EDIÇÃO N01

Dra. Marina Toscano de Oliveira 756060

review-article2018
JOP0010.1177/0269881118756060Journal of PsychopharmacologyRoberts et al.

CRM:124513 / RQE: 30356 e 30356/1 Review

Caveat emptor: Folate in unipolar

Coordenadora do PaperStorm BIPP depressive illness, a systematic review
and meta-analysis Journal of Psychopharmacology
1–8
© The Author(s) 2018
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DOI: 10.1177/0269881118756060
https://doi.org/10.1177/0269881118756060
Emmert Roberts1,2 , Ben Carter3 and Allan H Young1,2 journals.sagepub.com/home/jop

• Psiquiatra pelo Serviço de Saúde Dr. Cândido Abstract

Background: International guideline recommendations for the use of folate and its derivatives in the treatment of unipolar depressive disorders are
confused and contradictory, perhaps reflecting wide variations in the underpinning evidence base.
Introduction: We discuss differing methods of evidence synthesis in the formulation of international guideline recommendations. As an example we

Ferreira - Campinas, Psiquiatra da Infância e

evaluated the efficacy of folate and its derivatives in unipolar depression via systematic review and meta-analysis.
Methods: We searched Medline, EMBASE, PsychInfo and CENTRAL from database inception until 1 May 2017 for randomised controlled trials. We
included trials that evaluated folate or its derivatives as monotherapy or to augment antidepressant therapy compared with placebo in patients with
unipolar depressive illness. Standardised mean differences were used and studies were introduced as subgroups to explain the heterogeneity. Quality
was assessed using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation.
Results: No trials report on folate or methylfolate versus placebo as a monotherapeutic option. Only when the evidence was restricted to folate at a

Adolescência pela UNIFESP.

dose of <5 mg/day or methylfolate at a dose of 15 mg once daily as an adjunct to selective serotonin reuptake inhibitor therapy was there a significant
benefit compared with placebo. All evidence was graded as low or very low quality for each outcome.
Discussion: Whilst previous guidelines on the treatment of unipolar depression have either avoided this topic entirely, or made recommendations on
the basis of cherry-picked evidence, this review is the first to attempt to provide clinically useful recommendations based on comprehensive, current
randomised placebo-controlled data. We invite discussion of the review and its recommendations, which are based on the limited evidence regarding
folate formulation delivered and appropriate dosage.

• Ex-docente da Faculdade de Medicina de Keywords

Depression, evidence, meta-analysis, folate

Introduction

Catanduva e Ex-preceptora da residência em International guideline recommendations for the use of folate and stated to be from ‘small, non-replicated, randomised controlled

IMAGEM DO ARTIGO ORIGINAL

its derivatives in the treatment of unipolar depressive disorders trials, at least one controlled study without randomisation or evi-
are confused and contradictory. Different guidelines use evidence dence from at least one other type of quasi-experimental study’.
from meta-analyses, randomised controlled trials and observa- (Cleare et al., 2015: 461) The narrative explanation of the BAP
tional studies in inconsistent ways and often reach different negative recommendations with regards to folate therapy is based

Psiquiatria da FMABC, setor de emergências

conclusions.
The four most commonly cited international guidelines for
the treatment of depressive illness, are those of the National
Institute for Health and Care Excellence (NICE), the World
Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP),
the British Association for Psychopharmacology (BAP) and
on the evidence of a single randomised controlled trial (Bedson
et al., 2014), whilst acknowledging the existence of a systematic
review and meta-analysis of two pooled trials which found ‘folate
more effective than placebo supplementation of antidepressants’
(Taylor et al., 2003; Cleare et al., 2015: 501). The positive rec-
ommendation of the BAP guidelines for use of l-methylfolate as

psiquiátricas.
the Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments an adjunct to SSRIs was based on a meta-analysis of two pooled
(CANMAT) (Bauer et al., 2013; Cleare et al., 2015; National trials (Papakostas et al., 2012b).
Institute for Health and Care Excellence, 2016; Patten, 2016).
Of these, two guidelines (NICE and WFSPB) (Bauer et al.,
2013; National Institute for Health and Care Excellence,

• Atualmente dedicação exclusiva ao consultório

2016) do not review or comment on the utility of folate or its 1Department of Psychological Medicine, Kings College London, UK
2South London and the Maudsley NHS Foundation Trust, UK
derivatives as a potential treatment.
3Department of Biostatistics, Kings College London, UK
One guideline (BAP) (Cleare et al., 2015) does not recom-
mend folate or l-methylfolate as monotherapy for major depres-
sion, nor does it recommend folate as an adjunctive treatment Corresponding author:
option. It does however recommend l-methylfolate as a poten- Emmert Roberts, Department of Psychological Medicine, Institute

e à pesquisa na área de Suicidologia.

tially effective next-step treatment as an adjunct to selective sero- of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, Kings College London,
tonin reuptake inhibitors (SSRIs). These recommendations are Weston Education Centre, Cutcombe Road, London SE5 9RJ, UK.
based on the guideline definition of ‘level II evidence’, which is Email: emmert.roberts@kcl.ac.uk

Journal of Psychopharmacology
“Toma cuidado comprador”: Folato na Depressão Unipolar, uma revisão sistemática
e meta-análise.
Os guidelines de recomendação do uso de folato e seus derivados são confusos e contraditórios; usam diferentes
evidências, como de meta-análises, ensaios randomizados controlados, e estudos observacionais, fornecendo
conclusões diferentes.
Os autores observaram que a última revisão Cochrane nesse tópico data de 2003. Além disso, reforçam que as
recomendações (ou falta delas) são inconsistente dentre os guidelines internacionais, e são baseados numa
variedade de interpretações das mesmas bases de evidência.

Objetivos do artigo: explorar a base para tomada de decisão em torno dessas recomendações, a utilidade e
uso das meta-análises para a tomada de decisões e outros níveis de hierarquia como a GRADE (Grading of
Recommendations, Assesment, Development and Evaluation), a qual poderia servir de alternativa para o tradi-
cional “nível de evidência”.

Os desafios com a revisão sistemática

Um dos principais desafios é o julgamento da consistência entre diferentes estudos, (ex: população, interven-
ções, comparações e desfechos) e a habilidade de tornar úteis os resultados deles que comporão a meta-análi-
se. Críticos podem apontar muitas vezes que se está misturando “maças com laranjas”, tornando o resultado
da meta-análise inválido.

Existe obviamente uma diferença reconhecida entre a diversidade clínica dentre uma amostra e a combinação
inapropriada de resultados. (ex: estudos que incluem apenas pacientes com deficiência em folato a priori, o que
certamente torna o resultado diferente à resposta de suplementação do mesmo).

Alguns estudos combinam resultados de folato x metilfolato; outros sugerem que deveriam ser analisados
separadamente. Existe ainda a questão de se é apropriado combinar diferentes doses (de 0,5 -10mg) em estu-
dos randomizados controlados. Alguns estudos usam a HAMD para analisar o desfecho, outras o BDI.

Outra preocupação é a incorporação de dados provenientes de estudos observacionais numa revisão sistemá-
tica, seria apropriado? Em geral há desprezo desses dados, no entanto, o CANMAT reconhece a presença de
análises observacionais retrospectivas apesar das evidencias contraditórias de estudos controlados e randomi-
zados e usa como justificativa para a recomendação positiva do uso de folato e seus derivados como monotera-
pia ou associado no tratamento do TDM.

Outro ponto levantado: muitas vezes as revisões sistemáticas estão desatualizadas no momento de suas publi-
cações e se corre o risco de serem as fontes de informação daqueles que estão desenvolvendo os guidelines.
Uma última questão levantada: estudos clínicos pobremente conduzidos, que não estão de acordo com a CON-
SORT (Consolidated Standards of Reporting Trials Group) deveriam ser incluídos nas revisões sistemáticas
mesmo com o grande risco de vieses?

Quando a questão é a eficácia clínica de uma terapia oral, um estudo controlado randomizado
é o design mais apropriado e o controle com placebo, o comparador mais adequado, conside-
rando as restrições éticas. Esses estudos deveriam, se apropriados, ser combinados em meta-
-análises. Poderia se argumentar que todas as informações provenientes da randomização
deveriam ser incluídas, dando peso apropriado para cada dado na meta-análise e para a quali-
dade da avaliação. Uma ferramenta para se examinar as potenciais inconsistências seria avaliar
subgrupos e conduzir análises de sensibilidade.

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 GRADE: um jeito melhor?

A GRADE foi desenvolvida para solucionar alguns dos problemas listados acima. Objetiva avaliar a qualida-
de pelo desfecho que pelo estudo em si. O design do estudo permanece incorporado na avaliação geral da
qualidade, estabelecendo um nível pressuposto de qualidade que pode aumentar ou diminuir de acordo
com quão rigoroso foi conduzido o estudo. Por ex: estudo randomizado controlado recebe uma alta avalia-
ção, que decai a cada problema metodológico ou viés encontrado.

Cada desfecho recebe o ranking de classificação como: alto, moderado, baixo e muito baixo, baseado no
risco de viés, inconsistência, imprecisão e consideração de outras formas de viés como fontes de financia-
mento e viés de publicação. O risco de viés é estabelecido por ferramentas padronizadas como a Cochrane
Risk of Bias Tool e classificado em: sem viés, sério risco de viés e muito sério risco de viés. Inconsistência
e imprecisão usam ferramentas estatísticas para analisar heterogeneidade e intervalos de confiança ade-
quados.

Estudos observacionais já partem da classificação “baixo” per se, segundo o GRADE.

O GRADE não foi usado em nenhuma mata-análise publicada acerca da terapia com o folato, nem por
nenhum guideline internacional.

O Estudo

• Incluídos estudos randomizados controlados que avaliaram o folato ou seus derivados como monoterapia
ou tratamento associado com antidepressivos comparados com placebo em pacientes com Depressão
unipolar.

• A GRADE foi utilizada para analisar a qualidade dos desfechos.

• Análises de subgrupos foram feitas e baixa dose de folato foi definido como <5mg/dia e alta dose acima disso.

• Metilfolato foi definido como dose ótima (15mg/dia) e sub-ótima (<15mg/dia).

Resultados

• 213 Registros identificados; 25 textos completos elegíveis.

Quando a questão é a eficácia clínica de uma terapia oral, um estudo controlado randomizado é o design
mais apropriado e o controle com placebo, o comparador mais adequado, considerando as restrições
éticas. Esses estudos deveriam, se apropriados, serem combinados em meta-análises. Poderia se argu-
mentar que todas as informações provenientes da randomização deveriam ser incluídas, dando peso apro-
priado para cada dado na meta-análise e para a qualidade da avaliação. Uma ferramenta para se examinar
as potenciais inconsistências seria avaliar subgrupos e conduzir análises de sensibilidade.

• 6 estudos incluídos que representaram 7 únicos RCT, com 966 participantes;

• 4 estudos reportaram uso de ácido fólico x placebo (2 estudos com baixa dose; 2 com alta dose)

• 3 estudos reportaram uso de metilfolato x placebo (2 estudos em dose ótima e 1, sub-ótima)

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 Efeitos do folato e seus derivados na Depressão

• Nenhum trial reportou folato ou metilfolato x placebo como opção em monoterapia.

• Examinando todas as doses, tanto de folato como metilfolato x placebo: 904 participantes; Effect Size
-0.37; classificado como “muito baixa qualidade” pela análise GRADE, com graves heterogeneidades, ofere-
cendo evidência limitada de uso clínico.

• Examinando todas as doses de folato isolado x placebo: 675 participates; Effect Size: -0.40; classificado
como “muito baixa qualidade” pela análise GRADE, com graves heterogeneidades, oferecendo evidência
limitada de uso clínico.

• Examinando apenas folato nas doses >=5mg/dia: 476 participantes; Effect Size: -0.24; classificado como
“muito baixa qualidade” pela análise GRADE, com graves heterogeneidades, SEM evidência de efeito.

• Examinando apenas doses menores de folato: 190 participantes; Effect Size: -0.57; classificado como
“baixa qualidade, com baixa heterogeneidade”, oferecendo evidência de uso clinicamente.

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• Examinando todas as doses de metilfolato sozinhas x placebo: 247 participantes; Effect Size: -034; classificado
como “muito baixa qualidade” pela análise GRADE, com graves heterogeneidades, SEM evidência de efeito.

• Examinando a dose de 15mg de metilfolato: 99 participantes; Effect Size: -0.73; classificado como “baixa
qualidade, com baixa heterogeneidade”, oferecendo evidência de uso clinicamente.

• Examinando doses sub-ótimas de metilfolato: 148 participantes; Effct Size: 0.19; classificado como “baixa
qualidade de evidência, SEM evidência de efeito.

Recomendações

Embora esta meta-análise possa ter o potencial de estar desatualizada no momento de sua publicação, as
recomendações baseadas nas evidencias encontradas são:

1) Não ofereça nem folato nem metilfolato como monoterapia à pacientes com TDM.
2) Considere folato na dose <5mg/dia ou metilfolato na dose de 15mg/dia como associação à ISRS em
pacientes com TDM.

Essas recomendações são baseadas em evedências classificadas como “baixa qualidade” pela GRADE.