organism si parcurgerea etapelor fare pri de procese 3.1, TRANSFFRUL PRI MEMBRANELE BIOLOGICE 3.1.1, ASPECTE ea permeabi- rea de activitate sau jor intracelulare: travelular de comparti- exter intracavitar; = epidermu! pi care desparte mediul intern al organismului de medial extem, 3.1.1.2, Factorii ce intervin la transferul prin membrane biologice ~ Factori ce depind de substanta medicamentoasa, = Factori ce depind de membrana. —Factoti ce depind de mediul de pe cele doua fete ale membranelor. ce depind de substanta medicamentoas = structura chil ~ greutatea moleculard (masa moleculara): —constanta de disociere (pKa) si gradul de disociere: rembranei (tabetul 3-1): ~lipidete: ~ pori —sistemele membranare active de transport: ~polarizarea; ~Starea fiziologic& sau patologica a membraneTobetut 3.) 3.1.1.23. Factorii ce depind de de pe ce le de pe cele dowd fere le din mediul respect tiva poate inter lator cal. Pt Imereetiona; Tabetus 3-2 n contact cu mucoasete absorbante 3.1.1.3. Reguli generale de transfer prin membrane Raportat la factorii enumerati existi reguli generale ale treceri prin membra- i usor substantele cu greutate moleculard mai micd, mai liposolubile si sociate ned rec foarte partite Lipide/apa foarte mare; a lor pe cele doua fete ale fe se.afla in forma legata (or important pentru transferul prin mem- ‘cu masa molecularé mai mi mea moleculelor depinde de agitatia moleculard, functie de migcarea re este cu atat mai mare cu cét masa moleculara este mai mare. Exista urmatoarele = Transferul pasi = Transferul special Fig 3-1. Reprezentaca schematic tiprilor eransfer prin membrance bologee. 4 Farmacologic gencrala — e442.In transferal pasive membrana este paSivl energie. in transferul specializa active de transport (purttori sa £ar8usi")- si trecerea se face ard consum de membrana este activ, intervenind cu sisteme speciale 3,121. Transferul pasiv 3.1.2.1.1. Filtrarea Se efectueaz’ la nivelul porilor membranei, pentru substantele medicamentoase hidrosolubile, in sensul gradientului de concentratie sau electrochimic si diferentei de presiune hidrostatica si osmoticd, pan la anularea diferentei. 3.1.2.1.2. Difuciunea si jpoproteic membranar, pentru. substantele i de concentratie pana ia Are loc la nivelul complexului mec itoase liposolubile, nedisociate, in sensul gradier a egalizarea concentratiei. Este in functie de gradul de ionizare si deci de interrel dintre pKa gi pH. 3.1.2.1.2.1, Dependenta di exprimatd prin lege unde: K=constanta de difuziune: C, = concentratiile pe cele doua fete ale membranei; C,~C, = gradientul de concentrate. In vivo: Cy—+ 0 (pentru c& organismul este un sistem deschis), deci Dar: K= Dx4, deci © = 2x 4xac, unde: D= coeficientul de difu masa moleculara, A= suprafata membran r= grosimea membran¢ aC = gradientul de concer Pentru aceeasi membrana biologi iar viteza difuziu K este constant, de concentratie. 1G K difera, iar viteza difuziunii simple depinde invers le masa moleculara si direct proportional de coeticientul de parttie Tipide — apa, 30 Dupi legea Ta Iui Fick, viteza de dituzie se poate en V = dCldt = Kperm, x4 unde: Kperm. “omen de permeabilitate Dar: Kperm. = "~p unde: D = coeficientul de difuzie a substantei K, = coeficientul de part oud parti ale membrat 3.1.2.1.2.2. Dependenta difuziuni simple de gradul de ionizar r le ionizare gi rela pit. Diriones silt sead cu cesta wall dete ‘Numai forma neionizata poate sa realizeze concenTFati-cpale pe eae dou ale membranei, pentru c& este liposolubila gi dfuzab aoe Cand pe cele doud fete ale membranel existé diferenté de pH dous fete ale memb . astfel [34) tuatd pe cele 3 zenzi formulele deduse di pKa pentru un acid: 1g #4 = pk. — pit sau #4 = yorkwott ; 4 4 a B_ _ jqpit-pk, entru 0 baza: Ip 2 = pH - pK = Lop Ponte Oa Be PPR tun acid, se afla o camtitate mai mare de forma nedisociatd, cu cét pK, > 1a mai mare de forma nedisociaté este cind pH > pKe si Suc gastric pH=14 HA [I] Acid slab (pKa> 4) Ht + Ae (0,001! I Ae + He [1000] 1 HA + A- [1001] Total HA + Ac [1,00 Total tid pin mucus Fig. 32 Invent supra 314 vor fi egale, cand pH = pK de ionizare calculat | pkeat eis Ta abe 5 38.95 on t— om 099 305 9.09 7397 208 50.00 5000 208 7397 3091 089 I 9901 (aa 59 Tabelul 3-4 ire ale anor medicamente acide si bazice TBI: V.Strescu, 198K. Kat 987) pKa 595.965" 5.90. 4078 6.60 Kanamicind Lidocaind Be 7,87: 9.85" 830 830 Noradrenalind aa) Procaina Clorpromazina Propranolol bfedrina ‘Amnfetamind Guanetidina Derivati cuaternari de amoniu + Substanta cu 2 grupdriionizabile Raportul concentratiilor total cele doua feje ale unei membra CL pentru un acid slab: t= la echilibru, in cele doud compartimente de pe junctie de pK 5i pH, este io pentru o baza slaba: 2.2.1. Transportul activ femelor membranare de jent de procesele meta acestor procese (ex. cianuri se satureaza sistemele de transport i ‘imp. Transportul activ se face contra gradientul ‘miei la concentratii mai tate sterica. Permite competitia intre doud substante transportate de acela: rin transport activ trec substantele polare, disociat Exemple: = Cu transportorii aminoacizi aminoacizi, ca: acid glutamic, alfa me teme membranare de transport procesul de tubulara renala activa) 3stanta de pe o fata, 0 t porta in sens invers. Este cara ferd pe ceala i nu consuma energie celular Exemplu: glucoza itoza este un transport transmembs - lobarea 51 inconjurarea de catre membrana a picaturii ce € ta si formarea unei vezicule ce se desprinde din membrana, deplasandu-se in toplasma. Are imy te redusd in transportul transmembranar al medica iF aparte, ce necesita consum de a 34 3.2. ABSORBTIA MEDICAMENTELOR iN ORGANISM Absorbta este prima etapa farmacocinetia, in care substance medicamenoase seit nome emacs pce ac ac meant 4 sdinistrare, in singe, strdbatind una sau doud membrane biologice . 3.2.1. ASPECTE GENERALE 3.2.1.1, Forme farmaccutice si substante administrate 3 1. Formele farmaceutice Sunt specifice: ~ cai de administrare gi (A se vedea la punctele 3.2.2 513.23). 3.2.1.1.2. Substanjele medicamentoase administrate ‘Sunt: = substante active biologi = prodrogur tive medicamentoase, du ive biologic, care sunt metabolizate la substamte ac- administrare) (tabelul 3-5). Tabelul 3-5 Exemple de prodrogari Substane active Prosrogur Procsinpenicilioa 9 benzatinpeniiina Ertromcin propiona i lactbionat CCloramfnico Neu Estradiol undeienat i testosieron Fenitpropiont Hormoni sesual Uke de rein Acidulrieinoleic de administrare 3.2.1.2, Efecte la nivelul jistrare pot fi Efectele medicamentetor, la nivelul eat de administrare Pot 38‘Unele medicament ist ei de administrare care sunt abordate exclusiv pentru efecte locale la Exemple: caile ocular, vaginala, 8 Unele medicamente pot produce efecte nedot ae (tabelul 3-7) oe de administrare Tabet 7 ci Cake Ons impatolitice ee eu spectra larg si comticosieroii Bucali, vaginal Dismicrobism Candidoze Asocierile de medicamente pot yenera interactiuni ci u repere- siuni asupra absorbtiei “ in lesecai acti 56 qcusiuni EBALIVE. pereuvinele asocieri au efecte povitive si sunt urmarite iene de absorbtie @ unor medicamente, exemple: ~asocierea Pentru efectul benefic asupra ~ factori particular. 3.2.1.3.1, Factori general = Factori ce influenteazi dizolvarea (a se vedea 2.2.2.) ~Factori ce influenfeaza trecerea prin membrane (a se vedea 3.1) impul de Talal 33olare gi disociate. onceiatie cats Je capa hu ating transportor de absorbtie si in consecinta absorb- de ordinul unt . este formulata in consecinta . dependenta de gradientul de il zero tea de timp gi este independenta de ru. in stare stationara (steady state”): -ganism, 32.1.5, Alegerea caii de administrare Este in funetie de mut considera legate de bolnay si medicament. $i ent, coma, varsaturi); 58 medicamentului pe diferite cai (coeficientul de absorbti, testinal, hepatic sau/si pulmonar), : accidente hemora- -az inhalator, iar absorbtia are wala sau brongiolara i alveo sulara (medicamentul se admi ‘btia are loc prin conjunctiva sau’si corn: (medicamentul se introduce in vagin si se absoarbe prin ul se introduce in uretra si se absoarbe prin mu rte sau late), \) ~calea intraosoasa La nivelul seroaselor y -cai 9a epi uw Caracteristic asi dreneazi sangele spre vena pond ce intr in pre vena cava inferionr, nim ( riul si ventricul vascular apoi prin vente spe stil si ventrteoll deep mica cost sting) si numai in final, prin carja aortica, spre formar ‘ing la locul actin (efectul primal pass primului pasa) he- sAtS sas pulmonar). Acestefectrereznt un mare dezavantaj lei orale 5.22, ABSORBTIA PE CALNATURALE 3.2.2.1 Absorbtia pe cale oral (per 05) Calea orali este num sicalea enterald (3 ¢ influenteazd absorbtia jatea pe cale oral Sunt ~ factor’ fiziologici specificis = Pentry actiune generala (sistemica), fiziologice particulare (sarcind, nou-nascut. varsinic): sisteme. ~ Pentru actiun digestiv. Exemple: antiacide, purgative, an ecelerat le (Febra, debit sangy iciemta cardiacd): (medicament medicament, me iment 3.2.2.1.3.1. Factor 4 sunt urm tire. 322.13. rora se face absorbtia sunt mucoasele gastric saw/si pile extreme (acid gastric gi azic intestinal), mult diferte de pH-st sso wvorizeaza gradul de disociere gi defavorizeaza absor tea gastrica si intestinal influenteaza timpul de contact . Substante medicamentoase absorbite ‘nepal al absor l ide, pe . feu pKa respectiv: 1,5-2.75; 2,50-3.00; 2,50; 3,49, mucoasa intestinului ind © membrana , este permeabila I de liposolubilitate, prin pinocitoza (inv . ce se deplaseaza spre 51 8.07%; 5,93 $1 9,65%; 6.6 (pKa = 8.30) (v. tabelul 3-4 acizi slabi, in partea superioara a duod intre 4.8-7 si une ine decat prin mucoasa sd lor speciale favarabile absorbtiei la acest nivel. Exemplu: acidul acetil-se (eepring) care se ebsoarbe bine in meu baie, datrtacreteriihidrosolub Absorbitia i scade cu cresterea valenfei. Se absorb mai bine cei monova- iar MgSO, se im osmotic); prezenta HCI din su- Fe, disociate, sunt greu absorbabile aminoglicozid) nu se administreazé pe cale orala 3 abso ipertensiv neurosim- functie de indivd (330%); neostigmina in doze de cca 15 ori mai mari decét pe Fi-de- amoniu ( plegice, curarizante 51 para- 64 organice, a cAror f iat wulfaguanidina si nu este liposolubila, nu se ab- sulfatiazol (sulfamide antimicrobiene intes. ai substantelor medica snentoase active; ei Sunt inactivi farmacologic si devin activi numai dupé ce suter in inanism o biotransformare enzimatic, la substanta activa. Pie Ge folosese prodrogurile pentru obtinerea unor medicamente cu proprietéti far- € superioare, optimizate din punct de vedere a i, functie de scopul terapet Astfel: — pentru realizarea de medicamente retard (cu efect de lunga duraté): exemple hormon i neurolepticele sub forma de esteri; — in cazul substantelor instabile gi degradabile in sucurile dig tive; exemplu felor cu gust sau miros dezagreabil; exemplu: cloramfenicol 0 absorbtie uneori superioar8, computati » activ vegetal izolat (pu indu-se efecte farmacologive pentru extracte, Se presupune ca este vorba de o extract, prin care se obtine o crestere a solubilizariisubstantelor active saws! un principi ; reprezinté cafeina extras din we mai mare de cafeind decat in produsu! Un exemplu vegetal ceai exista 0 « ceai se afla cafein’ mai solubi 3.2.2.1.4.3. Substante medicamentoase abso} ‘gros. Mucoasa intestinului gros (colon, sigmoid si ree ori, absoarbe: apa gi substante hidro- s Se absorb la acest nivel substantele neabsor 3.2.2.1.5. Forme farmac ~ Forme farmaceutice cu cedare: ~ rapida, accelerata, ~ prelungita (forme retard): — Forme farmaceutice moderne’ ~ sistemele cu eliberare contr motied pentru calea orala, denut at) ary este minipompa 05 NROS este un comprimat OR 65i lipozomi, anti 1 farmaceutice seade in ordinea: solu primate — drajeuri ~ comprimate retard (V. tabelul 2-2), tusi aceasta ordine destul de relativa, modifi. iferentelor de biodisponit rente cu efect retard: tanje medicamentoase. Ex. uleiul de ricin in- ei panereatice in acid ricinoleic, activ pe wacul ice enterosolubile: \corpora in forme farmaceutice riz exemplu: cloramfenicol 4 absorbtia la; de aceea, Peretelui intest sformarea de catre sistemele enzimatice izabild pentru: “medicamentoase ce nu se absorb di iv (exemplu: strepto- ase inactive in mediu acid (exemplu: penicilina G de enzimele proteotitice (medicamente cu structur jpeptidica, ca de exemplu: heparina, insulina, ACTH): ntele medicamentoase inactivate in ficat mai mult de 50-75%, prin nului pasaj hepatic (exemplu: hormor 7 3.2.2.2. Absorbtia pe cale sublingual Dupé Jocul de administra di '& propriu-zi gem: —calea bucala. 3.2.2.2.1. Calea sublinguala propriu-zisa propriu-zise ata per iroglicerina (antianginos). izoprena- al este © mucoasa subtire. ( suprafara este foarte mic ivare permanente; pl¥-ul in salvar permanent ce Ce iva Sa Dpsorbite prin mucoasa subling ica, absoarbe bine subsaniele- cu active la doze mici. 3.2.2.2.1.4, Forme farmaceut fale de talie foarte mict 1e specifice caii sublinguale sunt: sicedare rapida 4, ou dizolvare gu aale vRrti, reprezinta o cale de urgent in erize ia sucurilor digestive; deci este utilé pentru medicamentele bio- sxemplu: hormoni steroizi). 3.2222. Calea bucald medicamentele sunt agezate intre gingie si buze sau gingie 3.2.23. Absorbtia pe eale res 3223.1 jlizarea cdi i sau cu varsdturi gi pen- ficat sau medi- analgezice, 68 3.2.3.2, Particulariteile caii yodul de administrare: introducer la nivelul rectal Macoase reetald este © mucoasé eu epteiu unstraifiet 2), pH = 5,5-7,5. si suprafana ale inferioard si mijlocie dreneaza sangele direct in vena cavd ic. — ~Localizarea supozitorul primului pasaj hepati ~Refl = pH a uidului rectal este neinsemnata), 3.2.2.3.4, Substantele medicamentoase absorbite rectal “Mucoasa rectal, flind o membrana lipidicd cu po solubile. 25-30% mai mari decdt cele per os. i, este permeabild pentru sub- 3.2.2.3.5. Forme farmaceutice specifice lt rectale = Microctisme (cu volum péné fa 100 ml): ‘oare, din care substanta activa este eliberatd prin dizolvare sau topire. ‘maxim in 10 minute, pentru o absorbtie bund 3.2.2.3.6. Avantajele si decavantoele cit rectale ~ abordabila ta copii Dezavantoje: —absorbtia incompleta si inegal: seaie ari ie in rect, deci timpul de contact . le aux De aceea este necesar ca substan activa si substantele 8 anti local. {ante, pentru a avea o buna t3.2.2.3.7. Particularitate farmacocine foarelor in rect, pe curba apar un sit absorbtia s-a prod ior gi mijlociu, sau dowd rmigrat mai sus in rect si absorbtia s-a produs si prin venele h ceare dreneazA singele in vena ports (de exemplu: supozitoarele cu butir de cacao). Lo. calizarea este deci de liza rec ‘in functie de 3.2.2.4, Absorbtia pe cale respiratorie up’ nivelul absorbtie, distingem: ~calea nazz ~ calea respiratorie propriu-zisa (pul 3224.12. Pa Locul absort Mucoasa rinofaringiana a ‘mic (80 em € 10 32.242. Calea pulmonar izarea cAii pulmonare este indicata pentry actiune: 3.22.42.2. Pan Locul absor = mucoasa bronsiolara; feat, cubic; este adaptatd pentru pro- tei gi secretie de mucus protector (secretat de glandele brongice). Epiteliol alveolar este un epi foarte mare (100 m gazoase. R ~ dozatoare eu pulbere uscata Acrosolii reprezinta o dispersie alt gaz inert. Conditia biofarmaceuti __b8Fea diamerrulut optim pentru part ~Fespitator c, Diamettul opti 3.2. din aparatPar = respingere: = epurare (clearance) Epurarea se face prin migeatilor eililor cel excesului de mucus. Astfel se poate epura 30-40% di 1 se pot desfasura procesele in se wiolar, ce au rol pr jin mucus si transportul eu aj jologic de el ele 24 ore, 32.24.26, Factor specifici ce influenteaza absorbtia pe cale pulmonarg sunt urmatorit: 3.224.261, Fu icule cu diametrul mai mare de 10 yim rama Imonare gi respi ivel bronsiolar profund, este considerat pot fi marite c% superioare, n gard) 8 4m strabat arborele br dre diametrul op rat se pot depune prematur in cai in caile respiratorii supe- I tum se absorb la nivel alveolar, dar lele de substante higroscopice, ce respiratorii 42.7. Avantajele call respiratorii, Raportat la utilizarea 2 pjetesunt wrmaoarele: ae specesar’ mult mai micd, faté de administrarea pe cale generala; ~deaefectelor generale sistemice, ale medicamentlor. =o 428. Particularitate farmacocinetica, pentru aer oso ajunge i stomae, in rma degli id absorbita la acest nivel poate determina apart efectelor sistemice. Nivelele serice prezinté doua 322 Pentru actiune ead To 3.2.2.5. Absor! ia pe cale ocular Exclusiv pentru actiune locala in glaucom (miotice), in conjunctivite {atinicrobien), in leziuni oculare (anestezice locale). 3.2.2.5.2. Particularitigile edit oculare Nivelul absorbtiei: (cale cor ale transcorneeana). lacrimalé are: p= 7.45 ~ presiune os 3 = 0,9%. ce influenjeazit absorbjia ocular 3.2253 ‘ori spec ~Dependenti de medicament; iaotone sunt preferabile; hhipertone sunt acceptate pentru ana favorabil: ea comes: ea, dar ny sunt bine tolerate nenului de osmezd te, desi sunt relativ bine tole ccommecne, dat $, Sa constatat putind produce ulcera = pH-ul: pH-ul preferabil este 74-4 PH=7,4-96. ‘buie gasit un pH care si satisfacd toler si eficacitata, ‘arma eu Bavea afinitate pentru in acest caz -a propus ri competitivi ai legaturit a lacrimal, ce scurteaza timpul de contact cu medica 3.2.2.5. Substan -dicamentoase absorbite Mucoasa ocular fiind o membrana lipidiea eu pori, se absork ace ipidied cu pori, se absorb substante hidroe 3.2.2.5.5. Forme farmaceutice specifice cai oculare la la concen borax), cu pH = 7,4-9, comeene (prin fenomenul de Piedicarea scurge rimo-nazal, presand usor eat -va minute dupa aplicar < Unguente oftalmice, cu T® topire = 33°C wT*fopive = 33°C (temperatura suprafetei ochiu Ele prelungese timpul de contact pando 94 ore peaissi os Forme farmaceutice moderne: ~ sistemele terapeuticeoftalmice (OTS), cu eliberare programatd, prelungi de exer ‘cusere cu pleat mmol adeiy Ocusen este un revere. ine doua membrane ce conteleseh dif stanfelor active, pe timp de mai mi jotice, antimicotice, 4522.7. Absorbtia pe eale cutanati (pereutand) 3.2.2.1.1. Utilizarea edi percutanate ., medicamente antipruriginoase, ces i. dermatologic; exemp! icrobiene, antifungice, keratoplastice 5i kerat sebacee (calea tt J Datsorbtie redusa se poate produce keratinizat §i la nivelul epidermei, care mod fiziologic reprezinté 0 bariera i. practic impermeabilé, ce regleazA schim- te selecliva. ‘comnos epidermic este frecvent. Con: -ornos, dupa o singura ap! ici ce influenfeaza absorbtia percuramata de medicament; 322.73.1. Factori dependenti de medicament sunt: ~ Coeficientul de partal sponderent caracterul int foarte putin absor de partaj intre stratul cornos al epidermei si vehiculul formetficientul mai mic decat I presupune o afinitate forte pentru vehicul s nistante active: 5 cedare sla a substaielai mare decdt 1 determind o difuzie favorabila dar, peste o 60 substanta are afintate pentru stratul cornos de manierA c& se fixeazi irever. 3.2.2.7.3.2. Faetorii dependenti de organism sunt: ~ grosimea stratului cornos $i locul absorbtiei la nivelul diferitelor segmente ale organismului ~del = hidratarea (favorizeaza abs: = varsta ce influenteazd grosimea pielii (astfel la copil permeabilitatea este erescuta): sanguin cutanat (vasod ce poate fi mari ia creste absorbtia); prin aplicarea unui pansament octuziy leziunile epidermice maresc absorbtia); sur ale piel percutanate sunt: iculului pilos si expulzia sebumului, faci mentoase; ment ocluziv (aplicat deasupra preparatul id patrunderea ce mer idratarea = Leziunle epidermice ce fac posibile efectele sistemice prin absorbtie percu- tana: se cunoaste cazul aparitiei unor leziuni hepatice dupa tratamentul cu Tegumente arse pe suprafefe mari 3.2.2.7.4. Substantele absorbite percuta Pielea,fiind o membrana biologica lipid = gaze (H,S. HCN ete.): = Sub | 3.2.2.5. Forme farmaceutice ase si uleioase; creme, geluris bai fonoterapia sau iontoforeza, in care electric, solutia cu ionul activ fiind plasata la 16 orme farmaceutice moderne sunt dis, ‘fs este un rezervor foarte mic, jo iveulbratulu, precordial, dupa urese nto membrana semipermeabil STs sunt folosite pentru actunes generals 5 con Substante ae cient de paral. Exemple toglicerind(antiang oe wi anesmat loi anh scp EE (cle terapeutice transdemicg (TT) Va, adeziv, putind fj aplca pe UPStaMtA activa este cedata cone in formete farmaceu. (Pentru a nu produce leziuni de contact fa adm inistrarea i ree nu fie toxici Un exemplu de solvent cu toxicitate general a aplcatea pe p absorbtii foarte mari, este dimetilsu foxidul (DMSO), ce nu trebuie ut farmaceutice. datorité une formele oe 3.2.3. ABSORBTIA PE CAI ARTIFICIALE (INJECTABILE) Caile artificiale, injectabile, numite si parenterale (gr. parte intestinului) sunt: \ — Intravasculare: = intravenos (iv.): ~ intraarterial (ia) intracardiac . U-Extravasculare: = intramuscuk obligatorii, generale, pentru formele farmaccutce in le si apirogene: ~ izotone sau slab hipertone: . \J> pit egal aproximativ eu 7-4 ice inavasulare:exclse sub tori, pentru formele farmaceut tt proteinele plasma n‘venoase. 3.23. izarea = in cazuri de urge viri, cardiotonice in edem pul nestezice generale); 3.2.3.112. Pa = Timpul de absor — Timpul de transport = 25 ~ 45 5 (timp determinat experimental streaza la nivelul antebratului, in vena cubitala: se urna ®t Ja nivetul piciorului). Se urine icularitati farmacocinetice ale cai =0 we este un factor ce deters apului gi sub limba, id ca injectarea sa se facd in n Imonar este posit 1.3. Substantele administrate i / sunt: 5, avantajele i dezavantajele .d scurtd (timpul de absorbtie = 0), calea i.v. este calea de nistrate volume mari de solutii (sub forma de perfuzii). accidente ca: le (datorate prezentei pirogenilor bacterieni in solu- terilizate); Ye cardiace prin cresterea presiunii arteriale (la atoare in ‘vederea diagnosticului radiologic (substante radioopace de di Tumori canceroase (se administreazd regional substante citotoxice). calea i.a.este-o.cale de referintab- prim _pasaj, inclusiv efectul primului 3.2.3.1.3. Calea intracardiac Este 0 cale de exceptie, utilizata de exemplu in stop cardiac 3.2.3.2. Cale extravaseulare 9lare sanguine si limfatice mai bogata; 31 mai putin dureroasa, comparetiy g 5. Factor specific, ee influenteazi absorbtia jm, sun indent de medicament; de organism. ii dependengi de medicament sunt: Fa: Se pot absorbi si substante cu greutate molecula absorbtie pe cale fimfatica. ie nsie microc! i, se_absorb i mic decat 5 ml, pentru ca absorbtia si fie mai necanice a capilarelor. a 3.2, Factorii dependenti de organism sunt: worizea7A absorbtia. Astfel, absorbtia: ai mare decat in fesa: rubrefianti: absorbtia. Astfel, asocierea cu hialuror ddaza creste absorbtia Za mucopolizaharidelor din substanta funda- mentalé a tesutului tea substantelor 51 absorbtia. (ca de exemplu: insuficienta cardiacd stan Nu sunt admise subs 10- $i hidrosolu ssuturi 80 43.2.1. Formele farmaceutice sunt: : si suspensii apoase, uleioase sau in alti solventi miscibili sau nem = Sol coy medi intersti bili en utile trebuie S& fie izotone sau usor hipertone si cu pH-ul aproximativ 7.4 Yotumul administrat = 220 ml, forme de depozit (depét) cu efect retard. Exe ja Moldamin) elibereaza lent, prin hidroliza, pe: Iu: suspensia de benzatinpen- ina G 3.2.3.2.2. Calea subcutanata (s.c.) dermului, ‘Administrarea se face prin injectare la ni 43.2.3.2.2.1. Utilizarea edii s.c. este indicata pentru ~aetiune generala; — forme farmaceutice ce efect retard. 3.2.3.2.2.2. Particularitatis ~absoarbtie mai lenta decét im. (vasculari = Cale durerosa (inervatie senzitiva bogata). i ce influenteazsi absorbtia s.c. sunt aceiagi ca la 3.2.3.2.2.3. Factorii specit calea im. Grabirea absorbtiei: pi smorizarea acidi iv). mai ales asociere cu hialuronidaza (enzima ce produce deoo! mucopolizaharid din substanta fundamentald a t Fs. (creste viteza de absorbtie cu pi ,ea absorbtiei: prin asociere Cu vasoconstrictoare sau macromolecule ca hidrosotubile istreazA substanfe iritante pentru fesuturi 2.3.2.2.4, Substanfele administrate s.c. sunt substante lipo- lu se a 3.2.3.2.2.5, Forme farmaceutice specifice caii s.c. sunt: ""Soluti apoase. izotone eu pH= 7.4; in volume de 0,3-2 ml. Sunt posi e si volume mari (500-1000 ml), in administrarea sub forma de infuzi, pe timp de | ori: ~ Suspensii foarte fine de substante greu solubile care se dizols8 lent (exempla preparatele de insulina, ca protamin-Zn-insulina): = Implante subcutanate, de forma plata sau steric: mai mare decit cel sferic. Implantele biodegradabite su singura interventie chirurgicala la implantare. Se adi exemple: hormoni sexuali, eu actiune Pe 1 timp de t = Forme farmaceutice moderne sunt Exemplu: micrapompa cu insulina, cedarea it Susi nivelul glicemiei logs pnerla— ed 323.23.23. Calea intraosoasd jn miduve oaselor spongioase scurte sau late (stern, os iliac, jstrarea: in mad’ ciale. Se administreaza: solutiifiziologice, plasma, singe. 3.2.3.2.4, Calle intraseroase ale organismului si ferior cu 0 seroasa. n peritoneu si mai redusé in pleura, pericard si la smente exclusiv pentru actiune local; de sub forma de solutii sau suspensii ‘mare de infectii gi formare de aderente. 3.2.3.2.5, Calea imtrarahidiand (subarahnoidiand) tecal, subarahnoidian (Intre care circula (LCR) este delimitat de arahnoida si pia inater (dou membrane protectoare ale structurilor nervoase centrale: creier i maduva Utilizarea cai: pentru act Exemple tiune locala. in scopuri bine definite, ale sistemului nervos cent NC); _ substante de contra “(mei ral 8 pesterice loca Mul nervos ? — -anestezice locale (procaina) |utilizate curent in anesteria spinala (rahian janes. i) ae 3.23.2.6. Calea intraventricular o cale de exceptie. Administrarea se face direct in ventricuti pentru actiune locala Exemple: in tumorile cerebrale (citotoxi Wealite Virotice acute (antivirotice) ER RONSS SENS (antivirotice). 5.3. DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR iN ORGANISM AREA MEDICAMENT Are 4 subetape: ul in singe: wea in tesuluris 3.3.1.1. Aspecte generale in care medicamentele pot i ransportae in singe Substantele medicamentoase pot fi transportate: in plasma: ~ forma li in plasmas figurate 8rele figurate (hem 14 gi concentratia plasmatica este in eritrocite (mai intens la tineri). a legarea de proteinele plasmatice la varstic sila gravide este scazutd albuminemia si scade ca- a a organismului; pe verticala forta i a 2 i: ta gravit 4 determina eNtravazarea apei si scddereavolemi albuminelor sang = hipoalbun ~ afectiunile hepatice cronice st Boli ce infuentened concentra Produc hipoatbuminemie a a Tabetul 3-10 Boli ce influenteaza concentratia AAG* plasmaticd Sead AAG | Crese AAG. Sindrom nefrotie Infarct de miocard Intervent Se ‘Neoplasm | Traumatisme | * AAG =alfa | acid glicoproteina, 3.3.1.1.3, Consecintele legarii de proteinele plasmatice pentru farmacoterapeutica le plasmatice mareste hidrosolu etapa de transport reprezinté 0 etapa climinare, ~Substanjele medicamentoase legal _mare si durata mare de actiune. Ele au un pro! [forma legatt=95%) se elimina in total tn 13 zile = {ntre doza, concentratia plasmaticd. procent de legare sie terapeutica pentru stabilirea dozei eficace. ritmului de adm reducerea incidenfei efectelor adverse. tazona: 0 dozé mai mare de 600 mg’zi nu creste concentratia pentru ca o dozi mai mare de 000 mg/zi depaseste capaci- ain exces ¥a rma liber in in, se va metabolh procent mai mare, va difuz: rapid. medicamentelor legate in procent mare. fer forma de stocare a med wma legatd de proteincle proteinele plasmatice, cu reperTabelul 3-12 csr tare pe stapes plato, petra mesionmwetee aide (dupa Avery's, 1987) siTUSUL (eitusul warfaine! si ‘AINS acizi carboxiliei ‘AINS pirazolone fenilbutazona acid flufenamic ‘sifenbutazona ibuprofen ketoprofen INS heterocieliei ‘Tranchilizante benzodiazepine clordiazepoxid diazepam Diwretice acid etacrinie De exemplu: pe pi iticoagulant), iar pe Px izant). — Substanfele bazice slabe sunt in proportie mica in forma dis plsmei. Alf, aid glicoprotina (AAG) ate 0 porte de legare per Exemple de medicamente bazice legate de AAG: beta-adreni dipiridamol; lidocaina; antidepresi e (am 1e fenotiazinice (clorpromazina), eritromicina nedisociate se leagi de proteine prin punti de hidro~ fen. Ex. digitoxina, Aceste locuri de legare sunt mai numeroase (aprox. 30/Pro- ae ee ee curi de legare este 87a difuzeze. Este si influenteaza © forma de stocare a pentru proteinele plas- Kd peste 95%, se afla stocat in singe mai mult de 50%, 3.3.1.3. Asocierea medicament Asocierea medicamentelor influenteaza leparea de i de deplasare a medic ocent de deplasare nui sunt provocate de. substantele sanguin, care se lead de proteine prin pu nizate say dehidrogen, chiar plasmatice si cu mol jutazona poate deplasa de pe prot einiei poate avea cfecte neurotoxice Ta Fata de doza de dora este cl icologie) pot Jeuticd gi riseul farmacotovicolog fe decit in functie de dozele itate biologicd a paramet plasmatice eficace, pe baza cirora .3.3.1.4. Tipurile de concemrayii plasmatice plasmatice sunt: Concentratia plasmatic eficient§ terapeutic Aluctueaza intee: = concentratia plasmatiea eficienta minima (Cog J; ~ concentratiaplasmaticd eficienté maxima (Cre) Ss Concentratia plasm: plasmaticd atinsa in starea de ec! regulate de timp. in steady state” cantitatea de medicament Purat in unitten de timp exe Seal ru 5! cantitatea ee iese din one ct si epurare, poate fi calculata dupa ecu: 8° prin boo aa: (Cx =1,44x EXDXTU2 C Vax unde: D = doza administeata F = factorul de biodisponi T1/2 = timpul de injumatatire plasmati de distributie 0) = Cpumar.) X Free unde: Fuss = fractiunea absorbita; Fey = fractiunea epurat Fre: _= fractiunea rezidualé (fractiunea ramasa it farsitul _valului dintre doze), ; ‘mash organi las 33.1.4.4. Zona ferapeuticé A Este zona eoncentr € eficiente terapeutic, intre Cinin $1 Cm. . std ZONA terapeutica este det niabile” (glicozizi_cardiotonici, antib (ase vedea la cap. 7), i cunoscuta pentru medicamente .gFeu Mm aminozide, antiepileptice, saruri de 90 3.3.1.5. Clearance plasmatic (Cp) « definit ca volumul de plasma (mi saw I), din care medicame Este tia de timp (minut sau ord) si este exprimat in mil/minut seu wil plasmatic (Clp) poate fi calculat cu urmatoarele ecuati: le Chy= a D=doza in mgloras C= coneentratia plasmatic’ in mg/ faten farmacografica a Cly ; permite determinarea dozei de mentinere acon. unde: st ru (,,steady state") / cta Vh i adel A vjide: Dm = doza de menttnere fm mg/min; { Caz = cone, plasmatica st ay in mg/ml ; Cp = clearance plasmatic in mi ibru (steady state", 3.3.2. DIFUZIUNEA MEDICAMENTELOR iN TESUTURI tracelular, prin mi Loe le substantelor din cele trei compartimente hidrice sunt it _Macromoleculel Factorii ce influenteaza difuziunea ~Dependenti de medicament: = structura el -GM, ~ pKa = lipo: si ~ cone ~Dependenti = presiunea ~ masa fesutuluis = pH-ul din compartimente: —perfuzia cu singe a fesuturilor ~numarul gi diameteul eapitarel interstitial: f Jor deschise de ovi at Mfabvana celular) particule: acenta, bariera Sige ~ .43.321. Difwziunea prin membrana capilara jicularitayite membranei capilare iu capilar unistratifieat pavi coi ete ie sunt lezate prin substanta fundamental care formeasg O88 0 Aah care pots tek (ie) state an ‘© membrandlipidie8, cu pori mar sista. Por mat 9 ae op bari de substanle gazoase (0), acizi grag, vitamine etc.) si plastice (a a Preval C02), de sy, noacizi, ac a metabolicd a fesut lui si gradul de oxigenare: din compartimente, . seas ' Permeabilitatea capilara este foarte mare, iar in creer este ral alee a fesutrlor este di inute ale administrarii iv. se este dublu fata de tesutul muscular ceil ete mat mare itn eonscin cones mai ri leat fata de adult. , ; 33.2.2. Aspectele p Prin membrana capitara ea prin bariera hemato-encefalica; iunea prin placenta; nea prin bariera sange/lapt 3,3.2.2.1. Difuziunea prin bariera hemato-encefulica psiera hemato-encefaliclreprezinta obarieré pentru difuziunes: e-creiers sae ichid ‘cefalo-rahidian (LCR). Diino Sens invers, din creir in sing (creiexsinge i LCR/snge). nu ind mult mai usoara, intrucét_membranele creier’singe si 0 barierd, wy caracteristica de membrane izate de transport ‘cu pori mari si cu sisteme mem- - Bariera hematoence- -onjoara neuronii si se interpun intre neuroni si Je nutrtie. Toate schim- ‘mai strins unite decdt elor din celelalte fesuturi Wwe — LCR este reprezentatd de plexul cord (endoteliut eapilar sium Din LCR, medicamentele difuzeaza pasiv in tesutul cerebral Basins 33.22.1.2, Substantele ce difuzeazi prin bariera hemato-encefa reprezinta o membrana lipidicd cu sisteme membranage de trans- difuzeaza usor in ereier substantele ientul de partaj lipide-apa este mai mare, De cle narcotice (tiobarbituricele si N-deriva cle hipnotice; difuzeaza usor narcoticele administrate pe cale respuratorie, ari de amoniu (exemplu reanofos- Tree foarte greu substantele disoviate, det Teactivatoit de colinesteraz8, utiliza ea antigot i it forici), precum si aminele (exemplu dopamina, neuro = boala Parkinson). milae stretural eu sub- © medicamentee polar, in misur in care sunt simulate Sos Ta opice De exempla eu sstmul de warspor al aminaulor, ci L-DOPA (dioxifenilalanina) adm! : ‘opaminei, ce nu difuzeaza prin bariera hemato-encetalica mediator in SNC; det - 3Port de la mama ta na la Pit gi gy poseda nici sist este avantajoasa, cdicamente rasa, Me engi deoarese Redisociae nv pot $3 apara la re medicamente polare, de care ftul ni, vitamine lipo. le hidrosolubile (ex.: glucuroni: hormonilor estrogeni, vitanine bi cu pKa > 4,3 si baze slabe cu pK < 8.5, nedisociate: it gi medica iposolubile si hidrasolubile; ol trece substantele polare, disociate, de provet nei degradari it produce efectele adver 94 pecifici ce influenteaza sunt ‘crestere pe masura evolutiei sarcinii (12-15 m? in luna placentar, ce poate fi modificat: astfel, contract tmedicamentele ocitocice si vasoconstrictoarele reduc coarele crese fluxul sanguin, icamente pot difuza prin placenté, putind provoca efecte ad- ine din luxul san- ut sjicamente au regim restrictiv sau sunt contraindicate la femeia 3.3.2.2.3. Difuciunea prin bariera singe-lapte ‘ce loc la nivelul glandelor mamare, in procesul lactatiei (procesul care se realizeaz& gi Se intretine secretia lactata) Bariera sénge/lapte, fiind 0 membran lipidicd cu pori, este bine permeabiti medicamente Ii ionizate si limitat permeabila pentru medica- fe si cu molecula r fe farmaco- toxicologice la sugar. | - Medicamente numeroase pot difuza in laptele matern, putind sa aiba efecte ne- “alcool, ~alealoizi (cafeina, nicotina, cod in, penicilind, streptemicina, cloram- = 8 A), fie transport feste de cea 100 A. Membrana celulara este tial gi sanguin ‘este mai acid devi 95membrana celulards cr parte de transfer, oi icamentele hidroso! celular si durata lor de rede in spat 33.23.23. Transportul ‘A MEDICAMENTELOR IN TI ribuirea medicamentel entelor cuprinde dout aspeete ~ distribuirea in compartimentel : ~ distribuirea in fesuturi, . ‘Apa in compartimentele hidrice ale organismului Tabelul 3-13 (6 din gre ‘olumul folumul Votaral Wg Volumut V70K8 | seanismului de 70 kg) 0.07 5 7 0.04 3 45 0414-017 wo wi 030-050 20.35 30.50 35-52 30-74 (media=44U70Ke) | (media = 62%) Concentratiile substantelor din cele trei compartimente sunt in echilibru dinamic. ‘mare, aga cum sunt inlocuitorii de plasma ( jin doua —Se distribuie ticele osmotice (manic: sporine, Na", ~ micsorarea vitezei de el sea timpului de Thu ~ farmacodinarnice: ~ cresterea dura 7 Faamacoei neat 42 omoleculele proteice n in toate tret compartiment nares de actiune. 1 difuzeaza dintr-un compartimer ale, Care WiodiTER voTame I: diures 2, cefalo- tildopa, fee hidrice sunt: ”ppuirea in gesuturi si organe o distribwire in fesuteri “Avie: narcoticele (ca de exemplu hexobar Tat ra moue), medicamentl rc Sti : -a, dupa o prima doza la cay ind ingg i administrind ulterior doze mai mic Ie apare mn dupa ce si fie ment 45,33:22. Factorti ce influenjeacd distribuirea ~ patologici ~ abezitates ~ tesuturi inflamate; ann civatriciale difuzeaza greu si se distil smidele intr-o concentratie mict Marimea distribute’ este e tei este exprimaté prin volumul de distributie aparent (Vd). 333.3. Volumul de distributie aparent (Vd) 3333.1. Exprimarea matematicd mul de distri stanta este parent (Vd) este definit ca spati nfo ‘intr-o concentre it ea Sen Somnath 2 compartment care sub- a si cand ie egala cu cea plasmat 98 p = doza administrata; 2, = concentratia sanguind, masurata imediat dupa adminis injectie «bolus" (foarte rapida) nde Tare iin pues dove exprimatd in mg si concentratia plasmatica in "a | cat fe exprimata in m; ge 0 azn este EXP! Ike corp $1 concentratia plas Dect og Fn te plasmatics in met, ature ge determin’ [a ‘administrare pe cale i. Va enn corespunde fftdenuna cu Vera Astel Pafzul in care, medicamentel se leaga in procent mare de pi =f epaent este mal mic deeSt Vd real (exempl fen ern tee Vi aparent = 8%) pa agave ats Eglin care medicamentul se leaga preferential de proteinele tisulare, Va ln ermal mare deci cel real (exempla digoxina are Vd apret = 500 1 et lt mai mare decat voluml ape totale In organism), 7 re gt azul in care intervine 0 interactiune de deplasare de pe proteinele plas jee la asocierea a dowd ‘medicamente, Vd aparent creste. prin reducerea procentue ie are de proteincle plasmatice, pentru medicamentul cu afinitate mai mica, cetiatea de medicament din organism (Q), in timpul st (steady state"), este Q= Vals) * Cus de unde Ve(ss) = O/C in modelul matematic bicompartimentat, Vé este exprimat prin dout valor, si anume: Va(ss) $1 V4(B) ‘Va(ss) = Vd determinat in starea de ec VaiB) = Va determinat in faza ultima de etiminare, faza B VaiB) este puternic dependent de rata de elimina s reyte cu aecasta Funetie de clearance-ul de eliminare (Cl): VatB)= CUB. in modelul matematic monocompartimentat, Vd(ss) = Voi are (Cl): Vd= ru (.steady state”): iar in functie de clearance-ul de ‘Timpul de injumatatire (T 1/2) se poate calcula in func jg de Vi. ase: In2x 3.3.3.3.2. Utilitarea Vd — fn funetie de marimea volumului de distribute se Pose inter ‘spatiulintracelular (Vd = 70% e%. alooo siruri de Lit). ~ Veeste util in calculele farmacografice. (A se ¥°" Exemple de Vd (1/70 ka): warfarina (8), asPy Jina (35), chinidina (189), amitriptitina (381), cloroshins cular (Vd = 5%, ex. manitol, Na"); gi ) gentamicina (18). t20FF cS