行业洞察

但如果你希望推出的是真正的全球性产品，则切不可使用此类物质。 2021 年 3 月公布了植保产品中使用的助剂成分的 " 负面清单 "（欧

我们在去年的文章中曾指出，早就有人预测乳油制剂会消亡， 盟委员会 Regulation 2021/3833）。该清单涵盖了助剂成分
但现在几乎没有迹象表明这种情况会真正发生。虽然乳油是一种相 （co-formulants）和桶混助剂的使用场合，重点排除了以下成分：
对简单的制剂，但对乳化剂的选择对制剂制造商来说往往非常困难， • 致癌、致突变或对生殖系统有毒（CMR）的成分；
而排除 NPEs 的使用也可能成为一项挑战。要制定出完善的制剂开 • 持久性、生物累积性和毒性（PBT）;
发计划，制剂制造商需要了解并表征关键制剂成分（在本例中为乳 • 非常持久和非常生物累积的物质（vPvB）;
化剂和油 / 溶剂）的特性，并采取各种技术手段进行系统选择。这 • 内分泌干扰物 ;
些有用的技术手段举例如下： • 持久性有机污染物（POP）。

全球环境下制剂制造 • 将乳化剂的 HLB（亲水 - 亲油平衡）与油所要求的 HLB 相匹

配 — 这是一种相对简单的“经验法则” 技术手段 ;
列入该法规附件三中的超过 140 种助剂成分（co-formulants）
必须在 2023 年 3 月前逐步淘汰，其中包括：
• 使用 HLD-NAC（亲水 - 亲油差异 - 净平均曲率）理论是一 • 常用溶剂，如 N,N- 二甲基甲酰胺（DMF）、四氢糠醇、

面临的挑战 种比 HLB 更科学、覆盖范围更广的方法，但确实需要做更多的工作，

对所使用的助剂成分也要有更多的了解；
2- 乙氧基乙醇和 2- 甲氧基乙醇；
• 助剂，如牛脂胺乙氧基酯；
• 借助 Hansen 溶解度参数方法（HSP）选择适合有效成分的 • 某些特定杂质含量≥ 3% 的烃类溶剂（如环烷或石蜡馏分或
溶剂（或油）或溶剂混合物。 重石脑油和轻石脑油馏分）；
在设计过程中，重要的是通过实验确定制剂的关键质量属性 • 含苯≥ 0.1% 的重石脑油或轻石脑油；
（即性能或质量的最重要衡量标准），并确定这些属性的原料的关 • 壬基酚和乙氧壬基苯酚（如前所述，后者在过去通常用作农
键属性。还应充分了解加工条件的影响，例如各种原料的添加速度， 化制剂中的表面活性剂）；
以及产品需要加工多长时间才能形成均匀的制剂。使用良好的统计 • 辛基酚和乙氧基辛基酚。
实验设计技术可找出大量可视为关键的变量之间的关系 5。 除上面讨论的因素外，制剂制造商在设计过程中还需要解决许
一个设计良好的制剂开发过程还需尽可能全面地考虑到产品的 多其他问题，而且最好是在早期阶段加以解决。这些问题包括：
使用方式、地点和时间。这些因素往往是相互关联的。施用过程对 • 有效成分的（化学、物理和生物）稳定性如何 ?
于制剂类型的选择有很大的影响，这在不同地区和作物类型之间会 • 有效成分和各助剂成分有可能发生怎样的不良相互作用 ?
有很大差异。如果通过喷雾罐施用，可供选择的主要剂型是水分散 • 制剂是否会与植保产品、肥料和桶混助剂进行桶混？会发生
在全世界戮力应对新冠肺炎疫情之际，农化制剂制造商还被一个挥之不去的问题困扰 剂型，如乳油（EC）、水分散粒剂（WG）和悬浮剂（SC）。这些 哪些不良的相互作用？
着，即推出适合全球市场的产品。制剂制造商不得不考虑到一系列与以下方面相关的地区 剂型在大多数地区都很常见，但在亚洲，水稻种植中使用的除草剂 • 产品将使用什么包装材料和容器类型 ?
性差异（举例）： 和杀菌剂最常见的剂型可能是干施用颗粒剂（GR），此类制剂可 • 需要通过哪些标准制剂性能测试 ?
• 不同的虫害 以直接施用到稻田中，无需使用喷雾罐。 • 为了将产品成功推向市场，希望有哪些性能诉求？
• 不同的作物 另一个日益受到关注和欢迎的应用是无人机（UAV）飞防。这 • 主要竞争产品的属性是什么 ?
• 不同的农化实践 也涉及到一个地区性因素，最早对此感兴趣的主要是亚洲。这种应 • 制造制剂的设备有哪些？或是否需要投资？
• 定价和竞争对手等棘手问题 用方法在提高精度和效率以及降低环境影响方面具有潜在优势。然 • 拟使用的助剂成分或制造工艺有哪些成本约束？
Dr David Calvert
• 压倒一切的不同法规问题。 而，对于制剂制造商来说，无人机飞防也带来了挑战，因为无人机 受篇幅所限，本文显然不可能详细地讨论这些问题。然而，如
英国 iFormulate 公司总经理
本文将讨论与这些因素有关的困难。但我们首先想介绍如何使用结构化设计流程帮助 可携带的重量将限制罐体容积。制剂制造商可能不得不考虑做一些 果制剂制造商一开始就使用我们介绍的系统化“制剂设计”流程，
及联合创始人
制剂制造商研究和解决这些问题。我们研究了制药行业中使用的质量源于设计 (QbD) 方法， 改变，如推出含有助剂、高浓度甚至无水的制剂（如油基制剂）。 他们将有很大的机会成功开发出既能满足公司期望，又能满足客户
并对其进行了简化，使其更适合于农化制剂开发等应用。我们称这个过程为“制剂设计” 1.
我们曾提到的一个重要地区性因素是监管审批。例如，欧盟于 和监管机构要求的强大产品和制造路线。
在这种多功能方法中，初始阶段是指准确地确定“客户承诺”，即，客户期望什么，
更关键的是公司承诺通过新产品提供什么。此种承诺之后是业务摘要和技术摘要。其中的
每一个环节都可能有与不同地区及其要求有关的细节。只要在产品开发过程中考虑、定义
和审查这些细节，在过程结束之时，商业成功的机会就会大大增加。 1. iFormulate 网络研讨会实录之“制剂设计” https://iformulate.biz/training-and-events/iformulate-introduces-ian-jolliffe-

举个例子，如果要为欧洲开发一种乳油 (EC) 制剂，就不能使用壬基酚聚氧乙烯醚 (NPE) formulationdesign/

作为乳化剂。欧盟 REACH 法规附件 17 规定，此类乳化剂在新产品 2 中按重量计算的含量
不得超过 0.1%，并将在 2023 年 3 月 3 之前完全淘汰，不得作为助剂成分（co-formulants：
Dr Jim Bullock 该助剂不包含增效剂及安全剂）使用。如果产品的目的地市场是美国，则仍然可以考虑使
英国 iFormulate 公司总经理 用这些物质，但需要申请美国环保署审查，因为这类物质可能会被列入美国有毒物质控制
及联合创始人 法案（TSCA）的 “重要新用途规则”4。你仍然可以考虑在其他地区使用壬基酚聚氧乙烯醚 ,
2. 欧洲化学品管理局 (ECHA)REACH 法规附件 XVII：https://echa.europa.eu/documents/10162/e5842a1e-e9f9-6096-2829-72f71c00eaab
3. 欧盟委员会法规 Regulation 2021/383：https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/HTML/?uri=CELEX:32021R0383&from=EN
4. 美国环保署“壬基酚和壬基酚聚氧乙烯醚的风险管理”： https://www.epa.gov/assessing-and-managing-chemicals-under-tsca/risk-
management-nonylphenol-and-nonylphenol-ethoxylates
5. iFormulate 网络研讨会实录之“制剂制造商的实验设计” https://iformulate.biz/training-and-events/webinar-recording-design-of-
experiments-for-formulators/

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