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Bapuntesmed
Bioquímica y Biología Molecular Humana
1º Grado en Medicina
Facultad de Medicina
Universidad de Sevilla
Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR HUMANA
BLOQUE I: Biología molecular
Gina Tony, Ángela Luque, Aurora Gálvez & Carmen Sánchez
TEMA 6: REGULACION PRETRANSCRIPCIONAL

ÍNDICE
1. CONDENSACIÓN DE LA CROMATINA
2. REGULACIÓN A NIVEL PRE-TRANsCRIPCIONAL
3. CONTROL PRE-TRANSCRIPCIONAL
4. EPIGENÉTICA
5. MODIFICACIONES DE LAS HISTONAS
6. REGULACIÓN DE LA CONDENSACIÓN DE LA CROMATINA. CICLO DE METILACIÓN DEL ADN Y DE ACETILACIÓN
DE HISTONAS
7. FENÓMENOS EPIGENÉTICOS
8. ENFERMEDADES EPIGENÉTICAS
1. CONDENSACIÓN DE LA CROMATINA
La cromatina la podemos encontrar más o menos condensada. Vamos a tener 2 niveles de condensación de
la cromatina:
• Eucromatina: Accesible a los elementos implicados en la transcripción, ya que está menos

condensada, y es una zona transcripcionalmente activa.
• Heterocromatina:
o Constitutiva: Está muy condensada (máximo grado de condensación) y no está
transcripcionalmente activa. Se encuentra en los centrómeros por lo que, al estar siempre
inactivos, nunca se transcriben.
o Facultativa: Es una eucromatina que se heterocromatiza en situaciones concretas. Así, solo se
encuentra inactivo en determinadas situaciones. Es lo que ocurre en la inactivación del
cromosoma X (corpúsculo de Barr).
2. REGULACIÓN A NIVEL PRE-TRASNCRIPCIONAL

La organización del genoma en una estructura precisa y compacta va a influir en la capacidad de un gen para
activarse o silenciarse.
La eucromatina ligeramente compactada y menos condensada, con una gran concentración de genes, a
menudo se encuentra en transcripción activa (sus genes se expresan).
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Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
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3. CONTROL PRE-TRANSCRIPCIONAL
El control de la transcripción debe plantearse de acuerdo con dos componentes relacionados con la estructura
del genoma:
• La secuencia de bases (regulación genética)

• Las modificaciones experimentadas por el DNA y las histonas sin afectar a la secuencia (regulación
epigenética)
Cuando comienza la transcripción:
• Aumenta la sensibilidad a la degradación por las nucleasas: Sitios

“hipersensibles” probablemente desprotegidos de nucleosomas.
• Disminución de la metilación.
• Disminución de histonas.
• Modificación de histonas (acetilación de residuos Lys).
3.1 Accesibilidad de la cromatina (posición específica en el nucleosoma)
En el momento de la transcripción, para que los elementos sean accesibles, tiene que haber modificaciones.
La estructura que se forma sobre las histonas permite que regiones alejadas ahora estén cercanas. Al
enrollarse, se encuentran en un lugar preciso, una región de acceso a determinados factores. Por tanto, el
posicionamiento específico de los nucleosomas del ADN, para que sean accesibles a diferentes factores de
transcripción, es esencial.
3.1.1 Retirada de proteínas y desestructuración nucleosomal
Cuando empieza la transcripción, se produce una remodelación de la cromatina.
Hay dos modelos que explican estos hechos:
Es un proceso dependiente de la hidrólisis de ATP se liberen esas histonas dejando libre la región para la
interacción de los factores de transcripción y de la ARN polimerasa.
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Si hay un avance compatible con los nucleosomas, queda un nucleosoma con 4 subunidades, desestructurado
en parte, que permite el acceso de la polimerasa y de la ARN polimerasa. Así, a medida que avanza se va
desestructurando, pero una vez que pasa se vuelve a ensamblar.
3.1.2 Desestructuración y remodelación de la cromatina (Familia SNF2)
Este proceso se estudió en un modelo de levadura, la Saccharomyces cerevisiae.
En la imagen observamos:
A. Conformación inactiva: Las secuencias

reguladoras están inaccesibles
B. Reclutamiento de CRC: Complejo con
múltiples subunidades (hSWI/SNF)
C. Exposición de las secuencias reguladoras:
TATA box y otras secuencias reguladoras.
D. Conformación activa: La proteína TAP y
factores de transcripción específicos reclutan
a TFIID (TBP+TAFs) que favorecen la
formación del Complejo basal de la
transcripción.
Hay diferentes lugares de unión a los factores. En

verde encontramos un TBP que no es accesible en esa
situación, no se puede unir. Para que este factor
quede expuesto para la transcripción, hay un
complejo de remodelamiento, un complejo formado
por múltiples subunidades de la familia SNF2 que lo
mueven a largo del ADN, por lo que no realiza una
desestructuración completa del nucleosoma. Esto
también lo realiza con otras regiones, no solo con
TBP. Realmente, lo que hace es remodelar
ligeramente la región para que sea accesible, lo que
puede implicar la hidrólisis del ATP.
Hay otros complejos de remodelamiento.
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3.2 Complejos de remodelación de la cromatina
El complejo SWI/SNF fue una de las primeras maquinarias remodeladoras de cromatina identificadas. En
mamíferos el complejo SWI/SNF ha sido implicado en control de la proliferación celular y cáncer. Niños con
mutaciones en heterocigosis del gen hSNF5/INI1, que codifica la subunidad hSNF5 del complejo SWI/SNF
humano, desarrollan un tipo de tumores pediátricos denominados MRT (“malignant rhabdoid tumor”) a la
temprana edad de un año.
4. EPIGENÉTICA
La epigenética se describe como modificaciones experimentadas por el DNA y las histonas sin afectar a la
secuencia. Explica la diversidad morfológica y funcional de células que poseen el mismo genoma. Así, existe
un patrón epigenético específico en las células diferenciadas de nuestro organismo debido a que la epigenética
conlleva una alteración de la expresión de los genes de manera tal que son heredables durante la división
celular somática (en algunos casos en línea celular germinal), pero que no es mutacional (no afecta la
secuencia del DNA).
La regulación epigenética se lleva a cabo mediante:
• Metilación del DNA en las islas CG

• Modificaciones reversibles de las histonas
• La remodelación de los nucleosomas
• Reorganización de la cromatina
4.1 Metilación del ADN en las islas CG
El ADN está metilado tanto en eucariotas

como en procariotas. (Nosotros nos
centraremos en los eucariotas)
Ø El ADN en eucariotas se metila en

una secuencia dinucleótida (CG) pero sobre
todo en las regiones promotoras.
Ø Tiene apetencia por regiones ricas
en guanina y citosina.
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Ø La metilación es llevada a cabo por metilasas, una familia de enzimas, y se revierte gracias a las
desmetilasas. Es, por tanto, una reacción reversible.
Ø 4% del DNA en vertebrados posee citidina metilada (CG), por lo que la metilación es casi exclusiva en
la secuencia dinucleotídica CG abundante en promotores (islotes CpG).
Proceso de metilación: Esta metilación se produce en el carbono 5 de la citosina, transfiriendo el grupo metilo
procedente de la S-adenosil-metionina (SAM), que actúa como coenzima donadora de grupos metilo.
4.2 Regulación por metilación de la expresión génica
La función de la metilación, que se da en el promotor y regiones GC, es impedir la transcripción. En los genes
en los que no están las citocinas metiladas sí se lleva a cabo la transcripción. La razón por la que la metilación
impide la transcripción se debe a:
• Porque haya un impedimento para que interaccionen los propios factores de transcripción.
• Porque hay proteínas represoras que reconocen las bases metiladas.
La parte superior indica la ausencia de

metilación en promotores
permitiéndose la transcripción.
Esquema inferior: la presencia de islas

CpG y la metilación regula el inicio de la
transcripción por bloqueo directo de la
unión de factores de transcripción (FT)
a promotores o mediante proteínas de
unión a islas CpG metiladas (MeCP).
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4.3 Metilación de promotores

Cuando se encuentran metilados las regiones ricas
de guanina y citosina (mC), el ADN adquiere una
conformación en Z y, por tanto, es menos accesible
a los factores de transcripción iniciales. También
existen determinadas proteínas que son represoras
de la transcripción al interaccionar con las citosinas
metiladas.
Por tanto, la metilación del ADN puede bloquear directamente la transcripción o necesitar la ayuda
de una proteína correpresora.
4.4 Regulación de la expresión genética por metilación de islas CpG

En la siguiente imagen están detalladas todas las posibles situaciones en la que nos podemos
encontrar:
1º caso: cuando el gen está activo,

las secuencias CG están protegidas
de metilación por el factor de
transcripción Sp1. Por tanto, la
transcripción se inicia sin
problemas.
2º caso: cuando la metilación ocurre

en la región del promotor, el cambio
de conformación del ADN hace que
no se puedan unir ni los factores de
transcripción ni la ADN polimerasa II
y, por tanto, no se podrá llevar a
cabo la transcripción.
3º caso: proteínas tales como MeCP1

y MeCP2 se unen a los islotes CpG
metilados de forma que no se
producirá la transcripción.
4º caso: al unirse las proteínas del caso anterior a las regiones metiladas van a reclutar una serie de
enzimas que modifican las histonas y hacen que los nucleosomas estén más compactos, es decir,
impiden la desestructuración de estos. Tampoco se llevará a cabo la transcripción.
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4.5 Patrones de metilación. Efecto en la diferenciación celular

La metilación tiene que ocurrir durante la transcripción. En el desarrollo embrionario se produce
primero una desmetilación global del ADN de forma que el ADN se queda hipometilado, a
continuación, se produce un nuevo patrón de metilación que es propio del individuo (metilación de
novo). Cada tipo celular va a tener un patrón específico de metilación y será heredable y fijo en cada
ronda de replicación.
4.6 Metilasas de mantenimiento del patrón de metilación

Se han descrito 5 isoenzimas de la DNMT:
• DNMT1: ADN metiltransferasa de mantenimiento,
importante para mantener el patrón a medida que la
célula crece.
• DNMT3A y DNMT3B: ADN metiltransferasas para
establecer el patrón de metilación durante el
desarrollo embrionario.
• DNMT2 y DNMTL: Función desconocida.
Cuando se produce la metilación se genera una cadena

complementaria sin metilar, es decir, sin poseer la misma
información que la cadena molde, quedando la mitad de la
hélice sin grupo metilo. La metilasa de mantenimiento
reconoce la región metilada y añade el metilo en la citosina
complementaria.
4.7 Evolución del estado de metilación general con

el desarrollo y diferenciación celular
En la siguiente imagen se observa cómo va
variando el patrón de metilación a lo largo del
tiempo. Se produce una metilación en las células
germinales, a continuación, cuando se fertiliza el
ovocito se desmetila y aproximadamente en la
8º semana de desarrollo se vuelve a metilar.
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La metilación del ADN tiene una gran participación en los

procesos celulares normales y en diferentes procesos
patológicos. Se resumen en el esquema de la derecha.
5. MODIFICACIONES DE LAS HISTONAS

Las histonas tienen una función muy importante para condensar y proteger el ADN.
Estas van a sufrir modificaciones covalentes que pueden regular la expresión de los genes que se
encuentran en su proximidad:
• Acetilación
• Metilación
• Fosforilación
• Ubiquitinación
• Sumoilación
Las modificaciones se producen en las colas amino terminales de las histonas H3 y H4, las más accesibles.
También existen modificaciones en las colas de H2A y H2B. Estas modificaciones incluyen diferentes
transferencias de grupos que serán de forma reversible.
5.1 Acetilación
Las histonas son proteínas con una carga neta positiva importante, el ADN, por lo contrario, tiene una
carga neta negativa. Las colas amino terminales de H3 y H4 tienen residuos de lisina que pueden ser
acetiladas y pasa de grupo amino a amida (las histonas pierden su carga positiva) por lo que la unión
del ADN y las histonas se relajan. Las histonas acetiladas están en los genes que se están transcribiendo
ya que la acetilación facilita el acceso de los factores de transcripción, favoreciéndola.
• Cromosoma X:
o Tiene muchos metilos, por lo que está hipermetilado.
o Está hipoacetilado, teniendo muchas cargas positivas, por lo que los genes están
reprimidos y no se expresan.
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• Ciclo de acetilación/desacetilación de histonas

o Cuando las histonas se acetilan (se añade carga positiva), mediante la histona
acetiltransferasa (HAT), pasan de un grupo amino, a un grupo amida con carga
neutra.
Al disminuir la carga positiva de las histonas, se produce una pérdida de afinidad de
la histona con el ADN (se descondensa más fácilmente).
o Es una reacción reversible por la histona desacetilasas (HDAC), que libera el acetato
y devuelve a la histona a su estado original.
5.2 Metilación
La metilación consiste en la adición de grupos metilos de forma variable a lisinas o argininas, una o
varias veces, pudiendo tener varios residuos metilos. Tipos de secuencias:
• Metilaciones de lys4, arg17 y lys36 de H3 activa la transcripción.
• Metilaciones de lys9 y lys27 de H3 reprimen la transcripción.
5.3 Código de histonas

El conjunto de modificaciones epigenéticas coordinadas da lugar al código de histonas que determina
si una zona se descondensa y si es transcripcionalmente activa o no en un momento determinado.
• Existen distintos dominios que reconocen a las histonas:

o Bromodominios: favorecen la transcripción.
o Cromodominios: inhiben la transcripción.
5.4 Integración de señales epigenéticas

• Eucromatina: el ADN va a estar hipometilado.
• Heterocromatina constitutiva: el ADN va a estar
metilado.
• Heterocromatina facultativa: se va a producir una
metilación de islotes CpG.
6. REGULACIÓN DE LA CONDENSACIÓN DE LA CROMATINA. CICLO DE METILACIÓN DEL ADN Y DE

ACETILACIÓN DE HISTONAS
• El ADN se encuentra no metilado y las colas de las histonas acetiladas.
• Se produce una metilación del ADN mediante la ADN metiltransferasa.
• Esta modificación del ADN favorece la
desacetilación de las histonas.
• La desacetilación provoca una forma
mucho más condensada y, por tanto,
inactiva transcripcionalmente.
(Este proceso es reversible)
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Existen dos modelos para explicar el silenciamiento de los genes.
6.1 Modelo secuencial para el silenciamiento de genes I.

El proceso es el siguiente:
• Se metilan determinadas
histonas, en este caso es una
lisina.
• Esta lisina metilada va a hacer que
se una la proteína HP1 y esta a su
vez hará que se unan las enzimas
que metilan el ADN (DNMT).
• Al estar metilado el ADN, no se
favorece la transcripción y se
produce un silenciamiento de
genes.
Por tanto, la metilación de las histonas en lisinas específicas recluta a la DNMT o pueden influir en la
estabilidad de DNMTs.
6.2 Modelo secuencial para el silenciamiento de genes II.

La metilación del ADN induce la desacetilación de las histonas adyacentes. Así, se forma una forma
compactada de la cromatina. El modelo se describe de la siguiente manera:
• Partimos de una región de ADN

metilada con histonas acetiladas.
• Proteínas MeCP2 se unen a la región
hipermetilada del ADN.
• A su vez, MeCP2 promueve la unión
de desacetilasas (HDAC), que
eliminan el grupo acetilo de las
histonas cercanas.
• Esto genera una mayor condensación
del ADN (inactivación
transcripcional) y se producirá el silenciamiento de determinados genes.
Por tanto:
- Histonas acetiladas: cromatina activa.
- Histonas desacetiladas: cromatina inativa.
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7. FENÓMENOS EPIGENÉTICOS
La epigenética hace referencia a los cambios que se producen en el ADN sin afectar a la secuencia, influyendo
en la expresión final de genes pertenecientes a determinados fragmentos de ADN.
Como consecuencia de la epigenética aparece:
• Diferenciación celular: en unas células se expresan unos genes distintos a los que se expresan en
otras, siendo el material genético el mismo.
• Control de la organización de la cromatina y de la estabilidad genómica.
• Inactivación del cromosoma X en mujeres.

o Compensación de dosis génica.
• Impronta genética.
La impronta genética o “Imprinting” es un fenómeno genético por el que ciertos genes son expresados
de un modo específico que depende del sexo del progenitor. Es un proceso biológico por el cual un gen
o dominio genómico se encuentra marcado bioquímicamente, indicando su origen parental.
Hay enfermedades asociadas a genes con impronta.
Un porcentaje de genes menor al 1% se inactivan en una de las dos copias, paterna o materna; están
hipermetilados y no se expresan. Esto ocurre de forma diferencial en la copia materna y en la paterna,
obteniendo una menor dosis génica de estos genes.
7.1 Inactivación del cromosoma X.
7.1.1 Corpúsculo de Barr (1949).
• Barr y col. observan la existencia de una dismorfia en los núcleos interfásicos de mamífero
en función del sexo.
• Los núcleos femeninos tienen un corpúsculo cromatínico denso, los
masculinos no.
• Tamaño del corpúsculo: 0,7-1 μm.
• Adosado a la envoltura nuclear.
• Nº de cuerpos de Barr= nº de cromosomas X-1.
7.1.2 Hipótesis de Lyon (1962) // Fenómeno de Lyonización.
• Mary Lyon en 1962 es la que propone la hipótesis de la inactivación del cromosoma X debido
a su hipercondensación.
• En las células somáticas de las hembras de mamífero sólo uno de los cromosomas X es activo,
el otro (o más, en caso de polisomías del X) permanece condensado e inactivo.
• Ocurre entre el 3º y el 14º día, tras la fecundación.
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• Se produce al azar en cada célula, el cromosoma X inactivado puede ser el paterno o el

materno.
Normalmente ocurre al azar, pero cuando hay alguna anomalía estructural en uno de los dos
cromosomas, es ese el que tiende a inactivarse.
En ocasiones en las que hay pequeñas mutaciones (cambio de base, microdeleción…) y no se
obtienen proteínas funcionales, la inactivación sigue siendo al azar: podremos encontrar, por
tanto, células a partir de un linaje que tienen la mutación y otras no.
• Una vez producida la inactivación de forma aleatoria, la decisión es permanente (en las células
que se dividan a partir de esta siempre se va a inactivar el mismo cromosoma).
7.1.3 Gen XIST (X Inactive Specific Transcript).
Responsable de que se hipercondense un determinado cromosoma u otro.
• Situado cerca del centrómero, en Xq13.2.

• Sólo se transcribe en el cromosoma X inactivo.
• El ARN no se traduce a proteína. Permanece en el núcleo en las proximidades del gen, y
produce un cambio de conformación en la cromatina.
• Hipermetilación y desacetilación de histonas.
• Este cambio se extiende a todo el cromosoma a modo de cremallera, a partir de un “centro
de inactivación X”.
• El cromosoma X se inactivara, salvo determinadas regiones que escapan a la inactivación. Son
especialmente: regiones teloméricas y secuencias similares a las que existen en el cromosoma
Y.
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7.1.4 Consecuencias de la inactivación del cromosoma X.
• Compensación de la dosis génica.

o La inactivación del cromosoma X implica que su ADN no se transcribe.
o Este hecho explica que células masculinas y femeninas expresen una cantidad
semejante de los productos génicos ligados al X.
• Mosaicismo.
El fenómeno del mosaicismo aparece por el hecho de

la inactivación del cromosoma X al azar.
No tendrá mayor implicación si no existe ningún

desequilibrio respecto a alguna mutación en relación
a algún gen ligado al cromosoma X, pero habrá
variabilidad fenotípica respecto a los genes del
cromosoma que se ha inactivado.
Si hay una mutación importante que inactive una

proteína determinada, dependiendo del grupo de
células que inactiven el cromosoma silvestre o el
mutado, habrá una determinada proporción de esa
proteína afectada o no.
• Gran variabilidad fenotípica de las mujeres heterocigotas (por el mosaicismo).
7.2 Mosaicismo.
En el cigoto hay 2 cromosomas X (paterno y materno). En las primeras etapas del desarrollo de inactiva
uno u otro. Las células que surjan de la división de otra siempre van a inactivar el mismo cromosoma X
(del mismo progenitor).
Finalmente, se obtiene una mezcla de células (mosaicismo), gracias a que determinados grupos de células
habrán inactivado al azar (al principio) el cromosoma X de un progenitor o de otro.
• Las hembras heterocigotas para los genes ligados al cromosoma X, son mosaicos funcionales
para esos caracteres.
Como la inactivación es al inicio del desarrollo al azar, por probabilidad:
Confiere al sexo femenino una protección ante la existencia de alelos causantes de enfermedad en
alguno de sus cromosomas X.
• Las hembras son hemicigotos funcionales con dos poblaciones diferentes: en una se expresa
el alelo normal y en la otra el alelo mutante.
Si se inactiva el cromosoma con el alelo mutante, esa célula y su linaje posterior
carecerán de afectación por la mutación. Si se inactiva el cromosoma con el alelo
silvestre y se expresa el que contiene el alelo mutante, esa célula y su linaje
posterior estarán afectados por la mutación.
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Esto supone una ventaja, pero también una dificultad a la hora de diagnosticar determinadas
patologías asociadas al cromosoma X en las mujeres, debido a la gran variabilidad de
sintomatología
• Mientras que los varones son hemicigotos funcionales obligados, para el alelo normal o para
el mutado.
Si es heredada una mutación ligada al cromosoma X, la expresará sí o sí.
La inactivación del X implica una diferencia importante para la hembras: entre la herencia autosómica y
la herencia ligada al X.
7.3 Impronta genética/imprinting.
No es un proceso patológico, sino que ocurre de forma natural.
• Es el fenómeno de la diferente expresión de alelos dependiendo del progenitor de origen.

• Tipo especial de herencia epigenética que es transmitida a través de línea germinal hasta
tejidos somáticos de la progenie y que es específica de progenitor (vía paterna o materna).
• Fenómeno genético por el que ciertos genes (<1%) son expresados de un modo específico que
depende del sexo del progenitor.
• Los genes que están improntados son aquellos que están inactivados por mecanismos
epigenéticos (metilación e hipoacetilación) dependiendo de si provienen del padre o de la
madre.
• Metilación del ADN.
• NO OCURRE AL AZAR: está dirigido por regiones de control (ICR)
• Ej del esquema:
El adulto tiene 2 genes: gen 1 y gen 2. De ambos genes tenemos 2 copias, pero solo una es
funcional (la bolita naranja significa que está inactivado/improntado: no se transcribe).
Las hipermetilaciones se producen en la gametogénesis: el hombre hipermetila el gen 1 y la
mujer el gen 2. El gen activo será el que no esté hipermetilado en cada caso (2 y 1). Cuando
se produce la fecundación con estos 2 gametos, tendremos una sola copia funcional en cada
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uno de ellos , pues la otra no se va a expresar nunca al estar hipermetilada. Estos genes se
transmiten al embrión.
En el cigoto por tanto, solo se expresará la copia materna del gen 1 y la copia paterna del gen
2.
• Estos genes con impronta son menos del 1%, pero con funciones importantes:
o Crecimiento.
o Diferenciación embrionaria y fetal.
Ø Función de la placenta.
Hay genes que siempre tienen impronta paterna y no materna, y otros que tienen impronta materna
y no paterna.
Dependiendo del sexo se impronta un gen u otro.
Somos haploides para estos genes funcionales (menor dosis génica).
8. ENFERMEDADES EPIGENÉTICAS
• PURAS: Alteración en la maquinaria de introducción de las marcas epigenéticas (ej: fallo en la
impronta, fallo en la inactivación del cromosoma X, metilación del ADN, metilación o acetilación de
histonas…).
• MIXTAS: Mutación genética que tiene efectos epigenéticos.

o Trans: la mutación afecta a la proteína encargada de transmitir la marca epigenética.
o Cis: la mutación afecta a la región no codificante pero tiene importancia en la cromatina.
8.1 Síndrome de Beckwith-Wiedemann.
Los centros de impronta están afectados de una forma muy peculiar en esta patología.
Puede tener dos afectaciones: los genes de impronta materna o paterna. Uno de ellos ocurre con mayor
frecuencia.
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Sintomatología amplia:
• Hipoglucemia.
• Hemihipertrofia (sobrecrecimiento de una parte del cuerpo).
• Anormalidades del tracto genital.
• Predisposición a tumores infantiles (Tumor de Wilms).
• Fisura lateral del pabellón auditivo.
• Microcefalia y onfalocele (vísceras fuera de la región abdominal).
• Lengua grande y muy protuberante.
Desorden multigénico por interaciones en genes reguladores del crecimiento (onfalocele,

hemihipertrofia).
En el fenómeno de pérdida de impronta no se pierde ni la copia paterna ni la materna de la región

cromosómica afectada.
Se produce un fallo en las regiones que van a estar improntadas. Tendremos que hablar de los ARN
reguladores de mensajero.
Los cuadrados de colores son genes y la flecha indica el sentido de la transcripción. Arriba está el alelo
paterno y abajo el materno.
• ICR2 (centro del control de la impronta 2): controla que un determinado gen del alelo paterno o
materno esté improntado. En este caso el que está improntado es el materno (tiene la bolita=está
metilado). Se ha improntado un determinado gen del alelo materno y no del paterno (KCNQ1OT1).
El gen KCNQ1OT1 codifica para un ARN de interferencia que inhibe la traducción y disminuye la
concentración de la proteína KCNQ1 y de la proteína CDKN1C, relacionadas con la supresión de
tumores.
Si el gen se expresa, disminuirá la concentración de estas proteínas debido a la presencia del ARN
mencionado. Si el gen está metilado, no aparece el ARN y sí tendremos una concentración
determinada de estos productos génicos entre los cuales se encuentran los supresores de
tumores.
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En definitiva, se mantiene una dosis determinada de unos genes (por ejemplo, del gen supresor
de tumores): el alelo materno está metilado y se permite la expresión del gen supresor de
tumores, sin embargo, en el alelo paterno no está metilado.
• ICR1 (centro de control de la impronta 1): este centro de control metila un gen en el alelo paterno,
que no está metilado en el materno.
Si este gen no está metilado, se transcribe H19 (microARN), que se une a una proteína que impide
que se transcriba IGF2 (un factor de crecimiento: proliferador implicado en la proliferación
celular).
o Alelo paterno: está metilado, no se transcribe H19, no se une CTCF, se transcribe IGF2.
o Alelo materno: no está metilado, se transcribe H19, se une CTCF, no se transcribe IGF2.
En situación normal tenemos una relación equilibrada entre la proliferación (mediada por IGF2) y
la supresión de esta proliferación (mediada por el supresor de tumores CDKN1C). Cuando se
produce una desregulación de los centros de impronta
8.2. Síndrome de Prader-Willi y de Angelman
Existe otro tipo de patologías asociadas a la impronta de forma diferente.
Un caso típicio de dos síndromes asociados a la impronta, que son dos patologías totalmente
distintas, son el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman. Es una enfermedad
epigenética mixta.
Estos síndromes afectan a la misma región génica, se deben a la delección de un fragmento grande
en una determinada región génica la cual tiene impronta, es decir, en el caso de que se deleccione
la copia materna dará lugar al síndrome de Angelman; y si la delección ocurre en la copia paterna,
se dará el síndrome de Prader-Willi.
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Bioquímica y Biología Molecular Humana

Reservados todos los derechos.

TEMA 6: REGULACION PRETRANSCRIPCIONAL

• Eucromatina: Accesible a los elementos implicados en la transcripción, ya que está menos

2. REGULACIÓN A NIVEL PRE-TRASNCRIPCIONAL

• La secuencia de bases (regulación genética)

Cuando comienza la transcripción:

• Aumenta la sensibilidad a la degradación por las nucleasas: Sitios

3.1 Accesibilidad de la cromatina (posición específica en el nucleosoma)

3.1.1 Retirada de proteínas y desestructuración nucleosomal

Cuando empieza la transcripción, se produce una remodelación de la cromatina.

Hay dos modelos que explican estos hechos:

3.1.2 Desestructuración y remodelación de la cromatina (Familia SNF2)

Este proceso se estudió en un modelo de levadura, la Saccharomyces cerevisiae.

A. Conformación inactiva: Las secuencias

Hay diferentes lugares de unión a los factores. En

Hay otros complejos de remodelamiento.

3.2 Complejos de remodelación de la cromatina

La regulación epigenética se lleva a cabo mediante:

• Metilación del DNA en las islas CG

4.1 Metilación del ADN en las islas CG

El ADN está metilado tanto en eucariotas

Ø El ADN en eucariotas se metila en

4.2 Regulación por metilación de la expresión génica

La parte superior indica la ausencia de

Esquema inferior: la presencia de islas

4.3 Metilación de promotores

4.4 Regulación de la expresión genética por metilación de islas CpG

1º caso: cuando el gen está activo,

2º caso: cuando la metilación ocurre

3º caso: proteínas tales como MeCP1

4.5 Patrones de metilación. Efecto en la diferenciación celular

4.6 Metilasas de mantenimiento del patrón de metilación

Cuando se produce la metilación se genera una cadena

4.7 Evolución del estado de metilación general con

La metilación del ADN tiene una gran participación en los

5. MODIFICACIONES DE LAS HISTONAS

• Ciclo de acetilación/desacetilación de histonas

5.3 Código de histonas

• Existen distintos dominios que reconocen a las histonas:

5.4 Integración de señales epigenéticas

6. REGULACIÓN DE LA CONDENSACIÓN DE LA CROMATINA. CICLO DE METILACIÓN DEL ADN Y DE

(Este proceso es reversible)

Existen dos modelos para explicar el silenciamiento de los genes.

6.1 Modelo secuencial para el silenciamiento de genes I.

6.2 Modelo secuencial para el silenciamiento de genes II.

• Partimos de una región de ADN

- Histonas acetiladas: cromatina activa.

- Histonas desacetiladas: cromatina inativa.

Como consecuencia de la epigenética aparece:

• Control de la organización de la cromatina y de la estabilidad genómica.

• Inactivación del cromosoma X en mujeres.

Hay enfermedades asociadas a genes con impronta.

7.1 Inactivación del cromosoma X.

7.1.1 Corpúsculo de Barr (1949).

7.1.2 Hipótesis de Lyon (1962) // Fenómeno de Lyonización.

• Se produce al azar en cada célula, el cromosoma X inactivado puede ser el paterno o el

7.1.3 Gen XIST (X Inactive Specific Transcript).

Responsable de que se hipercondense un determinado cromosoma u otro.

• Situado cerca del centrómero, en Xq13.2.

7.1.4 Consecuencias de la inactivación del cromosoma X.

• Compensación de la dosis génica.

El fenómeno del mosaicismo aparece por el hecho de