12/24/2015 Unexpected Death in a Heart Transplant Recipient

Edition: English Français Deutsch

MULTISPECIALTY
 

Palliative Care in Solid Wearable Artificial Three Heart Transplant Drug Ups

Organ Transplantation Kidney Potential Transplants for One Risk for CNS
Alternative to Dialysis Child While Others Get Lymphoma
None?

Laboratory Medicine
Unexpected Death in a Heart Transplant
Recipient
Natalie Banet, MD; Christopher Gordon, MD; Monte Willis, MD, PhD; Peter Gilligan,
PhD; Leigh Thorne, MD
Disclosures
Lab Med. 2011;42(1):6­10. 

Comment Print

Possible Answers
Abstract and Introduction
Questions 1. The patient's liver enzymes immediately pre­mortem
(aspartate transaminase [AST], alanine transaminase [ALT], MOST POPULAR ARTICLES
Possible Answers
According to PHYSICIANS
bilirubin, alkaline phosphatase [ALP], and gamma­glutamyl
References
transpeptidase [GGT]) were elevated. His cardiac markers, 1.  Alcohol and Cancer: Drink at Your Own
troponin­T and CK­MB, were also increased, as well as his total Risk
RELATED DRUGS & DISEASES
creatine kinase activity. The patient's glucose upon admission
was extremely high. On admission 3 weeks prior to his death, 2.  Light Therapy Highly Effective for Major
Pediatric Heart Transplantation Depression
the patient's tacrolimus level was above the therapeutic target
Immunology of Transplant Rejection range. The most significant finding at autopsy was of an
3.  Professional Intuition Is Under Assault,
embolus that completely occluded the left anterior descending Wachter Says
Heart Transplantation artery. Also, there was a clinically significant amount of fluid
around his lungs, as well as adhesions on the surfaces of the 4.  Predicting the Difficult Airway
lungs. The patient's WBC count was also significantly below the
normal range. 5.  1 in 10 Preschoolers Have Suicidal
Thoughts, Behaviors
2. The patient's significant laboratory findings indicate he had moderate hepatic dysfunction, both at the
cellular and organ level, and cardiac damage. Both AST and ALT are sensitive indicators of hepatocyte VIEW MORE
damage, as these molecules are normally contained within the liver cells and only released when these
cells are irrevocably damaged. Even though an elevated ALP is only suggestive of cholestatic liver
damage, the concurrent GGT level that is markedly above the normal range confirms the former is
hepatic in origin.[1] A differential diagnosis for a patient with elevated liver enzymes in a simultaneously
cholestatic and hepatocyte­damage pattern is broad and includes viral hepatitides, drug injury, sepsis,
and hepatic hypoperfusion. The antemortem liver biopsy showed tissue necrosis, which correlates with
these laboratory findings. The etiology of the hepatic damage was not conclusively found, as all of the
viral studies performed (in particular hepatitis C virus [HCV], CMV) were negative, and histologically
there was no evidence of a viral etiology. Possible causes include drug reaction or an infection with an
undetected agent. The patient's glucose was nearly 414 mg/dL, indicating that his diabetes was not
under control at the time of presentation. The total creatine kinase activity was elevated, indicating
generalized muscle damage.[2] The elevation of CK­MB indicated this increase in CK was due in part to
cardiac damage, which is supported by the finding of elevated Troponin­T, a highly specific indice of
cardiac myocyte damage. A supratherapeutic tacrolimus level at the patient's hospital admission is also
important in this clinical context. The patient is less likely to have acute rejection when being over­
treated with immunosuppressants but is more likely to develop opportunistic infections. The most
common opportunistic infection in patients receiving tacrolimus is CMV. Additional well­known side
effects of tacrolimus are nephrotoxicity, hypertension, glucose intolerance, neurotoxicity, and an
increased risk of some types of cancer, especially squamous cell carcinoma of the skin and hematologic
malignancies.[3] Also of note is this patient's low WBC count. A wide variety of conditions can cause
leucopenia, including bone marrow dysfunction, sepsis, and immune suppression. Given the fact that
this patient was known to be supratherapeutic on his tacrolimus, this is the most likely cause. It is also

http://www.medscape.com/viewarticle/734338_3 1/4
12/24/2015 Unexpected Death in a Heart Transplant Recipient
important to note this low value most likely contributed to his cause of death, insomuch as it hindered
his ability to ward off infections.

3. The most significant finding on autopsy is the embolus in the left anterior descending artery. Light
microscopy showed the embolus consisted entirely of fungal organisms that had wide hyphae, no septa,
and 90° branching. By hematoxylin and eosin (H&E) staining, the most likely fungal organism is a
zygomyces spp. Fungal forms were also seen microscopically along the pleural surface, in pulmonary
arterioles and small airways, and invading into the pulmonary parenchyma. The fungus in this case
could only be identified by light microscopy because there was insufficient suspicion during life and at
autopsy to send tissue for culture­based fungal testing. The differential diagnosis of organisms in this
setting would include: Candida spp., Aspergillus spp., phaeohyphomycoses, and zygomycoses.
Identification of tissue fungi starts in 2 broad categories, those that have septa, and those that lack
them. Candida spp., Aspergillus spp., and phaeohyphomycoses all have septate or septate­like
structures. These 3 organisms can be further differentiated. Candida spp. are actually yeasts that can
show pseudo­hyphae and can have septae­like appearance. The phaeohyphomycoses are fungi noted
for their pigmented cell walls, which on H&E staining will appear brown to black. Aspergillus spp., the
final septated fungus on the differential, are noted for their characteristic 45° dichotomous branching in
tissue sections. The zygomyces are noted for their 90° branching, and pauciseptate hyphae as was
seen in this patient. If a proper specimen had been sent for fungal culture, confirmation of the identity
would have been possible.

It was also significant that at the time of autopsy, the degree of acute cellular rejection had not
changed, as a more thorough investigation of the myocardium was possible.

4. A heart biopsy was indicated in this patient not only as routine monitoring for rejection, but also
because of his symptoms. There are 2 forms of rejection, cellular and antibody mediated.

Acute cellular rejection usually manifests with signs of heart failure like dyspnea on exertion or
orthopnea, and can have gastrointestinal symptoms secondary to hepatic congestion. This patient's
cardiac biopsy showed mild acute cellular rejection, Grade 1R (Image 1), which cannot account for the
severity of the clinical findings. The grading system for cardiac rejection was re­formulated in 2005 with
only 4 levels of rejection from which to choose (outlined in Table 2). Two major features are important
when grading a heart biopsy for rejection. One is myocyte damage, present when lymphocytes and
occasionally eosinophils or macrophages are adjacent to a muscle cell showing signs of cell death like
enlargement of the nucleus, scalloped edges, and occasionally prominent nucleoli. The other is
lymphocytic infiltration of the cardiac tissue, seen when there are cells between but not causing direct
damage to the cells, and these cells may occasionally distort the underlying architecture of the
myocardium. The first grade of heart rejection, 1R, is used when a heart biopsy shows up to 1 focus of
myocyte damage or it shows only infiltration by lymphocytes without distortion of the myocardial
architecture. Rejection is moved to the second grade, 2R, when there are at least 2 foci of myocyte
damage. Eosinophilic infiltrate may be present. The most severe level, 3R, is used when there is multi­
focal myocyte damage plus edema, hemorrhage, or necrosis. There is a diffuse inflammatory infiltrate
that may consist of lymphocytes, eosinophils, and/or macrophages (Table 2). Grade 1R is the lowest
level of rejection available in the current Cardiac Biopsy Grading System used by the International
Society of Heart and Lung Transplantation. In conjunction with elevated cardiac markers, the absence
of rejection on biopsy points toward another cause of this patient's myocardial damage.

Antibody mediated (humoral) rejection is seen in cardiac transplants, but the consensus for its
recognition is not as defined as that of cellular mediated rejection. Histologic signs of humoral rejection
include a spectrum of changes that all stem from damage to the endothelial cells in the myocardium by
circulating antibodies.[4] The changes may be minimal, such as endothelial swelling and mild edema,
mild, as in a neutrophilic infiltrate adherent to the endothelium, and in severe cases, there can be
interstitial hemorrhage, fibrin thrombi, and even myocyte necrosis. In cases where antibody mediated
rejection is suspected, a C4D stain can be performed, which would highlight the presence of
immunoglobulin in the small­caliber vessels. There was no evidence in this patient of humoral rejection
by H&E staining. However, in light of his dire clinical picture, a CD4 stain was performed and was
negative (not shown).

5. Most likely cause of death: Fulminant cardiopulmonary fungal infection with thrombosis of the left
anterior descending artery.

Image 3 shows (a) an embolus filling the left anterior descending artery, that on higher power (b) shows
non­septated, 90° branching consistent with an invasive infection with zygomyces. Fungal elements
similar to those seen in the heart were present in sections of the pleural surface. The most common
cause of a cardiac embolus in this age group is a dislodged atherosclerotic plaque, making his cause of
death very unusual. It is most likely that this patient's embolus originated in his lungs and traveled to his
heart after eroding through the pulmonary vasculature. Although some data suggests the incidence of
infection with zygomycosis in solid­organ transplant patients is on the rise,[5] the most common fungal
http://www.medscape.com/viewarticle/734338_3 2/4
12/24/2015 Unexpected Death in a Heart Transplant Recipient
infection with zygomycosis in solid­organ transplant patients is on the rise,[5] the most common fungal
infection in solid organ transplant patients is Aspergillus. Zygomyces must be considered, however,
because patients who have disseminated infections with non­Aspergillus fungi have a worse prognosis.
[6] With a history of diabetes mellitus and hyperglycemia, this patient had 2 known risk factors for

zygomycotic infection. The true incidence of infections in patients with recent heart transplants is not
known. A recent study reviewing more than 100 patients with solid­organ transplants and concurrent
zygomyces infections included 18 patients with heart transplants.[7] Of the heart­transplant recipients,
the most common site of infection with this fungus was the lungs.[7] The authors separately analyzed the
risk factors of all 100 patients and found that 22% of all solid­organ transplant patients who suffered
from infection with zygomycete were on tacrolimus.[7]

Image 3.

Post­mortem cardiac samples show (A) the mycotic embolus fills the left anterior descending artery, (B)
a higher power view of the embolus demonstrating non­septated hyphae consistent with zygomycosis, (C)
and the lung with pleural involvement by fungal hyphae (arrow). Alveoli can be seen in the right half of the
photo.
(Enlarge Image)

6. Zygomycete infections like this one begin in the lungs, where the offending fungi are inhaled in their
spore form. Having been a landscaper who would have regularly disrupted the soil, thus aerosolizing
spores, this patient had a convincing risk factor for such an exposure. This fungus does not usually
cause infection in immune­competent persons. This patient was immune compromised even before
being placed on tacrolimus, as he had diabetes mellitus, type II. When he was placed on tacrolimus to
prevent rejection of his heart transplant, his immune system was even less well equipped to fight his
incipient fungemia. The characteristic feature of this family of fungi is their propensity for tissue
destruction and angioinvasion. The overall mortality rate in patients with invasive pulmonary disease is
76%.[8] Patients with uncontrolled diabetes as well as those who are immunosuppressed are at an
increased risk of invasive disease. In the setting of diabetic ketoacidosis, the amount of free iron
present is increased by the acidity of the bloodstream, thus providing an essential nutrient to the
fungus.[8] Patients with suppressed immune systems, especially if they have co­existing neutropenia,
are less well equipped to fight this fungus.[8] Microbiologic diagnosis is difficult. Blood cultures are
almost always negative because of the tissue­invasive nature of these organisms.[8] Direct visualization
or culture of infected tissue is required to establish this diagnosis. Because the prosector at autopsy
and the clinical team had no suspicion of fungal infection, this case was not plated on fungal media.
Identity was made based on paraffin­embedded tissue sections stained with H&E (Image 3).

Previous Page 3 of 3

Comment

Commenting is limited to medical professionals. To comment please Log­in.

LATEST IN TRANSPLANTATION

Protecting Infants From HBV Transmission by Liver Transplant

Isavuconazole Comparable to Voriconazole for Aspergillosis Treatment

Pulmonary Hypertension No Bar to Single­Lung Transplant

Quiz: Top Clinical News Stories of 2015

Muscle and Bone Atrophy Follow Facial Transplantation

Abbreviations 
RT­PCR, reverse transcription polymerase chain reaction; CMV, cytomegalovirus; HHV­6, Human Herpesvirus Six;
HSV­1, herpes simplex virus 1; EBV, Epstein­Barr virus; AST, aspartate transaminase; ALT, alanine transaminase;
ALP, alkaline phosphatase; GGT, gamma­glutamyl transpeptidase; HCV, hepatitis C virus; H&E, hematoxylin and

http://www.medscape.com/viewarticle/734338_3 3/4
12/24/2015 Unexpected Death in a Heart Transplant Recipient
eosin; ISHLT, International Society for Heart and Lung Transplantation

Lab Med. 2011;42(1):6­10. © 2011  American Society for Clinical Pathology 

MORE

About
About Medscape
Privacy Policy
Terms of Use
Help Center
Membership
Become a Member
Email Newsletters
Manage My Account
Apps
Medscape
MedPulse News
CME & Education
Business of Medicine
WebMD Network
WebMD
MedicineNet
eMedicineHealth
RxList
WebMD Corporate
Editions
English
Français
Deutsch
All material on this website is protected by copyright, Copyright © 1994­2015 by WebMD LLC. This website also contains material copyrighted by 3rd parties.

This website uses cookies to deliver its services as described in our Cookie Policy. By using this website, you agree to the use of cookies.
close

http://www.medscape.com/viewarticle/734338_3 4/4