Univerzitet u Beogradu

Medicinski fakultet

DIPLOMSKI RAD

KORELACIJA MORFOLOŠKIH I KLINIČKIH KARAKTERISTIKA

ANEURIZME ABDOMINALNE AORTE

Boris Zekić 252/09

Mentor: Doc.dr Milica Labudović Borović

Beograd, 2017.
 2

SADRŽAJ:

1. Uvod.........................................................................................................................................3
2. Epidemiologija..........................................................................................................................4
3. Etiologija..................................................................................................................................4
3.1. Faktori rizika......................................................................................................................4
4. Patogeneza................................................................................................................................6
5. Klinička prezentacija.................................................................................................................8
6. Histološka građa zida aorte.......................................................................................................9
7. Morfometrijske i strukturne karakteristike AAA....................................................................11
8. Promene morfometrijskih parametara.....................................................................................13
8.1. Debljina tunike adventicije..............................................................................................13
8.2. Debljina tunike medije.....................................................................................................13
8.3. Debljina zida....................................................................................................................14
8.4. Promene morfometrijskih parametara usled inflamacije i dilatacije...............................14
8.5. Promene morfometrijskih parametara usled prisustva tromba........................................15
8.6. Polno-specifične promene morfometrijskih parametara..................................................15
9. Morfološko-klinička korelacija...............................................................................................16
9.1. Maksimalni dijametar AAAi njegov značaj za procenu rizika od rupture......................16
9.2. Uticaj debljine tunike adventicije i tunike medije na rizik od rupture............................17
9.3. Uticaj debljine zida na rizik od rupture...........................................................................18
9.4. Uticaj inflamacije i intraluminalnog tromba na rizik od rupture....................................19
9.5. Povezanost pola i starosti sa rizikom od rupture.............................................................20
10. Zaključak................................................................................................................................21
11. Literatura................................................................................................................................22
 3

Uvod

Aneurizma abdominalne aorte (AAA) je definisana kao lokalizovano, trajno proširenje

abdominalne aorte čiji je dijametar 1.5 puta veći od normalnog, obično ≥3.0 cm [1].

Sa morfološkog aspekta aneurizma je rezultat slabljenja strukture arterijskog zida

degenerativnim procesima. Naime, to je patološko stanje sa morfološkom osnovom, koje
karakteriše fokalni gubitak paralelizma arterijskog zida koji vodi ireverzibilnoj dilataciji
zahvatajući sva tri njegova sloja [2]. AAA je najčešće fuziformna (zahvata čitavu
cirkumferenciju krvnog suda) ili jako retko sakularna (zahvaćen samo deo cirkumferencije).
Najčešća lokalizacija AAA je ispod mesta odvajanja renalnih arterija (Slika 1.) [4].

Slika 1. [4]

Patofiziološki je definisana kao progresivni gubitak kapaciteta aorte da se odupre povišenom

intraluminalnom pritisku, usled degradacije arterijskog zida [3].
 4

Prirodan tok razvoja aneurizme je postepena ekspanzija (tokom koje je AAA najčešće
asimptomatska) koja konačno vodi disekciji ili rupturi aortnog zida sa veoma visokom
stopom mortaliteta i retkim pozitivnim ishodom operativnog zahvata [5].

Epidemiologija

AAA je relativno široko rasprostranjen poremećaj, dijagnostifikovan kod 2-9%

pripadnika opšte populacije tokom skrining studija [7], sa incidencom 4-8% muškaraca
starosti između 65-75 godina [6]. U industrijalizovanim zemljama 1-2% svih smrti je
prouzrokovano AAA [20]. Značajan je uzrok smrti u zapadnim zemljama, brojeći 16000
smrti godišnje, što AAA čini 15-im uzrokom smrti u SAD. Najbitnija komplikacija - ruptura
ima stopu mortaliteta od 85% [10], u 60% slučajeva dovodi do smrti i pre ukazane
medicinske pomoći [8], a 50% zbrinutih ne preživljava hirurški zahvat [9].

Etiologija

Vrlo malo nam je poznato o inicijalnom koraku, okidaču, koji uzrokuje kaskadu događaja
koji vode aortnoj dilataciji.

Značajne su tri hipoteze o nastanku AAA:

1. ateroskleroza indukuje formiranje AAA;

2. tendencija ka sistemskoj arterijskoj dilataciji je uslovljena genotipom;
3. hronični inflamatorni proces dovodi do oštećenja celog vaskularnog korita [15].

Faktori rizika

AAA obično deli iste faktore rizika sa kardiovaskularnim oboljenjima. Ti faktori su

starost, pol, rasa, porodična distribucija, pušenje, hipertenzija i ateroskleroza.
 5

Frekvenca javljanja aneurizmi se povećava sa starenjem, i najviša je nakon 60 godina

(frekvenca poraste za 40% svakih 5 godina posle 60 godina starosti) [11]. Starenje je takođe
povezano sa poremećajem strukture elastina i kolagena, svojevrsnim obeležjem aneurizmalne
bolesti [16].

AAA je prisutna 5 puta više kod muškaraca nego kod žena. Razlog ovakve polne distribucije
je nepoznat, ali se može pripisati hormonskim faktorima i većoj izloženosti faktorima rizika
[12].

Prevalenca je značajno veća kod kavkaske rase nego kod afričkih naroda [13]. Značaj
porodične distribucije AAA se ogleda u većoj zastupljenosti (>28%) kod osoba sa obolelim
srodnikom u prvom stepenu [14].

Pušenje predstavlja faktor rizika kako za nastanak i rast tako i za rupturu. Istraživanja
ukazuju na to da su 18-52% pacijenata sa dijagnostikovanom AAA bili pušači. Uz to, rizik
od nastanka aneurizme ostaje nepromenjen najmanje 10 godina nakon prestanka pušenja
[12].

Povezanost hipertenzije sa AAA se ogleda u povećanom pritisku na aortni zid. Tkivna

hipoksija takođe može imati udela u oštećenju zida aorte i time inicirati nastanak aneurizme
[12].

Ateroskleroza i AAA imaju slične faktore rizika, te se stoga smatralo da je aneurizma samo
manifestacija ateroskleroze. Takođe, infrarenalna aorta zahvaćena aterosklerozom predstavlja
predominantno mesto nastanka AAA, jer kako je prethodno navedeno, ateroskleroza
predstavlja inicirajući faktor za razvoj aneurizme.

Druge studije navode i koronarnu arterijsku bolest (CAD), perifernu vaskularnu bolest (PVD)
i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD) kao faktore rizika povezane sa AAA [16].

Važno je istaći da dijabetes sprečava razvoj AAA [17], što je kontradiktorno s obzirom na to
da predstavlja značajan kardiovaskularni faktor rizika. Ovaj fenomen nije u potpunosti
razjašnjen, ali se razlogom smatra veća debljina aortnih zidova kod obolelih od DM [18] i
niske serumske aktivnosti matriksnih metaloproteinaza (MMP) [17].
 6

Tabela 1. Faktori rizika za AAA [19]

Faktori rizika Incidenca

Starost >60 godina

Pol >Muškarci

Porodična Srodnici prvog

anamneza stepena

Rasa >Kavkaska
(indoatlantska)
Hipertenzija >Žene

Pušenje 18-52% obolelih su

pušači

Patogeneza

AAA predstavlja kompleksan patofiziološki process, rezultat disbalansa bioloških

(inflamacija i proteoliza koje izazivaju slabljenje strukture matriksa) i biomehaničkih-
hemodinamskih faktora (visok transmuralni pritisak koji izaziva aneurizmalnu dilataciju)
[21]. Dakle to je biomehanički fenomen, koji nastaje na bazi progresivnog slabljenja aortnog
zida predisponiranog za dilataciju, a pod dejstvom visokog sistolnog pritiska.

Hemodinamski stres zida (wall shear stress – WSS) predstavlja tangencijalni pritisak koji krv
vrši na zid aorte. Za razliku od ostalih faktora rizika sa sistemskim dejstvom, ovaj faktor
varira duž aorte, lokalno delujući na zid i tako utiče na lokalizaciju aneurizme. Uloga
hemodinamskih faktora je potvrđena višom incidencom AAA kod pacijenata sa aberantnom
aortnom hemodinamikom (pacijenti sa jednom amputiranom nogom, perifernom okluzivnom
 7

vaskularnom bolešću). U oba navedena slučaja infrarenalni hemodinamski stress je povišen.

Poremećen protok krvi izaziva najveći pritisak u predelu vrha aneurizme, a niže vrednosti
WSS-a u aneurizmalnom sakulusu. Endotelne ćelije odgovaraju na hemodinamski stres
aktivacijom specifične grupe gena (shear-responsive genes) koja konačno smanjuje
inflamaciju i oksidativni stres [30].

Slabljenje arterijskog zida je rezultat degenerativnih procesa, u koje spadaju degradacija

ekstracelularnog matriksa (ECM), inflamacija, apoptoza glatkih mišićnih ćelija i oksidativni
stres [22].

Formiranje AAA je u suštini proces remodelovanja ECM-a , predstavljen kao disbalans

sinteze i degradacije njegovih najvažnijih komponenti kolagena i elastina. Kolagen, naročito
tip I i tip III, je odgovoran za tenzionu snagu aortnog zida [23]. Elastin održava strukturu
vaskularnog zida uprkos hemodinamičkom stresu. Degradacija elastina izaziva
kompenzatorno povećanje sinteze kolagena što permanentno menja strukturu matriksa.
Nekoliko proteaza doprinosi aneurizmalnoj destrukciji, od kojih su najvažnije MMP.
Matriksne metaloproteinaze (MMP) pripadaju familiji endopeptidaza sa proteolitičkim
dejstvom na osnovne strukturne elemente zida aorte. Četiri matriksne metaloproteinaze,
MMP-2, MMP-9, MMP-7, MMP-12, su predominantno elastaze (razgradjuju elastinska
vlakna) [14]. MMP-2 je najaktivnija elastaza u ranim stadijumima aneurizmalnog razvoja.
Prisustvo MMP-9 korelira sa rastom dijametra krvnog suda. Značajan porast koncentracija
MMP-2 i MMP-9 u plazmi, kod pacijenata sa AAA, ukazuje na njihovu ključnu ulogu u
nastanku aneurizme [24]. U fiziološkim uslovima aktivnost MMP je regulisna tkivnim
inhibitorima metaloproteinaza (TIMP). TIMP-1 inhibira MMP-1, MMP-9, MMP-12 i tako
inhibira proteolitičku digestiju komponenti ECM-a i suprimira degradaciju tunike medije
[25]. Tako da disbalans izmedju MMP i TIMP može doprineti degenerativnom procesu
razvoja AAA, što potvrđuju sniženi nivoi iRNK za TIMP u tkivu AAA [13].

Patogenezi AAA doprinosi hronična transmuralna inflamacija, pri čemu mononuklearni

fagociti i limfociti infiltriraju tuniku mediju i adventiciju. Uzrok inflamacije zida aorte su
autoimune reakcije i infekcije. Makrofagi predstavljaju većinu ćelija koje oslobađaju
proteaze koje oštećuju lamelarnu strukturu medije (degradacija elastina). Infiltraciju
 8

makrofaga potencira angiotenzin II, jedan od faktora aktivacije inflamatornog odgovora

(produkcija medijatora inflamacije-leukocitni adhezioni molekuli i citokini) [26]. Uz to
infiltraciju makrofaga mogu podsticati i peptidni fragmenti nastali degradacijom ECM-a, koji
deluju kao hemotaktični agensi [27]. Takođe, sami limfociti oslobađaju interleukine (IL-4,
IL-5, IL-8) i TNF-α (tumor necrosis factor alpha) koji potenciraju lokalni imuni odgovor, i
tako doprinose formiranju AAA.

Poseban značaj u nastanku AAA ima smanjenje broja, usled apoptoze, glatkih mišićnih
ćelija, verovatno zato što one predstavljaju populaciju ćelija koja vrši „popravku“ vezivnog
tkiva. Zaustavljanje ćelijskog ciklusa i sledstvenu programiranu ćelijsku smrt izaziva,
najverovatnije, povišena produkcija medijatora p53 i p21 [28].

Kiseonični radikali izazivaju intenzivno oštećenje ćelija i tkiva i doprinose patogenezi AAA.
Pored toga oksidativni stres je jedan od najvažnijih modulatora aktivnosti MMP [22].
Produkcija azot oksida-NO (od strane azot oksid sintaze-iNOS , primarno iz inflamatornih
ćelija) je praćena nastankom toksičnih nusprodukata koji razgrađuju elastin i oštećuju ECM u
aneurizmalnom zidu [29].

Klinička prezentacija

AAA može više godina ostati stabilna, a time i asimptomatska. Klinička slika je
posledica tri efekta: kompresivni (jaki, nespecifični bolovi u predelu leđa - low back pain);
ishemički (usled tromboze i embolizacije); i hemoragijski (usled rupture). Glavna
komplikacija, ali i, nažalost često, prvi simptom AAA je ruptura, koja direktno zavisi od
dijametra aneurizme, i koja konačno vodi hemoragijskom-hipovolemijskom šoku [4]. Pored
oskudnih simptoma pažnju treba usmeriti na gore navedene faktore rizika za nastanak AAA,
koji će nam i pomoći da selektujemo pacijente za detaljniju opservaciju. Dok su faktori rizika
za rupturu: veličina aneurizme (dijametar veći od 5.5 cm); stopa rasta (ekspanzija veća od 0.5
cm za 6 meseci); pol (3 puta češće kod žena) i povišen krvni pritisak [13, 32].
 9

Od metoda fizikalnog pregleda za detekciju AAA imaju značaj palpacija i auskultacija.

Palpacijom se nalazi abdominalna masa, pulsativna, nepokretna, glatke površine i bolno
osetljiva (usled kompresivnog efekta). Auskultacijom područja aneurizme se može čuti tril ili
šum [4].

Dijagnoza AAA zahteva vizualizaciju abdomena, što može biti postignuto ultrasonografijom
(ultrazvučna dijagnostika), kompjuterizovana tomografija (CT skeniranje) ili magnetnom
rezonancom. Bilo koja metoda koja abdominalno detektuje anurizmu mora biti potvrđena od
strane radiologa ili vaskularnog hirurga.

Ultrasonografija se izdvojila kao vodeći dijagnostički postupak za detekciju AAA, kao

neinvazivna, jeftina i jednostavna procedura za izvođenje, koja ima specifičnost i
senzitivnost za AAA oko 99% [33]. Oko 4 minuta ultrazvučne dijagnostike je efikasnije u
merenju abdominalne aorte od CT-a i intraoperativnih merenja [34]. Treba naglasiti da
eliminacija CT skeniranja pacijentu štedi oko 1600 dolara godišnje u američkom
zdravstvenom sistemu [34]. Zbog svega toga se u svim AAA skrining programima
ultrasonografija koristi kao primarni metod detekcije aneurizme.

Rana dijagnostika može biti životno spašavajući korak, šansa za podvrgavanje elektivnom
hirurškom zahvatu, mnogo sigurnijoj i više efikasnoj intervenciji nego što je hitna reparacija
nakon rupture.

Histološka građa zida aorte

Abdominalna aorta je arterija elastičnog tipa. I kao takva ima veliki broj elastičnih
lamina, zahvaljujhući tome održava krvni pritisak na određenom nivou za vreme dijastole.
Naime, za vreme vertikularne kontrakcije (sistola), elastične lamele velikih arterija se rastežu
i smanjuju rast pritiska. Za vreme ventrikularne relaksacije (dijastola) ventrikularni pritisak
pada na niži nivo, ali elastični odboj velikih arterija pomaže da se arterijski pritisak održi.
Kao posledica toga, arterijski pritisak i brzina protoka krvi smanjuju se i postaju manje
varijabilni kako se distanca od srca povećava.
 10

Tunika intima kod ovih arterija je relativno debeo sloj, znatno razvijeniji nego u arterijama
mišićnog tipa. Ispod endotela, sastavljenog od tipičnih endotelnih ćelija i bazalne membrane,
nalazi se subendotel sa longitudinalno orijentisanim kolagenom i elastičnim vlaknima i
glatkim mišićnim ćelijama.

Tunika medija čini najveći deo vaskularnog zida i sastoji se od brojnih (40-70) koncentrično
raspoređenih, fenestriranih elastičnih lamina, koje daju aorti žućkastu boju, između kojih se
nalaze spiralno orijentisane glatke mišićne ćelije, retikularna vlakna, proteoglikani i
glikoproteini. Medija je odgovorna za elastične karakteristike krvnog suda.

Tunika adventicija je relativno tanak, slabo razvijen, sloj vezivnog tkiva u kome se nalaze
kolagena vlakna (koja štite zid krvnog suda od prevelike ekspanzije za vreme sistole),
rastresita mreža elastičnih vlakana, fibroblasti koji sekretuju komponente adventicijalnog
veziva i vasa vasorum (Slika 2.).

Slika 2.
 11

Morfometrijske i strukturne karakteristike AAA

Da bi na kraju došli do konačnog cilja prikaza korelacije morfologije i kliničkih

karakteristika, neophodno je da imamo uvid u patohistološke promene koje se javljaju u
aneurizmalno izmenjenom zidu aorte. Studija na koju bih se najviše osvrnuo poredila je 3 grupe
pacijenata: AAA grupa; AOD grupa, pacijenti sa aortnom okluzivnom bolešću; i kontrolna
grupa, aorte sa aterosklerozom manjeg stepena, lezije I do III; (Labudović Borović, 2013).

Pacijenti sa AAA na osnovu dijametra aneurizme poedeljeni su u 3 grupe: aneurizme malog

dijametra (d≤40 mm), srednjeg dijametra (40 mm≤d≤60 mm) i velikog dijametra (d≥60 mm).
Dijametar je meren MSCT angiografijom (multi-slice computerized tomography angiography).
Ova klasifikacija je korišćena i da se uspostavi relacija sa kliničkom slikom [31].

AOD grupa je prikupljena od pacijenata tokom resekcione operacije AOD-a sa rekonstrukcijom

protoka krvi, aorto-ilijačnim ili aorto-bifemoralnim Dakron by-pass graftom. Dok kontrolnu
grupu čine pacijenti koji su umrli iz nevaskularnih razloga. Grupa se sastoji samo od aorti sa
niskim gradusom ateroskleroze, aorte sa lezijama tipa IV, V ili VI su isključene iz analize.
Uzorci su gradirani prema inflamaciji u adventiciji: Izostanak inflamacije (0), bez definisanih
inflamatornih infiltrata (Slika 3A-C); Fokalna inflamacija (I), jasno definisani, uglavnom
perivaskularni inflamatorni infiltrati (Slika 3D); Homogeni (II), trakasti infiltrati (Slika 3E-F);
VALT (III), Vascular-Associated Limphoid Tissue, sa definisanim limfoidnim folikulima u
adventiciji (Slika 3. G-H).

Kompletan materijal prikupljen je za vreme hirurških zahvata ili autopsija, a preparati su

pripremani rutinski. Blokovi tkiva su odmah potopljeni u 4% neutralni puferski formaldehidni
rastvor i fiksirani 24h na sobnoj temperaturi. Zatim su tkiva dehidrirana, uz pomoć rastuće
koncentracije alkohola, i ugrađena u paraplast. Nakon toga, izvršeno je rutinsko bojenje tkiva
selektivnim tehnikama za elastična vlakna. Metodologiju morfometrijske analize autori su razvili
tokom prethodnih sličnih istraživanja (Labudović Borović, 2003, Hellenthal et al.,2009,
Labudović Borović, 2010, Labudović Borović, 2011). Morfometrijski parametri mereni su u pet
do maksimalno sedam isečaka, sa najmanje 100μm distance između njih. Analizirani su samo
 12

isečci sa potpuno očuvanom strukturom sva tri sloja aortnog zida, što je omogućilo precizno
merenje svih elemenata. Takođe, kosi isečci su isključeni iz studije.

Morfometrijski parametri koji su određivani su: debljina intime, debljina medijalnog sloja,
debljina adventicije i debljina zida. Uz to izračunate su i određene proporcije: udeo adventicije u
aortnom zidu (adventitia-to-wall ratio) i udeo medije u aortnom zidu (media-to-wall ratio).

Slika 3. Inflamacija aortnog zida [31]

 13

Promene morfometrijskih parametara

Debljina tunike adventicije

Debljina tunike adventicije kao značajan parameter prvo je poređena sa kontrolnim

grupama, a zatim između grupa AAA i kontrolnih grupa. Najdeblja adventicija je
karakteristika AAA grupe. A udeo adventicije u aortnom zidu među analiziranim grupama
ima statistički značajnu razliku [31].

Sa dilatacijom aneurizme debljina adventicije i proporcija adventicije postepeno rastu

(aneurizme sa dijametrom ≥61 mm imaju najdeblju adventiciju), oba parametra koreliraju
signifikantno i pozitivno sa dijametrom aneurizme. Starenje takođe dovodi do značajnog
porasta vrednosti oba parametra [31].

Statistički značajno povećanje debljine adventicije i njenog udela u zidu nalazimo u grupi
aneurizmi sa dijametrom između 41 mm i 60 mm, dok između ove i grupe sa dijametrom
većim od 61 mm ne postoji značajna razlika u ova dva parametra. Poredeći aneurizme sa
dijametrom ≤40 mm i AOD grupe, uviđa se da se značajno ne razlikuju u debljini
adventicije, dok u udelu adventicije u debljini zida ima statistički značajne razlike [31].

Ovakvi rezultati potvrđuju da je za remodelovanje aneurizme specifična ekstenzivna invazija

adventicije u vaskularnom zidu, čak i u aneurizmama sa malim dijametrom.

Debljina tunike medije

Za razliku od prethodnog parametra, sa dilatacijom aneurizme debljina medije postepeno

opada, kao i udeo medije u zidu aorte. Najtanja medija je karakteristika AAA grupe, pri
poređenju sa kontrolnom grupom. Opadanje je naglo kod aneurizmi sa dijametrom ≥61 mm.
 14

Oba parametra značajno i negativno koreliraju sa dijametrom aneurizme. Starenje takođe

dovodi do signifikantnog opadanja u debljini medije i proporciji medije u zidu aorte [31].

Debljina zida

Između aneurizmi dijametra ≥61 mm i AOD grupe razlika u debljini zida nije statistički
značajna. Sa dilatacijom aneurizme debljina zida postepeno raste, dok nagli rast postoji u
grupi aneurizmi između 41 mm i 60 mm. Debljina zida korelira signifikantno i pozitivno sa
dijametrom aneurizme. Starenjem debljina raste statistički značajno ali samo u AAA grupi
[31].

Promene morfometrijskih parametara usled inflamacije i dilatacije

Pri analizi svih grupa prema prisustvu ili odsustvu inflamacije, uz korekciju prema
godinama pacijenta, debljina adventicije i udeo adventicije u debljini zida su statistički
značajno veće u tkivima sa inflamacijom, dok su debljina medije i udeo medije u debljini
zida statistički značajno manje, što važi i za AAA i AOD grupu [31].

Analiza, nezavisno od starosti pacijenata, ali uzimajući u obzir gradus inflamacije, nam
ukazuje da inflamacija i dilatacija dovode do povećanja debljine tunike adventicije i njene
proporcije u aortnom zidu. Stoga, aneurizme sa dijametrom ≥61 mm i najvećim gradusom
inflamacije imaju najdeblju adventiciju. Nasuprot tome, inflamacija i dilatacija dovode do
smanjenja debljine medije i njene proporcije u zidu aorte [31].

Mora se naglasiti da su najsignifikantnije promene, (najznačajnije povećanje adventicijalne

debljine i udela i smanjenje debljine i proporcije medije) karakteristične za aneurizme sa
dijametrom između 41mm i 60 mm sa bilo kojim gradusom inflamacije [31].

Inflamcija utiče na debljinu zida aneurizme, statistički značajno u grupi sa dijametrom ≥61
mm, ali bez značaja u AOD grupi. Najdeblje zidove imaju aneurizme sa dijametrom ≥61 mm
i najvišim gradusom inflamacije [31].
 15

Promene morfometrijskih parametara usled prisustva tromba

Analizirajući sve grupe na osnovu prisustva i odsustva tromba, autori (Labudović

Borović, 2013) su došli do sledećih podataka: debljina adventicije i njena proporcija u sklopu
zida aorte signifikantno raste; debljina medijalne tunike i njen udeo u zidu se smanjuju sa
statističkim značajem; zid zadebljava značajno u AAA grupi, dok to nije slučaj sa AOD
grupom [31].

Kada se posmatra samo AAA grupa, primećuje se da je dilatacija aneurizme uz prisustvo

tromba povezana sa signifikantnim povećanjem debljine adventicije i njene proporcije u zidu,
kao i značajnim smanjenjem debljine medije i njenog udela u zidu aneurizme. Takođe,
dilatacija aneurizme uz prisustvo tromba dovodi do statistički značajnog povećanja debljine
zida [31].

Polno-specifične promene morfometrijskih parametara

Rezultati studije (Labudović Borović, 2013) nam ukazuju da ipak postoje određene
razlike između polova u morfologiji AAA. Male aneurizme sa dijametrom ≤40 mm kod
ženskih pacijenata imaju deblju adventiciju i tanju mediju, sa statistički značajnom razlikom.
Uz to kod žena proporcija adventicije je veća, a proporcija medije manja u odnosu na AAA
kod muških pacijenata, ali u istoj grupi AAA kod žena su zapaženi značajno tanji zidovi [31].

Ipak pri analiziranju svih grupa uz korekciju godina pacijenta, polno specifične razlike u
debljini adventicije, debljini medije kao i udelu medije u debljini zida nisu statistički
značajne. Jedini parameter sa statistički značajnom razlikom među grupama jeste proporcija
adventicije u zidu, sa većim vrednostima kod žena [31].
 16

Morfološko-klinička korelacija

Struktura aortnog zida je ključna varijabla komplikovane geometrije aneurizme

abdominalne aorte. Neke studije (Doyle et al., 2009a) zastupaju ideju da se pomoću
eksperimentalnih modela proceni rizik od rupture aneurizme ( modeli kreirani od silikona ili
gume, uz poređenje sa kliničkim podacima) [35]. Dok druge studije (Vande Geest et al.,
2006) u obzir uzimaju neinvazivne analize i pacijent-specifične modele (parametri zasnovani
na CT snimcima) [36]. Većina ovih istraživanja počiva na pretpostavci da aneurizme imaju
homogenu strukturu, što nije slučaj. Naprotiv, aneurizme su heterogene građe, sa ekstremnim
varijacijama u strukturi među pacijentima, ali i u različitim delovima iste aneurizme [31].
Stoga, korelacija strukture AAA i kliničkih parametara je neophodna da bi se izbegle
kontroverze po pitanju značaja varijabilnih pokazatelja rizika od rupture, što omogućava
optimalan odabir strategije lečenja za svakog pacijenta ponaosob. Studije koje uporedo
analiziraju histološku građu sa kliničkim parametrima (najveći dijametar, dinamika rasta
aneurizme ili kliničke karakteristike) su retke (Hellenthal et al., 2009). Konačno, studija na
koju se u ovom radu najviše oslanjam (Labudović Borović et al., 2013) prikazuje korelaciju
morfometrijskih rezultata i strukturnih promena sa maksimalnim dijametrom abdominalne
aorte [31].

Maksimalni dijametar AAA i njegov značaj za procenu rizika od rupture

Postavlja se pitanje, da li je maksimalni dijametar aneurizme dovoljan da se proceni rizik

od rupture? I ako nam je poznat šta nam govori o strukturi AAA i biološkim karakteristikama
odgovornim za potencijalnu rupturu?

Rizik od rupture raste eksponencijalno sa porastom dijametra. Okvirno normalan dijametar

aorte iznosi 1.9 cm do 2.6 cm, procenjeno je da porast dijametra do 4.0 cm povećavajući rizik
od rupture na 2%, za aneurizme dijametra između 4.0 cm i 4.9 cm izračunati rizik je 3.2%,
 17

zatim AAA sa maksimalnim dijametrom od 5.0 cm do 5.9 cm rizik je 25 %, dok je za AAA

dijametra između 6.0 cm i 6.9 cm rizik 35% i aneurizme veće od 7.0 cm imaju rizik od
rupture procenjen na oko 75% [37].

Rizik od rupture za male aneurizme je tema mnogih istraživanja. Za aneurizme između 4 cm

i 5 cm rizik od rupture je različito procenjen u različitim studijama: 12 % (Limet et al.,
1991), 12.8% - 23% (Vorp and Geest, 2005) ili 10% - 24% (Fillinger et al., 2003).

Ustanovljeni, kritični, pragovni dijametar za elektivnu hirurgiju iznosi 5.5 cm, odnosno 5 cm
za ženske i 6 cm za muške pacijente [38]. Ispod 5.5 cm dijametra aneurizme rizik od rupture
je niži nego mortalitet za vreme elektivne procedure u većini centara [41]. Za aneurizme
dijametra manjeg od 5 cm i stopom rasta od 5 mm godišnje hirurški zahvat treba uzeti u obzir
(Wolf et al., 1994), dok stopa rasta veća od 10 mm godišnje predstavlja indikaciju za
elektivnu hirurgiju (Leung eta al., 2006) [38].

Uticaj debljine tunike adventicije i tunike medije na rizik od rupture

Sa dilatacijom aneurizme raste debljina adventicije i njen udeo u zidu krvnog suda [31].
Ovo korelira sa činjenicom da se povećava zapremina frakcije kolagena sa razvojem
aneurizme (što je potvrđeno istraživanjem He and Roach, 1994) , pošto je adventicija
uglavnom sačinjena od kolagena tipa I [39]. Takođe, nepravilno fibrozno tkivo, u vidu,
zadebljanja adventicije, je posledica inflamacije i angiogeneze [40].

Adventicija ima karakteristike ožiljnog tkiva koje spolja infiltrira aortni zid, konstantno raste
i zamenjuje veći deo tunike medije. Međutim više kolagena ne znači čvršći zid i manji rizik
od rupture, naprotiv ekstenzivna fibroza smanjuje adaptibilnost i sposobnost remodelovanja
aortnog zida [42].

Prethodno pomenuto istraživanje (He and Roach, 1996) takođe pokazuje da sa razvojem
aneurizme, zapremina frakcije glatkih mišićnih ćelija kao i elastičnih vlakana se
signifikantno smanjuje. Rezultati ovog istraživanja i studije Labudović Borović (2013) se
poklapaju i dokazuju da pri dilataciji aneurizme dolazi do smanjenja debljine adventicije i
 18

njene proporcije u aortnom zidu [31, 39]. Manjak glatkih mišićnih ćelija i izmena elastičnog
tkiva konačno dovode do smanjenja snage aortnog zida u većim aneurizmama [36].

Uticaj debljine zida na rizik od rupture AAA

Prema nekim istraživanjima, ujednačeno smanjenje debljine zida za 25% dovodi do

povećanja intramuralnog stresa za 20% (Leung et al., 2006). Dok prema ispitivanju na
ljudskom tkivu aorte, povećanje debljine zida i smanjenje debljine tunike medije imaju
sinergistički efekat, a to je povećanje intramuralnog stresa uz simultano smanjenje
adaptabilnosti aortnog zida, što vodi povećanom riziku od rupture [43]. Dalje,
eksperimentalni rezultati govore da ne postoji veza između debljine zida i rupturnog pritiska,
sa dodatkom da je debljina zida u zoni rupture za 12% do 24% tanja od prosečne debljine
zida, ali i da modeli ne rupturiraju obavezno u najtanjoj regiji [35].

Navedeni rezultati nam ukazuju da debljina zida nema uticaj na rupturu zasebno, nego u
sklopu interakcije debljine i strukture zida. Interreakcija između elastične medije i fibrozne
adventicije je od posebnog značaja, zabog toga što uslovljava sposobnost aortnog zida da se
odupre povišenom intramuralnom stresu [35, 36].

Studija autora Labudović Borović (2013) pokazuje da male aneurizme, dijametra do 40 mm

imaju najtanji zid, ali najdeblju mediju i najtanju adventiciju. A statistički značajno
zadebljanje zida kao i smanjenje debljine medije i povećanje debljine adventicije je opisano u
aneurizmama dijametra između 40 mm i 60 mm [31]. Ovakav uticaj se objašnjava time što
navedeni faktori dovode do smanjenja adaptibilnosti vaskularnog zida, što povećava rizik od
rupture, jer je tunika medija zadužena za elastične karakteristike krvnog suda dok uvećana i
fibrozirana adventicija ne može da pruži povećanu rastegljivost.
 19

Uticaj inflamacije i intraluminalnog tromba na rizik od rupture

Sa pretpostavkom da je nestabilnost aortnog zida potencirana inflamacijom, autor

Labudović Borović (2013) potvrđuje da je povećanje debljine adventicije kao i destrukcija
medije veća u aneurizmama sa inflamacijom, posebno u aneurizmama većim od 41 mm [31].

Intraluminalni tromb aktivno utiče na evoluciju aneurizme. Dilatacija aneurizme korelira sa

koncentracijama fibrinskih formacija i markera razgradnje, uključujući nivo cirkulišućeg
plazmina. U zoni kontakta tromba i zida aneurizme nivoi MMP9/MMP2 su značajno
povišeni (izvor su im neutrofilni granulociti tog područja), dok su nivoi TIMP-1 i TIMP-2
signifikantno smanjeni. Luminalna površina tromba je u kontaktu sa cirkulišućom krvlju što,
uz potencijal tromba za samoobnovu, omogućava rast tromba i signifikantno utiče na
progresiju aneurizme [44]. Ove činjenice koreliraju sa morfometrijskim istraživanjima koja
su potvrdila smanjenje u debljini zida, smanjenje broja glatkih mišićnih ćelija uz povećanje
broja apoptoza glatkih mišićnih ćelija i povećanja broja makrofaga u segmentima AAA sa
trombom [44].

Više istraživanja (Vorp et al., 2001; Di Martiano and Vorp, 2003) pokazuje da prisustvo
tromba značajno smanjuje čvrstinu zida [45]. Dok gore pomenuta studija (Labudović
Borović, 2013) naglašava poseban uticaj tromba na male aneurizme, pri čemu one imaju
najtanje zidove, veoma tanku mediju i istovremno zadebljanu adventiciju [31]. Rezultati ove
studije pokazuju da sa dilatacijom aneurizme korelira signifikantno povećanje debljine
adventicije kao i proporcije adventicije u zidu, ali i značajno smanjenje debljine medije kao i
udela medije u zidu [31]. Pretpostavlja se da je to posledica intenzivne inflamacije
kombinovane sa destruktivnim uticajem tromba na strukturu tunike medije i reparativnog
zadebljanja adventicije. Ove karakteristike signifikantno povećavaju rizik od rupture u malim
anerizmama sa prisustvom tromba.

Prema rezultatima iste studije debljina zida se povećava sa dilatacijom aneurizme i sa

prisustvom tromba. Neke grupe autora (Wang et al., 2002; Di Martino and Vorp, 2003;
Thurbikar et al., 2003) ove promene smatraju protektivnim, opisujući kombinovano dejstvo
 20

tromba kao efekat jastučeta koje smanjuje mehanički stres zida [45, 46]. Nekoliko drugih
autora (Labudović Borović, 2013; Vande Geest et al., 2006; Leung et al., 2006) ima
drugačije mišljenje, a to je da tromb nema protektivni efekat jer kompromituje biomehaničke
karakteristike aortnog zida na duži vremenski period. U prilog ovom mišljenju ide to da kod
aneurizmi sa trombom zadebljavanje zida nije uniformno, da dolazi do smanjenja debljine
medije kao i zadebljanja adventicije [31, 36, 38].

Povezanost pola i starosti sa rizikom od rupture

Iako je učestalost aneurizmi veća kod muškaraca, žene imaju veći rizik od rupture sa
kraćim periodom između inicijalne dijagnoze i rupture [47]. Male aneurizme žena su sklonije
rupturi [48].

Istraživanje na eksperimentalnim modelima (Ailawadi et al., 2003) je pokazalo da između

aneurizmi žena i muškaraca ne postoji signifikantna razlika u debljini zida i lamelarnoj
strukturi aorte [49]. Postavljajući hipotezu da estrogen inhibira infiltraciju makrofagima, kao
i ekspresiju i produkciju MMP-9 (time inhibirajući destrukciju glatkih mišićnih ćelija
medije).

Autor Labudović Borović (2013) takođe dokazuje da ne postoji razlika između muškaraca i
žena u grupi aneurizmi dijametra između 41 mm do 60 mm, ali stavlja akcenat na male
aneurizme (≤40 mm). Studija je pokazala da male aneurizme žena imaju značajno tanje
zidove, nego aneurizme istog dijametra kod muškaraca [31].

Incidenca aneurizmi raste sa starošću, što se objašnjava povećanom ekspresijom gena za

MMP i većom sintezom ovih enzima tokom starenja. Pored toga, ovo frekventnije javljanje
AAA kod starijih osoba može se obrazložiti postepenim zadebljavanjem adventicije tokom
starenja u svim grupama aneurizmi [31].
 21

Zaključak

Uzimajući u obzir strukturu zida, najveći rizik od rupture imaju aneurizme dijametra većeg
od 41 mm. Starenje i inflamacija značajno povećavaju ovaj rizik, dok su male aneurizme sa
intraluminalnim trombom i male aneurizme žena pod posebnim rizikom. S toga ne čude
preporuke skrining studija (USPSTF – US Preventive Services Task Forces i Cochrane
review) o obaveznom ultrasonografskom pregledu, jednom godišnje, muškaraca starosti
između 65-75 godina koji konzumiraju barem 100 cigareta dnevno. Što se tiče žena, ne
preporučuje se skrining, osim u slučaju postojanja jasne porodične anamneze aneurizmalne
bolesti. Vaskularni hirurzi preporučuju da kriterijum godina za AAA skrining bude proširen,
čime bi bili obuhvaćeni svi muškarci od 60 do 85 godina, žene između 60 i 85 godina sa
prisutnim kardiovaskularnim faktorima rizika i svi iznad 50 godina sa pozitivnom
porodičnom anamnezom aneurizmalne bolesti. Randomizovane kontrolisane studije pokazuju
da grupa muškaraca sa granicom godina između 65 i 74 ima najveći benefit od skrining
pregleda.
 22

Literatura

1. Wainhainen, A. How to define an abdominal aortic aneurysm – influence on

epidemiology and clinical practice. Scang J Surg, 2008, 97(2), 105-9.
2. Sakalihasan N, Limet R, Defawe OD. Abdominal aortic aneurysm. Lancet.
2005;365:1577-1589.
3. Michel J-B, Martin-Ventura J-L, Egido J, Sakalihasan N, Treska V, Lindholt J, Allaire E,
Thorsteinsdottir U, Cockeril G, Swedenborg J. Novel aspects of the pathogenesis of
aneurysms of the abdominal aort of humans. Cardiovascular Research. 2011; 90:18-27.
4. Maksimović, Ž et al. Hirurgija za student medicine. 4.izd. Beograd: Cibid; (2015).
5. Abbas A.K., Kumar V. & Fausto N, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease,
8ed. 2011.
6. Von Allmen, RS; Powell, JT. The management of ruptured AAA: Screening for AAA
and incidence for rupture. J Cardiovasc Surg, 2012, 53, 69-76.
7. Ernst, C.B. (1993). Abdominal aortic aneurysm. N Engl J Med, Vol.328, N.16, 1167-72.
8. C.J.H. Ingoldby , Wujanto, R. & Mitchell, J.E. (1986). Impact of vascular surgery on
community mortality from ruptured aortic aneurysm. Br J Surg, Vol.73, N.7,551-3.
9. Harris, L.M., Faggioli, G.L., Fiedler, R., Curl, G.R. & Ricotta, J.J. (1991). Ruptured
abdominal aortic aneurysms: Factors affecting mortality rates. J Vasc Surg, Vol.14, 812-
18.
10. Ashton, H.A., Buxton, M.J., Day, N.E., Kim, L.G., Marteau, T.M., Scott, R.A., et al. The
multicentre aneurysm screening study (MASS) into the efect of AAA screening on
mortality in men: a randomised controlled trial. Lancet, 2002, 360, 1531-9.
11. Vardulaci, G.A., Walker, N.M., Day N.E., Duffy, S.W., Ashton, H.A. & Scot, R.A.
(2000). Quantifying the risks of hipertension, age, sex and smoking in patients with
abdominal aortic aneurysm. Br J Surg, Vol.87, N.2, pp.195-200.
12. Nordon, I.M., Hinchliffe, R.J., Holt, P.J., Loftus, I.M. & Thompson, M.M. (2009).
Review of current theories for AAA pathogenesis. Vascular, Vol.17, N.5, 253-63.
 23

13. Choke, E., Cockerill, G., Wilson, W.R., Sayed, S., Dawson, J., Loftus, I.M. & Thompson
M.M. (2005). A review of biological factor implicated in AAA rupture. Eur J Vasc
Endovasc Surg,Vol.30, N.3, 227-44.
14. Webster, M.W., Ferrell, R.F. & St.Jean, P.L. et al (1991). Ultrasound screening of first-
degree relatives of patients with AAA. J Vasc Surg, Vol.13, N.1, 9-14.
15. Thompson, R.W., (2002). Reflections on the pathogenesis of AAA. Cardiovasc Surg,
Vol.10, N.4, 389-94.
16. Fritze, O., Romero, B., Schleicler, M., Jacob, M.P., Oh, D., Stracher,B., et al. Age-
related changes in the elastic tissue of the human aorta. J Vasc Res, (2012), 49, 77-86.
17. Shantikumar, S., Ajjan, R., Porter, K.E., Scott, D.J. Diabetes and the AAA. Eur J Vasc
Endovasc Surg, (2010). 39(2), 200-7.
18. Astrand, H., Ryden-Ahlgren, A., Sundkvist, G., Sandgren, T., Lanne, T. Reduced aortic
wall stress in diabetes mellitus. Eur J Vasc Endovasc Surg, (2007), 33(5), 592-8.
19. Mata, K.M., Tefe-Silva, C., Fernandes, C.R., Floriano, E.M., Prudente, P.S. & Ramos,
S.G. Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysms. Nova Science Publishers, (2013). P-
2, T-1.
20. Lindsay, M.E., Dietz, H.C. Lessions on the pathogenesis of aneurysm from heritable
conditions. Nature, (2011) , 473:308-316.
21. Carrel, T.W.G., Smith, A., & Burdand K.G. (1999). Experimental technicques and
models in the study of the development and treatment of abdominal aortic ameurysm. Br
J Surg. Vol. 86, 305-12.
22. Nordon, I.M., Hinchliffe, R.J., Loftus, I.M. & Thompson, M.M. (2011). Pathophysiology
and epidemiology ov abdominal aortic aneurysms. Nat Rev Cardiol, Vol. 8, N. 2, 92-102.
23. Moxon, J.V., Parr, A., Emeto, T.I., Walker, P., Norman, P.E. & Golledge, J. (2010).
Diagnosis and monitoring of AAA: current status and future prospects. Curr Probl
Cardiol, Vol. 35, N. 10, 512-48.
24. Mata, K.M., Prudente, P.S., Rocha, F.S., Prado, C.M., Floriano, E.M., Elias, J., Rizzi, E.,
Gerlach, R.F., Rossi, M.A. & Ramos, S.G. (2001). Combining two potetnial causes of
metalloproteinase secretion causes AAA in rats: A new experimental model. Int J Exp
Pathol, Vol.92, N.1, 26-39.
 24

25. Davis, M.J. (1998). Reactive oxygen species, metalloproteinases, and plaque stability.
Circulation, Vol.97, N.24, 2382-3.
26. Hackam, D.G., Thiruchelvam, D. & Redelmeier, D.A. (2006). Angiothensin converting
enzyme inhibitors and aortic rupture: A population-based case-control study. Lancet,
Vol.368, 659-65.
27. Hence, K.A., Tartia, M., Ziporin, S.J., Lee, J.K. & Thompson, R.W. (2002). Monocyte
chemotactic activity in human AAA: Role of elastin degradation peptides and the 67-kD
cell surface elastin receptor. J Vasc Surg, Vol.35, N.2, 254-61.
28. Thompson, R.W., Liao, S. & Curci, J.A. (1997). Vascular smooth muscle cell apoptosis
in AAA. Coron Artery Dis, Vol.8, N.10, 623-31.
29. McCormick, M.L., Gavrila, D., Weintraub, N.L. (2007). Role of oxidative stress in the
pathogenesis of AAA. Arterioscler Thromb Vasc Biol, Vol.27, N.3, 461-9.
30. Trachet, B., Vanderberghe, S., Loeys, B. & Segers, P. (2013). Aortic hemmodynamic
and their role in aneurysm location: Can mice provide more insight? Nova Science
Publishers Inc. p.156-158.
31. Labudović Borović, M., Borović, S., Radak, Đ., Marinković-Erić, J., Maravić-Stojković,
V., Vučević, D., Stojšić, Z., Milićević, Ž. & Čolić, M. (2013). Morphometric model of
abdominal aortic aneurysms and the significance of the structural changes in the aortic
wall for rupture risk assessment.
32. Aggarwal, S, Qamar, A, Sharma, V & Sharma, A. (2011). AAA: A comprehensive
review. Ehp Clin Cardiol, Vol.16, N.1, 11-5.
33. Lindholt, J.S., Norman, P. (2008). Screening for AAA reduces overall mortality in men.
A meta-analysis of the mid- and long-term effects of screening for AAA. Eur J Vasc
Endovasc Surg. Vol.36 N.2 , 167-71.
34. Blois, B. (2012). Office-based ultrasound screening for AAA. Can Fam Physician.
Vol.58, N.3, 172-178.
35. Doyle, B.J., Corbett, T.J., Cloonan,A.J., O’Donnell, M.R., Walsh, M.T. Vorp, D.A.,
McGloughlin, T.M. (2009a). Experimental modeling of aortic aneurysms: novel
applications of silicone rubbers. Med Eng Phys. 31. 1002-12.
 25

36. Vande Geest, J.P.V., Wang, D.H., Wisniewski, S.R., Makaroun, M.S., Vorp, D.A.
(2006). Towards a noninvasive method for determination of patients-specific wall
strenght distribution in AAA. Annals of Biomedical Engineering. 34. 1098-1106.
37. Myers, K., Devine, T., Barras, C., Self, G. (2001). Endoluminal versus open repair for
AAA. [http://www.fac.org.ar/scvc/llave/myers/myers.htm]
38. Leung, J.H., Wright, A.R., Cheshire, N., Crane, J., Thron, S.A., Hughes, A.D., Xu, Y.
(2006). Fluid structure ineraction of patient specific AAA: A comparison with solid stress
models. BioMedical Engeneering OnLine. 5. 33.
39. He, M.C., Roach, M.R. (1994). The composition and mechanical properties of AAA.
J Vasc Surg. 20. 6-13.
40. Maiellaro, K., Taylor, W.R. (2007). The role of adventitia in vascular inflammation.
Cardiovascular Research. 75.640-8
41. Lederle, F.A., Wilson, S.E. and Johnson, G.R. et al. (2002). Aneurysm detection and
menagment veterans affair cooperative study group. Immediate repair compared with
surveillance of small AAA. N Engl J Med. Vol.346, 1437-44.
42. Raghavan, M.L., Vorp, D.A. (2000). Toward a biomechanical tool to evaluate rupture
potential of AAA: Identification of a finite strain constitutive model and evaluation of its
aplicability. J Biomech. 33. 475-82.
43. Xu, C., Zarins, C., Glagov, S. (2001). Aneurysmal and occulsive atherosclerosis of the
human abdominal aorta. J Vasc Surg. 33. 91-6.
44. Touat, Z., Ollivier, V., Dai, J., Huisse, M.G., Bezeaud, A., Sebbag, U., Palombi, T.,
Rossignol, P., Meilhats, O., Guillin, M.C., Michel, J.B. (2006) Renewal of mural
thrombus releases plasma markers and is involved in AAA. American Journal of
Pathology. 168. 1022-9.
45. Di Martino, E.S., Vorp, D.A. (2003). Effects of variation in intraluminal thrombus
constitutive properties on AAA wall stress. Ann Biomed Eng. 31. 804-9.
46. Wang, D.H., Makaroun, M.S., Webster, M.W., Vorp, D.A. (2002). Effect of intraluminal
thrombus on wall stress in patient-specific models of abdominal aortic aneurysm. J Vasc
Surg. 36. 598-604.
 26

47. Wilson, K.A., Lee, A.J., Hoskins, P.R., Fowkes, F.G., Ruckley, C.V., Bradbury, A.W.
(2003). The relationship between aortic wall distensibility and rupture of infrarenal
abdominal aortic aneurysm. J Vasc Surg. 37. 112-7.
48. The United Kingdom Small Aneurysm Trial Participants. (2002). Long-term outcomes of
immediate repair compared with surveillance of small AAA. N Engl J Med. 346.1445-52.
49. Ailawadi, G., Eliason, J.L., Roelofs, K.J., Sinha, I., Hannawa, K.K., Kaldjian, E.P., Lu,
G., Henke, P.K., Stanley, J.C., Weiss, S.J., Thompson, R.W. Upchurch, G.R. (2004).
Gender differences in experimental aortic aneurysm formation. Arteriosclero Thromb
Vasc Biol. 24.2116-22.