TEMA-5-BQ.

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Bioquímica y Biología Molecular Humana

1º Grado en Medicina

Facultad de Medicina
Universidad de Sevilla

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
 BIOQUÍMICA HUMANA
BLOQUE I: Biología Molecular
Valeria Gómez

TEMA 5: REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

ÍNDICE

1. NIVELES DE LA REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN

2. TIPOS DE GENES

3. FACTORES REGULADORES EN PROCARIOTAS

4. FACTORES REGULADORES EN EUCARIOTAS

5. OBJETIVOS DEL TEMA

1. NIVELES DE REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN.

Aunque en este temas vayamos a poner el foco de atención en la
regulación transcripcional, hemos de tener claro que esta es una
de las muchas que existen, las cuales estudiaremos
posteriormente.

• Nivel prenuclear:
o Señalización.
o Activación e inducción de factores citoplasmáticos.
• Nivel pretranscripcional:
o Modificaciones de las histonas (epigenética)
o A nivel de la cromatina: accesibilidad a secuencias a transcribir.
o Acetilación y metilación de las histonas.
• Nivel transcripcional:
o Factores de transcripción.
o Formación del complejo de transcripción.
o Metilación de promotores.
• Nivel postranscripcional y traducción:
o Modificaciones (edición) del mRNA.
o Estabilidad del mRNA. Micro RNA.
o Regulación de factores de traducción.
o Modificaciones postraduccionales.

2. TIPOS DE GENES.
Antes de hablar de la regulación, necesitamos distinguir los diferentes transcritos que hay en una célula: genes
constitutivos y genes regulables.

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• Genes constitutivos. Son aquellos que tienen una expresión constante, es decir, se transcriben
siempre, dado que cuentan con componentes esenciales para la célula. Tienen una interacción inicial
de la ARN polimerasa con el promotor, dado a su alta afinidad.
En eucariotas, son necesarios factores de inicio (aunque no hacen falta potenciadores). Además, otra
características de estos genes es que pueden ser regulados por factores inhibidores para que no se
estén expresando constantemente.

• Genes regulables. Son aquellos que tienen una expresión regulada, es decir, se inducen o se reprimen
según sea necesario. Esto viene mediado por factores de transcripción, entre los que distinguimos en
represores y activadores. Además, necesitan también de la interacción entre la ARN polimerasa y el
promotor.

3. FACTORES REGULADORES EN PROCARIOTAS.

Los factores reguladores en procariotas pueden distinguirse en represores y activadores. Estos pueden unirse
a lugares de unión para factores reguladores tanto dentro del promotor como cercano a él.

• Represores. Componente que interacciona con el promotor o una región cercana a él, inhibiendo la
expresión génica dado que impide la unión de la ARN polimerasa (ya que se unen al mismo sitio). El
lugar de unión del represor se conoce como operador.
• Activadores. Componente que interacciona con una región cercana al promotor, y actúa potenciando
la expresión génica o transcripción, dado que favorecen la interacción de la ARN polimerasa con el
ADN, por lo que se une en una región en la que interacciona con la polimerasa para potenciarla.

Tanto represores como activadores, si estuvieran presentes siempre, actuarían constantemente. Para que
esto no ocurra, existe un inductor que actúa como modulador; cuando está presente puede unir o eliminar el
represor o el activador, dependiendo del gen, del activador, del represor, etc.

En definitiva, el inductor es la molécula necesaria para que se una uno de los dos factores reguladores. Así,
dependiendo de que aumente o disminuya una molécula determinada se modula la actuación de uno de los
dos. Puede ocurrir que cuando la molécula inductora esté presente, disminuya la afinidad de los factores
reguladores por el lugar de unión.

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I. Cuando el inductor se une al represor se genera un cambio conformacional en el mismo que favorece
su unión al “operador”. Entonces, se inhibe la transcripción ya que se bloquea la unión y el movimiento
de la ARN polimerasa a la hebra de ADN.
II. Cuando el inductor se une al activador se genera un cambio conformacional en el mismo que
favorece la unión de este a su región especifica (conocida como “potenciadores” en eucariotas).
Entonces, se favorece la transcripción.

3.1 Regulación del operón de la lactosa.

Los genes en procariotas son policistrónicos. Esto significa que un solo promotor puede transcribir a más de
un gen; la ARN polimerasa se une al promotor y va a transcribir a un ARNm que puede codificar para varias
proteínas diferentes. En el caso de la lactosa, esas tres proteínas diferentes son: B-galactosidasa (Z),
galactosido permeasa (Y) y tiogalactosido transacetilasa (A).

Todo el sistema en el que está incluido el promotor, los tres genes y el gen regulador es lo que denominamos
operón. En otras palabras, un operón es un gen policistrónico formado por grupo de genes y el promotor, más
secuencias adicionales que funcionen conjuntamente en la regulación. El operón de la lactosa es un conjunto
de genes regulados bajo un mismo promotor y con un mismo proceso; todos estos genes van a estar
relacionados con el metabolismo de la lactosa.

Hay que recordar que la lactosa es un disacárido formado por glucosa y

galactosa. Para que estas dos se liberen, es decir, se produzca la hidrólisis del
enlace o-glucosídico es necesaria la enzima B-galactosidasa, por lo tanto, ya
sabemos que este operón estará implicado en la metabolización de la glucosa.
Por otro lado, tenemos a la galactosido permeasa, que es una proteína de
membrana que posibilita la entrada de lactosa al interior celular. Por último, la
tiogalactosido transacetilasa también es una enzima fundamental en el
metabolismo de la lactosa; actúa transfiriendo grupos acetilo.

RESUMEN
B-galactosidasa: cataliza la hidrólisis de galactósidos (glucosa y galactosa)
a monosacáridos.
Galactosido permeasa: proteína de membrana permite la entrada de
lactosa a la célula.
Tiogalactosido transacetilasa: enzima que transfiere grupos acetilo.

En general, la regulación en procariotas es negativa, es decir, por represión. Esto se debe a que en procariotas,
el gen es más pequeño y abundan los operones (están agrupados), por lo que es más fácil y efectivo reprimirlo.
En cambio, en eucariotas abunda la regulación positiva, por potenciación; el genoma es mucho mayor y el
genoma no está agrupado formando operones.

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3.1.1 Regulación del operón lac por represor.

El operón lac solo requiere ser activado cuando existe lactosa en el medio. Por lo tanto, en situación basal se
encuentra reprimido. Pero ¿cómo está reprimido?

El operón de la lactosa contiene genes (como Z, Y o A) que

codifican para las tres enzimas mencionadas
anteriormente. Asimismo, cuentan con un promotor en
la parte inicial, aunque antes de él encontramos un gen
(I) y su respectivo promotor (P1), que codifica para un
represor. Es por ello por lo que se dice que al operón se
le denomina a todo ese conjunto: desde el represor hasta
los genes que van a ser transcritos.

Cada uno de los tres genes está precedido por un sitio de

unión a ribosomas, que dirige independientemente la
traducción de cada gen. Todos tienen relación con la
lactosa o la galactosa, y si se transcribe uno se transcriben
Operador principal
los tres.

Como ya hemos dicho antes, los tres genes están precedidos por el mismo promotor, precedido por otro gen
regulador, el cual es constitutivo. Este gen expresa de forma continua un represor que se denomina Lac, una
proteína que va a reprimir de manera constitutiva actuando como regulador. El operón posee tres sitios de
unión para este represor, uno principal y otros dos secundarios, denominados operadores (región de unión
para los represores). Estos tres operadores son en realidad una región operadora que los comprende los tres.
Así, el represor se va a unir principalmente al sitio que se encuentra cercana al promotor, el inicio de la
transcripción. Al interaccionar también con uno de los sitios secundario impide la unión de la polimerasa
(forman una especie de lazo).

Cabe destacar que la región de unión del represor lac es una región
palindrómica, que sirven de señalización para la unión de
determinadas proteínas al ADN.

Por lo tanto, en situación de reposo nunca se va a transcribir este operón porque el represor Lac siempre va
a estar unido a él, impidiendo así la transcripción.

3.1.2 Regulación del operón lac por inductor y represor.

Si en el medio en el que la bacteria se está transcribiendo existe lactosa, esta entra en la célula y se isomeriza
a alolactosa. Este isómero es la molécula inductora, de forma que, cuando no hay lactosa siempre está
reprimido y, cuando hay lactosa, el isómero actúa como inductor y provoca un cambio conformacional que
hace que pierda afinidad por el represor. Así, el represor se libera del operador y se puede unir la ARN
polimerasa para transcribirse. Por ello, se dice que la alolactosa es un inductor, y el represor lac un sensor
indirecto para la lactosa. Dado que el represor inhibe la transcripción, es una regulación negativa. Es un caso
típico de represión por represión.

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Si no hay lactosa, se están

generando enzimas que no va
a servir para metabolizar
nada, por eso se expresa solo
si hay lactosa. Tengamos en
cuenta que las enzimas* que
se van a generar son las que
metabolizan la lactosa en
alolactosa, y esta en glucosa y
galactosa.

*(página 3)

3.1.2.1 Activación del operón lac por cAMP.

Las interacciones operador-represor-inductor descritas en el modelo anterior son correctas, pero en realidad,
la regulación del operón es raramente tan simple. El ambiente de una bacteria es demasiado complejo para
que sus genes sean controlados por una sola señal. Otros factores, además de la lactosa, afectan a la expresión
de los genes lac, por ejemplo la disponibilidad de glucosa*, fuente de energía preferida por la E. Coli.

*Otros azucares pueden servir como principal o único nutriente, pero se necesitan etapas enzimáticas extra
para preparar su entrada en glucólisis, lo que requiere de enzimas adicionales.

• Represión por catabolito: Es el mecanismo de regulación de la expresión del operón lac que abunda
cuando en el medio están presentes tanto glucosa como lactosa. Este mecanismo de regulación, en
presencia de glucosa, impide la expresión de los genes para el catabolismo de la lactosa y otros
azucares.

El efecto de la glucosa está facilitado por el AMPc (coactivador) y una proteína activadora denominada
proteína receptora de cAMP o CRP (también denominada a veces CAP). Esta proteína (CRP) es un
homodímero con sitios de unión para el ADN y el cAMP.

Cuando los niveles de glucosa son bajos a nivel celular, esto se va a traducir en un aumento del AMPc.
Esto aumenta la activación de la proteína CRP; esta se activa con la unión de AMPc, y tras ello, se
favorece la unión del complejo CRP-cAMP a una región cercana a la ARN polimerasa, potenciando así
su acción.

Concluimos que:

• La CRP-cAMP es un elemento de regulación positiva sensible a

los niveles de glucosa.
• El represor lac es un elemento de represión negativa sensible
a la lactosa.

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Por tanto:

o En presencia de glucosa, existe un mecanismo conocido como “represión por catabolito” que impide la
expresión de los genes que codifican el operón Lac. Este efecto de la glucosa está facilitado por el AMPc,
como coactivador, y por una proteína activadora conocida como CRP o proteína receptora de AMPc.
Como ya sabemos, la CRP se une al DNA con mayor afinidad cuando las concentraciones de cAMP son
altas, y en presencia de glucosa, la síntesis de dicha molécula queda inhibida. A medida que desciende la
concentración de cAMP (tiende a salir de la célula), también disminuye la unión de la CRP al ADN y, en
consecuencia, también disminuye la expresión del operón lac.
o En ausencia de glucosa (o a bajas concentraciones), la CRP se une al AMPc. La CRP-AMPc no se une al
mismo promotor, sino en una región (corriente arriba) cercana al extremo 5’ del promotor: región CRP. Se
potencia la transcripción.

Por lo tanto, el operón lac va a estar expuesto tanto a regulación positiva como a regulación negativa.

• Regulación negativa. Es aquella que tenemos

cuando el represor lac está inhibiendo la
transcripción. No obstante, la lactosa se
transforma en su isómero, alolactosa, que al
unirse al represor lac hace que este se libere
del operador y se transcribe el gen.
• Regulación positiva. El dímero CRP se une al
AMPc, formando así el complejo CRP-cAMP, el
cual se une a una región cercana a la ARN
polimerasa, potenciando su acción, y por
tanto, la transcripción.
La región de unión del CRP no va a impedir la
unión de la polimerasa (-35) con el promotor.

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3.1.3 Control metabólico del operón lac.

Por lo tanto, se nos pueden dar 4 situaciones diferenciales:

• Que en el medio NO exista ni lactosa ni glucosa. Siempre que no exista lactosa, tanto si exista glucosa
como no, el represor lac se unirá al promotor, inhibiendo así la expresión del operón lac.
Probablemente, CRP si se una a su respectiva región en el ADN, pero como la ARN polimerasa está
bloqueada por la acción del represor lac, no se puede llevar a cabo la transcripción.
Resultado: NO se transcribe el operón lac.

• Que en el medio NO exista lactosa. En este caso, la CRP no se va a unir al ADN, dado a la existencia
de glucosa en el medio. No obstante, al no haber lactosa en el medio, la ARN polimerasa va a seguir
inhibida por la acción del operón lac.
Resultado: NO se transcribe el operón lac.

• Que en el medio exista glucosa y lactosa. En esta situación, la lactosa actúa impidiendo la unión del
represor lac al operón, posibilitando así la transcripción del mismo. Sin embargo, como los niveles de
glucosa son elevados, los niveles de cAMP son bajos, y por tanto, no se va a unir la CRP (activador).
Como consecuencia tendremos una transcripción no muy potenciada.
Resultado: transcripción débil.

• Que en el medio NO exista glucosa. Este caso será similar al anterior, excepto por el hecho de que al
no haber glucosa, los niveles de AMPc serán elevados, y por tanto, se potenciará la unión del complejo
CRP-cAMP al ADN, potenciando así la acción de la ARN polimerasa. Por otro lado, se sigue impidiendo
la acción del represor lac por la presencia de lactosa en el medio.
Resultado: transcripción óptima.

*NOTA: SI PREGUNTA EL OPERÓN VA A PREGUNTAR UNA DE ESTAS SITUACIONES. SEGÚN AÑOS ANTERIORES, SI PONE ESQUEMA
HACED EL ESQUEMA DE LA IMAGEN Y PONED CÓMO ES LA TRANSCRIPCIÓN.

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4. FACTORES REGULADORES EN EUCARIOTAS.

En eucariotas, vamos a toparnos con diferentes factores proteicos,
denominados “factores de transcripción”, los cuales van a
interaccionar con la ARN polimerasa para que esta puede ejercer su
función; en algunos casos actuarán potenciado la transcripción o bien
modulándola.

Como ya sabemos, en eucariotas podemos diferenciar varios tipos de

ARN polimerasa. Entre ellas vamos a destacar la ARN polimerasa II, y
los genes que son sintetizados por ella, conocidos como “genes de clase
II”. Estos son los encargados de transcribir principalmente los ARNm
que darán lugar a proteínas. Estos genes cuentan con:

• Un promotor muy complejo. Cuentan con un promotor mucho mas complejos de los vistos
anteriormente en procariotas; en concreto, tienen tres regiones promotoras.
o Promotor basal. Elementos de secuencia muy próximos al origen, cercanos a la secuencia de
inicio; determinan el punto de inicio. Se distribuyen hasta -30 o -40.
o Promotor proximal. Elementos de secuencia dispersos pero próximo al origen; determinan la
frecuencia de inicio. Se distribuyen aprox. Entre -50 y -200. En definitiva, se encuentra en regiones
muy cercanas a la unión de la ARN polimerasa.
o Promotor distal. Elemento secuencial que puede encontrarse a miles de pares de bases del
segundo promotor. Regula la eficacia del inicio de transcripción; pueden ser potenciadores y
silenciadores.

Entre estos múltiples promotores, solo uno de ellos es el sitio de unión de la ARN polimerasa: el
promotor basal, o también llamado la caja TATA, siendo realmente el único lugar de inicio de la
transcripción. No obstante, los otros promotores proximales y distales son lugares donde se unen
determinados factores de transcripción que modulan dicho proceso.

Aquellos genes que vayan a estar regulados únicamente por los dos primeros promotores son los
genes constitutivos, que son aquellos que van a trascribirse de forma continua dado que codifican
proteínas esenciales. Por otro lado, aquellos genes que vayan a estar regulados por los tres
promotores son los genes regulados o inducibles; proteínas que son variables, dependiendo del tipo
celular y de la situación metabólica pueden estar presentes o no.

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4.1 Promotores basales.

El promotor basal no es más que una secuencia conservada del ADN rica en timina (T) y adenina (A), conocida
como la caja TATA, la cual es imprescindible para que comience la transcripción puesto que en ella se van a unir
tanto la ARN polimerasa como aquellos factores de transcripción (acompañan a la enzima) que faciliten el
proceso.

La caja TATA constituye la región de reconocimiento de un importante factor de transcripción, el TBP. Este
factor proteico se encarga de desnaturalizar y distorsionar esta región de la cadena, lo que sirve como punto
de reclutamiento del resto de los factores de transcripción y de la ARN polimerasa; es decir, dicha distorsión
indica el lugar donde tiene que comenzar.
A ambos lados de la caja TATA encontramos otras secuencias conservadas, como la secuencia BRE. Esta última,
dependiendo en qué dirección se encuentre, se denomina BREu (dirección hacia arriba –up-, dirección 5´) o
BREd (dirección hacia abajo -down-, dirección 3´). A estas secuencias se les une los factores de transcripción
de inicio, conocidos como TFIIB.
A la derecha de la caja TATA, en dirección 3´, nos encontramos con la secuencia de inicio, denominada
secuencia Inr. Esta es una secuencia conservada, en la que siempre vamos a encontrar una purina y una
adenina. Tanto a esta región como a secuencias posteriores, tales como la secuencia MTE o la secuencia DPE,
se les va a unir un factor de transcripción importante, el TFIID. Este factor es en realidad el conjunto formado
por TBP y un grupo heterogéneo de proteínas denominado TAF.

CONCEPTOS ESENCIALES DE ESTE PUNTO:

• La caja TATA debe su nombre a su composición rica en adenina y timina.

• La caja TATA es esencial para la unión de TBP, cuya unión provoca el reclutamiento de
la ARN polimerasa y demás factores de transcripción.
• Existen otras secuencias consenso, tanto rodeando a la caja TATA, como en dirección
3´a la misma, donde van a interaccionar otra serie de factores de transcripción
generales.

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Existen dos teorías de cómo se unen los factores de

transcripción a la ARN polimerasa, y a su vez, esta a la caja
TATA.

• Una de las teorías es la unión secuencial.

• La segunda teórica defiende que la ARN
polimerasa se une a la región TATA formando ya
un bloque, un complejo, con los factores de
transcripción.

Lo que sí es común en ambas teorías es que:

❖ Lo primero que ocurre es que la proteína TBP (un

factor de transcripción) es la primera que
reconoce la caja TATA. (El TBP es inespecífico al
gen que se va a transcribir, reconoce a la caja
TATA que se mantiene conservada)
❖ Comienza a atraer a unos componentes (TAF), los cuales recluta, formados por múltiples subunidades
proteicas que van a recubrir al TBP. Los factores TAF interaccionan tanto con la secuencias como con
el factor TBP.

Los factores TAF son importantes en:

✓ La interacción de TBP con el resto de las secuencias.
✓ Reclutamiento del resto de los factores de trascripción.
✓ Interacción con los promotores distales.

SEGUIMIENTO SEGÚN LA PRIMERA TEORÍA

Así se formaría una especie de núcleo que irá atrayendo al resto de

factores de inicio (como TFIIA y B). Esos factores fosforilarán la cola de
la ARN polimerasa induciendo su unión al promotor basal. Finalmente,
TFIID (conjunto de TAF+TBP) se une con la ayuda de TFIIE al complejo.

El factor TFIIH va a fosforilar a la ARN polimerasa, liberándola así del

complejo de iniciación y activándola. El factor TFIIH es un factor esencial
que está formado por múltiples subunidades, una de las cuales tiene
función helicasa, fundamental para la apertura de la doble cadena de
ADN y que comience así la transcripción. Otra de sus unidades tiene
función quinasa, que es la que actúa fosforilando el extremo carboxil
terminal de la ARN polimerasa, y por tanto, activándola.

Tras la unión de todos los factores y la consecuente formación del

complejo, la subunidad helicasa del TFIIH abre la doble cadena de ADN y
la subunidad quinasa lleva a cabo la fosforilación de la cadena. Este
último proceso es esencial para que el resto de los factores sean
liberados y comience la transcripción. Dichos factores, tras ser liberados, son reciclados.

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SEGUIMIENTO SEGÚN LA SEGUNDA TEORÍA

La segunda teoría defiende la existencia de un holoenzima complejo formado

por la ARN polimerasa y todos aquellos factores que no sean TFIID (TAF+TBP).
TFIID se une a la caja TATA y posteriormente a él se une el holoenzima. Tras la
fosforilación por parte de la TFIIH de la holoenzima, la polimerasa empieza la
transcripción.

4.2 Promotores proximales.

La importancia de los promotores basales radica en posibilitar la unión de la ARN polimerasa al ADN, pero los
promotores proximales serán aquellos que definan la frecuencia o eficacia con la que se produce el inicio de
la transcripción. En estas regiones encontramos regiones conservadas, las cuales van a interaccionar con
diferentes factores de transcripción, entre los que encontraremos a las TAF.

Los factores de transcripción que vamos a encontrar unidos a los promotores proximales con mayor frecuencia
serán:

• SP1: Se une a una secuencia (GC) cercana a la caja TATA. Asimismo, interacciona con otro factor, con
las TAF (del TFIID). Cuando se produce dicha interacción se favorece la eficacia de la unión, y por tanto,
el inicio de la transcripción.
• CTF: Se une a la secuencia CAAT.

Estos factores se encuentran tanto en los genes regulables como en los genes constitutivos. Favorecen a que
la transcripción se desarrolle a un nivel adecuado. En los genes que se transcriben con menos frecuencia
encontraremos las secuencias anteriormente mencionadas (GC y CAAT) menos expresadas.

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4.3 Hélices de reconocimiento.

Cuando hablamos de interacción de factores de

transcripción (proteínas) con la molécula de ADN
entonces hablamos de la interacción entre el esqueleto
carbonado y las bases nitrogenadas, unidas entre sí por
PDH, y las cadenas polipeptídicas, las que tienen
estructuras secundarias y terciarias particulares.

Generalmente, las interacciones entre las proteínas y la

doble hélice de ADN se van a realizar en el surco mayor,
mediante la interacción de varias alfa hélices con dicho
surco (excepción: TBP, factor que interacciona con el
surco menor del ADN).

En condiciones normales, vamos a tener una serie de dominios en la cadena polipeptídica que son típicos de
interacción con el ADN; siempre vamos a tener una alfa hélice de reconocimiento, la que tiene una serie de
residuos aminoacídicos que reconoce e interaccionan con una determinada secuencia del ADN, y hélices
estabilizadoras, las cuales estabilizan la unión anterior.

4.4 Motivos estructurales de las proteínas para la unión al ADN.

Para el plegamiento, primero se genera la estructura secundaria, y

después pequeños cambios estructurales que interaccionan entre
ellos y se llega a la estructura final. Estas estructuras se denominan
dominios, y tienen una estructura típica de las proteínas que
interaccionan con el ADN.

Ahora bien, el dominio de unión al ADN se va a clasificar en cuatro

grandes grupos según la naturaleza de los elementos de la estructura
secundaria:

• Hélice-giro-hélice: Este motivo de unión al ADN es crucial para la interacción de muchas proteínas
reguladoras bacterianas con el ADN, aunque también para algunas proteínas reguladoras eucarióticas.
Consta de alrededor de 20 aminoácidos en dos cortos segmentos α-helicoidales, cada uno con 7-9
residuos aminoacídicos de longitud, separados por un giro β. Uno de estos segmentos (conocido como
hélice de reconocimiento) contiene muchos de los aa que interaccionan con el ADN con especificidad
de secuencia.

• Dedos de Zinc: Unos 30 residuos aminoacídicos forman un lazo alargado o dedo sujeto por su base
por un único ion Zn2+, coordinado con cuatro de los residuos. El zinc no interacciona directamente
con el ADN, más bien, la coordinación del zinc con los residuos aminoacídicos estabiliza este pequeño
motivo estructural.
La interacción de un único dedo de zinc con el ADN es débil, y muchas proteínas que se unen al ADN,
tienen múltiples dedos de zinc que potencian notablemente la unión interaccionando
simultáneamente con el ADN.

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• Hélice-bucle/loop-hélice: Motivo estructural frecuente en algunas proteínas reguladoras eucarióticas

implicadas en el control de la expresión génica durante el desarrollo de los organismos multicelulares.
Estas proteínas comparten una región conservada de unos 50 residuos importantes tanto en la unión
al ADN como en la dimerización de las proteínas. Dicha región puede formar dos hélices α anfipáticas
cortas unidas por un lazo de longitud variable. Los motivos hélice-lazo-hélice de dos polipéptidos
interaccionan para formar dímeros.

• Cremallera de leucina: Existe un dímero que reconoce determinadas secuencias. Consiste en una
hélice α anfipática con una serie de residuos aminoacídicos hidrofóbicos concentrados en un lado,
con la superficie hidrofóbica formando el área de contacto entre los dos polipéptidos de un dímero.
Se caracterizan por la existencia de residuos Leu en cada séptima posición, formando una línea recta
a lo largo de la superficie hidrofóbica.

Todos estos motivos son muy típicos de la interacción de una proteína con el ADN. Los dedos de Zinc nos
indican que van a actuar a nivel nuclear. Las hélices de reconocimiento están en todas las estructuras, ya que
se unen a unas secuencias muy determinadas. Es una unión muy específica.

4.4.1 Receptores de hormonas esteroideas.

Algunos de los factores de transcripción que se unen a las regiones distales van a ser receptores de hormonas
que actúan a nivel nuclear.

En la imagen adjunta vemos la posible estructura primaria

de la cadena polipeptídica, donde encontraríamos una
región de unión al ligando, una región de unión al ADN y
una región de transactivación. Esta última es la que va a
actuar interaccionando con factores de transcripción que
se encuentran en el promotor basal, lo que hace que la
hormona tenga algún efecto sobre la ADN polimerasa,
iniciando así la transcripción.

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BLOQUE I: Biología Molecular
Valeria Gómez

Hay hormonas que atraviesan la membrana para llegar al núcleo donde está su receptor, y existen diferentes
dominios que las captan. Las hormonas esteroideas presentan un dominio de interacción en forma de dedos
de zinc. Interactúan directamente con señales moleculares.

A diferencia de otros tipos de hormonas, las hormonas esteroideas no se unen a receptores de la membrana
plasmática, sino que interaccionan con receptores intracelulares que son, en sí mismos, activadores de la
transcripción:

I. Las hormonas esteroideas demasiado hidrofóbicas, viajan unidas a proteínas transportadoras

específicas hasta sus tejidos dianas y, una vez en ellas, pasan a través de difusión.
II. La hormona, una vez dentro de la célula, se une a su proteína receptora específica en el núcleo.
III. El complejo hormona-receptor actúa mediante la unión a secuencias de ADN muy específicas:
elementos de respuesta hormonal (HRE), alterando de este modo la expresión génica.
IV. La unión hormonal provoca cambios conformacionales de las proteínas receptoras, de manera que,
por otra región, son capaces de interaccionar con factores de transcripción adicionales.
V. El complejo hormona-receptor unido puede tanto potenciar como suprimir la expresión de los genes
adyacentes.

Los receptores hormonales tienen un dominio de unión al ADN altamente conservado con dos dedos de Zinc.

4.4.2 Cremallera de leucina en un dímero de proteína CREB.

Al factor de transcripción CRE, un palíndromo frecuente en la región

de regulación de los genes eucarióticos cuyas siglas significan
elemento responsable del AMPc, se anclan proteínas que unen CRE,
a las que llamamos CREB cuando son fosforiladas mediante una
proteína quinasa A, la cual se activa con AMPc. Una vez fosforilada,
la CREB se une a los CRE cerca de determinados genes y actúa como
factor de transcripción, activando la expresión de esos genes.

Los CREB son dímeros que posee largas hélices con giros
hidrofóbicos formados por cadenas laterales de leucina en su
extremo C-terminal. Sobre los restos de leucina se colocan dos
moléculas de CREB formando una superhélice, y ambos monómeros
son enlazados por la leucina lo que hace que hablemos de proteínas
cremallera de leucina.

4.5 Promotores distales (plegamiento y contacto entre

elementos distales).

La cadena de ADN es suficientemente flexible para que se pliegue y se produzca un acercamiento entre los
factores distales, los cuales son inducibles, ya que pueden estar presentes pero no necesariamente activos, y
la ARN polimerasa y los factores basales y proximales. Para que este acercamiento ocurra son necesarias
interacciones más complejas.

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Los reguladores de los genes se pueden unir, en ocasiones, a secuencias de ADN reguladoras que están lejos
del promotor. Para poder actuar, el gen regulador induce una unión de lazo o bucle en el segmento de ADN
entre el promotor y el regulador, aproximando los elementos reguladores. Estos reguladores de los genes
requieren, pues, una interacción de los factores de transcripción generales y específicos. Si los reguladores
estimulan la transcripción se denominan potenciadores (enhacer), y si no, amortiguadores o silencer.

Uno de los factores que interaccionan normalmente con estos

potenciadores o con regiones más distantes del promotor basal son
los primeros elementos que se une al promotor para realizar la
transcripción: TBP y TAF, siendo la interacción con esta última la más
importante.

El bucle se genera de la siguiente forma: Cuando se unen diferentes

factores de inicio de la transcripción, se unen una serie de proteínas
(no histonas) que también tienen afinidad por el ADN. Estas
proteínas van a facilitar el plegamiento del ADN sobre sí mismo, para
acercar conformacionalmente determinadas regiones más distantes
al promotor basal.

4.5.1 Proteínas HMG y coactivadores.

Normalmente, no vamos a encontrar una interacción directa entre los potenciadores (distales) y la ARN
polimerasa, sino que existen determinados coactivadores y mediadores que actúan como intermediarios
entre ambos. De esta forma, se facilitaría la fosforilación de la cola de la ARN polimerasa y, con ello, la
transcripción.

Aunque la interacción más importante se da con TAF, este y TBP

pueden considerarse coactivadores. No obstante, hay veces que
vamos a necesitar un mediador (ciertas proteínas cuya masa
molecular es muchas veces superior a la de la ARN polimerasa), el
cual actúa como un todo, potenciando más o menos la transcripción
de un determinado gen. Sobre un solo transcrito no va a
interaccionar un solo factor de transcripción, si no múltiples que se
modulan unos a otros.

polimerasa II y, también, estimula la fosforilación del

Por su parte, las proteínas HMG son proteínas inespecíficas que favorecen la torsión en la cadena de ADN, ya
que actúan favoreciendo el cambio conformacional de la cadena, produciendo así el acercamiento entre los
factores de transcripción distales con coactivadores y los factores de transcripción basales.

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4.5.2 Señales moleculares de regulación.

Cuando queremos saber cómo es la regulación de un gen, se secuencia en dirección 5’ una región en busca de
elementos de respuesta. Encontramos por ejemplo GRE que indica que el gen está influenciado por los niveles
hormonales, sobre todo glucocorticoides, que son los que se unen a esta secuencia.

Hablamos todo el tiempo de un aumento de la transcripción, pero también hay veces que se disminuye. No
obstante, lo activadores son más comunes. Los mecanismos inactivadores ocurren más por mecanismos
epigenéticos o accesibilidad a esa región. Existe un paso previo y es que las regiones sean accesibles, ya que
en principio no lo son, el ADN está condensado

5. OBJETIVOS DEL TEMA.

Nota: Todo aquello que esté escrito en color gris incluye contenido que no ha sido profundamente explicado en clase pero que sí aparece
en otros apuntes, y debido a su aparente importancia, han sido incluidos. : )
Bibliografía: este tema ha sido completado con los apuntes del respectivo profesorado de la clase ( Amalia), así como con apuntes de
años anteriores (mención especial a los Marta Gutiérrez) y el libro “Lehninger. Principios de bioquímica. 7º edición”.

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