EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE 15: 13-18, 2018

Recent perspectives of pediatric mitochondrial diseases (Review)

JUNHUA CAO, HONGWEI WU and ZHENGUANG LI

Department of Neonatology, Xuzhou Children's Hospital, Xuzhou, Jiangsu 221002, P.R. China

Received May 24, 2017; Accepted September 21, 2017

DOI: 10.3892/etm.2017.5385

Abstract. Mitochondrial disorders are amongst the most 16. Prenatal diagnostics
common groups of inborn errors of metabolism. They are 17. Conclusions
caused by deficiencies in the final pathway of the cellular
energy production, the mitochondrial respiratory chain. The
disorders are clinically and genetically heterogeneous and the 1. Introduction
aetiology could be found in the mitochondrial, or in the
nuclear genome. We searched important e-databases for the Mitochondrial disorders are highly heterogeneous with
collection of latest literature on the mitochondrial disease regard to the clinical phenotype, as well as the genotype (1).
especially in pediatric population. Most of the studies in the The clinical spectrum is extremely broad, from multi-organ,
recent past have focused on the understanding of the clinical life-threatening disease at birth to single symptoms with onset
phenotypes and pathophysiological mechanisms. Leigh in middle age. The genetic cause of a mitochondrial disease
syndrome is a common severe, neurodegenerative disease of can be found either in the mitochondrial or in the nuclear
early childhood. A defect in the POLG gene is another genome. We expect approximately one third of the paediatric
common observation in most of the cases leading to Alpers patients to have disease-causing variants in mitochondrial
syndrome. The review concludes that pediatric mitochondrial DNA (mtDNA) (2) and the rest to carry pathogenic variants
disorders are severe, progressive and usually multi-systemic. in nuclear genes. To date, more than 250 nuclear genes have
Further, whole genome sequencing is an excellent diagnostic been linked to mitochondrial disease (3). Once a
option. mitochondrial disorder is suspected, the diagnostic procedure
is a challenge. There is no specific test to exclude or confirm
the diagnosis. Nevertheless, it is of great importance for these
Contents patients and their families to establish a definite diagnosis on
the genetic level.
1. Introduction
2. Clinical features of mitochondrial disease 2. Clinical features of mitochondrial disease
3. Symptoms and signs from the CNS
4. Symptoms from skeletal muscle Mitochondrial disorders are clinically heterogeneous.
5. Ophthalmological manifestations Symptoms can emerge from any organ or tissue, although the
6. Hepatopathy and gastrointestinal symptoms central nervous system (CNS) and skeletal muscles are the
7. Endocrine dysfunction above all most frequently affected tissues, owing to their high
8. Symptoms from organ or tissue energy demands. In infancy and early childhood, the disease
9. Leigh syndrome is often multi-systemic, with involvement of not only the CNS
10. Alpers syndrome and muscles, but also the liver, heart, kidneys and bone
11. Diagnosing mitochondrial disease marrow, to mention the most frequently involved organs.
12. Neuroimaging Early onset of the disease indicates a severe defect in the
13. Clinical chemistry mitochondrial respiratory chain, and this is related to a poorer
14. Muscle biopsy prognosis (4). Mitochondrial disorders, with an onset in the
15. Molecular genetics adolescence or adulthood, are more often single-organ
diseases, such as CPEO, or LHON.

3. Symptoms and signs from the CNS

Correspondence to: Dr Zhenguang Li, Department of Neonatology,
Xuzhou Children's Hospital, 18 Sudibei Road, Xuzhou, Jiangsu
221002,
P.R. China
E-mail: zhenguangli29@163.com
Key words: mitochondrial disorders, pediatrics
heterogeneous. A study by Turconi et al indicated a greater
Symptoms from the CNS are seen in the majority of children
with mitochondrial diseases. The most frequent symptom is a
developmental delay (5), which is usually global and affects
cognitive, language and motor skills. The end-point cognitive
level varies, from mild learning disabilities to severe mental
retardation. There is probably no specific cognitive profile
since mitochondrial disorders are, in all aspects, extremely
impairment in the non-verbal area, particularly the visuo-
16 CAO et al: PEDIATRIC MITOCHONDRIAL DISEASES
spatial abilities. Impairment of the verbal short-term memory
(working memory) was also seen (6). Symptoms from the
autism spectrum are seen as well, and one hypothesis is that
mitochondrial dysfunction can be part of the disease mecha-
nism in autism spectrum disorders in general (7).
Seizures are a frequent complication of mitochondrial
disease at all ages. The exact prevalence is not known, but it
is estimated to be approximately 40% (8). Recurrent status
epilepticus was seen in as many as 60% of the patients. Also
epileptic syndromes, such as West syndrome and Lennox-
Gastaut syndrome have been reported (9). Alpers syndrome
(AS), due to recessive mutations in the POLG gene, is one
of the most common mitochondrial syndromes associated
with epilepsy (10). AS patients often show focal, myoclonic
or complex seizures. Status epilepticus is common, some-
times starting with epilepsia partialis continua, followed by a
generalised, therapy-resistant status. Electroencephalography
(EEG) may initially show characteristic unilateral, occipital,
high-amplitude, slow waves with superimposed polyspikes,
evolving into a generalised pattern (11). The energy failure is
an important factor, but other aspects of a mitochondrial
dysfunc- tion, such as ROS production, disturbed calcium
homeostasis and apoptosis are likely to contribute (12).
Movement disorders are seen in a substantial proportion of
the patients with mito- chondrial diseases. In the paediatric
population, dystonias are the most frequent symptoms, and
are seen particularly in Leigh syndrome (LS) (13). This is not
surprising, as the syndrome includes lesions in the basal
ganglia and other extrapyramidal structures, from which
these types of symptoms arise. Ataxia is not classified as a
movement disorder, but it is a common symptom in several
mitochondrial phenotypes caused by muta- tions in either
mtDNA or nDNA (14). Neurological symptoms in
mitochondrial disease are often progressive, and sometimes
rapid, with developmental arrest and loss of skills. The
progres- sion can also be stepwise, with a preceding infection
or other catabolic situation. Some patients have a very slow
progression, appearing like a static condition. A considerable
proportion of patients suffer from acute neurological events,
such as stroke- like episodes, status epilepticus, coma,
vomiting or lethargy.
4. Symptoms from skeletal muscle
Myopathy is the above all most common single symptom in
mitochondrial disease. It is often part of an encephalomyopathy
with additional symptoms from other organs, but pure
myopathic presentations are seen in the adult, as well as the
paediatric popu- lation. The isolated mitochondrial myopathy
typically presents with axial and proximal muscle weakness.
Distal weakness has been reported in sporadic cases in the
myopathic group and occurs regularly in the group of patients
with mitochon- drial polyneuropathies and neurogenic muscle
weakness (15). Exercise intolerance and a general fatigue are
other hallmarks of the mitochondrial myopathy. Infantile-
onset mitochondrial myopathies are usually severe disorders
with pronounced weak- ness, hypotonia and a need for
ventilation support and intensive care. It is important to be
aware of a subset of patients with this severe phenotype and a
cytochrome c oxidase (COX)-deficiency, who turn out to have
a reversible disease.
5. Ophthalmological manifestations
Ophthalmological findings in mitochondrial disease are
common, although the frequency remains unclear (16). The
extraocular muscles are strongly dependent on a sufficient
energy supply, with mitochondria occupying approximately
60% of the cell volume (17). It is therefore not surprising, that
external ophthalmoplegia is a common finding in patients
with mitochondrial disorders. Optic atrophy is often part of a
systemic disease with CNS involvement, as in LS. It can also
appear in isolation, such as in patients with LHON. In this
disease, the function of the retinal ganglion cells is
specifically affected, which results in subacute, painless,
bilateral visual failure (18). Occasionally, additional
symptoms could be seen, preferentially from the nervous
system (19). The onset of disease usually occurs in young
adulthood, but childhood onset is also seen. Pigmentary
retinopathy is another non-specific sign of retinal
dysfunction that has been associated with a variety of
mtDNA and nDNA mutations. Other abnormalities of the eye
and/or vision to be mentioned are cataract, cortical blindness
and homonymous hemianopsy.
6. Hepatopathy and gastrointestinal symptoms
Hepatic disease is estimated to occur in 10-20% of patients
with mitochondrial disease and usually presents in early
child- hood (20). The spectrum of severity ranges from
transient elevated liver transaminases to acute, fatal liver
failure early in life. The causes of mitochondrial
hepatopathies are mainly:
i) Disorders of mtDNA maintenance, ii) defects in mitochon-
drial protein synthesis, iii) defects of RC complex assembly
and iv) disorders of the mitochondrial lipid membranes (21).
Gastrointestinal symptoms are common in mitochondrial
disorders, regardless of the genetic backgrounds, although
they are more prominent in association with certain defects.
The mechanism behind the symptoms varies and is
sometimes caused by a combination of different tissue/organ
involvements. Mitochondrial neuro-gastrointestinal
encephalomyopathy (MNGIE), caused by a deficiency of
thymidine phosphory- lase, due to mutations in TYMP, is
characterized by severe gastrointestinal dysmotility, and
even a chronic intestinal pseudoobstruction (22). The
syndrome frequently presents in adolescence or young
adulthood and additional features are cachexia, peripheral
neuropathy and/or ophthalmoplegia. Hearing impairment is
common and most patients develop a leukoencephalopathy in
adulthood (23). Similar phenotypes, with severe
gastrointestinal dysmotility, have been reported with
mutations in other genes involved in mtDNA mainte- nance,
POLG being one example (24).
Diarrhoea, owing to exocrine pancreas insufficiency, is a
cardinal feature of Pearson syndrome. Pearson syndrome is
the most frequently seen phenotype in the early onset of a
disease caused by a large-scale deletion in mtDNA.
Additional symptoms in Pearson syndrome are transfusion-
dependent anaemia and lactic acidosis (25). Liver failure,
renal tubular acidosis and diabetes mellitus can further
complicate the clinical picture. Patients with LS, described
in detail below, often have more diffuse gastrointestinal
symptoms, such as failure to thrive, feeding difficulties and
vomiting. The caus- ative factors behind these symptoms are
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probably multiple
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in nature, including involvement of the CNS, gastrointestinal and early childhood. It is the most common pediatric
tract, muscles and peripheral nerves. mitochondrial

7. Endocrine dysfunction

Steroid hormones are synthesized within the mitochondria

and a dysfunction of ATP production leads to impaired
hormone production and endocrinological symptoms.
Overall, endocrinological manifestations seem to be most
common in the phenotypes caused by defects of mtDNA,
particularly large-scale deletions and point mutations in
tRNA genes. Patients with nuclear gene defects may also
present with these symptoms, most frequently involving gene
defects affecting mtDNA maintenance and translation (26).
Diabetes mellitus is the best described endocrine
manifesta- tion. The mechanism of diabetes in mitochondrial
disease is not only a matter of decreased insulin secretion
owing to a deficient ATP supply, but is also caused by the
impairment of the mitochon- drial role as a glucose sensor,
connecting glucose metabolism to insulin release (27).
Diabetes mellitus is also frequently seen in Kearns-Sayre
syndrome, caused by large-scale deletions in mtDNA. In
Pearson syndrome, exocrine pancreas dysfunction is a more
prominent feature, but diabetes is seen as well (28). Short
stature is common in patients with mitochondrial disorders. In
some of these patients a growth hormone deficiency can be
established. In other patients, the underlying mechanisms are
yet unknown. Additional endocrinological manifestations that
should be mentioned are hypothyroidism, hypoparathyroidism,
adrenal insufficiency and hypogonadism.

8. Symptoms from organ or tissue

Kidney. Renal manifestations of mitochondrial disease have

been reported in association with mtDNA mutations, as well
as numerous nuclear genes. Most usual is a tubular
dysfunction, varying from a mild hyperaminoaciduria, which
might only occur during illness. The more pronounced
tubulopathies are frequently associated with large-scale
deletions in mtDNA and the clinical features of Pearson or
Kearns-Sayre syndrome (29). Heart. Cardiomyopathies are
the most frequent cardiac manifestations of mitochondrial
disease and are estimated to occur in 20-40% of the
patients. Hypertrophic cardiomy- opathies are most
common, but dilated, restrictive and other types are also
seen. The severity ranges from asymptomatic, sometimes
spontaneously reversible conditions, to a severe
cardiomyopathy with an early, even prenatal, onset that
causes death in early infancy. The presence of a
cardiomyopathy in a mitochondrial disorder, regardless of its
severity, is associated with a poorer prognosis (30).
Arrythmias, conduction defects and pulmonary hypertension
are examples of other more rare
cardiac manifestations (31).
Hearing. Hearing impairment/deafness is a symptom of
several mitochondrial phenotypes, caused by mutations in
mtDNA, as well as in nDNA. The prevalence varies in
different studies, but a minimal frequency is approximately
20% (32).

9. Leigh syndrome

LS, is a progressive neurodegenerative disorder of infancy

16 CAO et al: PEDIATRIC MITOCHONDRIAL DISEASES

syndrome. It is now confirmed that LS is primarily a disease ophthalmoplegia and renal

of the deep grey matter and sometimes involving the white tubulopathy are examples of patients may have
matter. Lesions are characteristically seen in the basal ‘red flags’, signalling a consistently normal, or
ganglia, thalami, brainstem, cerebellum and spinal cord and potential mitochondrial minimally elevated, lactate
consist of areas of demyelination, gliosis, necrosis, disorder (39). Certain levels in the blood, as well as
spongiosis and vascular proliferation (33). The neurological constellations of symptoms the CSF (39). Conversely,
symptoms include developmental delay/arrest, followed by may even be clues to a elevated blood or CSF lactate
loss of skills, axial hypotonia, increasing tonus in the arms specific mitochondrial levels are seen in a range of
and legs, ataxia and dystonia. Ophthalmological syndrome, such as a conditions not linked to RC
abnormalities, such as nystagmus and optic atrophy, are combination of stroke-like disorders. Inappropriate
frequently seen (34), as well as senso- rineural hearing episodes, diabetes and collection or handling of the
impairment and epilepsy. Additionally, a diversity of non- hearing impairment, strongly samples may also result in a
neurological symptoms, such as cardiomy- opathy, suggesting the MELAS high concentration of lactate
hepatopathy, renal tubular dysfunction or hormonal syndrome. in the sample (41).
deficiencies, may constitute parts of the phenotype. The more specific
LS is most usually caused by a dysfunction of the 12. Neuroimaging metabolic work-up serves to
mitochon- drial respiratory chain, although the syndrome exclude other metabolic
can be seen in other inborn errors of metabolism. It is a Neuroimaging is important differential diagnoses and to
common phenotype in different conditions that causes severe in all patients with CNS find abnormali- ties, which
failure of oxidative metabolism in the mitochondria of the involve- ment. Structural further strengthen the
developing brain. The underlying genetic causes are MRI is the standard suspicion of a mitochondrial
heterogeneous. More than 75 different nuclear genes are investigation. Modern disorder. Urinary organic
reported to be causative (35). functional brain imaging acids are included in the
methods, such as magnetic diagnos- tics of virtually all
10. Alpers syndrome reso- nance spectroscopy, types of metabolic disorders.
diffusion weighted imaging Patients with mitochondrial
AS, also named Alpers-Huttenlocher syndrome, is another and perfusion MRI may disorders might have normal
neurodegenerative mitochondrial encephalopathy of infancy provide valuable excretion, although
and early childhood (36). The phenotype is characterized information regarding abnormalities frequently
by intractable epilepsy, developmental regression and hepa- brain metabolism (39). occur. Most common is a
topathy with or without liver failure. The disease primarily Non-specific findings of non-specific increased
affects grey matter in the brain, particularly the cerebral cerebral atrophy or excretion of lactate.
cortex, cerebellum and thalami. Pathology in the brain leukodystrophy are common. Acylcarnitine profiles may
includes spongiosis, astrocytosis and neuronal loss. In the Certain imaging patterns are reveal primary organic
liver, hepatitis with fatty degeneration, hepatocyte loss, bile more distinct, and may be acidaemias, primary fatty
duct proliferation and fibrous scarring, with or without helpful in further acid oxidation disorders or a
cirrhosis, have been described. In approximately 50% of the biochemical and genetic secondary fatty acid
patients, the liver involvement is associated with exposure to investigations, such as oxidation dysfunction due to
sodium valproate (37). Additional symptoms include identification of typical the OXPHOS defect (42).
hypotonia, ataxia and cortical blindness. It is also features of LS or AS.
associated with recessive mutations in the POLG gene (38). Stroke-like lesions, 14. Muscle biopsy
predominantly located in
11. Diagnosing mitochondrial disease grey matter and not Muscle biopsy is the golden
following vascular standard procedure in inves-
A detailed medical and family history and a thorough exami- territories, suggest a MELAS tigations of mitochondrial
nation are essential for the further diagnostics. The family syndrome (40). function. Muscle
history may help to discriminate between maternal morphology is studied by
(indicating an mtDNA defect) and Mendelian inheritance of 13. Clinical chemistry means of light and electron
the disease. Clinical investigations include neurological, microscopy, using
cardiac and ophthalmological evaluations and assessments Routine parameters, such as histochemical and
of hearing, growth and psycho-motor development. The a full blood count, glucose, immunohistochemical
finding of multiple organ involvement, especially the brain creatine kinase (CK) and methods (43). The finding of
and muscles, further strengthens the suspicion of a laboratory parameters of ‘ragged red fibres’ (RRF) is
mitochondrial disorder. The mapping of clinical symptoms liver, parathyroid, thyroid strongly suggestive of a
and signs also serves to establish the extent of disease in and renal function are mitochondrial disorder. RRF
order to plan the management and follow-up of the specific evaluated to characterise the is a pattern caused by
individual. systemic involvement of the subsarco- lemmal
Many of the more frequent symptoms, such as devel- disease. accumulation of
opmental retardation, hypotonia and failure to thrive, are Lactic acid is an mitochondria. The presence
non-specific and seldom raise the suspicion of a important, although non- of fibres deficient in COX
mitochondrial disorder. Other symptoms, or constellations specific biomarker of activity is another hallmark
of symptoms, are less frequent and more specific and point mitochondrial disease. A of mitochondrial disease.
directly to the mitochondria. Ataxia, external substantial propor- tion of Neither RRF nor

COX-negative fibres are
specific for a mitochondrial
disorder, but they may
appear secondarily to other,
non-mitochondrial
myopathies (44). Electron
micros-
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copy may demonstrate a
variety of abnormalities
associated with
mitochondrial disease. The
mitochondria often
observed to be enlarged,
with abnormal shapes,
absent cristae and para-
crystalline inclusions.
15. Molecular genetics
Further genetic tests are
performed based on the
findings in the muscle
biopsy (45,46). Isolated
enzyme complex
deficiencies indicate
mutations in genes encoding
subunits of the complex or
assembly factors. Complexes
I, III, IV and V contain
subunits encoded by
mtDNA as well as nDNA,
whereas a complex II
deficiency is expected to be
caused by mutations in
nuclear genes. Combined
enzyme deficiencies
including complexes I, III,
IV and V indicate a
deficiency of mtDNA
expression or maintenance.
Causative mutations may be
found in mitochon- drial
tRNA genes, but more often
in nuclear genes.
Occasionally, genetic
analyses are performed
without a preceding
mitochon- drial assay in
muscle tissue. LHON is an
example of that, with a
specific clinical picture
which, in more than 90% of
the patients, is caused by
one of three different
mtDNA mutations.
Sequence analysis of the
entire mitochondrial
genome is usually the first
step in the molecular part of
the diagnostic procedure. It
is relatively easily done and,
if negative, rules out
maternal (mitochondrial)
inheritance of the disease.
mtDNA mutation analyses
are preferably performed in
muscle tissue, since mtDNA
molecules harbouring point
mutations or large deletions
tend to accumulate in non-
dividing cells, such as
muscle and nerve cells, but
are eliminated in the
rapidly dividing blood cells
(47). Urinary epithelial cells
and buccal mucosa cells are
alternative cell types, with
the advantage of a non-
invasive sample collection.
Once a causative mutation
in mtDNA is excluded,
hundreds of nuclear genes
remain to be investigated.
Sanger sequence analyses of
selected genes are seldom
cost-effective since identical
signs and symptoms may be
caused by mutations in
many different genes.
The new techniques of
massively parallel DNA
sequencing have greatly
increased our ability to
establish a genetic
diagnosis in patients with
mitochondrial disorders,
and have recently been
implemented in the clinical
setting (48,49). As prices
have fallen and techniques
have further developed, the
use of whole genome
sequencing (WGS) is
preferred and has gradually
been implemented at many
centres for mitochondrial
17. Conclusions
It was concluded from the
above that pediatric
mitochondrial disorders are
severe, progressive and
usually multi-systemic.
Further, WGS is an excellent
diagnostic option.
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variant detection also in
non-coding regions, such as
the introns. A WES analysis
identifies approx- imately
20,000 single nucleotide
variants (SNVs) per genome,
whereas WGS identifies as
many as four million.
16. Prenatal diagnostics
Prenatal diagnostic analyses
of mitochondrial disease are
usually based on genetic
findings (50). In families
with a disorder caused by
identified mutations in a
nuclear gene, molecular
analyses in a chorionic villus
sample (CVS) or cultured
amniocytes could be
performed in a customary
manner. A preimplantatory
genetic diagnosis (PGD)
might also be an option for
these families. Prenatal
diagnostics of mtDNA
mutations are more
complicated owing to the
fact that most pathogenic
mtDNA mutations are
heteroplasmic.
Preimplantatory genetic
diagnostics is currently used
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Perspectivas recientes de las enfermedades mitocondriales pediátricas (Revisión)
JUNHUA CAO, HONGWEI WU y ZHENGUANG LI

Departamento de Neonatología, Hospital de Niños de Xuzhou, Xuzhou, Jiangsu 221002, P.R.

China Recibido el 24 de mayo de 2017; Aceptado el 21 de septiembre de 2017
DOI: 10.3892 / etm.2017.5385

Resumen. Los trastornos mitocondriales se encuentran entre los grupos más comunes de
errores innatos del metabolismo. Son causadas por deficiencias en la vía final de la producción
de energía celular, la cadena respiratoria mitocondrial. Los trastornos son clínica y
genéticamente heterogéneos y la etiología podría encontrarse en el genoma mitocondrial o
nuclear. Se realizaron búsquedas en importantes bases de datos electrónicas para la recopilación
de la literatura más reciente sobre la enfermedad mitocondrial, especialmente en la población
pediátrica. La mayoría de los estudios en el pasado reciente se han centrado en la comprensión
de los fenotipos clínicos y los mecanismos fisiopatológicos. El síndrome de Leigh es una
enfermedad neurodegenerativa grave común de la primera infancia. Un defecto en el gen POLG
es otra observación común en la mayoría de los casos que conducen al síndrome de Alpers. La
revisión concluye que los trastornos mitocondriales pediátricos son graves, progresivos y
generalmente multisistémicos. Además, la secuenciación del genoma completo es una excelente
opción de diagnóstico.

Contenido

1. Introducción
2. Características clínicas de la enfermedad mitocondrial
3. Síntomas y signos del SNC
4. Síntomas del músculo esquelético
5. Manifestaciones oftalmológicas
6. Hepatopatía y síntomas gastrointestinales
7. Disfunción endocrina
8. Síntomas de órganos o tejidos
9. Síndrome de Leigh
10. Síndrome de Alpers
11. Diagnóstico de enfermedad mitocondrial
12. Neuroimagen
13. Química clínica
14. Biopsia de músculo
15. Genética molecular

Correspondencia a: Dr. Zhenguang Li, Departamento de Neonatología, Hospital de Niños de

Xuzhou, 18 Sudibei Road, Xuzhou, Jiangsu 221002,
R. P. de China
Correo electrónico: zhenguangli29@163.com

Palabras clave: trastornos mitocondriales, pediatría.

16. Diagnóstico prenatal

17. Conclusiones

1. Introducción
Los trastornos mitocondriales son muy heterogéneos en cuanto al fenotipo clínico, así como al
genotipo (1). El espectro clínico es extremadamente amplio, desde una enfermedad
multiorgánica que amenaza la vida al nacer hasta síntomas únicos que comienzan en la mediana
edad. La causa genética de una enfermedad mitocondrial se puede encontrar en el genoma
mitocondrial o nuclear. Esperamos que aproximadamente un tercio de los pacientes pediátricos
tengan variantes causantes de enfermedades en el ADN mitocondrial (ADNmt) (2) y el resto
porten variantes patogénicas en genes nucleares. Hasta la fecha, más de 250 genes nucleares se
han relacionado con la enfermedad mitocondrial (3). Una vez que se sospecha un trastorno
mitocondrial, el procedimiento de diagnóstico es un desafío. No existe una prueba específica
para excluir o confirmar el diagnóstico. Sin embargo, es de gran importancia para estos
pacientes y sus familias establecer un diagnóstico definitivo a nivel genético.
<A
2. Características clínicas de la enfermedad mitocondrial

Los trastornos mitocondriales son clínicamente heterogéneos. Los síntomas pueden surgir de
cualquier órgano o tejido, aunque el sistema nervioso central (SNC) y los músculos esqueléticos
son los tejidos afectados con mayor frecuencia, debido a su alta demanda energética. En la
infancia y la primera infancia, la enfermedad suele ser multisistémica, con afectación no solo
del SNC y los músculos, sino también del hígado, el corazón, los riñones y la médula ósea, por
mencionar los órganos más frecuentemente afectados. La aparición precoz de la enfermedad
indica un defecto severo en la cadena respiratoria mitocondrial, y esto se relaciona con un peor
pronóstico (4). Los trastornos mitocondriales, que comienzan en la adolescencia o la edad
adulta, son más a menudo enfermedades de un solo órgano, como CPEO o LHON.

3. Síntomas y signos del SNC

Los síntomas del SNC se observan en la mayoría de los niños con enfermedades
mitocondriales. El síntoma más frecuente es un retraso en el desarrollo (5), que suele ser global
y afecta las habilidades cognitivas, del lenguaje y motoras. El nivel cognitivo del punto final
varía, desde discapacidades de aprendizaje leves hasta retraso mental severo. Probablemente no
exista un perfil cognitivo específico ya que los trastornos mitocondriales son, en todos los
aspectos, extremadamente

heterogéneo. Un estudio de Turconi et al indicó un mayor deterioro en el área no verbal,

particularmente en las habilidades visuoespaciales. También se observó deterioro de la memoria
verbal a corto plazo (memoria de trabajo) (6). También se observan síntomas del espectro
autista, y una hipótesis es que la disfunción mitocondrial puede ser parte del mecanismo de la
enfermedad en los trastornos del espectro autista en general (7).
Las convulsiones son una complicación frecuente de la enfermedad mitocondrial en todas las
edades. Se desconoce la prevalencia exacta, pero se estima en aproximadamente el 40% (8). Se
observó un estado epiléptico recurrente en hasta el 60% de los pacientes. También se han
informado síndromes epilépticos, como el síndrome de West y el síndrome de Lennox-Gastaut
(9). El síndrome de Alpers (SA), debido a mutaciones recesivas en el gen POLG, es uno de los
síndromes mitocondriales más comunes asociados con la epilepsia (10). Los pacientes con EA
suelen presentar convulsiones focales, mioclónicas o complejas. El estado epiléptico es común,
algunas veces comienza con epilepsia parcial continua, seguido de un estado generalizado
resistente al tratamiento. La electroencefalografía (EEG) puede mostrar inicialmente ondas
lentas, unilaterales, occipitales, de gran amplitud y características, con polispikes superpuestos,
que evolucionan hacia un patrón generalizado (11). El fallo energético es un factor importante,
pero es probable que contribuyan otros aspectos de una disfunción mitocondrial, como la
producción de ROS, la alteración de la homeostasis del calcio y la apoptosis (12). Los
trastornos del movimiento se observan en una proporción sustancial de pacientes con
enfermedades mitocondriales. En la población pediátrica, las distonías son los síntomas más
frecuentes y se observan particularmente en el síndrome de Leigh (LS) (13). Esto no es
sorprendente, ya que el síndrome incluye lesiones en los ganglios basales y otras estructuras
extrapiramidales, de las cuales surgen este tipo de síntomas. La ataxia no se clasifica como un
trastorno del movimiento, pero es un síntoma común en varios fenotipos mitocondriales
causados por mutaciones en el mtDNA o en el nDNA (14). Los síntomas neurológicos de la
enfermedad mitocondrial suelen ser progresivos y, a veces, rápidos, con detención del
desarrollo y pérdida de habilidades. La progresión también puede ser escalonada, con una
infección previa u otra situación catabólica. Algunos pacientes tienen una progresión muy lenta,
apareciendo como una condición estática. Una proporción considerable de pacientes sufre
episodios neurológicos agudos, como episodios similares a ictus, estado epiléptico, coma,
vómitos o letargo.

4. Síntomas del músculo esquelético

La miopatía es el síntoma único más común en la enfermedad mitocondrial. A menudo es parte

de una encefalomiopatía con síntomas adicionales de otros órganos, pero se observan
presentaciones miopáticas puras en el adulto, así como en la población pediátrica. La miopatía
mitocondrial aislada se presenta típicamente con debilidad muscular axial y proximal. Se ha
informado debilidad distal en casos esporádicos en el grupo miopático y se presenta
regularmente en el grupo de pacientes con polineuropatías mitocondriales y debilidad muscular
neurogénica (15). La intolerancia al ejercicio y la fatiga general son otras características de la
miopatía mitocondrial. Las miopatías mitocondriales de aparición en la infancia suelen ser
trastornos graves con debilidad pronunciada, hipotonía y necesidad de asistencia respiratoria y
cuidados intensivos. Es importante conocer un subconjunto de pacientes con este fenotipo grave
y una deficiencia de citocromo c oxidasa (COX), que resultan tener una enfermedad reversible.

5. Manifestaciones oftalmológicas

Los hallazgos oftalmológicos en la enfermedad mitocondrial son comunes, aunque la frecuencia

no está clara (16). Los músculos extraoculares dependen en gran medida de un suministro de
energía suficiente, y las mitocondrias ocupan aproximadamente el 60% del volumen celular
(17). Por lo tanto, no es sorprendente que la oftalmoplejía externa sea un hallazgo común en
pacientes con trastornos mitocondriales. La atrofia óptica es a menudo parte de una enfermedad
sistémica con afectación del SNC, como en el LS. También puede aparecer de forma aislada,
como en pacientes con LHON. En esta enfermedad, la función de las células ganglionares de la
retina se ve específicamente afectada, lo que da como resultado una insuficiencia visual
bilateral subaguda, indolora (18). Ocasionalmente, se pueden observar síntomas adicionales,
preferentemente del sistema nervioso (19). El inicio de la enfermedad generalmente ocurre en la
edad adulta temprana, pero también se observa el inicio en la niñez. La retinopatía pigmentaria
es otro signo inespecífico de disfunción retiniana que se ha asociado con una variedad de
mutaciones del mtDNA y del nDNA. Otras anomalías del ojo y / o visión a mencionar son
cataratas, ceguera cortical y hemianopsia homónima.

6. Hepatopatía y síntomas gastrointestinales

Se estima que la enfermedad hepática ocurre en el 10-20% de los pacientes con enfermedad
mitocondrial y generalmente se presenta en la primera infancia (20). El espectro de gravedad
varía desde transaminasas hepáticas elevadas transitorias hasta insuficiencia hepática aguda y
mortal en etapas tempranas de la vida. Las causas de las hepatopatías mitocondriales son
principalmente:
i) Trastornos del mantenimiento del mtDNA, ii) defectos en la síntesis de proteínas
mitocondriales, iii) defectos del ensamblaje del complejo RC y iv) trastornos de las membranas
lipídicas mitocondriales (21).
Los síntomas gastrointestinales son comunes en los trastornos mitocondriales,
independientemente de los antecedentes genéticos, aunque son más prominentes en asociación
con ciertos defectos. El mecanismo detrás de los síntomas varía y, a veces, es causado por una
combinación de diferentes afectaciones de tejidos / órganos. La encefalomiopatía neuro-
gastrointestinal mitocondrial (MNGIE), causada por una deficiencia de timidina fosforilasa,
debido a mutaciones en TYMP, se caracteriza por una dismotilidad gastrointestinal severa e
incluso una pseudoobstrucción intestinal crónica (22). El síndrome se presenta con frecuencia
en la adolescencia o en la adultez temprana y las características adicionales son caquexia,
neuropatía periférica y / u oftalmoplejía. La discapacidad auditiva es común y la mayoría de los
pacientes desarrollan una leucoencefalopatía en la edad adulta (23). Se han reportado fenotipos
similares, con dismotilidad gastrointestinal severa, con mutaciones en otros genes involucrados
en el mantenimiento del mtDNA, siendo POLG un ejemplo (24).
La diarrea, debido a la insuficiencia exocrina del páncreas, es una característica fundamental del
síndrome de Pearson. El síndrome de Pearson es el fenotipo que se observa con más frecuencia
en el inicio temprano de una enfermedad causada por una deleción a gran escala en el mtDNA.
Los síntomas adicionales del síndrome de Pearson son anemia dependiente de transfusiones y
acidosis láctica (25). La insuficiencia hepática, la acidosis tubular renal y la diabetes mellitus
pueden complicar aún más el cuadro clínico. Los pacientes con LS, que se describen en detalle
a continuación, a menudo tienen síntomas gastrointestinales más difusos, como retraso del
crecimiento, dificultades para alimentarse y vómitos. Los factores causales detrás de estos
síntomas son probablemente múltiples

en la naturaleza, incluida la participación del SNC, el tracto gastrointestinal, los músculos y los
nervios periféricos.

7. Disfunción endocrina

Las hormonas esteroides se sintetizan dentro de las mitocondrias y una disfunción de la

producción de ATP conduce a una producción de hormonas deteriorada y síntomas
endocrinológicos. En general, las manifestaciones endocrinológicas parecen ser más comunes
en los fenotipos causados por defectos del mtDNA, particularmente deleciones a gran escala y
mutaciones puntuales en genes de tRNA. Los pacientes con defectos genéticos nucleares
también pueden presentar estos síntomas, que con mayor frecuencia involucran defectos
genéticos que afectan el mantenimiento y la traducción del mtDNA (26).
La diabetes mellitus es la manifestación endocrina mejor descrita. El mecanismo de la diabetes
en la enfermedad mitocondrial no es solo una cuestión de disminución de la secreción de
insulina debido a un suministro deficiente de ATP, sino que también es causado por el deterioro
de la función mitocondrial como sensor de glucosa, que conecta el metabolismo de la glucosa
con la liberación de insulina (27). . La diabetes mellitus también se observa con frecuencia en el
síndrome de Kearns-Sayre, causado por deleciones a gran escala en el mtDNA. En el síndrome
de Pearson, la disfunción exocrina del páncreas es una característica más prominente, pero
también se observa diabetes (28). La baja estatura es común en pacientes con trastornos
mitocondriales. En algunos de estos pacientes se puede establecer una deficiencia de la
hormona del crecimiento. En otros pacientes, los mecanismos subyacentes aún se desconocen.
Otras manifestaciones endocrinológicas que cabe mencionar son hipotiroidismo,
hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal e hipogonadismo.

8. Síntomas de órganos o tejidos

Riñón. Se han informado manifestaciones renales de enfermedad mitocondrial en asociación

con mutaciones de mtDNA, así como numerosos genes nucleares. Lo más habitual es una
disfunción tubular, que varía desde una leve hiperaminoaciduria, que solo puede ocurrir durante
la enfermedad. Las tubulopatías más pronunciadas se asocian frecuentemente con deleciones a
gran escala en el mtDNA y las características clínicas del síndrome de Pearson o Kearns-Sayre
(29). Corazón. Las miocardiopatías son las manifestaciones cardíacas más frecuentes de la
enfermedad mitocondrial y se estima que ocurren en el 20-40% de los pacientes. Las
cardiomiopatías hipertróficas son las más comunes, pero también se observan dilatadas,
restrictivas y de otro tipo. La gravedad varía desde afecciones asintomáticas, a veces
espontáneamente reversibles, hasta una miocardiopatía grave con un inicio temprano, incluso
prenatal, que causa la muerte en la primera infancia. La presencia de una miocardiopatía en un
trastorno mitocondrial, independientemente de su gravedad, se asocia con un peor pronóstico
(30). Arritmias, defectos de conducción e hipertensión pulmonar son ejemplos de otros casos
más raros.
manifestaciones cardíacas (31).
Audiencia. La discapacidad auditiva / sordera es un síntoma de varios fenotipos mitocondriales,
causados por mutaciones en el mtDNA, así como en el nDNA. La prevalencia varía en
diferentes estudios, pero una frecuencia mínima es aproximadamente del 20% (32).

9. Síndrome de Leigh

LS, es un trastorno neurodegenerativo progresivo de la infancia y la primera infancia. Es el

mitocondrial pediátrico más común.

síndrome. Ahora se ha confirmado que la LS es principalmente una enfermedad de la sustancia

gris profunda y que a veces afecta a la sustancia blanca. Las lesiones se observan de forma
característica en los ganglios basales, el tálamo, el tronco encefálico, el cerebelo y la médula
espinal y consisten en áreas de desmielinización, gliosis, necrosis, espongiosis y proliferación
vascular (33). Los síntomas neurológicos incluyen retraso / parada del desarrollo, seguido de
pérdida de habilidades, hipotonía axial, aumento del tono en brazos y piernas, ataxia y distonía.
Con frecuencia se observan anomalías oftalmológicas, como nistagmo y atrofia óptica (34), así
como deterioro auditivo neurosensorial y epilepsia. Además, una diversidad de síntomas no
neurológicos, como cardiomiopatía, hepatopatía, disfunción tubular renal o deficiencias
hormonales, pueden constituir parte del fenotipo.
El LS suele estar causado por una disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial, aunque el
síndrome puede verse en otros errores innatos del metabolismo. Es un fenotipo común en
diferentes condiciones que causa una falla severa del metabolismo oxidativo en las
mitocondrias del cerebro en desarrollo. Las causas genéticas subyacentes son heterogéneas. Se
informa que más de 75 genes nucleares diferentes son los causantes (35).

10. Síndrome de Alpers

La EA, también llamada síndrome de Alpers-Huttenlocher, es otra encefalopatía mitocondrial

neurodegenerativa de la infancia y la primera infancia (36). El fenotipo se caracteriza por
epilepsia intratable, regresión del desarrollo y hepatopatía con o sin insuficiencia hepática. La
enfermedad afecta principalmente a la materia gris del cerebro, en particular a la corteza
cerebral, el cerebelo y el tálamo. La patología en el cerebro incluye espongiosis, astrocitosis y
pérdida neuronal. En el hígado se han descrito hepatitis con degeneración grasa, pérdida de
hepatocitos, proliferación de vías biliares y cicatrización fibrosa, con o sin cirrosis. En
aproximadamente el 50% de los pacientes, la afectación hepática se asocia con la exposición al
valproato de sodio (37). Los síntomas adicionales incluyen hipotonía, ataxia y ceguera cortical.
También se asocia con mutaciones recesivas en el gen POLG (38).

11. Diagnóstico de enfermedad mitocondrial

Un historial médico y familiar detallado y un examen completo son esenciales para los
diagnósticos posteriores. Los antecedentes familiares pueden ayudar a discriminar entre la
herencia materna (que indica un defecto del ADNmt) y la herencia mendeliana de la
enfermedad. Las investigaciones clínicas incluyen evaluaciones neurológicas, cardíacas y
oftalmológicas y valoraciones de la audición, el crecimiento y el desarrollo psicomotor. El
hallazgo de afectación de múltiples órganos, especialmente el cerebro y los músculos, refuerza
aún más la sospecha de un trastorno mitocondrial. El mapeo de los síntomas y signos clínicos
también sirve para establecer la extensión de la enfermedad con el fin de planificar el manejo y
el seguimiento del individuo específico.
Muchos de los síntomas más frecuentes, como retraso del desarrollo, hipotonía y retraso del
crecimiento, son inespecíficos y rara vez despiertan la sospecha de un trastorno mitocondrial.
Otros síntomas, o constelaciones de síntomas, son menos frecuentes y más específicos y
apuntan directamente a las mitocondrias. Ataxia, oftalmoplejía externa y renal.

tubulopatía son ejemplos de "señales de alerta", que indican un posible trastorno mitocondrial
(39). Ciertas constelaciones de síntomas pueden incluso ser pistas de un síndrome mitocondrial
específico, como una combinación de episodios similares a un accidente cerebrovascular,
diabetes y discapacidad auditiva, lo que sugiere fuertemente el síndrome MELAS.

12. Neuroimagen

La neuroimagen es importante en todos los pacientes con afectación del SNC. La resonancia
magnética estructural es la investigación estándar. Los métodos modernos de obtención de
imágenes cerebrales funcionales, como la espectroscopia de resonancia magnética, las imágenes
ponderadas por difusión y la resonancia magnética de perfusión pueden proporcionar
información valiosa sobre el metabolismo cerebral (39). Son frecuentes los hallazgos
inespecíficos de atrofia cerebral o leucodistrofia. Ciertos patrones de imágenes son más
distintos y pueden ser útiles en investigaciones bioquímicas y genéticas adicionales, como la
identificación de características típicas de LS o AS. Las lesiones de tipo ictus,
predominantemente localizadas en la sustancia gris y no siguiendo territorios vasculares,
sugieren un síndrome MELAS (40).

13. Química clínica

Se evalúan parámetros de rutina, como hemograma completo, glucosa, creatina quinasa (CK) y
parámetros de laboratorio de función hepática, paratiroidea, tiroidea y renal para caracterizar la
afectación sistémica de la enfermedad.
El ácido láctico es un biomarcador importante, aunque inespecífico, de la enfermedad
mitocondrial. Una proporción sustancial de pacientes puede tener niveles de lactato en sangre
consistentemente normales o mínimamente elevados, así como en el LCR (39). Por el contrario,
los niveles elevados de lactato en sangre o LCR se observan en una variedad de afecciones no
relacionadas con los trastornos de RC. La recolección o manipulación inadecuada de las
muestras también puede resultar en una alta concentración de lactato en la muestra (41).
El estudio metabólico más específico sirve para excluir otros diagnósticos diferenciales
metabólicos y para encontrar anomalías, que refuerzan aún más la sospecha de un trastorno
mitocondrial. Los ácidos orgánicos urinarios se incluyen en el diagnóstico de prácticamente
todos los tipos de trastornos metabólicos. Los pacientes con trastornos mitocondriales pueden
tener una excreción normal, aunque con frecuencia ocurren anomalías. Lo más común es un
aumento inespecífico de la excreción de lactato. Los perfiles de acilcarnitina pueden revelar
acidemias orgánicas primarias, trastornos primarios de oxidación de ácidos grasos o una
disfunción secundaria de oxidación de ácidos grasos debido al defecto OXPHOS (42).

14. Biopsia de músculo

La biopsia muscular es el procedimiento estándar de oro en las investigaciones de la función

mitocondrial. La morfología muscular se estudia mediante microscopía óptica y electrónica,
utilizando métodos histoquímicos e inmunohistoquímicos (43). El hallazgo de "fibras rojas
rasgadas" (FRR) sugiere fuertemente un trastorno mitocondrial. La FRR es un patrón causado
por la acumulación subarcolémica de mitocondrias. La presencia de fibras deficientes en la
actividad COX es otro sello distintivo de la enfermedad mitocondrial. Ni las fibras FRR ni las
COX negativas son específicas de un trastorno mitocondrial, pero pueden aparecer de forma
secundaria a otras miopatías no mitocondriales (44). Micros de electrones

copia puede demostrar una variedad de anomalías asociadas con la enfermedad mitocondrial.
Las mitocondrias a menudo se observan agrandadas, con formas anormales, ausencia de crestas
e inclusiones paracristalinas.

15. Genética molecular

Se realizan más pruebas genéticas basadas en los hallazgos de la biopsia muscular (45,46). Las
deficiencias de complejos enzimáticos aislados indican mutaciones en genes que codifican
subunidades del complejo o factores de ensamblaje. Los complejos I, III, IV y V contienen
subunidades codificadas por mtDNA así como por nDNA, mientras que se espera que una
deficiencia del complejo II sea causada por mutaciones en genes nucleares. Las deficiencias
enzimáticas combinadas que incluyen los complejos I, III, IV y V indican una deficiencia de la
expresión o mantenimiento del mtDNA. Se pueden encontrar mutaciones causales en genes de
ARNt mitocondrial, pero más a menudo en genes nucleares. Ocasionalmente, los análisis
genéticos se realizan sin un ensayo mitocondrial previo en el tejido muscular. LHON es un
ejemplo de ello, con un cuadro clínico específico que, en más del 90% de los pacientes, es
causado por una de tres mutaciones diferentes del mtDNA.
El análisis de la secuencia de todo el genoma mitocondrial suele ser el primer paso en la parte
molecular del procedimiento de diagnóstico. Se realiza con relativa facilidad y, si es negativo,
descarta la herencia materna (mitocondrial) de la enfermedad. Los análisis de mutaciones de
mtDNA se realizan preferiblemente en tejido muscular, ya que las moléculas de mtDNA que
albergan mutaciones puntuales o deleciones grandes tienden a acumularse en células que no se
dividen, como células musculares y nerviosas, pero se eliminan en las células sanguíneas que se
dividen rápidamente (47). Las células epiteliales urinarias y las células de la mucosa bucal son
tipos de células alternativos, con la ventaja de una colección de muestras no invasiva. Una vez
que se excluye una mutación causal en el mtDNA, quedan por investigar cientos de genes
nucleares. Los análisis de secuencias de Sanger de genes seleccionados rara vez son rentables,
ya que los signos y síntomas idénticos pueden ser causados por mutaciones en muchos genes
diferentes.
Las nuevas técnicas de secuenciación masiva de ADN en paralelo han aumentado en gran
medida nuestra capacidad para establecer un diagnóstico genético en pacientes con trastornos
mitocondriales y se han implementado recientemente en el entorno clínico (48,49). A medida
que los precios han bajado y las técnicas se han desarrollado aún más, se prefiere el uso de
secuenciación del genoma completo (WGS) y se ha implementado gradualmente en muchos
centros de diagnóstico mitocondrial. WGS permite la detección de variantes también en
regiones no codificantes, como los intrones. Un análisis WES identifica aproximadamente
20.000 variantes de un solo nucleótido (SNV) por genoma, mientras que WGS identifica hasta
cuatro millones.

16. Diagnóstico prenatal

Los análisis de diagnóstico prenatal de la enfermedad mitocondrial generalmente se basan en

hallazgos genéticos (50). En familias con un trastorno causado por mutaciones identificadas en
un gen nuclear, se podrían realizar análisis moleculares en una muestra de vellosidades
coriónicas (CVS) o amniocitos cultivados de la manera habitual. Un diagnóstico genético
preimplantatorio (DGP) también podría ser una opción para estas familias. El diagnóstico
prenatal de mutaciones del mtDNA es más complicado debido al hecho de que la mayoría de
las mutaciones patógenas del mtDNA son heteroplasmáticas. Los diagnósticos genéticos
preimplantatorios se utilizan actualmente sólo de forma limitada.

17. Conclusiones

De lo anterior se concluyó que los trastornos mitocondriales pediátricos son graves, progresivos
y generalmente multisistémicos. Además, WGS es una excelente opción de diagnóstico.