ES 2 104 808 T3 OFICINA ESPANOLA DE A : perros lance Dimero de publeacin 2 104 808 @D ine. c1.8: CO7H 17/08 ‘AG1K 31/70 ® TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA 13 @Nimero de solicit europea: 92122011.7 Fecha de presentacisn + 24.12.92 ©) Nimero de publicaion de i solcitud: 0 550 895 ©) Fecha de publcacén dela slctud: 14.07.93 Titulo: Derivados de 4,13-dioxabiciclo[8.2.1.]tridecenona, procedimiento y productos intermedios ymentos que contienen estos compuestos. @ Pricridad: 07.01.92 DE 42 00 145 ©@Titular/es: Solvay Pharmaceuticals GmbH Hans.Backler-Allee 20 30173 Hannover, DE Fecha de la publicacién de la mencién BOPI: | €)Inventor/es: Haltje, Dagmar; 16.10.97 Preuschoff, UIF y Eeekhout, Chistian @ Fecha de la publicacién del folleto de patente: | ©) Agente: Elzaburu Marquez, Alberto P P oS a 16.10.97 ‘Aviso: En l plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacion en el Boletin europeo de patentes, de la menciSn de concesion de la patente europea, cualquier persone podré oponerse ante le Oficina Europes de Patentes a la patente concedida, La oposicion deberd formularse por escrito y estar motivada: sélo se considerara como formulada.una vez que se Naya realizado el pogo de la tase de Sposicion (art" 99.1 del Convenio sobre concesion de Patentes Europess). ‘Venta de tuseeson: Oficina Rapti de Patontesy Marcas, €/Panandy 1 — 24000 Muti10 15 as 40 46 ES 2 104 808 T3 DESCRIPCION La presente invencién se reficre a mevos compuestos de [2R,3R(2R’,3T),6R,78,88,9R,10R] - 3 - (2 idroxi - pent - 2" il) - 7- [(2,6 - didesoxi - 3~ C- metil - 3 O- metil - a- L- ribo - hexopiranos 9 [(3,4,6- tridesoxi - 3- amino ;#- D = xilo~ hexopiranosil)- oxi] - 2,6,8,10,12- pentametil- 4, dioxabiciclo[S.2.l}tridee ~ 12 en - 5 - ona N - sustituidos con propiedades agonisias de motilina, y a sus sales por adicién de acides, asf como a preparaciones farmacéutieas que contienen estos compuestos, 8 procedimientos y productos intermedios para preparar estos compuestos. Los compuestos de acuerdo on la invencidn son detivados de N - desmetil - N - isopropilo, con anillo contraido, de la eritromicina A. Como es sabido, el anti efectos secundarios gastrointestinales no deseados para. antibisticos, entre otros un intenso aumento de In actividad de contraccién en la regién gastrointestinal, eon espastnos gstrieos e intestinales, niuseas, vvémitos y diarrea, Se han dedicado muchos ensayos a modificar Ja eritromicina A de modo que se obtengan derivados en los cuales ya, no esté practicamente presente el efecto antibidtico, pero se mantenga un efecto que influya sobre la miotilidad del tracto gastrointestinal. A partir de la solicitud de patente europea EP - 0.349 100 ‘A2 se conocen composiciones farmacéutieas que contienen, como principio activo gastroprocinético, un derivado de eritromicina A con anillo contrafdo, o sus sales cuaternarias, y que refuerzan la motilidad sistriea mediante mecanismos colinérgicos. La presente invencién se basa en la misién de desarrollar nuevos derivados de eritromicina A con anillo contraido, sin actividad antibistica y con efecto benelicioso sobre la motilidad del tracto gastrointestinal. Se ha hallado ahora que los nuevas derivados de N - destnetil - N - isopropilo, con anillo contrafdo, de la eritromicina A presentan propiedades agonistas de motilina selectivas, y estimulan de manera be- 1a la motilidad del tracto gastrointestinal y muestran efectos fortalecedores del tono del esfinter Jag sustaneias de acuerdo con la inveneién son apropiadas para el tratamiento de trasiornos de la motilidad en el tracto gastrointestinal, y se distinguen, ademés, por una buena compatibilidad. nse refiere, por Io tanto, a nuevos derivados de [2R,3R(2R’,3R°),6R,7S,88,9R, = 3~ (27,3"- dihidroxipent - 2" il) - 2,6,8,10,12 - pentametil - 4,13 - dioxabiciclo[8.2.I]tridec - 12 en 5- ona de formula general I (véase la formula 1) en donde R? significa metilo, y a sus sales por adicién de dcidos estables y fisioldgicamente compatibles. Los compuestos de formula I pueden obtenerse introduciendo de manera en s{ conocida un radical isopropilo en derivados de [2R,3R(2R"3R’),6R,7S,88,9R,10R] - 3 - (27,3"- dihidroxipent - 2 - il) - 268, 10,12 pentametil - 4,13 - dioxabicilo[8.2.1)tridee - 12-en - 5 + ona. de formula general IT (véase la formula 11) en donde R? significa hidrégeno o metilo, e introduciendo un radical metilo R? en un compuesto de [Grmula I obtenido, en donde R' significa hidrégeno, v, en caso deseado, transformando compuestos libres de f6rmula I en sus sales por adlicién de dcidos, estables, o transformando las sales por adicién de scidos en los compuestos libres de formula 1. Para introducir ol radical isopropilo pueden alquilarse de manera en sf eonocida los eompuestos de formula Tl. La. alquilacién se lleva. a cabo, preferentemente, como alquilacién reductora, de manera en si conocida por reaccién con acetona de los compuestos de formula IL, en condiciones reductoras. Por ejemplo, los compuestos de férmula II pueden hacerse reaccionar con acetona, por ejemplo, en presencia de un agente reductor, por ejemplo un compuesto de borohidruro complejo, tal como cianoborohideuro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio. Fin caso deseado, la alquilacién, en especial del compuesto de formula II en donde R significa metilo, puede realizarse también por reaccién con ‘un halogenuro de isopropilo, especialmente yoduro de isopropilo, o con sulfato de isopropilo o un éster de dcido isopropilsulfénico. La alquilacién se lleva a cabo, convenienternente, en un disolvente organico, inerte en las condiciones de reaccién. Para la alquilacién reductora puede servir como disolvente por ejemplo un exceso de acetona, Adems, son también apropiados como disolventes éteres ciclicos, talescy 0 0 oo ES 2 104 808 T3 como tetrahidrofurano 0 dioxano, hidrocarburos aromticos, tales como tolueno, o también alcoholes in- feriores, La alquilacion puede efectuarse a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullicién del disolvente. En el caso de la alquilacién con un derivado de isopropilo, por ejemplo un Ihalogenuro de isopropilo, tal como yoduro de isopropilo, se trabaja convenientemente en presencia de una ‘base, tal eomo por ejemplo un earbonato de metal alealino o una amina orgiinica terciaria, El compuesto de formula T obtenido, en donde R? significa hidrégeno, puede alquilarse posteriormente de manera en si conocida, para dar el correspondiente compuesto de N~ metilo. La alquilacién puede realizarse de manera en si conocida por reaceién con un halogenuro de metilo, o en forma de alquilacién reduetora por reaecién con formaldehido en condiciones reduetoras, y puede llevarse a cabo, por ejemplo, cen las condiciones indicadas para la alquilacién de los compuestos de formula IL Los compuestos de formula I pueden aislarse @ partir de la mezela de reaccién, y_purificarse, de ‘manera en si conocida, Las sales por adicién de Scidos pueden transformarse de manera. usual en. las ‘bases libres, y éias transformanse de manera. conocida, en caso deseadlo, en. sales por adicién de écidos farmacolégicamente compatibles. Para evitar reacciones secundarias de hidrélisis, es conveniente utilizar para la formacién de sales sélo cantidades equivalentes de decides, Como sales por adicién de acidos farmacolégicamente aceptables de los compuestos de formula 1 son apropiadas, por ejemplo, sus sales con dcidos inorganicos, por ejemplo acido carbonico, hidricidos hhalogenados, en especial dcido clorhidrico, o con écidos orginicos, por ejemplo écidos mono - o di - car- Doxilicos alilaticos inferiores, tales como dcido maleico, cido fumnitico, cido Kéetico, deido tartiri ‘icido acético. Los compuestos de formula IT pueden obtenerse segiin métodos en sf conocidos, partiendo de eritro- 1a. de forrmula TIT (véase la. formula IIL) Asi, la eritromicina A puede mono - o di - desmetilarse en primer lugar, de manera en sf conocida, por ejemplo sexin el procedimiento conocido a partir del documento DE; ~ OS 21 54 032, por reaccién con hal6geno, preferentemente yodo, en un disolvente inerte y en presencia de una, base apropiada. Son apropiados como bases, por ejemplo, hidréxidos de metales alcalinos, carbonaios de metales alcalinos y sales de metales alcalinos de scidos carboxflicos débiles, tales como por ejemplo acetatos o propionatos de metales alcalinos. Se emplean preferentemente 1 a.5 equivalentes del hal6geno, referidos a la cantidad de compuesto de eritromicina a desmetilar. La cantidad de la base se escoge preferentemente de manera ‘que esté garantizado un valor de pH en el intervalo de 5 a 9, con el fin de evitar reacciones secunda tas de hidrdlisis © de alcohélisis. Son apropiados como disolventes motanol, éteres ciclicos, tales como dioxano o tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas con agua de los disolventes mencionados. La desmetilacién se lleva a cabo convenientemente a temperaturas entre la temperatura ambiente y 50°C. La reaccién puede acelerarse mediante irradiacién con luz, por ejemplo luz con una longitud de onda superior a 200 nm procedente de una Mimnpara de mereurio de baja presién, con un filtro de euarzo 0 de vidrio resistente al calor (por ejemplo Pyrex). La reaccién proporciona el producto monodesmetilado 0 didesmetilado, dependiendo, principalmente, de la eantidad de halogeno uilizada. En easo de utilizar un equivalente de haldgeno, se obtiene preferentemente el producto monodesmetilado, ¥ en caso de utilizar 20 mas equivalentes de haldgeno, se obtiene preferentemente el producto didesmetilado. Para preparar €l producto didesmetilado puede partirse también, en caso deseado, del producto ya monodesmetilado. Laeritromicina A mono - o di- desmetilada puede transformarse de manera en ai conocida, mediante tratamiento suave con fcido, en un 6,9- hemicetal de 8,9 anhidroeritromicina A mono- odi- desmetilade correspondiente, de formula general IV (véase Ia formula. 1V) en donde R? significa hidrégeno 0 metilo, La formacién de hemicetal puede efectuarse, por ejemplo, por tratamiento con acido acético glacial o dcido mineral diluido, a temperaturas entre Ta temperatura ambiente y aproximadamente 50°C. n los compuestos de formula IV puede Hlevarse a cabo de manera en si conocida, mediante trans: lactonizacién intramolecular, una contraccién del anillo de lactona de 14 miembros del esqueleto de eritromicina, para dar un anillo de lactona de 12 miembros, formndose los correspondientes compuestos de formula II, Para ello se calientan de manera en si conocida los compuestos de formula IV en un aleohol inferior, en presencia de una base, por ejemplo a temperaturas entre 40°C y 70°C, preferentemente a la 310 15 as 40 46 ES 2 104 808 T3 temperatura de ebullicién de la mezcla de reaccién. Como bases son apropiados, en especial, carbonatos de metales alcalinos, pero también bases orgénicas, tales como amninas Lerciarias, en especial alquilaminas terciarias inferiores. En el caso de esta contraccién del anillo, no se altera la configuraci6n de los centros de quiralidad, Los mievos compuestos de formula I y sus sales por adicién de deidos fisiolégicamente compatibles poseen interesantes propiedades farmacologicas, en particular propiedades agonistas de motilina, estimu lantes de la motilidad del tracto gastrointestinal. Pstin exentos de efectos antibidticos y poseen una clevada afinidad selectiva hacia receptores de motilina, mientras que, dentro de los intervalos de dosis cficaces como agonistas de motilina, no mucstran ninguna afinidad précticamente relevante hacia ottos receptores del tracto gastrointestinal, tales como receplores de adrenalina, acctileolina, histamina, dopa- mina, o serotonina. Con el fin de garantizar una digestién regular del alimento ingerido, en el estado sano et sistema nervioso auténomo y las hormonas del tracto gastrointestinal cooperan para producir una actividad de contraccién regular del tracto gastrointestinal, no sdlo directamente después de la ingestién de los ali- 10 también cuando el tracto gastrointestinal se encuentra vacfo. La motilina es una conocida hormona peptidica gastrointestinal, que estimula la motilidad del tracto gastrointestinal ¢ induce una mno- tilidad coordinada en el conjunto del tracto gastrointestinal, tanto en el estado en ayunas como después de haber ingerido alimentos. Los compuestos de frmula [ muestran efectos fisiolégicos del tipo de la motilina, siendo elieaces como ina. Asi, los compuestos de formula I muestran’pronunciados efectos lantes en la regién gastrointestinal y en el esfinter esofigico inferior. Provocan, en especial, una accleracién de la evacuacion géstriea y un ineremento, que se conserva durante largo’ tiempo, del 'tono en reposo del esfinter esofagico. Gracias « su perfil de accidn del tipo de la motilina, las sustancias son el tracto gastrointestinal y/o al reflajo del bolo alimenticio desde el estémago al eséfago. Asi, Ios com- puestos de formula I estan indicados, por ejemplo, en gastroparesis de la més diversa genesis, trastornos de la evacuacién gistrica y rellujo gastrocsofaaico, dispepsia, anomalias de la motilidad del colon, tales como las que se manifiestan, por ejemplo, en el colon irritable (= sfndrome del colon irritable, abreviado IBS), ¥ trastornos postoperatorios de la motilided, por ejemplo oclusidn intestinal (leo). Las propiedades gastrointestinalmente eficaces de los compuestos de férmmula I pueden ser detectadas in vitro e in vivo en métodos farmacoldgicos de ensayo normalizados, Descripcién de los métodos de ensayo 1, Determinacién del poder de fijacién de las sustancias de ensayo a receptores de motilina La afinidad de los compuestos de férmula I hacia receptores de motilina se mide in vitro en una fraccién de un homogeneizado de tejide procedente del antzo de conejo. Se determina el desplazarniento de motilina yodada, marcada radiactivamente, de la unién motilina.~ receptor, por las sustancias de en- sayo. Los esinios de unién a receptor se levan a cabo segtin una modificacién del método de, Borman y otros (Regulatory Peptides 15 (1986), 143 - 153). Para preparar la motilina marcada, con !?"I se yoda ‘motilina de manera en si eonocida, por ejemplo enziméticamente de manera andloga al método deserito por Bloom y otros (Scand, J. Gasirventerol. 11 (1976) 47 - 52), utilizando lactoperoxidasa. Para obtener la fraccién de homogencizado de tejido procedente del antro de conejo, utilizada en el ensayo, se tritura cl antro liberado de mucosas y se homogeneiza con tun homogeneizador en un volumen décuple de uma solucién tampén para homogencizacién (tampén ‘Tris - HCI 50 mM, sacarosa. 250 mM, KCL 25 mM, MgzClz 10 mM, pH 7,4) fria, con adicién de inhibidores (yodoncetamida 1 mM, pepatatina T pm, fluoraro de metilsulfonilo 0,1 mM, inbibidor de tripsina 0,1 g/l, bacitracina 0,25 g/l), durante 15 5a 1.500 revoluciones por minuto. Bl producto hiomogeneizado se centrifuga nego durante 15 minutos a 1.000 g, el residuo obtenido se lava cuatro veces con solucién tampén para homogeneizacion y, Finalmente, se resuspende en solucién de cloruro sédico al 0,9% (en un volumen correspondiente al quintuple de la cantidad en peso del antro). La fraccién de tejido asi obtenida, que se designa como “preparacion bruta, de membrana” se emplea para el ensayo. Para el ensayo de fijaci6n se ineuban a 30°C durante 60 min 200 jl de la fraceién de membrana bratcy 0 0 oo ES 2 104 808 T3 (0.5 - 1 mg de proteina) en. 400 sil de una soluci6n tampén A (tampon ‘Tris - HCL50 mM, BSA (albimina de suero de bovino) al 1,5%, MgCl 10 mM, pil 8,0) con 100 yl de motilina yodada, diluida en solucién tampén B (tampon Tris - HCL 10 mM, BSA al 1%, pH 8) (concentracién final 50 pM). La. reaccién se de- tiene mediante la adiciéu de 8,2 ml de solucién tampon B fra y, por centrifugacién (1.000 g, 15 mimatos), se separan una de otra la motilina fijada y In no fijada. EI residuo obtenido en forma de gednulo tras la Centrifagacién, se lava.con solueién tampén B y se somete a reeuento en un contador gamma. Los estudios de desplazamiento se llevan a cabo mediante la. adicién al medio de incubacién de cantidades crecientes, de Ia sustancia a ensayar. Como soluciones de sustancias de ensayo se utilizan soluciones acuosas que se preparan mediante dilucién adecuada, de soluciones madre acuosas 60 x 10 M, Las sustancias de ‘ensayo dificilmente solubles en agua se disuelven primeramente en etanol al 60%, y esta solucién se diluye con agua. en tal cantidad que la coneentracién de etanol en la solucién a ensayar no sobrepase 1,6% en volumen. A partir de los datos de medicién. obtenidos se establece coro Clzo de la sustancia de ensayo respectiva la concentracién que produce una inhibicién del 50% de la fijacién espeeftica de la motilina yodada a.los receptores de motilina. A partir de dst, se calcula el correspondiente valor de pUlso. Sestin ‘1 método precedente, para Ia sustancia. del Kjemplo 1 se estableci6 un valor de pCIgo de 8,32 2. Determinacién in vino de la influencia de las sustancias sobre la velocidad de enacuacién gistrioa La determinacién de la velocidad de evacuacién gastrica se lleva a cabo en. perros Beagle, a los que, antes del ensayo, se les habia creado quiringicamente una fistula esofégica e implantado una eénula duo- denal, 15 min después de la administracién por via duodenal de las sustancias de ensayo se proporciona ‘alos perros despierlos, en ayunas, a través de la fistula esofigica, 285 g de una comida de ensayo, riea en calorias y semisélida. El contenido evacuado del estmago se recoge a intervalos de 15 minutos a través de la edinula, duodenal. “A partir de las eantidades de contenido gastrieo recogidas se calcula el lapso de tiempo en el cual tiene Iugar una evacuacién del 50% del estémago. Este lapso de tiempo se da como ‘medida de la evacuacién gastriea. En este modelo de ensayo, el compuesto del Bjemplo 1 mostré una clara estimulacion de la evacuacin sistriea a una dosis de 0,46 pmol/kg. El tiempo necesario para una evacuacion del 50% del estomago se redujo de 46 min en el caso de un grupo testigo de animales, a 27 min en el caso de animales que habian recibido la sustaneia de ensayo. 3. Determinacién in vivo de ta influencia de las sustancias sobre el tono en reposo del esfinter esofiigico Esta determinacién se realiza en perros Beagle entrenados, despiertos y en ayunas, a los cuales, an tes del ensayo, se les ha creado una fistula esofigiea ¢ implantado una eéiula duodenal. La presién del cesfinter esofigico inferior se mide por medio de un sistema de eatéter perfundido con apertura lateral, que cesta conectado con un senisor de la presién y con un registrador. Se introduce el catéter en el estomago a través de la fistula exofaigica y después se retira a mano lentamente fa de tréusito), Al pasar Ia parte del catéter que tiene la. abertura lateral a través de Ia zona de alta presién del esfinter es6fago inferior se registra un pico. A partir de este pico se determina la presién en mm de Hg. De esta manera se determina primeramente, como valor testigo, la preston basal del esfinter esofigico. A contimuacién, se administra por via intraduodenal la sustancia de ensayo y, transcurridos 15 min, se ide la presidn en el esfinter esofagico inferior a intervalos de 2 minutos, durante un periodo de tiempo de 46 min. Se calcula el incremento de la presién después de la administracion de la sustancia de ensayo en comparacién con la presién basal determinada con anterioridad. En este ensayo, el tono basal del eafinter exofigico aumenté a mis del doble como consecuencia de una dosis de 0,251 jauol/kg de la sustancia del Bjemplo 1. Este efecto se mantuvo durante toda ls duracidnt del ensayo de 45 min. En virtud de sus efectos en el tracto gastrointestinal, Ios compuestos de férmula I son adecuados en gastroenterologia como medicamentos para mamiferos superiores, en especial seres humanos, para la profilaxis y el tratamiento de trastornos de la motilidad del tracto gastrointestinal Las dosis a. emplear pueden ser distintas de un individuo a otro, y pueden variar, sogsin la natura- leza, segin el tipo de estado a tratar y la forma de administraciéu. Por ejemplo, las formulaciones para aduiinistracién por via parenteral contendran, por lo general, 1nenos principio activo que los preparados rales. No obstante, para la administracién a mamiferos superiores, en especial seres Ihumanos, son ge- neralmente adecuadas formas medicamentosas con un contenido de principio activo de 5 a 200 img por dosis individual10 15 as 40 46 ES 2 104 808 T3 Como agentes terapéuticos y curativos, los compuestos de fGrmula I pueden estar contenidos en pre- paraciones galénicas, tales como por ejemplo tabletas, cépsulas, supositorios o soluciones, con sustazicias auxiliares farmacéuticas usuales, Estas preparaciones galénicas pueden prepararse segiin méiodos en si eonocidos, utilizando excipientes s6lidos usuales, tales como por ejemplo lactosa, alinidén 0 taleo, © agentes diluyentes Ifquidos, tales como por ejemplo agua, aceites grasos o parafinas liquidas, y utilizando sustancias auxiliares farmacéuticas usuales, por ejemplo agentes disgregantes de tabletas, inductores de disolucién o agentes conservantes Los siguientes ejemplos deben explicar con més detalle la invenci6u, pero sin limitar en modo alguno su alcance. BK [2R,BRR’IR)GR,78,88,9R,10R] - 3- ( - (2, 6- didesoxi - 3- C - met - O- metil= aL Tibo - hexopiranosil) (3.4, 6- tridesoxi- 8- (N- metil - N- isopropilamino) 8 - D- xilo - hexopiranosil) - oxi) - 2, 6,8,10,12~ pentametil - 4,13 - dioxabieiclo[S.2.1}iridee - 12 en - 5- ona (= compuesto de formula 1, R? = metilo) nplo 1 A) Preparacién de N - destnetileritromicina A. En 200 ml de una mezcla a base de metanol/agua 8:2 se disolvieron 20 g de eritromicina A mmol) y 11,2 g (= 136,2 mmol) de acetato sédico. La sol afiadieron 6,9 g (= 136,2 mmol) de yodo. Mediante la adiein de solucién acuosa diluida de hidréxido sédico se mantuvo el valor de pH en 8 a9. Al cabo de 3 horas se vertié la mezcla de reaeeién, para su tratamiento, en una mezcla a base de 11 de agua y 20 ml de solucién de hidréxido aménico. La mezcla de reaceién se extrajo con acetato de etilo, y el extracto orgénico se Invé con agua que contenia hidréxido aménico y se concentr6. El producto bruto que qued6 después de eliminar el disolvente se recristaliz6 en acetona/solucién de hidréxido aménico 50:3. Punto de fusién 143 - 148°C. B) Proparaci6n de 6,9 - hemnicotal de N - desmnetil - 8,9 - anhidroeritromieina A (= compuesto de frmula IV, R! = metilo). En 110 ml de deido acético glacial se disolvieron 21 g del producto obtenido en el apartado A), y Ia solucidn se agité & temperatura ambiente durante 1 hora. A continuacién la mezcla de reaccion se aitadi ta 8 gola, para su tratamiento, a 400 ml de solucién concentrada de hidroxido aménico, enftiando con Jo, La mezcla de reaccidn se extrajo con acetato de etilo, el extracto organico se lavé con agua, y el disolvente se eliminé. El producto bruto que qued6 como residuo se recristalizé primeramente en éier y después en metanol, Se obtuvieron 11 g de producto puro con un punto de fusién de 145°C. ) Preparacién de (2R,3R(2R’,3R’),6R,78,88,9R,10R] - 3 - (2, 3 ~ dihidroxipent - 2"~ il) - 7 - ((2,6 - didesoxi - 3 - C- metil- 3- O- metil- a L ~ ribo - hexopiranosil) - oxi] ~ 9- [(8, 4,6 - tridesoxi = 3 il anosil) - oxi] - 2,6,8,10,12 - pentametil - 4,13 - dioxabiciclo[8.2.1]txi- dec - 12- en = 5- ona (= compuesto de férmula Il, R! = metilo), (= 13,4 mmol) del producto obtenido en el apartado B) se disolvieron a rellujo en metanol durante 2,5 horas eon 1,9 g (= 13,4 mmol) de earbonato potésieo. Para su tratamiento, se concentré la merela do 1 iyy6 con agua y se extrajo con acetato de etilo. Fl producto bruto que quedé después de climinar el disolvente se recristaliz6 en isopropanol. Se obtuvieron 7,1 g de producto puro con tum panto de fasién de 199 a. 200°C, poder rotatorio dptico [al - 31,6° (e = 1, metanol). D) Preparacién del compuesto del titulo. ‘Se disolvieron en metanol 2 ¢ ,8 mmol) del producto anteriormente obtenido en el apartado C), yy se ajust6 ad el valor de pil dela solucidn mediante adicién de solucion diluida de ‘Alla solucion se afiadieron 2 g de un lamiz molecular (ailieato de calcio y aluminio, diametro de poros 4 A), un exceso de acetona y 0,4 g (= 6,4 mmol) de cianoborohidruro de sodio, Se agité la mezcla de reaccién durante 12 horas. Para su tratamiento se separé por filtracién a partir del tamiz molecular, se concentré el filtrado, se mezclé con agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto bruto que qued6 como residuo despucs de concentrar el exiracto en acelato de etilo se purified mediante cromatogralia en Columnna sobre gel de slice (eluyente: acelato de etilo/metanol 95:5). Se obtuvieron 1,4 g del compuesto del titulo con un punto de fusién de 130 a 134°C, poder rotatorio dptico [alts ~ 328°. 6cy 0 0 oo ES 2 104 808 T3 Bjemplo 2 [2R,3R(2RBR’),6R,7S,85,9R,OR]- 3 - (23° - di 3- O- metil - «= L'= ribo - hexopiranosil) oxi] - 9 ~ [(3,4, 6» tridesoxi ~ amino) - - D - xilo ~ hexopiranosil) - oxi] - 2, 6,8,10,12~ pentametil - 4,13 - dioxabicielo[®. 12- en~ 5 - ona (= compuesto de formula I, R= metio). osipent - 2" il)~ 7 [(2, 6 didesoxi - 3- © - metil- (N - metil - N - isopropi- 1}tridee - A) Preparacién de N - desmetileritromicina A. En 200 ml de una mezela a base de metanol/agua 8:2 se disolvieron 5 g de eritromicina A y 4,7 ¢ de acetato s6dico (x3 HO). A la solucién se atiadieron 1,75 g de yodo, y acto seguido la mezcla de reaceién se irradié a temperatura ambiente durante 20 minutos con una Iimpara de euarao, A continuaeién se Separé por evaporacién la mitad del disolvente, y la mezcla de reaceién remanente se verti en tuna mezela abase de 140 ml de agua y 10 ml de amoniaco. La mezcla de reaccién se extrajo tres veces con 20 ml de imetil - t= butl - éter. Se separs ol extracto en éter y el éter se separs parcialmente por evaporacion. A continuacién se dejé separarse por ctistalizacién el producto de reacci6n y se recristaliz en acetona, Se obtuvieron 2 g de N - desmetileritromicina A. B) Para preparar 6,9 - hemicetal de N - desmetil - 8,9 anhidroeritromicina A (= compuesto de férmula IV, R* = metilo) se trataron, tal como se ha. descrito en el Ejemplo 1B), 2 g del producto obtenido en el apartado A). Se obtuvieron 2,3 g del hemicetal como material sdlido amorfo. ©) Para preparar [2R,3R(2R’3R’),GR,78,88,9R,10R] - 3 - (2°3" - dihidroxipent - 2° - il) - 7 - (2, 6 - didesoxi - 3- C - metil - 3- 6 - metil’- a - L,- ribo ~ hexopiranosil) - = [(Bst, 6 ~ tridesoxi ~ 3 - matilaming~ 8D -alo-hexopirano) ov) 2.68, 10,12; pentametil- 413 donabilclol6.21trden 12- en- 5- ona (= compuesto de formula II, Ri = metilo) se trataron, tal como se ha descrito en el Ejemplo 10), 2,3 x del producto anteriormente obtenido. Fl producto bruto obtenido se recristaliz’ en acetato de etilo. Se obtuvieron 1,3 g de producto puro con un punto de fasion de 199 - 202°C. 1D) Bn una mezcla a base de 26 ml de acetona y 0,11 ml de dcido acético se afiadieron 1,3 g del producto anteriormente obtenido. A la mezcla. de reaccién se afiadieron en porciones, bajo atmésfera de nitrégeno, 0,6 g de triacetoxiborohidruro de sodio, y la mezcla de reaccién se agité a temperatura ambiente durante ‘horas. A continuacién se separaron por evaporacion dos tercios del disolvente y el residuo se diluys con 40 ml de acetato de etilo. Con agilacién vigorosa se afadieron 65 ml de una solucién saburada de hidrogenocatbonato de sodio, De la soluci6n transparente que se formné se separé la fase ongénica, ¥ la fase acuosa se Inv6 otra vez con 20 ml de acetate de etilo, Las fases orgénicas reunidas so lavaron con 13 ml de agua y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se separé por destilactén, el residuo se recogié en 20 ral de tolueno y después éte se separé nuevamente por evaporacién, El producto bruto obtenido se purificd mediante filtracién a través de una. columna de 6xido de aluminio (25 g de Al,Os, grado de actividad I/II), utilizando acetato de etilo como eluyente, Después el disolvente se eliminé por cevaporacién y el residuo se disolvi6 en acetato de etilo en ebullicién. A continuacién se agregé n~ hexano hasta que la mezcla se enturbi6. 11 producto se dejé separarse por cristalizacién en frio. Los cristales formados se separaron por filtracién bajo presién reducida y se lavaron con n - hexano, Se obtuvieron 0,8 g del compuesto del titulo con un punto de fusion de 128 - 135°C. B) Para la transformacién en su acetate se disolvié en metanol 1 g (= 1,3 mmol) del compuesto del titulo, ¥y la solucién se mezel6 con 0,08 tl (= 1,3 mmol) de dcido acético glacial. A continuacién el disolvente se climind bajo presién reducida y se seed el acetato del compuesto del titulo, formado. Punto de fusicn del acetato del compuesto del titulo: 145 - 150°C. Poder rotatorio Sptico [a: - 30,8° (¢ = 1, metanol). Bjemplo 1 Se prepararon tabletas con la siguiente composicién por tableta: = dihidroxipent - 2° il) = 7 [(2,6- di- = O- metil - a- L'= ribo - hexopiranosil) - oxi} - 9 [(3:4,6 - tridesoxi - 3- (N- metil - N - isopropilamino~ - D - xilo ~ hexopiranosil) - oxi] - 6,8,10,12- pentametil - 4,13 - dioxabiciclo[8.2.1]- tridee - 12- en = 5~ ona. (= come puesto de formula I, R? = metilo) 20 mg ‘Almidén de maiz 60 mg Lactosa 135 mg Gelatina, (como solucién al 10%) 6 mgSe desmenuzé la pasta, y el granulado resuliante se colocé en una bandeja adecuada y sranulado secado se hizo pasar a través de una maquina desmentzadora. y se mezcl con las siguientes sustancias auxiliares adicionales: ES 2 104 808 T3 Gon In solucién de gelatine al 10% se espesaron ol principio activo, el almidén de mae y a lacows una mezcladora leo 5 mg Fsstearato magnésico 5 mg Almidén de maz 9 mg 10 y acto seguido se prens6 para dar tabletas de 240 mg. 0 as 1 Ho NCH(CH,), Ty CHs ee peed Yr “ctES 2 104 808 T30 0 0 Cy ES 2 104 808 T3 REIVINDICACIONES 1. Derivados de [2R,3R(2R",3R’),6R,78,88,9R,10R] - 3 - (273° - dibidroxipent - 2°- il) - 2,6,8,10,12- pentametil - 4,13 - dioxabiciclo[8.2.ljtridec~ 12- en - 5 ~ ona de formula general 1 t NCH (CH) 79 ocH, Ste 7 en donde RW significa metilo, y sus sales por adicién de dcidos estables y fisiolégicamente compatibles. 2. Medicamentos que contienen una cantidad farmacolégicamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicacién 1, y sustancias auxiliares y/o exeipientes farmacéuticos usuales. 3. Procedimniento para preparar derivados de [2R,9R(2R3R’),OR,7S,88,9R,10R] - 3 - (273° dihidro- xipent ~ 2"- il) - 2,68,10,12- pentametil - 4,13 - dioxabieiclo(8.2]tridee- 12 en - 5- ona de la formula general I en donde R™ signifiea metilo, y sus sales por adicién de scidos eslables y fsiléxieamente tolerables, caracterizado porque en derivados de [2K,3R(2R",SR’),6R,78,88,9R,10R] - 3- (2'.3"- dihidroxipent 2 il) - 2,6,8,10,12 - pentametil - 4,13 - diexabieiclo[8.2.jjtrdee- 12-en - 5 ona de formula general I 10cy 0 0 oo ES 2 104 808 T3 Ir en donde R' significa hidrogeno o metilo, se introduce un radical isopropilo, y en un compuesto obtenido, en donde R! significa hidrégeno, se introduce un radical metilo Ry, en caso deseado, se transforman compuestos libres de formula. [ en sus sales por adicién de dcidos estables 0 se transforman las sales por adicidn de dcidos ext los compuestos libres de formula 1 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposicién Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicacién del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espafa y solieitadas antes del 7-10-1992, no producirin ningtin efecto en Espafla en Ja medida en que confieran proteccién a productos quimieos y farmaeéuticos como tales. Esta informacién no prejuzga que la patente esté 0 no incluiéa en la mencionada ul