90 Fannacologie Flin: ervopocine et n factor de ceerehemstpontc cu ate I vel mela intend n es vr devon ieretiea sero Mecansma de ane 2 {evra fener ele! sem plroent fvares fre proceso, “rere at sinter! boglbine nein deporte ilar aecvete de er, “fheotiaren ftp mans prin relostons Fox Eivoetn pose pede react adveue gave, dari zope, acca montane nivel hobs ~hipeeriue eer oer gr ch eceflpati penis col "ie tbr vn, om “embers “fiom, sido poop ecient fete Ci tperesine aerial Frost spina cfr, densa pote et mat ervopora co fv fei dul se pe Isa sar re la Savi, Find cose ‘Dp dete Con eran Opi. et ertopetn rene init sc onc sit mei "nui corseatv cern oie, al bob diz trom sense civel skate ertopontin| dont; “Mmm date rer presi eset a vel emf cal nu abscuglr vet _ nl anomie cena co hipplria mie’ hemalogene consecutiv watanen- fluc iste a loupe - nano cua de oid (AZT) le bln dobindte SDA): at en 2 in) nfl 40 — 50 kg de 3 spin: dor exe reset ta I Tu, 25 Ur tg ose ange pk dor mex. de 200240 UF kg, de 3 ot / siptimén). x sindromul imunodeficientsi 1.5.2. Tratamentul anemiel sideroblastice 14 2.1. Baze fiziopatologice “Anemia sideroblasicd este 0 anemie microctarthipocrom’ cauzath de sctdereasintezei de hemoglobind. Are loc acumularea consecutive intracelular a firulu i celulleeritroide fn etiologia acest forme de anemic intervine carenfa de ptidoxal-fosfat, forma activa a vitaminei Ba care poate f eauzatl de: port insufiient de piridoxin (freevent la alcoolci), substanfe medicamentoase care antagonizeaz efectele vitaminei (tatamentul antituberct- |os cu izoniazida sau pirazinamida); - consum erescut dtort crostri rateisimezeiprotece in uncle boli neoplazice; ~terenul congenital (anemia sideroblastiedereditara), FarmacologiasOngeul sa sstemulul hematopotic 31 1.5.2.2, Farmacoterapie si Farmacografie: Formele dobnite de anemie sideroblasticdrAspund uncori le trtamentul cu vitamina By (piridoxina) tn doze farmacologice (50-250 mg/2). 2. MEDICATIA ANTIHEMORAGICA (HEMOSTATICA) 2.1. BAZE FIZIOLOGICE Hemostaaa este procesul fziologic care intervine prompt pentru opritea unei hemoragi, care se desflgoard in mai multe ctape: spasmul vascular care consi tn vasoconsrictia vasului lezat ~ hemastara primar (vasoconstritia determina scdderea debituli sanguin local gi se produce reflex, datorita excita mecanice dela nivel leziuni); + agregarea plachetelor cu formarea trombului plachetar (cheag alb); la nivelul leziunii plachetele devin adezive si formeaz’ ADP si tomboxan Az care favorizeaz& eresterea adezivitatit rombocitelorinvecinae; in continuare ae loc modificarea trombocitelor care elibereazd serotonind gi tromboplasting; - coagularea propria zisd sau hemostaza secundard se bazeaz4 pe: ~ formarea compiexului romboplastinic, complex activator al protrombinei; - protrombina activa este convert in rombind; + trombina activatt catalizeazd transformarea fibrinogenului solubil in monomer fib- rinii care se condenseaz4 apoi fn fibrin insolubia. Esenja coaguliri const tn transformarea fibrinogenului solubil fn fibrind insolubila, sub actunea trombine activate ‘In procesul de coagulareintervin: caine iin (ee prod msgs) ok urate a coca cu enti as - mecanisme exrinseci determinate de tomboplastnatisularaeliberata de fesutul trauma tizat, tromboplastina tsulara cuprinde fosfolipide membranare gi factorltisular (PT) - 0 licoproteina cu propriett proteolitice; ‘Ambele mecanisme ele coagulii se declangeaza simultan Un rol important in procesul de coagulare e singelui Tl are un sistem de protcne specifice rumite factor! af coaguldrit Toni de calciw sunt indispensabli tn procesul normal al coaguldrt singel, intervenind in ‘majoritateaetapelor declansate ca urmare a lezAri vasuli. Substanjele care chelateaz& calciul fu actiune anticoagulant in vitro putind fi utlizate la recltarea probelor de singe (acidul citvc, KKEDTA, fuorura de sodie). Interdepedentatnte leziunile vasculare gi factoritcoagulari,precum si mecanismul detaliat al procesului de hemostaz8 al cArui produs final este cheagul de fbriné ingolubila sunt prezentate fn figura ne. VILA,2 Famaccogie conse o eat wecansu zat uecansumranses — EETnIsee aly eto + | Regonan | atit tao vt tei | acer cota (Com ite cere gC erat etet eoahe ‘Serer Factor xf facto tat rlsina (Goouine | ee Carat 2) (eetora mh tector vt tects Via (Gooding ae ora a a tect va shel ot = £9) (ereacae) tecoru x tector cca (sua Prove) fectru xt tector (eabsonr vo Fey ed PaoTRONBIE al icone own | pata a = TaRnE Fnmeoae rronina tf BRIA ‘Fie. VIELA.- Proce de congulaewstgell 2.2. BAZE FARMACODINAMICE Medicamentele hemostatie actoneazA prin oprirea singertr Clasificarea medicamentolor hemostatice © Hemostatice local ~ Adrenalina; 2 Trombina; + Gelating; {Slur ale metalelor (fer, alumintu, sruri miste); + Fibrina umand; + Oxieeluloza, Fermacologia singel ya sstemuli hematopoetie sm # Hemostatice generale folosite sistemic: ‘are intervin la nivelu! procesului de coagulare: © vitaminele K's + protamina; = factori i coagulr = batroxobina; ~ care ores reistenta caplard "= earbazocroma; * etamsilatul; = flavonoidele. © Antipibrinoltce: = Aeidul aminocaprote; + Acidul tranexamic; ~ Aprotinina. 2.3 HEMOSTATICELE LOCALE Substanele medicamentoase aparjndtoare acestei grupe acjionesz prin: * vasoconsiricfie (adrenalia, noradrenalina in solute de 1/100000-1/5000 tn hemoragi capilare, epistaxis, extract dentare) - preciptarea proteinelor (clorura feria, elorura de alumina, alaunul sub forma de soli ‘au creioane hemostatice utlizate In tGieturi superficiale datorta proprietor asrin- gente); - acjunetromboplastinid (venin de vipers pulbere de tromboplastina — care activeaz3 pro- trombina gi procesul de coagulare); - transformarea fibrinogenului in fibrind, a aplicarelocal& (trombina umand i bovins); {prin absorbjia sdngelui servind ca matrice pentru formarea cheagului (firing umand, eating, oxieeluloza). 2.4 HEMOSTATICELE SISTEMICE Medicamentele acestei grupe actioneaza la nivelulfactorilor coagultei, suplinind defictal tcestora sau intervenind in procesele care favorizearA hemostaza ~ creseres rezistenei capilare, 2.4.1. Hemostatice sistemice care intervin la nivelul procesulul de coagulare VITAMINELE K Prop. fz. chim: scheletl structural al vitaminelor K cuprinde un nucleu 2-metil-4- naftochinonic, care difert prin subsiuenii din pozitia 3. Substanja neturel, ftomenadiona (sitarina K;) ete liposolbils avind unrest polizoprenic si se gtsyte in produse de orisine Yegetala. In intestn, bactrile saprofite sintizeazd vitamina Ky, Derivatul sintetic este hidrosolbil~ menadiona soda bisul (vtamina Ky). Fein: Absorbja vitaninei naturale se face la nivel intestinal, necesind 0 secreti biliart eficienta. Derivafi hidrosolubili se absorb pe cale oral chiar in absena bile. Analogul vitamin naturale obinat prin sintezichimict gi deriva sinttici se administexzA parenteral ‘Vitamina se concentreazd la nivel hepatic, stocareaesigrind rezerve penrucétevasiptiméni “Metabolizarea se face prin glucuroconjugar, iar eliminarea prin bls urnsos Famacologle Fain. vitamina K este o coenzima implicaté tn sinteza hepaticd = protrombine! (factor 1); = proconvertnel (factor! VO); + globuline!antihemofiliceB (fetorul 1X); -factorilui X (Stuart Prower) Actunes cataites a vitaminei K necestt integrate fuetiei heptice,intervenind tn ‘arboxilarearadicalilorgluamici ai moleclelorglicoproteice. Dervatil earboxilielrezltati intervin fn legarea ionlor de Ca", prin interactiunea complexului rezltat cu fosflipidele are find favorizatprocesul de coagulare. Fox. derivatul natural este lipst de toxieitat, dar analogisintetil sunt ma Reaciil adverse + tulburdri vasomotoril tn az de administrare iv. rapid; = anemie hemolticd, mai ales lace cu deficit de glicozo-6-fosfat dehidrogenazd; ~ hiperbiirabinemie datoria compettei eu pigment blir tn procesul de glucurocon- Jugare, care poate favoriza icterul nuclear la nou ndscu, -methemoglobinemie; Contraindicayli: - tromboembolie; inflamayia acu: este raspunsul iniial la agresiunea tisulard. Este mediat® prin cliberarea de autacoizi (ex. histamind, serotonina, bradikinins, prostaglandine, leucotrien) si de obice’ precede declangarearéspunsuliimun; > raspunsulimun: se produce atunci cénd celulele imunocompetente sunt activate ca rs- ns la microorganisme sau substan{e antgenice eiberate In timpul rispunsululinfla- ‘mator seut sau cronic. Rezultatulrispunsului imun poate fi folositor organismului (de ‘exemplu ducind lafagoctoza si newralizarea microorganismelor invadatare), dar poate {i nefavorabil dact duce lao inflamagie conic fir rezolvarea procesulu ezional; > inflamajia cronica: implicdeliberarea unui numir de mediatori care nu se remarc8 in ispunsul acut interieukine ~ 1,2 si 3, interferon, fectorul tumor necrotic a. (TNFa), factoral de simular al coloniilor de granulocite - macrofage (GM-CSF) etc. Una dntre cele mai importante boli implicind acesti mediator! este poliarta reumatoida in care inflamaria cronicd are dept rezltat dureea 5 distrutiaosului si cartilagiului articular dducdind la invalidate severd,productndu-se, de aserenea, modifica sistemice care pot duce la scurarea vet Lezarea celulard asociathinflamatieiacfioneazA asupra membranelor celulare prodcdnd eliberarea enzimelor lizozomale de citre leucocite; acidul arahidonic este eliberat din precursor i sunt sintetizat astel vara eicosanoizi (ase vedea capitol atacoi) Calea ciclooxigenszei (COX) din metabolismul acidului arahidonic produce prostaglandine (PG) care au variate efecte asupra vaselor sanguine, terminallor nervoase si celulclor ‘implicate in inflamatie. DDescoperrea izoformelr cilooxigenazei (COX-1 si COX-2) a dus la conceptul & COX-1, enzim consttuivs, tinde s4 aib& 0 functie homeostatic, in timp ce COX-2 este o enim inductibila in timpal inflamajei si tinde s& faciiteze raspunsul inflamator (Fig. IX.1). Pe aceastd bazA au fost obtnut si introdug in terapeutica inhibitor selectivi de COX-2, in ideea ¥ acetia vor fi mai sigur dect inhibitor nesclectvi de COX-1, ira 2s perde eficacitatea,on Fema a | | coittiea | Canora Ll Lia wll SE crwee P peel a Fig 1X1. Seema cio ce ue generates de prostaglandin prin CO¥1 sta COK2 ‘apd Vane Botting, 1995) eee etn ca Ciera eth ah es aie Soa ti ren oh et setirassoetstee catenin enced ier leit ei Pt ‘stimula produ woores altar molecule reac ‘cum ar fi peroxidul de hidrogen gi radicali hidroxil. ee a ieee eS ee ee 1.2, BAZE FARMACOLOGICE CClasficarea acestor medicamente se fae i functie de citerileterapeutc i chimic. ‘A. Antinfamaioare nesteroidiene (AINS): sunt substante care fac parte din grupa ‘analgezice-antpietice-aninflamatoae, la care predoming efectul antinflamato, find ‘ulzate fn scop antinflamator si analgezic. Ce antireumatice au efect imediat, dar de Gluratt scurtd dupa intreruperea adminiseli, Au actiune simptomatic = patogenicd, ddiminuind sau inlaturind unele simptome gi seme ale inflamatiei in bolle reumstice ‘ronice, dar nemodificind evolu procesului patologic. B. Antireunatice specifce: au acjiune lenth fir efect antinflamator. Se utilizeazA ca terapie ,de baz4” sau ,modifcatoare a boli” in polartritareumatoida. Efectul acestora fspare dup 2-3 huni 31 persist luni-ani dup& interuperea administrii, influentind Ahele componente patogenice $i modifichad evolujia procesului reumatic. Din pate acestea pot fi mai toxie decit agent antinflamatorinesteroiienl ‘A. Antiinflamatoare nesteroldiene (AINS) A 1. Aniinflamatoare nesteroidiene clasice (generatia 1) 2 Acizicarboxiic _ “Derivafide acid sacle: acid acetilsaliilic,diftunisal, benorilt. Farmacolegia inflamaris, boiler reumatice gi bllralergice a9 ~ Derivati de acid acti: ~ derivatide acid fenilacetc: diclofenac, alelofenac ~ derivati de aczi cerbociclici si Reterocicli acetici:indometacina,sulinds, tol- etna, lonazolac, ketorolac; - Derivaide acd propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen, dexketoprofen; = Derivafi de acid fenamic (fenamat: ac. fufenamic, ac. mefenamic, ac. meclofe- namic, ae. nilumie, ac. tolfenamic, etofenamat; enolic - Pirazolone: fenilbutazona; + Oxicami: piroxicam, tenoxicam, lomoxicam; I. Antiinlamatoare nestroidieneinhibitoare selective sau specifice de COX-2 (gener tina Ila) 1. Blocante selective: meloxicam, nabumetona etodolac, nimesulid; 'b. Blocante specifice (coxibe: celecoxib, rofecoxib, parecoxib, etorcoxib. B. Antireumatice specifice: 4. Compus de aur: aurotiomalat de sodiu,auranofin; '. Antimalarice de sintezB: clorochina si hidroxiclorochine; € Derivaitiolici: penicilamina; 4. Imunodepresive: metotrexatu (si alte citotonice),ciclosporina $a. Sulfesalazina 1.2.1, Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Farmacocinetcl: Diversitatea chimict a AINS are drept consecinya © gamt larga de caracersicifarmacocinetice. Desi exstt multe deosebir in cinetica AINS acestea posed& unele Droprieiji generale comune. Aproape tofi compusii sunt acizi organici sabi (exceptie face ‘abumetona care este un prodrog care este metabolizat la pricipiul activ acid). Cele mai multe inte aceste medicamente sunt bine absorbite digestv iar alimentele mu le modifica substantial biodisponibiltates, Cele mai multe AINS sunt motabolzate in proporte riicaté unele prin rmecanisme de faz8 I si, iar altele numai prin glucuronoconjugare’ direct (faza U-2). Desi excreia renal este cea mai importanta cale de eliminare,aproape toate sufera variate grade de excrete biliart si reabsorbjie (ciciul enterobepatic. Gradul de irtae manifestt Ja nivel ‘ractlu intestinal inferior se coreleaz& cu canttatea implica fn acest cclu, Cea mai mare pate 4 AINS sunt legate in proporie mare de proteinele plasmaice (peste 98%), de obicei de albumine. Unele (de ex. ibuprofen) sunt amestecuriracemice, n timp ce altele (naproxenul) se prezinl can singur enantiomer i pujine nu prezini un centr chiral (ex, diclofenac). Toate AINS pot fi gasite fn lichidul sinovial dupa administrri repetae. Medicamentele cu perioada de fnjumatire scurtt persist in articultii un timp mai Indelungat decat poate fi previzut in functie de semiviaja lor biologicd, in timp ce medicamentele cu perioadt de Injumatajire lung’ dispar din lihidul sinovial eu o vitezA proportional cu acest parametru farmacocinetic. Farmnacodinamie: Aniinflamatoarelenesteoidiene prezinta urmatoarele actuni: scfunea antinflamatoare (relativ mai redusd fala de antinlamatoarcle steroidiene) variaz& ca intnsitate intr difertele substanjs; cjunes analgczicd: comparabilé cu cea a acidulu acetlslicilic sau a paracetamolulu; cfunea antipiretica (nu este utilaterapeutic); acfunea antiagreganta plachetard(prezenta la acidul acetisli tazond 5); + inhibareacontractillor uterine (acidulacetilsalclic, indometacina, fenilbutazont} favorizaresinchideriicanaluui arterial la nou-ndscut (indometacna). i, indometacind,fenilbu-oo Famaccogie rae oa spi nas ep DCO 2 tea ten ESS meg neces he rerourne wensenUne | rosrimcan «2 ineaeaRTETE) arin romper comaunee®| AER aa ae oN ‘Acowpronaniponc — PROETACICLNA an a ® PROSTAGLANDINE Pom pcr pobre. lr neterodiene a lg 1X2. Bisintaa deriva edu arahldnl interven ontiniara eocarolaor tc AINS au, post, mecanisme aioe de asin ind: "iar stv eller infanatari eum af plimorollearclenearofle) cu Inia fr de enopeton rac ior - Siminuar fort seni meso de agen de che cele endotinle, ieee picheey, -inhbres cheno eur iefanatoni “yeglen owns produce de teres (L-) “{plefoateauorfenomene cellare mente de calc; ibaa ipoigenzlGndometindlfeae, Ketoprofen) 3. emesis TAINS pot proves ect adverse: Aigekee! dicomfor etic err, vomd, dee, ler gasvo-nesin, henorie Sige, pero: Infancia adverse gasoltesiale sroase pe carl pot produce, AINS se cl Jew el mi mae is: azapropzon, eibuzons; Dyas nemedar:proneam, Letpofen,napoten, iene: Sjexeel mat mete: upon byvs Farmacologia inflam, bollor reumatice 4 bllralergice a + alergice:rnite, unicarie, erupt, edem angioneuroic, atm bronsic; respiratori:tuse, feb, eozinofilie cu infiltrate pulmonare bilaterale la alergic; nervoase; cefalee, ameel,tinitus, stiri confuzionale,halucinati,rulburdci auditive; hhematologice: anemie, rombocitopenie, anemic heroliic (in cxz de deficit de glucozo- G-fosfatdehidrogenazd), exceptional aplazie medular8, agranuloitozs, rise. ttombotic pentru coxibe: -hepatotoxice (ear); + retenjehidrosalina,insuficienlrenala acuta reversibila (at); + accidente severe (rareori)(sindroame: Lyell, Steven-Fohnson, Reye).. Farmacoteraple: inflamatoarele nesteroidiene reprezinth medicatia utlt tn grade variate in tratamentul ‘afectunilor reumatismale (inflamatori, degenerative, arculare, extraaticulare). S-20 ‘dovedit utile, de asemenea, in dureripostoperatorii, durerineoplazice(metastaze osoase). 4) In afectuni reumatismale: = tratamente de scurtdurat (In perioade de acuizare) in artroze, tendinite,tenosinovite, lumbago, dureri gi nflamatii postraumatice; ~ tratamente de lungA durath in reumatisme inflamatori eronice (in special poliatrits reumatoid,spondilitaanchilozant),artroze duteroase; In afara afecjunilor reumatismale: angine, atte, colici neftetice, romboflebite, hemo- twizi, dismenoree, unele afeeuni stomatologice, esofagita de reflux 5i postradire, etitem nodos, persistenjacanalulu arterial la nou-nascut Recomandari, precaypit: Sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru tratamentul ‘nial, la dozele cele mai mci. Nu se foloseseasocieri de AINS. Inhibitor selectivi ai COX-2 nu se folosese de rutin tn polartrita reumatoida sau atroze, ci se prefer fajé de alte AINS numa cnd sunt clar indicate: 8) Ia bolnavi cu antecedente de ulcer gastroduodenal, perforate, hemoragie gestrointes- tinal, la care utlizaea lor webuie atent evaluat; by la bolnavi cu rise crescut de efece adverse gastrointestinal (vista peste 65 ani, asociere ‘cu medicamente care cresc riseul reacilor adverse digestive, debi, bolnavi sub tata ‘ment prelunit cu doze mari de AINS).. EBecteleterapeutice ale inhibitorlorselectivi gi specifici de COX-2 sunt diminuate de aso- cierea cu acid acetlsaliciic m doze mici, iar asocierea cu antacide gatice nu este jusifict Princip de utilizar: ~ alegerea AINS tn funtie de indica = principal crteriu de alegre este tolerabilitata clini; ‘ital de administrare: de obcei o doz mai mare l inceput (3-7 zle) apo una mai reduss; - de evitatcala inectbilt; + protectiagastricd preventva (alimentara, medicamentoasA) est util pentru AINS clasce, JInteraciunt: AINS erese impul de singerare (In asociere eu alcool! in eantitéti mari) si creseriseul de singerare (in asociere cu heparina si anticoagulantele orale). Cresetoxiitatea fenitoin’ si ltiuiul. Asocierea eu antihipetensve (iazide, furosemid, captopril) scade efectl diuretic 5: antihiperensv. La bolnaviideshidraai pot produce insufcienl renald aut. ATNS. ‘nu se asociaz Inte ele (deoarece crest riscul uleerogen gi de hemoreii digestive). 1 Antireumatice specifice ‘Sunt medicamente cu aciune specific i poiartritareumatoids Farmacodinamie: Aceste medicamente modificatoare ale boii (in contrast cu AINS care sunt modifiatoare ale simptomelorprezintd urmatoaree caracteristii: + tdministrate cron in poiaritareumatoidé micgorez& dureea, reduc inflamaia arciculart;a Farmacologie - senueazs manifestrle extrarticulare (nodulii reumatoizi; 1 Sea viteza de sedimentae a hematlor (VSH) situ fatonului reumatoid; “amelioreaza prognosticul boii, “ efcacitatea se evidentaza lent (dupa edteva luni de tratament); “fn general sunt ineficace pe model experimentale de inflamate (la animale de experint). “Mecanism de acfiune: (au este fn bine cunoscu)- Acesta ar fi legat de: “influenfarea inflamatieicronice in anurnite componente patogenice; | modificarea reacte!organismulul(responsabilt de eronicizarea procesulu inflamator); “inerventia posbit la nivel fenomenelorautoimane din cursul boli * fenomene Ge imunostimulare si respectiv imunodepresie (care pot realiza beneficii prin ‘micsorarea capaci organismului de @reaciona in mod patologic). Farmacotoxicologie: ‘Tratamentul cronie eu aceste medicamente este limitat de dezvoltarea unui grad de tolerant si cu deosebire de react adverse (care necesi control regula si uneori obligh la opritea {fatamentull). Majoritatea bolnavilorintrerup aceastd medicafie dup8 1-2 ani Riseul toxic este comperaiv mare pentru aur injectat gi mal mie pent antimalarice $i ‘avril administra p.o. Unele date indica faptulc¥ antimalricele si metotexatul prezints cel mai convenabil rapor toxicitateleficaitate. ‘Farmacoterapie Studi elinice controlate au ardtat.o eficaitate comparabilé pentra compu de aur i.» sulfesalazng, penicilamin8 si metorexat, Aurul administrat po. 51 antimalarcele s-au dovedit mai putin eficace. ‘Deoarecerisculreecilor adverse este reltiv mare, aceste medicamente sunt obignit rezer- date canutilor severe de boalh (refracare la misurie terapeutice uzuale ~ repaus, fizioterape, [AINS, eventual plucocorticoiz intraarticular). In ukimul timp, considerand potentalul sporit de a opei evolufia $a evita leziunile dstrutive cind sunt utilizate precoce, au inceput 8 fie {indicate gin eazurile incipiente de poliartrit reumatoida 1.3, ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS) 1.3.1. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice 1.8.1.1. Acizi carboxilici 1.3.1.1.1. Derivati de acid salilic ACID ACETILSALICILIC (ase vedea gia Sectunes Icapitolul Analgezice-antipiretice) (Cunoscut in special sub denumirea de asprin, este esterulacidul salicilic eu acidul ect. eins Acidul aetilsalcilic se absoarbe relsiv bine din tubul digestv, biodisponibilitatea edie find 68%. Fain. Analgezi, enipiteic, antinflamator, aniagregant plachetar. Dozele mari, depasind ‘lai la adult, a eft antinflamator. “Mecanism de acjune: Efectele analgezic, antipiretic si antiinflamator se detoresc, in principal, inhibi biosintezei de prostaglandine (PG). "Fiox.:Piozis,eastralgi,grefri, vome, microhemoragiigastrice, retenie hidrosaling, agra varea asimului bronsic, alergii cutanate, eufoie, tulburkri de echilibru favorizarea hemora- blo. La copii cu varicel8, grip si virozerespiratori pate produce sindromul Rey. Fer: Reumatism poliarticular acu, pliarité reumatoid (Ci: gastrte,uler gastrointestinal insificien& hepatic alergi a salicila, datas hemoragil. Frat ca aninflamator 3-4 g pe zi 3-4 prize. Farmacologia inflamait,bolilorreumatce bolt alergice os DIFLUNISAL, Fein Se absoarbe bine pe cale oral bilo 12 oe. 3. aninflamator, analgezie, slab anipiretic. Fox, Cl: Asemanatoare acidului acetilsalclic legare plasmatic& 99%, perioada de injumatitre Feral: Ca antinflamator 500-1000 mg/ti fo 1-2 prize. BENORILAT sera acetilsalicilie al paracetamoluli ‘Are proprletiasemndtoare aciduluiacetilsalicilic st aceleas indicat, Reactile adverse sunt asemanatoarecelorproduse de asprin, dar riscul singerilor digestive este mai mic. 1,9.1.1.2. Derivatide acid acetic Derivati de acid saliciic Derivai de acid aceticou Farmacologie DERIVATI DE ACID FENILACETIC. DICLOFENAC. Este unul dine cele mai active AINS, cu tolerabiltate clinica deosebit. Este un deivat cin. Se absoarbe repede si complet din tubul digestiv, dar biodisponibilitatea este de rnumai 529 (deoarece este metabolizat la primul pasaj hepatic), lin.: Antinflamator deosebit de efieace, de asemenea analgezic gi anipretc cu potenti ‘mare (apropiati de cea a indometacinei. Ihiba ciclooxigenaza la concentrafii mai mici dectt indometacina. Fox: uneori tulburiri gastointestinale (grea, diaree, dureri epigastrice), singertei digestive minore, riscul ulcerului sau al singertrilor masive este mic. Ocazional erupt culanate, posible acti anafilactoide (cunoscute petra toate AINS), ter Poliartria reumatoida, spondilita anchilopotetica, arroze, reumatism extraaticula, criza de gut, stir inflamatorii dureroase postoperatori, postraumatice, dueri dupa extract | CHy Ibuprofen Naproxen Derivai de aiz arit-antranilici (fenamati i analogt tnrudii \ oy ' Hooc Acid niftumic CHy Acid mefenamic ‘Ate structuri de aciz carboxlici tN, ‘COOH Ketorolac Fig 1X4. Structurie chime ale uno ataamatoare nesteroilne, deriva dex antes (examap)on Famacologe 1.3.1.1.4. Derivati de acid fenamic (fenamati) ACID FLUFENAMIC eins Suferd o absorbjie lena fn tractul gastrointestinal, se leagk tn proporiie mare de proteinele plasmatice, este In majortate metaboliza,timpul de injumatatire biologic este de aproximativ 9 ore. Flin Este antinflamator si anipretic eu potenta mare (asemandtoare naproxenuiui gi fenilbutazone!) Efectl analgezic, comparati, este sab. ‘Mecenism de actiure: inhib cilooxigenaza Ftox: Reacfile adverse intereseaza sub 10 9% din bolnavi si sunt, in general benigne (relativfreeventsurvin tlburar dspeptice si daree, rareori severe. Fter.: Poliartrta reumatoida si alte afectiuni reumatice inflamatorii sau degenerative; ttomboflebite superficiale. Cl: Ulcer, isuficenta renal, insufieientt hepatic, alergie specifics $i hipersensibilitate a salicili sau alte AINS; sarcin8,copi sub 14 ani Feral: Oral, obignuit 600 me/z (In3 prize, la mese, ‘ACID MEFENAMIC Féin, Are efectaniinflamator, analgezic si antipretic (de intensitate moderat8) Fuox: Ca react adverse, ocazional, provoaca diare, erupfiicutanate, glomerulonefité slergiet;rareori reac sanguine (trombocitopenie, anemie hemolitia,leucopenie) Feer.: Indicat in afeeiuni reumatice, ca si pentru combaterea duterilor muscular, traumatice, dentare, a cefalee, 2 durerilr postoperatori, dismenoreei sau febrei Cl: Bolnaviulcerosi, cu. boald inflamatoare intestinald, astmatici (favorizears bronhospasmul). Crest rscul de hemoragi al medicamentelor anticoagulante, ‘Fgrat: Dozele uzuale po. sunt de $00 mg de 3 orizi. Copii peste 6 ani 25 me/kg/ (in mai multe prize). ‘ACID MECLOFENAMIC Fter.: Ca meclofenamat sodic se uilizeaza In poliarrita reumatoida $i in artrozi (osteo- anita), tox: Uneori poate provoca diaree severd fn rest efecte adverse cunoseute pentru AINS in aceasta clas, PotenjeazAefeetlanticoagulantelor orale Cl: Sarina Fgraf: Oral, 100 mg de 2-4 oii ACID NIFLUMIC Fins Un fenamt antinflamator si analgezic Ftox: Provoaca (relativ frecvent) reacii adverse manifesta ca fenomene de irtaie igestiv4 (great, vomd, diaree, dureriepigasrice), Tratamentul indelungat poate afecta functia renal, hepatic si singele. Potenjeaza efectul anticoagulantelo. Fanacologiaiflamiel,bolilorreumatice i bolilrelegice co Fier: Afetiun rumatice (aiculre si extraariculare), gt Guer taumatice,afecini ‘nflamatori in sfera ORL. ginecologie, rombolebite. Frat Doza urual po este 250 mg de 3 ore Tn criza acu de gu se adminisreaza intial S00 mg, apoi 250 mg la 2 ore (evertual ined 250 mg dup alte 2 ore. 1.3.1.2, Acizi enolici 1.3.1.2.1. Prazolone FENILBUTAZONA, Ese un acid enolic ervt de pirazoidn-3 dont Feinz Adminisvat oral feibuzona se absoatbe tn propontede 8000 9%. Se lags in proporie mare de proeineleplasmatice (0-98 St; se metabelian fat famind-se doi retabli activi (xifenbuazora ~ aninfamatar si gama-icroifenibutzona~ rico) Iajoriaten metabolior sunt elimina urinr glucuronoconjgati, Timpul de fnjurtaie biologi este de cca 56 oe. Fin. Fenlbtazon are predominant fet aninlamaor Clini ete efeae tn speci inflamatile acute de tpul acces de gu, Referitor Ie formelecronice de reumatsm inflamatorefectul este superior in spondiiaanchilopoitc tox: Ese un medicament greu suport de bolnevi,Reactile adverse sunt recven (ji determina oprteatrtamentulut in 10-15 % din carr). Reaci adverse care par deseo: neplcereepiasica pirozs si gastali, reat si voma, date, diverse lurk ispeptic. Ulceral gate se dezvlirelatv rar dar rico activi uel bol uleroase latent est mar. Alte reaci adverse sut rete hdrsalin (a tnceputaltatamentuk, wer cu edeme (cecesitind dct hipsodts),decompensarainsufcens cardiace, oazional ete, ame, nevoriate, isons, tare depresiva (rarer) react adverse sanguine (eucopeni,tombo- citopenie, anemie aplastic’, agranulocitoza, pancitopenie) (cazuri rare). Fler Spondiiaenchilopoitic, spondloatropai seronegative (sindrom Reiter, aruta psoriazc), accesul cu e gu trombofeie, polaiarematid. Cl: Persoane in vst (Fie ereseut de reac adverse), srcn8 (primoltrimest), ulcers szsoimesial si antecedent uleroase, efile ernie, cardiopatledecompensate sau cu Tis de deconpenare,hipertensunea arterial sever, boli hepatice grave, hemopatle gi dintzee hemorgice. Fx set nts n caz de antecedent alergice Sa de agrarlocitock Jn oricare din compusi gin grup prazolonelor i pirezolidinclr. Asocier contrandcat: cu slucoconicoiit (se mare de lezare a muceasegasrice), cu ancospuanele cumini (cauzl de accent hemoragic), cu slide antdabtice (rise de react hipolcemic) cu digoxina (nicyoreaza concentaiaplasmatica 8 crdotonicuhi), ex fenivina (Fnomene toxice prin inhibarea simi anieplepecu). Fgrats Obisnut se aministeahp.o. In cazrile ace nprinele 1-2 ile 600-600 mee dozele unuale find 200-400 mei (200 me. fa mese sau cu un paher eo lap). Dares ‘tratamentului nu trebuie s& dep&geasca10 zile, In mod exceptional se pot administra cronic (cu prudent) 200 mg. Pe cal inrarecala se pot administra 1-2 suponitare a 250 mpi Laci pest 6 ani) se adminisreaa po. $ maka (Se poate rest pn I 0 mg). Sun preparate de uz loa opi), unguent 49%i 1 } 630 Faracologie Oxicami AX, ‘et JX Ms Tenoxicam (R——H] Lomoxicam (RCI) Buulpirazoidine Fenilbutazona ig. XS, Strctrile chine ale unorantolmatoarenetridiene, oneal butipirarldine 1.3.1.22, Oxicami PIROXICAM eum acid enolic benzoiazinearboxamiic Feins Duph sdministares po. se absonrbe digs rapid i aproape complet (ref infoent detente sau anaes). Seleapa 99 % de protinele plastic, tinpul media de injundage biologics ee de 48 ore (cence pemite administrrea nel singure doze pe zi (Ges exist vara inviduale mar). Fin: Piroxicumul are propritti antnflamatore marcas, find, de asemenea un analgecic si anptetc ect. In poliritareumatids manifesto eficactate asemdattoare indomeacne Farmacolegiainflamaiet, boller reumatieg1 blilor alergice or “Mecanism de acjune: nhs bosisezaprostaglandinelor. lox: este relati bine suporat, Tlburzlegasvoinetinale sunt feevente numa in wat rent de Inga dura. Sangertile sunt mai rare dett in cazulacidulu aeeisaliiic (uneori pot f cauzl de anemic) Ulerl se dezvolt rar in cuele sete, dr frevenia apart! sale tres in administrareacronict. Ocazional pot apar: amejeli, tints, cefle, erupt cutaate, deme maleolre,cresterearansaminazelor gia azotlui usc ‘Fer poliartritareumatoidd,artoze (osecartri8),spondiitaanchilopoetic, reumatisme extrarticulare, ait guoas8 acu Cl: Ulcer acti, alerpa specifics 5 hipersensibiliatca la salicilai alle AINS. De evitat tn carl sacini gla cop. Asoceri contrandiet: cu anticoagulantcle cumarnice(acenoct- tmarol) (ceseeaefectlu acestor) cu lil i ret oxiitateadiminulndcliminasea) erat: Oral, doza obignutt 20 m/z, duph mash. Inretinere 10-30 ma/x (ina priza). In ‘unele situatii acute 40 mg/zi timp de 2 zile, apoi 20 mg/zi timp de 7-14 zile. in criza de gutt 40 impli timp de ile, aot 20 mg de? or Fi timp de 46 ile PIROXICAM-6-CICLODEXTRIN Avantae Prope. fiz-chim. solubilitate maxima Fein: « absorbje p.o. rapid cu biodisponiblitate complet; contact minim cu mucoasa gastrointestinal, Fai + efect antinflametor si analgezic itens; + debut rapid (cca, 30 minute) si dura lungs (cca. 24 b), Ftox: tolerabilitate gastrict maxima, spersie la nivel molecular (tehnologie “Host-Guest Chemistry”), cu TENOXICAM Fein Oral se absoarbe complet, intrarecal se absoarbe 80 % Se leagh 99% cu proteinele plasmatice, pitrunde bine (dar relat lent) in lichidul sinovial. Este metabolzat aproape tn ‘otalitat,timpul mediu de injumatitr biologi este de 72 oe. ‘Féin: Este un antilamator activ, analgezic, antipiretic si antiagregantplacheta, ‘Mecanism de acfiune: nbiba mareat ciclooxigenaza; de asemenea inhiba formarea de oxigen aetiv fn focarulinflamator. ‘Fox: Tenoxicamul este relaiv bine suportat Reaciile adverse care apar cu 0 frecventa de 12-13% sunt obignuit diaree sau constipatc, amefeli,cefale, eruptiieutanate. Rareori pot pare: reacii cutanate severe (Gindrom Stevens-Johnson), fotodermatoze, granulocitopenie, seaderea hemoglobinemiei, edeme (usoae). ter Afectuni reumatice articulare (poliarritt reumatoid’, artritt, atroz3, spon anchilopoietict,afeciunireumatie extraarticulare (periarterite,tendinite, burst), put. CC: Persoane cu hipersensibiltate(inclusiv la salicilag i alte AINS), bolnaviulcerosi sau renali, Precaui: asocierea eu anticoagulant sau antidiabetice orale impune o supraveghere (de catre medic, famacist). graf: Doza uzuala este de 20 mg o datt/2 (ral sau intrarectal). La nevoie se poate Incepe cu 20 mg injectate iv. sau im, 0 dati, timp de 2zile, continuéind cu calea orala de 10 mg 0 datz. In criza de guid se administeaza 40 mg o dati/i oral sau intrarectal timp de 2 zile, poi 20 mg/zi ned 5 zie). iea2 Famacoogie 1.3.2. Antiinflamatoare nesteroidiene blocante selective sau specifice de COX-2 Coxibe Celecoxib Rofecoxib Oxicami Ate structuri NHSO,CH, Nop ‘Nimesulid Fig X6.Structarle chile le unoraniaiamatoare nesersiiene. sau specie aupea COX?) FarmacologiaInflamatel, bollorreumatice¢ Blo alegice os 1.3.2.1. Blocante COX-2 selective MELOXICAM Esto enoearboxamida(asemanator cu piroxiam) Fein: dupa doze reetate concentalia maxim tn stnge se realizcaz la 4-5 ore. Absorbjia upd admiisrare po. este putin iauenfad de alimente Exe biotanformat fn fet In dl ‘meabolinecvi farmacodinamic. Perioads de fnjumaimire biologie exe de 15-20 ore, climinare deface prin urin fecal in. Inhibs putin seleciv COX-2; nu itrfereaa (su interferea puis, infant de dora) agregareaplachetar. Tox: Ca reacil adverse prezina: dire, dspepse, great, creterea tansaminazsor, evtem polimor,efet provombotc. Rar poate preduce ulzeraiy pera gastoitstnale, hemor "ler: Aro (ostoarit), polar reumatoi, spond anchlopoeti CC: Srcing, Inereiunt: meloxicamul erste concentrafalituui gi seade eectul inhibitor al antiipertensivelorihibitoare ale enzimei de converse a angiotensine. Colestramina erste liminaes melonca Feral Oral initial 7.3 mg 0 dati, putindu-se creste doza la 15 me. NABUMETONA Este un compus neacidie Fein Absorbje digestive bund, metabolizare hepatict rapida (formindy-se un derivat, rnafilacstic, prineipalul metabolit activ). ‘lins Inhibitor selectiv de COX-2, metabolitul find mai activ dectcompusul parental Ftox: Poate produce ca reactii adverse: diaree, fenomene dispeptce, areal, constpati, flatulents, dureri abdominale, cefalee, amejel, erupil cutanate, creserea reversibila @ cenzimelor hepatice, fosfaaza alcalint in special (dup administrate cronica), Utlizarea la bbolnaviulcerosi necesit prudent. In prezentainsuficienelrenale dozatrebuie micgoratl Fler.: Artroze(osteoartrite),poliartrita reumatoid. CC: reaci de hipersensibilitate Ia aidul acetlsalicilic,Inteactuni: Poae ereseriscul toxic al anticoagulantelor orale, sulfamielorantidiabetice gi fenitoinei (doza acestora trebuieredust in aceste condi), erat: |p/2i, pri unic, sara, la eulcare ETODOLAG Este un deriva prano-indol G eins Este bine absorbit dupa administrare p.o.(biodisponibittate 80 %) s se leaga puter- nie de protenele plasmatice (peste 99 %). Peroada de injumaldirebiologich este de 6,6 ore. Fain: Este putin mai selectiv deedt alte AINS, cu un indice de inhibare COX-2:COX-1 de circa 10. tox: Este mai bine suportt decit alte AINS, putiad provoce iritaie si ulcerafii getro- intestinal. Alte posible reac{i adverse: ceflee, oboseala, somnolent (seu insomnie), confi 2ie, paresteai, tremor erupt cutanate, Poliartrith reumatoida,artroz& (osteoarritt). Oral, 400-1600 mg/ai (doza mare se fractioneazA) NIMESULID sorbic digestive rapida, metabolizare hepat farmacodinamie). Eliminate prin urin, (putin prin fecal). (principalul metabolt find activoe Farmacologie Fain Inhibitor seletiv de ciclooxigenszl-2 (COX.2), avind actiune antinflamatoar, analgezicd,antpietcd, Exist alte acjuni in plus faa de inhibarea COX (care pot contribui ig efectele entinf_amatoae): inhib activarea neurofilelor si manifest propriet8ji antioxidante (nactiveazA radical liber). ‘Fox: rareor arsut epigasrice, erupt cutanate, cefalee, graf, vom8, an Fer inflamfit artculare si extraarticulare (ale festurlor mol). Dureri si febra in inflamati cute al eilorrespiretori superioae, cavitei bucale, aparatului excreta. Dismenoree. (Cl: Uleer gastrointestinal, insuficienta hepatica sau renal; sarcing,alipare. graf. Oral, adult gi copi (peste 12 ani), 100-200 mg de’2orizi. Dora maximé 400 mg. 1.3.2.2, Blocante COX-2 specifice CELECOXIB Precauti (pcile) porta prescriere gi wilizares de AINS Blocante COX-2 specie vor fitute tn ecu pacinr cu afin cardo-vascalar in anced Rotecoxo (iow) a fost reas din fammacoerepie de cite companie productowe (sepembris 2004) dart ric dia de react adverse cardiovescalre sc un derivtdarsubsituit ; Feins Bire absoritdigestv (vteza de sbsorbie moderatt, cu concentajia plats rmasind dupt 2-4 or. Alimentsle bogate in ipide ire absortia ca 1 ork. Sara de ech Tir a conecncaet pasate se realizes dopt 5 ile. Bioransforare in propor de 99 1 3 as populate sunt inactivator! Leni celzeak concentra inate; fre pest 65 an realizearhconcenai plasmatice duble; isufelena hepatic concentra plasmas sunt tresete cu 50% Fils nibitr specie al ciclooxigenazei 2 (COX:2). Fine! Edeme ale menbrelorinfronre,hipertension aril, pros, dispepsi,dicon- tor epigatie prea Gare, ulceafi bucse, lere sau singer easvoinestinale sperioae {tai edue dct nAINS sie. ° Tier Bons arco (Cetaent acu sau crni) polar reumatid,analgeic in dures de itonstate moder severh.Dismenorece prima (Wtamentsimptomaie). eras Oral aro (start, 200 mg, 12 pie. La neve 200 mg de 2 or, polar reumaoid: 200400 mp, in 12 prize. Doza maxi 400 giz. Varsik: 200 Mga In nsaficena hepatic: daze pe jumdat. Na se recomanda adminstarea la cpl PARECOXIB, Tein: Doph adinisrr pe cle ijl est rip ila esimatic teh sta ood vlc (neal sey amaciinami). Dap gn doe se ato (vs im) Conny seve mu de valdecxi se ng 3-40 ssa sos antes sis concen de ein (pou) 30 ang up # ie Se aod iar (OMe meal nat avec) Fan rsp adesos nbn specie de COX) cee ane pecs per sar pone aerall, dct tonbae, pepsi, a ates Goonies mobs fing nulcen epee, part ogre iat Duce pet prt ata etemen sc). Ee pscptan Qh enccelent) rn pepo zal, adem angiomas (den ue eee Gap sid sale sa ae AINS) nse Repaca ove) eh caraa congener gas duadeta acing TF doing tv Ty bol su aroun, apo 20 40 mg le 6~ 12 (el ml $0 sngh Msc oes upto vil pn an), natin pati (oo etal (ut mode) La rai cu pee ub 501g) sae Mapes jen dock Farmacologia inflameyil, boiler reumatice 4 bollralergice 635 1.4, ANTIREUMATICE SPECIFICE 1 AUROTIOMALATUL DE SODIU - Compusi de aur Conn ur 50% Fein: Inet im srtonalatl desi elizeconomia lsmatct maxims dap 4-6 oes lags de prt plate (albumen propor de pest 9% nrg tur se acamulesc site mononclen fags oxen euler) fe nh sl, mado henatopoic in ariuiile sett Se cima fret cea (lp alae Se dt linia se ot ce In apron 1) ln: Efvacatenterepric hpi ream (a cfce 70% dn boing) apue dup 120 spin de ramet Mecniom de ne An bi cpaiaea fins a fgocelr mononlere inlet nee nant sone asia noi cone) emo Fn: Rese aves Peeve (Cee 209) enpi ne 9 pu eb tzsvinesttl, sora: pth drone ue Sant ume (Glee mat) Se east vsonaor Ete vere mporae ae stet nee tame. erp caanas somali eodems, pte, eof neitopni, wonbostopn ‘ple metas modi’ hepato, pina digs ore Fier poli etd eigen a tata ce AINS (na ls fomeleaeive, progzerv: pola rumah joven, png ematebulese le Rei avers a cient a sit anterior, atopa insult hep et eal aac, ler hentlogie, stomata, Nps eitats stn, aetatoe ‘soi, cin ale, Pea contol ened hemlet hepati ea) eat: Se adnineact 10 om 20 po asp prod (ema ‘lb iat Se eee 30 lpn (pd opr emis sat Pad ora tS). Desicetantoriie ape dp dora kde 300 mg inl Gn ei va Nese progres in? ssp, ter darndaroxinaty 3 fn coi (2550s np cn 5 me spina, mans apo! a 10 map ‘eventual 20 mg doz maxima, a wine 7 vu 7 ta copi cy ese Pest SO kg se Tepe cu $ meting, so cee la 10 meting, 29120 mp evetial pl 30mg (zk man), ‘AURANOFIN Congine aur 29% Fein: Biodisponibilitatea aurului dup administarea oral este de 15-35% , concentra plasmatict maxima se realizeazi in 1,5-2,5 ore, se fxeazA in proportie mare de proteinele Plasmatice si de eritocite, timpul de injumatitire biologics (plasmatic) este de 17 zile, climinarea se face lent (dar ceva ma rapid decét dupa preparatele injectable). Fain: Eficacitatea in poiartrittreumatoid& este similar (sau ceva mai slab) dectt aceea ddup& preparatele injectabile, proportia bolnavilor care benefciazd de tratarent find 60-70%. Raspunsulterapeutic este lent, iar evoluia modifiarilorradiologice este influenat8 mai putin Fox: Aurannofinul este, comparativ, bine suportat. Frecvenfa efectelor adverse este de circa 15% obligind la oprirea medicaici la mai pujin de 10% din bolnavi, Reacile adverse sunt cele asemanttoare prepaatelor de aur, producind freevent diaee gi durei abdominale. graf: Oral, doza obisnuita 6 mg/z (In I-2 prize, la mese).636 Famacolosie 1.4.2. Antimalarice de sintez CLOROCHINA Fein; Administaté oral, clorochina ate o biodisponibilitate de circa 90%, realizand concentaya plastic maxima la 6 ore. Se distribuie larg tn organism, cantiati considerabile fe depun in fesuturi. Se elimina prin uring. Timpul de inumatajire biologic (plasmatic) este de aproximativ 41 ore, Pin: Mecanism de aciune: (inc8 neclar) ar implica alterarea functii fagcitare a fagoci- telor mononvcleare sau inhibarea rispunsuluilimfocitelor prin inhibarea eliberdriintrleuki- fei (IL-l) de cltre monocite (IL-1 prezentind un spectru larg de actvitfi de stimulare a aspunsulu inflamator gi imun). "Ftox. Clorochina provoack ocazional: rulburri digestive, prait erupiicutanate, pigmen tarea edrimizie a unghilor si mucoaselor, decolorarea pArului, “Administarea prelungta, cum este necesra fn polartrita reumatods, determina un rise sporit Ge reaci adverse. Retnopatia,efetu advers cel mai sever, poate fi ireversbila si poate progress $i dupa intreruperca edministrtri, de acoea este necesarcontrolul otalmologic periodic, ter: Indica in poliartita reumatoids, cazuri usoare de lupus eritematos sistemic si alte forme de boli de colagen. ‘Cl: Psoriazis, pore, sugari, eavide,retinopat F graf: Oral, doza obigouitt 300 mg (clorochind baz) zilnic. Uncor, a Inceputul tata- ‘mentului sunt necesare doze mai mari, pan la 600 m/z HIDROXICLOROCHINA Fin: Este consideratt ceva mai eficace tn polartritareumatoidt decd clorochin. Fox E mai bine suportts, provocind reatv rar: tints, verte, tuburiri digestive, reactit ceutaneomucoase, cefales, depozite comeene (care se resorb la oprirea medica). Sunt posibile reaciii adverse hematologic, afectind diferite elemente figurate, Retinopatia este foarte tard Au fost semnalate tuburri psihice (cAteva cazuri). In cursul trtamentului este hecesar examenul oftalmologie si hematologic (la 3-6 lun). Deficital de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz& impune prudeni, 'Fters Efectle terapeutice in polartritareumatoida epar dup 3-6 lui de tratament. Cl: Retinopati, sarc graf: Ora, sub form’ de sulft 400-600 mp/2i (la tnceputultrtamentului) epoi 200-400 mg/l (ca dozA de itretinere). 1 Derivati tiolict PENICILAMINA Este D-beta beta-dimetlcistena (un produs de degradare a peniciline). Feln. Se absoarbe rapid din ractul gastrointestinal (50-70%), se leagA de albuminee plas: ratice in proporje de 80%, se distibuie In toate fesuturil, (in special la nivelul colagenulei si 4 fibrelorelastice), se elimind mai ales prin fecale si urind. Timpul de tnjumataire biologict este circa 54 ore. ‘Fain la bolnavi cu poliarrit& reumatoida provoacd ameliorarea stiri clnice gia probelor de Inborator, fectl lind maxim dup& 4-6 luni de tratament(eficacitatea se manifest la 75- 180% dinte bolnavi find asemandtoare cu cea a compusilor de aur). ‘Mecanism de acfune: (Ine& neclz) arf legat de inhibarea direct a functieilimfocitelor T, ‘ard a produce nic alterare a funcjieifagocitare a mononuclearelr. Farmacolgiaiflamai, bolilorreumatie gi bolloralergice or tox: Provoaci frecventefeete adverse (majoritatea de natu imunologicl): erupt euta- nat, pri, rar pemfigus, stomatite, great, voms, diaree, protenurie, ombocitopenie, agranu- locitoza, miastenie, polimiozte, mastopatic, sindrom iupoid, febr8, bronsiolit objterents, Intrzirea cicatrizii plgilor,eratogenitate, nefropatc. Fter Este indicatA in forme severe, evolutive, vechi, de poliarria reumatoida, la care tratamentulcu alte medicamente (compusi de aur) ese ineficace sau contrainic Ci: Nefropati, hemopati, lupusu eritematos sistemic, misatenia gravis, dermatoze severe, slergia la penicilin, sarcin, alaptare,asociere cu substanfele medulotoxice. graf. Oral, 150-300 m2 (prima lund), 300-600 mg/zi (luna 2-2), apoi cite 600 me/ti (in 2 prize dimineaja 5 sara); se poate crete, la nevoi,fBr8 a deptsi 900 m/z 1.4.4, Imunodepresive METOTREXAT Féin: Metotrexatul este un antifolic cu proprietti citotoxice si imunodepresive. Admi- nistrat in doze mici timp indelungatrealizeaza beneficiiterapeutice la bolnavi cu poliartrita reumatoidt, aseminatoare cu cele produse de compas de a ‘Mecanism de acjune: Probabil eficacitatea este dati interferirit capaciti organismu- lui dea rispunde la agresiunea imunologica prin afectarea celulelorimunocompetente (dar sia altortipuri de leucocite gi celule conjunctive) tox: Riscurile cunoscute pentru aceasta categorie de medicamente sunt Intrucitva reduse Ja dozelerelativ mil uilzate terapeutic. Fter.: Poliartrta reumatoida (forme corticodependente, cazuri care nu raspund la alte tratamente sau nu le suport). Debutul rispunsuli terapeutic se produce, obisnuit, dupa 3-6 siptiméni de trtament si eeste fn urmatoarele 3-4 luni, eficacitatea menjinindu-se cel putin 2 ani sub tratament. La Tnteruperea administra arrita se apraveazA dup& 3-6 siptima. Cl: Contraindicatile si precauile sunt cele uzvale pentru medicajia citotoxie8 anican- ceroast. ‘Fgraf.: In polartrita eumatoid tratamentul se inoepe cu 7,5 mg, oral odatt/stptimint (Gnu-0 singurd priza sau in 3 prize a 2,5 mg Ia interval de 12 ore). Se ajusteazA apoi, teptat, doza pint la réspunsul optim (dar fra a deptsi doza de 20 mg/siptamint). La realizarea ‘beneficiulul scontat, doza se reduce la cea mai mic& efcace CICLOSPORINA Fein. Absorbja incomplett dupa administrare oral (biodisponibilitate 30 %), concentratia plasmatics maximt se atinge In 1,5-2 ore, este larg metabolizaté tn fica, excreta prin bil tn fale (i mai putin in urind) ‘Féin Actiunile sale principale in polirtrita reumatoidA para fi mediate prin inluenjarea funcilorlimfocitelorT. Ciclosporina inhib&transripia genic a unor citokne, interleukina-2 (L-2), interleukina-3 (1-3), imerferonul y (TFN-y) si alli factoriprodusi celulele T stimulate prin antigen, tox: Reacile adverse include: neffotoxicitate, hiprglicemie, hiperlipidemi, osteoporo- 4, disfuncte hepatict,hipertnsiune arterial, parestezi,hiperrofie gingival, hiperuricemie, cedeme, sindroame limféprliferative, hirsutism, Fer In polarrita reumatoia ciclosporina est utiliza in cazuri de boald sever care nu av rispuns a tratamentul cu metotrext ‘graf.: Oral, de obicei in doze de 3-5 mye).os Famacolie ETANERCEPT tox: Infeci, cefale, amefeli, use, asteni, dureri abdominal, erupt cutanate. Fer Poliarita reumetoida activi, la bolnavi care nu au beneficiat de alte tratamente. FFoima activi de polartrittreumatoida juvenilacronica (la copii, adolescent 4-17 ani), care nu ‘au raspuns Ia tratamentul cu metorexa. CL: Infeoi ectve, infect cronice sau local grat: Adal: inj sc. 25 mg de 2 ori pe sApt.; cop, adolescent (4-16 ani) inj. se. 04 rmo/kg de 2 ori pe spt. (maximum 25 mg), INFLIXIMAB ‘Anticorp monoclonal uman-murin (1gG1)(produs dint-o line celulara recombinat). Fein: Dupt injectarea iv. TW2 este de 9,5 rile (find detecat in in ser timp de 8 stptimini). Distribujie preponderent® fn compartimentul inzavascular. Nu au fost precizate cal de eliminare Flin: Se leagh de TNF alfa (Frmele solubile 5 cole transmembranare) si nhiba activtatea biologic8« acestula. Fiox.: Infeciiviale, microbiene, micatice, boli de colagen, anemie, leucopenie, neutro- penie, depresie, confuzie, agit, armezie, apatie, nervortate, somnolen,cefalee, amefeli. ier.2 Arita reumatoidé form activa (eAnd tatamentul administra, inclusiv metotrexat, ru este eficent); se asociazA cu metotrexat. Spondilita anchilopoietick cu simptome severe (are nu au raspuns la terapia conventional). CL Infect Feraf.: Adult: administrare iv. Tratament sub supravegherea unui medie cu experient tn terapia poliarrteireumatoide, a spondiitet anchilopoietice. Perfuze iv. in doza de 5 marks (imp de 2 ore) inital, la2 sila 6 stptimani. Dact semnele boli reapar, edminstrarea se poate repeta dupt 14 siptamdni (cu rscul ue! react de hipersensibilitate de tip intrzat). 1.4.5, Sulfasalazina ‘Cuprinde fn molecula sulfaptidina gi acid S-aminosaiclie legate dazo). Fein: Absorbjie digestva redus In colon, sub influenfa enzimelor bacterine se desface in acid S-aminosalicilic(mesalzina) si slfapridins ‘Fain: La bolnavi cu polaris reumatoid8 provoact ameliorareelinicd i hematologick dopi 1-3 luni de tratament,eficacitatea find comparabilé cu cea a compusilor de aur gi a penicilaminei, Unele date sugereaz4 c& ar fi mai effeace decathidroxiclorochina in prevenirea "Mecanism de acfune: Efectu antreumatic ar fi atribuit sulfpiriinelc Intestin, mecanismul de aetune find puin cunoscut. Fox: Sulfesalazina este mai bine suportaildecit alte medicamente cu ayiune antireumaticd specifict in poliarita reumatoid8. Relativ ffecvent produce: great, diminuarea apetitul, efale, erupli cotanate, febr, hiposalivati, insomnie, hipersensibilzare. Sunt posibile react fdverse sanguine si hepatice (periodic se controleazA formula sanguin si probele hepatice). Alte fete adverse (rare): tburdri neurologic sau psihce, reac lergce severe. *Fer.:Poliarrita reumatoids,polarrtareumatoida juvenila,spondiits anchlopoietict. Fgraf Oral, tratamentul se fncepe eu 0,5 g 0 dati/ai (I comprimat , de preferings cenicrosolubil), © erste in flecare sipeimand cu ete 0,5 g (pan la 0 dazK de 2, maximum 3 Bai, frationat in teva prize). se absoarbe din Farnacologiainflameyil,bolorreumatice gi baliloralergice «9 2. MEDICATIA ANTIALERGICA. ANTIHISTAMINICELE H, 2.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE 2.1.1. Alergia Alergia reprezintS 0 reactvitate modificaté @ unui organism, pornind de la cuvantl (gre- ese gallos” care nseamna deviere de la staree original, normala) Alergia const tn diverse simpiome provocate print-an mecanism imunologic ca urmare a expuneri Ia un alergen bine determinat, vind la baza reaciaantigen-anicorp. React alegic& cuprinde deci un ansamblu {de Fenomene datorte introducer sensibilizaei) si apolreintroduceritantigenul ‘Alergeni au fost denumi antigen care provosc® simptome alergice si care tn conset cu un gqzni smut produ aco dr de elle sensible, confide clea af imunogeni. “Anticorpit sunt substanfe care apar in organism ca urmare a sensiiliarit cu un antigen gi cu care reactioneazAclctv. “Ansigenele propri-zise complete au structurt proteic, lipido-proteca, polizaharidicd. Hap- tenele sav antigene incomplete nu sunt imanogene prin ele insele, dar pot deveni prin combinarea cu uneleproteine, Haptenele pot reactiona cu anticorpl sau imfocitesensbilizate. O serie de sub- Sanfe chimice cu greuiate moleculara mic& pot deveni alergeni dup expunere la concentrait ‘mani, ‘prin membranele mucoase $i dupa legarea de serum-albumin8, care consttule purtitorul de haptend. Putem aminti ca haptene alergeni unele medicaments ca: acul acetlsalicilc, procaina, penicling, sulfamide sau substan chimice ca: formaldehida, sini, tiramins,nichel, cobalt, tilendiamind, Haptenelealergeni sunt incriminaf in etiopstogenia dermitel de contact, astmu-tu brongic de naurd profesional ‘Alergerii (antigen!) sunt formati dint-o parte (sau mai multe) denumitt determinant antigenic" = epitop, sua la exterioral moleculei de antigen penta a fi recunoscut de receptor Cellar, eu rol dese lega de anticorpi. Are structurd complementara cu paratopul~ local de flxare pe molecula de imunoglobulind. ‘Structural, determinant antigeniei pot fi identci, asemAnttori sau deosebii. Sunt posible interaciunt ire determinant antgenct identi ai unor antigen difrce i pratopul unc, ceea ‘ce ar explicareactile de alergie Inerucigat. De exemplu nucleul beta-lactam repreznts determi- nant antigenic comun pent peniclinele naturale, semisinetice si cefalosporine. Haptenele ‘sunt delerminani antigenic vat izolt, stu find astizi cd penta a induce un raspuns imun este revoie de cel putin doua hapten legate fa un putter. ‘A doua parte a alrgenilr (antigen, care este mai mare se numeste ,purtator”. rol ae cnet tore acumolc rp owe ete, dec poe 2.1.2. Procesul de sensibilizare ‘Termenul de slergie se aplica la reacile objinute odaté cu rentroducerea unui alergen la un individ sensibi ‘Dact un subiect normal se expune la contacte repetate cu un antigen, int-o anumita doz izant, poate forma antcarp, dovenind asfelalergi, sensibllizat, avand o stare de hipersensbilitate care duce la un rBspunsimunita exagerat (serie de factor! inluenfeazA procesul de sensibilizare_ si anume: = reactvitatea individual apare la persoane predispuse: “ealea de contact alergen-organism, mai susceptibild find piclea, epoi mucoasele aparatu- lui respirator, digest, calea injectabilé; - fecventa $i interstate contacului alergen-organism Sensibilizarea poate fi activa, atunci cdnd apare ca rispuns lao stimulare antigenic, as ‘eum se intémp tn alergie sau injectarea de vaceinuri, si pasivl care se obline prin injectarea de ser contindnd anticor.0 Farmacologie 21. Anseorii sau imunoglobulnele sunt licoprotene prezente tn fata gama-globulinic a sl "ispunsul mun specie, decangt de pitrundrca in organism a une macromolecule sau nel eclilesrine se arctrizeuzt prin apariia de poteinespciee~ancor ce reprezind prodesul de secrete imfotelor Bsa limfocitelot T-helper (autoa) — ese xe tin (ol) de pal propia de organs pes nu elt poate declang nurs contact ch sister imun, un spun mun. (toaster vor sein pore, eee mare infklo B si det sintoa $i seoreia de ntcori mumai ca mare a ne! simula concomitene & limfoteloe T- lementle figura sanguin care itervn tn fenomeneleimunoalergee sunt leuoctle trombovil, le ind denamite gi essle monocompeente sa esl imune, Leuocite ca tramulocinl (aetfofl, eorinofl gi bazofy Himfoetl monocitulsi tomboctal sunt celle Etreulae Tn sagen timp ce mastoctl si macrofagul sunt celle tsblare fx. Inervin ca Selle fgocite (granuocil neuro, cozinei, monocil, macrofagul) si ea. clue Scere (imfoeita, gransocitl bzof, mastoitul si romboctl) sinctizind gi eliberind ‘Nbganfe cu ol etvater modulator al procesulatimanolergie ecllar giumoral. insane’ stimuli agence, imnogloblieleprzante Ih pas esti constiule ase-aumitl fond imnolgle de ancorpi natural Sistemulimun umn exe capa de a produce un numie fens de molecule de antiorpt difertesecae cu propia sa speciicate anigenica ‘Se dsting dupa compouii cimics ein ease de imnoglobuline (Ig): IgG, 1gA 1M, Ig, ge ig reprints 80% din total I i eesterea nivel lor emalea infect conics, ‘ce (rtspuns imun seconds). " TEM. ntervino. a prim amticorp la. plrunderes.anigenlai in organism (eAspuns imuncalergi primar, reer nivel st nde o infect recent. : TE crepe a bolnavi cu rect lergicd dei I, ind acorpul esponsabil de eat de sipetsenstblicce trea ind secret nfs inftc de anv suprtetlor ere vin invontat eu meal exterior (ptell respirators digest) ‘Contacul IgE cu un antigen specie provoacsdeganularea leucocitelor polimorfomcleare tarot gi mastoielor ear elmind un numar mae de mediator ca hstamina,srotonina, PAR, Tescotene, prostaglandin (PGD3) Mediator preformat si neoformai au bogs Activiute bologicd dato proprio lor pronfematoritvasoarive, spsmogsne pets Ausculaura neta ecretr (ics, erei gasticl). Elaborarea anticorpilor 2.1.2.2, Reactia antigen-anticorp Reactia aniigen-anticorp are lo tn sitwia end un organism sensibilizt (purttor de aniieorp vie din nou Tn eotact cu angela cant sufi penta ao declan. ‘Aceast reacfie determin eiberarea de antcorp,heparing, accion, proteaze, hidroaze ‘Se poate spune ef rol antigenilornu este numai de a produce anticonp specifi da i cet dea activa sistemul inflamator al gazdei sau dea interven in activarea complement ‘in mares lor majritatealergenii sunt factor exeriori organismulti clemente din mediul ‘extern sunt grupafi dup calea de pitrandere ste: * Preumoalergeni (pole, fungi atmosfrci,praf de cast, de orgine animal, pstry et.) Alegent alimentari gi dgestivi(albusul de ou, lapte de vac, ctpyuni, frag et); ‘Alergen de inscte(veninuri de insece) = Alergeni-medicamentosi (antbitice beta-lactamice, inslin, protamind, substante radiologce de convast, etc); ‘© Alergeni chimii(profesionali sau nu). Farmacologia ifamayit, boiler reumatice si ballralergice os 2.1.2.3, Tipurl de react Se desri 4tipuri de react alegice, care au la baz o stare dehipesensitlizare ip, ip 1, tip I, itp 1V. Cele 4 tipur de sensbilizare pot fi foarte diferit nul de aul, alte oi mai ‘multe tpuri pot fi intrcae fn aclaisindrom sau proces. > Tipal 1, denumit 4 hipersensibiizare medial este nat de alergeni (sau angen) find dependent de IE. Cuplarea alergenilorcu IgE care acopersuprafjaunor celule ‘a: mastocite, buzofile, antencazh porirea mecanismulsi celular si eliberares ‘mediator aaflaxiel,preformaf ex: histamina, factor chemotactic al ezinoiu, i sunt neoformai ex: Ieucorenele LTB, LTC, 1D, LTE, fatrul de agregaré plachetara,prosglandina PGD:. Eliberarea mediatrilor vasouctivi este responsable apaitiafazeiimediate a reactei de tp I, in timp ce afl de celle, e eozinofle,neutofile,limfocite sub influent factor chemotactic este responsi pen faa tarda celular a reat dtp Prine Blilereeunoscute ca sparinn tipuli | cin: socu anafilatc, urticaria, iis gi conjunetviaalrgic simul brongic alr, edemul Quince, dermia atopic, pr > Tipu I~ reac etotoxid sau colic Haptena se combind i 0 protein constu- tivba celal. ‘Anticorpi liberi, citculani de tip IgG si IgM sunt specifi pent anumite struct din celula agresinat si eare se comport ca antgene (Ai) dnd reat de tip antigen-anticorp. “Agresiviateaantcrplor pentru antigen depinde de potena lui de afxa complement sere (ceactie A-a-C) gi de activa cu formar de anaflatoxie cu rol distuct pe celle pe care Sa fixt (hema, tomboct, lecoct, celle din diverse yesutu. Cauzele prin care agresori induc in organism, In populate de ceule formatoare de ‘imunoglobutne sintza de anticorp ittoxiei sum inc necanoscut. Tipol Tl de racic ctotoxie8 se Tales in clnia tn anemile hemolitce (ormarea sutoimun sau dupé meicamente, agen ineciosi care ptr In organism), In leucopeii, purpura trombocitopeica. Diverianticorp-antistructri celular au o ponereneclr th putogeniamiatnii gravis x anticorpi antplat terminala, in anemia pericioesd cu prezena de antcorphantceult Paiculs gash Tipul Tl se asoiazA cu tipul IM fn neftt, boalaserulu, astmul brongic, unee alergi edicamentoase Tipu Il se asociazd cu ipl 1V in fenomenul reject de re, roi, orhita aut. >" Tipul TIL Leziurile tsulae se. dezvolia datos depunerii complexelor antigen- anticorp circulant capabiles8ationezecomplepentul in peretlevaselor gi fsutrile privasculare. Particpa TgG gi IgM ~ antiorpi soli i wor exces de antigen, Fealiznd complexele anigen-anteorp, age cum se itdmplt In boala seruli, unde Complete imune se depun in rnich, iim, vase sanguine, arcuai, spin, unde ote pare disrugere vascular necrozd Intervenia complement, mastocitelor,bazolelor sa plachetlor prin seerajia de amine vasoactive explic faptl cA administrea de anthistminice si metisergid ca atament prevent si cuatv reduce depunerea de complexe imune. Sindromal de ytp boslaseruli” posemediamentos se Intlnste dupa: pening, PAS, seepionicina. Medicamentul se combina pinto legtur stabil covalent cu o protein, inante de a deveni antigenic. Sindromul clinic este evidenjat dups 1-3 saptamni de’ la. tneeputul tratamentuui poste dura chiar dup inreruperea i inch 2 spi, manifesta prin urtcari, fbr, astm, edem articular, et. ‘ipa de reac alergice se ntlneste deci tn alergia medicamentoass alveoli, astm lergice6a Famacologie > Tipul IV ~ Denumits si reatie de hipersensibilizare mediat celular sau intrzat eoarece epere tardiv dup aciunea agresorului (A) si pentru cd induce un flux mare celular de limfocite sensibilizate ce elibereaza limfokine. Limfokinele sunt substanje Soluble ce au proprictate de a atrage alte celule inflamatorii im zona de agresiune: Imacrofage, neutofile, eosinofile. Inflafia celular’ d8 aspectul de inflamatie @ zon. ‘Acesti tip de reacfie intiziat, ca forme clinice, fi aparin tuberculoza, fenomenul de rejected grefl, dermatitele de contact. fn watamenul tipului IV imunologie se administreazacitostatice pentru reducerea mumarului de limfocite (Ciclosporine A, Ciclofosfamida) si corticoizi pectru roll lor de reducere a activtaii macrofagelor gi antiinflamato. 2.2. TRATAMENTUL TULBURARILOR ALERGICE “Terapia antalergict are la baz cAtevaprincpii generale: 1. eliminarea alérgenului pe cit posbil, 'b masuri de igiend ca: pastrarea curijenel pentru diminuarea acarienilor,« pdrului de eni- male de cas, etc <. tratamentul antalergic specific sav imunoterapia specific eu alergen, cunoscut intial cc desensibilizare specifica (hiposensibiliare); 4. tratamentul nespecifc in-bolile alergice vizeazs combateres. modifictrilor fiziopato- Togice prin mijloace care actioneazA palogenic sau simptomati, reducind astfel sau prevenind manifestarileclnice. 2.2.1. Tratamentul specific Imunoterapia specified (ITS) presupune identificarea slergenuli si const fn adminstrarea la bolnavul slergic fm doze crescute @ unui extract alergenic In scopul obigowri (toleriif) de catre organism a alergenului cauzator de boal8. Desensibilizaea specifica se face prin {ajectarea subevtanata a alergenului cu cresteea lent progresiva a dozelor pind la objinerea tune! doze de itrefinere, Se mai pot administra oral si sublingual, avand la baza stimularea antigenied a limfocitelor din sistema imun local ‘Ca mecanism de ac{iune s-a postulat ideea inducerit de care extractele alergenice @ aparitie! unor ,anticorpi blocan(, evidential a fl anticorpii de izotip IgG. cepabili st blocheze elergenul intnte ca acesta sa se uneasca cu anticorpi fia in fesuur. Problema central a uilizri ITS o constuie inc raportul dine eficcitate si securtatea rmetodei, putin s8 apardaccidente anafilactice severe chiar lta, datortt necesarului de doze de intrefinere foarte creseue pentru a feficiente. ‘Se impune 0. standardizare a extracelor alergenice, preocupare intrata ta ulimile dous age + igen 1a nivell sistemulul cardiovascular, histamina dilat vasele mic, efect mediat de recep. torit H, si H, scdzind rezistena periferie si preshunea anterialt prin stimularea producer locale de oxi nitric si prostaccling, care relaxeazi musculaturanetedA vascular. ermeabilzarea capilarclor favorizesz4 trecerea proteinelor plasmatice si a lichidelor in ‘pail extracelular,o cresere a fuxuluilimfei si proteinelorcu formarea edemelor. Histamina contracthcelulele endotlile gi spaflle dnte ele permit trecereacelullorcirculante care sunt reerutate de fesuturi in cadrul rispunsului alergi si inflamator. Recrutarea leucocitelr cir- culante implied expresia indus de hstamind a moleculei de adeziune P-selecina pe celulle cendotelile.os Famacologie Injectatdintradermic evidentez& .tripla reactie Lewis", asemAngtoare papulei urtcariene. Crest fora de contractie a mugchiului atrial gi ventricular prin promovarea influxului de Ca. (Creste automatism sila doze mari evideniazA arti ‘Socul histaminie apare la doze mari de hstamind sau cnd este eliberat masiv in timpul anafflaxeisistemics, cauz&nd o progresiva si profunda scidere a presiunii arterial, tahicardie, bronhoconstrcfc, ulburiri gatro-intestinale. In aceste condi bronhioconstrcfa la cobs, care sunt foarte sensibili duce la morte. ‘Aplicajile practice ale histamine} actual sunt Timitate 1a diagnosticareahiperactiviii bronsice la astmatci. 2.3.2, Antihistaminice H; (Antagonisti de receptori Hi) {in acest capitol ne refer la proprieiilefarmacologice ale antagonistlor H) ‘Antagonist H, se utilizeazA In cadulterapieiantiulceroase, iar antagonist Hy mu sunt ine Aisponibili pentru wz clini. "antihstaminicele Hy, primele descoperite, se utlizeazX in unele alrgii de tip 1 avind capactatea de a impiedicaefectele histamine. 23.2. ‘Antagonigtii Hy sunt baze azotate ce contin o catend lateral alifticd care se ascamina co hristamina.print-o structuré centrala comuna de etilamin& substituita, esengala. pentru antagonism Hy Fig IX... Structura chimica gi clasificarea antihistaminicelor H; CHy—CH,—NH, a ” 7 CHg CH NH DX-C-ONK aN Formula generala pentre antagonist H ig. 17. Fra ener anism {La grupareaetilamind sunt tagate unul sau dovd ince ciclice sau hetrocilie care pot fs piridina, piperiding,piroliding, piperazin8,fentiazind, sau chiar imidazol (AR, si AR). "Acest inele sunt conectate prin intermediul uni atom X care poate fi azo, carbon, seu oxigen 1a groperea etilamind, Natura legit prin X fmparte antagonist Hy in sas clase majore:etilen- diamine (X-=N), etnolamine (X =O), alhilamine (X= C), fenotazne, pipra-ine, piperidine. Prezenja multiplelor inele aromatice sau heteociclce in acesti antagonisti Hy contribuie la proprietiile lor lpoflice, in contrast cu histamina si antagonist Hp care sunt compusi hidrofilc. CClasficarea antihistaminicelor H, tn funefie de structura chimic&: = Bilendiamine (X=N):eloropiramia, mepiramina, antazolin; * Etanolamine (aminoalchileteri) (X=O): clorfenoxamina, clemastna, bromazin; = Alcilamine (propilamine) (XC): feniramina, clorfeniramina; 1 Fenotiazine (X=C; C situat pe nucleul fenotiazinic): prometazina, alimemazina, oxome- smazing, mequitazina - Piperazine: meclozin, cetrizin, levocetiizin8; Farmacologia inflametiel,bolorreumatice gl bolloralergice 9 - Pipetidine:tenalidin = Alte structuri: bamipin,astemizol,tefenadina, loratadina, azelastn,ebastn, mizolastina, fexofenadina, desloratadina,ciproheptadina,ketotifen. 2.3.2.2. Farmacocinetica Anagonistii H; sunt bine absorbiti din tratul gastro-intestinal. Dupl administrare oral, picul plasmatic este atins in 2-3 ore si efectul dureazA uzual 4-6 ore, cosa ce impune fadministrarea a 3-4 doze!zi, Timpul de injumatiire este relat scurt pentru antihstaminicele din prima generate si mai durabil pentru cele dina doua generac, ceea ce face ca efectl si se rmentind 12-24 ore. ~purarea se face prin metabolizae hepatica. fn eazul antihstaminiclor Hy din a doua gene: ratie ca: astemizo, loratadina, erfenadina, metabolizarea la metaboit activi impli sistemul cltocrom 450 si poate fi Intrziata prin medicamente cu proprietii inhibitoare enzimatce. ‘Antagonisti Hy induc enzimele microzomale hepatice si pot stimula propril lor metabolism. 2.3.2.3. Farmacodinamie Majoritatea antagonistilor Hy au actiuni farmacodinamice si aplicaiiterapeutice similare gi efectele lor rezultf din biocarea competitive, reversibild a receptorlor H, (Fig. IX8.) Antiistaminicele Hau doua tipuri de efece Fi, 8. Mecasiamal de atiune a anthistaminielor Horne tip 1 (4p Stree, 1999) 23.23.1. Etecte corelate cu blocada receptorilor Hy CContacta indust de histamin’ pe muschi netezi bronhiolari sau la nivel gastrointestinal poste fi complet blocatA de anthistaminicele Hs, in schimb efectul histamine! pe sisteml ‘cardiovascular este numai patil blocat, din eauza actiunli mediate i de receprori La cobei, de exemplu, asfixia apare dupa doze foarte mici de histamins, dar poate ‘supraviui dup 100 doze letale de histamin, dacki s-a dat un antagonist Hy. Nu este cazul la ‘om unde bronhoconstricta alergic8 este cauzaté si de alji mediator’ ca: leucotrenele $i PAF.«so Fammacologie ‘Antihistaminicele H, oferd 0 protectie parila in reacile alergice de tip 1, impiedica permeabilizareacapilarelor si formarea edemului. Supra pruitl TTerfenadina, cetirizine gi loratadina scad expresia molecule} de adeziune intracelar®-1 (ICAM-1) fn celule din secreyille conjunctivale sau nazale tn timpul provoctritalergce. (Simons, 1996) 2.323.2. Efecte necorelate cu blocada receptorior Hy ‘Aniagonistit H, mai vechi poseda efecte farmacologice care nu sunt cauzate de blocarea aciinilor hisaminei, Din cauza asemantri lor structurale cu structura unor medicamente (anticolinergice si anestezice locale), anihistaminicele FH poseda urmtoareleactuni ‘+ Actiuni anticolinergice — Mulji antagonisti Hy blocheazt receptorii_ muscarinici colinergici imr-o maniert dependent de doza. Cele mai comune efecte secundare anticolinergice constau ia uscfciunea gurii gi muccaselor nasului si gétului - un Dbeneficiu in rinoreea nonelergies, dar poate cauza si retente urinaré i tlburiri de vedere. Aceste efecte anticolinergice ar explica eficacitatea nor antagonisti Hy t9 suprimareasimptomelor parkinsoniene datorateunor medicamente antpsitice. ‘+ Anestezie local — Unii antagonist Hy au efectanestezic local, stabilizind memibranele fexcitabile prin blocarea canalelor de sodiu ca si procaina si lidocaina. Sunt si tnalgezice,sugertnd asf! implicaea cilor centrale histaninergice fn noccepti. + Sedarea ~ majoritatea antihistaminicelor din prima generate au efect sedati, ceea ce face ca unele din ele: difeohidramina, prometazna s8 fie utilizate pentru fevorizarea aparitiei somal, find numite si antikistaminice de noapie. Ele potenjeaa efectul deprimant central al bauturilor alcoolie, tanchilizantelor. Deoarece chiar la doze terapeutice pot produce oboseal,ameeals, incoordonare, incapacitate de concentrae, somnolenf nu se recomands fa timpul ili, le sofri, la cei ce manipuleaz8 masini. ‘Antagonisti H, din genera a 2-x (astemizol,trfenadia, lortadina, cetrizina) nu taversea- za bariera hematoencefalic id slab lpofle, nu sunt sedative, beneficiu dp. terapentic. © Actiunea antivomitva ~ unii antagonist Hy (difenhidramina, prometazina) previn ral de miscare, dar sunt puyin efcace curativ, Int-o situate deja prezenst. Au si atiune ‘ntivomitiva deoarece receptorii H, sunt iplicai tn patogenia riului de migeae, 2 ‘vom, Deoarece scopolamina este cel mai potrivit medicament in prevenirea raului de rmicare este posibil ea proprietile lr anticolinerpce s& fie responsaile de acest efect 2.3.2.4, Farmacoterapie si farmacografie Indic terapesice ale anihistaminicelor Anthistaninicle Hy se utlieaz8 penta preven sau ata simptomele reactor alergice din einiteles conjunctive alrgice din eadrl febrei de fn, potinoze, stati ln ‘inorea, lcrimarea, rita ocular dispar ise tenveaz8 seas stmt -feastmul bronsic au efecte benefice limita mu serecomandcaterapie unc8. “fn dermatozete alergic,indeoseh in urticaria act controlesz8prurtul,find eficace tn dermatia atopica gi de coniat (des conicosterizi topic sunt mai valor). Mai sunt indieate In ijepturi de insete, la atingerea unor plane, in fenomenele histamince provocate de modicamentelehistamin eliberatoare, {hr prevenirearfului de migcare, medicamentcle trebuie administrate cu 1 ort tainte de ase produce. Farmacologi inflamayii,bolilorreumatice solar elergice ot ‘TABELULIXA, Poslgaprincpalor ania a Nw es Door ecomandae ria genera = Certnianioe maar | 4-5 Aaa anes opi=0.35 gg in 2 oe Cason Sas [a0 mgd? Seve Ceepins 4-6 [sgt Almeoaion es [Mag ome opi 0.5 ha pianianan Toe | alt= 2550 mg a Cop = Sig ‘Aduli75 mee Prmein 6 23a : opi=05— 1 men Megan ae [ati 2 30 SOmyst 6-8 | 50—et mg 3a Aza gece vot 2 Haak TOE * Copi—3— 6a 02 mgr me ™ ‘asi 10 mg opi 2 ani Spe cor Fa ‘Adshin 7-6 mg asia ra dul 10 mg Desiaadia Ea Adu gop se Palm “seatina iaoze | A= 601m te 20 dat opis 30 Cane Fa ‘Adat=S~ 10mg 23.2.5, Fatmacotoxicologie ecele secundare mai fecvnt nite dp ilizaresterapeute int umntoarcle: + Sedarea ese efectal ceca ma mare inidef la aiagong Hy de prima penraic, dr care ma mai ete present la el din penerain a dua, Uneor! aces tect ete don, ito te nero active sn pce fi putin comune son exciaia conse a cop, hipotensiune postural gi rea alergice fn special dupa apicare opich. Alt efete adverse aspresslemulti nerves faporate tu Tost disineria co spasme muscle face, ale limbi git, actvarc, foearlal piezo, cfr abit, rear praovarea cu blocan Hai o,f special atemizl trending, poate induce aritmll corte cpt heute de ecu Co mb nia ol provocsoprelungt ainerali QT rezlnd otahiarde ventricular pine (orsades de points torsada varfurilor). ae + Perturbarigustrointstinale’plerderca seta, rex vom daresay constpat Peatbleefecte cancerigene, Unit anagonisi Hau fst suspect afi cancers, vind In vedere c8 histamine poste roles eresteres tumoral: Int-un sada exper? metal” yoarecor inject eu elie de fibrsarcom sau melanom, i sau dat fore Comparaie cu dozjl umn de ascmizol, loading cetizin. Dupt 21 ale de Srtament cere tumoral cele mal mar au fost a asiemizl, uate de oat, i erring 2 oan moc. eu rece obit rrr a ret aplebie omoa Farnacolegie Intoxicafla acutl cu antihistaminice H, provoaca efecte exctante centrale, halucinli, ineo- cordonare, convulsi, puple diatate, fixe, tahcardie sinus, retengie urinar, uscaciunea gui, bal simplome ascmantoare ct cle dn invoxieaia cu atropind. Se poate termina cu coma ro- funda, claps cardio-repirator gi moarte in 2-18 ore. Tratamentl ese simptomatic i de sustinere. Etanolamine (aminoalhileteri) =0- (cH) Rp ena % % CgHgCl) eee ated meant Cots , caro) Hyo-e— ey Se ie Difenhidramina na N(CHy)2 Cols ina = as erin clos Biendiamine Aehilamine A x \ i N-(ch)y—NCHp HE—f0Hgy NCH we Pe 7 < Coroprumina Clrfeiranina vig 1X9, Structure cimice ae unoranthistamiaice BI da prima generjcctanlamin,ileniamine ‘icilanioe 2.3.2.6. Antihistaminice H; din prima generatie ‘Au tn majortete efect sedatv, amtialergic cu durath scurtt de actime. Exist pujine informatit de farmacocinetict clinica deoarece cle au fost introduse fn terapie acum 40-50 ani cGind nase cereau astfel de studi nate de afi promovat un medicament. Fanacoogiainflamaris,bollorreumatie gi bllralergice ct Fenotiazine Denumirea x I * Prometacina iy GH-NCH . Ong | A Mega “~)) a 's . HVS Mectotna Fig 110, Structure hice ae war aaisaminice 1 dn prin generaie~ fence piperazine Piperazine CLORFENIRAMINA Este prottia! alchilamineor, una dntre cele mai potente anshstaminie, cu durta de aciune de 4-6 oe. Are efect sedatv moderat ce persist adoua 2i, dup administrare in seara precedent CLORFENOXAMINA ‘Are acjiune antihistaminica de 3-6 ore, efecte sedative marcate, miorelaxant central antiparkinsonian. Contraindicat im glaucom, adenom de prostat, conducttori auto. Se vor evita bauturle aleoolice i asocierea cu alte deprimante centrale. CLOROPIRAMINA ‘Are acjune anthistaminit cu durta de 4-6 ores actiune sedativarelativ redust. (CLEMASTINA ‘Are poten mare, efect prelungit (8-12 ore), cu efecte sedative rela reduse. Anticoli- nergi, antivomitiv activ Se admministeazA oral cite 1_mg de 2 or/zi tn: rinite alegice, utcarc, boala serului, ccezeme, edem Quincke, pruri, mai ales dup& administrareainjectabilé poate produce ameel, hiposalivaie, somnolens. PROMETAZINA Este un derivat de fenotiazing, ca $i mequitazna, wimeprazina, methdilazina. Are acjiune anthistariniea de lung& dural (812 ore). Trece prin bariers hemato-enceflit gi prin placen- 1a Prezinth efecte sedatv-hipnotice importante, ansicolinergce,analgezce, anestezice locale.656 Farmacctogie Se administreaza tn afectunile alergic ete 1 drajeu a 25 mg seaa la culcare, sau la nevoie 2.3.1 a. Se poate folosi ea medicalie preanestezicd in doza de 50 mg intramuscular sau in insomnie, antetate céte 25-30 mg po. entra combaterea riului de migcare se administreazh 25 mg poo. Inaintea caltorci si la rnevoie pe parcursul acesteia la intervale de 6-12 ore. Ca antivomitiv se poate da oral sau intramuscular. 2.3.2.7. Antihistaminice H; din a doua generatie 4 Tt an 6 On LOH Bamipina 3.9 wok reicg wot { eens pH i moe - Py Z 5 S || & | . ' ' en i ane pe ig IAL Strctril chime le wor enthistaiie din genera dou Farmacolega inflamapiet, bolor reumatice gi bolle alergice 655 Aceste anthistaminice s-au dezvoltat fn ultimii 15 anisi ast avantajul c8 sunt lpsite de cefecte sedative gi antcolinergce. Au actiune rapid, de lung& durat, cel putin 24 ore, deci se adminstreaza o dati ASTEMIZOL, Fein, Bine absorbit pe cale oral, picul sau plasmatic este atns la 2,2 ore cind se administreaxd codatt cu alimentele, deci cu 1 ord mai tirziv decdt daci s-ar adminisira pe stomacul gol. ‘Administrarea prompt de 25 g cirbune activat previne absorbja astemizolului din tract! gastuo- intestinal in cazul unei supradoz&ri. ‘Se leagl puteric de proteinele plasmatice, 97% si deci rece grew prin bariera- hhematoencefalica. Este supus metabolizirii hepatice, cénd rezults unal din metaboliit 3 ‘majori desmetilastemizol (DMA) care ae activitate antiistaminic8 semnificative clinic. Dup8 (© dozA unicd de 30 mg de astemizol, T12 prin eliminare a astemizolulul nemetabolizt este de 1 ile iar T12 terminal al DMA este de 9.5 zile, trun studiu mutideza T1/2 terminal, prin climinare al astemizolului si DMA este de 13 zile. Este metabolizat de sistemul enzimat mierozomial P450 izoforma CYP3A4, care metabolizeszX si eriomicina cilosporina,nife- dlipina, testosterona, ativeaz8 alatoxina B, si alte procercinogene cu care poate interacjiona. Eritromicina si ketoconazo, inhibitori semificativ in vitro a CYP3A4 pot erste concentrayile plasmatice de astemizol sau metabolii, care pot avea semnificaie clinic. Fto Ocazional sau observatefecte secundare cardiace ca torsada virfurilor. Receptorii Hy din miocardul atrial si veniicular mediazi efectul inotrop pozitiv si vasodilatajia arterelor coronae, iar efectl eronotrop pot apare prin mecanism combinat Hy si Hp. Frat: ‘Se administreazi 10 mg/2 in tatamentul snitelor si conjunctivitlor lergice,urticarie craic. ‘TERFENADINA Fein ‘Se absoarbe rapid dup’ administrarea oral8 de tablet sau suspensic,nefind afectat de alimente ‘Se leagh 97% de proteinee plasmatice, iar metabotitul acid al terfenadinei (TAM) este legat 70%. TI? terminal prin eliminare este’ 16-23 ore. Fste rapid metabolizaté de izoenzima CYP3A4 a sistemului citoerom P450 la prim pasaj hepatic. Potenyiale interactuni medicamentoase se pot produce cénd terfenadina este coadminisrata cx antibiotice macrolide ca: eritomicina, claritromicina, cu antifungice imidazolice ca itraconazol, ketoconazol ‘Cand se asociazA cu un inhibitor etocrom P4SO, terfenadina parental se acumuleazB fn ser si fesutul cardiac gi poate provoca o prelungire a inervalului QT, cu disritmie venricular8 ca torsada varfrilor. Exist 0 expresie variabild a P4S0 izoforma CYP3A4 tn popultia umand, aceastdizoenzim justficind 10-60% din actvitatea hepatica total a P450, astfel cB pot exista persoane care metabolizeazA mai putin terfenadin si astemizolul. Inhibitori semniicativi in vitro a CYP3A4 sunt ertromicina, Ketoconazol, cimetidina, ranitiina si naringenina - flavonoida predominanta din sueul de grapefruit (240 ml la fiecare 12 ore). Sucul de grapefruit asociat cu terfenadina 2 crescut sernificativ aria de sub curb a rmetabolitului acid (de la 921 In 1428 nll) si aceasta interactiune a dus lao crestere a imervaluli QT.656 Famacologie Asocierea acestor inhibitor’ cu terfenadina fi creste concentatia sec ceea ce poate contribui la aparita unor aritmii ventricular caracteristice — trsada virfurilor la un procenta foarte mic de pacient cu boli hepatce. Fler. si Fgrat Se recomandt cite 60 mg la 12 ore sau 120 mg/24 ore tn rnitealergice,urticarie, dermite alergice cénd suprim& prompt simptomele induse de histamind sau alergen. © singurd dozt de 60 sau 120 mg este semnificativ mai eficace comparativ cu o singurd dozA de astemizol - 4 mg, loratadind 10 mg, cloreniremind — 4mg, dar mai putin eficace decét 10 mg cetrizina Ftox: Ete lipsitt de efecte sedative si anticolinergice la dozele trapeutie unuale, La doza de 240 mg, dar nu Ia 120 sau 60 mg s-a raportat o semnificativa slabire a performanjelorsoferilo. Deci daca doza este destul de mare, se poste produce sedare la terfenadin8, lorata cetiriznd. Ocezional a fost semmalatstorsadavErfurilr. CETIRIZINA Fein ‘Se absoarbe rapid din tractul gastro-intstnal, picul plasmatic este atns Ia 1 or ingestia de alimente nu influenjeazt marimes absorbtiei, dar poate scAdea vteza absorbjii. Se lag de proteinele plasmatice 93%. Se metabolizeazA putin, ea flind metabolitul carboxilat al biroxiznei. TH/2 terminal este 7-1| ore dupa o doz de 10 mg la aduli sindtosi, 1/2 crest la subiecti cu disuntie renal. ter. si Feral Se recomandd 5-10 mg o datazi tn rnita elergic, urticaria cronia idiopatic, inyepaturi de ‘nari, astm moderat. LORATADINA Fein Este bine absorbita oral, cu un pic plasmatic dup& 1-1,S ore de la ingesie. Are un volum de distribuye mare, 119Vkg. Este eproximativ 98% legaté de protenele plasmatice. Este meta- bolizattintens la un metaboit — descarbo ~ etoxiloratadina care are T1/2 de 17,3 ~ 24 h si legatt 73-76% de proteinele plasmatce. Eliminarealoratadinel nu este semnficaiv sci la subiecfi cu lezae renal, desi o dublare a arci de sub curba a metabolitulul se produce la cei care au clearance-ulcreatininei <1, 8Vor8 (30 ml/minut) Ca $i terfenadina, loratadna este metabolizatd de citocrom PASOCYP3A4, dar tn prezenta inhibitorilor CYP3A4 poate fi metabolizatt de izoenzima citocrom PASOCYP2D4. Nu s-au porta efecte secundare cardiace Fer. $i Fer Se adminisireaza 10 mg o datz tn rihita sezonierd,alergic8, dermatozealergice. Fox: Loratadina nu are efect sedativ, nu poteneaza efecto alcoolului asupra performanjelor sofeilor, nu afecteazA capacitatea unor pili de a face fa unor teste sofiticate de simular a ‘unui zbor (Avant! ‘Studi clinice pe copii au evidentat c& este posibil ca boala alergic& prin ea insigi cauzeze 0 sldbire a performanjei si capaciiii de Invitare la copil,efeet ce poste fi partial contracarat prin tatamentul cu loratadind gi agravat cu difenhidramind Farmacoloia infamaie, bollor reumatice gi blir lergice ost AZELASTINA Fein: Este rapid si complet absorbitt dupa administrare oreld. Concentraile plasmatice sunt corelate cu doza. Se leap 78-88% de proteinele plasmatice. Este aproape complet metabolizaté prin oxidare hepatic la un metabolit major ~ demetilazelastn, farmacologic activ. ‘TU/2 terminal este 2 h pentru azelastina gi $4 ore pentru metabolit Féin: Inhiba sinteza gi aciunea leucotrienelor, antagonizind bronhospasmul intens. De asemenca inhiba efectele PAF pe agregare plachetar si bronhoconstrctie. grat: Cele mai comune efecte adverse sunt perceptia modificata a gustului gi somnolenga. EBASTINA Feins ste supust uni metaboliztri hepatice intense la un meabolit cid caroxlie~ arebastna ~ care se elimina 75-95% In fecale si 49% in urn, 1/2 terminal prin elimina este 13-18 or, similar la adult tne gi vrstii. Farmacocinetca nu este influent de ciroza hepaics sa boi renal. Fee. si Ferat Are stuns prelungit ise administreard 10 main urticaria ernie, nie serie, ft sfinduct sedare Fox: [Nu interactioneazA cu alcool si nu poseda efecte secundare cardiovasculae, Efectal sedatv al iazepamulu nu a fos crestut prin ebatoa (Avante!) LEVOCABASTINA Fein: Farmacocinetca levocabastnei a fost studiatd pe subiectisindtoi, dar sila cei eu ints gi conjunctivittalergict. Se leag de proteinele plasmatice in proportie de 55%. ‘TU/2 terminal este de 35-40 ore, indferent de calea de administrate, la subieti sSnttogi si de 95 ore la cei cu insuficienga renal ‘Aproximativ 65-70% din levocabastina absorbitd este excretatt tn urint sub forma neschimbat, 10-20% apare neschimiba tn fecal, probabil datoris excrete biliar, Fer. si Frat Se recomanda aplicarea spray-uluinazal sau coliului 0,5 mg/ml ~ tn fleare nara sau och de 2-4 ora. Absorbtia nazal8 este ma scl a cei cu rinitalergica ACRIVASTINA, Fein: Absorbtiaorala este rapid, cu un tmax= 1,9 ore. Se leagh 50% de proteinele plasmatce ter. si Feral La bolnavii cu astm, 0 doza de & mg protejeazA fall de bronhoconstrictiaindusd cu histamina.oss 10. ML 2 13. 14 1s. 16. "7 18. 20, a. 2 Fanacologie BIBLIOGRAFIE SELECTIVA ‘#04 EMEA Doe. Ref. 97949/2004, 117908/2004 Dobrescu D,, Manolescu Em, Subjirica Victoria, Dragan Anca, Dobrescu Liliana, Negres ‘Simona ~ Memomed 2003. Memorator de medicamente ghid farmecoterapic, e. 2 IX-a, Ed, Minesan, Bucuresti, 2004 obrescu D. ~ Farmacoterapic practic, Ed, Medical8, Bucuresti, 1989, vol. 2, 105-121, 135-161 Furst DE., Munster T, ~In Basic and Clinical Pharmacology (Katzung B.G., ed), §* ed., ‘Me Graw Hill Group, 2001, 596-623 ‘Goodman & Gilman's - The pharmacological basis of therapeutics, 9* edition, Ea. McGraw Hill, 1996—2001 Haaksma E, ~ Development of theoretical models for activation and recognition, of the histamine Hereceptor by Hz — receptor agosnists and antagonists, Academisch Proefchrit, Vrije Universiteit Amsterdam, 1991 ‘Haulica I, ~Fiziologie umanf, Ed. a Ila, Ed. Medical8, Bucuresti, 1996 Hederkoom P.HLJ.~ A new molecular mechanism forthe activation of the histamine Ha ~ receptor, Academisch Proefschrif, Vije Universitet Amsterdam, 1996 Hriscu A., Gherase F, Pavelescu M., Hriscu E. ~ Evaluarea experimental a efiaciaii ‘analgezice a unor antihistaminice, ca dovada a implicit receporior histainergici fn patologia dureri, Rev. Farmacia, r. 2, vol XLIX, 23-31, 2001 Jaba [M., Mungiv O.C. ~ Lumini si umbre in lumea coxibilor, InfoMedica, 2003, 109, 3,48 Jansen Prank — Histamine He-receptor in the central nervous system of rats and mice, Ph D. thesis, Vrije Universiteit Amsterdam, 1997 Krensky AM, Som TB., Bluestone J.A. ~ In; Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman 1.G,, Limbid LE., Goodman Gilman A, es.) 10*ed., Me Graw-Hill Comp, 2001, 1463-1484 [Lours R. Timmerman #. ~ The histamine H ~ receptor: a target for developing new drugs, Progress in drug research, vol 39, Birkhauser Verlag Basel, 1992, 127-165 Leurs R,, Smit MJ, Timmermin H. ~ Molecular pharmacological aspects of histamine receptors, Pharmac. Ther. Vol. 66, nr. 3, 413-463, 1995 Leurs R., Vollings RC., Timmerman H.— The medicinal chemistry and therapeutic potentials of Higends of the histamine H3 receptor, Progress in drug Research. Vol 45, Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland, 1995 Leurs R.~ Molecular ~ Phamacological aspocts of the histamine H, ~ receptor, ‘Academisch Proofschrit, Vrije Universiteit Amsterdam, 1991 Lewis A.J, Waltz D:T. ~ Progress in Medicinal Chemistry (Ellis GP, West G.B.,eds.), 1982, vo. 19, 1-58 Lipsky PLE, Iniaflammation: Basic Principles end Clinical Correlates (Gallin J.., Goldstein LM. Snyderman R., eds.) Raven Pres Lid., New York, 1988, 897-910 Noble SL, King DS., Olutade J. ~ Cyclooxigenase-2 enzyme inhibitors place in therapy, Am Fam Phys, 2000, 61, 3669-3679 O'Duffy J.D, Luthara M.S. ~ Current Status of Disease- Modifying Drugs in Progressive Rheumatoid Arthritis, Drugs, 1984, 27, 373-37 avelescu D.GM. ~ Durerea tn inflamaje ~ abordare farmacologict, In Tratat de Algeziologie (sub red. Mungiu O.C:), Editura Polirom, Iasi, 2002, 162-190 Popescu Gl. ~ Alergologie - Ed. Ail, Bucuresti, 1998 PradalierA.. Vincent D.~ Patologie medical, vol. 3, Ed. Instatul European, 1999 %6 2. 2, 30. 31 32. Fa 3. Fannocologiaiflamaik,bolilorreumatie $i Boll alergice 639 Roberts LJ, Morrow J.W. ~ In: Goodman ard Gilman's The Pharmacological Bais of therapewies (Hardman 1.G., Limbid LE, Goodman Gilman A. eds), 10"ed. Me Graw- Hill Comp, 2001, 687-731 Roth SH. ~ Remission the Goal of Rheumatic Disease Therapy J. Rheumatology, 1982, 9, Suppl. 8, 120-123 Simon RLE.~ Histumina and Hy ~ receptor antagonists in allerpe disease, Marcel Deke, New York, 196 Stecher WJ, Caruon LA, Connoly KM., Bailey DM. ~ Dsease-Modifying Anthea matic Drags, Med. Res. Reviews, 1985, 5,2, 371-390 Scher WI, Carlson JA. = Disease Modifying Ani-Rheumatic Drs, Ann. Rep. Med Chem, 1983, 18, 171-179 Suoescu V. ~ Bazsle farmacologice ale practic medicale, ed. a Via, Ed. Medical, Bucuret, 2001, 1088-1136 Ton ter Leak ~ Histamine Hy receptor agonists and antagonists, Molecular modeling and dmg design, Academisch Proctschrif, Vie Universitit Amsterdam, 1995 Vane J, Boting RM. ~ Ant-infammatory drugs and their mechanisms of action, Inflamm. Res, 1998, 47, suppl. 2, S78-S87 ‘Vane IR. Boting R.M. ~ New insight into the mode of ection ofa Inflamm. Ret, 1995, 44 1-10 Volinga C- Roeland — New Ligands of the histamine Hy ~ reeptor, Academisch Proefsehrif, Veije Universiteit Amsterdam, 1995 White V. Mora, Kaliner M.A. ~ In Simon R. Estelle (Histmina and Hy ~ receptor antagonists in allergic disease), Marcel Dekker, New York, 1996 flammatory drugs,X. FARMACOLOGIA BOLILOR METABOLICE Sectiunea 1, MEDICATIA DISLIPIDEMIILOR 1.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE $1 FARMACODINAMICE 1.1.1. Baze fiziopatologice Principal pur deipide din opis sun gical fosflipdle i colesterou. Thgcrdle, ulate ca sbsrat ener, provn din lipdlealimesiare gt fh una ‘metabolizarii carbohidrajilor in ficat. Coleselal int in sacra membranelor cellar si serve totodsth ca precursor al hormorlor secon lair bila. Nevole de oleeral ale oratismul sunt scope prin apr exogen, din alimentae 9 prin sntza Tui endoget,coleserlulendogen reprezenind aproximaiv 60% din total de lester al organismal "Atsornia iestinall a colestrouui implich un proces de exterfiare cu acai gsi cae exe catazat de acetiloenzia A coleeol anensferze Sintra endogend a clerk, eliza mai ales a nivel fai (ar yn ate eur) est control de cinta capri si mtabolizri LDL. Capra LDL de cle hepa se fae in uma fxr lor pe receptor membranri specifi pentw LDL-coleserol, prin inermediul apoprecinc! B. Sinteza inmcellart de coleerol se realzot in cfteva cape catlate enaimati, dine care ces convoit de HMG-Co8reducaza ete lian. Enimele implicate {in procesl biosintezeicoleserluui sit HMO-CoA sincaza care ctalizeah reacin de converse a scailcoenzime! A tn HMG-CoA si HMG-CoA reductaza, ce catalizeaa transfor marca HMG-CoA tepatice fn acid mevalonic, liza n fale ardve al sitezeideecetrl Statice sau inhibitrt HMG-COA reducaze inhibin mod compettv aceast enim, rer ind ase capciatea clude ama sina cles. Concentra intaceular de coletol controler mumirl de receptor! membranari penta LDLcoleserol si ihiba HMG-CoA redutzymeninind asl nivel iological colesteoli in organism Derelarea aces’ mecnism de conrol duce ls crete sintezsi de clestrol gi LDL- colestol,accelernd atl pocesu de steogenerh. “rangporl molellor polar solu) de givers colesterl I nivel plasm se fhce sb fom de lipoprotein, particule frie, cu grate molecular mare. ‘in functe de densitate, mirime si compozitia lor in lipide,distingem 5 clase de lipoprotene: chiloicrnt,lipoproeine x dense fear siz (VLDL, lipoproeine ou densa sett (EU) lpoprtine ox desks itemedinr8 (IDL) ipoprteine cu dense ers (HDL). Carats rst preerate fn taba X.1 Ctilomirenil si VEDL transport iglcerde, IDL si LDL transport colesterolneetr- fiat iar HDL anspor coestrl execeo Famacologe Ca $i trigliceridele, LDL este 0 lipoproteind aterogenicd, care se depune fn perefi vaselor, contribuind la dezvoltarea ateroscleroze si aparitia boli coronariene. ‘ADL exercité un efectantiaterogen, ea urmare a mobiliziit depozitelor de colesterol dela nivel vaselor. ‘TABELUL x1. lace de papoose yi carat lr Gis dr ipoprtcine Compas Orie Cone glows aimee Tas VLDL. igi endegene feat DL er dolly igen cabotaal VDUAIDL 7 sole caabotsnl VLDL HDL TPs ines, est Dislipidemiile (hiperipoproteinemie) sunt tlburtri de transport a lipidelor,carecterizate prin creseree concentrajei plasmatice a uneia sau mai multor faci lipoprotice, datorth lterdritsinezei sausi_degradrit lor. Consecincle dislipkdemilor presaia o importa practica deosebite deoarece ele sunt implicate In patogenia a douf afeciuni potential ete: ‘terosleroza si pancreatt aut ‘Se consider ca hiperipopeoteinemie crsterea colestroluluiplasmatc peste valoarea de 240 mage sau a iglcerideor peste 400 mat Disp pont real nel redipri eee, «uci cae sundae aor situa patologice (dabetzaharat, obezitate, etc.) sau asocieri acestora ‘het ecolsteol tigi pons cermin el tur de dlpidemi:hipecolese rolemie,hipertizliceridemie i combinajiaacestora. n ficarecaz, disipdemia exe rezuatul Uni rete a numdrului sau compoaiilipaproteinelor specific, ceea ce constituie un aspect ‘senjil pentru alegerea adcevat a terapcihipoipidemiane ibelul X2). ‘TAMELUL x2. Castcarea disper (ipertipopreteinemie) Tal de Hperipopretacnie ‘Crees concciajie plana pcp pie Te hlomicrn sight Tiptla 1D alee Tpit LL VIDE, lester igi Tip VDL igo senso Tp ve igh Tov VLDL gi clomicon! igre (Cea mai frecventa cauz4 de hipercoesterolemie este cresterea LDL-colesterol, a ctrul rise principal const in dezvoltarea precoce gi acceleratt a aterosclerozei coronarene si aparitia Drematurd a infarctului miocardic, tn decada a treia sau a patra de vial La pacienfii cu hipertigliceridemie apar concentra erescute de VLDL seu de chilomicroni. Hiperlipidemiile mite sunt cele mai frecvente forme de dislipidemif, in care pacienii pot avea att crestri ale nivelului plasmati a colesterolului ct gi al triglcerielor. Scaderea nivelului plasmatic de LDL, trigliceide si cresterea tivului HDL, tmpreun cu rmodificaea stillui de viaté al pacientului (dieté stracd in grisimi, actvitatefzic8, oprirea fumatul, et.) este esengiald pent reducereariscului de boaltcoronarian. up splcarea misurilor nemedicamentoase, intierea farmacoterpiei hipolipidemiante Aepinde de numerosi factori:tipul de cislipidemie, efteacitatea medicatici,efectele adverse postmmedicamentoase, aderenfa terapeutic& a bolnavilor gi costltratamentul Famacolgia boll metablice 663 1.4.2, Definitie Medicamentele hipolipemiante (normolipemiante) sc ” nivelul plasmatic al diferitelor fractiunilipoproteice, combat ateroscleroza 3 redue mortal tea prin boala coronaria 1.1.3. Clasificar In functie de mecanismul de actune, dstingem urmBtoarele grupe de medicamente hipoli- pemiante: © rasnifcatoare de aciibiliar:colestiraming; ‘acid nicotinic $i acipimox; Sorat; ‘inhibitor HMG-CoA reductaze (statinele); + probucol 1.2. COLESTIRAMINA Fain, Colestiramina este origins schimbstoare de ioni, cy greutate molecular mare, neresorbabilé la nivelu] mucoasei digestive. Ea fieazd actlbliari din itestin sub forma und ‘complex insolubil (prin schimb cu ionit de clo), fapt care inkiba circuitul lor enteohepatic $1 ‘multiplicl (de 3-10 or) eliminarea acestora prin materi fecale. upd 3-4 sdptimni de watament, colestiramina reduce coleserolul total yi LDL-colesterol ¢u aproximativ15-20%, setzind astfelincideniaaccidentelor coronariene acute. La o parte din Pacienti, ea determina creterea moderatd a VLDL. 5 rgliceridelor. Nivelul plasmatie 8 HDL- Colesterol poate marca o crestere modest. Fox. ‘Tn cursul tratamentului cu colestiramin8 au fost semnalate urmAtoarcle efecte nedorite: 2 Soman te estan ern nator see eects ea am ph Semmes tg nae ecient ee amen Meena eee ee et an aa re ena ee aan cffcaeeermat ae etas Meeg _ (arts meme ti cae eae a ptt tiene Spt cee eer ee estrumica se wninitezt pe cl nln doze pores cesta, nil 4g spl erescndpoget pote 161 gi cain pes aes ea ek Speen ns ere seer, trannies nave ofa t care constipavitina AD gle prorat cara encr pgs see see a te otc sc neo apg 50 mp lt pela664 Famacologie Interactiuni Colestramina este responsabila de aparitia multor interacfiuni medicamentoase in eazul administra concomitente, interferd cu. absorbjia intestinald a numeroase_ medicament: ‘iureicetazidiee enticoagulantecumsarinice, hormoni tiroidien, statine, digoxin, fenobarbital, onaceptive orale, acid. acell salclic, etc. Absorblia lor digestiva poate fi diminuath Semnificativ sau chiar anulatf, De aceea, aceste medicamente trebuie administrate cu cel putin ‘ord inainte sau la 4 ore dup& ingestia colestiraminei. 1.3. ACIDUL NICOTINIC Acidul nicotinic (niacin) este un compus cu activitate hipolipemianttsemnificatva dar cu usilizare limita ea urmaze a toleranei clinic sc&zute la majoritatea pacienilor. Fein, ee siacinul se absoarbe rapid si complet la nivel intestnel, Cyan find ans in 30-60 ‘minute de Ia ingestes se transforma in N-metinicotinami; 3 _seefimint predominant pe cle renal. Fain. [AciGu nicotinic este o vitamin8 hidrosolubilt care, adminisata tn doze mas, inhiba pwerieIpotiza mn esuadadipos ~ sedil primar de producere a actzlor gras ciculan — Prodicind reducerea sintezel hepatice de VEDL. 91 LDL. (in tod normal, fcaal utllears cal gran cul ca precurcor! major in sinteza triglceridelor). Dupa teva sfpuiméni de tTatament ya sede atar concentra plasmaticd a trigliceideor (cu 35-85%) eft gi cea @ Colesterolului, cu aproximativ 25%. Terapia combinat, niacin — colestizamind, pote reduce Shell EDL-eolenerl su cra 20-30% Tn coniile watamentauipelngty sed icon ‘Treste HDL-coleterlu inte 15-308. In pls, de eft hipoliperiant semniiat,niacinul, Sinsdceed ntveal activator tsulr al plasminogenulu reduce concetrajaplasmaticd a fibrnogenulu, fap care poate evea consecinjeantaterogene. Fox. ‘Complienja pacienului ala sub tratament cu acid nicotinic este deseorilimitata de aparitia. urmitoarelor efecte adverse: + Yenomene vasomotor manifestate prin spartia unel congesticutanate intense fsotite prurt, la nivelul feel si porfunii superioare a toracelui (administrarea unui fcomprimat de acid acetlalicilic, cu 30 de minute inintea dozei de riacin, reduce ‘congestia, care este mediatd de prostaglandine); ‘© tscarea fegumentelor (poate fi evita prin wtlizarea unor creme hidratante), + fenomene de iritajle gastro-intetinald:grejuri, epigastralgi,diaree (epar mai rar dac& hiacinal este adminstat dupa mese);, + hepatica (Sow-dependent), manifest prin mlrieawenitrie ¢ «© cresterea nivelului plasmatic al glicemiei si acidulul uric, fat care predispune la pariia hiperuricemiei si gute. Fepid. ‘Nurse recomands administrarea ecidului nicotine i: os sacing afectuni hepatce severe; uta © Giabet zaharat (rezistenja la insulina, produs8 de niacin poate determina hiperlicemic severd). Fer. ‘Acidul nicotinic este indicat pentru tratamentul: o iperiigliceridemiei familiale sau poligniee, in asociere cu dicta sirac8 tn grtsimi, statin sau fra Farmacologia bolle metablice 665 1+ hipercolesterolemiei poligenice sa familial, (in posiilé asociere cu colestramina sau ihibitori HMG-CoA reductaza), Sepharose la fibrat, pentru preventia panreatte acute. raf. ‘Actdul nicotinic se edministreazA pe cale oral, upd mes, nial tn doze miei ~ 100 me/2i, 7 aile,Ulterir, posologia ereste progresiy, eu 100 mg/Stptimén, doza de inefinere obignuits find de 300 mg de 3 ori 4.4. FIBRATIL e eet a Opofovom, — (C}-LC)-o-fcooht a eed Clofibrat Fenofibrat Hy ac) Hy g . or enweriy-(C)-0-t-coon OCH f-c00H CHy diy Os Becafbrat Gemptbroat seater Fig. Strattara chi 1.4.1, Reprezentanti Primul compus disponiil in terapeutica a fost clofibrandl; pornind de la acesta sau sinetzat diveryi compusi mai activi (Gibraji de generatia -a): fenofibrar, bezaibrar, ciprofbrat, gemfibrozil 1.4.2. Farmacocineticd + toi fbrai se absorb rapid gi evasicomplet dupt administrarea oral, Cj find ttle ups aproximaty To ore: Se leagh in proportie mare (9584) de protcnele plasmaice,aproape tn exclusivitate de albumine: + avo disvibue tila ae 2 Tin‘variaed semnifeatv de Ia un compus la alt: 1 orf (gemfibrozil), 12 ore (cloibrat) $20 ore (fenofira), © Sceliming nat als prin urn (60.90%) sub forma glucuronoconuga gin proporic ‘edusa prin fcale (ecerein exe diminuail In cz de insficient renal. 1 Farmacodinamie Fibra scad tn principal nvelul plasmatc a erigliceridelor (cu peste 30%) prin stimularea activitit lipoprotein lipace, enzim responsabild de hidrolizreatrgliceridelor din chilomic- oni $i VLDL. grind asfelindepdrtarea acestor ipoproteine din plasms. Totodst, fibrai reduc concentrafa plasmatit a trigliceridelor prin inhibarea sintezethepatce de VLDL. Acest Compusi seed in proporie edu biosinteza hepatic8 a colestrolulu, fapt care explicd efectul666 Farmacologie ler hipacolesterolemiant modest (minut plasmatic al colesterohuli cu sproximatv 10% $i LDL-colesteroll ou 513%). Tratamentul prelungt cu fibrajidetemnin8 creterea HDL- Stxtert en 10.20%, miyorid ineidenfa evenimenelr coronarene act cu pote la fn plus de actviaten hipolipemiant, fibraii au proprietji aniagregant placheare, favorable pentru pacenti cu sindrom dslipideri. ibatit sunt agonist al reeptorilr nleari PPARcalfa(receptri activator al proifersi peroxisome. 1.4.4, Farmacotoxicologie Fibra sunt tn mod obignuit medicemente bine tolerate de majoritatea bolnavilor. Efectele adverse care pot spare (in aproximativ 5-10% din cazuri) nu impun de obicei fnreruperea ‘ratamentul ‘Astfel, au fost raporate: ‘ulburdri digestive: grea, varttui diaree, dureri abdominale; (resterea moderata gi traitorie a GOT $1 GPT, ‘lopecie, sciderealibidoului; crepierea usoard a incidengel litazei biliare (Aibrail_marese excreta billard a ‘olesterolulu,ceza ce predispune a formarea caleulilor bia); + talburari musculare de tip miont@ (inflamatia unui muschi swat) seu rabdomiolixa (eziuni acute multiple ale fbrelor musculare strate cu eliberarea tn singe ¢enzimelor muscular $i mioglobinel), descrs8 rareori in cazal coadministrrii gemfibrozlull si lovastatine!. 1.4.5. Farmacoepidemiologie ‘+ sarcint, algpiare, copii disfunctie hepatic s renal severd; iting biliaa preexistenta 1 i sunt medicamente de electie pentru pacienti cu: ceeiiperlipoproteinemie de ip Ill (disbetalipaproteinemie), el sead semnificativ nivelol plesmatie ridicat al Uigliceridelor si determing regresia xantoamelor palmare, Emelioreazh evident claudicaria intermitents si dureile anginoase; «+ hiperrgliceridemie severd (igliceride >1000 mg%), cu rise potential de pancreatita . Farmacoteraple acuta; + hiperlipidemie fanilial® combinat, care prezintd mai ales, un nivel cescut de VLDL. sity selzut de HDL-colesterol; la acest bolnavi se va monitorza titel plasmatic al LpL-eolestero,asocind o stating, n cazul cresteri sale. 1.4.7. Farmacografie i se administreazt pe cale oral, cu 30 de minute inaintea mese, in variate scheme terapeutce, prop iectrai compus eiproibrat 100 mi tntr-o pri, gemfibrozil 600 mg de ‘Foi sau 900 mg in-0 pz, benzafibrat 200 mg de 3 ori/z si fenofibrat 200 mg iz. ‘Posologia se reduce ct 30-5096 In caz de hipoalburinemie sau la pacienfi cu insuficents hepatic sau renal. Reevaluarea nivelului plasmatic al trgliceridelor webuie efectuath dupt 4-8 siptiméni de sratament. ‘Pe parcursulterapieicufibraf se supravegheazd periodic, la interval de 3-6 luni ttl GOT 51GPT (rtamentu trebue interup a cazulereteritransaminazelor peste valoerea de 100 UI). Farmacologiaboilr meabotice or 1.4.8. Interactiuni Prin deplasarea de pe situsurile de legare ale prteinelorplasmatic, fibraii potent cefectl farmacologic al * anticcagulanelor cumarince, marind pericolul accidentelor hemoragice (rscul diminut prin reducereadozei de anticoagulant i monitorizarea atentatimpului de protrombin8), + sulfamidetorantidiaberice rise de hipoglicemie) si fnitoine Xu se recomands asocierea fibrajior cu statinele (rise crescut de miozitirabdomiolizi), ect in caz de hiperlipidemie sever, insoit de rise vascular creseut si necontroata prin diet® $1 monoterapie hipolipemianta (pe perionda coadministirii combinatei fibraf-siatine se dozeazA periodic valorileereatinfosfokinaze). 4.8. INHIBITORII HMG-CoA REDUCTAZEI (STATINELE) 4.5.1. Defir ‘Statinele sunt substanfe de origine naturala produse de anumite ciuperci sau analogi de sintezA a clror acfiune principalé const& in reducerea sintevei de colesterol ca urmare a inhibari 3-hidroxi-3-metilglutail-coenzimei A reduetaza (HMG-CoA reductaza). 1.5.2. Reprezentai CCompusiiinhibitori ai HMG-CoA reductazei aprobati in prezent pentru a fi utiliza tn tratamentul disipidemillor sont: atorvastatina,fluvastatina,lovastatina, pravastatina, simvasta- tina, rosuvastatina OL GP ge 3 ‘Oo Ow to HCH: haa gee | Ga668 Farmacologie 1.5.3. Farmacocinetica In mare pare prof farmacocinetic al satineor ete similar, ule eiferege cre exis pot inne easel cps n einer eA tin sborbie intestinal varia (rusk in prezenaalimentlor pen vasatin si pra- vasa, : + cfect de prim past} hepatic foarte important, care pots limita Borat statin (5% Deir lovasiing i sitasttng, 2% penn strata) «Git ese and dp un terval de 2-4 ore del admin {iain i'simvastatna se presi sb form de pro-dopur, care neces ef activate vel hepates, «Iga in propre mare (°90%) de protente plasma (exceptie pravastatin, dor Seba tone sttnele sunt biotransformate a nivel hepatic rezltod metabo activi care Contribute le menfnre fet iplipemiants + T12 med aprnaiv 13 or (except tovaana T 1/214 or) {caer rtp pin bil ister feral in ropoge reds pin wink. Biouansformaren sainlor et catalit de SOMH ‘ependente de etocromal PAS, inofrma C¥P3A4 worvasatna, lovastatin, sinvasaa) sau CYP2Cyy (Mave), De aceea la asocitea satnelor cu alte medcaments pot interven ttracin de ihibie encima Inerclat eu eaen sult de RA ae sutnlor. De x. ln aselere c: a= Stotce macrolide (ertomicina, clrtromicina),animicatce azo (ketoconazole), Fai (genio 1.5.4. Farmacodinamie Stotinle inhib competi HMO-Cod reductaza rca ce catlzeaed comers HMG- CCoA in acid mevalon cap limiatvs in sintera de coleterl (ig X3). Acrasts ibe Stinulazteaparea LDL-clestral din plasma, deere ecetori membrana specifics peru LDL, de is nivel bepuoccor, Modine produse a dept rez Gal reduceea Inarcatd a colesterolulatplasmotic prin éubly mccanism: sckdern sinteze! heptce de Colesterl regres enabalismulit LDL Inhibitor HMG-CoA redutazel detemin8 scderea eral plamatic al LDL-coletert cpa a 5% (In func de docks de stain tlio), rocoeailcerisorplasmaie 51 10.20% gi ceterea MDL-colsterol cu 810% Acese rene se cree cu dmiuarea ‘coeds vac de ne mea 9 mon Taco) ibe decaue cardiac Pe ling activists hiplipemiant mare, satnle au unfit benef stopeaproescleseosleraice coro. etapa ae WMG CON) nariene ce implict functia endotelials, stbilizarea pltcii ae IE gm fare | rd meee til reget onal vse- 1MOCOA it see Holes repeal star hae. oe sere Sage fa farata pect teal andere rit ohetfce deine moe Tale, statinele redue ischemia miocardie8 gi scad riscul aparitiel infaretului miocardi. ‘Se studiazA in prezent efectele statnelor asupra stabi- lia plicit de aterom. Aceste pli ateosclerotice sunt formate dint-un fnvelis exterior bros si un nucleu central bogat in lipide gi celule inflamatori, S-a afirmat c¥ stat en 23 Blsntnscoleerlae g_Hele pot preven rupereainveliuluifibros prin reducerea on closcuscareene ahi ae” confinutului de lipide din placa de aterom. fn acest proces ‘ate este implicat si HDL-colesterolul (crescut de elie sta- valet (acid movaloric) Fig. X3.Blosnter coletroal Fanacologia bollr metaboice 669 tine), care transports colesterolul din placa ateromatoast spre ficat, pentra a fi eliminat. Reducereacolesterolului din placa de aterom scede procesul de agregare plachetar si diminul riscul de tromboza coronarians Studile clinice din faza @ IV-a au evidentat efectul antinflamator al statinelo, isoyit de reducerea nivelurilor de protein C reactiva (CRP) si de citokine proinflamatoae (IL-6 3i TNF) secretate de celulele vascular precum si de inhibi metaloproteazelor. Aces fect antinflama- {or contibuie major la stabiltatea pci de aterom, Matrix metaloproteazele (MMPs) sunt enzime proteoltice produse de macrofage, cu rol in ruperea matriceiextracelulare gi fn erodarea si subjierea capului fibros al plici, consecnga find destabilizarea pci de aterom. Statnele,inhibnd MMPs, cootribuie la stabilizarea pli. 1.5.5. Farmacotoxicologie Per ansamblu, statinele au o toleranf terapeuticl (inelusiv pe termen lung) superioar® celorlalte medicaments hipolipemiante. [a uni bolnavi au fost semalate: © cofale, asteie, verti; tulburti digestive: constipatc, grep, crampe intestinal, latulena daree; rash cutanat insoit de prurit; bhepatotoxicitate cu cresterea moderath a transaminazelorserice, reversibld la Inte- ruperea tratamentului; ‘+ ioparie (doz0-dependent8) ce poate evolua spre rabdomioliza (rise erescut i cazul ‘coadministrri niacnei, ibrajilor eritromicini,clritromicine’. 1.5.6. Farmacoepidemiologie sarcind gi perioada de altptare; copii: afectiuni hepatie evolutive; creserea persistent a transaminazelorserce 1.5.7. Farmacoterapie Statnele sun considerate af medicament de pind alternative: © pacientii cu hipercolesterolemie primard (hiperlipoproteinemie de tip Il a) si ‘ipelipidemie combina (ipelipoprotcinemic tp IIb) care nu au rispuns favora Init strc rain, + bolnavi eu sindrom dilipidemicasocietdiabetlui zahart; * pacienicu Boalt coronariond asocatd cu hipercoeserolemie moderatsever penta preven infiretull mocardc sau a recive de infarct, 1.5.8. Farmacografie ‘Statinele se adminstreaz8 pe cale orld. Tratamentul se Tncepe cu o doz redus 20 me/24 ore, adminisrats tn priad unit, seara (biosinteza colesteroului este maxima in ‘ars nopi). Duph 3-6 stp, posologa poate fi cescuth pint la maxim 40-80 mg24 fore. fn cezl liza concomitente a fibrailor sau niacine, doza 2inica de statin nu va epi 20 meon Farmacologie ‘SIMVASTATINA Fein, Bd, oral de pnt a 5%, deoarece se absorbe li sasut la primal pase) hepatic concentra plastic maxim este tins dupt 24 ore del adminstare $e leah n propo erescuh de proteinele pasmatice (peste 95%) ‘mediarentu, nat ca atare este metabolizat i nivel hepatic (r0-r09) climinae predominent pe calebilark Féin, Sinvasatine este un compus hipocolestrolemiant, cre inhib& competi enzima HMG- CCoAreductaa, ce catalizea etapa precoce a bosintezi de colesterol,determinsnd ate, prin feedback nega, erestrea numarufui de receptor pentru LDL-colesterol gi restailiea chi catabolce normale penira LDL. Es reduce in propo imporantt tira plasmatic al Colesteolului total si LDL-colestroll, crete HDL-coleteroll $i diminua moderat concentraia plasmic aigicerdelor. Fler. Siasttnn este indica: 2) ca adjuvant al repimului alimentar la Bolnaii cw hiperclesterolemie primard $i hipercolsteroleme combina cu hipertrigliceridemie b) ca terapie clara [a paclenil coronareni care au sufrit sau nu proceduri de revescularzare n scopul reducer riseului de moar subi a Inostinir progresiei aerosclerozeicoronariene Fox. 1 ulburtri digestive (in aprox. 10% din cazuri) manifestte prin tulburkri de wanzt intestinal, greta, talent, tulburte dispetice 4 cefelee,astenie reac cutanatealergce cresterea moderat i ranitore a transaminazelor hepatic (5% din cari) mai ales la alegote sala pacieni cu sufringthepatc8 in atecedente + crosteea modea si raztorie a CPK, eu mings senzti de slabiciune musclart (carori abdomiolizs) Fepid. 4 hiperseribilitatecunoscuts ia acest compus sarin, perioada de allpare copii s adolescent (au dispunem de date privind efcenta si inocuitatesstatnelor la acest grup de vrs) boli hepatic evolutive sau crstrea persistent inexplcabilé a valclor GOT si GPT Interafiuni medicamentoase Asocier nerecomandate ‘Muse recomandd adminsrareaconcomitent a simvastatin (Gi altor stating) eu inhibi tori chocromulni Peo 3A (drive imidazolieienfangic,entbotce macrolide, cimetiina, ciclosporina, et) “Asocieri medicamentoase de supravegheat:simvasttind + antvitamine K (ise de hemo- ragi prin ptenare atin anticoagulnte) si este motabolizatt In mare Farmacologiaboilor meabolice on erat. [a bolnavit cu hiperipoproteinemie de tip I a sau It b, doze iitial® wzuald @ sinwvasatinei este de 5-10 mg/24 ore, administra in prizA und seara, timp de 4-6 siptimlni ulterior, dacd este necesar, doza va fi cescut& progresiv, eu S mg la interval de 4 sipeirdni, pin la doza maxima terapeutict de 40 mg/24 ore © [a pacienjt cu boald coronariand, doza inialé de simvastatin este de 20 mg/24 ore, righ unic, sara. In cursul tretamentului cu simvastatnd (sau cu alte statine) se recomands: = urmasirea periodic (initial dupa 4-6 sAptimdni dela intierea tratamentuui si uteior Ia inerval de 3 luni) a ttradui transaminazelor hepatice; administrarea statinei va fi fntreruptl in cazal cresterii importante sau persistent a GOT si GPT (de peste 3 ori valoarea superioar8 a normalului) = dozarea CPK, in cazul sparc’ asteniei musculare sau mialilor ~ determinareabilanjul ipidie (dup 1-2 luni de la debutul medicatil si poi regulat) tn seopal asocericolestiraminei incaz de rezultatisuficient ATORVASTATINA Fein. «pe plastic atns duph2-4 ore de a administrare oral Baral aprox. 12%, ca urmareaefectuul de prim pas] hepatic important > legae tn propoie semafiatv de prsenele pasmatice (peste 95%) metabolizare la nivel hepatic, i metaboii activ, paral pe calca citoeromului Pew 3A + Tyrde climinare, in medie de 14 ore (existenja metabolijilor activi este responsebilé de inhibaea HMO-CoAeductazel pe timp de 20-30 ore) 4 _eliminarepredomnent bili Fain, Atorvastatin are aciune: Spiplipenianta si hipocolesterolemiantd ca unmare a inhibisti HMG-CoAreductazci, ‘envi liitant a sintezei de colesterol; diminuaea sintezei coeseroluliprovoacd © restre numiruuireceptorilor cu afnatecrescuté pentru LDL, ceea ce simuleaza eleranceul plasmatic al LDL-colesterollui. Atorvasatina provoact 0 scdidere mai Important arilceridemiei comparativ cu cella saie. = fibrinolicd independent deactivates hipocolestroleian, atorvastatin are un efet fibrinlite asupra funciei endotelile ; creselnd activitatea sistemului fbrinolitic fendotelal torvastatna ar putea reduce progresia plicit de aterm, sctzind astel rmortaltatea prin ecient crdi-vasulare + antnflamatorie antioxidant care contibuie la efecul shu coronar i cerebroprotector “ fmumomodularori (In crs de evaluare legth de reduceeasintezei complexul major de Tistocompasbiltate de clast Il, care joact un rol major in histocompabiitatea din transplantl de organe Fer. “Atrvasatna este indicat la pacieni cu: hperlipprotenemiede tip Hag Ibon Farmaco = angina pectoral stabild, ca tatament de fond, pentru prevenirea accidentelorischemice Fiox. ‘© dureriabdominale, constipatie,rulburiri dispeptice © mialgis ‘+ crestereatranzitorie, moderatt a GOT si GPT (ra) Fepid, + sarcing aliptare = copii Kgraf. ‘Alorvastaina se administreaz8 oral, n doz4iniialt de 10 mg, prizd unicW/24 ore. Posologia este individvalizatacorespunzitor eu valoarea LDL-colesteroului, scopul tatamentulu,sttea functional hepati® si spunsul terapeutc al fiectri pacient Doza maxima terapeuticd pentru atorvasiatng este de 80 mai 1.6. PROBUCOLUL Fain, Probucolul are un efect hipocolesterolemiant modest comparativ eu ati compusi hipo- lipernian. Prit-un mecanism de actune ned neprecizat (diminuarea probabilé a sintezei de colesterol in etapa acetat ~ mevalonat), probucolll reduce colesterolal tral eu 5-15%, prin iminuarea LDL-colesterol gia HDL-colesterol (eect dezavantajos), fir a modifica irl plas ‘matical trilicerdelor. Are in plus, proprietji antioxidamte care prezint interes terapeutic In prevenirea ateroscleozei: el blocheazA oxidarea acizilor grasi din consttuyia LDL, reducdnd Sncorporarea lor in macrofage gi transformarea acestora in celule spumoas, cu rl aerogen, Ftox. gi Fepid. ‘© tulburari digestive: gra, meterism, diree, dureri abdominal; ‘+ modificdri EKG: prelungirea intervalulul QT. Probueolul este containdiat tn urmatoarele cazuri © sarcind,alapare; + copii Fier. © hipercolesterolemie esenfiald purd (hiperlipoproteinemie tip HI a), persistent dupa dicta hipoiperiant Feraf. Probucolul se adminisreaza pe cale oral, 500 mg de 2 or /zilamese. 2, MEDICATIA OSTEOPOROZE! 2.1, BAZE FIZIOPATOLOGICE, CLINICE $1 FARMACODINAMICE 2.1.1. Osteoporoza Osteoporoza este 0 afectiune general8 a scheletului caracterizata prin reducerea semnifi- cativa sau plerderearezistents (solidi) oaselor ca urmare a scdrii masei osoase gi deerio- "iri microarhitecturijesutuul oso, apt cae predispuneindividul la un rscerescut de ractur. Farnacologia bolilr metablice on Se esimeazAc8 o femeie din pats un barbat din op, peste vlrsta de 50 dean, sufer de csteoporoz8. Pint la aparijiafraturilor (are trebuie considerate complicatii ale boi) osteo- poraza denumita si ,epidemia silemioas" este 0 afeciune asimptomaicd, Pe mlsurk ce mast ‘osoast scade sub un nivel crt, spar fracurleasteoporatic (pin faglizare osoas) localizate mai ales la nivelul coloanei vertebrae, adiusului i extremiti superioare a femur {La nivelul osului distingem dovd zone: o zond cortical (cortexul 050s) ce consituie {nvelugul compact, protector al osuli si o zond trabecular (spongioas) care repreint& un «esafodajcesustinecortexulos0s. (Ca si tnteg organism, oasele se aff fnt-o permanent stare de modifiare, prin care {esutulosos imbatrénit este nlsturat si fnlocuit cu fesut esos tBnke. Acest proces cunoseut sub rumele de remodelare osoasH este 0 succesune continua de resoroe (steolis) si refacere (csteogenez8) a fesutuui esos Resoria este realizaté de osteclaste, celule care au sarcina de a distruge si indepéta {esutulos0s imbatrnit.Osteogeneza (fomareaosului nou) se face de etre osteoblast, celule car iniiaz proces de constructiea noi matrciosoase. CCapitalul osos maxim (cantate si densitate) este ans spre virsa de 20 de ani. Dupt 0 perioa tranzitore de tabiliate, inepe diminuarea maseiosoase, pe misuraainri in vs, Pierderea de mast osoasA apare ca rezultat al perturbéii balantei dintre formarea $i resorbyia osoas, cu cresere acesteia din urma, [Ea este caracerizat prin dou faze dstnce: ‘ fazd lent, care ncepe la ambele sexe, dup vrsta de 35 ani, continu pn la Vrste avansate i produce perder cantttv similae ale osului cortical i trabecular, + ect accelerata rarcitorie, cu perder dsproporionat de os trabecular este Innis la femei, tn primi 48 ani dupA instalarea menopauzei ca umare a deficitulul estrogenic survnit (se consder8 c& 30-50% din masa osoasi pierdut® de femeie se datoreazd menopauzei). Rezistenia oaselor (solditatea lor) este rezultnta a doi factori: caltarea oatelor (cwieroahtecturt,remodelae) i densitatea minerlé oxoasa (DMO). Rezulatele bezte pe mAsurarea DMO a pacientulu si compararee acestora cu DMO medie aunei popula de tneri dul, de acelasi sex, au permis sabilrea a ptr categoridagnostce (abel ne. X.) "Numéul deviatiir standard (DS) fad de media normal, sunt exprimate prin valoarea scoruluiT. ‘TARELUL Xa, Diagroicaresoxteparoepe bon denstomeriiooase Mast oats normalls scorT>- 10S Ortcpent 18> ser T>-25 (ast ecu sett) Orteoporont: acer T<- 2.55 Orteoprentseverds ser T<-2,5 DS + fractaia ntesdenteom Famacologie 2.1.2. Tipuri de osteoporoz {nmod clase dstngem: ‘A) Osteoporoza primar (de inotui); este forma cea mai frecvents de osteoporozh care Incepe la adultal de vars medic progresind odaté cu virsta. fn cadrulesteoporozi primareftlnim dou subir distinct: + osteoporoea de tp 1 (osteoporoza postmenopaxed); ea are deep caw principald reducerca activi estrogenice ce determina creyerea diverselr citokine (mai ses a ‘imereukne 6 fapt care produce stimulareaeatabolsmului oso; + esteoporoza de tip 2 (esteoporcea de vérst), legate direct de urmttoril fctri implica’ inprocesl de inbatrnir: malnuri,resorba intestinal redusd de calcu, deicitl de vitamind D, hiperparatioidismulsecundar, mobiitatea redust si scAderea funcilosteobastice Caractere acestor dus subtipur de osteoporos primar sunt prezentate th tabelulX 4 ‘TABELUL XA. Osteopooas primar (de invlai) ‘Onecpercapetmenopacd | Oncporasa de vralt an io) Peionda fe apariie Soa >a Report pe exe (FM oH 2H Tig de os frat Tas wai abel 9 cortead Tiga de sr sre ree. hs da wee col ew Coating maid defi ewrope vin B) Osteoporora secundard, de diverse etiologit:cauze endocrine (hiperparatioidism, hipo- ‘gonadism, et.) nuitionae (sindrom de malabsorbjie, deficit prehungit de cain si vit. D, alcoolism, et.) si iatrogene (cortcoterapie prelungitd peste 3 luni consecutiv, anti cconvulsivante, heparin, et.) 2.1.3. Clasificarea medicamentelor antiosteoporotice ‘Terapia farmacologica sctuala a osteoporozel ne oferd mai multe altemative pent prevenirea si tratamentul acest afeciuni. Unele medicamente au un impact povitv asupra sna osului diminutnd pierderea de mast osoasa si riseul fracturar, In timp ce altele au rept scop simularea osteogenezei. Aste! distingem dov8 mari grupe: 'A) Medicamente inhibitoare ale resorbiei asoase (antiresorbtve): = bifosfonagi; + esroprogestativele; ‘modulator selectvi a receptrilor esuogenici (SERM):raloxifen; «calcitonin Prin acjiunea lor antiosteocastics,antresorbivele osoase reduc pierderea de mast osoast si cad riseul fractrar, B) Medicamentlestimulante ale formaril osului (anabolice asoase) « strurile de fluor; ‘ parathormonul; ‘ranelatl de strong; « statinele Fanmacologiabolilor metabolice os Stimulind funetia osteoblastlor si dimimuindy-le apoptoza, compusii care stimuleazi formarea osului nou, au drept Scop eresterea masei osoase (mai ales trabeculre) suicient de mult penta a reduce riscul apariil une! fracturi osteoporotice. Utlzarea lor viitoare fn osteoporoz4, ar reprezenta un aport terapeutic eu totul nou in ‘combaterea acesteiaectuni, devenite fn utimii ani o important problema de sfnttate public. 2.2. BIFOSFONATII 2.2.1. Definitie ‘Bfosfonait sunt compusi sintetici anologi ai profosftului (relator endogen al turnover- ‘lui 080s), c€ contin in molecu, in locul gruparil P-O-P a piofosfatuui,gruparea P-C-P, care le confer stabilitate i este responsabild de afinittea lor pentru fesutul oso. oon oho lege Hof Ron poe nao TP Sona ad & Acidulpirofosforie ‘Nucleut de bazd ol bfosfonotilor Fig. XA. Neck ost ior Bifosfonatii ce contin in moleeuld 0 grupare amino sunt cunoseuti sub mumele de aminobifosfonaf (ex. alendonat, pamidronat,clodrona,iudronat,risedrona,zoledrona, et) cn POSH Hct on a ° POH, ig 5 Structara chimed alendrontull 2.2.2. Clasificare Bifosfonafi liza tn terapeutic8 pot fi incadrai in 2 generai + ifesfonaii de generatia I: eidronatuul; + bifosfonaii de generjia a Ila: pamidronat,alendronat,risedronat, bandronat Desi au actiune farmacodinamic8 comund - inibarea resorbjiel osoase - acesti compuyi fer tntre ei prin intensitate efectuluifarmacoteraic,toxicitate si schem& posologict. Astfel, raportul in ceea ce priveste efectulantiresorbtiv os0s tne etidronat i alendronat este de 1/1000, iar Sate etdronat si risedronat 1/5000. 2.2.3, Farmacocinetica % Dupa administrarea oral, bifosfonaiii au o biodisponibilitate redust (Ire 1-3%) chiar gi atunei eld medicamentele sunt administrate pe stomacul gol. In prezenia alimentelor si @ bdutuilor (inclusiv ap mineral, cafea, sucuri de fructe) biodisponibiltatea orald @ acestor ‘compusi este practic suprimatd; din acest considerent se impune necestaea absolutd a ‘administrii bifosfonatlor & jeun, cu cel putin 30 de minute Tnainte de ingerarea oricérui aliment solid sa lich (excepiie apa dela robin)6 Farmacologie T 1/2 plasmatc al bifosfonailor este scurt, 4-6 ore; 60% din doza absorbits se fixeazA tn os (172 050s find lung, de lacteva luni la citiva ani, iar restul se elimina din organism sub forma nemodifiat, in principal pe caleurinard 2.2.4, Farmacodinamie Bifosfonatiiinhiba osteoliza prin acjiune antiosteoclastcd gi determina astfel Mncetinirea turnover-ului osos. Ei se fixeazA preferential pe situsurile active de resorbyie sas, la nivelul arora inhibs activtatea resorbtiva a osteoclaselor fra a altera osteoncogeneza, Osteoclastele sunt celule specilizate in distructia fesutului osos si totodatd ceule tnt pentru bifosfonaf, La scard celulard, au fost evideniate diferte mecanisme, posibil intricate, care explick smodul de aciune al acestor composi 2) diminuarea mumdrului de osteoclast, prin inhbarea reeratiiiacestor celle in procesul de osteoizs: ») acfune citotorica directa; ©) inhibarea aderiri precursorilor osteoclastic pe matricea osoasd: 4) inducerea apoptozeiosteoclaselor; mecanisnulinductiei epoptoze este diferit in func- {ie de tipul compusuluibifosfonat: * tironatul se substituie gruparilorfosft ale ATP-ului pentru a forma un analog tox ‘© aminobifosfonaii(alendronat,risedronat, pamidronat) acjioneazA pe calea acidulu) mevalonic, inhibnd prenilarea proteinelor implicate in procesele de semnalizare racelular. ©) Inhibarea activtaiiosteoclastelor, implicate fn pierderea de masa osoas; bifosfonati reduc numlrul focarelor active de resorbie osoasd glimiteaza profunzimea cavitiilor e resorbie(efectantiosteoclatc). La nivel molecular, actiunea bifesfonailor poate fi mediatl print-o legare diecté de un teceptor localizat Is nivelul membranei celulare sau in ineriorul celulei prin imterayiune cx cenimele cae intervin In metabolismul celular. Cini, aceste efecte se manifest prin prezervarea masei osoase, fapt care determin reducerea’incidentei fracturilor osteoporotice la nivelul coloznei vertbrale, radiusull, cextremititit superioare a femurului sf preveniree recidivelor acestor fracturi la paciengii ex ‘osteoporozd sever8, Studi recente au araatfaptul c& In osteoporoz8, bifosfonaii au o dubl& eficacitate: In plan cantitarv, ci impiedict diminuatea accelerata 2 masei osoase,insofts chiar de 0 crestere trenztorie a acesteia, iar In plan calitriv bifosfonajii stopeazA deterirarea mictoarhitecturifesutuu sos. 2.2.5, Farmacotoxicologie Per global, bifesfonatii sunt medicamente bine tolerate in organism, Efectele adverse cele smal frecvent semnalate sun 8) tulburdri digestive (dozo-dependente), benigne, dar deranjante: dureri abdominale, Aispepsie,eretur, regurgitari acide, balondi, diaree, gust metalic, et. ') inhibarea mineralizdrit osoase, cu rise de osteomalacie itrogen8 (etidronat); efectul dispare prin adminstrareaciclic8_a bifosfonatului «) afectarea esofagiand, (complicate specific a terapii cu alendranar, legatfreevent de nerespectarea regullor de administrare). Se manifesta prin: deglttie dureroast, dureri, retrosternale, aparitilagravares arsurilor epigastrice, eroziuni si vlceraiiesofugiene; administrarea siptiménal’ a alendronatului ameliorearA semnificativ toleranja sa Aigestiva i crest aderenja a tratament. Farmacologiaboilr metabolice on 2.2.6, Farmacoepidemiologie sarcnd, perioada de aliptare, copii (evaluare insuicients a bifosfonatilor) inguficfenl renal severd (Cle:s30 miimin); afectiuni exofagiene (stenoz8 esofagian8, anomalii de evacuare esogastricl); hipocaleemie; ‘neapacitatea de a menfine poztiaortstaica. sau de a gedea in pozitieridicata minim 30 minute dupa administrarea acestor compusi 2.2.7. Farmacoterapie Fiind inhibitor’ puterici ai resorbtie osoas, bifosfonati constituie o teruple medicamen- toast de prim intengie in urmatoaree situa cince: ‘) preventia $tratamentul osteoparazei postmenopaud Ia femelle eu menopauzA recent install, care prezintt o densitate minerala osoast setts si rise creseut de a dezvolta osteoporoz4; obiectivul terapeutic const® in prezervaree masei osoes si prevenirea aparite!facturilor vertebrae si non-vertebrale; lin pacientele in menopauzA cu osteoporoz® confirmata si fracturi osteoporotice In antecedent, fn scopul reducer risculuiapariei unei noi facturi ) tratanentul esteoporazei a bérbati peste 50 de ani: 6) prevenirea si tratamentul osteoporozelinduse de glucocorticolz, la pacienit(barbati si femei, de orice varstf) cu diverse afectiuni care impun o cortcoterapi sistemict, prelungita (peste 3 luni consecutiv), in doz zitnica 2 7,5 mg prednison (sau echivalen), 4 tratamentul osteoporazei de invole,instalath la persoanele varsinice (peste 70 ani) secundar nor factori multipli (seAderea activtaitostecblastlor,reducercanivellu bazal al ealitoninei, imitarea activtii fizce, imobllizarea prelungi, ec). ‘Trei compusibifosfonal,etidrona, alendronat gi mai recent rsedronat sau demonstrat effeactatea clinica la pacienii cu osteoporozd de diverse etiologi. Ei stopeazA pierderea de ‘mast osoast, diminut semnificaiy riscul fracturar gi amelioreaza net caltatea viet acestor bolnavi. Ce urmare a eficacitiil antiresorbtive osoase mult mai modeste compart cu alendronat gi risedronat (efect mai redus asupre preventiei unel noi fracturi osteoporotice gi incert asupra diminutririscului fracturar Ia nvelul colului femural), etidronatu tinde si fe abandonat din protocolulterapeutic al osteoporozei. ‘Alendronat si risedronat sunt in prezent compusi bifosfonat cei mai eficieni la pacienit eu osteoporoza. Ei au o acfiune antiresorbiiva osoast comparabilt,instalat precoce, chiar tn primal an de [a inijiere teapiei. Dupa 3 ani de tatament, cesc semnficatv masa osoasd la nivelul coloane! vertebrale, radiusului gi extemititit superioare a femuruli Geformarile si tasirile coloanei vertebrale i reduc net, cu aproximativ 40% incidenja fracturilor de tip osteoporotic Pe baza stdiloraflate in curs, cei doi compusibifosfonayi concurenti direc, tind st se departajeze pe eriteri diferite. Aste, rsedronatul, pare a avea 0 actune antresorbtiva osoasi instalatd mai rapid, in timp ce alendronatul s+ demonstrat superiortatea cline tn tratamenta Costeoporozei Ia birbati, determinind la scesti pacienti, un efstig de mask osoast fall de risedronat. Aparitiaformei galenice cu edministrare siptiménalt pentru alendronat, {i conferd cesta, cel putin temporar, un avanta sub aspectul aderenei terapeutie. ?Pamidronat si ibandronat sunt ocazional utiliza fn tratamentl esteoporozei, eficacitatea for in terapia acestei boli lind Inctinsuficient documentat8. Acesti doi compusibifosfonati sunt recomandaf in trtamentul boli! Paget si al metastazelor osoase determinate de diverse rneoplaali (cance ioidian, mamar, de prosat, pulmonar, etc.)on Farnacologie 2.2.8. Farmacografie Bifosfonati pot fi administrai pe cale oral sau parenterala (intramuscular sau intravenos),

You might also like

• The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life

  

  From Everand

  The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life

  Mark Manson

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (5813)
• The Gifts of Imperfection: Let Go of Who You Think You're Supposed to Be and Embrace Who You Are

  

  From Everand

  The Gifts of Imperfection: Let Go of Who You Think You're Supposed to Be and Embrace Who You Are

  Brené Brown

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (1092)
• Never Split the Difference: Negotiating As If Your Life Depended On It

  

  From Everand

  Never Split the Difference: Negotiating As If Your Life Depended On It

  Chris Voss

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (844)
• • Magazines
  • Podcasts
  • Sheet music
• Principles: Life and Work

  

  From Everand

  Principles: Life and Work

  Ray Dalio

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (608)
• The Glass Castle: A Memoir

  

  From Everand

  The Glass Castle: A Memoir

  Jeannette Walls

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (1716)
• Grit: The Power of Passion and Perseverance

  

  From Everand

  Grit: The Power of Passion and Perseverance

  Angela Duckworth

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (590)
• Sing, Unburied, Sing: A Novel

  

  From Everand

  Sing, Unburied, Sing: A Novel

  Jesmyn Ward

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (1104)
• Hidden Figures: The American Dream and the Untold Story of the Black Women Mathematicians Who Helped Win the Space Race

  

  From Everand

  Hidden Figures: The American Dream and the Untold Story of the Black Women Mathematicians Who Helped Win the Space Race

  Margot Lee Shetterly

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (897)
• Shoe Dog: A Memoir by the Creator of Nike

  

  From Everand

  Shoe Dog: A Memoir by the Creator of Nike

  Phil Knight

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (540)
• The Perks of Being a Wallflower

  

  From Everand

  The Perks of Being a Wallflower

  Stephen Chbosky

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (2104)
• The Hard Thing About Hard Things: Building a Business When There Are No Easy Answers

  

  From Everand

  The Hard Thing About Hard Things: Building a Business When There Are No Easy Answers

  Ben Horowitz

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (348)
• Bad Feminist: Essays

  

  From Everand

  Bad Feminist: Essays

  Roxane Gay

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (1018)
• Elon Musk: Tesla, SpaceX, and the Quest for a Fantastic Future

  

  From Everand

  Elon Musk: Tesla, SpaceX, and the Quest for a Fantastic Future

  Ashlee Vance

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (474)
• Her Body and Other Parties: Stories

  

  From Everand

  Her Body and Other Parties: Stories

  Carmen Maria Machado

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (822)
• The Outsider: A Novel

  

  From Everand

  The Outsider: A Novel

  Stephen King

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (1850)
• The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer

  

  From Everand

  The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer

  Siddhartha Mukherjee

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (271)
• The Sympathizer: A Novel (Pulitzer Prize for Fiction)

  

  From Everand

  The Sympathizer: A Novel (Pulitzer Prize for Fiction)

  Viet Thanh Nguyen

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (122)
• Angela's Ashes: A Memoir

  

  From Everand

  Angela's Ashes: A Memoir

  Frank McCourt

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (441)
• Brooklyn: A Novel

  

  From Everand

  Brooklyn: A Novel

  Colm Tóibín

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (1947)
• The Little Book of Hygge: Danish Secrets to Happy Living

  

  From Everand

  The Little Book of Hygge: Danish Secrets to Happy Living

  Meik Wiking

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (401)
• A Man Called Ove: A Novel

  

  From Everand

  A Man Called Ove: A Novel

  Fredrik Backman

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (4610)
• The Art of Racing in the Rain: A Novel

  

  From Everand

  The Art of Racing in the Rain: A Novel

  Garth Stein

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (4203)
• Steve Jobs

  

  From Everand

  Steve Jobs

  Walter Isaacson

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (807)
• The World Is Flat 3.0: A Brief History of the Twenty-first Century

  

  From Everand

  The World Is Flat 3.0: A Brief History of the Twenty-first Century

  Thomas L. Friedman

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (2259)
• A Tree Grows in Brooklyn

  

  From Everand

  A Tree Grows in Brooklyn

  Betty Smith

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (1929)
• The Yellow House: A Memoir (2019 National Book Award Winner)

  

  From Everand

  The Yellow House: A Memoir (2019 National Book Award Winner)

  Sarah M. Broom

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (98)
• Devil in the Grove: Thurgood Marshall, the Groveland Boys, and the Dawn of a New America

  

  From Everand

  Devil in the Grove: Thurgood Marshall, the Groveland Boys, and the Dawn of a New America

  Gilbert King

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (266)
• Yes Please

  

  From Everand

  Yes Please

  Amy Poehler

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (1898)
• Team of Rivals: The Political Genius of Abraham Lincoln

  

  From Everand

  Team of Rivals: The Political Genius of Abraham Lincoln

  Doris Kearns Goodwin

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (234)
• A Heartbreaking Work Of Staggering Genius: A Memoir Based on a True Story

  

  From Everand

  A Heartbreaking Work Of Staggering Genius: A Memoir Based on a True Story

  Dave Eggers

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (231)
• The Woman in Cabin 10

  

  From Everand

  The Woman in Cabin 10

  Ruth Ware

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (2521)
• Fear: Trump in the White House

  

  From Everand

  Fear: Trump in the White House

  Bob Woodward

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (738)
• Wolf Hall: A Novel

  

  From Everand

  Wolf Hall: A Novel

  Hilary Mantel

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (3811)
• John Adams

  

  From Everand

  John Adams

  David McCullough

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (2409)
• On Fire: The (Burning) Case for a Green New Deal

  

  From Everand

  On Fire: The (Burning) Case for a Green New Deal

  Naomi Klein

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (74)
• The Light Between Oceans: A Novel

  

  From Everand

  The Light Between Oceans: A Novel

  M.L. Stedman

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (789)
• Manhattan Beach: A Novel

  

  From Everand

  Manhattan Beach: A Novel

  Jennifer Egan

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (792)
• The Constant Gardener: A Novel

  

  From Everand

  The Constant Gardener: A Novel

  John le Carré

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (104)
• The Unwinding: An Inner History of the New America

  

  From Everand

  The Unwinding: An Inner History of the New America

  George Packer

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (45)
• Rise of ISIS: A Threat We Can't Ignore

  

  From Everand

  Rise of ISIS: A Threat We Can't Ignore

  Jay Sekulow

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (137)
• Little Women

  

  From Everand

  Little Women

  Louisa May Alcott

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (104)
• Tratat Farmacologie 186 230 PDF

  

  Document45 pages

  Tratat Farmacologie 186 230 PDF

  Alina Matei

  No ratings yet
• Tratat Farmacologie Complet 484 530 PDF

  

  Document47 pages

  Tratat Farmacologie Complet 484 530 PDF

  Alina Matei

  No ratings yet
• Tratat Farmacologie 61 66

  

  Document6 pages

  Tratat Farmacologie 61 66

  Alina Matei

  No ratings yet
• Functiile Plasmalemei

  

  Document17 pages

  Functiile Plasmalemei

  Alina Matei

  No ratings yet
• Cursuri Analiza Medicamentului

  

  Document20 pages

  Cursuri Analiza Medicamentului

  Alina Matei

  No ratings yet