Scribd Logo
Upload

Welcome to Scribd!

  • Curs 10 PDF

    Uploaded by

    David Chirita
    5 views20 pages

    Original Title

    Curs 10.pdf

    Copyright

    © © All Rights Reserved

    Available Formats

    PDF or read online from Scribd

    Did you find this document useful?

    Is this content inappropriate?

    Report this Document

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    5 views20 pages

    Curs 10 PDF

    Uploaded by

    David Chirita

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    of 20
    Raspunsuri Imune mediate celular Raspunsurile imune mediate celular si cele mediate umoral au roluri diferite in protectia gazdel Protectia prin anticorpi se adreseaza patogenilor aflati in afara celulelor. Principalul rol al imunitatt Ccolulare este acela de a detecta si elimina patogenii intracelulari. Imunitatea celulara poate detecta si elimina de asemenea celule cum ar fi celulele tumorale, care au suferit modificari genetice sau care exprima antigene care nu sunt caracteristie celulelor normale. Imunitatea celulara este asigurata atat de catre celule specifice cat si ne-specifice. Celulele specifice includ limfocitele T citotoxice (T. sau CTL) CD8+ si limfocitele T helper CD4+ secretante de citokine, ‘are mediaza reactia de hipersensibilitate de tip intarziat (DTH ~ delayed type hypersensitivity). Celulele ne-specifice includ celulele NK si celulele ILC, precum si celule ne-limfoide cum ar f macrofagele, neutrofilele si eozinofilele. Activitatea tuturor acestor celule, specifice sau ne-specifice pentru antigen, depinde de concentratia locala a unor diverse citokine. Limfocitele T, celulele NK si ‘macrofagele sunt cele mai importante surse de citokine, CChiar daca imunitatea umorala si cea celulara au caracteristcldiferite, ele nu actioneaza independent tuna de cealalta. Macrofagele, celulele NK, neutrofilele, eozinofilele pot actiona asupra tintelor prin intermediul receptorilor Fc care leaga anticorpil atasati Ia acestea. Raspunsurile efectori Ne putem da seama cu usurinta de importanta raspunsutilor efectori atunci cand exista o deficienta a acestora.. Sindromul di George este o afectiune congenitala in care, printre altele, timusul nu se dezvolta si, ca lurmare, nu se vor putea forma limfocite T. Datorita’ imposibilitatli de a face fata patogenilor Intracelulari, copili cu sdr. Di George sunt in pericol chiar si in situatia administrarii unor vaccinuti anti-virale cu patogeni atenuatl. In general, afectiunea este mortala, Efectori R.1. mediate celular pot fi impartt! in 2 categorii majore: 1. celule efector care au un efect citotoxic direct. Acesti efectori elimina celule straine sau self alterate prin producerea unel reactit citotoxice care determina liza tintel, Celulele efector citotoxice pot fi ‘rupate in limfocite T citotoxice antigen-specifice (CTL) si celule nespecifice cum ar fi celulele NK si macrofagele. Celulele tinta fata de care acestea sunt directionate includ celule allogenice, celule ‘maligne, celule infectate viral si celule conjugate chimic. 2. celule efector CD4+ - subpopulatia care joaca un rol in reactlle de hipersensibiltate de tip intarziat. Proprietati generale ale celulelor T efector Celulele T efector au 0 serie de proprietati care le diferentiaza fata de celulele naive. Stringente de activare Limfocitele T aflate in diferite stadii de aliferentiere vor necesita nivele diferite ale semnalulul co- stimulator. Astfel, daca pentru limfocitele naive semnalul co-activator este obligatoriu pentru activare (in absenta acestuia obtinandu-se anergia), in cazul celulelor efector si a celulelor cy. memorie Ssemnalul activator se poate dovedi suficient. Chiar daca acest aspect nu este complet elucidat, exista deja o serie de explicati. Astfel, Izoforma CD45 RO, care se gaseste pe suprafata celulelor cu memorie, se asociaza mult mal bine cu complexul TCR si co-receptorl sai decat izoforma CD45 RA. Ca Uurmare, limfocitele T devin mai sensibile la activarea prin TCR. In plus, deoarece nu mal depind in mod esential de semnalul co-stimulator, pot fi activate si de catre complexe MHC/peptid de pe ‘suprafata unor celule tinta sau a unor APC-uri neprofesionale, care nu prezinta moleculele B7. Moleculele de adeziune CD2 si LFA-1 sunt molecule de adeziune prezente pe suprafata limfocitelor T care leaga LFA-3 si respectiv ICAM. Nivelul de expresie al moleculelor de adeziune este de 2-4 ori mai mare pe suprafata Celulelor efector decat pe suprafata celulelor naive, cea ce permite 6 legare mult mai eficenta la suprafata APC-ului sau a unor diverse tinte celulare care au nivele scazute de molecule de adeziune. Interactiunea initiala dintre limfocitul T efector si APC sau celula tinta este slaba, oferind posibilitatea TCR-ului sa scaneze membrana si sa detecteze eventuale peptide specifice prezentate de catre MHC. Daca nu este gasit un astfel de peptid, limfocitul T se desprinde de membrana celellalte celule. Din contra, recunoasterea unui complex MHC/peptid conduce la transmiterea unui semnal care are ca rezultat si cresterea afinitatii LFA-L pentry moleculele ICAM. Ca urmare, limfocitele Ti raman strans legate de suprafata macrofagelor, limfocitele Tie ramman strans legate de suprafata limfocitelor B, iar limfocitele T citotoxice se leaga strans la suprafata celulelor tinta. Expresia de molecule efector Limfocitele T efector exprima o serie de molecule care pot fi membranare sau soluble, Cele membranare apartin familie TNF (tumor necrosis Factor) sl Includ FasL (pe suprafata CTL), TNF-B pe suprafata limfocitelor Ty; si CD40L pe suprafata limfocitelor Tio. Flecare populatie de celule T efector secreta de asemenea un panel distinct de factori solubil. Astfl, CTL secreta citotoxine (perforine si granzime), precum si citokinele IFN-y si TNF-B. Limfocitele Tx Secreta seturi distincte de citokine, Primelor doua subpopulatii de limfocite T, caracterizate initial la soarece, li se adauga astazi o multitudine de alte subpopulati care atesta extraordinara plasticitate a limfocitelor CD4+. Aceasta flexibiltate in procesul de diferentiere este cea care permite ca raspunsul sistemulul imun sa se realizeze intro maniera care tine cont de stimulii din mediu, Echilibrul corect dintre subseturile de limfocite T este critic nu numai pentru a initia si desfasura un raspuns corect, dar si pentru a preveni o activare defectuoasa, Pe langa subpopulatile cu rol efector propriu-zs, sisternul imun genereaza subpopulatil cu rol reglator. ‘Treg (T reglatorl) naturale apar in timus si prezinta CD4+, CD25+, Foxp3+. Limfocitele regiatori Inductibile se dezvolta in conditit particulare de expunere subliminala la antigen si/sau co-stimulare; ‘aceste celule se diferentiaza in Th3 sau Tri dupa activare’. FasL, perforinele si granzimele mediaza distrugerea tintel de catre CTL. TNF-B atasat la membrana si IFN-y si GH-CSF solubile determina activarea macrofagelor de catre linfocitele Tws. IL-4, IL-5 si IL-6 ‘solublle oaca un rol in activarea limfocitelor B de catre limfocitele Twa Limfocite T helper La mijlocul anllor 1980, au fost evidentiate la soarece 2 subtipuri de limfocite Th, care au fost denumite Thi (care secretau IL-2, IFNy si limfotoxina) si Th2 care secretau IL-4 si IL-5. Aceste profluri diferite de secretie se corelau totodata si cu functi diferite. Limfocitele Thi pareau mai degraba responsabile pentru raspunsurile imune mediate celular si pentru raspunsurile directionate Impotriva patogenilor intracelulari, in timp ce limfocitele Th2 pareau predominant responsablle pentru sustinerea RI umorale necesare pentru eliminarea patogenilor extracelular. La sfarsitul anilor 1990 au Inceput sa apara primele date despre limfocitele T reglatoare (Trea), Specificarea subseturilor incepe in timus si continua in periferie. Procesul de specificare reprezinta un proces de maturare reversibila, care permite celulelor T CD4+ sa poata urma cai de diferentiere alternative, in functie de semnatele receptionate din mediu. Astfel de sernale includ citokinele care redomina’in mediul respectiv, profiul receptoriior pentru citokine, expresia factorlor transcriptional Si remodelarea diferentiata a locilor care regleaza productia de citokine. Dar plasticitatea limfocitelor T CD4+ este cu mult mal mare, la ora actuala find identificate numeroase populatiltranzitori, care sunt apabile sa produca citokine extrem de heterogene. Aceste citokine permit ca limfocitele sa converseze cu alte populatl limfocitare T, naive, efector, cu memorie sau reglatori (cross-talk). Prin stimulare continua, ca urmare a remodelaril cromatinel si astfel accesibilitati la nivelul locilor care contine genele pentru citokine, dupa un numar de 4-6 cicluri de diviziune, celulele T CD4--ajung sa dezvolte pattern-uri stablle ale expresiel de citokine. Jn buna masura, semnalele primite din micromediu sunt furnizate de catre APC. Intr-un stadiu precoce al une! infecti, macrofagele ar putea fi APC-ul dominant, iar aceasta celula prezentatoare de antigen prezinta antigenul mai eficient pentru limfocttele Thi, promovand diferentierea acestui subset. Daca Infectia ajunge insa s2 fle controlata, catre sfarsitul RI primar numarul de limfocite B creste, iar acestea vor induce diferentierea limfocitelor Th2, ceea ce arata ca exista o anumita dinamica in ‘generarea acestor doua subpopulatil. In plus, atunci cand SI raspunde fata de un antigen complex, diferitele peptide imunodominante pe care le are in campozitie pot induce raspunsuri in care sunt ‘generate si clone Thi si clone Th2; doar una dintre aceste subpopulati va fi insa imunodominante si va determina in final inhibarea celeilalte subpopulati. Sub influenta IL-2, in 48h apare proliferarea limfocitelor Th, lar celulele (blasti) care rezulta sunt denumite Th, find capabile sa secrete simultan IL-2, IFNy si IL-4. Dovezile experimentale sugereaza insa ca ThO Feprezinta mai mult decat un simplu precursor. O astfel de subpopulatie a putut fi sgenerata prin stimularea repetata a unor limfocite T C4 cu doze moderate de antigen, in prezenta Constanta a unor cantitati moderate de IL-4 si IFNy. Dupa 48-72h de la stimulare, majoritatea Tho incep sa se diferentieze in celule efectoril functionale. Aceasta diferentiere necesita 3 elemente: = Antigenul trebuie sa fie prezent pentru a mentine stimularea progenitorilor pe masura ce se dliferentiaza, Citokine = _ Receptor! pentru citokine Patru eitokine particulare sunt importante: TL-12, 1L-27 si IFNy (pentru diferentierea in Thi) si IL-4 (pentru dlferentierea in Th2). In timpul diferentier fiecare ThO castiga sau pierde expresia unor gene care codeaza pentru anumite citokine sau receptori, ceea ce determina fata de care citokine va fi capabila celula sa raspunda sau sa secrete. Patogenil care nu reusesc sa induca productia de IL-12 ‘sau IL-27 de catre APC-uri (macrofage, DC) vor conduce la inducerea de Th2. Tipul de co-stimulare va infiuenta de asemenea diferentierea. Angajarea CD28 de catre B7-1 va favoriza diferentierea in Thi, in timp ce legarea lui B7-2 va induce crestere a secretiei de IL-4 si astfel inducerea de Th2, " Limfocitele reglatorii induetibile pot fi nu numai CD4+ dar si CD8+. @xx | tan mci act Ke nova oo NR Ls Cities tor ‘Sten ‘opanet y ms aca? erste acer fe ‘Aewgens—Fing) ‘Angajarea anumitor TLR-uri de pe suprafata DC face ca acestea sa secrete IL-12, promovand astfel Thi. Exista insa dover! experimentale care arata ca si tipul de DC conteaza. Astfel, DC1 induc diferentierea in Thi, in timp ce DC2 (plasmacitolde) induc Th2. Ali cercetatori afirma ca tesuturile (prin secretia de factori solubili particular) in care se produce RI ar putea instrui DC in ce fel sa Influenteze diferentierea. Este posibll insa ca dlferentierea catre Th2 sa fle calea automata de diferentiere, din care limfocitele sa fie deturnate de IL-12. Thi sustin RI mediate celular prin secretia de IFNy, IL-2, limfotoxina a (LTa) si GM-CSF. IFNy si LTo activeaza macrofagele si le determina sa secrete citokine aditionale, sa devina fagacite mai potente si determina cresterea productie! de NO. Cresterea expresiei de Fc)R de mare afinitate permite ca aceste celule sa participe la efecte de tip ADCC. Prin productia de IL-2 va fi promovata atat proliferarea limfocitelor T cat si a limfocitelor 8, iar IENY va influenta comutarea de clasa catre izotipuri ideale Pentru opsonizare, fagocitoza si activarea_complementului. Citokinele Thi vor induce sau vor determina amplificarea expresiel MHC II, precum si a moleculelor TAP. Activarea limfocitelor Tc este sustinuta prin intermediul IL-2 si IFNy, precum si prin intermediul contactulul CD40-CD40L. IFNy, tL-2 ‘figaea, IgG2n 2 1p Differentiation, micas, we] ||] EY petiaten TAP Te MHC class I, TAP, phagooytosis, FoR, 1 'NO production, ROIs, ADCC, cytokines ‘Th2 secreta IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 si GM-CSF. O functie majora a acestel subpopulati este de a sstabili contactul cu ‘limfocitele '& prin intermediul CD40L-CD40. IL-4 si IL-5 influenteaza comutarea de clasa catre IgA, IgE si 19G4, izotipuri care nu determina activarea complementulul si ADC, ceea ce reprezinta un avantaj in combaterea antigenulul fa nivelul situsurilor mucoase, unde este preferate_neutralizarea in absenta inflamatiel. IL-5 este o citokina importanta pentru cresterea, dliferentierea si activarea eozinofilelor, celule cruciale pentru eliminarea parazitilor de dimensiuni mari. IL-3, IL-4 si IL-10 actioneaza conjugat pentru activarea mastocitelor, iar stimularea simultana a mastocitelor si eozinoflelor reprezinta, impreuna cu secretia de IgE, un element important. in instalarea reactilor alergice. 1L-10 inhiba functile efector ale macrofagelor, abroga productia de IL- 12, inhiba expresia MHC I si B7 de pe suprafata DC, dar amplifica expresia MHC II pe suprafata limfocitelor B. IL-4 si IL-13 inhiba productia de citokine pro-inflamatori, inhiba productia de NO si ‘cad expresia FeyR de pe suprafata macrofagelor, OC si celulelor B,\dar In schimb stimuleaza proliferarea limfocttelor B Hiperactivarea macrofagelor de catre Thi determina cresterea capacitatllacestor celule de @ face fata patogenilor dar, in unele situati, conduce la consecinte patologice, descrise ca reactil de hipersensibiitate intarziata. Acest termen vine sa desemneze o reactie inflamatone care este observata la individul deja sensibilizat dupa cca. 2-3 zlle de la contactul cu antigenul. HEE BE MAC class I , MIA cass protteration 4 No_producton FoR BY, TNF. ADCC, ti 1p Aalialon, pp Dilfrentaion, protteration activation Th7 ‘Thi? reprezinta un alt subset de celviele CD4+ activate de catre antigen. Aceste celule secreta citokine din familia IL-17, in special IL-17A si IL-17F, precum si 1L-22. I-17 si TL-22 sunt citokine pro-inflamatorii, cu alte cuvinte stimuleaza raspunsurile inflamatori, in special la nivelul situsurilor mune. Limfocitele Th17 si citokinele secretate de acestea au fost identificate in anumite afectiuni (Filey | | 12 Id us| [12 Ls Le start | | stare STATE STATS STATS STATS Toot GATA3 ROR)T Bel6 FoxP3 = Limfocite T reglatoare/supresoare Primele dover! experimentale legate de existenta unor limfocite T capablle sa suprime raspunsurile altor limfocite au aparut in anii 1970. Faptul ca nu a putut fi izolata aceasta populatie celulara a facut a existenta el sa fie ulterior pusa la Indoiala. Odata cu caracterizarea cltokinelor si descifrari actiuni acestore, precum si a evidentierii de subtipurt de limfocite T helper, Identificarea in anil 1990 a unui subgrup de limfocite T cu rol supresor, capabil sa inhibe functia altor limfocite T, a suscitat din nou interesul. Una dintre observatile experimentale cheie care a condus la acceptarea limfocitelor reglatoare a fost ea care a aratat ca soarecl timectorizati la nastere dezvolta autoimunitatl, care pot fi insa prevenite prin transferul de splenocite de la soareci netratati. Activitatea supresorie a fost legata de © populatie de limfocite T CD4+ care a fost denumita ,supresoare” sau natural reglatoare" (T regulatory ~ Tred). Aceste limfocite exprima pe suprafata CO25+ - lantul a al receptorului pentru IL-2. Molecula CD25 nu este insa exprimata exclusiv de catre limfocitele T reglatoare, cl si de celulele CD4+ activate (efector) Ca urmare, izolarea limfocitelor Treg pentru studi functionale s-a dovedit a f, din nou, dificil, Solutia pentru aceasta problema a venit din partes unel afectiuni murine (boala Scurfy) si a unei afectiuni umane (IPEX ~ immune disregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome) ‘care au condus la indentificarea unui marker specific al Treg, denumit FoxP3 (Forkhead box P3). FoxP3 ceste un marker de transcriptie care este necesar pentru dezvoltarea Treg in timus si care face ca limfocite T non-reglatorii sa dobandeasca activitate supresoare in periferle. S-a demonstrat ca 0 ‘mutatie X-inlantuita a genei FoxP3 observata la soarecii Scurfy sila oament in boala IPEX conduce la © autoimunitate severa la mascull afectat. In afara de FoxP3 (marker intracelular), recent a fost descoperita 0 molecula de suprafata, numita GITR (alucocorticoid-induced TWF receptor family related gene), pe care Treg o exprima in cantitati crescute. Celulele ‘Treg naturale (CD4+, CD25+, FoxP3+) reprezinta o linie distincta de celule T care este selectata in timpul dezvoltarl timice. Aceste celule reprezinta aproximativ 10% din totalul limfocitelor T CD4+ peniferice. Depletia Treg ia soareci conduce la autoimunitati organ-specifice, cum ar fl tiroidita, gastrta, diabet tip I, afectiuni care pot fl reversate prin aportul de celule T reglatoare. In plus fata de rolul lor in mentinerea tolerantei fata de self, Treg pot suprima reactia grefa contra 4gazde, raspunsurile imune fata de celule tumorale, alergeni si patogeni, precum si raspunsurile imune fata de organele transplantate. Treg necesita IL-2 pentru mentinerea ca populatie celulara si activare si s-a aratat ca utilizeaza un repertoriu vast de receptor! pentru antigen. Totodata, aceste celule par sa prezinte o afinitate crescuta fata de complexele MHC TI/peptid self. Activarea lor necesita legarea specifica a TCR-ului, dar, odata activate, functia lor supresoare este independenta de antigen. Ca urmare, Treg pot suprima actiunea lunor lintfocite efector CD4+ sau CDB+ autoreactive, care sunt specifice pentru alte antigene decat limfocitele reglatoare. Treg pot suprima si limfocitele 8, celulele dendritice si celulele NK. Au fost propuse mai multe ipoteze pentru mecanismele supresoare ale Treg. Davezile experimentale sugereaza ca CTLA-4, care este exprimat in mad constitutiv pe suprafata Treg, joaca un rol important Pentru actiunea supresoare a acestora, de vreme ce blocada CTLA-~4 conduce Ia autoimunitati specfice de organ. Interactiunea CD80 (B7-1) si CD86 (87-2) de pe APC-uri cu CTLA-4 de pe Treg furnizeaza lun semnal co-stimulator care induce activitatea supresoare a acestora din urma, Lymphocyte activated gene 3 (LAG-3), 0 molecula de adeziune asociata lui CD4, care leaga MHC II, este exprimata Pe suprafata Treg. Prin legarea la MHC II, LAG-3 se pare ca joaca de asemenea un rol in inducerea activitati supresoare a Treg Treg ar putea determina scaderea expresiel (down-regulation) moleculelor CD80 si CD86 pe suprafata colulelor dendritice, transformand aceste celule in activatori mal siabl al celulelor T efector. Supresia celulelor T care raspund fata de antigen implica inhibarea activarii si proliferari lor, precum si Inhibarea secretiel de IL-2. S-a aratat astfel ca IL-10 si TGFB (transforming growth factor) sunt nnecesare pentru actiunea supresoare a Treg. Experimentele au dovedit ca secretia de IL-10 de catre Treg in lamina propria controleaza colita, prin suprimarea limfocitelor T autoreactive rezidente. Cu toate acestea, in vitro, blocarea IL-10 nu canduce la abrogarea supresiel Inflamatorii autoimune, cum ar fi artrita reumatoida?, scleroza multipla®, psoriazis* si 18D (inflammatory bowel disease). 1L47 stimuleaza multe celule ale apararil ne-specifice - in special neutrofile, care sunt recrutate la sediul inflamatiel si activate, precum si alte tipuri de celule - endoteliale si epiteliale, pe care le determina sa sintetizeze citokine ca IL-1, IL-6 si TNFa, care conduc de asemenea Ia inflamatie. In plus, I-22 induce celulele epiteliale sa sintetizeze produsi antibacterieni, care Joaca un rol protectiv in Taspunsurile fata de bacteri la nivelul suprafetelor mucoase. ‘Studi recente sugereaza ca subsetul Th17 este implicat in raspunsul fata de bacteriiextracelulare cum {ar fi Borrelia burgdorferi (0 spirocheta) si fungi (Candida albicans, Aspergillus fumigatus). Thi si Th2 {au afecte minore asupra acestor patogeni, ceea ce sugereaza ca subseturile Tal, Th2 s\ Thi7 raspund fata de patogeni diferiti, iar actiunile acestor celule CD4+ nu se suprapun, coerce! signature Acton Major ettector Imari ng otvirar or Soctetlipntcted fst cate Responses to ‘worms an ergens Prottammatory: oa sd entracelutor Seer nabs tuncon of ~-@ar @:" ‘@-@" 4,” sans Lain = Teance * Artrita reumatoida este 0 poliartrita inflamatorie simetrica, eronica. Unii pacienti prezinta si ‘manitestari extra-articulare * Scleroza multipla (MS — multiple sclerosis) este o afectiune caracterizata prin aparitia unor placi dure (sclerotice) la nivelul materiei albe din SNC, care conduc la disolutia mielinei. Aceasta are ca rezultat 0 serie de simptome cum ar ataxia, miastenia, paralizia membrelor, incontinenta urinara, orbirea. * Psoriazisul este o afectiune autoimuna cronica a carei caracteristica este data, in general, de aparitia ‘unor placi formate prin ingrosarea epidermului Implicarea TGFB de suprafata de catre Treg a fost comunicata in supresia mediata de contactul direct Celula-celula. In schimb, Treg izolate de la soareci deficient! in TGFB prezinta in continuare activitate imunosupresoare, astfel ca TGFB s-ar putea sa fle implica mai degraba in mentinerea limfocitelor Treg. Devine din ce in ce mai evident ca limfocitele Treg CD4+ CD25+ joaca un rol important in clinica ‘Amplifiarea acestel populstii ar putea fi extrem de importanta In tratamentul unor afectiuni autoimune si pentru aninilarea rejetului allogrefelor. Invers, depletia acestor celule ar putea amplifica, raspunsurile imune fata de vaccinuri tumorale sau fata de agenti patogeni precum HIV. In cadrul subsetului T CD4- au mai fost identificate alte doua tipuri de celule cu activitate supresoare: celule T reglatoare tip 1 (Tri) si T helper 3 (7,3). Acestea sunt cunoscute sub numele de celule T Feglatoare ,adaptative", deoarece formarea lor este indusa din celule T naive de catre antigene spectfce, Intr-un anumit context de citokine. Aceste celule induc supresia prin intermediul unor citokine cum ar fi cele mentionate anterior, TGFB si IL-10. Limfocite Treg induse pot fl CD25- sau CD25* si pot fi deosebite doar dupa profilul lar de secretie, ‘Trl sunt activate in vitro prin stimulare cu TL-10 si produc cantitati insemnate de TGFB, citokina responsabila pentru functia lor Imunosupresoare, foarte putina IL-2 si nu produc IL-4. Tri par sa fle Implicate in medierea protectiel impotriva IBD (inflammatory bowel disease) la soarec! si a diabetulul autoimun la sobolani, dar rolul lor in protectia impotriva afectiunilor autoimune umane ramane neciar. ‘T\3 au fost descrise intial in studii asupra tolerantel orale. Hranirea animalelor cu cantitati mari de antigen a condus la expandarea celulelor 7,3, care au condus la neresponsivitate fata de antigenul respectiv. 7,3 par sa fle cantonate in mucoase, unde sunt implicate in suprimarea raspunsurilor mune. Desi produc in principal TGFB, produc de asemenea cantitatl variabile de IL-10 si IL-4, care sunt responsabile pentru diferentierea lor. Absenta 7,3 este asociata cu IBD. Celutele Treg naturale si adaptative sunt implicate in mentinerea homeostaziei dintre responsivitatea muna si self-toleranta. Redundanta acestor subseturi de celule T reglatoare si rolurile lor specializate in inhibarea raspunsulut imun, precum si interrelatia lor raman a fi elucidate, Table 101 Types oF Cs" Regulatory calls Bag cm hs ™ characterise covreors" cowcons cowrcors cowenas* imorkers cna" cna ca cust Foss Foo Fos Fox Deviation ‘Thymic precrsor ‘Tho cal ¢- mature 1C Tho cll +modubsted OC + Tho c+ modlted DC “tor rep “IL10 Suppressive Intercell contact Seratn of TOF Secraon of 1 Secreto of 1-10, 165 smedanise Regulatory effects Supprestesacated Suppresses achated Suppresses acted Suppresses acthated Tels Teele Teal, Teall may induce To cel wo ‘produce Tr and Th cals Devine din ce in ce mal evident ca sistemul imun opereaza in fapt cu 0 dliversitate de limfocite Th efector. Conditii subtile de activare conduc la dezvoltarea unor subseturi limfocitare care nu sunt caracterizate inca pe deplin. Figurile de mal jos ofera o Imagine a nivelului de cunostinte la care s-a ajuns in prezent. vee - , a py a eee cat ese, ie as a ie a | | one ve cn soe GB) - 3 << naa mage Sane rafin Tice apes an ae ae Tame aan eras | aia — ‘Seed | HS uate (cS ‘roma ca Soran Cross-reglarea subseturilor T CD4+ Citokinele produse de un anumit subset CD4+ inhiba functia altor subseturi, Cele mai elocvente exemple de cross-reglare sunt oferite de: ~ IFNy, sintetizat de Thi, care inhiba dezvoltarea si functionarea Th2 = IL-4 sintetizat de Th2,’care inhiba dezvoltarea si functionarea Thi + IFNy si IL-4 inhiba dezvoltarea si functionarea Th17. Astfel, dezvoltarea fle a subsetulul Thi, fie Th2 previne inducerea subsetulul Th17. *Subsetul limfocitelor reglatoare, Treg, inhiba dezvoltarea si functionarea tuturor subseturilor de lirnfocite Th "Nu exista pana in prezent dovezi care sa ateste ca limfocitele Th17 ar fi capabile sa inhibe functionarea vreunul alt subset de limfocite Th, Ca rezultat al acestul sistem de inhibit incrucisata, raspunsul Imun fata de un anumit antigen este dlirectionat/orientat catre productia unui anumit subset de limfocite Th, a unui anumit set de citokine si deci a unui anumit tip de raspuns efector. De exemplu, in cazul unel infectil cu un virus sau o bacterie, In faze precoce a raspunsului imun, celule ale sistemulul imun precum NK si DC, sintetizeaza IL-12. Aceasta citokina va polariza RI catre Thi, ‘care va activa celule efector ce vor indeparta celulele infectate viral si bacterile, In cazul unetinfecti cu un paraait,citokina secretata precoce in cadrul RI este IL-4, care va determina polarizarea catre Th2, ceea ce mai departe va conduce la activarea eozinofilelor si sinteza de IgE. In ‘mod similar, raspunsurile fata de alergeni sunt dominate de catre citokine Th2 si comutarea de clasa catre IgE, In schimb, expunerea la TGFB+IL-21, inclina balanta dintre Thi7 si Treg catre Th17. Deoarece IL-21 este sintetizat precoce intr-un raspuns fata de un patogen sau intr-un raspuns inflamator, sinteza acestor citokine aditionale previne dezvoltarea limfocitelor Treg inhibltorii si determina dezvoltares ‘ThL?, care vor sustine un raspuns Inflamator. ‘Acest fenomen de polarizare sugereaza de asermenea posibiltati terapeutice. Devierea raspunsulul de la orientarea catre Th2*, care domina raspunsurile alergice, este o modalitate prin care se realizeaza ssdesensiblizarea” pacientilor. Tratamentele din psoriazis prin care este inhibata functia Th17, sau care ‘dezvolta limfocitele Treg in afectiunile autoinfiamatorii reprezinta o abordare terapeutica novatoare. Raspunsurile fata de unii patogeni, cum ar fi parazitil, sunt adesea mult mai complexe, deoarece un ‘anumit subset de limfocite Th poate domina raspunsul imun la un moment dat, pentru ca Intr-un alt moment al raspunsulul sa domine celalalt subset. * Prin inbibarea Th2 sau prin stimularea altor subscturi. Raspunsurile fata de o serie de antigene nepatogene nu determina orientarea fata de un subset sau altul si astfel nu apare productia unor anumite seturi de citokine. In plus, dezvoltarea si diferentierea limfocitelor Th este influentata si de alti factori, printre care calea de administrare a antigenului, concentratia antigenului sau tipul de antigen care activeaza initial raspunsul imun, Limfocite T citotoxice CTL sunt generate ca urmare a activari limfocitelor T citotoxice. Aceste celule efector au capacitat Iitice si au o importanta esentiala in recunoasterea si eliminarea celulelor self alterate (celule infectate viral, celule tumorale), precum si in respingerea grefelor. In general, CTL sunt CD8+, deci sunt MHC I restrictate; in cazuri rare exista si CTL CD4+, deci MHC II restrictate. Dat flind faptul ca aproape toate celulele nucleate din organism exprima MHC I, CTL pot recunoaste si distruge aproape orice celula alterata, Raspunsul CTL poate fi impartit in doua etape: = in prima faza, limfocitele Te naive sunt activate si se diferentiaza in CTL efector functionale + ia doua faza, CTL efector! legate la complexele MHC I/antigen de pe suprafata celulelor tinta o distrug, CTL efector sunt generate din precursor CTL. Limfocitele Te naive nu sunt capabile sa ucida celule tinta si de aceea sunt denumite precursori CTL, tocmai pentru a arata ca dpdv functional sunt imature. Aceste celule se vor diferentia in CTL functionale doar dupa activare. Generarea de CTL functionale pare sa necesite de asemenea 3 semnale de activare: 11. un semnal specific, transmis prin complexul TCR, ca urmare a recunoasterii complexulul MHC Ag; 2. un semnal co-stimulator, transmis prin intermediul moleculel CD28, care se leaga la molecula 87 de pe APC 3. un semnal indus de actiunea IL-2 asupra receptorulul de mare afinitate pentru IL-2 care conduce la proliferarea si diferentierea precursorilor in CTL efector. Limfocitele Tc ne-activate nu secreta IL-2 si nu exprima IL-2R, nu prolifereaza si nu au activitate cltotoxica. Activarea antigenica este cea care induce expresia dé IL-2 R si, intr-o masura mal mica, sinteza de TL-2, In unele cazuri, cantitatea de IL-2 secretata de catre CTL activate de catre Ag s-ar putea sa fie suficienta pentru a induce propria proliferare si diferentiere (in special in cazul CTL cu memorie, care au necesitati de activare mult mai scazute decat celulele naive). In general insa, majoritatea precursorilor CTL necesita IL-2 suplimentar, produs de catre limfocitele Ty care prolifereaza si doar astfel se diferentiaza in CTL efector. Exprimarea IL-2R doar dupa activarea de atre complexul MHC 1/Ag face ca doar precursorii CTL specific sa sufere expansiunea clonala si achiztia citotoxictati Proliferarea si diferentierea atat a limfocitelor Tya activate cat si a precursorilor CTL depind de IL-2. Dupa indepartarea Ag-nului, nivelul de IL-2 scade, cea ce induce apoptoza acestor celule si terminarea raspunsulul imun. Rolul limfocitelor Ti in generarea de CTL din precursori nu este complet cunoscut, dar este putin probabil ca Ty, si CTL sa interactioneze direct. Cu toate acestea, co-stimularea prin IL-2 este foarte Importanta in transformarea precursorilor CTL naivl in celule efector, iar limfocitele Tix Sunt Furnizori principali ai aceste! citokine. In plus, Tw ar putes induce stimularea expresiel de molecule co- stimulatoare pe suprafata APC. In acest fel, Ty: ajuta precursorii CTL sa se divida si sa se diferentieze prin generarea unui nivel adecvat de co-stimulare. CTL ucid celulele prin 2 modalitati Etapa efectorle a raspunsurilor CTL implica secvente de evenimente bine puse la punct care incep prin formarea unui conjugat efector-tinta, continua cu atacarea membranel, disocierea CTL de tinta si distrugerea celuleltinta Cand un CTL antigen-specific este incubat cu o tinta potrivita, cele doua celule interactioneaza si formeaza un conjugat. In cateva minute, este declansata 0 etapa energofaga, Ca-dependenta, in care CTL programeaza celula tinta pentru moarte. Apoi, CTL se disociaza de tinta si se va lega de o alta tinta. Intr-0 perioada oarecare de timp (de cateva ore), celula tinta moare prin apoptoza. Complexul TCR/CD3 recunoaste complexul MHC [Ag de pe suprafata celulel tinta, Aceasta recunoastere specifica a antigenulul este suplimentata de catre LFA-1 de pe suprafata CTL, care se Jeaga cu moleculele ICAM de pe suprafata celule tinta, conducand la formarea conjugatului. Activarea mediata de catre Ag a CTL converteste LFA-1 dintt-o molecula cu aviditate scazuta intr-una cu aviditate crescuta. Datorita acestui fenomen, CTL adera si formeaza conjugatele numai cu celulele tinta potrivite, care expun pe suprafata antigenul prezentat de catre MHC 1. LFA-L ramane ca rmolecula cu aviditate crescuta timp de 5-10 minute dupa activarea mediata de antigen, dupa care se intoarce in starea de aviditate scazuta. Aceasta scadere a aviditatl ar putea facta disoclerea CTL de ccelula tint. Stusdile de microscopie electronica efectuate asupra CTL in cultura au relevat prezenta de granulatii de stocare intracelulara electrono-dense. Analiza continutului or a aratat prezenta unor monomeri de 65 kDa ai unei proteine formatoare de por! numita perforina precum si a unel serit de serin-proteaze humite granzime (sau fragmentine). Precursorii CTL nu au astiel de granule si perforine; granulele citoplasmatice apar doar dupa activare, continand monomeri de perforinca nou-sintetizat Imediat dupa formarea conjugatului CTL-celula tinte, aparatul Golgi si granulele de depozit se reorienteaza in interiorul citoplasmei CTL pentru a se concentra in proximitatea jonctiunil cu celula tinta. Monomer de perforina si granzimele sunt elberate prin exocitoza in spatiul de jonctiune dintre efector si tinta. Cand perforinele intra in contact cu membrana celulel tinta, sufera o madificare ‘conformationala prin care isi expun domeniul amfipatic care se insera in membrana celulel tinta. Monomer polimerizeaza in prezenta Ca" si formeaza por cilindrici cu un diametru interior de 5-20 fam. Perforinele CTL prezinta o anumita homologie de structure cu compusul C9 al sistemului complement, iar porit membranari formati de catre perforina sunt similari cu cei formati de catre sistemul complement. Formarea porilor in membrana colule! tinta reprezinta o maniera prin care granzimele pot penetra. Multe celule tinta au pe suprafata receptorul pentru manoza 6 fosfat, care se leaga la granzima B. Complexele granzima B-receptor pentru manoza 6 fosfat sunt internalizate si vor ajunge in interiorul vericulelor. In acest caz, perforinele sunt necesare pentru eliberarea de granzime B din vezicule, in citoplasma celle’ tints. ‘Odata ce a penetrat in citoplasma celulel tinta, granzima B initiaza o cascada de reactl care conduc la fragmentarea ADN-ului celule tinta in oligomeri cu lungimi de cca. 200 de baze azotate. Acest tip de fragmentare a ADN-ulul este tipica pentru apoptoza. De vreme ce granzimele sunt proteaze, ele nu pot fragmenta in mod direct ADN-ul, ci mai degraba activeaza 0 cale apoptotica in interiorul celule. ‘Acest proces apoptotic nu pare sa necesite mARN si sinteza de proteine nic! in CTL si nicl in celula tinta. La doar 5 minute de fa contactul cu CTL, celula tinta incepe sa prezinte fragmentarea ADN-ului Trebule remarcat ca si ADN-ul viral din celuléle tinta infectate cu virusuri este fragmentat in cursul acestui proces. Aceasta observatie arata ca liza celulara mediata de catre CTL nu numai ucide celula infectata, dar distruge si ADN-ul viral din aceste celule, lar fragmentarea rapida @ ADN-ului previne replicarea virala si asamblarea acestuia in perioada Imediat premergatoare distrugeril celulel infectate. Unele CTL foarte puternice s-au dovedit a nu avea nici perforine si nici granzime. In acest caz, citotoxicitatea este mediata de catre Fas. Aceasta este 0 proteina transmembranara care face parte din familia TWF receptor. Fas poate transmite un semnal ce conduce la roartea celulara atunci cand este legat de catre ligandul sau natural FasL. Acesta este membru al familiei TNF si se gaseste pe membrana CTL, iar interactiunea Fas-FasL declanseaza moartea celulel tinta prin apoptoza. Indiferent de mianiera de initiere ~ granzime si perforine sau Fas-FasL, rezultatul este reprezentat de activarea unei cai de semnalizare care culmineaza cu moartea celulel tinta prin apoptoza. O trasatura {2 mortl celulare prin apoptoza este implicarea unei familii de caspaze (cistein-aspartat-proteaze), ‘care cliveaza dupa un reziduu de acid aspartic. Numele de caspaza incorporeaza toate aceste elemente: cisteina, aspartat proteaza. In mod normal, caspazele sunt prezente in celule ca prosnzime Inactive ~ procaspaze ~ care necesita clivajul protedlitic pentru conversia in forma activa, Au fost descoperite mai mult de 12 caspaze, flecare cu o alta specifictate. Clivarea unei procaspaze produce un initiator activ al caspazelor, care va cliva alte procaspaze si astfel ie va activa activitatea proteolitica. Rezultatul final este dezasamblarea ordonata si sistematica a celulel CCTL utiizeaza granzimele si FasL pentru a initia cascada caspazelor la nivelul tintelor lor. Granzimele Introduse in celula tinta mediaza proteoliza care activeaza un initiator al caspazelor. In mod similar, legarea Fas de pe suprafata tintel determina activarea unul initiator al caspazelor in celula tinta, Fas este asociat cu o proteina numita FADD (Fas associated protein with death domain), care la randul e! se asociaza cu 0 procaspaza a caspazel 8. Consecutiv legarii Fas, procaspaza 8 este convertita in caspaza 8 si initiaza 0 cascada apoptotica. Rezultatul final al actiunii perforinelor/granzimelor si cali mediate de Fas este reprezentat de activarea unel cai dormante a mortilcelulare, prezente in celula tinta, Celule T cu memorie Doar o fractiune limitata de celule T antigen specifice generate in cursul RI primar supravietuieste AICD ~ activation induced cell death (care elimina majoritatea celulelor efector), mediata prin Intermediul interactiunii Fas-Fast. Deoarece celulele T activate exprima atat Fas cat si FasL, limfocitele folosesc aceasta interactiune pentru a se ucide reciproc odata ce antigenul a fost inlaturat. Celulele ‘are supravietulesc sunt sau vor da nastere limfocitelor cu memorie, ce vor supravietul dupa terminarea RI si se vor stabill in tesuturi. Populatia de limfocite T care supravietuieste este de circa 4100-1000 de ori mai mare decat cea a celulelor naive de orgine. In general, datorita celulelor cu memorie, RI II va fi mai rapid si mai puternic decat RI I, 0 diferenta care se poate atribui localizari, numarului crescut si capabiltatlor crescute ale celulelor cu memorie. Acestea recunosc acelasi complex MHC/peptid ca si cele naive sau efectorii, dar au proprietati Intermediare intre acestea doua. Majoritatea limfocitelor cu memorie se gasesc in repaus (ca si cele naive) Umfocitele T naive pot circula doar prin ganglioni limfatici; celulele T cu memorie si cele ‘efector circula mult mai amplu in organism si pot intra in tesutur ~ Activarea celulelor cu memorie seamana mai mult cu cea a celulelor efector (co-stimulare ‘minimala), dar functioneaza ca cele naive, necesitand activare pentru a genera celule efector, care sa secrete cltokine sau sa lizeze tinte. - Moleculele de adeziune exprimate de celuiele cu memorie efector sunt in general aceleasi ca la nivelul celulelor efector; *celulele cu memorie centrale seamana cu celulele naive din acest ppunct de vedere, - Durata de viata este mult mai lunga ca a celulelor naive si efector. = Limfocitele T cu memorie sunt mai rapide si mal eficiente decat limfocitele care participa la RI IL = Limfocitele T umane cu memorie sunt CD45RA-, dar exprima CD45RO. Generarea celulelor T cu memorie Unit autor! sunt de parere ca micromediul este cel care va influenta aparitia acestor celule, Atunc! cand, antigenul este prezent in cantitati scazute/maderate, cand CD28 (si/sau ICOS) de pe suprafata limfocitelor T este angajat si IL-2 (posibil si alte citokine) este prezenta in mod continu, astfel de Condit! ar putea favoriza expresia de molecule anti-apoptotice si aparitia de celule cu memorie. Atl autori au propus o teorle distincta care sustine ca celulele cu memorle se dliferentiaza din ultimele valuri proliferative ale clonel originale. Astfel de clone ar putea ajunge la situsul RI cand antigenul a fost deja aproape inlaturat. Antigenul ar fi astfel prezentat de catre APC-uri la concentratli relativ scazute, necesare tocmai pentru a evita epuizarea clonel. Daca exista si o co-stimulare adecvata prin CD28 si IL-2, atunci celula va evita AICD si va supravietui ca celula cu memorie Nil una dintre aceste teori nu a fost insa demonstrata inca. ‘Au fost identificate doua molecule chele pentru generarea limfocitelor T cu memorie: IL-7 si CD27. Expresia IL-7Ra este inhibata in timpul activarit limfocitelor T naive, dar creste din nou pe unele subseturi de celule cu memorie CD8+. CD27 este un membru al superfamiliel TNFR si se leaga la 070. Celulele T cu memorie pot fi distinse de cele naive sau efector prin expresia unor markeri de suprafata, Limfocitele Th naive exprima o cantitate crescuta de selectina L si isoformele RA si RB ale moleculei CD45, in timp ce CD44, ICAM-1, LFA-1 si VLA au o expresie joasa, Unit autori sustin ca pattern-ul de distributie al celulelor cu memorié reflecta existenta a 2 populatit diferite: memorie centrala si memorie efector. Celulele cu memorie centrale ar exprima un pattern de molecule de adeziune si de receptori pentru chemokine similar cu cel al limfocitelor naive. Ca urmare, celulele cu memorie centrale sunt recirculate prin ganglionii limfatici si rezida, in stare de repaus, in organele limfoide secundare, Aceste celule prolfereaza rapid, iar reexpunerea la antigen la nivelul ganglionilor va conduce la transformares Celulelor cu memorie intr-o a doua generatie de celule efector. Ca urmare, acest proces este mult mai lent decat cel deciansat de celulele cu memorie efector. Pe suprafata celulelor cu memorie efector este inhibata expresia moleculelor de adeziune (selectina L) sia receptorilor pentru chemokine (CCR?) exprimati de limfocitele naive. In schimb, este amplificata expresia unui set diferit de molecule, care sa permita migrarea in tesuturile periferice si situsuri inflamatoril. Un astfel de set de molecule permite celulelor cu memorie sa migreze catre piele, un alt set de molecule directioneaza limfocitele catre mucoase (pielea si mucoasele reprezentand doua bariere majore in calea penetrarit antigenelor). Aceste celule nu mai trebuie sa se diferentieze in efector, deoarece deja poseda aceasta functie Pe masura ce Imbatranese, limfocitele T cu memorie tind sa se acumuleze in sange si splina, dar nu in ganglion si tesuturi non-limfoide. Calea de administrare a antigenulul poate insa sa dicteze pattern-ul de homing al limfocitelor resting cu memorie. Setul de citokine, posibil si o cantitate oarecare de antigen rezidual, pot influenta ce molecule de adeziune vor fl exprimate sau pierdute, ceea ce va dicta tulterior in ce tesuturi acele limfocite vor avea acces sau nu. Activarea celulelor T cu memorie: ‘Activarea limfocitelor T cu memorie necesita aceleasi ele mente de semnalizare intracelulara ca si in cazul celor naive, dar exista diferente importante in modul in care sunt furnizate semnalele ‘activatoare. Deoarece limfocitele Th cu memorie sunt dispersate in situsuri anatomice diferite de cele ‘ocupate de catre celulele naive, activarea limfocitelor cu memorie depinde de interactiunea cu diverse tupuri de APC-uri. Astfel, in timp ce limfocitele Th naive sunt activate doar de catre DC in ganglioni, cele cu memorie raspund antigenulul prezentat de DC, limfocite &, macrofage aproape peste tot in organism. In mod similar, limfocitele Te cu memorie pot raspunde fata de o celula infectata localizata practic oriunde in organism, daca aceasta celula exprima camplexul MHC I/antigen potrivit. Activarea limfocitelor T cu’ memorie, atat T helper cat si T citotoxice, se asearmana mai mult cu a limfocitelor efector decat naive. Astfel, este necesara 0 concentratie a Ag-nului de 10-50 ori mai mica decat in cazul celor naive, 0 perioada mai scurta de semnalizare sustinuta si o co-stimulare redusa. Celulele cu memorie au un numar mare de agregate membranare (rafts) deja formate si nu rai au evole de co-stimulare pentru a realiza coalescenta lor. Numarul mare de molecule de adeziune si Isoforma CD45RO contribuie de asemenea le pragul scazut necesar pentru activare. Desi celulele CDB+ naive necesita adesea ajutorul limfocitelor Th pentru a se activa, cele cu memorie nu par sa alba nevoie de acest ajutor. Odata activate, celulele T cu memorie prolifereaza mai rapid si pentru o perioada mai lunga de timp, {dar si mor mai repede prin AICD atunci cand sunt stimulate prelungit. Diferentierea limfocitelor T cu memorie si functia efectorie imfocitele CD4+ si CDB+ cu memorie par sa parcurga aceleasi cai de diferentiere ca si celulele naive. Totusi, in timp ce generarea celulelor efector din limfocite naive necesita 4-5 zile, in cazul limfocitelor ‘cu memorie procesul este sernnificativ mai scurt. Astfl, in cazul CTL procesul dureaza 12 ore, ceea ce 2 facut ca unil cercetatori sa speculeze ca aceste limfoclte nu se gasesc in stare de repaus cl intr-o stare de pre-activare. Limfocitele CD4+ cu memorie se diferentiaza fle in limfocite ThL, fie in limfocite Th2, cu aceleasi proprietati ca si cele generate din celule naive, dar cresterea nivelulul ARN pentru citokine se realizeaza mult mal rapid. Durata de viata a celulelor T cu memorie Durata de viata a acestor celule este o caracteristica a clonel respective si depinde de natura antigenulul care a declansat RI I. Majoritatea celulelor cu memorie par sa aiba o durata de viata cuprinsa de la cateva luni pana la cativa ani Exista inca divergente daca persistenta memoriei Imunologice depinde de o potentiala re-stimulare periodica, similara ,gadilaril” TCR (TCR tickling) ecesara pentru mentinerea limfocitelor T mature naive in periferie, fara ca aceasta sa determine activarea. Pe de alta parte, exista dovezl ca limfocitele pot supravietui in conditile unel absente complete a antigenuiul, chiar si la soarecii care nu exprima MHC. © citokina care pare sa fie cruciala pentru supravietuirea pe termen lung, atat a limfocitelor CD4+ cat si CDB+, este IL-15. O alta aiscutie legata de celulele cu memorie este daca acestea rarman intr-o stare de repaus (si nu se divid) pana la re-aparitia antigenului, sau daca sufera un proces de diviziune lenta, Exista dover! cexperimentale care sustin cea de a doua varianta, jar IL-15 pare sa sustina acest proces proliferat. Daca exista insa un astfel de proces proliferatiy, inseamna ca trebule sa existe si un proces reglator ‘compensator care sa induca moartea celular. Celulele cu memorie pot fi stimulate de atatea ori cat sa ajunga la senescenta celulara, Patrunderea ‘unui antigen in organism va determina stimularea atat a celulelor naive cat si a celor cl memorie oe fu fost generate in cursul raspunsurilor precedente. Formarea de noi celule naive scade dupa Pubertate, ceea ce inseamna o limitare a numarului de noi celule T care sunt produse. Astfel, data flind scaderea numarulul de celule T noi ce pot fi furnizate si senescenta celulara, generarea de celule ‘efector este, in ultima instanta limitata, iar organismul devine progresiv tot mai susceptibil in fata ‘ataculul patogeniior pe masura ce inainteaza in varsta, TE Cee oi Ne uaa Nave Tel tor Fa onoy pcre ev ny hp tas (tos) foes Se dees ves rong eal 0s cs at maces Cosson comer ig) cane dono 00 im nme Dain Te pug tr acaten eatin hr citer codon sw tis Mote sey co in veh veh esmn wets am Upteso yeas Celulele Natural Killer Aceste celule au fost descoperite accidental, la soareci care prezentau tumori si care erau In fapt utiliza drept controale, dar care au dovedit 4 prezenta o activitate citoltica spontana asupra celulelor tumorale, Au fost denumite Natural Killer datorita activitat lor citotoxice nespecifice, ‘Sunt celule limfolde mari, non-fagocitice, care contin in granulatile din citoplasma perforine si ‘granzime si care, din punct de vedere functional, ucid extracelular. Citoliza poate fl indusa fie prin citotoxicitate naturala, fie prin fenomenul ADC, fle prin actiunea unor cltokine. Sunt implicate astfel in apararea imuna impotriva virusurilor, si tumorilor. Deoarece celulele NK secreta un numar Important de citokine, joaca un rol in regiarea imuna si Influenteaza atat imunitatea innascuta cat si cea adaptativa, Productia de IFN-y de catre NK poate afecta participarea macrofagelor prin activarea capacitatilor fagoctice si microbicide ale acestora. IFN-y secretat de catre celulele NK poate influenta diferentierea limfocitelor in Tix versus Ty2 prin efectele inhibitorii asupra ultimelor si poate stimula

    You might also like