HALO =)

Selamat Anda sudah sampai setengah perjalanan.

Keep the good work.

1
Aspek Farmakologi Analgesik
Ferina Angelia
Dept. Farmakologi FK UKRIDA
Maret 2019

2
 Doctors put drugs
of which they know little
into bodies
of which they know less
for diseases
of which they know nothing at all.
VOLTAIRE 1694-1778

3
Definisi Analgesik
• Berasal dari bahasa Yunani : An (tdk/ tanpa) + algesis
(rasa nyeri)  Obat analgesik : Obat yg digunakan
utk menghilangkan rasa nyeri.

• Bedanya dg anestesi ?  Berasal dari bahasa Yunani :

An (tidak/ tanpa) + aesthētos (persepsi/ sensasi/
kemampuan utk merasa)  lebih luas

4
 NYERI

Diagnosis Penyakit Manifestasi Klinik

Th/ Farmakologik antinyeri :

• Indikasi : definitif/ kausatif,
simptomatik, derajat nyeri
• KI : usia extreme, ggn fs organ
• ESO 5
Th/ Farmakologik antinyeri

VAS/ Visual Analogue Scale

6
7
 5-HPETE

Leukotrienes

These inflammatory mediators activate

the nociceptors on the Aδ and c fibers 
pain & sensitization 8
9
Klasifikasi
• Analgesik antipiretik : PCT
• Analgesik antiinflamasi/ OAINS :
Aspirin, dkk
• Analgesik opioid : Morfin, dkk

10
Analgesik antipiretik (1)

11
Analgesik antipiretik (2)
Parasetamol (PCT)/ Asetaminofen
• PCT  obat lama tp mekanisme kerjanya msh blm
jelas.
• Efek analgesik & antipiretik √, efek antiinflamasi ×

12
Graham GG, Scott KF.
Mechanism of Action of
Paracetamol. American
Journal of Therapeutics.
2005;12(1).
13
Analgesik antipiretik (3)
PCT  most potent effects  SSP  peroxide tone & arachidonic acid levels <
peripheral sites of substantial inflammation.

Graham GG, Scott KF.

Mechanism of Action of
Paracetamol. American
Journal of Therapeutics.
2005;12(1).
14
Analgesik antipiretik (4)
• COX-3 is only found within the CNS  sensitivitas PCT >>> OAINS 
analgesic & antipyretic, but not anti-inflammatory action of PCT.

Munir MA, Enany N, Zhang

JM. Nonopioid Analgesics.
Anesthesiology Clin.
2007;25:761–74.
15
Analgesik antipiretik (5)

• PCT  aman & toleransi baik  ESO (-)  dosis th/

 Dosis Max : 4g/hari (dewasa), 125 mg/kg (anak) 
overdosis  hepatotoksisitas  gagal hati
• Dimetabolisme di hati  ! ggn fs hati

16
 N-acetylcysteine
(NAC)  antidotum
keracunan PCT 
efektif  golden
period 8-10 jam
paska konsumsi PCT

Munir MA, Enany N, Zhang

JM. Nonopioid Analgesics.
Anesthesiology Clin.
2007;25:761–74. 17
Analgesik antiinflamasi :
Obat Antiinflamasi Non Steroid/OAINS (1)
• MK : ↓ sintesis PG melalui hambatan enzim COX

18
19
20
21
 Calatayud S, Esplugues JV. Chemistry, pharmacodynamics, and
pharmacokinetics of NSAIDs. In : Lanas A(ed). NSAIDs and Aspirin.
Switzerland : Springer International Publishing. 2016.

Non selective
COX inhibitor

???

Selective COX-2
inhibitor 22
Analgesik antiinflamasi : OAINS (2)
Clinical Classif :
• Non selective Irreversible COX inhibitors : Aspirin
• Non selective Reversible COX inhibitors : OAINS lainnya
• Preferential COX 2 inhibitors : meloxicam, etodolac,
nabumetone
– 10‐20 fold COX 2 selective
• Selective COX 2 inhibitors : Celecoxib, Etoricoxib,
Rofecoxib, Valdecoxib
– > 50 fold COX 2 selective
• COX 3 Inhibitor ? : PCT

23
24
Analgesik antiinflamasi : OAINS (3)
PK OAINS p.u :
• ABS : cepat & lengkap p.o  peak : 1-4
jam.
• DIS : ikatan protein plasma >> (95-99%)
• METAB : hati tdk direkomendasikan
• EKS : ginjal pd ggn ht & gjl brt
Munir MA, Enany N, Zhang
JM. Nonopioid Analgesics.
Anesthesiology Clin. 25
2007;25:761–74.
Calatayud S, Esplugues JV. Chemistry, pharmacodynamics, and
pharmacokinetics of NSAIDs. In : Lanas A(ed). NSAIDs and Aspirin.
Switzerland : Springer International Publishing. 2016. 26
27
Calatayud S, Esplugues JV. Chemistry, pharmacodynamics, and
pharmacokinetics of NSAIDs. In : Lanas A(ed). NSAIDs and Aspirin.
Switzerland : Springer International Publishing. 2016.

28
Analgesik antiinflamasi : OAINS (4)

Munir MA, Enany N, Zhang

JM. Nonopioid Analgesics.
Anesthesiology Clin.
2007;25:761–74. 29
Analgesik antiinflamasi : OAINS (5)

30
Analgesik antiinflamasi : OAINS (6)
ASPIRIN (Asam asetilsalisilat/ Asetosal)
• Non selective Irreversible COX inhibitors
 durasi kerja aspirin tgtg turnover
rate (masa hdp) dari COX di bbag jar
target  bbeda dg OAINS lain yg tgtg dr
wkt eliminasi obat dr tbh

Munir MA, Enany N, Zhang

JM. Nonopioid Analgesics.
Anesthesiology Clin. 31
2007;25:761–74.
Analgesik antiinflamasi : OAINS (7)
ASPIRIN
• Efek spesial di Trombosit :
– Onset kerja aspirin di trombosit cepat  bbrp
menit stlh smp di sirkulasi presistemik.
– Trombosit adl sel tdk berinti  kapasitas
sintesis protein tbatas  COX bekerja seumur
hdp trombosit  durasi kerja aspirin seumur
hdp trombosit (8-12 hari).
– Efek muncul pd dosis rendah : 30-75 mg/hari
 hambatan sintesis TXA2  hambat agregasi
trombosit  ↑ BT
Munir MA, Enany N, Zhang
JM. Nonopioid Analgesics.
Anesthesiology Clin. 32
2007;25:761–74.
Analgesik antiinflamasi : OAINS (8)
ASPIRIN
• Efek lain :
– Analgesik : dosis menengah
300‐600mg/ 6‐8 jam  hambatan
sintesis PG
– Antiinflamasi (OA, RA, demam Rh):
dosis tinggi (3‐6 g/hari)  hambatan
sintesis PG & mediator inflam lain Munir MA, Enany N, Zhang
JM. Nonopioid Analgesics.
Anesthesiology Clin. 33
2007;25:761–74.
Analgesik antiinflamasi : OAINS (9)
ASPIRIN
• ESO :
– Salisilism (keracunan aspirin) : skt kepala, psg, ggn kesadaran, ggn
pendengaran, ggn penglihatan, hiperpireksia, hiperventilasi, bkeringat,
mual, muntah, dehidrasi, ggn asam basa, kejang, syok, s/d kematian.
– Analgesik nefropati (penggunaan kronis) : ggn ginjal s/d ggl gjl,
hiperkalemia, proteinuria
– Reye’s Syndrome : Hepato-encephalopathy  sangat fatal  KI bagi
anak < 12 th dg koinfeksi vrs, terutama cacar/ flu
Munir MA, Enany N, Zhang
JM. Nonopioid Analgesics.
Anesthesiology Clin.
2007;25:761–74. 34
Analgesik antiinflamasi : OAINS (10)
ASPIRIN
• IO :
– Menggeser ik plasma antikoagulan oral & antidiabetes
oral  ef obat tsb >>>  bahaya perdarahan &
hipoglikemia
– Menghambat efek urikosurik sulfinpirazon &
probenesid
– Ef sinergistik dg barbiturat  ef analgesik >>

35
Analgesik antiinflamasi : OAINS (11)
ASPIRIN
• Sediaan topikal :
– Asam salisilat : keratolitik, antiseptik
& fungistatik.
– Metil salisilat (wintergreen oil) :
Counterpain®  counterirritant utk
nyeri otot & sendi
36
Selective OAINS vs non selective OAINS :
- LEBIH gastroprotektif
- LEBIH beresiko ggn KV & thrombosis 
Rofecoxib ditarik dr peredaran ec ↑↑ IMA
- SAMA hepato n nefrotoksik

Pd dosis th/  20% muncul ESO ggn GI  lbh

jrg dbdgkn OAINS lain, ≈ celecoxib
Dosis ↑  ggn fs gjl & hati
37
 BSO :
- P.O
- Topikal  krim utk OA, gel utk nyeri
paska bdh gilut
- I.V  th/ patent ductus arteriosus
bayi prematur

Pd dosis th/  35-50% muncul ESO

ggn SSP : skt kpl brt, psg, migrain,
vertigo, kjg, depresi brt, psikosis,
halusinasi, kecenderungan bnh diri.
KI : lansia, bumil, riw epilepsi, riw ggn
jiwa, pykt Parkinson  resiko ESO >>> 38
t 1/2 : 45 jam
Delay onset of action
ESO ggn GI meloxicam 7.5 mg/hari <<
piroxicam 20 mg/hari  meloxicam
15 mg/hari ≈ piroxicam

1. Calatayud S, Esplugues JV. Chemistry, pharmacodynamics, and

pharmacokinetics of NSAIDs. In : Lanas A(ed). NSAIDs and
Aspirin. Switzerland : Springer International Publishing. 2016.
2. Munir MA, Enany N, Zhang JM. Nonopioid Analgesics.
Anesthesiology Clin. 2007;25:761–74.
3. Dalal DS, Dubreuil M, Felson DT. A Comprehensive Review of
NSAID Cardiovascular Toxicity. Available at : the-
rheumatologist.org/article/a-comprehensive-review-of-nsaid-
cardiovascular-toxicity 39
Analgesik antiinflamasi : OAINS (12)
Derivat Pirazolon : fenilbutazon, oksifenbutazon, apazon
• Ditarik dari peredaran  ESO ggn hemolitik : agranulositosis, anemia aplastik
Ketorolak
• Ef antiinflamasi x, Ef analgesik ≈ morfin utk nyeri rgn – sdg paska bedah
• Sediaan parenteral : IM, IV
• Nefrotoksik 
– KI : lansia, pasien hipovolemik
– Penggunaan max 5 hari, dosis minimal efektif
Nimesulide
• MK : selain hambatan sintesis PG dg menghambat COX, juga memiliki ef spt
metalloproteinase di kartilago
• Di byk ngra dilarang ec hepatotoksik
40
Munir MA, Enany N, Zhang
JM. Nonopioid Analgesics.
Anesthesiology Clin. 41
2007;25:761–74.
42
43
44
Analgesik opioid (1)
• Morphine  opium alkaloids derived from the opium poppy
 isolated by Sertuner in 1813.

• The term “opioid” is referred to any drug, either natural, semi-

synthetic or fully synthetic, which has actions ≈ morphine.
45
 Analgesik opioid (2)
Klasifikasi :
Natural Semi-Synthetic Fully Synthetic
• Morphine • Hydromorphone • Pethidine
• Codeine • Oxycodone (meperidine)
• Diacetylmorphine • Tramadol
(heroin) • Nalbuphine
• Naloxone • Methadone
(antagonist) • Pentazocine
• Fentanyl
• Alfentanil
• Sufentanil
• Remifentanil
↓
anestesiologis

Opioid yg ada di WHO essential drug list  hrs ada di semua ngr
• Morphine, Codeine, Oxycodone, Pethidine
• Tramadol
46
 Analgesik opioid (3)

Strong opioids – Morphine,

Oxycodone,
Pethidine,
Codeine, Tramadol - Weak opioids Fentanyl

VAS/ Visual Analogue Scale

47
 Analgesik opioid (4)

• Indikasi utama : anti nyeri utk nyeri sedang – berat

– Sering diberikan sbg th/ ajuvan bersama analgesik lain
(OAINS, antidepresan, antikonvulsan, steroid)
• Bbrp jns opioid  indikasi : batuk, th/ diare, di bid
anestesi
 Analgesik opioid (5)
• MK : berikatan dg reseptor opioid di membran sel neuron (otak & spinal cord) 
aktivasi sinyal intaseluler  Efek :
– Agonis  ↓ eksitabilitas neuron & hambatan sinyal nyeri  ↓ persepsi nyeri
– parsial agonis/ agonis antagonis  ↓ eksitabilitas neuron & hambatan sinyal
nyeri  ↓ persepsi nyeri  tdk sekuat agonis murni
– Antagonis/ antagonis kompetitif  meniadakan efek opioid  efek opioid (-) 
nalokson, naltrekson  antidotum keracunan morfin  utk meniadakan ef
depresi nps
• Jenis2 reseptor opioid :
– utama  µ (mu) , δ (delta), κ (kappa)  reseptor µ  plg relevant scr klinis 
semua obat opioid yg digunakan scr klinis bkerja pd reseptor ini
– lainnya  Σ (sigma), ε (epsilon)
49
 OAINS vs Analgesik opioid
OAINS Analgesik opioid
• ceiling effect (+)  saat • ceiling ef (-)  respon
tcapai ef max, penambahan individu sgt bervariasi
dss tdk akan menambah ef • punya potensi adiksi &
analgesik, tetapi muncul dependensi 
ESO
penghentian obat 
• adiksi & dependensi (-)
• bbrp OAINS  ef antipiretik withdrawal syndrome
(+) • ef antipiretik (-)

Munir MA, Enany N, Zhang JM. Nonopioid Analgesics.

53
Anesthesiology Clin. 2007;25:761–74.
Analgesik opioid (6)

Tdpt bbrp cara pemberian opioid utk analgesik :

• Sistemik (P.O, IV, IM, SK, transkutan, per rektal)
• Spinal (epidural, intratekal, intraventrikular)

Pertimbangan memilih rute/ cara pemberian :

• Kondisi pencernaan & kesadaran pasien
• Seberapa cepat ef yg diinginkan

Beda cara pemberian & dosis  beda waktu mencapai ef max & durasi kerja

Pertimbangan memilih jns opioid : DOC lansia & ggl gjl :

• Usia  lansia  klirens ginjal <, massa otot < lemak Hidromorfon
Oksikodon
• Fs ginjal Fentanil
Metadon
• Riw th/ analgesik atau analgesik opioid sblmnya  jns obat? efek?
Clemens, et al. J. Palliative Medicine.2008
54
 Analgesik opioid (7)
• ESO :
– Euforia, disforia (bbrp)
– Depresi SSP  sedasi (awal th/ & tanda awal OD)
– Mual, muntah  ec rgsgn CTZ (pusat muntah)
– Depresi napas : RR < 12x/mnt, dyspnea, hlg suara nps (OD)
– Retensi urin  ec rgsgn ADH
– Diaforesis (keringat dingin) & flushing TRIAS intoksikasi MORFIN :
– Konstriksi pupil (miosis)  pin point pupil (OD)
Koma, depresi nps, pin
– Konstipasi  ef ↓ motilitas GI
– Gatal  eg rgsgn pelepasan histamine point pupil
– Hipotensi ortostatik

• KI :
– Alergi obat
– Asma berat
– ↑ TIK
– Hamil
Analgesik opioid (8)
MORFIN
• Opioid yg plg byk digunakan sbg analgesik
• Banyak BSO :
– P.O :
• Immediate release (powder  liquid 1-2 mg / ml, tab 10 mg mula kerja
cepat (20-30 menit), durasi kerja singkat (4 jam)
• Sustained Release (SR) (tab 10 mg, 30 mg, 60 mg  durasi kerja 12 jam
 2x/ hari  alternatif utk yg dss kbthn morfinnya sdh jls.
• Sediaan P.O bioavailabilitas  30-35% ec 1st pass metab  ! Jika
substitusi beda BSO morfin.
– Parenteral : (ampul 10 mg/ ml)
• IM, SK  mula kerja cepat : 20-30 menit, durasi kerja singkat : 4 jam
• IV  pilihan jk bth th/ anti nyeri hbt scr cepat, mulai dg bolus 1-2 mg, smp
nyeri teratasi
56
Analgesik opioid (9)
HIDROMORFON
• Banyak BSO : P.O (pil dan liquid), parenteral
• Dibandingkan morfin :
– Mula kerja lbh cepat, durasi lbh singkat
– Toleransi lbh baik  potensi melepas histamin lbh kcl

KODEIN
• Tdk memiliki ef analgesik sblm dimetab mjd morfin  hanya 10% (weak opioid)
 metab dipengaruhi genetik  > 10% populasi dunia  poor metabolizer  ef
analgesik << / (-)
• Ef antitusif (+)  sering ditemukan dlm campuran obat batuk
• Sering juga dikombinasi dg PCT  ef sinergistik
• BSO : P.O (tab 15mg, 30 mg)  ABS baik & tdk mengalami 1st pass metab
• ESO : sedasi ringan, mual, muntah & konstipasi
57
 Analgesik opioid (10)
• Metab morfin, hidromorfon, kodein :
glukuronidasi (konjugasi dg as
glukoronat) di hati & ginjal  ! Ggn fs
gjl & hati  strategi : ↓ dosis,
perpanjang interval dosis
–Morfin & hidromorfon  metabolit
aktif  Morfin-3 & morfin -6
glukuronida ekskresi via ginjal
–Kodein  10%  morfin

58
Analgesik opioid (11)

FENTANIL
• Bekerja pd reseptor mu & delta
• Mula kerja cepat, durasi kerja sangat singkat  hrs diberikan scr infus
kontinyu atau transdermal patch utk mempertahankan ef analgesia.
• Fentanyl patch 
– onset lambat (12 jam)  hanya utk th/ maintenance, x nyeri akut !
– ef max stelah 24 jam
– ef habis dlm 72 jam  ganti patch

SULFENTANIL
 Potensi 10 x fentanil
 Bersifat lipofilik  dpt diABS melalui mukosa buccal & sublingual
 Mula kerja cepat (5-10 mnt), durasi kerja singkat (30 mnt)

59
Analgesik opioid (12)
METADON
• Merupakan racemic mixture (tdk hny bkerja pd reseptor opioid) :
– L metadon  agonis reseptor mu
– D metadon  antagonis reseptor NMDA
• Efikasi >> utk nyeri neuropatik
• Sering digunakan sbg Terapi Rumatan Metadon :
– Pemberian metadon harian kpd pasien ketergantungan heroin di institusi
kesehatan (PKM, RS) dg pengawasan langsung oleh petugas kesehatan.
– Sifatnya rumatan  mempertahankan pasien selama mungkin menjalani th tsb s/d
dosis terkecil/ berhenti (lepas narkoba).
– Dosis awal : ±15-30 mg/hari  ↑ bertahap s/d ± 60-120 mg/hari pd tahun I  dosis
”nyaman”  pasien tdk merasa “sakaw” & dpt beraktivitas  dosis stabil ini
dipertahankan seterusnya.
• BSO : cairan, tab, bubuk

• Metab fentanyl, metadon : sitokrom p450  CYP3A4 (utama), CYP2D6 (sisanya)

– Metab metadon  total oleh 4 jns sitokrom p450  potensi IO >>>
60
Analgesik opioid (13)
TRAMADOL
• Dikenal sbg opioid atipikal  MK :
– Ikatan lemah dg reseptor mu (weak opioid)  utk nyeri sdg
– Hambatan reuptake serotonin & noradrenalin di descending inhibitory pathway
• BSO : P.O (kapsul 50 mg), injeksi (ampul 100 mg/ 2 mL)
• Perlu dimetab di hati  ef analgesik  superior vs kodein (weak opioid)
• Mula kerja ± 30 mnt, durasi kerja 5-6 jam
• Efek sedasi & adiksi minimal
• ESO : pusing, mual, muntah
• EKS via ginjal  ↓ dosis harian pd ggl gjl kronik

BUPRENORFIN
• Agonis parsial reseptor mu  dianggap weak opioid juga  utk nyeri sdg
• Perlu dimetab  ef analgesik
• Mula kerja lambat, durasi panjang (7 hari)
• BSO : patch
61
62
 Prinsip rotasi opioid
• Hitung dosis ekuianalgesik :
– Morfin 10 mg
– PCT + Kodein (FDC) 2 tab
– Kodein 60 mg
– Hidromorfon 2 mg
– Oksikodon 5-7.5 mg
– Metadon 1 mg
• ↓ 25-50% dosis opioid yg baru  potensi sensitivitas >
• Evaluasi & titrasi dosis  dss efektif individual
63
 Toleransi, adiksi & dependensi opioid

Penggunaan jk panjang  toleransi : ↓ ef yg dicapai dg dosis yg sama  mkn lama dosis

yg dibutuhkan utk mcapai ef analgesik yg sama smkn besar.

Dependensi fisik : rx ketergantungan tbh thdp kebutuhan opioid ec penggunaan jk

panjang  penghentian/ penurunan dosis obat yg cepat/ tiba2 & pemberian antagonis
opioid  gejala putus obat (withdrawal syndrome)  ansietas, iritabilitas, menggigil, hot
flashes, nyeri sendi, lakrimasi, rhinorrhea, diaforesis, mual, muntah, kram perut, diare

Dependensi psikologis/ adiksi : perilaku ketagihan mencari opioid utk ef euphoria  drug
abuse

64
65
66
 ADA PERTANYAAN ?
TERIMA KASIH

67