美国 FDA“药物警戒”简介

原创：东华帝君 药渡 2017-11-03

对于新药的审评审批，美国 FDA 之所以具有绝对的权威，与其对于重大药害事件所作

出的反应，密不可分。尤其是“反应停事件”，FDA 的坚持、负责和果断，使之“一战
成名”，得到了世界各国的认可，且与此同时，“药物警戒”的重要性也逐渐被世界各
国所关注。而对药物安全十分在意的美国 FDA，自然而然的，也就成为了各国药监部门
效仿的对象！

药物警戒的定义

药物警戒~Pharmacovigilance，从词源学的角度来说，源于古希腊语 pharmko(意为药
物)及拉丁词 vigilare(意为警戒)，最早起源于法国，缩写为 PV。现基本公认该词由构词
成分 pharmaco-和名词 vigilance 组合构成，pharmaco-意为药、药学，vigilance 意为
警戒、警惕。因此，pharmacovigilance 通常译为“药物监测”或“药物警戒”，可被理解成
随时警戒面对药物可能产生的风险，对被监测的药物进行守护和保卫。

目前，全球普遍认同 WHO 对药物警戒的定义，如下：药物警戒，即为发现、评价、认

识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。从定义上看，药物警
戒的工作起始于药物的新药研发和设计工作，并贯穿于药品的整个生命周期，同时也
能明确它的目标为关注于药物的应用过程中的安全性内容，且其范围不仅包括药物不
良反应(ADR)，还涉及用药错误、假冒伪劣药品、药物效力缺失、药物滥用、药物间相
互作用等 ，与此同时，药物警戒工作不仅涉及化学药品，还包括传统药品及辅助性药
品、生物制品、疫苗、血液制品和医疗设备。
 图 1：药物警戒相关内容

FDA 药物警戒来历

一直以来，美国 FDA 对药品各方面的监管力度，都被世界各国所认可，在药物警戒方

面也是如此。尤其是从美国监管法案的一步步实施，更能看出其对药物警戒的重视。
1901 年初，13 名圣路易斯儿童因注射了一匹名叫吉姆的马血液制成的破伤风芽孢菌污
染的抗毒素导致死亡的惨痛事件，以及 9 名新泽西州儿童因接种已被污染的天花疫苗的
惨案，直接促使 1902 年美国政府建立《生物制品管理法》，法令要求疫苗制造商要有生
物制剂的生产许可证，同时生产过程要由具有相关资质的科学家监督以确保民众的安
全；同期 1906 年，在前美国农业部化学局局长 Harvey W. Wiley 的不懈努力和大力推
动下，由罗斯福总统签署的《食品和药品纯净法案》通过；1929 年美国食品药品监督管
理机构成立。

1937 年，S.E.Massengill Company 公司用二甘醇做溶剂制成磺胺制剂并加上草莓的

香味在未进行新药上市前的安全试验而直接导致 107 人死亡，甚至包括儿童，这次事
件促成了美国国会通过了《联邦食品药品和化妆品法》(1938 年)，在法规中要求药品生
产企业在上市前进行药品的安全性试验，必须证明药品是安全的才能在市场上销售。

1960 年，沙利度胺(反应停)药害事件，让药品安全问题在全球受到高度关注，同时也
让公众意识到，药品上市前的临床研究由于临床试验过程中的病例数限制、临床Ⅲ期样
本量小、临床试验过程中的用药目的单纯且用药条件控制严格、对用药人群疾病都很严
格，所以上市前不可能发现所有药品安全性问题及存在风险，很多药品不良反应只有在
上市后大规模人群使用才可能发现。与此同时，也正是因为沙利度胺 (反应停)事件，全
球开始了对药品上市后安全性的关注和重视，陆续建立和完善了药品上市后的安全性
监测制度，且美国 FDA 从 1961 年开始，收集药品不良反应报告。

图 2：因“反应停”造成手脚畸形的孩子

警戒力度加大，并非意味盲目撤市药物
自沙利度胺事件以后，美国对药物警戒的重视已覆盖到了与之相关各个方面，但警戒
力度的加大并非意味着药物只要出现一丝问题，则会面临退市，相反， FDA 的专家们
会充分权衡其各方面的利弊，再最终做出决定。如 1985 年，特非那定进入美国市场，
成为了当时第一个有效治疗过敏性鼻炎而没有困倦等不良反应的处方药，但其上市几年
后，人们发现当特非那定与影响其代谢的药物合用时会导致心律不齐。通过研究发现，
特非那定的不良反应多与不正确使用有关，故 FDA 认为特非那定的“效益大于风险”，
因此他们只是要求特非那定的生产商修改特非那定的说明书，且添加相关警告标示，特
非那定即仍然在美国市场销售。且基于此，科研人员研发出来非索非那定(特非那定的活
性代谢产物)，可以用于治疗过敏性鼻炎，且免受特非那定药酶代谢时对人体心脏毒性，
该药于 1996 年获 FDA 批准上市。

这样的例子还有许多，再比如阿洛司琼，作为第一个用于治疗肠易激综合征的药物，
由于其严重不良反应(如严重腹泻及缺血性结肠炎)，于 2000 年被撤出市场。但阿洛司琼
是当时唯一的治疗肠易激综合征的有效药物，此后的两年时间， FDA 接到了美国各地
大量患者写来的信，内容都是强烈呼吁对该药解禁。2002 年，阿洛司琼得以重返市场，
但美国 FDA 增添了诸多使用限制。除了常规的更改说明书，发布不良反应警示、改变治
疗适应证等药品安全监管的手段，FDA 还要求其生产商建立一个阿洛司琼的风险管理
系统。从以上例子不难看出，美国 FDA 对于药物的警戒工作是在一定的利弊考究之下
进行的，绝非出现问题一刀切。

FDA 药物警戒组织架构

美国主管药物警戒的机构为美国食品药品监督管理局，即 FDA，其隶属于美国卫生和
公众服务部。在 FDA 中，药物警戒工作的主要承担部门为药品评价与研究中心，即
CDER。CDER 是 FDA 内负责药物警戒工作的主管机构，也是全国唯一的药物警戒中心
管理包括除血液、血液组分和疫苗等传统生物制品以外的生物制品和仿制药在内的处方
药和非处方药，在新药上市前对其进行评估，并监督市场上销售药品的有效性和安全性
CDER 中的监测与 流行病学 办公室(OSE)与药物警戒的关系最为密切，是中心内药物
警戒的主要负责部门。此外，新药办公室(OND)、合规办公室(OC)和药品安全监督委员
会(DSOB)也参与到药物警戒相关活动中并发挥其各自的作用。
 图 3：FDA 药物警戒相关部门

OSE 主要负责上市后药品的安全工作，其具体职责包括开展药品上市后监测与评价及
风险管理活动。OSE 下设 2 个主要部门，分别是药物警戒与流行病学办公室(OPE )和
用药错误预防与风险管理办公室(OMEPRM)。

☆药物警戒与流行病学办公室(OPE)
OPE 包括药物警戒 I 部和 II 部及流行病学 I 部和 II 部。药物警戒 I 部和 II 部的安全评价员
与医学官负责监测所有上市药品和治疗用生物制品的安全信号并评估其安全相关问题 ；
流行病学 I 部和 II 部的流行病学家负责开展主动药物安全性监测，审评生产企业因上市
后要求及承诺而进行的药物安全相关的流行病学研究方案及报告，为 FDA 执行风险评
估与降低策略(REMS)以及 FDA 采取的监管措施提供支持。

☆用药错误预防与风险管理办公室(OMEPRM)
OMEPRM 包括用药错误预防与分析部和风险管理部。用药错误预防与分析部主要是针
对专利药品的名称、标签/说明书、包装和人为因素导致用药错误开展的研究等迸行上市
前评价，目的是减少潜在的产品用药错误；该部门也对上市后收集的所有药物治疗错误
报告进行审查和分析，以决定是否需要采取监管措施，包括标签或说明书更新、产品重
新设计或与利益相关方开展上市后沟通等。风险管理部评审所有生产企业提交的
REMS、REMS 修改版及开展所有产品已批准 REMS 的评价。

图 4：监测与流行病学办公室(OSE)组织构架

如上所说，药物警戒的主要部门除了 OSE 外，其它相关部门和组织还有“OND”、“OC”

以及“DSOB”。
☆“OND”
负责所有新药的审批工作，按照药品类别分成多个部门。OSE 对药品的安全性作出评价
后，由 OND 向该药品的生产企业下达修改 REMS、标签或说明书等措施的通知。

☆“OC”
主要负责处理违反法律法规相关的公众健康风险问题，通过开展药品合规项目、 GMP
核查、产品检验和其他上市前后的监督活动以保证人用药品的安全和有效。

☆“DSOB”
由 FDA 以及联邦政府其他 8 家卫生健康相关部门机构包括医疗保健研究与质量管理署、
疾病控制与预防中心、医疗保险和医疗补助服务中心，国防部、卫生资源和服务管理局、
印第安人卫生服务署、国立卫生研究院、退伍军人事务部派出的代表组成，该委员会重
要职责之一是帮助 FDA 评估本部门做出的药品安全决策对其他联邦机构健康卫生体系
的影响。

美国制药企业对不良反应信息的处理

药物警戒的内容虽不局限于不良反应，但不可否认的是，药品不良反应当属药物警戒工
作的重中之重。在美国，药品不良反应的收集，除了监管部门 FDA 自身外，企业也扮
演着极为重要的角色。在公司内部，不但设立专门的部门来负责信息的收集，还制定了
极为规范的流程，来一步步向 FDA 递交上市药物的后续监测信息。

☆不良反应信息的收集
美国一些大型制药企业通常会制定相关规定，要求工作人员承担上报 ADR 信息的义务；
开设 ADR 培训，增加工作人员专业知识，提高其上报意识；建立不良反应数据库，通
过多种途径获取不良反应信息；企业的销售人员或者专业人员主动向经营企业、医院、
患者收集药品上市后 ADR 信息；建立医学信息中心，通过热线形式从消费者、医护人
员等处获取 ADR；工作人员检索产品文献收集 ADR 等。

☆不良反应信息的内部传递
许多制药企业内部都有一套完善的 ADR 报告流程，凡涉及药品的 ADR 信息，从企业
销售人员到技术总监都能够在最短时间、以最快速度反馈到药品安全部门。对于不良反
应的报告，通常根据是否来源于药品安全部门，会分为两种情况： (1)不是来源于药品
安全部门上报的，在系统中录入该事件 →将该事件定义为不良事件 →对事件编号→在
录入系统中通知药品安全部门 →在系统中关闭该事件→等待药品安全部门相关人员处
理；(2)来源于药品安全部门上报的，在系统中录入该事件 →标注来源于药品安全部门
→添加上报附件(如邮件等)→上传数据并关闭该事件。

☆不良反应信息的安全性评估
一些大型制药企业会成立专业的药品安全团队以及跨部门药品安全性管理团队，如拜耳
公司的药品安全委员会、辉瑞公司的风险管理委员会，负责进行药品安全性评估，并提
出解决方案。需要进行评估的安全信息包括：上市后自发呈报、文献中的 ADR 个案报告
和定期汇总更新报告；临床研究汇总数据结果；同类药物核心安全性信息等。不良反应
信息评估首先需要对收集到的数据进行筛选，筛除重复信息，对通过筛选的数据作进一
步的评估，查询数据库中不良反应报告并逐一进行临床评估。通过对信息的评估及风险
识别得到评估结果，即不良反应是否可以接受，并采取管理措施，如修改药品说明书、
继续进行流行病学研究，甚至召回药品。如果企业由于技术水平限制或者经济能力不足
尚不具备对不良反应信息进行评估的能力，无法开展上市后药品安全性评价工作，
FDA 会按照联邦法规对其上市药品开展安全性评价工作，这样可以保证任何一种上市
药品都能得到安全性评价。

☆不良反应信息的反馈
制 药 企 业 可 以 向 FDA 申 请 MMP 项 目 (Med Watch 报 告 递 交 药 厂 项 目 ) 来 获 取 Med-
Watch 报告系统收集的与本企业产品有关的部分不良反应数据；如果想得到关于本企
业药品不良反应报告副本，需要向 FDA 提交申请信。只要相关产品通过了 FDA 的新药
审评即可向其提交申请信。FDA 批准后会向该企业发送注册完成信，此时该企业的相关
产品就自动成为 MMP 项目的组成部分，关于本企业产品的报告也会从即日起开始发送。

FDA 药物警戒相关指南

随着对药物警戒重视程度的提升，美国 FDA 出台了多个指南来支撑药物警戒工作，但

整体上与 WHO 的药物警戒概念存在范畴上的差异：美国 FDA 药物警戒是在原有不良
反应监测基础上的延伸，其主要研究对象是上市后药品。FDA 所发布的指南，主要是以
指导企业开展药物警戒工作，是对各种特定主题给出的指导意见，其特点是为使企业达
到相关法规规章要求而提供的帮助和可行建议，指南本身不具有法律强制力。

至今，FDA 共发布了近 30 个关于上市后安全工作的指南，用于指导生产企业如何开展

上市后安全工作。其中 11 个指南是指导生产企业如何递交上市后个例安全报告，例如，
2001 年 FDA 颁布了《人用药品和生物制品包括疫苗的上市后安全报告指南》，该指南
规定了上市后安全报告的主体、报告的种类和单个病例报告包含的数据成分，并要求安
全报告主体建立药品不良事件的收集、报告、监测和评价等方面的标准操作流程。

2005 年 3 月，FDA 发布了关于药品风险管理方面的 3 个指南，分别是《上市前风险评

估指南》《风险最小化行动计划的制定和应用指南》《药物警戒管理规范与药物流行病学
评估指南》；2009 年 10 月，FDA 公布了《REMS 以及评估和修改的格式和内容指南》
该指南是 FDA 根据 2008 年 2 月 FD&CA 更新要求公布的指南，FDA 指出 REMS 的制
定应遵守此要求。目前，FDA 共发布 5 个与 REMS 相关的指南文件。

2012 年 3 月，FDA 发布《药物安全信息-FDA 与公众的沟通指南》，以增加向公众发布

药品安全信息的公开性和透明度；此外， FDA 还分别于 2015 年 4 月及 2016 年 9 月发
布了《REMS：对行业的修改和修订指南》、 《FDA 在决定一个 REMS 是否是行业必要指
导的法定因素方面的应用指南》，这些指南文件帮助生产企业理解何种情况下应制定
REMS 以及如何根据要求对 REMS 进行修改等。

小结：

今天，不论是 FDA 官网、CFDA 官网，还是日常生活中手机微信推送等，我们已经很容

易获得一些药物的最新警戒信息，国内外也有了一些专门针对药物警戒内容相关的期刊
但药物警戒的产生，以及今天的维护，却都是以生命的代价而获得的。如果说新药研发
“任重”，那警戒工作绝对是“道远”。且药物警戒工作，毕竟不是 FDA 一家的工作，也不
是 WHO 广为宣传的内容，更多的当为每个国家都能参与其中，组织一定的人力、物力 、
财力去建设它、维护它，主动的去为国人的健康着想。如此这般，也许才能不忘制药之
初心，继续向着治病救人的方向前进！

参考
1.FDA 官网
2.美国药物警戒体系浅析及对我国的启示.CNKI
3.从 FDA 药品风险管理解析药物警戒的意义.CNKI
4.药物警戒的起源与发展.CNKI
5.美国制药企业不良反应报告和监测工作对我国的启示.CNKI