SOLICITUD INTERNACIONAL PUBLICADA EN VIRTUD DEL TRATADO DE COOPERACION EN MATERIA DE PATENTES (PCT) (S1) Clasificacién Internacional de Patentes 7 : (11) Néimero de publicacién internacional: WO 00/55157 Ct 7D 405/12, 239:95, Al opp osa.u (ca7D 405/2, (Feta de ube ; concn 21 spent 20 (14940 (Salted rma Serena gunn eee satan aa ne ostantan Te A Oe oh (2 etd prc eran we GNU GR Ge IRAE IPRS 13 de Marzo de 2000 (13.03.00) KG, KP, KR, KZ, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, ), NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, Sk, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, (80) Datos relatives a la prioridad: UZ, VN, YU, ZA, ZW, Patente ARIPO (GH, GM, KE, LS, 9900535 16 de Marzo de 1999 BS MW, SD, SL; SZ, TZ, UG, ZW), Patente euroasiatica (AM, (16.03.99) AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TI, TM), Patente europea (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, F, FR, GB, GR, TE, IT, LU, | ‘MC, NL, PT, SE), Patente OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, | (71) Solicitante (para todos los Estados designados salvo US): GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG). MEDICHEM S.A. [ESIES], Fructws Gelaber, 6-8, 1E-08970 Sant Joan Despi (ES). Publicada (22) Inventores; ¢ Con informe de brisqueda internacional (75) Inventoresisolicitantes (s6lo US): ARNALOT | AGUILAR, ‘Carmen [ESIES]; Universitat Montpeller, 9, F-17003, Girona (ES), BOSCH T LLADO, Jordi (ES/ES]; Plaza Miguel Coll i Alentom, 2, E-17003 Girona (BS). ON- RUBIA MIGUEL, M* Carmen (ESVES}; Pasaje del Créito, 5, E-08002 Barcelona (ES). (74) Mandatarios: CURELL SUNOL, Marcelino ete Passeig de Gracia, 65 bis, F-08008 Barcelona (ES). (64) Title; METHOD FOR OBTAINING POLYMORPH A FROM DOXAZOSINE MESYLATE, (64) Titulo: PROCEDIMIENTO DE OBTENCION DEL POLIMORFO A DEL MESILATO DE DOXAZOSINA ton Pia “00 some ooo roy 0 weno (57) Abstract ‘The invention relates to a method for obtaining polymorph A from doxazosine mesylate, essentially consisting in reacting the basic doxazosine with methanesulphonic acid in a mixture of solvents containing an alcoho! and a chlorinated solvent, subsequently eliminating the chlorinated solvent by distillation and precipitating the desired product in an alcohol after previously heating the resulting suspension to solvent reflux temperature. (67) Resumen Procedimiento para la obtencién del polimorfo A del mesilato de doxazosina, consistente esencialmente en hacer reaccionar a doxuzosina base con el dcida metansulfnico en el seno de una mezcla de disolventes que conticne un alcohol y un disolvente clorado, eliminare posteriormente por destilacién el disolvente cloradoy preciptar el producto deseado en el seno de un alcohol, previo calentamiento de la suspensi¢n formada a la temperatura de refiujo del disolvente.UNICAMENTE PARA INFORMACION C6digos utlizados para identifica a los Estados parte en el PCT en las péginas de portada de los folletos en los cuales se publican Jas solicinudes intemacionales en el marco del PCT. AL Altea BS Espana 1s Leto St Even Ast Armenia Lana cr Liuaia SK torent AT Asia FR Pra Th Lacemborgo SN Seong! AU Aural GA Gate Ly Leonie SZ Seana Az Asetaiyts B Reino Unido MC Méraco ™ Gul BA Bosnia y Heregovinn CE Geo MD Replies de Moldova 1G Tow RB utd GH Gia MG Nadagas Ty Tapia BE ges GN Goce MK Ex Repdbin Yugeaes de TM Tokmenitdn BF Darkinn Faso GR Grn Macedon T™ Tu BG Bern MU Hong ML Mall TE Tesla y Tago BI Besin ia MN Mongotin UA Usrnin BR Basi sel MMR Mauna UG pints BY Belarus ania MW alan US andor Unio de Amica CA Canale aia MX México UZ Unelanes CH Replblcn Cemrosficass JP Sapa NE Niger YN Vie Nam co Com Ke eye NL Pale Bae YU Yoperiva CH Sion KG Riga NO Nomegs| ZW Zimbabwe CL Cae eae KP Replica Popul NZ Nowra Zunla CM Cameron Democrics deCaee PL Pella CN Ghee KR Republica de Coe PR Porugal Reps Chea UC Sana tote RU Feder de Rusia DK Damme 1K Sita SE Sich HE Esta LR Ler SG Sipgur‘Wo 00/88157 PCTVES00/00086 10 15 20 25 PROCEDIMIENTO DE OBTENCION DEL POLIMORFO A DEL MESILATO DE DOXAZOSINA DESCRIPCION Campo de Ia técnica La presente invencién se refiere a un procedimiento de obtencién del polimorfo A del mesilato de doxazosina; este polimorfo es cristalino y es denominado Forma A. Referencia a la técnica anterior Doxazosina es el nombre genérico (DCI) de! producto 1-(4-amino- 6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)-4-[(2,3-dihi-dro-1 4-benzodioxin-2-il)carbonil]- piperazina, de formula HCO. H5CO’ que se utiliza, de acuerdo con lo descrito en The Merck Index, monografia 3422 de la edicién XI (1989) y monografia 3489 de la edicion XII (1996), en forma de su sal mol a mol con el acido metansulfénico (monometansulfonato 0 monomesilato), como un farmaco antihipertensivo comercializado bajo, entre otras, las marcas Aldafil®, Cardura®, Carduran®, Diblocin®, Supressin®, etc.Wo 00/55157 PCT/ES00/00086 10 25 30 En la patente norteamericana US-A-4188390, de la que la patente espafiola ES-A-474805 es equivalente, se describe tanto la doxazosina como, de manera genérica, las sales farmacéuticas de la misma y, aunque en dichas patentes no se describe explicitamente el mesilato de doxazosina, en las mismas se indica que las sales farmacéuticas pueden incluir a las sales de adicién con Acidos sulfénicos. En el articulo publicado por Xu Liying et al. en la revista Zongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 1995, Vol. 5, part 4, pp 266-270, recogido por Chemical Abstracts en su referencia CA 124:325182, se describe por primera vez el polimorfismo cristalino propio de! mesilato de doxazosina, En dicho articulo se identifican tres polimorfos, denominados A, B y C, mediante técnicas de analisis térmico diferencial, espectroscopia infrarroja y difraceién de Rayos-X, si bien se proporcionan instrucciones extremadamente someras para su preparacién, limitandose a indicar que la forma A se obtiene mediante la recristalizacién del producto comercial en etanol. Conviene mencionar que en el citado articulo se habla de doxazosina, sin especificar que se trata de su mesilato, aunque en el mismo se explica con claridad que la “doxazosina" utllizada es la que se comercializa para el tratamiento de la hipertensién arterial, lo que permite deducir sin ninguna duda que el estudio descrito en dicho articulo se refiere al mesilato de doxazosina, que es la Unica sal de doxazosina que se ha comercializado como producto farmacéutico hasta el momento. Posteriormente, M. Greman et al. en Farm. Vestn 1997, 48:292-293 han descrito también hasta cinco diferentes polimorfos cristalinos del mesilato de doxazosina, aunque con mucha menos precision y datos que en el articulo de Xu Liying et al., a pesar de lo cual parece bastante probable que el polimorfo denominado A en el articulo Greman coincida con el polimorfo A descrito en el articulo Xu Liying. En este articulo todavia se ofrecen menos detalles acerca de los procedimientos para obtener los diferentes polimorfos cristalinos del mesilato de doxazosina, ya que sus autores se limitan a indicar que todos ellos se obtienen por cristalizacion. En las solicitudes de patente europeas EP-A-848001, EP-A-849264 y EP-A-849265 se describen tres diferentes polimorfos cristalinos delWoO 00155157 PCT/ES00/00086 10 15 20 25 30 mesilato de doxazosina, asi como procedimientos para su obtencién, pero ninguno de ellos coincide con el polimorfo A descrito por Xu Liying et al Por ultimo, en la solicitud de patente europea EP-A-849266 se describe un polimorfo cristalino del mesilato de doxazosina, que en la mencionada solicitud de patente se denomina como Forma Ill, que se caracteriza principalmente por los angulos de difraccion 20 de su difractograma de Rayos-X en polvo. Si se comparan el espectro infrarrojo, los angulos de difraccién 28 y el registro completo del difractograma de Rayos-X en polvo descritos en la solicitud de patente europea EP-A- 849266 para la denominada Forma Ill de! mesilato de doxazosina, con los, mismos datos ofrecidos por el articulo Xu Liying para el polimorfo Forma A, se llega a la conclusién evidente de que la denominada Forma Ill es en realidad la Forma A del mesilato de doxazosina descrita previamente por Xu Liying et al. En dicha solicitud de patente EP-A-849266 se describe también un procedimiento de obtencién de la mencionada Forma Ill del mesilato de doxazosina consistente, en sus aspectos esenciales, en las siguientes etapas: (a) partir de doxazosina base y hacerla reaccionar con acido acético, para formar como intermedio la sal de acetato disuelta en un disolvente organic, (b) hacer reaccionar la disolucién obtenida con acido metansulfonico, (c) cristalizar el producto a la temperatura de reflujo del disolvente y fitrar el aducto formado, (6) _affadir el aducto himedo a un alcohol de bajo peso molecular y hervir a reflujo durante un tiempo, y (©) _ enfriar la disolucién obtenida y filtrar y recoger los cristales del producto. Como se observa, se trata de un procedimiento complejo y laborioso que requiere formar previamente una sal diferente al mesilato de doxazosina, el acetato, para desplazarla posteriormente con el Acido metansulfonico.wo 00155157 PCT/ES00/00086 10 15 20 30 Permanece pues la necesidad de disponer de procedimientos alternativos mas sencillos y econémicos que permitan obtener industrialmente la Forma A del mesilato de doxazosina. Objeto de la invencién EI objeto de la presente invencién es un procedimiento de obtencién de la Forma A del mesilato de doxazosina, cuya aplicacién industrial es facil y econémica, partiendo de intermedios facilmente accesibles industrialmente y sin necesidad de preparar sales intermedias diferentes del mesilato, Breve descripcién de los dibujos En la figura 1 se muestra el espectro infrarrojo descrito para la Forma A del mesilato de doxazosina en el articulo Xu Liying et al mencionado anteriormente. En la figura 2 se muestra el espectro infrarrojo de la Forma A del mesilato de doxazosina obtenida mediante el procedimiento objeto de la presente invencién. En la figura 3 se muestra el registro del diagrama de difraccién de Rayos-X en polvo descrito para la Forma A del mesilato de doxazosina en el articulo Xu Liying et al. mencionado anteriormente En la figura 4 se muestra el registro del diagrama de difraccién de Rayos-X en polvo de la Forma A del mesilato de doxazosina obtenida mediante el procedimiento objeto de la presente invencién Deseripeién de ta invencion Los autores de la presente invencién han encontrado que se puede obtener el polimorfo cristalino Forma A del mesilato de doxazosina mediante un procedimiento caracterizado porque comprende las siguientes etapas‘WO 00/55157 PCT/ES00/00086 10 1 20 25 30 () hacer reaccionar la doxazosina base con el Acido metansulfonico en el seno de una mezcla de disolventes que contiene un alcohol de cadena corta C;-C, y un disolvente apolar alifatico clorado, (ii) eliminar por destilacién de la mezcla el disolvente clorado, y (iii) afiadir una cantidad adicional de un alcohol de cadena corta C1-C, y calentar la suspensién formada a la temperatura de reflujo de dicho alcohol, enfriando posteriormente hasta una temperatura igual o inferior a 30° C y procediendo a aislar la Forma A del mesilato de doxazosina mediante su filtracion y ‘secado. La reaccién entre la doxazosina base y el Acido metansulfonico se efectiza, con proporciones cercanas a las estequiométricas 0 con un ligero exceso molar de acido metansulfénico inferior a un 1%, preferiblemente a una temperatura inferior a 50° C, mas preferiblemente inferior a 30°C y la mezcla de disolventes alcohol de cadena corta/disolvente clorado est comprendida entre las relaciones volumétricas 90:10 y 10:90 (viv), preferiblemente entre 70:30 y 30:70 (viv) y mas preferiblemente entre 60:40 y 40:60 (viv). Entre los alcoholes de cadena corta C;.C, se pueden citar metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etc., siendo preferido el empleo de metanol Entre los disolventes apolares alifaticos clorados pueden citarse cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, percloroetileno, etc., siendo preferido el empleo de cloruro de metileno. Resulta especialmente preferido el empleo en la etapa (i) de una mezcla de metanol y cloruro de metileno en proporcién volumétrica 50:50 (wv), La doxazosina base de partida puede obtenerse a partir del clorhidrato de doxazosina, que a su vez se puede obtener de acuerdo con lo descrito en la patente norteamericana US-A-4188390, mediante la adicién de un hidréxido alealino, por ejemplo hidréxido sédico, en medio acuoso, o por cualquier otro método al alcance del conocimiento general comtn a los expertos en la materia. Dicha doxazosina base, si se obtiene en un medioWoO 00/58157 PCT/ES00/00086 10 20 25 30 acuoso, puede ser empleada en la etapa (i) después de su secado 0 puede ser también utiizada en forma himeda, con el contenido de agua residual procedente de la filtracién, en cuyo caso el sistema de disolventes para la etapa (i) pasa a tener tres componentes, estando el agua en una proporcién minoritaria, en cualquier caso inferior al 20% en peso sobre el total de la mezcla de reaccién de dicha etapa (i) La eliminacion del disolvente clorado, etapa (ii), se efectia mediante destilacion de la mezcla de reaccién proveniente de la etapa (i), preferiblemente a una presién reducida que permita la eliminacién completa de dicho disolvente clorado a una temperatura inferior a 25° C, mas preferiblemente inferior a 20° C. La practica determina que para ello resulta suficiente con efectuar la destilacién a una presién inferior a 75 mbar, preferiblemente inferior a 50 mbar. Debe entenderse que las expresiones "eliminacidn del disolvente" y “eliminacion completa del disolvente" se utilizan para indicar que se ha eliminado la mayor parte del disolvente clorado, siendo inevitable que quede sin destilar alguna cantidad del mismo. De manera preferida, antes de proceder a la eliminacién del disolvente clorado, se puede intercalar una etapa de filtracién de la mezcla de reaccién procedente de la etapa (i), con el fin de eliminar impurezas insolubles. EI disolvente alcohélico de cadena corta de la etapa (ili) puede ser, entre otros, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etc., siendo preferido el empleo de metanol, y la suspensién del mesilato de doxazosina en el seno del disolvente alcohdlico se calienta a reflujo, bajo agitacién, y se procede a enfriar por debajo de 30° C, preferiblemente entre 10° C y 20°C, y se mantiene la agitacién durante un periodo adicional para que acabe de cristalizar el producto, Las condiciones de fitrado y secado del producto son convencionales, siendo recomendable una temperatura de secado inferior a 70° C, preferiblemente bajo presién reducida. De la manera indicada se obtiene, con un rendimiento superior al 90%, la Forma A del mesilato de doxazosina, cuyo espectro infrarrojo se muestraWoO 00/55157 PCT/ES00/00086 en la figura 2 y que resulta substanciaimente coincidente con el espectro infrarrojo descrito para la forma A en el articulo Xu Liying et al. antes mencionado, que se muestra en la figura 1. Por su parte, en la figura 4 se muestra el registro del diagrama de 5 difraccién de Rayos-X en polvo del producto obtenido mediante el procedimiento objeto de la presente invencién, que resulta ser substancialmente coincidente con el descrito para la Forma A del mesilato de doxazosina en el articulo Xu Liying et al. antes mencionado, que se muestra en la figura 3 10 EI método objeto de la presente invencién muestra considerables ventajas sobre lo descrito anteriormente, ya que permite obtener, como colofén al procedimiento industrial _convencional de obtencién de doxazosina, de manera casi directa y con rendimientos muy elevados, la Forma A del mesilato de doxazosina, todo ello sin necesidad de formar 15 sales intermedias con aniones diferentes que posteriormente hay que desplazar de nuevo, mediante el empleo de disolventes accesibles y baratos, y utiizando técnicas de manipulacién absolutamente usuales en cualquier instalacién industrial de quimica fina, A continuacién, para una mejor comprensién del objeto de la presente 20 _invencién, sin que deban ser interpretados como limitaciones del mismo, se exponen los siguientes ejemplos Eiemplos, 25 Elemplo 1- Obtencién de doxazosina base. 501,2 g de clorhidrato de doxazosina, obtenidos de acuerdo con lo descrito en la patente norteamericana US-A-4188390, se suspenden bajo agitacin en 4 litros de agua, afiadiendo a continuacién 41,08 g de hidréxido de sodio. La suspensién obtenida se calienta a 80° C durante 15, 30 minutos, siempre bajo agitacién, y se comprueba que el pH de la misma esté comprendido entre 9 y 11. Se enfria la mezcla a 30° C y se filtra y se lava el producto filtrado por dos veces con 500 mi de agua cada vez, obteniéndose 1063,3 g deWO 00/58157 PCT/ESO0/00086 doxazosina base hiimeda que, una vez secados, proporcionan 442,8 g de doxazosina base. Rendimiento 95,5%. Elemplo2.- Obtencién de doxazosina base. 5 Utilizando la metédica descrita en el ejemplo 1, pero con las siguientes cantidades de reactivos y disolventes: Clothidrato de doxazosina 471,68 g ‘Agua (reaccién) 3775 mi NaOH 41,76 g 10 ‘Agua (lavados) 2x 470ml se obtienen 884 g de doxazosina base humeda que, una vez secados, proporcionan 432,91 g de doxazosina base. Rendimiento 99,2%. Eiemplo 3. Obtencién de Ia forma A del mesilato de doxazosina. 15 Se suspenden bajo agitacién 1063,1 g de doxazosina base himeda de agua, equivalentes a 442,8 g de doxazosina base (0,981 mol), en una mezcia de 2214 mi de metanol y 2214 mi de cloruro de metileno y, a la suspensi6n asi obtenida, se le afiaden graduaimente, a lo largo de 45 minutos, 69,91 ml de acido metansulfénico (103,68 g; 1,079 mol), 20 manteniendo la temperatura de la reaccién por debajo de 26° C, Se mantiene la agitacién durante una hora mas a la temperatura indicada (contenido de agua, segtn K.F., 12,11% en peso), al cabo de la cual la disolucién obtenida se filtra para eliminar materiales insolubles, y la solucién filtrada se somete a destilacion, a un vacio de 48 - 50 mbar y a 25 una temperatura interna de 15° C, al objeto de eliminar el cloruro de metileno, obteniendo una mezcia de dos fases (fase superior acuoso- metanélica y fase inferior oleosa), a la que se afiaden, bajo agitacion, 2077 mi de metanol. La suspensién de mesilato de doxazosina obtenida se calienta a 30 reflujo y después se enfria a una temperatura comprendida entre 10° C y 20° C, manteniendo la agitacién durante una hora adicional La suspensién obtenida se filtra y se lava sobre el filtro, por dos veces, con 440 ml de metanol cada vez y, una vez secados a 60° C hasta‘wo 00/58157 PCT/ES00/00086 peso constante, se obtienen 499,61 g de mesilato de doxazosina en su Forma A. Rendimiento 93%. El espectro infrarrojo y el registro del diagrama de difraccién de Rayos-X del producto obtenido son substancialmente coincidentes con los 5 que se muestran en las figuras 2 y 4, respectivamente, y son también substancialmente coincidentes con los descritos en el articulo Xu Liying et al., que se muestran en las figuras 1 y 3, Eiemplo 4 Obtencién de Ia forma A del mesilato de doxazosin: 10 Se suspenden bajo agitacion 596,86 g de doxazosina base himeda de agua, equivalentes a 427,13 g de doxazosina base (0,946 mol), en una mezcla de 2136 ml de metanol y 2136 ml de cloruro de metileno y, a la suspensién asi obtenida, se le aftaden gradualmente, a lo largo de 30 minutos, 67,45 ml de Acido metansulfénico (100,03 g; 1,04 mol), 15 manteniendo la temperatura de la reaccién por debajo de 26° C. Se mantiene la agitacién durante una hora mas a la temperatura indicada (contenido de agua, segin K.F., 0,33% en peso), al cabo de la cual la disolucién obtenida se filtra para eliminar materiales insolubles y la soluci6n filtrada se somete a destilacién, a un vacio de 48 - 50 mbar y a 20 una temperatura interna de 15° C, al objeto de eliminar el cloruro de metileno, obteniendo una suspensi6n, a la que se afiaden, bajo agitacion, 2000 mi de metanol. La suspensién de mesilato de doxazosina obtenida se calienta a reflujo y después se enfria a una temperatura comprendida entre 10° C y 25 20° C, manteniendo la agitacién durante una hora adicional, La suspensién obtenida se filtra y se lava sobre el filtro, por dos veces, con 427 ml de metanol cada vez y, una vez secados a 60° C hasta peso constante, se obtienen 494,12 g de mes Forma A. Rendimiento 95.4%. 30 El espectro infrarrojo y el registro del diagrama de difraccién de ito de doxazosina en su Rayos-X del producto obtenide son substancialmente coincidentes con los que se muesiran en las figuras 2 y 4, respectivamente, y son tambiénWO 00/5157 PCT/ES00/00086 -10- substancialmente coincidentes con los descritos en el articulo Xu Liying et al., que se muestran en las figuras 1 y 3.Wo 00/55157 PCT/ES00/00086 5 10 20 25 30 “le REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento de obtencién del polimorfo A del mesilato de doxazosina, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: [i hacer reaccionar la doxazosina base con el Acido metansulfénico en el seno de una mezcla de disolventes que contiene un alcohol de cadena corta C,-C, y un disolvente apolar alifatico clorado, {i] eliminar por destitacién de la mezcia el disolvente clorado, y {ill] afiadir una cantidad adicional de un alcohol de cadena corta C;-C, y calentar la suspensién formada a la temperatura de reflujo de dicho alcohol, enfriando posteriormente hasta una temperatura igual o inferior a 30° C y procediendo a aislar la Forma A del mesilato de doxazosina mediante su fitracin y secado. 2.- Procedimiento segtin la reivindicacién 1, caracterizado porque la reaccién entre la doxazosina base y el acido metansulfonico se efecttia con proporciones estequiométricas 0 con un exceso molar de Acido metansulfonico inferior al 15%. 3.- Procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la reaccion se efectiia una temperatura inferior a 50° C, preferiblemente inferior a 30° C. 4. Procedimiento segtin cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la mezcla de disolventes alcohol de cadena corta/disolvente clorado esta comprendida entre las relaciones volumétricas 90:10 y 10:90 (viv. 5.- Procedimiento segun la reivindicacién 4, caracterizado porque la mezcla de disolventes alcohol de cadena corta/disolvente clorado esta comprendida entre las relaciones volumétricas 70:30 y 30:70 (viv), preferiblemente entre 60:40 y 40:60 (viv). 6. Procedimiento segin cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el alcohol de cadena corta C,.C, se elige entre metanol, etanol, isopropanol y n-butanol 7.- Procedimiento segin la reivindicacién 6, caracterizado porque como alcoho! de cadena corta se elige el metanol‘wo 00/55157 PCT/ES00/00086 +12 8. Procedimiento segin cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el disolvente apolar alifatico clorado se elige entre cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano y percloroetileno. 5 9 Procedimiento segin la reivindicacién 8, caracterizado porque como disolvente apolar alifatico clorado se elige el cloruro de metileno, 10.- Procedimiento segtin cualquiera de las reivindicacién anteriores, caracterizado porque como mezcla de disolventes se elige de una mezcla de metanol y cloruro de metileno en proporcién volumétrica 50:50 (viv). 10 11.= Procedimiento segun la reivindicacién 1, caracterizado porque la eliminacién del disolvente clorado de la etapa (ii) se efectia a una presion reducida inferior a75 mbar y a una temperatura inferior a 25° C. 12.- Procedimiento seguin la reivindicacion 1, caracterizado porque para la etapa (ii) el alcohol de cadena corta C,.C, se elige entre metanol, 15 etanol, isopropanol y n-butanol. 13.- Procedimiento segtin la reivindicacién 12, caracterizado porque como alcohol de cadena corta se elige el metanol.Wo 00/58157 PCT/ES00/00086, us § g paces — ress 4 2 — “sz re m= Oere ~ yess 8 — ©9968 3 j ~yzpo! = = ru rsizt SOZLIH 9 1 219%) = ieee — Z29e1 j =8°8EhL 8 o ™ 4 8 . " 8 4 3 8 & — elesz 8 3 ee 0sle — szore S 8 8 = oot se os sz ° (s) eouewwisues|PCT/ES00/00086 WO 00/55157 2/3 00S wo ooo oost Z “SLT oa0z oosz oooe oose oor | 000 1% ovo0LPCT/ES00/00086 Wo 00ssis7 3/3 3.50 K 5.00 20,00 35,00 Fig. 3 9000 Orr repr repre pre T epee epee ETT 5. 10. «15. 20, 25.30, 35. Fig. 4TERNATIONAL SEARCH REPORT International application No, PCTIES 00/00086 ‘A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER IPC 7 : CO7D405/12 // (CO7D405/12, 239495, 319:20) According to International Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC B. FIELDS SEARCHED IPC 7: CO7D “Minimum documentaiton searched (classification system followed by classification SymbaI) ‘Documentation searched other than minimum documentation 1 the extent that such documents are included in the Fields Searched ironic data base consulted during the international search (name of daia base and, where practical, search Tes Wed) ‘© DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT Category* Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages Relevant to claim No. The whole document ‘The whole document ‘The whole document ‘The whole document Px ‘The whole document X | EP 848001 A (ALFA CHEM ITAL) 17 June 1998 (17.06.98) X | EP 849264 A (HEUMANN PHARMA) 24 Juno 1998 (24.06.98) X | EP 849265 A (HEUMANN PHARMA) 24 June 1998 (24.06.98) X | EP 849266 A (HEUMANN PHARMA) 24 June 1998 (24.06.98) , WO 99/35143 A (KNOLL) 15 July 1999 (15.07.99) A | WO 96/39406 A (PFIZER) 12 December 1996 (12.12.96) I Farther documents are listed in the continuation of box C. %] Patent family members are listed in annex. Special eaegores of cited documens "A document defining the gener sae of the art which snot consi= dered tobe of particular elevance “E" earlier document but published ono ft the intemational iting date “L™ document which may drow doubts on priority limi) or which ‘sited to establish he publication dae of another cation or ‘ter special eason (as specified) document ering on ral diglosure, se, exhibition or othe document published prior t the international filing date bu lite than the pronty dat’ claimed “=T> later document published ater he teratonal Ming date or ‘rority date and notin confit wth the application ut cted to understand the principle oe theory underiying the invention “XC document of particular relevance th claimed invention cannot be considered novel ar cannot be considered to involve an inventive step when the document is taken alone “¥" document of panicular relevance; the claimed invention cannot beconsidered to involve an inventive step when the document is combined with ane or more other such document, such ‘combination being obvious oa person skied inthe et “8” document member of the same pate ily Date ofthe actual completion ofthe Intemational search 30 March 2000 (30.03.00) Date of mailing of the international search report 10 April 2000 (10.04.00) ‘Name and mailing address of he ISAT SP.LO ‘Authorized officer ‘Telephone No. Form PCTISA/210 (second sheet) (uly 1992) Page IINTERNATIONAL SEARCH REPORT Tnternational Application No Information on patent family members PCT/ ES oo/o0086 Patent document Publication Patent familiy Publication cited in search report date member(s) date EP 0848001 A 17.06.1998 IT 960657 15.06.1998 CA 2219613 13,06,1998 JP 10175974 A 30.06.1998, EP 0849266 A 24.06.1998 AU 4844997 A. 25.06.1998 CA.2225022 A 20.06.1998, JP 01082641 A 07.07.1998 NZ 329406 A 28.10.1998 KR 98064288 A 07.10.1998, ZA9710634 A 27.01.1999 HU 9702477 A 28.04.1999 EP 0849265 24.06.1998 AU 4844897 4 25.06.1998 CA 2224884 A 20,06, 1998 JP 10182640 A 07.07.1998 NZ 329403. A 24.09.1998 KR 98064287 A 07.10.1998, ZA 9710633 A 27.01.1999 HU 9702479 A 28.04.1999 EP 0849264 A 24.06.1998 AU 4690497 A 28.06.1998 CA2224916 A 20.06.1998 JP 10182639 A 07.07.1998 NZ 329404 A 25.02.1999 KR 98064286 A 07.10.1998, ZA 9710632 A 27.01.1999 HU 9702480 A 28.04.1999 AU 2275199. A 26.07.1999 DE 19800214 A 15.07.1999 WO 9935143 A 12.12.1996 Form FOTASAATO (patent fay annex) Gly 1992)INTERNATIONAL SEARCH REPORT Taternational Application No Information on patent family members PCT/ ES 00700086 Patent document Publication Patent familiy Publication cited in search report date member(s) date WO 9639406 A 12.12.1996 AU 5474996 A 19.12.1996 AU_ 703634 B 25.03.1999 EP 789697 A.B 20.08.1997 HU 9601540 A 28.02.1997 ZA 9604647 A 26.11.1997 KR 97001352 A 24.01.1997 FI 9704441 A 05.12.1997 NZ 286735 4 26.01.1998 SK 9600719 4 05.03.1997 NO 9602321 A 09.12.1996 NO 305599 B 28.06.1999 MX 9709873 A 01.03.1998 CZ 9601625 A 16.09.1998 CZ 285878 B 17.11.1999 SG 543394 16.11.1998 IL 118488. A 26.01.1999 US 5763454 A 09.06, 1998. DE 69503066 E 23.07.1998 IP 10506650 T 30.06.1998 ES 2117426 T 01.08.1998 BR 9602630 A 08.09.1998 orm FOTASAZIO (patent family annex) Guy 1992)7 Solicitud internacional n? INFORME DE BUSQUEDA INTERNACIONAL _ | Said ineracional A.CLASIFICACION DEL OBIETO DE LA SOLICITUD CIP” CO7D 405/12 // (CO7D 405/12, 239:95, 319:20) Be acuerdo con Ia Clasiticacion internacional de Patentes (CLP) 0 seg la clasficacién nacional ya CIP B. SECTORES COMPRENDIDOS POR LA BUSQUEDA Documentacién minima consultada (sistema de clasificacion, seguido de los simbolos de clasficacién) cir? _co7D tra documentacion consultada, ademas de ia documentacién minima, en la medida en que tales documentos formen parte de los soctares comprendidos por la bisqueds, ‘Bases de datos electronicas consultadas durante Ia bisqueda internacional (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de ‘busqueda uulizades) C. DOCUMENTOS CONSIDERADOS RELEVANTES Categoriat | Documentos citados, con indicacién, si procede, de las partes relevantes Relevant para lag X | EP 848001 A (ALFA CHEM ITAL) 17.06.1998, todo el documento 113 X | EP.849264 A (HEUMANN PHARMA) 24.06.1998, todo el 113 documento X | EP 849265 A (HEUMANN PHARMA) 24.06.1998, todo el 13 documento X | EP.849266 A (HEUMANN PHARMA) 24.06.1998, todo el 113 documento PX | WO 99/35143 A (KNOLL) 15.07.1999, todo el documento 113 A | WO 96/39406 A (PFIZER) 12.12.1996 1 Cin ta continuacion del reeuadro C sereacionan otros documentos Pos documentos de familia de patentes se indican en el + Categorias especiales de documento tas: "A documento que define xno general dela icica no considers ae se cia ‘emo parcdlanente relevant rare la base “EY solictud de patente o plete anterior pero publica en fecha de “X" documento paticlarmente relevant; Ia invensin reivindcaga no poste tt ilemalorl oe feca poster onside maeva o que umpigae uth vida venir por referential presenta eo und neyao e i Por ida queer etapa determi dear “Y" documento partieulaente 1a invensin revinicade no Ei porta ren cpecial (como ainsends) ‘Susdcand qu impos toa cid venience ot ‘Socie «om cro dosumeator dea mame natralez, cay combanacion 0" documento qu serefire una divalgncn oral ana wilizacién, fein evident para expert ena mutes, ‘ina exponctn oa cunlguer oo mao. ocumero pubic ante dee ica de prosenaci nenacioal fron pared ase pod revo "8 documento que forma pt dl miss fii patents ee eo Con aoe | APO ABR Deg HIE Nontre ice pvt dea Adminis encrgnda | Peco auido A a bsquoda mfermacionl , ; Gipanama 1, 28071 Madd, Espata. P, Femandez Femandez ie acca in? de teléfono + 34 1 3495352 Forulario PCTISA/210 (segunda hoja) Gullo 1998)INFORME DE BUSQUEDA INTERNACIONAL Informacion relativa a miembros de familias de patentes| Solicitud internacional n° PCT/ ES 00/0086 Documento de patente citado Fecha de Miembro(s) de la Fecha de ‘en el informe de bisqueda publicacién familia de patentes | _publicacién EP 0848001 A 17.06.1998 IT 960657 A 15.06.1998 CA 2219613. A 13,06,1998 JP 10175974 A 30.06.1998 EP 0849266 A 24.06.1998 AU 4844997 A 25.06.1998 A 2225022 A 20,06,1998 JP.01082641 A 07.07.1998 NZ 329406 A 28.10.1998, KR 98064288.A 07.10.1998 Z.A9710634 A 27.01.1999 HU 9702477 A 28,04,1999 BP 0849265 A 24.06.1998 AU 4844897 A 25.06.1998 CA 2224884 20.06.1998 JP 101826404 07.07.1998 NZ 329405A 24.09.1998, KR 98064287 A 07.10.1998, ZA 9710633.A 27.01.1999 HU 9702479A 28.04.1999 EP 0849264 A 24.06.1998 AU 4690497 A. 25.06.1998 CA2224916 A 20.06.1998 JP 10182639 A 07.07.1998 NZ 329404A 25.02.1999 KR 98064286.A 07.10.1998 ZA9710632. A 27.01.1999 HU 9702480 A 28.04.1999 WO 9935143 A 12.12.1996 AU 2275199A 26.07.1999 DE 19800214 ‘15.07.1999 ‘Formulario PCT/ISA/2I0 (anexo-Tamilias de patentes) Gullo 1958)INFORME DE BUSQUEDA INTERNACIONAL Informacién relativa a miembros de familias de patentes Solicitud internacional n° PCT/ ES 00/00086 Documento de patente citado Fecha de Miembro(s) de la Fecha de ‘en el informe de biisqueda publicacién familia de patentes | _publicacién WO 9639406 A 12.12.1996 AU 5474996 A 19.12.1996 AU_ 703634 B 25.03.1999 EP 789697 A.B 20.08.1997 HU 9601540 28.02.1997 ZA 9604647 A 26.11.1997 KR 97001352 24.01.1997 FI 9704441.A 05.12.1997 NZ 286735 26.01.1998 SK 9600719A 05.03.1997 NO 9602321A 09.12.1996 NO 305599B 28.06.1999 MX 9709873 A 01.03.1998 CZ 9601625 A 16.09.1998 CZ 285878 B 17.11.1999 SG 543394 16.11.1998 TL 1184884 26.01.1999 US 5763454.A 09.06.1998 DE 69503066E 23.07.1998 JP 10506650T 30.06.1998 ES 2117426T 01.08.1998 BR 9602630A 08.09.1998 ‘Formlasio PCTASA/BI0 (anexo-tamilias de patetes) Gulto 1558)