A prolactinoma diagnosztikája

Mezısi Emese
PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika
Endokrin betegségek laboratóriumi
diagnosztikája
Pécs 2009. október 8.
Miért küldik endokrinológushoz a
hypophysis tumoros beteget?
• A hypophysis hormontermelés
zavara
• Látótérdefektus vagy egyéb
agyideg károsodás
• Apoplexia
• Véletlen lelet
 A hypophysis tumorok kapcsán a
következı kérdésekre kell választ
adnunk:
• Milyen természető a térfoglalás?
• Van-e hormon túltermelés?
• Károsodott-e a hypophysis
funkciója?
• Van-e opticus compressio vagy
egyéb agyideg rendellenesség?
Epidemiológia
• A prolactinomák a leggyakoribb hypophysis
tumorok, az összes tumor 40-45%-a
• Becsült prevalencia: 1-8/10000
• F/M: 10/1, 50 éves kor után nincs különbség a
nemek között
• A tumorok 90%-a mikroadenoma
• Az óriás, invazív és malignus prolactinomák
a férfiak között gyakoribbak
• Általában szoros korreláció van a prolactin
szint és a tumorméret között
Klinikai kép
• Nık • Férfiak
– Amenorrhoea – Általában
– Galactorrhoea elırehaladott
– Infertilitás stádiumban kerül
felismerésre
– Osteoporosis
– Hypogonadismus
– Komressziós
tünetek ritkán – Infertilitás
jelentkeznek – Chiasma compressio
– Fejfájás
– Osteoporosis
Természetes lefolyás
Mikroadenomák esetén a szignifikáns növekedés ritka
(8 év alatt 6,5%), elıfordul a spontán gyógyulás

Gillam Endocrine Reviews 27:485–534, 2006

Klinikai spektrum
• A mikroadenomák többsége csak
hormontermelése által okoz tüneteket

• A klinikai spektrum másik végén az

óriás, invazív, a durát infiltráló
tumorok állnak, amelyek a dopamin
agonista kezelésre részlegesen
rezisztensek, sebészi úton sem
gyógyíthatóak.
Diagnózis
• Prolactin meghatározás:
– reggeli órákban
– nıknél a ciklus elsı felében
– 3x levett prolactin átlaga
– makroprolactinaemia kizárandó

• A képalkotó diagnosztikában a sella MR

a gold standard eljárás
A hyperprolactinaemia
differenciáldiagnosztikája
Terhesség, szoptatás!
– Hypothalamus és hypophysis tumorok
– Hypothyreosis
– Polycystás ovarium syndroma
– Gyógyszerek (dopamin antagonisták,
neuroleptikumok, antiemetikum, triciklikus
antidepresszánsok, H2-receptor antagonisták,
opiátok, anxiolytikumok, oestrogen)
– Pszichiátriai betegségek
– Mellkasfal sérülései
– Veseelégtelenség
– Májcirrhosis
– Funkcionális hyperprolactinaemia
A kezelés céljai
• A prolactin szint normalizálása
• A fertilitás visszaállítása
• A tumortömeg megkisebbítése
• A reziduális hypophysis mőködés
megırzése vagy javítása
• A betegség kiújulásának gátlása
A hyperprolactinaemia terápiája
• Bromocriptin:
– kis adaggal kezdve, este étkezés közben bevéve a
gyógyszert, a dózist fokozatosan emelve és
csökkentve
– Napi dózis 1,25-10 mg
– Súlyos mellékhatások (hányinger, hányás,
szájszárazság fejfájás, szédülés, hypotonia,
obstipáció, pszichés tünetek)
• Quinagolid (Norprolac):
– Dózis 75-300 ug,
– kevesebb mellékhatás, jobban tolerálható,
bromocriptin rezisztens esetekben is hatékony lehet
• Cabergolin (Dostinex):
– Hosszú hatástartam, heti egyszeri adagolás,
hatékony, kevés mellékhatás
– Dózis 0,5-2 mg/hét
Gondozás 1.
• A prolactin szint rendezıdéséig 2-3 havonta
szükséges a beteget ellenırizni

• A DA dózisát fokozatosan kell emelni

• A mellékhatások megbeszélése szükséges

a jó együttmőködés érdekében

• Ha a mellékhatások miatt a dózis nem

emelhetı tovább, de a prolactin szint még
nem normális, Norprolacra váltunk

• Elıfordul, hogy a beteg a Norprolacot sem

tolerálja (fejfájás!), ilyenkor a Dostinexet
megpróbáljuk.
Gondozás 2.
• A prolactin szint a normál
tartományon belül legyen

• Alacsony prolactin esetén a DA

dózisát csökkenthetjük.
Gondozás 3.
• Mikroadenoma esetén amerikai szerzık
elegendınek tartják
– az évenkénti prolactin ellenırzést
– MR-t csak akkor kérnek, ha a prolactin
szint jelentısen nı vagy a
tumornövekedés klinikai tünetei
észlelhetıek (fejfájás, látótér beszőkülés)

• Makroadenoma esetén
– A prolactin szint normalizálódása után 2-3
évvel végeznek MR-t
 Felfüggeszthetı-e a dopamin
agonista terápia?
• Drága, sok mellékhatással járó kezelés –
élethossziglan?

• Az elsı tanulmányokban 24 hónapos

kezelés után hagyták el a dopamin
agonistát, ezt követıen a
hyperprolactinaemia a betegek 95%-ában
visszatért, bár alacsonyabb értékeket
mértek, mint a kezelés elıtt

Zarate Acta Endocrinol (Copenh) 104:139-142, 1983

Johnston Lancet 2:187-192, 1984
Felfüggeszthetı-e a dopamin
agonista terápia?

Schlechte J Clin Endocrinol Metab 92: 2861–2865, 2007

Javaslat a DA kezelés elhagyására
–A gondozás során fokozatos
dóziscsökkentés a prolactin szint
alapján
– MR negatívvá vált
– A kezelés elhagyható
– 3 havonta ellenırzés az elsı évben
– A relapsus az elsı évben a
leggyakoribb (50%), a második évben
33%, a harmadik évben 11%.
Sebészi kezelés indikációi
• A sebészi kezelés mikroadenomák 73-90,
makroadenomák 30-50%-ánál sikeres
• Sürgısségi indikációk:
– Tumor apoplexia
– Chiasma compressio
• Ha a gyógyszeres kezelést a beteg nem
tolerálja
• DA kezelésre a tumor rezisztens
• Makroadenomás beteg terhességet szeretne
és nem sikerült a tumort lényegesen
megkisebbíteni
 Irradiáció indikációi
• Invazív, inoperábilis, DA kezelésre
részlegesen rezisztens tumornál
• Malignus prolactinoma esetén
Prolactinoma és fogamzásgátló
• Mikroadenoma esetén szedhet a
beteg fogamzásgátlót
• Makroadenoma esetén nincs
elég adat, óvatosság ajánlott

Schlechte J Clin Endocrinol Metab 92: 2861–2865, 2007

A lactotrop sejtek változása terhesség során
• A hypophysis jelentısen megnagyobbodik,
térfogata átlag 30%-kal nı, felsı határa konvex
lesz a prolactin termelı sejtek hyperplasiája
következtében
• A GH termelı sejtek egy része
mammosomatotrop sejtté differenciálódik
• A magas oestrogen szint stimulálja a prolactin
szintézisét, a progeszteron a szekrécióját
• A prolactin szint az 5. héttıl emelkedik, a
terminusban tízszerese a terhesség elıtti
értéknek
A prolactin koncentráció változása a terhesség
során és a postpartum idıszakban

Tyson et al. Am. J. obstet. Gynecol. 113:16, 1972

Prolactinoma és terhesség 1.
• A hyperprolactinaemia a nıi infertilitás kb.
1/3-áért felelıs
• A fertilitás az esetek többségében a DA
kezelés során visszatér (90%)
• Microadenoma esetén tünetekkel járó
tumornövekedés 1-2%-ban, tünetmentes
tumornövekedés további 5%-ban fordul elı
• Macroadenoma esetén 15-35%-ban
észlelhetı fejfájás és/vagy látótérkiesés
• Elızetes mőtét vagy irradiáció után tünetekre
a terhességek 3-5%-ában kell számítani
Prolactinoma és terhesség 2.
• Microadenoma esetén a conceptio után a DA
kezelés elhagyása és 2-3 havonta ellenırzés
javasolt (klinikai kép, látótér csak sze.)
• Macroadenoma
– Intrasellaris vagy inferior terjedéső: mőtét nélkül
megengedhetı a terhesség, trimeszterenként
látótér és gondos klinikai értékelés, sze. MR,
tumornövekedés esetén gyorsan feltitrált
Bromocriptin, ennek eredménytelensége esetén
hypophysis mőtét vagy a magzat érettségétıl
függıen a terhesség befejezése
– Suprasellarisan terjedı: a tervezett terhesség elıtt
mőtét javasolt, nem tervezett terhességnél
mérlegelendı a folyamatos Bromocriptin kezelés,
havonta látótér, sze. mőtét
Prolactinoma és terhesség 3.
• A prolactin szint változása nem megbízható a
tumornövekedés szempontjából, a rutinszerő
meghatározást nem javasolják
• Quinagolid kezelés terhességben nem javasolt,
a korlátozott számú irodalmi adat a fejlıdési
rendellenességek gyakoribb elıfordulására utal.
• A cabergolin hatékonyabb és jobban
tolerálható, mint a bromocriptin, terhességben
is biztonságosnak látszik, de jóval több az adat
a bromocriptin terhesség alatti adásával (6000
versus 350).
• A szoptatás nem ellenjavallt
• Szülés után MR kontroll
Prolactinoma és terhesség 4.
• Vannak adatok a terhesség jótékony hatásáról,
a betegek 17-37%-ában a hyperprolactinaemia
megszőnt a terhesség után – ennek hátterében
a tumor apoplexiája merül fel.
(Jeffcoate Clin Endocrinol (Oxf) 45:299–303, 1996,
Crosignani Hum Reprod 4:910–912, 1989)

• Kis esetszámú tanulmányban menopausában a

hyperprolactinaemia a betegek 45%-ában
megszőnt.
(Karunakaran Clin Endocrinol (Oxf) 54:295–300, 2001)
26 éves nı
• 2001-ben PCOS miatt Diane 35 kezelés
indult, melyet 2005-ig szedett, azért
hagyta el, mert vérzése a gyógyszer
mellett sem jelentkezett. 2006. febr-ban
3256 mU/l prolactin értéket mértek, de
továbbra is PCO-ra gondoltak és az
ovariumok elektrofenestratiojára került
sor. Menstruáció továbbra sem
jelentkezett, prolactin 250 ng/ml.
• Sella MR 14 mm-es adenomát mutat bal
oldalon.
26 éves nı, 2006. 12. 19.
26 éves nı
• 2006. 12. 28. 11:26. Prolactin: *139.10 ng/ml, FT4: 11.30
pmol/l, hTSH: 1.77 mU/l, FT3: 5.01 pmol/l, SHBG: 44
nmol/l, Ösztradiol: 94.0 pmol/l, Tesztoszteron: 1.49
nmol/l, FSH: *8.3 U/l, LH: *13.3 U/l, Kortizol: 208 nmol/l,
ACTH: 16.8 pg/ml, hGH: 0.61 ng/ml, IGF1: 157 ng/ml.
Bromocriptin kezelés indul, emelkedı dózisban (este,
étkezés közben fél tabl-val kezdve, 3 naponta ½ tabl-val
emelve 2 tabl-ig), 01.31-én normál menstruáció.

• 2007. 02.02. Prolactin: *48.41 ng/ml, Ösztradiol: 80.1

pmol/l, FSH: 5.4 U/l, LH: 6.3 U/, a Bromocriptin dózisát
tovább emeljük (R:1, E:2)

• 03.06. 5. ciklusnap Prolactin: *38.49 ng/ml, Ösztradiol:

147.5 pmol/l, FSH: 6.1 U/l, LH: 5.8 U/l, a Bromocriptin 2x2
tabl-ra emeljük.

• 05.17. 21. ciklusnap LH: 7,8 U/l; FSH: 4,4 U/l; Proges:
48,0 nmol/l; Ösztradiol 403 pmol/l; Prolactin: 22,99 ng/ml.
26 éves nı
• 08.01. Hat hetes terhességgel jelentkezik. A
Bromocriptint elhagyta. Prolactin *100,2
ng/ml, látótér ép, Utrogestan kezelés indul.

• 09. 10. Terhességi hét: 11., prolactin *175,3

ng/ml, fejfájás, látászavar nincs.

• 11. 14. Terhességi hét: 21., 3 hete homloktáji,

idınként fejtetıi fejfájása van, amely koffeinre
szőnik. A fejfájás két napja egész napos és
spontán nem csökkent, fejmozgásra és
elırehajláskor is erısödik, lüktetı jellegő.
szemészet: V.1.0-1.0, CFF:42/42,
prolactin: *116 ng/ml
26 éves nı - látótér vizsgálat
(11. 14. Dr. Ajtony Csilla)

Jobb Bal
2006. 12. 19. 2007. 11. 15.
26 éves nı
• 2007. 11. 16. Bromocriptin kezelés indul gyorsan emelt
dózisban, két hét múlva a fejfájás teljesen megszőnik

• 2007. 12. 11. Klinikailag lényegesen javult, de bal oldalon

a látótérben minimális progresszió van, a Bromocriptint
tovább emeljük napi 10 mg-ra.

• 2008. 01. 02. 27. terhességi hét. Jól van. prolactin: 65,35
ng/ml; látótérben javulás látható.

• 2008. 02. 19. 34. terhességi hét. prolactin: 47,45 ng/ml;

Látótér rendben, a Bromocriptint csökkentjük 5 mg-ra.

• 2008. 04.02. 41. terhességi héten 3700 g-os egészséges

kislánya született. A szoptatás érdekében a
Bromocriptint saját döntése alapján két hete elhagyta.
33 éves férfi
• 2005. októberben alhasi, gáttájéki fájdalom
miatt kezdıdött kivizsgálása, prostatitis
irányában kezelték, végül is gerincsérvet
diagnosztizáltak.
• 2006. 02. 22. Prolactin: *1325.49 ng/ml, PSA:
1.03 µg/l, Tesztoszteron: *3.68 nmol/l, FSH: 4.5
U/l, LH: 2.6 U/l
• 2006. 06. 02. Prolactin *1273.82 ng/ml,
tesztoszteron *2.48nmol/l, Nebido kezelés indult.
• 10. 13-án jobb oldali szem, orr környéki,
homlok felé sugárzó erıs fejfájás miatt került
felvételre a Fül-Orr-Gégészeti Klinikára, MR
vizsgálatán 32 mm-es, jobbra invazív és kis
bevérzett területet mutató hypophysis
adenomát igazolt.
 33 éves férfi
• 10.17-én jár elıször endokrin szakrendelésen,
akutan kialakult jobb abducens paresis miatt
kettıslátása van, ezért szemét csukva tartja. A
Nebido inj-t 3 hete kapta.

Prolactin: *1623.06 ng/ml, hTSH: *0.33 mU/l, FT4:

9.80 pmol/l, FT3: 3.96 pmol/l, Kortizol: *48 nmol/l,
ACTH: <10 , hGH: 0.53 ng/ml, IGF1: 189 ng/ml,
Tesztoszteron: 11.97 nmol/l, FSH: *0.2 U/l, LH: *0.1
U/l.

A másnapra tervezett mőtétet glucocorticoid

védelemben javasoljuk elvégezni.
33 éves férfi, 2007. 10. 16.
33 éves férfi
• Október 17-én paraseptalis transphenoidalis
feltárásból radikális tumoreltávolítás történt. A
postop. idıszak szövıdménymentes volt,
kettıslátása megszőnt. Otthonába 2x4 mg
Medrollal bocsátották. Szövettani lelete
igazolta a prolactinomát.
• 10.24. Prolactin: *83.30 ng/ml, Bromocriptin
kezelés indul.
• 11.28. A Medrolt két hete önkényesen elhagyta.
FT4: 12.65 pmol/l, hTSH: 2.53 mU/l, FT3: 4.70
pmol/l, Prolactin: *29.76 ng/ml, Kortizol: 240
nmol/l, ACTH: 24.6 pg/ml, Tesztoszteron:
11.93 nmol/l, FSH: *0.2 U/l, LH: *<0.1 U/l, hGH:
0.07 ng/ml, IGF1: 171 ng/ml.
• A Bromocriptin adagját 2x1 tabl-ra emeljük.
33 éves férfi
• 2007. 01. 05. Prolactin: 5.49 ng/ml, hTSH: 1.10
mU/l, FT4: 13.76 pmol/l FT3: 3.82 pmol/l

• ITT teszt:
0 perc: Glükoz: 4.05 mmol/l, hGH: 0.13 ng/ml,
cort: 241 nmol/l
30 perc: Glükoz: 1.42 mmol/l, hGH: 0,46 ng/ml,
cort: 227 nmol/l
60 perc: Glükoz: 4.21 mmol/l, hGH: 0.67 ng/ml,
cort: 596 nmol/l, ACTH:84.4 pg/ml,
90 perc: Glükoz: 2.30 mmol/l, hGH: 0.60 ng/ml,
cort: 638 nmol/l
33 éves férfi
• 2007.05.11. 10:05 PROLA: 2,28(L) ng/ml; TSH:
2,890 mU/l; FT4: 15,5 pmol/l; FT3: 4,0 pmol/l;
LH: 1,8 U/l; FSH: 3,0 U/l; TEST: 5,94(L) nmol/l;
CORT: 364,60 nmol/l; ACTH: 35,30 pg/ml;

• 2007. 07. 05. Megnagyobbodott a sella, a

basalis liquorterek normálisak, a
hypophysisnyél balra deviál. A maradék
hypophysisnyél is b.o-n helyezkedik el. J.o-n a
sellában kis implantátum figyelhetõ meg. Nincs
residualis tumorra utaló jel.
DA rezisztencia definíciója
• A prolactinomák DA kezelésre adott válasza
folyamatos spektrumot képez a teljes
érzékenységtıl a teljes rezisztenciáig.
• Az egyik DA-ra rezisztens tumor jól reagálhat
egy másik készítményre
• A DA rezisztenciát el kell különíteni a DA
intoleranciától
• A DA rezisztencia definíciója változó az
irodalomban
– A prolactin szint nem normalizálódik
– A prolactin szint nem csökken >50%-kal
– A tumorméret nem csökken > 50%-kal
– Az ovuláció nem áll helyre
DA rezisztencia sajátosságai
• Nincs egységes dózis küszöbérték,
szokásos dózisok:
– Bromocriptin 15 mg/nap
– Norprolac 300 ug/nap
– Dostinex 3 mg/hét
• Elıfordul, hogy a kezdetben érzékeny
tumor késıbb válik rezisztenssé –
malignus transzformáció gyanúja
• A DA rezisztencia idınként divergál a
prolactin csökkentı és a tumor méret
csökkentı hatás tekintetében
 DA rezisztencia a prolactin
szint vonatkozásában
• Bromocriptin – 24%
• Pergolid – 13%
• Cabergolin – 11%
• Quinagolid - ? (nem primer kezelés volt)
• Csoporthatásról van-e szó?
• A cabergolin a leghatékonyabb, a
bromocriptin rezisztens betegek 85%-ban
normalizálja a prolactint és 70%-ban
csökkenti a tumorméretet
• Nem ismert, hogy a cabergolin miért
hatékonyabb – nagyobb receptor affinitás,
lassúbb elimináció
Colao és mtsai 1997 J Clin Endocrinol Metab 82:876–883
DA rezisztencia a tumor méret
vonatkozásában
• Nincs prospektív, randomizált
vizsgálat
– Bromocriptin – 36%
– Pergolid – 14%
– Cabergolin – 4%
●Új betegek ○Bromocriptin intoleráns betegek ■Bromocriptin
rezisztens betegek □Korábban bromocriptinnel kezelt betegek
 Miért hat jobban a cabergolin
korábban nem kezelt betegeken?

Colao A és mtsai (J Clin Endocrinol Metab 85: 2247–2252, 2000)

Gillam és mtsai Endocrine Reviews, August 2006, 27(5):485–534
 Invazivitás és DA rezisztencia
• A paraselláris terjedés a DA
rezisztencia fontos prediktora.
• A nem invazív makroadenomák
>90%-a reagált DA kezelésre, a DA
érzékenység a mikroadenomákhoz
volt hasonló
• Az invazív makroadenomák >50%-a
DA rezisztensnek bizonyult.
Delgrange E és mtsai Clinical Endocrinology (2006) 64, 456–462.
Terápiás lehetıségek DA
rezisztencia esetén
• A dózis növelés
• Másik DA
• Testosteron vagy oestrogen pótlás
elhagyása
• Mőtét
• Irradiáció
• Kísérleti terápiák
28 éves férfi, 9 éves kora
óta ismert prolactinoma, 60
mg/nap bromocriptin
kezelés mellett 8 cm-es
tumor, prolactin 63 400
ng/ml, amely carbergolin (6
mg/hét) kezelés mellett
lényegesen megkisebbedett,
a prolactin normalizálódott.

Kawabata és mtsai
Surgical Neurology 69 (2008) 85– 88
A sebészi kezelés eredményei DA
intoleráns és rezisztens betegeknél
• 18 DA intoleráns beteg
– Gyógyult: 66,7%
– Normál prolactin DA kezeléssel: 5,5%
– Hyperprolactinaemia: 27,8%
• 61 DA rezisztens beteg
– Gyógyult: 36%
– Normál prolactin DA kezeléssel: 16,4%
– Hyperprolactinaemia:47,5%
Hamilton és mtsai Pituitary 8: 53–60, 2005
Malignus prolactinoma
• Ritka tumor, kb. 50 esetet közöltek.
• Klinikai megjelenése kezdetben nem
különbözik az invazív makroadenomától
• A szövettan sem tud állást foglalni
• A metasztázisok megjelenése az egyetlen
egyértelmő jel
• A betegek 75%-ában fejlıdik ki
intracraniális metastasis
• Általában sok éves betegség fennállás
után válik nyilvánvalóvá a malignitás
67 éves férfi
• Az 1960-as években vizsgálták elıször
fejfájás, hypogonadismus, magasabb prolactin
szint miatt.
• 1998 óta részesül dopamin agonista
kezelésben, kezdetben bromocriptint kapott,
majd ennek hatástalansága miatt 2000-ben
quinagolid kezelést, majd 2003-ban cabergolin
terápia indult.
• 2003. márciusban és szeptemberben, 2005.
áprilisban és 2006 júniusban invazív
makroprolactinoma miatt transcranialis
hypophysis mőtétek történtek.
• 2003. és 2006. novemberben koponya
irradiatio történt (2x36 Gy)
67 éves férfi

• 2008. májusban heti 3x1 tabl. cabergolin adása

melletti prolactin szint emelkedı tendenciát
mutatott (559 ng/ml), egyéb klinikai tünet nem
volt.

• 2008. szeptemberben progrediáló beszédzavar,

bal oldali fejfájás, látásromlás miatti akut
koponya MR történt, mely bal oldali
háromszoros temporalis térfoglaló folyamatot
jelzett, a legnagyobb ezek közül 4cm átmérıjő
volt. Prolactin szint 1055 ng/ml volt.
67 éves férfi

2008.09.09.
67 éves férfi
• Acut idegsebészeti mőtét történt,a tumorokat
residuum nélkül sikerült eltávolítani,
beszédzavara megszőnt.
• Szövettani vizsgálat malignus prolactinoma
metastasist igazolt.

HE festés immunhisztokémia-prolactin
 67 éves férfi
• 2009. februárban
eszméletvesztés,
somnolencia,
aphasia miatt akut
koponya CT
vizsgálat
történt,mely bal
temporo-parietalis
metastasis recidivát
igazolt oedemával.
Prolactin szint: 275
ng/ml.

2009.02.02. CT
67 éves férfi

• A 6. idegsebészeti tumoreltávolítást követı

szövettani vizsgálat hypophysis adenomát
látott malignitási jelek nélkül.

• Onco-team döntése értelmében ismételt

koponya irradiatios kezelés indult 2009.
márciusban
Összefoglalás
• A prolactinomák különbözı
biológiai viselkedéső tumorok
• A klinikai probléma a beteg
életkorától, nemétıl és a tumor
méretétıl függıen más és más
• A prolactinomák
diagnosztikájában jelentıs az
elmaradás – nem gondolunk rá