MODEL KOMPARTEMEN- SATU TERBUKA: PEMBERIAN INTRAVENA BOLUS Rute pemakaian yang paling lazim dan paling diinginkan adalah melalui oral-mulut-menggunakan tablet, kapsul, atau larutan oral, Pada pengembangan model farmakokinetika untuk menggambarkan dan meramalkan disposisi obat secara kinetik, model harus memperhitungkan rute pemakaian dan perilaku Kinetika obat dalam tubuh. Model kompartemen satu terbuka memberikan cara paling sederhana untuk menggambarkan proses distribusi dan eliminasi obat dalam tubuh. Model ini menganggap bahwa obat dapat masuk dan meninggalkan tubuh (yakni, model “terbuka”) dan tubuh berlaku seperti suatu kompartemen tunggal yang seragam. Rute pemakaian obat yang paling sederhana dari pandangan pemodelan adalah injeksi intravena bolus (IV bolus). Model kinetik yang paling sederhana menggambarkan disposisi obat dalam tubuh adalah dengan menganggap obat diinjeksikan sckaligus dalam suatu kotak, atau kompartemen, dan obat berdistribusi secara serentak dan homogen ke dalam kompartemen. Eliminasi obat terjadi dari kompartemen segera setelah injeksi Model ini merupakan suatu penyederhanaan dari disposisi obat dalam tubuh, yang mana pada kenyataannya lebih kompleks dari suatu kompartemen tunggal Dalam tubuh, bila obat diberikan dalam bentuk IV bolus, seluruh dosis obat masuk ke aliran darah dengan segera, dan proses absorpsi dianggap terjadi scketika. Pada sebagian besar kasus, distribusi obat ke semua jaringan dalam tubuh melalui sirkulasi, Ambilan obat oleh berbagai jaringan organ terjadi pada laju yang berber bergantung pada aliran darah ke jaringan, lipofilisitas obat, berat molekul obat, dan afinitas ikatan obat terhadap massa jaringan. Sebagian besar obat dieliminasi dari tubuh baik melalui ginjal dan/atau melalui metabolisme dalam liver. Oleh karena kes-timbangan obat antara darah dan jaringan terjadi cepat, eliminasi obat terjadiBAB 3._ MODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA jika semua dosis terlarut dalam tangki cairan secara merata (kompartemen tunggal) obat dicliminasi, Volume di mana obat didistribusikan disebut volume Volume distribusi menganggap bahwa obat terdistribusi dalam tubuh secara merata, Vp. ditentukan dari jumlah dosis dalam spuit sebelum dinjeksikan distribusi, V dan konsentrasi obat dalam plasma segera setelah dosis diinjeksikan. Volume distribusi merupakan suatu parameter model komparte menentukan konsentrasi obat dalam plasma setelah pemberian dosis tei Parameter farmakokinetik kedua adalah tetapan laju eliminasi, h, yang menentukan nan konsentrasi obat dalam tubuh selama waktu tertentu. Model nggambarkan distribusi dan eliminasi seteJah TV bolus njukkan dalam Gambar 3-1 , Model kompartemen satu terbuka tidak memprediksi kadar obat dalam jaringan sesungguhnya. Akan tetapi model menganggap bahwa perubahan kadar obat dalam plasma akan menghasilkan perubahan kadar obat dalam jaringan yang proporsional, oleh karena profil kinetiknya konsisten dengan inklusi kompartemen vaskuler dan konsentrasi obat dalam kompartemen berkesetimbangan. Obat dalam tubuh, Dg, tidak dapat diukur secara langsung; tetapi cairan tubuh (seperti darah) dapat diambil sampelnya untuk penentuan konsentrasi obat n satu dan entu, ‘TETAPAN LAJU ELIMINASI Laju climinasi untuk sebagian besar obat merupakan suatu proses order kesatu, di mana laju eliminasi bergantung pada jumlah atau konsentrasi obat yang ada. Tetapan laju eliminasi, A, adalah tetapan laju eliminasi order kesatu dengan satuan waktu! (misal jam”! atau 1/jam). Pada umumnya obat induk atau obat yang aktif yang ditentukan dalam kompartémen vaskuler. Penghilangan atau climinasi obat induk secara total dari kompartemen dipengaruhi oleh metabolisme (biotransformasi) dan ekskresi, Tetapan laju climinasi menyatakan jumlah dari masing-masing proses tersebut: igs + he (3) ‘ky = laju proses metabdlisme order kesatu lan k, = laju proses ekskresi order kesatu, ‘Terdapat beberapa kemungkinan rute eliminasi obat oleh adanya metabolisme atau cekskresi, Dalam peristiva seperti itu masing-masing proses mempunyai tetapan laju order kesatu. Pernyataan laju reaksi untuk Gambar 3-1 adalah, on i, ai (3.2) Pernyataan ini menunjukkan bahwa laju climinasi obat dalam twbuh merupakan statu proses order kesatu yang bergantung pada tetapan laju eliminasi &, dan jumlah obat dalam tubuh Dg, yang tersisa pada berbagai waktu pemberian, ¢, Integrasi Gambar 3-1. Mode! farmakokinetik untuk obat yang diperkan dengan injeks\intravena cepat. Dy = obat dalam tubun; Vw] Dy, Vp Vy = volume distnbust k= teiapan lau, elminasiMODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA_BAB3. 93. Grodien (bet dalam dorch (03) 1 i fear Ops mana L 3. 4 6 Gambar 3-2. Grafik semilog dari laju eleminasi obat Wakes dalam suatu model kompartemensatu Persamaan 3.2 menghasilkan persamaan berikut: ht log Dy = 55 + log Di (3.3) Dy = obat dalam tubuh pada waktu ¢ dan Df, = obat dalam tubuh pada f= 0. Bila digambar log Dg terhadap 1, diperoleh suatu garis lurus (Gb. 3.2). Dalam praktik, daripada mengubah nilai Dy menjadi nilai logaritmiknya maka masing-masing harga Dy dapat diletakkan pada skala logaritmik pada kertas semilog. Persamaan 3.3 juga dapat dinyatakan sebagai: Dy= Dhe* (4) VOLUME DISTRIBUSI Padl umumnya obat berkesetimbangan dalam tubuh secara cepat. Bila plasma atau kompartemen biologis lain diambil sampelnya dan dianalisis kandungan obatnya, biasanya hasil dilaporkan dalam satuan konsentrasi daripada dalam jumlah. Masing- masing jaringan individual dalam tubuh kemungkinan mengandung konsentrasi obat berbeda olch karena perbedaan afinitas obat terhadap jaringan tersebut. Oleh karena itu, jumlah obat dalam suatu tempat tertentu dapat dikaitkan dengan konsentrasinya melalui suatu tetapan proporsionalitas yang mencerminkan volume cairan di mana obat terlarut. Volume distribusi menyatakan suatu volume yang harus diperhitungkan dalam memperkirakan jumlah obat dalam tubuh dari konsentrasi obat yang ditemukan dalam kompartemen sampel. Volume distribusi juga dapat dianggap sebagai volume (Vp) di mana obat terlarut (Pers. 3.5). Oleh karena harga volume distribusi tidak mempunyai makna fisiologis sesungguhnya dalam pengertian ruang anatomik maka digunakan istilah volume of distribution yang selagjntnya disebut apparent. Jumlah obat dalam tubuh tidak dapat ditentukan secara langsung, tetapi suatu sampel darah dapat diambil pada jarak waktu secara berkala dan dianalisis konsentrasi obat ter Vp berguna untuk mengaitkan konsentrasi obat dalam plasma (C,) dan jumlah obat dalam tubuh (Dg), seperti dalam persamaan berikut54 BAB3._ MODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA Dp = VoCp (3.5) Dengan substitusi Persamaan 3.5 ke dalam Persamaan 3.3 diperoleh suatu na, yang didasarkan paca konsentrasi obat dalam plasma, untuk penurunan obat dalam plasma yang mengikuti order kesatu. kt log Gy= Fy t log Gh (3.6) G, = konsentrasi obat dalam plasma pada waktu ¢, dan C} = konsentrasi obat dalam plasma pada ¢= 0. Persamaan 3.6 juga dapat dinyatakan sebag: chem (3.7) Hubungan antara volume distribusi, konsentrasi obat, dan jumlah total obat dapat dimengerti dengan lebih baik melalui contoh berikut. Suatu obat tepat | gram difarutkan dalam air yang volumenya tidak diketahui, Berdasar penetapan kadar, Konsentrasi larutan ini 1 mg/mL. Berapa volume sebenarnya dari aratan in Volume seben dan ingat bahwa 1 g an berikut arnya dari larutan dapat diperoleh dengan perbandir 1000 mg, 1000 mg _ Img xml mL, x= 1000 mL. di, volume sebenarnya = 1000 mL. atau IL. Jika dalam contoh di atas volume larutan diketahui = 1 L, dan konsentrasi larutan = 1img/mL, maka untuk menghitung jumlah obat yang ada adalah: xmg__ img ene x= 1000 mg 1000mL mi. Jadi, jumlah total obat dalam larutan = 1000 mg atau I g. Dari contoh tersebut, jika volume larutan di mana obat terlarut dan konsentrasi obat diketahui, maka jumlah total obat yang ada dalam Jarutan dapat dihitung. Hubungan antara konsentrasi obat, volume di mana obat terlarut, dan jumlah total bat, dinyatakan dalam persamaan beri Dosis DB, a. 2 (3.8) ‘otal obat; V= total volume; C= konsentrasi obat. Dari Persamaan 3.8, yang sama ngan Persamaan 3.5, jika dua parameter diketahui, maka parameter ketiga dapat dihiMODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA BAB3. 5S Tubuh dapat dianggap sebagai suatu sistem dengan volume atau kompartemen yang konstan. Oleh karena itu, volume distribusi untuk suatt obat tmumnya konsta Jika konsentrasi obat dalam plasma dan volume distribusi diketahui, maka jumlah keseluruhan obat dalam tubuh (pada waktu cuplikan plasma diperoleh) dapat dihitung dengan Persamaan 3 Perhitungan Volume Distribusi Dalam suatu model kompartemen satu (pemberi persamaan berikut: IV), Vp dihitungan dengan Dosis Dj, cee (3.9) Bila Cp ditentukan dengan ckstrapolasi, C?, menyatakan konsentrasi obat sesaat (konsentrasi pada = 0) setelah obat berkesetimbangan dalam tubuh (Gb. 3-3). Dosis obat, DX diberikan secara injeksi bolus (injeksi IV cepat) menyatakan jumlah. obat dalam tubuh pada ¢= 0, Oleh karena D dan C? pada (= 0 diketahui maka volume distribusi, Vp, dapat dihitung dari persamaan 3.9. Dari persamaan 3.2 (diulangi di sini), laju eliminasi obat adalah: Dy a= BSED a ‘ Dengan substitusi Persamaan 3.5, Dy = VC». ke dalam Persamaan 3.2 diperoleh: dD dt =H Cy (3.10) Penyusunan kembali Persaman 3.10 menghasilkan persamaan Dg = -hVCyat™ (3.11) 1 - L - 1 Gambar 3.3. Grafik Tr ibe 1 fambar 3.3. Graf semlog yang member ° 1 2 a. aS. harga C2 dengan ekstrapolas56 BAB3._ MODEL KOMPARTEMEN:SATU TERBUKA : Oleh karena k dan Vp konstan, Persamaan 3.10 dapat diintegrasikan sebagai berikut: Dy [ iy=-Wo] Gd (3.12) Persamaan 3.12 menunjukkan bahwa perubah yang kecil (el) mengakibatkan suatu perubahan kecil dalam jumlah obat dalam tubuh, Dp, Integral f° Cydé menyatakan AUC§ yang merupakan penjumlal kurva dari (= 0 sampai f=, Jadi Vp juga dapat dihitung dari dosis, tetapan laju climinasi, area bawah kurva (AUC) dari f= 0 sampai ¢= % AUC§ diperkirakan dengan menggunakan rumus trapesium (Lihat Bab 2). Integrasi Persamaan 3.12 menjadi an area bawah Dy = WV AUCIS Pengaturan kembali menghasilkan persamaan berikut: Do Vp= 3.13 D* RAUCTS (6.18) Perhitungan Vp dengan Persaraan 3.13 merupakan metode yang tidak bergantung model olch karena tidak ada pertimbangan model farmakokinetik dan AUC dapat ditetapkan secara langsung dengan menggunakan rumus trapesium, Makna Volume Distribusi ar obat dengan massa tubuh, Untuk beberapa obat volume distribusinya mungkin beberapa kali massa tubuh. Persamaan 3.9 menunjukkan bahwa Vp bergantung pada C2. Untuk dosis tertentu, C? dalam tubuh sangat kecil disebabkan konsentrasi obat dalam jaringan perifer dan organ- organ. Untuk dosis ini, C?. yang kecil akan menghasilkan Vp yang besar. Obat dengan Vp yang besar lebih terpusat dalam jaringan ekstravaskuler dan sedikit terpusat dalam dalam intravaskuler, Jika suatu obat terikat oleh protein plasma dalam jumlah besar atau tinggal dalam vaskuler, maka C2 menjadi lebih . yang mengakibatkan Vj yang lebih kecil. Oleh karena itu, ikatan obat dengan protein plasma atau jaringan perifer secara bermakna akan mempengaruhi Vp. Vp dapat dinyatakan sebagai volume atau dalam istilah persen berat badan. Dalam menyatakan Vi dalam persen berat badan, II volume dianggap sama dengan berat 1 kg. Sebagai contoh, jika didapat Vj) 3500 mL. untuk seo badan 70 kg, Vp dinyatakan sebagai persen berat badan, 35 Volume distribusi tidak memiliki arti fisiologis sebenarnya. Sebagian be mempunyai volume distribusi lebih kecil atau sam: n 1g subjek dengan berat kg kg x 100 5% berat badan Jika Vp yang diperoleh merupakan satu an ‘ka yang sangat besar, misal > 100% berat badan maka dapat ¢ ianggap obat terpusat dalam kompartemen jaringan tertentu, Jadi Vip merupakan suatu parameter yang berguna untuk menilai jumlah relatif obat di luar kompartemen sentral atau dalam jaringan vaskuler.MODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA BAB3. 57 TABEL 3-1 Cairan dalam Tubuh CAIRAN PERSEN PERSEN KOMPARTEMEN, BERAT BADAN, CAIRAN TUBUH TOTAL Plasma 45 75 Caran estraseluler total 27.0 45.0 Gairan intraseluler total 33,0 55.0 Cairan tubuh total 60.0 100,0 Abli farmakologi sering mencoba menggambarkan Vp sebagai kompartemen cairan fisiologis atau anatomis sebenarnya, Dengan menyatakan Vp dalam persen berat badan, dapat diperoleh harga Vp yang sesuai dengan volume anatomis yang sebenarnya (Tabel 3.1), Hanyalah suatu kebetulan apabila harga Vp suatu obat mempunyai harga yang sama dengan suatu volume anatomik yang sebenarnya. Jika suata obat dianggap terdistribusikan dalam suatu volume sebenarnya, maka diperlukan suatu penelitian untuk menguji hipotesis ini. Dengan diketahuinya Vp untuk suatu obat tertentu maka jumlah total obat dalam tubuh pada berbagai waktu setelah pemberian obat dapat ditentukan dengan mengukur konsentrasi obat dalam darah. (Persamaan 3.5). Oleh karena besaran Vp merupakan petunjuk untuk jumlah obat di luar kompartemen sampel (biasanya darah), maka makin besar Vp makin besar pula jumlah obat dalam jaringan ekstravaskuler. ‘Tiap obat mempunyai Vp yang konstan. Pada penyakit tertentu, Vp dapat berubah, jika distribusi obat berubah. Sebagai contoh, dalam keadaan edema, jumlah total cairan tubuh dan cairan ekstravaskuler meningkat; keadaan ini dicerminkan dalam harga Vp yang lebih besar untuk obat yang mempunyai kelarutan tinggi dalam air. Begitu pula, perubahan berat badan dan massa tubuh yang kecil (secara normal terjadi sehubungan dengan umur) dapat mempengaruhi Vp. KLIRENS Klirens adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mengidentifikasi mekanisme atau prosesnya. Klirens juga didiskusikan dalam bab berikutnya. Klirens (hlirens obat, klirens sistemik, linens tubuh total, Cly) menganggap keseluruhan tubuh scbagai suatu sistem eliminasi obat di mana berbagai proses eliminasi terjadi. Klirens Obat dalam Model Kompartemen Satu ‘Tubuh dianggap sebagai suatu sistem organ yang diperfusi oleh plasma dan cairan tubuh, Eliminasi obat dari tubuh merupakan proses yang disebabkan baik oleh metabolisme (biotransformasi) dan ekskresi obat melalui ginjal dan rute lain. Mekanisme eliminasi obat adalah kompleks, tetapi secara bersama eliminasi obat dari tubuh dapat dikuantitasi dengan menggunakan konsep Klirens obat. Klirens obat menyatakan volume cairan plasma yang ‘ihkan dari obat per satuan waktu. Klirens juga dapat dianggap sebagai fraksi obat yang dibersihkan per satuan waktu. Laju eliminasi obat dapat dinyatakan dalam beberapa cara, masing-masing cara menggambarkan proses yang sama, tetapi pada tingkat yang berbeda dalam pandangan dan penerapannya dalam farmakokinetik.58 BAB 3._ MODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA, Eliminasi Obat Dinyatakan sebagai Jumlah per Satuan Waktu Pernya per satuan waktu (misal mg/ menit, atau mg/jam) adalah sederhana, absolut, dan tidak memberi makna ganda Intuk suatu proses eliminasi order nol, pernyataan laju eliminasi obat sebagai massa per satuan waktu memadai oleh karena lajunya konstan (Gb. 3-4A). Sebaliknya, laju climinasi obat untuk suatu proses eliminasi order kesatu tidak Konstan dan berubah sesuai konsentrasi obat dalam tubuh. Untuk eliminasi order kesatu, klirens obat dapat dinyatakan dalam volume per satuan waktu (misal L/jam atau mL/menit) karena harganya konstan. aan eliminasi obat dari tubuh Eliminasi Obat Dinyatakan sebagai Volume per Satuan Waktu Konsep pernyataan statu laju dalam volume per satuan wakt adalah tazim dalam farmasi. Sebagai contoh, seorang pasien diberi dosis pada laju 2 sendok teh (10 mL) obat cair (10 mg/mL) sehari atau cara lain suatu dosis (berat) obat 100 mg sehari, Klirens merupakan satu konsep yang menyatakan “laju pembersihan obat” dalam istilah volume larutan obat yang dibersihkan per satuan waktu (pada konsentrasi obat,berapapun dalam tubuh pada saat itu) (Gb. 3-4B). Berbeda dengan suatu Jarutan dalam suatu botol, konsentrasi obat dalam tubuh akan menurun secara bertahap dengan proses order kesatut di mana massa obat yang dihilangkan selama selang waktu tidak konstan. Volume plasma pada keadaan sehat relatif konstan oleh karena hilangnya cairan melalui ginjal segera diganti dengan cairan yang diabsorpsi dari saluran pencernaan, Karena volume yang tetap dari plasma (sekitar 120 mL/méhit pada manusia) difiltrasi lewat glomeruli ginjal, maka laju pembersihan obat bergantung pada konsentrasi obat pada semua waktu, Observasi ini didasarkan pada suatu proses order kesatt: yang mengendalikan eliminasi obat. Untuk beberapa obat, laju eliminasi bergantung pada konsentrasi obat dalam plasma dikalikan dengan suatu faktor A. Pendekatan masse: Dosis = 100mg Volume coiran = 10 mt F———>- Kons. = 10 mg/ml Jurlch teeliminosi/menit = 10 mg/menit Pendekatan klirens (volume) Dow 10079 ea 00g SL in rnin neti Toms tmg/al fF = 1mg/menit ©. P@hdekatan fraksi Dosis = 100 mq Froks!treliminasi/menit Volume eairan = 10 mt | >» 1 mg/ment Kons, = 10 mg/ml = 1/10 per menit Gambar 34. Diagram yang menggambaran og ju yang bbe da etm bat steah dos TaD mg cg fe darn vue 10 mt bebaga coneh sector es| MODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA BAB 3. 59 obat da tetapan (dC/dt = kC). Bila konsentras m plasma tinggi, laju pembersihan obat tinggi, dan sebaliknya. Klirens (volume cairan yang dibersihkan dari obat) untuk suatu proses order kesatu adalah konstan tanpa menghiraukan konsentrasi obat oleh karena klirens dinyatakan dalam volume persatuan waktu daripada jumlah obat persatuan waktu. Secara matematis, laju eliminasi obat sama dengan persamaan 3.10: Dy ny “a kG Yb (8.2a) i pada kedua sisi dengan C, menghasilkan persamaan 3.14: et 3.14) Gi Cr Cr) dDy/dt = cl (3.15) Ce dD,/dt adalah laju climinasi obat dari tubuh (mg/jam), G, adalah konsentrasi obat dalam plasma (mg/mL), kadalah tetapan laju order kesatu (jam! atau 1/jam) dan Vp adalah volume distribusi (L), Cladalah Klirens dan pada contoh ini mempunyai satuan I/jam. Pada contoh dalam Gambar 3-4B, Cladalah mI./menit Klirens, Cl, dinyatakan sebagai volume /waktu, Persamaan 3.15 menunjukkan bahwa klirens adalah Konstan oleh karena Vp dan & keduanya konstan. Dy adalah jumlah obat dalam tubuh, dan dD,/dé adalah laju perubahan (jumlah) obat dalam tubuh pada berbagai ¢. Tanda negatif menunjukkan adanya pengeluaran obat dari tubuh, Eliminasi Obat dinyatakan sebagai Fraksi Tereliminasi per Satuan Waktu Dianggap suatu volume kompartemen, mengandung Vp liter. Jika Cl dinyatakan dalam liter per menit (I/menit), maka fraksi obat yang dibersihkan per menit dalam tubuh sama dengan Cl/Vp. Pernyataan climinasi obat sebagai fraksi total obat yang dicliminasi dapat dipakai tanpa menghiraukan apakah jumlah atau volume (Gb 3-4C). Pendekatan ini paling fleksibel dan sesuai oleh karena tanpa dimen: adalah sahih untuk menyatakan climinasi obat sebagai suatu fraksi (misal sepersepuluh jumlah obat dalam tubuh dieliminasi atau sepersepuluh volume obat dicliminasi). Ali farmakokinetika telah menggabungkan konsep ini ke dalam persamaan order kesatu (yakni, &) yang menggambarkan eliminasi obat dari kompartemen satu. Sifat universal dari berbagai proses membentuk dasar persamaan order kesatu dari climinasi obat (misal, satu fraksi dari total molekul obat dalam tubuh akan memperfusi glomeruli, satu fraksi molekul obat yang difiltrasi akan direabsorpsi pada tubulus renal, dan satu fraksi molekul obat yang difiltrasi akan diekskresi dari tubuh menghasilkan keseluruhan tetapan laju eliminasi obat order kesatu, k. Laju eliminasi obat merupakan produk k dan konsentrasi obat (Pers. 3.2a). Persamaan climinasi obat order kesatu juga dapat didasarkan atas peluang dan satu perhitungan teori statistik momen (Bab 20).60 BAB3._ MODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA Rasio Klirens dan Volume Distribusi, Cl/Vp NQal conton Dianggap 100 mg obat dilarutkan dalam 10 mL cairan dan 10 mg obat dibersihkan pada menit per Proses climinasi obat dapat digambarkan sebagai berikut a. Jumlah mg obat yang dieliminasi per menit (mg /menit) b, Jumlah mL cairan yang dibersihkan per menit ¢. Fraksi obat yang dieliminasi per menit Hubungan ke-3 proses eliminasi obat digambarkan dalam Gambar 3-4A-C. Perhatikan Gambar 346, fraksi Cl/ Vy bergantung pada volume distribusi dan laju pembersihan obat dari tubuh, Konsep klirens ini membentuk dasar farmakokinetika Klinis dan kemudian dikembangkan menjadi model aliran dalam pemodelan farmakokinetik. Jika konsentrasi obat G,, laju eliminasi obat (dalam istilah laju perubahan konsentrasi, dG,/ dé) adalah: co —(CI/ Vp) * G (3.16) dt bibsice Untuk satu proses order kesatir dy i Ge” AG) = laju pemberian obat (3.17) Menyamakan kedua persamaan menghasilkan AG, = C1/ Vo G (3.18) ae (3.19) » Jacl, suatu tetapan Iaju order kesatu merupakan (etapan fraksional Cl/ Vp. Beberapa abli farmakokinetika menganggap klirens obat dan volume distribusi sebagai parameter bebas yang diperlukan untuk menggambarkan perjalanan eliminasi obat. Persamaan 3.19 merupakan suatu pengaturan kembali dari persamaan disampaikan sebelumnya. 3.5 yang Persamaan Model Kompartemen Satu dalam Cl dan Vy Persamaan 3.20 dapat ditulis kembali dalam istilah klirens dan yolume distribusi melalui substitus C1/Vy untuk &: Konsep Klirens juga dapat diterapkan pada statu sistem biologis dalam pemodelan fisiologis tanp: cary 4 perl suattt kompartemen teoretis. (3.20) (3.21)MODEL KOMPARTEMEN-SATUTERBUKA BAB3. 61 Persam: 3.21 dapat diterapkan langsung dalam farmasi klinis untuk menentukan Klirens dan volume distribusi pasien. Bila hanya tersedia satu sampel, yakni G, pada satu titik waktu sampel, ¢setelah pemberian dosis, persamaan tidak dapat ditentukan secara pasti karena 2 parameter yang tidak diketahui yakni Cl dan Vp harus diselesaikan, Dalam praktik, harga Cl.dan Vp rata-rata suatu obat yang diperoleh dari harga populasi (yang dihasilkan dari satu populasi yang besar dari subjek atau pasien) dalam pustaka. Harga Cl dan Vp untuk pasien disesuaikan dengan menggunakan suatu program komputer. Pada akhirnya, diperoleh satu pasang harga Cldan Vj baru yang lebih sesuai dengan konsentrasi obat dalam plasma dapat ditemukan. Proses ditlang melalui iterasi sa eter terbaik diperoleh. Oleh Karena ada berbagai teknik matematis (algoritma) untuk iterasi, dapat diperoleh hasil yang berbeda pada penggunaan program iteratif yang berbeda. Suatu uji objektif untuk menentukan ketelitian harga klirens dan Vp estimasi adalah dengan memantau seberapa telit tersebut meramal kadar obat dalam plasma setelah dosis baru diberikan kepada pasien. Dalam bab berikutnya, kesalahan prediktif rata-rata akan didiskusikan dan dihitung untuk menentukan hasil dari berbagai metode pemantauan obat dalam praktik. Rasio Cl/Vp dapat dihitung tanpa menghiraukan tipe model kompartemen dengan menggunakan sampel plasma. Farmasis Klinik telah menerapkan berbagai pendel antuk pemantauan obat terapeutik dan penyestiaian dosis obat pada pasien. npai par para PR) roKuspracris Metode kinetik yang paling teliti untuk menentukan volume distribusi dan kinetik distribusi suatu obat pada scorang pasien adalah dengan memberi obat melalui dosis IV bolus tunggal. Dosis IV bolus menghindarkan berbagai variabel seperti penundaan, ketidakteraturan, dan/atau ketidaksempurnaan absorpsi dibanding rute pemakaian lain. ‘Jika cuplikan plasma yang diambil pada 4, sebagai pengganti titik nol dan ber Persamaan 3.22 untuk dosis IV tunggal dapat dimodifikasi untuk perhitungan tetapan laju eliminasi atau waktu paruh obat pada seorang pasien bila dua cuplikan plasma dan waktu pengumpulannya diketahui. In Gy=In Ch - ht ‘dengan konsentrasi obat, maka Cy adalah konsentrasi pada fy dan ¢ diatur menjadi (4-4). BEC (3.23) In Cy=In Gk (-h) Pengaturan kembali: In Cy= In C,- b(t~ fh)62 BAB3._ MODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA In, - Inc & 0,693 (a — 4) (3.25) InG,-InC 2 (3.24) ips Keteranga aktu pengumpulan cuplikan pertama konsentrasi obat dalam plasma pada t, waktu pengumpulan cuplikan kedua konsentrasi obat dalam plasma pada fe waktu Dalam praktik klinis, beberapa dosis obat dapat diberikan pada pasien da pendosisan sebelumnya tidak dapat diketabui dengan pasti. Jika farmasis memutuskan, bahwa obat dalam tubuh pada suatu fase menurun (yakni absorpsi obat telah selesai), persamaan ersebut dapat digunakan untuk menentukan waktu paruh obat pada pasien dengan mengambil 2 sampel plasma yang berjarak dan mencatat waktu pengambilan sampel. Klirens dari Jaringan Pengeliminasi Obat Klirens dapat diterapkan pada berbagai organ yang terlibat dalam climinasi obat ng proses eliminasi obat mengikuti order kesatu, klirens mewakili dari tubuh. Sepanj asing organ pengeliminasi obat sebagaimana terlihat penjumlahan dar dalam Persamaan Cy. + Cher (3.26) Cly= |, dan Clyg adalah kl Clg adalah Klirens renal atau klirens obat melalui ginj gai jumlah dari nonrenal melalui organ lain, Secara umum, klirens dianggap sel klirens renal obat, Cig, dan nonrenal, Clyx. Clyr dianggap yang utama melalui klirens hepatik (Cl) tanpa adanya klirens obat melalui jalur lain yang bermakna, seperti el i obat melalui paru-paru dan empedu, sebagaimana ditunjukkan pada Persamaan 3.27: oly + Cl 27) Cy Klirens obat menganggap bahwa obat dalam tubuh terlarut sccara merata dalam suatu volume cairan (volume distribusi, Vp) di mana konsentrasi obat dapat div dengan mudah, Konsentrasi cairan plasma diukur dan klirens obat dihitung sebagai volume cairan plasma yang tetap (yang mengandung obat) yang dibersihkan dati obat persatuan waktu, Satuan untuk Klirens adalah volume /waktu (misal, mL/ menit, L/jam) Cara lain Cly dapat ditentukan sebagai laju climinasi obat dibagi dengan konsentrasi obat dalam plasma. Jadi, klirens dinyatakan dalam volume plasma yang mengandung obat yang dieliminasi per satuan waktu. Takrif klirens ini sama dengan takrif sebelumnya dan dapat memberi suatu cara praktis untuk menghitung klirens yang didasarkan atas data konsentrasi obat dalam plasma.MODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA BAB3. 63, Laju eliminasi Or dar dalam plasma (C,) Cty = PLO (ug/menit) / (g/mL) = mL/menit (3.29) Bs Dy adalah jumlah obat yang dieliminasi dan dD¢/dt adalah laju eliminasi obat. Pengaturan kembali Persamaan 3.29 menghasilkan Persamaan 3.30: Laju eliminasi obat = a = C, Ch (3.30) Oleh karena itu, Cly adalah suatu tetapan untuk suatu obat tertentu menggambarkan, gradien garis yang diperoleh melalui penggambaran dD;/dt ve terlihat dalam Persamaan 3.30 Untuk obatobat yang mengikuti eliminasi order kesatu, laju eliminasi obat bergantung pada jumlah obat yang tertinggal dalam tubuh. ip Seperti (3.31) Substitusi laju climinasi ke dalam persamaan 3.30 untuk kG,Vp dalam Persamaan 3.31 dan pemecahan untuk Ch; menghasilkan Persamaan 3.32 Ke C= o > (3.32) Persamaan 3.32 menunjukkan bahwa klirens, Cly adalah produk Vp dan h, keduanya adalah tetapan. Persamaan 3.32 ini serupa dengan Persamaan 3.19 yang ditunjukkan sebelumnya. Bila konsentrasi obat dalam plasma menurun selama eliminasi, maka laju eliminasi, dD¢/dt akan menurun, tetapi klirens tetap konstan. Klirens akan konstan selama laju eliminasi merupakan proses order kesatt Untuk beberapa obat, proses laju eliminasi lebih kompleks dan suatu metode nonkompartemen dapat digunakan untuk menghitung parameter farmakokinetik tertentu seperti klirens, Dalam hal ini klirens dapat ditentukan secara langsung dari kurva konsentrasi obat dalam plasma versus waktu melalui (3.32) is dari [AUCI® = f° Cyd. Oleh karena [AUC] dihitung dari kurva konsentrasi obat dalam plasma versus waktu dari 0 sampai tak terhingga (°°) dengan menggunakan rumus trapesium, tidak ada asumsi model kompartemen. Akan tetapi, untuk mengekstrapolasi data ke tak terhingga untuk memperoleh residual [AUC] atau (G)t/h), eliminasi order kesatu diasumsikan. Pada kasus ini, jika obat mengikuti kinetika dari tu model kompartemen satu, Cly secara numerik serupa dengan produk Vp dan k yang diperoleh melalui pencocokan data ke suatu model kompartemen satu.64 BAB 3. MODEL KOMPARTEMEN- SATU TERBUKA, PERHITUNGAN K DARI DATA EKSKRESI URINE Tetapan laju eliminasi k dapat dihitung dari data ekskresi urine. Dalam pethitungan ini laju ekskresi obat dianggap sebagai order kesatu. Istilah ke adalah tetapan laju ekskresi renal (melalui ginjal), dan D, adalah jumlah obat yang dieksk urine. aD, dt Dp (3.34) Dari persamaan 3.4, Dg disubstitusi dengan Dye“ aD dt k, Dhe# (3.35) Dengan memakai logaritma natural untuk kedua sisi dari persamaan tersebut dan kemudian diubah ke logaritma biasa, diperoleh: dDy dt + log ke Dh (3.36) Dengan menggambarkan log dD,/dt terhadap waktu pada kertas reguler atau pada kertas semilog dD,,/dt terhadap waktu (Gb.3-5 dan 3-6) diperoleh suatu garis lurus. Gradien kurva sama dengan -4/2,3 dan intersep y sama dengan ke Dg. Untuk pemberian intravena cepat, Df sama dengan dosis Dp. Oleh karena itu, jika Dp. diketahui, maka tetapan laju ekskresi melalui ginjal (k.) dapat diperoleh. Karena k, dan k dapat ditentukan dengan metode ini, tetapan laju nonrenal (k,,) untuk berbagai rute eliminasi selain ekskresi renal dapat diperoleh sebagai berikut: har (3.37) Substitusi ky, untuk Ay, dalam Persamaan 3.37 diperoleh Persamaan 3.1. Oleh karena rute eliminasi utama untuk sebagian besar obat adalah ekskresi melalui ginjal dan metabolisme (biotransformasi), fy, kurang lebih sama dengan f, kro ke= 1000 13 0, s tog kb S g 2 3 0 g 4 ' 3 10) we Wok a Gambar 3-5. Grafk dari Pesamaan 3.36: Gambar 3-6, Grafik semilog dati ju ekstrési obat venus log lj etsires!obat versus t pada Keras _walty sesuaPersarnaan 336 pada leas Semlog FrRCSEP = requ onMODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA BAB 3. 65 ar Fan, (3.38) Laju ekskresi obat lewat urine (dD,/dt) tidak dapat ditentukan melalui percobaan segera setelah pemberian obat. Oleh karena itu, laju ekskresi obat Tewat urine rata-rata, D,/¢ digambar terhadap wakuw rata-rata, (*, untuk kumpulan cuplikan urine, Dalam praktik, urine dikumpulkan pada jarak waktu tertentu dan konsentrasi obat dianalisis. Kemudian laju ekskresi urine rata-rata dihitung untuk tiap waktu pengumpulan, Harga dD,/dt rata-rata digambar pada suatu skala semilogaritmik terhadap waktu yang merupakan titik tengah (waktu rata-rata) waktu pengumpulan. LATIHAN SOAL Suatu dosis tunggal IV dari suatu antibiotika baru diberikan kepada seorang wanita dengan berat 50 kg dengan dosis 20 mg/kg. Sampel urine dan darah diambil secara berkala dan ditentukan kadar obat induk. Didapat data sebagai berikut: Waktu Gam) ——_G, (g/mL) Dy (mg) 0,25 4,2 160 0,50 35 140 1,0 25 200 2.0 1,25 250 40 0,31 188 6,0 0,08 46 Pemecahan Buat tabel berikut Waktu (jam) Da (mg) D,/t mg/jam (jam) 0,25 160 160/0,25 640 0,125 05 140 140/0,25 560 0,375 1,0 200 200/0,5 400 0,750 20 250 250/1 250 1,50 4,0 188 188/2 94 30 60 46 46/2 23 50 1 = titik tengah waktu pengambilan; f= jarak waktn pengumpulan cuplikan urine. Buat suatu grafik pada skala semilogaritmik dari D,/1 versus 1% Slop = -k/2,3. Biasanya lebih mudah menentukan eliminasi secara langsung dari kurva dan kemudian menghitung & dengan cara berikut: pw 02898 bye66 BAB 3. MODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBI Dalam soal ini fy = 1,0 jam dan k= 0,693 jamr. Suatu grafik yang sama dari G, versus (akan menghasilkan kurva dengan harga slop sama dengan harga yang didapat paca kurva sebelumnya. Perhatikan, bahwa slop dari log tetapan laju ckskres merupakan fungsi dari tetapan laju eliminasi &, dan bukan fungsi dari tetapan laju ekskresi urine ke (Gb. 3-6) Metode lain untuk perhitungan tetapan laju eliminasi & dari data ekskresi urine adalah metode sigma-minus atau metode jumlah obat yang tersisa yang akan diekskresikan. Metode sigma-minus kadang-kadang lebih disukai daripada metode sebelumnya, oleh karena fluktuasi data laju eliminasi diperkecil. Jumlah obat tidak berubah dalam urine dapat dinyatakan sebagai fungsi waktw melalui persamaan berikut: kDo Dy= i D, adalah jumlah kumulatif obat tidak berubah yang diekskresi dalam urine. Jumlah obat tidak berubah yang akhirnya diekskresi dalam urine, Dz dapat ditentukan dengan membuat waktu 1 tak terhingga. Jadi ¢ diabaikan dan didapat pernyataan sebagai berik ae) (3.39) Di p= te2o (3.40) k Substitusi D® untuk k-D/k dalam Persamaan 3.39 dengan penyusunan kembali dihasilkan: Di Dy=Dee* (341) ‘Untuk mendapat suatu persamaan linier, Persamaan 4.20 dapat ditulis dalam bentuk logaritmik. ht log (Dy ~ Dy) + log De (3.42) Persamaan 3.42 menggambarkan hubungan jumlah obat yang tersisa yang akan dickskresikan (DZ ~ D,) versus waktu. Suatu kurva linier diperoleh dengan membuat grafik log jumlah obat tidak berubah yang belum dicliminasi log (D% - D,) versus waktu. Pada kertas semilog, slop kurva = -k/2,3 dan intersep y= log De (Gb. 3-7). 1000, S100 ~ Gambar 3-7. Metode sigmaminus. atau metode jumiah obat 49 yang ters untuk diekskresan. untuk perhitungan tetapan iju © 1 2 rai eliminasi mengikuti Persamaan 3.42. WokwyMODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA BAB 3. 67 LATIHAN SOAL Dengan menggunakan data dalam soal sebelumnya, tentukan tetapan laju eliminasi Pemecahan Buat tabel berikut: Waktu (jam) D, (mg) Kumulatif D, Dz - Dy 0,25 160 160 824 0,50 140 300 684 1,0 200 500 484 2.0 250 750 234 4.0 188 938 46 60 46 984 0 Gambar log (D% - D,) versus waktu, ¢. Gunakan skala logaritmik untuk (D%~D,) Hitung k dan 4; 9 dari slop. Perbandingan Metode Laju dan Sigma-Minus Metode laju tidak memerlukan DZ, dan hilangnya satu spesimen urine tidak menghilangkan kesahihan keseluruhan studi ekskresi obat lewat urine. Metode sigma minus memerlukan penentuan Dj yang teliti, yang memerlukan pengumpulan urine sampai ekskresi obat lewat urine sempurna. Satu kesalahan kecil pada penetapan Dz memberikan kesalahan dalam pembentukan gambar, arena masing-masing titik didasarkan atas log (D¥ - D,) versus waktu. Fluktuasi dalam laju eliminasi obat dan kesalahan percobaan yang meliputi pengosongan kandung kemih yang tidak sempurna untuk satu periode pengumpulan menyebabkan ketidaklinieritas pada penggunaan metode laju, sedangkan ketelitian metode sigma-minus kurang dipengaruhi. Metode laju dapat diterapkan pada proses eliminasi obat order nol: ngkan metode sigma-minus tidak dapat. Terakhir, tetapan laju ekskresi obat renal dapat diperolch dari metode laju tetapi tidak dari metode sigma-minus. TERAPAN KLINIS Metode sigma-minus dan metode laju ekskresi diterapkan pada ekskresi obat lewat urine pada subjek perokok satu sigaret mariyuana (Huestis dkk, 1996). Kurva ekskresi lewat urine dari 11-nor-karboksi 9-tetrahidrokanabinol (THCCOOH), satu metabolit mai a, pada satu subjek dari 24 sampai 144 jam setelah merokok satu sigaret mariyuana ditunjukkan dalam Gambar 3-8 dan 3-9. THCCOOH total 199,7 mg diekskresi dalam urine selama 7 hari, 0,54% dari total 9-tetrahidrokanabinol dalam sigaret. Dengan menggunakan metode ekskresi obat lewat urine, waktu paruh climinasi 30 jam. Akan tetapi, dengan metode laju ckskresi obat lewatSubjok 8 log THCCOOH teringgal yang akon cdelskreskon 024 BSCSD:~S*«CSC*«aSC SCN Wokts fom) Gambar 3-8. Metode jumlah tersisa yang akan diekskresikan. Waktu paruh THCCOOH dlhitung dintung dri kurva adalah 29,9 jam, koefisien korelas rsama clengan 0,992. (Diadapeasi dan Hoests alk 1996, dengan zn) urine data lebih terpencar (variable) dan koefisien korelasi r sama dengan 0,744 (Gb. 3-9), dibandingkan dengan koefisien korelasi rdengan menggunakan metode sigma minus 0,992 (Gb. 3-8). Masalah dalam Mendapatkan Data Ekskresi Urine yang Sahih tertentu dapat mempersulit untuk mendapatkan data ekskresi urine sahih, Beberapa faktor tersebut adalah: 1. Suatu fraksi y urine, 2 Teknik penetapan kadar harus spesifik untuk obat tidak berubah, dan harus tidak dipengarwhi oleh metabolitmetabolit obat yang mempunyai struktur kimia yang serupa. 3. Diperlukan pengambilan cuy kurva yang baik. 4, Sampel urine hendaknya dikumpulkan secara berkala sampai hampir semua obat diekskresi. Suatu grafik dari kumulatif obat yang diekskresi versus waktu akan bermakna dari obat tidak berubah harus diekskresi dalam ‘an yang sering untuk mendapatkan gambaran 49] selves. a 2 30) = 2st fs a= 307 jom 20p r= 0744 15) 0 24 48 72968 Waki (an) Gambar 3-9. Metode lau ekskresi. Waltu paruh THCCOOH dihitung dan gradien kurva adalah 30.7 am. koefsien korelas sama dengan 0,744 (Dacaptas dani Huestis ok, 1996, dengan iin)MODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA BAB 3. 69 Gambar 3-10. Grafik yang menunjukkan ekskres! obat lewat urine kumulati sebagai fungs! waktu Jharloh obat dalam urine kumlt ‘Wait menghasilkan kurva yang mendeka 10). Dalam pr 99% obat. 5, Perbe urine jot pada “waktu tak terhingga” (Gb. 3- tik diperlukan kurang lebih 7 x 2 eliminasi untuk mengeliminasi nn pH urine dan volume dapat menyebabkan perbedaan aj 1g bermakna, 6, Subjek hendaknya diberitahu pentingnya untuk memberikan cuplikan urine yang Jengkap (yakni dengan pengosongan kandung kemih yang sempurna) PERTANYAAN YANG SERING DIAJUKAN 1. Apakah perbedaan antara laju dan tetapan laju? 2. Mengapa kselalu mempunyai satua apa satuan konsentasi yag digambai ka suatu obat didistribusikan dalam model kompartemen satu, apakah artinya tidak ada obat dalam jaringan? ‘kskresi 1/waktu (misal jam’), tanpa memperhatikan 4. Bagaimanakah kaitan klirens dengan volume distribusi dan k? 5, Jika menggunakan suatu model fisiologis, apakah kita berurusan dengan volume darah dan jaringan sebenarnya? Mengapa kita masih menggunakan volume distribusi yang sering lebih besar dari volume fisik yang nyata? PERTANYAAN PEMBELAJARAN 1. Seorang sukarelawan dengan berat badan 70 kg diberi antibiotika dosis intravena dan konsentrasinya dalam serum ditentukan pada 2 jam dan 5 ja pemberian. Konsentrasinya berturutturut 1,2 dan 0,3 ug/ml. Bera biologik obat ini, bila cianggap kinetika eliminasinya mengikuti order 2. Seorang wanita dengan berat badan 50 kg diberi obat antibakteria dengan dosis tunggal intravena 6 mg/kg. Sampel darah diambil pada berbagai jarak waktu.70 —_BAB3._ MODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA _ Konsentrasi obat (C,) ditentukan dalam fraksi plasma dari masing-masing cuplikan darah dan diperoleh data sebagai berikut: ¢ Gam) CG, (wg/mL) 0,25 8,21 0,50 787 1,00 7,23 3,00 515 6,00 09 12,00 1 18,00 0,40 a, Berapa harga Vp, k dan t, 2 untuk obat ini? b. Obat antibakteri ini tidak efektif pada konsentrasi plasma kurang dari 2 wg/ mL. Berapa lama kerja obat ini? ¢. Berapa lama waktu yang diperlukan untuk mengeliminasi obat sampai 99,9%? d. Jika dosis antibakteri diduakalikan, apakah akan terjadi kenaikan lama kerja aktivitasnya? 3. Suatu obat baru diberikan dalam dosis tunggal intravena 200 mg kepada pasien pria dengan berat badan 80 kg. Setelah 6 jam, konsentrasi obat dalam darah diperoleh 1,5 mg/100 mL plasma. Dengan menganggap Vp adalah 10% berat badan, hitung jumlah total obat dalam cairan tubuh setelah 6 jam. Berapa t,/2 obat ini? Suatu antibiotika baru diberikan dalam suatu injeksi bolus tunggal 4 mg/kg kepada 5 orang pria dewasa, sehat, umur antara 23-38 tahun (berat rata-rata 75 kg). Kurva farmakokinetika kadar obat dalam plasma-waktu untuk obat ini sesuai dengan model kompartemen-satu, Persamaan dari kurva yang paling sesuai dengan data adalah Gy = 786-046 ¢ Tentukan hal-hal berikut dengan menganggap satuan yg/mL untuk G, dan jam untuk t a. Berapa 2? b. Berapa Vp? ¢. Berapa kadar dalam plasma ‘obat setelah 4 jam? 4. Berapa banyak obat yang tertinggal dalam tubuh setelah 4 jam? ¢. Prediksikan berapakah kompartemen cairan tubuh obat ini dan jelaskan, mengapa saudara membuat prediksi tersebut, Dengan menganggap obat tidak efektif lagi apabila kadar menurun menjadi 2 g/mL, kapan saudara akan memberikan dosis berikutnya? 5. Berikan penjelasan istilah volume distribusi. Kriteria apakah yang diperlukan untuk pengukuran volume distribusi agar menjadi berguna dalam perhitungan farmakokinetik?MODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA_ BAB 3. 7 6. Suatu obat mempunyai f, y eliminasi 6 jam dan mengikuti kinetika order kes Jika dosis tunggal 200 mg diberikan kepada seorang pasien pria dewasa (68 kg) dengan injeksi IV bolus, berapakah persen dosis yang hilang dalam 24 jam? 7. Scorang pria dalam keadaan agak mabuk (75 kg, umur 21 tahun) dikirim ke suatu pusat rehabilitasi. Dalam darahnya didapat kandungan alkohol 210 mg% Dengan menganggap laju climinasi rata-rata alkohol 10 mL/jam, berapakah lama waktu yang diperlukan untuk menurunkan konsentrasi alkohol dalam darahnya sampai lebih kecil dari konsentrasi alkohol darah yang diijinkan 100 mg%? (Petunjuk: alkohol dieliminasi dengan kinetika order nol). Berat jenis alkohol = 0,8. Volume distribusi alkohol = 60% berat badan. Suatu injeksi IV bolus tunggal yang mengandung 500 mg Sefamandol nafat (Mandol, Lilly) diberikan kepada seorang pasien wanita dewasa (63 tahun, 55 kg) untuk suatu infeksi septisemia. Volume distribusi = 0,11/kg dan t2 climinasi = 0,75 jam. Dengan menganggap obat dieliminasi dengan kinetika order kesatu dan dapat digambarkan dengan model kompartemen-satu, hitung hal-hal berikut: a @ 2 8. b. Jumlah obat dalam tubuh pada 4 jam setelah pemberian obat. . Waktu yang diperlukan untuk menurunkan kadar obat sampai konsentrasi hambat minimum Streptococcus. 9, Jika jumlah obat dalam tubuh menurun dari 100% dosis (injeksi IV bolus) menjadi 25% dosis dalam waktu 8 jam, berapa 4.2 climinasi obat ini (dianggap kuti kinetika order kesatu) ng/mL, 10.Suatu obat mempunyai 4/2 eliminasi 8 jam dan mengikuti kinetika eliminasi order kesatu. Jika suatu dosis tunggal 600 mg diberikan kepada pasien wanita dewasa (62 kg) dengan injeksi IV cepat, berapa persen dosis yang dieliminasi (yang hilang) selama 24 jam dengan menganggap Vp = 400 mL/kg. Berapakah konsentrasi obat dalam plasma (C,) pada 24 jam setelah pemberian obat? 11. Untuk obatobat yang mengikuti kinetika model kompartemen satu terbuka haruskah konsentrasi obat dalam jaringan dan plasma sama? Mengapa? 12. Pasien pria dewasa (umur 35 tahun, berat 72 kg) yang menderita infeksi saluran kemih diberi antibiotika TV bolus tunggal dengan dosis 300 mg. Pasien diberitahu agar mengosongkan kandung kemihnya sebelum diobati dan menyimpan contoh urinenya untuk dianalisis. Contoh tersebut dianalisis kandungan obatnya dan sterilitas (hilangnya bakteri). Penetapan kadar obat memberi hasil sebagai berikut t(jam) — Jumlah Obat 0 8 a. Dengan menganggap eliminasinya order kesatu, hitunglah 2 eliminasi antibiotika pada pasien tersebut. b. Apa sajakah masalah-masalah praktis dalam mendapatkan data ekskresi obat lewat urine yang sahih untuk penentuan waktu paruh eliminasi obat?BAB3._ MODEL KOMPARTEMEN-SATU TERBUKA ACUAN Huestis MA, Mitchell J, Cone EJ: Prolonged urinary exeretion of marijuana metabolite (abstract). Committee on Problems of Drug Dependence, San Juan, PR, June 25, 1996, BIBLIOGRAFI Gibaldi M, Nagashima R, Levy G: Relationship between drug concentration in plasma or serum and amount of drug in the body. J Pharm Sci 58:193-197, 1969 Riegelman S, Loo JCK, Rowland M: Shortcomings in pharmacokinetic analysis by conceiving the body to ‘exhibit properties of single compartment, J Pharm Sci 57:117-123, 1968 Riegelman S, Loo J, Rowland M: Concepts of volume of distribution and possible efrors in evaluation Of this parameter: Science 57:128-133, 1968 Wagner JG, North am JI: Estimation of volume of distribution and halflife ofa compound after rapid intravenous injection. J Pharm Sei 58:520-531, 1975