autor: prof.

Branka Popović

Neklasično nasleđivanje monogenskih osobina

Pored klasičnog načina nasleđivanja monogenskih osobina, određene monogenske

osobine mogu se nasleđivati uz izvesna odstupanja od Mendelovih pravila – neklasično.
Specifičnosti neklasičnog nasleđivanja mogu se ogledati u nasleđivanju gena i to: samo od
jednog roditelja, u metilisanom stanju od jednog roditelja, sa sve težim fenotipskim efektom
kroz generacije, preko mitohondrija ili Y hromozoma, i sa različitim ispoljavanjem kod
polova. Svi navedeni mehanizmi mogu biti posledica nekog od sledećih tipova neklasičnog
nasleđivanja kod čoveka:

- Uniparentalna dizomija
- Genomski imprinting
- Anticipacija
- Mitohondrijsko nasleđivanje
- Somatički mozaicizam
- Gonadni mozaicizam
- Holandrično nasleđivanje

Uniparentalna dizomija predstavlja proces nasleđivanja para homologih

hromozoma poreklom samo od jednog roditelja. Pa tako, ukoliko su od jednog roditelja
nasleđene dve kopije jednog od homologih hromozoma u pitanju je uniparentalna
izodizomija, a ukoliko se od jednog roditelja, naslede dva homologa hromozoma koji čine
par, u pitanju je uniparentalna hetrodizomija. Slika 9.1.

Slika 9.1. Uniparentalna dizomija

Do uniparentalnih dizomija dolazi usled izbegavanja formiranja trizomičnih (2n+1) i
monozomičnih (2n-1) zigota. Kako se u mejozi može formirati aberantan gamet sa dve
kopije istog hromozoma, u kombinaciji sa normalnim gametom koji ima jednu kopiju
određenog hromozoma, može doći do nastanka zigota sa tri kopije istog hromozoma
(2n+1). U cilju održavanja normalnog diploidnog seta, tokom mitoza ranih embrionalnih
ćelija gubi se prekobrojni (treći) hromozom poreklom iz normalnog gameta. Posle gubitka
suvišnog hromozoma može doći do formiranja zigota sa dve kopije hromozoma jednog para,
ali poreklom od jednog roditelja (heterodizomija ili izodizomija). Sa druge strane, gamet sa
nedostatkom jednog hromozoma u kombinaciji sa normalnim gametom, dovodi do
formiranja zigota sa nedostakom jednog od hromozoma iz para, pa se manjak hromozoma
nadoknađuje udvajanjem jedne prisutne kopije hromozoma, a što rezultuje tzv.
izodizomijom. Na osnovu navedenog, u određenim slučajevima mogu se ispoljiti recesivna
oboljenja kao posledica uniparentalne dizomije. Pa tako na primer, moguće je da otac sa
hemofilijom u braku sa zdravom ženom, ima sina sa hemofilijom (usled heterodizomije sin
nasleđuje X i Y hr. od oca), ili zdravi roditelji (Aa x AA), pri čemu je samo jedan
prenosilac cistične fibroze, mogu da imaju dete sa cističnom fibrozom. Primeri
uniparentalne dizomije su i: Prader- Willi sindrom i Angelmanov sindrom.
Genomski imprinting predstavlja različitu ekspresiju pojedinih gena u zavisnosti od
od njihovog roditeljkog porekla. U somatskim ćelijama žena i muškaraca, postoje specifični
setovi gena, koji poseduju jednu kopiju nasleđenog metilisanog (imprintovanog) gena, dok
je drugi alel iz para nasleđen u nemetilisanom stanju. Nasleđeni metilisani gen može da
vodi poreklo od oca ili majke i neaktivan je, dok je drugi alel iz para aktivan. Do kontrole
ekspresije gena putem metilacije jednog alela iz para, dolazi kod oko 100 humanih gena,
koji su uglavnom organizovani u grupe i formiraju imprintovane regione na različitim
hromozomima. Slika 9.2.

Slika 9.2. Ekspresija gena pod kontrolom jednog metilisanog alela

Slika 9.3. Promena metilacionog statusa genoma u toku razvića

Pored stalno prisutnih nasleđenih metilisanih gena u genomu čoveka (genomski
imprinting), metilacioni status genoma može se menjati kroz vreme tokom razvića. Sam
proces metilacije ima važnu ulogu u regulaciji ekspresije gena tokom gametogeneze,
embrionalnog razvoja i u somatskim ćelijama tokom života. Pa tako, u gametogenezi prvo
dolazi do demetilacija kompletog genoma a potom do njegove metilacije, i to u većoj meri
u spermatozoidima nego u oocitama (sintetišu brojne proteine i RNK). Zatim, u zigotu i
ranim fazama embrionalnog razvića, zbog aktivnosti sopstvenog genoma dolazi do
demetilacije hromatina, da bi dalje tokom diferencijacije ćelija u embriogenezi došlo do
postepene metilacije određenih segmenata hromatina. Specifičan obrazac metilacije gena
uspostavljen u somatskim ćelijama prenosi se putem mitoza na novoformirane telesne
ćelije. Isto tako, metilacioni status gena može se naknadno menjati u skladu sa
metaboličkim promenama koje se dešavaju u samim ćelijama. Slika 9.3.
Kada je u pitanju fenomen genomskog imprintinga, u somatskim ćelijama žena i
muškaraca, postoje specifični skupovi gena, koji poseduju jednu kopiju imprintovanog
gena, poreklom od oca ili majke, dok drugi alel iz para (bez metilacije) ima normalnu
ekspresiju. Određeni skup metilisanih gena prenosi se putem mitoza kroz generacije
somatskih ćelija, pa se na taj način dobijaju identične ćelije u pogledu načina metilisanosti
gena. Dok se u somatskim ćelijama održava imprinting određenih gena, u gametogenezi
žena i muškaraca dolazi do demetilacije svih gena (brisanje imprintinga) i ponovne
metilacije određenih gena u gametima, po obrascu specifičnom za pol. Na ovaj način se u
gametima majke i oca metilišu različiti tipovi gena. Slika 9.4.

Slika 9.4. Genomski imprinting

Pa tako, u gametogenezi muškarca dolazi do demetilacije svih gena u diploidnim ćelijama,
kako onih nasleđenih od njegovog oca tako i onih nasleđenih od majke. Zatim se u
spermatogenezi na haploidnom setu hromozoma, ponovo uspostavlja inaktivacija
određenog skupa gena na različitim hromozomima, po obrascu koji je specifičan za muški
pol. Na taj način svi spermatozoidi imaju isti skup nasleđenih nekaktivnih (metilisanih)
gena. Po istom principu kontrolisana je inaktivacija specifičnog skupa gena u toku
gametogeneze kod ženskog pola. Pošto su u zigotima prisutni specifični setovi metilisanih
gena nasleđenih od oca i majke, oni će biti preneti u istoj formi preko embrionalnh ćelija,
na buduće somatske ćelije. Dakle, u somatskim ćelijama prisutan je određen broj gena (oko
100) čija je ekspresija kontrolisana tako što je jedna genska kopija neaktivna (majčin ili
očev imprinting), dok je druga kopija aktivna (očev ili majčin gen).
Primeri nasleđivanja putem genomskog imprintinga, predstavljaju nasledna
oboljenja Prader Willi sindrom (PW) i Angelmanov sindrom (AS). Oba sindroma se
mogu povezati sa promenom u ekspresiji dve grupe blisko lociranih gena na hromozomu
15, Slika 3.3a, b. U normalnim ćelijama, u regionu 15q11-13, nalazi se imprintovan genski
skup za PW poreklom od majke i aktivan PW genski region poreklom od oca. Takođe, u
istom regionu 15q11-13, nalazi se imprintovan genski skup za AS poreklom od oca i
aktivan AS genski region poreklom od majke. Do razvoja PW sindroma, u oko 70%
slučajeva dolazi usled delecije aktivnog genskog regiona sa hromozoma 15 poreklom od
oca, pošto je u ćelijama već prisutan neaktivni, imprintovani genski region hr. 15 koji se
nasleđuje od majke. U izvesnim slučajevima (oko 20%), do PW sindroma može doći usled
uniparentalne dizomije majčinih hromozoma 15, koji nose dve kopije nasleđenih neaktivnih
PW gena. Po istom principu, dolazi do razvoja Angelmanovog sindroma, kod oko 70%
slučajeva, putem delecije AS genskog regiona na 15q11-13 poreklom od majke, pošto u
ćelijama ostaje prisutan isti, ali neaktivni, region na 15q poreklom od oca. Takođe, kod 5%
slučajeva, uniparentalna dizomija očevih hromozoma 15 sa dve kopije AS metilisanih gena
može dovesti do razvoja ovog sindroma. Slika 9.5.
Fenotipske karakteristike osoba sa Prader Willi sindromom su hipotonija, gojaznost,
male šake i stopala, hipogonadizam, mentalna zaostalost i dr. Fenotipske karakteristike
osoba sa Angelmanovim sindromom su otežan govor, zastoj u razvoju, mentalna zaostalost,
hiperaktivnost, napadi smeha i dr.

Slika 9.5. Mehanizmi nastanka Prader-Villi i Angelman sindroma

Anticipacija predstavlja pojavu ispoljavanja monogenskih oboljenja, u težim
kliničkim formama i u ranijim godinama života kod dece u odnosu na roditelje, usled
ekspanzije trinukleotidnih ponovaka (dinamičke mutacija).
Prisustvo većeg broja uzastopnih tripleta unutar određenih gena je normalna pojava i
takvi aleli ne dovode do razvoja bolesti. Geni sa normalnim brojem ponovaka se stabilno
prenose preko gameta na zdravo potomstvo. Međutim, ako se kod zdravih roditelja tokom
gametogeneze poveća broja tripleta u genima, dolazi do formiranja gameta koji imaju
nestabilne gene, tj. alele sklone mutacijama (tzv. premutacije). Nosioci premutacija (zdravi
ili sa blagim simptomima bolesti) imaju povećan rizik da dobiju bolesno potomstvo jer
poseduju nestabilne gene, odnosno gene sklone umnožavanju tripleta u toku gametogeneze.
Kada broj tripleta u nestabilnim genima pređe određeni prag dolazi do ispoljavnja bolesti, i
takve osobe mogu da prenesu svoje nestabilne gene sa još većim brojem ponovaka sledećoj
generaciji. Zbog postepenog povećanja ponovaka u genima koji se nestabilno prenose kroz
generacije, bolest se ispoljava u sve težoj formi i ranijem životnom periodu.
Za svako nasledno oboljenje koje je posledica dinamičkih mutacija, postoji određen
broj ponovaka koji određuju normalan fenotip, kao i stanja premutacija i mutacija. Na
primer, normalan gen za Hantingtonovu horeu ima do 26 CAG ponovaka, gen sa
premutacijom 27-36, a gen za oboljenje preko 40 ponovaka. Do umnožavanja tripleta
nukleotida može doći u promotoru, egzonima, intronima i terminacionoj sekvenci gena, pri
čemu su ekspanzije ponovaka veće u nekodirajućem delu gena (i oko 2000) nego u
kodirajućem (oko 40). Dinamičke mutacije u egzonima dovode do produkcije abnormalnih
proteina, dok ukoliko su locirane u nekodirajućim segmentima dovode do narušavanja
procesa transkripcije, obrade iRNK i translacije. Primeri nekih naslednih oboljenja, koja su
posledica dinamičkih mutacija i koja najčešće pogađaju centralni i periferni nervni sistem
su: Hantingtonova horea, Spinocerebralna atrofija, Fridrajhova ataksija, Fragilni X
sindrom i miotonička distrofija. Slika 9.6.

Slika 9.6. Tipovi dinamičkih mutacija

Hantingtonova horea je autozomno dominantno neurološko oboljenje, koje nastaje

kao posledica umnožavanja CAG tripleta (40 do 120 kopija) u egzonu hantingtin gena.
Produkt hantingtin gena usled ekspanzije CAG poseduje veći broj uzastopno povezanih
glutamina u određenom delu proteina, a što za posledicu ima nagomilavanje proteina u
nervnim ćelijam i poremećaj njihove funkcije. Degeneracija nervnih ćelija usled ekspanzije
CAG u datom genu, dovodi do nevoljnih pokreta i psihijatrijskih problema.
Spinocerebralna atrofija može biti posledica preko 30 različitih mutacija, pri čemu jednu
podgrupu mutacija čine i ekspanzije CAG (40-80 kopija) u egzonu ataksin gena. Produkt
ataksin gena je specifična proteaza koja formira proteinski kompleks (proteozom), koji ima
ulogu u degradaciji nepotrebnih ćelijskih proteina. Kao i kod Hantingtonove horee mutacije
ovog gena za posledicu imaju nagomilavanje nepotrebnih ćelijskih molekula. Ovo
autozomno dominantno oboljenje dovodi do progresivne atrofije moždanog stabla i malog
mozga.
Hantingtonova horea i spinocerebralna atrofija označavaju se i kao poliglutaminske
bolesti. Za oba oboljenja je karakteristično da se javljaju ranije i u težoj kliničkoj formi,
ukoliko se nasleđuju od oca, jer su ovi geni zbog brojnih mitotičkih deoba u
spermatogenezi nestabilniji nego u oogenezi.
Fridrajhova ataksija je autozomno recesivno oboljenje, koje nastaje usled
umožavanja GAA tripleta (preko 100 kopija) u intronu frataksin gena za protein koji je
uključen u sintezu ATP-a i metabolizam Fe u mitohondrijama. Usled ekspanzije tripleta u
oba alela ili ekspanzije u jednom i mutacije u drugom alelu, dolazi do kondenzacije DNK u
regionu frataksin gena. Na ovaj način se remeti transkripcija, usled čega dolazi do
smanjenja ili blokade sinteze proteina frataksina. Nedovoljna količina ovog proteina vodi
ka uvećanju Fe u mitohondrijama, a samim tim i do povećane produkcije slobodnih
radikala. Oksidativna oštećenja ćelija i narušena produkcija ATP-a pre svega pogađaju
nervne ćelije kičmene moždine i perifernih nerava.
Fragilni X sindrom je X recesivno oboljenjenje koje nastaje usled ekspanzije CGG
ili CCG tripleta (preko 200 kopija) u promotoru FMR1 gena (Fragile Mental
Retardation) na terminalnom delu X hromozoma. Ekspanzija tripleta dovodi do
hipermetilacije FMR1 gena u promotoru, čime se smanjuje ekspresija gena za protein koji
je uključen u formiranje nervnih sinapsi. Takođe, ovaj tip ekspanzije dovodi do pojave tzv.
fragilnog mesta na terminalnom delu X hr. i do ispoljavanja oboljenja pod nazivom-X
vezana mentalna retardacija.
Miotonička distrofija (DM1) je autozomno dominantno oboljenje koje je posledica
umnožavanja CTG tripleta (preko 80-2000 kopija) u nekodirajućoj terminacionoj
sekvenci gena za miotonin protein kinazu. Protein miotonin kinaza ima ulogu u
intercelularnom prenosu signala za kontrakcije skeletnih i srčanih mišićnih ćelija.
Transkricijom ovakvih gena nastaju iRNK sa ekspanzijom CUG i koje vezujući se za
proteine obrade, formiraju agregate koji blokiraju splajsing brojnih drugih iRNK u
mišićnim ćelijama. Fenotipske karakteristike ovog oboljenja su: progresivna mišićna
slabost, kardiomiopatija i brojne dodatne udružene anomalije.

Kao što je navedeno, jedna od specifičnosti neklasičnog nasleđivanja može biti i

različito ispoljavanje poremećaja u zavisnosti od kog roditelja je nasleđen mutirani gen.
Ovaj fenomen je zabeležen i kod oboljenja koja su posledica dinamičkih mutacija. Na
primer, za razliku od Hantingtonove hore i Spinocerebralne atrofije, poremećaji -
Fridrajhova ataksija, Fragilni X sindrom i miotonička distrofija, nasleđuju se u težoj formi i
u ranijim godinama života u svakoj sledećoj generaciji, ukoliko se mutirani gen nasleđuje
od majke. Jedno od objašnjenja ovog fenomena, zasniva se na pretpostavci da se veće
ekspanzije tripleta u nekodirajućim regionima gena, zadržavaju u većim ćelijama oocitama,
u odnosu na spermatozoide koji mogu da nose manje ekspanzije.
Mitohondrijsko nasleđivanje predstavlja nasleđivanje oboljenja koja su posledica
mutacija gena na cirkularnoj, dvolančanoj mitohondrijskoj DNK. Mitohondrijska DNK
(93% kodirajuća), veličine 16,5kb, specifična je po malom broju gena (37), pri čemu je
svega 13 gena za proteine (bez introna), 22 gena za tRNK i 2 gena za rRNK. S obzirom na
mali broj mitohondrijskih gena za proteine koji imaju ulogu u oksidativnoj fosforilaciji, u
ovaj metabolički proces uključen je i znatno veći broj proteina kodiranih jedarnim genima, i
koji svoju ulogu ostvaruju nezavisno ili udruženi sa mitohondrijskim proteinima.
Mitohondrijska DNK ima veću stopu mutacija u odnosu na jedarnu DNK, jer je izložena
dejstvu endogeno formiranih slobodnih radikala, kao posledica procesa oksidativne
fosforilacije. Stopa mutacija mitohondrijske DNK koja je oko deset puta veća u odnosu na
stopu mutacije jedrane DNK, može biti posledica odsustva zaštitnih histonskih proteina,
kao i mehanizama za reparaciju DNK.
U proseku, jedna somatska ćelija ima oko 100 mitohondrija i oko 1000 kopija
mitohondrijske DNK (10 kopija po mitohondriji). Sve mitohondrije u somatskim ćelijama
čoveka, bez obzira na pol, poreklom su od majke. Pošto u toku fertilizacije zigot dobija
mitohondrije od oocite, putem brojnih mitotičkih deoba u embriogenezi mitohondrije se
prenose na embrionalne ćelije tj. buduće somatske. Samim tim, oboljenja koja su posledica
genskih mutacija na mitohondrijskoj DNK, uvek i isključivio se prenose preko majke i to
svim potomcima oba pola. Kao posledica mutacija u genima na mitohondrijskoj DNK,
dolazi do poremećaja u produkciji ATP-a, i to pre svega u ćelijama koje zahtevaju veliku
količinu energije (mišićne i nervne ćelije). Iz tog razloga mitohondrijske bolesti češće
pogađaju CNS i muskulaturu, i mogu dovesti do nekih od sledećih sindroma: Leberove
optičke neuropatije (progresivno slepilo), MELAS sindroma (oštećenje mišićnog i
nervnog sistema, Miopatija, Encefalomiopatija, Laktoacidoza, epizode nalik moždanom
udaru-"Stroke"), mioklonične epilepsije, itd.
Simptomi mitohondrijskih bolesti mogu varirati kod različitih osoba, usled prisustva
određenog procenta mitohondrija sa i bez mutacija u somatskim ćelijama jednog tkiva. Pa
tako, veća zastupljenost mitohondrija sa mutacijama u ćelijama određuje teže simptome
bolesti i obrnuto. Prisustvo mitohondrija sa i bez mutacija u somatskim ćelijama označava
se kao heteroplazmija, dok se prisustvo mitohondrija istog tipa označava kao
homoplazmija. Slika 9.7. S obzirom da ćelije koje ulaze u mitozu vrše raspodelu
mitohondrija po principu slučajnosti na ćerke ćelije, to znači da jedna od ćelija može da
dobije više mitohondrija sa mutacijom, a druga više normalnih mitohondrija. Takođe, da bi
se ispoljile mitohondrijske bolesti, udeo mitohondrija sa mutacijom u ćelijama mora da
pređe određeni prag.

Slika 9.7. Mitohondrijska oboljenja određena odnosom organela

sa i bez mutacija na
mitohondrijskoj DNK
Prema tome, majka mora da ima određeni prag mitohondrija sa mutacijama da bi se kod nje
ispoljila bolest, dok će sva njena deca biti bolesna sa simptomima koji mogu varirati u
zavisnosti od udela mitohondrija sa mutacijama u njihovim somatskim ćelijama. Sa druge
strane, ukoliko su mitohodrijske bolesti posledica mutacija jedarnih gena, takva oboljenja
se nasleđuju autozomno-recesivno.

Mozaicizam predstavlja pojavu dve ili više genetički različitih ćelijskih linija u
organizmu. U zavisnosti od tipova ćelija u kojima se dešavaju genetičke izmene (mutacije,
numeričke ili strukturne aberacije), mozaicizam može biti somatički i gonadni. Slika 9.8.
Ukoliko do genske mutacije dođe ranim fazama embriogeneze, ona može biti
prisutna u pojedinim somatskim i pojedinim germinativnim ćelijama jednog organizma.
Međutim, ukoliko se mutacija desi kasnije u embriogenezi, ona može biti prisutna samo u
nekim somatskim ili samo u nekim germinativnim ćelijama.

Slika 9.8. Mehanizam nastanka somatskog i gonadnog mozaicizma

 Somatički mozaicizam na genskom nivou predstavlja prisustvo mutacije u
pojedinim somatskim ćelijama određenih tkiva (npr. koža, vezivno tkivo). Ove mutacije
mogu se desiti u toku embriogeneze (rane ili kasne) ili postnatalno. Formirane ćelije sa
genskom mutacijom, brojnim mitotičkim deobama daće populaciju istih genetički
izmenjenih ćelija, koje će zajedno sa normalnim ćelijama ući u sastav jednog tkiva. Na ovaj
način u jednom tkivu mogu se naći dve različite ćelijske linije (sa mutacijom i bez
mutacije).
Kao posledica somatskog genskog mozaicizma, dolazi do ispoljavanja blažih
simptoma bolesti. Kao primeri somatskog mozaicizma mogu se navesti sledeći poremećaji:
neurofibromatoza tip 1 (prisustvo braon kožnih lezija i neurofibroma na pojedinim
delovima kože), Marfanov sindrom (dugi ekstremiteti i prsti, fleksibilni zglobovi i
rastegljiva koža na jednoj strani tela), kao i različita obojenost očiju, pigmentisanost kože ili
kose.
Gonadni ili germinativni mozaicizam predstavlja prisustvo genske mutacije u
određenom procentu germinativnih ćelija u gonadama, dok somatske ćelije organizma ne
poseduju istu mutaciju. Do ovih mutacija može doći u toku rane ili kasne embriogeneze, pri
čemu se mitotičkim deobama formiraju gonade sa dva tipa germinativnih ćelija (sa i bez
mutacije). Prema tome, ako jedan od normalnih roditelja (bez somatske mutacije) ima
gonadni mozaicizam, a drugi roditelj je normalnog genotipa, tada oni mogu imati decu sa
normalnim genotipom i obolelu decu sa nasleđenom genskom mutacijom. Do ove pojave
dolazi u zavisnosti od toga da li deca nasleđuju germinativnu mutaciju, koje je prisutna u
određenom procentu polnih ćelija roditelja sa gonadnim mozaicizmom. Na ovaj način se
mogu ispoljiti određene nasledne bolesti kod dece inače zdravih roditelja, kao što su:
ahondroplazija, osteogeneza imerfekta, hemofilija, Dišenova distrofija, itd.

Holandrično nasleđivanje predstavlja nasleđivanje mutacija preko Y hromozoma

sa oca na muško potomstvo, jer sinovi od očeva nasleđuju Y hromozom. Na Y hromozomu
nalazi se oko 200 gena, pri čemu najveći deo hromozoma (95%), koji obuhvata oba kraka,
nosi uglavnom gene za razvoj muškog pola i ne ulazi u rekombinaciju sa X hr. Gen koji
učestvuje u diferencijaciji testisa nalazi se na p kraku Y hromozoma i naziva se SRY
region ("Sex determining Region Y"), dok se na dugom q kraku nalaze geni uključeni u
regulaciju spermatogeneze – tzv. azofaktori (AZFa, AZFb, AZFc). Slika 9.9.

Slika 9.9. Genski lokusi na X i Y hromozomu

Kada je u pitanju razvoj polnosti kod čoveka, od neodređenih gonada embriona, pod
kontrolom SRY regiona, koji je aktivan od šeste nedelje razvića, razvijaju se muške
gonade, dok odsustvo SRY regiona dovodi do razvoja ženskih gonada. Pod kontrolom SRY
gena sintetiše se protein TDF, faktor diferencijacije testisa ("Testis Determinated
Factor"), koji ima ulogu transkripcionog faktora. Ovaj faktor dovodi do aktivacije
određenih gena koji su smešteni na Y hr. i autozomima, a koji su uključeni u diferencijaciju
primarnih i sekundarnih polnih karakteristika muškaraca. Ključni autozomni geni za razvoj
muškog pola čiju ekspresiju reguliše TDF su SOX9 gen (za formiranje testisa) na hr.17 i
SF1 gen (za sintezu steroidnih hormona) na hr.9. Mutacije u SRY genu i genima za
azofaktore mogu dovesti do oligospermije (smanjena produkcija spermatozioda) koja se
nasleđuje preko muškog potomstva date porodice ili do azospermije (odsustvo produkcije
spermatozoida). Takođe, na Y hromozomu se pored ključnog gena za formiranje gonada,
SRY gena, nalaze i geni za neka somatska svojstva, kao što su geni za rast kostiju,
formiranje gleđi, ćelijsku deobu, dlakavost ušiju itd.
Na terminalnim delovima gornjeg (p) i donjeg (q) kraka Y hromozoma, nalaze se
regioni sa genima koji imaju svoje parove na homologom X hromozomu, tzv.
pseudoautozomni regioni (PAR) i koji čine 5% Y hromozoma. Na PAR regionima nalaze
se geni za neka somatska svojstva koja se ispoljavaju kod oba pola. Terminalni delovi X i Y
hr. sa PAR regionima su međusobno homologi i sinapsiraju, pri čemu su u rekombinaciju
češće uključeni PAR regioni na gornjem kraku. Za razliku od nasleđivanja gena na većem
dela Y hromozoma, nasleđivanje gena lociranih u PAR regionima slično je nasleđivanju
autozomnih gena. U određenim slučajevima, usled nepravilnog crossing overa može doći
do premeštanja SRY gena, koji se nalazi u blizini PAR regiona na p kraku, sa Y na X hr. u
mejozi oca. Posledica ovoga je reverzije pola: 46, XX muškarci (jer na X hr. imaju SRY
gen) i 46, XY žene (jer na Y hromozomu nemaju SRY gen ili je mutiran). Slika 9.10.

Slika 9.10. Crossing-over između PAR regiona X i Y hromozoma

46,XX muškarci imaju gonade i sekundarne polne karakteristike muškog pola, ali su sterilni
zbog neposedovanja AZO faktora za spermatogenezu sa q kraka Y hromozoma. Isto tako,
46, XY žene, imaju ovarijume i slabo razvijene sekundarne polne karekteristike ženskog
pola, ali su sterilne, jer se po rođenju uočava degeneracija folikula. Takođe, usled mutacije
u genu za receptor za testosteron na X hr., dolazi do odsustva receptora čija je uloga da
vežu testosteron, pa se usled date mutacije kod muškaraca (46,XY) sa prisutnim gonadama
i produkcijom testosterona razvijaju ženske sekundarne polne karakteristike. Ovakav
fenotip označen je kao testikularna feminizacija.
Za razliku od Y hromozoma, X hromozom poseduje veći broj gena (preko 1000).
Kao kod XY hr. i na terminalnim delovima XX hr., na oba kraka, nalazi se dupla doza
aktivnih gena smeštenih u PAR regionima, kako aktivnog tako i neaktivnog X hr. Kod žena
u embrionalnom periodu dolazi do inaktivacije jednog X hromozoma. Proces inaktivacije X
hr. regulisan je genom u Xq13 regionu, koji predstavlja inaktivacioni centar pod nazovom
XIST (X Inactivation Specific Transcript). Ovaj gen se prepisuje u XIST RNK. XIST
RNK ima ulogu u kondenzaciji (heterohromatinizaciji), kao i u inaktivaciji putem metilacije
najvećeg dela DNK X hromozoma. Međutim, ovom inaktivacijom nisu obuhvaćeni PAR
regioni i neki drugi regioni inaktivnog X hr (oko 20% gena je aktivno na
inaktivnom X hr.), pa zbog toga normalne žene imaju duplu dozu određenih aktivnih gena,
na oba X hr., u poređenju sa jednom dozom kod osoba sa Tarner sindromom.
Diferencijacija ovarijuma nalazi se pod kontrolom jednog hromozoma tokom
embriogeneze, dok je za oogenezu neophodno prisustvo i gena sa drugog X hr., i gena
smeštenih na autozomima, pa samim tip usled odsustva drugog X hr. kod žena sa Tarner
sindromom dolazi do degeneracije folikula i gonada, odnosno razvoja sterilnosti. Slika
9.11.

Slika 9.11. Inaktivacija X hromozoma

Nasleđivanje monogenskih osobina u zavisnosti od pola

Do neravnomerne zastupljnosti određenih monogenskih osobina kod oba pola može

doći iako su geni prisutni na autozomima i X hromozomu. Pa tako, neke monogenske
osobine čoveka pod kontrolom gena sa autozoma i X hromozoma mogu se isključivo
ispoljavati: a) kod jednog pola jer je način njihovog ispoljavanja ograničen polom ili b)
sa većom verovatnoćom kod jednog pola u odnosu na drugi.
Osobine čije je nasleđivanje ograničeno polom uslovljene su anatomijom gonada.
Geni za ove osobine iako prisutni kod oba pola, ispoljavaju se samo kod jednog pola i
mogu se nalaziti na autozomima ili na X hromozomu. Primeri ovakvih osobina su facijalni
rast kose, porodična testotoksikoza i testikularna feminizacija. Gen za facijalni rast
kose prisutan je kod oba pola, ali se ispoljava samo kod muškaraca usled izražene
zastupljenosti testosterona, ali ne i kod žena, međutim, žene mogu preneti ovaj gen
sinovima. Po istom principu nasleđuje se autozomno dominantno oboljenje porodična
testotoksikoza (prevremeni pubertet). Kod muškaraca sa ovim poremećajem, usled
prisustva mutacije u genu za receptor za luteinizirajući hormon (LH receptor) dolazi do
formiranja izmenjenog LH receptora u Lejdigovim ćelijama testisa. Mutirani receptor bez
aktivacije od strane LH hormona može proslediti signal za sintezu testosterona. Prevremena
sinteza testosterona, koja nije fiziološki regulisana već je posledica mutacije u genu za
receptor, dovodi do prevremenog puberteta kod muškaraca. Dakle, data osobina će se
ispoljiti samo kod muškraca, dok se kod žena prisutna mutacija ne ispoljava zbog odsustva
ciljnih Lejdigovih ćelija, ali zdrave žene sa datom mutacijom mogu imati bolesno muško
potomstvo. Isto tako, X recesivna mutacija za receptor za testosteron ispoljava se samo kod
muškraca i dovodi do testikularne feminizacije.
Osobine koje se sa većom verovatnoćom ispoljavaju kod jednog pola u odnosu
na drugi, nalaze se pod kontrolom gena sa autozoma čiji je način ekspresije regulisan
polnim hormonima. Iako su ove osobine prisutne kod oba pola one mogu imati različit
stepen fenotipske ekspresije u zavisnosti od pola. Na primer, na hr. 15 nalazi se gen za
muški tip ćelavosti koji je kod muškaraca dominantan usled prisustva veće količine
testosterona, dok se kod žena isti gen ponaša kao recesivan zbog manje količine
testosterona. Zapaženo je da se ova mutacija ne ispoljava kod hereozigotnih žena, ali kod
homozigotnih žena se može ispoljiti i dovesti do određenog oblika ćelavosti, i to u blažoj
formi nego kod muškaraca.