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  • Vitamina D y Remielinización en La Escl... Is Múltiple - Elsevier PDF

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    | NEUROLOGIA 7 sogeao aroun wrelsevir.es/neurologia ot REVISION Vitamina D y remielinizaci6n en la esclerosis multiple Doves J. Matias-Guiu’, C. Oreja-Guevara, J.A. Matias-Guiu y U. Gomez-Pinedo Servicio de Neurotogia, Hospital Clinico San Corlos, Faculted de Medicina, Universidad Complutense, I4iSSC, Madrid, Espana Recibido el 8 de mayo de 2016; aceptado el 12 de mayo de 2016 Accesible en linea el 16 de junto de 2016 PALABRAS CLAVE Resumen Melina; Introduccion: Diferentes estudios han asoctado la deficiencta en VD a la esclerosis miltple, Vitamina D; lo que hha llevado a plantear su potencial papel en la respuesta inmunitarla, Ex\ste menos Receptor de vitamina ‘informacion sobre su papel en la remietinizacion. ry Desarrollo: En las células del SNC existe el receptor VD, asf como las enzimas que transforman Oligadendracito; los metabolites de la VD para poder activar este receptor, lo que plantea un potencial efecto Células precursoras de la VD. Tanta estudlos in vitro come modelos animales han mostrado que la VD puede tener de oligadendracitos; tun papel sobre la mietiizacion actuando en factores que influyen en el microambiente que Esclerosis miltiple favorece ta mietinizacién coma en la proliferacion ya diferenciacion tanto de las células madre neuronales en células precursoras de oligodendrocitos como en estas en oligodendrocitos. No se conace silos mecanismos de internalizacin de la VD en el SNC son sinérgicos o antagénicos ‘a los que permiten la entrada de los metabolites de la VD en las células inmunitarias. Conclusiones: La VD debe tener un papel en el SNC y se puede hipotetizar si acta en ta remie- Uinizacion. El conocimiento de los mecanismos basicas de os efectos dela VD en la mielinizacion parece necesario para poder aconsejara los pacientes con esclerosis miltiple ante deficiencias de VD en la clinica. © 2016 Sociedad Espafiola de Neurologia. Publicado por Elsevier Espaha, S.LU. Este es un articulo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/ticenses/by: nesnd/4.0/), KEYWORDS Vitamin D and remyelination in multiple sclerosis Myelin; Vitamin 0; baronies Introduction: Several studies have found an association between multiple sclerosis and vitamin 1 (VD) deficiency, which suggests that VD may play a role in the immune response. However, ‘ew studies have addressed its role in remyetination. Development: The YD receptor and the enzymes transforming VD into metabolites which ‘activate the VD receptor are expressed in central nervous system (CNS) cells, which suggests a Vitamin D receptor; Oligodendrocytes Otigodendrocyte progenitor celts; Multiple sclerosis * Autor para correspondencia, Correos electrnicos: matiasguiu@gmail.com, mguulist@gmail.com (J. Matias-Gui). https /doiong/10.1016/5.n.2016.05.001 (0213-4853/0 2016 Sociedad Espafola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espafa, SL.U. Este es un articulo Open Access bajo la licencia {EC BY-NC-ND (ntp://creativecommons.org/licenses/by-ne-nd/4.01), 178 J. Matias-Guiu et al, potential effect of VD on the CNS. Both in vitro and animal model studies have shown that VO ‘may play a role in myelination by acting on factors that influence the microenvironment which prometes both proliferation and differentiation of neural stem cells nto oligodendrocyte proge itor cells and oligodencrocytes. It remains unknown whether the mechanisms of internalisation of VD inthe CNS are synergistic with or antagonistic to the mechanisms that facilitate the entry of VD metabolites into immune cells. Conclusions: VD seems to play a role in the CNS and our hypothesis is that VO is involved in remyelination. Understanding the basic mechanisms of VD in myelination is necessary tomanage ‘multiple sclerosis patients with VD deficiency. (© 2016 Sociedad Espanola de Neurologia. Published by Elsevier Espana, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http:/creativecommons.org/licenses /by-ne-nd/ 4.0/). Introduccién La vitamina D (VD) es un grupo de hormonas, que incluyen| la VD Z 0 ergocalciferol y la VD 3 0 colecalciferal. La VD se adquiere principalmente por ta exposicion de la piet a la luz solar y por la ingesta alimentaria. La existencia de diferentes estudios de epidemiologia analitica ha permitido establecer la posibitidad de una relacion entre la esclerosis rmattiple (EM) y la deficiencia de VD, que ha sido motivo de reflexion entre los investigadores'*. Esta asociacién podria ser debida a mecanismos causales, a interaccién genético- ambiental o simplemente a la conjuncién con los muchos factores ambientales que se observan en la EM, pero no se comprende cual es la base biolégica de esta relacién. Para tratar de conocerlos muchos investigadores han cen- trado su atencién en el papel de la VD y sus metabolites en estudios in vitro y en la encefalomieltis alérgica experi- ‘mental (EAE)’*. Aunque la mayoria de estas investigaciones han analizado la relacion entre la VD y el riesgo de inflama- Cién, algunos autores han evaluado el potencial papel de la YD en la mielinizacion y la remielinizacién’, motivo de esta revision La definicion de deficiencia de vitamina D La determinacién plasmatica de 25(0H)D es el marcador que rmide habitualmente la suficiencia de VD, debido a que este ‘metabolite tiene una vida media plasmatica larga (15-35 dias). Sinembargo, en los iltimos afos se ha cuestionado que la determinacion total de 25(0H)D suponga una demostra- Cién adecuada del nivel de suficiencia de VD. Esta discusién se basa en la determinacién de formas activas 0 de las frac Ciones libres de las hormonas e indicaria que, de forma similar a otras hormonas, aquellos metabotitos que estan Unidos a proteinas podrian ser inactivos y no representa- rian un marcador adecuado". La VD circula asociada a una proteina especifca, a albimina y de forma libre. La pro- teina especifica es la proteina de unién de la VD (DBP). La fraccién libre de la VD representa una parte muy pequeha de los metabolites circulantes, algo menos del 1%, y puede tener una funcién bioldgica diferente de la fraccién ligada 2 proteinas'", Bajo estos parametros, los conceptos de suficiencia 0 deficiencia de VD no son faciles de definir porque, ademés, la concentracién plasmatica de 25(0H)D Circulante varia dependiendo de distintos estados fisiol6gi ‘cos 0 patologicos y bajo a influencia de factores genéticos"’. Para afadir mas complicacion a la definicion del estado dei nivel circulante de VD en un sujeto determinado, el ca culo de la fraccign libre se realiza habitualmente a través de estimaciones matemiticas y no por medicién directa’ y esta forma de calcular la fraccion libre esta bajo discu- sin, ya que cuando se ha comparado con la determinacién directa se ha abservado que existen diferencias destacables. Existe una cuestién terminolégica en la literatura que hay ‘que tener en cuenta al analizarla para evitar confusiones. ‘si, se ha denominado como 25(OH)D «biodisponible» a todo el 25(0H)D circulante que no esta unido a DBP, es decir, la fraccién libre y la fraccién unida a albimina, y representa aproximadamente el 10% de todo el 25(0H)0 circulante, que no debe confundirse con la 25(OH)D libre. Estos aspectos metodolégicos hacen que no sea facil establecer el papel de la deficiencia de VB como riesgo y todavia mas dificil Personalizarla en individuos. Transporte plasmatico de la vitamina Dy transformacion a metabolitos activos Como se ha sefalado, la VD utiliza proteinas transporta- ddoras, DBP o albimina, que permiten que acceda a los tejidos y células que la necesitan. La DBP se produce en el higado y ademas del transporte participa en la liberacion del metabolito con el objetivo de facilitar la conversion de la prohormona 25-hidroxivitamina D (25[OH]D), que es circu- lante pero no es activa, al metabolito 1, 25-dinidroxivitamina D (1,25{0H]20), que es el metabolito activo. Para ello, ‘es nécesaria la actuacion de la 25-hidroxi-vitamina D-ta- hidroxitasa, que también es conocida como la citocromo p450 27B1 (CYP27B1) 0 como ta-hidroxilasa y es codificada por el gen CYP2781. Esta enzima esta localizada en el tabulo Fenal y en otf0s tipos celulares, como células inmunitarias y del sistema nervioso central (SNC), y cataliza la hidroxi lacién de 25(0H)D a 1,25(0H)20. Este metabolite actuar’ sobre el receptor nuclear de 1,25(OH)2D, el receptor de VD (VOR). Como ya se ha sefalado previamente, el 99% de 25(0H)D circula unida a DBP 0 a la albimina’®, mientras ‘que solo una existe una pequefia parte que circula de forma Vitamin D y remielinizacién en la esclerosis miltiple libre'®, Debido a que 25(0H)0 es lipofila, tiene la capacidad de difundirse de forma pasiva a través de las membranas celulares. La idea de que la fraccién libre, como ocurre can otras hormonas, es la forma activa esta muy cuestio- nada. Primero, porque las concentraciones de la fraccion libre de 1,25(0H)2D en el suera son aproximadamente 10°" © mas bajas (casi 1.000 veces) que las necesarias para la uunién con VOR. Segundo, por el importante papel que se ha demostrado de la megalina, también denominada low: density lipoprotein-related protein 2 (LRP2). Esta proteina transmembrana actua como un receptor muttligando en varios tejidos y se une a la BOP generando un compuesto ‘que sera internalizado a través de endacitosis en las células del tibulo renal proximal, donde se halla ta 1a-hidroxilasa. La megalina actéa como un receptor endocitico que se une a ligandos extracelulares para poder internalizarlos mediante ‘endocitosis, tras lo cual se activan determinadas vias de sefializacién que afecta a lipoproteinas, hormonas, farm ‘cos y a la propia DBR, y que dependen de la union con unas proteinas adaptadoras que reconocen determinadas ‘zonas citoplasmaticos de megalina. Las funciones donde ‘estas vias actiian influyen en el trafico de proteias", la inte- raccién con proteinas del citoesqueleto o citoplasmatica 0 su participacién en la sefal SHH". La megalina puede ser fosforilada por GSK3, PKC, CK- Il 0 PKA para su reciclaje desde los endosomas®. Los ratones deficientes para mega lina desarrollan un fenotipo que se asemeja en el hueso al Faquitismo que se abserva en los ratones deficientes en VD". Junto a ta megatina, hay 2 proteinas mas que actian con- juntamente en la unién a DBP, que son la cubulina”® y la proteina adaptadora Dab2". Aparte del rinén, la megatina ‘se expresa en otros tefidos, como placenta, glandula mama: ria y las glandulas paratiroides, por lo que se ha indicado ‘que este mecanismo sea el que utiliza VD en estos tejidos y también esta presente en el sistema nervioso. En el cerebro sano, se ha descrito que la megalina se ubica preferentemente en las células ependimarias que recubren la pared ventricular, los capilares y el plexo coroideo, pero también se ha hallado en el SNC y en fel SNP. La deficiencia en el gen que codifica la mega lina produce una alteracién en el desarrollo del cerebro anterior, con ta ausencia de aparato olfativo y malformacio- nes créneo-faciales® y una mutacién en este gen produce anormatidades en el diencéfalo dorsal con mas hipertro- fia del plexo coroideo en el tercer ventriculo", Dentro det ‘SNC, lamegalina se expresa en neuronas y astrocitos”. En astrocitos, la megalina es necesaria para poder internalizar albirmina que es requerida para las sefiales que conducen a la sintesis de factores neuratroficos por neuronas vecinas”™ ‘También se ha identificado en las células ganglionares de la retina. En estas células,interactiza con la metalationeina-IIA Permitiendo la activacion de diferentes vias de sefalizacion intracelular implicadas en la neuroproteccién’”. En mues- tras de cerebro de seres humanos sanos, monds, cerdos, ratas y ratones se demastro la expresion de megalina en diferentes poblaciones neuronales de la corteza cerebral, el hipocampo, et cuerpo estriado, el télamo, el bulbo olfa: tivo y el cerebelo. Se ha observado que la megalina esta sobrerregulada en neuronas afectadas en la AD”. Enel cere- bro, la megalina participa en la endocitosis.e intemnalizacion de apolipoproteina E y la proteina precursora de amiloide (APP. 179 Internalizacién de los metabolitos de la vitamina D EL mecanismo de unién DBP-megalina es la forma de inter- nalizar los metabolitos de la VD en muchos tejidos y, sila fijacién a la DBP es muy alta, habré una mayor cantidad de metabolitos de la VD disponibles para ello y una menor fraccién libre que pueda internalizarse a través de una dif: sin pasiva. De manera que el nivel de DBP influye en la disponibilidad de fraccién libre de VD y, en consecuencia, tun aumento de niveles circulantes de VD puede suponer una ‘menor fraccién libre disponible. Por el contrario, una menor Concentracién de DBP podria aumentar las concentraciones de metabolites «libres» de VO en la membrana celular, 10 ue facititaria la difusién pasiva de estas moléculas. Este concepto no es tan estricto porque podria ser posible que para algunas células hubiera mecanismos de intemnalizacién de DBP con la unién a otras proteinas que no sean la mega- tina y que internalizaran los metabolites de VO fijados y no libres. En este sentido, la absorcion de 25(0H)D en los lin= focitos 8 se puede realizar desde la molécula fijada a DBP al margen de la megalina y también a través de la union de DBP a proteinas receptores Fc gamma, que también se aso- Cian a inmunoglobulinas. A pesar de ello, hay tejidos que no expresan megalina, lo que indica que en estos tejidos se internaliza la 25(0H)D libre. Esta posible actuacion de la 25(0H)0 libre se plantea especialmente en las células inmunitarias, como monocitos, macrofagos y células den- driticas, entre otros. Estudios in vitro han demostrado que las monocitos expuestos a dosis crecientes de 25(0H)D en presencia de DBP muestran induccién dependiente de la dasis de las proteinas antibacterianas, pero, en ausencia de DBP, esta respuesta es mucho mas potente y, en cansecuen- Cia, la capacidad de 25(0H)D para promover la actividad antibacteriana de monocitos es dependiente tanto de la con- centracién de suero y el genotipo de DBP"". Observaciones similares también se han observado con células T regulado- ras. Sin embargo, esta relacién inversa esta influida por otras variables. Asi, los metabolitas de la VD pueden unirse tam- bién ala albimina de suero, aunque la afinidad de 25(0H)0 y 1,25(0H)2D para la albimina es sustancialmente menor; ademas, debido a la abundancia relativa de la albimina en el suero (650mM) en comparacién con DBP (Smit), debe tenerse en consideracion la posibilidad que en determinadas situaciones los metabolitos de VD puedan ser transporta- dos por la albimina y es posible que parte de la DBP en el suero esté vacia, de manera que la fijacién de 25(0H)D y 1,25(0H)20 a la albimina también influiria en la fraccién libre. En el caso de 25(OH)D se estima que menos del 0,1% de los niveles circulantes totales de este metabolito son la fraccién libre. Un segundo aspecto es que modificaciones dietéticas pueden influir en la afinidad de la DBP por los metabolites de VD, como, por ejemplo, los acidos grasos poliinsaturados que disminuyen la afinidad de union y, por lo tanto, modificar su biodisponibilidad. En este sentido, no se conoce el comportamiento de la 25(OH)O libre en pacien- tes que reciben suplementos de VD tanto por via oral como parenteral y es importante puesto que, teniendo en cuenta {ue las concentraciones séricas de 25(0H)D correlacionan con la concentracion de DBR, puede que estos suplemen- tos no modifiquen la concentracién de 25(OH)D ni total ni 180 libre. Asi, se ha descrito que las concentraciones séricas totales de 25(0H)D, 1,25(0H)2D y DBP tras suplementos con D3 0 V2 no modifican al inicio del tratamiento, aunque al final del mismo los niveles séricos de 25(0H)D3 aumentan significativamente mas que los de 25(0H)D2, modificandose también la concentracién de DBP en el suero, pero-en cambio {as nivetes de 25(OH)D libre o 25(0H)0 biodisponible fueron similares tanto con suplementos de VD 2 y/o VD 3. La menor eficiencia de la VD 2 para elevar los niveles séricos totales de 25(OH)0 frente a la VD 3 se ha atribuido a que 25(H)02 tiene una menor afinidad para unirse a DBP en relacién con 2510H)03.. Un tercer factor que influye en la retacién DBP con ta fraccién libre es que la DBP presenta variaciones fenotipi- cas que influyen en su afinidad con los metabolites de VD. Estas variaciones representan que la DBP esta constituida or proteinas que tienen algunas diferencias y que estan relacionadas con el componente del grupo-especifico (Gc) 1f, Gets y Ge2, y que tienen que ver con polimorfismos en el gen de la DBP 0 gen Ge. Estas variaciones se producen por secuencia de aminoacids distintos de la DBP (Gcts, GcrT, yGc2) que alteran la afinidad de unién a los metabolitos de VD para la DBP, de forma que aquellos que muestran Getf tienen la mas alta avidez y los de Gc2 la mas baja", y ello se compensa con variaciones en los niveles séricos de DBP siendo el Gc2 el menos alto y el Gcif el mas alto™, fs decir, a menos afinidad, mayor concentracién de DBP y viceversa. Esta variabilidad en los alelos Gc se asocia a diferencias raciales, de forma que las poblaciones de razas rnegras y asiéticas muestran una mayor presencia de la forma Gcif de DBP, mientras que la raza blanca muestra con mayor frecuencia la forma Gcts. La forma Ge2, que tiene menor afinidad por la DBP, se encuentra mas en la raza blanca y fara vez se encuentra en la raza negra, de manera que se ha indicado que estas diferencias de afinidad reflejan la mayor pigmentacién de la piel. Dentro de las variaciones fenotipicas de la DBP, pueden a su vez producirse cambios derivados de polimarfismos (SNP), coma rs7O41 y rs4588, entre otros. Los polimorfismos 154588 y rs7041 estan aso” Ciados con (os nivetes de 25(0H)D mas bajos y se observan fen mayor frecuencia en hispanicos y afroamericanos”. Las ombinaciones de estos alelos pueden alterar la concentra- cién de DBP y la afinidad para 25(0H)D y 25(0H)*”. Asi, Santos et al. han encontrado que los polimorfismos rs458B y +57044 estan asociados con concentraciones de 25(QH)D mas bajas en mujeres jovenes y sanas™. Cheung et al. encuen- tran 4 polimorfisios (rs2282679, rs10741657, 1812785878 y 136013897) y describferon que mientras 152282679 esta aso- Ciado con los niveles séricos de 25(OH)D bajos, 1312785878 esta asociado solo con deficiencia de VD”. El concepto de que la internalizacién en la mayoria de las células inmunitarias es independiente de ta megalina es importante, porque implica que el acceso de los meta- bolitos de la VD a estas células podria depender 0 de la lunién a receptores Fc gamma o de la fraccion libre de la VD, que tiene una relacion inversa con las concentraciones plasmaticas de DBP y, en consecuencia, a las concentracio- res plasmaticas circulantes de VD, y es la situacién opuesta @ las células del SNC que si utitizan la internalizacion por ‘megalina. De esta forma, podria hipotetizarse que un nivel bajo de OBP podria suponer una internalizacién alta a las Células inmunitarias y opuesta a las células del SNC. J. Matias-Guiu et al, Las enzimas que participan en el metabolismo de la vitamina D Varias enzimas participan especificamente en el metabo- lismo de ta VD®. La primera es CYP2R1, que convierte la VO en 25(0H)D". Una de ellas, ta-hidroxilasa (CYP2781), ‘que es codificada por el gen CYP27B1, que ha sido citada previamente, cataliza la hidroxilacion de 25(0H)D a 1,25(0H)2D, que se unira a el VOR. La segunda es la 1,25-dinidraxivitamina D 24-hidroxilasa (24-hidroxilasa, CYP24A), que es una enzima que es codificada por el gen CCYP2AAt y actua en la degradacion a través de la hidroxila con de 1,25(0H)20 y, en consecuencia, actia en el camino ‘opuesto. Las 2 corresponden a enzimas de la superfamitia de citocromo p50. No se hallado relacién de variantes en ‘el gen que codifica la DBP con ta EM”. El receptor de vitamina D EL 1,25(OH)2D es el metabolito de la VD que se une al VOR, ‘que es un receptor nuclear. En situaciones patolégicas, el VOR puede distribuirse principalmente en el citoplasma". Cuando se produce la interaccién del VOR con su ligando 41,25(0H)2D se produce la formacion de 2 superficies de interaccion donde participan proteinas independientes & interacta con el receptor retinoide X (RXR) necesario para la unién con el ADN, que se requiere para el reclutamiento de correguladores necesarios para la modulacién genética”. La unién 1,25(H)20-VDR se dimeriza con RXR y se trans- loca al nicieo donde se une a elementos de respuesta a la ‘VO (VORE) que actuan con los genes de respuesta a la VD. Los genes diana pueden ser coactivadores 0 correpresores ya través del complejo VOR/RXR se produce una induccién © represién de la transcripcién en el que participan ATPa- sas y proteinas involucrados en el reclutamiento de la ARN polimerasa v*. Aparte de este mecanismo relacionado con \VORE, VOR puede inhibir genes antagonizando ciertos facto- res de transcripcién‘*. Existen variantes alélicas del gen VOR. Se ha descrito una mayor susceptibilidad de determi nnadas variantes a las infecciones y una mayor incidencia de ‘enfermedades autoinmunes, como la EM y el cancer, y ello podria ser debido a una reduccién de la estabilidad VOR- mRNA y, por lo tanto, a la reduccién de expresién de VOR. Existen algunas variaciones del gen VOR que conduce a un receptor no funcional‘, Se han descrito polimorfismos en ‘el gen que codifica VOR (Apal, Taql, Fokl and Bsml) y se ha encontrado estudios con asociaciones significativas a la EMO" y otras ao ‘Metabolismo de la vitamina en el sistema nervioso central ‘Aunque tradicionalmente se ha considerado que la VD parti- ipa en el metabolismo éseo, su presencia en el SNC indica ‘que acta en algunas de sus funciones, incluso es conside- Tada como un neuroesteroide™. La 25(0H)D se encuentra fen el LCR de pacientes con EM y en los sujetas de contrat ¥y se correlaciona positivamente con 25(0H)D sérico”, y los Vitamin D y remielinizacién en la esclerosis miltiple niveles de DBP también estén presentes en el LCR de con: troles y son mas prevalentes en los pacientes con EM". Esto confirma que la VO y su principal proteina transportadora acceden al SNC. En a EAE, se ha demostrado un aumento en la expresin de mRNA-VDR y de mRNA-CYP27B1 en el SNC frente a controles"'. Teniendo en cuenta que la expresion de VOR y CYP27B1 esta presente en neuronas y astrocitos dde donantes sanos, se podria formular la hipdtesis que la VO puede tener acciones especificas sobre el SNC. En este sentido, ha sido descrito que en cultivos in vitro de células sliales suplementados con 1,25(0H)203 la glia muestra efec- tos inflamatorios”, lo que apoyaria un potencial terapéutico fen la EM, Considerando que 1,25(0H)2D puede atravesar la barrera hematoencefalica y que la mayoria de las células,

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