Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Bộ môn Mô Phôi – Di truyền

DI TRUYỀN ĐA YẾU TỐ
VÀ BỆNH LÝ ĐA YẾU TỐ

DÀN BÀI

1. Đại cương di truyền đa yếu tố

2. C|c đặc điểm của di truyền đa yếu tố
3. Mô hình "Ngưỡng bệnh lý"
4. Tầm so|t v{ chăm sóc bệnh nh}n to{n diện
5. Ví dụ bệnh lý đa yếu tố thường gặp

MỤC TIÊU

Học xong phần n{y sinh viên sẽ có khả năng:

 Nêu được định nghĩa bệnh di truyền đa yếu tố

 Mô tả được c|ch nghiên cứu c|c cặp song sinh v{ những thông tin có thể thu
được.
 Ph}n tích được c|ch tính nguy cơ tương đối cho một bệnh lý di truyền đa yếu tố.
 Tính được nguy cơ tương đối cho một bệnh lý di truyền đa yếu tố.
 Ph}n tích được c|ch tính hệ số di truyền cho một bệnh lý di truyền đa yếu tố.
 Tính được hệ số di truyền cho một bệnh lý di truyền đa yếu tố.

I. ĐẠI CƯƠNG DI TRUYỀN ĐA YẾU TỐ

1. Định nghĩa bệnh di truyền đa yếu tố

Là bệnh lý được hình thành từ sự tương tác phức tạp giữa nhiều yếu tố di truyền
và môi trường.

C|c bệnh di truyền đa yếu tố có tỷ lệ mắc bệnh của c|c th{nh viên trong cùng gia đình
cao hơn (thừa kế về mặt di truyền v{ tiếp xúc với yếu tố môi trường).

Ví dụ: dị dạng bẩm sinh, nhồi m|u cơ tim, một số loại ung thư, bệnh t}m thần, béo phì,
tiểu đường type 1, Alzheimer…

2. Bệnh lý đơn gien cũng chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố

C|c bệnh lý đơn gien thường có biểu hiện rõ, nặng, do đó đ}y l{ nhóm bệnh quan trọng
trong Di truyền Y học. Tuy nhiên:

Năm học 2015 - 2016 Page 1 of 9

Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Bộ môn Mô Phôi – Di truyền

 Một số bệnh lý thường gặp (có tần suất mắc bệnh cao trong d}n số) trong di
truyền Y học không di truyền theo kiểu đơn gien, m{ l{ c|c bệnh di truyền đa yếu
tố. Do đó, bệnh di truyền đa yếu tố có tầm quan trọng dịch tễ lớn hơn.
 Sự biểu hiện c|c bệnh lý đơn gien cũng chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố t|c động
kh|c, ít hoặc nhiều.

C|c yếu tố t|c động lên sự biểu hiện của c|c bệnh di truyền đơn gien l{:

 Nền tảng di truyền của cá thể

 Môi trường sống
Do đó chúng ta có thể kết luận:

 Hầu hết c|c bệnh lý đều l{ sự kết quả của một qu| trình tương t|c giữa c|c yếu tố
nội sinh (nền tảng di truyền) v{ c|c yếu tố ngoại sinh (môi trường)
 Ở cấp độ tế b{o, mỗi bệnh nh}n l{ một bệnh cảnh l}m s{ng duy nhất

3. Đóng góp của các nghiên cứu dịch tễ

a. Nghiên cứu các cặp song sinh

Để nghiên cứu, đ|nh gi| vai trò của gien v{ c|c yếu tố môi trường đối với sự khởi ph|t
v{ biểu hiện của c|c bệnh lý, c|c nh{ di truyền học cần nghiên cứu t|ch biệt được yếu tố
di truyền v{ môi trường. Nghiên cứu trên c|c cặp sinh đôi (đồng hợp tử v{ dị hợp tử) rất
hữu ích về phương diện n{y.

C|c cặp sinh đôi l{ mô hình lý tưởng để đ|nh gi| những ảnh hưởng riêng biệt của môi
trường v{ di truyền trên bệnh lý di truyền đa yếu tố ở người:

 c|c cặp sinh đôi dị hợp tử không chia sẻ ho{n to{n bộ gien, nhưng chia sẻ môi
trường sống trong tử cung v{ thường được nuôi dạy trong môi trường gần như
ho{n to{n giống nhau (vì được sinh ra cùng gia đình, cùng thời điểm)
 c|c cặp sinh đôi cùng hợp tử cho phép so s|nh 2 c| thể có cùng kiểu gen nhưng
có thể sống trong cùng môi trường, hoặc không.

Những dạng kết quả nghiên cứu sau đ}y sẽ cung cấp nhiều thông tin về cơ chế của bệnh
lý:

 Tương hợp bệnh trên c|c cặp sinh đôi cùng hợp tử (một c| thể bị bệnh thì c| thể
kia cũng bị bệnh):
o 100%: bệnh ho{n to{n do di truyền (ví dụ: bệnh hồng cầu hình liềm)
o Dưới 100%: bệnh có phần ảnh hưởng của yếu tố môi trường (ví dụ: tiểu
đường type 1 có độ tương hợp bệnh ở sinh đôi đồng hợp tử l{ 40%).

Năm học 2015 - 2016 Page 2 of 9

Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Bộ môn Mô Phôi – Di truyền

 Nếu độ tương hợp bệnh trên các cặp song sinh dị hợp tử cũng bằng với độ tương hợp
bệnh trên song sinh dị hợp tử, điều này chứng tỏ vai trò của yếu tố môi trường là rất
quan trọng.
 Các cặp song sinh cùng hợp tử được nuôi dạy trong hai môi trường khác nhau là điều
kiện lý tưởng để nghiên cứu mức độ ảnh hưởng của các yếu tố môi trường.

b. Nghiên cứu quần thể

C|c nghiên cứu trên nhiều quần thể kh|c nhau cho thấy:

 có sự gần gũi về nền tảng di truyền của các cá thể trong cùng một quần thể. Nguyên
nhân có thể là do xuất phát từ nguồn gốc chung, hoặc do các rào cản địa lý;
 một số quần thể có tần suất một số bệnh đơn gien cao đặc biệt. Ví dụ: bệnh hồng cầu
hình liềm ở quần thể người châu Phi, bệnh phenylketon niệu ở quần thể người Bắc
Âu...
Do đó, c|c nghiên cứu về bệnh lý đa yếu tố có thể cho những kết quả kh|c nhau khi được
thực hiện trên những quần thể kh|c nhau.

II. CÁC ĐẶC ĐIỂM CỦA DI TRUYỀN ĐA YẾU TỐ

1. Tính trạng định tính và tính trạng định lượng

Chúng ta có thể chia c|c nét kiểu hình phức tạp của c|c bệnh lý di truyền đa yếu tố th{nh
hai nhóm chính: nhóm tính trạng định tính v{ nhóm tính trạng định lượng.

Tính trạng định tính: biểu hiện của một bệnh lý có thể ph}n biệt th{nh hai trạng th|i
CÓ v{ KHÔNG, ví dụ có hay không có triệu chứng b{n tay thừa ngón.

Tính trạng định lượng: l{ những triệu chứng sinh lý, sinh hóa có thể đo lường được, ví
dụ chiều cao, huyết |p, nồng độ cholesterol huyết thanh, chỉ số khối cơ thể...

2. Nghiên cứu các tính trạng định tính

Các nghiên cứu về các tính trạng định tính thường sử dụng cây gia hệ, nhằm lập bản
đồ định vị c|c locus liên quan đến tính trạng đang nghiên cứu.

Trường hợp nhiều ca bệnh cùng xuất hiện trong một gia đình, nghiên cứu di truyền cần
trả lời c}u hỏi bệnh lý n{y do di truyền, hay không do di truyền (chỉ l{ sự tăng tần suất
ngẫu nhiên trên mẫu nhỏ, hoặc do chia sẻ môi trường sống).

Khi kết quả ph}n tích c}y gia hệ không phù hợp với mô hình c|c bệnh lý đơn gien (trội
v{ lặn, NST thường v{ NST giới tính), nguyên nh}n có thể l{:

 đây là bệnh di truyền đa yếu tố

Năm học 2015 - 2016 Page 3 of 9

Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Bộ môn Mô Phôi – Di truyền

 các yếu tố làm hạn chế khả năng phân tích của cây gia hệ (thiếu thông tin, thông tin
sai, gia đình nhỏ, độ xâm nhập không hoàn toàn, độ biểu hiện thay đổi...).
Nguy cơ tương đối (λr) cho c|c trường hợp bệnh di truyền đa yếu tố kiểu định tính
được tính bằng:

λrλ

Nguy cơ tương đối của một số bệnh thường gặp được trình b{y trong Bảng 1:

Yếu tố nguy cơ tương đối λr d{nh cho anh chị em ruột của người bệnh

Bệnh lý λr

T}m thần ph}n liệt (Schizophrenia) 12

Tự kỷ (Autism) 150

Tiểu đường type 1 35

Bệnh Crohn 25

Bệnh đa xơ cứng (Multiple Sclerosis) 24

Bảng 1: Nguy cơ tương đối của một số bệnh thường gặp

3. Nghiên cứu các tính trạng định lượng

Sự đo lường sinh lý của huyết |p, nồng độ cholesterol m|u, chỉ số khối cơ thể... thay đổi
với biên độ rộng từ c| thể đến c| thể, v{ l{ những yếu tố quan trọng quyết định sức khỏe
v{ bệnh tật trong d}n số. Sự kh|c biệt n{y dựa trên sự kh|c biệt trong kiểu gen cũng như
trong c|c yếu tố môi trường.

Nghiên cứu di truyền trong c|c trường hợp n{y vẫn nhằm x|c định những gien có vai trò
quan trọng trong bệnh lý, x|c định c|c allelle của những gien n{y có hậu quả g}y bệnh
hay l{m tăng nhạy cảm của c| thể với c|c yếu tố môi trường g}y bệnh.

Các nghiên cứu về các tính trạng định lượng thường sử dụng c|c chỉ số đo đạc, x|c
định ph}n phối chuẩn (hay ph}n phối Gauss), x|c định giới hạn bình thường của c|c chỉ
số đó, nghiên cứu độ tương quan v{ hệ số di truyền của một tính trạng.

Phân phối chuẩn l{ giản đồ số lượng c| thể trong d}n số (trục y) mang một gi| trị đo
lường (trục x) tạo th{nh hình cong dạng chuông. Trong ph}n phối bình thường, vị trí
đỉnh của giản đồ v{ hình dạng giản đồ được x|c định bởi 2 yếu tố: gi| trị trung bình (μ)
v{ phương sai (σ2) (phương sai l{ bình phương của độ lệch chuẩn, standard deviation,
viết tắt l{ SD). Mọi gi| trị sinh lý, sinh hóa đều có thể được x|c định gi| trị trung bình v{
phương sai trong một d}n số x|c định.
Năm học 2015 - 2016 Page 4 of 9
Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Bộ môn Mô Phôi – Di truyền

Giới hạn bình thường l{ một kh|i niệm cơ bản trong y khoa. Với c|c tính trạng định
lượng, một c| thể chỉ được xem l{ có biểu hiện bất thường khi số đo của tính trạng n{y
vượt qu| một giới hạn trên ph}n phối chuẩn của tính trạng n{y trong d}n số. Giới hạn
của gi| trị bình thường được x|c định l{ nằm c|ch xa gi| trị trung bình qu| hai lần độ
lệch chuẩn (+ 2SD). Với một tính trạng ph}n phối chuẩn, chỉ khoảng 5% d}n số vượt qu|
giới hạn bình thường.

Độ tương quan giữa gi| trị của tính trạng đo được của hai người thuộc cùng gia đình
nói lên bệnh lý có tính gia đình, tính di truyền thật sự hay không.

Hệ số tương quan r (coefficient of correlation) l{ một chỉ số thống kê đo lường mối

quan hệ giữa hai số đo trên của hai c| thể trong cùng một gia đình, dao động từ -1 đến
+1. Hệ số tương quan bằng 0 cho thấy hai số đo trên ho{n to{n độc lập. Hệ số tương
quan dương cho thấy gi| trị của tính trạng đo được ở bệnh nh}n c{ng cao thì gi| trị đó
của người th}n họ cũng cao. Hệ số tương quan }m cho thấy gi| trị của tính trạng đo
được ở bệnh nh}n c{ng cao thì gi| trị đó của người th}n họ c{ng thấp.

Ví dụ: Chỉ số tương quan của chiều cao trung bình cha mẹ v{ chiều cao trung bình con
c|i l{ 0,6.

Để kiểm chứng độ chính x|c của hệ số tương quan, nghiên cứu tính hệ số tương quan
cho tính trạng dấu v}n tay cho kết quả như trong Bảng 2.

Chúng ta thấy dùng hệ số tương quan để đ|nh gi| vai trò của yếu tố di truyền cho một
tính trạng định lượng l{ kh| chính x|c.

Quan hệ Hệ số tương quan thực tế Hệ số tương quan mong

đợi

Sinh đôi đồng hợp tử 0.95 ± 0.07 1.00

Sinh đôi dị hợp tử 0.49 ± 0.08 0.50

Anh chị em ruột 0.50 ± 0.04 0.50

Cha / mẹ v{ con 0.48 ± 0.04 0.50

Cha v{ mẹ 0.05 ± 0.07 0

Bảng 2: Hệ số tương quan của tính trạng dấu v}n tay

Hệ số di truyền h2 (heritability) l{ một chỉ số được sử dụng để định lượng vai trò của
yếu tố di truyền trong một bệnh lý đa yếu tố. Hệ số di truyền có thể rút ra từ nghiên cứu
c|c cặp sinh đôi đồng v{ dị hợp tử, được tính bằng công thức sau:

Năm học 2015 - 2016 Page 5 of 9

Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Bộ môn Mô Phôi – Di truyền

Hệ số di truyền dao động từ 0 (bệnh lý ho{n to{n do yếu tố môi trường) đến 1 (bệnh lý
ho{n to{n do yếu tố di truyền).

Ví dụ: hệ số di truyền của chỉ số khối cơ thể l{ 0,7 đến 0,8, nói lên vai trò quan trọng của
yếu tố di truyền trong bệnh béo phì.

III. MÔ HÌNH "NGƯỠNG BỆNH LÝ"

Trong c|c trường hợp di truyền đa yếu tố, chúng ta không thể tìm ra quy luật logic dạng
Mendel giúp tiên đo|n nguy cơ mắc bệnh của người cùng gia đình với người bệnh, vì
nguyên nh}n g}y bệnh không chỉ do gien.

Quan s|t: Đối với một tính trạng di truyền đa yếu tố (Hình 1):

 Dân số chung có một phân phối chuẩn;

 Dân số các người thân liên hệ độ I với người bệnh có những phân phối khác với phân
phối chuẩn, và khác nhau (phù hợp với lý luận là những người thân ở cấp độ gần nhau
hơn sẽ chia sẻ nhiều allelle chung hơn).
 Ngưỡng giới hạn bình thường (trên hoặc dưới tùy bệnh lý) sẽ là cơ sở để xác định
nguy cơ mắc bệnh của mỗi dạng đối tượng (liên hệ độ I, độ II hay độ III...).
Mô hình "ngưỡng bệnh lý" n{y rất hữu ích trong tham vấn di truyền cho c|c bệnh lý di
truyền đa yếu tố.

Tuy nhiên trong thực tế, khi sử dụng mô hình ngưỡng bệnh lý rút ra từ những nghiên
cứu kha học đ|ng tin cậy, chúng ta vẫn cần lưu ý c|c vấn đề sau:

Mỗi gia đình có thể có nền tảng đột biến riêng trên c|c gien liên quan đến bệnh lý x|c
định, do đó nguy cơ mắc bệnh của c|c đối tượng thuộc một gia đình có thể kh|c với
những nghiên cứu trên diện rộng;

Nguy cơ mắc bệnh của c|c th{nh viên kh|c trong gia đình tăng lên:

 với các gia đình có biểu hiện bệnh lý ở thể nặng, có nhiều hơn một cá thể mắc bệnh...
;
 với các gia đình có hôn nhân đồng huyết thống, trong các cộng đồng nhỏ có tỷ lệ nội
phối cao...

Năm học 2015 - 2016 Page 6 of 9

Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Bộ môn Mô Phôi – Di truyền

Hình 1 : Mô hình "ngưỡng bệnh lý".

IV. TẦM SOÁT VÀ CHĂM SÓC BỆNH NHÂN TOÀN DIỆN

1. Tầm soát

Phần lớn c|c bệnh thường gặp như cao huyết |p, tiểu đường, béo phì, ung thư, bệnh tim
mạch, sa sút trí tuệ... có bệnh sinh phức tạp. Tuy nhiên, với những ph|t hiện mới của di
truyền học ph}n tử, nhiều gien mới tham gia tương t|c (di truyền đa gien) trong những
bệnh lý n{y đ~ được ph|t hiện.

Tầm so|t đột biến điểm của h{ng loạt gien có thể được thực hiện cùng lúc với kỹ thuật
DNA microarray. C|c bộ xét nghiệm DNA microarray "to{n bộ gien" hiện nay (2010) có
thể khảo s|t cùng lúc 105 - 106 SNP trên khắp bộ gien, v{ cũng có thể được "đặt h{ng" để
trở th{nh bộ xét nghiệm chẩn đo|n cho từng bệnh lý riêng biệt.

CGH array có thể tầm so|t c|c CNV (copy number variation) từ v{i Kb trở lên v{ có gi|
trị tầm so|t cao hơn NST đồ cho c|c bất thường cấu trúc dạng mất đoạn, nh}n đoạn.

Sự ph|t triển của c|c kỹ thuật chẩn đo|n nói trên cho phép chúng ta khảo s|t nhiều
nguyên nh}n di truyền cùng lúc, rất thích hợp với c|c bệnh lý di truyền đa yếu tố
(thường chịu ảnh hưởng của nhiều gien, mỗi gien đóng góp một phần nhỏ trong biểu
hiện bệnh lý).

2. "Y học cá thể hóa"

Năm học 2015 - 2016 Page 7 of 9

Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Bộ môn Mô Phôi – Di truyền

Thông tin về bộ gien của mỗi c| thể ng{y c{ng dễ thu thập được với một chi phí hợp lý,
kết hợp với bệnh sử gia đình, y học ng{y nay dần hướng đến "y học c| thể hóa"
(personalized medicine), với tư tưởng chủ đạo l{: mỗi bệnh nh}n l{ duy nhất.

Những c}u hỏi cần đặt ra trong suy luận chẩn đo|n l{:

 Vì sao người bệnh nhân này biểu hiện bệnh lý A vào thời điểm này?
 Cách điều trị nào sẽ hiệu quả nhất với bệnh lý A trên bệnh nhân này?
"Y học c| thể hóa" bao gồm c|ch thức tiếp cận, chẩn đo|n, lựa chọn phương thức điều
trị, tham vấn, x|c định nguy cơ... cho phù hợp nhất với từng bệnh nh}n.

Dược di truyền (pharmacogenetics) l{ một ph}n ng{nh mới ph|t triển, nghiên cứu hiệu
quả của thuốc tùy theo nền tảng di truyền của mỗi bệnh nh}n.

V. VI DỤ BỆNH LÝ ĐA YẾU TỐ THƯỜNG GẶP

1. Bệnh tiểu đường type 1

Bệnh tiểu đường chia l{m hai nhóm chính: type 1 (chiếm 10% c|c trường hợp) v{ type 2
(chiếm 88% c|c trường hợp).

Tần suất bệnh tiểu đường type 1 l{ 1/500 ở người da trắng, hơi thấp hơn ở người da
đen v{ da v{ng.

Tiểu đường type 1 có c|c đặc điểm sau:

 xuất hiện ở người trẻ

 do bất thường hoạt động các tế bào β của tụy (do phá hủy các tế bào β do tự miễn là
thường gặp nhất; đột biến gây mất chức năng hay giảm sản xuất insuline hiếm gặp).
 thiếu insuline khiến glucose từ máu không vào được tế bào để cung cấp năng lượng.
Lượng glucose tăng cao trong máu gây ra nhiều biến chứng mắt, tim, não, thận...
C|c triệu chứng l}m s{ng của tiểu đường type 1 bao gồm:

 Khát nước
 Tiểu thường xuyên
 Cảm thấy rất đói hoặc mệt mỏi
 Giảm trọng lượng mặc dù ăn ngon miệng
 Vết thương lành chậm
 Khô da, ngứa da
 Mất cảm giác ở bàn chân hoặc cảm giác châm chích
 Giảm thị lực.
 Buồn nôn
 Ói mửa

Năm học 2015 - 2016 Page 8 of 9

Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Bộ môn Mô Phôi – Di truyền

Nguy cơ tương đối của anh chị em ruột người bị tiểu đường l{ gấp 35 lần d}n số chung,
cho thấy vai trò rất quan trọng của yếu tố di truyền trong bệnh lý n{y. Lần lượt c|c gien
DRB1, DQB1 (thuộc nhóm c|c yếu tương hợp mô loại II), CTLA4, PTPN22, cũng như một
số đột biến trong vùng điều hòa của chính gien quy định insuline... đ~ được chứng minh
liên quan tới bệnh lý n{y.

Tuy nhiên, di truyền không phải yếu tố duy nhất quyết định bệnh tiểu đường type 1, vì
hệ số tương quan giữa đường huyết của c|c cặp sinh đôi đồng hợp tử l{ 40%; không
phải l{ 100% như trong trường hợp những tính trạng ho{n to{n quy định bởi di truyền.

2. Bệnh Alzheimer

Bệnh Alzheimer l{ một bệnh lý tho|i hóa thần kinh có tần suất từ 1% đến 2% d}n số.
Đ}y l{ nguyên nh}n g}y ra sa sút trí tuệ h{ng đầu ở người gi{.

Về mặt vi thể, trong mô n~o bệnh nh}n Alzheimer có dấu hiệu tích tụ bất thường những
mảng β-amyloid v{ c|c đ|m rối (c|c sợi mảnh protein TAU bị biến đổi trở th{nh dạng
xoắn).

Triệu chứng l}m s{ng:

 Tính hay quên liên tục và tăng dần;

 Khó khăn trong suy nghĩ trừu tượng;
 Khó khăn trong tìm kiếm ngôn từ chính xác để diễn đạt;
 Mất định hướng;
 Mất khả năng phân tích và suy xét;
 Khó khăn trong thực hiện các công việc quen thuộc;
 Thay đổi nhân cách.
C|c yếu tố nguy cơ đ~ được chứng minh l{ tuổi, giới, v{ tiền sử gia đình.

Về mặt di truyền, đ~ có 4 gien được ph|t hiện liên quan đến bệnh Alzheimer: APP,
PSEN1, PSEN2 v{ APOE. Đột biến c|c gien n{y di truyền kiểu Mendel. H{ng trăm gien
ứng viên kh|c đang được nghiên cứu, trong đó có v{i gien đ~ có nhiều bằng chứng liên
quan đến bệnh lý n{y.

Ngo{i ra, còn một loại bệnh lý Alzheimer thường gặp, ph|t bệnh trễ (khoảng sau 60
tuổi), không di truyền kiểu Mendel v{ cho thấy ảnh hưởng mạnh của yếu tố môi trường.
Nguy cơ tương đối cho anh chị em ruột của người bệnh l{ 4 - 5 lần so với d}n số chung.
Tương hợp giữa c|c cặp sinh đôi đồng hợp tử khoảng 50% v{ giữa c|c cặp sinh đôi dị
hợp tử khoảng 18%.

Năm học 2015 - 2016 Page 9 of 9