RACIONALNA DIJAGNOSTIKA I

TERAPIJA SMENJENE FUNKCIJE

ŠTITASTE ŽLEZDE

Prof.dr Aleksandar Lj. Đukić

MEDICINSKI FAKULTET
KRAGUJEVAC
 Primer 1
• Pacijentkinja N.M., 21
god.
• Zbog slabosti i
malaksalosti javila se
lekaru opšte prakse,
urađene rutinske
laboratorijske analize,
registrovana anemija
(Hgb=84 g/L) i visok
CPK (1778 IU/L)
• Upućena reumatologu
• Završna dijagnoza:
Hypothyreosis primaria
 Primer 2
• Pacijentkinja R.S., 64 god.
• Zbog gušenja, malaksalosti
i otoka podkolenica javila
se lekaru opšte prakse,
urađen EKG i uzete hitne
laboratorijske analize u
smislu biohumoralnog
sindroma nekroze miocita
 Primer 2
• Pacijentkinja R.S., 64 god.
• Zbog gušenja, malaksalosti i
otoka podkolenica javila se
lekaru opšte prakse, urađen
EKG i uzete hitne
laboratorijske analize u smislu
biohumoralnog sindroma
nekroze miocita

•EKG: depresija ST, negativan T

•laboratorijske analize (CPK=2224 IU/L)
•Upućena kardiologu
•Završna dijagnoza: Hypothyreosis primaria
 Primer 3
• Pacijentkinja A.L., 22 god.
• Boluje od DM tip 1 oko 7 god, zbog gušenja i
otoka celog tela javila se nefrologu
• Registrovana normoazotemija, lako depresiran
klirens kreatinina, umerena proteinurija,
hiperlipidemija
• Završna dijagnoza:
Hypothyreosis primaria
HIPOTIROIDIZAM DANAS

BOLEST SA MNOGO LICA?

 DEFINICIJA

Smanjena funkcije štitaste žlezde

ili hipotireoidizam je stanje nastalo
kao posledica nedostatka efekata
tiroidnih hormona, bilo zbog njihove
smanjene produkcije, poremećene
raspodele i/ili rezistencije perifernih
tkiva na njih.
 DEFINICIJA

• Terminologija
– Miksedem (ranije sinonim za
hipotireozu) danas se odnosi na
promene kože i potkožnog tkiva
koje se viđaju kod pacijenata sa
teškim oblikom hipotireoze
 PATOGENEZA MIKSEDEMA
• povećana permeabilnost kapilara
• usporena cirkulacija limfe
• porast mukopolisaharida u intersticijalnoj tećnosti
(hijaluronska kiselina i hondroitin sulfat B)

“zarobljavanje” natrijuma, proteina i vode

MIKSEDEM
 EPIDEMIOLOGIJA
• ADULTNA POPULACIJA
– Klinički manifestni oblik1,2
• Oko 0.3-1.2% žene
• Oko 0,1-0,3% muškarci
– Subklinički oblik
• Oko 2.0-9,5%3
• NEONATUSI
– 1 na 3500 novorođenih4
1
Vanderpump MPJ et al., Clin Endocrinol (Oxf)
1995 2
Danese MD, et al., JAMA
1996 3
Canaris GJ et al., Arch
Intern Med, 2000 4
LaFranchi S, Thyroid,
1999
 ETIOLOŠKA PODELA
• KONGENITALNI
– Aplazija, hipoplazija i ektopija štitaste žlezde
– Defekti u biosintezi i/ili dejstvu hormona
• STEČENI
– Autoimunski tireoiditis
– Težak deficit joda u ishrani
– Ablacija tireoideje (hirurške intervencije, radijacija itd.)
• MEDINKAMENTOZNI
– Jod, PTU, MMI, K-perhlorat, Tiocijanat, Litijum

McPhee S & Bauer DC, Pathology od disease, 1997

 ETIOPATOGENEZA
autoimunski tireoiditis
• Uticaj nasleđa na defektan imunski odgovor (HLA DR3 i DR5)
• Razvoj autoimunskog procesa (gubitak T supresorskog signala)
• Mora se razoriti oko 90% tireocita da bi se razvio
hipotireoidizam
• Autoimunski mehanizmi
– AntiTSH-R Ab
• Blokirajuća: atrofija i hipoprodukcija tiroidnih hormona
• Stimulišuća: hiperplazija i hiperprodukcija tireoidnih
hormona
– AntiMc Ab (AntiTPO Ab) – destrukcija tirocita
– AntiTG Ab – destrukcija tireocita
– citotoksični T-Lym – apoptoza tireocita
ETIOPATOGENEZA
autoimunski tireoiditis

M.Graves Thyreoiditis chr.

Hashimoto

Orbitopatija
 NIVO POREMEĆAJA

• PRIMARNI
– Bolesti štitaste žlezde
• SEKUNDARNI
– Bolesti hipofize
“centralni”
• TERCIJALNI
– Bolesti hipotalamusa
 KLINIČKA PREZENTACIJA
• ASIMPTOMATSKI (i do 80% pacijenata)
• “SIVA ZONA”
– Nepotpuna klinička slika
– Nespecifična simptomatologija
– Paradokslana simptomatologija (nesanaica,
pojačana razdražljivost, hiperaktivnost)
• RAZVIJENA KLINIČKA SLIKA
 KLINIČKA PREZENTACIJA
OPŠTI SIMPTOMI I ZNACI
• Simptomi
– Zimogrožljivost
– Umor
– Dobijanje u TM uz smanjenje apetita
• Znaci
– hipotermija
 KLINIČKA PREZENTACIJA
NERVI SISTEM
• Simptomi
– letargija
– poremećaji pamćenja
– poremećaji pažnje
– promena karaktera
• Znaci
– Somnolencija
– Cerebelarna ataksija
– Oštećenje čula sluha i ukusa
– Psihopataološki poremećaji (paranoidna ili
depresivna reakcija)
 KLINIČKA PREZENTACIJA
NEUROMIŠIĆNI SISTEM
• Simptomi
– Slabost
– Mišićni grčevi
– Bolovi u zglobovima
• Znaci
– Usporena relaksacija dubokih tetivnih
refleksa
– Sindrom karpalnog tunela
 KLINIČKA PREZENTACIJA
GASTROINTESTINALNI SISTEM
• Simptomi
– Mučnina
– Zatvor
– Meteorizam
• Znaci
– Uvećanje jezika
– Ascites
– Usporena peristaltika (miksedemski
megakolon i ileus)
 KLINIČKA PREZENTACIJA
KARDIORESPIRATORNI SISTEM
• Simptomi
– Intolerancija napora
– Gušenje
• Znaci
– Promuklost
– Bradikardija
– Umerena hipertenzija
– Perikardna efuzija
– Pleuralna efuzija
 KLINIČKA PREZENTACIJA
EKG
• Snižena voltaža
• Sinusna bradikardija
• Promene ST segmenta, aplatiran ili negativan
T talas
Ehokardiografija
• Perikardna efuzija
• Idiopatska hipertrofična subaortna stenoza
(asimetrična hipertrofija septuma +
opstrukcija izlaznog trakta LK)
• Produženo ejekciono vreme LK
 KLINIČKA PREZENTACIJA
HEMATOLOŠKE PROMENE
• E-loza: Anemija
– Umerena normocitna, normohromna anemija (deficit
eritropoetina)
– Mikrocitna, hipohromna anemija (menoragija,
malapsorpcija Fe)
– Perniciozna anemija (deficit Vit B12 i/ili folata)
• G-loza: bez promena
• Trombocitna loza:
– Smanjena adhezivnost Tr (uz smanjenje Faktora VIII i
IX i fragilnost krvnih sudova vodi u hemoragijski
sindrom)
 KLINIČKA PREZENTACIJA
BIOHEMIJSKE PROMENE
• Metabolizma glikoze
– Smanjena degradacija insulina (povećana
osetljivost na egzogeni insulin)
• Metabolizma lipida
– Porast fosfolipida, ukupni Holesterol, LDL,
TAG i snižen HDL
• Enzimski profil
– Porast enzima skeletnih mišića: CPK
 KLINIČKA PREZENTACIJA
KOŽA
• Simptomi
– Suva, hladna, perutava koža
– Nadutost lica, Gubitak kose, Krti nokti
• Znaci
– Elastični edemi lica, ruku i podkolenica
– Periorbitalni edemi
– Hladna koža
– Bledo-žuta koža (anemija+hiperkarotinemija)
– Suve aksile, Promene kose
 KLINIČKA PREZENTACIJA
MIKSEDEMSKA KOMA
• Završni stadijum teškog, dugotrajnog
hipotireoidizma
• Precipitirajući faktori
– Izlaganje hladnoći
– Infekcije
– Povrede
– Anestetici i lekovi sa depresornim dejstvom na CNS
• Simptomi i znaci
– Hipotermija (do 23oC)
– Miksedem, bradikardija, hipotenzija, arefleksija
– Alveolarna hipoventilacija, retencija CO2,, diluciona hiponatriemija
– Psihički poremećaji: od agitiranosti (“miksedemsko ludilo”) do
kome
 HIPOTIREOZA I DRUGE BOLESTI

• Hipotireoza kao aterogeni faktor

– Porast aterogenog rizika u osoba sa subkliničkom
hipotireozom (Wickham Study)
– Dupliranje aterogenog rizika (Rotterdam Study)
• Hipotireoza i autoimunske bolesti
– Atrofični gastritis
– Perniciozna anemija (12% ima hipotireozu)
– Glutenska enteropatija
– Pluriglandularna autoimunska endokrinopatija
 DIJAGNOZA - prvi korak
• Određivanje TSH je prvi korak u
proceni tireoidne funkcije.
AACE Clinical Practice Guidelines for Evaluation and
Treatment of Hyperthyroidism and Hypothyroidism Еndocrine
practice, 2002. 8, 6, 457

• U slučaju povišenog TSH treba

odrediti fT4 i AntiTPO Ab.
Carole A. Spencer,Thyroid Testing for the New Millenium
Thyroid 2003. 13, 1
 DIJAGNOZA - prvi korak
TSH i fT4 (“free” T4)
TSH povišen
Primarni hipotireoidizam
fT4 snižen
TSH povišen Subklinička forma
fT4 normalan primarnog hipotireoidizma
TSH snižen ili normalan
fT4 snižen ili nisko- “Centralni” hipotireoidizam
normalan
TSH umereno povišen Rezistencija na tireoidne
fT4 povišen hormone
 DIJAGNOZA - drugi korak
• Markeri autoimunskog procesa (AntiTPO Ab)
• Ultrazvučni pregled štitaste žlezde
• Dopunska dijagnostika:
– Analize krvi (KKS, glikemija, lipidogram,
biohumoralni sindrom nekroze miocita, azotne
materije u krvi)
– Testiranje kardiovaskularne funkcije (EKG, Rtg
cor et pulmo, Ultrazvučni pregled srca itd.)
– Ostalo
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

• Hronična bubrežna insuficijencija

• Psihijatrijski poremećaji u starijih
osoba
• Perniciozna anemija u starijih osoba
• Kongestivna srčana insuficijencija
• Subklinički hiipotireoidizam se
karakteriše povišenim TSH uz fT4 u
referentnim vrednostima.
• Ima visoku incidenciju, tako da u
starosnoj grupi od preko 60 god ga
ima 5-10% muškaraca i 5-17% žena.
• Progresija u klinički manifestni
hipotireoidizam je oko 5% godišnje.
•
» Canaris G et al Arch Int Med 2000.160:526
 LEKOVI I TIREOIDNA FUNKCIJA

Smanjenje Smanjenje
sekrecije TSH: sekrecije tireoidnih
hormona:
• Dopamin
• Litijum
• Kortikosteroidi
• Amiodaron
• Oktreotid
• Aminoglutetimid
 LEČENJE HIPOTIREOIDIZMA
• Lek izbora
• Način primene
• Cilj terapije
• Uvođenje i podešavanje terapije
• Lečenje u posebnim stanjima
– Starije osobe
– Ishemijska bolest srca
– Trudnoća
– Diferentovani maligniteti tiroideje
 LEK IZBORA
• L-thyroxin (sintetički levotiroksin) je lek
izbora za lečenje i primarnog i “centralnog“
hipotireoidizma
 ISTORIJAT
• 1891. Georg R. Murray- primenjuje
subkutane injekcije ekstrakta štitaste
žlezde ovce.
• 1892. Fox EL, McKenzie HWG,
Jackson W- uvode u terapiju per os
preparate osušene štitaste žlezde.
• John Howard Means, 1948. "...as
perfect a form of therapy as any known
in medicine."
 Nobelova nagrada i pogrešna
uverenja
• 1915. E.C. Kendall izdvaja kristale
fiziološki aktivne supstance iz štitaste
žlezde.
• Thyr ox in: pogrešno uverenje da se
radi o hidroksi indolu iz tireoideje.
• 1952. Gross J, Pitt Rivers R otkrivaju
trijodtironin
 LEK IZBORA
• Apsorbuje se do 80% unete
doze
• Glavno mesto apsorpcije je
jejunum i terminalni ileum
• Prisustvo hrane može znatno
da umanji apsorpciju
 NAČIN PRIMENE

• Lek se uzima ujutru, naštinu,

najmanje 30-60min pre prvog
dnevnog obroka
• Tableta se uzima cela,
nepodeljena
 CILJ TERAPIJE
• Primarni hipotireoidizam: vrednosti TSH
u referentnim opsezima (idealno 1.0-2.0
mIU/mL) uz potpuno povlačenje kliničkih
simptoma
• Sekundarni hipotireoidizam: postizanje
vrednosti fT4 u referentnim opsezima
(idealno na polovini raspona referentnih
vednosti)
UVOĐENJE I PODEŠAVANJE
TERAPIJE

Tokom uvođenja terapije

upozoriti pacijenta na moguće
sporedne efekte: palpitacije,
uznemirenost, poremećaj stolice i
sna, glavobolje.
 OPŠTI PRINCIP U LEČENJU
HIPOTIREOIDIZMA

Obavezno proceniti i korigovati

postojanje i hipokorticizma
PRE
nego što se otpočne sa
supstitucionim lečenjem
hipotireoidizma
 UVOĐENJE I PODEŠAVANJE
TERAPIJE
• Doziranje je strogo individualno, puna
dnevn doza je obično 1.5-2.0 mcg/kg
dnevno
• Mlade osobe bez komorbiditeta: može se
početi sa dozom levotiroksina 1.0-1.5
mcg/kg dnevno
» Lindsay RS, Toft AD: Hypothyroidism. Lancet.
1997;349:413-7.
 UVOĐENJE I PODEŠAVANJE
TERAPIJE
• Do postizanja ciljnih vrednosti,
kontrolisati fT4 i TSH u
intervalima na 6 do 8 nedelja.
• Korekcije doze se vrše u
inkrementima od 25mcg
levotiroksina
 UVOĐENJE I PODEŠAVANJE
TERAPIJE
• Kada se postigne adekvatna
supstitucija, doza je kod većine
pacijenata konstantna i obično
nisu potrebne veće korekcije
• L-thyroxine je lek sa malom
terapijskom širinom
 Hipotireoidizma i invazivne
procedure
• Nelečen ili nedovoljno lečen hipotireoidizma
nije apsolutna kontraindikacija za:
• Koronarnu angioplastiku
• Koronarnu by-pass hirurgiju
• Urgentne hirurške intervencije (saelektivnim
intervencija treba sačekati do postizanja
supstitucije).
 STARIJA POPULACIJA I
OSOBE SA ISHEMIJSKOM
BOLEŠĆU SRCA
• Inicijalna doza je 25 mcg dnevno
• Doza se povećava u vrementskim
intervalima 2 do 3 nedelje uinkrementima
od 12.5 do 25 mcg.
 TRUDNOĆA I
HIPOTIREOIDIZAM
• 44% žena sa hipotireoidizmom je
prestalo da uzima supstitucionu
terapiju nakon saznanja da su trudne
(neke po savetu zdravstvenih
profesionalaca!)

Mestman JH. 1999 Diagnosis and management of maternal and fetal

thyroid disorders. Curr Opin Obstet Gynecol. 11:167–175.
 TRUDNOĆA
• Žene sa hipotireoidizmom u reproduktivnom
periodu treba edukovati o trudnoći
• Trudnoća kod njih treba da bude planirana i
u trenutku koncepcije supstitucija mora biti
odlična
• Svaki, čaki subklinički hipotireoidizam
majke može da utiče na neurokognitivne
funkcije potomstva
» Toft AN Increased Levothyroxine Requirements in Pregnancy - Why, When,
and How Much? N Engl J Med 351;3 july 15, 2004
 TRUDNOĆA

• U trudnoći se doza L-thyroxine-a

povećava za 25 do 50%
 TRUDNOĆA

• Kontrola tireoidnog statusa u trudnoći

je početkom svakog trimestra.
• Nakon porođaja doza L–thyroxine-a se
vraće na vrednosti pre trudnoće.
• Nakon porođaja kontrola tireoidnog
statusa vrši se nakon 6 do 8 nedelja.
 TRUDNOĆA
• Kod svih trudnica (sa i bez anamneze
o bolesti štitaste žlezde) treba
proveriti tireoidnu funkciju u prvom
tromesečju trudnoće

Toft AN Increased Levothyroxine Requirements in Pregnancy - Why,

When, and How Much? N Engl J Med 351;3 july 15, 2004
 SUPRESIVNA TERAPIJA
L-THYROXINE-om
• Primenjuje se nakon hirurških i
radioterapijskih procedura u lečenju
diferentovanih tumora štitaste žlezde
• Supresivna doza L-thyroxine-a
omogućava održavanje vrednosti TSH
ispod mogućnosti laboratorijske detekcije
(obično <0.1mIU/mL)
 ZAKLJUČAK
Hipotireoza je podmukla bolest koja
se razvija polako, navikava i
pacijenta i njegovu okolinu na
svoje postojanje, surovo otupljuje
pacijenta, a sve ih uljuljkuje u
nezainteresovanost.