Hemofilija A i B – Hematology Basic Principles and Practice

Hemofilija je najčešći nasledni poremećaj hemostaze (bleeding disorder) kod čoveka.

S obzirom da se nasleđuje X-vezano recesivno, najveći broj obolelih su osobe muškog pola. Međutim, za
svaku zahvaćenu osobu muškog pola, postoji otprilike najmanje dve osobe ženskog pola koje su
prenosioci (najčešće su to majka obolelog muškarca kao i potencijalno sestre, ćerke i potencijalno i
ujne). Stoga je nosilaštvo hemofilije (hemophilia carrier state) sasvim sigurno dosta češće, iako ne
postoje dobri podaci za to. Mnoge osobe ženskog pola koje su kerijeri se možda nikad ne dijagnostikuju s
obzirom da nikad nemaju sina. Iako osobe ženskog pola koje su nosioci mutiranog gena nikad ne iskustve
značajnu epizodu krvarenja, neke će imati nivoe faktora koagulacije dovoljno niske da imaju simptome.
Internacionalne studije u prošloj deceniji su pokazale da broj osoba sa hemofilijom u populaciji za
otprilike 2% svake godine. Postoji nekoliko razloga za ovaj trend, uključujući sveukupni rast populacije,
produžen životni vek osoba sa hemofilijom, posebno zbog toga što HIV i hepatitis C imaju sve manji
uticaj na mortalite ovi ljudi u odnosu na prošla vremena, i kako sve sve više povećava svest i dijagnoza
pacijenata sa blažim oblicima bolesti.
Klinički znaci i simptomi i obrazci nasleđivanja za hemofiliju A i hemofiliju B su praktično identični, i tek
negde ranih 1950-ih su ove dve forme bolesti izdiferencirane.

Patofiziologija Hemofilije A
Hemofilija A je poremećaj koji se karakteriše kongenitalnom deficijencijom FVIII. Hemofilija A prati X-
vezani obrazac nasleđivanja i kao rezultat toga većina zahvaćenih individua su muškog pola. Teški i
umereno teški slučajevi hemofilije A su neobična pojava kod osoba ženskog pola, ali mogu biti rezultat
broja genetskih mehanizama: homozigoti za F8 ili F9 mutaciju, Turnerov sindrom i dr. (eto čisto da
navedem postoji i kod žena). Otprilike 30-50% slučajeva hemofilije A jesu slučajevi sporadične mutacije i
dešavaju se u familijama bez istorije sa ovom bolešću. Sporadična mutacija je obično prvo evidentna kod
osobe ženskog pola, čineći je nosiocem. Međutim, kako mnogi nosioci mutacije nemaju izražene
hemoragijske simptome, malo je verovatno da će se naredna osoba nosilac mutacije dijagnostikovati sve
dok nema svoje sinove ili potencijalno unuke sa hemofilijom. Novi ženski karijeri obično nastaju u
kontekstu oca starijih godina? (context of older paternal age).

Dijagnoza Hemofilije
Delimično zavisi od podataka o prethodnom postojanju bolesti u porodici. U porodicama u kojima je
hemofilija prethodno identifikovana, genetsko savetovalište može odrediti rizik od transmisije hemofilije
i obično može postaviti dijagnozu in utero ili tokom ranog neonatalnog života. Sa druge strane, kada ne
postoje takvi podaci u porodičnoj anamnezi, dijagnoza se obično neće postaviti sve dok se ne jave znaci
krvarenja, a kada će se to desiti zavisi od težine deficita datog faktora. Kod težih slučajeva, dijagnoza se
obično postavlja u prvih godinu do dve godine života, ali kod umerene i blage forme bolesti, dijagnoza se
postavlja dosta kasnije; kod blage hemofilije dijangnoza može biti odložena kasnije u adultnom životu
kada se krvarenje nakon hirurške intervencije.

Fenotipska Dijagnoza Hemofilije

Dve dijagnostičke strategije se mogu koristiti kod hemofilije. U najvećem broju slučajeva, ovo
podrazumeva merenje nivoa FVIII ili FIX u koagulaciji koristeći funkcionalne koagulacija metoda (obično
one-stage PTT). Iako većina laboratorija koriste one-stage PTT test za kvantifikaciju FVIII, neke
laboratorije koriste two-stage esej ili chromogenic esej koji meri stvaranje FXa u purified sistem.
Ovaj two-stage može otkriti određene missense mutacije koje su nestabile pa bivaju promašene na one-
stage ili chromogenic esejima.
Težina hemofilije se zasniva na težini deficita faktora koagulacije (teška, <1% |<0.01 IU/mL|; umerena, 1-
5% |0.01-0.05 IU/mL|; blaga, 5-40% |0.05-0.40 IU/mL|. Kada se postavlja dijagnoza hemofilije B, oprez
je potreba kod novorođenčadi s obzirom da niski nivoi FIX mogu biti prisutni kod normalne
novorođenčadi kao odraz nezrelog carboxylase system. Nivo FIX se udvostruči u prvim nekoliko godina
života. Stoga, dete se može okarakterisati kao da ima umerenu hemofiliju i nakon nekoliko godina može
imati nivo FIX u opsegu blage hemofilije. Takođe, detetu se može pogrešno postaviti dijagnoza hemofilije
B, a da se nakon nekoliko godina nivoi FIX normalizuju.

Genetska Dijagnoza Hemofilije

Druga dijagnostička strategija koja se može koristiti kod hemofilije jeste analiza DNK. Danas postoji
identifikovano više od 2000 različitih mutacija gena F8 koje su u vezi sa hemofilijom A i više od 1000 F9
mutacija koje su dokumentovane kod hemofilije B.
Trenutno, mutacije odgovorne za razvoj hemofilije A i B se mogu identifikovati na nivou gena F8 i F9 u
otprilike 98% slučajeva. U slučajevima gde mutacije nisu pronađene, verovatno je da su promene
locirane u regijama gena koje se ne pregledaju rutinski u dijagnostičkim laboratorijama.
Strategija za genetsku analizu zavisi od tipa hemofilije i težine njenog fenotipa. Na primer, svi pacijenti sa
teškom hemofilijom A bi trebali proći inicijalni skrining za rekurentne F8 intron 22 i intron 1 inverziju
mutacije. Sa druge strane, oni sa hemofilijom B, zahtevaju analizu full-seqence analizu celog promoter
FIX, kodirajuće regiju, i splice sites.
Kada je mutacija na nivou FVIII ili na nivou FIX gena već potvrđena u familiji, prenatalna dijagnoza se
može uspostaviti biopsijom horionski čupica ili amniocentezom. Izvan prenatalnog konteksta, testiranje
na mutacije u hemofiliji se može uraditi za detekciju nosilaštva prilikom planiranja porodice i kao jedna
komponentna analize rizika za razvoj inhibitornih antitela. Određivanje hemofiličnog genotipa se danas
smatra standardom brige u sveobuhvatnom centrima za lečenje hemofilije (vidi Hemophilia Carrier
Detection and Prenatal Diagnosis).

Detekcija Karijera i Prenatalna Dijagnoza

X-vezano recesivna priroda nasleđivanja hemofilije obično podrazumeva da većina zahvaćenih osoba su
muškog pola. Osobe ženskog pola, međutim, nose i prenose bolest, a i same mogu neka imati
manifestacije bolesti. Iako je retko, postoje određene situacije u čijoj osnovi stoji genetska konstitucija, u
kojoj će osoba ženskog pola imati umereno tešku do tešku hemofiliju (Turner sindrom itd – jedan X itd.)
Postoje četiri načina na koji se kerijeri mogu identifikovati. Prvi, znajući tip nasleđivanja bolesti, pedigree
analiza može odrediti statusa nosioca. Pa će tako sve ćerke očeva koji imaju hemofiliju biti obligatni
kerijeri, a 50% svih ćerki majke koja je nosilac će takođe nositi mutirani alel (dakle otac – sve ćerke,
majka – 50% ćerki).
Drugi način identifikacije kerijera može biti kroz manifestacije abnormalnog krvarenja uzrokovanog
niskim nivoima FVII ili FIX. Procenjuje se da oko 20-30% nosioca ima epizode ekscesivnog krvarenja (koja
se često demonstrira kroz menoragiju).
Treći način podrazumeva upotrebu laboratorijskog fenotipa, gde testovi intrinzičkog puta koagulacije
odnosno PTT može biti abnormalan i plazma nivoi FVIII ili FIX smanjeni ispod normalnog opsega.
Etiologija niskih vrednosti faktora u cirkulaciji kod osoba ženskog pola koje su nosioci je multifaktorijalna
i podrazumeva womans blood type i nivo VFW u slučajevima VIII deficijencije kao i odnos inaktivacije
hemofilijskog i normalnog X hromozoma, nasumični proces koji se dešava tokom ranom embrionalnog
razvoja. Važno je odrediti nivo FVIII ili FIX kod svih karijera kako bi se dali adekvatni saveti povodom
potencijalnih hemoragijskih simptoma i rizika od krvarenja prilikom hirurških procedura. Međutim, bitno
je napomeuti da iako su niski nivoi FVIII ili FIX prediktivni za nosilaštvo, odsustvo niskih vrednosti faktora
ne isključuje stanje nosilaštva. U slučajevima nosilaštva za FVIII deficijenciju, nizak odnos FVIII : VWF ima
veću prediktivnu moć nego niske vrednosti FVIII same po sebi, što se pronalazi samo kod 20% slučajeva.
Četvrti način i najsigurniji pristup dijagnozi nosilaštva mutacije jeste molekularna genetika koja će
identifikovati FVIII ili FIX mutaciju. Ukoliko ženska osoba jeste nosilac mutacije FVIII ili FIX gena, to će biti
pronađeno u 98% slučajeva. Ukoliko se mutacija ne pronađe, moguće je da je ona duboko u intronu ili
podrazumeva udaljeni transkripcioni element.
Idealno, detekcija kerijera bi se trebala uraditi nakon puberteta, pre nego što ženska osoba planira
osnivanje porodice. U mnogim zemljama, testiranje na status kerijera genetske bolest je zabranje pre
adolscencije kako bi devojka mogla učestovati u odluka koje se tiču različith opacija testiranja.
Prenatalna dijagnoza bi trebala započeti procenom pola, što se obično odredi na rutinskom
ultrazvučnom pregledu. Novije studije ukazuju da slobodni fetalni DNK se može izolovati iz majčine krvi,
čiji se nivoi povećavaju kako se približava termin. Pregled ovog materijala na prisustvo Y hromozomskih
sekvenci dozvoljava definitivno određivanje pola. Ukoliko je fetus ženskog pola, dodatna testiranja se ne
bi trebala raditi. Ukoliko je pol muški, molekularna genetska analiza se može koristiti za identifikaciju
mutacije za hemofiliju. Fetalni DNK se izoluje iz horionskih čupica, nakon 10 nedelje gestacije ili
amniocentezom nakon 12-16 nedelje. Rizik od pobačaja tokom ovih procedura je oko 1%. Ukoliko se
testovi rade da bi se donela odluka o terapijskom abortusu, onda bi se trebali uraditi što ranije.
Određivanje hemofilijskog statusa fetusa takođe pomaže pravljenju plana porođaja, iako konsenzus što
se tiče optimalnog akušerkog zbrinjavanja ne postoji.

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA HEMOFILIJE

Inicijalna klinička sumnja na hemofiliju:
1. Postojanja znakova i simptoma ekscesivnog krvarenja,
2. Porodične istorija o problemima sa krvarenjem i
3. Abnormalni rezultati testova koagulacije

Šta sve može dovesti do krvarenja:

1. Modrice ili produženo krvarenje nakon stomatoloških i hirurških procedura (uzroci blagih
hemoragijskih manifestacija)
2. Izolovane ili kombinovane deficijencije drugih faktora koagulacije
3. Von Willebrandova Bolest
4. Kvantitativna ili kvalitativna patologija trombocita
5. Antitrombocitni i antikoagulantni lekovi (stečeni simptomi krvarenja)
6. Autoantitela na faktore koagulacije (stečena hemofilija ili stečena VWB)

Nizak FVIII = Hemofilija A

Treba se naglasiti da niske plazmatske vrednosti FVIII nisu sinonim za dijagnozu hemofilije A.
Postoji nekoliko potencijalnih dijagnoza koje mogu imati za posledicu niske vrednosti FVIII. Vrednosti
FVIII ispod 10% su najčešće posledica nasleđene ili stečene VWD (teški tip 1 ili tip 3 VWD). Određivanje
VWF antigena i vrednosti VWF ristocetin kofaktora je ključno za dijagnozu. Ponekad, vrednosti FVIII
ispod 10% mogu nastati kod 2N tipa VWD. Ova dijagnoza se može potvrditi testovima vezivanja FVIII
(FVIII binding studies) ili genotipskom analziom FVIII binding kodona VWF. Vrednosti FVIII između 10 i
50% mogu biti vrlo lako rezultat hemofilije A ili VWD (tip 1 ili neka od varijanti tipa 2, 2A, 2B, 2M, ili 2N).
Procena vrednosti VWF se mora uraditi u ovim situacijama. Ukoliko je VWF;RCo/VWF:Ag odnos ispod
0.6, dalja procena moguće tip 2 varijante je neophodna. Retko, blage do umerene FVIII deficijencije
mogu biti istovremeno nasleđene sa FV deficijencijom (Poglavlje 137). Kombinovana nasleđena
deficijencija FVIII i FV (vrednosti obično između 5 i 20%) imaju prevalenciju 1 na prema million, dakle
retkost.

Nizak FIX
Izolovano niske plazmatske vrednosti FIX su skoro uvek uzrokovane kongenitalnom hemofilijom B.
Zanimljivo je da, u odnosu na stečenu hemofiliju A, razvoj autoantitela protiv FIX se retko sreće.
Ostale situacije koje podrazumevaju FIX deficijenciju se obično sreću istovremeno sa smanjenjem drugih
vitamin-K zavisnih faktora koagulacije, kao što se to dešava kod antanogista vitamina K, vitamin K
deficijencije, ili značajnom bolešću jetre. Dosta ređi uzrok blage deficijencije svih vitamin-K zavisnih
faktora jeste nasleđeni defekt enzima gama karboksilaze koja je neophodna za posttranslacijsku
modifikaciju ovih proteina.

KLINIČKA SLIKA HEMOFILIJE

Klinički znaci i simptomi hemofilije A i hemofilije B su praktično identični i odnose se na produženo i
ekscesivno krvarenje.

Tendecija ka krvarenju u hemofiliji je većinskim delom određena bazičnom aktivnošću deficijentnog ili
defektnog faktora koagulacije:
- Pa tako u teškim formama bolesti (A i B), gdje je bazična aktivnost faktora koagulacije ispod 1% (0.01
IU/mL), spontano krverenje se dešava više puta svake godine.
- Sa umerenim stanjem deficijencije gde su te vrednosti između 1-5% (0.01-0.05 IU/mL), spontano
krverenje nije često, ali ekscesivno i produženo krvarenje se može desiti u slučajevima traume i
invazivnih hiruških ili stomatoloških procedura.
- Blaga bolest podrazumeva vrednosti između 5-40% (0.05-0.40 IU/mL), ekscesivno krvarenje se obično
viđa kod traume i invazivnih procedura.

Patološka krvarenja se mogu raziviti u neonatalnom periodu, kada se može razviti intrakranijalno
krvarenje usled traumtskog porođaja, posebno kod odojčadi sa teškom hemofilijom. Međutim, mnogo
češće se teška forma manifestuje lakšim stvaranjem modrica ili krvarenjem u meka tkiva ili zglobove
između 6 i 18 meseci starosti, kada dete počinje više da se kreće. U slučaju blage hemofilije, bolest može
ostati nema/neprepoznata mnogo godina.

Hemartroza – upečatljiv i klasičan znak

Obrazac hemoragijskih epizoda u teškoj hemofiliji je upečatljiv i ne viđa se često kod drugih bolesti koje
se odlikuju krvarenjem. U teškoj hemofiliji, razvoj hemartroza je klasični klinički znak. Dakle, krvarenje u
skočni zglob, zglob kolena, i lakatni zglob se najčešće sreću , iako se hemartoze mogu javiti u bilo kojem
zglobu. Razvoj hemartroza je praćena bolom, otokom zgloba, smanjenom pokretljivošću, a nakon
ponavljanih epizoda krvarenja u zglob, najveći broj pacijenata sa hemofilijom su u stanju da razaznaju da
se radi o intraartikularnom krvarenju u veoma ranoj fazi pre nego što klasični klinički znaci postanu
evidentni.

Target Zglob
Ponavljana krvarenja u jedan te isti zglob dovode do razvoja tzv. “target joint (target zgloba)” , onog kod
koga su epizode krvarenja potkrepljene prethodnim, što dovodi do stvaranja začaranog kruga oštećenja
zgloba. Sa ponavljanim krvarenjima, zglobovi postaju bolni i manje pokretni. S vremenom, ovo može
dovesti do razvoja nepokretljivosti zgloba i atrofije mišića zahvaćenog ekstremiteta.

Mekotkivo i Mukokutano Krvarenje

Pored krvarenja u zglobove, pacijenti sa hemofilijom su skloni ekscesivnom i produženom mekotkivom i
mukokutanom krvarenju. Krvarenje u neobična mesta, kao što su m.iliopsoas, može dovesti do
produžene onesposobljenosti i retko, intrakranijalno krvarenje može nastati, često nakon traume.

Krvarenje i Uzrast
Iako je krvarenje glavna odlika hemofilije, tipovi krvarenja i problemi variraju donekle u zavisnosti od
godina pacijenta. Ovo je posebno tačno kod novorođenčadi kod kojih se problemi stvaraju vezani sa
proces porođaja, a koji se ne sreću kasnije u životu. Takođe, problemi koji se sreću u odojčadskom dobu
(inače periodu najvećeg rizika za razvoj inhibitornih antitela i vreme kada se uspostavlja kućno
zbrinjavanje i profilaktički protokli) su različiti od onih koji se sreću kasnije tokom detinjstva,
adolescencije, i ranog i kasnog adultnog života.
Hemofilija Kod Novorođenčadi
Neonatalni period je posebno opasan period za novorođenčad sa teškom hemofilijom. Najbolji način
porođaja kod ove dece je i dalje predmet rasprave. Većim delom, kliničari i dalje prepopručuju
atraumatski vaginalni porođaj s obzirom da se ovo može uglavnom izvesti sigurno i zato što se izbegava
povećavan maternali morbiditet povezan sa carskim rezom. Takođe, porođaj putem carskog reza ne
isključuje u potpunosti rizik od intrakranijalnog krvarenja. Uzimanje uzoraka krvi ne predstavlja značajan
rizik od intrakranijalnog krvarenja.

Intrakranijalna Hemorgaija Kod Novorođenčadi

Incidencija IKK (intrakranijalnog krvarenje) kod novorođenčadi sa hemoilijom je između 3.5 do 4%.
Iznenađujuće je niska s obzirom na porođajne traume. Međutim, ovo je i dalje 40 do 80x veća incidencija
nego kod normalne nehemofilične populacije. Ukoliko dete sa hemofilijom pokaže znake IKK (nejednake
zenice, epileptički napadi, povraćanje, letargija), prompta infuzija adekvatnog koncentrata faktora je
neophodna.
Kod dečaka neonatusa bez porodičnih podataka o hemofiliji, znaci IKK bi trebali upućivati na hitno
određivanje aPTT zajedno sa imidžingom CNS-a. Ukoliko je aPTT produženo i neuroimidžingom se utvrdi
postojanje IKK, nivoi FVIIII, FIX, i VWF bi se trebali pod hitno utvrditi. Dok se ti rezultati čekaju, potrebno
je dati svežu smrznutu plazmu u dozi 10 mL/kg. S obzirom da je deficijencija FVIII mnogo češća od
deficijencije FIX, alternativa je dati koncentrat FVIII i odrediti aPTT 10-15 minuta kasnije. Ukoliko pacijent
ima hemofiliju A ili tip 3 VWD, aPTT bi se trebao korigovati; u slučaju tip 3 VWD bi mogao prolazno biti
uzrokovan skraćenim polu-životom FVIII na terenu tip 3 VWD. Ukoliko se aPTT ne koriguje, onda se može
pretpostaviti da dete ima deficit FIX, i da se treba dati koncentrat FIX. Ukoliko se koncentrat FVIII daje,
sveža smrznuta plazma se može dati dok se čekaju rezultati aPTT kako bi se pokrila mogućnost da dete
ima hemofiliju B.

Cirkumcizija novorođenčadi
Iznenađujuće je da se krvarenje nakon cirkumcizije javlja kod otprilike polovine pacijenata sa teškom
hemofilijom. Stoga, odsustvo krvarenja nakon cirkumcizije ne isključuje hemofiliju. Kod dece sa sumnjom
na hemofiliju, bolest bi trebala utvrditi pre izvođenja cirkumcizije. Ukoliko se hemofilija dokaže a familija
i dalje hoće da uradi proceduru, adekvatan koncentrat faktora bi se trebao dati detetu pre procedure.
Generelno je dovoljna jedna doza iako neki kliničari se odluče za davanje još nekih postoperativnih doza.

TL;DR. Pola njih krvari na cirkumciziji  tako da odsustvo krvarenja ne isključuje hemofiliju  ustanoviti
bolest pre cirkumcizije  ako se ustanovi bolest  dati koncentrat faktora koagulacije pre izvođenja.

Druge Manifestacije Krvarenja u Hemofiliji

Iako praktično sve vrste krvarenja se mogu desiti u sklopu hemofilije, muskuloskeletna krvarenja
(hemartroze, mišićna krvarenja i hematomi) su najčešća i uzrokuju najviše dugoročnih komplikacija.
Druga relativno česta krvarenja jesu oralna, dentalna, gastroitnestinalna, neurološka krvarenja. Takođe,
nedovoljan tretman krvarenja u mišiće i meka tkiva može razviti pseudotumore ili dovesti do razvoja
compartment sindroma. Takođe, krvarenja se mogu desiti u sklopu hirurških i stomatoloških procedura.
Krvarenje u hemofiliji je u korelaciji sa vrednostima endogenog faktora koagulacije. Pacijenti sa teškom
formom hemofilije definisanom kao vrednost endogenog FVIII ili FIX ispod 1% (<0.01 IU/mL) će razviti
spontana krvarenja tokom svog života, počevši od 6-12 meseci starost kad počinju da pužu. Bez
profilakse, godišnja incidencija krvarenja se povećava u prvih 5-6 godina i plato se javlja na 20-30
krvarenja godišnje po pacijentu. Većim delom, pacijenti sa umerenom (FVIII ili FIX vrednost između 1 i
5% (0.01 i 0.05 IU/mL) i blagom hemofilijom (>0.05 IU/mL) će doživeti krvarenje samo pri traumi ili
operaciji.
Hemofilija A i B se karakterišu sličnim tipovima krvarenja. Međutim, težina i frekvencija krvarenja može
varirati u značajnoj meri među osobama koji imaju isti nivo/vrednost faktora.

Fenotip Epizoda Krvarenja Hemofilije B Blaži od A. Iako nije do kraja dokazano, određen broj studija
ukazuje da fenotip epizoda krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom B je potencijalno blaži u odnosu na
pacijente sa hemofilijom A sa komparabilnom vrednostima faktora. Ovo pronalazi odraz u ranijem
nastanku prvih krvarenja u životu, ranijem započinjanju profilakse, povećanoj upotrebi profilakse kod
hemofilije A. Razlog za ovu razliku u kliničkoj težini bolesti nije proučen. Za pacijente sa teškom
hemofilijom jedno od objašnjena moguće leži u genetici hemofilije. Pacijenti sa teškom hemofilijom B
imaju nonnull (missense) mutacije i kao imaju neku, doduše minimalnu, endogenu aktivnost FIX. Za
razliku od njih, većina pacijenata sa teškom hemofilijom A ima null mutacije i ne stvara nikako
funkcionalan FVIII. Još jedan teoretski razlog kojim bi se objasnila ta razlika u krvarenju jeste da
vrednosti FVIII rastu kada pacijenti sa hemofilijom B krvare s obzirom da je FVIII reaktant akutne faze.
S obzirom da FVIII služi kao kofaktor FIX, povećanje u FVIII može dovesti do povećanja aktivnosti veoma
niskih vrednosti FIX kod pacijenata sa blagom, umerenom, ili nonnull mutacija teškom FIX deficijencijom,
pa tako poboljšavajući hemostatski potencijal i ograničavajući krvarenje.

Čak i kod pacijenata sa istom mutacijom pa tako i otprilike istom endogenom vrednošću faktora
koagulacije, može postojati razlika u predispoziciji ka krvarenju. Razlozi koji se odnose na ovo su
predstavljeni u Tabeli 135.5. Svi ovi razlozi za varijacije u fenotipu mogu objasniti zašto neki pacijenti
krvare dosta ređe nego što bi se to očekivalo na osnovu njihovi vrednosti faktora dok druge krvare dosta
češće; ove razlike takođe mogu objasniti zašto neki pacijenti dožive jednu značajnu hemoragijsku
epizodu i razviju znake i simptome hronične hemofilijske/hemofilične artropatije dok drugi ne razviju
istu uprkos ponovljenim krvarenjima u zglob.

Tabela 135.5 Razlozi za Razlike u Fenotipu za Krvarenje

 1. Razlike u vrednostima/nivou faktora koagulacije
2. Razlike u mutacijama koje uzrokuju hemofiliju: null vs non-null (missense) mutacije
3. Istovremeno nasleđivanje (Coinheritance) drugih hemoragijskih poremećaja
- VWD
- blagi funkcionalni poremećaji trombocita
4. Istovremeno nasleđivanje protrombotičnih proremećaja
- faktor V Leiden
- prothrombin G20210A mutacija
- niske vrednosti/nivoi proteina C, proteina S, ili antitrombina
5. Razlike u farmakokinetici vezanoj za faktor koje mogu biti u vezi sa pacijentovom ABO krvnom
grupom ili endogenim vrednostima/nivoima VWF u slučaju hemofilije A
6. Razlike u nivoima fizičke aktivnosti
7. Razlike u strukturalnom integritetu zglobova, čineći pacijente više ili manje sklonim za hemartroze
ili oštećenje zglobova

Krvarenja u Meka Tkiva i Mišiće

Superficijalni hematomi (modrice) mogu se razrešiti spontano bez potrebe za lečenjem, i kao takvi, oni
nisu indikacija za supstituciju faktora koagulacije. Međutim, kod umerene i teške hemofilije, mekotkivni
hematomi često prolaze kroz proces progresivnog uvećavanja i trebaju se tretirati.
Čak štaviše, mekotkivna krvarenja (tipa retroperitonealnih ili hematoma u vratu) mogu uzrokovati
gubitak velikih količina krvi i mogu biti životno ugrožavajući zbog svoje sklonosti ka širenju i tako
uzrokovanju kompresije susednih organa, krvnih sudova, nerava i disajnog puta, u slučaju hematoma u
vratu.
Krvarenja u mišiče su vrlo česta kod hemofilije. Mišići koji su najčešće u pitanju su, u opadajućoj
frekvenciji, mišići zadnje strane potkolenice (calf), buta, gluetusa i podlaktice. Krvarenja u ove lokacije
mogu ponekad dovesti do razvoja compartment sindroma.
Krvarenje – M. Iliopsoas. Posebno je problematično krvarenje u m.iliopsoas, veliki mišić regije kuka.
Takva krvarenja se mogu veoma brzo proširiti zato što ne postoji okolno vezivno tkivo koje bi ograničilo
njihov rast. Kao posledica toga, značajno krvarenje se može desiti u ovaj mišić, dovodeći do potrebe za
transfuzijom krvi. Pacijent sa krvarenjima u ovaj mišić imaju bol i ograničenost pokreta na nivou zgloba
kuka; oni moraju održavati nogu u poziciji felksije. Zbog povećanog pritiska na n. femoralis, mogu se
žaliti na prestezije, hiperestezije, slabost kvadricepsa. Krvarenje u m.iliopsoas se može pomešati sa
hemartrozom u zglob kuka. Urgentna ultrasonografija ili MR snimak je potreban kako bi se
izdiferencirala ova stanja. Krvarenja u iliopsoas zahtevaju prolongirano lečenje sa koncentratima faktora,
kao i imobilizaciju i fizikalnu terapiju, a posledično obično zahtevaju i hospitalizaciju.

Hemartoza
Krvarenje u zglobove čini oko 75% svih hemoragijskih događaja u sklopu hemofiliji i ono predstavlja
glavnu kliničku odliku ove bolesti. Iako svaki zglob može biti zahvaćen, najčešće zahvaćeni zglobovi su
skočni zglob, zglob kolena i lakatni zglob. Ova 3 zgloba se stoga nazivaju index joints. Manje česti su
zglob ramena, kuka, i ručja. Najmanje pogođeni zglobovi su zglobovi ruku i nogu.
Obično postoji značajna varijabilnost kada će dete sa teškom hemofilijom doživeti prvo krvarenje u
zglob. Iako se procenjuje da je srednja vrednost oko 1.8 godina, neka deca dožive to u prvih godinu dana
života, a neka ne sve do četvrte, pete, ili šeste godine života. Hemartroze postaju sve češće kako dete
stari ukoliko ono nije stavljeno na profilaktičku terapiju. Hemartroze mogu biti spontane ili izazvane
traumom; međutim trauma može biti neosetna/neprimetna, posebno kod male dece koja neće naglasiti
da se ona desila. Blaga trauma se može desiti čak i kada dete spava, dovodeći do toga da se dete probudi
sa bolom i otokom u zglobu. Nastanak hemartroze obično nagoveštava osećaj toplote i
mravinjanja/trnci/žmarci (tingling) u zahvaćenom zglobu. Ovo može trajati nekoliko časova pre nego što
bol koji se stalno povećava i ograničenja u pokretljivosti zgloba nastupe. Kod pacijenata sa teškom
hemofilijom krvarenja u zglob će se nastaviti sve dok pacijent ne primi hemostasku terapiju ili pritisak u
zglobu ne naraste do te mere da nastane okluzija krvnih sudova i zaustavljanje krvarenja. U scenariju
okluzije krvnih sudova, bol u zglobu može biti nepodnošljiva. Kod pacijenata sa blagom do umerenom
hemofilijom, krvarenje može stati bez administracije hemostatske supstitucije, ali tek nakon što se veće
krvarenje odigralo. Stoga, krvarenja u zglobove bi se trebala tretirati što je ranije moguće kako bi se
umanjio stepen oštećenja i smanjio rizik od razvoja dugoročnih onesposobljavajućih sekvela.
Krv u zglobovima dovodi do oštećenja zglobova kroz najmanje 3 mehanizma: toksičnost gvožđa,
inflamacija, i mehanička distenzija zgloba. Ponavljana krvarenja u zglobove mogu dovesti do inflamacije i
hiperplazije sinovijalnog tkiva u zglobu (sinovitisa). Sinovitis je prvi korak ka razvoju hemofilijske
artropatije.
Target Zglob. Bilo koji zglob koji je meta ponavljanih epizoda krvarenja se naziva target zglob. Striktna
definicija target zgloba je još uvek predmet diskusije, ali generalno, većina kliničara prihvata da ako zglob
krvari 3 do 4 puta u periodu od 6 meseci, može se kvalifikovati kao target zglob.Target zglob je
manifestacija sinovitisa, i ukoliko se ne zbrine sa dugoročnom profilaksom, takav zglob će nastaviti da
krvari i na kraju će postati hronično oštećen, artropatski zglob.
Rana faza hemofilijske artropatije se karakteriše sinovijalnom hiperplazijom, ekstenzivnom destrukcijom
zglobne hrskavice, progresivnim gubitkom zglobnog prostora, cističnim promenama u sklopu
subhondralne kosti, osteoporozom i atrofijom susednih mišića. Konačna faza hemofilijske artropatije je
deformisan i disfunkcionalan zglob. U ovoj fazi, zglob manje krvari kako sinovijalna hipertrofija postaje
manje izražena.
Imidžing. Nativni radiografski snimci su relativno jeftini i široko dostupni, ali nisu senzitivni za mekotkivne
promene koje se vide u ranim fazama bolesti zgloba, a i podrazumevaju izlaganje zračenju. MRI je
najsenzitivna na rane mekotkivne promene u zglobu i ne izlaže pacijenta zračenju, ali je ograničena
visokom cenom, manjom dostupnošću, i potrebom za opštom anestezijom kod mlađe dece. Trenutno se
radi na upotrebi point-of-care ultrasonografije za evulaciju akutnih i hroničnih promena u zglobu. UZ ne
zahteva sedaciju kod mlađe dece, mnogo je jeftinija od MRI, i razlikuje između sinovijum i hemosiderina,
što nije uvek moguće sa MRI. Međutim, UZ takođe ima ograničenja s obzirom da zavisi od osoba koja
njome upravlja (operator dependent), i interpretacija UZ nalaza može biti subjektivna, i neke strukture u
zglobu (tipa hrskavica) se ne vizuealizuju dobro.

Compartment Syndrome
Javlja se kada krvarenje (obično traumatski uzrokovano) dešava u zatvorenom (inkapsulisanom)
prostoru, kao npr podlaktice ili calf. Kapsula onemogućava da krv napusti prostor, i tako povećava
pritisak unutar. Ovo na kraju dovodi do kompresije krvnih sudova i opstrukcije protoka krvi, što za
posledicu ima razvoj ishemije i potencijalno nervno i mišićno oštećenje.
Kompartment sindrom se karakteriše snažnim bolom i otokom, bledilom ekstremiteta, parestezijama, i
smanjenom pokretljivošću zahvaćenog ekstremiteta. Bez lečenja, kompartment sindrom može dovesti
permanentno do neuropatije, tkivne nekroze, i čak gubitka zahvaćenog ekstremiteta. Ovo urgentno
stanje zahteva urgentnu supstituciju faktora i potencijalno hiruršku dekompresiju (fasciotomiju).

Krvarenje u Zglob Kuka

Hemoragija u ovaj zglob je neuobičajena u poređenju sa ostalim zglobovima. Međutim, s obzirom da su
klinički nalazi krvarenja u zglob kuka manje upečatljivi u odnosu na ostale zglobove, moguće je da se
incidencija zgloba kuka potcenjuje. Pacijenti sa krvarenjem u zglob kuka održavaju položaj delimične
fleksije, položaj sa najmanjim pritiskom. Ova pozicija je slična onoj koju zauzimaju pacijenti sa
krvarenjem u m.iliopsoas, što dovodi do toga da ova dva entiteta pomešaju.
Akutno zbrinjavanje krvarenja u zglob kuka se donekle razlikuje od onog za druge zglobove s obzirom na
vaskularnu anatomiju zgloba kuka, što uzrokuje da glava femura bude ranjiva na ishemiju u kontekstu
krvarenja koje povećava intraartikularni pritisak.
Bol u regiji kuka može biti uzrokovana raznim stanjima (krvarenjem u zglob kuka, krvarenjem u m.
iliopsosas, krvarenjem u okolne mišiće, retroperitonealno krvarenje, i appendicitis). Stoga, bez
adekvatnog imidžinga, krvarenje u zglob kuka se može lako promašiti. UZ ostaje metoda izbora za
dijagnostiku hemartroze kuka, s obzirom da nativna radiografija nije dovoljno senzitivna za detekciju
krvarenja u zglobu. Bol koji se ne povlači, bez obzira na supstituciju faktorom, može biti znak avaskularne
nekroze, i hitna aspiracija zgloba može biti potrebna. Kada postoji simptomatski pomak u oporavku,
započinje se sa fizioterapijom.

Hemofilijski Pseudotumori
Psuedotumori su retka ali veoma problematična komplikacija hemofilije. Najčešći tip pseudotumora se
javlja kao posledica ponovljenih krvarenja u mišićno tkivo sa nedovoljnom resorpcijom krvi između
pojedinih krvarenja. Pseudotumori postaju ograđene cistične strukture okružene fibroznom
membranom. Mogu postati multivakuolisane s vremenom, i delovi mogu kalcifikovati. Ove cistične lezije
često se šire u okolne strukture, dovodeći do njihove destrukcije. Frakture skeletal i bony deformiteti
mogu nastati zbog ovih lezija. Još jedan i ređi tip pseudotumora, generalno viđen kod adultnih
pacijenata, nastaje u samoj kosti i često je sekundarna pojava subperiostalnog kvrarenja. Ovaj tip
pseudotumora se tipično vidi na dugim kostima donjih ekstremiteta i karlice. Pseudotumori koji nastaju
distalno su češći kod mlađe dece i obično se dešavaju na ruci. Pseudotumori mogu dovesti do bola usled
rapidnog rasta i kompresije nerava.
Pseudotumori se obično dijagnostikuju radiološki (UZ ili MRI). Dijagnoza se može pogrešno protumačiti
kao tumor (tipa Ewingov sarkom ili osteosarkom) ili kao infekcija (tipa osteomijelitis ili tuberkulozni
apsces). Biopsija ovakvkih lezija je kontraindikovana zbog potencijalnog krvarenja ili infekcije. Mali
pseudotumori, posebno distalni ili pseudotumori kod pacijenata sa inhibitorima, se često leče
konzervativno sa agresivnom supstitucijom faktora koagulacije uz imobilizaciju zahvaćenog ekstremiteta.
Nažalost, u pojedinim situacijama, samo zamena faktora nije dovoljna, i kompletna hirurška ekscizija je
potrebna. Ovo nosi potencijal morbditeta i mortaliteta i trebalo bi biti odrađeno od strane iskusnog
hirurga u saradnji sa specijalistima u polju hemofilije. Pokušane su embolizacije pseudotumora i
radioterapija je uspešno izlečila male pseudotumore ruke.

Sluzokožna Krvarenja
Epistaksa nije prominentna odlika hemofilije, ali se sasvim sigurno može javiti. Oralno krvarenje je,
međutim, veoma često kod pacijenata sa hemofilijom. Obično jedna od prvih prezentacija hemofilije je
krvarenje iz frenuluma nakon traume. Ugrizi za jezik, su takođe relativno česti. Ovo može postati hitno
stanje ako se izgubi dosta krvi ili ako dođe do opstrukcije disajnih puteva usled oticanja jezika. Na svu
sreću, većina krvarenja iz usne duplje se može kontrolisati sa antifibrinolitičkim lekovima, kao što su
tranexamic aid ili epsilon aminocaproic acid.

Hematurija
U prošlosti hematurija je bila relativno česta pojava kod pacijenata sa hemofilijom. Hematurija u vezi sa
traumom je moguća, ali je najčešće spontana, epizodična, i obično bezbolna. Hematurija retko može biti
uzrokavana bubrežnim kamenčićima s obzirom da su oni češći kod muške populacije sa hemofilijom u
odnosu na opštu populaciju muškog pola bez ove bolesti. Ne postoji konsenzus o tome kako najbolje
zbrinuti hematuriju kod pacijenta sa hemofilijom, ali generalno, povećan unos tečnosti zajedno sa
odmorom u krevetu se često preporučuju. Ukoliko i bez obzira na ove mere, krvarenje se nastavi ili je
posebno izraženo, supstitucija faktorom se može dati. Hematurija kod pacijenata sa hemofilijom nije
povezana sa progresivnim gubitkom bubrežne funkcije i kao takva je benigne prirode.
Upotreba antifibrinolitičke terapije kod pacijenata sa hemofilijom koji imaju hematuriju je
kontraindikovana zbog potencijalnog rizika od razvoja opstrukcije uretre od strane krvnih ugrušaka.

Gastrointestinalno krvarenje
Može se desiti kod pacijenata sa hemofilijom, posebno kod odraslih pacijenata, kod koji se često
povezuje sa hroničnim upotrebom NSAIL za hemofilijsku artropatiju.

Neurološko krvarenje
Intrakranijalna hemoragija je najopasniji hemoragijski događaj kod pacijenata sa hemofilijom. Trenutno
je, zajedno sa HIV i hepatitisom C, jedan od 3 vodeća uzroka smrti kod ovih pacijenata.
U novorođenačkom, i uopšte dečijem uzrastu, je najčešći uzrok smrti. Intrakranijalna hemoragija je
takođe jedan od vodećih uzroka morbiditeta (mentalne retardacije, epileptičkih napada, motorne
disfunckije) kod dece sa hemofilijom. Incidencija je najviša u novorođenačkom uzrastu što je povezano
sa procesom porođaja, posebno sa traumatskim porođajem. Takođe se vidi kod mlađe dece sa teškom
hemofilijom, posebno one koja nisu na profilaksi ili imaju inhibitorna antitela. Kombinacija
trombocitopenije zajedno sa hemofilijom povećava rizik od CNS krvarenja. IKK je retka kod pacijenata sa
umerenom do blagom formom hemofilije. IKK može biti subduralna, epiduralna, subarahnoidna, ili
intracerebralna. Intraspinalna (obično epiduralna) je retka, ali kada se desi, može uzrokovati kompresiju
kičmene moždine. Većina slučajeva IKK se desi nakon traume, ali i ta trauma može biti trivijalna, do te
mere neprimetna da se misli da je IKK nastala spontano. Pacijenti sa IKK se obično prezentuju sa
neurološkim simptomim ubrzo nakon traume.
Tipični neurološki simptomi su pospanost, gubitak svesti, epileptički napadi, glavobolja i povraćanje.
Bilo koji od ovih simptoma bi trebao pobuditi sumnju na postojanje IKK. Stoga, bilo koja osoba sa
hemofilijom sa neurološkim simptomima ili znacima bi trebala odmah primiti bolus adekvatnog
koncentrata faktora kako bi se postigla vrednost faktora od 100%. Supstitucija bi se uvek trebala dati pre
dijagnostičkih procedura (npr. CT-a ili MRI) kako bi se potvrdila dijagnoza IKK. Ukoliko IKK jeste prisutna,
dodatno hitnoj početnoj supstituciji faktorom, pacijenti bi se trebali hospitalizovati na 10-14 dana tokom
kojeg vremena bi trebali primati kontinuiranu infuziju koncentrata faktora kako bi održali nivo/vrednost
faktora preko 100% svo vreme.
Lumbalna punkcija i neurohirurške intervencije se mogu sa sigurnošću izvesti kod osoba sa hemofilije
kada je njihova vrednost faktora 100% postignuta.
Kliničko Zbrinjavanje Hemofilije
Kao doživotno, skupo, i onesposobljavajuće oboljenje, zbrinjavanje pacijenata sa hemofilije je
kompleksno i najbolje bi bilo da se sprovodi u centrima za hemofiliju i kroz multidisciplinarni pristup.
Timovi zdravstvenih radnika obično podrazumevaju hematologa sa posebnim specijalističkim znanjem za
hemofiliju, medicinsku sestru, fizikalni terapeut i socijalni radnik, a dodatni članovi tima mogu biti hirurg
ortoped, stomatology, genetički savetnik, akušer/ginekolog, psiholog, reumatolog, urolog i sve više
potreban za stariju populaciju – kardiolog.

Preventivna Terapija
Prevencija trauma značajno smanjuje učestalost krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom. Jedna od
strategija jeste restrikcija tog deteta sa sportive sa visokim rizikom od kontakta. Drugi vidovi aktivnosti
kao što su trčanje, plivanje, biciklizam mogu biti sigurniji. Idealno bi bilo da se osoba sa hemofilije
podstiče da ostane fizički aktivna tokom svog života s obzirom da su osteoporoza i gojaznost rastući
problemi u ovoj populaciji usled neaktivnosti. Održavanje dobre dentalne higijene je važno kako bi se
smanjile bilo kakve invazivnije dentalne procedure.

Vakcinacije.
Deca sa hemofilijom imaju normalan imuni sistem i trebala bi primiti sve rutinske vakcine.

Izbegavanje Aspirina i Drugih Lekova

Osobe već ioanko imaju težak hemostatski poremećaj, pa stoga može doći do egzacerbacije krvarenja
primenom aspirina. NSAIL takođe mogu uticati na funkciju trombocita i trebali bi se izbegvati ukoliko je
to moguće. Inhibitori COX-2 imaju manji uticaj na trombocite u odnosu na NSAIL.
Lečenje hemoragijskih epizoda.

Lečenje Hemoragijskih Epizoda

Kada se krvarenje desi kod pacijenta sa hemofilijom, momentalno lečenje je neophodno kako bi se
daljne krvarenje zaustavilo. Hitno lečenje sprečava širenje krvi, ubrzava zalečenje, i smanjuje rizik od
trajnog disabiliteta. Što je terapija duže odložena, veće iskrvarenje će nastupiti, i posledično duže će
trebati krvi da se u potpunosti resorbuje. Takođe hitno lečenje će umanjiti/minimizirati oštećenje zgloba
i umanjiti rizik od formiranja pseudotumora ukoliko je u pitanju krvarenje u mišiće, ili sprečiti nastanak
compartment sindroma. Urgentno lečenje intrakranijalnog krvarenja može spašava život i umanjuje
morbiditet. Kapacitet tog hitnog lečenja je itekako uvećan ako je porodica ili pacijent obučen u davanju
faktora u kućnim uslovima.
Sve do 1970, ovo je podrazumevalo davanje plazme ili krioprecipitata. Plazma sadrži male količine FVIII i
FIX, pa se stoga, kada je plazma bila izvor faktora koagulacije, velike količine plazme su bile potrebne.
Krioprecipitat sadrži visoke koncentracije FVIII, i on se u prošlosti često koristio za lečenje hemofilije A.
Međutim, ni plazma a ni krioprecipitat su virusno inaktivirane, odnosno nose rizik od virusne transmisije.
Ovo ograničenje, zajedno sa problemima velike količine plazme, i uopšte komfornosti, su učinile da ovi
produkti postanu staromodni ili nepotrebni u lečenju krvarenja kod osoba sa hemofilijom.
Koncentrati faktora koagulacije kao derivati plazme su postali dostupni 1970-tih. U ranim 1980-im je
postalo jasno da su ovi koncentrati kontaminirani HIVom i Hepatitisom C. Kao posledica toga, brojni ljudi
sa hemofilijom širom sveta su bili eksponirani ovim devastirajućim bolestim i mnogi su umrli od AIDSa ili
od komplikacija hepatitisa C. Iz ove tragedije se izrodio razvoj sigurnijih – koncentrata faktora koji su bili
izloženi raznim metodama inaktivacije virusa. Trenutno korišteni faktori derivati plazme (plasma-
derived) nisu u vezi sa postojanjem HIV, hepatitis B ili hepatitis C serokonverzije. U teoriji, i dalje postoji
rizik od transimisije virusa i priona iz plasma derived koncentrata. Plazma-derived koncentrati faktora
klasifikaju kao oni sa visokom čistoćom? (high purity) koji sadrže samo traženi faktor i malo čega drugog
ili intermedijarnom čistoćom koji sadrže traženi faktor ali i druge faktore.
Bla bla bla – Danas se koriste rekombinantni faktori.

Kućno lečenje (Home Care)

Najbolje bi bilo da se terapije može sprovesti u kućnim uslovima. Imati mogućnost da pacijent ili osoba
koja se o njemu brine primeni faktor dozvoljava za promptu terapiju krvarenja i poboljšava profilaksu.
Pacijenti i njihove familije bi se trebali podučavati kako sami administriraju koncentrat faktora
koagulacije. Obično prođe dosta vremena pre nego što porodica postane vešta u davanju infuzija. Većina
dečaka iznad 3 godine starosti se može obučiti kako sami da administriraju faktor. Kod neke dece, loš
venski pristup onemogućava rutinsko davanje faktora i ovi pacijenti često zahtevaju implantaciju aparata
za centralni venski pristup (CVAD) ili stvaranje arterio-venske fistule (AFV). Obučavanje za kućnu brigu je
kompleksan proces. Dobra sterilna tehnika je ključna kako bi se izbegle infekcije CVAD ili AVF. A kasnije
tokom života se ta deca mogu obučiti kako sama da daju faktor kroz periferne vene. Ovo se generalno
radi kod dece starosti između 8 i 12 godina.
Lečenje krvarenja obično podrazumeva mnogo više od hemostatske podrške (koncentrati faktora ili
DDAVP). Npr. epistaksta i krvarenje iz usne duplje imaju koristi od davanja antifibrinolitičke terapije.
I odmor i fizioterapija su važne komponente lečenja hemartroza. Upotreba leda, što je rutinski kod
hemostatski normalnih osoba sa muskuloskeletnim povredama, je kontroverzna kod hemofilije s
obzirom da hlađenje može poremetiti hemostazu.

Desmopressin (DDAVP)
Uzrokuje oslobađanje endogenog VWF i FVIII iz Weibel-Palade bodies u endotelnim ćelijama u
cirkulaciju. DDAVP takođe povećava adhezivnost trombocita i skraćuje vreme krvarenja nezavisno od
njegovog efekta na povećanje cirkulišućih nivoa FVIII i VWF. S obzirom da dezmopresin nije produkt koji
je derivate krvi ili kocentrat faktora, njega primena je slobodna od bilo kakvih infektivnih komplikacija i
potencijalnog razvoja inhibitora. Takođe je jeftiniji od koncentrata faktora i ima malo, generalno blagih i
prolaznih neželjenih efekata (flushing, glavobolja, blaga tahikardija i hipotenzija). DDAVP ima
antiduretsku aktivnost i stoga nosi rizik od hyponatremije i razvoja konvulzija, posebno ako se daje kod
vrlo mlade dece ili kod onih sa ekscesivnim unosom tečnosti. Zbog zabrinutosti od hiponatremije mnogi
kliničari odluče da ne daju DDAVP deci mlađoj od 3 godine, i DDDAVP samo jednom dnevno osim ako
pacijenti nisu hospitalizovani i serumske koncentracije natrijuma i tečnosti se prate. Efikasnost DDAVP se
smanjuje sa ponovljenim davanjem (tahifilaksa) zbog ispražnjenja VFW/FVIII zaliha. Stoga, DDAVP se ne
bi trebao davati više od 3 dana zaredom.
Večina pacijenata sa blagom hemofilijom odgovara na DDAVP sa udvostručenjem ili utrostručenjem
njihovih FVIII:C nivoa do 30% ili više. Kod pacijenata sa umerenom hemofilijom, DDAVP retko uzrokuje
povećanje FVIII:C nivoa do hemostatski-efikasnih vrednosti. Sve osobe sa blagom hemofilijom bi se
trebale proceniti na odgovor na DDAVP kako bi se odredilo da li će imati koristi od ovog sintetskog
produkta. Ovo podrazumeva određivanje FVIII i VWF nivoa pre i 30 min do 1 sat nakon davanja DDAVP.
DDAVP se može davati i.v., s.c., i intranazalno. Doze vidi ako te zanima (2086 str.). Najsigurniji pristup za
izbegavanje hiponatremije jeste ograničiti unos tečnosti kod pacijenata koji primaju DDAVP i jedino
davati samo isotone rastvoe kao normal saline (normalni fiziološki?).
S obzirom da DDAVP stimuliše oslobađanje VWF iz endotelnih ćelija, može povećati adhezivnost
trombocita. Kod pacijenata sa hemofilijom sa faktorima rizika za trombozu koronarnih ili cerebralnih
arterija, ovo može dovesti do angine, IM, ili moždanog udara. Stoga bi se DDAVP trebao koristiti s
oprezom kod starijih pacijenata sa hemofilijom. S obzirom da DDAVP stimuliše oslobađanje aktivatora
tkivnog plazminogena, može pogoršati krvarenje, pa se stoga daje često zajedno sa antifibrinoliticima.

Antifibrinolitici
Su korisni za zbrinjavanje krvarenje iz sluzokože tamo gde postoji visok fibrinolitički potencijal kao što su
orofarinx, nos, GI trakt i uterus i vagina. Kod hemofilije se preparati najčešće daju u kontekstu oralnog
krvarenja ili stomatoloških hirurških procedura. (doze – vidi 2086. str.).

Profilaktička Zamena Faktora Koagulacije

Iskustvo je pokazalo da ukoliko se pacijenti sa hemofilijom leče samo po potrebi, imaće česta krvarenja i
nakon određenog vremena će se razviti onesposobljavajuća bolest zglobova. Profilaktički režimi
smanjuju i prevenirraju ili ograničavaju oštećenje zglobova kod pacijenata sa hemofilijom.
Dakle, jasno je utvrđeno da pacijenti koji primaju profilaktičku terapij imaju manje epizoda krvarenja i
održavaju bolju funkciju zglobova nego oni koji se leče po potrebi. Postoji nekoliko različitih profilaktičkih
režima koji se razlikuju jedni od drugih po dozama i frekvencijom davanja faktora. Full-dose profilaktički
režim, često zvan i Malmo režim, se sastoji od davanja 25-40 IU/kg konvencijalnog FVIII svaki drugi dan
(minimum 3 dana/po nedelji), za pacijente sa hemofilijom A i isto toliko FIX 2 dana po nedelji kod
pacijenata sa hemofilijom B. Manje intenzivan “srednje-dozni” profilaktički režim podrazumeva
administraciju 15-25 U/kg 2 do 3 puta u nedelji, i nisko doznim profilaktički režim sa davanjem doza od
10-15 IU/kg po jednom ili dva puta u nedelji.
Naravno da će novi protokoli biti potrebni za faktore za produženim polu-životom. Brojni dokazi
pokazuju da se profilaksa mora započeti rano u životu kako bi se prevenirala bolest zglobova. Ovo
predstavlja primarnu profilaksu koja se započinje u ranom uzrastu (obično 2 godine ili ranije) pre nego
što se bolest zglobova razvije (obično pre prvog krvarenja u zglobove). Sekundarna profilaksa
podrazumeva kontinuiranu dugoročnu profilaksu započetu nakon 2 godine uzrasta ili nakon što se jedno
krvarenje u zglobove desilo. Termin tericijarna profilaksa je od skora u upotrebi kako bi se okarakterisala
profilaksa koja se započinje nakon već razvijene bolesti zglobova. Termin profilaksa se takođe odnosi na
kratkotrajnu profilaksu primenjenu nakon hirurške procedure ili intrakranijalnog krvarenja.
Poređenja između različitih profilaktičkih režima su pokazali da se profilaksa može započeti manje
intenzivnim režimima i postepeno eskalirati na full-doze režime. Iako ovi full-dose režimi efikasnije
sprečavaju krvarenje u odnosu na srednje i nisko dozne režime, oni koštaju više i nisu izvodiljivi u nekim
zemljama. U tim zemljama, srednje dozna ili nisko dozna profilaksa je ta koja se može priuštiti ali i dalje
nosi značajan benefit.
Koristi od primarne profilakse jesu smanjena učestalost hospitalizacija, manje vremena izgubljeno u školi
ili na poslu, poboljšanje performansa u školi, smanjena potreba za ortopodeskom hirurgijom. Zbog ovih
koristi, WHO i World Federation of Hemophilia, kao i mnoge druge nacionalne organizacije hemofilije su
prihvatile primarnu profilaksu kao standard zbrinjavanja dece sa teškom hemofilijom. Još jedna
potencijalna korist od rane profilakse jeste smanjen rizik od razvoja inhibitora, bar u podgrupi pacijenata
sa teškom hemofilijom.
Pristup profilaksi zavisi od centara, u nekima svi pacijenti dobijaju full-dose profilaksu, a negde se ona
individualizuje u zavisnosti od težine i frekvencije hemoragijskih epizoda.
Teret profilakse jeste to što ona podrazumeva potrebu za venskim pristupom i njena cena. Pacijenti koji
primaju full-dose profilaksu često zahtevaju CVAD ili AVF radi ponavljanih administracija faktora. A
dodatno, full-dose profilaksa je triput skuplja, kratkoročno posmatrano, u odnosu na on-demand
terapiju/terapiju po potrebi. Međutim, cena ove terapije po potrebi s vremenom raste s obzirom da
kada jednom se krvarenje desi, posledično oštećenje zglobova je okidač za naknadno krvarenje.
Dakle, s jedne strane, cena lečenja pacijenata po potrebi može narasti s vremenom, a s druge strane,
profilaktičko lečenje se može stabilizobati ili smanjiti kada oni postanu manje aktivni.

Ograničenja Terapije Hemofilije

Trenutno najveća ograničenja su cena, razvoj inhibitora, i potreba za CVAD (central venous access
device).
1. Cena. Širom sveta, cena je glavni problem. Trenutno dostupni koncentrati faktora, posebno
rekombinantni koncentrati faktora su veoma skupi, i profilaktički režimi mogu koštati i do 300, 000
dolara godišnje po pacijentu. U sledećih nekoliko godina, šira upotreba koncentrata faktora sa dužim
polu-životom će verovatno doprineti korekciji cene, kako starih tako i novijih produkata.
2. Razvoj inhibitora. Zbrinjavanje ovih pacijenata i dalje ostaje terapijski izazov. Iako je razvoj inhibitora
češći kod pacijenata sa hemofilijom A (posebno kod teški formi), pacijenti sa hemofilijom B su teški za
zbrinjavanje s obzirom da oni često razviju anafilaksu i nefrotski sindrom. Iako genetski faktori i faktori
spoljašnje sredine u razvoj inhibitora su sve više jasni, naš kapacitet da sprečimo razvoj inhibitora ostaje
ograničen.
3. CVAD. Oni su korisni kod dece sa teškom hemofilijom. Posebno su korisni kod dece koji razviju
inhibitore i zahtevaju immune tolerance therapy (ITT). Većina ITT režima zahteva dnevnu administraciju
faktora, što se retko može davati ponovljenim perifernim venepunkcijama kod dece mlađeg uzrasta.
CVAD komplikacije podrazumevaju infekcije i trombozu. Infekcije katetera uzrokovane
mikroorganizmima sa kože mogu uzrokovati značajan morbiditet, i CVAD često treba biti uklonjen.
Tromboza nastala pri upotrebi CVAD varira u značaju od malih fibrinskih sheats do tromba koji okludiraju
velike krvne sudove i mogu dovesti do plućne emoblije ili smrti. Nekoliko studija je radiografski dokazalo
da se tromboze kod upotrebe CVAD razvijaju i do 50% slučajeva kod pacijenata koji koriste ove devices.
Takvi trombi mogu poremetiti CVAD funkciju, i tako zahtevati njihovo otklanjanje. Zbog ovih
komplikacija koje su u vezi sa upotrebom CVAD, neke institucije preporučuju upotrebu AVF kao
alternative. Međutim, iskustva sa AFV su i dalje ograničena.

Imune Reakcije na Egzogeni Faktor VIII i Faktor IX

Neželje imunološke reakcije na ove produkte su glavna komplikacija za pacijente sa hemofilijom.
Ove reakcije se dešavaju zbog toga što faktori sadrže strane epitope. Međutim, neće svi pacijenti razviti
imunološki odgovor na zamensku tearpiju; razlozi za ovo su nepoznati.
Imunološke reakcije podrazumevaju anafilakičke reakcije i ne-anafilaktičke antitelo-stvarajuće reakcije.
Ne-anafilaktičke reakcije u kojima se stvaraju antitela se klasifikuju prema njihovim efektima u in vitro
uslovima: tamo gde se stvaraju IgG antitela koja “inhibišu” , takoreći, funkciju zamenskog faktora
koagulacije se još nazivaju i inhibitori, a tamo gde antitela ne utiču na aktivnost faktora se nazivaju ne-
neutrališuća antitela. Katalička antitela su ona koja vrše direktnu hidrolizu ciljnog proteina.

Anafilaktičke Reakcije
Reakcije preosetljivost prvog tipa su retke kod pacijenata sa hemofilijom A, ali su primećene kod infuzija
faktora koagulacije koji je derivat plazme ili rekombinantnih FVIII koncentrata. Retko, postoji dokaz da se
radi o posredovanju IgE, što sugerišu da u nekim slučajevima, ove reakcije mogu biti odraz aktivacije
komplementa, stvaranja imunskih kompleksa ili drugih mehanizama.
Otprilike 3% pacijenata sa hemofilijom B ima anafilaktičke reakcije na FIX produkte; ove reakcije se
dešavaju podjednako često i sa onima koji su derivati plazme i rekombinantnim produktima. Ove
reakcije se često dešavaju kod pacijenata koji imaju FXI inhibitore i postoje dokazi o posredovanju od
strane IgE. U nekim slučajevima, prolazna IgG1 antitela na FIX su pronađena u vremen alergijske
reakcije. S obzirom da IgG1 antitela mogu vezati complement, ovo može ukazivati na alternativni
mehanizam reakcije anafilaktičnog tipa bez dokaza o posredovanje od stranje IgE. Faktori koji
povećavaju rizik od anafilaktičke reakcije na FIX jesu podaci o drugim alergijama u porodici, teška
hemofilija B (FIX:C <1%) uzrokovana velikim delecijama i nonsense mutacijama F9 gena. Nije jasno zašto
su anafilaktičke reakcije češče kod hemofilije B u odnosu na hemofiliju A. Moguće je da ekstravaskularna
distribucija FIX je više u stanju da provocira takvu reakciju. Takođe, terapijske doze FIX sadrže mnogo
više proteina nego terapijske doze FVIII, što može biti dodatni okidač anafilakse. Totalne delecije F9 gena
mogu takođe podrazumevati delecije susednih gena čije odsustvo može još više pacijenta predisponirati
za anafilaksu.
Akutno zbrinjavanje anafilaktičke reakcije podzaumeva suportivne mere i upotrebu preparata koji
zaobilaze učešće FVIII i FIX u hemostaznu sistemu. Desenzitizacija se može postići ponovljenim davanje
koncentrata, posebno kod pacijenata sa hemofilijom B. Zbog vremenskog nastanka anafilaktičke reakcije
kod hemofilije B, preporučuje se da prvih 10 (kod onih sa missense mutacijama) do prvih 20 (kod onih sa
delecijom i nonsense mutacijama) terapija FIX daje u kontrolisanim uslovima.

Razvoj Inhibitornih Antitela

Predstavlja važnu komplikaciju povezanu sa lečenjem i detaljno je opisana u Poglavlju 136. Ovde se
iznosi samo patofiziološki mehanizam i detekcija inhibitora.

Inhibitori Faktora VIII: Patofiziologija

Inhibitori FVIII kod pacijenta sa hemofilijom A su antitela IgG izotipa i tipično IgG1 i IgG4 potklase, ali su
primećena i inhibitorna antitela drugih potklasa. Ovaj fenomen se često viđa kod pacijenata sa
ponovljenim davanjem antigena. Inhibitorna antitela kao takva mogu imati veći afinitet vezivanja u
odnosu na neinhibitorna antitela.
Inhibitori se mogu klasifikovati prema njihovoj kinetici vezivanja za FVIII. Tip I inhibitorna kinetika se
karakteriše linearnim odnosom između koncentracije antitela i logaritma rezidualne aktivnosti FVIII; to
znači da pri visokim koncentracijama antitela, inhibicija FVIII je skoro potpuna. FVIII inhibitori kod
pacijenata sa kongenitalnom hemofilijom A imaju kinetiku tipa I. Inhibitori sa tipa II kinetikom ne
ispoljavaju linearnan odnos, pa tako čak i visoke koncentracije antitela ne dovode do kompletne
inhibicije aktivnosti FVIII. Tip II kinetike se obično sreće kod stečenih slučajeva hemofilije A.
Inhibitori se stvaraju kada se stimuliše diferencijacija FVIII-specifične memorijske B ćelije u plaza ćeiju
koja proizvodi anti-FVIII antitela. Ova diferencijacija zavisi od vezivanja FVIII za B-ćelijski receptor, i
posledične interakcije sa CD4+ T helper ćelijom. Važna uloga helper T ćelija u genezi inhibitora je
podržana brojnim podacima: T-ćelijska profileracija u odgovoru na FVIII se povećava kod pacijenata sa
hemofilijom A koji imaju inhibitore u odnosu na one koji ih nemaju. Blokada CD3, komponentne T-
ćelijskog receptorskog kompleksa, je dokazana da smanjuje stvaranje inhibitora in vitro, kao i što to radi i
stimulacija citotoksičnog T-limfocitnog antigena 4 (CTLA-4), kao inhibitornog receptora koji je uključen u
nishodnu regulaciju T-ćelijske stimulacije. Smanjenje titra inhibitornih antitela, čak i potpun gubitak
inhibitora, se primetio kod pacijenata sa hemofilijom A koji imaju HIV infekciju, posebno onih sa veoma
niskim brojem CD4+ T limfocita. T-ćelijska aktivacija koja efikasno produkuje inhibitore zahteva ko-
stimulaciju od strane antigen-prezentujućih ćelija (posredstvom CD40/CD40 ligand puta ili CD28/B7
puta). Regulatorne T ćelije (Tregs), koje mogu suprimovati aktivnost helper T ćelija, mogu imati ulogu u
determinaciji koja će osoba biti imunološki reaktivna ili tolernantna na FVIII. T-ćelijska proliferacija u
odgovoru na stimulacijom Faktorom VIII je primećena kod osoba sa deplecijom Treg u perifernoj krvi kod
zdravih osoba bez hemofilije. Za razliku od toga, visoki nivoi Tregs kod miševa su dokazali supresiju
razvoja inhibitora … so who the fawk knows.
Imunološka tolerancija na FVIII kod osoba sa hemofilijom A nije potpuna. Retko, obično kao rezultat
autoimmune bolesti, imunološka tolerancija na FVIII ne uspe i autoantitela na FVIII se stvaraju; to se
zove stečena hemofilija A. Takođe, antitela na FVIII, koja su detektabilna ELISA metoda i Bethseda
esejima kao i drugim metodama, mogu se pronaći u plazmi osoba koje nemaju hemofiliju A. T-ćelije koje
su reaktivne na FVIII se takođe mogu pronaći kod nekih osoba, iako ova reaktivnost je prolazna i manje
intenzivna od one koja se vidi hemofilije A. Nie poznato koliko su ova zapažanja relevantna za pacijente
sa hemofilijom koji imaju inhibitorna antitela. Buduća razumevanja mehanizama koji mogu sprečiti
normalnu individu da razvije kliničku značajna autoantitela na FVIII, kao što je T-ćelijska supresija od
strane Tregs ili neutralizacija inhibitornih antitela od strane antiidiotypc antitela (to su antitela na
antigen-vezujući region na inhibitornim antitelima), mogu pružiti jasniji uvid u supresiju inhibitora kod
pacijenata sa hemofilijom A.
Na svu sreću, većina pacijenata sa hemofilijom A koji su izloženi zamenskim FVIII produktima ne razviju
inhibitorna antitela. Razlog toleranciji na FVIII kod nekih pacijenata nije jasan. Genetski faktori jesu
faktor rizika za to (Poglavlje 136.). Postavljena je hipoteza da neki pacijenti koji su eksponirani in utero,
putem maternal-fetal hemorrhage, malim količinama majčinog FVIII koja indukuju imunološku
toleranciju kod fetusa. Međutim, nije primećena veza između rizika za razvoj inhibitora i intrauterinih
procedura kao što su amniocenteza, ili sa dojenjem.
Još jedna teorija koja bi objasnila razvoja FVIII inhibitora kod nekih pacijenta je o tzv. imunološkim
“danger signals”: ukoliko je pacijent bio izložen FVIII u isto vremen kada je postojala izloženost i
molekularnim obrazcima nekih patogena, kao što su infektivni agensi ili vakcine, ili oštećenje
molekularnih obrazaca, kao što se može desiti u slučaju hirurške procedura ili kod velikog krvarenja, to
može indukovati imunogeni, pre nego tolerogeni, imunski odgovor na FVIII. Iako specifični danger
signals, kao npr. molekularni obrazci koji su agonisti za toll-like receptore ili druge receptore u sklopu
urođenog imunskog sistema nisu još definitivno identifikovani u vezi sa razvojem inhibitora FVIII; postoje
klinički podaci koji su vezi sa danger signal hipotezom.

Prolazni Inhibitori
Neka inhibitorna antitela mogu nestati spontano bez specifičnog zbrinjavanja, odnosno da se ispostavi
da su prolazna uprkos kontinuiranoj primeni FVIII produkta. Ovo se tipično dešava kod niskih titrova
inhibitora (<5 Bethesda units *BU*) ali se može sresti i kod većih titrova inhibitora takođe (< ili manje od
10 BU). Prolazni inhibitori su takođe mogući kod pacijenata sa hemofilijom B, ali ovaj fenomenon nije
dobro okarakterisan.

Inhibitori Faktora IX: Patofiziologija

Kako je teška hemofilija B dosta manje česta od teške hemofilije A, a i pacijenti sa hemofilijom B u dosta
manjem procentu razviju inhibitore, dosta se manje zna o osnovnoj nauci FIX inhibitora u odnosu na
FVIII inhibitore. Postoji, kao što je prethodno pisano, veza između FIX inhibitora i anafilakse na FIX koja
se generalno ne dešava kod FVIII inhibitora.
FIX inhibitori su primarnog IgG potklasa antitela iako su neki i IgG2 potklasa.
S obzirom da su FIX inhibitori antitela IgG izotipa, ona su produkt interakcije između FIX-specifičnih B-
limfocita i helper T limfocita, ali ovaj proces je manje jasno opisan u odnosu na onaj kod FVIII inhibitora.
Uloga ko-stimulatornih molekula, imunoregulatornih gena, i Trges kod FIX inhibitora nije dokazana.

Detekcija Inhibitornih Antitela

Dokazuju se Bethesda esejem (Poglavlje 136.). Bethesda esej neće, po definiciji, detektovati
neneutrališuća antitela (npr. ona antitela za FVIII ili FIX koja ne inhibišu koagulantnu funkciju ovih
proteina). Nove modifikacije Bethesda eseja, uključujući i “ultrasenzitivni” Bethesda esej koji koristi
koncentrovanu plazmu pacijentu, su trenutno u razvoju i mogu potencijalno poboljšati identifikaciju
inhibitora sa niskim titrom.
I neutrališuća i neneutrališuća antitela na FVIII ili FIX se takođe mogu dokazati ELISA metodom. Ovaj esej
može samo detektovati i kvantifikovati antitela koja su prisutna ali ne može odrediti njihovu inhibitornu
aktivnost, ali eseji koji identifikoju epitope za koje se antitela vezuju mogu razlikovati između antitela
koja mogu remetiti funkcionalni domene FVII ili FIX proteina i onih koja to ne rade. Tehnike za merenje
afiniteta vezivanja antitela takođe mogu biti od koristi u budućnosti.

Imunogenost Novih Koncentrata Faktora

Mnogi novi koncentrati FVIII i FIX su u različitim fazama razvoja za kliničku upotrebu. Nove studije
ukazuju na mogućnost različitih stepena imunogenost između različitih FVIII produkata koji se trenutno
koriste, stoga imunogenost novih produkata će biti od velikog interesa i značaja.
Imunogenost svakog faktora se inicijalno procenjuje kod prethodno lečenih pacijenata (dakle onih sa
minimum 100 do 150 dana prethodne izloženosti koncentratima FVII ili FIX). U studijama tih pacijenata
sa prethodnom izloženošću novim koncentratima, veoma malo produkcije inhibitora se desilo.
Ovo sugeriše da će u širokoj kliničkoj upotrebi, inhibitori retko razviti, kod prethodno eksponiranih
pacijenta koji pređu na nove koncentrate faktora.
Manje iskustva postoji sa korišćenjem novih koncentrata kod pacijenata sa hemofilijom koji nisu još bili
eksponirani koncentratima faktora. S obzirom da je rizik od razvoja inhibitornih antitela najveći rano
tokom pacijentovog lečenja, imunogenost novih koncentrata kod ovih prethnodo ne izloženih pacijenata
se može potencijalno razlikovati od onoga što se desi kod prethodno eksponiranih.
Kako i šta će biti je za sada na nivou spekulaciju, i rezutati studija o imunogenosti novih koncentrata
faktora kod prethodno ne eksponiranih pacijenata se željno iščekuju.

Lečenje Hemofilije Koncentratima Nekoagulantnih Faktora

Od 2010, postoji veliki interes za razvoj novih strategija lečenja koje se ne oslanjaju na supstituciju
faktora koagulacije. U 2017 su neke od ovih terapije počele da ulaze u klinički rad.
Postoje dva glavna pristupa koja se koriste za poboljšanje hemostaze kroz alternativne strategije:
(1) kroz “rebalans hemostaze” odnosno inhibiciju prirodnih antikoagulantnih puteva (npr. kroz inhibitor
puta tkivnog faktora (TFPI) ili AT inhibiciju) i (2) kroz davanje bispecifičnog antitela koje imitira FVIII
kofaktorsku aktivnost (factor mimetic molecule tzv.).
Međutim, ostaje nejasno da li će bilo koji od ovih pristupa rebalansa hemostatskog procesa (misli se na 1
metod) pružiti dovoljnu prokoagulntnu aktivnost kako bi eliminsao krvarenje u odsustvu FVIII ili FIX, ili da
li će se davati kao dodatne terapije sa malim dozama koncentrata faktora. Naravno, rizik od stvaranja
patološkog prokoagulantnog odgovora sa ovim pristupa postoji kao mogućnost i to zahteva oprezno
praćenje u budućnosti.
Drugi inovativni pristup jeste upotreba bispecifičnog antitela koje supstituiše kofaktorsku aktivnost
FVIIIa. Ovo antitelo se vezuje za FIXa i FX i bar delimično oponaša/imitira (mimics) funkciju FVIIIa u
unutrašnjem tenaza kompleksu. Antitelo se daje jednom nedeljno s.c. i II faza kliničkih studija nije
pokazala postojanje neželjenih efekata, a primetno je smanjenje epizoda krvarenja kod pacijenata sa
hemofilijom A bez da li imaju inhibitorna antitela ili ne. Stoga, bispecifično antitelo bi moglo postati
alternativna supstituciji FVIII kod hemofilija A sa ili bez inhibitora.

Genska Terapija Hemofilije – TMI.

Ali ajde da kažem da je obećavajuća i da nakon dve decenije odličnog progresa u pretkliničkim
studijama, trenutno postoji realna nada da je klinički uspeh moguć, bar što se tiče FIX genske terapije,
jer sve kliničke studije koje se bave genskom terapijom hemofilije podrazumevaju transfer FIX gena, a ne
postoji do danas uspešan transfer FVIII gena kod čoveka.

Hemofilija – Pogled u Budućnost

Već u 2017, hemofilija predstavlja sjajan (superb) primer aplikacije molekularne nauke za klinički benefit.
Mutacijski specifična dijagnoza se sada inkorporira u inicijalni rad? (workup) mnogih pacijenata, i
genetsko savetovalište srodnika sa hemofilijom je dramatično poboljšano napretkom u aplikaciji
tehnologije molekularne genetike. Dodatno, upotreba mutacije za hemofilije kao značajnog rizika za
ravoj inhibitornih antitela tera kliničare da evaluiraju nove strategije kako bi ublažili verovatnoću ove
komplikacije lečenja. Kako je naša mogućnost da se analizra genom što detaljnije i što brže i sa manjim
porastom cene se prisutnija, željno iščekujem još veći potencijal za prepoznavanje rizika inhibitornih
antitela.
Rastuća upotreba rekombinantnih koncentrata faktora širom sveta je snažan indicator našeg oslanjanja
na nove tehnologije koje pružaju sigurne i efikasne terapije za hemofiliju. U sledećih 5 do 10 godina,
može se radovati velikom broju inovacija u polju lečenja hemofilije (Figure 135.13). Prvi talas novih
produkata je usmeren ka produženju polu-života koncentrata u cirkulaciji sa ciljem smanjenja u
frekvenciji supstitucione terapije.
Drugo, izazov je i dalj poboljšanje terapije hemofilije kroz razvoj komponenti poboljšanog intrinzičkog
tenaza kompleksa. Ovo polje inovacije je trenutno u fokusu na razvoj FVIII mimetika koji podrazumeva
različite uloge koje FVIII ima kao važan protein ovog kompleksa.
Konačno, brojne adjunktivne strategije za hemofilije se trenutno istražuju. One podrazumevaju
inhibitorne proteine koagulacije (inhibitor puta tkivnog faktora i antitrombin) sa antitelima, aptamerima,
peptidima, i inhibitorim nukleinskim kiselina (siRNA) i razvoj novih pristupa inhibiciji fibrinolize.
Sve u svemu, budućnost za razovrsnu terapiju hemofilije je visoko obećavajuća. Kako će se svaki od ovih
produkata koristiti kod individualnih pacijenata će pružiti budućim kliničarima koji leče hemofiliju neke
zanimljive i gratifikacione izazove.