Virginia 

Commonwealth University Libraries
Access Provided by:

Basic Concepts in Pharmacology: What You Need to Know for Each Drug Class, 6e

Chapter 3: Absorption, Distribution, and Clearance

FIRST­PASS EFFECT

The liver is a metabolic machine and often inactivates drugs on their way from the gastrointestinal (GI) tract to the body. This is called the first­pass
effect.

Orally administered drugs are absorbed from the gastrointestinal (GI) tract. The blood from the GI tract then travels through the liver, the great
chemical plant in the body. Many drugs that undergo liver metabolism will be extensively metabolized during this passage from the GI tract to the body.
This effect of liver metabolism is called the first­pass effect.

HOW DRUGS CROSS MEMBRANES
There are several useful routes of drug administration, but almost all require that the drug cross a biological membrane to reach its site of action.

Drugs cross membranes by passive diffusion or active transport.

This statement is somewhat simplified, but it provides a useful starting point. Passive diffusion requires a concentration gradient across the
membrane. The vast majority of drugs gain access to their site of action by this method.

A drug tends to pass through membranes if it is uncharged.

Uncharged drugs are more lipid soluble than charged drugs. In addition, most drugs are weak acids or weak bases.

For a weak acid, when the pH is less than the pK, the protonated form (nonionized) predominates. When the pH is greater than the pK, the
unprotonated (ionized) form predominates.

Weak acids are hydrogen ion donors; they are happy to give up a hydrogen ion and become charged. If you have trouble remembering whether they
become charged or uncharged after donating their hydrogen ion, think of a strong acid, such as HCl. As you know, when you put HCl into water, it
immediately turns into H+ and Cl−. Use this example to remember that weak acids donate a hydrogen ion and become charged.

Remember the pK? That is the equilibrium constant (of course, the p means we’ve taken the negative log of the equilibrium constant). When the pH is
equal to the pK, there are equal amounts of weak acid in the ionized and nonionized forms. If we decrease the pH by adding more H+, we will drive the
equilibrium for the weak acid more to the left, which is the nonionized (uncharged) form.

If we take away H+, making the pH higher, we will drive the equilibrium toward the right. This increases the concentration of the ionized form of the
Downloaded 2022­1­4 10:44 A  Your IP is 128.172.10.194
weak acid (Figure 3–1).
Chapter 3: Absorption, Distribution, and Clearance, Page 1 / 4
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
FIGURE 3–1
 Virginia Commonwealth University Libraries
Remember the pK? That is the equilibrium constant (of course, the p means we’ve taken the negative log of the equilibrium constant). When the pH is
Access Provided by:
equal to the pK, there are equal amounts of weak acid in the ionized and nonionized forms. If we decrease the pH by adding more H+, we will drive the
equilibrium for the weak acid more to the left, which is the nonionized (uncharged) form.

If we take away H+, making the pH higher, we will drive the equilibrium toward the right. This increases the concentration of the ionized form of the
weak acid (Figure 3–1).

FIGURE 3–1

The relationship between the pH and the degree of ionization of a weak acid is presented. When the pH is higher than the pK for the acid, the charged
form of the acid predominates.

For a weak base, when the pH is less than the pK, the ionized form (protonated) predominates. When the pH is greater than the pK, the
unprotonated (nonionized) form predominates.

Weak bases are the opposite of weak acids. A weak base is a hydrogen ion acceptor. If a loose hydrogen ion seeks to join it, the base may accept it. If it
accepts the hydrogen ion, it becomes charged.

Adding H+ to lower the pH will drive the equilibrium to the right toward the protonated (charged) form. Removing H+ to raise the pH will drive the
equilibrium to the left toward the uncharged form (unprotonated) of the base (Figure 3–2).

FIGURE 3–2

In this graph the effects of pH on the degree of ionization of both a weak acid and a weak base are presented.

To test your understanding of this, try out these questions. Answers appear at the bottom of the page.*

1.  In the intestine (pH 8.0), which will be better absorbed, a weak acid (pK 6.8) or a weak base (pK 7.1)?

Downloaded 2022­1­4 10:44 A  Your IP is 128.172.10.194
2.  If we alkalinize the urine to a pH of 7.8, will a lower or higher percentage of a weak acid (pK 7.1) be ionized, compared with when the urine pH was
Chapter 3: Absorption, Distribution, and Clearance,
7.2?
Page 2 / 4
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
*Answers: (1) a weak base; (2) higher, because more weak acid will be ionized the more the pH exceeds the pK.
 Virginia Commonwealth University Libraries
To test your understanding of this, try out these questions. Answers appear at the bottom of the page.* Access Provided by:

1.  In the intestine (pH 8.0), which will be better absorbed, a weak acid (pK 6.8) or a weak base (pK 7.1)?

2.  If we alkalinize the urine to a pH of 7.8, will a lower or higher percentage of a weak acid (pK 7.1) be ionized, compared with when the urine pH was
7.2?

*Answers: (1) a weak base; (2) higher, because more weak acid will be ionized the more the pH exceeds the pK.

BIOAVAILABILITY

Bioavailability is the amount of drug that is absorbed after administration by route X compared with the amount of drug that is absorbed after
intravenous (IV) administration. X is any route of drug administration other than IV.

Example: Suppose you are testing a compound in clinical trials. You have tentatively named this compound “Newdrug.” Newdrug is administered orally
and plasma levels determine that only 75% of the oral dose reaches the circulation. Compared with intravenous (IV) administration where 100% of the
dose reaches the circulation, the bioavailability of Newdrug is 0.75 or 75%. In the case of hypothetical Newdrug, you discover that some of the drug is
inactivated by the acid in the stomach. You redesign the pill with a coating that is stable in acid but dissolves in the more basic pH of the small intestine.
The bioavailability of the drug increases to 95%. Newdrug becomes a best­selling product (Figure 3–3).

FIGURE 3–3

The plasma concentration plotted against the time and the area under the curve (AUC) is an indication of bioavailability. In this graph, an orally
administered drug is compared with the same drug administered intravenously.

TOTAL BODY CLEARANCE

Clearance is a term that indicates the rate at which a drug is cleared from the body. It is defined as the volume of plasma from which all drug is
removed in a given time. Thus, the units for clearance are given in volume per unit time.

Clearance is an odd term, mostly because of the units used to report it. It is not intuitive. Try the following exercise as a way to remember the units.

Suppose we have a 10­L aquarium that contains 10,000 mg of crud. The concentration is 1 mg/mL. Clearance is 1 L/h. In other words, the aquarium
filter and pump clear 1 L of water in an hour. At the end of the first hour, 1000 mg of crud has been removed from the aquarium (1000 mL of 1 mg/mL).
The aquarium thus has 9000 mg of crud remaining, for a concentration of 0.9 mg/mL. At the end of the second hour, 900 mg of crud has been removed
(1000 mL of 0.9 mg/mL). The aquarium now has 8100 mg of crud remaining, for a concentration of 0.81 mg/mL. This process continues forever. Notice
that the time to clear this particular aquarium is not 10 hours. It would take 10 hours (10 L at 1 L/h) if the clean water was pumped into another
Downloaded 2022­1­4 10:44 A  Your IP is 128.172.10.194
Chapter 3: Absorption, Distribution, and Clearance, Page 3 / 4
container. In the case of clearance in the aquarium, however, the clean water is returned to the tank and dilutes the remaining crud (Figure 3–4). The
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
same principle holds true for clearance of a drug from the human body.

FIGURE 3–4
 Virginia Commonwealth University Libraries
Suppose we have a 10­L aquarium that contains 10,000 mg of crud. The concentration is 1 mg/mL. Clearance is 1 L/h. In other words, the aquarium
Access Provided by:
filter and pump clear 1 L of water in an hour. At the end of the first hour, 1000 mg of crud has been removed from the aquarium (1000 mL of 1 mg/mL).
The aquarium thus has 9000 mg of crud remaining, for a concentration of 0.9 mg/mL. At the end of the second hour, 900 mg of crud has been removed
(1000 mL of 0.9 mg/mL). The aquarium now has 8100 mg of crud remaining, for a concentration of 0.81 mg/mL. This process continues forever. Notice
that the time to clear this particular aquarium is not 10 hours. It would take 10 hours (10 L at 1 L/h) if the clean water was pumped into another
container. In the case of clearance in the aquarium, however, the clean water is returned to the tank and dilutes the remaining crud (Figure 3–4). The
same principle holds true for clearance of a drug from the human body.

FIGURE 3–4

Clearance is very much like an aquarium pump. The pump cleans a fixed amount of water in the aquarium in a set amount of time (the clearance). The
clean water returns to the aquarium, diluting the remaining water.

A more official definition is the following equation:

Notice that this equation gives you units of milliliters per minute (mL/min) or volume per unit time.

Total body clearance is the sum of the clearances from the various organs involved in drug metabolism and elimination.

Downloaded 2022­1­4 10:44 A  Your IP is 128.172.10.194
Chapter 3: Absorption, Distribution, and Clearance, Page 4 / 4
©2022 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility