HEMATOLOCICAL

CLONAL DISORDERS
(MALIGNANCIES)

LYMPHO- MYELOID
PROLIFERATIVE DISORDERS
DISORDERS

MYELO- MYELO- MYELO-

APLASTIC (?) DISPLASTIC PROLIFERATIVE
Neoplasie della linea mieloide

- Malattie mieloproliferative croniche

- Sindromi mielodisplastiche
- Leucemia acuta mieloide

Origine quasi sempre da cellula staminale

pluripotente
MOLECULAR PATHS TO
CANCER I

PROLIFERATION

APOPTOSIS

DIFFERENTIATION
 NEOPLASIE MIELOIDI

Differenziazione Mielopr. Sindr. differenziazione

normale Cron. Mielodispl.

Leuc. Ac.
mieloide

differenziazione
 MYELO-PROLIFERATIVE
DISORDERS

ACUTE
•expansion of poorly differentiated elements
•often with bone marrow functional failure
•example: acute myeloid leukemia de novo
•short survival if untreated

CHRONIC
•expansion of well differentiated elements
•from bone marrow failure to bone marrow hyperfunction
•example; cronic myeloid leukemia, policitemia vera,
essential thrombocytopenia
•prolonged survival if left untreated
•tend to loose differentiation with time
 MYELOPROLYFERATIVE
DISORDERS

OFTEN
INDUCED BY THE PRESENCE
OF FUSION TRANSCRIPTS
 CHRONIC
MYELOPROLIFERATIVE
DISORDERS

CLONAL PROLIFERATION OF
CELLS WITH GOOD
DIFFERENTIATIVE POTENTIAL
MOLECULAR PATHS TO
CANCER

PROLIFERATION

APOPTOSIS

DIFFERENTIATION
CML IN CHRONIC PHASE

PROLIFERATION
(loss of physiological control)

APOPTOSIS

DIFFERENTIATION
Malattie mieloproliferative croniche
Alterazione
genetica
Cellule staminali

espansione

Emopoiesi monoclonale,
Ulteriore
alterazione espansione dei progenitori,
iperproduzione cellule mature,
genetica
instabilità genetica

Leucemia acuta mieloide

Malattie mieloproliferative croniche
Leucemia mieloide cronica: iperproduzione di granulociti
+/- piastrine
Mielofibrosi con metaplasia mieloide: iperproduzione di
granulociti +/- piastrine (fase iniziale)
Policitemia vera: iperproduzione di eritrociti, piastrine,
granulociti
Trombocitemia essenziale: iperproduzione di piastrine

Tipiche dell’ età adulta: età mediana 55 – 65 anni

 Myeloproliferative disorders

CHRONIC IDYIOPATIC POLICITEMIA ESSENTIAL

MYELOGENOUS MYELOFIBROSIS VERA (PV) THROBOCYTEMIA
LEUKEMIA (IMMM) (TE)
(CML)

DISEASE SEVERITY

GENETIC INSTABILITY
 NATURAL HISTORY OF CMD

CHRONIC
MYELOGENOUS IDYIOPATIC
MYELOFIBROSIS POLICITEMIA ESSENTIAL
LEUKEMIA VERA THROBOCYTEMIA
(CML) (FLORID PHASE)

ACCELERATED
PHASE
SPENT
(HYPERFIBROTIC)
MPD

MAJOR
BLASTIC THROMBOTIC
(ACUTE) PHASE EVENT
 MPD CLINICAL FEATURES I

Characteristic CML IMMM PV TE

High WBC ++++ ++ ++ ±

High Hematocrit ± to - -- to + ++++ ±
High PLTS +++ -- to ++ +++ ++++
Large spleen +++ ++++ ++ ±
Throbotic risk ± to + +++ ++++ +++
Hypercellular BM ++++ -- +++ ++
Myeloid metaplasia +++ ++++ ++ ±
Progression to AL ++++ ++ + ±
 MPD CLINICAL FEATURES I

Characteristic CML IMMM PV TE

Prognosis (years) 5-6* 10 15 20-25

Knowledge of
genetic basis
++++ ± ± ±
Specific therapy ++++ ± ± ±

*Pre-Glivec data
CML: A MODEL FOR CANCER
PATHOGENESIS

The first neoplasms treatable

with a smart drug
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) PATOGENESI

La LMC rappresenta il 15% delle leucosi

dell’adulto, con incidenza di 1-1.5
casi/100000/anno (circa 4600 nuovi casi
diagnosticati per anno negli USA).
Più frequente nel sesso maschile, incidenza
maggiore nel IV e V decennio.

La storia naturale della malattia consta di 3 fasi:

FASE CRONICA
FASE ACCELERATA
CRISI BLASTICA
 A TRIPHASIC DISEASE

CHRONIC PHASE ACCELERATED BLASTIC

PHASE PHASE
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
STORIA NATURALE

Fase cronica
Nel 30% dei casi la diagnosi è casuale, in assenza di
sintomatologia.
I sintomi in fase cronica dipendono dall’espansione della
massa granulocitaria e piastrinica e dalle dimensioni
spleniche: tensione o dolori addominali, disturbi visivi ed
uditivi da occlusione vasi retinici e cerebrali per
iperleucocitosi/piastrinosi.
L’iperuricemia può provocare artralgie, coliche renali.

La splenomegalia è presente nell’80% dei casi, epatomegalia

nel 15% dei casi.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
STORIA NATURALE

Fase cronica: 4-6 anni

Leucocitosi: 20 - 100.000/l nei casi a diagnosi

occasionale, 100 - >400.000 nei casi sintomatici, con
neutrofilia;
frequente basofilia e costante presenza di precursori
granulocitari (promielociti – metamielociti, blasti 1 –
5%).
Frequente piastrinosi moderata (400.000 – 1.000.000/
l), raramente iperpiastrinosi (> 1.000.000/ l).
Eritrociti nella norma o lieve anemia.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: DIAGNOSI

-Sospettata per leucocitosi con neutrofilia (soprattutto se GB >

20.000 /l) e presenza di cellule immature circolanti
(mieloblasti, metamielociti), spesso aumento di eosinofili,
monociti, basofili,  piastrinosi (30%). Talora Hb<10g/dL.
-Fosfatasi alcalina leucocitaria ridotta
-Elevati: uricemia, LDH, vitamina B12,
istamina
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: DIAGNOSI

MIELOASPIRATO

Marcata ipercellularità con iperplasia serie

granulocitaria e spesso megacariocitaria.
Dissociazione maturativa (mielociti con granuli
sia eosinofili che basofili) e micromegacariociti.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: DIAGNOSI

BIOPSIA OSSEA
Iperplasia mieloide
Trama reticolinica normale o lievemente aumentata in CP, anche
considerevolmente aumentata in AP- BC.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA
NATURALE

Fase accelerata
Durata 6 – 12 mesi; può anche mancare nei casi a
trasformazione acuta.
Frequente incremento della splenomegalia
Frequente accentuazioni di sintomi infiammatori:
astenia, sudorazioni, febbre, dolori ossei.
Possibile comparsa di ulteriori alterazioni del
cariotipo.
Iniziali segni di alterata maturazione emopoietica:
aumento cellule immature nel sangue e nel midollo,
spesso anemia, piastrinopenia o piastrinosi,
incremento della basofilia.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA
NATURALE

Fase blastica
Sopravvivenza di pochi mesi.
Frequenti sintomi di anemia, dolori addominali
per splenomegalia, febbre, dimagrimento,
infezioni e diatesi emorragica.
Morte di solito per infezioni o emorragia.
Frequenti anomalie aggiuntive del cariotipo
(due cromosomi Ph1, +8, inversione del 17).
Quadro ematologico di leucemia acuta
(mieloide nel 70%, linfoide nel 30% dei casi.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA
NATURALE

Fase blastica

CRITERI WHO PER LA DEFINIZIONE DI CRISI BLASTICA

Blasti nel PB o BM 10-19%
Basofili nel PB ≥ 20%
Persistente piastrinopenia (<100 x 109/L) non relata alla
terapia
PLT >1000 x 109/L non responsiva al trattamento
Incremento delle dimensioni spleniche o della conta
leucocitaria resistenti alla terapia
Evidenza citogenetica di evoluzione clonale (comparsa di
anomalia aggiuntiva)
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
PATOGENESI
 LMC: ASPETTI PATOGENETICI

CROMOSOMA PH

• Ph’ (22q-) : 95% CML, 30% ALL adulto, 5% ALL pediatriche, 2% AML

• traslocazione bilanciata reciproca tra le braccia lunghe dei cromosomi 9

e 22, t(9;22)(q34;q11).
•
•Sono coinvolti l’oncogene ABL, sul cr.9, ed il gene BCR, Breakpoint Cluster Region sul
cr.22
 RELATIONSHIP BETWEEN
CML CELS AND ENVIROMENT

GRRR….
CP-CML CELLS
Proliferative stimulus Apoptosis inhibition
Malattie mieloproliferative croniche
Alterazione
genetica
Cellule staminali

espansione

Emopoiesi monoclonale,
Ulteriore
alterazione espansione dei progenitori,
iperproduzione cellule mature,
genetica
instabilità genetica

Leucemia acuta mieloide

 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
STORIA NATURALE
Fase cronica
- Eritrociti nella norma o lieve anemia.
- Splenomegalia frequente, che correla con l’ entità della
leucocitosi.
-Midollo osseo ipercellulare, con spiccata iperplasia
granulocitopoietica, normale maturazione (blasti < 5%),
aumento dei megacariociti; fibrosi assente o scarsa.
- Sintomi assenti o aspecifici: astenia, dimagrimento,
sudorazioni, tensione o dolori addominali da
splenomegalia, nei casi con iperleucocitosi.
CML IN BLASTIC PHASE

PROLIFERATION
(loss of physiological control)

APOPTOSIS

DIFFERENTIATION
 CML EVOLUTION

TELOMERE SHORTENING
P53 INCTIVATION AND TELOMERASE
ACTIVATION

EPIGENETIC ADDITIONAL
SILENCING TRANSLOCATIONS
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
DIAGNOSI
-Sospettata per leucocitosi con neutrofilia
(soprattutto se GB > 20.000 / l) e presenza di
cellule immature circolanti  piastrinosi.

- Conferma mediante esame citogenetico su sangue

midollare e/o ricerca dell’ RNA del gene ibrido
BCR/ABL su cellule midollari o sangue periferico.
- Se la citogenetica non evidenzia il cromosoma
Ph1 ma il quadro ematologico è sospetto per LMC,
eseguire ricerca BCR/ABL.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
PROGNOSI
Con chemioterapia tradizionale la sopravvivenza mediana
ERA DI 4 anni; con ampie variazioni individuali (< 2 - >
10), secondo fattori prognostici. La valutazione più usata
(“score” di Sokal) considera fattori negativi:
splenomegalia, piastrinosi, % di blasti circolanti, età.

3 gruppi: basso rischio (50%, sopravviv. mediana 5 – 6

anni), rischio intermedio (25-30%, sopravviv. mediana 3 –
4 anni), alto rischio (20 – 25%, sopravviv. mediana 2 anni).

Basso rischio ha anche più probabilità di risposta

citogenetica alle moderne terapie.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
PROGNOSI
- Con moderne terapie (trapianto di midollo allogenico,
interferone , inibitore della tirosino-chinasi BCR/ABL)
fondamentale la risposta citogenetica maggiore:
riduzione > del 65% o scomparsa delle cellule con
cromosoma Ph1 dal midollo osseo.

- Se scomparsa del cromosoma Ph1, sopravvivenza a 10

anni del 70 – 90%.

- Importante monitorare la risposta alle terapie con esami

citogenetici periodici (ogni 6-12 mesi).
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
TERAPIA
Chemioterapia tradizionale
(idrossiurea, busulfano)
- effetto solo palliativo, può normalizzare i valori di
GB e piastrine, ma non induce regressione del clone
neoplastico: sopravvivenza mediana circa 4 anni;

Indicazioni attuali:
- trattamento iniziale per rapida riduzione leucocitosi;
- terapia per pazienti molto anziani;
- palliativo per pazienti non responsivi ad altre terapie.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
TERAPIA
Interferone   citosina arabinoside
- Risposte citogenetiche maggiori: 20 – 50 %,
risposte complete 10 – 30 % ;
- risposte complete durature solo nei casi a basso
rischio. Possibili guarigioni ?
- Non tollerato dal 20% dei pazienti, soprattutto
dagli anziani: astenia, mialgie, depressione,
febbre, complicanze autoimmuni.
- Inefficace in fase accelerata o blastica.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
TERAPIA
Trapianto di midollo allogenico
- Può guarire circa il 60% dei pazienti in fase
cronica (scomparsa permanente del cromosoma Ph1
e dell’ RNA di BCR/ABL) se < 45 anni e con
donatore famigliare HLA compatibile.

- Mortalità da trapianto circa 20%.

- Recidive circa 20% (in parte recuperabili con

infusione di linfociti del donatore).
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
TERAPIA

Trapianto di midollo allogenico

- Aumento mortalità se età > 45 anni o donatore
non famigliare o malattia in fase accelerata o
cronica da più di 1-2 anni.
- Mortalità < 10% se età < 30 anni, donatore
consanguineo HLA identico e durata malattia < 1
anno.
- Guarigioni più rare (30%) in fase accelerata;
quasi sempre inefficace in fase blastica.
OGGI E’ USATO CON ASSAI
POCO ENTUSIASMO
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
TERAPIA
STI 571 (imatinib)
- Inibisce l’ attività tirosino-chinasi della
proteina di fusione BCR/ABL, bloccando sito di
legame con ATP.

- Arresto proliferativo e induzione di apoptosi

nelle cellule di LMC.
MECCANISMO DI AZIONE DI
STI-571

Bcr/abl substrato
Bcr/abl
ATP fosforilato

substrato non
fosforilato
Bcr/abl
Bcr/abl
STI571

ATP
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA:
TERAPIA

STI 571 (imatinib)

-Altamente efficace in fase cronica: 50-70%
risposte citogenetiche complete. Non noti
effetti a lungo termine, perché esperienza
ancora recente (PIU’ PASSA IL TEMPO
PIU’SONO BUONI).
- Efficacia moderata in fase accelerata (30 –
40% risposte citogenetiche maggiori).
- Beneficio solo temporaneo (2-3 mesi) in fase
blastica
TERAPIA LMC IN FASE BLASTICA

-Terapia come per leucemie acute, ma scarsi

risultati:
- se blasti di tipo linfoide (30% dei casi), 70%
di risposte complete a chemioterapia (2a fase
cronica) ma durata di pochi mesi;
- se trasformazione in leucemia acuta mieloide
30% risposte complete e di breve durata con
chemioterapia intensiva o con STI571;
- qualche possibilità di lunga sopravvivenza
solo se trapianto allogenico in 2a fase cronica.
 CONCLUSIONS

•UNDERSTANDING THE MOLECULAR

PATHOGENESIS OF CML ALLOWED THE
DEVELOPMENT OF EFFECTIVE NON TOXIC
DRUGS (STI 571)

•ADDITIONAL DRUGS ARE UNDER

EALUATION

•A GOOD MODEL FOR ONCOGENE-

TARGETING THERAPIES