MECANISMELE GENETICE CARE STAU LA BAZA GENERARIL DIVERSITATI IMUNOGLOBULINELOR Receptorul pentru antigen al limfocitului B este molecula de imunoglobulina (Ig). Studiile enzimatice efectuate in ani 60 au condus la elucidarea structurii sale, formati din dowd lanuri grele (H — de la Heavy) identice si doua lanfuri usoare identice (L~ de la Light). inca de pe atunci devenise evident c& cele doud capete ale acestei glicoproteine posed functii diferite. Recunoasterea antigenului este efectuati cu ajutorul capitului amino-terminal, in timp ce capatul carboxi-terminal este implicat in ceea ce denumim funcfii “biologice”. Lanturile au fost imparjite ca atare intr-o porfiune variabild (N-terminalA) si 0 portiune constania (C-terminala). Fiecare molecula de imunoglobulina poseda doui situsuri identice de legare a antigenului, iar la formarea fiecdruia participa atat partea variabild a lanului L cat si partea variabila a lantului H. Astazi stim cd portiunea din imunoglobulina dedicata legarii antigenului, numita paratop, este extrem de redusa ca dimensiuni, fiind alcatuita din doar cativa aminoacizi, localizati in asa numitele regiuni hipervariabile. Nici antigenul nu participa la legare in intregul su, ci cu o porfiune corespunzitoare din punet de vedere dimensional, numita epitop. Adancirea studiilor de structuri a relevat organizarea moleculei in domenii “globulare”, formate din cate doua straturi opuse, unite prin intermediul unci legaturi disulfidice intra-lant si a unei legaturi hidrofobe. Fiecare dintre straturi este format dintr-un numar de foi f pliate, antiparalele, unite prin bucle de conexiune. Totodata, analiza comparativa a unui numar mare de lanyuri a evidenfiat c& diferentele dintre acestea nu se regisesc dispuse aleator in structura primar a proteinei ci sunt restranse la nivelul cétorva portiuni inguste, numite regiuni hipervariabile. La nivelul domeniului globular, regiunile hipervariabile se regasesc in regiunea buclelor de conexiune dintre foile B pliate’. Fiecare limfocit B poseda pe suprafafa sa imunoglobuline cu o specificitate unica, astfel c@ fiecare limfocit B este capabil si raspundi unui epitop unic. Acest aspect a fost infeles si acceptat odati cu teoria selectiei clonale, Antigenele patrunse in organism vor selecta acele clone de limfocite care au specificitajile potrivite, le vor activa si vor induce proliferarea lor. O parte din aceste limfocite se vor diferentia in plasmocite, celule care nu mai exprima imunoglobuline pe suprafata deoarece sintetizeaz lanturi grele mai scurte si sunt astfel incapabile de a mai insera aceste molecule in membrana. in schimb, plasmocitele vor secreta imunoglobulinele, iar aceasta variant& solubilé a receptorului pentru antigen al limfocitului B capati numele de anticorp. Anticorpii sunt si ei capabili si recunoasca antigenele in mod specific, conducdnd la formarea de complexe antigen-anticorp (complexe imune). Imunoglobulinele reprezinti componentul central al receptorului pentru antigen al limfocitului B (BCR ~ B cell receptor), ciruia i se alituri moleculele constante Igo. si IgB, cu rol in transmiterea intracelulara a semnalului interceptat de receptor. Se estimeaza ci sistemul imun al mamiferelor este capabil sd sintetizeze mai mult de 10!” imunoglobuline (anticorpi) diferite’, un numir imens de molecule, care depaseste cu mult numarul de gene pe care genomul uman il poate pune la dispozitie. Se pune firesc intrebarea: cum este posibila sinteza numdrului imens de imunoglobuline. O prima teorie (germ-line theory ~ teoria liniei germinale) estima ci doar aproximativ 15% dintre genele unui genom haploid sunt alocate codificdrii imunoglobulinelor, fara s4 poata oferi insi nici o explicatie pentru modalitatea de a forma, cu un numér limitat de gene, un numar att de mare de " Exitemarepunilorhipervarable a fst pus th evident de cre Wu si Kabat in diagramele care le poaitnumele. Analizareguailor ‘ariabile a reeva cl, dn pune de vedere al stuctriprimare, difeenee dine Ianur se repisese la nivel unorporiufngust,denumite (CDR (complementarity determining region), in tim ce, n afra acestora(egiuni cad), dfeenfele dine lanai nu sunt nici pe depart la {el demarcate, *Totaltateaspesiftilar dferite pe care le poate podvcesistemul imun este cunoscuh sub numele de Repertory Imuneogtemjnsaooud v areuorfouny eung nuquad eyqesuadsipur aysa yuR MUS 10] efuazaud set ‘opaHoOFUN] |NIDAIU e| AISNIOXA RzeaUO!foe IUIIZUD aISIoY “(IMIRUIGUIODD B auBASE ap dUO7 = saua8 uoypatjo0 uoymurquiosad Z-OYY 16 [-DYY 9[u98 9p awoxpipoo ajauzu9 ap we1pout 9189 [Nsad0Ig “(areUIquIOIaI ap [eULtIAS aftiaasas — saouanbag poUusIg uoyourguozay) SSX autuMUDp doTUONU a}udAoas JOUN w a}9dv9 BNOp 9/99 Bf IolUDISIXa RILIOWp o1UN 1S oyefueIVOT guns 9[ou95 “yoIuas axefuesvas yuu uowOUs; IpeyeIO9 Ip eley [uN syeIBUIDOA eEIPILE ‘uy Mf otua8 quawias mun v I$ 4, 9198 yuauBos mun varsonpe und adaout ¥ mynjuey raxeUUO “y innjuey e BUEsUOS aunitiod Beau Bayi axes 19 piuDJsU0D vouNIBes najwad KU vanBuIs oSose3 a8 ‘Suny oueoy uoNut un-nund pyeredas ‘amo ednp “Wr aoquad auausas 9 1090 [nds aiSased as ‘Inyn-NC [e oLoWojay medeo aids ‘A 10jaues jndrud ap elueysIp azvsa1e0 o ET + “a]au 18 azeo$n soLuniuey ‘ore]quiese 90] eagle BS a1UIeUY “reZHaIUES mynfuE] [NJeAtE e] ap reALTD RSUE BA JOpEa| pnded ysaoy ‘oneusejdopua jnjnonas uw Ezeaznayuis as ao [njuey epmys 1$ eonponut e ap [njor are ares pridad yinos un vatyipoo wa area 16 soowlord ap Eley [eae Uy ErEMIS “(axeoKOMPUOD) Japeay] ¥tumuap RoIuoxa giueAdas o ap (oor ap Eley snyd ut) arepaoaad 1S wou ud ayeiedas ‘upyuty pout wy ayefuere uns ajiqeuea aua aisaoy -y [IqeLIeA mM|mIuAWOP [e OUST ethiur auaw2os un nuyuod voyspoo pugind a[9 anuIp assay ‘arJafip 14 aoua® aquauBas ap SL Anewutxoude pistxo aueU d[eUTULIOd JOJaINj99 [NUTOUDS UL HO Waa|aI e LWW ezIeUY 801-96 HztoeouIUTe LoYIpoo (amtuM — Staurof) f o1UDB [NUDWIsIS eourtue ap $6 wud voyrpos (e]iqeuea) 4 21408 [nyvoWBas :sjounsIp 2o1u98 a]UOUIBas eNop op EOYyIPOD 21S9 18 IZIoROUIUNE gOT 9p SUNBUN] Oo o1e (qeUNMIOT-N [mde v] 9p puydoout) % mniuey BIiqeua vayeg "y 40$n [njuEy ap euneapioyU eyEyUazardas ays q MyN|LOOFUNT] v aUNE}do BULLE, ZZ |nwLosoword ad oyenyIs osasus as 7 JOSN InjnfuE ajauad set Z jnwosowros ad sens aySased as 3 in}ue] eoyIpOD azeo oUDs ap yids :huapIp iurosowoxs ad ovens ‘orounsip aua8 op weoyrpod a1s9 areoSN Niue] "Nop a]99 OmIUEP ave ‘mngndioonue e nes mnjnzoydaoar earenjeuoriouny [2 unada Uy azaoage vs BISRaoE BO Brey “(UEIINUNS aJaquIE nu sep) Y UNfuE] ay SY LN}ue] aIy ISO[Oy aivod puyngofounuut ap E[No9JOU Q “Hun|suaWP ye apaA ap yound Ip aye aneunxosde quns orvosn JOyLNjuR] v BIqeLeA voyEd 1S BZURIsUOD voLIEY “eIUEIsUOD vo}Ted op arfouny Ut ("¢) epquiey anoadsaz 18 () eddey oyumuap +] unjuey ap undn enop eztynn yod ajaurnqoyZounwyy FAVOSA MOTRADINVT VIAVNAOS ‘Tt -xajduoo reur 1§ aasa jnsaooid yo uIpaAop B-s ‘iojouDs eaial|uaAdas 1§ BarEUO]D EIIqISod qquoaap & 20 EIMSEUI aq “ JO[eUSoIWH HoHUaIAHIP |nsINd uf sojaLaT vaavfupive4 8 vO ‘Sqquejsuoo if eligeusen vaunifar nnjuad apezedas ouo8 1oun wluaistxa (9.61 ‘eaeauo, numMsng) exfuapraa rwwod vs o¥ojouyar jnsaiBord eo nnuad tue Q] ap auIg teu ESUL EORAN ES InGaN NY ‘wun JOP BieSadaU a IUEISUOD Kau nujuad 99 duit uy ‘aUa ap ains axtqtuodsip wIsIxo BpIqvueA voyed nnuod yo uMUE IS ZEISe BINDsOUND Ra}EHTVAI ap ynuT aeoy atdorde 28 1p Jo[99 exMUE BIE IWoap y[NUE AY “ENUAUOD efuaAdss o wULOJ B nAuAd IN|N-NGY IMoatu Bf BosvauN as BS osa$na1 aua aIsooe IE ‘pyUDISUOD DaUNIB—a4 Ayjoadsa4 1 D)IGDLIDA vauniSa4 nujuad azoandas 2ua8 ¥\SIX9 YO wdap! (C961 “HUD IS soa1q) yO eLULd nUOd guyde v ‘fopisy ‘TeuruD}-9 jnyeded anes yfuesuos 1S zep yeuTuo}-N nyeded el ayeLISIOAIP reumu nu pysayrueur rdioonue ap ajajns9jour go yeHuaplaa ne aio “ojeINyoNNS aILIpMIS ap weorpis vazeqaniuy e] epundses ys Usa ne NU 1109} 91so98 IoTU “ysUT ayeoKd TIC] “ayPHISIOAIP B] FoR BS apiqedes nes vaysaze ‘Hfomw 18 LupUgwoga4 wud ‘Eo Ip “IOJSUITNGo;ZounuT aqvolpap Nese IU] IEWINU UN Awop ‘WOUAs up Jo[auEs jNye}o. Wp “BAape-zUL “ed neouTisns (aor eWos JoleLreAa 9]]11001 — saLoay) WoLADA aNDLUOS) aeOLAI[N 10S} AIT “a1LEFIP uNjONAAS