JOURNAL EMERGENCY

(Pengganti Stase IGD)

Diajukan untuk
Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik dan Melengkapi Salah Satu Syarat
Menempuh Program Pendidikan Profesi Dokter Bagian Ilmu Kesehatan Jiwa
Di Rumah Sakit Jiwa Prof. Dr. Soerojo Magelang

Disusun oleh :
Fathul Karimah
30101507450

Kepaniteraan Klinik Departemen Ilmu Kesehatan Jiwa

Rumah Sakit Jiwa Prof. Dr. Soerojo Magelang
Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sultan Agung
Semarang
2020
International Journal o f Molecular Sciences
Review

Peran Inhaled Loxapine dalam Pengobatan Agitasi Akut

pada Pasien dengan Gangguan Psikiatri: Tinjauan Klinis
Domenico de Berardis 1,2,*, Michele Fornaro 3,4,, Laura Orsolini 4,5,6,, Felice Iasevoli 7, Carmine
Tomasetti 7, Andrea de Bartolomeis 7, Nicola Serroni 2, Alessandro Valchera 4,6, Alessandro
Carano 8, Federica Vellante 2,4, Stefano Marini 2,4, Monica Piersanti 9, Giampaolo Perna 10,11,12,
Giovanni Martinotti 2 and Massimo Di Giannantonio 2

1. The National Health Service, Department of Mental Health, Psychiatric Service of Diagnosis and
Treatment, Hospital “G. Mazzini”, ASL 4, 64100 Teramo, Italy
2. Department of Neurosciences and Imaging, Chair of Psychiatry, University “G. D’Annunzio”,
66013 Chieti, Italy; nicola.serroni@aslteramo.it (N.S.); federica.vellante@gmail.com (F.V.);
sfnmarini@gmail.com (S.M.); giovanni.martinotti@gmail.com (G.M.); digiannantonio@unich.it
(M.D.G.)
3. New York Psychiatric Institute, Columbia University, New York, NY 10032, USA;
dott.fornaro@gmail.com
4. Polyedra Research Group Association, 64100 Teramo, Italy; laura.orsolini@hotmail.it (L.O.);
a.valchera@ospedaliere.it (A.V.)
5. School of Life and Medical Sciences, University of Hertfordshire, Hatfield, Herts AL10 9AB, UK
6. Villa S. Giuseppe Hospital, HermanasHospitalarias, 63100 Ascoli Piceno, Italy
7. Laboratory of Molecular Psychiatry and Psychopharmacotherapeutics, Section of Psychiatry,
Department of Neuroscience, University School of Medicine “Federico II”, 80133 Naples, Italy;
felix_ias@hotmail.com (F.I.); carmine.tomasetti@aslteramo.it (C.T.); adebarto@unina.it (A.d.B.)
8. The National Health Service, Department of Mental Health, Psychiatric Service of Diagnosis and
Treatment, Hospital “Madonna Del Soccorso”, 63074 San Benedetto del Tronto, Italy;
alessandro.carano@gmail.com
9. Hospital Pharmacy, Hospital “G. Mazzini”, ASL 4, 64100 Teramo, Italy;
monica.piersanti@aslteramo.it
10. Hermanas Hospitalarias, FoRiPsi, Department of Clinical Neurosciences, Villa San Benedetto
Menni, Albese con Cassano, 22032 Como, Italy; pernagp@gmail.com
11. Department of Psychiatry and Neuropsychology, University of Maastricht, 6200 MD Maastricht,
The Netherlands
12. Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Leonard Miller School of Medicine,
University of Miami, Coral Gables, FL 33124, USA
* Correspondence: domenico.deberardis@aslteramo.it; Tel.: +39-086-142-9708; Fax: +39-086-142-
9709
Academic Editor: Irmgard Tegeder
Received: 11 December 2016; Accepted: 2 February 2017; Published: 8 February 2017

Abstrak: Loxapine adalah antipsikotik generasi pertama, termasuk dalam kelas

dibenzoxazepine. Baru-baru ini, loxapine telah diformulasi ulang dengan dosis yang lebih
rendah, menghasilkan bubuk yang dihirup yang dapat langsung diberikan keparu-paru untuk
mengobati agitasi yang terkait dengan gangguan kejiwaan, seperti skizofrenia dan gangguan
bipolar. Dengan demikian, tujuan dari tinjauan singkat naratif dan klinis ini adalah untuk
mencapai kemanjuran dan toleransi loxapine inhalasi dalam pengobatan penyakit akut pada
pasien dengan gangguan kejiwaan. Kemanjuran loxapine inhalasi telah dievaluasi dalam satu
percobaan Tahap II pada pasien dengan skizofrenia, dan dalam dua percobaan Tahap III pada
pasien dengan skizofrenia dan gangguan bipolar. Selain itu, terdapat dua seri kasus yang
dipublikasikan pada pasien dengan gangguan kepribadian dan pasien diagnosis ganda.
Loxapine yang dihirup terbukti efektif dan pada umumnya dapat ditoleransi dengan baik bila
diberikan kepada pasien skizofrenia dan gangguan bipolar yang gelisah. Dua kasus yang
menunjukkan bahwa inhalasi loxapine mungkin juga berguna untuk mengobati agitasi pada
pasien dengan gangguan kepribadian ambang dan dengan diagnosis ganda, tetapi penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas hal ini. Namun, mempersembahkan loxapine
inhalasi memerlukan setidaknya beberapa jenis kolaborasi pasien, dan tidak disarankan dalam
pengobatan agitasi parah pada pasien yang sama sekali tidak kooperatif. Selain itu, Risiko
bronkospasme terkait obat harus selalu ada Dua seri kasus menunjukkan bahwa inhalasi
loxapine mungkin juga berguna untuk mengobati agitasi pada pasien dengan gangguan
kepribadian ambang dan dengan diagnosis ganda, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan
untuk memperjelas hal ini. Namun, mempersembahkan loxapine inhalasi memerlukan
setidaknya beberapa jenis kolaborasi pasien, dan tidak disarankan dalam pengobatan agitasi
parah pada pasien yang sama sekali tidak kooperatif. Selain itu, risiko bronkospasme terkait
obat harus selalu ada Dua kasus yang menunjukkan bahwa inhalasi loxapine mungkin juga
berguna untuk mengobati pasien dengan gangguan kepribadian ambang dan dengan diagnosis
ganda, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas hal ini. Namun,
Memberikan loxapine inhalasi setidaknya setidaknya beberapa jenis kolaborasi pasien, dan
tidak bertanggung jawab dalam pengobatan agitasi parah pada pasien yang sama sekali tidak
kooperatif. Selain itu, risiko bronkospasme terkait obat harus selalu ada pertimbangkan saat
berencana menggunakan hirup, yang mengarah ke pasien yang cermat sebelum, dan setelah,
mempersembahkan. Selain itu, biaya loxapine inhalasi yang lebih tinggi, jika dibandingkan
dengan obat oral dan intramuskular, harus memilih saat memilihnya untuk pengobatan
agitasi.
Kata kunci: loxapine; dihirup; agitasi; skizofrenia; gangguan bipolar; antipsikotik; khasiat;
tolerabilitas

1. Perkenalan
Menghadapi pasien yang gelisah atau kasar merupakan tantangan bagi setiap psikiater
dan profesional perawatan kesehatan terkait, yang bekerja dalam praktik klinis "dunia
nyata" sehari-hari [ 1 ]. Meskipun agitasi atau Kekejaran gejala umum dari semua
gangguan kejiwaan, dan gangguan orang tersebut tidak melakukan kekerasan [ 2 ], tidak
diragukan lagi bahwa manifestasi ini mungkin lebih sering terjadi pada beberapa
gangguan kejiwaan (misalnya, skizofrenia atau gangguan bipolar) [ 3 , 4 ], ketika ada
kondisi penyerta (misalnya, merokok zat dan alkohol atau ketergantungan, beberapa
gangguan kepribadian) [ 5 ], atau terinspirasi oleh pengobatan [ 6 ].
Kehadiran gejala psikotik telah lama berkaitan dengan agitasi atau kekerasan, dan hal
ini sering memengaruhi opini publik tentang suatu penyakit, sehingga semakin
mempersepsikan “stigma” gangguan kejiwaan umum [ 7 ]. Meski demikian, hubungan
antara gejala psikotik dan agitasi / kekerasan, sangat kompleks [ 8 ]. Faktanya, agitasi dan
kekerasan dapat dimediasi oleh beberapa faktor yang terkait dengan skizofrenia atau
gangguan bipolar (tingkatan skizofrenia atau gangguan bipolar), seperti sensitivitas yang
meningkat terhadap ancaman yang dirasakan [ 9 ].
Ketika mempertimbangkan hubungan antara psikosis dan agitasi / kekerasan, pola
ciri-ciri kepribadian yang terkait dengan psikosis (yang disebut "ancaman / kontrol-
override", TCO) [ 10 , 11 ], telah menerima dukungan praktis sebagai variabel penjelas
yang mungkin untuk asosiasi psikosis-agresi. Seperti yang ditulis oleh Link dan Stueve [
10 ], hanya pengalaman seperti psikotik yang membuat seseorang takut akan bahaya yang
dirasakan (seperti halusinasi pendengaran, delusi penganiayaan, kewaspadaan
berlebihan), sementara tergantung batasan internal kekerasan (sistem "kontrol-override"),
dapat mendukung agitasi, agresi, dan perilaku kekerasan.
Lebih lanjut, agitasi atau kekerasan yang berhubungan dengan skizofrenia dan
gangguan mood yang membutuhkan penanganan segera, untuk menghindari cedera pada
pasien, perawat dan tenaga medis, dan lain-lain. Pedoman terkini untuk pengelolaan
agitasi parah pada skizofrenia dan gangguan bipolar harian pengobatan dengan agen
 antipsikotik dan / atau BDZ, dimulai sesegera mungkin setelah kondisi lain yang terkait
dengan agitasi dikesampingkan [ 11 , 12 ].
Sampai saat ini, ada beberapa obat yang umum digunakan untuk pengobatan akut
agitasi / kekerasan pada pasien psikiatri, dan ini termasuk antipsikotik generasi pertama
(FGA), antipsikotik generasi kedua (SGA), dan benzodiazepin (BDZ) [ 13 ]. Ada tiga rute
yang mungkin untuk mempersembahkan obat tersebut: oral, intramuskular (IM), atau
intravena [ 11 , 12 ]. Bahkan jika FGA telah umum digunakan dalam praktek klinis
selama bertahun-tahun, karena beberapa SGA (seperti olanzapine, ziprasidone, dan
aripiprazole) tersedia dalam sediaan IM yang segera dilepaskan, dan telah disetujui untuk
pengobatan agitasi akut pada pasien dengan skizofrenia. dan gangguan bipolar, ini sering
menjadi antipsikotik pilihan pertama, bersama dengan BDZ, untuk pengobatan pasien
tersebut [14] (Tabel 1 ).
Baru-baru ini, rute yang keempat (inhalasi loxapine) telah tersedia untuk pengobatan
agitasi pada gangguan kejiwaan [ 15 ]. Faktanya, loxapine, sebuah FGA, baru-baru ini
telah diformulasi ulang dengan dosis yang lebih rendah, menghasilkan bubuk hirup yang
dapat langsung diberikan ke paru-paru [ 16 , 17 ]. Dengan demikian, tujuan dari tinjauan
naratif dan klinis ini adalah untuk mencapai kemanjuran dan toleransi loxapine inhalasi
dalam pengobatan akut pada pasien dengan gangguan kejiwaan.

2. Gambaran Umum Loxapine Terhirup

2.1. Mekanisme aksi
Loxapine adalah FGA yang termasuk dalam kelas farmakologis dibenzoxazepine, dan
secara struktural terkait dengan clozapine, berbeda dari salah satu atom klorinnya, serta
penggantian kelompok diazepine dari clozapine, dengan kelompok oxazepine dari
loxapine [ 18 , 19 ]. Studi awal mengidentifikasi profil reseptor khusus untuk loxapine,
yang menunjukkan afinitas sedang-ke-kuat untuk reseptor dopamin D1, D2, dan D4, serta
reseptor serotonin 5HT2, dengan afinitas yang dapat diabaikan untuk reseptor NMDA
glutamat [ 20]. Meskipun secara tradisional, sebagai FGA, sejumlah besar penelitian yang
signifikan telah melaporkan laporan tentang farmakodinamik "atipikal" dari loxapine
(mirip dengan SGA). Memang, laporan in vitro awal menunjukkan bahwa afinitas
loxapine terhadap reseptor 5HT2 lebih tinggi dari afinitasnya terhadap reseptor dopamin
D2 [ 21 , 22 ]. Selain itu, afinitas terhadap reseptor dopamin D4 juga dilaporkan lebih
tinggi afinitas terhadap reseptor D2, dan bahkan lebih tinggi di afinitas D4 clozapine [ 20
].
Namun, temuan in vitro belum dikonfirmasi oleh studi in vivo, di mana loxapine
menunjukkan penurunan yang jelas dari rasio afinitas 5HT2 / D2 [ 23 ]. Hasil ini dapat
dipercaya pada fakta bahwa loxapine dimetabolisme secara ekstensif pada manusia, untuk
membentuk metabolit terhidroksilasi, seperti 7-hydroxyloxapine, yang telah ditemukan
memiliki afinitas 5 kali lipat lebih tinggi terhadap reseptor dopamin D2, jika
dibandingkan dengan senyawa. [ 24 ]. Sebuah studi yang lebih baru oleh Kapur et al.
lebih lanjut menunjukkan bahwa loxapine secara ekuipoten tergantung reseptor 5HT2 dan
D2 pada manusia [ 25 ], sehingga membatalkan hipotesis bahwa obat ini mungkin mirip
dengan clozapine, yang sebaliknya menampilkan afinitas dan penempatan reseptor 5HT2
yang lebih tinggi, jika dibandingkan dengan reseptor D2 [ 26 ]. Loxapine juga memiliki
afinitas yang tinggi terhadap hystaminergic H1 dan adrenergic α- 1 / α- 2 reseptor, dan
afinitas sedang terhadap reseptor kolinergik M1, yang diduga bertanggung jawab atas
sedasi [27].
Untuk menjaga hubungan antara loxapine dan FGAs, beberapa penelitian telah
mengungkapkan bahwa loxapine sebagian besar dapat meningkatkan ekspresi mRNA
reseptor D2 dan D3, mirip dengan haloperidol, dengan satu-satunya acara mRNA reseptor
D1, yang diinduksi ke tingkat yang lebih besar oleh loxapine, sehingga menunjukkan
Kecenderungan untuk menginduksi gejala ekstrapiramidal, mirip dengan FGA [28].
Selain itu, loxapine telah melaporkan untuk meningkatkan respons sinaptik di
hipokampus pada tingkat yang sama dengan haloperidol, sedangkan clozapine tidak
memiliki efek [29]. Clozapine, seperti halnya dengan SGA lainnya, dapat memfasilitasi
respon yang dimediasi NMDA dan AMPA kortikal prefrontal, sedangkan loxapine dan
haloperidol kejahatan respon rangsang [ 30 ]. Secara parameter, loxapine, bersama-sama
dengan FGA lainnya bertanggung jawab untuk menginduksi EPS (misalnya, haloperidol,
klorpromazin, fl uphenazine), telah ditemukan untuk menginduksi ekspresi gen awal C-
Fos, khususnya di daerah dorsolateral kaudatus-putamen, yang terlibat dalam kontrol
fungsi motorik. Malah, SGA seperti jubah secara khas menyebabkan Fos reaktivitas di
korteks prefrontal, nukleus accumbens, dan nukleus septum lateral, semuanya terlibat
dalam perilaku dan emosi [31, 32].
Studi praklinis perilaku telah menunjukkan bahwa loxapine dapat menginduksi
katalepsi pada tikus dengan tingkat yang sama seperti olanzapine, dan efek ini dapat
dihapuskan dengan mempersembahkan clozapine, tetapi hanya jika diberikan setelah
katalepsi berkembang dalam [ 33 ]. Dalam perbandingan stimulus diskriminatif, loxapine
hanya dapat menyebabkan generalisasi minimal, mirip dengan haloperidol, sedangkan
clozapine telah dibuktikan dapat menginduksi generalisasi dosis penuh tanpa adanya
respon kontrol [ 34 ]. Namun, hubungan struktural yang erat antara clozapine dan
loxapine dapat menyebabkan efek samping loxapine seperti clozapine, seperti
penambahan berat badan dan sindrom metabolik. Memang, sebuah penelitian in vitro
telah menunjukkan bahwa loxapine dapat mempercepat pengambilan intraseluler dengan
menghambat transportasi glukosa dengan cara yang sangat mirip dengan clozapine [ 35 ].
Berbeda dengan FGA lain, loxapine dapat mendorong pelepasan dopamin di korteks
dan nukleus accumbens yang sebanding dengan SGA, efek sebuah yang menunjukkan
loxapine memiliki profil unik, jika dibandingkan dengan obat pendamping yang lebih
dekat [ 36 ]. Yang telah dibuktikan dalam studi praklinis bahwa isomer loxapine,
isoloxapine, memiliki sifat "atipikal" (mirip dengan SGA), jika dibandingkan dengan
nenek moyangnya, diduga karena afinitas berorientasi 5HT2 dan alpha2 dengan isomer [
37 ]. Isoloxapine, jika dibandingkan dengan loxapine, berperilaku sebagai SGA, dengan
menghambat respons penghindaran terkondisi yang tidak menyebabkan katalepsi dan
hiperprolaktinemia, tetapi itu tidak menyebabkan sedikit ekspresi c-Fos di striatum
dorsolateral. Semua efek ini adalah efek yang menurut peneliti berasal dari penempatan
reseptor D2 yang sangat tinggi oleh loxapine, yang membatalkan properti "atipikal"
terkait 5HT2 mana pun yang dapat diakses oleh senyawa [ 38 ].
Studi distribusi otak telah melaporkan bahwa metabolit terhidroksilasi loxapine (7-
hydroxyloxapine), tetapi bukan nenek moyang, dapat dilokalisasi di atas semua yang lain
di striatum, menunjukkan konsistensi dengan afinitas senyawa D2 [ 39 ]. Selain itu,
pemberian loxapine intranasal cenderung menyebabkan lebih sedikit gejala
ekstrapiramidal (EPS) daripada pemberian oral, yang kompatibel dengan tingkat yang
 lebih tinggi dari 7-hidroksiloksapin yang dicapai di striatum setelah pemberian oral [ 40 ].
Terakhir, pada hewan yang dibius, loxapine intranasal mencapai bioavailabilitas yang
lebih tinggi daripada pada spesimen yang sadar, karena penekanan metabolisme hati yang
disebabkan oleh anestesi [ 41 ].
Loxapine tersedia dalam formulasi oral dan intramuskular. Pada 2012, Badan
Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui rute penghirupan loxapine (Adasuve
®) untuk pengobatan agitasi akut yang berhubungan dengan skizofrenia atau gangguan
bipolar I pada pasien dewasa, dengan formulasi 10 mg (Tabel 1 ) [ 42 , 43 ]. Namun,
loxapine inhalasi tidak disetujui untuk pengobatan pasien dengan psikosis terkait
demensia dan dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit saluran napas aktif [ 22 ].

2.2. Loxapine Terhirup: Staccato ® Pengiriman Sistem

Loxapine yang dihirup diberikan melalui alat penggerak napas sekali pakai, dosis
tunggal, dan sekali pakai (Staccato ® sistem), secara khusus dirancang untuk dengan
cepat memberikan bubuk kering obat ke dalam alveoli, dengan farmakokinetik seperti IV
yang mengarah ke efek sistemik yang cepat [ 19 ]. Dengan Staccato ® sistem, Ketika
pasien menghirup melalui perangkat selama satu kali napas normal, aliran udara
diidentifikasi oleh sensor yang dengan cepat memanaskan sumber panas baja tahan karat
berlapis loxapine, menguapkan hampir 90% loxapine yang disimpan dalam perangkat,
biasanya dalam waktu kurang dari satu kedua [ 44 ]. Kemudian, uap mendingin dengan
cepat, mengembun menjadi> 99,5% murni, partikel loxapine bebas eksipien dengan
diameter 2 lm, cocok untuk deposisi alveolar, yang berjalan jauh ke dalam paru-paru
melalui aliran udara yang dihirup dari napas pasien, memastikan penyerapan sistemik
yang cepat [ 45 ]. Seluruh proses pemberian obat biasanya terjadi dalam waktu kurang
dari 1 detik [ 24 ]. Namun, perlu dicatat bahwa beberapa derajat kerja sama pasien tidak
diragukan lagi diperlukan [ 17 ].

2.3. Studi tentang Subjek Sehat dan Farmakokinetik Loxapine Terhirup

Beberapa penelitian pada sukarelawan yang sehat telah dilakukan untuk menilai
farmakokinetik dan tolerabilitas loxapine yang dihirup [ 46 - 50 ] (Tabel 2 ). Pemberian
hasil loxapine inhalasi dalam absorpsi cepat, dengan Tmax dua menit, mencapai
konsentrasi plasma maksimum rata-rata ( C maks) dari 257 ± 219 ng / mL [ 26 , 29 ].
Loxapine dengan cepat dikeluarkan dari plasma dan didistribusikan ke seluruh tubuh.
Sebanyak 96,6% loxapine terikat dengan protein. Loxapine dimetabolisme di hati setelah
 pemberian oral, melalui beberapa jalur metabolisme [ 22 ] (hidroksilasi, N- oksidasi, dan
de-metilasi bentuk 8-OH-loxapine [CYP1A2] dan 7-OH-loxapine [CYP3A4 / CYP2D6],
loxapine N- oksida oleh fl avonoid monoamine oxidases dan amoxapine, masing-masing)
[ 51 ]. Interaksi metabolik harus minimal, karena metabolisme ekstensif melalui berbagai
jalur. Metabolit terkonjugasi loxapine dieliminasi melalui ginjal dan, pada tingkat yang
lebih rendah, tidak terkonjugasi melalui feses. Waktu paruh obat berkisar antara enam
hingga delapan jam. Tidak ada efek pada repolarisasi jantung, yang diukur dengan
interval QTc, muncul selama dua studi pada subjek sehat [ 27 , 28 ].

2.4. Uji Klinis Loxapine Terhirup dalam Pengobatan Agitasi pada Gangguan Psikiatri
Kemanjuran loxapine inhalasi telah dievaluasi dalam satu percobaan Tahap II dan
dalam dua percobaan Tahap III. Selain itu, ada dua seri kasus yang dipublikasikan (Tabel
3).
Mengenai gangguan kejiwaan, dalam studi fase II acak, tersamar ganda, terkontrol
plasebo, Allen et al. [ 52 ] mengevaluasi, baik sebelum dan setelah 2 jam, 129 pasien
gelisah dengan skizofrenia atau gangguan skizoafektif, yang diacak untuk menerima
inhalasi tunggal 5 atau 10 mg loxapine atau plasebo, dalam pengaturan klinis atau rumah
sakit. Loxapine yang dihirup menghasilkan perbaikan yang cepat pada pasien yang
gelisah, dan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kemanjuran ditemukan
untuk dosis 10 mg, bila dibandingkan dengan plasebo, dengan hasil yang menunjukkan
bahwa 5 mg mungkin juga efektif. Lesem dkk. [ 53 ] melakukan studi kelompok paralel
fase III, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, pada 344 pasien skizofrenia yang
gelisah, yang diberikan dua atau tiga dosis loxapine inhalasi (5 atau 10 mg), atau plasebo.
Mereka menemukan bahwa loxapine yang dihirup adalah pengobatan yang efektif untuk
agitasi pada skizofrenia, dan bahwa dosis 5 dan 10 mg menghasilkan penurunan yang
lebih besar secara signifikan pada Komponen Skala-Gembira-Gairah-Sindrom Positif dan
Negatif (PANSS-EC), selama periode 2 jam setelahnya. dosis pertama. Fase III terakhir,
acak, buta ganda, terkontrol plasebo, kelompok paralel dalam uji coba pasien dilakukan
oleh Kwentus et al. [ 54 ], yang mengevaluasi 314 pasien gelisah dengan gangguan
bipolar I selama 24 jam (dengan episode manik atau campuran), mengacak mereka (1: 1:
1) untuk menghirup loxapine 5, 10 mg, atau plasebo. Pemberian kedua dosis loxapine
inhalasi secara signifikan mengurangi agitasi, jika dibandingkan dengan plasebo, seperti
yang tercermin pada skor PANSS-EC, dan ini terwujud 10 menit setelah dosis 1, dengan
kedua dosis.
 Selain itu, dua seri kasus label terbuka, pada lima pasien gelisah dengan gangguan
kepribadian ambang (BPD) [ 55 ] dan 14 pasien gelisah dengan diagnosis ganda [ 56 ],
menunjukkan bahwa inhalasi loxapine 10 mg cepat, efektif, dan diterima dengan baik
pada kedua kelompok, tanpa efek samping (AE).

2.5. Efek Samping Umum Loxapine yang Dihirup pada Pasien dengan Gangguan Kejiwaan
Secara keseluruhan, dalam uji coba Tahap II dan dalam dua uji coba Tahap III.
Seperti halnya pada seri kasus, loxapine yang dihirup dapat ditoleransi dengan baik pada
pasien dengan skizofrenia atau gangguan bipolar, tanpa sedasi yang berlebihan. Mayoritas
AE ringan sampai sedang dalam intensitas dan tidak memerlukan intervensi: AE yang
paling umum pada pasien yang menerima loxapine inhalasi adalah dysgeusia, iritasi
tenggorokan, dan sedasi [ 23 - 25 ]. Seperti dilansir Citrome [ 57 ], jumlah yang
diperlukan untuk membahayakan (NNH) untuk dysgeusia, untuk loxapine inhalasi versus
plasebo, adalah 16 (95% CI 10-58) untuk dosis 5 mg dan 11 (95% CI 7-23) untuk dosis
10 mg , sedangkan NNH untuk iritasi tenggorokan hanya signifikan secara statistik untuk
dosis 10 mg (44; 95% CI 23-472). Selain itu, NNH untuk sedasi / mengantuk tidak
signifikan secara statistik baik untuk dosis loxapine inhalasi 5 atau 10 mg.
Mengenai efek samping yang parah (AEs), dalam studi Allen et al. [24 ], tidak ada
pasien yang mengundurkan diri dari penelitian karena AE. Hanya satu episode reaksi
distonik yang diamati (rahang mengepal), pada pasien dengan riwayat mengatupkan
rahang, akibat antipsikotik. Menariknya, tiga efek samping yang serius, termasuk satu
kematian, dilaporkan terjadi setidaknya enam hari setelah pemberian loxapine, tetapi
tidak ada yang dinilai oleh para peneliti terkait dengan pengobatan dengan loxapine.
Dalam uji coba Kwentus et al. [26 ], ada satu AE parah pada pasien yang diobati dengan
loxapine (sedasi pada pasien 10 mg), tetapi loxapine inhalasi umumnya dapat ditoleransi
dengan baik, dan sebagian besar AE dinilai ringan atau sedang dan diselesaikan tanpa
intervensi. Selain itu, satu pasien (kelompok 5 mg) mengalami akatisia sedang, yang
dinilai mungkin terkait pengobatan, dan yang sembuh setelah pengobatan benztropin.
Lesem dkk. [25] melaporkan AE parah untuk tiga pasien dalam kelompok 10 mg. Pada
kelompok 10 mg, satu pasien mengalami distonia leher dan okulograsi yang dinilai terkait
pengobatan, dan yang memerlukan pengobatan benztropin. Satu pasien menunjukkan
sedasi terkait pengobatan yang parah dan satu pasien berkembang menjadi gastroenteritis
menular parah yang dinilai tidak terkait dengan pengobatan, membutuhkan rawat inap
sebelum diatasi.
 Tidak ada efek pada sistem kardiovaskular (yaitu, perpanjangan QTc atau torsades de
pointes) yang diamati dengan loxapine inhalasi di semua penelitian dan temuan ini sejalan
dengan uji coba pada sukarelawan yang sehat [20 - 22 ].
2.6. AE paru dari Loxapine yang Dihirup
Karena loxapine telah diformulasi ulang untuk inhalasi langsung ke paru-paru, di
mana ia memasuki alveoli untuk akses cepat ke sirkulasi arteri, beberapa kekhawatiran
yang berkaitan dengan keamanannya telah dikemukakan, mengenai timbulnya potensi
AE, dalam bentuk asma, mengi, dan bronkospasme. Faktanya, pasien dengan penyakit
paru akut atau kronis yang signifikan secara klinis dikeluarkan dari uji klinis fase II dan
III. Menariknya, AE paru di semua studi yang ditinjau jarang terjadi dan ringan sampai
sedang, tanpa komplikasi parah atau kematian. Mengi dan bronkospasme dilaporkan
dalam satu studi acak [24 ] dan intervensi yang diperlukan (satu pasien menyelesaikan
AE ini dengan albuterol, dua embusan dengan inhaler dosis terukur).
Selain itu, Gross et al. [58 ] melakukan dua percobaan terpisah, acak, tersamar ganda,
paralel-lengan, terkontrol plasebo, membandingkan dua pemberian loxapine inhalasi (10
mg) dan plasebo, terpisah 10 jam, pada 52 subjek dengan asma dan 53 subjek dengan
obstruktif kronik penyakit paru (PPOK). Hasil spirometri, termasuk volume ekspirasi
paksa dalam 1 detik (FEV1), kapasitas vital paksa (FVC), dan FEV1 / FVC dengan
FEV1, dianggap sebagai ukuran hasil utama. Tes spirometri dilakukan satu jam sebelum
dosis pertama pengobatan penelitian, dan pada 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 10, 10.25, 10.5, 11,
12, 14, 16, 24, dan 34 jam setelahnya. dosis itu. Hasil penelitian menunjukkan bahwa
pada subjek dengan asma dan PPOK, Namun, penulis merekomendasikan bahwa
penilaian paru singkat (yaitu, riwayat dan pemeriksaan fisik skrining) harus dilakukan,
untuk memilih pasien yang sesuai untuk menjalani pengobatan dengan loxapine inhalasi.
Selain itu, mereka menunjukkan bahwa bronkodilator β-agonis kerja-pendek harus
tersedia dalam keadaan darurat medis atau psikiatris dunia nyata, ketika memilih loxapine
inhalasi untuk pengobatan agitasi.

3. Perspektif Klinis Peran Inhaled Loxapine dalam Armamentarium Obat Anti

Agitasi: Pro dan Kontra
Formulasi loxapine inhalasi dapat menjadi alat farmakologis yang berguna dalam
pengobatan agitasi akut yang berhubungan dengan gangguan kejiwaan [ 17 ,31 - 33 ].
Faktanya, loxapine inhalasi dengan cepat mengurangi agitasi akut pada pasien dengan
skizofrenia atau gangguan bipolar, melalui rute pemberian non-invasif dengan awitan
efek dalam sepuluh menit [59 ]. Selain itu, loxapine inhalasi umumnya dapat ditoleransi
dengan baik, dan AE yang paling umum adalah dysgeusia, iritasi tenggorokan, dan sedasi
ringan [48 ,52 - 54 ], yang biasanya tidak memerlukan intervensi.
Loxapine yang dihirup mungkin memiliki beberapa keuntungan jika dibandingkan
dengan obat lain yang banyak digunakan untuk mengobati agitasi akut [ 60 ]. Karena
preferensi pasien adalah masalah yang harus selalu dipertimbangkan dalam pilihan
pengobatan gangguan kejiwaan, terutama selama krisis (seperti episode agitasi yang
terkait dengan skizofrenia atau gangguan bipolar), untuk membangun hubungan
terapeutik yang valid dan sehat [61 ], preferensi pasien untuk pilihan pemberian
pengobatan telah dibuktikan. Ini mengungkapkan bahwa inhalasi dikaitkan dengan
keuntungan utilitas yang signifikan, bila dibandingkan dengan suntikan atau tablet, untuk
mengendalikan episode agitasi, dan ini mungkin benar terutama untuk loxapine inhalasi
[62 ]. Selain itu, pengiriman loxapine yang dihirup langsung ke paru-paru memiliki
beberapa keuntungan potensial. Ini termasuk onset cepat dari efek anti-agitasi (dalam
beberapa menit, biasanya 10), dan pemberian obat sistemik yang tidak terlalu invasif dan
tanpa jarum [48 ,52 - 56 ]. Lebih lanjut, formulasi loxapine yang dihirup menghindari
transit melalui sistem gastrointestinal dan, oleh karena itu, metabolisme lintasan pertama
hati mencapai ketersediaan hayati 9,1 mg dari dosis 10 mg [ 25 ].
Keuntungan besar lainnya dari loxapine inhalasi adalah kurangnya efek pada
repolarisasi jantung. Faktanya, Cassella et al. [48 ] menunjukkan bahwa dua dosis
terapeutik loxapine yang dihirup tidak menyebabkan perpanjangan ambang batas QTc,
sehingga mengkonfirmasi hasil Spyker et al sebelumnya. [47 ], yang menunjukkan bahwa
tidak ada perpanjangan interval QT yang terkait dengan dosis terapeutik loxapine yang
dihirup. Juga, dalam studi klinis pasien yang gelisah dengan gangguan kejiwaan, loxapine
inhalasi tidak menyebabkan perpanjangan QTc atau torsade de pointes [49 ,52 - 55 ].
Namun, ada beberapa kekurangan yang harus diperhatikan. Bahkan jika sistem
penyampaiannya inovatif untuk obat antipsikotik, hal itu menganggap bahwa beberapa
jenis kolaborasi pasien tidak diragukan lagi diperlukan [16 ,48 , 52 - 57 ]. Ini mungkin
benar untuk sebagian besar kasus agitasi ringan hingga sedang, dan juga untuk beberapa
kasus agitasi parah. Oleh karena itu, penggunaan loxapine inhalasi bukanlah pengobatan
lini pertama untuk agitasi parah pada pasien yang sama sekali tidak kooperatif, dan
IMmedikasi harus digunakan.
Meskipun mayoritas pengguna layanan kesehatan mental tidak tidak kooperatif, jelas
bahwa dalam praktik klinis sehari-hari, sebagian kecil namun signifikan adalah non-
kolaboratif, baik dalam pengaturan rawat inap maupun layanan darurat [63 ]. Hal ini
dapat membatasi penggunaan loxapine inhalasi dalam kebanyakan kasus agitasi parah,
bahkan jika, saat menggunakan strategi non-farmakologis seperti de-eskalasi verbal,
kolaborasi pasien akhirnya dapat diperoleh [64 ]. Selain itu, pada agitasi parah dari pasien
yang sama sekali tidak kooperatif, pengobatan IM harus digunakan ketika pasien tidak
mau menerima obat yang mereka butuhkan secara oral [63 ]. Loxapine inhalasi hanya
boleh digunakan dalam kasus pasien kolaboratif yang gelisah, tetapi agak atau sebagian,
dan dalam kasus seperti itu, obat ini mungkin berguna seperti IM SGA, untuk
mendapatkan obat penenang yang lebih cepat daripada pemberian oral [59 ]. Selain itu,
sering terjadi bahwa, dalam praktek klinis sehari-hari, pasien yang gelisah pada awalnya
dan tampaknya menerima obat oral (sering untuk menghindari penerimaan paksa), tetapi
mereka mungkin memuntahkan obat oral, atau membutuhkan waktu yang relatif lama
untuk mencapai ketenangan setelah administrasi oral.
Namun, perhatian utama adalah risiko bronkospasme terkait obat, yang dapat
menyebabkan gangguan pernapasan dan henti napas [ 65]. Perlu dicatat bahwa loxapine
inhalasi merupakan kontraindikasi pada pasien dengan diagnosis saat ini atau riwayat
asma, COPD, atau penyakit paru-paru lain yang terkait dengan bronkospasme, atau
mereka yang memiliki gejala atau tanda pernapasan akut (seperti mengi) [22 ]. Hal ini
juga dikontraindikasikan pada pasien yang memakai obat yang digunakan untuk
mengobati penyakit saluran napas dan mereka yang memiliki riwayat bronkospasme
setelah pengobatan loxapine inhalasi di masa lalu [22 ]. Loxapine yang dihirup memiliki
"Peringatan Kotak" dan hanya tersedia melalui program terbatas di bawah Strategi
Evaluasi dan Mitigasi Risiko (REMS), yang disebut "ADASUVE REMS" [66 ]. Fasilitas
perawatan kesehatan yang menggunakan loxapine inhalasi harus memiliki akses langsung
di tempat ke peralatan dan personel yang terlatih untuk menangani bronkospasme akut,
termasuk manajemen jalan napas tingkat lanjut (yaitu, intubasi dan ventilasi mekanis).
Fasilitas ini harus memiliki bronkodilator kerja pendek (misalnya, albuterol), termasuk
nebulizer dan larutan inhalasi, untuk pengobatan bronkospasme segera [67 ]. Saat
memilih loxapine inhalasi untuk mengobati agitasi pada gangguan kejiwaan, pasien harus
diskrining untuk riwayat atau gejala asma, COPD, atau penyakit paru lainnya, dan
dipantau untuk tanda atau gejala bronkospasme setelah pengobatan [68 ].
Kekhawatiran lain mungkin adalah biaya loxapine yang dihirup. Di Amerika Serikat,
biayanya relatif lebih tinggi daripada biaya pengobatan oral dan IM yang saat ini
 digunakan untuk mengobati agitasi pada gangguan kejiwaan, dan ini juga harus
dipertimbangkan dan diperhitungkan saat memilih loxapine hirup [69 ].

4. Kesimpulan
Singkatnya, selalu merupakan hal yang baik untuk memiliki obat lain untuk
pengobatan agitasi pada gangguan kejiwaan, dengan sistem penyampaian yang inovatif.
Loxapine yang dihirup telah terbukti efektif dan umumnya dapat ditoleransi dengan baik
bila diberikan kepada pasien skizofrenia dan gangguan bipolar yang gelisah, dengan onset
kerja yang relatif cepat. Namun, bahkan jika sistem pengirimannya inovatif untuk obat
antipsikotik, hal ini mengasumsikan bahwa semacam kolaborasi pasien tidak diragukan
lagi diperlukan. Dua seri kasus telah menyarankan bahwa inhalasi loxapine mungkin juga
berguna untuk mengobati agitasi pada pasien dengan BPD dan dengan diagnosis ganda,
tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mendukung hal ini. Namun, pemberian
loxapine inhalasi memerlukan beberapa jenis atau kolaborasi penuh pasien, yang dapat
dicapai dalam banyak kasus dengan menggunakan teknik de-eskalasi verbal. Selain itu,
risiko bronkospasme terkait obat harus selalu diingat saat berencana menggunakan
loxapine hirup, yang mengarah ke penilaian pasien yang cermat sebelum pemberian.
Juga, biaya yang lebih tinggi dari formulasi inovatif ini harus diperhitungkan ketika
memilih loxapine hirup untuk pengobatan agitasi. Selain itu, penggunaan loxapine
inhalasi tidak direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama untuk agitasi parah pada
pasien yang sama sekali tidak kooperatif. Berdasarkan ulasan ini, posisi yang diusulkan
dari loxapine inhalasi dalam pengobatan agitasi akut dijelaskan pada Gambar. biaya yang
lebih tinggi dari formulasi inovatif ini harus diperhitungkan ketika memilih loxapine
hirup untuk pengobatan agitasi. Selain itu, penggunaan loxapine inhalasi tidak
direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama untuk agitasi parah pada pasien yang
sama sekali tidak kooperatif. Berdasarkan ulasan ini, posisi yang diusulkan dari loxapine
inhalasi dalam pengobatan agitasi akut dijelaskan pada Gambar. biaya yang lebih tinggi
dari formulasi inovatif ini harus diperhitungkan ketika memilih loxapine hirup untuk
pengobatan agitasi. Selain itu, penggunaan loxapine inhalasi tidak direkomendasikan
sebagai pengobatan lini pertama untuk agitasi parah pada pasien yang sama sekali tidak
kooperatif. Berdasarkan ulasan ini, posisi yang diusulkan dari loxapine inhalasi dalam
pengobatan agitasi akut dijelaskan pada Gambar.1 (diadaptasi dan dimodifikasi dari
Schleifer [ 70 ]).