora não tenhamos conseguido mostrar que propofol
tem benefícios quando comparado com agentes inalató-
rios, nosso estudo tem limitações. Foi desenvolvido com
Dor pós-colecistectomia videolaparoscópica 149

Tabela 1 Dados demográficos dos pacientes e características cirúrgicas

PROP ISO DES SEVO
(n = 18) (n = 18) (n = 20) (n = 18)
Idade 29 (7) 34 (12) 33 (12) 34 (14)
Peso (kg) 76 (22) 80 (16) 77 (27) 74 (16)
Altura (pol.) 62 (2) 63 (3) 63 (3) 63 (4)
Mulher 18 (100) 16 (89) 14 (70) 15 (83)
ASA/classe
I 10 (55) 5 (28) 5 (25) 7 (39)
II 7 (39) 13 (72) 14 (70) 10 (55)
III 1 (6) 0 (0) 1 (5) 1 (6)
Diagnóstico
AC 11 (61) 10 (55) 12 (60) 9 (50)
BC 4 (22) 5 (28) 3 (15) 8 (44)
GP 3 (17) 3 (17) 5 (25) 1 (6)
Tempo cirúrgico (min.) 93 (16) 102 (45) 88 (23) 86 (28)
Tempo de anestesia (min.) 148 (19) 155 (47) 142 (24) 142 (33)
Perda sanguínea estimada (mL) 39 (25) 47 (54) 42 (34) 37 (28)
Náusea
Não 15 (83) 13 (72) 16 (80) 16 (89)
Sim 3 (17) 5 (28) 4 (20) 2 (11)
Variáveis contínuas expressas como média (DP) e variáveis categóricas expressas como n (%).

base nos escores do desfecho primário da dor no pós-
-operatório, e não no consumo de analgésicos durante
as primeiras 24 horas. Embora não tenhamos encontrado
diferenças estatisticamente significantes no uso de fentanil,
morfina ou hidrocodona/APAP em nossos grupos de estudo,
essas diferenças precisam de investigações adicionais por
meio de estudo projetado para esse resultado específico.
Alguns dos métodos estatísticos usados para as análises par-
tem do pressuposto de normalidade dos dados, mas a EAN é
intrinsecamente não normal. Contudo, a análise não para-
métrica com o uso dos testes de Kolmogorov-Smirnov e
Kruskal-Wallis produziu resultados quase idênticos. A única
diferença notável foi que o valor-p ajustado de Bonferroni
na comparação de propofol e desflurano uma hora após a
cirurgia não foi mais estatisticamente significante (p = 0,12).
Além disso, modelamos nosso protocolo com base
nos procedimentos habituais de nossa instituição para o
manejo da dor em pacientes no pós-operatório, que inclui
uma abordagem multimodal com anestésicos locais, anti-
-inflamatórios não esteroides e opiáceos. Esses agentes
analgésicos afetam a dor pós-operatória e podem masca-
rar as diferenças entre propofol e os agentes inalatórios.
Para fins de comparação, no estudo de Cheng11 os pacientes
receberam ACP com morfina no pós-operatório e os resulta-
dos mostraram que os pacientes anestesiados com propofol
apresentaram menos dor, em comparação com isoflurano,
após cirurgia uterina a céu aberto. Os pacientes submetidos
à cirurgia laparoscópica ginecológica diagnóstica no estudo
de Tan12 apresentaram menos dor após receber propofol, em
comparação com sevoflurano, mas não receberam paraceta-
mol, diclofenaco, dexametasona, morfina e oxicodona como
parte de seu regime multimodal.
Optamos pelo uso de propofol como agente de indução
IV em todos os grupos neste estudo, pois essa é uma prática
comum em nossa instituição. Embora se possa argumentar
que uma indução por meio de inalação seria o melhor projeto

Tabela 2 Comparação dos analgésicos

PROP ISO DES SEVO p

(n = 18) (n = 18) (n = 20) (n = 18)
Escore de dor pré-operatória (0-10) 1,3 (2,4) 0,4 (1,1) 1,7 (2,1) 1,1 (2,1) 0,28
Fentanyl intraoperatório
>250 mcg 6 (33) 11 (61) 8 (40) 5 (28)
<250 mcg 12 (67) 7 (39) 12 (60) 13 (72) 0,21
Morfina intraoperatória (mg) 6,1 (4,3) 5,1 (4,1) 3,6 (4,0) 6,1 (4,8) 0, 24
Morfina 24 h (mg) 16 (8) 15 (11) 12 (7) 13 (8) 0, 61
Hidrocodona/APAP (#) 1,9 (1,8) 1,9 (2,1) 2,2 (1,6) 1,3 (1,8) 0, 53
Variáveis contínuas expressas como média (DP) e variáveis categóricas expressas como n (%). Valores-p obtidos por meio da comparação
de medidas sumárias entre os grupos de tratamento com o uso da análise de variância simples (Anova) para as variáveis medidas
continuamente e teste exato de Fisher para as variáveis categóricas.
150 J. Ortiz et al.

hora = 0 hora = 1 hora = 2 hora = 4 hora = 8 hora = 12 hora = 24

10

8
Escore de dor

P I D S P I D S P I D S P I D S P I D S P I D S P I D S
Tipo de anestésico

Figura 2 Média dos escores de dor e erros padrão por tempo e tipo de anestésico.

de estudo para os pacientes que recebem manutenção de
anestesia com isoflurano, desflurano ou sevoflurano, o risco
de aspiração nessa população de pacientes e as dificuldades
com induções por meio de agentes inalatórios em pacien-
tes adultos tornaram tal projeto impraticável. Portanto, não
podemos desconsiderar os potenciais efeitos sobre a dor que
uma dose de propofol para indução poderia ter em todos os
grupos.
Outro fator de confusão em potencial é que alguns de nos-
sos pacientes receberam succinilcolina, a critério do aneste-
siologista. Sentimos que era importante permitir essa esco-
lha porque muitos pacientes em nossa população de estudo
tinham fatores de risco para aspiração ou ventilação e
intubação difíceis e, portanto, o uso de succinilcolina
pode ser preferível ao uso de rocurônio para indução e
intubação. É possível que alguns de nossos pacientes tenham
apresentado dor muscular pós-fasciculação causada por suc-
cinilcolina, o que pode ter afetado nossas avaliações da dor
no pós-operatório.
Muitos estudos clínicos anteriores de dor pós-
-colecistectomia laparoscópica geralmente têm uma
população de pacientes com diagnóstico primário de cólica
biliar e a cirurgia é normalmente feita em ambulatório.
A maioria dos pacientes em nosso estudo foi submetida
à cirurgia por causa de colecistite aguda. Esse subgrupo
de pacientes pode apresentar mais dor durante o período
perioperatório, em comparação com os pacientes com
diagnóstico primário de cólica biliar ou pancreatite biliar.
Esse aumento da dor perioperatória em nossa população
de pacientes pode mascarar qualquer potencial diferença
entre os agentes de manutenção. Porém, essa população
heterogênea é uma mistura comum dos pacientes em
muitos hospitais comunitários.
Em conclusão, a manutenção da anestesia geral com
propofol, em comparação com isoflurano, desflurano ou
sevoflurano, não resultou em escores menores de dor qua-
tro horas pós-colecistectomia laparoscópica. Além disso,
estudos bem projetados são necessários para determinar se
propofol comparado a agentes inalatórios tem algum efeito
benéfico sobre a dor no período pós-operatório de outros
procedimentos cirúrgicos, com abordagem multimodal de
analgesia.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Agradecimientos
Agradecemos ao Dr. Robert M. Bryan Jr., Professor de Anes-
tesiologia no Baylor College of Medicine, por sua ajuda com
a análise dos dados. Este estudo foi financiado, em parte,
pelo Dan L. Duncan Institute for Clinical and Translational
Research.
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