Obat DM – dr.

Edy

A. Pancreatic Axis

1. Insulin
Beta-cells secreted due to high blood glucose
levels, leads to the increasing of glucose
uptakes to tissues.
2. Glucagon
Alpha-cell secreted when blood glucose is low,
glucose is relesed from the liver int the blood.

Lipoprotein lipase plays a critical role in breaking

down fat in the form of triglycerides, which are
carried from various organs to the blood by molecules
called lipoproteins.

Lipogenesis also called triglyceride synthesis, is the

process of conversion acetyl-CoA into fatty acid. It
occurs in the presence of high levels of glucose and
ATP. Storage of energy in the form of fats.

B. IDDM (tipe 1)

IDDM/Insulin Dependent Diabetes Melitus merupakan

defisiensi insulin absolut sehingga membutuhkan
insulin eksogen. Disebabkan karena autoimun yang
bersifat heriditer, ada faktor HLA/human leukocyte
antigen, menyerang antibodi sel beta dan dapat
menyebabkan insulitis sehingga sel beta mati. Dapat
pula terjadi remisi treated by immunosuppresive.

Glucose Homeostasis

C. NIDDM (tipe 2)

Noninsuline Dependent DM adalah defisiensi insulin

relatif dipengaruhi bbrp faktor seperti umur dan
kegemukan. Diobati dengan antidiabetik oral
(OAD/OHA) atau insulin.

D. Terapi DM
4 pilar terapi DM: pengaturan diet, farmakologi (oral
antidiabetics atau oral hypoglycemic agents),
olahraga, dan edukasi.
1. Jangka Pendek
Bertujuan untuk menghilangkan dan mencegah
ketoasidosis, meningkatkan daya tahan tubuh
terhadap infeksi, mengembalikan stabilisasi berat
badan.
2. Jangka Panjang
Untuk mencegah komplikasi pada otak, jantung,
ginjal, mata.
(liat punya dr. Agus aja)
E. Insulin
Insulin is a peptide hormone synthesized as a
precursor (pro-insulin) which undergoes proteolytic
cleavage to form a dipeptide (the cleaved polypeptide
remnant is termed protein C). Both are secreted from
the β-cell, normal individuals secrete both insulin and
(but much less) pro-insulin. Type 2s are found to
secrete high levels of pro-insulin (pro-insulin is
inactive) measuring the level of C-protein is a more
accurate estimation of normal insulin secretion in type
2s. Type 1 doesnt have C-protein.
C reactive protein is a sensitive marker of subclinical
inflammation. C-reactive protein is associated with
obesity, diabetes mellitus and increased
cardiovascular risk. The mechanism of elevated CRP
levels could have connections with insulin resistance.
Inflammation seems to have significant role in
pathogenesis of diabetes and cardiovascular disease.
The aim of this study is to show that the subjects with
greater insulin resistance, measured by HOMA-IR have
higher levels of CRP.
Human insulin consists of 51 aa in two chains
connected by 2 disulfide bridges (a single gene
product cleaved into 2 chains during post-
translational modification).
T1/2 ~5-10 minutes, degraded by glutathione-insulin
transhydrogenase (insulinase) which cleaves the
disulfide links. Bovine insulin differs by 3 aas, pork
insulin differs by 1 aa. Insulin is stored in a complex
with Zn2+ ions.
The synthesis and release of insulin is modulated by:
 Glucose (most important), AAs, FAs and ketone
bodies stimulate release.
 Glucagon and somatostation inhibit relases
 α-Adrenergic stimulation inhibits release (most
important).
 β-Adrenergic stimulation promotes release.
 Elevated intracellular Ca2+ promotes release.
Insulin secretion - Insulin secretion in beta cells is
triggered by rising blood glucose levels. Starting with
the uptake of glucose by the GLUT2 transporter, the
glycolytic phosphorylation of glucose causes a rise in
the ATP:ADP ratio. This rise inactivates the potassium
channel that depolarizes the membrane, causing the
calcium channel to open up allowing calcium ions to
flow inward. The ensuing rise in levels of calcium leads
to the exocytotic release of insulin from their storage
granule.

Insulin dibuat oleh sel beta pankreas dan terdapat
8mg/200 unit biological yang siap.
Sediaan insulin ada yang 20, 40, 80, 100, dan 500
Unit/mL dan diberikan 2-4x (dosis) per hari. Diberikan
sebelum makan pagi atau malam, disesuaikan
kebutuhan atau kekurangan insulin. Diberikan dengan
cara injeksi subcutan atau dengan regulator.
Efek samping insulin adalah lipodistrofia (atrofi atau
hipertrofi jaringan subkutis pada daerah injeksi),
alergi, resisten, dan reaksi hipoglikemik.

F. OAD/Oral Antidiabetics

No Golongan Nama Obat

1. Sulphonylurea Acetohexamide,
chlorpropamide,
tolazamide, tolbutamide
Gliclazide, glipizide,
Fungsi dari insulin:
glimidine
- Meningkatkan uptake glukosa leh sel jaringan 2. Biguanide Buformin
(terutama otot dan lemak) Pheformin
- Meningkatkan sintesis glikogen Methformin
- Menghambat lipolisis (memudahkan sintesis lemak) 3. Generasi 1 Tolbutamide, efektif 6-10
- Menurunkan kadar gula dalam darah jam, 3-4x/hr
Acetohexamide, efektif
12-18 jam, 1-2x/hr
Tolazamide, efektif 16-24
jam, 1-2x/hr
Chlorpropamide, efektif
sampai 72 jam, 1x/hr
4. Generasi 2 Glyburide, efektif >24jam,
1x/hr
Glipizide, efektif 16-24
jam, 1-2x/hr

1. Sulphonylurea

Menstimulasi sel beta pankreas sehingga

meningkatkan sekresi insulin; meningkatkan
sensitivitas sel beta terhadap stimuli dan sel jaringan
terhadap insulin, menaikkan utilisasi/uptake glukosa,
menginhibisi sekresi glukagon.
Absorpsi sulphonylurea di usus baik dengan terikat
oleh protein plasma. Memiliki waktu paruh panjang.
Diekskresi oleh ginjal.
Efek samping Sulphonylurea adalah (1)Blood
Dyscrasia: leukopenia, trombositopenia,
agranulositosis (penurunan neutrofil); (2)Reaksi
Alergi: urticaria (skin rash), steven johnson syndrome.
2. Metiglinide
Bekerja cepat dengan aksi yang sama dengan
sulphonylurea. Repaglinide memiliki waktu puncak 1
jam, dengan durasi 5-8 jam. Onset cepat terjadi pada
lonjakan glukosa setelah makan.
Dosis yang diberikan 0.25-4mg dan maksimal
16mg/hr, resiko hipoglikemi karena terlambat makan,
memberi efek pada ginjal dan liver, biasanya
monoterapi atau bisa dikombinasikan dengan
biguanide.
3. Biguanide
Meningkatkan uptake glukosa oleh sel, menurunkan
absorpsi glukosa oleh saluran cerna (mengubah
glukosa menjadi laktat oleh enterosit), menurunkan
glukoneogenesis di liver, menurunkan glukagon
plasma.
Absorpsi di g.i. baik, sedikit terikat protein plasma
(20%), diekskresi oleh ginjal. Metformin 500mg single
dose 3-4 hr + 500 mg 1 mgg + 500 mg s/d dosis max.
2,55g dosis >850 mg diberikan 2-3 x/hr.
Efek samping yang dapat ditimbulkan adalah
(1)Gangguan G.I: metalic state, anoreksia, nausea,
vomitous, abdominal distress, (2)Reaksi alergi,
(3)Disfungsi hepar.
4. Thiazolidinediones
Obatnya rosiglitazone, pioglitazone, mengurangi
hepatotoxic dan induce cytocrome P450. Bereaksi
dengan meningkatkan uptake glukosa otot dan
jaringan lemak, menghambat glukoneogenesis di hati.
Efek sampingnya dapat terjadi hipoglikemi, edema,
dan anemia sedang.
5. Alpha-Glucosidase Inhibitor
Obat: acarbose dan migitol, bekerja sebagai analog
carbs sebagai inhibitor alfa-glukosidase. Efek
sampingnya diare, flatulence, abdominal pain karena
fermentation of unabsorbed carbhydrate by bacteria
in colon.
6. Pramlintid
Analog sistetik amylin, peak 20 menit, durasi
<150menit.
7. Eksenatid
Analog sintetik polipeptida 1 glukagon (GLP-1); injeksi
tambahan pada NIDDM yang diobati dengan
metformin dan sulfonilurea tetapi kadar glukosa
masih kurang optimal. Disuntikkan di lengan,
abdomen, paha, peak 2 jam, durasi berlangsung 10
jam. Dosis 5-10 mikrogram bdd.
Efek sampingnya mual, muntah, diare. Mual akan
berkurang dengan semakin seringnya penggunaan
eksenatid.
8. Sitagliptin
Inhibitor dipeptil peptidase-4 (DPP-4) adalah enzim
yang menguraikan inkretin dan molekul lain yang
mirip dengan GLP-1. Bioavailability 80%, paruh waktu
8-14 jam. Dapat dikombinasikan dengan metformin,
tiazilinedio, atau sulfonilurea.
Obat hipoglikemik oral Berdasarkan cara kerjanya,
OHO dibagi menjadi 5 golongan:
a) Pemicu sekresi insulin/ insulin secretagogue
(sulfonilurea dan glinid)
1) Sulfonilurea
Obat golongan ini mempunyai efek utama
meningkatkan sekresi insulin oleh sel beta pankreas,
dan merupakan pilihan utama untuk pasien dengan
berat badan normal dan kurang. Namun masih boleh
diberikan kepada pasien dengan berat badan lebih.
Untuk menghindari hipoglikemia berkepanjangan
pada berbagai keadaaan seperti orang tua, gangguan
faal ginjal dan hati, kurang nutrisi serta penyakit
kardiovaskular, tidak dianjurkan penggunaan
sulfonilurea kerja panjang.
2) Glinid
Glinid merupakan obat yang cara kerjanya
sama dengan sulfonilurea, dengan penekanan pada
peningkatan sekresi insulin fase pertama. Golongan ini
terdiri dari 2 macam obat yaitu Repaglinid (derivat
asam benzoat) dan Nateglinid (derivat fenilalanin).
Obat ini diabsorpsi dengan cepat setelah pemberian
18 secara oral dan diekskresi secara cepat melalui
hati. Obat ini dapat mengatasi hiperglikemia post
prandial.
b) Peningkat sensitivitas terhadap insulin (metformin
dan tiazolidindion)
 1) Tiazolidindion (pioglitazon) meningkatkan GLP-1 bentuk aktif merupakan hal
rasional dalam pengobatan DM tipe 2. Peningkatan
berikatan pada Peroxisome Proliferator
konsentrasi GLP1 dapat dicapai dengan pemberian
Activated Receptor Gamma (PPAR-g), suatu reseptor
obat yang menghambat kinerja enzim DPP-4
inti di sel otot dan sel lemak. Golongan ini mempunyai
(penghambat DPP 4), atau memberikan hormon asli
efek menurunkan resistensi insulin dengan
atau analognya (analog incretin=GLP-1 agonis).
meningkatkan jumlah protein pengangkut glukosa,
Berbagai obat yang masuk golongan DPP-4 inhibitor,
sehingga meningkatkan ambilan glukosa di perifer.
mampu menghambat kerja DPP-4 sehingga GLP-1
Tiazolidindion dikontraindikasikan pada pasien
tetap dalam konsentrasi yang tinggi dalam bentuk
dengan gagal jantung kelas I-IV karena dapat
aktif dan mampu merangsang penglepasan insulin
memperberat edema/retensi cairan dan juga pada
serta menghambat penglepasan glukagon (Perkeni,
gangguan faal hati. Pada pasien yang menggunakan
2011).
tiazolidindion perlu dilakukan pemantauan faal hati
secara berkala. Golongan rosiglitazon sudah ditarik Injeksi
dari peredaran karena befek sampingnya.
a) Insulin Insulin diperlukan pada keadaan:
c) Penghambat glukoneogenesis (metformin)
1) Penurunan berat badan yang cepat
Obat ini mempunyai efek utama mengurangi produksi
2) Hiperglikemia berat yang disertai ketosis
glukosa hati (glukoneogenesis), di samping juga
memperbaiki ambilan glukosa perifer. Terutama 3) Ketoasidosis diabetik 21
dipakai pada penyandang diabetes gemuk. Metformin
19 dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan 4) Hiperglikemia hiperosmolar non ketotik
fungsi ginjal (serum kreatinin >1,5 mg/dL) dan hati, 5) Hiperglikemia dengan asidosis laktat
serta pasien-pasien dengan kecenderungan
hipoksemia (misalnya penyakit serebro-vaskular, 6) Gagal dengan kombinasi OHO dosis optimal
sepsis, renjatan, gagal jantung). Metformin dapat 7) Stres berat (infeksi sistemik, operasi besar,
memberikan efek samping mual. Untuk mengurangi IMA, stroke)
keluhan tersebut dapat diberikan pada saat atau
sesudah makan. Selain itu harus diperhatikan bahwa 8) Kehamilan dengan DM atau diabetes
pemberian metformin secara titrasi pada awal melitus gestasional yang tidak terkendali dengan
penggunaan akan memudahkan dokter untuk perencanaan makan
memantau efek samping obat tersebut.
9) Gangguan fungsi ginjal atau hati yang berat
d) Penghambat absorpsi glukosa/penghambat
10) Kontraindikasi dan atau alergi terhadap
glukosidase alfa (akarbose)
OHO
Obat ini bekerja dengan mengurangi absorpsi glukosa
Berdasar lama kerja, insulin terbagi menjadi empat
di usus halus, sehingga mempunyai efek menurunkan
jenis, yakni: 1) Insulin kerja cepat (rapid acting insulin)
kadar glukosa darah sesudah makan. Acarbose tidak
2) Insulin kerja pendek (short acting insulin) 3) Insulin
menimbulkan efek samping hipoglikemia. Efek
kerja menengah (intermediate acting insulin) 4)
samping yang paling sering ditemukan ialah kembung
Insulin kerja panjang (long acting insulin) 5) Insulin
dan flatulens.
campuran tetap, kerja pendek dan menengah
e) DPP-IV inhibitor Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) (premixed insulin).
merupakan suatu hormon peptida yang dihasilkan
Efek samping terapi insulin: 1) Efek samping utama
oleh sel L di mukosa usus. Peptida ini disekresi oleh sel
terapi insulin adalah terjadinya hipoglikemia. 2) Efek
mukosa usus bila ada makanan yang masuk ke dalam
samping yang lain berupa reaksi imunologi terhadap
saluran pencernaan. GLP-1 merupakan perangsang
insulin yang dapat menimbulkan alergi insulin atau
kuat 20 penglepasan insulin dan sekaligus sebagai
resistensi insulin.
penghambat sekresi glukagon. Namun demikian,
secara cepat GLP1 diubah oleh enzim dipeptidyl b) Agonis GLP-1/incretin mimetic
peptidase-4 (DPP-4), menjadi metabolit GLP-1-(9,36)-
Pengobatan dengan dasar peningkatan GLP-1
amide yang tidak aktif. Sekresi GLP-1 menurun pada
merupakan pendekatan baru untuk pengobatan DM.
DM tipe 2, sehingga upaya yang ditujukan untuk
Agonis GLP-1 dapat bekerja sebagai perangsang
penglepasan insulin yang tidak menimbulkan
hipoglikemia ataupun peningkatan berat badan yang
biasanya terjadi pada pengobatan dengan insulin
ataupun sulfonilurea. Agonis GLP-1 bahkan mungkin
menurunkan berat badan. Efek agonis GLP-1 yang lain
adalah menghambat penglepasan glukagon yang
diketahui berperan pada proses glukoneogenesis.
Pada percobaan binatang, obat ini terbukti
memperbaiki cadangan sel beta pankreas. Efek
samping yang timbul pada pemberian obat ini antara
lain rasa sebah dan muntah.