MODEL KOMPARTEMEN GANDA: PEMBERIAN INTRAVENA BOLUS Model farmakokinetika dapat digunakan untuk menyatakan distribusi dan eliminasi obat dalam tubuh, Tdealnya, suatu model hendaknya meniru secara lekat proses fisiologis dalam tubuh. Dalam praktik, model jarang memperhitungkan semua proses laju yang berlangsung dalam tubuh dan disederhanakan dalam perr matematika. Ketidakmampuan mengukur semua proses laju dalam tubuh, termasuk kekurangan mengakses cuplikan biologis dari bagian dalam tubuh, membatasi kesempurnaan suatu model. Model kompartemental merupakan model farmakokinetika Klasik yang meniru proses kinetika absorpsi, distribusi, dan proses eliminasi obat dengan sedikit rincian fisiologis. Sebaliknya, model fisiologis yang lebih sempurna didiskusikan dalam. Bab 22. Dalam model kompartemental, konsentrasi obat dalam jaringan dianggap merata dalam suatu kompartemen hipotetik. Oleh karena itu, semua massa otot dan jaringan penghubung dapat dikelompokkan dalam suatu kompartemen jaringan hipotetik yang berkesetimbangan dengan obat dari kompartemen sentral (atau plasma). Oleh ka terkumpul data tentang massa jaringan, konsentrasi jaringan secara teoretis tak terbatas dan tidak dapat digunakan untuk meramal kadar obat dalam jaringan sebenarnya. Akan tetapi, ambilan obat oleh jaringan dan ikatan obat dengan jaringan dari cairan plasma secara kinetik disimulasikan dengan memperhitungkan adanya suatu kompartemen jaringan, Sebagian besar obat yang diberikan melalui dosis TV bolus menurun dengan cepat segera setelah injeksi, dan kemudian menurun sedang saat obat yang awalnya berdistribusi ke dalam jaringan bergerak kembali ke dalam plasma, fodel kompartemen ganda dikembangkan untk menjelaskan pengamatan di mana setelah suatu injeksi IV cepat, kurva kadar dalam plasma-waktu tidak menurun secara linier sebagai proses tunggal, laju order kesatu. Kurva kadar plasma waktu 34 BABA MODEL KOMPARTEMEN GANDA mencerminkan eliminasi obat order kesatu dari tubuh hanya setelah kesetimbangan distribusi, atau kesetimbangan obat dalam plasma dengan jatingan perifer terjadi Kinetika obat setelah distribusi dikarakterisasi oleh tetapan laju order kesatu, b (atau, 8). Kurva kadar plasma-waktu nonlinier terjadi oleh karena beberapa obat berdistribusi ke dalam kelompok jaringan yang berbeda dengan laju yang berbeda Model kompartemen ganda dikembangkan untuk menjelaskan dan memprediksi konsentrasi dalam plasma dan jaringan obat-obat ini, Sebaliknya model kompartemen satu digunakan bila obat tampak berdistribusi ke dalam jaringan dengan segera dan merata, Untuk model kompartemen ganda, obat dalam jaringan yang mempunyai perfusi darah tinggi akan berkesetimbangan cepat dengan obat dalam plasma. Jaringan perfusi tinggi dan darah menyusun kompartemen sentral Pada saat distribusi obat awal terjadi, obat-obat kompartemen ganda secara bersamaan dihantarkan ke satu atau lebih kompartemen perifer, yang tersusun dari kelompok jaringan dengan perfusi darah yang lebih rendah dan afinitas obat yang berbeda. Obat akan terpusat dalam jaringan sesuai dengan afinitas obat terhadap jaringan tertentu, Sebagai contoh, obat-obat larut lemak cenderung terakumulasi dalam jaringan lemak. Obat-obat yang terikat protein plasma akan lebih terpusat dalam plasma, oleh karena ikatan obat-protein tidak memudahkan difusi ke dalam jaringan, Obat-obat mungkin juga berikatan protein jaringan dan makromolekul lain, seperti DNA dan melanin. Pengambilan cuplikan jaringan adalah invasif, dan konsentrasi obat dalam cuplikan jaringan tidak dapat mewakili konsentrasi obat dalam keseluruhan organ, Kadang-kadang, cuplikan jaringan dapat dikumpulkan setelah: suatu kejadian overdosis obat. Sebagai contoh, model kompartemen dua digunakan untuk menggambarkan distribusi colchisin, walau harga kadar toksik obat dalam jaringan setelah overdosis yang fatal baru dapat digambarkan akhir-akhir ini (Rochdi dkk, 1992). Obat isotretinoin mempunyai waktu paruh yang panjang oleh karena distribusi ke dalam jaringan lemak ‘Analisis kinetika dari suatu model kompartemen ganda menganggap bahwa semua proses laju transfer untuk lewatnya obat ke dalam jaringan atau keluar kompartemen indivial merupakan proses order kesatu, Atas dasar asumsi tersebut, kurva kadar plasma—waktu untuk suatu obat yang mengikuti model kompartemen ganda terbaik digambarkan melalui penjumlahan satu seri eksponensial, yang masing-masing berubungan dengan proses laju order kesatu untuk kompartemen tertentu. Oleh karena faktor-faktor distribusi tersebut, umumnya obatobat akan terkumpul secara tidak merata dalam jaringan, dan kelompok jaringan yang berbeda akan mengakumulasi obat pada laju yang berbeda. Suatu ringkasan dan perkiraan aliran darah ke sebagian besar jaringan manusia disajikan dalam Tabel 4.1 Berbagai jaringan dan proses laju yang berbeda terlibat dalam distribusi berbagai obat, Bagaimanapun, makna fisiologis yang terbatas felah ditetapkan pada sedikit kelompok jaringan (Fabel 4.2). Profil Konsentrasi obat plasma versus waktu nonlinier merupakan hasil dari berbagai faktor, meliputi aliran darah ke jaringan, permeabilitas obat ke dalam jaringan, kapasitas jaringan untuk mengakumulasi obat, dan pengaruh faktor-faktor penyakit (lihat Bab 10). Gangguan fungsi jantung dapat mengakibatkan perubahian aliran darah dan fase distribusi obat, sedangkan gangguan ginjal atau liver dapat menurunkan ¢liminasi obat sebagaimana ditunjukkan oleh perpanjangan waktuMODEL KOMPARTEMEN GANDA BAB4. 75 Tabel 4.1 Aliran Darah ke Jaringan Manusia PERSEN PERSEN ALIRAN DARAH JARINGAN BERATBADAN — CURAHJANTUNG —_(mL/100 g jaringan/menit) Adrenal 0.02 1 550 Ginjat 04 2 450 Trod 0.04 2 400 Hat Hepat, 20 5 20 Porta 20 75 Portal yang mengaliti 02 20 75 vwseral Jantung (basal) o4 4 70 tak 20 15 55, uit 70 5 5 tot (basal 40.0 15 3 Jaringan ikat 79 1 1 Lemak 150 1 i Diadapiasi dengan iein dan Butter (1972) paruh eliminasi dan penurunan slop dari fase eliminasi terminal kurva. Sering, faktor ganda membuat rumit profil distribusi di mana profil hanya dapat digambarkan dengan jelas dengan bantuan suatu simulasi model MODEL KOMPARTEMEN DUA TERBUKA Beberapa obat yang diberikan pada dosis IV bolus tunggal menunjukkan kurva kadar plasma-waktu yang tidak menurun sebagai suatu proses eksponensial tunggal (order pertama). Profil kurva kadar plasma—waktu untuk suatu obat yang mengikuti model kompattemen dua (Gb. 4.1) menunjukkan kadar obat dalam plasma menurun secara bieksponensial sebagai penjumlahan dari dua proses order kesatu— distribusi dan eliminasi. Suatu obat yang mengikuti farmakokinetika dari suatu model kompartemen dua kesetimbangan dalam tubuh tidak terjadi secara cepat, sebagaimana yang terjadi pada model kompartemen satu, Pada model ini, obat terdistribusi ke dalam dua kompartemen, kompartemen sentral dan jaringan atau Tabel 4.2 Pengelompokan Umum dari Jaringan Menurut Pasokan Darah? PERSEN PASOKAN DARAH KELOMPOK JARINGAN BERAT BADAN Perfusi tinggi Jantung, olak, sistem hepatik portal, ginjal, dan’ 9 kelenjar endokrin uit dan otot 50 Jaringan adiposa lemak) dan sumsum tulang 19 Perfusi rendah Tulang, ligamen, tendon, kartlago, gigi, dan 2 rambut -sAmblen jaringan juga bergantung pada faktorfaktor seperti elarutan lemak, tingkat loniss, partis, skatan bat proven Diadaptas da Eger (1963)76 BABA) MODEL KOMPARTEMEN GANDA Pe kompartemen perifer. Kompartemen sentral mewakili darah, cairan ekstraseluler dan jaringan dengan perfusi tinggi. Obat terdistribusi dengan cepat dan merata dalam kompartemen sentral. Kompartemen kedua, dikenal sebagai kompartemen jaringan atau perifer, terdiri jaringan-jaringan yang mana obat bersetimbangan dengan lebih. lambat. Transfer obat antardua kompartemen dianggap terjadi melalui proses order kesatu. Ada beberapa kemungkinan model kompartemen dua (Gb. 4-2). Model A merupakan model yang paling sering digunakan dan menggambarkan kurva kadar plasma-waktu teramati dalam Gambar 4-1. Perjanjiannya kompartemen 1 adalah kompartemen sentral dan kompartemen 2 adalah kompartemen jaringan. ‘Tetapan lajut ky dan ke; menunjukkan tetapan perpindahan laju order kesatu untuk pergerakan obat dari kompartemen | ke kompartemen 2 (fj2) dan dari kompartemen 2 ke kompartemen 1 (ko1). Kadang-kadang tetapan perpindahan disebut fetepan ‘mikro dan harganya tidak dapat diestimasi secara langsung. Sebagian besar model kompartemen dua menganggap bahwa eliminasi terjadi dari model kompartemen sentral, sebagaimana terlihat dalam Gambar 4-2 (model A), kecuali informasi lain dari obat ini diketahui. Eliminasi obat dianggap terjadi dari kompartemen sentral, oleh karena site utama eliminasi obat (ekskresi renal dan metabolisme obat hepatik) terjadi dalam organ ginjal dan liver, dengan perfusi darah yang tinggi Kurva kadar plasma—waktu untuk suatu obat yang mengikuti suatu model kompartemen dua dapat dibagi menjadi dua bagian, (2) fase distribusi dan (b) fase eliminasi. Model kompartemen dua menganggap bahwa tidak ada obat dalam kompartemen jaringan pada ¢ = 0. Setelah injeksi IV bolus, obat berkesetimbangan dengan cepat dalam kompartemen sentral. Fase distribusi dari kurva menyatakan penurunan awal obat yang cepat dari kompartemen sentral ke kompartemen jaringan (Gb. 4-1 garis a). Walau eliminasi dan distribusi obat terjadi secara bersamaan selama fase distribusi, ada perpindahan obat dari kompartemen sentral ke kompartemen jaringan. Fraksi obat dalam kompartemen jaringan selama fase distribusi meningkat sampai maksimum, yang nilainya dapat lebih besar atau lebih kecil dari konsentrasi obat dalam plasma. Pada saat konsentrasi dalam jaringan maksimum, laju masukan obat kedalam jaringan sama dengan laju keluaran obat Model A Kompartemen senkal |, Komparemen a OMG DMG cof Ter Model 8 Ronparnen sonra |e, [Komponen BG DV a BMG ko Modal € Komparemen sewrel |_2 , "Kompareman jangan DaV5Cp 7 BMG ho ‘ Teo. Gambar 4-1. Kurva kadar plasma-ivaktu untuk model Komparteren dua terbuka (dosis IV tunggal) Gambar 4-2. Model kompartemen dua terbuka, yang digembarkan dalam Gambar 4.2 (Model A) injeksiintravena.MODEL KOMPARTEMEN GANDA BAB4. 77 dari jaringan. Saat ini fraksi obat dalam kompartemen jaringan berkesetimbangan (esetimbangan distribusi) dengan fraksi obat dalam kompartemen sentral Gb. 4-3), dan konsentrasi obat dalam kompartemen sentral dan jaringan menurun secara bersamaan dan lebih lambat dibanding dengan fase distribusi. Penurunan ini merupakan suatu proses order kesatu dan disebut fase eliminasi atau bela (B) (Gb. 4-1, garis 5). Oleh karena konsentrasi plasma dan jaringan menurun secara bersamaan maka konsentrasi dalam plasma memberi petunjuk konsentrasi obat dalam jaringan. Pada titik ini kinetika obat tampak mengikuti model kompartemen satu, eliminasi obat merupakan proses order kesatu yang ditunjukkan oleh b (juga dikenal se beta). Kurva kadar obat dalam jaringan yang khas setelah dosis tunggal in ditunjukkan dalam Gambar 4-3, Konsentrasi obat dalam jaringan hanya teoretis. Kadar obat dalam kompartemen jaringan teoretis dapat dihitung segera setelah saat parameter model ditentukan Konsentrasi obat dalam kompartemen jaringan mewakili konsentrasi obat ra dalam suatu kelompok jaringan daripada konsentrasi obat dalam jaringan anatomis sesungguhnya, Pada kenyataanya konsentrasi obat dapat berbeda ant: yang berbeda dan kemungkinan juga dalam suatu jaringan individual, konsentrasi obat dalam jaringan disebabkan oleh perbedaan partisi obat kedalam jaringan sebagaimana didiskusikan dalam Bab 10. Dalam model farmakokineti perbedaan konsentrasi obat dalam jaringan dicerminkan dalam rasio ki2/ko1. Jadi, konsentrasi obat dalam jaringan dapat lebih tinggi atau lebih rendah dari konsentrasi obat dalam plasma, bergantung pada sifat jaringan individual. Lebih anjut, eliminasi obat dari kompartemen jaringan dapat tidak sama dengan dengan eliminasi dari kompartemen sentral. Sebagai contoh, jika hyz.Cp lebih besar dari kay Cy (laju masukan ke dalam jaringan > laju keluar jaringan), konsentrasi obat dalam jaringan akan meningkat dan konsentrasi obat dalam plasma akan menurun, Konsentrasi obat dalam jaringan sesungguhnya kadang dapat dihitung melalui penambahan kompartemen ke model sampai diperoleh suatu kompartemen yang meniru konsentrasi jaringan eksperimental. Walau kompartemen jaringan bersifat hipotetik, kadar jaringan teoretis tetap merupakan informasi yang berharga bagi klinisi. Konsentrasi jaringan teoretis bersama dengan konsentrasi dalam darah memberi metode yang teliti untuk pethitungan jumlah total obat yang tertinggal dalam tubuh pada berbagai waktu (lihat contoh digoksin selanjutnya, Tabel 4.5). Informasi ini tidak akan tersedia tanpa model farmakokinetika, Dalam praktik, satu cuplikan darah diambil secara periodik dari kompartemen sentral dan dianalisis adanya obat dalam plasma. Kurva kadar obat dalam Ed 100 50 \gesme 10) Gambar 4-3. Hubungan antara konsentrasi ‘obat dalam jaringan dan plasma untuk model kompartemen dua. Konsentrasi obat maksimum dalam jaringan dapat lebih besar atau lebih Kec 1 ras alam plasma Nia ddan konsentras| obat dalam plasma Kontentrasi obot MeringanBAB.” MODEL KOMPARTEMEN GANDA plasma-waktu menunjukkan suatu fase kesetimbangan awal yang cepat dengan kompartemen sentral (fase distribusi) yang diikuti oleh fase eliminasi setelah kompartemen jaringan berkesetimbangan dengan obat. Fase distribusi dapat terjadi dalam beberapa menit atau jam dan dapat kehilangan semuanya bila pengambilan cuplikan darah terlambat atau interval yang lebar setelah pemberian obat Dalam model yang digambarkan di atas, ky dan ko) merupakan tetapan laju order kesatu yang menentukan laju perubahan masuk keluarnya obat dari jaringan: So ine Gy har (4) Hubungan antara jumlah obat dalam masing-masing kompartemen dan konsentrasi obat dalam masing-masing kompartemen tersebut ditunjukkan oleh Persamaan 4.2 dan 4.3: Dy ar (4.2) Vy >. (4.3) 7. 43) Dj, = jumlah obat dalam kompartemen sentral, D, = jumlah obat dalam kompartemen jaringan, V, = volume obat dalam kompartemen sentral, dan V, = volume obat dalam kompertemen jaringan, D, ke (4.4) Vp (4.5) Pemecahan Persamaan 4.4 dan 4.5 menghasilkan Persamaan 4.6 dan 4.7, yang menggambarkan perubahan konsentrasi obat dalam darah dan dalam jaringan sehubungan dengan waktu (4.6) (a7) (4.8) (4.9) Df = dosis intravena, ¢ = waktu setelah pemberian dosis, bergantung pada hr, ay dan ft. Jumlah obat yang tert plasma dan jaringan pada berbagai waktu digam Persamaan 4.8 dan 4.9. adan b adalah tetapan yang tinggal dalam kompartemen ibarkan secara realistik olehmeets ___ MODEL KOMPARTEMEN GANDA BAB4. 79 ‘Tetapan laju perpindahan obat antarkompartemen dinyatakan sebagai felapan ‘miko atau tetapan transfer, dan mengaitkan jumlah obat yang dipindah per satuan waktu dari satu kompartemen ke kompartemen yang lain. Harga tetapan mikro ini tidak dapat ditentukan melalui pengukuran langsung tetapi dapat diperkirakan melalui suatu metode grafik O+b=hy thy th (4.10) ab = kok (4.11) ‘Tetapan @ dan berturut-turut adalah tetapan laju order kesatu hibrida untuk fase distribusi dan fase eliminasi. Hubungan matematika a dan b dengan tetapan laju diberikan oleh Persamaan 4.10 dan 4.11, yang merupakan integrasi Persamaan 4.4 dan 4.5, Persamaan 4.6 dapat ditransformasikan ke dalam pernyataan berikut: Cy = Ae + Be (4.12) ‘Tetapan a dan b berturut-turut adalah tetapan laju untuk fase distribusi dan fase climinasi. Tetapan A dan B adalah intersep pada sumbu y untuk masing-masing segmen eksponensial kurva dalam Persamaan 4.12. Harga ini dapat didapat secara grafik dengan metode residual atau komputer. Intersep A dan B merupakan tetapan hibrida, sebagaimana ditunjukkan dalam Persamaan 4.13 dan 4.14 dan tidak mempunyai makna fisiologis sesungguhnya. Do(a = kay) a (4.13) Toe =) (4.13) kay — b = Polka = 6) (4.14) Vela Metode Residual Metode residual (juga dikenal sebagai “feathering atau peeling”) merupakan suatu prosedur yang berguna untuk mencocokkan suatu kurva dengan data percobaan suatu obat bila obat tidak jelas mengikuti suatu model kompartemen satu. Sebagai contoh, 100 mg obat diberikan secara injeksi IV cepat kepada seorang pria dewasa sehat, 70 kg. Cuplikan darah diambil secara berkala setelah pemberian obat dan Jasma dari masing-masing cuplikan ditetapkan kadar obatnya. Diperoleh data sebagai berikut: Waktu (jam) Konsentrasi plasma (ug/ml) 0,25 43,00 05 32,00 1,0 20,00 15 14,00 2.0 11,00 40 6,50 80 2,80 12,0 1,20 16,0 0,52BO RABY MODEL KOMPARTEMEN GANDA 50 Gyn Se! 4 150020 Kedar dorch (ug/ml) 05 Gambar 4-4, Kurva kadar plasmawaktu untuk suatu mode! kompartemen dua terbuka. Tetapan laju dan intersep cihitung on dengan metode residual “PUP NZ 16 Waktu fiom) Jika data ini digambar pada kertas grafik semilogaritma, diperoleh kurva berbentuk garis (Gb. 4-4). Hubungan garis-kurva antara logaritma konsentrasi plasma dan waktu menunjukkan bahwa obat didistribusikan dalam lebih dari satu kompartemen, Dari data ini suatu: persamaan bieksponensial, Persamaan 4.12, dapat diperoleh baik dengan komputer atau metode residual. Sebagaimana ditunjukkan kurva bieksponensial dalam Gambar 4-4, dapat dilihat penurunan pada fase distribusi awal lebih cepat daripada fase eliminasi. Fase distribusi yang cepat dikonfirmasi dengan tetapan a yang lebih besar dari tetapan laju 6. Oleh Karena itu, pada waktu-waktu selanjutnya de® akan mendekati nol, sedangkan Be“ masih mempunyai suatu harga. Pada saat ini Persamaan 4.12 akan berkurang menjadi: Be (4.15) dalam logaritma biasa adalah log Cy = =~ + log B (4.16) 23 Dari Persamaan 4.16 tetapan laju dapat diperoleh dari slop (~b/2,3) garis lurus yang melambangkan fase eksponensial akhir (Gb. 4-4). Untuk fase eliminasi (,/2 (waktu paruh beta) dapat diperoleh dari hubungan berikut: 0,693 NA (4.17) Dalam contoh tadi, b diperoleh 0,21 jam~', Dari informasi ini garis regresi fase eksponensial akhir atau fase b, diekstrapolasikan ke sumbu y; intersep y = B, atau 15 ug/ml. Harga dari garis ekstrapolasi ini, kemudian dikurangi dengan data percobaan yang sebenarnya (Tabel 4.3) dan satu garis lurus diperoleh. Garis ini menunjukkan fase a distribusi secara cepat (Gb. 4.4). Garis baru yang diperoleh dengan membuat grafik logaritma konsentrasi plasma residual (C,—C) terhadap waktu menunjukkan fase a. Harga a adalah 1,8 jam“! dan intersep y = 45 yg /mL. Harga f) /», eliminasi dihitung dari , dengan menggunakan Persamaan 4.17 diperoleh harga 3,3 jam.= Djka; dan setelah titik ini ada aliran obat ke luar dari kompartemen jaringan yakni Dig lebih besar dari Dykys. Volume Distribusi Sebagaimana pembahasan dalam Bab 3, Vy merupakan suatu parameter yang berguna untuk mengaitkan konsentrasi plasma dengan jumlah obat dalam tubub. Untuk obat-obat dengan distribusi ekstravaskuler yang besar, pada umumnya volume distribusinya besar. Sebaliknya, untuk obat-obat dengan kelarutan lemak yang rendah, pada umumnya memiliki volume distribusi kecil. Obat-obat dengan ikatan jaringan perifer yang tinggi juga memberi Vp yang besar. Pada kinetika kompartemen ganda, seperti model kompartemen dua, dapat dihitung beberapa Vp. Secara umum Vp mencerminkan tingkat distribusi relatif obat dalam tubuh dan perhitungan bergantung pada ketersediaan data. Secara umum penting untuk merujuk parameter volume yang sama saat membandingkan perubahan kinetik pada keadaan sakit. Sayangnya, harga volume distribusi obat yang tercantum dalam tabel-tabel pustaka Klinik sering kali tanpa menyatakan proses kinetik yang mendasari model atau metode perhitungannya, Volume kompartemen sentral Volume kompartemen sentral berguna untuk penentuan konsentrasi obat secara Tangsung setelah injeksi IV ke dalam tubuh, Dalam farmasi klinis, volume ini dikaitkan dengan V; atau volume distribusi awal, sebagaimana distribusi obat dalam plasma dan cairn tubuh lain. Volume ini pada umumnya lebih kecil daripada volume distribusi akhir setelah distribusi obat sempurna. Pada umumnya kompartemen sentral lebih dari 3 L, yang merupakan volume cairan plasma untuk dewasa rata-rata. Untuk beberapa obat polar; volume awal 7-10 L, dapat diinterpretasikan sebagai distribusi obat yang cepat dalam plasma dan beberapa cairan ekstraseluler. Sebagai contoh Vp Moxalactam 0,12—0,15 L/kg, sekitar 8,4~10,5 L untuk pasien 70 kg (Tabel 4.6). Sebaliknya, V, hidromorfon adalah sekitar 24 L, oleh karena cepat pengeluaran obat dari plasma ke dalam jaringan selama fase awal. Pada model kompartemen satu, V,, dapat ditentukan dati dosis dan konsentrasi obat dalam plasma segera, CP. Vp juga bermanfaat dalam penentuan klirens obat jjika k diketahui, sebagaimana dalam Bab 3, Pada model Kompartemen dua, V, juga dianggap sebagai faktor kesetimbangan massa yang ditentukan oleh kesetimbangan massa antara dosis dan konsentrasi, yakni konsentrasi obat dikalikan dengan volume cairan harus sama dengan dosis pada waktu nol. Pada waktu nol, tidak ada obat yang dieliminasi, Dy = Vp Cy. ModelLKOMPARTEMEN GANDA BAB4 85 Tabel 4.6 Parameter Farmakokinetita (mean # SD} Moxalactam pada Tiga Kelompok pasien A B a b k KELOMPOK 2g /mi ng/ml jam" jam Jam 1 138921149 157.8287! 68245 0202012 0.382026 2 11542659 11502408 © 5.3235 0.272008 05020,17 3 10292394 82,0367 5.6238 0372009 O7120.16 Ce % v ole ols KELOMPOK —mL/menit kg me Ug, ska 1 4052145 0122005 0082008 0202009 0.212009 2 7372131 0.142006 0.092008 0.232010 0,24 20.12 3 12592280 0.152005 0.102005 0,250.08 0.29 0.09 ini beranggapan bahwa konsentrasi obat dalam plasma mewakili konsentrasi: obat dalam cairan distribusi. Jika pernyataan ini benar, maka volume distribusi sama dengan 3 L; jika tidak, maka distribusi obat dapat terjadi di luar kompartemen vaskuler. Po e P (4.21) Pada waktu nol (@ = 0), semua obat dalam tubuh dalam kompartemen sentral. C dapat ditunjukkan sama dengan A + B oleh karena persamaan berikut. Cy = emt + Be“ (4.22) Pada t = ; maka ChaA+B (4.23) (4.24) Cara lain, volume kompartemen sentral dapat dihitung dari [AUC] dengan cara yang sama dengan perhitungan untuk Vp pada model kompartemen satu. Untuk model kompartemen satu, (4.25) Berbeda, [AUC]# untuk model kompartemen dua adalah aucg = 22 426 lavaig = 22 / yBG) HAB A" MODEL ROMPARTENEN GANDA Pengaturan kembali persamaan ini menghasilkan Do al (4.27) WAUGe oa Volume Distribusi pada Keadaan Tunak (Steady State) Pada keadaan tunak, laju obat masuk ke dalam kompartemen jaringan dari kompartemen sentral adalah sama dengan laju obat ke luar dari kompartemen jaringan ke dalam kompartemen sentral, Laju pemindahan obat ini dinyatakan sebagai: Djkoy = Dyhis 4.28) Ii2Dp (4.29) Oleh karena jumlah obat dalam kompartemen sentral, Dp, adalah sama dengan VC maka dengan substitusi dalam persamaan di atas, hig Gp Vp hay Jumlah total obat dalam tubuh pada keadaan tunak adalah sama dengan jumlah obat dalam kompartemen jaringan, D,, dan jumlah obat dalam kompartemen sentral, Dp. Karena itu, volume distribusi obat pada keadaan tunak (Vp), dapat dihitung dengan membagi jumlah total obat dalam tubuh dengan konsentrasi obat dalam kompartemen sentral pada keadaan tunak: Dy + Dy (4.30) Wp). (4.31) ‘at in Persamaan 4.30 ke dalam Persamaan 4.31, dan dengan Dengan mensubstiti VC», diperoleh suatu persamaan yang lebih berguna untuk menyatakan D, sebagai perhitungan (Vp)ss CpVp + hia Vp Cp / han Wo). G (4.32) yang dapat disederhanakan menjadi hig, Wo) = Vp + Vp (4.33) Dalam praktik, Persamaan 4.33 digunakan untuk menghitung (Vp): (Vo)Ss merupakan suatu fungsi dari tetapan transfer yy dan koi, yang berturut-turut menyatakan tetapan laju obat masuk dan keluar dari kompartemen jaringan. Besar (Vp) bergantung pada faktor hemodinamik yang bertanggung jawab unt distribusi obat dan sifat fisik obat, sifat yang menentukan jumlah relatif obat dan ekstravaskuler yang tertinggal dalam tubuh.MODEL KOMPARTEMEN GANDA BAB4. 87 Volume Distribusi Ekstrapolasi Volume distribusi ekstrapolasi (Vp).,, dihitung dengan persamaan berikut: = Di Wes = = (4.84) B B adalah intersep y yang diperoleh dengan ekstrapolasi fase 6 dari kurva kadar dalam plasma ke sumbu y (Gb. 4-4). Oleh karena intersep y adalah suatu tetapan hibrida, seperti ditunjukkan oleh Persamaan 4.14, (Vp) as dapat juga dihitung dengan persamaan berikut: a-b (Wexs = Vp (¢ = i) (4.35) Persamaan ini dapat menunjukkan bahwa suatu perubahan dalam distribusi obat, yang teramati dengan adanya perubahan dalam harga Vp, akan dicerminkan dalam perubahan (Vp)eis. Volume Distribusi Area Volume distribusi area (Vp)areu juga dikenal dengan (Vp)p, diperoleh melalui perhitungan yang sama dengan yang digunakan untuk mendapatkan V,, kecuali tetapan laju reaksib digunakan sebagai pengganti tetapan laju eliminasi k. (Vp), sering dihitung dari Klirens tubuh total dibagi dengan 6 dan dipengaruhi oleh elimina obat beta atau fase 6. Fenurunan Klirens obat dari tubuh dapat meningkatkan AUC, (Vp)p turun atau tidak berubah bergantung pada harga b, sehingga ditunjukkan oleh Persamaan 4.35. Do HAUG Pada umumnya, penurunan Klirens obat disertai penurunan tetapah b (yakni peningkatan waktu paruh eliminasi 6). Sebagai contoh, pada pasien dengan disfungsi ginjal, waktu paruh eliminasi antibiotik amoksisilin lebih panjang oleh karena klirens ginjal menurun. Oleh karena klirens tutuh total sama dengan Dp/[AUC], (Vp)p dapat dinyatakan dalam klirens dan tetapan laju b: (Vp)p = Vo)area = (4.36) klirens Os = (437 Substitusi kVp untuk klirens dalam Persamaan 4.37, diperoleh ky Ose= = 438) Secara teoretis, harga b tidak berubah pada pasien dengan tingkat gangguan ginjal sedang (moderate). Pada kasus ini, penurunan (Yp)p akan menurunkan klirens, sedangkan b dalam Persamaan 4.38 tidak berubah. Dalam tubuh, terjadinya redistribusi obat antara plasma dan jaringan akan menutupi penurunan b. Contoh pada dua pasien berikut menunjukkan bahwa tetapan laju climinasi b tetap sama, sedangkan tetapan laju distribusi berubah. Menarik, dalam contoh simulasi V1,tidak berubah, sedangkan (Vp)p sangat berubah. Suatu contoh dari suatu obat yang menunjukkan gradien b tetap saat fungsi ginjal dinyatakan dengan Klirens kreatinin menurun dar 56, 34 dan 6 mL./menit (Bab 6) teramati pada obat aminoglikosida gentamisin pada berbagai pasien setelah pemberian dosis IV bolus (Schentag dkk, 1977). Gentamisin mengikuti penurunan policksponensial pada fase distribusi. Masalah simulasi berikut dapat membantu menjelaskan keadaan terjadinya perubahan & dan klirens saat b tetap. LATIHAN SOAL Simulasi konsentrasi obat dalam plasma setelah injeksi dosis IV bolus (100 mg) dari suatu antibiotik pada dua pasien, pasien pertama dengan k normal dan pasien kedu dengan & menurun ditunjukkan dalam Gambar 4-6. Data pada kedua pasien disimula dengan parameter persamaan model kompartemen dua. Parameter yang digunaka sebagai berikut: Subjek normal, m7}, Vy = 10L, Gl = 8 L/jam yg = 5 jam”! hyy = 0,2 jam Subjek dengan gangguan renal moderat, k yg = 2 jam", hy, = 0,25 jam™! 0, 0,1 jam=!, Vy, = 10 L, C= 1 L/jam Pertanyaan 1. Apakah pada umumnya penurunan Klirens obat disertai oleh peningkatan konsentrasi obat dalam plasma, tanpa menghiraukan obat mengikuti model kompartemen yang mana? 2. Apakah pada umumnya penurunan klirens obat disertai oleh peningkatan waktu paruh eliminasi obat 6? [Dapatkan (Vp)s dengan menggunakan Persamaan 4.37, Kemudian b dengan menggunakan Persamaan 4.38}. 8. Beberapa antibiotik yang mengikuti profil konsentrasi obat dalam plasma multieksponensial menunjukkan distribusi obat ke dalam kompartemen jaringan. Dalam farmakokinetika Klinis, waktu paruh eliminasi akhir sering ditetapkan dengan data awal yang terbatas. Pasien manakah yang mempunyai waktu paruh terminal yang lebih besar, didasarkan atas data simulasi? Posien 2 ion | Gambar 4-6. Simulasi Konsentrast obat dalam plasma = setelah dosis bolus IV (100 mg) deri suatu anvibiotk pada ‘dua pasien, satu dengan k normal (pasien 1) dan yang lain, tururt (pasien 2) Konsentrasi obot dolam plasma lug ml) 2 Waki fiom)MODEL KOMPARTEMEN GANDA BAB 4. 89 Pemecahan 1. Penurunan klirens obat mengakibatkan sedikit obat dihilangkan dari tubuh per satuan waktu. Klirens obat tidak bergantung model. Oleh karena itu konsent obat dalam plasma akan lebih tinggi pada subjek dengan klirens obat yang menurun dibandingkan dengan subjek dengan klirens obat normal, tanpa menghiraukan model kompartemen mana yang diikuti (lihat Gambar 4-6). 2. Klirens pada model kompartemen dua dipengaruhi oleh tetapan laju eliminasi, 6 dan volume distribusi fase b, yang tercermin pada data, Penurunan (Vp)y dengan b tetap adalah mungkin, walau hal ini tidak lazim. Bila ini terjadi, data akhir (ihat Gambar 4-6) menentukan eliminasi, bahwa t,/» eliminasi beta pada pasien 1 dan 2 adalah sama oleh karena b sama, Sesungguhnya, waktu paruh eliminasi yang diturunkan dari k merupakan parameter yang lebih baik, oleh karena k mencerminkan perubahan fungsi ginjal, tetapi b tidak, yang tetap tidak berubah oleh karena tertutupi oleh perubahan (Vp)p- Kedua pasien mempunyai harga / yang sama (b = 0,11 jam~!); slop akhir identik. Pengabaian titik-titik awal dengan hanya menggunakan data akhir akan menghasilkan kesimpulan yang salah yakni proses eliminasi ginjal tidak berubah, saat volume distribusi pada gangguan ginjal menjadi lebih kecil. Pada kasus ini, pasien dengan gangguan renal mempunyai Klirens 1 L./jam dibandingkan subjek normal 3 1L/jam, dan selanjutnya slop akhir adalah sama, Distribusi obat yang cepat ke dalam. jaringan pada subjek normal menyebabkan fase distribusi yang lebih panjang dan curam. Selanjutnya, redistribusi obat keluar jaringan menutupi pengaruh eliminasi obat yang cepat melalui ginjal. Pada pasien dengan gangguan ginjal, distribusi ke jaringan menurun; sebagai akibatnya sedikit obat yang redistribusi keluar dari jaringan pada fase J. Oleh karena itu, tampak fase beta kedua pasien identik, Makna Volume Distribusi Dari Persamaan 4.31 dan 4.32 dapat diamati bahwa (Vp)p dipengaruhi oleh keseluruhan laju eliminasi (yakni perubahan k) dan oleh perubahai total obat dari tubuh, Setelah obat didistribusi, jumlah total obat dalam tubuh selama distribusi dari fase b dihitung dengan menggunakan (V)p. V, kadang disebut volume distribusi awal dan bermanfaat dalam perhitungan Klirens obat. Besaran berbagai volume distribusi mempunyai hubungan satu dengan yang lain sebagai berikut: Wess > Vode > Vp Perhitungan Vp yang lain, (Vp), adalah mungkin dalam dosis ganda atau infuasi (ihat Bab 5 dan 8). (Vp)y lebih besar daripada V,; mendekati (Vp)g tetapi berbeda harga, bergantung pada tetapan transfer. Dalam suatu penelitian terhadap suatu obat kardiotonik yang diberikan secara intravena kepada suatu kelompok subjek normal dan pasien yang mengalami gagal jantung kongestif (CHF), didapat AUC rata-rata untuk pasien CHF 40% lebih tinggiestan 4 MODEL KOMPARTEMEN GANDA ipada subjek normal. Tetapan eliminasi 6 40% lebih kecil pada pasien CHF, sedangkan (Vp)p rata-rata tetap sama. Vp tidak berubah walaupun pasien dalam keadaan edema. Juga tidak ada perubahan dalam Vp atau (Vp)s- Dalam penelitian ini kenaikan 40% dalam AUG dari subjek dengan CHF diimbangi oleh penurunan 40% tetapan laju eliminasi 6 yang dihitung dengan metode komputer. Oleh karena dosis sama, (Vp)p tidak akan berubah kecuali kalau kenaikan AUC tidak disertai dengan perubahan tetapan laju eliminasi b. Dari Persamaan 4.31, klirens obat pada pasien CHF berkurang 40% sebagai akibat menurunnya tetapan eliminasi 6, kemungkinan sehubungan dengan penurunan aliran darah ginjal sebagai akibat menurunnya curah jantung pada pasien CHF. Dalam farmakokinetika fisiologis, klirens (Cl) dan volume distribusi (Vp) dianggap sebagai parameter bebas yang menjelaskan pengaruh faktor pasien pada disposisi obat. Jadi peningkatan AUC kardiotonik pada seorang pasien CHF disebabkan oleh penurunan klirens obat, oleh karena Vp tidak berubah. Pada kenyataanya, perubahan farmakokinetika dalam suatu sistem yang kompleks bergantung pada beberapa faktor yang berinteraksi pada sistem. Klirens dipengaruhi ambilan obat, metabolisme, ikatan dan lainnya; semua faktor-faktor tersebut juga dapat mempengaruhi volume distribusi obat. Untuk penyedethanaan model, beberapa parameter dianggap tetap dan bebas. Aliran darah merupakan satu parameter bebas yang mempengaruhi Klirens dan distribusi. Selanjutnya, aliran darah dipengaruhi dan diatur oleh beberapa faktor fisiologis. Untuk obat-obat yang mengikuti model kompartemen dua, perubahan keadaan penyakit mungkin tidak mengakibatkan perbedaan parameter farmakokinetika. Sebaliknya, perubahan dalam parameter farmakokinetika tidak harus dikaitkan dengan perubahan fisiologi tanpa mempertimbangkan secara cermat dalam cara mencocokkan kurva dan perbedaan antarsubjek. Persamaan 4.38 menunjukkan bahwa tidak seperti model kompartemen-satu terbuka, (Vp)s dapat diestimasi dari k, b, dan Vp, Kesalahan dalam mencocokkan dengan mudah terbawa ke perkiraan parameter lain jika dihitung dengan metode komputer: ky dan ky, sering berfluktuasi sehubungan dengan kurangnya kesesuaian dan perbeciaan percobaan yang dapat mempengaruhi perhitungan parameter-parameter lain, da Obat dalam Kompartemen Jaringan Volume kompartemen jaringan (V;) hanyalah suatu volume konseptual dan tidak menyatakan volume anatomik yang sebenarnya. V, dapat dihitung dari tetapan laju wansfer dan Vpkie hay (4.39) Penghitungan jumlah obat dalam kompartemen jaringan tidak memerlukan Vt. Penghitungan jumlah obat dalam kompartemen jaringan berguna untuk perkiraan akumulasi obat dalam jaringan tubuh, Informasi ini penting untuk mengestimasi toksisitas kronis dan mengaitkan lama aktivitas farmakologis suatu dosis. Konsentrasi obat dalam kompartemen jaringan merupakan estimasi rata-rata dari kompartemen jaringan dan tidak berarti semua jaringan mempunyai konsentrasi tersebut. Konsentrasi obat dalam biopsi jaringan akan memberi perkiraan obat dalamMODEL KOMPARTEMEN GANDA BAB4. 91 cuplikan jaringan, Oleh karena perbedaan aliran darah dan partisi obat ke dalam jaringan, dan heterogenitas, biopsi da gan yang sama dapat mempunyai konsentrasi obat yang berbeda, Secara bersama , dan C,, menghitung jumlah ‘obat dalam plasma, model kompartemen memberi informasi kesetimbangan massa. Lebih lanjut, aktivitas farmakodinamik dapat berkorelasi dengan lebih baik dengan kurva konsentrasi obat dalam jaringan—waktu. Untuk menghitung jumlah obat dalam kompartemen jaringan Dt digunakan persamaan berikut: (4.40) GH) rons praxris. Konsentrasi plasma terapeutik digoksin antara 1 dan 2 ng/mL; oleh karena digoksin mempunyai waktu paruh yang panjang maka untuk mencapai kadar obat tetap (tunak) dalam tubuh, diperlukan waktu yang lama. Biasanya diberikan dosis muatan pada awal terapi digoksin. Dianggap dosis muatan untuk subjek 70 kg 1 mg. Sumber klinik menyatakan Vp digoksin untuk penentuan dosis muatan digoksin adalah 7,3 L/kg. Gunakan parameter farmakokinetika digoksin pada Tabel 4.4. Pemecahan Dosis muatan dihitung dengan menganggap tubuh sebagai suatu kompartemen satu selama keadaan tunak, yang mana obat berpenetrasi ke kompartemen jaringan dengan lebih baik. Volume distribusi (Vp)p digoksin lebih besar dari V, atau volume kompartemen plasma. Gunakan Persamaan (4.38), RY, ie Vos = i 0,18 /jam x 0,78 L/kg = = 7,39 Lig 0,19/jam| uke i ng Dy, = 7890 = x 70 kg X 1,5 Umumnya dosis muatan terbagi dalam 2 atau 3 dosis atau diberikan 50% pada dosis pertama dan sisa obat diberikan dalam dosis terbagi 2 dengan jarak 6—8 jam untuk meminimalkan efek samping yang potensial dari digitalisasi yang berlebihan. Jika seluruh dosis muatan diberikan secara intravena, kadar plasma setelah 1 jam. menjadi 4—5 ng/mL, kadar akan turun menjadi 1,5 ng/ml. pada 4 jam kemudian, Kadar pada berbagai waktu setelah pemberian dosis IV dapat dihitung dengan menggunakan Persamaan 4.6, Parameter farmakokinetika digoksin tersedia dalam Tabel 4.4.92 BAB)” MODEL KOMPARTEMEN GANDA Klirens Obat Definisi Klirens suatu obat yang mengikuti model kompartemen dua sama dengan definisi untuk obat yang mengikuti model satu kompartemen satu. Klirens adalah volume plasma yang dibersihkan dari obat per satuan waktu. Klirens dapat dihitung tanpa pertimbangan model kompartemen. Jadi, klirens dapat dipandang sebagai satu konsep fisiologi untuk penghilangan obat, walau akar dari pengembangan Klirens adalah farmakokinetika klasik. Klirens sering dihitung dengan suatu pendekatan nonkompartemental, seperti dalam Persamaan 4.35, di mana dosis IV bolus dibagi area bawah kurva konsentrasi plasma-waktu dari nol sampai tak terhingga, [AUC]. Pada penilaian [AUC}®’, untuk obat-obat yang mengikuti model kompartemen ganda, titik-titik waktu awal harus dikumpulkan secara frekuen untuk mengamati penurunan konsentrasi obat yang cepat (fase distribusi). Pada perhitungan Klirens dengan menggunakan pendekatan nonkompartemental, penaksiran yang terlalu rendah dapat melambungkan harga Klirens terhitung. os (4.41) jAUGe Persamaan 4.41 diatur kembali menjadi Persamaan 4.42 untuk menunjukkan bahwa klirens pada model kompartemen dua merupakan produk dari (Vp)g dan b. (4.42) Jika kedua parameter diketahui, maka perhitungan klirens menjadi sederhana dan lebih teliti dibanding menggunakan rumus trapesium untuk mendapatkan area. Perhitungan klirens dengan menggunakan model kompartemen dua dipandang bergantung model oleh karena diperlukan lebih banyak asumsi, dan perhitungan seperti itu tidak dapat dianggap sebagai nonkompartemental. Bagaimanapun asumsi memberi informasi tambahan dan secara khusus menggambarkan profil konsentrasi obat—waktu sebagai bifasik. Klirens merupakan istilah yang bermanfaat dalam perhitungan konsentrasi obat rata-rata. Pada beberapa obat, profil bifasik menunjukkan fase distribusi jaringan yang cepat yang diikuti oleh fase eliminasi yang lebih lambat. Farmakokinetika kompartemen ganda merupakan suatu pertimbangan penting dalam memahami permeasi dan toksisitas obat. Sebagai contoh, profil plamaavaktu aminoglikosida, seperti gentamisin, lebih bermanfaat untuk menjelaskan toksisitas daripada Konsentrasi plasma rata-rata atau konsentrasi obat yang diambil pada waktu puncak atau lembah. Tetapan Laju Eliminasi Dalam model kompartemen-dua (pemberian IV), tetapan laju eliminasi k menyatakan eliminasi obat dari kompartemen sentral, sedangkan b menyatakan eliminasi obat selama fase beta atau eliminasi, saat distribusi telah sempurna. Selanjutnya oleh karena redistribusi obat keluar kompartemen jaringan maka kurva kadar obat dalam plasma menurun secara lebih lambat pada fase b. Oleh karena lebih kecil dari k, maka k adalah tetapan eliminasi sebenarnya sedangkan } adalah tetapanMODEL KOMPARTEMEN GANDA BABA, 93 laju climinasi hibrida yang dipengaruhi oleh laju transfer obat masuk dan keluar kompartemen jaringan. Bila tidak praktik untuk menentukan f, b dihitung dari slop . tp sering digunakan untuk menghitung dosis obat. MODEL KOMPARTEMEN TIGA TERBUKA Model kompartemen-tiga adalah suatu perluasan dari model kompartemen- dua, dengan suatu tambahan kompartemen jaringan dalam. Suatu obat yang menunjukkan perlunya model kompartemen-tiga terbuka didistribusi sangat cepat dalam kompartemen sentral dengan perfusi tinggi, kurang cepat ke dalam kompartemen kedua atau jaringan, dan sangat lambat ke kompartemen ketiga atau jaringan dalam, yang terdiri dari jaringan yang rendah perfusi seperti tulang dan lemak. Kompartemen jaringan dalam, dapat juga memerankan ikatan obat yang kuat dalam jaringan tersebut. Model kompartemen tiga terbuka ditunjukkan dalam Gambar 4-7. Suatu pemecahan persamaan diferensial yang menggambarkan laju aliran obat ke dalam dan ke luar kompartemen sentral memberikan persamaan berikut: Cp = Ae“! + Be“! + Cont (4.43) A, B dan C berturut-turut adalah intersep y dari garis ekstrapolasi_ untuk kompartemen sental, jaringan dan jaringan dalam, sedangkan a, 6 dan c berturut- turut merupakan tetapan laju order kesatu untuk kompartemen sentral, jaringan dan jaringan dalam. Satu persamaan kompartemen 3 ditulis oleh para ahli statistik dalam pustaka sebagai C, = Ae + Be“! + Com (4.43a) P sebagai pengganti a, b, ¢ dan seterusnya disubstitusikan 2), dy, Ay untuk menyatakan gambaran persamaan tiga eksponensial. Begitu juga, model kompartemen dapat dinyatakan dengan Ay, Ay, ....2,. Dalam farmakokinetika klasik, simbol a, b, ¢ sebenarnya diadop dari simbol Yunani a, 8, x. Istilah preeksponensial kadang dinyatakan sebagai Cy, C2, dan Cy. Parameter-parameter dari Persamaan 4.43 dapat dipecahkan secara grafik dengan metode residual (Gb. 4.8) atau dengan komputer. Untuk tetapan laju eliminasi k, volume kompartemen sentral dan area ditunjukkan dalam persamaan berikut: A+B + Cube Abe + Bac + Cab 444) V. Dy AaB (4.45) A B (auc) = +> (4.46)‘94 BABA) MODEL KOMPARTEMEN GANDA a Vaca Dy cm YG Po tr . | Gambar 4-7. Model kompartemen tiga terbuka. Model ini, seperti model kompartemen dua sebelumnya, menganggap semua eliminasi obat melalui Kompartemen sental [ Kenparone ingen fa Kompartemen senrol Konporenen jrngon dalom Gyr 700715 + 206-02 + 2her200 Kodor dorch (ug/ml) Gambar 4-8. Kurva kadar plasmawaktu untuk suau model kompartemen tiga terbuka. Tetapan laju ‘dan intersep cihitung dengan metode residual kts (iam) A rOKUspRaKTIS : Hidromorfon (dilaudid) Tiga studi bebas atas farmakokinetika hidromorfon setelah injeksi IV bolus dilaporkan bahwa hidromorfon berturut-turut mengikuti model kompartemen satu (Valler dkk, 1981), model kompartemen dua (Parab dkk, 1988) atau model kompartemen tiga (Hill dkk 1991). Suatu perbandingan dari studi ini dicantumkan dalam Tabel 4.7. ‘Komentar Memadainya model farmakokinetika akan bergantung pada interval pengambilan cuplikan dan penetapan kadar obat. Dua studi yang pertama menunjukkan waktu paruh eliminasi yang sama. Vallner dkk (1981) dan Parab dkk (1988) tidak mengamati model farmakokinetika kompartemen tiga disebabkan oleh kurangnya gambaran fase distribusi awal hidromorfon, Setelah injeksi IV bolus, hidromorfon didistribusikan dengan sangat cepat ke dalam jaringan. Hill dkk (1991) mendapatkan fase tiga eksponensial melalui pengambilan cuplikan periode awal yang ketat setelah pemberian dosis. Waktu paruh distribusi rata-rata 1,27 dan 14,7 menit danMODEL KOMPARTEMEN GANDA BAB 4. 95 Tabel 4.7 _Perbandingan Farmakokinetika Hidromorfon PARAMETER PENELITIAN WAKTU PENGAMBILAN DARAH Farmakokinetika 6 pra, 25-29 tahun 0.15, 30, 45 ment Model kompartemen sats ratarata berat 76,8 kg 1.1,5,2.3, 4.6.8 10, 12jam SS aaa Dosti? mig bets # 172 akhir = 2.64 fz 0,88) jam Valner ck. 1981 8 pia, 20-30 tahun, 0.3.7. 15,30, 45 ment ‘Model kompartemen dua berat 50-86 1,155, 2.3,4.6.8, 10, 12jam Doss 2 ioe J iyo low = 2,36 (20.58) jam Parab dk. 1988 10 pra, 21-38 tahun, 1,2.3.4,5,7, 10, 15,20 ‘Model Kompartemen tiga fatarata berat 72.7 kg 30, 45, menit Fp akhir= 3,07 (2 0.25) jam Dosis 10, 20 dan 40 1,15, 2.2.5, 3, 4, Sjam a7 gaitir 3 2.07 (5 0.25] fom 1ug/kg, bolus IV Hil ak, 191 oa waktu paruh eliminasi akhir rata-rata 184 menit (t/g). Harga rata-rata klirens sistemik (Cl 1,66 I,/menit; volume dilusi awal 24,4 L) . jika distribusi cepat, obat didistribusikan selama absorpsi, sehingga farmakokinetika hidromorfon mengikuti model kompartemen satu setelah dosis oral tunggal. + Hidromorfon diberikan untuk mengatasi nyeri akut pada pasien kanker atau pascaoperasi. Pereda rasa sakit yang cepat didapat melalui injeksi IV. Walau obat efektif secara oral, 50-60% obat dibersihkan oleh liver melalui (first pass effet) Farmakokinetika hidromorfon setelah injeksi IV menunjukkan model kompartemen ganda. Site aksi kemungkinan dalam sistem saraf pusat, sebagai bagian dari kompartemen jaringan. Volume awal atau volume dilusi awal, /), merupakan volume di mana injeksi IV diinjeksikan dan diencerkan. Hidromorfon mengikuti kinetika linier, yakni konsentrasi obat sebanding dengan dosis. Klirens sistemik hidromorfon lebih besar* dari laju filtrasi glomerulus GFR) 120 ml/menit (lihat Bab 6), oleh karena obat dimetabolisme secara bermakna oleh jalur hepatik. Klirens 1,66 1./ menit lebih cepat dari aliran darah ke liver 1,2—1,5 L/menit. Disamping obat dickstraksi secara cepat, juga mengalami eliminasi ekstrahepatik. Bila fase distribusi pendek, fase distribusi dapat diabaikan, konsentrasi target dalam plasma rendah dan fase eliminasi akhir relatif panjang. Jika obat memiliki konsentrasi dalam plasma yang tinggi dan waktu paruh eliminasi pendek, fase distribusi tidak dapat diabaikan, Sebagai contoh, konsentrasi efektif target lidokain terletak dekat fase distribusi, karena waktu paruh eliminasi betanya sangat pendek, dan pengabaian fase alfa mengakibatkan kesalahan yang besar dalam proyeksi pendosisan. PENENTUAN MODEL KOMPARTEMEN Model-model yang didasarkan atas analisis secara kompartemen selalu menggunakan jumlah kompartemen sekecil. mungkin untuk menjelaskan secara memadai data percobaan. Selanjutnya apabila telah diperoleh persamaan empiris dari pengamatanBAB.” MODEL KOMPARTEMEN GANDA percobaan maka perlu diuji apakah harga teoretis yang diperhitungkan dari persamaan yang didapat sesuai dengan data percobaan tersebut. Jumlah kompartemen atau fase eksponensial yang teramati bergantung pada (1) rute pemakaian, (2) laju absorpsi obat, (3) total waktu pengambilan cuplikan darah, (4) jumlah cuplikan yang diambil dalam periode pengambilan dan (8) sensitivitas penetapan kadar, Jika distribusi obat cepat, maka setelah pemberian oral, obat akan didistribusikan selama absorpsi, dan fase distribusi tidak akan teramati, Sebagai contoh, teofilin setelah pemberian oral mengikuti kinetika model kompartemen satu, tetapi setelah IV bolus (diberikan sebagai aminofilin), mengikuti kinetika model kompartemen dua. Lebih lanjut, jika teofilin diberikan dengan infusi intravena ambat daripada intravena bolus, fase dist akan teramati. Hidromorfon (dilaudid) mengikuti model kompartemen tiga, juga mengikuti model kompartemen satu setelah pemberian oral, oleh karena dua fase distribusi yang pertama berjalan cepat. Bergantung pada jarak pengambilan cuplikan, juga ada kemungkinan hilangnya suatu kompartemen oleh karena cuplikan diambil terlalu lambat setelah pemberian dosis untuk mengamati suatu kemungkinan adanya fase distribusi. Sebagai contoh, data yang dinyatakan dalam Gambar 4-9 dapat dengan mudah menunjukkan kesalahan untuk model kompartemen-satu, oleh karena fase distribusi telah hilang dan ekstrapolasi data ke C2 akan memberikan harga yang lebih rendah daripada harga yang sebenarnya, Kompartemen eliminasi obat yang lebih lambat juga dapat hilang jika pengambilan cuplikan tidak dilakukan pada waktu pengambilan cuplikan selanjutnya, bila dosis atau penetapan kadar obat tidak dapat mengukur kosentrasi obat dalam plasma yang sangat rendah. Waktu total untuk pengumpulan cuplikan darah biasanya diperkirakan dari waktu paro eliminasi akhir obat. Konsentrasi obat yang lebih rendah tidak dapat diukur jika sensitivitas penetapan kadar tidak memadai, Bila penetapan kadar obat menjadi lebih sensitif dalam kemampuan untuk mengukur konsentrasi obat yang lebih rendah, maka kompartemen lain dengan tetapan laju order kesatu yang lebih kecil dapat teramati Dalam menggambarkan kompartemen, tiap kompartemen baru memerlukan suatu tambahan “plot” order kesatu. Model kompartemen yang lebih dari tiga kompartemen secara farmakologis jarang yang bermakna. Dalam hal-hal tertentu adalah mungkin untuk mengelompokkan sejumlah kompartemen bersama-sama untuk memperoleh jumlah kompartemen yang lebih kecil, yang masih dapat menggambarkan data secara memadai, 3 88 Gambar 4-9. Date dalam graf ini didapatkan dan cuplikan yang Giambi terlalu Iambat untuk menunjukkan fase distibus! sehingga harga C? yang diperoleh dengan ekstrapolasi (garis putus-putus) ‘i bawah Kedor plasma (neemee ___ MODEL KOMPARTEMEN GANDA BABA, 97 Suatu penggambaran yang mencukupi untuk beberapa kompartemen jaringan menjadi sulit. Jika tambahan suatu kompartemen ke model tersebut diperlukan, sangat penting untuk disadari apakah obat tertahan atau terkumpul secara lambat dalam kompartemen jaringan dalam, FOKUS PRAKTIS. Model Kompartemen Dua: Hubungan Antara Distribusi dan Waktu Paruh (Beta) Waktu paruh distribusi suatu obat bergantung pada tipe jaringan di mana obat berpenetrasi, juga pasokan darah ke jaringan tersebut, Di samping itu kemampuan jaringan untuk menyimpan obat juga merupakan faktor, Untuk beberapa obat, waktu paruh distribusi pada umumnya pendek oleh karena pasokan darah dan kesetimbangan obat dalam kompartemen jaringan yang cepat. Ada sejumlah fakta pendukung bahwa obat dengan waktu paruh panjang sering berkaitan dengan fase distribusi yang panjang. Diyakini jaringan dengan pasokan darah kecil tidak dapat menahan konsentrasi obat yang cukup tinggi yang berdampak dan berpengaruh pada profil konsentrasi obat dalam plasma oleh karena climinasi yang cepat Sebaliknya, obat-obat seperti digoksin yang mempunyai waktu paruh panjang, dan penurunan konsentrasi obat secara lambat memberikan lebih banyak waktu untuk distribusi ke jaringan. Hormon stimulasi folikel manusia (hFSH—human folicle- stimulating hormone) yang diinjeksikan secara IV mempunyai waktu paruh elimin: sangat panjang, dan waktu paruh distribusi juga cukup panjang. Obat-obat seperti lidokain, teofilin, dan milrinpn mempunyai waktu paruh pendek dan umumnya mempunyai waktu paruh distribusi pendek, Untuk mengamati pengaruh perubahan & (dari 0,6 menjadi 0,2 jam7!) pada waktu paruh distribusi (fase alfa) dan eliminasi (fase beta) dari berbagai obat, disajikan empat simulasi yang didasarkan pada model kompartemen dua (Tabel 4.8), Simulasi menunjukkan bahwa obat dengan k yang lebih kecil mempunyai waktu paruh eliminasi beta yang lebih panjang. Dengan menjaga semua parameter kia, ko, Vp) tetap, k yang makin kecil akan menghasilkan a yang lebih kecil atau fase distribusi yang lebih lambat, Contoh dari obat-obat dengan berbagai waktu paruh distribusi dan eliminasi ditunjukkan dalam ‘Tabel 4-8 Contoh Klinis: Pengaruh Moxalactam terhadap Perubahan Fungsi Ginjal pada Pasien dengan Sepsis Farmakokinetika moxalactam (Lihat abel 4.6) diamati pada 40 pasien dengan sepsis abdominal (Swanson dkk, 1983). Pasien dikelompokkan menurut Klirens krea menjadi tiga kelompok: Kelompok 1: klirens kreatinin rata-rata. = 35,5 mL./min/1,73 m? Kelompok 2: Klrens kreatininratasrata = 67.1 = 67 mL./min/ 1.73 mt Kelompok 3: klirens kreatinin rata-rata = 117,2 * 29,9 mL./min/1,73 m?98) BABA MODEL KOMPARTEMEN GANDA " “ Tabel 4.8 Perbandingan waktu paruh beta dan waktu paruh distribusi obat-obat terpilin oBaT WAKTU PARUH BETA |WAKTU PARUH DISTRIBUSI Udokain 1.8 jam 8 menit Kokain 1 jam 18 menit Teofiin 4.33 jam 7.2 menit Ergometin 2am 1 menit Hidromorphon 3jam 14.7 merit Mirinon 3,6 jam 4,6 merit Procainamiad 2.5-4.7 jam &menit Quiniain 6-8 jam Tmenit Lithium 21,39 jam ‘5 jam Digoksin 16 han 35 menit Human FSH Thar 60 menit IgG | kappa MAB 9,6 han (monyet) 6,7 jam Simul | 13,26 jam_ 36,24 menit Simulasi2 16,60 jam 43,38 menit Simulasi 3 26,83 jam 53,70 menit Simulasi 4 213,7jam 1,12 jam Simalas lakukan dengan V> 10 L: dass = 100 mg: kz = 05 Jam! ky, = 0,1 jam” berturuturt: k= 0.6, 04, 0,2, dan 0,02 jam untuk smutas 1, (menggunakan persamagn 4 10 dan 4.) Sumber: Dari Manufactur dan Schumacher (1995). dengan iin, Setelah pemberian intravena bolus, konsentrasi obat dalam serum mengikuti penurunan bieksponensial (Gb. 4-10). Farmakokinetika pada keadaan tunak (2 gram setiap 8 jam ) juga diamati pada pasien ini. Rata-rata konsentrasi serum tunak berentang dari 27,0 sampai 211,0 ug/ml. dan berbanding terbalik dengan Klirens kreatinin (r = 0,91, p < 0,001). Waktu paro berentang dari 1,27 sampai 8,27 jam dan tercermin pada perbedaan fungsi ginjal pasien. Klirens tubuh total moxalactam (Cl) mempunyai korelasi yang baik dengan Klirens kreatinin (7? = 0,92). Cl yang ditentukan dengan analisis data nonkompartemental sesuai dengan Cl yang ditentukan regresi least-squares linier (r = 0,99, p < 0,001). Klirens tubuh total moxalactam terbaik diprediksi dari klirens kreatinin yang dikoreksi dengan luas permukaan tubuh. Pertanyaan (Merujuk ke Tabel 4.6) 1. Hitung wakt paruh beta moxalactam pada sebagian besar kelompok gangguan ginjal 2. Petunjuk apakah yang digunakan untuk memprediksi klirens moxalactam dalam tubuh? 3. Berapakah volume distribusi beta pasien dalam kelompok 3 dengan fungsi ginjal normal? 4, Berapakah volume awal (/;) moxalactam? Pemecahan 1. Waktu paruh beta rata-rata adalah 0,693 /0,20 kelompok gangguan ginjal. 2, Kreatinin terutama difiltrasi melalui ginjal, dan Klirens kreatinin digunakan sebagai petunjuk laju filtrasi glomerulus ginjal. Kelompok 3 mempunyai fungsi ginjal normal (klirens kreatinin rata-rata = 117,2 mL./menit/1,73 m?) (lihat Bab 6). 3,47 jam pada sebagian besarMODEL KOMPARTEMEN GANDA BABS. 99 ‘Moxlactam C, (neg /l Gambar 4-10. Konsentrasi serum moxalactam pada tiga ketompok pasien: kelompok 1, ratarata konsentras kreatinin = 35,5 mi/menit/ 1,73": kelompok 2, ratarata konseniras! kreatinin = 67,1 £67 mi/menit/ 1,73 m®; kelompok 3, ratarata konsentras kreatinin = 117,2 x 29,9 mi/menit/ Walt fam) 173m. 3. Volume distribusi beta: Klirens moxalactam pada kelompok subyek $ adalah 125,9 mL./menit. Dari persamaan 4.51, mL/menit x 60 menit /jam 0,37 jam" 10,416 mL. atau 20,4 L. 4, Volume kompartemen plasma, V), kadang dirujuk ke volume awal, Antar 3 kelompok I, berentang dari 0,12 sampai 0,15 L/kg dan dianggap lebih kecil dari volume distribusi tunak. Contoh klinis: farmakokinetika Azithromisin Setelah pemberian oral, azithromisi nasi secara uas ke seluruh tubuh. Azithromisin didlistribus a cepat ke dalam jaringan, dengan konsentrasi yang tinggi dalam sel, menghasilkan konsentrasi azithromisin yang lebih tinggi dalam jaringan daripada dalam plasma. Harga Klirens plasma yang tinggi menunjukkan waktu paruh yang panjang disebabkan oleh ambilan yang ekstensif dan selanjutnya pelepasannya dari jaringan. Konsentrasi plasma azithromisin dalam suatu pola polifasé; menghasilkan waktu paruh akhir rata-rata 68 jam. Pada aturan ini Cyjn dan Cyays tidak berubah dari hari ke-2 sampai hari ke-5 terapi. Tanpa dosis muatan, kadar Cin azithromisin memerlukan 5—7 hari untuk mencapai kadar plasma yang diinginkan,100 BAB 4. MODEL KOMPARTEMEN GANDA = —— Parameter farmakokinetika azithromisin pada subjek laki-laki wa sehat (65 tahun) harganya sama dengan pada dewasa muda, Walau konsentrasi obat puncak yang lebih tinggi teramati pada wanita tua (meningkat 30-50%), tetapi tidak terjadi akumulasi yang bermakna. Pertanyaan 1. Apakah anda setuju dengan pertanyaan berikut untuk suatu obat yang digambarkan oleh model farmakokinetika kompartemen dua? Pada C, puncak, obat berkesetimbangan antara kompartemen plasma dan jaringan, Cp = C,, dan Jaju difusi obat ke dalam dan dari kompartemen plasma adalah sama. . Apa yang terjadi setelah C, puncak? - Mengapa digunakan suatu dosis muatan? . Apa yang dimaksud V;? Bagaimanakah volume ini berkaitan dengan V,? . Apakah faktor-faktor populasi yang dapat mempengaruhi konsentrasi azithromisin? 2 wD Pemecahan 1. Untuk suatu obat yang mengikuti model kompartemen ganda, pada konsentrasi jaringan puncak laju difusi obat ke dalam jaringan dari plasma dan dari jaringan ke dalam plasma adalah sama. Umumnya konsentrasi obat dalam jaringan tidak sama dengan konsentrasi obat dalam plasma. 2. Setelah C, puncak, laju keluar jaringan melebihi laju masuk jaringan, dan C, menurun, Fenurunan C, paralel dengan C,, dan terjadi oleh karena kesetimbangan distribusi telah terjadi. 3. Bila obat diberikan dalam. aturan dosis ganda, dosis muatan dapat diberikan untuk mencapai konsentrasi obat terapeutik yang diinginkan dengan lebih cepat t Bab 8). 4. Volume kompartemen plasma, Vp, kadang dirujuk sebagai volume awal 5. Usia dan gender dapat mempengaruhi kadar yyy, Obat. Contoh Klinik Etoposid Etoposid merupakan suatu obat yang digunakan untuk pengobatan kanker paru. Pemahaman distribusi etoposid pada jaringan normal dan metastatik penting untuk menghindari toksisitas obat. Etoposid mengikuti model kompartemen dua. (Vp)p 0,28 L/kg dan 4/2 eliminasi beta 12,9 jam. Klirens tubuh total 0,25 mL/menit/ kg. Pertanyaan 1. Berapakah (Vp)p pada subjek 70 kg? 2, Seberapa beda (Vp)p dan volume cairan palsma, V,? 3. Mengapa (Vp)s bermanfaat jika tidak mewakili volume jaringan sebenarnya? 4, Bagimanakah (Vp)p etoposid yang dihitung dari data profil konsentrasi—waktu plasma? Apakah (Vp); berkaitan dengan Klirens tubuh total?MPARTEMEN GANDA BAB4. — 101 Pemecahan 1, (Vp)g etoposid pada subjek 70 kg adalah 0,28 L/kg x 70 kg = 19,6 L 2. Volume cairan plasma pada subjek 70 kg sckitar 3 L dan lebih kecil dari VDB. Volume distribusi, (Vp)g lebih besar dari volume kompartemen plasma (oleh klinisi disebut volume awal), termasuk cairan ekstraseluler 3. Etoposid merupakan suatu obat yang mengikuti model kompartemen dua dengan fase eliminasi beta. Pada menit-menit pertama setelah dosis IV bolus, sebagian besar obat didistribusikan ke dalam cairan plasma. Selanjutnya, obat akan berdifusi ky dalam jaringan dan terjadi ambilan obat. Akhirnya konsentra obat dalam plasma akan menurun oleh karena eliminasi; dan redistribusi saat etoposid dalam jaringan berdifusi kembali ke dalam cairan plasma. Kadar obat dalam jaringan sesungguhnya akan berbeda dengan konsentrasi obat dalam plasma, bergantung pada partisi obat dalam jaringan dan plasma. Volume distribusi ini, ()g, memungkinkan perhitungan area bawah kurva, suatu area yang dikaitkan dengan toksisitas pada beberapa bahan kemoterapi kanker. Model kompartemen dua memungkinkan pemantauan jumlah obat masuk dan keluar sistem vaskuler, termasuk jumlah obat yang tereliminasi. Informasi ini penting dalam farmakoterapi 4. (Vp)y dapat ditentukan dari lirens obat total dan beta: Cl=b x Vp)g (Vp)g juga dihitung dari Persamaan 4.36, Do Wo)s = Vp) area = WAuce Metode penentuan (Vp)p dengan [AUC] populer oleh karena [AUC] dapat dengan mudah ditentukan dengan menggunakan rumus trapezium. Beberapa harga volume distribusi yang dilaporkan dalam kepustakaan klinis didapat dengan menggunakan persamaan area, Pada umumnya, kedua istilah volume tersebut mencerminkan distribusi obat eksktravaskuler. (V)p dipengaruhi oleh dinamika disposisi obat dalam fase beta. Dalam praktik klinis, beberapa obat poten tidak diinjeksikan dengan dosis bolus. Obat-obat tersebut diinfuskan selama interval yang pendek, sehingga sulit untuk mendapatkan infromasi fase distribusi yang teliti, Sebagai akibatnya, beberapa obat yang mengikuti model kompartemen dua didekati dengan menggunakan kompartemen tunggal. Hendaknya menjadi perhatian bahwa ada penyimpangan substansial pada beberapa kasus. Bila ragu-ragu, hendaknya digunakan persamaan dengan semua parameter untuk perbandingan. Dosis bolus yang kecil (tes) dapat diinjeksikan untuk memperoleh data yang diperlukan, jika dosis terapeutik diinjeksikan secara cepat menyebabkan efek samping atau rasa tidak nyaman pada subjek.