12-12-2020

“WaspadaKelainan Tiroid pada

Abortus Berulang”
Tono Djuwantono

Divisi Fertilitas Endokrinologi Reproduksi

KSM OBGYN RSUP dr Hasan Sadikin Bandung
Fakultas Kedokteran UNPAD
Bandung
 Case 2

COH
Luteal
support

anamnesis HASIL
USG
Ny. D ( 29 tahun )
menikah AMH=1,96 ng/mL,
Tn. T ( 29 tahun ) teratozoospermia 2017 IUI tidak berhasil

Menikah 6 tahun, 2016 LO di Bandung ai

riwayat abortus 1 kali Endometriosis, PCOS +
GnRH agonis
 STIMULASI OVARIUM
Wanita 29 tahun, abortus 1 kali, inseminasi 1 kali,
LO ai endometriosis + PCOS, AMH = 1,96 ng/mL

𝑨𝒑𝒂 𝒑𝒊𝒍𝒊𝒉𝒂𝒏 𝒑𝒓𝒐𝒕𝒐𝒌𝒐𝒍 𝒕𝒆𝒓𝒂𝒑𝒊 ? ? ?

Long protocol Short protocol

 Predicted live birth
tertinggi usia pasien 29
tahun bila didapatkan
oosit 15 -20

AMH=1,6 ng/mL
endometriosis, PCOS

LONG SHORT

Sunkara et all, Hum rep 2011

 FERTILISASI IN VITRO
COH

Long protocol dengan rFSH 225 iu /LH 75 iu

D-12 : P = 1,1 ng/mL; E= 5173 pg/mL
Didapatkan 15 folikel
Trigger choriogonadotriopin alpha 250 mcg
𝑻𝒓𝒂𝒏𝒔𝒇𝒆𝒓 𝒂𝒕𝒂𝒖 𝒇𝒓𝒆𝒆𝒛𝒆 𝒂𝒍𝒍 ? ? ?
𝑫𝒊𝒍𝒂𝒌𝒖𝒌𝒂𝒏 𝒕𝒓𝒂𝒏𝒔𝒇𝒆𝒓 𝒆𝒎𝒃𝒓𝒊𝒐

𝒍𝒖𝒕𝒆𝒂𝒍 𝒔𝒖𝒑𝒑𝒐𝒓𝒕 ? ?
 Luteal support pasien ini
• Hidroksiprogesteron 250 mg
• Micronized progesteron 2x400 mg vaginal
• Micronized progesteron 2x100 po
• Estradiol valerat 3x2 mg po
• Hidroksiprogesteron 250 mg tiap 4 hari
 𝑲𝒆𝒏𝒂𝒑𝒂 ?
𝜷-hCG=
<2 IU/mL
Screening for Thyroid Disorders ?

Screening, TSH PCOS type1

Endometriosis
T4-tdk boleh rendah pada awal kehamilan
 Hipotiroid
Boogaaard dkk  Hipotiroidisme subklinis atau autoimun tiroid
memiliki peningkatan terhadap risiko komplikasi, terutama
preeklampsia (OR 1.7, 95% CI 1.1-2.6), kematian perinatal (OR 2.7,
95% CI 1.6-4.7), dan keguguran berulang (OR 2.3, 95%)

Bahn RS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists.
Endocr Pract 2011;17: 456-520.
Van den Boogaard et al. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a systematic review. Hum Reprod Update
2011;17: 605-619.
 RPL ≥ 𝟐
Antiphospolipid Antibodies ( LA-ACA) Low dose & prophylactic aspirin
Recommended
test

Thyroid Abnormality Levothyroxin

Lifestyle
Uterine Abnormality Surgery is insufficiency based
advice
Genetic tests Genetic counseling + Prophylactic
Test can be consider

vit D
Immunological test ( HLA – ANA ) No specific treatment

Sperm DNA fragmentasi Lifestyle advice for men

Screen for hereditary thrombophilia

Other Imunology test

nded test
recomme
No

Metabolit or hormonal

Atik R, Christansen O. The ESHRE Guideline Group on RPL. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Human Reproduction Open, pp. 1–12, 2018
 Tiroid dan keguguran berulang
SHBG dan Steroid hormon

1 2 3
Kegagalan biokimiawi/ Kegagalan kehamilan dini/ Kegagalan kehamilan
praembrionik embrionik lanjut

HCG HCG
HCG

rendah lalu hilang sedikit tinggi lalu hilang tinggi lalu hilang

0-6 minggu 6 - 8 minggu 8 - 20 minggu

Pemeriksaan tiroid (TSH dan TPOAb)
direkomendasikan pada wanita dengan
keguguran berulang (Rekomendasi A)

Kadar TSH dan TPOAb yang abnormal harus

di-follow up melalui pemeriksaan fT4 pada
wanita dengan keguguran berulang
(Rekomendasi C)
 Tiroid dalam kehamilan

BMR untuk memenuhi kebutuhan ibu & janin

Uptake Iodine

hCG Reseptor TSH MATERNAL TSH & hCG

intrinsic thyroid-
stimulating activity (hiperplasia & vaskularitas ) 15% TSH

hCG

T3, T4 TSH
10 20 30 40
 Perubahan Hormon Tiroid dalam Kehamilan
hCG ↑ mirip TSH maka T3/T4 sedikit ↑
estrogen meningkatkan TBG

TBG T3 FT4 sedikit ↑ karena hCG

T3 FT4
lalu ↓ karena terikat TBG dan
BMR ↑
TSH

hCG
TSH menurun karena
2nd
feedback negatif
1st 3nd
 FAKTOR PENENTU KEBERHASILAN KEHAMILAN
1 EMBRIO
 EUPLOID ATAU
ANEUPLOID? 1

2
ENDOMETRIAL
2
SUPPORT
 Reseptivitas
3
 Pembuluh darah
2
3 ENDOCRINE P4 4
SUPPORT
4 IMMUNOLOGICAL SUPPORT
 DISFUNGSI TIROID 18% Positif anti-TPO, anti-Tg,
Meningkatkan risiko disfungi Tiroid

AUTOIMMUN GRAVE’S DISEASE

THYROID DISEASE HASHIMOTO’S
THYROIDITIS

GANGGUAN HAID INFERTILITAS KOMPLIKASI

ANOVULASI
KEHAMILAN
PERUBAHAN PANJANG
SIKLUS/ FREKUENSI KEGUGURAN
PERUBAHAN VOLUME
PCOS
PREEKLAMPSIA
DARAH HAID
ENDOMETRIOSIS KEGUGURAN BERULANG
 Sejarah Grave’s Disease/ Basedow Disease
1786 1825 1835

TEMUAN PARRY
DOKTER DIPUBLIKASIKAN
 Severe heart
CALEB PARRY PASIEN 1 palpitation
(1755-1822)  PARRY SUDAH
 Goiter MENINGGAL
 Post partum  DIPUBLIKASIKAN
OLEH ANAKNYA
 GEJALA-GEJALA
TERKAIT GRAVE’S
 Gejala sama DISEASE
Robert J. Graves
dengan PASIEN 1 ( seorang dokter
PASIEN 2
 DIINISIASI oleh Irlandia)
stres akut PUBLIKASI PERTAMA GEJALA HIPERTIROID
 Deskripsi 3 kasus hipertiroid (goiter dan
palpitasi jantung)
 Kasus ke-4  exophthalmus
 Sejarah Grave’s Disease/ Basedow Disease
1840 1862

 Mendeskripsikan gejala-
gejala seperti pada
penyakit Graves’ Disease di
Eropa
 Tidak mengetahui kalau
Graves sudah terlebih
dahulu menemukan dan
mendeskripsikan penyakit
tersebut
Arman Trousseau
 Basedow’s disease lebih
Karl Adolph van Basedow umum digunakan di EROPA
Internist dari Perancis
 Grave’s disease lebih
Dokter berkebangsaan umum digunakan di Mempopulerkan
Jerman AMERIKA
istilah Graves’ Disease
Sejarah Hashimoto’s Thyroiditis--Hypothyroidisme
Pasien wanita
Dr. Hakaru Hashimoto dengan goiter

Operasi kelenjar tiroid

Histologi jaringan tiroid

Publikasi di jurnal ilmiah

Struma Lymphomatosa Jerman (1912)

Sel-sel limposit (sistem imun) menyerang dan merusak kelenjar tiroid yang mengakibatkan
“penurunan produksi hormon tiroid”
 MEMPERLIHATKAN ADANYA AUTOANTIBODI
1956 PADA HASHIMOTO’S DISEASE

Ivan Roitt dan Deborah Doniach

Clinical immunologist dari UK

 Memperlihatkan bahwa pasien dengan Hashimoto’s

thyroiditis memiliki antibodi yang secara langsung
menyerang jaringan tiroid sehat;
 Kerusakan kelenjar tiroid disebabkan oleh antibodi
sitotoksik yang menyerang antigen mikrosomal

ROITT, I.M., DONIACH, D., CAMPBELL,P.N.,

HUDSON,R.V. Auto-antibodies in Hashimoto's
disease (lymphadenoid goitre). Lancet. 27: 820-1.
1956
Sumber: Sandra M McLachlan & Basil Rapoport. Autoimmune hypothyroidism: T cells
caught in the act. Nature Medicine. 2004
MEKANISME
AUTOIMMUNE PADA
SEL TIROID

HASHIMOTO
HYPOTHYROIDISM

ANTIBODI menyerang TPO pada sel

tiroid (thyrocyte) yg memicu
kematian sel thyrocyte melalui jalur
APOPTOSIS sehingga sekresi T4 dan
T3 MENURUN

ANTIGEN SEL TIROID GRAVES HYPERTHYROIDISM

 Thyroid-Stimulating Hormon
Receptor (TRSHR) ANTIBODI menyerang TSHR pada sel tiroid
 Thyroid peroxidase (TPO) (thyrocyte) sehingga menstimulasi proliferasi sel
 Tyroglobulin (Tg) thyrocyte dan juga PENINGKATAN sekresi T4 dan T3
 REKOMENDASI PEMERIKSAAN TSH DAN ANTIBODI TPO
PADA WANITA DENGAN RIWAYAT INFERTILITAS, AKIBAT KEGUGURAN BERULANG

2017

STRONG

Skrining Tiroid ( TSH dan Antibodi TPO) direkomendasikan

1 pada wanita dengan riwayat kegugural berulang

PERLU dilakukan pemeriksaan kadar T4 pada wanita dengan

2 riwayat keguguran berulang dan memiliki kadar TSH serta titer
antibodi TPO yang TIDAK NORMAL
Pathophysiological aspects of thyroid hormone disorders/thyroid peroxidase autoantibodies and reproduction. R. Vissenberg, V.D. Manders, S. Mastenbroek, dkk. Human Reproduction Update,
Vol.21, No.3 pp. 378–387, 2015.

RESEPTOR TIROID (TR-α1 DAN TR-β1) TERDAPAT PADA:

OVARIUM

Surface
epithelium

OOSIT
folikel primordial
folikel primer
TRα/β
folikel sekunder

ENDOMETRIUM 5-20%
 MEKANISME AKSI HORMON TIROID
PADA SISTEM REPRODUKSI WANITA

 DIO : Deiodinases  Enzim

peroksidase yg terlibat dalam AKTIVASI
dan DEAKTIVASI HORMON TIROID
 TR : Tyhroid Receptor
Sumber: Pathophysiological aspects of thyroid hormone
disorders/thyroid peroxidase autoantibodies and reproduction. R.
Vissenberg, V.D. Manders, S. Mastenbroek, dkk. Human
Reproduction Update, Vol.21, No.3 pp. 378–387, 2015.
FASE LUTEAL MEMENDEK ; TIROID

Fase luteal 14 hari

OVULASI MENSTRUASI
Fase luteal < 10 hari

MENSTRUASI
OVULASI
 THYROID AUTOIMMUNITY (TAI)
AUTOIMUN DENGAN PREVALENSI PALING TINGGI PADA USIA SUBUR (5-20%)
TERDAPAT ANTI-THYROID ANTIBODIES

ANTI-THYROPEROXIDASE ANTIBODY (TPO-Ab)

THYOROID
ANTI- THYROGLOBULIN ANTIBODY (TG-Ab)
AUTOIMMUNITY

GRAVE’S DISEASE LATEN

HASHIMOTO’S ASIMPTOMATIK
THYROIDITIS
TIDAK TERDIAGNOSIS

Sumber: Kris Poppe, Brigitte Velkeniers, Daniel Glinoer. Thyroid disease and female reproduction. Clinical Endocrinology (2007); 66, 309–321
 THYROID AUTOIMMUNITY (TAI) PADA INFERTILITAS
Sumber: Kris Poppe, Brigitte Velkeniers, Daniel Glinoer. Thyroid disease and female reproduction. Clinical Endocrinology (2007); 66, 309–321

THYROID AUTOIMMUNITY SECARA SIGNIFIKAN CENDERUNG DITEMUKAN PADA

WANITA DENGAN INFERTILITAS ( p < 0.0001) DENGAN TINGKAT RISIKO 2 KALI LIPAT
(RISIKO RELATIF (RR 2,1))
 KEBERADAAN ANTI-THYROID ANTIBODI BERHUBUNGAN DENGAN
PENINGKATAN RISIKO KEGUGURAN BERULANG
( ODDS RATIO [OR], 2.3; 95% CONFIDENCE INTERVAL [CI], 1.5-3.5)

Sumber: Emmy van den Boogaard, Rosa Vissenberg, Jolande A. Land, dkk. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before
conception and in early pregnancy: a systematic review. Human Reproduction Update, Vol.17, No.5 pp. 605–619, 2011
 REKOMENDASI
American Association of Clinical Endocrinologist (AACE)

1 WANITA DENGAN
INFERTILITAS

RIWAYAT KEGUGURAN ATAU PENGUKURAN

2
KEGUGURAN BERULANG ANTI- THYROID ANTIBODIES

Wanita dengan Subclinical

3
Hypothyroidism (SCH)

Sumber: Emmy van den Boogaard, Rosa Vissenberg, Jolande A. Land, dkk. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before
conception and in early pregnancy: a systematic review. Human Reproduction Update, Vol.17, No.5 pp. 605–619, 2011
GANGGUAN KESEIMBANGAN HORMON AKIBAT GANGGUAN
TIROID; DEFEK FASE LUTEAL

1 Progesteron endogen tidak cukup untuk

mempertahankan fungsi sekresi endometrium

P 2 Gangguan intrinsik
endometrial reciptivity
P
P
P
P

GANGGUAN STUKTUR
HISTOLOGI ENDOMETRIUM

GANGGUAN IMPLANTASI
PENYEBAB INFERTILITAS PADA HIPERTIROID
MENINGKAT

SHBG
KETIDAKSEIMBANGAN TESTOSTERON
HORMON LH
ANDROSTENEDION
E2 (2-3X KADAR NORMAL)
PENYEBAB
INFERTILITAS

HIPOMENORE

GANGGUAN HAID OLIGOMENORE

AMENORE
 GANGGUAN HAID: GANGGUAN FUNGSI TIROID DAN THYROID
AUTOIMMUNE DISEASE DAPAT MENYEBABKAN GANGGUAN HAID

Oligomenorrhea PALING UMUM PADA

HIPERTIRODISME
HIPERTIROIDISME Hypomenorrhea

Amenorrhea

Terjadi pada 50-80%

Hypermenorrhea pasien dengan hipotiroid
HIPOTIROIDISME
Gangguan ovulasi
Polymenorrhea
Infertilitas
 AUTOIMMUNE THYROID DISEASE (AITD) PADA PCOS
TSH TSH TSH
1.08 ± 0.46 3.36 ± 0.67 5.08 ± 0.86

PROLAKTIN (PRL) Sumber: Lan Chen, Yong Tan, Peixia Cao.

Relationship of thyroid stimulating hormone with
TSH > 4.0 mIU/ml sex hormones in patients with polycystic ovary
syndrome: a single-center, retrospective
observational study. Int J Clin Exp Pathol
TESTOSTERON (T) 2017;10(5):5989-5993
 ENDOMETRIOSIS DAN AUTOIMMUNE THYROID DISEASES
(AITD)

Sumber: Nina Shigesi, dkk. The association between RISIKO AITD MENINGKAT PADA
endometriosis and autoimmune diseases: a systematic
review and meta-analysis. Human Reproduction WANITA DENGAN ENDOMETRIOSIS
Update, Vol.25, No.4, pp. 486–503, 2019
 ALGORITMA UNTUK SKRINING DISFUNGSI TIROID DAN THYROID
AUTOIMMUNITY PADA WANITA INFERTIL

#  PERTIMBANGKAN SKRINING
PENYEBAB LAIN KETIKA ADA KECURIGAAN
GANGGUAN TIROID

*  KENDALIKAN FUNGSI TIROID BILA

TERJADI PERUBAHAN DALAM INTERVAL
YANG TEPAT

O  PERTIMBANGKAN TERAPI SEBELUM

KEHAMILAN BILA TERJADI PERUBAHAN
FUNGSI SETELAH COH

/  TIDAK ADA TERAPI

Sumber: Kris Poppe, Brigitte Velkeniers, Daniel Glinoer. Thyroid disease and female reproduction. Clinical Endocrinology (2007); 66, 309–321
 TERAPI LEVOTHYROXINE (LT4) UNTUK WANITA INFERTIL DENGAN SUBCLINICAL
HYPOTHYROIDISM YANG MENJALANI IVF
• TSH < 2.5 mIU/L
• FT4 1.4 ng/dL

• EMBRIO
GRADE I & II

• ANGKA
IMPLANTASI
EMBRIO

• LIVE BIRTH
RATE

• ANGKA
Sumber: Chung-Hoon Kim, Jun-Woo Ahn, Sunjung Park Kang, dkk. Effect of levothyroxine treatment on in vitro fertilization and pregnancy outcome in infertile women with subclinical hypothyroidism
undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertility and Sterility Vol. 95, No. 5, April 2011 KEGUGURAN
 MANAJEMEN TERAPI HIPERTIRODISME (GRAVE’S DISEASE)
UNTUK PASIEN YANG MERENCANAKAN KEHAMILAN

TUNDA EUTHYROIDISME OBAT-OBATAN ANTI

TIROID
KEHAMILAN
TSH level 0.4 – 2.5 mIU/L
 CARBIMAZOLE ( CBZ)
> 2 BULAN REJIMEN  PROPYLTHIOURACIL (PTU)
 METHIMAZOLE (MMI)
HIPERTIROIDISME
TSH level < 0.4 mIU/L
THYROIDECTOMY
6 BULAN PASCATERAPI DENGAN PENOLAKAN
RADIOAKTIF IODINE (RAI)  OBAT-OBATAN ANTI TIROID
REKOMENDASI PENGGUNAAN  RADIOAKTIF IODINE (RAI)
KONTRASEPSI
Sumber: George J.Kahaly, dkk. 2018. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves Hyperthyroidismm. Eur Thyroid J. 2018
 Reuni keluarga bayi tabung
KLINIK ASTER 2005

41
Terima
kasih
42