Quality by Design: Method Development

with ACD/AutoChrom MDS

By Michael McBrien

Introduction
 
Quality by Design (QbD) was first described by Joseph M. Juran,[1] and applied with great success, 
particularly in the automotive industry. The underlying concept of QbD is that quality must be “designed 
in” to a product through the systematic implementation of a strategy to establish a complete 
understanding of the product and the processes used to develop and manufacture it. Control strategies 
are developed and used to continuously verify and improve quality. The FDA has recently begun to 
endorse the QbD approach for the pharmaceutical sector.[2] There are a number of implications of the 
concept, including the need for systematic experimental design strategies, modeling the influence of 
variables on quality, and ensuring the traceability of information from the stages of design through 
validation.  
 
Recently, analytical chemists have begun to apply QbD philosophies to the development of 
chromatographic methods, prompting a revisit of method development strategies. Modern technology 
allows chromatographers to investigate strategies in the context of Quality by Design. This article will 
examine the specific ways in which ACD/AutoChrom MDS and ACD/LC Simulator incorporate QbD 
principles into method development. 

Summary of QbD Principles and Underlying Concepts
 
QbD Concept  Value to the Organization How can we achieve this? 
ACD/AutoChrom/MDS ACD/LC Simulator
Systematic Method  Standardization of design process  Strategy Manager Modes Manager and 
Development  resulting in consistent quality and    user process control 
Procedures  greater efficiency 
Multivariate  Comprehensive examination of  Instrument control,  Multidimensional 
Experimental Design  potential methods enabling faster  project management,  screening and optimized 
method development and  and peak tracking to  decision‐making 
improved separations (high  facilitate fewer 
resolution, accurate  unnecessary 
measurements, economical run  experiments, 
time, and solvent saving)   multidimensional 
screening and 
optimization 
Focus on Quality  Locate optimal parameter ranges  Customizable Suitability Definitions  
Attributes  resulting in better methods, and 
therefore better measurments 
Designing in  Much faster validation of  Suitability definitions include robustness terms; pKa
Robustness  methods, ensuring accuracy and  Prediction 
greater precision  
Design Space  Visual representation of viable  Critical Zone display on resolution maps  
Modeling  parameter values helps 
communicate robustness  
Knowledge Retention  Organizational “memory” of the  PACK update of SpecDB  Reject impurities from 
project enables fast, effective  with impurities   the project 
troubleshooting, and the ability to   
quickly redesign methods when  Reject function in 
impurity profiles change  component table  
   
Reduces redundancy  Add subsample feature 
 
Reject impurities from 
the project 
 
 

The Modern Method Development Toolset

 
While method development experts have advocated systematic software‐based optimization of 
chromatographic methods for some time, in many cases chromatographers have applied seat‐of‐the‐
pants approaches instead. Recently, the introduction of Advanced Chemistry Development, Inc.'s, 
(ACD/Labs’) method development toolkit, AutoChrom MDS, has put chromatographers in the position to 
apply these concepts to increase efficiency to unprecedented levels.  
 
There is a “perfect storm” of technology available today. It is possible to examine a wide array of 
chromatographic conditions due to ready access to Ultra High Performance Liquid Chromatography. 
Parallel screening of columns, buffers, and solvents is possible in light of the fact that scores of injections 
can be done overnight. Inexpensive, robust mass spectrometry detection, combined with UV‐MAP and 
MS‐MAP chemometric data reduction, makes it possible to cope with the large amount of data that is 
produced. Often ignored, but critical in this context, is the tremendous computing power without which 
it would be impossible to consider collecting the amount of data generated by today’s instrumentation. 
Similarly, this computational power enables modeling of 4‐, 5‐, and 6‐dimensional optimization that 
would have been impossible just five years ago. Now such systems can be optimized routinely by 
AutoChrom MDS, using full multithreaded algorithms. Finally, the automation of data collection in 
AutoChrom MDS for Empower and AutoChrom MDS for ChemStation, streamlines the data collection, 
eliminating inefficiencies and transcription errors that happen when manually creating injection 
sequences. We are now in a position to design chromatographic methods with a rigor never before 
possible. Quality by Design methodology provides a perfect context to efficiently exploit this rigor. 
 
Quality by Design and Chromatographic Methods
 
There is no single QbD approach to chromatographic method development, but there are 
commonalities. A broadly‐applicable approach to method development is shown in Figure 1. Each step 
in the process will be considered in turn.  
 
  
Figure 1. Overview of a QbD process for chromatographic method development. 
 
Software is a critical part of QbD chromatographic method development. AutoChrom MDS performs 
rigorous method development, including full project management, and available control of ChemStation 
or Empower. LC Simulator contains all of the optimization power without project management or 
instrument control. The application of these tools will be discussed in the context of the overall method 
development process below. 
 

Definition of Design Space
 
A goal of Quality by Design is the establishment of the design space for the method—"The 
multidimensional combination and interaction of input variables (e.g., material attributes) and process 
parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality."[3] Traditional 
chromatographic method development has been dedicated to establishing a single set of 
chromatographic parameters that would result in an effective measurement. Within the scope of QbD, 
the design space includes a set of ranges for variables that have been proven to be effective. This 
concept becomes very useful when considering the robustness of a method (see below). 
 
 
Critical Quality Attributes
 
Perhaps the greatest key to systematic method optimization is to identify the critical quality attributes 
that provide a clear definition of quality. Chromatographic method developers will be familiar with 
critical quality attributes of methods, and indeed they will differ from project to project. Some examples 
of potential CQAs: 
‐ Resolution of one or more components in the mixture from all other significant peaks 
‐ Run time 
‐ Detection limit 
‐ Robustness  
For practical purposes, detection limit is usually measured indirectly by examining peak width/tailing.  
 
Before starting, the objectives for a method should be clear; for example, the method will resolve all 
peaks of interest in a reasonable time. Additionally, the method should be robust, or able to withstand 
some measure of change in any of the method parameters while still producing the required quality in 
the separation. AutoChrom MDS and LC Simulator optimize multiple quality attributes for 
chromatograms. The chromatographer defines the objectives at the start of the method development 
process (Fig 2), and uses the predictive tools to interpret quality separations through mathematical 
representations that relate the chromatogram to multivariate parameter interactions. 
 
The most common approach to estimation of quality is to use a product or linearized product of the 
given quality attributes.[4] To effectively consider one quality attribute versus another, it is necessary to 
normalize the term; typically by assigning target values, with any value exceeding the target giving a 
suitability factor of 1, and values below the target as a ratio between 1 and 0. For the final stage of 
determining robustness, the target range can be removed. Effectively the only allowed values for 
suitabilities are 0 and 1.  
 
Equations 1 and 2 describe a common approach to calculating individual suitabilities, and the 
combination of multiple values into an overall suitability. The product approach to quality calculation 
enables software to sacrifice quality in one term to attain a large gain in another term, automatically. 
For example, the run time can be increased to a value somewhat higher than optimal in order to achieve 
better resolution.  
 
 
     if    
 
  if            (1) 

 
     if   
 
Equation 1 describes the calculation of suitability of a given chromatogram CQA, where Pi‐ is the lowest 
acceptable value for the CQA, Pi+ is the value above which no additional benefit can be derived, and Si is 
the suitability for the parameter.  
 
               (2) 
 
Equation 2 calculates the overall suitability of the chromatogram based on n different parameters. 
Figure 2 shows how AutoChrom MDS allows users to specify the quality attributes that are important to 
their project goals, and set target values accordingly.  
 

 
 
Figure 2. CQA definition dialog box in AutoChrom MDS 12.02.  




Experimental Design—Screening and Optimization
 
Another aspect of QbD is the expansion of experimental design space through the systematic, organized 
investigation of variables and their impact on overall quality. The screening of variables may take place 
in several steps, investigating variables in parallel or sequentially. 
  
 
Figure 3. An example strategy for systematic method development.[5] 32 experiments enable the 
investigation of 6 variables. 

Multivariate Approaches
 
QbD takes into consideration the “dimensionality” of the strategy and the fact that some parameters 
are best optimized in parallel. While this may be possible with modern instrumentation and software, in 
most cases it is not necessary to model multiple parameters, such as gradient/temperature/pH, for 
every candidate column. Most modern approaches thus involve screening of certain parameters 
followed by optimization of others. Perhaps the most common is the parallel screening of column and 
buffer followed by optimization of temperature and gradient. AutoChrom MDS’s experimental design 
system enables the chromatographer to customize the design strategy for the problem at hand. Full 
multivariate screening and optimization is available for the most difficult problems, while a more 
sequential approach can be configured when appropriate. Figure 4 contrasts two potential approaches 
possible with AutoChrom MDS. 
 
  
 
Figure 4. Univariate versus multivariate approaches to method development. In this example, sequential 
investigation of the parameters results in 16 experiments, versus 240 experiments for simultaneous 
investigation of all five parameters. 
 

The Argument for Peak‐tracking…Screening, Optimization, and Decision‐

making Tools
 
Most modern method development strategies incorporate both screening and optimization. Screening is 
used for parameters that are typically viewed as discontinuous, such as column, buffer, and solvent 
choice. Optimization is reserved for parameters that can vary continuously, such as temperature and 
gradient design. Evaluating the results of screening and optimization can be carried out in different 
ways. An initial approach in evaluating data may involve observing non‐quantitative CQAs or simply 
counting peaks. In subsequent evaluations, a semi‐quantitative approach or one that involves more 
rigorous measures, such as tracking peaks, will ensure both consistent quality and optimal separations 
throughout drug lifecycles.  
 
A commonly applied tool for chromatographic method optimization is temperature/gradient 
optimization. A small number of experiments are collected varying one or both of these parameters, and 
used to define a global model of chromatographic response for any value of the variables. This approach 
has considerable utility in quickly locating an area of the overall experimental range that can give viable 
results. Figure 5 shows a utilization of the suitability response surface for mobile phase gradient. 
 

 
 
Figure 5. Parameter optimization in AutoChrom MDS. The quality of the separation in terms of critical 
pair resolution and run time is optimized. The resolution map shows time of the final gradient step, but  
AutoChrom MDS has automatically optimized five parameters in the two‐step gradient. 

Data Collection and Extraction

 
AutoChrom MDS greatly facilitates the collection of rigorous method development sequences by linking 
the experimental design tools to generated injection sequences with appropriate equilibration routines. 
One of the greatest challenges in systematic method development has been post‐acquisition peak 
tracking. Since the evaluation of quality in many common chromatographic methods, such as assays and 
related compounds, require some element of peak identity, global peak tracking tools are of great value 
in optimizing methods across all possible variable ranges. For well resolved, non‐quantitative peaks 
associated with blanks, irrelevant impurities, excipients, and (for some applications) blocking 
compounds, such as phospholipids, simple peak picking is insufficient and peak tracking is a 
requirement. 
 
Automated peak tracking has become more feasible in light of modern chemometric tools for tracking 
peaks based on LC/UV and LC/MS data.[6] Like peak picking, it is unusual to achieve 100% accurate, fully 
unattended peak tracking, and effectiveness can be a function of the resolution of components. The 
sequential nature of virtually all method development approaches typically takes into account this 
limitation; most approaches involve simple peak counting in screening experiments, followed by 
refinement of quality attributes in subsequent (optimization waves) to reflect resolution of specific 
components.  
Robustness Optimization and Design Space Definition
A key measure of the quality of a chromatographic method is its robustness, or the tendency of the 
method to perform within specification under slight variations in normal operating conditions. With 
traditional approaches, robustness is measured after method development is complete, usually as part 
of the validation process. This approach—in which a non‐robust method may have to be abandoned or 
dramatically redesigned after validation has begun—is clearly in conflict with QbD principles. With 
AutoChrom MDS, optimization tools incorporate the concept of robustness into the optimization 
procedure. Visual examination of resolution maps can help to pinpoint areas of low/high robustness. 
Modern tools can facilitate this procedure, and reject areas of insufficient robustness automatically. 
Additionally, the same toolset can be used to measure robustness across an entire series of variables. 
 
When optimizing robustness, it is useful to consider the breadth of parameter values in question. 
Method parameters, such as temperature and solvent gradient, can be optimized globally (across a wide 
range of parameter values) for responses of CQAs, such as component retention time. Most other 
variables (e.g., pH and buffer concentration) cannot be optimized over a wide range without an 
inordinate number of experiments. However, these variables can have tremendous influence on method 
quality and considerably impact robustness. It is therefore useful to limit the scope of the method to a 
reasonable range of values that is wide enough to permit useful optimization of robustness, but narrow 
enough to ensure accurate modeling. 
 
Figure 6 illustrates this approach as an overlay on a standard resolution map—the range of viable values 
for the parameters is unshaded.  
 

 
Figure 6. Modeling robustness of temperature and pH in LC Simulator 12.02. The system models the 
movement of the peaks based on the range of parameter values. The unshaded region indicates the 
design space for these parameters. 
 
 
AutoChrom MDS includes complementary tools to perform multivariate optimization, or univariate 
optimization, together with instrument control to automatically configure injection sequences. LC 
Simulator requires that the user manually configure injection sequences but uses the same optimization 
tools. AutoChrom MDS performs screening and global optimization of temperature and gradient. LC 
Simulator can then optimize robustness in other parameters, such as pH and buffer concentration. 
 

Edges of Failure
 
The concept of design space is closely related to robustness. The design space of the method is the 
range of investigated parameters that have been demonstrated to be viable while fulfilling the 
requirements for the CQAs of the method. The edges of failure represent the outer limits of the range of 
any given parameter within the design space and, in the spirit of QbD, are useful for validation and for 
the sake of accumulated knowledge. There is no recommendation in ICH guidelines to verify the edges 
of failure of the design space. However, should the user elect to investigate these experiments, modeled 
predictions in AutoChrom MDS or LC Simulator can be verified and/or refined with experiments. The 
result is greater confidence in the definition of the design space. 

Control Strategy
 
A control strategy is designed to consistently ensure product quality. Chromatographers are very 
familiar with this concept as system suitability tests are a standard part of routine application of 
chromatographic methods today. These are typically established during method validation. Review of 
the characteristics of the chromatograms at the edges of failure of the design space facilitates a 
recommendation for the control strategy, as limits of system suitability, which are confirmed in method 
validation.  

Retention of Knowledge
 
During the course of chromatographic method development, a considerable amount of information 
about a given project is accumulated. In addition to accumulating spectral and method‐specific 
retention information, we inherently learn of chromatographic impurity responses to the various 
optimized variables. Building robustness in method development leads to the definition of an effective 
design space (see above). Retention of this knowledge can facilitate post‐validation adjustments of 
methods, within the existing design space, since working “…within the design space is not considered as 
a change.”[3] Retaining the design space information in terms of effective ranges of variables can be 
valuable for post‐validation adjustments, but even more efficient is the retention of the response 
surface for the system. In this context, adjustments to the method can be done quickly and efficiently 
based on the previously‐determined model. 
 
Retention of project knowledge within the AutoChrom MDS project can be extremely valuable when 
applied across the drug development process. As the synthetic route and formulation are optimized, the 
impurity profile for the drug will change. In the past, chromatographers have either restarted method 
development entirely, or attempted trial‐and‐error update of the existing method. With AutoChrom 
MDS and LC Simulator, the design space can be updated with the new impurity profile in just a few 
seconds; considerable chromatographic method space can be ignored as non‐viable, and a new 
optimum can be uncovered in a fraction of the time that would otherwise be needed. 

Conclusion
 
While Quality by Design is primarily a system for design of manufacturing processes to optimize product 
quality, the concepts can be effectively applied to optimization of chromatographic method quality 
using ACD/AutoChrom MDS and ACD/LC Simulator. The QbD philosophy advocates a more systematic, 
fact‐based approach and focuses decision‐making systems on key measurable attributes of the method 
to ensure it is fit for purpose. The result is a method that gives faster, more consistent chromatographic 
measurements.  

References
 
[1] J.M. Juran, A. B. Godfrey, Juran’s Quality Handbook 5th Edition, McGraw‐Hill, 1998.  
[2] ICH Q8(R1) Guideline for Industry. Pharmaceutical Development, January, 2008. available at 
www.fda.gov  
[3] ICH‐Q8 (R2) – Guideline for Industry. Pharmaceutical Development. August, 2009 available at 
www.fda.gov 
[4] B. Bourguignon, D.L. Massart, J. Chromatogr. A, 586:11–20, 1991. 
[5] W. Janssens, R. Sneyers, S. Vrielynck, I. Somers, “A Science‐based Strategy in HPLC Method 
Development” presented Nov 08, 2006, at LC/MS Montreux Symposium. Available online at 
www.acdlabs.com. 
 [6] A. Bogomolov and M. McBrien, Anal. Chim. Acta, 490:41–58, 2003.