Glycosid Tim DH 140221

GLYCOSID TIM
Ths. Ds. Nguyễn Thị Thu Hiền
BM DƯỢC LIỆU 1
MỤC TIÊU HỌC TẬP
• Nắm được định nghĩa, phân loại glycosid tim
• Hiểu cơ chế tác dụng của glycosid tim và quy tắc 3R
• Trình bày được SAR của glycosid tim
• Liệt kê được một số aglycon thông dụng
• Trình bày và phân loại các phản ứng hóa học định tính glycosid tim
• Nguyên tắc chiết xuất, định tính, định lượng
• Tác dụng, công dụng
• Dược liệu chứa glycosid tim
BM DƯỢC LIỆU 2
NỘI DUNG
• ĐẠI CƯƠNG VỀ GLYCOSID TIM
• ĐỊNH NGHĨA, CƠ CHẾ TÁC DỤNG
• CẤU TRÚC
• TÍNH CHẤT
• ĐỊNH TÍNH, ĐỊNH LƯỢNG
• PHÂN BỐ
• CÁC DƯỢC LIỆU CHỨA GLYCOSID TIM

• Digitalis
• Strophanthus
• Trúc đào
• Hành biển
BM DƯỢC LIỆU 3
ĐỊNH NGHĨA
Là những glycosid steroid có tác dụng đặc biệt trên tim
Glycosid digitalic
Liều điều trị: Mạnh (Renforcer)
Chậm (Ralentir)
Điều hòa (Régulariser)
Quy tắc 3R (Potair)
Liều độc: Nhanh
Rung tim
Giảm co bóp
Ngừng tim kỳ tâm trương (đvmn), tâm thu (ếch)
BM DƯỢC LIỆU 4
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
GLYCOSID TIM
Gây co cơ
Ức chế ~ 30% Na/K ATPase: có tác dụng trợ tim
Ức chế ~ 60% Na/K ATPase:
BM DƯỢC LIỆU ngộ độc Ca2+, loạn nhịp tim 5
CẤU TRÚC HÓA HỌC
Khung steroid
Aglycon 5 cạnh
Vòng lacton
6 cạnh
GT
Đường thông thường

Đường
Đường 2 de(s)oxy
Đường 2,6 de(s)oxy

BM DƯỢC LIỆU 6
• PHẦN AGLYCON = KHUNG STEROID + LACTON
➢ KHUNG STEROID
Các vị trí lưu ý: 3, 14, 17
Khung Steran (gonan)
BM DƯỢC LIỆU 7
18
➢ KHUNG STEROID (LẬP THỂ) cis
H 13 Lacton
cis 12
11
19 C OH 17
R 10 9 8 14 D
B trans
1
5 H A –B – C – D
2
A cis trans cis
HO 4
3 BM DƯỢC LIỆU 8
➢ VÒNG LACTON
- Vị trí?
- α, β?
BM DƯỢC LIỆU 9
CARDENOLID BUFADIENOLID
Một số cấu trúc aglycon thường gặp
• Digitoxigenin • Ouabagenin…
• Digoxigenin
• Gitoxigenin
• Gitaloxigenin
• Oleandrigenin
BM DƯỢC LIỆU 10
O O
O O
OH
12
12
14 14
OH OH
3 3
HO HO
Digitoxigenin Digoxigenin
O
O
O
O
O C HO
OH
16 16
14 14
OH OH
3 3
HO HO
Gitoxigenin Gitaloxigenin Oleandrigenin
Nhận xét về:

➢Sự khác biệt về nhóm chức của
Ouabagenin so với các aglycon
còn lại?
➢Hệ quả của sự khác biệt đó?
Ouabagenin
• PHẦN ĐƯỜNG
➢ Gắn vào OH ở C3 của aglycon
O
Cymarose
➢ 40 loại monosaccharid khác nhau O
➢ Các đường thông thường: D-glucose, L-

R
rhamnose (6-desoxy)
➢ Đường 2,6 desoxy: D-digitoxose, D- OH
cymarose, L-oleandrose, O
➢ Glucose bao giờ cũng ở cuối mạch glc (dig) 3
• PHẦN ĐƯỜNG Đường 6-desoxy
6 6
⚫ O
O MeO
-D-Fucose -D-Thevetose
6 O 6 O
⚫ ⚫
OMe
- L-Rhamnose - L-Thevetose
Đường 2,6-desoxy
6 6 6
⚫ ⚫
O O O
⚫ ⚫
2 2 2
OMe
D-Boivinose D-Digitoxose D-Cymarose
OMe
6 O 6 O
2 ⚫ ⚫2
OMe
L-Oleandrose L-Cymarose
• GLYCOSID = AGLYCON + GLYCON O
O
12
Digitoxigenin Digitoxin
OH Nhận xét về:
(3, 14) dig dig dig
➢ Vị trí tạo liên kết
O 3
glycoside?
O
O ➢ Liên kết glycosid
OH nào?
Digoxigenin Digoxin
(3, 12, 14) OH

dig dig dig O 3
LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG
- SAR -
• KHUNG STEROID
➢Cis-trans-cis
➢OH C3, C14 định hướng β
➢Thêm OH C12 tăng tác dụng (Digoxin)
➢Độ phân cực → hấp thu, chuyển hóa, thải trừ
- SAR -
• VÒNG LACTON
➢6 vòng >> 5 vòng
➢Định hướng β
➢Thay vòng, mở vòng, bão hòa nối đôi giảm hoặc mất tác dụng
O O
O O
OH BM DƯỢC LIỆU OH 19
- SAR -
Ảnh hưởng chủ yếu đến sự hấp thu, chuyển hóa, thải trừ
TÍNH CHẤT CỦA GLYCOSID TIM
• LÝ TÍNH
➢Chất rắn, có thể kết tinh, không màu, vị đắng
➢Tan trong nước, ROH
➢Tan ít/CHCl3 (tan nhiều hơn khi ít đường, hoặc đường bị alkyl
hóa)
➢Không tan trong DM kém phân cực (hexan, ether, benzene)
TÍNH CHẤT CỦA GLYCOSID TIM
• Phổ UV
Cardenolid: 215 – 218 nm
Bufadienolid: 300nm
• Phổ IR
➢ Ít dùng
➢ Phân biệt 2 loại glycosid tim
HÓA TÍNH
• Phản ứng của dây nối glycosid
➢Dễ bị thuỷ phân
➢Đường desoxy dễ bị thuỷ phân hơn
• Phản ứng của phần aglycon
➢Phản ứng của nhân steroid
➢Phản ứng của vòng lacton
• Phản ứng của phần đường
➢Phản ứng của đường 2-desoxy
HÓA TÍNH
• Các phản ứng của đường desoxy
➢Xanthydrol → màu đỏ
➢Keller-Kiliani → mặt phân cách có màu đỏ/nâu đỏ, lớp trên
có màu xanh
➢Acid Phosphoric → màu vàng
HÓA TÍNH
• Xanthydrol
BM
Đường 2-desoxy + Xanthydrol màu đỏ máu
- 2-desoxy đã bị acetyl-hóa (-)

- 2-desoxy nối với glucose (-)
- 2,6-desoxy (+)
- 6-desoxy (-)
- Ose có –OH ở C5 và C6 : ngăn cản phản ứng
Tt xanthydrol = 10mg xanthydrol + 99ml acid acetic + 1ml HCl
HÓA TÍNH
• Keller-Kiliani
1. FeCl3 / AcOH
2. FeCl3 / H2SO4
(đường 2-desoxy + Keller-Kiliani
HÓA TÍNH
• Các phản ứng của vòng lacton
Phản ứng với kiềm
Mở vòng, tạo dẫn chất iso không còn tác dụng
O O O O O O
O HO HO O
O
OH OH
OH OH OH
Iso glycosid tim
Phản ứng với các dẫn chất nitro (thơm)
Tạo các sản phẩm màu dùng để định tính
•Baljet → màu cam •Legal → màu đỏ
•Kedde → màu đỏ tía •SBCl3/CHCl3 → màu tím
•Raymond-Marthoud → màu tím không bền → xanh dương
HÓA TÍNH
• BALJET
NO2
NaOH
Glycosid tim + NO2 OH màu cam
NO2
HÓA TÍNH
• Các phản ứng của nhân steroid
➢Liebermann-Burchard → mặt phân cách có màu đỏ/nâu đỏ, lớp trên có màu
xanh (không đặc hiệu)
➢Tattje → màu đỏ (đặc hiệu với khung steroid có OH C16 – gitoxigenin)
➢Jensez-Pensens O
hydrazin hydrat O
Khung steroid + H3PO4 huỳnh quang/UV
EtOH
OH
- Phản ứng với khung steroid có OH 16
14
C16 (gitoxigenin).
OH
- Có thể dùng định lượng HO 3
HÓA TÍNH
• Liebermann-Burchard
HÓA TÍNH
• Lưu ý về phản ứng Aglycon
Khung steroid Vòng lacton 5 cạnh
- Liebermann – Burchard - Phản ứng với kiềm
- Tattje - Phản ứng với dẫn chất nitro

Kedde
- Huỳnh quang với H3PO4
Baljet
Legal
Raymond - Marthoud
Môi trường acid Môi trường kiềm

HÓA TÍNH
• Một số phản ứng khác
➢ Phản ứng của vòng bufadienolid
Cách thuỷ
Bufadienolid + SbCl3 / CHCl3 màu tím
➢ Phản ứng khác (Cardenolid và bufadienolid)
Glycosid tim + (H2SO4 + furfurol) màu khác nhau
CHIẾT XUẤT
Dược liệu Dược liệu
DL loại tạp Dịch chiết cồn loãng
Dịch chiết cồn Dịch chiết loại tạp
Cắn cồn Cắn cồn loãng
Dịch chiết CHCl3 Dịch chiết CHCl3/cồn
ĐỊNH TÍNH
Sử dụng các phản ứng màu để định tính
• Thực hiện bao nhiêu phản ứng?

• Dương tính với bao nhiêu phản ứng kết luận là có glycosid tim?
ĐỊNH TÍNH - SẮC KÝ
• Một số hệ dung môi thường dùng trong SKLM

CHCl3– MeOH (9:1) DCM – MeOH – H2O (80:19:1)
CHCl3 – pyridin (6:1) EtOAc – MeOH – H2O (16:1:1)
BAW (10:1:3) EtOAc – pyridin – H2O (5:1:4)
Hiện màu:
Tt Kedde (đỏ); Raymond-Marthoud (tím xanh)
ĐỊNH LƯỢNG
Phương pháp sinh vật
Đơn vị mèo
Liều tối thiểu của dược liệu hay của glycosid tim làm cho tim mèo ngưng đập,
tính theo 1kg thể trọng.
Thí nghiệm tiến hành trong những điều kiện qui định
Tiêm tĩnh mạch ngừng tim ở kỳ tâm …
Ðơn vị ếch (Ð.V.Ê)
Liều tối thiểu của dược liệu hay của glycosid tim làm cho đa số ếch trong 1 lô ếch
thí nghiệm bị ngừng tim.
Thí nghiệm tiến hành trong những điều kiện qui định.
Tiêm dưới da, ngừng tim ở kỳ tâm …
ĐV bồ câu (USP/NF 1995)
ĐỊNH LƯỢNG
Phương pháp khác
• PP đo quang
➢Raymond-Marthoud (λ=540nm)
➢Baljet (λ=495nm)
➢Xanthydrol (λ=470nm)
➢Keller-Kiliani (λ=590nm)
• HPLC
• Miễn dịch phóng xạ
• Miễn dịch enzyme
• Miễn dịch huỳnh quang
DƯỢC LIỆU CHỨA GLYCOSID TIM
• Dương địa hoàng tía/lông

• Strophanthus – Sừng dê
• Trúc đào
• Hành biển hoa trắng
- Digitalis spp. Scrophulariaceae
Chi có # 28 loài
Phân bố chủ yếu ở châu Âu
- Các loài quan trọng nhất :

Digitalis lanata Ehrh.
Digitalis purpurea L.
Glycosid tim quan trọng nhất:

Digitoxin
Gitoxin
Digoxin BM DƯỢC LIỆU 39
• Mô tả thực vật
➢Cây thảo > 2 năm
➢Gốc lá có rìa, mép lá răng cưa tròn, gân
mặt dưới lá nổi rất rõ.
➢Tràng : màu tía hoặc khác.
• Nguồn gốc – trồng trọt
➢Mọc hoang / Châu Âu.
➢Di thực sang Bắc Mỹ
➢Trồng ở Hà lan và Đông Âu
Bộ phận dùng
• Lá, thu hái năm thứ 1 và 2 BM DƯỢC LIỆU 40
• Thành phần hóa học
Glycosid tim > 0,3% O
O
Purpurea glycosid A
H : Digitoxigenin
Purpurea glycosid B
Glucogitaloxin R OH : Gitoxigenin
O-formyl : Gitaloxigenin
OH
O
glc (dig) 3
Digitoxin = digitalin (kết tinh)

digipurpuridase Gitoxin
Gitaloxin (kém bền, - OOCH)
Digitalin tan trong EtOH > trong CHCl3 > trong nước
Saponin
H R1 R2
O Tigogenin H H
Gitogenin OH H
O Digitogenin OH OH
R1
R2 - Saponin quan trọng nhất: Digitonin
H
HO
(Digitogenin+glc+glc+gal+gal+xyl),
H kết tủa hòan tòan với cholesterol
trans trans trans - Giúp glycosid tim tan tốt, tăng hấp thu
Anthraquinon
1-methoxy-2-methyl anthraquinon, 3-methoxy-2-methyl anthraquinon
3-methyl alizarin, 1,4,8-trihydroxy-2-methyl anthraquinon
Flavonoid
ĐỊNH TÍNH
-Chiết xuất
- Chiết bằng EtOH – loại tạp bằng Pb acetat
- Chiết lại bằng chloroform
-Định tính
- Thuốc thử Keller-Kiliani; xanthydrol
- TT vòng lacton 5 cạnh
- Phản ứng Liebermann – Burchard, Pesez-Jensen, Tattje (OH C16)
Tác dụng của lá Digital tía
Hấp thu:
• Hấp thu tốt và khá hoàn toàn qua đường ruột
• Có tác dụng sau khi uống khoảng 5 giờ (max: 9 h), sau tiêm tĩnh mạch 30’ –
2 giờ (max : 4-12 h)
Chuyển hóa:
• Gắn kết với protein huyết tương, gan, thận
• Tích lũy trong cơ tim
• Tái hấp thu qua ruột
Thải trừ:
• Sau # 14 ngày (T1/2 = 5-7 ngày)
Công dụng:
• Chiết digitoxin, trợ tim, lợi tiểu, giảm phù
• Mô tả thực vật:
➢ Lá hẹp và dài hơn Digital tía
➢ Gân dưới lá không nổi rõ
➢ Hoa ngắn hơn Digital tía
➢ Tràng hoa vàng đến vàng nâu có những đốm
nâu đậm
➢ Hoa nhiều lông
• Nguồn gốc:
➢ Đông nam Âu
➢ Trồng ở Hà lan, Ecuador và Mỹ…
Bộ phận dùng
➢ Lá, hàng ngàn tấn/năm D. lanata
Glycosid tim 0.5 – 1 % glycosid trợ tim, với 5 genin :
lanatosid A digitoxigenin**
lanatosid B gitoxigenin (16 –OH)
lanatosid C digoxigenin** (12 –OH)
lanatosid D diginatigenin (12, 16 –OH)
lanatosid E gitaloxigenin (16 –OOCH)
Mạch đường : – digt – digt – Ac-digt – glc
- Gluc, - Ac: Digitoxin, gitoxin, digoxin, diginatin, gitaloxin
Saponin, anthraglycosid,
BM DƯỢC LIỆU flavonoid 47
TÁC DỤNG DƯỢC LÝ
- Độc tính : gấp 4 lần lá D. purpurea
- Tác dụng : nhanh hơn digitoxin (digitalin)
làm chậm nhịp tim kém hơn digitalin
lợi tiểu rõ hơn
- Thải trừ : nhanh hơn digitalin
ít tích lũy hơn digitalin
- Công dụng: chiết lanatosid C, digoxin, digitoxin

Các loài Strophanthus
Strophanthus spp. Apocynaceae

• Strophanthus gratus Baill.
• Strophanthus kombe Oliv.
• Strophanthus hispidus DC.
• Strophanthus divaricatus Hook. Sừng dê hoa vàng

• Strophanthus caudatus Kurtz. Sừng dê hoa đỏ
S. gratus
S. hispidus
S. kombe
Các loài Strophanthus
THÀNH PHẦN HÓA HỌC
Hoạt chất : Glycosid trợ tim / nhân hạt
Strophanthus gratus G – strophanthin*

Strophanthus kombe K - strophanthin
Strophanthus hispidus H - strophanthin
S. gratus
O
O • Hardy và Galois phân lập G-
strophanthin 1877
19 OH
HO • Arnaut đã phân lập/ Acocanthera
HO 11 ouabaio trước đó.
1 14
5
Ouabain: Không tan trong CHCl3,
OH
3 ether, tan trong cồn, nước nóng, ít
HO
OH
tan /nước lạnh.
G-strophanthin = Ouabain = Ouabagenin + Rhamnose
S. kombe
O
K-strophanthin, hữu truyền = O
K-strophanthin α
K-strophanthin β C HO
K-strophanthin γ
OH
g lc g lc c ym O 3
OH (aglycon)
Strophanthidin
K-Strophanthosid α = Cymarin
K-Strophanthosid 
K-Strophanthosid g
S. hispidus
H- strophanthin = cymarin = strophanthidin + D-cym

Cymarol = strophanthidol + D-cym
Cymarin Cymarol
Chuyển hóa của ouabain
- Gần như không hấp thu qua đường tiêu hóa
- Qua chu kỳ gan mật rất ít (# 5%)
- Không bị chuyển hóa ở gan
- IV : rất mau có tác dụng
- Thải trừ
qua nước tiểu (37%, nguyên dạng)
qua phân (25%, đã chuyển hóa)
Tác dụng
Tác dụng lên tim theo quy tắc 3R

Chủ yếu làm tăng co bóp cơ tim
Tác dụng chậm nhịp tim kém hơn digitalin
hấp thu đường ruột kém hơn nhiều so với digitalin

khi tiêm: mau có tác dụng,
Ouabain : mau chuyển hóa (hết tác dụng)
độc gấp 2 K-strophantin
độc gấp 10 digitalin
K-strophanthin : dùng như Ouabain (ít độc hơn Ouabain)

Độ độc: K-strophanthin α < K-strophanthin β < K-strophanthin γ
TRÚC ĐÀO
TRÚC ĐÀO
• Mô tả thực vật
➢Cây có nhựa mủ trong
➢- Lá vòng 3, gân phụ song song
➢Hoa: tràng đơn / kép, hồng đỏ, hồng, trắng.
➢Quả: 2 đại
➢Hạt : chùm lông xám
2. Vi học
TRÚC ĐÀO
Buồng ẩn khổng
TRÚC ĐÀO
Lá chứa 0,5 % glycosid trợ tim (17 chất khác nhau)
Oleandrin (0.08 – 0,15 %)

Desacetyl oleandrin
Các glycosid chính
Neriantin (+++)
thiếu –OH / C14
Adynerin (+)
Oleandrin = Neriolin = Oleandrosid = folinerin
TRÚC ĐÀO
L5
• Thành phần hóa học L5
OAc OH
OH OH
O O
Oleandro se Oleandro se
Oleandrin = Neriolin Desacetyl oleandrin
L5 L5
Ngoài ra còn có
- Polysaccharide
OH
O - Protein
O O
Gl uco se Di gino se
Neriantin Adynerin
TRÚC ĐÀO
TÁC DỤNG – CÔNG DỤNG
• Oleandrin: 40.000 ĐVE, 3600 – 4.000 ĐVM;
Desacethyloleandrin: 6.000 ĐVE
• Oleandrin có tác dụng nhanh, 20 – 30’ đến vài giờ
Làm chậm nhịp tim, kéo dài kỳ tâm trương Hẹp van 2 lá
Thải trừ nhanh, ít tích lũy / cơ thể Dễ đổi thuốc (ngày sau)
• AnvirzenTM: chế phẩm là dịch chiết lá trúc đào có chứa 5 polysaccharid,

5 protein và 2 glycosid tim, làm tăng khả năng miễn dịch và có hoạt tính
cao trên nhiều dòng tế bào ung thư người.
• Oleandrin cũng có tác dụng chống tăng sản tế bào ung thư tụy người.
HÀNH BIỂN HOA TRẮNG
Urgenea maritima L. = Scilla maritima L.
Liliaceae
Mô tả thực vật:
• Thân hành lớn (2 kg hay hơn)
• Hoa trắng
Phân bố:
• Cây của vùng Địa trung hải
Bộ phận dùng:
• Hành, thu hái vào mùa hè
O
• Glycosid tim nhóm O
bufadienlolid Scillarenin
• Scilaren A
• Các glycosid tim khác
OH
O
Rhamnose glucose glucose
Proscillaridin
Scillaren A
Glucoscillaren A
• Điều trị suy tim

➢Hấp thu nhanh
➢Tác dụng nhanh
➢Ít tích luỹ
➢Độ độc đường tiêm (IV) chỉ = 2 lần đường uống.
• Tác dụng lợi tiểu rõ
• Proscilaridin còn có thể là tác nhân chống ung thư mạnh,
IC50 = 6 – 7,6 nM

Glycosid Tim DH 140221

Uploaded by

Document Information

Original Description:

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Glycosid Tim DH 140221

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

GLYCOSID TIM

Ths. Ds. Nguyễn Thị Thu Hiền

• CÁC DƯỢC LIỆU CHỨA GLYCOSID TIM

Đường thông thường

Đường 2,6 de(s)oxy

Các vị trí lưu ý: 3, 14, 17

Khung Steran (gonan)

Nhận xét về:

➢ Các đường thông thường: D-glucose, L-

➢ Glucose bao giờ cũng ở cuối mạch glc (dig) 3

D-Boivinose D-Digitoxose D-Cymarose

(3, 12, 14) OH

➢OH C3, C14 định hướng β

➢Thêm OH C12 tăng tác dụng (Digoxin)

➢Độ phân cực → hấp thu, chuyển hóa, thải trừ

➢6 vòng >> 5 vòng

- 2-desoxy đã bị acetyl-hóa (-)

- Liebermann – Burchard - Phản ứng với kiềm

- Tattje - Phản ứng với dẫn chất nitro

Môi trường acid Môi trường kiềm

➢ Phản ứng khác (Cardenolid và bufadienolid)

Glycosid tim + (H2SO4 + furfurol) màu khác nhau

DL loại tạp Dịch chiết cồn loãng

Dịch chiết cồn Dịch chiết loại tạp

Cắn cồn Cắn cồn loãng

Dịch chiết CHCl3 Dịch chiết CHCl3/cồn

Sử dụng các phản ứng màu để định tính

• Thực hiện bao nhiêu phản ứng?

• Một số hệ dung môi thường dùng trong SKLM

CHCl3 – pyridin (6:1) EtOAc – MeOH – H2O (16:1:1)

BAW (10:1:3) EtOAc – pyridin – H2O (5:1:4)

• Dương địa hoàng tía/lông

- Các loài quan trọng nhất :

Glycosid tim quan trọng nhất:

Digitoxin = digitalin (kết tinh)

- Chiết bằng EtOH – loại tạp bằng Pb acetat

- Chiết lại bằng chloroform

- Thuốc thử Keller-Kiliani; xanthydrol

- TT vòng lacton 5 cạnh

- Phản ứng Liebermann – Burchard, Pesez-Jensen, Tattje (OH C16)

Mạch đường : – digt – digt – Ac-digt – glc

- Gluc, - Ac: Digitoxin, gitoxin, digoxin, diginatin, gitaloxin

- Tác dụng : nhanh hơn digitoxin (digitalin)

làm chậm nhịp tim kém hơn digitalin

lợi tiểu rõ hơn

- Thải trừ : nhanh hơn digitalin

ít tích lũy hơn digitalin

- Công dụng: chiết lanatosid C, digoxin, digitoxin

Strophanthus spp. Apocynaceae

• Strophanthus divaricatus Hook. Sừng dê hoa vàng

THÀNH PHẦN HÓA HỌC

Hoạt chất : Glycosid trợ tim / nhân hạt

Strophanthus gratus G – strophanthin*

G-strophanthin = Ouabain = Ouabagenin + Rhamnose

H- strophanthin = cymarin = strophanthidin + D-cym

- Gần như không hấp thu qua đường tiêu hóa

- Qua chu kỳ gan mật rất ít (# 5%)

- Không bị chuyển hóa ở gan

- IV : rất mau có tác dụng

qua nước tiểu (37%, nguyên dạng)

qua phân (25%, đã chuyển hóa)

Tác dụng lên tim theo quy tắc 3R