REVISIÓN EN NEUROCIENCIA

Receptores metabotrópicos de glutamato: nuevas dianas moleculares

en la terapia de enfermedades neurológicas y psiquiátricas
R. Luján-Miras

METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS: NEW MOLECULAR TARGETS

IN THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISEASES
Summary. Aim. To describe the current state of knowledge about the processes of neuronal signalling mediated by the
metabotropic glutamate (mGlu) receptors and their potential role in the treatment of neurological and psychiatric disorders.
Development. The mGlu receptors are a large family of G-protein coupled receptors that modulate excitatory synaptic
transmission through several transduction mechanisms. Recent advances in the molecular biology, physiology and
pharmacology of these receptors revealed their potential role in a variety of central nervous system disorders such as epilepsy,
pain, ischemia, and neurodegenerative diseases. These findings have shown that modulating glutamatergic transmission with
drugs interacting selectively on mGlu receptors might have important beneficial effects. A number of results in this direction
are very promising and are used to develop new drugs that overcome the multiple side-effects produced by the drugs acting on
ionotropic glutamate receptors. Thus, several evidence have provided clear indications of the potential use of selective
agonists and antagonists of the different mGlu receptor subtypes as neuroprotective agents. Conclusions. Determining the role
of mGlu receptors in physiological as well as in pathophysiological states will be relevant to develop new treatments for
diseases in which glutamatergic neurotransmission is altered. In this sense, the current progress indicates that mGlu receptors
are novel and promising therapeutic targets for neurological and psychiatric disorders. [REV NEUROL 2005; 40: 43-53]
Key words. Epilepsy. Glutamate. Neurodegeneration. Neuromodulation. Receptors.

INTRODUCCIÓN canales iónicos, sino que se acoplan a proteínas G y regulan la

El aminoácido dicarboxílico L-glutamato media la neurotrans-
misión excitadora en la mayoría de las sinapsis del sistema ner-
vioso central (SNC). Este neurotransmisor actúa como media-
dor de la transmisión sináptica y de los cambios duraderos en la
eficacia sináptica, conocidos como potenciación a largo plazo
(LTP) y depresión a largo plazo (LTD), los cuales se consideran
como el sustrato molecular de los procesos de aprendizaje y
memoria. Igualmente, el glutamato es uno de los neurotransmi-
sores más abundantes durante la formación del SNC, donde se
halla involucrado en procesos fisiológicos tan diversos como la
proliferación, maduración y supervivencia neuronal, la migra-
ción neuronal, la formación, remodelación y eliminación de
sinapsis, y el establecimiento y refinamiento de las conexiones
neuronales [1-5].
Las acciones fisiológicas del glutamato están mediadas a
través de la activación de dos familias de receptores: receptores
ionotrópicos y receptores metabotrópicos. Los receptores iono-
trópicos de glutamato (iGlu) están involucrados en la neuro-
transmisión rápida en el cerebro y se clasifican en tres tipos en
función del agonista que los activa: receptores NMDA (ácido
N-metil-D-aspártico), receptores AMPA (ácido α-amino-3-hi-
droxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) y receptores kainato. Los
receptores iGlu forman un canal catiónico que permite el paso
selectivo de iones sodio (Na+), potasio (K+) o calcio (Ca2+), pro-
duciendo una despolarización de la neurona [1-2]. Por su parte,
los receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu) no forman
Aceptado: 12.12.04.
Centro Regional de Investigaciones Biomédicas. Facultad de Medicina. Uni-
versidad de Castilla-La Mancha. Albacete, España.
Correspondencia: Dr. Rafael Luján. Centro Regional de Investigaciones Bio-
médicas. Facultad de Medicina. Universidad Castilla-La Mancha. Campus
Biosanitario. Avda. Almansa, s/n. E-02071 Albacete. Fax. + 34 967 599 327.
E-mail: rlujan@med-ab.uclm.es
© 2005, REVISTA DE NEUROLOGÍA
actividad de enzimas de membrana y canales iónicos. De esta
forma, los receptores mGlu median la actividad sináptica exci-
tadora lenta, pero prolongada, en el SNC [3-5].
Las alteraciones de la neurotransmisión glutamatérgica es-
tán implicadas en el daño neuronal observado en una amplia
variedad de neuropatologías, como es el caso de la epilepsia, los
accidentes cerebrovasculares, el dolor, los trastornos cognitivos
y las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral
amiotrófica o la corea de Huntington [4-5]. Para actuar terapéu-
ticamente sobre dichas disfunciones cerebrales, los mecanismos
de acción glutamatérgicos y su modulación farmacológica no
podrían comprenderse completamente sin la identificación pre-
via de los subtipos de receptores mGlu existentes y su localiza-
ción en el SNC. Además, apreciar los papeles jugados por los
distintos subtipos de receptores mGlu en la transmisión sinápti-
ca resulta esencial para comprender la función del sistema ner-
vioso en condiciones normales y patológicas, y proporciona in-
formación sobre cómo dichos receptores pueden utilizarse con
usos terapéuticos.
En la presente revisión se describe el estado actual de cono-
cimientos sobre la señalización neuronal mediada por los recep-
tores mGlu y sus mecanismos de acción y potenciales aplicacio-
nes terapéuticas. Además, se revisan los nuevos datos que desta-
can la importancia de estos receptores como dianas terapéuticas
con potencial impacto en el tratamiento de una amplia variedad
de disfunciones neurológicas y psiquiátricas.
RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO
En 1991 se clonó un nuevo tipo de receptor acoplado a proteí-
nas G, el receptor mGlu1α [6-7]. Desde entonces, nuestro cono-
cimiento sobre las funciones de los receptores mGlu ha progre-
sado a una velocidad excepcional. En particular, los receptores
mGlu se han investigado ampliamente a nivel celular, molecu-

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lar, bioquímico, fisiológico y de comportamiento, lo cual nos ha
permitido apreciar su gran importancia en el SNC. Pero, sin
duda, las investigaciones farmacológicas están tomando el
relevo en estos últimos años. La información aportada por los
agonistas y antagonistas está siendo crucial para entender la
función de los receptores mGlu en condiciones fisiológicas y
patológicas.
Hasta la fecha son varios los derivados del glutamato que se
utilizan para activar o inhibir selectivamente los distintos subti-
pos de receptores mGlu [8]. Dado el carácter modulador de
estos receptores cabe pensar que, modificando la transmisión
glutamatérgica con dichos compuestos, podrían producirse im-
portantes efectos beneficiosos. Así, por ejemplo, si una excesiva
activación glutamatérgica se bloquea por medio de antagonistas
de los receptores mGlu, sería posible reducir el daño cerebral en
determinadas patologías.
Antes de describir los últimos avances en el desarrollo de
nuevos compuestos que actúan sobre los receptores mGlu y su
implicación en varias neuropatologías, es importante describir
nuestro conocimiento actual sobre la estructura y los mecanis-
mos de activación de estos receptores.
Clasificación y propiedades estructurales
La familia de los receptores mGlu está constituida por ocho
subtipos (mGlu1-8), y varias isoformas, que se clasifican en tres
grandes grupos atendiendo a la homología de su secuencia de
aminoácidos, a los mecanismos de transducción de señales y a
sus propiedades farmacológicas [3-5] (Tabla I). El grupo I,
constituido por mGlu1 y mGlu5, estimula la hidrólisis de inosi-
toles fosfato y la liberación de Ca2+ intracelular, y son selecti-
vamente activados por (S)-3,5-dihidroxifenilglicina [(S)-3,5-
DHPG]. El grupo II, constituido por mGlu2 y mGlu3, está aco-
plado de forma negativa a la formación de AMPc. El grupo III,
constituido por mGlu4, mGlu6, mGlu7 y mGlu8, inhibe igual-
mente la formación de AMPc y son selectivamente activados
por L-(+)-2-amino-4-fosfobutirato (L-AP4). Los receptores mGlu
de un mismo grupo comparten una homología de secuencia de
aminoácidos de alrededor del 60-70%, mientras que se reduce
hasta un 40-45% cuando se comparan entre miembros de dife-
rentes grupos [4-5].
Desde el punto de vista molecular, los receptores mGlu son
proteínas integrales de membrana formadas por una única cade-
na polipeptídica. Estos receptores presentan un gran extremo
aminoterminal que se extiende en el espacio extracelular, una
porción central constituida por siete segmentos transmembrana
con estructura α-helicoidal unidos por tres bucles intracelulares
y tres extracelulares, y un extremo carboxiloterminal localizado
intracelularmente [4-5] (Fig. 1). Los residuos aminoacídicos del
segundo y tercer bucle intracelular constituye la región más
importante para la activación y el acoplamiento del receptor a la
proteína G (Fig. 1). Por su parte, los residuos del extremo carbo-
xiloterminal están implicados en la desensibilización inducida
por la PKC y en la interacción con proteínas intracelulares como
la calmodulina, Homer o las proteínas con dominios PDZ.
Distribución de los receptores mGlu
Los estudios de hibridación in situ e immunohistoquímica reve-
lan que los receptores mGlu se encuentran ampliamente distri-
buidos en el SNC [9]. Sin embargo, los patrones de expresión y
localización de los distintos subtipos son bastante diferentes
(Fig. 2). Los receptores mGlu del grupo I (mGlu1 y mGlu5) se
44
Figura 1. Representación esquemática de la estructura secundaria de los
receptores mGlu. El extremo extracelular (N-terminal) es el lugar de unión
al agonista. Le siguen siete segmentos transmembrana, que anclan el
receptor a la membrana, y un extremo intracelular (C-terminal), que inte-
racciona con las proteínas G.
localizan mayoritariamente a nivel postsináptico en cuerpos ce-
lulares, troncos dendríticos y espinas dendríticas [10-12]. Su
rasgo más característico es que se localizan fuera de la densidad
postsináptica de las sinapsis glutamatérgicas [10], a diferencia
de la distribución sináptica de los receptores ionotrópicos [13]
(Fig. 2). Concretamente, se concentran en los bordes de las
sinapsis glutamatérgicas, la denominada localización perisináp-
tica, así como en la membrana extrasináptica de espinas dendrí-
ticas [10] (Fig. 2). Evidencias bioquímicas y electrofisiológicas
también apuntan a que algún subtipo de este grupo podría loca-
lizarse presinápticamente [14].
Los receptores mGlu del grupo II se localizan tanto a nivel
postsináptico como presináptico, dependiendo de la región ner-
viosa donde se expresan [11] (Fig. 2). Así, en regiones como el
hipocampo, mGlu2 se localiza mayoritariamente a nivel presi-
náptico, mientras que en el cerebelo se localiza tanto a nivel
presináptico como postsináptico. En su localización postsináp-
tica, estudios cuantitativos parecen indicar que mGlu2 no se aso-
cia directamente con sinapsis glutamatérgicas, sino que se dis-
tribuye aleatoriamente por la membrana plasmática de los tron-
cos dendríticos [11]. Por el contrario, mGlu3 parece asociarse
con sinapsis glutamatérgicas [15]. En su localización presináp-
tica, mGlu2 y mGlu3 se localizan en la membrana plasmática de
la terminación nerviosa, pero no se encuentran en el lugar don-
de se produce la liberación del neurotransmisor [15-16] (Fig. 2).
Finalmente, además de su localización neuronal, se ha demos-
trado la presencia de mGlu3 en células gliales [15].
Los receptores mGlu del grupo III se localizan fundamen-
talmente a nivel presináptico [16] (Fig. 2). Los subtipos mGlu4,
mGlu7 y mGlu8 se distribuyen por todo el SNC, mientras que
mGlu6 se distribuye únicamente en las células bipolares de la
retina a nivel postsináptico. Estos receptores se localizan mayo-
ritariamente en la especialización presináptica de los terminales
axónicos, y en muy baja proporción en la membrana plasmática
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 RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO

Activación de la fosfolipasa C
y liberación de Ca2+ intracelular
Los receptores mGlu del grupo I activan, a través
de una proteína G tipo Gq/ll, la fosfolipasa C
(PLC) (Fig. 3a). Esta enzima hidroliza inositoles
fosfato dando lugar a la formación de los segun-
dos mensajeros diacilglicerol e inositol trisfosfa-
to (IP3) [5-6] (Fig. 3a). El IP3, mediante su unión
a receptores específicos localizados en el retículo
endoplasmático, estimula la liberación de Ca2+ de
dicho compartimento al citoplasma (Fig. 3a). El
diacilglicerol, junto con el Ca2+ liberado, activa la
proteincinasa C (PKC), que a su vez fosforila di-
ferentes proteínas [5-6].
Existen evidencias que indican que los ago-
nistas del grupo II también incrementan la activi-
dad de la PLC y, de este modo, la concentración
de Ca2+ mediante la estimulación de los recepto-
res IP3 y la activación de la PKC [5-6]. La PLC
parece estar activada, en este caso, por la subuni-
dad βγ de las proteínas G tipo Go/i [5-6].
Figura 2. Localización de los receptores mGlu en una teórica sinapsis glutamatérgica de la
corteza cerebral. Los receptores del grupo I (mGlu1 y mGlu5) se localizan a nivel postsináp- Inhibición de la adenilato ciclasa
tico, preferentemente en los bordes de la densidad postsináptica. Los receptores del gru-
po II (mGlu2 y mGlu3) se localizan tanto a nivel presináptico como postsináptico, mientras En este caso, la activación de los receptores mGlu
que los del grupo III (mGlu4, mGlu7 y mGlu8) se localizan a nivel presináptico. Sin embargo, del grupo II y III inhibe la enzima adenilato
mientras que mGlu4, mGlu7 y mGlu8 se localizan en la zona activa del terminal presinápti-
co, mGlu2 y mGlu3 lo hacen fuera del lugar de liberación del neurotransmisor. mGlu3 se ciclasa (AC), dando lugar a una reducción en la
localiza también en células gliales. Los receptores ionotrópicos se localizan principalmente formación de AMPc estimulada con forskolina
a lo largo de la densidad postsináptica. [20-22] (Fig. 3b). La inhibición producida por los
receptores mGlu del grupo II es superior a la de
a b
los miembros del grupo III y se bloquea en pre-
sencia de la toxina pertúsica, lo que sugiere que
la proteína G involucrada es del tipo Gi [20].
Aumento en la formación de AMPc
Los receptores mGlu del grupo I y II pueden
activar también la AC, a través de proteínas tipo
Gs, potenciando así la formación de AMPc [23].
Asimismo, pueden potenciar la respuesta AMPc
de los receptores de adenosina, adrenérgicos,
VIP y prostaglandinas E2, unidos también a pro-
teínas tipo Gs [23]. En cualquier caso, el papel
más relevante del AMPc es activar la proteinci-
nasa A (PKA), la cual fosforila proteínas intrace-
Figura 3. Mecanismos de transducción de los receptores mGlu. a) La activación de los re- lulares [6].
ceptores del grupo I estimula la PLC, que transforma el PIP2 en DAG y IP3. El DAG activa
la enzima PKC, mientras que el IP3 provoca la liberación de calcio del retículo endoplásmi-
co; b) La activación de los receptores del grupo II y III estimula la AC, que transforma el Aumento en la formación de GMPc
ATP en AMPc. El AMPc estimula la enzima PKA. A su vez, las subunidades βγ de la proteí- La activación de los receptores mGlu produce un
na G inhiben directamente canales de calcio.
aumento en los niveles de GMPc en rodajas de
cerebelo, respuesta que puede bloquearse me-
de la terminación nerviosa [16] (Fig. 2). Sin embargo, aunque diante inhibidores de la enzima óxido nítrico sintasa. Esto su-
en la mayoría de las regiones nerviosas mGlu7 es un receptor giere que dicha respuesta depende de óxido nítrico, el cual pue-
principalmente presináptico, en la retina parece localizarse tanto de activar directamente la guanilato ciclasa [24], enzima que
presináptica como postsinápticamente [17]. De modo sorpren- transforma el GTP en GMPc.
dente, también se ha descrito la localización de mGlu4, mGlu7 y
mGlu8 en la especialización presináptica de los terminales axó- Activación de la fosfolipasa D
nicos que establecen sinapsis gabérgicas [18-19] (Fig. 2). Varias evidencias indican que los receptores mGlu se acoplan a
la activación de la enzima fosfolipasa D (PLD) en rodajas de
Mecanismos de transducción de los receptores mGlu hipocampo. El perfil farmacológico de este receptor asociado a
Los receptores mGlu presentan una amplia variedad de meca- PLD indica que se trata de un nuevo miembro no clonado hasta
nismos de transducción que a continuación describimos. la fecha [25].

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Activación de la fosfolipasa A2 Tabla I. Clasificación de los diferentes subtipos de receptores mGlu.

La activación de los receptores mGlu del
grupo I puede potenciar la actividad de la Grupo Subtipo Isoforma Mecanismo Agonistas N.º aminoácidos
de transducción selectivos
enzima fosfolipasa A2 (PLA2), dando
lugar a un incremento en los niveles de I mGlu1 a, b, c, d, e Gq ↑ PLC ↓ CCDV Quis > ABHxD-I > 1199, 906, 897,
ácido araquidónico en cultivos de neuro- ↑ Ca2+ ↑ L-CCDV 3,5-DHPG > DHPmP > 908, 579
↓ K+ 1S,1R-ACPD
nas y células gliales corticales [26]. Se ha
sugerido que esta respuesta podría cum- mGlu5 a, b
plir un importante papel en la señaliza-
II mGlu2 Gi/o ↓ AD LY379268 = LY389795 872
ción glía-neurona mediante la inhibición ↓ CCDV > LY-354740 >
de la actividad de los transportadores de ↑ K+ L-F2CCG-I > S-4MeGlu
glutamato astrocitarios. mGlu3 879
2+
Regulación de canales de Ca III mGlu4 a, b Gi/o ↓ AD L-AP4 > L-SOP 912, 983
↓ CCDV L-CCG-I > 1S,3S-ACPD
Diversos tipos de canales de Ca2+, con- ↑K +
> 1S,3R-ACPD
cretamente los tipos N, L, R y P/Q, se
inhiben o potencian tras la activación de mGlu6 871
los receptores mGlu [5-6] (Tabla I). Esta mGlu7 a, b 915, 922
regulación, sin embargo, depende del
grupo receptor, del tipo celular en el que mGlu8 a, b 908, 908
2+
se expresan y del tipo de canal de Ca PLC: fosfolipasa C; CCDV: canal de calcio dependiente de voltaje; L-CCDV: canal de calcio dependiente de
[27]. Así por ejemplo, la inhibición de las voltaje tipo L; AC: adenilato ciclasa.
2+
corrientes de Ca tipo N en neuronas de
la corteza cerebral parece estar mediada
por los receptores mGlu del grupo I y II, en cultivo de células pueden ser regulados por los receptores mGlu. Así, la activa-
granulares parece estarlo por los del grupo I y III, y en el bulbo ción de los receptores del grupo I inhibe las corrientes me-
olfatorio está mediada por los del grupo III [5-6]. Finalmente, la diadas por los receptores GABAA y potencia las respuestas
inhibición de los canales de Ca2+ tipo P/Q se asocia a los recep- mediadas por AMPA en el núcleo del tracto solitario [30], po-
tores mGlu del grupo III, mientras que los canales de Ca2+ tipo L tencia las corrientes mediadas por AMPA y NMDA en la médu-
se inhiben mediante la acción de los del grupo I, II y III [5-6]. la espinal [31], o inhibe las corrientes NMDA en neuronas es-
En lo referente a los mecanismos moleculares, la regulación triatales [32]. Por tanto, el efecto regulador varía según la po-
de los canales de Ca2+ puede llevarse a cabo mediante la pro- blación neuronal y parece desempeñar un importante papel en
ducción de segundos mensajeros tras activación de los recepto- la modulación de la transmisión excitadora e inhibidora en di-
res mGlu o bien mediante una interacción directa entre la subu- ferentes regiones del SNC.
nidad βγ de la proteína G y el canal de Ca2+ [5-6].
Farmacología de los receptores mGlu
Regulación de canales de K+ El L-glutamato es el agonista endógeno de los ocho subtipos de
La activación de los receptores mGlu puede inhibir o potenciar receptores mGlu. Se trata de una molécula flexible que adopta
diversas corrientes de K+, como las corrientes posthiperpola- distintas conformaciones, a partir de la cual se han sintetizado
rizantes de K+ dependiente de Ca2+ lentas (IAHP), la corriente varios derivados que actúan como agonistas o antagonistas y
inactivante lenta de K+ dependiente de voltaje (IM), la corriente que permiten discriminar farmacológicamente entre los diferen-
de potasio saliente (IK), las corrientes producidas por la familia tes subtipos [6,8] (Tabla II). No obstante, la farmacología de los
GIRK de canales rectificadores entrantes y la corriente lenta de receptores mGlu es algo compleja, ya que algunas sustancias
K+ independiente y dependiente de Ca2+ [5-6] (Tabla I). que actúan como antagonistas de unos subtipos, son agonistas
En lo referente a los mecanismos moleculares de regulación, de los otros.
las evidencias indican que la PKA, la PKC y la tirosincinasa par-
ticipan en la inhibición de la IAHP, la cual parece estar mediada Receptores mGlu del grupo I
por los receptores del grupo I [5-6]. Por otra parte, la inhibición El orden de potencia agonista es el siguiente: ácido quiscuálico
de las GIRK se lleva a cabo mediante la interacción directa entre > ABHxD-I > 3,5-DHPG = S-Glu > DHPMP > 1S,3R-ACPD >
la subunidad βγ de la proteína G y el canal de K+ [5-6]. L-CCG-1 > 3-HPG > CHPG (Tablas I y II).
El ácido quiscuálico fue el primer agonista en identificarse.
Regulación de canales catiónicos no selectivos No obstante, a pesar de su potente efecto, su utilidad se ha visto
Los receptores mGlu del grupo I participan en la activación de reducida al ser también capaz de activar mGlu3 y los receptores
corrientes de entrada lenta de cationes, las cuales suelen generar a AMPA [5,33]. Por su parte, el 1S,3R-ACPD no activa recepto-
menudo posdespolarizaciones lentas. La mayoría de ellas se gene- res ionotrópicos, pero actúa como agonista de todos los tipos de
ran por corrientes catiónicas no selectivas activadas por Ca2+ o por receptores mGlu existentes [5]. El primer agonista selectivo
un mecanismo de intercambio electrogénico Na+/Ca2+ [28-29]. identificado para mGlu1 y mGlu5 fue el 3,5-DHPG, a partir del
cual se sintetizaron dos derivados (DHPMP y CHPG) con dife-
Regulación de receptores ionotrópicos rente potencia agonista [34].
Los principales receptores ionotrópicos implicados en la transmi- Por lo que se refiere a los antagonistas, los más potentes pa-
sión sináptica rápida, los receptores AMPA, NMDA o GABAA, ra el tipo mGlu1 son la 4CHPG y la CBPG [35]. El 4C2-MCPG

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 RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO

Tabla II. Farmacología agonista y antagonista de los receptores mGlu de los grupos I, II y III. Véase existen. Los dos antagonistas más poten-
texto para detalles y abreviaturas. tes son el MPPG y el CPPG [8]. El M-
AP4 y el M-SOP son antagonistas com-
Grupo I Grupo II Grupo III
petitivos, aunque de selectividad modera-
Agonistas Antagonistas Agonistas Antagonistas Agonistas Antagonistas da [8] (Tabla II). No obstante, M-AP4
presenta actividad agonista sobre mGlu4
Quiscualato MPEP LY379268 LY-341495 L-AP4 MPPG
y mGlu6, mientras que M-SOP tiene acti-
ABHxD-I 4CPG LY389795 E-Glu L-SOP CPPG vidad antagonista sobre mGlu2 [8].
3,5-DHPG BAY436-7620 LY-354740 ADED L-CCG-I M-AP4 Papeles fisiológicos
S-Glu CBPG L-F2CCG-I L-CCG-I 1S,3S-ACPD M-SOP de los receptores mGlu
La activación de los receptores mGlu
DHPMP LY-367385 DCG-IV 1S,3R-ACPD
induce una amplia variedad de cambios
1S,1R-ACPD CPCCOEt L-CCG-I S-AP4 en la fisiología neuronal. Algunos de los
más sobresalientes son los que a conti-
L-CCG-1 (S)-4CPG LY314593 S-Glu
nuación se describen.
3-HPG (S)-MCPG ABHxD-I
Excitabilidad neuronal
CHPG 1S,3R-ACPD
Existen evidencias que sugieren la parti-
Ro 67-7476 1S,3S-ACPD cipación de los mGlu del grupo I en el
incremento de la excitabilidad neuronal
Ro 01-6128
en varias áreas del SNC [5,37]. Esto se
Ro 67-4853 debe a la modulación de la actividad de
varios canales iónicos dependientes e
independientes de voltaje (véanse epí-
(LY-367385) presenta una mayor afinidad y selectividad por grafes ‘Regulación de canales de Ca2+’ y ‘Regulación de cana-
mGlu1 que por mGlu5 [8]. Un efecto similar sobre mGlu1 ejer- les de K+’) ejercida por los receptores mGlu (Fig. 3), dando
cen el éter etílico CPCCOEt y la carboxifenilglicina (S)-4-CPG como resultado una despolarización de la membrana, un incre-
[8]. Por su parte, MPEP es un potente antagonista selectivo para mento de la resistencia o una reducción en la frecuencia de dis-
mGlu5 [8] (Tabla II). paro [5,37]. Además de estos efectos excitadores sobre las
membranas neuronales, existen estudios que indican efectos
Receptores mGlu del grupo II inhibidores [5,37]. Estos efectos hiperpolarizantes se han obser-
El orden de potencia agonista es el siguiente: LY-379268 = vado en las células de Purkinje del cerebelo y son producidos
LY389795 > LY-354740 = L-F2CCG-I > DCG-IV = L-CCG-I = por la modulación de canales de K+ dependientes de Ca2+ [38].
2R,4R-APDC (LY-314593) > ABHxD-I > L-Glu = 1S,3R-ACPD Aunque se desconoce el papel fisiológico, cabría pensar que
= 1S,3S-ACPD (Tablas I y II). dicho efecto podría prevenir un exceso de excitación por parte
El agonista más selectivo es el LY-354740, siendo más po- de las células de Purkinje, lo que las protegería frente a la exci-
tente para mGlu2 que para mGlu3 [8]. Si bien el DCG-IV es otro totoxicidad.
agonista del grupo II, también presenta actividad antagonista de
los miembros del grupo I y III, además de ser agonista de los Modulación de la transmisión sináptica
receptores de NMDA [6,8]. El 1S,3S-ACPD tiene alta afinidad Uno de los efectos fisiológicos mejor caracterizados de los ago-
por el grupo II, pero también activa receptores ionotrópicos [6]. nistas de los receptores mGlu es la reducción de la neurotransmi-
Finalmente, los agonistas LY-379268 y LY389795 son los más sión en las sinapsis glutamatérgicas [39]. Este efecto está me-
potentes de este grupo, aunque también presentan actividad so- diado por receptores mGlu presinápticos que actúan como auto-
bre los demás receptores mGlu [36]. rreceptores reduciendo la liberación de glutamato [40]. Los re-
En lo referente a los antagonistas, la sustancia que ha mos- ceptores que participan en este proceso son los del grupo II y III,
trado una mayor afinidad por los receptores de este grupo es el mientras que la participación del grupo I sólo se ha podido obser-
LY-341495, el cual también antagoniza subtipos de otros grupos var en el hipocampo [39]. Aunque aún no se conoce con detalle el
[8]. Otros antagonistas de este grupo son el E-Glu, el ADED, el mecanismo por el cual la activación de los receptores mGlu redu-
MCCG o el L-CCG-I, aunque con diferente potencia y selecti- ce la liberación de glutamato de los terminales presinápticos, es
vidad [8] (Tabla II). probable que ello se deba a una inhibición de los canales de Ca2+
dependientes de voltaje. Bajo ciertas condiciones, la activación
Receptores mGlu del grupo III de los receptores mGlu puede también incrementar la liberación
El orden de potencia agonista es el siguiente: L-AP4 > L-SOP > de glutamato. Por ejemplo, en presencia de ácido araquidónico da
L-Glu > L-CCG-I > 1S,3S-ACPD > 1S,3R -ACPD (Tablas I y II). lugar a un incremento en la liberación de glutamato inducida por
El L-AP4 y L-SOP son los agonistas más específicos de este L-AP4 en sinaptosomas [41]. Además, la aplicación de trans-
grupo [6,8]. Algunos derivados del L-AP4, como el S-AP4, son ACPD y ácido araquidónico a rodajas de hipocampo produce una
potentes agonistas de mGlu4 y mGlu6 [6]. El (R,S)-PPG es un potenciación mantenida de los potenciales postsinápticos excita-
selectivo y potente agonista de mGlu8 [8]. Un efecto similar, dores evocados en la sinapsis CA1-colateral de Schaffer [5].
aunque menos potente, ejerce el L-CCG-I [8]. Los receptores mGlu presinápticos también reducen la libe-
El grupo III es aquel en el que menos antagonistas selectivos ración de GABA y la transmisión sináptica inhibidora en varias

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R. LUJÁN-MIRAS
regiones del SNC [39,42]. Los subtipos de los tres grupos pue-
den actuar como heterorreceptores en terminales gabérgicos
[18,39,42]. Así, los del grupo I inhiben la liberación de GABA
en el hipocampo, mientras que los del grupo II y II lo hacen en
todo el SNC.
Además de regular la liberación de glutamato y GABA, los
receptores mGlu pueden regular la transmisión excitadora e
inhibidora modulando las corrientes producidas por receptores
ionotrópicos de glutamato y GABA (véase ‘Regulación de re-
ceptores ionotrópicos’). A diferencia de la regulación en la li-
beración de neurotransmisor, la modulación de receptores
ionotrópicos mediada por los receptores mGlu permite un con-
trol selectivo de componentes específicos de los potenciales
sinápticos [5-6].
Regulación de la eficacia sináptica
La potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo
(LTD), dos formas de plasticidad sináptica, son cambios persis-
tentes en la eficacia sináptica, actualmente considerados mode-
los de mecanismos celulares subyacentes en los procesos de
aprendizaje y memoria. La LTP se ha estudiado extensamente
en el hipocampo, donde su inducción requiere la coactivación
de los receptores NMDA y mGlu del grupo I [5,43]. En este
caso, la activación de los receptores mGlu modula las respues-
tas mediadas por los receptores NMDA, potencia la respuesta
de los receptores AMPA y reorganiza su localización en la
sinapsis [5-6]. Por su parte, la LTD se ha estudiado ampliamen-
te en el cerebelo. Se produce tras la activación de los receptores
mGlu del grupo I y la estimulación de las fibras trepadoras, y
requiere la activación de la PKC, la liberación de Ca2+ de alma-
cenes intracelulares y la activación de la vía del óxido nítri-
co/GMPc [44-45].
Implicación en el desarrollo del sistema nervioso
En la actualidad se sabe que los receptores mGlu participan
activamente en los procesos de liberación de calcio y en la exci-
tabilidad neuronal que tienen lugar durante el desarrollo. Con-
cretamente, varias evidencias indican que la hidrólisis de inosi-
toles fosfato producida tras activación de los receptores mGlu
se encuentra aumentada durante el desarrollo, provocando mo-
vilizaciones de Ca2+ elevadas [46]. Dicho aumento del Ca2+ in-
tracelular parece estar directamente implicado en los procesos
de diferenciación y maduración neuronal que tienen lugar du-
rante la formación del SNC, así como en el establecimiento de
conexiones neuronales y la formación de sinapsis [46].
Mecanismos moleculares de regulación
La amplia variedad de procesos fisiológicos en los que están
implicados los receptores mGlu y su creciente interés en proce-
sos neurodegenerativos destacan la importancia por conocer los
mecanismos moleculares que regulan la señalización de los re-
ceptores mGlu.
Fosforilación
Una forma de regular la actividad de los receptores mGlu es
mediante la fosforilación. Así, la aplicación de agonistas de los
receptores del grupo I da lugar a una desensibilización mediada
por PKC, la cual parece deberse a la fosforilación directa del
receptor [47]. Esta modulación está a su vez regulada por la acti-
vación de los receptores NMDA. Dicha activación da lugar a una
entrada de Ca2+, que activa a fosfatasas dependientes de Ca2+, las
48
cuales revierten la desensibilización de los receptores mGlu me-
diada por PKC [47]. Esta enzima también regula los receptores
mGlu del grupo II y III inhibiendo su unión a GTP [47].
Interacción con proteínas Homer
Recientes investigaciones destacan la importancia de varias pro-
teínas intracelulares que interaccionan directamente con los
receptores mGlu. Entre ellas destacan la familia de proteínas
Homer, las cuales interaccionan con el extremo carboxilotermi-
nal de los receptores del grupo I, regulando su inserción en la
membrana plasmática y su localización subcelular específica en
el compartimento neuronal [47-48]. Además, actuando como
puente de unión entre los receptores mGlu del grupo I y proteí-
nas efectoras como el receptor de IP3 y los canales de Ca2+ sen-
sibles a rianodina, las proteínas Homer controlan la cinética de
la señal de Ca2+ intracelular inducida por dichos receptores [47-
48]. Finalmente, también controlan la actividad constitutiva de
los receptores mGlu en las neuronas [47-48].
Proteínas reguladoras
Estudios recientes han puesto de manifiesto la existencia de
una nueva familia de proteínas reguladoras, conocidas como
reguladoras de la señalización de las proteínas G (RGS), las
cuales interaccionan directamente con las proteínas G blo-
queando su función [47,49]. Aunque las funciones de las prote-
ínas RGS en el SNC no se han caracterizado extensamente, es
posible que activen GTPasas y regulen la señalización de pro-
teínas G por miembros de las familias Gq o Gi [47]. Al actuar
sobre las proteínas G, estas proteínas RGS podrían desempeñar
un importante papel en la regulación de la función de los recep-
tores mGlu.
ASPECTOS CLÍNICOS DE LOS RECEPTORES
METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO
Muchas de los estrategias terapéuticas dirigidas a combatir pa-
tologías del SNC se han centrado en el desarrollo de fármacos
que actúan sobre los receptores iGlu. La activación excesiva de
dichos receptores incrementa la concentración intracelular de
Ca2+ debido a su entrada a través de receptores NMDA, a la
activación secundaria de canales de Ca2+ dependientes de volta-
je, o bien a la combinación de ambos [50]. Como resultado, la
alta concentración de Ca2+ da lugar a la muerte neuronal a tra-
vés de un proceso patofisiológico conocido como excitotoxici-
dad [50] (Fig. 4). La excitotoxicidad se relaciona con estados
patológicos como la isquemia, la hipoxia y la epilepsia [51,52],
y también podría relacionarse con la patogénesis de enfermeda-
des neurodegenerativas como la corea de Huntington o la enfer-
medad de Alzheimer [51,52].
El papel desempeñado por los receptores NMDA, y en me-
nor medida por los AMPA, en los procesos de excitotoxicidad
(Fig. 4) estimuló una intensa investigación sobre la síntesis de
antagonistas de dichos receptores como posibles agentes neu-
roprotectores. Sin embargo, la inhibición de los receptores
iGlu puede afectar seriamente la transmisión sináptica excita-
dora rápida, por lo que los fármacos tienen numerosos efectos
secundarios [52]. En la actualidad, se sabe que los receptores
mGlu permiten resolver estas limitaciones, dado que median la
transmisión sináptica excitadora bajo circunstancias particula-
res y regulan la actividad de canales de Ca2+ y de algunos de
los procesos intracelulares que permiten la progresión del daño
REV NEUROL 2005; 40 (1): 43-53

Neurotoxicidad
Muerte celular
Figura 4. Posible papel de los receptores mGlu en la inducción del daño
excitotóxico. A nivel presináptico, los receptores del grupo II y III inhiben
la liberación del glutamato, mientras que los del grupo I la aumentan. A
nivel postsináptico, los receptores del grupo II y III disminuyen la toxici-
dad neuronal inhibiendo la entrada de Ca2+, mientras que los del grupo I
aumentan el daño excitotóxico activando la vía de la PLC, potenciando
receptores iGlu o inhibiendo canales de K+. DAG: diacilglicerol; IP3: inosi-
tol trifosfato; PKC: proteincinasa C; PLC: fosfolipasa C.
excitotóxico (Fig. 4). En efecto, existe la posibilidad de desa-
rrollar fármacos altamente selectivos frente a los receptores
mGlu que afecten a un número limitado de funciones del SNC
[8]. De hecho, son muchos los datos existentes en la actualidad
que demuestran la neuroprotección ejercida por los receptores
mGlu, especialmente los antagonistas del grupo I y los agonis-
tas del grupo II y III [8,37,53-55]. Por tanto, los receptores
mGlu cumplen todos los requisitos para considerarse como
nuevas dianas terapéuticas con un potencial impacto en el tra-
tamiento de diversas patologías del SNC. En este apartado se
describen los principales procesos patofisiológicos en los que
están implicados los receptores mGlu.
Tratamiento de accidentes cerebrovasculares
y enfermedades neurodegenerativas
Uno de los efectos beneficiosos más claros de los agonistas y
antagonistas de los receptores mGlu es la reducción del daño
neuronal excitotóxico tras un accidente cerebrovascular o en
ciertos trastornos neurodegenerativos como la corea de Hun-
tington, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzhei-
mer. Así, cabría pensar que antagonistas selectivos de los recep-
REV NEUROL 2005; 40 (1): 43-53
RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO
tores mGlu (grupo I) implicados en potenciar la activación de
los receptores iGlu podrían ser una medida efectiva para reducir
la excitotoxicidad, como también podrían hacerlo los agonistas
del grupo II y III.
Tras un accidente cerebrovascular, la falta de riego sanguí-
neo y del aporte de oxígeno da lugar a la excitotoxicidad del
glutamato [50]. Los receptores mGlu están implicados en los
mecanismos que conducen a la neurodegenración en dichos
accidentes, así como en modelos de isquemia cerebral [55].
Concretamente, los antagonistas de mGlu1 actúan como neuro-
protectores en los modelos de isquemia, mientras que los anta-
gonistas de mGlu5 no tienen efecto alguno [55].
La excitotoxicidad también participa en la patogénesis de
la enfermedad de Alzheimer [6,37,56]. Además, la proteína β-
amiloide que se acumula en dicha enfermedad puede poten-
ciar la degeneración excitotóxica. En este sentido, los agonis-
tas de los receptores mGlu del grupo II y III ejercen un efecto
protector frente a la excitotoxicidad inducida por la proteína
β-amiloide [57], como también lo hacen los agonistas del gru-
po I, incrementando el fraccionamiento de la proteína precur-
sora amiloide [58]. Estos datos apuntan a que los agonistas de
los distintos subtipos de receptores mGlu disminuyen los da-
ños progresivos que se producen en la enfermedad de Alzhei-
mer. Finalmente, dado el papel de los receptores mGlu del
grupo I en los procesos de plasticidad sináptica LTP en el hi-
pocampo, se ha sugerido que los agonistas y antagonistas de
estos receptores podrían utilizarse para aumentar las funcio-
nes cognitivas de pacientes que sufren la enfermedad de Al-
zheimer u otros trastornos de memoria. Al menos, en esa di-
rección apuntan las investigaciones experimentales llevadas a
cabo en modelos animales [6].
Se ha sugerido que los agonistas y antagonistas de los re-
ceptores mGlu podrían ser útiles en el tratamiento de algunos
trastornos del movimiento, como es el caso de la esclerosis late-
ral amiotrófica, la corea de Huntington y la enfermedad de Par-
kinson. Por ejemplo, la administración intraestriatal de agonis-
tas de los receptores mGlu induce una activación motora que
está mediada por la liberación de dopamina estriatal [45]. Asi-
mismo, la administración de 1S,3R-ACPD en el núcleo subtalá-
mico induce una rigidez semejante a la que se produce en los
enfermos de Parkinson [59]. Igualmente, la administración de
MPEP inhibe la rigidez muscular inducida por haloperidol, la
catalepsia y la hipolocomoción [60]. Por tanto, las sustancias
selectivas de los receptores mGlu implicadas en la activación
estriatal o del núcleo subtalámico podrían ser beneficiosas para
uso clínico. En particular, el tratamiento con MPEP se conside-
ra una nueva aproximación para reducir alguno de los proble-
mas motores de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
Tratamiento de la epilepsia
Los fármacos antiepilépticos que se utilizan actualmente en clí-
nica actúan inactivando los canales de Na+, bloqueando los ca-
nales de Ca2+ o bien aumentando la neurotransmisión gabérgi-
ca. Sin embargo, todos ellos presentan importantes efectos se-
cundarios, tales como sedación, ataxia, pérdida o ganancia de
peso, o dan lugar al síndrome de Stevens-Johnson o algún tipo
de anemia [61]. Por este motivo, se sigue investigando en busca
de fármacos antiepilépticos más efectivos. En la actualidad se
sabe que numerosos tipos de epilepsias están causadas por una
alteración de la neurotransmisión glutamatérgica. Concretamen-
te, los receptores mGlu desempeñan un papel central en la etio-
49
R. LUJÁN-MIRAS
logía de dicha enfermedad [62]. Aunque no existe ningún ago-
nista o antagonista de los receptores mGlu en uso clínico para la
disminución de los ataques epilépticos, los modelos animales de
epilepsia resaltan su potencial uso. Estos estudios experimenta-
les han demostrado que los agonistas de los receptores mGlu del
grupo I son convulsionantes [63], mientras que los antagonistas
son anticonvulsionantes [64]. Concretamente, los antagonistas
competitivos (ej. fenilglicinas) han de inyectarse normalmente a
nivel intracerebroventricular para ejercer una potente acción
anticonvulsionante, mientras que los antagonistas no competiti-
vos (ej. BAY36-7620, MPEP y SIB-1893) bloquean los ataques
epilépticos tras su administración sistemática. Por su parte, los
agonistas de los receptores mGlu del grupo II son anticonvulsio-
nantes (ej. (2R,4R)-APDC, LY354740 y LY379268) [65,66].
Por lo que se refiere a los receptores mGlu del grupo III, los ago-
nistas (R,S)-PPG, (S)-3,4-DCPG y ACPT-1 tienen también una
actividad anticonvulsionante [66,67]. En definitiva, todos estos
datos apuntan a que los antagonistas del grupo I y los agonistas
del grupo II y III son potenciales agentes antiepilépticos.
Tratamiento de trastornos psiquiátricos
Evidencias clínicas y experimentales sugieren la implicación de
los receptores mGlu en la etiología de trastornos psiquiátricos
como la esquizofrenia, las alteraciones del humor, la ansiedad o
la depresión. En relación a su posible papel en la esquizofrenia,
la aplicación de agonistas de los receptores del grupo II revierte
las alteraciones de comportamiento en modelos esquizofrénicos
[68], con lo que estos receptores pueden representar una terapia
no dopaminérgica alternativa para el tratamiento de la enferme-
dad. La mayoría de los ansiolíticos y antidepresivos actúan so-
bre los sistemas serotoninérgicos, adrenérgicos y dopaminérgi-
cos. Sin embargo, recientemente se ha demostrado el papel de
los receptores mGlu en la etiología de dichos trastornos psiquiá-
tricos. La utilización de modelos animales ha permitido validar
el posible papel de los receptores mGlu en los procesos de
ansiedad y depresión [68]. Así, en los tests de respuesta condi-
cionada y no condicionada se ha observado que la administra-
ción de MPEP, antagonista de mGlu5, induce una actividad
ansiolítica e inhibe la adquisición y la expresión del miedo [69].
Aunque aún se desconoce el mecanismo de la acción antidepre-
siva del MPEP, es probable que se relacione con la función de
los receptores NMDA. Comúnmente se acepta que los com-
puestos que reducen la transmisión a través de los receptores
NMDA son compuestos antidepresivos. Por otra parte, la acti-
vación de los receptores mGlu del grupo I potencian las res-
puestas de los receptores NMDA. Por tanto, el bloqueo de di-
chos receptores mGlu mediante MPEP podría conducir a una
disminución de la neurotransmisión mediada por los receptores
NMDA, contribuyendo así al efecto antidepresivo. Además, el
MPEP carece de los efectos secundarios que producen los anta-
gonistas de los receptores de NMDA.
Recientes evidencias han demostrado también que el trata-
miento con el antidepresivo imipramina puede modificar la sen-
sibilidad de los receptores mGlu del grupo I, tal y como se ha
medido mediante población de espigas registradas en la región
CA1 del hipocampo de la rata [70]. La modificación de los
receptores podría así desempeñar un papel en el mecanismo de
acción de ciertos antidepresivos. En general, los receptores
mGlu podrían proporcionar dianas terapéuticas importantes pa-
ra las disfunciones psiquiátricas en las que la neurotransmisión
glutamatérgica está anormalmente alterada.
50
Tratamiento del dolor
Son varios los estudios que han mostrado un papel específico de
los receptores mGlu del grupo I en el procesamiento nocicepti-
vo en el SNC [37]. En el tálamo, estos receptores podrían impli-
carse en la transmisión de la información sensorial nociva y en
la médula espinal podrían estarlo en la inducción del aumento a
largo término de las respuestas a estímulos nocivos [6]. En el
sistema nervioso periférico, también se ha demostrado que el
glutamato excita neuronas nociceptivas periféricas, y este efec-
to parece atribuirse a la activación de receptores iGlu [71]. Re-
cientes estudios han mostrado que tanto mGlu1 como mGlu5 se
expresan en terminales aferentes sensoriales (nociceptivos) no
mielinizados y que los antagonistas de los receptores mGlu del
grupo I no sólo previenen, sino que también atenúan el dolor
inducido por formalina [72-73]. En conjunto, estos resultados
sugieren que los receptores mGlu del grupo I median un com-
ponente de hiperalgesia y podría representar dianas terapéuticas
para el control del dolor.
Tratamiento de la hipertensión
La aplicación del agonista trans-ACPD en el núcleo del tracto
solitario induce un gran incremento en la tasa cardíaca y en la
presión arterial media [6,40]. Por el contrario, la activación de
los receptores mGlu en el rafe oscuro induce una disminución
de la presión sanguínea arterial [6]. Así, los agonistas y antago-
nistas de los receptores mGlu implicados en regular la función
cardiovascular en el núcleo del tracto solitario y rafe oscuro,
respectivamente, podrían proporcionar nuevos agentes de ac-
ción central para el tratamiento de la presión sanguínea elevada.
Tratamiento de la adicción a las drogas
Las investigaciones llegadas a cabo en estos últimos años indi-
can el potencial papel de los receptores mGlu en los mecanis-
mos de adicción a las drogas [55]. Un reciente estudio ha mos-
trado que mGlu5 desempeña un papel central en los efectos
comportamentales tras el consumo de cocaína [74]. Así, los
ratones que carecen del gen mGlu5 no sufren los efectos de re-
fuerzo y psicoestimulantes tras la administración de la droga.
De manera similar, tras la administración de MPEP, se produjo
una disminución en el consumo de cocaína por parte de los rato-
nes control. El otro receptor del grupo I, mGlu1, podría desem-
peñar un papel en las propiedades de recompensa que se produ-
cen tras el consumo de drogas [75]. Por su parte, los receptores
mGlu del grupo II parecen implicarse en las adaptaciones sináp-
ticas que tienen lugar en respuesta al consumo crónico de dro-
gas y contribuyen a los estados afectivos observados durante la
abstinencia [55]. Por tanto, estos datos apuntan el prometedor
papel de los receptores mGlu como dianas terapéuticas para el
tratamiento de la adicción a las drogas.
CONCLUSIONES
La identificación mediante técnicas moleculares de ocho subti-
pos de receptores mGlu, junto con los rápidos avances produci-
dos en el conocimiento detallado de su estructura, regulación y
localización celular y subcelular, ha sido de gran importancia
para entender los mecanismos de señalización neuronal en con-
diciones fisiológicas y patológicas. De hecho, se piensa que la
gran cantidad de mecanismos que controlan los primeros pasos
de la señalización neuronal mediada de los receptores mGlu
permitirían una regulación muy precisa de la transmisión sináp-
REV NEUROL 2005; 40 (1): 43-53

tica excitadora, estableciendo el umbral adecuado y determi-
nando el acoplamiento efector apropiado para la propagación de
la señal. Hoy en día se sabe que esta modulación de la neuro-
transmisión excitadora ejercida por los receptores mGlu tiene
implicaciones directas en el origen de varias enfermedades neu-
rológicas y psiquiátricas. En efecto, los progresos actuales indi-
can que los receptores mGlu ya se consideran las nuevas dianas
moleculares para la terapia experimental de las enfermedades
asociadas a un aumento o disminución de la neurotransmisión
glutamatérgica. Varios resultados en esta dirección han sido
muy esclarecedores. Entre ellos se encuentran la actividad neu-
roprotectora que muestran los antagonistas de los receptores
mGlu del grupo I o los agonistas del grupo II y III. La ventaja
de todos estos compuestos con respecto a los agonistas de los
receptores NMDA y AMPA, empleados mayoritariamente en la
clínica, deriva de que carecen de los indeseables efectos secun-
darios resultantes de la inhibición completa de la transmisión
sináptica excitadora ejercida por los receptores iGlu.
A pesar de todo este progreso, aún no se conoce con detalle
el papel desempeñado por los receptores mGlu en procesos pato-
fisiológicos. En particular, comprender el papel desempeñado
por cada subtipo de receptor mGlu en el desencadenamiento y
en la prevención de alteraciones neurológicas, y la forma en la
que regulan la señalización intracelular son algunos objetivos
que se están estudiando en la actualidad. Se espera que la dispo-
nibilidad de nuevos agonistas y antagonistas de alta potencia y
selectividad incremente nuestro conocimiento sobre la implica-
ción de subtipos individuales de receptores mGlu en condiciones
fisiológicas y patológicas. Estos estudios no sólo aumentarán la
utilidad terapéutica clínica, sino también la comprensión de la pa-
togénesis de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
ABREVIATURAS
ABHxD-I: ácido 2-aminobiciclo[2.1.1]hexano-2,5-dicarboxílico
ADED: ácido (2S,4S)-amino-4-(2,2-difeniletil) pentanodioico
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RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO
1S,3R-ACPD: (1S,3R)-1-aminociclopentano-2,4-dicarboxilato
1S,3S-ACPD: (1S,3S)-1-aminociclopentano-2,4-dicarboxilato
APDC: ácido 2R,4R-4-aminopirrolidona-2,4-dicarboxilico
AIDA: (RS)-1-aminoindan-1,5-dicarboxílico
BAY36-720: (3S,aS)-6-a-naftalen-2-metil-5-metiliden-hidrociclofurano
CBPG: 2-(3’-carboxibiciclo[1.1.1]pentil)glicina
CPCCOEt: 7-(hidroxiamino) ciclopropano[a]chromen-1a-carboxilato etil éter
4CPG: carboxi-3-hidroxifenilglicina
CHPG: (R,S)-2-cloro-5-hidroxifenilglicina
CPPG: (R,S)-a-ciclopropil-4-fosfonofenilglicina
DCG-IV: (2S,1’R, 2’R, 3’R)-2-(2,3-dicarboxiciclopropil) glicina
DHPG: (S)-3,5-dihidroxifenilglicina
DHPMP: 3,5-dihidroxibenzilmetifosfinato
E-Glu: ácido (S)-?-etilglutámico
3-HPG: S-3-hidroxifenilglicina
L-AP4: ácido L(+)-2-amino-4-fosfonobutírico
L-CCG-I: (2S,3S,4S) -α.(carboxiciclopropil)glicina
L-F2CCG-I: (2S,1’S,2’S)- -2-(2-carboxi-3,3-difluorociclopropil)glicina
L-SOP: L-serina-O-fosfato
LY341495: ácido 2(S)-2 amino-2 -[(1S,2S)-2-carboxiciclopropanil]-3-xan-
tilpropanoico
LY354740: ácido (+)-2-aminobiciclico[ 3.1.0] hexano-2,6-dicarboxilico
LY367385: (S)-(+)-2 metil-4- carboxifenilglicina
LY379268: ácido (-)-2-oxa-4-aminobicyclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxilico
LY389795: ácido (-)-2-thia-4-aminobicyclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxílico
M-AP4: ácido (S)-2-metil-2-amino-4-fosfonobutanoico.
MCPG: (S)-a-metil-3-carboxifenilglicina
MPEP: 2-metil-6-(feniletinil) piridina.
MPPG: (RS)-α -metil-4-fosfonofenilglicina
M-SOP: (RS)-α -metil-serina-O-fosfato
NAAG: N-acetilaspartilglutamato
PPG: (R,S)-4-fosfonofenil-glicina
Quisqualato: ácido (L)-(+)-a-amino-3,5-dioxo-1,2.4-oxadiazolidina-2-pro-
panoico
Ro 67-7476: (S)-2-(4-fluorofenil)-1-(toluen-4-sulfonil)-pirrolidina
Ro 01-6128: etil éster del ácido difenilacetil-carbámico
Ro 67-4853: butil éster del ácido 9H-xanten-9-carbonil)-carbámico
S-AP4: ácido S-2-amino-4-fosfonobutírico
S-Glu: acido (S) glutámico
SIB1893: 2-metil-6-(2-feniletil)piridina
S-4CPG: (S)-4-carboxifenilglicina
(S)-MPG: (S)-a-metil-3-carboxifenilglicina
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RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO:
NUEVAS DIANAS MOLECULARES EN LA TERAPIA
DE ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS Y PSIQUIÁTRICAS
Resumen. Objetivo. Describir el estado actual de conocimientos
sobre los procesos de señalización neuronal mediados por los
receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu) y su potencial pa-
pel en el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátri-
cas. Desarrollo. Los receptores mGlu son una gran familia de
receptores acoplados a proteínas G que modulan la transmisión
sináptica excitadora a través de varias vías de transducción. Las
investigaciones centradas en conocer la biología molecular, fisio-
logía y farmacología de los receptores mGlu han puesto de mani-
fiesto su implicación en varios trastornos del sistema nervioso cen-
tral, entre los que destacan la epilepsia, el dolor, la isquemia y las
enfermedades neurodegenerativas. Estos descubrimientos han per-
mitido demostrar que la modulación de la transmisión glutamatér-
gica con fármacos que actúan selectivamente sobre los receptores
mGlu puede tener importantes efectos beneficiosos. Los resultados
obtenidos son muy prometedores y están siendo aprovechados para
el desarrollo de nuevos medicamentos que han permitido solucio-
nar los múltiples efectos secundarios producidos por los fármacos
que actúan sobre los receptores ionotrópicos de glutamato. En esta
dirección, existen claras evidencias del uso potencial de agonistas
y antagonistas selectivos de los distintos tipos de receptores mGlu
como agentes neuroprotectores. Conclusiones. Determinar el papel
de los receptores mGlu en condiciones fisiológicas y patológicas es
de especial relevancia para el desarrollo de nuevos tratamientos de
enfermedades producidas por alteraciones en la neurotransmisión
glutamatérgica. En este sentido, los progresos actuales indican que
los receptores mGlu constituyen nuevas y prometedoras dianas pa-
ra la terapia de enfermedades neurológicas y psiquiátricas. [REV
NEUROL 2005; 40: 43-53]
Palabras clave. Epilepsia. Glutamato. Neurodegeneración. Neuro-
modulación. Receptores.
REV NEUROL 2005; 40 (1): 43-53
RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO
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RECEPTORES METABOTRÓPICOS DO GLUTAMATO:
NOVOS ALVOS MOLECULARES NA TERAPIA
DE DOENÇAS NEUROLÓGICAS E PSIQUIÁTRICAS
Resumo. Objectivo. Descrever o estado actual dos conhecimen-
tos sobre os processos de sinalização neuronal mediados pelos
receptores metabotrópicos do glutamato (mGlu) e seu potencial
papel no tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas.
Desenvolvimento. Os receptores mGlu constituem uma grande
família de receptores acoplados a proteínas G que modulam a
transmissão sináptica excitadora através de várias vias de trans-
dução. As investigações centradas em conhecer a biologia mole-
cular, fisiologia e farmacologia dos receptores mGlu evidencia-
ram o seu envolvimento em várias perturbações do sistema ner-
voso central, entre as quais se destacam a epilepsia, a dor, a
isquemia e as doenças neurodegenreativas. Estes descobrimentos
permitiram demonstrar que a modulação da transmissão gluta-
matérgica com fármacos que actuam selectivamente sobre os
receptores mGlu pode ter importantes efeitos benéficos. Os resul-
tados obtidos são muito prometedores e estão a ser aproveitados
para o desenvolvimento de novos medicamentos que permitiram
resolver os múltiplos efeitos secundários produzidos por fárma-
cos que actuam sobre os receptores ionotrópicos do glutamato.
Nesta direcção, existem provas evidentes da utilização potencial
de agonistas e antagonistas selectivos dos distintos tipos de
receptores mGlu como agentes neuroprotectores. Conclusões. De-
terminar o papel dos receptores mGlu em condições fisiológicas e
patológicas é de especial relevância para o desenvolvimento de
novos tratamentos de doenças produzidas por alterações na neu-
rotransmissão glutamatérgica. Neste sentido, os progressos ac-
tuais indicam que os receptores mGlu constituem alvos novos e
prometedores para a terapia de doenças neurológicas e psiquiá-
tricas. [REV NEUROL 2005; 40: 43-53]
Palavras chave. Epilepsia. Glutamato. Neurodegeneração. Neuro-
modulação. Receptores.
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