V. FARMACOLOGIA APARATULUI CARDIOVASCULAR Sectiunea 1. MEDICATIA INSUFICIENTE! CARDIACE 1.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE $1 FARMACOLOGICE 1.1.1, Baze fiziopatologice “Muschi nimi (miocardul) este consttuit din dout tipuri de tesutur Jesu contrac (ari, ventricule); fesut excitoconductor (nodul sinosrial, nodul atrioventricular, fasciculul atrioventricular His, releaua Purkinje) 1.1.1.1, Proprietaitile miocardului Propriettile fiziologice ale miocardului sunt corelate cu cele douf tipuri de fesutri smiiocardice gi anume: ~ mioeardul contract! caracteriaat prin exctablitate (Funct batmotrop8),tonicitte (func fia tonowopa) si contractlitate (uneta inotrop); miocerdul excitoconductor caracterizat prin ritmictate (func(ia cronotrop®) si conduc- tibltate (fuanetia dromotrop8). — a) Excitabilitatea (funcfia batmotropd) este capacitatea miocardului de a raspunde Ia un stim, conform legit tot sau nimic". Excitblitatea se modifie8, pe parcursul ciclului eariae. Perioada refractaré (timpul tn care miocardul nu rlspunde la un al doilea stimul) este compust din dou perioade: perioada refractara absolut (= durata contracti): * perioada refractard relativd (= durata de relaxare), fn care miocardul, avind o exctabilitate selzutd, poate rAspunde numai la un stimul de intensitate foarte mare ') Tonietatea (functia tonotropd) este propretatea miocardului de a-gi mentine tonusul fanefional, dependent de procesele metabolice gi nu prin mecanisme reflexe vegetative (a in aul alror musehi) ) Contractiltatea (funcfa inotropd) este capacitatea miocardului de a se contracta, ca ‘aspuns l stimuli fiiologic, stimuli sunt ritmic port din nodul sinusal. Forfa de contractc si debtul-bataie depind de lungimea fibrelor miocardice, produst de ‘umplerea diastolic, a’ inceputul perioadei contractile (= "legea inimil" Starling). Leges functioneazd pind Ia 0 anumitaalungie a fibrelor miocardice, peste care fora de contracti€ si debitu-batae sca. wd) Ritmicitatea (functia cronotropd) sax automatismul cardiac reprezint® capacitetca ‘miocardului de a e contractaritmic, sub influenta unor impulsuri formate in interioral ‘14; fziologic aceste impulsur se formesza ritmic in nodul sinusal, ce se descare8 cuom Parmacologie frecvena cea mai mare (= 70 / min, Cardice ind Jenumit central de comand Freveni est erect in diverse condi: hipertoiism, efor, emi, er. ¢) Conductibilitatea (functia dromotropa) este proprietatea miocardului de a raspindi in toatl mass sa, 0 exciaje format Ini-o porture,conductibitatea ete asigua fe principal de fesutulcondetr. 1.1.2, Reglarea vegetativa SSNV in‘luenjeaza automatismul si funeyile miocardulu, asf: ~ simpaticul stimuleaz;hiperfoncjia provoaca tahicardie gi cresterea fori de contractie cu cresterea debitului cardiac; + parasimpaticul deprim, provocind bradicardie. 1.1.1.3. Insuficienta cardiaca (IC) Frecventa IC este in eresere, find maxima la vaestnici 1. 3.1. insufcianfa cardiac’. Mecanisme fizippatogenice Este caracterizath prin deficit de pompa cardiac gi disfuncte sistlied, eu incapacitate de a asigura cantiajile de singe necesare{esutuilor si organelor. — “Mecanismele fciopatogenice implicate in disfuneyasistolicd pot fi ~ afectarea fibrelor miocardice (prin ischemie datorat® bolt coronariene, dismetabolism energetic, factor cu acfune inotrop negativ8inclusiv medicamente, etc) - supraincdcare de presiune sau volum, Consecinjle dsfunctieisisolice $i diminudrié debitului cardiac sunt: ~ oboseall la efort, + staztsanguind cu congeste, eleme, dispnee; = declangarea unor mecanisme compensatoare (de tp feedback). Mecanismele compensatoare sunt reprezentate de: ~ hipertofia compensatrie a venticulului (remodelarea ventriculard): + mecanisme neuroendocrine, Mecanismele compensatoare neuroendocrine declangate sunt 4) sistemul simpati-catecolaminergic (> tahiardie; eresterea tonusului vascular, inclu- siv venos; erestere presiunii de umplere ventriculara), ») sistemul renina - angiotensin - aldosteron gi vasopresind| (ADH) (-—> vasoeonstrietie, retenfi hidro-saling, cresterea volemiei, edeme); ©) eliberarea altor substanle endogene cardiovase natriuretic (ANF), prosuglandine (PGE2, PGF alfa) Intervenfia mecanismelor compensatoare este benefit la fnceput, prin amelioraresfluxului sanguin in organele vitae, dar fn timp este undtoare,favoriéind agravarea boli. active: dopamind, factor atrial 1.1.1.3.2. Formete clince ale IC > Insuficienja cardiaca sting! + cauzele pot fleiuni ale ventriculului sting, valvulopati, ITA; * manifestare prin tulburdri fn mica circulajie (saz& pulmonar’, congeste, dispnee, ‘sim cardiac, edem pulmonar acut = EPA, cianoza), Farmacologia aparatululcordiovaseular 33 > Insuficienta cardiacd dreapti: + eauzele pot fi valvulopati, boli pulmonare cronice; * manifestare prin tulburiri in marea circulate (staze circulatoil de tntoarcee,rinichi de staz8 cu albuminure, stomac de saz& cu greturi si voma, hepatomegalie, edeme, exudate fn caviaile seroase) > Insuficienta cardiacd plobald prezina simpiome de insuflcient sting’ si dreapd Insuficienja cardiac se poate manifesta: cut sau erone. 1.1.1.2.3, Clasificarea functionalé IC: clasele NYHA CCasificarea introdust de NYHA (New York Heart Association) se bazeazA pe critril capacitatii fumeyionale gi cuprinde urmatoarele clase de IC cauzaté de disfunctiasistolica ventricular stings: > Clas I asimpomatic (fra simptome gi fra reducerea ativitifizie obisnuite), > Clasa I: simptomatic (cu simptome ce determina o usoara limita a activtai fizice cobignuite: de ex. dispneea in efortlimiteaz4 viteza mersului si forfeazA mersul gi urcusul I pas); a > Casa Ill simptomatica (eu simptome ce determina o limiare importants a activtei fizice obisnute; de ex. dispneea in activitt usoare ca splat, imbrcat; > Clasa IV: simptomatica, cu dispnes de repaus (cu simptome incluzind dispneea, la orice actviate ghar I repaus). ( nous clasificare functional NYHA este completa cu o subclasifiarea clase I, atl: # Clasa I: asimptomatica; © Clasa IVIL: simptomatica, ‘ar congestie miocardicd; cu congestc i edem; ‘Class Ib: simptomatict, cu istrie recent de dispnee in repaus; © Clasa IV: simptomatica, cu dispnee fn repaus. 1.1.1.3.4. Elementele IC ce pot f tratate medicamentos deficit de contactie (prin tulburri metabolice miocarice, ischemie miocardic8); + tahicardia (compensatoare); * postsarcina ereseud (rezistenfa vascular arterial); * presarcina erescuid (cresterea volemiei gi tonusuli venos, cu erestereapresiuni i volu- ‘muluitelediastolic), 111. Socul cardiogen este starea in care fuxul sanguin si perfuzia cu singe a tesuturilor periferice sunt insuficente pentru a susjine funcile vitale, datorita unei reduceri acute a Sebituli cardia. Socul cardiogen — 1.1.2, Clasificarea medicatiel active in insuficienta cardiac& 4) Clasificare,functie de clementele ameliorate: + Medicamentele inotrop pozitive:stimuleaza fora de contracte | amelioreazadefici- tl de pomp cardiac& (veci punctle 1.2.13.) + Intibitort enzimei de conversie (TEC) si blocantii receptorilor AT ~ 1 al angioten- sine: + reduc postsarcina (prin scdderearezstenfeiperiterce);m4 Feracologe = reduc presarcina, indirect, ca 0 consecinfd a sc&derii retentiei hidro-saline (prin iminuarea secrete’ aldostronului); - red tonusul simpatic (prin setderesnivelului angiotensineitisulare); + redue remodelarea ventricular si vascular pe termen lung, cu consecina beneficd in reducerea morbiditai i mortalitai, ‘© Vasodilatatoarele: reduc postsarcinasau/i presorcina, usu mune ini ‘© Beta~ blocantele (bisoprolol, carved, metoprolol): - reducereafrecvenjei cardiace; + reduceres rerodelaei (prin educereaactvitatimitogenice a catecolaminelon; ~ reducerea RA produse de concentratile inalte de eatecolamine(inclusiv apoptoza). ‘© Diureticele: climin’ excesul de sare si apd; scad volemia; reduc presarcina; scad ‘ecitailitatea vascular si cardiac, 'b) Clasficares vasodilatatoarclor, in coreltie cu elementele ameliorate: ~ arteriolodilatatoare(scad rezistentaperifericd gi reduc possarcina); + venodilataroare (eres capacitanja venoasa sired presacina). (A se vedea capitolele: Antihiperensive TEC, vasodilatatoare, beta ~ blocante gi Diuetice). 1.1.3. Farmacoterapia si Farmacografia insuficientei cardiace 1.1.3.1, Tratamentul in trepte al IC Prevede: 1) Selderes muncitinimii (oprirea fumatului, reducerea ectivitii fice, scéderea por eral, tratarea HT); 2) Regim hiposoda,restrictia apei; 3) Diuretice: 4) IEC sau blocanti AT - I; 5) Medicamenteinotrop poztive(digitalice); 6) Beta — blocante; 7) Vasodilatatoare utile Th insuficienga cardiac’. ‘= Diuretice de electe sunt iazidee. In cazul edemelor persistent si urgentelor:furosemid Se monitorizeazt kaliemia. Hipokaliemia se compenseaza cu KCI sau diuretice hiperka- Jiemiante(amilorid,tiamteren) ‘© Medicamentele inotrop positive uilizate wzual Ta insufcientacardiae8 cronic8 grav, cu deficit de pompa si debit cardiac sezut sunt plicoziiicardiotoici. Utilzarea cronicd a medicamentelorinowrop pouitive tmbunktafeste Vita cardiacilor, ins& nu prelungeste semnificativ durata de via, din urmBtoarele cauze: ™ suprasolicitaea inimié prin stimulare cu medicamente inotrop pocitve determina treptat ‘moartea unui numr din miocite; fctul secundar aritmogen al medicamentclor inotrop pozitve influenteaz8 negativ boala. fn insuficienja cardiacd congestva acutrezisent la glicozizi cardiotonci, pot fi utile alte rmedicamente inotrop poztive (de ex de tip amrinond). ‘© Anteriolodilatatoarele se asociazA in caz de HTA si rezistenta arterial periferica ridicat, penta a reduce pastsareina. © Venodilatatoarele se aéministreazA tn caz de stad venoast (evidentiat® prin dispree), fn copul reducer presarcini (Obignuit se administresza vasodilatatoare neselective, ce amelioresed att postsarcina, ct gi presacina in insuficienta cardiac8 acu, se administreara iv: furosemid(divretic) digoxin8 (inotrop poritiv) itroglicerina (vasodilatator si coronarodilatator), aminofilina. (bronhospasmolitic, \enodiatator, inotrop poztiv), morfind (analgezc - sedativ, venodilatetor. Farmacologia aparatului cardiovascular a5 TABELUL VA. (Gh de management armacoterapetie al IC extant dedsfnei ssc ventricular stingd. to Conformiate cu toga casfcare NYHA, beat pe simpiome CLASANYA simrroMe FARMACOTERAPIE T (omen TA, porte Gsurrouanc | Bibi ECA ocr) Bea: Besant SIPTOMATIC——[ tibuor ECA | cones Be osant te a Diure SMPTOMATIC | Digoxina dat sinptmate -euconpeste aay sowrrowanc | occa se x incre cent a ‘Speen eps eal mc iate SIMPrOMA = wv ise in cepaus es ‘NYHA (ew York ear Asotin) Sucve Chey etal Univ of Michigan, Am. Fam, Pye. 200, 64,5, 16-74; 6, 145-54 adapat dup Review 2001) 1.1.3.2. Ghid pentru managementul IC, cauzata de disfunctia sistolic& ventriculara stnga (bazat pe niveluri de evidenta)* ‘© INHIBITORIL ECA (IEC) pot fi considerati o priortate (medicatie de prima lini), inclusiv in 1C asimptomatick (clasa | NYHA), exceptind CI absolute, IEC redue morbiditatea si mortalitatea( nivelul de evident: A) «BETA - BLOCANTELE nu mai sunt Cl in IC, ci sunt indicate la tofi paciengi in stadiilestabile I, II giIV NYHA, exceptind ps + cei instabli hemodinamic, cel eu CI (nivelul de evident: A) ; + eek eu dispnee de repaus(nivelul de evident: D). = ANTAGONISTH ALDOSTERONULLI (SPIRONOLACTONA ) in dozaj de 25 mg zilnic, controleazs simptomatologia, sad mortalitatea de spitalizare, i pacienti cu dispnee de repaus (clasa IV NYHA), fir insuficien(& renald avansatd (creatininemia sub 2,5 mg/dl) (nivelul de evident: A). + DIURETICELE pot 6 utiizate acut sau cronic, pentru tratarea supradncdrcfri de volum nivelul de evident: D). = DIGOXINA este indicat tn insuficienta cardiact simptomatic8 : «= refractard la tratamentul cu diuretice, inhibitori ECA si beta-blocante, pentru trseliorarea simptomelor si seddetearatelor de sptalizare (nivelul de evident: A); «eu dispnee de repaus sau istoric recent de dispnee de repaus (nivelul de evident Ay eu fibrilaie a 1 (nvelul de evident: A;36 Famacologe Digoxina are impact pe simpiome si ratele de spitalizare, dar nu pe mortalitate. ‘Numdrul mare de medicamente poste fi o barier4 pentru complianta digoxine si poate antrena numeroase inteactiuni, cu modiicarea concentrajeiplasmatice a digoxinei. Beta ~ blocantele utilizate cu prudent, in asociere cu DIURETICE DE ANSA $i IEC, amelioreaza prognosticul In IC eu simptomatologie moderat® (nivel de evident A 1), Spironolactona, asociat® la tratamentul cu asociere de DIURETIC DE ANSA si IEC, amelioreaza prognostcul In IC severa (nivel de evident A) Blocanfi AT ~ 1 pot fi utiliza fn cazurile de intolerant le IEC. * ‘Nivelurile de evidenta: A = studii controlate, randomizate; B = studii controlate, nerandomizate; C= studi observational; D = opinia grupului de experi. Gradele niveluli de evident: I= metaanalia a studillor de nivel A; Il = stu de cohorts ‘TABELUL V2. ‘Gt patra porolgia medicarentlor delete In tratamental 1 ‘BOzA COMUNE samen 02a DE START sm manic ‘nef poze red (narth ‘A SCADEREA MORTALITATI yi AMELIORAREA SIMPTOMELOR Tahir RCA Captprit 62503 1255023 nal 23x2 oz sept 5 1020 apr is 5 Trandate i ‘ “Antagontt al aeseronat Sproles 2 25 ‘ote Bocante Bisoprott as 0 Corea 312832 25022 Metoproolanrt | 12522 Sore Mesoproat merit | 235 io 'B. TRATAMENTUL SIMPTOMELOR Diario ie Hidroiortiide __| 25 25.100, ‘iar de onsb Panton 1 higs13 Acid erie as Bs2ma12 ‘Furosomid a aortas 13 Tonenid 0 do2oosl2 | Thctropecardinonice Digan [ons as2s937s (Doreen suet rate aside monaco cont! pes) © (WE. Chave tal fo Ue of Mian, Ae Fam Ps, 200, 6,5, 16-14; 6, 1045-54 ada up Reeves, 2001) Faraclosa gparauud cardiovascular a7 4.1.4. Definitia medicamentelor inotrop pozitive Medicamenteleinotrop pozitive stimuleaz8 contractlitates miocarduui (fora si viteza de contract), find utile terapeutc fn insufcienfacardiac8 (IC) si fn alte tulburirice se manifests cou deficit de pompA cardiac (ca de ex. gocul cardiogen). 1.1.5. Mecanismul inotrop pozitiv Mecanismul inotrop poztv se bazeazd pe cresterea tn sarcoplasin, a concentrajiei de ont ca, necesard pentru procesulcontracie. ind cone. de Ca liber in sarcoplasma depageste concentratia de repaus celular, atunci ‘oni de Ca se pot lega de toponina C formind complexul Ca™ - troponin& C. Acesta pro- vac o modificare conformational a complexului de proteine reglatoare tropomiozind-tropo- rind ce permite ea flamentele contractile de acind s& gliseze print filamentele contractile de rmiozinf (eu consum de energie ofertt de ATP). Se formeaz actomiozina si se scurtazl sarcomerul,fenomen resporsabil de contractiafbrei miocardice. Medicamentele inotrop poctive actioneazd prin diferite mecanisme, care antrenea ‘ cresterea conc. de Ca liber in sarceplasmd, dsponiil pentru mecanisnelecontracigi. 1.1.8. Clasificarea medicamentelor inotrop pozitive 2) Clasiiatea,functie de mocanismul de etiune, a nivel molecular esol: ‘A~ Inbibitoarele pompel sarcoemice de Na’ / K° (Na" / K* ATP-aza): licoott t cardoronie(punetul 1.2); B - Stimulatoarele receptorlor adrenergic beta-l: bet] adrenersiceneselecive si selective (punt 13.1); - Inbibitoarelefosodiesteraze: rip teoflind rp amrinond (punctl 1.3.2). [A Inhiitoaele Na" / K" ATP-azei sarcolemice crese concetratia inilor Na* fn sar coplasma si stmuleszh schimbul ionic Na" / C3 (ies 3 ioni Na® gine 1 ion Cx}; asife cree cone. de Ca™ citplasmatc,disponiil pentru mecaismul contrac B, Beta-l adrenergicele activeaz4 receptor bel cardia! gi stimuleaxs adevlatcielaza rembranat gi biosnteza de AMP; eres cone. de AMP. C. Inibtoarelefostodieserze inhib metabolizares AMPe i cresccone.de AMPe {n miocard,cretrea cone. de AMPe antreneazA mecanismele de eretre a cone. ionilor de ca ctopasmatic, ispribil pena mecaismul contrac. , a mugciul neted vascular, eresterea de AMPe antencard mecaismele de relaare $i -vasodiat ') Clasificares, funcie de extindereaefectului stimulator cardiac: . Stimulatoare ale miccardulul contractil i inkibitoare ale miocardulul excito- conductor: glicozieif carditonici (grupa A); . Stimulatosre ale intregului miocard (contractil si excitoconductor): ' beta-1 adrenergic $inhibtoarelefosfodiesterazei(grupeleB gC).a8 Farmacologie 1.2. GLICOZIZI CARDIOTONICI (MEDICAMENTE INOTROP POZITIVE $1 CRONOTROP NEGATIVE) 1 Proprietati fizico-chimice Glicoziai cardiotonici sunt de natura vegetala, find obtinui din specile: Digitalis (purpu- rea si lana), Strophantus (kombe, gratus, hispidus), Acocanthera ouabaio, Convallaria maja- lis, Heleborus niger. == Reprezentanti + digitoxina, acetiligitoxina (Digitalis purpurea); + digoxina, lanatozid C, deslanozid = desacetillanatozid C (Digitalis fanaa); metidigo- \\ ina (semisintetic)s <; strofantina G (ouabaina) strofantina K (Strophantus gratus si kombe). ‘in terapeutica se utilizeazd fa mod obisnitglicozait din specie de Digitalis (purpurea si Janata), de aceea plicoziitcardiotonici sunt denumiticurent cardiotonice digitalice. Stofan- tinele sunt actualmente, putin utiliza. ‘Structura chimict a glicozzilor cardiotonici cuprine: + aglicon (= genin& sau genol) cu nucleu steroic, leat la C17 de un ciel lactonicnesaturat pentagonal, parte glucidice (in 1-4 oze diferite: glucoea,digitoxoza, cimaroza, ramnoza), lepat de releul sterolic, in pozitia C3, Relat structurd chimied - profil farmacologic: 8) Agliconu! in totalitate (nucleul sterol + ciclul lactonic) imprimactiunea de tp car diotonic. Pe nucleul steolic sunt grefste grupari oxidril, ce reduc liposolubilitatea agliconulu si functioneszA ca grupér dstibuitoare, influentnd evolutia farmacocinetic, ‘Mundial grupdrior -OH influenteaz& serncativ profil farnmacocinetic, cu repercur- siuni importante asupra profilelor farmacodinamic gi farmacotoxicologic...De exemplu digito- xina are un singur -OH (In pozitia C14), iar digoxina are doi -OH (la C14 si C12). Aceastd rmicd diferent strctuala face ca aceste doud substan sfc clasticae in doud grupediferte de cardiotonice (cu latent si dura lung gi respectiv cu laten gi dura scut). b) Partenglicicdcresebidrosolubilitatea $fxarea pe fibrele miocardice,cresefnd potent (Glgitoxoza), Digitoxina {Ri=—H) Digoxina (Ry-—OH] ig Vs Structure ehiniee le procipallor plod cerotonice Farmacologia aparatului cardiovascular 30 1.2.2. Farmacocinetica Profilul farmacocintic este determinat de gradul de polarizare si lipofilia molecule, care pind de rezultantainfluenelorreciproce dintre nuclu! lipoil (sterolic) si gruparilehidrofile (ciclul lactone, ozele, numa de oxidsili), Polariatea § hidrofilia eresc in ordinea:digitoxin, digoxin, stofantin Clasiticarea,functie de profilul farmacocinetic: = Grupa digitoxinet (digitoxina, acetildigitonina), - Grupa digoxines (digoxin, deslanozid,lanatozid C): - Grupa strofantine (strofantinele). 8) Grupa digitoxine are urmttoarele caracterstii + absorbfiedigestiva (prin difuziune simpla) nat; att po. ct i intrarectal, legate de proteineleplasmatice gi tisulare, in procent mare (> ltenf si durath lung8) + eliminare lea cu posibila acumulae; curate predominant prin biotransformare hepatic (atenfe la insuficlenta hepatica!) = latenta si durata de actune lurga. ) Grupa digoxinei se caracterizeaz8 prin + absorbtiedigestiva medi; + legare de proteinele plasmatice gi tisulare mijlocie ; - epurare predominant prin eliminare renal (atenielainsyfcienga renal!) + eliminare mai capida, ca gropuldigitoxinei = laenta gi durata de acfane intermedi’ ©) Grupa strofantinei este caracterizat prin: + absorbtie digestiva foarte mica (practic, nesemnificatva) « lege de proteine n procent foarte mic (> latent si durat scurte); + eliminare rapid, enala; + latent $i durata de acfune scurta. ‘Chile de administrare, in conformitate cu acest profile farmacocinetice, sunt: =p... grupa digitoxnel fe. (exclusn), grupa stofantine! = posit, grape digexinei Distribuia i tesuturi: preferential fn mioeard. Biotransformarca hepatica, in dowd etpe: + desfacerea cateneigluciice si epimerizare; + glucurono: sau sulfoconjugse. Biotransformarea este intens8 pentru glcoziaiiliposolubli (de ex. digitoxina este epuratt predominant prin botransformafe) > acumulare In insuficiena hepatica 1.2.3, Mecanism de actiune Mecenismal molecular gi celular de acfiune Ia nivel cardiac al glicozzilorcardiotoncs este complex, mecanismul molecular primar antrendnd o cascada de mecanisme la nivel celular 8) Mecanismul molecular primar: inhibarea pompei membranare de sodi - porasi (Na K* ATP-aza) ~> inhiba efluxul de Na’ s influxul de K" tmpotriva gradientelor de con: centrate_ si creste cone. onului Na" inteacitoplasmatic. (Ase vedea NB. Cristea AN,, 1998: cop. 6)30 Famacolosie ') Cascada de mecanisme molecular secundare: ~ stimulares schimbului Na’ / Ca cu influx de Ca”* > creste conc. iontlui Ca™* intracitoplasmatics cresterea influxuli de Cx, prin canalele membranare lente, fn sensul gradientului de concentrate ~> crete cone de Ca” intracitoplasmatic; - favorizarea eliberBri active Ca, in reticulul sarcoplasmic. 6) Activarea procesului contract (efetul inowop pozitiv):eresterea cone, jonului Ca In sarcoplasm& este esenfal pentru procesul contracts intensitatea contratiel este fn coreatie direct cu mtrimea conc. de Ca" {nuldmd insta, etuneainotrop posi a glicozzilorcardiotonic se dtoreazA creer conc. ionului Ca disponibil pentru mecanismul contract 1.2.4. Farmacodinamie Actiunileglicozizilorcardiotonci se pot sistematiza asf: 4) Actiuni cardiace « directe,stimulatoare pe miocardul contrac (efeere norrop, barmotrop, tonctrop posi- tive) $i inhbitoare pe miocardul excitoconductor (efecte cronotrop, dromotrop negative} - prin intermediul SNV (mecanism vagal cardioselectv). _Bfectl vagotrop cregte tn ordinea: strofantind < digoxind < digitoxind. ») Actiuni extracardiace = secundaze acfuniiinotrop positive: resterea debitului cardiac, seBderea TA, amelio- rarea irighri i oxigendrii feuturlor, reducerea fenomenelor de_staz8, actiune diuretica; + independent de actunea cardiac, -fectele independente de aciunea cardiac& sunt ‘© Stimularea activity stor fesuturiexcitabile, respectiv a neuronilo si muschilornetezi (consecings a inhibarit Na‘7K"-ATPazei de la nivelul acestora), cu stimularea ror segmente din SNC (centrii vagal, zona chemoreceptoare declan satoare ZCD si altele), manifetat prin great, vom& si rar dezorientare, haluciati (la vicstnii, agitate si convulsis - efecte gastrointestinal (prin mecenism central si direct), ca great, vom, diaree: = efecte renale benefice, de scldere a reabsorbjiei ubulare de Na* (prin inhibarea ‘Na‘/K"-ATPazeirenale s resterea natriureze; + Reglarea actvitayii SN Simpatic, cu reducerea tonusului nervos simpatic central 51 sefderea nivelurilor plasmatice de NA (consecinft @ actunit directe a glicozizlor cardiotonici, de stimulare a baroreflexuui carotidian, fn IR); # Sciderea nivelurilor plasmatice de renin8, consecng& a: + reducer tonusuluisimpati; + eresteri natrurezei in rubi renal distal. 1.2.4.1, Efectul inotrop pozitiv Este efecrl principal, pe care se bazeaz8 indicataterapeuticd a digtalicelor in insuficiente cardiac cronic8, cu debit eardiac mult diminuet. Farmacologia oparatlu cardiovascular 381 Const fn stimularea contractici(forfel i vtezei de contacte) @ miocardului, fm special a ventriculului sting. Efectul este evident numai pe miocardul insuficient, nu gi pe miocardul normal ‘Consecinfe cardiace wile: scurtaea sstolei si prelungirea distolei venriculare; golies 1 umplerea mai bund a ventrculelor; imbundtfireatravaului ventricular, cu cresteres debit bataie si consecutiv a debitului cardiac; reducetee tahicardie reflexe cu reducerea consumalui de oxigen al miocardului ‘Parametrii hemodinamici extracardiaci sunt ameliorati prin efecte anterograde gi retrograde, fecte anterograde: cresteea vitezei de circulate & singelui si educerea timpului de circulate; cresterea debitului coronarian; ameliorarea circulaiet perferce, eu irigarea si xigenarea mai bunt a fesuturilor, crestereafluxului sanguin renal gia divezei (efet diuretic) cu sciderea volemici si edemelor, in insuficienfa cardiac& tnsoyi de edeme: sctderea hiperaldosteronismului secundar insuficienfl cardiace; scidrea postsreinii nimi, yecte retrograde: reducerea stazei pulmonare, cu ameliorarea hematozei si tnlturarea ispneei;reducerea stazei hepatice si hepatomegalie; cresterea itoarcerii venous si sclderes presiuni venoase; diminuarea edemelor;reducerea presarcineicardace. 1.2.4.2, Efectul batmotrop pozitiv CConstt fn scurtarea perioadei refractare a miocardului contractil, eu stimulares excita. iii ‘Consecinge nedorte: favorizarea apart focarelor ectopice venticulare generatoare de arti ectopice; —-> efeet proartmie (arimit bigeminate si chiar fibrilaie venriculard), fa doze mari ‘La dozele terapeutice, efectul proaritmic mu se manifest, lind in suficientd masurt racarat de efectl batmotrop indirect negativ. "Efectul batmotrop indirect negativ este consecinja sclderi exctablitaii hipoxice a rmigeardului insuficient, ca urmare a ameliorriiirgicii si oxigentrii acestuia, de cite digitalice. 1.2.4.3. Efectul tonotrop pozitiv Const tn crestereatoniciti ibrelor miocardului contract, cu scurtarea acestor. Consecinfe wile: micsorarea volumului diastolic ventricular, cw tmbundtirea acivtai ventriclare (in conformitate cu legeainimii). "Efecul este evident nu num pe miocardul insuficient, ct i pe cel normal; la daze toxie, ‘experimental, se produce opriea inimii i sstol. 1.2.44, Efectul cronotrop negativ Const in rirea desctrcarilor nodulu sinusal (pacemaker). Consecinje wile: reducerea tahicardci reflexe (obositoae) din insuficiena cardiacd tending a bradicardie la doze mati Mecenismul are dowt componente: = reducerea excitabiltfi noduisinusal, ca urmere a fmbundtiiri tigi si oxigentis = mecanism vagal (antagonizat prin aropinizare).se Femmacclegie La cardiac cu tomas vagal setts toms simpaiccescut (le ex. tireotoxicon8,efectul cronotrop negativ al digitalicelor este redus. fn acest eaa, se pot ascia le cigitalice: beta blocante sau blocante ae cnalelor de eau 1.2.4.5. Efectul dromotrop negativ ‘Const fn prlungirea perioadei refractare a fesutului excitoconductor, cu scierea vitezei e conducereatroventriculard(A-V) sn fasciculul His Consecinge wile: educerea ritmului cardiac crescut gi obositor pentru inima, din fibrilatia aural, Consecinge nedorte: bloc A-V partial sau ota, la doze mar ‘Mecanismul are doud componente: + deprimare direct a rodului A-V 5 fascicululei His; ~ mecanism vagal 1.2.5. Farmacotoxicologie Digitalicele sunt medicamente eu indice terapeutie mic ~-> la bolnavi ew rise, se monitoriceard concentraja plasmatied. RA sunt favorizate de supradocarea absoluci (digitlizae de urgent® exagerat de rapid, posologie incorectd fn tratamentul cronic) sau relaiva (conditi ce poten(ea2a toxicitatea Gigitalicelor sau favorizeaxA acumularea; de ex: hipokaliemie, insuficient@ hepatica saugi renalA, et) Frecvenja RA este mai ridicatd la grupa de digitalice de tip digitovind, la care profit fannacocinetc fevoriceaci cumlarea tn organism. Tncidenja Scade (corelata cu potenjialul de, acumulare) in ordinea: digitoxind, acetildigitoxins, dezaetllanatozid C, lanatozidC, digoxin, strofanind RA, secundare si toxie, sunt: = Cardiace (tulburri de freeveng’ sau rtm): bradicardie sinusla, bloc A-V, extasistole bigeminate, fbrilatie ventriculara (= cauza deceselor in intoxicatia cu digitalice); tahicardie reflex arial sau ventricular (poate evolua spre fibrlayie ventricular); ~ Digestive (prin actune irtantd nespecificd pe mucoasa digestiva gi mecanism vagal): anorerie, grea’, vom, diaree, dureriabdominale; = Neurologice 5 pshice:astenie, somnolent, cefalee,confuzie,halucinti (mai freevent Ia vars! (Ocular: tulburtri de vedere (halouri, marginialbe). 1.2.6, Farmacoepidemiologie 1.2.6.1. Cl - bradicardiesinusala; bloc A-V; = tahicardie venticular®; sindrom W-P-W (Wolf ~ Parkinson ~ White maladii cu obstacol fn calea ejectiei venticullui sting (cerdiomiopatie obstructiva, steno aorta, tromboza coronaria); - miocardte acute, cardiomiopatie hiperofic, Farmacologia aparatlv cardiovascular 383 1.2.6.2, Prudenta Urmatoarele situa se rateaz& cu prudent (se adapteaz& posologia sau se iau alte masuri ‘corespunzatoare) 2) Varsele extreme: - la vérstic, datorts diminutri epurtri, cone. plasmatice sunt mai mari deci Ia adult —> se rede dozele; + la nou nascufi si prematuri, miocardul este mat sensibil si T 1/2 este mai mare reduc dozele,corespunzitor virstei; = la copii, sensbiltatea miocardului este mai sekzutd si T 1/2 este mai mic —> sunt crescute dozele, pr kg corp. by Insuficienfele cdilor de epurare: ~ insuficiena hepatica, diminua epurarea digtoxinei (epurare predominant prin biot formare hepatict) ~> se reduc dozele, corespunztior elearance-ului antpiinei; ~ inguicienj renal, diminu8 epurarea digoxinei (epurare predominant prin excrete renala) —> se reduc dozee,functie de clearance-ul creatinine’; «) Dezechilibreleelectrolitie (clei, potaiu , magneziu ~ hipokaliemia si hipomagneziemia pot favoriza artmiile, chiar la doze mici de digita- lice; ~ hiperpotasemia favorizeazl instalarea blocului A-V, chiar la doze moderate de digi lice. 1.2.7. Farmacoterapie Indica + insficienja cardiaed (pe baza efectuluiinotop posits); + tahiarimii supraventiculare (pe baza efectlui cronotp si dromotrop negativ, Ia nivel atrioventricular). De prima alegere:digoxina De altemativa: digitoxina (in insuficient& renal& gi fn cazurile fn care este necesar efectul bradicardizan), > Indicate digitalicelor tn insuficienta cardiacd (IC) Indicaia cronicd a dgitalicelor este fn IC primar8. In IC secundard altor maladii (TA, hiperroidi, anemie, et) este necesard tratarea boli primar. Eficacitatea tratamentulu eu digitalice este mai mare fn IC stingA (clasele NYHA TILIV) i ‘mai edus fn IC deeapts. Formele de IC, in care sunt indicare digialiele: IC cronicd, cu rtm sinusal; IC eronied congestiva cu fibrilatie atrial; IC eronic8 la bbolnavi coronarieni; IC acuta, cu edem pulmonar acut gi astm cardiac (Lv) Edenud pulmonar acut se trateazA pe cale iv. cu: digoxind + furosemid + morfin§ (pe baza efectului deprimant respirator), > Indicate digitalicelor in tahiaritml supraventriculare + tahicardie paroxistic8 aval (iv.); = futer atrial si brilaieatriala (pentru reducerea freevenfei conractiet ventrculare: nu pentru oprireaaritmiei si revenires la contractile normale),84 Farmacologie 1 |. Farmacografie Tipuri de doze: Compensarea insficienei cardiace se face initial eu doze de atac (de tnedrcare, de saturaie), contituate cu doze de menfnere (intretinere) “Tratarnentul cu doze de atac (Da) urmisesterealizarea concentratii plasmatice terapeutice, ‘mn sure stationard (Ces). Tratamentul cv doze de menjinere (Dm) urmareste mentinerea Css, prin administrarea repetatd la intervale constante de timp (=) a unei cant egalé cu cea purata in 24 or Digitalizarea inifial& poate fi, funcie de scop: o digitalzare rapida (1-2 zile, cu doze de stac mari, ivy in cazuri de urgent (edem pulmonar acut, tahicardie paroxisticg, fibril avila); + “digializare ltd (3-5 tile), cu doze de atac moderate p0. fn IC eronica. Raportul uual Da /Dm = 3. Calle si formele de administrare: + p.o. (compr., sol. dozate fn pictur; “Ey. exelusv (ol. inj administrate let sau diluate cu sl. de plvcoz8, Parametrii monitorizat in terapia cu digitalice (= mésuri pentru prevenirea RA): = pls (se intrerup digtalicele la freevent§ < 60/ min), EKG; “Kaliemia (minim 4 mEq/l) si magneziemia; ‘cone. plasmic (la bolnavii curse sau asocieri cu rise); + funetia hepaticd (in cazul digitonin): “funetia renal (in cazuldigoxinei). Formulele de calcul, in monitorizares terapeuticd pe criteril farmacocinetic: Da = doza de atac; Dm= doza de menjinere; F= biodisponibilitates absolut; Css concentrata plasmatic (Cp) in stare stajionart; Vp = volum de distribute; Chr = clearance total: + = intervalul dite doze; T12 « timp de injumataie ‘Misuri Ia aparitia RA = oprirea digitalicelor, fn hipokaliemie (sub 4 mEajl), administrare de KCl, p.o. sau iv. rar (KCL este CI in bloc AN), «in bradicardie accentuat atropinds {in artmii venriculare, adminstrare de antartmice ce nu deprima conducerea A-V (ex. fenitoina sau lidocsind) ‘Tratamentul intoxicafilor grave: se administeazd iv. ca antidot, anticorpi specifi antidigitalice (atiigitoxing, antidigoxina), cu actune de neutralizare rapid, 1.2.9, Interactiuni ‘Asocier ce potenfears si favorizeazd RA : spore -adrenomimetice(efedrina, adrenalin, izoprealina, dopamina, ets) ~> favorzeazt «beta -adrenolitce stu blocancle canaelor de calciu —> potenteazd bradiearia gi favorizeaA nstalarea blocului A-Vs Fannacologia aparatulei cardiovascular 2385 - parasimpatomimetice —> potenteaz8 bradicardis; ~aruile de celciu —> sinergism de potenfare @ toxiciti, cu artmii ectopice graves ‘contraindicard administrarea sbrurilor de ealeiu, pe cae iv, la digitale « saluretice > hipokaliemie eu potetarea scfuni i toxicitai digitalicelr. DIGITOXINA Extecardiotonicul-stip al grupei de glicozilcardiotonici cu latenf si durcta lung. Str. chim.: Glicozid cardiotonic objinut din Digitalis purpurea. ‘Agliconul = diitonigenina; parteagluciica = 3 molecule de digitoxozs. Fein, = Tiposolubilitate mare —-> absorbjie p.o. aproape total (95-100%); “egare-de proteinele plasmatice in procent mare (95-97%) si circuit entero-hepatic TIP foarte lung (6-7 ail) gi tnding& la acumulare in organism: «= epurae majritar, prin biotransformare hepaticd (80%); Atenle! acumulare tn insuf- lena hepatica: - elimina renald gi dgestva (circuit entero-hepatie); “rata de epurareziluicd este cca 10% (din Q) —> Dn~ 1/10 Das; Zona terapenticd a cone. plasmatice: 10-25 ng/ml = pragul toxic: 30-40 ngh. Metaboli activi includ 5 digoxina, Ftox: Digitoxina este digitalicul cel mai intens bradicardizant si cu tendinga cea mai mare de cumulare Frat: 4) Tratamentul de atac (= digitaizareainiild): Compensarea se instaleaza cénd in organism se acunuleata o canttate de digioxind: (0-1-2 (= docs de saturate). (Css seatinge dup& un timp t = minim 4712, adic tn cazul digitonin: t=4x7zile=28 zile, (dact se administreazAzilnie 0 doz8 egal8 cu doza epurata, adict Dm~0, 1m). ‘Deourece acest timp este mult prea lung pentru scopal de compensare urgent a IC, se face igializara initial, cu doca de saturaje de 1,6-2mg. Digitalznr infil poate fi ligitlizare lentd (4-5 zie), cu Da = 04 mg/2i(0Amg / 6h) ~ Gittalizare rapida(1 zi), cu Da-= 0.6 mg! initial, continuind cu Da =0,2-0,3 mg / 6h. ) Tratamentul de intrefnere: upd atingerea Css, pentra mentinerea inimil insuficiente fn stare de compensare, se continu cu 0 dozd de intreinerezinic8: Din = 0,1-0,2 mg /zi (Dm ~ 1/10 Da total, deoarece rata de epurarezilnica este cca 10%). ‘act se fnterupe tratamentul, dupa dgializarea complet (instalarea Css), epurara total se realizcazd tn eca 28 zil, iar simptomele de decompensare apar dupa cca I8 zie ) Adaptarea dozelor: Posologia trebuie redusd corespunedtor, la varsnici sn insuficienr@ hepatica fn cazurile cu tending§ le cumulae (vdrstnici, insuficienf& hepatica, etc), administares se face eu pauze, fe dinitrate Ia 2 zie, tn doz dubs, * administrare 35 zl / spend, apoi pauz386 Farmacologte 4) Forme farmaceutice: Digitalina sol. po. (hidrogliceroalcoolic) 1%, a0.1mg / 0,1 i (#5 pic) Dmare:L = 1/2-2h; Efectul max. la cca 8-12h; Durata> 2 zile Digitalis compr. (100 mg pulbere de frurze de D. purpureea, ev un confinut de 1% Aigitoxind, adict.0, 1g ¢igitoxin8 / comps). mare: L-=2-Sh; Efectul max. la §-24h; Durata > 2 zie. Interactiunt: Arenyie! = Inhibitoaree enzimatice (paracetamol, cimetding, alcool acu) eres toxicitates; Inductoarele enzimatice (barbiturce,fentoind,fenilbutszon, rifampicin, alcool cronic) scad eicaitatea DIGOXINA Exe cardiotoniculsip al grupei de glicozii cardiotonici eu larenté gi duratd miflocie (relativ scutd, comparativ eu grupa digioxinel). Str. chim :Glicorid eaediotonieobfinut din Digitalis lanata, prin hidroliza lantozidului C. Acliconal = digoxigenina; patea glucidica = 3 molecule de digitoxoz8 Fein, polaritate si liposolubilitate mijloce (mai mica fat de digitoxind gi mai mare comparativ ‘cu strofantina) > absorbjle po. cca 65-75%: variabiltate foarte mare (40-90%), funete de forma farmaceuticd (compr. sau sol. int) individ: Iegare de protenele plasmatice relativ mica, ca 25% (20-40%), biotransformare hepatic redusd (20-40%); ~ epurare majoritar prin excretie renla, fn forma nemetabolizat (cca 60-80%) eu actu Tare in insuficienta renal: T If ng (cca. 1,5 ile); “rata de epurare zilnica ece 20-25% (éin Q) —> Dm ~ 1/4 Da; “Css (fr digitalizare initial cu Da) s-ar putea atinge Ia minim t ~ 4x 1,5 zie ~ 6 ile; ona terapentcd a cone plasm. = 0,5-1,5 ng/ml ppragul toxic: peste 2ng (2,5-3 ug/ml) Fer Indica: “IC clascle IVa (eu congestie si edem), IIb gi IV; IC moderata class IVI, P28 congestie), care nu raspunde la TEC sau beta-blocant. Beneficiulterapiei cu digoxin este mai mare in IC severd, cu alura ventricular marta $i itm de galop. Digoxina amelioreaz4 simptomatologia si morbiditate, dar nu reduce moralitatea ‘Atenje! Digoxina este CI fa faza acuta dupa infarct de migcard Feral: 4) Tratamentul de atac: Compensarea la Q-0,75-1,5eg digoxind 12mg. Digitalizarea inal + lentd 2-3 tle), po, cuDa=0,25 mg /6h (1 mg /2i); = rapid, po. (1 2),c4 Da= I mg initial si Da= 0.5 me /8h iv.(12h), cu Da= 0,5 mg / nial $10.25 mg / 4h x 3-4 doze. 1) Tratamentul de fnretinere: Drm = 0,25 0,50 mp) 2i (1 priad). La fntreruperea trtamenclui, dupa o dgitalizare complet, efectul incepe s& diminueze la cea 18h $i dispare la cea 6 zle doca de saturare (digitalizare completa) = Farmacologia aparatulvi cardiovascular 387 ©) Adaptarea posologiei: La pacienfiv cu rise se optimizea2® posologia pe criterul farmacocinetic, in funetie de concentrate plasmatie. Posologie redusd la vdrstici stn insuficiensd renala (funetie de clearancesul creatinine’): ta vérsnii, uaual Dm = 0,125 mg / i 4) Preparate farmacewtice: Digoxin compr. 20.25 mg; sont. 0,50 mg/ml; 13h; efeet max. la ~ 6h Digoxin sol. inj. 0,50 mg/2ml; '5-30 min, efect max. la 13h. nteractiun: Arenie! = multe medicamente influenjeacd absorbyia digaxinel (antacide, antspastce, propulsive Gl etc.) ~-> se evi administrareadigoxinei odard cu alte medicamente = wnele atiarimice (chinidina, amiodarona, propafenana, verapamil si alte medicamente (ca alprazolam, indometacin et.) eresc cone. plasinaticd a digoxinel si efectele (prin reducerea clearanceulsi sau volumului de distribute) --> se monitorizeaz8 conc. plasmatie de digoxin; - tnele anibitice(claritromicina, exitromicing, etraciclina) crese concentraia plasmatie& sefectele digoxine (prin reducereainactivlri digoxinel de etre bacteril intestinale) 1.3. ALTE STIMULANTE CARDIACE (MEDICAMENTE INOTROP si CRONOTROP POZITIVE) Mecanism 8) Crese cone. sarcoplasmicd de AMPe. -Mecanismele de crestere a cone de AMPe sunt de dou tipur: - stimulator bete-1 adrenergic (stimularea adeniatcilazei si biosintezei de AMPc); + inhibitor al fosfodiesterazei (inhibarea catabotizarit AMPC). 'b) AMPe in cone ereseuté activeaZ8 proteinkinaze specifice §i declangeaza deschiderea canalelor membranare de clei ‘Conc. sarcoplasmic& de Ca ugor crescutt declangeazA in continuare eliberarea masiva 2 din depoztee retculului sarcoplasmic. Clasificare: beta-1 adrenergice si dopaminergice (punctl 1.3.1.5 + inhibtoriifosfodisterazel (punctl 1.3.2.) Farmaodinamie [Bfectul stimulator cardiac este extins: = stimularea funefilr miocardului contratil (fecte inotrp, batmotrop gi tonotrop posi tive): = stimalarea funetilor miocardului excitoconductor (efeete eronotrop si dromotrop pos! tive, Din punet de vedere cantitativ, intensitatea stimuli diferitelor funcii mioeardice difera dela o grupd la ala side la un medicament a altul Farmacoterapie Indieai in urgenfe cardiace: = goc cardiogen, simcopl cardiac, asistlie, bloc A-V complet; ~ insuficient cardiac acutd; + insuicienfa cardiac onic congestiv’ sever (reftactard Ia digital asocet cu diuretic $i vasodilaato) c388 Formacolosie Farmacografie CCalea de administare: iv Duratatratamentlui curt 1 |. Adrenergice si dopaminergice Mecanism Receptoriiadrenergici din miocard:beta-1(majortetea); bet-2 si alfa-1 (mama red). Receptorii beta-I reprezint ssteme receplor-efector, efectorul find encima membranar& adenilat cielaza (AC). Cuplajul se face prin intermediul proteinelor G stimulatoare (Gs), ddependente de guaninnucleoid (GTP). ‘Activarea receptorilor adrenergici beta-! stinuleazd AC, cu cresterea biosnterei de AMPe inracelular si declanserea mecenismelor de crestere a Ca fn sarcoplasma. Clasifcare 2) Clasificarea, functie de mecanism: = Adrenomimetice (cu mecenism direct pe receptor adrenergici beta-1); = Dopaminergice (cu mecanism direct pe receptorii dopaminergici Dya si receptori adrenergic beta-1, precum si indirect prin eliberarea de noradrenalna): dopamina, dobutamina, bopamina ) Clasificeresadrenomimeticelor, functie de selectivtatea pe receptor beta: = neselective, alfa gi beta -adrenergice (adrenalin, dopanin,etilefrina, midodrina); + neselectve, beta -adrenergice(Hoprenalina), “selective, beta adrenergice(prenaltero,pirbuterol, dobutamtna) Farmacodinamie Hfecte cardiace beta-1 adrenergice: ~ stimularea pompei cardiace (crete fora i scade durata de contract); ~ tahicardie; = mirreavitezei de conducere in sistemul His Purkine gi vemicul, Efecte eardiace alfa-1 adrenergice (mai evidente in blocajul beta-adrenergic): ‘stimulearA contractilitatea (crest fora si duratacontractii); tahicardia absent Farmacotoxicologie RA beta] adrenergice: = efect proaritmogen cu arimit ectopice; lias ventrculard (rise mai mare la adre- naling): + erestetravaliul cardiac si consumul de oxigen ~-> favorizeach ischemia miceardicd Cl: fn eardiopatia ischemic’ —> rise mare de infarct de miocard. Farmacoterapie Indicati - soe eardiogen, sincop cardiac, asistlie, bloc A-V complet; insuficienl cardiacd scutd (de ex. prin infarct de miocard, de electie dobutarina); anumite eazur de insuficienf cardia’ cronic8 grava (de ex. in decompensarea acut. Farmacografie Ci de adrminisrre: Lv: De electie: dobuamina. LUtlitateresuénst, ca stimulantecardiace: adrenalina 5 soprenalina, Preparate farmaceutice: ‘Adrenalina sl inj 0,1%; 5 iv. intracardiac. Isoprenalin so. inj. 80.2 mg /1 ml; eB: Sc im. Lv. perfuze, intracardiac. rtament de seurtd drat, Fermacologia aparaull cardiovascular 389 Dopamina clorhidrat sol inj. 05%; diluatd, in perfuzie continua (deoarece este repede inacivat; (Ase vedea la Sectiunea I: Adrenomimetice). DOBUTAMINA ‘Str. chlm.: derivat de sintez® al dopamine Fein: biotransformare rapidd, la oxidriliifenolici din poziia ono (sub aciunea COMT) —> admninistrare exclusivinj iv. perfuie. TTU2 (la injectae iv.) = 2-3 minute. Mecanism: stimularea receptorilor miocardici adrenergici bet beta) > potentares efeetului inotrop pozitv, cu tahicardie redust Fai ‘reste debiul cardiac (cu aprox. 100%), fn insufcienja cardict, “ahicardie moderat chiar le doze mari > nu determina un consum crescut de oxigen al ‘miocardulu + erste fluxul sanguin coronarian; este luxul sanguin renal —> crete divreza; Ftox: aA tahiaritmi, dureri precor Fer. = soe cardiogen; “insuficiengh cardiac acu, prin infarct acut de miocard (cind presiunea artrila este pista). [graf iv. prfuzie continut, diluat in sol. plocozd 5% sau ser fiziologic, extemporaneu (Gtabiliatea tn soluje, max. 24h). Posologie: 0.0005 0,010 mg/kg/minut (0,5 ~2,5 ~ 10 we/kp/ninut). 1 gi allel (predominant ale, HTA, 1.3.2. Inhibitoril fosfodiesterazei Mecanism Inhiba fosfodiestraca (enzind ce metabolizeact’ AMP) ‘maticd de AMPc. f FPosfodiesteraza miocardica de tip Ill este inhibatt neselectiv de teofilind gi select de amrinond. ‘Clasficare 4) Clasificare,functie de structura chim: - Derivatixantnic:tofilina, aminofiing; -Dipiridine: amrinona, mitrinonas | = Imidazoli:enoximona, fenoximona, proximona; + Benzimidazoli: sulmazol, pimobendan, adibendan. by Clasificare,functie de selectivitatea pentru fosfodiesteraza de tip II miocardict: ~ Inbibitori neseleetvi tip teoflind (eofilina, aminofilna); “Inhibitor selectivi: tp amrinond (aminona,milrinona), enoximona, et Farmacoterapie Indicajie tn insufciena cardiaed congesiva acut refractard la ale tratamente. Farmacografle 4 CCalea de administrare: exclusiv iv. strict. > erese concentratia citoplas-380 Farnacologle Inhibitori neselectivi ai fosfodiesterazei TEOFILINA $1 AMINOFILINA ‘Mecanismm: “Mecenismal este complex: antagonist al adenozinei, prin blocarea receptorilor adenozinel (receptor purinergic’); “inhibitor al fosfodiesterazei ‘Mecanismul nu este selectiv asupra fosfodisterazei de tip III din fibrele miocardice ~> spect larg deactiune.. \ Fai + efectinotrop pozitiv slab; tahicardie —> creste consumul miocardic de oxigen; = venodilatati “ bronhoilataie (fect trapeutic in bronhoobstructie) Ftox: sige de aritmiis stimulae psinomotorie; + efect proulcerigen Freer. sl Ferat: Usilzarelimitatd tn cardiologie, exclusv iv. iv insficlengd cardiaed acuta, cu recstenja pulmonard erescutd. (A'se vedea; Ia Seefiunea I Stimulant psihomotoi ila Secyiunea TV, Antiastmatice) 1.3.2.2, Inhibitori selectivi ai fostodiesterazei Reprezentanti: amrinona, milrinona, enoximona. Dewumirea RB Trinona =H NH | ‘Wilrinona Cig =Cn ig V2 Structure chinice le stimulntlrcardlaceihibltoare ctv ale fstdlesterazs miocardlce ‘tpt ‘Mecanism: inhibitor selectv al fosfodiesteracei de tp Il, nioeardica ~-> efect predomi rant stinularor miocardic. Fain: ‘afiune inotrop poztivd (datorata creerii cone. citoplasmatice de AMPc in mioeard, eu favorizareainflxuluiintracellar a ionuluicaliu gi stimularea contracts); - vasodilarayie (datoratacresteri cone. citoplasmatice de AMPe in mugchiinetezi vascular, ‘cu seddere itrri calciulu gi relaxare vasculard) ‘Ambele actuni sunt utile insuficienfa cardiac, Farmacologia aparaiulvi cardiovascular 30 Ftox: Ra frecvente, unele foarte grave Efectul proariumogen freevent. Fert indicaje fn insificiensa cardiacd congestiva severd, eazuri refractare si insuficients cardiacd acuta consecutiv chirurgleicardiace. « grates. strict, ratanent de scurtdduratd (48h), exclust fn spital gi sub monitors AMRINONA. Sir chim. deriva de pring; act. Fain. Bminare prin wind nebitransfrmat 10 ~ 408) sca metabolitN — scetit (2%). "'T12 (prin epurare) este sur: 2 ore la sce tapi si duble (44 ore) la acetiatri leh Tif erete tn IC IRs TH ‘Aoi! 1G, T 2 poate cree de 3~6 or (nla 10~ 120) Concentrate pasmated, lo pefuze Lv. cu doze unl, exe: Cp= 24 mel. Aten! LaCp>24 meginl, poate st apart rombocitopena Fein: = efecinotrp post la doce mari > amined def “hu inven freeventa cardiac “yasodilaayie arerolard char la doce mii ~> reduce rezitenya vascular sistemie8 si ‘resiunes atrial => scadepostsarin: -enodilatata ma pun intenst => rede mai pin pesarcins “Teduce presiuna stl i presiunea pulmonar capil, Syste una sanguin eal i filrareaglomerar Fox, RA cn recent ricer: + art sopraveniculare i ventricular (-3%), “ATA 13%); “rombaciopeniereversibita (28%); “yovieate hepatic (194) toxic renal: “afb digestive (14); reduceren seni putative i offcive; “eact eu mecanisn probabil lrg, grove, da ae (percardit, pleut sie). Ferd indcaie in inofcienta cardiacd congestvg, severd, tn ence reffacare la Agiaiceasocate en dinretce i vasodiltetoare TFprats itv bola i tn peficie(exclusddiarea cu sol. de glucozdb osolosie Lv.: Da = 0.95 mglkg in 2-3 minute fr duph % fh, Dm = 0005 ~ O01 mmgkghmin, pn a max 10 mghk28h ‘Doan maxind = 10 mg Ale arate ratamentd intake 48h ‘Arent! sitet Lx (2e San eneter, tn venele mar), deoareceparavenos est iritantputemic. Tratamentul neces monitorzarea urmatorilr parame: TA, pols. EKG, divrez potas enzime hep, nr. trombocitlor 1 de pomp cardiac’, MILRINONA, St. chim. derivat de dipirding; lcta. Profil farmacologie, tr. fgrafie. similare ev arrinona Avaniaj: potenjaefectuln! inotrop posti, mai mare (de eca 10 - 20 ori), comparativ cu amrinona. Doza maxima este de 1,13 mg/kg / 24h pentru milrinons (comparativ cu 10 ‘mg/kg/24h la amrinond.392 Farmacologie Dezavanta: efectul advers proaritmogen mai frecvent, pentre ariumile ventriculare (aprox. 12,69); atenfie!efetularinmogen nu este dozt-dependent. Fein. (iv): ~Eliminare urinard, nebiotransformaté (83%) si ca metaboit O-glucuronid (12%). Eliminarea se face prin secrete tubular si este rapida fn cazal unei functi renale normale (climinarea a 60% din doza administrat n 2h $1 90% in 8). = TW/2este foarte scurt (0,8. ‘TIP ereste In IC gi (pind Ia de cca 3 ori) Fier. $i Ferat: Indica IC congestiv severa si IC acuta consecutiva chirurgci cardiac. Posologie iv: Da = 0,05 mg/kg in 10 minute, apoi Dm = 0,000375 ~ 0.00075 me/ke/min (0,375 0,75 peykg/min.) pin la max. 1,13 me/ke/24 h. ‘Doza maxim8 = 1,13 me/kg/24h. 2. ANTIARITMICE 2.1, BAZE FIZIOPATOLOGICE $1 FARMACOLOGICE, 2.1.1. Baze fiziopatologice Miocardul se ait tn doua stiri ce evoluesz8 ciclic (icll cardiac): sarea de actiune (Sisto- 1a) si starea de repaus (diastola). Trecerea dela sistola (depolarizare) la diastola (polarizare) se face prin intermediul perioadeirefractare (repolarizare). ‘Depolarizarea si repolarizarea celulelor miocardice se deruleaz8 in S faze. 2.1.1.1. Depolarizarea sistolica (starea de actiune) Depolariarea sistolicd (faza 0), indust de o excitate spontand sau provocatl, este Aritmil supraventriculare « Aritmia, bradicardia stahicardia sinusala; # Exrasitolle atrial sistole atriale premature); + Tahicardia paroxisticd supraventricular (criae de tahicardie cu fecveni cardiac de 140-240/min si vitm perfect regulat, ce incep si se sfirgese bruse, avand 0 duratt varibilt de laelteva secunde la edteva ore); poate fi secundarlintonicatii digitale (cazin care diagnosticul diferentialcuprinde blocul AV); + Sindroamele de preesctajle (‘ahicardii supraventricuare datorate_fascicullor atrioventriculare accesori aberante ce faciliteszA aritmiile prin reintrae: sindromal ‘Wolff ~ Parkinson ~ White cu interval PR scur i complex QRS larg; sindromal Lowm — Ganong ~ Levine cu interval PR scurt si complex QRS normal}; « Fibrlaya atrial (artmie ou frecventa atrala foarte frat, de 400-600/min.,tnsoia de aritmie venticulart eu ritm foarte neregulat gi alurd rapida de 80-180/min, rmajéritatea impulsurilr find blocate in nodul AV; este cea mai frecventé aritmie cronies; anreneaz8 complica imediate hemodinamice si reprezintd un factor major de rise pentru accidentele vasculre cerebral, prin favorizarea si crestere frecvenfei proceselortromboembolice; in consecinfl necesita si farmacoterapie antitrombotca); poate fi indust de toiling gi beta-adrenergice la pacienticu cord normal; «+ Flurerad atrial (avtmie cu fecvens atrial inalts, de 250-350/min, Insoqia de alurt ventricular relaiv rapid, conducerea AV a impulsurilor find de 2 1,3 : 1 saad: 1); + Tahicardia ariala mulifocala haotica (arti cu morfologie variabla a undelor P, cu cel putin 3 focare si neregulartate semnificativa a intervalelor PP, ta mod obisnuit cu frecventa de 100-140/min si fra bloc AV; In majortatea cazurilor este asociat cu [BPOC severt); Farmacolsia aparatlui cardiovascular 395 + Riomul jonctional AV (este un rtm de se8pare, consceutv unei depresi a nodului sina- sal, cu bloc sinosrial sau AV 3 este impus de jonctiunileatrio-nodal8 sau nodo-hisia- 18 care {si Insugesc rolul de pacemaker care; poate fi: bradicardie joncionala cu frecventa de 40-60/min sau tahicardiejoncfionalt neparoxistca cu freevenia de 120- 130/miny; tehicardia jonctionalaneparoxistica poate f1 secindard intoxicaiet Aigitalice; > Aritmii ventriculare + Bxtrasistolele venriculare (sistole ventrculare premature), ‘Tahicardia vertvieward (aritmie cu tei sau mai multe extrasisole ventriculare suceesive gi ffecvenja de 160-240/min, avand o duratt de 30 secunde sau mai mult; reprezinta complicate freeventa a infarctului aeut de miocard); ‘*Torsada varfurlor (este un tip de tahicardie ventrcular8 polimorfic, to care morfologia complexului QRS variazi; are prognostic sumbru); poate fi indust de medicamentele care prelungese intervalul QT, a de ex. chinidind, sotalol; « Fibrilyia ventricular si moartea subitd (moartea subith de origine cardiacd este 0 rmoarte neasteptat, netraumatica, la indiviai stabili clinic si survine in timp de 0 or de la debutul simptomelor, in multe cazuri fn primele ore ale diminei; in majoritatea cazurilor,responsabilé este fbrlaia ventriculard consecutiv tahicardei verriculare; fibril ventricuara poate s& apard dupa infarctul miocardc, la scurt timp; * Rlimul idioventricular accelerar (RIVA reprezintd un rium relativ regulat, eu complexe QRS largi gi freeventt de 60-120min): + Sindromul de QT prelungit(Sindroml de QT prelungitidiopatic este rar gi este caractrizat prin sincope recurete, interval QT lung de 0.5-0.7s,artmii ventriculare si moarte subitd; se cunose mutaiigenetice specifice acestui sindrom); sindromul de (QT prelungit dobandit poate fi secundar farmacoterapiei cu antiaritmice ca de ex chinidia 5 sotalol sav antdepresiv; > Tulburiri de conducere * Boala noduluisinusal (BNS) * Blocul atrioventricular (BAV) (de gradul 1 cu toate impulsuile atrale conduse; de gradul TI cu impulsuri blocate intermitent; de gradul TI fii nici un impuls supraventricular condos la ventriculi); * Disociatia atrioventiculard (se instaleazA tn cazuile To care un pacemaker ventricular descare lao feevenfd mai mare decét cea sinusals); (© Tulburdr de conducere intraventriculard (blocurile de ramurd dreapt si stingt), 2.1.1.7, Baze genetice ale aritmilor cardiace {In ultima decads au fost idetificate bazele genetice (cromozomi implica, genele defecte si canalele ionice afectae) pentru unele avtmii congenital si dabandite (ca sindromul de QT prelungit, ibritatia striata familial, etc) {in cazusindromulu de QT prlunst (LQT), creat identifies nme call ionic feta ‘genetics tipul de LOT este urmttoarea: ‘© Pierderea funcieicanalelor de potasv lente (Iks) —+ LQT-1 si LOT-S;396 Farmacologie ++ Pierdereafuncteicanslelor de potasiu rapide (Ikr) —> LQT-2 si LOT-6; ‘+ Clstig in functiacanallor de sodium (INa") —+ LQT-3 ‘© Pierderea functiei ankyrinei-B (proteind intracelulard asociatt cu proteinele de transport incluzind canalele de Na” gi Na’/K" - ATP-aza) —» LOT-4, ‘Unele antiaritmice (ca sotalol si chinidind) sau dezechilibrele electrolitice (ca hipokaliemia, hipomagnezemia) blocheaz8 gena pentru Ikr putind astel induce un sindrom de tip LQT-2 si LQT-6, precum gi torsada virfurilor. 2.1.2. Definifie Medicamentele antiaritmice previa sau tratea28aritmille cardiace (deeghlri de frecvent $1 slur), reducind ereglirile automatismului cardiac si conducerii impulsului in micard, precun i focarele ectopice de formare a impulsuricr. 2. Farmacodinamie - Clasificari 2.1.3.1. Clasificarea functie de mecanisme si efecte electrofiziologice (clasificarea Vaughan-Williams, 1970, completata) 1) Clasa 1 = Blocantele canalelor de sodiu(stabilizatoare de membrand si inhibitoare ale depolariziriidependente de sodiu): ‘A) Clasa 1 A: tip chinldina (chinldina, procalnamida, disopiramida,aprindine ajma- lina, lorejmin, prajmalina, detajmivm,spartelna); 'B) Clasa 1 Bs Up lidocaind (idocaina, tocainida, mexiletina; fenitoina; ©) Clasa 1 C: tip Mlecainida (ecainida, encainida, lorcainida, indecainida; propafe- snona, moriczina); 2) Clasa 2 = Blocantele beta-adrenergice (antagonist ale stimulirilsimpatice si cate- colaminergice, a automatismulu): propranolol, metoprolol, atenolol, esmolol; 3) Clasa 3 = Blocantele canalelor de potasiu (prelungese repolarizarea si pericada re- fractard): amiodarona, bretilium, sotalol, ibutilida, dofetiid; 4) Clasa 4 = Blocantele eanalelor de caleiu (deprimante ale automatismului sl contrac- tiitafi, dependente de calciu): verapamil, pslopamil, diltiazem; Detali,privitoare i mecanisme: © Clasa 1 blocheaza canalele membranare de sodi > stabilizeaz8 membrana (efect de tip anestezic local, scBzind rispunsul ceuletor la excitatje ~~> inhib influxul de sodiu ——> inhibé depolarizarea dependentd de sodiv > diminus automatisml §1 conducereaintramiocardic, intervenind inhibitor, n urmatoarele procese faze: “diminut viteza de depolarizare diastolic spontan, lent (faza 4), fesutul miocardic ‘excitoconductor (fodul sinusal, sodul A-V, fesciculul His, reeaua Purkinje)-—> imi automatismul cardiac; - rdica pragul de depoarizare sist rapid (Teledu Purkinje, atrii, venticule) impulsurilo, inramiocardc. Clasa 1A: + prelungeste repolarizarea si perioada refractard (fazele 1-3), posbil prin blocarea ‘canalelor de potas; ~-> In mod relati preluagesc durata PA: - numnai la concentra mari, deprima depolarizarea sistlica (fza 0) rapid (aza 0), tn fesutul miocardic cu rispuns > diminua viteza de conducere a Farmacologia apartuul cardiovascular 397 Clase 1B: seurteazds repolarzarea, perloada refractard (fazele 1-3) si PA; durata perioadei refractare ereste isd, raportat la durata PA: - efect minim de deprimare a depolarizii sistoice (faza 0) Clasa 1 citar la concentrayit mici, deprimd intens depolarizarea sistolic® (faxa 0) Tncetineste ints conducerea: - efect mie gi vara, asupra repolarizarii simu modified durata PA. + Clasa 2 blocheazd competiiy receptorl adrenergici beta-I miocardici ~~ reduce ‘iteza depoleriztsii nodului sinusal (pacemaker) —> reduce frecvenja sinusalt; protejeazd fal de stimulareasimpaticd si catecolaminerpic8 a automatismului cardiac + Clasa 3 blocheazd canalele de potasiu > inhiba efluxul de potasis, tn perioada de repolarizare -—-> prelungeste repolarizarea (fazele 1.2.3) si pevioada refractar& a tmiocardului --> previne thicardia si extrasistolele ectopce.. + Clasa 4 blocheazd canalele de calciu ——> diminud viteza de depolarzare sistolic8 (aca 0) dependent de calei la nivelulfesutului nodal ~~» reduc freeventa sinusala si conducerea AV; La aceste 4 clase (Vaughan-Williams), se mai adaugA clasa S: adenozina si digoxina (a se vvedea punetul 1.2). 2.1.3.2. Clasificare, functie de teritoriul predominant de actiune (€ clasificare de utltate dlinica): - supraventricular: chiniing, beta -adrenolitice, verapamil, adenozin, dgitalice; ‘ventricular: lidocaina, mexiletna, tcainida, fenitoina, procainamida, ‘Adjuvant: sedative, trenchlizane (redue exctabiltatea nervous si indirect miocardica); sruri de magneziu side potasiu(retabilescechilibruleleerolitic). 2.1.4, Farmacocinetica Biodisponibiltateap.o in valori mei) este mare, peste 70% (70 ~ 95%), pentru chinidin8,disopiramida, feniton8, lecainida, mexi- letnd,procainamida,soralol; = mied, sub 50% (20 ~ 50%), pentru smiodarond, bret, idocaind, propafenond, propra- alo, verapamil. ‘Timpal de injumatayre (T1/2) este: foarte lung (stptémni) pentru amiodarond (4~7 saptimn’); “lung (10 ~24 ore) pent flecainid, fenitoins, sotalol, “ mediu (49 ore) pentru bretili, chiniding, disopiramigs, mexletina, propafenons; Theurt 2-4 ore) pentru lidoctin8, procainamidB, propafenon8, propranolol, sotalol, vera- pam 2.1.8. Farmacotoxicologie gi Farmacoepidemiologie ‘Medicamentele antiaritmice prezintt rise de efeetadvers aritmogen.Identficares precoce @ : avitmillor produse de farmacoterepia cu antartmice, oprirea atamentuli si nstararea trata- rmentului adecvat sunt salar.398 Farmacologie ‘TAMELUL 3. Arita nde de medicatia anit rate eestor (Gupt Reden 0, 200; meat ~via dat —— [Aarne iar | Nant tpt Farmaco eid radia sinsla— Digi (gioxina) | Tovus vga crescar | Antcorptanagiaice (rble AV # Ubi sai) ‘radeaie uals | Vorapami Bian) canal deco CSP rary (obec av) | piazem, [ Biadeasie sna” —] Bet locate ‘Sapte Toprol | bbe aw) Clasiaine _ Mesidona Tana Digaie (igi) Aeiviaie ia faa Ge | Ancor aatagiaice cr bbe AV #8 rn tdepaliane te (2 | ‘Sener igen | Yagi Tobias snot sa | BalaBacaote Teraple | Elect ebound (ap | Wet locate 1 de attp (© BTA, cat | cromieh stats Bre) | rele a bem eceptoniar | (restaurarea Farmacologia aparanuui cardiovascular 399 Medicamentele antiaritmice prezint: = indice terapevtic mie, zonele concentrailor plasmatice (Cy) terapeutice si toxiee extrem de apropiate; «potential proaritmogen ridicat. in consecints, institurea farmacoterapiei cu antiaritmice necesita o cunoastere perfects a profilueifarmacologic si respectarea unor principi de baza. 2.1.6.1. Principil de utilizare clinic a medicatiei antiaritmice + Diagnostic corect, precis gi complet (incluzAnd eventuale dezechilibre electroitce, hipoxie,hipertioidism, boli CV, ete) | + Aplicarea terapilor aniritmice nefarmacologice, atunci clnd sunt indicate (de ex. ICD = defibrilator electric cardio — implantabil a bolnavi cu rise nal de moarte subits) ‘© Monitarizarea Cp de antiaritmic, in scopul optimizirii posologie. Sangin pera sre testament — ; [Teearst venison | Codi Tries oNUGGA | Blosser AV 2.1.6.2. Indicatille antiaritmicelor ind utr at | Penns si coef i . Fropatenont ions (conn) Benefcilesconat ale terapici cu antiaritmice sunt urmBtoarele: sonar AV = reducereasimplomelorasociatearitmie(palpitai sincop, stop cardiac); “Tae wna | Bias gorinny | Redes eur ace | Prosi “Tedcerea pe termen hing a moral la paciengissimpiomatci (eect evident cer, ese oom) nd | Vera scare eee Pfeil | cls penitu beta-blocsns). aioe Wee TABELUL YS. 1 Tere semis | Chana eae | egeoan pears cent | Dpiramida Posteolrzare met | Mie all) Anaemia Gr png om | Inte SSrotor siete) | Proeanamida Clase de atirice “aie Sota aera paver ‘nodarona rar) Taher vec (Gp ersete expe asa 1 ip chino) | Princ tise’ venice am Exraile wenclre sinptoatce CContraindcatile unr antarimice in anumite boli cardiovaseulre sunt prezertate fn abel. Tahari venuiolan " tsa 18 ioc) Profits Rij vente, ‘TAMELUL VA Exaile venteuse smpomace nce antariniuori pataei chick "cate paved acer 8h 201; moe) sa 16 esd) Tieden FE Has eh [etre Ca ae prec ‘acre perio Dae aro el AAOOUTAY | Aloe Beo-lote, dpi. eae Cina et bere esa) Tice sre | vege i “Tahcaie esiclat Te aioe Pecsinde eee “Taha opera instinct sopra ei tees ‘Shr de ee Chis, dps, She OST eee — Heaven Sasa TEEN TAL] Sa aa aT —— Fae ete decks de fr i) Seno ork sobaaick Tea ait Site caus nian [aia Daa eer | + tobe Tee eae Trans ‘Adorn j 2.1.6, Farmacoterapie si Farmacografie ‘Studi clinice lrg fn faza a IV-2 (postmarketing) au evidentiat pericolele farmacoterepiei pe termen lung cu antiartmice. Gast 4 (oma ai aml L Ge GF vepaml, | Tiere paves siitsem Taas Tiere sopranos tp dpmina =00 Famacologie 2.2. BLOCANTELE CANALELOR DE SODIU (CLASA 1) CClasfcare, mecanism si farmacoterapie (a se vedea la Baze farmacologice, punctele 2.13.51214). Farmacotoxicologle: ATENTIE! Potenjalul advers proaritmogen este mai mare la clasa 1, ordinea descrescanda a subclaselorfind: 1 C.1 A, 1B (mesiletina) 23 Antiaritmice tip chinidina (clasa 1A) Mecanism antiaritmic (a se revedea punctul 2.1.3). Reprezentant: chinidina, procainamida, disopiramida, aprindia, ajmalina, lorajming, rajmalina, sparteina, Derivat de chinolina Amide Procenanide Disopiamita Deerivati de indol aA |_on Cos » Loraimina (R==COCH,C) Fig. V3. Structure chimice le unoranartnice Mocante ale canaller de sod class 1A Farnacolgia apartuli cardiovascular aot CHINIDINA, ‘Str, chim: alealoid (izomerul dextrogir al chinine), izolat din scoataarborelui de chinind (Cinchona); utiliza c sulfa. 0. absorbfie bund, cu biodisponibilitate mare (aprox. 80% a sulfa; = transportul in singe: legat de proteinele plasmatice in procent mare (peste 80%) si de hhemoglobina ertrocitard; + acumlare fn multe fesutur, inclusiv mn miocard; biotransformare fn fiat, prin hidroxilare; + eliminare renal (irare glomerulard si seereie tubular, cu reabsorbtie tubular); pH-ul acid al urine favorizesz4 eliminarea (prin favorizarea disoceri si defavorizarea reab- sorbic tubulare); = 1/2 mediu (cea 6-7h), ‘Atenje! cone. plasinatice terapeutice (2-5 wg / ml) sunt foarte apropiate de conc. plas- smaticetoxice (6-14 jg / ml) > la bolnavi ew rise, se montoriveazd cone plasmaticd. Fain 4) Efect principal aniaritmic, cu urmtoatele activi: = prelungeste repolarizarea gi creste durataperioade refractare gi durata PA; + ina sutomatismal miocard + Intrzie conducereaA-V (alungireaintervalului ecg P-R) si fn fasciculul His (irgirea complexului eeg QRS); - efecte cronottop, batmatzop si inotrop negative. by Alte actiuni: + parasimpatolitica (vagolitica), cu simulae cardiac, ce poate s& antagonizeze actunea eprimant® cardiaeA de tip antiaritmic si tn anumite conditi, s& product tahicardie sinusala si accelearea conduceri A-V (= cauza efectuluiadvers aritmogen); - alfwadrenolitcd, ce poate poten aciunea vasodilatatoare direct —> hTA Ftox. si Fepld.: Atenjie! IT ie RA: a) Efecte secundare cardiovasculare: “bloc A-V (la doze mari cu factor favorizant hiperkaliemis + aritmi: extrassole,tahicardie,fibrilayie venriculard (independent de doze, dar favo rizate de hipokaliemie, asociere cu digitalice, etc); sincopa cardiact, rar TA (a adminisrare iv) by ecte secundare digestive: great, vora, diare. «¢) Bfectetoxice (=cinconism), la administrate timp fndelungat: tulburdei psbice (confuzie, elit), de vedere (vedere tubure, fotofobie), de auz (zgomote fn urechi), tanspratil abundente 4) Reactl de hipersensbiisare (erupi,dispnes, RTA > colaps) Proflaxia hipersensibiidi: supraveghere dupé prima doza. cr ~ bloc A-V complet, nsuficiena cardiac’, KTA; « fibril arial vecke (estabilrea contractei ~-> ruperea tombilor intaatrai format —-> emboli); - hiperkaliemie (~—> bloc A-V); ipokaliemie (~—> aritmit cardiac); * hipersensibiltate Interactiuni: + blocante ale canalelor de caleiu (verapamil) + vasodilatatoure —~> rise de BTA severa, potenjarea deprimiri miocardulu;402 Farnacologie + parasimpatolitic (antcolinergice) —> potenjarea aeiunii parasimpatolitie a chinidinet, ‘ev aparitiatahicardieis + inhiitoare enzimatice (de ex. cimetidind, paracetamol) —~> crescefectele si toxicitatea chiniine’; + inductor’ enzimatici (de ex. fenobarbital, fenitoind,rfampicind) > scade eficacitstea chinidineis ++ carbonat acid de sodiu (p.0. ex antacid sau tn perfuzie) sau acetazolamida ——> se alealinizeszA urna, scade eliminareachinidine si erste durata de actiune: “> reste cone, plasmatic8 a digoxinei i toxiitatea digoxinei Tndicatie ca amtartmic, cu spect larg: + avitmi atile(extasistole, ter, fbrilaie recent), + aritmiivenriulare(extasistole, tahicardie, ete). Feral: ‘Sulfa de chiniina: 0,200 -400 mg la 4-8 ore; + Exceptional, in perfuzie (sub monitorizarea TA si EKG), ATENTIE! * nial, textarea hipersensibilitGi: 0,2 g > observare tinp de 2h; “Doze maxime: 0,5 g /adatd; 2 / 24h. PROCAINAMIDA Fein: + biodisponbiltate bunt po. (peste 75%); T 1/2 seur (aprox. 3h); " biotransformare prin acetilare, la N- acetlprocainamidé (NAPA), metabolit activ ant- farinic, dar cu eliminare renal mai Tend: —--> atenfie! fn insificienta renala, ‘Contibuie la potentarea efectelor gi oxictai procananidei Aientie! cone, plasmaticeeficace (4-10 ug / nl sunt foarte apropiate de cone. txice (peste 10 ug fn): NAPA, 10-20 ug / mk Fai "pl farmacodinamic asemnstor chiidine: ~Efoe vegetative (prasimpatoitice gi alfasdrenolitce mai reuse. Fox gi Fenid Proti™tox asominitor hindi, cy mumeroase RA, ce unos impun oprirea tratanentl Alege fnracigtd cu procaine. Siednlipotdreversbi n tatament de lungh dura I inv cela Jen. Ef silre cine in hipersenbiltat Ia procar8, Prodon i st Fons ati ail ventricular, ramen de drat eur Farats posi. inurgente Pasotogie po. 30 mpg divas in prize 36 or DISOPIRAMIDA Féin: Profil frmacologie: semdnatorcu procainamida si chinidina, ‘Actiunea parasimpatolitie8(anticolinergic8) este bine manifesta. RA cu freevenfl moi redust Fgraf pao. giv. inurgente. Posologle: po. 100-200 mg la 6-8 or. Parmacologia aparatulu cardiovascular 403 SPARTEINA (Ase vedea la Seetiunea I: Nicotinomimetice) Fins cefectecronotrop, dromotrop, batmotrop- negative: efeet inotrop pot + prelungesteperioada refractara; scade conduceres Atenjie! Avantaj efectal inotrop posi. Fee. si Fgraf: indicat in aritmi, nevtoze cardiace; p.o. sain 2.2.2. Antiaritmice tip lidocaina (clasa 1B) Mecanism antartmic (ae vedeapunctul 2.1.3) Reprezentant:docaina, tcanida, exit fenitina Amide Hidanoine nN CH o al a SH Ne NHC cry nS = OF} Lidocaina Fenitoina Beeri ch, ety Cy NH ‘CHy Mexilena Fig. VA. Structure chinic ale nor antritmice bless al canaleor de so casa 18 LIDOCAINA (Ase vedea la Sectiunea I: Anesteice locale). Fein: + absorb apidt po; = biotransformareintens fn ficat —-> efet foarte thalt al J-1ui pasa} hepatic nibiitate po. edusd ——> administrare i. 12 media iv. cca 1h (O5-2h); + Atenti! zoua cone plasmatice terapeutice = 1,5 «5 ug/ml; cone, oxice = 6 -10 ug/ml (stimulare SNC ~-> comalsi): la pacien ew rise, se monitorizeaz cone. plasmatic& -> biodispo-408 Farmacoogie < Atenjie! asocierea cu propranolol (ce scade fluxul sanguin hepatic) > seade Clearance-ul lidocaine, creste cone. plasmatied gi efectele lidocainei si se impune reducerea dove delidocaind Fa inarea de canalele de sodiu este labild gi ugor reversibil:. Incetineste mult depolarizarea sistoicd (feza 0), indeosebi cind fibrele se depolarizeaza si se descarca cuo frecvenfl mare; - scurteazhrepolarizarea. Ftox. si Fepid. = neurologice: parestei, seAderea auzului, et. a: = bloe compet; + insuicienit hepatic, *epilepsie, antecedente convulsive; alergie ls lidocain. Prudent «defi intens al pompei cardizce, leziuni miocardice intense (—> rise mare de asistoie). Fter. i Fgraf. (ca antiaritmc): Indica: de elec, a arimii ventriculare (suprimarea tahicardiei venriulare si fibrita- ici ventrieware potengal letale), iv. lent sau perficie. Ghidurile internationale pentru resuscitare cardiopulmonars (Ghidurile 2000), consemneazt "'idocaina nu mai trebuie indicat® pentru profilaxia aritmiilor ventriculare, inclusiv fibrilatiet ventriculare, in infarctl miocardicacut(deoarece studile clinic din faza a IV- 1 au incriminat-o tn eresterea moraliti). Posologie i. 1-2 mg/kg ; bolus 50 mg/min de 3 ori la cite 5 minute; perfuie 20 mg/min, timp de 10 ming doza de ingetinere = 1-4 m/min, timp de 24-30 ore. TOCAINIDA ‘tr. chim: analog structural al lidocaine. ‘Avantaj: pro,biodisponibiltate hata (aprox. 90%); posbild administraea. po. MEXILETINA Str chit. analog structural al lidocaine, ‘Avanta. po, biodisponibiltate inal ~» posbitaadministrarea po Decavanta RA neurologice(greaf, wemor, vedere tulbure,letargi). FENITOINA (A se vedea la Seofiunea I: Anticonvalsivante, Fal ‘Actin principale, utilzate tn terapeutict + anticonvulsivan * antartmicd. “Efectele asupra miocardului sunt asernttoare lidocaine, tox. Tic, RA nuneroase. Farmacologia aparatulul cardiovascular 405 RA Ia administrare pe termen scurt: + iv. rapid > BTA, bloc A-V, favorizarea aritmiilorventriculare; ~ efecte toxice nervoase (vert, great, vom, ataxic) Interact Atenie! Crese efectele 1 riscul de RA, inclusiv al efectelor toxice ale fenitinei, ‘urmatoareleasocier "+ medicamente legate de protenele plasmatice in procent foarte mare (ex. fnilbutazona, scidulacetislicilic, ete) ~—> deplasareafenitoinei de pe proteinele plasmatice; ++ medicamenteinhibitoare enzimatice (ex: cimetidina, paracetamol, te) —> diminuarea biotransformarifeitoine! ier. si Fgraf (ca aniaritmic): Indica, ca antaritmic cu spectru Tngust: aritmil induse de supradozarea digitalicelor (deoarece nu deprim conduceres A-V simu agraveaza deficiul de conducere). "Administra i, lent, solujie diluat® in ser fiiologic;p.o in doze mai mari, dar nu fn tratament de durat lung Posologie: 1.0 200-400 mg la 12-24 ore; i. 12 mg/kg, 50 mg/S min, pln la total 1000mg; doza de intretnere = 200-400 mele 2.2.3, Antlaritmice tip flecainida (clasa 1C) Mecanism antiaritmic (ese vedea punetul 2.1.3). lecainida, encanida,lorcainida, indecainida, propafenona, morcizna Indica in artmii supraventriculare si venticulae. Farmacotoxicologie: Decavaniaj! rise cresout de efect advers arlogen {peste 5%) > limitarea willed, ta cazurile fx care alte amtiarionice sunt Cl. Bieri K FyC—CHy—0 omen 0-CH,— Cry Flecainide a i oH Propafenona Fit VS. Structure chine le wor antartieblcane ale ena de sa, clan 1 ©406 Farmecolosie 2.3, BETA-ADRENOLITICE (CLASA I) Mecanismmul antaritic: Antagonisarea comperiiva a’ efectelor stinulatoare cardiace provocate de excitarea simparicului $i de catecolaminele cireulante (prin blocarea receptorlor adrenergici bete-1 cardiac’). Consecinjele sunt ~ deprimarea noduluisinusl (incetinirea depolarizAri lente diastolice) cu deprimarea auto rmatismului si selderea tahicadiei, in condigi de efort sau solicitare simpaticd i catecolaminergct ~ deprimarea nodului A-V (prelungirea perioadeirefractare) si fncetinrea conduceri A-V; nlagonizarea actiuni catecolaminelor de crestere @ cone. AMPé si secundar de caleiy, tn fibrele miocardice (oni de calcu find responsabili de automatismulsinusl si ectopic si e contractlitatea miocardict); ~ antagonizarea actiuni catecolaminelor de reducere @ efluxului de potas, tn timpul depolariztit dastlice; lagonizarea actiunl catecolaminelor de a creste influxul de calei, in timpul depo- lariat sistlice Farmacoterapi Inicatile beta -blocantelo, ca antiaritmice, sunt: taiaritmi supraventricular, pe fond de hiperionie simpaticl sau hipertoidism; “ tabiartmii vetecular, generate de efort sau emotie;asociate cu boald coronariand. Farmacoepidemiologie.: C1 ta bradicardie, bloc A-V, insuficienga cardiacd decompensata Reprezentanti: propranolol, metoprolol, atenolol, esmolol. (Ase vedea la Sectiunea Il: Beta -adrenoltice, punctl 3.3.) ESMOLOL, Fein.: metabolizare rapida in singe (esteraze eritocitare) > T 1/2 exem de scurt Fer. si Feral Indicat iv. in perfuie, pentru conrolul de urgen{d al tahiaritnilorventriculare Avantg: durata scurtd a efecalui (10-20 min., dup8 oprirea perfuziei) -~> monitorizare usoard cardiovascular Pasologie: iv. OSme/kg in 1-2 min; doza de intretnere = 0,05 -0,2 mg/ke/min. 2.4, BLOCANTELE CANALELOR DE POTASIU (CLASA Il) Mecanism antiaritmie: prelungtea duratei repolarizirit (fazele 1.2.3), a perioodei refractare gi a PA (mai ales la nivelulsistemului conductior His - Purkinje si miocardulut contractil ventricular). ihiaronil ventriculare(tahicardie, bila. it amiodarona, sotalol (= beta -blocant), bretiiu tosflat (= neurosimpa- tolitie), butlida, dofetiid. Avene! Ineidenta crescuts de aitmie (tp torseda varfurior) la: stall si ibid, Farmacologiaeparaital cardiovascular 407 o._Satetn) 1 SH 4 ‘O—(CHa)y" ni i i" CoMs 7 1 Jo Amioderona ip. V6. Stroctara chic a amiodaronl, aarti Blcuat lx lor de pots, casa 3 ‘AMIODARONA Fein: po, absorbtie parial8,datorittbiotransformari I 1-ul pasa intestinal (prin dezalhilare) > biodisponibiltate po. foarte variabilé (22-86%), media peste 50%; + acumulare in fesutur (in nid, cone medie de 20 ori mai mare deedt ty singe, iar in {esl adipos, de 300 de ori); « biotransformare hepatict la metabolinuldecetlaniodarona activ antiarnmie; +~climinare predominant bliad gi digestiva;eliminare renala a iodului eliberat; = TIN foarte lung i cu variabilzate interindvidual® foarte larg (eca 10-100 zie); + eliminare completa fu cca 7 uni (dupa focetaea tratamentuli) Profilulfarmacocinetic explicdefectul po, instalat lent (2-4 sAptimani) side lung& duraté, dup& oprireatrtamentului (cca 10 zle) Ritml adminisri: 0 dati. ATterye! Conc. plasmatice terapeatice (0,5-2 wg / ml) sunt foarte apropate de cele toxice (peste 2.5 ug/ mb, Biotransformarea amiodaronei est catalizatt de izoforma CYP344 si antreneaz numeroase {neractiun ta asocierea amiodarone cu inductor sau inhibitor enzimatici, Féin + efect antarionic $i anrianginos: + prelungeste repolarzarea (i special faza 3) + deprind nodal sinusal ~--> seade automatism sfrecvenga cardiac (scade consuml de oxigen): + deprima nodul A-V sprelungeste perioada refractara A-Y, fudraind conducerea A-V; = deprind sen cohctor His -Pukini i prelungeepeiaderefactr, inetd ‘conducerea tn miocard; ru are efect inotrop negativ evident ~ coronarodilaator ~~> creste aportul de oxigen: + vasodilatajiesstemicl --> scade rezstenja vascular periferica ~-> reduce postsacine “Mecanismul de acfiune antiaritmic (neprecizat si probabil) = diminuare nespecificd a efectlor adrenergice alfa si beta ‘nodulusinual si conducerea in nodul A-V; + blocarea canalelor membranare de potasiu eu inhibarea eftrului de K+ si pretungirea repolaricarit (mai ales faza a 3-a) --~> creste perioada refractard @ miocardului excizoconductor (nodul A-V, fasciculul His, refeaua Purkinje) gi contractil (atin, ventrcul); + blocarea canaleloc membranare rapide de sodiu cu_blocareainfluxului de Nat si ince- ‘iniea depolarzaii sistolice (faaa 0); crest durate PA. > micsoreaz8 automatismul408 Parmacolosie Fox. $i Fepi RA nuneroase, cufrecvenfa mare (peste 1%), unele grave: ~ efeetproaritmic (rise mare, favorizat de hipokaliemie 5 hipomagneziemie); “ bradicardiesinusala moderat; tuIburisi de conducere A-V « dereglarea funcie tiroidiene (libereaz8 od); hipo- sa hipertroidism; ~anorexie, greluri, hepatitis mmicrodepozite comeene galben-brune(frecventé 90%), reversible in imp (2-12 luni dup ‘oprrestratamentului); - fotosensbilizare cu pigmentae gris (frevenf& mare), “tulburtri neurologice (tremor, ataxic, ete) la doze peste 400 mg / is “nfitate pulmonare eu fibroza(frecvenfl 2-16%), cu mortlitate 10%. a = bradicardie sinus, bloc A-V; * distros * expunere ia soare; « sarcind (~-> gusd, la now-niscu) Interaetiuni: ‘Amiodarona prezntAintractuni le asocierea cu numeroase medicamente. e dmiodarona este inhibitor enzimatic al tzoformelor CYP3AS si CYP2C® si creste Cp ct ‘Gfecte de supradozare, necesitind reducerea dozelr, in cazulasocieii cu urmatoarele ‘medicamente: antiritmice (chinidina, —disopiramid8, flecanid®, propafenon8), cardiotonice (digitoxind, digoxind),anticoagulante (warfarnd). ‘s Medicamertele inhibitoare ale’ izoformei CYP3A4 (izoforma ce biotransforma amiodarona), pot creste Cp @ amiodarone, cu efecte de supradozare. De exempl cimetiina «© Medicamentele inductoare ale izoformel CYPRA4 pot s& scadd Cp 2 amiodaronei ci reducereaeficinte, De exemplu: ifampicina. Fer. i Fer Indica: medicaje de rezervd, x cazuri rebel la alte tratamente, 8) Ca antianginos, ov tratamentul de fond al cardiopatietischemice (anging cronicd sta bila, angind vasospasticd, preinfarct, postinfarct) by Ca antiarie, in tahiaritmitaiale ahicardie sinusald,fibrilaie atrial), si vensicu- lare severe: ‘Meta-analiza studilr clinice din faza a IV-a (nivel A de ca antaritmic fn: + Prevenfa Secundara a artmiilor ventricular ce ameniny8viaja, in tratament pe termen Tung, in particular la paciengicu disfuncte ventricular stings; © Tratamentul de urgent al tanaritmiilor ventricular. Bficactatea poate fi apreciatS dupa 2-4 sdptdnén (Gimp necesar realiArii concentratci tisulare aetve). Durata eectului, dupa itreruperea tratamentulsi, cca 10-30 ale Posologia: doze efiace minine, individualizate (pentru evitarea RA). Dove de atae 1-2 siptimini (pind la semnele de impregnare tsulart; de ex. depocitele comeene), urmate de doze de huretiere 5 zie /siptimina. iAtenjle! nu se asociaed eu beta -blocante, verapamil, chindind (potenjeazA bradicarda $i tendinfa Is bloc A-V). ‘Cli de adminiguare: po. Lv. fn urgente Posologie: .o. doze de atac: 600 - 1200 mga (1-2 stptimni); doze de intretinere: 200-400 mais BY 150 mg in perfuzie rapidB, apoi Img/min timp de 6 ore (=360 mg), continudnd cu (0,5 my/min timp de 18 ore. 1) recomand’ amiodarona, Formacolia aparaull cardiovascular ro BRETILIU TOSILAT Fein: compus cuatemar de amoniu > p.o. absorbjie limita si negala —-> admini- ssrare iv. Féin, si Fter.: + neurosimpatolitic—-> antihipertensiv; ‘anifibrlant miocardic (reste pragul pentru fibrilaia ventricular) ---> tratamentul farimiilor ventrieulare grave, recidivante, recstente 1a alte autiarimice (tahicardie Ventrculara, brilate ventriculard); ulizat fn urgenfe, in servieii ATI, administat iv sau perfuzie. tox, RA frecvent: bradicardie, HTA uneor severd —> colaps. (Ase vedea, la Sectianes IT: Neurosimpatoltice, punctl 3.4). 2.5. BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU (CLASA IV) “Mecanismal aefiunll antiaritmice: Blocantele canalelor de caleiu sunt situate, dup mecanismel lor de actune, in clasa & IV-2 de antartmice(clasifearea Vaughan-Williams completa. ‘Bocantele cenalelor de calei utilizate ca antaritmice inhibl provesul de depolarizare dependent de calcul extracelular, la nivel fesutului miocardic excitoconduetor nodal, cu potential de actiune lent (nodul sinus gi nodul A-V), micjorénd astfel fecventa sinusl8 51 Tncetinind conducerea atrioventricular. ‘Reprezentanti: verapamil, gallopamil,ditiazem. ‘Verapemilul este principalul blocant al canalelor de caliu wilizat ca antiaritmic. (Ase vedea bazele farmacologice, le: Antihipertensive, punctul 4.4), Fenilhiamine GHHS)e Hy H3co: Gets NUCH crs cN HCO ‘OCH, Verapamil (R=—H) Gallopamil (R=-OCH,) ig. V7. Strcturlechimic ale nor antierimie blocane ale canalor decal, asa $ VERAPAMIL Str, chim: deivat de ferilalchilamind, apropiat de papaverin8. Fein (rofl fein, esemnttor cu diliazem si niedipina) + absorbfe p.o. bunk (peste 90%) 5 rapid, “ biotrensformare hepatica intens8 cu efectinalt al I-Iuipasaj hepatic si biodisponibiliare ‘poo foarte mica sub 25% (media aprox. 2%) --> doze mari p.o.(comparativ cu.) Yariabilitate mare interindividual; - distribute larg’; “eone. plasm eficce 1-0.15 ug / ml410 Farmacologie Fain: + acfune deprimantd cardiacd importanta(fesutl nodal >> miocardul contratil); aetiunea ‘este mai mare decitcea produst de ditiazem; scade debitul cardiac; tune vasodilatatoare mai micd (comparativ cu actunea deprimant pe esutul nodal); *efet antiartmi = fect antanginos; fect antihiperensiv. Bectul antiaritmic este consecinjaacjunii deprimante asupra miocardului excitoconductor nodal recum si reducer nevoi de oxigen ¢miocaréului ca urmare a atiuni depimante cardice. ‘Bfectul antanginos este consecinjareducerit nevoti de oxigen a miocardului ea urmare @ acini deprimantecardiace si mai pujin a coronarodilatayei, ‘Efectul anihipertensi este consecinja mai ales a sedderit debitului cardiac si mat putin @ aneriolodilatatii, Fox. si Fepid. RA *cardiae, intense: bradzardic mareant, bloc A-V sever insufcien cardiac; *Sieulatori NTA, ameteli ete, edeme peferice: “ervoase:nervriate asene; = digestive: rer, gst, constipaie recven ideas peste 5%) Beale Ive posblacidene cadiocrestrl grave (aural 9 fibril ventricular, asistlie cols) => adibisrare fv lent seu prey or: ool simul (recvend sub $5), bloc A-V avonent (ard. Ig ID, bradiar Innuficiend cardiac, raja atriatteusindrom W-P-W (Wolf Parkinson-White) + auecerea beta -blocant, pe cal i. le boll crite provoacd deprimare cardiac percoasd si posibl sop cardia): po pride redoerea doi de bea Boca = atocere cu china gi alte deprinante miacardice. “tociere cn tigosind (crete cone. plasmancd a digosnel gi toxitte): fs rewie, reuce dora de digoxin a 172 Fee 2) Ca antarnnic, tn ait supraventscuare (hierdie aia, fuer silage arial, tohcardi poroxnie8 supravensiulr), 1) -Caaniangnor, prolactin angina conic stabil i instabil,engina de efor i post infret de miocard: ©) Caenthipertenss, fo HA vsoard sau medi; delete fn HTA iso de tahiti supraventcular sau cardopati ischemic. Frat: Atel! docele sunt cu mult mai mit dec po. (bodisponibiliateap.o. este foarte redsd > po. sun necesare doze mar). Posologi: po. 40-160 mg x 3-4/2 In urgent, ven sapere, S~20 mg/h (sx. 10 mg; done de inetnee ~ 0,008 maken octle tant redase corepunctor: a wranict, inflienl hepatica strona; sub tratament x cineidnd (inhibitor encinate} 2.6, ALTE ANTIARITMICE, ADENOZINA Sir chim mild ntl para in mult de liule il ‘apa atv mle tir de celina celle end vascular, "neon lah de densi deamna Farmacologiaaparatlvi cardiovascular aut TU/2n stage este ultrascurt (sub 10 secunde). ‘Atenie! Administrarea i. se face in bolus rapid, la nivelul unei vene mari, pentru ca doze ‘sh poat ange inima, anterior epurdriulrarapide “Mecanism de acfiune: ‘Adenozing este mediator al sistemului purinergic, functioneszA ca agonist a receptoritor purinergci (cuplai la adenilatciclaza membranar, prin intermediul proteinet Gi) si diminaa concentratia de AMPe, Fain: Actiun a nivel miocardic: + diminud cresterea AMPe tn miocard, consecutiv stimula simpatice; + ereste curenfi de K" Inari, nodul sinusl gi nodul AV; ~ scade curentii de Ca"; + induce hiperpolarizare; = seade durata PA: Incetinesteautomatismul miocardic normal; Inctineste riumul sinusal si viteza de conducere fn nodul AV; crest perioadarefractard @ nodului AV; - efect antiritmic. Flox: RRA (sunt de durataultrascurt): + bloc AY, fibrilatie atrial; =HTA (in perfuze) bronhospasm cu dispnee (cu freevenya 1026) flushing (cu freevents 20%) Interactiuni: Antagonism competitiv cu antagonist receptorlor purinergici(teoflne,cafeina) ‘Sinergism de potenare cu inhibitori recaptdri adenozine (dipiridamol) Frer. si Fgrat: Indica + conversia rapidd a tahicardiei paroxistice supraventricular, tn ritm sinusal (de elect, datortseficacitai inate de peste 90% gi durateiultrascurte de actiune), ‘ahicardie ventricular (cxzur rare), controlu! ATA fn timpul unor interventiichirurgicale Posolegie, i (bolus): 6 mg, apoi 12-mg dack este necesar. 3. ANTIANGINOASE 3.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE $1 FARMACOLOGICE 3.1.1. Baze fiziopatologice Debitul coronarian este: ‘normal: cea 250 ml min (aprox. 5% din debitul cardiac}; in efort: pnd la 1,5 1/ mn > Boala. arterials coronariana (insuficienta coronariand) este reprezentatd de siminuarea diametrului vascular coronarian, ecu diminuarea debtului coronarian si Perfuziei cu singe a miocardului, avind’drept consecinje reducetea oxigendri Miocardului, ischemie mioeardica eu suferine cardiace, cunoseute sub denumirea ‘generla de cardiopatie ischemici.41 Famacologie uzele boli coronariene pot fi: obstruct aterosclerotice; * coronaroconstictie, spasm coronaran;, + disfunetiaendoteliului coronarian; + dereglisi ale metabolismului adenozne. Disfuncia endoteliului coronarian se caracterizeazA prin siteza si cliberarea deficitard a factorulai endotelial relaxant (EDRF), cu diminuarea vasodilataiei coronariene fizilogice si instalarea vasoconstrcfei paradonale. Factoral endotelial relaxant (EDRF = endothelial derived relaxing factor ese reprezentat 4 oxidul de azot (NO) si alfi compusi. EDRF este eliberat de endotelil vascular gi are rol vasodilattor. EDRF a constitut “molecula anului* 1992 “Adenozina este mediatorel principal al sistemului purinergic 3i este puternic coronaro- lator, Adcnozina este eliberatd de miocard fn condi de ischemie, cu rol de contracarare a ischemic, prin coronarodilatatic. > Cardiopatia ischemie8 este consecinja dezechilibrului dine necesarul de oxigen ‘pentru travalal cardiac si aportl de singe oxigenat adus de coronar. Necesarul de oxigen al miocardului este funcjie de munca inimi(travaiul cardiac), care depinde de: freevenfa cardiac, frta de contracte gi tensiunea ventriculul ‘Cardiopaiaischemic& poate fi din punct de vedere clini: dureroas si nedureroast. Durerea apare prin afectarea terminal senzitive de c&ire metaboiitaczi, atunctcind concentajia acestor metabolifi este crescut8, datorité faptului c& fluxul sanguin nu este . sficiemt pentru ai Indeplrta pe masura formar lor. ‘Fomele clinice ale cerdioptilischemice dureroase sunt: angina pectoral (angor pectoris) si infaretal miocardic (IM), ‘Forma clinic& major® a cardiopatiei ischemice nedureroase est: moartea subitd datoratt aritmilor. > Angina pectorald (angor pectoris) este o forma clinica de cardiopatieischemict, caracterizatA prin dure precordial, agravath la efort si care cedeaz8 la repaus sou tratament eu nitoglicerin& sublingual. FFormele elinice ale anginei pectrale sunt: angina cronic& stabil, angina vasospastic8, angina instabila. "Angina cronicd stabil este 0 consecinj a obstructicipartiale terosclerotice a coronarelor, crizele find declansate tn situafi (efrt, tes) care solicits inima, necesitind aportcrescut de oxigen, ce nu poate fi ofeit de coronarele afectate de ateroscleroz8. “Angina vasospasticd este declansaté de spasml coronarian, ‘Angina inseabild asocitzt obstructia trombotic’ coronariand (prin ruperea plicilor de aterom), eu reacfa coronariand spastic; prezind rise mare de infarct de mioear. "Angina de repaus prezints simptome chiar tn pul repausulu. Angina Prinzmetal este 0 forma de angind de repaus, declensatd periodic de vasospasm > Infarctal acut de miocard este o form grava de cardiopatic ischemic8, datorat cbstruciei totale prin trombora (tomb rupt din placa de aterom), a unei coronare Sterosclerotice, tombozi urmatl de ischemie acutd gi necrozi miocardic8, cu Cconsecinje cardiovasculare grave: artmi severe, deficit acut al functiei ventricular, insuficienf cardiac, anevrism, te CCaracterstc ale IM acut sunt: EKG: supra- sau subdenivelerea segmentului ST, unde Q evolutive, inversarea simetricd tundelor T; - Gresterea niveluui enzimelor miocardice (CK-MB, troponina T sau troponina 1) Farmacologia aparatlu cardiovascular 43 3.1.2. Definitie Medicamentele anianginoase combat dezechilibrul dintre nocesarl de oxigen al ini i sport reds, Efecteleclnice sunt: profilaxia sau suprimarescrizelor anginoase; + eesterea rezistentei la efor, * prevenirea complicafilor, datorate aterosclerozei (ruptura pldelor de aterom, trombozele ' infarct acut de miocard, precum si ariumile severe). 3.1.3. Mecanisme Mecanismele farmacologice de restabilire a echilbrului aport- consum gi medicamentele corespunzitore sunt: 1. Reducerea consumului de oxigen al miocardulus, prin mlcyorareatravaliulu cardiac Li. - Deprimarea inimit LIL. - sedderea tonusuli simpatic cardiostimulator: beta -adrenoliice; LL. sedderes cone. ionilor Ca™, disponibili pentru eonracia cardiac: blocante ale canalelor de calcu; 1.2, « Setderea postsarcni i presarciniicardiace:blocante ale canalelor de caleu,nitragit ‘organicl $i mosidomin IL Cresterea aportului de oxigen, prin coronarodilatatie IL. aport de NO, cu cresterea GMPe: ntraiiorganici si molsidomin; 1L2.- sedderea ionilor C2 éisponibili pentru contractia coronarelor: blocantele caleice; 13, -inhibarea recaptrii adenozinei coronarodilatatcae, n celulelecardice: dipirida- ‘mol, lidoflazina; A. - regterea AMPC (ce tn fibrele musculare netede stimuleaz mecanismele de redu- cere a caliulu citoplasmatic disponibil penta contracte,inducdnd relaxare), prin inhibarea fosfodiestereze: papaverina,dipiridamol. 3.1.4. Clasificare CClasiicare, funetie de stractura chimic8 si mecanismul moleeular de actiume: 4) Nitra organic (itoglicerina, sosorbiddinitrat,isosorbid mononitrat,pentacritri teta- sie itt ami, prea comp sii famscalog (oom) oat de by Beta -edrenoitce (propranolol, oxprenotol. metoprolol, atenolol, bisoproll,ceprolol, talnolo): «) Blocantelecanalelor de caeiu (nifedipina, amlodipina, felodipina, fendilna,nicerdipina, risoliping, verapamil, gallopaml, diltiazem, bepridi, pethexlina, prenlamina, time: tazidina, lidoflazina); 4) Alte stractri si mecanisme (amiodarona, carbocromens, dipiridamo, tifosfadenina,fos- 2) Nirajit organiei si molsidemina (donatori ce NO) acfioneaz8 antianginos predominant prin venodilaaje(sistemicd si coronariand), cu scdderea presarcinilinim si corona- roditaayie: ') Beta -adrenolticele diminud fora de contractic si freevenfa cardiac’, micgordnd tra ‘alia cardiac si consumul de oxigen al miocardului , n special in condi de efor: ©) Blocantele canalelor de calciu acjionear& predominant: fe prin arterilodilataie (sis- temict si coronariana), cu sedderea postsarcinilinimi (nifedipina) si coronardilataje; fic prin deprimarea carded intensd, eu micsorarea travaliulul cardiac si consumulu de ‘oxigen (verapamil); fe prin ambele mecanisme (diltiazem).ae Farmacotosie 3.1.5. Farmacoterapie 3.1.5.1. Principii de tratament al cardiopatiei ischemice ‘Sunt urmatoarele = Combaterea facorilor de rise pentru steroscleroza coronariant: fumatul, HA hiper- lipidemia; ‘© Farmacoterapia anginei pectorale cu medicatia amianginoast specifica de echilbrare @ balanei ince aportul si nevoia de oxigen a miocardulu; ‘+ Preventia IM si moni cu: hipolipemiante(fibrat sau statine) si antigregante plache- tare (eid acetlsalciic sau clopidogrel); ‘+ La pacient eu rise inalt de boalaareral8 coronariand, pentru a reduce riscul de eveni- mente cardiace nedorite, sunt recomandate inhbitoatele enaimei de conversie a angio- tensinei (IEC); ‘© fn angind insiabila i IM fird supradenivelarea segmentului ST, este recomandata 0 terape agresivl cu: antanginoase, hipolipemiante, antagregante plachetare si heperind 3.1.5.2, Farmacoterapia anginel pectorale cronice stabile, functie de severitatea crizelor Se face cu “manoterapie (de electie, mai ales fn efor: nitrai; “biterapie (nitrat + beta -bloeant sau nitrat + blocantcaleie sau beta -blocant + blocant caleic); trterapie (ritrat + beta -blocant + blocant cate), rar. {n eazuri de polipatologe, de electie sunt: = verapamil fn ait supraventiculare; rifedipina, in HT cu rise de insuficient& cariac8 sau bloc A-V; “beta -blocant, in HT cu tonus simpatic rdicat si tahicardie fn eazuri severe, cénd farmacoterapia este ineficienta, se intervie chirurgical:engioplastie sau bypass coronarian(revascularizae chirurgicalt) 3.1.5.3. Farmacoterapia anginei vasospastice Unmaeste profilaxiaspasmullatrelorcoronare gi consecutiv prevenia epsoadelor ischemice Se realizeard cu medicajia atianginoasd coronarodilatatcat si spasmolitict = ita, blocante ale canalelor de Ca” ‘Nueeste indicat terapia chirurgical (angioplatia si revascularizata chirurgcal). 3.1.5.4, Farmacoterapia sindroamelor coronariene acute (ACC/AHA Guidelines, Circulation 2000, 102, 1193-1209) ‘Sindroamele coronariene acute eupring: + angorulinstabil cu episoade ischemice recurente In repaus si ocluzittrombotice rec + infarctul fir8 supradenivelarea segmentului ST (infarct “non Q”, infarct subendo: cardi) ‘Angora instabil cu toponine pozitve ae prognostic defavorabil CCoronarografia precoce (de rutin8) amelioreaz& prognosticul pacienilr cu ris inal, Farmacoogia aparailui cardiovascular ais ‘Tratamentul anti-ischemic inital de rutind (in spital) prevede: - repaus la pat, cu monitorzarea permanent& @ EKG, = nitrij, oxigen, beta blocante sau blocantealecanalelor de Ca”, n cazuri refactare; + morfind(dacd ¢ necesar). Tratamentul antl-ischemic modern adaug8: antiagregante plachetare (acid acetlslcilic, iar in eaz de intolerant la aspirin, clopido- gre); antagonist reveptorlor plachetari ai glicoproteinei Iblla sunt indicayi numai dup revascularizatiepercutan + anticoagulant (heparid i. sau heparine cu greutate molecular jousds.). Heparina iv tinde 8 fie flocuitt cu heparine cu mast moleculara mica se ‘Trombolitce iv, sunt ineficece (evident demonstrata de mai mule studi, [La paciengi curse CV inalt este indicat revasculrizatia miocardica chirurgical 3.2. NITRATI ORGANIC! $1 MOLSIDOMIN Str. chim: a) Nitra inti organici sunt ester a acidului nitric sau ritros, cu polialeool; 1b) Molsidomin est primul reprezentant din cass: sidnonimine. Clasificarea nitratilor: + lichie:nitroglicerina (glierolwinitrat) ist de amit; « solide: sosorbid dintrat,isosorbid mononitrat, penaeritritetrenitrat. Propr fiz-chim.: Nitrajitorganici antianginas sunt lchide sau pulberi explosive side aceea manipularea se face tn forme diluae:lchidee dluate 1% in alcool; pulberile dilate 209 fn lactoza Nitraiorganici CH,-ONO, GH-ONO, ° i ‘ono, CHy—ONo, een Isosorbid mononitrat (RH) iagleerna ‘Tsosorbid dintrat (R—ONOg) O,N0 Wg Hoo tH a cs me He 0,NO No, Pentacriti teranitrat lg V8 Structure chine le aor antinginose, care elbeeant NO: ira orgaic mosidomin416 Farmacologe 3.2.1. Farmacocinetica «= Liposolublitate ce asigurd un transfer usor prin membranele biologice (prin difwriune simp), cu absorbtie bund (prin macoasele sublingual si digestive, precum si prin pele) si difuziune rapid esuturis « Biotransformare hepatcd, catalizatt de nitrat reductazd_ (In prezenja glutationuli) con- ducind Ia fn prima faz8: metabolii partial denitrai activi + nti anorgani “tn a 2-8 faz&: glucuronoconjugaiinativi si hidrosolubll,cueliminare real; Biotransformarea este in proportie diferit, funcie de compus si calea de administrare si ‘imprima o biodisponibilitate diferits, functie de compus si calea de administrare; de ex. pentru nitroglcerind este: sub 1% p..s aprox. 40% sublingual; aprox. 72% transdermic;, Po, adsorbje bunt, dar bitransformarea hepatica, efectal primului pasa si biodispo ribiltatea sunt in procente diferite functie de compus; de ex. biodisponbiltatea p.. este: sub 1% la nitroglicering (biotransformare aprospe total, 1a I-ul pasaj hepatic) si sub 90% la isosorbid mononitrat; = Sublingual, absorbje rapid, fBr& efectul I-Iui pasa evi (cale de urgent, riz = Transcwtan, absorbie bun sea rapidd a efectulut ar mai lent s cu variabilitte mare. 3.2.2. Mecanismul molecular de acfiune [Nitra organiei (R-ONO,) sunt bitransformati in metaboif activi: oxid de azot (NO) $1 tionitriti sau S-niteozotioli (R-SNO) ‘Metaboli activi (anume: NO sitionititi) substirie deficitul de EDRF (respectiv é¢ NO), fndeplinind functia vasoilatatloare a acestuia gi corectind astfel disfuncfia endoteiulul Mecenismul la nivel molecular, similar cu cel al NO fiziologic, const® in: stimularea ‘guanilaciclazei (GC) $i ereslerea conc. de GMPe, care declangazi mecanismele celulare ‘elaxante musculare. ‘De retinut faptl c8: biotransformarea la mietaboift activi tiontirigi este til-dependenta (depinde de gruptrle -SH din cisteina inacelulara). Acest specific face posibiléinstalarea toleranjei (de tp rahiflaxie), la 0 administare foarte frecventa, prin epuizarea grupAsilor tol Penomenul nu se manifesta si pentre molsidomin, deoarece bictransformarea acestia Ia ‘metabolif activi nu este tiol-dependents 3.2.3, Farmacodinamie 3.2.3.1. Actiuni farmacodinamice 4a) Relaxarea moschilornetezi vasculai = vasodilataiesisternict (> venodilataie, < arterilodilataie); * anteriolodilataie evident jn 1/2 superioar a corpulu (creier, meninge, retin) insoyita de cefalee,senzatie de cap mare: - coronarodilatatie (evident la doze mai mari; Farmacologia aparalvi cardiovascular a7 by Reducerea presarcinitinimit (venodilataie) si postsrcinii (arteriolodilataie), cu sc8- eres travaliulu cardiac; ©) Hipotensiune arterial, cu tahicardie reflexd €@) Actiune antiagregant4plachetar& (util a nivelul leziuni ateroscerotce); @) Relaxatea alior maschi netezi, cu efeet antispasic de utlitate redust (ci biliare, tub Aigesti, bronhi,aparet excretor renal); 1 Cline: acpiune anianginoasd 3.2.3.2. Mecanismele actiunii antianginoase 4) Diminuarea muneitnimit si consumului de oxigen, conscinfe ale urmitoarelor actiun: + venodilatafie, cu crejterea capacitanei venoase si reducerea presatcini inimil (pre siunea de umplere @ inimii), sclderea volumului ventricular diastolic, debitului cardiac, presarcinii vasculare pulmonare; aneriolodilatafie, cu setderesrezisteneiperiferce gi reducerea postsrciit imi b) Ameliorarea circulafeicoronariene si aporwlui de sdnge oxigenat tn tertoralische~ ini, consecinjele umtoarelor ati: v"coronarodilatafie in miocardul neischemic, cu ameliorarea indirect a fluxului sanguin fn miocardul ischemic. 3.2.4, Farmacotoxicologie $i farmacoepidemiologie RRA (la doze mari sau interval prea mici: 4) Efectesecundare = cefale, cu caracter pulsail (vasodilatafie cerebral si meningeand, cu creslerea pre- ‘unit intracraniene): dueri ale globilor oculari (vasodilataji, cu cresterea tensiunit intraocular); congestiecutanatt fn 1/2 superioar8 a corpulii arteriolodilataic); 140 mmHg gisau TAd > 90 mig. ‘TABELUL V6. Coastcare lari TA ETA (un) (GG, 19979 OMI 199)" aa Te [ma Conant eT ont) ntl) Theme =o <9 + oxime 120 <0 Seema =i30 is + tateorala 0.139 0 L (cee MTA gissoieawaaanes | > 10 350 + at gad) 0.159 2099 (vst, de rit) 0.18) 030) + mde rad 2 160-179 100-108 o tevet ond) >180 ono ita vata a ear <5 ewan) 140-45) on “INC VI. 1997 Al Vea Repos ont Niional Commitee (USA), supra prevent, detec, evalu eter TA. ‘OMS SH 199: Ghidl OMS gl nestor Sci oF TA, pee tamer TA, by Clasificarea stadiald O.M.S. (functie de stadile de afectare a unor organe): + Sudiul 1, functional: cresteri tensionale moderate si temporare, cu twlburkri vasomotor (amefeli, dureri de cap, ete); EXG normals; fra semne de afectare corganict; «+ Stadiul I, organic: creseri tensionale permanente, cu modifiedri EKG si cel putin un semn de afectare organi (hipertrofie ventriculard sting, tulburéri enale cu micro- albuminure gi creatininemie 1,2-2 meld, ete); ‘ Stadiul TI, multiorganie: HTA sever8 permanent, cu EKG modificat si afectari in majortatea organelor vitale (insuficient§ ventriculard. sting, arteioscleroza cu focaliziri coronare, cerebrale, renale, angind pectorald, "infaet miocardic, encefalopatie hipertensiva, accidente vasculare cerebral, retinopate hipertensiva cu ale fundului de ochi, boall arterial oclusiva, IR progresiva cu creatininemie > 2 mel). ) Clasificare, functie de etiologie: > Esemiall (primar, idiopaticl, HTAE) (75 -90 % cazuri), plurietiologie8, datoratt ‘unor disfunett complene si relaiv greu de diagnostica (ale sistemului vegetativ simpatic, neropsihice, etc); debutul la varsta de 25-55 ani; > Secundara (10 ~ 15 % cazuri), datorat unor patologii decelabile (patotogie renal, hipercorticism, hiperaldosteronism primar, hipertiroidism, bipertensiune intrara riand, afectuni cardio-vascular) sau nor medicamente (ex. corticosteroizi, carbenoxolon, anticonceptionale, esrogeni, AINS); HTA secundard este caracteristic& pentru copii si adolescent28 Farmacologie 4.4.4.2.2 Complicaile HTA Prineipalele complica ale HTA sunt: eardiace: IC -coronariene: boaléarteraldcoronariand; -cerebrovasculare: AVC, encefulopatiehipertensiva, “renal: IR; -vasculare(vasele mari: accidentesterotrombotice, anevisml, disecia. 4.11.23, Factor de rise CV la hipertensivi si ‘+ Factorii de rise major: fumatul,dislipidemi,diabetul zaharat, oberitate, virsts (peste 60 ani, postandropauza, postmenopauza,istoric familial de boald CV. ‘* Boala cardiovasculard (BCV) cu manifestdri clinice sav leziunile organelor fint® aon: boald cardiovasculars (HVS, IC, IM); accidentecerebrale (AVC, AIT): + _arteriopatieperiferic8,retinopatic, neftopatic. 4.1.2. Definitie ‘Medicamentele atihipetensive scad valorile tensiuni artriale,crescute in HT, cle cole finjologice. Mecanismele vizeaza scdderea: fe a debitului cardia, fe rezistefe peiferice 4.1.3. Clasificare CClasificarea, functie de mecanismele fiziopatogenice implicate in HT, la nivel cfrora acfioneazt Inhibitoare ale sistemului nervos vegetativ simpatic(Simpatoitice); + Vasodilatatoare; + Substanje care inerfera cu sistemulrenin&- angiotensind -aldosteron; = Diuretice; Alte mecenisme. A. Inhibitoare ale sistemului simpatic (Simpatolivce) = Centrale agonist ai receptorilr adrenergic’ alfa? presinaptci gUsau imidazolci I-! presi naptic (lonidina, guanfacina, guanabenz, moxonidina, ilmenidina); - neurosimpatolitice gi eu acjune central: reserpina, alfa-metildopa; - Beta-adrenoltice:neselective (propranolol, oxpcenalol, stall, tertatoll, nadolol, etc) 4i selective betaI (atenolol, metoprolol, acebutolol, betaxolol, bisoproll,celiprlol, {alinoll, et); ~ Alfa-adrenolitice: prazosin, doxazosin, terazosin, trimazosin; urapiil - Neurosimpatolitice: reserping; alfa -metildopa; tip guanetidina (guanetidina, betani- dina, guanadrel); - Ganglioplegice:trimetafon, B. Vasodilatatoare Blocante ale canalelr de calcu: tip niedipina (nifedipina, nimodipina, nisoldipine, nitrendipina,nicardipina, lacidipina, lecaridipina felodipina,istadipina, alodipi, fendilina); tip dikiazem (Aitiazem), ip verapamil (verapamil, galopamil Farmacolgia aparetului cordivasenar 29 ‘Musculotrope: hidralazine (hidralazina, dihidralazina), papaverina, minoxidil, diaz nid, nitroprusiat de sodiu C. Substanfe ce interferd cu sistemul renina - anglotensing + Inhiitoare ale enzimei de conversie a angiotensin! (TEC): eaptopril, lisinopril si Prodroguri (enalapril, alacepril, benazepril, cilzapri, fosinopcl, pentopil, Perindopril, quinapel ramipril, tandolapil, zofenopei); = ‘Antagonisti ai receptorilor AT-1 ai angiotensinei I: candesartan, eprosartan, inbesartan, losartan, telmisartan, valsartan, saalazina, D. Diuretice:tazide si similare farmacologic (bidroclorotiazida, clortalidon, indapamid, xipamid); de ans (Curosemid, bumetanid, acid etactinic); antaldosteronice (spitonolactona, amilord, triarteren). , Alte mecanisme: antagonist ai serotoninel (ketanserin). 4.1.4, Farmacodinami Actiunile farmecodinamice sunt diferite, functie de mecanismele diferite de acfiune antiiperensiva si vor i dezvoltate la fiecare grupd de antihipertensive. a Farmacoterapie 4.1.5.1. Stabilirea metodei terapeutice Stailirea metodei terapeutice se face in functie de gradul de HTA. gi de grupul de rise in care este situa bolnavul ramen va, otra eet a GnvPun De Rise Gtamon tt) | depen ares | inner te | extn ymin oraacn | amantor ser | Canvas ‘dro | eral a ae ae et (130-139/85-89) | pefarmacologice ‘nefarmacologice Farmacotepic Crt Gtr) | amas | afmegee | remo ceca pt |b) Co aa et ee {OT » sun’ ale rant it, BCV =o arivasaae “INC Vi. 1997 Al Vile Raport al Join National Commie (USA) espa prevent, dtc eva amend TA.0 Farmacolotie 4.1.5.2, Principiile farmacoteray ‘+ Infereafarmacoterapiei cu doze efieace minime (in scopul reducertefectelor adverse, ‘ale “primei doze”); dozele pot fi creseute treptat pina Ia atingerea efectlui dort (in cazurile in care anthipertensivul este eficace gi bine tolrat); ‘+ Farmacoterapia combinatt (co 2 sau 3 antihipertesive tn doze mic) este de preferat ‘monoterapiei eu doze eficace mari (in scopulreduceri ineidenje i intensit4i reacyilor adverse). Triterapia este ecomandatt cu doze reduse la ¥e din dozele standard. Acest principiu modern al farmacoterepiei antihipertensive se bazeaz8 pe un grad thalt de evident (metaanaliza a numeroase studi clinice gi studi pe cohorts). fn acest scop, pot fi avantajaase produsele comerciale confindnd combinatil fixe in doze © Produsele cu efeet de duratt lungl (1 dozi/24h) sunt indicate pentru avantajele de reducere a fuctuatilor TA si de erestere acomplianei 4.1.5.3. Scheme farmacoterapeutice 4.1.5.3.1, HTA de hotar sau usoar’ 2) Initial se recomands misuti nefermacologice: + suprimarea fumatulus “limitareaconsumlui de eleool (max./2: 30 ml la bBrbat i 1S mia feme'); = regimm hiposodat (Sub 40 mmol = 2,3 g Nat, adica sub 6 g NaClzi), prin suprimerea adaosului de sare la alimente; sport corespurzttor de potas (90 mmoUi), magneziu gi caleiu; «diet echilibratt: strain grisimi setrate si colesterol (came gras8, untura, unt, sman- tint si bogata In vegetal (legume, fructe) si peste « seaderea greutiit la obezi, prin regim hipocalorc (strac in grisimi animale, duciuri, finoase si bogat in legume gi fructe); «exer fizice (30-45 min/ai, mers rapid pe jos sau pe bicicletd, ino; exclus exereitul izometric ea riicarea de greutii, deoarece poate creste TA); redcerea stresului >) fn ineficienta masurilor nefarmacologice (dac8 dupa 4 sAptimni, nu seade TA min, sub ‘90 mm Hg), se incepe tratamentul eu antihipertensive la treapta La Atenyie! In cazul hipertensivilor din grupul C de rise, se instituie de la tneeputtratament farmacologic. 4.18.3.2. Farmacoterapia In trepte (otape) a HTA, functie de forma si gradul HTA In ETA forme moderate i severe este oblgatoreinstituirea farmacotespiei cu anihiper- tensive. In aceste forme, absenia farmacoteapiei prezint rscul spare complicfilor hipenensive (insuficiena cardia®, hipertofie venricular& sting. infarct miocardic acut, acidente vasculare cerebral, insufcint renal progesiva) Yarmacoterapia HTA est insti in tepte (tape): 2) EtapaI-c: monoterapie we prima slogece: diuretice (preferate la vsti sau beta -adrenolitc; Famacolegia aparatlat cardiovascular co «de altemativa, functie de bolnay si patologia asociatl: blocantele canalelor de caleiu Gp. ifediping), alfal -adrenoltce (tip prazosin), certrale (clonidind, reserpins), Inhbitorit enzimei de conversie (tip captopril sau enalapril); 1) Btapa a 2-0: asoclere de 2 antihipertensive « de primt alogere: diuretic + beta-adrenolitc, diuretic + IEC, diuretic + alfa -adrenolitic, diuretic + cloning; + de alterativ,functie de bolna si patologiaasocint: alt asociere; de ex. blocente ale canalelor de Ca”*+ IEC. €) Btapa a 3-a: asocierea a3 anthipercensive - de prima alegere: asocierea unui vasodllatator musculotrop (tip dihiralazing), + de alternativl,functe bolnav: até asociere; de ex. a un bolnay cu tonus simpaticerescut, se adaugt un al doilea simpatolit elfa-metildopa) Funetie de forms (gradul) de HA, schema fermacoterapeuticd se tncepe cu o anumit ‘reapt i anume: “HTA ugoard (ce nu cedéazd la misurile nefarmacologic) se trtear8 cu monoterapie: “HITA moderate tateaz8 cu asociere de 2 anthipertensve; HTA soverd se trateaz4 cu asociere de 3 antihipertensive. Duratafictrei tape este de 4 6 saptamani. Dozele mici de foceput sunt crescute gradat (in limita zonei posologice terapeutice si tolerabilitai), pnd la objinereaeficactii cline, eaz in ‘are se continua tatamentul cu schema respectvl {n.caz do ineficient, se schimba antiiperensivul sau se rece la treaptasuperioard. ‘Tratamentul HT este de durat (luni, ai, vai). 4.1.6.3. Farmacoterapia HTA, la varstnic! ‘Monoterapia: «de prima alegere: diuretic tazdic sau furosemid (In disuncie renal); * de alterativa, functie de polipaologie: de ex. clonidina (in caz de contraindicafi ale diurticelor fn general sau diurticlor tiazie: hipovolemic, adenom de prostatS, gut, dliabet,hipercoleterolomie);nifedipind (in cardiopatie ischemica); bets adrenalitice (in arti cardisce); IEC (In insuficient cardiact), In HTA sistolic izolata (@140 <90), la varsnii: «= de cect: diuretic; «de alteativi:blocante ale canalelor de Ca. La varstici este posibilé si HTA oscilant cu modificri bruste tensionale (favorizate de steroseleroz, 4.1.5.3.4. Farmacotorapia In crize $i urgente hipertensive Urgenjle hipertensive sunt: edemul pulmonar acut, encefalopatia hipertensiva, AVC cu hhemoragie intracraniand, edemul cerebral, hipertensiunea severd postoperatorie (chirurgie vascular), eclampsia feoeromocitom, anevrism disecant de aor, disectie de zor. ‘In urgenfele hipertensive este periculoasd reducerea brutal excesiva a HT; este indicat redcerea TA sistolice cu 25% gi TA diastolic la minim 100 mmblg, ‘Farmacoterapia parenteala a urgenelor hiperersive cuprinde unul dine urmBtoarele antiipertensve: furosemid,ntroprusat, diszoxid, trimetafan. {In feoctomocitom: fentolamins nitroprusiat.a Famacoote ‘TABELUL Va Fermcoerapa orkut prev Tr eal ; sfomacedt ) och eesti, eer a conan) Debut [Oo mde | Ado ler TAG MTA rv hg, eer, perce ITA mali feocromocitom. opt [lode tieaenasvo| v1 | 2-8 |STAzaant nu 0oto mpeg ce apse pote TA siropiina|fmigcomsy | 2-5 | 3-5 [aceme an mx os men cad awe 50308. eracum; [tA tn puzwis feat nei wis] 1-3 [aia TAS | TA mais ae | hipertensiva aaik, |WtAcsIC 325m. . ‘AvChemp |r it Hirena |epetiivece | 10-20/2-n] AVC rie eS nia. uate done ‘ta ig focrnociom erat 20-80 ms, is | 3h |BPA, Z pine det |rocamia (298006 tex Ree iiTac cnpiopegle |nimeatan [00mg 500 at gt-| 1-2 | 10 comets out 3.055 man scone a AVC = accident vacua cerca IC = insfet arc IM = infarct genre seu; IR = infer renal, EPA ™ edom pulmonse nea: anv = anevism deca! de noc: elanpsa = sindrom specie sci (tocerat pon BTA see price, rote, em api, bur nen conus generate 4.1.5.4. Individualizarea farmacoterapiei antihipertensive, functie de patologia asociata Individatizercaschemelor generale de farmacoterapie anthiperensiva se face funtie de botnay i ptologiaasociata I HA. Aste + 'pertensivicuinsfieiens cardial (1C) De eles duretice, IEC (sad postsarcina, au efetcardio-protectr si previa hiperwoia ventricullut sting), beta-locante (scad travail cardiae gi contracarea tahicarda indust compensator in); ‘Containdcae: bloantle canalelor de Cx" (BCC), de tip verapamil si diazem (fect prima cardiac); sum aceeptate BCC de tip nifedipind (deprimarea cardiac este mai reds $i Sead postarcina) e.Hipertesvi post infarct miogardie QM) [De ete: beta-bocante (i actunesimpatomimeticd); IEC (in cag de disfunctia VS), Conirendicate (dupa IM repeate): blocanele canalelor de Ca" de tip verapail i ditiazem; bew-blocane + Hiperténsvi cu boa CV CVS, IC) sau post IM, curse nat De electe: IEC (consens bazat pe evident). © Hipertensvi cw angina peetorala Fanacolgia aparatull cardiovascular @3 De prefrat:beta-blocante,blocantele canalelor de Ca Hipertensivi eu fibrilage atrial: De preferat: beta-blocante,blocantele canalelor de Ca de tip verapamil i diltiazem. Hipertensivi cu bloc AV (grad 2513): Contraindicate: bets-blocante. Hipertensivi cu insuficiengd renal (IR) ‘De preferat:bea-blocante sau blocantelecanalelor de Cs De evita: diuretic antialdosteronice induc hiperpotasemic). Hipertensivi cu hiperkaliemie [De ales: diuretic hipokaliemiante; Contraindicte: diuretice antialdosteronice (hiperkaliemiante), 1EC si antagonisti ‘ATI (sead secrtia de aldostron. Hipertensivicu afectiuni hepatice CContraindicat: metldopa. Hipertensiune In sarcind De ales: Sitice cenzale (tip clonidin) ‘Containdicate: IEC, antagonist AT-1 Hipertensivi cu boll vasculare periferie hipertone De elecfe: alfa ~ | adrenoliticele de tip prazosin gi blocantele canalelor de Ca” de tip nifedipina; Containdicate: be blocanteneselective. Hipertensivi cu astm brongic si BPOC De elect: BCC tp nifediping (slab bronhodiatatoae), ‘Contraindicat: beta adrenolitice neselective (favorizea24 broshoconstrcta, prin blo- area receptorilorbela-2). Hipertensivi cu dislipidemit De preferat: alfa -adrenoliice (crese HDL cu rol anssterogen, sead LDL si VLDL cu rol aerogen), reserpina, vasodilataoarele musculotrope de tip dihidralazina (Sead colesterolemia peo duratt de luni sau ani, dup& itrerupereatrtamentul) i blocantele ‘analelor de calc (nu ifluenjeaza metabolism lipid, dar au efectantiaterogen); De evitat:diurticele tiazide gi de ansi (crest LDL, colesterolul total st riglice- ridele);beta-adrenolitice (sead HDL, cescwigliceridele);alfa-metildopa (scade HDL), Hipertensivi cu diabet zaharat In diabet zaharat (tip | sau 2) cu proteinurie, de eleti: 1EC; Indiabet zaharat (tip 2), de prefera diureice in doze mici; De evitat:diuretice tn doze mari excluse tazidele (produc hiperglicemie); beta~ blocante (induc hipoglicemie si poteneaza greu controlabil amidiabeticele). [ipertensivi cu hipertirldism De elect: beta-blocante. Hipertensivi cu osteoporozi De electie:diueticetizide (combat hipercalciuriaidiopatica) Hipertensivi cu o boalt reumatismald Enista dou alternative Se incearcl evitarea tratamentului cu antinflamatoare steoidiene si nesteoidiene (Gn special indometacin), deoarece produc retenie hidrosalin; se recomanda tratament antireumatismal nefarmacologic(fiziterape, hidroterapic);, - Se asociazA obligatora la farmacoterapiaantihiperensiv un diuretic (contracareaza ‘etengiahidrosaling), [La uma traai cu struri de aur sau penicilamin, se contraindic8antiipertensive Ihbowe ale ezine! de comers ip eatopi, dene se pleat efele Hiperteasivi eu guta ‘Contraindicte:diuretcee tiaide (produc hiperuricemie).434 Farmacologie ‘+ Hipertensivi cu stiri depresive CContraindicate: resexpina (deplete de adrenalin’ si serotonina), alfa -metildopa (depletie de adrenalind), beta -adrenalitice (blocajulreceptorilor beta cerebral. 1 hipertrofie benign’ de prostat fa blocante (tip prazosin). ‘+ Hipertensiunes generatd de feocromocitom Contraindicate: anhiperersivele Slitce (de tip prazosin, propranolol, guanetiin8), seers po oe TA (rin senses repo arene a eae 4.1.5.5. Asocieri recomandate Asocierle de anthipertnsive cu mecanisme diferite sunt benefice gi urmrite tn terapew- tie i urmBoarele seopuri: ” potenfaea eficieneiterapeutice; * Federea dozelor din iecare antihipertensiv, cu educerea RA; " antagonizarea reciproct a unor efecte secundare. Exemple: 8) Asocierea unui diuretic: combate retenia hi latatoare; by) Asocierea unsi beta -adrenolitic: antagonizeazl (prin blocarea receptorilorbeta-1 din ‘paratul renal juxtaglomerula) eresteea rennet indus de diuetice gi vasodilatatoarcle rmusculotope: ) Asocierea uni beta -adrenolitic: contracarcez8 tahicardia Indust de citre vasodila- fatoarele musculotrpe (prin declansarea reflexclor simpatice cardiostimulatoae, c2 0 ‘consecini a vasodilaatc siTA). ‘Taterapia, cu diuretic + bela-adrenolitic + vasodilator, contracareazA toate aceste tei tipuri de efecte secundare (reteniahidrosalina,cresterearennei tahicarie reflex); 4) Asocierea unui diuretic anialdosteronic (spironolactona,triamteren, amilorid) cu un diuretic tazidie(hidrociorotiazida) echilibreaza balan potasiulu; «© Asocierea unui IEC reduce incidenfatahicardiei gi edemul periferic induse de blocantele ‘canalelor de Ca de tip nifedipin&. ‘Asocierirecomandate (ghid OMS-ISH): iaretictaidic + betxblocant; ~ diuretic tinzidic + TEC (sau antagonist AT-1); “beta-blocant + alfeblocant; “heta-blocent + blocant al cgnalelor de Ca (exclusiv de tip nifeipint); locantele eanalelor de Ca” + IEC. ‘Asocierile fixe (in produse farmaceutice tipizate) au avanajul cresteitcomplianei. - slind indus de simpatoltice gi vasodi 4.1.5.6. Asocieri contraindicate Atentie! Clonidina cu beta-blocantele antreneaz’s HTA paradoxal, a incetarea tratamentuui: Verapamil cu beta-blacantele antreneaza deprimare cardiaci periculoasd. 4.1.6. Farmacotoxicologie gi farmacoepidemiologie Hipotensiunen ortostaticl (posturald) reprezité ui efect secundar ce poate $8 apart freeven, la tratamentl cu anthipertensive. ‘Cauza apart! hipotensiuni ortostatice: Ea schimbarea povifei de decubit (culcat) eu poztis de ortosatism (fn picioare), TA este rmenfinuit in limite normale, prin mecanismul reflex simpaic ce produce vasoconstrictie Fannacologia aparatulul cardiovascular 485 periferic. Dacd mecanismul reflex vasoconstrictor nu intervine prompt, se insaleazA hipoten- ‘Sines ortostatc8, manifesta prin ameeal8 gi chiar sincop8 ‘Precaujie: trecere ent si gradat, din pocifia culcat tn ortostatism, trecdd prin pozitia sezdnd (1-2 minute). Bfectul rebound este un efect advers ce poate sh apari ta fntreruperea bruse# a. unui tratamentindelungat si cu doze mari de antihipertensive, in special simpatoitice (clonidint, beta-adrenolitice) Se manifesta prin: HTA exacerbati gi alte simptome de tip simpatomimetic (ahicardie, palpitai, tremor, anette, tanspirati). Causa: sensibilizarea receptoilor adrenergici (ceglare "up") ca o consecin& a stimulBrit defietare prin neuromediator,datorath fle diminusit exagerate a concentrafiei de neurome- Gator arenergic in fanta sinaptie (clonidina), fie blocajului receptorilorinsttit de antago- igi receptorior(beta-adrenolitice). "Efecul rebound cedeaz [a reluarea tratamentului cu anthipertnsivalrespectiv. Precaufie: opriea tramentulu nu se va face brasc, ci prin reducerea trepataa dozelor. De rejiut afar] adrenoliticele (ip prazosin) si neurosimpatlticele (reserping) mu indue fect rebound: explicaia constt in duratalungR de aciune dupA Inieruperee tratamentului (8- 24 ore gi respect cca 2 stptimani). 44. Sinergism, cu potenareaefectului hipotensi a asociere cu: = vasodilatatoare periferice sau carebrale (se ajusteazA doza de antihipertensiv); “ anestezce generale, hipnotice,tranchilizante, neuoleptice. ‘Antagonist, cu diminuareaefectului antiiperensiv, le asociere cu: itmtice (de ex. adrenomimetice antiastmatice),anorexigene amfetaminice; rnatoaresteroidiene (AIS) si nesteoidiene (AINS) produc retenjie hidro ~ sling, ‘ese volemia si Na" i asfel crese reactvitaten muschilor netezi vasculari la stimuli vasoconstrictor. « antidepresive triciclice (tip dezipramint) (care fmpiedic& predominant recaptarea NA si ‘ADR din fara snaptic’) Interactiuni 4.2, SIMPATOLITICE [A se vedea Bazcle farmacologice la Sectiunea II: Simpatolitice (alfa-adrenolitice, bets- adrenoltice, neurosimpatolitce, simpatolitice centrale). Tn continuare,exclusiv farmacoterapia si farmacografia fn HTA. 4.2.1. Simpatolitice centrale Reprezentan(i a) = agonist adrenergici alfa-2 presinaptct gj uanfacin, guanbenz, moxonidina, ina; b)-neuresimpatoiice cw mecanisn central: reserpina, alfa -metildopa. ‘Afinitatee si selectivitatea pentru receptorii central imidazolici I-l este crescut® la moxoniding i rilmenidina (fad de clonidin) si tn consecinl este disociatefectl farmaco terapeutic anthipertensiv, de cel sscundar deprimant central (sedatv) sidazolici 1-1 presinaptici: clonidina, CLONIDINA Fier Indicati: -HTA fn toate forme, monoterapie sau asociere; “HTA din sarcing,26 Farmacologie = HTA cu glaucom (de electic). Feral = Atenje! potenjd mare ~--> dove mic (sub mg /2). “Cl: = Incetarea bruscd a tratamentului (pentru preveniree efectului rebound, cu crc hipertensiva) ~ascierea cu beta -adrenolic (induce HA paradorald a Inverperea bse tratamentul): = conducttori auto, actvtdi de preczie. Posologie p.0: inijial 0,075-0,1 mg x 2/2; cretere gradaté pln la0,2-0,6 mg/2i m2 prize. MOXONIDINA Fain ‘Avaniaje comparativ cu clonidina): ‘nu are efectsedativ si nu provoaca somnolenft la dozele terapeutice (datorits predo- ‘minanfei de actiune asuprareceptorilorimidazolic centrali,); « drat de acfiune mai lungh(administrare in docd unica. Fter. si Fgraf Indicate: ITA esential Posologi: p.0.0,2-0,6 mg/2i a dozd unica, Prudent: soferi gi activi de precizie. RILMENIDINA Fain: ‘Avantaje (comparativ cu clonidina): “nu are efecte centrale si ca urmare mu ese sedi si nu induce somnolenta Ja dozele tera- peutice (deoarece are o selctvitate de actiune asuprareceptorilorimidazolici central); + durata de acfiune mai lung (adminisrare tn dozA unicd/2i). Fier. 9 Fgrat: Indicaie: HTA esenyials Posologie: p04 | mp/2i in doz8 unic8; dup o luna se poate creste la 2 mg/zi in 2 prize. rudenta: softs activity de preciie. 4.2.2. Beta-adrenolitice Reprezentanti: = propranolol (nesclectiv + efecte de tip chiniinic), *earvedilol i labetalol(neselectve + efct alfa -adrenoitic; * plndolol(neselectiv + efect simpatomimetic paral); “metoprolol (elect + efect slab de tip chinidinic), atenolol (selectiv si pu). er. si Fgraf. Indica de eleti: ‘+ HTA usoard, ca monoterapc inal; de lectic latneri (ce nu sunt obligati la efort fiz), © TA abild (cu debit cardiac crescur gi cone. sanguine ridicae de catecolamine) * TA insofitd de: tahiaritmt,cardiopatie ischemied sau hiperroidism; © Asociere cu diidralazina (conduce la antagonizarea efectelor secundare ale aceseia $i num tahicardia reflex si cresterea secrete de renin8) + Post infarct miocardic, in tratament de lungt durat, reduc evenimentele CV si scad rmortalitatea (evidenibazath pe stile statsice din faza a IV-8). Dozele sunt erescute trepat, pn la stingerea doze’ eficient Tratamentul nu se Dorerupe bruse (pentru evitarea efectului rebound, mai ales cfind HTA ‘este insoia de eardiopateischemict). Farmacologia aparatulul cardiovascular “7 Posologia pon tabel Fepid.: CC (pentru beta -blocanteneseective si selective): ~ bradicardie seve, bloc atrio-ventrcular; asocierea cu clondind (induce HA paradoxalt la fnteruperea tratamentui); ‘asoclerea cu verapamil i. (provosct deprimare cardiac periculoas). Cr (exclusiv pentru beta -blocentele neselectve) astm brongic, ronbopneumopati obsructive (BPOC); + insuficienjecireulatri periferce, afectuni vasospastice; + diabe,dislipidemi ‘TAMELUL Va. Pano (eo) unpre bes nreaiee Grape frmecodmamid ct ee Tata 20-1604 Orolo 2952002), Nesteine dol 5a 25) boca ena Bea?) eps 20-3200) Soa 003), “erst 51000 ‘Aes 200 a0) Ao 30=20000, Beas 2-00 Sekative (sae a=) Bip S20) ‘cain To0= «01H Mero 30-2042, Talo 30100412 ‘Benno yeu ioe Cone 125100113) fat Tbe 100-800) Sint die mice zoe wrapetiog 0 a ova ct ial Ta oe ware acceptable revi; donde meiner Se stead Inge este dua me 4.2.3, Alfa-1 adrenolitice ‘Reprezentanti(chinazoline): prazosin, doxazosi, terazosin, trimazosin. PRAZOSIN Fier: HTA, toate formele clinic. De electe in HTA fnso{ts de: hipertrofie benign& de prostatt(blocarea receptrilor pro- static alfa ~ 1A), isuficienlcirculstori perfericdhiperond,dislipidemil (eft favorabilasipra metabolism iii), abet, gu, ast bron, nun ec Une ce deport gr Posologle po: inal doze mici,crescute progresiv pind la doza eficentl (pentru a evita enomenul primei doze"); prima dozd = 0.5 mg; prima siptimint: 0,5 mg x2 zi; doza ef- cient variaza inte 3 30 mg zi n 23 prize, funcfie de gravtatea HA; doza de intelinere 2.20 mein 2-3 prize8 Formacologe ‘Avetie! prima doz, eulcat gi sub sypraveghere (sindromal_primei doze: ameteat, les, tar sincopd). DOXAZOSIN Avantaj (comparativ ex prazosin): “absorbfe digestivl completa cu biodisponibilitatep.o. mare; “ durata mai mare de afiune ~-> administare 1 doz. Posologie p.o. inijial | mg; daze de inzeinere: 1-16 mg, ta I prizA. TERAZOSIN Avaniaje: absorbiiedigestiva completa, cu biodisponibiltatep.o. mare (90%); Gurata mare de aciune——> administrare 1 doz zi. Deeavariaj fnomenul prinei doze foarte putemic > ATA intenst (posibil colaps), la inigierea tratamentul Posologie po. initial 1 mg; doze de fnreinere: 1-20 mi, in 1-2 prize. 4.2.4. Neurosimpatolitice [Reprezentanti: reserpina, alfa -metildops, guanetidina, betanidina, guanadrel, RESERPINA Fer si Frat: HITA usoara gi moderat Asociere: cu un diuretic sau alte anhipertensive. Posologie po. iil 0, mga tro pz doze deintrejinere 0,1-0.25-1 mg/zi in 1-2 prize epi: CCI depresie, ulcer gastro-duodenal,sindrom diarec. Se recomand irerapereatratamintlu, cu 2 siprdman tnainte de instiuirea anesteciet generale br inervenjite chirargicale (deoarece duraia efectului dypd intreruperea tratamen ful este lng GUANETIDINA rer si Frat: Indica In FTA severd sau recistenta, ca antthipertensiv de rezervd Posologie p.o.: doze inijale mii (10 mg), care sunt crescute pogsesv (In ambulatoriu: 10 mg, tn prima sprain; epoi erestresptdmlnal cu cite 10 mg); daze de iretinere 20-50 mgr *astel se previn accidentele datorate HT ortostatice §i se rezolv8 problema variabilitii rari interindividuale (datoraté abvorbfii digestive incomplete, cu o variabiltae larg8 = biodisponibilitai,cuprinst inte 3 ~ 30%) ‘Fepid,, CI: feocromocitom (deoarece guanetidina provoact sensbilzarca. receptoilor adrenergic la ateeolamine si exacerbeanA TTA din feoeromocitom). ALFA-METILDOPA Beer. si Fara Indicate In HTA moderata yi severd, ca antihipertensiy de reverv Se supraveghesz4 Tunctia hepatica (deoarece prezintd toxictate hepatic functional reversibild; poate evolua spre necroz4 parenchimatoas). Farmacologiaaparatlu cardiovascular oo Posologie po. inital 250 mg x 2/zi; se crete progresiv la nevoie, pnt la 3 gi; doze de ‘uretnere 500 ~ 2000 mgfai fn 1 -2- prize. Fepid.: Cl: depresivi, hepatil(hepati& acutd cirozd). 4.2.5. Ganglloplegice ‘Tip: trimetafon. Fier. si Fgrat: - Eficactate anthipertensivt foarte mare (cu anularea tonusului si reflexelor simpatice vasomotoare. i catdiostimulatoare) ——> antikipertensive de reverva, administrate texclusiv fn spitl, sub monitorizare stricta TA; «= Indieai: hipotensiune controla fn timpul unor intervenitchirurgicale; uncle urgente hipertesive (ex. HTA cu anevrism disecant de art); «= Administare iv in perfuzie. 4,3, VASODILATATORE MUSCULOTROPE: Reprezentanti: hidralazine (hidralazina, di ‘xd, minoxidil, papaverins. ‘Clasifcarea vasodilattoarelor musculotrope, funcye de tritoriul vasodilataie: ‘arterial (hidralazine,diazoxid, minoxidil “arterial gi venos(ntroprusit). ralazina), nitroprusiat de sodiu, diazo- Deerivai de falazins NH—NH), Hidralazina (RW) Dikidralacina (R=-NH-NH3} Devivat de piimidina Derivat de benzotadiazna Ni ay I ct SN ON “o Zo NH WNC Minoxidt Diacosid Fig V2 Strucurilechimie ale nor antipertensive vasdatatoare cu mecanion mascultrop440 Farmacolose HIDRALAZINE (HIDRAZINOFTALAZINE) ino -1-ftalazing), dihidralazind (diidreaino -I4-falazina), + per os, biodisponbilitate redust (25 ~ 35%), datorita efectuluiinalt al primulu pasa) pais - bioransformare hepatic prin N-acetilare; polimorfismul actilazeler impart popula in indivi) actlator len si rape (hn procent mai mic) Féin + vasdiltati arterolra cu sclderearezisteneivasulare perfec gi TA diastolic; + ereite compensator serefia de renind (= dezavanta) “tahicardierelexdce crete debi cardia; * volumal eteulant eres ete erescut ful sanguin visceral (renal, splannic, corona), ceucondiia ca sbderea TA s nu fi prea mare (= avant) ~ seade colesteolemia (eect favorbil, cu duratt de lui saan, dupa frerupere admin sires Aucolintareaefectluianthpertensiy se instaleza timp, datrits interventil mecanis- melor reflexesirmpatice. Mecanisml ajini vadilatatore musculowope: probabil prin stimulaeaguanltciclazei (GO) si cresterea GMPe in celulele muscilor ntei vascular Fiox $1 Fepi: RA ~cefalee de tip migreos datoris vasoilatate); tahicardie,palptai; cu posi acentuare a uel cardiopti ischemice; ~parestzi,polinevrte(antagonizat prin asocier ca vitamins B6); + eolagenoee, eu manifesare de polirtrtérewnatoida(P.C.E) sau lupus ertmatos dis ‘mina (LED); spat la doze peste 200 ~ 300 mg / 2, adminisvae timp indelungat, mai ales a iniviiacetilator leg sunt reversible Cl: tahicardie, cardiopate schemes Fier. si Fer Indica =HITA forme moderate yi severe; ~iv tn urgenehiperensive; ~ insificieny cardiac (ca ura a vast atriolare,scaderezstentaperifrc i scade postsarcins). fetal anhiperensi maxim, adminisrare repeats instalez8 fn 10-14 ile Asocierea cu un beta-adrenoltic exe ndiatd’ pentru combaterea autoliitri ftuut anttipertensiv, prin antaganicareaefectelorreflexesecundare (tahicardia, cresereadebitul cardiac i rennei (Ci de adminisrare: pros arn urgene i, sau; doza maxim = 200 mg Posologie: 0. initial 12,5 me x 2- zi; se ete progres , dupe caz pn a max. 200 raz; doz de tnretinere $0200 mgfi in 2-4 pie. NITROPRUSIAT DE SODIU Sin. nitrofercianurd de sodiu. Str. chim.:derivat de nitvofericianid Propr. fiz-chim: eristale rubini. In soluie se descompune repede. De aceea prepararea solujci injectable se face extemporaneu si utilizarea in max. 4 ore; pstrarea soluiet fn Farmacolgia aparatlui cardiovascular a“ ‘scoane colorate sau invelite cu folie opacd, Alterarea solutici este semalata de modificarea se evt8 asocierea) + opriea contacfilor uterine, in travel, er hemoragi cerebral, singertripostoperatri + insuficienjlcoronariant acu, infarct de miocard: inuare eliberriinsulinei pancreatce gi ulti glucozel inte“0 Farmacoosie rer. si Feral Indicafie de electie, pe cae i. ~ in tratamentul de urgent al HA severe; “in urgenfe hipertensve (encefalopatie hipertensiva acutd glomerulonefritéacut eclamp- sie, decompensi cardiace ate, ct) Posologie: administrare i. 50-150 mg repetat la nevoie, la 5 ~ 15 min. fn tratament de sur durat (max. 5 ile). MINOXIDIL, Frer: Ini ‘anihipertensiv de rezerv8, pentru cazuri grave de HTA refractard le alte tratamente; ssociere obligatore: cu diuretic (furosemi) si beta -blocant. - tratanentu alopeciei, in aplicatit locale (sol. 2%). Posologie: po. inital§ mig x It; doze de itreyinere: 5-40 me/zi in 1-4 prize Fton: RA frecvente si grave (‘ahicardie reflex cu agravarea cardiopatei ischemices retengie severd de apt cu edeme generalizate, chiar edem cerebral i hidropericard; hirsutism reversiil) 4.4, BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU 4.4.1, Baze fiziologice 4.4.1.1. Rolul calciulul Jo Co" werden nile xn oma fn musehii striag,netez si “i muschitstragi scheletci, alcial necesar contractei este eliberat din retculul sarcoplas- mic, de etre potenfilul de acfune; dependenta contractei de calcul extracstlar este mic. ‘Spre deosebire de musehii sri, in muschii netezi si miccard, contacta este dependents « decal exacelular, Ta miocard,inasea calcialuiextacelulr in clu, sub actunea potent de atin, aneneazselberarea uel cant de ele din depoaiele reticulul sarcoplasmic, Crestrea ‘Concentra de cali ber in ctoplasma permite formarea complexului clei - roponin c= va decanga mecansmele contact, prin alunecare flamentelor de ating peste filamentele Ge miozing, ca formareasctomiozine!. Ti magchit rete, calcul este stcat pun si contract depinde de influxul de calcia cexraceltar indus de potent de aciune. Concentra cescuh de cae liber inracellat permite formareacomplexulu alia ~ealmodulig i declangarea mecanismului contract cu formareaactomiozne. Torara cal exracella, in cell impel potential deacive, are fe a nivel canalelor ionice de calcu, dependente de voli 4.4.1.2. Canalele de calciu dependente de voltaj TTipuile de canale ionice de calciu dependente de vols} sunt: L (Tong lasting” (transient), N neuronal"), P ("Purkinje") Farmacologia apararlu cardiovascular ery “Medicamentele, cunoseute ea blocante ale canalelor de calcu voltj-dependemte, actioneazt cexclusivasupra canaelor de tip L ("Tong lasting” = lente). ‘Canalele de calcu lente L au prag de acivare frat i até de inactivare lent si se aff in ‘membranele neuronilor,celulelor endocrine gi miocitelor cardiac si netede. (Ase vedea la NB. Cristea ALN, 1998, cp. 6 Canalele de caleiu dependente de volts). 4.4.2. Definitie “Medicamenteleblocante ale canslelor ionie de caleiu dependente de volta (= antagonist calciului = anticalece) blocheazt selectv canalele de calci lente L, inhibnd. specific inluxut de calciu extracellar in celula la aparifia potenialului de actiune; astfel ele deprimd funcyile celulare dependente de influxul de calci. ry . Mecanismul de actiune Canticle lente de calcu prezinté pe subunitatea alfa-t, wei sitasurialosterce, ce fixeaza specific cele te clase chimice de medicamenteblocante ale canalelor de ealeiv si anume: +1, 4-diidropiriine (tp nifedipin); : benzotszepine (tp diltiazem); - fnilaehilamine (tip verapamil 4.4.4, Clasificare 2) Functe de structure chimica: ‘© Blocante selective: Dihidropridine (tip nifediping):nifedipina, amlodipine, felodipina, fenditna, sr pina, lecidipine, lereanidipina, nicardipina, niludipina, nimodipina, nisolipi nitrendipina; - Benzotiszepine (tp diltiazem): diltiazem. - Ferilalchilamine (tip verapamil): verapamil, gellopaml ape « Blocante neselective: Difenilpropilamine: prenilaming, perhexlina; Fenilpiperazine: cinariina, Nunerizina, idoflazin,trimetaridinas + Alte structuri: beprdil, bencclan. by Funcfie de specificitatea de organ si fsut si aciunea dominant: - Predominant vasodilatatoare arteriolare periferice (antihipertensive): tip nifedi- pina; - Predominant vasodilatatoare coronariene (antianginoase: tip diltiszems; + Predominant deprimante cardiace, pe milocardul contracti si fesutul nodal (anti- aritraice): tip verapamil. COndinea deserescttoare a afinitai i itensiai actunilor este urmatoarea: Nifedipina: arteriole periferice > arteriole coronare >> miocard contractil >>> miocard excito-conductor nodal: Diltiazem: arteriole coronare > arteriole periferice > miocard contract Verapamil: fesut nodal >> miocard contract esut nodal:Farmacologia aparatulu cardiovascular as Farmacolegie 7 1 4.4.5. Farmacodinami E Eg 4.4.5.1. Actiunile principale, utilizate in terapeuticd aS En) ‘ ‘antangineas ‘amiarinic. R # Gr =a oy HO; a HO, 4.4.5.2. Efecte la nivelul inimii + acjune iotrop negative cu diminuarea debitul’ ~ bate gi efect atiipertensiy, i + acfune cronotrop negativa (dar freevena cardiac nu este modifica, datorit interventici simpaticuli ca reflex la hipotersiune); + aciune dromotrop negativa,exclusv Ia nivelul noduliatrio-ventricular (AV); « sclderea possarcinii(Conseciné a arterolodilatatiei), + sederea tavaliului cardiac si consumului de oxigen (consecine ale efectuulinotrop negativ 5 sctderiposisarcini, cu eect antianginos; + creserea aportulu de oxigen (consecnga a coronarodiltaie); + diminut ischemia miocardicd i rscul fibril ventriculare; + efect atiariumie (consecim a deprimarifesurului nodal, precum si a ameliorsié oxige- = Hoy =e =H =F = —GH=GH—COO— CICA) /43.Straterieehmice ale vor anhiprtensve, Blcant ale canalelor de cleu de ip leds > Ip iB Tt mioeardl) 2 gig e ip Intenstatea efectlor deprimane cardiace seade in ordinea: verepemit> ditiazem> Be ese & F sien ™ a Re Ree EE OR ™ i al 8 royt 44.5.3, Efecte la nivelul vaselor : ~ vasodilatatie coronariand (coronarodilatatie) cu cresterea debitului sanguin coronarian si Is | portull de oxigen eu reducereaischemie miocardice 5 efect atiangios; Ie ~ vasodilatatia artcriolelor sistemice (arteriolodilatatie) cu diminuarea rezistentei periferice ig Sisckerea TA: io IP jee = circulafia cerebral este crescutd; circulatia renalA nu este modificat’; 4 BR = fect antangios (consccini a crest perfil miocrduli sporti de oxigen pin ele ele ie LS ie ' coronarodilatafc, precum si a reduceriiconsumului de oxigen prin sclderes travaliului ABs SSS wld | is ae gle Seles |» 8 - efectanthiperesiv (conscinid a ateriolodilataii cu sclderearexistenfei vascuare Be BREE le B petifrice,precum sia deprimlri miocardali cu ciderea debt cardse). POW F og |g Intensitataefectelorvasculare sade in ordnen nifedpin > ditizem > veraparil BP 2 We |! t Wi i 4.4.6. Farmacoterapie si farmacogratie B = 4.4.6.1. Indicatile terapeutice : Indicate terapeuice ale blcantelor cnalelor de caleiu sunt: HA, cardiopate ischemic, z ar tohiaru ul Peek ' Prscire se face In fart de profil farmacodinamiccorelat cu specificitaten de et, ee EER ase Bee RAE 5 IE 3 ‘in ITA: rifeipina(ctdere existe perifrce), verapamil (cerca debit cari)“6 Formacolog ‘© inangina cronicd si vasospastict: diltiazem, nifedipind, verapamil, 1 tiki supraventiculare (tahicardie tila, futter gi fibilaje trial): verapamil, iltiszem. 4.4.6.2. Indicatille in HTA ‘locantelecanalelor de caliu sunt indicate fn tate etapee terapiet HTA: ca monoterapie iifial; de elecfe la varstici; Tn asociere cu alte antibipertensive (divretice, al converse). De elect hy HTA tnsopta de: * angind pectorala (au si efect antianginos); ahiaiti supraventiculare (verapamil) blocante, inhbitoare ale enzimei de alan tr perfrce, asospam (unt vasodilator) Rec rele (ns imino eal “is rom averted roost): «= diabet (nu influenjeaza); ~ geese ru ecetvna auf! antierogen); «Sa ona enacts miomewu ravi) esoiogs pointe ‘ane va0, ewig pero netpereser near 2" | capnomacornich cr 2 Ta Sonia obi 2 ss 2-0 ‘asin 2m Sa ) sep) Sew Bm 03, ei 30-500 iin 32180 @ ask $3 ies ma OD ‘Te sts ine 90-360 (24) con) Terese Veal 190-480 0-0 eisai) + soo ane lini soni tape, de drs rik il a darn maze aseptic, ole de meniee eel ies ov iit 4.4.7. Farmacoepidemiologie Cl: IC congestiva, bloc AV (grad 2 si 3). J insuficenja cardiacd (IC) congestiva loca sunt CI (cele de tip verapamil i diltiazem). tele canalelor de caleiu produc agravare si Farmacologia aparatulul cardiovascular ar pie face nifedipin (gi blocantele de tip nifedipin#), deoarece prin scRdereaintensa reistene! vasculare diminut postsrcina ini gi compenseazA astfe fetal inotrop negati. ‘Asoeieri Cl: verapamil sau ditiazem + beta -adrenolitice (induc bloc A-V si deprimare ventrculard. NIFEDIPINA Str, chi: derivat dihidropiridnic, Fein: + absorbyie bana sublingual s p.0. (90%); “biotransformare hepatic intensd cu efectfnalt al primi pasa si biadisponibiltate po. redusd (media 50%), variabiltate mare interindividual = difusione foarte bunt si distribute largh:difuziune prin placentA (fBr8 fect teratogen); @ <— me eae (ip capopa, Compuside | ANGIOTENSINA IL eral) degrade “ANTAGONIST art (besa, lsat, ‘eamisaranete) Q fete activarit ~ wasoconstitig ines + eliberae de_[ = vasooonstitie ‘atecolamine | -stimulare cardiac ® BTA, - sntezaaldostefon ALDOSTERON—— NEFRON Efecto activiril Ki $ rotenjehdrosalind cu TA ipopotasenie ¢ edeine Ni HO Tub contort distal Fig V.14 Schema leurs mecasuelor de aciee anthpertesvt le nibitonrlorenziel de converte {UEC aantagongdrreeprr AT a angitnsne 1 Farmacologiaaparatlui cardiovascular “9 4.5.1. Inhibitoarele ECA (IEC) 4.5.1.1. Clasificare Substante active: tp captopril (captopril, lisinopril) «= Prodroguri(bioactivate in organism): tp enalapril Prodrogurile au efeetprelungit~~> adminstrare I doa8/ zi. Derivatide protina coon coon Goon e f (ctigy—G#—N—cH-E—W HSM otig pH EN i big 's (ChigdaN appt isinopt Fig. V1. Structure cai ale nor afiiertensiv inibitore ale ezine de converse angotnsine (IEC), active ce tare 4.5.1.2, Mecanisme 8) IEC inhiba specific enzima de conversie a angiotensinei (= ECA), impiedicind astfel transformarea angiotensinei I (decapeptid) in angiotensina Il (cctapeptid. activ ‘vasoconstictor) cu reducerea canta de angiotensin Il si diminuara efectelor de care este responsabildangiotensna II, ev urmttoarele consecinte: - diminuarea stimuli receptorilorangiotensinici AT-1, precum si diminuarea stimuli simpaticului gi elibertrii de catecolamine —-> arteroloilataie, cu reducerea rezstenjeiperiferice (fra tahicardie reflex); - diminuatea secretii de aldosteon cu diminuarea retenie hidrosaline; + erestereasecrefci de renind (feed back poitv, indus de se&derea concentatei de an- fiotensint 1), inoperanta datoritdinhibitiei ECA; {Ase vedea: Bazele fiziopatologce, la punetul 4.1.1). ) TEC acfioneaza nu numai asupra sistemuluirenind - angiotensin endocrin de la nivel renal, ci si asupra sistemelor renin ~ angiotensind paracrine de la nivel vaselor i inimi, avid efectcardio-protector in cazul HTA cu insuficiené cardiac; contracareaz8 tendinja spre hipertrofic perefilor arteriali si a venticulului sting (controleaxs remodelarea cardiae®) ©) BCA find idertica cu kininsza I responsabila de degradarea gi inactivarea bradikininei (vasodilator), se InregisreazAcresterea canttaii de bradikinind, eu stimularea bicsintezei de prostaglandine vasodilatatoare (PGE2, PGI2) si manifestarea efectlor bradikininei si a PG vasodilatatoare, adict vasodilaaie, ce contibuie la efeetul antthipertensiv al IEC si RA alergice.fl Farmacologie 4.5.1.3, Farmacocinetica Profil farmacocinetic al IEC prezint unele diferente, functe deforma administrat < forma activa (captopril lisinopril); "forma de prodrog ester (enalapril, benazepril,cilazapril,fosinopril, perindopril, ramipril, ‘quinapril,randolapril et). Absorbtia per os este bun si rapids, dar: * este dimunvatd in prezeni alimentelor, in cazal compusiloractivis “nu este modificat8 de alimente, in eazul compusior ester Biotransformarea: natives formele active: ~ bioactiveaté prin decesterficare hepatica, prodrogurie. Distribuirea tisulard este largh, except ficnd SNC (nu traverseazt bariera, hemato ~ cencefalic). Cone. plasmaticd max. este ainsi: Ta cea Ih n cazul compusilor administrai fn forme actives Ia cea 4h, in cazul prodrogurior. ‘TW2 “efectiv’ al formelor active (rezutate din unele prodrogur prin biotransformare) este prelungi, dati afinitii mais legarii in procentrdica de ECA deta nivel unorsisteme fenin - angiotensing tsulres acest fenomen explicd durata lungd de acfiune a acestor TEC si fadministrarea in priz& nick / 2i (ex. benazeprl,cilezapri, fosinopril, perindopril, ramipril, trandolapri) 4.5.1.4, Farmacodinamie ‘Actin frmacodinamice: “anerolodilatatie cu setderearezistenel arteriolar periferice si postsarini ~efect antihipertensv (reduc TA diastolic8 > sistolic8) ~ ameliorarea performartelinimii(consecin a scBderi postsarcinel): efectcardio-protecor, in HTA cu insuficent® cardiac’ (este prevenité hipertofia vetri- culului sting): Ailatarea anteriolelor glomerulare; luxul sanguin renal crest, dar este modificatt; « reflexcle vegetative circulator, feevena cardiac’ gi debitul cardiac nu sunt mosificate trarea glomerulard nu 45.1.5. Farmacotoxicologie - Farmacoepidemiologie {EC sunt antihipertensive bine tolerate, tn condiile unt wilizaricorecte. RA au frecvent’ micd, find favorizate de: dozsle mari (mai ales la inceputl tratamentlui, insuficienta renal, bolnav cu rscut. RA sermalate la TEC sunt “NTA Giclusiv RTA ortosttice)promurfat& la fnceputul tratamentuui in special a prima dont; efectul este favorizat de urmitoarele situais asocierea cu un diuretic, dieta Farmacoogiaaparatln cardiovascular 451 hiposodata, insuficienya renala (atenie Ja virsnici); profilaxia TA este indicat ta farmacografie(punctul 45.1.7); use useatd i obstructe nacald(datorate excesului de bradikinind $i PG); tulburdri de gust (= dispeucie), manifestate ca gust metalic sau reducerea diserimindri gustuli;Fenomenul este mai freevent in primele 3 lun, la doze mars crupfi cutenate (prriginoase, maculopapuloase), in prima Tun8y dispar apoi; sunt atti buiteexcesului de bradikinins; «= edem angioneurotc, rar éat grav, la fneeputul tratamentuli (este ineriminat excesul de bradikinina) - insuiciend renal8,reversibild;apare rar, la bolnavi cu rise gi este favorizat de tratament iuretic mens (mecanismul probabil: diminuarea fitrii glomerular, din cauza dimi- rudriicontrolulu retoactiv exercitatfiziologic de angiotensina ID); - hiperkaliemie(datorats diminuarii excesivea serefei de aldosteron}; «= hematologice (neutropenic, eucopenie, anemic apasticl), rare dar grave; factori favori~ boli hematologice ratament cu medicafe imunodepresivi; centrale (stiri de excitatic, depresie, oboseal) CC: sarin, hiperkaliemie. 4.8.1.6. Farmacoterapie TEC sunt anthipertensive eficace att in monoterapie, (rezolva peste 90% cazuri de HAY. De electe in urrtoarele cezuri de HTA: inuficien cardiacd, disfunctia VS, post infarct riocardic, boli vaseulare perifeice,nefropatie diabetic (boli in care beta -adrenolitcele sunt co. ‘Asocieri indicate Biterapie: IEC + diuretic iazidic sau blocant al canslelor de caleiu; « Triterepie: IEC + diuretic tiazidic + beta blocant sau simpatolitie central (in cazurirebele de HTA), t mai ales in asociere cu diwetice 4.5.1.7. Farmacogratie Masuri farmacografice pentru evtarea RA, ta farmacoterapia cu IEC: ‘© Init, doze mic (1/4 - 12 din doza obignuta); ‘+ Medicajiadiuretic& aterioarl i dicta hiposodaté sunt fntrerupte cu 2-3 zie fnainte; ‘+ Asocierea IEC cu diuretice se incepe cu doze mici de diuretic; ‘+ Cl: asocieres cu diuretie antaldosteronice hiperksliemiante (spironolactont, amilorid, triamteren), deosrece se poten{es28 hiperkaliemia; + Monitrizarea functiei renale 1a bolnavi cu rise si interuperea TEC 1a diminuarea functeirenale. Atentie! Potenta IEC prodroguri moderne este mal mare si dozele efieace sunt mai mic. Posologia intel482 Farmacologie ‘TABELUL Vi. Posoogia (per os) 2 aniiperteasivlorinhbitoare ale cazimel de converses angitesing (TEC) Antonia reeptre AT 1 af angiotensin! Dee" Grup farmacodnamich ber sgt te ee Corp 125=300 (2) sete snot 25-40.) eaapi 5-20.02) | Beran 540112) zap 05-50) we Fasinopit 10-40 0-2) Prop Pend ina Ramp 125-100 Tradotpi ew (eleva) a) prsaran 00-300 (1) essa 75-300 «) Antagonist AT 1 sana 25~100 (12) ‘Teimiaras 20-40 () vatarae 10-1600) Sant te tle zone repeated le doce mich nil a oea me acepabia a ewe: donee de menses sear nse acest cova Tinie CAPTOPRIL Str. chim: derivat de L-prolind cu 0 gruparesulfidrl; forma activa Fein. earacteristicd pentru IEC forme active, cu urmatoarele coordonate: + absorbtierapida pe nemincate: = biodisponibiltae bund pe nemdncate (cca 70%) si redusé pe mincate (30 - 40%); cone. plasmatic& max. la cea Ih; - biotransformare la nivelul grupirii -SH rezultind metaboliti eu punt dsulfurice (dimer isulfidie;dislfuri cu compusi tole! endogeni); Farmacolosiaaparatlu cardiovascular 453 + eliminare renal (peste 50% biotransformat); clearance-ul renal sade semnificativ fn insu- fciena renal; = TIP seurt (cea 2-3), crest foarte mult tn insufciensa renal (T/2= 20- 40h, aun Cl ereatnin3 sib 20 ml/min.) + nu difuzeaza prin bariera hematoencefalca; + difuzeazd putin tn laptele matern (realizind o cone. de 19, din cone. sanguind mater) alin. caracteristicd pent IEC (a se revedea), Ftox. si Fepid.: RA caractristice pentru IEC (e se revedea), dar frecventa este mai rdicatd fh de ate IEC (eruptile cutanate pot inregisirao freeventa mai mare de 5%: cea 4-74). « Precaufi in: insuficient renal, boli hematologice,colagenoze. Fier. si Fgraf: prneipil de farmacoterape si farmacografe,earacerstce pentru IEC (a se revedea). Indicatis a) HTA forme usoare si moderate, cu functierenal8 normal, ) IC congestive, post IMA. Preferat a hipertensivi cu: insuficien§ cardiac insuiciea vascular peiferic, diabet (la care beta -adrenoliticele sunt CD, Posologie p.o. (pe nemdncate) = nil 12,5-25 mg x 1-2, - doze de mentinere: 50-150 mei tn 2-3 prizes twzval $0 mg 2i (0 prizA unica dimineata sau 2 prize Ta 12 ore); ~ in insuficienfa renalt sau la bolnavi cu rise (depletie mare de sodiu,hipovolemie, te), nial doz zilnic8 red (6,25 sau 12,5 mg.) forme severe, max. 300 mg / 2 (in 2-3 prize); eresterea doze’ zilnice se face teptat, la imtervale de 2 siptimtni,funcie de TA. ‘Asocieri preferentiale:diuretcetazide gi bera -adrenoitice. ‘Asociereadiureticulu se face initial fn doz mic8, ce este ereseut a 1-2 sdptimani ATENTIE! Cl: asocierea eu diurerice antaldosteronice (care retin potasial si cxacerbea: potasemia). LISINOPRIL Este forma activa. Avantaje: + efet de durat lung --> administrare | doz8 /zis - elativbine olerat, Fer. sl Frat: Indicagi: TA, 1C congestive Posologie (p..) doz initials, 2,$ me/zis = doza de tntefinere (In dozd nied zlnica) In HTA, 10-20 mglei (max. 40 mg/2i); in IC, S- 20 mele454 Farmacolosie Derive prong coor poets of (ogy BME 1 ees oy tpt Desvatihidrogenat indole coon 00H goorsts pf goes, tae (gym BE om oats o% Prin dot Deva deinen Dervat de enzaspina o0ey's tycoon (gg EHH peat Ze ioe vgsp008 a) Ces (ep, o-m iS bys nat Demet Desvat de prdarne izing Ae src © goo poe g wgcs008 Co igy tr pre pete 4 lis by ets Cilecaprit Rasp ‘i V6 Strutre cher sl uoranthiprtensiveabarele el cnn antes ‘REO, podrgert * ENALAPRIL Sor. chim. derivat de prolint si slaning; formt de etilester, ce se comportt ca prodrog inativ § elibereazA forma activa, Fein: biotansformare prin desesterificare in fiat la enalaprilat activ. TIP long (11h), dupa administra repeat, la stare de ecilbru; dura lungd de atiune (24iy eu administrare de 1-2 0/2 ‘Avantaje: sbvorbfa p.o. nu este influengatt de prezentalimentelor; Farmocologia aparantu cardiovascular 455 admiisrare iv Actune hipotensiva ese durtt —> smiistrare in peruzie. Indicate: seop dagnascal HA datoratd exer de angicrensnd I 4.6, DIURETICE (A se vedea Bazele farmacologice la Sctiunea VI: Diuretic.) Mecanismneleactiunl antiipertensive: i 4) efectl diuretie, eu consecinfle sale: = pierdere de apa si scBderea volemic;458 Farmacologle - pierdere de sodiu cu sctdereaexcit ‘onstrctoris +) antagonizarearetetiihidrosaline reactive provocatt de antihipertesivg, cu combaterea ‘utolimitariiefetului antihiperensivelor. Farmacoterapie si farmacografi Indica { ) Ca diuretice in edemes b) Ca antihiperensive, in HTA, | in TA: | = monoterape, in formele incipiente de HT; de electe la vinci, in HTA sistoic8 si fn ‘eazurile cu valor sclzute ale renineiplasmatice: i - asociere cu alte atihipertensve, informe avansate de HTA. Farmacoterapia eu diuretice, pe termen lung, reduce incidents insuficientei cardiace con- gestive, boi arteriale coronariene,accidentelor vascular cerebrale si moralitatea global prin ‘oli cardiovasculare(evidenfe demonstrate fn studi clinice pe termen lung, din faze a IV-2). lati mugchilor netezi vascular, la stimuli vaso- ‘TABELUL Va i esol (eto 8 antiprenve arte | a | Grp frecoinami ber ane - ‘Hariooiande 125-5009 “Tie tate ‘Clonadow 125-50 0) ‘epi 23-50) Forni 20a Deans Dane oa-3@=9 ——— Spina 2s-1090-) accra — (Sime me) sce ae irri tree ice ¢ = deme. (0) “Gece penton |_ (12805 mga 250 me) Wideclowavsionoicims | peepee ‘as08 me) cone Son ne le sve rape, el doa mi nib dom mare acral a neo; dole de mete 0 stented ie HIDROCLOROTIAZIDA Indica: = monoterapie n HT ugoara;duratl de aciune, medi (8-12 ore; soeiere cu alte atihiperensve, in HTA moderata si severd, Doze uzuale: po, 125 - 50mg x | -2ori/7i. Ene important de refinutfaptl ef efectl hidraclorotiazidei, de se&dere a TA, crest gradat dozi-dependent, la doze mici si evolueaz& relativ In platou, la doze mai mar Farmacologia aparanulul cardiovascular 49 Dozele mici (625-12,5 mg/zi) au tn plus avantajul absentei efectelor secundare ale hidroclorotaziel (efecte metabolic, dezechilbreelectolitce $i acido-bazice), ce apar la doze ‘mari (25-50 mei). (Neutel IM, 1996). ‘TABELUL Va. ela joo dependent a fetalu antipetesi al irecorotasdeh (pt Nevtel J, 1996, Am. J. Med 101, 715825; Shove NS lea 2000) Doss = Rederea TA mg] ge) Tiss Ty 4 diac 30 a 7 E 35 ZL Ta | Ee is ie qj a5 7 6 CLORTALIDON Doratlunga (peste 24 ore) Doze uavale: po, 25-50 mgs, into pricd. XIPAMID Durattlunga (aprox. 12 or). Doz waualtp.o: 20 mg, { priza. INDAPAMID Durata foarte lunga (24-36 ore) si potenta mare Doz wasald po: 2,5 mg/zi tn | priza. FUROSEMID Indica: - HTA cu insufeien renala (cazurirefractare la hidroclorotazida) ~ Crize 5 urgent hipertensive, iv. lent (eficacitate mare si latent Scurt8), Posolagie: © 0. 40-80 mg, in 1-2 prize, rescind treptat pnd la max. 240 m/z, In 2-3 prizes + iv-lent rize hipertensive, 40-80 me/zis + Inurgentehipertensive, 20-400 m2, fn 1-3 prize (20-120 mg o dat). SPIRONOLACTONA Indicate exclusiv in HTA cu hiperldosteronism. Laten foarte lunga (peste 24 ore); dura foarte lungd (2-3 zie). Posologie p.o. inital 50-100 mg/zi in 2-4 prize, timp de 2 spt Innreinere 25-75 mglai fa 1-3 prize. apoi dozt de AMILORID $1 TRIAMTEREN Indicate fn asocire ex hidroclorot normale a potasiulu. ida (in produse tipizate), pentru mentinerea balantei