Colon Spanish Translation

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)
Cáncer de colon
Versión 4.2020 — 15 de junio de 2020
NCCN.org
NCCN Guidelines for Patients®
Continuar
Versión 4.2020, 15/06/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados.
Queda prohibida cualquier reproducción de las NCCN Guidelines® y las ilustraciones incluidas, en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de la NCCN.
Printed by Caren Marquez on 2/4/2021 6:27:28 AM. For personal use only. Not approved for distribution. Copyright © 2021 National Comprehensive Cancer Network, Inc., All Rights Reserved.
NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

Índice
Cáncer de colon Discusión
*Al B. Benson, III, MD/Presidente † Joleen Hubbard, MD ‡ Aparna Parikh, MD †

Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Mayo Clinic Cancer Center Massachusetts General Hospital Cancer Center
Center of Northwestern University
Steven Hunt, MD ¶ Hitendra Patel, MD †
*Alan P. Venook, MD/Vicepresidente † ‡ Siteman Cancer Center at Barnes- UC San Diego Moores Cancer Center
UCSF Helen Diller Family Jewish Hospital and Washington
Katrina Pedersen, MD, MS †
Comprehensive Cancer Center University School of Medicine
Siteman Cancer Center at Barnes-
Mahmoud M. Al-Hawary, MD ф Kimberly L. Johung, MD, PhD § Jewish Hospital and Washington
University of Michigan Rogel Cancer Center Yale Cancer Center/Smilow Cancer Hospital University School of Medicine
Mustafa A. Arain, MD ¤ Natalie Kirilcuk, MD ¶ Leonard Saltz, MD † ‡ Þ
UCSF Helen Diller Family Stanford Cancer Institute Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Comprehensive Cancer Center
Smitha Krishnamurthi, MD † Þ Charles Schneider, MD †
Yi-Jen Chen, MD, PhD § Case Comprehensive Cancer Center/ Abramson Cancer Center
City of Hope National Medical Center University Hospitals Seidman Cancer Center at the University of Pennsylvania
and Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute
Kristen K. Ciombor, MD † David Shibata, MD ¶
Vanderbilt-Ingram Cancer Center Wells A. Messersmith, MD † The University of Tennessee
University of Colorado Cancer Center Health Science Center
Stacey Cohen, MD †
Fred Hutchinson Cancer Research Center/ Jeffrey Meyerhardt, MD, MPH † John M. Skibber, MD ¶
Seattle Cancer Care Alliance Dana-Farber Brigham and Women’s The University of Texas
Cancer Center MD Anderson Cancer Center
Harry S. Cooper, MD ≠
Fox Chase Cancer Center Eric D. Miller, MD, PhD § Constantinos T. Sofocleous, MD, PhD ф
The Ohio State University Comprehensive Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Dustin Deming, MD †
Cancer Center - James Cancer Hospital
University of Wisconsin Carbone Cancer Center Elena M. Stoffel, MD, MPH ¤
and Solove Research Institute
University of Michigan Rogel Cancer Center
Ignacio Garrido-Laguna, MD, PhD †
Mary F. Mulcahy, MD ‡ †
Huntsman Cancer Institute Eden Stotsky-Himelfarb, BSN, RN † ¶ ¥
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer
at the University of Utah The Sidney Kimmel Comprehensive
Center of Northwestern University
Cancer Center at Johns Hopkins
Jean L. Grem, MD †
Steven Nurkin, MD, MS ¶
Fred & Pamela Buffett Cancer Center Christopher G. Willett, MD §
Roswell Park Comprehensive Cancer Center
Duke Cancer Institute
Andrew Gunn, MD ф
Michael J. Overman, MD † ‡
O’Neal Comprehensive Cancer Center at UAB NCCN
The University of Texas
Lisa Gurski, PhD
Sarah Hoffe, MD § MD Anderson Cancer Center
Alyse Johnson-Chilla, MS
Moffitt Cancer Center
ф Radiología diagnóstica/ ≠ Patología
intervencionista ¥ Defensa del paciente
¤ Gastroenterología § Radioterapia/radio-oncología
Declaraciones del grupo de expertos Continuar ‡ Hematología/ ¶ Cirugía/Oncología quirúrgica
de las NCCN Guidelines oncohematología * Comité de redacción de la
Þ Medicina interna sección de discusión
† Oncología médica

Índice
Miembros del grupo de expertos en cáncer de colon de la NCCN Ensayos clínicos: la NCCN considera
Resumen de las actualizaciones de las Guidelines que la mejor atención que puede recibir
Presentaciones clínicas y tratamiento primario: cualquier paciente con cáncer tiene
• Pólipo (adenoma) pediculado con cáncer invasivo (COL-1) lugar en el marco de un ensayo clínico.
Se recomienda especialmente la
• Pólipo (adenoma) sésil con cáncer invasivo (COL-1) participación en ensayos clínicos.
• Cáncer de colon resecable (COL-2) Para buscar ensayos clínicos en línea
• Sospecha o confirmación de adenocarcinoma sincrónico metastásico (COL-4) en las instituciones miembro de la
Estado patológico, tratamiento adyuvante (COL-3) NCCN, haga clic aquí: nccn.org/clinical_
Seguimiento/Vigilancia (COL-8) trials/member_institutions.aspx.
Recidiva y pruebas complementarias (COL-9) Categorías de prueba y consenso de
Metástasis metacrónicas (COL-9) la NCCN: Todas las recomendaciones
son de categoría 2A, salvo que se
indique lo contrario.
Principios de la obtención de imágenes (COL-A) Consultar las Categorías de prueba y
Principios de la revisión patológica (COL-B) consenso de la NCCN.
Principios de la cirugía (COL-C) Categorías de preferencia de la NCCN:
Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada o metastásica (COL-D) Todas las recomendaciones se
Principios de la radioterapia y quimiorradioterapia (COL-E) consideran adecuadas.
Principios de la evaluación de riesgos para la enfermedad en estadio II (COL-F) Consultar las Categorías de preferencia
Principios del tratamiento adyuvante (COL-G) de la NCCN.
Principios de la supervivencia (COL-H)
Estadificación (ST-1)
Las NCCN Guidelines® son una declaración de evidencia y consenso de los autores en cuanto a sus puntos de vista sobre los enfoques de tratamiento aceptados en
la actualidad. Se espera que cualquier médico que aplique o consulte las NCCN Guidelines utilice su juicio médico independiente en el contexto de las circunstancias
clínicas individuales para determinar la atención o el tratamiento de un paciente. La National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) no hace declaraciones ni da
garantías de ninguna clase acerca de su contenido, uso o aplicación, y de ninguna manera se hace responsable de su aplicación o uso. Las NCCN Guidelines con
Copyright de la National Comprehensive Cancer Network® están protegidas por las leyes de propiedad intelectual. Todos los derechos reservados. Queda prohibida
toda reproducción de estas NCCN Guidelines y las ilustraciones que contiene sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN. ©2020.

Índice
Las actualizaciones de la versión 4.2020 de las NCCN Guidelines para el cáncer de recto desde la versión 3.2020 incluyen:
COL-D (1 de 13)
• Se ha añadido pembrolizumab (solo dMMR/MSI-H) como posible tratamiento para pacientes aptos para el tratamiento intensivo.
• La siguiente nota al pie es nueva: «Los pacientes deben someterse a un seguimiento estrecho durante 10 semanas para evaluar la respuesta»
COL-D (5 de 13)
• Se ha actualizado «Tratamiento previo de fluoropirimidina sin irinotecán u oxaliplatino». También en COL-D (6 de 13).
Las actualizaciones de la versión 3.2020 de las NCCN Guidelines para el cáncer de colon desde la versión 2.2020 incluyen:
COL-6
• Se ha actualizado la nota al pie ff: «El tratamiento biológico solo es adecuado para el tratamiento de continuación de la respuesta neoadyuvante favorable
tras el tratamiento de conversión». También en COL-11.
COL-D (11 de 13)
• Se ha añadido como posible dosis «Pembrolizumab 400 mg i.v. cada 6 semanas».
COL-11 y COL-D
• Las pautas siguientes se han eliminado como opciones de tratamiento para el CCRm con mutación V600E en BRAF:
Dabrafenib + trametinib + (cetuximab o panitumumab)
Encorafenib + (cetuximab o panitumumab) + binimetinib
• Se ha añadido la referencia 40: Kopetz S, Grothey A, Van Cutsem E. et al. Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib for BRAF V600E-mutant
metastatic colorectal cancer: Quality-of-life results from a randomized, three-arm, phase III study versus the choice of either irinotecan or FOLFIRI plus
cetuximab (BEACON CRC) [abstract]. J Clin Oncol 2020;38,(suppl 4;abstr 8).
COL-D
• Aclaración del tratamiento dirigido a HER2: amplificación de HER2 y ausencia de mutación en RAS y BRAF.
Generalidades COL-2
• Las referencias se han actualizado en todas las Guidelines. • Se ha eliminado «Plantear» del último punto.
• Se ha eliminado la opción de tratamiento «(Irinotecán + [cetuximab o • Hallazgos: se ha añadido «Enfermedad ganglionar con gran masa»
panitumumab] + vemurafenib [mutación V600E en BRAF])» en todas las a «T4b clínico»
Guidelines. COL-3
COL-1 • Se ha actualizado la nota al pie o: «Factores de alto riesgo de recidiva
• Se ha añadido la «prueba de MMR/MSI» como prueba complementaria. (excepto cánceres que son MSI-H): histología poco diferenciada/
También en COL-2. indiferenciada (exclusiva de los cánceres que son MSI-H), invasión
La nota al pie e es nueva: «Consultar Principios de la revisión patológica linfática/vascular...»
(COL-B 4 de 8) - prueba de MSI o MMR». • La nota al pie v es nueva: «No existen datos concluyentes sobre la duración
• Se ha eliminado una nota al pie: «Plantear una RMN para ayudar en el del tratamiento adyuvante para la enfermedad en estadio II».
diagnóstico diferencial del cáncer de recto y el cáncer de colon (p. ej., un COL-4
tumor de sigmoide bajo). El recto se encuentra por debajo de una línea • Pruebas complementarias: «Plantear la RMN del hígado en caso de
virtual que va desde el promontorio sacro hasta el borde superior de la metástasis hepáticas potencialmente resecables» es un apartado nuevo.
sínfisis si se observa en una RMN». Continuación
Versión 4.2020, 15/06/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network (NCCN ). Todos los derechos reservados.
® ® ACTUALIZACIONES

Índice
COL-5 • Se ha actualizado la nota al pie a: «La IHC para la prueba de MMR y el
• Se ha añadido «FOLFOXIRI (categoría 2B)» como opción terapéutica para el análisis del ADN para la prueba de MSI son ensayos distintos y miden
tratamiento neoadyuvante y como quimioterapia tras la colectomía. efectos biológicos distintos causados por la alteración de la función de
COL-6 reparación del apareamiento que miden el mismo efecto biológico».
• La nota al pie ff es nueva: «El tratamiento biológico solo es adecuado para COL-B 5 de 8
el tratamiento de continuación de la respuesta neoadyuvante favorable» • Esta página es nueva.
(también en COL-11).
COL-10 Principios de la cirugía
• Se han revisado concienzudamente las opciones de tratamiento tras la resección. COL-C 2 de 3
COL-11 • Se ha actualizado la «Evaluación para la conversión a enfermedad resecable
• Se han añadido las siguientes opciones al tratamiento primario: o destructible».
Dabrafenib + trametinib + (cetuximab o panitumumab) (mutación V600E en Se ha añadido «y ablación» en el primer punto.
BRAF)
Encorafenib + (cetuximab o panitumumab) ± binimetinib (mutación V600E Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada o metastásica
en BRAF) • Las siguientes notas al pie son nuevas:
• La nota al pie mm es nueva: «Para recomendaciones sobre el riesgo de Nota al pie b: «Para recomendaciones sobre el riesgo de infección,
infección, el seguimiento/vigilancia y la profilaxis de los tratamientos el seguimiento/vigilancia y la profilaxis de los tratamientos dirigidos,
dirigidos, consultar INF-A en las NCCN Guidelines para la prevención y el consultar INF-A en las NCCN Guidelines para la prevención y el tratamiento
tratamiento de las infecciones relacionadas con el cáncer». de las infecciones relacionadas con el cáncer».
Nota al pie j: «Consultar las NCCN Guidelines para el control de las
Principios de la obtención de imágenes (COL-A) reacciones adversas de la inmunoterapia».
• El tercer punto es nuevo: «Plantear la RMN del hígado en caso de metástasis Nota al pie k: «En caso de que haya respuesta de la enfermedad, plantear
hepáticas potencialmente resecables». la retirada del inhibidor del punto de control después de 2 años de
tratamiento».
Principios de la revisión patológica Nota al pie o: «El tratamiento transarterial, y en particular la radioterapia
COL-B 2 de 8 interna selectiva con microesferas de itrio 90, es una opción en pacientes
• El tercer punto sobre las gemaciones tumorales es nuevo. muy determinados con enfermedad resistente/insensible a la quimioterapia
COL-B 4 de 8 y con metástasis hepáticas predominantes, consultar los Principios de
• Prueba de MSI o MMR cirugía (COL-C)».
Se ha actualizado el primer punto: «Se recomienda la prueba de MMR o MSI Nota al pie v: «En el tratamiento de segunda línea de los tumores con la
universal en todos los pacientes con cáncer de colon de diagnóstico reciente mutación V600E en BRAF, existen pruebas en fase 3 de una mayor eficacia
antecedentes personales de cáncer de colon o de recto. Consultar las NCCN con los tratamientos dirigidos que con FOLFIRI».
Guidelines para la evaluación del alto riesgo genético/familiar: colorrectal». COL-D 1 de 13
Se ha actualizado el quinto punto: «La prueba de MSI puede hacerse • Se han eliminado las pautas siguientes del tratamiento inicial en pacientes
mediante PCR o con un perfil validado de NGS, especialmente este último...» aptos para el tratamiento intensivo:
Se ha actualizado la última frase del último punto: «Sin embargo, se debe ir 5-FU/leucovorina (preferiblemente mediante infusión) ± bevacizumab
con cuidado a la hora de excluir casos de la detección de la línea germinal Capecitabina ± bevacizumab
en función de las mutaciones V600E en BRAF en caso de importantes • Se ha añadido «(Trastuzumab + [pertuzumab o lapatinib]) (amplificación
antecedentes familiares aproximadamente el 1 % de los pacientes con de HER2 y ausencia de mutación en RAS)» como tratamiento inicial en los
síndrome de Lynch con pérdida de MLH-1 pueden expresar la mutación pacientes no aptos para el tratamiento intensivo.
V600E en BRAF». Continuación
Versión 4.2020, 15/06/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. ACTUALIZACIONES

Índice
COL-D 1 de 13 (continuación) COL-D 11 de 13
• Se ha añadido «Progresión» después de las opciones de tratamiento inicial • Se ha añadido «Nivolumab 480 mg i.v. cada 4 semanas» como posible dosis
en pacientes no aptos para el tratamiento intensivo. para Nivolumab + ipilimumab (solo dMMR/MSI-H).
• Se ha añadido «En caso de uso previo de fluoropirimidina, consultar Principios de la radioterapia y quimiorradioterapia (COL-E)
COL-D (5 de 13)» después de las Mejoras del estado funcional. • Se ha actualizado el nombre de la página: «Principios de la radioterapia y
• La nota al pie h es nueva: «Plantear firmemente el uso de FOLFOXIRI en quimiorradioterapia»
pacientes con un estado general excelente». • Principios generales
COL-D 2 de 13 Se ha actualizado el primer punto: «...puede tenerse en cuenta en casos de
• Se ha añadido un enlace a las NCCN Guidelines para los cuidados paliativos. tumores no metastásicos no resecables inicialmente o no operables desde
También para las páginas 3 de 13, 4 de 13, 5 de 13 y 6 de 13. el punto de vista médico...»
COL-D 4 de 13 Se han añadido dosis y referencias para las pautas siguientes:
• Se ha actualizado «Tratamiento previo con oxaliplatino e irinotecán ◊ 5-FU por infusión + RT
FOLFOXIRI». 5-FU 225 mg/m2 i.v. durante 24 horas 5 o 7 días/semana durante la RT
COL-D 5 de 13 ◊ Capecitabina + RT
• Se han añadido las siguientes opciones al tratamiento ulterior: Capecitabina 825 mg/m2 v.o. dos veces al día 5 días/semana durante la
Dabrafenib + trametinib + (cetuximab o panitumumab) (mutación V600E en RT
BRAF) ◊ 5-FU/leucovorina en inyección intravenosa rápida + RT
Encorafenib + (cetuximab o panitumumab) ± binimetinib (mutación V600E 5-FU 400 mg/m2 en inyección intravenosa rápida + leucovorina 20 mg/m2
en BRAF) en inyección intravenosa rápida durante 4 días durante las semanas 1
COL-D 9 de 13 y 5 de RT
• Se han añadido dosis para las pautas siguientes: • Información sobre el tratamiento, el último punto es nuevo: «Plantear la
IROX + bevacizumab radioterapia para T4 con penetración hasta una estructura fija después de la
Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. el día 1 cirugía».
Repetir cada 3 semanas • La nota al pie a es nueva: «Para los pacientes que no toleran la capecitabina
5-FU + bevacizumab en inyección intravenosa rápida o infusión o la infusión de 5-FU, una opción es 5-FU/leucovorina en inyección
Bevacizumab 5 mg/kg i.v. el día 1 intravenosa rápida/RT».
Repetir cada 2 semanas
COL-D 10 de 13 Principios del tratamiento adyuvante
• Se han añadido dosis y referencias para las pautas siguientes: COL-G
Irinotecán + bevacizumab • El último punto es nuevo: «No existen actualmente datos concluyentes sobre
Irinotecán 180 mg/m2 i.v., día 1 la duración de las pautas con oxaliplatino para el tratamiento adyuvante de
Bevacizumab 5 mg/kg i.v., día 1 la enfermedad en estadio II. En el análisis combinado de pacientes de alto
Repetir cada 2 semanas riesgo con enfermedad en estadio II en la colaboración IDEA, no se observó
o ausencia de inferioridad de los 3 meses en comparación con los 6 meses
Irinotecán 300-350 mg/m2 i.v., día 1 de tratamiento adyuvante. Al igual que en el estadio III, los 3 y 6 meses
Bevacizumb 7,5 mg/kg i.v., día 1 de duración del tratamiento con CAPEOX se asociaron a una pequeña
Repetir cada 3 semanas diferencia (no significativa desde el punto de vista estadístico) en la SSE. Se
Irinotecán + ziv-aflibercept observaron, de manera significativa, menos acontecimientos adversos de
Irinotecán 180 mg/m2 i.v., día 1 grado 3-5 a los 3 meses en comparación con los 6 meses».
Ziv-aflibercept 4 mg/kg i.v., día 1
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Índice
PRESENTACIÓN PRUEBAS HALLAZGOS CIRUGÍA

CLÍNICAa COMPLEMENTARIASb
Pólipo
Muestra única, pediculado con Observar
completamente cáncer invasivo
• Revisión extirpada con
patológicac,d características Observarg
histológicas o Consultar
• Colonoscopia Pólipo sésil con
Pólipo favorablesf y Estadio de la
• Marcado del sitio del Colectomíah con
(adenoma) márgenes limpios cáncer invasivo enfermedad,
pólipo canceroso resección en bloque de
pediculado Tratamiento
(en el momento de la los ganglios linfáticos
o sésil con • Plantear una RMN de adyuvante y
colonoscopia o en el regionales
cáncer No se puede valorar la pelvisb Seguimiento/
plazo de 2 semanas
invasivo muestra fragmentada • RSC, perfil bioquímico, Colectomíah con Vigilancia
si el cirujano lo
ni los márgenes o CEA resección en bloque de (COL-3)
considera necesario)
• Prueba de MMR/MSIe las características • TC de tórax/abdomen/ los ganglios linfáticos
histológicas son pelvisb regionales
desfavorablesf • La TEP/TC no está
indicadac
Adenocarcinoma de intestino delgado Consultar las NCCN Guidelines para adenocarcinoma de intestino delgado
Plantear el tratamiento sistémico según las NCCN

Adenocarcinoma de apéndice
Guidelines para cáncer de colon
Mesotelioma peritoneal u otros Plantear el tratamiento sistémico según las NCCN Guidelines
mesoteliomas extrapleurales para el mesotelioma pleural maligno (MPM-A)
a Se deben analizar los antecedentes familiares de todos los pacientes con cáncer de colon y
plantear la evaluación de los riesgos. En el caso de pacientes con sospecha de síndrome de e Consultar Principios de la revisión patológica (COL-B 4 de 8) - Prueba de MSI o MMR.
Lynch, poliposis adenomatosa familiar (PAF) y poliposis adenomatosa atenuada, consultar las f Consultar Principios de la revisión patológica (COL-B) - Pólipo malignizado extirpado mediante
NCCN Guidelines para la evaluación del alto riesgo genético/familiar: colorrectal. endoscopia.
b Consultar Principios de la obtención de imágenes (COL-A). g Se puede contemplar la observación, teniendo en cuenta que hay una incidencia
c Confirmar la presencia de cáncer invasivo (pT1). pTis no tiene potencial biológico para significativamente mayor de resultados adversos (enfermedad residual, enfermedad recidivante,
metastatizar. mortalidad, metástasis hematógenas, pero no metástasis en los ganglios linfáticos) que en
d No se ha establecido si los marcadores moleculares son útiles para determinar el tratamiento el caso de las lesiones polipoideas malignas. Consultar Principios de la revisión patológica
(marcadores predictivos) y el pronóstico. Declaración de consenso del College of American (COL-B) - Pólipo malignizado extirpado mediante endoscopia.
Pathologists 1999. Prognostic factors in colorectal cancer Arch Pathol Lab Med 2000;124:979-994. h Consultar Principios de la cirugía (COL-C 1 de 3).
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: La NCCN considera que la mejor atención que puede recibir cualquier paciente con cáncer tiene lugar
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos.
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Índice
PRESENTACIÓN PRUEBAS HALLAZGOS TRATAMIENTO PRIMARIOb

CLÍNICAa COMPLEMENTARIAS
Resecable, no Colectomíah con resección en bloque
• Biopsia obstructivo de los ganglios linfáticos regionales
• Prueba de MMR/MSIe Colectomía en una etapah con
• Revisión patológicaf resección en bloque de los
• Colonoscopia ganglios linfáticos regionales Consultar Estadio
• Plantear la RMN de abdomen/ o de la enfermedad,
pelvisb,j Resecable, Resección con derivación Tratamiento
Cáncer de • RSC, perfil bioquímico, CEA obstructivo o adyuvante y
colon apto • TC de tórax/abdomen/pelvisb Derivación Seguimiento/
para la • Terapeuta enterostomal o Colectomíah Vigilancia (COL-3)
resección (no según esté indicado para el Endoprótesis (casos con resección
Enfermedad en bloque de los
metastásico)i marcado preoperatorio del determinados)
ganglionar ganglios linfáticos
sitio y la formación Plantear FOLFOX
con gran masa regionales
• La TEP/TC no está indicadab o CAPEOX como
o
• Debate/asesoramiento tratamiento neoadyuvante
T4b clínico
sobre el riesgo para la Consultar Tratamiento sistémico Consultar
fertilidad en los pacientes Cirugía ± Tratamiento
(COL-D)
correspondientes No resecable Reevaluar para RIOk adyuvante
o
localmente o la conversión o (COL-5)
5-FU mediante infusión (de elección)
no operable a enfermedad Tratamiento
+ RTk o capecitabina (de elección) +
desde el resecableb,h sistémico
RTk o 5-FU/leucovorina en inyección
punto de vista (COL-D)
intravenosa rápidal + RTk
médico
Sospecha o confirmación de Consultar el tratamiento de la sospecha o confirmación
adenocarcinoma metastásico de adenocarcinoma sincrónico metastásico (COL-4)
a Se deben analizar los antecedentes familiares de todos los pacientes con cáncer de colon y plantear la evaluación de los riesgos. En el caso de pacientes con sospecha de síndrome de Lynch,
PAF o poliposis adenomatosa atenuada, consultar las NCCN Guidelines para la evaluación del alto riesgo genético/familiar: colorrectal.
b Consultar Principios de la obtención de imágenes (COL-A).
e Consultar Principios de la revisión patológica (COL-B 4 de 8) - Prueba de MSI o MMR.
f Consultar Principios de la revisión patológica (COL-B) - Cáncer de colon apto para la resección, evaluación del estadio patológico y de los ganglios linfáticos.
h Consultar Principios de la cirugía (COL-C 1 de 3).
i Para información sobre herramientas que ayuden a evaluar y tratar a los adultos mayores con cáncer, consultar las NCCN Guidelines para oncología de adultos mayores.
j Plantear una RMN para ayudar en el diagnóstico diferencial del cáncer de recto y el cáncer de colon (p. ej., un tumor de sigmoide bajo). El recto se encuentra por debajo de una línea virtual que va
desde el promontorio sacro hasta el borde superior de la sínfisis si se observa en una RMN.
k Principios de la radioterapia y quimiorradioterapia (COL-E).
l Para los pacientes que no toleran la capecitabina o la infusión de 5-FU, una opción es 5-FU/leucovorina en inyección intravenosa rápida/RT.

Índice
ESTADIO PATOLÓGICOm TRATAMIENTO ADYUVANTEb,u,v
Tis; T1, N0, M0; T2, N0, M0;

Observación
T3-4, N0, M0n (MSI-H/dMMR)
T3, N0, M0n,o (MSS/pMMR y Observación
ausencia de características o
de alto riesgo) Plantear capecitabinaq o 5-FU/leucovorinaq
Capecitabinaq,r o 5-FU/leucovorinaq,r
T3, N0, M0 con alto riesgo
o
de recidiva sistémicao,p
FOLFOXq,r,s,t o CAPEOXq,r,s,t
o
o
T4, N0, M0 (MSS/pMMR)
Observación
De elección: Consultar Seguimiento/
• CAPEOX (3 meses)q,t vigilancia (COL-8)
T1-3, N1 o
(estadio III bajo riesgo) • FOLFOX (3-6 meses)q,t (categoría 1 durante 6 meses)
o
Otras opciones incluyen: Capecitabina (6 meses)q o 5-FU (6 meses)q
De elección:
• CAPEOX (3-6 meses)q,r,t (categoría 1 durante 6 meses)
T4, N1-2; cualquier T, N2 o
(estadio III alto riesgo) • FOLFOX (6 meses)q,r,t (categoría 1)
o
Otras opciones incluyen: Capecitabina (6 meses)q,r o 5-FU (6 meses)q,r
m Consultar Principios de la revisión patológica (COL-B). t No se ha demostrado ninguna ventaja al añadir oxaliplatino a 5-FU/leucovorina en pacientes de
n Consultar Principios de la evaluación de riesgos para la enfermedad en estadio II (COL-F). 70 años o más.
o Factores
de alto riesgo de recidiva (excepto cánceres que son MSI-H): histología poco u En los pacientes con enfermedad en estadio T1-3, N1 (estadio III bajo riesgo), los 3 meses
diferenciada/indiferenciada, invasión linfática/vascular, obstrucción intestinal, <12 ganglios de CAPEOX no son inferiores a los 6 meses de CAPEOX en cuanto a la supervivencia sin
linfáticos analizados, invasión perineural, perforación localizada o márgenes cercanos, enfermedad; no se ha demostrado la ausencia de inferioridad de los 3 meses en comparación con
indeterminados o positivos. En los pacientes con enfermedad en estadio II de alto riesgo, no los 6 meses de FOLFOX. En los pacientes con enfermedad en estadio T4, N1-2 o cualquier T,
existen datos que correlacionen las características de riesgo y la selección de la quimioterapia. N2 (estadio III alto riesgo), los 3 meses de FOLFOX son inferiores a los 6 meses de FOLFOX en
p No existe información suficiente para recomendar el uso de paneles multigénicos para cuanto a la supervivencia sin enfermedad; pero no se ha demostrado la ausencia de inferioridad
determinar el tratamiento adyuvante. de los 3 meses en comparación con los 6 meses de CAPEOX. Las tasas de neurotoxicidad de
q Consultar Principios del tratamiento adyuvante (COL-G). grado 3+ son inferiores en los pacientes que reciben 3 meses de tratamiento en comparación
r Plantear la RT para T4 con penetración hasta una estructura fija. Consultar Principios de la con los que reciben 6 meses (3 % y 16 %, respectivamente, para FOLFOX; 3 % y 9 %,
radioterapia y quimiorradioterapia (COL-E). respectivamente, para CAPEOX). Grothey A, et al. N Engl J Med 2018;378:1177-1188.
s A survival benefit has not been demonstrated for the addition of oxaliplatin to 5-FU/leucovorin v No existen datos concluyentes sobre la duración del tratamiento adyuvante para la enfermedad
in stage II colon cancer. Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2012; 30:3353-3360. en estadio II.

Índice
PRESENTACIÓN PRUEBAS HALLAZGOS

CLÍNICA COMPLEMENTARIAS
• Colonoscopia Consultar Tratamiento

• TC de tórax/abdomen/pelvisb Resecableh y tratamiento
• RSC, perfil bioquímico Metástasis adyuvante (COL-5)
• CEA sincrónicas solo
• Determinación del estado mutacional de hígado o solo
del tumor para los genes RAS y BRAF de pulmón
y de las amplificaciones HER2 (de No resecable
manera individual o como parte de la Consultar Tratamiento y
(potencialmente
secuenciación de nueva generación tratamiento adyuvante
convertibleh o
[panel de NGS])w,x (COL-6)
Sospecha o no convertible)
• Determinación del estado de MMR
confirmación de
o MSI del tumore (si no se ha hecho
adenocarcinoma Consultar Tratamiento
previamente) Metástasis abdominales/
sincrónico primario (COL-7)
• Biopsia si está indicada desde el punto de peritoneales sincrónicas
metastásico
vista clínico
(cualquier T,
• Plantear la TEP/TC (desde base del
cualquier N, M1)
cráneo hasta mitad del muslo) en caso de
enfermedad M1 potencialmente curable
mediante cirugía en casos determinadosb
Plantear la RMN del hígado en caso de Metástasis sincrónicas no Consultar Tratamiento
metástasis hepáticas potencialmente resecables de otros sitiosy sistémico (COL-D)
resecablesb
• Evaluación del equipo multidisciplinar,
que incluya a un cirujano con experiencia
en la resección de metástasis
hepatobiliares y pulmonares

e Consultar Principios de la revisión patológica (COL-B 4 de 8) - Prueba de MSI o MMR.
w Consultar Principios de la revisión patológica (COL-B 4 de 8) - Prueba de mutaciones en KRAS, NRAS y BRAF.
x Si se conoce la presencia de mutación en RAS/RAF, no está indicada la prueba de HER2. Los paneles de NGS tienen la capacidad de detectar mutaciones y fusiones raras y factibles.
y Plantear la resección del colon solo si existe riesgo inminente de obstrucción, hemorragia importante, perforación u otro síntoma grave asociado al tumor.

Índice
TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTEb

Solo metástasis sincrónicas de (enfermedad metastásica resecada)
hígado o pulmón resecablesh
Colectomía sincrónica o en etapasz con resección hepática

o pulmonar (de elección) o tratamiento localaa
o
Tratamiento neoadyuvante (durante 2-3 meses) con
FOLFOX (de elección) o CAPEOX (de elección) o FOLFIRI FOLFOX (de elección) o CAPEOX (de elección)
(categoría 2B) o FOLFOXIRI (categoría 2B) seguido de o
Consultar Seguimiento/
colectomía sincrónica o en etapasz y resección de la Capecitabina o 5-FU/leucovorina
vigilancia (COL-8)
enfermedad metastásica (PREFERENTEMENTE 6 MESES EN TOTAL DE
o TRATAMIENTO PERIOPERATORIO)
Colectomíaz seguida de tratamiento neoadyuvante (durante
2-3 meses) con FOLFOX (de elección) o CAPEOX (de
elección) o FOLFIRI (categoría 2B) o FOLFOXIRI (categoría
2B) y resección en etapas de la enfermedad metastásica

z En centros con experiencia en los aspectos oncológicos tanto quirúrgicos como médicos de este procedimiento, también es una opción administrar 5-FU/leucovorina (categoría 2B) mediante
infusión por la arteria hepática ± por vía sistémica.
aa Se prefiere la resección a los procedimientos de ablación locales (p. ej., ablación guiada por imagen o RTCE). Sin embargo, estas técnicas locales pueden tenerse en cuenta para las
oligometástasis de hígado o pulmón (COL-C y COL-E).

Índice
TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTEb

Solo metástasis sincrónicas de
hígado o pulmón no resecablesh
Tratamiento sistémico ±
tratamiento biológicoff
• Tratamiento sistémico (COL-D) (categoría 2B para
Resección el tratamiento biológico)
FOLFIRI o FOLFOX o CAPEOX o
sincronizada o
FOLFOXIRI ± bevacizumabbb,cc Consultar
Convertido o en etapash Plantear la observación
o Seguimiento/
a resecable de cáncer o un ciclo más corto de
FOLFIRI o FOLFOX o FOLFOXIRI vigilancia (COL-8)
de colon y quimioterapia
± panitumumab o cetuximabdd Reevaluar para
metastásico (PREFERENTEMENTE
(categoría 2B para la combinación conversión a
de FOLFOXIRI) (ausencia de resecableb,h cada 6 MESES EN TOTAL
mutaciones génicas en KRAS/ 2 meses si esa DE TRATAMIENTO
NRAS/BRAF y solo tumores del conversión es un PERIOPERATORIO)
lado izquierdo)w,ee objetivo razonable
• Plantear la resección del colonh
Sigue no Consultar Tratamiento
solo si existe riesgo inminente
resecable sistémico (COL-D)
de obstrucción, hemorragia
importante, perforación u otro
síntoma grave asociado al tumor
Consultar Recidiva (COL-9)

w Consultar Principios de la revisión patológica (COL-B 4 de 8) - Prueba de mutaciones en KRAS, NRAS y BRAF.
bb Debe haber al menos un intervalo de 6 semanas entre la última dosis de bevacizumab y la cirugía programada y de al menos 6-8 semanas entre la nueva administración de bevacizumab y la
cirugía. Existe un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y otros acontecimientos arteriales, especialmente en los pacientes ≥65 años. El uso de bevacizumab puede interferir con la
cicatrización.
cc Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el bevacizumab.
dd Existe información contradictoria sobre el uso de FOLFOX + cetuximab en pacientes que tienen metástasis hepáticas potencialmente resecables.
ee El grupo de expertos define el lado izquierdo desde la flexura esplénica hasta el recto. Las pruebas indican que es poco probable que los pacientes con tumores que se originan en el lado
derecho del colon (desde la flexura hepática hasta el ciego) respondan a cetuximab y panitumumab en el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica. Falta información sobre la
respuesta a cetuximab y panitumumab en pacientes con tumores primarios en el colon transverso (desde la flexura hepática hasta la flexura esplénica).
ff El tratamiento biológico solo es adecuado para el tratamiento de continuación de la respuesta favorable tras el tratamiento de conversión.

Índice
HALLAZGOS TRATAMIENTO PRIMARIO
Consultar Tratamiento
No obstructivo
sistémico (COL-D)
Metástasis
sincrónicas
de abdomen/
peritoneogg
Resección del colonh,y
o
Obstruido u Ostomía de derivación
obstrucción o
sistémico (COL-D)
inminente Derivación de la obstrucción inminente
o
Colocación de endoprótesis

y Plantear la resección del colon solo si existe riesgo inminente de obstrucción, hemorragia importante, perforación u otro síntoma grave asociado al tumor.
puede plantear la cirugía citorreductora completa o la quimioterapia intraperitoneal en centros con experiencia en pacientes seleccionados con metástasis peritoneales limitadas para los que
gg Se
se puede lograr la resección R0.

Índice
ESTADIO PATOLÓGICO SEGUIMIENTO/VIGILANCIAb
Colonoscopiaa al año después de la cirugía

Estadio I • Si el adenoma es avanzado, repetir en 1 año
• Si el adenoma no es avanzado,hh repetir en 3 años y después cada 5ii
• Anamnesis y exploración física cada 3-6 meses durante 2 años, después
cada 6 meses durante un total de 5 años
• CEAjj cada 3-6 meses durante 2 años, después cada 6 meses durante un
total de 5 años
• TC de tórax/abdomen/pelvis cada 6-12 meses (categoría 2B para una
frecuencia <12 meses) durante un total de 5 años
Estadio II, III • Colonoscopiaa al año después de la cirugía, excepto si no se ha hecho
colonoscopia preoperatoria debido a la lesión obstructiva, entonces
colonoscopia en 3-6 meses
Si el adenoma es avanzado, repetir en 1 año
Aumento del
Si el adenoma no es avanzado,hh repetir en 3 años y después cada 5ii Consultar Pruebas
CEA en serie
• La TEP/TC no está indicada complementarias y
• Consultar Principios de la supervivencia (COL-H) o recidiva
tratamiento (COL-9)
documentada
• Anamnesis y exploración física cada 3-6 meses durante 2 años, después
cada 6 meses durante un total de 5 años
• CEAjj cada 3-6 meses durante 2 años, después cada 6 meses durante un
total de 5 años
• TC de tórax/abdomen/pelvis cada 3-6 meses (categoría 2B para una
frecuencia <6 meses) durante 2 años, después cada 6-12 meses durante
Estadio IV un total de 5 años
• Colonoscopiaa al año después de la cirugía, excepto si no se ha hecho
colonoscopia preoperatoria debido a la lesión obstructiva, entonces
colonoscopia en 3-6 meses
Si el adenoma es avanzado, repetir en 1 año
Si el adenoma no es avanzado,hh repetir en 3 años y después cada 5ii
• Consultar Principios de la supervivencia (COL-H)
a Se deben analizar los antecedentes familiares de todos los pacientes con cáncer de colon y plantear la evaluación de los riesgos. En el caso de pacientes con sospecha de síndrome de Lynch,
poliposis adenomatosa familiar (PAF) y poliposis adenomatosa atenuada, consultar las NCCN Guidelines para la evaluación del alto riesgo genético/familiar: colorrectal.
hh Pólipo velloso, pólipo > 1 cm o displasia de alto grado.
ii Kahi CJ, Boland CR, Dominitz JA, et al. Colonoscopy surveillance after colorectal cancer resection: Recommendations of the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology
2016;150:758-768.
jj Si un paciente es un posible candidato para una intervención posterior.

Índice
RECIDIVA PRUEBAS
COMPLEMENTARIAS
Hallazgos
negativos
• Plantear una TEP/TCb
Hallazgos • Repetir la TC de tórax/
• Exploración física negativos abdomen/pelvisb con
contraste a los 3 meses Consultar el tratamiento para
Aumento • Colonoscopia
Hallazgos metástasis metacrónicas
del CEA • TC de tórax/
positivos documentadas, a
en serie abdomen/pelvis
Consultar el tratamiento para continuación
con contrasteb Hallazgos
metástasis metacrónicas
positivos
documentadas, a continuación
Resecableh
primario (COL-10)
Plantear una
Resecableh
TEP/TCb
Metástasis
metacrónicas No resecable
documentadaskk,ll
mediante TC,
RMN o biopsia
No resecable
(potencialmente Consultar Tratamiento
convertibleh o primario (COL-11)
no convertible)

kk Determinación
del estado mutacional del tumor para los genes RAS y BRAF y las amplificaciones HER2 (de manera individual o como parte del panel de NGS). Si se conoce la presencia de
mutación en RAS/RAF, no está indicada la prueba de HER2. Determinación del estado de MMR o MSI del tumor (si no se ha hecho previamente). Consultar Principios de la revisión patológica
(COL-B 4 de 8) - Prueba de las mutaciones en KRAS, NRAS y BRAF, y prueba de inestabilidad microsatelital (MSI) o de la función de reparación del apareamiento (MMR). Los paneles de NGS
tienen la capacidad de detectar mutaciones y fusiones raras y factibles.
ll Los pacientes deben ser evaluados por un equipo multidisciplinar, que incluya una consulta quirúrgica para los pacientes con tumores potencialmente resecables.

Índice
METÁSTASIS TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTEb (PREFERENTEMENTE 6 MESES

METACRÓNICAS PRIMARIO DE TRATAMIENTO PERIOPERATORIO)
RESECABLES
FOLFOX o CAPEOX (de elección)
Resección (de elección)z
o
o tratamiento localaa
Capecitabina o 5-FU/leucovorina
o
Ninguna
quimioterapia FOLFOX o CAPEOX
Quimioterapia
previa o
neoadyuvante (2-3 meses)
FOLFOX (de elección) o Resección (de elección)z Capecitabina
CAPEOX (de elección) o y/o o
(capecitabina o 5-FU/ Tratamiento localaa 5-FU/leucovorina
leucovorina) o
(categoría 2B) Observación Consultar
Seguimiento/
Observación (de elección para el tratamiento vigilancia
previo con oxaliplatino) (COL-8)
Resección (de elección)z o
o tratamiento localaa Tratamiento sistémico ± tratamiento biológico
(COL-D) (categoría 2B para el tratamiento
o
Quimioterapia biológico)
previa Quimioterapia FOLFOX o CAPEOX
neoadyuvante (2-3 meses) o
FOLFOX (de elección) o Resección (de elección)z Capecitabina
CAPEOX (de elección) o y/o o
capecitabina o 5-FU/ Tratamiento localaa 5-FU/leucovorina
leucovorina o
Observación

z En centros con experiencia en los aspectos oncológicos tanto quirúrgicos como médicos de este procedimiento, también es una opción administrar 5-FU/leucovorina (categoría 2B) mediante
infusión por la arteria hepática ± por vía sistémica.
aa Se prefiere la resección a los procedimientos de ablación locales (p. ej., ablación guiada por imagen o RTCE). Sin embargo, estas técnicas locales pueden tenerse en cuenta para las
oligometástasis de hígado o pulmón (COL-C y COL-E).

Índice
METÁSTASIS TRATAMIENTO PRIMARIOmm TRATAMIENTO ADYUVANTEb

METACRÓNICAS (PREFERENTEMENTE
NO RESECABLES 6 MESES DE TRATAMIENTO
PERIOPERATORIO)
(FOLFIRI o irinotecán) ±
(bevacizumabnn [de elección]
o ziv-aflibercept
o ramucirumab)oo Tratamiento
o sistémico ±
(FOLFIRI o irinotecán) ± (cetuximab tratamiento Consultar
• Tratamiento
o panitumumab) biológicoff (COL-D) Seguimiento/
adyuvante previo Convertido a
(solo en ausencia de mutación Resecciónz (categoría 2B para vigilancia
con FOLFOX/ resecable
génica en KRAS/NRAS/BRAF) o Reevaluar para el tratamiento (COL-8)
CAPEOX en el
([Nivolumab ± ipilimumab] conversión a biológico)
periodo de los
o pembrolizumab) resecableb,h o
últimos 12 meses
(solo dMMR/MSI-H) cada 2 meses si Observación
o esa conversión
Encorafenib + (cetuximab o es un objetivo
panitumumab)w (mutación V600E razonable
Sigue no
en BRAF) Tratamiento sistémico (COL-D)
resecable
• Tratamiento
adyuvante previo
con FOLFOX/
CAPEOX >12 meses
• Tratamiento previo Tratamiento sistémico (COL-D)
con 5-FU/LV o
capecitabina
• Ninguna
quimioterapia previa
ff El tratamiento biológico solo es adecuado para el tratamiento de continuación de la respuesta
b Consultar Principios de la obtención de imágenes (COL-A). favorable tras el tratamiento de conversión.
h Consultar Principios de la cirugía (COL-C 2 de 3). mm Para
recomendaciones sobre el riesgo de infección, el seguimiento/vigilancia y la profilaxis
w Consultar Principios de la revisión patológica (COL-B 4 de 8) - Prueba de mutaciones en de los tratamientos dirigidos, consulte INF-A en las NCCN Guidelines para la prevención y el
KRAS, NRAS y BRAF. tratamiento de las infecciones relacionadas con el cáncer.
z En centros con experiencia en los aspectos oncológicos tanto quirúrgicos como médicos nn Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el bevazicumab.
de este procedimiento, también es una opción administrar 5-FU/leucovorina (categoría 2B) oo Bevacizumab es el agente antiangiogénico de elección teniendo en cuenta la toxicidad o el
mediante infusión por la arteria hepática ± por vía sistémica. coste.

Índice
PRINCIPIOS DE LA OBTENCIÓN DE IMÁGENES1-3

Pruebas complementarias iniciales/Estadificación Seguimiento
• TC de tórax, abdomen y pelvis • TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste
Evaluar la extensión local del tumor o la infiltración en las estructuras Antes del tratamiento adyuvante para valorar la respuesta al tratamiento primario
circundantes. o a la resección
Valorar la presencia de enfermedad metastásica distante a pulmones, ganglios Durante la reevaluación de conversión a enfermedad resecable
linfáticos torácicos y abdominales, hígado, cavidad peritoneal y otros órganos. • La TEP/TC no está indicada.
La TC debe llevarse a cabo con contraste yodado por vía intravenosa y material
de contraste por vía oral a menos que esté contraindicado. Vigilancia
Para la TC torácica no es necesario el contraste por vía intravenosa (aunque • Enfermedad en estadio I
normalmente se administra si se hace una TC abdominal). La obtención de imágenes no está indicada de forma rutinaria y solo debería
Si el material de contraste yodado por vía intravenosa está contraindicado debido basarse en los síntomas y la preocupación clínica de enfermedad recidivante/
a una alergia grave, entonces se puede llevar a cabo una RMN del abdomen y la metastásica.
pelvis con agente de contraste basado en gadolinio (GBCA) por vía intravenosa. • Enfermedad en estadios II y III
En los pacientes con insuficiencia renal crónica (tasa de filtración glomerular TC de tórax, abdomen y pelvis cada 6-12 meses (categoría 2B para una frecuencia
[TFG] <30 ml/min) que no están en diálisis, también está contraindicado el <12 meses) durante un total de 5 años.
material de contraste yodado, por lo que puede administrarse GBCA por vía La TEP/TC no está indicada.
intravenosa en casos determinados usando gadofosveset trisódico, gadoxetato • Enfermedad en estadio IV
disódico, gadobenato de dimeglumina o gadoteridol. TC de tórax, abdomen y pelvis cada 3-6 meses (categoría 2B para una frecuencia
Si tanto el contraste yodado como el basado en gadolinio están contraindicados <6 meses) durante 2 años, después cada 6-12 meses durante un total de 5 años.
debido a una alergia grave o a insuficiencia renal crónica sin diálisis, se puede
plantear la RMN sin contraste por vía intravenosa o la TEP/TC.
• Plantear una RMN abdominal/pélvica para ayudar en el diagnóstico diferencial del
cáncer de recto y el cáncer de colon (p. ej., un tumor de sigmoide bajo). El recto se
encuentra por debajo de una línea virtual que va desde el promontorio sacro hasta
el borde superior de la sínfisis si se observa en una RMN.
• Plantear la RMN del hígado en caso de metástasis hepáticas potencialmente
resecables.
• La TEP/TC no está indicada de forma rutinaria.
No sustituye a una TC o RMN diagnóstica con contraste y solo debería usarse
para evaluar un hallazgo ambiguo en estas o en el caso de pacientes con
estrictas contraindicaciones a la administración de contraste por vía intravenosa.
Plantear la TEP/TC (desde base del cráneo hasta mitad del muslo) en caso
de enfermedad M1 potencialmente curable mediante cirugía en pacientes 1 Niekel MC, Bipat S, Stoker J. Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT, MR
determinados.
imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta-analysis of prospective studies including
• Si se plantea el tratamiento dirigido para el hígado o la cirugía, es preferible realizar patients who have not previously undergone treatment. Radiology 2010;257:674-684.
una RMN hepática con agentes de contraste basados en gadolinio hepatobiliares 2 van Kessel CS, Buckens CF, van den Bosch MA, et al. Preoperative imaging of colorectal liver
o de distribución extracelular por vía intravenosa a una TC (y TEP/TC) para valorar metastases after neoadjuvant chemotherapy: a meta-analysis. Ann Surg Oncol 2012;19:2805-
la cantidad exacta y la distribución de los focos metastásicos y así planificar el 2813.
tratamiento local. 3 Manual de la ACR sobre medios de contraste v10.3 https://www.acr.org/-/media/ACR/Files/
Clinical-Resources/Contrast_Media.pdf. Última consulta 25 de mayo de 2017.
Versión 4.2020, 15/06/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. COL-A

Índice
PRINCIPIOS DE LA REVISIÓN PATOLÓGICA
Pólipos malignizados extirpados mediante endoscopia

• Un pólipo maligno es uno que presenta cáncer que invade la mucosa muscular y llega a la submucosa (pT1). pTis no se considera un «pólipo maligno».
• Características histológicas favorables: grado 1 o 2, ausencia de invasión angiolinfática y márgenes de resección negativos. No existe consenso sobre
la definición de lo que constituye un margen de resección positivo. Se ha definido margen positivo de las siguientes maneras: 1) tumor <1 mm desde el
margen de resección; 2) tumor <2 mm desde el margen de resección; y 3) células tumorales presentes en la zona de diatermia del margen de resección.1-4
• Características histológicas desfavorables: grado 3 o 4, invasión angiolinfática o un «margen positivo». Consultar la definición de margen positivo
anterior. En varios estudios, se ha demostrado que la gemación tumoral es una característica histológica adversa asociada a peor evolución y puede
impedir la polipectomía como tratamiento adecuado de los pólipos malignizados extirpados mediante endoscopia.
• Existe controversia sobre si los pólipos colorrectales malignos con configuración sésil pueden tratarse con éxito mediante resección endoscópica. La
literatura parece indicar que los pólipos malignos sésiles extirpados mediante endoscopia tienen una incidencia significativamente mayor de resultados
adversos (enfermedad residual, enfermedad recidivante, mortalidad y metástasis hematógena, pero no en los ganglios linfáticos) que en el caso de los
pólipos malignos pediculados. Sin embargo, cuando se miran con detalle los datos, la configuración en sí misma no es una variable significativa de
resultados adversos y los pólipos sésiles malignizados extirpados mediante endoscopia con histología de grado I o II, márgenes negativos y ausencia de
invasión angiolinfática pueden tratarse con éxito mediante polipectomía endoscópica.3-7
Cáncer de colon resecable

• Confirmación histológica de neoplasia maligna de colon primaria.
Estadio patológico
• Deben indicarse los siguientes parámetros:
Grado del cáncer
Profundidad de penetración (T)
Cantidad de ganglios linfáticos evaluados y cantidad de positivos (N)
Estado de los márgenes proximal, distal, radial y mesentérico8-9 Consultar Estadificación (ST-1)
Invasión angiolinfática10,11
Invasión perineural (IPN)12-14
Depósitos tumorales15-18
Consultar Estadio patológico (continuación) en COL-B (2 de 8)

Consultar Evaluación de los ganglios linfáticos en COL-B (3 de 8)
Consultar Prueba de mutaciones en KRAS, NRAS y BRAF en COL-B (4 de 8)
Prueba HER2 y fusiones NTRK en COL-B (5 de 8)
Referencias
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. COL-B
Versión 4.2020, 15/06/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. 1 DE 8

Índice
Estadio patológico (continuación)

• Evaluación de los márgenes radiales (circunferenciales) - La superficie serosa (peritoneal) no constituye un margen quirúrgico. En el cáncer de colon,
el margen circunferencial (radial) representa la capa adventicia (tejido blando) más cercana al punto de infiltración más profundo del tumor y se crea
quirúrgicamente mediante disección roma o afilada de la cara retroperitoneal. Los márgenes radiales deberían valorarse en todos los segmentos del
colon no revestidos por peritoneo. El margen de resección circunferencial se corresponde con cualquier cara del colon que no está cubierta por una capa
serosa de células mesoteliales y debe diseccionarse del retroperitoneo para retirar las vísceras. En la exploración anatomopatológica, es difícil apreciar
la separación entre superficie peritoneal y superficie no peritoneal. Por tanto, se anima al cirujano a marcar el área de la superficie no peritoneal con
un clip o sutura. El margen de resección mesentérico es el único margen circunferencial importante en los segmentos completamente recubiertos por
peritoneo.10-11
• IPN — La presencia de IPN se asocia a un pronóstico mucho peor. En un análisis multivariante, se ha demostrado que la IPN es un factor pronóstico
independiente para la supervivencia específica del cáncer, global y sin enfermedad. Para el carcinoma en estadio II, aquellas personas con IPN (invasión
perineural) presentan una supervivencia sin enfermedad a los 5 años significativamente peor que las que no tienen IPN (29 % en comparación con el 82 %
[P = 0,0005]).12-14
• Depósitos tumorales — Los depósitos tumorales discretos e irregulares en la grasa pericólica o perirrectal alejados del borde principal del tumor y que
no muestran evidencias de tejido linfático residual, pero están dentro del drenaje linfático del carcinoma primario, se consideran depósitos peritumorales
o ganglios satélites y no se cuentan como ganglios linfáticos sustituidos por tumor. La mayoría de ejemplos se deben a invasión angiolinfática o,
menos frecuentemente, a IPN. Como estos depósitos tumorales se asocian a disminución de la supervivencia sin enfermedad o global, su número debe
registrarse en el informe anatomopatológico. Este peor resultado también se ha observado en pacientes con carcinoma en estadio III.15-18
• Gemación tumoral — En los últimos años, se ha identificado la gemación tumoral como un nuevo factor pronóstico de cáncer de colon. Recientemente,
se realizó una conferencia internacional de consenso sobre la notificación de las gemaciones tumorales.19 Una gemación tumoral se define como una
única célula o un nido de ≤4 células detectadas mediante hematoxilina y eosina (H&E) en el margen infiltrante del carcinoma invasivo. Se debe notificar
la cantidad total de gemaciones de un punto caliente determinado que mida 0,785 mm (ocular de 20x en la mayoría de microscopios/a través de un factor
de conversión). Las gemaciones se clasifican en tres grados: grado bajo (0-4 gemaciones), grado intermedio (5-9 gemaciones) y grado alto (10 o más
gemaciones). Dos estudios recientes20,21 que utilizan este sistema de puntuación han demostrado que la presencia de gemaciones tumorales es un factor
pronóstico independiente para el cáncer de colon en estadio II. Una guía de la ASCO para el cáncer de colon en estadio II determina que la presencia de
gemaciones tumorales es un factor adverso (alto riesgo).22 En varios estudios se ha demostrado que una gemación tumoral de grado alto en carcinomas
colorrectales pT1, incluidos los pólipos malignizados, se asocia a un mayor riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos; sin embargo, las metodologías
para valorar la presencia de gemaciones tumorales y el grado no son uniformes.23-27
Consultar Pólipos malignizados extirpados mediante endoscopia y Cáncer de colon resecable en COL-B (1 de 8)
Referencias

Índice
Evaluación de los ganglios linfáticos

• El AJCC y el College of American Pathologists recomiendan el análisis de un mínimo de 12 ganglios linfáticos para establecer de manera precisa los
estadios de los cánceres de colon.8,9,28 Falta consenso en la literatura para determinar la cantidad mínima de ganglios linfáticos para identificar con
precisión el cáncer en estadio II. Los artículos hablan de cantidades mínimas de ganglios como >7, >9, >13, >20 y >30.29-37 La cantidad puede variar con
la edad del paciente, el sexo, el grado del tumor y el sitio de este.30 Para el cáncer de colon en estadio II (pN0), si se identifican menos de 12 ganglios
linfáticos inicialmente, se recomienda que el anatomopatólogo tome más muestra con más tejido de posibles ganglios linfáticos. Si todavía no se han
identificado 12 ganglios linfáticos, se debería indicar en comentario en el informe que se llevó a cabo una búsqueda extensa de ganglios linfáticos. El
anatomopatólogo debería intentar localizar tantos ganglios linfáticos como sea posible. Se ha demostrado que la cantidad de ganglios linfáticos negativos
es un factor pronóstico independiente en el caso de pacientes con cáncer de colon en estadios IIIB y IIIC.38
Ganglio linfático centinela y detección de micrometástasis mediante inmunohistoquímica

• La exploración de los ganglios linfáticos (centinela o de rutina) mediante análisis inmunohistoquímico o histológico intenso ayuda a detectar la presencia
de enfermedad metastásica. La detección de células únicas mediante inmunohistoquímica (IHC) o mediante múltiples niveles de H&E o de grupos de
células tumorales < 0,2 mm se considera células tumorales aisladas (pN0). La 8.ª edición del AJCC Cancer Staging Manual and Handbook39 define grupos
de células tumorales ≥0,2 mm de diámetro o nidos de 10-20 células tumorales como micrometástasis y recomienda que estas micrometástasis sean
consideradas como ganglios linfáticos positivos (pN+).
• Actualmente, el uso de ganglios linfáticos centinela y la detección de células tumorales aisladas solo mediante IHC debería restringirse a la investigación
y los resultados deberían usarse con precaución en las decisiones de tratamiento clínico.40-49 Algunos estudios han demostrado que la detección de
células positivas para la citoqueratina en la IHC en el cáncer de colon en estadio II (N0) (definido mediante H&E) tiene un pronóstico peor, mientras que
otros no han podido demostrar esta diferencia en la supervivencia. En algunos de estos estudios, lo que actualmente se define como células tumorales
aisladas se consideraban micrometástasis.45-50 Un metanálisis reciente51 demostró que las micrometástasis (≥0,2 mm) son un factor de mal pronóstico.
Sin embargo, en otro estudio prospectivo multicéntrico reciente sobre la enfermedad en estadio I o II (a través de H&E) se observó una disminución de
la supervivencia del 10 % para las células tumorales aisladas detectadas mediante IHC (<0,2 mm), pero solo en aquellos pacientes con enfermedad
pT3-pT4.52
Consultar Estadio patológico en COL-B (2 de 8)
Referencias

Índice
Prueba de mutaciones en KRAS, NRAS y BRAF

• En todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, se debería hacer un genotipado del tejido tumoral para detectar mutaciones en RAS (KRAS y
NRAS) y BRAF, tanto de manera individual como parte de un panel de NGS. Los pacientes con una mutación conocida en KRAS (exón 2, 3, 4) o en NRAS
(exón 2, 3, 4) no deberían ser tratados ni con cetuximab ni con panitumumab.53-55 La mutación V600E en BRAF rara vez responde a panitumumab o
cetuximab a menos que se administren con un inhibidor de BRAF.56-58
• La prueba de las mutaciones en KRAS, NRAS y BRAF solo debería realizarse en laboratorios certificados según las enmiendas sobre Mejora de
laboratorios clínicos de 1988 (CLIA-88) y calificados para realizar pruebas de laboratorio clínico (patología molecular) sumamente complejas. No se
recomienda ninguna metodología específica (p. ej., secuenciación, hibridación).
• La prueba puede hacerse con el tejido incluido en parafina y fijado con formol. La prueba puede llevarse a cabo en los cánceres colorrectales primarios o
en las metástasis, ya que la literatura ha demostrado que las mutaciones en KRAS, NRAS y BRAF son similares en ambos tipos de muestras.59
Prueba de inestabilidad microsatelital o de la función de reparación del apareamiento
• La prueba de la función de reparación del apareamiento (MMR)a o de inestabilidad microsatelital (MSI)a universal se recomienda en todos los pacientes
con cáncer de colon de diagnóstico reciente. Consultar las NCCN Guidelines para la evaluación del alto riesgo genético/familiar: colorrectal.
• La presencia de la mutación V600E en BRAF en ausencia de MLH1 podría descartar el diagnóstico de síndrome de Lynch en la gran mayoría de casos. Sin
embargo, alrededor del 1 % de los cánceres con mutaciones V600E en BRAF (y pérdida de MLH-1) son síndrome de Lynch. Se debe tener precaución a la
hora de excluir casos con importantes antecedentes familiares de la detección de la línea germinal en el caso de mutaciones V600E en BRAF.60
• Los pacientes con cánceres MSI-H (MSI alta) en estadio II pueden tener un pronóstico bueno y no presentan ninguna ventaja con el tratamiento adyuvante
con 5-FU.61
• La prueba de MMR o MSI debería realizarse solo en laboratorios certificados CLIA.
• La prueba de MSI puede llevarse a cabo mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o un panel de NGS validado. Este último es específico para
pacientes con enfermedad metastásica que requieren genotipado de RAS y BRAF.
• IHC hace referencia a la tinción del tejido tumoral para determinar la expresión proteica de los cuatro genes MMR que sufren mutaciones en el síndrome de
Lynch (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2). Una prueba normal de IHC implica que las cuatro proteínas MMR se expresan normalmente. La pérdida (ausencia) de
expresión de una o más de las cuatro proteínas MMR de ADN suele notificarse como IHC patológica o positiva. Cuando se notifica que la IHC es positiva,
se debe tener precaución y comprobar que el positivo hace referencia a la ausencia de expresión de apareamiento y no a la presencia de expresión. NOTA:
Normal es cuando hay presencia de tinción positiva de la proteína y patológica es cuando no hay o hay pérdida de la tinción de la proteína. La pérdida de
expresión proteica mediante IHC en cualquiera de los genes MMR lleva a realizar más pruebas genéticas (detección de mutaciones en los genes en los
que no se observa expresión proteica). Una IHC patológica para MLH1 debería ir seguida de una prueba tumoral para detectar la mutación V600E en BRAF.
La presencia de mutación V600E en BRAF es congruente con cáncer esporádico. Sin embargo, se debe ir con cuidado a la hora de excluir casos de la
detección de la línea germinal en función de las mutaciones V600E en BRAF en caso de importantes antecedentes familiares.60
Consultar Estadio patológico en COL-B (2 de 8)
a La IHC para la prueba de MMR y el análisis de ADN para la prueba de MSI son ensayos distintos y miden efectos biológicos distintos causados
por la alteración de la función de MMR.
Referencias

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Prueba HER2
• La prueba diagnóstica se hace mediante inmunohistoquímica, hibridación in situ por fluorescencia (FISH) o NGS.
• El resultado positivo en inmunohistoquímica se define como: tinción 3+ en más del 50 % de las células tumorales. La tinción 3+ se define como una
tinción intensa de la membrana que puede ser circunferencial, basolateral o lateral. Los casos que obtienen una puntuación de 2+ para HER2 deben ser
derivados a una prueba de FISH.62-64 La amplificación de HER2 mediante FISH se considera positiva cuando la proporción HER2:CEP17 es ≥2 en más del
50 % de las células.62-64 NGS es otra metodología para determinar la amplificación de HER2.65
• El tratamiento anti-HER2 solo está indicado en los tumores con amplificación de HER2 y sin mutaciones en RAS y BRAF.
Fusiones NTRK
• Las fusiones NTRK son muy raras en los carcinomas colorrectales.66 La incidencia global es de aproximadamente el 0,35 % en una cohorte de
2314 carcinomas colorrectales y las fusiones NTRK están confinadas a aquellos tumores sin mutaciones en KRAS, NRAS y BRAF. En un estudio de
8 cánceres colorrectales con fusiones NTRK, 7 se encontraron en el pequeño subconjunto que eran dMMR (MLH-1)/MSI-H.67 Estos datos apoyan la
decisión de limitar la subpoblación de cánceres colorrectales que deberían evaluarse para detectar fusiones NTRK a aquellos sin mutaciones en KRAS,
NRAS y BRAF y de manera discutible a aquellos que son deficientes para MMR (dMMR)/MSI-H.67
• Se ha demostrado que los inhibidores de NTRK tienen actividad SOLO en aquellos casos con fusiones NTRK y NO con mutaciones en NTRK.
• Las metodologías para detectar fusiones NTRK son IHC,68 FISH, NGS basada en ADN y NGS basada en ARN.66,69 En un estudio, la secuenciación basada
en ADN mostró una sensibilidad global y especificidad del 81,1 % y del 99,9 %, respectivamente, para detectar fusiones NTRK en comparación con la
sensibilidad global de 87,9 % y la especificidad del 81,1 % de la secuenciación basada en ARN y de la inmunohistoquímica. Como alrededor de 1 de
cada 5 tumores para el que se detecta una fusión NTRK mediante IHC resulta ser un falso positivo, los tumores que dan positivo mediante IHC deben
confirmarse mediante NGS de ARN. En ese mismo estudio se comentaba que la secuenciación basada en ARN parece ser la manera óptima para abordar
las fusiones NTRK, porque el corte de intrones simplifica los requisitos técnicos de cobertura adecuada y porque la detección de fusiones a nivel del ARN
aporta pruebas directas de transcripción funcional.69 Sin embargo, la selección del ensayo apropiado para la detección de la fusión NTRK depende del
tipo de tumor y de los genes implicados, al igual que se tienen que tener en cuenta otros factores como el material disponible, la accesibilidad de varios
ensayos clínicos y si es necesario hacer pruebas genómicas exhaustivas de manera simultánea.69
Consultar Estadio patológico (continuación) en COL-B (2 de 8)
Referencias

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Índice
PRINCIPIOS DE LA CIRUGÍA
Colectomía
• Linfadenectomía
Deben identificarse los ganglios linfáticos que están en el origen del o de los vasos de irrigación para su examen anatomopatológico.
Si fuera posible, se debería hacer una biopsia de los ganglios linfáticos positivos desde el punto de vista clínico fuera del campo de resección y que se
consideran sospechosos, o bien extirparlos.
Los ganglios positivos que se dejan indican resección incompleta (R2).
Debe analizarse un mínimo de 12 ganglios linfáticos para establecer el estadio N.1
• Se pueden plantear enfoques mínimamente invasivos en función de los siguientes criterios:2
El cirujano tiene experiencia en las intervenciones colorrectales asistidas por laparoscopia.3,4
Los enfoques mínimamente invasivos no suelen estar indicados para los cánceres avanzados locales o en caso de obstrucción intestinal aguda o de
perforación debida al cáncer.
Se requiere una exhaustiva exploración abdominal.5
Tener en cuenta el marcado preoperatorio de las lesiones.
• Tratamiento de los pacientes con estado portador de síndrome de Lynch conocido o con sospecha clínica.
Plantear una colectomía más amplia en pacientes con importantes antecedentes familiares de cáncer de colon o edad joven (<50 años).
Consultar las NCCN Guidelines para la evaluación del alto riesgo genético/familiar: colorrectal
• La resección debe ser completa para que sea curativa.
Consultar Criterios de resecabilidad de metástasis y

tratamientos locorregionales en cirugía en COL-C (2 de 3)
Referencias
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. COL-C

Índice
CRITERIOS DE RESECABILIDAD DE METÁSTASIS Y TRATAMIENTOS LOCORREGIONALES EN CIRUGÍA
Hígado Pulmón
• La resección hepática es el tratamiento de elección para las metástasis • Es necesario realizar la resección completa en función de la ubicación
hepáticas resecables del cáncer colorrectal.6 anatómica y la extensión de la enfermedad con mantenimiento de la
• La resección completa debe ser factible desde el punto de vista anatómico función adecuada.16-19
y según la extensión de la enfermedad; es necesario conservar una • El tumor primario debe haberse extirpado para conseguir la cura (R0).
función hepática adecuada.7 • Las metástasis extrapulmonares resecables no excluyen la resección.20-23
• El tumor primario debe haberse extirpado para conseguir la cura (R0). No • En pacientes determinados puede plantearse de nuevo la resección.24
debería haber sitios extrahepáticos de la enfermedad no resecables.8-11 • Pueden plantearse técnicas de ablación en solitario o junto con la
No se recomienda tener un plan para una resección subtotal (menos de resección en el caso de enfermedad resecable. Todos los sitios originales
una resección R0).7 de enfermedad deben poder someterse a ablación o resección.
• Los pacientes con enfermedad metastásica resecable y tumor primario • También pueden plantearse técnicas ablativas cuando no se puede resecar
en el sitio deberían someterse a resección de ambos sitios con intención y es susceptible de una ablación completa.
curativa. Pueden extirparse en una intervención o por etapas, según la • Los pacientes con metástasis sincrónicas resecables pueden someterse a
complejidad de la hepatectomía o colectomía, comorbilidad, exposición resecciones de manera sincrónica o por etapas.
quirúrgica y experiencia del cirujano.12 • Puede plantearse la radioterapia externa conformada en casos muy
• Cuando la enfermedad metastásica hepática no puede extirparse de determinados o en el contexto de un ensayo clínico, y no debería usarse de
manera óptima por no quedar suficiente volumen de hígado residual, manera indiscriminada en pacientes en los que puede hacerse la resección
pueden tenerse en cuenta los enfoques que utilizan la embolización de la quirúrgica.
vena porta preoperatoria13 o la resección hepática por etapas.14
• Pueden plantearse técnicas de ablación en solitario o junto con la Evaluación para la conversión a enfermedad resecable o destructible
resección. Todos los sitios originales de enfermedad deben poder • Debe plantearse la reevaluación para resección y ablación en pacientes
someterse a ablación o resección. con tumores de otro modo no resecables después de 2 meses de
• El tratamiento transarterial, y en particular la radioterapia interna quimioterapia preoperatoria y cada 2 meses después.25-28
selectiva con microesferas de itrio 90, es una opción en pacientes muy • La enfermedad con mayor probabilidad de ser convertida a resecable es
determinados con enfermedad resistente/insensible a la quimioterapia y aquella enfermedad inicialmente convertible y limitada.
con metástasis hepáticas predominantes. • A la hora de plantear si la enfermedad se ha convertido en resecable, todos
• Puede plantearse la radioterapia externa conformada en casos muy los sitios originales deben ser susceptibles de resección.29
determinados o en el contexto de un ensayo clínico, y no debería usarse de • En los pacientes con enfermedad potencialmente convertible, deberían
manera indiscriminada en pacientes en los que puede hacerse la resección tenerse en cuenta las pautas de quimioterapia preoperatoria con altas
quirúrgica. tasas de respuesta.30
• En pacientes determinados puede plantearse de nuevo la resección.15
Referencias

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Índice
CONTINUIDAD ASISTENCIAL - TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICAa,b

TRATAMIENTO INICIALc
FOLFOX ± bevacizumabd
o
CAPEOX ± bevacizumabd
o Progresión Consultar COL-D 2 de 13
FOLFOX + (cetuximab o panitumumab)e,f
(solo en tumores con ausencia de mutaciones en
KRAS/NRAS/BRAF y del lado izquierdo)
Paciente o
adecuado para FOLFIRIg ± bevacizumabd
tratamiento o
intensivo FOLFIRIg + (cetuximab o panitumumab)e,f Progresión Consultar COL-D 3 de 13
(solo en tumores con ausencia de mutaciones en
KRAS/NRAS/BRAF y del lado izquierdo)
o
FOLFOXIRIg,h ± bevacizumabd Progresión Consultar COL-D 4 de 13
o
Pembrolizumab* (solo dMMR/MSI-H)e,i,j,k Progresión Consultar COL-D 5 de 13
5-FU + leucovorina mediante infusión ± bevacizumabd
o Plantear el tratamiento
Capecitabina ± bevacizumabd inicial como
o anteriormenten
Mejora del estado
(Cetuximab o panitumumab)e,f o
funcional
(categoría 2B) (solo en tumores con ausencia de mutaciones En caso de uso previo de
Paciente no en KRAS/NRAS/BRAF y del lado izquierdo) fluoropirimidina, consultar
adecuado para o COL-D (5 de 13)
(Nivolumab o pembrolizumab) Progresión
tratamiento
intensivo (solo dMMR/MSI-H)e,i,j,k
o Mejor tratamiento
Nivolumab + ipilimumab de soporte
Ausencia de mejora
(solo dMMR/MSI-H)e,i,j,k (categoría 2B) Consultar las NCCN
del estado funcional
o Guidelines para cuidados
(Trastuzumabl + [pertuzumab o lapatinib])e,m paliativos
(amplificación de HER2 y ausencia de mutaciones en RAS
y BRAF)
* Los pacientes deben someterse a un seguimiento estrecho durante 10 semanas para evaluar la respuesta Consultar notas al pie en COL-D (7 de 13)
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. COL-D

Índice
CONTINUIDAD ASISTENCIAL - TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICAa,b,o

TRATAMIENTO ULTERIORc,p,q Irinotecáng + (cetuximab o panitumumab)e,t,u Regorafenibx
FOLFIRIg o irinotecáng (solo en caso de ausencia de mutaciones en o
o KRAS/NRAS/BRAF) Trifluridina + tipiracilox
FOLFIRIg + (bevacizumabd,r [de elección] o o
ziv-afliberceptr,s o ramucirumabr,s) Regorafenibx
o o
Irinotecáng + (bevacizumabd,r [de elección] o Trifluridina + tipiracilox
ziv-aflibercept r,s o ramucirumabr,s) o
([Nivolumab ± ipilimumab] Regorafenibx,y
o pembrolizumab)w o
o (solo dMMR/MSI-H)e,i,j,k Trifluridina + tipiracilox,y
o o
(Trastuzumabl + [pertuzumab o lapatinib])e,m Mejor tratamiento
FOLFIRIg + (cetuximab o panitumumab)e,t,u (amplificación de HER2 y ausencia de de soporte
(solo en caso de ausencia de mutaciones en mutaciones en RAS y BRAF) Consultar las NCCN
KRAS/NRAS/BRAF) Guidelines para cuidados
Tratamiento o Consultar Tratamiento ulterior paliativos
previo basado Irinotecáng + (cetuximab o panitumumab)e,t,u
en oxaliplatino (solo en caso de ausencia de mutaciones en Regorafenibx
sin irinotecán KRAS/NRAS/BRAF) o
Trifluridina + tipiracilox
o o
Encorafenib + (cetuximab o panitumumab)e,v ([Nivolumab ± ipilimumab] o pembrolizumab)w
(mutación V600E en BRAF) (solo dMMR/MSI-H)e,i,j,k
o
(Trastuzumabl + [pertuzumab o lapatinib])e,m
o (amplificación de HER2 y ausencia de
mutaciones en RAS y BRAF)
([Nivolumab ± ipilimumab] o pembrolizumab)w

(solo dMMR/MSI-H)e,i,j,k
Consultar Tratamiento ulterior
o
(amplificación de HER2 y ausencia de
Consultar notas al pie en COL-D (7 de 13)

Índice
TRATAMIENTO ULTERIORc,p,q Irinotecáng + (cetuximab o panitumumab)e,t,u Regorafenibx

(solo en caso de ausencia de mutaciones o
FOLFOX o CAPEOX en KRAS/NRAS/BRAF) Trifluridina + tipiracilox
o o
FOLFOX+ bevacizumabd Regorafenibx
o o
CAPEOX + bevacizumabd Trifluridina + tipiracilox
o o
FOLFIRI + (cetuximab o panitumumab)e,t ([Nivolumab ± ipilimumab]
(solo en caso de ausencia de mutaciones en o pembrolizumab)w
KRAS/NRAS/BRAF) Regorafenibx,y
o
o
Trifluridina + tipiracilox,y
o
o (amplificación de HER2 y ausencia de
Mejor tratamiento de
soporte
Consultar las NCCN
Tratamiento Consultar Tratamiento ulterior
previo basado Irinotecáng + (cetuximab o panitumumab)e,t,u Guidelines para cuidados
(solo en caso de ausencia de mutaciones en Regorafenibx paliativos
en irinotecán o
sin oxaliplatino KRAS/NRAS/BRAF) FOLFOX o CAPEOX
o Trifluridina +
o
Encorafenib + (cetuximab o panitumumab)e,v tipiracilox
([Nivolumab ± ipilimumab]
(mutación V600E en BRAF) o pembrolizumab)w
o
o (Trastuzumabl + [pertuzumab o
lapatinib])e,m (amplificación de
HER2 y ausencia de mutaciones
en RAS y BRAF)
([Nivolumab ± ipilimumab] o pembrolizumab)w
(solo dMMR/MSI-H)e,i,j,k Consultar Tratamiento ulterior
o
(amplificación de HER2 y ausencia de


Índice
TRATAMIENTO ULTERIORc,p,q
Regorafenibx,y
o
Regorafenibx Trifluridina + tipiracilox,y
Irinotecáng + (cetuximab o panitumumab)e,u o
o
(solo en caso de ausencia de mutaciones en Mejor tratamiento de soporte
KRAS/NRAS/BRAF) Consultar las NCCN
o
o Guidelines para cuidados
Encorafenib + (cetuximab o panitumumab)e,v paliativos
o pembrolizumab)w
(mutación V600E en BRAF)
o
o
Tratamiento Regorafenibx
(Trastuzumabl + [pertuzumab
previo con o
o lapatinib])e,m (amplificación
oxaliplatino Trifluridina + tipiracilox
de HER2 y ausencia de
e iridotecán mutaciones en RAS y BRAF)
o
([Nivolumab ± ipilimumab] o pembrolizumab)w Consultar Tratamiento ulterior

o
(amplificación de HER2 y ausencia de mutaciones
en RAS y BRAF)


Índice

Irinotecáng + (cetuximab
Regorafenibx
FOLFOX o CAPEOX o panitumumab)e,t,u
o
o Consultar página siguiente (solo en caso de ausencia
Trifluridina +
(FOLFOX o CAPEOX) + bevacizumabd de mutaciones en
tipiracilox
KRAS/NRAS/BRAF)
o Regorafenibx,y
FOLFOX o CAPEOX o o
o
Trifluridina +
FOLFIRIg o irinotecáng ([Nivolumab ± ipilimumab]
tipiracilox,y
o o pembrolizumab)w Regorafenibx o
(FOLFIRI o irinotecán) g + (solo dMMR/MSI-H)e,i,j,k o Mejor tratamiento
(bevacizumabd,r [de elección] o o Trifluridina + tipiracilox de soporte
ziv-afliberceptr,s o ramucirumabr,s) (Trastuzumabl +
Consultar las
Tratamiento [pertuzumab o lapatinib])e,m
NCCN Guidelines
previo con (amplificación de HER2 y ausencia o para cuidados
fluoropirimidina o de mutaciones en RAS y BRAF)
paliativos
sin irinotecán u
oxaliplatino Consultar Tratamiento ulterior ([Nivolumab ± ipilimumab]
Irinotecáng + oxaliplatino ± bevacizumabd o pembrolizumab)w
o (solo dMMR/MSI-H)e,i,j,k
Encorafenib + (cetuximab o panitumumab)e,v o
(mutación V600E en BRAF) (Trastuzumabl + [pertuzumab
o o lapatinib])e,m
([Nivolumab ± ipilimumab] o pembrolizumab)w (amplificación de HER2 y
(solo dMMR/MSI-H)e,i,j,k ausencia de mutaciones en
o RAS y BRAF)
(amplificación de HER2 y ausencia de mutaciones Consultar Tratamiento ulterior
en RAS y BRAF)


Índice

después de tratamiento sin
irinotecán u oxaliplatino
Irinotecáng + (cetuximab o Regorafenibx
panitumumab)e,t,u o
(solo en caso de ausencia de Trifluridina + tipiracilox
mutaciones en KRAS/NRAS/BRAF)
Irinotecáng ± (cetuximab Regorafenibx,y
o
o panitumumab)e,t,u o
(solo en caso de ausencia de Trifluridina + tipiracilox,y
Regorafenibx
mutaciones en KRAS/NRAS/BRAF) o
o
o Mejor tratamiento de soporte
Encorafenib + (cetuximab o Consultar las NCCN
panitumumab)e (mutación V600E Guidelines para cuidados
o
en BRAF) paliativos
FOLFOX o CAPEOX ([Nivolumab ± ipilimumab]
o o pembrolizumab)w
o
(FOLFOX o CAPEOX) + (solo dMMR/MSI-H)e,i,j,k
bevacizumabd o
(Trastuzumabl + [pertuzumab o
lapatinib])e,m (amplificación de
o pembrolizumab)w
en RAS y BRAF)
o
(Trastuzumabl + [pertuzumab Consultar Tratamiento ulterior
o lapatinib])e,m (amplificación de
en RAS y BRAF)


Índice
TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA

NOTAS AL PIE
a Para ver referencias de quimioterapia, consultar Pautas de quimioterapia y referencias (COL-D [8 de 13]).
b Para recomendaciones sobre el riesgo de infección, el seguimiento/vigilancia y la profilaxis de los tratamientos dirigidos, consulte INF-A en las NCCN Guidelines para la prevención y el
tratamiento de las infecciones relacionadas con el cáncer.
c TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste o TC de tórax y RMN abdominal/pélvica con contraste para controlar el progreso del tratamiento. No debe usarse la TEP/TC. Consultar
Principios de la obtención de imágenes (COL-A).
d Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el bevacizumab.
e Consultar Principios de la revisión patológica (COL-B 4 de 8).
f El grupo de expertos define el lado izquierdo desde la flexura esplénica hasta el recto. Las pruebas indican que es poco probable que los pacientes con tumores que se originan en
el lado derecho del colon (desde la flexura hepática hasta el ciego) respondan a cetuximab y panitumumab en el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica. Falta
información sobre la respuesta a cetuximab y panitumumab en pacientes con tumores primarios en el colon transverso (desde la flexura hepática hasta la flexura esplénica).
g El irinotecán debería usarse con precaución en pacientes con enfermedad de Gilbert o aumento de la bilirrubina sérica. Existe una prueba comercial para UGT1A1. No se ha elaborado
ninguna guía para el uso en la práctica clínica.
h Plantear firmemente el uso de FOLFOXIRI en pacientes con un estado general excelente.
i Estos tratamientos están aprobados por la FDA para el cáncer colorrectal que ha progresado tras un tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. Sin embargo, numerosos
pacientes de los ensayos clínicos no habían recibido los tres tratamientos sistémicos previamente. El 37 % de los pacientes recibió monoterapia con nivolumab y el 24 % recibió una
biterapia con ipilimumab/nivolumab en primera o segunda línea, y del 28 % al 31 % de los pacientes no había recibido los tres tratamientos indicados previamente antes del tratamiento
con nivolumab o ipilimumab/nivolumab, respectivamente.
j Consultar las NCCN Guidelines para el control de las reacciones adversas de la inmunoterapia.
k En caso de que haya respuesta de la enfermedad, plantear la retirada del inhibidor del punto de control después de 2 años de tratamiento.
l Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el trastuzumab.
m En caso de ausencia de tratamiento previo con un inhibidor de HER2.
n El uso de capecitabina en solitario después de progresión con una pauta que contiene fluoropirimidina ha resultado ser ineficaz, por lo que no se recomienda.
o El tratamiento transarterial, y en particular la radioterapia interna selectiva con microesferas de itrio 90, es una opción en pacientes muy determinados con enfermedad resistente/
insensible a la quimioterapia y con metástasis hepáticas predominantes. Consultar Principios de la cirugía (COL-C).
p Larotrectinib o entrectinib son opciones de tratamiento para pacientes con cáncer colorrectal metastásico que es positivo para la fusión del gen NTRK.
q Si los pacientes interrumpieron el tratamiento por razones distintas a la progresión (p. ej., toxicidad acumulada, descanso del tratamiento de elección, preferencia del paciente), la
reexposición es una opción en el momento de la progresión.
r Bevacizumab es el agente antiangiogénico de elección teniendo en cuenta la toxicidad o el coste.
s No
existen datos que indiquen actividad del FOLFIRI-ziv-aflibercept o FOLFIRI-ramucirumab en un paciente que ha progresado con FOLFIRI-bevacizumab o viceversa. Ziv-aflibercept y
ramucirumab solo han mostrado actividad cuando se administran conjuntamente con FOLFIRI en pacientes que no han recibido antes FOLFIRI.
t Si no se ha administrado ninguno anteriormente.
u Se recomienda el uso de cetuximab o panitumumab junto con un tratamiento con irinotecán o como tratamiento único en pacientes que no toleren el irinotecán.
v En el tratamiento de segunda línea de los tumores con la mutación V600E en BRAF, existen pruebas en fase 3 de una mayor eficacia con los tratamientos dirigidos que con FOLFIRI.
w En caso de ausencia de tratamiento previo con un inhibidor del punto de control.
x Regorafenib o trifluridina + tipiracilo son opciones de tratamiento para pacientes que han progresado con todas las pautas disponibles.
y Si no se ha administrado previamente.

Índice
TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA - PAUTAS DE QUIMIOTERAPIA

mFOLFOX 61,2,3 CAPEOX8
Oxaliplatino 85 mg/m2 i.v. día 1z Oxaliplatino 130 mg/m2 i.v. día 1z
Leucovorina 400 mg/m2 i.v. día 1aa Capecitabina 1000bb mg/m2 dos veces al día v.o. durante 14 días
5-FU 400 mg/m2 en inyección intravenosa rápida el día 1, después 1200 mg/m2/día Repetir cada 3 semanas
durante 2 días (total 2400 mg/m2 durante 46-48 horas) infusión i.v. continua
Repetir cada 2 semanas CAPEOX + bevacizumab8,d,cc
Oxaliplatino 130 mg/m2 i.v. día 1z
mFOLFOX 74 Capecitabina 1000bb mg/m2 dos veces al día v.o. durante 14 días
Oxaliplatino 85 mg/m2 i.v. día 1z Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v., día 1
Leucovorina 400 mg/m2 i.v. día 1aa Repetir cada 3 semanas
5-FU 1200 mg/m2/día durante 2 días (total 2400 mg/m2 durante 46-48 horas)
Infusión continua i.v. FOLFIRI9,10
Repetir cada 2 semanas Irinotecán 180 mg/kg2 i.v. durante 30-90 minutos, día 1
Leucovorinaaa 400 mg/m2 infusión i.v. que coincida con la infusión
FOLFOX + bevacizumab5,d,cc de irinotecán, día 1
Bevacizumab 5 mg/kg i.v., día 1 5-FU 400 mg/m2 en inyección intravenosa rápida el día 1,
Repetir cada 2 semanas después 1200 mg/m2/día durante 2 días (total 2400 mg/m2 durante
46-48 horas) infusión continua
FOLFOX + panitumumab6 (solo en caso de ausencia de mutaciones en Repetir cada 2 semanas
KRAS/NRAS/BRAF)
Panitumumab 6 mg/kg i.v. durante 60 minutos, día 1 FOLFIRI + bevacizumab11,d,cc
Repetir cada 2 semanas Bevacizumab 5 mg/kg i.v., día 1
FOLFOX + cetuximab7 (solo en caso de ausencia de mutaciones en
KRAS/NRAS/BRAF)
Cetuximab 400 mg/m2 i.v. durante 2 horas la primera infusión,
después 250 mg/m2 i.v. durante 60 minutos semanalmente
o Cetuximab 500 mg/m2 i.v. durante 2 horas, día 1, cada 2 semanas

z El oxaliplatino debe administrarse durante 2 horas o mediante infusión durante un tiempo más corto a una velocidad de 1 mg/m2/min. La infusión de leucovorina debe coincidir en duración con
la de oxaliplatino. Cercek A, Park V, Yaeger R, et al. FOLFOX más rápido: el oxaliplatino puede administrarse mediante infusión de forma segura a una velocidad de 1 mg/m2/min. J Oncol Pract
2016;12:e548-553.
aa La leucovorina 400 mg/m2 es el equivalente de la levoleucovorina 200 mg/m2.
bb La mayoría de los datos de seguridad y eficacia para esta pauta se han desarrollado en Europa, donde es estándar una dosis de inicio de capecitabina de 1000 mg/m2 dos veces al día durante
14 días, repetida cada 21 días. Las pruebas indican que los pacientes norteamericanos pueden tener mayor toxicidad con la capecitabina (así como con otras fluoropirimidinas) que los pacientes
europeos, por lo que haya que reducir la dosis de capecitabina.
cc El bevacizumab puede administrarse de forma segura a una velocidad de 0,5 mg/kg/min (5 mg/kg durante 10 minutos y 7,5 mg/kg durante 15 minutos).
Continuación
Nota: Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario. Referencias

Índice
FOLFIRI + cetuximab (solo en caso de ausencia de mutaciones en IROX19

KRAS/NRAS/BRAF) Oxaliplatino 85 mg/m2 i.v.,z
Cetuximab 400 mg/m2 i.v. durante 2 horas la primera infusión, seguido de irinotecán 200 mg/m2 durante 30-90 minutos cada 3 semanas
después 250 mg/m2 i.v. durante 60 minutos semanalmente12
o Cetuximab 500 mg/m2 i.v. durante 2 horas, día 1, cada 2 semanas13 IROX + bevacizumabd,cc
Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v., día 1
FOLFIRI + panitumumab14 (solo en caso de ausencia de mutaciones en Repetir cada 3 semanas
KRAS/NRAS/BRAF)
5-FU/leucovorina en inyección intravenosa rápida o infusión
Panitumumab 6 mg/kg i.v. durante 60 minutos, día 1
Pauta de Roswell Park20
Leucovorina 500 mg/m2 i.v. durante 2 horas, días 1, 8, 15, 22, 29 y 36
5-FU 500 mg/m2 en inyección intravenosa rápida 1 hora después
FOLFIRI + ziv-aflibercept15
del comienzo de la leucovorina,
Ziv-aflibercept 4 mg/kg i.v. durante 60 minutos, día 1
días 1, 8, 15, 22, 29 y 36
FOLFIRI + ramucirumab16
Ramucirumab 8 mg/kg durante 60 minutos, día 1 Infusión bisemanal simplificada de 5-FU/LV (sLV5FU2)9
Repetir cada 2 semanas Leucovorinaaa 400 mg/m2 i.v. durante 2 horas el día 1,
seguida de inyección intravenosa rápida de 5-FU 400 mg/m2
FOLFOXIRI17 y después 1200 mg/m2/día durante 2 días (total 2400 mg/m2 durante 46-48 horas)
Irinotecán 165 mg/m2 i.v. día 1, oxaliplatino 85 mg/m2 i.v. día 1,z infusión continua
Leucovorina 400aa mg/m2 día 1, fluorouracilo 1200 mg/m2/día durante 2 días Repetir cada 2 semanas
(total 2400 mg/m2 durante 48 horas) infusión continua comenzando el día 1.
Repetir cada 2 semanas Semanalmente
La dosis usada en los estudios europeos fue de 3200 mg/m2. Se ha demostrado Leucovorina 20 mg/m2 i.v. durante 2 horas el día 1, 5-FU 500 mg/m2 en inyección
que los pacientes estadounidenses tienen una peor tolerancia a 5-FU. La dosis intravenosa rápida 1 hora después del comienzo de la leucovorina. Repetir
indicada anteriormente es la recomendada para los pacientes estadounidenses. semanalmente.21
5-FU 2600 mg/m2 mediante infusión durante 24 horas más leucovorina 500 mg/m2
FOLFOXIRI + bevacizumab18,d,cc Repetir cada semana21
Bevacizumab 5 mg/kg i.v., día 1
Repetir cada 2 semanas 5-FU + bevacizumab en inyección intravenosa rápida o infusiónd,cc
Bevacizumab 5 mg/kg i.v., día 1
z El oxaliplatino debe administrarse durante 2 horas o mediante infusión durante un tiempo más corto a una velocidad de 1 mg/m2/min. La infusión de leucovorina debe coincidir
en duración con la de oxaliplatino. Cercek A, Park V, Yaeger R, et al. FOLFOX más rápido: el oxaliplatino puede administrarse mediante infusión de forma segura a una velocidad
de 1 mg/m2/min. J Oncol Pract 2016;12:e548-553.
aa La leucovorina 400 mg/m2 es el equivalente de la levoleucovorina 200 mg/m2.
Continuación

Índice

Capecitabina22,bb Irinotecán + ramucirumab16
Capecitabina 850-1250 mg/m2 dos veces al día v.o., días 1-14 Ramucirumab 8 mg/kg i.v. durante 60 minutos, cada 2 semanas
Irinotecán + ziv-aflibercept
Capecitabina + bevacizumab23,d,cc Irinotecán 180 mg/m2 i.v. día 1
Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v., día 1 Ziv-aflibercept 4 mg/kg i.v., día 1
Repetir cada 3 semanas Repetir cada 2 semanas
Irinotecán
Cetuximab (solo en caso de ausencia de mutaciones en KRAS/NRAS/BRAF)
Irinotecán 125 mg/m2 i.v. durante 30-90 minutos, días 1 y 8
Cetuximab 400 mg/m2 la primera infusión, después 250 mg/m2 i.v. semanalmente26
Repetir cada 3 semanas24,25
o cetuximab 500 mg/m2 i.v. durante 2 horas, día 1, cada 2 semanas13
o irinotecán 180 mg/kg2 i.v. durante 30-90 minutos, día 1
Panitumumab29 (solo en caso de ausencia de mutaciones en KRAS/NRAS/BRAF)
o irinotecán 300-350 mg/kg2 i.v. durante 30-90 minutos, día 1
Panitumumab 6 mg/kg i.v. durante 60 minutos, cada 2 semanas
Irinotecán + cetuximab (solo en caso de ausencia de mutaciones en Regorafenib

KRAS/NRAS/BRAF) Regorafenib 160 mg v.o. diario los días 1-2130
Cetuximab 400 mg/m2 la primera infusión, después 250 mg/m2 i.v. o
semanalmente26 Primer ciclo: Regorafenib 80 mg v.o. diario los días 1-7, después 120 mg
o cetuximab 500 mg/m2 i.v. durante 2 horas, día 1, cada 2 semanas13 v.o. diario los días 8-14, después 160 mg v.o. diario los días 15-2131
Ciclos posteriores: Regorafenib 160 mg v.o. diario los días 1-21
Irinotecán + panitumumab14,27 (solo en caso de ausencia de mutaciones Repetir cada 28 días
en KRAS/NRAS/BRAF)
Panitumumab 6 mg/kg i.v. durante 60 minutos, cada 2 semanas Trifluridina + tipiracilo32
Trifluridina + tipiracilo 35 mg/m2 hasta una dosis máxima de 80 mg
Irinotecán + bevacizumab28,d,cc por dosis (en función del componente trifluridina)
Irinotecán 180 mg/m2 i.v. día 1 v.o. dos veces al día los días 1-5 y 8-12
Bevacizumab 5 mg/kg i.v., día 1 Repetir cada 28 días
o
Irinotecán 300-350 mg/m2 i.v. día 1
Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v., día 1
bb La mayoría de los datos de seguridad y eficacia para esta pauta se han desarrollado en Europa, donde es estándar una dosis de inicio de capecitabina de 1000 mg/m2 dos veces al día durante
Continuación

Índice

Pembrolizumab33 (solo dMMR/MSI-H) Encorafenib + cetuximab38-40
Pembrolizumab 2 mg/kg i.v. cada 3 semanas (mutación V600E en BRAF)
o pembrolizumab 200 mg i.v. cada 3 semanas Encorafenib 300 mg v.o. diario
o pembrolizumab 400 mg i.v. cada 6 semanas Cetuximab 400 mg/m2 seguido de 250 mg/m2 semanalmente
Nivolumab34 (solo dMMR/MSI-H) Encorafenib + panitumumab38-40

Nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas (mutación V600E en BRAF)
o nivolumab 240 mg i.v. cada 2 semanas Encorafenib 300 mg v.o. diario
o nivolumab 480 mg i.v. cada 4 semanas Panitumumab 6 mg/kg i.v. cada 14 días
Nivolumab + ipilimumab35 (solo dMMR/MSI-H) Larotrectinib41

Nivolumab 3 mg/kg (infusión i.v. durante 30 minutos) e ipilimumab 1 mg/kg (fusión NTRK positiva)
(infusión i.v. durante 30 minutos) una vez cada 3 semanas durante cuatro dosis, 100 mg v.o. dos veces al día
después nivolumab 3 mg/kg i.v. o nivolumab 240 mg i.v. cada 2 semanas o
nivolumab 480 mg i.v. cada 4 semanas Entrectinib42
(fusión NTRK positiva)
Trastuzumabdd + pertuzumab36 600 mg v.o. una vez al día
(amplificación de HER2 y ausencia de mutaciones en RAS y BRAF)
Trastuzumab 8 mg/kg dosis de carga i.v. el día 1 del ciclo 1,
después 6 mg/kg i.v. cada 21 días
Pertuzumab 840 mg dosis de carga i.v. el día 1 del ciclo 1,
después 420 mg i.v. cada 21 días
Trastuzumabdd + lapatinib37
(amplificación de HER2 y ausencia de mutaciones en RAS y BRAF)
Trastuzumab 4 mg/kg dosis de carga i.v. el día 1 del ciclo 1,
después 2 mg/kg i.v. semanalmente
Lapatinib 1000 mg v.o. diario
dd Un biosimilar aprobado por la FDA es un sustituto apropiado para el trastuzumab.

Referencias

Índice
TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA - REFERENCIAS

1 deGramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or 12 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab
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colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010;28:4697-4705. oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomized, double-blind, multicentre,
7 Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, et al. Effect of first-line chemotherapy combined phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16:499-508.
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Continuación

Índice
TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA O METASTÁSICA - REFERENCIAS

22 Van Custem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral capecitabine compared with 33 Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair
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23 Cunningham D, Lang I, Marcuello E, et al. Bevacizumab plus capecitabine DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high colorectal cancer
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31 Bekaii-Saab, TS, Ou F-S, Anderson DM, et al. Regorafenib dose optimization study 42 Demetri GD, Paz-Ares L, Farago AF, et al. Efficacy and safety of entrectinib in
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Oncol 2018;36(suppl 4S;abstr 611). 2018.
32 Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized Trial of TAS-102
for Refractory Metastatic Colorectal Cancer (RECOURSE). N Engl J Med
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Índice
PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA Y QUIMIORRADIOTERAPIA
Principios generales
• Puede plantearse la radioterapia neoadyuvante con quimioterapia basada en fluoropirimidina simultánea en caso de cáncer de colon T4 no metastásico
irresecable o no operable para ayudar con la resecabilidad.
5-FU por infusión + RT1
5-FU 225 mg/m2 i.v. durante 24 horas 5 o 7 días/semana durante la RT
Capecitabina + RT2,3
Capecitabina 825 mg/m2 v.o. dos veces al día 5 días/semana durante la RT
5-FU/leucovorina en inyección intravenosa rápida + RT1,a
5-FU 400 mg/m2 en inyección intravenosa rápida + leucovorina 20 mg/m2 en inyección intravenosa rápida durante 4 días durante las semanas 1 y 5 de RT
• En los pacientes con una cantidad limitada de metástasis hepáticas o pulmonares, debe plantearse la radioterapia ablativa del sitio metastásico en casos
muy determinados o en el contexto de un ensayo clínico. La radioterapia no debe usarse en lugar de la resección quirúrgica. La radioterapia debería
aplicarse de manera muy conformada. Las técnicas pueden incluir radioterapia conformada 3D, radioterapia de intensidad modulada (RTIM) o radioterapia
estereotáctica del cuerpo (RTCE).
Información sobre el tratamiento

• Si se va a utilizar la radioterapia, se debería optar por la radioterapia conformada y la RTIM/RTCE debe reservarse solo para situaciones clínicas únicas
como la nueva irradiación de pacientes tratados con enfermedad recidivante o situaciones anatómicas excepcionales en las que la RTIM facilita la
administración de las dosis en el volumen objetivo recomendadas a la vez que se respetan las limitaciones aceptadas de dosis y volumen de los tejidos
sanos.
• La radioterapia guiada por imagen (RTGI) con imágenes de kilovoltaje (kV) y TC de haz cónico debería usarse de manera rutinaria durante el ciclo de
tratamiento con RTIM y RTCE.
• El tratamiento transarterial, y en particular la radioterapia interna selectiva con microesferas de itrio 90, es una opción en pacientes muy determinados con
enfermedad resistente/insensible a la quimioterapia y con metástasis hepáticas predominantes.
• Si está disponible, puede plantearse la radioterapia intraoperatoria (RIO) para los pacientes con cánceres T4 o recidivantes como refuerzo extra.
• Volúmenes objetivo
Los campos de radioterapia deberían incluir el lecho tumoral, definido por la imagen radiológica preoperatoria o los clips quirúrgicos.
Las dosis de radiación deberían ser: 45-50 Gy en 25-28 fracciones.
◊ Plantear un refuerzo para los márgenes cercanos o positivos tras evaluar la dosis acumulada en los órganos adyacentes en peligro.
◊ La dosis del intestino delgado debería limitarse a 45 Gy.
◊ El intestino grueso, el estómago y el hígado son estructuras críticas que deben evaluarse en el histograma de dosis y volumen (DVH).
◊ La quimioterapia basada en fluoropirimidina debe administrarse de manera simultánea a la radiación.
Si la RIO no está disponible se puede plantear radioterapia externa de 10 a 20 Gy o braquiterapia hasta un volumen limitado.
• Plantear la radioterapia para T4 con penetración hasta una estructura fija después de la cirugía.
a Para los pacientes que no toleran la capecitabina o la infusión de 5-FU, una opción es 5-FU/leucovorina en inyección intravenosa rápida/RT.
Referencias
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. COL-E

Índice
PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA Y QUIMIORRADIOTERAPIA - REFERENCIAS

1 Martenson JA Jr, Willett CG, Sargent DJ, et al. Phase III study of adjuvant chemotherapy and radiation therapy compared with chemotherapy alone in the surgical adjuvant treatment of
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3 Hofheinz R, Wenz FK, Post S, et al. Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: A randomized, multicentre, non-inferiority, phase 3 trial.
Lancet Oncol 2012;13:579-588.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. COL-E

Índice
PRINCIPIOS DE LA EVALUACIÓN DE RIESGOS PARA LA ENFERMEDAD EN ESTADIO II1,2,3
• Debate entre paciente y médico sobre las posibles desventajas del tratamiento en comparación con las posibles ventajas, incluido el pronóstico. Debería
incluir el examen de los indicios que respaldan el tratamiento, las hipótesis de ventaja a partir de pruebas indirectas, la morbilidad asociada al tratamiento,
las características de alto riesgo y las preferencias de los pacientes.
• Para determinar si debe administrarse tratamiento adyuvante, debe tenerse en cuenta lo siguiente:
Cantidad de ganglios linfáticos analizados después de la cirugía (<12)
Características de mal pronóstico (p. ej., histología poco diferenciada [excepto cánceres MSI-H]; invasión linfática/vascular; obstrucción intestinal; IPN;
perforación localizada; márgenes cercanos, indeterminados o positivos)
Valoración de otras comorbilidades y expectativa de vida anticipada.
• El uso de quimioterapia adyuvante no prolonga la vida en más del 5 %.
• Prueba de MSI o MMR (consultar COL-B 4 de 8)
1 Benson III AB, Schrag D, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004;16:3408-3419.
2 Figueredo A, Charette ML, Maroun J, et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: a systematic review from the cancer care ontario program in evidence-based care’s gastrointestinal cancer
disease site group. J Clin Oncol 2004;16:3395-3407.
3 Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 2004;22:1797-1806.
Versión 4.2020, 15/06/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. COL-F

Índice
PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE
• FOLFOX tiene mejores resultados que 5-FU/leucovorina en pacientes con cáncer de colon en estadio III.1,2 Capecitabina/oxaliplatino es superior a la
inyección intravenosa rápida de 5-FU/leucovorina en pacientes con cáncer de colon en estadio III.
• Parece que la capecitabina es equivalente a la inyección intravenosa rápida de 5-FU/leucovorina en pacientes con cáncer de colon en estadio III.3
• No se ha demostrado que la supervivencia mejore al añadir oxaliplatino a 5-FU/leucovorina en pacientes con cáncer de colon en estadio II.4 FOLFOX es
adecuado para los pacientes con cáncer en estadio II con múltiples factores de alto riesgo y no está indicado para pacientes con cáncer de colon en
estadio II con bajo riesgo o riesgo moderado.
• No se ha demostrado ninguna ventaja al añadir oxaliplatino a 5-FU/leucovorina en pacientes de 70 años o más.4
• En los pacientes con enfermedad en estadio T1-3, N1 (estadio III bajo riesgo), los 3 meses de CAPEOX no son inferiores a los 6 meses de CAPEOX en
cuanto a la supervivencia sin enfermedad; no se ha demostrado la ausencia de inferioridad de los 3 meses en comparación con los 6 meses de FOLFOX.
En los pacientes con enfermedad en estadio T4, N1-2 o cualquier T, N2 (estadio III alto riesgo), los 3 meses de FOLFOX son inferiores a los 6 meses de
FOLFOX en cuanto a la supervivencia sin enfermedad; pero no se ha demostrado la ausencia de inferioridad de los 3 meses en comparación con los
6 meses de CAPEOX. Las tasas de neurotoxicidad de grado 3+ son inferiores en los pacientes que reciben 3 meses de tratamiento en comparación con los
que reciben 6 meses (3 % y 16 %, respectivamente, para FOLFOX; 3 % y 9 %, respectivamente, para CAPEOX).5
• No existen actualmente datos concluyentes sobre la duración de las pautas con oxaliplatino para el tratamiento adyuvante de la enfermedad en estadio II.
En el análisis combinado de pacientes de alto riesgo con enfermedad en estadio II en la colaboración IDEA, no se observó ausencia de inferioridad de los
3 meses en comparación con los 6 meses de tratamiento adyuvante. Al igual que en el estadio III, los 3 y 6 meses de duración del tratamiento con CAPEOX
se asociaron a una pequeña diferencia (no significativa desde el punto de vista estadístico) en la SSE. Se observaron, de manera significativa, menos
reacciones adversas de grado 3-5 a los 3 meses en comparación con 6 meses.6
Consultar Principios del tratamiento adyuvante - Pautas

y referencias de la quimioterapia en COL-G (2 de 2)
1 Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-51.
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3 Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352(26):2696-704.
4 Tournigand C, Andre T, Bonnetain F, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of
the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol 2012;30:3353-3360.
5 Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, et al. Duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. N Engl J Med 2018;378:1177-1188.
6 Iveson T, Sobrero AF, Yoshino T, et al. Prospective pooled analysis of four randomized trials investigating duration of adjuvant (adj) oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months {m}) for patients (pts)
with high-risk stage II colorectal cancer (CC) [abstract]. J Clin Oncol 2019;37:3501-3501.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. COL-G

Índice
PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE - PAUTAS Y REFERENCIAS DE LA QUIMIOTERAPIA
mFOLFOX 6 CAPEOX5
Oxaliplatino 85 mg/m2 i.v. día 1a Oxaliplatino 130 mg/m2 i.v.a día 1
Leucovorina 400 mg/m2 i.v. día 1b Capecitabina 1000c mg/m2 v.o. dos veces al día los días 1-14 cada 3 semanas
5-FU 400 mg/m2 en inyección intravenosa rápida el día 1, durante 24 semanas.
después 1200 mg/m2/día durante 2 días (total 2400 mg/m2 durante 46-48 horas)
infusión continua. 5-FU/leucovorina
Repetir cada 2 semanas1,2,3 • Leucovorina 500 mg/m2 administrada como infusión de 2 horas y de
manera repetida 6 veces por semana. 5-FU 500 mg/m2 en inyección
Capecitabina4 intravenosa rápida 1 hora después del comienzo de la leucovorina, de
Capecitabina 1000-1250c mg/m2 v.o. dos veces al día los días 1-14 cada manera repetida 6 veces por semana. Cada 8 semanas durante 4 ciclos.6
3 semanas durante 24 semanas. • Infusión bisemanal simplificada de 5-FU/LV (sLV5FU2)7 Leucovorina
400b mg/m2 i.v. el día 1, seguida de inyección intravenosa rápida de 5-FU
400 mg/m2 y después 1200 mg/m2/día durante 2 días (total 2400 mg/m2
durante 46-48 horas) infusión continua. Repetir cada 2 semanas.
Notas al pie
a El oxaliplatino debe administrarse durante 2 horas o mediante infusión durante un tiempo más corto a una velocidad de 1 mg/m2/min. La infusión de leucovorina debe coincidir en duración con
la de oxaliplatino. Cercek A, Park V, Yaeger R, et al. FOLFOX más rápido: el oxaliplatino puede administrarse mediante infusión de forma segura a una velocidad de 1 mg/m2/min. J Oncol Pract
2016;12:e548-553.
b La leucovorina 400 mg/m2 es el equivalente de la levoleucovorina 200 mg/m2.
c La mayoría de los datos de seguridad y eficacia para esta pauta se han desarrollado en Europa, donde es estándar una dosis de inicio de capecitabina de 1000 mg/m2 dos veces al día durante
Referencias
1 Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-2351.
2 Cheeseman SL, Joel SP, Chester JD, et al. A 'modified de Gramont' regimen of fluorouracil, alone and with oxaliplatin, for advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2002;87:393-399.
3 Maindrault-Goebel F, deGramont A, Louvet C, et al. Evaluation of oxaliplatin dose intensity in bimonthly leucovorin and 48-hour 5-fluorouracil continuous infusion regimens (FOLFOX) in pretreated
metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2000;11:1477-1483.
4 Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696-2704.
5 Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients. J Clin Oncol
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6 Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS Mayer RJ. Phase III study of fluorouracil, leucovorin and levamisole in high risk stage II and III colon cancer: final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol
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7 Andre T, Louvet C, Maindrault-Goebel F, et al. CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI) for pretreated metastatic
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en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. COL-G

Índice
PRINCIPIOS DE LA SUPERVIVENCIA
Cuidados de seguimiento a largo plazo del cáncer colorrectal
Seguimiento/Vigilancia del cáncer colorrectal • Cuidado de la ostomía
• Consultar COL-8 Comentar la posibilidad de participar en un grupo de apoyo o coordinar el
• La vigilancia a largo plazo debe gestionarse con una buena atención médica cuidado con un especialista en ostomías, como una enfermera especializada.
y seguimiento, que incluya detección del cáncer, unos buenos cuidados Detectar angustia por los cambios corporales (consultar NCCN Guidelines
sanitarios de rutina y cuidados preventivos. para el tratamiento de la angustia) y anticipar precauciones sobre la
• Después de 5 años, no se recomienda el seguimiento del CEA y la TC. realización de actividades físicas (consultar la página SPA-C en las NCCN
Guidelines para supervivientes).
Planificación de la atención para supervivientes • Para la neuropatía inducida por el oxaliplatino
El oncólogo y el médico de atención primaria deben tener papeles definidos en Tener en cuenta la duloxetina solo para la neuropatía dolorosa, puesto que no
el periodo de vigilancia y deben comunicarlos al paciente.1 es eficaz para el entumecimiento, el hormigueo o la sensibilidad al frío.7
• Desarrollar un plan de atención para supervivientes que incluya: Plantear tratamientos no farmacológicos como el calor o la acupuntura.
Resumen global del tratamiento, incluidas las cirugías, las sesiones de No se recomienda el uso de pregabalina o gabapentina.
radioterapia y de quimioterapia recibidas.
Descripción del posible tiempo previsto para la resolución de las reacciones Asesoramiento sobre un estilo de vida saludable y el bienestar8
adversas agudas, los efectos a largo plazo del tratamiento y las posibles Consultar las NCCN Guidelines para supervivientes
secuelas tardías. • Someterse a todas las pruebas de detección de cáncer y de salud preventiva
Recomendaciones de seguimiento/vigilancia. apropiadas para la edad y el sexo según las directrices nacionales.
Establecer el momento apropiado para transferir la atención con • Mantener un peso corporal sano durante toda la vida.
responsabilidades específicas para el médico de atención primaria • Adoptar un estilo de vida activo (actividad de intensidad moderada al menos
y el oncólogo. durante 30 minutos la mayoría de los días de la semana). Las recomendaciones
Recomendaciones de conducta sana. sobre actividad pueden cambiar en función de las secuelas del tratamiento
(ostomía, neuropatía).
Tratamiento de las secuelas tardías/a largo plazo de la enfermedad o del • Consumir una dieta sana con muchos alimentos vegetales. Las
tratamiento2-6 recomendaciones de la dieta pueden variar según la gravedad de la disfunción
• Para cuestiones relacionadas con angustia, dolor, neuropatía, fatiga o intestinal.
disfunción sexual, consultar las NCCN Guidelines para supervivientes. • Plantear el consumo diario de 325 mg de aspirina como prevención secundaria.
• Para diarrea o incontinencia crónica • Eliminar o limitar el consumo de alcohol, no más de 1 bebida/día para las
Plantear el uso de antidiarreicos, formadores de masas, controlar la dieta, mujeres y de 2 bebidas/día para los hombres.
rehabilitación del suelo pélvico y prendas interiores protectoras. • Cuando sea necesario, recibir ayuda para dejar de fumar.
El médico de atención primaria debe hacer un seguimiento de la salud y de las

inmunizaciones según sea necesario. Se recomienda a los supervivientes que
mantengan el contacto con un médico de atención primaria durante toda su vida.
Referencias
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. COL-H

Índice
PRINCIPIOS DE LA SUPERVIVENCIA
Colorectal Long-term Follow-up - References
1 Hewitt M, Greenfield S, Stovall E. From Cancer Patient to Cancer Survivor: Lost in Transition. Washington, D.C.:The National Academies Press;2006.
2 Schneider EC, Malin JL, Kahn KL, et al. Surviving colorectal cancer. Cancer 2007;110:2075-82.
3 Sprangers MAG, Taal BG, Aaronson NK, et al. Quality of life in colorectal cancer: stoma vs. nonstoma patients. Dis Colon Rectum 1995;38:361-369.
4 Gami B, Harrington K, Blake P, et al. How patients manage gastrointestinal symptoms after pelvic radiotherapy. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:987-94.
5 DeSnoo L, Faithfull S. A qualitative study of anterior resection syndrome: the experiences of cancer survivors who have undergone resection surgery. Eur J Cancer 2006;15:244-51.
6 McGough C, Baldwin C, Frost C, Andreyev HJN. Role of nutritional intervention in patients treated with radiotherapy for pelvic malignancy. Br J Cancer 2004;90:2278-2287.
7 Lavoie Smith EM, Pang H, Cirrincione C, et al. Effect pf duloxetine on pain, function, and quality of life among patients with chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy. JAMA
2013;309:1359-1367.
8 KushiLH, Byers T, Doyle C, et al and The American Cancer Society 2006 Nutrition and Physical Activity Guidelines Advisory Committee. American Cancer Society Guidelines on Nutrition
and Physical Activity for Cancer Prevention: Reducing the Risk of Cancer With Healthy Food Choices and Physical Activity CA Cancer J Clin 2006;56:254-281.
en el marco de un ensayo clínico. Se recomienda especialmente la participación en ensayos clínicos. COL-H

Índice
American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM Staging Classification for Colon Cancer (Clasificación TNM del cáncer de colon del Comité Conjunto
Estadounidense del Cáncer), 8.ª ed., 2017
Tabla 1. Definiciones de T, N, M N Ganglios linfáticos regionales
T Tumor primario NX No se pueden valorar los ganglios linfáticos regionales
TX No se puede valorar el tumor primario N0 Ninguna metástasis en los ganglios linfáticos regionales
T0 Ningún signo de tumor primario N1 Son positivos de uno a tres ganglios linfáticos regionales (el tumor en
Tis Carcinoma in situ: carcinoma intramucoso (afectación de la lámina propria los ganglios linfáticos mide ≥0,2 mm) o presencia de cualquier cantidad
sin extensión a la mucosa muscular) de depósitos tumorales y todos los ganglios linfáticos identificables son
T1 El tumor invade la submucosa (por la mucosa muscular, pero no hasta la negativos
capa muscular [muscularis propria]) N1a Un ganglio linfático regional es positivo
T2 El tumor invade la capa muscular (muscularis propria) N1b Dos o tres ganglios linfáticos regionales son positivos
T3 El tumor atraviesa la capa muscular (muscularis propria) y llega a los tejidos N1c Ningún ganglio linfático regional es positivo, pero existen depósitos
pericolorrectales tumorales en la subserosa, mesenterio o tejidos pericólicos, perirrectales/
T4 El tumor invade* el peritoneo visceral o invade o se adhiere** a los órganos mesorrectales sin revestimiento peritoneal
o estructuras adyacentes N2 Cuatro o más ganglios linfáticos regionales son positivos
T4a El tumor invade* el peritoneo visceral (incluida la perforación del intestino N2a Cuatro a seis ganglios linfáticos regionales son positivos
por el tumor y la invasión continua del tumor con áreas de inflamación hasta
la superficie del peritoneo visceral) N2b Siete o más ganglios linfáticos regionales son positivos
T4b El tumor invade* directamente o se adhiere** a los órganos o estructuras

adyacentes M Metástasis distantes
M0 Ninguna metástasis distante en las imágenes, etc.; no hay signos de
tumor en sitios u órganos distantes. (Esta categoría no está asignada por
anatomopatólogos)
M1 Metástasis a uno o más sitios u órganos distantes o metástasis peritoneal
M1a Metástasis a un sitio u órgano sin metástasis peritoneal
M1b Metástasis a dos o más sitios u órganos sin metástasis peritoneal
M1c Metástasis a la superficie peritoneal aislada o con metástasis a otro sitio
u órgano
* La invasión directa en T4 incluye la invasión de otros órganos u otros segmentos del colon y recto como resultado de la extensión directa a través de la serosa, como queda confirmado en el
examen microscópico (por ejemplo, la invasión del colon sigmoide por un carcinoma del ciego) o, en el caso de los cánceres con una localización retroperitoneal o subperitoneal, la invasión directa
de otros órganos o estructuras mediante la extensión más allá de la muscularis propria (es decir, un tumor en la pared posterior del colon descendente que invade el riñón izquierdo o la pared
abdominal lateral; o un cáncer de recto medio o distal con invasión de la próstata, las vesículas seminales, el cuello uterino o la vagina).
** El tumor que está adherido a otros órganos o estructuras, a nivel mascroscópico, se clasifica como cT4b. Sin embargo, si en la adherencia no hay presencia de tumor, a nivel microscópico, la
clasificación debería ser pT1-4a según la profundidad anatómica de la invasión de la pared. La clasificación V y L debería usarse para identificar la presencia o ausencia de invasión vascular o
linfática, mientras que el factor pronóstico PN debería usarse para la invasión perineural.
Usado con permiso del American College of Surgeons, Chicago (Illinois). La fuente original de esta información es el AJCC Cancer Staging Manual, octava edición (2017)
publicado por Springer International Publishing.
Versión 4.2020, 15/06/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. ST-1

Índice
American Joint Committee on Cancer (AJCC, Comité

Conjunto Estadounidense del Cáncer)
TNM Staging System for Colon Cancer 8.ª ed., 2017
Tabla 2. Grupos pronóstico
T N M
Estadio 0 Tis N0 M0
Estadio I T1, T2 N0 M0
Estadio IIA T3 N0 M0
Estadio IIB T4a N0 M0
Estadio IIC T4b N0 M0
Estadio IIIA T1-T2 N1/N1c M0
T1 N2a M0
Estadio IIIB T3-T4a N1/N1c M0
T2-T3 N2a M0
T1-T2 N2b M0
Estadio IIIC T4a N2a M0
T3-T4a N2b M0
T4b N1-N2 M0
Estadio IVA Cualquier T Cualquier N M1a
Estadio IVB Cualquier T Cualquier N M1b
Estadio IVC Cualquier T Cualquier N M1c
Usado con permiso del American College of Surgeons, Chicago (Illinois). La fuente original de esta información es el AJCC Cancer Staging Manual, octava edición (2017)
publicado por Springer International Publishing.
Versión 4.2020, 15/06/2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). Todos los derechos reservados. ST-2

Índice
Categorías de prueba y consenso de la NCCN

Categoría 1 Basándose en una evidencia de alto nivel, hay un consenso uniforme en la NCCN que considera la intervención como
apropiada.
Categoría 2A Basándose en una evidencia de bajo nivel, existe un consenso uniforme de la NCCN que considera la intervención como
apropiada.
Categoría 2B Basándose en una evidencia de bajo nivel, hay un consenso en la NCCN que considera la intervención como apropiada.
Categoría 3 Basándose en una evidencia de cualquier nivel, hay un desacuerdo importante en la NCCN para considerar la
intervención como apropiada.
Todas las recomendaciones son de categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
Categorías de preferencia de la NCCN

Intervenciones que se basan en la eficacia, la seguridad y en pruebas superiores; y, cuando proceda, en la
Intervención preferida
asequibilidad.
Otras intervenciones Otras intervenciones que pueden ser algo menos eficaces, más tóxicas o basadas en datos menos
recomendadas consolidados; o significativamente menos asequibles para resultados similares.
Útil bajo determinadas Otras intervenciones que pueden utilizarse para poblaciones de pacientes seleccionadas (definidas con
circunstancias recomendación).
Todas las recomendaciones se consideran adecuadas.
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NCCN Guidelines Versión 4.2020

Cáncer de colon
Discusión Esta discusión corresponde a las NCCN Guidelines

Tratamiento de la enfermedad metastásica ............................................ MS-24
para cáncer de colon. Actualizado por última vez
el 08/11/2019.
Tratamiento quirúrgico de las metástasis colorrectales .................... MS-24
Índice
Tratamientos locales de las metástasis ............................................ MS-25
Resumen .........................................................................................................MS-1
Carcinomatosis peritoneal................................................................. MS-29
Criterios de búsqueda de literatura y metodología de actualización
de las Guidelines ...........................................................................................MS-1 Determinación de la resecabilidad .................................................... MS-30
Evaluación de riesgos...................................................................................MS-2 Conversión a resecabilidad ............................................................... MS-31
Síndrome de Lynch ............................................................................. MS-2 Tratamiento neoadyuvante y adyuvante para la enfermedad

metastásica resecable ...................................................................... MS-33
El papel de la vitamina D en el CCR ................................................... MS-3
Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada o metastásica... MS-34
Otros factores de riesgo de CCR ........................................................ MS-4
Pruebas complementarias y tratamiento de la enfermedad
Estadificación .................................................................................................MS-5 metastásica sincrónica ...................................................................... MS-65
Anatomía patológica .....................................................................................MS-5 Pruebas complementarias y tratamiento de la enfermedad
metastásica metacrónica .................................................................. MS-69
Márgenes ............................................................................................ MS-6
Criterios de valoración para ensayos clínicos en el CCR avanzado ... MS-70
Ganglios linfáticos ............................................................................... MS-6
Seguimiento y vigilancia postratamiento ................................................ MS-70
Depósitos tumorales ........................................................................... MS-7
Seguimiento y vigilancia de la enfermedad locorregional ................. MS-70
Invasión perineural .............................................................................. MS-8
Seguimiento y vigilancia de la enfermedad metastásica ................... MS-73
Adenocarcinomas del intestino delgado y del apéndice.........................MS-8
Tratamiento en caso de aumento del CEA ....................................... MS-73
Presentación clínica y tratamiento de la enfermedad no metastásica ..MS-8
Supervivencia .............................................................................................. MS-74
Pruebas complementarias y tratamiento del pólipo maligno ............... MS-8
Estilos de vida saludables para los supervivientes del CCR ............. MS-75
Pruebas complementarias y tratamiento del cáncer de colon
invasivo no metastásico ...................................................................... MS-9 Quimioprevención secundaria para supervivientes de CCR ............. MS-76
Quimioterapia adyuvante para el cáncer de colon resecable ............ MS-12 Resumen ....................................................................................................... MS-77
Quimiorradioterapia perioperatoria.................................................... MS-23 Referencias................................................................................................... MS-78
Tratamiento neoadyuvante para el cáncer de colon resecable ......... MS-23
Versión 4.2020 © 2020 National Comprehensive Cancer Network© (NCCN©). Todos los derechos reservados.
Queda prohibida cualquier reproducción de las NCCN Guidelines® y las ilustraciones incluidas, en cualquier forma o para cualquier fin, sin el permiso expreso de la NCCN. MS-1

Cáncer de colon
anatomopatología, el tratamiento quirúrgico, el tratamiento perioperatorio,

Resumen
la vigilancia y el seguimiento del paciente, el tratamiento de la enfermedad
El cáncer colorrectal (CCR) es el cuarto cáncer diagnosticado más recidivante y metastásica, y la supervivencia. Al revisar esta guía, los
frecuente y la segunda causa de muerte por cáncer en Estados Unidos. médicos deberían tener en cuenta algunas cosas. En primer lugar, esta
En 2019, se estima que habrá 101 420 nuevos casos de cáncer de colon guía sigue el sistema de estadificación TNM (tabla 1 del algoritmo).6
y 44 180 de cáncer de recto. Durante ese mismo año, se calcula que Además, todas las recomendaciones se clasifican como categoría 2A,
morirán 51 020 personas de cáncer de colon y de recto.1 A pesar de esas excepto cuando se indique en el texto o en el algoritmo. Aunque se cree
cifras tan altas, la incidencia de cáncer de colon y de recto por cada que esta guía representa la estrategia de tratamiento óptima, el grupo de
100 000 personas disminuyó de 60,5 en 1976 a 46,4 en 2005.2 De hecho, expertos cree que, cuando sea necesario, los pacientes deben ser
la incidencia de CCR se redujo a una velocidad que rondaba el 3 % anual incluidos preferentemente en un ensayo clínico en lugar de seguir el
entre 2011 y 2015.1 Además, la mortalidad del CCR cayó casi un 35 % tratamiento estándar o aceptado.
entre 1990 y 2007,3 y actualmente ha bajado más del 50 % con respecto
a las tasas de mortalidad máxima.1 Esas mejoras en la incidencia y Criterios de búsqueda de literatura y metodología de
mortalidad del CCR parecen deberse a la prevención del cáncer y al actualización de las Guidelines
diagnóstico temprano gracias a la detección y a los mejores tratamientos. Antes del desarrollo de esta versión de las NCCN Guidelines para el
cáncer de colon, se realizó una búsqueda electrónica en la base de datos
A pesar de las mejoras observadas en la tasa de incidencia global de
PubMed para obtener la literatura clave publicada en el campo del CCR, y
CCR, en un estudio retrospectivo de cohortes del registro de la SEER de
se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: (cáncer de colon) O
CCR se encontró que había aumentado la incidencia de CCR
(cáncer colorrectal) O (cáncer de recto). Se eligió la base de datos
en pacientes menores de 50 años.4 Los autores calculan que las tasas de
PubMed porque sigue siendo el recurso más utilizado para la literatura
incidencia para los pacientes con edades entre 20 y 34 años en 2030
médica e indexa la literatura biomédica revisada por pares.7
aumentarán un 90,0 % para el cáncer de colon y un 124,2 % para el de
recto. Se desconoce actualmente la causa de esta tendencia. Una Los resultados de la búsqueda se redujeron mediante la selección de
revisión indica que el CCR que aparece en adultos jóvenes puede diferir estudios en humanos publicados en inglés. Los resultados se limitaron a
desde el punto de vista clinicopatológico y genético del de los adultos los siguientes tipos de artículos: ensayo clínico, fase III; ensayo clínico,
mayores, aunque no se ha confirmado del todo. Si el cáncer de esta fase IV; directrices prácticas; ensayo controlado aleatorizado; metanálisis;
población es distinto, sería necesario desarrollar tratamientos específicos revisiones sistemáticas y estudios de validación.
para esos pacientes.5
Los datos de los principales artículos de PubMed y los artículos de otras
Esta discusión resume las NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology fuentes que se consideran pertinentes para estas Guidelines y que han
(NCCN Guidelines®) para el cáncer de colon. Esta guía comienza con la sido examinados por el grupo de expertos, se han incluido en esta versión
presentación clínica del paciente al facultativo de atención primaria o al de la sección de Discusión (p. ej., publicaciones electrónicas previas a la
gastroenterólogo y aborda el diagnóstico, la estadificación según la

Cáncer de colon
impresión y resúmenes de congresos). Las recomendaciones para las CMS4 (mesenquimal), potente activación del factor de crecimiento
que falta evidencia de alto nivel se basan en la revisión realizada por el transformante β, invasión estromal y angiogénesis.17 Sin embargo, esta
Panel de la evidencia de bajo nivel y de la opinión de los expertos. clasificación no se recomienda todavía en la práctica clínica.
Los detalles completos de la elaboración y actualización de las NCCN Síndrome de Lynch

Guidelines pueden consultarse en www.NCCN.org. El síndrome de Lynch es la forma más frecuente de predisposición
genética al cáncer de colon y representa entre el 2 % y el 4 % de todos
Evaluación de riesgos
los casos de CCR.13,14,18,19 El síndrome hereditario está causado por
Alrededor del 20 % de los casos de cáncer de colon se asocian a mutaciones en la línea germinal de genes de reparación del apareamiento
agrupación familiar y los familiares de primer grado de pacientes con del ADN (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2). Aunque identificar una
adenomas colorrectales o CCR invasivos son los que mayor riesgo de mutación de un gen MMR mediante secuenciación es definitiva para
CCR tienen.8-12 La susceptibilidad genética al CCR incluye síntomas diagnosticar el síndrome de Lynch, los pacientes suelen someterse a la
heredados bien definidos como síndrome de Lynch (también conocido selección teniendo en cuenta los antecedentes familiares y una prueba
como cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis [CCRHNP]) y inicial en el tejido tumoral antes de la secuenciación. Existen dos pruebas
poliposis adenomatosa familiar (PAF).13-15 Por tanto, se recomienda iniciales que pueden realizarse en las muestras de CCR para identificar a
preguntar a todos los pacientes con cáncer de colon por sus antecedentes las personas que pueden tener el síndrome de Lynch: 1) el análisis
familiares y plantear la evaluación de los riesgos, tal como se detalla en inmunohistoquímico de la expresión de la proteína MMR, que suele estar
las NCCN Guidelines para la detección del cáncer colorrectal. Los disminuida debido a la mutación; o 2) análisis de la inestabilidad
resultados de un ensayo controlado aleatorizado indican que la mayoría microsatelital (MSI), que se debe al déficit de MMR y se detecta como
de individuos sin antecedentes personales de CCR y con un familiar de cambios en la longitud de elementos de ADN repetitivos en el tejido
primer grado con CCR diagnosticado antes de la edad de 50 años o dos tumoral causados por la inserción o la deleción de unidades repetidas.20
familiares de primer grado con CCR diagnosticado a cualquier edad El análisis de la mutación en el gen BRAF está indicado cuando el análisis
pueden ser explorados de forma segura mediante colonoscopia cada inmunohistoquímico muestra que no hay expresión de MLH1 en el tumor.
6 años.16 La presencia de una mutación en BRAF indica que la expresión de MLH1
está disminuida por metilación somática de la región promotora del gen y
El CCR es una enfermedad heterogénea. Recientemente, un consorcio
no por mutación de la línea germinal.20
internacional informó de una clasificación molecular, que define cuatro
subtipos: CMS1 (MSI, inmune), inestabilidad microsatelital, hipermutado Muchas instituciones miembro de la NCCN y otros centros integrales del
(consultar Síndrome de Lynch e Inestabilidad microsatelital, más abajo), cáncer ahora realizan pruebas inmunohistoquímicas y a veces de MSI en
con una intensa activación inmunitaria; CMS2 (canónico), epitelial, todos los cánceres colorrectales y endometriales de diagnóstico reciente,
inestabilidad cromosómica, con marcada activación de las señales WNT y independientemente de los antecedentes familiares para determinar a
MYC; CMS3 (metabólico), epitelial, con evidente alteración metabólica; y qué pacientes se debe realizar la prueba genética para descartar el

Cáncer de colon
síndrome de Lynch.21-24 La rentabilidad de esta estrategia, denominada total de 2330 pacientes con CCR se comparó la evolución de
prueba universal o de reflejos, ha sido confirmada para el CCR y la los pacientes con las concentraciones más altas y más bajas de
estrategia está respaldada por el grupo de trabajo de la Evaluation of vitamina D y se encontró una mejor supervivencia global (SG) (cociente
Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) en los Centros de riesgo [HR], 0,71; IC del 95 %, 0,55-0,91) y mortalidad específica de la
para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC)25-27 y por la enfermedad (HR, 0,65; IC del 95 %, 0,49-0,86) en los pacientes con
American Society for Clinical Pathology (ASCP), College of American concentraciones mayores de vitamina D.43 En otro metanálisis, se
Pathologists (CAP), Association for Molecular Pathology (AMP) y la ASCO determinó que la relación entre las concentraciones de vitamina D y de
en una guía sobre biomarcadores moleculares para el CCR.28 La Multi- mortalidad es lineal.44
Society Task Force on Colorectal Cancer estadounidense también
recomienda la prueba genética universal de los tumores de todos Sin embargo, los resultados de un reciente ensayo aleatorizado, con
los pacientes con CCR de diagnóstico reciente, al igual que la American doble ocultación y controlado con placebo mostraron que los suplementos
Gastroenterological Association.29,30 La Cleveland Clinic informó de vitamina D o calcio no tenían ningún efecto sobre la recidiva de
recientemente de su experiencia con esas medidas de detección.31 adenomas colorrectales durante los 3 a 5 años posteriores a la resección
de los adenomas en 2259 participantes.45 En un análisis posterior del
El grupo de expertos del cáncer de colon/de recto de la NCCN respalda la mismo estudio se indicó que el efecto de los suplementos de vitamina D
prueba de MMR o MSI universal en todos los pacientes con antecedentes sobre la recidiva de adenomas avanzados variaba considerablemente en
personales de cáncer de colon o de recto para identificar a aquellas función del genotipo del receptor de la vitamina D, lo que muestra que los
personas con síndrome de Lynch. Esta prueba también es importante suplementos de vitamina D solo parecen ayudar a prevenir los adenomas
para la selección del tratamiento en la enfermedad en estadio IV avanzados en las personas con alelos específicos del receptor de
(consultar Pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab para la enfermedad vitamina D.46
dMMR/MSI-H, más abajo). Es necesario que exista una infraestructura
para tratar los resultados de la detección en cada caso. En las NCCN Además, en ningún estudio se ha demostrado todavía que los
Guidelines para la detección del cáncer colorrectal se encuentra una suplementos de vitamina D mejoren la evolución de los pacientes con
discusión más detallada. CCR. Son varios los estudios en los que se establece que los
suplementos no mejoran la supervivencia.47-49 Además, aunque en el
El papel de la vitamina D en el CCR ensayo SUNSHINE, en fase II, aleatorizado, con doble ocultación se
En unos estudios prospectivos, se ha indicado que el déficit de vitamina D demostró una mayor supervivencia sin progresión (SSP) para
puede contribuir a la incidencia de CCR o que los suplementos de los pacientes con CCR metastásicos (CCRm) no tratados previamente
vitamina D pueden disminuir el riesgo de CCR.32-38 Además, en varios que se asignaron aleatoriamente a un tratamiento estándar más una dosis
estudios prospectivos se ha demostrado que las concentraciones bajas de alta de suplementos de vitamina D (13,0 meses) en comparación con
vitamina D se asocian a una mayor mortalidad en pacientes con CCR.39-42 los pacientes asignados aleatoriamente a un tratamiento estándar más
De hecho, en una revisión sistemática y metanálisis de 5 estudios con un una dosis baja de suplementos de vitamina D (11,0 meses), esta

Cáncer de colon
diferencia no fue significativa (HR, 0,64; IC del 95 %, 0-0,90; P =0,02).50 entre riesgo de cáncer de colon en hombres y el consumo de leche no
Tampoco se observó ninguna diferencia significativa entre las dosis altas fermentada.76 No se observó ninguna asociación para el cáncer de recto
y estándar de suplementos de vitamina D en la tasa de respuesta global en los hombres o para el cáncer de colon o de recto en las mujeres ni
(TRG) o en la SG. En un informe de 2010 del Institute of Medicine (ahora tampoco se observó ninguna asociación para cualquiera de los dos
conocido como la National Academy of Medicine), se llegó a la conclusión cánceres en ninguno de los dos sexos con el consumo de queso sólido o
de que los datos que apoyaban un papel de la vitamina D solo eran leche fermentada. En algunos grandes estudios de cohortes y metanálisis
concluyentes para la salud ósea y no para el cáncer u otras se indica que otros factores dietéticos también pueden reducir el riesgo de
enfermedades.51 Basándose en este informe y en la falta de pruebas de CCR, como el consumo de pescado y legumbres.77-79 Además, el uso de
nivel 1, el grupo de expertos no recomienda actualmente la detección aspirina o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) también
sistemática rutinaria de déficit de vitamina D o la administración de puede disminuir el riesgo de CCR.80-85 De hecho, la USPSTF recomienda
suplementos de vitamina D en los pacientes con CCR. que los adultos con edades comprendidas entre 50 y 59 años con un
riesgo de enfermedad cardiovascular a los 10 años ≥10 % y una
Otros factores de riesgo de CCR expectativa de vida ≥10 años y sin un mayor riesgo de hemorragia tomen
Está bien comprobado que las personas con enfermedad inflamatoria dosis bajas de aspirina diariamente durante al menos 10 años para la
intestinal (es decir, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) tienen un prevención primaria tanto de enfermedades cardiovasculares como de
mayor riesgo de padecer CCR.52-54 Otros posibles factores de riesgo para CCR.86
el desarrollo de CCR son el tabaquismo, el consumo de carnes rojas y
procesadas, el consumo de alcohol, la diabetes mellitus, una escasa Algunos datos también indican que el tabaquismo, el síndrome
actividad física, el síndrome metabólico y la obesidad/un alto índice de metabólico, la obesidad y el consumo de carnes rojas/procesadas se
masa corporal (IMC).53,55-70 De hecho, en la cohorte EPIC de casi asocian a un pronóstico malo.57,87-91 En cambio, el consumo de pescado
350 000 personas, aquellos que presentaban 5 factores de estilo de vida después del diagnóstico puede asociarse a un pronóstico mejor.92 Los
saludable (peso saludable, actividad física, no fumadores, consumo antecedentes familiares de CCR aumentan el riesgo, aunque mejoran el
limitado de alcohol y dieta saludable) tenían un HR para el desarrollo del pronóstico.93 No están claros los datos sobre el efecto del consumo de
CCR de 0,63 (IC del 95 %, 0,54-0,74) en comparación con aquellos que productos lácteos en el pronóstico después del diagnóstico de CCR.94,95
presentaban 1 o ningún factor.71 Otros estudios grandes apoyan la
La relación entre diabetes y CCR es compleja. Aunque la diabetes y el
conclusión de que la presencia de factores de estilo de vida saludable
uso de insulina pueden aumentar el riesgo de desarrollar CCR, el
puede reducir el riesgo de CCR.72,73
tratamiento con metformina parece disminuir el riesgo, al menos en
Algunos datos indican que el consumo de productos lácteos puede mujeres.96-105 Los resultados de un pequeño estudio aleatorizado indican
disminuir el riesgo de desarrollo de CCR.70,74,75 Sin embargo, en una que dosis bajas de metformina durante un año en pacientes no diabéticos
revisión sistemática y metanálisis reciente de 15 estudios de cohortes con adenomas o pólipos colorrectales que fueron resecados previamente
(>900 000 sujetos; >5200 casos de CCR) solo se encontró una asociación pueden reducir la probabilidad de aparición posterior de adenomas o

Cáncer de colon
pólipos.106 Aunque los pacientes con CCR y diabetes parecen tener un La clasificación de los ganglios linfáticos regionales incluye N1a (1 ganglio
peor pronóstico que aquellos sin diabetes,107,108 los que son tratados con linfático positivo); N1b (2-3 ganglios linfáticos positivos); N2a (4-6 ganglios
metformina parecen tener una vida más larga que aquellos no tratados positivos); y N2b (7 o más ganglios positivos). Por otro lado, los depósitos
con metformina.104,109,110 Sin embargo, los datos relativos a los efectos de tumorales en la subserosa, en el mesenterio o en los tejidos pericólicos o
la metformina sobre la incidencia y mortalidad del CCR no son perirrectales sin revestimiento peritoneal y que no presentan metástasis
completamente coherentes y en algunos estudios no se ven estos ganglionares regionales (es decir, ganglios tumorales satélites) se
efectos.111,112 clasifican como N1c. Dentro de cada estadio T, la supervivencia tiene una
correlación inversa con el estadio N (N0, N1a, N1b, N2a y N2b).6
Estadificación
La estadificación del cáncer de colon se basa en el sistema TNM La enfermedad metastásica se clasifica como M1a cuando existen
(tumor, ganglios, metástasis). Las categorías TNM reflejan resultados de metástasis limitadas a solo un sitio/órgano sólido (incluidos los ganglios
supervivencia muy similares para el cáncer de recto y de colon, por lo que linfáticos fuera del área de drenaje regional del tumor primario). M1b se
estas enfermedades comparten el mismo sistema de estadificación.6 usa para las metástasis a múltiples sitios distantes u órganos sólidos,
excepto carcinomatosis peritoneal. La 8.ª edición del AJCC Cancer
En la 8.ª edición del AJCC Staging Manual, los tumores T1 afectan a la Staging Manual incluye la categoría M1c para la carcinomatosis peritoneal
submucosa; los tumores T2 penetran a través de la submucosa hasta la con o sin metástasis en vísceras a través de la sangre.6 Los pacientes con
capa muscular (muscularis propria); los tumores T3 penetran a través de metástasis peritoneales tienen una SSP y una SG más cortas que los que
la capa muscular; los tumores T4a penetran directamente hasta la no tienen afectación peritoneal.117
superficie del peritoneo visceral; y los tumores T4b invaden directamente
o se adhieren a otros órganos o estructuras.6 El componente T de la Anatomía patológica
estadificación del cáncer de colon es muy importante para el pronóstico, El estadio de los CCR suele establecerse después de la exploración
porque los análisis han mostrado que los pacientes con tumores T4,N0 quirúrgica del abdomen y el análisis anatomopatológico de la muestra
tienen una supervivencia más corta que los que presentan tumores quirúrgica. Algunos de los criterios que deben incluirse en el informe de la
T1-2,N1-2.113-115 Además, en un análisis de 109 953 pacientes con cáncer evaluación anatomopatológica son los siguientes: grado del cáncer;
de colon invasivo, incluidos en la base de datos del cáncer de colon de la profundidad de la penetración y extensión a las estructuras adyacentes
SEER desde 1992 hasta 2004, la tasa de supervivencia relativa a los (T); cantidad de ganglios linfáticos regionales evaluados; cantidad
5 años (es decir, la supervivencia a los 5 años corregida por la morbilidad de ganglios linfáticos regionales positivos (N); valoración de la presencia
asociada a la edad) fue considerablemente mayor (79,6 %) para de metástasis distantes a otros órganos, al peritoneo o a una estructura
los pacientes que no tenían ganglios afectados con tumores T4a que para abdominal o en ganglios linfáticos no regionales (M); el estado de los
los pacientes sin ganglios afectados, pero con tumores T4b (58,4 %).116 márgenes proximal, distal, radial y mesentérico; invasión angiolinfática;
invasión perineural (IPN); y depósitos tumorales.6,118-126 Los prefijos «p» y
«yp» usados en la estadificación TNM significan «estadificación

Cáncer de colon
anatomopatológica» y «estadificación anatomopatológica tras tratamiento afectación como sin afectación ganglionar.128 Los resultados de los
neoadyuvante y cirugía», respectivamente.6 estudios poblacionales también muestran una asociación entre una mayor
supervivencia y la exploración de 12 o más ganglios linfáticos.129,130 No se
Márgenes conoce con exactitud el mecanismo de esta correlación. Una hipótesis es
En el cáncer de colon, el margen radial (o margen de resección que el análisis de más ganglios linfáticos permite una estadificación más
circunferencial) representa la capa adventicia (tejido blando) más cercana precisa y por tanto, tratamientos más personalizados, pero los estudios
al punto de infiltración más profundo del tumor. Se crea quirúrgicamente recientes indican que esta idea no es correcta.131-133 Es probable que
mediante la disección roma o afilada de la cara retroperitoneal y se otros factores asociados a la obtención de los ganglios linfáticos ayuden a
corresponde con cualquier cara del colon que no está revestida de una mejorar la supervivencia. Por ejemplo, la extensión y la calidad de la
capa serosa de células mesoteliales.6 Debe diseccionarse del resección quirúrgica pueden tener un impacto en la obtención de
retroperitoneo para retirar las vísceras. La superficie serosa (peritoneal) los ganglios.134 La cantidad de ganglios linfáticos regionales recuperados
no constituye un margen quirúrgico. Los márgenes radiales deberían de una muestra quirúrgica también varía con la edad del paciente, el sexo
valorarse en todos los segmentos del colon no revestidos por peritoneo. y el grado del tumor o el sitio.128,129,135,136 Algunos estudios indican que
En los segmentos del colon que están completamente recubiertos por los ganglios linfáticos de los pacientes con una gran respuesta inmunitaria
peritoneo, como el colon transverso, el margen de resección mesentérico anticancerosa son más fáciles de encontrar y que esos pacientes tienen
es el único margen radial relevante.6 En la exploración un mejor pronóstico.137 Otra posibilidad es que la biología del tumor
anatomopatológica, es difícil apreciar la separación entre superficie subyacente afecte a la obtención de los ganglios linfáticos y al pronóstico
peritoneal y superficie no peritoneal. Por tanto, se anima al cirujano a de forma paralela. Por ejemplo, se ha asociado la MSI y la ausencia de
marcar el área de la superficie no peritoneal con un clip o sutura.6 En un mutaciones en KRAS/BRAF con un mejor pronóstico y una mayor
estudio en 608 pacientes con cáncer de recto, se demostró que un obtención de ganglios linfáticos.138,139
margen radial positivo era un factor pronóstico negativo tanto para la
recidiva local como la SG.127 En los pacientes con resecciones con Independientemente del mecanismo de esa correlación, el grupo de
margen circunferencial positivo, la tasa de recidiva local fue del 38,2 %, expertos recomienda el análisis de un mínimo de 12 ganglios linfáticos.
mientras que en los que el margen de resección circunferencial era Esta recomendación está apoyada por la CAP140 y la 8.ª edición del AJCC
negativo, la tasa fue del 10 %.127 Cancer Staging Manual,6 que también establecen el análisis
anatomopatólogico de un mínimo de 12 ganglios linfáticos. En particular,
Ganglios linfáticos las nuevas pruebas indican que tal vez sea necesario analizar un mayor
Es importante indicar en el informe anatomopatológico la cantidad número de ganglios en algunas situaciones, sobre todo en el caso de las
de ganglios linfáticos regionales evaluados. Un análisis secundario de lesiones T4, para poder evaluar adecuadamente el estadio de la
los pacientes del ensayo Intergroup INM-0089 demostró que un aumento enfermedad.141 Para el cáncer de colon en estadio II (pN0), se
de la cantidad de los ganglios linfáticos analizados se asociaba a una recomienda que el anatomopatólogo tome más muestra con más tejido de
mayor supervivencia de los pacientes con enfermedad tanto con posibles ganglios linfáticos si inicialmente se identificaron menos de

Cáncer de colon
12 ganglios linfáticos. Los pacientes que parecen tener enfermedad N0 micrometástasis han demostrado ser un factor de peor pronóstico.6 En un
pero para los que se han analizado menos de 12 ganglios están estudio en 312 pacientes consecutivos con enfermedad pN0 se encontró
clasificados en un estadio inferior al real y se debe pensar que presentan que la tinción positiva con citoqueratina se asociaba a un mayor riesgo de
un riesgo mayor. recidiva.158 La recaída se produjo en un 14 % de los pacientes con
afectación ganglionar en comparación con el 4,7 % en los que no tenían
También se está evaluando el posible impacto pronóstico de la relación afectación ganglionar (HR, 3,00; IC del 95 %, 1,23-7,32; P = 0,013). Una
entre ganglios linfáticos positivos y cantidad total de ganglios linfáticos revisión sistemática y metanálisis de 2012 llegó a una conclusión similar y
examinados. Las series de casos han propuesto límites de 0,1, 0,2 o 0,25 encontró que la supervivencia era menor en los pacientes con tumores
en la relación de ganglios linfáticos que son pronóstico de la SG o la pN0 con pruebas de células tumorales en los ganglios regionales
SSP.142-145 Una revisión sistemática y metanálisis de 33 estudios que mediante análisis inmunohistoquímico o reacción en cadena de la
incluían a más de 75 000 pacientes con CCR con afectación ganglionar polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR).159 En un metanálisis de
concluyó que una relación de ganglios linfáticos más grande se asociaba 2014 también se encontró que la presencia de micrometástasis aumenta
de manera significativa a una SG y una supervivencia sin enfermedad la probabilidad de que la enfermedad recidive.160
(SSE) más cortas.146 Sin embargo, el análisis de la base de datos de la
SEER indica que la relación de ganglios linfáticos no representa de Depósitos tumorales
manera adecuada los distintos efectos tanto de la cantidad de ganglios Los depósitos tumorales, también denominados depósitos tumorales
linfáticos positivos como de la cantidad de ganglios linfáticos extraganglionares, depósitos peritumorales o ganglios satélites, son
examinados.147 depósitos tumorales discretos e irregulares en la grasa pericólica que no
muestran indicios de tejido linfático residual, pero están dentro del drenaje
La mayoría de las veces, la posible ventaja de la evaluación del ganglio
linfático del tumor primario. No se cuentan como ganglios linfáticos
linfático centinela se ha asociado a una estadificación más precisa de la
sustituidos por tumor. Se cree que la mayoría de estos depósitos
patología ganglionar mediante la detección de enfermedad
tumorales surgen por invasión angiolinfática y, en ocasiones, IPN.161,162
micrometastásica en el o los ganglios centinelas.148 Se han publicado los
La cantidad de depósitos tumorales debería indicarse en el informe
resultados de los estudios que evalúan el ganglio centinela para
anatomopatológico, porque han demostrado estar asociados a
determinar la enfermedad micrometastásica usando tinción de
disminución de la SSE y de la SG.125,126,163,164 El análisis de supervivencia
hematoxilina y eosina (H&E), que permite identificar focos pequeños de
multivariante de un estudio mostró que los pacientes con tumores pN0
células tumorales, y la identificación de determinados antígenos tumorales
sin ganglios satélites tenían una tasa de supervivencia a los 5 años del
mediante análisis inmunohistoquímico.148-153
91,5 % comparado con el 37,0 % de los pacientes con tumores pN0 y
Evaluar la presencia de células tumorales aisladas en los ganglios presencia de ganglios satélites (P < 0,0001).126
linfáticos regionales también aporta una posible ventaja.151,154-157 La
8.ª edición del AJCC Cancer Staging Manual considera los nidos
tumorales menores de 0,2 mm verdaderas metástasis, porque esas

Cáncer de colon
Invasión perineural se encontró que el tratamiento con fluoropirimidina es el tratamiento

Varios estudios han mostrado que la presencia de IPN se asocia a un sistémico que más se administra en las instituciones miembro de la
pronóstico mucho peor.122-124,163,165-168 Por ejemplo, en un análisis NCCN.172 De los 99 pacientes con mejor respuesta registrada, la tasa de
retrospectivo en 269 pacientes consecutivos con tumores colorrectales respuesta fue del 39 % con una mediana de la SSP de 1,2 años.
extirpados en un centro se encontró que la supervivencia a los 5 años era
Teniendo en cuenta la ausencia de información de calidad, el grupo de
4 veces mayor en pacientes sin IPN en comparación con los pacientes
expertos recomienda que los adenocarcinomas de apéndice sean
con tumores que habían invadido las estructuras nerviosas cercanas.123 El
tratados con tratamiento sistémico según estas NCCN Guidelines para
análisis multivariante en los pacientes con cáncer de recto en estadio II
cáncer de colon.
mostró que los pacientes con IPN tenían una SSE a los 5 años
significativamente peor que los que no tienen IPN (29 % en comparación Presentación clínica y tratamiento de la enfermedad no
con el 82 %; P = 0,005).124 Se observaron resultados similares en metastásica
los pacientes con enfermedad en estadio III.122 Un metanálisis de 58
Pruebas complementarias y tratamiento del pólipo maligno
estudios y 22 900 pacientes también encontró que la IPN se asocia a una
Un pólipo maligno es uno que presenta cáncer que invade la submucosa
peor SG a los 5 años (riesgo relativo [RR], 2,09; IC del 95 %, 1,68-2,61) y
(pT1). En cambio, los pólipos clasificados como carcinoma in situ (pTis)
una peor SSE a los 5 años (RR, 2,35; IC del 95 %, 1,66-3,31).166 Por
no han penetrado la submucosa y por tanto, no se consideran capaces de
tanto, se incluye la IPN entre los factores de alto riesgo de recidiva
producir metástasis en los ganglios regionales.119 El grupo de expertos
sistémica.
recomienda marcar el sitio del pólipo durante la colonoscopia o en el
Adenocarcinomas del intestino delgado y del apéndice plazo de 2 semanas si el cirujano lo considera necesario.
Para recomendaciones sobre el tratamiento del adenocarcinoma de Antes de tomar una decisión sobre la resección quirúrgica en el caso de un
intestino delgado, consultar las NCCN Guidelines para adenocarcinoma adenoma o pólipo adenomatoso extirpado mediante endoscopia, los
de intestino delgado. médicos deberían revisar la anatomía patológica y consultar al paciente.173
En el caso de los pacientes con cáncer invasivo en un pólipo (adenoma)
Los adenocarcinomas del apéndice son cánceres raros para los que no
sésil o pediculado, no se requiere cirugía si el pólipo se ha extirpado
existen NCCN Guidelines. La información sobre el tratamiento de los
completamente y tiene características histológicas favorables.174,175 Son
adenocarcinomas de apéndice es bastante limitada. La mayoría
características histológicas favorables las lesiones de grado 1 o 2, ausencia
de pacientes se someten a cirugía subtotal con tratamiento sistémico o
de invasión angiolinfática y márgenes de resección negativos. Sin embargo,
intraperitoneal (el tratamiento intraperitoneal se comenta con más detalle
además de la opción de observación, el grupo de expertos incluye la opción
en Carcinomatosis peritoneal). Las series de casos han mostrado que la
de colectomía en pacientes con un pólipo sésil completamente extirpado,
politerapia sistémica en pacientes con enfermedad avanzada puede
de una sola muestra, con características histológicas favorables y
conseguir tasas de respuesta similares a las observadas en CCR
márgenes limpios. Esta opción se incluye porque la literatura parece indicar
avanzados.169-171 En un análisis reciente de la NCCN Outcomes Database

Cáncer de colon
que los pacientes con pólipos sésiles tienen una incidencia posteriormente a la endoscopia de vigilancia y seguimiento adecuada. No
significativamente mayor de resultados adversos como enfermedad se recomienda la quimioterapia adyuvante en los pacientes con lesiones
recidivante, mortalidad y metástasis hematógena si se comparan con los en estadio I.
que presentan pólipos pediculados. Este aumento de la incidencia se debe
probablemente a la alta probabilidad de un margen positivo tras una Pruebas complementarias y tratamiento del cáncer de colon
invasivo no metastásico
extirpación endoscópica.176-178
Los pacientes que presentan cáncer de colon invasivo resecable
Si la muestra del pólipo está fragmentada, los márgenes no pueden requieren pruebas complementarias de estadificación completa, como la
valorarse; si la muestra presenta histopatología desfavorable, deben biopsia, revisión anatomopatológica del tejido, colonoscopia total,
añadirse pruebas complementarias como hemograma completo (RSC), hemograma, perfil bioquímico, determinación del CEA y TC de referencia
perfil bioquímico, determinación del antígeno carcinoembrionario (CEA), del tórax, abdomen y pelvis.192 La TC debe ser con contraste por vía
TC de tórax/abdomen/pelvis y plantear la RMN pélvica para valorar mejor intravenosa u oral. Si la TC del abdomen y pelvis es inadecuada o si la TC
la estadificación local y la extensión de la enfermedad (consultar Pruebas con contraste por vía intravenosa está contraindicada, se debe plantear
complementarias y tratamiento del cáncer de colon invasivo no una RMN abdominal/pélvica con contraste además de una TC torácica sin
metastásico para tener más detalles de estas pruebas). En caso contraste. La TC torácica puede identificar metástasis pulmonares, que se
necesario, después de las pruebas complementarias, se recomienda la producen en alrededor del 4 % al 9 % de pacientes con cáncer de colon y
colectomía con resección en bloque de los ganglios linfáticos.173,179-181 La rector.193-195 En una serie de 378 pacientes se encontró que la resección
cirugía laparoscópica es una opción.182 Las características histológicas de las metástasis pulmonares conseguía una supervivencia sin recidiva a
desfavorables para pólipos malignos son grado 3 o 4, invasión los 3 años del 28 % y una SG a los 3 años del 78 %.196 Los riesgos
angiolinfática o un margen positivo.183,184 Actualmente, no existe consenso asociados a la fertilidad deben comentarse con los pacientes antes del
sobre la definición de lo que constituye un margen de resección positivo. tratamiento y debe asesorarse sobre las opciones de conservación de la
Se ha definido margen positivo como la presencia de tumor a 1-2 mm del fertilidad y remitir cuando esté indicado (consultar las NCCN Guidelines
margen de resección o la presencia de células tumorales en la zona de para oncología de adolescentes y adultos jóvenes para tener más
diatermia del margen de resección.173,185-187 Además, en varios estudios información sobre el tema).
se ha demostrado que la gemación tumoral es una característica
histológica adversa asociada a peor evolución y puede impedir la El grupo de expertos ha llegado a la conclusión de que la TEP/TC no está
polipectomía como tratamiento adecuado de los pólipos malignizados indicada inicialmente para las pruebas complementarias preoperatorias.
extirpados mediante endoscopia.188-191 De hecho, la TEP/TC suele realizarse sin contraste y múltiples cortes, por
lo que no excluye la necesidad de una TC diagnóstica con contraste. Sin
Todos los pacientes que tienen pólipos malignizados extirpados mediante embargo, si se observasen anomalías en la TC o RMN que se consideran
excisión transanal o resección transabdominal deben someterse a sospechosas, pero no concluyentes de metástasis, entonces puede
colonoscopia para descartar otros pólipos sincrónicos y deben someterse plantearse una TEP/TC para definir mejor la anomalía, por si esta

Cáncer de colon
información puede modificar el tratamiento. No está indicada la TEP/TC Tratamiento quirúrgico

para valorar lesiones de menos de un centímetro, porque suelen estar por Para el cáncer de colon no metastásico resecable, el procedimiento
debajo del nivel de detección de la TEP/TC. quirúrgico de elección es la colectomía con resección en bloque de
los ganglios linfáticos regionales.204,205 La extensión de la colectomía
En el caso de cáncer de colon resecable que está provocando una debería basarse en la localización del tumor y resecar la porción de
obstrucción manifiesta, la colectomía en una etapa con resección en intestino y el arco arterial que contiene los ganglios linfáticos regionales.
bloque de los ganglios linfáticos regionales, resección con derivación o Deben hacerse biopsias o extirpar, cuando sea posible, los ganglios que
derivación o endoprótesis (en casos determinados) seguida de colectomía están donde se origina el vaso que alimenta el tumor (es decir, el ganglio
son opciones de tratamiento. Las endoprótesis suelen reservarse para linfático apical) y los ganglios linfáticos sospechosos fuera del campo de
casos de lesiones distales en las que una endoprótesis puede resección. La resección debe ser completa para que sea curativa y si
descomprimir el colon proximal con una posterior colostomía programada quedan ganglios linfáticos positivos se considera resección incompleta
con anastomosis primaria.197 En un metanálisis se encontró que la (R2).206
evolución oncológica era similar para la cirugía y la colocación de
endoprótesis seguida de cirugía programada.198 Este resultado estaba El interés ha crecido recientemente en la calidad de la colectomía.207 En
apoyado por el ensayo ESCO, un ensayo controlado aleatorizado europeo un estudio de observación retrospectivo se encontró una mejor SG en el
que indicaba resultados similares entre la colocación de endoprótesis caso de cirugía en el plano mesocólico en comparación con la cirugía en
como alternativa a la cirugía y la cirugía de emergencia para la el plano de la capa muscular (muscularis propria).208 La comparación de
obstrucción maligna de colon.199 Otro metanálisis de estudios técnicas de resección realizada por expertos cirujanos de Japón y
comparativos comparó la colectomía con la derivación seguida de Alemania mostró que la extirpación mesocólica completa (CME) con
colectomía.200 Aunque la mortalidad y morbilidad a los 30 días eran las ligadura vascular central conseguía mejores resultados en cuanto al
mismas entre los grupos, el grupo de derivación tenía menos mesenterio y los ganglios linfáticos que la cirugía con ligadura alta y
probabilidades de tener una colostomía permanente (OR, 0,22; IC del linfadenectomía D3 japonesa.209 No se informó de diferencias en la
95 %, 0,11-0,46). Se ha demostrado que si el paciente recibe formación evolución. Un estudio retrospectivo, poblacional de Dinamarca también
preoperatoria sobre el estoma y si el enterostomista marca el sitio, los apoya la ventaja de la CME en pacientes con cáncer de colon en
resultados mejoran. Por tanto, se recomiendan estas acciones en estadio I-III, con una diferencia significativa en la SSE a los 4 años
los pacientes que van a someterse a una ostomía después de la (P = 0,001) entre los que se someten a una CME (85,8 %; IC del 95 %,
cirugía.201-203 81,4-90,1) y los que se someten a una resección convencional (75,9 %, IC
del 95 %, 72,2-79,7).210 En una revisión sistemática se encontró que 4 de
Si el cáncer no es resecable localmente o si el paciente no es operable, cada 9 estudios prospectivos indicaban una mejor obtención de ganglios
se recomienda el tratamiento sistémico o la quimiorradiación, linfáticos y supervivencia con la CME en comparación con la colectomía
posiblemente con el objetivo de convertir la lesión en resecable. sin CME; el resto de estudios indicaba una mejor calidad de las
muestras.211

Cáncer de colon
Colectomías mínimamente invasivas que comparan la colectomía abierta con la laparoscópia para el cáncer de
La colectomía laparoscópica es una opción del tratamiento quirúrgico del colon.230,231
cáncer de colon.212-215 En un pequeño ensayo aleatorizado europeo
(Barcelona), la técnica laparoscópica parecía asociarse a una modesta Un subanálisis de los resultados del ensayo COLOR que evaluaba los
mejor supervivencia, una recuperación significativamente más rápida y resultados a corto plazo (por ejemplo, la tasa de conversión a colectomía
una estancia hospitalaria más corta.216 Más recientemente, un ensayo abierta, la cantidad de ganglios linfáticos recogidos, el número de
similar, pero más amplio (ensayo COLOR) en 1248 pacientes con cáncer complicaciones) en casos hospitalarios indicó que estos resultados eran
de colon asignados aleatoriamente a cirugía curativa con un enfoque significativamente más favorables desde el punto de vista estadístico
abierto convencional o a cirugía laparoscópica, mostró una diferencia cuando la cirugía laparoscópica se realizaba en hospitales con un alto
absoluta no significativa del 2,0 % en la SSE a los 3 años a favor de la volumen de casos.232 En un metanálisis de 18 estudios (6153 pacientes)
colectomía abierta.217 No se pudo establecer la ausencia de inferioridad se encontró una menor tasa de complicaciones cardíacas con la
del abordaje laparoscópico debido a las limitaciones del estudio. El colectomía laparoscópica en comparación con la resección abierta.233 Los
ensayo COLOR que estudiaba la evolución a diez años también mostró análisis de las grandes bases de datos nacionales también respaldan las
tasas similares de SSE, SG y recidiva entre la cirugía abierta y la ventajas del abordaje laparoscópico.234,235
laparoscópica.218 En el estudio CLASICC en 794 pacientes con CCR, no
En los últimos años ha mejorado el cuidado perioperatorio y ha disminuido
se observaron diferencias estadísticamente significativas en los
la duración media de las estancias hospitalarias y la tasa de
porcentajes de SG, SSE a los tres años y de recidiva local entre estos
complicaciones después de la cirugía.236,237 El ensayo EnROL
abordajes quirúrgicos.219 El seguimiento a largo plazo de los participantes
aleatorizado, multicéntrico, controlado comparó la colectomía
en el ensayo CLASICC mostraba que la ausencia de diferencias en los
convencional y laparoscópica con un programa de recuperación
resultados de los grupos seguía durante una mediana de 62,9 meses.220
mejorado.238 Los resultados coincidieron en ambos grupos, con la
En otro ensayo (estudio COST) en 872 pacientes con cáncer de colon excepción de la mediana de la duración de la estancia hospitalaria, que
asignados aleatoriamente a colectomía abierta o laparoscópica para tratar fue significativamente más corta en el grupo de la laparoscopia (5 días en
el cáncer de colon curable, se observaron tasas de recidiva a los 5 años y comparación con 7 días; P = 0,033).
de SG a los 5 años similares tras una mediana de seguimiento de
Se ha comparado la colectomía robótica con el abordaje laparoscópico, en
7 años.221,222 En un ensayo controlado aleatorizado de Australia y Nueva
la mayoría de casos mediante estudios de observación de cohortes.239-242
Zelanda tampoco se encontraron diferencias en la evolución de la
En general, el abordaje robótico parece conllevar tiempos quirúrgicos más
enfermedad.223 Los resultados de varios metanálisis recientes también
largos y es más caro, pero se asocia a menos hemorragias, tiempos de
respaldan la conclusión de que ambos abordajes quirúrgicos ofrecen
recuperación de la función intestinal más cortos, estancias hospitalarias
resultados de recidiva local y supervivencia a largo plazo similares en
más cortas y menores tasas de complicaciones e infecciones.
los pacientes con cáncer de colon.224-229 Se han descrito factores que
pueden confundir las conclusiones extraídas de los estudios aleatorizados

Cáncer de colon
El grupo de expertos recomienda utilizar la colectomía laparoscópica solo • En los pacientes con enfermedad en estadio II de alto riesgo que
si los cirujanos tienen experiencia en las técnicas. Es necesaria una es MSS o pMMR, definidos como aquellos con características de
exploración abdominal completa como parte del procedimiento. No se pronóstico bajo, como tumores T4 (estadio IIB/IIC); histología poco
recomienda el uso habitual de la resección de colon laparoscópica para diferenciada (excepto cánceres que son MSI-H); invasión
los tumores que presentan obstrucciones agudas, están perforados o que angiolinfática; IPN; obstrucción intestinal; lesiones con perforación
invaden claramente las estructuras locales circundantes (es decir, T4). localizada, márgenes cercanos, indeterminados o positivos; o
Los pacientes con alto riesgo de adherencias abdominales inaccesibles muestra inadecuada de ganglios (<12 ganglios linfáticos), puede
no deben someterse a colectomía laparoscópica y en los que se plantearse la quimioterapia adyuvante con 5-FU/LV, capecitabina,
encuentran adherencias de difícil acceso durante la exploración, se debe FOLFOX o CAPEOX (capecitabina y oxaliplatino).120,248 La
convertir la intervención en un procedimiento abierto.182,243,244 observación sin tratamiento adyuvante también es una opción en
esta población. A continuación se tratan con más detalle los
Quimioterapia adyuvante para el cáncer de colon resecable factores para tomar la decisión del tratamiento adyuvante para el
Las opciones para el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de estadio II.
colon no metastásico reseccionado dependen del estadio de la
enfermedad: • Para los pacientes con enfermedad en estadio III (T1-3, N1) de
bajo riesgo, las opciones de tratamiento adyuvante de elección
• Los pacientes con enfermedad en estadio I y los pacientes con son 3 meses de CAPEOX249-251 o de 3 a 6 meses de FOLFOX
enfermedad en estadio II con MSI alta [MSI-H] no requieren ningún (categoría 1 durante 6 meses de FOLFOX).245-247,251 Otras
tratamiento adyuvante. opciones de tratamiento son la capecitabina sola252 o 5-FU/LV
en pacientes para los que el tratamiento con oxaliplatino parece
• Se puede hacer un seguimiento con observación de los pacientes inadecuado.253-256
con enfermedad en estadio II de bajo riesgo con estabilidad
microsatelital (MSS) o eficacia en la MMR (pMMR) sin necesidad • Para los pacientes con enfermedad en estadio III (T4, N1-2 o
de tratamiento adyuvante o puede plantearse el uso de cualquier T, N2) de alto riesgo, las opciones de tratamiento
capecitabina o 5-FU/leucovorina (LV). Basándose en los adyuvante de elección son 6 meses de FOLFOX (categoría 1)245-247
resultados del ensayo MOSAIC245-247 y en las posibles secuelas a o de 3 a 6 meses de CAPEOX249,250 (categoría 1 durante
largo plazo de la quimioterapia con oxaliplatino, el grupo de 6 meses).251 Otras opciones de tratamiento son la capecitabina
expertos no considera que FOLFOX (5-FU, LV, oxaliplatino sola252 o 5-FU/LV en pacientes para los que el tratamiento con
mediante infusión) sea una opción de tratamiento adyuvante oxaliplatino parece inadecuado.253-256
adecuada para los pacientes con enfermedad en estadio II sin
características de alto riesgo. Los estudios poblacionales e institucionales han demostrado que
los pacientes con cáncer de colon resecado tratados con tratamiento
adyuvante tienen una mayor supervivencia que aquellos no tratados con

Cáncer de colon
tratamiento adyuvante.257-259 Por ejemplo, los pacientes de la National 12 676 pacientes sometidos a politerapias, procedentes de 6 ensayos,
Cancer Database con enfermedad en estadio III o estadio II de alto riesgo confirma este resultado.263 Este estudio determinó que la SSE a los 2 o
tratados según estas NCCN Guidelines tienen una mayor supervivencia 3 años se correlacionaba con la SG a los 5 o 6 años en pacientes con
que los pacientes cuyo tratamiento no sigue las recomendaciones de esta enfermedad en estadio III, pero no en aquellos con enfermedad en
guía.257 En un estudio retrospectivo de cohortes en 852 pacientes con estadio II. En todos los pacientes, la correlación de SSE con SG era
cáncer de colon o recto en cualquier estadio, tratados en el Memorial mayor con el seguimiento a los 6 años, lo que indica que se necesitan al
University Medical Center de Savannah (Georgia), se encontró también menos 6 años para una valoración adecuada de la SG en los ensayos
que si se respetaban las recomendaciones de estas NCCN Guidelines el modernos del tratamiento adyuvante en el cáncer de colon.263
riesgo de muerte era menor.259
Quimioterapia adyuvante en la enfermedad en estadio II
Criterios de valoración para los ensayos clínicos de quimioterapia El impacto de la quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de
adyuvante colon en estadio II se ha abordado en varios ensayos clínicos y estudios
El grupo colaborativo Adjuvant Colon Cancer End Points (ACCENT) basados en la práctica.120,245-248 Los resultados de un metanálisis de 2015
evaluó la adecuación de varios criterios de valoración para los ensayos de de 25 estudios de alta calidad demostraron que la SSE a los 5 años
quimioterapia adyuvante en cáncer de colon. Los resultados de un en pacientes con cáncer de colon en estadio II que no recibieron
análisis de los datos individuales de 20 898 pacientes en 18 ensayos tratamiento adyuvante era del 81,4 % (IC del 95 %, 75,4-87,4), mientras
clínicos aleatorizados de quimioterapia adyuvante en cáncer de colon que fue del 79,3 % (IC del 95 %, 75,6-83,1) en los pacientes con cáncer
llevado a cabo por el grupo ACCENT indicaban que la SSE después de de colon en estadio II tratados con quimioterapia adyuvante.264 Por otro
un seguimiento de 2 y 3 años son criterios de valoración adecuados para lado, en los pacientes con cáncer de colon en estadio III, la SSE a los
los ensayos clínicos que estudian el tratamiento del cáncer de colon con 5 años fue del 49,0 % (IC del 95 %, 23,2-74,8) en aquellos pacientes
quimioterapia basada en 5-FU como tratamiento adyuvante.260 Una tratados sin quimioterapia adyuvante y del 63,6 % (IC del 95 %, 59,3-67,9)
actualización de este análisis mostró que la mayoría de las recaídas se en los tratados con quimioterapia adyuvante. Estos resultados indican que
producían durante los 2 años posteriores a la cirugía y que las tasas de la ventaja del tratamiento adyuvante es mayor en pacientes con riesgo
recidiva eran inferiores al 1,5 % al año después de 5 años e inferiores al más alto debido al estado ganglionar. A diferencia de los resultados de la
0,5 % al año después de 8 años.261 Sin embargo, más recientemente, una mayoría de ensayos, el ensayo QUASAR indicó una ventaja pequeña,
posterior actualización de los datos indicó que la asociación de SSE a los pero estadísticamente significativa, en el tiempo de supervivencia en
2 o 3 años y SG a los 5 años se reducía cuando la supervivencia del los pacientes con enfermedad en estadio II tratados con 5-FU/LV en
paciente después de la recidiva se prolongaba hipotéticamente para comparación con los pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
coincidir con el tiempo actual de la supervivencia desde la recidiva usando (RR de recidiva a los 2 años: 0,71; IC del 95 %, 0,54-0,92; P = 0,01).265
politerapias modernas (2 años) y que ahora pueden ser necesarios más Sin embargo, en este ensayo, en alrededor del 64 % de los pacientes se
de 5 años para evaluar el efecto de los tratamientos adyuvantes sobre la habían tomado menos de 12 muestras de ganglios linfáticos, por lo que
SG.262 Un nuevo análisis del grupo ACCENT con datos de realmente pueden haber sido pacientes con enfermedades de mayor

Cáncer de colon
riesgo que tenían más probabilidades de aprovechar el tratamiento para la supervivencia de 0,91 (IC del 95 %, 0,77-1,09) cuando
adyuvante.266 los pacientes que recibían tratamiento adyuvante se compararon con
los pacientes no tratados.270 En cambio, en un análisis de 2016 de
También se ha tratado la ventaja del oxaliplatino en el tratamiento 153 110 pacientes con cáncer de colon en estadio II de la National Cancer
adyuvante de pacientes con cáncer de colon en estadio II. Los resultados Database se encontró que el tratamiento adyuvante se asociaba a una
de un reciente análisis exploratorio a posteriori del ensayo MOSAIC no mayor supervivencia (HR, 0,76; P < 0,001) incluso después de ajustar
demostraron una mayor SSE significativa del FOLFOX en comparación para la comorbilidad y los nuevos ingresos hospitalarios no
con 5-FU/LV en pacientes con enfermedad en estadio II tras un programados.269 Los resultados de otro análisis poblacional de los Países
seguimiento de 6 años (HR, 0,84; IC del 95 %, 0,62-1,14; P = 0,258).267 Bajos publicado en 2016 indican que la ventaja del tratamiento adyuvante
Después de un seguimiento más largo, no se observó diferencia en la SG en pacientes con cáncer de colon en estadio II se limita a los pacientes
a los 10 años en la subpoblación en estadio II (79,5 % en comparación con tumores pT4.271
con el 78,4 %; HR, 1,00; P = 0,98).247 Además, los pacientes con
enfermedad en estadio II de alto riesgo (es decir, enfermedad La decisión sobre el uso de tratamiento adyuvante en pacientes con
caracterizada por al menos uno de lo siguiente: tumor T4; perforación del enfermedad en estadio II debe incluir conversaciones entre paciente y
tumor; obstrucción intestinal; tumor poco diferenciado; invasión venosa; médico, así como explicaciones de las características específicas de la
<10 ganglios linfáticos examinados) que recibieron FOLFOX no mejoraron enfermedad, su pronóstico y las pruebas relacionadas con la eficacia y las
la SSE en comparación con los que recibieron 5-FU/LV en infusión (HR, posibles reacciones adversas del tratamiento, además de escuchar la
0,72; IC del 95 %, 0,50–1,02; P = 0,063). Tampoco se observó ninguna opinión del paciente.248,272,273 Deben tenerse en cuenta la observación y la
mejora de la SG en la población en estadio II ni en la población en participación en un ensayo clínico. Los pacientes con cáncer de colon en
estadio II con características de alto riesgo. Se encontraron resultados estadio II con riesgo moderado tienen un pronóstico muy bueno, de modo
similares en el ensayo C-07, que comparaba FLOX con 5-FU/LV que la posible mejora del tratamiento adyuvante es pequeña. Por otra
en pacientes con enfermedad en estadios II y III.268 Los resultados de un parte, siempre se ha pensado que la ventaja de la quimioterapia
estudio poblacional amplio también respaldan la ausencia de ventaja al adyuvante es mayor en los pacientes con características de alto riesgo.
añadir oxaliplatino a los tratamientos adyuvantes en caso de pacientes Sin embargo, la actual definición de cáncer de colon en estadio II de alto
con cáncer de colon en estadio II.269 riesgo es claramente inadecuada, porque muchos pacientes con
características de alto riesgo no presentan recidiva, mientras que algunos
Los resultados de los ensayos clínicos están apoyados por datos de riesgo moderado sí que la presentan.274 Además, ningún dato apunta a
comunitarios. Un análisis de 2002, que utilizaba las bases de datos de la qué características predicen la ventaja de la quimioterapia adyuvante y
SEER, centrado en los resultados de pacientes con enfermedad en ningún dato correlaciona las características de riesgo con la selección de
estadio II que habían o no recibido quimioterapia adyuvante no mostró quimioterapia en pacientes con enfermedad en estadio II de alto riesgo.
diferencia estadísticamente significativa en la SG a los 5 años entre los
grupos (78 % en comparación con el 75 %, respectivamente) con un HR

Cáncer de colon
De manera general, el grupo de expertos de la NCCN apoya la conclusión Los datos del ensayo PETACC-3 mostraron que los tumores
de un grupo de expertos de la ASCO en 2004 y cree que es razonable caracterizados como MSI-H son más frecuentes en la enfermedad en
aceptar la ventaja relativa del tratamiento adyuvante en la enfermedad en estadio II (22 %) que en la enfermedad en estadio III (12 %)
estadio III como una prueba indirecta de ventaja para la enfermedad en (P < 0,0001).281 En otro estudio amplio, el porcentaje de tumores en
estadio II, concretamente para los pacientes con características de alto estadio IV caracterizado como MSI-H fue solo del 3,5 %.282 Estos
riesgo.248 A continuación se comenta información que puede influir en la resultados indican que la probabilidad de metastatizar en los tumores
decisión sobre el tratamiento adyuvante en el caso de enfermedad en MSI-H (es decir, dMMR) es menor. De hecho, son muchos los indicios
estadio II o III (MSI, ensayos multigénicos y la influencia de la edad del que muestran que en los pacientes con enfermedad en estadio II, un
paciente). La investigación sobre otros posibles marcadores puede ayudar déficit en la expresión de la proteína MMR o el estado MSI-H de los
a tomar decisiones más informadas en el futuro.275,276 tumores es un marcador pronóstico de una evolución más favorable.283-285
En cambio, el impacto favorable de la dMMR en la evolución parece más
Inestabilidad microsatelital
limitado en el cáncer de colon en estadio III y puede variar según la
La MSI es una fuente de información importante para decidir sobre el uso ubicación del tumor primario.283,286
de quimioterapia adyuvante en pacientes con enfermedad en estadio II.
La mutación de los genes de la función MMR o las modificaciones de Algunos de esos estudios también indican que un déficit en la expresión
esos genes (p. ej., metilación) puede provocar déficit de proteína MMR y de la proteína MMR o el estado MSI-H de los tumores puede ser un
MSI (consultar Evaluación de los riesgos, más arriba).277 Los tumores con marcador predictivo de peor evolución y posiblemente un impacto
presencia de MSI se clasifican bien como MSI-H (MSI alta) o MSI-L (MSI negativo del tratamiento adyuvante con una fluoropirimidina en solitario
baja) según la extensión de la inestabilidad en los marcadores probados, en pacientes con enfermedad en estadio II.284,285,287 En un estudio
mientras que los tumores sin esa característica se clasifican como retrospectivo que hacía el seguimiento a largo plazo de pacientes con
MSS.278 Los pacientes con estado defectuoso de la función MMR (dMMR) enfermedad en estadio II y III evaluada según el estado MSI de los
no presentan diferencias biológicas con la población con estado MSI-H. tumores, se demostró que aquellos tumores caracterizados como MSI-L o
MSS presentaban mejores resultados con el tratamiento adyuvante con 5-
Las mutaciones de la línea germinal en los genes de la función MMR, FU. Sin embargo, no se observó ninguna ventaja estadísticamente
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o EpCAM, se encuentran en personas con significativa del 5-FU tras cirugía en los pacientes con tumores
síndrome de Lynch, responsable del 2 % al 4 % de los casos de cáncer caracterizados como MSI-H que, en cambio, presentaron una menor tasa
de colon.13,14,18,19 Los defectos somáticos en la función MMR se producen de supervivencia a los 5 años que los que se sometían solo a cirugía.284
en alrededor del 19 % de tumores colorrectales en algunos estudios,279 De forma similar, los resultados de otro estudio retrospectivo de datos
mientras que en otros se habla de hipermetilación somática del promotor combinados de ensayos sobre tratamiento adyuvante de Sargent et al.285
del gen MLH1, que se asocia a inactivación del gen MLH1, hasta en un mostraron que en los tumores caracterizados como dMMR, la
52 % de los tumores de colon.280 quimioterapia adyuvante con 5-FU parecía perjudicial en pacientes con

Cáncer de colon
enfermedad en estadio II, pero no en aquellos con enfermedad en decisiones sobre el tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de
estadio III. colon en estadio II o III.274
Sin embargo, contrasta con esos hallazgos285 un estudio reciente en En el ensayo sobre Oncotype DX en cáncer de colon, se cuantificó la
1913 pacientes con CCR en estadio II del estudio QUASAR, la mitad de expresión de 7 genes asociados al riesgo de recidiva y 5 genes de
los cuales recibieron quimioterapia adyuvante, en el que se observaba referencia como clasificadores pronóstico de probabilidad baja, intermedia
que aunque la dMMR era pronóstica (la tasa de recidiva de tumores con o alta de recidiva.289 La validación clínica en pacientes con cáncer de
dMMR era del 11 % en comparación con el 26 % de los tumores con colon en estadio II y III de los ensayos QUASAR290 y C-07 del National
pMMR), no predecía ningún impacto positivo o negativo de la Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP)291 indicó que las
quimioterapia.266 En un estudio reciente de pacientes de los ensayos puntuaciones de recidiva pronostican la recidiva, la SSE y la SG en el
CALGB 9581 y 89803, se llegó a una conclusión similar.288 El estado de la cáncer de colon en estadio II y III, pero no son predictivas de ventaja del
función MMR era pronóstico, pero no predictivo de impacto positivo o tratamiento adyuvante. Para los grupos de riesgo con probabilidad de
negativo del tratamiento adyuvante (irinotecán más inyección intravenosa recidiva baja, intermedia y alta, la recidiva a los 3 años fue del 12 %, del
rápida de 5-FU/LV [pauta IFL]) en pacientes con cáncer de colon en 18 % y del 22 %, respectivamente.290 El análisis multivariante demostró
estadio II. que las puntuaciones de recidiva se relacionaban con la recidiva con
independencia del estadio TNM, el estado MMR, el grado del tumor y la
El grupo de expertos recomienda la prueba de MMR o MSI universal para cantidad de ganglios evaluados en la enfermedad en estadio II y III. Se
todos los pacientes con antecedentes personales de cáncer de colon o de encontraron resultados similares en un reciente estudio prospectivo que
recto para identificar a las personas con síndrome de Lynch (consultar evaluaba la correlación entre puntuación de recidiva usando el ensayo
Síndrome de Lynch, más arriba), informar sobre el uso de inmunoterapia sobre Oncotype DX en cáncer de colon y el riesgo de recidiva
en pacientes con enfermedad metastásica (consultar Biomarcadores de en pacientes del ensayo GALGB 9581 (enfermedad en estadio II).292 En
tratamiento sistémico, más abajo) y tomar decisiones en caso otro estudio prospectivo de validación clínica en pacientes del ensayo C-
de pacientes con enfermedad en estadio II. Los pacientes con tumores 07 del NSABP se vio que los resultados del ensayo se correlacionaban
MSI-H en estadio II pueden tener un buen pronóstico y no necesitar con recidiva, SSE y SG.291 En este estudio también se encontraron
tratamiento adyuvante con 5-FU. El tratamiento adyuvante no debe indicios de que los pacientes con mayores puntuaciones de recidiva
administrarse a pacientes con tumores MSI-H en estadio II de bajo riesgo. pueden aprovechar mejor el oxaliplatino, aunque los autores señalaron
Debe tenerse en cuenta que la histología poco diferenciada no se que la puntuación de recidiva no es predictiva de la eficacia del
considera una característica de alto riesgo en pacientes con enfermedad oxaliplatino, ya que no identifica a los pacientes que aprovecharán o no el
en estadio II con tumores MSI-H. tratamiento con oxaliplatino. En otro estudio se validó la puntuación de
recidiva en pacientes con cáncer de colon en estadio II/III tratados solo
Ensayos multigénicos
con cirugía.293
Se han desarrollado varios ensayos multigénicos con la esperanza de
ofrecer un pronóstico e información predictiva que ayude a tomar

Cáncer de colon
ColoPrint cuantifica la expresión de 18 genes para clasificar el pronóstico de ensayos descritos aquí, el riesgo de recidiva determinado mediante
de riesgo de recidiva en bajo o alto.294 En un conjunto de 206 pacientes ColDx es independiente de otros factores de riesgo.
con CCR en estadios I a III, las tasas de supervivencia sin recaídas a los
5 años (SSR) fueron del 87,6 % (IC del 95 %, 81,5 %-93,7 %) para los En resumen, la información de estas pruebas puede aportar más
clasificados como bajo riesgo y del 67,2 % (IC del 95 %, 55,4 %-79,0 %) información sobre el riesgo de recidiva con respecto a otros factores de
para los clasificados como alto riesgo. En los pacientes con enfermedad riesgo, pero el grupo de expertos cuestiona el valor añadido. Además, no
en estadio II, el HR para la recidiva entre los grupos de alto y bajo riesgo hay pruebas de valor predictivo sobre la ventaja potencial de la
fue de 3,34 (P = 0,017).294 Este ensayo fue posteriormente validado en un quimioterapia para ninguno de los ensayos multigénicos disponibles. El
análisis combinado con 416 pacientes con enfermedad en estadio II, de grupo de expertos considera que no existe información suficiente para
los cuales 301 fueron valorados como subconjunto T3/MSS.295 En el recomendar el uso de ensayos multigénicos para determinar el
subconjunto T3/MSS, los pacientes clasificados como bajo riesgo tratamiento adyuvante.
presentaban un riesgo de recaída a los 5 años (supervivencia hasta el
Quimioterapia adyuvante en pacientes ancianos
primer acontecimiento de recidiva o muerte por cáncer) del 22,4 % y los
El uso de la quimioterapia adyuvante disminuye con la edad del
de alto riesgo del 9,9 % (HR, 2,41; P = 0,005). Al igual que con el ensayo
paciente.298 Ha sido difícil responder a las preguntas relativas a la
sobre Oncotype DX en cáncer de colon, el riesgo de recidiva determinado
seguridad y eficacia de la quimioterapia en pacientes de edad avanzada,
por ColoPrint es independiente de otros factores de riesgo, como el
porque no están lo suficientemente representados en los ensayos
estadio T, la perforación, la cantidad de ganglios evaluados y el grado del
clínicos. Se han revisado algunos datos que tratan estas cuestiones.299-301
tumor. Este ensayo se está validando también por su capacidad para
predecir las tasas de recaída a los 3 años en pacientes con cáncer de En los estudios poblacionales se ha encontrado que el tratamiento
colon en estadio II en un ensayo prospectivo (NCT00903565). adyuvante aporta ventajas a los pacientes de edad avanzada. En un
análisis retrospectivo con 7263 pacientes de las bases de datos
El ColDx es un ensayo multigénico basado en micromatrices que utiliza
vinculadas a SEER-Medicare se encontró un mayor tiempo de
634 sondas para identificar a los pacientes con cáncer de colon en
supervivencia con el uso de 5-FU/LV en pacientes de 65 años o más con
estadio II con alto riesgo de recidiva.296 En un conjunto de validación
enfermedad en estadio III (HR, 0,70; P < 0,001).302 En otro análisis con
independiente de 144 muestras, el HR para identificar a los pacientes con
5489 pacientes con 75 años o más diagnosticados con cáncer de colon
enfermedad de alto riesgo fue de 2,53 (IC del 95 %, 1,54-4,15; P < 0,001)
en estadio III entre 2004 y 2007, procedentes de 4 conjuntos de datos,
para la recidiva y 2,21 (IC del 95 %, 1,22-3,97; P = 0,0084) para la muerte
incluidas las bases de datos de SEER-Medicare y la NCCN Outcomes
por cáncer. En un estudio de cohortes de pacientes en el ensayo C9581
Database, se observó un mayor tiempo de supervivencia para la
se observó que los pacientes con cáncer de colon en estadio II
quimioterapia adyuvante en esta población (HR, 0,60; IC del 95 %, 0,53-
identificado como de alto riesgo mediante ColDx tenían un intervalo sin
0,68).298 Este estudio también examinó específicamente la ventaja de
recidiva más corto que los identificados como de bajo riesgo (HR
añadir oxaliplatino al tratamiento adyuvante en estos pacientes de edad
multivariante, 2,13; IC del 95 %, 1,3-3,5; P < 0,01).297 Al igual que el resto
avanzada en el estadio III y solo se observó una ventaja pequeña, pero no

Cáncer de colon
significativa. El análisis de casi 12 000 pacientes de la base de datos fue de 0,72 (IC del 95 %, 0,47-1,10). Sin embargo, el riesgo absoluto de
ACCENT también encontró una pequeña ventaja al añadir oxaliplatino a mortalidad precoz fue muy pequeño, incluso para los pacientes de edad
las fluoropirimidinas como tratamiento adyuvante en pacientes de 70 años avanzada (la mortalidad a los 30 días para los pacientes de 80 años fue
o más.303 del 1,8%).
En los análisis de subconjuntos de los ensayos sobre tratamiento En general, la ventaja y las reacciones adversas del 5-FU/LV como
adyuvante tampoco se observa ventaja al añadir oxaliplatino en tratamiento adyuvante parecen ser similares en los pacientes de más
los pacientes de edad avanzada. En el análisis de subconjunto del ensayo edad y más jóvenes. Sin embargo, el grupo de expertos advierte de que
C-07 del NSABP se observó que añadir oxaliplatino a 5-FU/LV no no se ha demostrado ninguna ventaja al añadir oxaliplatino al 5-FU/LV
mejoraba el tiempo de supervivencia en pacientes de 70 años o más con en pacientes de 70 años o más en el cáncer de colon en fase II o III.
cáncer de colon en estadio II o III (n = 396), con una tendencia a un
Programación del tratamiento adyuvante
menor tiempo de supervivencia (HR, 1,18; IC del 95 %, 0,86-1,62).268 De
forma similar, en un análisis de subconjunto del ensayo MOSAIC, En una revisión sistemática y un metanálisis de 10 estudios en los que
315 pacientes con edades entre 70 y 75 años con cáncer de colon en participaron más de 15 000 pacientes se analizó el efecto de la
estadio II o III no presentaron ventaja al añadir oxaliplatino (HR de la SG, programación del tratamiento adyuvante después de la resección.306 Los
1,10; IC del 95 %, 0,73-1,65).267 resultados de este análisis indicaron que cada 4 semanas de retraso en la
quimioterapia disminuye en un 14 % la SG, lo que muestra que el
Sin embargo, en un reciente análisis combinado de los datos de pacientes tratamiento adyuvante debe ser administrado tan pronto como sea posible
de los ensayos C-08 del NSABP, XELOXA, X-ACT y AVANT, se vio que desde el punto de vista médico. Estos resultados concuerdan con otros
la SSE (HR, 0,77; IC del 95 %, 0,62-0,95; P = 0,014) y la SG (HR, 0,78; IC análisis similares. En otro estudio retrospectivo en 7794 pacientes con
del 95 %, 0,61-0,99; P = 0,045) mejoraron con el tratamiento adyuvante cáncer de colon en estadio II o III procedentes de la National Cancer
con CAPEOX o FOLFOX en comparación con 5-FU/LV en pacientes de Database se observó que un retraso mayor a 6 semanas entre la cirugía y
70 años o más.304 el tratamiento adyuvante redujo la supervivencia después de ajustar
según los factores clínicos, tumorales y terapéuticos.307 En un estudio
En cuanto a los riesgos del tratamiento adyuvante en pacientes ancianos, retrospectivo en 6620 pacientes con cáncer de colon en estadio III
un análisis combinado con 37 568 pacientes de ensayos sobre procedentes del Registro del Cáncer de los Países Bajos también se
tratamiento adyuvante en la base de datos ACCENT determinó que la observó que iniciar el tratamiento adyuvante más de 8 semanas después
probabilidad de mortalidad temprana después del tratamiento adyuvante de la resección se asociaba a un menor tiempo de supervivencia.308 Sin
aumentaba con la edad de manera no lineal (P < 0,001).305 Por ejemplo, embargo, algunos críticos han señalado que este tipo de análisis está
las OR de la mortalidad a 30 días en comparación con los pacientes de sesgado por factores de confusión como las enfermedades
60 años de edad fueron de 2,58 (IC del 95%, 1,88-3,54) para concomitantes, que probablemente sean más frecuentes en los pacientes
los pacientes de 70 años y de 8,61 (IC del 95%, 5,34-13,9) para en los que se retrasa más el inicio de la quimioterapia.309 De hecho, en el
los pacientes de 80 años. En cambio, la OR de los pacientes de 50 años

Cáncer de colon
estudio del Registro de los Países Bajos se observó que los pacientes avanzado, aunque las dosis de 5-FU eran diferentes en los grupos de
que comenzaron el tratamiento después de 8 semanas tenían más tratamiento.312 Por último, si no se dispone de ninguna de las opciones
probabilidades de ser mayores de 65 años, de haber sido sometidos a anteriores, sería razonable el tratamiento sin LV. En el caso de
una resección de emergencia o de tener una hospitalización los pacientes que lo toleran sin toxicidad de grado 2 o superior, se puede
postoperatoria prolongada.308 plantear un aumento modesto de la dosis de 5-FU (en el orden del 10 %).
Escasez de leucovorina FOLFOX como tratamiento adyuvante y 5-FU/LV mediante infusión

Recientemente ha habido una escasez de LV en los Estados Unidos. No El ensayo europeo MOSAIC comparó la eficacia del FOLFOX y de
se dispone de datos específicos para orientar el tratamiento en esas 5-FU/LV como tratamiento adyuvante en 2246 pacientes con cáncer
circunstancias y todas las estrategias propuestas son empíricas. El grupo de colon en estadios II y III completamente resecado. Aunque este
de expertos recomienda varias opciones para paliar los problemas ensayo inicial se llevó a cabo con FOLFOX4, se ha utilizado mFOLFOX6
asociados a esta escasez. Una de ellas es el uso de levoleucovorina, que como grupo de control para todos los estudios adyuvantes recientes y
se utiliza con frecuencia en Europa. Una dosis de 200 mg/m2 de actuales del National Cancer Institute (NCI) para CCR y el grupo de
levoleucovorina equivale a 400 mg/m2 de LV estándar. El uso de expertos cree que mFOLFOX6 es el tratamiento de elección con FOLFOX
levoleucovorina solo debe plantearse en momentos de escasez de LV, ya para los tratamientos adyuvantes y de cáncer metastásico. En este
que la levoleucovorina es mucho más cara que la LV. estudio, los resultados se presentan tras una mediana de seguimiento de
9,5 años.245-247 Para los pacientes con enfermedad en estadio III, la SSE a
Otra opción es que los consultorios o instituciones utilicen dosis más los 5 años fue del 58,9 % en el grupo de 5-FU/LV y del 66,4 % en el grupo
bajas de LV en todos los pacientes, porque el grupo de expertos de FOLFOX (P = 0,005) y la SG a los 10 años de los pacientes con
considera que es probable que las dosis más bajas sean tan eficaces enfermedad en estadio III que recibieron FOLFOX fue estadísticamente
como las altas, según varios estudios. En el estudio QUASAR se encontró significativa en comparación con los que recibieron 5-FU/LV (67,1 % en
que 175 mg de LV se asociaban a tasas de supervivencia y recidiva a los comparación con el 59,0 %; HR, 0,80; P = 0,016).247 Aunque la incidencia
3 años similares a las de los 25 mg de LV cuando se administraban con de la neuropatía sensorial periférica de grado 3 fue del 12,4 % en
inyección intravenosa rápida de 5-FU como tratamiento adyuvante a los pacientes que recibieron FOLFOX y solo del 0,2 % en los pacientes
los pacientes con CCR después de resecciones R0.310 En otro estudio no que recibieron 5-FU/LV, los resultados de seguridad a largo plazo
se encontraron diferencias en la tasa de respuesta o supervivencia mostraron una recuperación gradual para la mayoría de estos pacientes.
en pacientes con CCRm que recibieron inyección intravenosa rápida de Sin embargo, se observó neuropatía en el 15,4 % de los pacientes
5-FU con una dosis alta (500 mg/m2) o baja (20 mg/m2) de LV.311 Además, examinados a los 4 años (en su mayoría de grado 1), lo que indica que la
la Clínica Mayo y el North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) neuropatía inducida por oxaliplatino puede no ser completamente
determinaron que no se observaba ninguna diferencia terapéutica entre el reversible en algunos pacientes.246
uso de dosis altas (200 mg/m2) o dosis bajas (20 mg/m2) de LV con
inyección intravenosa rápida de 5-FU en el tratamiento del CCR

Cáncer de colon
Un análisis de cinco fuentes de datos de observación, incluidas las bases CAPEOX). El criterio de valoración primario de la SSE a los 3 años no
de datos SEER-Medicare y la NCCN Outcomes Database, demostró que llegó al límite preestablecido para la ausencia de inferioridad en la
si se añadía oxaliplatino a 5-FU/LV mejoraba el tiempo de supervivencia población general, a pesar de la pequeña diferencia absoluta del 0,9 %
en la población general con cáncer de colon en estadio III tratada en la (74,6 % para 3 meses en comparación con el 75,5% para 6 meses; HR,
comunidad.313 En otro análisis poblacional, se encontró que los daños del 1,07; IC del 95 %, 1,00-1,15), por lo que tiene una importancia clínica
oxaliplatino en la población de Medicare con cáncer de colon en estadio III cuestionable. Sin embargo, en ciertos subgrupos se observó ausencia de
eran razonables, incluso en pacientes de 75 años o más.314 En un análisis inferioridad. Específicamente, en el subgrupo de bajo riesgo (T1-3, N1), la
combinado de los datos de pacientes de cuatro ensayos controlados SSE para los 3 meses de CAPEOX no fue inferior a los 6 meses de
aleatorizados se observó además que si se añadía oxaliplatino a la CAPEOX (HR, 0,85; IC del 95 %, 0,71-1,01), pero no se pudo demostrar
capecitabina o a 5-FU/LV mejoraba la evolución en los pacientes con la ausencia de inferioridad de los 3 meses de FOLFOX en comparación
cáncer de colon en estadio III.315 Además, el análisis de los datos de con los 6 meses (HR, 1,10; IC del 95 %, 0,96-1,26). En el subgrupo de
12 233 pacientes de la base de datos ACCENT de ensayos sobre cáncer alto riesgo (T4 o N2), la SSE para los 3 meses de FOLFOX fue inferior a
de colon y tratamiento adyuvante respalda la ventaja del oxaliplatino en los 6 meses de FOLFOX (HR, 1,20; IC 95 %, 1,07-1,35), pero no se pudo
los pacientes con enfermedad en estadio III.316 demostrar la ausencia de inferioridad al comparar los 3 meses con los
6 meses de CAPEOX (HR, 1,02; IC del 95 %, 0,89-1,17).
La colaboración IDEA analizó el efecto de limitar el tratamiento adyuvante
con FOLFOX o CAPEOX a 3 meses (para disminuir notablemente la En un análisis combinado de los pacientes de alto riesgo en estadio II en
incidencia de la neuropatía) sobre los resultados oncológicos. IDEA la colaboración IDEA, no se demostró ausencia de inferioridad de los
incluyó a 12 834 pacientes en un esfuerzo internacional que combinó los 3 meses en comparación con los 6 meses de tratamiento adyuvante
datos de seis ensayos en fase III aleatorizados llevados a cabo basándose en la SSE a los 5 años (80,7 % para los 3 meses en
simultáneamente para evaluar la ausencia de inferioridad de los 3 meses comparación con el 84,0 % para los 6 meses; HR, 1,18; IC del 80 %, 1,05-
de tratamiento adyuvante con FOLFOX o CAPEOX en comparación con 1,31). Al igual que en el estadio III, la duración del tratamiento se asoció a
los 6 meses en pacientes con cáncer de colon en estadio III.251 La una pequeña diferencia, no estadísticamente significativa, en la SSE a los
mediana de seguimiento fue de 39 meses. Es importante destacar que las 5 años entre los 3 y los 6 meses de CAPEOX (81,7 % en comparación
tasas de neurotoxicidad de grado 3 o superior fueron menores en los con el 82,0 %). Se observaron, de manera significativa, menos reacciones
grupos de tratamiento durante 3 meses en comparación con los de adversas de grado 3-5 con los 3 meses de tratamiento en comparación
6 meses (3 % en comparación con el 16 % para FOLFOX; 3 % en con los 6 meses (26 % en comparación con el 40 %; P < 0,0001).317 Si
comparación con el 9 % para CAPEOX; P < 0,0001), así como las tasas bien estos resultados son interesantes, el grupo de expertos no considera
de neurotoxicidad de grado 2 (14 % en comparación con el 32 % para todavía que los datos sean definitivos para establecer una duración
FOLFOX; 12 % en comparación con el 36 % para CAPEOX; P < 0,0001). óptima de las pautas de tratamiento adyuvante con oxaliplatino para la
Las tasas de diarrea de grado 2 y grado 3-4 también fueron menores en el enfermedad en estadio II.
caso del tratamiento más corto (P < 0,0001 para FOLFOX; P = 0,01 para

Cáncer de colon
Basándose en esos datos, se indica en la guía que los 3 a 6 meses de controlados aleatorizados se observó además que si se añadía
FOLFOX (categoría 1 durante 6 meses) es la opción de tratamiento oxaliplatino a la capecitabina o a 5-FU/LV mejoraba la evolución en
adyuvante de elección en el caso de pacientes con cáncer de colon en los pacientes con cáncer de colon en estadio III.315
estadio III de bajo riesgo, y los 6 meses de FOLFOX (categoría 1) es la
opción de tratamiento adyuvante de elección en el caso de los pacientes La colaboración de IDEA estudió la posibilidad de acortar la duración del
con cáncer de colon en estadio III de alto riesgo. Otra opción de tratamiento adyuvante con FOLFOX o CAPEOX para evitar o disminuir la
tratamiento adyuvante para el cáncer de colon de bajo o alto riesgo en toxicidad del tratamiento adyuvante con oxaliplatino en algunos pacientes
estadio III son seis meses de infusión de 5-FU/LV. con cáncer de colon locorregional, sin perjudicar los resultados
oncológicos.251 Este estudio demostró que un tratamiento adyuvante con
Capecitabina como tratamiento adyuvante y CAPEOX CAPEOX de tres meses de duración era tan eficaz como uno de
Se ha demostrado que la capecitabina por vía oral en solitario como seis meses para la enfermedad en estadio III, especialmente para el
tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III es subgrupo de menor riesgo. Además, al acortar la duración del tratamiento
al menos equivalente a la inyección intravenosa rápida de 5-FU/LV (pauta adyuvante disminuyeron mucho las tasas de efectos adversos comparado
de la Clínica Mayo) en cuanto a la SSE y la SG, con HR de 0,87 (IC del con el tratamiento de mayor duración. Para más información sobre el
95 %, 0,75-1,00; P < 0,001) para la primera y de 0,84 (IC del 95 %, 0,69- ensayo IDEA, consultar FOLFOX como tratamiento adyuvante y 5-FU/LV
1,01; P = 0,07) para la segunda en el ensayo X-ACT.252 Los resultados mediante infusión.
finales de este ensayo fueron comunicados recientemente.318 Después de
una mediana de seguimiento de 6,9 años, la SSE y SG fueron similares Basándose en esos datos, se indica en la guía que los 3 meses de
en todos los subgrupos, incluidos los de 70 años o más. CAPEOX es la opción de tratamiento adyuvante de elección en el caso
de pacientes con cáncer de colon en estadio III de bajo riesgo, y los 3 a
También se analizó la capecitabina como tratamiento adyuvante para el 6 meses de CAPEOX (categoría 1 durante 6 meses) es la opción de
cáncer de colon en estadio III junto con oxaliplatino (CAPEOX) en el tratamiento adyuvante de elección en el caso de los pacientes con cáncer
ensayo NO16968. La tasa de SSE a los 3 años mejoró en comparación de colon en estadio III de alto riesgo. Otra opción de tratamiento
con la inyección intravenosa rápida de 5-FU/LV (66,5 % en comparación adyuvante para el cáncer de colon de bajo o alto riesgo en estadio III son
con el 70,9 %).249,250 Los resultados finales de este ensayo mostraron que seis meses de capecitabina en solitario.
la SG a los 7 años mejoró en el grupo de CAPEOX en comparación con el
grupo de 5-FU/LV (73 % en comparación con el 67 %; HR, 0,83; IC del Pautas de tratamiento adyuvante no recomendadas
95 %, 0,70-0,99; P = 0,04).319 En otro ensayo en fase III se comparó Otras pautas de tratamiento adyuvante que se han estudiado para el
CAPEOX con mFOLFOX6 en 408 pacientes con cáncer de colon en cáncer de colon en estadio inicial incluyen tratamientos con 5-FU que
estadio III o en estadio II de alto riesgo.320 No se observaron diferencias incorporan irinotecán. En el ensayo CALGB 89803 se evaluó la pauta IFL
significativas en la SSE a los 3 años y en la SG a los 3 años. En un y se comparó con el 5-FU/LV solo en el cáncer de colon en estadio III.321
análisis combinado de los datos de pacientes de cuatro ensayos No se observó ninguna mejora ni en la SG (P = 0,74) ni en la SSE
(P = 0,84) en los pacientes que recibieron IFL en comparación con los

Cáncer de colon
que recibieron 5-FU/LV. Sin embargo, la pauta de IFL se asoció a un de pacientes tratados con cetuximab se observó un aumento de los
mayor grado de neutropenia, fiebre neutropénica y muerte.321,322 Se acontecimientos adversos de grado 3-4. El ensayo PETACC-8 en fase III,
observaron resultados similares en un ensayo en fase III, aleatorizado que aleatorizado y abierto también comparó el FOLFOX con y sin
comparaba la inyección intravenosa rápida de 5-FU/LV con la pauta IFL cetuximab.331 Al analizar el subconjunto sin mutación en el exón 2 de
en el cáncer de colon en estadio II/III.323 Tampoco se ha demostrado que KRAS, se encontró que la SSE era similar en ambos grupos (HR, 0,99; IC
el FOLFIRI (5-FU/LV/irinotecán en infusión) sea superior a 5-FU/LV como del 95 %, 0,76-1,28), mientras que los acontecimientos adversos (como
tratamiento adyuvante.324,325 Por tanto, los datos no apoyan el uso de erupción cutánea, diarrea, mucositis, reacciones relacionadas con la
pautas que contengan irinotecán en el tratamiento del cáncer de colon en infusión) fueron más frecuentes en el grupo de cetuximab. Sin embargo,
estadio II o III. en un análisis más reciente del ensayo PETACC-8 que examinó las
mutaciones en KRAS, NRAS y BRAF, se encontró que los pacientes con
En el ensayo C-08 del NSABP que comparaba 6 meses de mFOLFOX6 tumores sin mutaciones en RAS/BRAF tenían una tendencia no
con 6 meses de mFOLFOX6 con bevacizumab más otros 6 meses de significativa hacia una mejora de la SSE (HR, 0,76) al añadir cetuximab al
bevacizumab solo en pacientes con cáncer de colon en estadio II o III, no FOLFOX.332 Por tanto, el cetuximab tampoco desempeña ninguna función
se observó ninguna ventaja estadísticamente significativa en la SSE a los en el tratamiento adyuvante del cáncer de colon en este momento, pero
3 años al añadir el bevacizumab (HR, 0,89; IC del 95 %, 0,76-1,04; es posible que en ensayos futuros se defina un subconjunto de pacientes
P = 0,15).326 Se observaron resultados similares después de una mediana que podrían beneficiarse del cetuximab como tratamiento adyuvante.
de seguimiento de 5 años.327 Los resultados del ensayo AVANT en fase III
que evaluaba el bevacizumab como tratamiento adyuvante en un En un ensayo en fase III, aleatorizado (C-07 del NSABP) se comparó la
protocolo similar tampoco mostraron ninguna ventaja del bevacizumab en eficacia de FLOX con la de la inyección intravenosa rápida de 5-FU/LV
el tratamiento adyuvante del CCR en estadio II o III, y de hecho mostraron en 2407 pacientes con cáncer de colon en estadio II o III. Si bien
una tendencia hacia un efecto perjudicial al añadir bevacizumab.328 FLOX demostró tasas significativamente más altas de SSE a los 4 y
Además, los resultados del ensayo QUASAR 2 en fase III, aleatorizado, 7 años,268,333 no se observaron diferencias estadísticamente significativas
abierto mostraron que el bevacizumab no ofrecía ninguna ventaja en el en la SG o en la mortalidad específica del cáncer de colon cuando se
tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal cuando se añadía a la compararon los grupos. Por otro lado, la supervivencia después de la
capecitabina.329 Por tanto, el bevacizumab no tiene ninguna función en el recidiva de la enfermedad fue significativamente más corta en el grupo
tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio II o III. que recibió oxaliplatino (HR, 1,20; IC del 95 %, 1,00-1,43; P = 0,0497).268
Se observó más neurotoxicidad, diarrea y deshidratación de grado 3 en el
El ensayo N0147 del NCCTG Intergroup en fase III valoró el efecto de grupo de FLOX que en el de 5-FU/LV,268 y, cuando se hicieron
añadir cetuximab a FOLFOX en el tratamiento adyuvante del cáncer de comparaciones cruzadas, la incidencia de la diarrea de grado 3-4 pareció
colon en fase III. En pacientes con o sin mutaciones en KRAS, el ser considerablemente más alta con FLOX que con FOLFOX. Por
cetuximab no aportó ninguna ventaja y se asoció a un aumento de los ejemplo, las tasas de diarrea de grado 3-4 fueron del 10,8 % para
acontecimientos adversos de grado 3-4.330 En todos los subconjuntos los pacientes con FOLFLOX y del 6,6 % en el caso de la infusión de 5-

Cáncer de colon
FU/LV en el ensayo MOSAIC,245 mientras que un 38 % de los pacientes administración de las dosis en el volumen objetivo recomendadas a la vez
presentaron diarrea de grado 3-4 en el ensayo C-07 del NSABP tras que se respetan las limitaciones aceptadas de dosis y volumen de los
recibir FLOX y un 32 % tras la inyección intravenosa rápida de 5-FU/LV.333 tejidos sanos.338
Por todo ello, FLOX ya no se recomienda como tratamiento adyuvante
para el cáncer de colon. Tratamiento neoadyuvante para el cáncer de colon resecable
Para la versión 2016 de esta guía, el grupo de expertos añadió la opción
Quimiorradioterapia perioperatoria de tratamiento neoadyuvante con FOLFOX o CAPEOX para pacientes
Puede plantearse el uso de radioterapia adyuvante o neoadyuvante con cáncer de colon T4b resecable y clínico. El ensayo FOxTROT en fase
administrada simultáneamente con la quimioterapia con 5-FU III, aleatorizado está evaluando si este enfoque mejora la SSE
en pacientes muy determinados con enfermedad caracterizada como (NCT00647530). Los resultados de la fase de viabilidad del ensayo se
tumores T4 que penetran en una estructura fija o en pacientes con comunicaron en 2012.339 Ciento cincuenta pacientes con tumores T3 (con
enfermedad recidivante.334 Los campos de radioterapia deberían incluir el invasión ≥5 mm más allá de la muscularis propria) o T4 fueron asignados
lecho tumoral, definido por la imagen radiológica preoperatoria o los clips aleatoriamente a 3 ciclos de tratamiento preoperatorio (5-
quirúrgicos. La radioterapia intraoperatoria (RIO), si está disponible, se FU/LV/oxaliplatino), cirugía y otros 9 ciclos del mismo tratamiento o a
debe tener en cuenta en estos pacientes como refuerzo.335,336 Si la RIO no cirugía con 12 ciclos del mismo tratamiento administrado después de la
está disponible se puede plantear radioterapia externa de 10 a 20 Gy cirugía. El tratamiento preoperatorio redujo de manera significativa el
(RTE) o braquiterapia hasta un volumen limitado. grado en comparación con el tratamiento posoperatorio (P = 0,04), con
toxicidad aceptables. Un resumen del 2019 aportó datos más definitivos
La quimiorradioterapia también puede usarse en pacientes con de 1052 pacientes del ensayo FOxTROT.340 Se observó regresión
enfermedades localmente no resecables o inoperables. En esos casos, se histológica en el 59 % de los pacientes que recibieron el tratamiento
puede considerar la cirugía con o sin RIO o se pueden administrar otros neoadyuvante, con un 4 % de remisiones completas patológicas. Con el
tratamientos sistémicos. tratamiento neoadyuvante también se observó una marcada regresión
histológica así como una disminución de las resecciones incompletas en
Si se va a usar la radioterapia, se debería optar por la radioterapia
comparación con el tratamiento posoperatorio (5 % en comparación con el
conformada; la radioterapia de intensidad modulada (RTIM), que utiliza la
10 %; P = 0,001). La tasa de recaída a los 2 años o de enfermedad
planificación de tratamiento de optimización inversa asistida por
persistente (tasa de fracaso a los 2 años) también mejoró con el
ordenador para enfocar la radiación al sitio del tumor y potencialmente
tratamiento neoadyuvante, aunque esta diferencia no era significativa
disminuir la toxicidad para el tejido sano,337 o la RT corporal estereotáctica
desde el punto de vista estadístico (14 % en comparación con el 18 %;
(RTCE; también llamada radioterapia estereotáctica ablativa [REA]) se
HR, 0,77; P = 0,11). Estos resultados apoyan la viabilidad del tratamiento
debería reservar para situaciones clínicas únicas, como la nueva
neoadyuvante como una opción de tratamiento para el cáncer de colon.
irradiación de pacientes tratados con enfermedad recidivante o
situaciones anatómicas excepcionales en las que la RTIM facilita la

Cáncer de colon
Tratamiento de la enfermedad metastásica Otros grupos, como la ESMO, han establecido directrices para el
Alrededor del 50 % al 60 % de los pacientes diagnosticados con CCR tratamiento del CCRm.358 A continuación se analizan las
desarrollan metástasis colorrectales,341-343 y entre el 80% y el 90% de recomendaciones de la NCCN.
estos pacientes presentan enfermedad hepática metastásica no
Tratamiento quirúrgico de las metástasis colorrectales
resecable.342,344-347 La enfermedad metastásica se desarrolla con mayor
frecuencia de forma metacrónica después del tratamiento del CCR Los estudios de pacientes determinados que se someten a cirugía para
locorregional y el hígado es el lugar más común de afectación.348 Sin resecar las metástasis hepáticas de origen colorrectal han demostrado
embargo, entre el 20 % y el 34 % de los pacientes con CCR presentan que la cura es posible en esta población y debería ser el objetivo de un
metástasis hepáticas sincrónicas.347,349 Algunas pruebas indican que la número considerable de estos pacientes.342,359 Se han visto tasas de SSE
enfermedad hepática metastásica de origen colorrectal sincrónica se a los 5 años de alrededor del 20 % en pacientes que han sido sometidos
asocia a un estado de enfermedad más diseminado y un peor pronóstico a una resección de metástasis hepáticas354,357 y un reciente metanálisis
que la enfermedad hepática metastásica de origen colorrectal informó de una mediana del tiempo de supervivencia a los 5 años del
metacrónica. En un estudio retrospectivo en 155 pacientes que se 38 %.360 Otros análisis retrospectivos y metanálisis han demostrado que
sometieron a una resección hepática por metástasis de origen colorrectal, los pacientes con metástasis hepáticas solitarias tienen una SG a los
los pacientes con metástasis hepáticas sincrónicas tuvieron más 5 años que llega al 71 % después de la resección.361-363 Por tanto, las
afectación hepática (P = 0,008) y más metástasis bilobares (P = 0,016) decisiones relativas a la idoneidad o posible idoneidad del paciente y la
que los pacientes diagnosticados con metástasis hepáticas posterior selección para la cirugía colorrectal metastásica son momentos
metacrónicas.350 críticos en el tratamiento de la enfermedad hepática metastásica de
origen colorrectal (tratada con más detalle en Determinación de la
Se ha calculado que más de la mitad de los pacientes que mueren de resecabilidad).364
CCR tienen metástasis hepáticas en la autopsia y la enfermedad hepática
metastásica es la causa de muerte en la mayoría ellos.351 Las revisiones La enfermedad colorrectal metastásica a veces afecta al pulmón.341 La
de los informes de las autopsias de los pacientes que murieron de CCR mayoría de las recomendaciones de tratamiento comentadas para la
mostraron que el hígado fue el único sitio de enfermedad metastásica en enfermedad hepática metastásica de origen colorrectal también se aplican
un tercio de los pacientes.346 Varios estudios han demostrado también al tratamiento de las metástasis pulmonares de origen colorrectal.196,365,366
que las tasas de supervivencia a los 5 años son bajas en los pacientes En una serie de 378 pacientes se observó que la resección de las
con enfermedad hepática metastásica que no se someten a cirugía.342,352 metástasis pulmonares conseguía una supervivencia sin recidiva a los
Ciertos factores clinicopatológicos, como la presencia de metástasis 3 años del 28 % y una SG a los 3 años del 78 %.196 Se han realizado
extrahepáticas, la presencia de >3 tumores y un intervalo sin enfermedad resecciones tanto pulmonares como hepáticas en casos muy
de menos de 12 meses, se han asociado a un mal pronóstico en determinados de enfermedad metastásica367-371 y el análisis de
los pacientes con CCR.349,353-357 los pacientes sometidos a una resección hepática seguida de una
resección pulmonar ulterior mostró resultados positivos.372

Cáncer de colon
Son pocas las pruebas que apoyan la resección de metástasis resección de las metástasis hepáticas o pulmonares puede plantearse
extrahepáticas en pacientes con CCRm. En un reciente análisis en pacientes cuidadosamente seleccionados.366,380,383
retrospectivo de pacientes sometidos a resección completa simultánea de
enfermedad hepática y extrahepática, la tasa de supervivencia a los Los pacientes con un tumor de colon primario resecable y metástasis
5 años fue menor que en los pacientes sin enfermedad extrahepática y se sincrónicas resecables pueden tratarse con una resección por etapas o
observó recidiva de la enfermedad en prácticamente todos los pacientes simultánea, como se explica más adelante en Metástasis hepáticas o
sometidos a resección de las metástasis extrahepáticas.373,374 Sin pulmonares sincrónicas resecables. En el caso de los pacientes con
embargo, en un reciente análisis internacional con 1629 pacientes con metástasis no resecables y un tumor primario intacto que no presenta una
metástasis hepáticas de origen colorrectal se demostró que el 16 % de los obstrucción grave, rara vez está indicada la resección paliativa del tumor
171 pacientes (10,4 %) sometidos a resección simultánea de la primario y se prefiere el tratamiento sistémico como enfoque inicial
enfermedad extrahepática y hepática se mantuvo sin enfermedad durante (discutido con más detalle en Metástasis sincrónicas de hígado o pulmón
una mediana de seguimiento de 26 meses, lo que indica que la resección no resecables).384
simultánea puede ser muy ventajosa en pacientes bien determinados (es
Tratamientos locales de las metástasis
decir, los que tienen un número total de metástasis menor).371 En una
reciente revisión sistemática se llegó a la misma conclusión de que El tratamiento habitual para los pacientes con enfermedad metastásica
los pacientes cuidadosamente seleccionados podrían beneficiarse de este resecable es la resección quirúrgica. La ablación guiada por imágenes se
enfoque.375 ha utilizado históricamente en los pacientes no quirúrgicos385-387, pero
también está indicada para pequeñas metástasis que pueden tratarse con
Los datos indican que se puede realizar con seguridad un tratamiento márgenes, en combinación con la cirugía o por sí sola, siempre y cuando
quirúrgico de la enfermedad hepática recidivante aislada en el hígado.376-381 se trate toda la enfermedad visible.388 La RTCE es una opción razonable
Sin embargo, en un análisis retrospectivo, se demostró que la supervivencia para los pacientes en los que no es posible la resección o ablación, como
a los 5 años disminuía con cada cirugía ulterior de intención curativa y la se explica en los párrafos siguientes.345,389,390 Sin embargo,
presencia de enfermedad extrahepática en el momento de la cirugía se muchos pacientes no son candidatos a la cirugía o tienen una enfermedad
asociaba independientemente a mal pronóstico.377 En un análisis que no permite la ablación con márgenes limpios387 o que no puede
retrospectivo más reciente con 43 pacientes sometidos a hepatectomía de tratarse con seguridad mediante RTCE. En determinados pacientes con
repetición por enfermedad recidivante, se informó que la tasa de SG a los enfermedad metastásica aislada en el hígado o dominante en el hígado
5 años era del 73 % y la de SSP a los 5 años del 22 %.376 En un reciente que no puede ser resecada o tratada mediante ablación, pueden
metanálisis de 27 estudios que incluía menos de 7200 pacientes, se ofrecerse otras opciones de tratamiento local a través de la arteria
encontró que aquellos con intervalos sin enfermedad más largos, aquellos hepática.391-393
cuyas recidivas eran solitarias, más pequeñas o unilobulares, y aquellos que
carecían de enfermedad extrahepática aprovechaban mejor la repetición de En un metanálisis de 90 estudios se concluyó que la quimioterapia
la hepatectomía.382 El grupo de expertos ha llegado al consenso de que la mediante infusión arterial hepática (QIAH), la radioembolización con

Cáncer de colon
microesferas de itrio 90 y la quimioembolización transarterial (QETA) debe plantearse en casos determinados y solo en instituciones con amplia
tienen una eficacia similar en pacientes con metástasis hepáticas de experiencia oncológica quirúrgica y médica del procedimiento.
origen colorrectal no resecables.394 A continuación se describen con más
Tratamiento de embolización transarterial
detalle los tratamientos locales. Sigue siendo controvertido el papel
exacto de los tratamientos locales sin extirpación en el tratamiento de las Quimioembolización transarterial (QETA)
metástasis de origen colorrectal. La QETA consiste en la administración local de quimioterapia a través de
Infusión arterial hepática
la arteria hepática seguida de la oclusión arterial.392 En un ensayo
aleatorizado se comparó la administración transarterial de microesferas
Una opción es la colocación de un puerto arterial hepático o de una
farmacoactivas cargadas de irinotecán (DEBIRI) y se indicó una mejor SG
bomba implantable durante la intervención quirúrgica de la resección
de DEBIRI cuando se comparó con FOLFIRI por vía sistémica (22 meses
hepática con la posterior infusión de quimioterapia dirigida a las
en comparación con 15 meses; P = 0,031).399 Un metanálisis de 2013
metástasis hepáticas a través de la arteria hepática (es decir, IAH)
identificó 5 estudios de observación y un ensayo aleatorizado y concluyó
(categoría 2B). En un estudio aleatorizado en pacientes sometidos a una
que, aunque DEBIRI parece ser seguro y eficaz para los pacientes con
resección hepática, la administración de floxuridina con dexametasona
metástasis hepáticas de origen colorrectal no resecables, es necesario
mediante QIAH y de 5-FU con o sin LV por vía intravenosa demostró
llevar a cabo más ensayos.400 En un ensayo más reciente 30 pacientes
tener un tiempo de supervivencia sin enfermedad hepática a los 2 años
con metástasis hepáticas de origen colorrectal fueron asignados
mayor que una pauta similar de quimioterapia sistémica sola.346,395 El
aleatoriamente al grupo de FOLFOX/bevacizumab y 30 pacientes, al
estudio no analizaba la supervivencia a largo plazo, pero se observó una
grupo de FOLFOX/bevacizumab/DEBIRI.401 Con DEBIRI se observó una
tendencia (no significativa) hacia mejores resultados a largo plazo en el
mejora en el criterio de valoración primario de la tasa de respuesta (78 %
grupo que recibió QIAH en períodos de seguimiento posteriores.346,396 En
en comparación con el 54 % a los 2 meses; P = 0,02).
otros ensayos clínicos se ha observado una mejora significativa en la
respuesta o el tiempo de progresión de la enfermedad hepática cuando se También se han estudiado las microesferas farmacoactivas de
comparaba la QIAH con la quimioterapia sistémica, aunque en la mayoría doxorrubicina; los datos más sólidos que apoyan su eficacia provienen de
no se ha demostrado una mayor supervivencia con la QIAH.346 Los varios ensayos en fase II en el carcinoma hepatocelular.402-407 En una
resultados de algunos estudios también indican que la QIAH puede ser revisión sistemática de 2013 se concluyó que los datos no son lo
útil para cambiar el estado no resecable del tumor a uno resecable.397,398 suficientemente consistentes como para recomendar la QETA para el
tratamiento de las metástasis hepáticas de origen colorrectal, excepto
Algunas de las incertidumbres relativas a la selección de pacientes para la
como parte de un ensayo clínico.408
quimioterapia preoperatoria también son pertinentes para la aplicación de
la QIAH.359 Entre las limitaciones en el uso de la QIAH está el potencial de
Radioembolización
toxicidad biliar346 y la necesidad de tener conocimientos técnicos
En un ensayo en fase III, aleatorizado, prospectivo en 44 pacientes, se
específicos. El grupo de expertos ha llegado al consenso de que la QIAH
demostró que la radioembolización junto con quimioterapia puede alargar

Cáncer de colon
el tiempo de progresión en pacientes con CCRm limitado al hígado tras Los estudios FOXFIRE y FOXFIREGlobal se realizaron de la misma
progresión con el tratamiento inicial (2,1 en comparación con 4,5 meses; manera que el ensayo SIRFLOX con la intención de recopilar todos los
P = 0,03).409 El efecto sobre el criterio de valoración primario del tiempo datos y permitir la evaluación de los resultados oncológicos en una
de progresión hepática fue más pronunciado (2,1 en comparación con cohorte mayor.417 Los datos combinados de 1103 pacientes en estos 3
5,5 meses; P = 0,003). El tratamiento de las metástasis hepáticas con ensayos prospectivos mostraron hallazgos similares a los del ensayo
radioembolización con microesferas de vidrio con itrio 90 en un estudio en SIRFLOX con prolongación de la SSP hepática en el grupo tratado
fase II, prospectivo, multicéntrico dio como resultado una mediana de la mediante radioembolización, pero no se observaron diferencias en la SG
SSP de 2,9 meses en los pacientes con tumores primarios colorrectales y la SSP. Fue interesante el hallazgo inesperado de mayor supervivencia
resistentes al tratamiento estándar.410 En el contexto de enfermedad con la radioembolización más quimioterapia en comparación con la
resistente, un nivel de CEA ≥90 e invasión angiolinfática en el momento quimioterapia sola en el subgrupo de pacientes con tumor primario
de la resección primaria fueron factores pronóstico negativos para la derecho (HR, 0,67; IC del 95 %, 0,48-0,92). Basándose en estos datos, es
SG.411 Otros factores de riesgo son el volumen del tumor, invasión del necesario seguir investigando para identificar el papel de la
hígado por la enfermedad, las concentraciones de albúmina y bilirrubina, radioembolización en las etapas tempranas de la enfermedad en
el estado general y la presencia de enfermedad extrahepática tanto para los pacientes con tumor primario derecho.
las microesferas de vidrio412 como de resina413. Se han notificado varias
series de casos grandes de radioembolización con itrio 90 en pacientes Si bien muy pocos datos muestran repercusiones en la supervivencia de
con metástasis hepáticas de origen colorrectal no resecables resistentes y los pacientes y los datos que apoyan su eficacia son limitados, la
la técnica parece ser segura con alguna ventaja clínica.412,414,415 toxicidad de la radioembolización es relativamente baja.416,418-420 El grupo
de expertos ha llegado al consenso de que el tratamiento transarterial, y
Se comunicaron los resultados del ensayo SIRFLOX en fase III, en particular la radioterapia interna selectiva con microesferas de itrio 90,
aleatorizado y controlado (microesferas de resina de itrio 90 con FOLFOX es una opción en pacientes muy determinados con enfermedad
+/- bevacizumab en comparación con FOLFOX +/-bevacizumab).416 En el resistente/insensible a la quimioterapia y con metástasis hepáticas
ensayo se evaluó la seguridad y eficacia de la radioembolización con itrio predominantes.
90 como tratamiento de primera línea en 530 pacientes con metástasis
Ablación tumoral
hepáticas de origen colorrectal. Aunque no se cumplió el criterio de
valoración primario, con una SSP en el grupo de FOLFOX +/- La resección es el abordaje estándar para el tratamiento local de la
bevacizumab de 10,2 meses en comparación con los 10,7 meses en el enfermedad metastásica resecable. Sin embargo, también se puede
grupo de FOLFOX/itrio 90 (HR, 0,93; IC del 95 %, 0,77-1,12; P = 0,43), se plantear la ablación tumoral en los pacientes con oligometástasis
demostró una SSP hepática prolongada en el grupo del estudio hepáticas o pulmonares, particularmente en los casos que pueden no ser
(20,5 meses en el grupo de FOLFOX/itrio 90 en comparación con óptimos para la resección.421,422 Entre las técnicas de ablación se
12,6 meses en el grupo de quimioterapia sola; HR, 0,69; IC del 95 %, encuentra la ablación por radiofrecuencia (ARF),387,423 la ablación por
0,55-0,90; P = 0,002). microondas (AMO), la crioablación y la electrocoagulación

Cáncer de colon
(electroporación irreversible).424 Existen muchas pruebas sobre el uso de Cada vez son más los datos sobre las técnicas ablativas distintas de la
la ARF como opción de tratamiento razonable para los pacientes que no ARF.422,434-441 Sin embargo, en una comparación de la ARF con la AMO,
son candidatos a cirugía y para la enfermedad recidivante después de la los resultados fueron similares, sin progresión tumoral local para las
hepatectomía con pequeñas metástasis hepáticas que pueden tratarse metástasis tratadas mediante ablación con márgenes superiores a 10 mm
con márgenes limpios.387,423,425-427 (A0) y un control relativamente mejor de los tumores perivasculares con el
uso de microondas (P = 0,021).441 Dos estudios recientes y un artículo de
Un pequeño número de estudios retrospectivos más antiguos han opinión de un grupo de expertos indicaron que la ablación puede
comparado la ARF y la resección en el tratamiento de las metástasis proporcionar resultados oncológicos aceptables para determinados
hepáticas o pulmonares.362,428-431 La mayoría de estos estudios han pacientes con metástasis hepáticas pequeñas que pueden ser tratadas
demostrado que la ARF es relativamente inferior a la resección en cuanto mediante ablación con márgenes suficientes.386,387,429 De la misma
a las tasas de recidiva local y la SG a los 5 años.428,432 Sigue sin estar manera, una revisión sistemática realizada en 2018 confirmó que las
claro si las diferencias en los resultados observados en los pacientes con microondas ofrecen resultados oncológicos similares a los de la
metástasis hepáticas tratadas con ARF en comparación con la resección resección.442 En publicaciones recientes se ha destacado la importancia
se deben al sesgo de selección de los pacientes, a la falta de evaluación de la creación de márgenes para las metástasis con mutaciones en
del tratamiento basada en la capacidad de lograr márgenes, a las RAS.443-445
limitaciones tecnológicas de la ARF o a una combinación de estos
factores.430 La resección o ablación (ya sea sola o junto con resección) debe
reservarse para los pacientes con enfermedad metastásica que es
En un ensayo en fase II realizado en 2012, 119 pacientes fueron totalmente susceptible de tratamiento local con márgenes adecuados. El
asignados aleatoriamente a tratamiento sistémico solo (FOLFOX con o sin uso de la resección, la ablación o la combinación de ambas modalidades,
bevacizumab) o a tratamiento sistémico más ARF.433 Inicialmente no se con el objetivo de erradicar por completo todos los focos de enfermedad
observó ninguna diferencia en la SG, pero la SSP a los 3 años mejoró en conocidos, no se recomienda más que en el ámbito de un ensayo clínico.
el grupo de ARF (27,6 % en comparación con el 10,6 %; HR, 0,63; IC del
95 %, 0,42-0,95; P = 0,025). En un análisis posterior tras un seguimiento Radiación dirigida al hígado o al pulmón
prolongado de la misma población en este ensayo en fase II, controlado y La radioterapia local incluye la radioembolización arterial con
aleatorizado, se demostró que la SG mejoró en el grupo de la politerapia microesferas411,412,446-454 y la RTCE (estereotáctica) conformada.455
(HR, 0,58; IC del 95 %, 0,38-0,88; P = 0,01) con una SG a los 3, 5 y
8 años del 56,9 %, 43,1 % y 35,9 % en comparación con el 55,2 %, Puede plantearse la RTCE dirigida al sitio de la metástasis en casos muy
30,3 % y 8,9 % para el grupo de la quimioterapia sola.388 En este estudio determinados en los que el paciente tiene un número limitado de
se observó una ventaja en la supervivencia a largo plazo para metástasis hepáticas o pulmonares o el paciente está sintomático o en el
los pacientes que recibían ARF además de la quimioterapia, en contexto de un ensayo clínico. Debe administrarse de una manera
comparación con los tratados con quimioterapia solamente. altamente conformada y no debe utilizarse en lugar de la resección
quirúrgica. Entre las posibles técnicas está la radioterapia conformada

Cáncer de colon
tridimensional (RTC), la RTCE345,389,390,456 y la RTIM, que utiliza la estándar y de 22,3 meses en el grupo de la HIPEC (P = 0,032). Sin
planificación de tratamiento de optimización inversa asistida por embargo, la morbilidad relacionada con el tratamiento fue alta y la
ordenador para enfocar la radiación al sitio del tumor y potencialmente mortalidad fue del 8 % en el grupo de la HIPEC, relacionada
disminuir la toxicidad para el tejido sano.337,457-460 principalmente con la hiperpermeabilidad intestinal. La supervivencia a
largo plazo tampoco parece mejorar con este tratamiento, como lo
Carcinomatosis peritoneal demuestran los resultados del seguimiento.478 Es importante destacar que
Alrededor del 17 % de los pacientes con CCRm presenta carcinomatosis este ensayo se realizó sin oxaliplatino, irinotecán o agentes moleculares
peritoneal y el 2 % de los tumores solo metastatizan en el peritoneo. dirigidos. Algunos expertos han argumentado que la diferencia en la SG
Los pacientes con metástasis peritoneales suelen tener una SSP y SG observada podría haber sido mucho menor si se hubieran utilizado estos
más cortas que los que no tienen afectación peritoneal.117,461 El objetivo agentes (es decir, el grupo de control habría tenido mejores resultados).479
del tratamiento para la mayoría de metástasis de abdomen/peritoneo es
paliativo, más que curativo, y principalmente consiste en el tratamiento Se han publicado otras críticas al ensayo de Verwaal.479 Un punto
sistémico (consultar Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada o importante es que el ensayo incluyó a pacientes con carcinomatosis
metastásica) con cirugía paliativa o colocación de endoprótesis en caso peritoneal de origen apendicular, para los que la cirugía
necesario de obstrucción o de obstrucción inminente.462-464 Sin embargo, citorreductora/HIPEC parece tener buenos resultados.468,472,480,481 En un
si se puede lograr una resección R0, se puede plantear la resección estudio retrospectivo, multicéntrico, de cohortes, se notificaron medianas
quirúrgica de la enfermedad peritoneal aislada en centros de SG de 30 meses para pacientes con carcinomatosis peritoneal de
experimentados. El grupo de expertos advierte de que el uso de origen colorrectal y 77 meses para pacientes con carcinomatosis
bevacizumab en pacientes con endoprótesis de colon o recto se asocia peritoneal de origen apendicular, tratados con HIPEC o con cirugía
a un posible aumento del riesgo de perforación intestinal.465,466 citorreductora y quimioterapia intraperitoneal posoperatoria temprana.472
En el momento de la publicación no se alcanzó la mediana del tiempo de
Cirugía citorreductora con quimioterapia intraperitoneal hipertérmica SG para los pacientes con seudomixoma peritoneal, que se origina en los
En varias series quirúrgicas y análisis retrospectivos se ha abordado la carcinomas mucinosos del apéndice. En un reciente estudio retrospectivo
función de la cirugía citorreductora (es decir, la cirugía de extirpación del del registro internacional se informó de tasas de supervivencia a los
peritoneo) junto con la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica 10 años del 63 % y a los 15 años del 59 %, en pacientes con
perioperatoria (HIPEC) para el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal seudomixoma peritoneal derivados de carcinomas mucinosos del
sin metástasis extraabdominales.467-476 En un ensayo controlado apéndice tratados con cirugía citorreductora e HIPEC.482 En este estudio
aleatorizado de este enfoque llevado a cabo por Verwaal et al., no se demostró que la HIPEC estuviera asociada a una mejor SG,
105 pacientes fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento estándar mientras que la cirugía citorreductora completa sí lo estaba. Por tanto,
(5-FU/LV con o sin cirugía paliativa) o a una cirugía citorreductora para los pacientes con seudomixoma peritoneal, el tratamiento óptimo
agresiva e HIPEC con mitomicina C; se administró 5-FU/LV posoperatorio todavía no está claro.483
a 33 de los 47 pacientes.477 La SG fue de 12,6 meses en el grupo

Cáncer de colon
Más recientemente, en un resumen de la ASCO 2018 se publicaron los aleatorizados y otros 12 estudios informó de tasas de morbilidad que
resultados del ensayo PRODIGE 7 en fase III, aleatorizado, multicéntrico oscilaban entre el 23 % y el 44 % y de tasas de mortalidad que oscilaban
en 265 pacientes con carcinomatosis peritoneal colorrectal.484 entre el 0 % y el 12 %.476 Además, las recidivas después del
Los pacientes de este ensayo recibieron el tratamiento estándar con procedimiento son muy frecuentes.487 Si bien se ha informado de que las
quimioterapia sistémica antes o después de la cirugía citorreductora y desventajas disminuyen con el tiempo (es decir, los estudios recientes
fueron asignados aleatoriamente al tratamiento estándar más HIPEC con informan de tasas de mortalidad del 1 % al 5 % en los centros de
oxaliplatino o al tratamiento estándar solo. En este estudio no se observó excelencia473,479), no se han demostrado de manera definitiva las ventajas
ninguna diferencia significativa en la SG, con una mediana de la SG de del abordaje y sigue existiendo mucha controversia alrededor de la
41,7 meses en el grupo de la HIPEC en comparación con los 41,2 meses HIPEC.488-491
en el grupo sin HIPEC (HR, 1,00; IC del 95 %, 0,73-1,37) ni ninguna
diferencia significativa en la SSR, con una mediana de la SSR de El grupo de expertos actualmente cree que se puede plantear la cirugía
13,1 meses en el grupo de HIPEC en comparación con los 11,1 meses sin citorreductora completa o la quimioterapia intraperitoneal en centros con
ella (HR, 0,90; IC del 95 %, 0,69-1,90). Aunque las tasas de morbilidad no experiencia en pacientes seleccionados con metástasis peritoneales
difirieron significativamente a los 30 días, la tasa de morbilidad de grado limitadas para los que se puede lograr la resección R0. Sin embargo,
3-5 a los 60 días fue significativamente mayor en el grupo de la HIPEC dada la importante morbilidad y mortalidad asociadas a la HIPEC, así
(24,1 % en comparación con el 13,6 %, P = 0,030). como los datos contradictorios sobre la eficacia clínica, sigue existiendo
mucha controversia alrededor de este abordaje.
Todavía no se han estudiado bien los componentes individuales del
abordaje de la HIPEC. De hecho, los estudios en ratas han indicado que Determinación de la resecabilidad
el componente de hipertermia del tratamiento es irrelevante.485 Los El grupo de expertos ha llegado al consenso de que los pacientes
resultados de un estudio de cohortes retrospectivo también indican que el diagnosticados con CCRm potencialmente resecable deben someterse a
calor no afecta los resultados del procedimiento.469 En otro ensayo una evaluación inicial por un equipo multidisciplinar, que debe incluir una
aleatorizado se comparó el 5-FU/oxaliplatino sistémico con la cirugía consulta quirúrgica (es decir, con un cirujano hepático experimentado en
citorreductora y el 5-FU intraperitoneal sin calor.486 Aunque terminó casos de metástasis hepáticas) para evaluar el estado de resecabilidad.
prematuramente debido a una participación deficiente, el análisis indicó Los criterios que determinan la idoneidad del paciente para la resección
que la cirugía citorreductora más HIPEC podría haber sido superior al de la enfermedad metastásica son la probabilidad de lograr la resección
tratamiento sistémico (SG a los 2 años, 54 % en comparación con el completa de toda la enfermedad evidente con márgenes quirúrgicos
38 %; P = 0,04) para los pacientes con metástasis peritoneales de origen negativos y la conservación de una reserva hepática adecuada.492-495
colorrectal resecables. Cuando el hígado residual es de tamaño insuficiente según la volumetría
de la imagen de corte transversal, se puede realizar una embolización
A este procedimiento se asocian una morbilidad y una mortalidad preoperatoria a través de la vena porta del hígado afectado para expandir
importantes. Un metanálisis de 2006 de 2 ensayos controlados el resto hepático futuro.496 Cabe señalar que el tamaño por sí solo rara

Cáncer de colon
vez es una contraindicación para la resección de un tumor. La Puede utilizarse cualquier pauta sistémica para la enfermedad
resecabilidad varía fundamentalmente de los criterios de valoración que metastásica activa en un intento de convertir el estado no resecable de un
se centran más en las medidas paliativas. En cambio, el criterio de paciente a un estado resecable, porque el objetivo no es específicamente
valoración de la resecabilidad se centra en el potencial de la cirugía para erradicar la enfermedad micrometastásica, sino más bien obtener la
curar la enfermedad.497 La resección no debe realizarse a menos que sea regresión de tamaño óptima de las metástasis visibles. Un punto
posible de manera realista la eliminación completa de todos los tumores importante que hay que tener en cuenta es que las pautas
conocidos (resección R0), porque la resección incompleta o la cirugía quimioterapéuticas con irinotecán pueden causar esteatohepatitis y las
citorreductora (resección R1/R2) no ha demostrado ninguna ventaja.343,492 que contienen oxaliplatino, lesión hepática sinusoidal.498-502 En los
estudios se ha informado que la lesión hepática de la quimioterapia
El papel de la TEP/TC en la determinación de la resecabilidad de (incluida la dilatación sinusoidal grave y la esteatohepatitis) se asocia a la
los pacientes con CCRm se comenta en Pruebas complementarias y morbilidad y las complicaciones tras la hepatectomía para las metástasis
tratamiento de la enfermedad metastásica sincrónica, más abajo. hepáticas de origen colorrectal.498,499,502,503 Por tanto, para limitar la
aparición de hepatotoxicidad, se recomienda que la cirugía se realice lo
Conversión a resecabilidad
antes posible después de que el estado del paciente pase a resecable. A
La mayoría de los pacientes diagnosticados con enfermedad colorrectal continuación se analizan algunos de los ensayos que abordan diversas
metastásica tienen una enfermedad no resecable. Sin embargo, en el pautas de tratamiento de conversión.
caso de los que tienen una enfermedad no resecable limitada al hígado
que, debido a la afectación de estructuras críticas, no puede ser resecada En el estudio de Pozzo et al., se informó que la quimioterapia con
a menos que se logre una regresión, se está planteando cada vez más la irinotecán junto con 5-FU/LV permitió que una parte significativa (32,5 %)
quimioterapia preoperatoria en casos muy específicos para reducir el de los pacientes con metástasis hepáticas inicialmente no resecables se
tamaño de las metástasis colorrectales y pasarlas a un estado resecable. sometieran a una resección hepática.494 La mediana de tiempo hasta la
Es poco probable que en los pacientes que presentan un gran número de progresión fue de 14,3 meses y todos esos pacientes estaban vivos con
focos metastásicos en el hígado o el pulmón se consiga una resección R0 una mediana de seguimiento de 19 meses. En un estudio en fase II
simplemente sobre la base de una respuesta favorable a la quimioterapia, realizado por el NCCTG,344 se trataron 42 pacientes con metástasis
ya que la probabilidad de erradicación completa de un depósito hepáticas no resecables con FOLFOX. En 25 pacientes (60 %) se
metastásico mediante la quimioterapia sola es baja. Debe considerarse observó una reducción del tumor y 17 pacientes (40 %; 68 % de los que
que estos pacientes tienen una enfermedad no resecable que no puede respondieron) pudieron someterse a una resección después de un
ser objeto de un tratamiento de conversión. Sin embargo, en algunos período de unos 6 meses de quimioterapia. En otro estudio,
casos muy determinados, los pacientes con una respuesta significativa a 1104 pacientes con metástasis hepáticas de origen colorrectal
la quimioterapia de conversión pueden pasar de un estado no resecable a inicialmente no resecables fueron tratados con quimioterapia, que incluyó
uno resecable.432 oxaliplatino en la mayoría de los casos, y 138 pacientes (12,5 %) «que
respondieron al tratamiento» se sometieron a una resección hepática

Cáncer de colon
secundaria.353 La tasa de SSE a los 5 años de estos 138 pacientes fue del El análisis final de este ensayo demostró que la mediana de la SG de toda
22 %. Los resultados de otro análisis retrospectivo con 795 pacientes con la cohorte fue de 35,7 meses (IC del 95 %, 27,2-44,2 meses), sin
CCRm sin tratamiento previo incluidos en el ensayo N9741 de Intergroup diferencia entre los grupos.509 En otro ensayo controlado aleatorizado
en fase III, aleatorizado que evaluaba la eficacia de pautas de reciente se comparaba la quimioterapia (mFOLFOX6 o FOLFIRI) más
quimioterapia con oxaliplatino indicaron que 24 pacientes (3,3 %; 2 de los cetuximab con la quimioterapia sola en pacientes con cáncer colorrectal
24 tenían metástasis pulmonares) pudieron someterse a una resección no resecable con metástasis en el hígado.510 El criterio de valoración
curativa después del tratamiento.504 La mediana de la SG en este grupo primario fue la tasa de conversión a resecabilidad basada en la
fue de 42,4 meses. evaluación del equipo multidisciplinar. Tras la evaluación, se determinó
que 20 de los 70 pacientes (29%) del grupo de cetuximab y 9 de los
Se ha comparado también el FOLFOXIRI de primera línea (infusión de 5- 68 pacientes (13%) del grupo de control eran aptos para la resección
FU, LV, oxaliplatino, irinotecán) con el FOLFIRI (infusión de 5-FU, LV, hepática con intención curativa. Las tasas de resección R0 fueron del
irinotecán) en dos ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con 25,7 % en el grupo de cetuximab y del 7,4 % en el grupo de control
enfermedad no resecable.505,506 En ambos estudios, con FOLFOXIRI se (P < 0,01). Con la cirugía también mejoró la mediana de la supervivencia
observó un aumento de las tasas de resección secundaria R0: 6 % en si se comparaba con los participantes sin resección de ambos grupos, con
comparación con el 15 %, P = 0,033 en el ensayo del Gruppo Oncologico una mayor supervivencia en los pacientes que recibieron cetuximab (46,4
Nord Ovest (GONO)505; y 4 % en comparación con el 10 %, P = 0,08 en el en comparación con 25,7 meses; P = 0,007 para el grupo de cetuximab y
ensayo del Gastrointestinal Committee of the Hellenic Oncology Research 36,0 en comparación con 19,6 meses; P = 0,016 para el grupo de control).
Group (HORG).506 En un estudio de seguimiento del ensayo GONO, la El ensayo VOLPI en fase II, aleatorizado comparó la eficacia y la
tasa de supervivencia a los 5 años fue mayor en el grupo que recibió seguridad del mFOLFOXIRI junto con panitumumab con el FOLFOXIRI
FOLFOXIRI (15 % en comparación con el 8 %), con una mediana de la solo en pacientes con CCRm en principio no resecable, sin mutaciones en
SG de 23,4 en comparación con 16,7 meses (P = 0,026).507 RAS.511 De la cohorte con metástasis no resecables y potencialmente
convertibles, el 60 % se convirtió finalmente en resecable con FOLFOXIRI
Se han informado resultados favorables más recientes de ensayos
+ panitumumab en comparación con el 36,4 % que recibieron FOLFOXIRI
clínicos aleatorizados que evalúan la administración de FOLFIRI,
solo. La tasa de TRG y de control de la enfermedad también mejoraron en
FOLFOX o FOLFOXIRI junto con inhibidores del receptor del factor de
el grupo que recibió la politerapia en comparación con el FOLFOXIRI solo.
crecimiento antiepidérmico (EGFR) con el fin de convertir la enfermedad
En un reciente metanálisis de cuatro ensayos controlados aleatorizados
no resecable en enfermedad resecable. Por ejemplo, en el ensayo CELIM
se concluyó que añadir cetuximab o panitumumab a la quimioterapia
en fase II, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir
aumentaba significativamente la tasa de respuesta, la tasa de resección
cetuximab con FOLFOX6 o FOLFIRI.508 El análisis retrospectivo demostró
R0 (del 11 % al 18 %; RR, 1,59; P = 0,04) y la SSP, pero no la SG
que en ambos grupos de tratamiento la resecabilidad combinada aumentó
en pacientes con tumores sin mutaciones en el exón 2 de KRAS.512
del 32 % al 60 % después de la quimioterapia en pacientes sin
mutaciones en el exón 2 de KRAS al añadir cetuximab (P < 0,0001).

Cáncer de colon
También se ha estudiado el papel del bevacizumab en el paciente con administrado durante unos 6 meses perioperatorios, a la mayoría de
enfermedad no resecable, que puede convertirse en resecable al reducir los pacientes sometidos a resección hepática o pulmonar para aumentar
el tamaño del tumor. Los datos parecen indicar que el bevacizumab la probabilidad de que se erradique la enfermedad microscópica residual
mejora modestamente la tasa de respuesta a las pautas con (categoría 2B para el uso de agentes biológicos en el tratamiento
irinotecán.513,514 Así pues, cuando se selecciona una pauta con irinotecán metastásico perioperatorio). Aunque el tratamiento sistémico puede
para tratar de convertir una enfermedad no resecable en resecable, el uso administrarse antes, entre o después de las resecciones, la duración total
de bevacizumab parece ser una opción apropiada. Por otra parte, en un del tratamiento sistémico perioperatorio no debe superar los 6 meses. En
ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo de CAPEOX o un metanálisis realizado en 2012 se identificaron tres ensayos clínicos
FOLFOX con o sin bevacizumab, realizado en 1400 pacientes, ni los aleatorizados que comparaban la cirugía sola con la cirugía más
investigadores ni el comité de revisión radiológica independiente encontró tratamiento sistémico en 642 pacientes evaluables con metástasis
ninguna ventaja en la tasa de respuesta ni regresión tumoral al añadir hepáticas de origen colorrectal.520 En el análisis combinado se demostró
bevacizumab.515 Por tanto, no son convincentes los argumentos a favor que con la quimioterapia mejoraba la SSP (HR combinado, 0,75; IC, 0,62-
del uso de bevacizumab con el tratamiento con oxaliplatino para la 0,91; P = 0,003) y la SSE (HR combinado, 0,71; IC, 0,58-0,88; P = 0,001),
«conversión a resecable». Sin embargo, como no se sabe de antemano si pero no la SG (HR combinado, 0,74; IC, 0,53-1,05; P = 0,088). En otro
se logrará la resecabilidad, es aceptable el uso de bevacizumab con el metanálisis publicado en 2015 que combinó los datos de 1896 pacientes
tratamiento con oxaliplatino. de 10 estudios, también se encontró que la quimioterapia perioperatoria
mejoró la SSE (HR, 0,81; IC del 95 %, 0,72-0,91; P = 0,0007) pero no la
Cuando se plantea la quimioterapia para pacientes con enfermedad SG (HR, 0,88; IC del 95 %, 0,77-1,01; P = 0,07) en pacientes con
inicialmente no resecable, el grupo de expertos recomienda que se metástasis hepáticas de origen colorrectal resecables.521 En unos
planifique una reevaluación quirúrgica 2 meses después del inicio de la metanálisis recientes tampoco se ha observado una mejora
quimioterapia y que los pacientes que siguen recibiendo quimioterapia se estadísticamente significativa de la SG al añadir la quimioterapia
sometan a una reevaluación quirúrgica cada 2 meses a partir de adyuvante en el CCRm resecable.522-524
entonces.502,516-518 Entre las desventajas de la quimioterapia notificadas se
encuentra la posibilidad de que se produzca una dilatación sinusoidal del La elección de la quimioterapia durante el perioperatorio depende de
hígado, esteatosis o esteatohepatitis.498,503,519 Por tanto, para limitar la varios factores, entre ellos la quimioterapia previa del paciente, si la
aparición de hepatotoxicidad, se recomienda que la cirugía se realice lo enfermedad es sincrónica o metacrónica, las tasas de respuesta y los
antes posible después de que el estado del paciente pase a resecable. problemas de seguridad/toxicidad asociados, como se indica en las
directrices. No se recomienda el uso de productos biológicos en el
Tratamiento neoadyuvante y adyuvante para la enfermedad tratamiento perioperatorio de las metástasis, con la excepción del
metastásica resecable
tratamiento inicial en pacientes con tumores no resecables que pueden
El grupo de expertos recomienda que se considere la posibilidad de pasar a un estado resecable.
aplicar un tratamiento sistémico activo para la enfermedad metastásica,

Cáncer de colon
La secuencia óptima del tratamiento sistémico y la resección sigue sin período neoadyuvante suele limitarse a 2 o 3 meses y los pacientes
estar clara. Los pacientes con enfermedad resecable pueden someterse deben ser controlados cuidadosamente por un equipo multidisciplinar.
primero a la resección, seguida de quimioterapia adyuvante
posoperatoria. Se puede usar tratamiento sistémico perioperatorio Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada o metastásica
(neoadyuvante más posoperatorio) como alternativa.525,526 En el tratamiento actual del cáncer de colon metastásico diseminado se
usan varios medicamentos activos, en politerapia o como agentes únicos.
Entre las posibles ventajas del tratamiento preoperatorio figuran iniciar La elección del tratamiento se basa en los objetivos del tratamiento, el tipo
antes el tratamiento de la enfermedad micrometastásica, determinar la y el momento del tratamiento anterior, el perfil mutacional del tumor y los
capacidad de respuesta al tratamiento (que puede ser pronóstica y ayudar diferentes perfiles de seguridad de los medicamentos que lo componen.
en la planificación del tratamiento posoperatorio) y evitar el tratamiento Aunque las pautas específicas enumeradas en la guía se designan según
local en los pacientes con una progresión temprana de la enfermedad. se refieran al tratamiento inicial, al tratamiento después de la primera
Entre las posibles desventajas están la pérdida de la «oportunidad» para progresión o al tratamiento después de la segunda progresión, es
la resección porque la enfermedad progrese o porque se logre una importante aclarar que estas recomendaciones representan una
respuesta completa, lo que dificulta la identificación de las zonas para la continuidad asistencial y que las líneas de tratamiento son borrosas y no
resección.346,527,528 De hecho, los resultados de estudios recientes diferenciadas.531 Por ejemplo, si el oxaliplatino se administra como parte
en pacientes con CCR que recibieron tratamiento preoperatorio indicaron de una pauta de tratamiento inicial pero se interrumpe después de 12
que el cáncer viable seguía presente en la mayoría de los sitios originales semanas o antes por una neurotoxicidad cada vez mayor, el resto del
de metástasis cuando estos sitios se examinaron desde el punto de vista tratamiento se seguiría considerando como tratamiento inicial.
anatomopatológico a pesar de haber logrado una respuesta completa tal
como mostraba la TC.528-530 Por tanto, durante el tratamiento sistémico Entre los principios que deben tenerse en cuenta al comienzo del
preoperatorio, deben realizarse evaluaciones frecuentes y debe tratamiento figuran los siguientes: 1) estrategias preplanificadas para
mantenerse una estrecha comunicación entre los oncólogos, los alterar el tratamiento en pacientes que presentan una respuesta tumoral o
radiólogos, los cirujanos y los pacientes para poder elaborar una una enfermedad caracterizada por ser estable o progresiva; y 2) planes
estrategia de tratamiento que optimice la exposición a la pauta para ajustar el tratamiento en pacientes que experimentan cierta
preoperatoria y facilite una intervención quirúrgica en el momento toxicidad. Por ejemplo, las decisiones relacionadas con las opciones
adecuado.498 terapéuticas después de la primera progresión de la enfermedad deben
basarse, en parte, en los tratamientos previos (es decir, la exposición del
Otros riesgos comunicados del tratamiento preoperatorio son la paciente a una serie de agentes citotóxicos). Para evaluar la eficacia y la
posibilidad de que se desarrolle esteatohepatitis cuando se administran seguridad de estas pautas en un paciente debe tenerse en cuenta no solo
pautas quimioterapéuticas con irinotecán y lesión hepática sinusoidal con los medicamentos que los componen, sino también las dosis, las pautas y
el oxaliplatino.498-502 Para reducir la aparición de la hepatotoxicidad, el los métodos de administración de esos agentes, así como las
posibilidades de curación quirúrgica y el estado general del paciente.

Cáncer de colon
Como tratamiento inicial de la enfermedad metastásica en un paciente un estado general de 2 o 1 o menos en comparación con los grupos de
apto para el tratamiento intensivo (es decir, uno con una buena tolerancia control. Sin embargo, los riesgos de cierta toxicidad gastrointestinal
a este tratamiento para el que una alta tasa de respuesta tumoral sería aumentaron considerablemente en los pacientes con un estado general
potencialmente beneficiosa), el grupo de expertos recomienda cinco de 2.544
pautas de quimioterapia: FOLFOX (es decir, mFOLFOX6),532,533
FOLFIRI,254 CAPEOX,534-536 5-FU/LV o capecitabina mediante En general, el grupo de expertos no cree que una pauta (es decir,
infusión254,311,537,538 o FOLFOXIRI,505,506 con o sin agentes dirigidos.539 FOLFOX, CAPEOX, FOLFIRI, 5-FU/LV, capecitabina, FOLFOXIRI) sea
preferible a otro como tratamiento inicial de la enfermedad metastásica. El
Secuencia y programación de los tratamientos grupo de expertos tampoco muestra una preferencia por los agentes
Son pocos los estudios que han abordado la secuencia de los biológicos utilizados como parte del tratamiento inicial (es decir,
tratamientos en la enfermedad metastásica avanzada. Antes de usar bevacizumab, cetuximab, panitumumab, ninguno).
agentes dirigidos, los pacientes eran asignados aleatoriamente a distintas
pautas en los estudios.533,540-542 Los datos de esos ensayos indican que Retratamiento/Repetición del tratamiento
existe poca diferencia en los resultados clínicos si se administra Debido a las pocas opciones eficaces en las líneas de tratamiento
tratamiento intensivo de primera línea o si se administra menos ulteriores, ha habido un interés considerable en la posibilidad de volver a
tratamiento intensivo primero, seguido de politerapias más intensivas. tratar con un tratamiento sistémico utilizado durante una línea de
tratamiento anterior. La mayoría de los estudios que han informado sobre
Los resultados de un estudio aleatorizado para evaluar la eficacia de las ello han sido retrospectivos y detallan las experiencias institucionales de
pautas FOLFIRI y FOLFOX como tratamiento inicial y para determinar el repetir las quimioterapias545-547 o los tratamientos dirigidos (por ejemplo,
efecto del uso del tratamiento secuencial con la pauta alternativa después los inhibidores del EGFR)545,548-552. En ellos se llega a la conclusión de que
de la primera progresión no mostraron que ninguna de las dos secuencias era factible un enfoque de retratamiento, a partir de los datos de
fuera significativamente superior con respecto a la SSP o a la mediana de respuesta o de seguridad. Sin embargo, estos estudios fueron
la SG.533 Los resultados de un análisis combinado de los datos de siete principalmente pequeños y no distinguieron entre los pacientes que
ensayos clínicos recientes en fase III en pacientes con CCR avanzado abandonaron el tratamiento debido a la progresión o por otras razones, lo
permitieron establecer una correlación entre el aumento de la mediana de que limita la calidad de estos datos. El ensayo FIRE-4 (NCT02934529)
la supervivencia y la administración de los tres agentes citotóxicos (es aleatorizado está actualmente en proceso de inclusión y tratará de
decir, 5-FU/LV, oxaliplatino e irinotecán) en algún momento de la abordar esta cuestión.
continuidad asistencial.543 Además, no se encontró que la SG dependiera
del orden en que se recibían estos medicamentos. Por tanto, hasta que se disponga de datos más sólidos, el grupo de
expertos está de acuerdo en que para los pacientes que han interrumpido
En un estudio en 6286 pacientes de nueve ensayos para evaluar las el tratamiento por un motivo distinto a la progresión (por ejemplo, uso
ventajas y desventajas del tratamiento intensivo de primera línea para el como tratamiento adyuvante, toxicidad acumulada, interrupción del
CCRm, se observó una eficacia terapéutica similar en los pacientes con tratamiento, preferencia del paciente), sería una opción volver a utilizar

Cáncer de colon
este tratamiento. Sin embargo, teniendo en cuenta la actual falta de mantenimiento fue más marcada en los pacientes con tumores sin
pruebas, no se recomienda volver a utilizar un tratamiento en caso de mutaciones en RAS/BRAF o con mutación V600E en BRAF.554
progresión.
En el ensayo AIO 0207 en fase III, aleatorizado, de ausencia de
Tratamiento de mantenimiento inferioridad, abierto, 472 pacientes cuya enfermedad no progresó con el
Crece el interés en el uso de un tratamiento de mantenimiento después tratamiento de inducción con FOLFOX/bevacizumab o
del tratamiento de primera línea del CCRm no resecable. En general, CAPEOX/bevacizumab fueron asignados aleatoriamente a ningún
implica un tratamiento intensivo de primera línea, seguido de un tratamiento de mantenimiento o a un tratamiento de mantenimiento con
tratamiento menos intensivo hasta la progresión en pacientes con buena fluoropirimidina/bevacizumab o con bevacizumab solo.555 El protocolo
respuesta al tratamiento inicial. previsto incluía la reutilización del tratamiento primario después de la
primera progresión. El criterio de valoración primario fue el tiempo hasta el
El estudio CAIRO3 era un ensayo en fase III, controlado, aleatorizado, fracaso de la estrategia, definido como el tiempo desde la asignación
multicéntrico, abierto para evaluar el tratamiento de mantenimiento con aleatoria hasta la segunda progresión, la muerte y el inicio del tratamiento
capecitabina/bevacizumab comparado con la observación en con un nuevo fármaco. Después de una mediana de seguimiento de
558 pacientes con CCRm y con enfermedad estable o mejor después del 17 meses, la mediana del tiempo transcurrido hasta el fracaso de la
tratamiento de primera línea con CAPEOX/bevacizumab.553 Después de la estrategia fue de 6,4 meses (IC del 95 %, 4,8-7,6) para el grupo sin
primera progresión, ambos grupos debían recibir CAPEOX/bevacizumab tratamiento, de 6,9 meses (IC del 95 %, 6,1-8,5) para el grupo de
de nuevo hasta la segunda progresión (SSP2). Después de una mediana fluoropirimidina/bevacizumab y de 6,1 meses (IC del 95 %, 5,3-7,4) para
de seguimiento de 48 meses, el criterio de valoración primario de SSP2 el grupo de bevacizumab solo. El bevacizumab solo no fue inferior a la
fue significativamente mejor en el grupo de mantenimiento (8,5 meses en asociación fluoropirimidina/bevacizumab, mientras que no se pudo
comparación con 11,7 meses; HR, 0,67; IC del 95 %, 0,56-0,81; concluir la ausencia de inferioridad en el caso del grupo sin tratamiento de
P < 0,0001), y el 54 % de los pacientes recibió CAPEOX/bevacizumab por mantenimiento. Sin embargo, solo alrededor de un tercio de los
segunda vez. La calidad de vida no se vio afectada por el tratamiento de participantes en el ensayo recibieron de nuevo el tratamiento, lo que limitó
mantenimiento, aunque el 23 % de los pacientes del grupo de la interpretación de los resultados. La SG fue uno de los criterios de
mantenimiento desarrolló eritrodisestesia palmoplantar durante el período valoración secundarios del ensayo y no se observó ninguna diferencia
de mantenimiento. Se observó una tendencia no significativa hacia una relevante entre los grupos.
mejor SG en el grupo de mantenimiento (18,1 meses en comparación con
21,6 meses; HR ajustado, 0,83; IC del 95 %, 0,68-1,01; P = 0,06). En un PRODIGE 9 fue un ensayo en fase III, aleatorizado para analizar el efecto
análisis de subgrupos moleculares del estudio CAIRO3 se demostró que del mantenimiento con bevacizumab en comparación con ningún
la estrategia de mantenimiento con capecitabina/bevacizumab fue eficaz tratamiento durante los intervalos sin quimioterapia después de la
en todos los subgrupos de mutaciones (sin mutaciones en RAS/BRAF, quimioterapia de inducción con 12 ciclos de FOLFIRI más bevacizumab.
mutaciones en RAS y mutación V600E en BRAF), aunque la ventaja del La mediana de la duración del control del tumor fue de 15 meses en

Cáncer de colon
ambos grupos. La SSP fue de 9,2 y la SG, de 21,7 meses para el grupo el tratamiento de mantenimiento con bevacizumab/erlotinib aumenta
de mantenimiento con bevacizumab, y la SSP fue de 8,9 meses y la SG, significativamente la SG y la SSP, con una toxicidad controlable.560
de 22,0 meses para el grupo sin tratamiento. Por tanto, el mantenimiento
con bevacizumab no mejoró los resultados en este estudio.556 En otro ensayo en fase III se investigó el papel de la capecitabina en la
fase de mantenimiento, después del tratamiento inicial con FOLFOX o
El ensayo SAKK 41/06, en fase III, aleatorizado y de ausencia de CAPEOX.561 El criterio de valoración primario, la SSP, fue de 6,4 meses
inferioridad abordó la cuestión de continuar con el bevacizumab solo en el grupo de mantenimiento de la capecitabina y de 3,4 meses en el
como tratamiento de mantenimiento después de la quimioterapia más grupo que se observó hasta la progresión (HR, 0,54; IC del 95 %, 0,42-
bevacizumab como tratamiento de primera línea.557 No se alcanzó el 0,70; P < 0,001). También se observó una diferencia no estadísticamente
criterio de valoración primario del tiempo transcurrido hasta la progresión significativa en la mediana de la SG (HR 0,85; IC del 95 %, 0,64-1,11;
(4,1 meses para el grupo que continuó con el bevacizumab en P = 0,2247). Los efectos secundarios del tratamiento de mantenimiento
comparación con 2,9 meses para el grupo que no continuó; HR, 0,74; IC con capecitabina fueron aceptables.
del 95 %, 0,58-0,96) y no se observó ninguna diferencia en la SG
Biosimilares
(25,4 meses en comparación con 23,8 meses; HR, 0,83; IC del 95 %,
0,63-1,1; P = 0,2). Por tanto, no se demostró la ausencia de inferioridad Un biosimilar es un producto biológico muy similar y sin diferencias
de la interrupción del tratamiento en comparación con el tratamiento de significativas desde el punto de vista clínico con respecto a un tratamiento
mantenimiento con bevacizumab. biológico existente.562-568 En el mercado de los Estados Unidos hay varios
biosimilares, como los de dos productos biológicos que se recomiendan
El ensayo GERCOR DREAM (OPTIMOX3) fue un estudio internacional en en las NCCN Guidelines para el cáncer de colon: bevacizumab y
fase III, abierto, en el que los pacientes con CCRm sin progresión de la trastuzumab. El bevacizumab-awwb y el bevacizumab-bvzr han sido
enfermedad con el tratamiento con bevacizumab fueron asignados aprobados por la FDA para el tratamiento del CCRm.562,563 El
aleatoriamente al tratamiento de mantenimiento con bevacizumab o trastuzumab-anns, trastuzumab-dkst, trastuzumab-qyyp, trastuzumab-dttb
bevacizumab más erlotinib.558 El análisis por intención de tratar reveló una y trastuzumab-pkrb no están aprobados por la FDA para el CCR, pero sí
ventaja en la SSP (5,4 en comparación con 4,9 meses; HR estratificado, para otros tipos de cáncer (de mama y gástrico).564-568 El grupo de
0,81; IC del 95 %, 0,66-1,01; P = 0,06) y la SG (24,9 en comparación con expertos de la NCCN ha acordado que un biosimilar aprobado por la FDA
22,1 meses; HR estratificado, 0,79; IC del 95 %, 0,63-0,99; P = 0,04) con puede sustituir al bevacizumab o al trastuzumab siempre que estos
la politerapia. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado más pequeño no tratamientos se recomienden dentro de las NCCN Guidelines para el
se observaron diferencias en la SSP o la SG entre el bevacizumab y el cáncer de colon.
tratamiento de mantenimiento con bevacizumab/erlotinib en pacientes con
Biomarcadores para el tratamiento sistémico
tumores sin mutaciones en KRAS.559 Un metanálisis identificó tres
A medida que ha ganado importancia el papel del tratamiento dirigido en
ensayos aleatorizados (682 pacientes) y en él se llegó a la conclusión que
el tratamiento del CCR avanzado o CCRm, el grupo de expertos de la
NCCN ha ampliado sus recomendaciones sobre las pruebas de

Cáncer de colon
biomarcadores. Actualmente, en los pacientes con CCRm, se recomienda mutaciones en KRAS fuera del exón 2 y las mutaciones en NRAS también
la determinación del estado mutacional del tumor para los genes predicen la falta de ventajas del cetuximab y el panitumumab.584,585
KRAS/RAS y BRAF, así como las amplificaciones HER2. Las pruebas
pueden realizarse para genes individuales o como parte de la Por tanto, el grupo de expertos recomienda encarecidamente la
secuenciación de nueva generación (panel de NGS), aunque no se genotipificación de RAS (KRAS/NRAS) del tejido tumoral (ya sea un tumor
recomienda ninguna metodología específica. Los paneles de NGS tienen primario o una metástasis) en todos los pacientes con CCRm.
la ventaja de poder detectar alteraciones genéticas raras y factibles, como Los pacientes con mutaciones conocidas en KRAS o NRAS no deben ser
las fusiones neurotróficas del receptor de tirosina cinasa (NTRK). En las tratados con cetuximab o panitumumab, ni en solitario ni en politerapia
secciones que figuran a continuación se puede encontrar información con otros agentes anticancerosos, porque no tienen prácticamente
específica sobre cada uno de estos biomarcadores. ninguna posibilidad de mejora y no se puede justificar la exposición a la
toxicidad y el gasto. La ASCO publicó una Actualización de la opinión
Mutaciones en KRAS y NRAS clínica provisional sobre la prueba de RAS en pacientes con CCRm que
Se ha notificado la sobreexpresión del EGFR en el 49 % al 82 % de los concordaba con las recomendaciones del grupo de expertos de la
tumores colorrectales.569-572 No se ha confirmado que la prueba del EGFR NCCN.586 Una guía sobre biomarcadores moleculares para CCR
de las células tumorales colorrectales tenga un valor predictivo para desarrollada por la ASCP, CAP, AMP y ASCO también recomienda la
determinar la probabilidad de respuesta al cetuximab o al panitumumab. prueba de RAS, de acuerdo con las recomendaciones de la NCCN.28
Los datos del estudio BOND indicaron que la intensidad de la tinción
En este momento, la recomendación de realizar la prueba de RAS no es
inmunohistoquímica del EGFR en las células tumorales colorrectales no
para determinar una preferencia sobre la selección del tratamiento de
se correlacionaba con la tasa de respuesta al cetuximab.573 Se llegó a una
primera línea, pero se ha visto que establecer pronto el estado de RAS
conclusión similar con respecto al panitumumab.574 Por tanto, no se
permite planificar todo el tratamiento, de manera que la información pueda
recomienda realizar la prueba del EGFR de manera rutinaria y ningún
obtenerse sin que el tiempo sea un factor determinante y el paciente y el
paciente debe ser considerado o excluido del tratamiento con cetuximab o
médico puedan analizar las consecuencias de una mutación en RAS, si
panitumumab en función de los resultados de las pruebas de EGFR. La
se presenta, mientras aún existen otras opciones de tratamiento.
vía metabólica RAS/RAF/MAPK se encuentra secuencia abajo del EGFR;
Obsérvese que, dado que los agentes anti-EGFR no desempeñan
se están estudiando las mutaciones en los componentes de esta vía en
ninguna función en el tratamiento de la enfermedad en los estadios I, II o
busca de marcadores predictivos de la eficacia de estos tratamientos.
III, no se recomienda el genotipado de RAS en los CCR en estos estadios
Un considerable volumen de literatura ha demostrado que los tumores tempranos.
con una mutación en el codón 12 o 13 del exón 2 del gen KRAS son
Las mutaciones en KRAS son acontecimientos tempranos en la formación
esencialmente insensibles al tratamiento con cetuximab o
del CCR y, por tanto, existe una correlación muy estrecha entre el estado
panitumumab.575-583 Los indicios más recientes muestran que las
mutacional del tumor primario y las metástasis.587-589 Por esta razón, el
genotipado de RAS puede realizarse en muestras archivadas del tumor

Cáncer de colon
primario o de una metástasis. Las biopsias en fresco no deben obtenerse respondieran al panitumumab.597 Los resultados de un ensayo prospectivo
únicamente con el fin de realizar el genotipado de RAS, a menos que no en fase II de un solo grupo evaluaron la ventaja de la monoterapia con
se disponga de una muestra archivada del tumor primario o de una cetuximab en 12 pacientes con CCRm resistentes y con mutaciones
metástasis. G13D en KRAS.598 No se alcanzó el criterio de valoración primario de la
tasa de ausencia de progresión de 4 meses (25 %) y no se observaron
El grupo de expertos recomienda que las pruebas genéticas de KRAS, respuestas. Los resultados preliminares del ensayo ICE CREAM en fase II
NRAS y BRAF se realicen solo en laboratorios certificados según las de AGITG tampoco mostraron una ventaja de la monoterapia con
enmiendas sobre Mejora de laboratorios clínicos de 1988 (CLIA-88) y cetuximab en pacientes con mutaciones G13D en KRAS.599 Sin embargo,
calificados para realizar pruebas de laboratorio clínico (patología se notificaron respuestas parciales después del tratamiento con irinotecán
molecular) sumamente complejas.590 No se recomienda ninguna más cetuximab en el 9 % de esta población resistente al irinotecán. En un
metodología de prueba específica.591 Las pruebas se pueden hacer de metanálisis de ocho ensayos controlados aleatorizados se llegó a la
manera individual para cada gen o como parte de un panel de NGS. misma conclusión: los tumores con mutaciones G13D en KRAS no tienen
más probabilidades de responder a los inhibidores del EGFR que los
Alrededor del 40 % de los CCR se caracterizan por mutaciones en los
tumores con otras mutaciones en KRAS.600 El grupo de expertos cree que
codones 12 y 13 del exón 2 de la región codificante del gen KRAS.281,575
los pacientes con cualquier mutación conocida en KRAS, incluida la
Son muchas las referencias en la literatura que demuestran que estas
G13D, no deben ser tratados con cetuximab o panitumumab.
mutaciones en el exón 2 de KRAS predicen la falta de respuesta al
tratamiento con cetuximab o panitumumab,575-583,592 y las etiquetas de la En el estudio MAX de AGITG, el 10 % de los pacientes sin mutaciones en
FDA para el cetuximab y el panitumumab indican específicamente que el exón 2 de KRAS presentaban mutaciones en los exones 3 o 4 de KRAS
estos agentes no se recomiendan para el tratamiento del CCR con estas o en los exones 2, 3 y 4 de NRAS.601 En el ensayo PRIME, se encontró
mutaciones.593,594 Los resultados son variables en cuanto al valor que el 17 % de los 641 pacientes sin mutaciones en el exón 2 de KRAS
pronóstico de las mutaciones en KRAS. En el ensayo N0147 de Alliance, tenían mutaciones en los exones 3 y 4 de KRAS o mutaciones en los
los pacientes con mutaciones en el exón 2 de KRAS presentaron una exones 2, 3 y 4 de NRAS. Un análisis de subconjunto retrospectivo
SSE más corta que los pacientes sin tales mutaciones.595 Sin embargo, predefinido de los datos de PRIME reveló que la SSP (HR, 1,31; IC del
actualmente no se recomienda la prueba con finalidad pronóstica. 95 %, 1,07-1,60; P = 0,008) y la SG (HR, 1,21; IC del 95 %, 1,01-1,45;
P = 0,04) disminuyeron en los pacientes con cualquier mutación en KRAS
En un estudio retrospectivo de De Roock et al.596, se planteó la posibilidad
o NRAS que recibieron panitumumab más FOLFOX en comparación con
de que las mutaciones en el codón 13 (G13D) de KRAS no sean
los que recibieron FOLFOX solo.584 Estos resultados muestran que el
verdaderamente predictivas de la falta de respuesta. Se encontraron
panitumumab no aporta ninguna ventaja a los pacientes con mutaciones
resultados similares en otro estudio retrospectivo.582 Sin embargo, en un
en KRAS o NRAS e incluso puede tener un efecto perjudicial en
análisis retrospectivo más reciente de tres ensayos en fase III,
estos pacientes.
controlados y aleatorizados se llegó a la conclusión de que era
improbable que los pacientes con mutaciones G13D en KRAS

Cáncer de colon
Recientemente se publicó un análisis actualizado del ensayo FIRE-3 activación del producto proteínico del gen BRAF sin mutación se produce
(comentado en Cetuximab o panitumumab en comparación con en una fase posterior a la proteína KRAS activada en la vía del EGFR. Se
bevacizumab en el tratamiento de primera línea, más abajo).602 Cuando cree que el producto proteínico del gen BRAF mutado es activo,606-608 por
se tenían en cuenta todas las mutaciones en RAS (KRAS/NRAS), se lo que supuestamente evita la inhibición del EGFR por el cetuximab o el
observó que la SSP fue significativamente peor en los pacientes con panitumumab.
tumores con mutaciones en RAS que recibieron FOLFIRI más cetuximab
que en los pacientes con tumores con mutaciones en RAS que recibieron Los pocos datos procedentes de análisis retrospectivos no planificados de
FOLFIRI más bevacizumab (6,1 meses en comparación con 12,2 meses; subconjuntos de pacientes con CCRm con tratamiento de primera línea
P = 0,004). Por otro lado, los pacientes con tumores sin mutaciones en indican que, aunque una mutación V600E en BRAF se asocia a un mal
KRAS/NRAS no mostraron ninguna diferencia en la SSP entre las pautas pronóstico independientemente del tratamiento, los pacientes con esta
de tratamiento (10,4 meses en comparación con 10,2 meses; P = 0,54). mutación pueden notar una ventaja al añadir cetuximab al tratamiento de
Este resultado indica que el cetuximab probablemente tiene un efecto primera línea.604,609 En un análisis planificado de subconjuntos del ensayo
perjudicial en los pacientes con mutaciones en KRAS o NRAS. PRIME también se encontró que las mutaciones en BRAF indicaban un
mal pronóstico, pero no predecían una ventaja al añadir panitumumab a
La FDA actualizó su indicación para el panitumumab y estableció que no FOLFOX en el tratamiento de primera línea de CCRm.584 Por otra parte,
está indicado para el tratamiento de pacientes que presentan mutaciones los resultados del ensayo COIN del Medical Research Council (MRC), en
en KRAS o NRAS en poliquimioterapia con oxaliplatino.594 El grupo de fase III, aleatorizado indican que el cetuximab puede no tener ningún
expertos de cáncer de colon/recto de la NCCN considera que el estado efecto o incluso un efecto perjudicial en los pacientes con tumores con
mutacional de RAS debe determinarse en el momento del diagnóstico de mutaciones en BRAF tratados con CAPEOX o FOLFOX como tratamiento
la enfermedad en estadio IV. Los pacientes con cualquier mutación en de primera línea.605
RAS conocida no deben ser tratados con cetuximab o panitumumab.
En series posteriores de tratamiento, las pruebas retrospectivas indican
Mutaciones V600E en BRAF que la mutación en BRAF es un marcador de resistencia al tratamiento
Aunque las mutaciones en RAS indican una falta de respuesta a los anti-EGFR no como tratamiento de primera línea de la enfermedad
inhibidores del EGFR, muchos tumores sin mutaciones en RAS todavía metastásica.610-612 En un estudio retrospectivo de 773 muestras de
no responden a estos tratamientos. Por tanto, en los estudios se han tumores primarios de pacientes con enfermedad resistente a la
analizado los factores que se encuentran secuencia abajo de RAS como quimioterapia se observó que las mutaciones en BRAF se asociaban a
otros posibles biomarcadores que predicen la respuesta al cetuximab o al una tasa de respuesta significativamente menor al cetuximab (2/24;
panitumumab. Aproximadamente entre el 5 % y el 9 % de los CCR se 8,3 %) en comparación con los tumores sin mutaciones en BRAF
caracterizan por una mutación específica en el gen BRAF (V600E).603,604 (124/326; 38,0 %; P = 0,0012).613 Además, los datos del ensayo
Las mutaciones en BRAF se limitan, a todos los efectos prácticos, a los PICCOLO, aleatorizado, controlado, multicéntrico concuerdan con esta
tumores que no tienen mutaciones en el exón 2 de KRAS.603-605 La conclusión, e indican un posible daño al añadir panitumumab a irinotecán

Cáncer de colon
en el tratamiento no de primera línea en el pequeño subconjunto los ensayos N0147 y C-08 se encontró que las mutaciones en BRAF se
de pacientes con mutaciones en BRAF.614 relacionaban de manera significativa con una peor supervivencia después
de la recidiva del cáncer de colon en estadio III resecado. La asociación
Un metanálisis publicado en 2015 identificó nueve ensayos en fase III y era más fuerte para los tumores primarios localizados en el colon distal.623
un ensayo en fase II que comparaban el cetuximab o el panitumumab con Los resultados de una revisión sistemática reciente y un metanálisis de
el tratamiento estándar o los mejores cuidados de apoyo, en 21 estudios, con 9885 pacientes, indican que la mutación en BRAF puede
463 pacientes con tumores colorrectales metastásicos con mutaciones en asociarse a características clinicopatológicas específicas de alto riesgo.624
BRAF (tratamiento de primera línea, de segunda línea o resistencia al En particular, se observó una asociación entre la mutación en BRAF y la
tratamiento).615 Al comparar con los grupos control, se vio que añadir un localización proximal del tumor (OR, 5,22; IC del 95 %, 3,80-7,17;
inhibidor del EGFR no mejoraba la SSP (HR, 0,88; IC del 95 %, 0,67-1,14; P < 0,001), tumores T4 (OR, 1,76; IC del 95 %, 1,16-2,66; P = 0,007) y
P = 0,33) ni la SG (HR, 0,91; IC del 95 %, 0,62-1,34; P = 0,63) ni la TRG mala diferenciación (OR, 3,82; IC del 95 %, 2,71-5,36; P < 0,001).
(RR, 1,31; IC del 95 %, 0,83-2,08; P = 0,25). De manera similar, otro
metanálisis identificó siete ensayos controlados aleatorizados y encontró En general, el grupo de expertos cree que cada vez hay más pruebas de
que el cetuximab y el panitumumab no mejoraban la SSP (HR, 0,86; IC que la mutación V600E en BRAF hace que la respuesta al panitumumab o
del 95 %, 0,61-1,21) ni la SG (HR, 0,97; IC del 95 %, 0,67-1,41) al cetuximab como agentes únicos o en poliquimioterapia citotóxica sea
en pacientes con mutaciones en BRAF.616 muy improbable, a menos que se administren con un inhibidor de BRAF
(por ejemplo, vemurafenib; consultar Vemurafenib, irinotecán y cetuximab
A pesar de la incertidumbre sobre su papel como marcador predictivo, o panitumumab, más abajo). El grupo de expertos recomienda el
está claro que las mutaciones en BRAF son un potente marcador genotipado de BRAF en el tejido tumoral (ya sea un tumor primario o una
pronóstico.281,604,605,617-622 En un análisis prospectivo de tejidos metástasis625) en el diagnóstico de la enfermedad en estadio IV. Las
de pacientes con cáncer de colon en estadios II y III inscritos en el ensayo pruebas de la mutación V600E en BRAF se pueden realizar en tejidos
PETACC-3 se mostró que la mutación en BRAF pronostica la SG incluidos en parafina fijados con formol y se suelen llevar a cabo mediante
en pacientes con tumores MSI-L o MSS (HR, 2,2; IC del 95 %, 1,4-3,4; amplificación por PCR y análisis directo de la secuencia de ADN. La PCR
P = 0,0003).281 Además, en un análisis actualizado del ensayo CRYSTAL específica de alelo es otro método aceptable para detectar esta mutación
se observó que los pacientes con tumores colorrectales metastásicos y también se puede determinar el estado de BRAF mediante NGS.
portadores de una mutación en BRAF tienen un peor pronóstico que
aquellos sin mutación.604 Además, el estado mutacional de BRAF predijo Amplificación/sobreexpresión de HER2
la SG en el ensayo MAX de AGITG, con un HR de 0,49 (IC del 95 %, HER2 forma parte de la misma familia de receptores de las cinasas de
0,33-0,73; P = 0,001).618 La SG de los pacientes con mutaciones en BRAF señalización que EGFR y se ha utilizado con éxito como diana en el
en el ensayo COIN fue de 8,8 meses, mientras que en aquellos con tratamiento tanto avanzado como adyuvante del cáncer de mama. HER2
mutaciones en el exón 2 de KRAS y sin mutaciones fue de 14,4 meses y raramente se amplifica/sobreexpresa en el CCR (aproximadamente el 3 %
20,1 meses, respectivamente.605 Además, en un análisis secundario de de manera general), pero la prevalencia es más alta en los tumores sin

Cáncer de colon
mutaciones en RAS/BRAF (documentados en el 5 %-14 %).626-628 Se han atacadas por el sistema inmunitario. Sin embargo, los ligandos 1 y 2 de
propuesto métodos específicos de diagnóstico molecular para la prueba muerte programada (PD-L1 y PD-L2) en las células tumorales pueden
de HER2 en el CCR,629 y ahora se recomiendan tratamientos dirigidos a suprimir la respuesta inmunitaria al unirse al receptor de la proteína 1 de
HER2 como opciones terapéuticas ulteriores en pacientes con tumores muerte celular programada (PD-1) en los linfocitos T efectores. Este
que tienen sobreexpresión de HER2 (consultar Opciones de tratamiento sistema evolucionó para proteger al huésped de una respuesta
sistémico no de primera línea para la enfermedad con amplificación de inmunitaria no controlada. Muchos tumores aumentan el PD-L1 y así
HER2, más abajo).626,630 Basándose en esta información, las NCCN evitan al sistema inmunitario.636 Por tanto, se formuló la hipótesis de que
Guidelines recomiendan la realización de pruebas de amplificación de los tumores dMMR pudieran ser sensibles a los inhibidores de PD-1.
HER2 en pacientes con CCRm. Si ya se sabe que el tumor tiene una Posteriormente, esta hipótesis fue confirmada en ensayos clínicos, lo que
mutación en KRAS/NRAS o BRAF, no se requiere la prueba de HER2. llevó a añadir recomendaciones sobre los inhibidores de punto de control
Como los tratamientos dirigidos a HER2 todavía se están investigando, se para la enfermedad dMMR/MSI-H (consultar Pembrolizumab, nivolumab e
recomienda la participación en un ensayo clínico. ipilimumab como tratamiento no de primera línea para la enfermedad
dMMR/MSI-H, más abajo). Las NCCN Guidelines recomiendan la
Las pruebas no apoyan un papel pronóstico de la sobreexpresión de realización de pruebas de MMR o MSI universales en todos los pacientes
HER2.631 Además de su papel como marcador predictivo del tratamiento con antecedentes personales de cáncer de colon o recto. Además de su
dirigido a HER2, los resultados iniciales indican que la amplificación/ función como marcador predictivo para el uso de la inmunoterapia en el
sobreexpresión de HER2 puede predecir la resistencia a los anticuerpos tratamiento del CCR avanzado, el estado MMR/MSI también puede
monoclonales dirigidos contra el EGFR.627,628,632,633 Por ejemplo, en una ayudar a identificar a las personas con síndrome de Lynch (consultar
cohorte de 97 pacientes con CCRm sin mutaciones en RAS/BRAF, la Síndrome de Lynch, más arriba) y a fundamentar las decisiones del
mediana de la SSP con el tratamiento de primera línea sin un inhibidor del tratamiento adyuvante en los pacientes con enfermedad en estadio II
EGFR fue similar independientemente del estado de HER2.627 Sin (consultar Inestabilidad microsatelital en Quimioterapia adyuvante para el
embargo, en el tratamiento de segunda línea con un inhibidor del EGFR, cáncer de colon resecable, más arriba).
la SSP fue significativamente más corta en los pacientes que presentaban
amplificación de HER2 en comparación con los que no la tenían Fusiones NTRK
(2,9 meses en comparación con 8,1 meses; HR, 5,0; P < 0,0001). Tres genes NTRK codifican las proteínas del receptor de la tropomiosina
cinasa (TRK). La expresión de TRK se da principalmente en el sistema
Estado dMMR/MSI-H nervioso donde estas cinasas ayudan a regular el dolor, la percepción del
El porcentaje de tumores colorrectales en estadio IV caracterizados como movimiento/posición, el apetito y la memoria. Las fusiones de los genes
MSI-H (dMMR) osciló entre el 3,5 % y el 5,0 % en los ensayos clínicos y NTRK conducen a la sobreexpresión de la proteína de fusión TRK, lo que
fue del 6,5 % en el Nurses' Health Study y el Health Professionals Follow- resulta en una señalización activa.637 Algunos estudios recientes han
up Study.282,634,635 Los tumores dMMR contienen miles de mutaciones, que estimado que entre el 0,2 % y el 1 % de los CCR son portadores de
pueden codificar proteínas mutantes con el potencial de ser reconocidas y fusiones de genes NTRK.638,639 En un estudio de 2314 muestras de CCR,

Cáncer de colon
de las cuales el 0,35 % tenía fusiones de NTRK, se encontró que las sí lo hizo. En otro estudio prospectivo se identificaron 85 pacientes con
fusiones de NTRK se limitaban a cánceres sin mutaciones en KRAS, cualquiera de los cuatro alelos de la variante DPYD (el 8 % de
NRAS y BRAF. Además, la mayoría de los CCR con fusiones de NTRK 1103 pacientes examinados) y se les administró una dosis inicial menor
eran también deficientes en cuanto a la MMR.640 Estos resultados de fluoropirimidina del 25% o el 50% según el alelo específico.650 Este
respaldan limitar las pruebas de fusiones de NTRK a aquellos tumores sin estudio destacó que el RR de toxicidad grave relacionada con la
mutaciones en KRAS, NRAS y BRAF. Los inhibidores de la TRK son fluoropirimidina se redujo en el caso de la dosificación establecida por el
opciones de tratamiento para los pacientes con CCRm con fusiones del genotipo para todos los alelos estudiados en comparación con las
gen NTRK (consultar Larotrectinib o entrectinib como tratamiento no de cohortes históricas. Sin embargo, el genotipado universal de DPYD previo
primera línea para el cáncer con fusiones del gen NTRK, más abajo). al tratamiento sigue siendo controvertido y el panel de expertos de la
NCCN no lo recomienda en este momento.
Toxicidad grave asociada a la fluoropirimidina
La dihidropirimidina deshidrogenasa es la enzima que cataboliza las Pautas no recomendadas
fluoropirimidinas.641,642 Las personas con ciertas variantes del gen de la El grupo de expertos ha llegado al consenso de que las pautas con
dihidropirimidina deshidrogenasa, DPYD, tienen un riesgo infusión de 5-FU parecen presentar menos reacciones adversas que las
significativamente elevado de toxicidad grave y potencialmente mortal pautas mediante inyección intravenosa rápida y que esta última es
después de una dosis estándar de fluoropirimidina, porque esas variantes inadecuada cuando el 5-FU se administra con irinotecán u oxaliplatino.
originan una proteína truncada y provocan una exposición sistémica Por consiguiente, el grupo de expertos ya no recomienda el uso de IFL
prolongada a la fluoropirimidina.643-647 Con la prueba de DPYD previa al (por su mayor mortalidad y menor eficacia en relación con FOLFIRI
tratamiento en todos los pacientes se podría identificar al 1 % o 2 % demostradas en el ensayo BICC-C513,652 y por ser inferior a FOLFOX en el
estimado de la población con alelos truncados y mayor riesgo de toxicidad ensayo Intergroup653) en ningún momento del tratamiento. El 5-FU junto
grave.648 Estos pacientes podrían recibir pautas alternativas o dosis con irinotecán u oxaliplatino debe administrarse mediante infusión cada
menores.642 En dos estudios prospectivos se ha demostrado que la dos semanas254 o puede utilizarse capecitabina con oxaliplatino.654
genotipificación del DPYD y la personalización de la dosis de
fluoropirimidina son factibles en la práctica clínica, mejoran la seguridad El ensayo neerlandés CAIRO demostró resultados prometedores para el
del paciente y son rentables.649-651 En un estudio prospectivo, uso de capecitabina/irinotecán (CapeIRI) como tratamiento de primera
22 pacientes con el alelo de la variante DPYD*2A (el 1,1 % de línea del CCRm.541 Sin embargo, en el ensayo estadounidense BICC-C, el
2038 pacientes examinados) recibieron una dosis menor de grupo de CapeIRI presentó una peor SSP que el grupo de FOLFIRI (5,8
fluoropirimidina del 17 % al 91 % (mediana del 48 %).651 Los resultados en comparación con 7,6 meses; P = 0,015) y mayor toxicidad con tasas
mostraron una reducción significativa del riesgo de toxicidad de grado ≥3 más altas de vómitos intensos, diarrea y deshidratación.513 En este
en comparación con los controles históricos (28 % en comparación con el ensayo, el grupo de CapeIRI interrumpió el tratamiento. El estudio 40015
73 %; P < 0,001). Ninguno de los pacientes murió a consecuencia de la de EORTC también comparó FOLFIRI con CapeIRI y se interrumpió
toxicidad del fármaco, mientras que el 10 % del grupo de control histórico después de la participación de solo 85 pacientes, porque se determinó

Cáncer de colon
que siete muertes estaban relacionadas con el tratamiento (cinco en el PACCE, al añadir panitumumab a una pauta de quimioterapia con
grupo de CapeIRI).655 Varios estudios europeos han evaluado la oxaliplatino o irinotecán más bevacizumab se redujo de manera
seguridad y eficacia de CapeIRI junto con bevacizumab (CapeIRI/Bev) significativa la SSP y aumentaron los efectos secundarios tanto en el
como tratamiento metastásico de primera línea. En un pequeño estudio grupo sin mutaciones en el exón 2 de KRAS como en el grupo de genes
español de 46 pacientes que recibieron CapeIRI/Bev se obtuvieron mutantes.666 Se observaron resultados similares en el ensayo CAIRO2 al
resultados alentadores con buena tolerabilidad.656 Un ensayo similar del añadir cetuximab a una pauta que contenía capecitabina, oxaliplatino y
grupo español encontró resultados parecidos en 77 pacientes.657 En 2009 bevacizumab.667 Por tanto, el grupo de expertos recomienda
se presentaron los resultados preliminares de un estudio en fase II, encarecidamente que no se utilice un tratamiento que combine un agente
aleatorizado, realizado en Francia: el perfil de toxicidad era razonable anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) y un agente anti-factor de
para CapeIRI/Bev.658 En el ensayo HeCOG en fase III, aleatorizado se crecimiento endotelial vascular (VEGF) (bevacizumab).
comparó CapeIRI/Bev y FOLFIRI/Bev como tratamiento de primera línea
Tratamiento sistémico de primera línea
del cáncer metastásico y no se encontraron diferencias significativas en la
eficacia de las pautas.659 A pesar de los diferentes perfiles de toxicidad FOLFOX como tratamiento de primera línea
notificados, los efectos secundarios parecían ser razonables en ambos En el estudio 40983 de EORTC en fase III, para evaluar el uso de
grupos. Por último, en un estudio en fase II, aleatorizado del grupo de FOLFOX perioperatorio (6 ciclos antes y 6 ciclos después de la cirugía)
estudio colorrectal de la AIO se comparó el uso de CAPEOX más en pacientes con metástasis hepáticas resecables, se observaron mejoras
bevacizumab con una pauta de CapeIRI modificada más bevacizumab y absolutas en la SSP a los 3 años del 8,1 % (P = 0,041) en todos
se encontró una SSP de 6 meses y efectos secundarios similares.660 los pacientes que reúnen los requisitos y del 9,2 % (P = 0,025) en
Debido a las dudas sobre las diferencias en la toxicidad de CapeIRI entre los pacientes sometidos a resección, cuando se comparó la quimioterapia
los pacientes estadounidenses y europeos, el grupo de expertos no junto con la cirugía con la cirugía sola.668 La tasa de respuesta parcial
recomienda CapeIRI ni CapeIRI/Bev como tratamiento de primera línea después de FOLFOX preoperatorio fue del 40 % y la mortalidad quirúrgica
del CCRm. fue menor del 1% en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, no se
observó ninguna diferencia en la SG entre los grupos, quizás porque el
Otras politerapias con resultados negativos en los ensayos en fase III
tratamiento de segunda línea se administró al 77 % de los pacientes en el
para el tratamiento del CCR avanzado son sunitinib más FOLFIRI,
grupo de cirugía solo y al 59 % de los pacientes en el grupo de
cetuximab más brivanib, erlotinib más bevacizumab, cediranib más
quimioterapia.669
FOLFOX/CAPEOX y atezolizumab más cobimetinib.661-665 Estas pautas no
se recomiendan para el tratamiento de pacientes con CCR. Añadir bevacizumab es una opción cuando se elige FOLFOX como
tratamiento inicial,515,670 al igual que añadir panitumumab o cetuximab en
Los resultados de dos ensayos en fase III, aleatorizados han demostrado
los pacientes con enfermedad sin mutaciones en el exón 2 de KRAS
que la politerapia con más de un agente biológico no se asocia a mejores
(consultar las deliberaciones sobre Bevacizumab; cetuximab y
resultados y puede causar más efectos secundarios.666,667 En el ensayo
panitumumab: estado de los genes KRAS, NRAS y BRAF y lateralidad del

Cáncer de colon
tumor primario; y Cetuximab o panitumumab en comparación con En el ensayo OPTIMOX2 en fase II, los pacientes fueron asignados
bevacizumab como tratamiento de primera línea, más abajo).577,671,672 Con aleatoriamente para recibir OPTIMOX1 (interrupción del oxaliplatino
respecto al tratamiento de la enfermedad metastásica con pautas que después de 6 ciclos de FOLFOX para prevenir o reducir la neurotoxicidad
contienen bevacizumab o quimioterapia sin un agente biológico adicional, con la continuación de 5-FU/LV seguido de la reintroducción de
el grupo de expertos ha llegado a la conclusión de que FOLFOX y oxaliplatino en caso de progresión de la enfermedad) o una pauta de
CAPEOX pueden utilizarse indistintamente. Los resultados de un reciente inducción de FOLFOX (6 ciclos) seguida de la interrupción de toda la
análisis de cohortes basado en registros de más de 2000 pacientes quimioterapia hasta que la progresión del tumor alcance la situación
apoyan la equivalencia de estas politerapias.673 inicial, seguido de la reintroducción de FOLFOX.678 Los resultados del
estudio no mostraron ninguna diferencia en la SG para los pacientes que
El uso de oxaliplatino se ha asociado a una mayor incidencia de recibieron OPTIMOX1 en comparación con los que se sometieron a un
neuropatía sensorial periférica.674 Los resultados del estudio OPTIMOX1 intervalo sin quimioterapia temprano y preplanificado (mediana de la SG,
mostraron que un enfoque «stop-and-go» utilizando intervalos libres de 23,8 en comparación con 19,5 meses; P = 0,42). Sin embargo, la mediana
oxaliplatino disminuyó la neurotoxicidad, pero no afectó a la SG en de la duración del control de la enfermedad, que fue el criterio de
los pacientes que recibieron FOLFOX como tratamiento inicial para la valoración primario del estudio, alcanzó una significación estadística a los
enfermedad metastásica.675 En otros ensayos también se ha abordado la 13,1 meses en los pacientes sometidos a tratamiento de mantenimiento y
cuestión de las interrupciones del tratamiento, con o sin tratamiento de de 9,2 meses en los pacientes con un intervalo sin quimioterapia
mantenimiento, y se ha comprobado que la toxicidad puede reducirse al (P = 0,046).678
mínimo con un impacto mínimo o nulo en la supervivencia.676 En un
reciente metanálisis de ensayos controlados aleatorizados también se En el ensayo CONcePT también se probó un enfoque de oxaliplatino
concluyó que la administración intermitente del tratamiento sistémico no intermitente en pacientes con CCR avanzado y se descubrió que
compromete la SG en comparación con el tratamiento continuo.677 Por mejoraba la neuropatía sensorial periférica aguda (P = 0,037) en
tanto, el grupo de expertos recomienda ajustar el pauta/la programación comparación con el oxaliplatino continuo.679 Las interrupciones de
de la administración de este fármaco como medio para limitar este efecto oxaliplatino también mejoraron el tiempo hasta el fracaso del tratamiento
adverso. Debe plantearse firmemente la interrupción del oxaliplatino de (HR, 0,581; P = 0,0026) y el tiempo hasta la progresión del tumor (HR,
FOLFOX o CAPEOX después de 3 meses de tratamiento, o antes en 0,533; P = 0,047).
caso de neurotoxicidad inaceptable, manteniendo otros medicamentos en
la pauta durante los 6 meses completos o hasta el momento de la Los primeros datos indicaban que la infusión de calcio/magnesio podría
progresión del tumor. Los pacientes que experimentan neurotoxicidad con prevenir la neurotoxicidad del oxaliplatino.680-687 Sin embargo, en el
el oxaliplatino no deben recibir un tratamiento ulterior con oxaliplatino estudio N08CB en fase III, aleatorizado y con doble ocultación, en el que
hasta que se resuelva casi totalmente la neurotoxicidad. 353 pacientes con cáncer de colon fueron asignados aleatoriamente a
FOLFOX además de una infusión de calcio/magnesio o a un placebo, se
encontró que el calcio/magnesio no reducía la neurotoxicidad sensorial

Cáncer de colon
acumulada.688 Por tanto, el grupo de expertos recomienda que no se en los pacientes con pautas con capecitabina en comparación con las
hagan infusiones de calcio/magnesio con este propósito. pautas con inyección intravenosa rápida o infusión de 5-FU/LV670,695; 3) la
incidencia de acontecimientos adversos puede ser mayor en los pacientes
CAPEOX como tratamiento de primera línea norteamericanos con determinadas dosis de capecitabina si se comparan
Se ha estudiado la politerapia de capecitabina y oxaliplatino, conocida con pacientes de otros países.696 Estos acontecimientos pueden requerir
como CAPEOX o XELOX, como tratamiento activo de primera línea para modificaciones en la dosificación de la capecitabina.670,695,697
los pacientes con CCRm.534-536,689,690 En un ensayo aleatorizado en fase III Los pacientes que toman capecitabina deben ser vigilados de cerca para
para comparar CAPEOX y FOLFOX en 2034 pacientes, las pautas que se puedan hacer ajustes de la dosis ante los primeros signos de
mostraron medianas de SSP similares de 8,0 y 8,5 meses, ciertos efectos secundarios, como eritrodisestesia palmoplantar.
respectivamente, y se determinó que CAPEOX no era inferior a FOLFOX Curiosamente, un análisis reciente de los pacientes del ensayo KRK-0104
como tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica.534 En de la AIO y del ensayo de cáncer rectal de Mannheim encontró que la
los metanálisis de los ensayos controlados aleatorizados también se eritrodisestesia palmoplantar relacionada con la capecitabina estaba
observó que CAPEOX y FOLFOX tenían ventajas similares para asociada a una mejora en la SG (75,8 en comparación con 41,0 meses;
los pacientes con CCRm.691,692 P = 0,001; HR, 0,56).698
El uso de oxaliplatino se ha asociado a una mayor incidencia de Añadir bevacizumab es una opción si se elige CAPEOX como tratamiento
neuropatía sensorial periférica (consultar FOLFOX, más arriba).693 Debe inicial.515,670 Con respecto al tratamiento de la enfermedad metastásica
plantearse firmemente la interrupción del oxaliplatino de FOLFOX o con pautas que contienen bevacizumab o quimioterapia sin un agente
CAPEOX después de tres meses de tratamiento (el enfoque biológico, el grupo de expertos concluyó que FOLFOX y CAPEOX pueden
OPTIMOX1675) o antes por neurotoxicidad inaceptable, manteniendo otros utilizarse indistintamente. Los resultados de un reciente análisis de
medicamentos en la pauta hasta la progresión del tumor. En un ensayo cohortes basado en registros de más de 2000 pacientes apoyan la
reciente del Turkish Oncology Group se demostró que esta estrategia de equivalencia de estas politerapias.673
«stop-and-go» es segura y eficaz en el tratamiento de primera línea con
CAPEOX/bevacizumab.694 Los pacientes que experimentan FOLFIRI como tratamiento de primera línea
neurotoxicidad con el oxaliplatino no deben recibir un tratamiento ulterior Las pruebas de la eficacia comparable de FOLFOX y FOLFIRI proceden
con oxaliplatino hasta que se resuelva casi totalmente la neurotoxicidad. de un estudio cruzado en el que los pacientes recibieron FOLFOX o
El grupo de expertos recomienda que no se utilice la infusión de FOLFIRI como tratamiento inicial y luego pasaron a la otra pauta en el
calcio/magnesio para prevenir la neurotoxicidad del oxaliplatino.688 momento de la progresión de la enfermedad.533 Se obtuvieron tasas de
respuesta y tiempos de SSP similares cuando las dos pautas se utilizaron
En cuanto a los efectos secundarios de la capecitabina, el grupo de como tratamiento de primera línea. Respaldan esta conclusión los
expertos señaló que: 1) los pacientes con disminución del aclaramiento de resultados de un ensayo en fase III en el que se comparó la eficacia y la
creatinina pueden acumular el fármaco y necesitar, por tanto, modificación toxicidad de FOLFOX y FOLFIRI en pacientes con CCRm no tratados
de la dosis695; 2) la incidencia de eritrodisestesia palmoplantar aumentó

Cáncer de colon
previamente.699 No se observaron diferencias en la tasa de respuesta, los tanto, con una disminución de los niveles de expresión de la UGT1A1.
tiempos de SSP y la SG entre los grupos de tratamiento. Además, se añadió una advertencia en la etiqueta del irinotecán para
reducir la dosis inicial del fármaco en los pacientes que son homocigotos
Un estudio en fase III aleatorizado comparó FOLFIRI con 5-FU/LV en el para el UGT1A1*28.701 Se ha presentado una estrategia práctica para el
tratamiento de primera línea de pacientes ancianos con CCRm.700 En esta uso de la prueba del alelo UGT1A1*28 en pacientes que reciben
población de pacientes con edades ≥75 años, los efectos secundarios de irinotecán,704 aunque no se han establecido directrices para el uso de esta
grado 3-4 aumentaron al añadir irinotecán (52,2 % en comparación con el prueba en la práctica clínica. Además, no se recomienda la prueba de
76,3 %), sin que mejorara la SSP o la SG. UGT1A1 en pacientes que experimentan toxicidad con el irinotecán,
porque requerirán una reducción de la dosis independientemente del
Entre los efectos secundarios del irinotecán se encuentran formas
resultado de la prueba de UGT1A1.
tempranas y tardías de diarrea, deshidratación y neutropenia grave.701,702
El irinotecán es inactivado por la enzima uridina difosfato Los resultados de un reciente ensayo en fase IV en 209 pacientes con
glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1), que también participa en la CCRm que recibieron bevacizumab en combinación con FOLFIRI como
conversión de sustratos como la bilirrubina en formas más solubles a tratamiento de primera línea demostraron que esta politerapia era tan
través de la conjugación con ciertos grupos glicosilo. El déficit de UGT1A1 eficaz y bien tolerada como el bevacizumab con otros tratamientos con 5-
puede deberse a ciertos polimorfismos genéticos y puede provocar FU.706 En un ensayo en fase III de Japón también se demostró que
cuadros relacionados con la hiperbilirrubinemia no conjugada, como los FOLFIRI más bevacizumab no es inferior a mFOLFOX6 más
síndromes de Crigler-Najjar y Gilbert tipos I y II. Por tanto, el irinotecán bevacizumab en lo que respecta a la SSP.707 Por tanto, se recomienda
debe utilizarse con precaución y en dosis reducidas en pacientes con el añadir bevacizumab a FOLFIRI como opción para el tratamiento inicial;
síndrome de Gilbert o con bilirrubina sérica elevada. Algunos alternativamente, se puede añadir a esta pauta cetuximab o panitumumab
polimorfismos genéticos en el gen que codifica la UGT1A1 también (solo para los tumores del lado izquierdo sin mutaciones en RAS/BRAF)
pueden disminuir el nivel de glucuronidación del metabolito activo del (consultar las deliberaciones sobre Bevacizumab, cetuximab y
irinotecán, de modo que se acumula el medicamento y aumenta el riesgo panitumumab: estado de los genes KRAS, NRAS y BRAF y lateralidad del
de toxicidad,702-704 aunque no es grave en todos los pacientes con estos tumor primario; y Cetuximab o panitumumab en comparación con
polimorfismos.704 Los resultados de un estudio farmacocinético de bevacizumab como tratamiento de primera línea, más
determinación de la dosis indican que la dosificación del irinotecán debe abajo).583,604,671,708,709
individualizarse en función del genotipo UGT1A1.705 La dosis máxima
tolerada de irinotecán intravenoso cada 3 semanas fue de 850 mg para Infusión de 5-FU/LV y capecitabina como tratamiento de primera línea
los pacientes con el genotipo *1/*1, 700 mg para los del genotipo *1/*/28 y En el caso de los pacientes con una tolerancia reducida al tratamiento
400 mg para los del genotipo *28/*28. inicial agresivo, las directrices recomiendan la opción de la infusión de 5-
FU/LV o capecitabina con o sin bevacizumab.254,654,670,710-712 Los pacientes
Existen pruebas comerciales para detectar el alelo UGT1A1*28,
con cáncer metastásico que no mejoran su estado funcional después de
relacionado con una disminución de la expresión de los genes y, por

Cáncer de colon
este tratamiento inicial menos agresivo deben recibir los mejores cuidados SG entre los grupos de tratamiento en el estudio HORG (la mediana de la
paliativos. Los pacientes que muestren una mejora en su estado funcional SG fue de 19,5 meses para FOLFIRI y de 21,5 meses para FOLFOXIRI;
deben ser tratados con una de las opciones especificadas para el P = 0,337).506 En ambos estudios se observó un aumento de la toxicidad
tratamiento inicial de la enfermedad avanzada o metastásica. Ya se han en el grupo de FOLFOXIRI (por ejemplo, aumentos significativos de la
comentado anteriormente los efectos secundarios de la capecitabina neurotoxicidad y la neutropenia,505 diarrea, alopecia y neurotoxicidad506),
(consultar CAPEOX). pero en ninguno de los dos estudios se informó de diferencias en la tasa
de mortalidad por efectos secundarios. Los resultados a largo plazo del
En un análisis combinado de los resultados de dos ensayos clínicos ensayo GONO con una mediana de seguimiento de 60,6 meses se
aleatorizados en los que participaron pacientes sometidos a una publicaron más tarde.507 Se siguieron observando mejoras en la SSP y la
resección potencialmente curativa de metástasis hepáticas o pulmonares SG.
asignados aleatoriamente a quimioterapia sistémica posoperatoria con
5-FU/LV o a observación después de la cirugía, la mediana de la SSP El grupo de expertos incluye la posibilidad de agregar bevacizumab a
fue de 27,9 meses en el grupo de quimioterapia y de 18,8 meses en el FOLFOXIRI para el tratamiento inicial de pacientes con enfermedad
caso de los que se sometieron a la cirugía sola (HR, 1,32; IC del 95 %, metastásica no resecable. Los resultados del ensayo TRIBE en fase III del
1,00-1,76; P = 0,058), sin diferencia significativa en la SG.713 grupo GONO mostraron que FOLFOXIRI/bevacizumab aumentaba
significativamente la SSP (12,1 en comparación con 9,7 meses; HR, 0,75;
Recientemente se publicaron los resultados del ensayo AVEX en fase III, IC del 95 %, 0,62-0,90; P = 0,003) y la tasa de respuesta (65 % en
abierto en el que 280 pacientes de 70 años o más fueron asignados comparación con el 53 %; P = 0,006) en comparación con
aleatoriamente a capecitabina con o sin bevacizumab.714 El ensayo FOLFIRI/bevacizumab en pacientes con CCRm no resecable.715 Los
alcanzó su criterio de valoración primario, ya que al añadir bevacizumab análisis de subgrupos indicaron que añadir oxaliplatino en los pacientes
mejoró la mediana de la SSP (9,1 en comparación con 5,1 meses; HR, que recibieron tratamiento adyuvante previo no aportaba ninguna ventaja
0,53; IC del 95 %, 0,41-0,69; P < 0,0001). (el 64 % de los casos incluyó oxaliplatino en la pauta adyuvante). La
diarrea, la estomatitis, la neurotoxicidad y la neutropenia fueron
FOLFOXIRI como tratamiento de primera línea
significativamente más frecuentes en el grupo de FOLFOXIRI. En un
FOLFOXIRI también figura como una opción para el tratamiento inicial
análisis actualizado del ensayo TRIBE, los investigadores informaron que
en pacientes con enfermedad metastásica no resecable. En dos ensayos
la mediana de la SG era de 29,8 meses (IC del 95 %, 26,0-34,3) en el
en fase III, aleatorizados, se investigó el uso de FOLFOXIRI en
grupo de FOLFOXIRI más bevacizumab y de 25,8 meses (IC del 95 %,
comparación con FOLFIRI como tratamiento inicial de la enfermedad
22,5-29,1) en el grupo de FOLFIRI más bevacizumab (HR, 0,80; IC del
metastásica.505,506 En un ensayo realizado por el grupo GONO, se
95 %, 0,65-0,98; P = 0,03).716
observaron mejoras estadísticamente significativas en la SSP (9,8 en
comparación con 6,9 meses; HR, 0,63; P = 0,0006) y en la mediana de la También se publicaron los resultados del ensayo OLIVIA en fase II,
SG (22,6 en comparación con 16,7 meses; HR, 0,70; P = 0,032) en el aleatorizado que comparaba mFOLFOX6/bevacizumab con
grupo de FOLFOXIRI,505 aunque no se observó ninguna diferencia en la

Cáncer de colon
FOLFOXIRI/bevacizumab en pacientes con metástasis hepáticas de con bevacizumab o placebo en 1400 pacientes con enfermedad
origen colorrectal no resecables.717 Se observó una mejora en la tasa de metastásica no resecable.515 Al añadir bevacizumab a las pautas con
resección R0 en el grupo de FOLFOXIRI/bevacizumab (49 % en oxaliplatino se observó un aumento más modesto de 1,4 meses en la SSP
comparación con el 23 %; IC del 95 %, 4 %-48 %) y en el criterio de en comparación con las pautas sin bevacizumab (HR, 0,83; IC del 97,5 %,
valoración primario de la tasa de resección general (R0/R1/R2) (61 % en 0,72-0,95; P = 0,0023), y la diferencia en la SG, que también fueron unos
comparación con el 49 %; IC del 95 %, 11 %-36 %). escasos 1,4 meses, no alcanzó significación estadística (HR, 0,89; IC del
97,5 %, 0,76-1,03; P = 0,077).515 Los investigadores indicaron que las
Bevacizumab como tratamiento de primera línea diferencias observadas en las comparaciones de estudios cruzados del
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la NO16966 con otros ensayos podrían estar relacionadas con las
actividad del VEGF, un factor que desempeña un papel importante en la diferencias en las tasas de interrupción y las duraciones del tratamiento
angiogénesis de los tumores.718 El grupo de expertos de la NCCN señala entre los ensayos, aunque son solo hipótesis.515 Sin embargo, en este
que los biosimilares aprobados por la FDA pueden sustituir al estudio aleatorizado en 1400 pacientes, no se observó ninguna diferencia
bevacizumab siempre que el tratamiento esté recomendado en esta guía en la tasa de respuesta con y sin bevacizumab, y en este hallazgo no
(consultar Biosimilares, más arriba, para tener más información). Los pudieron influir las tasas de retirada temprana, porque se produjeron
resultados agrupados de varios estudios en fase II, aleatorizados después de las respuestas. Los resultados de los análisis de
demostraron que añadir bevacizumab a la primera línea con 5-FU/LV subconjuntos para valorar la ventaja de añadir bevacizumab a FOLFOX o
mejoraba la SG en pacientes con CCRm no resecable en comparación CAPEOX indicaban que con bevacizumab se observaban mejoras en la
con los que recibieron estas pautas sin bevacizumab.514,719,720 En un SSP cuando se añadía a CAPEOX pero no a FOLFOX.515
análisis combinado de los resultados de estos ensayos se demostró que
añadir bevacizumab a 5-FU/LV se asociaba a una mediana de Se ha estudiado la politerapia de FOLFIRI y bevacizumab en el
supervivencia de 17,9 meses en comparación con 14,6 meses para tratamiento de primera línea del CCR avanzado, aunque ningún ensayo
pautas de 5-FU/LV o 5-FU/LV más irinotecán sin bevacizumab controlado aleatorizado ha comparado FOLFIRI con y sin bevacizumab.
(P = 0,008).711 Un estudio de pacientes no tratados anteriormente que En una reciente revisión sistemática con un análisis combinado (29
recibían bevacizumab más IFL también sirvió de apoyo para incluir estudios prospectivos y retrospectivos, 3502 pacientes) se encontró que
bevacizumab en el tratamiento inicial.514 En ese ensayo crucial, se la politerapia daba una tasa de respuesta del 51,4 %, una mediana de
observó un mayor tiempo de supervivencia con el uso de bevacizumab SSP de 10,8 meses (IC del 95 %, 8,9-12,8) y una mediana de SG de
(20,3 en comparación con 15,6 meses; HR, 0,66; P < 0,001). 23,7 meses (IC del 95 %, 18,1-31,6).721 También se acepta la politerapia
de FOLFOXIRI con bevacizumab (consultar FOLFOXIRI, más arriba),
También se han comunicado los resultados de un gran estudio en fase III aunque en ningún ensayo controlado aleatorizado se ha comparado
(NO16966), aleatorizado, con doble ocultación, controlado con placebo, FOLFOXIRI con y sin bevacizumab.
en el que se comparó CAPEOX (dosis de capecitabina, 1000 mg/m2, dos
veces al día durante 14 días) con bevacizumab o placebo con FOLFOX

Cáncer de colon
En un estudio de observación de cohortes prospectivo (ARIES), calidad de vida eran más altas en los pacientes que recibían CAPEOX
1550 pacientes recibieron tratamiento de primera línea con bevacizumab más bevacizumab que en los que recibían CAPEOX solo después de la
y quimioterapia para CCRm y 482 pacientes fueron tratados con resección de las metástasis hepáticas, pero no se pudo extraer ninguna
bevacizumab en segunda línea.722 La mediana de la SG fue de conclusión con respecto al criterio de valoración primario de la SSE.738
23,2 meses (IC del 95 %, 21,2-24,8) para la cohorte de primera línea y de Además, los datos que confirman la ausencia de eficacia de bevacizumab
17,8 meses (IC del 95 %, 16,5-20,7) en el grupo de segunda línea. En un como tratamiento adyuvante en el cáncer de colon en estadio II y III326,328
estudio de cohortes similar (ETNA) sobre el uso de bevacizumab como han hecho que muchos se replanteen el papel del bevacizumab como
primera línea con el tratamiento con irinotecán se informó una mediana de tratamiento adyuvante de las metástasis colorrectales resecables. Sin
la SG de 25,3 meses (IC del 95 %, 23,3-27,0).723 embargo, el grupo de expertos no recomienda el uso de bevacizumab en
la etapa perioperatoria de tumores en estadio IV.
En varios metanálisis se ha observado mejora al usar bevacizumab en el
tratamiento de primera línea para CCRm.724-732 En un metanálisis de 6 En un metanálisis de ensayos controlados aleatorizados se demostró que
ensayos clínicos aleatorizados (3060 pacientes) que evaluaron la eficacia añadir bevacizumab a la quimioterapia se asocia a una mayor incidencia
de bevacizumab en el tratamiento de primera línea del CCRm se encontró de mortalidad relacionada con el tratamiento que la quimioterapia sola
que con bevacizumab mejoraba la SSP (HR, 0,72; IC del 95%, 0,66-0,78; (RR, 1,33; IC del 95 %, 1,02-1,73; P = 0,04); la hemorragia (23,5 %), la
P < 0,00001) y la SG (HR, 0,84; IC del 95 %, 0,77-0,91; P < 0,00001).733 neutropenia (12,2 %) y la perforación gastrointestinal (7,1 %) son las
Sin embargo, los análisis de subgrupos mostraron que la ventaja se causas más frecuentes de esa mortalidad.739 En cambio, los
limitaba a las pautas con irinotecán. Además, en un análisis reciente de la tromboembolismos venosos no aumentaron en los pacientes que recibían
base de datos SEER-Medicare se vio que la mejora de bevacizumab en la bevacizumab con quimioterapia en comparación con los que recibían
SG de los pacientes con CCR en estadio IV diagnosticados entre 2002 y quimioterapia sola.740 En otro metanálisis se demostró que el
2007 (HR, 0,85; IC del 95 %, 0,78-0,93) era modesta.734 La mejora en el bevacizumab se asociaba a un riesgo significativamente mayor de
tiempo de supervivencia no era evidente cuando se añadía bevacizumab hipertensión, hemorragia gastrointestinal y perforación, aunque el riesgo
a la quimioterapia con oxaliplatino, pero sí lo era en las pautas con general de hemorragia y perforación es bastante bajo.741 El riesgo de
irinotecán. Se han examinado las limitaciones de este análisis,735,736 pero, accidente cerebrovascular y otros acontecimientos arteriales aumenta en
en general, parece que añadir bevacizumab a la quimioterapia de primera los pacientes que reciben bevacizumab, especialmente en los de 65 años
línea aporta una modesta ventaja clínica. o más. La perforación gastrointestinal es un efecto secundario poco
frecuente, pero importante, del tratamiento con bevacizumab en pacientes
Son pocos los datos que abordan directamente la cuestión de si el con CCR.670,742 Una amplia cirugía intraabdominal previa, como la
bevacizumab debe utilizarse con la quimioterapia en el tratamiento extirpación del peritoneo, puede predisponer a los pacientes a la
perioperatorio de la enfermedad metastásica resecable.737 En el ensayo perforación gastrointestinal. Una pequeña cohorte de pacientes con
aleatorizado HEPATICA en fase III, que finalizó prematuramente debido a cáncer de ovario avanzado tenía una tasa inaceptablemente alta de
una baja participación, se determinó que las puntuaciones globales de perforación gastrointestinal cuando fue tratada con bevacizumab.743 Este

Cáncer de colon
resultado ilustró que la cirugía de citorreducción peritoneal puede ser un efectos del bevacizumab preoperatorio interrumpido a las ocho semanas
factor de riesgo de perforación gastrointestinal, mientras que la presencia o menos en comparación con la interrupción más de ocho semanas antes
de un tumor primario intacto no parece aumentar el riesgo de perforación de la resección de las metástasis hepáticas de origen colorrectal
gastrointestinal. La FDA aprobó recientemente una etiqueta de seguridad en pacientes que recibían pautas con oxaliplatino o irinotecán.745 El grupo
que advierte del riesgo de fascitis necrosante, a veces mortal y de expertos recomienda un intervalo de al menos 6 semanas (lo que
generalmente secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, corresponde a 2 semividas del fármaco718) entre la última dosis de
perforación gastrointestinal o formación de fístulas después del uso de bevacizumab y cualquier cirugía programada. Además, si se toma de
bevacizumab.718 nuevo bevacizumab debe hacerse al menos 6 a 8 semanas después de la
operación.
El uso de bevacizumab puede interferir en la cicatrización de las
heridas.670,718,742 En una evaluación retrospectiva de los datos de dos Los estudios preclínicos indicaron que el cese del tratamiento anti-VEGF
ensayos aleatorizados en 1132 pacientes sometidos a quimioterapia con podría estar asociado a una recidiva acelerada, tumores más agresivos
o sin bevacizumab como tratamiento inicial del CCRm, se observó que la en la recidiva y un aumento de la mortalidad. En un reciente metanálisis
incidencia de complicaciones en la cicatrización de las heridas aumentó retrospectivo de 5 ensayos en fase III, aleatorizados y controlados por
en el grupo de pacientes que se sometieron a un procedimiento quirúrgico placebo, en los que participaron 4205 pacientes con cáncer de mama, de
mayor mientras recibían una pauta con bevacizumab, en comparación riñón, de páncreas o colorrectal metastásico, no se encontraron
con el grupo que recibió quimioterapia sola y se sometía a una cirugía diferencias en cuanto al tiempo de progresión de la enfermedad y la
mayor (13 % en comparación con el 3,4 %; P = 0,28).742 Sin embargo, mortalidad con la interrupción del bevacizumab en comparación con la
cuando se administró quimioterapia más bevacizumab o quimioterapia interrupción del placebo.746 Aunque este metanálisis ha sido
sola después de la cirugía, con un retraso entre la cirugía y la criticado,747,748 los resultados están respaldados por los recientes
administración de bevacizumab de al menos 6 semanas, la incidencia de resultados del ensayo C-08 del Protocolo de NSABP.326 En este ensayo
complicaciones en la cicatrización de las heridas en cualquiera de los dos se incluyeron pacientes con CCR en estadios II y III, y no se observaron
grupos de pacientes fue baja (1,3 % en comparación con el 0,5 %; diferencias en cuanto a la recidiva, la mortalidad o la mortalidad a los
P = 0,63). Asimismo, los resultados de un ensayo en fase II, en un solo dos años después de la recidiva entre los pacientes que recibieron
centro y no aleatorizado en pacientes con metástasis hepáticas bevacizumab y los pacientes del grupo de control. Estos resultados
potencialmente resecables no mostraron ningún aumento de las indican que no hay un «efecto rebote» con el uso del bevacizumab.
complicaciones de hemorragia o de la cicatrización cuando se interrumpió
el componente de bevacizumab del tratamiento con CAPEOX más Cetuximab o panitumumab como tratamiento de primera línea en la
enfermedad sin mutaciones en KRAS/NRAS
bevacizumab cinco semanas antes de la cirugía (es decir, se excluyó el
bevacizumab del sexto ciclo de tratamiento).744 Tampoco se observaron Cetuximab y panitumumab son anticuerpos monoclonales dirigidos contra
diferencias significativas en las complicaciones de hemorragias, el EGFR que inhiben sus vías de señalización descendentes.
cicatrización o en el hígado en un ensayo retrospectivo para evaluar los Panitumumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano, mientras

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que cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico.593,594 Se ha asociadas a los inhibidores anti-EGFR.758 El riesgo de tromboembolismo
estudiado el uso de cetuximab y panitumumab junto con FOLFIRI y venoso y otros acontecimientos adversos graves también parece mayor
FOLFOX como opciones de tratamiento inicial del CCRm. El ensayo con cetuximab y panitumumab.759,760
PLANET-TTD en fase II, aleatorizado para comparar a los pacientes
tratados con panitumumab más FOLFOX o FOLFIRI, no encontró Basándose en los resultados de los ensayos PACCE y CAIRO2, el grupo
diferencias significativas de eficacia entre las dos pautas.749 de expertos aconseja encarecidamente que no se utilice bevacizumab
simultáneamente con cetuximab o panitumumab (consultar Bevacizumab,
En recientes metanálisis de ensayos controlados aleatorizados se ha más arriba).666,667 A continuación, se comentan varios ensayos en los que
llegado a la conclusión de que los inhibidores del EGFR aportan un claro se evaluaron los inhibidores del EGFR en combinación con diversos
beneficio clínico en el tratamiento de pacientes con CCRm sin mutaciones agentes de quimioterapia.
en RAS.585,750 Los pacientes con mutaciones conocidas en KRAS o NRAS
no deben ser tratados con cetuximab o panitumumab, ni solos ni en Cetuximab/Panitumumab y lateralidad del tumor primario: Cada vez son
politerapia con otros agentes anticancerosos, porque prácticamente no más los datos que demuestran que la ubicación del tumor primario puede
observarán ninguna ventaja y no se puede justificar la exposición a la ser tanto un factor pronóstico como predictivo de la respuesta a los
toxicidad y el gasto (consultar Biomarcadores para el tratamiento inhibidores del EGFR en el CCRm.761-769 Por ejemplo, se analizaron los
sistémico, mutaciones en KRAS y NRAS, más arriba). A continuación se resultados de 75 pacientes con CCRm tratados con cetuximab,
analizan los ensayos individuales. panitumumab o cetuximab/irinotecán como tratamiento de primera línea o
tratamiento ulterior en 3 centros italianos, en función de la lateralidad del
Con la administración de cetuximab o panitumumab se ha observado la tumor primario.762 No se observaron respuestas en los pacientes con
aparición de reacciones graves a la infusión, como anafilaxia (en el 3 % tumores primarios en el lado derecho, en comparación con una tasa de
de los pacientes para el cetuximab y en el 1 % para panitumumab).593,594 respuesta del 41 % en los que tenían tumores primarios en el lado
Según los datos de los informes de casos y de un pequeño ensayo, la izquierdo (P = 0,003). La mediana de la SSP fue de 2,3 meses en
administración de panitumumab parece factible en los pacientes que los pacientes con tumores en el lado derecho y de 6,6 meses para el lado
experimentan reacciones graves a la infusión de cetuximab.751-753 Las izquierdo (HR, 3,97; IC del 95 %, 2,09-7,53; P < 0,0001).
reacciones cutáneas son un efecto secundario de ambos agentes y no se
consideran parte de las reacciones de la infusión. La incidencia y la Los hallazgos más claros del valor predictivo de la lateralidad del tumor
gravedad de las reacciones cutáneas con cetuximab y panitumumab primario y de la respuesta a los inhibidores del EGFR están en el
parecen ser muy similares. Además, se ha demostrado que la presencia y tratamiento de primera línea de los pacientes del ensayo CALGB/SWOG
la gravedad de la erupción cutánea en los pacientes que reciben 80405 en fase III.766 En el estudio se demostró que los pacientes con
cualquiera de estos medicamentos predice una mayor respuesta y tumores primarios en el lado derecho y sin mutaciones en RAS (desde el
supervivencia.581,583,754-757 Un reciente grupo de trabajo de la NCCN se ciego hasta la flexura hepática) tenían una SG más prolongada si eran
encarga del tratamiento de la toxicidad dermatológica y de otro tipo tratados con bevacizumab que si recibían cetuximab como tratamiento de
primera línea (HR, 1,36; IC del 95 %, 0,93-1,99; P = 0,10), mientras que

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los pacientes con tumores primarios en el lado izquierdo y sin mutaciones FOLFIRI con o sin cetuximab.583 Los análisis retrospectivos del
en RAS (desde la flexura esplénica hasta el recto) tenían una SG más subconjunto de pacientes con un estado mutacional conocido en el exón 2
prolongada si eran tratados con cetuximab que si recibían bevacizumab de KRAS mostraron una mejora estadísticamente significativa en la
(HR, 0,77; IC del 95 %, 0,59-0,99; P = 0,04).770 La SG era más larga con mediana de la SSP al añadir cetuximab en los tumores sin mutaciones
cetuximab que con bevacizumab en el grupo de tumores primarios en el (9,9 en comparación con 8,7 meses; HR, 0,68; IC del 95 %, 0,50-0,94;
lado izquierdo (39,3 meses en comparación con 32,6 meses), pero era P = 0,02).583 La mejora estadísticamente significativa en la SSP para
más corta en el grupo de tumores primarios en el lado derecho los pacientes con tumores sin mutaciones en el exón 2 de KRAS que
(13,6 meses en comparación con 29,2 meses). Los análisis retrospectivos reciben cetuximab fue confirmada en una reciente publicación de un
de otros estudios contemporáneos han confirmado este hallazgo.769 análisis actualizado de los datos de CRYSTAL.604 Este reciente estudio
incluyó un análisis retrospectivo de la SG en la población sin mutaciones
Estos y otros datos indican que el cetuximab y el panitumumab no aportan en el exón 2 de KRAS y en él se encontró una mejora al añadir cetuximab
apenas ventajas a los pacientes con CCRm si el tumor primario se originó (23,5 en comparación con 20,0 meses, P = 0,009). Es importante señalar
en el lado derecho.761,762,764 El grupo de expertos cree que la lateralidad que la administración de cetuximab no afectó a la calidad de vida de los
del tumor primario es un sustituto de la distribución no aleatoria de participantes en el ensayo CRYSTAL.772 Como se ha visto en otros
subtipos moleculares en el colon y que el análisis en curso de las ensayos, cuando se volvieron a analizar las muestras de ADN del ensayo
diferencias genómicas entre los tumores del lado derecho e izquierdo771 CRYSTAL en busca de otras mutaciones en KRAS y NRAS, los pacientes
permitirá comprender mejor la explicación biológica de la diferencia con tumores sin mutaciones en RAS mejoraron claramente la SG (HR,
observada en la respuesta a los inhibidores del EGFR. Hasta ese 0,69; IC del 95 %, 0,54-0,88), mientras que los que presentaban cualquier
momento, solo se debe administrar cetuximab o panitumumab como mutación en RAS no lo hicieron (HR, 1,05; IC del 95 %, 0,86-1,28).773
tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica a
los pacientes cuyos tumores primarios se originaron en el lado izquierdo Panitumumab con FOLFIRI: A partir de la extrapolación de los datos del
del colon (desde la flexura esplénica hasta el recto). Las pruebas también tratamiento de segunda línea, FOLFIRI con panitumumab figura como una
indican que la lateralidad predice la respuesta a los inhibidores del EGFR opción para el tratamiento de primera línea en el CCRm.614,709,774,775
en las líneas de tratamiento ulteriores,761,762,764 pero el grupo de expertos
espera estudios más definitivos. Hasta que se disponga de esos datos, en Cetuximab con FOLFOX: En varios ensayos se ha analizado la
todos los pacientes con tumores sin mutaciones en RAS/BRAF se puede politerapia con FOLFOX y cetuximab en el tratamiento de primera línea
plantear el uso de panitumumab o cetuximab en líneas de tratamiento del CCRm. En una evaluación retrospectiva del subconjunto de pacientes
ulteriores si no se ha administrado ninguno de los dos anteriormente. con estado mutacional del tumor conocido en el exón 2 de KRAS, que
participan en el ensayo OPUS en fase II, aleatorizado, la administración
Cetuximab con FOLFIRI: El uso de cetuximab como tratamiento inicial de cetuximab junto con FOLFOX se asoció a un aumento de la tasa de
para la enfermedad metastásica se investigó en el ensayo CRYSTAL, en respuesta objetiva (61 % en comparación con el 37 %; OR, 2,54;
el que los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir P = 0,011) y un riesgo muy ligeramente menor de progresión de la

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enfermedad (7,7 en comparación con 7,2 meses [una diferencia de 15 cetuximab puede ser eficaz en el tratamiento de primera línea del
días]; HR, 0,57; IC del 95 %, 0,36-0,91; P = 0,016) en comparación con CCRm.672 El ensayo TAILOR en fase III, aleatorizado y abierto confirmó
FOLFOX solo en el subconjunto de pacientes con tumores sin mutaciones este resultado y publicó las ventajas en la SSP (9,2 en comparación con
en el exón 2 de KRAS.577 Aunque los datos que apoyan las ventajas 7,4 meses; P = 0,004), la SG (20,7 en comparación con 17,8 meses;
estadísticamente significativas en la tasa de respuesta objetiva y la SSP P = 0,02) y la TRG (61,1 % en comparación con el 39,5 %; P < 0,001) con
para los pacientes con tumores sin mutaciones en el exón 2 de KRAS no cetuximab más FOLFOX como tratamiento de primera línea en
cambiaron en una actualización de este estudio, no se observó ninguna comparación con FOLFOX solo en pacientes con CCRm sin mutaciones
mejora en la mediana de la SG al añadir cetuximab a la quimioterapia en RAS.778 Por tanto, el grupo de expertos recomienda cetuximab más
(22,8 meses en el grupo con cetuximab en comparación con 18,5 meses FOLFOX como opción de tratamiento inicial en los pacientes sin
en el grupo sometido a quimioterapia sola; HR, 0,85; P = 0,39).776 mutaciones en RAS/BRAF con enfermedad avanzada o metastásica.
Además, en el reciente ensayo MRC COIN en fase III, aleatorizado no se En el ensayo New EPOC, que se interrumpió anticipadamente porque
observó ninguna mejora en la SG (17,9 en comparación con 17,0 meses; cumplía los criterios de inutilidad definidos por el protocolo, se constató
P = 0,067) o en la SSP (8,6 meses en ambos grupos; P = 0,60) al añadir que añadir cetuximab a la quimioterapia no aportaba ninguna ventaja en
cetuximab a FOLFOX o CAPEOX como tratamiento de primera línea de el tratamiento perioperatorio de los tumores metastásicos (>85 % recibió
los pacientes con CCR localmente avanzado o CCRm y sin mutaciones FOLFOX o CAPEOX; los pacientes que habían usado oxaliplatino
en el exón 2 de KRAS.605 Sin embargo, los análisis exploratorios del anteriormente recibieron FOLFIRI).779 De hecho, con menos de la mitad
ensayo COIN indican que puede ser beneficioso añadir cetuximab a de los eventos esperados observados, la SSP se redujo
los pacientes que recibieron FOLFOX en lugar de CAPEOX.605 significativamente en el grupo de cetuximab (14,8 en comparación con
24,2 meses; HR, 1,50; IC del 95 %, 1,00-2,25; P < 0,048). Así pues, el
En particular, los ensayos más recientes que examinan la eficacia de grupo de expertos advierte que el cetuximab en el tratamiento
añadir cetuximab a las pautas que contienen oxaliplatino en el tratamiento perioperatorio puede perjudicar a los pacientes. Por consiguiente, el grupo
de primera línea de los pacientes con CCR localmente avanzado o CCRm de expertos no recomienda el uso de FOLFOX más cetuximab
y sin mutaciones en el exón 2 de KRAS no han demostrado ninguna en pacientes con enfermedades resecables y debe utilizarse con
ventaja. Cuando se añadió cetuximab a la pauta Nordic FLOX no se precaución en los pacientes con enfermedades no resecables que
observó ninguna ventaja en la SG o la SSP en esta población podrían pasar a ser resecables.
de pacientes del estudio NORDIC VII del Nordic Colorectal Cancer
Biomodulation Group en fase III, aleatorizado.777 Panitumumab con FOLFOX: También se ha estudiado el panitumumab
junto con FOLFOX584,671 o FOLFIRI708 en el tratamiento de primera línea
Sin embargo, los resultados del ensayo CALGB/SWOG 80405 en fase III, de los pacientes con CCRm. Los resultados del gran ensayo PRIME
aleatorizado en más de 1000 pacientes (analizados en Cetuximab o aleatorizado, abierto, para comparar el panitumumab más FOLFOX con
panitumumab en comparación con bevacizumab como tratamiento de FOLFOX solo en pacientes con CCR avanzado sin mutaciones en
primera línea, más abajo) mostraron que la politerapia de FOLFOX con

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KRAS/NRAS, mostraron una mejora estadísticamente significativa en la (73 %) o FOLFIRI (27 %) y fueron asignados aleatoriamente entre el
SSP (HR, 0,72; IC del 95 %, 0,58-0,90; P = 0,004) y la SG (HR, 0,77; IC grupo de cetuximab o bevacizumab. El criterio de valoración primario de
del 95 %, 0,64-0,94; P = 0,009) al añadir panitumumab.584 Por tanto, la la SG fue equivalente entre los grupos, 29,0 meses para el grupo de
politerapia de FOLFOX y panitumumab sigue siendo una opción de bevacizumab en comparación con los 30,0 meses del grupo de cetuximab
tratamiento inicial para los pacientes con enfermedad avanzada o (HR, 0,88; IC del 95 %, 0,77-1,01; P = 0,08).
metastásica. Es importante señalar que la administración de
panitumumab tuvo un efecto perjudicial en la SSP en los pacientes con También se publicaron los resultados del ensayo PEAK en fase II,
tumores con mutaciones en KRAS/NRAS en el ensayo PRIME aleatorizado, multicéntrico que comparó FOLFOX/panitumumab con
(comentado antes en Mutaciones en NRAS y otras mutaciones en FOLFOX/bevacizumab en el tratamiento de primera línea de los pacientes
KRAS).584 sin mutaciones en el exón 2 de KRAS.782 En el subconjunto de 170
participantes sin mutaciones en KRAS/NRAS y a partir del análisis de
Cetuximab o panitumumab en comparación con bevacizumab como tumores extendidos, la SSP fue mejor en el grupo de panitumumab (13,0
tratamiento de primera línea: El ensayo FIRE-3 aleatorizado, abierto y en comparación con 9,5 meses; HR, 0,65; IC del 95 %, 0,44-0,96;
multicéntrico del grupo alemán de la AIO comparó la eficacia de FOLFIRI P = 0,03). Se observó una tendencia a la mejora de la SG (41,3 en
más cetuximab con la de FOLFIRI más bevacizumab en el tratamiento de comparación con 28,9 meses; HR, 0,63; IC del 95 %, 0,39-1,02; P = 0,06).
primera línea de la enfermedad metastásica sin mutaciones en el exón 2 El análisis final del ensayo PEAK confirmó que el grupo de
de KRAS.602 Este ensayo no alcanzó su criterio de valoración primario de FOLFOX/panitumumab mostraba una SSP más prolongada que el grupo
la tasa de respuesta objetiva leída por el investigador en los de FOLFOX/bevacizumab en pacientes sin mutaciones en RAS (12,8 en
592 pacientes asignados aleatoriamente (62,0 % en comparación con el comparación con 10,1 meses; HR, 0,68; IC del 95 %, 0,48-0,96;
58,0 %; P = 0,18). La SSP fue casi idéntica en los grupos del estudio, P = 0,029).783 Aunque estos datos son interesantes, las conclusiones
pero se informó de una mejora estadísticamente significativa en la SG en definitivas se ven obstaculizadas por el tamaño pequeño de la muestra y
el grupo de cetuximab (28,7 en comparación con 25,0 meses; HR, 0,77; las limitaciones de los análisis de los subconjuntos.784
IC del 95 %, 0,62-0,96; P = 0,017). El grupo de expertos tiene varias
críticas al ensayo, entre ellas la falta de revisión por terceros y las bajas Los análisis económicos indican que el bevacizumab puede ser más
tasas de tratamiento de segunda línea.780,781 Si bien la tasa de rentable que los inhibidores del EGFR en el tratamiento de primera línea
acontecimientos adversos fue similar entre los grupos, se observó una del CCRm,785 aunque unos análisis más recientes han demostrado lo
mayor toxicidad cutánea en los que recibieron cetuximab. contrario.786,787
Recientemente se han comunicado los resultados del ensayo En este momento, el grupo de expertos considera que tanto añadir
CALGB/SWOG 80405 en fase III, en el que se comparó cetuximab, panitumumab como bevacizumab a la quimioterapia son
FOLFOX/FOLFIRI con cetuximab o bevacizumab.672 En este estudio, opciones equivalentes en el tratamiento de primera línea de las
los pacientes sin mutaciones en el exón 2 de KRAS recibieron FOLFOX metástasis de tumores sin mutaciones en RAS/BRAF.

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Pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab como tratamiento de primera grupo de expertos recomienda que no se utilice mitomicina, alfa-
línea de la enfermedad dMMR/MSI-H interferón, taxanos, metotrexato, pemetrexed, sunitinib, sorafenib, erlotinib
Existen pocos datos que respaldan el uso de inhibidores del punto de ni gemcitabina, ya sea como agentes únicos o en politerapia, como
control para el tratamiento de primera línea del CCRm dMMR/MSI-H. Un tratamiento en pacientes que presenten una progresión de la enfermedad
resumen del ensayo CheckMate-142 en fase II informó de los resultados después del tratamiento con pautas estándar. No se ha demostrado que
del nivolumab junto con ipilimumab en 45 pacientes con CCRm MSI- estos agentes sean eficaces en esos casos. Además, no se observaron
H/dMMR no tratados previamente.788 Se encontró que la TRG fue del respuestas objetivas cuando se administró capecitabina como agente
60 % (IC del 95 %, 44,3 %-74,3 %), con una mediana de seguimiento de único en un estudio en fase II de pacientes con CCR resistente al 5-FU.789
13,8 meses. Después de 19,9 meses de seguimiento, la TRG evaluada
por el investigador fue del 64 % (IC del 95 %, 49 %-78 %), la tasa de En los pacientes que han recibido anteriormente un tratamiento con 5-
control de la enfermedad del 84% (IC del 95 %, 71 %-94 %) y no se había FU/LV o capecitabina, las opciones de tratamiento recomendadas
alcanzado la duración de la respuesta. Después de 19,9 meses de después de la primera progresión dependen del tratamiento inicial
seguimiento, el 20 % de los pacientes presentó acontecimientos adversos utilizado y se describen en la guía.
de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento que condujeron a la
El irinotecán administrado en solitario después de la primera progresión
interrupción en el 11 % de los pacientes. Otros resultados del ensayo
ha demostrado mejorar significativamente la SG en comparación con los
CheckMate-142 (nivolumab solo o junto con ipilimumab como tratamiento
mejores cuidados paliativos 790o la infusión de 5-FU/LV.791 En el estudio
ulterior) se examinan en Pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab como
de Rougier et al.,791 la mediana de la SSP fue de 4,2 meses para el
tratamiento no de primera línea de la enfermedad dMMR/MSI-H, más
irinotecán en comparación con los 2,9 meses para el 5-FU (P = 0,030),
abajo.
mientras que Cunningham et al.790 informaron de una tasa de
Teniendo en cuenta los pocos datos que apoyan el uso de los inhibidores supervivencia a 1 año del 36,2 % en el grupo que recibía irinotecán en
del punto de control como tratamiento de primera línea, el grupo de comparación con el 13,8 % en el grupo de cuidados paliativos
expertos recomienda el pembrolizumab o el nivolumab, solos o junto con (P = 0,0001). Un metanálisis de cinco ensayos controlados aleatorizados
ipilimumab, como opciones para el tratamiento de primera línea del demostró que la SG con FOLFIRI no mejoraba con respecto a la obtenida
CCRm MSI-H/dMMR solamente en los pacientes que no son apropiados con el irinotecán solo.792 Además, no se observaron diferencias
para el tratamiento intensivo. La recomendación de asociar nivolumab e significativas en la SG en el ensayo N9841 de Intergroup cuando se
ipilimumab en este contexto es de categoría 2B debido a las comparó FOLFOX con la monoterapia con irinotecán después de la
preocupaciones sobre la posible toxicidad de la politerapia. primera progresión del CCRm.793
Tratamiento sistémico de segunda línea o ulterior En un metanálisis de ensayos aleatorizados se encontró que la
Las decisiones relativas al tratamiento después de la progresión de la administración de un agente dirigido después del tratamiento de primera
enfermedad metastásica dependen de los tratamientos anteriores. El línea mejora los resultados pero también aumenta la toxicidad.794 En otro
metanálisis se observó una mejora de la SG y SSP al continuar con un

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agente antiangiogénico después de la progresión con un agente primario de la SG mejoró con el panitumumab (10,0 meses en
antiangiogénico como tratamiento de primera línea.795 Los datos relativos comparación con 7,4 meses; HR, 0,73; IC del 95 %, 0,57-0,93; P < 0,01).
a los tratamientos biológicos específicos se examinan a continuación.
El panitumumab también se ha estudiado en la politerapia para tratar la
Cetuximab y panitumumab como tratamiento no de primera línea progresión del CCRm. Entre los pacientes con tumores sin mutaciones en
Para los pacientes sin mutaciones en KRAS/NRAS/BRAF que el exón 2 de KRAS que participaron en el gran estudio 181 que
experimentaron una progresión con tratamientos que no contenían un comparaba FOLFIRI solo con FOLFIRI más panitumumab como
inhibidor del EGFR, se recomienda cetuximab o panitumumab más tratamiento de segunda línea para CCRm, la administración del agente
irinotecán, cetuximab o panitumumab más FOLFIRI, o cetuximab o biológico se asoció a una mejora en la mediana de la SSP (5,9 en
panitumumab como agentes únicos579. En el caso de los pacientes sin comparación con 3,9 meses; HR, 0,73; IC del 95 %, 0,59-0,90; P = 0,004),
mutaciones en KRAS/NRAS/BRAF que progresaron con tratamientos que aunque las diferencias en la SG entre los grupos no obtuvieron
sí contenían un inhibidor del EGFR, no se recomienda la administración significación estadística.709 Estos resultados se confirmaron en los
de un inhibidor del EGFR en líneas de tratamiento ulteriores. No hay resultados finales del estudio 181.775 Además, el nuevo análisis de las
datos que apoyen el cambio a cetuximab o panitumumab después del muestras del ensayo demostró que la ventaja de la politerapia se limitaba
fracaso del otro fármaco y el grupo de expertos recomienda no seguir esta a los participantes sin mutaciones en el RAS.798 El análisis secundario del
práctica. ensayo STEPP también demostró que el panitumumab junto con la
quimioterapia con irinotecán en el tratamiento de segunda línea tiene un
Se ha estudiado el panitumumab como agente único en el tratamiento del perfil de toxicidad aceptable.774 El ensayo PICCOLO aleatorizado y
CCRm para pacientes con progresión de la enfermedad con quimioterapia multicéntrico para evaluar la seguridad y la eficacia de
con oxaliplatino/irinotecán en un ensayo en fase III abierto.796 En un irinotecán/panitumumab no alcanzó su criterio de valoración primario de
análisis retrospectivo del subconjunto de pacientes de este ensayo con un mejora de la SG en pacientes con tumores sin mutaciones en
estado mutacional conocido en el exón 2 de KRAS, se demostró que la KRAS/NRAS.614
ventaja que aportaba el panitumumab en comparación con los mejores
cuidados paliativos era mayor en los pacientes con tumores sin El cetuximab se ha estudiado tanto como agente único573,579,754,799 como
mutaciones en el exón 2 de KRAS.575 La SSP fue de 12,3 semanas en junto con el irinotecán573 en pacientes que experimentan una progresión
comparación con 7,3 semanas a favor del grupo de panitumumab. Los de la enfermedad con un tratamiento inicial que no contiene cetuximab o
índices de respuesta al panitumumab fueron del 17 % en el grupo sin panitumumab para la enfermedad metastásica. Los resultados de un gran
mutaciones en comparación con el 0 % en el grupo con mutaciones.575 En estudio en fase III que comparaba el irinotecán con o sin cetuximab no
un ensayo en fase III más reciente se comparó el panitumumab como mostraron una diferencia en la SG, pero se observó una mejora
agente único con el mejor tratamiento paliativo en pacientes con CCRm significativa en la tasa de respuesta y en la mediana de la SSP con
sin mutaciones en el exón 2 de KRAS y la progresión de la enfermedad irinotecán y cetuximab en comparación con el irinotecán solo.800 Es
con quimioterapia con oxaliplatino e irinotecán.797 El criterio de valoración importante destacar que el estado de KRAS no se determinó en este

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estudio y que la toxicidad fue mayor en el grupo que contenía cetuximab panitumumab en comparación con 9,2 meses en el grupo con
(por ejemplo, erupción cutánea, diarrea, desequilibrios electrolíticos).800 bevacizumab; HR, 1,01; IC del 95 %, 0,68-1,50; P = 0,97).
En un análisis retrospectivo del subconjunto de pacientes con estado Bevacizumab como tratamiento no de primera línea
mutacional conocido en el exón 2 de KRAS que recibieron monoterapia En el ensayo de TML (ML18147), los pacientes con CCRm cuya
con cetuximab como tratamiento de segunda línea,754 se demostró que la enfermedad progresó con pautas que contenían bevacizumab recibieron
ventaja del cetuximab en comparación con los mejores cuidados un tratamiento de segunda línea con una pauta de quimioterapia diferente
paliativos era mayor en los pacientes con tumores sin mutaciones en el con o sin bevacizumab.804 Este estudio alcanzó su principal criterio de
exón 2 de KRAS.579 Para esos pacientes, la mediana de la SSP fue de 3,7 valoración, ya que los pacientes que continuaron con bevacizumab
en comparación con 1,9 meses (HR, 0,40; IC del 95 %, 0,30-0,54; tuvieron una modesta mejora en la SG (11,2 meses en comparación con
P < 0,001) y la mediana de la SG fue de 9,5 en comparación con 9,8 meses; HR, 0,81; IC del 95 %, 0,69-0,94; P = 0,0062). En los análisis
4,8 meses (HR, 0,55; IC del 95 %, 0,41-0,74; P < 0,001), a favor del grupo de subgrupos de este ensayo se observó que estos efectos del
de cetuximab.579 tratamiento eran independientes del estado del exón 2 de KRAS.805
El ensayo ASPECCT en fase III, aleatorizado, multicéntrico, abierto y de Se informó de resultados similares en el ensayo BEBYP del grupo GONO
no inferioridad comparó el cetuximab como agente único con el en fase III, aleatorizado, en el que la SSP de los pacientes que
panitumumab como agente único en el tratamiento de la enfermedad continuaron con el bevacizumab más una pauta de quimioterapia
metastásica resistente a la quimioterapia.801 Se alcanzó el criterio de diferente después de la progresión con bevacizumab fue de 6,8 meses en
valoración primario de la SG de ausencia de inferioridad, con una comparación con los 5,0 meses en el grupo de control (HR, 0,70; IC del
mediana de SG de 10,4 meses (IC del 95 %: 9,4 a 11,6) con 95 %, 0,52-0,95; P = 0,001).806 También se observó una mejora en la SG
panitumumab y de 10,0 meses (IC del 95 %: 9,3 a 11,0) con cetuximab en el grupo de bevacizumab (HR, 0,77; IC del 95 %, 0,56-1,06; P = 0,04).
(HR: 0,97; IC del 95 %: 0,84 a 1,11). La incidencia de acontecimientos En el ensayo EAGLE, 387 pacientes con progresión de la enfermedad
adversos fue similar entre los grupos. El análisis final de ASPECCT llegó después de un tratamiento con oxaliplatino al que se añadió bevacizumab
a la misma conclusión e informó de una mediana de SG de 10,2 meses fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento de segunda línea con
con panitumumab y de 9,9 meses con cetuximab (HR, 0,98; IC del 95 %, FOLFIRI más 5 mg/kg o 10 mg/kg de bevacizumab.807 No se observó
0,82-1,07).802 ninguna diferencia en la SSP o en el tiempo transcurrido hasta el fracaso
del tratamiento entre los grupos, lo que indica que 5 mg/kg de
En el ensayo SPIRITT en fase II, multicéntrico, 182 pacientes con tumores
bevacizumab es una dosis apropiada en el tratamiento de segunda línea
sin mutaciones en KRAS cuya enfermedad progresó con el tratamiento de
del CCRm.
primera línea con oxaliplatino más bevacizumab fueron asignados
aleatoriamente a FOLFIRI más bevacizumab o FOLFIRI más También se estudió continuar con bevacizumab tras la progresión con
panitumumab.803 No se observaron diferencias en el criterio de valoración bevacizumab en un entorno oncológico comunitario mediante un análisis
primario de la SSP entre los grupos (7,7 meses en el grupo con retrospectivo en 573 pacientes del sistema de registro médico electrónico

Cáncer de colon
US Oncology iKnowMed.808 El bevacizumab después de la progresión se supervivencia mejoró modestamente.811 La mediana de la SG fue de
asoció a una SG más prolongada (HR, 0,76; IC del 95 %, 0,61-0,95) y una 12,9 meses para los pacientes que recibieron FOLFOX más bevacizumab
SG posterior a la progresión más prolongada (HR, 0,74; IC del 95 %, en comparación con los 10,8 meses de los pacientes tratados con
0,60-0,93) en un análisis multivariante. Tras los análisis de la cohorte de FOLFOX solo (P = 0,0011).811 No se recomienda el uso de bevacizumab
observación del ensayo ARIES se encontraron resultados similares, con como agente único, porque se demostró que tiene una eficacia inferior en
una mayor supervivencia después de la progresión al continuar con comparación con los grupos de tratamiento de FOLFOX solo o FOLFOX
bevacizumab (HR, 0,84; IC del 95 %, 0,73-0,97).809 más bevacizumab.811
En general, estos datos (junto con los del ensayo VELOUR, que se Ziv-aflibercept
comentan más abajo) muestran que seguir con el bloqueo del VEGF en el El ziv-aflibercept es una proteína recombinante que tiene parte de los
tratamiento de segunda línea ofrece una ventaja muy modesta, pero receptores VEGF 1 y 2 humanos fusionados a la porción Fc de la IgG1
estadísticamente significativa, para la SG. El grupo de expertos añadió el humana.812 Funciona como trampa del VEGF para prevenir la activación
bevacizumab a las opciones de tratamiento de segunda línea en las de los receptores del factor e inhibir la angiogénesis. En el ensayo
versiones de 2013 de las NCCN Guidelines para los cánceres de colon y VELOUR se probó el ziv-aflibercept como tratamiento de segunda línea
de recto. Puede administrarse con cualquier pauta que no contenga otro en pacientes con CCRm que progresó después de una pauta que
agente dirigido. El grupo de expertos reconoce la falta de datos que contenía oxaliplatino. El ensayo alcanzó su criterio de valoración primario
indiquen una ventaja del bevacizumab con irinotecán en este tratamiento, con una pequeña mejora en la SG (13,5 meses para FOLFIRI/ziv-
pero cree que la opción es aceptable, especialmente en los pacientes aflibercept en comparación con 12,1 meses para FOLFIRI/placebo; HR,
cuya enfermedad tuvo progresión con una pauta con 5-FU o capecitabina. 0,82; IC del 95 %, 0,71-0,94; P = 0,003).813 En un análisis de subgrupos
Cuando se utiliza un agente angiogénico en el tratamiento de segunda preespecificado del ensayo VELOUR, se encontró que la mediana de la
línea, se prefiere bevacizumab a ziv-aflibercept y ramucirumab SG fue de 12,5 meses (IC del 95 %, 10,8-15,5) en el grupo de ziv-
(comentado más abajo) teniendo en cuenta la toxicidad o el coste.810 aflibercept en comparación con los 11,7 meses (IC del 95 %, 9,8-13,8) del
grupo de placebo en pacientes con tratamiento previo con bevacizumab y
También puede ser apropiado plantearse la posibilidad de utilizar
de 13,9 meses en el grupo de ziv-aflibercept (IC del 95 %, 12,7-15,6) en
bevacizumab con un tratamiento de segunda línea después de la
comparación con los 12,4 meses (IC del 95 %, 11,2-13,5) del grupo de
progresión con una pauta de primera línea que no contenía
placebo en pacientes sin tratamiento previo con bevacizumab.814
bevacizumab.811 Sin embargo, no hay datos que apoyen la decisión de
administrar bevacizumab junto con una pauta después de la progresión Los acontecimientos adversos del tratamiento con ziv-aflibercept en el
con esa misma pauta. En el estudio E3200 de ECOG en fase III, ensayo VELOUR llevaron a la interrupción en el 26,6 % de los pacientes
aleatorizado, en pacientes que experimentaron una progresión con una en comparación con el 12,1 % en el grupo de placebo.813 Las causas más
pauta de primera línea que no contenía bevacizumab, se observó que al frecuentes de interrupción fueron astenia/fatiga, infecciones, diarrea,
añadir bevacizumab al tratamiento de segunda línea con FOLFOX la hipertensión y acontecimientos tromboembólicos venosos.

Cáncer de colon
El ziv-aflibercept solo ha mostrado actividad cuando se ha administrado Las tasas de interrupción debido a acontecimientos adversos en el
junto con FOLFIRI en pacientes que no habían recibido anteriormente ensayo RAISE fueron del 11,5 % en el grupo de ramucirumab y del 4,5 %
FOLFIRI. No hay datos que indiquen la actividad de FOLFIRI más ziv- en el grupo de placebo. Los acontecimientos adversos de grado 3 o
aflibercept en pacientes cuya enfermedad progresó con FOLFIRI más superior más frecuentes fueron neutropenia, hipertensión, diarrea y fatiga.
bevacizumab o viceversa, y no hay datos que demuestren la actividad de Por otro lado, un metanálisis de 6 ensayos en fase III demostró que el
ziv-aflibercept como agente único. Además, añadir ziv-aflibercept a ramucirumab no aumentó el riesgo de acontecimientos tromboembólicos
FOLFIRI en el tratamiento de primera línea de los pacientes con CCRm arteriales, acontecimientos tromboembólicos venosos, hemorragias
en el estudio AFFIRM en fase II no aportó ninguna ventaja y en cambio, graves o hemorragias gastrointestinales graves en comparación con los
aumentó la toxicidad.815 Por tanto, el grupo de expertos añadió el ziv- controles que recibían placebo.819 Estos resultados indican que el
aflibercept como opción de tratamiento de segunda línea junto con ramucirumab puede diferenciarse del resto de los agentes
FOLFIRI o irinotecán solo después de la progresión con tratamiento que antiangiogénicos en el sentido de que no aumenta el riesgo de estos
no contenía irinotecán. Sin embargo, el grupo de expertos prefiere el acontecimientos.
bevacizumab al ziv-aflibercept y al ramucirumab (que se comentan más
abajo) en este contexto, debido a la toxicidad y a los costes.810 Teniendo en cuenta los resultados del ensayo RAISE, el grupo de
expertos añadió el ramucirumab como opción de tratamiento de segunda
Ramucirumab línea junto con FOLFIRI o irinotecán después de la progresión con
El ramucirumab, otro agente antiangiogénico, es un anticuerpo tratamiento que no contenía irinotecán. Al igual que con el ziv-aflibercept,
monoclonal humano que se dirige al dominio extracelular del receptor 2 no hay datos que indiquen la actividad de FOLFIRI más ramucirumab
del VEGF para bloquear la señalización del VEGF.816 En el ensayo en pacientes cuya enfermedad progresó con FOLFIRI más bevacizumab
RAISE en fase III, multicéntrico, 1072 pacientes con CCRm cuya o viceversa, y no hay datos que demuestren la actividad del ramucirumab
enfermedad progresó con el tratamiento de primera línea con como agente único. Cuando se utiliza un agente angiogénico para este
fluoropirimidina/oxaliplatino/bevacizumab fueron asignados tratamiento, el grupo de expertos prefiere el bevacizumab al ziv-
aleatoriamente a FOLFIRI con ramucirumab o placebo.817 El criterio de aflibercept y al ramucirumab, teniendo en cuenta la toxicidad o el coste.810
valoración primario de la SG en la población por intención de tratar se
alcanzó a los 13,3 meses en el grupo de ramucirumab y a los 11,7 meses Opciones de tratamiento sistémico para la enfermedad con mutación
V600E en BRAF en el tratamiento no de primera línea
en el grupo de placebo, con un HR de 0,84 (IC del 95 %, 0,73-0,98;
El grupo de expertos de la NCCN recomienda tres asociaciones de
P = 0,02). La SSP también mejoró al añadir ramucirumab y fue de
fármacos como opciones de tratamiento ulterior para los pacientes con
5,7 meses y de 4,5 meses para los dos grupos (HR, 0,79; IC 95 %,
CCRm con la mutación V600E en BRAF: 1) vemurafenib, irinotecán y
0,70-0,90; P < 0,0005). Un análisis de subgrupos del ensayo RAISE
cetuximab o panitumumab; 2) dabrafenib, trametinib y cetuximab o
informó posteriormente de una eficacia y seguridad similares entre los
panitumumab; o 3) encorafenib, binimetinib y cetuximab o panitumumab.
subgrupos de pacientes con diferentes estados mutacionales de KRAS,
tiempo de progresión con el tratamiento de primera línea y edad.818

Cáncer de colon
A continuación se detallan los resultados de los ensayos clínicos que acontecimientos adversos de grado 3 o 4 más frecuentes observados
respaldan cada una de estas pautas. para la triterapia (dabrafenib, trametinib y panitumumab) fueron diarrea
(7 %), náuseas (2 %) y dermatitis acneiforme (10 %). El 70 % de
Vemurafenib, irinotecán y cetuximab o panitumumab: El vemurafenib es los pacientes tratados con la triterapia presentó un acontecimiento
un inhibidor de la cinasa mutada BRAF en V600, de modo que bloquea la adverso de grado 3 o 4.822
señalización posterior a través de la vía BRAF/MEK/ERK.820
Encorafenib, binimetinib y cetuximab o panitumumab: Se ha investigado
El ensayo SWOG S1406 en fase II para evaluar una asociación de la asociación del inhibidor de BRAF, encorafenib, y el inhibidor de MEK,
vemurafenib, cetuximab e irinotecán se probó así en pacientes con CCRm binimetinib, con cetuximab en el ensayo BEACON en fase III aleatorizado
con mutación V600E en BRAF.821 Noventa y nueve pacientes con tumores para el CCR con mutación V600E en BRAF.823,824 La evaluación previa de
con mutaciones en BRAF, pero sin mutaciones en RAS, que recibieron 1 la seguridad del ensayo BEACON mostró resultados de eficacia
o 2 pautas previas, fueron asignados aleatoriamente a irinotecán y prometedores con una TRG del 48 % (IC del 95 %, 29,4 %-67,5 %) entre
cetuximab con o sin vemurafenib. Un resumen presentado en el los 29 pacientes incluidos en el análisis de eficacia. En los 30 pacientes
encuentro anual de la ASCO de 2017 informó que el criterio de valoración tratados en la evaluación previa de la seguridad, los acontecimientos
primario de la mediana de la SSP mejoró en el grupo del vemurafenib (4,4 adversos de grado 3 o 4 más frecuentes fueron fatiga (13 %), anemia
en comparación con 2,0 meses; HR, 0,42; IC del 95 %, 0,26-0,66; (10 %), aumento de la creatina fosfocinasa (10 %), aumento de la AST
P < 0,001). La respuesta a la enfermedad también mejoró al administrar (10 %) e infecciones del tracto urinario (10 %).824
vemurafenib, con tasas de respuesta del 16 % en comparación con el 4 %
(P = 0,08) y tasas de control de la enfermedad del 67 % en comparación Posteriormente, la porción aleatorizada del ensayo BEACON ha notificado
con el 22 % (P = 0,001). Entre los acontecimientos adversos de grado 3-4 resultados igualmente alentadores, como un resultado positivo de la
que fueron más altos en el grupo del vemurafenib estaban la neutropenia SG.825 Dentro de esta porción del estudio, 665 pacientes fueron asignados
(28 % en comparación con el 7 %), la anemia (13 % en comparación con aleatoriamente para recibir la triterapia, la biterapia con encorafenib y
el 0 %) y las náuseas (15 % en comparación con el 0 %). cetuximab o una pauta de control con cetuximab más irinotecán o
FOLFIRI. La TRG confirmada fue del 26 % (IC del 95 %, 18 %-35 %) para
Dabrafenib, trametinib y cetuximab o panitumumab: Otra opción de la triterapia en comparación con el 2 % (IC del 95 %, 0 %-7 %) para el
tratamiento para el CCRm con mutación V600E en BRAF es asociar el grupo de control (P < 0,0001). La mediana de la SG fue de 9 meses para
inhibidor de la BRAF, dabrafenib, al inhibidor de la MEK, trametinib, y la triterapia en comparación con los 5,4 meses del grupo de control (HR,
cetuximab o panitumumab. En un estudio en fase I se investigó la 0,52; IC del 95 %, 0,39-0,70; P < 0,0001). La mediana de la SG para
administración conjunta de dabrafenib más panitumumab, trametinib más biterapia fue de 8,4 meses. Los acontecimientos adversos fueron los
panitumumab y la triterapia en pacientes con CCRm con mutación V600E esperados según los estudios previos. Los acontecimientos adversos de
en BRAF.822 Los índices de respuesta fueron del 10 % para dabrafenib grado 3 o superior aparecieron en el 58 % de los pacientes con la
más panitumumab, del 21 % para dabrafenib más trametinib más
panitumumab y del 0 % para trametinib más panitumumab. Los

Cáncer de colon
triterapia, en el 50 % de los pacientes con la biterapia y en el 61 % de grado 3, como fatiga (cuatro pacientes), erupción cutánea (un paciente) y
los pacientes del grupo de control.825 aumento de la bilirrubina (un paciente).626
Opciones de tratamiento sistémico para la enfermedad con amplificación Pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab como tratamiento no de primera
de HER2 en el tratamiento no de primera línea línea de la enfermedad dMMR/MSI-H
El grupo de expertos recomienda la biterapia como opción para el El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, IgG4, que
tratamiento ulterior del CCRm con amplificaciones de HER2: trastuzumab se une a la PD-1 con gran afinidad, de modo que impide su interacción
más pertuzumab o lapatinib. El grupo de expertos de la NCCN señala que con el PD-L1 y PD-L2 y permite el reconocimiento y la respuesta
los biosimilares aprobados por la FDA pueden sustituir al trastuzumab inmunitaria.827
siempre que el tratamiento esté recomendado en esta guía (consultar
Biosimilares, más arriba, para tener más información). A continuación se En un reciente estudio en fase II se evaluó la actividad del pembrolizumab
detallan los resultados de los ensayos clínicos que respaldan cada una de en 11 pacientes con CCR dMMR, 21 pacientes con CCR pMMR y
estas pautas. nueve pacientes con carcinomas no colorrectales dMMR.828 Todos
los pacientes tenían enfermedad metastásica progresiva; los pacientes de
Trastuzumab más pertuzumab: Se estudió una pauta que asociaba los los grupos de tumores colorrectales habían progresado con dos a cuatro
inhibidores del HER2 trastuzumab y pertuzumab en un análisis de tratamientos previos. Los criterios de valoración primarios fueron la tasa
subconjuntos de MyPathway, un ensayo de cesta múltiple, en fase IIa.826 de respuesta objetiva relacionada con la inmunidad y la tasa de SSP
En este subconjunto se incluyeron 57 pacientes con CCRm previamente relacionada con la inmunidad a las 20 semanas. Las tasas de respuesta
tratados, con amplificación de HER2, que recibieron la biterapia de objetiva relacionadas con la inmunidad fueron del 40 % (IC del 95 %,
pertuzumab y trastuzumab. La TRG fue del 32 % (IC del 95 %, 20 %- 12 %-74 %) en el grupo de CCR dMMR, del 0 % (IC del 95 %, 0 %-20 %)
45 %), con 1 respuesta completa y 17 respuestas parciales. El 37 % de en el grupo de CCR pMMR y del 71 % (IC del 95 %, 29 %-96 %) en el
los pacientes tratados con trastuzumab más pertuzumab presentaron grupo de tumores no colorrectales dMMR. Las tasas de SSP relacionadas
acontecimientos adversos de grado 3 o 4, de los que la hipopotasemia y con la inmunidad a las 20 semanas fueron del 78 % (IC del 95 %, 40-97),
el dolor abdominal fueron los más frecuentes.826 del 11 % (IC del 95 %, 1-35) y del 67 % (IC del 95 %, 22-96),
respectivamente. Estos resultados indican que la MSI es un marcador
Trastuzumab más lapatinib: En el ensayo HERACLES en fase II, predictivo de la eficacia del pembrolizumab en todos los tipos de tumores.
multicéntrico se estudió la biterapia con trastuzumab más el inhibidor de Además, las medianas de SSP y SG no se alcanzaron en el grupo con
HER2/EGFR, lapatinib.626 En este ensayo participaron 27 pacientes con CCR dMMR y fueron de 2,2 meses (SSP) y 5,0 meses (SG) en el grupo
tumores positivos para HER2, previamente tratados, que recibieron de CCR pMMR (HR para la progresión de la enfermedad o la muerte,
trastuzumab y lapatinib. La TRG fue del 30 % (IC del 95 %, 14 %-50 %), 0,10; P < 0,001).
con una respuesta completa, siete respuestas parciales y 12 pacientes
con enfermedad estable. El 22 % de los pacientes tratados con El nivolumab es otro anticuerpo IgG4 humanizado bloqueador de la
trastuzumab más lapatinib presentaron acontecimientos adversos de PD-1829 que se estudió con o sin ipilimumab en pacientes con CCRm en el

Cáncer de colon
ensayo CheckMate-142 en fase II, de múltiples cohortes.830,831 En una los pacientes.828,830-832 Los efectos secundarios inmunitarios más
cohorte de este ensayo participaron 74 pacientes con CCR dMMR que frecuentes afectan a la piel, el hígado, los riñones, el tracto
fueron tratados con nivolumab. La TRG de estos pacientes fue del 31,1 % gastrointestinal, los pulmones y el sistema endocrino.833-835 La neumonitis,
(IC del 95 %, 20,8-42,9) y un 69 % de los pacientes presentó control de la que se produce en alrededor de un 3 % a un 7 % de los pacientes en
enfermedad durante al menos 12 semanas. La duración mediana de la tratamiento con inhibidores del punto de control, es uno de los efectos
respuesta aún no se había alcanzado en el momento de la recopilación de secundarios más graves de los inhibidores de la PD-1.833,836-838
los datos. La SSP y la SG al año fueron del 50 % y del 73 %,
respectivamente. Los acontecimientos adversos de grado 3 o 4 de los Larotrectinib o entrectinib como tratamiento no de primera línea de la
enfermedad con fusiones de NTRK
fármacos aparecieron en el 20 % de los pacientes y los más frecuentes
fueron el aumento de la amilasa y la lipasa.831 En otra cohorte del Algunos estudios recientes han estimado que entre el 0,2 % y el 1 % de
CheckMate-142 participaron 119 pacientes con CCR dMMR que fueron los CCR son portadores de fusiones de genes NTRK.638,639 La FDA ha
tratados con nivolumab junto con ipilimumab. Para esta cohorte, la TRG aprobado dos fármacos dirigidos, larotrectinib y entrectinib, para el
fue del 55 % (IC del 95 %, 45,2-63,8) y la tasa de control de la tratamiento de pacientes con tumores sólidos metastásicos e irresecables
enfermedad durante al menos 12 semanas fue del 80 %. La SSP y la SG que presentan una fusión del gen NTRK y no tienen otras opciones de
al año fueron del 71% y del 85%, respectivamente. Además, se tratamiento alternativo, independientemente de la ubicación del tumor
observaron mejoras significativas e importantes desde el punto de vista primario.839,840
clínico en los resultados de funcionamiento, síntomas y calidad de vida
Un análisis combinado de tres estudios (uno en fase I en adultos, uno
comunicados por los pacientes. Los acontecimientos adversos del
en fase I/II en niños y uno en fase II en adolescentes y adultos) analizó
tratamiento de grado 3 a 4 aparecieron en el 32 % de los pacientes, pero
la seguridad y eficacia del larotrectinib en pacientes con tumores con
fueron controlables.830
fusión del gen NTRK, entre los que había cuatro pacientes con cáncer
Basándose en estos datos, el grupo de expertos recomienda de colon.637 Para toda la población, la TRG fue del 75 % (IC del 95 %,
pembrolizumab, nivolumab o nivolumab más ipilimumab como opciones 61 %-85 %) según una revisión independiente y del 80 % (IC del 95 %,
de tratamiento ulterior en pacientes con CCR metastásico con déficit de 67 %-90 %) según la evaluación del investigador,637 aunque el prospecto
MMR. Estos tratamientos son solo opciones para los pacientes que no cita una TRG del 25 % para los tumores de colon específicamente.840 Se
han recibido previamente un inhibidor del punto de control. Se están observó que el larotrectinib era bien tolerado, ya que la mayoría (93 %) de
llevando a cabo ensayos clínicos para confirmar la ventaja de estos los acontecimientos adversos eran de grado 1 o 2 y no se produjeron
fármacos en este contexto. acontecimientos adversos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento
en más del 5 % de los pacientes.637
Aunque los inhibidores del punto de control inmunitario de la PD-1 son
generalmente bien tolerados, las reacciones adversas graves (muchas de Un análisis combinado de múltiples estudios globales en fase I/II puso a
ellas inmunitarias) se observan en un 21 % a un 41 % de prueba la eficacia y la seguridad del entrectinib en 54 pacientes adultos
con tumores sólidos avanzados o metastásicos con fusión del gen NTRK,

Cáncer de colon
entre los que había cuatro pacientes con CCR.841 Para toda la población, significativa aunque modesta (1,9 meses en comparación con 1,7 meses;
la TRG fue del 57,4 % (IC del 95 %, 43,2 %-70,8 %), la mediana de la HR, 0,49; IC del 95 %, 0,42-0,58; P < 0,000001).
SSP fue de 11,2 meses (IC del 95 %, 8,0-14,9) y la mediana de la SG fue
de 20,9 meses (IC del 95 %, 14,9-no alcanzada) según una revisión El ensayo CONCUR en fase III, aleatorizado, con doble ocultación se
independiente. Cabe destacar que se observó una TRG similar (50 % en realizó en China, Hong Kong, Corea del Sur, Taiwán y Vietnam.844
comparación con el 59,5 %) en aquellos pacientes con metástasis en el Los pacientes con CCRm progresivo fueron asignados aleatoriamente
sistema nervioso central, lo que indica que el entrectinib tiene actividad en para recibir regorafenib o placebo después de 2 o más pautas de
esta población.841 El prospecto cita una TRG del 25 % para los CCR tratamiento previas. Después de una mediana de seguimiento de
específicamente.839 Se observó que el entrectinib era bien tolerado, ya 7,4 meses, se cumplió el criterio de valoración primario de la SG en los
que la mayoría de los efectos adversos relacionados con el tratamiento 204 pacientes aleatorizados (8,8 meses en el grupo de regorafenib en
fueron de grado 1 o 2 y se controlaron reduciendo la dosis, por lo que comparación con 6,3 meses en el grupo de placebo; HR, 0,55; IC del
pocos pacientes (3,9 %) tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a 95 %, 0,40-0,77; P < 0,001).
los efectos adversos.841
El regorafenib solo ha mostrado actividad en pacientes que han
Basándose en estos resultados, el grupo de expertos añadió larotrectinib progresado con todo el tratamiento estándar. Por tanto, el grupo de
y entrectinib como opciones de tratamiento ulterior para los pacientes con expertos añadió el regorafenib como otra línea de tratamiento
enfermedad con fusión del gen NTRK y reconoció que estos tratamientos para pacientes con CCRm resistente a la quimioterapia. Puede
no serán apropiados para la mayoría de los pacientes debido a la rareza administrarse antes o después de la trifluridina-tipiracilo; no hay datos que
de la fusión del NTRK en el CCR. indiquen el mejor orden de estos tratamientos.
Regorafenib Los acontecimientos adversos de grado 3 o superior más frecuentes en el

grupo de regorafenib del ensayo CORRECT fueron la eritrodisestesia
El regorafenib es un inhibidor de moléculas pequeñas de múltiples
palmoplantar (17 %), fatiga (10 %), hipertensión (7 %), diarrea (7 %) y
cinasas (como los receptores de VEGF, los receptores del factor de
erupción cutánea/descamación (6 %).843 Se observó hepatotoxicidad
crecimiento de fibroblastos [FGF], los receptores del factor de crecimiento
grave y mortal en el 0,3 % de los 1100 pacientes tratados con regorafenib
derivado de las plaquetas [PDGF], BRAF, KIT y RET) que participan en
en todos los ensayos.842 En un metanálisis de cuatro estudios en los que
varios procesos, como el crecimiento del tumor y la angiogénesis.842 En el
participó un total de 1078 pacientes tratados con regorafenib para el CCR,
ensayo CORRECT en fase III, 760 pacientes que progresaron con el
el tumor estromal gastrointestinal (TEGI), el carcinoma de células renales
tratamiento estándar fueron asignados aleatoriamente al grupo de los
o el carcinoma hepatocelular, la incidencia global de eritrodisestesia
mejores cuidados paliativos con placebo y al grupo de regorafenib.843 El
palmoplantar de todos los grados fue del 60,5 % y de alto grado del
ensayo alcanzó su criterio de valoración primario de la SG (6,4 meses
20,4 %.845 En el subconjunto de 500 pacientes con CCR, la incidencia de
para el regorafenib en comparación con 5,0 meses para el placebo; HR,
eritrodisestesia palmoplantar de todos los grados fue del 46,6 %.
0,77; IC del 95 %, 0,64-0,94; P = 0,005). La SSP también mejoró de forma

Cáncer de colon
En el ensayo ReDOS en fase II, aleatorizado se investigó el uso de una trifluridina-tipiracilo y el del placebo; se alcanzó el criterio de valoración
dosis alternativa para reducir la toxicidad del tratamiento con primario de la SG (5,3 meses en comparación con 7,1 meses; HR, 0,68;
regorafenib.846 De los 116 pacientes evaluables, el mayor porcentaje IC 95 %, 0,58-0,81; P < 0,001).851 También se observó una mejora en el
de pacientes que iniciaron el ciclo 3 de regorafenib se encontraba en el criterio de valoración secundario de la SSP (1,7 meses en comparación
grupo de aumento escalonado de la dosis (43 %) en comparación con el con 2,0 meses; HR, 0,48; IC del 95 %, 0,41-0,57; P < 0,001). Los
grupo de dosis estándar (26 %). Las tasas de varios de los acontecimientos adversos más frecuentes de la trifluridina-tipiracilo en el
acontecimientos adversos más frecuentes también fueron más bajas en el ensayo RECOURSE fueron neutropenia (38 %), leucopenia (21 %) y
grupo de aumento escalonado de la dosis en comparación con el grupo neutropenia febril (4 %). Se produjo una muerte relacionada con el
de la dosis estándar. Basándose en estos resultados, el grupo de fármaco.851 Un estudio de vigilancia posterior a la comercialización no
expertos convino en que una estrategia de aumento escalonado de la reveló ninguna señal de seguridad inesperada853 y un análisis de
dosis es un enfoque alternativo apropiado para la dosificación del subgrupos del ensayo RECOURSE informó de una eficacia y seguridad
regorafenib. similares, independientemente de la edad, el origen geográfico o el estado
mutacional de KRAS.854
En el ensayo CONSIGN en fase IIIb se evaluó la seguridad del
regorafenib en 2872 pacientes de 25 países con CCRm resistente al El grupo de expertos añadió la trifluridina-tipiracilo como otra opción de
tratamiento.847 En el estudio REBECCA también se evaluó la seguridad y tratamiento para los pacientes que han progresado con los tratamientos
eficacia del regorafenib en una cohorte de 654 pacientes con CCRm estándar. Puede administrarse antes o después del regorafenib; no hay
dentro de un programa de uso compasivo.848 El perfil de seguridad de datos que indiquen el mejor orden de estos tratamientos. Los
regorafenib en ambos ensayos coincidía con el observado en el ensayo 144 pacientes del ensayo RECOURSE que tuvieron una exposición previa
CORRECT. al regorafenib lograron una mejora de la SG con la trifluridina-tipiracilo
(HR, 0,69; IC del 95 %, 0,45-1,05) similar a la de los 656 pacientes que no
Trifluridina-Tipiracilo (TAS-102) la tuvieron (HR, 0,69; IC del 95 %, 0,57-0,83).
La trifluridina-tipiracilo es una asociación de dos fármacos por vía oral, un
análogo citotóxico de la timidina, la trifluridina, y un inhibidor de la Pruebas complementarias y tratamiento de la enfermedad
fosforilasa de timidina, el clorhidrato de tipiracilo, que impide la metastásica sincrónica
degradación de la trifluridina. Los primeros estudios clínicos del fármaco El análisis de los pacientes en los que se sospecha un adenocarcinoma
en pacientes con CCR fueron prometedores.849,850 sincrónico metastásico del intestino grueso (p. ej., metástasis hepáticas
de origen colorrectal) debe incluir una colonoscopia total, un RSC, un
Los resultados del ensayo internacional RECOURSE en fase III, perfil químico, una determinación del CEA, una biopsia si está indicada y
aleatorizado, controlado, con doble ocultación se publicaron en 2015,851 y una TC con contraste intravenoso de tórax, abdomen y pelvis.192 Se debe
poco después salió la aprobación de la trifluridina-tipiracilo por la FDA.852 considerar la posibilidad de realizar una RMN con contraste intravenoso si
Los 800 pacientes con CCRm que progresaron con al menos 2 pautas la TC no es adecuada. El grupo de expertos también recomienda la
previas fueron asignados aleatoriamente en dos grupos, el de la

Cáncer de colon
prueba del estado mutacional de los genes KRAS/NRAS y BRAF en el Los pacientes con enfermedad metastásica claramente no resecable no
diagnóstico de la enfermedad metastásica y plantearse la prueba de deben someterse a exploraciones TEP/TC como valoración inicial. El
amplificación de HER2 para todos los pacientes con cáncer de colon grupo de expertos también señala que no debe usarse la TEP/TC para
metastásico sin mutaciones en KRAS/NRAS (consultar Biomarcadores evaluar la respuesta a la quimioterapia, porque puede resultar
para el tratamiento sistémico, más arriba). temporalmente negativa después de la quimioterapia (p. ej., en presencia
de lesiones necróticas).857 Los falsos positivos de la TEP/TC pueden
El grupo de expertos desaconseja enérgicamente el uso habitual de la producirse en presencia de una inflamación tisular después de una cirugía
TEP/TC para la estadificación, las imágenes de referencia o el o una infección.857 Puede plantearse una resonancia magnética con
seguimiento rutinario. Sin embargo, recomienda que se considere la contraste intravenoso como parte de la evaluación preoperatoria de
posibilidad de realizar una TEP/TC preoperatoria en el momento inicial en los pacientes con enfermedad hepática M1 potencialmente resecable
determinados casos, si las imágenes anatómicas previas indican la quirúrgicamente. Por ejemplo, puede resultar útil una RMN con contraste
presencia de una enfermedad M1 potencialmente curable cuando los resultados de la TEP y la TC no son consistentes con la
quirúrgicamente. El propósito de la TEP/TC es evaluar la existencia de extensión de la enfermedad hepática.
una enfermedad metastásica no detectada que impediría la posibilidad de
un tratamiento quirúrgico. En un reciente ensayo clínico aleatorizado El criterio de la posible cura quirúrgica incluye a los pacientes con
en pacientes con metástasis metacrónicas resecables se evaluó el papel enfermedad metastásica que no es inicialmente resecable, pero para los
de la TEP/TC como prueba complementaria de posible enfermedad cuales es posible una cura quirúrgica después de la quimioterapia
curable.855 Aunque la TEP/TC no cambió la supervivencia, el tratamiento preoperatoria. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la presencia de
quirúrgico cambió en el 8 % de los pacientes tras la prueba. Por ejemplo, enfermedad extrahepática excluirá la posibilidad de resección para la
no se realizó la resección en el 2,7 % de los pacientes porque se curación; la conversión a resecabilidad se refiere en su mayor parte a un
identificaron otras enfermedades metastásicas (en hueso, paciente con enfermedad hepática que, debido a la afectación de
peritoneo/omento, ganglios abdominales). Además, el 1,5 % de estructuras críticas, no se puede someter a resección a menos que se
los pacientes se sometieron a resecciones hepáticas más extensas y el logre la regresión con quimioterapia (consultar Conversión a
3,4 % a otra cirugía en uno de los órganos. Un 8,4 % de los pacientes del resecabilidad, más arriba).
grupo de TEP/TC presentaron resultados falsos positivos, muchos de los
cuales fueron estudiados con biopsias o más técnicas de imagen. En un Se recomienda una comunicación estrecha entre los miembros del equipo
metanálisis de 18 estudios en los que participaron 1059 pacientes con de tratamiento multidisciplinar, que debe incluir una evaluación inicial por
metástasis hepáticas de origen colorrectal se observó que los resultados un cirujano con experiencia en la resección de metástasis hepatobiliares o
de la TEP o la TEP/TC cambiaron el tratamiento en el 24 % de pulmonares.
los pacientes.856
Metástasis hepáticas o pulmonares sincrónicas resecables
Cuando los pacientes se presentan con CCR y metástasis hepáticas
sincrónicas, la resección del tumor primario y del hígado puede realizarse

Cáncer de colon
de forma simultánea o por etapas.858-866 Históricamente, en el enfoque por estos pacientes para determinar la posible resección después de 2 meses
etapas, el tumor primario se solía resecar primero. Sin embargo, ahora se de quimioterapia preoperatoria y cada 2 meses a partir de entonces
acepta el enfoque de la resección del hígado antes de la resección del mientras se someten a este tratamiento. Si se incluye el bevacizumab
tumor primario seguida de quimioterapia adyuvante.859,861,867,868 Además, como componente del tratamiento de conversión, debe aplicarse un
los datos que van publicándose indican que la quimioterapia, seguida de intervalo de al menos 6 semanas entre la última dosis de bevacizumab y
la resección de las metástasis hepáticas antes de la resección del tumor la cirugía, con un período posoperatorio de 6 a 8 semanas antes de seguir
primario, podría resultar eficaz en algunos pacientes, aunque se necesitan el tratamiento con bevacizumab. Los pacientes con enfermedad
más estudios.869-876 convertida a un estado resecable deberían someterse a una resección
sincronizada o por etapas del cáncer de colon y metástasis, además de
Si un paciente con metástasis hepáticas o pulmonares resecables es un tratamiento con quimioterapia pre y posoperatoria preferiblemente con
candidato para la cirugía, el grupo de expertos recomienda las siguientes una duración total del tratamiento perioperatorio de 6 meses. Las
opciones: 1) colectomía sincrónica o por etapas con resección de hígado opciones recomendadas para el tratamiento adyuvante de estos pacientes
o pulmón348,356 seguida de quimioterapia adyuvante (FOLFOX [de incluyen pautas de tratamiento sistémico activo para la enfermedad
elección], CAPEOX [de elección], 5-FU/LV o capecitabina250,668); avanzada o metastásica (categoría 2B para el uso de agentes biológicos
2) quimioterapia neoadyuvante durante 2 o 3 meses (es decir, FOLFOX en este contexto); también se puede plantear la observación o un ciclo
[de elección],347 CAPEOX [de elección] o FOLFIRI [categoría 2B]), corto de quimioterapia para los pacientes que hayan completado la
seguida de una colectomía sincrónica o por etapas con resección de quimioterapia preoperatoria. En el caso de que solo haya metástasis
hígado o pulmón; o 3) colectomía seguida de quimioterapia adyuvante hepáticas, la QIAH con o sin 5-FU/LV sistémico (categoría 2B) sigue
(consultar las opciones neoadyuvantes comentadas más arriba) y una siendo una opción en los centros con experiencia tanto en los aspectos
resección por etapas de la enfermedad metastásica. En general, la quirúrgicos como médicos de este procedimiento. El tratamiento ablativo
asociación de tratamientos neoadyuvantes y adyuvantes no debe exceder de la enfermedad metastásica, ya sea solo o en asociación con la
los 6 meses. resección, también puede tenerse en cuenta cuando se puede tratar toda
la enfermedad metastásica medible (consultar Tratamiento de la
En el caso de que solo haya metástasis hepáticas, la QIAH con o sin 5-
enfermedad metastásica).
FU/LV sistémico (categoría 2B) sigue siendo una opción en los centros
con experiencia tanto en los aspectos quirúrgicos como médicos de este Los pacientes con enfermedad que no responde al tratamiento deben
procedimiento. recibir un tratamiento sistémico para la enfermedad avanzada o
metastásica, y la selección del tratamiento se basa en parte en si el
Metástasis hepáticas o pulmonares sincrónicas no resecables
paciente es un candidato adecuado para el tratamiento intensivo. No se
En el caso de los pacientes con enfermedad metastásica que se
recomienda la cirugía citorreductora o la ablación sin intención curativa.
considera potencialmente convertible (consultar Conversión a la
resecabilidad, más arriba),877 se deben tener en cuenta pautas de
quimioterapia con altas tasas de respuesta y se debe reevaluar a

Cáncer de colon
En el caso de los pacientes con enfermedad que afecta únicamente al revisión sistemática y metanálisis se identificaron cinco estudios que
hígado o al pulmón y que se considera irresecable (consultar comparaban las colectomías paliativas abiertas con las laparoscópicas en
Determinación de la resecabilidad, más arriba), el grupo de expertos este contexto.890 El abordaje laparoscópico dio como resultado una menor
recomienda la quimioterapia correspondiente al tratamiento inicial para la duración de las estancias hospitalarias (P < 0,001), menos
enfermedad metastásica (por ejemplo, quimioterapia FOLFIRI, FOLFOX o complicaciones posoperatorias (P = 0,01) y menos hemorragias
CAPEOX sola o con bevacizumab; FOLFIRI o FOLFOX con panitumumab (P < 0,01).
o cetuximab; FOLFOXIRI solo o con bevacizumab).
En general, el grupo de expertos cree que las desventajas de la cirugía
Los resultados de un estudio indican que tanto la SG como la SSP superan las posibles ventajas de la resección de tumores primarios
pueden mejorar con la resección del tumor primario en el tratamiento de asintomáticos en el tratamiento de metástasis colorrectales no resecables.
las metástasis colorrectales no resecables.878 Otros análisis retrospectivos Por tanto, la resección paliativa de rutina de una lesión primaria
también han mostrado una ventaja potencial.879-881 En los análisis asintomática solo debe considerarse si el paciente tiene un riesgo
separados de la base de datos SEER y de la National Cancer Database inequívoco de obstrucción inminente, hemorragia aguda significativa,
también se identificó esa mayor supervivencia con la resección del tumor perforación u otros síntomas importantes relacionados con el tumor.
primario en este contexto.882,883
Una lesión primaria intacta no es una contraindicación para el uso del
Por otro lado, un análisis diferente de la National Cancer Database llegó a bevacizumab. El riesgo de perforación gastrointestinal al usar
la conclusión opuesta.884 En el ensayo NSABP C-10 en fase II, bevacizumab no disminuye con la extirpación del tumor primario, porque
prospectivo, multicéntrico se demostró que los pacientes con tumor de las perforaciones del intestino grueso, en general, y la perforación de la
colon primario asintomático y enfermedad metastásica no resecable que lesión primaria, en particular, son poco frecuentes.
recibieron mFOLFOX6 con bevacizumab experimentaron un nivel
Metástasis abdominales/peritoneales sincrónicas
aceptable de morbilidad sin una resección inicial del tumor primario.885 La
mediana de la SG fue de 19,9 meses. La mejora sintomática del tumor En el caso de los pacientes con metástasis peritoneales que causan
primario suele verse menudo con la quimioterapia sistémica incluso obstrucción o que pueden causar obstrucción inminente, las opciones
durante las primeras 2 semanas. Además, las complicaciones de la lesión quirúrgicas paliativas incluyen la resección de colon, la colostomía de
primaria intacta son poco frecuentes en estas circunstancias,384 y su derivación, la derivación de la obstrucción inminente o la colocación de
extirpación retrasa el inicio de la quimioterapia sistémica. De hecho, en endoprótesis, seguidas de tratamiento sistémico para la enfermedad
una revisión sistemática se llegó a la conclusión de que la resección del avanzada o metastásica.
tumor primario no reduce las complicaciones ni mejora la SG.886 Sin
El tratamiento primario de los pacientes con metástasis no obstructivas es
embargo, otras revisiones sistemáticas y metanálisis han llegado a la
la quimioterapia. Como se mencionó anteriormente (consultar Cirugía
conclusión de que, si bien los datos pueden no ser sólidos, la resección
citorreductora con quimioterapia intraperitoneal hipertérmica), el grupo de
del tumor primario puede mejorar la supervivencia.878,887-889 En otra
expertos cree actualmente que, en pacientes seleccionados con

Cáncer de colon
metástasis peritoneales limitadas para los que se puede lograr la considerarse entre las opciones potenciales (consultar Biomarcadores
resección R0, puede plantearse el tratamiento de la carcinomatosis para el tratamiento sistémico).
diseminada con cirugía citorreductora completa o quimioterapia
intraperitoneal en centros experimentados. Sin embargo, dada la Se recomienda una estrecha comunicación entre los miembros del equipo
importante morbilidad y mortalidad asociadas a la HIPEC, así como los multidisciplinar encargado del tratamiento, que debe incluir una
datos contradictorios sobre la eficacia clínica, sigue existiendo mucha evaluación inicial por un cirujano con experiencia en la resección de
controversia alrededor de este abordaje. metástasis hepatobiliares y pulmonares. El tratamiento de la enfermedad
metastásica metacrónica se distingue del de la enfermedad sincrónica por
Pruebas complementarias y tratamiento de la enfermedad incluir también una evaluación de la quimioterapia a la que se ha
metastásica metacrónica sometido el paciente y por la ausencia de colectomía.
Al documentar la enfermedad metastásica metacrónica, potencialmente
Los pacientes con enfermedad resecable se clasifican según si han sido
resecable, detectada con TAC o RMN específica con contraste, debe
sometidos o no a quimioterapia previa. En el caso de los pacientes con
plantearse el uso de TEP/TC para caracterizar la extensión de la
enfermedad metastásica resecable, el tratamiento consiste en la
enfermedad en casos determinados si es factible la curación quirúrgica de
resección con 6 meses de quimioterapia perioperatoria (pre o
la enfermedad M1. La TEP/TC se utiliza en estos casos para caracterizar
posoperatoria o ambas), con elección de pautas con el tratamiento previo.
rápidamente el alcance de la enfermedad metastásica y para identificar
En el caso de los pacientes con antecedentes de uso de quimioterapia, se
posibles sitios de enfermedad extrahepática que podrían impedir la
prefiere FOLFOX o CAPEOX, con capecitabina o 5-FU/LV como opciones
cirugía.855,891,892 Concretamente, Joyce et al.891 informaron de que la TEP
de la categoría 2B. También hay casos en los que no se recomienda la
preoperatoria modificó o impidió la resección hepática con intención
quimioterapia perioperatoria en la enfermedad metacrónica. En particular,
curativa en el 25 % de los pacientes. En un reciente ensayo clínico
en los pacientes con antecedentes de quimioterapia y una resección
aleatorizado se evaluó el papel de la TEP/TC en el tratamiento
inicial, así como en los pacientes cuyos tumores crecieron con el
de pacientes con metástasis metacrónicas resecables.855 Aunque la
tratamiento antes de la resección (categoría 2B para el uso de agentes
TEP/TC no cambió la supervivencia, el tratamiento quirúrgico cambió en
biológicos), se puede optar por la observación o se puede administrar una
el 8 % de los pacientes tras la prueba. Este ensayo se trata con más
pauta activa para enfermedad avanzada. Se prefiere la observación si se
detalle en Pruebas complementarias y tratamiento de la enfermedad
ha administrado previamente tratamiento con oxaliplatino. Además, la
metastásica sincrónica, más arriba.
observación es una opción apropiada para los pacientes cuyos tumores
Al igual que en otras condiciones en las que se diagnostica la enfermedad crecieron durante el tratamiento neoadyuvante.
en estadio IV, se debe realizar un análisis del tumor (metástasis o tumor
Los pacientes en los que se haya diagnosticado una enfermedad no
primario original) para detectar mutaciones en KRAS/NRAS y BRAF y
resecable mediante técnicas de imagen de corte transversal (incluidos los
amplificaciones de HER2, así como pruebas de MSI/MMR si no se han
que se consideran potencialmente convertibles) deben recibir un régimen
realizado previamente, para definir si los tratamientos dirigidos pueden
de tratamiento sistémico activo basado en las pautas de quimioterapia

Cáncer de colon
previas (consultar Tratamiento sistémico de segunda línea o ulterior, más encontraron una mejor correlación entre estos criterios de valoración y la
arriba). En el caso de metástasis hepáticas solamente, la QIAH con o sin SG que entre la SSP y la SG. También se ha propuesto el tiempo de
5-FU/LV sistémico (categoría 2B) es una opción en los centros con crecimiento del tumor como otro criterio de valoración para predecir la
experiencia en los aspectos oncológicos quirúrgicos y médicos de este SG.898,899 Es necesaria una mayor evaluación de estos y otros criterios de
procedimiento. Los pacientes que reciben tratamiento sistémico paliativo valoración alternativos.
deben ser controlados con TC o RMN aproximadamente cada 2 o
3 meses. Seguimiento y vigilancia postratamiento
Después de la cirugía de intención curativa y en caso de administrar la
Criterios de valoración para ensayos clínicos en el CCR quimioterapia adyuvante, se realiza la vigilancia posterior al tratamiento
avanzado de los pacientes con CCR para evaluar las posibles complicaciones
En los últimos años, se ha debatido mucho sobre cuáles son los criterios terapéuticas, detectar una recidiva que sea potencialmente resecable
de valoración más apropiados para los ensayos clínicos en el CCR para su curación e identificar nuevas neoplasias metacrónicas en un
avanzado.893 La calidad de vida es un resultado que raramente se mide estadio preinvasivo. En un análisis de los datos de 20 898 pacientes que
pero que tiene una relevancia clínica incuestionable.894 Si bien la SG participaron en 18 grandes ensayos aleatorizados sobre el tratamiento
también tiene una clara importancia clínica, a menudo no se utiliza porque adyuvante se observó que el 80 % de las recidivas se produjeron en los
se requiere un gran número de pacientes y largos períodos de primeros 3 años después de la resección quirúrgica del tumor primario,261
seguimiento.894 La SSP suele utilizarse como sustituto, pero su y en un estudio reciente se encontró que el 95 % de las recidivas se
correlación con la SG no es todo lo consistente que debería ser, produjeron en los primeros 5 años.900
especialmente cuando se administran las ulteriores líneas de
tratamiento.894-896 En 2011, el Grupo Español Multidisciplinar en Cáncer Seguimiento y vigilancia de la enfermedad locorregional
Digestivo (GEMCAD) propuso que se incorporaran aspectos particulares Las ventajas de un seguimiento más intensivo de los pacientes con
del diseño de los ensayos clínicos a los ensayos que utilizan la SSP como enfermedad en estadio II o estadio III se han demostrado de manera
criterio de valoración.897 prospectiva en varios estudios más antiguos901-903 y en múltiples
metanálisis de ensayos controlados aleatorizados diseñados para
En un estudio reciente, en el que se combinaron los datos de pacientes
comparar programas de vigilancia de baja y alta intensidad.904-909 También
individuales de tres ensayos controlados aleatorizados, se probaron
se ha indicado que el seguimiento y la vigilancia postratamiento intensivos
criterios de valoración que tenían en cuenta las líneas de tratamiento
resultan ventajosos para los pacientes con enfermedad en estadio I y
ulteriores: la duración del control de la enfermedad, que es la suma de los
IIA.910 Además, un informe poblacional indica mayores tasas de
tiempos de SSP de cada tratamiento activo; y el tiempo hasta el fracaso
resecabilidad y supervivencia en los pacientes tratados por recidiva local y
de la estrategia, que incluye intervalos entre los ciclos de tratamiento y
metástasis a distancia del CCR en los años más recientes, lo que apoya
termina cuando las líneas de tratamiento previstas terminan (debido a
un seguimiento postratamiento más intensivo en estos pacientes.911
muerte, progresión o administración de un nuevo agente).895 Los autores

Cáncer de colon
Los resultados del reciente ensayo FACS controlado aleatorizado en recidivante fue más corto. En otro ensayo aleatorizado en 1228 pacientes
1202 pacientes con enfermedad resecada en estadios I a III mostraron se observó que el seguimiento y la vigilancia más intensivos permitía una
que el seguimiento y la vigilancia intensivos mediante técnicas de imagen detección más temprana de las recidivas que con un programa menos
o la detección de CEA dieron lugar a una mayor tasa de tratamiento intensivo (colonoscopia y ecografía hepática menos frecuentes y ausencia
quirúrgico con intención curativa en comparación con un grupo de de una radiografía de tórax anual), pero no afectó la SG.915
seguimiento mínimo que solo se sometía a pruebas si se presentaban
síntomas, pero no se observó ninguna ventaja en el brazo de CEA y TC El ensayo PRODIGE 13 en fase III y aleatorizado comparará la SG a los
(2,3 % en el grupo de seguimiento mínimo, 6,7 % en el grupo de CEA, 5 años después de una vigilancia radiológica intensiva (ecografía
8 % en el grupo de TC y 6,6 % en el grupo de CEA más TC).912 En este abdominal, TC de tórax/abdomen/pelvis, y CEA) con un programa de
estudio, el seguimiento regular de CEA, TC o ambos no aportó ninguna menor intensidad (ecografía abdominal y radiografía de tórax) en pacientes
ventaja relacionada con la mortalidad en comparación con el seguimiento con tumores de colon o de recto resecados en estadio II o III.916
mínimo (tasa de mortalidad, 18,2 % en comparación con el 15,9 %;
Siguen existiendo controversias en cuanto a la selección de las
diferencia, 2,3 %; IC del 95 %, -2,6 %-7,1 %). Los autores llegaron a la
estrategias óptimas para el seguimiento de los pacientes después de una
conclusión de que es improbable que cualquier estrategia de vigilancia
cirugía de CCR potencialmente curativa, y las recomendaciones del grupo
proporcione una gran ventaja de supervivencia en comparación con un
de expertos se basan principalmente en el consenso. El grupo de
enfoque basado en los síntomas. El ensayo COLOFOL aleatorizado en
expertos respalda el seguimiento y la vigilancia como medio para
2509 pacientes con CCR en estadio II o III analizó las pruebas de
identificar a los pacientes que son potencialmente curables de la
seguimiento con TC de tórax y abdomen y la detección de CEA,
enfermedad metastásica con la resección quirúrgica.
comparando un enfoque de seguimiento y vigilancia de alta frecuencia
(TC y CEA a los 6, 12, 18, 24 y 36 meses posoperatorios) con un enfoque Para los pacientes con enfermedad en estadio I, el grupo de expertos
de baja frecuencia (TC y CEA a los 12 y 36 meses postoperatorios).913 En cree que es apropiado un programa de seguimiento y vigilancia menos
este ensayo no se encontró ninguna diferencia significativa en la intensivo debido al bajo riesgo de recidiva y los daños asociados estos.
mortalidad general a los 5 años o en la mortalidad específica del CCR Entre los posibles daños se incluyen la exposición a la radiación con
entre los dos enfoques de seguimiento y vigilancia. repetidas tomografías computarizadas, el estrés psicológico asociado con
las visitas y las exploraciones de control, y el estrés y los riesgos del
El ensayo CEAwatch comparó los cuidados de seguimiento habituales
seguimiento de los resultados falsos positivos. Por tanto, para
con las mediciones de CEA cada dos meses y la obtención de imágenes
los pacientes con enfermedad en estadio I, el grupo de expertos
si el CEA aumentaba dos veces, en 3223 pacientes de 11 hospitales
recomienda la colonoscopia al año después de la cirugía. Se recomienda
tratados por CCR no metastásico en los Países Bajos.914 El protocolo de
repetir la colonoscopia a los 3 años, y luego cada 5 años a partir de
vigilancia intensiva del CEA dio como resultado la detección de más
entonces, a menos que se encuentre un adenoma avanzado (pólipo
recidivas que podían ser tratadas con intención curativa que con el
velloso, pólipo >1 cm o displasia de alto grado). En este caso, la
seguimiento habitual, y el tiempo para la detección de la enfermedad
colonoscopia debe repetirse después de un año.909

Cáncer de colon
Las siguientes recomendaciones del grupo de expertos para el Las colonoscopias de vigilancia tienen como objetivo principal identificar y
seguimiento y la vigilancia posterior al tratamiento se refieren a resecar pólipos metacrónicos, porque los datos muestran que
los pacientes con enfermedad en estadios II/III que han sido sometidos a los pacientes con antecedentes de CCR tienen un mayor riesgo de
un tratamiento satisfactorio (es decir, sin enfermedad residual conocida). desarrollar segundos cánceres, particularmente en los primeros 2 años
La anamnesis y la exploración física deben realizarse cada 3 a 6 meses después de la resección.909,920 Además, no se ha demostrado que el uso
durante 2 años, y luego cada 6 meses durante un total de 5 años. Se de la colonoscopia de vigilancia posterior al tratamiento mejore la
recomienda una prueba de CEA (consultar también Tratamiento en caso supervivencia mediante la detección temprana de la recidiva del CCR
de aumento del CEA, más abajo) al inicio del tratamiento y cada 3 a original.909 La frecuencia recomendada de las colonoscopias de vigilancia
6 meses durante 2 años,917 y luego cada 6 meses durante un total de después del tratamiento es mayor (es decir, anualmente) para
5 años para los pacientes con enfermedad en estadio III y los que tienen los pacientes con síndrome de Lynch.29
enfermedad en estadio II, si el médico determina que el paciente es un
candidato potencial para una cirugía curativa agresiva.904,917 Se Se recomienda una TC para controlar la presencia de lesiones
recomienda la colonoscopia aproximadamente un año después de la metastásicas potencialmente resecables, principalmente en el pulmón y el
resección (o a los 3 a 6 meses después de la resección si no se realiza hígado.904 Por consiguiente, la TC no se recomienda de forma rutinaria
antes de la operación debido a una lesión obstructiva). Se suele en pacientes asintomáticos que no son candidatos para una resección
recomendar repetir la colonoscopia a los 3 años y luego cada 5 años, a potencialmente curativa de las metástasis en el hígado o en los
menos que la colonoscopia de seguimiento indique que se trata de un pulmones.904,918
adenoma avanzado (pólipo velloso, pólipo >1 cm o displasia de alto
El Comité de las Guías de Práctica Clínica de la ASCO ha aprobado el
grado), en cuyo caso la colonoscopia debe repetirse después de 1 año.909
Protocolo de seguimiento, vigilancia y medidas de prevención secundarias
Pueden indicarse colonoscopias más frecuentes en pacientes que
para los supervivientes de cáncer colorrectal de Cancer Care Ontario
presenten cáncer de colon antes de los 50 años de edad. Se recomienda
(CCO).921,922 Estas directrices difieren solo ligeramente de las
una TC de tórax, abdomen y pelvis cada 6 a 12 meses (categoría 2B para
recomendaciones de seguimiento y vigilancia de estas NCCN Guidelines
una frecuencia mayor que la anual) durante un máximo de 5 años
para el cáncer de colon. Mientras que ASCO/CCO recomiendan una TC
en pacientes con enfermedad en estadio III y en aquellos con enfermedad
abdominal y torácica anual durante 3 años en pacientes con enfermedad
en estadio II con un alto riesgo de recidiva.904,918 No se recomienda el
en estadio II y III, el grupo de expertos de la NCCN recomienda
seguimiento rutinario del CEA y la tomografía computarizada más de
exploraciones semestrales o anuales durante 5 años (categoría 2B para
5 años. No se recomienda el uso de la TEP/TC para controlar la recidiva
exploraciones más frecuentes que las anuales). El grupo de expertos
de la enfermedad.918,919 La TC que acompaña a la TEP/TC es
basa su recomendación en el hecho de que aproximadamente el 10 % de
generalmente una TC sin contraste, y por tanto, no tiene una calidad ideal
los pacientes recidivarán después de 3 años.261,900 La American Society of
para el seguimiento y la vigilancia de rutina.
Colon and Rectal Surgeons también publicó directrices de seguimiento y
vigilancia, que también son muy similares a las recomendaciones de la

Cáncer de colon
NCCN.923 Una excepción es la inclusión del seguimiento y la vigilancia se correlacionaba con el tiempo hasta el segundo procedimiento o la
intensivos para los pacientes con cáncer de colon o de recto en estadio I mediana de la duración de supervivencia.925 Los que fueron examinados
resecado si el profesional sanitario considera que el paciente tiene un una vez al año sobrevivieron una mediana de 54 meses en comparación
mayor riesgo de recidiva. con 43 meses para los que fueron examinados de 3 a 4 veces al año
(P = 0,08), lo que indica que los exámenes anuales pueden ser
Seguimiento y vigilancia de la enfermedad metastásica suficientes en esta población.
Los pacientes a los que se les ha practicado una resección del CCRm
pueden someterse a una resección posterior con intención curativa de la Tratamiento en caso de aumento del CEA
enfermedad recidivante (consultar Tratamiento quirúrgico de las El tratamiento de los pacientes con un nivel elevado de CEA después de
metástasis colorrectales, más arriba). En un análisis retrospectivo en la resección debe incluir una colonoscopia; TC de tórax, abdomen y
952 pacientes que se sometieron a la resección en el Memorial Sloan pelvis; exploración física y plantearse la posibilidad de una TEP/TC. Si los
Kettering Cancer Center se informó de que el 27 % de los pacientes con resultados de los estudios de imagen son normales, pero hay un aumento
enfermedad recidivante se sometieron a una resección de intención del CEA, se recomienda repetir la TC cada 3 meses hasta que se
curativa y que el 25 % de esos pacientes (6 % de las recidivas; 4 % de la identifique el tumor o el nivel de CEA se estabilice o disminuya.
población inicial) no presentaron enfermedad durante ≥36 meses.924
En una reciente revisión retrospectiva de la tabla en el Memorial Sloan
Las recomendaciones del grupo de expertos para el seguimiento y la Kettering Cancer Center, aproximadamente la mitad de los aumentos de
vigilancia de los pacientes con CCR en estadio IV con remisión completa la concentración de CEA después de la resección R0 del CCR
después de la cirugía con intención curativa y el tratamiento adyuvante locorregional fueron falsos positivos, y la mayoría eran lecturas altas
posterior son similares a las enumeradas para los pacientes con únicas o lecturas repetidas en el intervalo de 5 ng/ml a 15 ng/ml.926 En
enfermedad en estadio II/III, excepto que ciertas evaluaciones se realizan este estudio, los falsos positivos mayores de 15 ng/ml fueron raros y
con mayor frecuencia. Específicamente, el grupo de expertos recomienda todos los resultados mayores de 35 ng/ml representaron verdaderos
que estos pacientes se sometan a una TC con contraste del tórax, positivos. Tras una revisión sistemática y un metanálisis, se calculó que la
abdomen y pelvis cada 3 a 6 meses en los primeros 2 años después del sensibilidad y la especificidad combinadas del CEA en un límite de
tratamiento adyuvante (categoría 2B para una frecuencia <6 meses) y 10 ng/ml eran del 68 % (IC del 95 %, 53 %-79 %) y del 97 % (IC del 95 %,
luego cada 6 a 12 meses hasta un total de 5 años. Se recomienda la 90 %-99 %), respectivamente.927,928 En los dos primeros años posteriores
prueba de CEA cada 3 a 6 meses durante los primeros 2 años y luego a la resección, se estima que un límite de CEA de 10 ng/ml detecta 20
cada 6 meses hasta un total de 5 años, como en la fase inicial de la recidivas, deja pasar 10 recidivas y da 29 falsos positivos.
enfermedad. Una vez más, no se recomienda el uso de la TEP/TC para el
seguimiento/vigilancia. En un análisis reciente de pacientes con La opinión del grupo de expertos estuvo dividida en cuanto a la utilidad de
metástasis hepáticas de origen colorrectal resecadas o tratadas con la TEP/TC en el caso de aumento del CEA con TC de buena calidad y
ablación se encontró que la frecuencia de las imágenes de vigilancia no negativas (es decir, algunos miembros del grupo de expertos estaban a

Cáncer de colon
favor del uso de la TEP/TC mientras que otros señalaron que la médica rutinaria y un buen seguimiento (consultar NCCN Guidelines para
probabilidad de que la TEP/TC identifique una enfermedad curable supervivientes). Se debe realizar un control adicional de la salud según
quirúrgicamente en el caso de TC negativas y de buena calidad es cada establezca el médico de atención primaria. Se recomienda a los
vez menor). Una revisión sistemática y un metanálisis reciente supervivientes que mantengan el contacto con un médico de atención
encontraron 11 estudios (510 pacientes) que abordaron el uso de la primaria durante toda su vida.932
TEP/TC en este escenario.929 Las estimaciones combinadas de la
sensibilidad y la especificidad para la detección de la recidiva del tumor Otras recomendaciones incluyen el control de las secuelas tardías del
fueron del 94,1 % (IC del 95 %, 89,4 %-97,1 %) y del 77,2 % (IC del 95 %, cáncer de colon o del tratamiento del cáncer de colon, como la diarrea
66,4 %-85,9 %), respectivamente. En esta guía, está permitido el uso de crónica o la incontinencia (por ejemplo, los pacientes con estoma).933-938
la TEP/TC en estos casos. El grupo de expertos no recomienda la Otros problemas frecuentes a largo plazo de los supervivientes del CCR
llamada laparotomía o laparoscopia ciega o dirigida por CEA para son la neuropatía periférica inducida por el oxaliplatino, la fatiga, el
los pacientes cuya prueba complementaria de aumento de CEA sea insomnio, la alteración cognitiva, los problemas de imagen corporal
negativa,930 ni tampoco recomienda el uso de la gammagrafía (especialmente en relación con una ostomía) y la angustia emocional o
radiomarcada anti-CEA. social.939-945 En una revisión946 se describen intervenciones de tratamiento
específicas para abordar estos y otros efectos secundarios, y se ha
Supervivencia publicado un plan de atención a los supervivientes del CCR.947
El grupo de expertos recomienda que los supervivientes reciban una
Las NCCN Guidelines para supervivientes proporcionan recomendaciones
receta y la derivación a la atención primaria del médico de cabecera.931 El
para la detección, evaluación y tratamiento de las consecuencias
oncólogo y el médico de atención primaria deben tener papeles definidos
frecuentes del cáncer y del tratamiento del cáncer para ayudar a los
en el periodo de vigilancia y deben comunicarlos al paciente. El plan de
profesionales de la salud que trabajan con supervivientes de cáncer de
atención debe incluir un resumen general de los tratamientos recibidos,
inicio en la edad adulta en el período posterior al tratamiento, incluyendo a
incluidas las cirugías, la radioterapia y los tratamientos sistémicos. Se
aquellos que trabajan en clínicas especializadas en supervivientes de
debe describir el posible tiempo previsto para la resolución de las
cáncer y centros de atención primaria. Las NCCN Guidelines para
reacciones adversas agudas, los efectos a largo plazo del tratamiento y
supervivientes incluyen muchos temas de posible relevancia para los
las posibles secuelas tardías del tratamiento. Por último, deben incluirse
supervivientes del CCR, como la ansiedad, la depresión y la angustia; la
en el plan de atención la vigilancia y las recomendaciones sobre el
alteración cognitiva; la fatiga; el dolor; la disfunción sexual; los estilos de
comportamiento en materia de salud.
vida saludables; y las inmunizaciones. También se examinan las
Se recomiendan medidas preventivas de la enfermedad, como preocupaciones relacionadas con el empleo, los seguros y la
inmunizaciones; detección temprana de la enfermedad a través de discapacidad. La American Cancer Society también ha establecido
controles periódicos de detección de segundos cánceres primarios (por directrices para la atención de los supervivientes del CCR, que incluyen el
ejemplo, cáncer de mama, cervical o de próstata); y una buena atención seguimiento y la vigilancia de la recidiva, la detección de posteriores

Cáncer de colon
neoplasias primarias, el tratamiento de los efectos físicos y psicosociales En un estudio retrospectivo en pacientes con cáncer de colon en estadios
del cáncer y su tratamiento, y la promoción de estilos de vida II y III que participaron en los ensayos NSABP entre 1989 y 1994, se
saludables.932 demostró que los pacientes con un IMC de 35 kg/m2 o más tenían un
mayor riesgo de recidiva de la enfermedad y de muerte.956 Los datos de la
Estilos de vida saludables para los supervivientes del CCR base de datos ACCENT también indicaron que el IMC previo al
Las pruebas indican que ciertas características del estilo de vida, como diagnóstico tenía un impacto pronóstico en la evolución de los pacientes
dejar de fumar, mantener un IMC saludable, hacer ejercicio con con CCR en estadios II/III que se someten a un tratamiento adyuvante.957
regularidad y tomar ciertas decisiones dietéticas están asociadas a la En un análisis de los participantes en la cohorte de nutrición del Cancer
mejora de la evolución y de la calidad de vida después del tratamiento del Prevention Study II que posteriormente desarrollaron CCR no
cáncer de colon. metastásico, se encontró que la obesidad previa al diagnóstico pero no la
posterior al mismo estaba asociada a una mayor mortalidad por todas las
En un estudio prospectivo de observación de pacientes con cáncer de causas y específica del CCR.958 Un metanálisis de estudios de cohortes
colon en estadio III inscritos en el ensayo de quimioterapia adyuvante prospectivos indicó que la obesidad previa al diagnóstico estaba asociada
CALGB 89803, se encontró que la SSE estaba directamente relacionada a un aumento de la mortalidad específica del CCR y de todas las
con la cantidad de ejercicio que hacían los pacientes.948 Además, un causas.959 Otros análisis confirman el mayor riesgo de recidiva y muerte
estudio de una gran cohorte de hombres tratados por CCR de estadios I a en los pacientes obesos.89,960-963
III mostró una asociación entre el aumento de la actividad física y las
tasas más bajas de mortalidad específica de CCR y la mortalidad En cambio, los datos combinados de los ensayos clínicos de primera línea
general.949 Los datos más recientes apoyan la conclusión de que la en la base de datos de ARCAD indican que un IMC bajo puede estar
actividad física mejora la evolución. En una cohorte de más de 2000 asociado a un mayor riesgo de progresión y muerte en el cáncer
supervivientes de CCR no metastásico, aquellos que pasaron más tiempo metastásico, mientras que un IMC alto puede no estarlo.964 Además, los
en actividades recreativas tuvieron una mortalidad menor que aquellos resultados de un estudio de observación retrospectivo de una cohorte de
que pasaron más tiempo de ocio sentados.950 Además, las pruebas 3408 pacientes con un CCR resecado en los estadios I a III indican que la
recientes demuestran que tanto la actividad física previa como posterior al relación entre la mortalidad y el IMC podría tener forma de U, de modo
diagnóstico disminuye la mortalidad del CCR. Las mujeres que que la mortalidad es más baja para los que tienen un IMC de 28 kg/m2.965
participaron en el estudio Women's Health Initiative que posteriormente Sin embargo, se han propuesto varias explicaciones para esta llamada
desarrollaron CCR tuvieron una menor mortalidad específica del CCR «paradoja de la obesidad».966 En general, el grupo de expertos cree que
(HR, 0,68; IC del 95 %, 0,41-1,13) y mortalidad por todas las causas (HR, se debe alentar a los supervivientes del CCR a alcanzar y mantener un
0,63; IC del 95 %, 0,42-0,96) si informaron de altos niveles de actividad peso corporal saludable (consultar las NCCN Guidelines para
física.951 Se observaron resultados similares en otros estudios y en supervivientes).
metanálisis recientes de estudios prospectivos.952-955

Cáncer de colon
Se ha descubierto que una dieta con más frutas, verduras, carne de ave y Por tanto, se debe alentar a los supervivientes del CCR a mantener un
pescado; menos carne roja; más cereales integrales; y menos cereales peso corporal saludable durante toda la vida; adoptar un estilo de vida con
refinados y dulces concentrados se asocia a un mejor resultado en actividad física (por lo menos 30 minutos de actividad de intensidad
términos de recidiva del cáncer o muerte.967 Existen también algunas moderada la mayoría de los días de la semana); consumir una dieta
pruebas de que una mayor ingesta de leche y calcio total después del saludable con énfasis en las fuentes vegetales; eliminar o limitar el
diagnóstico puede estar asociada a un menor riesgo de muerte consumo de alcohol a no más de 1 bebida/día para las mujeres y 2
en pacientes con CCR en estadio I, II o III.95 En un análisis reciente del bebidas/día para los hombres; y dejar de fumar.970 Las recomendaciones
ensayo CALGB 89803 se encontró que una mayor carga glucémica en la sobre la actividad pueden requerir modificaciones en función de las
dieta también se asociaba a un mayor riesgo de recidiva y mortalidad secuelas del tratamiento (es decir, ostomía, neuropatía), y las
en pacientes con enfermedad en estadio III.968 En otro análisis de los recomendaciones sobre la dieta pueden modificarse en función de la
datos del ensayo CALGB 89803 se halló una asociación entre la ingesta gravedad de la alteración intestinal.972
elevada de bebidas azucaradas y un mayor riesgo de recidiva y muerte
en pacientes con cáncer de colon en estadio III.969 La asociación entre Quimioprevención secundaria para supervivientes de CCR
carnes rojas y procesadas y mortalidad en los supervivientes de CCR no Los pocos datos existentes indican un vínculo entre el uso de estatinas
metastásico ha recibido más apoyo con los datos recientes de la cohorte después del diagnóstico de cáncer colorrectal y el aumento de la
de nutrición del Cancer Prevention Study II, en la que los supervivientes supervivencia.112,973,974 En un metanálisis que incluyó 4 estudios se
con un consumo alto presentaban un mayor riesgo de mortalidad encontró que el uso de estatinas después del diagnóstico aumentó la SG
específica de CCR que aquellos con un consumo bajo (RR, 1,79; IC del (HR, 0,76; IC del 95 %, 0,68-0,85; P < 0,001) y la supervivencia específica
95 %, 1,11-2,89).87 del cáncer (HR, 0,70; IC del 95 %, 0,60-0,81; P < 0,001).973
El análisis de las características del estilo de vida que pueden estar Son muchos los datos que muestran que el tratamiento con dosis baja de
asociadas a un menor riesgo de recidiva del cáncer de colon, como las aspirina después de un diagnóstico de CCR disminuye el riesgo de
recomendadas por la American Cancer Society,970 también ofrece «un recidiva y muerte.975-981 Por ejemplo, en un estudio de cohortes
momento de enseñanza» para la promoción de la salud en general, y una retrospectivo, de observación y poblacional, en 23 162 pacientes con
oportunidad para alentar a los pacientes a hacer elecciones y cambios CCR en Noruega, se encontró que el uso de aspirina después del
compatibles con un estilo de vida saludable. Además, un ensayo reciente diagnóstico se asoció a una mejor supervivencia específica del CCR (HR,
demostró que el asesoramiento obre conductas de salud por teléfono tuvo 0,85; IC del 95 %, 0,79-0,92) y SG (HR, 0,95; IC del 95 %, 0,90-1,01).975
un efecto positivo en la actividad física, la dieta y el IMC de los Algunas pruebas indican que las mutaciones tumorales en PIK3CA
supervivientes del CCR, lo que indica que los supervivientes pueden estar pueden predecir una respuesta a la aspirina, aunque los datos son algo
abiertos a un cambio de comportamiento más saludable.971 inconsistentes y también se han propuesto otros marcadores
predictivos.977,982-987 Además, en un metanálisis de 15 ensayos
controlados aleatorizados se demostró que, si bien los AINE eran mejores

Cáncer de colon
para prevenir la recidiva, la aspirina en dosis bajas era más segura y, por enfermedad metastásica sincrónica o metacrónica resecable. Cuando una
tanto, tenía un perfil de riesgo-beneficio más favorable.988 respuesta a la quimioterapia permita convertir una enfermedad en estado
no resecable a uno resecable (es decir, tratamiento de conversión), debe
Basándose en estos datos, el grupo de expertos cree que los iniciarse este tratamiento.
supervivientes del CCR pueden plantearse la posibilidad de tomar 325 mg
de aspirina al día para reducir el riesgo de recidiva y muerte. Es El programa de seguimiento y vigilancia postratamiento recomendado
importante señalar que la aspirina puede aumentar el riesgo de para los pacientes con enfermedad resecada incluye determinaciones
hemorragia gastrointestinal y de accidente cerebrovascular hemorrágico, seriadas de ACE; TC periódicas de tórax, abdomen y pelvis; evaluaciones
y estos riesgos deben ser discutidos con los supervivientes del CCR.989 colonoscópicas; y un plan de supervivencia para tratar los efectos
secundarios a largo plazo del tratamiento, facilitar la prevención de la
Resumen enfermedad y promover un estilo de vida saludable.
El grupo de expertos cree que es necesario un enfoque multidisciplinar
para el tratamiento del CCR. Apoyan el concepto de que el tratamiento de Las recomendaciones para los pacientes con enfermedad metastásica
los pacientes en un ensayo clínico tiene prioridad sobre el tratamiento diseminada representan un continuo asistencial en el que las líneas de
estándar o aceptado. tratamiento son borrosas y no diferenciadas. Entre los principios que
deben tenerse en cuenta al iniciar el tratamiento figuran las estrategias
El procedimiento quirúrgico recomendado para el cáncer de colon planificadas de antemano para alterar el tratamiento de los pacientes
resecable es una resección en bloque y una linfadenectomía adecuada. tanto en presencia como en ausencia de progresión de la enfermedad,
Es importante un correcto análisis anatomopatológico de los ganglios incluidos los planes para ajustar el tratamiento en el caso de que
linfáticos extirpados y se deben al menos evaluar 12 de ellos. La los pacientes experimenten ciertas reacciones adversas. Las opciones
quimioterapia adyuvante se recomienda para los pacientes con terapéuticas iniciales recomendadas para la enfermedad avanzada o
enfermedad en estadio III y también es una opción para metastásica dependen de si el paciente es apto o no para el tratamiento
algunos pacientes con enfermedad de alto riesgo en estadio II. Las pautas intensivo. Las opciones de tratamiento inicial más intensivo incluyen
de elección para el tratamiento adyuvante, así como la duración FOLFOX, FOLFIRI, CAPEOX y FOLFOXIRI. Según los datos disponibles,
recomendada del tratamiento, dependen del estadio de la enfermedad y el es una opción añadir un agente biológico (por ejemplo, bevacizumab,
riesgo de recidiva. Los pacientes con tumores T4b resecables pueden ser cetuximab, panitumumab) a algunas de estas pautas. Las opciones de
tratados con tratamiento sistémico neoadyuvante antes de la colectomía. tratamiento sistémico para pacientes con enfermedad progresiva
dependen de la elección del tratamiento inicial y del estado de los
Los pacientes con enfermedad metastásica en el hígado o el pulmón biomarcadores del tumor.
deben ser considerados para la resección quirúrgica si son candidatos
para la cirugía y si todos los sitios originales de la enfermedad son
susceptibles de resección (R0) o ablación. Se deben administrar
seis meses de tratamiento sistémico perioperatorio a los pacientes con

Cáncer de colon
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PRESENTACIÓN PRUEBAS HALLAZGOS CIRUGÍA

Plantear el tratamiento sistémico según las NCCN

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PRESENTACIÓN PRUEBAS HALLAZGOS TRATAMIENTO PRIMARIOb

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ESTADIO PATOLÓGICOm TRATAMIENTO ADYUVANTEb,u,v

Tis; T1, N0, M0; T2, N0, M0;

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PRESENTACIÓN PRUEBAS HALLAZGOS

• Colonoscopia Consultar Tratamiento

b Consultar Principios de la obtención de imágenes (COL-A).

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TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTEb

Colectomía sincrónica o en etapasz con resección hepática

b Consultar Principios de la obtención de imágenes (COL-A).

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTEb

Consultar Recidiva (COL-9)

NCCN Guidelines, versión 4.2020 Índice de las NCCN Guidelines

HALLAZGOS TRATAMIENTO PRIMARIO

h Consultar Principios de la cirugía (COL-C 2 de 3).

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ESTADIO PATOLÓGICO SEGUIMIENTO/VIGILANCIAb

Colonoscopiaa al año después de la cirugía

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b Consultar Principios de la obtención de imágenes (COL-A).

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METÁSTASIS TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTEb (PREFERENTEMENTE 6 MESES

b Consultar Principios de la obtención de imágenes (COL-A).

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METÁSTASIS TRATAMIENTO PRIMARIOmm TRATAMIENTO ADYUVANTEb

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PRINCIPIOS DE LA OBTENCIÓN DE IMÁGENES1-3

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PRINCIPIOS DE LA REVISIÓN PATOLÓGICA

Pólipos malignizados extirpados mediante endoscopia

Cáncer de colon resecable

Consultar Estadio patológico (continuación) en COL-B (2 de 8)

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PRINCIPIOS DE LA REVISIÓN PATOLÓGICA

Estadio patológico (continuación)

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PRINCIPIOS DE LA REVISIÓN PATOLÓGICA

Evaluación de los ganglios linfáticos

Ganglio linfático centinela y detección de micrometástasis mediante inmunohistoquímica

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PRINCIPIOS DE LA REVISIÓN PATOLÓGICA

Prueba de mutaciones en KRAS, NRAS y BRAF

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PRINCIPIOS DE LA REVISIÓN PATOLÓGICA

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