‘Superantigene Superantigenele sunt proteine care se leaga simultan: 1) la nivelul unor situsuri constante, situate in afara ‘cupei MHC Il, fara sa fie nevoie de o procesere a entigenului si 2) la nivelul unor CDR2 ale unor anumite lanturi TCRB. Regiuniea CDR2 este 0 regiune care, in cazul unel legaturi conventionale MHC-peptid, nu se leaga la MHC. Superantigenele realizeaza deci o legatura intre TCR-ul de pe un anumit limfocit T si molecula MHC TT de pe suprafata unui APC, legatura care ignora practic peptidul prezentat de MHC. Cu toate acestea, legatura este Suficient de puternica pentru a declansa semnalizarea intracelulara, responsabile pentru selectia negativa in ‘mus sau activarea in periferie. Pana in prezent, aceste interactiuni au putut fl observate numai intre moleculele MHC II si anumite TCRB ce contin segmente genice VB particulare. Denumirea de superantigen vine se sublinieze faptul ca un numar mare de limfocite T (intre 5 si 20%)’, care folosesc aceste segmente genice VB (in timp ce clonele de limfocite T care ‘AU contin aceste segmente genice nu vor fl activate), sunt activate ne-specific simultan. Ca urmare, RI care rezulta are 0 amplitudine foarte mare. Superantigenele sunt astfel mitogeni dependenti de MHC II (a) Exogenous (b) Endogenous superantigen superantigen. Ty cell Ty cell TCR TCR Peptide for Yp Vp which TCR Superantigen Superantigen is not Class I] MHC B specific “ e Class Il MHC Activarea limfocitelor Th va determina eliberarea unei cantitatiuriase de citokine pro-inflamatorii, cum ar fi IL-1 Si TNF, ceea ce poate conduce la aparitia socului toxico-septic. Pe de alta parte, concentrati foarte mari de superantigen, care determina o semnalizare intensa, pot conduce mai degraba la apoptoza limfocitelor T decat la activare, Superantigenele pot fi exogene (produsi ai unor bacteril care se replica) sau endogene (produsi ai unor virusuri integrate), ‘Superantigenele exogene includ toxine produse de bacterii Gram pozitive, cum ar fi enterotoxina produse de diverse specil de Staphylococcus (toxiinfectialimentare), exotoxina piogenica a unor specii de Streptococcus (febra reumatoida), sau exotoxinele sindromulul soculul toxic (produse atat de Staphylococcus cat si de Streptococcus), care determina o afectiune potential letala, Boala Crohn este asociata cu superantigenul SAG 12, care seamana cu un factor activator el transcriptiei ‘anumitor gene bacteriene ale florei bacteriene normale. SAG 12 activeaza un subset de limfocite T care Utlizeaza VBS si se speculeaza ca aceste limfocite T stimulate sunt cele care contribuie la patogeneza boli Superantigenele endogene sunt proteine codate de gene prezente in genomul uman, cum ar fi genele retrovirale. Unul dintre primele astfel de superantigene evidentiate a fost cel produs de anumite gene ale MMTV (mouse mammary tumor virus). "Tn cursul unui raspuns imun normal, sunt activate aproximativ 0,001% dintre clonele de limfocite T. Pt DFTABLE 10-4 EXOGENOUS SUPERANTIGENS AND THEIR V, SPECIFICITY W sectichy supermigen Disease” Mouse Hunn Staphylococcal enterotoxin SEA Food poisoning SEB. Food poisoning SECT Food poisoning SEC2 Food poisoning SEC3 Food poisoning SED Food poisoning SEE Food poisoning ‘Toxieshock-syndrome toxin (TST!) Texic-shock syndrome 15,16 Esfolltive- dermatitis toxin (ExFT) Scalded-skin syndrome 10,11. 15, Mycoplasma-arthitids supernatant (MAS) Arthritis, shock 681-83 nd Streptococcal pyrogenic exotoxins (SPE-A, B,C D) Rheumatic fever shock nd nd “Dieia a fo asin Py Tacs at podace he weed eae Antigene T independente (Ti) ‘Antigenele T independente nu necesita contactul dintre limfocitele Th si limfocitele B pentru a induce activarea ‘acestora din urma. Raspunsul limfocitelor B fata de aceste antigene este astfel rapid. In schimb, fata de aceste antigene, nu apar RI secundare, chiar in cazul unor expuneri repetate, ci doar raspunsuri imune de tip primar, cu Secretie de IgM. Comutarea de clasa practic nu apare!, dupa cum nu vor ‘apare nici centri germinal si nici diferentierea in celule cu memorie. Exista totodata dovezi ca 0 serie de antigene T independente au potentialul de a stimula direct celulele NK, dar sialte celule precum macrofagele si mastocitele, conducand la secretia de citokine. ‘Antigenele T independente pot fl impartite in doua categori: tip 1 si tip 2, avand caracteristic diferite. Daca raspunsul limfocitelor B fata de Ag-nele Ti-1 pot apare in conditi de completa absenta a contactului cu Th si a ‘itokinelor, raspunsul fata de Ti-2, desi nu necesita contact intercelular, necesita totus! ajutor din partea unul ‘set de citokine, produse de catre celulele din micromediul inconjurator. ai venga tee Takeo saute ta und Tetbalp + : : Aegan eps : ‘ ‘ieseaeta ictal 2 3 ional as neve : ind Sedma Bose 4 ‘ z aaa : : = sin rs i i va aaa oom toe ne paseo af: “te Poseesfinannsseny pereteS ce ea ase a acca cae eke Yea areata pt joer In cazuri foarte rare, comutarea de clasa poate apare ca urmare a generarii de citokine adecvate in micromediul de reactie de catre alte celule decatlimfocitele T.Antigenele Ti-1 La concentratiicrescute, aceste antigene se comporata ca activatori policionali ai limfocitelor 8, stimulandu-le Indiferent de specifcitatea acestora. Deoarece activarea limfocitelor 8 conduce la proliferare, antigenele Ti-1 sunt considerate mitogen’ ai acestor celule, cea ce implica feptul ca se leaga la limfocitele B eltundeva decat la BCR. Unele antigene T1-1 se leaga la un receptor diferit, asa cum e cazul LPS care se ataseaza la complexul TLR4/CD14. Totus}, la concentratii mici ale antigenului, se vor activa doar acelelimfocite care il pot recunoaste In mod specific (dec! antigenele nu vor exercita un efect mitogenic). Acest fenomen este insuficient inteles, dar se speculeaza ca ar fi datorat unei competi intre diferitele clone de limfocte B pentru o cantitate limitata de antigen. De asemenea, chiar sila cantitati mici de antigen, activarea ramane complet independenta de ajutorul limfocttelor Th. © alta diferenta importanta fata de antigenele T dependente seu T independente tip 2, este ca antigenele Ti-1 pot activa si limfocitele B imature, ceea ce sustine ideea ca interactiunea dintre acest tip de antigen si limfocitele B este ne-conventionala Antigenele Ti-2 ‘Aceste antigene sunt adesea molecule liniare cu greutate moleculara mare, cu epitopi repetitivi. Deoarece sunt in general dificil de procesat, au tendinta de a persista pe suprafata macrofageler pentru perioade lungi de timp. Ca urmare, Ti-2 actioneaza ca antigene multivalente ce se leaga cu 0 aviditate inalta la receptorii pentru antigen de pe suprafata unui limfocit B, realizand fenomenul de ,legare incrucisata” (cross-linking), in care regiunile Fab ale doua 19 sunt aduse impreuna prin legarea la acelasi antigen. Se crede ca prin intermediul acestui fenomen se ajunge la o stimulare prelungita a limfocitelor B si aceasta suplineste necesitatea unui contact direct cu imfocitele Th. Trebuie subliniat ca, spre deosebire de antigenele Ti-i, antigenele Ti-2 activeaza limfocitele 8 intr-o raniera species, In plus, citokinele intervin in raglarea raspunculul fata de antigenele Ti-2. Chiar daca factori solubili nu sunt produs! de limfocitele Th specifce ci de alte celule (ate limfocite Th, NK, macrofage si chiar limfocite B) , aceste Citokine pot creste magnitudinea raspunsului imun, dupa cum pot determina enumite comutari de clase sau ‘generarea de celule cu memorie. In plus, limfocitele 8 care raspund fata de antigene polizaharidice pot primi un autor si din partea sistemului complement, deoarece glucidele pot activa direct calea alternativa, find generate fragmente C3d, pe care le pot lega receptorii CR2 (CD21) exprimati pe suprafata limfocitelor B mature, Alte antigane T-Independente-tike Unele virusuri contin epitopi care nu se incadreaza in nici una dintre categorille de antigene T independente mentionate mai sus. De exemplu, o glicoproteina de suprafata a VSV (vesicular stomatitis virus) poate genera tun RI in absenta completa a oricarui contact celular, precum si a citokinelor, comportandu-se astfel ca un Ti-1 In schimb, acest antigen nu este un activator policional, chiar si la concentratii crescute, ceea ce caracterizeaza un antigen Ti-2, Eficienta si comportamentul unui astfel de antigen depind de rigiditatea si gradul de repetare al unel anumite structurl in cadrul antigenului respectv.