Dermatologia, 3a Edicao - Jean Bolognia - Desbloqueado

Dermatologia
3ª EDI ÇÃO
Escrito por
Jean L. Bolognia, MD
Professor of Dermatology
Department of Dermatology
Yale Medical School
New Haven, CT, USA
Joseph L. Jorizzo, MD
Professor and Former
(Founding) Chair
Wake Forest University School of Medicine
Winston-Salem, NC
Adjunct Professor
Weil Cornell Medical College
New York, NY, USA
Julie V. Schaffer, MD
Associate Professor of Dermatology and Pediatrics
Director of Pediatric Dermatology
New York University School of Medicine
New York, NY, USA
Editores de Seção
Jeffrey P. Callen, MD FACP

Professor of Medicine (Dermatology)
Chief, Division of Dermatology
University of Louisville
Louisville, KY, USA
Lorenzo Cerroni, MD
Associate Professor of Dermatology
Director, Research Unit Dermatopathology
Medical University of Graz
Graz, Austria
Warren R. Heymann, MD
Professor of Medicine and Pediatrics
Head, Division of Dermatology
Cooper Medical School of Rowan University
Camden, NJ
Clinical Professor of Dermatology
Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
Philadelphia, PA, USA
George J. Hruza, MD
Clinical Professor of Dermatology and Otolaryngology-Head and Neck Surgery
St. Louis University
St. Louis, MO
Medical Director
Laser and Dermatologic Surgery Center
Chesterfield, MO, USA
Anthony J. Mancini, MD
Professor of Pediatrics and Dermatology
Northwestern University Feinberg
School of Medicine
Head, Division of Pediatric
Dermatology
Children’s Memorial Hospital
Chicago, IL, USA
James W. Patterson, MD
Professor of Pathology and Dermatology
Director of Dermatopathology
University of Virginia Health System
Charlottesville, VA, USA
Martin Röcken, MD
Professor and Chairman
Eberhard Karls University of Tübingen
Tübingen, Germany
Thomas Schwarz, MD
Professor and Chairman
Department of Dermatology and Allergology
University Hospital Schleswig-Holstein
Kiel, Germany
Sumário
Capa
Folha de rosto
Copyright
Supervisão da Revisão Científica
Prefácio
Colaboradores
Guia do Usuário
Dedicatória
Agradecimentos
Volume Um
Seção Um: Visão Geral da Ciência Básica
Capítulo 0: Princípios Básicos da Dermatologia
Introdução à dermatologia clínica
O papel da dermatopatologia na correlação clinicopatológica
Introdução à utilização do dermoscópio (dermatoscópio)
Conclusão
Capítulo 1: Anatomia e Fisiologia
Introdução
Estrutura e função
Capítulo 2: Desenvolvimento e Manutenção da Pele
Introdução
Origem embrionária da pele
Desenvolvimento epidérmico
Desenvolvimento de células especializadas dentro da epiderme
Desenvolvimento da derme e do tecido subcutâneo
Desenvolvimento da junção dermoepidérmica
Desenvolvimento de apêndices cutâneos
Células-tronco
Diagnose pré-natal de genodermatoses
Importância do desenvolvimento da pele na vida pós-natal
Capítulo 3: Biologia Molecular
Introdução
Técnicas ex perimentais
Conclusões
Capítulo 4: Imunologia
Introdução
Resposta imunológica natural

Resposta imunológica adaptativa
Seção Dois: Prurido
Capítulo 5: Neurofisiologia Cutânea
Introdução
Vias de prurido
Mediadores de prurido
Tratamento de prurido
Rumos futuros
Capítulo 6: Prurido e Disestesia
Introdução
Epidemiologia
Avaliação do paciente
Prurido na doença dermatológica
Dermatoses decorrentes de prurido e comportamentos associados
Variantes do prurido
Prurido na doença sistêmica
Prurido na gravidez
Prurido farmacológico
Prurido psicogênico
Etiologias neurológicas de prurido e disestesia
Tratamento
Capítulo 7: Doenças Psicocutâneas
Introdução
Panorama geral
Doenças psicodermatológicas comuns
Tratamento
Seção Três: Dermatoses Papuloescamosas e Eczematosas
Capítulo 8: Psoríase
Introdução
Histórico
Epidemiologia e genética
Patogênese
Características clínicas
Diagnóstico diferencial
Patologia
Tratamento
Capítulo 9: Outras Patologias Papuloescamosas
Parapsoríase em pequenas placas e parapsoríase em grandes placas
Pitiríase liquenoide e varioliforme aguda e PItiríase liquenoide crônica
Pitiríase rubra pilar
Pitiríase rósea
Pitiríase rotunda
Paraqueratose granular
Capítulo 10: Eritrodermia
Introdução
História
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Tratamento
Capítulo 11: Líquen Plano e Dermatoses Liquenoides
Líquen plano
Líquen estriado
Líquen nítido
Eritema discrômico persistente
Queratose liquenoide crônica
Líquen nítido actínico (erupção liquenoide actínica de verão)
Dermatite liquenoide anular (de jovens)
Capítulo 12: Dermatite Atópica
Introdução
Histórico e definições
Epidemiologia
Patogênese
Critérios diagnósticos
Patologia
Tratamento
Capítulo 13: Outras Erupções Eczematosas
Dermatite seborreica
Eczema asteatótico
Dermatite de estase
Eczema disseminado (autossensibilização)
Dermatite numular
Pitiríase alba
Dermatite infecciosa
Eczema disidrótico
Dermatose plantar juvenil
Dermatite das fraldas
Capítulo 14: Dermatite de Contato Alérgica
Introdução
Histórico do teste de contato
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Orientação e tratamento do paciente
Alérgenos
Dermatite têx til
Dermatite de contato sistêmica
Dermatite de contato pelo ar
Capítulo 15: Dermatite de Contato Irritativa
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Prognóstico
Tratamento
Capítulo 16: Dermatoses Ocupacionais
Introdução
Histórico
Epidemiologia
As dermatoses ocupacionais
Agradecimentos
Capítulo 17: Dermatoses Causadas por Plantas
Introdução
Urticária de contato imunológica
Urticária de contato mediada por tox inas (não imunológica)
Dermatite causada por irritantes mecânicos
Dermatites por irritantes químicos
Fitofotodermatite
Dermatites de contato alérgicas (Cap. 14)
Dermatoses ocupacionais causadas por plantas
Seção Quatro: Urticárias, Eritemas e Púrpuras
Capítulo 18: Urticária e Angioedema
Introdução
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Diagnóstico e diagnóstico diferencial
Tratamento
Prognóstico
Capítulo 19: Eritemas Figurados
Introdução
Eritema anular centrífugo
Eritema marginado
Eritema migrante
Eritema gyratum repens
Capítulo 20: Eritema Multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica
Eritema multiforme
Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóx ica
Capítulo 21: Reações Medicamentosas
Introdução
Epidemiologia
Patogênese
Características diagnósticas
Tratamento
Capítulo 22: Púrpuras: Mecanismos e Diagnóstico Diferencial

Púrpura
Coagulação
Síndromes de púrpuras selecionadas
Capítulo 23: Manifestações Cutâneas de Síndromes de Oclusão Microvascular
Introdução
Transtorno do tampão plaquetário
Transtornos de oclusão por embolias
Coagulopatias sistêmicas com manifestações cutâneas
Transtornos de coagulopatias vasculares com manifestações cutâneas
Transtornos da oclusão vascular celular
Transtornos da oclusão, diversos
Capítulo 24: Vasculite Cutânea
Introdução
Classificação
Epidemiologia
Patogênese
Características clínicas gerais
Patologia
Vasculite cutânea de pequenos vasos
Vasculites de vasos de tamanhos predominantemente pequeno e médio
Vasculites de vasos de tamanho predominantemente médio
Arterite temporal
Abordagem diagnóstica AO paciente com vasculite
Capítulo 25: Dermatoses Eosinofílicas
Biologia dos eosinófilos
Dermatoses eosinofílicas
Granuloma facial
Papuloeritrodermia de ofuji
Síndrome de wells
Síndrome hipereosinofílica
Capítulo 26: Dermatoses Neutrofílicas
Capítulo 27: Dermatoses na Gravidez
Penfigoide Gestacional
Erupção Polimórfica Gestacional
Colestase intra-hepática da gravidez
Erupção atópica da gestação
Abordagem à gestante com prurido
Alterações fisiológicas durante a gestação
Dermatite autoimune à progesterona
Seção Cinco: Doenças Vesiculobolhosas
Capítulo 28: A Biologia da Zona da Membrana Basal
Introdução
Origem da membrana basal epidérmica
Complex os filamentosos de ancoragem de hemidesmossomos e integrinas nas membranas plasmáticas de queratinócitos basais
A lâmina densa
Fibrilas de ancoragem e a região sublâmina densa
A membrana basal epidérmica na doença bolhosa
Resumo
Capítulo 29: Pênfigo
Introdução
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Tratamento
Capítulo 30: Grupo Penfigoide
Penfigoide bolhoso
Penfigoide (cicatricial) das membranas mucosas
Epidermólise bolhosa adquirida
Capítulo 31: Dermatite Herpetiforme e Dermatose Bolhosa por IgA Linear
Dermatite herpetiforme
Dermatose bolhosa por IgA linear
Capítulo 32: Epidermólise Bolhosa
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Tratamento
Capítulo 33: Outras Doenças Vesiculobolhosas
Bullosis diabeticorum
Bolhas do coma
Bolhas por fricção
Vasculite de vasos pequenos bolhosos
Erupções medicamentosas bolhosas
Reações bolhosas à picada de inseto
Bolhas pós-queimadura/pós-enx erto tardias
Bolhas por edema
Dermatose acrobolhosa induzida por PUVA
Capítulo 34: Doenças Vesiculobolhosas e Erosivas no Recém-nascido
Causas comuns
Causas raras e incomuns
Disfunções muito raras
Seção Seis: Doenças Anexiais
Capítulo 35: Estrutura e Função das Glândulas Écrinas, Apócrinas e Sebáceas
Glândulas sudoríparas écrinas, apócrinas e apócrinas
Glândulas sebáceas
Capítulo 36: Acne Vulgar
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Tratamento
Capítulo 37: Rosácea e Distúrbios Relacionados
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Tratamento
Distúrbios semelhantes à rosácea
Capítulo 38: Foliculite e Outras Desordens Foliculares
Introdução
Foliculite superficial
Desordens da queratinização folicular
Foliculite profunda
Tricostasia espinulosa
Foliculodistrofia da imunossupressão
Capítulo 39: Doenças das Glândulas Sudoríparas Écrinas e Apócrinas
Hiperidrose
Hipoidrose e anidrose
Doenças específicas da glândula sudorípara
Doenças cutâneas agravadas pelo suor
Desordens das glândulas sudoríparas apócrinas
Seção Sete: Dermatologia Reumatológica
Capítulo 40: Autoanticorpos Encontrados em Pacientes com Doenças Autoimunes do Tecido Conjuntivo
Introdução
Perspectiva histórica
O ensaio clássico para ana
Significância clínica do ana
Autoanticorpos encontrados no lúpus eritematoso
Autoanticorpos encontrados nas dermatomiopatias inflamatórias idiopáticas
Autoanticorpos encontrados na esclerose sistêmica (esclerodermia) e na morfeia (esclerodermia localizada)
Autoanticorpos encontrados em outros distúrbios reumáticos que podem afetar a pele
Capítulo 41: Lúpus Eritematoso
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Tratamento
Capítulo 42: Dermatomiosite
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Características Clínicas
Patologia
Diagnóstico diferencial e atualização
Tratamento
Capítulo 43: Esclerose Sistêmica (Esclerodermia) e Distúrbios Relacionados
Capítulo 44: Morfeia e Líquen Escleroso
Morfeia
Líquen escleroso
Capítulo 45: Outras Doenças Reumatológicas
Artrite idiopática juvenil de início sistêmico (doença de Still)
Doença de Still de início no adulto
Policondrite recidivante
Síndrome de Sjögren
Doença mista do tecido conjuntivo
Manifestações ex tra-articulares de artrite reumatoide
Dermatite granulomatosa intersticial e dermatite granulomatosa e neutrofílica em paliçada
Seção Oito: Doenças Metabólicas e Sistêmicas
Capítulo 46: Mucinoses
Introdução
Classificação
Mucinoses degenerativo-inflamatórias primárias
Mucinoses hamartomatosas-neoplásicas primárias
Capítulo 47: Amiloidose
Introdução
Amiloidose cutânea primária (localizada)
Amiloidose cutânea secundária
Amiloidose sistêmica
Apêndice
Capítulo 48: Doenças de Depósito
Introdução
Gota
Pseudogota
Lipoidoproteinose
Mílio coloide
Mucopolissacaridoses
Capítulo 49: Porfiria
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Investigações clínica e laboratorial
Porfirias não agudas
Porfirias agudas
Capítulo 50: Transtornos Calcificantes e Ossificantes da Pele
Introdução
Calcificação cutânea
Ossificação cutânea (osteoma cutâneo)

Avaliação laboratorial de pacientes com calcificação e ossificação cutâneas
Capítulo 51: Doenças Nutricionais
Introdução
Epidemiologia e patogênese
Patologia
Tratamento
Capítulo 52: Doença do Enxerto versus Hospedeiro
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Diagnóstico diferencial primário
Tratamento
Capítulo 53: Manifestações Dermatológicas em Pacientes com Doenças Sistêmicas
Reumatologia cutânea
Hematologia e oncologia cutânea
Endocrinologia cutânea e doença metabólica
Gastroenterologia cutânea
Outras doenças sistêmicas com manifestações cutâneas
Seção Nove: Genodermatoses
Capítulo 54: Princípios Básicos de Genética
Introdução
Doenças Genéticas
Doenças mendelianas: padrões de hereditariedade
Ex ceções aos padrões básicos de herança mendeliana
Distúrbios Cromossômicos
Identificação de genes relacionados com doenças
Características complex as
Capítulo 55: Base Genética das Doenças Cutâneas
Introdução
A herança mendeliana humana de mckusick
Correlações entre genótipo-fenótipo
Classificação molecular dos distúrbios cutâneos hereditários
Síndromes de gene contíguo
Mosaicismo cutâneo
Twin spotting
Mosaicismo revertente
Distúrbios cromossômicos
Descobertas sobre distúrbios cutâneos adquiridos a partir do estudo das genodermatoses
Diagnóstico genético pré-natal e pré-implantação
Tratamento de distúrbios cutâneos hereditários
Capítulo 56: Biologia dos Queratinócitos
Introdução
A epiderme: estrutura e função
Filamentos intermediários de queratina

Diferenciação epidérmica
Adesão dos queratinócitos
Interações queratinócitos-matriz
Doenças relacionadas
Conclusão
Capítulo 57: Ictioses, Eritroqueratodermias e Distúrbios Relacionados
Capítulo 58: Queratodermias
Introdução
Queratodermias hereditárias
Queratodermias adquiridas e condições relacionadas
Capítulo 59: Doença de Darier e Doença de Hailey-Hailey
Doença de Darier
Doenca de hailey-hailey
Capítulo 60: Imunodeficiências Primárias
Capítulo 61: Neurofibromatose e Esclerose Tuberosa
Introdução
Neurofibromatose tipo 1
Esclerose tuberosa
Capítulo 62: Mosaicismo e Lesões Lineares
Introdução
Mosaicismo em condições ligadas ao X
Mosaicismo para condições autossômicas dominantes
Distúrbios inflamatórios lineares
Distúrbios letais resgatados por mosaicismo
Mosaicismo cromossômico
Quimerismo
Capítulo 63: Outras Genodermatoses
Distúrbios que apresentam tumorigênese
Doenças por deficiência enzimática
Síndromes de envelhecimento prematuro e poiquilodermias
Displasias ectodérmicas
Capítulo 64: Anomalias do Desenvolvimento
Introdução
A lesão da linha média
Aplasia de cútis congênita
Outras anomalias do desenvolvimento
Seção Dez: Distúrbios Pigmentares
Capítulo 65: Biologia dos Melanócitos
Introdução
A origem e a função dos melanócitos
A formação e a função dos melanossomas
A regulação da biossíntese de melanina
Capítulo 66: Vitiligo e Outras Desordens de Hipopigmentação
Introdução
Diagnóstico das leucodermias1
Vitiligo
Hipomelanoses hereditárias57
Outras formas genéticas de hipomelanose
Hipomelanose nutricional
Hipomelanose pós-inflamatória
Hipomelanoses infecciosas e parasitárias
Nevo halo e leucodermia associado ao melanoma
Hipomelanose química e farmacológica
Hipomelanose por agentes físicos
Condições diversas
Capítulo 67: Distúrbios de Hiperpigmentação
Hiperpigmentação difusa e circunscrita
Hiperpigmentação linear
Hiperpigmentação reticulada
Discromatoses
Seção Onze: Pelos, Unhas e Membranas Mucosas
Capítulo 68: Biologia dos Pelos e das Unhas
Princípios da morfogênese dos apêndices
Biologia do pelo
Biologia das unhas
Capítulo 69: Alopecias
Introdução
Alopecia androgenética
Eflúvio telógeno
Tricotilomania
Alopecia areata
Outras alopecias não cicatriciais
Alopecia cicatricial
Anormalidades da haste do cabelo
Capítulo 70: Hipertricose e Hirsutismo
Hipertricose
Hirsutismo
Capítulo 71: Distúrbios Ungueais
Anatomia (Fig. 71.1)
Sinais ungueais
Doenças ungueais congênitas e hereditárias
A unha em doenças dermatológicas
A unha em doenças sistêmicas
Infecções
Distúrbios ungueais ambientais
Anormalidades ungueais traumáticas (Tabela 71.10)
Tumores ungueais
Capítulo 72: Doença Oral
Introdução
Condições do desenvolvimento da cavidade oral
Síndromes de cabeça e pescoço
Doença periodontal e dental
Lesões físicas e químicas
Doenças alérgicas e imunológicas
Patologia epitelial
Doenças das glândulas salivares

Manifestações orais da doença hematológica/oncológica
Manifestações orais das doenças sistêmicas
Manifestações orais da infecção por HIV
Capítulo 73: Doença Anogenital (Não Venérea)
Introdução
Líquen escleroso
Líquen plano
Balanite/vulvite de Zoon
Desordens epiteliais da região anogenital
Lesões pré-malignas e malignas
Síndromes dolorosas disestésicas genitais
Lesões benignas
A região anogenital e doenças sistêmicas
Infecções
Doença genital erosiva
Volume Dois
Seção Doze: Infecções, Infestações e Mordidas/Picadas
Capítulo 74: Doenças Bacterianas
Flora normal da pele
Bactérias Gram-positivas
Bactérias Gram-negativas
Espiroquetas
Bactérias previamente classificadas como fungos
Capítulo 75: Infecções por Micobactérias
Hanseníase
Tuberculose cutânea
Micobacterioses não tuberculosas
Capítulo 76: Doenças Causadas por Riquétsias
Introdução
Infecções riquetsiais do grupo tifo e febre maculosa
Tifo por ácaros ou tifo rural
Erliquioses humanas
Anaplasmose granulocitotrópica humana
Febre Q
Capítulo 77: Doenças Fúngicas
Micoses superficiais
Micoses subcutâneas
Micoses sistêmicas
Capítulo 78: Manifestações Cutâneas da Infecção por HIV
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Distúrbios cutâneos relacionados à infecção por HIV
Distúrbios cutâneos relacionados ao HIV não infeccioso
Distúrbios cutâneos neoplásicos relacionados ao HIV
Diagnóstico diferencial e diagnóstico

Tratamento
Conclusões
Capítulo 79: Papilomavírus Humano
Introdução
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Terapia
Aviso legal
Capítulo 80: Herpes-vírus Humanos
Vírus herpes simples (HSV-1 e HSV-2)
Vírus da varicela-zóster (HHV-3)
Vírus epstein-barr (HHV-4)
Citomegalovírus (HHV-5)
Herpes-vírus humano tipo 6 (HHV-6)
Conclusão
Capítulo 81: Outras Doenças Virais
Introdução
Infecções por enterovírus
Sarampo
Rubéola
Eritema infeccioso
Roséola infantil
Ex antema laterotorácico unilateral
Síndrome de Gianotti-Crosti
Infecções por pox vírus
Febres hemorrágicas virais, incluindo dengue
Infecção pelo vírus do oeste do Nilo
Febre de Chikungunya
Infecções pelo vírus Barmah Forest e Ross River
Raiva
Manifestações cutâneas da infecção por hepatite A, B e C
Tricodisplasia de imunossupressão associada a vírus
Doença de Kawasaki
Capítulo 82: Infecções Sexualmente Transmissíveis
Introdução
Sífilis
Gonorreia
Cancroide
Linfogranuloma venéreo
Donovanose (granuloma inguinal)
Capítulo 83: Protozoários e Vermes
Protozoários
Vermes (helmintos)
Capítulo 84: Infestações
Escabiose
Piolhos da cabeça
Ftiríase
Pediculose do corpo
Tunguíase
Míiase cutânea
Capítulo 85: Mordidas e Picadas
Insetos
Aracnídeos
Centopeia (classe chilopoda) e milipeias (classe diplopoda)
Picadas de cobras
Mordidas de cães e gatos
Sanguessugas
Ferimentos por animais marinhos
Seção Treze: Distúrbios em Função dos Agentes Físicos
Capítulo 86: Luz Ultravioleta
Introdução
Fotocarcinogênese
Doenças Relacionadas
Capítulo 87: Doenças Fotodermatológicas
Efeitos cutâneos anormais de ex posição à ruv
Efeitos cutâneos normais de ex posição à RUV
Capítulo 88: Doenças Cutâneas Ambientais e Relacionadas com o Esporte
Lesões por ex posição ao calor
Lesões por ex posição ao frio
Lesões por ex posição à água
Lesões por eletricidade
Lesões por ex posição química
Atrito e lesão traumática da pele
Dermatoses relacionadas com esportes
Dermatoses relacionadas com pessoa com membro amputado
Dermatoses relacionadas com instrumentos musicais
Capítulo 89: Sinais de Abuso de Drogas
Introdução
Fisiopatologia do vício
Epidemiologia
Tratamento
Capítulo 90: Sinais Cutâneos de Abuso
Abuso infantil
Abuso de idosos
Seção Catorze: Distúrbios das Células de Langerhans e dos Macrófagos
Capítulo 91: Histiocitose
Visão geral
Histiocitose de células de Langerhans
Histiocitose de células não langerhans
Distúrbios histiocíticos malignos
Hamartomas dendrócitos dérmicos

Capítulo 92: Xantomas
Introdução
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Diagnóstico Diferencial
Tratamento
Capítulo 93: Granulomas não Infecciosos
Introdução
Sarcoidose
Granuloma anular
Necrobiose lipoídica
Granuloma elastolítico anular de células gigantes
Doença de Crohn cutânea
Granulomas de corpo estranho (Cap. 94)
Capítulo 94: Reações a Corpo Estranho
Considerações gerais
Reações a corpo estranho nos compostos inorgânicos e metálicos
Reações a produtos orgânicos e biológicos
Preenchedores injetáveis de tecido mole
Condições Diversas
Seção Quinze: Atrofias e Distúrbios dos Tecidos Conjuntivos Dérmicos
Capítulo 95: Biologia da Matriz Extracelular
Introdução
Estrutura e Função da Matriz Ex tracelular
Doenças relacionadas a defeitos da ECM
Capítulo 96: Doenças Perfurantes
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Tratamento
Capítulo 97: Distúrbios Hereditários do Tecido Conjuntivo
Síndrome de ehlers-danlos
Pseudox antoma elástico
Cútis lax a
Capítulo 98: Hipertrofias Dérmicas
Cicatrizes hipertróficas e queloides
Contratura de dupuytren
Cutis verticis gyrata
Fibromatose hialina juvenil e hialinose sistêmica infantil
Distúrbios relacionados ao tecido elástico
Capítulo 99: Atrofias do Tecido Conjuntivo
Elastólise da derme média

Anetodermia
Estrias
Atrofodermia idiopática de Pasini e Pierini
Atrofodermia folicular
Atrofia maculosa varioliforme da cútis
Pápulas podais piezogênicas (pápulas piezogênicas)
Outras atrofias do tecido conjuntivo
Seção Dezesseis: Distúrbios da Gordura Subcutânea
Capítulo 100: Paniculites
Introdução
Eritema nodoso
Paniculite Morfeia/Esclerodermia
Paniculite por deficiência de a1-antitripsina
Eritema indurado
Paniculite pancreática
Esclerema neonatorum, necrose gordurosa subcutânea do recém- nascido e paniculite pós-esteroide
Paniculite do lúpus eritematoso (paniculite lúpica)
Paniculite de dermatomiosite
Paniculite traumática
Lipodermatosclerose
Paniculite induzida por infecção
Paniculite histiocítica citofágica
Infiltrados subcutâneos malignos
Formas incomuns ou recentemente descritas de paniculite
Capítulo 101: Lipodistrofias
Lipodistrofia associada ao HIV/TARV
Seção Dezessete: Distúrbios Vasculares
Capítulo 102: Biologia Vascular
Introdução
Estrutura e função dos vasos sanguíneos cutâneos
Desenvolvimento vascular
Estrutura e função do sistema linfático cutâneo
Tendências atuais na antiangiogênese
Capítulo 103: Hemangiomas Infantis
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Características radiológicas
Patologia
Tratamento
Capítulo 104: Malformações Vasculares
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Tratamento
Capítulo 105: Úlceras
Introdução
Úlceras venosas
Linfedema
Úlceras arteriais
Úlceras diabéticas (e neuropáticas)
Úlceras causadas por fatores físicos
Outras causas de ulceração da pele
Capítulo 106: Outras Desordens Vasculares
Introdução
Livedo reticular
Flushing
Eritromelalgia
Telangiectasias
Lagos venosos
Nevo anêmico
Máculas angioespáticas (manchas de Bier)
Seção Dezoito: Neoplasias Cutâneas
Capítulo 107: Princípios da Biologia Tumoral e Patogênese dos CBC e CEC
Introdução
Estrutura e Função do p53
Estrutura e função do Patched
Patogênese do CBC
Patogênese do CEC
Doenças Relacionadas
Capítulo 108: Queratose Actínica, Carcinoma Basocelular e Carcinoma Espinocelular
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Fatores de risco (Tabela 108.3)
Queratose actínica acantolítica e carcinoma espinocelular
Carcinoma basocelular
Tratamento
Capítulo 109: Proliferações e Tumores Epidérmicos Benignos
Queratose seborreica
Queratose liquenoide
Dermatose papulosa nigra
Estucoqueratose
Poroqueratose
Doença de Flegel
Acroqueratose verruciforme
Corno cutâneo
Acantoma de células claras
Queratose folicular invertida
Disqueratoma verrucoso
Acantoma acantolítico (disqueratótico)
Acantoma epidermolítico
Acantoma de células grandes
Nevo epidérmico
Nevo epidérmico verrucoso inflamatório linear
Nevo comedônico
Acantose nigricante
Papilomatose confluente e reticulada
Papulose com células claras
Capítulo 110: Cistos
Introdução
Cistos com um revestimento de epitélio escamoso estratificado
Cistos revestidos por epitélio escamoso não estratificado
Cistos sem revestimento epitelial
Capítulo 111: Neoplasias Anexiais
Neoplasias e proliferações de linhagem folicular
Neoplasias e proliferações com diferenciação sebácea
Neoplasias e proliferações com diferenciação apócrina
Neoplasias e proliferações com diferenciação écrina
Capítulo 112: Neoplasias Melanocíticas Benignas
Efélides
Manchas café com leite
Melanose de Becker
Lentigos solares
Lentigo simples e lesões melanóticas da mucosa
Melanocitose dérmica
Nevo de ota e condições associadas
Nevo azul e seus variantes
Nevo melanocítico adquirido comum
Nevo melanocítico da pele da região genital e flex ural
Nevo melanocítico da pele acral
Nevo/tumor de Spitz (de células fusiformes e epitelioides)
Nevo de células fusiformes pigmentado
Nevo melanocítico atípico (displásico)
Nevo melanocítico congênito
Nevo spilus
Nevo halo
Nevo combinado
Nevo melanocítico recorrente
Capítulo 113: Melanoma
Introdução
Patogênese molecular
Resposta imune do hospedeiro ao melanoma
Epidemiologia
Fatores de risco para melanoma cutâneo
Tipos de melanomas primários
Outras variações de melanoma
Melanoma e gravidez
Melanoma na infância
Diagnóstico
Histopatologia
Estadiamento
Prognóstico
Avaliação de um paciente com suspeita de melanoma
Gestão
Vigilância do melanoma
Capítulo 114: Neoplasias Vasculares e Proliferações de Tipo Neoplásico
Introdução
Tumores vasculares benignos e hiperplasias reativas
Neoplasias vasculares malignas borderline e baix a
Neoplasias vasculares malignas
Neoplasia perivascular e proliferações parecidas com neoplásticas
Capítulo 115: Neoplasias Neurais e Neuroendócrinas (Exceto Neurofibromatose)
Classificação, terminologia e histogênese
Neuromas
Schwanoma
Neurofibroma
Mix oma da bainha do nervo e neurotequeoma celular
Tumor de células granulares
Perineurioma
Tumor maligno da bainha do nervo periférico
Carcinoma de célula de merkell
Tumores e distúrbios semelhantes a tumores de tecido neural ectópico e heterotópico da pele
Capítulo 116: Proliferações Fibrosas e Fibro-histiocíticas da Pele e dos Tendões
Acrocórdon
Angiofibroma cutâneo
Dermatofibroma
Fibroqueratoma acral
Fibromix oma acral superficial
Fibroma esclerótico da pele
Fibroma pleomórfico da pele
Histiocitoma fibroso epitelioide
Angio-histiocitoma de células multinucleadas
Dermatomiofibroma
Tumor de células gigantes da bainha do tendão
Fibroma da bainha do tendão
Fascite nodular
Nevo do tecido conjuntivo
Fibroma digital infantil
Miofibromatose infantil
Fibroma aponeurótico calcificante
Hamartoma fibroso da infância
Fibromatoses
Tumor fibro-histiocítico plex iforme
Fibrox antoma atípico
Dermatofibrossarcoma protuberante
Fibroblastoma de células gigantes
Fibrossarcoma
Sarcoma epitelioide
Capítulo 117: Neoplasias de Músculo, Tecido Adiposo e Cartilagem
Tumores do Músculo Liso

Tumores do tecido adiposo
Tumores de cartilagem
Capítulo 118: Mastocitose
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Tratamento
Capítulo 119: Linfomas Cutâneos de Células B
Introdução
Histórico
Epidemiologia
Etiologia e patogênese
Patologia
Tratamento
Discrasias de plasmócitos, incluindo mieloma múltiplo
Capítulo 120: Linfomas Cutâneos de Células T
Micose fungoide
Variantes da micose fungoide
Síndrome de Sézary
Linfoma/leucemia de células T do adulto
Doenças linfoproliferativas cutâneas primárias CD30 positivas
Linfoma subcutâneo de células T paniculite-símile
Linfoma ex tranodal de células T/NK, tipo nasal
Linfoma agressivo cutâneo primário epidermotrópico de células T citotóx icas CD8 positivo
Linfoma cutâneo primário de células T gama/delta
Linfoma cutâneo primário de células T pleomórficas CD4 positivas pequenas e médias
Linfoma cutâneo primário de células T periféricas, não especificado
Capítulo 121: Outras Doenças Linfoproliferativas e Mieloproliferativas
Infiltrados linfocíticos benignos
Infiltrados hematopoéticos malignos
Capítulo 122: Metástases Cutâneas
Introdução
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Tratamento e prognóstico
Seção Dezenove: Terapia Clínica
Capítulo 123: Saúde Pública e Dermatologia
Introdução
A importância da dermatologia na saúde pública
O papel da epidemiologia na dermatologia
Estudos observacionais
Avaliar a eficácia de uma intervenção terapêutica ou preventiva
Epidemiologia genética
Pesquisa em serviços de saúde
Conceitos importantes na concepção e revisão de um estudo
Oportunidades para a pesquisa em dermatoepidemiologia
Capítulo 124: Barreira Cutânea e Distribuição Medicamentosa Transdérmica
Estrutura e origem da barreira cutânea
Parâmetros que afetam a permeabilidade da pele
Estratégias para melhorar a distribuição do medicamento transdérmico
Capítulo 125: Glicocorticosteroides
Introdução
Farmacologia e mecanismo de ação
Indicações clínicas, dosagens e contraindicações
Principais efeitos colaterais
Interações e alterações na dose
Capítulo 126: Retinoides
Introdução
Mecanismo de ação
Indicações (Tabela 126.3)
Dosagem
Contraindicações
Efeitos colaterais principais
Interações
Uso na gravidez e na lactação
Capítulo 127: Fármacos Antimicrobianos
Agentes antibacterianos
Agentes antifúngicos
Agentes antivirais
Capítulo 128: Imunomoduladores
Interferons
Imiquimode
Fatores estimuladores de colônias de granulócitos e de granulócitos-macrófagos (G-CSF e GM-CSF )
Inibidores de calcineurina tópicos
Moduladores imunes dirigidos
Imunoglobulina intravenosa (IgIV)
Capítulo 129: Outros Medicamentos Tópicos
Introdução
Princípios gerais da terapia tópica
Anestésicos
Agentes antipruriginosos
Agentes queratolíticos
Agentes de clareamento da pele
Agentes que afetam o crescimento capilar
Agentes quimioterápicos
Análogos da vitamina D
Agentes diversos
Capítulo 130: Medicamentos Sistêmicos
Introdução
Antimaláricos
Azatioprina
Bleomicina
Clofazimina
Colchicina
Ciclofosfamida
Ciclosporina
Dapsona
Ouro
Hidrox iureia
Inibidores de leucotrienos
Metotrex ato
Micofenolato de mofetila
Solução saturada de iodeto de potássio (SSKI)
Tacrolimo
Talidomida
Capítulo 131: Interações Medicamentosas
Introdução
Colocando interações em perspectiva
Avaliação do risco no resultado clínico das interações medicamentosas
Níveis de evidência
Absorção
Distribuição
Biotransformação dos fármacos
O mundo confuso das interações medicamentosas
Como minimizar o risco das interações medicamentosas
Conclusão
Capítulo 132: Fotoprotetores
Introdução e Histórico
Regulamento para fotoprotetores
Mecanismos de Ação do Fotoprotetor
Ingredientes Ativos em Fotoprotetores
Eficácia do Fotoprotetor
Segurança do Fotoprotetor
Recomendações de fotoproteção
Capítulo 133: Medicina Complementar e Alternativa
Introdução
Ervas medicinais, suplementos dietéticos e outras práticas baseadas na biologia
Medicina Tradicional Chinesa
Homeopatia
Aromaterapia
Medicina Mente-Corpo
Conclusão
Seção Vinte: Modalidades de Tratamento Físico
Capítulo 134: Terapia Ultravioleta
Introdução
Fototerapia com uvb
Fototerapia com o ex cimer laser de 308 nm
Fototerapia com UVA1
Fotoquimioterapia com psoralenos (PUVA)
Fotoquimioterapia ex tracorpórea (fotoforese)

Capítulo 135: Terapia Fotodinâmica
Introdução
História e desenvolvimento
TFD – Fotoquímica, fotobiologia e mecanismo de ação
Componentes da TFD
Indicações
Efeitos adversos e complicações
Prática e técnicas
Perspectivas futuras
Capítulo 136: Lasers e Outras Tecnologias Energéticas - Princípios e Interações da Pele
Introdução
Lasers
Óptica da pele
Interações térmicas
Fototermólise seletiva
Efeitos fotomecânicos
Resfriamento da pele
Aplicações dos princípios do laser
Princípios de segurança do laser
Fontes de energia sem laser
Capítulo 137: Laserterapia
Tipos de lasers e luz pulsada intensa
Tratamento de lesões vasculares
Tratamento de tatuagens
Tratamento de lesões que contêm melanina
Tratamento de estrias de distensão
Lasers ablativos: Dióx ido de carbono e Er:YAG
Lasers fracionados
Tratamento plasmacinético
Outros equipamentos de fotorrejuvenescimento
Radiofrequência (RF)
Epilação
Tratamento de psoríase e vitiligo
Conclusões
Capítulo 138: Criocirurgia
Introdução e antecedentes
Indicações e contraindicações
Anamnese pré-operatória e considerações
Fatores de tratamento
Descrição das técnicas
Tratamento
Variações e situações incomuns
Cuidado pós-operatório
Complicações
Rumos Futuros
Capítulo 139: Radioterapia
Princípios da Radioterapia
Radioterapia dos distúrbios benignos da pele
Radioterapia de neoplasias malignas cutâneas in situ
Radioterapia de linfomas, sarcomas e carcinomas invasivos
Tratamento paliativo
Reações e complicações
Tendências Futuras
Capítulo 140: Eletrocirurgia
Indicações/contraindicações
Considerações e histórico pré-operatório
Variações/situações incomuns
Cuidado pós-operatório
Complicações
Eletroepilação
Iontoforese
Tendências futuras
Seção Vinte e Um: Cirurgia
Capítulo 141: Biologia da Cicatrização de Feridas
Introdução
Reparo e regeneração das feridas em diferentes espécies
Impacto da profundidade na cicatrização das feridas
Reparo cutâneo – aspectos celulares e moleculares
Cicatrização anormal das feridas
Opções terapêuticas para feridas crônicas
Perspectivas futuras
Capítulo 142: Anatomia Cirúrgica de Cabeça e Pescoço
Anatomia topográfica da cabeça e pescoço
O sistema aponeurótico superficial
Linhas de tensão da pele
Subunidades cosméticas
Margens livres
Músculos da ex pressão facial
Anatomia vascular
O nervo facial
Inervação sensorial da cabeça e pescoço
Drenagem linfática da cabeça e pescoço
Capítulo 143: Anestesia
Introdução
Discussão
Capítulo 144: Instrumentos e Materiais para o Fechamento de Feridas Cirúrgicas
Introdução
Discussão
Capítulo 145: Curativos
Introdução
A história de curativos
As funções de um curativo de ferida
Ambiente de cicatrização úmido
O papel do ox igênio
Curativos tradicionais
Cicatrização por primeira e segunda intenção
Curativos que contêm agentes antimicrobianos
Curativos absorventes e à base de pastas
Curativos oclusivos
Terapia de ferida – tratamentos suplementares
Equivalentes cutâneos da engenharia de tecidos
Considerações especiais
Rumos futuros
Capítulo 146: Técnicas de Biopsia e Excisões Básicas
Introdução
Conceitos fundamentais
Indicações/contraindicações
Histórico pré-operatório e considerações
Técnicas
Tratamento pós-operatório
Complicações
Tendências futuras
Capítulo 147: Retalhos
Introdução
Histórico
Descrição da Técnica
Cuidado Pós-operatório
Complicações
Capítulo 148: Enxertos
Considerações sobre a cicatrização de feridas
Enx ertos de pele de espessura total (ECET)
Enx ertos de pele de espessura parcial
Enx ertos compostos
Enx ertos de cartilagem livre
Conclusões
Capítulo 149: Cirurgia da Unha
Introdução
Anatomia cirúrgica da unidade ungueal
Preparação do paciente e avaliação pré-operatória
Instrumentos para a cirurgia ungueal
Avulsão ungueal e ex ploração da matriz ungueal
Ex cisões e biopsias ungueais
Curativos e cuidados pós-operatórios em cirurgia ungueal
Situações especiais na cirurgia ungueal
Complicações da cirurgia ungueal
Capítulo 150: Cirurgia de Mohs
Introdução
Histórico
Treinamento na cirurgia de Mohs
Indicações
Contraindicações
Descrição da técnica
Variações/refinamentos/situações especiais
Desafios e armadilhas de cortes por congelação
Complicações
Tendências futuras
Capítulo 151: Complicações Cirúrgicas e Otimização dos Resultados
Introdução
Discussão
Conclusões
Seção Vinte e Dois: Cirurgia Cosmética
Capítulo 152: Avaliação da Beleza e o Envelhecimento Facial
Introdução
Avaliação da beleza
Base anatômica para a aparência envelhecida
Fotoenvelhecimento
Sistema pigmentar
Alterações no volume - a perda de gordura subcutânea
Alterações na musculatura facial
Alterações na cartilagem e osso subjacentes
Perda de elasticidade inerente
Diferenças de gêneros
Diferenças étnicas
Terapias combinadas
Capítulo 153: Cosméticos e Cosmecêuticos
Introdução
Discussão
Rumos futuros
Capítulo 154: Resurfacing Químico e Mecânico da Pele
Introdução
Procedimentos de Resurfacing Químico
Procedimentos de Resurfacing Mecânico
Complicações
Conclusões e tendências futuras
Capítulo 155: Flebologia e Tratamento das Veias das Pernas
Introdução
Anatomia, fisiologia e patofisiologia venosa
Ex ame físico do paciente de flebologia
Avaliação laboratorial do sistema venoso superficial
A compressão na escleroterapia e doença venosa
Soluções esclerosantes
Técnicas para tratar telangiectasias e veias reticulares
Veias varicosas maiores
Compressão pós-escleroterapia
Complicações
Flebectomia ambulatorial
Ablação endovenosa por laser e radiofrequência
Conclusões
Capítulo 156: Lipoaspiração
Indicações e contraindicações
A consulta pré-operatória
Instrumentação
Lipoaspiração não estética
Complicações
Tendências alternativas
Capítulo 157: Restauração Capilar
Introdução
Padrões masculino e feminino de perda de cabelos (alopecia androgenética)
Transplante de cabelos
Tendências futuras
Capítulo 158: Preenchimento Cutâneo
Materiais para preenchimento e técnicas de injeção em geral
Preenchimentos temporários
Preenchimentos semipermanentes
Preenchimentos permanentes
Conclusão
Capítulo 159: Toxina Botulínica
Introdução
Propriedades da tox ina botulínica
Uso clínico da tox ina botulínica tipo A
Cuidados Pós-procedimento
Complicações
Rumos futuros
Índice Remissivo
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ISBN: 978-85-352-6326-8
ISBN (versão eletrônica): 978-85-352-6974-1
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First edition 2003
Reprinted 2003 (twice)
Reprinted 2004
Second edition 2007
Reprinted 2009
The right of Jean L Bolognia, Joseph L Jorizzo, Julie V Schaffer, Jeffrey P Callen, Lorenzo Cerroni, Warren R Heymann, George J Hruza, Anthony J Mancini, James W Patterson, Martin Röcken e Thomas Schwarz to
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CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

D675d
3. ed.
Bolognia, Jean L.
Dermatologia / Jean L. Bolognia, Joseph L. Jorizzo, Julie V. Schaffer ; organizaçãoCélia Luiza Petersen Vitello Kalil ; tradução Adriana de Carvalho Corrêa … [et al.]. - 3. ed. -Rio de Janeiro : Elsevier, 2015.
2792 p. : il. ; 29 cm.
Tradução de: Dermatology
Inclui bibliografia e índice
ISBN 978-85-352-6326-8
1. Dermatologia. I. Jorizzo, Joseph L. II. Schaffer, Julie V. III. Título.
15-20774 CDD: 616.5
CDU: 616.5
Supervisão da Revisão Científica
Cél i a Lu i za Petersen Vi tel l o Kal i l , Médica Dermatologista responsável pelo Ambulatório de Cosmiatria do Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre
Membro da Diretoria Estendida da Sociedade Brasileira de Dermatologia como Coordenadora da Educação Médica Continuada em Dermatologia, da referida Sociedade, Biênio 2013/2014
Delegada da SBD/RS, junto a SBD desde 1997
Sócia da SBCD (Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica)
Sócia International Fellow da American Academy of Dermatology AAD (Academia Americana de Dermatologia)
Sócia do Colégio Ibero Latino Americano de Dermatologia CILAD (Colégio Ibero Latino Americano de Dermatologia)
Sócia da Academy of Cosmetic Dermatology IACD (Academia Americana de Dermatologia Cosmética)
Sócia da European Academy of Dermatology and Venerologie EADV (Academia Europeia de Dermatologia e Veneralogia)
Revisão Científica
Al ci darta dos Rei s Gadel h a, Ex-presidente da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica
Ex-professor Titular de Dermatologia da Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Amazonas (UFAM)
Al i ce de Ol i vei ra de Avel ar Al ch orn e, Livre-docente em Dermatologia
Professora de Dermatologia da Universidade Nove de Julho (Uninove)
Coordenadora do Departamento de Alergia e Dermatoses Ocupacionais da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Presidente da Comissão de Ética da Uninove
An dré Avel i n o Costa Beber, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Mestre em Medicina pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
Professor Assistente de Dermatologia da Universidade Federal de Santa Maria (UFSM)
An dré Vi cen te Esteves de Carval h o, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Especialista em Dermatologia pelo Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre
Mestre em Patologia pela Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre
Responsável pelo Ambulatório de Psoríase e de Cirurgia Micrográfica do Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre
Conselheiro do Internacional Psoriasis Council (IPC)
An tôn i o Carl os Marti n s Gu edes, Professor Associado da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)
Doutor em Dermatologia pela Universidade Federal de São Paulo/ Escola Paulista de Medicina (Unifesp)
An tôn i o Macedo D’Acri , Professor Adjunto do Serviço de Dermatologia do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle - Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO)
Doutor em Medicina (Dermatologia) pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Mestre em Medicina (Dermatologia) pela Universidade Federal Fluminense (UFF)
Membro Titular da SBD
Ari val Cardoso de Bri to, Doutor e Livre Docente em Dermatologia da Universidade Federal do Pará (UFPA)
Chefe do Serviço de Dermatologia da UFPA
Preceptor da Residência Médica em Dermatologia da UFPA
Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Artu r An tôn i o Du arte, Professor Titular de Dermatologia da Faculdade de Medicina de Santo Amaro – São Paulo, SP
Coordenador do Ambulatório de Colagenoses e Imunobiológicos da Faculdade de Medicina de Santo Amaro, SP
Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp)
Doutor em Dermatologia Universidade de São Paulo (USP)
Bogdan a Vi ctóri a Kadu n c, Professora Doutora em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
Médica Assistente do Serviço de Dermatologia e Cirurgia Dermatológica do Hospital do Servidor Público Municipal (HSPM), SP
Vice-presidente da SBD – Biênio 2009/2010
Carl a Tam l er, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Especialização em Dermatologia no Instituto de Dermatologia Prof. Rubem David Azulay Pontifícia Universidade Católica (PUC-Rio)
Preceptora do Instituto de Dermatologia Prof. Azulay da Santa Casa da Misericórdia
Membro do Grupo Brasileiro de Melanoma
Membro do American Academy of Dermatology
Carol i n e Fattori Assed Saad, Dermatologista
Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) e da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD)
Cél i a Lu i za Petersen Vi tel l o Kal i l , Médica Dermatologista responsável pelo Ambulatório de Cosmiatria do Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre
Membro da Diretoria Estendida da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) como Coordenadora da Educação Médica Continuada em Dermatologia, da referida Sociedade, Biênio 2013/2014
Delegada da SBD/RS junto à SBD desde 1997
Sócia da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD)
Sócia International Fellow da American Academy of Dermatology AAD (Academia Americana de Dermatologia)
Sócia do Colégio Ibero Latino Americano de Dermatologia CILAD (Colégio Ibero Latino Americano de Dermatologia)
Sócia da Academy of Cosmetic Dermatology IACD (Academia Americana de Dermatologia Cosmética)
Sócia da European Academy of Dermatology and Venerologie – EADV (Academia Europeia de Dermatologia e Veneralogia)
Dan i el a Petri , Especialista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Membro Titular da SBD
Membro Titular da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD)
Dermatologista do Hospital Sírio-Libanês
Davi d Ru bem Azu l ay, Chefe de Serviço do Instituto de Dermatologia Prof. Rubem David Azulay da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro
Professor Titular do Curso de Pós-graduação em Dermatologia da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (PUC-Rio)
Chefe da Disciplina de Dermatologia da Fundação Técnico Educacional Souza Marques, RJ
Professor Assistente de Dermatologia da UFRJ
Mestre em Dermatologia pela Universidade do Rio de Janeiro
Pós-graduação no Serviço de Dermatologia do Mount Sinai Hospital, Nova York, EUA, e no Serviço de Dermatologia do Hôpital Saint-Louis, Paris, França
Di l h erm an do Au gu sto Cal i l , Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)/Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD)/Sociedade Brasileira de Hansenologia
Ex-professor Adjunto do Serviço de Dermatologia da Faculdade de Medicina de Santo Amaro “Prof. Dr. Luis Carlos Cucê”
Presidente da SBD Regional do Estado de São Paulo – Gestão 2008
Mestre em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
Eu gen i o Rau l de Al m ei da Pi m en tel , Membro da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) e Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD)
Especialização, Mestrado e Doutorado em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
Fl ávi a Perei ra Regi n atto, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Membro da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD)
Doutoranda do Programa de Pós-graduação em Saúde da Criança e Adolescente da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
Fran ci n e Bati sta Costa, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Especialização em Dermatologia no Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre, RS
Fred Bern ardes Fi l h o, Pós-graduando do Instituto de Dermatologia Prof. Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro (IDPRDA/SCMRJ) e da Escola Médica de Pós-graduação
da Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro (EMPG/PUC-Rio)
Gabri el Tei xei ra Gon ti j o, Professor de Dermatologia da UFMGPreceptor de Cirurgia Dermatológica do Serviço de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais
(UFMG)
Mestre em Dermatologia pela UFMG
Pós-graduado em Cirurgia Micrográfica de Mohs na Baylor College of Medicine, Houston/Texas, EUA
Gi l van Ferrei ra Al ves, Sócio Efetivo da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Professor de Dermatologia da Universidade do Planalto Central, Brasília, DF
Mestre em Dermatologia pela University of London, Inglaterra
Hi ram Laran j ei ra de Al m ei da Jú n i or, Professor Associado de Dermatologia da Universidade Federal de Pelotas, Universidade Católica de Pelotas
Doutorado na Universidade Livre de Berlim
Pós-doutorado na Universidade de Colônia
Livre-docente pela Universidade de São Paulo (USP)
Hu m berto An tôn i o Pon zi o, Doutor em Dermatologia pela Universidade de São Paulo (USP)
Professor Associado da Universidade do Rio Grande do Sul – aposentado
Ex-presidente da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD)
Membro Efetivo do Grupo Internacional de Terapêutica Dermatológica, da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) da American Academy of Dermatology (AAD) e do Colégio Ibero Latino-americano de
Dermatologia (CILAD)
In ês Al en car de Castro, Membro Efetivo da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Preceptora do Serviço de Dermatologia do Complexo Hospitalar da Santa Casa de Porto Alegre, RS
Pós-graduada em Ciências Médicas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
Preceptora do Serviço de Dermatologia e Dermatologista do Centro de Prevenção de Câncer da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia Mestre em Medicina e Doutorado em andamento no Pós-graduação
em Ciências Médicas da UFRGS
Ival Peres Rosa, Professor Colaborador do Departamento de Dermatologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp)
Jesu s Rodri gu ez San tam ari a, Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp)
Professor de Dermatologia da Universidade Federal do Paraná (UFPR)
Professor de Dermatologia da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUC-PR)
Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia
Chefe do Serviço de Dermatologia do Hospital de Clínicas de Curitiba da UFPR
José An tôn i o San ch es Jú n i or, Professor Titular do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
José Ram on Varel a Bl an co, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Especialização em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Ex-professor Adjunto da Faculdade de Vassouras, RJ
Josem i r Bel o dos San tos, Professor Adjunto IV da Disciplina de Dermatologia do Centro de Ciências da Saúde (CCS) da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
Chefe do Serviço de Dermatologia da UFPE
Chefe de Departamento de Medicina Tropical do CCS/UFPE
Pós-graduação em Dermatologia na UFPE
Ju l i an a Merh eb Jordão, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Membro Titular da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD)
Clinical Fellowship na Dr. Christine Dierickx Skin and Laser Center of Boom, Bélgica
Jú l i o Cesar Em pi n otti , Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Doutor em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Professor Associado em Dermatologia da Universidade Estadual do Oeste do Paraná (UNIOESTE)
Membro da Academia Americana de Dermatologia (AAD)
Lean dra d’Orsi Metsavah t, Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Diretora do Instituto Brasil de Tecnologias da Saúde
Secretaria Geral da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) 2011/2016
Len i n h a Val éri o do Nasci m en to, Membro Efetivo da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) e Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica e da Academia Americana de Dermatologia
Especialização, Mestrado, Doutorado pela Universidade Federal do Rio de Janeiro
Pós-doutorado na Faculdade de Medicina Laribosière Saint-Louis, Paris – França
Coordenadora do Curso de Pós-graduação do Serviço de Dermatologia Tropical do Hospital Central do Exército/Unigranrio
Tesoureira da Sociedade Brasileira de Dermatologia 2013/2016
Lu ci an a Si l vei ra Rabel l o de Ol i vei ra, Especialista em Dermatologia pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
Mestre em Saúde Coletiva pela Universidade Estadual da Paraíba
Professora de Dermatologia da Universidade Federal de Campina Grande
Membro titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Lu ci o Bak os, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Residência em Dermatologia na Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
Mestrado e Doutorado em Dermatologia na Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Professor Titular de Dermatologia da UFRGS
Visiting Scholar da University of Cambridge, Inglaterra
Visiting Research Fellow da London School of Hygiene and Tropical Medicine, Inglaterra
Membro Titular da Academia Sul-rio-grandense de Medicina
Membro Fundador do Grupo Brasileiro de Melanomas (GBM)
Lu i za Pi tassi , Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) – Campinas/SP
Doutorado e Mestrado em Dermatologia pela Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp)
Especialista em Dermatocosmiatria pela Faculdade de Medicina do ABC, São Paulo
Preceptora e Coordenadora do Ambulatório Especializado em Cosmiatria, Divisão Dermatologia, Hospital de Clínicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Marco Tú l i o Caval can te Ol i vei ra, Formado em Medicina pela Universidade Federal do Ceará
Residência em Dermatologia na Santa Casa de Porto Alegre (UFRGS)
Membro da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Médico do Serviço de Dermatologia da Universidade Federal do Ceará
Mari a Cecí l i a da Mata Ri vi tti Mach ado, Médica Supervisora da Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP)
Professora da Faculdade de Medicina da Universidade Metropolitana de Santos (UNIMES), SP
Mari a de Lou rdes Vi egas, Secretária Geral da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) – Biênio 2009/2010
Delegada da SBD/RJ
Médica Especialista pela SBD (1972)
Mari a Fern an da Rei s Gavazzon i , Doutora e Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Professora Adjunta em Dermatologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF) e Instituto Prof. Rubem David Azulay-RJ
Associada Titular da SBD e do North American Hair Research Society (NAHRS)
Môn i ca Man el a Azu l ay, Professora Associada de Dermatologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e Fundação Técnico-Educacional Souza Marques (FTESM)
Mestre e Doutora em Dermatologia UFRJ
Membro Titular da SBD e da SBCD
International Fellow da Academia Americana de Dermatologia (AAD)
Ni l ton Nasser, Doutor em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Professor Titular de Dermatologia do Curso de Medicina da Universidade Regional de Blumenau, SC
Membro da Comissão Científica da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Pau l a Dadal ti Gran j a, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Residência Médica em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Mestrado e Doutorado em Dermatologia pela UFRJ
Chefe do Serviço de Dermatologia do Hospital Central Aristarcho Pessoa
Pau l o R. Marti n s Sou za, Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Mestre em Ciências Médicas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
Doutorado em andamento em Saúde e Comportamento pela Universidade Católica de Pelotas (UCPEL)
Pau l o Rowi l son Cu n h a, Professor Titular e Chefe do Serviço de Dermatologia da Faculdade de Medicina de Jundiaí
Professor Livre Docente pelo Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
Pós-doutorado na New York University, Estados Unidos
Vice-presidente da International Society of Dermatology
Raqu el Bi ssacotti Stegl i ch , Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Especialização em Dermatologia na Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre
Membro da Academia Européia de Dermatologia e Venereologia
Membro da Academia Americana de Dermatologia (AAD)
Ren an Ran gel Bon am i go, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Mestrado e Doutorado pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
Professor Associado e Chefe do Serviço de Dermatologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre
Dermatologista do Ambulatório de Dermatologia Sanitária do Rio Grande do Sul
Ren ato March i ori Bak os, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Mestre e Doutor em Medicina pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS)
Professor Adjunto de Dermatologia da UFRGS
Ri cardo Rom i ti , Responsável pelos Ambulatórios de Psoríase Colagenoses e Tricologia do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (HCFMUSP)
Roberta Vascon cel os, Médica Dermatologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)
Doutoranda em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
Roberto Morei ra Am ori m Fi l h o, Professor de Dermatologia da Universidade do Sul de Santa Catarina
Sócio Titular Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) e Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica (SBCD)
Internacional Fellow of American Academy of Dermatology (AAD)
Ryssi a Al varez Fl ori ão, Chefe da Clínica Dermatológica do Hospital Federal Cardoso Fontes de Jacarepaguá, RJ
Doutora e Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Sari ta Mari a F. Marti n s C. Bezerra, Professora Adjunta (aposentada) do Departamento de Dermatologia da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)
Mestre em Medicina Tropical pela UFPE
Doutora em Dermatologia pela Universidade de São Paulo (USP)
Preceptora do Centro de Estudos Dermatológicos do Recife (CEDER), PE
Sérgi o Sch al k a, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Graduação e Residência Médica em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
Mestre em Dermatologia pela FMUSP
Sergi o Zu n eda Seraf i n i , Professor de Dermatologia aposentado da Universidade Federal do Paraná (UFPR)
Especialização e mestrado pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Si l vi a de Al m ei da Zi m bres, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Especialização em Dermatologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP)
Stel a Ci gn ach i , Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Especialização em Dermatologia pela Universidade de Santo Amaro (UNISA)
Membro da Sociedade Brasileira de Cirurgia Dermatológica - SBCD
Val éri a Cam pos, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Especialização em Dermatologia e Laser na Harvard Medical School
Mestrado pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
Professora convidada Faculdade de Medicina de Jundiaí e Mogi das Cruzes
Vice Coordenadora Departamento Laser da SBD
Vi tóri a Regi n a Pedrei ra De Al m ei da Rego, Membro Titular da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Professor Adjunto de Dermatologia da Universidade Federal da Bahia (UFBA)
Wal ter Neu m ai er, Chefe do Serviço de Dermatologia do Hospital Universitário de Santa Maria (HUSM) da Universidade Federal de Santa Maria, RS
Tradução
Adri an a de Carval h o Corrêa, Médica Dermatologista do Hospital Moncorvo Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Professora de Dermatologia no Hospital Central do Exército (HCE), RJ
Título de Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Doutora e Mestre em Medicina pela UFRJ
Adri an a Pau l i n o do Nasci m en to, Mestre em Morfologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
Doutoranda em Biologia Humana e Experimental pela UERJ
Al ci r Costa Fern an des Fi l h o, Tradutor, especialista em textos de Medicina, pela Universidade Estácio de Sá (Unesa), RJ
Certificado de Proficiência em inglês pela University of Michigan, Estados Unidos
Al exan dre Vi an n a Al di gh i eri Soares, Médico pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Residência em Clínica Médica no Hospital Naval Marcílio Dias, RJ
Residência em Endocrinologia no Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (IEDE), RJ
Al i n e Perdi z de Jesu s Bi l em j i an , Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
An a Ju l i a Perrotti -Garci a, Especialista em Cirurgia e Traumatologia Bucomaxilofacial
Especialista em Tradução pela Faculdade de Filosofia, Letras e Ciências Humanas da Universidade de São Paulo (FFLCH-USP)
Certificado de Proficiência em inglês pela Universidade de Cambridge, Reino Unido
Professora do Curso de Pós-graduação em Tradução da Unibero − Anhanguera, SP
Mestre em Linguística pela Pontifícia Universidade Católica de São Paulo (PUC-SP)
Doutoranda em Tradução pelo Departamento de Letras Modernas da FFLCH-USP
Cirurgiã-dentista pela Faculdade de Odontologia da USP
Tradutora Intérprete pelo Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas (UniFMU), SP
An drei a Ol i vei ra Ben to Al ves, Pós-graduada em Fisioterapia em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e em Acupuntura
Especialista em Auriculoterapia e Reeducação Postural Global (RPG)
Fisioterapeuta pela UFRJ
Bárbara de Al en car Leão Marti n s, Médica Oncologista
Bi an ca Tarri sse da Fon tou ra, Tradutora, RJ, especialista em textos de Medicina
Bru n a Du qu e Estrada, Especialista em Dermatologia pela SBD
Professora Adjunta do Ambulatório de Alopecias do Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro
Carol i n e Fern an des dos San tos, Doutora em Biologia Humana e Experimental pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
Mestre em Morfologia pela UERJ
Bióloga pela UERJ
Cecí l i a Cerqu ei ra Caf é Men des, Bacharel e Licenciada em Ciências Biológicas pela Universidade de Brasília (UnB)
Mestre em Ciências pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
Doutoranda pelo Departamento de Fisiologia e Biofísica do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP)
Cl ari ce Mari e Kobata, Médica Assistente da Clínica de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo
Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Cri sti an a Lu dwi g Sch n ei der Lon go, Médica Dermatologista
Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Cri sti n a Pau l a Sal aro, Preceptora do Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro
Research Fellow da Harvard University, Boston, Estados Unidos
Membro Efetivo da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Membro da International Society of Dermoscopy
Cu rt Maf ra Treu , Doutor pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
Professor do Curso de Pós-graduação em Dermatologia da Policlínica Geral do Rio de Janeiro - PGRJ – Responsável pela Disciplina de Cirurgia Dermatológica e Oncologia Cutânea
Pós-graduado pela Policlínica Geral do Rio de Janeiro (PGRJ)
Médico pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Den i se Costa Rodri gu es, Tradutora pela Universidade de Brasília (UnB), especialista em textos de Medicina
Pós-graduada em Tradução pela Universidade de Franca (Unifran), SP
Dom i n i qu e Fau sto de Sou za de Magal h ães Pessoa, Dermatologista pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Visiting Research Fellow da McGill University, Montreal, Canadá
Dou gl as Fu tu ro, Médico Ortopedista e Tradutor, RJ
Edda M. Pal m ei ro, Médica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Tradutora, RJ
Fellowship em Alergia e Imunologia pela Creighton University, Nebraska, EUA
Edi an ez Vi ctori a, Tradutora, SP, especialista em textos de Medicina
Edu ardo Born h au sen Dem arch , Médico pela Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUC-PR)
Pós-graduando em Dermatologia pelo Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro − Escola Médica da PUC-Rio
Eri ck a An drade de Agu i ar, Especialista em Dermatologia pela Policlínica Geral do Rio de Janeiro (PGRJ)
Visiting Research Fellow da Ludwig-Maximilians-Universität, Munique, Alemanha
Fern an da Pau l l a Frei tas Agu i rre, Dermatologista
Pós-graduada pelo Instituto de Dermatologia Profesor Rubem David Azulay da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro
Dermatologista Colaboradora do Ambulatório de Dermatologia do Hospital Universitário Júlio Muller da Universidade Federal de Mato Grosso (UFMT)
Fern an do Di n i z Mu n di m , Professor Adjunto do Instituto de Psiquiatria da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Fl ávi a Cl ari ssa Bortol i n i Bol zan i , Dermatologista, PR
Igor Azevedo Bottu ra, Médico pela Universidade São Francisco (USF), SP
Residência Médica em Dermatologia no Hospital Geral de Bonsucesso, RJ
Professor Adjunto da Disciplina de Semilogia Médica da Universidade de Cuiabá (UNIC), MT
Dermatologista colaborador do Hospital Universitário Júlio Muller da Universidade Federal de Mato Grosso (UFMT)
Isabel l a Brasi l Su cci , Dermatologista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Preceptora do Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro
Jean i n e Sal l es dos San tos, Doutoranda e Mestre em Biologia Humana e Experimental da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
José Edu ardo Ferrei ra de Fi gu ei redo, Médico
Chefe da Emergência Pediátrica do Hospital das Clínicas de Jacarepaguá, RJ
Médico de Saúde da Família da Secretaria de Saúde do Município do Rio de Janeiro
Ju l i an a Mi gl i o Ben sabat Ju n ger, Especialização em Dermatologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
Ju l i an e Roci o Neves, Especialista em Dermatologia pela Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
Sócia Efetiva da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Dermatologista do Hospital de Força Aérea do Galeão, RJ
Dermatologista do Instituto de Dermatologia e Estética do Rio de Janeiro (IDERJ)
Kari n e Si m on e, Médica Especialista em Dermatologia pela Santa Casa de São Paulo
Lari ssa Han au er de Mou ra, Dermatologista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Letí ci a Spi n el l i De Bi ase Marti n s, Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Lu an a Boei ra Roch a, Residência em Dermatologia na Policlínica Geral do Rio de Janeiro (PGRJ)
Man u el a Bol ei ra Si ei ro Gu i m arães, Residência em Dermatologia na Policlínica Geral do Rio de Janeiro (PGRJ)
Marcel a Du arte Vi l l el a Ben ez, Pós-graduação em Dermatologia pelo Hospital Universitário Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
Residência em Clínica Médica no HCE, RJ
Marcel o Nei ra Ave, Médico Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Pós-graduação em Dermatologia pelo Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro
Médico pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
Marcel o Sam pai o Narci so, Professor Adjunto do Programa de Histologia do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Doutor e Mestre em Morfologia pelo Programa de Pós-graduação em Ciências Morfológicas do ICB da UFRJ
Especialista em Histologia e Embriologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
Mari a Cl au di a Al m ei da Issa, Professora Adjunta do Departamento de Medicina Clínica (Dermatologia) da Universidade Federal Fluminense (UFF)
Doutora em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Mestre em Dermatologia pela UFF
Mari an a Marti n s Sasse, Médica Assistente do Ambulatório de Vitiligo do Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa de Misericórdiado Rio de Janeiro
Patrí ci a de Sou za Nasci m en to, Professora Contratada do Departamento de Genética do Instituto de Biologia Roberto Alcântara Gomes da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
Doutora e Mestre em Genética pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Patri ci a Sh u Ku ri zk y, Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Pau l a Peri qu i to Cosen za, Dermatologista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Professora de Micologia do Curso de Pós-graduação em Dermatologia da Policlínica Geral do Rio de Janeiro (PGRJ)
Médica do Corpo de Bombeiros Militar do Estado do Rio de Janeiro
Ren ata Scavon e de Ol i vei ra, Doutora em Ciências (Imunologia) pelo Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP)
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da USP
Roberth a Carval h o Nak am u ra, Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Mestre em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Professora Auxiliar do Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro
Coordenadora do Centro de Estudos da Unha (CEU) do Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa de Misericórdia do Rio de Janeiro
Sam an th a Gon ti j o Gu erra, Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD)
Sel m a M.F. Hél èn e, Assistente Voluntária do Setor de Dermatologia Pediátrica da Clínica de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo
Mestre em Dermatologia pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Sergi o Jesu s Garci a, Médico pela Santa Casa de São Paulo
Especialista em Otorrinolaringologia
Medical Writer, Autor e Tradutor
Syl vi a de Arau j o Borges, Médica pela Fundação Técnico Educacional Souza Marques, RJ
Pós-graduanda em Dermatologia pela Policlínica Geral do Rio de Janeiro (PGRJ)
Tati an a Ferrei ra Robai n a, Doutora em Ciências pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Mestre em Patologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF)
Especialista em Estomatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Cirurgiã-dentista pela Universidade Federal de Pelotas (UFPel)
Prefácio
A prática da dermatologia fundamenta-se em uma abordagem visual à doença clínica ese desenvolve pela avaliação de imagens e padrões recorrentes. Todo o espectro de nossa disciplina, da geração de
diagnósticos diferenciais clinicopatológicos à orientação dos retalhos rotacionais, depende de imagens. Como resultado, a visualização também desempenha um papel essencial em como podemos integrar novas
informações a estruturas preex istentes que servem como discos rígidos de nossa memória médica.
Neste Dermatologia, há uma forte ênfase sobre a aprendizagem visual. Esse compromisso reflete-se no uso de diagramas esquemáticos para transmitir os princípios da biologia da pele, bem como da cirurgia
cutânea, e na inclusão de algoritmos, que fornecem uma lógica como abordagem prática para problemas clínicos encontrados com frequência. A maior parte da ciência básica é integrada ao longo do livro e aparece
como capítulos introdutórios para as diversas seções. Nesta edição, há mais fotomicrografias demonstrando os principais achados histológicos intercalados nos capítulos clínicos. Esses capítulos também contêm
tabelas que visam a fornecer diagnósticos diferenciais ponderados e uma abordagem escalonada para intervenções terapêuticas. Por último, a codificação de cores das seções permite um acesso rápido e fácil à
informação necessária.
O objetivo final desta obra é nunca permanecer na estante, uma vez que ela é para ser usada semanal ouaté diariamente. Esperamos que ela funcione como um colega de trabalho — embora um não verbal —,
que é facilmente acessível e possui a ex periência necessária para fornecer informações sucintas e atualizadas que são precisas e práticas. Também é nosso desejo que a organização seja intuitiva e que as
informações possam, portanto, ser recuperadas rapidamente. Conquistar esse objetivo ex igiu tempo e energia de nossos colaboradores que compartilharam de bom grado seu conhecimento e ex periência com
literalmente milhares de pacientes de todo o mundo, e nós os agradecemos.
JB, JJ e JVS
2012
Colaboradores
M.A. Abdal l ah , MD, Professor of Dermatology and Sexually Transmitted Diseases
Faculty of Medicine
Ain Shams University
Cairo, Egypt
M.M.A. Abdal l ah , Faculty of Medicine
Cairo, Egypt
Marwa A-R. Abdal l ah , Professor of Dermatology and Venereology
Faculty of Medicine
Cairo, Egypt
Carl M. Al l en , DDS MSD, Professor and Director
Oral and Maxillofacial Pathology
Division of Oral and Maxillofacial Surgery
Pathology and Anesthesiology
College of Dentistry
The Ohio State University
Columbus, OH, USA
Masayu k i Am agai , MD Ph D, Professor and Chair
Keio University School of Medicine
Tokyo, Japan
Ch ri sti n a M. Am bros-Ru dol ph , MD, Associate Professor
Graz, Austria
Ch ri sti e Travel u te Am m i rati , MD FAAD FACMS, Associate Professor of Dermatology
Penn State Milton S. Hershey Medical Center
Hershey, PA, USA
R. Rox An derson , MD, Professor of Dermatology,
Director of the Wellman Center for Photomedicine
Massachusetts General Hospital
Harvard Medical School
Boston, MA, USA
Ri ch ard An taya, MD, Director, Pediatric Dermatology
Yale University School of Medicine
New Haven, CT, USA
Zsol t B. Argen yi , MD, Director of Dermatopathology
Professor of Pathology and Dermatology
University of Washington Medical Center
Seattle, WA, USA
Gi u seppe Argen zi an o, MD, Dermatology Unit
1st Medical Department
Arcispedale Santa Maria Nuova
Viale Risorgimento
Reggio Emilia, Italy
Meral J. Ari n , MD, Assistant Professor
University of Cologne
Cologne, Germany
An n a Aspl u n d, Ph D, Doctor of Pathology
Department of Genetics and Pathology
Uppsala University Hospital
Uppsala, Sweden
Math ew M. Avram , MD JD, Director,
Dermatology Laser and Cosmetic Center,
Massachusetts General Hospital,
Assistant Professor of Dermatology,
Faculty Director for Procedural Dermatology Training
Boston, MA, USA
Marc R. Avram , MD, Clinical Professor of Dermatology
New York Presbyterian Hospital andWeill Cornell Medical Center
New York, NY, USA
Ch ri stoph er Bak er, MBBS FACD, Clinical Associate Professor
Department of Medicine
University of Melbourne
St Vincent’s Hospital
Melbourne, VIC, Australia
Raym on d L. Barn h i l l , MD, Professor of Pathology
Co-Director, Dermatopathology
Dermatopathology Division
Department of Pathology and Laboratory Medicine
University of California Los Angeles
Los Angeles, CA, USA
Terry L. Barrett, MD, Clinical Professor of Pathology and Dermatology
University of Texas Southwestern Medical School
Dallas, TX, USA
Jü rgen Bau er, MD, Professor of Dermatology
Eberhard Karls University Tübingen
Tübingen, Germany
Su san J. Bayl i ss, MD, Professor
Division of Dermatology
Washington University School of Medicine
St. Louis, MO, USA
Pau l R. Bergstresser, MD, Professor
UT Southwestern Medical Center at Dallas
Dallas, TX, USA
Davi d R. Berk , MD, Assistant Professor of Dermatology
Washington University School of Medicine and
St. Louis Children’s Hospital
St. Louis, MO, USA
Ph i l i ppe Bern ard, MD, Professor
Hôpital Robert Debre
Reims, France
Jef f rey D. Bern h ard, MD, Professor of Medicine
University of Massachusetts Medical School
Worcester, MA, USA
Th om as Bi eber, MD Ph D, Professor of Dermatology and Allergy,
Chairman and Director
Department of Dermatology and Allergy
University of Bonn
Bonn, Germany
Marti n M. Bl ack , MD FRCP FRCPath , Emeritus Professor of Dermatological Immunopathology and
Honorary Consultant Dermatologist
St John’s Institute of Dermatology
St Thomas’ Hospital
London, UK
Eri n E. Boh , MD Ph D, Professor and Chairman, Department of Dermatology
Joseph Chastain Professor of Clinical Dermatology
Tulane University Health Sciences Center
New Orleans, LA, USA
Jean L. Bol ogn i a, MD, Professor of Dermatology
Yale Medical School
New Haven, CT, USA
Lu ca Borradori , MD, Professor of Dermatology
Chairman
Universitätsklinik für Dermatologie
Inselspital
Bern, Switzerland
Al an n a F. Bree, MD, Pediatric Dermatologist
Dermatology Specialists of Houston
Bellaire, TX, USA
Th om as S. Breza, Jr. MD MS, Private Practice
Lauderdale by the Sea
Courtesy Assistant Professor
Department of Medicine (Division of Dermatology)
University of Florida
Gainesville, FL USA
Davi d G. Brodl an d, MD, Private Practice
Assistant Clinical Professor
Departments of Dermatology and Otolaryngology
University of Pittsburgh
Pittsburgh, PA, USA
Leen a Bru ck n er-Tu derm an , MD, Professor and Chair
University of Freiburg
Freiburg, Germany
Crai g G. Bu rk h art, MPH MD, Clinical Professor
The University of Toledo College of Medicine
Clinical Assistant Professor
Ohio University of Osteopathic Medicine
Sylvania, OH, USA
Crai g N. Bu rk h art, MS MD, Assistant Professor
The University of North Carolina at Chapel Hill
Chapel Hill, NC, USA
Barbara K. Bu rton , MD, Professor of Pediatrics
Northwestern University Medical School
Division of Genetics
Chicago, IL, USA
Carol i n e Bu ssm an n , MD, Dermatologist and Allergist
University of Bonn
Bonn, Germany
Jef f rey P. Cal l en , MD FACP, Professor of Medicine (Dermatology)
Chief, Division of Dermatology
Louisville, KY, USA
Fran ci sco M. Cam ach o-Martí n ez, MD, Professor of Dermatology
School of Medicine
University of Seville
Seville, Spain
Ch arl es Cam i sa, MD, Director
Camisa Psoriasis Center
Riverchase Dermatology
Naples, FL, USA
Al astai r Carru th ers, MD, Clinical Professor
Department of Dermatology and Skin Science
University of British Columbia
Vancouver, BC, Canada
Jean Carru th ers, MD FRCSC FRC(Oph th ), Clinical Professor
Department of Ophthalmology
Loren zo Cerron i , MD, Associate Professor of Dermatology
Director, Research Unit Dermatopathology
Graz, Austria
Mary Wu Ch an g, MD, Associate Clinical Professor
Dermatology and Pediatrics
University of Connecticut School of Medicine
Farmington, CT, USA
Mark A. Ch astai n , MD, Clinical Assistant Professor
Emory University
Atlanta, GA, USA
T. Mi n su e Ch en , MD, Advanced Dermatology and Skin Care
Katy, TX, USA
An gel a M. Ch ri sti an o, MD, Professor and Vice Chair for Research
Departments of Dermatology / Genetics and Development
Columbia University
College of Physicians & Surgeons
New York, NY, USA
Davi d Ch u , MD Ph D, Scripps Health
San Diego, CA, USA
Jen n i e T. Cl ark e, MD, Assistant Professor of Dermatology
Penn State College of Medicine
Hershey, PA, USA
An n a S. Cl ayton , MD, Assistant Professor
Vanderbilt University Medical Center
Nashville, TN, USA
Cl ay J. Cock erel l , MD, Clinical Professor
Department of Dermatology and Pathology
University of Texas Southwestern
Medical Center
Cockerell and Associates
Dallas, TX, USA
Bern ard A. Coh en , MD, Director
Department of Pediatric Dermatology
Johns Hopkins University School of Medicine
Baltimore, MD, USA
Davi d E. Coh en , MD MPH, Vice Chairman and Associate Professor of Dermatology
New York, NY, USA
Mary Beth Col e, MD, Resident Physician
Vanderbilt University
Nashville, TN, USA
Kyl e M. Col em an , MD, Private Practice
Austin, TX, USA
Wi l l i am P. Col em an III, MD, Clinical Professor of Dermatology, and
Adjunct Professor of Surgery (Plastic Surgery)
Tulane University Health Sciences Center
M. Kari Con n ol l y, MD, Professor of Dermatology and Medicine
Department of Dermatopathology
University of California in San Francisco
San Francisco, CA, USA
Su san M. Cooper, MD MBCh B MRCGP FRCP, Consultant Dermatologist
Honorary Senior Clinical Lecturer
Churchill Hospital
Oxford, UK
Edward W. Cowen , MD MHSc, Staff Clinician
Dermatology Branch
Center for Cancer Research
National Cancer Institute
National Institutes of Health
Bethesda, MD, USA
Th om as G. Cropl ey, MD, Professor and Chairman
Charlottesville VA, USA
Ash l ey R. Cu rti s, MD, Department of Dermatology
Medical Center Boulevard
Winston-Salem, NC, USA
Th om as N. Darl i n g, MD Ph D, Assistant Professor
Uniformed Services University
Bethesda, MD, USA
Mark D.P. Davi s, MD, Professor of Dermatology
Mayo Clinic
Rochester, MN, USA
Davi d de Berk er, MD

ASWCS Skin Cancer
Lead Consultant Dermatologist and
Senior Clinical Lecturer
Bristol Dermatology Centre
Bristol Royal Infirmary
Bristol, UK
Vi n cen t A. DeLeo, MD, Chairman
St Luke’s Roosevelt Hospital Center and
Beth Israel Medical Center
New York, NY, USA
Ai esk a de Sou za, MD, Dermatopharmacology Fellow
Langone Medical Center
New York University
New York, NY, USA
Mi ch ael Detm ar, MD, Professor of Pharmacogenomics
Institute of Pharmaceutical Sciences
Swiss Federal Institute of Technology,
ETH Zurich
Zurich, Switzerland
Val en ti n a Di n i , MD, Wound Healing Research Unit
University of Pisa
Pisa, Italy
Jef f rey S. Dover, MD FRCPC, Associate Professor of Clinical Dermatology
Yale University School of Medicine
Adjunct Professor of Surgery (Dermatology)
Dartmouth Medical School
SkinCare Physicians of Chestnut Hill
Chestnut Hill, MA, USA
Zoe Di an a Drael os, MD, Consulting Professor
Duke University School of Medicine
Durham, NC, USA
Raym on d G. Du f resn e, Jr. MD, Professor of Dermatology
University Dermatology, Inc.
Rhode Island Hospital
Brown University School of Medicine
Providence, RI, USA
Bon i E. El ewsk i , MD, Professor of Dermatology
University of Alabama at Birmingham
Birmingham, AL, USA
Peter M. El i as, MD, Professor of Dermatology,
UCSF and Staff Physician
Dermatology Service
VA Medical Center
Di rk M. El ston , MD FAAD, Director
Geisinger Medical Center
Danville, PA, USA
Sabi n e A. Em i n g, MD, Professor of Dermatology
University of Cologne
Cologne, Germany
Th e l ate Odi l e En j ol ras, MD

Consultant in Dermatology,
Pediatric Dermatology, and Vascular Anomalies
Hôpital Tarnier
Department of Plastic Surgery
Hôpital d’enfants
Armand Trousseau
Paris, France
Agu stí n Españ a, MD, Professor of Dermatology
School of Medicine
University Clinic of Navarra
Navarra, Spain
Jan et A. Fai rl ey, MD, Professor and Head of Dermatology
University of Iowa Hospitals and Clinics
Iowa City, IA, USA
Ken n eth R. Fei n gol d, MD, Professor of Medicine and Dermatology,
Department of Medicine,
University of California in San Francisco,
Chief of the Endocrine-Metabolism Clinic
Department of Veterans Affairs Medical Center
Jo-Davi d Fi n e, MD MPH FRCP, Professor of Medicine (Dermatology)
and Pediatrics and Head,
National Epidermolysis Bullosa Registry
Vanderbilt University School of Medicine
VMG Patterson Dermatology
Nashville, TN, USA
Al an B. Fl ei sch er, Jr. MD, Professor and Former Chair
Fran k l i n P. Fl owers, MD, Professor of Dermatology
University of Florida
School of Medicine
Gainesville, FL, USA
Ti m oth y C. Fl yn n , MD, Clinical Professor
University of North Carolina at Chapel Hill
Medical Director
Cary Skin Center
Cary, NC, USA
Li n dy P. Fox, MD, Assistant Professor of Clinical Dermatology
Director
Hospital Consultation Service
University of California at San Francisco
Matth ew Fox, MD, Procedural Dermatology Fellow
University of Michigan
Ann Arbor, MI, USA
Jorge Fran k , MD, Professor of Dermatology
Maastricht University Medical Center
Maastricht, The Netherlands
Th om as J. Fran z, MD, Executive Medical Director
Clinical Dermatology
PRACS Institute, Ltd.
Portland, OR, USA
Lars E. Fren ch , MD, Chairman
Zurich University Hospital
Zürich, Switzerland
Il on a J. Fri eden , MD, Professor of Dermatology and Pediatrics,
Peter O. Fri tsch , MD, Professor and Chairman
Department of Dermatology and Venereology
Innsbruck Medical University
Innsbruck, Austria
Cl au s Garbe, MD, Professor of Dermatology,
Head, Dermato-oncology Section
Tübingen, Germany
Mari a C. Garzon , MD, Professor of Clinical Dermatology and Clinical Pediatrics,
Columbia University
Director
Pediatric Dermatology
Morgan Stanley Children’s Hospital of New York
New York Presbyterian Hospital
New York, NY, USA
Josep L. Gen ebri era de Lam o, MD, Dermatologist
North Florida Dermatology
Jacksonville, FL, USA
Am y Gen g, MD, President
Todd Park and Amy Geng Foundation
Canton, MA, USA
Kam ran Gh oresch i , MD, Senior Resident
Tübingen, Germany
Am y E. Gi l l i am , MD, Assistant Clinical Professor
University of California S an Francisco
Staff Physician
Palo Alto Medical Foundation
Palo Alto, CA, USA
Ri ch ard Gl ogau , MD, Clinical Professor of Dermatology
Deborah S. Goddard, MD, Staff Physician
Kaiser Permanente Medical Group
San Jose, CA, USA
Gl en n Gol dm an , MD, Associate Professor of Medicine and Dermatology
Director of Dermatologic Surgery
The University of Vermont
Fletcher Allen Health Care
Burlington, VT, USA
Mi tch el P. Gol dm an , MD, Volunteer Clinical Professor of Dermatology
University of California,
San Diego, CA, USA
Haral d Gol l n i ck , MD, Professor and Chairman
Otto-von-Guericke University
Magdeburg, Germany
Warren T. Goodm an , MD, Staff Dermatologist / Dermatopathologist
Department of Pathology
Health Partners Medical Group
Regions Hospital
St Paul, MN, USA
Cl i ve E.H. Grattan , MD, Consultant Dermatologist
Dermatology Centre
Norfolk and Norwich University Hospital
Norfolk, UK
Ri ch ard W. Groves, MD MB BS FRCP, Head of Clinical Immunodermatology
Guy’s Hospital
London, UK
Ju l i et Gu n k el , MD, Assistant Professor and Mohs Surgeon
University of Wisconsin
Madison, WI, USA
Dan i el a Gu zm an -San ch ez, MD, Professor of Dermatology
Universidad Lamar School of Medicine
Guadalajara, Mexico
Ari el a Haf n er, MD, Head, Chronic Wound Clinic
The Tel Aviv Sourasky Medical Center
Tel Aviv, Israel
An i ta N. Haggstrom , MD, Assistant Professor
Departments of Dermatology and Pediatrics
Indiana University
Bloomington, IN, USA
An al i sa V. Hal pern , MD, Assistant Professor
Cooper University Hospital of the Rowan Medical School
Camden, NJ, USA
Joh n L.M. Hawk , BS cMD FRCP, Emeritus Professor of Dermatological Photobiology
London, UK
Roderi ck Hay, DM FRCP, Professor of Cutaneous Infection
King’s College Hospital
King’s College London
London, UK
Yol an da Hel f ri ch , MD, Assistant Professor
University of Michigan Medical School
Ann Arbor, MI, USA
Warren R. Heym an n , MD, Professor of Medicine and Pediatrics
Head, Division of Dermatology
Camden, NJ;
Clinical Professor of Dermatology
Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
Cl ai re A. Hi ggi n s, Ph D, Associate Research Scientist
Departments of Dermatology/Genetics and Development
Columbia University
College of Physicians & Surgeons
New York, NY, USA
Wh i tn ey A. Hi gh , MD JD MEn g, Associate Professor
Department of Dermatology and Division of Dermatopathology
University of Colorado
School of Medicine
Denver, CO, USA
Satosh i Hi rak awa, MD Ph D, Associate Professor of Dermatology
Hamamatsu University School of Medicine
Hamamatsu-shi, Shizuoka, Japan
Ch ad M. Hi vn or, MD, Associate Program Director
Chief
Dermatology Clinic
San Antonio Uniformed Services Health Education Consortium
Lackland Air Force Base
San Antonio, TX, USA
Kaf el e T. Hodari , MD MBA, Dermatologist
North Valley Dermatology
Chico, California, USA
Dan i el Hoh l , MD, Professor of Medicine
Service de Dermatologie du CHUV
Hôpital de Beaumont,
Lausanne, Switzerland
Wal ter M. Hol l eran , MD, Department of Dermatology and Medicine
University of California San Francisco
Dermatology and Medical (Metabolism) Services
Veteran Affairs Medical Center
Herbert Hön i gsm an n , MD, Professor of Dermatology
Emeritus Chairman
Medical University of Vienna
Vienna, Austria
George J. Hru za, MD, Clinical Professor of Dermatology and Otolaryngology-Head and Neck
Surgery
St. Louis University
St. Louis, MO;
Medical Director
Laser and Dermatologic Surgery Center
Chesterfield, MO, USA
Lau ren C. Hu gh ey, MD, Associate Professor
Birmingham, AL, USA
Ch ri stoph er M. Hu l l , MD, Associate Professor
University of Utah
Salt Lake City, UT, USA
J. Mark Jack son , MD, Clinical Professor of Medicine and Dermatology
Dermatology Specialists, PSC
Louisville, KY, USA
Scott M. Jack son , MD, Clinical Assistant Professor
Louisiana State University Health Sciences Center
Hei di T. Jacobe, MD, Assistant Professor
The University of Texas
Southwestern Medical Center
Dallas, TX, USA
Col i n Jah oda, MD Ph D, Professor
School of Biological and Biomedical Sciences
Durham University
Durham, UK
Derek H. Jon es, MD, Founder and Director
Skin Care and Laser Physicians of Beverly Hills
Clinical Associate Professor
Dermatology
University of California
Joseph L. Jori zzo, MD, Professor and Former (Founding) Chair
Winston-Salem, NC;
Adjunct Professor
Weill Cornell Medical College
New York, NY, USA
Steven Kaddu , MD, Professor of Dermatology
Graz, Austria
Hi dek o Kam i n o, MD, Associate Professor
Dermatopathology Section
New York, NY, USA
Sewon Kan g, MD, Noxell Professor and Chairman
Johns Hopkins School of Medicine
Cancer Research
Baltimore, MD, USA
Yok o Kan o, MD, Clinical Professor
Kyorin University School of Medicine
Tokyo, Japan
Sarah Kasprowi cz, MD, Clinical Instructor of Dermatology
University of Chicago Pritzker School of Medicine
Northshore University Health System
Skokie, IL, USA
Sh aron A. Keen e, MD, President and Medical Director
Physician’s Hair Institute
Tucson, AZ, USA
A. Pau l Kel l y, MD, Fulbright Regional Research Scholar 2010-2011
Sultanate of Oman and the United Arab Emirates and
Professor of Medicine, Division of Dermatology
Charles Drew University of Medicine and Science
Chief Emeritus, Division of Dermatology
Former King/Drew Medical Center
Clinical Professor of Medicine Emeritus
The David Geffen School of Medicine at UCLA
Robert Kel l y, MBBS FACD, Head of Clinical Dermatology
St Vincent’s Hospital
Jay Ki n can n on , MD, Professor
University of Arkansas for Medical Sciences
Child Study Center
Little Rock, AR, USA
Rei n h ard Ki rn bau er, MD, Associate Professor
Division of Immunology, Allergy and Infectious Diseases
Medical University Vienna
General Hospital
Vienna, Austria
Mai j a Ki u ru , MD Ph D, Dermatology Resident
Columbia University
New York, NY, USA
San dra R. Kn owl es, BSc Ph m , Drug Safety Pharmacist
Sunnybrook Health Sciences Centre
Toronto, ON, Canada
Peter J. Koch , Ph D, Associate Professor of Dermatology
University of Colorado at Denver and Health Sciences Center
Aurora, CO, USA
Th e l ate Sabi n e Koh l er, MD, Professor of Pathology and Dermatology
Stanford University School of Medicine
Stanford, CA, USA
Joh n Y.M. Koo, MD, Director, Psoriasis Treatment Center
Professor and Vice Chairman
University of California at San Francisco Medical Center
Vesel i n a Korch eva, MD, Dermatopathology Fellow
Oregon Health Sciences University
Portland, OR, USA
Tam ara Koss, MD, Instructor in Clinical Dermatology
Columbia University
New York, NY, USA
Maran k e I. Koster, Ph D, Assistant Professor
University of Colorado, Anschutz Medical Campus
Aurora, CO, USA
Al f on s L. Krol , MD FRCPC, Professor of Dermatology and Pediatrics
Oregon Health and Sciences University
Portland, OR, USA
Em an u el G. Ku f l i k , MD, Clinical Professor of Dermatology
University of Medicine and Dentistry of New Jersey
Newark, NJ, USA
Ju l i an n e H. Ku f l i k , MD, Clinical Assistant Professor of Dermatology
University of Medicine and Dentistry of New Jersey
Newark, NJ, USA
Ch ai Su e Lee, MD MS, Department of Dermatology
Kaiser Permanente
Milpitas, CA, USA
Lel a A. Lee, MD, Professor of Dermatology and Medicine
University of Colorado School of Medicine
Chief of Dermatology
Denver Health Medical Center
Denver, CO, USA
Kri sti n M. Lei f erm an , MD, Professor of Dermatology
University of Utah Health Care
School of Medicine
Petra Len z, MD FCAP, Physician
Clinical Monitoring Research Program
Support to Occupational and Environmental Epidemiology Branch
SAIC-Frederick-Inc.
Rockville, MD USA
Jack L. Lesh er, Jr. MD, Professor
Section of Dermatology
Medical College of Georgia
Georgia Health Sciences University
Augusta, GA, USA
Stu art R. Lessi n , MD, Director of Dermatology
Fox Chase Cancer Center
Hen ry W. Li m , MD, Chairman and C.S. Livingood Chair
Henry Ford Hospital
Henry Ford Medical Center
New Center One
Detroit, MI, USA
Cyn th i a A. Loom i s, MD Ph D, Assistant Professor of Dermatology and Cell Biology
New York, NY, USA
Harvey Lu i , MD FRCPC, Professor and Chairman
Department of Dermatology and Skin Science
Joak i m Lu n deberg, Ph D, Professor of Molecular Biology
Royal Institute of Technology
Department of Gene Technology
AlbaNova University Center
Stockholm, Sweden
Su Lu o, MD, Dermatology Resident
Boston, MA, USA
Cath eri n e Maari , MD, Assistant Professor in Dermatology
St-Justine Hospital and CHUM
University of Montreal
Montreal, QC, Canada
Van dan a Madk an , MD, Clinical Research Fellow
Center for Clinical Studies
Houston, TX, USA
An th on y J. Man ci n i , MD, Professor of Pediatrics and Dermatology
Northwestern University Feinberg School of Medicine
Head, Division of Pediatric Dermatology
Chicago, IL, USA
Jam es G. Mark s, Jr. MD, Professor and Chair
Hershey, PA, USA
Am al i a Marti n ez-Mi r, Ph D, Research Scientist
Department of Medical Biochemistry and Molecular Biology
Faculty of Medicine
University of Seville
Seville, Spain
José M. Mascaró, Jr. MD, Associate Professor
Hospital Clinic and Barcelona University Medical School
Barcelona, Spain
W. Tren t Massen gal e, MD, Assistant Clinical Professor
Louisiana State University
Baton Rouge, LA, USA
Seth L. Matarasso, MD, Clinical Professor of Dermatology
University College School of Medicine
Ti m oth y H. McCal m on t, MD, Professor of Clinical Pathology and Dermatology
Co-Director, Dermatopathology Service
Departments of Pathology and Dermatology
R. Carol McCon n el l , MD, Private Practice
Greensboro, NC, USA
Th om as W. McGovern , MD, Private Practice
Fort Wayne Dermatology Consultants
Fort Wayne, IN, USA
Am y McMi ch ael , MD, Professor and Acting Chair
Steph an i e L. Meh l i s, MD, Clinical Instructor
Division of Dermatology University of Chicago
Pritzker School of Medicine
Skokie, IL, USA
Jem i m a E. Mel l eri o, BSc MD FRCP, Consultant Dermatologist
London, UK
Gregg M. Men ak er, MD, Clinical Assistant Professor of Dermatology,
University of Chicago Pritzker School of Medicine
Director, Dermatologic Surgery Unit
Northshore University Health System
Skokie, IL, USA
Natal i a Men doza, MD MS, Senior Clinical Researcher
Center for Clinical Studies
Houston, TX, USA;
Assistant Professor
Research Department
El Bosque University
Bogota, Colombia
Gopi n ath an K. Men on , Ph D, Fellow
California Academy of Sciences
Jam i L. Mi l l er, MD, Assistant Professor
Department of Internal Medicine
Vanderbilt University Medical Center
Nashville, TN, USA
Ch ri sti an R. Mi l l ett, MD, Chief Resident
Cooper University Hospital
Camden, NJ, US
Mari ya Mi teva, MD, Associate Scientist
Department of Dermatology and Cutaneous Surgery
University of Miami Miller School of Medicine
Miami, FL, USA
Vered Mol h o-Pessach , MD, Instructor
Hadassah-Hebrew University Medical Center
Jerusalem, Israel
Gary D. Mon h ei t, MD, Total Skin and Beauty Dermatology Center, P.C.
Private Practice
Associate Clinical Professor
Department of Ophthalmology
Birmingham, AL, USA
Dean Scott Morrel l , MD, Associate Professor
The University of North Carolina at Chapel Hill
Chapel Hill, NC, USA
L. Kati e Morri son , MD, Resident in Dermatology
University of Texas Health Sciences Center
MD Anderson Cancer Center
Houston, TX, USA
Sam u el L. Mosch el l a, MD FACP, Clinical Professor
Senior Consultant
Lahey Clinic Foundation
Burlington, MA, USA
Cel i a Moss, MB BS DM FRCP MRCPCH, Consultant Dermatologist
Birmingham Children’s Hospital
Birmingham, UK
Ch ri sten M. Mowad, MD, Associate Professor
Geisinger Medical Center
Danville, PA, USA
Sarah Nak i b, MD, Resident
Departments of Dermatology and Internal Medicine
University of Minnesota
Minneapolis, MN, USA
Rh oda S. Nari n s, MD, Director, Dermatology Surgery and Laser Center
Clinical Professor
Department of Dermatology New York University School of Medicine
New York University Medical Center
New York, NY, USA
Steven A. Nel son , MD, Instructor of Dermatology
Mayo School of Graduate Medical Education
Mayo Clinic
Scottsdale, AZ, USA
Lee T. Nesbi tt, Jr. MD, Henry Jolly Professor and Head of Dermatology
Louisiana State University Health Sciences Center
Fran k O. Nestl é, MD, Mary Dunhill Chair of Cutaneous Medicine and Immunotherapy
St. John’s Institute of Dermatology
King’s College London and Guy’s and St. Thomas’ Hospitals
London, UK
Pau l a E. North , MD Ph D, Professor and Chief of Pediatric Pathology
Medical College of Wisconsin
Milwaukee, WI, USA
Ju l i a R. Nu n l ey, MD FAAD FACP, Professor and Program Director
VCU School of Medicine
Medical College of Virginia Campus
Richmond, VA, USA
Su zan n e Ol bri ch t, MD, Associate Professor in Dermatology
Chair, Department of Dermatology
Lahey Clinic
Burlington, MA, USA
Seth J. Orl ow, MD Ph D, Chairman and Professor of Pediatric Dermatology
Cell Biology and Pediatrics
The Ronald O Perelman Department of Dermatology
New York, NY, USA
Jean -Pau l Orton n e, MD, Professor
Nice University
Nice, France
Edel A. O’Tool e, MB Ph D FRCP(UK) FRCPI, Professor of Molecular Dermatology
Centre for Cutaneous Research
Blizard Institute
Barts and the London School of Medicine and Dentistry
London, UK
Am y S. Pal l er, MD, Walter J Hamlin Professor and Chair of Dermatology
Professor of Pediatrics
School of Medicine
Northwestern University Feinberg
Attending Physician
Chicago, IL, USA
Al exan dru D.P. Papoi u , MD Ph D, Instructor
Medical Center Boulevard
Th i erry Passeron , MD Ph D, Department of Dermatology
INSERM
University Hospital of Nice
Nice, France
Jam es W. Patterson , MD, Professor of Pathology and Dermatology
Charlottesville, VA, USA
Davi d B. Ph ari s, MD PC, Private Practice
Atlanta, GA, USA
Warren W. Pi ette, MD, Chairman
John H Stroger Hospital of Cook County
Chicago, IL, USA
Bi an ca Mari a Pi racci n i , MD Ph D, Researcher in Dermatology
University of Bologna
Bologna, Italy
Mark R. Pi ttel k ow, MD, Consultant and Professor
Departments of Dermatology and Biochemistry and Molecular Biology
Mayo Clinic
Rochester, MN, USA
Gerd Pl ewi g m ed, Dr. h .c.m u l t. FRCP, Professor of Dermatology
Ludwig-Maximilian-University
Frauenlobstrasse
München, Germany
Pam el a A. Pobl ete-Gu ti érrez, MD Ph D, Senior Consultant in Dermatology
Maastricht University Medical Center
Maastricht, The Netherlands
Sh el don V. Pol l ack , MD FRCPC, Associate Professor of Medicine (Dermatology)
University of Toronto
Medical Director
Toronto Cosmetic Skin Surgery Centre, Inc.
Toronto, ON, Canada
Fredri k Pon tén , MD, Associate Professor of Pathology
Department of Genetics and Pathology
Uppsala University Hospital
Uppsala, Sweden
Fran k C. Powel l , FRCPI, Consultant Dermatologist
Regional Centre of Dermatology
Mater Misericordiae Hospital
Dublin, Ireland
Ju l i e Powel l , MD FRCPC ABD, Director
Department of Pediatrics
CHU Sainte-Justine,
Clinical Associate Professor of Dermatology/Pediatrics
University of Montreal
Montreal, QC, Canada
Mark R. Prau sn i tz, Ph D, Regents’ Professor of Chemical and Biomedical Engineering
Georgia Institute of Technology
Atlanta, GA, USA
Ch ri sta Pri n s, MD, Department of Dermatology
Geneva University Hospital
Geneva, Switzerland
Joh n Pu i , MD, Pinkus Dermatopathology Laboratory
Aurora Diagnostics
Garden City, MI, USA
Jen n i f er Qu i st, MD, Department of Dermatology and Venereology
Magdeburg, Germany
Sven Qu i st, MD MSc MPh arm , Department of Dermatology and Venereology
Magdeburg, Germany
Abrar A. Qu resh i , MD MPH, Vice-Chair, Department of Dermatology
Assistant Professor, Harvard Medical School
Co-Director, Center for Skin and Related Musculoskeletal Diseases
Associate Epidemiologist, Channing Laboratory
Director
Clinical Research Program
Brigham and Women’s Hospital
Boston, MA, USA
Harol d S. Rabi n ovi tz, MD, Voluntary Clinical Professor of Dermatology
Miller School of Medicine
University of Miami
Miami, FL, USA
Sí on a Ní Ragh al l ai gh , MB BAO BCh MRPI, Specialist Registrar in Dermatology
Mater Misericordiae University Hospital
Dublin, Ireland
Ben G. Rai m er, MD, Professor of Pediatrics
University of Texas Medical Branch
Galveston, TX, USA
Sh aron S. Rai m er, MD, Professor of Dermatology and Pediatrics
Chairman
Galveston, TX, USA
Lau ren Rai m er-Goodm an , MD, Dermatology Resident
Department of Pediatrics
Baylor College of Medicine
Houston, TX, USA
Marci a Ram os-e-Si l va, MD Ph D, Associate Professor and Chair
Sector of Dermatology – School of Medicine and University Hospital
Federal University of Rio de Janeiro
Rio de Janeiro, Brazil
Ron al d P. Rapi n i , MD, Professor and Chair
University of Texas Medical School and MD Anderson Cancer Center
Houston, TX, USA
Dési rée Ratn er, MD, Professor of Clinical Dermatology
Director of Dermatologic Surgery
Columbia University Medical Center
College of Physicians and Surgeons of Columbia University
New York, NY, USA
Mari a Cri sti n a Ri bei ro de Castro, MD MS, Dermatologist
Sector of Dermatology and Post Graduation Course
Federal University of Rio de Janeiro
Rio de Janeiro, Brazil
An n ette C. Rebol i , MD, Professor of Medicine
Vice Dean
Camden, NJ, USA
Al f redo Rebora, MD, Professor of Dermatology
Clinica Dermatologica
University of Genova
Genova, Italy
Vi j aya B. Reddy, MD MBA, Professor
Rush Medical College
Chicago, IL, USA
Norbert Rei der, MD, Professor of Dermatology
University of Innsbruck
Innsbruck, Austria
Am y Rei sen au er, MD, Hawaii Permanente Medical Group
Wailuku, Hawaii, USA
George T. Rei zn er, MD, Professor of Dermatology
University of Wisconsin School of Medicine and Health Sciences
Madison, WI, USA
Lu i s Requ en a, MD, Chairman and Professor of Dermatology
Fundación Jiménez Díaz
Universidad Autónoma
Madrid, Spain
Cel i a Requ en a, MD, Department of Dermatology
Instituto Valenciano de Oncología
Valencia, Spain
Jean Revu z, MD, Professor of Dermatology
Chairman of the Department of Dermatology
Service de Dermatologie
Hôpital Henri Mondor
University of Paris
Paris, France
Ph oebe Ri ch , MD, Adjunct Professor of Dermatology
Oregon Health and Science University
Portland, OR, USA
Gabri el e Ri ch ard, MD FACMG, Chief Medical Officer
GeneDx
Gaithersburg, MD;
Adjunct Associate Professor of Dermatology
Jefferson Medical College
Sh awn W. Ri ch ards, MD, Consultant Dermatologist
Skin and Cancer Foundation
Westmead, NSW, Australia
Arm i n Ri eger, MD, University Clinic for Dermatology
Medical University Vienna
Vienna, Austria
Darrel l S. Ri gel , MD, Clinical Professor of Dermatology
New York, NY, USA
Fran zi sk a Ri n gpf ei l , MD, Director
Ringpfeil Advanced Dermatology
Assistant Professor of Dermatology
Marti n Röck en , MD, Professor and Chairman
Tübingen, Germany
Ran a Rof agh a, MD, Assistant Clinical Professor
Kaiser Permanente
Irvine, CA, USA
Ni col e E. Rogers, MD, Private Practice
Old Metairie Dermatology
Metairie, LA, USA
Th om as E. Roh rer, MD, SkinCare Physicians
Clinical Associate Professor of Dermatology
Boston University School of Medicine
Boston, MA, USA
Marco Rom an el l i , MD Ph D, Assistant Professor
University of Pisa
Pisa, Italy
Paol o Rom an el l i , MD, Associate Professor
Department of Dermatology and Cutaneous Surgery
Miami, FL, USA
Fran co Ron gi ol etti , MD, Professor of Dermatology
Clinica Dermatologica
University of Genoa
Genoa, Italy
Den n i s R. Roop, Ph D, Professor
University of Colorado
Anschutz Medical Campus
Aurora, CO, USA
Adam M. Rotu n da, MD, Assistant Clinical Professor of Dermatology
David Geffen School of Medicine
University of California Los Angeles
Th om as M. Rü n ger, MD, Professor and Vice-Chair of Dermatology
Boston University School of Medicine
Boston, MA, USA
Nei l S. Sadi ck , MD FACP FAACS, Clinical Professor of Dermatology
Cornell University Medical College
New York, NY, USA
Nazan i n Saedi , MD, Laser and Cosmetics Fellow
SkinCare Physicians
Chestnut Hill, MA, USA
Fern an da H. Sak am oto, MD Ph D, Instructor in Dermatology
Wellman Center for Photomedicine
Massachusetts General Hospital,
Boston, MA, USA
Mi gu el San ch ez, MD, Associate Professor of Clinical Dermatology
New York, NY, USA
Jean -Hi l ai re Sau rat, MD, Professor and Chairman
Dermatoxicology Swiss Centre for Human Applied Toxicology
University Medical Center
Geneva, Switzerland
Steph an i e Saxton -Dan i el s, MD, Staff Dermatologist
San Antonio Uniformed Services Health
Education Consortium
Steph an i e McLei sh Sch aef er, MD, Staff Dermatologist
San Antonio Uniformed Services Health
Education Consortium
Ju l i e V. Sch af f er, MD, Associate Professor of Dermatology and Pediatrics
New York, NY, USA
Marti n Sch al l er, MD Ph D, Professor of Dermatology
Tübingen, Germany
Matth i as Sch m u th , MD, Professor and Chair
Innsbruck Medical University
Innsbruck, Austria
Th om as Sch warz, MD, Professor and Chairman
University Hospital Schleswig-Holstein
Kiel, Germany
Kath ryn Sch warzen berger, MD, Associate Professor of Medicine (Dermatology)
Residency Program Director and
Associate Chief
University of Vermont
College of Medicine
Burlington, VT, USA
Pri ya Sen , BSc(Hon s) MBBS MRCP(UK) Di pGU Medi ci n e(UK) FAMS, Consultant Dermatologist
National Skin Centre
Deputy Head
Department of STI Control
Singapore
Lai l a El Sh abrawi -Cael en , MD, Department of Dermatology and Venereology
Graz, Austria
Ayel et Sh an i -Adi r, MD, Pediatric Dermatologist
Haemek Medical Center
Afula, Israel
Lori E. Sh api ro, MD FRCPC, Staff Physician
Divisions of Dermatology and Clinical Pharmacology
Sunnybrook Health Sciences Centre
Assistant Professor
University of Toronto
Toronto, ON, Canada
Nei l H. Sh ear, MD FRCPC, Professor and Chief
University of Toronto Medical School
Toronto, ON, Canada
Kan ade Sh i n k ai , MD Ph D, Assistant Professor of Clinical Dermatology
Tetsu o Sh i oh ara, MD Ph D, Professor and Chairman
Kyorin University School of Medicine
Tokyo, Japan
Jef f K. Sh orn i ck , MD MHA, Private Practice
Salem, CT, USA
Dawn Si egel , MD, Assistant Professor
Department of Dermatology and Pediatrics
Medical College of Wisconsin
Children’s Hospital of Wisconsin
Milwaukee, WI, USA
Rodn ey D. Si n cl ai r, MMBS MD FACD, Professor of Dermatology
University of Melbourne
Mi ch ael L. Sm i th , MD, Division of Dermatology
Vanderbilt Medical Center
Nashville, TN, USA
Bru ce R. Sm ol l er, MD, Professor and Chair
Aubrey J. Hough, Jr. Endowed Chair in Pathology
Professor of Dermatology
University of Arkansas for Medical Sciences
Steph en N. Sn ow, MD, Professor
University of Wisconsin Madison
Madison, WI, USA
Jen n y O. Sobera, MD, Village Dermatology
Birmingham, AL, USA
Ri ch ard D. Son th ei m er, MD, Professor
University of Utah School of Medicine
H. Peter Soyer, MD FACD, Professor of Dermatology
Dermatology Research Centre
The University of Queensland
School of Medicine
Princess Alexandra Hospital
Brisbane, QLD, Australia
Leon ard C. Sperl i n g, MD, Professor of Dermatology andPathology
Chair
Uniformed Services University
Bethesda, MD, USA
El i Sprech er, MD Ph D, Chair and Professor
Department of Dermatology,
Tel Aviv Medical Center and Sackler Faculty of Medicine
Tel Aviv University
Tel Aviv, Israel
Karan Sra, MD FAAD, Dermatological Association of Texas
Private Practice
Webster, TX, USA
An gel i k a Stary, MD Ph D, University Professor
Medical Director
Outpatients’ Centre for Infectious Venerodermatological Diseases
Vienna, Austria
Georg Stary, Outpatients’ Centre for Infectious Venerodermatological Diseases
Vienna, Austria
Th om as Stask o, MD, Professor of Medicine
Vanderbilt University
Nashville, TN, USA
Matth i as Stei n h of f , MD, Department of Dermatology and Allergy
Skin Cancer Center Charite
Charité University Medicine
Berlin, Germany
Wol f ram Sterry, MD, Professor and Chairman
Charité University Medicine
Berlin, Germany
Cl oyce L. Stetson , MD, Associate Professor of Dermatology
Chairman
Texas Tech University HSC
Lubbock, TX, USA
Mary S. Ston e, MD, Professor of Dermatology and Pathology
University of Iowa Carver College of
Medicine
Iowa City, IA, USA
Dowl i n g B. Stou gh , MD, Clinical Assistant Professor of Dermatology
University of Arkansas Medical Sciences
Vi rgi n i a P. Sybert, MD, Staff Dermatologist
Group Health Cooperative and Clinical Professor
Division of Medical Genetics
University of Washington
School of Medicine
Seattle, WA, USA
Rol f -Mark u s Szei m i es, MD Ph D, Chairman
Klinikum Vest Academic Teaching Hospital
Recklinghausen, North Rhine-Westphalia, Germany
Su at Hoon Tan , MD Mm ed Di pRCPath (DMT) FAMS, Clinical Associate Professor
Yong Loo Lin School of Medicine
National University of Singapore
Senior Consultant Dermatologist
Singapore
Mark Tan g, MD, Senior Consultant Dermatologist
Head of the Eczema Clinic
Director of Research
Singapore
Mi ch ael D. Th arp, MD, The Clark W Finnerud, MD
Professor and Chair
Rush University Medical Center
Chicago, IL, USA
Di an e M. Th i bou tot, MD, Professor of Dermatology
The Pennsylvania State University College of Medicine
MS Hershey Medical Centre
Hershey, PA, USA
An n e-Mari e Th i el en , MD, Consultant Dermatologist
Dermatology Department
University of Geneva
Geneva, Switzerland
Carl o Fran cesco Tom asi n i , MD, Department of Dermatology
University of Turin
Turin, Italy
An ton el l a Tosti , MD, Professor of Clinical Dermatology
Miami, FL, USA
Ju i -Ch en Tsai , Ph D, Department of Clinical Pharmacy
College of Medicine
National Cheng Kung University
Tainan, Taiwan
Hen si n Tsao, MD Ph D, Associate Professor of Dermatology
Massachusetts General Hospital
Boston, MA, USA
Steph en K. Tyri n g, MD Ph D, Clinical Professor of Dermatology
University of Texas Health Science Center
Houston, TX, USA
Jou n i Ui tto, MD Ph D, Professor and Chair
Department of Dermatology and Cutaneous Biology
Thomas Jefferson University
Lau ren ce Val eyri e-Al l an ore, MD, Assistant
Hôpital Henri Mondor
University of Paris
Creteil, France
Peter C.M. van de Kerk h of , MD, Head
Radboud University Medical Centre
Nijmegen, The Netherlands
Travi s W. Van dergri f f , MD, Assistant Professor
University of Texas Southwestern Medical Center
Dallas, TX, USA
Mi ch ael Ven ess, MD MMed FRANZCR, Clinical Associate Professor
Senior Radiation Oncologist
Sydney University
Department of Radiation Oncology
Westmead Hospital
Westmead, NSW, Australia
Ru th An n Vl eu gel s, MD, Attending Physician
Brigham and Women’s Hospital
Boston, MA, USA
Th e l ate Jon ath an Vogel , MD, Senior Investigator
Dermatology Branch
Bethesda, MD, USA
Davi d H. Wal k er, MD, Professor and Chairman
Director
Center for Biodefense and Emerging Infectious Diseases
Galveston, TX, USA
Karen E. Warsch aw, MD, Associative Professor of Dermatology
Mayo Clinic Arizona
Scottsdale, AZ, USA
El k e Wei ssh aar, MD, Consultant Dermatologist
Department of Social Medicine Occupational and Environmental Dermatology
University Hospital of Heidelberg
Heidelberg, Germany
Robert A. Wei ss, MD, Associate Professor
Johns Hopkins University School of Medicine
Director
MD Laser Skin and Vein Institute
Hunt Valley, MD, USA
Vi ctori a P. Werth , MD, Professor of Dermatology and Medicine
University of Pennsylvania
Nai ssan O. Wesl ey, MD, Skincare and Laser Physicians of Beverly Hills
Cl i f ton R. Wh i te, Jr. MD, Professor of Dermatology and Pathology
Portland, OR, USA
Kevi n P. Wh i te, MD, Department of Dermatology
Portland, OR, USA
S. Mark Wi l k i n son , MD FRCP, Consultant Dermatologist
The General Infirmary
Leeds, UK
Rei n Wi l l em ze, MD, Professor and Chairman
Leiden University Medical Centre
Leiden, The Netherlands
Beau Wi l l i son , MD, Department of Dermatology
University of Texas Health Science Center
Houston, TX, USA
Harry L. Wi n f i el d, MD, Clinical Assistant Professor
Case Western Reserve School of Medicine
MetroHealth Medical Center
Cleveland, OH, USA
Fen el l a Woj n arowsk a, MD FRCP, Emeritus Professor of Dermatology
Churchill Hospital
Oxford, UK
Steph en E. Wol verton , MD, Theodore Arlook Professor of Clinical Dermatology
Indiana University School of Medicine
Indianapolis, IN, USA
Gary S. Wood, MD, Johnson Professor and Chairman
University of Wisconsin
Madison, WI, USA
Hon g Wu , MD Ph D, Director
Dermatopathology
El i sabeth M.T. Wu rm , MD, Dermatology Research Centre
The University of Queensland
School of Medicine
Princess Alexandra Hospital
Brisbane, QLD, Australia
Ki m B. Yan cey, MD, Professor and Chair
University of Texas Southwestern Medical Center
Dallas, TX, USA
Carol e Yee, BS, Dermatology Branch
National Institutes of Health
Bethesda, MD, USA
Gi l Yosi povi tch , MD, Professor
Department of Dermatology, Neurobiology and Anatomy, and Regenerative Medicine
Wake Forest University Health Sciences
Ch ri stoph er B. Zach ary, FRCP MD, Professor and Chair
Irvine, CA, USA
An drea L. Zaen gl ei n , MD, Associate Professor of Dermatology and Pediatrics
Hershey, PA, USA
Iri s Zal au dek , MD, Assistant Professor
Graz, Austria
Joh n J. Zon e, MD, Professor and Chairman
University of Utah
School of Medicine
Matth ew B. Zook , MD Ph D, Director
Melanoma Risk Assessment Program
Guia do Usuário
Volumes, seções e codificação por cores

A obra Dermatologia é dividida em dois volumes e tem 22 seções, que são codificadas por cores, como a seguir, para referência:
Volume Um
Seção 1 Visão geral da ciência básica
Seção 2 Prurido
Seção 3 Dermatoses papuloescamosas e eczematosas
Seção 4 Urticárias, eritemas e púrpuras
Seção 5 Doenças vesiculobolhosas
Seção 6 Doenças anex iais
Seção 7 Dermatologia reumatológica
Seção 8 Doenças metabólicas e sistêmicas
Seção 9 Genodermatoses
Seção 10 Distúrbios pigmentares
Seção 11 Pelos, unhas e membranas mucosas
Volume Dois
Seção 12 Infecções, infestações e mordidas/picadas
Seção 13 Distúrbios em função aos agentes físicos
Seção 14 Distúrbios das células de Langerhans e dos macrófagos
Seção 15 Atrofias e distúrbios dos tecidos conjuntivos dérmicos
Seção 16 Distúrbios de tecido adiposo subcutâneo
Seção 17 Distúrbios vasculares
Seção 18 Neoplasias cutâneas
Seção 19 Terapia clínica
Seção 20 Modalidades de tratamento físico
Seção 21 Cirurgia
Seção 22 Cirurgia cosmética
Capítulos de Ciência Básica

Os capítulos de ciência básica são destacados no canto superior de cada página com o seguinte símbolo de biologia cutânea:
Etapas terapêuticas
As etapas terapêuticas foram padronizadas para medição dos níveis de evidência.
Refer ências par a supor te com base em evidências:
(1) ensaios prospectivos controlados
(2) estudos retrospectivos ou grandes séries de casos
(3) pequenas séries de casos ou relatos de casos individuais
Material on-line (em inglês)

Todas as referências adicionais “ e” dos Capítulos 8 e 24 podem ser encontradas em www.ex pertconsult.com.
Dedicatória
Este livro é de dicado a nossos familiare s — e m particular a De nnis Coope r, MD, Andre w Schaffe r e Ire ne Carros, que
apoiaram nosso trabalho ne ste proje to e fize ram, involuntariame nte , parte da e quipe — e aos de mais compone nte s da
e quipe da Else vie r que pe rmitiram que tudo se concre tizasse .
Agradecimentos
Somos gratos aos autores por compartilharem suas ex periências e reunirem seus esforços para trazer material educacional atualizado aos leitores. Além disso, gostaríamos de agradecer à equipe de colaboradores
de Russell Gabbedy, que esteve presente noinício da primeira edição e que voltou a se juntar a nós na terceira edição; a equipe de Londres, liderada por Sven Pinczewski e, depois, por Rachael Harrison, com o
aux ílio de Emma Cole; e a equipe de Ox ford, liderada por Anne Collett, com Susan Stuart e Elaine Leek.
Pelo aux ílio durante este projeto, também gostaríamos de agradecer a: Kalman Watsky, MD, Louis A. Fragola, Jr., MD, Lisa Rao, Henry Votava, MD, PhD, Donald J. Baker, MD, Caterina Catricalà, MD, Misty
Godwin e Evan, Henry e Samuel Schaffer.
As figuras a seguir foram obtidas da Yale Residents’ Slide Collection:
0.6, 0.8, 6.11, 7.4B, 7.6, 8.5B, 8.7A, 8.8, 8.9A, 8.10, 8.11, 8.12, 8.16, 8.17A, 8.17C, 8.18A, 8.18B, 9.3A, 9.3B, 9.4D, 9.6A, 9.7, 9.13A, 10.1, 10.7, 11.7, 11.8B, 11.9, 11.10B, 11.10C, 11.11A, 11.13A, 11.13B, 11.13C,
11.15A, 11.15B, 11.15c, 11.16a, 11.17, 11.19a, 11.20a, 11.20b, 11.23a, 12.5, 12.8, 12.9, 12.12a, 12.14, 14.05a, 14.7, 14.9, 14.19, 16.3, 17.12d, 18.1a, 18.1c, 19.1b, 19.2a, 19.2b, 19.5, 20.1b, 20.1c, 20.1e, 20.8a, 20.8b,
20.2, 20.3, 20.9, 20.10a, 20.12a, 20.12b, 20.13, 21.1a, 21.1b, 21.1c, 21.2, 21.3, 21.4, 21.6b, 21.6d, 21.7, 21.10a, 21.10b, 21.11, 21.15a, 21.19a, 22.5a, 23.5c, 23.9a, 23.9b, 24.2d, 24.3b, 24.6a, 24.6b, 24.7a, 24.7b,
24.14b, 24.14c, 24.14d, 24.16a, 26.2, 26.10, 26.12b, 26.14, 27.3a, 27.3b, 27.3c, 27.3d, 27.10a, 29.7c, 30.2, 30.3a, 30.5a, 30.5b, 30.5c, 30.13, 30.16, 30.18, 31.2a, 31.2b, 31.3a, 31.10, 31.11, 32.2a, 32.4a, 32.4b, 32.4c,
32.8, 32.9a, 33.7, 34.2a, 34.3a, 34.3b, 34.6, 34.11a, 34.11b, 34.13, 34.14, 34.15b, 36.9, 37.7b, 37.8a, 37.8b, 37.12b, 38.2, 38.3, 38.4a, 38.5e, 38.6, 38.17b, 38.17c, 39.8, 39.9, 39.15b, 41.4a, 41.4b, 41.4d, 41.4e, 41.4f,
41.4g, 41.7b, 41.8b, 41.10, 41.11a, 41.12, 41.13, 41.15, 42.2a, 42.6b, 43.5, 43.7, 43.8, 44.5a, 44.5b, 44.8, 44.13b, 45.11b, 46.2a, 46.2b, 46.14c, 46.12, 47.7, 47.8b, 47.9a, 48.1, 48.4a, 49.3a, 49.5, 49.7, 50.5c, 50.8c,
50.8d, 50.9, 51.7a, 51.8a, 51.8b, 51.11a, 51.11b, 51.11c, 51.11d, 52.1e, 57.8a, 57.8b, 57.10c, 57.12b, 57.12c, 58.3a, 58.7b, 58.10, 58.12, 58.14a, 58.15, 58.16, 59.2b, 59.14, 59.15, 59.16, 60.4b, 61.3b, 61.5c, 61.7, 61.13,
61.15a, 61.16b, 61.17, 62.6a, 62.6b, 62.7, 62.9, 62.12, 62.13, 62.15, 63.2, 63.15c, 64.4, 64.17d, 64.20, 64.23, 66.16, 66.17, 66.19a, 66.19d, 66.19e, 66.19f, 66.20, 66.21, 66.22, 66.23a, 66.24, 66.29, 66.30, 66.31a,
67.03, 67.5b, 67.9, 67.20b, 69.9d, 69.16, 69.22, 70.5, 70.6, 73.13a, 73.15a, 74.6a, 74.6b, 74.9, 74.15, 74.19, 74.23, 74.29a, 74.30, 75.14, 75.15, 75.17b, 75.18, 75.19, 75.20, 75.22b, 75.22c, 75.24a, 75.24b, 75.25, 76.5,
76.6, 77.4, 77.5b, 77.6d, 77.7, 77.8, 77.9, 77.12a, 77.12c, 77.12d, 77.12e, 77.12f, 77.15a, 77.15c, 77.20f, 77.24a, 77.33a, 77.33b, 77.33d, 77.33e, 80.6a, 80.8c, 80.15c, 80.15e, 81.10a, 82.7a, 82.7c, 82.7d, 82.7e, 82.8a,
82.8b, 82.8c, 82.9a, 82.9c, 82.13, 82.21a, 82.21c, 83.4b, 84.3a, 84.3d, 84.5, 84.12, 84.15a, 85.4, 85.16, 87.3a, 87.3c, 87.23b, 87.23e, 88.8b, 88.15, 90.6, 91.1a, 91.1c, 91.1e, 91.7, 91.15, 91.18, 92.2, 92.3, 92.11, 93.2a,
93.2e, 93.3c, 93.4, 93.8a, 93.8b, 93.9, 93.16a, 94.1, 94.3b, 96.4a, 96.4b, 96.6, 96.8, 97.5a, 97.5b, 97.6, 98.2b, 98.12, 99.5c, 100.13, 103.5b, 103.9, 103.10c, 103.11c, 104.3a, 104.12a, 104.18b, 105.4, 105.6a, 105.7,
105.8, 105.13, 105.17, 106.11, 106.13, 108.4a, 108.4b, 108.5, 108.9b, 108.14b, 109.2b, 109.7a, 109.7e, 110.2, 110.7, 110.13b, 110.16b, 110.26, 111.1, 111.3a, 111.3b, 111.5, 111.11, 111.14, 111.17a, 111.20a, 111.23a, 111.25,
111.29, 111.33, 111.35, 111.36, 111.39b, 112.1, 112.6, 112.8, 112.9, 112.25b, 112.28a, 113.9, 114.10, 114.17b, 115.18a, 116.1, 116.22, 116.24, 116.26, 117.2, 117.8, 118.6a, 118.6b, 118.8, 121.1, 122.3c, 121.4a, 121.7, 122.3b
125.8, 127.5, 128.2, 128.6, 128.12b, 130.5, 134.6, 158.1
As figuras a seguir foram obtidas da NYU Slide Collection:
9.2b, 9.6b, 10.5, 10.6a, 10.6b, 10.8, 11.10a, 11.19b, 13.2b, 16.7, 18.13, 24.2b, 25.6, 29.7b, 29.7d, 30.6a, 30.6b, 38.9, 44.4, 44.9a, 57.9a, 57.9b, 64.19a, 67.2, 67.4a, 67.4b, 69.13b, 69.21, 70.12, 72.4, 74.13c, 74.17,
74.24a, 76.7a, 76.7b, 81.9a, 81.9b, 82.9b, 82.11, 84.3b, 84.3c, 84.15c, 87.2, 87.3b, 87.23d, 93.14a, 93.14b, 98.11, 101.16b, 105.19b, 116.2, 116.11, 116.16, 116.19, 116.34, 130.6
As figuras a seguir foram obtidas da USC Residents’ Slide Collection:
6.6b, 44.15, 46.8, 62.5c, 62.6c, 74.28, 75.7, 77.22a, 77.22b, 77.23a, 77.27a, 77.27b, 77.29a, 77.29b, 84.3b, 84.3c, 99.5a, 101.9b, 104.9, 111.28a, 114.8, 130.1
As figuras a seguir foram obtidas da SUNY Stony Br ook Residents’ Slide Collection:
66.19C
Volume Um
E S BO ÇO
Capítulo 21: Eritema Multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóx ica
Capítulo 53: Doença do Enx erto versus Hospedeiro
Capítulo 69: Biologia dos Pelos e das Unhas
Capítulo 70: Alopecias
Capítulo 71: Hipertricose e Hirsutismo
Capítulo 72: Distúrbios Ungueais
Capítulo 73: Doença Oral
Capítulo 74: Doença Anogenital (Não Venérea)
SEÇÃO UM
Visão Geral da Ciência Básica
E S BO ÇO
0
Princípios Básicos da Dermatologia

Whitney A. High, Carlo Francesco Tomasini, Giuseppe Argenziano e Iris Zalaudek
S UM Á RIO DO CA P ÍTUL O
Conclusão

A pele representa o maior órgão do corpo humano. O adulto em média tem 1,75 m2 (18,5 ft2) de pele, que contém uma variedade de complex as estruturas anex iais, incluindo o cabelo, as unhas, as glândulas e as
estruturas sensoriais especializadas, todos com a função de proteção da homeostase e transmissão de sensações. A dermatologia é o campo da medicina que lida com o estudo macroscópico da pele, mucosa
adjacente (oral e genital) e anex os cutâneos, enquanto trata de dermatopatologia com o estudo microscópico das mesmas estruturas. Os dois campos estão intimamente ligados, uma vez que são complementares
e requisito um para o outro.
Vários estudos têm mostrado que um dermatologista é o diagnosticador mais eficaz em matéria de doença da pele1,2. Essa maior perspicácia reflete ex periência em reconhecer os padrões de distribuição e
configurações, bem como variações sutis na morfologia e cores, além de apreciar características histopatológicas associadas. Este capítulo não só servirá como uma introdução aos esquemas de classificação,
terminologia descritiva e ferramentas de diagnóstico utilizadas em dermatologia, mas também irá destacar meios adicionais para o estudo da pele, incluindo dermoscopia (dermatoscopia) e dermatopatologia, com
correlação clinicopatológica entre os achados macroscópicos e microscópicos.
Premissas Etiológicas
Todos os alunos de dermatologia, se iniciantes ou pesquisadores, ex igem um quadro conceitual básico sobre o qual organiza milhares de doenças de pele. Uma disposição útil é aquela que é análoga à de uma
árvore, com tronco, ramos principais, ramos menores, galhos e, finalmente, folhas (Fig. 0.1). Em vez de memorizar milhares de folhas, um movimento, lógico progressivo ao longo dos membros, irá permitir um
diagnóstico diferencial mais completo e sofisticado.
FIGURA 0.1 Esquema de classificação para distúrbios dermatológicos.
Este esquema é análogo à estrutura de uma árvore, com múltiplos pontos de ramificação de terminação nas folhas.
Inflamatório versus neoplásico

Um “ ponto de ramificação” precoce e maior para a classificação de doenças de pele é decidir se simplesmente uma condição da pele é “ neoplásico” (benignos ou malignos) ou “ inflamatório” (ou infecciosas ou
não infecciosas; Figura 0.1). No entanto, um médico ex periente sabe que se devem considerar possíveis diagnósticos em vários membros antes de estreitar o diagnóstico diferencial, porque ambas as
sobreposições e mimetismo podem ocorrer. Por ex emplo, a micose fungoide, a forma mais comum de linfoma cutâneo de células T, é um distúrbio linfoproliferativo clonal (uma “ neoplasia” ), mas seu quadro clínico
se assemelha a um distúrbio inflamatório (Fig. 0.2), especialmente em seus estágios iniciais. Por outro lado, a sarcoidose é uma condição inflamatória, mas pode apresentar-se como uma placa infiltrada isolada que
é capaz de mimetizar uma neoplasia (Fig. 0.3).
FIGURA 0.2 Micose fungoide, a forma mais comum de linfoma cutâneo de células T.
Micose fungoide representa uma proliferação neoplásica de linfócitos monoclonais, mas apresenta-se clinicamente de forma semelhante à de condições inflamatórias.
FIGURA 0.3 Sarcoidose.

É uma doença inflamatória de etiologia incerta, mais prevalente em afro-americanos do sul dos Estados Unidos, mas pode se apresentar como um papulonódulo ou placa
infiltrada, imitando um distúrbio neoplásico.
Morfologia
Para um engenheiro ou cientista material, o termo morfologia refere-se à estrutura e ao aparecimento de um material sem ter em conta a função. Em dermatologia, esse termo é usado analogamente para se referir à
aparência geral de uma lesão ou lesões da pele, independentemente da etiologia ou fisiopatologia subjacente. Por ex emplo, uma pequena bolha cutânea é conhecida como uma “ vesícula” , independentemente se é
devido a um processo infeccioso, como o herpes-zoster, ou um processo autoimune, tal como penfigoide bolhoso (Fig. 0.4). Portanto, o uso adequado de termos morfológicos estabelece um quadro estrutural para o
agrupamento de doenças da pele com base na sua aparência macroscópica.
FIGURA 0.4 Herpes-zoster (A), uma doença infecciosa, e penfigoide bolhoso (B), uma doença autoimune.
Enquanto díspares em etiologia, tanto podem resultar em uma morfologia similar — ou seja, vesículas cutâneas e bolhas.
Em essência, os termos morfológicos se tornam uma “ língua nativa” com a qual os dermatologistas e outros profissionais de saúde comunicam- se uns com os outros para descrever lesões de pele. Como tal,
eles são elementos-chave de um léx ico. Sem o conhecimento básico de trabalho da morfologia, é impossível descrever observações cutâneas de uma maneira consistente. Portanto, um dos passos iniciais em
estudar dermatologia é aprender as definições morfológicas básicas inerentes à especialidade.
Ex istem dois termos morfológicos principais (Tab. 0.1) — que se referem à aparência de lesões da pele mais característica, representativa ou original (tal como uma “ pápula” ) — e termos morfológicos
secundários (Tab. 0.2), que podem aumentar ou mesmo suplantar os primeiros. Termos morfológicos secundários refletem muitas vezes os efeitos de fatores ex ógenos ou alterações temporais (p. ex ., “ escamas” ou
“ crostas” ) que se desenvolvem durante o curso de uma doença de pele.
Tabela 0.1
Lesões pr imár ias – ter mos mor fológicos.
Fotos Cortesia: Jean L Bolognia, MD; Louis A Fragola, Jr, MD; Joyce Rico, MD; Julie V Schaffer, MD; Kalman Watsky, MD.
Tabela 0.2
Car acter ísticas secundár ias – ter mos mor fológicos.
Fotos Cortesia: Louis A Fragola, Jr, MD e Jeffrey C Callen, MD.
Alterações secundárias devem ser consideradas ao realizar, ou ex aminar histologicamente, uma biopsia da lesão de pele. Um clínico perspicaz geralmente tenta fazer biopsia em uma lesão bem desenvolvida,
mas recente, que demonstra a patologia primária prevista, livre de alterações secundárias tais como erosões, úlceras e cicatrizes. Isto permite ao dermatopatologista avaliar as características histológicas das
lesões em seu estado original, sem alterações potencialmente confusas.
Palpação e apreciação das mudanças texturais

Qualquer discussão sobre morfologia deve incluir mudança tex tural, e a palpação de uma lesão muitas vezes fornece importantes pistas de diagnóstico. Em dermatologia, palpação pode ser útil em diversas
maneiras. Em primeiro lugar, ajuda a fazer uma distinção entre as morfologias primárias (Tab. 0.1). Por ex emplo, a diferença fundamental entre máculas e manchas, ao contrário de pápulas e placas, é que a primeira
é alinhada com a pele circundante e não pode ser apreciado por palpação. Por outro lado, esta última, por definição, tem de ser palpável (Tab. 0.3). Em segundo lugar, a palpação pode aumentar o ex ame e
apreciação de um processo de doença para a qual as mudanças visuais estão ausentes, são inex pressivas ou inespecíficas. Por ex emplo, na morfeia, uma doença do tecido conjuntivo autoimune que conduz ao
colágeno esclerótico dentro da derme, a pele fica endurecida (muito firme), ao passo que apenas hiperpigmentação inespecífica pode ser evidente com a inspeção visual. O mesmo é válido para outros processos de
doenças fibróticas, tais como fibrose sistêmica nefrogênica e esclerodermia. Por último, a púrpura é muitas vezes classificada como palpável ou não palpável, e essa divisão implica diferentes etiologias
subjacentes (p. ex ., a vasculite de pequenos vasos alinha-se mais com púrpura palpável do que com púrpura macular).
Tabela 0.3
Utilização de palpação na definição das lesões cutâneas.
Cor
A cor das lesões da pele pode dar pistas importantes sobre a natureza do processo de doença. Às vezes a percepção da cor pode ser alterada pela palpação (ver anteriormente). Por ex emplo, ao passo que muitos
processos dermatológicos aparecem na cor vermelho-púrpura, é importante determinar se este é um eritema branqueável (i. e., desaparece com pressão) — o que sugere que a cor é devida à vasodilatação — ou
devido ao ex travasamento das células vermelhas do sangue para o tecido (púrpura), que não branqueia. Além disso, não é incomum para fontes ex ógenas de pigmento, tal como medicamentos tópicos, drogas orais
e ingestão de outros produtos, estarem implicados na produção de descoloração da pele. A Tabela 0.4 lista as cores mais frequentemente observadas em lesões de pele e ex emplos de distúrbios associados.
Tabela 0.4
Cor como pista par a diagnóstico clínico.
AK, quer atose actínica; CID, coagulação intr avascular disseminada; OCA1A, albinismo oculocutâneo tipo 1A.
Variação da cor da pele na população humana
Muitos descritores raciais e étnicos são usados na linguagem comum, incluindo africano, afro-americano, asiático, do Oriente Médio, norte- europeu, sul-europeu, nativo americano, das Ilhas do Pacífico e latino-
americano, para descrever indivíduos com as mesmas características cutâneas bem como herança. No entanto, mesmo dentro de grupos raciais e étnicos ex istem graduações com relação à pigmentação da pele.
Por vezes, o termo “ cor da pele” é utilizada para descrever todos os tons de pele mais escuros do que os de pele branca (caucasiana)3. Entretanto, este abrange mais do que a cor da pele e a sua resposta à
irradiação ultravioleta, tal como é avaliada pela Escala Fitzpatrick (fototipos de pele I-VI; Tab. 0.5). Refere-se também a outras características comuns, tais como cor e tex tura do cabelo e uma tendência para certos
padrões de reação na pele como uma resposta a uma agressão. A prática da dermatologia requer uma sólida compreensão das diferenças em características clínicas (p. ex ., tons de vermelho) entre indivíduos com
diferentes níveis de pigmentação da pele.
Tabela 0.5
Escala Fitzpatr ick de fotótipos de pele.
As variações na cor da pele se devem a diferenças na quantidade e distribuição de melanina dentro dos melanócitos e queratinócitos epidérmicos 4, em vez do número de melanócitos (Cap. 65). Além disso, a
proporção de eumelanina (castanho-escuro) para feomelanina (amarelo- avermelhado) influencia a sua cor, com feomelanina sendo o pigmento predominante naqueles com sardas e cabelo vermelho. A ex posição à
radiação ultravioleta também impacta significativamente a produção de melanina (bronzeamento).
A pigmentação da pele influencia claramente a prevalência de certos achados cutâneos e transtornos. Por ex emplo, indivíduos com pele pigmentada são mais propensos a desenvolver estrias múltiplas de
melanoníquia longitudinal (Cap. 71)5,6, pigmentação da mucosa oral 7, hiperpigmentação pós-inflamatória persistente (Cap. 67) e linhas óbvias de demarcação pigmentares 8 (linhas Futcher ou linhas de Voigt,
Figura 67.10). É uma questão de debate se hipopigmentação pós-inflamatória9 é mais comum ou apenas mais clinicamente aparente. Além disso, lúpus eritematoso discoide e queloides são vistos com mais
frequência em pacientes com pele pigmentadas e ascendência africana, mas a relação desses transtornos à função de melanócitos não é clara.
Também pode haver diferenças nas propriedades fisiológicas da pele. Por ex emplo, o estrato córneo da pele negra frequentemente retém mais camadas e é mais compacto e coesivo do que o da pele branca.
Além disso, a pele mais escura produz menos vitamina D3 em resposta a quantidades equivalentes de luz solar, e esta é postulada como tendo sido uma força motriz na evolução da pele pálida como os primeiros
humanos migraram longe do equador10.
Talvez o ponto mais importante a lembrar seja que o eritema (vermelhidão) pode ser difícil de avaliar em peles pigmentadas. Eritema é causado por vasodilatação e/ou aumento do flux o sanguíneo na derme, e se
a epiderme é profundamente pigmentada, os matizes vermelhos de ox i-hemoglobina são frequentemente menos óbvios. Por essa razão, as doenças que são classicamente descritas como eritematosas (dermatite,
por ex emplo) ou violáceas (p. ex ., líquen plano) podem se apresentar mais sutilmente em tipos de peles mais escura (Fig. 0.5)11. Os procedimentos de diagnóstico que dependem do desenvolvimento de eritema, tal
como teste de sensibilidade para a avaliação da dermatite de contato alérgica, pode ser mais difícil de interpretar em pele escura. Por último, cianose (tons de azul indicativos de má ox igenação e um sinal clínico
crítico) é também mais difícil de apreciar quando a pele é muito pigmentada.
FIGURA 0.5 Líquen plano se apresenta de forma diferente em pele pigmentada escura (A) versus pele levemente pigmentado (B).
A tonalidade violácea visto em B é mais moderada em A e estas lesões aparecem na cor marrom-preta. Estrias de Wickham (padrão branco rendado) são mais facilmente
vistas em B.
Configuração e Distribuição
Depois de analisar cuidadosamente a morfologia e a cor de lesões de pele, o dermatologista deve analisar duas propriedades intimamente relacionadas — configuração e distribuição —, a fim de aprimorar no
diagnóstico correto. Por ex emplo, vesículas pruriginosas e frágeis em cotovelos e joelhos ocasionaria consideração de dermatite herpetiforme, enquanto grupos de vesículas em uma base eritematosa confinados a
um único dermátomo ordenaria consideração do herpes-zoster (Fig. 0.6) ou herpes simples zosteriforme.
FIGURA 0.6 O padrão dermátomo de herpes- zoster.
Observe a demarcação da linha média.
Configuração
A avaliação da configuração ou arranjo das lesões de pele podem fornecer pistas importantes sobre o seu diagnóstico. Amostras incluem anular (p. ex ., tinea corporis, o granuloma anular; Cap. 19), serpiginosas
(p. ex ., larva migrans cutânea), agrupadas (p. ex ., piloleiomyoma, herpetiforme vesículas), reticuladas (eritema ab igne) e retiformes (p. ex ., púrpura fulminante, púrpura devido à calcifilax ia [Fig. 0.7]; Cap. 22). O
último padrão reflete a oclusão da vasculatura cutânea12.
FIGURA 0.7 Púrpura retiforme e necrose cutânea secundária à calcifilax ia.

Observe a forma irregular da púrpura. Cortesia: Amanda Tauscher, MD.
É também importante notar se as lesões cutâneas estão em matriz linear. As lesões podem seguir as linhas de Blaschko, que refletem padrões de desenvolvimento embrionário (Fig. 62.1)13, ou podem ser
limitadas a um dermátomo, que representa uma área de pele cuja inervação é a partir de um único nervo espinhal (Fig. 80.14). Independentemente do fato das lesões serem ao longo das linhas de Blaschko (p. ex .,
nevos epidérmicos) ou num padrão de dermátomo (herpes-zoster, por ex emplo [Fig. 0.6]), isso não é muitas vezes uma característica de demarcação da linha média. Além desses dois padrões, um arranjo linear
pode ser resultado de um fenômeno de Koebner induzido por trauma (uma resposta isomórfica), como no vitiligo, líquen plano (Fig. 0.8) e psoríase14,15, ou seja, devido a trauma induzido por autoinoculação, como
em verrugas vulgares ou planas. Por último, lesões lineares são frequentemente vistas em dermatite de contato alérgica aguda devido a plantas (p. ex ., hera venenosa), refletindo a escovação dos ramos e folhas
contra a pele.
FIGURA 0.8 Koebnerização (resposta isomórfica) do líquen plano secundário ao trauma.

Como resultado, as lesões têm uma configuração linear.
Na ocasião, as lesões têm uma forma incomum e até mesmo não natural que corresponde a uma agressão ex terna (ex ógena), como dermatite de contato alérgica ou irritante (Fig. 0.9), uma lesão acidental ou
proposital (Cap. 90)16 ou mesmo práticas medicinais ritualísticas (p. ex ., “ escavação” ou “ cunhagem” ; Cap. 133).
FIGURA 0.9 Dermatite de contato alérgico à tatuagem temporária à base de para-fenilenodiamina (hena preta).
A forma da lesão sugere claramente uma agressão ex ógena/etiologia. Cortesia: Colby Evans, MD.
Distribuição
Recuar e observar o padrão de distribuição anatômica das lesões da pele também pode ser muito útil. Por ex emplo, as placas de psoríase muitas vezes favorecem superfícies extensoras (p. ex ., cotovelos e
joelhos), enquanto placas liquenificadas de dermatite atópica favorecem flexuras em crianças mais velhas e em adultos (p. ex ., fossas antecubital e poplítea). No entanto, para complicar mais um pouco, ex iste uma
forma “ inversa” da psoríase, em que as lesões estão presentes nas dobras principais do corpo, ou seja, nas zonas flex urais (Cap. 8). Linhas de clivagem de Langer referem-se a linhas de tensão naturais da pele
que muitas vezes são usadas para guiar a orientação da ex cisão cirúrgica (Fig. 142.7). O longo eix o das lesões ovais de pitiríase rósea17 e eritema discrômico persistente segue estas linhas de clivagem e este
padrão é mais evidente no tronco posterior.
Um padrão de distribuição seborreico inclui a cabeça e pescoço, bem como a parte superior do tronco, e isto reflete áreas ricas em glândulas sebáceas; dermatite seborreica, acne vulgar e pitiríase versicolor são
dermatoses que favorecem estes locais. O termo fotodistribuição descreve lesões que se acentuam em áreas ex postas à radiação ultravioleta, e fotodermatoses incluem erupção polimórfica à luz, reações
medicamentosas fototóx icas (p. ex ., a dox iciclina) e lúpus eritematoso cutâneo subagudo. É de notar que, por vezes, uma desordem irá ex ibir uma combinação de padrões de distribuição — por ex emplo, na
dermatomiosite, as lesões podem ser tanto fotodistribuídas e envolverem superfícies ex tensoras (p. ex ., os cotovelos, os joelhos). A Tabela 0.6 lista diagnósticos comuns que ocorrem em diferentes locais
anatômicos.
Tabela 0.6
Diagnósticos comuns par a pápulas, placas e nódulos pequenos que ocor r em em deter minados locais anatômicos.
Além de diferenças na cor de lesões inflamatórias, indivíduos com pele pigmentada também têm uma maior frequência de doenças cutâneas diversas (ver seção sobre cor) e certos tipos de padrões de reação e
distribuição18. Amostras desses padrões de reação incluem eczema papular e uma acentuação folicular da dermatite atópica e pitiríase versicolor, bem como uma configuração anular da dermatite seborreica e sífilis
secundária facial. Um ex emplo de um padrão de distribuição favorável é pitiríase rósea inversa em que as lesões ocorrem principalmente nas ax ilas e virilhas, em vez de sobre o tronco. Embora uma ex plicação
sólida para estes fenômenos não esteja disponível atualmente, ainda é importante estar ciente de sua ocorrência18.
Curso Temporal
Essencial para qualquer histórico clínico, incluindo o de distúrbios cutâneos, é o curso temporal. O paciente deve ser consultado quanto à duração e à mudança relativa na intensidade ou distribuição da dermatose
ao longo do tempo. Por ex emplo, ex istem algumas que têm uma progressão cefalocaudal ao longo do tempo, tal como o sarampo e a pitiríase rubra pilar. É claro, a evolução no tempo é mais prolongada no último
quando comparado com o primeiro.
No entanto, o dermatologista está em vantagem, porque a pele é muito acessível e as informações fornecidas pelo doente podem ser facilmente comparadas com o que é visto no ex ame físico. Com a
ex periência, o profissional pode geralmente determinar pela observação se as lesões cutâneas são agudas, subagudas ou crônicas. Ex emplos de sinais úteis incluem escala (não ser confundido com crostas), o
que muitas vezes reflete paraqueratose que necessita de duas semanas para se desenvolver, e bolhas tensas intactas, que são raramente de mais de uma semana de idade. Liquenificação, isto é, espessamento da
pele, com acentuação das marcações normais da pele, leva semanas ou meses para desenvolver-se. Portanto, se a liquenificação estiver presente, a lesão não apareceu de forma aguda, apesar do que o paciente
possa acreditar.
De outro modo, em um paciente geralmente saudável há diversas doenças cujas manifestações cutâneas são muitas vezes de natureza aguda (Tab. 0.7). Isto não é para indicar que essas doenças requerem
necessariamente tratamento imediato ou emergente, mas sim que elas abruptamente apresentam para o dermatologista e distinguem-se, particularmente de neoplasias ou dermatoses crônicas, por sua acuidade
temporal.
Tabela 0.7
Er upções cutâneas agudas em indivíduos saudáveis.
*Pode ter ardência em vez de prurido com vasculite urticária e lesões podem durar mais de 24 horas.
Finalmente, apesar de emergências serem incomuns em dermatologia, ex istem algumas doenças, particularmente aquelas que apresentam uma erupção cutânea e febre, que são verdadeiras emergências e
devem ser prontamente reconhecidas e tratadas adequadamente. Ex emplos incluem síndrome de Stevens–Johnson, necrólise epidérmica tóx ica, doença de Kawasaki, meningococcemia (incluindo púrpura
fulminante), febre maculosa, fasceíte necrosante e endocardite com manifestações cutâneas. Uma abordagem para emergências dermatológicas críticas que se apresentam com febre e ex antema é descrito na
Figura 0.10.
FIGURA 0.10 Abordagem ao paciente com febre aguda e rash.
AGEP, pustulose ex antemática aguda generalizada; DRESS, reação a drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (também referida como síndrome de hipersensibilidade
induzida por fármacos/drogas [DIHS]); HHV, vírus do herpes humano; HIV, vírus da imunodeficiência humana; SJS, síndrome de Stevens–Johnson; SLE, lúpus eritematoso
sistêmico; SSSS, síndrome da pele escaldada estafilocócica; TEN, necrólise epidérmica tóx ica.
As próx imas duas seções deste capítulo introdutório focam nos princípios básicos de dermatopatologia e dermatoscopia, respectivamente, e é importante lembrar que todas as técnicas de diagnóstico (ex ame
clínico sem aux ílio, ex ame histológico, ex ame dermatoscópico) aqui discutidas são complementares. Em outras palavras, as forças sinérgica e clinicopatológica de correlação são obtidas quando essas técnicas
são utilizadas em combinação. Como corolário, usar qualquer uma das técnicas com ex clusão de outras pode ser enganoso e resultar potencialmente em erros de diagnóstico.
Com os elementos introdutórios da dermatologia clínica em mente, voltamos para próx ima dermatopatologia, o ex ame microscópico e avaliação de pele normal e doente. Vale ressaltar que poucas outras
especialidades médicas colocam tanta ênfase nas características clínicas quanto nas características histológicas de doenças dentro do seu âmbito19. Essa união natural entre dermatologia e dermatopatologia
ex iste porque os domínios são essenciais para o outro, e, em termos práticos, ambos dependem fortemente dos poderes de observação e de classificação.
Com a ex periência, os médicos podem visualizar os mais prováveis achados histológicos associados enquanto ex aminam uma lesão cutânea ou erupção — por ex emplo, hiperqueratose e/ou paraqueratose
quando ex iste escala, ou hemorragia dérmica quando há petéquias. Como resultado, um diagnóstico diferencial mais sofisticado acompanha o espécime de biopsia. Uma vez que as características histopatológicas
estão delineadas, o dermatologista ex ecuta uma correlação clinicopatológica a fim de chegar ao diagnóstico mais provável.
Biopsia da Pele
Em nenhum outro campo da medicina é tão facilmente acessível o tecido para ex ame histológico. Como resultado, a biopsia da pele tornou-se um componente integral de diagnósticos dermatológicos. Biopsias da
pele são realizadas por uma série de razões, incluindo:
• Incerteza sobre o diagnóstico clínico.
• Investigar uma má resposta à terapia.
• Ex cluir ou investigar a evolução de uma condição para outra.
• Investigar sintomas, na ausência de doença clinicamente reconhecível.
Independentemente da razão para a realização de uma biopsia da pele, é importante perceber que o método de obtenção de tecido adequado envolve mais do que a mera remoção mecânica de um espécime. Ele
é um processo de várias etapas, ex ecutadas com precisão premeditada e cuidados com o fim de obter a máx ima quantidade de informação útil 20,21. Armadilhas que podem limitar o valor do diagnóstico de biopsia
de pele são muitas e incluem a seleção de local inadequado, técnica de biopsia ou tratamento de tecidos. Independentemente da limitação específica, o resultado final pode ser o mesmo — a falta de um
diagnóstico, um diagnóstico impreciso ou uma desconex ão clinicopatológica.
Escolha do local
Em geral, o primeiro passo na realização da biopsia é a identificação de uma lesão primária não adulterada (ver anteriormente). Lesões com alterações secundárias, tais como as resultantes de lesões traumáticas
ou fricção (p. ex ., liquenificação, escoriações) ou processos (p. ex ., formação de crostas sobrepostas devido à impetiginização), são geralmente evitadas (a não ser que o objetivo da biopsia seja provar a sua
presença), uma vez que estas podem alterar ou obscurecer a patologia primária.
A lesão bem desenvolvida, porém recente, é normalmente escolhida para a biopsia com base no pressuposto de que vai ex por a histopatologia mais característica e, portanto, diagnóstica. A preocupação com
lesões consideradas demasiado recentes ou velhas demais é que elas podem demonstrar características histopatológicas inespecíficas. Como seria de esperar, há ex ceções a esse princípio geral, tais como a
necessidade de biopsia de lesões iniciais de vasculite de pequenos vasos (leucocitoclástica; <24 horas de ex istência), especialmente ao realizar imunofluorescência direta.
Outra regra comumente aceita é a de que uma amostra de biopsia seja geralmente obtida a partir do elemento central de uma lesão primária. Mais uma vez, ex istem ex ceções (Fig. 0.11), em especial no caso das
úlceras e quando as alterações histopatológicas são sutis, mesmo se comparadas com a pele não envolvida. Um ex emplo do último é o atrofoderma, onde uma fina fatia da biopsia que se inicia na pele envolvida e
termina na pele que parece normal e inclui a borda é recomendada (Cap. 99). No caso das úlceras, as alterações secundárias sob o leito da ferida, incluindo vasculite inespecífica, podem ser mal interpretadas,
ocasionando erros de diagnóstico. Por essa razão, a cunha deve incluir biopsia da úlcera, da sua borda e da pele inflamada circundante. Por fim, a seleção adequada do local da biopsia pode também ser
influenciada pelo conhecimento da patologia e fisiopatologia dos diagnósticos mais prováveis.
FIGURA 0.11 Locais preferenciais para a obtenção de amostras de biopsia em distúrbios bolhosos autoimune.
Se a pápula edematosa ou vesícula é suficientemente pequena, ela pode ser removida na sua totalidade por histologia de rotina. Caso contrário, uma amostra de biopsia que
inclua a borda inflamatória, bem como a ex tremidade de uma vesícula ou bolha fresca é apropriada. No penfigoide bolhoso (BP) e pênfigo vulgar uma biopsia perilesional é
feita por imunofluorescência direta (DIF), enquanto na dermatite herpetiforme (DH) a pele normal nas prox imidades é preferencial para DIF.
Técnicas de Biopsia
Ex istem uma grande variedade de técnicas de biopsia (Cap. 146). Aquelas mais comumente realizadas incluem raspagem superficial/tangencial, raspagem profunda (também conhecida como “ saucerização” ),
punção e incisional/ex cisional (Fig. 0.12). Para melhores resultados, a técnica escolhida tem de obter a partir do nível do tecido da pele ou do tecido subcutâneo em que as alterações patológicas são esperadas, ao
passo que, simultaneamente, equilibrando preocupações de cosmese e morbidade. Por ex emplo, se a suspeita é de paniculite (inflamação da gordura subcutânea), a técnica de raspagem não proporcionaria o tecido
adequado necessário para estabelecer ou ex cluir este diagnóstico (Tab. 0.8). Da mesma forma, no caso de uma lesão ex ofítica de aparência inócua, tal como uma verruga ou marca de pele, não seria conveniente,
econômico ou mesmo cosmeticamente ex periente remover a lesão por meio de uma ex cisão com fecho de sutura.
Tabela 0.8
Otimizando infor mações obtidas a par tir de uma amostr a de biopsia da pele (com base no diagnóstico pr esumido).
DLE, lúpus er itematoso discoide; h, hor a; LE, lúpus er itematoso; PCR, r eação em cadeia de polimer ase.
*Na ocasião, restrições cirúrgicas/clínicas/cosméticas podem, no melhor interesse do paciente, ex igir consideração e desempenho de uma técnica alternativa, ou mesmo uma biopsia subtotal, com aceitação das
limitações sobre o resultado do diagnóstico.
Tabela criada com o aux ílio de Dr. Stefano Titli.
FIGURA 0.12 Diferentes técnicas de biopsia cutânea.

O tamanho, topografia, profundidade e localização da lesão, assim como o diagnóstico diferencial, influenciam o tipo de técnica de biopsia que é realizada. A Biopsia por
raspagem superficial. B Biopsia por raspagem profunda (saucerização). C Biopsia por punção. D Biopsia Incisional. Para mais detalhes, ver tex to e Cap. 146. Cortesia:
Suzanne Olbricht, MD.
• Biopsia de raspagem superficial – muitas vezes empregada quando o processo patológico é principalmente epidérmico (p. ex ., queratose actínica pigmentada ou doença de Bowen versus queratose seborreica
macular) ou ao remover lesões benignas ex ofítica, como nevos melanocíticos intradérmicos. Se os diagnósticos histopatológicos encontrados estão presentes em meio à derme profunda (p. ex ., lúpus eritematoso
discoide versus líquen plano, nevo de Spitz versus melanoma), uma biopsia de raspagem superficial, muitas vezes, não fornecem todas as informações necessárias para estabelecer o diagnóstico.
• Biopsia de raspagem profunda/saucerização – uma variante mais profunda da biopsia de raspagem superficial. Neste último caso, o caminho da lâmina é quase paralelo à superfície da pele, ao passo que
numa saucerização, um maior ângulo da lâmina pode ocasionar remoção do meio da derme profunda (Fig. 0.12B). Essa técnica é frequentemente usada para biopsia de neoplasias (p. ex ., carcinoma de células
escamosas versus queratose actínica hipertrófica) e há evidências que sugerem que, quando devidamente ex ecutada, o seu valor de diagnóstico é quase igual ao dos procedimentos mais
incisionais/ex cisionais 22. Claramente, muitos fatores são considerados na escolha entre essas duas técnicas.
• Biopsia de punção – preferível para as condições da pele em que a patologia é suspeita no interior da derme e quando se pensa que uma amostra parcial será representativa de toda a lesão ou do processo. Os
diâmetros do raio dos instrumentos de biopsia de punção comercialmente disponíveis variam de 1,5 a 8 mm, e quando toda a lesão é removida, então a questão do erro de amostragem é discutível. É controverso
que biopsias por punção, mesmo quando realizadas em uma forma empilhada, possam fornecer tecido adequado para a avaliação de tumores profundamente infiltrantes ou a espessura da gordura subcutânea.
Vários estudos têm demonstrado que biopsias de punção parciais de neoplasias melanocíticas podem resultar em diagnósticos errados.
• Biopsia incisional/excisional – remoção de qualquer porção de uma lesão (incisional) ou toda a lesão (ex cisional) utilizando um bisturi e as técnicas cirúrgicas padrão (Cap. 146, Fig. 0.12D). A primeira é muitas
vezes utilizada para avaliação de desordens em que a gordura subcutânea é crítica (p. ex ., paniculite), enquanto que a última é utilizada quando o principal diagnóstico clínico é o melanoma cutâneo invasivo e a
ex tensão da lesão permite esse procedimento.
Os métodos para otimizar a quantidade de informação crítica que se pode obter a partir de uma amostra de biopsia com base na doença cutânea suspeita são apresentadas na Tabela 0.8.
Manuseio pós-procedimento da biopsia da pele

Mesmo depois de a amostra ter sido obtida, ela deve ser manuseada com cuidado. Por ex emplo, se houver pressão lateral ex cessiva, especialmente quando ex ercida sobre pequenas amostras da biopsia por meio
de fórceps, uma distorção de infiltrados celulares pode ocorrer (esmagamento por artefato). Os linfócitos são particularmente suscetíveis ao esmagamento por artefato, e quando presente, pode ser impossível criar
um diagnóstico preciso.
Para estudo histológico de rotina, a amostra é fix ada numa solução tamponada de formol a 10% , com um volume de 10-20 vezes maior do que o próprio tecido, para impedir a fix ação insuficiente. Para a cultura
de tecidos microbianos, o espécime é, como alternativa, colocado em um recipiente estéril com uma pequena quantidade de solução salina não bacteriostática (somente algumas gotas, para mantê-lo úmido) e
encaminhado imediatamente para o laboratório. Espécimes devem ser rapidamente congelados ou colocados no meio de transporte especializado (solução de Michel à temperatura ambiente) para a microscopia de
imunofluorescência direta, ao passo que a fix ação em paraformaldeído e glutaraldeído em um tampão de cacodilato é necessária para microscopia eletrônica. Para obter o máx imo de informações a partir do ex ame
histológico, a biopsia deve ser acompanhada de dados em relação à idade e sex o do paciente, localização anatômica, achados físicos precisos e pertinentes e o diagnóstico diferencial. Quaisquer tratamentos que
possam influenciar os resultados histológicos, assim como instruções especiais, tais como a pigmentação ex cêntrica de tintagem numa neoplasia melanocítica ou corte longitudinal, deverão também ser incluídos.
Adição de desenhos ou fotografias clínicas, especialmente quando o processo é difícil ou complex o, pode ser útil.
Diagnóstico de doenças inflamatórias da pele por análise de padrões

Primeiro concebido pelo dr. Hermann Pinkus, porém mais firmemente estabelecida pelo dr. A Bernard Ackerman23-25, a avaliação histopatológica através da análise do padrão tornou-se o esquema de classificação
primário para doenças inflamatórias da pele (Fig. 0.13). Embora o número de padrões e seus descritores possa variar, o princípio básico é geralmente o mesmo — uma vez que um padrão principal foi identificado,
ainda mais detalhes histológicos são utilizados para progressivamente, e mais especificamente, subcategorizar o processo da doença até que o diagnóstico final seja processado.
FIGURA 0.13 Padrões básicos histopatológicos de inflamação cutânea (baseado na classificação de Ackerman).
Padrões básicos de inflamação devidos, principalmente, a distribuição do infiltrado de células inflamatórias na derme e/ou a gordura subcutânea (p. ex ., nodular, perivascular).
Também reflete o caráter do processo inflamatório em si (p. ex ., pustulosa), a presença de lesões nos vasos sanguíneos (p. ex ., vasculite), o envolvimento dos folículos
pilosos (foliculite, p. ex .), dérmico fibroso anormal e/ou tecido subcutâneo, e formação de vesículas e bolhas. Adaptado de Ackerman AB. Histologic Diagnosis of Inflammatory
Skin Diseases: A Method by Pattern Analysis. Philadelphia: Lea & Febiger, 1978.
As principais vantagens da análise do padrão são que ela é algorítmica e reprodutível e serve para minimizar a subjetividade pessoal. No entanto, o método tem duas limitações importantes, ou seja, baseia-se
em categorias de doenças artificiais e não inclui qualquer padrão único possível. Além disso, enquanto a análise padrão claramente reduz o diagnóstico diferencial, o diagnóstico final pode ex igir correlação clínica
ou testes de laboratório aux iliares.
Dez padrões definidos

Ao longo das últimas décadas, um número de esquemas de classificação com base na análise de padrões tem sido proposto, com a quantidade de padrões que variam de 9 até 28, ou mais. Neste capítulo
introdutório, dez padrões principais serão discutidos.
Dermatite Perivascular
Este padrão comum é definido e reconhecido pela presença de um infiltrado inflamatório disposto essencialmente em torno dos vasos sanguíneos da derme (Fig. 0.14). Tradicionalmente, a dermatite perivascular foi
subdividida em variantes “ superficial” e “ superficial e profunda” , e enquanto esta divisão tem algum valor diagnóstico, histologicamente há uma sobreposição considerável. Além disso, as doenças inflamatórias
da pele podem apresentar um espectro de resultados, dependendo em parte da duração, gravidade e fase (aguda versus crônica) de uma lesão individual.
FIGURA 0.14 Dermatite perivascular.

A Eritema migratório. B Composto de linfócitos misturados com umas poucas células plasmáticas. Cortesia: Dennis Cooper, MD e Frank Samarin, MD; B, Cortesia: James
Patterson, MD.
Uma vez que um padrão perivascular é identificado (Fig. 0.13A), o próx imo passo é o algoritmo para determinar: (1) se acompanham alterações epidérmicas, e (2) os tipos de célula(s) inflamatória presentes no
interior do infiltrado, por ex emplo, linfócitos, neutrófilos, eosinófilos, células do plasma. Ex istem doenças em que classicamente não há modificações detectáveis vistas dentro da epiderme, por ex emplo, eritemas
convolutos profundos (Cap. 19). Além disso, quando um processo inflamatório está começando ou terminando, as mudanças epidérmicas podem ser sutis. Uma busca é, então, necessária para detectar um sinal de
espongiose (edema intercelular da epiderme), paraqueratose (retenção anormal de núcleos no estrato córneo), eritrócitos ex travasados ou sutis de interface e alterações vacuolares (ver a seguir), numa tentativa de
aperfeiçoar o diagnóstico.
Dermatite de interface
Este padrão é caracterizado pela presença de inflamação e/ou a mudança(s) degenerativa(s) na junção dérmico-epidérmica (Fig. 0.13B). Morfologicamente, esse padrão pode ser subdividido em primariamente
vacuolar (degeneração dos queratinócitos basilar com pouca ou nenhuma inflamação; Fig. 0.15) contra liquenoide (com linfócitos diretamente envolvidos com a destruição dos queratinócitos basilar; Fig. 0.16), mas
frequentemente há uma sobreposição entre essas duas categorias.
FIGURA 0.15 Dermatite de interface, tipo vacuolar.

A Eritema multiforme com lesões-alvo. B Alteração vacuolar ao longo da junção dérmico-epidérmica, em associação com a ex ocitose de linfócitos e vários queratinócitos
necróticos.
FIGURA 0.16 Dermatite de interface tipo liquenoide.
A Líquen plano. B Infiltrado em banda de linfócitos que obscurece a junção dermoepidérmica, além de hiperplasia epidérmica irregular, hipergranulose e melanófagos. A,
Cortesia: Frank Samarin, MD; B, Cortesia: James Patterson, MD.
É importante lembrar que, mesmo que uma entidade tenha características histologicamente liquenoides (p. ex ., erupção medicamentosa fix a), isso não significa que ela deva se parecer clinicamente com líquen
plano. Além disso, certo grau de inflamação liquenoide pode estar associado a uma variedade de neoplasias benignas e malignas da pele — por ex emplo, queratose liquenoide solitária e melanoma,
respectivamente. Nesses casos, parece representar uma tentativa de resposta imunológica ao tumor.
Dermatite espongiótica
Um grande número de doenças inflamatórias da pele tem evidência histológica de espongiose (edema intraepidérmica) que se manifesta como espaços alargados entre os queratinócitos, com alongamento de
pontes intercelulares (Fig. 0.13C), geralmente em associação com exocitose de linfócitos (saída de células inflamatórias a partir da vasculatura com a migração para dentro da epiderme). O grau de espongiose pode
variar de focos microscópicos para vesículas grosseiramente visíveis e até mesmo bolhas intraepidérmicas.
Dermatoses espongióticas podem ainda ser subdivididas em formas agudas, subagudas e crônicas. Na dermatite espongiótica aguda, a espongiose frequentemente é grave, por vezes resultando em
microvesículas dentro do estrato córneo (Fig. 0.17). A paraqueratose muitas vezes se sobrepõe à dermatite espongióticas subaguda, enquanto na dermatite espongiótica crônica a espongiose pode realmente ser
difícil de avaliar, sendo ofuscada por acantose epidérmica (espessamento da pele). Além disso, a predominância de outros tipos de células inflamatórias, tais como neutrófilos, eosinófilos ou em associação com
uma dermatite espongiótica, pode servir como uma pista para um componente de hipersensibilidade ou aspecto infecciosa para a doença, respectivamente.
FIGURA 0.17 Dermatite espongiótica.
A Dermatite aguda de contato alérgica à Toxicodendron radicans (hera venenosa). A descoloração negra central é devido à resina da planta. B Edema intercelular (espongiose)
e formação de vesículas na epiderme. Linfócitos também são vistos na epiderme e derme. A, Cortesia: Kalman Watsky, MD; B, Cortesia: James Patterson, MD.
Finalmente, é importante reconhecer que muitas doenças dermatológicas com características eczematosas, tais como a dermatite de contato alérgica, a dermatite atópica, a dermatite numular e a dermatite
seborreica, podem ter evidências histológicas de espongiose, mas esse padrão não é ex clusivo a essas doenças. Em outras palavras, espongiose também pode ser vista como um componente reativo epidérmico
de outros distúrbios que seriam mais bem classificados como tendo outro padrão (Fig. 0.13).
Dermatite Psoriasiforme
O termo “ psoriasiforme” refere-se a um padrão regular da hiperplasia epidérmica (alongamento das cristas epiteliais; Fig. 0.13D) que é observado não só no tratamento da psoríase, mas também numa vasta gama de
condições de longa duração. Clinicamente, este grupo de doenças é caracterizado por espessamento, pápulas e placas escamosas (Fig. 0.18). Dermatoses psoriasiformes podem ser subdivididas naquelas
doenças que são ex clusivamente psoriasiforme, bem como aquelas que estão associadas com um outro padrão (p. ex ., psoriasiforme e liquenoide; psoriasiforme e espongiótica).
FIGURA 0.18 Padrões psoriasiformes.
A Placas de psoríase vulgar com escala prateada. B Hiperplasia epidérmica regular e papilas dérmicas alongado com finas placas suprapapilares e paraqueratose confluentes.
A paraqueratose representa a correlação histológica da escala visível. A, Cortesia: Julie V Schaffer, MD.
A hiperplasia pseudoepiteliomatosa representa uma hiperplasia relacionada, mas ex agerada, da epiderme irregular. Pode ocorrer em resposta a uma variedade de agressões à pele, tais como fricção crônica ou
arranhões no líquen simples crônico e prurido nodular, bem como diversas doenças inflamatórias da pele, neoplásicas e infecciosas (p. ex ., lúpus eritematoso hipertrófico, halogenodermas, cromoblastomicose). Tal
como acontece com dermatite espongiótica, a dermatite psoriasiforme é um conceito histológico e tem diagnóstico clínico específico. A sua presença causa mandatos de uma variedade de doenças de pele que é
parte desta constelação de histopatologia.
Vesiculobolhosas e dermatoses pustulosas

Intr aepidér micas (Fig. 0.13E)
O conceito de vesiculação intraepidérmica devido à espongiose foi abordado anteriormente, mas ex istem outros mecanismos de doenças que podem ocasionar vesículas intraepidérmicas ou bolhas, como por
ex emplo, acantólise e degeneração balonizante. Acantólise refere-se à não aderência de queratinócitos como consequência da ruptura de desmossomas (ligações intercelulares), e isto pode conduzir a uma
vesícula intraepidérmica ou bolha (Fig. 0.19). Embora acantólise possa ocorrer em qualquer nível da epiderme, a localização das bolhas é frequentemente utilizada como pista para os distúrbios subjacentes, por
ex emplo, a acantólise superficial (subcórnea) favorece pênfigo foliáceo, enquanto a acantólise nos aspectos profundos da epiderme é mais característica de pênfigo vulgar. Eventos citotóx icos, tais como infecção
por vírus do herpes, pode também dar origem a vesículas intraepidérmicas secundária à degeneração balonizante.
FIGURA 0.19 Dermatose vesiculobolhosa intraepidérmica tipo acantolítica.
A Pênfigo vulgar com bolhas flácidas e erosões. B Os queratinócitos na epiderme inferior perderam os seus anex os intercelulares e se separaram uma da outra, o que resulta
em uma bolha intraepidérmica. A, Cortesia: Louis A Fragola, Jr, MD.
Um acúmulo de neutrófilos intraepidérmicos pode ser visto em uma variedade de doenças de pele infecciosas e não infecciosas, e esta formação pústula é vista como uma subcategoria de dermatoses
vesiculobolhosas. Na formação da pústula precoce, os neutrófilos são espalhados dentro da porção inferior da epiderme, enquanto que posteriormente, uma acumulação é percebida na epiderme superior (Fig. 0.20).
Em uma resolução de pústula, os neutrófilos podem até aparecer em escala-crosta na camada cornificada.
FIGURA 0.20 Dermatose pustulosa intraepidérmica.

A Psoríase pustulosa. B Coleção de neutrófilos abaix o do estrato córneo (pústula subcórnea). Esparsos neutrófilos estão na camada de Malpighi superior. A, Cortesia: Kenneth
Greer, MD; B, Cortesia: James Patterson, MD.
Em ambas as dermatoses — vesiculobolhosas e pustulosas — mecanismos autoimunes e não autoimune podem ser indistinguíveis histopatologicamente, por ex emplo, dermatose pustulosa subcórnea versus
pênfigo por IgA. Como resultado, estudos de imunofluorescência diretos e indiretos são muitas vezes de grande utilidade na determinação do diagnóstico preciso.
Subepidér mica (Fig. 0.13F)

Nessa subcategoria, formação de vesículas ou bolhas ocorrem na junção entre a epiderme e a derme (Fig. 0.21), ou entre a mucosa e submucosa de membranas mucosas. Tais fissuras podem ser o resultado de
autoanticorpos visando componentes específicos da junção dermoepidérmica (p. ex ., colágenos XVII em penfigoide bolhoso ou dermatose bolhosa por IgA linear) ou uma agressão dérmica inflamatória ou
tóx icas/metabólicas, tais como a celulite bolhosa e a porfiria cutânea tardia, respectivamente.
FIGURA 0.21 Dermatose vesiculobolhosa bubepidérmica.
A Penfigoide bolhoso com bolhas tensas. B Bolha subepidérmica com numerosos eosinófilos no interior da cavidade da bolha. B, Cortesia: James Patterson, MD.
No interior de cavidades de bolhas subepidérmicas, o número de células inflamatórias pode variar de muito pouco — o que é mais característico das agressões tóx icas, tais como a porfiria cutânea tardia — para
numerosas — como na maioria dos casos de penfigoide bolhoso inflamatório. Os resultados muitas vezes refletem a natureza e o mecanismo do processo de formação de bolhas. É também útil para identificar o tipo
de célula inflamatório presente, por ex emplo, eosinófilos versus neutrófilos, pois isso pode servir como uma pista para o diagnóstico.
No entanto, dado que não há sobreposição considerável entre os distúrbios histológicos subjacentes, o diagnóstico final deve depender de informação acumulada, incluindo microscopia de imunofluorescência
direta e indireta, ELISA, imunotransferência e, é claro, a correlação clinicopatológica.
Vasculites/Pseudovasculites
Vasculite refere-se a dano inflamatório e destruição dos vasos sanguíneos, acarretando deposição de fibrina e/ou formação de trombos (Fig. 0.13G). A classificação histopatológica das vasculites baseia-se no
tamanho do vaso em questão (pequeno, de tamanho médio ou vasculite de vaso grande; Cap. 24) e a célula inflamatória predominante dano intermediário (neutrófilos ou linfócitos mais frequentemente do que
eosinófilos ou histiócitos).
Em dermatopatologia, a forma mais comum de vasculite é vasculite leucocitoclástica (Fig. 0.22), um processo mediado por neutrófilos que afeta principalmente a vênula pós-capilar. Ela se inicia pela deposição
de complex os imunes circulantes no interior e em torno das paredes dos vasos, com neutrófilos posteriormente recrutados para o local de deposição. Isto é seguido por leucocitoclasia (fragmentação nuclear) e
deposição de fibrina durante a destruição de vasos que se seguiu. Em algumas doenças de longa duração que apresentam vasculite leucocitoclástica, como eritema elevado diutino, a fibrose concêntrica pode
evoluir ao longo do tempo.
FIGURA 0.22 Vasculite de pequenos vasos.

A Púrpura palpável inflamatória da perna. B Perivascular e intersticial infiltrado de neutrófilos com poeira nuclear (leucocitoclasia). Fibrina no interior da parede do vaso e
ex travasamento de eritrócitos é também visto. B, Cortesia: James Patterson, MD.
O conceito de vasculite linfocítica é menos bem definido, mas é um termo utilizado para designar um processo inflamatório no qual poderá ocorrer alguma necrose fibrinoide da parede do vaso, mas a célula
mediadora é um linfócito. Postula-se como um mecanismo principalmente em distúrbios como pérnio, síndrome de Sneddon e pitiríase liquenoide e varioliforme aguda, embora este último não possui necrose
fibrinoide.
A vasculite granulomatosa é definida pela presença de histiócitos (macrófagos) no interior e em torno de paredes de vasos sanguíneos em associação com fibrina e/ou alterações degenerativas e necróticas.
Como a vasculite linfocítica, é um padrão observado em um espectro restrito de doenças, frequentemente em associação com doença autoimune do tecido conjuntivo, e pode muito bem representar uma fase
posterior da evolução de outra forma de vasculite, quer leucocitoclástica ou linfocítica.
Em vasculite cutânea de vasos de tamanho médio, há um envolvimento dos vasos sanguíneos na junção dermossubcutânea e dentro de septos da gordura subcutânea (Fig. 0.23). Para os dermatopatologistas, a
poliarterite nodosa é a entidade mais comumente encontrada nesta categoria. A arterite temporal representa uma forma de vasculite de grandes vasos, mas biopsia desta artéria raramente são feitas por
dermatologistas.
FIGURA 0.23 Vasculite de vasos de tamanho médio.
A Nódulos de periarterite nodosa cutânea. B Inflamação e destruição de uma de uma arteríola subcutânea.
A pseudovasculite refere-se a um grupo de condições não inflamatórias heterogêneas geralmente classificadas em doenças que causam principalmente hemorragia (púrpura não inflamatória) e aqueles que
principalmente ocluem vasos (vasculopatias oclusivas; Caps. 22 e 23). Muitos desses distúrbios envolvem hemorragia cutânea e/ou oclusão de vasos por embolia, trombo, vasoespasmo, hiperplasia fibrointimal-
medial secundária ao trauma do vaso ou patologia não inflamatória da parede do vaso, tais como a calcificação, êmbolos de colesterol e a deposição de amiloide.
Dermatite difusa e nodular

A dermatite nodular é um pouco semelhante à dermatite perivascular, mas nesse caso o infiltrado inflamatório ampliou-se e coalesceram para formar um ou vários nódulos na derme (Fig. 0.13H). A ex pansão adicional
dos nódulos pode encher essencialmente toda a derme, produzindo o padrão difuso (Fig. 0.24).
FIGURA 0.24 Dermatite nodular e difusa, linfocítica.
A hiperplasia linfoide cutânea. B Infiltrado dérmico denso contendo folículos linfoides com formação de centros germinativos. B, Cortesia: James Patterson, MD.
O padrão nodular e difuso da dermatite pode ser ainda subdividido, baseado principalmente no tipo de célula predominante inflamatória. Quando histiócitos (macrófagos) predominam em um infiltrado nodular ou
difuso em um ou mais focos, o padrão é definido como granulomatosa. Tipicamente, em granulomas de corpo estranho, os macrófagos, com o tempo, tendem a fundir e multinucleadas em vez de dividir, levando a
células gigantes de corpo estranho. Duas outras formas de macrófagos multinucleados (i. e., células gigantes) são frequentemente observadas em dermatites granulomatosa, ou seja, o tipo Langhans e do tipo
Touton de células gigantes. Embora nenhuma destas células gigantes seja patognomônico ou ex clusivas a apenas uma doença, alguns distúrbios são caracterizados pela presença visível de uma ou mais desses
três tipos de células gigantes (p. ex ., células gigantes de Touton no x antogranuloma juvenil).
Com base nas células constituintes e outras características distintivas, quatro grandes tipos histopatológicos de granulomas podem ser identificados (Fig. 0.25):
FIGURA 0.25 Quatro principais tipos de granulomas cutâneos.
A Tuberculoide. B Sarcoide. C Paliçada. D Supurativa. A–D, Cortesia: James Patterson, MD.
• Granulomas tuberculoides (Fig. 0.25A) – compostos de histiócitos epitelioides, incluindo formas multinucleadas, cercados por um denso infiltrado de linfócitos e células plasmáticas; caseificação pode estar
presente de forma centralizada. O tipo Langhans de células gigantes multinucleadas, com um arranjo de núcleos semelhante à ferradura, pode ser observado dentro de granulomas tuberculoides. Esse tipo de
granuloma está associado a infecções cutâneas (p. ex ., Mycobacterium tuberculosis) e é visto em lúpus miliar disseminado facial.
• Granulomas sarcoide (Fig. 0.25B) – compostos de coleções discretas de células epitelioides com apenas um escasso número de linfócitos periféricos ou de células do plasma (ou seja, um granuloma “ nu” ).
Enquanto as células multinucleadas podem ser identificadas, nenhum tipo particular está associado com granulomas sarcoide.
• Granuloma paliçada (“necrobiótico”; Fig. 0.25C) – caracterizado por um infiltrado de macrófagos, células epitelioides alinhadas em aro em torno de uma área central de necrobiose (tecido conjuntivo alterado com
diferentes qualidades tintoriais, tais como aumento de basofilia ou eosinofilia). É de notar que nem todos os granulomas paliçada são verdadeiramente paliçada (com um aro de histiócitos alinhado), e, de fato, os
histiócitos podem também ser distribuídos intersticialmente em fios ou cabos entre e dentre feix es de colágeno (granuloma intersticial).
• Granuloma supurativo (Fig. 0.25D) – caracterizado por coleções de neutrófilos dentro e às vezes entre ou ao redor, agregados de macrófagos epitelioides. Granulomas supurativos podem ser induzidos por agentes
infeciosos e de material de corpo estranho.
Em geral, todos os infiltrados granulomatosos, particularmente tuberculoides, as formas sarcoide e supurativa, ex igem a ex clusão de agentes infecciosos e/ou material estranho por colorações especiais,
colorações imuno-histoquímicas, cultura de tecidos frescos e/ou PCR e microscopia de polarização.
Infiltrados nodulares e compostos difusos predominantemente de histiócitos também podem ser ainda mais subcategorizados em células de Langerhans e não de histiocitose de células de Langerhans (Cap. 91).
Na histiocitose de células de Langerhans, as células primárias têm o clássico núcleo reniforme (rim em forma de feijão) e característica padrão de coloração imuno-histoquímicas, isto é S100+ e CD1a+. Histiócitos
não Langerhans, por outro lado, têm um alcance de ambos os recursos citológicos (vacuolizado, fusiforme, espumante, recortado e oncocítico) e tipos de células gigantes multinucleadas miscigenadas (tipo Touton,
tipo Langhans, tipo corpo estranho); às vezes, os histiócitos e células gigantes ex ibem um homogêneo citoplasma “ em vidro” . Essas células são geralmente S100−, CD1a− e CD68+ (um marcador não específico
da linhagem de histiócitos). As diferentes características histopatológicas da histiocitoses não Langerhans podem, eventualmente, ser relacionadas à função fisiológica real de histiócitos dentro do granuloma26.
Finalmente, xantomas são caracterizados pela acumulação de lipófagos ou histiócitos espumosos cheios de lipídios, no interior da derme (Cap. 92). É o teor de lipídios que confere a tonalidade amarelada para
as lesões (Fig. 0.26). Xantomas cutâneos podem assumir várias formas, incluindo pápulas generalizadas (eruptiva), nódulos (tuberoso ou tendinoso) e planas (x antelasma, palmar).
FIGURA 0.26 Xantoma.
A Xantoma eruptivo amarelo-rosa. B Macrófagos de carga lipídica com citoplasma espumoso ou vacuolado estão presentes na derme. B, Cortesia: James Patterson, MD.
Foliculite/perifoliculite
A foliculite (inflamação de um folículo piloso) é definida pela presença de células inflamatórias no interior da parede e lúmen de um folículo piloso (Fig. 0.13I); a perifoliculite refere-se à presença de células
semelhantes na derme adjacente. A foliculite pode ser devido a infecções (infecções bacterianas, fúngicas, virais, Demodex), drogas, oclusão ou etiologias desconhecidas (p. ex ., foliculite eosinofílica).
A classificação da foliculite (e perifoliculite) pode ser feita com base na célula inflamatória primária (linfócitos, neutrófilos ou eosinófilos), na natureza do processo patológico subjacente (p. ex ., infecção por
dermatófitos), no curso temporal (aguda versus crônica) e no local de envolvimento ao longo do comprimento do folículo piloso. Se o processo inflamatório é severo e/ou danifica irreversivelmente as células
estaminais epiteliais localizadas na região destruição bojo do folículo de cabelo, invariavelmente, seguir-se-á cicatrização resultante (“ alopecia cicatricial” ; Fig. 0.27).
FIGURA 0.27 Foliculite.

A Líquen plano pilar com áreas de alopecia cicatricial e bordas vermelho-violeta de inflamação em torno dos folículos pilosos. B infiltrado linfocitário em torno de um folículo
piloso, com alteração vacuolar do epitélio de revestimento raiz ex terno basilar.
Condições fibrosante/esclerosante
Condições fibrosantes incluem um amplo espectro de doenças que resultam da produção ou destruição (ou ambos) de colágeno alterado, normalmente relacionadas à lesão ou doença autoimune do tecido
conjuntivo (Fig. 0.13J). Histopatologicamente, o padrão é caracterizado por: (1) tecido dérmico fibroso anômalo (e, por vezes, por via subcutânea) com um aumento do número de fibrócitos e colágeno, mas normal
(fibrose), ou (2) colágenos homogeneizado, anormalmente aumentado e granuloma eosinofílico com escassez de fibroblastos misturados (esclerose). Um ex emplo do primeiro caso é a fibrose nefrogênica sistêmica,
e do último, morfeia (Fig. 0.28) e esclerodermia. Obviamente, a sobreposição entre as duas ex tremidades do espectro pode ocorrer.
FIGURA 0.28 Distúrbio esclerosante.
A Morfeia linear da ex tremidade superior. B Feix es colágenos espessos e hialinizados, perda de estruturas anex iais e infiltrado celular inflamatório mínimo. A, Cortesia: Julie
V Schaffer, MD.
Paniculite
Paniculite representa a inflamação do tecido subcutâneo (Fig. 0.13K, L) e abrange uma ampla gama de processos de doença (Cap. 100). O diagnóstico de paniculite é difícil para os clínicos e dermatopatologistas
porque a apresentação clínica é frequentemente não específica e as alterações histopatológicas variam consideravelmente com o tempo e também pode ser bastante não específica, em especial nas fases
posteriores. Somando-se ao desafio, biopsias são muitas vezes inadequadas, comumente sendo muito superficiais na natureza, muito estreitas de largura, ou seriamente danificada por pinça para prestar um
diagnóstico certeiro.
Um primeiro passo importante na subdivisão de paniculite é a determinação da localização predominante do infiltrado celular (Fig. 0.29 e 0.30). Em segundo lugar, deve haver uma avaliação sobre se há vasculite
coex istente ou não, e se é detectada a vasculite, a dimensão e o tipo dos vasos envolvidos devem ser determinados.
FIGURA 0.29 Paniculite septal.

A Múltiplos nódulos vermelho-marrom do eritema nodoso nas pernas, misturado com cicatrização de áreas tipo equimose. B Infiltrado granulomatosa septal predominantemente
com formação de característica dos granulomas de Miescher. A, Cortesia: Kenneth Greer, MD; B, Cortesia: James Patterson, MD.
FIGURA 0.30 Paniculite lobular.
A Paniculite pancreática. B Paniculite lobular supurativa com característica necrose de gordura induzida por enzima. A, Cortesia: Kenneth Greer, MD; B, Cortesia: James
Patterson, MD.
Com paniculite, é preciso estar bem consciente do tipo e da qualidade do infiltrado inflamatório, bem como das peculiaridades no padrão de necrose de gordura. No início do curso da forma mais comum de
paniculite, o eritema nodoso, o infiltrado pode conter um número significativo de células inflamatórias agudas (neutrófilos, em particular), mas, em fases posteriores, o infiltrado é composto principalmente de células
inflamatórias crônicas (linfócitos, histiócitos e células de plasma; Fig. 0.29). Se células mononucleares estiverem presentes, o grau de atipia citológica deve ser avaliado; por ex emplo, a paniculite subcutânea
como o linfoma de células T pode imitar uma paniculite inflamatória. Por último, peculiaridades de necrose de gordura, tais como a qualidade da necrose hialina em paniculite lúpus, a saponificação basofílica na
paniculite pancreática (Fig. 0.30) ou a degeneração pseudomembranosa de lipodermatosclerose, devem ser apreciadas.
Como é o caso de infiltrados granulomatosos, a paniculite requer um limiar baix o para a realização de colorações especiais para ex cluir uma etiologia infecciosa e para a utilização de análise de luz polarizada
para identificar o material estranho.
Dermatoses invisíveis
Ocasionalmente, encontra-se uma subcategoria de dermatoses que realmente não têm um padrão de histopatologia, e essas condições são muitas vezes referidas coletivamente como “ dermatoses invisíveis”
(Tab. 0.9). Da perspectiva do dermatopatologista, dermatoses invisíveis representam um grupo de doenças da pele onde um caso compelindo para a doença ex iste clinicamente, mas para as quais o ex ame
histológico é bastante normal, ou seja, os resultados microscópicos diferem minimamente daqueles de pele normal 27,28.
Tabela 0.9
Der matose invisível.
Entre as “ dermatoses invisíveis” estão as seguintes: (1) as doenças com sutis alterações patológicas e aquelas que requerem corantes especiais para a visualização de diagnóstico de patologia (p. ex .,
distúrbios do tecido elástico e colágeno sem fibrose ou esclerose significativa); (2) doenças com processos patológicos focais necessitando série de níveis de tecido para identificar os recursos de diagnóstico
(p. ex ., a poliarterite nodosa); e (3) as doenças que necessitam de informações precisas clínica e/ou correlação clínica rigorosa para fazer o diagnóstico (p. ex ., vitiligo, melasma, telangiectasia macular eruptiva
persistente [uma forma de mastocitose]).
Como as alterações histopatológicas em “ dermatoses invisíveis” são sutis e irritantes, no reconhecimento de uma análise metódica é recomendado que se inclua pesquisa cuidadosa pelo diagnóstico da
patologia em todos os níveis da pele (camada cornificada, epiderme, derme papilar, derme reticular, hipoderme, anex os ), uso de colorações especiais quando apropriado e necessário (p. ex ., marcadores de
melanócitos e manchas de melanina na suspeita de vitiligo) e comparação da amostra com a pele normal.
Deposição de materiais dentro da pele

Ocasionalmente, materiais não normalmente presentes na pele são depositados, por agressão ex ógena ou metabólica, e isto pode ser observado histologicamente. Em alguns pacientes, ocorre a deposição
aberrante de materiais produzidos endogenamente, tais como o ácido úrico em tofos gotosos ou amiloides derivado de cadeia leve, devido a uma discrasia de células plasmáticas subjacente, enquanto que em
outros, material ex ógeno possa ter sido intencional ou acidentalmente inoculados na pele (p. ex ., material cosmético de enchimento, pigmento da tatuagem). Esses materiais podem se acumular dentro da derme, na
gordura subcutânea ou em ambos. Depósitos de alguns materiais, tais como a prata em pacientes com argiria, pode ser limitada a adnex a cutânea. A utilização de luz polarizada ou microscopia de campo escuro
(onde a luz entra com um ângulo de tecido que não é perpendicular à lâmina) pode ser útil na identificação de materiais estranhos.
Alguns depósitos engendram uma reação inflamatória granulomatosa (Cap. 94), enquanto outros evocam reação de todo não apreciável. O material depositado é normalmente visualizado durante ex ame
microscópico, mas pode ser removido durante o processamento (p. ex ., silicose), deix ando apenas característicos “ espaços vazios” para sugerir a presença clínica. As colorações podem ser úteis para a
identificação precisa, dependendo da natureza do material de suspeita.
Coloração histológica
A coloração padrão em dermatopatologia é obtida tanto com o corante hematoxilina quanto com o eosina, também conhecidos como “ H&E” . A coloração H&E produz um padrão previsível de coloração: estruturas
basofílicas, como os núcleos celulares e a camada granular da epiderme, são corados em azul com a hematox ilina; e as estruturas características, como o citoplasma, o colágeno, o músculo, os nervos e a fibrina,
se coram de rosa com a eosina.
Apesar da coloração H&E sozinha permitir o diagnóstico histopatológico de muitas doenças de pele, algumas destas ex igem “ colorações especiais” adicionais para facilitar a análise29. Por ex emplo, tecido
elástico, a não ser que seja significativamente alterado por radiação ultravioleta ou depósitos de cálcio, não colore com H&E, e colorações especiais, tais como de Verhoeff–van Gieson, são necessárias para
identificar alterações nessas fibras (p. ex ., em anetodermia; Fig. 0.31). Da mesma forma, as colorações especiais ex istem para rastrear a presença de agentes infecciosos, tais como a coloração Brown–Brenn (um
tecido modificado coloração de Gram) para as bactérias, o ácido periódico de Schiff (PAS) ou coloração de prata Gomori para fungos, e a coloração de Ziehl–Neelsen ou coloração Fite para micobactérias (Fig. 0.31).
Colorações especiais adicionais podem ser utilizadas para determinar o tipo de célula de infiltração, tal como o Giemsa ou coloração de cloroacetato esterase para mastócitos. A Tabela 0.10 relaciona as técnicas
histoquímicas (especializadas) mais comumente empregados usadas em dermatopatologia.
Tabela 0.10
Cor antes especiais comumente empr egados em der matopatologia.
Entr e par ênteses são nomes alter nativos ou var iações do cor ante. PXE, pseudoxantoma elástico.
FIGURA 0.31 Ex emplos de coloração histoquímica.
Muitas vezes, colorações histoquímicas revelam estruturas ou substâncias (pigmentos, p. ex ., elementos do tecido conjuntivo, micro-organismos) que não podem ser
claramente vistos em secções de coloração H&E. A Intensificadores de aumento de melanina dentro da camada basal da epiderme em melanose genital (cor preta) —
coloração Fontana–Masson. B Demonstração de ferro (hemossiderina) no interior dos macrófagos dérmicos em coloração púrpura (cor azul) — azul da Prússia (ferro de Perls). C
Uma quase ausência dérmica fibras elásticas (superior esquerda), em comparação com fibras elásticas normais no canto inferior direito, em anetodermia (cor preta) — orceína
na coloração tecido elástico. D Aumento de mucina na derme em mucinose eritematosa reticular (cor azul) — coloração ferro coloidal. E Hifas fúngicas dentro do estrato córneo
em dermatofitose (cor vermelha) — coloração PAS (também observar a coloração da zona da membrana base). F Micobactéria dentro de um infiltrado granulomatoso em
tuberculose cutânea (cor vermelho-violeta) — Coloração fite (coloração ácida-rápida modificada). A–E, Cortesia: Lorenzo Cerroni, MD; F, Cortesia: Karen Warschaw, MD.
Teste imuno-histoquímico
O teste imuno-histoquímico (IHC) é a utilização de técnicas imunológicas para identificar antígenos celulares (proteínas) que não são visíveis rotineiramente em secções com coloração H&E. Ele ex plora o princípio
de anticorpos se ligarem especificamente a antígenos em tecidos biológicos. A visualização desta interação anticorpo-antígeno pode ser realizada de diversas maneiras. Mais geralmente, o anticorpo é conjugado a
uma enzima que pode catalisar uma reação produtora de cor quando o conjugado anticorpo-enzima é ligado ao antígeno apropriado dentro do tecido; a enzima é frequentemente perox idase. Portanto, a mais antiga
terminologia da técnica, imunoperox idase.
Enquanto IHC é mais frequentemente usado para caracterizar a linhagem celular de neoplasias, também é útil na avaliação do comportamento biológico dos tumores e na identificação de agentes infecciosos
específicos que não são perceptíveis ou são difíceis de detectar, rotineiramente em secções com coloração H&E. (Fig. 0.32)30. IHC é também utilizada como uma ferramenta de pesquisa para determinar a
distribuição e localização de biomarcadores específicos e proteínas no tecido biológico.
FIGURA 0.32 Ex emplo da utilidade da coloração imuno-histoquímicas.
A Infiltrado dérmico constituído por linfócitos e células plasmáticas (seção colorida H&E). B A área de mesma coloração com anticorpo que reconhece um antígeno espirocetal
(técnica de imunoperox idase), na qual são identificados numerosos organismos (cor marrom), confirmando o diagnóstico de sífilis. C Uma combinação de duas cores diferentes
células de melanoma em realces cromogênios (Melan-A; cor vermelha) com um índice de proliferação relativamente elevado (Ki-67, de cor marrom). A, B, Cortesia: James
Patterson, MD; C, Cortesia: Whitney High, MD.
Quando utilizada de forma racional e adequada, IHC é uma ferramenta formidável no diagnóstico da dermatopatologia, mas se usada sem discernimento ou ex cessivamente, pode ser enganosa e um desperdício
econômico. Fatores importantes a considerar quando se utiliza IHC incluem o seguinte: (1) praticamente sem anticorpos é específico para um determinado tipo de célula e, por conseguinte, um painel de anticorpos
deve ser empregado para evitar conclusões prematuras, incompletas ou incorretas; (2) um diagnóstico diferencial deve ser construído antes de pedir um painel de anticorpos, de modo que os solicitados sejam
apropriados; e (3) ausência de anticorpo pode diferenciar irrefutavelmente entre uma neoplasia benigna e maligna (embora, em provas ocasião, de um aumento do índice de proliferação ou a ex pressão aberrante de
determinadas proteínas pode apoiar essa conclusão).
Uma lista dos anticorpos utilizados na maioria das vezes em dermatopatologia, os antígenos correspondentes e os processos da doença sugerida por reações positivas são apresentados na Tabela 0.11. Ao ler
sobre processos de doenças específicas em outras seções deste livro, uma atenção especial para o uso de técnicas de IHC.
Tabela 0.11
Color ações imuno-histoquímicas mais comumente empr egadas na der matopatologia.
CD, aglomer ado de difer enciação; CDKN2A, 2A inibidor de quinase-dependente ciclina; CK, citoquer atina, CTLA-4, citotóxica de linfócitos T antígeno-4; HTLV-1, vír us da leucemia de células T
humanas 1 (vír us linfotr ópico humano de células -T 1); IL, inter leucina; LFA-3, antígeno-3 função-associada linfocitár ia; MAdCAM-1, molécula-1 de adesão celular de mucosa adr essina; MART-1,
antígeno de melanoma r econhecido por células T; Melan-A, antígenos melanócitos; MHC, complexo de histocompatibilidade pr incipal; NK, natural killer; PEC, células epitelioides per ivascular.
CD (clusters de diferenciação) moléculas ex istem como marcadores na superfície das células e são reconhecidos por conjuntos específicos de anticorpos usados para identificar o tipo de célula, a fase de
diferenciação e a atividade de uma célula.
Tabela criada com o aux ílio do Dr. Stefano Titli.

Nas duas seções anteriores, analisamos os princípios básicos da dermatologia clínica e então da dermatopatologia, com particular ênfase nas correlações clinicopatológicas. Passamos agora a uma técnica cada
vez mais utilizada de ex ame complementar conhecida como dermoscopia (dermatoscopia). É uma técnica não invasiva de diagnóstico que permite a observação de características morfológicas que não são
visíveis a olho nu, formando assim uma ligação entre a dermatologia clínica macroscópica e da dermatopatologia microscópico. Essa observação de cores e estruturas “ submacroscópicas” (Figs. 0.33-0.37)
melhora a avaliação clínica, fornecendo novos critérios de diagnóstico para a diferenciação do melanoma de outras neoplasias melanocíticas e não melanocíticas, benignas e malignas 31.
FIGURA 0.33 Dermoscopia de cores queratinizadas, melanocíticos e tumores vasculares.

FIGURA 0.34 Os quatro tipos mais comuns de melanoma.
A Melanoma superficial pequeno caracterizado dermatoscopicamente pela assimetria da cor e da estrutura, rede atípico, estruturas de azul-branco e estrias irregulares na
periferia. B Melanoma grande espesso com véu predominante azul-branco. A combinação de cor azul com pontos pretos irregulares de cor marrom, glóbulos e manchas (como
visto aqui) é altamente específica para o diagnóstico de melanoma espesso. C Melanoma facial pequeno in situ (lentigo maligno) tipificado pela cor cinza e estruturas
romboidais em dermoscopia. D Melanoma acral in situ tipificado pela característica padrão de cume-paralelo.
FIGURA 0.35 Quatro ex emplos de melanoma superficial de aumento da espessura do tumor.
A Melanoma in situ caracterizado dermatoscopicamente pela assimetria da cor e da estrutura, rede atípico, estruturas de azul-branco e pontos negros irregulares e glóbulos (no
lado superior da lesão). B Melanoma 0,5 mm de espessura tipificado predominantemente por estruturas de pigmento atípicas de rede e de regressão. Este último é composto
por áreas de perda de pigmento (no centro da lesão) e grânulos azulados parecidos com pimenta correspondentes a melanófagos. C melanoma 0,75 mm de espessura tipificado
por vários critérios específicos de melanoma, incluindo a assimetria da cor e da estrutura, rede atípica, estrias irregulares na periferia, pontos irregulares e glóbulos (lado de
cima da lesão) e estruturas azul-branco especialmente no centro. D, Melanoma 0,9 mm de espessura. Clinicamente, uma área palpável é visível, o que corresponde
dermatoscopicamente à presença de véu azul-branco, um sinal da espessura do tumor acrescida. Pontos irregulares e glóbulos (no lado superior), estrias irregulares na periferia
e cor marrom desigual para áreas pigmentadas negras (manchas) são também observadas.
FIGURA 0.36 Os quatro tipos mais comuns de nevos melanocíticos — achados clínicos e dermatoscópicos.
A Nevo típico adquirido com padrão reticular em dermoscopia. B Nevo congênito pequeno com padrão globular. C nevo de juntura dermatoscopicamente tipificado pelo padrão
starburst clássico (estrias regulares na periferia de uma pequena mácula fortemente pigmentada e simétrica). D Clássica cor azul homogêneo normalmente encontrado em
nevos azuis.
FIGURA 0.37 Quatro tumores pigmentados não melanocíticos — achados clínicos e dermatoscópicos.
A Carcinoma de células basais pigmentado com áreas parecidas com folhas (ilhas de cor azul-cinzenta) na periferia e uma pequena erosão da cor avermelhada no lado
esquerdo da lesão. B Queratose seborreica com as típicas milia como cistos (glóbulos brancos brilhando) e símile a comedo aberturas (glóbulos targetoides pretos). C
Angioqueratoma com lacunas vermelho-negras claramente visíveis como estruturas arredondadas bem demarcadas. D Um dermatofibroma característico com o remendo branco
central e pseudorrede delicada periférica.
A técnica de dermoscopia clássica envolve a aplicação de um líquido ou gel na superfície da pele e, em seguida, a inspeção da lesão utilizando um microscópio de mão iluminado (também chamado
dermatoscópio), um estereomicroscópio e uma câmera ou sistema de imagem digital. A ampliação dessa gama de instrumentos é de 6× a 40× até 100×. O dermatoscópio mais amplamente utilizado tem uma
ampliação de 10 vezes, suficiente para a avaliação de rotina de tumores da pele. O fluído colocado sobre a lesão elimina a reflex ão da superfície e torna a camada cornificada translúcida, permitindo uma melhor
visualização das estruturas pigmentadas no interior da epiderme, da junção dérmico-epidérmica e derme superficial. Além disso, o tamanho e a forma dos vasos do plex o vascular superficial são mais bem
visualizados com esse procedimento (Figs. 0.38 e 0.39). Mais recentemente, foram introduzidos dispositivos de mão que utilizam a luz polarizada que torna a epiderme translúcida. Com este último dispositivo, a
utilização de um meio líquido a fim de visualizar as estruturas do subsolo já não é necessária.
FIGURA 0.38 Estruturas vasculares em dermoscopia (Tab. 0.13 para definições e significado de diagnóstico).
A Vasos vírgula (típico de nevos dérmico e congênito). B Vasos pontilhados (frequentemente encontrado em pacientes com melanoma e nevos Spitz). C Vasos linear-irregulares
(típico de melanoma). D Vasos Hairpin (mais comum em tumores queratinizados, tais como a queratose seborreica e carcinoma de células escamosas). E Vasos glomerulares
(encontrados na doença de Bowen). F Vasos arborizantes (típico de carcinoma de células basais). G Vasos coroa (achado comum em hiperplasia sebácea). H Padrões de
morango (típico de queratose actínica facial). I Múltiplas crostas de sangue sobre um fundo vermelho (achado típico em carcinoma de células basais). J Lacunas vermelhas
(achado característico em hemangiomas). K Áreas vermelhas homogêneas entrecortadas por linhas brancas (mais comum em granuloma piogênico). L Áreas leitosas
vermelhas (típicas de melanoma).
FIGURA 0.39 Quatro tumores de pele não pigmentados — achados clínicos e dermatoscópicos.
A Este melanoma amelanótico é caracterizado por uma ulceração central, estruturas vasculares polimórficas (combinação de vasos pontilhados e linear irregular) e cor
vermelha leitosa no fundo. B Carcinoma nodular de células basais com marcantes vasos arborizantes. C Um nevo Spitz com vasos pontilhados e típica rede de pigmento
negativa (despigmentação reticular) na periferia. D Um ex emplo de doença de Bowen com os conjuntos de vasos glomerulares que, em combinação com as escalas
superficiais, são altamente específicos para o diagnóstico.
Hoje em dia, o dermatoscópio está sendo cada vez mais utilizado por dermatologistas como um equivalente ao estetoscópio. Isto não apenas facilita o diagnóstico de tumores cutâneos pigmentados e não
pigmentados como também melhora o reconhecimento de um número cada vez maior de condições não pigmentadas da pele. Por ex emplo, a dermoscopia pode aux iliar no diagnóstico da escabiose devido à
presença de vestígios patognomônica32 (Fig. 0.40A). Infecções da pele e infestações adicionais que podem ser diferenciadas com maior confiança incluem pediculose, ftiríase, tungíase, tinea nigra e molusco
contagioso. Para duas das mais comuns doenças inflamatórias da pele — psoríase e líquen plano — o uso da dermoscopia permite a visualização de determinadas subcaracterísticas macroscópica, incluindo os
“ pontos vermelhos” padrão no tratamento da psoríase e da “ estria esbranquiçada” padrão no líquen plano (Fig. 0.40B,C). Psoríase do couro cabeludo e dermatite seborreica também podem ser diferenciadas através
de dermoscopia. As características mais notáveis da psoríase do couro cabeludo são pontos vermelhos e glóbulos, laços vermelhos torcidos e vasos glomerulares, ao passo que a dermatite seborreica é
caracterizada pela presença de vasos arborizantes e vasos vermelhos atípicos, assim como áreas sem traços característicos sem um padrão específico vascular e nenhum ponto vermelho ou glóbulos. Em uma
recente revisão das indicações para dermoscopia, mais de 35 diferentes doenças inflamatórias da pele e infecciosas foram listadas 33. Uma das mais recentes aplicações desta técnica é tricoscopia, ou seja, a
observação dermatoscópica do couro cabeludo, o que pode ser útil no diagnóstico diferencial de doenças do cabelo e do couro cabeludo34 (Fig. 0.40D).
FIGURA 0.40 Quatro distúrbios de pele não neoplásicos — achados clínicos e dermatoscópicos.
A Um menino de 6 meses de idade com sarna. Por dermoscopia, uma característica estrutura de “ rastro” pode ser identificada correspondente à parte anterior do ácaro (seta) e
da toca atrás dele. B Por dermoscopia, placas de psoríase clássica apresentam vasos pontilhados regulares. C O padrão dermatoscópico do líquen plano é definitivamente
diferente do anterior. Aqui, os vasos pontilhados são vistos na borda das típicas linhas esbranquiçadas e de torrões, que se assemelham a estrias de Wickham encontrada no
líquen plano da mucosa oral. D Típicos pontos amarelos vistos dermatoscopicamente em manchas no couro cabeludo de alopecia areata.
O objetivo da dermoscopia na triagem do melanoma é o de max imizar a detecção precoce, minimizando a ex cisão desnecessária de tumores benignos na pele. Ao longo dos últimos anos, três meta-análises e
dois estudos randomizados provaram definitivamente que dermoscopia melhora a sensibilidade para detecção do melanoma em comparação com apenas o olho nu35-39. Em uma meta-análise de estudos de
dermoscopia realizados em um ambiente clínico, a tax a de probabilidade relativa para o diagnóstico dermatoscópico de melanoma cutâneo (comparados ao ex ame a olho nu) foi de 15,6 (p = 0,016). As
sensibilidades médias para a detecção do melanoma por olho nu contra ex ames dermatoscópicos foram de 74% e 90% , respectivamente. Por outro lado, essa sensibilidade melhorada surgiu sem uma diminuição
na especificidade, sugerindo que a melhor detecção do melanoma (16% de melhora) ocorreu sem aumentar o número de ex cisões de lesões benignas desnecessárias 39. Um estudo randomizado constatou que a
combinação do olho e ex ames dermatoscópicos ocasionou uma redução significativa na percentagem de doentes encaminhados para biopsia (9% versus 15,6% ; p = 0,013)37. Em resumo, a utilização da
dermoscopia está associada a um aumento significativo no número de melanomas ex cisados, bem como uma redução significativa no número de lesões benignas da pele ex cisadas pigmentadas.
Análise do padrão é o método mais conhecido e confiável para diferenciar os tumores de pele pigmentadas. Este se baseia num algoritmo de dois passos, onde primeiro há reconhecimento de critérios básicos
para tumores melanocíticos e não melanocíticos (primeiro passo; Tab. 0.12) e, em seguida, as características benignas e malignas de nevos melanocíticos e do melanoma, respectivamente (segundo passo;
Tabs. 0.13 e 0.14)31. Recentes tentativas de simplificar a abordagem dermoscópica para diagnosticar nevos melanocíticos e melanoma incluem a regra do ABCD, o método de Menzies, e a lista de verificação de 7
pontos 31 (Tabs. 0.15-0.17).
Tabela 0.12
Análise de padr ão: pr imeir a etapa algor itmo par a difer enciação entr e lesões melanocíticas e não melanocíticas.
*Para diagnosticar um carcinoma de células basais, o recurso negativo de rede de pigmento deve estar ausente e uma ou mais das características positivas listadas aqui devem estar presentes.
†Ex ceção 1: rede de pigmentos ou pseudorrede também está presente em lentigo solar e raramente em queratose seborreica e queratose actínica pigmentada. Uma delicada rede de pigmento anular também é
comumente vista em dermatofibroma e mamilo acessório (pista para o diagnóstico de dermatofibroma e mamilo acessório: mancha branca central).
‡Ex ceção 2: pigmentação azul homogênea (característica dermatoscópicas de nevo azul) também é visto (raramente) em alguns hemangiomas e em carcinomas basocelulares, e (geralmente) em metástases de
melanoma intradérmicos.
§Ex ceção 3: Ulceração também é vista com menor frequência em pacientes com melanoma invasivo.
Adaptado da ref. 31.

Tabela 0.13
Análise do padr ão: segunda etapa algor itmo par a a difer enciação entr e nevos melanocíticos e melanoma.

Tabela 0.14
Estr utur a vascular vista em tumor es de pele difer entes.
Ver também Figs. 0.38 e 0.39.
Tabela 0.15
Regr a ABCD par a a difer enciação der matoscópica entr e lesões melanocíticas benignas e melanoma.
Fór mula par a calcular pontuação total: (pontuação A × 1,3) + (pontuação B × 0,1) + (pontuação C × 0,5) + (pontuação D × 0,5). Inter pr etação da pontuação total: <4,75, lesão melanocítica benigna;
4,75-5,45 lesão suspeita (acompanhamento de per to ou excisão r ecomendada); >5,45, lesão altamente suspeita par a o melanoma.

Tabela 0.16
Método de pontuação Menzies par a a difer enciação der matoscópica entr e lesões melanocíticas benignas e melanoma. Par a o melanoma ser diagnosticado, uma lesão deve ter nenhuma das
duas car acter ísticas negativas e uma ou mais das nove car acter ísticas positivas.
Tabela 0.17
Lista dos sete pontos par a a difer enciação der matoscópica entr e lesões melanocíticas benignas e melanoma.
Por simples adição das pontuações individuais, uma pontuação total mínima de 3 é necessár ia par a o diagnóstico de melanoma, ao passo que uma classificação total de menos do que 3 é um
indicativo de não melanoma.
Em um virtual “ Reunião do Consenso de Dermoscopia por Rede” 31, 40 especialistas foram capazes de classificar corretamente mais de 95% das lesões melanocíticas e mais de 90% de lesões não
melanocíticas, com análise do padrão produzindo o melhor desempenho de diagnóstico. Os algoritmos alternativos (regra do ABCD, o método de Menzies, e a lista de verificação de 7 pontos) revelou sensibilidade
semelhante em relação à análise de padrões, mas especificidade de 10% menos. Os resultados favoráveis da análise do padrão não foram inesperados, como este método provavelmente reflete melhor o
funcionamento do cérebro humano quando categorizando imagens morfológicas e é semelhante à análise de padrões utilizados em dermatologia clínica geral e dermatopatologia (ver anteriormente). Isto é, ex iste
uma percepção subjetiva da “ gestalt” de uma determinada lesão e a sua integração numa base de conhecimento internalizado, o qual é o resultado de conhecimentos sobre o assunto, em contraste, algoritmos
“ simplificados” foram concebidos para manter os não especialistas de deix ar de detectar melanomas, mesmo à custa da especificidade diminuída.
Os resultados do estudo do consenso virtual mostraram que três critérios (assimetria, rede atípica e estruturas de azul-branco) eram especialmente importantes para distinguir tumores da pele pigmentada
benignos de malignos (Tab. 0.18). Usando essa regra de dermoscopia de 3 pontos, como um teste de rastreio, os médicos gerais anteriormente inex perientes no uso da dermoscopia foram capazes de ex ecutar
melhor a triagem de lesões cutâneas sugestivas de cancro da pele em comparação com o ex ame a olho nu (sensibilidade de referência de 79% e de 54% , respectivamente), sem aumentar o número de consultas
de especialistas desnecessários 38.
Tabela 0.18
Definições de cr itér ios der matoscópicos par a a lista de ver ificação de 3 pontos.
A pr esença de mais do que um cr itér io suger e uma lesão suspeita.
*Normalmente encontrada no melanoma precoce.
†Geralmente encontrada em ambos melanoma e carcinoma de células basais pigmentadas.
Enquanto a utilização contínua e qualificada da dermatoscopia indubitavelmente aux ilia no reconhecimento precoce do melanoma, assim como no diagnóstico de perturbações inflamatórias e outros neoplasias
cutâneas, ex istem tecnologias adicionais que também podem ter um impacto significativo sobre a especialidade durante a próx ima década.
Conclusão
Em conclusão, este capítulo tentou possibilitar uma introdução e quadro estrutural básico para o estudo da dermatologia, abordando a morfologia, a terminologia, o reconhecimento de padrões e um número de
técnicas que vão todos contribuírem para a melhoria da prática da correlação clinicopatológica. Os resultados finais desejados são diagnósticos mais precisos e um melhor atendimento dos pacientes.
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1
Anatomia e Fisiologia
Travis W. Vandergriff e Paul R. Bergstresser
Car acter í sti cas P r i n ci p ai s

A função e a estrutura da pele não são mais bem demonstradas por diagramas e figuras, mas sim pela apresentação de doenças que ilustram como a pele pode falhar. Dessa forma, a função é
revelada pela doença e a doença ilustra a estrutura
A principal função da pele é a de manter um ambiente interno que permita ao organismo proteger seu DNA e reproduzi-lo fidedignamente
As estruturas cutâneas incluem a epiderme, que serve como uma barreira (p. ex ., para prevenir a perda de fluidos e infecção), e a derme que promove a circulação e a nutrição. Outras funções
proporcionadas pelas células que residem na pele incluem reconhecimento imunológico, capacidade de reparar danos, termorregulação e comunicação
Evidências de falha da pele podem se manifestar como rompimento da barreira, infecção, autoimunidade, câncer ou aparência indesejada
Introdução
A maioria das análises de anatomia e fisiologia da pele começa com descrições detalhadas da composição celular, das proteínas estruturais e da matriz ex trafibrilar (“ substância fundamental” ). Como cada um
desses temas, com documentação relevante, é apresentado em seções subsequentes deste livro, tal aspecto da função cutânea será apresentado apenas brevemente e por meio de referências aos capítulos
apropriados. Posteriormente, a abordagem convencional será substituída por estudos patológicos que ilustrem a função cutânea no contex to das células e estruturas que apoiam esses estudos. Esse método deriva
da concepção de que a função e a estrutura da pele são mais bem reveladas por suas doenças. A veracidade dessa alternativa metodológica pode ser constatada em cinco pequenas vinhetas clínicas facilmente
reconhecidas por aqueles que lidam com pacientes com patologias cutâneas:
• um indígena albino do Panamá desenvolve numerosos carcinomas espinocelulares em idade precoce
• um garoto de 15 anos com displasia ectodérmica hipo-hidrótica sofre hipertermia grave durante competição de atletismo ao ar livre no Tex as
• necrólise epidérmica tóx ica seguida por desidratação e sepse se desenvolve em mulher de 40 anos tratada com fenitoína
• ulcerações dolorosas na perna incapacitam mulher de 60 anos portadora de artrite reumatoide
• infecção generalizada pelo herpes simples ocorre em um jovem portador de dermatite atópica não detectada por seu médico generalista.
Esses pacientes e suas respectivas doenças ilustram, pelo menos, cinco funções da pele: fotoproteção, termorregulação, formação de barreira, circulação cutânea e proteção imunológica. Cada função é
determinada por células e elementos estruturais que integram a pele.
Estrutura e função
Conceitos Convencionais da Estrutura da Pele
Epiderme
De acordo com capítulos introdutórios convencionais sobre função e estrutura cutâneas, este item se inicia com cortes histológicos da pele normal. As estruturas anatômicas observadas pela microscopia óptica
são similares na maioria das regiões do corpo (Fig. 1.1). Entretanto, regiões específicas da pele, incluindo palmas (Fig. 1.2), plantas, genitália e couro cabeludo, modificaram as formas dessas estruturas.
FIGURA 1.1 Pele normal: tronco.
Note as camadas epidérmicas a partir da superfície: estrato córneo, estrato granuloso, estrato espinhoso e estrato basal. Colágeno dérmico fortemente agrupado é observado
próx imo à junção dermoepidérmica e colágeno mais froux amente agrupado é encontrado na derme profunda. Um agrupamento de pequenos vasos e nervos é visto na derme.
FIGURA 1.2 Pele normal: palmar.
Note que a epiderme é mais espessa que aquela vista na Fig. 1.1. O estrato córneo espesso e compacto é típico da pele das regiões palmoplantares. Cortesia de Lorenzo
Cerroni, MD.
Como visto nas Figuras 1.1 e 1.2, a camada ex terna da pele (epiderme) consiste em uma fina matriz de células. Nos seres humanos, a epiderme contém três principais populações celulares residentes 1:
queratinócitos (Cap. 56), melanócitos (Cap. 65) e células de Langerhans (Caps. 4 e 14). Em cortes convencionais corados por HE (hematox ilina-eosina), estas células são praticamente indistinguíveis entre si, mas
diferenças substanciais se tornam aparentes quando são empregadas técnicas imuno-histoquímicas especializadas. Os queratinócitos, que têm maior população, originam-se de um pool de células-tronco mais
profundo; células que deix am este pool sofrem um processo de maturação à medida que se movem em direção ao estrato córneo (Cap. 56). A epiderme humana tem, em média, 50 mícrons de espessura e uma
superfície com uma densidade celular de aprox imadamente 50.000 células nucleadas/mm2[2]. Sob condições basais, os queratinócitos diferenciados necessitam de cerca de duas semanas para abandonar o
compartimento nucleado e outras duas semanas para se mover até o estrato córneo3. Deve-se notar que os queratinócitos têm a capacidade de elevar suas tax as de proliferação e maturação até níveis bem
superiores a esses quando estimulados em função de lesões ou inflamação (Cap. 8).
Os melanócitos, como vistos num corte de epiderme corado por DOPA (Fig. 1.3), têm a capacidade de elaborar o pigmento melânico absorvedor de luz, que ex erce o papel mais importante de proteção da pele
contra a radiação UV (Cap. 65). Os melanossomos, com seu complemento de melanina, são produzidos pelos melanócitos e transferidos por ex creção e fagocitose para os queratinócitos vizinhos, onde assumem
seu posicionamento preferencial sobre o núcleo. Membros da terceira maior população celular residente na epiderme, as células de Langerhans têm a capacidade de metabolizar materiais antigênicos complex os e
transformá-los em peptídeos, dos quais alguns são imunogênicos (Fig. 1.4). Após a ativação, essas células trafegam fora da epiderme em direção aos linfonodos regionais, onde desempenham importantíssimo
papel na apresentação de antígenos durante a fase de indução da imunidade (Caps. 4 e 14). Células de Merkel, que contêm peptídeos neuroendócrinos no interior de seus grânulos intracitoplasmáticos, também são
encontradas na camada basal da epiderme.
FIGURA 1.3 Melanócito normal.
Uma amostra de epiderme total foi corada para a detecção da enzima tirosinase, que tipifica melanócitos. Note que os queratinócitos ao redor são virtualmente não
visualizáveis. Uma haste pilosa adjacente passa através do espécime. Os melanócitos contêm longos processos dendríticos que fornecem melanossomos protetores aos
queratinócitos circunvizinhos.
FIGURA 1.4 Corte de epiderme humana embebida em Epon.
Note o citoplasma pálido e os processos dendríticos alongados de uma célula de Langerhans no centro (seta), que reside acima da camada de células basais da epiderme.
A função mais evidente da epiderme encontra-se no estrato córneo, um agregado de superfície laminar semipermeável de células epiteliais escamosas (queratinizada) diferenciadas, que serve como barreira
fisiológica à penetração química e à invasão microbiológica a partir do ambiente ex terno e também como uma barreira contra a perda de fluidos e solutos do meio interno4 (Cap. 124).
Derme
Abaix o da epiderme, uma derme vascularizada fornece suporte nutricional e estrutural. Ela é composta por gel de mucopolissacarídeos sustentado por uma matriz fibrosa contendo colágeno e elastina (Cap. 95).
Estruturas vasculares, acompanhadas por nervos e mastócitos (Cap. 118), intercalam-se pela derme com o intuito de fornecer nutrientes, células recirculantes e sensações cutâneas. Três tipos celulares adicionais –
fibroblastos, macrófagos e células dendríticas dérmicas – completam a lista dos residentes da derme. Em condições patológicas, como na inflamação aguda, a função e o fenótipo das células dérmicas mudam
substancialmente, e com uma variedade de leucócitos infiltrantes que chegam via circulação sanguínea. De fato, a composição de um infiltrado cutâneo difere dependendo das entidades patológicas, o que fornece
aos estudantes de dermatopatologia importantes pistas para o diagnóstico.
Interface dermoepidérmica
O limite entre a epiderme e a derme consiste em um agregado especializado de moléculas de adesão, coletivamente conhecidas como membrana basal 5 (Cap. 28). Essa estrutura é de interesse considerável, uma
vez que uma variedade de doenças se originam em razão de defeitos genéticos em sua composição; essa região também pode servir de alvo para ataques autoimunes.
O Conhecimento da Função e da Estrutura da Pele Começa com a Doença Cutânea

Optamos por apresentar no espaço restante deste capítulo uma estrutura conceitual na qual os capítulos deste livro serão inseridos. Essa estrutura deriva da afirmação de que o conhecimento da função cutânea se
inicia com a doença. Um corolário dessa afirmativa é que deve haver um número relativamente grande de funções cutâneas não reconhecidas ou por não haver doenças correspondentes, ou pelo fato de tais
doenças serem fatais. Por ex emplo, ninguém teria suposto que a incontinência pigmentar fosse fatal no sex o masculino se não fosse pela sobrevivência de heterozigotos femininos com esta doença ligada ao
cromossomo X6,7. Apoptose ex cessiva pode ser a ex plicação para o óbito de fetos masculinos in utero.
Dois outros prejulgamentos esboçam o que pretendemos fazer. Primeiro, discordamos do conceito de que médicos devem, invariavelmente, tentar fazer um único diagnóstico para uma doença. Em vez disso,
acreditamos ser possível e até provável que dois ou mais estados patológicos e suscetibilidades patológicas conspirem para produzir uma doença e que essas ocorrências simultâneas frequentemente confundam a
apresentação clínica. De fato, dermatologistas treinados são bastante conscientes do aspecto morfológico incomum de uma pitiríase rósea quando acomete um paciente com psoríase ou quando um paciente com
dermatite atópica melhora substancialmente de estado após um tratamento com antibióticos, mesmo na ausência de uma infecção óbvia. Uma crescente variedade de fatores genéticos e agentes infecciosos pode
mudar o curso de doenças cutâneas que, de outra forma, seriam convencionais. Note a presença de numerosas verrugas virais ou lesões de molusco contagioso em pacientes imunodeficientes por infecção oculta
pelo HIV ou por imunossupressão iatrogênica. Assim, os dermatologistas têm uma tarefa ex tra, que é a de encontrar fatores genéticos, infecciosos e ambientais ocultos que modificam a aparência e a gravidade de
doenças cutâneas.
Todas as plantas e animais possuem membranas limitantes que definem o espaço interno e ao mesmo tempo protegem contra agressões ex ternas. Nos mamíferos, estas membranas, que podem ser descritas
funcionalmente como “ barreiras” , ex istem principalmente em três órgãos: pulmão, trato gastrointestinal e pele (Cap. 124). Apesar do conceito similar, as propriedades de barreira desses órgãos são
fundamentalmente diferentes. Barreiras pulmonares e gastrointestinais, em virtude de sua localização interna, estão protegidas de diversas influências ambientais e, ao mesmo tempo, promovem, mais do que
retardam, a transferência de gases, nutrientes e detritos. Em contraste, e com a possível ex ceção da produção de vitamina D3 facilitada por radiação UV8, não ex iste vantagem óbvia à penetração cutânea ou, pelo
menos, não há, até agora, doenças reconhecidas atribuídas a falhas de penetração na pele de algum material ou forma de energia. Pode-se notar, no entanto, que cientistas biomédicos tentam agora subverter a
barreira cutânea, devido ao fato de a pele ter se transformado em um alvo de novas terapias baseadas na penetração percutânea9 (Caps. 124 a 129). Além do intuito de que a pele sirva como uma porta útil de entrada
para agentes farmacêuticos, há planos em andamento para que sirva como local de imunização com materiais baseados em genes e como uma fábrica cutânea controlada por genes 10.
O Papel Central de Proteção ao DNA como Função da Pele

Embora se inicie com a pergunta retórica comum: “ Quais são as funções da pele?” , uma segunda e talvez mais complicada pergunta vem a seguir: “ Quais são as propriedades da pele que lhe permitem
desempenhar tais funções?” . Sugerimos que a primeira função da pele seja a de manter um ambiente interno que permita ao organismo proteger seu DNA e reproduzi-lo fidedignamente. Em resumo, a preservação e a
reprodução do DNA mantêm as espécies. Em um mundo em transformação, uma segunda necessidade altamente relacionada com esta última tem sido a geração de alterações úteis ao DNA para acomodá-lo às
novas circunstâncias ambientais. Isto resulta na evolução das espécies, o que pode incluir mudanças geneticamente programadas na pele. Por fim, todas as atividades biológicas trabalham para desempenhar
essas funções.
Apesar de os repositórios permanentes de DNA serem as gônadas, a proteção ao DNA em todos os locais, incluindo a pele, é também essencial para o sucesso biológico. Esse conceito de centralidade do DNA
foi desenvolvido por Reg Morrison em sua monografia The Spirit in the Gene: Humanitýs Proud Illusion and the Laws of Nature, que analisa como a competição para a preservação da vida pode servir de modelo
como método de proteção ao DNA11. Morrison fez a impressionante observação de que o DNA humano, nos últimos 300 anos, vem dominando toda a vida na Terra.
As propriedades da pele são identificadas por suas falhas

Então, quais são as propriedades da pele que visam à proteção e à duplicação do DNA? De fato, essas propriedades não foram identificadas por meio de considerações lógicas; em vez disso, como visto
anteriormente, elas foram identificadas pelas várias falhas que resultam em doenças da pele. Por essa razão, iniciaremos esse levantamento com uma lista das falhas da pele (Tabela 1.1).
Tabela 1.1
Seleção de pr opr iedades e falhas cutâneas.
Prevenção de Infecção: a Pele como Órgão Imunológico

Um complex o sistema de reconhecimento imunológico, que é tanto inato quanto adaptativo, protege a pele contra infecções 12 (Cap. 4). A pedra angular da imunidade adaptativa é representada pelos linfócitos
recirculantes e anticorpos que são especificamente recrutados e “ sintonizados” para reconhecer materiais “ estranhos” , principalmente peptídeos derivados de agentes infecciosos. O reconhecimento inicial se dá
quando são ativadas as células dendríticas sentinelas da epiderme (células de Langerhans) ou da derme (dendrócitos dérmicos). Antes da ativação, essas células adquirem a capacidade de fagocitar partículas de
diversos tamanhos e de metabolizar complex os proteicos em pequenos fragmentos imunogênicos. Uma vez ativadas, sua motilidade é induzida, permitindo que essas células saiam da sua residência cutânea e,
via circulação linfática, atinjam os linfonodos regionais. Dessa maneira, essas residentes da pele normal têm a capacidade de viajar para locais distantes onde linfócitos reativos são selecionados e, então,
grandemente aumentados em número. Dentro de um linfonodo, linfócitos T aux iliares induzem linfócitos B a produzirem anticorpos, enquanto aqueles, juntamente com linfócitos T citotóx icos, começam a recircular,
preferencialmente, para e pele e a partir desta. Para mais discussões acerca da imunidade inata e adaptativa, a referência de Janeway é muito útil 12.
Falha de imunidade: infecção

O diagnóstico e o tratamento de infecções constituem uma parte considerável da dermatologia (Caps. 74-83). Ex emplos de doenças cutâneas infecciosas crônicas e recorrentes ilustram até que ponto os
mecanismos de resistência a infecções podem falhar em alguns pacientes. Em cada ex emplo a seguir, a resistência inicial depende da integridade estrutural do estrato córneo.
Verrugas
O trauma ao estrato córneo interrompe a barreira física que normalmente não é suscetível a infecções virais (Cap. 79). Além disso, o trauma permite a implantação de partículas infecciosas nos queratinócitos, que
são viáveis e menos resistentes. Após essa falha estrutural, o reconhecimento imunológico dos queratinócitos infectados é normalmente seguido por uma resposta celular citotóx ica, destruição e cura. Quando há
falhas neste mecanismo, uma infecção crônica poderá ocorrer (Fig. 1.5). É interessante notar que muitas terapias para verrugas – que não de destruição física – se baseiam em modular a resposta imune. Por outro
lado, poucos problemas causam tanto incômodo quanto verrugas de apresentação crônica ou recorrente, principalmente em pacientes imunossuprimidos. De especial importância são os sorotipos virais associados
ao carcinoma espinocelular e o defeito genético epidermodisplasia verruciforme13 (Cap. 79). Sabe-se que a imunidade protetora contra as verrugas parece ser precariamente equilibrada, por isso, uma pequena
mudança na responsividade pode resultar em sua eliminação em vários locais simultaneamente. Isto foi notado terapeuticamente pelo uso de cimetidina oral, aplicações tópicas de imiquimode, provocação de
reações de sensibilidade por contato e injeções intralesionais de antígenos despertadores como os de Candida ou da cax umba14,15.
FIGURA 1.5 Verruga vulgar (verrugas).
A infecção por papilomavírus humano em humanos pode atingir virtualmente qualquer superfície cutânea. Infecções periungueais, como a apresentada na foto, são tão comuns
quanto difíceis de tratar. Cortesia de Louis A Fragola, Jr, MD.
Dermatofitose
O diagnóstico e o tratamento de infecções por dermatófitos permanecem amplamente como responsabilidade do dermatologista (Cap. 77). Talvez isto ocorra devido ao fato de as infecções dermatofíticas serem
quase que invariavelmente restritas à pele, cabelos e unhas, uma vez que um ou mais fatores sanguíneos (p. ex ., transferrina) podem prevenir seu crescimento onde o sangue pode alcançar16 (Figs. 1.6 e 1.7).
Assim, fatores genéticos ainda não identificados protegem alguns indivíduos contra infecções, pois não é incomum encontrar famílias nas quais vários indivíduos são cronicamente infectados enquanto outros
membros da mesma família, a despeito da ex posição óbvia, aparentemente nunca se infectam. Por outro lado, observações em áreas de clima tropical indicam que indivíduos que são relativamente resistentes em
ambientes secos podem perder esta resistência à medida que o ambiente se torna mais úmido ou quando utilizam calçados militares oclusivos 17. Obviamente, a relação entre infecção por dermatófito e resistência
inclui uma complicada interligação entre suscetibilidade genética, sensibilidade imune e circunstâncias ambientais.
FIGURA 1.6 Dermatofitose.
Coloração por PAS para mucopolissacarídeos neutros revela hifas fúngicas vermelho-arrox eadas ramificadas no interior do estrato córneo de um paciente com Tinea corporis.
Caso a enzima diástase não seja adicionada, o glicogênio contido no interior dos queratinócitos também cora com o PAS. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
FIGURA 1.7 Dermatofitose.
Esta apresentação clínica de Tinea corporis tipifica infecções cutâneas por dermatófitos.
Infecções oportunistas ocasionadas pelo vírus da imunodeficiência humana

Um enorme corpo de conhecimento biomédico foi acumulado durante os 30 anos da epidemia da infecção por HIV (Cap. 78). Inicialmente, parece que o vírus HIV penetra por rupturas nas mucosas genital e retal.
Uma vez ocorrida a infecção, é impossível eliminar o vírus, a despeito do arsenal de terapias relativamente eficazes. Com a eventual perda da integridade imunológica, os pacientes desenvolvem AIDS e, por meio
dela, demonstram o papel relevante da imunidade celular eficiente na proteção contra as infecções com uma grande variedade de agentes, incluindo Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis jiroveci, varicela-
zóster (Figs. 1.8 e 1.9) e vírus herpes simples. Quais outras evidências são necessárias para se demonstrar a relevância da proteção imune celular da pele do que as doenças descritas no Cap. 78?
FIGURA 1.8 Herpes-zóster.
Agrupamento de vesículas e crostas serosas num fundo eritematoso unilateral. Note o edema palpebral e labial associado. Cortesia de Louis A Fragola, Jr, MD.
FIGURA 1.9 Esfregaço de Tzanck de um paciente com herpes-zóster.

Note as células gigantes multinucleadas.
Hanseníase (lepra)
Sabe-se, da doença de Hansen, que a maioria dos humanos ex postos a seu agente causador, o Mycobacterium leprae, desenvolve uma resposta imune eficiente que é aparentemente curativa (Cap. 75). Por outro
lado, uma pequena porcentagem dos indivíduos ex postos desenvolve infecção crônica que poderá tomar qualquer uma de suas diversas formas, que se baseiam em sua resistência imunológica. De fato,
observações feitas em pacientes portadores de hanseníase foram importantes na formulação do paradigma Th1/Th2 (Cap. 4), com a resposta clínica de cada paciente variando dentro de um espectro de
apresentação de tuberculoide a lepromatosa18. É importante destacar que a doença de Hansen também ilustra a relevância da sensação cutânea na proteção contra danos traumáticos, como será apresentado mais
adiante.
Em resumo, cada uma destas quatro infecções dermatológicas – verrugas, dermatofitose, infecções oportunistas ocasionadas por infecção por HIV e hanseníase – ilustra importantes aspectos da função cutânea,
variando de barreira estrutural desempenhada pelo estrato córneo a reconhecimento imunológico e imunidade protetora.
Imunidade defeituosa: autoimunidade

Concordamos com a concepção de que a tarefa mais importante da imunidade é a de reconhecer e destruir organismos infecciosos. Tendo estabelecido isto, a autoimunidade pode, então, ser entendida como uma
falha em distinguir entre o que é “ próprio” e o que é infecção, isto é, a autoimunidade corresponde a uma identificação errônea e à consequente destruição de partes do hospedeiro, como se este fosse “ estranho” ou
perigoso. Doenças autoimunes são legiões, com os vasos sanguíneos, membrana basal e constituintes desmossômicos e colágeno servindo como alvos (Fig. 1.10). Além disso, elementos cutâneos celulares
servem tanto como reguladores quanto como alvos das lesões autoimunes. A Tabela 1.2 lista algumas doenças autoimunes comuns que afetam a pele, cada uma delas com um alvo diferente. Essas doenças têm
um conjunto diferente de fatores genéticos e ataques ambientais que promovem seu desenvolvimento. Capítulos subsequentes detalharão seus elementos relevantes.
Tabela 1.2
Doenças autoimunes cutâneas comuns.
*Isoformas neurais são referidas como distonina.

FIGURA 1.10 Pênfigo vulgar (imunofluorescência).
Coloração intercelular de queratinócitos epidérmicos revela o depósito in vivo de anticorpos para desmogleína 3.
Temos uma quantidade considerável de conhecimento acerca dos alvos moleculares dessas doenças e também sabemos muito sobre a forma de atuação da imunidade para a proteção contra doenças
infecciosas. No entanto, somente agora estamos aprendendo sobre como os erros de reconhecimento geram respostas imunes que transformam, inapropriadamente, antígenos próprios em alvos e também como são
danificadas as estruturas nativas. Isso também se tornou tão evidente que a autoimunidade para antígenos de pele pode afetar outros órgãos. O antígeno 1 do penfigoide bolhoso, por ex emplo, possui isoformas
distintas na pele e no sistema nervoso central, e pacientes com penfigoide bolhoso têm uma maior incidência de demência, doença de Parkinson e esclerose múltipla19.
Falhas da imunidade: câncer

Dados que apoiam o conceito de que a resposta imune também protege contra malignidades são mais fortes em relação às malignidades que se iniciam na pele e nos tecidos linfáticos 20,21, especialmente o
melanoma cutâneo e carcinoma espinocelular (CEC). O CEC cutâneo é uma complicação bem conhecida da imunossupressão em receptores de transplante de órgãos sólidos. Além disso, incluímos uma fotografia
da microscopia de um melanoma espesso, sem infiltrado inflamatório (Fig. 1.11). A maior parte do desenvolvimento de terapias do melanoma é baseada em tentativas de incrementar a resposta imune (Cap. 113).
FIGURA 1.11 Melanoma.
Este melanoma espesso praticamente não apresenta histologicamente células inflamatórias associadas. Sua espessura e ausência de resposta do hospedeiro indicam um
pior prognóstico ao paciente.
Manutenção da Barreira: A Pele é um Órgão de Proteção

Desde o princípio, a função mais óbvia da pele é a de manter a barreira que previne contra a perda de fluidos, eletrólitos e outras moléculas do interior do corpo e, ao mesmo tempo, evitar a penetração de micro-
organismos, materiais tóx icos e radiação UV22,23 (Cap. 86). Para todos estes, ex ceto para a radiação UV, o estrato córneo é o elemento central dessa função. Em contraste, a proteção contra a radiação UV ocorre
por meio de vários fenômenos independentes, incluindo dispersão de fótons no estrato córneo e absorção de fótons pela melanina subjacente.
Falha na proteção contra químicos tóxicos

A análise da falha da barreira se inicia com a observação de que o estrato córneo é defeituoso nos distúrbios de queratinização24, já que ela é menos resistente à penetração química. Duas doenças ex emplificam
este defeito: a hiperqueratose epidermolítica (Fig. 1.12) e a doença de Darier (queratose folicular)25,26. Uma série de questionamentos surge em função do fato de que pacientes com essas doenças geralmente
apresentam infecções bacterianas recorrentes. Em uma tentativa de tratar e prevenir tais infecções, dermatologistas e outros médicos vêm recomendando, por décadas, o uso profilático de agentes antibacterianos
tópicos com o intuito de reduzir a carga bacteriana e, ao mesmo tempo, o odor associado.
FIGURA 1.12 Hiperqueratose epidermolítica.
Marcada ortoqueratose compacta encontra-se sobre uma epiderme ex ibindo alterações granulares e vacuolares em suas camadas mais superiores. Cortesia Lorenzo Cerroni,
MD.
Em um artigo publicado em 1960, Medansky e Woloshin27 descreveram uma frequência ex traordinariamente alta de distúrbios neuropsiquiátricos em pacientes com queratose folicular, apesar de não se poder
imaginar nenhum mecanismo que pudesse ligar a função da queratina à função do sistema nervoso central. Retrospectivamente, no entanto, o hex aclorofeno era recomendado como agente antibacteriano muito útil,
pouco tempo depois de sua introdução, em 1944. Algumas décadas depois, reconheceu-se seu potencial neurotóx ico e seu uso foi sendo reduzido nos anos 197028. A partir daí, ex istem poucos relatos de achados
neuropsiquiátricos associados à queratose folicular. Nossa conclusão é de que o hex aclorofeno penetra a barreira deficiente em quantidades tóx icas. Entretanto, uma ex plicação alternativa dada por outros
estudiosos é que a disfunção da SERCA2 dentro do cérebro levaria a esses achados neuropsiquiátricos 29. Ao contrário, não há debates acerca do relato mais recente sobre a absorção aumentada do tacrolimus em
pacientes com síndrome de Netherton.
Em suma, formar uma barreira contra a penetração de químicos é função do estrato córneo (Cap. 124) e essa barreira se encontra defeituosa em doenças de queratinização.
Falha na proteção contra a desidratação e infecção: necrólise epidérmica tóxica

A forma mais dramática de falha epidérmica ocorre em pacientes com necrólise epidérmica tóx ica (NET; Cap. 20). Nessa doença induzida por drogas, a morte rapidamente progressiva de queratinócitos provoca a
separação da epiderme em áreas ex tensas do corpo. Há uma perda completa da função de barreira (Figs. 1.13 e 1.14). A NET é mais comumente associada a sulfonamidas, anticonvulsivantes e anti-inflamatórios
não esteroides. Essa doença apresenta índices de mortalidade que dependem da área do tegumento envolvida, mas a morte não é incomum. Ainda hoje não ex iste tratamento específico para a NET. Entretanto,
ex istem evidências de que o desencadeamento induzido por drogas de apoptose maciça de queratinócitos possa estar subjacente à doença30 e que a inibição da sequência de sinalização da apoptose (p. ex ., pela
administração de imunoglobulinas intravenosa) possa melhorar a sobrevida. No entanto, o ponto nesta discussão é que as complicações que acompanham a perda da epiderme revelam todas as suas funções.
Apesar do tratamento intensivo utilizando-se as mesmas técnicas empregadas nos tratamentos de danos térmicos, as complicações são comuns e incluem enormes perdas de fluidos e eletrólitos, acarretando
desidratação e infecção com bactérias e fungos.
FIGURA 1.13 Necrólise epidérmica tóx ica.
Morte celular na espessura total da epiderme com formação secundária de bolhas. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
FIGURA 1.14 Necrólise epidérmica tóx ica.

Morte celular na espessura total da epiderme ocasiona remoção da epiderme. Neste paciente africano, torna-se aparente que a melanina se localiza predominantemente na
epiderme.
Falha na proteção contra a radiação UV: albinismo

A radiação UV induz a uma grande quantidade de alterações cutâneas, variando desde tox icidade aguda e imunossupressão até carcinogênese e envelhecimento precoce (Caps. 86, 87, 107 e 108). Todavia, ex iste
uma evidente contradição nas recomendações dos dermatologistas: terapias eficazes para uma série de doenças cutâneas são baseadas na utilização da radiação UV de diversos comprimentos de ondas
(Cap. 134), enquanto, ao mesmo tempo, métodos de fotoproteção são em geral altamente recomendados (Cap. 132). Além do uso de vestimentas e preparações tópicas que contêm moléculas para absorção ou
bloqueio da radiação UV, várias características da própria pele limitam os danos induzidos por ela. Devido às suas características ópticas, o estrato córneo tende a refletir e dispersar fótons, e aqueles que penetram
o estrato córneo mais frequentemente são absorvidos por moléculas como a melanina. Mecanismos adicionais são a remoção de radicais livres pelos antiox idantes e o reparo de danos por enzimas reparadoras de
DNA.
A importância do pigmento cutâneo na proteção da pele contra danos UV é demonstrada em pacientes com albinismo oculocutâneo (AOC)31. O impacto da melanina em limitar a penetração UV pode ser
observado, inequivocamente, em paciente com AOC do tipo 1 devido à ausência ou à redução na atividade da tirosinase e, como resultado, da produção de melanina (Fig. 1.15)31. Uma das evidências mais
marcantes é a ex periência dos índios Cuna, residentes das ilhas próx imas ao Panamá, entre os quais há uma frequência ex traordinariamente grande do AOC do tipo 1 e pequeno período livre da ex posição solar
intensa ao longo do ano. No contex to deste pano de fundo de alta frequência genética (aprox imadamente 1% ), há paralelamente uma alta frequência de câncer da pele. Da mesma maneira, sabe-se que tox icidade
aguda, doenças por fotossensibilidade e fotoenvelhecimento precoce (Cap. 87) são complicações conhecidas desses pacientes.
FIGURA 1.15 Albinismo em um bebê.
Note a pigmentação normal dos dedos da mãe da criança. Pacientes com albinismo apresentam risco substancialmente elevado para carcinogênese induzida por radiação UV.
Mantendo a Integridade da Pele: Mecanismos de Reparação

Lesões físicas ocorrem frequentemente na pele, incluindo vários pequenos ferimentos causados por objetos rombos ou afiados e que são curados quase despercebidamente. Um tipo especial de lesão é aquela
provocada pela penetração de radiação eletromagnética do espectro UV. Isto inclui uma gama de efeitos que podem variar de queimadura a imunossupressão, envelhecimento precoce e carcinogênese. Uma lesão
térmica ocorre em razão de objetos quentes ou energia irradiante, por ex emplo, do fogo, que aquecem a pele ex cessivamente (consulte adiante, Termorregulação). Também ocorrem lesões quando há interrupção no
suprimento vascular subjacente. Cada episódio de lesão é seguido por uma sequência de processos reparatórios que eliminam corpos estranhos e cobrem defeitos. Essa resposta de “ cicatrização de feridas” é
estudada detalhadamente (Cap. 141), pois os atrasos no processo cicatricial são tanto incapacitantes quanto dispendiosos.
Falha em reparar eficientemente a lesão
Atraso na cicatrização
A cicatrização lenta e incompleta de feridas tem sido associada ao diabetes melito e ao envelhecimento. O tratamento de úlceras crônicas de ex tremidades inferiores, especialmente nos idosos, é uma parte
importante da medicina dermatológica e de reabilitação (Cap. 105). A Wound Healing Society (www.woundheal.org) é um consórcio de pesquisadores clínicos e de ciência básica que é composto por médicos,
cientistas, representantes industriais e agências governamentais. Só recentemente estes pesquisadores começaram a discutir questões sobre ulcerações cutâneas crônicas.
Queloides
A formação de cicatrizes hipertróficas e queloides pode ser vista como uma resposta ex uberante a uma lesão. O queloide ex ibe uma combinação única de fatores genéticos e ambientais. A ex plicação mais
razoável para sua patogênese pode ser vista em estudos que mostram que a atividade do fator transformador de crescimento β (FTC-β) é ex cessivamente aumentada nos fibroblastos derivados de queloides 32.
Apesar de evidências preliminares de que o FTC-β possa desempenhar um papel no estabelecimento de um ambiente que favoreça o supercrescimento de elementos dérmicos, a disciplina de cicatrização ainda é
incipiente.
Xeroderma pigmentoso
Uma importante falha ocorre quando dano ao DNA induzido por radiação UV não é reparado corretamente. O protótipo desta deficiência é a doença x eroderma pigmentoso33. A alta incidência de cânceres de pele de
todos os tipos corrobora a afirmação de que a lesão induzida pela radiação UV é uma causa importante da maioria dos cânceres cutâneos em humanos. Assim, é necessário proteger a pele contra os efeitos nocivos
da radiação UV. Isso ilustra dois pontos: primeiro, a radiação UV é perigosa e, segundo, quando os mecanismos de reparo ao DNA são defeituosos, cânceres surgem muito mais rapidamente.
Proporcionar Circulação: A Pele é um Órgão Nutridor

O movimento de células e elementos solúveis da e para a pele é mediado por dois sistemas circulatórios: (1) um sistema hematológico de “ duas mãos” que conduz o flux o sanguíneo; e (2) um sistema linfático de
“ mão única” que favorece o retorno de leucócitos e fluidos intersticiais, primeiro aos linfonodos de drenagem e, então, via ducto torácico para o sistema venoso central. A circulação hematológica, a mais evidente
em função das cores vermelha e azul do sangue, atende a três funções principais: aporte nutricional, fornecimento de leucócitos e termorregulação. Apesar de o movimento de ox igênio e solutos do sangue para o
interstício ocorrer, na sua maior parte, por difusão passiva, a emigração de elementos celulares a partir do espaço vascular ocorre por uma sequência de processos de sinalização, ligação e migração altamente
organizada, que é descrita no Cap. 102.
O sistema hematológico inclui dois tipos de vasos: (1) vasos nutridores (artérias, capilares e veias); e (2) artérias e veias anastomosantes que participam da termorregulação. Este último sistema inclui um
ex tenso plex o venoso subcutâneo que pode reter grandes quantidades de sangue (para dissipar calor para a superfície da pele), e anatomoses arteriovenosas, que são vastas conex ões diretas entre os plex os
venoso e arterial. Estas anatomoses são proeminentes em áreas frequentemente ex postas a resfriamento máx imo, como na superfície volar de mãos e pés, lábios, nariz e orelhas.
A drenagem linfática cutânea se inicia com microscópicos vasos dérmicos de fundo cego chamados de capilares linfáticos. Estes recolhem tanto células quanto substâncias intersticiais, que são, então,
direcionadas até os linfonodos regionais. Linfócitos, macrófagos e células dendríticas têm a capacidade de sair da pele via drenagem linfática. Stoitzner et al.34 realizaram uma ex cepcional descrição fotográfica
das células de Langerhans em sua viagem da epiderme aos vasos de drenagem linfática.
Falha na circulação: artérias e veias
Oclusão embólica das artérias

A forma mais dramática de oclusão dos vasos sanguíneos ocorre por bloqueio mediado por êmbolo, que pode produzir alterações dentro de horas. Isto é seguido rapidamente por necrose de todas as estruturas
cutâneas distais à área correspondente ao bloqueio. A ex tensão da necrose irá depender do tamanho do vaso ocluído e a oclusão em função de êmbolo de colesterol não infeccioso é comumente associada a
doenças cardiovasculares arterioescleróticas generalizadas. A oclusão seguida de necrose cutânea demonstra de uma forma muito real a completa dependência cutânea de circulação arterial.
Vasculite
A inflamação cutânea centrada na parede dos vasos sanguíneos é responsável por um espectro de achados cutâneos que também depende do tamanho do vaso acometido. A vasculite é frequentemente associada a
distúrbios cutâneos reumatológicos (Caps. 24, 41, 42 e 45). Estes incluem inflamações associadas à dermato e poliomiosite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso e vasculite de pequenos vasos mediada por
complex os imunes (Fig. 1.16). O elemento crítico em termos da estrutura cutânea é que, mais uma vez, a sobrevida da pele é altamente dependente de uma circulação intacta.
FIGURA 1.16 Úlceras secundárias à púrpura de Henoch-Schönlein.
A ulceração foi precedida por pápulas purpúricas coalescentes com formação de bolhas e necrose. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Vasculopatia oclusiva
Outros distúrbios caracterizados pela oclusão vascular resultam da coagulação aberrante ou relacionada ao frio, “ gelificação” (Cap. 23). Pode ser precipitada por anticorpos diretos contra reguladores da coagulação,
que podem se desenvolver em pacientes com doenças reumáticas.
Insuficiência venosa
Embora sendo a última da lista, a insuficiência venosa através da oclusão parcial e a incompetência valvular contribuem para o problema vascular mais comum, isto é, o desenvolvimento de úlceras de perna por
estase venosa (Cap. 105).
Falha da circulação: bloqueio linfático

A obstrução da drenagem linfática também pode ocorrer em certas alterações cutâneas inflamatórias. A inflamação associada a infecções estafilocócicas e estreptocócicas recorrentes pode ocasionar cicatrizes e
perda da drenagem linfática, resultando em edema distal. Com a infecção crônica, pode haver desenvolvimento de edema permanente associado a alterações verrucosas disseminadas na superfície cutânea, uma
condição descrita como elefantíase nostra verrucosa. Da mesma forma, a obstrução linfática em infecções parasitárias é uma causa conhecida de padrões deformantes de bloqueio linfático (Cap. 83). É também
relevante que, há alguns anos, Frey e Wenk 35 demonstraram que o bloqueio da drenagem linfática causou um armazenamento de leucócitos incapazes de retornar dos locais teciduais, assim como uma falha de
imunização contra antígenos que houvessem penetrado a pele atingida.
Interface com Ambientes Externo e Interno: A Pele como um Órgão de Comunicação

A comunicação na pele ocorre através de três mecanismos: condução nervosa convencional via fibras cutâneas; sinalização intercelular mediada por citocinas e hormônios (efeitos endócrino, parácrino e autócrino);
e o movimento físico de células mensageiras de um lugar a outro. Os papéis e a importância desses mecanismos são revelados por meio de vários defeitos em suas ex ecuções.
A pele é percorrida por fibras nervosas aferentes e eferentes que acompanham estruturas vasculares, formando uma intricada rede no interior da derme. Elas envolvem o aparelho pilossebáceo (Cap. 68), vasos
sanguíneos e glândulas sudoríparas. Apesar de o segmento cefálico e as ex tremidades distais serem mais densamente inervadas, toda a pele contém nervos. No interior da derme, fibras mais grossas são
envolvidas pela bainha de mielina, mas à medida que o diâmetro diminui, várias fibras correm livres. De fato, a maioria das fibras nervosas perece terminar na derme, apesar de haver evidências claras de que
algumas pequenas terminações penetrem na membrana basal e caminhem para o interior da epiderme, onde têm a capacidade de modular as respostas imunes 36.
Os nervos controlam o tônus vascular, como demonstrado nas respostas de ruborização, e fazem a mediação das sensações de calor, frio, prurido, tato e dor (Caps. 5 e 6). Defeitos na sensibilidade e na função
neurológica ocorrem comumente e podem ser vistos em pacientes com dor crônica após infecção pelo vírus da varicela-zóster, prurido incontrolável, síndromes neurológicas (p. ex ., síndrome trigeminal trófica),
transpiração ex cessiva. Um desenvolvimento bastante útil foi o uso de injeções intradérmicas de tox ina botulínica para o desligamento de fibras colinérgicas. Essa técnica tem, pelo menos, duas aplicações
dermatológicas: (1) diminuir o tônus muscular, acarretando perda de linhas faciais com intuitos cosméticos; e (2) inibir a sudorese ex cessiva que caracteriza a hiper-hidrose ax ilar e palmar37 (Cap. 159).
Anormalidade da comunicação neurológica: sensibilidade excessiva

O prurido é o principal problema para pacientes com doenças de pele (Caps. 5 e 6). Presumimos que níveis moderados de prurido trazem algum efeito benéfico, mas, mais certamente, o prurido ex cessivo pode ser
devastador tanto no campo pessoal quanto no profissional. Por outro lado, até o presente momento ex istem poucas evidências de anomalias estruturais que predisponham a prurido ex cessivo. Neuralgia pós-
herpética é igualmente importante38 (Cap. 80), apesar de, mais uma vez, não haver defeitos estruturais evidentes nesta afecção especialmente dolorosa.
Anormalidade da comunicação neurológica: sudorese excessiva

A hiperidrose é um distúrbio potencialmente incapacitante, que geralmente acomete áreas intertriginosas, assim como as regiões palmoplantares. As evidências acumuladas favorecem uma anomalia neurológica,
em vez de uma anormalidade estrutural 39. Além disso, a tox ina botulínica injetável agora revela um potencial considerável de alívio (Cap. 159).
Anormalidade da comunicação neurológica: sensibilidade diminuída

Os mais óbvios e devastadores efeitos das alterações tátil e dolorosa podem ser encontrados em pacientes com neuropatias periféricas que acompanham a hanseníase40 (Cap. 75) e o diabetes melito41 (Cap. 105).
Problemas similares podem ocorrer com pacientes sob influência de anestesia narcótica. Em cada uma destas apresentações, a perda da função sensitiva leva o paciente a falhar no reconhecimento do trauma
cutâneo e, desta forma, o impede de evitá-lo. Para pacientes com hanseníase, numerosas lesões ao longo de meses e anos causam uma perda gradual de tecido. De maneira similar, a perda da função sensitiva em
portadores de diabetes melito de longa evolução gera úlceras de pressão nos pés, não percebidas por estes pacientes. Em ambas as condições, uma perda profunda da sensibilidade provoca lesões cutâneas não
reconhecidas, com consequente formação de úlceras e perda tecidual. O que se pode aprender com pacientes com estas doenças é a marcada vulnerabilidade da pele a lesões traumáticas na ausência de
sensibilidade apropriada.
Comunicação via hormônios e citocinas
Hormônios
Um modelo relevante para as influências hormonais na pele é o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que foi reconhecido em estudos clássicos como tendo efeitos sistêmicos pela secreção induzida de
corticosteroides adrenais. Este, por sua vez, apresentava efeitos benéficos temporários em distúrbios cutâneos inflamatórios, como a psoríase (Cap. 8) e a dermatite atópica (Cap. 12). Por outro lado, um modelo para
alterações patológicas induzidas pela secreção inapropriada de hormônios pode ser visto no efeito das catecolaminas e seus precursores (norepinefrina, epinefrina e dopamina) em pacientes com instabilidade
vascular causada por feocromocitomas. Da mesma forma, vários dos sinais clínicos da doença de Cushing (alteração na distribuição da gordura, dilatação vascular e estrias) resultam da secreção ex cessiva de
corticosteroides. Em contraste, a produção diminuída de hormônios adrenocorticais causa uma secreção ex cessiva de ACTH, que, por sua vez, dá origem à hiperpigmentação vista em pacientes com doença de
Addison (Cap. 67).
A pele também desempenha um papel ímpar no metabolismo do cálcio. A vitamina D3 (colecalciferol) é produzida na epiderme pela ação da radiação UV na 7-di-hidrocolesterol 8. Ela, então, deix a a pele e é
hidrox ilada no fígado e nos rins para a forma ativa da vitamina D (1,25-di-hidrox icolecalciferol).
Citocinas
Nos últimos 30 anos, um novo campo no conhecimento cutâneo tem se desenvolvido, iniciando com o reconhecimento de que os queratinócitos contêm grandes quantidades da citocina biologicamente ativa, a
interleucina-1 (IL-1)42,43. Isso foi seguido, em rápida sucessão, pelo reconhecimento de que as células da pele eram capazes de produzir uma variedade de modificadores da resposta biológica. Mais notoriamente,
os queratinócitos produzem IL-1, IL-8, FTC-β44. A capacidade dessas substâncias de ex ercerem importantes funções fisiológicas é demonstrada pelo efeito benéfico que o FTC-β apresenta em relação à
cicatrização de feridas 45. Considerando outras células cutâneas, as células de Langerhans produzem um espectro único de citocinas e fatores quimiotáticos relacionados às suas propriedades imunológicas 46. As
células vasculares endoteliais produzem IL-1β, IL-6 e IL-847. De fato, a comunicação mediada por citocinas na pele é uma promissora área de pesquisa45,48-51, e a inter-relação entre citocinas e células é
geralmente recíproca52,53. Por ex emplo, mastócitos produzem TNF, que afeta a imunidade cutânea54 mas, ao mesmo tempo, a função dos mastócitos é regulada por outras citocinas 55. Desvendar as complex as
relações entre células cutâneas, seus hormônios próprios (autócrinos), hormônios de células adjacentes (parácrinos) e hormônios de células distantes (endócrinos) irá ocupar a atenção de biólogos e farmacologistas
cutâneos nas próx imas gerações.
Comunicação celular
Só recentemente começou-se a compreender que certas células cutâneas residentes, no curso de suas funções normais, partem da pele carregadas de informações que, em última instância, têm impacto
diretamente na própria função da pele. A principal representante destas células é a célula dendrítica dérmica que, após ativação, deix a a pele e trafega até linfonodos regionais. Nesta localização, ela seleciona e
prepara linfócitos T indiferenciados ou em repouso (Caps. 4 e 14). Os processos de ativação, migração e repopulação têm sido áreas de intensa investigação com a perspectiva de desenvolvimento de métodos
pelos quais a imunidade possa ser modulada.
Falhas nas citocinas e na comunicação celular

O conhecimento sobre os papéis das citocinas e o tráfego celular na comunicação ainda é incipiente, o que significa que os defeitos somente agora começaram a ser reconhecidos. Decorrentes de uma melhor
compreensão do papel das citocinas na biologia dos queratinócitos, grandes desenvolvimentos na terapêutica dermatológica foram obtidos durante a última década no tratamento de doenças cutâneas inflamatórias,
mais notavelmente psoríase. Níveis anormais de TNF-α e IL-23 surgiram como alvos críticos de agentes imunobiológicos utilizados para tratar psoríase. À medida que aumenta a compreensão da biologia da
citocina, novos avanços na terapia-alvo continuarão a ex pandir nosso arsenal terapêutico.
Regulação da Temperatura: A Pele como um Órgão Termorregulador

A regulação da temperatura interna é uma característica de todos os mamíferos, que, por definição, são eutérmicos. Para humanos, a temperatura interna é mantida a aprox imadamente 37°C. Em função das
influências ambientais tenderem a alterar esta temperatura, ex iste um complex o sistema de regulação no qual a pele ex erce papel decisivo, tanto como um radiador quanto como um isolador. A regulação da
temperatura pela pele é efetuada principalmente pelo resfriamento por evaporação após a sudorese écrina (Cap. 39) e por meio de vasodilatação e vasoconstrição.
A pele humana possui alguns milhões de glândulas sudoríparas écrinas distribuídas pela maior parte da sua superfície, com a massa total de todas as glândulas écrinas correspondendo, aprox imadamente, à do
rim. Sob controle neurológico, a atividade secretória das glândulas sudoríparas écrinas consiste em duas atividades principais: (1) secreção de um fluido ultrafiltrado semelhante ao plasma; e (2) reabsorção de sódio
pelo ducto para produção de suor hipotônico.
Falha na termorregulação: efeitos do calor excessivo

O calor ex cessivo pode ser local ou sistêmico e, quando isto ocorre, a pele desempenha um papel de resfriamento para prevenir lesões. O resfriamento pode ser ex igido sob duas circunstâncias não ex clusivas: (1)
em resposta ao aquecimento interno que ocorre quando o calor penetra a pele a partir de uma fonte ex terna ou quando é gerada energia pelo ex ercício muscular em quantidades suficientes para aumentar a
temperatura central; e (2) em resposta a um aquecimento local sustentado, que ocorre quando uma porção da pele é aquecida a temperaturas na qual proteínas importantes começam a desnaturar, isto é, em torno dos
45-50°C (Cap. 88). As respostas fisiológicas subsequentes, que diminuem a temperatura para a prevenção de danos, necessitam de inervação, circulação e transpiração eficazes. A dispersão do calor local se dá
por irradiação direta para o ambiente e por transferência de calor para outras áreas do corpo via circulação sanguínea. Em contraste, a eliminação de calor central ocorre por irradiação da superfície cutânea e pelo
resfriamento evaporativo que se segue ao suor.
A relevância do suor para a eliminação de calor e, em última instância, para a sobrevivência pode ser ex emplificada na vinheta sobre hipertermia encontrada no início deste capítulo. Nessa paciente com o
distúrbio genético ligado ao cromossomo X, a displasia ectodérmica hipo-hidrótica, o defeito definidor é uma quase completa ausência de glândulas sudoríparas em associação a outros achados, como hipotricose e
dentição anormal (Cap. 63)56. Essa doença demonstra a importância da transpiração, já que é conhecida a ocorrência de morte por ex cesso de calor durante atividade física, especialmente quando a temperatura do
ambiente está elevada. É interessante que, uma vez que o resfriamento por evaporação normalmente não tem nenhum papel nestes pacientes, praticamente não há efeito da umidade do ambiente na temperatura
central, já que toda a perda de calor se dá por meio de irradiação. Por outro lado, a perda de calor pode ser aumentada substancialmente por uma medida relativamente simples que permita ao paciente com esta
doença ex ercer atividades ex ternas vigorosas em climas quentes. Um “ suor” ex ógeno pode ser criado pela borrifação de água pelo corpo repetidamente durante o ex ercício ou evento56.
Lesão térmica servindo como terapia

A produção de lesão por calor local pode ter um lado benéfico, como a eletrocoagulação, um método terapêutico já consagrado na medicina cutânea (Cap. 140). Além disso, a terapia térmica tem sido usada no
tratamento de infecções cutâneas, incluindo esporotricose e leishmaniose.
Falha na termorregulação: efeitos do frio excessivo

Em contraste com as lesões causadas por calor, indivíduos ex postos a temperaturas baix as necessitam de ex posição ao calor para prevenir lesões. Isto também ocorre sob duas circunstâncias relacionadas: (1)
em resposta à perda de calor para o ambiente em quantidades que resfriem o corpo internamente (hipotermia); e (2) em resposta às ex posições focais a temperaturas mantidas abaix o da de congelamento, que, do
contrário, poderiam ocasionar lesões por congelamento direto (frostbite). É claro que, com ex posições ex tremas, ambas podem ocorrer conjuntamente.
Ex emplos ex tremos de resfriamento central e superficial ex cessivo sem associação com limitada geração de calor central foram vividamente descritos por Jon Krakauer em seu relato dos desastres na escalada
ao monte Everest em 199657. Infelizmente, além da vasoconstrição para reduzir a irradiação de calor a partir da superfície cutânea e de tremores (ou ex ercícios) para aumentar o aquecimento central, não há outros
mecanismos cutâneos para proteção contra frio ex cessivo. No entanto, os humanos se tornaram bastante hábeis em criar métodos artificiais para prevenção contra lesões provocadas por calor ou resfriamento, por
meio de roupas e abrigos. Isto capacitou os humanos, e consequentemente o DNA humano, à sobrevivência em áreas geográficas de temperatura ex trema. Talvez os ex emplos mais óbvios sejam os alpinistas que
escalam o Himalaia e os soldados do corpo de bombeiros que se vestem com roupas com isolamento para poderem entrar em edifícios durante incêndios.
Lesão por congelamento como terapia

Quando corretamente aplicada, a lesão local por congelamento (p. ex ., criocirurgia) vem sendo usada como ferramenta terapêutica com sucesso há décadas (Cap. 138).
Comunicação Interpessoal: A pele Expressa Beleza, Atrai a Atenção e Contribui para a

Autoidentidade
Uma importante função da pele é iniciada a partir do desejo humano de atrair outros humanos para que os objetivos pessoais e sociais possam ser atendidos. A pele desempenha um papel importante na
comunicação interpessoal transmitindo beleza aos outros, atraindo a atenção e contribuindo para o desenvolvimento e a ex pressão de autoidentidade.
A presença da beleza, como visto em fotografias e pinturas, tende a atrair a atenção, algumas vezes intensamente. É fácil imaginar que essas respostas são geneticamente codificadas, pois uma grande
atratividade parece aumentar a probabilidade de sobrevivência do DNA e também, consequentemente, a sobrevivência das espécies. Em resumo, sem nenhuma confirmação de dados, podemos afirmar que o desejo
de ser atrativo ajuda a assegurar a sobrevivência seletiva do DNA humano.
Basicamente, toda a atração que ocorre a uma distância além do toque ou do olfato é mediada pela visão e, então, a pele assume uma significativa importância como um alvo visual para os humanos. Tendo dito
isto, não é nenhuma surpresa que, em todas as sociedades, a aparência física e o estado da pele parecem assumir importância fundamental. Na Figura 1.17 foram incluídos retratos do Sr. Frederick H Hemming e
sua noiva, Srta. Mary Anne Blox am, pintados entre 1824 e 1825 pelo retratista inglês Thomas Lawrence. A “ beleza” intrínseca desses indivíduos nos leva a ex aminar com interesse suas características. Mais
recentemente, artistas modernos como Andy Warhol têm nos desafiado a reconsiderar a relação entre a aparência e beleza.
FIGURA 1.17 Sr. Frederick H. Hemming e sua noiva, Srta. Mary Anne Blox am.
Estes retratos foram pintados em 1824-1825 pelo retratista inglês Thomas Lawrence. A beleza intrínseca destes indivíduos nos leva a ex aminar com interesse suas
características. Cortesia de Kimball Art Museum, Fort Worth, Tex as.
Não há espaço suficiente para listar as características físicas que são consideradas bonitas, mas permita-nos afirmar que a perda destas características está bastante relacionada à ansiedade que
frequentemente caracteriza pacientes com acne, vitiligo, alopecia, envelhecimento e fotoenvelhecimento, assim como em praticamente todas as outras doenças cutâneas. Durante a última década, tem sido dada
cada vez mais atenção por ambos, pesquisadores e médicos, aos efeitos das doenças de pele na qualidade de vida. Diversos relatórios foram publicados definindo a ex tensão em que as doenças crônicas de pele,
incluindo a psoríase, eczema e distúrbios pigmentares, afetam a percepção dos pacientes em relação a sua imagem. À medida que os dermatologistas se tornam mais conscientes do impacto psicossocial das
doenças crônicas da pele, eles são mais capazes de tratar pacientes nestas condições.
Por fim, a pele representa uma “ tela” na qual os indivíduos podem fazer modificações para se comunicar com os outros e para ex ibir aspectos de autoidentidade. Tatuagens, rituais de escarificação e piercings
foram vistos por muito tempo como ex pressões de autoidentidade. Dermatologistas podem participar na modificação da pele por meio de intervenções para melhorar a atratividade do paciente. Hoje, muitos
dermatologistas realizam cirurgias e procedimentos retirando quantidades de gordura de um lugar para outro, reparando assim uma variedade de defeitos. Nos últimos 25 anos, o aumento do poder aquisitivo tem sido
aplicado em procedimentos que melhoram a aparência (Caps. 152-159). Os dermatologistas e seus pacientes têm desempenhado importantes papéis nesta transição.
Falhas na percepção da atratividade

A pele com proporções apropriadas, simétrica e sem manchas parece ser a apresentação preferida na maioria das sociedades. Nosso questionamento sobre este ponto gira em torno de definir quais tipos de
alterações são consideradas “ defeitos” . Os defeitos tidos como os mais desagradáveis variam de cultura para cultura, de maneira que não se pode afirmar que aquilo que é pouco atrativo em uma cultura
necessariamente o seja nas demais.
Alterações pigmentares grosseiras

Alterações pigmentares tendem a ser mais pronunciadas, e, por isso, mais significativas nas populações com maiores quantidades de pigmentação natural. Por esta razão, as culturas ocidentais, que até
recentemente apresentavam como descendentes principais os imigrantes europeus, podem subestimar o papel crítico da pigmentação pelo mundo. Apesar de os dermatologistas cuidarem de pacientes que
apresentam uma variedade considerável de distúrbios pigmentares, duas doenças predominam: vitiligo (Fig. 1.18; Cap. 66)58 e melasma (Cap. 67).
FIGURA 1.18 Vitiligo.
Este afro-americano tem vitiligo que afeta as porções distais dos dedos. Alterações pigmentares deste tipo são muito mais óbvias em pacientes com pigmentação natural
ex pressiva.
A preferência por uma pele sem manchas é ex tremamente importante nas culturas onde alterações pigmentares possam ser confundidas com hanseníase (Cap. 75) ou serem tidas como hereditárias. Na cultura
indiana, por ex emplo, não é raro a descoberta de vitiligo invalidar um contrato matrimonial 59. O defeito no vitiligo é a ausência de melanócitos epidérmicos após destruição física por influências autoimunes. O
vitiligo não é somente importante por si, mas seus fenômenos autoimunes associados apresentam profundas implicações na terapia do melanoma (Cap. 113).
Da mesma forma, o melasma tem uma grande frequência em indivíduos hispânicos nas Américas, e geralmente é causa de grandes angústias 62 (Cap. 67). Não é incomum observar que pacientes gastam
inadvertidamente dinheiro neste problema aparentemente sem consequências.
Distribuição capilar inapropriada

O cabelo não desempenha uma função vital para humanos no século XXI, podendo os pelos do corpo serem removidos sem nenhum dano fisiológico. Em contraste, o papel psicológico dos cabelos para muitas
pessoas não pode ser ignorado. Os pelos do couro cabeludo são uma das característica sociais e sex uais mais importantes para os humanos. A biologia dos pelos e o crescimento capilar são descritos no Cap. 68,
e informações adicionais podem ser encontradas em outras referências úteis 61,62. Uma discussão sobre pelos ex cessivos pode ser encontrada no Cap. 70 e em outros locais 63. Dois fenômenos predominam em
queix as sobre os cabelos: (1) ex cesso de pelos em locais indesejados; e (2) pelos insuficientes nos locais onde deveriam estar presentes. Ex cesso de pelos em locais indevidos ocorre nas formas congênita e
adquirida da hipertricose, em resposta à terapia com minox idil e certos agentes imunossupressores, e como efeito do ex cesso de andrógenos (Cap. 70). Entretanto, a grande maioria dos pacientes que procura ajuda
para os casos de pelos em ex cesso o faz principalmente por razões culturais.
Em relação aos pelos insuficientes (Cap. 69), três doenças predominam: (1) alopecia androgenética no homem; (2) alopecia de padrão feminino em mulheres 64 e (3) alopecia areata (Fig. 1.19). O transplante
capilar tem se tornado um procedimento popular realizado por dermatologistas (Cap. 157).
FIGURA 1.19 Alopecia areata.
O impacto social da perda de cabelos em pacientes com doenças como a alopecia areata não pode ser desprezado. A doença atinge pelos pigmentados e o ciclo inicial de
crescimento pode consistir em cabelos sem pigmentos.
Distribuição indesejada de gordura

Com as possíveis ex ceções da hemiatrofia facial e das síndromes lipodistróficas, indicações para remoção e enx ertia de gordura são mais baseadas em necessidades psicológicas do que em anormalidades
estruturais da pele e dos tecidos subcutâneos. No entanto, a lipoenx ertia tem se tornado um procedimento muito comum e, mais uma vez, o dermatologista desempenha um papel cada vez mais importante nesse
cenário65 (Cap. 156).
Os próximos passos
Poderíamos nos estender em assuntos como dermoabrasão para cicatriz de acne, protocolos de rejuvenescimento, blefaroplastia e técnicas para reversão do envelhecimento. Todavia, o argumento já foi ex posto. O
que propomos é que a ansiedade acerca da aparência é geneticamente programada. A disciplina de dermatologia cosmética tem crescido para suprir essa ansiedade, com importantes objetivos de aliviar cicatrizes,
ocultar defeitos e prevenir o fotoenvelhecimento.
Um Corolário Importante em Direção ao Futuro

Neste capítulo introdutório, afirmamos que a estrutura e a função da pele são reveladas por meio de cuidadoso estudo das doenças de pele. Um importante corolário dessa afirmação se torna evidente quando
aplicamos nossos conhecimentos das doenças de pele nos pacientes: a estrutura e função da pele são também reveladas pela observação dos resultados de nossas intervenções específicas. Quer os resultados
sejam previstos ou completamente inesperados, muito pode ser aprendido pelo estudo da forma como a pele responde às nossas ex periências pela manipulação por meios médicos ou cirúrgicos. Esse ponto foi
recentemente ilustrado pela observação de que os queratoacantomas podem irromper em pacientes tratados com inibidores moleculares de mutação BRAF, que é encontrado em aprox imadamente 40% dos
melanomas 66,67. Em pacientes com a característica V600E ativando a mutação em BRAF, inibidores moleculares de BRAF detêm o crescimento do melanoma68. No entanto, quando o BRAF tipo selvagem é
inibido, especialmente na presença de RAS mutado, as vias de sinalização são intensificadas e a proliferação celular prossegue66,67. Queratoacantomas e carcinomas de células escamosas são a consequência
clínica. A compreensão das vias moleculares da biologia dos queratinócitos foi ampliada observando-se os resultados de intervenção no melanoma. Muito mais de tais observações devem prosseguir conforme
continuamos a desenvolver novas formas de tratar doenças de pele.
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2
Desenvolvimento e Manutenção da Pele

Maranke I Koster, Cynthia A Loomis, Tamara Koss e David Chu
Células-tronco
Introdução
O desenvolvimento do embrião humano é um processo complex o que envolve movimentos celulares, proliferação, morte e diferenciação altamente orquestrados. Este capítulo está focado em eventos-chave e
mecanismos reguladores que resultam em morfogênese, manutenção e regeneração da pele. O espectro de anormalidades cutâneas que podem resultar de mutações em genes com papéis críticos no
desenvolvimento da pele é discutido. Em última análise, uma melhor compreensão das vias e cascatas de sinalização que são desestabilizadas em distúrbios genéticos de pele ajudará no desenvolvimento de
abordagens terapêuticas para pacientes com distúrbios de pele adquiridos, bem como herdados.

A pele é composta de diversos tipos de células de ambas as linhagens ectodérmicas (p. ex ., queratinócitos, melanócitos, células de Merkel, neurônios) e mesodérmicas (p. ex ., fibroblastos, células
hematopoiéticas, tais como células de Langerhans, células endoteliais). Para entender as origens dessas células, é importante rever os estágios iniciais do desenvolvimento embrionário. Imediatamente após a
fertilização, as células dividem-se rapidamente e, no final da primeira semana, o embrião começa a se fix ar na parede uterina. Durante a terceira semana, o embrião é submetido à gastrulação, um processo
complex o que resulta na formação das três camadas embrionárias: mesoderme, endoderme e ectoderme.
Durante a próx ima fase da embriogênese, as células ectodérmicas comprometem-se tanto a uma ectoderme superficial quanto a um destino neuroectodérmico. As células ectodérmicas superficiais,
eventualmente, se diferenciam nos queratinócitos da epiderme embrionária, ao passo que as células neuroectodérmicas invaginam para criarem o tubo neural, em um processo chamado neurulação. À medida que o
tubo neural se forma, as células em sua parte dorsal se separam para formarem a crista neural. Uma importante célula derivada da crista neural na pele é o melanócito. Embora as células de Merkel já tenham sido
consideradas como sendo derivadas da crista neural, foi estabelecido recentemente que elas descendem da linhagem epidérmica. A linhagem da derme depende de sua localização. Considerando-se que a derme (e
outras estruturas mesenquimais) da face e do couro cabeludo frontal são derivadas da crista neural, em outras partes em geral a derme é derivada da mesoderme. Saber de que camada germinativa e de que
linhagem os diferentes tipos de células derivam ajuda a compreender a fisiopatologia de distúrbios cutâneos que variam desde nevos melanocíticos congênitos (onde a “ neurotização” é ex plicada pela derivação
da crista neural de ambos os melanócitos e células da bainha dos nervos periféricos), até a síndrome de Waardenburg (onde o dismorfismo craniofacial e a deficiência auditiva, bem como as anormalidades
pigmentares, refletem a migração interrompida e a sobrevivência de células derivadas da crista neural).
Uma visão geral de eventos-chave no desenvolvimento da pele e suas estruturas especializadas é mostrada na Fig. 2.1.
FIGURA 2.1 Acontecimentos críticos no desenvolvimento da pele e as suas estruturas especializadas.
A linha do tempo indica o tempo de iniciação definido pela idade gestacional estimada (EGA) e duração da gestação (pela última menstruação [DUM]). Refere-se à pele na parte
de trás, a menos que indicado em contrário.
A ectoderme que reveste o embrião em desenvolvimento após a gastrulação é um epitélio de camada única (Fig. 2.2A). A primeira etapa no desenvolvimento da epiderme ocorre quando as células da ectoderme
superficial adotam um destino epidérmico1. Embora esse processo não resulte em grandes alterações morfológicas, é marcado por alterações dramáticas na ex pressão de genes que resultam na formação da
epiderme embrionária, a qual, inicialmente, consiste apenas em uma camada de base (Fig. 2.2B). Os queratinócitos basais posteriormente geram células da periderme, uma única camada celular que cobre a
epiderme em desenvolvimento até que a camada de células cornificadas seja formada (Fig. 2.2C-F e 2.3A, B). Embora a função ex ata da periderme não seja conhecida, acredita-se que a mesma participe da
permuta de substâncias através da pele fetal e proteja do líquido amniótico a epiderme em desenvolvimento.
FIGURA 2.2 Desenvolvimento da epiderme.
A A epiderme se desenvolve a partir da superfície da ectoderme, um epitélio de camada única, que inicialmente cobre o embrião em desenvolvimento. B Por meio de alterações
na ex pressão de genes, as células da ectoderme superficial adotam um destino epidérmico, resultando na formação da camada basal da epiderme. C As células basais
subsequentemente dão origem à periderme, uma camada de células que reveste a epiderme em desenvolvimento até que a cornificação ocorra. D A estratificação epidérmica
começa com a formação de uma camada intermediária altamente proliferativa entre a camada basal e a periderme. E A camada intermediária torna-se espessa por várias
células ao longo das próx imas semanas. F As células intermediárias finalmente se retiram do ciclo celular e diferenciam-se em queratinócitos espinhosos e granulares. G A
periderme é substituída pela camada cornificada de células.
FIGURA 2.3 Desenvolvimento da pele.
A A uma idade gestacional estimada de 36 dias, a epiderme embrionária consiste em duas camadas – uma camada superficial de periderme sobrejacente a uma camada basal.
B A 72 dias, a camada basal deu origem à camada intermediária de células altamente proliferativa. C Uma camada distinta de células granulares e o estrato córneo são vistos
na pele neonatal. D Um folículo inicial na fase de cavilha de um feto em meados do segundo trimestre. A protuberância mais superficial consiste no desenvolvimento da
glândula sebácea, ao passo que a protuberância mais profunda representa o ponto de inserção do futuro músculo eretor do pelo e a localização das células-tronco foliculares
presuntivas (seta). Fotomicrografias de cortesia de Dr Karen Holbrook, from Loomis CA, Koss T, Chu D. Fetal skin development. In: Eichenfi eld LF, Frieden IJ, Esterly NB (eds).
Tex tbook of Neonatal Dermatology, 2 nd edn. Philadelphia: WB Saunders, 2007:1–17.
A epiderme embrionária começa a se estratificar com a idade aprox imadamente estimada de oito semanas gestacionais (EGA)2. Nesse momento, a organogênese básica está completa e começa a hematopoiese
da medula óssea, marcando a transição de embrião para feto. Durante a primeira fase de estratificação da epiderme, uma camada intermediária de células é formada entre a camada basal e a periderme (Fig. 2.2D e
2.3B). Ao contrário dos queratinócitos suprabasais da epiderme pós-natal, a camada intermediária é constituída de células em proliferação ativa. Como consequência, esta é capaz de se ex pandir para acomodar o
rápido crescimento do embrião, bem como para criar camadas adicionais de células intermediárias nas semanas seguintes (Fig. 2.2E). No entanto, a camada celular intermediária só ex iste temporariamente durante
o desenvolvimento da epiderme, uma vez que a é eventualmente substituída por camadas de queratinócitos pós-mitóticos em diferenciação terminal.
Diferenciação terminal, o processo resultante na formação de células epidérmicas maduras queratinizadas, começa durante o segundo trimestre. A cornificação precoce pode ser observada no interior do canal
capilar em aprox imadamente 15 semanas de EGA2a, mas não começa na epiderme interfolicular até 22-24 semanas de EGA, ocorrendo primeiro na pele sobre a cabeça, palmas e solas dos pés. A ex pressão do
gene p63 é necessária para o processo de estratificação da epiderme. O processo inicia-se quando as células da camada intermediária retiram-se permanentemente do ciclo celular e diferenciam-se entre células
espinhosas e granulares (Fig. 2.2F). A camada de células cornificadas, que é composta de queratinócitos “ mortos” (corneócitos) mantidos juntos por uma matriz de proteínas e lipídios (Cap. 56), começa então a se
formar e fica mais espessa por células de várias semanas de EGA. Os corneócitos são um reflex o do processo estreitamente regulado de diferenciação terminal, que é necessário para o funcionamento normal da
pele. Ao mesmo tempo, a periderme se desprende da epiderme subjacente e é descartada para o líquido amniótico, com remanescentes contribuindo para a verniz caseoso que reveste os recém-nascidos. Durante o
terceiro trimestre, o número de querato-hialina e grânulos lamelares, bem como as camadas do estrato córneo, aumenta. Até a metade do terceiro trimestre, a epiderme é morfologicamente semelhante à pele adulta
(Figs. 2.2G e 2.3C), apesar de não adquirir função completa de barreira até algumas semanas após o nascimento.
Relevância Clínica
Descobriu-se que as anomalias genéticas que afetam vários estágios de morfogênese epidérmica estão subjacentes aos distúrbios hereditários de pele em seres humanos. No entanto, as anormalidades
generalizadas na especificação da epiderme, o processo pelo qual a ectoderme superficial adota um destino da epiderme, não foram identificadas, e é provável que esses defeitos fossem incompatíveis com a
sobrevivência após o primeiro trimestre. Condições de mosaico na pele, que resultam em anormalidades da epiderme (p. ex ., de queratinócitos ou de melanócitos) e/ou os seus apêndices, muitas vezes têm um
padrão de distribuição que segue as linhas de Blaschko, as quais se pensa representar os caminhos de migração de células epidérmicas durante o desenvolvimento embrionário. Ex emplos clássicos incluem
nevos epidérmicos (com defeitos subjacentes incluindo mosaicismo por mutações nos genes que codificam o receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3, queratina 1 ou queratina 10) e nevos sebáceos (em
que o defeito genético subjacente é desconhecido, mas pensa-se ser letal se presente em todas as células do corpo) (Cap. 62).
Há vários distúrbios genéticos que resultam na diferenciação epidérmica anormal e na formação da barreira. Uma apresentação clínica de tais condições é um “ bebê colódio” nascido envolto por uma membrana
tensa, brilhante e transparente que é formada por um aberrante stratum corneum. Após o derramamento da membrana, a maioria dessas crianças manifesta uma ictiose lamelar (LI) ou eritrodermia ictiosiforme
congênita (CIE), duas formas de ictiose autossômica recessiva que ex istem em um espectro3. No entanto, os fenótipos que podem se desenvolver após uma membrana de colódio incluem não apenas as escamas
grandes, em forma de placas castanhas de LI e a eritrodermia com finas escamas brancas da CIE, mas também uma pele com aparência completamente normal. Considerado como um bebê colódio
“ autocicatrizante” , o último é um ex emplo de um fenótipo dinâmico da epiderme, que depende das condições ambientais. Todas essas consequências podem resultar de mutações no mesmo conjunto de genes
que codificam proteínas essenciais para a formação da barreira da epiderme, incluindo transglutaminase 1 (uma enzima que liga de maneira cruzada lipídios para o envelope da célula cornificada; TGM1), enzimas
lipídicas de processamento (ALOXE3, ALOX12B) e transportadores de lipídios (ABCA12) (Cap. 57).
Mais mutações deletérias no gene ABCA12 representam a causa de ictiose arlequim (IA), um distúrbio especialmente grave e muitas vezes fatal de cornificação caracterizado pela maturação epidérmica
aberrante. Pacientes com IA nascem com uma couraça tremendamente espessa, tipo armadura de hiperqueratose, ectrópio grave e eclábio e subdesenvolvimento do nariz e orelhas. O fenótipo ex tremo de IA destaca
a importância do transporte de lipídios em corpos lamelares para a formação e a função da epiderme.
As anormalidades no stratum corneum estão presentes não só em crianças com ictiose, mas também em prematuros, especialmente naqueles nascidos antes de 28 semanas de EGA. A imaturidade do stratum
corneum resulta em uma função alterada de barreira, o que conduz a um risco aumentado de infecção, desidratação e absorção ex cessiva de medicamentos tópicos ou químicos 4. Mesmo bebês saudáveis
nascidos a termo não atingem a função completa de barreira da pele até três semanas de idade. As características estruturais da pele prematura e da pele adulta estão resumidas na Tabela 2.1.
Tabela 2.1
Recur sos compar ativos de pele pr ematur a, do r ecém-nascido, e adulta.
Reproduzido com permissão de Schachner LA, Hansen RC (eds). Pediatric Dermatology, 4 th edn. London: Mosby, 2010.

Duas populações de células especializadas – melanócitos e células de Langerhans – migram para a epiderme durante o desenvolvimento embrionário precoce. Os melanócitos são derivados da crista neural que se
forma ao longo do tubo neural dorsal. Os precursores de melanócito migram para longe do tubo neural dentro do mesênquima abaix o da epiderme primitiva, seguem uma trajetória característica, movendo-se
dorsolateralmente e ventralmente ao redor do tronco para a linha média ventral, anteriormente sobre o couro cabeludo e face, e distalmente ao longo das ex tremidades. Os melanócitos cutâneos podem também
surgir a partir de precursores de células de Schwann, localizadas ao longo dos nervos na pele, que se originam a partir da crista neural através da via do trajeto ventral distinto5.
Os melanócitos estão presentes na epiderme por volta do primeiro trimestre, mas não são completamente funcionais até o segundo trimestre. Os melanócitos podem ser inicialmente identificados dentro da
epiderme do embrião com cerca de 50 dias de EGA, com base na sua reatividade positiva com o anticorpo monoclonal e HMB45 e sua morfologia dendrítica. A densidade de melanócitos da epiderme é elevada no
início do desenvolvimento embrionário (1.000 células/mm2) e aumenta ainda mais (∼3.000 células/mm2) à medida que a epiderme se estratifica (80-90 dias de EGA) e os apêndices começam a se desenvolver;
mais tarde na gravidez, a densidade diminui e torna-se semelhante à de adultos jovens (800-1.500 células/mm2). No entanto, a produção de melanina epidérmica não começa até três a quatro meses de EGA, e a
transferência de melanossomos para os queratinócitos não é vista até cinco meses de EGA. Mesmo que todos os melanócitos sejam funcionais e estejam no local no momento do nascimento, a pele do recém-
nascido não é totalmente pigmentada e posteriormente escurece ao longo dos primeiros meses de vida; esse processo é mais pronunciado nas crianças mais pigmentadas.
Os melanócitos ativos também estão presentes em toda a derme durante o desenvolvimento embrionário. Eventualmente, a maioria destes melanócitos dérmicos migra para a epiderme ou passa por apoptose.
Até o momento do nascimento, os melanócitos dérmicos desapareceram, com ex ceção de certos locais anatômicos (cabeça e pescoço, regiões dorsais das ex tremidades distais e área pré-sacral), que
correspondem aos locais mais comuns para melanocitoses dérmicas e nevos azuis (Cap. 112).
Os precursores de células de Langerhans aparecem dentro da epiderme durante o primeiro trimestre e são primeiramente detectáveis nesse local tão cedo quanto com 40 dias de EGA. Essas células podem ser
distintas por sua morfologia dendrítica característica; pela ex pressão de CD45, HLA-DR e CD1c; e por elevados níveis de atividade ATPase. A ex pressão de Langerina precede a aquisição de CD1a, que ocorre pela
primeira vez em 13 semanas de EGA, e a produção de grânulos de Birbeck 6. A densidade das células de Langerhans na pele fetal permanece baix a no início da gestação e aumenta para níveis típicos de adultos
durante o terceiro trimestre.
As células de Merkel, células neuroendócrinas altamente inervadas envolvidas na mecanorrecepção, são identificadas inicialmente dentro da epiderme durante o primeiro trimestre. Essas células são detectadas
entre oito e 12 semanas de EGA na epiderme palmoplantar, e um pouco mais tarde na pele interfolicular. As células de Merkel são identificadas pela presença de grânulos citoplasmáticos densos, citoqueratina 20 e
neuropeptídeos. São encontradas na camada basal da epiderme, estão muitas vezes associadas com os apêndices e as fibras nervosas, e são particularmente densas sobre a pele volar. A origem do
desenvolvimento de células de Merkel tem sido alvo de controvérsia de longa data, mas estudos recentes têm demonstrado que as células de Merkel em mamíferos são derivadas de uma linhagem epidérmica em
vez de uma linhagem da crista neural 7.
Vários distúrbios pigmentares herdados resultam de defeitos genéticos que levam à migração e à proliferação anormais de precursores de melanócitos derivados da crista neural (melanoblastos). O piebaldismo e a
síndrome de Waardenburg são caracterizados por placas acrômicas no centro da testa, no centro e nas ex tremidades do abdômen, um padrão de distribuição que reflete a falha dos precursores de melanócitos em
sobreviver, proliferar-se ou viajar para os pontos distais de suas vias de migração embrionária. Um número de diferentes genes causadores que conduzem a esse fenótipo foi identificado, incluindo os fatores de
transcrição (p. ex ., fator de transcrição associado à microftalmia [MITF], PAX3, SOX10, SNAI2), bem como receptores de membrana e os seus ligantes (p. ex ., a endotelina 3, receptor da endotelina B, receptor KIT)8
(Cap. 66). O receptor de endotelina B é encontrado em precursores de células ganglionares-melanoblasto na crista neural em desenvolvimento, ex plicando a doença de Hirschsprung (bem como anormalidades
pigmentares) que está associada com defeitos neste receptor ou seu ligante.

A especificação das células mesenquimais da derme é um processo complex o e que não é completamente compreendido. Ao contrário da epiderme, que é derivada ex clusivamente da ectoderme, a origem
da derme varia dependendo do local do corpo. Como notado anteriormente, o mesênquima dérmico do rosto e do couro cabeludo anterior (assim como o músculo e o osso subjacentes) é derivado da ectoderme da
crista neural, o que ex plica a dismorfia facial na síndrome de neurocristopatia de Waardenburg. Por outro lado, a derme mesenquimal do dorso origina-se do dermomiótomo do somito embrionário, e pensa-se que a
derme mesenquimal das ex tremidades e do tronco ventral surge a partir da mesoderme da placa lateral.
Em torno de seis a oito semanas de EGA, os fibroblastos dérmicos presumíveis estão situados sob a epiderme em desenvolvimento9. No entanto, nesta fase do desenvolvimento, não há uma demarcação
distinta entre as células que darão origem à derme e aquelas que darão origem a componentes musculoesqueléticos. Embora as células embrionárias dérmicas sejam capazes de sintetizar colágenos (p. ex ., tipos I,
III e IV) e alguns componentes microfibrilares, essas proteínas não são ainda reunidas em fibras complex as. É de se notar que a proporção de colágeno III para colágeno I é de 3: 1, o inverso do que se observa na
derme adulta.
A demarcação entre a derme e as condensações subjacentes do esqueleto torna-se nítida em torno de nove semanas de EGA. Nas 12-15 semanas de EGA, mudanças progressivas na organização da matriz e
morfologia celular distinguem o tecido fino da derme papilar, localizado diretamente sob a epiderme, da derme reticular mais espessa, mais profunda. Nessa fase, as proteínas de colágeno produzidas pelos
fibroblastos começam a reunir-se em fibras de colágeno, as quais continuam a acumular-se na derme reticular durante o segundo e o terceiro trimestres. A microscopia eletrônica pode detectar primeiramente fibras
elásticas definitivas a aprox imadamente 22-24 semanas de EGA. À medida que o desenvolvimento progride, a derme celular aquosa e rica em proteoglicanos do embrião é modificada para a derme acelular mais
rígida e fibrosa característica da pele adulta. Até o final do segundo trimestre, a derme se desloca de uma forma de não cicatrização a uma forma de cicatrização de reparação de ferimento. No nascimento, a derme é
ainda mais fina e mais celular do que a derme adulta.
O padrão básico da vasculatura dérmica é discernível no fim do primeiro trimestre. Este padrão, contudo, sofre remodelação ex tensa in utero e não amadurece totalmente até depois do nascimento. Numerosos
controles moleculares estão envolvidos na regulação da angiogênese, incluindo a família do fator vascular endotelial de crescimento (FVEC), bem como os receptores de tirosina-quinase Tie-1 e Tie-2 e seus
ligantes estimulantes (Ang-1) e inibidores (Ang-2) de angiopoietina (Cap.102).
As redes nervosas são formadas a partir de meados até o final do primeiro trimestre, e tendem a seguir o padrão vascular. O acúmulo de gordura subcutânea começa durante o segundo trimestre e continua até o
terceiro trimestre, quando são formados lóbulos distintos separados por septos fibrosos.
As mutações nos genes que codificam para uma variedade de proteínas estruturais dérmicas (p. ex ., colágenos, componentes de fibras elásticas) e as enzimas que as processam estão subjacentes a múltiplas
formas da síndrome de Ehlers-Danlos (caracterizada pela hiperex tensibilidade da pele e fragilidade com cicatrização deficiente) e cútis hiperelástica (com pele froux a e redundante). Defeitos genéticos na proteína
de regulação importantes para o desenvolvimento da matriz ex tracelular podem levar a alterações na pele e outros órgãos. Por ex emplo, descobriu-se recentemente que as mutações no fator latente de crescimento
e transformador-β (FCT-β)-4 que ligam o gene da proteína 4 (LTBP4) estão subjacentes a uma forma de cútis lax a associada a graves malformações pulmonares, gastrointestinais e geniturinárias. A ausência de
LTBP4, uma proteína da matriz ex tracelular que se liga à fibrilina e controla a biodisponibilidade de FCT-β, causa uma aberrante atividade de FCT-β e um conjunto defeituoso de fibras elásticas em muitos tipos de
tecidos.
Outro distúrbio caracterizado por um desenvolvimento dérmico anormal é a síndrome de Goltz (hipoplasia dérmica focal), uma desordem dominante ligada ao X caracterizada por áreas de hipoplasia dérmica (com
hérnia de gordura/hamartomas) em uma distribuição seguindo as linhas de Blaschko, defeitos esqueléticos e papilomas da mucosa. A síndrome de Goltz é causada por mutações em PORCN, um efetor da via de
sinalização Wnt que é crítico para o desenvolvimento normal, por via cutânea10. Pensa-se que as linhas de Blaschko representam vias de desenvolvimento epidérmico, e num modelo de rato, a ex pressão do
PORCN mostrou que a sinalização de Wnt originária da ectoderme regula o desenvolvimento da derme.

A junção dermoepidérmica (JDE) medeia a adesão entre os queratinócitos basais e a derme e proporciona resistência contra forças de cisalhamento sobre a pele (Cap. 28). A JDE se desenvolve a partir de uma
simples membrana basal genérica no embrião para uma estrutura altamente complex a e de múltiplas camadas no feto do segundo trimestre.
A JDE embrionária consiste em uma lâmina densa e uma lâmina lúcida, e é composta de moléculas que são comuns a todas as zonas da membrana basal (p. ex ., colágeno do tipo IV, laminina, sulfato de
heparina, proteoglicanos)11. A JDE torna-se progressivamente mais complex a, e os componentes específicos da pele da JDE começam a aparecer após a transição embrionário-fetal com oito semanas de EGA,
coincidente com o início da estratificação da epiderme. Com 12 semanas de EGA, quase todas as estruturas características da JDE amadurecida estão no lugar (Cap. 28). Hemidesmossomas, filamentos de
ancoragem e fibrilas de ancoragem são sintetizados por queratinócitos basais, com o colágeno tipo VII contendo fibrilas de ancoragem localizadas na sublâmina densa; a laminina 5 e os antígenos penfigoides
bolhosos também são ex pressos. À medida que o desenvolvimento progride, a JDE embrionária plana adquire as cristas da rede e papilas dérmicas que caracterizam a JDE adulta.
A epidermólise bolhosa (EB) é um grupo heterogêneo de distúrbios genéticos caracterizados por formação de bolhas devido à fragilidade mecânica da pele. A EB pode resultar de mutações em genes que codificam
vários componentes diferentes da JDE12. A proteína específica afetada (e o grau em que é alterada) determina em grande parte a gravidade da doença, a profundidade de formação da bolha, e o envolvimento de
tecidos ex tracutâneos (Cap. 32).

Os anex os cutâneos (cabelos, unhas e glândulas apócrinas, écrinas e sebáceas) têm ambos os componentes epidérmicos e dérmicos que são críticos na embriogênese. O desenvolvimento normal de apêndices
de pele depende de interações precoces bem reguladas entre a derme e a epiderme (p. ex ., moléculas de sinalização que são enviadas para trás e para a frente entre estes tecidos), e uma falha em qualquer um dos
componentes (ou na comunicação entre eles) leva a um desenvolvimento aberrante. Apesar das diferenças na estrutura e na função dos diversos tipos de apêndices cutâneos, os processos de desenvolvimento que
regulam a sua formação são notavelmente semelhantes 13.
Desenvolvimento dos Folículos Capilares

As complex as interações dermoepidérmicas e os mecanismos de controle genético que ocorrem no desenvolvimento do apêndice são mais bem entendidos na formação do folículo capilar que é iniciada por meio
de sinais a partir da derme que se dirigem à epiderme embrionária até a mesma formar espessamentos focais, chamado placodes (Figs. 68.2 e 68.3)14. Os placodes são vistos inicialmente no couro cabeludo e no
rosto entre dez e 11 semanas de EGA; posteriormente se desenvolvem em uma direção caudal e, em seguida, ventral. Os placodes epidérmicos instruem as células subjacentes dérmicas a se condensarem e
formarem a papila dérmica presuntiva. A papila dérmica, em seguida, direciona os queratinócitos do placode para proliferarem-se e estenderem-se mais profundamente na derme, formando, assim, o germe capilar
(Caps. 2 e 3). Com 12-14 semanas de EGA, a base do folículo capilar em desenvolvimento envolve a papila dérmica presuntiva, formando a cavilha capilar (Caps. 2 e 3). A porção superficial do folículo capilar em
desenvolvimento tem duas protuberâncias distintas. A protuberância mais superficial consiste no desenvolvimento da glândula sebácea, ao passo que a protuberância mais profunda representa o ponto de inserção
do futuro músculo eretor do pelo e a localização das células-tronco foliculares presuntivas.
Folículos pilosos sofrem maturação ainda durante o segundo trimestre, formando sete camadas de células concêntricas (de fora para dentro): bainha da raiz ex terna; bainha da raiz interna, compostas de camadas
de Henley e Hux ley e uma cutícula; e, em seguida, a cutícula da haste capilar; córtex e medula (Fig. 68.2). O canal capilar está completamente formado com 18-21 semanas de EGA, e os pelos são visíveis logo
em seguida. Os cabelos continuam a crescer até uma EGA de 24-28 semanas, quando deix am a fase ativa de crescimento (anágena) e entram na fase de curta duração degenerativa (catágena) e, posteriormente, a
fase de repouso (telógena). Os folículos, então, iniciam o segundo ciclo capilar reentrando na anágena; novos cabelos crescem e empurram o primeiro grupo de cabelos telógenos, que são eliminados para o líquido
amniótico.
O ciclo capilar através da anágena, catágena e telógena continua ao longo da vida, mas os ciclos capilares para folículos capilares individuais se tornam assíncronos após o nascimento. O terceiro ciclo capilar
é iniciado no período perinatal, levando ao derramamento da segunda onda de finos folículos capilares de lanugo. A maior parte do cabelo se torna mais espessa e mais grossa, com subsequentes ciclos de
crescimento, levando a velos e depois a cabelos terminais semelhantes aos dos adultos no couro cabeludo e nas sobrancelhas.
Muitos genes importantes para o desenvolvimento e para o ciclo dos folículos pilosos foram identificados (Cap. 68). A Sonic hedgehog (SHH), uma molécula de sinalização segregada por células do folículo
capilar em desenvolvimento, é necessária para a maturação da papila dérmica e para a progressão do placode de folículo até a fase de cavilha capilar. A SHH também parece ser crítica na mediação da transição da
fase telógena para anágena durante ciclos capilares pós-natal. Os membros do Wnt, a proteína morfogenética do osso (BMP), e as famílias de moléculas de sinalização do fator de crescimento de fibroblastos (FCF)
são também importantes para o desenvolvimento e para o ciclo dos folículos capilares. Os fatores de transcrição com papéis na diferenciação folicular também foram identificados, incluindo HOXC13 e FOXN1.
O desenvolvimento das glândulas sebáceas é paralelo ao desenvolvimento folicular. A glândula sebácea presuntiva é vista inicialmente com aprox imadamente 13-16 semanas de EGA como o bojo mais
superficial sobre o desenvolvimento do folículo capilar. A camada ex terior proliferativa da glândula sebácea gera células lipogênicas que acumulam lipídio/sebo progressivamente até que sejam terminalmente
diferenciadas, momento em que se desintegram e liberam os seus produtos para dentro da porção superior do canal capilar. Os hormônios maternos contribuem para a hipertrofia das glândulas sebáceas e o aumento
da síntese e secreção de sebo durante o segundo e terceiro trimestres. A glândula adrenal neonatal também tem uma área desproporcionadamente grande de produção de andrógenos (referida como “ zona fetal” ), que
involui durante o primeiro ano de vida.
Desenvolvimento Ungueal
O desenvolvimento ungueal começa com oito a dez semanas de EGA e é concluído por volta do quinto mês de desenvolvimento intrauterino. A superfície plana e retangular do leito ungueal futuro nas pontas digitais
dorsais é primeiro demarcada por dobras visíveis com oito a dez semanas de EAG. Uma cunha de ectoderma invagina obliquamente no mesênquima ao longo da ex tremidade prox imal no campo inicial da unha,
formando a prega ungueal prox imal com 13 semanas de EGA. As células da suposta matriz ungueal, que posteriormente irão produzir a lâmina ungueal diferenciada, são encontradas ventralmente à prega ungueal
prox imal. O leito ungueal no dorso digital é a primeira estrutura da pele a queratinizar, em aprox imadamente 11 semanas; a queratinização começa distalmente e em seguida continua ao longo do leito ungueal para a
prega ungueal. O leito ungueal na porção dorsal digital é a primeira estrutura a sofrer queratinização, por volta da 11ª semana; a queratinização se inicia distalmente e continua pelo leito ungueal em direção à prega
ungueal prox imal. A primeira, a unha preliminar é facilmente destacada e substituída por uma lâmina dura e diferenciada que emerge abaix o da prega ungueal durante o quarto mês de gestação e cobre
completamente o leito ungueal em torno do quinto mês.
Desenvolvimento das Glândulas Sudoríparas Écrinas e Apócrinas
Assim como o cabelo e as unhas, as glândulas écrinas de palmas e plantas começam a se desenvolver durante o primeiro trimestre e estão totalmente desenvolvidas no segundo trimestre. O desenvolvimento da
glândula sudorípara começa com a formação de grandes protuberâncias mesenquimais ou almofadas (análogas às almofadas das patas de outros mamíferos) nas palmas e plantas entre 55 e 65 dias de EGA. As
cristas ectodérmicas paralelas são induzidas na epiderme sobrejacente a estas almofadas entre 12 e 14 semanas de EGA. As curvas e espirais formadas por estes sulcos resultam em características
dermatoglíficas (impressões digitais), as quais podem ser vistas nas pontas digitais no quinto mês de gestação. Diferentemente da maioria dos outros animais, as almofadas mesenquimais no feto humano regridem
no terceiro trimestre.
Começando entre 14 e 16 semanas de EGA, os primórdios individuais da glândula écrina brotam ao longo das cristas ectodérmicas em intervalos regularmente espaçados. Os brotos se alongam como cordões
de células que entram no mesênquima da almofada. Com 16 semanas de EGA, estruturas glandulares se formam na porção terminal dos brotos e células secretoras e mioepiteliais são visíveis. A canalização do
componente dérmico do ducto écrino é também concluída com 16 semanas de EGA; isto ocorre por meio de uma perda de aderência desmossomal ao longo das superfícies ectodérmicas mais internas, com a
manutenção simultânea da adesão entre as células e as paredes do ducto da glândula. A canalização do componente epidérmico do ducto não está completa até 22 semanas de EGA.
Ao contrário das glândulas sudoríparas écrinas volares, as glândulas écrinas interfoliculares e as glândulas apócrinas não começam a se formar até o quinto mês de gestação. Como as glândulas sebáceas,
glândulas apócrinas tipicamente surgem a partir da porção superior de um folículo capilar. As glândulas écrinas interfoliculares, por outro lado, originam-se de forma independente. Os cabos glandulares das células
alongam-se nas semanas seguintes, e com sete meses de EAG as células claras e células escuras secretoras de mucina características das glândulas apócrinas podem ser visualizadas. As glândulas apócrinas
funcionam transitoriamente durante o terceiro trimestre e, posteriormente, tornam-se inativas no recém-nascido. As glândulas écrinas, porém, não funcionam in utero, mas amadurecem e começam a funcionar após o
parto.
Displasias ectodérmicas é um grupo grande e heterogêneo de doenças genéticas que se caracterizam por alterações de desenvolvimento em dois ou mais apêndices principais ectodérmicos (cabelo, dentes, unhas
e glândulas sudoríparas); outras estruturas ectodérmicas (glândulas sebáceas, p. ex .,) podem também ser afetadas 15 (Cap. 63). A displasia ectodérmica hipo-hidrótica (DEH) é um tipo relativamente comum de
displasia ectodérmica que afeta as glândulas sudoríparas (hipo-hidrose), cabelo (hipotricose) e dentes (hipodontia). A DEH é causada por mutações em genes que codificam os componentes da via de sinalização da
ectodisplasina (EDA), a qual é crítica para o início da glândula sudorípara, folículo capilar e morfogênese dos dentes. Mutações subjacentes podem ocorrer nos genes que codificam o ligante EDA, o receptor EDA
(EDAR), ou o domínio de morte associado ao EDAR (uma proteína adaptadora intracelular que funciona na sinalização do EDAR). As mutações em EDA são responsáveis por uma variedade de DEH ligada ao X
(DEHLX), o que conduz a uma doença “ generalizada” em pessoas do sex o masculino afetadas e as áreas de pele envolvida seguindo as linhas de Blaschko em mulheres heterozigotas. Uma vez que o defeito
subjacente é um ligante solúvel que é necessário apenas por um breve período durante o início da formação do apêndice, DEHLX é o primeiro alvo para a terapia por proteína. Felizmente, os estudos em ratos e cães
demonstraram uma correção quase completa do fenótipo DEHLX mediante tratamento pré-natal ou neonatal, com a proteína recombinante EDA16,17. São planejados ensaios clínicos com a proteína recombinante
EDA para o tratamento de crianças com DEHLX.
Além de mutações nos genes que são necessárias para o desenvolvimento do apêndice, as displasias ectodérmicas também podem ser causadas por mutações em genes que são necessários para o
desenvolvimento epidérmico18. Nesses casos, os apêndices anormais resultam de ruptura da linha cruzada entre a epiderme e a derme em desenvolvimento. As mutações em p63, um gene que é necessário para a
morfogênese da epiderme, podem provocar vários tipos de displasia ectodérmica, incluindo a displasia anquiloblefaron-ectodérmica de lábio leporino-palato (AEL) e síndromes ectrodactilia-ectodérmica de lábio
leporino-displasia/palato (EEL) (Cap. 63). As diferenças fenotípicas entre AEL e EEL são ex plicadas por mutações subjacentes em regiões separadas do gene p63, que afeta diferentes funções e isótipos da proteína
p63.
A sinalização Wnt é crítica para o desenvolvimento de apêndices epidérmicos, e os defeitos genéticos nesta via fundamentam condições que vão desde simples hipotricose hereditária até displasia onico-
odontodérmica e síndrome de Schöpf-Schulz-Passarge19. A síndrome do carcinoma nevoide de células basais (síndrome de Gorlin) é causada por mutações no gene PTCH supressor de tumor que resultam em uma
sobreativação da via de sinalização da Sonic hedgehog (SHH), que tem um papel importante no desenvolvimento do eix o neurológico e anteroposterior, bem como na formação de folículos capilares 20. Isso ex plica
a grande variedade de anomalias de desenvolvimento, incluindo defeitos craniofaciais e esqueléticos, e a propensão para o surgimento de meduloblastomas, queratocistos odontogênicos e múltiplos carcinomas
basocelulares (Cap. 108).
Células-tronco
As células-tronco estão presentes em cada tecido autorrenovador e são responsáveis pela manutenção e reparação do tecido dentro do qual residem. A epiderme, a derme, os apêndices e os melanócitos são
mantidos por compartimentos diferentes de células tronco. As células-tronco são autorrenovadoras e se dividem infrequentemente durante períodos de homeostase, acreditando-se que a última característica proteja-
os de adquirir mutações durante a progressão do ciclo celular. Sob condições homeostáticas, acredita-se que as células-tronco sejam submetidas a uma divisão assimétrica, gerando uma nova célula-tronco e uma
célula-filha amplificadora de trânsito (AT). Ao contrário das células-tronco, as células de AT se dividem frequentemente e em última instância diferenciam-se em tipos de células específicos de linhagem. Dentro da
pele, as células-tronco que mantêm a epiderme e folículos capilares têm sido mais ex tensivamente estudadas. As propriedades das células-tronco, células de AT e células terminalmente diferenciadas estão
listadas na Tabela 2.2.
Tabela 2.2
Pr opr iedades das células-tr onco, células amplificador as de tr ânsito e células ter minalmente difer enciadas.
*A fim de manter tanto a célula-tronco quanto o compartimentos de células diferenciadas mediante a divisão, células-tronco dão origem a outra célula-tronco e uma célula que está destinada a diferenciar
terminalmente (célula de amplificação de trânsito); isto é considerado como assimetria de destino.
†A retenção de uma marcação de DNA (p. ex ., 5-bromo-2-desox iuridina ou de timidina tritiada) é utilizada como um marcador in vivo de células-tronco com base na sua natureza lentamente cíclica.
‡O potencial proliferativo de células amplificadoras de trânsito da matriz é mais elevado do que o da epiderme interfolicular, mas ainda finito; as células anteriores podem ser serialmente transferidas em cultura.
Células-tronco Epidérmicas
A epiderme humana se renova a cada 40–56 dias 21. Essa mudança constante é mediada por células-tronco epidérmicas, que residem na camada basal em conjunto com células de AT 22; estas últimas constituem a
maioria dos queratinócitos basais. Em última análise, as células de AT retiram-se do ciclo celular e movem-se suprabasalmente, o que inicia o programa de diferenciação dos queratinócitos terminais. Na pele
humana não acral, as células-tronco epidérmicas são espalhadas na camada basal, onde dão origem a unidades proliferativas epidérmicas (UPEs), colunas de células compostas de uma célula-tronco e a sua
descendência (Fig. 2.4)23. A localização das células-tronco epidérmicas da pele humana palmoplantar é menos clara, mas ex istem algumas provas de que elas são encontradas na base das cristas epiteliais, onde
são fisicamente protegidas contra o estresse ambiental. No entanto, outros dados sugerem que as células-tronco epidérmicas palmoplantares estão localizadas no topo das cristas epiteliais profundas.
FIGURA 2.4 Células-tronco epidérmicas.
A As células-tronco epidérmicas estão localizadas na camada basal da epiderme. Cada célula-tronco da epiderme e sua progênie formam uma coluna vertical de células
progressivamente diferenciadas, que é conhecida como unidades de proliferação da epiderme (UPE) (azul). B UPEs na pele humana enx ertada no dorso de um rato nu. Um
subconjunto de queratinócitos epidérmicos foi transduzido com um vírus com ex pressão de β-de galactosidase. Quarenta semanas após o enx erto dessas células em ratinhos
pelados, UPEs eram visíveis. Uma vez que apenas as células-tronco epidérmicas e não as células AT ou células diferenciadas são capazes de persistir durante esse período
de tempo, a presença de UPEs indica que elas são derivadas e mantidas por células-tronco epidérmicas. C Com cada divisão celular, uma outra célula-tronco e uma célula
amplificadora de trânsito (AT) são geradas (assimetria de destino). As células AT sofrem algumas rodadas de divisão celular antes de se retirarem permanentemente do ciclo
celular e iniciarem o programa de diferenciação terminal. Reimpresso com a permissão de Kolodka TM, Garlick JA, Taichman LB (1998), Evidence for keratinocyte stem cells
in vitro: Long term engraftment and persistence of transgene ex pression from retrovirus-transduced keratinocytes Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America 95:4356-4361, © 1998 National Academy of Sciences, U.S.A.
Uma característica distintiva das células-tronco é que elas podem ser mantidas em cultura virtualmente indefinidamente. Um subconjunto de células basais epidérmicas forma colônias altamente proliferativas
que podem ser passadas in vitro a longo prazo; chamadas de holoclones, elas presumivelmente representam células-tronco24. Os holoclones podem reconstituir a epiderme in vitro, e têm sido utilizados para o
tratamento de queimaduras da pele e distúrbios hereditários (ver a seguir). As propriedades das células-tronco cutâneas, incluindo os seus marcadores moleculares, estão resumidas na Tabela 2.3.
Tabela 2.3
Células-tr onco cutâneas.
ACT1, antígeno de células-tr onco 1; CD24, glicopr oteína envolvida na adesão e sinalização de células, CD34, mar cador de células pr ogenitor as hematopoiéticas e endoteliais; CD71, r eceptor
de tr ansfer r ina; CD146, molécula de adesão de células de melanoma/MUC18/S-Endo-1 antígeno; CD200, glicopr oteína tr ansmembr ana que pr opor ciona um sinal negativo imunor r egulador
(pode estar envolvida na manutenção da toler ância imunológica); LF02-05-9788535263268 / 6, r eceptor 5/6 r ico em leucina contendo r epetição e acoplado à pr oteína; LRIG1, domínios 1 do tipo
imunoglobulina e r epetição, r ico em leucina (antagonista do r eceptor de fator de cr escimento epidér mico e r egulador de quiescência de células-tr onco); PSCM, pr oteoglicano de sulfato de
condr oitina associado ao melanoma; PRT, pr oteína r elacionada à tir osinase; RFCN, r eceptor do fator de cr escimento do ner vo; DPHFA1, domínio de plecstr ina do tipo homologia, família A,
membr o 1; PRT, pr oteína r elacionada à tir osinase.
*Também ex pressas por células epidérmicas amplificadoras de trânsito.
**Populações de células-tronco adicionais identificadas no folículo capilar em ratos incluem células LF02-06-9788535263268 positivas no istmo central e células LRIG1 positivas no istmo superior, ambas as quais
contribuem para a epiderme e glândulas sebáceas interfoliculares durante a homeostase.
†Dentro da bainha da raiz ex terna, logo abaix o da glândula sebácea, em ou perto do local de inserção do músculo eretor do pelo.
‡Reguladas positivamente nas células de saliência de rato.
§Estudadas principalmente em ratos, as células-tronco da glândula sebácea têm, assim, mostrado ser células progenitoras unipotentes.
¶ Parte permanente mais inferior do folículo capilar.
Células-tronco dos Folículos Capilares

Considera-se que a protuberância do folículo capilar, a qual está localizada na porção central do folículo (profunda em relação à glândula sebácea e adjacente ao local de ligação do músculo eretor do pelo), abrigue
células-tronco do folículo capilar (Fig. 2.5). A protuberância representa a porção inferior mais baix a do folículo capilar e contém células morfologicamente indiferenciadas 25. As células das protuberâncias do folículo
capilar têm ciclo lento e um alto potencial de proliferação, e também são autorrenovadoras e multipotentes. In vivo, proliferam apenas quando o folículo capilar reentra na fase de crescimento ativo anágeno, em que
os dois terços inferiores do folículo devem ser regenerados. Tais células-tronco dos apêndices proporcionam uma importante reserva ectodérmica, permitindo a reconstituição temporária da epiderme superficial após
ferimentos graves tais como queimaduras de segundo grau.
FIGURA 2.5 Células-tronco de queratinócitos e melanócitos.
Note-se que a protuberância é contínua com a bainha da raiz ex terna.
Além de células da protuberância, outras populações de células nos folículos capilares apresentam características de células-tronco. Uma dessas populações está localizada na bainha inferior ex terna da raiz
dos folículos capilares anágenos e caracteriza-se pela ex pressão de Lf02-05-978853526326826. Se estas células representam uma população de células-tronco em separado ou se são derivadas de células-tronco
da protuberância (ou vice-versa) permanece algo a ser determinado.
Plasticidade das Células-tronco

Sob condições homeostáticas, as células-tronco epidérmicas e as células-tronco dos folículos capilares só contribuem para os seus respectivos tecidos de origem. No entanto, queratinócitos derivados das
protuberâncias também podem contribuir para a reparação da epiderme interfolicular em resposta à injúria25. Dentro da epiderme em cicatrização, as células derivadas das protuberâncias sobrevivem apenas
transitoriamente, uma vez que são rapidamente substituídas por progênies de células-tronco epidérmicas. Do mesmo modo, as células-tronco epidérmicas podem contribuir para a formação do folículo capilar no
centro de grandes ferimentos 27.
Além disso, dados recentes indicam que as células de mamíferos adultos são muito mais “ flex íveis” em seu potencial para formarem outros tipos de células do que se pensou anteriormente. Alguns tipos de
células, as células de medula óssea em particular, são capazes de incorporar-se a diversos tecidos (tais como o da epiderme ou o cardíaco) e de adotar o destino de células residentes, contribuindo com
descendência para o tecido. As células-tronco pluripotentes induzidas (CTPi) são células somáticas (p. ex ., fibroblastos) que foram reprogramadas para um estado embrionário como o de células-tronco28; estas
células podem ser estimuladas a uma diferenciação para uma variedade de tipos de células, incluindo queratinócitos. Assim, muitas células adultas, incluindo diferentes tipos de células da pele, podem ser
capazes de se diferenciarem em células-tronco pluripotentes.
Terapia Baseada em Células-tronco para Doenças Genéticas da Pele

As células-tronco têm sido utilizadas em várias estratégias para terapia genética de doenças hereditárias de pele (Fig. 2.6). O tratamento por meio da liberação de células-tronco corrigidas por gene tem a vantagem
da síntese de proteínas contínuas na pele, mas pode ter um risco de oncogênese (especialmente com vetores retrovirais). Em um estudo piloto, a pele com deficiência de laminina-β3 de um homem com EB
juncional foi corrigida pelo transplante de enx ertos epidérmicos enriquecidos de células-tronco transduzidas ex vivo com um vetor retroviral com uma codificação LAMB3 cDNA. O tratamento resultou na ex pressão
da laminina funcional 332 e uma ausência de formação de bolhas na epiderme corrigida, ambas sustentadas ao longo de vários anos de acompanhamento. Ensaios clínicos também estão em andamento para
investigar o valor do transplante de células-tronco derivadas da medula óssea como um tratamento sistêmico para a forma distrófica recessiva ex tremamente grave de EB (EBDR). Em um relatório inicial 29, o
transplante de medula óssea, após mieloablação total ou parcial, resultou em proporções substanciais de células doadoras na pele, aumentou a deposição de colágeno VII na junção dermoepidérmica e diminuiu
variavelmente a formação de bolhas em crianças com EBDR. Outros investigadores estão estudando fontes alternativas de células-tronco no tratamento de EB.
FIGURA 2.6 Estratégias para terapia com células-tronco dos distúrbios genéticos de pele.
A Uma estratégia é isolar as células-tronco epidérmicas de um paciente, corrigir o defeito genético in vitro (p. ex ., utilizando um vetor viral), e enx ertar camadas epiteliais que
contêm as células-tronco corrigidas de volta no paciente. B A terapia genética também pode eventualmente utilizar células-tronco pluripotentes induzidas (CTPi), que são
geradas a partir de células somáticas (p. ex ., fibroblastos). O defeito genético poderia ser corrigido através de recombinação homóloga nestas células, as quais poderiam,
então, ser diferenciadas em queratinócitos e enx ertadas no paciente. C Uma terceira estratégia envolve a utilização de células-tronco hematopoiéticas (CTH). Após a
administração sistêmica (seguindo-se ao condicionamento), as células alogênicas CTH têm a capacidade de ser asilo para a pele (p. ex ., para os locais de lesão em
pacientes com epidermólise bolhosa) e produzir células descendentes diferenciadas que fornecem as proteínas da pele necessárias (p. ex ., colágeno VII). D Finalmente, os
genes terapêuticos podem ser diretamente administrados em pacientes por meio de um vírus ou outro vetor. Para uma correção permanente, o vetor tem como alvo as células-
tronco que poderiam fornecer a proteína para a pele.

Muitas genodermatoses são incompatíveis com a sobrevivência a longo prazo ou estão associadas à morbidade significativa ou até mesmo a mortalidade após o nascimento, tornando o diagnóstico pré-natal
desejável. No início de 1980, a biopsia da pele fetal se tornou a primeira técnica disponível para o diagnóstico pré-natal de doenças hereditárias de pele. As biopsias fetais são normalmente obtidas entre 19 e 22
semanas de EGA utilizando orientação de ultrassom e depois analisadas através de microscopia óptica e eletrônica para as alterações morfológicas características associadas com a doença em questão. A forma
Herlitz de EB juncional e a hiperqueratose epidermolítica foram as primeiras doenças diagnosticadas no pré-natal através desta técnica.
À medida que os genes causadores de muitas genodermatoses foram descobertos, testes baseados no DNA utilizando material obtido a partir de amostragem de vilosidades coriônicas (dez a 12 semanas após o
último período menstrual/oito a dez semanas de EGA) ou amniocentese (14-16 semanas após o último período menstrual/12-14 semanas de EGA) têm substituído a biopsia da pele fetal, uma vez que essas técnicas
podem ser realizadas na fase inicial e representam menos risco para mãe e feto. A(s) mutação(ões) patogênica(s) deve(m) ser identificada(s) em membros da família, antes do teste pré-natal.
O diagnóstico genético de pré-implantação é uma técnica recentemente introduzida que permite o diagnóstico pré-natal antes que o embrião seja implantado e a gravidez comece. Essa técnica ex ige o uso da
fertilização in vitro. Uma ou duas células são tiradas do embrião na fase do blastocisto (seis a dez células). O DNA celular é amplificado utilizando PCR e analisado para a conhecida mutação de família;, os
embriões não afetados são então selecionados para a implantação no útero. Para distúrbios ligados ao X, a determinação do sex o tem sido utilizada tanto em conjunto com a análise genética específica quanto para
identificar embriões de um determinado sex o para a transferência seletiva. O diagnóstico genético pré-implante elimina a necessidade de interromper a gravidez com um feto afetado. No entanto, tem várias
desvantagens em relação à biopsia de vilo corial ou da amniocentese, incluindo custo mais elevado, dificuldades técnicas (p. ex ., a contaminação por DNA estranho), e uma baix a tax a de gestações completas.

Compreender o desenvolvimento da pele é essencial para o adequado diagnóstico e tratamento de doenças de pele congênitas. Este conhecimento é útil para além do período neonatal, no entanto, como muitas das
vias regulatórias centrais para o desenvolvimento são recapituladas na vida pós-natal. Por ex emplo, o PTCH é essencial para os ciclos capilares pós-natais, bem como o desenvolvimento de folículos capilares.
Além das mutações PTCH de linhas germinais que resultam na síndrome do carcinoma basocelular nevoide, as mutações somáticas PTCH representam um fator patogênico em carcinomas esporádicos de células
basais. A elucidação dos mecanismos que controlam a angiogênese durante o desenvolvimento intrauterino é uma promessa para melhorar a cicatrização de feridas e desenvolver novas terapias anticâncer. Além
disso, delinear os fatores envolvidos na cicatrização de feridas em embriões pode apontar para intervenções que diminuam cicatrizes em crianças e adultos. Assim, o avanço da compreensão da embriologia da
pele pode levar a terapias que salvam ou melhoram vidas.
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3
Biologia Molecular
Jonathan Vogel, Carole Yee e Thomas N Darling
Introdução
Os avanços na biologia molecular têm mudado rapidamente a compreensão da biologia cutânea e das doenças. Um melhor conhecimento tem permitido a aplicação de novos testes diagnósticos moleculares que
vêm transformando a prática clínica da dermatologia1,2. Na intenção de utilizar esses testes de maneira prudente, os dermatologistas, hoje, têm uma necessidade crescente de compreender os conceitos básicos de
biologia molecular. Esse conhecimento é, também, levar ao desenvolvimento de novas terapias-alvo, muitas das quais ex igem a determinação da base molecular para a doença a fim de implementar
adequadamente os tratamentos 3. Além disso, a linguagem e os conceitos em biologia molecular são cada vez mais encontrados na mídia leiga e são trazidos aos consultórios pelo público de melhor nível
educacional. O objetivo deste capítulo é traçar os conceitos básicos e metodologias da biologia molecular e fornecer ao dermatologista prático uma estimativa básica daquilo que os colegas têm feito nos
laboratórios e como suas próprias práticas clínicas podem mudar à medida que as abordagens moleculares são empregadas no cuidado do cliente.
Neste capítulo imaginaremos uma dermatologista confrontando-se com uma doença dermatológica representativa, o melanoma. Essa dermatologista irá utilizar uma gama de técnicas para elucidar a base
molecular do melanoma e então desenvolver um tratamento eficaz. A primeira seção iniciará na cabeceira, como a dermatologista considera as formas de ex aminar o tecido. As próx imas seções são divididas em
técnicas de biologia molecular para analisar DNA, RNA e proteínas das células do melanoma. A dermatologista irá, então, se concentrar no desenvolvimento de modelos animais de melanoma e utilizar estes
modelos animais para estudar a patogênese do melanoma e desenvolver novas terapias-alvo. Em todas as partes, o uso do melanoma visa prover uma construção como na vida real para a discussão de abordagens
científicas e técnicas de biologia molecular e não tem a intenção de apresentar dados da patogênese do melanoma, para a qual já ex iste uma vasta literatura.
Técnicas experimentais
Na Cabeceira
Dra. A ex amina a lesão no sr. B e considera a probabilidade de que esta lesão pigmentada seja um melanoma. Ela planeja uma ex cisão sabendo que a análise dos complex os achados histopatológicos da lesão
irá tipicamente firmar o diagnóstico. Isto também irá fornecer informação importante para a avaliação do prognóstico, guias para a terapêutica e monitoramento futuro. Sua mente curiosa rapidamente gerou
questionamentos adicionais relacionados ao melanoma. Quais alterações moleculares causam o melanoma? A identificação dessas alterações poderá aux iliar no diagnóstico? Quais diferenças moleculares
ex istem entre os diferentes tipos de melanomas? Os perfis moleculares podem ser utilizados para distinção entre melanomas que tenham aparência histopatologicamente similar, mas que tenham prognóstico
diferente? Os tratamentos podem ser desenvolvidos direcionados a alterações moleculares específicas? Não satisfeita em apenas pensar sobre esses fatos, a dra. A obtém aprovação do IRB para estudar o
melanoma e realizar a ex cisão, reservando um fragmento para estudos futuros em seu laboratório. A questão imediata é: como este tecido pode ser utilizado?
Processamento do Tecido
O melanoma ex cisado pela dra. A poderá ser processado de quatro formas diferentes, cada qual com suas respectivas vantagens e desvantagens (Fig. 3.1). Primeiro, o tecido fresco pode ser colocado em meio de
cultura e as células do melanoma poderão crescer em uma incubadora. O cultivo de células permite que se obtenha maior quantidade de células que na amostra original e permite que tais células sejam ex postas a
condições diversas. A desvantagem desta abordagem é que o processo de cultura celular poderá alterar características fundamentais das células, não representando desta forma precisamente o melanoma no
paciente.
FIGURA 3.1 Processamento do tecido.
A biopsia da lesão tumoral de melanoma pode ser processada de quatro formas diferentes, cada qual com vantagens e desvantagens distintas.
Uma segunda abordagem é o processamento direto do tecido a fresco com tampões e reagentes com o intuito de se ex trair DNA, RNA e proteínas da totalidade da massa tumoral. A vantagem desta abordagem é
que o DNA, o RNA e as proteínas serão frescos e de alta qualidade. A desvantagem é que os ex tratos não serão de uma população pura de células.
Na terceira abordagem, o espécime tumoral poderá ser colocado em tampões preservativos como a formalina (para microscopia óptica) ou glutaraldeído (para microscopia eletrônica) para processamento e corte e,
então, analisado histologicamente de várias formas, incluindo colorações de rotina, imuno-histoquímica ou hibridização in situ. A vantagem desta abordagem é que as células são preservadas em uma modalidade
muito estável, com arquitetura bem preservada para análises futuras. Uma desvantagem é que as células não mais são vivas e que os procedimentos para fix ação limitam os métodos que podem ser utilizados para
análise do DNA, RNA e proteína do tumor.
Por último, o espécime pode ser submetido a congelamento instantâneo, sendo DNA, RNA e proteínas ex traídos posteriormente4. A histologia tumoral do melanoma congelado também pode ser analisada pela
obtenção de cortes de congelamento do tumor para análises histológicas.
A Dra. A também poderá decidir-se por utilizar captura por microdissecção a laser (CML) para isolar células individuais do melanoma para análises subsequentes (Fig. 3.2). A CML utiliza laser para recuperar
células individuais de um corte em uma lâmina enquanto o espécime é avaliado no microscópio5. A maior vantagem dessa abordagem é que uma população celular muito pura é obtida sendo precisamente
identificada por meio de microscopia. A desvantagem é que o número total de células isoladas é relativamente baix o, já que cada célula tem de ser capturada individualmente por laser. Consequentemente, os
procedimentos para ex tração de DNA, RNA e proteínas dessa amostra pura, mas pequena, de células devem ser rigorosos.
FIGURA 3.2 Captura por microdissecção a laser (CML).
A CML é utilizada para procurar seletivamente células individuais ou grupos/ninhos de células de um corte de tecido. Uma lâmina de vidro contendo um fragmento de tecido
fix ado em parafina ou criopreservado é corada e colocada no microscópio. Uma tampa coberta com uma membrana termoplástica transferidora é posta diretamente sobre o
corte de tecido. O operador identifica as células de interesse olhando através das oculares do microscópio ou em um monitor. Um laser infravermelho de baix a energia é então
pulsado e derrete o filme transferidor sobre a célula de interesse. A tampa é levantada do corte de tecido para separar as células selecionadas da amostra tecidual
remanescente. Moléculas de interesse, incluindo DNA, RNA e proteínas podem ser ex traídos a partir das células microdissecadas presentes na tampa5.
Avaliando DNA, RNA e Proteína de Genes Individuais que Possam ser Responsáveis pelo Melanoma
Depois de ex trair o DNA, o RNA ou as proteínas do espécime tumoral de melanoma, a dra. A está pronta para iniciar suas análises. A dra. A sabe que o câncer é causado por mutações nos proto-oncogenes e nos
genes supressores tumorais (Caps. 107 e 113). O intuito é de identificar o(s) gene(s) mutante(s) no melanoma de seu paciente para descobrir os efeitos que tais mutações ex erceram sobre os melanócitos e
potencialmente utilizar esta informação para desenvolver melhores opções de tratamento.
A dra. A teve acesso pela literatura a uma informação sobre um novo proto-oncogene, o toomuchsun, que normalmente se ex pressa em células e regula o crescimento celular, mas que também pode induzir a
câncer caso sofra mutação. Ela decidiu iniciar seus estudos analisando o DNA tumoral e determinando se o gene toomuchsun está presente em sua forma mutante. Ela sabe que é possível ex trair DNA do tumor, mas
o gene pelo qual ela se interessa é apenas uma diminuta fração da quantidade total do DNA. Como ela poderá obter a sequência de informação unicamente no gene de interesse?
Apesar de dra. A ter, inicialmente, considerado a terminologia confusa, ela rapidamente descobriu que os conceitos por trás da biologia molecular são simples e unificadores 6. A maior parte deles recai sobre a
ex tração de moléculas de interesse, sua amplificação para quantidades mensuráveis e sua detecção. A dra. A escolheu a amplificação por PCR como a melhor técnica para obtenção e isolamento de quantidades
suficientes de DNA puro contendo o proto-oncogene toomuchsun (Tabela 3.1; Fig. 3.3)7. O DNA amplificado por PCR contendo o gene pode ser clonado em plasmídeos bacterianos para mais fácil manipulação e,
então, sequenciado utilizando-se técnicas de sequenciamento fluorescente automatizado (Tabela 3.2; Fig. 3.4). Com base no resultado do sequenciamento, a dra. A irá saber se as mutações estão presentes no gene
toomuchsun deste melanoma. Essa abordagem simples e relativamente barata é ainda amplamente utilizada. No entanto, ela está sendo sucedida por técnicas em rápida evolução para a transferência de dados de
sequenciamento ultrarrápido8, gerando, por ex emplo, um catálogo abrangente de mutações nas linhagens celulares de melanoma e tumores 9.
Tabela 3.1
Reação em cadeia da polimer ase.
*A hibridização atualmente forma a base de várias técnicas na biologia molecular, com as duas fitas podendo ser DNA:DNA (PCR, Southern blotting), DNA:RNA (Northern blotting, hibridização in situ) ou RNA:RNA.
Tabela 3.2
Sequenciamento de DNA.
*A eletroforese em gel é utilizada em várias técnicas de biologia molecular para separar DNA, RNA ou proteínas moleculares de diferentes tamanhos.
FIGURA 3.3 Reação em cadeia de polimerase.
A Cada ciclo contém os seguintes passos: (1) desnaturação – separação das duas fitas de DNA por aquecimento a mais de 90°C; (2) hibridização ou fortalecimento do primer –
permite aos oligonucleotídeos iniciantes ou primers se ligarem ao DNA molde por resfriamento a 50–65°C; (3) ex tensão do primer – o DNA polimerase catalisa a adição de
nucleotídeos (A, G, C, T) que são complementares ao DNA molde, iniciando com o primer e se estendendo por 3 segundos a uma temperatura ideal de 72°C; e (4) repetição do
ciclo completo 30 a 40 vezes. B Cada ciclo aumenta duas vezes o número de produtos de PCR. A quantidade total de produtos de PCR após n ciclos será 2n vezes a
quantidade original. F + R (forward e reverse), para a frente e para trás.
FIGURA 3.4 Sequenciamento de DNA.
Um primer de oligonucleotídeo hibridiza-se com o DNA ao ser sequenciado, e o DNA polimerase sintetiza uma segunda fita complementar. A síntese da segunda fita é
interrompida aleatoriamente pela incorporação de análogos nucleotídeos fluorescentes (ddATP, ddGTP, ddCTP, ddTTP). Os fragmentos de DNA contendo estes análogos
nucleotídeos finais podem ser identificados, pois cada um dos quatro ddNTPs é marcado com um fluorocromo de cor diferente. Eletroforese em gel é utilizada para separar os
diferentes tamanhos de fragmentos de DNA. As fitas de DNA de diferentes comprimentos terminando com análogos nucleotídeos marcados com fluorocromos passam por um
detector de fluorescência e indicam a ordem da sequência do DNA (Tabela 3.2 para mais detalhes).
A dra. A descobriu que os melanomas que possuem mutações no proto-oncogene toomuchsun têm significativo potencial clínico. Por meio da análise de grandes quantidades de melanomas, nevos displásicos e
melanócitos, ela poderá determinar se a presença desta mutação se correlaciona com um determinado tipo de lesão ou com um melanoma com um prognóstico particular. Por ex emplo, sabe-se que mutações no
proto-oncogene BRAF podem ser encontrados na maioria dos melanomas de disseminação superficiais (bem como nevos melanocíticos banais e atípicos), enquanto as mutações KIT caracterizam um subconjunto
de melanomas originados em locais acrais, mucosas ou pele cronicamente danificada pelo sol. Saber onde essas mutações estão ou não presentes pode ajudar a direcionar a terapia-alvo, tais como o uso de um
inibidor de BRAF (p. ex ., vemurafenib) para melanomas avançados com ativação de mutações BRAF ou um inibidor de KIT (p. ex ., imatinibe) para aqueles com alterações KIT.
Antes de iniciar um grande estudo, a Dr A decide reunir algumas informações indicando se as mutações toomuchsun têm consequências significativas. Ela gostaria de determinar se essas mutações influenciam
o nível de RNAm do toomuchsun e de proteínas no interior das células.
Como as mutações em proto-oncogenes geralmente são ativadoras que aumentam a quantidade e/ou atividade do produto do gene, a dra. A gostaria de determinar se estas mutações aumentam o nível de RNAm
do toomuchsun no interior dos melanócitos, possivelmente contribuindo para o desenvolvimento do melanoma. Apesar de, à semelhança do DNA, o RNA ser de fácil purificação, ele é mais facilmente degradado que
o DNA. Dessa forma, um primeiro passo típico na análise do RNA é convertê-lo em DNA com o uso da transcrição reversa (RT; Tabela 3.3; Fig. 3.5A). Após a transcrição reversa (RT), o DNA complementar (DNAc)
poderá ser amplificado por PCR, como descrito anteriormente. A técnica RT-PCR também foi modificada para permitir quantificação precisa de níveis muito baix os de RNAm10. Como a quantidade de produtos da
PCR é monitorada ao longo de cada ciclo de amplificação, essa técnica é apresentada como PCR quantitativa “ em tempo real” (Fig. 3.5B).
Tabela 3.3
Tr anscr ição r ever sa-PCR (TR-PCR).
*Além do RNA, a mistura da reação contém a enzima transcriptase reversa, um primer de oligonucleotídeo, dNTPs e tampão.
†Se não houver contaminação com DNA, os produtos de PCR não serão amplificados a partir do RNA que não foi reversamente transcrito, e os produtos de PCR estarão presentes somente nas amostras de RNA que
tenham sido transcritas reversamente em DNAc.
FIGURA 3.5 Transcrição reversa-PCR (TR-PCR).
A Transcriptase reversa pode converter RNAm em DNAc de três diferentes formas, dependendo do primer utilizado na etapa inicial da transcrição reversa (TR): (1) primers
aleatórios hex américos; (2) primers oligo dT;e (3) primers gene-específicos (Tabela 3.3 para mais detalhes) Após o RNAm ter sido convertido em DNAc, os primers que podem
hibridizar para sequências específicas são adicionados, e a amplificação por PCR é realizada conforme descrito na Tabela 3.1 B A PCR em tempo real é capaz de medir
precisamente a quantidade de produtos de PCR continuamente (eix o y) após cada ciclo (eix o x). Cada linha demarcada representa a quantidade de produtos de PCR presentes
numa diferente amostra. Em amostras que inicialmente contenham mais genes transcritos de RNAm, a PCR em tempo real irá demonstrar um aumento ex ponencial nos
produtos de PCR após poucos ciclos de PCR.
A dra. A observou que, em culturas de melanomas, os níveis de RNAm de toomuchsun eram aumentados se comparados àqueles melanócitos normais e, por isso, ela gostaria de saber se essas alterações
também se refletem nos níveis de proteínas. A quantidade total de proteínas é um equilíbrio complex o entre síntese e degradação controlado por múltiplas etapas, incluindo a eficiência no processo de translação
proteica e modificações pós-translacionais que afetem a estabilidade da proteína. Para medir os níveis da proteína toomuchsun, ela decidiu utilizar um procedimento denominado Western blot (Tabela 3.4; Fig. 3.6),
também conhecido como imunoblot, já que a técnica emprega anticorpos para detectar a proteína de interesse. Além de servir para medir os níveis de proteínas, a análise Western blot também pode determinar o
tamanho das proteínas e pode revelar se há diferentes formas da proteína11.
Tabela 3.4
Wester n blot.
FIGURA 3.6 Técnica de Western blot.
Uma mistura de proteínas solubilizáveis é separada em um gel de poliacrilamida e transferida por eletroforese a uma membrana. A membrana é embebida em um tampão
contendo anticorpos. A ligação do anticorpo é detectada por ensaio cromogênico ou quimioluminescente. utilizando um anticorpo secundário marcado (asterisco verde).
Medindo e Traçando o Perfil de RNA e a Expressão das Proteínas de Múltiplos Genes que Podem
ser Responsáveis pelo Melanoma
Neste ponto, a dra. A já identificou as modificações no gene toomuchsun no melanoma e constatou que esta mutação aumenta os níveis de RNAm e proteínas toomuchsun nas células. Ela não sabe a função da
proteína toomuchsun, mas imagina que a proteína mutante pode alterar os padrões de ex pressão de muitos outros genes dentro das células do melanoma e dos melanócitos. Para melhor compreender como os
melanócitos se transformam em células de melanoma, a dra. A pretende comparar os padrões de ex pressão dos genes nessas células. Como a dra. A poderá investigar alterações na ex pressão do gene em todos os
genes (i. e., o transcriptoma) que estejam dentro das células do melanoma em comparação com melanócitos normais? Saber quais genes são ex pressos de forma anormal nas células do melanoma (tanto
aumentados quanto diminuídos) irá permitir que a dra. A investigue o papel desses genes no desenvolvimento do melanoma.
A dra. A decide utilizar a análise de microarranjos para avaliar quantitativamente os níveis de ex pressão do genoma quase completo das células do melanoma comparado aos dos melanócitos normais
(Tabela 3.5; Fig. 3.7)12. Ex istem várias abordagens para conseguir isso, mas a maioria é fundamentada em hibridização de amostra RNAm marcada para conhecer sequências de oligonucleotídeos ou DNAc
(representando milhares de genes) colocado em chips, grânulos, ou lâminas de vidro. O nível de hibridização para as sequências de nucleotídeos de um determinado gene indicará quanto RNAm daquele gene está
presente. A vantagem desta abordagem é que ela permite que a dra. A analise quantitativamente o nível de ex pressão de milhares de genes ao mesmo tempo. Além de usar esse método para perfil RNAsm
(transcriptoma), abordagens modificadas permitem a mensuração de diferenças em microRNAs ou número de cópias de alterações no DNA genômico. Alterações no número de cópias podem ser determinadas por
hibridização genômica comparativa (HGC) ou arranjos de polimorfismo de nucleotídeo único (PNU)12 (Cap. 54). O uso dessas técnicas para propósitos clínicos está se ex pandindo, tal como a utilização de matriz
HGC para ajudar na classificação das lesões melanocíticas com característica histológicas ambíguas (p. ex ., tumores spitzoides atípicos).
Tabela 3.5
Ar r anjos de ácido nucleico.
FIGURA 3.7 Arranjos de ácido nucleico.
A Na ex pressão de arranjo de bead, o RNA é ex traído das células e transcrito reversamente para gerar um DNAc (Fig. 3.5; Tabela 3.3). Transcrição in vitro do DNAc na
presença de nucleotídeos biotinilados forma RNAc marcado com biotina. Moléculas de RNAc marcadas se ligam às suas respectivas sondas de 50 bases que são ligadas
para separar os beads usando nucleotídeos adicionais como um endereço para decodificar o gene. A estreptavidina fluorescente é adicionada ligando-se fortemente à biotina.
As intensidades de fluorescência em diferentes beads são relacionadas à quantidade de RNAc e a última é reflex o do nível de ex pressão do RNAm por genes específicos.
Usualmente, os padrões de ex pressão genética de duas amostras são comparados, como normal versus tumor ou tratado versus não tratado. B No chip de microarranjo de
gene, moléculas marcadas de DNA são hidrolisadas em pequenos fragmentos de DNA quimicamente sintetizados em uma superfície contendo milhares de sequências
específicas em diferentes localizações. C Em uma terceira abordagem usando lâminas de microscopia, duas amostras podem ser marcadas com cores diferentes de sondas
fluorescentes (p.ex ., Cy5, Cy3) que são hidrolisadas em um arranjo de oligonucleotídeos simultaneamente (para mais detalhes consulte a Tabela 3.5). Os arranjos também
podem ser usados para analisar o DNA em vez do RNA; ex emplos incluem arranjos de polimorfismo de nucleotídeo único (PNU) e arranjo de hibridização genômica
comparativa (HGC) (Cap. 54).
A análise comparativa de tantos genes diferentes poderá ser impossível para a dra. A sem a ajuda de softwares poderosos que possam comparar resultados de múltiplos ex perimentos e resultados-chave de
acordo com alterações na ex pressão do gene. O campo da bioinformática permite à dra. A analisar milhares de genes simultaneamente, e isso a ajuda a caracterizar a sequência, a localização genômica, a estrutura
da proteína e genes relacionados para qualquer gene de interesse (Fig. 3.8). Esse trabalho é reforçado pela disponibilidade de grandes bancos de dados públicos de matrizes de ex pressão de genes, bem como as
aplicações de ex tração de dados 12.
FIGURA 3.8 Bioinformática.
O objetivo da bioinformática é o de fornecer aos usuários acesso a grandes quantidades de informações biológicas de forma que seja de uso e análise fáceis. Um ex emplo é o
Entrez, produzido pelo National Center for Biotechnology Information (NCBI), disponível no site http://www.ncbi.nlm.nih.gov. Este sistema de recuperação permite ao usuário
pesquisar literatura biomédica (PubMed), banco de dados de sequências de nucleotídeos (GenBank), banco de dados de sequência de proteínas, estruturas macromoleculares
tridimensionais e reuniões completas de genomas e organismos no GenBank (tax onomia). Como indicado pelas setas, os usuários podem acessar informações de um único
banco de dados e também informações integradas de vários bancos de dados do NCBI. MMDB, banco de dados de modelos moleculares.
A partir destes estudos, a dra. A está habilitada a encontrar o número de genes candidatos que possam contribuir para o desenvolvimento do melanoma. Todos esses genes-candidato parecem poder ser tanto
superex pressos quanto subex pressos nas células do melanoma quando comparados aos melanócitos normais (Fig. 3.7). Alguns dos genes parecem promissores com base em uma própria função. Por ex emplo, um
subgrupo de genes superexpressos é conhecido por estar envolvido na estimulação do crescimento celular, enquanto diversos dos genes subexpressos são conhecidos por inibir o crescimento celular. Além disso,
alguns melanomas ex ibem padrões de ex pressão genética muito similares, enquanto outros apresentam padrões diferentes.
Ex perimentos de microarranjo similares àqueles retratados nesta situação hipotética têm sido realizados atualmente. Estes têm mostrado que diferentes padrões de perfis de ex pressão genética podem servir
para distinguir melanomas com diferentes comportamentos biológicos e prognósticos.
Além do uso de microarranjos na análise do RNAm, a dra. A também gostaria de analisar as proteínas ex pressas pelas células do melanoma. O termo “ proteoma” refere-se a todas as proteínas produzidas dentro
de uma célula em um determinado momento. Uma técnica quantitativa capaz de determinar quais as proteínas são produzidas por uma população pura de células de uma maneira completa poderia, teoricamente, ser
mais válida que os dados gerados por análise de microarranjo. Isto porque os níveis de RNAm determinados por análise de microarranjo nem sempre correspondem aos níveis de proteína dentro da célula e é o nível
de ex pressão proteica codificada por diferentes genes que é o grande alvo de relevância.
Tecnologias que permitam a mensuração do proteoma vêm se desenvolvendo rapidamente. Uma técnica se baseia na espectrometria de massa, que fornece medidas ex tremamente precisas da massa das
proteínas pela ionização da proteína e medição do “ tempo de voo” desde um tubo até um detector localizado na ex tremidade oposta (Tabela 3.6; Fig. 3.9)13. Na maioria das vezes as proteínas são separadas antes
da espectrofotometria de massa, utilizando-se eletroforese em gel bidimensional ou eletroforese capilar. Isto pode ser tecnicamente difícil e consumir muito tempo, portanto a análise de proteínas por
espectrofotometria de massa continua a ser ideal para análises quantitativas de proteínas. Uma abordagem, chamada identificação multidimensional de proteínas (IPT Mud), é uma técnica proteômica não baseada
em gel shotgun. A quantificação é realizada pela rotulagem de proteínas usando isótopos estáveis para fornecer padrões internos ou por técnicas proteômicas de shotgun livre de marcação que estão sendo
desenvolvidas para maior velocidade e menor custo14. Outra técnica é o uso de arranjo de proteínas no qual, por ex emplo, anticorpos contra proteínas específicas são imobilizados em uma lâmina ou membrana.
Esses arranjos podem analisar misturas complex as de proteínas por captura e detecção de proteínas específicas 15. Se a dra. A pudesse usar espectrofotometria de massa ou arranjo de proteínas, em associação à
análise de microarranjo de nucleotídeos para determinar e comparar quantidades precisas de todas as proteínas celulares nas células do melanoma versus melanócitos, ela teria uma imagem muito mais nítida de
como as células do melanoma diferem dos melanócitos normais e quais genes poderiam ser responsáveis pelo desenvolvimento do câncer.
Tabela 3.6
Pr oteômica com espectr ometr ia de massa.
FIGURA 3.9 Proteômicas com espectrometria de massa.
O primeiro passo é reduzir a complex idade da mistura de proteínas celulares ou peptídeos a serem analisados. Os dois principais métodos para separação de
proteínas/peptídeos uns dos outros são a eletroforese em gel bidimensional e/ou a cromatografia líquida em colunas. A análise por espectrometria de massa é, então, realizada
nas proteínas/peptídeos já separados, primeiramente os ionizados em moléculas de cargas positivas utilizando-se laser. Com base no “ tempo de voo” do íon carregado, a
espectrometria de massa pode medir, gravar e imprimir a tax a massa/carga de cada peptídeo de acordo com a intensidade do sinal daquele peptídeo.
Modelos Animais Transgênicos

Após completar todos estes estudos, a dra. A agora identificou uma quantidade de genes diferentes que ela acredita que sejam importantes na causa do melanoma. Na próx ima fase principal de sua pesquisa, irá
iniciar testes desses genes em modelos animais para verificar se eles causam câncer. Esses estudos em modelos animais irão permitir que a dra. A investigue os mecanismos de carcinogênese (Cap. 107) e que
ela demonstre que mutações em um gene em particular são capazes de causar câncer. Apesar de uma variedade de modelos animais poder ser utilizada para estudos em câncer, esta discussão se limitará a ratos
transgênicos incluindo ratos transgênicos knockout.
Assim como modelos ex perimentais comumente utilizados, os ratos transgênicos são normais em todos os aspectos ex ceto pelo fato de todas as células conterem um novo gene de interesse. O gene a ser
estudado é microinjetado no ovo fertilizado de rato, integra-se aleatoriamente ao genoma do rato e está presente em cada uma das células à medida que o ovo fecundado se divide e se desenvolve no rato
(Tabela 3.7; Fig. 3.10)16,17. Apesar de o gene estar presente em cada célula, a sua ex pressão pode ser limitada ou focalizada em tecidos ou tipos celulares específicos pelo uso de promotores/realçadores que
somente são ex pressos em determinadas células. Promotores/realçadores são porções de um gene – usualmente na terminação 5’ do gene ou contra a corrente da sua região de codificação – que iniciam e regulam
o nível de ex pressão de RNAm. Os promotores/ realçadores que assegurarão os genes são unicamente ex pressos em melanócitos e incluirão os promotores de genes envolvidos na biossíntese da melanina, como
a tirosinase.
Tabela 3.7
Rato tr ansgênico.
FIGURA 3.10 Rato transgênico.
Um transgene construído, definido como um transgene e uma região regulatória (promotora/realçadora) é preparado para injeção. O transgene é microinjetado em ovos
fertilizados (estágio de célula única), e o transgene integra-se ao genoma, usualmente em uma única região. Estes ovos injetados são, então, implantados em uma mãe
receptora, que dará origem a ratos heterozigotos criadores. O rato criador cruza com rato normal não transgênico da mesma descendência e posteriormente dois ratos
transgênicos heterozigotos se acasalam.
Visando ex pressar especificamente o gene mutante toomuchsun em melanócitos do rato transgênico, a dra. A desenvolveu um modelo de gene que continha um promotor/realçador da tirosinase conectado ao
gene mutante toomuchsun e, então, o injetou em ovos de rato fertilizados (Fig. 3.10). Apesar de que cada célula do rato irá conter uma cópia aleatoriamente integrada deste novo gene, ele só será ex presso em
melanócitos por causa do promotor/realçador melanócito-específico. Da mesma forma, a dra. A poderia ex pressar outros genes candidatos nos melanócitos do rato transgênico. Inversamente, se ela desejasse
ex pressar o gene somente em queratinócitos, poderia projetar um modelo de gene contendo um promotor/realçador de um gene que somente fosse ex presso em queratinócitos, como um promotor de queratina.
Após o nascimento destes ratos transgênicos, a dra. A irá ex aminar cuidadosamente suas peles. Ela irá, primeiramente, certificar-se de que o transgene, como o toomuchsun mutante, está ex presso em
melanócitos por meio do isolamento do RNAm da pele e usar RT-PCR para determinar se transcritos de RNAm toomuchsun mutantes estão presentes. Alternativamente, cortes histológicos da pele podem ser
analisados com imunocolorações com um anticorpo contra toomuchsun com a finalidade de confirmar que os ratos transgênicos estão ex pressando o transgene na localização ou tipo celular corretos (melanócitos).
Depois, a dra. A irá analisar a pele e retirar amostras de fragmentos com punções aleatórias para histologia, em diferentes momentos, para determinar se o melanoma se desenvolve nestes ratos transgênicos. Ela
pode determinar o tempo de curso e a frequência de desenvolvimento do tumor e pode investigar se agentes ex ternos ou ambientais, como radiação UV, contribuem para o desenvolvimento tumoral. Por fim, se o
melanoma se desenvolver, ela pode avaliar seu potencial de metástase e sua habilidade de se espalhar para outros órgãos, como os pulmões.
Com base em sua análise inicial por microarranjo e estudos proteômicos, a dra. A pode constatar que o melanoma não é causado pela ex pressão ou superex pressão aberrante de uma proteína (incluindo
proteínas mutantes), mas pela ausência de um produto de um gene ou proteína. Em outras palavras, a base genética para o melanoma pode ser resultado da não ex pressão de uma proteína que normalmente protege
a célula contra crescimentos cancerígenos. Suas análises por microarranjos e estudos RT-PCR podem demonstrar que certos genes, que normalmente se ex pressam em melanócitos, não estão ex pressos em
células tumorais do melanoma. Tais genes são conhecidos como genes supressores tumorais, e, quando estão ausentes ou não funcionantes, a célula é mais propensa a desenvolver o câncer. Ex istem algumas
causas para a ausência do gene supressor tumoral e da contribuição para o câncer, como: (1) alterações genéticas que apagam o gene supressor tumoral do genoma; (2) mutações significativas na região de
codificação do gene que evitam a produção de proteína normal e; (3) alterações ou mutações do promotor/realçador de gene supressor tumoral que evitam a ex pressão do gene.
A dra. A tem sorte, pois a perda funcional dos genes de supressão tumoral também pode ser estudada em modelos de ratos transgênicos. Com o intuito de estudar o papel de um gene supressor tumoral suspeito
no desenvolvimento do melanoma, ela pode projetar e criar um rato no qual o gene supressor tumoral seja completamente deletado e não se ex presse em nenhuma das células do rato transgênico knockout
(Tabela 3.8; Fig. 3.11)18,19. Após a criação deste rato knockout, a demonstração da perda da ex pressão do gene e a avaliação do desenvolvimento tumoral serão similares às análises anteriormente descritas para
os ratos transgênicos.
Tabela 3.8
Ratos tr ansgênicos knockout.
FIGURA 3.11 Ratos transgênicos knockout.
Um vetor-alvo que contém algumas das sequências do gene a ser selecionado é criado e introduzido nas células. Esse vetor-alvo é capaz de hibridizar seletivamente com um
dos alelos endógenos do gene e modificar ou deletar o gene endógeno de forma que nenhuma proteína normal seja produzida. As células-tronco embrionárias CTE contendo o
gene knocked out são introduzidas em embriões de rato que são, então, implantados nas mães receptoras. A prole será de ratos quiméricos. Esses ratos quiméricos acasalam-
se com ratos normais. Para obtenção de ratos completamente knocked out, faz-se um cruzamento de dois ratos heterozigotos.
Hoje já ex iste tecnologia para suprimir ou deletar um gene (p.ex ., um gene supressor tumoral) em um tipo celular específico ou em um tecido (como melanócitos), preferencialmente a deletar os genes de todas as
células no rato (Fig. 3.12). Além disso, esta tecnologia também permitirá que a dra. A delete o gene de um tecido específico em um dado momento durante o desenvolvimento. Uma vantagem desta abordagem
seletiva, comparada à deleção do gene em todas as células do modelo animal, é que pode mimetizar mais fidedignamente como a deleção do gene ocorre em um tecido específico do paciente, e contribui para a
gênese tumoral nestes tecidos. Outra vantagem é que a deleção do gene em todas as células do rato pode impedir o desenvolvimento normal do animal, e a deleção seletiva após o desenvolvimento ter se
completado irá evitar esse problema. Finalmente, a deleção seletiva do gene limitada a tecidos-alvo fornece um modelo animal menos complicado e mais puro com poucos efeitos secundários resultantes da
deleção de gene em tecidos não alvo.
FIGURA 3.12 Ratos transgênicos knockout condicionados.
No modelo knockout condicionado usando o sistema Cre-lox , um gene-alvo pode ser ex cluído seletivamente em um determinado órgão ou tecido. O Cre é uma recombinação
sítio-específica de DNA que catalisa a recombinação entre dois sítios lox P, resultando na clivagem, troca e ligação; isso resulta em ex cisão (e subsequente degradação) de
DNA entre os locais lox P. Um rato transgênico com o gene Cre ligado a um promotor de tecido-específico é acoplado a um camundongo transgênico com dois sítios lox P
flanqueando o gene-alvo. A progênie herda ambas essas construções e o gene-alvo é knocked out apenas em células que ativam o promotor tecido-específico. Adicionando um
domínio de ligação do ligante ao recombinase Cre como aquele que se liga ao tamox ifeno, os pesquisadores podem obter um controle temporário da ex pressão Cre nessas
células. O gene-alvo pode ser temporariamente ex cluído, invertido ou translocado, dependendo da orientação dos sítios lox P.
Terapia Genética para o Câncer

Os modelos de ratos transgênicos in vivo são muito importantes para demonstrar se um gene candidato ou uma alteração genética é responsável pelo desenvolvimento do melanoma. Outra função importante dos
modelos de ratos transgênicos para o melanoma é a de desenvolver e testar novas terapias que a dra. A poderá, um dia, utilizar em ensaios clínicos contra o melanoma. A terapia genética é uma importante
abordagem terapêutica que guarda promessas futuras de tratamentos para cânceres como o melanoma. Na terapia genética, um gene ou genes são introduzidos nas células de um tecido-alvo com o intuito de
alcançar um efeito terapêutico. A terapia genética pode ser utilizada para tratar o câncer mesmo que a base genética ou a sua causa não tenha sido estabelecida.
Dois diferentes tipos de modelos animais transgênicos foram descritos. No primeiro, o melanoma resultou da superex pressão de um oncogene ou gene causador de tumor mutado em melanócitos do rato. Para
tratar estes tumores com terapia genética, genes que pudessem neutralizar ou se opor aos efeitos do gene causador tumoral, e desta forma inibir ou prevenir o crescimento tumoral, seriam introduzidos nas células do
melanoma20-25. Por ex emplo, genes supressores tumorais (discutidos anteriormente) poderiam ser introduzidos no melanoma com o intuito de suprimir o crescimento tumoral, em relação ao oncogene que estaria
estimulando o crescimento. Em ratos transgênicos knockout que desenvolvem o melanoma, terapia genética poderia ser utilizada para introduzir o gene supressor tumoral faltante dentro das células do melanoma. A
restauração do gene supressor tumoral deletado poderá inibir a proliferação e o crescimento das células do melanoma.
Outro tipo eficaz de terapia genética do câncer é a introdução de gene(s) que seja(m) capaz(es) de estimular a resposta imune contra as células do melanoma26. Genes codificadores de citocinas ou outras
proteínas imunomoduladoras poderiam ser introduzidos no melanoma com o intuito de estimular uma resposta imune contra as células tumorais. O objetivo neste caso seria desenvolver uma ampla resposta imune
sistêmica contra as células do melanoma de forma que mesmo aquelas sem ex pressão do(s) gene(es) fossem selecionadas e destruídas pelo sistema imune.
A dra. A pode administrar estas terapias genéticas tanto pela introdução de gene diretamente nas células tumorais quanto pela colocação primeiramente do gene em um vetor viral e injeção dele no melanoma
(Tabela 3.9; Fig. 3.13). A introdução de genes via vetores virais tem a vantagem de introduzir eficientemente o gene desejado em uma grande porcentagem de células tumorais, geralmente de maneira estável 27-29
(Tabela 3.10). A desvantagem é o trabalho adicional para a construção de vetores virais. Em contraste, a introdução do gene diretamente, sem antes colocá-lo em um vetor viral, é mais simples e direta. Entretanto, a
porcentagem de células tumorais contendo e ex pressando o gene introduzido provavelmente será menor. Como se pode notar, para a terapia genética do câncer talvez não seja necessário introduzir o gene em cada
uma das células tumorais com o intuito de suscitar a uma resposta imune contra as células tumorais.
Tabela 3.9
Ter apia genética cutânea.
Tabela 3.10
Vetor es vir ais par a ter apia genética cutânea.
FIGURA 3.13 Terapia genética cutânea.
Na abordagem direta in vivo, o gene é introduzido diretamente na pele como ex ibido, tanto por injeção intradérmica direta (A) quanto por descarga biobalística dentro da
epiderme e derme (B). Ambos os vetores, virais e não virais, podem ser aplicados na pele utilizando-se estas abordagens in vivo.
Uma alternativa, e talvez até mais promissora, é, em vez de manipular as células do câncer para produzir moléculas imunoestimulatórias, ex pressar antígenos associados ao tumor em células dendríticas para
que elas façam uma apresentação eficaz às células T. A viabilidade de tal processo tem sido demonstrada em vários modelos de câncer murino. Quando injetado na pele, DNA plasmídeos codificadores de antígeno
associado ao tumor encontram seu caminho até as células dendríticas cutâneas (células de Langerhans, dendrócitos dérmicos), entre outras, onde passam a se ex pressar. Esse evento também resulta na ativação e
maturação de células dendríticas (provavelmente em função da presença de sequências CpG imunoestimulatórias no DNA plasmídeo), possibilitando que elas deix em a pele e migrem, via linfáticos aferentes, ao
tecido linfático de drenagem onde induzem respostas imunes protetoras anticâncer.
Nesse momento, a dra. A está pronta para realizar provas clínicas de terapia genética em pacientes com melanoma. Já recolheu espécimes de melanoma dos pacientes, identificou vários genes em melanomas
que estão superex pressos (oncogenes), subex pressos (genes supressores tumorais) ou mutados, utilizando modelos animais transgênicos para confirmar que esses genes desempenham um papel de causadores
do desenvolvimento do melanoma, e projetou uma terapia genética que seja eficaz no tratamento do melanoma nesses modelos animais.
Terapia Genética Direcionada para Células-tronco Queratinocíticas

Como alternativa, em vez de utilizar terapia genética cutânea para tratar o melanoma, a dra. A pode querer utilizar a terapia genética cutânea para tratar uma doença cutânea por meio da ex pressão de um gene no
queratinócito para corrigir o queratinócito geneticamente defeituoso ou para tratar uma doença sistêmica pela introdução de um gene nos queratinócitos, com o produto desse gene secretado na corrente sanguínea
para um efeito sistêmico. Para essas aplicações da terapia genética cutânea, a dra. A irá precisar que a ex pressão do gene na pele dure um longo período de tempo. Sendo a pele um tecido renovável, a dra. A
precisará inserir o gene em uma célula-tronco queratinocítica com o intuito de alcançar ex pressões de longa duração na pele, utilizando uma abordagem ex vivo para integrar este gene (Fig. 3.14) (Cap. 2). Células-
tronco queratinocíticas estão localizadas no folículo piloso e dispersas ao longo da camada basal da pele. No folículo piloso, as células-tronco estão altamente concentradas na área de protuberância onde o
músculo eretor do pelo se insere (Cap. 2). Essas células-tronco queratinocíticas parecem se dividir muito lentamente e representam aprox imadamente 1-3% de todos os queratinócitos.
FIGURA 3.14 Terapia genética cutânea.
Na abordagem ex vivo, queratinócitos são removidos de um doador e, durante a cultura ex vivo, o gene desejado é eficientemente introduzido, em geral, por vetores virais.
Equivalentes cutâneos ou grandes culturas contendo estes queratinócitos geneticamente modificados (junto com a porção dérmica que contém fibroblastos) são elaborados e,
então, enx ertados novamente no doador no sítio anatômico correto.
Terapias Moleculares Visando ao RNA

Outra abordagem terapêutica é direcionar para RNAm específicos para sua degradação, usando RNA de interferência curta (RNAic) (Fig. 3.15). RNAs de fita dupla, com 21 a 23 nucleotídeos de comprimento, são
desenvolvidos como complementares ao RNAm de interesse. Estes são entregues para a célula onde irão mediar a degradação sequência-específica do RNAm utilizando um complex o de proteínas endógenas
chamado complex o silenciador RNA-induzido (CSRI). Ribozimas também escolhem sequências específicas baseadas nos oligonucleotídeos complementares curtos, mas o catalisador para a degradação-alvo é
fornecido pela enzima RNA sem a necessidade de cofatores de proteínas. Essas abordagens, e daí suas variações, têm sido úteis ex perimentalmente, mas seu uso terapêutico tem sido limitado pelas dificuldades
com estabilidade, eficiência na incorporação às células e diminuição de efeitos indesejados 30.
FIGURA 3.15 Mecanismos de silenciamento de gene sequência-específico via RNAm knockdown.
A Oligodeox inucleotídeo antisense (ODN-AS) hibridiza-se com o RNAm-alvo, que é subsequentemente clivado por enzimas intracelulares RNase H e degradado. Algumas
moléculas antisense quimicamente modificadas impedem que o RNAm se enovele ou inibem a translação via impedimento estérico. B Ribozimas apresentam atividade
catalítica intrínseca e clivam o RNAm diretamente. C O RNA de interferência curta (pequeno) (RNAic) é ex traído, e a fita “ guia” antisense é incorporada ao complex o
silenciador RNA-induzido (CSRI) que degrada uma sequência-alvo de RNAm específica. A transformação de RNA em grampo curto (RNAgc; D) e pré-RNA micro (RNAmi; E) pela
enzima Dicer pode gerar RNAic e RNAmi, respectivamente. E RNAmi endogenamente produzido regula até um terço dos genes humanos e tende a ter menos
complementaridade com o RNAm-alvo; isso recruta proteínas CSRI e tipicamente inibe a translação do RNAm (mais do que reduz os níveis de RNAm). *Pode ser composto de
DNA e/ou análogos de ácidos nucleicos. **Translocado do núcleo via ex portina-5.
Conclusões
Neste capítulo foi apresentada uma série de técnicas utilizadas na pesquisa dermatológica e na prática clínica. Algumas delas são novas, enquanto outras já estão firmemente estabelecidas e continuam sendo
largamente utilizadas. Novas tecnologias continuam a surgir e a modificar o caminho das pesquisas. Essas tecnologias avançadas permitem a realização de ex perimentos de forma mais rápida e cada vez com
menor quantidade de material inicial. Elas permitem a mensuração de milhares de genes ou de proteínas diferentes em um único ex perimento e também automatizam ex perimentos que costumavam consumir
grande tempo e envolvimento humano no passo a passo. Para assegurar todas as informações atualmente produzidas pela pesquisa biológica, são alcançados avanços em computadores e na bioinformática à
medida que a tecnologia avança. O resultado é que o andamento dos questionamentos científicos ocorre em tax as aumentadas.
Avanços na nossa compreensão científica se traduzem em novos desenvolvimentos no diagnóstico de doenças e na sua abordagem. Para a dermatologia, isto fornece esperanças de que as doenças sejam
diagnosticadas mais rapidamente e de forma mais acreditável, e que informações prognósticas individualizadas sejam geradas. Terapias foram e continuarão sendo desenvolvidas, direcionadas especificamente
para a anormalidade genética responsável pela doença. No futuro, terapias serão adaptadas para o indivíduo, levando-se em consideração a aparência genética do indivíduo e o seu processo patológico. Essas
possibilidades futuras são animadoras.
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4
Imunologia
Thomas Schwarz
Car acter í sti cas p r i n ci p ai s

A proteção contra organismos danosos, obtida por meio de uma reação “ primitiva” mais rápida, chamada de resposta inata, assim como de uma reação específica altamente desenvolvida,
chamada de resposta adaptativa, é a principal função do sistema imunológico
As características de uma resposta imunológica adaptativa incluem a especificidade e o desenvolvimento de memória, permitindo, assim, um aperfeiçoamento a cada encontro sucessivo com
um antígeno em particular
A apresentação do antígeno, levando a uma resposta celular ou humoral, é o principal evento da reposta imunológica adaptativa. A resposta celular envolve, primariamente, as células T,
enquanto a resposta humoral envolve as células B que, finalmente, se transformam em plasmócitos maduros secretores de anticorpos
As respostas imunológicas nem sempre são protetoras, podendo ser, até mesmo, patogênicas se induzirem destruição tecidual grave ou se forem dirigidas contra um autoantígeno
A pele, que representa uma barreira contra o ambiente ex terno, é provida de capacidade e componentes celulares necessários para desencadear uma reposta imunológica
Introdução
De certa maneira, a pele é um órgão de defesa, pois representa a principal barreira contra o ambiente ex terno. Assim, ela é constantemente confrontada com ataques microbianos, químicos e físicos. Nas últimas três
décadas houve um melhor reconhecimento de que a pele funciona não apenas como uma barreira mecânica contra o mundo ex terior, mas que também utiliza o sistema imunológico para proteção. Portanto, a pele
possui a capacidade de gerar uma resposta imunológica, o que deu origem à ex pressão “ tecido linfoide associado à pele” (TLAP)1.
A resposta imunológica clássica, também chamada de resposta imunológica adquirida, é caracterizada pela especificidade decorrente da memória imunológica (imunidade específica)2. A imunidade inata é um
sistema de defesa mais primitivo que age de forma rápida, mas menos específica. Ambos os tipos de respostas podem ser geradas na pele. Respostas imunes adaptativas na pele, no entanto, não são sempre
protetoras, mas também podem ser prejudiciais, por ex emplo, reações alérgicas ou autoimunes. Diversas doenças de pele são causadas pelos linfócitos T, sendo, portanto, mediadas imunologicamente.
Consequentemente, diversas dermatoses apresentam uma boa resposta ao tratamento imunossupressor, sistêmico ou tópico.
Resposta imunológica natural

As respostas imunológicas naturais são caracterizadas pela ausência de memória imunológica. Essas reações imunológicas são menos complicadas do que respostas adaptativas e se desenvolveram
anteriormente na evolução3. No entanto, falhas nessas respostas imunes “ primitivas” podem estar associadas a problemas de saúde graves e mesmo fatais. Os componentes essenciais da resposta natural
incluem os neutrófilos, eosinófilos, células natural killers, mastócitos, citocinas, complemento e peptídeos antibacterianos. A resposta natural é mais rápida e menos controlada do que a resposta imunológica
adaptativa.
Complemento
O sistema do complemento desempenha um papel importante na imunidade natural. Ele consiste em, pelo menos, 20 glicoproteínas séricas que são ativadas por uma cascata enzimática de amplificação (Cap. 60)4.
Três caminhos podem desencadear essa cascata. A via clássica é estimulada por complex os antígeno-anticorpo; a via alternativa, por polissacarídeos derivados da parede bacteriana; e a via da lecitina, descoberta
mais recentemente, pela interação de carboidratos microbianos com proteínas ligadas a manose. Essas três vias levam à ativação do componente central C3 e, finalmente, à geração de diversas substâncias
imunologicamente ativas. Por ex emplo, C3b, o produto da clivagem de C3, se liga à superfície dos micro-organismos. Como as células fagocitárias ex pressam receptores para C3b, a fagocitose dos micro-
organismos é acentuada. Além disso, os componentes do complemento se ligam a complex os imunes antígeno-anticorpo, ajudando células apresentadoras de antígenos que possuem receptores do complemento a
atacar esses complex os imunes.
C5a é um poderoso mediador da migração de neutrófilos. C3a, C4a e C5a, também chamados anafilatox inas, induzem a liberação de mediadores inflamatórios a partir de mastócitos. Isso aumenta a
permeabilidade vascular, permitindo, assim, que as proteínas (p. ex ., anticorpos) entrem no tecido. A união dos componentes do complemento C5b, C6, C7, C8 e C9 forma o complex o de ataque à membrana (CAM)
que forma poros na membrana celular, causando morte pela lise osmótica. As células humanas são muito menos sensíveis à destruição pelo complemento do que os micro-organismos, já que as células humanas
ex pressam o receptor tipo 1 do complemento (RC1, CD35), fator de aceleração do decaimento (FAD, CD55) e proteína cofator de membrana (PCM, CD46) que inibem a C3 convertase e, portanto, a progressão para a
cascata do complemento. A CD59 é uma proteína que se liga à unidade C8, inibindo a inserção de C9 na membrana celular.
Receptores Toll-like
A imunidade natural atua no reconhecimento de micro-organismos invasores e induz uma resposta de defesa do hospedeiro. Diversas famílias de padrões de reconhecimento de receptores (PRRs) responsáveis pela
mediação das respostas contra padrões moleculares associados aos patógenos (PMAP) que se conservam em diversos micro-organismos. Os receptores Toll-like (RTLs) são os análogos nos mamíferos dos
receptores Toll identificados na Drosophila) são uma das famílias de PRRs. Dez RTLs foram identificados até o momento5 (Fig. 4.1), com as seguintes especificidades: RTL2 (em associação tanto com um RTL1
quanto RTL6), reconhecimento de lipoproteínas e peptidoglicanos; RTL4, lipopolissacarídeos, RTL5, flagelina (um componente de flagelos bacterianos); e RTR9, sequências de DNA bacterianas CpG. Os RTLs
também podem estar envolvidos no reconhecimento de componentes virais.
FIGURA 4.1 Receptores Toll-like, suas ligações e vias de sinalização.
Os receptores Toll-like (RTLs) reconhecem padrões moleculares associados a patógenos e/ou compostos sintéticos de uma maneira específica. Um dímero RTL2 /RTL1
reconhece lipoproteínas, e um dímero RTL2 /RTL6 interage com lipoproteínas diaciladas. O RTL5 reconhece flagelina e o RTL4 reconhece lipopolissacarídeos (LPS). Esses
RTLs estão localizados na membrana da célula e são internalizados após a interação de ligantes. RTL3, RTL7, RTL8 e RTL9 estão localizados nas membranas intracelulares
de endossomas e lisossomas. O RTL3 reconhece RNA viral de cadeia dupla (dsRNA); RTL7 e RTL8 reconhecem RNA viral de cadeia simples (ssRNA) e RTL9, DNA bacteriano
e viral hipometilado (motivos CpG). RTL7 e RTL8 também se prendem a componentes sintéticos (imidazoquinolones). Todos os RTLs, ex ceto o RTL3 utilizam um fator de
diferenciação mieloide 88 (MyD88) para sinalização, enquanto RTL2 e RTL4 também ex igem a proteína adaptadora interleucina de domínio Toll-interlucina receptora (PAITR). A
sinalização de MyD88 via cinase-4 associada a receptores (IRAK-4) e fator de necrose tumoral ativado por receptor, factor-6 (FTAR6) na sua maioria resulta na ativação do fator
nuclear κB (NF-κB) de transcrição, em última análise, a indução dos genes que codificam moléculas imunomoduladoras e pró-inflamatórias. RTL3 e RTL4 sinalizam por um
interferon-β adaptador de indução contendo domínio TIR (TRIF). O caminho TRIF induz a produção de interferons (IFNs), através do fator de regulação interferon-3 (IRF3). Tanto
o ligante quanto o caminho da sinalização de RTL 10 ainda são desconhecidos. Adaptado de Miller LS. Receptores Toll-like na pele Adv Dermatol. 2008;24:71–87 and from
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A via de sinalização dos RTLs é altamente homóloga à do receptor de interleucina-1 (IL-1). Após a interação com o fator de diferenciação mieloide 88 (MyD88), a cinase associada ao fator IL-1 (CAF1) é recrutada,
conduzindo, assim, à ativação do fator de transcrição NF-κB (Fig. 4.1). A ativação de RTLs também pode resultar na liberação de interferons (FR1) por meio da ativação do fator regulatório de interferons 3 (FRI 3).
Células dendríticas ex pressam diversos tipos de RTLs. Após a ativação destes receptores por componentes microbianos, as células dendríticas amadurecem e migram para os gânglios linfáticos, onde
apresentam os antígenos derivados de agentes patogênicos para as células T virgens e induzem uma resposta imunitária adaptativa. Os RTLs, dessa forma, fazem a ponte entre os sistemas imune inato e
adaptativo6. Estes dois sistemas interagem constantemente na pele, e o sistema imune inato representa um alvo potencial para a modulação de respostas imunes adaptativas 7. As células dendríticas cutâneas que
são estimuladas pelo sistema imune inato não só instruem as células T para responder, mas também lhes dizem como e onde. PAMPs diferentes e sinais de perigo polarizam as células dendríticas, dando-lhes a
capacidade de produzir certas citoquinas e para induzir as células T a diferenciar-se em subtipos específicos. Muitos destes sinais de perigo são fornecidos pelos queratinócitos, os quais também ex pressam
PRRs. Além disso, RTLs ex pressos na pele controlam diretamente os agentes patogênicos através do epitélio.
Peptídeos Antimicrobianos
Para lidar com um ambiente repleto de micro-organismos, as plantas e os invertebrados produzem diversas proteínas antimicrobianas altamente eficazes. O epitélio humano, incluindo a epiderme, secreta peptídeos
antimicrobianos como um mecanismo de defesa inato. O primeiro peptídeo antimicrobiano a ser encontrado na pele humana (a partir de escamas psoriáticas especificamente) foi defensin B humana 2 (BDH2)8. Uma
série de outros peptídeos antimicrobianos foi posteriormente isolada (Tabela 4.1). Além das propriedades antibacterianas, alguns desses peptídeos possuem atividade antimicótica e, provavelmente, antiviral. Como
demonstrado para psoriasina, o que impede infecção por Escherichia coli 9, esses peptídeos podem proteger a pele de infecções bacterianas. A ex pressão de peptídeos antimicrobianos pode ser induzida por
bactérias, produtos bacterianos ou citoquinas pró-inflamatórias através de RTLs e outros mecanismos. A produção aumentada e a diminuição destes peptídeos no tratamento da psoríase e dermatite atópica,
respectivamente, podem ex plicar porque superinfecções são tão raras na primeira doença e comuns na segunda8,10. No entanto, outros encontraram ex pressão aumentada de peptídeos antimicrobianos na pele
atópica, o que pode refletir a quebra da barreira epidérmica11. Ultravioleta (UV) B demonstrou induzir a ex pressão de peptídeos antimicrobianos, potencialmente ex plicando a falta de infecções bacterianas
relacionadas com UVB apesar dos seus efeitos imunossupressores (Cap. 86)12.
Tabela 4.1
Peptídeos antimicr obianos der ivados da pele.
*Em altas concentrações.

†E. coli, outros em altas concentrações.
Betadefensinas podem também atrair células dendríticas imaturas e células T de memória, por meio do receptor de quimiocina (RCC)-6, ilustrando outra ligação entre a defesa inata epitelial e imunidade
adaptativa13. O peptídeo antimicrobiano LL-37 (também conhecido como peptídeo antimicrobiano catelicidina [PAMC]) medeia a ativação das células dendríticas na psoríase pela ligação do auto-DNA e formando
estruturas que estimulam RTL9, induzindo, assim, a produção de IFN14.
Citocinas
Citocinas são uma família grande de mensageiros heterogêneos de substâncias de baix o peso molecular e que desempenham um papel crucial na comunicação intercelular. As citocinas podem ser secretadas em
quase qualquer tipo de célula, e podem agir de maneira autócrina, parácrina ou endócrina. As citocinas ex ercem suas atividades biológicas por ligação a receptores específicos da superfície celular15. Apesar de a
maioria das citocinas se encontrar na forma solúvel, algumas podem ser ligadas à membrana celular, dificultando a diferenciação entre citocina e receptor. Elas influenciam a proliferação, diferenciação e ativação
das células. Cada citocina possui diversas atividades, um fato que complica uma classificação rígida.
As citocinas que são produzidas por leucócitos e ex ercem seus efeitos preferencialmente em outros leucócitos são chamadas de interleucinas (IL). Os fatores estimulantes de colônias (FECs) referem-se aos
mediadores que induzem a diferenciação e proliferação de células progenitoras hematopoiéticas, enquanto os IFNs interferem com a replicação viral. As citocinas quimiotáticas são chamadas de quimocinas e
desempenham um papel fundamental na migração dos leucócitos. Os subgrupos principais de quimocinas são diferenciados de acordo com a posição de dois resíduos de cisteína (C) em comparação com os outros
resíduos de aminoácidos(X), CXC (α-quimocinas) e CC (β-quimocinas)16. Quimocinas que recrutam leucócitos são denominadas quimocinas inflamatórias, ao passo que as que regulam o tráfico dentro de tecidos
linfoides são chamadas quimoquinas linfoides.
Respostas imunológicas inatas iniciais são dominadas por citocinas com capacidades inflamatórias (p. ex ., IL-1, IL-6, IL-18, fator de necrose tumoral-α [TNF-α], quimocinas inflamatórias) e antivirais (ex . IFN-α,
IFN-β). A indução de uma resposta imunológica adaptativa depende fundamentalmente das citocinas com capacidade imunomoduladora (p. ex ., IL-2, IL-4, IL-12, IL-13, IL-17, IL-22, IL-23, IFN-γ). Entretanto, já que a
maioria desses moduladores possui diversas funções, que algumas vezes se sobrepõem, não é possível fazer uma distinção rígida entre as citocinas inflamatórias e imunomoduladoras. Devido às semelhanças
estruturais, algumas citocinas são agrupadas em famílias, como, por ex emplo, a família IL6 (IL-6, IL-11, a oncostatina M, fator inibidor de leucemia [FIL]), a família IL-10 (IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26) e da
família IL-12 (IL-12, IL-23, IL-27).
Macrófagos e Neutrófilos
Os macrófagos, as células fagocitárias derivadas de monócitos do sangue, transportam receptores para hidratos de carbono que geralmente não são ex pressos em células de vertebrados (p. ex ., manose). Por meio
desse mecanismo, os macrófagos podem discernir entre “ estrangeiros” e “ automoléculas.” Além disso, macrófagos possuem receptores para anticorpos e complemento. Por isso, os micro-organismos que são
revestidos com anticorpos e/ou complementos são mais facilmente fagocitados 17. Após a fagocitose, os micro-organismos são ex postos a diversas moléculas intracelulares tóx icas, incluindo ânions superóx idos,
radicais hidrox ila, ácido hipocloroso, óx ido nítrico, lisozima e proteínas catiônicas antimicrobianas. Os macrófagos podem também apresentar antígenos processados para células T e B. No entanto, a sua
capacidade de estimulação de células T é menos eficaz do que a de células dendríticas.
Macrófagos ativados liberam fator estimulante de colônias de granulócitos (FEC-G) e fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos (FEC-GM). Essas duas citocinas induzem a divisão de precursores
mieloides na medula óssea, liberando milhões de neutrófilos na circulação sanguínea. Em condições normais, os neutrófilos circulam na corrente sanguínea, alguns passando ao longo do endotélio vascular18. Para
entrar no local da infecção, os neutrófilos usam um complex o processo que envolve mediadores inflamatórios, moléculas de adesão, fatores quimiotáticos e quimocinas (Cap. 26). Os neutrófilos recrutados
fagocitam organismos e os matam dentro de fagolisossomos através de mecanismos dependentes de ox igênio e ox igênio-independentes. O mecanismo dependente de ox igênio, também chamado de surto
ox idativo, envolve a produção de peróx ido de hidrogênio, radicais hidrox ila e ox igênio singleto. O método independente de ox igênio utiliza proteínas catiônicas e enzimas ex tremamente tóx icas, como as
mieloperox idases e a lisozima. Organismos que são revestidos com anticorpos ou componentes do complemento se ligam a Fc e receptores de complemento, respectivamente, em neutrófilos (bem como os
macrófagos) e são mais eficazmente fagocitados e mortos.
Eosinófilos
A principal função dos eosinófilos é provavelmente a proteção do hospedeiro contra parasitas infecciosos, especialmente os nematódeos. Infecções por esses organismos estão associadas à produção de IgE
específica para o antígeno que os recobrem. Por intermédio de seus receptores de baix a afinidade (Fc RII, CD23), os eosinófilos se ligam às moléculas de IgE, sendo, assim, ativados. Ao contrário dos
macrófagos e neutrófilos, os eosinófilos não são células fagocitárias muito eficazes. Eles possuem grandes grânulos contendo proteína básica principal, proteína catiônica eosinofílica, perox idase eosinofílica e
neurotox ina derivada de eosinófilo (Cap. 25). Após a ativação, os eosinófilos liberam esses produtos tóx icos, que podem matar os parasitas, em conjunto com prostaglandinas, leucotrienos e citocinas diferentes 19.
Os eosinófilos desempenham também um papel importante na patogênese de reações alérgicas.
Basófilos e Mastócitos
Os basófilos (encontrados no sangue) e mastócitos (localizados dentro dos tecidos) ex ibem similaridade de características funcionais e morfológicas 20. Ex istem pelo menos duas populações de mastócitos que
podem ser diferenciadas pelas suas enzimas e pelos tecidos em que se localizam. Os mastócitos da mucosa contêm apenas tripsina, enquanto os mastócitos do tecido conjuntivo contêm tripsina e quimotripsina
(Cap. 118). Em contraste com os mastócitos pulmonares, uterinos ou das amígdalas, os mastócitos cutâneos ex pressam o receptor para C5a (CD88), o que significa que o estímulo dessas células pela anafilotox ina
C5a causa uma reação cutânea, mas não sistêmica21. Basófilos e mastócitos ex pressam o receptor de alta afinidade para IgE (Fc RI) que se liga avidamente à IgE (Cap. 18)
Quando um antígeno específico se liga à IgE dos mastócitos, o Fc RI é ativado, levando à degranulação e liberação de mediadores pré-formados, incluindo histamina e serotonina. Outros mediadores, como as
prostaglandinas, leucotrienos (B4, C4, D4 e E4) e o fator de ativação de plaquetas, também são liberados, aumentando a permeabilidade vascular, causando broncoconstrição e induzindo uma resposta inflamatória.
Portanto, basófilos e mastócitos desempenham um papel importante nas reações alérgicas imediatas, como a urticária e o angioedema. Também há evidências crescentes de que os mastócitos estão envolvidos
em reações de hipersensibilidade de contato.
Células Natural Killers

A tarefa principal das células natural killers (NK), é o de eliminar células infectadas por vírus ou células malignas 22. Células NK podem reconhecer seus alvos de duas maneiras. Como ex pressam receptores Fc que
se ligam à IgG (FcγRIII, CD16), elas podem aderir às células-alvo cobertas de IgG e destruí-las. Esse processo de eliminação é chamado de citotoxicidade celular dependente de anticorpo (CCDA), o valor biológico
deste ainda não está claro.
O segundo sistema de reconhecimento envolve receptores ativadores e inibidores dessas células. Os receptores ativadores de morte reconhecem moléculas que são ex pressas por células nucleadas. Isso
fornece um sinal para a célula NK para matar a célula-alvo através de secreção de perforinas, que fazem furos na membrana celular através da qual são injetadas granzimas. As granzimas causam a lise das célula-
alvo pela ativação da apoptose pela cascata das caspases. Além disso, as células NK também possuem receptores (KIR) em sua superfície que reconhecem automoléculas da classe I do complex o principal de
histocompatibilidade (MHC). Os KIRs interrompem o sinal para matar, dessa forma evitando a autólise do hospedeiro. Células tumorais e vírus frequentemente inibem moléculas MHC da classe I para não serem
reconhecidos pelas células T citotóx icas. Paradox almente, este mecanismo processa células “ MHC de classe I-baix a” suscetíveis ao reconhecimento por células NK e pode até resultar na estimulação de células
T citotóx icas específicas pelas células dendríticas.
Resposta imunológica adaptativa

As características de uma resposta imunológica adaptativa incluem a especificidade e o desenvolvimento com cada encontro sucessivo de antígeno, acarretando acumulação de “ memória” 2,23. Um evento crucial
durante a geração de uma resposta imune adaptativa é a apresentação de antígenos.
Células Apresentadoras de Antígenos

Diversas células podem apresentar antígenos, dependendo de como e onde ocorre o primeiro contato do antígeno com as células do sistema imunológico. As células dendríticas interdigitantes (CDs), localizadas
nas zonas de células T do baço e linfonodos, são as células apresentadoras de antígenos (CAAs) mais eficazes. Na epiderme, as células de Langerhans (CLs) são CAAs-chave. Portanto, a seção a seguir
concentra-se primariamente nas CLs.
Celulas de Langerhans
Em 1868, Paul Langerhans 24 foi o primeiro a descrever células de Langerhans como CDs localizadas dentro da epiderme24. Devido à sua forma dendrítica, Langerhans pensou que estas células poderiam ser de
origem neural. Mais de 100 anos mais tarde, foi demonstrado que CLs são derivadas da medula óssea25. No entanto, na década de 1990 constatou-se que CLs estão intimamente associadas às fibras nervosas e
aos nervos que, por meio da liberação de neuropeptídeos, tais como a calcitonina de peptídeo relacionado com o gene (CPRG), são capazes de modular a função de CL26.
Morfologia das células de Langerhans

As células de Langerhans não podem ser identificadas em seções histológicas fix adas e coradas rotineiramente; seu reconhecimento se dá por meio da microscopia eletrônica ou análise histoquímica.
Ultraestruturalmente CLs têm organelas em forma de bastonete chamadas grânulos de Birbeck (Fig. 4.2). Uma lecitina dependente de Ca2+ com especifidade aglutinógena de manose chamada de langerina é
associada com e responsável pela formação dos grânulos de Birbeck 27. Grânulos de Birbeck supostamente resultam a partir da função de antígeno de captura de langerina, a qual encaminha os antígenos para
estas organelas e permite o acesso a uma via não clássica de processamento de antígenos. No entanto, a langerina não é completamente específica para CLs e também pode ser ex pressa por certo tipo de CD
dérmica28.
FIGURA 4.2 Microscopia eletrônica de uma célula de Langerhans.

As setas indicam os grânulos de Birbeck, organelas no formato de bastão específicas das células de Langerhans. É dito que se parecem com raquetes de tênis. Cortesia, N
Romani, Departamento de Dermatologia, Universidade de Inssbruck.
À histoquímica, as CLs humanas podem ser visualizadas fazendo-se a coloração para a trifosfatase de adenosina (ATPase), uma enzima ligada à membrana resistente à formalina e dependente de sulfidrila.
Além da langerina, unidades antigênicas constantemente presentes nas CLs humanas incluem o marcador pan-hematopoiético, CD45, antígenos MHC da classe II (HLA-DR), CD1a, proteína S100 e vimentina. O
CD1a é um marcador útil para as CLs, uma vez dentro da epiderme (normal ou inflamada) é ex clusivamente ex presso em CLs, enquanto antígenos HLA-DR em queratinócitos são ex pressos em pele inflamada
(Tabela 4.2). Uma vez que não ex iste CD1a no sistema murino, a coloração para antígenos do MHC de classe II é frequentemente utilizada para a detecção de CLs murinos em pele não perturbada29 (Fig. 4.3). Além
disso, CLs humanas ex pressam o receptor de afinidade elevada de IgE (Fc RI)30, que inicialmente foi pensado ser ex clusivamente ex presso em mastócitos e basófilos.
Tabela 4.2
Mar cador es fenotípicos de r esidente contr a a migr ação de células humanas de Langer hans (CLs) versus langer ina− humana de células dendr ídicas (CDs).
Adaptado de ref. 28. CCR6, CC-quimiocina receptor 6
FIGURA 4.3 As células de Langerhans ex pressam moléculas MHC da classe II.

Em uma preparação em faix a de epiderme murina pode-se visualizar inúmeras células de Langerhans pela coloração com anticorpo contra moléculas MHC da classe II
(antígenos Ia). Note a forma dendrídica das células de Langerhans, Cortesia N Romani, Departamento de Dermatologia, Universidade de Inssbruck.
A densidade de CLs murinas depende de diversos fatores, incluindo cepa, idade, sex o e localização anatômica. CLs estão quase ausentes na região da cauda, bolsa e córnea. Nos seres humanos, o número de
CLs é reduzido nas palmas das mãos e solas dos pés, genitália e mucosa oral. Além disso, a densidade dessas células diminui com a idade e está reduzida na pele com ex posição crônica aos raios UV29.
Ontogenia das células de Langerhans

Ex perimentos de medula óssea quimera mostraram que CLs são derivadas e constantemente reabastecidas a partir da medula óssea25. No entanto, de acordo com uma hipótese recente28, CLs murinas são
derivadas de células precursoras hematopoiéticas radiorresistentes que residem na pele durante o desenvolvimento embrionário (Fig. 4.4). A formação de CLs depende da do fator de transformação e crescimento-β1
(FTG-β1) e de ligantes (RFEC-M, IL-34) do receptor do fator estimulante de colônias de macrófagos (RFECM), que são fornecidos de uma forma autócrina. As CLs que se esgotam durante o estado de equilíbrio ou
depois de pequenos ferimentos são repopuladas localmente, independente de células circulantes precursoras. Em camundongos irradiados letalmente e reconstituídos com células de medula óssea congênitas,
metade das CLs é eliminada na primeira semana após o transplante, mas as CLs repovoam localmente em 3 semanas. Após a irradiação UVB, que não afeta a derme ou o folículo piloso, CLs aparecem para
repovoar a partir do folículo piloso28.
FIGURA 4.4 Ontogenia e fenótipo das células apresentadoras de antígeno, em pele de murino.
Células de Langerhans (CLs) são derivadas de células precursoras hematopoiéticas radiorresistentes na pele, na presença do fator transformador de crescimento β (FTC-β), o
fator estimulante de colônias de macrófagos (FEC-M) e interleucinas (IL)-34. CLs migram para os gânglios linfáticos de drenagem de um receptor de quimocina de uma forma
dependente de CC-7 (CCR7). A derme recebe células dendrídicas (CDs) dérmicas langerina+, que se diferenciam a partir de células precursoras radiossensíveis em circulação
de uma forma dependente de CCR2, E-selectina e P-selectina. As CLs a caminho dos nódulos linfáticos podem ser diferenciadas das CDs langerina+ dérmicas por meio da
ex pressão diferencial de CD11b, molécula de adesão das células epiteliais (EpCAM) e CD103. Dois tipos adicionais de CAAs são encontrados na derme, langerina– de CDs
dérmicas e macrófagos dérmicos com uma ex pressão marcadora particular na superfície. Adaptado de Merad M, et al. A origem, homeostase e função das células de
Langerhans e outras células dendrídicas que ex pressam langerina. Nat Rev Immunol. 2008;8:935–47.
Como notado anteriormente, a langerina não é um marcador ex clusivo para CLs epidérmicas, mas também pode ser ex pressa por CDs dérmicas (Fig. 4.4)28. CDs langerina+ dérmicas se diferenciam de células
precursoras circulantes radiossensíveis independentemente de FTG-β1 e ligantes RFEC-M mas dependentes do receptor quimocina CC-2 (CCR2), E-selectina e P-selectina. CLs que emigram da epiderme para os
nódulos linfáticos de forma dependente de RCC-7 podem também ser detectadas na derme, mas podem ser diferenciadas das CDs langerina+ dérmicas pela ex pressão diferencial de CD11b, molécula de adesão
celular-epitelial (MACEP) e CD103 (Fig. 4.4). Dois tipos adicionais de CAAs podem ser encontrados na derme, CDs langerina– dérmicas e macrófagos dérmicos com uma ex pressão marcadora particular na
superfície.
Em seres humanos, a situação é menos clara do que em camundongos, uma vez que apenas estudos com ex plantes de tecido estão disponíveis. Diferenças sutis na ex pressão de marcadores de superfície de
CLs residentes, CLs migrantes e de CDs langerina− dérmicas foram descritas (Tabela 4.2).
Outras células dendríticas

Assim como as CLs estão confinadas à epiderme, outras células dendríticas são responsáveis pela apresentação de antígenos em outros locais. As células dendríticas são CAAs profissionais, apresentando uma
capacidade ex traordinária para estimular as células T virgens e iniciar uma resposta imunológica primária31. Essa capacidade única foi inicialmente descrita nas células dendríticas interdigitantes do baço. Tornou-
se evidente que o sistema de células dendríticas é muito complex o e que muitas questões ainda não foram elucidadas.
Essa complex idade se baseia no fato de que essas células podem se desenvolver a partir de diversos tipos de células progenitoras e que células dendríticas de diversos fenótipos funcionais podem ser geradas
pelas mesmas células precursoras 32. Além disso, ex istem diferenças em sistemas ex perimentais utilizados para estudar CDs humanas e murinas. No sistema murino, as células dendríticas são obtidas a partir da
medula óssea ou do baço, enquanto as células humanas são geradas quase que ex clusivamente a partir do sangue periférico. Também ex istem muitos anticorpos/marcadores no sistema humano, mas não no
murino, e vice-versa. Ainda muito se discute se cada um dos diferentes tipos de células dendríticas tem uma função imunológica distinta32.
A respeito das funções da CD, ex iste evidência no sistema murino de que CDs CD8α+ derivadas do baço induzem respostas T helper 1 (Th1), enquanto CDs CD8α− favorecem respostas T helper 2 (Th2)33. Em
contraste, no sistema humano, CDs linfoides/plasmocitoides foram descobertas como indutoras de respostas de Th2, e CDs mieloides geram reações Th134. Consequentemente, CDs mieloides foram referidas
como CD1 e CDs linfoides/plasmocitoides como CD2.
No entanto, o tipo de resposta imunológica gerada de forma crítica também depende do estado de maturação da CD estimulada na altura da apresentação de antígenos. Para a indução de respostas Th1, a
presença de IL-12 é crucial. As CDs tendem a produzir IL-12 diretamente depois de um passo ativador na sua maturação, dirigindo as células T a um fenótipo Th1, se encontrarem CDs nessa fase35. Em pontos de
tempo posteriores, a produção de IL-12 diminui, favorecendo assim o desenvolvimento de uma resposta Th2. Esse processo também é fortemente influenciado pelo sistema imune inato (p. ex ., estímulos por LTRs;
ver anteriormente).
Considerados em conjunto, os parâmetros que são responsáveis para o tipo de diferenciação de células Th induzidas por CDs ainda têm de ser completamente definidos. Por outro lado, ex iste um consenso de
que as células dendríticas imaturas induzem tolerância devido a uma ativação incompleta da célula T, resultando em células T reguladoras que suprimem a resposta imunológica36.
Apresentação do antígeno
Células de apresentação de antígeno: ativação e migração

Para iniciar a sensibilização, os antígenos devem ser apresentados a células T pelas CAAs. Durante muitos anos, as CLs foram tidas como a CAA mais importante na pele. Foi descoberto que a sensibilização de
contato não pode ser induzida em áreas da pele que foram naturalmente desprovidas de CLs (p. ex ., a cauda de murino) ou em que CLs foram esgotadas (p. ex ., por radiação UV)37. No entanto, camundongos
transgênicos nos quais CLs são completamente esgotadas através da técnica do receptor da tox ina da difteria (p. ex ., ablação induzível a curto prazo) demonstram respostas de sensibilização variavelmente
reduzidas mas não completamente nulas 38; em tal modelo, a resposta de sensibilização foi completamente normal 39. Em um modelo diferente de rato KnocKout caracterizado pela ausência constitutiva e durável
de CLs epidérmicas 40, uma resposta de sensibilização reforçada foi efetivamente observada, sugerindo que CLs podem ter funções reguladoras. Esse “ paradigma da CL” propõe que elas podem ser tolerogênicas
quando apresentam antígenos em condições basais constantes, sem inflamação, mas induzem sensibilização quando estimuladas pelos mediadores inflamatórios. Ainda não foi determinado qual dessas
atividades é a principal função das CLs, e há evidências de que o acúmulo de CDs dérmicas é igualmente, se não mais importante, do que CLs em apresentar antígenos.
A apresentação de antígenos aos linfócitos ocorre nos gânglios linfáticos regionais, enquanto CAAs cutâneas ocupam ativamente antígenos na pele. Na presença de inflamação, as CAAs são ativadas para
saírem da epiderme e migrarem para os linfonodos regionais. Durante essa migração, seu fenótipo e comportamento funcional mudam, tornando- se mais parecidas com as células dendríticas maduras. Por ex emplo,
as moléculas envolvidas na absorção de antígeno e de processamento (grânulos de Birbeck, receptores de Fc) são reprimidas em CLs ativados 41. Além disso, a ex pressão da E-caderina, que atua como
intermediária na ligação das CLs aos queratinócitos vizinhos, está reduzida, permitindo, assim, a migração dessas células.
CD44, um receptor de ácido hialurônico envolvido no direcionamento dos leucócitos para os tecidos, está aumentado nas CL ativadas. A variante splice CD44v6 suporta a ligação de CLs a áreas ricas em células
T de linfonodos 42. Além disso, as integrinas α6β1 e α6β4, que ex ibem afinidade para a zona da membrana basal, são induzidas na superfície das CLs emigrantes 43. A liberação de enzimas proteolíticas como a
metaloproteinase de matriz-9 (colagenase tipo IV) pode permitir a sua penetração através da membrana basal. Sua dendricidade se torna mais acentuada e moléculas de superfície necessárias para a apresentação
de antígeno e células-T primitivas são estimuladas (p. ex ., MHC da classe I, MHC da classe II, CD40, CD54, CD58, CD80 e CD86). Nesse estágio, as CLs emigrando da epiderme são praticamente indistinguíveis
das células dendríticas obtidas dos órgãos linfoides 41. As mesmas alterações fenotípicas e funcionais podem ocorrer em outras CAAs da pele que têm um papel importante na apresentação de antígenos.
Apresentação de antígenos às células T

Em contraste com as células B, as células T não são capazes de reconhecer proteínas antigênicas solúveis; em vez disso, o receptor de célula T (RCT) reconhece peptídeos antigênicos ligados a moléculas
codificadas pelo locus do MHC ex pressas pelas CAAs. As células T CD4+ reconhecem antígenos associados às moléculas MHC da classe II, enquanto as células T CD8+, que se tornam, em sua maioria, células
citotóx icas, reconhecem antígenos associados às moléculas MHC da classe I23 (Fig. 4.5).
FIGURA 4.5 Tipos de apresentação de antígeno.

Antígenos são células apresentadas por células apresentadoras de antígenos ao receptor da célula T de Células T CD4+ ou CD8+ em associação com um ou outro MHC de
classe II ou moléculas MHC classe I. A diversidade de receptores de células T é gerada pelo rearranjo de genes. Para maior clareza, apenas um rearranjo simplificado da
cadeia α é mostrado na célula T CD4+ e da cadeia β da célula T CD8+. aa, aminoácido; β2m, β2-microglobulina; V, variável; D, diversidade; J, junção; C, constante. Adaptado
de Modlin RL. Linfócitos. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolf K, et al. (eds). Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, vol. 1. New York: McGraw-Hill, 1999;32:400–5.
Ex istem duas maneiras pelas quais os antígenos podem ser “ carregados” nas moléculas MHC. Se o antígeno tiver sido produzido endogenamente dentro da célula (p. ex ., proteínas virais ou tumorais), ele é
acoplado às moléculas MHC classe I através de vias de processamento intracelulares (Fig. 4.6)44. O proteassoma degrada antígenos citossólicos produzidos pela célula. Os peptídeos resultantes, que consistem
de 8 a 12 resíduos de aminoácidos, são importados para o retículo endoplasmático (RE) em um processo dependente de TAP (transportador associado ao processamento antigênico) e carregados nas moléculas
MHC da classe I45. Finalmente, os peptídeos ligados a um complex o MHC da classe β2 microglobulina são transportados para a superfície da célula através do complex o de Golgi. Caminhos alternativos pelos
quais proteínas ex ógenas são fagocitadas e o proteassoma se funde ao RE também podem ex istir. As proteínas seriam, então, transportadas do RE para o citoplasma (por um mecanismo ainda desconhecido), e
degradadas pelo proteassoma. Os peptídeos degradados podem, assim, entrar no caminho que é normalmente utilizado para proteínas endógenas através da proteína TAP. Como a maioria das células nucleadas
ex pressa moléculas MHC da classe I, muitos tipos celulares são capazes de atuar com CAAs na apresentação do antígeno restrita ao MHC da classe I em uma resposta imunológica secundária.
FIGURA 4.6 Via de apresentação de antígenos endógenos às moléculas MHC da classe I.
Moléculas MHC da classe I recém-sintetizadas são estabilizadas pela calnex ina. Quando a β2-microglobulina (β2m) se liga ao complex o, a calnex ina se dissocia dele. Esse
complex o se associa à proteína TAP (transportador associado ao processamento antigênico) à espera de um antígeno apropriado. Os antígenos endógenos são degradados
pelos proteassomas e transportados pela TAP para o retículo endoplasmático (RE) onde se ligam ao complex o MHC da classe I β2m. Finalmente, o complex o peptídeo/MHC é
transportado através do complex o de Golgi para a superfície celular. Não é mostrada uma possível via alternativa, na qual proteínas ex ógenas são fagocitadas e o fagossoma
se funde com o RE. As proteínas são, então, transportadas do RE para o citoplasma e degradadas pelos proteassomas. Os peptídeos degradados podem agora entrar no
caminho normal através da proteína TAP. Adaptado de Parkin J, Cohen B. An overview of the immune system. Lancet. 2001;357:1777–89. Com permissão da Elsevier.
Em contraste, a apresentação de antígenos dependente de moléculas MHC da classe II depende primordialmente das células dendríticas, células B e monócitos/macrófagos. A apresentação de antígenos
associados a MHC classe II ataca primariamente de maneira exógena (Fig. 4.7) e menos frequentemente antígenos endógenos 46. Antígenos ex ógenos são absorvidos via macro ou micropinocitose ou por
endocitose mediada por receptor. O receptor DEC-205 (CD205), que guia antígenos para vesículas endocíticas localizadas no interior das células e que contêm moléculas MHC da classe II, é um ex emplo de
endocitose mediada por receptor. Como consequência desse modo especial de ataque intracelular, o estímulo das células T pelos antígenos endocitados pelo receptor DEC-205 é até 500 vezes maior do que o
estímulo dos antígenos capturados por pinocitose ou qualquer outro receptor. A degradação proteica eventualmente ocorre nos endossomas/lisossomas, produzindo peptídeos com um comprimento de 15 a 22
resíduos de aminoácidos. Esses fragmentos peptídicos entram em compartimentos endossômicos especializados contendo moléculas MHC da classe II que são geradas no RE47.
FIGURA 4.7 Via de transferência de antígenos ex ógenos às moléculas MHC da classe II.
Antígenos ex ógenos são levados para dentro da célula por endossomas. A proteína é clivada em peptídeos dentro dos endossomos, o que os torna cada vez mais ácidos. No
retículo endoplasmático (RE), as moléculas MHC da classe II recém-sintetizadas se ligam a uma cadeia invariante, a qual inibe sua dissociação enquanto estão vazias.
Durante esse processo, o complex o é estabilizado pela calnex ina. A cadeia invariante transporta a molécula MHC da classe II do RE (através do complex o de Golgi) para o
compartimento endossomal, onde o complex o MHC da classe II se encontra com os peptídeos. A cadeia invariante é clivada, deix ando um pequeno fragmento (CLIP) na fenda
da molécula MHC da classe II. Finalmente, o CLIP é substituído pelo peptídeo antigênico. Esse complex o é transportado para a membrana celular e se ex pressa na superfície
celular. CLIP peptídeo invariante associado à classe II. Adaptado de Parkin J, Cohen B. An overview of the immune system. Lancet. 2001;357:1777–89. Com permissão da
Elsevier.
Moléculas MHC da classe II recém-sintetizadas estão associadas a uma cadeia não variável que inibe a dissociação dessas moléculas vazias e as transportam do RE para os compartimentos endossômicos
especializados onde essas moléculas podem interagir com os fragmentos de peptídeos antigênicos (Fig. 4.7). A cadeia variável é clivada por proteases, deix ando um pequeno fragmento chamado PCLI (peptídeo
associado à cadeia invariante da classe II), que se liga à molécula da classe II. Ao interagir com peptídeos antigênicos, o fragmento PCLI é liberado do complex o. A molécula MHC da classe II com o peptídeo
antigênico subsequentemente se ex pressa na superfície celular, permitindo o reconhecimento do antígeno pelas células T que possuem o RCT apropriado.
Classicamente, as moléculas MHC da classe I apresentam autoantígenos ou antígenos derivados de patógenos, sintetizados no interior da célula para as células T CD8+ (Fig. 4.6), enquanto antígenos ex ógenos
derivados da captura por endocitose são ligados às moléculas MHC da classe II para serem apresentadas às células T CD4+ (Fig. 4.7). Entretanto, tem se tornado evidente que algumas células dendríticas também
são capazes de processar antígenos ex ógenos pela via do MHC da classe I para apresentá-los às células T CD8+. Esse mecanismo, chamado de apresentação cruzada48, permite CDs induzirem tanto a tolerância
(a autoantígenos) ou imunidade (a patógenos ex ógenos).
Células T
Precursores de células T continuamente migram da medula óssea para o timo, onde células T desenvolvem49. No timo, as células T ostentando o RCT α/β estão sujeitas a um complex o processo de seleção. Em
contraste com os anticorpos, que representam o receptor de antígenos das células B e que reconhecem os antígenos em sua forma virgem, o RCT α/β só reconhece pequenos fragmentos peptídicos que são gerados
durante o processamento do antígeno dentro das CAAs (ver anteriormente). Esses antígenos processados são apresentados ao RCT por moléculas do MHC na superfície celular. As sequências de aminoácidos
reconhecidas pelo RCT incluem tanto da molécula do MHC quanto do peptídeo antigênico. Por conseguinte, o RCT reconhece uma combinação de ” automoléculas“ de MHC (as quais são altamente polimórficas) e
peptídeos estrangeiros. Células T que reconhecem ” automoléculas“ de MHC mas não ” autopeptídeos“ são úteis para a defesa imune, mas não levam a uma autoimunidade indesejável. Essa ex igência é
preenchida por meio de um processo complex o que envolve as seleções positiva e negativa no timo.
Desenvolvimento das células T

As células T em desenvolvimento no córtex do timo entram em contato com complex os do MHC nas células dendríticas desse órgão. Elas recebem um sinal de sobrevivência (seleção positiva) quando são
capazes de reconhecer essas moléculas do MHC por intermédio de seu RCT. Caso contrário, as células T sofrem morte celular apoptótica50. Nessa fase, mais de 95% das células T em desenvolvimento morrem no
timo, porque elas não são selecionadas devido à sua inutilidade (isto é, a incapacidade de reconhecer ” automoléculas“ do MHC)51. Além disso, as células T que ex pressam um RCT com uma afinidade muito
elevada para o complex o de “ autopeptídeo” , mais uma “ automolécula” de MHC são eliminadas por apoptose, uma vez que são potencialmente prejudiciais. Esse processo, chamado de seleção negativa, ocorre na
medula do timo e envolve células dendríticas e macrófagos que processam e apresentam uma variedade de “ autoantígenos” . As seleções positiva e negativa permitem que só as células T que reconhecem
antígenos estranhos (mas não autoantígenos) no contex to de “ automoléculas” do MHC sobrevivam, sendo úteis para a defesa imune sem causar autoataque52.
Durante a educação tímica, uma grande variedade de moléculas de superfície é ligada e desligada. Componentes do complex o CD3/TcR, juntamente com moléculas CD4 ou CD8, têm papéis neste processo. Em
geral, células T CD4+ atuam como células aux iliares e reconhecem antígenos apresentados pelas moléculas MHC da classe II, enquanto as células T CD8+ geralmente são citotóx icas e reconhecem antígenos
associados às moléculas MHC da classe I (Fig. 4.5). Na sua fase inicial de desenvolvimento dentro do timo, as células T ex pressam CD4 e CD853. Ao ex pressarem um RCT adequado, as células T imaturas têm a
capacidade de reconhecer peptídeos antigênicos associados às moléculas MHC da classe I e da classe II, já que ex pressam tanto CD4 quanto CD8 (estágio duplo positivo). Durante o processo subsequente de
maturação, um desses marcadores de superfície é perdido, o que resulta em células T positivas simples que ex pressam CD4 ou CD8. Essas células são especializadas para peptídeos apresentados apenas por
moléculas de MHC de classe II ou moléculas de MHC de classe I, respectivamente.
Receptor da célula T
Uma característica importante de uma resposta imune adaptativa é o reconhecimento de antígenos específicos. Isto é obtido tanto pelo RCT durante uma resposta de células T mediada por anticorpos ou durante
uma resposta de células B. RCTs são moléculas transmembranas que consistem em heterodímeros α/β (a maioria das células T) ou γ/δ (<10% de células T)54. O reconhecimento do antígeno pelas células T γ/δ
parece ser independente de moléculas MHC clássicas, em vez disso, utilizando outras moléculas de MHC (p. ex ., CD1) que preferencialmente se apresentam em determinados antígenos glicolipídicos e lipídicos 55.
Diversidade de receptores de células T

O fornecimento de receptores para todo antígeno possível é uma característica impressionante do sistema imunológico. As células B são capazes de produzir aprox imadamente 1015 regiões variáveis de anticorpos
e as células T um número comparável de regiões variáveis do RCT. Esse fato é mais impressionante quando se sabe que essas proteínas numerosas são codificadas por menos de 400 genes. Essa diversidade
tremenda é criada por um processo de recombinação único que corta, emenda e modifica os genes da região variável 56.
Quatro segmentos de genes estão envolvidos na formação do RCT : as regiões variável (V), diversidade (D), junção (J) e constante (C) (Fig. 4.5). Em contraste com os RCTs loci β e δ (ambos no cromossomo 7),
os RCTs loci α e o TCR γ (ambos no cromossomo 14) não contêm segmentos D. Os segmentos são cortados por nucleases e emendados por ligases, formando a sequência final do gene que codifica a molécula do
receptor. A enorme variedade é ex plicada pela multiplicidade de todas essas regiões no genoma (p. ex ., genes V ∼70–80 e genes J ∼60 J genes para o RCT α por si só), mas apenas um de cada tipo é utilizado para
um RCT específico.
Cada linfócito usa uma combinação diferente desses segmentos de genes para formar o código genético de seu receptor de antígenos. Qualquer um dos genes pode se unir a qualquer outro para formar a região
VDJ final, criando, assim, uma enorme diversidade. Além disso, o processo de recombinação está sujeito a imprecisões durante o splicing, que causa variações ligeiras nas junções VDJ e nucleotídeos adicionais
podem ser inseridos pela enzima deox irribonucleotidil-transferase nas regiões de splicing. Esses dois eventos aumentam ainda mais a diversidade. Note que apenas uma pequena minoria dessas células se tornará
funcional, e a maioria morre sem jamais ter encontrado seu antígeno.
Defeitos nos genes ativadores da recombinação, GAR1 e GAR257 que codificam duas das enzimas intermediárias da recombinação dos genes da região variável nas células B e T, causam uma forma grave de
imunodeficiência combinada (Cap. 60). Os indivíduos afetados são incapazes de produzir linfócitos com receptores de antígeno funcionais 58.
Sinalização do receptor de célula T

Os RCTs estão associados ao complex o CD3 que transmite os sinais após a ligação do antígeno. CD3 consiste de CD3γ, CD3δ, duas moléculas de CD3 e um homodímero ligado a dissulfureto CD3ξ59. Após a
ligação com os complex os MHC-peptídeos, RCTs se tornam cruzados. A agregação do RCT causa a fosforilação das tirosinas nas caudas citoplasmáticas do complex o CD3, que contém motivos imunorreceptores
de ativação baseados em tirosina (MIATs). A fosforilação envolve quinases, tais como p56lck (que também se liga às caudas citoplasmáticas de células CD4 e CD8), P59fyn e ZAP-7060 (Fig. 4.8). Esses eventos
resultam em ativação da transcrição de genes que codificam as citocinas que induzem a proliferação e diferenciação celular.
FIGURA 4.8 Transdução do sinal mediada pelo receptor de célula T.
A ativação do receptor de célula T pela apresentação do antígeno apropriado pelas células apresentadoras de antígenos em associação com as moléculas MHC induz a uma
cascata complex a de transdução do sinal. O receptor de células T associado a transdução de sinal é primariamente mediado pelo complex o CD3 e a cadeia ξ. Após a
ativação, as caudas citoplasmáticas destas moléculas tornam-se fosforiladas por quinases proteicas (p56lck , p59fyn, ZAP70). Isso causa a sinalização a jusante, que levará à
ativação da transcrição de determinados genes. Estímulos adicionais são fornecidos pela sinalização de moléculas coestimuladoras (CD2, ICAM-1 e CD28). DAG,
diacilglicerol; PIP2, fosfatidil 4,5-bifosfato; PKC, proteína quinase C; PLC, fosfolipase C.
Sinais coestimuladores
A sinalização através do complex o RCT por si só não é suficiente para ativar as células T. A presença de sinais coestimuladores é necessária para as células T passarem por ex pansão clonal específica de
antígeno61. Por isso, o desenvolvimento de uma resposta imunológica de uma célula T produtiva requer a ex posição dessas células a pelo menos dois tipos de estímulos. O primeiro sinal é a interação do RCT
com complex os MHC peptídeos apresentados por CAAs, que determina a especificidade da resposta imunitária. O segundo sinal envolve moléculas de superfície e citocinas que promovem a ex pansão clonal de
células T específicas e sua diferenciação em células efetoras e de memória. Sem esses estímulos acessórios a sinalização pelos receptores de antígenos resultará em anergia (ausência de reatividade) ou morte
celular por apoptose (Fig. 4.9). A Tabela 4.3 mostra os principais receptores e ligantes ex pressos pelas CAAs e células T que participam na ativação.
Tabela 4.3
Moléculas coestimulador as e seus ligantes.
CAA, célula apr esentador a de antígeno; TNF, fator de necr ose tumor al; CTLA-4, antígeno-4 dos linfócitos T citotóxicos associados; ICOS, coestimulator induzível; LFA-3, função dos linfócitos
antígeno-3; PDL1, ligante de mor te pr ogr amada 1.
Família B7
Família de receptor TNF
Moléculas de adesão
*Apenas moléculas coestimuladoras importantes e aqueles com ligações conhecidas são incluídas.
†A ex pressão refere-se apenas às células T (T), células B (B) e as células apresentadoras de antígeno (CAA) incluindo DC e LC.
FIGURA 4.9 Papel das moléculas coestimuladoras durante a ativação da célula T.

Apresentação do antígeno pelas células apresentadoras de antígenos para o receptor de células T em associação com moléculas de MHC fornece o primeiro sinal necessário
para a ativação das células T. O segundo sinal é fornecido pela interação de moléculas coestimulatórias presentes em células apresentadoras de antígenos e células T. Uma
reposta específica a antígeno somente é induzida quando os sinais 1 e 2 são providos. Uma resposta específica a antígeno na falta do sinal 2 não leva a uma resposta
específica a antígeno. A apresentação do antígeno na ausência do sinal 2 não resulta em resposta específica para o antígeno, mas induz anergia e tolerância, respectivamente.
CAA, célula apresentadora de antígeno; MCE, molécula coestimuladora; MHC, complex o principal de histocompatibilidade; RCT, receptor de célula T.
Os coestimuladores melhor investigados para as células T são dois membros da família B7, B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86)62. Ambas as moléculas são induzidas em CAAs imaturas em repouso, por vários ligantes
de RLT ou por citocinas (p. ex ., TNF-α, IL-1). O receptor CD28 nas células T reconhece as moléculas B7 e manda sinais ativadores, incluindo a ex pressão de genes antiapoptose e a produção de citocinas, como a
IL-2. O antígeno-4 de linfócito T citotóx ico (ALTC-4 [CD152]) também se liga às moléculas B7, mas com mais avidez. Ao contrário da ligação de CD28, a ligação cruzada de ALTC-4 a B7 regula a produção de IL-2 e
a progressão do ciclo celular, ao passo que o bloqueio de ALTC-4 de sinalização prolonga ativação de células T. Assim, a ALTC-4 é considerada uma célula T associada a correceptor, com efeitos negativos para a
regulação63.
Citocinas, preferencialmente mediadores inflamatórios como IL-1, IL-6 e TNF-α, também fornecem sinais coestimuladores e aumentam a ex pressão de moléculas coestimuladoras. Assim, aumenta a
probabilidade de uma célula T ser ativada ao encontrar o antígeno específico por meio de uma CAA que foi ex posta a um ambiente inflamatório.
Expansão clonal
Se uma célula T reconhece seu peptídeo antígeno específico associado à molécula MHC apropriada e é ativada por sinais coestimuladores ocorre o desenvolvimento da divisão celular e ex pansão clonal. As
células T de memória sobrevivem por muito mais tempo do que as células efetoras, sendo caracterizadas pela ex pressão da molécula de superfície CD45RO, enquanto as células T virgens ex pressam CD45RA.
Foram detectadas duas populações funcionalmente distintas de células T de memória humanas. As células T de memória CCR7+ (células T de memória central [TMC]) ex pressam receptores de direcionamento
para os linfonodos, permanecendo nesses órgãos. Essas células T não possuem função efetora imediata; no entanto, são estimuladoras eficazes das células dendríticas para que produzam IL-12 e se diferenciam
em células efetoras CCR7− após a estimulação secundária. Em contraste, as células T de memória CCR7− (células T efetoras de memória [TEM]) ex pressam receptores para a migração para os tecidos inflamados
e têm funções efetoras imediatas 64.
As células T de memória reagem mais rapidamente a uma nova ex posição ao seu antígeno específico. A maioria dessas células progenitoras representa células efetoras cuja ex pressão de receptores é
aumentada, permitindo que deix em o tecido linfoide. Moléculas de adesão de órgãos específicos orientam estas células a vários locais, incluindo a pele18,64. A maioria das células T da pele humana encontra-se
na derme e apenas uma minoria encontra-se na epiderme (2% a 3% de todas as células CD3+ presentes na pele humana normal). A maioria das células T da epiderme humana ex pressa o TCR α/β e são CD8+ ou
CD4+. Além disso, células T da pele ex pressam CD2, CD5 e receptores de antígenos linfocitários cutâneos (ALC), e eles são do fenótipo de memória CD45RO+/ CD45RA−65.
Funções efetoras das células T

Dois tipos principais de células T efetoras foram identificados: T helper (Th), que são células CD4+, e células citotóx icas T (Tc), que são CD8+. Células Th CD4+ reconhecem peptídeos de antígenos estranhos
ligados a MHC de classe II e ativam/modulam os componentes importantes da resposta imunitária mediada por células, principalmente através da produção de citoquinas. Uma função essencial das células Th
CD4+ é a ativação das células B. Células Tc CD8+ são cruciais para respostas antivirais e antitumorais 66.
Células T helper (Th)

As células Th CD4+ reconhecem “ seus” peptídeos antigênicos em associação com as moléculas MHC da classe II. Com base principalmente nas diferenças nos seus padrões de secreção de citoquinas, vários
tipos de células Th foram descritos 67. Células Th naive precursoras apenas produzem IL-2. Subsequentemente, células precursoras pré-ativadas, chamadas Th0, podem liberar uma grande variedade de citoquinas
(p. ex ., IL-2, IFN-γ, TNF-β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, GM-CSF, TNF-α). À medida que se desenvolvem em Th1, Th2 ou Th17, o padrão de secreção de citoquinas torna-se mais restrito e específico (ver a
seguir), que conduz à geração de respostas diferentes. As células Th22 recentemente descritas podem representar um tipo separado. Morfologicamente, as células nos vários subconjuntos Th são quase
indistinguíveis, embora diferenças de superfície (especialmente em receptores de quimocina) tenham sido descritas 68.
Células Th1: citocinas Th1 típicas são IFN-γ, TNF-β, e IL-2. A produção de IL-2 por células Th1 induz a proliferação de células T CD4+ de uma forma autócrina e afeta o padrão de diferenciação de citoquinas, no
entanto, também estimula a divisão de células T CD8+ e citotox icidade, proporcionando assim “ ajuda” para as células Tc CD8+.
A citocina principal derivada de Th1 é IFN-γ, que ativa os macrófagos para matar agentes patogênicos intracelulares (p. ex ., micobactérias, fungos, protozoários) e estimula a citotox icidade de células NK.
Portanto, as citocinas Th1 induzem a uma resposta inflamatória celular, tais como as lesões granulomatosas da tuberculose ou hanseníase. Macrófagos estimulados por IFN-γ liberam grandes quantidades de IL-12,
a principal citocina que impulsiona células Th0 para um fenótipo Th1 (Fig. 4.10)69. A segunda citocina mais importante na promoção da diferenciação de células Th1 é IFN-α.
FIGURA 4.10 Desenvolvimento de células murinas Th1, Th2 e Th17.

Células Th1 e Th2 podem se desenvolver sob a influência de citocinas que são secretadas por diversas células vizinhas e podem agir de uma forma estimuladora (→) e
inibitória ( ). A interação de células dendrídicas (CDs) com células T primitivas CD4+nos meios de citocina induz a vários fatores de transcrição em células T (T-bet,
STAT4, ROR-γt, STAT3, GATA3, STAT6), com diferenciação direta. As células Th1 são cruciais para a imunidade mediada por células T, as células Th2 apoiam o
desenvolvimento da imunidade humoral e as células Th17 estão envolvidas em reações inflamatórias crônicas e autoimunes. Eo, eosinófilos; IL, interleucinas; IFN-γ,
interferon-γ; MC, mastócitos; MMf, macrófagos; NK, células natural killer; PC, plasmócitos; ROR-γt, ácido retinoide receptor órfão relacionado com receptor-γt; STAT3/4/6, sinal
transdutor e ativador da transcrição 3/4/6; FCT-β, fatores de crescimento-β transformadores. Adaptado de Miossec P, et al. Interlucina-17 e células T aux iliares do tipo 17. N
Engl J Med. 2009;361:888–98.
A resposta Th1 é crucial para que o hospedeiro controle a replicação de patógenos intracelulares. Além disso, as células Th1 promovem o interruptor de isótipo de células B a produzirem anticorpos de ligação de
complemento. O aumento da resposta antitumoral de células Th1 representa um alvo potencial de imunoterapia do câncer. Por outro lado, as células Th1 podem contribuir para a patogênese de doenças autoimunes,
como a artrite reumatoide, esclerose múltipla, dermatite alérgica de contato e, talvez, a psoríase.
Células Th2: células Th2 produzem principalmente IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Essas citocinas favorecem a produção de ligação de anticorpos não complementares. A IL-4 induz as células B a produzirem IgE, e a IL-
5 promove o crescimento de eosinófilos. Portanto, as respostas do Th2 estão frequentemente associadas a doenças alérgicas. Comparável ao papel da IL-12 na indução de respostas Th1, a IL-4 é a citocina
fundamental na condução respostas Th2. Além disso, a IL-4 inibe a diferenciação entre Th1 e Th17 (Fig. 4.10). No entanto, a IL-4 parece ex ercer efeitos opostos sobre as células T CD4+ e sobre células dendríticas,
uma vez que pode estimular CDs para produzir IL-12 e, assim, promovem paradox almente o desenvolvimento de Th170. A IL-10, outra citocina Th2 característica, também inibe o desenvolvimento de uma resposta
Th1.
Respostas imunes em geral, tendem a flutuar em um padrão Th1, Th2 ou Th17 (ver a seguir). A decisão Th1/Th2 é crucial para uma imunidade eficaz, sendo, portanto, rigidamente controlada por diversos
fatores 71. O perfil e equilíbrio das citocinas induzidas pelo antígeno são críticos. Por ex emplo, a IL-12 é um estímulo potente para células T CD4+ produzirem IFN-γ e dessa forma, para diferenciação celular Th172.
Muitos sinais de TLR e infecções são indutores potentes da IL-12 e, portanto, favorecem uma resposta Th1. Outros sinais de RLT para CDs e a produção precoce de IL-4, favorecem a produção de células Th2.
Fatores adicionais que influenciam a decisão Th1/Th2 incluem a carga de antígeno, as CAAs envolvidas 32 e as citocinas secretadas (por CAAs ou células próx imas), o perfil genético do hospedeiro e a presença
de moléculas coestimuladoras. É de notar que muitas respostas imunes não são fortemente polarizadas na direção Th1 ou Th2.
As respostas Th1 e Th2 diferem muito em seus papéis de proteção, e o mesmo se aplica à sua contribuição para a imunopatologia. A rejeição aguda de transplantes, dermatite alérgica de contato e a esclerose
múltipla são caracterizadas pela resposta Th1 e clones dessa célula foram isolados de pacientes com essas doenças. Por outro lado, clones de células T isolados de pacientes com dermatite atópica ou lúpus
eritematoso sistêmico tipicamente apresenta o perfil Th2.
Células Th3: células Th3 são um tipo pouco caracterizado de célula T CD4+ que secreta principalmente FCT-ß, fornece ajuda para a produção de IgA, e tem propriedades supressivas contra ambas as células
Th1 e Th273.
Células Th17: células T CD4+ que produzem IL-17, mas não IFN-γ nem IL-4 (dessa forma, não se encaix ando no espectro Th1–Th2), são chamadas células Th1774. Além de IL-17A, estas células também
secretam IL-17F, IL-21 e IL-22. Considerando que a citoquina heterodimérica IL-12 (que consiste de uma cadeia de p35 e uma cadeia de p40) é decisivamente envolvida no desenvolvimento de células Th1, a
citocina IL-23 relacionada com a IL-12 (que consiste de uma cadeia de p19 e a mesma cadeia p40) é essencial para a produção de células Th17. Células Th primitivas não ex pressam o receptor IL-23. Em ratos, a
combinação de FCT-ß e IL-6 induz a ex pressão do fator de transcrição relacionado com o receptor orfão de ácido retinoide γt (ROR-γt), que estimula a transcrição do gene IL-17 e da ex pressão do receptor de IL-23
(Fig. 4.10). É de notar que, na ausência de IL-6, FCT-ß dirige as células Th primitivas para o fenótipo regulador através da indução do fator de transcrição forkhead box P3 (Fox P3; ver a seguir). IL-6 e IL-23 aumentam
a ex pressão de IL-17 e IL-22 e suprimem a produção de IL-10 e IFN-γ, dessa forma estabilizando o fenótipo Th17. A IL-21 também é produzida em grandes quantidades pelas células maduras Th17 e amplifica a
diferenciação de células Th1774. Em células T humanas, combinações de FCT-ß mais IL-21, FCT-ß mais IL-6 e IL-23, ou IL-6 mais IL-21 parecem estar envolvidas na diferenciação de células Th17 pela indução da
ex pressão de c-ROR, o análogo humano de ROR murino-γt.
Células Th17 são rapidamente induzidas em resposta a agentes infecciosos - em particular, bactérias e fungos. Pacientes com uma resposta defeituosa de Th17 devido a mutações no gene que codifica o
transdutor de sinal e o ativador de transcrição 3 (TSAT 3), outro fator de transcrição envolvido no desenvolvimento da célula Th17 (Fig. 4.10), tem síndrome de hiperimunoglobulina (hiper-IgE) e sofre de Candida
albicans recorrente e infecções por Staphylococcus aureus da pele e pulmões (Cap. 60)75. Respostas Th17 têm papéis importantes na inflamação crônica e na mediação de reações autoimunes. Ex istem
evidências de que as células Th17 estão envolvidas na artrite reumatoide, psoríase, esclerose múltipla e doenças inflamatórias do intestino74. Estudos genéticos têm ligado variantes de genes receptores IL-12 e IL-
23 à suscetibilidade para a psoríase e artrite psoriática76. Uma vez que IL-23 aumenta a produção de IL-17, a inibição da IL-23 é um alvo para intervenção terapêutica. De fato, um anticorpo monoclonal (ustekinumab)
dirigido contra a cadeia p40 comum, bloqueando a sinalização por IL-12 e IL-23, representa um tratamento eficaz para a psoríase77. Uma vez que a IL-23 parece uma forma maior em reações autoimunes do que a IL-
12, bloquear a sinalização de IL-23 por alvo a cadeia p19 representa outra estratégia terapêutica promissora.
Células Th22: recentemente, um subconjunto de células T humanas CD4+ caracterizado pela secreção de IL-22 e TNF-α (na ausência de IFN-γ, IL-4 ou IL-17) foi identificado, e eles têm sido chamados de
células Th2278. Essas células infiltram a epiderme em dermatoses inflamatórias incluindo a psoríase. Elas ex primem proteínas envolvidas na remodelação de tecidos (p. ex ., fatores de crescimento de fibroblastos)
e quimocinas envolvidas na angiogênese e fibrose.
Células T citotóxicas
As células T citotóx icas (Tc) são CD8+, reconhecem “ seus” peptídeos antigênicos em associação com as moléculas MHC da classe I e podem diretamente lisar os seus alvos (p. ex ., viralmente infectadas ou
células tumorais). Por ex emplo, células infectadas por vírus apresentam peptídeos derivados de proteínas virais intracelulares em moléculas MHC classe I, e as células Tc que reconhecem este complex o viral de
peptídeo-MHC são estimuladas para matar a célula infectada. As células Tc possuem pelo menos três caminhos para matar seu alvo79, dois deles envolvem o contato direto com a célula-alvo. Em um método, as
células Tc inserem perforinas na membrana da célula-alvo; isso resulta na formação de poros na membrana através dos quais granzimas são liberadas das células Tc para a célula-alvo. As granzimas ativam as
caspases, enzimas proteolíticas que induzem apoptose na célula-alvo. Em um segundo mecanismo, as células Tc podem ativar o receptor de morte, Fas (CD95), na célula-alvo por meio da ex pressão do seu
ligante, FasL (CD95L). O Fas ativado também desencadeia a apoptose na célula-alvo. O terceiro meio é mediado por citocinas, incluindo o TNF-α e IFN-γ, que são liberados enquanto a estimulação RCT continua.
Esses mediadores podem afetar células distantes assim como a célula-alvo79.
Th primitivas CD8+ (células TcO) podem se desenvolver para células Tc1 e Tc280. Comparáveis às células Th1 e Th2, Tc1 e Tc2 são diferenciadas com base em seus diferentes padrões de secreção de
citocinas. No entanto, seus papéis funcionais ainda não foram determinados. Apesar de ex istir evidência de que algumas células T CD8+ ex ibem funções supressoras 81, a maioria das células T CD8+ desenvolve
um fenótipo citotóx ico.
Células T reguladoras
Há mais de três décadas, postulou-se que uma subpopulação de células T poderia suprimir a resposta imunológica. Consequentemente, essas células foram denominadas células T supressoras. A evidência mais
convincente da ex istência dessas células foi fornecida por estudos de transferência adotiva na qual a supressão específica para um antígeno podia ser transferida. Entretanto, o fenótipo dessas possíveis células e
os mecanismos moleculares responsáveis por esse fenômeno supressor não eram bem conhecidos. Consequentemente, o termo “ células T supressoras” foi praticamente banido e o conceito de supressão foi
questionado. A ausência de resposta imunológica e a tolerância periférica eram ex plicadas, principalmente, a partir de fenômenos passivos, como a deleção clonal, anergia clonal e ignorância imunológica82.
Apesar disso, o conceito de células T supressoras continuou a ser abordado persistentemente no campo da fotoimunologia. A aplicação de alérgenos de contato na pele de camundongos ex postos à radiação UV
resultou em falha na sensibilização e induziu tolerância específica para o antígeno, pois, depois disso, esses animais não podiam ser sensibilizados novamente ao mesmo alérgeno37 (Cap. 86). A transferência
adotiva de células do baço de animais na qual a tolerância foi induzida dessa maneira causou ausência de resposta dos receptores virgens ao alérgeno específico. Dependendo do modelo utilizado
(imunossupressão local ou sistêmica tipo de alérgeno, a dose de UV), diferentes subtipos de células T pareceram ser responsáveis pela transferência de supressão83. Devido à ausência de marcadores de
superfície específicos, até agora essas células não foram isoladas ou clonadas, no entanto, as ex periências de transferência adotivas claramente indicaram que a supressão ativa ex iste.
O interesse nessa área renasceu graças à observação de que a ativação crônica de células T CD4+ humanas e murinas na presença de IL-10 induzia clones de células T CD4+ com uma baix a capacidade de
proliferação, que produzia altos níveis de IL-10, baix os níveis de IL-2 e não produzia IL-484. Esses clones de células T específicas para o antígeno suprimiam a proliferação de células T CD4+ em resposta ao
antígeno e preveniam a colite mediada pelas células T em camundongos com SCID. Células T reguladoras (Trl) foram designadas para esse subconjunto de células T CD4+.
Outro grupo de célula T reguladora (Tr) CD4+ é caracterizado pela ex pressão constitutiva da cadeia α do receptor de IL-2 (CD25). Algumas células Tr CD4+CD25+ são geradas no timo e se tornam maduras ao
encontrarem novamente seu antígeno na periferia. Ratos timectomizados que não desenvolvem células T CD4+CD25+ desenvolvem doenças autoimunes 85. Por sua vez, a administração dessas células previne o
desenvolvimento de fenômenos autoimunes, indicando que as células CD4+CD25+ previnem a autoimunidade e, portanto, desempenham um papel supressor. Fox P3, um fator de transcrição cuja disfunção
hereditária leva a uma síndrome autoimune e inflamatória nos seres humanos (PEIX: desregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada ao cromossomo X) e ratos (linhagem casposos), é especificamente
ex pressado na ascenção natural de CD4+CD25+ Tregs 86. A transferência do gene retroviral de Foxp3 converte as células Th0 para um fenótipo Treg. Assim, o Foxp3 é um gene regulador chave no desenvolvimento
das células Tr.
Tregs naturais (Tregs n) são produzidos no timo como uma subpopulação de células T funcionalmente maduras 87. As células T CD4+CD25+ representam cerca de 10% de todas as células T CD4+ periféricas
murinas. No entanto, Tregs induzidos (Tregsi) também podem se desenvolver a partir de células Th primitivas na periferia através de diversos mecanismos (Fig. 4.11). CDs imaturas parecem estar envolvidas na
geração de Tregsi humanos. Após a estimulação repetida por CDs imaturas, células T CD4+ alogênicas demonstraram ex pressar a molécula de regulação negativa CTLA-4; perdem a sua capacidade de produzir
IFN-γ, IL-2 ou IL-4; e se diferenciam em células T não proliferantes e produtoras de IL-1036. Em ex periências de cocultura, estas células T inibiram a proliferação de células Th1 orientada por antígenos de uma
forma dependente do contato da célula. O mesmo se aplica para CAAs danificadas, já que a migração de CLs danificadas por UV é necessária para a geração de Tregs por radiação UV88.
FIGURA 4.11 Desenvolvimento e função das células T regulatórias.
Células T regulatórias (nTregs) naturais, que ex pressam CD4, CD25 e Fox P3, se desenvolvem de células T +CD8− no timo. Na periferia, células T primitivas convencionais
CD4+ (na presença de interleucina [IL] -10 e / ou fator transformador de crescimento β [FTC-β]) pode se desenvolver para células regulatórias do tipo I (Tr1) Fox P3− ou células
T reguladoras induzidas (Tregi) que ex pressam CD24, CD25 e Fox P3. Tregs ex ercem suas funções inibidoras de várias maneiras. Eles liberam citocinas inibidoras (p. ex ., IL-
10, IL-35,FCT F-β), induzem apoptose das suas células T efetoras alvo por meio da liberação de granzimas e perforina, e interferem nas funções metabólicas das suas células
T alvo. O último pode ser obtido por: (1) privação de IL-2, o que desencadeia a apoptose, (2) transferência de AMPc, o que inibe a proliferação e produção de IL-2 em células-
alvo, e (3) o aumento dos níveis de adenosina pericelulares citotóx icos via conversão de ATP em adenosina por CD39 e CD73, duas ectonucleotidases ex pressas na
superfície de Tregs. Os Tregs também modulam a maturação de células dendríticas e a função através da interação de antígeno-4 (CTLA-4) associado aos linfócitos T
citotóx icos e a linfócitos de ativação de genes 3 (LAG-3) em Tregs com os seus ligantes e CD80/CD86 de MHC de classe II, respectivamente, em CDs e indução da enzima
indolamina-triptofano 2,3-diox igenase degradante [IDO] em CDs. Adaptado de Workman CJ, et al. Desenvolvimento e função das células T regulatórias. Cell Mol Life Sci.
2009;66:2603–22 and from Sakaguchi S, et al. Células T reguladoras e tolerância imunológica. Cell. 2008;133:775–87.
Em conjunto, estes resultados demonstram que CDs imaturas e maduras induzem diferentes tipos de respostas de células T: (1) CDs maduras, produtoras de IL-12 resultam em células Th1 inflamatórias; (2)
“ CD2s” menos definidas resultam em células Th2; (3) CDs imaturas ou danificadas resultam em Tregsi produtores de IL-10. Essas observações fornecem evidência para o controle constante de tolerância periférica
a autoantígenos 89. Nesse cenário, células dendríticas imaturas capturam constantemente proteínas de células normais quando elas passam pela substituição celular regular. Na falta de sinais inflamatórios, as
células dendríticas não amadurecem e, portanto, entram nos linfonodos regionais como células imaturas. Autoantígenos ex pressos em CDs imaturas levam ao desenvolvimento de Tregs, que migram para o
respectivo órgão onde se ex ibem efeitos supressivos. Durante uma infecção, células dendríticas imaturas capturam autoantígenos, mas amadurecem na presença de RLT ou sinais inflamatórios. Nos linfonodos
regionais, as células dendríticas maduras preparam células Th primitivas CD4+ ou CD8+, que se tornam células T efetoras. Estas células remigram para o local da inflamação inicial, onde se encontram os efeitos
inibitórios dos Tregs que já estão presentes. Esse cenário inibiria o desenvolvimento de autoimunidade em condições normais e de inflamação.
Os Tregs ex ercem as suas funções de supressão de várias maneiras 87 (Fig. 4.11). Eles liberam citocinas inibitórias (p. ex ., IL-10, IL-35, TGF-β) e podem induzir a apoptose das células e podem induzir a
apoptose das células T alvo efetoras vias perforina e granzimas. Tregs também interferem com as funções metabólicas nas células T alvo, privando-as de IL-2 (o que resulta em apoptose), aumentando os níveis
intracelulares de AMPc (que inibe a proliferação de células T e produção de IL-2), e o aumento dos níveis pericelulares de adenosina (que é citotóx ico). O último é obtido por conversão de ATP em adenosina vias
CD39 e CD73, duas ectonucleotidases ex pressas na membrana do Treg. Além disso, a regulação negativa da maturação e função das CAAs ocorre pela interação de CTLA-4 e do gene de ativação de linfócitos 3
(GAL-3) em Tregs com CD80/CD86 e os ligantes MHC de classe II, respectivamente, nas CAAs. A indução da enzima indolamina-triptofano degradante 2,3-diox igenase (IDO) em CDs tem sido sugerida como um
outro mecanismo pelo qual Tregs ex ercem supressão.
Celulas T natural killer

As células T NK são um subconjunto distinto de timócitos e células T periféricas que têm características de ambas as células T e as células NK90. Elas ex pressam o marcador de NK NK1.1 e um RCT invariante
restrito a CD1d. Células T NK produzem grandes quantidades de diversas citocinas, incluindo IFN-γ, IL-4 e IL-10. Uma vez que elas estão presentes nas fases iniciais da ontogenia do timo, se pensa que estão
envolvidas na diferenciação de vários subconjuntos de células T, especialmente células Th2. Pode ser que elas também participem no controle da autoimunidade, já que células T NK são numérica e
funcionalmente deficientes em camundongos com doenças autoimunes. Células T NK também parecem contribuir para imunossupressão induzida por UV, e regulam as respostas imunes de tumores induzidos por
UV91.
Células Tγ/δ
Uma pequena proporção de células T carregam um composto de RCT γ e δ (em vez das cadeias proteicas α e β). Sob condições normais, a maioria das células T detectadas no pele pertence ao tipo α/β. Entretanto,
em determinadas doenças infecciosas, como a hanseníase e leishmaniose, as células γ/δ podem representar quase um terço das células T que infiltram a pele. O papel funcional ex ato das células Tγ/δ ainda não
foi determinado, mas elas podem estar envolvidas no reconhecimento de moléculas não peptídicas ex pressas por agentes patogênicos microbianos 92.
Celulas T dendríticas epidérmicas

Os linfócitos CD3+ na epiderme murina apresentam um formato dendrítico, tendo sido denominadas células T dendríticas epidérmicas (CTDEs)93. Essas CTDEs murinas ex pressam um tipo γ/δ de RCT com
diversidade limitada. A mesma configuração do RCT é detectada em timócitos precoces, dando origem a especulação de que os timócitos fetais são os progenitores das CTDEs. O amadurecimento também pode
ocorrer na pele. A despeito de estudos ex tensivos, o papel funcional dessas células não foi totalmente desvendado. Propôs-se que as CTDEs protegem queratinócitos estressados e apresentam função NK, mas
também diminuem a resposta das células T. Até o momento, um equivalente humano da CTDE de roedores não foi identificado.
Recrutamento de linfócitos
Estar no lugar certo na hora certa para encontrar com “ seus” antígenos é um grande desafio dos linfócitos. Os linfócitos primitivos encontram seu antígeno pela primeira vez nos órgãos linfoides, enquanto as
células de memória encontram os antígenos na periferia. Ex iste a recirculação contínua de células Th primitivas entre o sangue e os órgãos linfóides 94. A ex pressão da molécula de superfície L-selectina (CD62L)
permite que as células T primitivas se liguem e se movimentem pela superfície interna das veias de endotélio alto, vênulas pós-capilares especializadas, nos linfonodos. As vênulas ex pressam uma quimocina,
chamada de quimocina do tecido linfoide secundário (CLS/CCL21)95, que ativa as células T pela interação com o receptor de quimocina CCR7. Subsequentemente, as células T aderem fortemente às vênulas pela
interação da molécula de adesão intercelular endotelial do tipo 1 (ICAM-1, CD54) com o antígeno 1 associado à função linfocitária (AFL-1, CD11a). Finalmente, as células T ex travasam para o linfonodo através das
vênulas de endotélio alto e se acumulam nas áreas ricas em células T. Elas podem retornar para a corrente sanguínea através dos vasos linfáticos eferentes do linfonodo. Como células Th primitivas não possuem a
ex pressão necessária de uma combinação específica de moléculas de adesão e receptores de quimocinas, elas não podem entrar nos tecidos ex tranodais, sendo forçadas a retornar aos linfonodos.
Após a ativação pela apresentação de peptídeos antigênicos específicos pelas CAAs, as células T começam a proliferar e a ex pressar moléculas de ativação, tornando-se células T de memória. Durante esse
processo, elas ex pressam novas moléculas de superfície que lhes permitem sair dos vasos sanguíneos e entrar nos tecidos ex tranodais 96. A marca registrada de células T de memória é a capacidade de “ lembrar”
a localização anatômica que o linfonodo estava sendo drenado. Devido à ex pressão de moléculas de adesão específicas, elas têm a capacidade de migrar primariamente para os locais onde o antígeno foi
encontrado pela primeira vez. Assim, os linfonodos que drenam órgãos diferentes geram células T de memória distintas, específicas para o tecido. Cerca de 10% a 20% de todas as células T de memória se dirigem
para a pele devido à ex pressão de uma glicoproteína chamada de antígeno cutâneo linfocitário (ACL)65.
O ACL é gerado pela modificação de uma proteína preex istente, o ligante da glicoproteína P-selectina tipo 1 (LGPS-1, CD162), por enzimas da glicosilação97. As células T de memória que entram na pele
ex pressam ACL, enquanto as células T encontradas nos outros tecidos são principalmente ACL negativas. A função do ACL (reconhecido pelo anticorpo HECA-452) é permitir a formação precoce de cadeias de
células T no endotélio das vênulas pós-capilares cutâneas. Esta parada conduz à subsequente desaceleração, parada e ex travasamento das células T. O ligante endotelial para ACL é a E-seletina (CD62E).
ex pressa constitutivamente em níveis baix os nos microvasos cutâneos. Sua ex pressão é aumentada consideravelmente por estímulos inflamatórios. Apesar de a interação entre o ACL e E-selectina ser o
importante passo inicial, ele não é o suficiente para que ocorra a transmigração. Interações do LFA-1 e o antígeno 4 muito tardio (VLA-4) β-integrina com a ICAM-1 (CD54) e VCAM-1 (CD106), respectivamente,
permitem a forte adesão necessária para o ex travasamento das células T do sangue para a pele (Cap. 102).
Células B
A tarefa principal das células B é a produção de imunoglobulinas (anticorpos) que se ligam a antígenos específicos. Os anticorpos também interagem com componentes do sistema imunológico natural, prevenindo a
adesão de organismos estranhos à superfície das mucosas, ativando o complemento e fazendo a opsonização de bactérias para que sejam fagocitadas. As imunoglobulinas são produtos secretados de células B
maduras. No entanto, durante o desenvolvimento inicial de células B, as imunoglobulinas funcionam como antígenos específicos de receptores de células B na membrana celular, o equivalente ao RCT em células
T. Os principais marcadores usados atualmente para detectar as células B incluem CD19, CD20 e CD22. A ativação das células B resulta na divisão celular e amadurecimento e se transforma em plasmócitos, que
secretam anticorpos específicos.
Imunoglobulinas
As imunoglobulinas consistem em duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas, ligadas entre si por pontes de dissulfureto98 (Fig. 4.12). O terminal-N de cada cadeia contém um domínio variável
que liga o antígeno por meio de três regiões determinantes de complementaridade hipervariável (CDRs). Os domínios C terminais das cadeias pesadas e leves formam as regiões constantes. Cinco classes de
imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgD e IgE) são definidas pelas sequências de aminoácidos das regiões constantes das cadeias pesadas, e a designação de κ ou λ depende da região constante da cadeia leve. A
classe/subclasse e título do anticorpo que é formado dependem das propriedades físicas e químicas do antígeno, o local, duração, repetição, quantidade de ex posição ao antígeno e a propensão do indivíduo a
reconhecer o antígeno como estranho.
FIGURA 4.12 Estrutura de um protótipo de imunoglobulina.
A estrutura básica das imunoglobulinas consiste em duas cadeias polipeptídicas leves idênticas e duas cadeias polipeptídicas pesadas idênticas ligadas por pontes
dissulfeto. O sítio de ligação de antígenos encontra-se na ex tremidade N terminal.
A digestão das imunoglobulinas pela enzima papaína produz um fragmento que liga antígenos, chamado de Fab, e um fragmento que se cristaliza espontaneamente com o tempo, chamado de fragmento Fc. As
imunoglobulinas são divalentes já que são obtidos duas vezes mais fragmentos Fab do que Fc pela clivagem com papaína. A digestão das imunoglobulinas com pepsina resulta em fragmentos Fab ligados por
pontes de dissulfeto, sendo chamados de fragmentos F(ab).
Por meio de CDRs os anticorpos reconhecem a estrutura conformacional de seus epítopos. O processamento de antígeno não é necessário. Como para o RCT, a reorganização ex tensa de genes, que envolve
regiões V, D e J, permite a geração de uma variedade quase infinita de imunoglobulinas específicas para qualquer antígeno putativo56 (ver diversidade do receptor da célula T anteriormente). É produzido um
repertório ainda maior de receptores de célula B do que RCTs, pois ocorre mais rearranjo dos genes das imunoglobulinas durante a divisão das células B após a estimulação pelo antígeno, um processo chamado de
hipermutação somática.
A capacidade para induzir as funções efetoras reside na porção Fc da cadeia pesada. A porção Fc de IgG contém domínios chamados CH1, CH2 e CH3 para IgG. A ativação do complemento é mediada pelo
domínio CH2, enquanto a ligação a macrófagos ou monócitos é mediada pelo domínio CH3. A ligação da porção Fc da IgG às células fagocitárias por intermédio de seus receptores Fcγ promove a fagocitose de
complex os antígeno-anticorpo. Ex istem três receptores para a IgG humana. O receptor FcγRI (CD64) liga IgG monomérica com grande afinidade. O FcγRII (CD32) é amplamente distribuído nas células e só liga IgG
em complex os com um baix o grau de afinidade. O FcγRIII (CD16), ex presso em macrófagos, células NK e algumas células T, interage com a IgG monomérica e em complex os. A IgA só se liga ao FαR (CD89),
enquanto a IgE pode se ligar a três moléculas de superfície: Fc RI, Fc RII (CD23) e à proteína de ligação IgE.
Imunoglobulina M
Com um tamanho aprox imado de 900 Da, a IgM é a maior imunoglobulina. Moléculas de IgM são pentâmeros que (além das cadeias leve e pesada) contêm uma cadeia J. A IgM é a principal imunoglobulina
produzida na resposta imunitária primária. Após sua ligação ao antígeno, a IgM induz aglutinação e ativa a via clássica do complemento.
Imunoglobulina G
A IgG é a imunoglobulina mais abundante, representando aprox imadamente 75% da quantidade total de imunoglobulina no soro, e a imunoglobulina mais importante da resposta imunitária secundária. Quatro
subclasses (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) são definidas pela sequência de aminoácidos de sua região constante. Elas diferem em sua habilidade de ativar o complemento. Enquanto IgG1 e IgG3 são ativadores
potentes da via clássica do complemento, IgG2 é menos eficaz e IgG4 não possui essa habilidade. Além disso, IgG1 e IgG3 se ligam mais avidamente às células mononucleares, ou seja, elas são mais citofílicas.
A maioria das dermatoses autoimunes causadas por autoanticorpos é mediada pela IgG e, mais frequentemente, pela IgG4.
Imunoglobulina A
A IgA é a imunoglobulina predominante na superfície das mucosas onde protege o hospedeiro da invasão de micro-organismos. Ela pode ativar o complemento pela via alternativa (mas não pela clássica). Ex istem
duas subclasses de IgA, IgA1 e IgA2. As moléculas de IgA podem ser unidas por uma cadeia J e essa forma de dímero é encontrada, principalmente, em secreções, enquanto no sangue a IgA circula primariamente
na forma de um monômero. As moléculas de IgA podem estar envolvidas na patogênese das doenças autoimunes bolhosas.
Imunoglobulina E
A IgE é o anticorpo anafilático clássico, intermediário da maioria das reações alérgicas imediatas e anafiláticas. Apesar de estar presente em pequenas quantidades (10-70 microg./100 ml) no soro normal, são
necessárias apenas algumas moléculas para a sensibilização. Mastócitos e basófilos ex pressam receptores de alta afinidade para a porção Fc da IgE (Fc RI). Antígenos, anticorpos anti-IgE ou outras
substâncias que façam a ligação cruzada de pelo menos duas moléculas de IgE ligadas a mastócitos, induzem a liberação de mediadores como a histamina, serotonina, leucotrienos e prostaglandinas (Cap. 18). O
segundo receptor IgE, Fc RII (CD23),ex ibe afinidade de ligação mais fraca e é ex pressa nos macrófagos, eosinófilos, plaquetas, e subtipos específicos de células T e B. Macrófagos estimulados via ativação de
Fc RII mostram maior atividade fagocitária e citotóx ica; secretam prostaglandinas, leucotrienos e enzimas lisossomais; e geram superóx idos.
No passado, acreditava-se que mastócitos e basófilos eram as únicas células que ex pressavam o receptor de alta afinidade Fc RI. No entanto, tornou-se claro que CLs 30, CDs dérmicas e CDs do sangue
periférico, bem como os monócitos de indivíduos atópicos podem se ligar a IgE monomérica, através do Fc RI de alta afinidade99. Fc RI, tanto quantitativa quanto qualitativamente, é a estrutura ligante de soro
de IgG crucial em CAAs de indivíduos atópicos e funciona como uma molécula focante de alérgeno. Alérgenos são capturados, processados e apresentados às células T mais eficazmente após sua interação com
as CAAs por intermédio dos receptores Fc RI. Dessa forma, apresentações de alérgenos dependentes de Fc RI-IgE podem baix ar o limite para eliciar respostas das células T alérgeno-específicas em
indivíduos atópicos 95. Isso pode perpetuar a produção de IgE específica de alérgeno e ainda modular reações de hipersensibilidade mediadas por células T do tipo retardado em tecidos alérgeno-ex postos.
Imunoglobulina D
A função da IgD ainda é um mistério. Evidências recentes sugerem que a IgD participa na defesa imunológica respiratória100. Ela liga-se a mastócitos e basófilos, estimulando a produção de fatores antimicrobianos.
A IgD pode também ex ercer funções pró-inflamatórias, como ilustrado pela hiperimunoglobulinemia D com síndrome de febre periódica (HIDS; Tabela 45.2).
Ativação das células B

Células B podem responder a alguns antígenos de forma independente das células T 101. Tais antígenos possuem inúmeros epítopos repetidos (principalmente polissacarídeos) que se ligam e fazem a ligação
cruzada de diversos receptores de célula B, ativando-as diretamente para que secretem IgM. Entretanto, essa resposta é limitada à IgM e é de curta duração e de pouca especificidade devido à ausência da formação
de um centro germinativo, amadurecimento da afinidade, mudança de classe das Ig e memória.
A maioria de respostas de células B é ativada de forma dependente da célula T. Após o reconhecimento pela IgM específica sobre a superfície de células B, o antígeno é internalizado, processado, e reex presso
dentro da molécula de MHC de classe II na superfície. Como resultado, a célula B pode apresentar o antígeno a uma célula T específica. Células Th condicionadas, por sua vez, secretam citocinas (IL-2, IL-4, IL-5,
IL-6, IFN-γ) que funcionam como fatores de crescimento de células-B, induzindo a proliferação de interruptores de isótipo, e a maturação de células plasmáticas. A ativação de CD40 (que se ex pressa nas células B)
pelo ligante de CD40 (CD154) ex presso nas células T é necessária para a mudança de isótipo da resposta inicial de IgM para IgG (Fig. 4.13). Uma vez que a mudança de IgM para outro isótipo ocorreu, algumas das
células ativadas tornam-se células de memória de longa duração, que podem rapidamente produzir anticorpos quando há nova ex posição ao mesmo antígeno. Mutações nos genes que codificam o ligante de CD40
e CD40 estão associadas às formas de imunodeficiência primária conhecidas como síndromes hiper-IgM, as quais são caracterizadas por níveis baix os ou indetectáveis de anticorpos IgG, IgA e IgE, mas níveis
elevados de IgM (Cap. 60).
FIGURA 4.13 Ativação da célula B dependente de célula T.

As células B apresentam o antígeno associado às moléculas MHC da classe II às células T CD4+. Isso resulta na regulação positiva de ligantes CD154/CD40 que interagem
com o CD40 ex presso em células B. A interação CD40-CD40 provoca a comutação do isótipo de imunoglobulinas e suprarregulação de CD80/86, que interage com o CD28
ex presso nas células T. Isso resulta em uma maior ativação de células T. Ag, antígeno; ligantes CD40L, CD40; Ig, imunoglobulina; MHC II, complex o de histocompatibilidade
principal II.
Após nova ex posição ao antígeno, as células B são ativadas por intermédio das células dendríticas foliculares localizadas nos centros germinativos dos linfonodos. As células dendríticas foliculares possuem
receptores Fc e de complemento e ligam complex os imunes. Em contraste com CDs “ convencionais” , CDs foliculares não endocitam e processam antígenos. Em vez disso, prendem complex os de antígeno-
anticorpos e fornecem antígeno intacto para a interação com o receptor de células B. Esta interação estimula a ativação e a diferenciação de células B. Além disso, CDs foliculares formam corpos imunitários
complex amente revestidos (icosomos) que são absorvidos pelas células B. Após o processamento, as células B apresentam esse antígeno derivado das células dendríticas foliculares às células T podendo,
assim, obter aux ílio das células T 102.
Hipersensibilidade Alérgica de Contato

A hipersensibilidade alérgica de contato (HAC) é muito relevante para os dermatologistas já que é a base patogênica da dermatite alérgica de contato, uma das dermatoses inflamatórias mais frequentes. Além disso,
importantes descobertas imunológicas básicas foram feitas utilizando-se o modelo de CHS103.
Indução da HAC
A maioria dos alérgenos de contato é formada por substâncias químicas de baix o peso molecular os quais, após penetrarem na pele, precisam se ligar a proteínas do hospedeiro para que possam agir como
antígenos. Esse processo é chamado de haptenização e, portanto, esses alérgenos de baix o peso molecular são chamados de haptenos. Depois da aplicação epicutânea de um hapteno em um hospedeiro virgem,
CAAs na pele ocupam o hapteno, migram para os gânglios linfáticos regionais e os apresentam às células T virgens (Th0) (Fig. 4.14). Embora se pensasse que isso era feito apenas por CLs, foi estabelecido que
outras CAAs cutâneas (p. ex ., CDs dérmicas) podem apresentar antígenos, e o papel das CLs como CAAs primário na pele está atualmente em debate (ver apresentação de antígenos anteriormente).
FIGURA 4.14 Indução da hipersensibilidade de contato.

A aplicação de alérgenos de contato (Ag) induz a liberação de citocinas pelos queratinócitos, células de Langerhans (CLs) e outras células da pele. Por sua vez, essas
citocinas ativam as CLs e/ou células dendríticas dérmicas (d CDsd) que capturam o antígeno e migram para os linfonodos regionais. Durante este processo, podem se
desenvolver para células apresentadoras de antígenos maduras. Além disso, o antígeno é processado, ex pressado novamente na superfície e, finalmente, apresentado às
células T primitivas nos linfonodos regionais. Após a apresentação do antígeno, ocorre a ex pansão clonal das células T com o receptor de célula T apropriado, que se tornam
células efetoras. Elas alteram seu padrão migratório devido à ex pressão de moléculas de superfície específicas, como AG de linfócitos cutâneos (ALC). As células T efetoras
circulam pela periferia, onde podem, posteriormente, encontrar o antígeno novamente.
Durante a emigração a partir da pele, CAAs se convertem de um estado funcional de “ descanso” para “ ativado” . Esse processo é iniciado por queratinócitos, que secretam citoquinas inflamatórias como
resultado da aplicação de hapteno; desencadeamento de RLTs e dos efeitos diretos dos haptenos às CAAs pode também estar envolvido. A ativação das CAAs está associada à indução da secreção de citocinas
(p. ex ., IL-1β, IL-6, IL-12 e quimocinas), aumento na ex pressão de moléculas na superfície celular (p. ex ., moléculas MHC das classes I e II, moléculas de adesão e moléculas coestimuladoras) e alteração na
captura, capacidade de processamento e apresentação de antígenos 103.
A ativação e indução de emigração de CAAs parece dependente da capacidade de haptenos para estimular a elaboração de IL-1β por CAAs. A secreção de IL-1β pode ser imetiadamente induzida por aplicação
epicutânea de hapteno e parece específica para haptenos, já que não é observada com substâncias irritantes ou tolerogênicas. Além disso, outras citocinas, incluindo as quimocinas, TNF-α e FEC-GM, também
podem contribuir para a ativação e migração das CAAs. Portanto, o próprio hapteno, pela sua capacidade de provocar um padrão específico de citocinas, parece ser o fator desencadeante inicial que ativa as CAAs e
induz a sensibilização (Fig. 4.14).
A apresentação do hapteno por CAAs nos linfonodos regionais ativa as células T primitivas que carregam o RCT apropriado e resulta na geração de células efetoras. Em contraste com outros tipos de
hipersensibilidade retardada, mediadas pelas células T CD4+, a maioria dos haptenos induz uma resposta de células T na qual as células CD8+ efetoras são as principais envolvidas 103. Além disso, populações
de Treg que inibem a resposta de HAC são induzidas. O equilíbrio entre células T efetoras e células T reguladoras parece depender da dose de antígeno aplicada, pois a aplicação de doses ex tremamente baix as
do hapteno não resulta em sensibilização, mas em tolerância81.
Desencadeamento da HAC
As células T que foram preparadas nos linfonodos que drenam a pele ex pressam o marcador de localização para a pele, ALC, e, portanto, são capazes de penetrar nela65. Essas células T são ativadas quando
encontram seu hapteno, apresentado pelas CLs na pele. No entanto, em contraste com a fase de sensibilização, a apresentação de antígenos pode agora ser efetivamente realizada por outras células (incluindo
queratinócitos, mastócitos e macrófagos dérmicos), que são capazes de apresentar antígeno de uma maneira restrita à classe MHC I103. Alternativamente, as células inflamatórias que se infiltram no local de
aplicação de hapteno muito cedo durante a resposta podem funcionar como CAAs.
Os achados histopatológicos mais precoces durante a resposta HAC incluem a degranulação de mastócitos, vasodilatação e influx o de neutrófilos, seguido de infiltração de monócitos e células T (Fig. 4.15).
Entretanto, os eventos fisiopatológicos que resultam na dermatite alérgica de contato são claramente dependentes das células T, pois camundongos deficientes em células T são incapazes de desenvolver uma
resposta HAC. Além disso, demonstrou-se que pequenas doses de hapteno, que são suficientes para estimular células T específicas para o hapteno, são insuficientes para gerar uma resposta HAC. Isso indica que
o desencadeamento dessa resposta requer, além do reconhecimento específico do hapteno, algum tipo de estímulo pró-inflamatório que pode ser fornecido pelo próprio hapteno de maneira dose dependente104.
FIGURA 4.15 Elicitação da hipersensibilidade de contato.

A aplicação do alérgeno de contato (Ag) em um indivíduo sensibilizado causa a liberação de citocinas pelos queratinócitos e células de Langerhans (CLs). Essas citocinas
induzem a ex pressão de moléculas de adesão e ativação das células endoteliais, que atraem leucócitos para o local da aplicação do antígeno. Entre essas células estão as
células T efetoras, que são ativadas pela apresentação do antígeno por células residentes CLs, células dendríticas dérmicas ou macrófagos infiltrantes. A ativação das células
T específicas para o antígeno induz à liberação de citocinas por essas células. Isso atrai outras células inflamatórias, incluindo granulócitos e macrófagos, que causam as
manifestações clínicas da dermatite de contato. ALC, antígeno de linfócitos cutâneos.
O Papel dos Queratinócitos nas Respostas Imunológicas da Pele

Os queratinócitos são também contribuintes vitais para a geração de uma resposta imunitária cutânea. Devido à sua prox imidade física, os queratinócitos podem afetar as CLs pela ex pressão de moléculas de
superfície específicas. Além disso, eles são capazes de fornecer sinais independentes do contato às CLs e outras CAAs por meio de mediadores solúveis, especialmente citocinas, eicosanoides e neuro-
hormônios.
Capacidade secretora dos queratinócitos

Por várias décadas, os queratinócitos foram considerados células primitivas que só eram capazes de produzir queratina e fornecer uma barreira mecânica contra o mundo ex terior. Portanto, causou surpresa a
descoberta, no início da década de 1980, de que essas células podiam secretar mediadores imunológicos e inflamatórios. A citocina identificada pela primeira vez como sendo liberada por queratinócitos foi a IL-1.
Subsequentemente, os queratinócitos mostraram ter a capacidade para secretar uma variedade de mediadores solúveis. Estes incluíram citocinas pro e anti-inflamatórias, imunomodulatórias e
imunossupressoras 105. Os mediadores inflamatórios liberados por queratinócitos incluem IL-1, IL-6, TNF-α, IL-8 e os outros membros da família das quimocinas. A atividade anti-inflamatória e imunossupressora
pode ser mediada por queratinócitos através do lançamento dos antagonistas de receptor IL-10, a IL-1, e FGT-ß. Mediadores derivados de queratinócitos imunomoduladores adicionais incluem IL-7, IL-12, IL-15, IL-18,
IL-19, IL-20, IL-23, FEC – GM – FEC – G e FEC-M. Outras citocinas claramente não são produzidas por queratinócitos, como, por ex emplo, IL-2, IL-4 e IFN-γ.
Apesar de algumas citocinas serem produzidas em quantidades muito pequenas pelos queratinócitos, mesmo essa baix a concentração é suficiente para ex ercer um efeito no microambiente local. Qualquer
distúrbio na pele pode induzir a liberação desses mediadores pelos queratinócitos. Por ex emplo, a radiação UV é um indutor potente da produção e liberação de citocinas (Cap. 86). Substâncias químicas com
potencial para induzir irritação ou reações alérgicas também podem causar a liberação de citocinas pelos queratinócitos. Além das citocinas, os queratinócitos elaboram prostaglandinas (PG) e leucotrienos. O
leucotrieno B4 é um potente quimiotático para neutrófilos, e a PGE2 possui propriedades inflamatórias e imunossupressoras. Por ex emplo, o eritema causado pela radiação UV é parcialmente mediado pela PGE2.
Ex istem evidências adicionais de que a pele, e especialmente os queratinócitos, podem ser uma fonte de neuropeptídeos, especialmente a substância P e peptídeos derivados da pró-opiomelanocortina (POMC)
(p. ex ., hormônio estimulador de melanócitos α)105.
Queratinócitos como alvos e iniciadores imunológicos

Além da secreção de citocinas, os queratinócitos ex pressam diversas moléculas de superfície imunologicamente relevantes. Assim, eles podem atuar não só como células efetoras, mas também como alvos das
reações imunológicas. Como ocorre com qualquer célula nucleada, os queratinócitos ex pressam células MHC da classe I e, portanto, podem ser atacados por células Tc CD8+, especialmente após uma infecção
viral. A citólise mediada pelas células T restrita ao MHC da classe I parece estar envolvida na HAC, líquen plano, erupções fix as medicamentosas, DEVH cutânea e em infecções pelo vírus herpes simples.
Embora queratinócitos não ex pressem moléculas de MHC de classe II em condições normais, eles podem ser induzidos a fazê-lo em configurações inflamatórias 106. O indutor principal da ex pressão de MHC
classe II nos queratinócitos é IFN-γ. Assim, a ex pressão de MHC classe II por queratinócitos é frequentemente observada em associação com acentuados infiltrados linfocitários. Diversos estudos mostraram que
queratinócitos que carregam MHC classe II que podem induzir à proliferação de células T CD4+ alogênicas, mas não células T em repouso. Mesmo assim, é importante salientar que, a despeito de sua capacidade
para ex pressar moléculas MHC da classe II, os queratinócitos não são capazes de induzir a uma resposta primária de células T, o que é a maior diferença entre eles e as CAAs.
Por outro lado, com a ex pressão ex agerada de moléculas imunologicamente relevantes, os queratinócitos podem desempenhar um papel patogênico. Camundongos transgênicos que ex pressam IFN-γ (uma
citocina que não é derivada dos queratinócitos) em ex cesso na camada basal da epiderme desenvolvem um fenótipo autoimune107. A autoimunidade também é induzida quando as CLs são constantemente
ativadas pelos queratinócitos por meio da interação CD40/CD40L. Ratos transgênicos com superex pressão CD40L na epiderme basal demonstram uma diminuição drástica no número de CLs dentro da epiderme,
que pode ser devido a emigração de CLs ativadas por CD40108. Estes ratos sofrem de inflamação crônica da pele e, com o tempo, desenvolvem características de lúpus (p. ex ., linfadenopatia, anticorpos
antinucleares, proteinúria). Estes modelos indicam que queratinócitos não apenas servem como alvos do sistema imune, mas sob determinadas condições, também modulam diretamente a iniciação e o curso das
respostas imunes.
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SEÇÃO DOIS
Prurido
E S BO ÇO
5
Neurofisiologia Cutânea
Gil Yosipovitch e Alexandru D.P. Papoiu
Vias de prurido

Dois subconjuntos de neurônios C pruridoceptivos (que respondem a histamina e Cowhage, respectivamente) foram identificados, e essas passagens paralelas ativam neurônios do trato
espinotalâmico distinto
Mediadores de coceira agem perifericamente (p. ex ., histamina, protease, interleucina-31) e centralmente (p. ex ., opioides, receptor do peptídeo liberador de gastrina) através de vários
mecanismos
Há uma sobreposição entre prurido crônico e dor crônica, incluindo ativação de múltiplas áreas do cérebro e neuromediadores e receptores associados (p. ex ., fator de crescimento nervoso,
neurotrofinas 4, receptor de potencial transitório tipo vaniloide (RPTV)
Uma relação cruzada significante entre fibras nervosas cutâneas e o estrato córneo é um mecanismo possível para prurido associado à função de barreira danificada (p. ex ., x erose, dermatite
atópica)
Terapias combinadas com fármacos tópicos e sistêmicos que reduzem a sensação de prurido por meio de mediadores responsáveis representam estratégias de tratamento promissoras
Introdução
A pele é um órgão sensorial com uma rede densa de nervos sensoriais aferentes altamente especializados que transmitem sensações como dor, prurido, toque, temperatura, vibração e pressão (Tabela 5.1); ramos
nervosos autonômicos eferentes também estão presentes. Neuropeptídeos como fator de crescimento nervoso (FCN) e substância P são secretados das fibras nervosas, com efeitos múltiplos que incluem
modulação de imunidade. Coceira (prurido) é o sintoma dominante de muitas doenças cutâneas. Quase todos os distúrbios inflamatórios cutâneos podem resultar em prurido, que normalmente é visto pelo paciente
como um sintoma quase insuportável de sua condição. Prurido também pode ocorrer associado a doenças sistêmicas (p. ex ., falha renal ou colestase; Cap. 6), condições psiquiátricas (Cap. 7) e danos a fibras
nervosas 1,2. O prurido é um fenômeno multidimensional com componentes sensoriais discriminativos, cognitivos, estimativos e motivacionais. Na maioria dos casos, o prurido resulta de interações que envolvem o
eix o encéfalo–pele.
Tabela 5.1
Neur ônios afer entes pr imár ios que iner vam a pele.
*∼5% do total de fibras C transmite prurido.
†Fibras C separadas carregam estímulos tanto pruridogênicos quanto térmicos, mas não carregam estímulo mecânico.
‡Transmite prurido acompanhado por sensação de queimadura; também sensibilidade a estímulo mecânico.
O prurido tem muitas similaridades com a dor. Ambos são ex periências sensoriais desagradáveis que podem prejudicar a qualidade de vida em indivíduos afetados. Porém, os padrões de reação comportamental
diferem – a dor provoca um reflex o de, remoção enquanto o prurido leva a uma resposta de arranhadura. Apesar de ser uma reclamação ex tremamente comum3 e uma sensação tão rudimentar que quase todos os
seres de dois ou quatro pés já ex perimentaram, a ciência médica ainda luta para entender os mecanismos do prurido e como ele pode ser inibido.
A conex ão entre um prurido e um arranhão é tão próx ima que, em alguns idiomas, a mesma palavra se refere tanto a prurido quanto a arranhão. O prurido está restrito à pele, à membrana mucosa da traqueia e a
várias junções mucocutâneas (p. ex ., nas conjuntivas). De modo interessante, os nervos na camada mais profunda da derme reticular e da gordura subcutânea não transmitem o prurido.
Vias de prurido
Avanços significativos no nosso entendimento da neurofisiologia do prurido foram alcançados na última década. Ex emplos incluem a identificação de fibras nervosas individuais específicas que transmitem prurido
periférica e centralmente, bem como a descoberta de novos mediadores de prurido4. Enquanto o conceito de prurido como uma modalidade sensorial totalmente separada da dor não foi totalmente apreciado até a
metade do século XX, estudos identificaram claramente fibras nervosas histamina-sensíveis e não histaminérgicas C que transmitem prurido5,6. Fibras nervosas C que transmitem prurido têm velocidades de
condução ex cepcionalmente lentas (2-8 cm/segundo), inervam territórios anormalmente grandes e representam ≤5% do total de fibras C.
Fibras C histaminasensíveis são sensíveis a estímulos térmicos bem como pruritogênicos, mas não a estímulos mecânicos; em contraste, a vasta maioria de fibras C é sensível ao estímulo mecânico e calor,
mas não totalmente insensível à histamina7. A cocapacidade de resposta dos neurônios C transmissores de coceira à mudança de temperatura é clinicamente relevante, pois o aumento de temperatura da pele
diminui o limiar desses receptores a estímulos pruritogênicos 8; isso proporciona uma ex plicação para a piora de prurido em ambiente quente. Porém, o fato de que anti-histamínicos orais são ineficazes no
tratamento da maioria dos pruridos sugere que outras fibras têm papel importante na sensação de prurido9.
Realmente, uma passagem paralela distinta de fibras nervosas C não histaminérgicas que transmite coceira foi descoberta recentemente no sistema nervoso periférico de seres humanos e no trato espinotalâmico
de primatas 10,11. Essas fibras são ativadas pelas espículas do legume tropical ubíquo cowitch (Mucuna pruriens), que é conhecido por induzir uma sensação intensa de prurido quando esfregado, inserido ou
injetado na pele, sem produzir um reflex o ax ônico histaminérgico12. O mecanismo pelo qual o cowitch induz ao prurido envolve a liberação de uma protease (mucunaína; contida dentro das espículas) que ativa o
receptor proteinase ativado (PAR)-2 e PAR-413. Fibras sensíveis a cowitch não são de prurido específico, transmitindo uma sensação de ardência com prurido e também sensibilidade ao estímulo mecânico e outros.
Receptores PAR-2 têm uma função principal na mediação de prurido em pacientes com dermatite atópica14 (Cap. 12), o que ex plica a hipersensibilidade a estímulo mecânico (p. ex ., contato com lã) nestes
indivíduos. As fibras nervosas C não histaminérgicas, polimodais estimuladas por mucunaína também podem ter relevância clínica em prurido crônico.
Neurônios receptores do peptídeo liberador de gastrina (RPLG)positivo que transmitem prurido, mas não dor, são encontrados na corda espinal de ratos; a função deles na fisiopatologia da coceira em seres
humanos precisa ser determinada15,16. Foi recentemente descoberto que o receptor do tipo Toll 7 (RT 7) é ex presso em fibras C e que tem uma função no prurido (especialmente aquela ex traída por pruritogenes não
histaminérgicos), mas não na sensação de dor em rato17.
Outra observação importante é que a sensação percebida de pruridos pode variar muito em qualidade18-22. Os pacientes podem descrever ardência, picadas, “ insetos se arrastando” sobre a pele, ou mesmo
cócegas, mas os correlatos neurofisiológicos e psicológicos dessas diferenças qualitativas ainda não foram elucidados. Informações recentes obtidas por questionários sobre prurido possibilitaram um melhor
entendimento das diferentes características do prurido e aguardam tradução em ex plicações biológicas.
Vias Centrais para Centros do Sistema Nervoso

Na medula espinal, os neurônios C nociceptores fazem sinapse com neurônios de transmissão secundários na substância cinzenta do corno dorsal (Fig. 5.1). Esses neurônios, em seguida, cruzam para o outro lado
e ascendem no trato espinotalâmico lateral para o tálamo. Estudos usando microneurografia identificaram uma subclasse de neurônios do trato espinotalâmico na lâmina I que são aguçados por histamina
administrada iontoforeticamente23. Estudos mais recentes descobriram que estas fibras nervosas também são capazes de transmitir dor quando estimuladas por capsaicina e bradicinina7. Ex perimentos
neurofisiológicos em primatas descobriram que prurido induzido por cowitch estimula uma população distinta de neurônios no trato espinotalâmico que não estão envolvidos na transmissão de prurido mediada por
histamina11.
FIGURA 5.1 Neuroanatomia do prurido.
A transmissão do prurido e da dor ocorre através de fibras nervosas C amielínicas que ex citam os neurônios lâmina I no corno dorsal da medula espinal. Dois subconjuntos de
neurônios de fibra C pruridoceptiva (que reagem à histamina e cowitch, respectivamente) são conduzidos por vias espinotalâmicas laterais distintas, com projeções para o
tálamo. Processando o prurido através de quaisquer das vias ativa várias regiões do cérebro, que são similares às que estão envolvidas com a dor (Tabela 5.4). Estímulos
dolorosos concomitantes podem reduzir a sensação de prurido, possivelmente através de um mecanismo inibitório descendente resultante da ativação da massa cinzenta
periaquedutal. Em ratos, neurônios receptores positivos de peptídeos que liberam gastrina transmitem prurido (mas não dor) dentro da medula espinal; o papel de tais neurônios
em seres humanos ainda precisa ser determinado. Adaptado de Yosipovitch G. Pruritus: an update. Curr Probl Dermatol. 2003;15:137–64.
Muito do nosso conhecimento atual sobre o processamento supraespinhal do prurido e da resposta de arranhadura correspondente é derivada de estudos em seres humanos usando tomografia emissora de
pósitron (PET) e MRI funcional durante o estímulo com histamina e (mais recentemente) cowitch24-28. Em indivíduos saudáveis, a introdução de prurido dessa maneira pode ex trair a coativação do córtex cingulado
anterior e posterior, precuneus, áreas somatossensoriais I e II, giro supramarginal, lóbulo parietal inferior e complex o ínsula-claustro28. Em um estudo, pacientes com dermatite atópica mostraram significantemente
mais ativação do córtex cingulado posterior e precuneus (uma área cortical envolvida em funções integradas, tais como imagem visuoespacial, recuperação da memória episódica e autoconsciência) que aqueles
com controle saudável 29. Isso realça o processo emocional e afetivo da ex periência de prurido em indivíduos atópicos, em quem o grau da ativação cerebral correlaciona com a intensidade do prurido e a gravidade
da doença atópica29. Em sujeitos saudáveis, foi descoberto que coçar inibe a ativação do córtex cingulado e ativa o córtex pré-frontal e cerebelo. O cerebelo pode ter um papel na coordenação do ciclo prurido-
coçar30,31. Coçar inibe a atividade provocada pela histamina de neurônios espinotalâmicos em primatas, mas não atividades espontâneas ou estimuladas pela dor32.
A ativação de áreas múltiplas do cérebro sugere que a falta de um único “ centro de prurido ” , enfatizando a multidimensionalidade da sensação de coceira. A dor demonstra um padrão semelhante da ativação
cerebral envolvendo muitos das mesmas regiões corticais 33.
Ver outras pessoas coçando pode induzir a sensações de prurido e à necessidade de coçar34. Porém, os mecanismos nervosos centrais dessa transmissão, que parece estar além do controle consciente, são
pouco entendidos. Estudos psicofísicos mostram que a percepção de prurido se intensifica em pacientes com dermatite atópica quando eles são ex postos à sugestão de coceira, que também aciona o ato de
coçar34. São necessários mais estudos para verificar a hipótese atual de que prurido “ contagiante” envolve o processamento de redes corticoides, tais como “ neurônios espelho” do córtex pré-frontal.
Unidades Receptoras de Prurido
A remoção da epiderme revoga a percepção de prurido, sugerindo que a unidade receptora de prurido (que ainda precisa ser definida) esteja localizada predominantemente dentro desta camada. Estudos de
microscopia de luz e ultraestruturais da pele humana mostram a ex istência de fibras nervosas intraepidérmicas com terminações nervosas “ livres” não especializadas que se estendem até o estrato granuloso35.
Estudos recentes identificaram uma subclasse de fibras nervosas C na epiderme que ex pressa receptores acoplados a proteína G relacionado com a MAS (MRGPRs) e estão envolvidas em prurido induzido por
cloroquina36. Os corpos celulares destes neurônios (localizados nos gânglios da raiz dorsal) também ex primem peptídeo relacionado com a gastrina (PRG), que liga os RPLGs que são conhecidos por repassar a
informação específica do prurido pelo cordão espinal de rato15(ver anteriormente).
Queratinócitos ex pressam uma variedade de mediadores neurais e receptores que parecem estar envolvidos na sensação de prurido (Tabela 5.2). Eles incluem opioides, proteases, substância P, FCN e
neurotrofina 4 bem como seus respectivos receptores, incluindo μ- e κ-opioides receptores, PAR-2, receptor quinase de tirosina neurotrópica tipo 1 (RQTN1 [TRKA]), e receptores transitórios com potencial para canais
de íon vaniloide (principalmente RTPV1 e RTPV3 ). Os queratinócitos também têm canais de íon dependentes de voltagem ATP e receptor de ligando adenosino semelhante aos observados em fibras nervosas C
envolvidas na transmissão de dor. Essas semelhanças estruturais das fibras nervosas sugerem que queratinócitos podem estar envolvidos na transdução e geração de prurido. Receptores PAR-2 podem estar
envolvidos na coceira de dermatite atópica e mediar a coceira induzida por cowitch (ver anteriormente). A catepsina S, uma protease endógena, também induz prurido via receptores PAR-2 e PAR-437.
Tabela 5.2
Pr incipais mediador es de pr ur ido; potências r elativas quanto ao pr ur ido e à dor.
+/−, pouca ou sem atividade; +, atividade fr aca; ++, atividade moder ada; +++, atividade alta; −, sem atividade.
*A injeção superficial (intraepidérmica) de histamina causa prurido; a injeção dérmica profunda causa dor.
†Abaix a o limiar ao prurido induzido por outros mediadores.

‡Ações parcialmente decorrentes da liberação de histamina dos mastócitos.
Vários mediadores que agem de forma central e/ou periférica estão envolvidos em pruridos, incluindo histamina, proteases, substância P, opiáceos, FCN e prostaglandinas. Em doenças cutâneas inflamatórias como
urticária, mediadores pró-inflamatórios produzem prurido e também causam outros sinais de inflamação (p. ex ., eritema por causa de vasodilatação, permeabilidade vascular aumentada). As potências relativas dos
principais mediadores com relação a essas respostas (incluindo o prurido) estão listadas na Tabela 5.2. Alguns desses mediadores causam prurido indiretamente por provocarem a liberação de histamina e outros
mediadores (p. ex ., substância P e vários peptídeos opioides) a partir de mastócitos ou por potencializar a ação de outros mediadores (p. ex ., prostaglandina E1 e E2).
Histamina
A histamina é o mediador arquetípico dos sinais e sintomas da inflamação, incluindo o prurido. Na pele, a histamina está contida principalmente no interior dos grânulos dos mastócitos da derme. A histamina pode
ser liberada dos mastócitos por meio da ativação de uma variedade de receptores, incluindo receptor IgE com alta afinidade (Fc RI), o receptor KIT para fator de células-tronco, receptores para neuropeptídeos
(p. ex ., substância P, FCN) e complemento C5a. Na urticária aguda mediada por IgE, a histamina é liberada quando um antígeno específico se liga em cruz a Fc RIs adjacentes via suas cadeias α. Em urticária
crônica autoimune, ligação cruzada similar ocorre através de IgG circulante funcional ou (menos comumente) autoanticorpos IgE que reagem com epítopos ex pressos na cadeia α de Fc RI38 (Fig. 18.3).
Histologicamente, mastócitos dérmicos e neurônios amielínicos são rigorosamente justapostos (Fig. 5.2), resultando em possibilidade de um relacionamento funcional fechado (tipo sinopse) entre imunidade e
sistema nervoso.
FIGURA 5.2 Nervo cutâneo típico e ativação de fibras C nervosas na transmissão de prurido.
Há duas categorias de ax ônios em um nervo cutâneo típico: fibras aferentes primárias Aβ, Aδ e fibras C (corpos celulares em gânglios da raiz dorsal) e fibras pós-ganglionares
simpáticas (corpos celulares em gânglios simpáticos). Fibras C separadas (∼5% do total) são conhecidas por carregar estímulo pruridogênico por duas vias: (1) prurido
induzido por histamina que é transmitida por insensibilidade mecânica, sensível a capsaicina (via RPTV1); e (2) prurido induzido por cowitch (mucunaína) acompanhada por
sensação de queimação que é transmitida por fibras polimodais (sensíveis a capsaicina, estímulo mecânico e outros). A Na ativação primária (direta) de fibras C, o estímulo
(p. ex ., função de barreira danificada, mudanças ambientais ou inflamação) induz um pH mais baix o, liberação de potássio ou a síntese de prostaglandinas (estas últimas
aumentando a sensibilidade de terminais de fibras C a um número de substâncias). Fatores ambientais que aumentam (mais provável resultar em prurido) ou diminuem (mais
provável resultar em dor) o pH do estrato córneo pode levar à ativação da fibra C. B Na ativação secundária, impulsos gerados no terminal estimulado propagam não apenas na
medula espinal mas também em outros ramos de terminais (arca reflex iva antidrômica), onde induzem à liberação da substância P. C Substância P prepara os mastócitos
através de receptores de neurocinina-1 (NK1). Os mastócitos ativados liberam histamina (H), que causa a transmissão do prurido através de receptores H1 em fibras C
sensíveis à histamina. Os mastócitos também secretam fator de necrose tumoral (TNF)-α e triptase sob estímulo pela substância P e fator de crescimento nervoso (FCN),
respectivamente. D TNF-α sensibilizadores de fibras C. Triptase fenda a porção ex tracelular de receptor ativado por proteinase-2 (PAR2) em terminais de fibra C, ex pondo um
domínio ligante amarrado que liga e “ autoativa” PAR2. Isso resulta em transmissão de prurido por fibras C bem como a liberação de substância P adicional. E FCN liberado por
mastócitos e queratinócitos (com aumento de produção estimulada por histamina) ativa o receptor A de quinase relacionado com tropomiosina (RAQT) em fibras C, mastócitos e
queratinócitos. Isso induz ao brotamento de fibras C, sensibilização e liberação aumentada de substância P; quimiotax ia de mastócitos; sobrevida e liberação aumentada da
triptase; e hiperplasia epidérmica. Deve-se notar que o RAQT também é referido como um receptor de tirosina quinase neurotrófico do tipo 1 (RTQN1). F O canal iônico RPTV1
em fibras C, queratinócitos e mastócitos é ativado por capsaicina, calor, pH baix o, eicosanoides e neurotrofinas; embora inicialmente estimular a transmissão de prurido e
liberar os mediadores pruritogênicos, pode eventualmente levar a dessensibilização, esgotamento de neuropeptídeos e atenção do prurido. A transmissão de prurido induzido
por histamina requer a presença de RPTV1. G Prurido induzido por cowitch ocorre pela liberação de mucunaína, uma protease que ativa os receptores PAR2 e PAR4 (o último
ainda não identificado na pele); estes receptores também podem ser ativados por proteases endógenas, tais como catepsinas S. A ativação de PAR2/4 sensibiliza canais
RPTV1 e RPT anquirina 1 (RPTA1), resultando em interferência cruzada e transmissão de prurido. H Fibras nervosas C (incluindo as que respondem à histamina) na epiderme
também ex pressam receptores ligados à proteína G relacionadas com MAS (MRGPRs), que são estimulados por cloroquina ou peptídeo da medula adrenal bovina 8-22 (MAB8-
22; um produto de fenda proteolítica de proencefalina A). RPTA1 é necessário para a transdução do prurido por MRGPRs.
A ação pruriginosa da histamina pode ser potencializada pela prostaglandina E1 e E2. Evidência de histamina como o principal mediador de pruridos está limitada a algumas doenças cutâneas, incluindo urticária
aguda e crônica, e mastocitose (p. ex ., urticária pigmentosa). Anti-histamínicos H1 normalmente são eficazes nestes distúrbios.
O reconhecimento do receptor de histamina H4 ex pandiu nosso entendimento das ações fisiológicas da histamina. O receptor H4 é ex presso por neurônios e células derivadas da medula óssea (p. ex .,
eosinófilos, mastócitos, células dendríticas, monócitos, células T CD8+). Ele media quimiotax ia no último grupo e pensa-se que tem um papel na inflamação e prurido de dermatite atópica. Antagonistas H4 estão
em desenvolvimento e parecem aliviar o prurido ex perimental. Em modelos animais de prurido, os efeitos dos antagonistas H4 são sinérgicos com aqueles de anti-histamina H1 de ação central (p. ex .,
difenidramina)39,40.
Peptídeo Liberador de Gastrina

Como visto anteriormente, neurônios RPLG positivos específicos para prurido no corno dorsal da medula espinal foram identificados em ratos 15. Apesar de nomeado por seu papel na regulação das funções
gastrointestinais, PLG ligante do RPLGs está amplamente ex presso no sistema nervoso central (SNC) e neurônios sensoriais periféricos, incluindo MRPLG ex pressando neurônios de fibra C que terminam na
epiderme.
Proteinases
Os mastócitos da derme humana produzem duas proteases: triptase e quimase. A prox imidade dos mastócitos da derme a terminais neuronais C aferentes dentro da pele sugere uma relação funcional entre estes
dois tipos celulares. Triptase derivado de mastócito contribui para a reação inflamatória neurológica14. O mastócito ativado libera triptase (com outros mediadores, incluindo histamina), que por sua vez ativa PAR-2,
um receptor acoplado à proteína G presente nos terminais de fibra C (Fig. 5.2); especialmente, “ autoativação” do PAR-2 ocorre após a clivagem que ex põe um domínio ligante amarrado. Calicreína e catepsinas na
pele também foram envolvidas na indução da coceira por ativação de PAR-2. As fibras C ativadas transmitem esta informação ao SNC, onde induz o prurido. Além disso, a ativação causa uma liberação local de
neuropeptídeos, incluindo substância P e peptídeo relacionado com o gene calcitonina, que induz inflamação neurogênica41.
Estudos usando microdiálise dérmica mostram que níveis de triptase ficam quatro vezes mais elevados na pele do antebraço não lesional de pacientes com dermatite atópica14. A ex pressão de PAR-2, o receptor
para triptase, fica significantemente elevada na epiderme e fibras nervosas cutâneas de lesões eczematosas, enquanto que pele não lesional demonstra um aumento menos nítido em PAR-2. Vale notar que a
atividade de proteinases (p. ex ., catepsina B) também pode ser encontrada em alérgenos comuns (p. ex ., pólen de grama, ácaros de poeira doméstica)42, e Staphylococcus aureus pode induzir a secreções de
protease; os dois fatores ex ógenos são conhecidos por agravar a dermatite atópica e o prurido.
A função da protease sérica epidérmica em estimular prurido é apoiada por um modelo de rato em que a superex pressão de uma protease sérica acarretou prurido grave e arranhadura (Tabela 5.3) bem como uma
deficiência de inibidores de protease sérica (ocasionando ex cesso de atividade de protease epidérmica) que se relaciona com a síndrome de Netherton, um distúrbio autossomo recessivo ictiosiforme autossomático
com prurido proeminente e manifestações atópicas (Cap. 57). Essas observações sugerem que interações entre protease e receptores em fibras C têm um papel importante em coceiras e inflamação cutânea.
Tabela 5.3
Modelos mur inos de pr ur ido.
Membr o B5hchb B5 da família hélice-cír culo-hélice básica; GRPR, r eceptor do peptídeo liber ador de gastr ina; MRGPR, r eceptor es ligados à pr oteína G r elacionados com a Mas; PAR2,
r eceptor es ativador es de pr otease 2; Pir t, r egulador da inter ação fosfatidilinositol de canais em potencial de r eceptor tr ansiente; RPTV1, r eceptor de potencial tr ansitór io tipo vaniloide.
Peptídeos Opioides
O conceito de prurido central (e o possível envolvimento de mediadores pruríticos localizados dentro do SNC) está se tornando progressivamente reconhecido tanto em doenças cutâneas quanto em doenças
sistêmicas, com implicações para tratamento. A percepção de prurido é modificada por opioides endógenos através de receptores centrais e periféricos de opioides. Foi sugerido que prurido generalizado é induzido
por um desequilíbrio entre os sistemas opioides μ e κ. A ativação de receptores opioides μ estimula a percepção de prurido, enquanto o estímulo do receptor opioide κ inibe os efeitos do receptor μ, tanto central
quanto perifericamente43,44.
Morfina e outros agonistas do receptor opioide μ-ex ógenos e endógenos são conhecidos por causar prurido generalizado1,2,44-46. Morfina também provoca prurido e eritema quando injetada intradermicamente.
Essa reação só é parcialmente inibida pelo μ-antagonista do receptor opioide nalox ona, mas é substancialmente inibido pelo pré-tratamento tópico da pele injetada com o potente H1 anti-histamínico dox epina47.
Em contraste com a morfina, o fentanil, um opioide agonista μ muito potente, não induz a degranulação de mastócitos, mesmo quando aplicado em altas doses. Por isso, opioides parecem induzir coceira por dois
mecanismos possíveis: (1) degranulação de mastócitos cutâneos 48; e (2) ativação de receptores opioides μ com um efeito pruriginoso direto central e periférico48-51. Prurido induzido por morfina recentemente
mostrou resultar da ativação de um receptor heterodimérico composto de receptor opioide μ e receptor do peptídeo liberador de gastrina; a inibição do último bloqueou o prurido relacionada com o opioide, mas não a
analgesia, uma observação que pode ter relevância terapêutica51a.
A nociceptina, o ligante peptídico endógeno para o receptor de opioide tipo 1 (ROT1), também foi implicado em inflamações cutâneas, dor e prurido52. Investigações usando um modelo de rato sugeriram que a
nociceptina interage com receptores ORL1 ex pressos em queratinócitos, levando à produção de leucotrieno B4 que induz ao prurido53. Coceira induzida por nociceptina foi significantemente inibida por tratamento
com nalox ona sistêmica.
Substância P
A substância P, um neuropeptídeo com uma distribuição ampla em nervos periféricos e no SNC, intensifica a percepção de prurido. Os níveis de substância P no soro de pacientes com dermatite atópica são
elevados e correlacionados com a gravidade da doença54. A injeção intradérmica da substância P provoca prurido além de elementos de inflamação neurogênica como eritema e a reação pápula e rubor. A
substância P é sintetizada nos corpos celulares dos neurônios C, transportada em direção dos terminais nervosos periféricos, e liberada pela despolarização antidrômica por causar vasodilatação e aumentar a
permeabilidade vascular (Fig. 5.2).
Apesar da substância P liberada endogenamente, não degranular os mastócitos na pele humana saudável 55 ou causar qualquer sensação em concentrações fisiológicas 56, foi verificada57 comunicação direta
entre fibras nervosas e mastócitos via substância P. As altas concentrações de substância P podem causar a imediata degranulação de mastócitos, enquanto baix as concentrações especificamente ativam os
receptores de neuroquinina-1 (NK-1) em mastócitos, levando aos sensibilizadores destas células e aumentando a produção do fator de necrose tumoral (TNF)-α58. Por outro lado, TNF-α sensibiliza os terminais
nervosos nociceptivos, produzindo um ciclo autoamplificador entre neurônios e mastócitos.
A substância P se colocaliza com outros neurotransmissores, tais como serotonina, dopamina e peptídeo relacionado com o gene da calcitonina, e ela pode atuar como um neuromodulador. A relação entre a
substância P e os queratinócitos que ex pressam receptores vaniloides ainda precisa ser elucidada.
Neurotrofinas
As neurotrofinas são fatores que regulam o crescimento e a função dos neurônios. O protótipo dos fatores neurotróficos é o fator de crescimento nervoso (FCN). Outros membros desta família incluem neurotrofinas 3,
4 e 5 e fator neurotrófico derivado do cérebro (FNDC)59. Os níveis elevados de FCN epidérmico se correlacionam com a proliferação de nervos cutâneos terminais e aumento da regulação de neuropeptídeos (p. ex .,
substância P)60. O FCN é conhecido por induzir o brotamento de fibras nervosas, sensibilização dos terminais nervosos, transporte ax onal em células de gânglios da raiz dorsal, e aumento ex pressivo de
neuropeptídeos (p. ex ., substância P)61.
Os queratinócitos ex pressam altos níveis de FCN, e FCN não é apenas necessário para a sobrevida e regeneração de neurônios sensoriais, mas também controla a capacidade de responder de tais neurônios a
estímulos ex ternos 62,63. Pacientes com dermatite atópica apresentam ex pressões aumentadas de em mastócitos cutâneos, queratinócitos e fibroblastos 64, e seus níveis de plasma de FCN se correlacionam com
a atividade da doença. Há uma crescente evidência de que FCN age como uma molécula sinalizante entre mastócitos e queratinócitos em doenças alérgicas de pele. A histamina derivada de mastócitos induz os
queratinócitos a aumentar a produção de FCN, e este último pode promover a infiltração de mastócitos na pele inflamada65,66. A ex pressão aumentada de outras neurotrofinas, tais como neurotrofina 4, foi
recentemente observada em queratinócitos de pacientes com dermatite atópica67.
Prostanoides
Na pele, prostaglandinas intensificam o prurido induzido por histamina68,69. Prostaglandinas são produtos da transformação do ácido grax o essencial, ácido araquidônico, pela ciclo-ox igenase-1 (COX-1) ou ciclo-
ox igenase-2 (COX-2). Elas não são propriamente pruritogênicas quando injetadas na pele. Porém, uma injeção intradérmica de prostaglandina E1 (PGE1) intensifica o prurido por causa da histamina
subsequentemente injetada no mesmo local 70. Parece que apenas neurônios que mediam prurido que mostra ativação duradoura após a ex posição à histamina são ex citados por PGE2, e fibras mecânico-
sensitivas não respondem a ambas, histamina e PGE2.
PGE2 também mostrou ter efeito direto e de baix o nível de pruritogene nos indivíduos saudáveis e pacientes com dermatite atópica (sem a indução de ex travasamento de proteína). Isso sugere que a ação
periférica de prostanoides não é apenas através da histamina e que prostanoides possam potencializar prurido através de outros efeitos em fibras nervosas.
Administração oral de aspirina, um inibidor de ciclo-ox igenase, não melhora prurido ex ceto em policitemia vera71; porém, aplicação tópica de aspirina pode reduzir prurido em pacientes com coceira crônica
localizada72. O papel de outros eicosanoides, incluindo leucotrienos e ácido 12-hidróx i-eicosatetraenoico (12-HETE), em patogênese de pruridos não está claro. Em um modelo de rato, leucotrienos B4 provocaram
o prurido53.
Os Mediadores que Ativam Receptores em Potencial de Receptor Transitório

Os neuromediadores que ativam os canais de íon pertencem à família dos receptores de potencial transitório (RTP) e também estão envolvidos na sensação de prurido. RPT vaniloide 1 (RPTV1) é um receptor
vaniloide localizado nas fibras nervosas C, mastócitos dérmicos, células dendríticas e queratinócitos (Fig. 5.2)73. Esse receptor é ativado pela capsaicina, substâncias endógenas, tais como canabinoides (p. ex .,
anandamida), prostaglandinas e várias neurotrofinas, bem como por acidose e temperaturas acima de 43°C (109°F; mediam dor ao calor). Vias nervosas C pruridoceptivas mecânico-insensíveis podem ser ativadas
por capsaicina, indicando que RPTV 1 está ex pressa, e a indução ex perimental de histamina e prurido mediado por serotonina requer cooperação de receptores RPTV 174. Além disso, o estímulo de fibras nervosas
RPTV1-positivas libera mediadores pruridoceptivos (p. ex ., interleucinas [ILs], neuropeptídeos). Nota-se que receptores de canabinoide CB1 e CB2 também são encontrados na epiderme, e um agonista de
canabinoide parece inibir prurido induzido por histamina75.
RPTV3 é um termossensor sensível a temperaturas >33°C (91°F; detecta calor) que está ex presso nos queratinócitos e neurônios de gânglio da raiz dorsal. Em ratos, uma mutação missense do ganho de função
em RPTV 3 resulta em prurido crônico, prurido e dermatite atópica76. Em contraste, RPT melastatina 8 (RPTM8) em funções das fibras nervosas C como um termo sensor para frio (<28°C, 82°F) é ativada por mentol
e icilina, que dão uma sensação refrescante que é usada para aliviar o prurido.
RPT anquirina 1 (RTPA1), um nociceptor polimodal, foi recentemente descoberto por ser um mediador jusante de prurido independente de histamina estimulada por MRGPRs (presente em um subconjunto de
fibras C epidérmicas; ver anteriormente) em ratos 77. Assim como RTPM8, RTPA1 pode ser ativado por mentol.
Outros Mediadores Periféricos da Coceira

Neurotransmissores
Os neurotransmissores que desempenham um papel no prurido incluem a acetilcolina, um importante neurotransmissor no sistema nervoso autônomo. A injeção intradérmica de acetilcolina tipicamente induz a
dor; porém, em pacientes com prurido crônico, ela induz coceira. Em modelos murinos de prurido, a ativação de receptor muscarínico 3 induz prurido78. Atualmente, não há dados quanto ao papel da norepinefrina,
epinefrina ou dopamina na transmissão do prurido.
Peptidases
Os mastócitos que ex pressam neuropeptídeos também geram peptidases que degradam os neuropeptídeos, tais como a enzima conversora da angiotensina (ECA) e endopeptidases neurais. O papel que elas
desempenham no prurido não está claro; todavia, medicamentos como inibidores da ECA, os quais podem induzir o prurido sem erupção cutânea, podem induzir o prurido pela inibição da atividade dessas enzimas
degradativas.
Outros mediadores com papel potencial no prurido

A serotonina foi implicada como indutor de prurido em modelos murinos; porém, em seres humanos, ela é um pruridogene muito leve. O óx ido nítrico é outro fator que pode induzir ao prurido através da inflamação
neurogênica79. O peptídeo da medula adrenal bovina 8-22 (MAB8-22), um produto clivado proteoliticamente de proencefalina A, é um ativador potente de MRPLGs e pode estimular prurido, normalmente
acompanhado por sensação de ardência ou queimadura80. A cloroquina também pode induzir prurido por ativar MRPLGs, que são ex pressos por subconjuntos de fibras nervosas C na epiderme (ver anteriormente).
Células Imunes como Mediadores e Moduladores de Prurido

Interações entre os nervos e os sistemas imunológicos na pele têm papeis importantes na indução do prurido81. Os neuropeptídeos liberados pelos nervos sensoriais cutâneos (p. ex ., substância P, peptídeo
relacionado com o gene calcitonina, peptídeo vasointestinal) podem ativar fatores de transcrição e regular a ex pressão de moléculas de adesão e citocinas pró- inflamatórias, e assim modular respostas
imunológicas e inflamatórias 41. Estes neuropeptídeos também influenciam a proliferação e diferenciação celular, o reparo de tecido, e a apresentação de antígeno envolvendo um número de tipos de célula, incluindo
queratinócitos, mastócitos, células endoteliais microvasculares dérmicas e células de Langerhans. Essa interação é bidirecional, como citocinas e quimiocinas também são capazes de regular os nervos primários
aferentes via ativação de receptor.
IL-2 é produzida por linfócitos T ativados e causam prurido quando injetados intradermicamente82. Uma alta dose de IL-2 administrada intravenosamente em pacientes com câncer (incluindo melanoma estágio
IV) causa prurido intenso generalizado. Além do mais, o tratamento com inibidores de calcineurina tópicos, que bloqueiam a produção de IL-2, pode resultar na diminuição do prurido. O prurido induzido por IL-2 não é
reduzido por anti-histamínico nem por fármacos anti-inflamatórias não esteroides, e se representa um efeito mediado por receptor direto ou um efeito indireto (p. ex ., via mastócitos ou células endoteliais) ainda
precisa ser determinado.
IL-31 é produzido por células T helper 2 (Th2) e induz prurido por modular a função de neurônios sensoriais. IL-31 pode ex ercer seu efeito pruritogênico pela ativação do receptor IL-31 (IL-31R, um heterodímero
composto de receptor M oncostatina [RMOS] β proteína e receptor IL-31 A) em queratinócitos, que pode, subsequentemente, estimular fibras C na pele; o IL-31R também é encontrado em fibras C cutâneas e em
gânglios da raiz dorsal. Sinalizando através de IL-31R e RMOS (um heterodímero composto de RMOS β proteína e uma subunidade gp130) pode resultar na proliferação, diferenciação e apoptose de queratinócitos,
bem como inflamação cutânea83. Além disso, mutações na codificação do gene RMOS β proteína subjaz amiloidose cutânea primária familial (localizada), um distúrbio autossômico dominante caracterizado por
prurido localizado crônico e arranhaduras que resultam em depósitos de amiloide derivados de queratina na derme84. Níveis mais altos da ex pressão IL-31 são encontrados na pele de pacientes com dermatite
atópica e prurido nodular85,86, sugerindo um papel importante para esta citocina no prurido intenso que caracteriza estas condições.
TNF-α é conhecido por sensibilizar terminações nervosas nociceptivas através de seus efeitos em receptores TNF (Fig. 5.2); porém, seu papel no prurido não está claro. Apesar de inibidores-alvo TNF-α
(Cap. 128) não diminuírem diretamente o prurido, talidomida (que tem efeitos anti-TNF-α) pode ser efetiva no tratamento de prurido associado a prurido nodular87.
IL-6 é ex presso por células imunológicas, nervosas e de Schwann88, e níveis desta citocina são elevados em lesões prurido nodular89.
Prurido Crônico
O prurido crônico pode ocorrer no cenário de prurido pruridoceptivo (originando de doença de pele) ou prurido neuropático (por causa de patologia no sistema nervoso) e também pode ter causas sistêmicas ou
psiquiátricas 90. Frequentemente tem um efeito significante na qualidade de vida do paciente. Prurido crônico e dor crônica dividem um número de características, tanto com envolvimento periférico em potencial
como em sensibilização central 91 (Tabela 5.4).
Tabela 5.4
Compar ação das car acter ísticas do pr ur ido cr ônico e da dor cr ônica.
Sensibilização periférica no prurido crônico

Um aumento na densidade de terminais nervosos cutâneos é observado em algumas formas de prurido crônico91. Pacientes com coceira crônica no cenário de dermatite atópica aumentaram os níveis de
neurotrofina na pele envolvida, incluindo FCN e neurotrofina 467. Dor crônica localizada está associada a níveis elevados das mesmas neurotrofinas, que são conhecidas por sensibilizar neurônios nociceptivos 59.
Sensibilização central no prurido crônico

O prurido crônico leva à sensibilização de neurônios de segunda ordem dentro do corno dorsal (Fig. 5.1), levando assim a uma sensibilidade aumentada à coceira. Há duas formas de sensibilidade aumentada à
coceira: alocinese e hipercinesia pontuada. Na alocinese, estímulo que normalmente não induz prurido (p. ex ., toque, leve aquecimento) o faz na pele que circunda uma área prurítica92. Esse fenômeno é análogo a
alodinia no qual estímulo mecânico suave dá lugar a uma percepção de dor. Como a alodinia, a alocinese requer uma atividade contínua em aferentes primários de fibras C e é mediada por fibras mielínicas
mecanorreceptoras de baix o limiar Aβ (Fig. 5.2). A alocinese é comum e representa uma característica proeminente da dermatite atópica; ela ex plica as reclamações de prurido intenso dos pacientes associadas a
sudorese, mudanças súbitas na temperatura e troca de roupas. A hipercinese pontuada é caracterizada por sensações mais intensas de prurido induzido por picadas na zona ao redor das áreas de inflamação
(incluindo aquela induzida por iontoforese de histamina). Ela é semelhante ao fenômeno em dor crônica denominado hiperalgesia pontuada.
Em pacientes com prurido crônico, estímulo doloroso (p. ex ., estímulo elétrico, dor ao calor) pode ser visto como prurido93-95. Um fenômeno análogo pode ocorrer em pacientes com dor crônica, em quem a
iontoforese de histamina é vista como dolorosa96. Esses achados indicam que a inibição do prurido induzida por dor pode estar comprometida em pacientes com prurido crônico. Isso também pode ex plicar por que
coçar agrava o prurido em pacientes com prurido crônico e, por isso, induz ao ciclo do prurido vicioso.
Prurido Relacionado com o Dano da Função de Barreira da Pele

O prurido é um sintoma comum de pele x erótica e se agrava durante o inverno em climas frios quando a umidade relativa em lugares fechados cai. Dano ao estrato córneo e o prejuízo que resulta da função da
barreira, podem induzir prurido mesmo sem inflamação. As mudanças ambientais (p. ex ., no pH, na temperatura e na umidade) podem servir de gatilhos que ativam fibras nervosas C para transmitir a sensação de
prurido. A interação entre o estrato córneo e as fibras nervosas pode ex plicar o prurido associado ao dano à função de barreira. Estudos demonstraram que os queratinócitos liberam neuromediadores sob lesão à
barreira do estrato córneo, e que fibras nervosas brotam na epiderme em resposta a esta lesão. Em um modelo murino de pele seca, a ex pressão aumentada c-fos no SNC foi observada, refletindo uma ativação de
ax ônios 97,98.
Evidência adicional vem de um modelo murino de dermatite atópica e que o dano à barreira estava associado ao aumento significativo no ato de coçar, e a atividade de coçar diminui quando a barreira é
reparada99. Proteases sericas que ativam PAR2 (e por isso estimulam prurido) são secretadas em resposta ao aumento do pH (alcalino) do estrato córneo, que é comumente notado durante o dano à barreira. Isso
sugere que fatores ambientais que aumentam o pH do estrato córneo podem aumentar a percepção de prurido (Fig. 5.2). Em contraste, um PH baix o ambiental ex tracelular causa nociceptores C a induzir dor.
Pele Senescente e Prurido

O prurido é um sintoma dermatológico particularmente frequente em indivíduos com mais de 65 anos de idade100,101. Apesar de a pele seca ser provavelmente o gatilho mais comum, pacientes idosos podem ter
prurido idiopático sem x erose. Outra possível ex plicação inclui alterações relacionadas com o envelhecimento em fibras nervosas e desinibição central de prurido por causa da entrada de fibras de dor. Alterações
cutâneas adicionais que podem contribuir com o prurido (bem como x erose) em pacientes idosos incluem a diminuição de lipídios da superfície da pele, diminuição no suor e produção de sebo, e reparo diminuído
da barreira102.
Prurido pode prejudicar significantemente a vida dos indivíduos afetados. O prurido agudo pode levar a agitação e dificuldade de concentração, enquanto prurido crônico pode ter sequelas, tais como depressão e
diminuição do desejo ou função sex ual 103.
Tratamento Farmacológico
Ao contrário da dor, para o qual uma variedade de medicamentos está disponível, não há fármacos antipruriginosos de uso geral constantemente benéficos. Entretanto, recentes descobertas de redes neurais
específicas que estão envolvidas na transmissão do prurido têm levado a avanços nesta área relativamente inex plorada da medicina. Os mecanismos, uso e efeitos colaterais dos tratamentos por fármacos
antipruriginosos atualmente disponíveis estão destacados na Tabela 5.5. Nota-se que embora capazes de aliviar o prurido devido a uma doença de pele inflamatória, os corticosteroides não são intrinsecamente
antipruriginosos.
Tabela 5.5
Tr atamento do pr ur ido com medicamento.
Naltr exona tópica104, aspir ina® (ácido acetilsalicílico) e canabinoides também podem ter efeitos antipr ur ido, e injeções de toxina botulínica tipo A for am usadas par a tr atar pr ur ido
neur opático 105. No futur o, medicamentos tópicos par a o alívio de pr ur ido podem incluir r eceptor es agonistas DP1de pr ostaglandinas 106, e agentes que inibem a pr otease sér ica (p. ex.,
catepsinas S), fator de cr escimento ner voso ou neur otr ofinas 4. CGRP, polipeptídeo r elacionado com o gene de calcitonina; EMLA, mistur a eutética de anestésicos locais (lidocaína +
pr ilocaína); FDA, Agência r egulador a de dr ogas dos EUA); MAO, monoamina oxidase; RPT, família do canal iônico de r eceptor de potencial tr ansitór io; GABA, γ-ácido aminobutír ico; TNF, fator
de necr ose tumor al.
*Inibe a transmissão de prurido dentro do sistema nervoso central.
†Atualmente não está disponível para comercialização nos EUA.
‡Um spray intranasal está disponível atualmente, e formulações transdérmicas estão em desenvolvimento.
Tratamentos Não Farmacológicos

Estimulação de campo cutâneo
A estimulação de campo cutâneo (ECC) é uma técnica que estimula eletricamente fibras aferentes, incluindo fibras C nociceptivas. A ECC é similar à estimulação elétrica nervosa transcutânea (ENTC), mas esta
última ativa grandes fibras nervosas mielínicas, enquanto a ECC tem como alvo especificamente as fibras nervosas C amielínicas. Em um estudo de pacientes com prurido localizado, ECC reduziu
significantemente o prurido relatado por pacientes e causou a degeneração das fibras nervosas epidérmicas 131. Porém, ECC é prático somente para distúrbios localizados.
Terapia comportamental visando ao SNC
Estresse e outros fatores psicogênicos são importantes no prurido132. Pacientes com prurido ex perimentam níveis mais altos de estresse psicológico que aqueles sem este sintoma133. Uma reação deficiente do
sistema nervoso autonômico ao prurido, o ato de coçar e o estresse emocional também foram identificados em pacientes com dermatite atópica134. Vários estudos mostraram que a terapia comportamental reduz a
intensidade do prurido que é percebida135.
Rumos futuros
Uma das questões mais críticas é identificar os mecanismos específicos e os mediadores responsáveis por “ estados particulares do prurido” . Espera-se que um entendimento emergente das vias de transmissão do
prurido logo resulte no desenvolvimento de tratamentos efetivos.
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6
Prurido e Disestesia
Elke Weisshaar, Alan B. Fleischer, Jr, Jeffrey D. Bernhard e Thomas G. Cropley
Epidemiologia
Prurido na gravidez
Tratamento
Sinônimos
Prurido aquagênico: prurido após o banho Prurido nodular: liquenificação nodular circunscrita crônica (Pautrier) Líquen simples crônico: neurodermatite Prurido braquirradial:
prurido solar, prurido solar do cotovelo, prurido braquirradial do verão Notalgia parestésica: prurido subescapular, mancha pruriginosa pigmentada posterior, prurido localizado hereditário

O prurido é a queix a mais comum dos pacientes com doença dermatológica
O prurido pode ocorrer com (p. ex ., quando há uma doença sistêmica subjacente) ou sem lesões cutâneas primárias
O prurido é um sintoma com múltiplos mecanismos patogênicos complex os que não podem ser atribuídos a uma doença ou causa específica
O prurido deve desafiar o dermatologista a procurar uma etiologia subjacente
Muitas vezes, o tratamento do prurido pode ser obtido com a implementação de tratamentos específicos e não específicos
Introdução
O prurido pode ser definido, de modo subjetivo, como a sensação (geralmente desagradável) que desencadeia o desejo de coçar. O objetivo biológico do prurido é provocar o coçar para a remoção de um prurígeno. É
provável que tal resposta tenha surgido quando a maioria dos prurígenos eram parasitas.
O prurido é o sintoma dermatológico mais comum. Em geral surge em decorrência de um distúrbio cutâneo primário, porém é a manifestação de uma doença sistêmica subjacente em cerca de 10% -25% dos
indivíduos acometidos 1. As doenças não dermatológicas que podem acarretar prurido generalizado incluem disfunção hepática, renal ou tireoidiana; linfoma, doenças mieloproliferativas (p. ex ., policitemia vera,
síndrome hipereosinofílica) e leucemia linfocítica crônica; HIV ou infecções parasitárias; e distúrbios neuropsiquiátricos (Cap. 7). Em alguns pacientes o prurido ocorre na ausência de sinais cutâneos visíveis.
Apesar de não haver um sistema definitivo para a classificação do prurido2,3, em 2007, o International Forum for the Study of Itch propôs uma classificação clínica4. Tal sistema reconhece três grupos principais de
prurido: (1) que afeta primariamente a pele acometida/inflamada; (2) com lesões cutâneas secundárias crônicas decorrentes da coceira; e (3) que afeta a pele sadia/não inflamada. As etiologias subjacentes são
classificadas como dermatológicas, sistêmicas, neurológicas, psicogênicas e mistas. Apesar do conhecimento limitado da patogênese do prurido (Cap. 5) retardar o desenvolvimento de tratamentos, descobertas
recentes trazem esperança de tratamentos mais específicos no futuro5.
Quando um paciente apresenta queix a de prurido, há um método racional para enquadrar as muitas etiologias em grupos finitos com o objetivo de avaliar o paciente de forma sistêmica para então corrigir a causa
subjacente (quando possível) e tratar o prurido com as terapias disponíveis no momento.
Epidemiologia
É razoável admitir que todas as pessoas sintam prurido em algum momento da vida, por ex emplo, após picadas de insetos (Fig. 6.1). No entanto, um número relativamente pequeno de estudos já pesquisou a
incidência geral e a prevalência do prurido. Um recente estudo de corte transversal e base populacional, realizado na Alemanha, descobriu que para o prurido crônico (aquele com duração de ao menos 6 semanas),
as prevalências de ponto autorrelatado, 12 meses e ao longo da vida, são 13,5% , 16% e 22% , respectivamente5a. Em um estudo norueguês anterior, de corte transversal e base populacional, sobre morbidade
cutânea autorrelatada, o prurido foi o sintoma predominante entre os adultos, sendo mais relatado em mulheres do que em homens (sentido na semana anterior por 9,2% e 7,5% , respectivamente)6. A Tabela 6.1
resume a prevalência do prurido em vários distúrbios.
Tabela 6.1
Pr evalência de pr ur ido em algumas doenças1,7-16.
FIGURA 6.1 Picadas de inseto – pápulas pruriginosas lineares: “ sinal café da manhã, almoço e jantar” .
Os pacientes com prurido decorrente de uma afecção dermatológica ou de uma doença sistêmica subjacente podem apresentar achados cutâneos inespecíficos, tais como lesões secundárias (p. ex ., erosão,
escoriação e crosta) ou nenhuma alteração cutânea detectável. O prurido associado a uma doença sistêmica também pode ser decorrente de uma doença dermatológica específica, relacionada (p. ex ., foliculite
eosinofílica em um paciente com AIDS). Em cerca de um terço dos pacientes com prurido crônico podem ser identificados múltiplos fatores subjacentes 16a. Por fim, uma afecção cutânea pruriginosa com achados
clínicos inespecíficos na avaliação inicial pode, posteriormente, apresentar padrões diagnosticáveis. Portanto, um ex ame posterior é fundamental no tratamento do paciente com prurido1.
Histórico
O histórico preciso pode fornecer compreensão sobre o processo da doença do paciente. As características importantes do prurido estão relacionadas na Tabela 6.2. O início, a duração e a natureza do prurido
podem ajudar a determinar a sua causa. Considerar vários indícios poderá facilitar o diagnóstico diferencial:
Tabela 6.2
Car acter ísticas descr itivas e histór icas do pr ur ido.
• O prurido localizado ou generalizado pode ser consequente de uma doença sistêmica, e nenhuma característica clínica específica prevê com segurança a probabilidade de uma doença sistêmica subjacente17.
• O início agudo do prurido sem lesões cutâneas primárias durante alguns dias é menos sugestivo de uma doença sistêmica subjacente do que o prurido generalizado, progressivo, crônico.
• Lesões na parte superior central das costas (denominadas “ sinal da borboleta” ) sugerem doença cutânea primária porque essa região, difícil de ser alcançada, costuma ser poupada nos pacientes cujas lesões
cutâneas devem-se apenas à coceira (p. ex ., pacientes com prurido de etiologia sistêmica ou psicogênica). Em geral essa área é inacessível à mão do paciente, mas pode ser alcançada com a ajuda de
instrumentos (p. ex ., dispositivos para coçar as costas).
• Os pacientes com prurido não relacionado a uma doença dermatológica primária costumam apresentar escoriações e outras alterações secundárias, mas não apresentam lesões primárias.
• Os medicamentos (com prescrição, vendidos sem receita médica e ilícitos) e suplementos usados pelo paciente devem ser reavaliados e deve-se levar em conta o prurido induzido por fármacos.
• Algumas dermatoses pruriginosas, como urticária e mastocitose, não costumam acarretar escoriações decorrentes de coceira, mas provocam o comportamento de pressionar e friccionar.
• Deve-se considerar escabiose e outras infestações, principalmente quando há o acometimento de vários membros da família.
• O prurido após sair do banho (possivelmente provocado por esfriar ou secar a pele) pode ser um sinal de policitemia vera ou de prurido aquagênico idiopático.
• O prurido noturno generalizado associado à friagem, transpiração e febre é uma apresentação clássica da doença de Hodgkin. O prurido pode anteceder o início de linfoma em até 5 anos 18.
• Raras vezes o prurido psicogênico interfere com o sono, mas outras doenças pruriginosas (com ou sem lesão cutânea primária) geralmente causam o despertar noturno.
Exame
Recomenda-se o ex ame minucioso e completo da pele, unhas, couro cabeludo, cabelo, membranas mucosas e área anogenital. Deve-se fazer uma avaliação das lesões primárias e das alterações secundárias
(incluindo morfologia e distribuição), com atenção especial a liquenificação (Fig. 6.2), x erose (Fig. 6.3), presença de dermografismo e sinais de doenças sistêmicas na pele (Cap. 53). Um ex ame físico completo
(incluindo linfonodos, fígado e baço) pode revelar alguma doença ex tracutânea não diagnosticada (p. ex ., linfoma) e deve ser feito em conjunto com o clínico nos pacientes com prurido de etiologia desconhecida.
FIGURA 6.2 Líquen simples crônico na parte posterior do pescoço.
Observa-se a trama cutânea aumentada. Cortesia Dr. Ronald P Rapini.
FIGURA 6.3 Xerose ex trema associada a prurido em paciente infectado por HIV.
Pesquisa Laboratorial
Quando há prurido generalizado de etiologia desconhecida, recomenda-se uma pesquisa laboratorial (Tabela 6.3). As biopsias de lesões cutâneas (mesmo se clinicamente inespecíficas) podem ser elucidativas, e
estudos de imunofluorescência direta de pele perilesional ou de aparência normal (adjacente a lesões, se houver) podem indicar uma doença dermatológica específica como pênfigo bolhoso ou dermatite
herpetiforme.
Tabela 6.3
Estudos labor ator iais possíveis na avaliação de pacientes com pr ur ido gener alizado de etiologia desconhecida.
A r ealização de exames específicos depende do histór ico do paciente e do exame físico. Estudos com uma cor de fundo mais escur a são ger almente usados como teste inicial; os r esultados
podem ajudar a or ientar avaliações futur as.

Esta seção enfatiza a sensação de prurido em doenças dermatológicas selecionadas, nas quais esse sintoma é uma característica proeminente. Uma discussão mais abrangente das doenças mencionadas e das
muitas dermatoses adicionais nas quais o prurido é um traço característico (Tabela 6.4) pode ser encontrada em outros capítulos.
Tabela 6.4
Doenças der matológicas associadas a pr ur ido.
PB, penfigoide bolhoso; DH der matite her petifor me; PUPPP, pápulas e placas ur ticar ifor mes pr ur iginosas da gr avidez.
Infestações
Escabiose
Nos pacientes com escabiose o prurido pode ser localizado ou generalizado e acompanhado de queimação. Em geral, o prurido começa 3-6 semanas após a primeira infestação (Cap. 84) e após poucos dias nas
infestações subsequentes. A coceira reflete diversos componentes da resposta imunológica a ácaros, ovos e cíbalo1.
Pediculose (piolho)
É raro fazer o diagnóstico de pediculose que não apresenta prurido como um dos sintomas (Cap. 84). O prurido nos locais primários de infestação (p. ex ., couro cabeludo, virilha) ajuda a diagnosticar a pediculose
capilar e a pediculose pubiana. O prurido generalizado é característico do piolho corporal, mas também ocorre com outros tipos de piolho1.
Dermatose Inflamatória
Dermatite atópica
O prurido é um aspecto tão importante da dermatite atópica que “ o diagnóstico da dermatite atópica ativa não pode feito se não houver histórico de prurido” 19 (Cap. 12). A sensação de coceira vem em “ ataques”
que podem ser graves e são um componente importante do impacto que esta doença tem na qualidade de vida20. Geralmente o prurido é a primeira indicação da fase aguda. Diversos estímulos imunológicos (p. ex .,
ex posição a aeroalérgenos ou ingestão de alimentos aos quais o paciente foi sensibilizado) e não imunológicos (p. ex ., estresse emocional, aquecimento ex cessivo, transpiração ou contato com lã ou com outros
tecidos ásperos ou até com o ar) podem provocar prurido em pacientes com dermatite atópica21 (Figs. 6.4 e 6.5). Também há indícios de diversos padrões sazonais de agravamento dos sintomas (incluindo prurido);
a maioria das crianças ex perimenta agravamento dos sintomas no inverno, enquanto outras ex perimentam ex acerbação principalmente no verão22.
FIGURA 6.4 Dermatite atópica com lesões múltiplas de prurido nodular.
FIGURA 6.5 Dermatite atópica.
Nesta perna podem ser observadas escoriações lineares múltiplas.
Apesar de intensos esforços de pesquisa os mediadores da coceira na dermatite atópica não foram claramente elucidados, sendo que os mecanismos neurais do prurido ainda não foram bem esclarecidos
(Cap. 5). Por ex emplo, devido a descobertas inconsistentes sobre os níveis histamínicos plasmáticos, há controvérsias quanto ao papel da histamina na patogênese do prurido na dermatite atópica23. A eficácia
mínima dos anti-histamínicos no alívio da coceira na dermatite atópica indica que a histamina pode não ser o único pruritogênico e que provavelmente não é o mediador predominante, responsável pela sensação de
prurido. Acredita-se que, em geral, os benefícios dos anti-histamínicos nesses pacientes resultam do efeito sedativo24.
Alguns estudos indicam que é mais provável que os anti-histamínicos sejam eficientes na dermatite atópica determinada por células T helper tipo 2 (ou seja, queimações agudas precoces) do que em doenças
determinadas por células Th1 (ou seja, lesões crônicas)23. Outros estudos mostraram que as sensações evocadas por acetilcolina (ACh) e polipeptídeo intestinal vasoativo (PIV) são diferentes nos indivíduos
atópicos e não atópicos e que dependem do estágio inflamatório da pele atópica25. Por ex emplo: ACh tende a induzir dor em queimação nos pacientes que não apresentam dermatite atópica, prurido naqueles com
dermatite atópica aguda, e uma mistura de dor e prurido nos pacientes com dermatite atópica sem eczema. Esses dados fornecem evidências de que o prurido pode ser ocasionado por um mecanismo colinérgico
independente de histamina.
Outros estudos sugerem uma função possível para neuropeptídios tais como substância P, peptídeo relacionado ao gene calcitonina (CGRP) e neurotrofinas (p. ex ., fator de crescimento nervoso), detectados na
pele e no sangue periférico de pacientes com dermatite atópica26,27. A infrarregulação dos receptores opioides epidérmicos também pode contribuir para o prurido na dermatite atópica crônica28. A pele lesionada
acometida por dermatite atópica contém diversas citocinas pró-inflamatórias que podem desempenhar alguma função no prurido. A interleucina (IL)-2 tem potencial pruritogênico moderado26. A IL-31 também é
pruritogênica, e tanto essa citocina quanto seu receptor heterodimérico têm ex pressão ex acerbada nas lesões da dermatite atópica29,30. Ademais, a triptase do mastócito (de receptores ativados por proteinase
[PAR-2]) pode estar envolvida na sensação de coceira nos pacientes atópicos 31 (Cap. 5). Por fim, uma barragem crônica de input pruritoceptivo pode desencadear a sensibilização central da coceira, de modo que o
input nociceptivo não mais iniba a coceira, mas seja percebido como coceira. Isso pode ex plicar porque estímulos dolorosos podem desencadear coceira em pacientes atópicos com prurido crônico32.
Urticária
Esta afecção costuma ser muito pruriginosa e também pode acarretar sensação de ferroada e pinicada. As lesões iniciais e pequenas pústulas superficiais são muito sintomáticas 1. A histamina desempenha uma
função importante no prurido da urticária (Cap. 18) e os antagonistas do receptor H1 diminuem ou eliminam essa sensação e as próprias pústulas 33.
Psoríase
Apesar de não ser considerada uma doença pruriginosa, os estudos mostram que até 85% dos pacientes com psoríase apresentam prurido7,34. Por ex emplo, em uma pesquisa norte-americana grande, 79% dos
pacientes com psoríase relataram prurido35. Fatores de ex acerbação incluem calor, x erose, transpiração e estresse7,34. Foi relatado que as costas, ex tremidades, nádegas e abdome são os locais mais
comumente pruriginosos, mas em um estudo com pacientes hospitalizados o couro cabeludo era quase sempre pruriginoso7. Frequentemente os pacientes descrevem o prurido com componentes de cócegas,
rastejamento e queimação7; raras vezes os anti-histamínicos oferecem alívio1,7. Diversos mediadores da coceira (p. ex ., substância P, fator de crescimento nervoso, IL-2) podem ser encontrados na pele psoríatica,
o que sugere uma patofisiologia complex a, multifatorial para o prurido associado36.
Linfoma Cutâneo de Célula T

O linfoma cutâneo de célula T (CTCL) pode ser intensamente pruriginoso, principalmente nos pacientes com micose fungoide foliculotrófica ou síndrome de Sézary (Cap. 120). Em um estudo, a presença de prurido
foi associada ao dobro de risco de morte1. As estratégias de tratamento para o prurido grave nos pacientes com CTCL incluem naltrex ona (50-150 mg/dia), gabapentina (900-2.400 mg/dia em doses divididas) e
mirtazapina (7,5-15 mg ao deitar)37,38.

Prurido Nodular
As lesões do prurido nodular são produzidas por coceira ou arranhões repetitivos na pele. Em geral há uma doença subjacente associada ao prurido (p. ex ., diátese atópica [Fig. 6.4], transtorno psicológico ou
doença sistêmica). Os nódulos também são pruriginosos, possivelmente devido à hipertrofia e aumento da densidade dos nervos positivos para substância P na pele acometida, o que acarreta a perpetuação do
ciclo coceira-arranhão. O prurido nodular é primariamente uma doença de adultos, notadamente mulheres na meia-idade. Às vezes ocorre em crianças e adolescentes, principalmente naqueles com diátese atópica.
Há lesões múltiplas com distribuição simétrica característica na porção ex tensora das ex tremidades; também pode haver comprometimento da porção superior das costas, área lombossacra e nádegas, mas a
parte central superior das costas costuma ser poupada pela dificuldade se ser alcançada (“ sinal da borboleta” ) (Fig. 6.6). O comprometimento das áreas flex oras, da face e da virilha é incomum. A lesão básica é
firme, em pápula, com forma de cúpula, com diversos graus de ulceração ou erosão central da crosta. A cor varia do tom da pele a eritematosa, ou marrom, sendo que a hiperpigmentação é comum nos indivíduos
com pele mais escura. A superfície das lesões pode ficar verrucosa ou com fissuras e pode-se observar liquenificação na pele adjacente.
FIGURA 6.6 Prurido nodular.

A Nódulos papulares hiperpigmentados, firmes, na parte ex tensora do antebraço. B Lesões numerosas no tronco, ex ceto na parte central superior das costas (“ sinal
da borboleta” ). Cortesia Dr. Ronald P. Rapini
Muitos indivíduos afetados apresentam prurido decorrente de outra doença dermatológica, tal como dermatite atópica, x erose ou alguma doença sistêmica (p. ex ., hipertireoidismo, disfunção renal ou hepática,
linfoma). O processo subjacente também pode ser psicológico com transtorno emocional, distúrbio obsessivo-compulsivo, depressão ou outra doença psiquiátrica que leve à coceira repetitiva. O diagnóstico clínico
diferencial do prurido nodular pode incluir desordens perfurantes (p. ex ., dermatose perfurante adquirida), impetigo nodular, líquen hipertrófico plano, lúpus eritematoso hipertrófico, nódulos escabióticos, reações
persistentes a picadas de insetos, o tipo pruriginoso da principal epidermólise bolhosa distrófica e neoplasias como tumores de células granulares ou ceratoacantomas múltiplos.
Historicamente o prurido nodular apresenta hiperplasia epidérmica massiva e hiperceratose compacta e espessa39. A atipia de queratinócitos é mínima ou ausente e pode-se observar erosão. Achados adicionais
são: fibrose da derme papilar com fibras de colágeno em disposição vertical, aumento do número de fibroblastos e capilares e infiltrado misto intersticial ou perivascular. Apesar dos nervos cutâneos hipertróficos
serem uma característica, eles ficam evidentes apenas ocasionalmente.
Quando um paciente apresenta prurido nodular é importante ex cluir causas sistêmicas subjacentes de prurido (ver anteriormente e a Tabela 6.3). Em geral, o tratamento do prurido nodular é difícil e requer uma
abordagem multidisciplinar que deve ser individualizada, conforme os fatores etiológicos e a ex tensão da doença. A hipertrofia cutânea pode responder a corticosteroides tópicos superpotentes em oclusão,
corticosteroides intralesionais ou fototerapia (p. ex ., UVB em espectro amplo ou estreito, psoraleno mais UVA [PUVA]); também foram descritos benefícios do tratamento com ex cimer laser. Agentes antipruriginosos
tópicos (p. ex ., mentol, pramox ina) e sistêmicos (p. ex ., anti-histamínicos) podem ser úteis.
O tratamento direcionado ao comportamento compulsivo subjacente é importante. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e os antidepressivos tricíclicos são usados com êx ito,
especialmente quando há presença de algum componente de depressão. A dox epina pode ajudar muito devido a suas propriedades anti-histamínica e antidepressiva. Também foi relatada a alta eficácia da
talidomida (50-200 mg/dia) para os pacientes com prurido nodular recalcitrante40. Tratamentos adicionais com benefícios descritos incluem capsaicina tópica (0,025% -0,3% 4-6 vezes/dia), calcipotriene tópico
(calcipotriol), crioterapia (pode acarretar despigmentação e cicatriz) e ciclosporina oral (especialmente para os pacientes com diátese atópica).
Líquen Simples Crônico

O líquen simples crônico (LSC) representa a hipertrofia epidérmica decorrente da crônica e do hábito de coçar ou esfregar a pele. Acarreta lesões mais amplas e mais finas do que o prurido nodular, que é causado
pelo hábito de coçar e esfregar locais concentrados (ver anteriormente). Tal como no prurido nodular, as lesões do LSC coçam espontaneamente, o que acarreta o ciclo “ coceira – coçar – coceira” . O LSC é
observado mais frequentemente em adultos mais velhos (fora do cenário de lesões liquenificadas na dermatite atópica), sendo relativamente incomum em crianças.
O LSC caracteriza-se por placas bem-definidas, com linhas cutâneas ex ageradas (liquenificação), aparência “ de couro” , hiperpigmentação e vários graus de eritema. As lesões podem ser isoladas ou múltiplas,
sendo mais frequentes na parte posterior do pescoço (Fig. 6.2), região occipital do couro cabeludo, região anogenital (p. ex ., escroto, vulva) (Fig. 6.7), região tibial, cotovelos, parte dorsal das mãos, pés e
antebraços. Os fatores predisponentes incluem x erose, atopia, dermatite de estase, ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo e prurido relacionado a doença sistêmica.
FIGURA 6.7 Líquen simples crônico no escroto.

As alterações pigmentares secundárias são mais comuns nos pacientes com pele com pigmentação mais escura. Cortesia Dr. Louis A Fragola Jr.
O diagnóstico clínico diferencial pode incluir amiloidose liquenoide e líquen plano hipertrófico, sendo que ambos apresentam placas pruriginosas crônicas, principalmente na região tibial. A avaliação histológica
do LSC mostra hiperceratose, acantose com alongamento irregular das cristas interpapilares e hipergranulose. Pode haver feix es de colágeno na derme papilar e infiltrado perivascular superficial esparso.
Como o nome indica, o LSC é uma doença crônica, geralmente resistente ao tratamento. As estratégias de manejo são similares às descritas anteriormente para prurido nodular. Se possível deve-se identificar e
tratar as doenças pruriginosas subjacentes. A primeira linha de tratamento utiliza corticosteroides tópicos com ou sem oclusão e corticosteroides intralesionais. Os inibidores tópicos de caucineurina também podem
ajudar40a. O prurido pode ser tratado com anti-histamínicos e antiprurigonosos tópicos, como mentol e pramox ina. O hábito compulsivo de coçar pode melhorar com psicoterapia orientada para compreensão ou com
ISRS.
Líquen Rubro Moniliforme

Foi descrito pela primeira vez em 1886 por Kaposi. É uma doença rara com poucos casos relatados na literatura (o mais recente foi publicado há quase trinta anos). O líquen rubro moniliforme se manifesta na forma
de lesões lineares semelhantes a uma corda, firmes, eritematosas, que podem ser compostas de pequenas pápulas. Podem ser pruriginosas e doloridas. As características histológicas incluem epiderme atrófica,
dilação cística dos ductos sudoríparos, milium e fibrose cutânea. Essa descoberta levou Mehregan et al.41 a especular sobre a ex istência de uma anomalia subjacente na reatividade cutânea, que levava à
formação de faix as fibróticas lineares que poderiam ex plicar a persistência da afecção. As lesões ficam restritas a áreas de trauma, inclusive de coceira. Não foram relatados tratamentos eficazes.
Prurido Aquagênico
Em geral o prurido aquagênico se desenvolve como a forma secundária de uma doença sistêmica (p. ex ., policitemia vera) ou de outra doença dermatológica (Tabela 6.5). Os critérios para o diagnóstico do prurido
aquagênico idiopático (que é incomum) são: (1) prurido grave que ocorre após o contato com a água, qualquer que seja sua temperatura e a salinidade; (2) prurido que se desenvolve poucos minutos após o contato
com a água, com ou sem mudanças visíveis na pele, ou seja, na ausência de urticária ou de dermografismo sintomático; e (3) ex clusão de doenças dermatológicas crônicas, prurido relacionado a fármacos e a
doenças sistêmicas (p. ex ., policitemia vera)42.
Tabela 6.5
Diagnóstico difer encial de pr ur ido ou sensação de pinicar pr ovocada por contato com água.
*Aspirina 300 mg 1 a 3 vezes/dia pode dar alívio parcial

†Relato de um único caso de paciente sem sarcoidose cutânea
No prurido aquagênico a sensação de pinicar, formigamento, queimação ou ferroadas ocorre 30 minutos após o contato com a água e pode durar até 2 horas 1. Isso independe da temperatura e da salinidade da
água. Os sintomas costumam começar nas ex tremidades inferiores e depois se generalizam, poupando cabeça, palmas, solas e mucosas 43. Foram relatadas múltiplas etiologias para o prurido aquagênico
“ secundário” (Tabela 6.5). O mecanismo patológico do prurido aquagênico é desconhecido, apesar de terem sido descritos elevados níveis dérmicos e epidérmicos de acetilcolina, histamina, serotonina e
prostaglandina E21.
O tratamento tradicional é a alcalinização da água do banho para pH 8, com bicarbonato de sódio. Os tratamentos sistêmicos com ciproeptadina oral, cimetidina e colestiramina demonstraram eficácia mínima43.
O tratamento com UVB de espectro amplo e estreito e com PUVA foram relatados como eficazes, sendo que o PUVA parece ser mais eficaz do que o UVB de espectro amplo44. O creme de capsaicina (0,025% ,
0,5% ou 1,0% ) aplicado três vezes ao dia, durante no mínimo 4 semanas, pode diminuir os sintomas, mas o tratamento em longo prazo pode não ser prático45.
Prurido Anal
O prurido anal é definido como prurido localizado no ânus e na pele perianal. Essa afecção ocorre em 1% -5% da população em geral, sendo os homens mais afetados do que as mulheres, na proporção 4:146. O
começo é insidioso e os sintomas podem permanecer durante semanas ou anos antes de o paciente procurar ajuda médica.
O prurido anal pode ser primário (idiopático) ou secundário. O prurido anal primário é definido como prurido na ausência de qualquer doença cutânea aparente, anorretal ou colônica; representa 25% -95% dos
casos informados, dependendo da progressão46. As possíveis causas incluem fatores dietéticos como ingestão ex cessiva de café, higiene pessoal deficiente e distúrbios psicogênicos. O prurido anal secundário
representa o prurido anal atribuído a uma etiologia identificável, como diarreia crônica, incontinência fecal, hemorroidas, fissuras ou fístulas, prolapso retal, doenças cutâneas primárias (p. ex ., psoríase, líquen
escleroso, dermatite seborreica, dermatite alérgica de contato), doenças sex ualmente transmissíveis, outras infecções, infestações (p. ex ., lombriga), radioterapia anterior e neoplasias (p. ex ., câncer anal)47. No
ex ame físico, as descobertas variam de pele com aparência normal a eritema moderado na região perianal e irritação grave com eritema, encrostamento, liquenificação e erosão ou ulceração. No âmbito histológico,
geralmente observa-se dermatite crônica não específica, mas doenças dermatológicas específicas (p. ex ., líquen escleroso) ou doença neoplásica (p. ex ., doença de Paget ex tramamária) podem ser ex cluídas.
A avaliação inclui o histórico completo, ex ame físico e cutâneo geral, além da avaliação psiquiátrica adequada. A última é importante porque ansiedade e depressão foram descritas como fatores que agravam o
prurido anal 46. Deve-se considerar o teste de contato porque um estudo demonstrou que 34 a 40 pacientes que apresentavam prurido anal tinham alguma dermatose subjacente responsável pelos sintomas,
incluindo dermatite alérgica de contato48.
A retossigmoidoscopia e/ou colonoscopia podem ser necessárias, principalmente nos pacientes com prurido anal refratário ao tratamento convencional. De 109 pacientes com queix a de prurido anal (média de
idade 52 anos), 83 (75% ) tinham doença anorretal ou colônica, de hemorroida a câncer (26 pacientes apresentaram o último diagnóstico)46. A possibilidade de infecção por lombriga deve ser considerada nos
pacientes com prurido anal, principalmente crianças (Cap. 83). Se os pacientes estiverem usando antibióticos e as fezes estiverem líquidas, deve-se testar o pH. O pH 8-10 está associado a deficiência de
Lactobacillus ssp., havendo a necessidade de terapia de reposição.
Em geral, o prurido anal primário responde a banhos de assento, compressas frias e higiene cuidadosa com papel higiênico sem fragrância e umedecido, ou banho em bidê. Em seguida a área é seca por
absorção, sem fricção; sabonete alcalino deve ser evitado (Cap. 153). Um corticosteroide brando em creme ou unguento (classe 6 ou 7) é eficaz no controle dos sintomas. Porém, se a doença se agravar pode ser
necessário aumentar a potência do corticosteroide tópico; nos casos de doenças de longa data e liquenificação os pacientes podem precisar de tratamento prolongado, o que aumenta o risco de atrofia cutânea. Os
inibidores tópicos de calcineurina (incluindo o uso em base de rodízio com corticosteroides tópicos) podem ajudar quando há a necessidade de tratamento prolongado.
O prurido anal secundário melhora com o tratamento da doença subjacente, por ex emplo: remoção da malignidade, tratamento anti-helmíntico ou hemorroidectomia.
Prurido Vulvar e Escrotal

Essas doenças comuns podem ser tão incapacitantes e psicologicamente perturbadoras quanto o prurido anal. Inicialmente pensava-se que eram doenças psicogênicas, mas estudos de casos indicam que são
psicogênicas apenas em 1% -7% dos pacientes 1. Tal como ocorre no prurido anal, os pacientes com prurido vulvar ou escrotal queix am-se que os sintomas pioram à noite. Coçar e esfregar repetidas vezes costuma
acarretar liquenificação. A avaliação, o diagnóstico diferencial e as opções de tratamento são similares aos do prurido anal.
Em geral, o prurido vulvar ou escrotal agudo está relacionado a infecções, mas também é preciso considerar dermatite de contato irritante ou alérgica. Nessas regiões, o prurido crônico pode ser causado por
dermatoses (p. ex ., psoríase, dermatite atópica, líquen escleroso, líquen plano), malignidade (p. ex ., doença de Paget ex tramamária, carcinoma de células escamosas) ou vulvovaginite atrófica8,49. Também foi
descrito prurido escrotal secundário a radiculopatia lombossacra50. Em geral é preciso tratar a irritação relacionada à limpeza e aos hábitos de higiene.
É necessário o tratamento específico da causa subjacente. Por ex emplo, em geral, corticosteroide classe 1 em unguento, 2 vezes ao dia, durante até 2 meses, produz uma resposta ex pressiva ao líquen
escleroso vulvar (Cap. 73).
Prurido do Couro Cabeludo
As doenças de pele que envolvem o couro cabeludo (p. ex ., dermatite seborreica, psoríase, foliculite, dermatomiosite) podem apresentar prurido nessa área. Porém o prurido no couro cabeludo também pode ocorrer
na ausência de mudanças objetivas, principalmente em pessoas de meia-idade, em épocas de estresse ou fadiga. Nessas circunstâncias, diversos tratamentos, como emolientes e corticosteroides tópicos já foram
usados com eficiência inconsistente1.
Prurido em Cicatrizes
A remodelagem de cicatrizes pode durar de 6 meses a 2 anos. O prurido associado à cura normal do ferimento é comum; em geral desaparece com o tempo1. Eventualmente, prurido e desconforto podem ser
prolongados, algumas vezes relacionados a cicatrizes hipertróficas ou queloidais. É provável que a sensação pruriginosa em cicatrizes imaturas e anômalas seja consequência de estímulos físicos e químicos,
bem como de regeneração nervosa. Os estímulos físicos incluem a estimulação mecânica direta das terminações nervosas durante a remodelagem cicatricial. Histamina, peptídeos vasoativos, como quinina e
prostaglandinas da série E (PGE), agem como mediadores químicos e podem ser responsáveis pelo prurido “ químico” . A função da histamina na fase inflamatória inicial da cicatrização está bem documentada, e o
aumento do teor de histamina em cicatrizes hipertróficas e queloides é paralelo ao índice de síntese de colágeno. A regeneração nervosa ocorre em todas as cicatrizes em evolução, e um número desproporcional de
fibras C pouco mielinizadas e desmielinizadas, presentes nas cicatrizes imaturas e anômalas, aumenta a sensação de prurido. A observação de anomalias na função das fibras dos nervos pequenos nos queloides
levantou a hipótese de neuropatia de fibras de nervos pequenos 51.
O tratamento inclui emolientes, agentes anti-inflamatórios como corticosteroides tópicos e intralesionais e placas de silicone gel. Os anti-histamínicos orais não apresentam benefícios significativos. Foi
observado o alívio da dor e do prurido associados a queloides gigantes com o uso de pentox ifilina oral (400 mg, 2 ou 3 vezes ao dia)52.
Prurido Após Queimadura

Cerca de 85% dos pacientes com queimaduras sentem prurido durante a cicatrização, principalmente quando a queimadura envolve os membros 53. Em geral há diminuição gradual do prurido, mas ele pode
permanecer durante anos. A liberação de histamina durante o estágio inflamatório do processo de cicatrização está correlacionada à produção de colágeno. Como a morfina é o analgésico de escolha no tratamento
de queimaduras, ela também pode contribuir para o prurido após queimadura.
Os queimados que sobrevivem costumam sofrer transtornos psicológicos que estão associados ao aumento da sensação de prurido54. Os preditores de prurido relatados incluem: lesão dérmica profunda por
queimadura, sex o feminino e alto impacto psicológico decorrente do acidente55. Emolientes tópicos e anti-histamínicos são frequentemente usados, mas raras vezes oferecem o alívio adequado54. Em um estudo
randomizado, controlado, recente, foi relatado que gabapentina por via oral é mais eficaz do que cetirizina no prurido após queimadura55a. Anestésicos tópicos (p. ex ., lidocaína/prilocaína), massagem e banho em
água oleosa ou em aveia coloidal também podem ser benéficos 56.
Diversos
Dermatite por contato com fibra de vidro
A ex posição à fibra de vidro é comum nas pessoas que trabalham na indústria ou construção e pode provocar prurido grave, com ou sem lesões cutâneas visíveis. O comprometimento das mãos e de outras
partes descobertas do corpo, como as ex tremidades superiores, rosto e parte superior do tronco é comum. Quanto ao aspecto clínico, a dermatite por contato com fibra de vidro pode assemelhar-se a escabiose,
dermatite eczematosa, foliculite ou urticária (Cap. 16)33.

Prurido Renal
O prurido renal é um sintoma parox ístico, localizado ou generalizado, que ocorre em pacientes com insuficiência renal crônica (não aguda). Infelizmente o termo “ prurido urêmico” costuma ser usado como
sinônimo. “ Prurido urêmico” implica que o sintoma é secundário a níveis elevados de ureia sérica, o que não é verdadeiro.
A ocorrência de prurido renal não está associada a sex o, idade, raça, duração da diálise, nem etiologia de insuficiência renal 1. Os pacientes em diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC) são menos
afetados do que aqueles em hemodiálise1, e o uso de alta permeabilidade em vez da hemodiálise convencional pode ajudar a aliviar o prurido renal 56a. Os picos de prurido à noite após 2 dias sem diálise (nos
pacientes em protocolo-padrão de hemodiálise) são relativamente elevados durante o tratamento e menores durante o dia após a diálise9,57. Já foi demonstrado que o prurido renal é um marcador independente de
mortalidade para os pacientes em hemodiálise.
Sabe-se pouco sobre a etiologia do prurido renal e a função dos mastócitos é controversa. Alguns pesquisadores detectaram aumento do número total de mastócitos (em geral desgranulados), bem como
proliferação de mastócitos na pele e em vários órgãos (baço, medula óssea, parede intestinal), mas outros não conseguiram confirmar tais achados 58. O aumento do nível de histamina plasmática em pacientes
urêmicos foi detectado em alguns estudos, mas não em todos, e não foi encontrada nenhuma relação entre o nível de histamina plasmática e a gravidade do prurido58. Isso está em conformidade com a falha do
tratamento anti-histamínico em aliviar os indivíduos acometidos. Outra ex plicação possível para o prurido renal é o acúmulo de compostos mal dialisados que atravessam lentamente as membranas dialisadoras 1.
É comum a atividade da glândula paratireoide estar aumentada na insuficiência renal crônica, e, em alguns pacientes, foi relatado um alívio ex pressivo do prurido após a paratireoidectomia1. Os níveis de cálcio
sérico, fosfato e hormônio da paratireoide (PTH) também estão significativamente mais altos nos pacientes em diálise, com prurido, do que nos que não apresentam prurido, mas não foi observada nenhuma
correlação entre o grau de sintomas e o nível de PTH9,58a. Estudos imuno-histoquímicos não conseguiram demonstrar PTH na pele, sendo que o PTH não causa prurido quando injetado de forma intradérmica9.
Ademais, os pacientes urêmicos com hiperparatireoidismo nem sempre apresentam prurido9. Ou seja, a função do PTH circulante no prurido renal é controversa.
Apesar da x erose ser comum nos pacientes com insuficiência renal crônica (Fig. 6.8), a presença de prurido não está correlacionada à x erose, hidratação do estrato córneo ou secreção sudoreica59. A função dos
níveis elevados de serotonina sanguínea nos pacientes em hemodiálise também permanece indefinida58. A neuropatia periférica afeta até 65% dos pacientes que fazem diálise, levantando a possibilidade de que o
prurido possa ser a manifestação de uma neuropatia (ver tratamento, a seguir). Também foi proposta a presença de receptores especializados para prurido nos pacientes crônicos em diálise, mas essa teoria não
ex plica a brusquidão do aumento dos sintomas após o transplante.
FIGURA 6.8 Xerose e prurido em paciente com insuficiência renal crônica que faz hemodiálise.
Há algumas pápulas de dermatose perfurante adquirida mescladas a marcas de coceira. Cortesia Dr. Jean L. Bolognia.
Os opioides podem desempenhar alguma função porque se acumulam na insuficiência renal. No entanto, tal acúmulo não está relacionado à duração da doença, e os níveis não são alterados pela hemodiálise1.
Além disso, um estudo com pacientes que fazem hemodiálise descobriu que o prurido renal não estava relacionado aos níveis séricos de β-endorfina. Por fim, foi sugerido que uma alteração imunológica
caracterizada por um padrão pró-inflamatório participa da patogênese do prurido renal. Em três pacientes, o uso de unguento tracolimus tópico a 0,03% , durante 7 dias aliviou muito o prurido60; porém, tal resultado
não pôde ser confirmado em um estudo controlado61.
A Tabela 6.6 apresenta um panorama rápido das opções terapêuticas publicadas para o prurido renal. Foi verificado que o uso de anti- histamínicos para essa indicação tem eficiência mínima1. O carvão ativado
por via oral apresentou bons resultados em estudos controlados, enquanto o êx ito da colestiramina foi variado1. Foi verificado que o ondasentron é eficaz nos pacientes que fazem hemodiálise e diálise peritoneal
ambulatorial contínua, mas esses resultados não puderam ser verificados em estudos mais recentes, com pacientes que fazem hemodiálise62. O resultado de estudos controlados com naltrex ona foi variado63,64.
Contudo, foi verificado que nalfurafine, um novo agonista do receptor do κ-opioide, de administração intravenosa, foi eficaz em estudos multicêntricos, controlados 65. Em um estudo controlado a talidomida aliviou o
prurido em um número significativo de pacientes 66. Há evidências de que gabapentina também é um tratamento seguro e eficaz 67. Entretanto, o transplante renal ainda é o tratamento mais eficiente porque o prurido
cessa logo após tal intervenção.
Tabela 6.6
Escala ter apêutica par a pr ur ido r enal.
Chave par a apoio baseado em evidências: (1) estudo pr ospectivo, contr olado; (2) estudo r etr ospectivo ou sér ie com gr ande númer o de casos; (3) sér ie com pequeno númer o de casos
ou r elatos de casos individuais.
*Agonista do receptor kappa-opioide

†Após hemodiálise
Prurido Colestático
Praticamente todas as doenças hepáticas podem apresentar prurido, sendo que as mais relacionadas são: cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, carcinoma das vias biliares, colestase (ver também
prurido induzido por fármacos), hepatite C crônica, infecção viral e outras formas de hepatite viral 1. Em tais cenários o prurido costuma ser generalizado, migratório e não melhora ao coçar. Costuma ser pior em mãos,
pés e regiões do corpo apertadas por roupas; também tende a ser mais pronunciado à noite. Nos pacientes com colestase crônica o prurido pode ser um sintoma precoce que se desenvolve anos antes de qualquer
outra manifestação de doença hepática1.
A etiologia do prurido colestático é desconhecida10. Há diversas teorias importantes sobre mediadores e mecanismos. Há décadas foi postulada a função da bile. Apesar de ter sido relatado que a injeção
intracutânea de bile induz o prurido, níveis séricos elevados de bile nem sempre estão associados ao prurido. Ademais, nos pacientes com colestase grave o desenvolvimento de insuficiência hepatocelular tente a
acarretar o cessar espontâneo do prurido10. Outra hipótese propõe que o aumento da neurotransmissão opioidérgica ou que a neuromodulação no SNC contribui para o prurido da colestase10. Isso está
fundamentado na observação de que os agonistas opioides induzem coceira mediada pelo receptor opioide de origem central. Ademais, alterações relacionadas à colestase no sistema opioide podem ocasionar
mudanças em outros sistemas neurotransmissores, como neurotransmissão serotoninérgica alterada. Estudos recentes apresentaram evidências de que o ácido lisofosfatídico, um ativador neuronal, pode
desempenhar alguma função no prurido colestático67a. Em suma, infere-se que um pruritógeno ainda desconhecido é produzido no fígado e ex cretado na bile, acumulando-se no plasma em decorrência de
colestase10,68.
O tratamento do prurido colestático depende da causa subjacente e inclui remoção de cálculos biliares, abstinência de fármacos e tratamento com interferon e rivabirina para hepatite viral crônica C. Em última
análise, o transplante de fígado na insuficiência hepática terminal melhora os sintomas. Diversos tratamentos sistêmicos antipruriginosos foram relatados (Tabela 6.7). Não há evidências irrefutáveis do envolvimento
da histamina na patogênese do prurido colestático e os anti-histamínicos apresentam benefícios terapêuticos limitados, ex ceto pela propriedade sedativa. Vale notar que em um estudo controlado, a gabapentina não
apresentou vantagem terapêutica em relação ao placebo68.
Tabela 6.7
Opções de tr atamento par a pr ur ido hepático ou colestêmico
33,65,68-78.
*A melhora pode ser temporária
†Aumenta o metabolismo hepático dos sais biliares
‡Agonistas do receptor do opioide Mu
§Agonistas dos receptores de 5-HT

3
||Agonista do receptor do canabinoide B1
¶ Inibidor seletivo do recaptador da serotonina
**Agonista do receptor capa opioide e agonista do receptor de μ-opioide
Prurido Hematológico
Muitas doenças hematológicas, notadamente as doenças mielodisplásicas, estão associadas a prurido significativo.
Deficiência de ferro
Foram descritos casos de pacientes com deficiência de ferro e prurido generalizado ou localizado (notadamente da região perianal ou vulvar) que melhora com suplementação de ferro1. Porém não foram realizados
estudos controlados. Cabe notar que a deficiência de ferro pode ser um sinal de policitemia vera e de outras doenças malignas ou sistêmicas que causam prurido. É importante ex cluir fontes gastrointestinais de
perda de sangue11.
Policitemia vera
O prurido aquagênico (ver anteriormente) pode preceder o desenvolvimento da policitemia vera em muitos anos. Aprox imadamente 30% -50% dos pacientes com policitemia vera têm prurido, por isso a suspeita
diagnóstica é importante em todos os pacientes com prurido aquagênico33. Foi sugerido que a agregação plaquetária é um mecanismo que acarreta liberação de serotonina e de outros fatores pruritogênicos,
inclusive histamina. Foi demonstrado que uma mutação no gene Janus quinase 2 (JAK2) que acarreta ativação e hipersensibilidade agonista nos basófilos está associada ao prurido aquagênico em pacientes com
policitemia vera. As opções de tratamento incluem aspirina por via oral (300 mg, 1 a 3 vezes/dia), que é o tratamento de primeira linha em virtude da liberação rápida que ela acarreta em 12-24 horas; fototerapia UVB
e PUVA (relatos de êx ito); interferon-α intramuscular (eficácia boa); agonistas do receptor H1- ou H2- por via oral (resultados variáveis)1,11,33.
Prurido e Malignidade
Virtualmente qualquer malignidade pode acarretar prurido como um fenômeno paraneoplásico, mas a verdadeira relação entre o câncer e esse sintoma não está clara. Nenhum estudo epidemiológico confiável
demonstrou se há aumento de doenças malignas nos pacientes com prurido inex plicável. O prurido persistente inex plicável ou a falha do prurido generalizado em responder ao tratamento convencional deve
implicar a avaliação de malignidade subjacente11,33. O prurido pode ser observado em doença avançada ou pode ser um sinal precoce, presente vários anos antes de o diagnóstico ser feito11. Contudo, a
intensidade e a ex tensão do prurido não estão correlacionadas à ex tensão do envolvimento tumoral 1.
Os mecanismos sugeridos de tumor associado a prurido incluem produtos tóx icos de células tumorais necróticas da circulação sistêmica, produção de mediadores químicos do prurido pelo tumor, reações
alérgicas a antígenos específicos de tumores, aumento da atividade proteolítica e liberação de histamina. O prurido também pode agravar doenças malignas que resultam na obstrução da árvore biliar (p. ex .,
carcinoma da cabeça do pâncreas ou da via biliar) e prurido “ central” (p. ex ., devido a tumores cerebrais), e também pode ocorrer prurido como consequência de tratamento (p. ex ., cirurgia, radioterapia, quimioterapia
citotóx ica)11. O prurido associado à obstrução da árvore biliar tende a ser generalizado, algumas vezes com comprometimento intenso das palmas e solas. O prurido localizado no nariz foi associado a tumores
cerebrais 1. As intervenções farmacológicas sintomáticas incluem ISRS, mirtazapina e talidomida11.
Doença de Hodgkin
Há uma associação forte entre prurido e doença de Hodgkin1. O prurido generalizado, persistente e grave é preditor de diagnóstico falho, e o retorno dos sintomas pode indicar recidiva tumoral. Foi proposto que
o prurido deveria ser incluído na lista de sintomas B dessa doença1.
Os fatores que contribuem para o prurido na doença de Hodgkin podem incluir: eosinofilia e liberação de histamina (dos basófilos), leucopeptidases ou bradiquinina. Ocasionalmente pode haver interferência do
comprometimento hepático do linfoma. A produção de IL-5 pelas células Reed-Sternberg pode levar à eosinofilia, mas não está claro se a contagem de eosinófilos está correlacionada ao grau de prurido. O tratamento
deve focalizar o linfoma, mas o uso de corticosteroides tópicos e mirtazapina por via oral (7,5-30 mg/dia) pode ser benéfico11.
Linfoma Não Hodgkin

Em geral, o prurido é menos prevalente no linfoma não Hodgkin do que na doença de Hodgkin. Estima-se que 10% dos pacientes com linfoma não Hodgkin apresentam prurido em algum momento no curso da
doença. Foi relatada melhora após interferon-α sistêmico11.
Leucemia
O prurido não é um sintoma comum nos pacientes com leucemia, mas quando ocorre costuma ser generalizado. Em geral, leucemia linfocítica crônica (LLC) e síndrome hipereosinofílica (que inclui pacientes com
leucemia eosinofílica e outras malignidades hematológicas; Cap. 25) estão associadas ao prurido. Ademais, os pacientes com LLC podem desenvolver reações ex acerbadas a picadas de insetos. A leucemia cútis
pode gerar sintomas localizados que incluem prurido11,33.
Prurido Endócrino
Doença tireoidiana
O prurido generalizado grave pode ser um sintoma indicativo de hipertireoidismo. A causa é desconhecida, mas é postulado que resulta do efeito direto do hormônio tireoidiano na pele1. O prurido localizado ou
generalizado também pode ser observado em pacientes com hipotireoidismo, porém de forma menos frequente. A pele dos indivíduos com hipotireoidismo costuma ser seca, o que pode acarretar eczema asteatósico
acompanhado de prurido.
Diabetes melito
O prurido generalizado pode ser um sintoma presente no diabetes melito, no entanto o prurido generalizado não é significativamente mais comum nos diabéticos do que nos pacientes não diabéticos 79. O prurido
generalizado, notadamente na área genital e perianal (ver prurido anal) é significativamente mais comum nas mulheres diabéticas e está associado ao controle glicêmico inadequado79. Em alguns pacientes, a
predisposição à candidíase pode ser significativa. A neuropatia diabética está notadamente associada a dor, queimação e pinicadas, mas também há descrição de prurido1.
Prurido em Infecção por HIV e AIDS

Ocasionalmente o prurido é o sintoma inicial da AIDS. Em metade dos pacientes aidéticos com prurido não foi identificado nenhum diagnóstico adicional que justifique esse sintoma. Porém, os indivíduos
infectados por HIV costumam desenvolver várias dermatoses pruriginosas, tais como erupção papular, foliculite eosinofílica, dermatite seborreica grave, psoríase, escabiose, erupções provocadas por fármacos,
x erose (Fig. 6.3) e ictiose adquirida (Cap. 78). Picadas de insetos podem ser significativamente mais inflamatórias e pruriginosas na população infectada por HIV; uma hipótese sobre a erupção papular pruriginosa
da infecção por HIV é ela refletir uma resposta imunológica alterada e ex acerbada aos antígenos de artrópodes 80. Eventualmente, as lesões de sarcoma de Kaposi são pruriginosas, sendo que as causas de prurido
nos pacientes com infecção por HIV já podem ter sido discutidas (p. ex ., insuficiência renal crônica, doença hepática e linfoma não Hodgkin)81.
O prurido grave resistente a tratamento é relativamente comum nos indivíduos infectados por HIV. Os ex ames imunológicos demonstram que os pacientes portadores de HIV, com prurido intratável, apresentam
níveis séricos marcadamente elevados de IgE, hipereosinofilia periférica e perfil de citocinas tipo Th282. Foi descoberto que o aumento das concentrações séricas de IgE está correlacionado ao declínio mais
acelerado da contagem1 de células T no CD4+; foi observada uma possível correlação entre o prurido intratável e o aumento da carga viral de HIV.
O tratamento deve ser direcionado a qualquer dermatose subjacente que possa ser identificada (ver anteriormente). Corticosteroides tópicos, fototerapia com UVB e anti-histamínicos podem ser usados
sintomaticamente; os anti-histamínicos com potencial antieosinofílico podem ser mais eficazes (p. ex ., cetirizina). A segurança do tratamento UV nos pacientes infectados por HIV foi debatida, mas no momento o
tratamento é considerado seguro44. Apesar do tratamento antirretroviral (TAR), anteriormente denominado tratamento antirretroviral altamente ativo (HAART) poder acarretar melhora em diversas doenças
dermatológicas pruriginosas, uma série de doenças cutâneas (infecciosas, inflamatórias e neoplásicas), pode ex acerbar-se com o início do TAR (síndrome inflamatória da reconstituição imune, Cap. 78)81. Outra
opção terapêutica para prurido e prurido nodular em pacientes infectados por HIV e AIDS é talidomida (100-300 mg/dia), por não ser um imunossupressor33,83.
Prurido na gravidez
Este sintoma pode ter etiologias múltiplas em pacientes grávidas 8 e é discutido no Cap. 27.
Em essência, qualquer fármaco pode acarretar uma reação cutânea associada ao prurido1. Quase sempre as reações pruriginosas a fármacos apresentam erupções morbiliformes ou urticariformes (Cap. 21), mas
ocasionalmente o prurido é a manifestação predominante (Tabela 6.8). O efeito de alguns medicamentos (p. ex ., hepatotox icidade) que podem acarretar prurido tem período de latência relativamente longo. O
tratamento inclui a descontinuação do agente agressor.
Tabela 6.8
Etiologias far macológicas comuns do pr ur ido.
*Também a liberação não imunológica de histamina pelos mastócitos.

O prurido psicogênico (somatoforme) deve ser considerado após a ex clusão de outras causas. A intensidade do prurido psicogênico pode equivaler ao estado emocional e, em geral, é ex agerada33. Não são
observadas lesões primárias e as lesões secundárias vão de liquenificação a escoriações. Apesar de o padrão de sono do paciente em geral não ser interrompido, sedativos antipruriginosos podem ser usados
como tratamento porque os agentes tópicos raramente são eficientes. O prurido generalizado pode estar associado a distúrbios de ansiedade, depressão e até psicose (p. ex ., delírio de parasitose, Cap. 7).
Recomenda-se consultar um psiquiatra.

A disestesia é definida como uma sensação anômala, como formigamento, queimação, torpor ou prurido. Pode ser decorrente de anomalias no SNC (neurogênicas) ou no sistema nervoso periférico (neuropáticas).
Em geral, as disestesias que incluem o prurido são localizadas (p. ex ., parte superior das costas, cox a, Fig. 6.9) quando decorrentes de neuropatia. As causas neurogênicas da disestesia locorregional (p. ex .,
queix o, nariz) incluem tumores do SNC, AVC e esclerose múltipla.
FIGURA 6.9 Distribuição da disestesia em doenças idiopáticas selecionadas.

A quiralgia parestésica é causada pelo aprisionamento do nervo radial. As áreas salientadas indicam as regiões com comprometimento mais comum. Cortesia Dr. Kary Duncan.
Prurido Braquirradial
Esta doença crônica caracteriza-se por prurido intermitente ou dor em queimação na região dorsolateral do antebraço e nos cotovelos (Fig. 6.10); às vezes o comprometimento é mais ex tenso (p. ex ., da área do
ombro) (Fig. 6.9). Dano solar cumulativo e impacto na raiz nervosa decorrente de doença degenerativa da coluna cervical podem ser fatores contribuintes 1,84. A ex posição intensa à luz UV ex acerba a doença; os
pacientes que vivem em climas temperados relatam remissão no outono e inverno. Portanto, a luz solar é um fator desencadeante, e tanto as lesões por fotoex posição quanto por doença da coluna cervical são
fatores predisponentes 84. Os pacientes podem relatar algum alívio com a aplicação de gelo. Em geral, o ex ame revela escoriações localizadas próx imas do músculo braquirradial, mas dermatite na área afetada é
rara. A avaliação deve incluir o ex ame neurológico; caso indicado, pode ser feito imageamento da coluna cervical. Além da proteção solar, as opções de tratamento incluem pramox ina ou capsaicina tópica,
gabapentina (600-1.800 mg/dia em doses individuais), tratamento físico e acupuntura33.
FIGURA 6.10 Prurido braquirradial.

A área afetada está demarcada à caneta.
Síndrome da Boca Ardente

A orodinia, ou síndrome da boca ardente, caracteriza-se por dor em queimação sem lesões clinicamente detectáveis na mucosa oral. Em geral a dor é bilateral, envolvendo os dois terços anteriores da língua, palato
e lábio inferior85. A mucosa bucal e o assoalho da boca raramente são comprometidos. A histologia das áreas afetadas na síndrome primária da boca ardente não é digna de nota. Contudo, podem ser identificadas
causas secundárias, como as apresentadas a seguir.
Considera-se que a doença afeta mais de 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos. Ela costuma ocorrer na meia-idade e em adultos mais velhos, e a razão mulheres:homens é ∼7:186. Os sintomas podem durar
de alguns meses a vários anos. Foi descrito um sistema de classificação baseado no padrão da doença com o passar do tempo: o tipo 1 (35% ) caracteriza-se pela ausência de sintomas ao acordar, com aumento
gradual da intensidade ao longo do dia; o tipo 2 (55% ) apresenta queimação constante durante o dia e a noite; e o tipo 3 (10% ) apresenta dias com remissão que não seguem nenhum padrão identificável 86.
A avaliação da síndrome da boca ardente deve incluir um ex ame físico completo para ajudar a ex cluir causas secundárias, apesar da doença ser frequentemente idiopática. A queimação ou coceira localizada
pode ser a primeira indicação de lesão maligna (p. ex ., carcinoma de células escamosas da boca); se houver suspeita de malignidade deve-se fazer uma biopsia. Uma prótese dentária mal ajustada, candidíase oral,
x erostomia (os estudos do flux o salivar na síndrome primária da boca ardente foram inconclusivos) e dermatite de contato em trabalhos dentários foram relatadas como causas secundárias. Todos os medicamentos
(com prescrição e vendidos sem receita médica) devem ser revistos para identificar algum que tenha x erostomia como efeito colateral. Outros fatores precipitantes incluem deficiência de ferro, zinco, ácido fólico e
vitamina B12, diabetes melito tipo 2, hipotireoidismo e a menopausa87. Por fim, depressão e ansiedade foram encontradas mais frequentemente em pacientes com síndrome da boca ardente em comparação com
controles sem dor86.
Quando é identificada uma causa secundária, é indicado o seu tratamento. Dependendo da avaliação inicial podem ser necessárias outras consultas (p. ex ., odontologia, psiquiatria, otorrinolaringologia,
neurologia). Devem ser feitas perguntas diretas sobre ansiedade, medo de câncer e depressão.
Os tratamentos bem-sucedidos relatados para a síndrome da boca ardente incluem antidepressivos tricíclicos por via oral (p. ex ., amitriptilina, dox epina), doses baix as de benzodiazepínicos e gabapentina,
assim como clonazepam88. As doses iniciais dos antidepressivos devem ser menores e, depois, aumentadas lentamente por causa dos efeitos colaterais indesejados, tais como x erostomia e sedação. Em
estudos de casos e relatos de casos, agentes antifúngicos como nistatina se mostraram eficazes (mesmo quando as culturas foram negativas), assim como capsaicina tópica e anestésicos como lidocaína ou
diclonidina; foram usados enx aguatórios bucais contendo várias combinações de anestésicos, nistatina, tetraciclina, hidrocortisona, difrenidamina e Maalox ®. Há evidências de que terapia cognitivo-
comportamental e ácido α-lipoico (600 mg/dia) podem melhorar os sintomas 89.
Síndrome do Couro Cabeludo em Queimação

O couro cabeludo em queimação, também denominado “ disestesia do couro cabeludo” 90 manifesta-se com dor difusa em queimação, prurido, torpor ou formigamento no couro cabeludo, sem achados objetivos.
Causas secundárias como dermatite seborreica, foliculite, líquen plano papilar, dermatite alérgica ou irritante de contato e lúpus eritematoso discoide precisam ser ex cluídas e (quando presentes) tratadas. Um estudo
que ex aminou a correlação entre eventos da vida que são estressantes e sintomas cutâneos relatou que a região do corpo afetada com maior frequência foi o couro cabeludo e que a síndrome do couro cabeludo em
queimação está frequentemente associada a depressão e ansiedade. Tal como em outras disestesias, a síndrome do couro cabeludo em queimação é frequentemente tratada com gabapentina e antidepressivos
tricíclicos 90 e capsaicina tópica. O relatório de um caso isolado informou a resolução da dor crônica do couro cabeludo em um paciente com hiperlipidemia grave e x antoma eruptivo assim que a anomalia lipídica
foi corrigida91.
Notalgia Parestésica
Notalgia parestésica é uma doença comum em adultos que se caracteriza por prurido focal, intenso, na parte superior das costas, notadamente nas bordas escapulares mediais (Fig. 6.9); ocasionalmente esse
prurido é acompanhado de dor, parestesia ou hiperestesia92. Um achado característico no ex ame físico é a mancha hiperpigmentada decorrente de coçar a área afetada de forma crônica. Melanófagos dérmicos são
evidentes histologicamente, e há superposição com amiloidose macular.
Diversas etiologias foram relatadas, inclusive associação com síndrome de Sipple (neoplasia endócrina múltipla tipo 2A; notadamente se o início ocorre na infância ou adolescência, Cap. 63), aumento da
enervação dérmica e mecanismos de reflex o viscerocutâneos. No entanto, a maioria das evidências sugere que a notalgia parestésica é uma neuropatia sensorial. Em cerca de 60% dos pacientes acometidos há
correlação dos sintomas com patologia espinhal, o que sugere uma função patogênica para a compressão do nervo espinhal 92.
Capsaicina tópica em creme aplicada 5 vezes ao dia, durante 1 semana, seguida de 3 vezes ao dia durante 3-6 semanas pode melhorar os sintomas 93. Outras opções incluem corticosteroides tópicos,
anestésicos tópicos (p. ex ., pramox ilina, lidocaína), gabapentina e acupuntura. Há o relato de um caso em que o bloqueio paravertebral no nível espinhal T3 a T6 com bupivacaína e acetato de metilprednisolona
produziu remissão de 12 meses 94.
Meralgia Parestésica
A meralgia parestésica é uma disestesia localizada que apresenta torpor, dor em queimação, formigamento ou coceira na parte anterolateral da cox a (Fig. 6.9). Outra manifestação frequente é alodinia (aumento da
sensibilidade ao toque leve), mas achados cutâneos como hiperpigmentação (Fig. 6.11) são menos comuns na notalgia parestésica. A meralgia parestésica ocorre em regiões cutâneas enervadas pelo nervo cutâneo
femoral lateral, e decorre de pressão nesse nervo quando ele passa sob o ligamento inguinal. Os fatores predisponentes incluem obesidade e carregar carteiras pesadas nos bolsos das calças. De forma menos
frequente, também pode decorrer de radiculopatia de L1-L4. O tratamento é direcionado ao alívio da pressão no nervo. O bloqueio focal do nervo, no ligamento inguinal, pode ser benéfico, e algumas vezes há
necessidade de descompressão cirúrgica. O tratamento farmacológico, tal como descrito para a notalgia parestésica, ajuda algumas vezes.
FIGURA 6.11 Meralgia parestésica.

Hiperpigmentação e liquenificação em uma área discreta de disestesia, na parte anterior da cox a.
Síndromes de Dor Disestésica Anogenital

A causa mais comum de dor anal não é a disestesia e sim hemorroidas e fissuras. Da mesma forma, a dor genital está frequentemente relacionada a etiologias como trauma, infecção (p. ex ., clamídia, herpes
simples e candidíase) e (em homens) a torção testicular. Como a dor crônica pode ser um prenúncio de malignidade, indica-se uma avaliação completa. Entretanto, os pacientes com dor anogenital crônica ou
recorrente, sem anomalias detectadas no ex ame físico, podem ter síndrome de dor genital disestésica (Tabela 6.9). A vulvodinia (localizada ou generalizada) é discutida no Cap. 73. Cabe notar que o prurido
anogenital (ver anteriormente) também pode representar um estado disestésico.
Tabela 6.9
Síndr omes disestésicas de dor anogenital. Vulvodinia é discutida no Cap. 73.
Distrofia Simpática Reflexa

A distrofia simpática reflex a, também conhecida como síndrome da dor regional complex a, é uma doença incapacitante que se desenvolve em regiões nas quais houve lesão de nervos periféricos. As áreas mais
frequentemente afetadas são os membros superiores (principalmente as mãos, Fig. 6.12), mas as ex tremidades inferiores também podem ser acometidas. A agressão local aos terminais nociceptores acarreta uma
complex a cascata de sinais, que amplifica a resposta de dor ao SNC. Essa doença progride em vários estágios (Tabela 6.10) considerados decorrentes de disfunção do sistema nervoso autônomo95.
Tabela 6.10
Estágios da distr ofia simpática r eflexiva.
FIGURA 6.12 Distrofia simpática reflex a com descamação e erosão das pontas dos dedos. Cortesia Dr. Kalman Watsky.
Muitas modalidades de tratamento já foram usadas e estão resumidas na Tabela 6.11. A maioria está direcionada à interrupção do sistema nervoso autônomo e apresenta sucesso limitado96.
Tabela 6.11
Opções de tr atamento par a distr ofia simpática r eflexa.
OPÇÕES DE TRATAMENTO PARA DISTROFIA SIMPÁTICA REFLEXA

NÃO INVASIVO
Agonistas alfa-adrenérgicos: fenobenox ibenzamina, prazosina, terazosina
Gabapentina
Calcitronina intranasal
Talidomida
INVASIVO
Intratecal
Baclofeno, fenox ibenzamina, reserpina, corticosteroides, agentes anestésicos
Cirúrgico
Simpatectomia
Acupuntura
Estimulação nervosa transcutânea
Nevralgia do Trigêmeo
A nevralgia do trigêmeo, também conhecida como tique doloroso, caracteriza-se por parox ismos recorrentes de dor aguda (que dura segundos ou minutos) que se irradia para o território de uma ou mais das divisões
sensoriais do trigêmeo. Em geral, a dor é unilateral (mais frequente no lado direito), descrita como sensação de punhalada, queimação ou choque. Podem ocorrer ataques frequentes (várias vezes ao dia) ou
infrequentes (algumas vezes ao mês). A frequência e gravidade dos episódios costumam aumentar com o passar do tempo, culminando eventualmente em dor persistente que dura dias ou semanas, denominada
crise nevrálgica trigeminal aguda.
Foram relatados vários estímulos desencadeantes, como tocar ou lavar o rosto, escovar os dentes, comer ou conversar. O histórico completo é importante porque quase não há achados físicos. As funções
sensorial e motora podem estar preservadas, e as anormalidades aumentam a suspeita de anomalias neurológicas estruturais relacionadas a tumor, AVC ou esclerose múltipla. A ressonância magnética é válida para
a detecção de tais patologias, mas é pouco produtiva na nevralgia primária do trigêmeo97.
A causa da nevralgia do trigêmeo ainda é desconhecida, apesar de várias hipóteses terem sido propostas. Relatos iniciais enfocam a desmielinização do nervo trigêmeo. Cabe notar que a esclerose múltipla é
uma doença concomitante em 4% -18% dos pacientes com esta patologia. Porém, teorias mais recentes incluem o componente de compressão vascular no nervo trigêmeo. Em um estudo foi encontrada compressão
vascular da raiz do trigêmeo em >90% dos pacientes com nevralgia do trigêmeo, o que ex plica o elevado índice de êx ito (80% -90% ) do tratamento de descompressão nos relatórios subsequentes 97.
O tratamento medicamentoso é a terapia de primeira linha para a nevralgia do trigêmeo. Carbamazepina é o medicamento por via oral mais eficaz no longo prazo (fornece alívio em 70% -90% dos pacientes), e
fenitoína, baclofeno e gabapentina também podem ser benéficos. Um estudo aberto relatou o sucesso de injeções de tox ina botulínica A98. Nos casos refratários ao tratamento medicamentoso há opções cirúrgicas,
como a descompressão microvascular, previamente mencionada. Também foram desenvolvidas técnicas radiocirúrgicas estereotáx icas com radiação gama, que apresentam índices elevados de alívio, sendo
minimamente invasivas e com pouco risco de perda de função neurológica. As crises de nevralgia aguda do trigêmeo também são controladas com fenitoína intravenosa para melhora durante 48 horas, o que
apresenta uma janela para a alteração do regime terapêutico oral.
Síndrome Trófica Trigeminal

A síndrome trófica trigeminal é uma doença ulcerativa autoinduzida, da face central, que acomete classicamente a aleta nasal 99,100 (Fig. 6.13). Os pacientes costumam apresentar uma crosta pequena que se
desenvolve em uma ulceração crescente que aumenta gradualmente, envolvendo a região geniana e o lábio superior. A automutilação é desencadeada por parestesia e disestesia que ocorrem de forma secundária à
compressão ou lesão da porção sensorial do nervo trigêmeo. Em geral, a ponta nasal, que é enervada pelo ramo nasal ex terno do nervo etmoidal anterior (Cap. 142), é poupada. O mais comum é a lesão nervosa
subjacente ser iatrogênica devido à ablação do gânglio de Gasser, na tentativa de tratamento da nevralgia do trigêmeo. Outras causas incluem infecção (p. ex ., com vírus varicela zoster ou micobactéria), AVC (com
infarto da artéria cerebelar posterior) e tumores do SNC ou seu tratamento100.
FIGURA 6.13 Síndrome trófica trigeminal.
Erosões e ulcerações com crostas hemorrágicas principalmente na aleta nasal (A, B). Escoriações lineares óbvias são observadas no segundo paciente (B). Cortesia Dr.
Kalman Watsky.
O diagnóstico diferencial é o de uma úlcera que não cicatriza e inclui malignidade cutânea (as mais frequentes são carcinoma de células escamosas ou basocelular e também linfoma nasal de células NK/T),
infecções (p. ex ., herpes simples crônico, Leishmania ssp., fungos dismórficos, framboesia), doenças inflamatórias (p. ex ., vasculite, incluindo granulomatose de Wegener, pioderma gangrenoso) e doença factícia
(Tabela 45.3).
O tratamento da síndrome trófica trigeminal é um desafio que requer uma abordagem multidisciplinar. Medicamentos como carbomazepina, diazepam, amitriptilina e pimozida têm eficácia limitada. O uso de
barreiras protetoras durante a noite e a educação do paciente são medidas importantes. A reconstrução cirúrgica das lesões com flaps de pele enervada apresenta boa possibilidade de resolução99,100.
Tratamento
Até o momento não há fármacos antipruriginosos com a mesma capacidade da aspirina para aliviar a dor. É necessário o tratamento individualizado de cada paciente e de cada patologia33. A educação do paciente
e a eliminação dos fatores provocadores são importantes, bem como usar roupa macia, que permita a respiração (p. ex ., não usar lã nem tecidos sintéticos, mas sim algodão ou seda), evitar o ex cesso de banhos
(banho com água morna com sabonete neutro), usar emolientes diariamente (aplicação de creme ou unguento imediatamente após o banho) e tratamento de dermografismo (se houver). Os pacientes idosos são mais
predispostos à x erose, e restringir o banho a uma a duas vezes por semana (no intervalo, lavar as regiões propensas a odor, como virilha e nádegas, com esponja) pode ajudar. Pode-se ensinar aos pacientes
métodos de interrupção do ciclo sentir coceira-coçar, como aplicação de compressa de água fria ou fazer pressão suave, além de manter as unhas curtas. Ex ercícios físicos controlados, terapia de relax amento e
redução da ex posição à poeira, ao calor, ao estresse e à ansiedade são benéficos.
Tratamento Tópico
Uma grande variedade de compostos tópicos com propriedade antipruriginosa está disponível, incluindo corticosteroides, alcatrão de carvão (p. ex ., liquor carbonis detergens a 5% ) e anestésicos (p. ex .,
pramox ina), além de contrairritantes (p. ex ., mentol).
Os agentes anestésicos tópicos diminuem a dor e a sensação de prurido, e podem aliviar o formigamento e a disestesia. O creme de lidocaína/ prilocaína (EMLA®) demonstrou propriedades antipruriginosas em
ex periência de prurido induzido e pode ajudar nos estados de prurido localizado como na notalgia parestésica101. A eficácia pode ser aumentada com a combinação de anestésico com ureia, que também é um
antipruriginoso em potencial 101. No entanto, o efeito do tratamento depende da doença subjacente; a título de ex emplo, em um estudo não foi observada melhora significativa na dermatite atópica102.
O dimetideno, um anti-histamínico tópico (não disponível nos Estados Unidos) pode melhorar a gravidade do prurido, conforme a causa subjacente; novamente, não foi observado qualquer efeito na dermatite
atópica101,102. A dox epina tópica demonstrou efeito antipruriginoso na dermatite atópica e em outras dermatoses eczematosas, incluindo líquen simples crônico, eczema numular e dermatite de contato103. Efeitos
colaterais, como sonolência, ocorrem quando grandes áreas do corpo são afetadas e no tratamento de crianças pequenas. Se o prurido perdurar ou se houver desenvolvimento de dermatite, deve-se considerar a
possibilidade de dermatite alérgica de contato à dox epina tópica; a administração oral subsequente de dox epina pode acarretar dermatite de contato sistêmica. Recentemente foi demonstrado que cromolina sódica
tópica alivia o prurido induzido por histamina e alérgenos, sem o bloqueio da formação de pápulas, o que sugere um mecanismo que envolve a inibição das fibras nervosas sensoriais cutâneas, em vez de prevenir
a desgranulação dos mastócitos 103a.
A capsaicina é um alcaloide natural encontrado em muitas espécies botânicas da família Solanaceae. A capsaicina aumenta a liberação e secundariamente inibe a reacumulação de neuropeptídios. Um deles, a
substância P, é um vasodilatador potente com o efeito indireto de liberar histamina dos mastócitos cutâneos. A literatura registra que o tratamento com capsaicina tópica tem êx ito nas doenças dermatológicas
graves. Porém, nenhum benefício terapêutico foi observado na dermatite atópica104. Em geral as concentrações variam de 0,025% a 0,3% , sendo necessária a aplicação 3 a 5 vezes ao dia para obter-se o efeito
máx imo. Foi demonstrado que a capsaicina é um tratamento seguro inclusive em grandes áreas cutâneas 105. Os efeitos colaterais incluem ferroadas, queimação, dor, eritema e irritação, sendo que todos diminuem
com o uso continuado.
Pimecrolimus e tracrolimus tópico apresentam efeitos anti-inflamatório e antipruriginoso106 (Cap. 128). Queimação e eritema no local da aplicação são os efeitos adversos mais relatados.
Tratamento Sistêmico
A maioria dos fármacos sistêmicos com propriedades antipruriginosas atua de forma central e apresenta efeito sedativo. As respostas de placebo nos pacientes com prurido costumam ser importantes (p. ex ., 66%
em um estudo)33. Muitos fármacos sistêmicos com efeito antipruriginoso podem funcionar primariamente por mecanismo placebo, demonstrando a poderosa modulação nervosa central do prurido.
Modalidades de Tratamento Físico

O tratamento com luz UV (UVA, UVA1, PUVA, UVA/UVB, UVB de espectro amplo e de espectro estreito) demonstrou efeitos benéficos em dermatoses inflamatórias pruriginosas, urticária pigmentosa, prurido renal,
prurido colestático decorrente de cirrose biliar primária, prurido de infecção por HIV, prurido relacionado à policitemia vera, prurido aquagênico e prurido nodular44. Há relatos de que a estimulação elétrica nervosa
transcutânea é benéfica em vários tipos de prurido, como o encontrado na pele idosa. Esse pode ser, em parte, um efeito placebo porque apresenta tendência de declínio com a continuidade do tratamento33. A
acupuntura também foi descrita como um tratamento com êx ito para prurido vulvar, dermatite alérgica de contato e prurido renal. Foi relatado que a acupuntura diminui o prurido ex perimental induzido por histamina,
mas que não teve nenhum efeito na intensidade máx ima do prurido na época do começo33.
Abordagem Psicológica
O prurido pode ser precipitado, prolongado ou aumentado por uma série de mediadores relacionados ao estresse, como histamina e neuropeptídios. Também há múltiplos mecanismos psicossomáticos secundários
através dos quais o prurido pode ser gerado ou ex acerbado, por ex emplo: resposta da transpiração, alterações no flux o sanguíneo cutâneo e coceira1. Vale notar que se considera que fatores psicológicos diminuem
e também aumentam o prurido.
Estudos demonstraram que psicoterapia de grupo, terapia comportamental, ex ercício físico controlado, grupos de apoio e biofeedback podem ajudar a parar de coçar e melhorar a qualidade de vida1,33.
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Doenças Psicocutâneas
Chai Sue Lee e John Y.M. Koo
Introdução
A “ psicodermatologia” refere-se a qualquer aspecto da dermatologia em que fatores psicológicos desempenham uma função significativa. Ao menos um terço dos pacientes atendidos em consultas dermatológicas
requer a consideração de fatores emocionais e psicológicos associados para o tratamento eficaz de suas doenças cutâneas 1,2.
Muitos pacientes com problemas psicodermatológicos resistem ao encaminhamento a um profissional de saúde mental; alguns ficam perturbados e muitas vezes com raiva quando este tipo de encaminhamento
é sugerido. Apesar de haver muitos motivos para tal relutância e recusa, a ironia é que os indivíduos psicologicamente mais “ doentes” costumam ser os mais inflex íveis, recusando-se tanto a reconhecer a natureza
psicogênica de seu estado quanto a ser encaminhados a um psiquiatra. Pacientes com psoríase ou eczema, por ex emplo, costumam ser receptivos a falar sobre como o estresse emocional afeta de forma adversa o
seu estado. No entanto, os pacientes com delírio de parasitose costumam ser refratários a qualquer discussão sobre a sua situação em termos psicológicos, por não terem nenhuma compreensão sobre a própria
doença.
Qualquer que seja o motivo da recusa ao encaminhamento a um psiquiatra, o dermatologista é escolhido pelo paciente para tratar a queix a principal, mesmo quando o transtorno mais importante é o psicogênico.
Assim, o dermatologista tem duas escolhas. A primeira é tentar falar sobre o transtorno psicológico/psiquiátrico e, se o dermatologista decide seguir tal caminho, precisa estar familiarizado com abordagem
diagnóstica, opções terapêuticas (tanto farmacológicas quanto não farmacológicas, incluindo os efeitos colaterais em potencial da medicação) e limitações sobre ao que pode ser alcançado na prática
dermatológica. A outra opção é “ ignorar” o problema psicológico e permitir que tal componente da doença do paciente permaneça sem tratamento, o que não é o ideal. Os pacientes com delírio de parasitose, por
ex emplo, podem delirar durante décadas se não usarem medicação antipsicótica, e mudar de um dermatologista para outro em busca de tratamento, mas serem negligenciados por tais especialistas. Os
dermatologistas podem aprender a tratar com eficácia as questões psicodermatológicas dentro dos limites de seu treinamento e prática clínica. Apesar de menos abrangente do que o tratamento realizado por um
psiquiatra, na opinião dos autores, o tratamento dessas questões pelo dermatologista é melhor do que nenhum tratamento.
Neste capítulo é apresentado um método clinicamente útil de classificação das doenças psicodermatológicas e são debatidas condições psicodermatológicas selecionadas muito encontradas na prática
dermatológica. As últimas incluem delírio de parasitose, transtorno dismórfico corporal, dermatite artefacta, escoriações neuróticas (psicogênicas), acne escoriada e tricotilomania. São apresentadas estratégias para
avaliação e tratamento dos pacientes com tais distúrbios, incluindo tratamento farmacológico e não farmacológico. Os pruridos nodular e simples crônico são abordados no Capítulo 6.
Panorama geral
Os distúrbios psicodermatológicos podem ser classificados de duas formas: (1) em função do tipo de transtorno psicodermatológico; ou (2) em função da natureza da psicopatologia subjacente. O segundo método é
útil porque conhecer a psicopatologia permite ao dermatologista escolher o agente psicofarmacológico de primeira linha mais adequado. Nos transtornos obsessivo-compulsivos (TOC), por ex emplo, um inibidor
seletivo da recaptação da serotonina (ISRS; p. ex ., fluox etina) é o tratamento farmacológico de primeira linha. Em geral, os pacientes psicodermatológicos que mais necessitam de tratamento psicofarmacológico
apresentam problemas psiquiátricos “ notórios” ; a maioria desses indivíduos ex ibe manifestações psiquiátricas de uma dessas categorias: ansiedade, depressão, psicose ou TOC3 (Fig. 7.1).
FIGURA 7.1 Psicopatologias comuns subjacentes a doenças psicodermatológicas. Impresso com permissão de Wolverton: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy.
W.B. Saunders, 2007.
No método de classificação baseado na doença psicodermatológica a maioria dos pacientes pode ser agrupada em uma das cinco categorias a seguir3 (Fig. 7.2):
FIGURA 7.2 Classificação das doenças psicodermatológicas. Adaptado com permissão de Wolverton: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, W.B. Saunders, 2007.
• doenças psicofisiológicas, nas quais uma doença cutânea autêntica, como a psoríase, é ex acerbada por fatores emocionais
• doenças psiquiátricas primárias, nas quais o paciente não apresenta uma doença cutânea primária e todos os achados cutâneos são autoinduzidos, como ocorre no delírio de parasitose
• doenças psiquiátricas secundárias, nas quais o paciente desenvolve problemas psicológicos em decorrência de uma doença cutânea que causa deformação física, como no vitiligo ou na alopecia areata
• doenças sensoriais cutâneas, nas quais o paciente apresenta uma queix a puramente sensorial, como prurido, ardor ou ferroadas, sem indícios visíveis de doença cutânea primária, nem de uma doença subjacente
que possa ser diagnosticada
• o uso de medicação psicotrópica para doenças dermatológicas primárias ou puras, tais como a administração de dox epiona para o tratamento de urticária crônica ou de amitriptilina para neuralgia pós-operatória.
Doenças psicodermatológicas comuns

Delírio de Parasitose
Sinônimos
Delírio de parasitose Delírio de infestação Síndrome de Ekbom Transtorno delirante tipo somático Psicose hipocondríaca monossintomática

Crença falsa e fix a de que um indivíduo está infestado por parasitas
O fato de poder ex perimentar a sensação de mordidas, rastejamento ou picadas
É necessária a diferenciação do formigamento induzido por substâncias
Introdução
O delírio de parasitose é classificado como doença psiquiátrica primária. Os indivíduos acometidos têm a crença falsa e fix a de estar infestados por parasitas, mesmo na ausência de qualquer evidência concreta
de infestação4.
Os pacientes com delírio de parasitose não são esquizofrênicos. Eles apresentam o tipo somático do transtorno delirante (anteriormente denominado psicose hipocondríaca monossintomática)5 (Tabela 7.1). A
crença delirante gira em torno de uma preocupação médica específica, está “ encapsulada” e geralmente não compromete outros aspectos do desempenho mental ou psicossocial.
Tabela 7.1
Sinais e sintomas de tr anstor no delir ante, tipo somático (psicose hipocondr íaca monossintomática).
Adaptado com permissão de Wolverton: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, W.B. Saunders, 2007
Em geral, os indivíduos com delírio de parasitose apresentam história de sintomas que duram de meses e até anos. Muitas vezes já foram avaliados por diversos médicos e tentaram erradicar os supostos
“ parasitas” com pesticidas, dedetização da casa e até mudança de local de moradia. É comum os pacientes trazerem fragmentos de pele, fios e outras amostras que acreditam representar os “ parasitas” (Fig. 7.3),
o que é denominado “ sinal da caix a de fósforos” . Em geral relatam sensações cutâneas de rastejamento, mordidas e/ou ferroadas.
FIGURA 7.3 Delírio de parasitose.
Amostras de supostos “ parasitas” trazidos por um paciente (“ sinal da caix a de fósforos” ).
No delírio de parasitose os achados cutâneos podem ser nenhum ou escoriações, liquenificação, prurido nodular e/ou ulcerações francas. Todos são autoinfligidos, geralmente decorrentes do esforço do paciente
para retirar os “ parasitas” .
Um aspecto intrigante desta doença é a ocorrência de um sistema delirante compartilhado pelo qual as pessoas mais próx imas do paciente também passam a acreditar no delírio. Folie à deux (“ loucura a dois” )
é o termo usado para descrever duas pessoas que compartilham o mesmo delírio. É interessante observar que qualquer número de pessoas pode ser envolvido no delírio.
A doença de Morgellons é um estado controverso com sintomas muito similares, se não idênticos, àqueles do delírio de parasitose6. Uma marca registrada de tal doença é a alegação do paciente de que observa
o surgimento de “ fibras” na pele. A ampla cobertura da doença de Morgellons pela mídia e na Internet levou ao aumento do número de pacientes que procuram dermatologistas. Muitos artigos na literatura médica e
uma pesquisa recente do Centers for Disease Control and Prevention amparam a caracterização da doença de Morgellons como uma forma de parasitose delirante6a.
Epidemiologia
Em média, a idade de início está entre 55 e 60 anos. Entre os indivíduos com mais de 60 anos de idade, as mulheres apresentam a doença com o dobro da frequência dos homens; no entanto, antes dos 50 anos,
homens e mulheres são afetados igualmente. Em geral, os pacientes mais jovens que apresentam esta doença têm status socioeconômico mais baix o e podem ter história de abuso de substâncias, enquanto os
pacientes mais velhos costumam ter status socioeconômico mais elevado.
Nos pacientes com suspeita de delírio de parasitose também é necessário considerar:
• formigamento, os pacientes sentem mordidas e rastejamento na pele, mas não estão firmemente convictos de que tais sensações decorrem de uma infestação (e não estão delirando)
• ideias delirantes, o paciente está fix ado em uma perspectiva específica, mas, ao contrário de um paciente com delírio real, não é totalmente inflex ível
• formigamento e/ou delírio decorrente de abuso de substância, pela influência de substâncias (principalmente anfetaminas e cocaína) os pacientes manifestam uma doença clinicamente idêntica ao delírio de
parasitose idiopático.
Um item adicional no diagnóstico diferencial, que algumas vezes é negligenciado pelos dermatologistas, é a presença de uma doença cutânea primária verdadeira.
Conduta
Após o diagnóstico do delírio de parasitose, um dos maiores desafios no tratamento desses pacientes é fazê-los concordar em tomar a medicação antipsicótica. A primeira etapa consiste em estabelecer um elo com
o paciente e tratar a queix a principal com seriedade, certificando-se de fazer um ex ame dermatológico completo. Ao discutir o diagnóstico com o paciente, comunicar-lhe como fato e evitar fazer comentários que
possam ser mal-interpretados pelo paciente como suporte a suas ideias delirantes. Em geral é mais viável introduzir a medicação antipsicótica como uma medicação que funciona de forma empírica para o
formigamento e a agitação, em vez de confrontar o indivíduo com questões psiquiátricas. Quando a medicação é apresentada de modo objetivo e pragmático, o paciente tem menos dificuldade em aceitá-la como
tratamento.
Tradicionalmente, o tratamento de escolha para o delírio de parasitose é a pimozida. Como parte da discussão sobre o tratamento, o dermatologista deve ex plicar ao paciente que ele não apresenta síndrome de
Tourette nem esquizofrenia, pois foi tal síndrome que levou a Food and Drug Administration (FDA) a aprovar o tratamento com pimozida. A pimozida apresenta muitos efeitos colaterais, inclusive sintomas
ex trapiramidais (pseudoparkinsonianos) e alongamento do intervalo Q-T, bem como interações medicamentosas. Há vários relatos de êx ito no tratamento do delírio de parasitose com risperidona e olanzapina, que
são medicamentos antipsicóticos mais novos, (Tabela 7.2) com perfil de efeitos colaterais mais favorável (ver seção Tratamento, a seguir)4.
Tabela 7.2
Efeitos colater ais de pimozida e de fár macos antipsicóticos atípicos.
O uso de fár macos antipsicóticos nos pacientes mais idosos com demência está associado ao aumento do r isco de mor talidade. Também foi documentado o aumento do r isco de mor te
car díaca súbita em pacientes que r ecebem fár macos antipsicóticos.
*Ex emplo.: resistência à insulina/diabetes melito tipo 2, hiperlipidemia (especialmente hipertrigliceridemia).
†Sintomas parkinsonianos.
‡O uso é limitado pela incidência de 1% de agranulocitose potencialmente letal e pelo aumento do risco de convulsão (dependendo da dosagem) e miocardite.
§Outro fármaco antipsicótico atípico, a paliperidona (Invega®), é um metabólito ativo primário da risperidona.
Transtorno Dismórfico Corporal

Sinônimo
Dismorfofobia

Pode afetar de 10% -14% dos pacientes dermatológicos
Em geral começa no início da idade adulta
Preocupação com uma imperfeição pequena ou inex istente, na aparência
Locais do corpo com os quais há mais preocupação: nariz, boca, cabelo, mamas e genitália
Geralmente associado a comportamentos compulsivos ou rituais
Introdução
Em geral, os dermatologistas, principalmente os que fazem procedimentos cosméticos e os cirurgiões plásticos, são os especialistas mais procurados por pacientes com transtorno dismórfico corporal, que é a
preocupação agoniante ou socialmente prejudicial com uma imperfeição ligeira ou inex istente, na aparência7.
Os pacientes com transtorno dismórfico corporal apresentam um distúrbio fundamental na percepção da própria imagem corporal. Costumam isolar-se do contato social e se preocupam com a própria face
(principalmente com o nariz e a boca), cabelo, mamas ou genitália. Esses pacientes também costumam adotar comportamentos compulsivos ou rituais, tais como passar muito tempo diante do espelho ou verificar
repetidamente as imperfeições que observam.
Um subtipo do transtorno dismórfico corporal é a síndrome de referência olfativa, na qual os indivíduos afetados ficam muito preocupados com a ideia de que ex alam algum odor desagradável que ninguém mais
consegue sentir8. Em geral, esses pacientes adotam comportamentos compulsivos na tentativa de erradicar o odor que percebem, como tomar banho repetidas vezes ou usar desodorante, perfume ou enx aguatório
bucal em ex cesso.
Epidemiologia
A incidência ex ata do transtorno dismórfico corporal é desconhecida, mas estima-se que afeta até 1% da população dos Estados Unidos 7. Em um estudo, 10% -14% dos pacientes que consultaram um
dermatologista testaram positivo para transtorno dismórfico corporal 7; a idade média de início foi 34 anos, e a proporção homens-mulheres foi 1:1. Foi relatado que este transtorno pode durar de 5 a 30 anos.
Conduta
O quadro do transtorno dismórfico corporal inclui: (1) obsessão (preocupação com inadequações observadas) que se enquadram no TOC (Tabela 7.3); e (2) delírio (crenças fix as, falsas, sobre a própria aparência)
que se enquadram no quadro psicótico e podem representar uma variante somática do transtorno delirante (Tabela 7.1). Para fins de tratamento é útil classificar os pacientes em uma dessas duas categorias, apesar
da diferença nem sempre ser clara e de, algumas vezes, os pacientes flutuarem entre pensamento delirante e não delirante. Em geral, os que apresentam a variante TOC dessa doença demonstram comportamentos
tais como olhar-se constantemente no espelho, cuidado ex cessivo com a aparência e muitas consultas com médicos em busca de apoio. Por outro lado, os pacientes com a variante de delírio não têm
discernimento sobre a própria doença e frequentemente adotam medidas radicais, tais como múltiplas cirurgias para corrigir a deformidade que observam. É importante que os cirurgiões plásticos reconheçam esta
doença para evitar a realização de muitos procedimentos desnecessários. Os pacientes que apresentam transtorno dismórfico corporal também costumam estar insatisfeitos com o resultado de qualquer
procedimento realizado9.
Tabela 7.3
Sinais e sintomas de tr anstor no obsessivo-compulsivo (TOC)
Reimpressa com permissão de Wolverton: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, W.B. Saunders, 2007.
Dermatite Artefacta
Sinônimo
Dermatite factícia

Mais comum em mulheres do que em homens
Em geral a causa é subconsciente
Lesões cutâneas autoinfligidas, geralmente causadas por objetos estranhos
Costumam localizar-se em áreas de fácil acesso às mãos
Introdução
A dermatite artefacta é uma doença psicocutânea na qual os pacientes se infligem lesões cutâneas para atender a uma necessidade psicológica da qual geralmente não têm consciência. Quando perguntados, os
pacientes negam qualquer participação na criação das lesões cutâneas. Alguns indivíduos criam lesões cutâneas como uma resposta de inadaptação ao estresse psicossocial agudo, mas grande parte sofre de
distúrbio de personalidade borderline10. Em geral é difícil diagnosticar e tratar essa doença por causa da frequente falta de cooperação e de honestidade do paciente no fornecimento de informações.
A dermatite artefacta pode imitar uma ampla gama de dermatoses. As lesões podem ser únicas ou múltiplas, unilaterais ou bilaterais. Apesar de, em geral, estarem ao alcance das mãos, as lesões podem ser
causadas por métodos como gravuras com instrumentos pontiagudos, aplicação de produtos químicos e injeção de substâncias estranhas 11. A morfologia varia de vesículas, a púrpura e a enfisema subcutâneo.
Uma pista para o diagnóstico são as formas incomuns e bordas anguladas que sugerem um método ex terno de indução (Figs. 7.4 e 7.5).
FIGURA 7.4 Dermatite artefacta.
A Erosão com forma “ bizarra” e bordas anguladas, possivelmente criada com um instrumento pontiagudo. B Erosões e úlceras com bordas anguladas em vários estágios de
cura na perna de uma adolescente. A paciente negou saber como as lesões se desenvolveram e também negou qualquer participação no processo.
FIGURA 7.5 Cicatrizes de queimaduras com cigarro. Cortesia Dr. Ronald P Rapini.
Patologia
As alterações histológicas observadas na dermatite artefacta variam consideravelmente dependendo da maneira como as lesões são produzidas. Em geral, as descobertas não são diagnosticadas e podem incluir
erosão, ulceração, hiperceratose, acantose irregular, proliferação vascular, nervos hipertrofiados (como observado no prurido nodular) e fibroplasia. Ocasionalmente há evidência de material ex ógeno polarizado com
resposta variável de corpos ex ternos 12.
Epidemiologia
A dermatite artefacta não é comum. É relatada uma proporção mulher-homem de 8:1. Apesar de o início se dar mais frequentemente na adolescência e no começo da idade adulta, pode ocorrer em qualquer idade.
Muitos pacientes são profissionais de saúde ou têm um membro da família imediata que é profissional de saúde13.
No que tange o diagnóstico diferencial (além de doenças cutâneas primárias), a dermatite artefacta precisa ser distinguida de delírio de parasitose, escoriações neuróticas e fingimento de doença; o último
caracteriza-se por lesões cutâneas autoinfligidas com a finalidade de um ganho consciente. A automutilação não suicida (p. ex ., “ cortar-se” ), que está recebendo atenção crescente da mídia e da comunidade
médica nos últimos anos é muito comum em adolescentes e adultos jovens como resposta a tormento psicológico; ao contrário do que ocorre na dermatite artefacta, os pacientes reconhecem que infligiram as
lesões a eles mesmos. Atenção adicional deve ser dada à síndrome de Münchhausen by proxy (por procuração), na qual um indivíduo produz lesões em outra pessoa para atender a uma necessidade psicológica
que não é reconhecida conscientemente.
Conduta
Em geral, primeiro é indicado o tratamento da lesão para ajudar a cura, sendo necessária a ex clusão da possibilidade de uma doença dermatológica primária. Há controvérsias sobre confrontar ou não o paciente
quando é identificada dermatite artefacta. Dada a natureza da doença, pode ser mais proveitoso proporcionar uma atmosfera de apoio logo no início do relacionamento médico-paciente para trabalhar os aspectos
psicológicos da doença nas consultas subsequentes. Medicamentos antidepressivos, ansiolíticos ou antipsicóticos (ver seção Tratamento, a seguir) podem ser indicados quando os indivíduos afetados apresentam
uma doença psiquiátrica subjacente (Tabelas 7.4 e 7.5). As crianças e os adultos nos quais as lesões representam uma resposta ao estresse transitório são os que apresentam o prognóstico mais favorável. Em
geral, a dermatite artefacta tem curso crônico, com melhoras e pioras em função das circunstâncias da vida do indivíduo afetado14.
Tabela 7.4
Sinais e sintomas de tr anstor no de ansiedade gener alizada.
Impresso com permissão de Wolverton: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, W.B. Saunders, 2007.
Tabela 7.5
Sinais e sintomas de tr anstor no depr essivo maior.
Impresso com permissão de Wolverton: Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, W.B. Saunders, 2007.
Escoriações Neuróticas
Sinônimo
Escoriação psicogênica

É mais observada em mulheres de meia-idade
Desejo repetitivo e incontrolável de esfregar, friccionar ou coçar a pele
Geralmente afeta couro cabeludo, face, região superior das costas, superfícies ex tensoras dos antebraços, região tibial ou nádegas, podendo ocorrer em qualquer área do corpo que seja de fácil
acesso
Introdução
Algumas pessoas apresentam a tendência de habitualmente, porém sem perceberem, esfregar lesões cutâneas casuais, tais como picadas de insetos, tampões de queratina, lesões de acne ou foliculites. Tal ação
pode ser esporádica ou ocorrer regularmente; quando for controlável e não for prejudicial pode ser considerada um hábito corriqueiro. Por outro lado, os pacientes que apresentam escoriações têm um desejo
repetitivo e incontrolável de esfregar, friccionar ou coçar a própria pele acarretando lesões típicas (Fig. 7.6). A atividade de esfregar pode começar inadvertidamente, quando a mão encontra uma irregularidade na pele
ou pode ocorrer de forma ritual.
FIGURA 7.6 Escoriações neuróticas.

Esse paciente esfregava energicamente qualquer deformidade que encontrava na face.
As lesões podem evoluir de uma lesão acneica ou pápula urticariforme preex istente ou podem ser criadas de novo. Esfregar ou friccionar repetidamente pode ocasionar escoriações com formas variadas (p. ex .,
linear, angular, circular, oval). Em geral, a distribuição é nas superfícies ex tensoras dos braços e antebraços, assim como no couro cabeludo, face, região superior das costas e nádegas 10. O tamanho das lesões
pode variar de alguns milímetros a vários centímetros e, em geral, diversos estágios de evolução ficam evidentes: de pequenas erosões superficiais a ulcerações profundas com bordas hipertróficas, a cicatrizes
hipo ou hiperpigmentadas. No couro cabeludo pode haver fios quebrados e também áreas de alopecia induzida por coceira.
Segundo pesquisas com orientação mais psicodinâmica (ou seja, freudiana), os indivíduos que apresentam escoriações neuróticas costumam ter personalidade obsessivo-compulsiva (rígida, perfeccionista,
crítica, controladora e hesitante) devido ao medo de errar. Podem ter medo de lidar com agressões subconscientes, talvez decorrentes de sentimentos não resolvidos em relação aos pais. Os pacientes podem
descrever uma infância difícil, com pais que os rejeitavam e castigavam15. Em alguns pacientes supõe-se que o comportamento deva-se a uma manifestação de ansiedade que ocorre quando sentimentos
agressivos afloram.
Nos casos brandos, principalmente na infância, as escoriações neuróticas podem ser uma resposta temporária ao estresse em uma pessoa com personalidade obsessivo-compulsiva. Porém, em casos graves e
prolongados, a avaliação psiquiátrica pode revelar TOC (Tabela 7.3).
As escoriações neuróticas também podem ser uma manifestação de depressão ou transtorno de ansiedade generalizada. Os temores guardados pelos pacientes portadores de transtorno de ansiedade
generalizada estão fundamentados na realidade, mas são desproporcionais a qualquer risco real. Quando a tensão se acumula, esses pacientes podem esfregar qualquer irregularidade cutânea de forma ansiosa e
inquieta, gerando lesões características.
Epidemiologia
Não há estatísticas precisas sobre a incidência da doença, mas há prevalência em mulheres. Apesar de ocorrer em qualquer idade, os casos mais graves e persistentes costumam ter início da terceira a quinta
década de vida.
Conduta
Após a ex clusão das causas de prurido primário (Cap. 6) e do início do tratamento das doenças cutâneas subjacentes (p. ex ., foliculite), o tratamento pode enfatizar o prurido associado (se houver), assim como os
aspectos psicológicos da doença. O tratamento depende da gravidade dos sintomas. Quando há presença de prurido, antipruriginosos tópicos, como loções contendo pramox iona ou mentol podem ser úteis.
Compressas frias proporcionam alívio, hidratam a pele e facilitam o debridamento das crostas. Anti-histamínicos, como hidrox izina, podem ter efeito sedativo e antipruriginoso benéfico. Corticosteroides
intralesionais e fita de flurandenolide tratam o componente inflamatório das lesões ex istentes, mas não a formação de novas lesões.
Dox epina pode ser útil especificamente em pacientes com escoriações neuróticas associadas a depressão ou ansiedade. Na presença de transtorno depressivo maior, a meta deve ser uma dose de
antidepressivo (geralmente de 100 mg/dia ou mais). Porém, mesmo que o paciente tolere apenas 50-75 mg/dia de dox epina (ou 10-20 mg/dia em idosos), a eficácia do antidepressivo pode ficar evidente.
Como os sintomas obsessivo-compulsivos estão associados a vias neurais mediadas por serotonina, os fármacos antidepressivos que bloqueiam seletivamente a recaptação da serotonina (ISRS) podem ser
úteis em pacientes com escoriações neuróticas. Os ISRS são o tratamento de primeira linha para TOC (Tabela 7.3). Em séries clínicas, alteração de comportamento e terapias cognitiva e psicodinâmica foram
relatadas como benéficas 16,17. A duração média da atividade da doença é de 5-8 anos quando não há tratamento farmacológico, e a gravidade flutua em paralelo com as situações de estresse.
Acne Escoriada
Sinônimo
Acne escoriada das mulheres jovens (des jeunes filles)

Geralmente observada em mulheres jovens
Subconjunto de escoriações neuróticas
Esfregar lesões acneicas de forma ritual
Introdução
A acne escoriada pode ser considerada um subconjunto das escoriações neuróticas no qual o paciente coça e esfrega lesões acneicas (Fig. 7.7). Em geral, a acne subjacente é moderada, porém acompanhada por
escoriações ex tensas. As lesões podem ficar profundas a ponto de ocorrerem cicatrizes. A acne escoriada é observada com mais frequência em mulheres jovens, o que motivou a descrição des jeunes filles.
FIGURA 7.7 Acne escoriada.
Esse paciente esfregava energicamente as lesões acneicas. Cortesia Dr. Richard Odom.
Conduta
Como a acne escoriada integra um conjunto maior de escoriações neuróticas e costuma estar associada a TOC, o tratamento é o mesmo que já foi descrito anteriormente. O uso de dox epina e ISRS pode ser
benéfico, como já foi apresentado em relatos. Além desses agentes, é preciso considerar o tratamento agressivo da acne subjacente (Cap. 6). Medicamentos como isotrentinoína podem ser administrados para que o
substrato das escoriações seja eliminado. No entanto, a reincidência da acne moderada pode ser acompanhada do recomeço do esfregar se o distúrbio psicológico associado não for tratado.
Tricotilomania
Sinônimo
Mania de arrancar cabelo

Mais comum em mulheres jovens
Distúrbio de arrancar fios do couro cabeludo, sobrancelhas, cílios, pelo pubiano
Fios com comprimento diferente em áreas de alopecia, sem o comprometimento de áreas “ normais”
O tratamento predominante consiste na alteração do comportamento
Introdução
A quarta edição do Diagnostics and Statistics Manual for Mental Health Disorders (DSM-IV) da American Psychiatric Association, quarta edição, classifica a tricotilomania como transtorno impulsivo, mas alguns
autores argumentam que deve ser classificada como transtorno obsessivo-compulsivo18 ou como transtorno de movimento estereotipado19. Para atender o critério de diagnóstico do DSM-IV, o paciente precisa
sentir tensão crescente imediatamente antes de pux ar o fio ou durante as tentativas de resistir a pux á-lo; também precisa sentir prazer ou alívio após o comportamento. Os autores preferem a definição mais simples
usada pelos dermatologistas: qualquer pessoa com distúrbio de arrancar fios.
Em geral, os pacientes arrancam fios do couro cabeludo, mas também podem arrancar sobrancelhas, cílios e pelo pubiano. Os achados clínicos clássicos são fios com comprimentos diferentes distribuídos na área
da alopecia e áreas não comprometidas do couro cabeludo de aparência completamente normal (Fig. 7.8); às vezes, há referências aos fios como “ irregulares” . Esse padrão provavelmente reflete uma técnica de
arrancar o fio que consiste em enrolar cachos nos dedos para arrancá-los de uma só vez. As lesões costumam ser únicas, mas podem ser grandes. Os pux ões podem ocorrer apenas em um horário ou local
específico, com manipulação ritual do fio arrancado antes do descarte. Alguns pacientes praticam tricofagia, que consiste em mascar e engolir o fio arrancado, o que pode causar obstrução intestinal por
tricobezoares.
FIGURA 7.8 Tricotilomania.
Observe os fios de cabelo com comprimentos diferentes e as pequenas áreas poupadas.
De uma perspectiva psicodinâmica (ou seja, freudiana), acredita-se que os pacientes com tricotilomania são de famílias desajustadas e que não conseguiram separar-se de suas mães sem conflito. Como os
mecanismos adaptativos de liberação de tensão não foram desenvolvidos de modo adequado há um fraco controle dos impulsos, além de raiva subconsciente não resolvida. Arrancar o cabelo é uma forma que
esses pacientes usam para lidar com a tensão. Em casos persistentes é frequente encontrar uma série de distúrbios de comportamento que incluem: chupar o polegar, roer as unhas, fraco desempenho escolar e
relacionamentos desajustados com a família e com os colegas.
Epidemiologia
Apesar de integrar o rol das doenças psiquiátricas, a tricotilomania é observada comumente na prática dermatológica em indivíduos com relativa integridade psicológica. O pico do surgimento está na infância; a
idade média de início é aos 8 anos para os meninos e aos 12 para as meninas 20. Há preponderância feminina, e a razão mulheres-homens é 5:121. Usando-se o critério rígido de DSM-IV para “ pessoas que
arrancam cabelo” , estima-se que a prevalência seja aprox imadamente 0,6% da população em geral. Cabe notar que em crianças que começam a andar e em crianças na pré-escola, o hábito de arrancar o cabelo é
mais comum nos meninos do que nas meninas (ao contrário da tricotilomania nas crianças mais velhas) e desaparece espontaneamente.
Patologia
Uma descoberta útil é a presença de cilindros capilares pigmentados (Fig. 7.9) que também podem ser observados na alopecia por tração e em outras doenças que provocam trauma folicular. É comum encontrar
hastes capilares deformadas (tricomalacia) e folículos vazios (hastes capilares arrancadas). Em geral, linfócitos perifoliculares, plasmócitos e neutrófilos são escassos ou ausentes. Algumas vezes observa-se
hemorragia perifolicular em lesões recentes; a fibrose perifolicular é uma alteração tardia. Normalmente, se o folículo é destruído, um trato fibroso vertical permanece no local.
FIGURA 7.9 Tricotilomania.
Cilindro folicular pigmentado. Cortesia Dr. Ronald P Rapint.
O diagnóstico diferencial inclui outras causas da alopecia circunscrita não cicatricial, como a alopecia areata (Cap. 69; ocasionalmente coex iste com tricotilomania) ou tinea capitis. No entanto, na tricotilomania
não há fios em ponto de ex clamação, não há descamação e as culturas para fungos são negativas. Se os fios em parte da região afetada forem raspados ou cortados perto da superfície do couro cabeludo, com o
passar do tempo, será observado o crescimento capilar normal nessa área. Nos pacientes com diagnóstico difícil, pode-se obter uma biopsia.
Conduta
O tratamento da tricotilomania é difícil e requer uma abordagem flex ível. A terapia para mudança comportamental é o ponto-chave do tratamento. Ela inclui automonitoramento, ensinar os pacientes a fazer algo
diferente sempre que sentirem o desejo incontrolável de pux ar o cabelo, técnicas de relax amento e reafirmação positiva. Uma rede de apoio da família e dos colegas também pode ajudar. Há relatos de que
antidepressivos (principalmente ISRS) foram eficazes em alguns estudos 22. No entanto, dois estudos randomizados, controlados, não conseguiram mostrar o benefício do uso de antidepressivos em comparação
com placebo, e outros estudos demonstraram que a terapia comportamental foi mais eficiente do que os antidepressivos. Em recentes estudos randomizados e controlados, o tratamento com olanzapina ou N-
acetilcisteína (um agente glutamastérgico) apresentou resultados melhores em adultos com tricotilomania do que o placebo23,24.
Tratamento
Como já foi discutido, o tratamento dos distúrbios psicodermatológicos pode ser realizado com a classificação dos pacientes em quatro categorias psicopatológicas principais: ansiedade, depressão, psicose e
TOC. Nesta seção, serão apresentados os principais agentes psicodermatológicos usados no tratamento dos distúrbios psicocutâneos previamente discutidos, e serão delineados os tratamentos não
farmacológicos para tais afecções.
Tratamento Farmacológico
Distúrbio de ansiedade
Em geral há duas categorias amplas de medicamentos ansiolíticos:
benzodiazepínicos de ação rápida
não benzopdiazepínicos de ação lenta que não provocam sedação nem dependência
O protótipo de benzodiazepínico de ação rápida é o lorazepam. Em geral, para controlar a ansiedade aguda usa-se 0,5-2 mg a cada 6-8 horas no esquema “ quando necessário” . Como acontece com todos os
benzodiazepínicos, pode ocorrer dependência quando usado em longo prazo. Por isso a duração do tratamento deve ser limitada a não mais de 4 semanas. Geralmente esse período de tempo é adequado para o
tratamento da ansiedade relacionada ao estresse situacional agudo. A sedação é, em geral, o único efeito adverso encontrado quando lorazepam é usado em um período de tempo curto como esse; ela costuma
ceder após alguns dias de tratamento ou pode ser controlada com o ajuste da dosagem.
Quando o paciente apresenta ansiedade crônica é preferível o uso de não benzodiazepínicos, como buspirona. Essa medicação pode ser usada na manutenção de longo prazo porque não provoca sedação nem
dependência. Nesse aspecto, seu uso é muito mais seguro do que o dos benzodiazepínicos. Como o início da ação pode demorar 2-4 semanas após o começo do tratamento, a buspirona não é útil na ansiedade
aguda. A dose inicial recomendada é 15 mg/dia (geralmente dividida em três tomadas). Para alcançar uma resposta terapêutica ótima a dosagem pode ser aumentada em 5 mg/dia a cada 2 ou 3 dias, até o máx imo
de 60 mg/dia, quando necessário.
Antidepressivos (ver a seguir) como a parox etina (Pax il ®; 20-50 mg/dia), sertralina (Zoloft®; 25-200 mg/dia), fluox etina (Prozac ®; 10-60 mg/dia), escitalopram (Lex apro®; 10-20 mg/dia), dose baix a de dox epina
(≤50 mg/dia) e venlafax ina de liberação prolongada (Effex or XR®; 75-150 mg/dia) também demonstraram ser úteis no tratamento da ansiedade crônica25.
Depressão
Os numerosos antidepressivos disponíveis apresentam índices de eficácia similares, entre 60 e 80% . Em geral, a resposta inicial aos antidepressivos começa 2-3 semanas depois que a dosagem terapêutica é
alcançada, e são necessárias ao menos 6 semanas de tratamento com a dosagem completa antes de se alcançar a eficácia terapêutica completa. A FDA ex ige que os antidepressivos venham em uma caix a com
uma tarja preta que adverte sobre o aumento do risco de comportamento e pensamentos suicidas (particularmente nos primeiros 1-2 meses de tratamento), nos pacientes com menos de 25 anos de idade.
O antidepressivo tricíclico mais usado pelos dermatologistas é a dox epina. A dox epina é muito adequada em pacientes deprimidos com escoriação neurótica porque, além do efeito antidepressivo, é um
antagonista do receptor H1 muito potente, capaz de ajudar a romper o ciclo comichão-coceira. Para o controle do prurido, a dose de 10-25 mg ao deitar é adequada. No tratamento da depressão essa dosagem inicial
é aumentada 10-25 mg a cada 1-2 semanas, conforme seja tolerada, até a faix a terapêutica de 100-300 mg/dia (deve ser menor para idosos e pessoas pequenas). O efeito adverso mais comum é a sedação. Outros
efeitos colaterais da dox epina são similares aos dos demais antidepressivos tricíclicos e incluem anomalias na condução cardíaca, ganho de peso, hipotensão ortostática e efeitos anticolinérgicos (p. ex ., boca
seca, visão embaçada, constipação e retenção urinária).
Os ISRS são a classe de antidepressivos mais amplamente prescritos e o tratamento de primeira linha para a depressão. Incluem fluox etina (Prozac ®), parox etina (Pax il ®), sertralina (Zoloft®), escitalopram
(Lex apro®) e citalopram (Celex a®). Esses fármacos são tão eficazes quanto os antidepressivos tricíclicos, mas apresentam um perfil mais favorável de efeitos colaterais porque não afetam os receptores
colinérgicos e histamínicos. Os efeitos adversos mais comuns são sintomas gastrointestinais como náusea e diarreia. Como ocorre com todos os antidepressivos, a resposta clínica é gradual. Os pacientes que
não apresentam melhora em 6-8 semanas devem passar a usar outro ISRS ou um agente de outra classe de antidepressivos, como venlafax ina ou bupropiona (Wellbutrin®).
Psicose
Em geral, as afecções psicodermatológicas que precisam de tratamento com medicação antipsicótica são formas de transtorno delirante do tipo somático (Tabela 7.1), na maioria das vezes delírio de parasitose.
Tradicionalmente, o tratamento indicado para o delírio de parasitose é pimozida (Orap®). Se esse medicamente for necessário, é preciso cuidado na titulação, para a garantia de segurança no uso. Normalmente,
pimozida é iniciada na dose de 1 mg/dia, sendo aumentada em 1 mg a cada 1-2 semanas, até que seja alcançada uma resposta clínica ótima, usualmente com 4-6 mg/dia.
Apesar dos relatos de morte súbita (presumivelmente de causa cardíaca) em pacientes com esquizofrenia crônica que foram tratados com dose elevada de pimozida (>10 mg/dia), há menos indícios de efeitos
cardíacos clinicamente significativos em dosagens menores usadas em distúrbios psicodermatológicos. Como a pimozida pode ocasionar arritmias por prolongar o intervalo Q-T, deve ser feito eletrocardiograma
antes e depois do início do tratamento nos pacientes com história de anomalias na condução cardíaca. Foi debatido se o eletrocardiograma é justificado no tratamento com dose baix a de pimozida em pacientes
jovens, saudáveis e sem história de problemas cardíacos 25. Os medicamentos do paciente devem ser reavaliados para identificar o potencial de interações medicamentosas (Cap. 131). Os agentes inibidores do
sistema da enzima CYP3A4 do citocromo P450 (p. ex ., antibióticos macrolídeos, antifungicidas azólicos, inibidores da protease do HIV e também o suco de toranja) podem aumentar os níveis séricos da pimozida e
de outros medicamentos (p. ex ., determinadas quinolonas), além de prolongar o intervalo Q-T.
Na maioria dos pacientes que apresentam delírio de parasitose pode-se diminuir gradualmente a pimozida após 2-6 meses de tratamento. Como tal fármaco difere do haloperidol apenas em um grupo metila, há a
possibilidade de efeitos colaterais ex trapiramidais, como rigidez ou sensação de desassossego, denominada acatisia (manifestada por dificuldade de permanecer parado, inquietação ou andar rapidamente).
Benzatropina (Cogentin®; 1-2 mg até quatro vezes ao dia) ou difenidramina (Benadryl ®; 25 mg até quatro vezes ao dia) podem ser usadas no tratamento dos efeitos colaterais ex trapiramidais.
Atualmente, os medicamentos antipsicóticos “ atípicos” com perfil mais favorável de efeitos colaterais (p. ex ., menos sintomas ex trapiramidais, não prolongamento do intervalo Q-T; Tabela 7.2) são os mais
prescritos para o tratamento da psicose. Tais fármacos incluem risperidona (Risperidal ®), olanzapina (Zyrex a®), quetiapina (Seroquel ®), aripiprazol (Abilifi ®), ziprasidona (Geodon®) e lurasidona (Latuda®). Esse
grupo de medicamentos parece ser tão eficaz quanto os antipsicóticos mais antigos no tratamento de diversos distúrbios psicóticos; sua utilidade e segurança podem ser comprovadas no tratamento do transtorno
delirante somático, apesar da faix a ótima de dosagem para o último transtorno ainda não ter sido determinada. Os efeitos colaterais adicionais da pimozida e (em menor grau) de alguns agentes antipsicóticos
atípicos incluem sintomas anticolinérgicos (ver anteriormente), aumento da prolactina e ganho de peso.
Transtorno obsessivo-compulsivo
Diversos transtornos psicodermatológicos apresentam características semelhantes às do TOC, incluindo tricotilomania, onicotilomania, escoriações neuróticas e acne escoriada. Os ISRS (ver anteriormente) são o
tratamento de primeira linha para o TOC.
Em geral, o TOC requer uma dosagem mais elevada de ISRS, além de demorar mais a responder ao tratamento do que a depressão. A resposta inicial pode ocorrer em 4-8 semanas e a resposta máx ima pode
demorar 20 semanas. É necessário um estudo de 10-12 semanas com um ISRS em dosagem terapêutica para TOC, para confirmar se há falha na resposta. Depois que a resposta terapêutica é alcançada o
tratamento deve ser continuado de 6 meses a um ano.
Tratamentos Não Farmacológicos

Há diversos tratamentos não farmacológicos para pacientes com distúrbios psicodermatológicos, porém a maioria dos dermatologistas não tem tempo nem ex periência para oferecer tais tratamentos. Contudo, é bom
conhecer as opções, principalmente para os pacientes dispostos a aceitar o encaminhamento a um profissional de saúde mental. A psicoterapia individual pode ser benéfica quando há uma questão
psicológica/interpessoal passível de definição, para ser discutida. O tratamento cognitivo ou em grupo também pode ser frutífero. Cursos de gestão de estresse, ex ercícios de relax amento e hipnose podem ajudar a
aliviar a sensação de “ nó na garganta” dos pacientes com distúrbios de ansiedade. Os pacientes com TOC podem ser encaminhados a tratamento para alteração comportamental. Em uma situação ideal, um
projeto terapêutico abrangente com abordagem farmacológica e não farmacológica seria ótimo para o tratamento da maioria dos transtornos psiquiátricos.
Resumo
Os problemas psicodermatológicos são relevantes no ex ercício da dermatologia. O uso de uma abordagem sistemática para diagnóstico e tratamento permite que os dermatologistas tenham êx ito no tratamento dos
desafios apresentados por esses pacientes.
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SEÇÃO TRÊS
Dermatoses Papuloescamosas e Eczematosas
E S BO ÇO
8
Psoríase
Peter C.M. van de Kerkhof e Frank O Nestlé

Psoríase é uma doença crônica, imunomediada, de predisposição poligênica, combinada a fatores desencadeadores ambientais, tais como trauma, infecções e medicamentos.
A fisiopatologia subjacente envolve células T e suas interações com células dendríticas, além de células que participam da imunidade inata, incluindo queratinócitos.
A identificação de genes de susceptibilidade aponta um papel importante dos sistemas imunológicos inato e adaptativo.
Placas eritematosas, escamosas, com demarcação clara, caracterizam a forma mais comum da psoríase; ocasionalmente são observadas pústulas estéreis.
Os locais mais comumente acometidos são couro cabeludo, cotovelos e joelhos, seguidos das unhas, mãos, pés e tronco (incluindo a dobra interglútea).
Os achados histológicos típicos incluem acantose com cones epiteliais alongados, hipogranulose, hiper e paraqueratose, vasos sanguíneos dilatados e infiltrado perivascular de linfócitos com
neutrófilos isolados ou agregados na epiderme.
A artrite psoriática é a principal manifestação sistêmica associada, e a apresentação mais comum é a oligoartrite assimétrica das articulações pequenas das mãos e dos pés; outras
comorbidades incluem doenças cardiovasculares em pacientes com doença moderada ou grave.
Fototerapia, metotrex ato, ciclosporina e tratamentos “ biológicos” direcionados às principais células efetoras da imunidade e citocinas proporcionam melhora clínica significativa.
Introdução
A psoríase é uma doença cutânea poligênica imunomediada. Diversos fatores ambientais desencadeantes, como trauma, infecções e medicamentos, podem provocar a doença em indivíduos predispostos 1. A lesão
característica é uma placa eritematosa claramente demarcada, com escamas micáceas. A distribuição das placas pode ser localizada ou espalhada. No âmbito histológico, são observados hiperqueratose,
paraqueratose, acantose da epiderme, vasos dilatados e tortuosos, e infiltrado inflamatório composto principalmente por linfócitos.
A psoríase é uma doença sistêmica; 20% a 30% dos pacientes com psoríase têm ou desenvolverão artrite psoriática. Além disso, os pacientes com psoríase moderada a grave, estão sob maior risco relativo de
ter síndrome metabólica e doença cardiovascular ateroesclerótica. Os paciente com psoríase também sofrem um impacto significativo na qualidade de vida2; nas pesquisas, os pacientes sentem que os tratamentos
atuais, apesar de muitas vezes eficientes, não apresentam uma solução satisfatória em longo prazo.
Histórico
Hipócrates e sua escola (460-377 a.C.) apresentaram descrições meticulosas de muitas doenças cutâneas. Em sua classificação, as erupções escamosas secas eram agrupadas sobre o título “ lopoi” .
Provavelmente esse grupo incluía psoríase e lepra.
A palavra “ psora” (que significa um estado descamativo) foi usada pela primeira vez por Galeno, entre 129 e 99 a.C., para descrever uma doença cutânea caracterizada pela escamosidade das pálpebras, cantos
dos olhos e escroto. A condição era pruriginosa, com presença de escoriações. Apesar de ser denominada psoríase, essa afecção era provavelmente um tipo de eczema.
Apenas no século XIX a psoríase foi reconhecida como uma entidade diferente da lepra. Apesar de Robert Willan (1809) ter sido o primeiro a apresentar uma descrição precisa da psoríase, foram necessários mais
30 anos para que (em 1841) Hebra separasse definitivamente as características clínicas da psoríase daquelas da lepra. Em 1879, Heinrich Koebner descreveu o desenvolvimento de placas psoriáticas em locais
com lesões cutâneas. Ele chamou esse fenômeno de “ produção artificial da lesão psoriática” .
Epidemiologia e genética
Na maioria das avaliações é dito que a prevalência da psoríase é de 2% da população mundial. No entanto, nos Estados Unidos e no Canadá foi relatada a prevalência de 4,6% e 4,7% , respectivamente. Tais
números contrastam com a frequência em africanos, afro-americanos, lapo-noruegueses a asiáticos, entre 0,4% e 0,7% 2. Brandrup e Green3 relataram que dois terços dos indivíduos afetados sofriam de psoríase
branda, enquanto um terço apresentava o tipo mais grave. Em um grande grupo de pacientes com psoríase (n = 1.728), 79% apresentavam alterações nas unhas 4. Foi descoberto que a artrite psoriática afeta 5-30%
dos pacientes com psoríase cutânea em séries distintas 2.
A psoríase pode surgir pela primeira vez em qualquer idade, da infância à octogésima década de vida. Foram relatados dois picos na idade de início: o primeiro, dos 20 aos 30 anos de idade, e o segundo, dos 50
aos 60 anos de idade. Em aprox imadamente 75% dos pacientes o início ocorre antes dos 40 anos de idade5-7, e em 35% -50% ocorre antes dos 20 anos de idade. Apesar de a idade de início ser menor nas
mulheres do que nos homens, o histórico é semelhante: crônica com remissões intermitentes. Em um estudo epidemiológico, 39% dos pacientes afirmaram ter ex perimentado remissões de 1-54 anos 7.
Foi descoberto que na Europa o índice geral de prevalência da psoríase juvenil é ∼0,7% 8,9, com aumento de 0,37% -0,55% dos 0-9 anos de idade, e 1,01% -1,37% dos 10-19 anos de idade8-10. A psoríase em
placas é a forma mais frequente da doença nas crianças, seguida pela psoríase gutata11.
Fatores Genéticos
Dependendo da série, um histórico familiar positivo foi relatado por 35% a 90% dos pacientes com psoríase. Segundo um estudo com um levantamento amplo realizado na Alemanha, se os dois pais tivessem
psoríase, o risco dos filhos desenvolverem psoríase era 41% , mas se apenas um dos pais fosse afetado, o risco era 14% ; o risco era 6% se apenas um irmão tivesse psoríase12.
A análise de índices de concordância entre gêmeos monozigóticos e dizigóticos é outro método de avaliação da influência dos fatores genéticos sobre uma doença. Farber e Nall 13 revisaram os dados
publicados de estudos de psoríase com pares de gêmeos. Dos 141 pares de gêmeos monozigóticos, 82 eram concordantes para psoríase e 59 eram discordantes; dos 155 pares de gêmeos dizigóticos, apenas
31 eram concordantes e 124 eram discordantes para psoríase. Portanto, há um risco duas a três vezes maior de psoríase em gêmeos monozigóticos em comparação com gêmeos dizigóticos 7, o que significa que os
fatores genéticos são importantes. A distribuição das lesões, a gravidade e a idade de início foram similares nos pares de gêmeos monozigóticos, mas diferiram nos pares de gêmeos dizigóticos. Essa observação
sugere que os fatores genéticos também desempenham um papel no curso clínico da psoríase.
Estudos HLA
Os antígenos de histocompatibilidade (HLA) são antígenos de superfície nas células humanas, e a região cromossomática correspondente é denominada complex o principal de histocompatibilidade (MHC). Situa-se
no braço mais curto (p) do cromossomo 6. A psoríase está associada ao HLA-Cw6; a presença de HLA-Cw6 confere um risco relativo de 13 para o desenvolvimento de psoríase na população branca, e 25 para a
japonesa.
HLA-Cw6 está fortemente ligado à idade de início da psoríase. Em uma das séries, o HLA-Cw6 foi ex presso em 90% dos pacientes com psoríase com início precoce, e apenas em 7% da população de controle.
É possível que um antígeno MCH específico, classe II (DRB1*0701/2), também esteja relacionado à psoríase de início precoce; os alelos HLA associados à psoríase geralmente estavam em um haplótipo estendido:
Cw6-B57-DRB1 *0701-DQA1 *0201-DBQ1 *030314. Foi descoberto que os indivíduos com esse haplótipo apresentam risco 26 vezes maior de desenvolvimento de psoríase de início precoce. Por isso, alguns
clínicos designaram pacientes com psoríase de início precoce, histórico familiar positivo para psoríase e ex pressão de HLA-Cw6 como portadores de psoríase tipo I, e aqueles com início tardio da doença, sem
histórico familiar e falta de ex pressão de HLA-Cw6 como portadores de psoríase tipo II15. Outros alelos podem estar associados a diversas variantes de psoríase e a doenças relacionadas. O alelo HLA-B27, por
ex emplo, é um marcador da psoríase associada à sacroileíte e à artrite reativa (ver a seguir).
Estudos de associação genômica ampla

As análises clássicas de ligação genômica ampla identificaram ao menos nove regiões suscetíveis à psoríase (PSORS1-9) em diversos locais nos cromossomos 16. A região genética mais importante é, sem
dúvida, a PSORS1 (no cromossomo 6p), que, segundo estimativas, é responsável por até 50% do risco de psoríase. O PSORS1 contém genes como HLA-C (com o alelo para risco HLACw6, mencionado
anteriormente) e corneodesmosina (CDSN). Dado o elevado desequilíbrio de ligação em PSORS1 (isto é: os genes dessa região são herdados em bloco), é difícil determinar quais genes de PSORS1 contribuem para
a patogênese da psoríase. Recentemente, graças aos estudos de ampla associação genômica (GWAS), o pilar genético da psoríase é melhor entendido. No GWAS, centenas de milhares de polimorfismos de
nucleotídeo único (SNP) em todo o genoma humano são ex aminados em milhares de pacientes 17 (Capítulo 54). Os genes que foram associados à psoríase por meio desse e de outros métodos estão resumidos na
Tabela 8.1.
Tabela 8.1
Loci genéticos r elacionados à psor íase18-20.

Além disso, os polimor fismos em outr os genes (p. ex., induzido por inter fer on com domínio 1 da helicase C (IFIH1) estão associados ao menor r isco de desenvolvimento de psor íase. CDKAL1,
uma pr oteína r egulador a da quinase 5 dependente de ciclina, subunidade 1 –like 1; CDSN, cor neodesmosina; ERAP1, aminopeptidase 1 do r etículo endoplasmático; IL, inter leucina; LCE,
envelope cor nificado tar dio; MHC, complexo pr incipal de histocompatibilidade; NFKBIA, fator nuclear do enhancer do gene da cadeia leve k no inibidor α de células B; PTPN22, não r eceptor
da pr oteína tir osina fosfatase tipo 22; TNFAIP3, pr oteína 3 do fator α de indução de necr ose tumor al; TNIP1, pr oteína 1 inter ação TNFAIP; TRAF3IP2, pr oteína 3 associada ao r eceptor TFN
inter ação com pr oteína 2; ZNF313, pr oteína zinc-finger 313. Refer ências adicionais disponíveis on-line.
Várias conclusões sobre os fatores genéticos da psoríase podem ser traçadas com base em GWAS recente18,19. Primeiro, a maioria dos genes envolvidos tem funções imunorrelacionadas, o que ressalta a
importância dos sistemas imunológicos inato e adaptativo na patogênese da psoríase; por outro lado, relativamente poucos genes que codificam proteínas específicas para a pele foram associados à psoríase.
Segundo, até o momento, foram identificadas surpreendentemente poucas interações entre as variantes genéticas (ex ceto HLA-Cw6 e ERAP-1; ver a seguir). Terceiro, genes associados codificam proteínas com
funções particularmente imunológicas e caminhos de sinalização, especialmente os que envolvem fator de necrose tumoral, NF-k B, interferons (IFN) e interleucinas (IL)-23/Th17 (ver Imunopatogênese)19,20. Por
último, o gene ERAP1 codifica uma aminopeptidase que participa do processamento do antígeno MHC de classe I e está associada ao risco de psoríase apenas em indivíduos portadores do alelo de risco HLA-Cw6,
o que fornece evidências quanto à função de um antígeno MHC-restrito e sua apresentação através de HLA-C na patogênese da psoríase.
Estudos genômicos funcionais

A tecnologia de microarranjo foi usada para obter um panorama abrangente dos genes ex pressados na pele psoriática21. Foi descoberto que mais de 1.300 genes eram ex pressos de forma diferenciada quando
comparados à pele humana normal. Esse grupo de genes incluía marcadores conhecidos de psoríase na pele, mas também continha muitos genes que não sabidamente tinham ex pressão na pele. Essas análises
confirmaram o conhecido envolvimento, em escala genômica, das células T (DCs), fornecendo evidências da ativação de células T crônicas e persistência na epiderme psoriática.
A comparação baseada em microarranjo entre transcriptoma de pele lesionada de pacientes com psoríase e dermatite atópica revelou diferenças não apenas na ex pressão dos genes com função imune, mas
também nos genes ex pressados por queratinócitos. Por ex emplo, proteínas antimicrobianas derivadas da pele foram ex pressas em níveis elevados na pele psoriática, porém em níveis baix os na pele acometida
por dermatite atópica22.
Patogênese
Como afeta primariamente a epiderme interfolicular, durante muito tempo a psoríase foi considerada uma doença epidérmica, nas qual a imperfeição bioquímica ou celular encontrava-se no queratinócito. Assim,
antes dos anos 198023, muitos mediadores biomecânicos, enzimas e vias envolvidas na função epidérmica foram apontados como sendo anômalos na psoríase, incluindo AMP cíclico, proteína quinase C,
fosfolipase C, poliaminas e fator de crescimento transformador (FTC)-α. Apesar de anomalias imunológicas associadas terem sido relatadas no final dos anos 197024, uma importante mudança de paradigma ocorreu
quando se descobriu que agentes supressores da célula T, como ciclosporina, acarretavam melhora significativa na psoríase25. Nas duas últimas décadas, a psoríase tem sido considerada uma doença induzida
pelas células T 25. Quanto à função dos subconjuntos de linfócitos e citocinas envolvidos na quimiotax ia, a orientação e a ativação das células inflamatórias têm sido muito pesquisadas, o que vem colaborando
com o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas 25. Apesar de a psoríase ser vista como doença autoimune, até o momento nenhum autoantígeno verdadeiro foi definitivamente identificado.
Imunopatogênese
Função das células T e dos dendritos
A associação de psoríase a alelos MHC específicos, tais como HLA-Cw6, e (nos indivíduos portadores desses alelos) variantes do gene ERAP1 que codifica uma aminopeptidase que participa do processamento
de antígenos, sugere fortemente uma função patogênica das células T e células apresentadoras de antígenos (Fig. 8.1). A presença de subconjuntos específicos de células T na epiderme e na derme da pele
lesionada está bem documentada (ver a seguir). Ademais, foi descoberto que vários compostos que afetam a função da célula T (p. ex ., direcionado ao receptor IL-2, CD2, CD11a e CD4) acarretam melhora clínica da
psoríase25. Outro argumento de apoio ao envolvimento do sistema imunológico adaptativo é o desaparecimento ou desenvolvimento de psoríase após o transplante de células-tronco hematopoiéticas 26,27. Além
disso, a análise de células T lesionadas mostrou oligoclonalidade, indicando potencial ex pansão antígeno-específica de subpopulações de células T, possivelmente desencadeada por antígenos virais ou
micróbios ex ógenos ou autoantígenos em reação cruzada (p. ex ., queratina)28.
FIGURA 8.1 Imunopatogênese da psoríase.
A ocorrência de fatores desencadeantes ambientais em indivíduos com predisposição genética, portadores de alelos de susceptibilidade de genes associados à psoríase
acarreta o desenvolvimento da doença. Durante a fase inicial, queratinócitos estressados podem liberar DNA e RNA próprio que formam complex os com catelicidina LL37, que,
então, induz a produção de interferon-α (IFN-α) por dendritos plasmocitoides (pDCs; recrutados na pele via quemerina liberada por fibroblasto), ativando assim os DCs dérmicos
(dDCs). Interleucina-1β (IL-1β), IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF-α) derivados de queratinócitos também contribuem para a ativação de dDCs. Os dDCs ativados migram para
os linfonodos de drenagem cutânea apresentando-se como um até então desconhecido antígeno (de origem microbiana ou própria) para as células T naive e (pela secreção de
diversos tipos de citocinas pelos DCs) promovendo sua diferenciação em células T helper 1 (Th1), Th17 e Th22. As células Th1 (que ex pressam antígeno linfocitário cutâneo
[CLA], receptor 3 de quimiocina CXC [CXCR3] e receptor 4 de quimiocina CC [CCR4]), células Th17 (que ex pressam CLA, CCR4 e CCR6) e células Th22 (que ex pressam CCR4
e CCR10) migram pelos vasos sanguíneos e linfáticos para a derme psoriática, atraídos por citocinas CCL20, CXCL9-11 e CCL17 derivadas de queratinócitos; isso leva à
formação da placa psoriática. As células Th1 liberam IFN-γ e IFN-α, que amplificam a cascata inflamatória atuando nos queratinócitos e dDCs. As células Th17 secretam IL-
17A e IL-17F (e também IFN-γ e IL-22), que estimulam a proliferação de queratinócitos e a liberação de β-defensina 1/2, S100A7/8/9 e das quimiocinas CXCL1, CXCL3, CXCL5
e CXCL8 recrutadoras de neutrófilos. Os neutrófilos (N) infiltram o estrato córneo e produzem espécies reativas de ox igênio (ROS) e α-defensina com atividade antimicrobiana,
assim como CXCL8, IL-6 e CCL20. As células Th22 secretam IL-22, que induz à liberação adicional de quimiocinas recrutadoras de células T derivadas de queratinócitos.
Além disso, DCs inflamatórios (iDCs) produzem IL-23, radicais de óx ido nítrico (NO) e TNF-α, enquanto as células natural killer (NKT) liberam TNF-α e IFN-γ. Os queratinócitos
também liberam fator de crescimento endotelial (VEGF), fator de crescimento de fibroblastos básicos (bFGF) e angiopoietina (Ang), promovendo assim a neoangiogênese. A
quimiocina CCL19 derivada de macrófago (M) promove o agrupamento das células Th que ex pressam o receptor CCR7 de quimiocina com DC na prox imidade dos vasos
sanguíneos, com ativação adicional de célula T. Na junção dermoepidérmica, células T citotóx icas CD8+ de memória (Tc1) ex pressando antígeno 1 muito tardio (VLA-1) unem-
se ao colágeno IV permitindo a entrada na epiderme e contribuindo com a patogênese da doença pela liberação das citocinas Th1 e Th17. O cross-talk entre queratinócitos
produz TNF-α, IL-1β e fator-β transformador de crescimento (TGF-β) e fibroblastos, que por sua vez liberam fator de crescimento de queratinócitos (KGF), fator de crescimento
epidérmico (EGF) e TGF-β, e, possivelmente, células Th22 que liberam FGFs, contribuindo para a reorganização do tecido e deposição da matriz ex tracelular (p. ex .,
colágeno, proteoglicanos). LC, células de Langerhans. Cortesia De Paola DiMeglio.
Modelos animais de psoríase também demonstraram a importância das células T. Em modelos de x enotransplante nos quais foi transplantada pele sem comprometimento psoriático para camundongos
imunodeficientes, células imunes doadas (especificamente células T residentes) foram capazes de se ex pandir e induzir o fenótipo lesional completo29. A indução de lesões psoriáticas nesses modelos também
mostrou ser dependente de TNF-α e IFN-α derivado de plasmocitoides DCs (pDC)29,30. Essas ex periências demonstraram que as células T podem desencadear a psoríase em um ambiente adequado derivado do
paciente.
Em humanos, vários tipos de células foram considerados quanto ao início e manutenção das lesões psoriáticas. A maioria das células T epidérmicas é CD8+, enquanto o infiltrado dérmico é uma mescla de
células CD4+ e CD8+. A maioria das células nos dois locais é de células T de memória que ex pressam o antígeno linfocitário cutâneo (CLA; o receptor de orientação direcional da pele) e receptores de quimosina,
como CCR4. A ex pressão de integrina α1β1 (VLA-1) em células T psoriáticas, que permite a interação delas com colágeno IV da membrana basal, é fundamental para a entrada dessas células na epiderme psoriática
e para o estabelecimento do fenótipo psoriático epitelial (Fig. 8.1)31. As células T natural killers (NK) são outro subconjunto das células T que integram o sistema imunológico inato. Elas são encontradas nas
lesões da pele psoriática e interagem com CD1d em queratinócitos. A decorrente produção de IFN-γ pode contribuir para o estímulo imune adicional 32.
Os DCs estão presentes tanto na pele psoriática lesionada quanto na não comprometida, e, devido a sua potente capacidade imunoestimulante, é provável que estejam envolvidos em sua patogênese. Há mais
DCs na pele psoriática, e eles têm capacidade aumentada de ativação de células T em comparação com DCs da pele normal 33. A função e o fenótipo DC são muito plásticos, com capacidade de diferenciação em
DCs proinflamatórios potentes que produzem sintase induzível de óx ido nítrico (iNOS) e TNF-α (denominada TIP [produtor de TNF/iNOS] CDs)34. A função dos DCs na psoríase foi validada pela presença de uma
assinatura genômica DC proeminente e pela diminuição dos DCs durante o tratamento eficaz almejado35.
Com base em estudos em humanos e em um modelo de x enotransplante, foi observado que outro tipo de DC, o pDC, inicia a psoríase por meio da produção de IFN-α30. Complex os de auto-DNA e RNA (de
queratinócitos) mais peptídeo antimicrobiano LL37 desencadeiam IFN-α liberado por pDCs pelo mecanismo receptor 9-dependente tipo Toll (TLR9) (Fig. 8.1). Isso acarreta uma quebra de tolerância aos ácidos
autonucleicos e possivelmente ex plica o início da cascata inflamatória na psoríase36,37.
A presença de neutrófilos na epiderme, tanto em pústulas espongiformes de Kogoj quanto em microabcessos de Munro, é uma característica histopatológica típica da psoríase, notadamente aguda nas formas
pustulares. Os neutrófilos são caracteristicamente proeminentes nas lesões ativas e na região marginal das placas em ex pansão, mas, em comparação com as células T, não são uma característica consistente de
pele lesionada. Apesar de os neutrófilos ativados poderem contribuir para sua patogênese, não são considerados a causa primária da psoríase.
Observa-se angiogênese proeminente nas placas de psoríase. Há ex pressão aumentada do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)38; o tratamento anti-VEGF acarreta melhora em modelos de
inflamação psoriática em camundongos 39.
Citocinas e quimiocinas
A psoríase é considerada uma doença com importante envolvimento dos subconjuntos de células T helper e das citocinas secretadas por elas 40. São observadas quantidades aumentadas de citocinas Th1 (IFN-γ e
IL-2), enquanto os níveis da citocina IL-10 anti-inflamatória são reduzidos. Com base em estudos animais e medidas de pele lesionada, é possível que IL-12, IL-23 e IL-15 contribuam com a doença. A resposta
violenta da psoríase a ustequinumabe, um anticorpo monoclonal humano contra a subunidade p40 de IL-I2 e IL-23 fornece evidências adicionais sobre a função das citocinas. Acredita-se que a IL-23 (produzida por
DCs) estimule as células Th17 a liberarem IL-17 e IL-22; a ação conjunta dessas citocinas causa proliferação de queratinócitos e inflação dérmica (Fig. 8.1)41. É importante observar que os níveis de IL-22 circulante
estão relacionados à gravidade da doença. Também foi proposta a ex istência de um subconjunto distinto de IL-22 produtoras de células T helper (células Th22) que contribui para a patogênese da psoríase42,43. As
IL-17 que produzem células T na epiderme psoriática podem ter fenótipo citotóx ico que as qualifica como células Tc1744.
IFN-γ é liberado por células T ativadas e células NK T na epiderme; ele ativa membros da família do fator de transcrição STAT que impulsionam a ex pressão de um grande número de genes imunorrelacionados,
com funções na patogênese da psoríase. A via ativada por IFN-γ é um componente-chave da psoríase e ex plica várias alterações fenotípicas, como vasodilatação (por indução de iNOS) e acumulação de células T
(pela ex pressão de várias quimiocinas).
As imunocitocinas congênitas IL-1, IL-6 e TNF-α estão aumentadas na pele psoriática. TNF-α é uma citocina de grande relevância; sua importância é entendida pela eficácia terapêutica dos inibidores TNF-α (ver
Tratamento).
As quimiocinas são mediadores importantes na circulação de leucócitos; a maior presença de diversas quimiocinas e de seus recaptores cognatos nas lesões psoriáticas já foi amplamente documentada.
Acredita-se que CXCL8 medeia a infiltração de neutrófilos, em geral ex pressiva. CCL17, CCL20, CCL27 e CXCL9-11 participam da atração das células T para a placa psoriática. A quimiocina que atrai pDC,
quemerina, está aumentada na pele psoriática e pode contribuir para o recrutamento precoce de pDCs nas lesões psoriáticas 45.
A imunidade congênita e a função dos queratinócitos

Na pele, vários tipos de células participam das vias de resposta imune congênitas (não adaptativas). Elas incluem DCs (mieloides DCs e pDCs), células T NK e neutrófilos (ver anteriormente), assim como
queratinócitos. Os queratinócitos, por ex emplo, ex pressam de forma constitutiva proteínas antimicrobianas como β-defensina-1 (hBD1) e inibidor de protease secretado por leucócitos (SLPI), que têm atividade
antimicrobiana direta contra um amplo espectro de patógenos. Além disso, os queratinócitos podem ser estimulados para ex pressar uma grande variedade de outros antimicrobianos induzíveis, tais como hBD2,
catelicidina LL37 e SKALP/elafina46. Além dessas moléculas efetoras, os queratinócitos ex pressam TLRs e secretam moléculas sinalizadoras, tais como IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α. Também foi demonstrado que a
proteína efetora antimicrobiana hBD2 tem atividade quimiotática por meio de CCR6 e de ligação com TLR-4. Como a maioria dessas proteínas está muito ex pressa na pele com lesão psoriática, é provável que
participem do início ou do controle do processo inflamatório; no entanto, suas funções precisas ainda não foram determinadas.
Qualquer modelo da patogênese da psoríase também precisa levar em consideração o grande aumento do índice de proliferação de queratinócitos. Geralmente as citocinas e quimiocinas encontradas na pele
lesionada não são mitogênicas para queratinócitos. Por ex emplo, IFN-γ, uma importante citocina Th1, é antiproliferativa, mas foi descoberto que é um fator crucial em clones de células T suspensos, derivados da
lesão, e que poderia desencadear a proliferação de células-tronco queratinócitas 47.
Queratinócitos com placas psoriáticas ex pressam STST-3, o que sugere que esse fator de transcrição pode ter importância patogênica. Em um modelo animal transgênico foi descoberto que a ex pressão
epidérmica de STAT-3 (em cooperação com células T) induz lesões semelhantes às psoriáticas em camundongos 48. STAT-3 induziu a suprarregulação de diversos genes importantes na psoríase, tais como os que
codificam ICAM-1 e TGF-α; foi demonstrado que os últimos estimulam a proliferação de queratinócitos na psoríase por meio de um loop autócrino. Como STAT-3 é ativada por diversas citocinas, incluindo IL-22, IL-6,
IL-20 e IFN-γ, isso pode representar um elo entre a ativação de queratinócitos e as células imunes no desenvolvimento da lesão psoriática.
Fatores Desencadeantes
Fatores desencadeantes, tanto ex ternos (que interagem diretamente com a pele) quanto sistêmicos, podem estimular a psoríase em indivíduos com predisposição genética.
Fatores desencadeantes externos

O fenômeno de Koebner, ou seja, o desencadeamento de lesões psoriáticas por injúria à pele, é observado em aprox imadamente 25% dos pacientes com psoríase. Um paciente específico pode ser “ negativo para
Koebner” em dado momento e mais tarde tornar-se “ positivo para Koebner” . O fenômeno de Koebner sugere que a psoríase é uma doença sistêmica que pode ser desencadeada no âmbito local, na pele. Lesões
psoriáticas também podem ser induzidas por outras formas de injúria cutânea, como queimaduras solares, erupções morbiliformes por fármacos, ex antema viral. O tempo decorrido entre o trauma e o aparecimento
de lesões cutâneas costuma ser de 2 a 6 semanas.
Fatores desencadeantes sistêmicos
Infecções
Infecções, particularmente as bacterianas, podem desencadear ou agravar a psoríase. Infecções que a provocam foram observadas em até 45% dos pacientes com psoríase. Infecções estreptocócicas,
principalmente faringite, são as agressoras mais comuns 49. Os estreptococos também podem ser isolados em outros locais, como em abcessos dentários, celulite perianal, impetigo.
HIV
Foi demonstrado que a infecção por HIV também agrava a psoríase (Capítulo 78).
Fatores endócrinos
Foi relatado que a hipocalcemia é um fator desencadeante da psoríase pustular generalizada. Apesar de análogos ativos da vitamina D3 melhorarem a psoríase, não foi demonstrado que níveis anômalos de
vitamina D3 induzem a psoríase. A gravidez pode alterar a atividade da doença; 50% das pacientes de uma série relataram melhora. Porém, mulheres grávidas podem desenvolver psoríase pustular, também
denominada impetigo ou impetigo herpetiforme (ver a seguir), algumas vezes em associação com hipocalcemia.
Estresse psicogênico
O estresse psicogênico é um fator desencadeante sistêmico bem definido na psoríase50. Está associado às apresentações iniciais da doença e também a flares de psoríase preex istente. Em um estudo
prospectivo, padrões cognitivos e comportamentais de preocupação e coceira estavam relacionados de modo independente ao aumento da gravidade da doença e do prurido 4 semanas depois 51.
Fármacos
Diversos fármacos foram incriminados como indutores de psoríase, especialmente lítio, IFN, β-bloqueadores e antimaláricos. A redução rápida de corticosteroides sistêmicos pode acarretar psoríase pustular, além de
flares de placas psoriáticas.
Consumo de álcool, fumo e obesidade

Obesidade, consumo elevado de álcool e fumo estão associados à psoríase. Em uma análise, o fumo pareceu ter um papel no início da psoríase, enquanto a obesidade pareceu ser uma consequência da
psoríase52; no entanto, outros estudos sugeriram que é comum o ganho de peso preceder o desenvolvimento da psoríase. Em alguns estudos foi descoberto que a prevalência da psoríase em uma população de
indivíduos que pararam de fumar ou que perderam peso reverteu, eventualmente, aos níveis anteriores.
A psoríase crônica em placas, a variante mais comum da psoríase vulgar, caracteriza-se por lesões papuloescamosas eritematosas, bem demarcadas. Menos frequentemente, a superfície corporal é quase
completamente acometida (“ psoríase eritrodérmica” ), ou são observadas pápulas e placas numerosas, pequenas, amplamente disseminadas (“ psoríase gutata” ). Ocasionalmente há pústulas macroscópicas
óbvias, como na psoríase pustular generalizada ou pustulose de palmas e solas.
Do ponto de vista clínico, a psoríase pode apresentar-se com uma ampla gama de manifestações cutâneas. Em dado momento, variantes diversas podem coex istir em um indivíduo específico, mas todas as
lesões cutâneas compartilham os mesmos traços característicos: eritema, espessamento e escamas. Conforme observado na seção Epidemiologia e Genética, também há variedade interpessoal significativa. Por
ex emplo, pacientes com psoríase crônica em placas do tipo I (HLA-Cw6+) podem apresentar início precoce, com doença mais espalhada e recorrência frequente, em comparação com aqueles com psoríase tipo II.
Apesar de o tamanho da lesão poder variar de pápulas diminutas a pápulas com mais de 20 cm de diâmetro, o contorno da lesão é, em geral, circular, oval ou policíclico (o último indica que a lesão decorre de
várias unidades menores). A configuração das lesões psoriáticas decorrentes do fenômeno de Koebner reflete a etiologia do trauma. Além da demarcação peculiar característica, as lesões psoriáticas são, algumas
vezes, rodeadas por um anel esbranquiçado, denominado anel de Woronoff.
Os achados clássicos de eritema, espessamento e escamas refletem as descobertas histológicas de capilares dilatados alongados próx imos à superfície da pele, acantose epidérmica mais infiltrados celulares,
e queratinização anômala, respectivamente. Se as escamas superficiais esbranquiçadas e prateadas são removidas por curetagem (método de raspagem) é observada uma coerência característica, como se o
indivíduo tivesse raspado em cera (signe de la tache de bougie). Subsequentemente é observada uma membrana superficial que também se desprenderá como um todo. Quando esta é removida observa-se uma
superfície úmida, com sangramento diminuto característico. Tal achado, denominado sinal de Auspitz, é o reflex o clínico de vasos alongados nas papilas dérmicas da epiderme suprapapilar.
Durante a ex acerbação, as lesões psoriáticas costumam coçar. Pápulas diminutas ao redor de placas psoriáticas ex istentes indicam que o paciente está em uma fase instável da doença. Além disso, as lesões
psoriáticas em ex pansão caracterizam-se por borda ativa com eritema mais intenso. As lesões inflamadas podem ser um pouco mais brandas. Geralmente a involução de uma lesão começa no centro, resultando
em leões psoriáticas anulares.
Psoríase Crônica em Placas

Na psoríase crônica em placas há uma distribuição relativamente simétrica de placas escamosas, eritematosas, bem definidas (Figs. 8.2 e 8.3). O grau de comprometimento da área corporal pode variar, de limitado
a amplo. Couro cabeludo, cotovelos, joelhos e área pré-sacral são os locais mais propensos, tal como mãos e pés (Figs. 8.4 e 8.5). A genitália é acometida em 45% dos pacientes (Fig. 8.6; Capítulo 73). As placas
podem persistir de meses a anos nos mesmos locais. Apesar de ser uma doença crônica, há períodos de remissão completa; foram relatadas remissões de 5 anos em aprox imadamente 15% dos pacientes.
FIGURA 8.2 Placas psoriáticas.

A, B Observe a demarcação clara e as escamas prateadas. Cortesia Dra. Julie V Schaffer.
FIGURA 8.3 Distribuição sistêmica de placas psoriáticas.
A, B Placas grandes e pequenas com padrão de distribuição simétrica. Observe a borda ativa no contorno prox imal das placas nas panturrilhas.
FIGURA 8.4 Psoríase infantil.
A O couro cabeludo é comumente acometido, e a psoríase é distinguida pela demarcação precisa. B Lesões anulares e gutatas. Cortesia Dra. Julie V Schaffer.
FIGURA 8.5 Psoríase palmoplantar.
Placas eritematosas e descamativas nas superfícies (A) palmar e (B) plantar.
FIGURA 8.6 Psoríase da genitália.
Placas eritematosas com descamação no pênis e escroto.
Como o percentual da superfície corporal acometida não reflete a gravidade das lesões individuais quanto a eritema, enrijecimento e descamação, foi formulado o Índice de Gravidade da Área Afetada pela
Psoríase (PASI) (Tabela 8.2). Esse é um escore único calculado com base na superfície corporal acometida (usando um escore de sete pontos para o comprometimento de cada uma de quatro áreas anatômicas:
cabeça, ex tremidades superiores, tronco e ex tremidades inferiores) e em escores de eritema, enrijecimento e descamação (cada um usando um escore de cinco pontos, de 0 a 4). O PASI é um cálculo trabalhoso; é
mais aplicado em ensaios clínicos do que no tratamento de rotina de pacientes com psoríase. Também foi proposto um escore para as unhas, conhecido como Índice de Gravidade da Psoríase Ungueal (NAPSI),
mas não é amplamente usado.
Tabela 8.2
Cálculo do índice de gr avidade da ár ea afetada pela psor íase (PASI).
PASI var ia de 0 a 72.
Psoríase Gutata
A psoríase gutata é observada mais frequentemente em crianças e adolescentes, sendo frequentemente precedida de infecção no trato respiratório superior (Fig. 8.7). Em mais da metade dos pacientes encontra-se
título de estreptozima, anti-DNase B ou antiestreptolisina O elevados, indicando uma infecção estreptocócica recente (ver seção anterior).
FIGURA 8.7 Psoríase gutata.
A Pápulas pequenas e discretas e placas de psoríase gutata em um adolescente; observe o fenômeno de Koebner. B Numerosas pápulas decorrentes do fenômeno de Koebner
após queimadura solar. Cortesia Dr. Ronald P. Rapini.
Psoríase Eritrodérmica
Esta variante da psoríase caracteriza-se por eritema generalizado e descamação; começa de forma gradual ou aguda. Apesar de haver muitas causas de eritroderma (Capítulo 10), o substrato para o diagnóstico de
eritroderma psoriático inclui placas prévias em locais clássicos, mudanças características nas unhas, sendo a face poupada.
Variantes Pustulares
Psoríase pustular generalizada
Na psoríase pustular generalizada, a infiltração de neutrófilos domina a imagem histológica, enquanto eritema e aparência de pústulas estéreis dominam a imagem clínica (Fig. 8.8). É uma manifestação incomum
de psoríase, e os fatores desencadeantes incluem gravidez, diminuição rápida de corticosteroides (ou de outros tratamentos sistêmicos), hipocalcemia, infecções e, quando o padrão é localizado, irritantes tópicos.
Recentemente, mutações bialélicas no gene que codifica o antagonista do receptor IL-36 (aumentando a produção de IL-8 e amplificação da resposta a IL-1β) foram identificadas em um subconjunto de pacientes
com psoríase pustular generalizada53. A psoríase pustular generalizada durante a gravidez também é denominada impetigo herpetiforme. Podem ser observados quatro padrões distintos de psoríase pustular
generalizada:
FIGURA 8.8 Psoríase pustular generalizada.
Grandes áreas de eritema com numerosas pústulas e formação de lagos de pus.
• padr ão von Zumbusch. Erupção generalizada de início abrupto, com eritema e pustulação (ver Fig. 8.8). Nesta fase, a pele fica dolorida, o paciente tem febre e sente-se doente. Após alguns dias, as pústulas
costumam desaparecer e observa-se descamação ex tensa. Algumas vezes, placas crônicas de psoríase (se houver) podem desaparecer. No relato original de caso, elaborado por von Zumbusch (1910), nove
episódios de pustulação ocorreram em um período de 10 anos.
• Padr ão anular. A erupção caracteriza-se por lesões anulares, e há eritema e descamação, com pustulação na borda (Fig. 8.9). As lesões aumentam com ex pansão centrífuga em um período de horas a dias,
enquanto a cura ocorre de forma central.
FIGURA 8.9 Psoríase pustular anular.
Placas inflamatórias anulares múltiplas matizadas com pústulas. À medida que a doença aumenta pode haver liberação central, descamação seca (A) e/ou descamação úmida
que lembra papel de cigarro (B).
• Tipo exantematoso. Trata-se de uma erupção aguda com pústulas pequenas que aparecem abruptamente e desaparecem em alguns dias. Geralmente ocorre após uma infecção ou pode ocorrer em decorrência
da administração de medicamentos específicos, como lítio. Não costuma haver sintomas sistêmicos. Há sobreposição entre esta forma de psoríase pustular e erupções pustulares provocadas por fármacos, também
denominadas pustulose ex antemática aguda generalizada (PEGA; Capítulo 21).
• Padr ão “localizado”. Algumas vezes as pústulas aparecem dentro de (Fig. 8.10) ou na borda de placas psoriáticas ex istentes. Isso pode ser observado na fase instável da psoríase crônica de placas e após
a aplicação de irritantes, como alcatrão.
FIGURA 8.10 Padrão “ localizado” de psoríase pustular.
As pústulas limitam-se a placas preex istentes de psoríase.
Pustulose das palmas e solas

A pustulose das palmas e solas caracteriza-se por pústulas “ estéreis” nas superfícies palmoplantares, mescladas a máculas amarelo-amarronzadas (Fig. 8.11); também podem ser observadas placas eritematosas
descamativas. Poucos pacientes apresentam psoríase crônica de placas em outros locais. Ao contrário da história natural da psoríase pustular generalizada, as pústulas permanecem localizadas nas superfícies
palmoplantares e a doença é crônica. Infecção focal e estresse foram relatados como fatores desencadeantes, e o fumo pode agravar a doença. A pustulose das palmas e solas é uma das entidades mais
comumente associadas a lesões inflamatórias estéreis de ossos, que recebem diversos nomes: osteomielite multifocal recorrente crônica, artro-osteíte pustulótica e síndrome SAPHO, que consiste em sinovite,
acne, pustulose, hiperostose e osteíte. Várias dermatoses neutrofílicas estão associadas a SAPHO (Capítulo 26).
FIGURA 8.11 Pustulose de palmas e solas.
Múltiplas pápulas estéreis mescladas a máculas amarelo-amarronzadas na palma.
Acrodermatite contínua de Hallopeau

Esta é uma manifestação rara de psoríase. Clinicamente são observadas pústulas nas porções distais dos dedos das mãos (Fig. 8.12) e às vezes dos pés. Em geral, a pustulação é seguida de descamação e
formação de crostas. As pústulas também podem se formar no leito ungueal (abaix o da placa ungueal), e pode haver descamação da placa ungueal. Pode ocorrer transição para outras formas de psoríase; a
acrodermatite contínua pode ser acompanhada por annulus migrans na língua.
FIGURA 8.12 Acrodermatite contínua de Hallopeau.

Eritema e descamação do dígito distal, pústulas no leito ungueal e desfolhamento parcial da placa ungueal.
Locais Específicos
Psoríase do couro cabeludo
O couro cabeludo é um dos locais mais comuns de ocorrência da psoríase. A menos que haja confluência completa, as lesões individuais são discretas em comparação com as áreas bem definidas de
comprometimento na dermatite seborreica. No entanto, algumas vezes não é possível diferenciar dermatite seborreica e psoríase, e as duas doenças podem coex istir. A lesão da psoríase costuma avançar para a
periferia da face, áreas retroauriculares e parte superior do pescoço. Às vezes as escamas têm aparência de asbesto e podem estar ligadas, com alguma distância, a fios do couro cabeludo (pitiríase amiantácea).
Apesar de a pitiríase amiantácea também ser observada na dermatite seborreica, dermatite atópica de infecção secundária e tinea capitis, a psoríase é a causa mais comum. Eventualmente pode desenvolver-se
alopecia nas áreas comprometidas (Capítulo 69). Ademais, os pacientes com dermatomiosite que compromete o couro cabeludo podem apresentar lesões que se parecem com psoríase.
Psoríase flexural
As lesões flex urais caracterizam-se por placas finas, brilhantes, com demarcação clara, de coloração rosa a vermelha (Fig. 8.13). Há muito menos escamas do que na psoríase crônica em placas. Muitas vezes é
observada uma fissura central. Os locais mais comumente acometidos são: ax ilas, prega inguinal, sulco interglúteo, região inframamária e dobra retroauricular. Quando os únicos locais comprometidos são as áreas
flex urais, às vezes é usado o termo psoríase “ inversa” . Infecções bacteriana, cândida ou dermatofítica localizada podem desencadear a psoríase flex ural.
FIGURA 8.13 Psoríase inversa.

Placas eritematosas brilhantes nas dobras inflamatórias, sem descamação.
Mucosa oral
Lesões eritematosas anulares migratórias com escamas brancas hidratadas (annulus migrans) foram observadas em pacientes com acrodermatite contínua de Hallopeau e psoríase pustular generalizada. O local
mais comum é a língua, e a aparência clínica (e histológica) é similar a da língua geográfica.
Psoríase ungueal
Foi relatado o comprometimento da unha (Fig. 8.14) em 10% -80% dos pacientes psoriáticos, dependendo da série. Em geral, as unhas dos dedos das mãos são mais afetadas do que as unhas dos dedos dos pés.
Em um estudo dos Países Baix os, 79% dos pacientes informaram o comprometimento das unhas, 52% sentiam dor associada e 14% sofreram restrições importantes na vida diária decorrentes de alterações nas
unhas. Os pacientes com comprometimento ungueal parecem apresentar maior incidência de artrite psoriática (ver a seguir).
FIGURA 8.14 Psoríase ungueal.
As alterações incluem espessamento e descoloração com amarelamento da placa ungueal, onicólise distal, orifícios, lúnula com manchas vermelhas e hiperqueratose
subungueal.
A psoríase afeta a matriz ungueal, o leito ungueal e o hiponíquio. Pequenos focos de paraqueratose na porção prox imal da matriz ungueal acarretam orifícios nas unhas (Capítulo 71). Leuconiquia e perda da
transparência (achados menos comuns) devem-se ao comprometimento da porção medial da matriz. Quando toda a matriz é acometida, observa-se uma unha esbranquiçada, farelenta, com pouca aderência. As
alterações psoriáticas do leito ungueal acarretam o fenômeno “ mancha de óleo” ou “ gota de óleo” , que reflete ex ocitose dos leucócitos abaix o da placa ungueal. Hemorragias por lascas são o resultado do
aumento da fragilidade capilar; hiperqueratose subungueal e onicólise distal devem-se à paraqueratose do leito ungueal distal. A remoção vigorosa do debris subungueal distal pode ser um fator ex acerbador.
Artrite Psoriática
A artrite psoriática ocorre em 5% -30% dos pacientes com psoríase cutânea1; algumas pesquisas clínicas sugerem que estudos clássicos da artrite psoriática podem ter subestimado a sua prevalência. Na minoria
dos pacientes (10% -15% ), os sintomas de artrite psoriática aparecem antes do comprometimento da pele. Atualmente não há testes sorológicos específicos para determinar o diagnóstico de artrite psoriática, mas
uma característica inconfundível é a alteração erosiva radiográfica que pode ocorrer anos depois do aparecimento da inflamação periarticular. A artrite psoriática é mais prevalente entre os pacientes com psoríase
relativamente grave. Os fatores de risco para um curso mais grave da artrite incluem: início em tenra idade, sex o feminino, envolvimento poliarticular, predisposição genética e sinais radiográficos da doença desde
cedo54. A classificação a seguir foi traçada por Moll 55.
• Oligoar tr ite mono e assimétr ica. A apresentação mais comum da artrite psoriática é a inflamação das articulações interfalangeanas – tanto distal (AID) quanto prox imal (AIP) das mãos e dos pés (Fig. 8.15). O
envolvimento das articulações AIP ou de AID e AIP do mesmo dedo pode acarretar o clássico dedo “ em salsicha” (Fig. 8.16). Em comparação com a artrite reumatoide, a articulação metacarpofalangeana (MCP) é
um local incomum para a artrite psoriática. Essa forma pode ser acompanhada de inflamação das articulações mais longas.
FIGURA 8.15 Locais de artrite psoriática e artrite reativa (anteriormente denominada doença de Reiter). Adaptado de Longo DL, Fauci AS, Kasper D e colaboradores.
Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18a edição, Nova York: McGraw Hill, 2011.
FIGURA 8.16 Artrite psoriática.
Comprometimento assimétrico das articulações interfalangeanas distais (AID) e interfalangeanas prox imais (AIP). O dedo “ em salsicha” (terceiro dedo bilateral) decorre do
comprometimento das articulações AID e AIP.
• Ar tr ite das ar ticulações inter falangeanas distais. O envolvimento ex clusivo das articulações AID é uma apresentação clássica, porém incomum, da artrite psoriática. Esta variante pode ocorrer junto com o
comprometimento da unha contígua. Em alguns pacientes, essas articulações fix am fix as em uma posição flex ionada.
• Apr esentação similar a da ar tr ite r eumatoide. As manifestações clínicas consistem em poliartrite sintomática que compromete articulações de tamanho médio, particularmente AIP, MCP, punho, tornozelo e
cotovelo. Em geral, os pacientes são soronegativos, mas alguns são positivos para fator reumatoide; é difícil diferenciá-la da artrite reumatoide. Discute-se a possibilidade de sobreposição das duas doenças nos
pacientes soropositivos.
• Ar tr ite mutilante. Felizmente esta é a variante menos comum da artrite psoriática. Os pacientes apresentam grave inflamação articular de progressão rápida que leva à destruição de articulações e deformidade
permanente. Os dedos ficam menores, mais largos e macios à apalpação em virtude da osteólise e de um fenômeno telescópico. Em geral, essa variante pode ser distinguida da artrite mutilante que pode
acompanhar a reticulo-histiocitose multicêntrica.
• Espondilite e sacr oileíte. A espondilite lembra a observada na espondilite anquilosante, com artrite ax ial, além de comprometimento dos joelhos e articulações sacroilíacas; em muitos pacientes as articulações
periféricas também são acometidas. Em geral, os indivíduos são positivos para HLA-B27, podendo apresentar doença inflamatória intestinal e/ou uveíte.
Em um recente estudo realizado na Alemanha, com 1.511 pacientes com psoríase crônica em placas, 20,6% dos indivíduos acometidos apresentavam artrite56. Foi observado comprometimento das AID em
∼40% dos pacientes com artrite, e 5% sofriam artrite mutilante56. Nos pacientes com artrite psoriática pode haver comprometimento dos tendões justa-articulares e dos locais de sua inserção no osso (êntese), além
de edema nos dedos das mãos (dactilite). Há relato de êntese e dactilite em ∼20% e 15% -30% , respectivamente, dos pacientes com artrite psoriática “ provável” ou definida54.
O diagnóstico precoce da artrite psoriática é importante porque, frequentemente, a progressão da doença acarreta perda de função.
Distúrbios Relacionados à Psoríase

Alguns distúrbios compartilham características histológicas a clínicas importantes com a psoríase, mas são entidades nosológicas distintas no que tange as características clínicas, epidemiológicas e genéticas.
Nevo epidérmico verrucoso inflamatório linear (NEVIL)

O NEVIL caracteriza-se por lesões psoriasiformes lineares (ou seja, descamação e placas eritematosas) que acompanham as linhas de Blaschko (Capítulo 62). Em função do caráter crônico e da resistência ao
tratamento, o NEVIL é considerado uma entidade separada de psoríase linear.
Artrite reativa (anteriormente denominada doença de Reiter)

Esta síndrome apresenta uretrite, artrite, achados oculares e úlceras orais, além de lesões cutâneas psoriáticas. A doença é incomum em crianças, ocorrendo mais frequentemente em homens em comparação com
mulheres. A uretrite pode ser branda ou grave, com complicações como cervicite, salpingite e cistite. Chlamydia trachomatis é uma causa importante de ureíte e pode disparar a totalidade da síndrome, tal como
ocorre com outras infecções como shigelose. A conjuntivite é um achado oftalmológico comum nos pacientes acometidos, apesar de também poderem ocorrer irite, uveíte com glaucoma e queratite. Poliartrite e
sacroileíte são as manifestações articulares mais frequentes. Lesões cutâneas ocorrem em cerca de 5% dos pacientes com artrite reativa, com predileção pelas solas, superfícies ex tensoras das pernas, pênis,
dorso das mãos, dedos das mãos, unhas e couro cabeludo (Fig. 8.17). Em geral, as lesões na superfície plantar podem apresentar escamas amarelas espessas e costumam ser pustulares (queratoderma
blenorrágico). As placas psoriáticas no pênis são denominadas blanite circinada.
FIGURA 8.17 Artrite reativa (anteriormente doença de Reiter).
A, B Lesões plantares de ceratoderma blenorrágico. C Lesão papuloescamosa de balanite circinada no pênis.
A artrite reativa está fortemente associada a HLA-B27. Apesar do curso ser, em geral, autolimitado, durando semanas ou meses, alguns pacientes apresentam uma forma crônica e incapacitante da doença. Deve-
se observar que pacientes infectados por HIV também podem desenvolver esta doença, que pode ser grave.
Doença de Sneddon-Wilkinson (dermatose pustulosa subcorneana)

Esta doença caracteriza-se por lesões policíclicas ou anulares, que geralmente começam nas flex uras (Fig. 8.18A). Pústulas estéreis muito superficiais (subcorneanas) (Fig. 8.18B,C) caracterizam a doença de
Sneddon-Wilkinson, daí sua segunda denominação. Em algumas vesicopústulas pode haver demarcação induzida por gravidade, claramente fluídica, na parte superior e pus na parte inferior. O ciclo desta doença é
cíclico, ou seja: quando pústulas desaparecem, são substituídas por descamação superficial, depois novas pústulas voltam a formam-se. Alguns pacientes com doença de Sneddon-Wilkinson apresentam
paraproteinemía IgA. Sua resposta à dapsona, somada às pústulas subcorneanas (na ausência de pústulas espongiformes), fundamenta a distinção desta doença da psoríase pustular, apesar de alguns autores
terem questionado a ex istência da doença de Sneddon-Wilkinson como entidade distinta. É importante observar que são necessários estudos de imunofluorescência para diferenciar a dermatose pustular
subcorneana tipo pênfigo IgA da doença de Sneddon-Wilkinson.
FIGURA 8.18 Doença de Sneddon-Wilkinson.

A Placas anulares e policíclicas na ax ila. B Pústulas subcorneanas com escamas e crostas, além de eritema de fundo. C Pústula subcorneana discreta com orla eritematosa.
C, Cortesia Dra. Joyce Rico.
Associação entre Psoríase e Outras Doenças

Associação com doenças cutâneas
Há uma infrarrepresentação pronunciada das doenças cutâneas alérgicas nos pacientes psoriáticos em comparação com controles de mesma faix a etária com psoríase. Foi descoberto que a frequência de
dermatite atópica, asma, urticária e dermatite alérgica de contato é menor nos pacientes psoriáticos. A título de ex emplo, em um estudo, a dermatite atópica foi observada com frequência aprox imadamente 50 vezes
menor em pacientes psoriáticos do que em pacientes não psoriáticos 1. Uma ex plicação óbvia é a diferença imunológica entre essas duas doenças, com resposta predominantemente Th1 na psoríase e resposta
predominantemente Th2 na dermatite atópica. Contudo, nos pacientes com psoríase em locais atípicos e/ou lesões resistentes a tratamento, é necessário considerar a possibilidade de dermatite alérgica de contato
como fator desencadeante. Na ex periência dos autores, lesões psoriáticas antigas nas mãos e no canal auditivo ex terno são indicadores para teste de contato.
Há uma relação bidirecional entre líquen simples crônico (LSC) e psoríase. Nas lesões psoriáticas pruriginosas, pode desenvolver-se LSC e a superfície fica brilhante com marcas cutâneas aumentadas. Como o
LSC é pruriginoso, a coceira decorrente pode piorar a psoríase (fenômeno de Koebner). Quando isso ocorre, o paciente entra em um ciclo vicioso. Algumas vezes, o cenário combinado é denominado psoríase
liquenificada ou psoríase neurodermiforme. O regime terapêutico precisa tratar as duas doenças.
A dermatite seborreica caracteriza-se por manchas de coloração rosa a vermelha, com escamas amareladas, algumas vezes oleosas (Capítulo 13). Os locais de predileção são: couro cabeludo, centro da face,
orelhas, área pré-esternal e áreas intertriginosas. Como as características físicas da psoríase e da dermatite seborreica podem ser observadas no mesmo paciente, alguns autores usam o termo “ sebopsoríase” ,
especialmente quando não há lesões diagnósticas da psoríase em outros locais.
Infecções
Ao contrário do que ocorre na dermatite atópica, poucas vezes as lesões psoriáticas sofrem infecção secundária por bactérias (ou seja, impetiginizada). Uma ex plicação para essa resistência às infecções
bacterianas secundárias é a produção aumentada de peptídeos antimicrobianos derivados da pele (p. ex ., defensinas, SKALP/Elafina; ver Patogênese).
A relação entre psoríase e infecções micóticas é mais complex a. Na psoríase flex ural, observam-se frequentemente infecções concomitantes por Candida, que são consideradas fatores desencadeantes locais. A
espécie Candida, mas não os dermatófitos, é encontrada mais comumente em unhas psoriáticas do que em unhas normais.
Câncer
Os pacientes com psoríase podem apresentar risco maior de câncer em geral, incluindo linfoma, e o tratamento com agentes imunossupressores pode aumentar esse risco57. Os pacientes com psoríase que
receberam tratamentos específicos (p. ex ., tratamentos >200 PUVA) apresentam maior risco de desenvolvimento de cânceres de pele, principalmente carcinoma de células escamosas (CCE). Deve-se observar que o
uso de ciclosporina nos pacientes previamente tratados com PUVA aumenta significativamente o número e o índice de surgimento de CCE. Por fim, há controvérsia se os pacientes tratados com PUVA apresentam
maior risco de melanoma cutâneo.
Associação com doenças internas (incluindo comorbidades)

Doenças cardiovasculares (p. ex ., infarto do miocárdio, embolia pulmonar, doença arterial periférica e acidentes cerebrovasculares) são mais comuns em pacientes com psoríase grave. A psoríase grave está
associada ao risco três vezes maior de infarto do miocárdio e à redução de ex pectativa de vida em 3,5-4,4 anos. Isso se deve principalmente ao aumento do risco de obesidade, hipertensão e diabetes melito
(componentes da síndrome metabólica; Capítulo 53)58-60. Foi relatado que, nos pacientes com psoríase, os níveis séricos da proteína C-reativa são elevados (em comparação com controles saudáveis); níveis
elevados de proteína C-reativa são um fator de risco para o desenvolvimento de doença cardiovascular. Também foi demonstrado que TNF-α e IL-6 podem alvejar adipócitos e induzir dislipidemia. Recentemente
aumentaram as evidências de que o tratamento com inibidores de TNF-α e metotrex ato pode reduzir o risco de doença cardiovascular ateroesclerótica61.
A esteato-hepatite não alcoólica, caracterizada por infiltração de gordura, inflamação periportal e necrose focal, é mais observada nos pacientes com psoríase. Em um estudo com 142 adultos com psoríase, a
doença hepática não alcoólica gordurosa foi detectada em 59% , e estava correlacionada com obesidade, hiperlipidemia, síndrome metabólica, razão AST:ALT >1 e artrite psoriática. A administração crônica de
metotrex ato está associada a um risco significativo de lesão hepática em pacientes com psoríase, enquanto dosagens similares de metotrex ato em pacientes com artrite reumatoide não propiciam tal potencial de
tox icidade. Apesar de o motivo para essa diferença não ser conhecido, foram propostas várias ex plicações possíveis, inclusive predisposição genética, maior consumo de álcool por pacientes com psoríase e
maior incidência de doença hepática não alcoólica gordurosa.
Doença de Crohn, colite ulcerativa e psoríase compartilham uma associação com positividade para HLA-B27 e sacroileíte63. Outras doenças que compartilham genes de susceptibilidade com psoríase são
relacionadas na Tabela 8.1.
Apesar de tanto a dermatite seborreica (ver a seguir) quanto o LSC precisarem ser considerados no diagnóstico diferencial da psoríase, é importante lembrar que ambos podem coex istir com a psoríase. Quando há
uma placa eritematosa ou um número limitado de placas eritematosas, principalmente se forem resistentes ao tratamento, é necessário ex cluir a possibilidade de CCE in situ (p. ex ., doença de Bowen, heritroplasia
de Queyrat) por ex ame histológico. Eventualmente é necessária biopsia para diferenciar psoríase crônica em placas da variante micose fungoide de linfoma cutâneo de células T (LCCT). Características clínicas
sugestivas de LCCT incluem enrugamento devido à atrofia epidérmica e progressão para placas infiltradas. A dermatomiosite pode acometer o couro cabeludo, cotovelos e joelhos, assim como as mãos, e ser
inicialmente diagnosticada como psoríase.
Quando placas de psoríase acometem a região tibial, podem ser erroneamente diagnosticadas como líquen plano hipertrófico, mas lesões violáceas características em outros locais geralmente apontam para o
diagnóstico correto. A psoríase palmoplantar de placas pode ser confundida com eczema ceratósico de palmas e solas, porque ambos podem apresentar descamação e fissuras. As bordas bem delimitadas das
lesões favorecem a psoríase e o ex ame do restante da superfície cutânea pode fornecer substrato para o diagnóstico, por ex emplo, comprometimento do couro cabeludo ou dobra interglútea com psoríase. Em outras
regiões, lesões crônicas de dermatite pode desenvolver uma aparência semelhante (clínica e histológica) à da psoríase parcialmente tratada e vice-versa. Entretanto, com o tempo, lesões características costumam
ficar aparentes. Quando placas de psoríase desenvolvem hiperqueratose pronunciada, deve-se considerar a possibilidade de hipotireoidismo concomitante.
Além da psoríase, há outras causas de eritroderma (Capítulo 10), incluindo síndrome de Sézary (Capítulo 120), pitiríase rubra pilar (Capítulo 9) e reação a fármacos (Capítulo 21). No caso de psoríase gutata, o
diagnóstico diferencial pode incluir pequenas placas de parapsoríase (Capítulo 9), pitiríase liquenoide crônica (Capítulo 9), sífilis secundária (Capítulo 82) e pitiríase rósea (Capítulo 9). Raramente as lesões da
psoríase gutata comprometem as palmas e solas, mas costumam ser mais eritematosas do que as da psoríase. Quando o número de lesões é limitado ou quando elas têm configuração anular, há a possibilidade de
tinea corporis, e quando a parte superior do tronco é o local mais comprometido, deve-se considerar pênfigo foliáceo.
A psoríase das flex uras é uma das causas de intertrigo. Outras etiologias incluem dermatite seborreica, candidíase cutânea, tinea incognita, eritema migratório necrolítico, doença de Paget ex tramamária,
papulose Bowenoide e dermatite de contato. Apesar de o ex ame de KOH das escamas associadas ajudar no diagnóstico diferencial, psoríase e candidíase podem coex istir (ver anteriormente). Em crianças (mais
do que em adultos) é necessário considerar a possibilidade de histiocitose de células de Langerhans (Capítulo 91). Em tais pacientes também pode haver comprometimento do couro cabeludo com descamação e
crostas. Eventualmente, tinea capitis é o diagnóstico diferencial de psoríase do couro cabeludo.
Quando há pústulas alastradas em um cenário de eritema, é necessário considerar a possibilidade de erupção pustular por fármaco, também denominada PEGA, e de psoríase pustular generalizada (Capítulo 21).
Os achados histológicos dessas doenças podem ser semelhantes, incluindo pústulas espongiformes de Kogoj e microabcessos no estrato córneo. Quando também há eosinófilos, há maior probabilidade de ser
erupção pustular por fármaco. Nos pacientes com pustulose de palmas e solas, e acrodermatite contínua, a avaliação inicial inclui a ex clusão de infecção por dermatófitos ou dermatite como infecção secundária. O
diagnóstico diferencial da forma anular de psoríase pustular inclui doença de Sneddon-Wilkinson e outras causas de pústulas subcorneanas (Tabela 8.3). É necessário considerar artrite reativa em todos os
pacientes com lesões cutâneas psoriasiformes.
Tabela 8.3
Diagnóstico difer encial de pústulas neutr ofílicas intr aepidér micas/subcor neanas.
DIF, imunofluor escência dir eta; IFF, imunofluor escência indir eta.
*Não em todos os casos
Patologia
Lesões Papuloescamosas
Lesão inicial
Na lesão inicial, ou seja, uma pápula do tamanho de uma cabeça de alfinete, as características histopatológicas ainda não são diagnósticas. Observa-se um infiltrado perivascular superficial de linfócitos e
macrófagos na derme, além de edema papilar e dilatação dos capilares. Nas lesões gutatas eruptivas agudas a desgranulação de mastócitos é uma característica constante.
Ocorre acantose epidérmica branda sem paraqueratose, e os queratinócitos parecem edemaciados. Macrófagos (detectados por coloração de CD68) e linfócitos surgem de modo focal na epiderme, e pode ser
observada alguma espongiose da epiderme nesses locais. Evidências substanciais indicam que neutrófilos não são detectados nesta fase precoce.
Lesão ativa
Uma lesão gutata completamente desenvolvida na orla de uma placa psoriática em ex pansão é denominada “ lesão ativa” . Os achados histopatológicos de uma lesão ativa são diagnóstico de psoríase.
Na derme, os capilares aumentam em número e tamanho, e têm aparência tortuosa. Observa-se edema marcado, especialmente no topo das papilas. Há infiltrado perivascular misto com linfócitos, macrófagos e
neutrófilos; há linfócitos e neutrófilos que migraram para a epiderme.
A epiderme é acantótica com acúmulo focal de neutrófilos e linfócitos. Nesses locais a epiderme pode ser esponjosa. Sobre tais focos há ausência de camada granular e o estrato córneo ainda contém núcleos
achatados (paraqueratose). O acúmulo de neutrófilos dentro de uma pústula espongiótica é denominado “ pústula espongiforme de Kogoj” (Fig. 8.19), e o acúmulo de neutrófilos remanescentes no estrato córneo,
rodeados por paraqueratose, é denominado “ microabscesso de Munro” . Esses dois achados são patognomônicos para psoríase e PEGA.
FIGURA 8.19 Pústula espongiforme de Kogoj.

Coleção de neutrófilos observada no estrato espinhoso superior. Cortesia Dr. Lorenzo Cerroni.
Lesão estável
Na derme, os capilares são alongados e tortuosos, estendendo-se para cima e para dentro de papilas dérmicas claviformes; apenas uma pequena placa suprapapilar de células epidérmicas cobre a ponta dessas
papilas dérmicas. Essa micromorfologia ex plica o fenômeno de Auspitz (ver menções anteriores). É observado um modesto infiltrado perivascular que consiste primariamente em linfócitos e macrófagos. A lesão
psoriática é heterogênea, com áreas ativas (pontos quentes) e áreas crônicas inespecíficas (pontos frios).
É nesse momento que a hiperproliferação da epiderme alcança o seu padrão característico (Fig. 8.20). Os cones epiteliais são alongados e têm aparência retangular. Alguns cones epiteliais aglutinam-se na base.
A camada dura apresenta focos paraqueratósicos com ausência de estrato granuloso. Em algumas lesões podem ser observadas micropústulas de Kogoj e microabscessos de Munso.
FIGURA 8.20 Psoríase estável em placas.
Hiperplasia da epiderme com cones epiteliais “ retangulares” , alongamento das papilas dérmicas, vasos sanguíneos superficiais dilatados, hipogranulose e paraqueratose
mais reminiscentes de neutrófilos. Cortesia Dr. Lorenzo Cerroni.
Psoríase pustular
A característica predominante da psoríase pustular é o acúmulo de neutrófilos. Muitos neutrófilos se acumulam entre fitas eosinofílicas de queratinócitos. No estrato córneo são observados grandes acúmulos
de neutrófilos rodeados por paraqueratose. Em decorrência disso, na psoríase pustular, são observadas enormes pústulas espongiformes de Kogoj e microabscessos de Munro, que são marcas histológicas da
psoríase “ ativa” (Fig. 8.19).
Diversos
Na artrite reativa (anteriormente denominada doença de Reiter), os achados histológicos cutâneos são semelhantes aos descritos para a psoríase. Pústulas espongiformes podem ser observadas nas lesões
palmoplantares. Na doença de Sneddon-Wilkinson, as pústulas subcorneanas são o achado característico.
Tratamento
O tratamento do paciente psoriático precisa focalizar não apenas a pele, mas também as comorbidades ex istentes e as que possam se desenvolver. Um regime de tratamento adequado para um paciente específico
é selecionado a partir da medicação sistêmica e tópica disponível, além de fototerapia. Em estudos clínicos costumam ser avaliados agentes únicos, mas na prática a maioria dos pacientes precisa de tratamento
combinado. Até o momento, nenhum tratamento demonstrou curar a doença, por isso é aconselhada orientação psicológica ao paciente e à família sobre a evolução da doença e as estratégias de tratamento.
A seguir serão brevemente descritos os tratamentos disponíveis para psoríase. O tratamento da psoríase precisa ser individualizado, levar em consideração o grau da psoríase e seus efeitos na qualidade de vida
do paciente, os benefícios prováveis e os efeitos colaterais em potencial de tratamentos específicos. A natureza crônica da psoríase requer uma abordagem de longo prazo que evite “ curas” de curto prazo que
podem resultar em um estágio mais reativo da doença (ver a seguir).
Tratamento Tópico
As diretrizes para o tratamento tópico da psoríase foram elaboradas pela American Academy of Dermatology 64.
Análogos da vitamina D3
No início da década de 1930 os análogos da vitamina D3 ficaram disponíveis para comercialização e tratamento tópico da psoríase. Na epiderme hiperproliferativa, a vitamina D3 inibe a proliferação epidérmica e
induz à diferenciação normal pelo aumento da formação de envelope cornificado e ativação da transglutaminase; ela também inibe diversas funções neutrofílicas. Devido à eficácia terapêutica e tox icidade limitada,
calcipotriene (calcipotriol) e outros análogos de vitamina D3 tornaram-se o tratamento de primeira linha para a psoríase65.
No Capítulo 129 há uma descrição detalhada dos análogos de vitamina D3 tópicos. A Tabela 8.4 resume as principais características dos análogos de vitamina D3 disponíveis para comercialização, e a
Tabela 8.5 descreve suas indicações e contraindicações. Foi demonstrado que a monoterapia com calcipotriene acarreta redução de ∼60% do PASI após 8 semanas de tratamento, mas, em geral, o uso prático nos
pacientes com psoríase envolve tratamento combinado com corticosteroides tópicos. Observou-se que a combinação de calcipotriene e dipropionato de betametazona (fórmula em unguento) proporciona redução de
∼70% do PASI66 e ∼70% de melhora/doença mínima nos pacientes com psoríase no couro cabeludo (fórmula em gel)67.
Tabela 8.4
Análogos da vitamina D.
Calcipotr iene é o nome adotado nos Estados Unidos (USAN) e calcipotr iol é o Nome Inter nacional Não Pr opr ietár io.
*Para evitar hipercalcemia
†Quantidade máx ima semanal para o tratamento de 8 semanas
Tabela 8.5
Indicações e contr aindicações par a análogos de vitamina D3.
Se usados junto com fototer apia, os pr epar ados de vitamina D3 pr ecisam ser aplicados após a ir r adiação UV ou ao menos vár ias hor as antes por que podem r eduzir a penetr ação de UV na
pele.
*Por ex emplo: sarcoidose, metástase óssea.
Corticosteroides
Desde que começaram a ser usados, no início dos anos 1950, os corticosteroides tópicos tornaram-se o principal tratamento da psoríase. Em geral são a primeira linha de tratamento na psoríase branda a moderada e
em locais como flex uras e genitália, onde outros tratamentos tópicos podem provocar irritação. No Capítulo 125 há informações detalhadas sobre os mecanismos de ação, aspectos farmacológicos e efeitos
colaterais do tratamento com corticosteroides.
Os corticosteroides são fabricados em vários veículos, de unguento, creme e loção, a gel, espuma e x ampu68; em geral as formulações em unguento são as mais eficazes (Capítulo 125). Com o passar dos
anos, as propriedades anti-inflamatórias dos corticosteroides tópicos foram aprimoradas com o aumento de sua lipofilicidade, mascarando os grupos hidrofílicos hidrox i-16 ou 17 ou com a introdução de acetonidos,
valeratos ou proprionatos. A aplicação com oclusão plástica ou hipocoloidal também aumenta significativamente a penetração. Foi demonstrado que a aplicação uma vez ao dia é tão eficaz quanto a aplicação duas
vezes ao dia, e que remissões de longo prazo podem ser mantidas com aplicações em dias alternados 69. As indicações e contraindicações quanto ao uso de corticosteroides tópicos no tratamento da psoríase
estão resumidas na Tabela 8.6.
Tabela 8.6
Indicações e contr aindicações par a cor ticoster oides tópicos.
Quantidades máximas: 50 g/semana de cor ticoster oide super potente; 100 g/semana de cor ticoster oide potente.
*Pode ser considerado o uso limitado de corticosteroides de potência branda a moderada
Ao menos 80% dos pacientes tratados com corticosteroides tópicos de alta potência ex perimentam liberação. De fato, a melhora máx ima costuma ser alcançada em 2 semanas. Com o tratamento de
manutenção, que consiste em 12 semanas de aplicações intermitentes de unguento de dipropionato de betametazona (restrito aos fins de semana), 74% dos pacientes continuaram em remissão, em comparação
com 21% dos pacientes que receberam unguento placebo69. Infelizmente não há dados disponíveis sobre a eficácia do tratamento prolongado por mais de 3 meses. Como taquifilax ia e/ou rebote podem ocorrer
muito depressa, ou seja, em poucos dias ou algumas semanas, regimes de tratamento intermitente (ou seja, uma vez a cada 2 ou 3 dias, ou nos fins de semana) são recomendados para tratamentos mais
prolongados. O tratamento tópico combinado pode aproveitar a vantagem do efeito rápido dos corticosteroides assim como os benefícios prolongados dos análogos tópicos de vitamina D3, antralina ou retinoides.
Antralina
A antralina (ditranol, cignolina, 1,8-di-hidróx i-9-antrona) está disponível desde 1916; ainda é usada no tratamento da psoríase, apesar de ter sido mais usada no passado (Capítulo 129). Ela apresenta efeitos
epidérmicos marcantes, inclusive efeito anti-hiperproliferativo. A antralina também inibe a proliferação do linfócito T induzido por mitógenos e a quimiotax ia neutrofílica. Na Europa e em outras regiões fora dos
Estados Unidos, é mais frequentemente usada em centros de tratamento-dia e em pacientes hospitalizados 70.
As indicações e contraindicações para o uso de antralina no tratamento da psoríase estão resumidas na Tabela 8.7. Na ex periência dos autores, a liberação total da psoríase em ao menos 80% dos pacientes
ocorre em 3-5 semanas de tratamento naqueles pacientes internados ou em tratamento-dia.
Tabela 8.7
Indicações e contr aindicações par a antr alina.
Par a minimizar a ir r itação, o tempo de aplicação e a concentr ação são aumentados gr adualmente; nenhum deve ser aumentado com fr equência maior do que uma vez a cada 3 dias por que
o pico do er itema é obser vado 3-4 dias após a aplicação.
*Geralmente a psoríase grave é tratada em hospital-dia ou em internação hospitalar.
Retinoide tópica
Apesar do ácido all-trans-retinoico e do ácido 3-cis-retinoico serem eficazes no tratamento da acne, não são eficazes no tratamento da psoríase. Porém, tazaroteno tópico, um retinoide acetileno que liga de forma
seletiva o receptor de ácido retinoico (RAR)-β e RAR-γ, pode ser usado para tratar psoríase. Foi demonstrado que tazaroteno diminui a proliferação epidérmica e inibe e diferenciação associada à psoríase (p. ex .,
ex pressão de transglutaminase e ex pressão de queratina 16). É fabricado em formulações em creme e em gel, devendo ser aplicado uma ou duas vezes ao dia.
As indicações e contraindicações de tazaroteno para o tratamento da psoríase estão resumidas na Tabela 8.8. Dada a sua eficácia modesta em monoterapia, geralmente é prescrito como tratamento de segunda
linha. A irritação cutânea pode limitar o uso de tazaroteno; prurido, queimação, irritação e eritema foram observados em até 23% , 18% , 9% e 8% dos pacientes, respectivamente. Por isso, o tratamento combinado
com corticosteroides tópicos é útil. A maior área que pode ser tratada com tazaroteno é 10% -20% da superfície corporal, e há dados de segurança disponíveis para até 1 ano de tratamento.
Tabela 8.8
Indicações e contr aindicações par a tazar oteno tópico.
A eficácia e a segurança do tezaroteno em monoterapia foram pesquisadas em vários estudos. Após 6 semanas de tratamento foi observada melhora de ao menos 50% (em comparação com a linha de base) em
45% dos pacientes que usaram tezaroteno 0,05% em gel, duas vezes ao dia, em comparação com 13% dos pacientes que usaram placebo em gel 71.
Tratamentos tópicos adicionais

Quando as placas de psoríase apresentam escamas espessas, precisam ser reduzidas para aumentar a penetração da medicação tópica e da luz ultravioleta (UV). As opções incluem banho em água salgada, ácido
salicílico tópico e retinoides orais. O ácido salicílico 5% -10% apresenta efeito ceratolítico substancial e, no caso de psoríase do couro cabeludo, o ácido salicílico pode ser formulado em óleo ou unguento. A
aplicação de ácido salicílico em áreas localizadas pode ser feita diariamente; porém, em áreas mais amplas, é preferível a aplicação duas a três vezes por semana para evitar intox icação sistêmica (Capítulo 129),
principalmente em crianças ou em pacientes com função renal reduzida.
O alcatrão de hulha apresenta uma gama de ações anti-inflamatórias, sendo eficaz como antipruriginoso. Apesar de o alcatrão de hulha cru (Capítulo 129) ser o alcatrão mais eficiente disponível para o tratamento
da psoríase, também é usado um produto destilado, o liquor carbonis detergens (LCD). Dado o seu potencial mutagênico, o alcatrão é contraindicado a mulheres grávidas e lactantes. No entanto, as diretrizes para o
uso de produtos com alcatrão podem diferir conforme o país.
Os inibidores de calcineurina são usados no tratamento de psoríase flex ural e facial. Estudos randomizados, controlados por placebo, demonstraram segurança e eficácia para esta indicação71,72.
Foto(quimio)terapia e Medicação Sistêmica

Várias organizações dermatológicas elaboraram diretrizes baseadas em evidências para o tratamento de psoríase com foto(quimio)terapia e com medicamentos clássicos 73,74a. As tabelas deste capítulo foram
adaptadas com base em tais recomendações.
Foto(quimio)terapia
A foto(quimio)terapia é o pilar no tratamento de psoríase moderada a grave. A fototerapia com ultravioleta B (UVB) de espectro estreito e amplo e a foto(quimio)terapia com ultravioleta A (UVA) após a ingestão ou
aplicação tópica de psoraleno são opções clássicas de tratamento. Na década de 1970 foi comprovado que a monoterapia em doses eritematogênicas de UVB banda larga é uma abordagem eficaz; posteriormente
foi desenvolvida a UVB banda estreita (311-313 nm), que é a melhor radiação disponível atualmente. O ex cimer laser em 308 nm pode ser usado no tratamento de um número limitado de placas em pacientes com
doença localizada.
A foto(quimio)terapia é discutida em detalhes no Capítulo 134, e suas indicações e contraindicações na psoríase estão resumidas na Tabela 8.9.
Tabela 8.9
Indicações e contr aindicações par a foto(quimio)ter apia.
PUVA, psor aleno + ultr avioleta A; CCE, car cinoma de células escamosas; UVB ultr avioleta B.
*Contraindicação absoluta
†Precisa ajuste de dose e monitoração constante
Metotrexato
Em 1971, ametopterina (metotrex ato; MTX) foi aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos como tratamento para psoríase. O efeito de MTX nos linfócitos circulantes e cutâneos é uma
ex plicação provável para sua atividade antipsoriática.
O MTX é um tratamento sistêmico de primeira linha para psoríase, altamente eficaz na doença grave e em todas as variantes clínicas da psoríase. Na psoríase crônica em placas, observa-se melhora inicial entre
1 e 7 semanas, e a melhora máx ima é esperada entre 8-12 semanas de tratamento. MTX é administrado semanalmente, em geral em dose oral única (mas eventualmente intramuscular ou subcutânea) e menos
frequentemente a cada 12 horas em três doses semanais; a dosagem máx ima costuma ser de 25 mg. Efeitos colaterais em potencial restringem o uso na doença moderada a grave resistente a tratamento tópico e
foto(quimio)terapia e/ou em situações nas quais há contraindicação. O uso de suplementação de ácido fólico durante a administração de MTX é controverso devido à preocupação de o ácido fólico poder diminuir a
eficácia do MTX. As diretrizes para o uso de MTX variam conforme o país e o estado da doença.
O Capítulo 130 descreve o mecanismo de ação, farmacologia e questões de segurança do MTX. As Tabelas 8.10 e 8.11 resumem as indicações e contraindicações, e também os efeitos colaterais do MTX.
Tabela 8.10
Indicações e contr aindicações de metotr exato (MTX).
†Requer redução significativa da dosagem
‡Dado o possível risco mutagênico e a teratogenicidade, descontinuar MTX 3 meses antes da tentativa de concepção; continuar a contracepção durante 3 meses.
Tabela 8.11
Efeitos colater ais de metotr exato (MTX).
PUVA, psor aleno + ultr avioleta A; CCE, car cinoma de células escamosas.
*Mesmo dia ou 2-3 dias após administração de MTX; pode responder a ácido fólico, redução da dose ou fármaco antiemético
†Pode ser reduzido por ácido fólico (1-5 mg/dia ex ceto no dia da administração de MTX)
‡Até 11% dos pacientes em regime oral

§Até 25% dos pacientes em tratamento de longo prazo
||Não foi observado risco aumentado de malignidade em séries grandes de pacientes psoriáticos 75,76
Ciclosporina
Ciclosporina é um undecapeptídeo cíclico que foi isolado no fungo Tolypocladium inflatum por Gams, em 1970. Com base em grandes estudos controlados, verificou-se que a ciclosporina é um tratamento muito
eficiente nas manifestações graves de psoríase. Como inibidor de calcineurina, impede que a ativação do linfócito T seja traduzida na liberação de citocinas efetoras, como IL-2. A ciclosporina pode ser usada com
segurança, desde que as diretrizes sejam seguidas na íntegra. Dados os seus efeitos nefrotóx icos (p. ex ., redução do índice de filtração glomerular, atrofia tubular) a ciclosporina deve ser administrada em cursos de
vários meses (p. ex ., no máx imo 1 ano, apesar de a duração ainda ser uma questão em discussão) e alternada com outros tratamentos. Uma alternativa é um cronograma intermitente usando vários cursos curtos
com algumas semanas de duração.
As implicações e contraindicações da ciclosporina estão resumidas na Tabela 8.12. A ciclosporina pode acarretar melhora muito rápida da psoríase, mas isso precisa ser equilibrado com a ex igência de um
tratamento adequado de substituição em virtude da necessidade de interromper o tratamento com ciclosporina.
Tabela 8.12
Indicações e contr aindicações par a ciclospor ina.
A dose inicial r ecomendada é 3 mg/kg/dia em duas doses divididas; a dosagem pode ser aumentada em inter valos de 2 semanas, até o máximo de 5 mg/kg/dia. PUVA, psor aleno + ultr avioleta A.
†Requer ajuste da dosagem e monitoração cuidadosa; a ciclosporina é inativada pela isoforma do citocromo P450 3A.
As diretrizes de seleção na avaliação pré-ciclosporina e na avaliação de longo prazo durante a administração de ciclosporina são apresentadas no Capítulo 130. Um aspecto importante é a avaliação da função
renal, e o clearance de creatinina deve ser estimado com o uso da fórmula de Cockroj-Gault.
Nos pacientes idosos e nos pacientes com histórico de hipertensão, há maior risco de comprometimento renal e hipertensão.
Foi relatado que nos pacientes psoriáticos o tratamento com ciclosporina aumenta a frequência de CCEs, principalmente naqueles previamente tratados com PUVA. O mecanismo subjacente não é mutagênese,
mas a diminuição da imunovigilância cutânea. Deve-se observar que os pacientes psoriáticos que foram ex postos a elevadas doses cumulativas de radiação UV correm o risco de desenvolvimento de malignidade
cutânea. Apesar de a ciclosporina ser um agente imunossupressor não há relato de aumento de infecções graves em pacientes tratados apenas com ciclosporina. Outros efeitos colaterais incluem: desconforto
gastrointestinal, hipertricose, parestesia, hiperplasia gengival, cefaleia, vertigem, cãibras musculares e tremor77. Os efeitos colaterais metabólicos incluem: hipercalemia, hipomagnesemia, hiperuricemia (devido à
diminuição do clearance de ácido úrico) e elevação de colesterol e de triglicerídeos.
A eficácia da ciclosporina na psoríase foi claramente demonstrada em múltiplos estudos controlados e não controlados. A título de ex emplo, estudos europeus multicêntricos para a determinação da dosagem
mostraram que doses de 1,25, 2,5-3 e 5 mg/kg/dia de ciclosporina acarretaram redução do PASI em 35% , 57% e 86% , respectivamente. Melhora de 75% no PASI foi alcançada em 24% , 52% e 88% dos pacientes.
Deve-se observar que, como os critérios para esses estudos são diferentes dos critérios usados para a aprovação pela FDA de moduladores imunológicos e alvo (tratamentos “ biológicos” ), os números PASI não
podem ser comparados diretamente. A eficácia da ciclosporina foi demonstrada em todas as variantes de psoríase (incluindo psoríase ungueal), porém menos para artropatia psoriática78. Observa-se melhora em
algumas semanas. Em geral, pode-se alcançar redução de 60% -70% do PASI em 4 semanas de tratamento79. Durante o tratamento de longo prazo não há sinais de taquifilax ia.
Retinoides sistêmicos
Na década de 1930 era conhecido que a deficiência de vitamina A causava hiperqueratose cutânea (frinoderma). Trinta anos depois, modificações na molécula de vitamina A levaram à descoberta da chamada
primeira geração de retinoides, que inclui o ácido all-trans-retinoico (tretinoína) e o ácido 13-cis-retinoico (isotretinoina). Pesquisas adicionais resultaram em desenvolvimento da segunda geração de retinoides, os
retinoides monoaromáticos, etretinato e seu metabólito livre, a acitretina79. A acitretina é um tratamento eficiente para psoríase e também para distúrbios de queratinização e lúpus cutâneo. Um problema importante
com os retinoides sistêmicos é sua teratogenicidade, o que torna a contracepção obrigatória em mulheres em idade fértil durante o tratamento e (dependendo da meia-vida do fármaco) no período de 2 meses a 3 anos
após a descontinuação do tratamento. No Capítulo 126 são descritos os modos de ação, aspectos farmacológicos e efeitos colaterais desses medicamentos.
As indicações e contraindicações para o uso de acitretina no tratamento da psoríase estão resumidas na Tabela 8.13, e as avaliações inicial e continuada recomendadas são apresentadas nas Tabelas 8.14
e 8.15, respectivamente.
Tabela 8.13
Indicações e contr aindicações de acitr etina.
A doação de sangue é contr aindicada aos pacientes que r ecebem acitr etina.
*Contraindicações absolutas
†Requer ajuste da dosagem e monitoramento cuidadoso (p. ex ., fenitoína compete pela ligação de proteínas plasmáticas)
‡Reservado para pacientes resistentes a tratamento
Tabela 8.14
Tr iagem par a acitr etina.
ALT, aminotr ansfer ase alanina; AST, aminotr ansfer ase aspar tato; γGT, gama-glutamiltr anspeptidase; HDL, lipopr oteínas de alta densidade.
Tabela 8.15
Avaliação dur ante tr atamento com acitr etina.
HDL, lipopr oteínas de alta densidade.
Nos pacientes com psoríase crônica de placas, a dose inicial é 0,5 mg/kg/dia, que pode ser aumentada em função da resposta clínica e dos efeitos colaterais. Na psoríase eritrodérmica a dose inicial é
0,25 mg/kg/dia, e na psoríase pustular a dose deve ser max imizada, ou seja: doses até 1 mg/kg/dia. Nos pacientes com psoríase crônica de placas, a meta é queilite branda (notada apenas pelo paciente), enquanto
nos pacientes com psoríase pustular, a meta é uma dose que cause queilite clinicamente aparente, porém tolerável.
Na psoríase crônica de placas, a eficácia da acitretina em monoterapia é limitada, sendo que aprox imadamente 70% dos pacientes alcançam resposta moderada ou melhor. Em um estudo, 23% dos pacientes
tratados com 50 mg/dia de acitretina, durante 8 semanas, obtiveram ≥75% de melhoria no PASI79. O tratamento em combinação com foto(quimio)terapia e/ou análogos de vitamina D3 resulta na melhora substancial
da resposta clínica. A eficácia terapêutica máx ima é alcançada após 2-3 meses. Foi observado que a acitretina é um tratamento de manutenção eficaz. Em monoterapia, a acitretina é muito eficaz na psoríase
eritrodérmica pustular. Sua eficácia na psoríase ungueal e na artrite psoriática é apenas modesta.
Moduladores imunológicos-alvo (tratamentos “biológicos”)

No ano 2000 foram introduzidos os tratamentos biológicos no tratamento da artrite psoriática e da psoríase moderada a grave. Seus dois alvos principais são células T e citocinas, incluindo TNF-α e IL-12/23. A
Tabela 8.16 lista os agentes biológicos atualmente disponíveis no âmbito comercial. Apesar de ter sido descoberto que briakinumab (um anticorpo monoclonal humano contra a subunidade p40 da IL-12 e IL-23)
apresenta maior eficácia do que metotrex ato em pacientes com psoríase em placas moderada a grave79a, as solicitações de aprovação pela FDA e pela European Medicine Agency (EMEA) foram retiradas por
questões de segurança (inclusive possível maior risco de eventos adversos cardiovasculares). No Capítulo 128 há uma descrição dos modos de ação, dosagens, efeitos colaterais e recomendações para
monitoramento de agentes biológicos. Cabe notar que foram desenvolvidas diretrizes, inclusive a European S3-Guidelines, para o tratamento de pacientes psoriáticos com inibidores de TNF-α (adalimumabe,
etanercepte e inflix imabe) e usterkinumab74,80-82.
Tabela 8.16
Agentes biológicos comer ciais usados no tr atamento de psor íase.
EMA, Eur opean Medicines Agency; FDA, Food and Dr ug Administr ation; IL, Inter leucina; TNF, fator de necr ose tumor al.
*Segundo as autoridades de registro para o tratamento de psoríase
**Nos Estados Unidos a produção de alefacepte foi descontinuada em 2011
†Apresentação solúvel
‡Apresentação solúvel e receptor TNF transmembrana
Os tratamentos biológicos são indicados a pacientes com psoríase grave e/ou artrite psoriática. Várias diretrizes restringem o seu uso a “ pacientes muito necessitados” para os quais todos os outros tratamentos
ex istentes são contraindicados ou acarretaram melhora insuficiente, enquanto alguns pesquisadores divulgaram o parecer de que os tratamentos biológicos devem ser uma opção para os pacientes que não tiveram
resposta adequada a um tratamento sistêmico clássico83; a última recomendação precisa ser contraposta ao custo elevado da medicação. Tanto as indicações quando as contraindicações para os tratamentos
atualmente disponíveis em âmbito comercial são apresentadas na Tabela 8.17.
Tabela 8.17
Indicações e contr aindicações par a modulador es imunológicos-alvo disponíveis no âmbito comer cial (agentes “biológicos”).
A administr ação de vacinas “vivas” (ver Tabela 128.9) é contr aindicada nos pacientes que r ecebem agentes biológicos par a psor íase. BCG, Bacillus Calmette-Guér in; NYHA, New Yor k Hear t
Association.
**Nos Estados Unidos, a produção de alefacepte foi descontinuada em 2011.
A eficácia relativa dos diversos agentes biológicos é revisada no Capítulo 128. Quanto ao percentual de pacientes que obtiveram melhora no PASI 75, há uma sobreposição significativa entre a eficiência dos
agentes biológicos (conforme avaliado após 3 meses de tratamento) e dos agentes de foto(quimio)terapia e medicamentos sistêmicos clássicos, como MTX e ciclosporina, apesar de apenas alguns estudos fazerem
uma comparação direta entre agentes biológicos e medicamentos sistêmicos clássicos. Em geral, os inibidores de TNF-α e os anticorpos anti-IL-12/23 apresentam eficácia substancial e permitem o controle da
psoríase no longo prazo84.
Outros tratamentos sistêmicos

Foi relatado que outros tratamentos sistêmicos são benéficos na gestão da psoríase (Tabela 8.18). Em geral são usados com frequência menor do que os medicamentos previamente descritos neste capítulo, e há
diferenças regionais quanto ao uso.
Tabela 8.18
Tr atamentos sistêmicos adicionais par a psor íase.
Conduta Terapêutica
Considerações Gerais
Antes de considerar um tratamento específico em determinado paciente psoriático, é importante ex cluir os fatores desencadeantes. Fatores agravantes como infecções focais, medicamentos e estrese psoriático
foram descritos anteriormente. Ademais, é crucial avaliar os diversos aspectos da gravidade da doença em particular88:
• Área de comprometimento e o grau de eritema, enrijecimento e descamação das lesões cutâneas. Para fins de pesquisa, esses aspectos podem ser resumidos no PASI (Tabela 8.2).
• Comprometimento da qualidade de vida. A visibilidade de lesões e sintomas como prurido são fatores relevantes; o estresse psicoemocional e a resposta de familiares e amigos à psoríase também precisam ser
considerados. O impacto da psoríase na qualidade de vida pode ser aferido em questionários (p. ex ., Índice Dermatológico de Qualidade de Vida [DLQI] Skindex 29).
• Resposta a tratamentos anteriores. Os pacientes relatam uma ampla variação na resposta clínica a diversos tratamentos. Por ex emplo, alguns pacientes, mesmo aqueles com doença muito espalhada, podem
ex perimentar grande melhora com tratamento tópico brando, enquanto pacientes com doença localizada podem ser relutantes inclusive a tratamentos sistêmicos em doses elevadas.
É necessário saber as contraindicações relativas e absolutas às diversas opções de tratamento, especialmente no caso de foto(quimio)terapia e de medicação sistêmica. Como a psoríase é uma doença crônica,
os pacientes precisam enfrentar não apenas a doença, mas também o tratamento por períodos prolongados. Por ex emplo, circunstâncias individuais podem restringir o tempo disponível para tratamentos diários
intensivos. Por fim, enquanto alguns pacientes não aceitam lesões do tamanho de uma moeda em locais visíveis, para outros isso não é um problema. Portanto, a escolha do tratamento é um processo decisório,
com múltiplas variáveis, e não um programa terapêutico simples.
Tratamento com agentes tópicos

Antes de instituir o tratamento tópico é importante que o paciente entenda que, devido ao fenômeno de Koebner, o trauma (p. ex ., decorrente de coceira ou debridamento de lesões) pode neutralizar a intervenção
terapêutica. Apesar de parecer óbvio, deve ser ex plicado aos pacientes que os agentes tópicos não previnem o aparecimento de lesões novas em outros locais. Nos pacientes com comprometimento brando a
moderado, os tratamentos tópicos são a primeira escolha. Os pacientes com comprometimento mais amplo também podem ser tratados com um agente tópico, contudo, é necessário um grau elevado de adesão do
paciente, o que pode ser difícil de conseguir.
Uma metanálise recente reavaliou evidências da eficácia de vários tratamentos tópicos 89. Tal análise concluiu que apenas corticosteroides tópicos muito potentes tendem a ser mais eficientes do que a
monoterapia com calcipotriene, um análogo da vitamina D3. Nos pacientes ambulatoriais, calcipotriene foi mais eficiente do que antralina, alcatrão de hulha, os demais análogos de vitamina D3 (tacalcitol e
calcitriol) e retinoide tazaroteno89. É difícil avaliar a eficácia de carvão de hulha e antralina, porque o êx ito desses medicamentos tópicos depende muito do cenário de tratamento. O tratamento é ótimo tanto em
unidades hospital-dia quanto em internação porque permite que o paciente lide de forma mais fácil com os efeitos colaterais de manchas, ferroadas e irritação.
O tratamento em combinação é recomendado para a maioria dos pacientes porque aumenta a eficácia e reduz os efeitos colaterais. Por ex emplo, uma combinação fix a de calcipotriene e dipropionato de
betametasona aplicado uma vez ao dia é mais eficaz do que monoterapia de dipropionato de betametasona duas vezes ao dia ou calcipotriene duas vezes ao dia90.
Com base na discussão acima os autores recomendam o seguinte: começar com calcipotriene em creme ou unguento duas vezes ao dia durante 8 semanas (ex ceto nas áreas sensíveis da pele e do couro
cabeludo). Se não houver êx ito com esse regime ou se for necessária a liberação rápida, a combinação de calcipotriene e um corticosteroide tópico potente deve ser administrada durante 4 semanas. Em caso de
resposta insuficiente ou de irritação, outro análogo de vitamina D3 ou tazaroteno pode ser usado em monoterapia ou em combinação com um corticosteroide tópico. Além disso, um corticosteroide tópico em oclusão
hidrocoloidal pode ser usado em algumas placas recalcitrantes.
Pode-se ex perimentar alcatrão ou antralina, especialmente em pacientes com doença de longa duração e resposta incompleta ou recaída rápida. Em geral, esses tratamentos requerem uma instalação de
hospital-dia ou internação porque seu uso ambulatorial é desapontador. No que tange o tratamento de manutenção, alguns pacientes preferem apenas a liberação intermitente sem tratamento interveniente, enquanto
outros preferem o tratamento contínuo. O uso diário de um análogo de vitamina D3 em apresentação tópica (abaix o da dose semanal máx ima) é um tratamento de manutenção seguro no longo prazo. Quando a
resposta terapêutica for insuficiente, a aplicação intermitente de corticosteroide tópico (uma ou duas vezes por semana) pode ajudar.
A psoríase em áreas sensíveis e no couro cabeludo deve ser tratada de forma diferenciada. A psoríase na face e flex uras pode ser tratada com um inibidor de calcineurina, o que acarreta melhora rápida91. Nessas
áreas sensíveis, tacalcitol e calcitriol tentem a acarretar menos irritação em comparação com calcipotriene; deve-se evitar o uso de corticosteroides ultrapotentes. Na psoríase do couro cabeludo, a etapa inicial é a
remoção das escamas com uma formulação contendo 10% -20% de ácido salicílico. O uso intermitente de corticosteroides tópicos potentes e ultrapotentes (ou x ampus contendo corticosteroides) em combinação
com loção de calcipotriene é o nosso regime de escolha para a psoríase do couro cabeludo.
Quando o tratamento tópico não proporciona a melhora adequada, é indicado o tratamento com foto(quimio)terapia ou com um agente sistêmico.
Tratamento com foto(quimio)terapia e medicações sistêmicas clássicas

Nos pacientes com comprometimento moderado a grave, os tratamentos tópicos podem ser ineficazes ou impraticáveis. Em geral, nos casos crônicos, os pacientes com doença espalhada não conseguem seguir o
tratamento tópico, ficam frustrados e não aderem ao tratamento. A evidência da eficácia de foto(quimio)terapia e de tratamentos sistêmicos clássicos foi reavaliada em uma metanálise92. PUVA gerou o percentual
mais elevado de pacientes com liberação (70% ), seguido de UVB (67,9% ) e ciclosporina (64% ). Os pesquisadores também elaboraram diretrizes práticas e recomendaram a seguinte sequência de tratamentos:
UVB, PUVA, metotrex ato, acitretina e, depois, ciclosporina92.
Entretanto, na escolha de um tratamento sistêmico para um paciente específico, deve-se considerar a ex istência de contraindicações relativas e absolutas. Portanto, nem sempre é prático definir um programa
terapêutico. Por ex emplo, foto(quimio)terapia não seria escolhida para pacientes com histórico de ex posição ex cessiva à radiação UV, no entanto tais pacientes poderiam ser ex celentes candidatos a tratamento
com retinoides (considerando seus efeitos anticancerígenos). O metotrex ato é contraindicado nos pacientes com hepatite ativa ou consumo ex cessivo de álcool, enquanto a ciclosporina é contraindicada naqueles
com insuficiência renal ou hipertensão.
Apesar dessas considerações, podem ser oferecidas algumas recomendações gerais. Quando a resposta ao tratamento tópico é insatisfatória, o primeiro tratamento a ser considerado é, em geral, a fototerapia
com UVB em banda estreita. Se alguns meses de tratamento com UVB não acarretarem a melhora adequada ou se não for obtida a remissão suficiente no longo prazo, deve ser escolhida uma das modalidades de
tratamento discutidas anteriormente (levando em consideração os fatores de risco individualizados). Uma questão importante é definir se o tratamento de manutenção é necessário ou desejado. A ciclosporina não
deve ser usada no tratamento de manutenção, enquanto metotrex ato, acitretina e fumaratos podem ser empregados no controle de longo prazo da psoríase; os fumaratos estão disponíveis apenas em alguns países
europeus. Porém, o uso desses tratamentos sistêmicos no longo prazo é restringido por seu potencial de tox icidade cumulativa. O conceito de tratamentos rotativos é importante, porém complex o. Se nem
foto(quimio)terapia nem medicações sistêmicas clássicas acarretarem melhora adequada, é indicado o tratamento com um agente biológico.
Moduladores imunológicos-alvo (tratamentos “biológicos”)

Vários tratamentos biológicos estão disponíveis em todo o mundo para o tratamento de psoríase e/ou artrite psoriática: adalimumabe, etanercepte, inflix imabe e ustekinumab. Apesar da disponibilidade de
medicações tópicas e sistêmicas clássicas, assim como da fototerapia, questões de segurança, falta de eficácia e inconvenientes são restrições importantes, principalmente para o uso de longo prazo93. Para tais
pacientes, agentes biológicos podem fornecer benefícios tanto na doença dermatológica quando na artrite psoriática (especialmente os inibidores de TNF-α), evitando alterações destrutivas permanentes. A redução
da inflamação decorrente da psoríase ativa também pode ter impacto no desenvolvimento de síndrome metabólica e doenças cardiovasculares.
Os perfis de efeitos colaterais são muito diferentes daqueles da foto(quimio)terapia e dos medicamentos sistêmicos clássicos; até o momento não há indicação de tox icidade cumulativa. Como o custo de 1 ano
de terapia biológica é aprox imadamente $20.000 (∼€15.000), as autoridades nacionais de saúde e as empresas prestadoras de serviços de saúde adotaram uma abordagem restritiva. Portanto, em muitos países, os
agentes biológicos estão disponíveis ex clusivamente para pacientes com psoríase grave, que não podem ser tratados de forma adequada com os tratamentos clássicos. Contudo, o possível impacto nas
comorbidades (ver anteriormente) poderá influenciar decisões futuras.
Como combinar tratamentos

As metas da terapia em combinação são a melhora na resposta clínica e a possível redução dos efeitos colaterais. No entanto, por questões de segurança, algumas combinações são contraindicadas.
Combinações benéficas
A combinação de calcipotriene e corticosteroides tópicos superpotentes demonstrou ser mais eficaz do que o tratamento com um desses dois fármacos em monoterapia, enquanto a combinação de calcipotriene com
corticosteroides de média potência não teve efeito aditivo substancial em comparação com cada um em monoterapia. Mas a irritação causada pelo calcipotriene pode ser reduzida pela adição de corticosteroides de
média potência. Também foi observada melhor eficiência com a combinação de calcipotriene-ciclosporina e calcipotriene-acitretina, em comparação com cada um deles em monoterapia94,95. Por ex emplo, com
ciclosporina em baix a dosagem (2 mg/kg/dia) mais calcipotriene tópico, foi observada melhora ex pressiva em 90% dos pacientes. Em um estudo de acitretina, com aumento de dosagens, a combinação de
acitretina e calcipotriene foi mais eficiente e permitiu uma dosagem menor tanto de acitretina quanto de calciprotriene, em comparação com cada um em monoterapia. A combinação de calcipotriene e PUVA
caracteriza-se por uma acentuada redução na dosagem de UVA necessária e maior eficácia em comparação com as respectivas monoterapias. No entanto, as evidências do efeito benéfico da combinação de UVB e
calcipotriene são menos convincentes. A combinação de etanercepte (25 mg subcutâneo uma vez por semana) e acitretina demonstrou ser tão eficaz quanto etranercept 25 mg subcutâneo duas vezes por semana96.
Os corticosteroides tópicos são frequentemente combinados a outros tratamentos antipsoriáticos. Apesar de ter sido observado o aumento dos períodos de remissão subsequentes, estudos controlados são
necessários para respaldar tais alegações. A combinação de fototerapia com aplicação de antralina ou alcatrão é um tratamento respeitado por sua antiguidade. No entanto, em caso de otimização da fototerapia com
o uso de doses quase eritematogênicas, o benefício aditivo da antralina ou do alcatrão sobre o da fototerapia isolada ainda não foi respaldado, apesar de os períodos de remissão após a combinação de antralina e
fototerapia otimizada serem prolongados.
Combinações contraindicadas e combinações com uso restrito

A combinação de acitretina e ciclosporina traz o risco da acumulação de ciclosporina porque a ciclosporina é inativada pelo sistema do citocromo P450, que é inibido pela acitretina. Foi observado o aumento da
ocorrência de CCE em pacientes tratados com combinação de ciclosporina e PUVA tanto simultaneamente quanto sequencialmente (PUVA seguido de ciclosporina)97. Por isso, a combinação de ciclosporina e
foto(quimio)terapia é contraindicada. Apesar de a combinação de metotrex ato e PUVA ter sido relatada como segura98, são necessários estudos adicionais de longo prazo.
A combinação de alcatrão de hulha com PUVA é contraindicada porque pode induzir respostas fototóx icas significativas. A combinação de ciclosporina e metotrex ato é considerada de risco elevado porque
ambos são imunossupressores. Entretanto, essa combinação foi usada com êx ito por reumatologistas, e na psoríase recalcitrante comprovou ser muito eficiente sem efeitos colaterais muito ex pressivos. A
combinação de metotrex ato e acitretina foi usada em pacientes nos quais todos os tratamentos falharam99. Apesar de essa combinação ser muito eficiente, foi relatada hepatotox icidade grave, por isso a
monitoração cuidadosa é obrigatória.
Como tratar a psoríase na infância

Um recente estudo de reavaliação descreveu a eficácia e a segurança de modalidades de tratamento em crianças 100. Foram identificados apenas dois estudos controlados, randomizados; um ex aminou
calcipotriene tópico e o outro ex aminou etanercepte. Os autores recomendaram calcipotriene tópico como tratamento de primeira linha para psoríase juvenil branda a moderada, em combinação com corticosteroides
tópicos de potência branda a moderada (quando necessário). Na psoríase facial e/ou flex ural resistente a tratamento, tacrolimus 0,1% em unguento pode ser adicionado ao regime de tratamento. Se tal regime de
tratamento não for eficiente, ou se a psoríase for moderada a grave, deve-se considerar a antralina. A próx ima etapa é recomendar o tratamento com UVB de banda estreita, especialmente em adolescentes,
prestando-se atenção ao número de tratamentos. Apesar de controverso, o uso de antibióticos pode ser considerado nos pacientes com psoríase gutata quando há suspeita de infecção por estreptococos. Entre os
medicamentos sistêmicos, metotrex ato é considerado o tratamento de escolha, e os retinoides são considerados na psoríase eritrodérmica e pustular. A ciclosporina é usada ocasionalmente, em casos
ex cepcionais, e etanercepte deve ser considerado como fármaco de terceira linha para a psoríase resistente a tratamento100.
Tratamentos Futuros
Os futuros tratamentos da psoríase incluirão tratamentos biológicos adicionais, com enfoque em um item importante da patogênese da psoríase. Por ex emplo, talvez seja comprovado que o antagonismo a IL-17, IL-
20 ou IL-22 seja tão benéfico quanto alvejar IL-12/IL-23. Também estão sendo pesquisadas muitas moléculas pequenas, incluindo os inibidores orais de quinases, como Janus quinase (JAK), proteína quinase C ou
quinase P38, assim como inibidores de STAT-3 (ver Patogênese), como STA-21/ocromicinona tópico.
Referências
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9
Outras Patologias Papuloescamosas

Gary S. Wood e George T. Reizner
Pitiríase liquenoide e varioliforme aguda e pitiríase liquenoide crônica
Pitiríase rósea
Pitiríase rotunda

Sinônimos
Parapsoríase em placas (parapsoríase em pequenas e grandes placas) Dermatose digitiforme (parapsoríase em pequenas placas) Xantoeritrodermia perstans (parapsoríase em
pequenas placas) Dermatite crônica superficial (parapsoríase em pequenas placas) Parapsoríase retiforme (variante da parapsoríase em grandes placas) Paraqueratose variegata
(variante da parapsoríase em grandes placas) Estágio em placas de micose fungoide (alguns casos de parapsoríase em grandes placas)

Ambas as formas principais de parapsoríase são caracterizadas por manchas eritematosas, descamativas, assintomáticas, crônicas
Na parapsoríase em pequenas placas, as lesões são geralmente menores que 5 cm de diâmetro ou digitiformes
Na parapsoríase em grandes placas, as lesões são maiores que 5 cm
Histologicamente pode-se encontrar infiltrado linfocitário superficial perivascular, de interface ou liquenoide
Há predomínio de células TCD4+ no infiltrado
Vários casos demonstram clonalidade dominante de células T
Introdução
Parapsoríase em grandes placas e parapsoríase em pequenas placas são duas dermatoses idiopáticas, crônicas, classificadas dentro do grupo das parapsoríases. Distúrbios relacionados incluem variantes aguda e
crônica da pitiríase liquenoide e a papulose linfomatoide (Cap. 120). Esse grupo merece atenção pela tendência de tais dermatoses coex istirem ou se sobreporem umas às outras e por sua associação com linfoma
cutâneo1.
Histórico
A parapsoríase em pequenas placas e a parapsoríase em grandes placas foram situadas no grupo das parapsoríases de acordo com Brocq em19022 e subsequentemente foram melhor definidas por vários autores
cujos trabalhos foram resumidos por Lambert e Everett em 19811. Na segunda metade do século XX, tornou-se amplamente aceito que a parapsoríase em pequenas placas e a parapsoríase em grandes placas eram
entidades diferentes 3 e que a parapsoríase em grandes placas e suas variantes estavam intimamente relacionadas com o estágio em placas da micose fungoide4.
Epidemiologia
A parapsoríase em pequenas placas e a parapsoríase em grandes placas são mais comuns em indivíduos na meia-idade e idosos, embora também possam ocorrer na infância. O pico de incidência fica entre os 40 e
50 anos de idade, acometendo todas as etnias e regiões geográficas. Há predominância no sex o masculino, sendo mais evidente na parapsoríase em pequenas placas onde a ocorrência é de quase 3:1.
Patogênese
A etiologia da parapsoríase em pequenas e em grandes placas é desconhecida. Ambas são caracterizadas por infiltrado linfocitário cutâneo superficial, composto principalmente de células TCD4+5,6. Em alguns
casos de parapsoríase em pequenas placas e em vários casos de parapsoríase em grandes placas, demonstrou-se uma clonalidade dominante de células T 6-8. Essa diferença poderia ser consequência da baix a
densidade de linfócitos na parapsoríase em pequenas placas. Outra ex plicação seria que alguns casos são verdadeiramente policlonais e representam uma diferente base biológica da doença. Importante observar
que estudos mais recentes falharam em confirmar relatos anteriores de herpes-vírus humano 8 em lesão de parapsoríase de grandes placas 9.
Hoje sabe-se que ao menos alguns casos de parapsoríase em grandes placas e suas variantes são manifestações do estágio em placa da micose fungoide (Cap. 120). Isso ajuda a ex plicar o ritmo de progressão
da parapsoríase em grandes placas para outras formas de linfoma, que representa cerca de 10% por década1,10,11. O conceito de “ dermatite clonal” foi proposto para descrever patologias linfoproliferativas de
células T, que poderiam constituir um elo intermediário ou de transição entre a dermatite crônica e o linfoma cutâneo de célula T clássico7 (Fig. 9.1). Pode-se visualizar uma pirâmide, na qual um pequeno número de
casos evolui para micose fungoide a partir de um número muito maior de casos de dermatite crônica por meio da dermatite clonal. Pequenos estudos retrospectivos sugerem que o risco da dermatite clonal progredir
para linfoma cutâneo de células T é de aprox imadamente 20% em cinco anos 12.
FIGURA 9.1 A pirâmide da micose fungoide e o papel de transição proposto para a dermatite clonal na evolução da micose fungoide.
As formas de parapsoríase em pequenas e em grandes placas podem ser compreendidas como formas de dermatite clonal, embora apenas a forma em grandes placas pareça ter algum risco significativo de
progressão para linfoma. No entanto, em contraste com aqueles casos de parapsoríase em que a clonalidade dominante precede a evolução para micose fungoide histologicamente evidente parece que alguns
casos de micose fungoide inicial ainda podem conter células T oligoclonais no qual um clone dominante ainda tem que se desenvolver13. Outros ex emplos de dermatite clonal podem ser vistos entre os casos de
eritrodermia idiopática primária e dermatite crônica.
Apesar da palavra “ placa” , tanto a parapsoríase em pequenas placas quanto a parapsoríase em grandes placas são doenças caracterizadas mais por manchas do que por placas. Em ambos os casos, as lesões
cutâneas são crônicas e em geral assintomáticas ou levemente pruriginosas. Elas podem surgir e desaparecer no início da doença, embora o comportamento típico seja tornar-se persistente e aos poucos envolver
áreas mais amplas. Em alguns casos pode ocorrer completa regressão, seja espontaneamente ou após tratamento, mas isso pode ex igir um longo período. As lesões podem estar disseminadas por todo o tronco e
membros ou podem ficar em uma distribuição mais restrita. Neste último caso, as lesões localizam-se em geral nas áreas fotoprotegidas.
A parapsoríase em pequenas placas apresenta-se como manchas tipicamente arredondadas ou ovaladas que medem na maioria das vezes menos que 5 cm de diâmetro (Fig. 9.2A). O eritema é variável (embora
em geral seja menos intenso que a psoríase) e é coberto por descamação fina. As que possuem halo amarelado são denominadas x antoeritrodermia perstans 1. Uma variante importante da parapsoríase em
pequenas placas é a “ dermatose digitiforme” , que se apresenta como manchas alongadas, lembrando marcas de dedos, com distribuição simétrica pelo tronco3 (Fig. 9.2B). Essas lesões são ex ceções para a regra
dos 5 cm, já que podem medir até 10 cm ou mais em seu maior eix o. O risco de progressão para micose fungoide descrito é nulo14 ou baix o11.
FIGURA 9.2 Parapsoríase em pequenas placas.
A Manchas pequenas (< 5 cm), eritematosas, levemente descamativas. B Dermatose digitiforme com lesões alongadas digitiformes no flanco.
A parapsoríase em grandes placas apresenta-se como manchas maiores que 5 cm, descamativas, com formato irregular arredondado e de eritema variável (Fig. 9.3A). Podem ou não ex ibir a tríade de atrofia,
telangiectasia e hipo/hiperpigmentação, implicando na designação descritiva “ poiquilodermia vascular atrófica” . Em vez de ser uma entidade específica, a poiquilodermia pode ser vista em muitas doenças,
inclusive algumas do tecido conjuntivo (p. ex ., dermatomiosite) e genodermatoses, além de parapsoríase em grandes placas e micose fungoide. “ Parapsoríase retiforme” , também conhecida como “ parapsoríase
variegata” , “ paraqueratose variegata” ou “ parapsoríase liquenoide” , é uma variante da parapsoríase em grandes placas na qual há placas disseminadas, maldefinidas em um padrão reticulado ou em “ listras de
zebra” 1 (Fig. 9.3B). O acompanhamento a longo prazo revelou que praticamente todos os casos dessa rara variante progrediram para micose fungoide. Como mencionado anteriormente, pacientes com outras formas
de parapsoríase em grandes placas podem desenvolver linfomas clinicamente clássicos (a maioria micose fungoide), em uma tax a de cerca de 10% a 35% por década.
FIGURA 9.3 Parapsoríase em grandes placas.
A As manchas grandes, com eritema variável e levemente poiquilodérmicas na região do tronco, uma apresentação clássica. B Parapsoríase retiforme com pápulas atróficas,
vermelho-acastanhadas com padrão reticulado.
Patologia
As manchas da parapsoríase em pequenas placas ex ibem leve dermatite espongiótica inespecífica e paraqueratose. Lesões de parapsoríase em grandes placas podem ter achados histológicos semelhantes ou um
infiltrado linfocítico de interface com diferentes graus de características liquenoides. Alguns casos de parapsoríase em grandes placas são indistinguíveis do estágio em placas da micose fungoide e podem conter
células linfoides atípicas (Cap. 120). Esses casos devem ser diagnosticados como micose fungoide, entretanto é difícil estabelecer sua proporção já que os especialistas discordam sobre os critérios
histopatológicos mínimos para se diagnosticar a micose fungoide. O termo parapsoríase em grandes placas deve ser usado naqueles pacientes que não demonstram as características histopatológicas de micose
fungoide. Variantes poiquilodérmicas da parapsoríase em grandes placas mostram a tríade de atrofia epidérmica, telangiectasias e incontinência pigmentar.
O diagnóstico da parapsoríase em grandes e em pequenas placas é baseado na correlação clínico-patológica; outros ex ames têm mínima relevância. Elas são diferenciadas entre si de acordo com suas
características clínicas. Os principais diagnósticos diferenciais são listados na Tabela 9.1. Tanto as formas em pequenas placas quanto a forma em grandes placas são diferenciadas da micose fungoide pelo não
preenchimento de mínimos critérios histopatológicos. Embora alguns pacientes com lesões clinicamente compatíveis com a parapsoríase em grandes placas venham a preencher critérios histopatológicos para
micose fungoide, outro não irão. Portanto, para esses pacientes, o termo parapsoríase em grandes placas é apropriado. A variante poiquilodérmica da parapsoríase em grandes placas deve ser diferenciada da
poiquilodermia associada à dermatomiosite, ao lúpus eritematoso, à síndrome de Rotmund-Thomson, síndrome de Kindler, disqueratose congênita e radiodermite crônica.
Tabela 9.1
Pr incipal diagnóstico difer encial de par apsor íase em pequenas placas e par apsor íase em gr andes placas.
A parapsoríase em pequenas placas é diferenciada da pitiríase rósea pela presença do medalhão e da resolução espontânea desta última em alguns meses. Psoríase e sífilis secundária são ex cluídas,
baseadas em características histopatológicas e sorológicas. Pacientes com pitiríase liquenoide, aguda ou crônica, geralmente têm lesões menores e mais difusamente distribuídas do que pacientes com
parapsoríase em pequenas placas. Erupções por fármacos lembrando pitiríase rósea ou micose fungoide também devem ser ex cluídas por correlação clinicopatológica.
Tratamento
Todas as abordagens terapêuticas são baseadas em séries de casos não controladas, relatos de casos ou evidências anedóticas (Tabela 9.2). Na opinião do autor (GSW), pacientes com parapsoríase em pequenas
placas devem ser informados de que o risco de transformação para micose fungoide não é preocupante. Ackerman e sua equipe não concordam e já manifestaram seu ponto de vista de que, mesmo a parapsoríase
em pequenas placas, trata-se de micose fungoide. Tais pacientes podem ser acompanhados clinicamente sem tratamento, se assim preferirem. Terapias-padrão incluem corticosteroides tópicos, derivados tópicos
do coaltar e diversas formas de fototerapia. O papel de agentes mais novos, como bex aroteno, inibidores da calcineurina e imiquimode, ainda deve ser estabelecido. Ex iste certa cautela quanto ao uso de inibidores
da calcineurina e ao seu papel na progressão para linfoma. Até que este fato se esclareça, deve-se ter cautela no tratamento da parapsoríase em pequenas placas.
Tabela 9.2
Esquema ter apêutico par a par apsor íase em pequenas placas e par apsor íase em gr andes placas.
Chave par a as evidências: (1) teste pr ospectivo contr olado; (2) estudo r etr ospectivo ou sér ie de gr andes casos; (3) sér ie de pequenas lesões ou r elato de lesão individual.
*Mais apropriado para estágio da mancha da micose fungoide.
†Caso haja prurido.
Pacientes com parapsoríase em grandes placas devem ser tratados independente da opinião pessoal sobre ser ou não micose fungoide. A terapêutica inicial é semelhante à descrita para parapsoríase em
pequenas placas. Os casos que preenchem critérios histopatológicos para micose fungoide devem ser tratados com os agentes usados para o tratamento dessa condição em estágio inicial. Estes agentes, além
dos corticosteroides tópicos e da fototerapia, incluem mecloretamina tópica (mostarda nitrogenada), carmustina tópica (BNCU), bex aroteno tópico e interferon-α. Terapias ex perimentais incluem interleucina-1215 e
excimer laser (308 nm).
Pitiríase liquenoide e varioliforme aguda e PItiríase liquenoide crônica

Sinônimos
Doença de Mucha-Haberman (PLEVA) Parapsoríase gutata (PLC)

Pitiríase liquenoide e varioliforme aguda (PLEVA) e pitiríase liquenoide crônica (PLC) são polos opostos de uma doença espectral
Ambas são caracterizadas por surtos recorrentes de pápulas eritematosas com regressão espontânea
Na PLEVA, as lesões são crostosas, vesiculosas ou pustulosas, enquanto na PLC são descamativas
Alguns pacientes podem apresentar lesões mistas ou intermediárias
Histologicamente, observa-se dermatite de interface com queratinócitos necróticos
O infiltrado é predominantemente de células T e em geral é monoclonal
Introdução
A pitiríase liquenoide e varioliforme aguda e a pitiríase liquenoide crônica coex istem em uma patologia espectral com apresentações variáveis que podem constituir um desafio diagnóstico e terapêutico16,17. São
patologias clonais de células T, papulosas, que podem raramente se associar à micose fungoide.
Histórico
A pitiríase liquenoide, incluindo a PLEVA e a PLC, foi primeiramente descrita entre 1894 e 1925. Mucha e Habermann têm o crédito pelo reconhecimento da PLEVA18,19, enquanto Juliusberg é associado à PLC20. A
pitiríase liquenoide foi incluída no tratado de Brocq de 1902 como um grupo de dermatoses crônicas, idiopáticas, chamado de “ parapsoríase” .
Epidemiologia
A pitiríase liquenoide prevalece mais na população pediátrica, no entanto acomete pacientes de todas as faix as etárias, etnias e regiões geográficas. Predomina no sex o masculino.
Patogênese
A etiologia da pitiríase liquenoide é desconhecida. Admite-se que seja uma resposta a antígenos ex trínsecos, como agentes infecciosos e fármacos. Alguns relatos descrevem uma associação com infecções
específicas (p. ex ., HIV), medicamentos (p. ex ., estrógeno-progesterona, inibidores TNF-α [inflix imabe, adalimumabe]), e radiocontraste. É importante mencionar que um aumento do número de queratinócitos de
origem materna foi detectado dentro da epiderme de pacientes jovens do sex o masculino com pitiríase liquenoide (em comparação à pele normal) e talvez eles desencadeiem uma doença hospedeiro (filho) versus
enx erto (mãe).
Tanto a PLEVA quanto a PLC contêm infiltrados lesionais de células T, com uma predominância geral de células CD8+ na PLEVA e células CD4+ na PLC21,22. Ambos os tipos de lesões podem apresentar
clonalidade dominante de célula T, embora seja mais bem demonstrado na PLEVA, onde o infiltrado é mais denso23-25. Essa clonalidade indica que a pitiríase liquenoide é uma lesão linfoproliferativa de célula T
semelhante à papulose linfomatoide e a algumas formas de hiperplasia linfoide cutânea de célula T. De fato, alguns pacientes com papulose linfomatoide desenvolvem lesões individuais indistinguíveis da pitiríase
liquenoide, sugerindo que essas duas condições possam estar relacionadas 21,26. O conceito de pitiríase liquenoide como uma doença linfoproliferativa de células T ajuda a ex plicar a associação ocasional com
outros transtornos linfoproliferativos como o linfoma cutâneo de células T, doença de Hodgkin e outros linfomas 27–30.
A pitiríase liquenoide apresenta-se como surtos recorrentes de pápulas eritematosas a purpúricas que regridem de forma espontânea. A forma aguda (PLEVA) e a crônica (PLC) ex istem em um contínuo. Muitos
pacientes têm manifestações intermediárias ou mistas tanto concomitante quanto sequencialmente. Nos pacientes com PLEVA, lesões isoladas desenvolvem crostas, úlceras, vesículas e pústulas, que podem
involuir com cicatriz varioliforme se o dano dérmico for grande (Fig. 9.4). As lesões são normalmente assintomáticas e por vezes involuem em semanas. Os sintomas são restritos à pele, embora seja raro que
lesões agudas possam estar associadas a mal-estar, febre, linfadenopatia, artrite e/ou bacteremia. O termo “ doença de Mucha-Habermann ulceronecrótica febril (FUMHD)” é usado para se referir a tais variantes
graves no qual o envolvimento da mucosa, dos tratos gastrointestinal e pulmonar podem ser observadas 31. A transição da PLEVA para essa variante febril foi associada a um aumento nos níveis séricos de TNF-α.
FIGURA 9.4 Espectro clínico da pitiríase liquenoide.

Na forma aguda (PLEVA), pápulas eritematosas disseminadas e papulovesículas são misturadas com lesões crostosas (A, B); algumas vezes, pode haver um componente
ulcerativo (C). Indivíduos com a forma crônica (PLC) desenvolvem múltiplas pápulas vermelho-acastanhadas, alguns dos quais têm descamação (D). Diversos pacientes
apresentarão lesões características de PLEVA e PLC, ou seja, uma sobreposição (E). A, cortesia de Julie V Schaffer, MD. B, Cortesia de Thomas Schwarz, MD. E, Cortesia de
Kalman Watsky, MD.
Na PLC, as pápulas são eritematosas a vermelho-acastanhadas e descamativas (Fig. 9.4). Elas possuem um curso mais indolente, regredindo em semanas a meses. Quando essas lesões retrocedem, podem
permanecer máculas residuais hipopigmentadas; estas são mais evidentes em indivíduos com pigmentação escura e podem ser suas queix as principais (Cap. 66). A pitiríase liquenoide pode-se resolver
espontaneamente ou adquirir um curso crônico, recorrente, algumas vezes intercalado por longos períodos de remissão. Alguns estudos sugerem que a distribuição das lesões teria maior implicação prognóstica do
que sua natureza aguda ou crônica32. Pacientes com distribuição difusa têm o período de doença mais curto (11 meses), enquanto aqueles com formas predominantes de distribuição periférica têm o curso clínico
mais prolongado (33 meses). Quando a distribuição for central, o período é intermediário.
Patologia
A pitiríase liquenoide apresenta dermatite de interface perivascular superficial em todos os casos (Fig. 9.5). As lesões do polo agudo do espectro contêm um denso infiltrado tipo top-heavy ou em cunha. O
predomínio é de linfócitos, embora neutrófilos possam ser encontrados. A epiderme mostra paraqueratose focal e evidência de lesão, variando de edema a vasta necrose epidérmica nas lesões bem formadas.
Ex travasamento de hemácias em geral está presente. As alterações histopatológicas clássicas acompanham a presença de crostas, vesículas, pústulas e úlceras. Algumas vezes, chega a ser descrita verdadeira
vasculite linfocítica, mas a maioria dos casos carece de necrose fibrinoide verdadeira da parede dos vasos (e o uso desse termo histológico pode confundir a maioria dos clínicos). Todas essas alterações estão
encobertas nas lesões mais crônicas e, nestas, os principais achados histopatológicos serão de paraqueratose e um leve infiltrado linfocítico de interface, acompanhado de necrose focal de queratinócitos e leve
ex travasamento de hemácias. A atipia linfocitária não é uma característica-padrão da pitiríase liquenoide. Embora alguns patologistas admitam a presença de linfócitos atípicos, outros consideram tal fato um sinal
de papulose linfomatoide.
FIGURA 9.5 Pitiríase liquenoide – características histopatológicas.

A Na forma crônica (PLC), a paraqueratose pode ser mais proeminente, contudo a destruição epidérmica é menos intensa. B Na forma aguda (PLEVA), são vistos eritrócitos
ex travasados, bem como queratinócitos apoptóticos. Dermatite perivascular superficial de interface uniformemente presente. Assim como nas apresentações clínicas, há um
espectro histológico contínuo. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
O diagnóstico de pitiríase liquenoide é feito por correlação clínico-patológica. Os principais diagnósticos diferenciais são listados na Tabela 9.3. Na PLEVA, os mais importantes diagnósticos diferenciais, clínico e
histopatológico, incluem papulose linfomatoide, erupções por fármacos, reações a picadas de inseto, vasculite cutânea de pequenos vasos e varicela. Na PLC, os principais diagnósticos diferenciais são
parapsoríase em pequenas placas, psoríase gutata, líquen plano (disseminado), pitiríase rósea, sífilis secundária, papulose linfomatoide, erupções por fármacos e dermatite papular. Todas essas possibilidades de
diagnóstico diferencial podem ser ex cluídas por achados histopatológicos, laboratoriais e de anamnese e ex ame físico. Pode ser necessária mais de uma amostra para análise histopatológica.
Tabela 9.3
Pr incipais diagnósticos difer enciais da pitir íase liquenoide e var iolifor me aguda (PLEVA) e da pitir íase liquenoide cr ônica (PLC).
Com ex ceção do ex ame imunopatológico, os demais testes laboratoriais são de pouca valia para o diagnóstico. O predomínio de linfócitos TCD8+ dá embasamento para o diagnóstico de PLEVA porque poucas
patologias apresentam esta característica. Ao contrário, a demonstração de linfócitos CD30+ geralmente ex clui pitiríase liquenoide e ajuda a estabelecer o diagnóstico diferencial de papulose linfomatoide.
Anticorpos por imunofluorescência direta (DFA) e testes sorológicos bem como colorações imuno-histoquímica são úteis para ex cluir sífilis e varicela.
Tratamento
Todos os tratamentos para pitiríase liquenoide são baseados primordialmente em séries de casos não controlados, relatos de casos ou casos anedóticos (Tabela 9.4). Se uma associação com o fármaco é
suspeitada, justifica-se sua interrupção. A terapia de primeira linha inclui corticosteroides tópicos, derivados tópicos do coaltar, tetraciclina, eritromicina e diversos tipos de fototerapia. Tetraciclina oral e eritromicina
são usadas por suas propriedades anti-inflamatórias em vez de antimicrobianas, e a eritromicina é preferível em crianças. Um tratamento de vários meses é muitas vezes necessário, seguido de uma diminuição
gradual. Outros antibióticos podem ser empregados se houver infecção secundária, normalmente por Staphylococcus aureus.
Tabela 9.4
Esquema ter apêutico par a pitir íase liquenoide e var iolifor me aguda (PLEVA) e par a pitir íase liquenoide cr ônica (PLC).
Chave par a as evidências: (1) teste pr ospectivo contr olado; (2) estudo r etr ospectivo ou sér ie de gr andes casos; (3) sér ie de pequenas lesões ou r elato de lesão individual.
*Se houver prurido.
†Se ex istir infecção secundária.
‡Se houver febre, artrite ou achados sistêmicos.
Casos fulminantes podem requerer o uso de metotrex ato. Esses casos raros associados a febre e artrite podem se beneficiar do uso de corticosteroides sistêmicos, IGIV ou ciclosporina, uma vez que a presença
de infecção tenha sido ex cluída. Anti-histamínicos podem aux iliar se houver prurido significativo. Ex istem relatos recentes da eficácia de etanercepte, bromelaína oral (bromelina) e terapia fotodinâmica.

Sinônimos
Líquen rubro pilar Doença de Devergie Líquen rubro acuminado

O achado característico são pápulas foliculares sobre base eritematosa, incluindo a porção prox imal dorsal dos dedos
Ex iste coalescência de placas vermelho-alaranjadas, com nítidas áreas poupadas
Com frequência pode-se visualizar queratodermia vermelho-alaranjada das palmas e plantas
Dos cinco tipos descritos, a forma clássica do adulto é a mais comum
Os tipos clássicos (adulto e juvenil) tipicamente se resolvem entre 3 e 5 anos
Histologicamente, ex iste paraqueratose e ortoqueratose alternando-se vertical e horizontalmente
Histórico
A pitiríase rubra pilar (PRP) foi descrita pela primeira vez em 1835 por Claudis Tarral como uma variante da psoríase. Devergie33 posteriormente a reconheceu como entidade separada em 1857 e denominou-a
pitiríase pilar. Em 1889, Besnier34 recomendou o nome pitiríase rubra pilar, que persiste até hoje.
Epidemiologia
Embora a pitiríase rubra pilar não tenha variação quanto ao sex o, afetando igualmente homens e mulheres, podem ex istir variações étnicas. Por ex emplo, em um estudo, a incidência na Grã-Bretanha foi de 1 em
5.000 novos atendimentos, enquanto na Índia foi de 1 em 50.000 atendimentos. A incidência pode ter dois ou três picos. O primeiro ocorre na primeira e na segunda décadas de vida e o segundo durante a sex ta
década. O terceiro pico, se ex istente, resulta do desdobramento da primeira e segunda décadas em dois picos diferentes.
Basicamente todos os casos são adquiridos, com relatos ocasionais de formas familiares. Um padrão de herança autossômico dominante com penetrância variável é observado com frequência, embora um
padrão autossômico recessivo também tenha sido observado. Dos pacientes com pitiríase rubra pilar, entre 0% e 6,5% apresentam histórico familiar de PRP35. Ex ceto pelas formas não clássicas de PRP, parece
surgir como uma doença autolimitada, com resolução em 3-5 anos na maioria dos casos.
Patogênese
Ainda não há etiologia definida. Anteriormente, foi proposto que uma deficiência de vitamina A causaria o quadro, o que não foi provado. O sucesso terapêutico dos retinoides sistêmicos sugere uma possível
disfunção de queratinização ou metabolismo da vitamina A. Vários pequenos traumas na pele, ex posição à radiação UV ou infecções foram relatados antecedendo a PRP, o que implicaria em um agente
desencadeador em alguns pacientes.
A possibilidade de uma patogênese autoimune também foi levantada. Por ex emplo, ex istem relatos de associação de PRP com miastenia gravis, doença celíaca, miosite, artrite inflamatória e hipotireoidismo.
Uma resposta imunológica anormal para antígenos em particular, foi sugerida pela coex istência de PRP com infecção por36 HIV, bem como com neoplasias viscerais (p. ex ., carcinomas de células renais,
broncogênicos e hepatocelulares)37.
As várias e bem descritas manifestações clínicas da PRP clássica ajudam no diagnóstico. Hiperqueratose folicular sobre base eritematosa é o achado principal e mais característico. Isso resulta em pápulas
ásperas, especialmente no dorso das porções prox imais dos quirodáctilos, que foram descritas como em “ noz-moscada” . Essas pápulas também podem ser vistas no tronco e nas ex tremidades, com possibilidade
de coalescer formando grandes placas de cor vermelho-salmão com características “ ilhas de pele sã” (Fig. 9.6). As placas então progridem para uma aparência eritrodérmica, com graus variáveis de esfoliação
(Fig. 9.7). As palmas e plantas são normalmente acometidas por queratodermia característica, de cor vermelho-alaranjada (Fig. 9.8). No couro cabeludo, observa-se muitas vezes eritema com descamação fina,
difusa35,38. O acometimento do couro cabeludo similar à dermatite seborreica é uma manifestação clínica inicial comum na PRP do adulto, e pode ocorrer rápida progressão para eritrodermia em algumas semanas.
FIGURA 9.6 Pitiríase rubra pilar.
A Pápulas foliculares e confluentes vermelho-alaranjadas com ilhas de pele sã. B Ilhas de preservação podem ser nitidamente demarcadas; Observe a coloração salmão das
placas.
Em áreas de eritrodermia difusa, hiperqueratose folicular (joelho) pode não ser tão aparente como dentro de ilhas relativamente sã (compare a Fig. 9.6A).
A cor vermelho-alaranjado da pele, incluindo das palmas, aux ilia no diagnóstico clínico. Observe a aparência cérea da ceratodermia. Cortesia de Braverman, MD. Irwin
O acometimento ungueal é caracterizado por espessamento da lâmina associado à coloração amarelo-acastanhada e resíduos subungueais. As membranas mucosas raramente são envolvidas, mas podem
apresentar lesões semelhantes a líquen plano oral.
A forma mais comum de PRP (ver a seguir) normalmente se inicia na região da cabeça e pescoço, progredindo, então, em direção caudal. Prurido e sensação de queimação foram descritos em 20% dos pacientes
com PRP. A erupção variceliforme de Kaposi pode ocorrer em doentes com PRP, embora seja menos comum que na dermatite atópica ou na doença de Darier. Também podem ser vistas queratoses seborreicas
eruptivas, assim como em outras formas de eritrodermia (Cap. 10). Ex istem formas de PRP fotoinduzidas e fotoagravadas. Quando em involução, a PRP assume uma aparência clínica semelhante ao eritema
gyratum repens (Cap. 19).
Para diferenciar as diversas manifestações clínicas de PRP, Griffiths 39 propôs um esquema classificatório baseado na idade, duração e no tipo de acometimento cutâneo (Fig. 9.9). Pode-se visualizar uma
erupção generalizada em todas as formas de PRP, ex ceto no tipo circunscrito juvenil. A PRP tipo I (clássica do adulto) é a forma mais comum, acometendo pouco mais da metade dos casos. Em geral é
autolimitada, involuindo em cerca de 3 anos em 80% dos pacientes. Suas características são as descritas anteriormente. O tipo II também ocorre em adultos e diferencia-se do tipo I por apresentar queratodermia
palmoplantar com escamas lamelares e grosseiras, por apresentar descamação mais ictiosiforme nos membros inferiores e ocasionalmente alopecia. Apenas 20% dos pacientes com o tipo II têm involução em 3
anos.
FIGURA 9.9 Classificação da pitiríase rubra pilar (PRP).
*PRP com distribuição generalizada, em geral com achados similares aos do tipo I, pode ser vista associada a espículas foliculares, acne conglobada e hidradenite supurativa
em doentes HIV positivos; isto é referido como PRP tipo VI ou síndrome folicular associada ao HIV.
As PRP tipos III a V são vistas em crianças e adolescentes. O tipo III, ou forma clássica juvenil, representa 10% dos casos; é muito semelhante à forma clássica do adulto e em geral involui também em 3 anos.
O tipo IV (circunscrita) é a mais comum das formas juvenis, e seu caráter localizado deix a-a separada das demais apresentações clínicas. O tipo V, a forma juvenil atípica, tem características semelhantes à PRP
do adulto tipo II com escamas mais ictiosiformes e curso crônico. Também foram descritas alterações esclerodermiformes nos dedos. Os raros pacientes com PRP familiar apresentaram as formas clínicas atípicas
do adulto (tipo II) e atípica juvenil (tipo V).
O tipo VI foi proposto para aqueles pacientes HIV positivos que desenvolvem PRP36. Esse tipo é frequentemente resistente à terapia convencional para PRP, mas pode responder à terapia antirretroviral
altamente eficaz. Pacientes também podem demonstrar lesões nodulocísticas de acne conglobata e hidradenite supurativa bem como espículas foliculares alongadas.
Patologia
É marcante a presença de dermatite psoriasiforme com hiperqueratose irregular, além de orto e paraqueratose alternando-se vertical e horizontalmente (padrão em “ tabuleiro de damas” ) (Fig. 9.10A). Os folículos
pilosos estão dilatados e preenchidos por tampão córneo, enquanto o “ ombro” do estrato córneo envolvendo a abertura folicular com frequência revela paraqueratose (Fig. 9.10B). A epiderme interfolicular comumente
mostra hipergranulose bem como cristas encurtadas. Na derme adjacente notamos esparso infiltrado perivascular linfo-histiocítico. Foram descritas ainda acantólise e disqueratose acantolítica focal na epiderme.
Essas últimas características são consideradas de grande valia no diagnóstico diferencial da psoríase.
FIGURA 9.10 Pitiríase rubra pilar – características histopatológicas.
Dermatite psoriasiforme com orto e paraqueratose alternando-se vertical e horizontalmente (padrão em “ tabuleiro de damas” ) (A), bem como hiperqueratose folicular com
paraqueratose nos ombros do tampão folicular (B). Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
O principal diagnóstico diferencial é a psoríase. A característica queratodermia palmoplantar vermelho-alaranjada, associada a pápulas foliculares queratóticas com aparência de noz- moscada, as clássicas áreas
poupadas no tronco e a ausência de histórico familiar de psoríase ajudam no diagnóstico diferencial entre PRP e psoríase. Nas unhas, a presença de manchas de óleo, pitting ungueal e onicólise marginal favorece à
psoríase. Microscopicamente, acantólise e disqueratose acantolítica focal, quando presentes, são muito úteis no diagnóstico de PRP. A presença nesta última de uma camada granulosa mais espessa, cristas
encurtadas e espessadas, menor dilatação vascular na derme papilar e a ausência tanto de migração neutrofílica através da epiderme quanto dos microabscessos de Munro também aux iliam a diferenciar a psoríase
da PRP.
PRP inicial no couro cabeludo pode assemelhar-se à dermatite seborreica. Conforme as demais características da PRP vão aparecendo, o diagnóstico torna-se mais claro. Além disso, a dermatite seborreica é
muito mais responsiva à terapêutica convencional. A natureza refratária da PRP do couro cabeludo pode, ainda, ajudar no diagnóstico inicial. Na dermatomiosite (tipo Wong) e no linfoma cutâneo de células T, pode-
se visualizar uma erupção semelhante a PRP manifestando-se como eritema e descamação do couro cabeludo. Crianças com PRP de início súbito podem ser erroneamente diagnosticadas como portadoras de
Doença de Kawasaki e, por vezes, a PRP é confundida com eritroqueratodermia simétrica progressiva. As diferentes entidades que podem manifestar-se como eritrodermia são discutidas no Capítulo 10.
Tratamento
O tratamento para PRP é primordialmente empírico, já que sua etiologia ainda não foi definida e não se dispõe de um grande número de pacientes para estudos randomizados em larga escala. Além disso, torna-se
difícil definir desfechos de tratamento quando o curso natural da doença em muitos pacientes é a resolução espontânea. Apesar disso, a PRP foi reconhecida como uma doença cutânea aguda há mais de 150 anos,
permitindo o acúmulo de considerável ex periência terapêutica40.
Relatos iniciais de tratamentos bem-sucedidos de PRP envolviam vitamina A oral, eventualmente associada a vitaminas B e D. Entretanto, doses tóx icas de vitamina A eram muitas vezes necessárias e a
tox icidade hepática tornou-se um problema em potencial. Retinoides sistêmicos foram recebidos com considerável atenção como uma boa alternativa terapêutica. A isotretinoína, nas doses de 1-1,5 mg/kg/dia, pode
induzir remissão significativa 3-6 meses após o início do tratamento. Em um estudo retrospectivo com 30 pacientes de PRP (com 19 anos ou menos) que foram tratados com isotretinoína oral, o melhor resultado foi
notado aos 6 meses de tratamento, com tax a de recorrência de 17% após interrupção da medicação41. Eventualmente são necessárias doses maiores (mais que 2 mg/kg/dia). O uso da acitretina também é benéfico
no tratamento da PRP e houve relatos de casos recentes do uso bem-sucedido de alitretinoína41a. Os efeitos dos retinoides nas formas familiares de PRP são menos estabelecidos.
O metotrex ato também foi relatado como proporcionando uma melhora clínica significativa de PRP. Doses semanais de 10-25 mg são normalmente administradas, e observa-se resposta entre 3 e 6 meses.
Hepatotox icidade e mielossupressão são efeitos colaterais potenciais bem conhecidos (Cap. 130). Quando esquemas mais tóx icos, que, no entanto, não provaram ainda ser mais eficazes (p. ex ., metotrex ato 5
dias por semana) são utilizados, podem ocorrer mielossupressão grave, maior hepatotox icidade e infecções oportunistas como pneumonia por Pneumocystis jirovecii.
Em casos graves de PRP, a combinação de metotrex ato (5-30 mg/ semana) associado a retinoide sistêmico (anteriormente etretinato e agora acitretina) pode ser utilizada. É possível iniciar ambas as medicações
no início do tratamento, ou iniciar a segunda medicação caso não haja resposta adequada à primeira. Nessa situação, convém ter em mente o maior risco de hepatotox icidade.
Ex istem relatos e pequenas séries de casos em que os inibidores TNF-α e ustekinumabe levaram a uma melhora de PRP42,42a. Outras terapias potenciais incluem retinoides tópicos, inibidores de calcineurina
e análogos da vitamina D, bem como imunossupressores sistêmicos – azatioprina, corticosteroides, ciclosporina – e, em resposta a esses relatos de menores níveis séricos de proteínas ligadoras de retinol em
pacientes com PRP, esteroides anabolizantes. Essas medicações alcançaram resultados variáveis. Embora a terapia com UV tenha um risco real de ex acerbar a doença, ex istem alguns relatos de sucesso com
UVB narrowband, UVA1 ou PUVA associados a retinoides orais 43 inclusive, um paciente com PRP desencadeada por UVB respondeu a banhos de PUVA.
Para as formas juvenis clássicas de PRP, preconizam-se terapêuticas menos tóx icas, dada a tendência à remissão espontânea da doença e os efeitos colaterais em longo prazo das terapias mais agressivas.
Pitiríase rósea
Sinônimo
Pitiríase rósea de Gibert

Erupção papuloescamosa autolimitada que eventualmente é pruriginosa
Vista principalmente em adolescentes e adultos jovens, em particular no tronco e ex tremidades prox imais
Lesões individuais apresentam em geral formato oval e seu maior eix o é alinhado às linhas de força de Langer
Variantes menos comuns incluem as formas pustular, purpúrica, vesicular e inversa
Introdução
A pitiríase rósea é uma erupção papuloescamosa aguda comum, que acomete principalmente adolescentes e jovens adultos saudáveis. Sua apresentação clínica notável motiva na maioria das vezes a procura por
avaliação médica. Não há manifestações sistêmicas significativas, e sua resolução espontânea gera grande satisfação no paciente. Embora sua apresentação clássica seja facilmente reconhecida, formas atípicas
podem representar um desafio diagnóstico. Foi proposta, mas ainda não comprovada, uma etiologia viral.
Histórico
Robert Willan descreveu a roseola annulata em 1798 como uma erupção autolimitada em crianças de certo modo saudáveis. Em 1860, o médico francês Camille Melchior Gibert pela primeira vez chamou esta
condição de pitiríase (descamação) rósea (rosada)44. Isso condensou as manifestações clínicas, sendo o nome utilizado até hoje.
Epidemiologia
A maioria dos casos de pitiríase rósea ocorre em pessoas jovens saudáveis, a maioria entre 10 e 35 anos de idade45. Seu pico de incidência ocorre na adolescência e é raramente diagnosticada antes dos 2 anos
de idade. Não ex iste predileção racial; pode-se encontrá-la em todo o mundo. Ex iste uma leve predominância feminina, e alguns estudos sugeriram a proporção do sex o feminino:masculino de 2 : 1. A erupção típica
dura de 6-8 semanas, embora ex cepcionalmente possa persistir por 5 meses ou mais. Alguns autores descreveram discreta variação sazonal com picos na primavera e no outono.
Patogênese
A causa ex ata da pitiríase rósea permanece indefinida, e com frequência propõe-se uma etiologia viral. Mais recentemente, o foco foi posto no herpes-vírus humano 7 (HHV-7) e, em menor grau, no HHV-6. Contudo,
alguns estudos não mostraram diferença na prevalência do DNA do HHV-6 e HHV-7 nas células mononucleares do sangue periférico de pacientes com pitiríase rósea; tentativas de identificar o DNA do HHV-7 nas
lesões cutâneas não foram bem-sucedidas 46. Os defensores de uma etiologia viral 47 apontam para os pródromos sentidos pelos pacientes, o agrupamento de casos e a quase ausência da recorrência de episódios,
sugerindo resposta imune contra um agente infeccioso.
Embora a pitiríase rósea clássica seja em geral reconhecida com facilidade, as variantes menos características podem representar um desafio diagnóstico. Na situação clássica, uma lesão solitária aparece no
tronco e aumenta de tamanho durante alguns dias. Com menos frequência, a lesão inicial pode ser vista no pescoço ou ex tremidades prox imais. Isso precede a erupção em horas a dias, e é chamado de medalhão-
mãe, pois precede o início da doença. Sua incidência varia de 12% a 94% conforme o estudo, mas na maioria dos trabalhos é evidente em 50% dos casos. Já foram descritos casos com múltiplos medalhões.
O medalhão é uma mancha ou placa cuja coloração varia do tom salmão à cor da pele, com uma margem de crescimento centrífugo discretamente elevada (Fig. 9.11). O tamanho em geral varia de 2-4 cm, mas
pode ser pequena, tendo até 1 cm ou mais de 10 cm. O centro mostra a descamação fina característica da pitiríase rósea, e a borda apresenta uma descamação em colarete mais evidente, com a borda livre do lado
interno da lesão. Cerca de 5% dos pacientes apresentam pródromos, com febre, cefaleia, artralgia e mal-estar. Eventualmente, o medalhão aparece simultâneo à erupção.
FIGURA 9.11 Pitiríase rósea.

Medalhão no abdome de adolescente. Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Em geral, nos dias seguintes segue-se ex uberante erupção de lesões no tronco e ex tremidades prox imais. Estas pequenas e numerosas pápulas e placas são semelhantes ao medalhão que os precedeu; nos
indivíduos de pele mais escura, as lesões tendem a ser mais papulosas e hiperpigmentadas (Fig. 9.12). Novamente, há margens discretas de crescimento centrífugo, uma descamação central fina e a escama em
colarete característica (Fig. 9.13). As lesões são em geral arredondadas a ovais, e seu maior eix o segue as linhas de força de Langer (Fig. 9.14). Na parte posterior do tronco, a orientação das lesões tem padrão
referido como “ árvore de Natal” . Pústulas diminutas também podem ser vistas durante a fase inicial da pitiríase rósea. Face, palmas e plantas estão usualmente (mas nem sempre) poupadas. Quando todas as
características estão presentes, o diagnóstico é mais fácil de ser estabelecido. Este é também o momento em que os pacientes estão mais preocupados com seu estado de saúde e procurarão atendimento médico.
FIGURA 9.12 Pitiríase rósea na pele com pigmentação escura.
Observe a hiperpigmentação central e pápulas foliculares. Cortesia de Aisha Sethi, MD.
FIGURA 9.13 Pitiríase rósea.
A, B Ambas as placas ovais e arredondadas podem ser vistas bem como escamação central final ou um colarete de descamação. B, Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
FIGURA 9.14 Pitiríase rósea inversa.
Placas ovais a anulares na região inguinal.
A erupção da pitiríase rósea em geral permanece por 6-8 semanas e então desaparece espontaneamente; entretanto, às vezes os pacientes apresentam lesões por cinco ou mais meses. Nessa situação, emerge
a hipótese de pitiríase liquenoide crônica. A maioria dos pacientes com pitiríase rósea tem poucos sintomas ou até nenhum. Em torno de 25% dos pacientes, há prurido de leve a grave48,49.
Formas atípicas de pitiríase rósea requerem observação mais minuciosa. A pitiríase rósea inversa acomete a ax ila e a região inguinal (Fig. 9.14) e algumas vezes a face. É mais comum nas crianças mais novas
e nos indivíduos melanodérmicos. Lesões de mucosa oral são raras, mas podem ser sub-relatadas. Já foram descritas formas urticariformes, semelhante a eritema multiforme, vesiculosas 50, pustulosas e
purpúricas.
Patologia
As características microscópicas da pitiríase rósea são inespecíficas. Encontra-se pequena quantidade de paraqueratose, espongiose e infiltrado dérmico papilar intersticial e perivascular linfo-histiocítico leve.
Ex iste ex travasamento leve de eritrócitos. Nos casos graves, essas características são mais marcantes, inclusive com a formação de pústulas epidérmicas.
Muitos pacientes com pitiríase rósea não realizam biopsias, graças à clínica característica e à histopatologia relativamente inespecífica.
Eventualmente o diagnóstico diferencial de pitiríase rósea com sífilis secundária é muito difícil. A presença de sinais cutâneos como condiloma plano e roséolas representa sífilis, assim como o histórico ou
presença do cancro primário. Pacientes com sífilis secundária em geral têm mais manifestações sistêmicas, e com frequência demonstram adenopatia periférica. Histologicamente, a ausência de plasmócitos ajuda
a diferenciar a sífilis da pitiríase rósea e hoje em dia podem ser realizadas colorações imuno-histoquímicas para antígeno espiroquetal (Cap. 0). Testes sorológicos – por ex emplo VDRL (Venereal Disease Research
Laboratory), FTA-Abs (Fluorescent treponemal antibody absorbance) – permitem que o diagnóstico seja confirmado.
Ex istem erupções a fármacos que podem mimetizar a pitiríase rósea; eles foram relatados em pacientes que receberam inibidores de enzima conversora da angiotensina (ECA), metronidazol, isotretinoína, ouro,
arsênico, bismuto, imatinibe e clonidina bem como omeprazol, etanercepte, tripelenamina, cetotifeno, salvarsan e vacina BCG. Uma erupção semelhante a pitiríase rósea induzida por fármaco tem resolução mais
lenta que a forma idiopática.
O medalhão ou a erupção generalizada pode lembrar tinea corporis ou dermatite numular. A presença das escamas em colarete, a orientação das lesões e o histórico ajudam a diferenciar a dermatite atópica da
dermatite numular, mas isso pode ser muito difícil se estivermos diante de um caso de pitiríase rósea vesicular. Psoríase gutata em geral tem uma descamação mais espessa, menor tamanho e não apresenta a
distribuição em árvore de natal. Outras doenças como pitiríase liquenoide devem ser consideradas, principalmente quando as lesões duram mais de quatro meses. Pacientes com formas atípicas de pitiríase rósea
podem sobrepor um espectro muito maior de doenças.
Tratamento
Como a pitiríase rósea é comumente assintomática e autolimitada, esclarecer o paciente quanto à doença e dar confiança são tratamentos satisfatórios. Nos pacientes com prurido, loções antipruriginosas, não
irritativas e corticosteroides de média a baix a potências podem requerer tratamentos sintomáticos. Nos casos mais graves, tratamentos com UVB (broadband ou narrowband) ou ex posição à luz solar natural e anti-
histamínicos orais podem ser usados. Raramente é necessário um curso curto de corticosteroides sistêmicos 51.
Em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, 73% dos pacientes apresentaram resolução completa das lesões após receber eritromicina por 14 dias em doses fracionadas 52. O grupo com placebo não
apresentou involução das lesões do mesmo período. Um estudo comparativo bilateral de radiação UVB mostrou redução na gravidade de pitiríase rósea, mas não diminuiu o prurido nem a duração da doença53.
Pitiríase rotunda
Sinônimos
Tinea circinata Pitiríase circinata

Dermatose assintomática vista principalmente no Ex tremo Oriente e Mediterrâneo e em afrodescendentes
Placas escamosas grandes, circulares ou policíclicas e margens bem definidas clinicamente sem evidência de inflamação
Na maioria dos pacientes, as lesões são hiperpigmentadas e localizadas no tronco e ex tremidades
Características histológicas assemelham-se à ictiose vulgar, levantando a possibilidade de ser uma forma atípica de ictiose
Em alguns pacientes pode estar associada à desnutrição, infecções por micobactérias e/ou neoplasias internas, enquanto em outros é familiar
Introdução
A pitiríase rotunda já foi associada a inúmeras condições não relacionadas e em muitos pacientes é atribuída ao menos parcialmente à desnutrição54,55. É possível que a desnutrição seja um estágio clínico final
comum para pacientes com doenças infecciosas e neoplásicas como doença de base. Uma teoria é que a pitiríase rotunda é uma forma menor de ictiose adquirida que pode ser familiar56. Apesar disso, permanece
como uma dermatose incomum, cuja patogênese deve ser mais bem esclarecida57.
Histórico
Pitiríase rotunda foi descrita primeiramente por Toyama em 1906 como tinea circinata e o nome final pitiríase rotunda foi dado por Matsura.
Epidemiologia
A pitiríase rotunda é vista principalmente em adultos entre 25 e 45 anos e com leve predominância no sex o feminino54-56,58. Foi descrita no Ex tremo Oriente (China e Japão), no Mediterrâneo (Marrocos, Itália e
Israel) e em africanos, afro-americanos e afrodescendentes caribenhos do Reino Unido.
Patogênese
Não se identificou uma causa óbvia. Uma doença preex istente crônica é frequente, mas não necessariamente encontrada. Associações com desnutrição, micobacterioses (tuberculose e hanseníase), neoplasias
(carcinoma hepatocelular, carcinoma gástrico, mieloma múltiplo) e cirrose hepática já foram descritas 54,55. Embora sejam às vezes descritos pacientes caucasianos com pitiríase rotunda, eles em geral gozam de
boa saúde55. Alguns autores sugeriram que a pitiríase rotunda fosse uma consequência da desnutrição em pacientes geneticamente suscetíveis que podem apresentar doença de base. Essa hipótese é corroborada
pela observação de que a melhora das lesões acompanha a melhora do estado nutricional dos pacientes. No Sul da Itália, foi descrita uma associação com a deficiência de 6-fosfatodesidrogenase (G6PD) e
favismo58.
A pitiríase rotunda é normalmente assintomática e pode ser desconsiderada pelo paciente. Caracteriza-se por lesões grandes, circulares, policíclicas que por vezes revelam mais de 10 cm (podem alcançar mais de
30 cm) de diâmetro. Apresentam fina descamação associada e são hiperpigmentadas de forma moderada com bordas nítidas e pouca inflamação. Localiza-se principalmente no tronco e nas ex tremidades. Um halo
hipopigmentado foi descrito em alguns pacientes e algumas vezes toda a lesão pode ser hipopigmentada.
Grimalt sugeriu dividir a pitiríase rotunda em dois grupos 56. O tipo I ocorre principalmente em negros e asiáticos como lesões hiperpigmentadas, em possível associação a neoplasias internas, mas sem histórico
familiar. Acredita-se que o tipo II de pitiríase rotunda seja mais comum em caucasianos e caracterizado por inúmeras lesões (> 30); os pacientes poderiam ter histórico familiar, mas não neoplasias internas
associadas.
Patologia
A pitiríase rotunda demonstra características microscópicas de ictiose vulgar. Ex iste hipogranulose ou agranulose com hiperqueratose moderada sem paraqueratose. Pode haver aumento da pigmentação da camada
basal, além de atrofia epidérmica difusa com áreas de incontinência pigmentar, infiltrado histiocítico perivascular mínimo e rolhas foliculares ocasionais 54. Colorações especiais para fungos são negativas.
O diagnóstico diferencial inclui tinea corporis, pitiríase versicolor, hanseníase e parapsoríase em grandes placas. A pitiríase rotunda não apresenta o prurido e a inflamação da dermatite, e não ex iste anestesia ou
espessamento neural. A combinação de ex ame micológico direto, cultura para fungos e histologia de rotina afasta a maioria das entidades que entra no diagnóstico diferencial. Para constar, nunca foi isolada
micobactéria. Por conta do grande tamanho das lesões, a variante hipopigmentada da pitiríase rotunda pode lembrar uma forma de hipomelanose macular progressiva; entretanto, esta última não apresenta escamas
associadas ou características histológicas de ictiose vulgar.
Tratamento
A pitiríase rotunda é relativamente difícil de tratar. Estudos com ácido láctico tópico, ureia, derivados do coaltar, emolientes e corticosteroides mostraram pouco benefício. Tretinoína tópica em creme a 0,1% pode
levar a um resultado discreto e retinoides sistêmicos devem ser considerados para pacientes com doença mais ex tensa. Entretanto, a pesquisa de qualquer doença de base – principalmente desnutrição, infecções
e neoplasias – deve ser realizada.
Sinônimos
Paraqueratose granular ax ilar Paraqueratose granular intertriginosa

As lesões primárias são pápulas queratóticas vermelho-acastanhadas que podem coalescer formando placas
A forma do adulto ocorre quase ex clusivamente em mulheres
Na maioria dos casos do adulto, as lesões localizam-se nas ax ilas, mas outras áreas intertriginosas podem ser acometidas
A forma infantil associa-se ao uso de fraldas e apresenta-se como placas bilaterais nas regiões inguinais ou como placas eritematosas geométricas acompanhando os pontos de pressão da
fralda
Histopatologicamente ex iste discreta retenção de grânulos basofílicos de querato-hialina dentro das áreas de paraqueratose do estrato córneo
O mecanismo proposto é uma alteração do processamento da profilagrina em filagrina
Introdução
Paraqueratose granular é uma doença tipicamente pruriginosa, descrita inicialmente como ex clusiva da ax ila. Hoje se sabe que outras regiões intertriginosas (p. ex ., virilha, dobras abdominais e inguinais) também
podem ser acometidas 59-61. Sugeriu-se um distúrbio da queratinização de base para ex plicar os achados histopatológicos particulares 62.
Histórico
Northcutt et al.59 primeiramente descreveram a paraqueratose granular em 1991. Mehregan et al. propuseram a troca de nome para paraqueratose granular intertriginosa, para refletir sua localização característica.
Epidemiologia
A paraqueratose granular é uma condição vista principalmente em mulheres adultas 59-61. Afeta indivíduos de meia-idade ou idosos e foi descrita tanto em etnias de pele mais escura quanto de pele mais clara.
Embora seja uma condição infrequente em adultos jovens 62, ex iste uma forma infantil na qual o uso de fraldas é determinante63.
Patogênese
Acredita-se que a paraqueratose granular seja uma dermatose adquirida queratótica, inicialmente associada ao uso de produtos de higiene pessoal. Esses produtos incluem desodorantes e antiperspirantes roll-on ou
em bastão, bem como cremes e sabões usados em ex cesso e/ou em indivíduo suscetível 59-62. Entretanto, foram descritos pacientes sem agente irritante identificado62. O mecanismo envolvido no papel das
fraldas permanece desconhecido.
Foi proposta um distúrbio da queratinização caracterizada basicamente em um defeito do processamento da profilagrina em filagrina. Com base em estudos ultraestruturais e imuno-histoquímicos, Metze e
Rutten62 chegaram à mesma conclusão de Northcutt et al.59 o acúmulo de grânulos de querato-hialina no estrato córneo deveu-se a um defeito no metabolismo da filagrina. Nesse modelo, ex iste uma falha na
degradação dos grânulos de querato-hialina e na agregação dos filamentos de queratina durante a cornificação.
As lesões primárias são pápulas queratóticas vermelho-acastanhadas com possível aspecto de cone. Podem coalescer formando grandes placas de limites bem definidos e diferentes graus de maceração
secundária à oclusão local (Fig. 9.15). As lesões podem permanecer por meses ou anos e recorrer. O prurido é a queix a principal, mas a irritação também se torna um problema caso ex istam fissuras ou erosões.
Alguns pacientes apresentam piora súbita com aumento da temperatura ambiente e sudorese. A ax ila é o sítio mais comum de envolvimento, mas já foram descritas formas unilaterais e bilaterais. Outras áreas
intertriginosas como virilha e dobra inframamária podem ser afetadas.
FIGURA 9.15 Paraqueratose granular.

Pápulas vermelho-amarronzado com coalescência para uma placa ceratótica na ax ila. Cortesia de David Mehregan, MD.
Na forma infantil, ex istem placas bilaterais nas dobras inguinais ou placas eritematosas marcando geometricamente os pontos de pressão na fralda.
Patologia
A característica principal é uma forma atípica de paraqueratose. O estrato córneo está espessado, compacto e mais eosinofílico (Fig. 9.16). Retenção nuclear está presente ao longo da camada de queratina, criando
a paraqueratose. A característica mais incomum é a presença de retenção visível de grânulos de querato-hialina basofílicos dentro das áreas de paraqueratose64.
FIGURA 9.16 Paraqueratose granular ax ilar.
Paraqueratose compacta, marcada com pequenos grânulos azulados dentro do estrato córneo, representando grânulos de querato-hialina (inserção). Cortesia de Luis Requena,
MD.
O diagnóstico diferencial inclui as causas mais comuns de intertrigo (p. ex ., dermatite seborreica, candidíase, psoríase inversa, eritrasma) e doença de Hailey-Hailey, doença de Darier e pênfigo vegetante59-62.
Algumas vezes as pápulas podem ser confundidas com queratose seborreica e as placas com acantose nigricans. Dermatite de contato irritante e alérgica deve ser considerada em alguns pacientes. O diagnóstico
de paraqueratose granular é confirmado por biopsia.
Tratamento
Baseado em pequenas séries e relato de casos, há sucesso terapêutico com corticosteroides tópicos, análogos à vitamina D, retinoides, lactato de amônio e antifúngicos 59–62. Além disso, tanto a crioterapia
quanto a isotretinoína oral vêm sendo utilizadas. Foi observada resolução espontânea (inclusive em crianças), assim como recorrências.
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10
Eritrodermia
Wolfram Sterry e Matthias Steinhoff
Sinônimos
Dermatite ex foliativa Eritrodermia ex foliativa Síndrome do homem vermelho

Eritrodermia é definida clinicamente como eritema e descamação generalizados na pele
Manifestações sistêmicas incluem edema periférico, taquicardia, perda de fluidos e proteínas, e distúrbios na termorregulação
Eritrodermia tem múltiplas etiologias; as causas mais comuns são: psoríase, reações medicamentosas, dermatite atópica e linfoma cutâneo de células T (LCCT)
O estabelecimento do diagnóstico correto requer consideração sobre local da apresentação inicial, achados clínicos adicionais, características histológicas e moleculares, e associação
de anormalidades sistêmicas, como história médica completa
Apesar da intensa avaliação, a causa permanece desconhecida (idiopática) em 25% a 30% dos pacientes; alguns desenvolvendo LCCT eventualmente
Estratégias de tratamento devem ser direcionadas a doença dermatológica assim como as etiologias mencionadas e as complicações sistêmicas da eritrodermia
Introdução
Eritrodermia é definida como eritema e descamação generalizados na pele. No entanto, não representa uma entidade definida, já que é uma apresentação clínica de uma variedade de doenças. Mais comumente,
eritrodermia é decorrente da generalização de dermatoses preex istentes (como a psoríase e a dermatite atópica), reações medicamentosas ou linfoma cutâneo de células T (LCCT). Apesar de mais de 50% dos
pacientes terem uma história de lesões de pele mais localizadas, prévias ao início da eritrodermia, a identificação do processo da doença de base representa um dos mais complex os desafios na dermatologia. Um
grande empenho durante avaliação longitudinal pode resultar na identificação precisa da etiologia. Em aprox imadamente 25% dos pacientes, não é encontrada nenhuma etiologia específica, e esses casos são
chamados de eritrodermia idiopática.
Deve-se também focar as atenções nas complicações sistêmicas da eritrodermia. Hipotermia, edema periférico e perda de fluidos, eletrólitos e albumina com consequente taquicardia e falência cardíaca são
sérias ameaças ao paciente eritrodérmico. Além disso, eritrodermia de longa duração pode estar acompanhada de caquex ia, alopecia difusa, queratodermia palmoplantar, distrofia ungueal e ectrópio.
História
O termo eritrodermia foi introduzido em 1868 por Hebra ao descrever uma dermatite ex foliativa envolvendo mais de 90% da superfície da pele. Tendo como base o progresso clínico, eritrodermia foi classificada em
variante recidivante crônica (Vilson-Brocq), crônica persistente (Hebra) e epidêmica autolimitada (Savill). No entanto, essas subdivisões não são mais empregadas.
Epidemiologia
Não há dados precisos em relação à prevalência ou incidência da eritrodermia, pois a maioria dos relatos é retrospectiva e não se direciona ao assunto de incidência geral. Vários trabalhos focam a relação
masculino:feminino, média de idade e doenças subjacentes 1-6. Homens são mais comumente afetados (a proporção masculino:feminino é de aprox imadamente 2:1 a 4:1). Uma proporção ainda maior pode ser
encontrada em um subgrupo de eritrodermia idiopática, também denominada “ síndrome do homem vermelho” (não deve ser confundida com a reação cutânea à infusão rápida de vancomicina). A média de idade de
início da eritrodermia foi de 52 anos, com uma média de 48 anos em um grupo incluindo crianças, e 60 anos naqueles em que foram ex cluídos 1,3,4,6.
De um total de 746 pacientes, a dermatite (24% ), a psoríase (20% ), as reações medicamentosas (19% ) e o LCCT (8% ) representam as causas mais comuns da eritrodermia1,3,4,6. Quando o grupo das dermatites
foi ex aminado, dermatite atópica (9% ) era o tipo mais comum, seguido da dermatite de contato (6% ), dermatite seborreica (4% ) e dermatite actínica crônica (3% ).
Para adultos, causas incomuns incluem ictioses, dermatoses bolhosas (geralmente pênfigo foliáceo), pitiríase rubra pilar, eritrodermia papulosa de Ofuji e lúpus eritematoso sistêmico (Tabela 10.1). Apesar das
múltiplas biopsias de pele, da investigação clínica profunda e de uma detalhada história médica, a causa fundamental da eritrodermia não é encontrada em cerca de 25% dos pacientes.
Tabela 10.1
Causas da er itr oder mia em adultos.
DDI, dideoxinosina; DIHS, síndr ome de hiper sensibilidade induzida por medicamentos; DRESS, dr ug r eaction with eosinophilia and systemic symptoms; IFD, imunofluor escência dir eta; IFI,
imunofluor escência indir eta; ZMB, zona da membr ana basal.
No que se refere aos lactentes e neonatos, ictioses, imunodeficiências, dermatites, psoríase e consequências da infecção (p. ex ., síndrome da pele escaldada estafilocócica) representam as principais causas de
eritrodermia (Tabela 10.2)7. Além disso, a possibilidade da eritrodermia induzida por medicamentos precisa ser considerada.
Tabela 10.2
Causas da er itr oder mia em neonatos e lactentes.
SCID, imunodeficiência combinada gr ave. ELISA, ensaio imunoabsor vente ligado à enzima; MRSA, r esistente à meticilina Staphylococcus aureus; SCID, imunodeficiência combinada gr ave;
TSST-1, toxina da síndr ome do choque tóxico 1.
*ABCA12 e CYP4F22 codificam cassete de ligação ao ATP (ABC), A família, membro 12 e citocromo P450, família 4, subfamília F, polipeptídeo 22, respectivamente.
†Eritrodermia também pode ocorrer secundariamente ao GVHD (Fig. 10.10).
¶ Presente desde o nascimento ou início da infância.
Patogênese
O mecanismo patogenético da doença de base será discutido nos respectivos capítulos. O caminho envolvendo a gênese de novo da eritrodermia ou a generalização das lesões de pele preex istentes não estão
bem entendidas. O número de células germinativas assim como suas tax as de mitose é aumentado na pele eritrodérmica, e o tempo de maturação celular da epiderme é encurtado. Consequentemente, as escamas
consistem em material retido normalmente pela pele (ácidos nucleicos, aminoácidos, proteína solúvel), e a perda diária de escamas aumenta de 500-1.000 mg para 20-30 g8. Na eritrodermia aguda, o material perdido
geralmente tem significância metabólica marginal.
Manif estações Cutâneas
Eritrodermia é definida clinicamente pela presença de eritema e descamação envolvendo mais de 90% da superfície da pele. Tendo como base na sua história natural, eritrodermia pode ser classificada em tipos
primário e secundário. Na forma primária, o eritema (inicialmente mais frequente no tronco) se estende em poucos dias ou semanas até envolver toda superfície da pele, seguido de descamação (Fig. 10.1). A forma
secundária da eritrodermia é definida como uma generalização da doença de pele localizada preex istente, por ex emplo, psoríase ou dermatite atópica.
FIGURA 10.1 Eritrodermia com descamação.

Descamação ex foliativa evidente com eritema subjacente.
Eritema precede o desenvolvimento da esfoliação por 2-6 dias, com ex ceção de um progresso muito lento da eritrodermia secundária. A descamação associada varia ex tensivamente em tamanho e cor
dependendo do estágio da eritrodermia e da natureza da doença básica. Nas fases mais agudas, escamas são geralmente grandes e crostosas, enquanto em estágios crônicos tendem a ser menores e secas.
Ocasionalmente, a causa da eritrodermia é sugerida pela característica da escama, como fina na dermatite atópica ou nas dermatofitoses, como farelos na dermatite seborreica, crostosas no pênfigo foliáceo, e
ex foliativas nas reações a medicamentos.
Apesar das causas variadas, a eritrodermia tem muitas características clínicas em comum. Prurido, a queix a mais frequente, é observado em mais de 90% dos pacientes. Esse sintoma varia de acordo com a
causa, e é mais grave em pacientes com dermatites ou síndrome de Sézary 9. Dado ao ciclo “ coçar–escoriar” , a pele se torna mais espessa e áreas de liquenificação são vistas em 33% dos casos. Especialmente
nos casos de eritrodermia de evolução crônica, pacientes desenvolvem alterações na pigmentação, com hiperpigmentação (40/90 pacientes, 45% ) observada mais frequentemente que hipo ou despigmentação
(18/90 pacientes, 20% )4. Queratodermia palmoplantar aparece em aprox imadamente 30% dos pacientes eritrodérmicos, sendo frequentemente um sinal precoce de pitiríase rubra pilar9. Queratodermia crostosa pode
indicar escabiose crostosa, enquanto queratodermia fissurada e dolorosa pode ocorrer na síndrome de Sézary.
Nos casos de dermatoses preex istentes, alterações ungueais podem preceder à eritrodermia (p. ex ., pitting em psoríase ou sulcos horizontais na dermatite atópica), enquanto outras desenvolvem
subsequentemente. Alterações ungueais podem estar presentes em aprox imadamente 40% dos pacientes. Mais frequentemente unhas “ brilhosas” são observadas, mas despigmentação, opacificação,
hiperqueratose subungueal, linhas de Beau, paroníquia e hemorragias puntuadas podem ser observadas. As unhas podem até mesmo ser totalmente removidas. Devido ao seu desenvolvimento lento, alterações
ungueais são de potencial valor na diferenciação da causa básica. Alopecia não cicatricial difusa aparece em 20% dos pacientes com eritrodermia crônica, incluindo aquelas devido ao LCCT; este último é também
associado a alopecia cicatricial.
Pacientes com eritrodermia devido a causas variadas podem começar a desenvolver múltiplas queratoses seborreicas, e essas pápulas podem se apresentar com coloração pálida comparadas com o eritema de
base (Fig. 10.2). Colonização da pele com Staphylococcus aureus é comum no desenvolvimento da eritrodermia, e isso pode causar infecções cutâneas secundárias. Independentemente da causa da eritrodermia,
ectrópio bilateral e conjuntivite purulenta podem se desenvolver com complicações oculares. Por fim, uma ex acerbação da eritrodermia pode ocorrer a partir de irradiação UV ou injeção de fármacos, e isso não é
restrito a pacientes com eczema fotossensível e eritrodermia induzida por fármacos, respectivamente4.
FIGURA 10.2 Queratose seborreica eruptiva em um paciente com eritrodermia idiopática. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Manifestações Sistêmicas
O conhecimento das potenciais complicações sistêmicas da eritrodermia é essencial para o devido gerenciamento do paciente. Edema dos pés ou pré-tibial é observado em aprox imadamente 50% dos pacientes
(182/380)1,3-5, e provavelmente resulta da migração de fluidos para o espaço ex tracelular. Em pacientes com eritrodermia induzida por fármacos, edema facial também pode se desenvolver. Devido ao marcado
aumento do flux o sanguíneo através da pele e da perda aumentada do fluido por sudorese, a taquicardia afeta 40% dos pacientes, e há um risco de falência cardíaca de alto débito, especialmente em pessoas
idosas. Além disso, aumento da perfusão da pele leva a distúrbios de termorregulação. Embora a hipertermia (37% , 146/391 pacientes) seja mais frequente que a hipotermia (4% , 14/391), a maioria dos pacientes
descreve sensações de calafrio1,2,4,6. A perda crônica ex cessiva do calor ocasiona hipermetabolismo compensatório com subsequente desenvolvimento da caquex ia. Anemia, caracterizada tanto pela deficiência
de ferro quanto pela anemia por doença crônica, é também observada em pacientes com eritrodermia crônica.
A manifestação ex tracutânea mais comum da eritrodermia é a linfadenopatia periférica generalizada, que é encontrada em aprox imadamente metade dos pacientes. Até na ausência da desordem linfoproliferativa
de base, a linfadenopatia pode ser evidente e, se assim for, ex ame histológico e molecular do nódulo linfático é recomendado (em particular, análise da citometria de flux o e do gene receptor da célula T)10. O
principal diagnóstico diferencial é entre envolvimento linfomatoso e linfadenopatia dermopática reativa. Hepatomegalia ocorre em 20% dos casos (113/578), com uma sensível predominância na eritrodermia devido à
hipersensibilidade induzida por medicamentos. Esplenomegalia é raramente vista e ocorre mais frequentemente em associação com linfoma1–4,6.
Achados Específicos da Doença Subjacente

Além das características gerais anteriormente citadas, a apresentação clínica pode ter características adicionais, algumas vezes específicas, sugerindo a etiologia básica (Tabelas 10.1 e 10.2).
Psoríase
Psoríase é a doença de base mais comum em adultos, ao passo que em crianças representa a segunda maior causa da eritrodermia, seguida das erupções por medicamentos. Como regra, eritrodermia psoriásica é
precedida pela típica psoríase em placas (Cap. 8). Seu início é mais frequente como resultado da retirada de corticosteroides orais ou tópicos potentes, ciclosporina, efalizumabe ou metotrex ato; ocasionalmente a
disseminação das lesões segue dermatite de contato irritativa (i.e., coaltar), fototox icidade ou infecção sistêmica. Depois do eritema tornar-se generalizado, as características típicas da psoríase em placas são
perdidas (Fig. 10.3), e a disseminação de pústulas estéreis subcórneas pode se desenvolver. Devido a um baix o índice de turnover, ungueais, alterações como manchas de óleo, onicólise ou depressões ungueais
(Fig. 10.4), podem ainda ser visíveis e propiciam pistas valiosas para o diagnóstico da psoríase eritrodérmica. O tratamento da eritrodermia pode resultar no reaparecimento de placas de psoríase mais
características.
FIGURA 10.3 Eritrodermia psoriática.
A ex acerbação de doença correlacionada com a administração de lítio. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
FIGURA 10.4 Eritrodermia psoriática.
Achados ungueais (pitting e onicólise com uma borda prox imal da inflamação) apontam para o diagnóstico de psoríase.
Dermatite atópica
Embora ocorra em qualquer idade, eritrodermia atópica se desenvolve mais frequentemente em pacientes com história de dermatite atópica moderada a grave. Como resultado, as lesões preex istentes de aspecto
carcaterístico podem ser encontradas, especialmente quando a eritrodermia é de início recente. O prurido é intenso, e as escoriações secundárias ou lesões tipo prurigo são observadas. Liquenificação é
frequentemente evidente e atrofia da pele pode ser vista. Aumento de IgE sérico e eosinofilia podem acompanhar outros sinais e sintomas da atopia.
Reação a medicamentos
O número de fármacos que podem causar eritrodermia é surpreendente (Tabela 10.3, Cap. 21) Enquanto a eritrodermia resultante de medicações tópicas geralmente inicia como uma dermatite, erupções devido a
fármacos sistêmicos aparecem como ex antema morbiliforme ou escarlatiniforme. Em áreas de grande pressão hidrostática (tornozelo e pés), as lesões podem se tornar secundariamente purpúricas. Do grupo das
eritrodermias, aquelas que são induzidas por fármacos têm uma duração mais curta, geralmente solucionada em 2-6 semanas após a retirada do fármaco responsável. Entretanto, é imperativo ex cluir uma reação
medicamentosa tipo DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), atualmente, muitas vezes referida como síndrome de hipersensibilidade induzida por medicamentos (DIHS).
Tabela 10.3
Medicamentos associadas a er itr oder mia.
*Inclui a furosemida.
†Não deve ser confundida com a síndrome do homem vermelho devido à infusão rápida de medicamentos.
‡Para medicamentos adicionais, ver Ref. 11.
Eritrodermia idiopática
Em aprox imadamente 33% dos pacientes eritrodérmicos, uma doença de base não é detectada. Este grupo consiste principalmente de homens idosos com um curso crônico de eritrodermia pruriginosa recorrente
em associação com linfadenopatia dermatopática e queratodermia palmoplantar ex tensa (Fig. 10.5). Essa constelação é referida como “ síndrome do homem vermelho” ou “ L’Homme rouge” (não deve ser
confundida com a síndrome do homem vermelho que acompanha a infusão intravenosa rápida de vancomicina). Quando foi comparado com a totalidade do grupo de pacientes eritrodérmicos, linfadenopatia (68% a
44% ) e edema periférico (54% a 40% ) foram mais comumente encontrados do que em outros tipos de eritrodermia, e hipotermia ex cedia hipertermia12. Em um grupo, dermatite atópica, medicamentos induzidos e
LCCT foram as etiologias mais comuns não identificadas inicialmente em pacientes com eritrodermia idiopática2. Em um segundo grupo, LCCT foi a doença básica mais comum, usando a detecção de uma
população de células T clonal cutâneas como critério de diagnóstico13. No entanto, é importante observar que a presença de um clone de células T no sangue periférico de indivíduos idosos pode refletir em um
repertório diminuído de receptor de célula T do que um CTCL.
FIGURA 10.5 Eritrodermia idiopática.
Esse é um tipo de paciente que requer avaliação longitudinal para ex cluir o desenvolvimento de linfoma cutâneo das células T.
Linfoma de células T cutâneo

A eritrodermia devido a LCCT é subdividida em síndrome de Sézary e micose fungoide eritrodérmica (Cap. 120). Síndrome de Sézary é definida pela tríade de eritrodermia, linfócitos T malignos circulantes e
linfadenopatia generalizada. Características clínicas adicionais incluem queratodermia dolorosa e fissurada, alopecia difusa e fácies leonina. A pele pode estar bem infiltrada ou hiperpigmentada
(melanoeritrodermia), e prurido grave é comum. Para aux iliar na distinção entre a síndrome de Sézary e micose fungoide eritrodérmica, critérios revisados foram recentemente estabelecidos pela Sociedade
Internacional de Linfomas Cutâneos e pela Força-Tarefa De Linfoma Cutâneo da EORTC para o diagnóstico da síndrome de Sézary – eritrodermia e evidência de um clone de células T no sangue e um dos
seguintes: (1) ≥1.000 células/mm Sézary 3; (2) um CD4 : proporção CD8 de ≥10 : 1; ou (3) uma porcentagem elevada de CD4+ células com um fenótipo anormal (≥40% CD4+/CD7− ou ≥30% CD4+/CD26−)14.

Pitiríase rubra pilar (PRP) eritrodérmica pode ser observada em crianças e adultos (Cap. 9). Geralmente essas lesões têm a coloração que vai do salmão ao laranja-avermelhado (Fig. 10.6A). O grau de descamação
varia, mas pode ser marcado por grandes escamas (Fig. 10.7). A combinação de pápulas queratóticas foliculares nos joelhos, nos cotovelos e aspectos dorsais dos dedos adicionado de ilhotas de pele sã na
eritrodermia (nappes claires) favorece o diagnóstico de PRP (Fig. 10.6B). Quando as características histológicas clássicas estão presentes (ver a seguir), também são úteis na distinção da PRP da psoríase.
Ocasionalmente, LCCT pode ter aparência similar a PRP.
FIGURA 10.6 Eriotrodermia secundária à pitiríase rubra pilar.
Poucas ilhas poupadas de descamação são observadas na parte superior das costas (A), mas são mais notáveis no flanco e na mama (B). Observe a coloração salmão.
FIGURA 10.7 Eriotrodermia devido à pitiríase rubra pilar.
Observam-se grandes escamas finas bem como a cor laranja-avermelhada característica.
Eritrodermia paraneoplásica
Eritrodermia paraneoplásica é mais comumente associada às malignidades linfoproliferativas, incluindo tipos de linfoma de células T, além da síndrome de Sézary. No caso de malignidade de órgãos sólidos, a
eritrodermia geralmente aparece posteriormente no curso da doença. Fina descamação pode ser acompanhada por uma coloração acastanhada (i.e., melanoeritrodermia). Sinais adicionais de malignidade, como
caquex ia ou fadiga, podem ser observados.
Dermatoses bolhosas
Dentre as dermatoses bolhosas, pênfigo foliáceo é a que mais comumente se apresenta como eritrodermia; formas eritrodérmicas de pênfigo paraneoplásico e penfigoide bolhoso são raras (Tabela 10.1; Caps. 29 e
30). No pênfigo foliáceo, bolhas impetigo-símile e erosões são seguidas por escamas em colaretes e escamocrostas (Fig. 10.8). Geralmente, a eritrodermia é precedida pelas lesões localizadas na face ou no tronco
superior.
FIGURA 10.8 Eritrodermia devido ao pênfigo foliáceo.
Eritema generalizado com escamocrostas disseminadas e grandes áreas de erosão.
Ictioses
A eritrodermia devido a uma das formas de ictiose herdada, está geralmente presente desde o nascimento ou da infância. Em neonatos, é preciso considerar a eritrodermia ictiosiforme congênita (CIE; previamente
referida como CIE não bolhoso), ictiose epidermolítica (anteriormente referida como CIE bolhoso) e síndrome de Netherton (Tabela 10.2; Cap. 57). Como regra, o CIE demonstra um bebê com colódio (90% dos
casos)15. Em alguns dias após o nascimento, uma eritrodermia com descamação fina e branca aparece. A ictiose epidermolítica apresenta-se inicialmente como eritema generalizado com erosões e bolhas
superficiais superpostas. Essa doença pode ser erroneamente diagnosticada como síndrome da pele escaldada estafilocócica ou como uma forma de epidermólise bolhosa. Posteriormente a criança desenvolve
hiperqueratose corrugada particularmente nas áreas de flex uras, e bolhas e erosões se tornam menos prevalentes. A síndrome de Netherton manifesta-se como uma eritrodermia ictiosiforme em neonatos. Está
associada a trichorrexis invaginata (“ cabelo em bambu” ), elevados níveis de IgE sérico, e a um defeito imune que pode resultar em infecção grave, particularmente nos primeiros anos de vida. Mais tarde, se a
eritrodermia ictiosiforme persistir ou a ictiose linear circunflex a se desenvolver, caracteriza as erupções escamosas parecidas com grinaldas.
Síndrome da pele escaldada estafilocócica

A síndrome da pele escaldada estafilocócica (SSSS, Cap. 74) é encontrada principalmente em crianças (< 5 anos de idade), e é decorrente de tox inas circulatórias ex foliativas produzidas pelo Staphylococcus
aureus. Uma vez que a desmogleina-1 é clivada pela tox ina A esfoliativa, o pênfigo foliáceo e a SSSS ex ibem similaridades clínicas, com a SSSS geralmente se tornando eritrodérmica. Focos comuns para a
infecção inicial incluem narinas, nasofaringe, conjuntivas e regiões periumbilicais. Após um período de 1-2 dias de baix o grau de febre, grandes áreas de eritema leve se desenvolvem. A pele se torna enrijecida, e
bolhas subcórneas aparecem, com consequente descamação. Uma síndrome muito similar, a síndrome do choque tóx ico, pode ser causada pelas ex otox inas estafilocócias e estreptocócias. É mais comum em
adultos, mas a ex foliação acral tem um aparecimento tardio, geralmente duas semanas depois.
Síndrome de Omenn
Síndrome de Omenn representa uma forma autossômica recessiva de uma imunodeficiência combinada grave (Cap. 60), e é caracterizada por deficiência de crescimento, leucocitose com eosinofilia importante,
hipogamaglobulinemia, e níveis elevados de IgE sérico. Achados cutâneos que aparecem em neonatos, são geralmente o primeiro sinal da síndrome e incluem uma eritrodermia com alopecia difusa. As
manifestações sistêmicas incluem linfadenopatia proeminente, hepatoesplenomegalia e diarreia recorrente. Na ausência de célula-tronco hematopoiética ou transplante de medula óssea, a doença é rapidamente
fatal com recorrentes infecções.
Patologia
Embora algumas vezes discreta, características histopatológicas das doenças de base estão presentes em cerca de 66% dos pacientes. Achados diagnósticos foram frequentemente encontrados em psoríase (81%
de um grupo de 16 pacientes)16, mas menos comuns em PRP ou LCCT (50% de 6 e 8 pacientes, respectivamente). Eritrodermia devido à hipersensibilidade a fármacos e dermatites teve achados patológicos
típicos em 67% (4 de 6 ) e 64% (9 de 16) dos pacientes, respectivamente16. Pistas histopatológicas específicas para as doenças de base são discutidas a seguir.
Psoríase
Em 60% dos pacientes eritrodérmicos diagnosticados como portadores de psoríase, lesões associadas com psoríase prévia são encontradas 17. Esses achados incluem hiperplasia epidérmica leve, redução ou
ausência da camada granulosa, paraqueratose focal, derme papilar edematosa, e um infiltrado linfo-histiocítico perivascular e intersticial. Algumas vezes, eritrócitos ex travasados podem ser observados. Hiperplasia
epidérmica com alongamento das cristas epiteliais com afinamento na porção suprapapilar, paraqueratose confluente, ausência de camada granulosa, papila dérmica alongada, e um infiltrado linfo-histiocitário
esparso define o completo desenvolvimento da psoríase na forma de placas, e aparece em 30% dos pacientes com psoríase eritrodérmica. Dez por cento dos pacientes com psoríase eritrodérmica ex ibem achados
de psoríase em regressão (i.e., leve hiperplasia epidérmica, uma camada granulosa normal ou espessa, e uma derme papilar fibrótica).17
Dermatite atópica
Um constante achado em eritrodermia atópica é a espongiose leve a moderada, que está localizada às vezes no infundíbulo folicular. Espongiose é encontrada em outras formas de dermatites, incluindo dermatite de
contato. Quase sempre, acantose e paraqueratose são características histológicas adicionais. Um infiltrado perivascular raramente epidermotrópico é observado na derme superior; ele é acompanhado por edema
dérmico e vasos dérmicos proeminentes. Em um grupo, inúmeros eosinófilos foram encontrados no infiltrado em 77% dos pacientes 12.
Histologicamente, mudanças ocorrem consideravelmente (Cap. 21). Eosinófilos podem ou não estar presentes.
Eritrodermia idiopática
Os achados em eritrodermia idiopática são geralmente não específicos. Formas subagudas podem ter paraqueratose, acantose, espongiose, edema papilar e um infiltrado linfo-histiocitário perivascular superficial,
enquanto as formas crônicas ex ibem hiperqueratose, acantose psoriasiforme, pouca (se alguma) espongiose e derme papilar espessada9. Com o objetivo de identificar a doença de base em pacientes com
eritrodermia idiopática, a realização de múltiplas biopsias de pele afetadas não tratadas (tiradas simultânea ou sequencialmente) são recomendadas. A correlação clinicopatológica é importante, pois pode haver
evidências das duas doenças, isto é, dermatite sobreposta sobre psoríase.
Linfoma de células T cutâneo

As características histológicas da eritrodermia LCCT típica consistem de um infiltrado em faix a na derme papilar contendo células mononucleares pequenas a médias (ocasionalmente grandes) com núcleos
hipercromáticos e cerebriformes, assim como um número variável de células inflamatórias misturadas. Células neoplásicas ou, por vezes, grupos de células neoplásicas, colonizam a camada basal da epiderme, e
as células são distribuídas igualmente ou na forma de microabscessos de Pautrier; sendo esse, patognomônico, ocorrendo na minoria dos casos. Em contraste com as formas circunscritas de micose fungoide, há
frequentemente pouco epidermotropismo e a morfologia das células neoplásicas é por vezes mais monótona na micose fungoide eritrodérmica e na síndrome de Sézary 18.

O achado histológico característico na PRP é um foco de ortorqueratose alternando com paraqueratose tanto nas direções vertical quanto horizontal. Essas características são também encontradas no infundíbulo
folicular. Uma hiperplasia psoriasiforme leve pode estar presente, mas a camada granulosa é normal e as cristas epiteliais não se apresentam adelgaçadas. Além disso, uma infiltração intersticial de linfócitos
superficial esparsa é observada, e neutrófilos estão ausentes 17.
Ictioses
Com ex ceção da hiperqueratose epidermolítica na ictiose epidermolítica (CIE bolhosa), os achados histopatológicos nas eritrodermias ictiosiformes são geralmente não diagnósticos. No tipo inflamatório não
bolhoso, hiperplasia psoriasiforme, espongiose focal e paraqueratose focal são encontradas em ex tensões variáveis; um infiltrado linfocítico perivascular esparso pode estar presente.
Dermatoses bolhosas
As principais características histológicas das dermatoses bolhosas estão descritas na Tabela 10.1, uma vez que são achados microscópicos de imunofluorescência. Esses são necessários para um diagnóstico
preciso (Caps. 29 e 30).
Síndrome da pele escaldada estafilocócica

Bolhas subcórneas contêm tipicamente esparsos queratinócitos acantolíticos e poucas células inflamatórias.
Síndrome de Omenn
A característica histológica da síndrome de Omenn pode se assemelhar à GVHD, com degeneração vacuolar da camada basal e necrose de queratinócitos, mas a doença anterior é caracterizada por um denso
infiltrado de linfócitos na derme (assim como macrófagos e eosinófilos), acantose e paraqueratose. Degeneração dos lóbulos adiposos subcutâneos pode ser observada. Ex ame dos linfonodos aumentados
demonstra ausência da arquitetura dos linfonodos com maciça infiltração de histiócitos e eosinófilos.
Eritrodermia é a apresentação clínica para uma variedade de doenças, e a identificação da etiologia de base representa um dos mais complex os desafios na dermatologia (Figs. 10.9 e 10.10; Tabelas 10.1 e 10.2). A
avaliação começa com uma história clínica completa, em que mais de 45% dos pacientes terão uma história prévia de doença de pele localizada, e aprox imadamente 20% dos casos representam reação a
fármacos 1-6. Ex ame clínico cuidadoso pode revelar pistas adicionais para a doença de base. Uma vez que o número de possíveis doenças de base é reduzido, posterior investigação laboratorial pode ajudar no
estabelecimento do diagnóstico final.
FIGURA 10.9 Abordagem para diagnóstico diferencial de eritrodermia nos adultos.
*De sangue periférico e/ou tecido. DRESS/DIHS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms e síndrome de hipersensibilidade induzida por medicamentos.
FIGURA 10.10 Abordagem para diagnóstico diferencial de eritrodermia infantil.
Tratamento
Eritrodermia pode representar uma grande ameaça médica para o paciente, e, dessa forma, a hospitalização pode ser necessária. Sem considerar a doença de base, o manejo inicial consiste na avaliação
nutricional, correção dos fluidos e dos balanços eletrolíticos, prevenção de hipotermia e tratamento de infecções secundárias. Anti-histamínicos orais sedantes podem melhorar o frequente prurido grave9.
Corticosteroides sistêmicos podem ser necessários na eritrodermia idiopática e na reação a medicamentos. Com dose inicial de 1-2 mg/kg/dia de prednisona, e uma dose de manutenção de 0,5 mg/kg/dia ou menos,
uma remissão rápida da eritrodermia e continuada pode ser alcançada. Deve-se tomar cuidado com desmame rápido, pois pode ocorrer rebote. Terapia tópica inclui curativos úmidos e emolientes brandos ou
corticosteroides unguentos de baix a potência. Corticosteroides tópicos de alta potência devem ser reservados para áreas liquenificadas e crônicas, aplicações ex tensas devem ser evitadas. Pomadas de coaltar
podem agravar a condição.
Em neonatos e crianças com eritrodermia, o controle e balanço hidroeletrolítico são críticos para prevenir desidratação hipernatrêmica. Emolientes, antibióticos tópicos e, dependendo da ex tensão e gravidade
das infecções secundárias, antibióticos sistêmicos são administrados. Devido ao aumento da absorção transcutânea, o ácido salicílico tópico ou ácido lático deve ser evitado19.
Tratamentos específicos de doenças de base são definidos nos respectivos capítulos (Tabelas 10.1 e 10.2). No caso de eritrodermia psoriásica, administração de metotrex ato, acitretina, ciclosporina ou
imunomoduladores-alvo (agentes biológicos) é preferida aos corticosteroides sistêmicos, devido ao risco de uma erupção pustulosa quando os corticosteroides têm suas dosagens reduzidas 20. Para reação a
medicamentos, seguindo a descontinuação de todos os medicamentos não essenciais e todos os medicamentos suspeitados, o eritrodermia geralmente melhora em 2-6 semanas (com ex ceção de alguns pacientes
com DRESS/DIHS). No entanto, a prednisona sistêmica (1-2 mg/kg/dia) ou mesmo a administração IVIg pode ser útil em casos graves. Após ex clusão criteriosa de qualquer causa subjacente, a eritrodermia
idiopática pode ser tratada com corticosteroides tópicos de baix a potência e anti-histamínicos orais. Em casos refratários, ciclosporina tem sido usada com sucesso, com uma dosagem inicial de 5 mg/kg/dia, e
subsequente redução para 1-3 mg/kg/dia. Agentes adicionais poupadores de esteroides incluem metotrex ato, azatioprina e micofenolato de mofetila, que têm sido usados de maneira empírica, com doses similares
para dermatite atópica recalcitrante. Há poucos relatos de casos de uso de etanercepte.
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11
Líquen Plano e Dermatoses Liquenoides

Tetsuo Shiohara e Yoko Kano
Líquen plano
Líquen estriado
Líquen nítido
Líquen plano
Sinônimo
Líquen plano rubro

Doença inflamatória idiopática da pele, cabelos, unhas e membranas mucosas, mais comumente vista em adultos de meia-idade.
Pápulas violáceas planas e placas favorecendo punhos, antebraços, genitália, ex tremidades inferiores distais e área sacral.
Variantes clínicas incluem líquen planopilar, anular, bolhoso, hipertrófico, inverso, linear, ulcerativo, vulvovaginal-gengival e induzido por medicamentos.
Algumas erupções liquenoides causadas por medicamentos tem uma fotodistribuição, enquanto outras são clínica e histologicamente indistinguíveis do líquen plano idiopático.
Os medicamentos mais comumente incriminados incluem inibidores de enzima conversora da angiotensina (ECA), diuréticos tiazídicos, antimaláricos, quinidina e ouro.
Histologicamente, há um denso infiltrado linfocítico semelhante à banda e apoptose de queratinócitos com destruição da camada de células basais epidérmicas.
Neste distúrbio autoimune mediado por células T, queratinócitos basais ex pressam antígenos próprios alterados em sua superfície.
Introdução
O líquen plano (LP), protótipo das dermatoses liquenoides, é uma doença inflamatória idiopática da pele e membranas mucosas. O LP clássico se caracteriza por pápulas violáceas e pruriginosas que elegem as
ex tremidades 1. Na histologia vê-se um linfocítico infiltrado denso subjacente a uma epiderme acantótica com hipergranulose, apoptose e com a eliminação da camada basal. A etiologia e a patogênese do LP não
foram completamente compreendidas, mas a doença foi associada a múltiplas ex posições ambientais, incluindo infecções virais, medicações, vacinas e materiais de restauração dentária. Lesões do tipo LP,
semelhantes às de LP idiopático, também podem se desenvolver em pacientes com doença do enx erto versus hospedeiro crônica, onde células T alorreativas que reconhecem os complex os principais de
histocompatibilidade (MHC) são os principais efetores (Cap. 52). Isto dá suporte à hipótese de que uma reação autoimune contra os epítopos de queratinócitos da lesão, que foram modificados por antígenos virais ou
medicamentosos, que pode ser responsável por esse transtorno.
Erupções liquenoides representam um grupo heterogêneo de condições que se assemelham ao LP idiopático em termos de aparência clínica, e demonstram histologicamente uma reação tecidual liquenoide.
Esta última é um padrão caracterizado por alteração vacuolar das células epidérmicas basais intimamente associadas com um infiltrado semelhante à banda constituída primariamente por linfócitos na derme papilar.
Muitas dermatoses inflamatórias clinicamente distintas tem em comum elementos variáveis dessas características histológicas liquenoides e são conhecidas como dermatoses liquenoides (Tabela 11.1).
Tabela 11.1
Der matoses liquenoides pr incipais e antígenos alvo possivelmente associados.
A var iação nas apr esentações clínicas pode r efletir as difer enças nos mecanismos efetor es pelos quais as células epidér micas são danificadas e/ou nos antígenos alvo. As afecções
localizadas nos quadr os sombr eados ser ão discutidas neste capítulo. Allo, aloantígenos; Auto, autoantígenos; C, alér genos de contatos; D, antígenos de medicamentos; T, antígenos tumor ais;
V, antígenos vir ais.
*Aguda e crônica
Histórico
O termo Líquen Plano foi inicialmente introduzido por Erasmus Wilson em 1869 para descrever a condição que havia sido previamente nomeada líquen rubro por Hebra1.
Epidemiologia
Apesar de sua incidência variar de acordo com a localização geográfica, não ex iste predisposição racial evidente. O LP cutâneo afeta de 0,2% a 1% da população adulta1, enquanto as lesões orais foram
observadas em até 1% a 4% da população. O surgimento do LP acontece com mais frequência durante os cinquenta e sessenta anos, com dois terços dos pacientes desenvolvendo a doença entre os 30 e 60 anos
de idade. O LP é raro em crianças e idosos e, em geral, apenas 1 a 4% dos pacientes são crianças. No entanto, estudos mais recentes sugeriram que o LP realmente pode ser mais comum em crianças,
especialmente em populações árabes. O LP oral também é bastante incomum em pessoas jovens e afeta comumente indivíduos de meia idade e idosos (idade média do diagnóstico é aos 52 anos). Apesar de
frequentemente não se achar que o LP possui predileção por sex o, alguns estudos mostraram que as mulheres são afetadas aprox imadamente duas vezes mais que os homens.
O envolvimento das mucosas, em particular as lesões orais, podem ser observadas em até 75% dos pacientes com LP cutâneo, mas essa forma eventualmente pode ser a única manifestação da doença.
Somente 10% a 20% dos pacientes cuja apresentação inicial é o LP oral vão desenvolver lesões cutâneas. Embora relatos de LP familiar sejam raros, este pode ocorrer com mais frequência do que o esperado; por
ex emplo, o LP ocorre em até 10% de parentes de primeiro grau dos pacientes afetados. Nos casos de LP familiar foi observado em idades mais jovens, uma maior tax a de recorrência e envolvimento da mucosa
oral com mais frequência. No entanto, relatos de LP concomitante em gêmeos monozigóticos que viviam juntos sugerem um fator desencadeante ambiental.
Patogênese
Ex iste um crescente grupo de evidências que o LP representa um dano autoimune mediado por células T aos queratinócitos basais que ex pressam autoantígenos alterados na sua superfície.
Antígenos-alvo
Observações clínicas e evidências anedotais têm há muito tempo sugerido uma relação entre à ex posição a uma série de agentes ex ógenos (p. ex ., vírus, medicações e alérgenos de contato) e o desenvolvimento
de líquen plano (Tabela 11.1). Um componente crítico para a geração de células T efetoras com potencial citotóx ico é a apresentação desses antígenos ex ógenos no contex to das células apresentadoras de
antígenos.
Vírus da hepatite C
Dos vários antígenos ex ógenos em potencial, uma atenção maior foi dada recentemente no possível papel dos vírus, particularmente do vírus da hepatite C (HCV). Em diversos estudos caso-controle, a prevalência
do HCV (3,4% a 38% ) foi 2 a 13,5 vezes maior em pacientes com LP em comparação com os controles. Essa associação parece ser mais evidente em populações japonesas e mediterrâneas, provavelmente
devido à alta prevalência de infecção por HCV nesses países. Nos EUA, um estudo de caso-controle descobriu que 12 (55% ) de 22 pacientes com LP possuíam anticorpos anti-HCV, e isso foi significativamente
maior que 25% dos 40 pacientes psoriáticos ou 0,17% de doadores com testes de sangue positivos para HVC. Embora ainda seja prematuro concluir que as infecção pelo HCV e LP são relacionadas de forma
causal, uma recente revisão sistemática e meta-análise de estudos epidemiológicos ex istentes demonstraram que uma associação entre o LP e o HCV ex istiu em certas regiões geográficas (Leste e Sudeste da
Ásia, América do Sul, o Oriente Médio, Europa), mas não em outros (p. ex ., América do Norte, Sul da Ásia e África)3. Ainda está para ser determinado se a infecção pelo HCV precede o desenvolvimento do LP e se
está diretamente envolvido em sua patogênese.
Dos vários tipos de LP, a forma oral é a mais comumente vista como uma manifestação da infecção pelo HCV. A técnica de PCR (ver Fig. 3.3) detectou o RNA do HCV em 93% das lesões de LP oral 4, sugerindo a
replicação do HCV nas lesões de LP; no entanto este resultado não foi confirmado por um procedimento menos sensível como marcação por imunoperox idase ou por outros estudos com PCR. Além disso, os efeitos
da terapia anti-HCV (p. ex ., a combinação de interferon com ribavirina) são altamente variáveis; na verdade, algumas lesões de LP apareceram ou aumentaram durante a terapia. Possíveis ex plicações para esses
resultados conflitantes incluem a detecção de RNA do HCV como simples reflex ão da absorção de partículas virais cobertas por anticorpos na superfície da membrana celular (suportada pela inabilidade em detectar
de maneira consistente da sequências genômicas do HCV), o fato do HCV agir meramente como um fator desencadeante em indivíduos predispostos e dificuldades técnicas devido a diversidade do genoma do HCV.
Observa-se que uma frequência aumentada do alelo HLA-DR6 foi relatada em pacientes italianos com LP oral associado ao HCV5, levantando a possibilidade de que células T CD4+ ativadas pelo
reconhecimento de peptídeos codificados do HCV ligados a moléculas de HLA-DR6 podem estar diretamente envolvidas na patogênese do LP. Para suportar essa possibilidade, a análise tetramérica do HCV
mostrou que células T CD4+ e/ ou CD8+ específicas para o HCV estão presentes em maior frequência nas lesões orais de LP comparadas com os componentes circulantes, sugerindo que elas tenham participação
na patogênese do LP6.
Outros vírus
Quanto o papel de outros vírus em LP, herpes-vírus humano (HHV)-6 foi detectado em 67–100% das lesões orais de LP por técnicas de hibridização e imuno-histoquímica in situ quando ele estava ausente dos
tecidos orais normais. Além disso, um estudo retrospectivo recente de 18 amostras de tecido com lesão de LP (assim como 11 amostras de LP sem lesão e 11 amostras com lesão de psoríase), constatou que 11 das
18 amostras de lesão de LP continham DNA de HHV-7 comparado com 1 de 11 e 2 de 11 sem lesão de LP e lesão de psoríase, respectivamente. A redução do LP foi associada à diminuição na ex pressão de
proteínas do HHV-7, em particular dentro das células infiltrativas dendríticas plasmocitoides. Ex istem também relatos de casos esporádicos de lesões de LP se desenvolvendo em áreas recentemente infectadas
pelo vírus do herpes simples (HSV) ou o vírus da varicela zoster (VZV)9, apesar da presença desses vírus não ter sido confirmada por PCR nas lesões, fenômeno de Koebner representa uma ex plicação possível.
Mesmo quando o DNA viral é detectado nas lesões LP, pode simplesmente refletir uma infecção local anterior (não relacionada) ou sistêmica ou mesmo uma infecção distante, em vez de prova de causalidade.
Enquanto medições (via PCR) de genomas virais em pele lesionada ou sangue foram inconclusivas, células T específicas para o vírus estariam presentes nas lesões. Isso sugere que a patologia é uma
consequência direta das respostas imunes (talvez a alterações induzidas por vírus na antigenicidade das células epidérmicas; ver adiante) em vez do vírus por si só. Também é possível que células T específicas
para o vírus são presas inespecificamente em lugares de inflamação, tendo sido ativados sistêmica ou localmente em áreas distantes, e então ex pandam-se e diminuam o dano tecidual “ acidentalmente” devido à
reatividade cruzada com outros antígenos (p. ex ., medicamentos)10.
Vacinas
Vários relatos descreveram o surgimento do LP após a administração de diferentes tipos de vacinas para HBV11. O intervalo de tempo entre a dose inicial e o desenvolvimento de lesões cutâneas ou mucosas
variaram de alguns dias a 5 meses. É interessante que uma variante bolhosa foi observada em cinco de 18 pacientes pediátricos, nos quais o LP é geralmente raro. É possível que células T reativas para o HBV
reajam cruzadamente com os epítopos ex pressos nos queratinócitos. É recomendável que pacientes que desenvolverem LP antes de completar o esquema de vacinação devam evitar novas aplicações devido a
um risco aumentado para desenvolver lesões graves de LP.
Bactérias
Estudos investigando uma possível correlação de bactérias no LP são limitados. Especificamente, os estudos não favoreceram um papel etiológico definitivo para o Helicobacter pylori no LP.
Alérgenos de contato
O papel da alergia de contato a diversos metais na ex acerbação ou indução de LP oral foi bem descrito, baseado na ex posição a metais de restauração ou de estruturas dentárias, testes de contato positivos
resultaram na regressão ou no clareamento completo após a remoção do metal sensibilizante, posteriormente ocorre a reposição com outros tipos de materiais. Devido ao fato de serem os alérgenos envolvidos são
dissolvidos e disseminados pela saliva, as reações na mucosa podem se estender além das áreas de contato. Os metais que agravam o LP oral incluem amálgama (mercúrio), cobre e ouro. Apesar de
aprox imadamente 95% dos pacientes terem melhorado após a remoção do material sensibilizante, 75% dos pacientes com teste de contato negativo também relataram clareamento das lesões orais de LP após a
remoção do metal e sua substituição por outros materiais. Esses resultados indicam que remissões espontâneas podem ocorrer e trazem à tona a discussão sobre a importância da alergia de contato a metais na
patogênese do LP. No entanto, alguns autores argumentaram que alguns pacientes melhoraram após a remoção, mas tiveram testes de contato negativo. O mercúrio pode atuar como um fator irritante na patogênese
do LP (por meio do fenômeno de Koebner).
O desenvolvimento de alergia de contato a metais presentes em restaurações dentárias dos pacientes com LP pode ser ex plicado pela fácil contaminação da da mucosa lesada pelo metal. Logo, a alergia de
contato a restaurações dentárias de amálgama deve ser suspeita e testes de contato devem ser realizados nos pacientes com LP oral, especialmente se as lesões estiverem em contato próx imo ao preenchimento
com amálgama.
Medicamentos
Erupções cutâneas semelhantes ou até mesmo idênticas ao LP (tanto clínica quanto histopatologicamente) foram relacionadas a diversas drogas. Os termos semelhante a “ líquen plano” e “ liquenoide” são
frequentemente usados para descrever esse fenômeno12. Uma ampla variedade de medicamentos foi associada às erupções liquenoides por medicamento e a lista dessas substâncias cresce constantemente
(Tabela 11.2).
Tabela 11.2
Medicamentos implicados nas er upções liquenoides por medicamento.
As dr ogas mais comumente associadas estão em negr ito. AINEs, anti-inflamatór ios não ester oidais.
*Também usada para tratar a hipoglicemia.
‡Includindo bebida alcoólica.
Entretanto, a recorrência das lesões subsequentes à readministração da droga não foi observada para a maioria das mesmas. O mecanismo pelo qual certos medicamentos podem induzir uma reação tecidual
liquenoide em hospedeiros suscetíveis é desconhecida, mas parece ser semelhante ao LP.
Autoantígenos
Em alguns pacientes o LP foi descrito como uma possível reação autoimune desencadeada por uma neoplasia subjacente. Além disso, uma reação tecidual liquenoide é vista em pacientes com pênfigo
paraneoplásico. A relação temporal entre o LP e a neoplasia subjacente nos pacientes relatados sugere que as neoplasias podem ter estimulado uma resposta imune mediada por célula contra antígenos tumorais,
que acarretou a geração de células T autorreativas que reagiram cruzadamente contra antígenos ex pressos nas células epidérmicas.
Apesar de numerosos relatos de caso evidenciarem pacientes tanto com LP quanto com doenças autoimunes, estudos com números maiores de pacientes com LP não mostraram uma incidência aumentada de
doenças autoimunes associadas. Muitos pesquisadores descreveram uma associação significativa entre antígenos HLA específicos e LP; por ex emplo, uma frequência aumentada de HLA-B27, HLA-B51, HLA-Bw57
(LP oral em pacientes ingleses), HLA-DR1 (LP oral e cutâneo) e HLA-DR9 (LP oral em pacientes japoneses e chineses) e HLA-DR6 (associado ao HVC oral; ver anteriormente). No entanto, uma verdadeira associação
com um alelo de HLA específico foi difícil de estabelecer devido à heterogeneidade geográfica significativa e à seleção clínica dos pacientes.
Um modelo murino de LP foi estabelecido ao empregar células T autorreativas capazes de produzir interferon-γ (IFN-y) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α) (Fig. 11.1)13. A inoculação intradérmica de clones de
células T CD4+ autorreativas nas patas de ratos singênicos, que podem induzir alterações histológicas locais semelhantes ao LP ou doenças cutâneas liquenoides, neste modelo, as células T autorreativas podem
responder a antígenos próprios da classe MHC II ex presso de maneira constitucional nos macrófagos e células de Langerhans, e elas migram para o interior da epiderme, resultando em lesão epidérmica. Essas
células T, podem induzir lesões semelhantes ao LP sem nenhuma alteração na antigenicidade da epiderme. Entretanto, no processo da doença natural, agentes ex ógenos (p. ex ., infecções virais e drogas) poderiam
induzir alterações na antigenicidade das células epidérmicas e desencadear a ativação das células T. Importante que essas reações autoagressivas podem funcionar para eliminar queratinócitos anormais alterados
por esses agentes ex ógenos. No entanto, na situação onde uma célula T inicialmente responsiva a autoantígenos modificados por agentes ex ógenos subsequentemente reage cruzadamente com alguns epítopos
próprios, essas mesmas células T iriam então responder cronicamente aos epítopos próprios previamente ignorados, resultando em perpetuação de um ataque autoimune dessas células T 13 em vez da eliminação
dos queratinócitos anormais.
FIGURA 11.1 Modelo murino para a reação tecidual liquenoide.

Devido ao fato de que em humanos todas as análises são realizadas em lesões de pele preex istentes (após o início da resposta inflamatória), é difícil observar os eventos
iniciadores e estabelecer se as células T presentes são realmente relevantes à patogênese. Esse modelo animal induzido de forma ex perimental tem a vantagem de a série
de eventos que resulta em dano epidérmico poder ser ex aminada no início e ao longo do tempo.
Células efetoras
Ex istem dados conflitantes em relação ao fenótipo do infiltrado inflamatório nas lesões de LP. Apesar dos estudos de imuno-histoquímica iniciais terem mostrado que o infiltrado celular continha uma proporção
aumentada de células T CD4+ em relação à CD8+14, outros pesquisadores acharam uma predominância de células T CD8+, particularmente nas lesões mais antigas. Evidência para suportar o papel crucial das
células T CD8+ no dano autoimune aos queratinócitos basais foi fornecida pelo isolamento de células T CD8+ da pele lesional; essas células T ex ibiam atividade citotóx ica específica contra queratinócitos
lesados autólogos e normais 15. Deve-se estar atento para o fato de que essa linhagem de células T CD8+ e seus clones podem representar uma seleção e/ou ex pansão in vitro de células T autorreativas durante
seu cultivo com células que apresentam antígenos autólogos.
Lesão das células basais evidenciadas de fragmentos de DNA por apoptose é maior na epiderme. Um mecanismo possível é ilustrado na Figura 11.2 na qual IFN-y produzidos por estímulos das células T CD8+
regulam positivamente a ex pressão de Fas por queratinócitos, que os tornam suscetíveis à células T que intermedeiam a apoptose movida por Fas ligante. Essa interação desencadeia uma cascata de reações
enzimáticas intracelulares resultando na fragmentação do DNA (Cap.107 Além do Fas, a apoptose induzida por receptores de morte celular envolvem os processos de sinalização via TNF-R1, TRAIL-R1 e 2 e DR3
ou DR6. Porque as células T helper tipo 1 (Th1; Cap. 5), como as células T CD4+ autorreativas no modelo murino (Fig. 11.1), podem produzir grandes quantidades de IFN-γ e TNF-β por sua ativação e dessa forma
induzir ou aumentar a ex pressão de proteínas associadas a apoptose como o Fas e o TRAIL, eles também podem ter um papel no ex tenso dano epidérmico ao promover a morte por apoptose dos queratinócitos.
Também é provável que, quando a lesão epidérmica é grave, perforina e granzima estão envolvidas também (veja o Cap. 20).
FIGURA 11.2 Possíveis consequências de um ataque autoimune pelas células T.
A Células T de memória ativadas ex pressam ligante Fas (Fas L), que se liga à Fas ex pressada nos queratinócitos epidérmicos, resultando em apoptose. Apoptose também
pode ser induzida através da liberação de grânulos citotóx icos que contêm perforina e granzima B (ver Cap. 20). Fas/Fas-L e perforina/granzima podem desencadear
independentemente o programa de morte celular, porém o processo que ocasiona apoptose é semelhante nas duas vias. As células T citotóx icas CD8+ e as células NK usam
ambas as vias. B Como os queratinócitos são não somente alvos, mas também produzem granzima B, perforina e L Fas para se protegerem da lesão imunomediada, os
queratinócitos com L Fas podem induzir morte Fas/Fas L-mediada das células T portadoras de Fas, contribuindo para a resolução da reação liquenoide do tecido. Essa via
serve para eliminar células T potencialmente prejudiciais e autoagressivas. Assim, os queratinócitos não devem ser vistos apenas como vítimas da lesão imunomediada.
Recuperação da inflamação está associada com a migração de células T reguladoras (Treg) para o local.
Além disso, IFN-γ e TNF-α liberados tanto pelas células T CD4+ quanto pelas células T CD8+ podem induzir a ex pressão pelos queratinócitos de ICAM-1, desta forma tornando essas células mais aderentes aos
queratinócitos e facilitando a ex ocitose dos grânulos contendo perforina e granzimas. Digno de nota, essas citocinas têm demonstrado estar presente em altas concentrações nas lesões LP. Estudos mais recentes
mostraram que a ex ocitose dos grânulos, ao contrário do sistema Fas/Fas-L, é o principal caminho de citotox icidade mediada pelas células T CD4+ e CD8+ em humanos 16. Entretanto, uma combinação dos dois
mecanismos é o mais provável, com a predominância dependendo do estágio, em particular, do processo da doença.
O acesso das células T efetoras à epiderme

Um Evento crítico na iniciação das respostas imunes nas lesões de LP é a migração das células T da circulação para um lugar da pele em particular. Liberação de IFNs tipo 1, como IFN-α, de ativados de células
dendríticas plasmocitoides (PDC) e queratinócitos podem ser fundamentais na indução de migração dirigida a pele das células T de memória efetoras (Fig. 11.3A).
FIGURA 11.3 Fases do líquen plano.
A Na fase de indução, queratinócitos e células dendríticas plasmocitoides (PDC), pela estimulação de seus receptores Toll-like (TLRs) por patógenos ou ligantes endógenos,
pode liberar IFNs tipo 1 (p. ex ., IFN-α); Isso representa um evento precoce na cascata levando a lesão epidérmica mediada por células T. Queratinócitos ativados, por meio da
produção de IL-1 β e TNF-α, podem induzir a ativação e migração de DCs. Quimiocinas, como IP10/CXCL10, liberados localmente por PDCs, servem para atrair CXCR3
ex pressando CD8+ ou CD4+ efetoras células T de memória (que têm diferenciada de células T virgens dentro dos linfonodos após apresentação pelas DCs de peptídeos
próprios modificados por antígenos ex ógenos [vírus, medicamentos e alérgenos de contatos]). Quimiocina adicional e pares de receptor de quimiocina também foram
implicados nesse processo (ver Tabela 11.3), e a mistura precisa de quimiocinas e citocinas liberadas no tecido desempenha um papel importante na determinação da
composição dos infiltrados inflamatórios. B Na fase de evolução, as células T efetoras (Te) que passam a ex pressar receptores de direcionamento para a pele (ligantes da E-
selectina) migram para o lugar da inflamação e, com o reconhecimento dos antígenos, são ativadas e liberam citocinas pró-inflamatórias e grânulos citotóx icos, que por sua
vez causam lesão à epiderme. Além disso, a FasL/Fas podem desencadear morte celular (ver Fig. 11.2). Citocinas “ inflamatórias” e “ homeostáticas” produzidas pelos
queratinócitos direcionam o tráfego não somente das células T “ patogênicas” (Te) como também das células T de “ vigilância” imunológica (Ts) ou células T reguladoras
(Treg) para os locais; o balanço relativo das quimiocinas produzidas pode determinar a evolução das respostas imunemediadas por células T.
Estimulação de receptores Toll-like (TLRs) ex pressa na PDC e queratinócitos por patógenos ou ligantes endógenos (liberados por meio de lesão de pele) representa um dos eventos iniciais e é suficiente para
induzir a produção de IFN tipo 1. Sinalização de IFN tipo 1 e quimiocina induzível por IFN tipo 1 (p. ex ., IP10/CXCL10) depois servir para recrutar receptores da quimiocina ex pressando CXCR3 efetoras T de
memória (células Th1) na pele através de interações CXCR3/IP10 (Tabela 11.3). Outras inúmeras interações moleculares, como TARC/CCR4 e CCR10/CTACK LFA-1/ICAM-1 ex pressadas nas células T e
queratinócitos, respectivamente, também foram implicadas no recrutamento de células T de memória e PDCs para a junção derme–epidérmica. Como IFN-a de PDCs induz a produção de IFN-Y pelas células T e
IFN-Y também sustenta a produção de IFN-α, um loop de realimentação positiva pode ser operacional nas lesões de LP. Essa sequência ordenada de eventos fornece uma ex plicação possível do porquê as lesões
LP desenvolverem dentro dos locais traumatizados e induzidos por lesões virais.
Tabela 11.3
Quimiocinas e r eceptor es de quimiocinas envolvidos na migr ação de células T par a a pele.
A ligação do MCP-1 (CCL2) ao CCR2 nos monócitos tem um papel impor tante no seu r ecr utamento par a ár eas de inflamação cutânea. CCR, r eceptor es de quimiocinas CC; CTACK, quimiocina
atr aido de célula T cutânea; CXCR, r eceptor es de quimiocinas CXC; Pr oteína induzível por inter fer on, IP-10 10; I-TAC, células T induzível por inter fer on α-quimioatr aente; MCP-2, pr oteína
quimiotática de monócitos 2; MDC, quimiocina der ivada de macr ófagos; MEC, quimiocina epitelial da mucosa associada; MIG, monocina induzida por inter fer on-y; MIP-1α, α pr oteína
inflamatór ia de macr ófago; RANTES, r egulada na ativação nor mal célula T expr essa e secr etada; TARC, quimiocina r egulada de timo e ativação.
*Citocinas que têm atividade quimiotática; dois grupos principais são diferenciados com base na posição de dois resíduos de cisteína (C) em comparação com os outros aminoácidos (X): CXC- ou α-quimiocinas e
CC- ou β-quimiocinas.
†Quimiocinas “ Inflamatórias” são produzidas nos locais de inflamação cutânea e medeiam a migração dirigida à pele de células T de memória (Th1, Th2); Quimiocinas “ homeostáticas” são produzidas
constitucionalmente na pele não inflamada e medeiam a migração de células T de memória com uma função de “ vigilância imune” .
Embora se acredite que quimiocinas produzidas nos lugares inflamados da pele, regulam a composição de infiltrados celulares orientados por Th1 ou Th2, as células T de memória com função de “ vigilância”
também podem migrar para locais sob condições não inflamadas da pele. Quimiocinas “ homeostáticas” constitutivamente produzidas em condições não inflamatórias podem mediar a migração direcionada à pele
dessas células T de “ vigilância imunológica” (Tabela 11.3), levando à remoção de patógenos invasores como os vírus. Além disso, células T CD4+ reguladoras que têm a capacidade de suprimir células T ativadas
também podem entrar nas áreas inflamadas da pele (Fig. 11.3B). Por último, deve ser notado que não ex istem meios definitivos de distinguir células T de “ vigilância imunológica” ou células T regulatórias
protetoras das células T “ patogênicas” nas lesões de LP.
Embora a migração epidermotrópica de células T efetoras cause danos a epiderme é um processo claramente complicado, de muitos estágios, que ultimamente pode ser contornado (pelo menos em parte), no
caso de erupções medicamentosas fix as.
Isso ocorre porque as células T efetoras responsáveis pela lesão epidérmica persistem como uma população estável na pele afetada anteriormente, mas com aparência normal. Como resultado, a erupção
medicamentosa fix a representa um modelo simplificado da doença para estudar a patogênese das reações teciduais liquenoides, e a série orquestrada de eventos pode ser analisada antes do desafio
medicamentoso para a resolução das lesões (Fig. 11.4).
FIGURA 11.4 Cascata de eventos proposta nas lesões de erupção medicamentosa fix a (FDE).
Lesões (locais anteriores de FDE, mas antes do desafio medicamentoso) em repouso, CLA intraepidérmica+ células T CD8+ permanecem quiescentes, mas em um estado
preparado conforme evidenciado pela ex pressão CD69. Elas também ex pressam o TCR aβ, CD3, CD8, CD45RA e CD11β, mas não CD27 e CD56 e, portanto, se assemelham
mais às células T de memória efetoras. Após administração do medicamento causador, essas células T são ativadas para liberar o IFN-y e os grânulos citotóx icos para o
ambiente local. Mastócitos próx imos contribuem para a ativação do CD8 intraepidérmico+ células T pela liberação de TNF-α e indução de moléculas de adesão em torno de
queratinócitos. Nas lesões completamente evoluídas, os queratinócitos são mortos pela ação direta de grânulos citotóx icos liberados das células T CD8+ em conjunto com
células T efetoras CD4+ e neutrófilos recrutados da corrente sanguínea circulante. No final da resposta imune, as células Treg são recrutadas para as lesões e servem para
melhorar a gravidade. Embora a maioria das populações celulares ativadas é removida por apoptose, uma proporção de células T CD8+ intraepidérmicas é impedida de serem
submetidas à apoptose por IL-15 (produzido por queratinócitos circundantes) e persiste como uma população estável com uma função de memória. Treg, célula T reguladora.
A lesão primária característica do LP é uma pápula pequena, poligonal, violácea, achatada; algumas pápulas são umbilicadas. A superfície é levemente brilhosa ou transparente, e uma rede de linhas brancas e
finas, chamadas de “ estrias de Wickham” (Fig. 11.5) ou pequenos pontos cinza esbranquiçados também são vistos. Os últimos correspondem histologicamente ao espessamento focal da camada granulosa. As
pápulas podem estar dispersas ou podem se agrupar e coalescer para formar placas maiores (Fig. 11.6). O LP geralmente é pruriginoso. Apesar do fenômeno de Koebner (i.e., a resposta isomórfica) ser comumente
observado no LP (Fig. 11.7), escoriações e impetiginização são incomuns. Pápulas lineares podem ser a apresentação inicial da doença, presumivelmente refletindo o fenômeno de Koebner em áreas de trauma
prévio ou prurido. No entanto, essas lesões devem ser distinguidas da variante linear do LP que segue as linhas de Blaschko (ver a seguir).
FIGURA 11.5 Líquen plano na superfície dorsal da mão.
Estrias de Wickham podem ser facilmente identificadas na lesão superior. Observe a natureza das lesões e a hiperpigmentação pós-inflamatória plana. Cortesia, Frank
Samarin, MD.
FIGURA 11.6 Líquen plano.

Pápulas e placas violáceas com escamas esbranquiçadas e estrias de Wickham.
FIGURA 11.7 Fenômeno de Koebner do líquen plano no local da ex cisão da veia safena.
As lesões apareceram onde Steri Strips™ foram aplicadas.
As áreas mais frequentemente envolvidas são as faces flex oras dos punhos e antebraços; a face dorsal das mãos, parte anterior das pernas, pescoço e a área sacral também são locais comuns. As membranas
mucosas, especialmente a mucosa oral (ver a seguir), são afetadas em mais da metade dos pacientes, e esse é geralmente o único local afetado. As lesões também são comumente vistas na glande, onde podem
ter uma configuração anular ou figurada (Fig. 11.8A), se tornando erosivas. Diversas variantes distintas do LP são discutidas separadamente.
FIGURA 11.8 Líquen plano anular da glande (A) e do tronco (B).
No pênis, as lesões têm levado a um contorno figurado com hiperpigmentação central. A, Cortesia, Frank Samarin, MD.
A duração da doença depende da variante do LP, enquanto o quadro das lesões do LP ex antematoso normalmente se resolvem dentro de um ano, os LP hipertrófico, oral e ungueal tendem a ser mais severos.em
particular, o LP oral ulcerado que pode durar por toda a vida do paciente.
LP actínico
Essa variante é descrita com uma série de nomes, incluindo LP actinicus, LP subtropicus, LP tropicus e melanodermatite liquenoide. Apesar de a maioria dos pacientes relatados se originar de países do Oriente
Médio, essa variante foi observada em todo o mundo. A maioria dos pacientes é adulto-jovem ou criança, não ex iste predileção por sex o. O início dessa variante ocorre durante a primavera e o verão e as lesões
envolvem primariamente a pele ex posta a luz da fronte e face, seguida das superfícies dorsais de braços, mãos e pescoço. As lesões usualmente se constituem de placas vermelho-marrom com configuração
anular, mas máculas hiperpigmentadas semelhantes a melasma foram observadas. Erupção liquenoide actínica de verão (ver adiante abaix o), algumas vezes, tem sido considerada como uma variante de ou
sinônima com o LP actínico, mas na opinião do autor são duas entidades separadas com características histológicas diferentes.
LP (exantematoso) agudo
Devido ao fato das lesões serem amplamente distribuídas e se disseminarem rapidamente, essa forma é também conhecida por LP ex antematoso ou eruptivo. As áreas comumente afetadas incluem o tronco
(Fig. 11.9), a parte interna dos punhos e a face dorsal dos pés. Relatos na literatura dessa forma provavelmente incluem erupções liquenoides por drogas. O curso clínico é geralmente autolimitado e, geralmente, as
lesões regridem com hiperpigmentação dentro de 3 a 9 meses.
FIGURA 11.9 Líquen plano ex antematoso.
Lesões Papuloescamosas no dorso.
LP anular
Essa forma aparentemente acontece quando as pápulas se espalham pela periferia e a área central (Fig. 11.8). A borda anular é levemente elevada com coloração tipicamente purpúrica a esbranquiçada, enquanto a
parte central é hiperpigmentada ou cor da pele; as lesões podem se assemelhar ao granuloma anular (ex ceto pelas escamas associadas ao LP anular). Lesões anulares ocorrem em aprox imadamente 10% dos
pacientes com LP e estão usualmente espalhadas entre as lesões mais típicas, mas as primeiras podem representar o achado predominante. O lugar mais comum de envolvimento é a ax ila, seguida do pênis
(Fig. 11.8A), ex tremidades e a região inguinal. A maioria dos pacientes é assintomática, enquanto alguns têm prurido.
LP atrófico
A LP atrófico pode representar uma fase de resolução, de acordo com o histórico das lesões: pápulas que coalescem para formar placas maiores que geralmente, ao longo do tempo, se tornam deprimidas no centro e
atróficas com hiperpigmentação residual. A aparência clínica de LP atrófico é provavelmente um resultado de afinamento da epiderme, em vez de degeneração das fibras elásticas e atrofia epidérmica pode ser
acentuada pelo uso de corticosteroides tópicos potentes. O local mais comum de acometimento é a ex tremidade inferior, essa forma lembra bastante o líquen escleroso clinicamente (Fig. 11.10A); podendo imitar a
fase inicial da morfeia. Ocasionalmente é relatada a associação de morfeia do tronco com o LP oral, como a ocorrência simultânea de LP e líquen escleroso, e também a combinação de LP, morfeia e líquen
escleroso, o último refletindo a conhecida relação entre a morfeia e o líquen escleroso.
FIGURA 11.10 Variantes incomuns do líquen plano.
A Líquen plano atrófico das ex tremidades inferiores. B Líquen plano bolhoso na canela. C Líquen plano penfigoide em um paciente com autoanticorpos contra a zona
da membrana basal.
Relatos recentes sugerem a ex istência de uma outra variante, citada como “ LP anular atrófico” , em que há uma perda completa das fibras elásticas no centro (± nas bordas em atividade) das lesões anulares.
LP bolhoso e LP penfigoide
Lesões bolhosas ou vesicobolhosas podem se desenvolver somente dentro de lesões preex istentes de LP ou mais ao acaso, inclusive internamente em pele previamente não envolvida. O primeiro é conhecido
como LP bolhoso (Fig. 11.10B) enquanto o último é chamado de LP penfigoide (Fig. 11.10C).
Estabeleceu-se um consenso a partir do qual o LP penfigoide pode ser distinguido do LP bolhoso. No último, as bolhas ocorrem em lesões de longa evolução de LP como resultado de uma infiltração liquenoide
intensa de linfócitos e dano epidérmico ex tenso, ou seja, espaços de Max - Joseph alargados. Em contraste, no LP penfigoide ex istem autoanticorpos IgG circulantes direcionados contra o antígeno BP de 180 kDa
(BPAG2, colágeno tipo XVII), como no PB idiopático. Esses achados sugerem que o dano à membrana basal por um infiltrado liquenoide pode ex por antígenos escondidos autorreativos para células T, acarretando
formação de autoanticorpos e bolha subepidérmica. De fato, o LP penfigoide evoluindo para penfigoide nodular foi descrito. Até o momento, nenhuma reatividade contra o antígeno BP de 230 kDa, colágeno tipo VII
ou subunidades da laminina 5 foi detectada.
LP hipertrófico
Essa variante também é chamada de LP verrucoso (Fig. 11.11). Placas grossas hiperqueratósicas ex tremamente pruriginosas são vistas principalmente em canelas ou dorso dos pés e podem ser cobertas por uma
escama fina e aderente. As lesões são usualmente simétricas e tendem à cronicidade caso o paciente coce repedidas vezes. A duração média do LP hipertrófico nos pacientes cujas lesões melhoraram foi de 6
anos. Estase venosa crônica frequentemente contribui para o desenvolvimento dessa condição. Carcinoma de células escamosas pode desenvolver-se dentro de antecedentes de LP hipertrófico de longa duração.
Deve ser notado que há pacientes que desenvolvem reações semelhantes ao LP hipertrófico com hiperplasia folicular infundibulocística que podem progredir para múltiplos queratoacantomas ou carcinomas de
células escamosas de base folicular21.
FIGURA 11.11 Líquen plano hipertrófico.
A Sobre as canelas, discretas placas muito espessas com despigmentação estão misturadas com menores placas lineares e áreas de hiperpigmentação pós-inflamatória. B
Nos dorsos dos dedos, finas placas violáceas, além de placas espessas ceratóticas que favorecem as articulações. B, Cortesia, Joyce Rico, MD.
LP inverso
Nessa variante pouco comum, um padrão de distribuição invertido é observado. Pápulas e placas rosas-violáceas aparecem em zonas intertriginosas (ax ilas > dobras inguinais e inframamárias; Fig. 11.12) e menos
comumente nas fossas poplíteas e cubitais. Ocasionalmente as lesões de LP ocorrem em outros locais do corpo. Hiperpigmentação também está usualmente presente e pode ser a única manifestação, ocasionando
sobreposição com LP pigmentoso.
FIGURA 11.12 Líquen plano inverso.
Placas ovais, finas e violáceas na ax ila. Hiperpigmentação pós-inflamatória também está presente. Cortesia, Jeffrey P Callen, MD.
LP pigmentoso
O LP pigmentoso se apresenta tipicamente em indivíduos com fotótipos III e IV como máculas marrom-acinzentadas nas áreas ex postas à luz de face e pescoço, usualmente sem eritema prévio e geralmente
evoluindo para pigmentação difusa ou reticulada (Cap. 67). O envolvimento de áreas intertriginosas é ocasionalmente observado e uma distribuição linear seguindo as linhas de Blaschko também foi descrita.
Apesar das características clínicas e histológicas (p. ex ., incontinência pigmentar marcante e atrofia da epiderme) como a predileção pelos fototipos do LP pigmentoso serem semelhantes ao eritema discrômico
persistente (ver a seguir), o primeiro pode ser distinguido pela sua distribuição em áreas fotoex postas e de flex ura como também uma idade mais avançada do surgimento das lesões (quarta a quinta versus primeira
a terceira décadas), uma tendência a formas irregulares ou confluentes das lesões em vez de lesões ovais e discretas e a coex istência de lesões clássicas de LP em aprox imadamente 20% dos pacientes.
Líquen planopilar
No líquen planopilar, o envolvimento do folículo piloso é observado, tanto clinicamente quanto histologicamente. Essa variante é também chamada de LP folicular e LP acuminado. Múltiplos tampões queratósicos
circundados por uma fina borda violácea são observados primariamente no couro cabeludo, apesar de outras áreas com folículos capilares também serem afetadas comumente (Fig. 11.13). O processo inflamatório
pode resultar em cicatrizes e perda da estrutura folicular, isto é, uma alopecia permanente. Com o tempo, as áreas de envolvimento são ex auridas de forma central e se tornam indistinguíveis de outras causas de
alopecia cicatricial (Cap. 69). No entanto, ao ex aminar a periferia podem ser reveladas as lesões primárias (Fig. 11.13C). As mulheres são afetadas com mais frequência do que os homens, e essa forma pode ocorrer
isoladamente ou em associação com lesões típicas de LP em outros locais.
FIGURA 11.13 Líquen planopilar.
A Lesões queratósicas circundadas por uma borda violácea em uma variante linear e B espalhadas pelo tronco. C Alopecia cicatricial com alterações de “ último estádio” no
centro, mas inflamação perifolicular nas margens.
Uma variante do líquen planopilar conhecida como síndrome de Graham Little-Piccardi-Lassueur é caracterizada pela tríade de: (1) perda não cicatricial dos pelos da região inguinal e ax ilar e pápulas foliculares
espinulosas ou acuminadas disseminadas (Fig. 11.13B); (2) LP cutâneo ou mucoso típico; e (3) alopecia cicatricial do couro cabeludo com ou sem atrofia (Fig. 11.13C). Essas características não precisam estar
presentes simultaneamente. Outra variante de LP do couro cabeludo mais recentemente reconhecida é a alopecia fibrosante frontal que ocorre principalmente em mulheres idosas.
LP linear
Apesar de lesões lineares ocorrerem frequentemente nos locais que os paciente coçam ou trauma, os indivíduos com LP (como resultado do fenômeno de Koebner), o termo LP linear (Fig. 11.14) é geralmente
reservado para lesões que aparecem espontaneamente ao longo das linhas de Blaschko (Fig. 11.13A). Alguns autores consideram o LP linear uma entidade intermediária entre o LP e o líquen estriado. Essa forma
também foi chamada de zosteriforme, mas o padrão de distribuição do LP geralmente não segue um dermátomo (com a ex ceção do fenômeno de Koebner do LP no local de infecção prévia pelo herpes-zoster). A
possibilidade ex iste quando a LP tem um padrão estritamente dermatomal, isso representa um fenômeno isotópico seguido de “ herpes-zoster sem lesões” .
FIGURA 11.14 Líquen plano linear.
Coalescência das lesões violáceas com estrias de Wickham ao longo das linhas de Blaschko em uma ex tremidade. Observe a hiperpigmentação pós-inflamatória
prox imalmente. Cortesia, Joyce Rico, MD.
Apesar de o LP linear ser frequentemente visto em pacientes no final da terceira década ou início da quarta, a apresentação inicial pode ser desde a primeira até a oitava décadas. Esse padrão reflete possível
mosaicismo (ver Cap. 62), mas a diferença entre a pele envolvida e a não envolvida não é conhecida.
Síndrome de superposição LP (lúpus eritematoso)

Pacientes cujas lesões apresentam características de superposição tanto de LP quanto de lúpus eritematoso (LE) foram descritos. Essas lesões se localizam preferencialmente nas áreas acrais. Achados
histológicos e de imunofluorescência direta (IFD) microscópicos mostram características de LP e LE. Então anormalidades imunológicas sistêmicas como altos títulos de ANA estão presentes nesses pacientes é
assunto controverso, mas relatos de caso sugerem que alguns pacientes têm doença na ex tremidade de LE cutâneo crônico do espectro clínico enquanto outros têm os critérios para LE sistêmico.
LP ungueal
As unhas são afetadas em aprox imadamente 10% dos pacientes com LP; geralmente diversas unhas são afetadas (ver Cap. 71). As anormalidades ungueais características incluem afinamento da parte lateral
(Fig. 11.15A), estrias longitudinais e fissuras (Cap. 11.15B) Essas alterações são manifestações de danos à matriz, que podem levar a cicatrizes e formação de pterígio inverso (Fig. 11.15B) se não forem tratadas.
Alterações inespecíficas do leito ungueal incluem manchas amareladas, onicólise e queratose subungueal. Em alguns pacientes, distrofia ungueal das vinte unhas pode representar uma variante do LP. LP ungueal
apresentando como distrofia das vinte unhas é mais comum em crianças do que em adultos, embora outras formas de comprometimento das unhas são ex tremamente raras em crianças.
FIGURA 11.15 Líquen plano ungueal.

A Afinamento da lâmina ungueal com perda lateral. B Fissuras longitudinais das placas ungueais encurtadas. C Manchas violáceas da área periungueal com a formação de
pterígio.
LP oral
LP oral pode aparecer em ao menos 7 formas que ocorrem separadamente ou simultaneamente: atrófica, bolhosa, erosiva, papular, pigmentada, tipo placa e reticular. A forma mais comum e mais característica de LP
oral é o padrão reticular (Fig. 11.16A). É caracterizado por linhas levemente elevadas esbranquiçadas com padrão rendilhado ou em anéis com pontas radiadas curtas. Essa forma é geralmente assintomática e o
local mais comum de acometimento é a mucosa oral; as lesões são geralmente bilaterais e simétricas. Envolvimento da gengiva é comum e o LP oral que afeta ex clusivamente a gengiva é observado em
aprox imadamente 10% dos casos. Geralmente se apresenta como uma gengivite descamativa crônica. Gengivite também ocorre como um componente da “ síndrome vulvovaginal–gengival” (ver adiante).
FIGURA 11.16 Líquen plano oral.
A Padrão entrelaçado branco e uma erosão na mucosa oral, a localização mais comum da forma reticular. Observe a configuração anelar com espinhos radiantes curtos. B
Erosões na face lateral da língua além de placas brancas rendilhadas e cicatrizes. B, Cortesia, Louis A Fragola, Jr, MD.
Lesões atróficas, erosivas (Fig. 11.16B) e bolhosas são associadas a sintomas variando de desconforto discreto a dor intensa. Ex iste uma maior incidência de lesões semelhantes a placas entre os fumantes de
tabaco. Por razões desconhecidas, o LP oral é muito incomum em pacientes jovens e, em alguns estudos, as mulheres foram duas vezes mais afetadas que os homens.
Os pacientes com LP oral devem ser inquiridos a respeito de sintomas relacionados ao acometimento esofagiano21a e ex aminados à procura de outras lesões mucosas, particularmente lesões genitais, e vice-
versa, por que aprox imadamente 70% dos pacientes com LP da mucosa vulvovaginal têm sinais clínicos de LP oral. Foi relatado que o tipo erosivo ou ulcerado do LP oral é menos frequentementeassociado a LP
cutâneo do que com todos os outros tipos de LP oral. As lesões das membranas mucosas são mais resistentes à terapia e provavelmente regridem menos do que as lesões cutâneas. A transformação maligna de LP
oral não cicatrizante e de longa evolução foi relatada, mas deve ser distinguido de hiperplasia pseudoepiteliomatosa.
Diversos estudos relataram uma relação entre LP oral e doença hepática crônica, particularmente aquelas devido à infecção HCV (ver Patogênese)4,5. Alguns autores observaram que em pacientes com formas
reticulares e de placa, houve diferenças estatisticamente significativas entre aqueles com e sem infecção pelo HCV, enquanto outros autores relataram uma associação de HCV com o tipo erosivo. No grupo de LP
oral HCV positivo, lesões orais foram localizadas frequentemente na língua, mucosa labial e gingival.
LP ulcerado
Ulcerações podem ocorrer nas lesões palmoplantares de LP, que não é tão raro como se pensava e normalmente aparece entre a terceira e quinta década de vida. Embora o LP palmoplantar seja mais comum em
homens do que em mulheres, o LP ulcerado prevalece nos pacientes do sex o feminino. Lesões típicas de LP podem estar presentes em regiões adicionais do corpo, e as úlceras são intensamente dolorosas e
recalcitrantes com a terapia convencional. Lesões ulcerativas crônicas têm risco de desenvolver carcinoma espinocelular.
LP vulvovaginal
O LP da vulva pode estar presente com diversas variantes clínicas, mas a mais comum parece ser a doença erosiva23. Envolvimento vaginal ocorre em até 70% das mulheres com LP erosivo da vulva e como
normalmente também ex iste envolvimento da mucosa oral, foi introduzido o termo “ síndrome vulvovaginal-gengival” . O diagnóstico diferencial do LP vulvovaginal inclui o líquen escleroso e doenças bolhosas (ver
Cap. 73), como cicatrizes podem ser sequelas do LP vulvovaginal, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados devido ao desenvolvimento de malignidade, mesmo após a resolução da doença ativa.
Erupção liquenoide por droga (LP induzido por droga)

A despeito da superposição significativa entre LP e erupção liquenoide por medicamento (Fig. 11.17), ex istem dicas clínicas e histopatológicas que favorecem um diagnóstico sobre o outro (Tabela 11.4)24. Ambos
os sex os são igualmente afetados, mas as erupções liquenoides tendem a ocorrer em adultos aprox imadamente 10 anos mais velhos do que os com LP idiopático.
Tabela 11.4
Car acter ísticas par a distinguir a er upção medicamentosa liquenoide de líquen plano.
*Especialmente com medicações como a hidroclorotiazida.

FIGURA 11.17 Erupção medicamentosa liquenoide.
Erupção liquenoide em local fotoex posto causada por hidroclorotiazida (note a área do relógio poupada).
Normalmente ex iste um período latente de vários meses desde a introdução da droga até o aparecimento da erupção cutânea. Halevy e Shai 12 relataram 17 pacientes com erupções liquenoides induzidas por
uma variedade de medicamentos e viram que o período latente médio foi de 12 meses. O período latente varia não somente de acordo com a droga precipitante, mas também por outros fatores como a frequência de
administração, a dosagem e a intensidade da reação individual do paciente à droga precipitante. Por ex emplo, o período de latência foi de 2 meses a 3 anos para a penicilamina, de aprox imadamente 1 ano para os
β-bloqueadores e 4 a 6 semanas para a quinacrina. Em contraste com as erupções morbiliformes, o curso de tempo entre a interrupção da droga e a resolução das lesões pode ser de várias semanas ou meses.
Uma ampla gama de erupções cutâneas foi observada em pacientes que recebem inibidores de TNF-α; eles incluem um novo início ou agravamento paradox al de psoríase (incluindo pustulose palmoplantar),
erupções eczematosas, dermatite granulomatosa intersticial, granuloma anular, vasculite cutânea de pequenos vasos, lúpus eritematoso cutâneo e erupções liquenoides. Os últimos não são limitados a qualquer
inibidor de TNF-α particular e enquanto alguns pacientes têm características clínicas semelhantes ao LP idiopático, outros possuem menos lesões cutâneas clinicamente específicas , mas no ex ame histológico
observam-se alterações de interface liquenoides. O intervalo de tempo entre o início do bloqueio do TNF-α e o aparecimento da erupção liquenoide varia de 3 semanas a 16 meses. Em alguns pacientes, a resolução
completa ou melhora significativa resultou na descontinuação do inibidor de TNF-α, enquanto em outros, a limpeza ocorreu apesar da administração contínua do medicamento. Neste caso, inibidores de TNF-α são
usados para tratar a LP grave, uma possível ex plicação para a indução paradox al de erupções liquenoides é um balanço do equilíbrio entre respostas imunes do Th1 e do Th2, respostas celulares do Th17 e do
Treg, ou a produção de IFN-α e IFN-Y talvez a inibição do TNF-α permite a regulação de outras citocinas como IFN-α.
A dermatite liquenoide com células gigantes é uma novidade relativa, uma entidade geralmente associada a drogas, caracterizada por dermatite liquenoide com um infiltrado granulomatoso composto de
histiócitos e células gigantes mononucleadas. Os pacientes apresentam pápulas e placas vermelho-violáceas e o diagnóstico da doença, também chamada de dermatite liquenoide é baseado puramente em
critérios histológicos. As características histológicas adicionais incluem infiltração de folículos pilosos e estruturas écrinas, quando este padrão reacional representa uma hipersensibilidade à reação por droga, ele
pode se desenvolver durante a fase ativa ou de resolução de uma infecção viral 25. Os medicamentos implicados incluem antibióticos, inibidores ECA, β-bloqueadores, agentes hipolipemiantes, fenolftaleína e
agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs).
Patologia
A despeito de suas diferentes manifestações clínicas, a histopatologia do LP é bastante uniforme. As características primárias são hiperqueratose sem paraqueratose, aumentos focais da camada granulosa,
acantose irregular com aspecto em “ dente de serra” , degeneração por liquefação da camada basal e um infiltrado linfocítico em faix a na junção derme-epidérmica (Fig. 11.18). Corpos coloides representando
queratinócitos apoptóticos ou disqueratósicos (também chamados de corpos de Civatte, hialinos ou citoides), estão geralmente presentes nos níveis mais baix os da epiderme e da derme superficial, alterações de
vacuolização dentro da camada basal podem se tornar confluentes e resultar em pequenas fendas entre a epiderme e a derme (os chamados “ espaços de Max -Joseph” ). Geralmente está presente incontinência
pigmentar com múltiplos melanófagos dérmicos.
FIGURA 11.18 Características histopatológicas do líquen plano.
Hiperqueratose, aumento focal da camada granulosa, epiderme em “ dente de serra” com queratinização da camada basal e um infiltrado liquenoide. Apoptose de
queratinócitos e melanófagos também estão presentes (destaque). Cortesia, Lorenzo Cerroni, MD.
O número de células de Langerhans epidérmicas normalmente está aumentado nas lesões ativas, a maioria das células do infiltrado inflamatório são os linfócitos, principalmente células T CD3+ (ver patogênese
anteriormente). No entanto, ex ocitose de linfócitos para a epiderme geralmente não é intensa no LP. As células plasmáticas, macrófagos e eosinófilos podem ser vistos dentro da derme, mas não muito
frequentemente, e este último mais comumente no LP induzido por drogas, neutrófilos não são comumente vistos no LP.
As lesões de LP oral normalmente mostram paraqueratose em vez de hiperqueratose e a epiderme frequentemente se torna atrófica. As lesões de líquen planopilar se caracterizam por um infiltrado de células
inflamatórias em torno dos folículos pilosos até mesmo nas fases iniciais, a maior parte da inflamação envolve a metade superior do folículo, afetando o istimo em um terço dos pacientes. A destruição dos folículos
representa uma fase posterior. No LP penfigoide, uma característica importante das lesões bolhosas é a separação subepidérmica com abundância de eosinófilos (ocasionalmente infiltrados ricos em neutrófilos),
enquanto as lesões papulosas apresentam as características usuais do LP. Microscopia com IFD de pele peribolha mostra depósito linear de IgG e C3 ao longo da junção derme-epidermica, semelhante ao PB.
Células apoptóticas, como evidenciado pelos corpos de Civatte, tendem a permanecer nos níveis mais baix os da epiderme no LP, em contra partida, são encontradas na camada espinhosa ou granulosa nas
erupções liquenoides por drogas. De uma maneira não específica, como se fossem esponja, os corpos coloides normalmente coram com IgM, IgA, IgG ou C3, sendo este o achado característico à microscopia com
IFD. Nas lesões de líquen plano pilar, IgM, IgG e IgA são encontradas em combinações variáveis ao longo da interface folículo-derme. Apesar do infiltrado inflamatório em faix a ser normalmente restrito à derme
papilar no LP e o envolvimento do plex o vascular profundo sugerir uma erupção liquenoide por drogas (ainda que observado em < 50% dos casos), inflamação e destruição das ex tremidades prox imais e distais
dos dutos sudoríparos também é vista em alguns casos de LP; no entanto as glândulas secretoras não são afetadas.
As alterações histológicas na erupção liquenoide por drogas são muito semelhantes àquelas do LP idiopático (Tabela 11.4). Van den Haute et al.24 conduziram um estudo retrospectivo em que eles comparam
cortes histológicos de 15 pacientes com LP idiopático e 15 com erupção liquenoide por droga, eles notaram que nenhuma característica em particular tinha mais chance de ocorrer no último em relação ao primeiro.
Mesmo assim, listaram alguns sinais histológicos em “ critérios relacionados à erupção liquenoide por droga” porque estavam presentes em mais de 50% dos casos de erupção por medicamento e não foram
observados no LP idiopático (em seu estudo); esses incluíam paraqueratose focal, ausência focal da camada granulosa e corpos citoides nas camadas córnea e granulosa. Apesar de eosinófilos terem sido
observados ex clusivamente nas erupções liquenoides por droga, foram encontrados somente em dois dos 15 casos. Logo, esses resultados indicam que a ausência de eosinófilos não pode ser interpretada como
um sinal de LP idiopático. Também não houve diferenças significativas nos achados da IFD entre a erupção liquenoide por drogas e o LP idiopático. Em suma, seria desaconselhável fazer o diagnóstico de erupção
liquenoide por drogas baseando-se somente nos critérios histológicos.
O LP pode ser visto como um dos principais padrões reacionais em resposta a vários agentes ex ógenos como drogas, vírus, e alérgenos de contato. Antes de rotular um paciente como portador de “ LP idiopático” ,
uma investigação intensiva deve ser realizada para identificar qualquer um desses agentes indutores pelo fato de não haver critérios definitivos (sejam clínicos ou histológicos) para diferenciar o LP induzido por
droga do LP idiopático. Pacientes com lesões orais de LP apostas a restaurações dentárias de metal devem ser submetidos a teste de contato com os metais relacionados (Cap. 14). Esses metais incluem
amálgama (mercúrio), cobre e ouro. Uma reação tipo “ id” liquenoide pode ser vista em crianças com dermatite de contato pelo níquel (p. ex ., nos botões de metal das calças).
Outras condições inflamatórias que estão no diagnóstico diferencial clínico incluem o lúpus eritematoso (LE), líquen nítido, líquen estriado, líquen escleroso, pitiríase rósea, erythema dyschromicum perstans
(dermatose cinzenta), psoríase, erupção liquenoide anular, reação do enx erto versus hospedeiro liquenoide e sífilis secundária. Pacientes com pênfigo paraneoplásico podem apresentar características clínicas de
uma erupção liquenoide mucocutânea (Cap. 29).
A doença mais difícil de diferenciar do LP é o LE, particularmente em pacientes somente com lesões orais ou no couro cabeludo. Nesses pacientes, o diagnóstico de LE somente pode ser feito após a realização
de biopsias adicionais ou após o surgimento de outros sinais de LE. Estudos de IFD são úteis; bandas granulares ou homogêneas de imunoglobulinas na zona da membrana basal foram evidenciadas em mucosa
com e sem lesão no LE sistêmico (100% e 71% respectivamente) e na mucosa com lesão no LE cutâneo crônico (discoide) (73% ), mas raramente no LP (4% )26. A situação se torna ainda mais complicada quando
acontece uma ex acerbação da doença em um paciente com LE cutâneo que esteja fazendo uso de antimalárico, uma das causas mais comuns de erupção liquenoide por droga (Tabela 11.2).
Quando o LP afeta a superfície mucosa da vulva, as lesões podem ser clínica ou histologicamente difíceis de distinguir de outras doenças inflamatórias, especialmente do líquen escleroso. Enquanto o LP
tipicamente envolve a parte interna dos pequenos lábios e consiste de um eritema brilhoso que pode sangrar facilmente ao toque, o líquen escleroso é tipicamente observado na parte ex terna dos pequenos lábios,
vaginae a mucosa oral não são afetadas normalmente. Essa variante da mucosa vulvar do LP afeta mulheres adultas e não foi relatada antes da puberdade, enquanto o líquen escleroso é visto frequentemente em
crianças.
Tratamento
É difícil avaliar a eficácia de diferentes formas de terapia no LP porque a maioria dos relatos relacionados ao tratamento consiste de pequenas séries de pacientes ou estudos (Tabela 11.5). Além disso, a remissão
espontânea do LP cutâneo e oral pode ocorrer após quantidade de tempo variável. Por ex emplo, remissão espontânea do LP cutâneo foi observada em até dois terços dos pacientes após 1 ano enquanto a duração
média relatada do LP oral é cerca de 5 anos e a forma erosiva raramente regride de forma espontânea22.
Tabela 11.5
Tabela ter apêutica par a o líquen plano.
Tr atamentos sistêmicos são usualmente r eser vados par a a doença mais gr ave. Chave par a supor te com base em evidências: (1) teste pr ospectivo contr olado; (2) estudo r etr ospectivo ou sér ie
de gr andes casos; (3) sér ie de pequenas lesões ou r elato de lesão individual.
*Implicada na erupção medicamentosa liquenoide.
†Frequente terapia de primeira linha para LP cutânea aguda e grave.
De todas as formas, a possibilidade de que o LP seja induzido por droga deve ser considerada antes de iniciar a terapia. O diagnóstico de erupção liquenoide por droga é confirmado com a retirada da droga
suspeita e em seguida espera-se o desaparecimento das lesões e sua recorrência só é possível devido à reex posição à droga. No entanto, a reex posição intencional geralmente não é feita. Ex istem relatos de
testes de contato e testes in vitro que envolvem a incubação com a droga causadora (p. ex ., testes de estimulação linfocitária e de inibição da migração de macrófagos 12) sendo usados para identificar as drogas
desencadeadoras, mas permanecem com valor limitado para a confirmação do diagnóstico.
O próx imo passo é determinar qual droga − ou drogas, caso vários medicamentos forem prescritos – deve(m) ser retirada(s). O grau de dificuldade depende da capacidade de substituir por uma droga não
relacionada a erupção, mas igualmente eficaz. Por último, o paciente e o médico que prescreveu a medicação devem ser orientados que a suspensão da droga causadora, embora isso não leve imediatamente a a
uma resolução rápida da erupção cutânea e que terapias utilizadas para o LP idiopático podem ser necessárias (ver a seguir).
Terapias bem definidas para o LP incluem corticosteroide tópico, intralesional ou sistêmico, retinoides sistêmicas, UVB narrowband, PUVA, inibidores tópicos da calcineurina, antimaláricos e, para casos graves
ou resistentes ao tratamento, agentes imunossupressivos orais. Nos casos leves, o tratamento sintomático inclui corticosteroides tópicos e anti-histamínicos orais para a redução do prurido. Corticosteroides tópicos
são particularmente populares em crianças. Lesões hipertróficas de LP podem ser beneficiadas pelo uso de corticosteroide intralesional ou corticosteroides tópico sob oclusão. LP vulvovaginal é mais bem tratado
com corticosteroides superpotentes (classe I) tópicos e inibidores de calcineurina (ver Tabela 11.5)27, mas se eles falharem, medicamentos imunossupressores orais (p. ex ., metotrex ato, micofenolato de mofetila)
e/ou baix as doses de prednisona oral podem ser necessárias. É notável que apesar do uso mundial de corticosteroides tópicos como terapia principal, a eficácia deles em LP cutâneo não foi avaliada de forma
sistemática. Formas inalatórias de corticosteroides são algumas vezes usadas para o LP oral.
Em diversos estudos, pomada de tacrolimus a 0,1% se mostrou efetiva na redução dos sintomas do LP oral não responsivo a terapias mais convencionais, incluindo a doença erosiva. Muitos pacientes
ex perimentaram melhora nos sintomas em menos de um mês com aplicação 2 vezes ao dia. No entanto, em um estudo, a média de tempo de recorrência foi de 5 semanas (variação de 2 a 20 semanas), e os
pacientes geralmente precisam de terapia intermitente para prevenir ex acerbações subsequentes 28. Sintomas de queimação desaparecem com o uso continuado da pomada. Até o momento, efeitos adversos
graves do uso a longo prazo (> 1 ano) não foram relatados. No entanto, dado o alerta da FDA sobre inibidores tópicos da calcineurina e um possível risco aumentado de carcinomas cutâneos e o risco aumentado de
desenvolver carcinoma de células escamosas no contex to de LP erosivo oral e vulvar, o monitoramento da segurança contínua é recomendado.
Em uma recente série de casos, rapamicina tópica (sirolimus) resultou em uma completa (4/6 pacientes) ou remissão parcial de (2/6 pacientes) por 3 meses em indivíduos com LP oral erosivo refratário. O
mecanismo proposto da ação da rapamicina é um aumento no número de células T, causando diminuição da ativação de células T e B.
Terapias sistêmicas
Nos casos graves e agudos, corticosteroides sistêmicos continuam a ser uma intervenção comumente utilizada. Apesar de diferentes regimes de dosagem terem sido propostos, a dose mínima diária efetiva de
prednisona para o tratamento do LP é usualmente 15 a 20 mg1; o tratamento é continuado por 2 a 6 semanas e depois a dose é gradualmente diminuída por várias semanas. Rebote e recorrência podem ocorrer, mas
a terapia de manutenção a longo prazo com corticosteroide sistêmico deve ser evitada. Um estudo demonstrou que o tempo médio para o clareamento das lesões foi de 18 semanas para o grupo tratado com
corticosteroide e de 29 semanas no grupo do placebo29.
A acitretina é o único retinoide sistêmico que apresenta um nível relativamente bom de evidência em relação à sua eficácia no tratamento do LP cutâneo. Um regime terapêutico consistindo de acitretina 30 mg/d
por 8 semanas resultou em melhora significativa ou remissão em 64% daqueles do grupo de tratamento, comparado com 13% do grupo placebo. Os retinoides tendem a ser usados nos casos recalcitrantes e, dessa
forma, recaídas podem ocorrer após a descontinuação da droga; como resultado, terapia de manutenção a longo prazo deve ser requisitada. Os autores usaram com sucesso o etretinato (50 mg/d) para tratar
pacientes com a forma aguda ex antematosa de LP.
Administração a longo prazo (3 a 6 meses) de griseofulvina resultou em melhora completa em 86% dos pacientes com LP1; no entanto os métodos usados nesse estudo não foram descritos em detalhes, logo,
conclusões definitivas não podem ser feitas. Foi relatado que lesões orais erosivas em particular respondem favoravelmente a essa droga. Como resultado, a griseofulvina é geralmente tentada nesses pacientes.
Uma resposta completa ou melhora significativa (79% ) do LP generalizado (duração média da doença de 3,5 meses) foi observada com metronidazol, 500 mg 2 vezes ao dia por 20 a 60 dias 30. Mais recentemente,
em um estudo retrospectivo, hidroxicloroquina (200 mg, duas vezes ao dia) mostrou melhorar o Líquen planopilar e a alopecia fibrosante frontal 31. Sulfassalazina administrada em doses progressivamente maiores
de 1,5 a 3 mg/d por no mínimo 4 semanas foi relatada como efetiva para o LP cutâneo, mas não para o LP das mucosas. Recentemente, um ensaio aleatório, duplo-cego e controlado por placebo utilizando um
máx imo de 2,5 g/dia de sulfasalazina constatou melhora cutânea (> 50% ) em 82,6% versus 9,6% dos pacientes em seis semanas 31a.
Com base em uma série de casos, foi observado que a dose baix a semanal de metotrex ato melhorou a LP oral 32. A eficácia do metotrex ato para LP generalizado também foi descrita. Uma resposta completa foi
obtida em 10 dos 11 pacientes dentro de 1 mês de administração das drogas e a medicação foi bem tolerada, sem efeitos adversos.
Com base em pequenas séries de casos, a ciclosporina oral foi relatada como útil na indução da remissão em casos graves de LP resistentes a retinoides e à terapia com corticosteroides sistêmicos 33.
Respostas completas tem sido observadas com as doses de ciclosporina com variação de 1 a 6 mg/kg/dia. A maioria dos pacientes não apresentaram uma recaída durante o período de vários meses de
acompanhamento, porém uma recuperação na atividade da doença pode ocorrer após a descontinuação da ciclosporina. Resultados bem sucedidos semelhantes foram descritos no líquen planopilar; alívio dos
sintomas, resolução da atividade clínica e parada da progressão da perda dos cabelos foi alcançado dentro de 3 a 5 meses 34. No entanto, o uso prolongado de ciclosporina pode ser associado a tox icidade renal,
hipertensão e a um risco aumentado de desenvolver carcinomas cutâneos de células escamosas (ver Cap. 130).
O micofenolato de mofetila, um agente imunossupressor que especificamente e reversivelmente inibe a proliferação de células T ativadas, foi relatado por ser eficaz no tratamento das variantes disseminadas,
erosivas, hipertróficas e bolhosas de LP, bem como o Líquen planopilar. O MMF pode ser preferível em relação a outras drogas imunossupressoras como a ciclosporina devido ao seu perfil de efeitos colaterais mais
seguro. A talidomida também relatou ser uma terapia eficaz.
Novos inibidores de TNF-α (ver Cap. 128), bem como terapias biológicas moduladoras de célula T (p. ex ., alefacepte) foram utilizadas em diversos pacientes com LP recalcitrante grave. Por ex emplo, o
basilix imabe, um anticorpo quimérico direcionado contra o receptor de IL-2 foi relatado por melhorar o LP oral erosivo grave. Outra observação foi uma resposta mais rápida ao alefacept em dois pacientes com LP
em comparação a aqueles com psoríase, talvez sugerindo um papel mais direto para células T CD4+. Recomendações específicas aguardam ensaios clínicos maiores.
Fototerapia
Em pacientes com LP resistente , uma melhora significativa foi observada após banho de PUVA ou PUVA sistêmico. No entanto, o risco de induzir a carcinogênese, especialmente nos pacientes com fototipo I e II,
deve ser considerado em relação aos benefícios. A utilidade do PUVA proporcionou a avaliação da fotoférese ex tracorporal para o LP recalcitrante. Uma série de casos demonstrou que o LP oral erosivo regrediu em
todos os sete pacientes após uma média de 24 sessões de FEC (2 dias consecutivos por mês) e um seguimento de 24 meses não mostrou recorrência36.
O UVA1 provou ser efetivo na terapia do LP resistente ao tratamento, incluindo doença observada durante a terapia de PUVA. O uso de UVB banda estreita (pico de emissão de 311nm) para o LP recalcitrante
também foi reportado. Em um estudo prospectivo aberto em 10 pacientes com LP recalcitrante, o clareamento completo ocorreu após 30 ex posições (dose média cumulativa de 17,7 J/cm2) em cinco pacientes
enquanto respostas parciais foram observadas (sem nenhuma recorrência em 6 meses) nos demais. O ex cimer laser (308 nm) foi usado para tratar o LP oral não responsivo às terapias convencionais e foi relatado
como produzindo ex celentes resultados 37. Os tempos de remissão variaram entre 2 e 17 meses. O único que notadamente respondeu pobremente no estudo tinha infecção crônica ativa pelo HCV.
Líquen estriado
Sinônimos
Dermatose liquenoide linear erupção cutânea inflamatória adquirida das linhas de Blaschko (BLAISE)

Uma dermatose linear e assintomática que afeta principalmente crianças.
A lesão primária é uma pápula pequena e plana que varia da cor-de-rosa para cor da pele marrom-clara (hipopigmentada).
Múltiplas lesões aparecem ao decorrer de dias a semanas ao longo das linhas de Blaschko e geralmente em uma ex tremidade.
Resolve espontaneamente ao longo dos meses ou poucos anos.
Envolvimento digital pode resultar em distrofia ungueal.
Introdução
O líquen estriado é uma dermatose assintomática, incomum, autolimitada, linear, de etiologia desconhecida que geralmente afeta crianças. O diagnóstico é geralmente feito clinicamente baseado na aparência das
lesões primárias e o padrão distinto de seu desenvolvimento. Sua distribuição ao longo das linhas de Blaschko mais a idade do paciente usualmente limitam o diagnóstico rápido diferencial. Ocasionalmente ex iste
sobreposição com o LP linear e “ blaschkitis” (ver Cap. 62)
Histórico
Em 1898, Balzer e Mercier primeiro descreveram uma erupção peculiar linear e papulosa a que denominaram “ trofoneurose linear” . Quarenta anos depois, Senear e Caro propuseram o nome “ líquen estriado” . Assim
que a condição foi primeiramente descrita, a patogênese de sua linearidade tem sido objeto de discussão. Brocq propôs que ela representava um local de menor resistência, mas hoje sabemos que é uma
manifestação de mosaicismo (ver Cap. 62).
Epidemiologia
O líquen estriado é visto principalmente em crianças entre as idades de 4 meses e 15 anos, apesar da desordem ocasionalmente ocorrer em adultos; a idade média de aparecimento é de 2 a 3 anos e a grande
maioria dos casos ocorre em crianças na idade pré-escolar38. A tax a mulher / homem variou de 1,6 : 139 a 2 : 138.
Patogênese
Apesar da distribuição do líquen estriado ao longo das linhas de Blaschko apontar para um mosaicismo somático (ver Cap. 62), nem o(s) gene(s) ou os fatores desencadeantes são conhecidos. Agentes ambientais,
particularmente vírus têm sido implicados, dada a predominância da desordem em crianças pequenas e sua variação sazonal (aparece mais comumente durante a primavera e no verão). No entanto, até o momento,
uma associação a vírus não foi confirmada por meio de testes sorológicos ou culturas.
Teoricamente, durante o início do desenvolvimento fetal , clones aberrantes de células epidérmicas produzidas por mutação somática migram ao longo das linhas de Blaschko. A ex posição a um agente
infeccioso (p. ex ., vírus, vacina BCG) ou outro fator precipitante poderia quebrar a tolerância prévia ao clone aberrante ao induzir um novo antígeno de membrana. A presença de células T CD8+ espalhadas ou
agrupadas em torno dos queratinócitos necróticos suporta uma reação imunológica mediada por células pela qual células T citotóx icas atacariam e eliminariam os clones de queratinócitos mutados ou modificados
por vírus. Um mecanismo semelhante foi proposto para o LP linear e uma perda de tolerância pós-transplante poderia ex plicar a reação enx erto versus hospedeiro linear.
O líquen estriado pode representar a manifestação de uma diátese atópica com as respostas imunes anormais usualmente associadas à atopia atuando como um fator predisponente. O tempo de aparecimento e
a relativa baix a frequência do líquen estriado sugerem que um agente infeccioso age como desencadeante em indivíduos geneticamente predispostos. Por último, ex istem relatos esparsos de líquen estriado
ocorrendo em locais de trauma (p. ex ., na periferia de uma cicatriz por queimadura39) em vez de ao longo das linhas de Blaschko, mas isto também poderia ser ex plicado por uma quebra na tolerância.
O Líquen estriado é tipicamente assintomático, mas prurido intenso pode ocorrer. A erupção consiste em banda contínua ou interrompida composta de pápulas discretas ou concentradas na cor rosa, em peles negras
ou bronzeadas espontaneamente, ocasionando hiperpigmentação pós-inflamatória (que são achatadas, lisas ou com descamação e variam em diâmetro de 2 a 4 mm. Frequentemente, vesículas podem estar
presentes, e tipicamente ex iste uma faix a única e unilateral em uma ex tremidade ao longo das linhas de Blaschko (Fig. 11.19); ocasionalmente ex iste um padrão de distribuição bilateral e/ou múltiplas bandas
paralelas. É incomum ao líquen estriado envolver o tronco ou região da cabeça e pescoço embora ex istam relatos da erupção se espalhando distalmente ao tronco para baix o em uma ex tremidade, como foi
observada a ex tensão prox imal ao longo de uma ex tremidade40. Apesar do líquen estriado não recorrer comumente, algumas recaídas podem ocorrer seja no mesmo local ou no mesmo lado do corpo38.
FIGURA 11.19 Líquen estriado.
A Arranjo linear de pápulas rosa achatadas na mão em associação com distrofia (rachaduras, fragmentação) das unhas do segundo quirodáctilo (parte lateral) e do terceiro
quirodáctilo (parte medial). B Faix a única na ex tremidade inferior composta de múltiplas pápulas rosa achatadas. O principal diagnóstico diferencial deve ser blaschkitis e LP
linear.
A erupção geralmente surge subitamente, desenvolve-se completamente ao longo de dias a semanas e depois de vários meses a um ano ou mais, sofre uma resolução espontânea, deix ando hipopigmentação
pós-inflamatória, particularmente naqueles com pele mais escura. Nos indivíduos mencionados anteriormente, a erupção é frequentemente notada como hipopigmentação linear. Quando as lesões envolvem aparelho
ungueal, onicólise, rachaduras, fragmentação, aperda total da unha podem ocorrer (Fig. 11.19A).
Patologia
As características histológicas do líquen estriado são variáveis e dependem do tempo de evolução da lesão, e quando a biopsia for realizada. Além disso, diferentes áreas dentro da mesma estria podem ter
diferentes achados. Em geral, há uma reação de tecidos liquenoides além de variados graus de comprometimento dos folículos pilosos e glândulas sudoríparas e ductos. Embora a inflamação liquenoide que pode
estar presente ao redor dos folículos pilosos é indistinguível daquela observada no líquen planopilar, o envolvimento de glândulas sudoríparas e folículos pilosos ainda pode ser uma característica diagnóstica útil de
líquen estriado39.
As alterações na epiderme são secundárias e incluem edema inter e intracelular, ex ocitose, paraqueratose, disqueratose e lise difusa ou focal da camada basal nas áreas onde o infiltrado liquenoide invade a
epiderme. Queratinócitos disqueratósicos podem ser encontrados nas camadas granulosa e córnea (similares aos corpos redondos na doença de Darier) e na junção dermoepidérmica em até metade dos casos.
Lesões mais velhas podem ter características semelhantes àquelas vistas no LP ou líquen nítido. Pela imuno-histoquímica, infiltrados de células T CD3+ foram observados nos quais células T CD8+ se localizam
em torno de queratinócitos necróticos e vesículas infiltradas cheias de células de Langerhans. Dependendo da idade das lesões, as células de Langerhans estavam diminuídas (lesões mais novas devido ao ataque
das células T CD8+) ou aumentadas em quantidade (fase tardia devido ao influx o de células precursoras).
Apesar de o diagnóstico diferencial incluir outras doenças inflamatórias que podem assumir um padrão linear, como a poroqueratose linear, psoríase linear, nevo epidérmico verrucoso linear inflamatório (NEVIL) e
doença de Darier linear, o principal diagnóstico diferencial é o LP linear, blaschkitis e reação enx erto versus hospedeiro linear. Esta última ocorre num contex to clínico específico, enquanto que a blaschkitis favorece
o tronco, é geralmente vista em adultos, normalmente consiste de faix as múltiplas e pode apresentar características de dermatite. Embora o LP linear e o líquen estriado às vezes serem histologicamente
indistinguíveis, as lesões primárias geralmente se diferenciam no tamanho e coloração e a hipopigmentação é comumente uma sequela do líquen estriado, quando, ocasionalmente, ocorre hiperpigmentação com a
resolução do LP. O líquen estriado também é caracterizado pelo prurido inex istente ou mínimo, assim como a resolução espontânea após um curto período de tempo. No líquen nítido, lesões lineares refletem injúria
traumática prévia à pele.
Tratamento
O Tratamento do líquen estriado geralmente não é necessário, ex ceto no caso ex cepcional de haver prurido significativo. Corticosteroides tópicas sob oclusão foram utilizadas com sucesso para acelerar a
resolução espontânea. Em relatos de casos dispersos, inibidores tópicos da calcineurina também foram relatados por serem eficazes, incluindo para distrofia ungueal. Obviamente, com qualquer terapia suposta, o
histórico natural do Líquen estriado deve ser levada em consideração.
Líquen nítido
A erupção consiste em múltiplas pápulas minúsculas, discretas, brilhantes, e apresentadas normalmente em grupos
Os locais mais frequentes de envolvimento incluem aspectos flex ores das ex tremidades superiores, a genitália e o tronco anterior
Matrizes lineares de pápulas ocorrem secundariamente ao fenômeno de Koebner
A correlação histológica da pápula é um infiltrado bem circunscrito, composto por linfócitos e células epitelioides confinadas à largura de duas a três papilas dérmicas
Introdução
O líquen nítido é uma erupção crônica incomum que consiste de múltiplas pápulas pequenas, discretas, cor de pele que geralmente estão organizadas em grandes aglomerados. As pápulas têm uma histologia
característica com um infiltrado linfo-histiocítico denso e bem delimitado, intimamente ligado à epiderme. Há discussão considerável, no entanto, se o líquen nítido representa uma entidade distinta e separada ou se
deve ser considerado como uma variante incomum do LP; sua coex istência certamente foi relatada e a progressão do líquen nítido para o LP também foi observada. Geralmente é aceito que o líquen nítido não
possui associação com nenhuma doença sistêmica; somente alguns autores acreditam que ele pode ter uma manifestação cutânea da doença de Crohn41.
Histórico
Em 1901, Pinkus descreveu pela primeira vez uma erupção cutânea peculiar, papulosa a que denominou de “ líquen nítido” e sugeriu ser uma entidade histologicamente distinta. Baseado na presença de células
epitelioides dentro do infiltrado inflamatório bem delimitado. Os primeiros autores acreditavam que o líquen nítido era de origem tuberculosa.
Epidemiologia
Dados epidemiológicos confiáveis são difíceis de reunir devido à raridade relativa do líquen nítido. Em um estudo norte-americano com 43 pacientes, basicamente americanos e afro-americanos, a enfermidade não
se mostrou restrita a nenhum grupo populacional específico baseado em raça, sex o ou idade42. Outros autores relataram que o líquen nítido é mais prevalente entre as crianças ou adultos jovens e uma
predominância do sex o feminino foi descrita. A enfermidade também foi relatada em pacientes com síndrome de Down.
Patogênese
Apesar de muita atenção ter sido desviada para a relação entre o líquen nítido e o LP, ex istem estudos recentes limitados de sua patogênese. Inicialmente, se pensava que o líquen nítido representava uma lesão
tuberculosa ou tipo tuberculide devido às suas características histológicas. No entanto, nenhum agente causal (infeccioso) foi até hoje demonstrado, mesmo com inoculações repetidas em tecidos de animais.
Mesmo com o líquen nítido e o LP podendo coex istir no mesmo paciente e compartilhar algumas características clínicas semelhantes (Tabela 11.6), muitos autores acreditam que o líquen nítido é uma entidade
separada devido às suas características clínicas e histológicas particulares. Ex iste a possibilidade de que as duas condições representem respostas diferentes a um fator desencadeante semelhante (p. ex ., vacina
da hepatite B). Por ex emplo, Kano et al.41 descreveram um paciente que tinha doença de Crohn no qual o LP e o líquen nítido se desenvolveram em diferentes épocas. No entanto, tendo em vista a diferença na
composição dos respectivos infiltrados celulares, mecanismos imunológicos responsáveis pelo desenvolvimento do líquen nítido são provavelmente diferentes daqueles no LP.
Tabela 11.6
Compar ação das car acter ísticas clínicas e histológicas do líquen nítido versus líquen plano.
*Pode ser subestimada.

†Especialmente em indivíduos de pigmentação escura.
O Líquen nítido é caracterizado por pápulas numerosas, pequenas, discretas, cor da pele, uniformes e do tamanho de uma cabeça de alfinete (Fig. 11.20A) que ocasionalmente apresentam uma depressão central.
Pápulas individuais são geralmente achatadas com uma superfície brilhosa (Fig. 11.20B). Pode ocorrer prurido, mas é uma característica incomum. Apesar de a maioria ser cor de pele, as pápulas podem variar de
rosa, amarelo para vermelho-azulado ou marrom. Em indivíduos de pele mais pigmentada, as pápulas tendem a ser hipopigmentadas, mas algumas vezes são hiperpigmentadas; hiperpigmentação acentuada
raramente foi relatada.
FIGURA 11.20 Líquen nítido.
A Numerosas pápulas achatadas na mão. B Uma vista de perto mostra a superfície brilhosa.
As lesões estão geralmente distribuídas nas faces flex oras dos membros superiores assim como na genitália, tórax , abdômen e parte dorsal das mãos. Menos comumente, face, pescoço, membros inferiores,
palmas, plantas e membranas mucosas são envolvidas. Lesões orais parecem ser raras, mas provavelmente são subestimadas; aparecem como pápulas minúsculas, achatadas, branco-acinzentadas na mucosa ou
placas brancas na língua e no palato duro. O comprometimento das unhas é observado em até 10% dos pacientes (principalmente adultos) e as alterações incluem depressões, ondulação, estrias longitudinais,
divisão terminal e estrias lineares longitudinais aumentadas. Ocasionalmente, as pápulas típicas do Líquen nítido são vistas na região periungual.
Líquen nítido é uma de muitas doenças que ex ibem o fenômeno de Koebner. Este especialmente se observa em pacientes com doença generalizada. Lesões vesiculosas e hemorrágicas são encontradas em
alguns pacientes, e estão geralmente misturadas às pápulas mais típicas. Vários outros tipos têm sido descritas, incluindo palmoplantar, espinhos lineares e foliculares. Uma variante perfurante também foi descrita,
geralmente em associação com LP. Enquanto pápulas agrupadas tendem a permanecer isoladas, elas podem coalescer e formar placas (especialmente no tipo generalizado), e quando isto acontece nos cotovelos e
joelhos, pode ter uma aparência psoriasiforme. De acordo com um estudo, a duração em dois terços dos pacientes foi de 1 ano ou menos e a maior duração foi de 8 anos 42. É universalmente aceito que o líquen
nítido não está associado a nenhuma doença sistêmica ou a achados laboratoriais anormais.
Patologia
A Constelação de achados histológicos no líquen nítido é bastante característica. Como resultado, o diagnóstico clínico pode ser confirmado histologicamente. Um infiltrado bem delimitado composto de linfócitos,
células epitelioides, e células gigantes de Langhans ocasionais é tipicamente comprimido pelos cones interpapilares hiperplásicos circundantes em uma configuração de “ bola e garra” (Fig. 11.21) Em grande parte
das lesões o infiltrado está confinado à espessura de duas a três papilas dérmicas.
FIGURA 11.21 Características histopatológicas do líquen nítido.
Observe a configuração típica “ bola e garra” para o infiltrado e a epiderme, respectivamente. Várias células gigantes de Langhans estão dentro do infiltrado.
A epiderme sobrejacente é usualmente atrófica e costuma ex ibir uma cobertura de centros de paraqueratose. Ausência ou afinamento da camada granulosa sobrejacente é vista e a degeneração por liquefação da
camada basal é consistentemente observada, geralmente acompanhada de incontinência pigmentar. Corpos de Civatte são ocasionalmente vistos. Um espaço semelhante ao de Max -Joseph, isto é separação focal
da epiderme e da derme secundária à degeneração por liquefação é algumas vezes observada. O infiltrado liquenoide se encontra intimamente ligado à epiderme e pensa-se que participa na indução da proliferação
epidérmica reativa dos cones interpapilares circunjacentes e atrofia da epiderme sobrejacente. No líquen nítido perfurante, eliminação transepidérmica é observada (Cap. 96).
Os tipos celulares predominantes nos infiltrados dérmicos são linfócitos e células epitelioides e, em alguns casos, as células epitelioides predominam. Estudos de imuno-histoquímica mostraram uma
predominância marcante de células T CD4+ em relação a células T CD8+43, como a presença de grande número de células de Langerhans CD1+ nos infiltrados dérmicos. Para constar, o padrão nas lesões de líquen
nítido com um infiltrado celular misturado caracterizados por macrófagos e uma resposta de células T helper com poucas células positivas para o antígeno cutâneo linfocítico (CLA+) é diferente daquele visto no
LP44.
O diagnóstico diferencial inclui LP, líquen estriado, líquen escleroso gutato, líquen espinuloso, líquen escrofulosorum, verruga plana, sarcoidose papulosa, a liquenoide variante da sífilis secundária, dermatite
liquenoide friccional (cotovelos e joelhos) e eczema papuloso (especialmente nos fotótipos V e VI). Todos esses diagnósticos (com ex ceção do LP e talvez do líquen escrofulosorum) podem geralmente ser
ex cluídos com relativa facilidade com base em achados clínicos e histológicos. Não é sempre possível diferenciar pequenas pápulas iniciais de LP porque elas podem ser indistinguíveis clínica e histologicamente
do líquen nítido (Tabela 11.6). Lesões idênticas ao líquen nítido podem ser encontradas em 25% a 30% dos pacientes com LP. Nesses casos, a ausência de variação no tamanho, a ausência de coloração violácea
ou estrias de Wickham e a ausência de depósitos de imunoglobulinas nas papilas dérmicas sugerem o diagnóstico de líquen nítido.
Inflamação em torno dos anex os cutâneos é mais típica do líquen estriado, mas ex istem relatos de pacientes com esta doença que apresentaram tanto inflamação perianex ial quanto características superficiais
de líquen nítido, sugerindo um espectro morfológico. O líquen espinuloso é caracterizado por pápulas foliculares queratósicas, com tamanho de 1-3 mm com espícula córnea central, que estão agrupadas em placas
no pescoço, nádegas, abdome e membros superiores. A possbilidade da variante folicular espinulosa do líquen nítido deve ser lembrada quando um paciente apresenta pápulas queratósicas com espículas junto
com características histológicas típicas de líquen nítido. Por último, lesões semelhantes ao líquen nítido podem ser vistas em uma distribuição de áreas fotoex postas na erupção actínica liquenoide do verão,
também conhecida como líquen nítido actínico (ver adiante).
Tratamento
Como a maioria dos pacientes apresenta clareamento espontâneo das lesões dentro de um ou vários anos, o tratamento é principalmente sintomático. Quando prurido significativo está presente, corticosteroides
tópicos e anti-histamínicos orais podem ser úteis. Relatos do uso de inibidores tópicos da calcineurina mostraram que estes são uma terapia efetiva em crianças com líquen nítido. Líquen nítido generalizado que
falhou em responder aos corticosteroides tópicos foi tratado com sucesso tanto por UVB narrowband quanto por fotoquimioterapia (PUVA)45. Em relatórios de casos, também descreveram a resolução do líquen nítido
com etretinato oral ou itraconazol oral. Contudo, a natureza não comprovada desses relatos torna difícil avaliar sua verdadeira eficácia e a tax a de risco-benefício deve sempre estar em mente. Um paciente com
CD4+ de células T periférico linfocitopenia e Líquen nítido que foi tratado com dinitroclorobenzeno tópico (DNCB) desenvolveu uma erupção eritematosa pruriginosa, seguida de resolução das lesões de líquen
nítido46.

Sinônimos
Dermatose cinzenta Dermatite cinzenta

Aparência lentamente progressiva de cinza, cinza-azul ou cinza-marrom, máculas de forma oval e placas
Ocasionalmente, há uma borda periférica de eritema
Como na pitiríase rósea, o eix o longo das lesões ovais pode acompanhar linhas de clivagem da pele
Mais comumente observada em pacientes latino-americanos com tipos de pele III e IV
O ex ame histológico demonstra múltiplos melanófagos dérmicos
Introdução
A Entidade foi descrita pela primeira vez em 1957 por Ramírez como uma hiperpigmentação macular assintomática, lentamente progressiva, de coloração cinzenta e foi denominada de “ dermatite cenicienta” . A
doença foi subsequentemente renomeada erythema discromicum perstans (EDP) ou dermatose cinzenta. Alguns autores consideram o EDP como uma variante do LP devido às características clínicas e histológicas
superpostas (ver LP pigmentoso). No entanto, pápulas e placas violáceas e achatadas não são encontradas em pacientes com EDP e, neste livro tex to, são encaradas como entidades distintas.
Histórico
Em 1957, Ramírez fez referência a esses pacientes como los cenicientos (“ os acinzentados” ) e nomeou a condição “ dermatite cenicienta” . Em seguida, foram relatados cinco pacientes da Venezuela que se
acreditava serem similares àqueles descritos por Ramírez. Esses autores sugeriram chamar a doença de erythema chronicum figuratum melanodermicum porque consideraram que fosse uma nova variante do
erythema perstans. Sulzberger então propôs um termo menos incômodo e mais descritivo, erythema discromicum perstans.
Epidemiologia
Apesar de se observar que o EDP ocorre mais comumente em latino americanos mais pigmentados, ex istem relatos ocasionais em asiáticos e caucasianos. A doença favorece claramente indivíduos com fotótipos
III e IV. Geralmente, não ex iste predileção por sex o, apesar de alguns autores terem reportado que as mulheres foram mais comumente afetadas que os homens. Sendo a idade de aparecimento variável, o EDP
frequentemente surge da primeira a terceira década de vida.
Patogênese
Em 1973, Pinkus 47 especulou que um grupo de poluentes até então não identificados no nosso ambiente, tanto contatantes quanto substâncias inaladas ou ingeridas, podem ser a causa de EDP em alguns
indivíduos predispostos. Sem dúvida, tem havido relatos de casos esporádicos de associação temporal com a ingestão de nitrato de amônia, infestação por parasitas intestinais e soroconversão do HIV; em um
paciente, lesões características ocorreram subitamente após um estudo radiográfico utilizando meio de contraste oral (sulfato de bário). No entanto, até o momento, um estudo epidemiológico rigoroso, ex aminando
potenciais fatores desencadeadores não foi realizado. Por último, foi levantada a possibilidade de que alguns pacientes com múltiplas erupções fix as por drogas são erroneamente diagnosticados como portadores
de EDP48, enfatizando a necessidade de rever cuidadosamente todas as medicações, incluindo drogas que não necessitam de prescrição médica e remédios naturais.
A Maioria dos pacientes apresenta máculas de progressão lenta cinza, cinza-amarronzado ou cinza-azulado (Fig. 11.22). A presença de uma margem periférica eritematosa medindo 1-2 mm em ex tensão é, na
verdade, incomum. Quando presente, essas bordas eventualmente desaparecem após vários meses. A maioria das lesões mede entre 0,5 e 2,5 cm, mas podem ser maiores. Apesar das lesões poderem variar em
forma, muitas são ovais com seus eix os longos seguindo as linhas de clivagem da pele, dessa forma assumindo um padrão similar ao da pitiríase rósea.
FIGURA 11.22 Eritema discrômico perstans.

Numerosas máculas cinza-marrom, oval a poligonal, nas ex tremidades. Cortesia, Wake Forest University.
As máculas podem aumentar lentamente ou se multiplicarem até envolver grandes áreas do corpo. Os locais mais comuns de acometimento são o pescoço, tronco e parte prox imal dos braços, e a distribuição é
geralmente simétrica. Ocasionalmente, lesões assimétricas, geralmente localizadas na face e pescoço, foram observadas, bem como lesões ao longo das linhas de Blaschko. Caracteristicamente as palmas,
plantas, couro cabeludo, unhas e membranas mucosas são poupados. Apesar de poder ocorrer clareamento espontâneo das lesões, especialmente em crianças pré-puberdade (∼70% dentro de 2-3 anos), as lesões
geralmente persistem por anos nos adultos.
Patologia
Os Achados histológicos variam dependendo da fase das lesões. Na borda de lesões ativas, vacuolização da camada basal, corpos coloides ocasionais e um infiltrado linfocítico liquenoide de grau variável são
tipicamente observados. Esses achados histológicos podem ser encontrados mesmo na pele perilesional aparentemente normal, sugerindo que os processos patológicos já iniciaram nessas áreas. Em lesões
inativas acinzentadas, uma quantidade considerável de incontinência pigmentar com alteração epidérmica variável, incluindo atrofia e apagamento do padrão normal dos cones interpapilares é visto. Novamente,
esses achados nas lesões ativas e inativas tardias são bastante similares àqueles dos diferentes estádios das erupções fix as por droga.
Estudos de microscopia por IFD da borda ativa demonstraram marcação para IgM, IgG, fibrinogênio e C3 dos corpos coloides assim como no LP. No entanto, marcação positiva para o fibrinogênio na junção
derme-epidérmica é geralmente o único achado nos estudos de imunofluorescência do EDP. Estudos imunopatológicos mostraram que o infiltrado dérmico (quando presente) é composto de células T CD4+ e CD8+,
um padrão comum no LP.
O diagnóstico diferencial clínico inclui principalmente erupção medicamentosa generalizada fix a e hiperpigmentação pós-inflamatória secundária a uma erupção liquenoide por droga, pitiríase rósea, parapsoríase
em pequenas placas, LP ou eritema multiforme. Apesar das lesões de pitiríase rósea serem geralmente ovaladas, a hiperpigmentação resultante é predominantemente epidérmica, não dérmica. Histologicamente,
nas erupções fix as por droga, há incontinência de pigmento, mas clinicamente a forma das lesões é geralmente mais circular e a coloração mais marrom. Entidades menos comuns no diagnóstico diferencial são a
urticária macular pigmentosa, pinta e hanseníase. Não ex iste consenso se a pigmentação macular eruptiva idiopática é uma variante do EDP vista mais comumente em crianças ou se é uma entidade distinta. A
distinção entre o EDP e uma erupção liquenoide por droga pode ser bem difícil e a busca para uma droga responsável é essencial.
Tratamento
Em geral, os tratamentos propostos para o EDP não foram bem-sucedidos; eles incluem fotoproteção, corticosteroides tópicos, retinoides e vitamina C, peelings químicos, antibióticos orais, vitamina A, dapsona,
antimaláricos, griseofulvina e corticosteroides. Baseado em uma série de casos, a clofazimina foi descrita como um tratamento eficaz. A remissão espontânea pode ocorrer, porém muitos pacientes têm a doença por
anos.

Este tipo foi descrita pela primeira vez em 1895 por Kaposi. Ele usou o termo lichen ruber acuminatus verrucosus et reticularis para descrever um paciente com uma erupção liquenoide linear verrucosa. Desde a sua
descrição original, pacientes com lesões semelhantes foram descritos, mas com uma nomenclatura confusa que inclui líquen verrucoso e reticular, poroqueratose estriada liquenoide, queratose liquenoide crônica,
triqueratose liquenoide e doença de Nékam49. Com o tempo, queratose liquenoide crônica se tornou o nome usado mais consistente para esse distúrbio.
A queratose liquenoide crônica é caracterizada por pápulas violáceas queratósicas liquenoides que estão arranjadas em um padrão linear e reticulado característico (Fig. 11.23A). As lesões são geralmente
distribuídas de forma simétrica nos membros (Fig. 11.23B) e o tronco. Outra característica proeminente é uma erupção grax enta e descamativa envolvendo a porção superior da face que foi descrita como uma
erupção médio-facial semelhante à dermatite seborreica ou placas descamativas psoriaseformes (Fig. 11.23C). Pápulas queratósicas estão algumas vezes presentes nas palmas e plantas, e as unhas e couro
cabeludo também podem ser afetados. Apesar do curso clínico da queratose liquenoide crônica ser geralmente crônico e progressivo, ocasionalmente, a regressão de lesões individuais durante o verão ou com o
envelhecimento foi relatado.
FIGURA 11.23 Queratose liquenoide crônica.
A Placas queratósicas estreladas e lineares. B Distribuição simétrica de placas queratósicas lineares e reticuladas misturadas com pequenas pápulas liquenoides violáceas.
C Placas de descamação psoriasiformes encrostadas na face. B, Cortesia de Kathyrn Schwarzenberger, MD; C, Cortesia de Jiro Arata, MD.
As características histológicas da queratose liquenoide crônica são muito semelhantes aos observados na LP. Além disso, não ex istem diferenças significativas nos achados de imunofluorescência ou
imunopatológicos entre a queratose liquenoide crônica e o LP idiopático, sugerindo que esta deve ser uma variante incomum do LP ou uma resposta isomórfica incomum. O tratamento deve ser sintomático porém,
geralmente é insatisfatório; corticosteroides tópicos e sistêmicos, metotrex ato, ciclosporina, etretinato, vitamina A oral e PUVA foram tentados mas com pouco sucesso, apesar de ter sido relatado um efeito benéfico
do UVB ou do etretinato de PUVA.

A Erupção liquenoide actínica de verão foi descrita pela primeira vez por Bedi 50 em 1978. Desde sua descrição inicial, o distúrbio foi relatado sob uma variedade de nomes, incluindo LP subtrópico, LP trópico,
melanodermatite liquenoide, LP atrófico anular e LP actínico. O último é sinônimo de LP actínico e os três primeiros termos também foram usados para descrever o LP actínico, logo, apesar de muitos autores terem
considerado a erupção liquenoide actínica do verão como sinônimo de LP actínico, Bedi a considerou uma entidade separada. A última tipicamente ocorre em adultos jovens com fotótipo IV ou V seguindo uma
ex posição prolongada ao sol do verão e se apresenta como pápulas liquenoides do tamanho de uma cabeça de alfinete que estão quase ex clusivamente confinadas a áreas fotoex postas.
Isaacson et al.51 ex pandiram o espectro clínico da erupção liquenoide actínica de verão para incluir diversos tipos de erupção liquenoide: placas hiperpigmenadas anulares, máculas semelhantes à melasma,
pápulas do tamanho de cabeças de alfinete branco-acizentadas, e placas/pápulas semelhantes às LP típicas. Como resultado, sua descrição dos achados histológicos variou de acordo com a morfologia dos
diferentes tipos de lesões clínicas. Hussain52 propôs que a designação de erupção do liquenoide actínico de verão deveria ser limitada a erupções papulosas ex clusivamente em áreas fotoex postas com
características histológicas semelhantes ao líquen nítido, enquanto o termo LP actínico deveria ser usado para descrever lesões anulares com características histopatológicas clássicas de LP. Além disso, ele
sugeriu abolir o termo erupção liquenoide actínica do verão e substituí-la por líquen nítido actínico ou líquen nítido actinicus.
A Dermatite liquenoide anular de jovens foi primeiramente descrita em 2003 por Annessi et al.53. Observaram, em uma série de pacientes jovens, lesões anulares peculiares, cujas características clínicas pareciam
se sobrepor da morfeia inflamatória, micose fungoide, vitiligo inflamatório e eritemas figurados. Nos relatos iniciais, a dermatite liquenoide anular ocorreu principalmente em crianças e adultos jovens (faix a etária, 5-
22 anos), sem predileção sex ual. Entretanto, em uma série relatada mais recentemente, de seis pacientes, quatro eram homens adultos, variando em idade de 33 a 45 anos 54.
Pacientes apresentam máculas eritematosas que aumentam em placas anulares com uma borda marrom-avermelhada, sem escala e hipopigmentação central. As lesões são geralmente de 5 a 15 cm de diâmetro,
envolvem principalmente a virilha e os flancos e são solitários ou múltiplos (variação, 2-12 lesões; média, 3).
Histologicamente, há um infiltrado linfocítico semelhante à banda dentro da derme papilar, juntamente com mudanças vacuolar da camada basal epidérmica e epidermotropismo de linfócitos. Embora sejam
variáveis em número, os queratinócitos apoptóticos são localizados nas pontas de cumes epiteliais (uma descoberta notável que distingue essa entidade da micose-fungoide). Não foram observadas alterações,
tanto na espongiose como nas camadas córneas e granulares. O infiltrado é composto principalmente de células T CD4+ ou células T CD8+, com poucas células B e macrófagos. Um número normal de melanócitos
está presente nas áreas hipopigmentadas, uma descoberta que é útil para diferenciar a dermatite liquenoide anular de vitiligo inflamatório. Ausência de rearranjos de receptor de células T ajuda a ex cluir micose
fungoide indolente54.
A doença segue um curso crônico, com algumas lesões com resolução espontânea enquanto outras são bastante persistentes. Embora a patogênese permaneça desconhecida, acredita-se que representam um
padrão de reação aos disparadores antigênicos (incluindo a vacina contra hepatite B), como é suspeitado em outras dermatoses liquenoides. Fototerapia e corticosteroides tópicos ou sistêmicos acarretaram melhora
acentuada ou regressão completa das lesões.
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12
Dermatite Atópica
Thomas Bieber e Caroline Bussmann
Sinônimo
Eczema atópico

Doença inflamatória comum da pele que normalmente começa na infância ou no início da infância e é frequentemente associada com outros distúrbios “ atópicos” como asma e rinoconjuntivite
alérgica.
Doença genética complex a, com influências ambientais.
Caracterizada por prurido intenso e uma evolução crônica ou cronicamente recidivante.
Inflamação aguda comprometendo as superfícies ex tensoras como couro cabeludo e bochecha predominante em crianças, alterando para inflamação crônica com liquenificação e uma
predileção por regiões flex oras em crianças e adultos.
Uma abordagem proativa para o tratamento é recomendada, incluindo evitar os fatores desencadeantes, o uso diário de emolientes e terapia anti-inflamatória para controlar a inflamação
subclínica, bem como erupções abertas.
Introdução
Dermatite atópica (DA) é a doença crônica de pele mais comum, e sua crescente prevalência apresenta um grande problema de saúde pública em todo o mundo. Características da dermatite atópica incluem prurido e
uma evolução crônica ou cronicamente recidiva, geralmente começando na infância (início precoce), porém, ocasionalmente, com desenvolvimento inicial na idade adulta (de início tardio)2. A DA é uma doença
genética complex a e paradigmática e é frequentemente acompanhada por outras doenças atópicas tais como rinoconjuntivite alérgica e asma. Essas doenças podem aparecer simultaneamente ou podem se
desenvolver sucessivamente. A DA ocorre com mais frequência em bebês e crianças mais novas, enquanto a asma favorece crianças mais velhas e a alergia ao pólen predomina em adolescentes. Esta sequência
dependente da idade característica é conhecida como a “ marcha atópica” 3,4 (Fig. 12.1). Considerando-se que a progressão da doença atópica começa com DA, a administração não deve ser concentrada apenas no
tratamento de crises agudas, mas também ser dirigida à melhora da disfunção da barreira epidérmica subjacente determinada geneticamente e prevenir a dermatite ativa (p. ex ., por meio de terapia de manutenção).
Tal abordagem poderia bloquear as sensibilizações e inflamação em curso que leva a marcha atópica adiante5.
FIGURA 12.1 A marcha atópica.

Histórico e definições
Desde sua descrição durante o século XIX, o fenótipo clínico de DA recebeu múltiplos nomes, incluindo “ prurigo de Besnier” e “ neurodermatite disseminada” . A associação da DA com a rinite alérgica e asma foi
reconhecida por Besnier em 1892. O termo “ atopia” (originário da palavra grega atopos, ou seja, estranho ou incomum) foi aplicado pela primeira vez a essa tríade na década de 1920, incluindo o uso de “ eczema
atópico” . Uma década mais tarde, Hill e Sulzberger propuseram o nome “ dermatite atópica” . Uma lista de características proposta por Hanifin e Rajka6 em 1980 (Tabela 12.1) ajudou a estabelecer uma unicidade ao
conceito clínico da DA. Em 1994, Williams et al.7 simplificaram os critérios de Hanifin e Rajka para estabelecer os Critérios de Diagnóstico criados pelo Grupo de Trabalho do Reino Unido para DA, que foram
validados com a finalidade de estudos clínicos; mas esses critérios foram ligeiramente modificados por Williams em 2005 (Tabela 12.2)2.
Tabela 12.1
Car acter ísticas de diagnóstico da der matite atópica6.
Tabela 12.2
Guias diagnósticos par a der matite atópica2,7.
*O guia original de 1994 também incluía as bochechas nas crianças mais jovens.
De acordo com a nomenclatura atual em consenso com a Organização Mundial de Alergia (OMA)8, o termo “ atopia” é fortemente relacionado com a presença de anticorpos IgE específicos no soro, como
documentado por ensaios imunoenzimáticos positivos fluorescência (anteriormente testes radioalergoabsorventes [RAST]) ou testes cutâneos. Portanto, uma forma de dermatite associada à IgE ou alérgica
corresponde a DA num senso estrito (formalmente conhecida como DA ex trínseca). Os 20% -30% dos pacientes com o fenótipo clínico da DA que não têm nenhuma evidência de sensibilização por IgE são
classificados como tendo DA não associada-IgE ou forma não alérgica da dermatite (anteriormente conhecido como DA intrínseca). No entanto, a DA associada à IgE/alérgica “ verdadeira” e a dermatite não
associada/não alérgica têm sobreposição substancial e não podem ser consideradas como duas doenças separadas, por ex emplo, esta última muitas vezes representa uma forma primitiva de transição da DA IgE
associada.
Epidemiologia
A prevalência atual da DA na maioria dos países de alta renda e em alguns países de baix a renda é de aprox imadamente 10% -30% em crianças e 2% -10% em adultos, o que representa um índice duas a três
vezes maior do que aqueles encontrados nas últimas décadas 1. Em geral, a prevalência de DA em áreas rurais e de países de baix a renda é significativamente menor do que em suas contrapartes urbanas e de alta
renda, o que ilustra a importância do estilo de vida e do meio ambiente na patogênese da doença atópica. Esta observação suporta a hipótese controversa da higiene, que postula que a menor ex posição a agentes
infecciosos no início da infância aumenta a suscetibilidade a doenças alérgicas.
Três subgrupos de DA com base na idade de início surgiram a partir de estudos epidemiológicos:
• início precoce: definida como a DA que se manifesta nos dois primeiros anos da vida. Este é o tipo mais comum de DA, o qual se desenvolve durante os primeiros 6 meses de vida em 45% dos indivíduos
afetados, durante o primeiro ano de vida em 60% , e antes de 5 anos de idade, em 85% . Aprox imadamente metade das crianças com o início da doença durante os primeiros 2 anos de vida desenvolvem alérgenos
específicos e anticorpos IgE até 2 anos de idade. Cerca de 60% dos lactentes e crianças jovens com DA entram em remissão por volta dos 12 anos de idade, mas em outros a atividade da doença persiste na
adolescência e na idade adulta.
• início tardio: definida como DA que começa depois da puberdade. Há poucos estudos epidemiológicos recentes sobre DA no início da fase adulta. Aprox imadamente 30% dos pacientes com DA estão na categoria
não IgE associada, e em adultos, a grande maioria desses doentes é mulher.
• início em idosos: uma subcategoria incomum de DA que começa depois dos 60 anos de idade e foi identificada recentemente.
Patogênese
Genética
A tax a de concordância para a DA é maior entre gêmeos monozigóticos (77% ) em comparação com gêmeos dizigóticos (15% ), reforçando a importância de fatores genéticos em sua patogênese. Embora as
entidades na tríade atópica se juntem em famílias, um histórico familiar de DA é um fator de risco mais forte para o desenvolvimento de DA do que de asma ou rinite alérgica, o que sugere a ex istência de genes
específica para o DA10. A DA é uma doença genética complex a, e ambas as interações gene-gene e gene-ambiente têm papeis patogênicos (Fig. 12.2). Dois grandes conjuntos de genes têm sido implicados na DA:
(1) os genes que codificam as proteínas da epiderme, e (2) os genes que codificam proteínas com funções imunológicas que não são específicos para a pele. Alguns locicromossômicos selecionados e genes
candidatos nestes dois grupos que foram identificados até a data estão listados na Tabela 12.3. Além de alterações genéticas clássicas, epigenéticas podem ter um papel no desenvolvimento da DA.
Tabela 12.3
Loci de suscetibilidade selecionado e genes candidatos à der matite atópica10–18.

Estudos de associação com o genoma identificar am outr os loci de susceptibilidade, incluindo 3q21, 3p26, 16q, 17q25 e 20p. FCER1A, Receptor de ala afinidade da Por ção Fc de IgE alfa
polipeptídeo; LETKI, inibidor linfoepitelial do tipo Kazal; RANTES, r egulado na ativação, expr esso e secr etado por células T; SNP, polimor fismo de único nucleotídeo; SPINK5, inibidor de
ser ino pr oteinases do tipo Kazal 5.
FIGURA 12.2 Fatores genéticos e ambientais no desenvolvimento e ex acerbação da dermatite atópica TLR (receptores Toll-like).
Adaptado com permissão de ref. 5.
Mutações no gene da filagrina (FLG), o qual codifica uma proteína que agrega filamentos de queratina durante a diferenciação terminal da epiderme, são responsáveis por ictiose vulgar (Tabela 12.5 e Cap. 57) e
representa um dos principais fatores de predisposição para DA13. Certo número de estudos demonstrou que as mesmas variantes de filagrina sem função que causam ictiose vulgar tem uma prevalência de
20% -50% em crianças e adultos europeus com DA (em comparação com≤10% do geral população)14, e diferentes variantes de filagrina sem função foram identificadas em proporções semelhantes à de doentes
asiáticos com DA (± ictiose vulgar). Com razão de possibilidade ≥4, essas variantes da filagrina representam um dos mais fortes fatores genéticos conhecidos para uma doença complex a, com penetrância de
∼60% para um alelo variante e ∼90% para dois alelos variantes. A presença das variantes da filagrina está correlacionada com a DA “ ex trínseca” de aparecimento precoce, relativamente grave (IgE específica
associada) que tende a persistir na idade adulta, os indivíduos afetados têm um risco maior de eczema herpético e alergia a amendoim, bem como uma propensão para posteriormente desenvolver asma14,14a. No
entanto, em geral, não ex iste correlação entre as variantes da filagrina e asma sem DA antes, apoiando um papel para a sensibilização epicutânea e a inflamação na pele (em relação à barreira epidermal
interrompida) no desenvolvimento subsequente da asma.
Disfunção de Barreira Epidérmica

A DA é caracterizada por pele seca e escamosa (x erose) em áreas lesionais e não lesionais que é a consequência da disfunção da barreira epidérmica e uma alteração do estrato córneo que conduz à perda de
água19 transepidérmica aumentada. Os fatores que contribuem para a barreira cutânea diminuída na DA estão resumidos na Tabela 12.4.
Tabela 12.4
Defeitos epidér micos e mecanismos imunológicos envolvidos na patogênese da der matite atópica (DA).
CCL ou CXCL, ligante de quimiocina (padr ão C-C ou C-X-C); CCR ou CXCR, r eceptor de quimiocinas (padr ão C-C ou C-X-C); CLA, antígeno cutâneo linfócitos; CTACK, quimiocina de atr ação de
células T; IL, inter leucina; Tr egs, células T r egulatór ias.
*Comumente ocorre no início precoce, assim como nas formas intrínsecas de DA.
Tabela 12.5
Car acter ísticas associadas à der matite atópica (“estigma atópico”).
DA, der matite atópica.
Imunopatologia
Os Mecanismos imunológicos envolvidos na patogênese da DA são apresentados na Tabela 12.4.
Prurido
A DA é caracterizada por prurido, persistente grave, que compromete significativamente a qualidade de vida em indivíduos afetados. Os mecanismos de prurido começaram a ser entendidos. Uma vez que os anti-
histamínicos clássicos são ineficazes para a DA, presume-se que este mediador não tem um papel crucial no prurido associado à DA. Em contraste, os neuropeptídeos, proteases, cininas, e citocinas, tais como
interleucina (IL-31) são conhecidas por induzir coceira. IL-31 é altamente pruritogênica e ex erce a sua atividade biológica por meio de um receptor heterodimérico composto pelo receptor α de IL-31 e da proteína β do
receptor de oncostatina M proteínas, ambas as quais estão superex pressas em pele com lesões de DA41-43. Esses achados implicam que a IL-31 tem um papel importante no prurido de DA.
Curso da Doença
A DA é caracterizada por um largo espectro clínico que varia dependendo da idade do paciente, e é dividida em infância, juventude, e as fases adolescentes/adulto. Em cada fase, os pacientes podem
desenvolver lesões eczematosas agudas, subagudas e crônicas, todas as quais são intensamente pruriginosas e frequentemente escoriadas. Lesões agudas predominam na DA infantil e são caracterizadas por
pápulas e placas edematosas, pápulas eritematosas que podem apresentar vesiculação, inchaço e crosta serosa. Lesões eritematosas subagudas mostram eitrema, descamação e formação de crostas. Lesões
crônicas, que tipificam a DA adolescente/adulta, se apresentam como placas espessas com liquenificação, bem como lesões de prurigo parecido com nódulos (ver a seguir). Acentuação perifolicular e pequenas
pápulas lisas (eczema papular) são particularmente comuns em indivíduos de pele pigmentadas. Em qualquer fase da DA, os indivíduos afetados mais severamente podem evoluir para uma eritrodermia esfoliativa
generalizada (ver Cap. 10). Todos os tipos de lesões de DA podem deix ar hipocromia ou hipercromia pós-inflamatória (em casos mais graves) mediante resolução (Fig. 12.3).
FIGURA 12.3 Alteração pigmentária pós-inflamatória da dermatite atópica.
A Lesões hipopigmentada com eritema variável residual e placas no ombro e antebraço. B Despigmentação pós-inflamatória num paciente com a doença severa e espalhada,
com múltiplas lesões de prurigo nodular. B, Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
A DA infantil (idade < 2 anos) tipicamente se desenvolve após o segundo mês de vida, muitas vezes aparecendo inicialmente como pápulas edematosas e papulovesículas nas bochechas (muitas vezes
poupando a face central), que pode evoluir para formação de grandes placas com inchaço e crosta (Fig. 12.4). Envolvimento do couro cabeludo, pescoço, superfícies ex tensoras das ex tremidades e tronco
(Fig. 12.5) também podem ocorrer, geralmente, com preservação da área da fralda. Nos primeiros 6 meses de vida, o rosto e o pescoço são afetados em mais de 90% dos pacientes com DA. Lactentes jovens podem
tentar aliviar a coceira esfregando-se contra a sua cama, enquanto as crianças mais velhas são mais capazes de arranhar diretamente as áreas afetadas.
FIGURA 12.4 Dermatite atópica na face de uma criança.
Lesões agudas com ex sudação e crostas serosas são comuns neste grupo etário. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
FIGURA 12.5 Dermatite atópica na superfície do braço da criança.
Envolvimento de superfícies ex tensoras das ex tremidades é comum nessa faix a etária. Observe a proeminência no tronco.
DA na juventude (idade de 2 a 12 anos), as lesões são menos ex sudativas e tendem a se tornar liquenificadas. Os locais clássicos de acometimento são as fossas cubital e poplítea (eczema flex ural)
(Fig. 12.6). Além disso, a cabeça (especialmente as regiões periorificiais), pescoço, punhos, mãos, tornozelos e pés são afetados com frequência (Fig. 12.7). Xerose normalmente se torna evidente e espalhada.
FIGURA 12.6 Dermatite atópica estendendo da fossa cubital até os punhos e as mãos.
Note as escoriações e a liquenificação.
FIGURA 12.7 Dermatite atópica liquenificada nos punhos e mãos da criança.
A placas rosas com escoriações e crostas hemorrágicas, assim como a liquenificação. B Placas grossas liquenificadas. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
DA na adolescência/fase adulta (idade >12 anos) também possui características subaguda a crônica, lesões liquenificadas e envolvimento das pregas de flex ão normalmente contínua. Entretanto, o cenário
clínico pode mudar. Adultos com DA frequentemente apresentam dermatite crônica nas mãos que tem ambos os componentes endógenos e ex ógenos (Fig. 12.8), enquanto outros têm dermatite facial principalmente
(Fig. 12.9), muitas vezes com envolvimento palpebral grave (ver a seguir). Locais adicionais de predileção incluem a região retroauricular, pescoço e peito. Os pacientes acometidos de DA contínua desde a infância
são mais propensos a sofrerem da doença eritrodérmica ex tensa resistente ao tratamento. Esses indivíduos também podem ter escoriações graves e crônicas lesões cutâneas papulares (Fig. 12.10), como resultado
do hábito de coçar e esfregar.
FIGURA 12.8 Dermatite severa crônica nas mãos de um adulto com dermatite atópica.
FIGURA 12.9 Dermatite severa atópica com envolvimento facial em adulto.
FIGURA 12.10 Lesões papulares crônicas em um adulto com dermatite tópica.
Resultado do ato de coçar e esfregar, numa condição de doença de longo prazo.
DA senil (idade >60 anos) é caracterizado por x erose evidente. A maioria desses pacientes não tem as lesões típicas de área de flex ão liquenificadas da DA em crianças e adultos jovens.
A DA tem um profundo impacto negativo sobre a qualidade de vida das crianças afetadas e adultos, com prurido intenso e estigmatização, muitas vezes resultando em distúrbios do sono, estresse psicológico,
isolamento social, dinâmica familiar interrompida e problemas na escola ou no trabalho.
Variantes Regionais da Dermatite Atópica

As variantes regionais de DA podem ocorrer isoladamente ou em conjunto com os padrões clássicos relacionados com a idade de envolvimento descritas anteriormente. O rosto é um local frequente de
manifestações específicas da região. Eczema dos lábios, conhecido como queilite sicca, é comum em pacientes com DA, especialmente durante o inverno. Caracteriza-se por secura dos lábios e vermelhidão, por
vezes com descamação e fissuras, e pode estar associada à queilite angular. Pacientes tentam umedecer os lábios os lambendo, que por sua vez pode irritar a pele ao redor da boca, resultando no chamado
eczema do lábio lambido. Outra característica comum da DA na infância é o eczema na orelha, que se apresenta como escamação, eritema e fissuras sob o lóbulo da orelha e na área retroauricular, por vezes em
associação com superinfecção bacteriana. Eczema na pálpebra pode representar a única manifestação de DA, especialmente em adultos. Em contraste com o eczema de pálpebras por outras causas, é
caracterizada por liquenificação da pele periorbital.
“Dermatite de cabeça e pescoço” representa uma variante da DA, que normalmente ocorre após a puberdade e envolve principalmente face, couro cabeludo e pescoço. Quando as crianças mais velhas e
adolescentes apresentam essa forma de DA, que geralmente persiste até a idade adulta. Postula-se que as leveduras lipofílicas Malassezia, os membros da flora normal da pele que colonizam a área de cabeça e
pescoço, representam um fator agravante para esta condição. Os níveis séricos de IgE contra M. furfur foram mostrados como tendo correlação com a gravidade da dermatite de cabeça e pescoço45, e foi observada
melhora com o tratamento antifúngico sistêmico em alguns pacientes. Sudorese, calor, secura da ex posição ao sol e estresse emocional também podem agravar esta forma de DA.
Variantes de eczema também ocorrem em locais acrais. Dermatose juvenil plantar apresenta eritema “ vidrado” , escama e fissuras nas plantas dos pés e nos dedões de crianças com DA, especialmente
durante o inverno (ver Cap. 13). Eczema atópico de mão afeta cerca de 60% dos pacientes adultos com DA e pode ser a única manifestação da doença. Muitas vezes ocorre em indivíduos atópicos cujas mãos
estão frequentemente ex postas à água e outros irritantes em casa ou em ambientes profissionais. O eczema atópico das mãos normalmente envolve as palmas e dorsos das mãos. As palmas e lados dos dedos
podem desenvolver as vesículas de eczema disidrótico (Cap. 13).
A forma do prurigo da DA é observada nas superfícies ex tensoras das ex tremidades e é caracterizada por pápulas e nódulos firmes, em forma de cúpula com escamas-crostas centrais, semelhantes às lesões
nodulares de prurigo em pacientes não atópicos. Lesões numulares também tendem a se desenvolver nas ex tremidades em crianças e adultos com DA, aparecendo como placas em forma de moeda
eczematosas, geralmente com 1-3 centímetros de diâmetro e muitas vezes com ex sudação de destaque e crostas (similar em aparecimento das lesões que caracterizam dermatite numular ocorrendo fora do
ambiente de atopia; ver Cap. 13). Colonização por Staphylococcus aureus pode representar um gatilho para esse tipo de eczema. Prurido intenso é uma característica de lesões numulares de prurigo. Erupção
liquenoide por atrito tem uma predileção por crianças atópicas (especialmente os meninos) e se apresenta com múltiplas pápulas pequenas, achatadas, e de cor rosa à cor da pele nos cotovelos e (menos
frequentemente) joelhos e dorsos das mãos. Ela classicamente ocorre na primavera ou no verão, prurido é variável, e os achados histológicos não são específicos. Por último, o eczema de mamilo crônico pode se
desenvolver em crianças e adultos com DA (Fig. 12.11).
FIGURA 12.11 Eczema de mamilo em um adolescente com dermatite atópica. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Características Associadas
Prurido
Prurido intenso é uma marca característica da DA. A coceira é pior à noite e pode ser agravada por fatores ex ógenos, como suor ou roupas de lã. Fricção e arranhão em resposta ao prurido podem agravar a
dermatite ex istente, o que ex plica o fato de que a DA é conhecida como a ” coceira de surgimento súbito“ . Escoriações (linear ou pontual) estão frequentemente presentes, revelando evidências de coceira.
(Figs. 12.6 e 12.7A). Com os constantes atos de esfregar e coçar, a pele se torna mais grossa e com muitas marcas (Figs. 12.6 e 12.7).
Estigmas atópicos
Constatações físicas de outras dermatites são frequentemente observadas em pacientes com DA, que são apresentadas na Tabela 12.5 (Figs. 12.12-12.15).
FIGURA 12.12 Queratose pilar.
A Pápulas perifoliculares discretas com núcleos centrais queratóticos na superfície do antebraço. Cada pápula tem um aro de eritema. B, C Queratose rubra pilar na face lateral.
Essa variante é caracterizada por pequenas pápulas foliculares granulares sobrepostas no eritema confluente. B, C, Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
FIGURA 12.13 Vincos palmares ex agerados.
Esse paciente tem dermatite atópica e ictiose vulgar. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
FIGURA 12.14 Criança com dermatite atópica na face.

Note as linhas de Dennie-Morgan e a palidez facial central.
FIGURA 12.15 Pitiríase alba.
Note a pequena placa associada às máculas hipopigmentadas nas bochechas. Cortesia de Anthony J Mancini, MD.
Pitiríase alba
A pitiríase alba afeta crianças e adolescentes frequentemente com DA. É caracterizada por várias máculas maldefinidas e hipopigmentadas (geralmente com 0,5-2 cm de diâmetro) com fina escamação, as quais são
tipicamente localizadas na face (em particular o rosto; Fig. 12.15), mas, ocasionalmente, aparecem nos ombros e braços. Essas lesões são mais óbvias em indivíduos de pele pigmentadas e/ou ex posição ao sol.
Pitiríase alba pode resultar de uma dermatite eczematosa de baix o grau que interrompe a transferência de melanossomas de melanócitos para os queratinócitos. Lesões semelhantes hipopigmentadas podem
aparecer mediante resolução de lesões eritematosas inflamatórias, de DA (Fig. 12.3A). O diagnóstico diferencial da pitiríase alba também inclui hipopigmentação pós-inflamatória secundária a outras dermatoses
(p. ex ., psoríase ou pitiríase liquenoide crônica; geralmente há envolvimento ex trafacial também), pitiríase versicolor (tipicamente mais bem delimitadas, pequenas lesões que podem coalescer centralmente), vitiligo
(bem demarcadas e despigmentadas em vez de hipopigmentadas) e (ocasionalmente se houver envolvimento ex trafacial) micose fungoide hipopigmentada. O uso regular de protetores solares e outras formas de
fotoproteção pode minimizar o aparecimento de pitiríase alba.
Complicações
Infecções
Os pacientes com DA são predispostos para o desenvolvimento de infecções de pele devido a fatores que incluem uma barreira de pele alterada e sistema imune modificado (Tabela 12.4). Infecções bacterianas
e virais representam as complicações mais comuns da DA. Considerando-se que S. aureus coloniza a pele da grande maioria dos pacientes com DA, não é surpreendente que o surgimento de impetigo (que
também pode ocorrer devido a Streptococcus pyogenes) ocorre muito frequentemente (Fig. 12.16). As infecções bacterianas podem também ex acerbar o DA por estimular a cascata inflamatória, por ex emplo, via
ex otox inas de S. aureus que atuam como superantígenos (Tabela 12.4).
FIGURA 12.16 Dermatite de mão infectada em paciente com dermatite atópica.
Há uma crosta parecida com impetigo, assim como as pústulas. Cortesia de Louis A Fragola, Jr, MD.
Eczema herpético representa rápida disseminação de uma infecção viral por herpes simples sobre a pele eczematosa dos pacientes com DA. Ele inicialmente se desenvolve como uma erupção de vesículas,
mas indivíduos afetados mais frequentemente apresentam erosões monomórficas com crosta hemorrágica (Fig. 12.17). Eczema herpético é frequentemente generalizado e pode ocorrer em qualquer local, com uma
predileção pela cabeça, pescoço e tronco. Ele é frequentemente associado a o mal-estar, febre e linfoadenopatia, e as complicações podem incluir a superinfecção com S. aureus ou S. pyogenes, assim como
queratoconjuntivite herpética e meningoencefalite46. Os pacientes com mutações no gene da filagrina e os que têm tanto DA grave e asma têm um risco aumentado de eczema herpético, e a diminuição da produção
de peptídeos antimicrobianos podem ter um papel patogênico. Os pacientes com DA também estão predispostos para o desenvolvimento do molusco contagioso amplo, por vezes com várias centenas de lesões
(Cap. 81).
FIGURA 12.17 Eczema herpético.

Note as erosões monomórficas e as crostas hemorrágicas. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Complicações oculares
Além do desenvolvimento de conjuntivite aguda como um componente da rinoconjuntivite alérgica, o espectro da doença atópica ocular também inclui manifestações crônicas tais como a queratoconjuntivite
atópica (normalmente em adultos) e queratoconjuntivite vernal (acomentem as crianças que vivem em climas quentes)47. Os sintomas incluem prurido ocular, ardor, lacrimejamento e secreção de muco, muitas
vezes em associação com hiperemia conjuntival e (especialmente em queratoconjuntivite atópica) blefarite que se manifesta como inchaço e descamação das pálpebras. As principais características da
queratoconjuntivite vernal incluem papilas grandes na palpebral conjuntiva superior, e queratoconjuntivite atópica é mais propensa a formar cicatriz. Outras complicações oculares pouco frequentes de DA incluem
catarata subcapsular (anterior mais específico a DA; posterior mais comum)48, queratocone e descolamento da retina.
Critérios diagnósticos
Vários autores têm sugerido grupos de orientações para ajudar no estabelecimento do diagnóstico clínico da DA. As características principais desses conjuntos de critérios incluem prurido, lesões eczematosas da
pele em padrões típicos de idades específicas, crônica ou recidivante, início precoce, e um histórico pessoal e/ou familiar de atopia. Estigmas atópicos (Tabela 12.5), em particular x erose, também são reconhecidos
como critérios diagnóstico. A pontuação de Diepgen representa outro conjunto de critérios de diagnóstico válido, que é separado em características objetivas, subjetivas e de laboratório49. Pontuações validadas
para avaliar a gravidade da DA incluem o EASI (Índice de Pontuação por Área do Eczema), SCORAD (Pontuação da Dermatite Atópica) e POEM (Medida de Eczema em Pacientes Orientados)50. A DA IgE associada
e não associada são distinguidas com base na avaliação dos níveis totais de IgE no soro (elevado, normal < 150UI/ml) e na presença ou ausência de IgE específico. Embora o reconhecimento deste último possa
apoiar o diagnóstico de um estado atópico, ex posições aos alérgenos identificados não são necessariamente relevantes para o agravamento da DA (ver adiante).
Patologia
Características histológicas da DA dependem do estágio da lesão. O eczema ex sudativo agudo é caracterizado por espongiose marcada, com acúmulo de fluido intraepidérmico, conduzindo à formação de
vesículas (micro e macro) ou mesmo bolhas. Alguns edemas dérmicos também podem estar presentes, em conjunto com linfócitos perivasculares, que se estendem para o interior da epiderme e um número variável
de eosinófilos (Fig. 12.18A). Em lesões subagudas, não há vesiculação enquanto acantose, hiperqueratose e paraqueratose tornam-se evidente (Fig. 12.18B). Em eczema liquenificado crônico, o espessamento da
epiderme é pronunciado mais em um padrão que pode ser irregular ou regular (psoriasiforme). As alterações na camada granular variam de espessamento de acordo com o grau de atrito (como no líquen simples
crônico) para o afinamento quando ex iste um padrão psoriasiforme (visto em algumas lesões numulares). Espongiose e inflamação são menos visíveis, mas pode haver um aumento do número de mastócitos e
fibrose dérmica.
FIGURA 12.18 Características histológicas de dermatite atópica aguda e subaguda.
A Lesão aguda mostrando espongiose, vesículas intraepidérmicas e ex ocitose de linfócitos. B Lesão subaguda com paraqueratose e menos espongiose. Cortesia de Ronald P
Rapini, MD.
Essas características não são específicas, da mesma forma que conclusões semelhantes são observadas em outras dermatoses eczematosas, como dermatite de contato alérgica. Há ocasionalmente pistas
histológicas sobre a etiologia, como queratinócitos necróticos individuais que sugerem uma dermatite de contato irritativa. No entanto, uma biopsia de pele é geralmente mais útil na ex clusão de outras entidades
que podem imitar a DA clinicamente, como micose fungoide.
O diagnóstico diferencial da DA é amplo e inclui outras dermatoses crônicas, infecções, infestações e doenças malignas, bem como metabólicas, genéticas (p. ex ., imunodeficiências primárias) e doenças
autoimunes (Tabela 12.6). Dependendo da idade do paciente e da situação clínica, essas entidades podem ser consideradas antes do diagnóstico da DA, especialmente quando um histórico, morfologia e/ou
distribuição de lesões da pele são atípicas.
Tabela 12.6
Diagnóstico difer encial de der matite atópica.
A, adultos; B, ambos; C, cr ianças/lactantes.
*Causas mais comuns de eczema disseminado (“ reação id” ), que é especialmente frequente em estase de dermatite + dermatite de contato alérgica.
Em lactentes, DA muitas vezes é precedida e/ou acompanhada de dermatite seborreica, que comumente se apresenta durante o primeiro mês de vida, como placas e crostas branco-amareladas, aderentes no
couro cabeludo. Dermatite seborreica infantil também tem uma predileção pelas dobras de pele (onde as lesões podem ser ex sudadas e com poucas placas) e na testa, em contraste com a distribuição típica de DA
infantil nas superfícies ex tensoras das ex tremidades e faces, bem como a do couro cabeludo. Sarna em lactentes frequentemente tem envolvimento generalizado e pode imitar a DA; além da presença de covas ou
identificação do ácaro ou ovos (p. ex ., através de raspagens da pele ou dermoscopia), a sarna geralmente pode ser distinguida pela predominância de pequenas pápulas discretas com crostas, envolvimento das
ax ilas e área de fralda, e da presença de vesicopústulas acrais. Outras condições menos comuns que, ocasionalmente, representam uma consideração de diagnóstico em lactentes, tais como imunodeficiências
primárias (Tabela 12.6).
Adolescentes e adultos sem histórico pessoal ou familiar de atopia que apresentam uma erupção eczematosa devem ter um histórico completo e (quando indicado) teste de sensibilidade para avaliar a
possibilidade de dermatite de contato alérgica. Este diagnóstico deve ser considerado em crianças e adultos com DA estabelecida que não respondem como o esperado ao tratamento ou desenvolvem lesões em um
padrão de distribuição atípica. Componentes de emolientes ou preparações tópicas de corticosteroides representam potenciais alérgenos nestes indivíduos. A dermatite de contato de proteína também pode
apresentar-se como uma dermatite eczematosa crônica e é mais comum em indivíduos atópicos. As causas mais comuns incluem uma variedade de alimentos e produtos animais (Tabela 12.7; ver Cap. 16.), e é
diagnosticada por meio de testes ou pela observação de uma reação urticariforme em 30 minutos, com o aux ílio de um teste de sensibilidade, na pele previamente afetada.
Tabela 12.7
Causas de der matite de contato de pr oteínas.
Micose fungoide (MF) deve ser considerada em adolescentes e adultos com dermatite crônica pouco responsiva ao tratamento com corticosteroides tópicos. Como os resultados histológicos de MF precoce são
difíceis de ser distinguidos dos de DA, recomendam-se várias biopsias, de preferência a partir de áreas de pele não tratadas, já que os corticosteroides podem eliminar as células T epidermotrópicas que apontam
para o diagnóstico de MF. Avaliação longitudinal de tais indivíduos é necessária, especialmente quando as características clínicas e/ou histológicas não são clássicas para a DA, com biopsias adicionais, como
indicado.
Tratamento
Como o DA é uma doença crônica recidivante, a abordagem clássica da terapia é focar nas lesões agudas com regimes de tratamento em curto prazo, ou seja, imediato. Com base em ideias recentes sobre o defeito
da barreira epidérmica e sua relação com processos inflamatórios na pele e outros órgãos, é recomendada uma abordagem proativa, que inclui terapia de longo prazo de manutenção51. Atualmente, a terapia da DA
inclui os seguintes componentes:
• prevenção de fatores desencadeantes, incluindo os irritantes, alérgenos relevantes e agentes microbianos.
• cuidados com a pele, que tem por objetivo compensar a função da barreira epidérmica geneticamente prejudicada.
• terapia anti-inflamatória para controlar a inflamação subclínica, bem como as lesões abertas.
• em casos selecionados, modalidades adjuvantes ou complementares.
Como padrão, a administração deve ser adaptada à gravidade da doença. Embora casos moderados geralmente possam ser controlados por uma utilização contínua de emolientes e uso intermitente de um
corticosteroide tópico de baix a potência, a DA moderada pode também ex igir manutenção pró ativa com agentes anti-inflamatórios. Em casos mais graves e refratários, o uso de fototerapia e medicamentos
sistêmicos pode ser necessário para controlar a doença (Tabela 12.8). Um programa adequado de orientação para pacientes e pais é outro componente essencial da terapia da DA.
Tabela 12.8
Pr ogr essão ter apêutica par a der matite atópica (DA).
Chave par a supor te com base em evidências: (1) teste pr ospectivo contr olado; (2) estudo r etr ospectivo ou sér ie de gr andes casos; (3) sér ie de pequenas lesões ou r elato de lesão individual.
*Nos últimos ensaios clínicos randomizados em adultos com DA grave, com micofenolato de sódio revestido foi encontrado que para ter uma eficácia semelhante à ciclosporina e metotrex ato como terapia de
manutenção, foi encontrada uma eficácia semelhante à azatioprina (ver tex to).
**Apesar de serem considerados eficazes em um estudo aleatório controlado, os resultados de outros estudos inconsistentes.
†Nenhum benefício significativo foi encontrado em um estudo controlado pequeno.
‡Demonstração inconsistente de eficácia em estudos controlados.
Evitar Fatores Desencadeantes

Múltiplos fatores ambientais e psicológicos podem desencadear DA, incluindo alérgenos (p. ex ., pólen, ácaros, pelos de animais), sudorese, sabonetes abrasivos, lã ou outros tecidos ásperos, fumaça de cigarro e
estresse emocional. Estes variam dependendo do paciente e podem ser identificados (e subsequentemente evitados) através de histórico clínico e (quando indicado) testes de alergia. Imunoensaios enzimáticos
fluorescentes (que substituíram em grande parte os testes RAST) podem ser realizados em amostras de soro para quantificar anticorpos IgE específicos contra alérgenos suspeitos; testes cutâneos representam
outra opção para avaliar a hipersensibilidade imediata. O teste de “ patch” atópico pode provocar uma reação eczematosa pela aplicação epicutânea de aeroalérgenos (para o qual o teste foi padronizado) ou
alérgenos alimentares, com leituras em 48 e 72 horas para detectar hipersensibilidade retardada52. Ele promete ser uma ferramenta relativamente específica para avaliar crianças com DA para alergias clinicamente
significativas.
Imunoterapia alérgeno-específica, que pode revogar sensibilizações alérgicas, representa uma estratégia para bloquear fatores desencadeantes em pacientes selecionados com DA. Por ex emplo, em alguns
estudos clínicos controlados, imunoterapia sublingual ou subcutânea levou a uma melhora da doença de pele em pacientes com DA com sensibilizações específicas contra ácaros. Uma melhora modesta neste
subgrupo de pacientes com DA também foi observada depois de reduzir os ácaros em casa (especialmente do quarto) por meio de métodos como a utilização de capas de colchão e travesseiro, filtração de alta
aspiração e sprays acaricida.
Hipersensibilidade alimentar afeta cerca de 10% -30% dos bebês e crianças com DA, e 90% das reações nesta população de pacientes são causados por cinco alérgenos: ovos (na maioria das vezes ligada a
ex acerbações DA), leite, amendoim, soja e trigo. Reatividade ao amendoim (assim como as nozes, peix es e crustáceos) tende a persistir, mas as crianças normalmente “ superam” sensibilidades a outros
alimentos 54. Um histórico clínico, e (em casos selecionados) testes de provocação devem ser utilizados para determinar a relevância de testes de laboratório positivos, uma vez que os resultados dos ensaios
deste último não identificam necessariamente alergias que estão agravando a DA do paciente. Por ex emplo, os desafios de dupla ocultação de alimentos podem ser úteis em crianças com histórico de parox ismos
de prurido induzido por alimento. Embora evitar alérgenos alimentares possa ajudar a prevenir erupções em um subgrupo de pacientes com a forma associada à IgE da DA (especialmente crianças com doença
grave, refratária), isso deve ser equilibrado com a potencial sequela adversa de dietas restritivas desnecessárias (p. ex ., kwashiorkor devido às dietas de “ arroz e leite” ). Dietas modificadas devem ser
supervisionadas por um nutricionista pediátrico para garantir que elas são nutricionalmente adequadas.
Como S. aureus, coloniza a pele densamente na maioria dos pacientes com DA, ele é conhecido por amplificar a inflamação cutânea que está subjacente a DA (Tabela 12.4), a redução da carga bacteriana pode
desempenhar um papel na gestão da DA. Em um estudo recente, aleatório e controlado, banhos de hipoclorito de sódio 0,005% (0,5 x ícara de água sanitária [hipoclorito de sódio 6% ] adicionado a uma banheira de
40 litros cheia) duas vezes por semana, juntamente com uso intermitente de pomada de mupirocina intranasal por mais de um 1 a 3 meses conduziu a uma melhora significativa da DA moderada a grave,
superinfectada, do que o placebo (com ambos os grupos inicialmente recebendo um curso de 2 semanas de cefalex ina oral)55. Limpadores e emolientes contendo antissépticos como triclosan ou clioquinol
representam opções adicionais. Em geral, o uso de antibióticos tópicos e sistêmicos deve ser restrito ao tratamento em curto prazo de superinfecções, a fim de prevenir o desenvolvimento de resistência bacteriana.
Há alguma evidência de que cepas de S. aureus que colonizam e superinfectam pacientes com DA são mais suscetíveis à primeira geração de cefalosporinas (p. ex ., cefalex ina) do que as que causam outras
infecções por S. Staphylococcus na pele nas mesmas comunidades 55,56.
Terapia Básica (Cuidados com a Pele)
Recentes descobertas destacam o papel crítico de uma barreira da pele comprometida na patogênese da DA ressaltando a importância de um tratamento básico contínuo com emolientes, mesmo em períodos e
locais em que a DA não esteja ativa. A formulação do emoliente deve ser escolhida baseada no grau de ressecamento da pele, nos locais de aplicação, na aceitação pelo paciente e no clima. As pomadas (p. ex .,
vaselina) e com água em óleo na composição são cremes mais oclusivos e tendem a causar menos queimação e ardor do que os cremes e loções com óleo em água na composição. Entretanto, o aspecto
gorduroso de uma pomada não é aceitável para todos os pacientes. Ingredientes potencialmente causadores de alergia como perfumes, lanolina, e ex tratos de ervas devem ser evitados. A adição de fatores
hidratantes que são capazes de se ligar a água (p. ex ., glicerol, ureia,) causa um aumento da hidratação da epiderme57. No entanto, os produtos emolientes, com concentrações mais elevadas de ureia ou ácidos α e
β-hidróx i, os quais podem reduzir os níveis de escala, bem como o grau de ressecamento, tendem a causar ardor quando utilizado em crianças e em peles agudamente inflamada ou ex ecrada. Emolientes contendo
combinações particulares de lipídios que estão normalmente presentes no estrato córneo (p. ex ., colesterol, ácidos grax os, ceramidas) podem aperfeiçoar a reparação da barreira epidérmica58. Os emolientes devem
ser aplicados duas vezes ao dia sobre toda a superfície cutânea.
Pacientes com DA leve, devem usar produtos de limpeza não alcalinos (p. ex ., barras de syndet; Cap. 153), conforme necessário (p. ex ., com foco em áreas sujas e apócrinas). Espuma e sais de banho devem
ser evitados. Porém permitir que a umidade da pele evapore totalmente após o banho pode piorar a x erose, a aplicação de um emoliente na pele dentro de 3 minutos após sair do banho ou ducha morna diários
aumenta a hidratação da pele e a função de barreira epidérmica. Se há indicação do uso de corticosteroide tópico, este deve ser aplicado imediatamente após o banho e antes da aplicação do emoliente. Para
erupções agudas da DA, compressas de 10 a 20 minutos em água do banho morno ou em água de torneira seguido diretamente pela aplicação de corticosteroides (“ embeber e espalhar” ) ou a colocação de
envoltórios molhados após a aplicação tópica de corticosteroides pode aliviar lesões infiltrantes ou crostosas e resultar em melhora rápida. O cuidado do couro cabeludo deve incluir um x ampu suave. Xampus,
loções e cremes que contenham alcatrão (5% -10% licor carbonis detergens) são úteis em alguns pacientes, mas podem ser irritantes em crianças e quando usado em pele agudamente inflamada.
Terapia Tópica Anti-inflamatória

Corticosteroides tópicos são o esteio da terapia farmacológica para a DA, e os inibidores da calcineurina tópicos (ICTs) também desempenham um papel importante. Para o tratamento de erupções agudas da DA,
corticosteroides tópicos representam a terapia de primeira linha devido aos seus potentes efeitos anti-inflamatórios. Esses agentes suprimem a produção de vários fatores de transcrição, o que conduz não só a
redução da ex pressão de citoquinas pró-inflamatórias, mas também para a inibição do crescimento celular e diminuição da síntese de colágeno e outras proteínas estruturais (ex plicar os efeitos secundários, tais
como atrofia da pele, Cap. 125). Os corticosteroides tópicos designados para diminuir a biodisponibilidade sistêmica e manter um índice terapêutico favorável (p. ex ., prednicarbato, butirato de hidrocortisona,
propionato de fluticasona, furoato de mometasona), podem ser preferíveis, especialmente para bebês e crianças pequenas, com o comprometimento amplo da superfície corporal.
Considerações na seleção da potência e do veículo do corticosteroide tópico incluem a localização, tipo (p. ex ., aguda versus crônica), espessura e ex tensão das lesões da DA, bem como a idade do paciente.
O corticosteroide deve ter uma potência adequada para rapidamente ganhar o controle do surto, e a continuação do tratamento diariamente até que a dermatite ativa desapareça completamente minimiza a
probabilidade de uma recidiva da lesão. A utilização diária de longo prazo de um corticosteroide tópico potente inadequadamente pode resultar em maior risco de efeitos colaterais (bem como menos controle do
eczema) do que a utilização relativamente curta de um agente mais potente. Após resolução clínica das lesões de longa data ou grave, uma diminuição gradativa para um tratamento a cada dois dias pode ser
considerada antes de mudar para terapia de manutenção. Para crianças e adultos com DA de moderada a grave, ensaios clínicos aleatórios têm demonstrado que o risco de recaída pode ser significativamente
reduzido pela manutenção proativa, com a aplicação duas vezes por semana de um corticosteroide tópico de média potência em áreas comuns de envolvimento (em conjunto com o uso de emoliente), não havendo
evidência de atrofia cutânea depois até um ano de tratamento.
Para as dobras de rosto e corpo, corticosteroides de alta potência (particularmente uso em longo prazo) devem ser evitados, se possível, devido ao risco de atrofia cutânea. Corticosteroides potentes (p. ex .,
classe 1-2) são muitas vezes necessários para placas espessas ou liquenificadas, lesões numulares ou prurigo semelhantes, e eczema nas palmas das mãos e plantas dos pés. Fita de Flurandrenolida representa
mais uma opção para lesões prurigos semelhantes, uma vez que fisicamente bloqueiam o ato de coçar e esfregar a área afetada. Pomadas de corticosteroides (as quais minimizam queimação e ardor) e cremes são
geralmente preferidos considerando o ressecamento da pele em pacientes com DA e os efeitos emolientes destes veículos. Aplicação imediata após o banho melhora a penetração cutânea e também diminui a
queimação. Soluções de corticosteroides, espumas ou (especialmente para crianças e pessoas de ascendência africana) representam escolhas para a DA no couro cabeludo.
Dois inibidores tópicos da calcineurina (ICTs) foram aprovados pela Agência norte-americana Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da DA: tacrolimo 0,03% e pomada 0,1% (para doença de
“ moderada a grave” ) e pimecrolimo 1% creme (para doença de “ leve a moderada“ ) (ver Cap. 128). Estes agentes supressores da ativação de células T e de modulação da secreção de citocinas e de outros
mediadores pró-inflamatórios. A eficácia no tratamento da DA foi comprovada em ensaios clínicos em crianças e adultos, com pelo menos 2 anos de idade (e, por pimecrolimo, em bebês com idades entre 3 e 23
meses, embora não esteja aprovado para este grupo). O principal efeito colateral de ambas as medicações é o ardor no local de aplicação. Eles não estão associados à atrofia cutânea.
Não houve evidência de curto ou médio prazo > 10 anos de imunossupressão sistêmica ou de um risco aumentado de doença maligna em estudos clínicos ou acompanhamento pós-comercialização de tacrolimo
tópico e pimecrolimo, e de coleta de dados de longo prazo. No entanto, em 2006, a FDA introduziu avisos de caix a preta para ambas as drogas sobre o risco teórico de câncer, o que foi baseado na ocorrência de
linfomas em ratos ex postos a níveis sistêmicos de 30-50 vezes maior do que os maiores níveis sanguíneos detectados em pacientes humanos. Os estudos de farmacocinética em crianças e adultos com DA
demonstraram absorção sistêmica mínima de ICTs, com níveis sanguíneos transitórios detectáveis (mas baix os) ocasionalmente observadas em pacientes com DA grave, envolvendo uma grande parte da área da
superfície corporal.
ICTs são particularmente adequados para a DA da face e de áreas intertriginosas, locais estes cujo o uso de corticosteroides deve cuidadosamente avaliado, a atrofia da pele é de preocupação crescente e ICT
terapia é especialmente eficaz. ICTs também são benéficos em pacientes com frequência de lesões ou DA persistente que poderiam ex igir o uso quase contínuo de corticosteroides tópicos. Recentes estudos
aleatórios controlados têm mostrado que a aplicação proativa de pomada de tacrolimo (p. ex ., duas vezes por semana como manutenção) pode prevenir crises de DA sem aumentar o montante global de
medicamentos utilizados.
Fototerapia
Os pacientes de DA podem se beneficiar com tratamento com luz ultravioleta. UVA1 (o espectro UVA é dividido em UVA1 [340 a 400nm] e UVA2 [320 a 340nm]). UVA combinado com UVB e UVB de banda estreita,
cada um, mostrou ter melhorado tanto o eczema quanto o prurido associado. Os efeitos imunomoduladores da fototerapia ocorrem pela indução de apoptose de células T, da redução das células dendríticas, e da
ex pressão de citocinas modificadas (p. ex ., diminuição da IL-5, IL-13 e IL-31 após o tratamento de DA com UVA1) (Cap. 134). Além disso, o tratamento com UVB tem demonstrado reduzir S. aureus na colonização da
pele em pacientes com DA. UVB de banda estreita e UVA1 de alta dose podem tanto ser úteis para a DA crônica, e UVA1 pode também ser útil no tratamento de erupções agudas. A fototerapia pode ser combinada
com corticosteroides tópicos, particularmente na fase inicial do tratamento. O perfil de efeitos secundários de fototerapia é favorável em comparação com agentes imunossupressores sistêmicos, com riscos
potenciais de “ queimadura solar” e, com tratamento de longo prazo, fotoenvelhecimento, e, possível indução de tumores cutâneos. O tempo e o esforço necessários para deslocarem-se várias vezes por semana
para um centro de fototerapia pode ser problemático para alguns pacientes (p. ex ., a interrupção da ida ao trabalho e a escola), assim uma unidade doméstica de UV pode ser uma opção para aqueles que recebem o
tratamento crônico. Em crianças menores, a fototerapia pode ser difícil por razões práticas (p. ex ., falta de cooperação), e alguns centros limitam o seu uso rotineiro para pacientes ≥ 12 anos de idade.
Terapia Tópica Anti-inflamatória

Tratamento sistêmico anti-inflamatório deve ser restrito a casos graves, refratários de DA que não respondem adequadamente à terapia tópica intensiva. O perfil de risco-benefício deve ser cuidadosamente
considerado antes de iniciar um agente imunossupressor, e pacientes que recebem esses medicamentos ex igem acompanhamento de perto dos efeitos secundários. De nota, não há medicamentos sistêmicos,
além de corticosteroide que tenha sido aprovado pela FDA para o tratamento da DA. No entanto, em geral, o tratamento da DA com corticosteroides sistêmicos deve ser evitado devido a uma propensão para erupções
rebote significativas após sua interrupção e os efeitos colaterais inaceitáveis de utilização em longo prazo (Cap. 125). Ex cepcionalmente nos casos de lesões agudas graves generalizadas (p. ex ., com um fator
desencadeante específico) resistentes à administração tópica agressiva, o tratamento com um corticosteroide sistêmico deve ser cuidadosamente considerado por um período curto, com a transição para um
esquema de fototerapia tópica, e/ou um agente sistêmico alternativo.
Administração de ciclosporina oral normalmente leva a uma melhora rápida da doença de pele e prurido em pacientes com DA, e sua eficácia foi estabelecida em ensaios clínicos aleatórios. No entanto, a
utilização de ciclosporina por via oral para o tratamento de DA é limitado pelos efeitos secundários potenciais, tais como nefrotox icidade (que pode se desenvolver depois de apenas 3-6 meses de tratamento) e
aumento da pressão sanguínea, o que parece ser dependente da dose. O tratamento é frequentemente iniciado com uma dose de 5 mg/kg/dia, que deve ser gradualmente reduzida para a dose mínima eficaz de
manutenção (geralmente ∼2 mg/kg/dia). De nota, a ciclosporina muitas vezes não é suficiente como monoterapia, ex igindo combinação com corticosteroides tópicos para alcançar uma remissão quase completa.
A azatioprina pode ser um tratamento eficaz para DA moderada a grave em crianças e adultos, com benefício modesto documentado em um estudo controlado aleatório. Devido à atividade geneticamente baix a da
enzima tiopurina metiltransferase (TPMT) em indivíduos a susceptibilidade à azatioprina mielotox icidade induzida aumenta o risco desta complicação pode ser diminuída por meio da determinação TPMT atividade
e/ou genotipagem de TPMT polimorfismos prévio no início do tratamento e ajuste da dose de acordo a (2-3,5mg/kg/dia, se normal, 0,5-1mg/kg/dia, se for baix a)71. Os resultados de vários estudos não controlados
sugerem que o micofenolato de mofetila (1-2,5 g/dia; 25-50 mg/kg/dia, em crianças) também é um tratamento eficaz e seguro para a DA moderada a grave. Um ensaio aleatório controlado recente descobriu que com
revestimento entérico micofenolato de sódio e a ciclosporina (3 mg/kg/dia) em geral tem uma eficácia similar a longo prazo para o tratamento de manutenção (após 6 semanas de ciclosporina de 5 mg/kg/dia) de DA
grave em adultos, embora pacientes que receberam micofenolato tiveram crises mais cedo na manutenção e aqueles recebendo ciclosporina tiveram remissões curtas após a descontinuação da terapia. Em
pacientes com DA tratada com azatioprina ou micofenolato de mofetila, respostas iniciais são muitas vezes retardadas em um mês ou mais, e o benefício total ocorre tipicamente ao fim de 2-3 meses de tratamento.
Metotrexato (7,5-25 mg/semana) tem mostrado resultados promissores em pequenas séries de adultos com DA e teve eficácia semelhante à azatioprina em um ensaio recente controlado aleatório.
Terapia Farmacológica Adjuvante

Anti-histamínicos não sedativos que são ocasionalmente úteis (p. ex ., hidrox izina, difenidramina, dox epina) podem ser úteis para romper o “ ciclo coceira–coçar” em DA, quando administrado ao deitar,
especialmente em pacientes com prurido que interrompe o sono, ou que se arranham ex cessivamente durante a noite, mas o maior benefício é geralmente obtido em doses mais elevadas, que são sedativas. Em
estudos controlados, o tratamento adjuvante com anti-histamínicos e outros medicamentos, incluindo inibidores de leucotrienos e agentes antimicrobianos que visam reduzir a colonização (ver anteriormente), não
tem consistentemente demonstrado eficácia (Tabela 12.8).
Terapia Complementar/Alternativa
Suplementos dietéticos (p. ex ., lípidios de onagra e óleo de borragem) têm sido estudados como um tratamento para a DA, mas não mostrou qualquer vantagem sobre o placebo. Fitoterapia chinesa para DA foi
avaliada em ensaios clínicos controlados, embora tenha sido relatado benefício em alguns desses estudos, outros investigadores não têm sido capazes de reproduzir os resultados. Em um relatório, a análise dos
“ cremes fitoterápicos” indicados por pais no Reino Unido para melhorar a DA de seus filhos revelou que 80% continham um corticosteroide, dos quais mais da metade representava propionato de clobetasol.
Pacientes com a DA e os pais das crianças afetadas, muitas vezes procuram e tendem a ser receptivos a métodos de tratamento alternativos, como biofeedback e hipnoterapia. Embora os efeitos benéficos de
tais modalidades tenham sido relatados, a eficácia não foi estabelecida em estudos controlados e grupos de placebo em ensaios clínicos de tratamentos da DA muitas vezes têm altas tax as de resposta.
Terapia Molecular Dirigida (“Biológicos”)

O anticorpo monoclonal omalizumabe anti-IgE, que inibe a ligação de IgE ao seu receptor de alta afinidade (Fc RI), é aprovado pela FDA para o tratamento da asma em pacientes ≥ de 12 anos de idade com
sensibilização aos aeroalérgenos e um nível de IgE total até 700UI/mL (com a dosagem com base no nível de IgE). É administrado a cada 2 a 4 semanas via injeção subcutânea, a qual deve ser ex ecutada em
consultório devido ao risco de anafilax ia. A melhora de DA por meio de tratamento com omalizumabe tem sido descrita em várias séries sem controle. No entanto, num pequeno estudo aleatório controlado em
adultos com DA, não foi observada uma resposta clínica, apesar de depleção de IgE e diminuição das respostas decrescentes aos alérgenos em testes cutâneos tipo imediatos e tardios. Ainda não foi determinado
se um subgrupo de pacientes com DA (p. ex ., com a doença aguda) pode reagir melhor que outros.
O anticorpo monoclonal anti-CD20 rituximabe (administrado através de duas perfusões intravenosas separadas por duas semanas, o qual inibe as células B maduras, mas não afeta as células plasmáticas ou
níveis de IgE, tem sido demonstrado em um estudo de rótulo aberto para substancialmente melhorar DA grave em adultos. O anticorpo monoclonal mepolizumabe inibe a IL-5, um fator crucial para o crescimento e
diferenciação de eosinófilos. Embora o mepolizumabe possa diminuir o número de eosinófilos em pacientes com DA, ele não conseguiu levar a uma melhoria clínica significativa em um estudo controlado.
Terapias Emergentes
Terapias moleculares adicionais direcionadas estão atualmente em desenvolvimento para o tratamento de asma e DA, tendo fatores de bloqueio como objetivo, tais como as citocinas envolvidas na regulação da
síntese de IgE (p. ex ., IL-4) ou a molécula de receptor homólogo quimiotático ex pressa nas células Th2 (CRTH2). Outros alvos potenciais estão envolvidos na migração de células inflamatórias, tais como o receptor
de quimiocina CCR3 e da fosfodiesterase 4. Uma vez que os pacientes com DA são deficientes em peptídeos antimicrobianos, o desenvolvimento de análogos sintéticos de agentes antimicrobianos pode melhorar o
controle de infecções microbianas, fúngicas e virais. O desenvolvimento de melhores agentes para reparo da barreira da pele representa outra área de investigação.
Programas Educacionais
A orientação dos pacientes e de seus pais sobre o cuidado da pele e o histórico natural, dos fatores desencadeantes e as razões para o gerenciamento proativo da DA é muito importante. Os pais muitas vezes
procuram por uma erradicação da DA de seus filhos e têm dificuldade em aceitar o “ controle” em vez de uma “ cura” da doença. A maioria dos pacientes e seus pais ficam particularmente receosos com relação ao
uso de corticosteroides, o que muitas vezes resulta em um tratamento inadequado e tardio. Abordar as suas preocupações específicas e reconhecer as tensões associadas a esta doença crônica (observar também
a melhora em distúrbios do sono e prurido que ser podem resultantes do tratamento) torna mais fácil para as famílias, lidar com a DA e facilitar a comunicação médico/paciente/pais. Programas educacionais
interdisciplinares envolvendo psicólogos e nutricionistas, bem como os dermatologistas têm representado uma melhora tanto para a gravidade do eczema quanto para a qualidade de vida. Os pacientes e seus
familiares podem também receber informações e apoio de grupos como a Associação Nacional do Eczema (www.nationaleczema.org).
Prevenção Primária
Apesar da possibilidade do arsenal terapêutico disponível para o tratamento de DA conseguir controlar a doença na maioria dos pacientes, a prevenção primária da DA representa um objetivo altamente desejável.
Para crianças com um histórico familiar de atopia, há evidências de que o aleitamento materno ex clusivo durante os primeiros 4-6 meses de vida ou de alimentação com fórmulas baseadas em produtos de leite
hidrolisado, em vez de proteínas do leite de vaca intacto podem proteger contra o desenvolvimento da DA (nenhum benefício constatado com o uso de leite de soja). Nesses bebês de alto risco, alguns estudos
também têm demonstrado um benefício modesto, com uma dieta materna de baix o alérgeno durante a amamentação, mas dietas maternas manipuladas durante a gravidez têm sido associadas ao trabalho de parto
prematuro e baix o peso ao nascer. Em vários estudos placebo aleatórios e controlados, a administração de probióticos (p. ex ., lactobacilos) ou pré-bióticos (oligossacarídeos não digeríveis que promovem o
crescimento de bactérias desejáveis) para mulheres grávidas e crianças tem sido associada com frequências significativamente diminuída de DA, em 1 a 4 anos de idade (cerca de metade das frequências nos
grupos placebo). Não há nenhuma evidência substancial para efeitos de intervenções dietéticas para além de 4-6 meses de idade (incluindo a introdução tardia de alimentos alérgenos, como ovos) sobre o
desenvolvimento de DA.
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13
Outras Erupções Eczematosas

Norbert Reider e Peter O. Fritsch
Eczema asteatótico
Dermatite de estase
Dermatite numular
Pitiríase alba
Eczema disidrótico
Além das entidades arquetípicas dermatite de contato e atópica, há um grupo heterogêneo de doenças inflamatórias da pele que evidentemente compartilha as mesmas características dos eczemas, mas ex ibe
características próprias adicionais. A sua patogênese é geralmente menos entendida do que a da dermatite de contato e atópica, mas a maioria ex ibe fatores etiológicos distintos. Ex iste alguma sobreposição entre
todo o grupo.
Ex iste a forma infantil e a do adulto
As lesões favorecem o couro cabeludo, orelhas, face, região central do tórax e áreas intertriginosas
Etiologia relacionada com a atividade das glândulas sebáceas, composição anormal do sebo e com o fungo Malassezia furfur (Pityrosporum ovale)
Pode ser um sinal cutâneo de infecção pelo HIV
Introdução
A dermatite seborreica é um eczema comum, leve e crônico tipicamente limitado a regiões da pele com alta produção de sebo e às grandes dobras do corpo. Embora a sua patogênese não esteja totalmente
elucidada, ex iste uma ligação com a superprodução de sebo (seborreia) e a levedura comensal Malassezia.
Histórico
A dermatite seborreica foi inicialmente descrita por Unna1, que também suspeitou da Malassezia furfur (Pityrosporum ovale) como fator causal. A posição nosológica da dermatite seborreica foi amplamente discutida
por décadas, com foco na disfunção das glândulas sebáceas, e a grande quantidade de M. furfur presente nas escamas da dermatite seborreica. Em 1984, foi demonstrado por Shuster2 que a dermatite seborreica
poderia ser suprimida pelo cetoconazol oral. Esse achado foi corroborado por estudos posteriores 3, e ficou claro que a dermatite seborreica estava fortemente vinculada às leveduras Pityrosporum. Hoje, um papel
direto da M. furfur na dermatite seborreica é aceito.
Epidemiologia
As formas infantil e adulta da dermatite seborreica são distintas, sendo a primeira autolimitada e restrita aos três primeiros meses de vida, e a forma adulta é crônica, com picos na quarta e na sex ta décadas de vida.
A dermatite seborreica do adulto é provavelmente o tipo mais comum de eczema. A sua prevalência é estimada em 5% , mas a sua incidência durante a vida é muito maior. Não há dados de incidência confiáveis,
pois a dermatite seborreica do couro cabeludo (a sua forma de apresentação mais comum) não pode ser completamente separada de um problema comum – a caspa – em estudos de base populacional. Os homens
são mais frequentemente acometidos do que as mulheres. Não há predisposição genética nem transmissão horizontal. Quadros de dermatite seborreica ex tensos e resistentes aos tratamentos são sinais cutâneos
importantes de infecção por HIV4, doença de Parkinson e transtornos do humor5.
Patogênese
Malassezia
O gênero Malassezia faz parte da flora normal residente da pele (Tabela 77.3)6,7. Os estudos sobre a predominância de certas espécies de Malassezia revelaram resultados conflitantes 8,9. Em certas
circunstâncias, M. furfur pode se comportar como um patógeno oportunista (p. ex ., fungemia em recém-nascidos que estejam recebendo emulsões intravenosas gordurosas) ou causar ou agravar um espectro de
doenças de pele (e até sistêmicas): pitiríase versicolor, foliculite pitirospórica, dermatite seborreica e possivelmente dermatite atópica.
Malassezia e dermatite seborreica

A M. furfur pode ser isolada regularmente de lesões de dermatite seborreica, inclusive na dermatite seborreica infantil (enquanto crianças pré-púberes saudáveis não são colonizadas em um nível significativo). Isso
coincide com a presença de glândulas sebáceas aumentadas no período neonatal. Não há uma relação estequiométrica simples entre o número de leveduras e a gravidade da dermatite seborreica, e a pele não
afetada pode apresentar uma quantidade de organismos similar à das lesões de dermatite seborreica. Mesmo no couro cabeludo (onde a M. furfur é o organismo predominante da flora residente) apenas o dobro de
leveduras pode ser recuperado das áreas de dermatite seborreica, semelhante aos controles normais 6. De maneira similar, pacientes gravemente imunodeficientes infectados pelo HIV com dermatite seborreica não
abrigam mais organismos do que os pacientes infectados pelo HIV sem dermatite seborreica10. No entanto, o número de leveduras cai em paralelo ao uso de agentes antimicóticos e aumenta novamente quando a
dermatite seborreica tem uma recaída.
Glândulas sebáceas ativas e dermatite seborreica
A dermatite seborreica ocorre principalmente em áreas da pele com glândulas sebáceas ativas e é geralmente associada à superprodução de sebo. Em crianças há produção de sebo por poucas semanas após o
nascimento, e a forma adulta da dermatite seborreica não se desenvolve antes da puberdade. Isto defende um papel dos andrógenos na ativação das glândulas sebáceas. Entretanto, os pacientes com dermatite
seborreica podem ter produção normal de sebo e aqueles com produção ex cessiva de sebo estão frequentemente livres de dermatite seborreica. Portanto, a quantidade de sebo produzida per se não parece ser o
fator de risco decisivo.
Foi proposto que a composição dos lipídios na superfície cutânea é um fator relevante11. Em pacientes com dermatite seborreica, triglicerídeos e colesterol estão elevados, mas esqualeno e ácidos grax os livres
estão significativamente diminuídos. Ácidos grax os livres (que apresentam um efeito antimicrobiano conhecido) são formados a partir de triglicerídeos pelas lipases bacterianas, produzidos pelo Propionibacterium
(Corynebacterium) acnes lipolítico. O principal constituinte da flora microbiana residente da pele, o P. acnes, foi encontrado bem reduzido na dermatite seborreica12. Assim, a dermatite seborreica pode estar ligada
ao desequilíbrio da flora microbiana.
A resposta imune à M. furfur na dermatite seborreica

Um papel etiológico dos mecanismos imunes contra a M. furfur – particularmente tendo em vista a importância da dermatite seborreica em indivíduos infectados pelo HIV – foi suspeitado, porém nunca
convincentemente comprovado13. No entanto, os estudos sobre a imunidade celular produziram resultados contraditórios 6,7. A inflamação vista na dermatite seborreica pode ser irritativa, causada por metabólicos
tóx icos, lipase e espécies reativas de ox igênio6,13,14.
A dermatite seborreica é definida pelos seus parâmetros clínicos, incluindo:
• manchas bem delimitadas ou placas finas que variam desde rosa-amarelado ao vermelho-escuro e ao acastanhado, com escamas parecidas com flocos até uma escamação “ gordurosa” ; vesiculação e crostas
podem ocorrer mas são raras e a maioria devido à irritação
• uma predileção por áreas ricas em glândulas sebáceas – couro cabeludo, face, orelhas, região pré-esternal – e, menos frequentemente, em áreas intertriginosas
• um curso suave com desconforto leve a moderado
A dermatite seborreica é na maioria das vezes limitada em ex tensão, mas formas generalizadas e até eritrodérmicas podem ocorrer, embora raras.
Dermatite seborreica infantil

Essa forma em geral começa cerca de uma semana após o nascimento e pode persistir por vários meses. No início surgem escamas gordurosas tênues, aderentes ao vértex e às regiões anteriores das fontanelas, e
mais tarde podem se estender por todo o couro cabeludo. A inflamação e a ex sudação podem finalmente resultar em escamas aderentes e uma massa crostosa cobrindo a maior parte do couro cabeludo (“ crosta
láctea” ). Lesões disseminadas, geralmente de menor intensidade, podem aparecer na face, dobras retroauriculares, pescoço, tronco e ex tremidades prox imais, muitas vezes ex ibindo uma aparência psoriasiforme.
Lesões nas ax ilas e dobras inguinais são intensamente inflamadas (Fig. 13.1), ex sudativas, bem demarcadas e rodeadas por lesões satélites. Infecções superpostas com espécies de Candida podem ocorrer.
FIGURA 13.1 Dermatite seborreica infantil.

Placas vermelhas brilhantes nas dobras do pescoço, ax ilas e inguinais assim como no pênis e no umbigo. Note lesões disseminadas no tronco e nas ex tremidades. Cortesia,
Robert Hartman, MD.
Dermatite seborreica do adulto

Em adultos, a dermatite seborreica é em geral encontrada no couro cabeludo e, usualmente menos intensa, na face; com menos frequência, ocorrem lesões na região central do tronco superior e em áreas
intertriginosas. A dermatite seborreica eritrodérmica é descrita como uma raridade.
A pytiriasis simplex capillitii (caspa) é definida como uma descamação difusa, leve a moderada, fina e branca ou gordurosa do couro cabeludo e das áreas de pelos terminais da face (área da barba), mas sem
eritema ou irritação significante. As escamas que caem acumulam-se visivelmente em roupas escuras. Esta condição comum pode ser a forma mais leve de dermatite seborreica do couro cabeludo.
Na dermatite seborreica do couro cabeludo, além da caspa, ex iste inflamação e prurido. O vértex e a região parietal são predominantemente afetados, mas em um padrão mais difuso do que as distintas placas
de psoríase. Com respeito à fronte, o eritema e a descamação são normalmente bem demarcados em relação à pele não envolvida, com o limite ou na linha de implantação do cabelo ou ligeiramente além desta. O
prurido é em geral moderado, mas pode ser intenso, particularmente em pacientes que apresentam alopecia de padrão masculino; foliculite, furúnculos e meibomite são complicações que não são incomuns,
desencadeadas por coçadura e fricção.
A dermatite seborreica na face é supreendentemente simétrica, afetando a região frontal, porções mediais das sobrancelhas, porção superior das pálpebras, sulcos nasolabiais, face lateral do nariz, regiões retro
auriculares (Fig. 13.2) e, ocasionalmente, a região occipital e cervical. As lesões são vermelho-amareladas, com as típicas escamas em farelo. Otite ex terna não purulenta é muitas vezes observada. Quando
presentes, as lesões do tronco são preferencialmente encontradas na região pré-esternal e áreas intertriginosas; aquelas na região central do tórax podem ter uma aparência petaloide. A dermatite seborreica, assim
como a psoríase invertida, é uma causa de intertrigo.
FIGURA 13.2 Dermatite seborreica do adulto na face, orelha e couro cabeludo.
A Placa rosa bem demarcada com escamação branca em flocos e gordurosa. Observe a fissura no sulco retroauricular. B Placas finas e bem demarcadas, cor rosa-alaranjada,
com escamas amareladas e gordurosas, especialmente no sulco nasogeniano. Quando essa intensidade é observada, a possibilidade de infecção por HIV subjacente deve ser
considerada. C Placas simétricas de cor vermelho-castanho a violeta do centro da fronte, ponte nasal e malar com uma borda figurada hipopigmentada associada. C, Cortesia,
Jeffrey P Callen, MD.
Em pacientes com dermatite seborreica, a pele é sensível a irritações, e a ex posição ao sol ou ao calor, doenças febris e terapêuticas tópicas muito agressivas podem precipitar agudizações e disseminação.
Lesões irritadas de dermatite seborreica podem se tornar vermelho-brilhantes e erosivas. A foliculite pitirospórica é outra complicação caracterizada por pápulas foliculares eritematosas pruriginosas, algumas vezes
por pústulas, tipicamente em áreas ricas em glândulas sebáceas.
A dermatite seborreica do adulto tem um curso crônico recidivante. Os pacientes se sentem bem e sinais sistêmicos estão ausentes. Uma dermatite seborreica ex tensa e grave, entretanto, deveria aumentar a
suspeita de uma infecção subjacente pelo HIV. Em pacientes com doença de Parkinson, a dermatite seborreica é um achado comum, juntamente com a seborreia. No entanto, a sua gravidade não está
correlacionada com a da doença de Parkinson15. A imobilidade facial dos pacientes com doença de Parkinson pode causar um maior acúmulo de sebo sobre a pele, resultando em um efeito permissivo sobre o
crescimento da Malassezia15,16. O rebote das lesões de dermatite seborreica pode seguir a retirada de corticosteroides sistêmicos.
Patologia
A dermatite seborreica aguda mostra espongiose com um infiltrado linfocítico superficial perivascular e perifolicular composto principalmente por linfócitos. Lesões mais antigas mostram acantose irregular e
paraqueratose focal. Esta última pode ter uma aparência similar à da psoríase, mas ex ocitose de neutrófilos, microabscessos de Munro e paraqueratose confluente na camada córnea estão ausentes.
A dermatite seborreica infantil distingue-se da dermatite atópica pelo seu início mais precoce, padrão de distribuição diferente, inflamação menos intensa e, o mais importante, pela ausência de prurido, irritabilidade e
insônia. Em contraste com o que ocorre na dermatite atópica, as crianças com dermatite seborreica geralmente se alimentam bem e são dispostas. A dermatite irritativa da fralda é limitada à área das fraldas e tende
a poupar as dobras da pele (ver a seguir). A candidíase da área das fraldas pode resultar da colonização com leveduras fecais. A psoríase infantil pode ser difícil de ser distinguida da dermatite seborreica
psoriasiforme. Foi sugerido que a dermatite das fraldas psoriasiforme é a primeira manifestação de psoríase, mas a maioria das crianças afetadas não desenvolve psoríase posteriormente.
Condições raras a serem consideradas são a histiocitose de células de Langerhans (Cap. 91), a síndrome de Wiskott-Aldrich (Cap.60) e doença de Leiner. A doença de Leiner é uma entidade questionável,
pensava-se que era a variante máx ima de dermatite seborreica infantil, porém atualmente é vista como eritrodermia em um cenário de imunossupressão subjacente (Caps. 10 e 60).
Quando ex iste uma descamação no couro cabeludo em crianças pré- púberes, especialmente em crianças negras, a possibilidade de tinha capitis pelo Trichophy tontonsurans deve ser considerada. Na pitiríase
amiantácea, escamas grossas, tipo asbesto, aderem-se aos tufos dos cabelos do couro cabeludo; e mais de 33% das crianças e adolescentes afetadas por fim desenvolvem psoríase.
Várias entidades estão incluídas no diagnóstico diferencial da dermatite seborreica dos adultos. Fazer a distinção entre a dermatite seborreica do couro cabeludo e a psoríase pode ser difícil, e pode haver
sobreposição (devido ao fenômeno Koebner). Todavia, as placas de psoríase tendem a ser mais espessas, com escamas branco-prateadas, mais distintas, menos pruriginosas e não estão associadas à seborreia.
Além disso, lesões de psoríase podem ser encontradas em outros lugares. Descamação seca do couro cabeludo, acompanhada de cabelos secos e quebradiços (em oposição aos cabelos oleosos) é um sintoma de
pele deliberadamente seca (p. ex ., na dermatite atópica), frequentemente confundida (e tratada erroneamente) como dermatite seborreica. Eritema suave e descamação do couro cabeludo posterior, muitas vezes com
perda de cabelo considerável, podem ser vistos na dermatomiosite (Fig. 13.3)17.
FIGURA 13.3 Dermatite parecida com dermatite seborreica devido à dermatomiosite.

Esta paciente apresentou prurido intenso no couro cabeludo. Além do envolvimento do couro cabeludo, ela apresentava pápulas de Gottron e uma poiquilodermia
fotodistribuída. Cortesia, Jeffrey P Callen, MD.
A dermatite seborreica da face pode se assemelhar à rosácea na sua fase inicial e a lesões em asa de borboleta do lúpus eritematoso sistêmico. O lúpus eritematoso raramente afeta o sulco nasolabial, e
frequentemente tem uma clara distribuição em áreas fotoex postas. Particularmente, a dermatite seborreica e a rosácea coex istem com frequência. O diagnóstico diferencial da dermatite seborreica do tronco inclui
pitiríase rósea (mas, nesta entidade, as lesões têm formato elíptico, possuem descamação em colarete e não há predileção pela região central do tórax ), assim como psoríase eruptiva superficial e lúpus eritematoso
cutâneo subagudo.
A dermatite seborreica das áreas intertriginosas deve ser diferenciada da psoríase invertida, eritrasma, dermatite intertriginosa, candidíase e, raramente, histiocitose das células de Langerhans.
Tratamento
Dermatite seborreica infantil
A dermatite seborreica infantil costuma responder satisfatoriamente às medidas de cuidados da pele, como banhos e aplicação de emolientes. O creme de cetoconazol (a 2% ) é indicado nos casos mais
ex tensos e persistentes 18. Cursos curtos de corticosteroides tópicos de baix a potência podem ser usados inicialmente para suprimir a inflamação. Xampus suaves são recomendados para a remoção de escamas e
crostas do couro cabeludo. É importante evitar irritação (p. ex ., o uso de x ampus queratolíticos fortes, ou medidas mecânicas para remover as escamas do couro cabeludo).
Dermatite seborreica do adulto

A base do tratamento é o uso de azólicos tópicos (p. ex ., cetoconazol), tanto em x ampus (couro cabeludo) ou em cremes (corpo). O alto índice de resposta (75% a 90% ) deste tratamento é documentado em estudos
duplo-cegos 3. Ciclopirox olamina tem atividade antifúngica e anti- inflamatória e também se mostrou efetivo nas formas em x ampus ou cremes em estudos randomizados duplo-cegos. Uma vez que a dermatite
seborreica é uma doença pré-disposicional, ela tende à recidiva se o tratamento não for continuado repetidamente. Como a M. furfur tem um índice de proliferação lento, intervalos de duas a várias semanas são
necessários até que a recorrência apareça. Os intervalos da terapia tópica devem acompanhar esse ritmo.
Medidas adicionais, particularmente nos estágios iniciais de tratamento, incluem corticosteroides de baix a potência e emolientes. Opções de tratamento de segunda linha incluem piritionato de zinco e x ampus
de alcatrão, bem como inibidores de calcineurina tópicos. Recentemente, um creme não esteroide que contém manteiga de karité e diversos ex tratos de plantas foi relatado como eficaz 19.
Eczema asteatótico
Sinônimos
Eczema craquelê Eczema de inverno Coceira de inverno Dermatite de ressecamento
Pele seca, áspera, escamosa e inflamada com fissuras superficiais, que se assemelha a um “ leito de rio seco”
Os locais de predileção são a região pré-tibial, flanco inferior e linha ax ilar posterior
Associado ao envelhecimento, x erose, baix a umidade relativa e banhos frequentes
Introdução
A pele seca (x erose, ex sicose, asteatose) pode resultar tanto de causas ex ógenas quanto endógenas: um clima seco ou baix a umidade do ar; a ex posição ex cessiva à água, sabonetes e surfactantes; marasmo e
desnutrição; insuficiência renal e hemodiálise; e condições hereditárias, tais como ictiose vulgar e dermatite atópica. A causa mais comum da x erose é o envelhecimento. Raramente, porém especialmente quando
generalizada e refratária à terapia, o eczema craquelê pode estar relacionado com um linfoma sistêmico subjacente20.
História
A asteatose como causa do “ eczema numular” foi mencionada pela primeira vez por Gross 21 no final da década de 1940.
Epidemiologia
Pele seca, provavelmente, ocorre em todos com mais de 60 anos de idade, porém sua gravidade está fortemente ligada aos fatores ex ógenos mencionados anteriormente.
Patogênese
A x erose da pele que envelhece não é causada pela deficiência da produção de sebo, mas por uma complex a disfunção do estrato córneo (Cap. 124)22. Há uma diminuição dos lipídios intercelulares com uma
deficiência de todos os principais lipídios do estrato córneo23 e uma proporção alterada de ácidos grax os esterificados paraceramida 124, persistência de corneodesmossomas 25, a prematura ex pressão de
involucrina e formação do envelope cornificado26, resultando em retenção de corneócitos e comprometimento acentuado da recuperação de barreira23. A capacidade da camada córnea de se ligar à água é reduzida
devido à diminuição da síntese do “ fator natural de umidificação” (NMF) que contém ureia e produtos de degradação de filagrina27. Consequentemente, o estrato córneo desseca, perde sua elasticidade e forma
pequenas fissuras, que tornam a superfície da pele opaca, áspera e escamosa.
Se for suave, a x erose é assintomática, mas se for mais pronunciada, a pele transmite uma desagradável sensação de coceira e picadas. A inflamação é aumentada pela liberação de citocinas pró-inflamatórias
secundárias à perturbação da barreira, por fatores mecânicos (coçar e friccionar) e pelas aplicações de substâncias irritantes ou sensibilizantes contidas em preparados tópicos e em produtos de cuidados para a
pele (sabonetes perfumados, gel de banho etc.).
A x erose surge na região anteroinferior da perna. Posteriormente, pode se espalhar para as cox as, ex tremidades prox imais e tronco, mas poupa a face e o pescoço, assim como as palmas das mãos e plantas dos
pés. Desenvolve-se insidiosamente por muitos anos, enquanto o eczema asteatósico frequentemente tem um início mais subagudo a agudo.
A pele x erósica é seca, opaca, com escamas finas, parecidas com flocos de cereal, que podem se soltar como nuvens pulverulentas quando o paciente tira suas meias. Em estágios mais avançados, a pele
ex ibe rachaduras superficiais e fissuras da camada córnea com um padrão “ rendilhado” (“ em mosaico” , eczema craquelê, “ leito seco de rio” ) e com uma coloração que vai do rosa ao vermelho-claro (Fig. 13.4). A
pele se torna áspera e pode desenvolver uma aparência semelhante à da ictiose vulgar (“ pseudoictiose” ). Em estágios mais graves do eczema asteatósico há um eritema escuro, assim como ex sudação, crostas,
escoriações abundantes; e frequentemente são observadas lesões numulares disseminadas. Vesiculação e liquenificação não são características habituais, ex ceto quando há sobreposição com dermatite de
contato alérgica ou irritativa.
FIGURA 13.4 Eczema asteatósico (eczema craquelê).
A A ex tremidade inferior distal tem inflamação evidente e x erose com escamas brancas aderentes (pseudoictiose), bem como um padrão rendilhado de rachaduras e fissuras
superficiais que se assemelham ao leito de rio seco. B Quando generalizado, pode haver envolvimento do tronco e ex tremidades prox imais. Assim como a ex tremidade
inferior distal, a linha ax ilar posterior é um local comum para o eczema asteatótico. A, Cortesia, Louis A Fragola, Jr, MD; B, Cortesia, Thomas Schwarz, MD.
Patologia
Histologicamente, a pele x erósica parece normal ex ceto pelo ex trato córneo compacto e discretamente irregular. Além disso, o eczema asteatósico ex ibe espongiose leve focal, paraqueratose e infiltrado de
linfócitos com neutrófilos na derme superficial.
As condições que precisam ser diferenciadas do eczema asteatósico incluem dermatite de estase, dermatite atópica do adulto (que pode se superpor ao eczema asteatósico), dermatite de contato alérgica, dermatite
numular e escabiose.
Tratamento
O eczema asteatósico frequentemente desaparece em poucos dias da aplicação de unguento tópico de corticosteroide. Deve ser dada a devida atenção aos cuidados da x erose com o objetivo de evitar
recorrências: uso regular de emolientes, incluindo preparações que contenham petrolato, ureia, ceramidas ou ácido láctico, o uso de óleos de banho e a eliminação de fatores que agravam a pele seca (ver
anteriormente). Inibidores de calcineurina tópicos também foram utilizados. A coex istência de dermatite de estase também deve ser tratada (ver a seguir).
Dermatite de estase
S i n ô n i m o s:
Dermatite gravitacional Eczema varicoso Eczema congestivo

Muitas vezes associada a outros sinais de hipertensão venosa
Pode ser complicada pela superposição de dermatite de contato alérgica
Uma das causas mais comuns de eczema disseminado (dermatite de autossensibilização)
Introdução
A dermatite de estase é um componente comum do espectro clínico da insuficiência venosa crônica das ex tremidades inferiores (Cap. 105). Ela pode surgir como um sinal precoce da insuficiência venosa crônica,
mas pode persistir ou se tornar recorrente em todos os estágios, sendo mais perceptível quando as úlceras estão presentes. Há certa dúvida se a hipertensão venosa crônica per se é o fator desencadeante para a
dermatite de estase. Ao longo do tempo, fatores etiológicos adicionais podem agir em combinação, sendo o mais importante a sensibilização de contato a ingredientes das terapias tópicas. A dermatite de estase é
uma das causas mais comuns da disseminação secundária de dermatite e é, portanto, uma condição complex a e multifatorial.
História
O termo “ dermatite de estase” foi introduzido por Pillsbury 28, e o termo “ dermatite gravitacional” por Belisario29.
Epidemiologia
A prevalência da insuficiência venosa crônica é variável entre os diferentes grupos étnicos e sociedades. Na Europa Central, aprox imadamente 15% da população adulta têm sintomas de insuficiência venosa
crônica, e cerca de 1% sofre de úlceras venosas. As tax as de prevalência claramente aumentam com a idade.
Patogênese
Insuficiência venosa crônica e a microvasculatura
A hipertensão venosa dos membros inferiores está ligada à posição vertical e é causada por múltiplos fatores, sendo o mais importante a incompetência valvular nas veias profundas da perna. A hipertensão
venosa diminui o flux o do sangue na microvasculatura, distende os capilares e danifica a permeabilidade da barreira capilar, permitindo a passagem do fluido e proteínas do plasma para o tecido (edema) e o
ex travasamento de eritrócitos (“ púrpura” de estase e depósito de hemossiderina). Esses processos acarretam microangiopatia, com sérias consequências 30.
• Proteínas (particularmente fibrina) são depositadas ao redor dos vasos como uma bainha de hialina; estas podem, juntamente com o edema intersticial, inibir a difusão de ox igênio e a troca metabólica.
• Flux o de sangue lento induz a regulação positiva de ICAM-1 e VCAM-1 no endotélio31, ex pressão de L-selectina nos neutrófilos 32 e a ativação de neutrófilos e macrófagos 33. Neutrófilos são atraídos e presos
dentro das áreas afetadas (especificamente a região supramaleolar medial)34.
• A liberação de mediadores inflamatórios, radicais livres e proteases por neutrófilos causa inflamação pericapilar. Íons de ferro livres liberados de depósitos de hemossiderina criam um ciclo pró-inflamatório vicioso
ao aumentar a produção de radicais livres e periox idação lipídica e pela ativação da matriz de metaloproteinase35. Plaquetas se acumulam na microvasculatura e podem desencadear trombose focal.
• O desequilíbrio subsequente na rede capilar pode produzir fibrose e remodelação do tecido, lipodermatosclerose (i.e., esclerose dérmica e esclerose septal que se apresenta como paniculite esclerosante),
disfunção linfática e áreas escleróticas estelares com diminuição de capilares e com a formação de capilarites periféricas gigantes (“ atrofia branca” ). Esses mesmos processos podem mais tarde resultar na
formação de úlceras venosas.
É importante considerar que os pacientes com dermatite de estase (com ou sem ulceração) têm níveis plasmáticos elevados de homocisteína quando comparados com uma população controle36, e hiper-
homocisteinemia está associada a um risco elevado de trombose.
Patogênese da dermatite de estase

A inflamação crônica e a microangiopatia são provavelmente responsáveis pela dermatite de estase. A dermatite de estase ocorre tipicamente na mesma região (i.e., supramaleolar medial), onde a microangiopatia é
mais intensa, e os sinais de dermatite surgem preferencialmente sobre veias varicosas dilatadas. Além disso, a inflamação dérmica é conhecida por induzir disfunção epidérmica (p. ex ., enfraquecimento da
barreira).
Às vezes, pacientes relatam prurido intenso que se manifesta ainda antes do eczema. O prurido pode ser causado tanto por congestão quanto por descongestão repetitiva, e pela liberação de mediadores
inflamatórios na derme. Coçar ou friccionar agrava e perpetua a dermatite.
Fatores patogênicos complicadores

• Sensibilização ao contato. Mesmo antes da manifestação da dermatite de estase, o prurido e ressecamento da pele invariavelmente induzem o paciente a aplicar vários cremes ou unguentos (incluindo remédios
caseiros), e mais ainda após a formação das úlceras. A sensibilização a um ou mais componentes é então frequentemente encontrada, mais notadamente por antibióticos tópicos, derivados de lanolina,
emulsificantes, antissépticos (iodo), conservantes (parabenos), bálsamo do peru, fragrâncias, substâncias químicas de origem vegetal, corticosteroides tópicos e curativos de feridas modernos. Os pacientes com
insuficiência venosa crônica com frequência apresentam múltiplas alergias de contato37,38.
• Dermatite irritativa devido à secreção de ferimentos. Uma vez que as úlceras venosas estão presentes, o ex sudato que drena da úlcera macera a pele ao redor da ferida e aumenta a inflamação. Eles também
favorecem a colonização com bactérias da flora residente e transitória da pele que desempenham uma função pró-inflamatória adicional (“ eczema microbiano” ).
O primeiro sinal da insuficiência venosa crônica é frequentemente um edema com cacifo na pele da região medial do terço inferior das pernas e da panturrilha e próx ima ao tornozelo, correspondente ao local de
maior comunicação das veias. O edema é mais pronunciado ao entardecer e resolve-se durante a noite. Surtos de púrpura de estase levam a depósitos irregulares de hemossiderina. Nesse estágio, a dermatite de
estase é leve ou ausente; a pele pode ser seca e pruriginosa. Mais tarde, o edema estende-se para o terço distal da panturrilha e surge um edema subfascial, frequentemente acompanhado pela inflamação que pode
imitar uma celulite (“ pseudoerisipela” ; lipodermatosclerose aguda). Ao longo de anos a pele, o tecido celular subcutâneo e a fáscia profunda tornam-se progressivamente endurecidos e mutuamente aderentes
(“ lipodermatosclerose” crônica, Cap. 100). Uma bainha circular firme é formada, e parece sufocar a panturrilha distal, criando uma aparência de uma garrafa de vinho invertida. A pele pode apresentar intensa
pigmentação por hemossiderina e atrofia branca. Nesta situação, as úlceras venosas desenvolvem-se espontaneamente ou são desencadeadas pelo ato de coçar ou outros traumatismos. Elas surgem mais na
região supramaleolar, mas posteriormente podem se ex pandir.
No último estágio, a dermatite de estase aparece quando a lipodermatosclerose se desenvolve. Eritema e descamação são mais pronunciados ao redor da face interna do maléolo, mas podem se estender
envolvendo toda a porção distal da ex tremidade inferior. É muito pruriginosa, como evidenciado pelas múltiplas marcas de coceira, que tendem à ex sudação e à formação de crostas. Episódios de vesiculação são
pouco frequentes, sempre levantando a suspeita de uma superposição de sensibilização por contato. Lesões crônicas de dermatite de estase invariavelmente ex ibem liquenificação considerável. Uma vez que as
úlceras estão formadas, a dermatite de estase frequentemente torna-se muito irritada, ex sudativa e erosada.
A sensibilização de contato muitas vezes provoca disseminação secundária. Sinais de eczema surgem em um padrão de distribuição surpreendentemente simétrico, em particular na face anterior da perna
contralateral, das cox as e superfície ex tensora dos membros superiores (Fig. 13.5); lesões podem generalizar-se envolvendo o tronco e a face.
FIGURA 13.5 Dermatite de autossensibilização em um paciente com ulceração venosa.
Note o envolvimento das superfícies ex tensoras das ex tremidades superiores neste paciente com dermatite de contato alérgica à neomicina, bem como dermatite de estase e
ulceração venosa. Cortesia, Jean L Bolognia, MD.
Patologia
As características histológicas do eczema, incluindo dermatite de estase, variam de acordo com o estágio da lesão. Nas erupções eczematosas agudas, o edema intraepitelial predomina, há micro ou
macrovesículas como resultado do acúmulo de fluidos, acompanhado por linfócitos perivasculares na derme superficial e ex ocitose de linfócitos na epiderme. Na fase subaguda, a espongiose ainda é evidente,
podendo ser sutil; a formação de vesículas está ausente. A epiderme se espessa de modo variável e paraqueratose pode se desenvolver. Linfócitos persistem na derme e na epiderme, mas em pequeno número.
Na fase crônica, o espessamento da epiderme é mais pronunciado e pode ocorrer em um padrão regular, psoriasiforme ou em um perfil mais irregular. Inflamação e espongiose são leves a ausentes. Alteração na
camada granular é variável, desde espessada, simulando líquen simples crônico, a delgada quando o padrão aprox ima-se a da psoríase; as alterações posteriores são vistas mais no eczema numular (ver a seguir).
Designar uma causa específica de dermatite com base nesta constelação de achados histológicos é impossível, embora os queratinócitos necróticos por si só sugiram o diagnóstico de uma dermatite irritativa.
Na dermatite de estase, as biopsias apenas esboçam as características histológicas, bem como sinais de hipertensão venosa: capilares dilatados envoltos por uma bainha de fibrina, depósitos de hemossiderina
e vênulas hiperplásicas (e às vezes trombóticas) (Fig. 13.6). Em estágios posteriores, há fibrose no tecido conjuntivo dérmico e esclerose do tecido adiposo (Cap. 100).
FIGURA 13.6 Dermatite de estase – características histológicas.
Aumento do número dos vasos sanguíneos na derme papilar ligeiramente fibrótica. Observe também o ex travasamento de eritrócitos e um infiltrado linfocítico discreto.
Cortesia, Lorenzo Cerroni, MD.
A dermatite de estase é um diagnóstico direto se os sinais cutâneos da hipertensão venosa estiverem presentes. Dificuldades podem surgir na diferenciação dos componentes etiológicos individuais, como o
eczema de asteatósico e a dermatite de contato irritativa ou alérgica. Testes de contato são necessários para ex cluir a dermatite de contato alérgica. Placas de dermatite de estase podem ser confundidas por
eczema numular, psoríase ou até mesmo micose fungoide.
Tratamento
O principal objetivo da terapia é o tratamento da hipertensão venosa – um objetivo complex o que é revisado no Capítulo 105. Medidas básicas incluem o uso regular de bandagens ou meias de compressão para
aumentar o retorno venoso, mudança de estilo de vida e ex ercício dos músculos do tornozelo. Se for indicado, estratégias cirúrgicas são realizadas (Cap. 155). No entanto, esses procedimentos cirúrgicos não
substituem a necessidade da terapia de compressão contínua. O tratamento tópico é o mesmo que para outros tipos de eczemas: uso criterioso de corticosteroides tópicos e emolientes. Ainda não foi determinado
se a correção da hiper-homocisteinemia terá qualquer impacto terapêutico.

S i n ô n i m o s:
Dermatite de autossensibilização Eczema generalizado Reação de ides

Lesões secundárias de eczema distantes do primeiro local de ex posição ou envolvimento
Padrão de distribuição simétrico
Mais frequentemente associada a dermatite de contato alérgica e dermatite de estase
Introdução
A dermatite causada por agentes ex ógenos surge inicialmente na área de contato. Comumente, manchas adicionais de eczema desenvolvem-se em locais distantes. Esse fenômeno, denominado disseminação
secundária, tem quebrado a cabeça dos dermatologistas por décadas. É mais observado na dermatite de contato alérgica, particularmente se associada a dermatite de estase (Fig. 13.5), mas pode ocorrer com
dermatite de estase não complicada, outras formas de eczema e, ocasionalmente, tinha pedis grave.
O eczema disseminado aparece posteriormente às lesões primárias, após alguns dias a semanas, tende a acompanhar o padrão de distribuição simétrica e demonstra uma predileção por locais análogos no
corpo (p. ex ., face ex tensora das ex tremidades superiores e inferiores e palmas das mãos e plantas dos pés). Pode até mesmo surgir na ausência ou sem a precedência do eczema “ primário” , por ex emplo, na
dermatite numular (ver a seguir). O eczema disseminado deve ser diferenciado da dermatite atópica, que a priori surge de forma disseminada.
História e Patogênese
O fenômeno da disseminação secundária dos eczemas foi descrito pela primeira vez por Whitfield39, mas sua patogênese ainda não foi totalmente elucidada. O padrão de distribuição ordenado e simétrico pode
refletir uma disseminação sistêmica (hematogênica) e atesta contra a simples disseminação de irritantes de contato ou alérgenos na superfície do corpo. Não é claro, no entanto, o que ex atamente é disseminado via
corrente sanguínea. Poderiam ser alérgenos; por ex emplo, a ingestão de alérgenos, como o níquel, mostrou provocar eczema disseminado em indivíduos sensibilizados 40,41.
A disseminação hematogênica de produtos microbianos causando uma variedade de manifestações (não infecciosas) distantes do local da infecção, como as “ tubercúlides” e “ bacterides” , foi um modelo
patogênico aceito durante a primeira metade do século XX e foi ex trapolado para o fenômeno do eczema disseminado. O eczema disidrótico das plantas dos pés, por ex emplo, foi interpretado com uma reação de
“ Ides” associada à tinha pedis, e o eczema numular como uma reação de “ Ides” causada pela infecção “ focal” das amígdalas. Uma vez que o eczema disseminado dificilmente poderia ser atribuído a infecções
como um todo, a atenção foi transferida para a “ autossensibilização” dos antígenos epidérmicos mediados por autoanticorpos citotóx icos. Essa hipótese, no entanto, nunca foi verificada.
Em vez disso, ficou claro tanto com ex perimentos em animais 42 quanto com testes de contato de rotina (“ síndrome da pele ex citada” , “ angryback” )43,44 que o processo inflamatório da pele, tanto alérgico
quanto irritativo ou causado por infecções, diminui o limiar de irritabilidade da pele distante e, desse modo, facilita o desenvolvimento da reação eczematosa. Obviamente, as células T de memória ativadas
circulantes podem ter um papel adicional no eczema disseminado associado a dermatite de contato alérgica, incluindo aquele observado com dermatite por hera venenosa seguindo uma redução gradual rápida e
curta de corticosteroides sistêmicos. Ainda precisam ser determinados quais fatores que regulam a distribuição simétrica do eczema disseminado.
Epidemiologia
Estima-se que 66% ou mais de pacientes com dermatite de contato associado à dermatite de estase desenvolvem episódios de eczema disseminado. A incidência é muito menor nos outros tipos de eczemas ou
tinha pedis.
O eczema disseminado na dermatite de contato alérgica é caracterizado por manchas de eczema pouco ou moderadamente demarcadas, mais nas ex tremidades (Fig. 13.7A). As lesões também são encontradas na
face e menos no tronco (Fig. 13.7B). As áreas de envolvimento variam muito em tamanho e número e podem ser compostas por pápulas discretas que são frequentemente escoriadas. O eczema disseminado em
pacientes com eczema seborreico ou asteatósico difere levemente em relação à predileção dos locais e morfologia (ver anteriormente).
FIGURA 13.7 Reações de ide em crianças devido a dermatite de contato alérgica (DCA) ao níquel.
A Múltiplas pápulas achatadas, muitas delas escoriadas, além de manchas de eczema. B Área com formato quadrado de DCA devido ao níquel em uma fivela com uma reação
de ide. Esta última é composta por pápulas crostosas edematosas. Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
Patologia
Nas biopsias de eczema disseminado, os achados histológicos são aqueles de dermatite aguda ou subaguda (ver na seção anterior).
As situações que devem ser diferenciadas são aqueles eczemas que podem surgir de modo disseminado ou generalizado: dermatite atópica, dermatites de contato transmitidas pelo ar, dermatite de contato causada
por constituintes têx teis e dermatite fotoalérgica. Outras condições a serem consideradas são a micose fungoide e a síndrome de Sézary.
Tratamento
Corticosteroides tópicos e anti-histamínicos sistêmicos são o esteio da terapia. Cursos curtos de corticosteroides sistêmicos podem ser necessários, mas o tratamento tópico agressivo da dermatose é necessário
para ajudar a prevenir recorrências e rebotes.
Dermatite numular
S i n ô n i m o s:
Eczema numular Eczema discoide Eczema microbiano

Lesões eczematosas em forma de moeda, disseminadas
Geralmente muito pruriginosas
Evolução crônica
Introdução
A dermatite numular é um eczema disseminado incomum caracterizado pelas lesões em forma de moeda. Uma vez que este tipo de lesão pode ocorrer como característica de dermatite atópica, eczema asteatósico
e dermatite de estase, a posição da dermatite numular como uma entidade clínica independente é questionada.
Epidemiologia
Lesões numulares de eczema não são incomuns. No entanto, na literatura há dados muito discrepantes quanto à prevalência de dermatite numular, variando de 0,1% a 9,1% 4. Essa variação pode refletir o grau em
que a distinção é feita entre dermatite numular e lesões em forma de moeda observadas em pacientes com outras formas de eczema. Os homens são ligeiramente mais afetados e em idade mais avançada do que
as mulheres (>50 contra <30 anos, respectivamente).
Patogênese
A patogênese não foi totalmente elucidada (ver anteriormente). A visão tradicional da dermatite numular de ser de origem “ microbiana” , por ex emplo, tanto secundária à colonização por bactérias ou indiretamente à
disseminação hematogênica de tox inas bacterianas, não foi corroborada. No entanto, a procura por infecções “ focais” é ainda parte da rotina de avaliação em algumas instituições. Lesões numulares de dermatites
são frequentemente associadas à sensibilização de contato, bem como x erose e hipertensão venosa. A dermatite numular do dorso das mãos pode ser uma manifestação de dermatite irritativa crônica ou alérgica.
Sinais clínicos e laboratoriais da atopia são ausentes na “ verdadeira” dermatite numular.
A dermatite numular é definida como uma erupção de manchas eczematosas circulares (discoide) quase ex clusivamente das ex tremidades (Fig. 13.8), em geral nas porções distais das pernas nos homens e
antebraços e dorso das mãos das mulheres. As lesões são bem demarcadas e medem de 1-3 cm, apenas ocasionalmente são maiores. Podem apresentar inflamação aguda com vesículas e ex sudação, mas são
mais frequentemente liquenificadas e hiperqueratóticas. Prurido pode ser intenso e escoriações são frequentemente proeminentes. A dermatite numular geralmente apresenta um curso muito crônico. Uma variante
particularmente resistente à terapia é denominada “ doença oid-oid” (síndrome de Sulzberger-Garbe)45.
FIGURA 13.8 Dermatite numular.

Lesões em forma de moeda de dermatite subaguda e aguda que são muito bem demarcadas. Muitas vezes há prurido acentuado. Cortesia, Kalman Watsky, MD.
Patologia
Histologicamente, são observadas as alterações de eczema subagudo e crônico (consulte a seção “ Dermatite de estase” ).
A dermatite numular deve ser diferenciada das lesões numulares de dermatite atópica e disseminação secundária das dermatites de contato ou dermatite de estase. Outras condições a serem consideradas são
psoríase, doença de Bowen, micose fungoide e tinha corporis.
Tratamento
As opções compreendem unguentos de corticosteroides tópicos de média a alta potência, tacrolimo ou pimecrolimo tópicos e emolientes. Preparados de alcatrão também são utilizados com sucesso. No entanto,
vários pacientes necessitarão de fototerapia para que as lesões desapareçam.
Pitiríase alba
Critério menor de dermatite atópica
Manchas hipocrômicas mal definidas principalmente na face de crianças e adolescentes
Clinicamente mais evidente em indivíduos de pele mais pigmentada
Remissão espontânea
A pitiríase alba é uma dermatose relativamente comum, leve, caracterizada por máculas hipopigmentadas mal definidas (Fig. 13.9). É considerada como um critério menor da dermatite atópica (Tabela 12.1). Para
detalhes adicionais, ver o Capítulo 12.
FIGURA 13.9 Pitiríase alba.

Máculas hipopigmentadas e manchas nas bochechas de uma menina afro-americana. Cortesia, Anthony J Mancini, MD.
Distúrbio dermatológico raro da infância e adolescência
Associação com o vírus linfotrópico de células T humana tipo I (HTLV-1)
Eczema do couro cabeludo, ax ilas e virilha; secreção aquosa do nariz
Resposta imediata aos antibióticos
Introdução e Patogênese
O vírus linfotrópico de células T humano tipo I (HTLV-1), também conhecido como vírus da leucemia humana de células T tipo I e vírus do linfoma de células T do adulto tipo 1, foi detectado pela primeira vez em
198046, e pode infectar células T, células B e monócitos. HTLV-1 é transmitido principalmente através de relações sex uais, transfusão de sangue, compartilhamento de agulhas em usuários de drogas intravenosas
e amamentação. Tem sido associada a linfoma/leucemia de células T do adulto (ATLL), paraparesia espástica tropical e dermatite infecciosa. A atividade de HTLV-1 em indivíduos infectados parece baix a – mais de
90% dos portadores permanecem assintomáticos 47 e a maioria dos sintomas da doença (ex ceto os da dermatite infecciosa) surge durante a vida adulta. O HTLV-1 induz a proliferação espontânea de células T
independente dos estímulos ex ógenos, seguido de ex pressão do receptor de interleucina (IL)-2 (CD25), aumento da secreção de IL-2 e indução de interferon-γ, IL-5 e IL-10. Em pacientes sintomáticos, os níveis de
fator-α de necrose tumoral e IL-6 estão elevados 48. Os indivíduos infectados são mais suscetíveis a uma variedade de infecções e parasitoses, tais como escabiose (sarna) e estrongiloidíase49.
Epidemiologia
As principais áreas endêmicas de infecção por HTLV-1 incluem África, nordeste da América do Sul, Caribe, sul do Japão e Irã. A dermatite infecciosa foi descrita pela primeira vez em 1966 por Sweet50, quase 15
anos antes da detecção do HTLV-1. Walshe51, em 1967, foi o primeiro a sugerir um defeito subjacente no sistema imunológico porque as recaídas da dermatite ocorriam frequentemente, mesmo após uma rápida
resposta inicial ao tratamento com antibióticos. A probabilidade de desenvolvimento de dermatite infecciosa foi estimada em 2% entre as crianças infectadas no período perinatal 52.
A dermatite infecciosa apresenta-se como uma dermatose eczematosa ex sudativa e crostosa, afetando principalmente o couro cabeludo, ax ilas e virilhas, orelhas, pele paranasal, margens das pálpebras e/ou
pescoço47. Uma erupção papular fina generalizada é ocasionalmente observada. As complicações incluem infestações parasitárias, opacidade da córnea e progressão para distúrbios mais graves associados ao
HTLV-1 (p. ex ., ATLL). A dermatite infecciosa raramente persiste até a idade adulta. No entanto, de acordo com Bittencourt53, 44% dos pacientes adultos na Bahia com ATLL associado ao HTLV-1 apresentavam uma
história de dermatite infecciosa. O diagnóstico é estabelecido por critérios maiores e menores (Tabela 13.1)
Tabela 13.1
Cr itér ios par a o diagnóstico da der matite infecciosa.
Par a estabelecer o diagnóstico, quatr o cr itér ios pr incipais são necessár ios, com a inclusão obr igatór ia do sor opositividade do vír us linfotr ópico de células T humanas do tipo I (HTLV-1).
Par a os pr imeir os dois cr itér ios pr incipais, o envolvimento de pelo menos duas r egiões do cor po é necessár io. Adaptada da r ef. 49.
O principal diagnóstico diferencial é a dermatite atópica. Além da evidência sorológica de infecção pelo HTLV-1, as lesões da dermatite infecciosa são mais ex uberantes e obviamente infectadas, porém o prurido é
menos intenso. As crostas do vestíbulo nasal e blefaroconjuntivite são mais proeminentes do que na dermatite atópica. Outros distúrbios a serem considerados incluem dermatite seborreica e impetigo.
Tratamento
Os antibióticos orais resultam em melhora das lesões cutâneas, porém não previnem recaídas. Os tratamentos tópicos incluem antibióticos (incluindo intranasal), corticosteroides e banhos de alvejante.
Eczema disidrótico
S i n ô n i m o s:
Disidrose Ponfolix (alguns autores reservam este termo para casos com bolhas grandes) Dermatite vesicular aguda e recorrente das mãos

Vesículas pruriginosas firmes das palmas das mãos, plantas dos pés e porção lateral e medial dos dedos das mãos e dos pés
A associação com a dermatite atópica e a dermatite de contato (alérgica e irritativa)
Nenhuma alteração da função das glândulas sudoríparas
Introdução
O eczema disidrótico é uma dermatose eczematosa palmoplantar crônica recidivante, comum, caracterizada por vesículas e bolhas firmes e pruriginosas. Enquanto as vesículas devem-se à espongiose epidérmica,
a sua natureza é ex plicada pela camada córnea espessa à prova de rupturas nestes locais. O eczema disidrótico não é uma entidade nosológica independente porque muitas vezes é uma manifestação de outros
tipos de eczema, especialmente dermatite atópica e dermatite de contato alérgica ou irritativa.
Patogênese
Embora a formação de vesículas não esteja ligada à disfunção das glândulas sudoríparas ou aprisionamento do suor dentro da epiderme (como o termo pode sugerir), a hiperidrose pode ser um fator agravante em
alguns pacientes. Notavelmente, o tratamento da hiperidrose com tox ina botulínica A pode melhorar o eczema disidrótico54.
O eczema disidrótico é muitas vezes uma ex pressão de dermatite atópica, especialmente como uma manifestação de estágio terminal. Nesses pacientes, a sua intensidade é geralmente baix a a moderada com
uma evolução prolongada e recidivante, estando acompanhada apenas por alguns outros sinais de dermatite atópica. Menos frequentemente, o eczema disidrótico é uma manifestação de dermatite de contato
alérgica aguda ou subaguda. As ex acerbações também podem resultar da ex posição a irritantes conhecidos (Cap. 15).
Ocasionalmente, a administração de imunoglobulina intravenosa é seguida de episódios agudos de eczema disidrótico. A função da ingestão de outros produtos, em especial níquel e cobalto, foi debatida, porém
foi observada uma melhora com uma dieta com baix o teor de níquel (em pacientes sensíveis ao níquel com um teste de provocação oral positiva). Por fim, as ex acerbações também podem seguir períodos de
estresse emocional, bem como a ex posição aos climas quentes e (raramente) à luz solar.
O eczema disidrótico é caracterizado por vesículas simétricas, firmes e profundas das palmas das mãos, das porções lateral e medial dos dedos e, com menos frequência, das plantas e dedos dos pés
(Fig. 13.10A). O tamanho das vesículas pode variar desde o tamanho da cabeça de um alfinete a vários centímetros (“ ponfolix ” ). Quando lesões menores estão agrupadas, elas têm sido comparadas a pudim de
tapioca. As vesículas acentuadamente pruriginosas contêm inicialmente fluido transparente, e tem uma tendência a se tornar purulenta por superinfecção. Resolve-se através da descamação das suas
características escamas espessas.
FIGURA 13.10 Eczema disidrótico.
A Clinicamente, as vesículas firmes são observadas ao longo da lateral do polegar e eminência tenar. Algumas delas são profundas. B Histopatologicamente, a espongiose na
epiderme é acompanhada por macrovesículas; o espessamento da camada córnea aponta para uma localização acral. A, Cortesia, Louis A Fragola, Jr, MD; B, Cortesia, Lorenzo
Cerroni, MD.
Dyshidrosis lamellosa sicca (também conhecida como queratólise ex foliativa) é uma variante sutil que não ex ibe bolhas, apresentando apenas pequenos colaretes anulares de escama branca.
Patologia
Histologicamente, uma dermatite espongiótica é observada com a formação de micro e macrovesículas dentro da epiderme (Fig. 13.10B). Não há associação com as glândulas sudoríparas.
Tinha manus e pedis inflamatória, escabiose e psoríase pustular palmoplantar precisam ser consideradas, bem como a penfigoide disidrosiforme, linfoma de células T cutâneo disidrótico, eritema multiforme,
erupções medicamentosas fix as, e, em criança, acropustulose infantil. A distinção entre uma reação de Ide, que envolve as palmas das mãos ou as plantas dos pés, e o eczema disidrótico às vezes pode ser difícil
e alguns clínicos as veem como entidades superponíveis.
Tratamento
Corticosteroides tópicos e sistêmicos são o esteio principal do tratamento. Inibidores tópicos de calcineurina também podem ser úteis. O banho de PUVA tem mostrado ser mais eficaz do que PUVA oral ou UVB55.
Uma dermatite de contato irritativa ou alérgica subjacente precisa ser considerada e abordada.
S i n ô n i m o s:
Pé atópico do inverno Dermatite do antepé Dermatite plantar seca Síndrome do pé da bota da lua (moon-boot) Dermatite da meia suada

Superfície plantar do antepé seca, escamosa, lustrosa e fissurada
Crianças pré-púberes são afetadas
Associação com atopia e fatores de ex ógenos
Introdução
Os pés são locais muito comuns para várias dermatoses eczematosas (Tabela 13.2). A dermatose plantar juvenil é uma condição característica que ocorre principalmente (mas não ex clusivamente) em crianças
com diátese atópica.
Tabela 13.2
Diagnóstico difer encial das der matites dos pés.
História
A dermatose plantar juvenil foi inicialmente relatada por Mackie e Husain56.
Epidemiologia
A dermatose plantar juvenil ocorre em crianças pré-puberais, acima de 3 anos (quando os sapatos são usados por períodos mais longos), e é raramente observada em adultos. Ex iste uma variação sazonal (tornando-
se pior durante o inverno) e os meninos são levemente mais afetados que as meninas.
Patogênese
Uma predisposição atópica é claramente um fator de risco, mas fatores ex ógenos desempenham igualmente um importante papel. A dermatose plantar juvenil passou a ser observada com mais frequência desde
quando os materiais impermeáveis como plásticos e borracha começaram a ser usados em sapatos esportivos, aqueles que os mais jovens usam frequentemente ao longo de todo o dia. O ambiente úmido leva à
hidratação da camada córnea, que assim se torna muito menos resistente ao desgaste. É removida pela fricção, resultando em aparência caracteristicamente brilhante e fina da pele. Como as áreas envolvidas se
tornam x erósicas, formam-se fissuras. A pele seca inerente aos indivíduos atópicos pode ser um fator de predisposição. Os adultos têm uma camada córnea muito mais espessa da pele plantar e tem, portanto,
menos risco de desenvolver a condição.
O antepé e os cox ins dos dedos do pé ex ibem alterações surpreendentemente simétricas: lesões bem demarcadas, brilhantes, avermelhadas, sensíveis, secas com alguma descamação (Fig. 13.11), e muitas
vezes com rachaduras e fissuras dolorosas. O dorso dos pés, os espaços interdigitais e o peito do pé são poupados. Lesões semelhantes podem ser encontradas nas mãos.
FIGURA 13.11 Dermatose plantar juvenil em uma criança.

Eritema e descamação da superfície plantar dos dedos, assim como do antepé bilateralmente. Note a aparência lustrosa da pele do pé esquerdo. Cortesia, Kalman Watsky, MD.
Patologia
Histologicamente, são observadas as características de dermatite crônica.
A dermatose plantar juvenil deve ser diferenciada de dermatite de contato alérgica a substâncias químicas contidas no couro (p. ex ., cromados, corantes) ou borracha. No entanto, esta última é rara em crianças e, se
presente, frequentemente envolve também o dorso dos pés. A tinha pedis é igualmente incomum em crianças e os espaços interdigitais são em geral predominantemente afetados. Teste de contato e preparados de
KOH podem ajudar no estabelecimento do diagnóstico.
Tratamento
A dermatose plantar juvenil é uma condição crônica, mas autolimitada. Os pacientes devem ser aconselhados a evitar usar meias e sapatos impermeáveis, e a aplicação de emolientes, queratolíticos e/ou
unguentos tipo parafina são benéficos. Quando os sapatos são removidos, as meias, se estiverem úmidas, também devem ser removidas e substituídas por meias secas.

Frequentemente, uma dermatite irritativa da área da fralda, devido à oclusão e a ex posição prolongada à urina e fezes
Muitas vezes ocorre infecção secundária por Candida albicans
Pode estar associada a dermatite seborreica e psoríase
Epidemiologia
A dermatite das fraldas se desenvolve em pelo menos 50% das crianças e é responsável por uma porcentagem considerável de consultas dermatológicas em crianças e bebês. A dermatite seborreica é um fator
predisponente.
Patogênese
A dermatite das fraldas é o resultado final de vários fatores, especialmente a umidade e a ex posição à urina e fezes. No passado, a amônia derivada da ureia na urina foi mantida como a principal responsável pela
dermatite das fraldas. Mais recentemente, a culpa tem sido colocada sobre o pH (alcalino) da urina e a função das bactérias fecais. As enzimas produzidas pelas bactérias fecais, bem como proteases pancreáticas
residuais e lipase nas fezes, agem como irritantes e essas enzimas também são ativadas no meio alcalino57,58. Além disso, as ureases são produzidas por bactérias fecais, que resulta em um aumento adicional
do pH urinário. Isso ex plica por que a dermatite das fraldas é mais provável que apareça em crianças alimentadas com leite de vaca do que naquelas com aleitamento materno: o leite de vaca é colonizado por um
número maior de bactérias produtoras de urease59.
O uso prolongado de fraldas, umidade e os fatores detalhados anteriormente causam o colapso da função de barreira da camada córnea. Um pH alcalino também facilita o desenvolvimento da infecção secundária
por C. albicans.
Visto que a dermatite das fraldas tende a ser mais proeminente nas partes internas das cox as, genitais e nádegas, a fricção entre a pele e o material das fraldas provavelmente age como um fator físico que causa
mais irritação. Além disso, os constituintes químicos da fralda e/ou preparações tópica e lencinhos perfumados para bebês podem causar a sensibilização de contato.
A dermatite das fraldas é estritamente limitada à área das fraldas, apresentando eritema leve a pronunciado, erosões e escamação. Na sua apresentação habitual devido a dermatite de contato irritativa (por irritante),
as dobras genitocrural normalmente são poupadas. Dependendo se há uma infecção secundária ou uma dermatose subjacente (p. ex ., dermatite seborreica, psoríase), o quadro clínico pode variar (Fig. 13.12).
FIGURA 13.12 Diagnóstico diferencial da dermatite das fraldas.

Embora as etiologias mais comuns sejam a dermatite de contato irritativa, candidíase cutânea e dermatite seborreica, os pacientes muitas vezes têm uma combinação com um
distúrbio sobrepondo-se a outro. Pápulas discretas ou nódulos são observados na escabiose, granuloma glúteo infantil e pápulas pseudoverrucosas perianais, enquanto a
sífilis congênita apresenta-se frequentemente com erosões e até ulcerações. *Alérgenos potenciais incluem sesquioleato de sorbitano (um emulsificante de fraldas em
bálsamo), perfumes, corantes, aditivos de borracha (p. ex ., mercaptobenzotiazol) e conservantes em lenços umedecidos (p. ex ., butilcarbamato de iodopropinilo). Inserções,
Cortesia, Robert Hartman MD; Julie V Schaffer, MD.
O diagnóstico diferencial é descrito na Figura 13.12.
Tratamento
Na fase aguda, as preparações de corticosteroides leves são úteis. Os cremes tópicos imidazólicos são adicionados para tratar infecções secundárias por espécies de Candida. O principal objetivo do controle a
longo prazo é evitar os fatores causadores. A troca frequente de fraldas descartáveis altamente absorventes está associada a uma menor incidência e gravidade da dermatite das fraldas, acarretando um pH mais
fisiológico60. Os emolientes que contêm parafina branca (Vaseline®) ou pastas de zinco suaves fornecem efeitos tanto de proteção quanto calmante.
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14
Dermatite de Contato Alérgica

Christen M. Mowad e James G. Marks, Jr.
Sinônimos
Dermatite de contato Eczema de contato

Dermatite de contato alérgica (DCA) é uma reação eczematosa pruriginosa
DCA aguda e muitos casos de DCA crônica são bem demarcados e localizados nas áreas de contato com o alérgeno
DCA pode apresentar uma distribuição difusa de manchas, dependendo do alérgeno e/ou do desenvolvimento do eczema disseminado (dermatite de autossensibilização)
O protótipo de reações são as DCA devido a hera venenosa e níquel
Teste de contato continua sendo o procedimento-padrão para o diagnóstico correto e consistente
Introdução
Muitos eventos adversos podem ocorrer quando a pele entra em contato com agentes ex ternos. Essas reações são variadas e incluem hiperpigmentação, hipopigmentação, acne, urticária, atrofia, reações
fototóx icas e eczema. O eczema observado pode ser de natureza alérgica ou irritante. Dermatite de contato irritativa (DCI) representa aprox imadamente 80% de todas as dermatites de contato (Cap. 15), e dermatite
de contato alérgica (DCA) representa os 20% restantes 1. DCI é o resultado de um efeito tóx ico local quando a pele entra em contato com irritantes químicos como sabonetes, solventes, ácidos e bases. DCA é um
tipo de reação de hipersensibilidade tardia desencadeado quando a pele entra em contato com uma substância química com a qual o indivíduo já foi previamente sensibilizado.
As respostas cutâneas na DCA e na DCI dependem da substância química em particular, da duração e da natureza do contato, e da suscetibilidade individual do hospedeiro. As substâncias químicas que causam
dermatite de contato são encontradas em joias, produtos de cuidados pessoais, plantas, medicações tópicas (prescritas, vendidas diretamente sem receita ou ervas) e remédios caseiros, assim como as
substâncias químicas às quais os indivíduos são ex postos no trabalho, na hora de lazer ou por meio de contato com outro indivíduo (p. ex ., dermatite de contato do consorte). O tipo de reação cutânea discutida
neste capítulo é a DCA.
DCI e DCA, especialmente nas formas crônicas, podem apresentar características clínicas semelhantes. A clássica figura da dermatite de contato é uma placa ou mancha eritematosa vesiculosa e/ou
descamativa bem-delimitada, com margens definidas correspondendo à área de contato (Fig. 14.1A). A distribuição pode ser linear, quando um objeto como uma folha ou um galho de árvore é raspado na pele
(Fig. 14.1B), ou localizada nas áreas onde houve contato com produtos ou substâncias químicas irritantes, por ex emplo, dermatite das mãos provocada por DCA a luvas ou dermatite dos pés devido a DCA a sapatos
(Figs. 14.2-14.4). A DCA e a DCI, em razão de nem sempre serem clinicamente distinguíveis, ex igem testes de contato para ajudar a identificar um alérgeno ou ex cluir uma alergia de um alérgeno suspeito. Testes de
contato continuam sendo o procedimento standard para o diagnóstico da DCA.
FIGURA 14.1 Dermatite de contato alérgica (DCA).
A Esta placa eritematosa com vesiculação se desenvolveu em um menino de 14 meses de idade após a aplicação de unguento de neomicina. B Estrias eritematosas com
vesículas lineares devido a DCA por hera venenosa. A, Cortesia, Anthony J Mancini, MD; B, Cortesia, Joyce Rico, MD.
FIGURA 14.2 Dermatite de contato alérgica (DCA) crônica.
Dermatite crônica do pé devido a DCA por borracha (mercaptobenzotiazol). Cortesia, Louis A Fragola, Jr, MD.
FIGURA 14.3 Dermatite de contato alérgica crônica causando dermatite das mãos.
Esse jogador de golfe usava luvas de couro e tinha testes de contato positivos ao bicromato de potássio e a um pedaço da luva. Cortesia, Kalman Watsky, MD.
FIGURA 14.4 Dermatite alérgica de contato para sapatos – aguda versus crônica.
A Pápulas e papulovesículas eritematosas ex tremamente pruriginosas apareceram dentro de dias com o uso de tênis novos; observe o padrão de distribuição. B Placas em
padrão “ pedra de calçamento” e liquenificadas com hipo e hiperpigmentação. O paciente teve um teste de contato positivo pelo bicromato de potássio. Cortesia, Louis A
Fragola, Jr, MD.
Pacientes com as apresentações clínicas mais comuns de DCA geralmente não buscam o médico. Aqueles com dermatite por brincos ou eritema e prurido sob anéis podem simplesmente diagnosticar o quadro
como alergia a bijuterias. Um indivíduo que cuida do jardim durante o final de semana pode nunca procurar um médico, porque a erupção pela hera venenosa lhe é muito familiar. Níquel (no mundo todo) e hera
venenosa (EUA; Cap. 17) estão entre as etiologias mais comuns de DCA e frequentemente são pouco investigados, já que a causa é obvia. Entretanto, o quadro clínico e o histórico nem sempre são suficientemente
específicos para identificar o alérgeno causador, e o teste de contato pode ser necessário. Por ex emplo, pacientes com dermatite crônicas nas mãos ou nas pálpebras que buscam tratamento raramente tem
consciência que produtos de cuidados pessoais possam ser a causa do problema. Esses são os pacientes que mais podem ser ajudados pelo histórico completo e pelo ex ame dermatológico, assim como pela
realização de testes de contato.
A DCA é um estimulante campo de interesse dentro da dermatologia. Requer um conhecimento do processo da doença, a habilidade em reconhecer as várias formas nas quais a DCA pode estar presente, um alto
grau de interesse e um nível apropriado de suspeita de um possível alérgeno, assim como a habilidade de aplicar o teste de contato, interpretar e orientar os pacientes sobre o processo da doença. Esperamos que
este capítulo aumente o interesse e a consciência e ajude o leitor a se tornar um melhor conhecedor desse assunto.
Histórico do teste de contato

Foi creditada a Jadassohn a descrição da técnica do teste de contato há 100 anos. Em 1931, Sulzberg e Wise2 troux eram formalmente a técnica para os EUA e descreveram seu uso como uma ferramenta
diagnóstica para identificar o alérgeno causador responsável pela dermatite. Essa técnica foi desenvolvida, mundialmente, ao longo dos anos, com alérgenos-padrão, dispositivos de teste e protocolos.
O teste de contato continua sendo o procedimento standard para o diagnóstico de DCA. Entretanto, apesar do valor dessa ferramenta diagnóstica, estudos mostram que é subutilizado e pouco ensinado nos
programas de residência de dermatologia, inclusive aqueles nos EUA3.
Epidemiologia
A DCA pode afetar indivíduos de todas as esferas da vida. Pode afetar o idoso, o jovem, indivíduos de todas as raças, e ambos os sex os. Diferenças entre os sex os podem ser observadas, mas são geralmente
baseadas nos padrões de ex posição, como a alergia ao níquel, que é mais frequente nas mulheres, provavelmente por causa de sua maior ex posição às bijuterias.4 Logicamente, trabalho e lazer têm um papel
importante na epidemiologia da DCA (Cap. 16). Os alérgenos, e, portanto, os resultados dos testes de contato, também diferem dependendo da região, por ex emplo, conservantes usados em produtos de cuidados
pessoais podem variar de acordo com a legislação governamental. Enquanto nos EUA o quatérnio 15 é o conservante de cosméticos mais comum a causar DCA, alguns argumentam que ainda não é ex igido no
European Standard Series 5 (Tabela 14.3). Além disso, mesmo em uma localidade específica, alguns alérgenos podem aumentar em importância clínica ao longo do tempo, enquanto outros diminuem devido a
padrões de uso; novos alérgenos estão sendo introduzidos continuamente.
Patogênese
A DCA é uma resposta do tipo hipersensibilidade tardia. É uma reação alérgeno-específica que requer uma sensibilização anterior do indivíduo à substância química em questão. A patogênese da DCA envolve uma
fase de sensibilização inicial quando o paciente entra pela primeira vez em contato com a substância química, que penetra na pele e então inicia a cascata de eventos que resulta em sensibilização (Cap. 4 para
mais detalhes). A reex posição subsequente da pele acarreta apresentação do alérgeno responsável a uma célula T já sensibilizada, ocasionando liberação de numerosas citocinas e fatores quimiotáticos,
resultando na figura clínica do eczema. Uma vez sensibilizado, o contato com uma baix a concentração da substância química causadora é o único fator necessário para desencadear a reação.
A fim de diagnosticar a DCA e tratá-la adequadamente, o médico precisa estar familiarizado com as apresentações clínicas. O quadro típico é geralmente uma erupção eczematosa pruriginosa bem-definida, que pode
ser aguda (bolhas e ex sudação e/ou edema, p. ex ., Figs. 14.1, 14.5 e 14.6) ou crônica (liquenificação e placas descamativas, p. ex ., Figs. 14.3, 14.4, 14.7 e 14.8). Essa reação é tipicamente localizada na região da
pele onde houve contato com o alérgeno. Entretanto, o clínico deve estar ciente de que distribuição difusa e desigual pode ocorrer, dependendo da natureza do alérgeno causador (p. ex ., Fig. 14.9). Por ex emplo,
sabonetes ou x ampus usados no corpo podem provocar uma dermatite de contato mais localizada ou mais difusa. Outras apresentações menos comuns de dermatite alérgica de contato são listadas na Tabela 14.1.
Tabela 14.1
Apr esentações menos comuns de der matite de contato alér gica (DCA).
Ur ticár ia de contato, tanto imunológica quanto não imunológica, pode também complicar o quadr o clínico.
*As lesões do eritema multiforme podem favorecer os locais não afetados previamente por hera venenosa.
†Sobreposição com a dermatite de contato sistêmica e sobreposição clínica com ex antema flex ural e intertriginoso relacionado à substância (symmetrical drug-related intertriginous and flex ural ex anthema
[SDRIFE]).
FIGURA 14.5 Dermatite de contato alérgica vesicobolhosa aguda (DCA).
A DCA por hera venenosa; esse padrão de distribuição é observado em pacientes que usam luvas. B DCA pela tintura composta por benzoína; observe o formato geométrico. B,
Cortesia, Louis A Fragola, Jr, MD.
FIGURA 14.6 Dermatite alérgica de contato aguda com um componente proeminente de edema.
A Edema periorbital, além de placas crostosas e ex sudativas, devido à hera venenosa. B Edema evidente do pênis com crostas sutis na glande devido à aplicação de tiger
balm (contém ex tratos de plantas diversas, incluindo hortelã, cravo e canela chinesa). A, Cortesia, Jean L Bolognia, MD; B, Cortesia de Louis A Fragola, Jr, MD.
FIGURA 14.7 Dermatite de contato alérgica devido a creme contendo babosa.
O grau de envolvimento nos lábios superior e inferior é semelhante, ao contrário do que ocorre na queilite actínica.
FIGURA 14.8 Dermatite de contato alérgica crônica devido a glutaraldeído.

O paciente é optometrista. Cortesia de Kalman Watsky, MD.
FIGURA 14.9 Dermatite de contato alérgica devido a óleo da castanha-de-caju.
A imagem representa ex posição ocupacional.
Patologia
Embora o diagnóstico de DCA seja em grande parte clínico, aux iliado por procedimentos diagnósticos de teste de contato, a histologia pode algumas vezes ser útil. Isto é especialmente verdade quando se ex clui
outros diagnósticos, como a micose fungoide. A patologia da DCA é mais útil nas lesões agudas, pois as lesões subagudas e crônicas geralmente produzem padrões confusos que não configuram diagnósticos.
Histologicamente, a DCA é o protótipo da dermatite espongiótica. Na fase aguda, há um grau variado de espongiose, com um infiltrado inflamatório dérmico misto contendo linfócitos, histiócitos e número variável de
eosinófilos. Nas reações moderadas a graves, espongiose acentuada resulta em vesiculação intraepidérmica. Nas fases subagudas a crônicas, hiperplasia epidérmica, geralmente psoriasiforme, se desenvolve
(Fig. 14.10).
FIGURA 14.10 Dermatite alérgica de contato – características histológicas.
A DCA aguda com espongiose acentuada, levando à formação de vesículas intraepidérmicas. Há um infiltrado perivascular de linfócitos e eosinófilos e ex ocitose destas
células na epiderme. B DCA crônica com hiperplasia epidérmica psoriasiforme irregular e significativamente menos espongiose. Há também um infiltrado principalmente
perivascular de linfócitos misturados com eosinófilos. Cortesia, Lorenzo Cerroni, MD.
Entretanto, mesmo quando a dermatite espongiótica está presente, a correlação clinicopatológica é sempre necessária, pois a DCA não é a única causa desse padrão de reação. Além disso, como acontece com
qualquer dermatite, a aplicação de corticosteroides tópicos pode alterar os achados histológicos. Ocasionalmente, outros padrões histopatológicos são vistos na DCA, conforme descrito na Tabela 14.1.
O diagnóstico diferencial da DCA inclui muitas outras formas de dermatites, como a DCI, dermatite atópica, dermatite de estase e dermatite seborreica, assim como a forma eritematosa de acne rosácea. A DCA das
mãos e dos pés também precisa ser distinguida da psoríase e da tinha (Tabela 13.1 e Fig. 15.6). Em geral, quando se avalia as dermatoses regionais (por ex emplo, pálpebra, mãos e pés), outras doenças comuns
para a área precisam ser consideradas, bem como os alérgenos específicos para essa área (Tabela 14.2). Se houver um quadro disseminado, seja pelo contato muito amplo com o alérgeno, seja pela
autossensibilização, causas adicionais de eritrodermia (Cap. 10), como a síndrome de Sézary, entram no diagnóstico diferencial.
Tabela 14.2
Der matite das pálpebr as – diagnóstico difer encial e alér genos mais comumente associados.
DCA, der matite de contato alér gica.
*Adaptado de Grupo Norte Americano de Dermatite de Contato (2003–2004); Dermatitis 2007;18:78–81.
Decifrar e diferenciar essas doenças algumas vezes pode ser um desafio. A distribuição e o histórico podem ser úteis (Figs. 14.3-14.6), assim como um simples teste com a preparação com KOH. Além disso,
algumas vezes as dermatoses são multifatoriais e a DCA pode ser sobreposta na dermatite atópica ou dermatite de estase. Entretanto, para diagnosticar uma DCA, o clínico deve primeiro considerar essa
possibilidade, fazer as perguntas certas e, finalmente, usar os testes de contato a alérgenos apropriados para diagnosticar essa condição. Esperamos que o conteúdo a seguir forneça ao clínico um esboço para as
perguntas apropriadas e quais procedimentos devem ser usados quando estiverem investigando a DCA.
Teste de Contato
O teste de contato é um procedimento ambulatorial ilusoriamente simples no qual muitas vezes repousa o diagnóstico da DCA. Embora o procedimento seja direto, a decisão de quando e o que testar requer
treinamento e ex periência. Infelizmente, o teste de contato é ainda subutilizado. Os ensaios anteriores mostravam que somente 50% de todos os programas de residência dos EUA têm o setor de teste de contato, e
27% dos pesquisados nunca fizeram uso dos testes de contato3.
O TRUE Test®, que é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), consiste em painéis com alérgenos pré-impregnados, permitindo maior facilidade de uso e talvez resultando em um aumento de testes
de contato. Entretanto, atualmente o teste avalia apenas 28 alérgenos (há um controle, que é o 29° ponto) e, embora seja útil, um teste com maior quantidade de alérgenos seria mais benéfico6–8. Por ex emplo,
testes com maior quantidade de alérgenos detectaram 37% -76% mais resultados positivos, e 47% dos pacientes tiveram positividade apenas aos alérgenos que não são o padrão6–8; esses alérgenos adicionais
vêm em seringas multiuso (Fig. 14.11). Vale lembrar que os fabricantes do TRUE Test® continuam a trabalhar na ex pansão do número de alérgenos em sua série de testes para aumentar a sensibilidade diagnóstica.
Se os médicos aumentarem o uso de testes de contato e ex pandirem o número de alérgenos testados, então aumentariam esperançosamente a identificação dos alérgenos e sua prevenção.
FIGURA 14.11 Alérgenos contidos na seringa sendo colocados nas câmaras Finn pela enfermeira.
Antes da aplicação dos testes de contato, o clínico deve fazer perguntas sobre as ex posições tanto em casa como no trabalho, e tentar entender o mecanismo do ambiente de trabalho. O efeito das férias e do
tempo fora do trabalho ou de casa deve ser averiguado. Além disso, todos os produtos de uso pessoal devem ser relacionados e os hobbies, esmiuçados. A informação obtida pode ajudar a direcionar a seleção do
alérgeno mais apropriadamente.
Técnica
Embora o TRUE Test® tenha apenas 28 alérgenos (Tabela 14.3), centros de referência em testes de contato testam rotineiramente uma série “ ex pandida” com mais de 60 alérgenos. Esses painéis incluem as Série
de Triagem do Grupo Norte Americano de Dermatite de Contato e a Série Padrão Europeia, além de um painel de alérgenos mais específicos, por ex emplo, as bandejas de cabeleireiros, dentistas, ou dos
floricultores, que contêm alérgenos ex clusivos dessas profissões em particular. Esses alérgenos e outros suprimentos podem ser obtidos de empresas listadas no Apêndice. Embora estas séries ex pandidas de
alérgenos não sejam aprovadas pela FDA, elas frequentemente são necessárias para estabelecer a etiologia precisa.
Tabela 14.3
Componentes da Sér ie de Tr iagem do Gr upo Nor te Amer icano de Der matite de Contato (NDCAG), da Sér ie Padr ão Eur opeia (Baseline) e da Sér ie TRUE Test®. Alér genos do NDCAG r epr esentam
aqueles que são comer cialmente disponíveis como “Sér ie de Tr iagem Nor te Amer icana (50)”. PPD, par afenilenediamina.
*As concentrações na Série Europeia podem diferir, por ex emplo, maiores para o mix de mercapto, níquel, mix de parabenos, e menores para quatérnio.15
Substâncias químicas trazidas pelos pacientes ao dermatologista não devem ser testados de forma cega. O médico deve estar atento aos ingredientes químicos do produto, ou podem ocorrer irritações graves,
como queimaduras e ulcerações. Portanto, produtos ou substâncias não conhecidos não devem ser aplicados como um teste de contato. A bula às vezes pode ajudar na avaliação de algumas substâncias
químicas. No entanto, nem todos os ingredientes estão listados nesses formulários: as substâncias químicas apresentadas em pequena concentração ou abaix o de um certo limiar não precisam ser listadas, embora
possam ser os alérgenos causadores. A identificação de um alérgeno requer a comunicação com o fabricante, para que a divulgação completa dos ingredientes químicos possa ser obtida.
É necessária atenção especial quando os pacientes trazem os seus produtos de cuidados pessoais ao consultório para o teste de contato. A regra geral para o teste destes produtos é que os produtos que podem
ser deix ados na pele (os chamados produtos “ leave-on” ), como hidratantes e maquiagem, podem ser testados em sua forma original. Produtos que devem ser diluídos na água ou enx aguados (os chamados
produtos “ rinse-off” ), como os sabonetes e x ampus, necessitam de diluição antes do teste de contato. Ex istem guias úteis para determinar a concentração apropriada de um grande número de substâncias
químicas 9. Quando esses alérgenos que não são padrão são testados, controles (inclusive do veículo) devem ser testados para avaliar a possibilidade de DCI.
Depois que a seleção do alérgeno foi finalizada, uma técnica de aplicação apropriada é necessária para assegurar o teste adequado. O local mais comum é no dorso. O paciente não deve apresentar queimadura
solar no local e não deve ter feito uso de corticosteroides nos locais onde serão aplicados os testes por uma semana10,11. Corticosteroides sistêmicos e injetáveis de longa duração devem ser evitados por, pelo
menos, 1-2 semanas 12. (Se necessária para o controle de doença, a dose diária matinal de corticosteroide oral não deve ex ceder o equivalente a 20 mg de prednisona durante o teste.) Qualquer um desses fatores
pode diminuir a habilidade do indivíduo em induzir uma reação quando estimulado pelos alérgenos, resultando em testes falso negativos 10–12.
Uma enfermeira ou um técnico podem ser treinados para aplicar os testes no consultório, o que resulta em maior eficácia. Cada alérgeno pré-embalado é colocado no dorso, como no caso do TRUE Test®, ou os
alérgenos são colocados nas câmaras Finn (Fig. 15.11) (Epitest Ltd, Tuusula, Finlândia; disponível nos EUA pelo Allederm Laboratories, Inc.) que são colados pelas fitas adesivas Scanpor® (Norgeplaster, Vennesia,
Noruega; disponível nos EUA pelo Allederm Laboratories, Inc.) ou IQ Chambers ™ (Chemotechnique® Diagnostics; distribuído pelo Dormer Laboratories, Inc.) e então aplicados no dorso (Fig. 14.12). Esses testes são
reforçados com mais fitas adesivas Scanpor® e os pacientes vão para casa instruídos a manter o dorso seco e os testes seguros até a segunda visita em 48 horas. Os pacientes devem também ser orientados a
evitar a sudorese ex cessiva e o levantamento de peso, pois as placas podem se soltar. Anti-histamínicos podem ser prescritos, pois não afetarão os resultados dos testes. A marcação de onde os alérgenos foram
colocados deve ser feita para servir de referência.
®
FIGURA 14.12 Fix ando os alérgenos nas costas do paciente usando fitas adesivas Scanpor .
Quando o paciente retorna, após 48 horas, os testes devem ser ex aminados para assegurar que a técnica foi aplicada adequadamente. A inspeção inicial pode determinar se os testes ainda estão no lugar. A
confirmação vem quando se observa que, se as câmaras foram adequadamente coladas, deix am marcas na pele (Fig. 14.14F). Assim que os testes são retirados, a região de aplicação deve ser marcada para
identificar o local de cada alérgeno em particular (Fig. 14.13). Dois tipos de canetas marcadoras são recomendados para esse procedimento: tanto a caneta marcadora de cirurgias quanto uma fluorescente. As
fluorescentes borram menos e não saem tão facilmente como os marcadores permanentes. Por esse motivo, as canetas permanentes podem sujar as roupas e tornar as interpretações da segunda leitura mais difícil.
Quaisquer das reações positivas são pontuadas de acordo com o Sistema de Classificação Internacional (Tabela 14.4; Fig. 14.14). O paciente é novamente orientado a manter as costas secas até a segunda leitura,
que pode ser feita entre 72 horas a uma semana após a aplicação inicial dos testes.
Tabela 14.4
Sistema Inter nacional de Classificação par a testes de contato.
Ver Figur a 14.14.
®
FIGURA 14.13 Alérgenos sendo marcados após a remoção das fitas adesivas Scanpor .
FIGURA 14.14 Reações do teste de contato.
A Reação +/− a +. B Reação +. C Reação ++. D Reação ++ + . E Pápulas eritematosas nas bordas dos locais de aplicação das câmaras Finn (efeito de borda). F Reação
irritante pustulosa no local da aplicação de um líquido de metalurgia. A impressão cutânea adjacente de uma câmara reflete boa adesão. G Três diferentes reações ao teste de
contato: +/− ao quartérnio-15, + a formaldeído e ++ ao níquel. E, G, Cortesia, Kalman Watsky, MD.
Quando o paciente retorna para a segunda leitura, o guia é usado para identificar os testes positivos. Se a caneta fluorescente foi utilizada, uma lâmpada de Wood pode ser necessária para identificar as
marcações. Reações positivas são novamente classificadas de acordo com o sistema-padrão (Tabela 14.4; Fig. 14.14). Uma leitura tardia é necessária, pois o resultado do teste de contato de alguns alérgenos
como o ouro e os corantes azuis dispersos podem ser tardios. O produto ex ato que o paciente usa no seu trabalho e/ou em casa é ex aminado e seus componentes comparados com as reações positivas. Feito
isso, os produtos podem ser divididos em grupos: aqueles que são livres de alérgeno(s) suspeito(s) e são seguros para uso, e aqueles que contêm essas substâncias químicas e devem ser evitados. Pode haver
alguns produtos sem os componentes listados, e esses terão que ser investigados pelo paciente ou médico entrando em contato com as companhias e perguntando sobre seus componentes.
Interpretando o teste
Por meio do processo de revisão de ex posições e de produtos, a relevância clínica dos resultados dos testes positivos pode ser determinada. Os alérgenos podem ter relevância anterior. Por ex emplo, o paciente
que é sabidamente alérgico ao níquel e apresenta reações a bijuterias de uso costumeiro apresenta teste de contato positivo a níquel. O níquel pode ter relevância anterior para o problema do paciente com suas
bijuterias, mas não relevância atual para a dermatite crônica das mãos. A relevância também pode ser determinada como sendo atual. Por ex emplo, uma reação positiva para tuliposidase A (Cap.17) em um floricultor
que apresente uma dermatite de mãos e contato com Alstroemeria quando arruma as flores pode ter uma relevância atual. A relevância pode ser desconhecida, como num paciente com dermatite nas pálpebras e
reação positiva ao timerosal, mas sem histórico anterior de alergia a solução de lentes de contato e sem contato anterior com timerosal.
Orientação e tratamento do paciente

Uma vez que os alérgenos com reação positiva foram identificados, deve ser dado ao paciente informações por escrito sobre todas essas substâncias químicas. As informações devem conter dados que considerem
o nome da substância química, possíveis sinônimos, usos frequentes para essa substância, como evitar a ex posição e, quando apropriado, substituições. As orientações podem ser compostas individualmente ou
obtidas de livros e copiadas para o uso do paciente (Tabela 14.5)13. Além disso, o site da Sociedade Americana de Dermatite de Contato (www.contactderm.org) é uma ex celente fonte para alérgenos e informações
de produtos, incluindo informações para os pacientes. O Programa de Manejo dos Alérgenos de Contato (CAMP) é outra ferramenta do site (disponível para membros da sociedade): ele permite ao usuário introduzir
os alérgenos conhecidos e o banco de dados reúne uma lista de produtos livres de alérgenos. Com essa lista gerada pelo CAMP, os pacientes podem então adquirir produtos isentos de componentes aos quais são
alérgicos. Além disso, este site contém um Banco de Dados de Alternativas em Dermatite de Contato, que aux ilia pacientes e médicos quanto a substituições apropriadas para alérgenos conhecidos.
Tabela 14.5
Planilha infor mativa de exposição: Bálsamo do Per u (Myroxylon pereirae).
Com per missão de Mar ks et al.13
O paciente deve ser, então, orientado para a leitura dos rótulos de qualquer produto, novo ou antigo e não revisado, a fim de evitar ex posições futuras. Cada vez que o paciente for comprar um produto, deverá
utilizar os folhetos das informações, pois os componentes de determinados produtos podem mudar com o tempo. Além disso, componentes em determinados produtos podem mudar dependendo do lugar (p. ex .,
entre países, ou entre as costas leste e oeste dos EUA) sem alteração na embalagem.
Após a identificação das substâncias às quais o paciente é alérgico, o passo mais importante que o médico deve tomar é educar o paciente a memorizar o nome dos alérgenos e como evitá-los. Isso ajuda o
indivíduo e permite ao médico transferir a responsabilidade de evitar as substâncias químicas para o paciente. Quando se tenta identificar o alérgeno no meio ambiente do paciente, deve-se considerar alérgenos
transferidos de outras fontes – as chamadas dermatites do consorte (p. ex ., de cônjuge a cônjuge, como uma colônia do marido provocando reação no rosto da esposa).
O tratamento da DCA implica principalmente a identificação do alérgeno causador. Uma vez que os alérgenos tenham sido identificados, os médicos podem tentar resolver a dermatite com tratamentos
apropriados, como corticosteroides tópicos, ou, se necessário, sistêmicos. O paciente orientado, então, necessita ser vigoroso e diligente em evitar os alérgenos identificados. Pode demorar seis semanas ou mais
para que ocorra o desaparecimento completo e duradouro, mesmo quando os alérgenos estão sendo evitados (Fig. 14.15). Se a DCA estiver sobreposta à outra dermatose (por ex emplo, dermatite de estase, dermatite
atópica), então a última também terá de ser abordada e espera-se que seja mais fácil de tratar.
FIGURA 14.15 Dermatite de contato alérgica a fragrância encontrada em colônia.
A Paciente na hora do diagnóstico. B Paciente após evitar fragrâncias e a colônia.
Se o paciente por algum motivo não puder realizar os testes de contato, ou se for necessária uma confirmação dos testes de contato, uma aplicação aberta pode ser realizada. Esse teste aberto, algumas vezes
denominado “ poor man’s patch test” (primo pobre do teste de contato), pode ser útil. No teste aberto, o paciente aplica o produto em questão sempre em um local predeterminado (onde não há dermatite) duas vezes
por semana por 1-2 semanas; uma localização comum é a fossa antecubital ou a flex ura do antebraço. Se a dermatite se desenvolver, pode-se concluir que o paciente está reagindo ao produto. Infelizmente, esse
tipo de teste não permite a identificação dos componentes individualmente. Evitar o produto em questão pode resultar na melhora da dermatite. Entretanto, muitos produtos da mesma classe usam componentes
semelhantes, portanto, a informação pode não ser tão útil como previsto no início, isto é, mudar para outro produto pode não resultar na melhora total da dermatite.
Alérgenos
Com a compreensão de como aplicar o teste de contato, o próx imo passo é a revisão de alguns alérgenos comuns. Os 10 principais alérgenos, identificados pelo Grupo Norte Americano de Dermatite de Contato
(NDCAG) em 2006, são: sulfato de níquel, Myroxylon pereirae (bálsamo do Peru), mix de fragrâncias I, quatérnio 15, sulfato de neomicina, bacitracina, formaldeído, cloreto de cobalto, metildibromoglutaronitrila e p-
fenilenediamina14 (Tabela 14.6). Deve-se notar que a lista contém três conservantes, dois metais, dois antibióticos tópicos, dois componentes de fragrâncias e um corante. A Tabela 14.7 fornece uma lista
adicional de alérgenos importantes (e as principais vias de ex posição identificadas). É importante lembrar que a DCA em crianças está se tornando cada vez mais notificada, e os alérgenos mais comuns, como
identificados pelo NDCAG, neste grupo etário estão destacados na Tabela 14.8. Por fim, a era moderna nos troux e novos produtos (p. ex ., telefones celulares), mudanças nos locais de fabricação e um desejo por
produtos “ naturais” (Tabela 14.9).
Tabela 14.6
Dez alér genos pr incipais identificados pelo Gr upo Nor te Amer icano de Der matite de Contato.
Os dois novos membr os são metildibr omoglutar onitr ila/fenoxietanol e p-fenilenodiamina, que substituiu o timer osal e tiossulfato de sódio our o.
Adaptado dos resultados do teste de contato do Grupo Norte Americano de Dermatite de Contato 2005–2006. Dermatitis. 2009;20:149–60.
Tabela 14.7
Alér genos adicionais impor tantes.
Ver a Tabela 14.6 par a os Dez alér genos “pr incipais” identificado pelo Gr upo Nor te Amer icano de Der matite de Contato.
Tabela 14.8
Vinte alér genos pr incipais em cr ianças e adolescentes (com <18 anos de idade) identificados pelo Gr upo Nor te Amer icano de Der matite de Contato.
*Também contido em cerâmica (ver tex to).
†Também contido no couro.
Adaptado de Alergia de contato em crianças encaminhadas para teste de contato, Dados do Grupo Norte Americano de Dermatite de Contato, 2001–2004. Arch Dermatol. 2008;144:1329–36.
Tabela 14.9
Der matite de contato alér gica na er a moder na.
*Também causa de dermatite de contato alérgica por papel higiênico umedecido.
A sessão seguinte discutirá brevemente informações pertinentes relativas a vários alérgenos-chave.
Níquel
O níquel é o alérgeno mais comum testado pelo NDCAG, com 19% dos pacientes que foram submetidos a esses testes de contato reagindo a ele. Em testes de contato realizados pelo mundo, o níquel é o alérgeno
mais comum. A relevância desses testes é estimada em 50% , sugerindo que, embora esse seja um alérgeno comum, não é sempre relevante nas dermatites em questão15. Entretanto, mediante questionamento,
uma relevância passada pode ser descoberta (p. ex ., uma dermatite prévia na altura da cintura). O níquel é um metal prateado que é comumente utilizado em bijuterias, fivelas e fechos, assim como em outros
objetos metálicos.
Foi proposto que a alta tax a de sensibilidade ao níquel, que em alguns estudos com testes de contato alcança cerca de 30% -40% , pode ser atribuída em grande parte ao uso de brincos nas orelhas. Estudos
mostram que os pinos de metal usados em brincos liberam uma quantidade variável de níquel, permitindo a ex posição direta a uma ferida cutânea aberta16. Tradicionalmente, a prevalência de sensibilidade ao
níquel era maior na mulher; entretanto, com a difusão do uso de piercings por todo o corpo, de homens e mulheres, a diferença entre os sex os pode se tornar menos aparente4.
Clinicamente, a dermatite pelo níquel pode ter várias apresentações. Uma das mais comuns é a dermatite por brinco, ou dermatite sob um colar ou um relógio que consiste em metal contendo níquel. A dermatite
na altura da cintura causada por fivela ou fecho de cintos é comum (Fig. 14.16A), e a dermatite nas pálpebras por curvex de metal pode também ser observada. Nas crianças, a dermatite na altura da cintura pode ser
acompanhada de uma erupção papulosa liquenoide disseminada (Cap. 13). Mais recentemente, a dermatite facial devido à DCA em telefones celulares foi descrita (Fig. 14.16B).
FIGURA 14.16 Dermatite alérgica de contato ao níquel.
A Placas eritematosas escoriadas devido ao níquel do fecho do cinto. B Dermatite facial devido ao níquel de um telefone celular. Este último é demonstrado por um teste
positivo de dimetilgliox ima (indicador rosa). A, Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
As reações concomitantes ao níquel e ao cobalto foram relatadas e podem ocorrer devido à frequência com que os dois metais são usados em combinação17. A sudorese pode aumentar a quantidade de metal
lix iviado do produto. Um teste útil para determinar quando um objeto em particular contém níquel é o teste da dimetilgliox ima (Apêndice), que identifica peças que liberam níquel usando indicador de cor rosa
(Fig. 14.16B). Um teste indicador de cor para detectar a presença de cobalto está agora disponível como base em dissódico-1-nitroso-2-naftol-3, 6-dissulfonato.
Indivíduos com alergia ao níquel devem evitar bijuterias. Eles geralmente podem usar joias se feitas de aço inox idável, platina ou ouro, mas não o ouro branco. Alguns clínicos defendem a cobertura de
superfícies contendo níquel, como fecho em jeans, com esmalte transparente para prevenir a lix iviação pelo suor sobre a pele. Entretanto, o esmalte pode sair e deve ser reaplicado se estiver sendo efetivo. Um
novo creme contendo nanopartículas de carbonato de cálcio usado em animais mostrou proteger contra reações induzidas por níquel quando houver alergia do mesmo.17a
Myroxylon Pereirae
O bálsamo do Peru (Myroxylon pereirae), uma fragrância natural, é o segundo alérgeno mais comum identificado pelo NDCAG. A Associação Internacional de Fragrâncias recomenda que o bálsamo do Peru não seja
usado como um componente das fragrâncias 13,18. Alergia ao bálsamo do Peru é mais encontrada naqueles com alergia a perfumes (ver a seguir), mas também pode ocorrer naqueles com alergia a temperos,
particularmente cravo-da-índia, pimenta jamaicana e canela18.
Uma reação positiva ao bálsamo do Peru requer que o paciente seja orientado a evitar perfumes. Ocasionalmente, temperos e outras fontes como colas, tabaco, vinho e vermute podem também ser causas de
alergia ao bálsamo do Peru13,18.
Mix de Fragrâncias
As fragrâncias estão sempre presentes no nosso meio ambiente. Elas são usadas para fornecer um odor agradável e têm sido utilizadas durante séculos. As fragrâncias são identificadas como o quarto alérgeno
mais comum de acordo com o NDCAG, com a tax a de 11,5% , e o alérgeno cosmético mais comum que causa DCA19.
A detecção de alergia a fragrâncias foi facilitada com a introdução do mix de fragrâncias nos anos de 1970. Antes disso, a alergia a fragrâncias era identificada principalmente por meio do teste com bálsamo do
Peru, que detectava apenas aprox imadamente 50% dos afetados 20. O mix de fragrâncias atual contém oito componentes diferentes de fragrâncias (cada um a 1% ; Tabela 14.10).
Tabela 14.10
Componentes do mix de fr agr âncias I e do mix de fr agr âncias II.
O primeiro mix de fragrâncias I tinha cada um dos componentes da Tabela 15.6 a uma concentração de 2% , mas isso mudou para se tentar reduzir o número de reações falso positivas 21,22. O mix de fragrâncias
I é a ferramenta mais útil para detectar a alergia a fragrâncias 20,23. Contudo, a composição de produtos contendo fragrâncias muda continuamente. Portanto, ao incluir os alérgenos adicionais, como aqueles no mix
de fragrâncias II (Tabela 14.10), a tax a de detecção de alergia a fragrâncias pode ser aumentada. Estima-se que 26% dos pacientes alérgicos a fragrâncias não seriam detectados se o mix de fragrâncias II não
fosse usado23a.
Em formulações de produtos, as fragrâncias são usadas para fornecer um odor agradável. Entretanto, podem ser usadas para mascarar odores desagradáveis – os chamados “ mascaradores” de fragrâncias. Isso
geralmente ocorre em produtos rotulados como “ sem perfume” . Pacientes alérgicos a fragrâncias devem ser orientados a ler todos os rótulos e evitar todos os produtos que apresentem fragrâncias, rotulados como
“ sem perfume” , ou que possuam um perfume óbvio (Fig. 14.15). Eles devem ser orientados a procurar produtos “ sem fragrância” . Infelizmente ex istem vários componentes de fragrâncias que têm outros propósitos,
isto é, agem como conservantes ou emolientes. Essas fragrâncias ocultas, por ex emplo, bálsamo do Peru, benzaldeído, álcool benzil, bisabolol e outros 24, podem ser usadas em alguns produtos e estes podem
ainda assim ser rotulados como sem perfume, contanto que o componente potencialmente alergênico seja identificado como sendo usado para uma finalidade diferente do perfume. Obviamente, isso causa
problemas para o indivíduo com alergia a fragrâncias que está tentando evitá-las. A leitura dos rótulos pode não ser suficiente, a menos que o paciente seja orientado sobre algumas dessas práticas. A divulgação
completa nos rótulos de todos os componentes, independentemente da função pretendida, pode ser útil, mas isso ainda não faz parte da prática industrial. Para o indivíduo alérgico a fragrâncias, o teste de aplicação
aberto repetido é muito útil na triagem para uma alergia a produtos novos ou antigos.
Formaldeído
O formaldeído está sempre presente. É um gás incolor que pode ser encontrado nos locais de trabalho, assim como em cosméticos, medicações, tecidos, pinturas, fumaça de cigarro, papel e resinas de formaldeído,
por ex emplo, de garrafas plásticas 25. O formaldeído pode provocar diversas formas diferentes de reações, sendo DCI a mais comum26. DCA, urticária de contato e irritação da membrana mucosa, especialmente da
conjuntiva e do trato respiratório, podem ser observadas. O formaldeído está no ar, pois é liberado pela fumaça do cigarro e escapamento de carros.
Hoje em dia, o formaldeído é raramente usado em produtos de cuidados pessoais ou cosméticos. Entretanto, alergia a formaldeído é comumente observada em associação com outros conservantes liberadores de
formaldeído, como o quatérnio 15, imidazolidinil ureia, diazolidinil ureia, DMDM hidantoína, 2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol e tris(hidrox imetil)nitrometano. Portanto, indivíduos sensíveis ao formaldeído devem evitar
essa substâncias 25.
A dermatite de tecidos pode ser causada por resinas de formaldeído, pois são utilizadas como acabamento em roupas “ lave e use” , as roupas que não amassam. Dos vários tecidos, acredita-se que o poliéster
100% tenha a menor quantidade de formaldeído13,26. Um estudo de vários tecidos mostrou que alguma quantidade de formaldeído livre estava presente em todos os testados 13. Lavar as roupas, especialmente
aquelas que “ não amassam” ou são “ sempre secas” , várias vezes antes de vestir diminuirá a quantidade de formaldeído presente, mas não vai eliminá-lo.
Outra fonte oculta de formaldeído são os produtos “ livres de formaldeído” que são empacotados em recipientes cobertos com resina de formaldeído ex terna. Estudos demonstraram que o formaldeído pode ser
liberado desses recipientes para o produto27.
Como o formaldeído está disseminado, é difícil de ser evitado. Como resultado, o teste de contato positivo pode ser difícil de ser conduzido e a relevância clínica deve ser determinada.
Quatérnio 15
O quatérnio 15 é um composto de quatérnio usado como conservante. É um biocida efetivo contra Pseudomonas aeruginosa e P. cepacia, assim como outras bactérias e fungos. Embora o quatérnio 15 seja usado
em diversos setores, a incidência de dermatite de contato ocupacional associada é muito baix a25,28. O quatérnio 15 desempenha mais tipicamente o papel de alérgeno em produtos de cuidados pessoais, como
x ampus, hidratantes, condicionadores e sabonetes. É o conservante de cosméticos mais comum a provocar DCA13. Seu potencial alérgico pode ser devido a sua liberação de formaldeído28,29. Estudos mostram
que até 80% daqueles que reagem ao quatérnio 15 são também sensíveis ao formaldeído30–32. A alergia ao quatérnio 15 é geralmente relevante para a dermatite do paciente30,31.
Além de coex istir com a sensibilidade ao formaldeído, a alergia ao quatérnio 15 pode ser observada em associação com outros conservantes liberadores de formaldeído, como a imidazolidinil ureia, diazolidinil
ureia, 2-bromo-2-nitropopano-1,3-diol, DMDM hidantoína e tris(hidrox imetil)nitrometano13,25,28. Evitar o quatérnio 15 é possível com a leitura dos rótulos. Se o indivíduo alérgico ao quatérnio 15 não é alérgico a
outros conservantes liberadores de formaldeído citados acima, ele precisa apenas evitar o quatérnio 15. Obviamente, pode ser necessário evitar outros conservantes liberadores de formaldeído, dependendo dos
resultados dos testes de contato. Quatérnio 15, formaldeído, diazolidinil ureia e imidazolinidil ureia estão na série TRUE Test®. Entretanto, outros conservantes liberadores de formaldeído podem não ser vistos se os
testes de contato adicionais, além do TRUE Test®, não forem realizados (Tabela 14.3). Como um grupo, os compostos amino quatérnio são sensibilizantes não frequentes e outros compostos de quatérnio podem ser
usados naqueles alérgicos ao quatérnio 1525.
Sulfato de Neomicina
A neomicina é um antibiótico usado mais topicamente do que via oral porque tem uma absorção gastrointestinal fraca. É o antibiótico tópico mais usado e o sensibilizante mais comum entre os antibióticos
tópicos 13.
A neomicina é encontrada em muitos preparados vendidos diretamente sem receita, incluindo unguentos antibacterianos, cremes para hemorroidas e soluções ópticas e oftalmológicas (Fig. 14.17). É
frequentemente usada em conjunto com outros agentes antibacterianos, como a bacitracina e a polimix ina, assim como com corticosteroides tópicos. Correatividade é comumente observada entre neomicina e
bacitracina. Esses antibióticos não estão quimicamente relacionados, portanto, acredita-se que se trata de uma cossensibilização, pois as substâncias químicas são utilizadas juntas (p. ex ., Neosporin®)13.
FIGURA 14.17 Dermatite de contato alérgica à neomicina.
Observe o eritema e o edema das pálpebras superiores.
Bacitracina
A bacitracina é um antibiótico tópico com atividade contra bactérias Gram-positivas e espiroquetas. É usada em cremes antibióticos, assim como em soluções ópticas e oftalmológicas. A bacitracina é usada em
combinação com outros antibióticos e corticosteroides tópicos. É utilizada em combinação com a neomicina, e embora os dois agentes antimicrobianos não sejam quimicamente relacionados, mostram
coreatividade frequentemente. Acredita-se que isso seja devido à sensibilização de ambos, pois são frequentemente usados em combinação33,34. Além das DCA, a bacitracina raramente provoca anafilax ia e/ou
urticária de contato35,36.
Cobalto
O cobalto é um metal que normalmente é utilizado em associação com outros metais para adicionar rigidez e resistência. É frequentemente combinado com níquel, cromo, molibdênio e tungstênio. Esta pode ser a
causa do achado frequente de sensibilização ao cobalto em combinação com sensibilização ao níquel e ao cromo. Aprox imadamente 80% dos indivíduos com sensibilidade ao cobalto têm uma cossensibilização
ao cromato (mais comum em homens) ou níquel (mais comum em mulheres)13.
A ex posição ao cobalto ocorre tipicamente por meio de um metal, por ex emplo, em joias, fivelas, botões e ferramentas. Entretanto, também é encontrado em cosméticos, tinturas de cabelos, próteses, cerâmicas
e esmaltes, assim como em cimento, tintas e resinas.13 A ex posição pode ocorrer em hobbies como fazer cerâmicas e ocupações como pedreiro.
Quando o cobalto é testado, pode-se observar uma reação em particular, descrita como “ nos poros” , em que aparecem pontos eritematosos a violáceos. Isso não é uma reação alérgica, mas acredita-se que seja
resultante de o alérgeno encontrar-se no acrossíringeo.37
Metildibromoglutaronitrila/fenoxietanol
Metildibromoglutaronitrila é um conservante que pode ser encontrado sozinho ou em combinação com fenox ietanol. Ele é usado em produtos sem e com enx águe. Na Europa, este produto químico foi proibido
devido a relatos de um risco significativo de DCA. Como o mesmo nível de reações alérgicas não foi identificado nos EUA, e o número de reações positivas permaneceu relativamente estável nos últimos anos,
ainda está presente em produtos de cuidados pessoais nos EUA.
p-Fenilenodiamina
Parafenilenodiamina (PPD) é o colorante capilar permanente mais usado, reconhecido como uma causa comum de DCA. Uma vez totalmente ox idado, o corante disperso já não é mais alergizante, mas, na
realidade, a substância química nem é sempre completamente ox idada. Mais recentemente, PPD foi encontrado em tatuagens temporárias em concentrações mais altas do que aquelas presentes em produtos para
colorir cabelos. Como resultado, PPD ressurgiu como um alérgeno em uma nova população.
Timerosal
Ácido tiossalicílico e cloreto de etilmercúrio são os dois componentes que, combinados, formam o timerosal – etilmercuriotiossalicilato de sódio –, um conservante usado em alguns produtos. Acredita-se que a
maioria das causas de sensibilização ao timerosal se origine da sua utilização como conservante de vacinas 38,39. Relatos de alergia a cloreto de etilmercúrio e ácido tiossalicílico foram publicados e ambos foram
capazes de induzir reações de hipersensibilidade tardia38,40,41.
Muitas reações positivas ao timerosal são encontradas nos testes de contato. Relevância clínica pode ser encontrada em pacientes que usam soluções ópticas ou oftalmológicas. Entretanto, muitas reações
positivas falham ao identificar a relevância clínica, e alguns discutem que, embora as reações positivas sejam comuns, a relevância clínica é baix a e, portanto, testes de rotina para esse alérgeno devem ser
reconsiderados 38,40,41. Atualmente, o timerosal não está nem na Série de Triagem do NDCAG nem na Série Padrão Europeia (Tabela 14.3), mas ainda é um alérgeno no TRUE Test®.
Ouro
Tax as mundiais de reações positivas ao ouro variam, e testes de rotina variam de 0,78% a 10% 43–45. Na série do NDCAG, 90% dos pacientes com alergia ao ouro eram mulheres, e parecia ex istir uma maior tax a
de alergia a níquel (33,5% ) e cobalto (18% ) nos pacientes com alergia a ouro comparada à população geral (14% e 9% , respectivamente)15. Achados semelhantes foram encontrados em outros estudos 45.
Quando relevante, a apresentação clínica mais comum é a dermatite das mãos, face ou pálpebras 15,43. Uma das dificuldades com o teste de contato com ouro é a dificuldade de se determinar a relevância
clínica das reações positivas 15,43–45. O tiossulfato de sódio ouro não está incluído na Série de Triagem do NDCAG, na Série Padrão Europeia ou no TRUE Test®, com o teste de contato para o ouro sendo feito
apenas em situações específicas.14
Corticosteroides
Os corticosteroides são administrados em muitas formas diferentes: tópica, oral, intravenosa, intralesional, inalatória e intra-articular. São agentes anti-inflamatórios e provocam DCA em 0,2% -6% dos
pacientes 46,47. Quatro classes de corticosteroides foram identificadas com base principalmente na estrutura química (Tabela 14.11). Suspeita-se que a DCA a esses agentes possa estar subdiagnosticada, devido
aos testes não realizados a esses alérgenos ou talvez devido ao teste incompleto, pois a segunda leitura é necessária devido à natureza anti-inflamatória desses compostos 46,48,49. O cenário clínico que poderia
levantar a questão de uma possível alergia a corticosteroides tópicos inclui dermatite crônica, falha na melhora com corticosteroides tópicos e ex acerbação da dermatite após uso de corticosteroides tópicos. Isso
deve levar a considerar a realização de testes de contato.
Tabela 14.11
Classes de cor ticoster oides e concentr ações dos testes de contato.
*Disponível sem prescrição médica nos EUA.
†Agentes de triagem sugerida (em itálico); todos, ex ceto hidrocortisona, estão na Série de Triagem do NDCAG.
**Em vaselina sólida, salvo indicação em contrário. Os parênteses contêm concentrações adicionais sugeridas ou veículos.
Acredita-se que o 21-pivalato de tix ocortol e a budesonida sejam os agentes adequados para rastrear esse problema (Tabela 14.11), com 91,3% das reações alérgicas aos corticosteroides detectadas com esses
alérgenos 47. Adicionando outros corticosteroides alergênicos, como o 17-butirato de hidrocortisona, esse resultado será maior. É prudente rastrear com 21-pivalato de tix ocortol e budesonida e então testar o restante
da bateria de corticosteroides, se um desses dois agentes for positivo. Resultados positivos dos testes de contato aos corticosteroides são frequentemente inesperados nos testes de rotina, mas são em geral
relevantes. São observados com outras reações positivas. A Figura 14.18 pode aux iliar o médico a abordar o paciente suspeito de apresentar DCA pelos corticosteroides tópicos.
FIGURA 14.18 Abordagem ao paciente com suspeita de dermatite de contato alérgica por corticosteroide tópico.
Além da natureza anti-inflamatória dos corticosteroides complicando a interpretação do teste de contato, um efeito de borda também foi observado. Durante a primeira leitura, pode haver um eritema apenas nas
bordas da câmara, com o centro claro, que pode ficar envolvido posteriormente. Acredita-se que isso ocorra devido ao efeito anti-inflamatório dos corticosteroides. No centro, o corticosteroide pode estar concentrado,
inibindo a reação, mas pode estar menos concentrado nas bordas, onde a reação pode ocorrer mais facilmente50.
Dermatite têxtil
A dermatite por corantes de tecidos geralmente não é detectada por causa da pouca suspeita e pela falta de testes de rotina com esses alérgenos para o seu rastreio. Os alérgenos que mais provocam dermatite por
tecidos não são aqueles de fibras sintéticas ou naturais das quais os tecidos são feitos, mas os corantes usados para colorir e as resinas (p. ex ., formaldeído de etinileneureia/melanina, dimetilol di-
hidrox ietileneureia) usados para fazer roupas que amassam menos e não encolhem51,52. A dermatite por tecidos ocorre tipicamente em áreas onde a roupa se ajusta mais firmemente, e é mais comum nas
mulheres 51. Corantes, particularmente os corantes azuis dispersos 106 e 124, são encontrados como causadores de dermatite por tecidos e podem ser usados como agentes para triagem51. Eles têm reação
cruzada e a positividade aos testes pode ser tardia, até 7-10 dias 51. Embora a p-fenilenodiamina seja um corante disperso, não é um bom alérgeno de rastreio para dermatite por corante de tecidos 51. A triagem com
a própria peça de roupa pode também produzir reações positivas relevantes aos testes de contato.
Dermatite de contato sistêmica

A ex posição sistêmica a substâncias químicas pode resultar em dermatite difusa. Essa reação geralmente envolve a substância química à qual o paciente já apresentou dermatite de contato alérgica prévia; o
paciente é ex posto então à mesma substância química (ou uma que tenha reação cruzada) por via sistêmica, como uma injeção ou administração oral, intravenosa ou intranasal. Acredita-se que essa reação seja
devida a uma resposta imune mediada tardia por células T. Historicamente, um dos ex emplos mais comuns de dermatite de contato sistêmica é o paciente com histórico de DCA por etilenodiamina que então
desenvolve uma dermatite difusa secundária à aminofilina intravenosa, que contém etilenodiamina (Fig. 14.19).
FIGURA 14.19 Dermatite de contato sistêmica.

Este paciente, que foi previamente sensibilizado à etilenodiamina, recebeu aminofilina intravenosa.
Outras causas de dermatite de contato sistêmica devido à ingestão de alérgenos que previamente causaram DCA incluem antibióticos, plantas, produtos relacionados a plantas, propilenoglicol, ácido sórbico e
metais 53–59. Marks et al.53 relataram que a ingestão de caju corado com óleo das castanhas de caju resulta em dermatite de contato sistêmica em pacientes com histórico prévio de dermatite por envenenamento
por hera. Além disso, a ingestão de molho pesto feito com castanha de caju resultou em dermatite de contato sistêmica na forma de “ síndrome de babuíno” (eritema bem demarcado, simétrico, da área glútea ou
inguinal e outros locais intertriginosos ou de flex uras)54. A ingestão tanto de caju como de manga demonstrou causar reações em pacientes sensíveis à hera venenosa ou ao carvalho, pois são todos membros da
família Anacardiaceae (Cap.17).
Em uma triagem clínica apropriada, testes de contato demonstrando sensibilidade a bálsamo do Peru ou mix de fragrâncias podem sustentar o diagnóstico de dermatite de contato sistêmica devido a alimentos e
temperos relacionados ao bálsamo do Peru. Uma dieta evitando esses alimentos pode resultar na melhora da dermatite60. A ingestão de metais pode também provocar dermatite de contato sistêmica, e níquel é o
metal mais implicado61. Entretanto, o uso de dietas pobres em níquel para o tratamento dos pacientes com testes de contato positivo para níquel é controverso. Por fim, Fowler61 relatou uma paciente com dermatite
de contato sistêmica seguida de ingestão de picolinato de cromo, um suplemento nutricional. O teste de contato era positivo ao bicromato de potássio, e mediante a descontinuação do picolinato de cromo, a
dermatite melhorou.
Ex emplos de outras alergias de pele e suas fontes mais comuns de ex posição sistêmica são listados na Tabela 14.12. Um capítulo amplo sobre esse assunto é encontrado no livro didático Fisher’s Contact
Dermatitis 55 e o leitor terá informações adicionais.
Tabela 14.12
Exemplos de alér genos tópicos que podem r esultar em der matite de contato sistêmica após exposição sistêmica.
Dermatite de contato pelo ar

Alérgenos que são transportados pelo ar podem ter contato com a pele e resultar em diversas reações diferentes, incluindo DCA e DCI. Dermatite de contato fotoalérgica, dermatite de contato fototóx ica e
fototox icidade ou fotoalergia secundária a medicações sistêmicas são reações que podem ser parecidas clinicamente com dermatite de contato pelo ar (Fig. 87.16). A dermatite por ambrósia americana, um bom
ex emplo de dermatite de contato pelo ar, é mais visível na face62. A ex posição prolongada e repetitiva a alérgenos transportados pelo ar geralmente produz DCA liquenificada e seca e localizada predominantemente
nas áreas ex postas da pele: face, pálpebras, colo, braços e pernas (Fig. 14.20)63. Os agentes causadores mais comuns são plantas, especialmente o alérgeno de Compositae, resinas naturais, madeiras, plásticos,
borrachas, colas, metais, substâncias químicas farmacêuticas, inseticidas e pesticidas 64.
FIGURA 14.20 Dermatite de contato pelo ar.

Observe o envolvimento significativo das pálpebras. Cortesia, Joyce Rico, MD.
A DCA pelo ar tem sido associada com uma ampla variedade de alérgenos, desde alérgenos comuns como plantas (ver anteriormente) a causas mais obscuras como óleos essenciais volatilizados
durante a aromaterapia, conservantes em tintas e pó de tomilho em fazendeiros, apenas para citar alguns 64–67. Reações induzidas pelo trabalho parecem ser a causa mais comum de dermatite de contato pelo ar.
Dermatoses em áreas ex postas aumentam a possibilidade de uma possível alergia de contato pelo ar, levando a uma série de questionamentos a respeito de possíveis fontes de ex posição, e testes de contato são
apropriados quando indicados.
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15
Dermatite de Contato Irritativa

David E. Cohen e Aieska de Souza
Sinônimos
Reação irritativa Dermatite irritativa Síndrome da dermatite irritativa Síndrome da dermatite de contato irritativa Dermatite de contato tóx ica “ Eczema da dona de casa”
“ Queimadura química”

A dermatite de contato irritativa (DCI) é uma reação inflamatória cutânea localizada, iniciada de forma não imunológica Suas características clínicas são polimorfas e estas incluem, em casos
agudos, eritema, descamação, edema, vesiculação e erosões; nos casos crônicos, eritema, liquenificação, hiperqueratose e fissuras
A DCI resulta de um efeito citotóx ico direto devido à aplicação única ou repetida de uma substância química ou agressões físicas à pele
A DCI é um distúrbio frequente e representa um importante espectro de doenças nas dermatologias geral e ocupacional, ocorrendo quando a barreira epidérmica normal é rompida e uma
inflamação secundária se desenvolve
Apesar das patogêneses diferentes, a dermatite de contato alérgica e a DCI possuem aspectos clínicos similares, especialmente suas variantes crônicas
A DCI é uma síndrome multifatorial determinada pelas propriedades da substância irritante, bem como pelo hospedeiro e fatores ambientais; uma relação dose–resposta está relacionada a
parâmetros de ex posição, como concentração, pH, temperatura, oclusão, repetição e duração do contato
Irritantes fortes ou absolutos como ácidos e álcalis fortes, bem como ox idantes, produzem eritema, edema, vesículas que podem coalescer em bolhas, ex sudação e, em casos graves, necrose
e ulceração. Esta última é coloquialmente denominada “ queimadura química”
As características clínicas da DCI crônica decorrente de ex posição repetida a irritantes moderados ou fracos (tais como sabões, solventes, higienizadores) incluem eritema, liquenificação,
escoriações, descamação e fissuras
Introdução
Ex istem duas formas principais de dermatite de contato: irritativa e alérgica. A dermatite de contato irritativa (DCI) é um distúrbio inflamatório cutâneo resultante da ativação do sistema imunológico inato pelo efeito
citotóx ico direto de um agente químico ou físico, enquanto a dermatite de contato alérgica é uma reação imunológica de hipersensibilidade tardia mediada por células T hapteno-específicas 1.
A dermatite de contato ocupacional é um problema de importância de saúde pública1, contribuindo direta e indiretamente para os custos anuais nos EUA de mais de U$ 1 bilhão quando se leva em conta os
custos médicos, indenização dos trabalhadores e o tempo de trabalho perdido2-4. Em suma, o impacto das dermatoses ocupacionais, tanto para a sociedade como para o indivíduo, é enorme à luz dos fatores de
prevalência e econômicos.
Histórico
Uma das primeiras reações de irritação na pele documentada está nos escritos de Celsus por volta de 100 a.C., quando descreveu uma ulceração de pele resultando de metais corrosivos 5. Pouca atenção foi dada
aos problemas de pele que acometiam os comerciantes por muitos séculos. O primeiro relato de doença de pele ocupacional focou os problemas de saúde dos mineradores, e, em 1556, Georg Agricola detalhou as
úlceras profundas observadas entre os metalúrgicos. Onze anos depois, em 1567, Paracelsus questionou a etiologia, a patogênese e o tratamento das alterações cutâneas causadas por compostos salinos. Em
1700, Bernardino Ramazzini de Modena publicou um tratado histórico claro e detalhado sobre doenças dos comerciantes, onde descreveu doenças de pele incorridas por empregados das termas, padeiros,
douradores, parteiras, moleiros e mineradores 5. Os médicos começaram a reconhecer mais amplamente as dermatites irritativas ocupacionais durante a Revolução Industrial com o desenvolvimento de novos
materiais e substâncias químicas, tanto naturais como sintéticas, para uso tanto industrial como doméstico6. Alemanha e França foram os primeiros a aprovar leis de indenização aos trabalhadores pelas doenças
de pele causadas pela indústria. Estudos iniciais prospectivos de DCI em 1919 envolveram ex periências com o gás mostarda dicloroetilssulfeto irritante7.
Epidemiologia
A DCI é a forma mais comum de doença de pele ocupacional, estima-se que constitua cerca de 70% a 80% de todas as doenças de pele ocupacionais. Dados do Grupo Norte Americano de Dermatite de Contato
indicam que em grupos de pacientes com dermatite de contato, a DCI (como um diagnóstico primário) representa de 9% a 10% daqueles que foram triados para dermatite de contato alérgica por meio de testes de
contato e que, quando as mãos são afetadas, a DCI predomina sobre todas as outras causas da dermatite de contato8,9.
Os dados do US Bureau of Labor Statistics mostram que a doença de pele ocupacional responde por 30% a 45% de todos os pacientes com doenças ocupacionais da década de 1970 até meados dos anos
1980. Entretanto, as tax as de doença de pele ocupacionais caíram drasticamente (p. ex ., de uma média de 16,2 eventos/10.000 trabalhadores de tempo integral em 1972 para 3,7 eventos em 2007) e, em 2007, as
doenças de pele responderam por somente 17% de todas as doenças ocupacionais não fatais registradas. Além de uma diminuição nas tax as da doença, os casos relatados de doença de pele ocupacional caíram
de 89.400 em 1974 para 35.300 em 2007, com o trabalho nas áreas de recursos naturais (p. ex ., agricultura, silvicultura, pesca, mineração), fabricação, serviços de educação/saúde, lazer/hospitalidade e construção
representando as maiores tax as de doenças de pele ocupacionais não fatais 10. Entretanto, por causa das limitações do Bureau of Labor Statistics, o levantamento anual de aprox imadamente 250.000 empregados
norte-americanos, foi estimado que o número ex ato de casos de doenças de pele ocupacionais pode estar na ordem de 10-50 vezes maior que o relatado pelo Bureau. A incidência de dermatite de contato
ocupacional em diversos outros países é semelhante à dos EUA, com uma tax a de 50 a 70 casos por 100.000 trabalhadores por ano11. Em 1996, o Reino Unido criou um sistema de notificação voluntária que
combinava informações do estudo EPIDERM com relatórios de médicos do trabalho (OPRA). A incidência anual de dermatite de contato ocupacional relatada por dermatologistas foi de 0,9 por 10.000 trabalhadores e,
para os médicos do trabalho, esta foi de 3,1 por 10.000 trabalhadores 1,12. Produtos químicos de borracha, sabonetes e higienizadores, trabalho em lugares úmidos, resinas, acrílicos e níquel foram as fontes mais
comuns de dermatite de contato (Tabela 15.1) e ocupações de alto risco incluíram trabalhadores da indústria petroquímica, da borracha, do plástico, metalúrgicas e automotivas 1,12.
Tabela 15.1
Causas das der matoses de contato ocupacionais no Reino Unido (1996 a 2001), confor me r elatado por der matologistas.
Havia um total de 3.068 casos de der matite de contato e 154 casos de ur ticár ia de contato; os pacientes podiam ter mais de uma causa. Adaptada da r ef. 12.
As manifestações clínicas de DCI são determinadas pelas propriedades das substâncias irritativas, bem como pelos fatores do hospedeiro e do meio ambiente. Isso inclui concentração, pH, pressão mecânica,
temperatura, umidade e duração do contato. Ambiente com baix a umidade e frio são fatores importantes para diminuir a água contida no estrato córneo e, consequentemente, aumentar a permeabilidade dos irritantes,
como sabões, detergentes e solventes. O frio por si só pode também reduzir a maleabilidade da camada córnea, com consequente rachadura do estrato córneo. Entretanto, em um estudo, a aplicação de frio teve um
efeito protetor no desenvolvimento da DCI se realizada durante a ex posição provocada, nesse caso ao lauril sulfato de sódio13. Oclusão, umidade ex cessiva e maceração aumentam a água no estrato córneo, com
consequente aumento da absorção percutânea de substâncias solúveis em água (Fig. 15.1). Além disso, a pele irritada pode se tornar mais suscetível à sensibilização a alérgenos sobrepostos.
FIGURA 15.1 Dermatite de contato irritativa bilateral dos pés e tornozelos devida à oclusão crônica pelos calçados.
Características de predisposição importantes do indivíduo incluem idade, sex o, doenças de pele preex istentes, região do corpo ex posta e atividade sebácea. Ex istem mudanças na pele associadas à idade que
podem alterar a resposta cutânea ao irritante. Tanto as crianças como os idosos são mais afetados por DCI por causa da barreira epidérmica menos firme, e também desenvolvem sintomas mais graves. Enquanto a
irritação da pele pode ser observada mais nas ex tremidades superiores da mulher do que no homem, essa alta prevalência de DCI pode ser devida ao aumento da frequência de ex posição em vez das diferenças
próprias entre os sex os. Fatores genéticos também desempenham um papel no desenvolvimento da DCI, como é mostrado nos estudos entre gêmeos monozigóticos 14. Pacientes com histórico de dermatite atópica
têm um risco 13,5 vezes maior de desenvolver dermatite ocupacional 15 e uma redução na filagrina epidérmica pode reduzir o limiar inflamatório para irritantes 16. Por fim, os locais mais afetados são áreas ex postas,
como as mãos e a face, com o comprometimento das mãos observado em aprox imadamente 80% dos pacientes e face comprometida em 10% 11. A ex posição ex cessiva à água, sabões e detergentes, causas
comuns da DCI, obviamente são relevantes.
Patogênese
Embora o mecanismo celular da DCI permaneça desconhecido, um número crescente de evidências sugere que os queratinócitos ativados agem como transdutores de sinais no controle das respostas
homeostáticas do indivíduo a estímulos ex ógenos e servem como imunorreguladores-chave. Enquanto outros mediadores, como prostaglandinas, leucotrienos e neuropeptídeos podem ter alguma função, as
citocinas, por serem os mediadores centrais da inflamação por células T, têm o maior relevância na DCI.
Diversos mecanismos têm sido comumente associados à DCI, incluindo desnaturação das queratinas epidérmicas, ruptura da barreira de permeabilidade (Cap. 124), dano às membranas celulares e efeitos
citotóx icos diretos, com mecanismos diferentes no trabalho com irritantes diferentes (Tabela 15.2). Os mecanismos envolvidos nas fases crônica e aguda da DCI são fundamentalmente diferentes. Reações agudas
envolvem dano citotóx ico direto aos queratinócitos, enquanto ex posições repetidas a solventes e surfactantes causam danos mais lentos às membranas celulares pela remoção dos lipídeos da superfície e das
substâncias que retêm água.
Tabela 15.2
Ir r itantes e mecanismos de toxicidade.
A via patogênica da fase aguda da DCI, comum aos vários irritantes não correlacionados quimicamente, inicia com a penetração através da barreira de permeabilidade, o leve dano aos queratinócitos e a liberação
de mediadores inflamatórios que resultam na ativação das células T. Dessa maneira, uma vez iniciada a ativação via células epidérmicas, a ativação contínua das células T independente dos antígenos ex ógenos
pode ser mantida. O fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e a interleucina (IL)-1α são os principais mediadores e eles são capazes de induzir a produção de outras citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão,
acarretando recrutamento de leucócitos ao local. Especificamente, o TNF-α, a IL-6 e a IL-1 ß aumentam a ex pressão da molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1)17. Essa é uma característica predominante da
DCI. Além disso, o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1RA) e IL-8 aumentam substancialmente após a ex posição ao irritante comum lauril sulfato de sódio.
Nas fases crônicas da DCI, o papel do estrato córneo como barreira é rompido. Danos aos lipídios do estrato córneo (que medeiam a função de barreira) estão associados à perda de coesão dos corneócitos,
descamação e à perda de água transepidérmica. A perda de água transepidérmica é um dos estímulos que desencadeiam a síntese de lipídios, a proliferação dos queratinócitos e a hiperqueratose transitória durante
a restauração da barreira cutânea. Entretanto, danos com solventes podem romper esse mecanismo protetor por ocluir e bloquear a evaporação da água e, desse modo, parar a síntese de lipídios e a recuperação da
barreira. Após a ex posição crônica, o resultado é o aumento do turnover epidérmico manifestado clinicamente por uma reação eczematoide irritativa crônica18.
Várias formas diferentes de DCI foram descritas 19 (veja a seguir). As consequências das muitas formas de DCI variam desde pigmentação pós-inflamatória até úlceras de difícil cicatrização (Tabela 15.3).
Tabela 15.3
Car acter ísticas clínicas suger indo uma etiologia ir r itante ou tóxica.
Dermatite de Contato Irritativa Aguda

A DCI aguda, normalmente observada em acidentes de trabalho, se desenvolve quando a pele é ex posta a irritantes potentes. A reação irritativa alcança o seu pico rapidamente, em geral dentro de minutos a horas
após a ex posição, e então começa a melhorar. É o chamado fenômeno decrescente. Sintomas de DCI aguda incluem queimadura, picada e irritação no local diretamente afetado. Sinais físicos incluem eritema,
edema, bolhas e possivelmente necrose. Essas lesões estão restritas à área onde o agente irritante ou o tóx ico lesionou o tecido, com bordas levemente demarcadas e assimétricas que apontam para uma causa
ex ógena. Se não houver lesão dérmica, não deve ocorrer a formação de cicatrizes permanentes 20. Os irritantes potentes que mais causam DCI são soluções ácidas e alcalinas, resultando em queimaduras
químicas.
Dermatite de Contato Irritativa Aguda Tardia

A DCI aguda tardia é uma resposta inflamatória retardada característica de certos irritantes, como a antralina (ditranol), o cloreto de benzalcônio (conservante/desinfetante) e o óx ido de etileno. Reações adversas a
esses produtos químicos são consideradas idiossincrásicas, ex ceto quando eles são aplicados na pele previamente lesionada (locais de x erose ou dermatite atópica)20. Clinicamente, inflamação visível não é
observada até 8 a 24 horas (ou mais) após a ex posição e, além disso, pode mimetizar uma dermatite de contato alérgica; entretanto, o sintoma associado mais frequente é queimação e não prurido. Ocorre
sensibilidade ao toque e à água. Essa forma de DCI é geralmente observada durante o diagnóstico do teste de contato.
Dermatite de Contato Irritativa por Reação Irritativa

A DCI por reação irritativa é um tipo de dermatite irritativa subclínica em indivíduos ex postos a ambientes químicos líquidos, como cabeleireiros, fornecedores de alimentos ou metalúrgicos. Ela é caracterizada por
um ou mais dos seguintes sinais: descamação, vermelhidão, vesículas, pústulas e erosões, que geralmente se iniciam embaix o de joias oclusivas (p. ex ., anéis) e, então, se espalham pelos dedos e, depois, para
mãos e antebraços. Ela pode simular a dermatite disidrótica e, por fim, resultar em DCI cumulativa se a ex posição for prolongada; no entanto, a DCI tende a se resolver se a ex posição for interrompida.
Dermatite de Contato Irritativa Cumulativa

A DCI cumulativa é a consequência de múltiplas injúrias cutâneas abaix o do limiar de tolerância da pele, sem tempo suficiente para restauração completa da função de barreira da pele entre as injúrias. Ela pode ser
decorrente de uma variedade de estímulos ou repetição frequente de um fator (ou seja, ex posição à água tanto no local de trabalho quanto em casa). Sintomas clínicos se manifestam somente após o dano
acumulado ex ceder uma determinada manifestação individual ou surgimento de um limite, que pode diminuir com a progressão da doença. Irritantes fracos não ocasionam DCI se eles forem afrontados em
momentos distantes o suficiente para permitir a restauração da função de barreira da pele. Entretanto, se as ex posições do mesmo irritante acontecerem em curto intervalo de tempo, ou quando o limiar da
manifestação é reduzido (p. ex ., em um paciente com dermatite atópica ativa), a DCI cumulativa pode se desenvolver. As propriedades da substância irritante (p. ex ., pH, solubilidade, ação detergente, estado físico)
também são importantes. Em contrapartida com a DCI aguda, as lesões de DCI crônica são menos demarcadas. Prurido e dor devido às fissuras da pele hiperqueratósica são sintomas de DCI crônica. Os sinais
podem incluir x erose, eritema e vesículas, mas há predomínio de liquenificação e hiperqueratose.
Dermatite Asteatósica
A dermatite asteatósica, também denominada eczema asteatósico ou DCI por ressecamento eczematoide, é uma variante especial vista principalmente durante os meses secos de inverno. Indivíduos idosos que
dificilmente fazem uso de hidratantes são os que particularmente têm risco de desenvolver dermatite asteatósica. Prurido intenso é comum, com a pele apresentando-se seca com escamas ictiosiformes e com
áreas características de pele superficialmente rachada denominada “ eczema craquelê” (Capítulo 13).
Dermatite de Contato Irritativa Traumática

A DCI traumática pode se desenvolver após um trauma agudo na pele, como após queimaduras, lacerações ou DCI aguda. Deve ser perguntado aos pacientes se limparam a pele com sabões fortes ou detergentes. É
característica pelas lesões eczematosas, mais comumente nas mãos, durando semanas a meses com eritema persistente, infiltração, escamas e fissuras nas áreas afetadas.
Dermatite de Contato Irritativa Pustulosa e Acneiforme

A DCI pustulosa e acneiformej resulta da ex posição a certos irritantes, como metais, óleo de cróton, óleos minerais, coaltar, grax as, fluidos de corte e de metais, e naftalinas (Tabela 15.3 e Capítulo 16). Essa
síndrome deve ser considerada em condições em que lesões acneiformes e foliculite se desenvolvem em quadros fora de acne típica, particularmente em pacientes com dermatite atópica, dermatite seborreica ou
acne vulgar prévia. As pústulas são estéreis e transitórias. Reações miliares, que podem se tornar pustulares, podem se desenvolver em resposta a roupas apertadas, fita adesiva ou radiação ultravioleta e
infravermelha.
Dermatite de Contato Irritativa Não Eritematosa

A DCI não eritematosa pode ser definida como uma forma subclínica de DCI com estágios iniciais de irritação da pele observadas como mudanças da função de barreira do estrato córneo, sem uma correlação
clínica.
Dermatite de Contato Irritativa Subjetiva ou Sensorial

A DCI subjetiva ou sensorial é caracterizada por relatos de pinicação ou queimação na ausência de sinais cutâneos de irritações visíveis. Irritantes capazes de provocar esta reação incluem propilenoglicol,
hidrox iácidos, etanol e medicamentos tópicos como o ácido lático, ácido azelaico, ácido benzoico, peróx ido de benzoíla, mequinol e tretinoína. O ácido sórbico, um conservante em concentrações de até 0,2% em
alimentos, cosméticos e medicamentos, também pode produzir irritação sensorial em indivíduos predispostos. Essa reação a irritantes como o ácido lático e sórbico pode ser reproduzida com segurança em testes
duplo-cegos de ex posição com capacidade de resposta relacionada à dose.
Dermatite de Contato Irritativa Transportada pelo Ar

A dermatite de contato irritativa transportada pelo ar se desenvolve em áreas de pele da face e das regiões periorbitais sensíveis à ex posição a irritantes. Enquanto estas frequentemente simulam reações
fotoalérgicas, o envolvimento das pálpebras superiores, filtros e regiões submentonianas em pacientes com DCI transportada pelo ar podem ajudar na distinção entre essas duas entidades.
Dermatite de Contato Irritativa Friccional

A DCI friccional é um subtipo distinto da DCI resultante do trauma friccional leve repetitivo. Admite-se que frequentemente também possa desempenhar um papel adjuvante na dermatite de contato alérgica e DCI. A
resposta friccional envolve hiperqueratose, acantose e liquenificação, geralmente progredindo para endurecimento, espessamento e aumento da resistência.
Urticária de Contato
A urticária de contato é dividida em subtipos não imunológico e imunológico (Cap. 16), com a primeira ocorrendo mais frequentemente e na ausência de ex posição prévia. Irritantes que podem produzir a urticária de
contato imunológica incluem parabenos (conservantes), hena, persulfato de amônio (agente ox idante) e látex . A urticária de contato não imunológica pode ser causada por uma série de ex posições, de lagartas e
águas-vivas a urtigas e alimentos (Tabela 15.3)21. Os fatores de risco incluem atopia, dermatite das mãos, ex posição prévia da mucosa ao látex (p. ex ., cateterização urinária) e alergias a frutas (p. ex ., kiwi,
abacate, banana, melão; Tabela 16.6).
Patologia
As características histológicas da DCI variam, mas geralmente incluem espongiose leve, necrose de queratinócitos epidérmicos e um infiltrado inflamatório. A combinação de um infiltrado perivascular de linfócitos
na derme superior com mínima ex tensão de células inflamatórias em direção à epiderme e queratinócitos necrosados amplamente dispersos é mais típica. As verdadeiras características da dermatite de interface
estão ausentes, e a espongiose deve ser focal ou ausente. Ao longo do tempo, achados histológicos adicionais incluem acantose com leve hipergranulose e hiperqueratose. Além disso, esses elementos não são
específicos, e não podem ser diferenciados com segurança das dermatites de contato alérgicas crônicas e nem de outros tipos de dermatose eczematosa crônica.
Classificação de Substâncias Químicas Irritativas

Ácidos
Uma variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos pode ser corrosiva para a pele. Os ácidos causam dano epidérmico via desnaturação proteica e citotox icidade. A princípio, todos os ácidos fortes provocam os
mesmos sintomas e características maiores, incluindo eritema, vesiculação e necrose.
Ácidos inorgânicos são geralmente utilizados em indústrias, principalmente os ácidos fluorídrico, sulfúrico, clorídrico, crômico, nítrico e fosfórico (Tabela 15.3). Os ácidos fluorídrico e sulfúrico causam as
queimaduras mais graves, mesmo em concentrações baix as 24,25.
Em geral, os ácidos orgânicos tendem a ser menos irritativos. Entre os ácidos orgânicos, ácido acético, acrílico, fórmico, glicólico, benzoico e salicílico são os mais irritativos, particularmente após ex posição
prolongada. Os usos e propriedades do ácido acrílico e do ácido fórmico são descritos na Tabela 15.4. O ácido acético é um componente do vinagre, de condimentos e de soluções adstringentes para bochechos,
enquanto os ácidos glicólico, benzoico e salicílico são irritantes suaves cujas propriedades podem ser ex ploradas para fins terapêuticos e cosméticos, quando usados em baix as concentrações.
Tabela 15.4
Pr odutos químicos ir r itantes: usos, pr opr iedades e efeitos colater ais.
Glicóis/alcoóis e deter gentes/higienizador es são discutidos no texto.
*A solução de Dakin contém hipoclorito de sódio e EUSOL (solução de Edinburgh de cal) contém cal clorado e ácido bórico.
Álcalis
Álcalis ou bases frequentemente causam danos mais dolorosos e graves do que os ácidos, com ex ceção do ácido fluorídrico. Geralmente não há vesículas, mas sim pele necrótica que aparece primeiro com
coloração marrom-escura, depois preta, e por último se torna endurecida, seca e rachada. Álcalis rompem os lipídeos da barreira e desnaturam proteínas com subsequente saponificação dos ácidos grax os, deste
modo levando a célula ao edema e consequente citotox icidade. O efeito emulsificante dos sabões formados no processo facilita a penetração posterior do álcali em direção às camadas mais profundas da pele.
Álcalis fortes incluem hidróx ido de sódio, amônia, cálcio e potássio; carbonato de sódio e potássio; e óx ido de cálcio, usados principalmente na produção de alvejantes, corantes, vitaminas, polpa, papéis,
plásticos, sabões e detergentes 26,27. O hidróx ido de cálcio é liberado do cimento molhado, que possui um pH inicial de 10 a 12 e que sobe para 12 a 14 conforme o cimento endurece (Tabela 15.4).
Sais metálicos
Uma grande variedade de sais metálicos pode causar irritação, levando ao aparecimento de foliculite e alterações pigmentares a ulcerações (Tabela 15.4).
Solventes
Uma grande variedade de solventes é utilizada diariamente em processos, como as reações químicas, sistemas hidráulicos, refinamento de metais, lavanderias e desengrax amento de metais. Quase todos eles são
irritantes primários de variados graus (Tabela 15.4), com apenas alguns poucos capazes também de desencadear sensibilização alérgica, como é o caso da terebintina. Solventes agem principalmente dissolvendo
a barreira lipídica intercelular, e dessa maneira aumentam a penetração cutânea. O contato prolongado com a pele pode resultar em queimaduras graves, bem como sintomas sistêmicos e até morte, fazendo com
que o reconhecimento das manifestações seja importante na prevenção da tox icidade sistêmica. Após ex posições repetidas, as mãos, e ocasionalmente as mãos e a face, desenvolvem eritema, descamação e
ressecamento, evoluindo para eczema (Fig. 15.2). A capacidade irritante dos solventes orgânicos, atribuída principalmente à sua lipofilicidade, obedece à seguinte ordem:
aromáticos > alifáticos > clorados > teribintina > alcoóis > ésteres > cetonas 28.
FIGURA 15.2 Dermatite de contato irritativa bilateral das palmas secundária a contatos repetitivos com solventes de tintas.
Testes de contato ex tensivos ex cluíram dermatite de contato alérgica nesse ilustrador profissional (tinta e crayon). Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Alcoóis/Glicóis
Os alcoóis são utilizados amplamente como solventes, desinfetantes, conservantes em cosméticos, e aceleradores de penetração de drogas. A maioria tem apenas efeitos irritativos leves, com a diminuição da
irritação (e aumento da atividade bactericida) conforme o peso molecular e comprimento de cadeia lateral do carbono aumenta29. Os alcoóis são os compostos antissépticos tópicos conhecidos mais seguros,
fornecendo atividade antibacteriana contra a maioria das bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, assim como contra muitos fungos e vírus. O mais apropriado para esse uso são as soluções diluídas de álcool
etílico, álcool propílico e álcool isopropílico, que agem pela desnaturação de proteínas. Em cosméticos, o álcool é utilizado como conservante para prevenir a contaminação microbiana e para aumentar a
viscosidade. Acredita-se que o principal mecanismo pelo qual o álcool melhora a absorção percutânea seja pela ex tração dos lipídeos intercelulares do estrato córneo30,31.
Glicóis ou dióis, tais como o etilenoglicol e o propilenoglicol, são alcoóis alifáticos comumente utilizados em produtos cosméticos como solventes, emulsificantes, umectantes ou queratolíticos. O
propilenoglicol pode produzir as dermatites de contato alérgica e irritativa e fontes de ex posição incluem produtos de cuidados pessoais, corticosteroides tópicos e outros medicamentos tópicos 32. Vale notar que o
propilenoglicol é tipicamente utilizado em cosméticos em concentrações menores que 50% 33.
Detergentes e produtos de limpeza

Um detergente inclui quase todos os agentes ativos na superfície (surfactantes) que se concentram nas interfaces óleo-água e englobam as propriedades higienizadoras e emulsificantes. Os detergentes comumente
causam formas crônicas de DCI e estão presentes nos produtos de limpeza para a pele, cosméticos e produtos de limpeza da casa. Com o uso habitual, a DCI por higienizadores para a pele é rara, com ex ceção dos
indivíduos de pele suscetível. A ação detergente dos higienizadores é derivada da sua habilidade em diminuir a tensão de superfície entre duas fases não miscíveis, devido aos seus componentes hidrofílico
(cabeça polar) e lipofílico (cauda apolar). A tox icidade da pele surge da sua influência danosa no estrato córneo, que danifica a função de barreira. Surfactantes se ligam concomitantemente à queratina e causam a
desnaturação da proteína. Quando o estrato córneo é rompido, detergentes podem danificar a epiderme viável e as estruturas dérmicas papilares.
O poder irritativo dos detergentes é mais bem avaliado pela medida da perda de água transepidérmica, uma vez que esta representa a mudança mensurável indicativa de dano pela irritação por esses grupos de
substâncias químicas. Como um grupo, detergentes aniônicos como os sais de alquil sulfato e alquil carbox ilatos (sabão) são mais irritantes do que os grupos não iônicos e anfotéricos. Cadeias de carbonos mais
longas também estão relacionadas ao aumento do potencial irritante. O lauril sulfato de sódio é frequentemente usado como o irritante de referência nos estudos, pela sua consistência, por não ser alergênico, e pela
rápida resposta tóx ica. Surfactantes anfotéricos como o cocamidopropil betaína – que são usados em formulações terapêuticas, produtos de cuidados pessoais e cosméticos – têm um potencial irritante mais
baix o34,35.
Cocamida DEA (dietanolamina) é um surfactante biodegradável não iônico usado como um intensificador de viscosidade, estabilizador e intensificador de espuma. Ela é encontrada em sabonetes de mão,
x ampus líquidos, detergentes e líquidos para a lavagem de louças. A cocamida DEA é um dos surfactantes 36 mais irritantes e comumente está envolvida na dermatite de contato relacionada à ocupação dos
trabalhadores norte-americanos da área da saúde37. A cocamida MEA (monoetanolamina) também é um surfactante usado como agente emulsionante ou de formação de espuma e é derivado de ácidos grax os
presentes em óleos de coco que reagiram com etanolamina. Foi constatado que a cocamida MEA a uma concentração de 50% é não irritante a levemente irritante em testes em animais, diferentemente da cocamida
DEA a 30% que produziu irritação moderada. A cocamida MEA pode ser usada em uma concentração de até 10% em produtos sem enx águe38. Higienizadores para a pele podem ser sólidos ou líquidos, com base
em sabões e/ou detergentes sintéticos, e podem conter solventes ou abrasivos, dependendo das ex igências de uso (Cap. 153). Embora o primeiro fator que determina a irritação da pele seja o componente do
detergente, a tolerância da pele não pode ser predita somente pela composição dos produtos. Tal avaliação ocorre basicamente por tentativa e erro.
Desinfetantes
A maioria dos desinfetantes utilizados para destruir patógenos no meio ambiente age como agentes tóx icos leves e provoca DCI crônica, como resultado de doses cumulativas de irritação subclínica (Fig. 15.3).
Diversos compostos podem ser usados, como alcoóis (veja anteriormente), aldeídos, compostos fenólicos, compostos halogenados e sais de amônio quaternário (Tabela 15.4), além de corantes, agentes ox idantes
e compostos à base de mercúrio39-42.
FIGURA 15.3 Dermatite de contato irritativa moderadamente grave das mãos devido à ex posição crônica a soluções desinfetantes e antissépticas.
Os resultados dos testes de contato, teste de látex e teste RAST foram negativos nesse dentista.
Corantes da família do trifenil metano são também amplamente utilizados como antissépticos tópicos; eles são capazes de produzir dermatites fototóx icas, mas raramente causam reações irritativas. O peróx ido
de benzoíla é um agente oxidante comum usado como medicação tópica antimicrobiana antiacne que é capaz de provocar uma irritação leve. A maioria dos compostos de mercúrio é irritante para a pele devido à
precipitação de proteínas, mas tem caído em desuso devido ao risco de tox icidade sistêmica.
Plásticos
Plásticos são produtos finais macromoleculares sintéticos que consistem em grandes polímeros formados pela ligação de pequenos monômeros, formando unidades parecidas com grandes cadeias. Um grande
número de resinas plásticas são comercialmente importantes, e elas podem ser divididas em três categorias:
• termoplásticos – poliacrilatos, polietileno, poliestireno, cloreto de polivinil e poliésteres saturados.
• termorrígidos – resinas epóx i, resinas fenol formaldeídos e poliuretanos.
• elastômeros – borrachas sintéticas.
Danos na pele são quase que ex clusivamente atribuídos aos monômeros, endurecedores e outros aditivos como os estabilizadores. O produto final, o plástico endurecido, é geralmente considerado inerte e não
perigoso para a pele, mas monômeros não polimerizados residuais podem ser os agentes prejudiciais. Tanto a dermatite de contato irritativa como a alérgica são comuns, e podem ser diferenciadas apenas pelos
testes de contato43.
Alimentos
Alimentos e aditivos de alimentos frequentemente contêm compostos que podem desencadear um contato irritativo ou alérgico, particularmente nos trabalhadores da agricultura, pesca, fornecimento de produtos
alimentícios e indústrias de processamento de alimentos. A maioria dos trabalhos desses setores é feita sem luvas, sob condições insalubres, com frequente lavagem das mãos – fatores que podem favorecer a
piora da irritação da pele. Fatores mecânicos, térmicos e climáticos também podem contribuir. A maioria das pessoas ex postas à manipulação de alimentos e profissionais da pesca pode ser afetada pela dermatite
irritativa crônica das mãos 44. Alterações irritativas leves da pele são geralmente aceitas como “ normais” pela profissão dos pacientes e os cuidados médicos muitas vezes não são procurados.
Ex emplos de alimentos que podem levar a DCI incluem o abacax i, que contém a enzima proteolítica bromelaína (bromelina; Cap. 17) e o alho, que contém alicina e dissulfeto de dialila. Mostarda, rábano, repolho,
brócolis, couve-flor, couve-de-brux elas e rabanete contêm isotiocianato de alilo e este último pode causar DCI após ex posição à água.
Alimentos também podem causar urticária de contato (Tabela 15.3) e dermatite de contato por proteína; ambas essas entidades são discutidas em detalhes no Capítulo 16.
Água
Água, o solvente universal, é um irritante cutâneo sempre presente. Trabalhadores como cabeleireiros, de limpeza hospitalar, de fábricas de conservas e atendentes de bar têm um aumento da incidência de
dermatite das mãos. Muitos mecanismos, como a osmolaridade, pH, solidez e temperatura, podem ser levados em conta para a irritação pela água. A hidratação do estrato córneo pode facilitar a penetração de
substâncias polares e não polares via conex ões nas redes lacunares (Cap. 124), bem como suportar o crescimento ex cessivo de organismos patogênicos. A irritação pela água é frequentemente ex acerbada pela
oclusão, pois ela muda as propriedades de barreira do estrato córneo e pode ativar células de Langerhans e desencadear a produção de citocinas 45.
Fluidos corporais
Urina, fezes (especialmente na vigência de diarreia) e saliva podem ocasionar DCI. Nos bebês, a dermatite irritativa pelo uso de fraldas é um problema comum e é geralmente caracterizada pelo eritema intenso das
superfícies convex as e nas margens das fraldas, poupando as dobras da pele; edema, descamação e erosões superficiais podem ser observados (Fig. 13.12). Incontinência pode causar problemas semelhantes nos
idosos 46.
Crianças, mais do que adultos, desenvolvem o hábito de lamber os lábios. Nesses pacientes, a dermatite irritativa pode envolver a pele perioral, bem como os lábios (Fig. 15.4). Em uma série de 75 pacientes
com queilite que foram encaminhados para testes de contato, a DCI foi a causa mais comum de queilite (Tabela 15.5)47,48. A Figura 15.5 descreve a abordagem clínica ao paciente com queilite. A DCI periuretral
pode ser observada em pacientes com aloenx ertos pancreáticos com dreno em bex iga e naqueles que estejam recebendo foscarnet.
Tabela 15.5
Causas de queilite em pacientes encaminhados par a teste de contato (n = 75).
Adaptada da r ef. 47.
*Ref. 48.
FIGURA 15.4 Queilite devida à dermatite de contato irritativa.

Este paciente tinha o hábito de lamber os lábios e há relação com a vermelhidão na parte cutânea dos lábios, bem como na região perioral. Cortesia de Jeffrey P Callen, MD.
FIGURA 15.5 Diagnóstico diferencial da queilite.
Causas incomuns incluem queilite glandular, prurido actínico, líquen escleroso e deficiências nutricionais. *Geralmente em combinação, por ex emplo, dermatite atópica mais
dermatite de contato irritativa. CAs, queratoses actínicas; CBC, carcinoma basocelular; GVHD, doença do enx erto contra hospedeiro; LP, líquen plano; CEC, carcinoma de
células escamosas. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Apesar das patogêneses diferentes, as dermatites de contato alérgica e irritativa, especialmente a forma crônica, mostram uma semelhança notável com respeito aos aspectos clínicos, histológicos e imuno-
histológicos. Clinicamente, as reações parecem idênticas, com eritema, placas, x erose, descamação e liquenificação distribuídas localmente e bordas nítidas delimitando as áreas de contato. No cenário clínico, a
substância em questão é muitas vezes desconhecida, assim como a concentração e a duração da ex posição. Como resultado, o diagnóstico de DCI permanece como diagnóstico de ex clusão – quando a dermatite
não pode ser ex plicada por um teste de contato positivo de um alérgeno conhecido. Outra característica clínica que pode ajudar, mas não é conclusiva, é a queix a mais comum de queimação e pinicamento com a
DCI, em contraste com o prurido nas áreas de dermatite de contato alérgica (Fig. 15.6).
FIGURA 15.6 Classificação da dermatite das mãos.

Mais de uma etiologia pode estar presente, por ex emplo, dermatite atópica mais dermatite de contato irritativa. Para obter mais detalhes, veja a referência 48a. HF, histórico
familiar; HP, histórico pessoal.
Prognóstico
Em muitos indivíduos, a DCI se resolve de forma espontânea mesmo com ex posição contínua, um processo denominado “ acomodação” ou “ endurecimento” 49. Os mecanismos ex atos ainda não estão claros,
mas as seguintes mudanças foram observadas após ex posição cutânea repetitiva a irritantes:
• melhora da barreira física por meio da formação de um estrato córneo e de um estrato granuloso mais espessos e maior produção de ceramida 1
• aumento da permeabilidade da pele a irritantes e alterações na reatividade vascular que permitem uma remoção mais rápida de substâncias irritantes
• alterações imunológicas que favorecem uma resposta anti-inflamatória a irritantes, por ex emplo, maior proporção de IL-1RA (uma citocina anti-inflamatória) em relação à IL-1α (uma citocina pró-inflamatória)
• um estado hiporreativo sistêmico após ex posição repetitiva a irritantes em baix a dose49.
O tempo necessário para se “ acomodar” ao estímulo agravante varia entre os indivíduos e, para alguns, a DCI pode ser um problema crônico e devastador. O mau prognóstico está relacionado a um histórico
prévio de atopia, ao sex o feminino e à presença de dermatite de contato alérgica (bem como de DCI). Fatores que potencialmente podem melhorar o prognóstico são o diagnóstico precoce, tratamento e
conhecimento do paciente sobre a doença50.
Tratamento
Evitar as causas irritantes em casa ou no trabalho é o principal tratamento para DCI. Estratégias para a prevenção de DCI incluem a identificação dos irritantes com a substituição apropriada, o estabelecimento de
controles de engenharia para reduzir a ex posição, a utilização de equipamentos de proteção individuais como luvas e roupas especiais, e barreiras como pomadas, emolientes e cremes. Outras estratégias
preventivas incluem enfatizar a higiene pessoal e profissional, estabelecendo programas de conscientização para aumentar a troca de informações no local de trabalho, e monitorar a saúde.
No local de trabalho, de longe, a medida mais efetiva para reduzir a incidência de dermatite de contato é a evitação técnica. Isso pode ser realizado via proteção e da proteção pessoal dos trabalhadores e
limitação do uso de irritantes potentes nos sistemas automatizados e fechados. Cuidados preventivos nos locais de trabalho incorporam a proteção por pré-ex posição pela aplicação de cremes preventivos na pele
intacta, remoção dos irritantes com agentes higienizadores leves, e melhora da formação da função de barreira pelos emolientes e hidratantes 51. Substâncias gordurosas não irritantes, como o petrolato (vaselina),
evitam a penetração química hidrofílica e restauram a função de barreira. A eficácia dos cremes de barreira para a proteção da pele (comparada aos emolientes leves) permanece como assunto de debate52. Em um
estudo randomizado controlado, tanto o creme de barreira como os veículos hidratantes mostraram uma influência positiva no estado e na hidratação da pele sem diferenças significantes na eficácia53. Hidratantes
mais novos contendo ceramida também podem melhorar a função de barreira, porém, é necessária a realização de mais testes para determinar sua eficácia54,55. Por fim, embora novas técnicas de bioengenharia
tenham sido propostas para a determinação da sensibilidade de irritação individual, seu valor no prognóstico da DCI ocupacional, especialmente nas formas cumulativas, permanece obscuro.
O estabelecimento de programas educacionais de prevenção apropriados é essencial. Um projeto na Finlândia mostrou melhores resultados para os empregados com dermatite ocupacional nas mãos que
frequentaram uma clínica semelhante a uma “ escola do eczema” , dirigida por uma enfermeira especializada, comparado com um grupo controle sem instrução56. Outro estudo encontrou que a maioria das doenças
ocupacionais de pele respondeu às medidas preventivas secundárias efetivas, combinando tratamento médico dos empregados e análise de ex posição – com base em treinamento individual e em grupo sobre as
medidas preventivas 57. As medidas de conscientização foram importantes para fazer os empregados ficarem atentos às alterações de pele iniciais, como um eritema leve e descamação interdigital, indicando a
necessidade de otimizar a proteção da pele e tomar medidas de cuidados a fim de prevenir ex acerbação e cronicidade.
O objetivo do tratamento é restaurar a função normal da barreira epidérmica. Corticosteroides tópicos são frequentemente utilizados, mas sua eficácia é controversa, como num estudo ex perimental que mostrou
resultados conflitantes 58. Em um estudo duplo-cego, controlado por veículo, valores baix os estatísticos de eritema e perda de água transepidérmica foram observados nos locais irritados com lauril sulfato de sódio
após sete dias de tratamento com valerato de betametasona59. Corticosteroides sistêmicos, embora potencialmente úteis na redução da inflamação aguda, não são úteis no tratamento da DCI crônica a menos que
medidas corretivas sejam tomadas para evitar os contactantes ofensores. A fotoquimioterapia (PUVA) ou radiação ultravioleta B de banda estreita pode ser considerada para a dermatite crônica que não responde a
qualquer outra forma de terapia. Dermatite hiperqueratótica palmoplantar devida à DCI crônica ou friccional ou uma combinação de dermatite e psoríase podem se beneficiar do uso conjunto de retinoides sistêmicos
como acitretina e alitretinoína ou imunomoduladores sistêmicos como metotrex ato, ciclosporina e possivelmente terapia direcionada (biológica)60.
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16
Dermatoses Ocupacionais
S Mark Wilkinson
Introdução
As dermatoses ocupacionais 1 compreendem qualquer doença cutânea na qual a ex posição ocupacional seja é a principal causa ou um fator contribuinte. Em todas as ocupações que as pessoas ex ercem, ex istem
milhares de substâncias químicas e outros agentes potencialmente nocivos que podem interferir na com a pele. Eles podem prejudicá-la de diversas maneiras e induzir a processos patológicos. Quando isso ocorre
por meio de ex posição ocupacional, são referidos como “ dermatoses ocupacionais” . Tradicionalmente, os tipos de ex posição prejudicial são classificados como:
• mecânica – atrito, pressão, vibração, comprometimento mecânico
• química – elementos e compostos químicos (orgânicos, inorgânicos e proteínas)
• física – calor, frio, irradiação (UV e ionizante)
• biológica – micro-organismos, incluindo vírus, bactérias, fungos e parasitas.
Os tipos de dermatoses induzidos por ex posição a esses agentes ocupacionais nocivos podem ser agrupados conforme resumido na Tabela 16.1.
Tabela 16.1
Classificação clínica das der matoses ocupacionais.
Este capítulo se diferencia de muitos outros, pois aborda condições diversas, das quais muitas também são cobertas em detalhes em capítulos específicos.
Em um levantamento feito com donas de casa do Reino Unido, a tax a de dermatose ocupacional de 15/10.000 pessoas entre aquelas que já haviam sido empregadas demonstra a alta frequência de indivíduos
afetados e compare-se com a tax a de 5,1/10.000 relatada por médicos na Dinamarca e Finlândia, onde as doenças ocupacionais são notificadas. Perdendo apenas para os transtornos musculoesqueléticos (45% ),
as doenças cutâneas (23% ) são a causa mais comum de doença médica. Nos EUA, em 1985, estimou-se que o custo anual das doenças cutâneas ocupacionais, devido à perda de produtividade, aos cuidados
médicos e às indenizações por incapacidade, estava entre 222 milhões e 1 bilhão de dólares 2. Na década de 1990, o custo médio de reivindicações por dermatite ocupacional foi de US$ 3.550 e o período de
incapacidade de 24 dias 3.
Histórico
As doenças ocupacionais ex istem há muito tempo. Por ex emplo, em suas viagens de longas distâncias no século XVI, Drake e Magellan apresentaram problemas significativos do escorbuto devido à falta de
vitamina C das frutas frescas e vegetais. Entretanto, uma das primeiras descrições documentadas sobre dermatose ocupacional foi do italiano Bernardino Ramazzini (1633-1714). Ele descreveu doenças associadas
a uma variedade de ocupações, inclusive as diferentes características da ulceração entre os marinheiros de água salgada e de água doce. Em 1747, James Lind realizou o primeiro ensaio placebo para demonstrar
os efeitos protetores das frutas cítricas contra o escorbuto. Em 1795, a Marinha Britânica incluiu suco de limão nos estoques dos navios, uma das primeiras formas de prevenção de uma doença cutânea
ocupacional.
Epidemiologia
A distribuição de doenças cutâneas ocupacionais relatadas varia com a especialidade do médico4 (Fig. 16.1). A diferença na incidência de neoplasias, quando relatada por dermatologistas e médicos do trabalho,
reflete o retardo entre a ex posição e o desenvolvimento da doença e também o fato de que a maioria dos trabalhadores havia deix ado o emprego quando o câncer se desenvolveu. Diferenças entre ocupações em
termos de doença de relatada também refletem a distribuição de departamentos de saúde: montadores de veículos, trabalhadores que manejam vidros e cerâmicas, bem como técnicos científicos foram
frequentemente observados por médicos do trabalho, enquanto cabeleireiros, por ex emplo, foram ex aminados primariamente por dermatologistas.
FIGURA 16.1 Frequência relativa das doenças cutâneas ocupacionais no Reino Unido1.
As dermatoses ocupacionais
Dermatite de Contato
Sinônimo
Eczema de contato

Prurido, vesículas, eritema e descamação
Desenvolve-se dentro de horas a dias após a ex posição e persiste por semanas, às vezes mais
As causas mais comuns de Dermatite de contato alérgica ocupacional são (em ordem decrescente de frequência): borracha, níquel, epóx i e outras resinas, assim como aminas aromáticas
As causas mais comuns de Dermatite de contato irritante ocupacional são (em ordem decrescente de frequência): sabonetes, trabalho ex ercido em lugares úmidos, produtos derivados do
petróleo, óleos de corte e líquidos refrigerantes
Introdução
A dermatite de contato é responsável pela maioria das doenças cutâneas ocupacionais que afetam predominantemente as mãos. A prevalência de dermatite das mãos na população foi estimada em
aprox imadamente 0,5% , em alguns estudos subindo para 10% quando se ex aminou um grupo de trabalhadores da indústria. Embora a maioria dos indivíduos permaneça no trabalho, mais da metade mudará de
emprego e uma grande proporção se ausentará do trabalho por um mês ou mais.
Histórico
No primeiro século d.C, Plínio, o Jovem, registrou dermatite em alguns indivíduos após terem cortado pinheiros.
Epidemiologia
O aumento na tax a de dermatite ocupacional relacionada à idade é observado em homens, mas em mulheres a idade de incidência máx ima é entre 16 e 29 anos, com uma redução em grupos mais velhos.
Entretanto, uma comparação das tax as por idade dentro de um grupo ocupacional específico sugere que ambos os gêneros seguem um padrão similar. Entre os cozinheiros e os fax ineiros de ambos os sex os, as
tax as mais altas foram observadas em trabalhadores mais jovens, enquanto as tax as entre os operadores de ferramentas mecânicas aumentam intensamente com a idade, refletindo o tipo de ex posição
ocupacional. Os materiais relatados no Reino Unido como desencadeadores de dermatite de contato são apresentados na Figura 16.2, e as ocupações sob maior risco no Reino Unido encontram-se na Figura 16.35.
Diferentemente do Reino Unido, na Finlândia e nos EUA a tax a mais alta de doenças cutâneas é observada entre os trabalhadores agrícolas. Na última década, houve um declínio consistente na incidência de
dermatite de contato no Reino Unido6.
FIGURA 16.2 Causas de dermatite de contato ocupacional no Reino Unido.

Materiais identificados por médicos do trabalho.
FIGURA 16.3 Prevalência de dermatite por ocupação no Reino Unido (tax a anual por 100.000 empregados)2.
Patogênese
Os eventos iniciais tanto da dermatite de contato por irritantes quanto da dermatite de contato alérgica (Caps. 14 e 15) são basicamente idênticos. A pele responde à ex posição química com uma resposta complex a
que tem por objetivo recrutar mecanismos de vigilância imunológica para avaliar a natureza e o nível de “ perigo” do agente perturbador. Essa reação demonstra receptividade de dose: irritantes e sensibilizantes
mais fortes evocam uma resposta mais forte do que irritantes e sensibilizantes mais fracos e, mesmo agentes supostamente brandos, tais como a parafina branca mole, podem evocar um certo grau de resposta em
alguns indivíduos.
Caso esta resposta aguda torne-se clinicamente aparente, será determinada pela força do estímulo perturbador, mas mesmo que não se torne aparente, a resposta subclínica ainda ocorre. Caso o estímulo irritante
seja repetido antes da resposta tecidual ter desaparecido, essa repetição desencadeará a resposta em um nível mais alto. Após ex posições repetidas seguintes a esse mesmo agente irritante, a resposta tecidual
será em última análise desencadeada até um ponto no qual se torna clinicamente aparente como inflamação cutânea (Fig. 16.4). Se o nível de perturbação de tecido é mantido por meio de agressões repetidas,
ocorrem alterações da dermatite por irritação crônica, enquanto uma suspensão precoce de insultos pode resultar em cicatrização.
FIGURA 16.4 Dermatite crônica por irritantes após estímulos repetidos.

Resposta subclínica inicial ao dano tecidual por um irritante manifesta-se como dermatite crônica por irritantes após estímulos repetidos. Cada seta representa um estímulo
irritante de intensidade diferente.
A dermatite de contato, tanto alérgica quanto por irritantes, é morfologicamente indistinguível do eczema endógeno (Fig. 16.5). Nem todos os pacientes terão uma configuração clínica e/ou distribuição das lesões que
vá sugerir uma agressão ex ógena. Para induzir à dermatite de contato, a substância química deve a princípio penetrar o estrato córneo e, então, interagir diretamente com os queratinócitos para causar dermatite de
contato por irritantes ou com o sistema imune cutâneo para causar uma dermatite de contato alérgica.
FIGURA 16.5 Mãos de um pedreiro que apresentou um padrão de eczema disidrótico (ponfólige) de eczema.
A pesquisa demonstrou a presença de dermatite de contato alérgica ao cromato encontrado no cimento e urticária de contato ao látex das luvas que ele estava usando para
proteção das mãos.
Embora a maioria dos casos de dermatite resulte de ex posição direta que ocasione dermatite localizada, deve-se lembrar de que outras vias de absorção podem provocar dermatite. No caso de solventes, a
inalação pode resultar em dermatite disseminada, frequentemente com envolvimento sistêmico.
O diagnóstico depende de um histórico ocupacional e dermatológico detalhado (Tabela 16.2), combinado com o ex ame de toda a pele. As bulas fornecem um guia sobre a natureza dos materiais que são
manipulados no trabalho. Elas geralmente enumeram os principais ingredientes e os riscos associados aos produtos, isto é, irritantes, corrosivos ou conhecidos por conter um sensibilizante. Não se deve confiar
totalmente nas bulas, pois elas podem não enumerar todos os ingredientes importantes, e a comunicação com o fabricante pode se mostrar útil. Quando há suspeita de dermatite ocupacional, mas uma causa não
puder ser estabelecida a partir do histórico, uma visita ao local de trabalho pode mostrar-se fundamental e também pode elucidar a fonte de um alérgeno previamente detectado por meio do teste de contato.
Tabela 16.2
Pontos a ser em consider ados quando se obtém um histór ico ocupacional.
Embora o local primário seja normalmente as mãos, espalhamento para áreas adjacentes da pele (mesmo sem contato primário) é relativamente comum. A disseminação para locais distantes, tais como a face e
os pés, é observada com mais frequência na dermatite de contato alérgica do que na dermatite de contato irritativa. Notavelmente, alérgenos, por ex emplo, de borrifadores de tinta, podem acarretar um padrão de
dermatite que sugere a ex posição. Áreas cobertas como o tronco e os pés são locais incomuns no início da doença. A melhora na dermatite de contato durante os períodos de folga do trabalho é importante para
determinar uma causa ocupacional primária, mas convém lembrar que o eczema endógeno pode também ser ex acerbado por ex posição ao local de trabalho. Quando a dermatite torna- se crônica, a relação entre
trabalho e ex acerbações torna-se menos clara.
Dermatite de contato alérgica

A dermatite de contato alérgica (Cap. 14) não é tão comum quanto a dermatite de contato por irritantes. Uma vez que ocorre a sensibilização, quantidades muito pequenas de alérgenos são necessárias para perpetuar
a dermatite. Como consequência, evitar a ex posição pode mostrar-se difícil, principalmente se o alérgeno também for amplamente distribuído no ambiente doméstico, além do ambiente de trabalho. Um teste de
contato é essencial para estabelecer o diagnóstico e deveria ser realizado em todo indivíduo com uma dermatite que possa estar relacionada ao trabalho, ou para o qual uma mudança de trabalho esteja sendo
contemplada. Os testes com materiais do ambiente de trabalho são essenciais (Tabela 16.3), se não quisermos deix ar passar despercebida a alergia de contato, uma vez que nem todos os alérgenos estão
disponíveis comercialmente e a bula pode não revelar todos os ingredientes importantes. Um guia para testar 4.350 substâncias clínicas já foi publicado7. Quando ocorre uma reação com uma substância
desconhecida, o uso de séries diluídas e a testagem de aprox imadamente 20 controles é essencial para confirmar se a reação é alérgica e não por irritantes.
Tabela 16.3
Concentr ações suger idas par a testes de contato com mater iais de tr abalho selecionados.
* Este é somente um guia: a decisão final deve sempr e ser feita à luz das infor mações disponíveis em r elação ao mater ial suspeito. Os testes ger almente são r ealizados na par te super ior das
costas.
†Teste aberto: aplicar a substância para uma área de 3 cm de diâmetro de pele e deix ar para secar. Leia normalmente, mas não oclua.
‡Não teste a menos que a planta tenha sido identificada e reconhecida como não irritante. Pode haver um risco de sensibilização.
§O prick teste é essencial para ex cluir urticária de contato.
Em um ex tenso relatório de monitoramento, as causas mais comuns de uma dermatite de contato alérgica ocupacional foram borracha (23,4% dos casos), níquel (18,2% ), epóx i e outras resinas (15,6% ), aminas
aromáticas (8,6% ), cromato (8,1% ), fragrâncias e cosméticos (8,0% ) e conservantes (7,3% )5. Raramente, as substâncias podem causar uma dermatose de contato alérgica que imite outras condições, tais como o
eritema multiforme (Tabela 16.4). O teste de contato com os materiais suspeitos confirmará o diagnóstico correto. Tipicamente, ex iste uma reação eczematosa ao teste de contato, mas pode haver características
das outras dermatoses.
Tabela 16.4
Der matoses de contato alér gicas não eczematosas.
CD, desenvolvedor de cor ; CD2, 4-N,N-dietil-2-metil-1,4-fenilenodiamina; CD3, 4-(etil-N-2-metan sulfonamidoetil)-2-metil-1,4-fenilenodiamina; CD4, 4-(etil-N-hidr oxietil)-2-metil-1,4 fenilenodiamina.
Dermatite de contato irritativa (Cap. 15)

Um irritante é uma substância química capaz de causar lesão celular direta. Os irritantes fortes são geralmente reconhecidos e ex iste proteção contra eles. A maioria das dermatites ocupacionais resulta de
ex posição repetida a irritantes fracos, que causam lesão cumulativa na pele (Fig. 16.4). A suscetibilidade individual varia muito e difere de uma substância química para outra. Os empregados com dermatite atópica
prévia, principalmente com envolvimento das mãos, estão especialmente sob risco. Em um estudo recente, mutações de perda de função do gene filagrina conferem suscetibilidade à dermatite nas mãos devido à
associação de dermatite de contato alérgica e irritativa8.
Trabalhar em lugares úmidos (19,8% ), utilizar sabões (22,0% dos casos), produtos derivados de petróleo (8,7% ), solventes (8,0% ) e óleos de corte e fluidos refrigerantes (7,8% ) são as causas mais
frequentemente citadas de dermatite por irritante ocupacional 5.
Queimaduras químicas
Uma queimadura química é uma reação irritante aguda na qual a lesão cutânea é irreversível e ocorre morte celular. Dependendo da natureza da substância química, pode acontecer após uma única ex posição. Os
sintomas iniciais consistem em queimação e dor intensa, com desenvolvimento progressivo de eritema, bolhas e erosões, em seguida, ulceração. Os sintomas geralmente se desenvolvem em associação íntima
com a ex posição, mas algumas substâncias químicas, tais como os fenóis e o ácido hidrofluorídrico fraco, podem ter um desencadeamento tardio. Causas ocupacionais comuns 9 incluem:
• ácidos for tes: por ex emplo, sulfúrico, nítrico, clorídrico, crômico. A maioria coagula proteínas cutâneas e, como resultado, forma uma barreira que impede a penetração em maior profundidade. O ácido hidrofluórico
difere-se em razão de causar necrose liquefativa: penetração até a área óssea pode persistir por vários dias após ex posição. A dor, que pode durar vários dias, é típica do ácido fluorídrico e de outros fluoretos. Se
mais de 1% da área de superfície corporal é afetada, pode-se desenvolver uma tox icidade sistêmica
• álcalis for tes: por ex emplo, hidróx idos de sódio, de cálcio e de potássio; o concreto molhado (Fig. 16.6); os cianetos de potássio e sódio. A degradação de lipídios e a saponificação dos ácidos grax os
resultantes formam sabões que ajudam na penetração dos álcalis mais profundamente na pele. Como uma consequência disso, a lesão é mais grave do que com a maioria dos ácidos (ex ceto para o ácido
fluorídrico) e a dor também é uma característica distintiva
FIGURA 16.6 Queimaduras por cimento.

Ulcerações nas pontas dos dedos de um trabalhador de construção ex postas ao cimento úmido. Cortesia, PJ Coenraads, MD.
• químicos or gânicos e inor gânicos: por ex emplo, dicromatos; arsenatos; compostos fenólicos. Os fenóis e as resinas fenólicas não endurecidas penetram facilmente na pele. A lesão nervosa pode causar
anestesia, mas raramente na ausência de lesão cutânea visível. A vasoconstrição pode contribuir para a necrose que se desenvolve e, após a absorção sistêmica, pode desenvolver-se choque e lesão renal
• solventes e gases: por ex emplo, acrilonitrila; óx ido de etileno; dissulfeto carbônico; mustina. O gás de óx ido de etileno é usado para esterilizar instrumentos médicos, produtos têx teis e materiais plásticos e
pode permanecer nesses itens por vários dias, se não for deix ado evaporar antes do uso. A possibilidade de ex posição pode, portanto, não ser evidente
Dermatite por fibra de vidro

As fibras de vidro são subdivididas em vários tipos, dependendo do diâmetro da fibra, e usadas por suas propriedades isolantes (térmicas, acústicas e elétricas), fortalecedoras e filtrantes. São quimicamente inertes
e o mecanismo de lesão cutânea ocorre por penetração direta, que é diretamente proporcional ao diâmetro (> 3,5 mícrons) da fibra e inversamente proporcional ao seu comprimento. Histologicamente, observam-se
alterações eczematosas, incluindo espongiose.
O prurido e a ardência são os sintomas iniciais usuais. Subsequentemente, desenvolvem-se pápulas eritematosas (frequentemente com acentuação folicular) sobre as áreas ex postas, quando ex iste ex posição
pelo ar, ou nos antebraços, quando ex iste contaminação de uma superfície de trabalho (Fig. 16.7)10. A contaminação das roupas causa problemas principalmente nas áreas de flex ão e onde ex iste contato com a
pele. A paroníquia é comum e a ex posição pelo ar pode também causar queimação nos olhos, dor de garganta e tosse.
FIGURA 16.7 Dermatite de fibra de vidro.
Múltiplas pápulas róseas pruriginosas no local de ex posição.
O diagnóstico é baseado nos achados clínicos, mas pode ser confirmado pela detecção de fibras ao aplicar-se uma fita adesiva sobre a pele afetada ou pelo esfregaço desta em hidróx ido de potássio a 20% . A
dermatite resolve-se rapidamente após a cessação da ex posição. Na maioria dos indivíduos, ocorre endurecimento e os sintomas se resolvem, após algumas semanas, apesar da ex posição continuada. É
importante observar que o uso de resinas de ligação a fibras de vidro pode resultar em uma dermatite de contato alérgica.
Erupções fototóxicas
A fotossensibilidade química ocorre quando uma substância química torna-se ativada por interação com a luz. A substância química fotoativada possui propriedades alteradas, que podem ser diretamente lesivas aos
tecidos (reação fototóx ica) ou imunogênicas (reação fotoalérgica). A maioria das fotossensibilidades ocupacionais é de natureza fototóx ica e comumente sofre reparação com uma hiperpigmentação. O cenário mais
comum é a ex posição a psolarenos, derivados naturais de plantas, nos trabalhadores em ambientes ex ternos. Essa substância pode ser procedente de um alimento, tal como salsão ou mandioquinha, membros da
família das Apiaceae (denominada anteriormente Umbelliferae), ou pragas, tais como a dermatite dos “ cortadores de grama” , quando resíduos de plantas se chocam contra o corpo de um trabalhador sem proteção
adequada no momento em que ele está cortando as plantas, tais como salsinha de vaca e cerefólio selvagem (Cap. 17).
O carvão e seus produtos, incluindo o creosoto, causam uma reação conhecida como dores do alcatrão/carvão. Uma sensação de queimação ou ardência se desenvolve após um período de até 15 minutos de
ex posição à luz do sol.
Mecânica
As marcas ocupacionais são geralmente áreas de liquenificação ou calos e calosidades que se desenvolvem em áreas de atrito e são específicas de um determinado trabalho (Fig. 16.8). As lesões mecânicas da
pele também são consideradas causadoras de dermatite análoga à lesão por substância química irritante. Podem resultar em dermatite queratótica das mãos ou em eczema pós-traumático (fenômeno de Koebner).
FIGURA 16.8 Os efeitos do insulto mecânico para a pele.
Fricção e pressão resultam na formação de calo. Adaptado de Adams RM. Occupational Skin Disease, 3rd edn. Philadelphia: WB Saunders, 1999:36.
Patologia
As características histológicas da dermatite de contato alérgica e da dermatite de contato por irritantes são discutidas nos Capítulos 14 e 15, respectivamente.
A etiologia das dermatites ocupacionais é frequentemente multifatorial e o eczema endógeno (p. ex ., atópico, disidrótico, numular) pode contribuir para a aparência clínica. A tinea manuum pode assemelhar-se à
dermatite das mãos, principalmente após o tratamento com corticosteroides tópicos. A escabiose dos espaços interdigitais pode simular dermatite irritativa.
A psoríase frequentemente afeta as palmas das mãos, resultando em placas queratóticas, algumas vezes com fissuras. Essa condição pode ser difícil de ser diferenciada da dermatite, quando não ex istem
lesões em outros lugares. Além disso, pode estar relacionada ao trabalho com traumas repetidos, causando o fenômeno de Koebner. O envolvimento das unhas e as placas sobre as articulações interfalângeas são
indícios úteis.
Tratamento
A prevenção reduz a possibilidade de precisar tratar a dermatite11. Durante a triagem pré-admissional, um histórico de dermatite atópica infantil grave, principalmente com envolvimento das mãos, indica um indivíduo
sob risco de desenvolver dermatite por ex posição a agentes irritantes. O trabalho em um ambiente “ seco” deve ser recomendado. O local de trabalho, o uso de equipamentos de proteção individual e os produtos
para cuidados da pele devem ser encorajados (Tabela 16.5). Como uma medida temporária, a dermatite requer a atenuação dos sintomas, com o uso de emolientes e corticosteroides tópicos. Nos casos graves, pode
ser necessária uma terapia em curto prazo com drogas sistêmicas, tais como prednisona, azatioprina, metotrex ato, micofenolato mofetil ou ciclosporina.
Tabela 16.5
Dir etr izes destinadas a pr evenir a der matite de contato.
DCA, der matite de contato alér gica.
O aspecto mais importante do tratamento, entretanto, é evitar o agente causal. Idealmente, a mudança no processo de produção pode evitar a necessidade de ex posição, mas isto pode ser uma medida muito
dispendiosa. Uma medida prática é frequentemente o uso de equipamento de proteção individual e/ou a substituição de determinadas substâncias químicas. Frequentemente é esquecido que as luvas de látex de
borracha natural são uma proteção efetiva contra os materiais hidrossolúveis, mas podem ser inadequadas para outras ex posições; por ex emplo, a solventes orgânicos. Recomendações sobre o tipo de luva
apropriado podem ser encontrados nos manuais de segurança ou do fabricante (p. ex ., www.ansellpro.com). Outro aspecto importante é a passagem de alguns alérgenos através das luvas de látex , tais como, as
colas de acrilato (para cirurgiões ortopédicos e dentistas), as soluções contendo monotioglicolato de glicerol para soluções permanentes ácidas e de parafenilenediamina para tintura de cabelo (cabeleireiros).
O tratamento inicial das queimaduras químicas requer a irrigação com grandes volumes de água. Quando a substância química é insolúvel em água, uma solução com sabão pode ser usada em vez da água
pura. Altas pressões não devem ser usadas, a fim de evitar espirrar o material corrosivo para outras áreas do corpo ou nas pessoas ao redor. Para algumas substâncias químicas, podem ser utilizados antídotos
específicos; por ex emplo, o gel de gluconato de cálcio a 2,5% para o ácido fluorídrico. O desaparecimento da dor é um sinal de tratamento bem-sucedido. Quando ex iste um risco de tox icidade por absorção
sistêmica, como com o ácido crômico, o desbridamento precoce das áreas necróticas reduz os níveis sanguíneos da substância.
As áreas ulceradas devem ser tratadas com cremes ou pomadas anti-bacterianas para prevenir a infecção secundária enquanto ocorre a reepitelização. Se ocorrer uma reação inflamatória circunjacente, pode-se
aplicar corticosteroides tópicos moderadamente potentes. A avaliação frequente torna-se necessária, pois as úlceras podem progredir por vários dias. O manejo subsequente com ex cisão, desbridamento, curativos
de membrana semipermeável e o uso de enx erto podem acelerar a velocidade do processo de reparação. Quando as úlceras se estendem para a derme, frequentemente a reparação resulta na formação de cicatriz e
as alterações pigmentares são comuns.
Várias substâncias químicas (p. ex ., ácido fluorídrico, compostos fenólicos, ácido crômico, gasolina) têm um risco significativo de tox icidade sistêmica, mesmo quando a área da pele envolvida é pequena
(aprox imadamente, 1% da área da superfície corporal total). Nesses casos, a monitoração regular da função sanguínea, hepática e renal associada a um tratamento de suporte adequado (p. ex ., diálise) são medidas
necessárias. Quando a substância química é um sensibilizante, a dermatite de contato alérgica pode surgir subsequentemente à reex posição a concentrações não irritantes, uma vez que as queimaduras e a
dermatite por irritantes parecem estimular a sensibilização.
Uma vez que tenha se desenvolvido, o aspecto da dermatite de contato ocupacional é pobre12. Em um estudo de seguimento de 954 pacientes com dermatite ocupacional avaliados por oito anos, no qual pelo
menos 60% dos participantes foram avaliados por mais de dois anos após o diagnóstico, 55% ainda apresentavam a doença. Daqueles que permaneceram no emprego ou ocupação, 68% ainda eram sintomáticos,
em comparação com 37% daqueles que haviam mudado para um ambiente de trabalho diferente. Notou-se que, quando houve troca de emprego, 25% dos indivíduos de forma inapropriada mudaram para um
ambiente de trabalho com ex posições químicas iguais ou similares. Do total, 11,5% tiveram doença persistente na ausência de qualquer causa evidente, para a qual o termo “ dermatite pós-ocupacional persistente”
foi criado.
Urticária de Contato
Sinônimos
Síndrome urticária de contato Reação de contato imediata Dermatite de contato por proteína

Prurido, reação urticariforme
Desenvolve-se dentro de 60 minutos de ex posição e se resolve dentro de 24 horas
É o conteúdo proteico da borracha de látex , responsável pela urticária de contato
Nos casos suspeitos de urticária de contato induzida por látex , o teste de IgE específico pode ser negativo, necessitando de prick teste com um ex trato de látex comercial e um teste de uso
Introdução
Foram relatados casos de urticária de contato após ex posição a uma ampla variedade de substâncias 13. Com relação à doença cutânea ocupacional, as proteínas derivadas de plantas e animais são causas
reconhecidas, principalmente entre as pessoas que manipulam alimentos e os trabalhadores agrícolas, laboratórios de animais e trabalhadores da área veterinária. Em circunstâncias ex tremas, podem-se observar
sintomas sistêmicos (i.e., rinoconjuntivite, broncoespasmo e anafilax ia). Com a introdução das precauções universais, nos anos de 1980, e com o crescente uso de luvas de borracha natural, as proteínas do látex
surgiram como uma causa importante de urticária de contato, principalmente em ambientes da área da saúde.
Histórico
A urticária de contato foi primeiramente definida como uma entidade clínica durante os anos de 1970, mas há muito tempo já era reconhecida.
Epidemiologia
Com base em estatísticas oficiais, as causas ocupacionais de urticária de contato foram adequadamente classificadas na Finlândia1. A frequência relativa dos vários urticantes é apresentada na Figura 16.9 e
reflete a alta prevalência de reações nas comunidades de fazendas. As reações ao esterco de vaca são provavelmente resultado da alta ex posição, pois no hemisfério norte o gado é mantido em ambientes
fechados durante o outono e o inverno. A prevalência varia de 140/100.000 para panificadores a 2,1/100.000 para vendedores de lojas e foi maior em mulheres, independentemente da ocupação. Para as ocupações
sob maior risco, o risco relativo por ocupação é apresentado na Figura 16.10. A incidência de urticária de contato cai com a idade, e aprox imadamente 30% dos indivíduos têm dermatite de contato coex istente.
FIGURA 16.9 Urticantes de contato ocupacional na Finlândia.

Frequências relativas são representadas 1.
FIGURA 16.10 Risco relativo de desenvolver urticária de contato por ocupação.
Patogênese
A urticária de contato é classificada como mediada por irritantes/não imune ou alérgica/imune. Uma categoria adicional inclui os casos nos quais o mecanismo é incerto, a causa mais comum destes é o persulfato
de amônia em cabeleireiros.
O mecanismo da urticária de contato não imune não é bem definido, mas envolve a liberação de mediadores vasoativos. Essa reação é inibida por drogas anti-inflamatórias não esteroidais, mas não por anti-
histamínicos, sugerindo um papel para as prostaglandinas. Os sintomas se desenvolvem na maioria dos indivíduos ex postos e são mais frequentemente devidos a substâncias químicas simples, como o ácido
sórbico.
A urticária de contato imune é mediada por IgE alérgeno-específica (Cap. 18). A ligação do antígeno, geralmente uma proteína, aos mastócitos em um indivíduo previamente sensibilizado resulta em degranulação
de mastócitos e liberação de mediadores, incluindo a histamina. Os indivíduos atópicos estão sob maior risco deste tipo de reação.
Os sinais e sintomas variam de inespecíficos, por ex emplo: prurido, ardência e queimação, até uma urticária mais típica, com pápulas e edema, geralmente desenvolvendo-se nos primeiros 30 minutos da
ex posição, no local de contato. A resolução ocorre dentro de algumas horas. Os indivíduos com urticária imunologicamente mediada14 podem também apresentar sintomas sistêmicos, com urticária generalizada,
rinoconjuntivite, sintomas bucolaríngeos e gastrointestinais, asma e, nas piores condições, anafilax ia.
Alimentos
Uma das causas mais comuns de urticária de contato são os alimentos, que podem provocar sintomas bucolaríngeos, quando ingeridos, ou sintomas nas mãos, quando manipulados (p. ex ., os processadores de
peix e, os trabalhadores em abatedouros e aqueles da indústria de alimentos). Ex iste uma ampla variedade de alimentos responsáveis, incluindo não só carnes, peix es, ovos, frutas, vegetais e farinhas, mas
também as enzimas associadas como α-amilase (encontradas como um aditivo da farinha). Na Escandinávia, foi observada uma forte associação entre a incidência de alergia ao pólen de bétula e a urticária de
contato com frutas e vegetais, devido à presença de peptídeos similares. O pólen de bétula é um aeroalérgeno comum na Escandinávia, enquanto no Reino Unido os aeroalérgenos mais comuns são o ácaro da
poeira doméstica e o pólen de grama. Essa variação pode ex plicar por que ex iste um número menor de relatos de urticária de contato em pessoas que manipulam alimentos no Reino Unido. Caso a presença de
urticária de contato seja confirmada, ex iste uma reação cruzada reconhecida entre os vários alimentos (Tabela 16.6)15.
Tabela 16.6
Potenciais r eações cr uzadas entr e causas de ur ticár ia de contato.
Se for alér gico a um item da coluna 1, há r isco de r eação cr uzada com um item da coluna 3.
Látex
A urticária de contato ao látex foi descrita primeiramente em 1979. O termo “ látex ” define uma dispersão aquosa de uma borracha. A borracha obtida do látex por secagem ou coagulação é denominada “ borracha de
látex ” . O látex natural é derivado da seiva da árvore Hevea brasiliensis. O látex natural contém poli-isopreno (30% -40% ) juntamente com uma variedade de outras substâncias químicas vegetais, inclusive
proteínas (2,3% ).
Após 1985, a procura por luvas de látex para uso médico e odontológico para evitar a transmissão de agentes 16 infecciosos dobrou ainda mais. Paralelamente a esta elevação no uso foram observados relatos
de alergia tipo 1 às luvas de látex . Urticária de contato ocupacional ao látex ocorre mais comumente em mulheres, pacientes atópicos (em particular, aqueles com eczema das mãos) e trabalhadores ex postos com
frequência a luvas de látex (p. ex ., cabeleireiros). Tax as que variam de 3% a 16% foram relatadas em grupos de trabalhadores da área da saúde.
A maioria dos problemas surgem dos artigos feitos por revestimento de um molde com látex líquido concentrado, por ex emplo, luvas, balões e preservativo. No entanto, atualmente muitas luvas estão sendo
fabricadas por métodos idealizados para reduzir os níveis alérgenos de proteína no produto final. O látex que se deix a secar antes do processamento por moldagem por compressão ou ex trusão (êmbolos da
seringa, rolhas de frasco) causa menos problemas, como resultado da degradação do alérgeno proteico durante o processo de fabricação. Quando a proteína do látex é absorvida pelas partículas de amido das luvas,
podem ser transmissíveis pelo ar e causar conjuntivite, rinite e asma. Idealmente, luvas sem talco devem ser usadas para evitar esse risco.
No látex , há mais de uma proteína contra a qual se pode desenvolver uma reação imunológica e, em um subgrupo de pacientes, reações de hipersensibilidade a bananas, abacates, castanhas, kiwis e outras
frutas também ocorrem (Tabela 16.6). Estudos com inibição radioalergoabsorvente demonstraram que essas frutas contêm um antígeno similar. Em alguns indivíduos, a sensibilização primária é para a fruta, com a
sensibilidade ao látex sendo um fenômeno secundário.
As fontes domésticas comuns de ex posição ao látex são luvas, balões, preservativos, colchões e travesseiros de látex , tiras de borracha, toucas de natação e chupetas para bebês. O termo “ luva
hipoalergênica” refere-se às luvas de látex com níveis reduzidos de aceleradores e antiox idantes (causas de dermatite de contato alérgica); essas luvas não são adequadas para indivíduos alérgicos ao látex (com
hipersensibilidade do tipo imediato).
Alternativas sem látex deveriam ser buscadas. Luvas de vinil (PVC) são adequadas para uso domiciliar. Para as pessoas que trabalham na área médica e odontológica, luvas alternativas, tipicamente de nitrilo
(tanto estéreis quanto não estéreis), estão disponíveis pelos grandes fornecedores de luvas. Os indivíduos afetados deveriam informar seus médicos e dentistas acerca de sua sensibilidade, para que possam ser
tomadas medidas a fim de prevenir uma reação. As reações mais graves seguem-se à ex posição mucosa e parenteral. Há relatos de morte após o uso de cuff de látex de borracha natural em um dispositivo de
enema de bário e anafilax ia, após a ex posição intraoperatória oral ou vaginal às luvas de látex . Usar um bracelete ou colar de alerta para informar aos médicos, numa eventualidade de emergência, é uma medida
defendida por alguns.
Substâncias químicas com baixo peso molecular

Embora seja raro, essas substâncias químicas podem ser causas importantes de urticária de contato ocupacional em ambientes industriais. Algumas também são causas potenciais de asma ocupacional. O
diagnóstico pode mostrar-se difícil de ser estabelecido, pois o teste cutâneo pode requerer a conjugação de proteínas com substâncias químicas de baix o peso molecular para formar o alérgeno. Substâncias
químicas (e industriais) associadas à urticária de contato incluem: antibióticos (indústria farmacêutica); persulfato de amônia e parafenilenediamina (cabeleireiros); anidridos ftálicos, sistemas de resina epóx i e
aziridinas polifuncionais (indústria de plásticos e colas) e corantes reativos (trabalhadores da indústria têx til).
Dermatite de contato proteica

O termo “ dermatite de contato por proteína” foi originalmente usado para descrever uma reação eczematosa aos materiais contendo proteínas em pessoas que manipulam alimentos. As reações eram tanto alérgicas
quanto não alérgicas, embora muitos tenham um prick teste positivo ou a presença de anticorpos IgE específicos, implicando um mecanismo mediado por IgE. Em alguns casos, os testes de contato positivos
apontam para a coex istência de hipersensibilidade tardia. O quadro clínico geralmente é similar ao de um eczema crônico, com ex acerbações episódicas após o contato com o alérgeno17.
Patologia
Os achados histológicos de urticária de contato são descritos no Capítulo 18.
Após um histórico detalhado e um ex ame clínico aprofundado, podem-se realizar os testes cutâneos para confirmar o diagnóstico de urticária de contato. Quando o paciente já apresentou sintomas anafiláticos e
está disponível um teste IgE específico, o teste sanguíneo pode confirmar o diagnóstico, evitando o risco de anafilax ia resultante dos testes cutâneos. Os testes cutâneos deveriam ser realizados com controles
positivos e negativos adequados. Com um alérgeno desconhecido, a ex posição deveria ser gradual; um teste de aplicação inicial (aberto e subsequentemente ocluído) é seguido por um prick teste e, se necessário,
um teste intradérmico. Se o paciente apresentar um teste positivo, os indivíduos do grupo controle devem ser testados: uma resposta positiva neste segundo grupo aponta para a presença de um urticante de contato
não imune. Embora estejam disponíveis ex tratos de alérgeno de uso comercial, deve-se lembrar que, a menos que sejam padronizados adequadamente, eles podem não conter os alérgenos proteicos relevantes,
resultando em um resultado de teste falso-negativo. O padrão-ouro para os testes é uma amostra de material fresco. Os testes cutâneos somente devem ser realizados em locais em que as instalações para
ressuscitação estiverem disponíveis.
No caso do látex , o teste sanguíneo IgE específico não é sensível e um teste negativo não ex clui o diagnóstico (Fig. 16.11). Embora os testes cutâneos com ex trato de luva tenham sido recomendados, muitas
luvas agora contêm baix os níveis de proteína do látex e o prick teste com esses ex tratos caseiros frequentemente leva a resultados falso-negativos. As soluções de látex para prick teste estão disponíveis
comercialmente, algumas das quais afirmam ter uma sensibilidade superior a 98% e especificidade de 100% (Fig. 16.12). Caso um tipo particular de luva provoque sintomas, um teste de “ puntura por puntura” (prick
to prick) poderá ser utilizado: o item suspeito é picado com a lanceta e, logo após, a pele do paciente é picada com a lanceta “ contaminada” com o antígeno. O árbitro final é um teste de uso, no qual o paciente
calça a luva suspeita em uma mão umedecida e fica em observação quanto às reações.
FIGURA 16.11 Abordagem ao paciente com suspeita de alergia tipo I ao látex .
A hipersensibilidade imediata mediada por IgE é detectada por prick teste, enquanto a hipersensibilidade tardia, que se manifesta como dermatite de contato, é detectada por
teste de contato. No teste de utilização aberta, o paciente veste o lado umedecido da luva suspeita.
FIGURA 16.12 O prick teste positivo com um ex trato de látex comercial (L) e um látex de borracha natural com alto conteúdo de amoníaco (LA).
Os controles de histamina (H; 10 mg/ml) e de solução salina (C) são adequadamente positivos e negativos. O controle de histamina positiva confirma que os efeitos das
medicações prévias (inclusive anti-histamínicos) não estão mais atuando e que o controle salina negativa avalia o dermografismo. Quando um alérgeno padronizado está
disponível para o prick teste, uma pequena gota é posicionada sobre a pele e esta é escarificada com uma lanceta especial, com ponta de 1 mm. O ex cesso de alérgeno é
eliminado, e uma lanceta nova é usada para cada substância testada, a fim de prevenir a contaminação cruzada. As reações se desenvolvem em cerca de 15 minutos, e uma
pápula 3 mm maior que o controle negativo é considerada positiva.
Embora as reações às luvas sejam comuns, uma proporção de indivíduos tem sintomas causados por irritação. Na ausência de uma alergia ao látex , um dermografismo sintomático localizado é uma causa
comum de urticária às luvas (Fig. 16.11).
Tratamento
O manejo consiste em ex clusão, uma vez que não está disponível a dessensibilização para a maioria dos alérgenos envolvidos. A ex clusão pode ser alcançada pela melhora da higiene ocupacional e pelo uso de
equipamento de proteção individual, mas em circunstâncias ex tremas o paciente pode necessitar de uma mudança de ocupação. O tratamento dos episódios agudos incluiu o uso de anti-histamínicos sistêmicos e
epinefrina (adrenalina), dependendo da gravidade da crise. No caso do látex , o uso de luvas sem talco, contendo baix os níveis de proteína mostraram prevenir o desenvolvimento de hipersensibilidade ao látex por
reduzir o nível de ex posição na população sob risco18. Também houve campanhas em estabelecimentos de saúde para usar somente luvas não compostas por látex . O desenvolvimento de um método comercial
para dessensibilização ao látex , sem um risco significativo de reações sistêmicas adversas, também oferece o potencial no intuito de melhorar o controle dos sintomas nos indivíduos incapazes de evitar
totalmente a ex posição19.
Câncer de Pele Ocupacional

Um câncer de pele em que a ocupação desempenhou um papel importante na etiologia
No local de trabalho, as ex posições mais importantes são à radiação UV, à radiação ionizante e substâncias cancerígenas (p. ex ., hidrocarbonos policíclicos)
Introdução
O câncer de pele ocupacional 20 tem sido estimado como responsável por menos de 1% de todos os cânceres de pele. Em um estudo de trabalhadores ex postos aos produtos de combustão do diesel e do carvão, o
risco relativo para desenvolver um câncer de pele não melanoma foi de 1,5% 21. O tumor mais frequentemente associado à ex posição química ocupacional é o carcinoma de células escamosas.
Histórico
A primeira associação entre ocupação e o câncer foi feita em 1775. Sir Percival Pott, um cirurgião do St Bartholomew Hospital, em Londres, descreveu a ocorrência de câncer de escroto em limpadores de chaminé.
Este muitas vezes foi precedido por lesões queratóticas conhecidas como verrugas de fuligem. Em 1873, Von Volkman descreveu cânceres de pele da ex posição a produtos de destilação de alcatrão e piche.
No início do século XIX, arsênico inorgânico foi associado a cânceres de pele, especialmente do escroto em trabalhadores de fundição de minérios, mas também da ex posição na indústria de mineração e em
usuários de produtos finais (p. ex ., inseticidas). No início do século XX, a radiação ionizante foi reconhecida como uma causa de radiodermatite, seguido pelo câncer de pele, particularmente das mãos dos
profissionais de saúde que administram radioterapia.
Epidemiologia
Como os carcinógenos se tornaram reconhecidos e foram introduzidos limites de ex posição ocupacional, a ex posição solar passou a representar ∼ 95% dos casos de câncer de pele ocupacional relatados no
Reino Unido. Na Austrália, a causa mais comum de câncer ocupacional (de todos os tipos) foi a ex posição ao UV (22% ), seguida de asbestos (21% )22. Estimou-se que 34.000 casos de câncer de pele não
melanoma por ano e 4% dos casos de melanoma cutâneo em homens foram decorrentes da profissão.
Ocupações de alto risco de câncer de pele ocupacional incluem:
• trabalhadores em ambientes ex ternos 23, principalmente na agricultura e na indústria de construção e soldadores (ex posição ao UV)
• trabalhadores ex postos aos hidrocarbonos policíclicos (p. ex ., os alcatrões, arremessos, produtos de fracionamento de óleo); além do contato direto, vapores podem ser inalados
• trabalhadores ex postos ao arsênico na produção de vidro, cobre, zinco ou chumbo fundido e a produção de pesticidas, herbicidas e semicondutores
• radiologistas, dentistas, técnicos de radiologia e pessoas que trabalham com materiais radioativos (radiação ionizante)
Patogênese
Os principais riscos carcinogênicos incluem radiação UV, radiação ionizante e substâncias químicas carcinogênicas. Os cânceres induzidos por atividades ocupacionais não são patologicamente diferentes
daqueles que surgem de forma espontânea. Entretanto, os primeiros tendem a ocorrer em uma idade mais jovem do que os tumores espontâneos desenvolvidos no mesmo local. Eles surgem após a ex posição
repetida ou contínua ao carcinógeno e ex iste um longo período de latência entre a ex posição ao carcinógeno e o aparecimento do tumor.
Embora a radiação ionizante resulte em alterações nas bases e em rupturas das fitas de DNA, acarretando mutação por meio de erros na reparação, a radiação UV atua como “ um carcinógeno completo” , pois
inicia a carcinogênese e promove a progressão do tumor. O início consiste na formação de dímeros de timina, seguida por substituições de bases erradas durante a reparação do DNA (Cap. 86). Além disso, a
radiação UV atua como uma promotora de tumores, por direcionar uma variedade diversa de vias de transdução de sinais ativadores de células. Isso resulta na produção de fatores de crescimento e as células são
direcionadas por meio do ciclo celular, quando deveriam ser eliminadas do ciclo a fim de ocorrer a reparação do DNA. Esse ciclo, se forçado, aumenta os erros de replicação do DNA, envolvendo genes críticos
normalmente relacionados com a regulação do crescimento, ciclo celular e a apoptose (Cap. 107).
Há duas classes principais de substâncias químicas carcinogênicas: (1) hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, incluindo benzo(a)pireno; (2) aminas aromáticas, tais como diclorobenzidina, um intermediário
usado na indústria de corantes. Para muitos compostos, os mecanismos carcinogênicos não são bem compreendidos, mas ex istem analogias gerais com a carcinogênese induzida por UV. Os agentes alquilantes
danificam o DNA, resultando na substituição de bases e em erros durante a replicação.
Características clínicas e diagnóstico

Na avaliação de um paciente com suspeita de câncer de pele ocupacional relacionado com UV, um histórico cuidadoso é necessário para estabelecer as contribuições relativas ao trabalho versus a ex posição
durante o período de lazer. O julgamento final é essencialmente clínico.
Com os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, uma variedade de alterações cutâneas pode preceder o desenvolvimento de câncer, e estas ajudam no diagnóstico clínico. As alterações associadas incluem
(em ordem de desenvolvimento) eritema e queimação, foliculite, poiquilodermia e papilomas queratóticos (verrugas do alcatrão) no meio da pele poiquilodérmica. Os tumores verrucosos podem, então, evoluir para
carcinoma de células escamosas, embora também possam ocorrer carcinomas basocelular e queratoacantomas.
As características clínicas e o diagnóstico dessas doenças malignas cutâneas são discutidos em mais detalhes nos Capítulos 108 e 113.
Patologia e tratamento
A patologia e o tratamento dos cânceres de pele são discutidos em detalhe nos Capítulos 108 e 113.
Acne Ocupacional
Comedões abertos e fechados
Cistos e nódulos não inflamados
Fatores incitantes incluem ex posições a óleos, hidrocarbonetos policíclicos halogenados e traumatismo friccional repetido
Introdução
A acne ocupacional é uma forma de acne resultante de várias ex posições químicas, bem como de fatores particulares ambientais e físicos. A cloroacne é uma condição cutânea acneiforme rara causada por certas
substâncias químicas tóx icas (ver mais adiante) e pode ser uma manifestação cutânea de ex posição sistêmica.
Histórico
A cloroacne foi primeiramente relatada em 1897. Em 1949, as primeiras descrições de ex posição a substâncias químicas contaminadas com o 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-diox ina (2,3,7,8-TCDD) foram relatadas
após a ex plosão de um reator de triclorofenol em Nitro, West Virginia, EUA. Em sua maioria, os efeitos para a saúde foram descobertos entre os grupos com alta ex posição, inclusive em populações ocupacionais,
tais como os trabalhadores de produção de substâncias químicas, aplicadores de pesticida e indivíduos que manipulavam ou eram ex postos aos materiais tratados com pesticidas contaminados com 2,3,7,8-TCDD.
Além disso, os residentes em comunidades contaminadas com resíduos de óleo contaminado (Missouri, EUA) e efluentes industriais (Seveso, Itália) também foram afetados 24. Durante a guerra do Vietnã, a
cloroacne nas tropas dos EUA foi relacionada com a ex posição ao esfoliante agente laranja.
Epidemiologia
A acne por óleo é a forma mais comum de acne ocupacional.
Patogênese
A ex posição contínua aos óleos resulta em hiperqueratose reacional e, subsequentemente, oclusão de folículos, com manifestações típicas da acne vulgar.
A cloroacne é causada por ex posição a certos hidrocarbonetos policíclicos halogenados, tais como dibenzodiox inas (PCDDs) e dibenzofuranos (PCDFs) policlorinados 25 que são mais frequentemente
encontrados em fungicidas, inseticidas, herbicidas e conservantes de madeira. Ocorre nos primeiros dois meses de ex posição a cloracnogênicos e pode persistir por anos, mesmo com a cessação da ex posição. A
condição é sempre um sinal de ex posição sistêmica ao(s) agente(s) causal(is), mas a entrada pode ocorrer por absorção percutânea e também por inalação ou ingestão de substâncias químicas. Após a ex posição
de trabalhadores à hex aclorobenzeno26 em uma grande fábrica química, os níveis sanguíneos naqueles com cloracne foram comparados aos níveis sanguíneos daqueles sem cloracne. Calcularam-se os níveis
como equivalentes de tox icidade de tetraclorodibenzo- p-diox ina (TCDD). No grupo com cloracne, os níveis sanguíneos variaram de 1.168 a 22.308 pg/g de lipídios sanguíneos. No grupo ex posto sem cloracne, a
variação foi de 424 a 662 pg/g. Logo, concluiu-se que a cloracne se desenvolve em níveis de sangue entre 650 e 1.200 pg/g.
Acne por óleo e acne por alcatrão

O contato com substâncias acnegênicas, tais como creosoto, óleos e grax as, pode piorar a acne ex istente. Os óleos usados na indústria, tais como óleos de corte (parafina/mistura de óleos), alcatrões (piche e
creosoto) e óleos de petróleo cru, tais como óleo diesel, podem todos causar acne. As lesões são capazes de se desenvolverem tanto em locais usuais para acne quanto em locais não usuais, como os braços ou
abdome. Estes últimos são frequentemente os locais em contato com o óleo das roupas que ficam saturadas com essas substâncias. Vapores de óleos também podem induzir erupções acneiformes.
Acne mecânica
A acne mecânica é uma forma de acne, geralmente inflamatória, ex acerbada por atrito repetido que oclui o folículo. Localiza-se nos locais sob pressão; por ex emplo, nas costas dos motoristas que dirigem por
grandes distâncias, pescoço dos violinistas e no queix o de jogadores de futebol que usam capacetes com mentoneiras.
Acne cosmética
Certos ingredientes cosméticos usados por modelos ou atores podem induzir à formação de comedões, por ex emplo, lanolina, vaselina e alguns óleos vegetais.
Cloracne
A cloracne é distinta da acne vulgar comum pela predominância de comedões abertos (em relação aos fechados) e por uma concentração de lesões sobre a protuberância malar e atrás das orelhas (Fig. 16.13). O
primeiro sinal de cloroacne pode ser a oleosidade ex cessiva da pele. Ela é acompanhada ou seguida pelo aparecimento de numerosos comedões abertos (ou seja, pontos pretos). Nos casos leves, os comedões
abertos podem ser limitados à área ao redor dos olhos, estendendo-se pelas têmporas e seguindo até as orelhas. Em casos mais graves, podem surgir mais ex tensamente no corpo, principalmente na região malar,
outras áreas da face, atrás das orelhas e nos braços. Os comedões abertos são geralmente acompanhados por cistos preenchidos por fluido e por um aumento ou crescimento dos pelos do corpo mais escuros.
FIGURA 16.13 Cloroacne.

Note o envolvimento da pele retroauricular, com numerosos comedões (primariamente fechados) e cistos. O diagnóstico diferencial clínico inclui micose fungoide
foliculotrópica.
À medida que a doença progride, forma-se mília, juntamente com distintos cistos de inclusão epidermoide amarelados (alguns dos quais podem tornar-se inflamados) sobre a face, atrás das orelhas e no pescoço,
nádegas, escroto e cox as. Alguns autores propuseram usar o termo “ hamartomas de pele induzidos pelo metabolismo adquirido de diox ina” para estes cistos induzidos por diox ina27. A pele pode tornar-se mais
espessa e, até mesmo, descamativa ou descolada. Em casos graves, a acne pode resultar em ulcerações e cicatrizes permanentes. A condição lentamente vai desaparecendo após a ex posição. Casos mais leves
podem desaparecer completamente, já os casos mais graves persistir por anos. O tratamento da cloroacne é difícil e pode durar longos períodos sem uma ex posição adicional conhecida aos cloroacnogênicos. Os
sítios de envolvimento sistêmico são olhos, fígado, sistema nervoso; alguns cloroacnegênicos podem ser oncogênicos.
Acne ocasionada por halogênios

As substâncias químicas que contêm iodetos, brometos e outros halogênios podem induzir uma erupção acneiforme similar à da acne por corticosteroides. Entretanto, as erupções induzidas por iodo (i. e.,
iododermia) podem ser mais graves. Os pacientes com bromodermia também podem ter lesões que lembram um pioderma gangrenoso.
Patologia
As características histológicas dos comedões são revistas no Capítulo 36. Cistos infundibulares pequenos e infundíbulos dilatados preenchidos com rolhas ortoqueratóticas são observados na cloroacne. Um
desaparecimento das glândulas sebáceas foi descrito27.
Tratamento
O tratamento consiste primariamente em evitar a causa, embora algumas formas possam ser persistentes e requerer tratamentos indicados para a acne vulgar, por ex emplo, retinoides orais e tópicas (Cap. 36).
Entretanto, a cloracne é particularmente recalcitrante.
Dedo branco por vibração

Sinônimos
Síndrome de vibração de braços e mãos Dedo morto
Desenvolvimento de um ou mais dedos brancos em resposta ao frio
Perda transitória associada à sensibilidade
Possível neuropatia de dedo permanente e dor no membro afetado
Associados a ex posições a vibrações entre 30 e 300 Hz
Trabalhadores em risco incluem operadores de motosserras e ferramentas pneumáticas
Introdução
O dedo branco por vibração é um transtorno relativamente frequente entre os operadores de serras de correia, instrumentos pneumáticos e britadeiras manuais em climas frios 28. Até metade dos trabalhadores
ex postos pode ser afetada.
Histórico
Loriga descreveu primeiramente o transtorno em trabalhadores de mármore e mineiros italianos em 1911. Seis anos mais tarde, essa descrição foi seguida por uma descrição em cortadores de arenito em Indiana,
EUA.
Epidemiologia
Estudos de prevalência sugerem uma relação entre os sintomas e o grau de ex posição. Entretanto, esses dados variam com o tipo de ferramenta e o processo de trabalho envolvido. De 1972 a 1990, a prevalência
entre os lenhadores finlandeses caiu de 40% para 5% . Essa queda foi atribuída a uma redução no peso e na vibração induzida pela aceleração da serra de correia29.
Alguns autores sugerem que o dedo branco por vibração não ocorre em países de clima quente. Entretanto, esse achado pode refletir a ausência de frio que serve como um desencadeador para os sintomas, mais
do que a ausência de alterações vasculares induzidas pela vibração.
Patogênese
As vibrações entre 30 e 300 Hz são mais fortemente associadas ao desenvolvimento desse transtorno. Embora uma maior atividade do sistema nervoso simpático seja considerada a principal causa de dedo branco
por vibração, parece provável que fatores locais também sejam importantes. Têm sido descritas lesões dos mecanismos vasorreguladores endoteliais induzidas por vibração, com alteração nos adrenoreceptores e
comprometimento da liberação de óx ido nítrico.
Sabe-se que o tabagismo contribui para o desenvolvimento do transtorno, presumivelmente devido ao efeito vasoconstritor da nicotina.
O início pode ocorrer em 3 meses do início da atividade profissional, mas a doença mais frequentemente leva 2 ou 3 anos para se desenvolver. Tipicamente, desenvolve-se uma placa branca sobre a pele, em
resposta ao vasoespasmo induzido pelo frio. É bem demarcada em relação às áreas circundantes. A redução na sensibilidade ocorre devido aos receptores de pressão serem incapazes de funcionar sem um
suprimento sanguíneo adequado, e isso acarreta uma redução da destreza. Os episódios cessam com o reaquecimento, frequentemente com o desenvolvimento de hiperemia reativa. Embora causadas por
ferramentas vibratórias, as crises geralmente não são desencadeadas pelo trabalho com elas.
A condição é graduada de acordo com a gravidade e a frequência dos sintomas, começando na ponta dos dedos (estágio 1) e disseminando-se para afetar o dedo inteiro (estágio 3). Na forma mais grave, ex istem
alterações tróficas e ulceração (estágio 4). Para aux iliar no diagnóstico, a temperatura da pele dos dedos e a pressão arterial sistólica do dedo podem ser medidas em resposta à ex posição ao frio, mas os
resultados não são discriminatórios.
Patologia
As características histológicas do dedo branco por vibração incluem uma redução significativa no número de fibras nervosas desmielinizadas contendo o neuropeptídeo relacionado ao gene calcitonina (CGRP).
Também pode haver hipertrofia da musculatura lisa arterial. Entretanto, a histologia não é rotineiramente utilizada no diagnóstico do dedo branco por vibração.
Diferentemente da distribuição simétrica observada na doença de Raynaud, no dedo branco por vibração, o branqueamento é assimétrico e ocorre sobre os dedos mais ex postos à vibração: os polegares,
geralmente, são poupados. No entanto, o fenômeno de Raynaud também pode resultar de trauma ocupacional repetido, principalmente nos indivíduos que utilizam ferramentas que requerem uma ação de compressão
manual, como, por ex emplo, fazendeiros e mecânicos.
A síndrome do martelo hipotenar resulta de oclusão da artéria ulnar, como uma consequência do traumatismo repetido das palmas das mãos, podendo ser mal diagnosticada como fenômeno de Raynaud.
Tratamento
O prognóstico dos indivíduos afetados é bom: a doença regride com a cessão da ex posição. Isso é especialmente verdadeiro nos estágios mais precoces, desde que não haja outros fatores ambientais ou
constitucionais que contribuam para a alteração. Como consequência disso, um tratamento inespecífico pode ser necessário, além da ex clusão30. Terapeuticamente, o unguento de nitroglicerina tópico ou os
emplastros de trinitrato de gliceril de liberação sustentada são efetivos, mas a condição recidiva quando se interrompe o uso desse tratamento. Vários agentes sistêmicos usados para a doença de Raynaud, por
ex emplo, os bloqueadores dos canais de cálcio, também têm sido usados para o controle dos sintomas.
Infecções
Muitas ocupações, principalmente aquelas que envolvem o contato com animais, são associadas à ex posição aos agentes infecciosos. Por ex emplo, os indivíduos com ocupações que envolvam trabalho em
lugares úmidos combinado com condições físicas pesadas, tais como açougueiros, trabalhadores em abatedouros e embaladores de carne e peix e, comumente desenvolvem infecções com bactérias piogênicas e
papilomavírus humano (verrugas dos açougueiros) por meio de cortes e abrasões. Epidemias de infecção pelo Staphylococcus aureus resistente à meticilina também ocorreram em jogadores de futebol profissional
nos EUA e esses surtos costumam ser difíceis de serem controlados 31.
Na indústria metalúrgica, a foliculite estafilocócica pode se desenvolver como um resultado da ex posição a materiais de trabalho contaminados, tais como fluidos refrigerantes. Além disso, os trabalhadores em
ambientes ex ternos estão ex postos a patógenos ambientais, tanto por contato direto com o solo ou plantas (p. ex ., micetoma, cromomicose) como após a inoculação, mais comumente por meio de picadas de
insetos (p. ex ., doença de Lyme, tularemia, tifo, febres maculares).
As infecções comuns também podem ocorrer mais frequentemente como resultado de fatores presentes no ambiente de trabalho. O aumento da umidade pode levar a infecções bacterianas e fúngicas (devido a
dermatófitos ou espécies de Candida spp.) nos locais de dobras do corpo, juntamente com uma maceração da pele. A queratólise plantar sulcada, causada por espécies de Corynebacterium spp. ou Microccus
sedentaris, ocorre nas solas dos pés em associação com o uso de calçados muito fechados.
Os organismos infecciosos principais relacionados a profissões específicas estão resumidos na Tabela 16.7. Informações adicionais dessas infecções 32 podem ser obtidas por referência ao relevante capítulo
neste livro (Seção Doze).
Tabela 16.7
Infecções ocupacionais adquir idas de animais ou de ser es humanos com manifestações cutâneas.
A equipe do labor atór io também pode adquir ir a for ma cutânea pr imár ia de infecções por fungos dimór ficos. HSV, vír us do her pes simples.
*Abatedouros.
Agradecimentos
Agradeço a contribuição significativa de Peter Friedman, MD, que colaborou em escrever este capítulo em edições anteriores.
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17
Dermatoses Causadas por Plantas

Thomas W. McGovern
Introdução
Urticária de contato mediada por tox inas (não imunológica)
Fitofotodermatite
S i n ô n i m o s b o tân i co s i m p o r tan tes
Introdução
As plantas e seus produtos causam várias reações cutâneas adversas, incluindo a vasta maioria dos casos de dermatite de contato alérgica. Este capítulo descreve a pequena minoria das plantas que causam
esses problemas. (As reações a membros dos reinos Fungi e Protista são menos frequentes e não serão discutidas aqui.) As dermatoses por plantas vão ser apresentadas com base tanto em suas características
clínicas como nas famílias de plantas que as causam. Serão revistas as principais plantas que causam dermatites de contato alérgicas (famílias da hera venenosa, carvalho venenoso e dos crisântemos).
As reações a plantas podem ser classificadas em urticárias (imunológicas e mediadas por tox inas; Caps. 16 e 18), dermatites irritantes (mecânicas e químicas), dermatites fototóx icas (fitofotodermatites) e
dermatites de contato alérgicas. A Tabela 17.1 apresenta as reações mais comuns a plantas.
Tabela 17.1
Der matoses por plantas mais comuns.
Estas sofr em r econhecidamente o viés das obser vações anedóticas e não científicas do autor. DCA, der matite de contato alér gica DCI, der matite de contato por ir r itantes.
Aspectos Botânicos
Para se compreender melhor a literatura que aborda as dermatoses relacionadas a plantas é preciso se familiarizar com a nomenclatura botânica básica1.
Hera venenosa como exemplo de nomenclatura

Ocasionalmente é necessário alterar os nomes das plantas. Como ex emplo, o gênero Rhus foi em certa época considerado um gênero coeso e bem difundido, com muitas espécies (incluindo a hera venenosa,
conhecida anteriormente como Rhus radicans ou Rhus toxicodendron). Pesquisas nas décadas de 1950 e 1960 mostraram que a hera venenosa e seus parentes mais próx imos constituíam uma linhagem de
desenvolvimento distinta, que não devia ser considerada dentro do gênero Rhus, mas sim em um gênero diferente2. O ICBN (International Code of Botanical Nomenclature) mostrou que o gênero correto para as heras
venenosas e familiares era Toxicodendron e que o nome científico correto da hera venenosa comum é Toxicodendron radicans.
Nomenclatura binominal
O esquema de nomenclatura da botânica (e da zoologia) dá a cada entidade dois nomes: um nome genérico seguido de um epíteto específico, como, por ex emplo, Toxicodendron radicans para a hera venenosa. É
costume colocar-se após a designação binominal uma referência à pessoa (autoridade) que publicou pela primeira vez o epíteto específico. O nome binominal completo da hera venenosa comum é Toxicodendron
radicans (L.) O. Ktze. O “ (L)” refere-se a Carl Linnaeus, que designou pela primeira vez a planta pelo epíteto específico radicans. Já o “ O” de. “ O. Ktze” designa Otto Kuntze, que transferiu o epíteto radicans do
gênero Rhus para o gênero Toxicodendron.
O gênero, a espécie e quaisquer epítetos infraespecíficos são denominados “ categorias menores de nomenclatura” e esses nomes são usados ao se citar o nome de uma planta (Tabela 17.2) Os gêneros são
agrupados em famílias e, se você conhece a família a que uma planta pertence, provavelmente será capaz de determinar que tipo de manifestação dermatológica (se houver) pode causar.
Tabela 17.2
O esquema básico de nomenclatur a par a as plantas, usando a her a venenosa como exemplo.
Está sublinhada a ter minação típica de cada categor ia. Veja que as categor ias menor es de nomenclatur a não têm ter minações especiais.
Identificação da planta
A identificação de plantas é difícil para um neófito em botânica (i.e., a grande maioria dos dermatologistas). Portanto, devem-se seguir as recomendações abaix o para identificar uma planta não conhecida que o
médico ou seu paciente acreditam estar causando uma erupção.
• Colete espécimes. As ervas (plantas rasteiras que têm tronco carnudo, em oposição a arbustos, que são plantas rasteiras com ramos lenhosos) devem ser coletadas inteiras, com seus materiais de floração e/ou
frutos intactos. No caso de plantas lenhosas deve-se coletar a ex tremidade de um ramo (até 60 cm), com as folhas anex as e com materiais de floração ou frutos presentes. Pode-se prensar as plantas antes de levá-
las à identificação ou colocá-las num saco plástico sem água e enviá-las com dados quem incluam (a) onde essa planta foi coletada e (b) uma descrição do hábitat (cultivada em um jardim, nativa na margem de um
riacho, em um campo aberto, em florestas em lugares altos etc.).
• Contate um taxonomista de plantas. Todos os estados dos EUA e muitas províncias do Canadá têm um mecanismo estabelecido para a identificação rotineira e rápida de plantas e em muitos lugares o serviço é
gratuito. Em áreas suburbanas e rurais, o serviço de ex tensão agrícola regional, do condado, ou conselheiros dos agricultores têm conhecimento dos procedimentos para a identificação imediata das plantas e têm
acesso ao herbário regional. As áreas urbanas dispõem de serviços semelhantes, acessados habitualmente pelo horticultor urbano do serviço de ex tensão estadual, pelo centro de jardinagem ou jardim botânico
local. Em outros países, deve-se procurar um herbário próx imo que tenha uma coleção da flora da região. Um botânico desses locais provavelmente estaria disposto a ajudar a identificar uma planta não conhecida.
Teste de Contato
Os detalhes dos testes de contato estão além do alcance deste capítulo (Cap. 14). O leitor deve consultar também o ex celente artigo de Mitchell 3. Ele ressalta corretamente que a identificação de uma planta que
esteja causando uma reação em um paciente específico individual pode constituir “ um pequeno ou mesmo um grande ex ercício de pesquisa” . Ele recomenda que se coletem amostras de todas as plantas que o
paciente imagine as quais possam estar causando sua dermatite. Em seguida todas essas plantas devem ser identificadas por um especialista. Depois disso, deve-se iniciar no paciente os testes de contato
daquelas plantas que reconhecidamente causam reações alérgicas. As plantas alergênicas mais comuns e um esquema de avaliação botânica proposto são encontrados na Tabela 17.3.
Tabela 17.3
Alér genos botânicos r elevantes mais comuns e bater ia de avaliação botânica pr oposta.
Esta lista pode ser útil par a distinguir uma aler gia botânica potencial em um paciente que tr az seus espécimes ao consultór io par a exame.4

Pacientes atópicos
Contato frequente com frutas e legumes frescos
Pode-se manifestar por urticária, prurido, ardência ou dermatite crônica
A síndrome da alergia oral é urticária de contato mucosa a antígenos semelhante ao pólen alergênico
A dermatite de contato a proteínas constitui uma erupção eczematosa decorrente de reações do tipo urticária repetidas
As urticárias causadas por plantas são divididas em imunes e não imunes (mediadas por tox inas). São possíveis vários padrões de reações cutâneas além de urticas, por ex emplo, eritema, dermatite.
Epidemiologia
A urticária de contato imunológica é bastante rara e afeta classicamente indivíduos que lidam com alimentos há muito tempo e/ou atópicos. Todavia, metade dos pacientes com “ dermatite de contato a proteínas”
(uma erupção eczematosa decorrente de reações do tipo urticária repetidas) não são atópicos.
Os ex emplos de urticantes relatados incluem verduras comuns, frutas, ervas, grãos oleaginosos, arbustos, algas, líquens, árvores e gramíneas. Talvez todas as plantas sejam capazes de causar urticária
imunológica, mas somente aquelas manipuladas com mais frequência causam problemas clinicamente (Tabela 17.4). O aipo (Apium graveolens) é a planta com maior probabilidade de causar uma reação do tipo
urticária ou anafilactoide generalizada.
Tabela 17.4
Algumas das muitas plantas apontadas como causador as de ur ticár ia imunologicamente mediada.
Aquelas em negr ito também for am demonstr adas como causador as de der matite de contato a pr oteínas. Qualquer planta pode pr ovocar ur ticár ia e essa lista r eflete a fr equência do contato.
Patogênese (Cap. 18)
A liberação de mediadores vasoativos dos mastócitos mediada por IgE acarreta urticária local e, em raras ocasiões, uma “ síndrome de urticária de contato” que inclui urticas locais e sintomas sistêmicos
envolvendo nariz, garganta, pulmões, trato gastrointestinal ou sistema cardiovascular.
O fator principal parece ser a histamina, porém prostaglandinas, cininas e leucotrienos provavelmente intensificam a resposta inflamatória.
Dentro de 30 minutos de contato com alguns alimentos frescos, os indivíduos afetados apresentam prurido, eritema, tumefação e até mesmo vesículas disidrosiformes. Por vezes, os indivíduos apresentam somente
sintomas de prurido, ardência ou formigamento, sem achados objetivos 5. Teoricamente qualquer planta pode causar urticária de contato, mas a ex posição continuada sobre a pele úmida e macerada de quem
manipula alimentos fez com que determinadas substâncias alimentares fossem os agentes nocivos mais conhecidos (Tabela 17.4). Cozinhar, processar, congelar ou triturar frutas e verduras geralmente reduz sua
alergenicidade.
Alguns indivíduos adquirem sensibilidade cruzada ao pólen e alérgenos similares em frutas e vegetais 6. Uma vez que ingerem alimentos que causam reação cruzada, eles vivenciam uma coceira, ardência e dor
repentinas na cavidade oral mediadas por IgE. Edema dos lábios, língua, palato e faringe tipicamente surgem como uma progressão da “ síndrome de alergia oral” (OAS). Sintomas gastrointestinais e anafilax ia são
possíveis se alérgenos suficientes forem ingeridos. Como ex emplo, 70% dos pacientes europeus com hipersensibilidade imediata ao pólen de bétula desenvolvem OAS enquanto se alimentam de maçãs, peras,
cerejas, pêssegos, ameix as, damascos, amêndoas, aipo, cenoura, batata, kiwi, avelãs ou mangas. Alimentos associados ao pólen são frequentemente, mas não sempre, comestíveis quando aquecidos.
O termo “ dermatite de contato a proteínas” é usado para descrever uma dermatite crônica, cujos testes de contato são tipicamente negativos, mas os testes de puntura (prick tests) a grandes proteínas
alergênicas são positivos 7. Os pacientes desenvolvem uma dermatite crônica que se manifesta por ex acerbação de aspecto urticado ou vesicular aguda após minutos em contato com o alérgeno nocivo. Há
múltiplos mecanismos pelos quais as plantas podem causar eczema crônico das mãos e das pontas dos dedos (Fig. 17.1).
FIGURA 17.1 Causas e tipos de dermatites crônicas das mãos ou dos dedos causadas por plantas.
Diagnóstico Diferencial e Patologia

(consulte Urticária Mediada por Tox inas e Capítulos 16 e 18).
Tratamento
A prevenção é a forma preferencial de “ tratamento” , mas anti-histamínicos orais são por vezes úteis. A epinefrina (adrenalina) administrada parenteralmente é necessária nas reações anafiláticas.
Urticária de contato mediada por toxinas (não imunológica)

Qualquer pessoa pode ser afetada
Urtigas (Urtica spp.) são a causa mais comum
Reação pode ser unicamente subjetiva
As plantas apresentam histamina, serotonina (5-hidrox itriptamina) e acetilcolina dentro de pelos afiados
Histórico
As plantas que causam urticária mediada por tox inas têm sido usadas desde a Antiguidade como contrairritantes na medicina popular. Partes de Urtica dioica eram usadas na produção de diuréticos domésticos. As
fibras do ramo eram até mesmo usadas para se fazer tecidos até o início do século XX. Os índios norte-americanos usavam U. dioica subsp. gracilis para tratar reumatismo, indigestão, parto, paralisias, febres,
resfriados e tuberculose.
Epidemiologia
Os membros da família Urticaceae causam a maioria das urticárias de contato induzidas por plantas. Considerando que o desenvolvimento da urticária ocorre em todas as pessoas ex postas às tox inas, a urticária
mediada por tox inas é bem mais comum que a urticária imunológica. A incidência real da urticária mediada por tox inas não é conhecida, porque muito poucas pessoas afetadas procuram cuidados médicos. O
responsável mais comum nos EUA é a urtiga (Urtica dioica) (Fig. 17.2A). Ela se encontra hoje em dia amplamente disseminada por todo o hemisfério Norte (ex ceto em áreas tropicais de planícies), especialmente em
florestas úmidas, nas margens de estradas e em terrenos baldios. Outras plantas urticantes comuns estão relacionadas na Tabela 17.5.
Tabela 17.5
As plantas mais comuns causador as de ur ticár ia mediada por toxinas8.
FIGURA 17.2 Urtiga (Urtica dioica).

A Hábitat em pradaria do Kansas, EUA. B Por espinhos no ramo da urtiga (Urtica dioica). C Centralmente, por espinhos no ramo da urtiga (Urtica dioica). D Filamento espinhoso
retirado da urtiga (Urtica dioica). É visível uma bolha em que são encontrados compostos químicos urticantes. A, Cortesia de Craig A Freeman, com permissão de McGovern
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Patogênese (Cap. 18)
As plantas desencadeadoras possuem pelos afiados (espinhos) nas folhas (Fig. 17.2B) e nos ramos (Fig. 17.2C). O pelo silicáceo prox imal está ligado a uma parte calcificada distal que possui um bulbo terminal.
Quando esfregado em alguma coisa, o bulbo se desprende e revela uma parte oca silicácea em forma de bisel, semelhante a uma agulha hipodérmica (Fig. 17.2D). Essas partes ocas liberam coquetéis químicos
irritantes (histamina, acetilcolina, serotonina), que agem supostamente como mecanismo de defesa contra herbívoros.
As urticas atingem um tamanho máx imo entre 3 e 5 minutos depois do contato e o eritema, a ardência e o prurido duram de 1-2 horas. Uma sensação de formigamento persistente pode durar 12 horas ou mais.
As reações a urtigas empalidecem em comparação àquelas evocadas por membros do gênero Dendrocnide da família Urticaceae. Encontradas principalmente em florestas pluviais do leste da Austrália, essas
árvores crescem até 40 m de altura. Os brotos novos são cobertos de pelos rígidos pontiagudos. A urticária grave causada por eles pode durar semanas, e o contato com a água ou com objetos frios reativa a
urticária. Dores intensas, intermitentes, em pontada, podem seguir o trajeto dos vasos linfáticos. Foram documentadas muitas mortes de equinos, bem como a morte de um ser humano devido ao contato com
Dendrocnide.
Patologia (Cap. 18)

Cinco minutos depois do contato com Urtica dioica são vistos edema dérmico e telangiectasias, com ou sem espongiose leve. Após 12 horas o edema remite, mas a vasodilatação persiste. Alguns pacientes
desenvolvem uma espongiose neutrofílica e linfocitária. O número de mastócitos se encontra aumentado na derme papilar em 12 horas, porém não em 5 minutos 9. Histamina, acetilcolina e serotonina ex plicam a
reação imediata (resposta tripla de Lewis), porém não as parestesias persistentes.
Diagnóstico Diferencial (Cap. 18)

Embora seja difícil a avaliação desses pacientes, o teste no consultório de alérgenos suspeitos ou de plantas contendo tox inas pode ser feito por um de sete métodos 5. Os testes mais sensíveis para dermatites de
contato imunológicas são os testes de puntura e de escarificação-oclusão. No teste de escarificação-oclusão, uma escarificação de 5 mm de comprimento é feita nas costas ou no antebraço. O material-teste é
aplicado e ocluído por uma câmara Finn por 15 minutos. O local é ex aminado após a remoção da câmara de Finn e a cada 15 minutos por uma hora. Depois da leitura a câmara pode ser recolocada por 48 horas para
se testar quanto à hipersensibilidade tardia.
O método de escolha para o diagnóstico da urticária mediada por tox inas é o teste de aplicação aberta: espalha-se sobre uma área de pele de 3 × 3 cm 0,1 ml do urticante suspeito. São frequentemente usadas
séries de diluição. Os locais são observados a cada 10-15 minutos durante uma hora. Um grau máx imo de eritema e edema ocorre tipicamente 30-40 minutos após a aplicação. Os locais do teste devem ser
ex aminados em 24 horas quanto a reações irritantes.
No caso de produtos vegetais incomuns, devem-se testar 10-20 controles (como o pessoal da clínica) para afastar como causas a urticária mediada por tox inas e a dermatite por irritantes. Testes sorológicos
como o teste radioalergoabsorvente (RAST) geralmente não fornecem tantas informações como os testes de puntura e os de escarificação-oclusão.
Tratamento
Muitas lesões causadas por plantas são benignas, autolimitadas e não requerem tratamento. Os espinhos podem ser removidos com cola ou “ emplastro adesivo” somado à gaze, conforme descrito na seção
seguinte. Os agentes tópicos, como a pramox ina ou analgésicos orais podem aliviar os sintomas.

Proeminências e espinhos grandes causam lesões penetrantes e infecções secundárias
Protuberâncias menores (gloquídeos) agem como pequenos anzóis e incrustam-se na pele
A figueira-da-índia é uma causa de dermatite por gloquídeos
Epidemiologia
A dermatite por irritantes mecânicos pode afetar qualquer pessoa. Muitos cactos e várias outras plantas podem infligir lesões mecânicas por protuberâncias grandes (espinhos) ou pequenas (gloquídeos). Em geral, o
grau de dano à pele é inversamente proporcional ao tamanho da protuberância. Muitas das famílias e dos gêneros de plantas que causam dermatites por irritantes mecânicos são encontrados na Tabela 17.6.
Tabela 17.6
Plantas comuns que r econhecidamente causam r eações ir r itantes mecânicas.
Embor a numer osas plantas possuam anexos ir r itantes, estão r elacionadas aqui algumas das mais conhecidas.
Patogênese
Enquanto os cactos possuem grandes espinhos, os gloquídeos menores causam problemas dermatológicos mais evidentes. Os gloquídeos – tufos de centenas de pelos curtos, farpados ou em gancho – originam-
se de estruturas semelhantes a alfineteiras denominadas “ aréolas” , das quais surgem também espinhos maiores, quando presentes. Os diminutos e farpados gloquídeos (Fig. 17.3A) frequentemente apontam para
fora e para trás como um anzol e produzem um grau considerável de irritação e prurido depois de penetrar na pele. Como ex emplo, Opuntia microdasys (“ cacto polka-dot” ), um dos favoritos de casas e jardins, têm
aglomerados “ felpudos” de aparência inocente de 100-200 gloquídeos em suas folhas (Fig. 17.13).
FIGURA 17.3 Figueira-da-índia (Opuntia spp.) e seus gloquídeos.

A Aparência microscópica dos gloquídeos de Opuntia microdasys. B Hábitat do cacto figueira-da-india (Opuntia ficus-indica). C Fruto da figueira-da-india (Opuntia ficus-indica).
São visíveis espinhos finos e gloquídeos. Cortesia de Dirk Elston, MD.
A dermatite pelos gloquídeos da figueira-da-índia (Opuntia spp.) é bem conhecida10. Uma dessas espécies, Opuntia fícus-indica (a figueira-da-índia ou da barbaria), causa a “ dermatite por Sabra” . Essa erupção
papular pruriginosa ocorre entre colhedores dos frutos dessa planta e naqueles que inadvertidamente tropeçam em cercas vivas dessa planta nativa do Méx ico (Fig. 17.3B) à prova de ladrões. A fruta contém a mais
alta concentração de gloquídeos (Fig. 17.3C) e esses últimos podem causar uma erupção que é facilmente confundida com a dermatite por fibra de vidro ou até mesmo escabiose. Há cerca de 200 espécies de
Opuntia, todas nativas do Novo Mundo, indo da Nova Inglaterra e da Columbia Britânica para o sul até o Estreito de Magalhães. Numerosas espécies se estabeleceram na bacia do Mediterrâneo, África do Sul, sul da
Ásia e Austrália.
Os gloquídeos podem ser transferidos por meio das roupas para outras pessoas. Os frutos do cacto devem ser coletados somente quando molhados, e a colheita deve cessar caso comece a ventar, porque os
gloquídeos podem se dispersar no ar. Como ocorre com as plantas urticantes, pelos irritantes e espinhos defendem-nas de comedores de plantas.
Lesões penetrantes também podem levar à inoculação de micro-organismos. Clostridium tetani e Staphylococcus aureus podem ser introduzidos por espinhos e gramíneas, musgos do gênero Sphagnum e
espinhos ou acúleos de rosas podem transmitir Sporothrix schenkii. Micobactérias atípicas como Mycobacterium kansasii (amoras pretas), M. marinum (espinhos de cacto) e M. ulcerans (vegetação tropical
espinhosa) acrescentam danos infecciosos a uma lesão mecânica.
Tratamento
Muitos métodos curiosos de remoção de gloquídeos têm sido recomendados. Aplica-se à área afetada cera quente, cola, gesso, géis e máscaras faciais ou fita de celofane, e os gloquídeos são então rapidamente
arrancados 11. No que talvez tenha sido o único estudo placebo (em coelhos), gloquídeos (de Opuntia ficus-indica) foram removidos de maneira muito eficaz desprendendo-se inicialmente os grandes aglomerados
com pinças e aplicando-se então à área afetada cola e gaze. Após a cola secar, segura-se a gaze e arranca-a, resultando na remoção de 95% dos gloquídeos implantados.

O ox alato de cálcio em narcisos silvestres é a maior causa de dermatite irritante relacionada a plantas em floristas e horticultores
Os eufórbios (incluindo poinsetias) contêm ésteres de forbol irritantes no látex
A capsaicina na pimenta malagueta afeta os nervos cutâneos, mas não à pele
Histórico
Irritantes químicos derivados de plantas são conhecidos há séculos. Índios nativos do Méx ico em certa época usavam a fumaça de pimentas (Capsicum) como arma contra inimigos. O látex da árvore Manchineel
(Hippomane mancinella, Euphorbiaceae) era usado pelos povos do Caribe como veneno na ponta de flechas. Há aprox imadamente 2.000 anos, Dioscorides deu instruções cuidadosas para a produção de pílulas de
eufórbios (euforbiáceas) devido à intensa irritação da pele e dos olhos que podia sobrevir após o contato com o látex .
Epidemiologia
Várias famílias de plantas importantes contêm irritantes químicos (Tabela 17.7). Esses irritantes incluem o ox alato de cálcio cristalino e uma grande variedade de compostos químicos (p. ex ., ésteres de forbol,
saponinas) dissolvidos ou suspensos em látex de plantas ou em organelas específicas.
Tabela 17.7
Plantas mais comumente apontadas como r esponsáveis por causar der matites por ir r itantes químicos.
Patogênese, Características Clínicas e Tratamento (Cap. 15)

Os membros de muitas famílias de plantas contêm irritantes químicos (Tabela 17.7) e um dos mais comuns é o ox alato de cálcio. Uma planta típica contendo ox alato de cálcio, Dieffenbachia picta (Araceae), decora
milhões de lares e lugares públicos. Em contato com uma superfície úmida, as folhas liberam o ox alato de cálcio insolúvel em água. Se as partes das plantas são ingeridas, sobrevêm então salivação, ardência,
edema da mucosa e a formação de bolhas. Isso causa rouquidão ou afonia (donde “ cana muda” ). O tratamento inclui corticosteroides parenterais, bochechos antiácidos e analgésicos. Os anti-histamínicos não são
benéficos. A dor e o edema desaparecem em 4-12 dias.
O ox alato de cálcio aumenta a capacidade irritativa de outros compostos químicos, como a enzima proteolítica bromelina, encontrada no abacax i. Os colhedores de abacax i frequentemente apresentam
rachaduras, fissuras, perda das impressões digitais e micro-hemorragias em suas mãos. As microabrasões induzidas pelo ox alato de cálcio permitem que a bromelina ex erça seu efeito proteolítico nos vasos
sanguíneos dérmicos. Luvas (p. ex ., nitrilo) podem ser usadas para proteção.
A dermatite do bulbo, embora menos dramática, é mais comum12. A seiva dos narcisos silvestres contém ox alato de cálcio e causa a “ coceira dos narcisos” , provavelmente a dermatite mais comum em
floristas. Ressecamento, descamação, fissuras e eritema afetam as pontas dos dedos, as mãos e os antebraços. Os bulbos de várias outras plantas (p. ex ., tulipas, jacintos) também são causas comuns de
dermatite; entre essas plantas, inclui-se o alho, cujos alérgenos também são irritantes a concentrações elevadas (Fig. 17.4).
FIGURA 17.4 Escroto edemaciado, eritematoso e ardente por reação irritante após a aplicação de alho (Allium sativum) para tratar uma “ erupção” . Cortesia de Martin
Giandoni MD.
Os eufórbios (Euphorbiaceae) são famosos por seu látex irritante, mas derivam seu nome comum das propriedades purgativas das sementes. O látex leitoso contém ésteres de forbol irritantes, diterpenos e/ou
ésteres de dafnane que podem causar uma dermatite bolhosa e dolorosa ou mesmo cegueira temporária se o látex entrar em contato com o olho. O membro mais conhecido da família, a poinsétia (Euphorbia
pulcherrima), possui um látex levemente irritante.
Os botões de ouro (Ranunculaceae) contêm o glicosídeo ranunculina, que é convertido em protoanemonina após a lesão da planta. A protoanemonina causa uma vesiculação linear grave, que pode se
assemelhar a uma fitofotodermatite, porém sem causar hiperpigmentação subsequente. Como a protoanemonina se polimeriza rapidamente a anemonina não irritante, somente plantas recém-cortadas causam
reações.
As “ queimaduras por chili” ou “ síndrome da mão humana” ocorrem comumente naqueles que descascam grandes quantidades de pimentas chili (Capsicum annuum) torradas. O princípio ativo é a capsaicina e
quando aplicada à pele ela despolariza os nervos, causando vasodilatação, estimulação dos músculos lisos, secreção glandular e ativação de nervos sensoriais. Como somente os nervos são afetados, ardência
cutânea, irritação e eritema proporcionais à dose sobrevêm sem a formação de vesículas. Os sintomas podem ser retardados e duram de horas a dias. O melhor remédio doméstico para as queimaduras por chili
consiste em lavar as mãos com água e sabão, seguido imediatamente por uma hora de imersão em óleo vegetal para ajudar a remover a capsaicina lipossolúvel.
A “ piteira” (Agave americana) cresce em climas temperados, subtropicais e tropicais e forma rosetas de folhas resistentes em forma de espada, que possuem frequentemente margens espinhosas. Houve um
relato de dez soldados israelenses, que esfregaram deliberadamente folhas amassadas em sua pele, e evocaram uma dermatite irritante grave, com eritema, papulovesículas confluentes e pústulas 13. O prurido e as
ferroadas acentuadas que se seguem dentro de 5 minutos ao contato com a folha da piteira são causados supostamente pelos cristais de ox alato de cálcio e as saponinas derivados do látex . Os pacientes
apresentam com frequência dor de garganta, cefaleia, diarreia e/ou mialgias. As lesões podem ser purpúricas.
Fitofotodermatite
Não imunológica – ela pode acontecer com qualquer pessoa
Requer luz UVA somado ao contato tópico ou oral com o fotossensibilizador
Furocumarínicos (psoralenos e angelicinas) são os agentes causais mais comuns
Lima, aipo e arruda são as causas mais comuns
As plantas potencialmente fotossensibilizadoras da família Apiaceae podem ser identificadas pela estrutura de flores em umbela
O termo “ fitofotodermatite” designa reações fototóx icas que consistem em eritema (com ou sem a formação de bolhas) e hiperpigmentação tardia. A fototox icidade indica uma reação inflamatória causada pela
combinação de aplicação de uma substância fotossensibilizadora tópica ou oral seguida pela ex posição ao comprimento de onda apropriado da radiação UV. Como esta não é uma reação imunológica, não é
necessária a sensibilização anterior, e qualquer pessoa pode ser afetada.
Histórico14
Em 2.000 a.C., os pacientes portadores de vitiligo já eram encorajados a se deitar ao sol depois de coletar Ammi majus no vale do rio Nilo e esfregar o suco da planta na pele. Por volta de 1.400 a.C. médicos
indianos usavam o ex trato fervido de Psoralea corylifolia, da qual deriva o termo “ psoraleno” . Em 1897, a dermatite induzida por plantas Apiaceae foi relatada pela primeira vez, mas a necessidade da radiação UV
concomitante não foi percebida. Em 1942, Klaber introduziu o termo “ fitofotodermatite” para enfatizar o fato de que uma combinação de plantas e luz é necessária para a reação.
Epidemiologia
Os membros de duas famílias de plantas são as causas mais comuns de fitofotodermatites (Tabelas 17.8 e 17.9): Apiaceae (anteriormente Umbelliferae) e Rutaceae (incluindo as frutas cítricas). Os membros da
família da amora (Moraceae) e da ervilha (Fabaceae) também contêm furocumarínicos.
Tabela 17.8
Membr os impor tantes da família Apiaceae (anter ior mente Umbellifer ae) implicados em r eações fototóxicas.
*Strimmer = instrumento de jardim para cortar ervas.
Tabela 17.9
Membr os fototóxicos da família Rutaceae.
Apiaceae
As plantas da família Apiaceae causam mais fitofotodermatites do que as plantas de qualquer outra família (Tabela 17.8). Uma estrutura floral característica torna fácil reconhecê-las: numerosas e pequenas flores
são mantidas em uma umbela simples (um aglomerado de talos de comprimento aprox imadamente igual com origem em um ponto único). Muitas umbelas pequenas podem formar “ umbelas compostas” (Fig. 17.5).
As umbelas compostas podem ter forma de guarda-chuva ou sombrinha ou de bola. As cabeças das flores são envolvidas na base por uma bainha de uma ou mais brácteas semelhantes a folhas.
FIGURA 17.5 Apiaceae.
As umbelas compostas podem ter forma de guarda-chuva ou de bola.
A planta Heracleum sphondylium, hogweed ou ursina branca, é uma causa importante de fitofotodermatite na Europa e na América do Norte. Uma vez introduzida em uma área nova, a espécie Heracleum tende a
crescer de forma descontrolada. As sementes negras e as folhas contêm as concentrações mais altas de psoralenos. A maior ameaça pela Heracleum ocorre no outono, quando o clima favorece o desenvolvimento
de muitas sementes. Os troncos ocos de H. mantegazzianum e H. laciniatum (palmeira Tromso, Noruega) causaram vesículas periorais em crianças quando usados como zarabatanas e como trombetas.
Rutaceae
A família Rutaceae inclui plantas de climas tropicais (Citrus spp.), subtropicais e temperados (Ruta spp.), sendo a segunda família mais comum de plantas relatadas como causadoras de fitofotodermatites
(Tabela 17.9). Muitas dessas plantas crescem como arbustos ou como árvores pequenas, com flores que apresentam quatro ou cinco sépalas (folhas modificadas que compõem um cálice), além de pétalas e frutos
carnudos. A maior causa de reações fototóx icas nos Estados Unidos, especialmente na Flórida e no sudoeste desértico, é a casca da lima-da-pérsia, Citrus latifolia. Os atendentes de bar comumente apresentam
vesículas em seus dedos indicador e médio por espremer limas para preparar coquetéis. Embora as limas sejam conhecidas por isso, até mesmo a laranja doce, Citrus sinensis, pode causar uma queilite fototóx ica
após o contato com a casca.
A planta Ruta graveolens, arruda de jardim, é um subarbusto nativo da área do Mediterrâneo, com uma história longa como remédio popular para urticária, verrugas e erisipela. Seu gosto e seu odor são
incrivelmente amargos. Ex tratos da planta têm sido usados para repelir picadas de insetos. Ela é provavelmente a causa mais comum de fototox icidade adquirida em jardins ingleses. A planta contém 5-MOP (5-
metox ipsoraleno, bergapeno), 8-MOP (x antotox ina) e angelicinas.
Dictamnus albus, gas plant ou planta-fogo, ex suda um óleo aromático que pode ser inflamado brevemente sem danificar a planta. Ela se tornou uma planta de quintal comum nos EUA e no Canadá e é uma nativa
silvestre no centro e no sul da Europa, no leste da Sibéria e no norte da China. As vagens de sementes têm concentrações elevadas tanto de 5-MOP como de 8-MOP.
Moraceae
A família da amora inclui a Ficus carica (a figueira). Essa planta nativa do Oriente Médio tem sido largamente cultivada em todas as regiões quentes e temperadas do mundo. Psoralenos e 5-MOP são encontrados
principalmente na seiva de folhas e brotos 15. Os furocumarínicos não são encontrados habitualmente em frutos maduros ou não maduros 15.
Fabaceae (Leguminosae)
A principal fonte de psoralenos para tratamento de vitiligo na Índia é Psoralea corylifolia. Ela vem sendo usada no tratamento do vitiligo desde 1400 a.C. e suas sementes ainda são usadas com esse fim.
Outras famílias
Outras famílias de plantas foram relatadas como contendo furocumarínicos e outros compostos químicos fotossensibilizantes, mas nenhum deles foi demonstrado como causador de fitofotodermatites, ex ceto a
erva-de-são-joão (Hypericum perforatum). Em 11 de 23 (48% ) pacientes infectados por HIV, recebendo hipericina sistêmica como uma potencial droga antirretroviral, houve uma grave fototox icidade cutânea.
Patogênese
Os furocumarínicos incluem estruturas tricíclicas lineares (psoralenos) e angulares (angelicinas). As reações mais graves ocorrem com 5-MOP (bergapteno), isolado originalmente de Citrus bergamia (Rutaceae), a
bergamota, e 8-MOP (x antotox ina), isolada pela primeira vez da Fagara zanthoxyloides (Rutaceae).
A primeira fase da fitofotodermatite é uma lesão de pele aguda, dependente de ox igênio. Por microscopia eletrônica, vacuolização citoplasmática e ruptura da membrana dos queratinócitos são observados
imediatamente após a irradiação UVA da pele ex posta ao psoraleno. Dentro de duas horas, as placas desmossômicas se desprendem e degeneram16. Sabe-se que a o UVA tem a capacidade de estimular os
psoralenos para formar monoadutos covalentes com pirimidinas e ligações cruzadas do DNA entre hélices (Cap. 134). A hiperpigmentação induzida por psoralenos ocorre pelo aumento das mitoses e dendricidade,
hipertrofia dos melanócitos, aumento da atividade da tirosinase e alterações no tamanho e na distribuição dos melanossomos.
Os furocumarínicos parecem necessários para defender as plantas do ataque de fungos. Apium graveolens, o aipo fresco, contém 10-100 mcg/g de peso úmido de psoralenos em plantas sadias, mas pode ter
320 mcg/g quando infectado por Sclerotinia sclerotium (doença da ferrugem rosa). O aipo resistente à doença infelizmente possui níveis elevados de furocumarínicos concentrados na seiva da folha e do ramo.
A sensibilidade cutânea à luz UV atinge seu ponto máx imo em 30-120 minutos após o contato com os furocumarínicos. Configurações incomuns de eritema, edema e bolhas aparecem depois de 24 horas e atingem
seu ponto máx imo em 72 horas (Fig. 17.6). Essas reações dolorosas não pruriginosas são vistas mais frequentemente entre o meio e o fim do verão, quando as concentrações de psoraleno são mais altas nas
plantas causadoras da condição, e a pele está mais ex posta à luz solar direta. Para evitar um diagnóstico incorreto de dermatite por hera venenosa, os médicos devem notar que a reação eritematosa e bolhosa
inicial ocorre unicamente em áreas ex postas ao sol. A hiperpigmentação aparece 1-2 semanas depois e dura de meses a anos. Ocasionalmente uma dose baix a de UVA e/ou psoralenos causa hiperpigmentação
sem uma erupção vesicular ou eritematosa precedente (Fig. 17.7; Cap. 67). As áreas envolvidas podem permanecer hipersensíveis à radiação UV por anos a fio. Pele úmida, sudorese e calor aumentam a resposta
fototóx ica.
FIGURA 17.6 Fase bolhosa da fitofotodermatite.

Havia ardência associada, porém nenhum prurido, e as bolhas lineares foram substituídas por hiperpigmentação. Cortesia de Jean L Bolognia MD.
FIGURA 17.7 Fitofotodermatite.

Hiperpigmentação linear devido ao contato com limas seguido da ex posição à luz solar. Cortesia de Anthony J Mancini MD.
A ex posição aos furocumarínicos ocorre em muitos contex tos (Tabela 17.10). Ferramentas poderosas modernas como o Weed-EaterTM ou o StrimmerTM (cortador de fibras) liberam um jato em aerossol de ervas
que pode incluir membros da família Apiaceae. A “ dermatite pelo StrimmerTM” aparece 12-24 horas depois como máculas e pápulas eritematosas irregulares, não como lesões lineares e angulares incomuns, na
parte anterior do tórax e dos braços. As espécies apontadas como responsáveis, especialmente na Europa, incluem hogweed ou ursina branca (Heracleum sphondylium), hogweed gigante (Heracleum
mantegazzianum) e a erva-cicutária (Anthriscus sylvestris).
Tabela 17.10
Atividades de r isco par a fitofotoder matites.
A dermatite em berloque vem da palavra alemã “ berlock” ou da palavra francesa “ berloque” , que significa “ adorno” ou “ amuleto” . Descreve manchas lineares pigmentadas semelhantes a pingentes no pescoço,
na face, nos braços e no tronco depois da aplicação de colônias contendo 5-MOP.
As fitofotodermatites têm sido confundidas com violências contra crianças. Se os pais entram em contato com as plantas ou frutas contendo furocumarinas, eles podem transferi-los para seus filhos. Após uma
semana ou mais, essas crianças podem desenvolver hiperpigmentação digitiforme em locais onde seus pais os tocaram. Não são vistas múltiplas tonalidades nas lesões cutâneas, como seria de se esperar na
involução de contusões.
A x antotox ina (8-MOP) é o fotossensibilizador mais eficaz nos limões, acima de 10 vezes mais abundante na casca do que na polpa. Certos profissionais que não são dermatologistas costumam diagnosticar
incorretamente a fitofotodermatite induzida por limões. Além do abuso de crianças, diagnósticos errados incluem a dermatite alérgica de contato (p. ex ., hera venenosa), impetigo, celulite e linfangite infecciosa.
A fototox icidade após a ingestão de psoralenos da natureza é rara. Dois “ voluntários” de pele clara comeram 20 talos de aipo, 25 figos secos e 250 g de salsa, mas não apresentaram nenhuma reação depois de
30 minutos de ex posição ao sol do meio-dia. A ingestão oral de uma grande quantidade de caldo de aipo 1-2 horas antes do bronzeamento por UVA ou do tratamento com PUVA ocasionou queimaduras graves.
Colhedores e enlatadores de aipo têm um alto risco de desenvolver fitofotodermatites. Apenas 1 mcg de 8-MOP/cm2 de pele é o bastante para produzir bolhas depois de 2,4 J/cm2 (menos de 10 minutos de luz
solar no verão no Colorado, EUA)! Em um estudo aleatório de 320 catadores de aipo selecionados no Michigan, EUA, 163 (51% ) apresentaram diversos estágios de dermatite vesicular e bolhosa nos dedos, nas
mãos e nos antebraços 17. Nesse estudo os autores não conseguiram induzir fitofotodermatites, ex ceto pelo uso do aipo infectado pela doença da ferrugem rosa (Sclerotina sclerotiorum). Os furocumarínicos se
concentram na seiva das folhas e do ramo.
Dermatite de Contato Fitofotoalérgica

Pelo menos uma reação fotoalérgica à planta (Parthenium hysterophorus) foi comprovada. A fotoalergia devido a plantas é ex tremamente rara.
Tratamento
A prevenção é o melhor tratamento para as fitofotodermatites. Plantas que reconhecidamente contenham furocumarínicos não devem ser plantadas próx imas a áreas de recreação. Ao usar esmagadores ou
cortadores de ervas daninhas, os operadores devem cobrir as ex tremidades e as mãos. Se houver contato com uma planta suspeita de fototox icidade, lavar prontamente com água e sabão pode evitar a reação.

Identificação de heras venenosas/carvalho venenoso
• Folhas compostas com três folíolos
• Flores ou frutos se originam da posição ax ilar
• Pontos negros de urushiol presentes frequentemente em folhas e frutos
• Hera venenosa comum trepa por meio de raízes aéreas com “ pelos”
Epidemiologia
Anacardiaceae
Os membros da família Anacardiaceae causam mais dermatites de contato alérgicas que todas as outras famílias de plantas juntas. A maioria dos membros alergênicos pertence ao gênero Toxicodendron,
incluindo hera venenosa, carvalho venenoso e sumagre venenoso.
Identificação de plantas Toxicodendron18

As folhas de plantas Toxicodendron são compostas, possuem três ou mais folíolos. O ditado antigo a respeito da hera venenosa “ Folhas em três, deix e-as para lá” refere-se a cada folha ter três folíolos. Flores e
frutos se originam de uma posição ax ilar, no ângulo entre a folha e o ramo de que eles se originam (Fig. 17.8). Em contraste, flores e frutos de Rhus se originam da ex tremidade de um ramo. O talo da folha é alargado
em sua origem do ramo que o sustenta e deix a uma cicatriz em forma de “ U” ou “ V” depois de se desprender. Os frutos verdes ficam com uma coloração branca fosca quando maduros. As plantas se apegam a
árvores por meio de radículas aéreas “ peludas” .
FIGURA 17.8 Características típicas úteis para a identificação da hera venenosa, do carvalho venenoso e do sumagre venenoso. Com permissão do American Journal of
Contact Dermatitis.
A resina oleosa de plantas Toxicodendron contém urushiol e a enzima laccase. A laccase ox ida o urushiol a temperaturas de 68-86° C e umidade de 75% -85% . O polímero preto, ox idado semelhante ao plástico
tem grande força tênsil e é insolúvel. Entretanto, manchas negras são encontradas comumente nas folhas das plantas. O “ teste da mancha negra” ajuda a identificar Anacardiaceae tóx icas, mas ao realizá-lo
também aumenta a probabilidade de o indivíduo contrair uma dermatite muito desagradável! Deve-se usar uma pedra para esmagar bem o conteúdo da planta, especialmente as lâminas, entre folhas de papel branco
dobradas. Urushiol fica marrom-escuro dentro de 10 minutos e preto em 24 horas.
Anacardiaceae alergênicas
Como se observa na Tabela 17.11, há duas espécies de hera venenosa e de carvalho venenoso e uma espécie de sumagre venenoso que são comuns nos Estados Unidos (Fig. 17.9). Algumas delas têm múltiplas
subespécies. O carvalho venenoso e a hera venenosa são ervas que crescem ao longo de estradas, trilhas ou cursos d’água; eles possuem três folíolos (algumas vezes, cinco) por folha (folhas compostas). O
sumagre venenoso contém 7-13 folíolos por folha (Fig. 17.8). As folhas novas têm com frequência a cor vermelha, e os frutos maduros (drupas) apresentam cor de bronze ou creme e não têm pelos (drupas novas têm
pelos). Classicamente, as folhas da hera venenosa têm ex tremidades pontudas e são ovais (ponto mais largo abaix o do centro). As folhas do carvalho venenoso em geral têm ex tremidades arredondadas. O
carvalho venenoso do Oeste tem folhas ovais, enquanto o carvalho venenoso do Leste tem folhas de aparência variável, que podem imitar as folhas do carvalho branco.
Tabela 17.11
Membr os aler gênicos mais comuns da família Anacar diaceae e membr os de duas outr as famílias de plantas que também contêm compostos químicos que fazem r eação cr uzada com
ur ushiol.
FIGURA 17.9 Distribuição geográfica das espécies de Toxicodendron.
Lembre-se de que as partes da planta, que não são folhas, podem induzir dermatites, mesmo no inverno. A forma de “ inverno” da hera venenosa em mourões de cera se assemelha a “ cabeças de Medusa” que
são identificadas ao se dirigir numa estrada. Desconfie realmente de qualquer trepadeira subindo por radículas aéreas unidas em baix o a uma árvore ou ramo. Na neve, a planta T. rydberghi cresce tão próx imo do
solo que os ramos, semelhantes a dentes de um forcado voltados para cima, podem ser a única indicação para sua identificação.
A árvore da castanha de caju (Anacardium occidentale) cresce nos trópicos em todo o mundo. As castanhas contêm um suco oleoso marrom entre as duas camadas de sua casca. A concentração de fenóis na
casca e na cepa da castanha é tão alta que o contato causa uma reação vesicante imediata. Os africanos usavam o óleo da casca da castanha em escarificações rituais. Qualquer parte da árvore, ex ceto a
castanha, pode causar dermatites.
A manga (Mangifera indica) é a arvore frutífera mais popular na América tropical e subtropical; cerca de 35 espécies crescem em todo o sudeste asiático. As folhas, o tronco, os ramos e a casca da fruta contêm
resorcinóis sensibilizantes. Descascar a fruta antes de comê-la tipicamente impede a dermatite de contato alérgica, embora já tenha sido demonstrada a alergia à polpa da manga; os alérgenos ainda não são
conhecidos. Os nativos do Havaí raramente reagem às mangas, talvez porque a ex posição oral precoce induza uma tolerância imunológica.
A pimenteira brasileira (Schinus terebinthifolius, o azevim da Flórida) é provavelmente a causa mais comum de dermatite de contato alérgica no sul da Flórida. A seiva e os frutos esmagados possuem vários
fenóis sensibilizantes.
Embora a mangueira, a castanheira e a pimenteira sejam incrivelmente comuns na América Latina, a dermatite por elas é rara, em contraste com as reações frequentes apresentadas por residentes dos EUA. Os
principais alérgenos dos tox icodendros são catecóis, enquanto aqueles nas árvores citadas são resorcinóis. É importante ressaltar que os catecóis possuem maior alergenicidade que os resorcinóis. A ex posição
cutânea precoce a catecóis pode levar a reações cruzadas a outras Anacardiaceae, enquanto a ex posição oral precoce a resorcinóis pode induzir um estado de tolerância. Todavia, alguns pacientes alérgicos a
mangas podem reagir também a catecóis nos tox icodendros.
A árvore de laca japonesa (Toxicodendron verniciflua), de 15-20 m de altura, fornece uma seiva viscosa espessa, automelanizada, usada para envernizar madeira. Por permanecer no verniz, o urushiol
polimerizado mantém reconhecidamente sua alergenicidade por muitos anos. Os pacientes alérgicos à hera venenosa reagem habitualmente aos catecóis da árvore de laca japonesa. No acompanhamento de 232
artesãos de verniz, 189 (81% ) apresentaram dermatite devido ao verniz, mas 83% dessas reações remitiram à ex posição continuada ao verniz (hipossensibilização natural)19!
A seiva negra da noz da árvore marcadora indiana (Semecarpus anacardium) é misturada a alume para marcar a roupa lavada na Índia e na Malásia. Os funcionários de lavanderias na Índia (dhobies) apresentam,
com frequência, “ dermatites do dhobies” . Durante a Segunda Guerra Mundial 15 a20% dos soldados ingleses locados na Índia foram afetados depois de usarem roupas marcadas.
Reações cruzadas com membros de outras famílias

A semente da árvore ginkgo (Ginkgo biloba), o único membro vivo da família Ginkgoaceae, possui um ácido ginkgólico alergênico. Devido a seu grande tamanho, sua beleza e resistência à poluição do ar, essa
árvore cresce amplamente nos subúrbios da América do Norte e na Europa. São cultivadas somente as árvores masculinas da espécie dioica. As sementes amareladas das árvores femininas se desintegram,
formando ácido butírico que cheira a manteiga rançosa. O contato com a camada ex terna mole (polpa) da semente é responsável pela grande maioria das reações alérgicas. Foram relatadas dermatites após o
contato com o cerne da semente, a casca da semente e as folhas, mas essas partes provavelmente causam apenas reações por irritantes. A manipulação da semente intacta (sem a casca) (Fig. 17.10)
supostamente não causa dermatites em indivíduos sensibilizados. A folha singular em forma de leque torna fácil reconhecer o ginkgo.
FIGURA 17.10 Folhas e sementes de Ginkgo biloba.

Somente a casca da semente fresca contém o alérgeno, ácido ginkgólico, que tipicamente apresenta reação cruzada com urushiol.
O gênero Grevillea (Proteaceae) inclui 250 espécies de plantas comuns na Austrália que contêm pentadecilresorcinol. Não possuindo ligações duplas em cadeias laterais, ele é menos alergênico que os
alérgenos do sumagre venenoso e do carvalho venenoso. A flor da árvore kahili havaiana (Grevillea banksii) é uma causa significativa de dermatite de contato alérgica no Havaí.
Asteraceae e famílias relacionadas

Identificação das plantas Asteraceae (Compositae)
• Inflorescência com flósculos semelhantes a alças (p. ex ., dente-de-leão)
• Inflorescência com flósculos tubulares centrais pequenos e flósculos periféricos semelhantes a alças (p. ex ., margarida, girassol)
• Bracteas semelhantes a folhas circundam superfícies inferiores das flores
Prevalência da alergia a sesquiterpeno lactona20–22

Mais de 4,3% dos pacientes europeus submetidos a testes de contato se mostram alérgicos a membros da família Asteraceae (Compositae). Uma mistura de sesquiterpeno lactona (SQL) detectou 16-65% das
alergias relevantes em diversos estudos e a mistura de Compositae detectou 33-87% delas. Tipicamente, a mistura de Compositae é duas a três vezes mais sensibilizante que a mistura SQL. O ex trato de
matricária (Tanacetum parthenium) geralmente detecta os indivíduos sensíveis a Asteraceae que não respondem à mistura de SQL. Idealmente os pacientes que são considerados sensíveis a um membro específico
da família Asteraceae devem ser testados a uma parte da planta suspeita. A melhor opção depois disso é usar ambas as misturas de SQL e de Compositae. Finalmente, se isso não for possível, os pacientes devem
ser testados à mistura de SQL e ao ex trato de matricária.
Identificação das plantas Asteraceae23

O membro clássico da família Asteraceae tem muitas flores diminutas (flósculos) aglomeradas formando uma cabeça de flor (também chamada de capítulo) subtendida por um invólucro (verticilo de brácteas)
(Fig. 17.11). Em algumas plantas (p. ex ., dente-de-leão), todos os flósculos são semelhantes. Em outras (p. ex ., girassol), um “ disco” interno de curtos flósculos tubulares é circundado por longos flósculos em
“ raios” semelhantes a alças.
FIGURA 17.11 Típicas cabeças de flores compostas de membros da família Asteraceae (Compositae).
Observe as brácteas semelhantes a folhas por sob a cabeça da flor margarida (Leucanthemum spp.), demonstrando cabeça composta da flor (A) e brácteas semelhantes a
folhas por sob a cabeça da flor (B), que são características das cabeças de flores da família Asteraceae. C Um crisântemo em almofada (X Dendranthema cvs), demonstrando
flósculos em forma de raios ou em alças. D Um crisântemo composto (X Dendranthema cvs), demonstrando flósculos tubulares centrais e flósculos periféricos em raios. Esse
tipo de cabeça de flor composta deu origem ao nome anterior da família, Compositae.
Asteraceae alergênicas23
A família das margaridas inclui muitas ervas daninhas problemáticas, plantas ornamentais, plantas herbáceas perenes e verduras (Tabela 17.12). Mais de 200 espécies de Asteraceae são causas importantes de
dermatite de contato em todo o mundo. O crisântemo dos floristas pertence a um gênero híbrido designado como X Dendranthema, um segregado do gênero Chrysanthemum. A dermatite ocorre em floristas amadores
que “ penetram” nas plantações para encontrar flores maiores.
Tabela 17.12
Alguns dos mais de 200 membr os aler gênicos da família Compositae encontr ados em todos os climas temper ados do mundo 24.
SQL, sesquiter peno lactona.
Em 1956, Parthenium hysterophorus (o “ flagelo da Índia” ) viajou acidentalmente com uma carga de trigo dos EUA para Poona, Índia, onde encontrou um nicho ecológico convidativo, sem inimigos naturais. Dentro
de 7 anos a planta se tornou abundante em Poona e tornou-se uma importante erva daninha rural e urbana em toda a Índia. Em contraste com a P. hysterophorus sul-americana, a planta indiana contém grande
quantidade de SQL.
Patogênese
Alérgenos de Anacardiaceae25–27
A substância alergênica urushiol deriva seu nome da palavra japonesa para a seiva (kiurushi) da árvore de laca japonesa (T. vernicifluum). Ela contém uma mistura de catecóis (1,2-di-hidrox ibenzenos) e
resorcinóis (1,3-di-hidrox ibenzenos) que se ligam avidamente à pele, mas são prontamente degradados pela água.
Os catecóis e suas cadeias laterais alquila são imunologicamente inertes. Sua combinação, porém, produz sensibilizadores potentes. A atividade imunológica das cadeias laterais alquila decorre de forças de
van der Waals e não de interações iônicas, ligações de hidrogênio ou ligações covalentes. Cadeias laterais mais longas aumentam as propriedades irritativas e a alergenicidade e a localização na posição 3 do anel
catecol aumentam a antigenicidade, mas a colocação na posição 6 induz a tolerância. Embora praticamente todos os indivíduos, que são alérgicos à hera venenosa reajam ao catecol C15 com duas duplas ligações
(uma diolefina), somente 37% respondem ao catecol C15 com uma cadeia lateral insaturada (pentadecilcatecol). Entretanto, o pentadecilcatecol, que é sintetizado facilmente, é um alérgeno de testes de contato
inadequado para o teste da sensibilidade à Anacardiaceae porque o diolefina é o componente principal dos urushiols da hera venenosa e do sumagre venenoso.
Alérgenos de Asteraceae23,28
Os principais sensibilizadores, SQL, são encontrados nas folhas, nos ramos e nas flores e são constituídos de um sesquiterpeno (C15H24) e de um anel lactona (éster cíclico). Mais de 1.350 SQL foram descritos, e
a composição dos SQL produzidos por uma espécie qualquer varia de acordo com a localização e o clima. Um grupo α-metileno ligado ao anel lactona aumenta a alergenicidade. Como a reatividade cruzada a SQL
não segue regras aparentes, nem mesmo a mistura do teste de contato SQL (alantolactona, de-hidrocostus lactona e costunolide) testa confiavelmente essa alergia.
Anacardiaceae dermatitis25,29,30
O urushiol é um alérgeno parcialmente hidrossolúvel, porém deve ser lavado rapidamente
Tratar por pelo menos 2 semanas, caso contrário fenômenos de rebote são comuns
Erupção “ avança” para “ novas áreas” devido à variabilidade na concentração de antígenos e na espessura do estrato córneo/epiderme
Geralmente são necessários danos para as plantas liberarem urushiol, de modo que esbarrar de leve em folhas íntegras é inócuo. No final do outono, porém, as plantas liberam urushiol espontaneamente. O
urushiol pode ser disseminado por roupas contaminadas, cães, gatos, móveis envernizados, serragem e fumaça. A fumaça contendo alérgenos pode causar uma grave inflamação do trato respiratório, dermatite e
mesmo cegueira temporária.
Depois do contato com o urushiol uma pessoa sensibilizada apresenta tipicamente uma erupção eritematosa pruriginosa dentro de 2 dias (4-96 horas), que atinge o máx imo em 1-14 dias. Entretanto, a dermatite
pode ocorrer por até 3 semanas após o contato primário ou dentro de algumas horas do contato secundário. Manchas lineares eritematosas e pápulas edematosas precedem tipicamente as vesículas e bolhas
(Fig. 17.12B). Se a carga de antígenos for menor, podem ser vistas apenas reações eritematosas e edematosas (Fig. 17.12C). Embora a dermatite de contato alérgica seja a causa mais comum dessa dermatite com
lesões lineares e vesículas, as plantas podem causar esse quadro por outros meios (p. ex ., dermatite irritante química ou a fase inicial de uma fitofotodermatite). Os testes de contato do líquido vesicular são
rotineiramente negativos. A ilusão de que esse líquido propaga a erupção decorre de variações no tempo necessário para a ocorrência da reação clínica em locais diferentes que recebem cargas antigênicas
diferentes e têm espessura variável do estrato córneo e da epiderme.
FIGURA 17.12 Manifestações clínicas de dermatites por Anacardiaceae.

A Dermatite causada por hera venenosa (Toxicodendron radicans): eritema e edema das pálpebras, bem como eritema linear mais vesículas diminutas. B Dermatite causada
por hera venenosa: estrias agudas de eritema com bolhas e vesículas superpostas. C Eritema e edema generalizados associados a prurido intenso após carregar troncos da
arvore venenosa (Metopium toxiferum) da família Anacardiaceae. D Dermatite de “ manchas negras” por hera venenosa: observe a coloração negra na parte central das placas
edematosas, devido à resina da planta. E Dermatite por rastelo com padrão manchado generalizado. A, E, Cortesia de Louis A Fragola, Jr, MD; B, Cortesia de Fitzsimons Army
Medical Center Dermatology, setor de slides da biblioteca de ensino.
O eritema multiforme parece ser uma sequela insuficientemente relatada de reações graves à hera venenosa, que podem aparecer duas semanas após o início da dermatite31 (Tabela 17.13). Em raras ocasiões
ocorrem nefrites ou erupções que se assemelham ao sarampo, à escarlatina ou a urticárias e que são atribuídas ao depósito de imunocomplex os. Sem tratamento, a dermatite de contato alérgica dura cerca de 2-3
semanas. Erupções mais graves demoram mais a remitir. Uma hiperpigmentação pós-inflamatória prolongada pode ocorrer em indivíduos de pele escura.
Tabela 17.13
Plantas e pr odutos vegetais que podem ocasionar er itema multifor me em uma der matite de contato alér gica gr ave.
Mais de 70% da população dos Estados Unidos reagem aos alérgenos da hera venenosa após testes de contato, mas apenas 50% reagem a plantas no campo. É interessante que somente 15% das pessoas
atópicas são sensíveis e os estudos sugerem que a sensibilidade é hereditária. Pacientes com AIDS sensíveis ao urushiol com contagens CD4+ < 200/mcl mantêm a sensibilidade aos alérgenos da hera
venenosa32. As células T efetoras predominantes contra os catecóis da hera venenosa são CD8+.
Na dermatite de “ manchas negras” por hera venenosa, o urushiol age tanto como irritante quanto como alérgeno. Uma dermatite de contato irritante aguda se superpõe a uma dermatite de contato alérgica
aguda33. A resina ox idada pode ser encontrada na pele, causando manchas de coloração preta (Fig. 17.12D). Se o verniz manchar as roupas de preto, como não pode ser removido pela lavagem, conservará sua
alergenicidade indefinidamente. Um padrão malhado difuso é visto comumente se o paciente tiver “ batido ervas daninhas” em áreas de hera venenosa (Fig. 17.12E).
Asteraceae dermatitis23

Causada por sesquiterpeno lactonas
Causa mais comum é o crisântemo
Apresenta-se com padrão de contato por transmissão pelo ar
Pacientes frequentemente se tornam fotossensíveis
Os crisântemos são provavelmente a planta doméstica que mais comumente causam dermatites de contato alérgicas (Fig. 17.13). As flores e folhas são os sensibilizantes mais potentes do que as do tronco.
FIGURA 17.13 Plantas domésticas que comumente causam dermatoses.

DCA, dermatite de contato alérgica.
A forma de dermatite por Asteraceae que afeta classicamente homens de meia-idade com histórico de ex posição ao ar livre se assemelha tipicamente à dermatite de contato com transmissão aérea (DCTA)
(Fig. 17.14). Por fim, foi demonstrado que os SQLs (p. ex ., do tanaceto Tanacetum parthenium), embora não voláteis, são disseminados no ar na natureza em concentrações suficientes para causar ABCD34.
Tipicamente uma única região do corpo é envolvida por vários anos. A dermatite se ex acerba no verão, durante a estação de crescimento da planta, desaparecendo no inverno. Posteriormente todas as áreas
ex postas apresentam uma dermatite pruriginosa e liquenificada crônica (dermatite actínica crônica [DAC]), provavelmente mediada antígenos induzidos por UV na pele (ver abaix o). Entretanto, pálpebras, pregas
melolabial, sulcos retroauriculares e nas fossas antecubitais geralmente estão envolvidos, diferente da situação na dermatite fotossensível (Fig. 87.16).
FIGURA 17.14 Dermatite de contato com transmissão aérea.

Ex emplo do padrão de dermatite de contato por transmissão pelo ar visto em um paciente alérgico a sesquiterpeno lactonas. Observe o envolvimento da região submentoniana
e da porção anterossuperior do pescoço, o que não seria esperado se esta fosse uma fotodermatite. Cortesia de Dirk Elston MD.
Enquanto a erva-de-santiago (Ambrosia artemisiifolia) comumente causa hipersensibilidade ocular imediata e reações das vias aéreas, é uma causa rara de dermatite alérgica de contato. Reações alérgicas do
tipo I são causadas por alto peso molecular, antígenos solúveis em água encontrada no pólen. Embora o pólen possa penetrar rapidamente na pele35, ela não demonstra conter SQLs para causar dermatite de
contato. Reações cutâneas relacionadas aos SQLs da erva-de-santiago incluem DCTA (ver acima) e eczema disidrótico36.
A dermatite por Parthenium hysterophorus (“ erva do Congresso” , “ Flagelo da Índia” ) na India afeta mais homens adultos que mulheres adultas ou crianças, ainda que na Índia a ex posição seja semelhante para
todas as faix as etárias. Estudos preliminares estimaram uma razão de homens:mulheres de 20:1. A grande preponderância masculina não foi encontrada em um estudo americano, que demonstrou uma razão
masculino:feminina de 1,4:1 naqueles sensíveis a Asteraceae. Há surpreendentemente pouca reatividade cruzada entre os diversos membros da família Asteraceae.
Fotossensibilidade e alergia a Asteraceae
Os SQL não possuem nem propriedades fototóx icas nem fotoalérgicas, porém 85% dos pacientes com dermatoses crônicas por fotossensibilidade podem reagir a Asteraceae37. Foi demonstrado o
desenvolvimento anormalmente baix o de eritema mínimo e doses fototóx icas mínimas após o aparecimento da alergia a Asteraceae/SQL. Quanto à DAC que se desenvolve em alguns pacientes que são alérgicos
ao SQLs acredita-se que tenham uma fotodermatose autoimune mediada por antígenos induzida por luz solar na pele. Por ex emplo, a isoalantolactona SQL tem sido demonstrada como sendo muito reativa com DNA
em solução durante a irradiação UVA e o espectro de ação UV para DAC corresponde com o pico de absorção do DNA. Uma interação entre SQL e DNA na presença da luz UV pode alterar o DNA de modo a torná-lo
antigênico e desencadear uma resposta do tipo DAC38.
Os indivíduos alérgicos a Asteraceae reagem frequentemente a alérgenos de plantas em perfumes, madeiras, bálsamo-do-peru, colofônio e líquens 39. Essas alergias, além do mais, precedem frequentemente o
desenvolvimento da DAC. Embora α-tertienil e diversos poliacetilenos com propriedades fototóx icas fossem encontrados em algumas Asteraceae, não foi estabelecida nenhuma ligação entre sua presença e as
dermatites 38.
Tratamento
Tão logo se reconheça a ex posição ao sumagre venenoso e a plantas relacionadas, deve-se lavar bem todo o corpo com quantidades copiosas de água. Deve-se usar um sabonete depois disso, mas o uso
imediato do sabonete ou álcool pode ex pandir a área de resina do corpo, uma vez que estes são os melhores solventes para urushiol do que a água40. Fisher41 demonstrou que o urushiol (que é degradável em
água) pode ser removido em quantidade significativa somente se lavado logo de imediato. Depois de 10 minutos, pode-se remover somente 50% ; depois de 15 minutos somente 25% ; depois de 30 minutos somente
10% ; e depois de 60 minutos não é possível remover nada da substância.
Para todas as causas de dermatite de contato alérgica é possível utilizar as medidas gerais que se seguem. As lesões ex sudativas são tratadas de maneira melhor por banhos tépidos, compressas ou loções
inertes (calamina) que possam fazer secar as lesões. Um adstringente como a solução de Burow (alumínio subacetato) funciona bem para refrescar e secar as lesões quando aplicado em compressas. Deve-se
evitar os anti-histamínicos tópicos, anestésicos contendo benzocaína e antibióticos para evitar a sensibilização a eles 40.
Os corticosteroides tópicos mais potentes somente aux iliam quando aplicados durante os estágios mais iniciais da erupção, quando vesículas e bolhas ainda não estão presentes. A suspensão abrupta dessas
drogas pode ocasionar uma inflamação em rebote. Tanto pimecrolimo quanto tacrolimus se mostraram ineficazes no tratamento da dermatite induzida por urushiol. Um produto surfactante (Zanfel™) tem demonstrado
significante alívio do prurido e do eritema, mesmo depois de vários dias de presença da erupção42.
Os corticosteroides sistêmicos são ex tremamente eficazes quando indicados. O melhor meio de administrá-los é em uma dose de 1-2 mg/kg/dia, reduzida gradativa e lentamente em 2-3 semanas 43. Muitos
pacientes são encaminhados devido a uma “ recorrência” de sua dermatite por sumagre venenoso depois de completar um período curto, de 6 dias, de corticosteroides orais mais comumente metilprednisolona
administrada com um “ pico de dose” reduzido (24 mg no primeiro dia, diminuindo para 4 mg por dia, durante 6 dias). Como resultado, a dose inicial para adultos é geralmente muito baix a e a duração é muito curta.
Os anti-histamínicos orais sedativos podem ajudar os pacientes a dormir melhor.
Os programas de hipossensibilização para indivíduos alérgicos a Anacardiaceae e Asteraceae fracassaram. Os pacientes que desenvolvem prurido anal e/ou prurido generalizado e urticária comentam que “ o
tratamento é pior que a doença” . A dessensibilização natural se dá provavelmente pela ingestão oral de alérgenos no início da vida. Parece que a hipossensibilização depois da sensibilização cutânea a alérgenos
potentes contidos na hera venenosa e no carvalho venenoso é difícil, mas não impossível, como demonstrado por um artesão japonês 20.
Marks et al.44. demonstraram que a loção de Quaternium bentonita-18 a 5% (Ivy-Block ®) aux ilia na prevenção da dermatite por hera venenosa em indivíduos com teste de contato positivo. Os pacientes devem
ficar sabendo que os alérgenos de hera venenosa atravessam luvas de borracha, porém não luvas de vinil para serviços pesados.
Para a DAC ou outra dermatite induzida por Asteraceae generalizada, corticosteroide tópicos potentes e prednisona oral são relativamente ineficazes a menos que empregada precocemente (antes que ocorra a
dermatite durante todo o ano). A Azatioprina (2 mg/kg/dia) ou micofenolato de mofetila pode ser necessário para doença refratária (Cap. 87). A terapia com baix a dose de PUVA (com ou sem prednisona) também pode
ser útil 23,45. A aplicação em todo o corpo de mecloroetamina funciona, porém apenas temporariamente, e a ciclosporina funciona, mas a doença apresenta rebote rapidamente à suspensão da droga45.
Outras Famílias de Plantas que Causam Dermatites de Contato Alérgicas

Alliaceae
O gênero Allium inclui a cebola, o alho e a cebolinha. O alho é a causa mais frequente de dermatite nas pontas dos dedos em quem faz serviço doméstico e naqueles que cozinham. Ela se manifesta tipicamente
nas pontas dos dedos polegar, indicador e médio da mão não dominante com hiperqueratose, descamação e fissuras em um padrão assimétrico. O alho fresco é um irritante potente, que já causou queimaduras de
segundo e de terceiro graus quando aplicado à pele lesada (Fig. 17.4). Por essa razão, nunca se deve fazer um teste de contato ao alho inteiro. Os irritantes e alérgenos são considerados como sendo dialil
dissulfeto (o mais importante), alilpropil dissulfeto e alicina. A dermatite pela cebola (Allium cepa) é rara. Luvas descartáveis comuns, como as de vinil, látex , polietileno e nitrila, não protegem indivíduos
sensibilizados que manipulam alho ou cebola. Luvas de borracha domésticas reutilizáveis são protetoras.
Alstroemeriaceae e Liliaceae
A condição de “ dedos de tulipa” é uma dermatite combinada de contato alérgica e irritante causada por bulbos de tulipa (Tulipa spp.). Placas eritematosas descamativas marcam as pontas dos dedos e a pele
periungueal, especialmente no primeiro e segundo dedos da mão dominante. Embora essa aparência clássica possa ocorrer, vê-se mais comumente uma dermatite difusa na mão seca. Podem sobrevir pulpite,
paroníquia e a disseminação da dermatite à face, ao pescoço, aos braços e à área anogenital. O tuliposídeo A, um glicosídeo, é encontrado na epiderme branca dos bulbos. A hidrólise ácida o converte em tulipalina,
o alérgeno. O tuliposídeo B (e, portanto, seu produto de hidrólise, tulipalina B), o derivado α-hidrox ilado do tuliposídeo A é encontrado comumente nas tulipas, sendo um sensibilizador muito mais fraco.
Desde a sua popularização, na Holanda, em 1963, os lírios-do-peru (Alstroemeria auriantiaca e A. ligtu) tornaram-se incrivelmente populares em arranjos florais (Fig. 17.15A). Os manipuladores removem as flores
uma a uma, cortando os troncos e/ou as folhas (Fig. 17.15B). Esses trabalhadores geralmente desenvolvem eritema, fissuras, vesículas, hiperqueratose e descamação das pontas dos dedos, que atingem mais a
mão dominante (Fig. 17.15C)46. Mais frequentemente, o problema apresenta-se como uma fissura não inflamada do dedo e hiperqueratose. Infelizmente, o alérgeno passa através de luvas de vinil (cloreto de
polivinil)46. Embora luvas de proteção de nitrilo (borracha sintética) ofereçam proteção, são usadas por poucos floristas. Os tuliposídeos A e B são encontrados em praticamente todas as partes da planta. As flores
têm mais alérgenos do que o caule, e as folhas têm a menor quantidade. Tentativas estão sendo feitas para desenvolver cultivos hipoalergênicos, que contenham apenas o tuliposídeo B46.
FIGURA 17.15 Dermatite de contato alérgica em um florista.

A Flores do lírio-do-Peru (Alstroemeria spp.). B Florista com dermatite de contato alérgico na ponta dos dedos por Alstroemeria, mostrando como ele segura o lírio peruano antes
de cortar as folhas. Polegar (C) e dedo indicador do mesmo florista, mostrando a dermatite hiperqueratótica liquenificada crônica causada por alergia ao lírio peruano e a
tulipalina A (Alstroemeria).
Myrtaceae
O óleo da árvore do chá, destilado das folhas de Melaleuca alternifolia, tem sido relatado com maior frequência desde 1991 como causa de dermatite de contato alérgica. Pelo menos 63% dos australianos foram
ex postos a ele e 7,2% deles são alérgicos a esse óleo. Embora o óleo da árvore do chá tenha efeitos antimicrobianos de amplo espectro e anti-inflamatórios, pelo menos 16 componentes diferentes são fortes
sensibilizadores. Muitos desses sensibilizadores são produtos de degradação formados após a ex posição do óleo da árvore do chá à luz, ao calor e à umidade47. O óleo da árvore de chá fresco é um sensibilizador
fraco. Os sensibilizadores mais comuns são terpinolene, ascaridol, α-terpineno e 1,2,4-tri-hidrox imentano.
Produtos botânicos
Centenas de ex tratos botânicos são adicionados a numerosos produtos para o cuidado da pele devido à fragrância e a supostas propriedades curativas. Ao testar pacientes que estavam usando produtos com
ex tratos botânicos com uma suposta alergia de contato, dois estudos demonstraram que 50% -60% dos pacientes tiveram pelo menos uma reação positiva relevante. O responsável mais comum foi o óleo da árvore
do chá, seguido da matricária e da mistura ácida de líquen (encontrada em desodorantes). O bálsamo-do-Peru (Myroxylon pereirae), a mistura de fragrâncias, a mistura de plantas Compositae e a mistura de SQL
foram avaliadores ruins para a alergia botânica, por revelar apenas 33% , 30% , 20% e 7% das reações alérgicas relevantes, respectivamente. Os autores desse estudo sugeriram criar uma nova bateria de testes de
avaliação botânica que incluísse todos os itens relevantes apresentados por, pelo menos, dois pacientes 4.

Floristas 48, 49
As dermatites por irritantes superam as dermatites por contato alérgicas em frequência e em importância. As estimativas de dermatites nas mãos em floristas variam de uma prevalência pontual de 8% a uma
incidência anual de 25% a 30% , com uma incidência em toda a vida de quase 50% entre os floristas. O que é mais importante é que muitos casos de dermatites nas mãos são leves, periódicos e autolimitados.
Como as mãos dos floristas estão frequentemente molhadas, as reações irritantes primárias podem levar à sensibilização por longos períodos.
Para os floristas, os sensibilizadores mais comuns parecem ser as sesquiterpeno lactonas, tulipalina A e primina (Primula obconica). O prurido dos narcisos (causado pelo ox alato de cálcio), por manipular talos
e bulbos de narcisos silvestres, é provavelmente a causa mais comum de dermatite de contato irritante em floristas.
Horticultores
Praticamente 10% de 250 trabalhadores em horticulturas se mostraram alérgicos a Asteraceae e um terço deles apresentou urticária50. Um histórico familiar de atopia aumenta a probabilidade de que o indivíduo
desenvolva urticária.
Funcionários de Mercearias
Entre os funcionários de mercearias, foram identificados dois fatores que aumentam o risco de fitofotodermatites: o grau de ex posição a produtos frescos (especialmente aipo) e o uso de câmaras de bronzeamento
artificial (ex posição UVA). A razão de prevalência de fitofotodermatites encontra-se > 40 naqueles com ambos os fatores de risco comparados aos que não têm nenhum deles.
Trabalhadores ao Ar Livre
Entre esse grupo diverso de trabalhadores que passam a maior parte de seu tempo ao ar livre, a hera venenosa e o carvalho venenoso (Toxicodendron spp.) são as principais causas de dermatite de contato
ocupacional. Os toxicodendrons respondem por 10% de todas as lesões que causam perda de tempo registradas pelo US Department of Agriculture Forest Service. Os guardas, especialmente quando combatem
incêndios florestais, não têm praticamente nenhum controle sobre como evitar essas plantas. Até 25% dos bombeiros precisam sair da linha de fogo por causa de dermatite grave causada por Toxicodendron. Os
trabalhadores florestais são frequentemente vítimas de eczema do lenhador, uma reação alérgica causada por SQLs disseminada pelo ar em aéreas com Frullania (hepática), que cresce em troncos de árvores na
região da América e do noroeste do Pacífico canadense. A dermatite é pior nos meses chuvosos de inverno e apresenta-se em uma pseudofoto distribuição, envolvendo as pálpebras superiores, mas poupando a
área submental. Isso sugere que a dispersão de oleorresina seja causada pela água da chuva.
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S E Ç Ã O Q U AT R O
Urticárias, Eritemas e Púrpuras
E S BO ÇO
Capítulo 20: Eritema Multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóx ica
18
Urticária e Angioedema
Clive E.H. Grattan
Sinônimos
Urticária – ponfos, ex antema por urtiga; Angioedema – edema de Quincke

A urticária se caracteriza por edema transitório da pele ou mucosa por ex travasamento de plasma. Quando o edema é dérmico superficial, forma a urticária; quando é profundo na pele ou mucosa,
é denominado angioedema. As urticárias são caracteristicamente pruriginosas e rosadas ou pálidas no centro, enquanto o angioedema é frequentemente doloroso, com bordos mal-delimitados e sem
alteração de cor.
Ex istem vários padrões clínicos reconhecíveis de urticária e diferentes causas. Os últimos incluem alergia, autoimunidade, drogas, pseudoalérgenos alimentares e infecções. Muitos casos
permanecem inex plicados (“ idiopática” ) mesmo após uma avaliação ex tensa. A deficiência do inibidor de C1 esterase deve ser lembrada como causa de angioedema recorrente sem urticária.
O diagnóstico se baseia primariamente no histórico e ex ame clínico A determinação da etiologia ou fatores desencadeantes, bem como a ex clusão de outros diagnósticos, pode necessitar
de investigações adicionais, incluindo ex ames de sangue, testes de provocação físicos e alimentares, testes cutâneos e biopsia de pele.
Urticária é um distúrbio comum que pode causar desconforto considerável e durar anos, mas os sintomas associados frequentemente podem ser aliviados ao tratamento adequado.
Introdução
A urticária é uma causa comum de consulta médica em emergências, consultórios de clínicos gerais, dermatologistas e imunologistas. Ela se caracteriza pela curta duração de suas lesões. Via de regra, cada urtica
não persiste por mais de 24 horas, mas as crises podem durar mais tempo. Em quase todos os padrões de urticária, pode haver angioedema associado. O angioedema isolado sem urticária tem significado especial,
pois pode representar uma deficiência de inibidor da estearase C1 (IEC1). Este é um distúrbio raro que geralmente ocorre de forma familiar e pode ser fatal se não tratado. A urticária vasculite é uma doença sistêmica
definida por dano dos pequenos vasos sanguíneos (Cap. 24), mas algumas vezes pode apresentar-se com áreas de urticária ou angioedema que, sem a confirmação de durarem mais de 24 horas (por ex ame seriado
das lesões) e uma biopsia, não se distingue dos outros padrões de urticária. Ocasionalmente, a urticária pode progredir para anafilax ia. O tratamento adequado da urticária depende de uma boa compreensão das
causas, fatores desencadeantes e agravantes, além das terapias medicamentosas apropriadas.
Definição de Urticária
Urticária é o termo descritivo mais frequentemente usado para o aparecimento de ponfos recorrentes na pele, sendo o angioedema visto como uma entidade separada. Entretanto, tem sido aceito o uso do termo
“ urticária” como mais apropriado na definição de um espectro de doenças cujas apresentações clínicas são determinadas pela profundidade do edema. Dessa forma, a urticária pode se apresentar apenas com
lesões cutâneas ponfosas, com angioedema ou com ambos. Da mesma forma, o termo “ angioedema” pode ser usado para descrever um sinal físico ou um subgrupo clínico distinto da urticária caracterizada por
tumefação profunda sem pápulas.
A urtica ou ponfo se caracteriza por edema superficial da derme, pruriginoso, róseo ou pálido, podendo ser circundado por eritema inicial (Fig. 18.1). As lesões variam de alguns milímetros de diâmetro a tamanhos
tão grandes quanto um palmo, podendo ser numerosas ou isoladas. O característico é que lesões individuais de urticária vêm e desaparecem rapidamente, por definição, em geral dentro de 24 horas.
FIGURA 18.1 Urticária.
Urticárias podem apresentar tamanho pequeno ou grande (A), bem como anular (B), mas elas ainda retêm a palidez central clássica e halo eritematoso. C Ocasionalmente,
observam-se placas edematosas mais uniformes. B, Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
O edema do angioedema ocorre profundamente na derme e no tecido subcutâneo ou submucoso. Ele pode afetar também a boca e, raramente, o intestino. As áreas acometidas apresentam coloração normal ou
levemente rosada e mais dor, do que eritema e prurido, inclusive áreas maiores e menos definidas do que as lesões urticadas, além da duração de até 2-3 dias (Fig. 18.2).
FIGURA 18.2 Angioedema.
O edema é mais profundo que nas lesões de urticária e pode afetar as superfícies mucosas. Observe o edema dos lábios e região periorbital e a ausência de eritema.
Epidemiologia
Estima-se que a ocorrência de urticária ao longo da vida varie desde menos de 1% a valores tão altos quanto 30% na população geral, dependendo da faix a etária e da amostra. A prevalência verdadeira parece girar
entre 1-5% 1. A prevalência de tipos específicos de urticária, por ex emplo, urticária crônica idiopática ou ao frio, será menor. Não há nenhuma literatura confiável na variação racial, mas uma estimativa de
prevalência na China foi consideravelmente maior do que em estudos europeus, 23% 1. A urticária é uma doença mundial e pode se apresentar em qualquer idade. O pico de incidência depende da etiologia. A
proporção de casos desencadeados pelos diferentes agentes etiológicos parece estar relacionada à frequência de ex posição ambiental, como infecções e alérgenos, em diferentes países, embora estimativas disso
não estejam disponíveis. Em geral, é difícil comprovar a relação de causa e efeito, e às vezes uma condição subjacente pode erroneamente ser apontada como causa de urticária. Na maioria das vezes, o quadro é
mais comum na mulher, com uma proporção mulher:homem de aprox imadamente 2:1 na urticária crônica, apesar de as tax as variarem nas diferentes urticárias físicas. Por ex emplo, as mulheres ultrapassam os
homens na prevalência de dermografismo e urticária ao frio, porém os homens são mais acometidos por urticária de pressão tardia2. O angioedema hereditário apresenta um padrão de herança autossômico
dominante e ocorre em cerca de 1:-50.000.
Patogênese
Mastócito
Distribuição e diversidade
O mastócito é a célula efetora primária da urticária. Os mastócitos são amplamente distribuídos ao longo do corpo, variando no fenótipo e na resposta ao estímulo. Isso ex plica o fato de os achados sistêmicos,
como aqueles encontrados na anafilax ia, não acompanharem a ativação de mastócitos cutâneos na urticária. A maioria dos mastócitos na pele e submucosa intestinal apresenta proteases neutras triptase e
quimase (MCTC), enquanto aqueles da mucosa intestinal, parede alveolar e mucosa nasal contêm apenas triptase (MCT ). Ambos os tipos, entretanto, ex pressam receptores de IgE de alta afinidade (Fc RI) e,
assim, são capazes de participar de reações alérgicas IgE-dependentes 3. Ex iste um conflito de evidências a respeito do número de mastócitos cutâneos presentes na urticária crônica, mas sabe-se que eles
apresentam maior tendência a degranulação em resposta a certos estímulos, como injeção intradérmica de codeína, e neste sentido são em geral mais “ liberadores” . Pouco se sabe sobre os efeitos benéficos de
mastócitos, mas há alguma evidência de que eles podem estar envolvidos na resposta imune inata à infecção, cicatrização de feridas e sistema neuroendócrino. Recentemente, demonstraram que aux iliam no início
da formação da matriz ex tracelular e angiogênese necessária para o desenvolvimento de neurofibromas.
Estímulo de degranulação
A ligação cruzada de dois ou mais Fc RI adjacentes na membrana do mastócito inicia uma cadeia de etapas dependentes de energia e cálcio, acarretando fusão dos estoques de grânulos nas membranas
celulares e ex ternalização de seus conteúdos. Isso é conhecido como degranulação. Reações de hipersensibilidade imediata clássica envolvem a ligação de receptor de IgE específico ao alérgeno. Ex istem vários
fatores imunológicos degranulantes conhecidos, que agem por meio do receptor de IgE, como anticorpos anti IgE e anti-Fc RI (Fig. 18.3). Outros estímulos não imunológicos, inclusive opiáceos, anafilatox ina
C5a, fator de célula germinativa e alguns neuropeptídeos (p. ex ., substância P), podem causar a degranulação dos mastócitos pela ligação a receptores específicos, independentemente do Fc RI (Fig. 18.3).
FIGURA 18.3 Estímulos para degranulação de mastócitos.
Estímulos imunológicos e não imunológicos podem resultar em liberação de mediadores. O fator de célula-tronco é também conhecido como KIT ligante.
Mediadores pró-inflamatórios
Os grânulos dos mastócitos contêm mediadores pré-formados de inflamação, a histamina é o mais importante deles (Fig. 18.4). Uma ampla gama de citocinas tem sido demonstrada nos mastócitos humanos de
diferentes tecidos, incluindo fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucinas (IL)-3, 4, 5, 6, 8 e 13 e fator estimulador de colônia de macrófagos-granulócitos (GM-CSF). A síntese e secreção são estimuladas a partir
do Fc RI. O TNF-α é ex presso normalmente nos mastócitos humanos em repouso. Prostaglandinas e leucotrienos são sintetizados a partir do ácido araquidônico derivado dos fosfolipídios das membranas
celulares (Fig. 130.7). Os eicosanoides pró-inflamatórios mais importantes são a prostaglandina (PG) D2 e os leucotrienos (LT) C4, D4 e E4 (substância de liberação lenta da anafilax ia). A PGE2 possui efeitos
inibitórios na degranulação mastocitária imunológica e parece ter papel protetor na urticária.
FIGURA 18.4 Mediadores liberados pela degranulação dos mastócitos dérmicos.
Ambos os mediadores pré-formados e recém-sintetizados são liberados dos mastócitos.
Vasos Sanguíneos
A histamina e outros mediadores pró-inflamatórios liberados pela degranulação se ligam a receptores nas vênulas pós-capilares da pele, levando à vasodilatação e aumentando a permeabilidade a proteínas
plasmáticas maiores, como albumina e imunoglobulinas. Além disso, histamina, TNF-α e IL-8 estimulam a ex pressão das moléculas de adesão nas células endoteliais, promovendo assim a migração de células
inflamatórias do sangue para as lesões -de urticária.
Sangue
Autoanticorpos
Autoanticorpos IgG funcionais liberadores de histamina (e outros mediadores) de mastócitos e basófilos têm sido detectados no soro em 30 a 50% dos pacientes com urticária crônica comum por meio de
estudos in vitro4. A maior parte destes autoanticorpos se liga à subunidade ex tracelular α do Fc RI. Aqueles que reconhecem o domínio α2 competem com a IgE pelo local ligador, enquanto autoanticorpos não
competitivos direcionados contra o domínio terminal α1 são capazes de se ligar ao receptor na presença de IgE (Fig. 18.5). Aprox imadamente 10% do soro dos pacientes com urticária crônica comum possuem
autoanticorpos funcionais direcionados contra a porção Fc do IgE propriamente dito (Fig. 18.3). A ligação dos autoanticorpos aos mastócitos tende a iniciar a ativação do complemento, gerando anafilatox ina C5a,
que, por sua vez, facilita ou aumenta a degranulação5. Outros fatores ativadores de mastócitos podem estar presentes no soro de pacientes com urticária: um “ fator mastocitário específico” nãoIgG foi descrito,
embora sua identidade permaneça desconhecida6. Não há evidências atuais de que citocinas características levem à degranulação mastocitária na urticária.
FIGURA 18.5 Autoanticorpos liberadores de histaminas se ligam à subunidade ex tracelular α do receptor de IgE de alta afinidade (Fc RI).
Autoanticorpos direcionados contra o domínio do terminal α1 são capazes de se ligar ao receptor na presença de IgE e não são competitivos, enquanto aqueles relacionados
ao domínio do terminal α2 competem com IgE pelo local de ligação.
A patogênese da urticária vasculite (Cap. 24) parece envolver imunocomplex os circulantes, embora o antígeno não tenha sido identificada, ex ceto nos casos relacionados à infecção por vírus das hepatites B e
C.
Leucócitos
A participação dos leucócitos do sangue periférico na patogênese da urticária vem se tornando mais evidente. Os basófilos sanguíneos de pacientes com urticária crônica comum se apresentam em número reduzido
e são menos responsivos in vitro ao estímulo imunológico anti-IgE, possivelmente por dessensibilização7. Esses pacientes podem ser classificados em respondedores e não respondedores com base na liberação
de histamina por seus basófilos em resposta ao anti-IgE. O fenótipo funcional parece permanecer estável durante o curso da doença ativa, mas em seguida, durante a remissão da doença, os basófilos ficam mais
responsivos ao anti-IgE8. Ex pressão do regulador negativo SHIP (src homologia 2 contendo fosfatase de inositol) é aumentada em basófilos de anti-IgE não respondedores 9, embora o significado disso para a
patogênese da urticária crônica seja desconhecido. Evidências estão surgindo que os basófilos são recrutados nas lesões de urticária e tendem a sustentar a resposta inflamatória por meio da liberação de
histamina e outros mediadores, de forma análoga à fase tardia da reação de hipersensibilidade imediata.
O número de eosinófilos, neutrófilos e linfócitos no sangue periférico é normal, mas estas células frequentemente estão presentes nas amostras de biopsia de urticária. Os eosinófilos podem contribuir para a
persistência das lesões por gerarem LTC4, LTD4 e LTE4, além de liberarem proteínas de grânulos tóx icos, como a proteína básica maior (MBP), responsável pela liberação de histamina dos basófilos. A função dos
neutrófilos e linfócitos na urticária não foi elucidada.
Nervos
A substância P e outros neuropeptídeos liberam histamina dos mastócitos in vitro e podem induzir urticária e reação eritematosa na pele humana quando injetados intradermicamente. O polipeptídeo intestinal
vasoativo (VIP) causa uma reação urticariforme mais ex uberante em pacientes com urticária crônica do que outros neuropeptídeos testados na pele10, mas sua relevância na urticária ainda não foi definida.
Mecanismos de Formação de Urticária

Urticária dependente de mastócitos
Mecanismos potenciais para a urticária dependente de mastócitos estão descritos na Tabela 18.1. A ligação cruzada da porção Fab de IgE específico nos mastócitos por alérgeno percutâneo ou circulante
(Fig. 18.3) é responsável por alguns casos de urticária aguda ou episódica, mas provavelmente não é causa de urticária crônica contínua do adulto. Ex emplos desta incluem a urticária de contato por látex e aguda
por alimentos, como nozes, peix es e frutas. Entretanto, a maioria dos casos graves de urticária não se relaciona diretamente com ex posição à alérgeno.
Tabela 18.1
Etiologias e mecanismos patogênicos das lesões de ur ticár ia.
Ger almente é difícil definir a patogênese exata de cada caso individual de ur ticár ia, e vár ios casos per manecem como idiopáticos após a avaliação. Ver Figur as 18.3 e 18.6.
A IgE tem sido implicada na patogênese de dermografismo sintomático, urticária ao frio e urticária solar, mas o mecanismo pelo qual ela torna os mastócitos cutâneos mais sensíveis ainda não foi determinado11.
Foi proposto que o estímulo físico nestes pacientes induz neoantígenos, que reagem com a ligação de anticorpos IgE específicos aos mastócitos. Um mecanismo adicional, como liberação de neuropeptídeo, pode
iniciar ou potencializar a ativação de mastócitos. Pela microscopia eletrônica, agregados plaquetários localizados podem ser observados na urticária ao frio, e a liberação de mediadores plaquetários, inclusive fator
ativador de plaquetas (PAF) e fator IV, podem contribuir para a urticária.
Urticária colinérgica se desenvolve em resposta ao estímulo de inervação simpática colinérgica nas glândulas sudoríparas. O mecanismo pelo qual a liberação de acetilcolina das terminações nervosas leva à
ativação plaquetária e à liberação de histamina ainda não foi esclarecido. Alergia a suor foi demonstrada por um grupo de investigadores. Foi proposto que urticárias induzidas por pressão possam ser causadas por
reação de fase tardia, mas o antígeno não foi identificado.
O evento inicial das lesões de urticária comum é desconhecido, mas parece estar relacionado ao ex travasamento de plasma por fatores locais como calor ou pressão, que permite o aporte de autoanticorpos
causando degranulação de mastócitos e resposta urticariana subsequente. Os autoanticorpos funcionais não são detectados em aprox imadamente 40% do soro de pacientes com urticária crônica pelos testes
atuais. Dessa forma, outros mecanismos parecem estar envolvidos na urticária “ sem autoanticorpos” , apesar de ambas apresentarem semelhança clínica12. Níveis plasmáticos elevados de fragmentos de
protrombina 1 + 2 (F 1 + 2) e D-dímero (uma medida da fibrinólise) foram demonstradas em urticaria crônica13 e relacionam-se à gravidade da doença, mas a contribuição de anormalidades de coagulação na
patogênese permanece incerta.
Uma hipótese popular é a de que pseudoalérgenos dietéticos e de medicamentos causem urticária por alteração do metabolismo do ácido araquidônico desde a prostaglandina à formação de leucotrieno. O
mecanismo pelo qual isso leva à urticária ainda não está claro, mas sabe-se que LTC4, LTD4 e LTE4 causam urticária quando injetados intradermicamente pela ação direta nos pequenos vasos sanguíneos.
Ex istem algumas evidências, a partir de estudos de mastócitos peritoneais de ratos, de que a PDG2 e a PGE2 apresentam efeitos inibitórios na degranulação imunológica mastocitária14. Assim, uma diminuição na
formação destes fatores desencadearia uma diminuição na degranulação. O ácido acetilsalicílico (AAS) pode agravar a urticária em aprox imadamente 30% dos pacientes com doença crônica15, alguns estudos
clínicos de suspensão de pseudoalérgenos alimentares mostraram resultados encorajadores, embora a proporção de respostas completas confirmadas à reex posição tenha sido pequena16. O AAS como causa de
urticária é menos comum, e a proporção de pacientes com urticária devido somente a pseudoalérgenos é provavelmente baix a.
A compreensão da urticária “ idiopática” permanece um desafio. De uma perspectiva clínica, ela deve ser considerada como problema multifatorial onde a procura por fatores agravantes é tão importante quanto a
investigação etiológica.
Urticária independente de mastócitos

Ex istem várias circunstâncias reconhecidas nas quais o angioedema ou a urticária decorrem de mecanismos que não envolvem mastócitos. Isso requer consideração especial, pois seu manejo e prognóstico são
diferentes. Por ex emplo, as prostaglandinas estão envolvidas na patogênese de alguns padrões não imunológicos de urticária de contato (p. ex ., por ácido sórbico), os quais podem ser suprimidos por
medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)17. Nas síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS; ver adiante), os pacientes muitas vezes desenvolvem lesões urticariformes. A melhora
significativa que resulta da administração de anacinra, um receptor IL-1 antagonista18, rilonacepte (TRAP de IL-1), uma proteína de fusão que contém o domínio ex tracelular do receptor (que se liga a IL-1) 19 ou
canakinumab, um anticorpo monoclonal humano anti-IL-1 ß 20, aponta para o papel do inflamassoma criopirina (Fig. 45.1) e sua produção de IL-1 ß.
Deficiência de inibidor da estearase C1 (IEC1)

A deficiência do IEC1 usualmente é hereditária, mas pode ser adquirida. Três tipos de angioedemas hereditários (AEH) são agora reconhecidos (Fig. 18.18). Os tipos 1 e 2 são causados por mutações em um alelo
estrutural do gene para o IEC1, ocasionando redução dos níveis de IEC1 (85% dos casos; tipo 1) ou de sua função (15% dos casos; tipo 2). Como as mutações levam a níveis 5-30% do normal (em vez dos
esperados 50% ) nos pacientes com AEH tipo 1, suspeita-se de que haja uma inibição trans do alelo normal ou aumento do catabolismo do IEC1.
A deficiência de IEC1 resulta em perda da inibição do fator de Hageman (FXII), resultando na geração de bradicinina pela ação da calicreína sobre o cininogênio de alto peso molecular (Fig. 18.6). A ativação dos
componentes IEC1 do complemento por enzimas proteolíticas, como plasmina e FXIIa, ocasiona baix os níveis de C4 no soro, que é uma característica quase constante entre e durante as crises em pacientes não
tratados. Vale lembrar que o AEH tipo III pode ser devido a uma mutação ativadora em um alelo do gene que codifica a FXII, acarretando maior formação de bradicinina. Uma possível ex plicação para a
predominância de mulheres é o aumento da transcrição desse gene por estrógenos. Além disso, há uma alça de retroalimentação positiva entre calicreína e FXII.
FIGURA 18.6 Papel regulador do inibidor da C1 esterase nos sistemas fibrinolíticos de coagulação, complemento e quinina.
A urticária induzida pelo inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA) parece ser resultado da inibição da quinase endógena e aumento subsequente na bradicinina.
Icatibante e ecallantide recentemente foram aprovados para o tratamento de emergência de angioedema hereditário (AEH). Icatibante, um decapeptídeo, é um antagonista
receptor específico de bradicinina B2. Ecallantide, uma proteína recombinante de 60-aminoácido, inibe seletivamente a calicreína. *A forma ativa do fator Hageman (XII) é XIIa.
**A calicreína é formada a partir da pré-calicreína. †Peso molecular alto.
Deficiência adquirida de IEC1 pode resultar de ativação persistente de baix o nível de C1q por anticorpos anti-idiotípicos (direcionada contra uma paraproteína) em pacientes com doenças linfoproliferativas de
células B e discrasias de plasmócitos, ou em doenças autoimunes do tecido conjuntivo. Isso leva ao consumo de IEC1 e níveis séricos baix os de C1q, bem como C4 (adquirido, tipo I) ou a formação de
autoanticorpos inibidores dirigidos contra o IEC1 (adquirido, tipo II).
Acredita-se que a urticária induzida por inibidos de enzima conversora da angiotensina (ECA) resulte da inibição da quininase endógena II (também conhecida como ECA), o que provoca aumento da produção de
bradicinina por meio da inibição de seu metabolismo (Fig. 18.6). Usualmente se apresenta com angioedema, o qual geralmente é orofacial e pode ocasionar risco de vida.
Diversidade Clínica
É importante distinguir a urticária das dermatoses urticariformes, como erupção urticariforme por medicamentos, celulite eosinofílica e penfigoide bolhoso. As lesões isoladas de urticária estão “ aqui num dia e
somem amanhã” (isto é, duram menos de 24 horas), enquanto nas dermatoses urticariformes as lesões isoladas perduram por dias ou mais. Embora a urticária vasculite seja frequentemente incluída nas
classificações de urticária, pelo aspecto semelhante, ela constitui na verdade uma dermatose urticariforme. Clinicamente, as lesões duram mais que 24 horas (conforme pode ser constatado pela marcação seguida
da observação de lesão individual) e histologicamente há evidência de vasculite leucocitoclástica (Cap. 24).
As urticárias podem ser grandes ou pequenas, isoladas ou múltiplas. Nas urticárias físicas, o padrão de distribuição e morfologia pode aux iliar na separação dos diferentes tipos clínicos (ver Urticárias Físicas).
Angioedema pode fundir-se com urticárias, e estes dois serem difíceis de separar, especialmente em torno das pálpebras. O angioedema pode também ser um aspecto da anafilax ia se a garganta estiver envolvida.
Nesse sentido, a urticária, o angioedema e a anafilax ia são parte de um espectro clínico.
Classificação
Como a etiologia é geralmente desconhecida no momento da primeira consulta, a classificação mais prática da urticária baseia-se nas características clínicas, em vez de etiologia para definir grupos de pacientes
(Tabela 18.2). A maior parte das urticárias espontâneas apresenta comportamento comum (isto é, lesões flutuantes que podem estar acompanhadas de angioedema), independentemente da etiologia ou duração, a
não ser que ex ista um desencadeante físico predominante, evidência de vasculite ou seja causada por contato ex ógeno. Quando nenhuma causa de urticária comum (espontânea) pode ser definida, ela é
denominada idiopática, mas o uso deste rótulo como denominador de urticária crônica não é mais recomendado, uma vez que um número significativo destes pacientes apresentam doença autoimune. É importante
separar os pacientes com angioedema sem urticária daqueles com outros padrões de urticária, pois alguns destes casos decorrem AEH, de deficiência de IEC1, ou reação a drogas (p. ex ., inibidores de ECA,
AINEs), sendo conduzidos de forma diferente.
Tabela 18.2
Classificação clínica das ur ticár ias e angioedema.
Todos os padr ões de ur ticár ias podem ser agudos, episódicos ou cr ônicos.
Urticária Aguda versus Crônica

Todas as urticárias são agudas inicialmente. Algumas se tornam crônicas após um período de tempo, usualmente definido como 6 semanas ou mais. O termo “ urticária crônica” deve ser aplicado apenas na
urticária contínua no mínimo 2 vezes por semana sem tratamento. Quadros curtos por longos períodos são denominados de forma mais apropriada como “ episódicas” (ou recorrentes), uma vez que esta
apresentação provavelmente está ligada a algum fator ambiental desencadeante. As causas de urticária aguda que se apresentaram como emergência dermatológica21 estão listadas na Figura 18.7. A maior parte
destes pacientes provavelmente possuem urticárias comuns, uma vez que as formas físicas e urticária vasculite tendem a persistir por mais de 6 semanas e as urticárias de contato normalmente não levam o
paciente à emergência. A associação frequente com infecção viral e a baix a associação com alérgenos alimentares se destacam. Os diferentes padrões de urticária crônica e suas causas (quando conhecidas) são
demonstrados na Figura 18.8. Esses dados refletem a ex periência de dermatologistas especialistas em urticária e podem não representar o observado por outros clínicos, como generalistas, especialistas em
medicina interna, pediatras e alergistas.
FIGURA 18.7 Causas de urticária aguda.

Dados de Zuberbier, 199621.
FIGURA 18.8 Causas de urticárias crônicas.
A fração autoimune representa os pacientes com anticorpos contra Fc RI funcional ou a porção Fc de IgE.
Urticária “Comum” (Espontânea)

O quadro pode se apresentar em qualquer idade. A urticária aguda é comum em crianças com dermatite atópica, mas a urticária crônica tem picos na quarta década de vida. Lesões pruriginosas múltiplas de
diferentes tamanhos surgem em qualquer área do corpo e depois esmaecem em 2-24 horas sem lesão residual; o angioedema pode persistir por mais tempo. A urticária pode ocorrer a qualquer hora, porém é mais
frequente no período da noite ou ao despertar. Irritação tende a ser mais intensa à noite e pode perturbar ou impedir o sono. Isto, por sua vez, agrava o sofrimento da condição. Uma queda na qualidade de vida pode
ser observada, incluindo autoestima, relações sex uais e interação social foi demosntrada22. As mulheres podem apresentar ex acerbações no período pré-menstrual. Sintomas sistêmicos de fadiga, lassitude,
sudorese e calafrios, manifestações digestivas e artralgias são comuns nos ataques graves, mas a ocorrência de pirex ia ou artrite deve alertar para possíveis quadros como urticária vasculite, síndrome Schnitzler
ou síndrome periódica associada à criopirina (p. ex ., síndrome de Muckle-Wells).
Associações
A urticária crônica tem sido associada à doença tireoidiana autoimune23 e outras condições autoimunes, incluindo vitiligo, diabetes insulinodependente, artrite reumatoide e anemia perniciosa12. Os pacientes nos
quais foi demonstrada a presença de anticorpos liberadores de histamina apresentam forte associação com HLA-DR4 e seu alelo associado HLA DQ824. Uma associação possível entre gastrite por Helicobacter
pylori e urticária crônica foi demonstrada por revisão sistemática de estudos terapêuticos, que mostraram maior frequência de remissão da urticária quando a infecção era erradicada do que quando não era25.
Infecções parasitárias, como estrongiloidíase intestinal, são causas incomuns de urticária nos países desenvolvidos, mas devem ser consideradas onde são endêmicas. A urticária aguda por Anisakiasis simplex
gástrica foi relatada na Espanha26. Possíveis associações entre infecções dentárias ou candidíase gastrointestinal e urticária crônica não foram comprovadas por estudos epidemiológicos maiores. Embora haja
relatos de casos isolados relacionando a urticária a malignidades, nenhuma associação estatisticamente significativa foi demonstrada por um grande estudo sueco27.
Urticárias Físicas (Induzíveis)

As urticárias físicas representam um subgrupo distinto de urticárias que são induzidas por um estímulo físico ex ógeno, não ocorrendo de forma espontânea. Devido ao fato de a urticária colinérgica ser
desencadeada por fatores que causam sudorese (p. ex ., uma elevação na temperatura corporal central, estresse ou alimentos picantes), em vez de um estímulo ex terno físico, ela é muitas vezes classificada
separadamente de outras urticárias induzíveis; mas por razões de conveniência, será incluída aqui. As urticárias físicas são classificadas pelo estímulo desencadeante predominante da urticária, angioedema ou
anafilax ia (Tabela 18.3)28. De todas as urticárias, estas afetam a qualidade de vida de forma mais grave, particularmente a urticária de pressão tardia e a urticária colinérgica29. Embora a maior parte das lesões de
urticária física ocorra alguns minutos após provocação e geralmente se resolva em cerca de 2 horas, algumas urticárias físicas (p. ex ., urticária de pressão tardia, dermografismo tardio) desenvolvem-se após
algumas horas, persistindo por 24 horas ou mais.
Tabela 18.3
Classificação das ur ticár ias físicas pelo estímulo desencadeante.
Variantes raras não foram mostradas aqui a fim de simplificar (ver tex to).
As lesões geralmente se localizam na área estimulada. Entretanto, algumas vezes, o estímulo físico precisa levar a efeito sistêmico, por ex emplo, aumento ou queda da temperatura corporal, para que a urticária
seja induzida de forma reflex a. Dessa forma, o aquecimento generalizado do corpo pode provocar urticária colinérgica (o que é comum) e o resfriamento generalizado, à urticária reflex a ao frio (o que é raro). Aqui,
várias pápulas pequenas surgem em áreas espalhadas do corpo.
O angioedema pode ser encontrado em todos os tipos de urticárias físicas ex ceto no dermografismo sintomático. O angioedema vibratório se manifesta com edema subcutâneo, sem urticária. Além disso, várias
formas de urticárias físicas podem coex istir no mesmo paciente. As combinações comuns incluem dermografismo sintomático e urticária colinérgica; urticária colinérgica e ao frio; e urticária de pressão tardia e
dermografismo retardado. Urticária de pressão tardia pode coex istir com urticária crônica. Algumas formas raras de urticárias físicas, como a urticária ao frio familiar tardia, estão além do escopo deste capítulo.
Urticária por estímulo mecânico
Dermografismo (literalmente, “escrita na pele”) (sin. urticária factícia)

Der mogr afismo imediato
A forma imediata pode ser dividida em simples ou sintomática. O dermografismo simples imediato ocorre em cerca de 5% das pessoas normais em resposta à agressão moderada da pele e pode ser considerado
uma resposta fisiológica ex agerada.
O dermografismo sintomático30 é a urticária física mais comum (Fig. 18.9). Ele se manifesta como urticárias lineares no local de arranhadura e outros locais de fricção, como colares ou colarinhos de roupas. As
lesões surgem após agressão leve da pele em resposta a forças de tensão. Os pacientes, em geral os adultos jovens, costumam se queix ar de prurido antes do aparecimento das lesões e podem não associá-lo à
coçagem. O quadro tende a ser pior à noite e frequentemente ocorre em surtos. As lesões usualmente remitem dentro de uma hora. O acometimento das mucosas não é observado, mas edema vulvar durante a
relação sex ual já foi descrito. O curso em geral é imprevisível, mas usualmente há uma tendência gradual à melhora após vários anos. Dermografismo sintomático – ocasionalmente pode seguir infestação por
escabiose ou alergia à penicilina. Não há associação com doença sistêmica, atopia, alergia alimentar ou autoimunidade.
FIGURA 18.9 Dermografismo sintomático em poucos minutos após coçagem. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
For mas mais r ar as de der mogr afismo

Estes incluem dermografismo retardado, que aparece pelo menos 30 minutos após um estímulo desencadeante, dermografismo vermelho (em resposta à fricção, não a batidas na pele), dermografismo localizado,
dermografismo colinérgico, além de dermografismo associada à Mastocitose. O branqueamento observado em pacientes com atopia e outras formas de dermatite, conhecido como dermografismo branco, não é uma
forma de urticária.
Urticária de pressão tardia

A urticária de pressão tardia (UPT) é importante, pois pode interferir gravemente na qualidade de vida; é subdiagnosticada e seu tratamento é difícil 31. A UPT se caracteriza pelo desenvolvimento de edema profundo
eritematoso em locais de pressão sustentada na pele, após intervalo de 30 minutos a 12 horas (Fig. 18.10); às vezes lembra o angioedema. O edema usualmente é pruriginoso, doloroso, ou ambos, e pode persistir
por vários dias, ao contrário das lesões espontâneas da urticária comum. Locais frequentemente acometidos incluem: a linha da cintura, após uso de roupas apertadas, sob o elástico das meias, os pés após uso de
sapatos apertados, palmas após trabalhos manuais, plantas após deambulação ou subida de ladeiras e genitália após relação sex ual.
FIGURA 18.10 Urticária de pressão tardia.
Achados sistêmicos como mal-estar geral, sintomas gripais e artralgias podem ocorrer. Quando o edema ocorre sobre as articulações, a sensibilidade motora resultante pode ser confundida com artrite. O
prognóstico é variável, mas a duração média em séries diferentes foi de 6-9 anos. Mais de 37% dos pacientes com urticária crônica comum atendidos no hospital apresentam UPT associada32. Em contraposição,
quase todos os paciente com UPT apresentam urticária espontânea. Em virtude dessa associação e do início tardio, os pacientes podem não identificar relação com a pressão, a menos que questionados
diretamente.
Angioedema vibratório
Forma rara de urticária, na qual o estímulo vibratório induz edema localizado e eritema após alguns minutos, durando cerca de 30 minutos. O estímulo inclui corrida, fricção vigorosa com toalha e uso de maquinaria
vibratória como cortadores de grama e motocicletas. Evitando o estímulo vibratório, o paciente tem vida normal. O angioedema vibratório pode ser adquirido ou familiar. A forma adquirida é geralmente leve e pode
estar associada a outras urticárias físicas; como UPT e dermografismo sintomático imediato. A forma familiar é de herança dominante e o estímulo vibratório intenso pode induzir eritema generalizado e cefaleia.
Urticária por alteração de temperatura
Exposição ao calor
Ur ticár ia de contato ao calor
Esta é a forma mais rara de urticária, na qual após alguns minutos de contato com calor de qualquer fonte, prurido e urticárias aparecem no local de contato, durando mais de 1 hora. O quadro deve ser distinguido da
urticária colinérgica. Os pacientes podem apresentar o quadro após contato com água quente (p. ex ., ao lavar louça), mas também após irradiação de calor ou ex posição solar intensa. Sintomas sistêmicos de
desmaios, dor de cabeça, náuseas e dor abdominal ocorreram quando a urticária era ex tensa. Uma outra forma tardia é ainda mais rara.
Exposição ao frio
A urticária ao frio representa um grupo heterogêneo de condições nas quais as urticárias ocorrem dentro de alguns minutos de reaquecimento após ex posição ao frio33.
Ur ticár ia de contato ao fr io pr imár ia

A forma mais comum é a urticária de contato ao frio primária; responsável por cerca de 95% dos casos (Fig. 18.11). Embora a urticária ao frio possa seguir infecções respiratórias, picadas ou mordidas de artrópodes
e talvez a infecção pelo HIV, a causa da maioria dos casos permanece desconhecida (idiopática). Pode ocorrer em qualquer faix a etária, sendo mais frequentemente encontrada em adultos jovens. Queimação,
ardência e edema ocorrem em alguns minutos nas áreas reaquecidas após ex posição ao frio. Urticária de contato ao frio primária aparece com maior frequência em clima chuvoso e frio ou após contato com objetos
frios, incluindo cubos de gelo. Os pacientes frequentemente relacionam sintomas às mudanças na temperatura, tanto quanto à temperatura ex terna absoluta. Sintomas sistêmicos de vasodilatação periférica,
cefaleia, síncope e dor abdominal podem se desenvolver, quando grandes áreas são afetadas. Banhos frios e nadar em água gelada devem ser evitados, pois há um risco potencial de anafilax ia. A duração média do
quadro em uma série foi de 6-9 anos, embora a urticária por contato ao frio primária possa ter evolução mais curta quando se segue a infecção viral.
FIGURA 18.11 Urticária ao frio.

Urticárias se desenvolvem no antebraço após colocação de cubo de gelo por 10 minutos, seguida por reaquecimento. Cortesia de Thomas Schwarz, MD.
Ur ticár ia por contato ao fr io secundár ia

Casos devido anormalidades séricas como crioglobulinemia ou criofibrinogenemia são raros e estão associadas com outras manifestações como o fenômeno de Raynaud ou púrpura. As urticárias são geralmente
semelhantes às da urticária de contato ao frio primária, mas podem durar mais tempo. A presença de crioglobulinas circulantes ou criofibrinogênio deve ser determinada, e electroforeses de proteína sérica e
imunofix ação realizadas. Causas subjacentes, como infecções virais por hepatite B ou C, doenças linfoproliferativas e mononucleose infecciosa devem ser ex cluídas.
Ur ticár ia ao fr io r eflexa
Nesta forma, resfriamento corporal generalizado induz aparecimento de urticárias espalhadas. Os pacientes com este quadro podem apresentar reações fatais diante de ex posições como mergulho em lagos
gelados. O teste do cubo de gelo é negativo, mas a colocação do paciente em um quarto frio a 4°C pode reproduzir lesões. Isso não é mais realizado, pois anafilax ia fatal pode ocorrer.
Ur ticár ia ao fr io familiar
Urticária ao frio familiar, também conhecida como síndrome autoinflamatória familiar ao frio, pertence ao grupo de doenças conhecidas como síndromes periódicas associadas à criopirina (Tabela 45.2). Os pacientes
têm mutações no NLRP3, que codifica a proteína criopirina, fazendo com que eles desenvolvam pápulas urticariformes induzidas pelo frio.
Urticária devido à sudorese ou ao estresse
Urticária colinérgica
A urticária colinérgica é caracterizada por urticárias transitórias, papulares e múltiplas, que têm de 2 a 3 mm de diâmetro e são cercadas por um clareamento óbvio. Ocorrem dentro de 15 minutos após estímulo
indutor de suor, como qualquer tipo de ex ercício físico, banho quente ou estresse emocional súbito (Fig. 18.12). Outros estímulos desencadeadores incluem mudança de ambiente frio para quente, ingesta de
bebidas alcoólicas e comidas apimentadas. Ela ocorre com maior frequência nos adultos jovens com diátese atópica e é rara em idosos.
FIGURA 18.12 Urticária colinérgica no tronco após ex ercício e sudorese.
Após o estímulo apropriado, o prurido é seguido pelo desenvolvimento de pequenas urticárias monomorfas, que são distribuídas simetricamente. Elas são mais proeminentes na metade superior do tronco, mas
podem afetar as pernas e antebraços ou tornar-se generalizadas. Angioedema e manifestações sistêmicas consistindo em síncope, cefaleia, palpitação, dor abdominal e tonteiras podem ocorrer. Volumes
ex piratórios forçados reduzidos (sem sintomas respiratórios) foram detectados pela espirometria. Em indivíduos mais gravemente afetados, urticária colinérgica pode causar incapacidade pessoal e profissional
grave.
A urticária ao frio, dermografismo sintomático e urticária aquagênica podem estar associados à urticária colinérgica. Há geralmente uma tendência gradual à melhora, mas o quadro pode perdurar por anos. O
prurido colinérgico, o dermografismo colinérgico e o eritema colinérgico (no qual máculas pequenas, eritematosas, simétricas e pruriginosas parecem persistentes, mas as lesões quando observadas de forma
isolada duram até 1 hora) são formas raras de urticária colinérgica. A urticária colinérgica grave induzida por ex ercício pode às vezes progredir para anafilax ia.
Anafilaxia induzida por exercício (AIE)

Pode ocorrer sem as lesões típicas da urticária colinérgica e parece fazer parte de síndrome específica34. A anafilax ia induzida por ex ercício e por alimento é uma síndrome que vem sendo cada vez mais
reconhecida35. Nela, angioedema e/ou anafilax ia ocorrem alguns minutos após ex ercícios quando estes acontecem tanto antes de ingestão de alimento específico (p. ex ., α-gliadina no trigo) quanto, às vezes, até 4
horas após refeição pesada. Pode ocorrer em razão do estímulo de mastócitos pela ex posição prévia a alérgeno, ou por mecanismo desconhecido. AIE é produzida pelo ex ercício, mas não por um aumento na
temperatura central induzida por outros meios capazes de provocar a urticária colinérgica (p. ex . um banho quente); essa distinção pode ser usada para traçar a diferença entre as duas condições.
Urticária adrenérgica
A urticária adrenérgica pode ser diferenciada da urticária colinérgica pela presença de pele vasoconstrita esbranquiçada ao redor de pequenas urticárias rosas induzidas por estresse súbito, ao contrário de urticárias
pálidas, circundadas por um halo rosado. As lesões podem ser reproduzidas por injeção intradérmica de norepinefrina (noradrenalina).
Urticária por outros fatores
Urticária solar
Prurido e urticárias ocorrem alguns minutos após ex posição à radiação UV ou comprimentos de onda da luz visível da radiação solar específicos ao paciente (Cap. 87).
Urticaria aquagênica
Na urticária aquagênica, o contato com a água de qualquer temperatura induz a uma erupção urticariforme semelhante à forma esparsa da urticária colinérgica. As lesões ocorrem com maior frequência na parte
superior do corpo e duram menos de uma hora. Outras urticárias físicas devem ser ex cluídas e o quadro deve ser diferenciado do prurido aquagênico (Cap. 7).
Urticária Vasculite
A urticária vasculite é uma entidade clinicopatológica, na qual as lesões cutâneas se assemelham clinicamente à urticária (porém, duram mais que 24 horas) (Fig. 18.13) e histologicamente mostram evidências de
vasculite leu cocitoclásica (Tabela 18.4; Cap. 24)37.
Tabela 18.4
Ur ticár ia vasculite.
Em uma sér ie de 132 pacientes, VHS elevada (28%), hipocomplementemia (18%) e um título de ANA > 1:160 (11%) for am as anor malidades mais comuns36. Ac, anticor pos; ANA, anticor pos
antinuclear es; NUS, nitr ogênio ur eico sér ico; PCR, pr oteína C-r eativa; CRT, cr eatinina; RXT, r aios-X tor ácico; VHS, velocidade de hemossedimentação; GI, gastr ointestinal; HTN, hiper tensão;
EFI, eletr ofor ese de imunofixação; TFH testes de função do fígado; AINE anti-inflamatór ios não ester oides; TFPs, testes de função pulmonar ; pts, pacientes-EFPS, eletr ofor ese das pr oteínas
sér icas.
*Maior incidência e gravidade maior em pacientes com hipocomplementemia.

†Especialmente para vasculite urticariforme hipocomplementêmica.
FIGURA 18.13 Urticária vasculite.
As lesões se parecem com as de urticária comum, mas apresentam duração prolongada e podem deix ar lesão residual. Um achado acidental é um local doador de enx erto de
pele.
Urticária de Contato (Cap. 16)

A urticária de contato é definida pelo desenvolvimento de urticária no local de contato na pele ou mucosa, mas eritema por contato e queimação e ardência sem eritema são ocasionalmente englobados na
definição17. A penetração percutânea ou pela mucosa de substância urticante pode causar sintomas à distância, inclusive urticária aguda e mesmo anafilax ia. A urticária de contato pode ser mais comum que o
descrito, uma vez que os pacientes frequentemente não se apresentam em hospitais ou clínicas, pela evidência do diagnóstico.
Tipos imunológicos e não imunológicos já foram descritos, dependendo de interação com alérgeno por IgE específico ou IgE-independente. Urticária de contato alérgica pode ser observada em crianças com
dermatite atópica, que se tornam sensibilizadas a alérgenos ambientais, como grama, animais e alimentos, ou em indivíduos usuários de luvas (alérgicos ao látex ). Nos indivíduos que repetidamente sofrem
ex posição ao látex pelas mucosas (p. ex ., pacientes com espinha bífida que passam por cateterização urinária), a urticária de contato alérgica pode ser complicada por anafilax ia. Urticária de contato (ou seja, não
alérgica) não imunológica decorre dos efeitos diretos de urticantes sobre os vasos sanguíneos, como os da ex posição ao ácido sórbico e ácido benzoico em soluções de olhos e alimentos ou aldeído cinâmico em
cosméticos; podendo ser mediada pela PGD2 e inibida por AINEs. Microinjeção percutânea de vasomediadores (p. ex ., histamina, acetilcolina, serotonina) por meio de picadas de urtiga ou contato com liberadores
de histamina que degranulam mastócitos (p. ex ., dimetilsulfóx ido, cloreto de cobalto) pode ocasionar urticária de contato em minutos.
Síndrome de hipersensibilidade de contato do alimento

A síndrome alérgica oral se apresenta com prurido e edema leve da boca, língua e palato mole alguns minutos após a ingestão de frutas frescas, como maçã, pera, pêssego e cerejas, mas não com frutas cozidas.
Geralmente ocorre em indivíduos portadores de febre do feno e representa uma reação cruzada entre pan-alérgenos em pólens de gramíneas ou bétula com proteínas de frutas. Anafilax ia e angioedema são
felizmente muito raras. Recentemente, o termo “ síndrome alimentar de hipersensibilidade de contato do alimento” foi proposto para incluir todas as formas de reações de contato de alimentos da mucosa, incluindo
síndrome de alergia oral 38.
Angioedema sem Urticárias

O angioedema recorrente sem urticárias é na maior parte das vezes idiopático, contudo, é importante ex cluir reação a medicamentos e considerar a possibilidade de deficiência de inibidor de C1 esterase. Esta
última pode ser herdada ou adquirida (p. ex ., doenças linfoproliferativas de células B, discrasias de plasmócitos).
Numerosos medicamentos podem causar angioedema sem urticárias. As mais comuns são os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)39 e os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA)40.
Intolerância à aspirina pode acarretar angioedema isolado, ou associado a urticária ou anafilax ia; reações cruzadas com outros AINEs podem ocorrer. Associação entre a terapia com inibidor da ECA deve ser
suspeitada, uma vez que a reação inicial pode levar até 1 ano para aparecer após o início da medicação. Por motivos práticos, os inibidores da ECA devem ser suspensos e substituídos por outros anti-hipertensivos
nos casos de angioedema sem urticárias. Inibidores de ECA são contraindicados nos pacientes com angioedema hereditário e deficiência adquirida de IEC1.
Angioedema hereditário, tipos I e II (deficiência hereditária de IEC1)

A probabilidade da deficiência de inibidor de C1 esterase herdado ser a causa de angioedema recorrente aumenta nos casos de histórico familiar ou edema prévio de laringe ou dor abdominal em cólica (às vezes,
apresentando-se como emergência cirúrgica). Um trauma (emocional ou físico) e estrógenos podem desencadear a crise. A duração usual é de 48-72 horas e os episódios são frequentemente seguidos por um
período refratário. Algumas famílias com angioedema hereditário relatam ex antema prodrômico eritematoso transitório, mas urticárias não ocorrem, de forma que o histórico de urticárias recorrentes efetivamente
ex clui o distúrbio.
Angioedema hereditário, tipo III

O angioedema hereditário Tipo III refere-se a indivíduos com mutação de ganho de função heterozigótica no gene que codifica a FXII (ver anteriormente). Em comparação com pacientes com deficiência hereditária
de IEC1, a idade de início é mais tardia (em geral, na segunda década) e há uma maior frequência de angioedema facial.
Síndromes Urticariformes Distintas

Síndromes de febres periódicas hereditárias (síndromes autoinflamatórias)
Síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS)

A síndrome de distúrbios alélicos Muckle-Wells, síndrome autoinflamatória ao frio familiar (urticária ao frio familiar), e a doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (DIMIN) são agora conhecidas por serem
resultantes de mutações em NLRP3, que codifica a proteína criopirina (Tabela 45.2)41,42. Esses pacientes podem desenvolver urticárias desde cedo, com a possibilidade de revelarem-se bastante resistentes aos
anti-histamínicos.
Outras síndromes
Em hiperimunoglobulinemia D com síndrome de febre periódica (HIDS) e síndrome periódica associada ao TNF receptor (TRAPS), placas urticariformes edematosas e eritematosas podem ocorrer além de edema
periorbital (TRAPS). As lesões cutâneas na febre familiar do Mediterrâneo são mais erisipeloide na aparência (Tabela 45-2).
Síndrome de Schnitzler
Schnitzler e colaboradores 43 descreveram em 1974 uma variante rara de urticária crônica, caracterizada por lesões recorrentes não pruriginosas com febre intermitente, dor óssea, artralgia ou artrite, aumento de VHS
e gamopatia monoclonal de IgM. A apresentação clínica tem muitas semelhanças com síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS). As amostras de biopsia cutânea geralmente mostram um infiltrado
dérmico predominantemente neutrofílico, embora a vasculite completamente desenvolvida seja rara. Alguns médicos acreditam que estes pacientes na verdade apresentem uma variante de urticária vasculite, que
necessita apenas de biopsias adicionais para demonstrar uma vasculite leucócito clássica completamente desenvolvida. A síndrome de Schnitzler foi relatada respondendo muito bem à anacinra, e o uso de
rilonacept está atualmente sob investigação.
Angioedema episódico com eosinofilia

Uma síndrome de angioedema episódico com hipereosinofilia, ganho de peso e febre foi descrita (síndrome de Gleich). A causa é desconhecida, mas o aumento dos níveis séricos de IL-5 foi detectado44.
Síndrome de extravasamento capilar

Também conhecida como síndrome de Clarkson, esse distúrbio raro adquirido se caracteriza por ex sudação plasmática intensa episódica dos vasos sanguíneos, levando à hipotensão potencialmente fatal, análoga
à anafilax ia. Angioedema pode ser encontrado, estando em associação com a paraproteinemia por IgG. Medicações, em particular IL-2, podem levar à síndrome.
Patologia
A histopatologia da urticária se caracteriza por edema da derme superior com infiltrado perivascular misto de linfócitos, eosinófilos alguns neutrófilos (Fig. 18.14). Um padrão predominantemente neutrofílico foi
descrito em uma pequena parcela dos pacientes, mas não parece estar relacionado a qualquer significado prognóstico45. Revisões prévias de amostras da pele em grandes séries de pacientes com urticária crônica
enfatizaram um espectro de alterações, variando desde infiltrado linfocítico leve com raros neutrófilos até ocasionalmente a demonstração de vasculite leucocitoclásica completamente desenvolvida46, realçando a
potencial confusão entre a urticária crônica e a urticária vasculite. Aspectos encontrados nesta última incluem dano das células endoteliais, infiltrado perivenular rico em neutrófilos e leucocitoclasia. Algum
ex travasamento de eritrócitos e depósitos fibrinoides ao redor de vasos sanguíneos também pode ser observado.
FIGURA 18.14 Urticária comum – achados histológicos.

Infiltrado inflamatório esparso, principalmente perivascular e edema escasso dentro da derme superficial e mediana. Note diversos neutrófilos e alguns eosinófilos (inserção).
Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
Diagnóstico e diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da urticária inclui todas as condições dermatológicas com componente urticariforme, como reação por picada de inseto (urticária papular), dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de
Sweet), penfigoide pré-bolhoso (penfigoide bolhoso urticariforme), dermatite de contato facial aguda (versus angioedema), erupções urticariformes a medicamentos (p. ex ., antibióticos) e aurticação que pode ocorrer
quando as lesões de urticária pigmentosa são friccionadas. Em todas estas condições, o componente urticariforme constitui parte de um processo inflamatório (ou proliferação de mastócitos, no caso da
mastocitose) mais prolongado do que na urticária verdadeira, e ambos devem ser prontamente diferenciados pela duração prolongada das lesões isoladas.
Diagnóstico
Um histórico completo é essencial em todos os pacientes com urticária. Ele deve englobar a duração da doença, a frequência dos ataques, a duração das lesões individuais, comorbidades, tratamentos prévios,
reações adversas conhecidas, histórico patológico pregresso e familiar, ocupação e atividades de lazer e uma abordagem do impacto da doença na qualidade de vida do paciente. O uso de questionário detalhado,
associado a hemograma completo e VHS, mostrou ser uma abordagem diagnóstica tão boa quanto completa47. Ex ame físico completo, observando a morfologia e a duração (pela marcação de lesão isolada) das
urticárias, presença de púrpuras, livedo reticular e sinais de doença sistêmica, deve ser sempre realizado, embora na maior parte dos casos se mostre normal. Fotografias do próprio paciente podem ser úteis, pois
frequentemente as lesões já remitiram na época da consulta. As investigações devem ser direcionadas para aspectos específicos identificados no ex ame físico, como descrito a seguir, e devem incluir ex ames de
sangue, biopsia cutânea (obtida em todos os pacientes com lesões por mais de 24 horas), testes para urticárias físicas, aditivos alimentares e medicamentos, e, raramente, testes cutâneos para alergias e
mensuração de autoanticorpos liberadores de histamina. A maior parte dos pacientes com urticária responsiva a anti-histamínicos não necessita de investigação mais ex tensa. O algoritmo diagnóstico está
representado na Figura 18.15.
FIGURA 18.15 Abordagem diagnóstica da urticária crônica.
Urticária aguda
Reações mediadas por IgE a alérgenos ambientais como causa de urticárias agudas e urticária de contato podem ser confirmadas por teste de puntura cutâneo e testes radioalergoabsorventes (RAST) no sangue. Os
resultados de ambos devem ser analisados dentro do contex to clínico.
Urticária crônica
Nenhuma investigação é necessária rotineiramente na maior parte dos pacientes com urticária crônica leve responsiva a anti-histamínicos. Um rastreamento que pode ser útil naqueles não responsivos com doença
mais grave inclui hemograma completo com diferencial leucocitário (p. ex ., para detectar eosinofilia da parasitose intestinal) e VHS (geralmente normal na urticária crônica). A VHS pode estar elevada na vasculite
urticariforme, sendo consistentemente elevada nas síndromes periódicas associadas à criopirina, na qual os pacientes também têm um nível de proteína C-reativa elevada e um nível proteico sérico amiloide A
elevado (SAA). Autoanticorpos tireoidianos devem ser considerados, e teste de função tireoidiana solicitado quando houver indicação clínica. A prevalência dos autoanticorpos da tireoide é mais elevada em
pacientes com urticária crônica do que nos controles, podendo apresentar-se como indicador de urticária autoimune. Testes para parasitas intestinais podem ser considerados no contex to clínico apropriado.
Embora o termo urticária “ autoimune” esteja sendo cada vez mais usado nos pacientes com evidências de autoanticorpos (Fig. 18.3) séricos funcionais, ainda não há concordância em relação ao
estabelecimento deste diagnóstico na ausência de testes práticos e rápidos confirmatórios. A demonstração de urticária localizada e a resposta eritematosa à injeção intradérmica de soro autólogo (teste cutâneo do
soro autólogo – TCSA) mostra evidência de fatores funcionais no sangue, mas não é um teste específico para autoanticorpos (Fig. 18.16)48. Um teste negativo, entretanto, revela um alto valor preditivo negativo para
a ausência de anticorpos funcionais 49. No futuro, diretrizes regulatórias mais rigorosas sobre a manipulação de produtos sanguíneos cada vez mais limitará o desempenho desse teste.
FIGURA 18.16 Teste cutâneo de soro autólogo.

Aos 30 minutos, resposta urticariforme vermelha pode ser observada no local de injeção intradérmica de soro autólogo, mas não na área normal do controle salino. Para o teste
positivo, a resposta de urticária no local da injeção de soro deve ser pelo menos 1,5 mm de diâmetro maior do que o local de controle. A ASST é um teste de triagem
razoavelmente sensível e específico para autoanticorpos funcionais como detectado pelo ensaio de liberação de basófilos. Urticárias espontâneas também estão presentes no
local de venopuntura e acima do teste cutâneo com soro.
Imunoensaios para anti-Fc RI e anticorpos anti-IgE (disponíveis comercialmente) não se correlacionam necessariamente aos ensaios de mastócitos e basófilos liberadores de histamina (às vezes disponíveis
comercialmente), uma vez que autoanticorpos funcionais e não funcionais têm sido detectados por Western Blot e ELISA. A sobreposição do TCSA (autorreatividade), autoanticorpos funcionais (detectados por
estudos de mastócitos e basófilos) e imunoensaios (imunorreatividade) está ilustrada na Figura 18.17. A evidência mais forte de etiologia autoimune da urticária decorre da demonstração dos três aspectos, mas
vários médicos aceitam um TCSA positivo e/ou estudo funcional positivo como prova suficiente de autoimunidade para, assim, guiar a abordagem terapêutica e o prognóstico.
FIGURA 18.17 Sobreposição entre o teste cutâneo de soro autólogo positivo (ASST), estudos de liberação de histamina (HRA) in vitro e imunoensaios in vitro no diagnóstico
da urticária autoimune.
O ASST se tornará cada vez mais difícil de realizar no futuro conforme normativas de produtos sanguíneos se tornam mais restritivas.
Urticárias físicas
Padrões internacionais para o diagnóstico de urticárias físicas e definição de testes foram propostos 38. O dermografismo sintomático pode ser testado pela fricção simples da pele do dorso com a ex tremidade
arredondada de uma espátula de madeira. Um instrumento calibrado denominado dermografômetro apresenta pressão ajustável por base predeterminada (36 g/mm2) e permite quantificar a sensibilidade da pele. A
urticária de pressão tardia é confirmada seja pela aplicação de peso de 2,5 kg na cox a ou dorso por 20 minutos (usando-se um bastão com diâmetro de 1,5 cm) ou um conjunto de dermografômetro em 100 g/mm2 por
70 segundos, resultando em uma pápula palpável em 30 minutos a 8 horas (geralmente em 6 horas). Teste de provocação para urticária colinérgica inclui ex ercício até sudorese em ambiente hiperaquecido ou
imersão parcial em banheira quente a 42°C por 10 minutos. Um teste positivo de banheira quente ex clui anafilax ia induzida por ex ercício. A urticária por contato com frio pode ser confirmada pelo desenvolvimento
de lesões ponfosas no local de aplicação de cubo de gelo dentro de bolsa fina de polietileno ou luva por 5 minutos (indivíduos mais sensíveis reagem após 30 segundos, com o menos sensível requerendo até 20
minutos de aplicação de gelo; Fig. 18.11).
O fototeste confirma o diagnóstico de urticária solar, com o desenvolvimento de lesões após alguns minutos de ex posição à radiação natural ou artificial. O espectro de ação do comprimento de onda indutor pode
ser determinado por emissores monocromáticos de banda estreita (Cap. 87). O diagnóstico de urticária aquagênica é feito, induzindo-se o aparecimento de urticárias a partir de banho na temperatura corporal ou com
gaze molhada na temperatura corporal aplicada por 20 minutos. Confirma-se urticária por calor localizada mediante aplicação de cilindro aquecido (temperatura acima de 45°C) na pele por 30 segundos a 5 minutos.
Urticária vasculite
A biopsia da lesão cutânea é essencial e deve ser obtida se as lesões marcadas persistirem por mais de 24 horas a fim de confirmar a presença ou ausência de vasculite leucocitoclásica histologicamente. Dever-
se-ia haver lesão aparente por 12-24 horas. A imunofluorescência direta costuma ser pouco informativa e não deve ser rotineiramente realizada. Pacientes com urticária vasculite requerem um rastreamento completo
para vasculite (Tabela 18.4, Cap. 24).
Angioedema sem urticárias

Detecção de um nível baix o de C4 é um teste de triagem muito sensível, mas inespecífico, nos tipos I e II de angioedema hereditário e deficiência adquirida de IEC1 (o nível é normal no tipo III de angioedema
hereditário). A medida da quantidade de inibidor de C1-esterase por ensaio imunoquímico para a deficiência do tipo 1 e da função do inibidor de C1-esterase para detecção da deficiência do tipo 2 deve ser solicitada
quando indicado pelo histórico e sugerido pelo baix o nível sérico de C4. Os níveis séricos de C1q também são reduzidos na deficiência adquirida de IEC1 (Fig. 18.18).
FIGURA 18.18 Algoritmo para o diagnóstico de angioedema.
Angioedema episódico com hipereosinofilia associado a ganho de peso e febre é conhecido como síndrome de Gleich.
Tratamento
Os pacientes devem ser orientados e informados a respeito dos fatores precipitantes comuns, tratamento e prognóstico. Loções antipruriginosas e o afastamento de fatores agravantes, inclusive AINEs, podem ser
suficientes para alguns, embora muito pacientes necessitem de intervenções adicionais, inclusive medicações sistêmicas. Estas podem ser estratificadas em terapias de primeira, segunda e terceira linhas
(Fig. 18.19). O tratamento da urticária vasculite (Tabela 18.4) e da deficiência do inibidor de C1-esterase serão considerados separadamente em virtude de suas patogêneses e respostas aos tratamentos diferentes.
Os pacientes devem compreender que embora corticosteroides sistêmicos possam ser o único tratamento que elimina completamente suas lesões, o uso a longo prazo é inaceitável e combinações de outras
terapias podem quase sempre controlar os sintomas e melhorar significativamente a qualidade de vida.
FIGURA 18.19 Tratamento da urticária crônica comum e física.
Urticárias Aguda, Crônica e Físicas

Terapias de primeira linha
Os anti-histamínicos são a base de tratamento para a maioria dos pacientes com urticárias, embora nem todos respondam e apenas 40% dos pacientes atendidos em clínicas no nível terciário apresentam
clareamento total ou quase total das lesões sob doses permitidas. Os anti-histamínicos reduzem o prurido, diminuem o edema, a duração e o número das lesões, embora possam não curá-las completamente. É
válido discutir seu benefício relativo com pacientes não responsivos à medicação.
Os anti-histamínicos devem ser administrados em doses diárias, a frequência variando de acordo com sua meia-vida. Em outras palavras, eles não devem ser tomados apenas quando o paciente se mostra
sintomático. Como regra geral, os anti-histamínicos são seguros e apresentam poucos efeitos colaterais. Eles podem ser agrupados em anti-histamínicos de primeira geração (clássicos), anti-histamínicos de
segunda geração (não ou minimamente sedativos) e seus derivados, além de antagonistas de H2 (Tabela 18.5). A combinação de medicamentos de diferentes grupos pode levar ao melhor controle dos sintomas de
urticária.
Tabela 18.5
Anti-histamínicos par a ur ticár ia.
Anti-histamínico de ação cur ta clássico deve ser dado à noite junto a um de segunda ger ação par a o dia, com ou sem adição de antagonista H2 par a bloqueio anti-histamínico máximo.
Conduta baseada em evidências: (1) estudo pr ospectivo contr olado; (2) estudo r etr ospectivo ou gr ande sér ies de casos; (3) pequenas sér ies de casos ou r elato de caso.
*Manuais atuais de prescrição deverão ser consultados para obter detalhes sobre doses em crianças.
†Possui propriedades anti-histamínicas H e H potentes.

1 2
‡Somente disponíveis nos EUA em produto combinado com pseudoefedrina para rinite alérgica sazonal.
§O metabólito ativo da hidrox izina.
||Não disponível nos EUA.

¶ Usado em combinação com antagonistas H .
1
Anti-histamínicos clássicos
Anti-histamínicos clássicos são problemáticos, porque a sedação e efeitos colaterais anticolinérgicos são geralmente dose-limitantes. Entretanto, ao serem combinados com anti-histamínicos não sedativos durante
o dia, eles se mostram benéficos à noite, quando o sono é perturbado pela urticária, mas no dia seguinte podem interferir em tarefas (p. ex ., operar máquinas e dirigir) ou reduzir a capacidade de se concentrar no
trabalho ou na escola. A clorfeniramina é o medicamento de escolha para gestantes quando os anti-histamínicos são essenciais, pelos registros de segurança mais longos, mas não é liberada para esse uso e deve
ser evitada no primeiro trimestre.
Anti-histamínicos de segunda geração

Os anti-histamínicos de segunda geração são usualmente bem tolerados, com a maioria dos pacientes necessitando apenas de dose única diária (Tabela 18.5). Para a urticária crônica, há provavelmente pouca
diferença entre os anti-histamínicos de segunda geração quando administrados na dose recomendada. Um documento de consenso europeu recomendou aumentar a dose diária dos anti-H1 até quatro vezes para
urticária grave50. É possível que suas propriedades anti-inflamatórias e antialérgicas adicionais sejam clinicamente benéficas nessas doses mais elevadas, mas faltam evidências diretas para isso e estas
representam dosagens não licenciadas.
A fex ofenadina foi licenciada para urticária na dose de 180 mg diária. Constitui o metabólito ativo da terfenadina, mas não parece mostrar o potencial para arritmias ventriculares desta última quando usado na
dose permitida. A desloratadina (um metabólito ativo da loratadina) e a levocetirizina (o enantiômero ativo de cetirizina) provavelmente não oferecem nenhuma vantagem clínica sobre seus medicamentos da mesma
linha em doses equivalentes.
Interações medicamentosas clinicamente importantes são infrequentes, mas a coadministração de mizolastine com eritromicina sistêmica e cetoconazol é contraindicada por causa da preocupação com
possíveis arritmias cardíacas. Recomenda-se também ser prudente em relação a outros inibidores ou substratos do citocromo hepático P450 3A4 (Cap. 131), incluindo cimetidina e ciclosporina, todos os quais
podem ser usados no tratamento de urticárias em circunstâncias especiais.
Associação de antagonista H2 aos anti-histamínicos H1 convencionais

A associação de um antagonista H2 aos anti-histamínicos H1 convencionais pode ser útil em alguns pacientes com urticária crônica, embora as evidências dos benefícios desta associação de H1 e H2 ainda sejam
pobres e essa abordagem não seja recomendada por todas as autoridades. Os anti-histamínicos H2 não apresentam efeitos no prurido induzido por histamina e não devem ser usados como monoterapia. A ranitidina
é preferível à cimetidina, uma vez que, diferentemente da cimetidina, não interfere no metabolismo hepático de outras drogas e não se liga aos receptores andrógenos. Nizatadine e famotidina apresentam
propriedades similares às da ranitidina, mas não foram avaliadas em estudos clínicos para urticária crônica, não podendo ser recomendadas especificamente.
Terapias de segunda linha (intervenções)

Terapias de segunda linha podem ser consideradas quando a urticária não responde bem aos anti-histamínicos, mas faltam evidências de alta qualidade para apoiar seu uso. Eles devem geralmente ser prescritos
como terapias aditivas (anti-histamínicos) e não como alternativas. A escolha de medicamentos de segunda linha deve ser guiada por indicações específicas, resumidas na Tabela 18.6. Nesses casos, o tratamento
da urticária é influenciado consideravelmente por uma abordagem clínica completa e pela ex periência do médico. É rara a necessidade de terapias de segunda linha em crianças, ex ceto em relação ao uso
ocasional de prednisona para casos agudos de ex acerbações muito graves de urticária crônica. Medicamentos de segunda linha devem ser usados com cuidado na gestação – tão somente após os riscos serem
avaliados com cuidado em relação aos benefícios. Intervenções não medicamentosas incluem dietas, fototerapia e dessensibilização ao frio.
Tabela 18.6
Algumas medicações de segunda linha par a ur ticár ia cr ônica ou física.
Manuais de pr escr ição atuais devem ser consultados par a detalhes a r espeito da dose, inter ações medicamentosas e contr aindicações par a pacientes específicos. As doses descr itas
r epr esentam apenas dir etr izes. Conduta baseada em evidências: (1) estudo pr ospectivo contr olado; (2) estudo r etr ospectivo ou gr ande sér ie de casos; (3) pequenas sér ies de casos ou r elato
de caso. * Disponível em doses de 0,5 mg ou 0,6 mg, dependendo do país. IM, intr amuscular.
Terapias medicamentosas
Prednisona e prednisolona são eficazes para quase todas as apresentações de urticária crônica, mas geralmente são necessárias doses razoavelmente altas (30-40 mg/dia) para atingir um bom controle inicial da
doença grave. Devem ser consideradas principalmente no manejo de curto prazo das “ crises” de urticária e angioedema grave da orofaringe, quando, geralmente, uma dose única ou várias doses diárias são
suficientes para restabelecer o controle com doses regulares plenas dos anti-histamínicos. O tratamento regular com corticosteroides orais deve ser evitado pela duração geralmente prolongada da urticária crônica e
pelos seus previsíveis efeitos adversos (p. ex ., hipertensão, ganho de peso, intolerância a glicose, osteoporose). Rebote é outro problema comum, e o curso de longo prazo das urticárias não é alterado.
Epinefrina (adrenalina) por injeção subcutânea ou intramuscular é o tratamento de escolha para choque anafilático ou reações anafilactoides graves, seja devido a uma alergia, pseudoalergia ou urticária física.
Epinefrina também pode ser necessária para angioedema idiopático e angioedema da orofaringe na urticária alérgica aguda grave, mas é raramente necessário para urticária crônica e não é eficaz para AEH. Um
aerossol de epinefrina no angioedema de mucosa tende a provocar alívio dos casos mais leves; entretanto, na maioria das vezes o mais adequado é administrar o medicamento por via intramuscular ou subcutânea,
se necessário. Efeitos colaterais da epinefrina incluem taquicardia, ansiedade e cefaleia. Deve ser usada com cautela nos pacientes com hipertensão, doença cardíaca isquêmica, doença cerebrovascular e
diabetes melito. A coadministração com antidepressivos tricíclicos (inclusive dox epina) e β-bloqueadores deve ser evitada. Para orientação, pacientes que são propensos à urticária alérgica aguda grave e
angioedema idiopático podem carregar uma caneta de epinefrina autoadministrável, considerando que precisam estar cientes dos efeitos colaterais, interações medicamentosas e potencial fenômeno de rebote.
A doxepina é um antidepressivo tricíclico com potentes propriedades anti-histamínicas H1 e H2. Embora tenha significativas propriedades sedativas e anticolinérgicas, pode ser de grande valor, especialmente
quando administrada durante a noite, em doentes adultos com urticária crônica.
Montelucaste, um antagonista do receptor de leucotrieno (Cap. 130), pode ser benéfica para urticaria crônica sensível à aspirina51, devido ao provável envolvimento dos leucotrienos na sua patogênese.
Zafirlucaste também já foi usado. Ex istem relatos de casos de respostas de urticárias crônicas refratárias associadas à urticária de pressão tardia, mas as ex periências clínicas até o momento não têm sido
encorajadoras. Efeitos adversos são pouco comuns, mas urticária, angioedema e anafilax ia já foram descritos quando esses medicamentos foram usados para outras indicações.
A suplementação de tiroxina parece suprimir a urticária crônica comum em pacientes bioquimicamente eutiroideos com níveis elevados de autoanticorpos antitireoidianos. Embora haja resultados positivos
ocasionais, os resultados são inconsistentes.
A sulfassalazina pode ser útil na urticária crônica com sintomas predominantes de urticária de pressão tardia (UPT), desde que seja tolerada. Caso contrário, esses pacientes frequentemente necessitam de
corticosteroides sistêmicos. O medicamento deve ser evitado nos pacientes com sensibilidade à aspirina e com deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD). Hemograma completo e enzimas hepáticas
devem ser monitorizados mensalmente nos primeiros 3 meses, depois regularmente durante a terapia. Síndrome de Stevens-Johnson, síndrome nefrótica e oligospermia já foram relatadas. A dapsona pode ser
considerada nos pacientes com UPT com sensibilidade aos AINEs.
A colchicina pode ser benéfica na urticária crônica, em que há predominância de infiltrado neutrofílico histologicamente (urticária neutrofílica), e também pode ser usada na urticária vasculite. Efeitos colaterais
possíveis incluem náuseas, vômitos e dor abdominal. Neurite periférica, miopatia, alopecia e mielossupressão foram raramente descritos com tratamento prolongado. Pacientes com doença renal ou hepática que
estejam recebendo colchicina devem evitar P-glicoproteína ou inibidores do CYP3A4 potentes.
Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais mostraram resultados conflitantes quando usados no tratamento de UPT, podendo ex acerbar a urticária crônica.
Esteroides anabolizantes, como o danazol, podem ser úteis para urticária colinérgica grave, mas efeitos colaterais virilizantes e preocupação a longo prazo em relação à tox icidade hepática são desvantagens.
Miscelânea – Terapias medicamentosas para urticária crônica incluem ácido tranex âmico, heparina e varfarina, mas evidências convincentes de seus usos ainda não foram demonstradas – e não há situações
específicas nas quais eles pareçam melhores do que os outros tratamentos.
Terapias não medicamentosas

A ex clusão de aditivos alimentares e salicilatos naturais da dieta tem sido defendida em numerosos estudos. As altas tax as de sucesso em algumas séries decorreram em parte do histórico natural de remissão da
urticária crônica, pois menos de 20% dos pacientes responsivos a dietas pobres em pseudoalérgenos mostraram ex acerbação do quadro após reintrodução dos alérgenos em estudos duplo-cegos com placebo
controlados 52. Ainda assim, a dieta se mantém popular entre os pacientes com urticária crônica, e é sempre válido considerá-la quando os anti-histamínicos falham e os medicamentos de segunda linha não são
apropriados. A alergia alimentar como causa de urticária crônica adulta é ex cepcional, e investigações para reações de hipersensibilidade imediata relevantes não devem ser realizadas sem um histórico fortemente
sugestivo.
A indução de tolerância por ex posições graduais frequentemente repetidas ao fator físico precipitante, pode ser útil na urticária por frio, urticária solar e urticária de contato por calor local. O tratamento requer
tempo, nem todos os pacientes desenvolvem tolerância e repetidas ex posições diárias são necessárias para a manutenção da tolerância.
Terapia ultravioleta e fotoquimioterapia (PUVA) têm sido usadas para urticária crônica, mas os resultados relatados foram inconclusivos. Um estudo retrospectivo recente sugeriu que a fototerapia com UVB (NB-
UVB) de banda estreita pode ser eficaz. Ex istem evidências limitadas de que PUVA e NB-UVB são úteis para dermografismo altamente sintomático em doses habitualmente administradas para psoríase.
Terapia de terceira linha

Alguns pacientes com urticária grave não responsivos aos anti-histamínicos apresentam uma etiologia autoimune, o que sugere a imunoterapia como opção para os casos selecionados de urticária crônica
autoimune.
A plasmaferese foi usada com eficácia em alguns pacientes com urticária crônica autoimune em um pequeno estudo aberto, “ estudo de prova terapeutica” , mas não é recomendada como monoterapia pelo seu
custo, potencial morbidade e recidiva precoce das urticárias 53.
Infusões de imunoglobulina intravenosa (total de 2 g/kg por 5 dias) foram benéficas na maioria dos pacientes com urticária crônica autoimune em outro pequeno estudo aberto, com remissões que duravam pelo
menos 3 anos 54. O custo e a morbidade potencial continuam sendo preocupação nesta abordagem, que ainda não foi objeto de estudos controlados.
A ciclosporina (3-5 mg/kg/dia) reduz o número de lesões ou causa melhora significativa em aprox imadamente dois terços dos pacientes com urticária crônica autoimune refratária aos anti-histamínicos. Esse
benefício foi confirmado por estudo duplo-cego usando ciclosporina 4 mg/kg/dia por 4-8 semanas; não havendo efeitos adversos graves (p. ex ., com prometimento renal)55. Entretanto, apenas 25% dos pacientes
responsivos mantiveram a remissão do quadro por 4-5 meses após a suspensão da terapia, e efeitos colaterais sintomáticos foram comuns (p. ex ., gastrointestinal). Além disso, o risco da manutenção do paciente
“ de desmame difícil” com ciclosporina em longo prazo é considerável, assim como o risco de rebote após a suspensão. Protocolos terapêuticos ideais ainda não foram confirmados.
Outras terapias imunossupressoras, incluindo metotrex ato, micofenolato de mofetila, azatioprina e ciclofosfamida, podem funcionar para alguns pacientes com urticária crônica grave, se a ciclosporina falhar.
Respostas ao metotrexato podem ser vistas em pacientes com urticária crônica corticodependente com e sem evidências de autoanticorpos funcionais 56.
Omalizumabe (anticorpo monoclonal humanizado anti-IgE) foi relatado informalmente como eficaz para urticárias espontâneas e induzíveis em doses equivalentes às utilizadas na asma. Sua eficácia na urticária
crônica espontânea foi demonstrada em um estudo duplo-cego56a.
Urticária Vasculite
Opções de tratamento são apresentadas nas tabelas 18.4 e 24.9.
Deficiência do inibidor de C1 Esterase (IEC1)
O tratamento da deficiência de IEC1 difere dos outros tipos de angioedema. Concentrado de IEC1 deve ser administrado na emergência, sendo imprescindível nos casos com risco de vida. Plasma fresco congelado
pode ser administrado como uma alternativa ao IEC1 concentrado no caso desta última não estar disponível. Anti-histamínicos, corticosteroides e epinefrina não são eficazes nestes pacientes 57. Para o tratamento
da crise aguda com risco de vida, os pacientes com a deficiência adquirida frequentemente necessitam de doses muito maiores de concentrado de IEC1 do que as 20 unidades recomendadas para AEH.
O concentrado de IEC1 também pode ser dado como profilax ia 1 hora antes de cirurgias eletivas, principalmente quando intubação ou ex tração dentária forem necessárias. Para pequenos procedimentos, ácido
tranex âmico (1g, 4 vezes ao dia para os adultos, ou 500 mg, 4 vezes ao dia para as crianças) por 48 horas antes e depois do procedimento, ou um aumento das doses de manutenção estabelecidas de ácido
tranex âmico ou esteroides anabolizantes podem ser profilax ia eficaz. Terapia de manutenção só é necessária para pacientes com angioedema recorrente sintomático ou dor abdominal relacionada.
Danazol oral é o tratamento de escolha para a maioria dos pacientes, considerando que estanozolol agora é difícil de obter. Os efeitos colaterais virilizantes podem ocorrer mesmo nas doses baix as necessárias
para manutenção da terapia em longo prazo. A monitorização regular de inflamação hepática e adenomas é essencial. O ácido tranex âmico oral (um inibidor da ativação do plasminogênio em plasmina) pode ser
usado para manutenção, mas é contraindicado se houver um histórico de trombose. O fabricante recomenda os ex ames oftalmológicos regulares e testes de função hepática no contex to de administração a longo
prazo. Ácido -aminocaproico também tem sido prescrito para alguns pacientes. Icatibanto, um antagonista do receptor específico bradicinina B2 e ecallantide, um inibidor da calicreína, recentemente foram
aprovados para o tratamento de emergência da AEH (Fig. 18.6); ambos são administrados como injeções subcutâneas. AEH pode ser induzida ou ex acerbada por estrógenos nos contraceptivos orais ou terapia de
reposição hormonal; eles devem ser evitados se possível.
Prognóstico
A maior parte dos pacientes com urticária crônica melhora com o tratamento, mas o prognóstico de regressão completa do quadro provavelmente sofreu poucas alterações em estudo de acompanhamento realizado
por 40 anos. Esse estudo mostrou que 50% dos pacientes atendidos em centro de referência terciário com urticária mostravam regressão do quadro em cerca de 1 ano, enquanto 20% dos pacientes portadores de
urticária e angioedema associados continuavam com sintomas 20 anos após o início do quadro58.
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19
Eritemas Figurados
Agustín España
Eritema marginado
Eritema migrante
Introdução
Os eritemas representam uma mudança na cor da pele devido à dilatação de vasos sanguíneos, especialmente aqueles localizados na derme papilar e reticular. A cor, que é evanescente, pode variar do rosa ao
vermelho escuro e o violeta. A maioria dos eritemas perdura por dias a meses, mas alguns podem durar alguns minutos (p. ex ., rubor facial). Embora os eritemas representem um grupo amplo e heterogêneo de
distúrbios cutâneos, isto é, podem variar do eritema palmar da gravidez até a erupção escarlatiniforme difusa, todos os eritemas discutidos neste capítulo compartilham uma característica em comum: uma
configuração figurada.
Nos eritema figurado, as lesões têm aparência anular, arciforme ou policíclica. Embora uma variedade de doenças cutâneas possa ter uma configuração anular (Tabela 19.1), há quatro tipos de eritemas figurados
clássicos: eritema anular centrífugo, eritema marginado (reumático), eritema migratório (crônico) e eritema gyratum repens.
Tabela 19.1
Diagnóstico difer encial de er itema figur ado.
Car acter ísticas clínicas e achados histopatológicos são mostr ados. Condições adicionais que podem estar pr esentes no quadr o de er itema figur ado incluem doença de Kawasaki (pode ser
semelhante a er itema mar ginado), síndr omes das febr es per iódicas her editár ias (em par ticular, síndr ome r ecor r ente associada ao r eceptor TNF [TRAPS]; Tabela 45.2), policondr ite
r ecidivante, er upção polimor fa discr eta, vitiligo inflamatór io (incluindo uma var iante papuloescamosa), vasculite eosinofílica, síndr ome de Sweet, hidr adenite écr ina neutr ofílica, pioder ma
vegetante (lesões pustulosas expansíveis) e leucemia cútis. BAAR, bacilos acidor r esistentes; ZMB, zona da membr ana basal; FTA-ABS, absor ção tr eponêmica fluor escente; GI, gastr ointestinal;
LE, lúpus er itematoso; RPR, teste r ápido par a r eaginas plasmáticas; LECS, LE cutâneo subagudo.
*Considerado por muitos autores como uma forma de LECS.
†A púrpura também pode ocorrer na vasculite urticárica.
S i n ô n i m o s:
Eritema circinado superficial ou profundo Eritema persistente Eritema migratório palpável

Lesões anulares eritematosas que migram centrifugamente
Lesões superficiais com descamação periférica esbranquiçada clássica enquanto a forma profunda de eritemas circinados possui uma borda mais infiltrada
O distúrbio é mais frequente em adultos e as lesões superficiais acometem preferencialmente cox as e quadris
Lesões individuais normalmente persistem por vários dias a alguns meses
Embora frequentemente idiopático, pode ser associado a infecções (p. ex ., tinea pedis) e empiricamente a outros distúrbios ou ex posição a antígenos
Introdução
O termo “ eritema anular centrífugo” (EAC) foi aplicado a um largo espectro de achados clínicos. Como resultado, permitiu a inclusão de outras lesões sem o aspecto clássico da descamação. Ex cluindo-se os
outros três principais eritemas figurados (com etiologias específicas, ver a seguir) e os distúrbios listados na Tabela 19.1, o diagnóstico de EAC deve ser considerado fator desencadeante. Infelizmente, isto leva a
uma pequena confusão; até que um “ gatilho” específico seja identificado para o EAC, esta situação persistirá. Como consequência, alguns autores chegaram à conclusão de que o EAC, principalmente a forma
mais profunda, representa um padrão de reação clínica e não uma entidade clinicopatológica específica1. Para aumentar a confusão, ex iste uma escola de pensamento em que o termo EAC é reservado apenas para
a forma superficial.
Histórico
Em 1881, Colcott-Fox descreveu lesões persistentes, anulares, pruriginosas para as quais deu o nome de erytema gyratum perstans. Vinte e cinco anos depois, Wende descreveu erytema figuratum perstans
caracterizado por lesões recorrentes com descamação e crostas. “ EAC” foi introduzido de fato por Darier em 1916. Ultimamente, o termo “ eritema persistente” é usado por alguns autores para descrever estas várias
apresentações 2. Atualmente, todas estas condições são vistas como variantes clínicas ou patológicas da entidade chamada EAC3. Porém, Ackerman4 preferiu chamar os dois tipos histologicamente diferentes de
EAC (superficial e profundo) de “ eritema circinado superficial” e “ eritema circinado profundo” , enquanto Weyers e colaboradores 5 acreditavam que as formas superficial e profunda de EAC não são relacionadas e
não deveriam ser referidas pelo mesmo nome. Estes autores recomendaram que o termo EAC seja reservado para o tipo superficial, pois concluíram que este representa uma entidade clinicopatológica específica.
Epidemiologia
Embora o EAC possa surgir em qualquer faix a etária, seu pico de incidência ocorre durante a quinta década de vida. Não há nenhuma diferença conhecida entre os gêneros. Uma forma rara dominante hereditária de
EAC foi descrita e chamada de “ eritema anular familial” 6. A média do tempo de evolução da doença varia de dias até décadas 3, e uma forma incomum que recorre anualmente foi descrita.
Patogênese
Foi sugerido que o EAC, principalmente a forma superficial com a espondilose epidérmica histologicamente, represente um padrão de reação ou “ hipersensibilidade” a diversos antígenos. O EAC associado a
agentes infecciosos, em particular dermatófitos, mas também a outros fungos (p. ex ., Candida, Penicillium do queijo7), vírus (p. ex ., pox vírus, EBV, vírus da varicela-zóster, HIV), parasitas e ectoparasitas (p. ex .,
Phthirus pubis). Menos frequentemente, o EAC foi associado a medicamentos (p. ex ., diuréticos, medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, antimaláricos, ouro, finasterida, amitriptilina, etizolam), alguns
alimentos, endocrinopatias autoimunes, síndrome hipereosinofílica e, ocasionalmente, neoplasias (p. ex ., linfomas, leucemias)8. Porém, estas associações são baseadas em casos individuais e, no último grupo,
os postulados de Curth não foram cumpridos ex atamente (Cap. 53). A resolução do EAC em pacientes com doenças de base, que presumivelmente ativaram o EAC, foi definitiva para a identificação de seus
gatilhos.
Outro aspecto não esclarecido do EAC é o mecanismo pelo qual as lesões crescem na periferia. Áreas localizadas de inflamação cutânea são consideradas responsáveis por ocasionar uma produção localizada
de citoquinas pró-inflamatórias e peptídeos vasoativos. Porém, como e por que este processo se dissemina centrifugamente permanece um enigma9. O desaparecimento de lesões de EAC depois da administração
de interferon sugere que TNF-α e IL-2 podem ter um papel na sua patogênese10.
As lesões iniciais do EAC são pápulas róseas, firmes, que se ex pandem centrifugamente com clareamento central. Cada lesão pode crescer até cerca de 6 cm de diâmetro em um período de 1 a 2 semanas. Quando
a ex pansão da placa anular não é uniforme, arcos incompletos e lesões policíclicas ou em faix as podem surgir. Na forma superficial, as lesões são minimamente elevadas e há descamação na margem interna
arciforme ou policíclica (Fig. 19.1A). As escamas podem estar ausentes nas lesões de alguns pacientes (Fig. 19.2A). Prurido pode estar associado, especialmente em lesões com espongiose na histopatologia.
Ocasionalmente, surgem vesículas dentro da margem periférica, considerando a possibilidade clínica de dermatose bolhosa por IgA linear. No eritema circinado profundo, as bordas são mais elevadas (Fig. 19.1B);
normalmente sem nenhuma descamação associada. A maior parte destas lesões não apresenta prurido.
FIGURA 19.1 Eritema anular centrífugo.
A Forma superficial, com placa policística e descamação delicada na margem interna da borda crescente (descamação). As escamas estão soltas centralmente. B Forma
profunda, com elevação óbvia das bordas crescentes, sem descamação.
FIGURA 19.2 Comparação entre eritema anular centrífugo e urticária.
(A) Lesões de EAC sem descamação podem ser confundidas com urticária anular (B). Porém, as lesões individuais de urticária são evanescentes.
Após a resolução das lesões não há formação de cicatriz residual, mas pode ocorrer hiperpigmentação pós-inflamatória ou púrpura. Embora muitas vezes localizadas, as lesões de EAC também podem ser
generalizadas, envolvendo as palmas, plantas, couro cabeludo ou membranas mucosas, mais raramente. Lesões isoladas podem persistir durante semanas a meses, em geral sem manifestações sistêmicas
associadas. Embora novas lesões possam surgir ao mesmo tempo que as antigas somem, intervalos prolongados são vistos entre as ativações clínicas. Quando o EAC é provocado por um distúrbio subjacente, o
reaparecimento do quadro clínico pode estar correlacionado com recorrências da doença de base. Na maioria dos pacientes com EAC não se identifica nenhum distúrbio subjacente ou relação com antígeno
específico.
Patologia
Nas lesões superficiais de EAC, os achados são inespecíficos. Observam-se espongiose moderada e microvesículas com paraqueratose focal associada, além de um infiltrado linfo-histiocítico perivascular,
superficial e profundo. Estes critérios histopatológicos correspondem às escamas da margem interna da lesão. Caracteristicamente, as células inflamatórias formam um agregado ao redor dos vasos, denominado
alteração em “ manguito” . Raramente, são observados eosinófilos no infiltrado perivascular. A borda crescente, ligeiramente elevada, é o resultado do edema na derme papilar. A área central de clareamento pode
conter melanófagos dérmicos.
Nas lesões profundas de EAC, a epiderme é praticamente normal e há um infiltrado de células mononucleares com um arranjo perivascular nitidamente demarcado, preferencialmente na derme média e inferior.
Isso justifica o aspecto mais elevado e endurecido das lesões, em relação às da forma superficial de EAC, e a ausência de descamação.
O EAC deve ser diferenciado de outras lesões eritematosas anulares (Tabela 19.1), particularmente da tinea corporis e da psoríase anular, nas quais ex istem escamas associadas. As entidades adicionais para
considerar incluem urticária anular (Fig. 19.2B), erupção urticárica alérgica, hiperplasia linfoide cutânea (pseudolinfoma) e linfocitoma da cútis. Pacientes com distúrbios autoimunes como dermatose por IgA linear,
síndrome de Sjögren e lúpus eritematoso (LE túmido, LE cutâneo subagudo) também podem apresentar lesões eritematosas anulares, arciformes e policíclicas.
Tratamento
Se o EAC estiver associado a um distúrbio subjacente, as lesões de pele normalmente apresentarão melhora, uma vez que a doença de base seja tratada. Corticosteroides tópicos aplicados à borda crescente das
lesões podem ser benéficos. Antipruriginosos tópicos e anti-histamínicos sedativos podem ser prescritos se houver prurido associado. Até mesmo na ausência de uma causa identificável, alguns autores sugerem o
uso empírico de antibióticos ou de agentes antifúngicos. Embora corticosteroides sistêmicos sejam capazes de induzir uma remissão clínica, recorrências são comuns quando a medicação é descontinuada. Com
base somente em relatos de casos, foi visto benefício com o uso de: tacrolimo tópico, calcipotrieno tópico (calcipotriol), metronidazol oral, etanercept subcutâneo e interferon-α subcutâneo (2 × 106 IU, 3 vezes por
semana)10. Porém, abordagens sistêmicas ao tratamento raramente são necessárias.
Eritema marginado
S i n ô n i m o s:
Eritema marginado reumático Eritema anular reumático

Erupção eritematosa, anular, policíclica e migratória
Manifestação cutânea da febre reumática aguda
Achados associados incluem cardite, poliartrite migratória, coreia de Sydenham e nódulos subcutâneos
Mais frequente em crianças do que em adultos
Introdução
A febre reumática é caracterizada por uma resposta imunológica anormal a uma infecção precedente de estreptococos β-hemolíticos do grupo A e pela tríade de febre, artrite e cardite. Manifestações cutâneas incluem
eritema marginado e nódulos subcutâneos, mas são vistos em uma minoria de pacientes. Jones originalmente determinou os critérios para o diagnóstico de febre reumática e, em 1992, foram revisados pela
American Heart Association: os critérios principais ou maiores são cardite, poliartrite migratória, coreia de Sydenham, eritema marginado e nódulos subcutâneos. Critérios secundários ou menores incluem febre,
artralgias e achados laboratoriais anormais (VHS elevada, proteína C reativa elevada ou intervalo PR prolongado no ECG). Para estabelecer o diagnóstico de febre reumática aguda, dois critérios maiores ou um
maior e dois menores devem ser acompanhados de evidências de um antecedente de infecção por estreptococos do grupo A, por ex emplo, uma cultura positiva ou títulos de antiestreptolisina O ou de anti-DNase B
elevados ou ascendentes 11. Mais recentemente, um grupo de especialistas internacionais em febre reumática reafirmou a validade dos critérios maiores e menores de Jones, não havendo necessidade de revisões
adicionais 12.
Histórico
Em 1831, Bright notou a presença de lesões eritematosas anulares em pacientes com febre reumática. Em 1889, Cheadle concedeu a estas lesões o nome de erytema marginatum rheumaticum13. Carol e van
Krieken descreveram pela primeira vez resultados histopatológicos em 1935. Dois anos depois, Perry reportou que a migração rápida é uma característica dessas lesões 14. Em 1944, Jones estabeleceu os critérios
para diagnosticar a febre reumática15.
Epidemiologia
Surtos de febre reumática aguda são associados a infecções estreptocócicas β-hemolíticas do grupo A acometendo a faringe. Aprox imadamente 3% de pacientes com infecções sem tratamento podem desenvolver
febre reumática aguda. Em países de alta renda, a incidência é de 5 por 100.000, considerando que em países de baix a renda, varia de 100 para 1.000 por 100.000. O eritema marginado é visto em menos de 10% de
pacientes com febre reumática aguda. A incidência maior de eritema marginado em crianças (quando comparado a adultos)16 reflete a predominância de febre reumática nesta faix a etária, com pico de incidência
entre 5 e 15 anos de idade.
Patogênese
Os mecanismos responsáveis pelo surgimento de lesões cutâneas de eritema marginado são desconhecidos. Presumivelmente, há respostas imunes humoral e celular anormais a um ou mais antígenos
associados ao estreptococo β-hemolítico do grupo A (p. ex ., proteína M). O mimetismo antigênico pode ter um papel nos epítopos de reação cruzada com antígenos de estreptococos do grupo A e que foi identificado
na miosina, actina, tropomiosina, queratina, laminina, N-acetil-glucosamina e vimentina humanas 17. Características específicas de certas cepas dos estreptococos β-hemolíticos do grupo A, como o conteúdo mais
alto de proteína M e a formação de colônias mucoides, podem facilitar o envolvimento da febre reumática aguda18. É importante notar que quadros com lesões semelhantes a eritema marginado foram descritos em
associação com doença da arranhadura do gato e psitacose19,20. Isso pode refletir uma justaposição entre eritema marginado e EAC.
Após a faringite estreptocócica inicial, geralmente ex iste um período de latência de 2 a 5 semanas antes do desenvolvimento do ataque agudo de febre reumática. As lesões de eritema marginado surgem como
máculas eritematosas com crescimento periférico formando manchas ou placas, sem descamação associada. O eritema marginado também é capaz de apresentar formas policíclicas (Fig. 19.3). As lesões são
normalmente assintomáticas e podem migrar de 2 a 12 mm em um período de 12 horas; em áreas com envolvimento prévio, a pele pode parecer pálida ou discretamente pigmentada.
FIGURA 19.3 Eritema marginado (reumático).
Lesões anulares policíclicas e evanescentes são vistas no tronco de pacientes jovens.
As localizações mais comuns do eritema marginado são tronco, ax ilas e ex tremidades prox imais, poupando o rosto. Lesões novas normalmente duram algumas horas a dias, sendo frequentemente notadas
durante a tarde. Recorrências podem acontecer em poucas semanas. O eritema marginado é principalmente associado à fase ativa da febre reumática e, em geral, é visto juntamente com o quadro de cardite. É
importante notar que crianças com menos de 5 anos parecem ter uma incidência mais alta de eritema marginado, bem como cardite e artrite21.
Os nódulos subcutâneos são outra manifestação cutânea da febre reumática. Estas lesões se localizam principalmente sobre proeminências ósseas, principalmente punhos, cotovelos, joelhos e tornozelos, em
pacientes com doença de longa evolução. Os nódulos são normalmente indolores e são raros durante o quadro inicial de febre reumática. Pacientes com artrite poliarticular idiopática juvenil também estão
relacionados a manifestações cutâneas representadas por nódulos semelhantes aos do quadro da febre reumática (Cap. 45) Além dos critérios maiores e menores (ver Introdução), os pacientes podem ter
indisposição, dor abdominal ou no peito, epistax e, taquicardia e anemia, bem como erupção urticárica inespecífica.
Patologia
Um infiltrado intersticial e perivascular composto predominantemente de neutrófilos, sem vasculite, é observado. Pode haver ex travasamento de hemácias nas fases tardias. Microscopia por imunofluorescência
direta para imunoglobulinas e complemento é negativa. Embora estes achados histopatológicos não sejam patognomônicos para eritema marginado, são úteis para ex cluir outras entidades no diagnóstico
diferencial, como o eritema anular da infância.
O diagnóstico diferencial inclui urticária, principalmente anular, eritema anular da infância (Fig. 19.4) e eritema figurado neutrofílico da infância22. Menos frequentemente, é necessário considerar a doença de Still,
síndromes de febre periódica hereditárias (particularmente, a associada ao receptor TNF [TRAPS]; Tabela 45.2), EAC, doença de Kawasaki e as outras entidades listadas na Tabela 19.1. Há também um eritema
anular com um acometimento semelhante ao eritema marginado que precede ou acompanha episódios de angioedema hereditário23.
FIGURA 19.4 Eritema anular da infância.
Placa anular, urticárica e ex pansiva em um menino de 6 meses de idade. Cortesia de Julie V Schaffer MD.
Tratamento
Não há terapia específica para esta dermatose. Normalmente, seu curso clínico não é alterado pelo tratamento da febre reumática aguda subjacente; porém, os sintomas são normalmente moderados e as lesões
involuem de forma espontânea.
Eritema migrante
S i n ô n i m o s:
Eritema crônico migratório Borreliose de Lyme Doença de Lyme Doença de Afzelius

Eritema anular que se desenvolve no sítio da picada de um carrapato infectado por Borrelia
Diversas espécies de carrapatos Ixodes são infectadas com genoespécies diferentes de Borrelia burgdorferi
O eritema migratório representa a manifestação cutânea inicial da doença de Lyme e é visto em 60% a 90% dos pacientes diagnosticados com a doença
Lesões secundárias e múltiplas são menores e podem ocorrer como resultado de espiroquetemia ou disseminação linfática
Introdução
A doença de Lyme é uma infecção causada pela espiroqueta Borrelia burgdorferi, transmitida pela picada de carrapatos Ixodes (p. ex ., I. scapulais, I. pacificus, I. ricinus; Cap. 85). O eritema migratório é a
manifestação cutânea inicial.
Histórico
O primeiro relato de eritema anular pós-picada de carrapato foi feito por Afzelius em 1909. Ele idealizou o termo eritema migrans. Lipschütz se referia a estas lesões cutâneas como “ eritema crônico migratório” . Nos
Estados Unidos, Steere descreveu uma forma epidêmica de artrite da infância precedida por um eritema migratório em várias comunidades nas redondezas de Lyme, Connecticut. Nos anos 1980, Burgdorfer isolou
uma espiroqueta nova em lesões de eritema migratório e o organismo foi nomeado, subsequentemente, B. burgdorferi 24.
Epidemiologia
Embora a doença de Lyme tenha uma distribuição mundial, geralmente é vista nos Estados Unidos (nordeste, centro-oeste e costa ocidental) e na Europa (na Escandinávia e Europa Central). São hospedeiros
naturais da Borrelia os ratos-de-patas-brancas e cervos-de-cauda-branca. Na Holanda, o risco de sofrer uma picada de carrapato e desenvolver eritema migratório foi descrito como proporcional à área coberta por
floresta, terra arenosa ou terra seca inculta, como também à densidade das populações de ovelhas e gado25. Mais de 28.000 casos de doença de Lyme foram informados nos Estados Unidos em 2008, e o número
real pode ser tão alto quanto 60.000 a 100.000 casos. Na Europa, as incidências mais altas relatadas são da Europa Central, principalmente Alemanha, Áustria, Eslovênia e Suécia26. Por ex emplo, na Polônia,
ocorreu um aumento notável de apenas alguns casos em 1969-1976 para 11,5 por 100.000 em 2005. No entanto, nem todos os pacientes que sofreram picadas de carrapato ou tiveram testes sociológicos positivos
para a B. burgdorferi desenvolvem a doença de Lyme. Por ex emplo, na Suíça, onde a prevalência de sorologia positiva para esta espiroqueta é de 28% , apenas 4% desenvolveram doença de Lyme, e o mesmo
ocorre na França, com 15% de sorologia positiva e pouquíssimos casos.
Patogênese
Nos camundongos, foi mostrado que a B. burgdorferi se apodera de uma proteína salivar do carrapato, Salp15, como meio de enfatizar a transmissão27. Por meio da ligação à proteína da superfície ex terna (OspC) da
B. burgdorferi, o Salp15 fornece proteção contra a morte mediada pelo anticorpo. Além disso, o Salp15 inibe respostas imunes adaptativas contra a Borrelia e os antígenos do carrapato28. É importante notar que uma
das estratégias de prevenção da doença de Lyme no futuro é o desenvolvimento de vacinas anticarrapato, que utilizam as proteínas salivares do carrapato.
Uma vez que a Borrelia penetra no corpo, algumas lipoproteínas dessas espiroquetas ativam o sistema imune inato com citoquinas produzidas por macrófagos 29. Além disso, uma resposta do Th é ativada como
parte do sistema imune adaptativo. As respostas adaptativas de células T e B facilitam a síntese de autoanticorpos a diferentes antígenos da B. burgdorferi. As espiroquetas estão presentes em aprox imadamente
45% dos pacientes no momento da apresentação do eritema migratório30, e esses organismos se espalham amplamente devido à sua capacidade de resistir à eliminação pelos macrófagos, aderir a células
cerebrais e epiteliais, penetrar no citoplasma pelas junções intracelulares e induzir a produção de TNF-α31.
Embora a lesão cresça centrifugamente, organismos de B. burgdorferi foram achados tanto no centro quanto na periferia das lesões de eritema migratório. A espiroqueta se mantém na pele por muito tempo após a
picada do carrapato devido à falta de produção de interferon-γ e uma resposta imune ineficaz 29. Da mesma maneira, respostas imunes diferentes para as várias genoespécies do complex o B. burgdorferi lato sensu
(B. burgdorferi stricto sensu, B. afzelii, B. garinii) podem conduzir a apresentações clínicas diferentes 32 (p. ex ., linfocitoma por Borrelia na Europa, mas não nos EUA; Cap. 74).
A borreliose de Lyme é dividida em três fases clínicas: (1) doença recente localizada; (2) doença recente disseminada; e (3) doença crônica (Tabela 19.2). O eritema migratório é um critério clínico importante na
doença recente. Tipicamente de 7 a 15 dias (variável de 2 a 28 dias) depois da separação do carrapato do indivíduo, uma placa anular, eritematosa e crescente surge, podendo ter uma área discretamente pigmentada
ou com a aparência de “ olho de touro” (Fig. 19.5). O diâmetro é normalmente de cerca de 5 cm. Lesões de eritema migratório primário favorecem o tronco, ax ilas, virilha e fossa poplítea. Ocasionalmente, a margem
ex pansiva da lesão pode ser crostosa ou até mesmo com vesículas. Sem tratamento, as lesões normalmente duram menos de 6 semanas (em média, 4 semanas). Em 20% a 25% dos pacientes, lesões múltiplas
podem surgir devido a picadas de múltiplos carrapatos ou como resultado de doença disseminada secundária a espiroquetemia ou disseminação linfática29. Lesões disseminadas tendem a ser menores em
tamanho e menos evidentes, e normalmente são notadas dias a semanas depois do aparecimento do eritema migratório primário (Fig. 19.6)33.
Tabela 19.2
Fases e manifestações sistêmicas da bor r eliose de Lyme.
Adaptada de Müllegger RR. Dermatological manifestations of Lyme borreliosis. Eur J Dermatol. 2004;14:296–309.
FIGURA 19.5 Eritema migrante.
Eritema anular com crescimento centrífugo. A borda eritematosa periférica pode ou não ser demarcada nitidamente e em geral tem 1 a 2 cm de largura.
FIGURA 19.6 Eritema migrante disseminado.
Diversas placas circulares e algumas anulares estão disseminadas nas ex tremidades inferiores e também no tronco (não mostrado). Cortesia de Thomas Schwarz, MD.
O eritema migratório é visto em 60% a 90% dos pacientes diagnosticados com doença de Lyme. Nos Estados Unidos, as manifestações sistêmicas desta fase inicial tendem a ser mais agudas, com sintomas
semelhantes aos da influenza, incluindo fadiga, cefaleia, artralgia, mialgia e febre, além de linfadenopatia, conjuntivite ou hepatite (Tabela 19.2).34,35 Na Europa, esta fase clínica inicial é normalmente menos grave
e as lesões de eritema migratório tendem a permanecer por muito mais tempo. Dentro do grupo dos pacientes com eritema migratório não tratado, aprox imadamente 60% desenvolverão artrite mono ou oligoarticular
(em geral, no joelho) dentro de semanas a meses depois da infecção inicial; em torno de 10% , manifestações neurológicas (principalmente, paralisia de nervo facial); por volta de 5% , alguma complicação cardíaca
(normalmente grau variável de bloqueio atrioventricular)30. Uma discussão sobre linfocitoma por Borrelia e acrodermatites atróficas crônicas é encontrada no Capítulo 74. Os carrapatos Ixodes podem transmitir
outras doenças, como a babesiose (uma doença semelhante à malária) e a anaplasmose humana (Cap. 85), além da doença de Lyme.
Patologia
As características histopatológicas do eritema migratório são semelhantes aos do eritema circinado profundo (Fig. 19.7). Embora a histologia de rotina seja frequentemente inespecífica, muitas amostras contêm
eosinófilos e plasmócitos dentro do infiltrados. Estudos de imuno-histoquímica mostraram uma redução no número de células de Langerhans; na derme, infiltrados inflamatórios contendo macrófagos, células T
aux iliares CD4+ e células T de memória CD45RO+36. Além disso, podem ser observadas células apoptóticas múltiplas na epiderme37. A coloração por prata, com corante Warthin-Starry, usada para evidenciar o
Treponema pallidum, também pode confirmar a presença de espiroquetas de Borrelia na pele.
FIGURA 19.7 Eritema migrante.
Um infiltrado perivascular superficial e profundo está presente dentro da derme, bem como um padrão intersticial disseminado. O infiltrado é constituído de linfócitos e células
de plasma (quadro). Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
A definição de caso recém-revisada do CDC para a doença de Lyme inclui agora três categorias: “ confirmado” , “ provável” e “ suspeito” (Tabela 19.3)38. De relevância para o dermatologista, um diagnóstico
confirmado de doença de Lyme requer a presença das características de lesões do eritema migratório mais uma ex posição conhecida ou evidências laboratoriais da infecção. Esta última inclui o isolamento da
Borrelia nos tecidos (incluindo lesões de eritema migratório) e fluidos ou, geralmente, na descoberta de anticorpos anti-Borrelia pela abordagem com dois testes ELISA seguida por Western blot34. É importante
observar que o pico de resposta da IgM específica (normalmente contra o antígeno flagelar 41 kDa) ocorre de 3 a 6 semanas da infecção31. Com isso, um paciente que procura um dermatologista com uma lesão
precoce de eritema migratório pode não ter anticorpos anti-Borrelia elevados; a tax a de resultados falso-negativos é de até 60% 30.
Tabela 19.3
Definição do caso da vigilância da doença de Lyme pelo CDC em 2008.
De www.cdc.gov/ncphi/disss/nndss/casedef/lyme_disease_2008.htm. CDC, Center s for Disease Contr ol and Pr evention.
*A ex posição é definida como presença (≤ 30 dias antes do início de EM) em áreas com madeira, bosque ou grama (isto é, possíveis habitats do carrapato) em um país em que a doença de Lyme seja endêmica
(pelo menos dois casos confirmados foram adquiridos ou nos quais as populações estabelecidas de um vetor conhecido do carrapato sejam infectadas com a B. burgdoferi). O histór ico de picada do car r apato
não é necessár io.
†Ataques breves e recorrentes de edema das articulações; meningite linfocítica, neurite craniana (principalmente a paralisia facial [que pode ser bilateral]), radiculoneuropatia ou, raramente, encefalomielite (requer a
produção do anticorpo CSF); início agudo de defeitos de condução atrioventriculares de alto grau (2o ou 3o) que se resolvem em dias ou semanas e às vezes são associados à miocardite.
Uma vez que os anticorpos frequentemente persistem por meses ou anos após a infecção, os testes do soro podem não distinguir precisamente as infecções ativas e prévias. Em geral, se a análise Western blot
produzir resultados negativos (mesmo quando houver achados positivos no ELISA ou no teste do anticorpo fluorescente indireto), o diagnóstico da doença de Lyme não pode ser suportado. Isso é particularmente
aplicável quando o Western blot é realizado mais de 2 a 4 semanas após a ex posição. Por fim, testes sorológicos positivos e um histórico de doença de Lyme não garantem a imunidade protetora39.
O DNA da B. burgdorferi pode ser isolado por PCR em amostras de biopsias cutâneas e na urina de pacientes com eritema migratório31, mas esta técnica é normalmente reservada para ensaios clínicos 40. A
cultura do tecido no perímetro das lesões do eritema migratório é essencialmente 100% específica e pode distinguir os organismos vivos dos mortos, mas esse teste diagnóstico também não é rotineiramente
realizado. Um ágar bacteriológico especial (meio modificado de Barbour–Stoenner–Kelly) e a observação prolongada das culturas são necessários 41, o que se torna impraticável no ambiente clínico rotineiro.
O quadro de eritema migratório deve ser distinguido de reações locais ex ageradas a artrópodes, erisipelas, celulite, dermatite de contato alérgica e eritema pigmentado fix o, assim como, menos frequentemente,
das outras entidades listadas na Tabela 19.1. Além disso, uma entidade denominada erupção cutânea associada a carrapato do Sul (ou doença de Masters) surge após a fix ação do carrapato Amblyomma
americanum na pele e pode ter uma lesão com morfologia semelhante30.
Tratamento
Os esquemas antibióticos recomendados estão listados na Tabela 19.4. Em áreas epidêmicas para esta doença, apenas 1% dos indivíduos mordidos por carrapatos contrai doença de Lyme. Isto ocorre devido à
necessidade de o carrapato estar fix ado à pele do indivíduo durante pelo menos 24 horas para que a transmissão ocorra43. Portanto, o tratamento rotineiro para piadas de carrapato, com cursos de 2 a 3 semanas de
antibióticos, não é recomendado. Nos pacientes em áreas endêmicas (> 20% dos carrapatos infectados) nos quais o carrapato, identificado como I. scapularis ninfa ou adulto, ficou fix ado por > 36 horas, e a
profilax ia pode ser iniciada dentro de 72 horas após a remoção do carrapato, uma única dose de 200 mg de dox iciclina pode reduzir o risco de desenvolvimento da borreliose de Lyme (de 3,2% no grupo do placebo
para 0,4% no grupo de tratamento em um estudo)44.
Tabela 19.4
Opções de tr atamento da bor r eliose.31

Doses infantis estão entr e par ênteses e doses par a adultos são as maior es. Uma r eação semelhante a Jar isch-Her xheimer, com aumento de sintomas sistêmicos e do tamanho ou da
intensidade da inflamação das lesões de er itema migr atór io, acontece em tor no de 15% dos pacientes dentr o das pr imeir as 24 hor as de tr atamento antimicr obiano.30
*Não há estudo comparativo para doença precoce localizada, assim nenhum tratamento superior foi estabelecido; dox iciclina também trata anaplasmose humana.
†Evitar a dox iciclina em crianças < 8 anos e mulheres grávidas.
‡Em um ensaio randomizado, controlado, duplo-cego, foram observados resultados semelhantes com esquemas de 10 dias e 20 dias de dox iciclina.42
§Recomendado durante 21 dias para mulheres grávidas.

Sinônimo:
Doença de Gammel

Um eritema figurado migratório composto de circunferências concêntricas com um padrão de veios de madeira
Representa um fenômeno paraneoplásico e a neoplasia subjacente mais comum é o carcinoma pulmonar
As lesões podem estar associadas a prurido e descamação. Manifestam-se com um crescimento rápido característico (até 1 cm por dia)
As lesões cutâneas regridem após o tratamento da neoplasia
Introdução
Na grande maioria dos pacientes, o eritema gyratum repens representa um eritema figurado paraneoplásico. Teoricamente, as lesões cutâneas surgem como resultado de uma reação imune contra antígenos
associados a um tumor, com o reconhecimento subsequente de antígenos semelhantes na pele. No entanto, ex istem outras entidades que podem ter aparência semelhante à do eritema gyratum repens.
Histórico
O eritema gyratum repens foi relatado primeiramente por Gammel em 1952. A sua descrição original identificou claramente suas manifestações clínicas fundamentais.
Epidemiologia
Este é um distúrbio raro, encontrado principalmente em adultos. Os fatores de risco são paralelos aos da neoplasia subjacente.
Patogênese
A principal hipótese é de que o eritema gyratum repens represente uma reação imune cruzada entre antígenos de tumores e antígenos cutâneos 45. Em alguns pacientes, a imunofluorescência direta (IFD) demonstrou
depósitos de IgG e C3 na zona da membrana basal (ZMB) da pele e, em casos isolados, foram vistos depósitos semelhantes na neoplasia associada46. Isto poderia representar simplesmente um achado
inespecífico. Caux e colaboradores 46 sugeriram que o tumor produziria uma modificação na membrana basal e isto induziria uma resposta imune subsequentemente. O reconhecimento de antígenos semelhantes na
ZMB da pele conduziria, então, à erupção cutânea. O antígeno responsável não é conhecido, mas um achado curioso é o acúmulo de células de Langerhans ativas nas camadas superiores da epiderme47.
Os pacientes normalmente apresentam lesões eritematosas anulares múltiplas com descamação nas margens e avanço rápido (até 1 cm por dia). Esta tax a de crescimento periférico é significativamente mais
rápida que no EAC. As lesões apresentam um padrão de “ veios de madeira” ou “ listras de zebra” , devido ao desenvolvimento de “ circunferências dentro de circunferências” (Fig. 19.8). Em alguns pacientes, a
erupção também é pruriginosa. Achados adicionais em pacientes com eritema gyratum repens incluem ictiose adquirida, queratoderma palmoplantar e hipereosinofilia.
FIGURA 19.8 Eritema gyratum repens.

Múltiplas placas eritematodas circinadas, mostrando um padrão de veios de madeira. Cortesia de Agustin Alomar, MD.
Em pelo menos 80% de pacientes, o eritema gyratum repens é associado a uma neoplasia subjacente, geralmente do pulmão, mama, esôfago ou estômago48,49. As lesões cutâneas normalmente surgem até um
ano antes a um ano após o diagnóstico da neoplasia. O eritema gyratum repens pode estar associado à tuberculose pulmonar. Pacientes com outros distúrbios (ver adiante) também podem apresentar lesões
semelhantes a eritema gyratum repens. No entanto, ocasionalmente os indivíduos são saudáveis em outros aspectos.
Patologia
Os achados histopatológicos são inespecíficos e incluem hiperqueratose, paraqueratose focal, espongiose moderada e um infiltrado linfo-histiocítico perivascular moderado. Em alguns casos, são vistos eosinófilos
e melanófagos na derme. Com a microscopia imunoeletrônica, a IFD demonstrou depósitos de IgG na ZMB, abaix o da lâmina densa (ver Patogênese) em um paciente46. Além disso, a presença de receptores anti-
EGF, as colorações antivimentina e anti-α-actina foram mais intensas em tecido lesional e tumoral que em controles. O significado destes resultados ainda é desconhecido, pela sua natureza empírica. A
imunofluorescência direta não é requerida para confirmação do diagnóstico.
Além de ex cluir outros tipos de eritema figurado, lesões com aspecto de eritema gyratum repens podem ocorrer em pacientes com eritroqueratodermia variabilis e pitiríase rubra pilar em resolução (Fig. 19.9), bem
como penfigoide bolhoso (paraneoplásico e clássico) e epidermólise bolhosa adquirida50. O diagnóstico diferencial também inclui lesões semelhantes ao eritema gyratum decorrentes de micose fungoide, psoríase,
dermatose bolhosa linear de IgA, síndrome de Sjögren, vasculite do vaso pequeno cutâneo (incluindo as formas urticáricas) ou reações de hipersensibilidade à azatioprina. Em certas regiões do mundo, a tinea
imbricada também entraria no diagnóstico diferencial.
FIGURA 19.9 Pitiríase rubra pilar se resolvendo.
As lesões podem ser semelhantes às do eritema gyratum repens. Cortesia de Irwin Braverman, MD.
Tratamento
O eritema gyratum repens é solucionado pelo tratamento da neoplasia associada. Pode haver o retorno das lesões cutâneas associada ao desenvolvimento de metástase ou recorrência local da malignidade.
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20
Eritema Multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise

Epidérmica Tóxica
Lars E French e Christa Prins
Eritema multiforme
Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóx ica
Até recentemente, a classificação de doenças bolhosas agudas graves decorrentes de agentes infecciosos ou medicamentos era confusa. Atualmente está claro que a síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a
necrólise epidérmica tóx ica (NET) participam de um mesmo espectro de reações adversas a medicamentos, enquanto o eritema multiforme (EM) é uma doença distinta com diferentes sinais clínicos e fatores
precipitadores; por ex emplo, infecções pelo vírus do herpes simples (HSV). Consequentemente, o EM será discutido separadamente da SSJ e da NET.
Eritema multiforme
Sinônimo
Eritema multiforme menor – eritema multiforme de von Hebra

Doença autolimitante, porém potencialmente recorrente
Início abrupto de lesões papulares em alvo, com a vasta maioria das lesões aparecendo dentro de 24 horas após ex posição ao fator desencadeante
Dois tipos de lesões em alvo são reconhecidos: (1) típicas, com pelo menos três diferentes zonas, e (2) atípicas, com apenas duas diferentes zonas e/ou uma borda maldefinida
As lesões em alvo predominam em regiões acrais
Eritema multiforme menor: lesões papulares em alvo, típicas ou ocasionalmente atípicas, com pouco ou nenhum envolvimento de mucosas e sem sintomas sistêmicos
Eritema multiforme maior: lesões papulares em alvo típicas e/ou ocasionalmente atípicas com grave envolvimento de mucosas e sintomas sistêmicos
Infecção prévia por HSV é o principal fator desencadeante, mas outras infecções podem precipitar o EM, ou, raramente, ex posição a medicamentos
O diagnóstico de eritema multiforme requer correlação clinicopatológica e não é baseado somente em achados histológicos
O eritema multiforme não evolui para a necrólise epidérmica tóx ica
Introdução
O eritema multiforme (EM) é uma doença de pele aguda e autolimitante, caracterizada pelo aparecimento abrupto de pápulas vermelhas fix as simétricas que evoluem para lesões papulares em alvo típicas e/ou
atípicas 1–4. A erupção é frequentemente precipitada por uma infecção, particularmente por HSV. Duas formas de EM são reconhecidas – o EM menor e o EM maior. Ambas caracterizadas pelo mesmo tipo de lesões
elementares (em alvo), mas distintas pela presença ou ausência de envolvimento de mucosas e sintomas sistêmicos (Tabela 20.1). Na grande maioria dos pacientes, o EM pode ser distinguido clinicamente da SSJ
e da NET com base no tipo de lesões elementares e sua distribuição2,3,5.
Tabela 20.1
Compar ação de er itema multifor me (EM) menor, EM maior e síndr ome de Stevens-Johnson (SSJ).
ASC, ár ea de super fície cor por al; NET, necr ólise epidér mica tóxica.
Histórico
O EM foi descrito pela primeira vez pelo dermatologista austríaco Ferdinand von Hebra em 18606,7. A doença descrita era leve, com um súbito aparecimento de centenas de pápulas vermelhas. Pela observação
diária, von Hebra reconheceu que algumas das pápulas originais evoluíram para lesões com zonas concêntricas de mudança de cor, as quais ele denominou lesões em “ alvo” . Ele mencionou que algumas das
lesões em alvo se assemelhavam a um “ arco-íris” . Entretanto, von Hebra não notou fatores desencadeantes ou a presença de lesões em mucosas. Ele reconheceu que a condição poderia ser recorrente e
mencionou um typus annuus (tipo anual), com ocorrência a cada primavera.
Mais tarde, o EM foi dividido em EM menor e EM maior por Bernard Thomas em 19508. Thomas considerou a doença de von Hebra como sendo o EM menor e a presença de necrose de mucosas com lesões
cutâneas “ semelhantes ao EM” como o EM maior. Desde 1950, muita confusão foi gerada em relação à definição do EM, em parte porque alguns autores, especialmente nos Estados Unidos, têm afirmado que o EM
maior inclui a SSJ. Entretanto, investigações recentes têm esclarecido a situação com o fornecimento de fortes evidências de que o “ EM menor” deve ser reservado para a doença de von Hebra. Convém destinar o
termo “ EM maior” para o EM associado a lesões em mucosas e sintomas sistêmicos, mas não para descrever a SSJ, pois esta e o EM maior são doenças clínicas distintas 2,3,5. Dito isto, pois trata-se de
processos biológicos, pode haver pacientes no qual a distinção mostra-se desafiadora.
Epidemiologia
O EM é predominantemente observado em adultos jovens e é muito incomum durante a infância5,9. Ex iste uma leve preponderância em homens, mas não há diferença racial. O ex ato índice de incidência do EM
não é conhecido.
Patogênese
O conhecimento atual sugere que o EM é muito provavelmente, e na maioria dos pacientes, uma manifestação mucocutânea de uma reação imunológica distinta direcionada à pele, que ocorre no estabelecimento
de uma infecção em certos indivíduos “ predispostos” . O HSV é claramente o agente infeccioso mais associado, entretanto Mycoplasma pneumoniae10 (que também pode ser associado à SSJ). Histoplasma
capsulatum e parapox vírus (orf) podem representar menos associação (Tabela 20.2). Acredita-se que o EM associado à histoplasmose ocorre mais em pacientes com eritema nodoso concomitante. Até agora,
ex istem poucas evidências indicando o vírus Epstein-Barr como um fator precipitante9. Mais raramente, o EM tem sido associado a medicamentos ou a doenças sistêmicas (Tabela 20.2). Consequentemente, a
possibilidade de SSJ, erupção generalizada por medicamentos, erupção ou urticária ex antemosa polimorfa por medicamentos 9,11 devem ser consideradas quando o diagnóstico presumido é de EM induzido por
medicamentos. Diversos agentes físicos, tais como trauma, frio e radiação ultravioleta, têm sido descritos como gatilhos para EM, além dos agentes infecciosos, medicamentos, ou doença sistêmica.
Tabela 20.2
Fator es pr ecipitador es no er itema multifor me.
Esta é uma lista incompleta, baseada pr incipalmente em r elatos de casos e pequenas sér ies de casos. As causas mais comuns estão em negr ito.
*Também um fator precipitante para a síndrome de Stevens-Johnson e mucosite oral isolada
†Pode ser um padrão de lesões cutâneas na doença, em vez de um fator precipitador
Não há uma predisposição genética claramente definida para o desenvolvimento do EM. Vários pequenos estudos de associação de antígenos HLA têm encontrado diferentes associações: HLA-DQw3
(especificamente o DQB1*301 split), DRw53 e Aw3312,13. Estas associações de HLA diferem daquelas relatadas para a SSJ e a NET (veja a seguir).
Vírus do herpes simples

Na maioria das crianças e adultos com EM, a doença é precipitada pelo HSV dos tipos 1 e 214–17. O herpes labial prévio é notado em aprox imadamente 50% dos indivíduos com EM14–17. O herpes labial pode
preceder o início das lesões cutâneas, ocorrer simultaneamente, ou ser evidente após as lesões em alvo do EM terem aparecido. Mais comumente, o herpes labial precede as lesões em alvo do EM em 3 a 14 dias.
Presume-se que a maioria dos casos em crianças e adultos jovens ocorra devido ao HSV do tipo 1, mas casos documentados de HSV do tipo 2 em adolescentes e adultos jovens também foram relatados 15,17.
A maior parte de nosso conhecimento atual a respeito do EM está relacionada ao estudo do EM associado ao HSV. Não somente as proteínas codificadas pelo HSV são encontradas na epiderme afetada14-17,
mas o DNA do HSV pode ser detectado no interior das pápulas vermelhas inicialmente formadas ou na zona ex terna das lesões em alvo em 80% dos indivíduos com EM7, A presença de fragmentos de DNA do HSV
(mais frequentemente constituídos de sequências que codificam sua DNA-polimerase) no interior das lesões cutâneas, assim como a ex pressão de antígenos viralmente codificados nos queratinócitos, pode ser
interpretada como evidência de replicação do HSV nos locais de pele afetados 14,15,18–20. Entretanto, a replicação deve ocorrerá discretamente, porque usualmente o HSV não pode ser obtido em cultura de lesões
de EM.
Acredita-se que a inflamação no interior das lesões cutâneas seja parte da resposta do hospedeiro específica ao HSV15. Indivíduos com EM associado ao HSV têm imunidade normal, mas podem ter dificuldade
de eliminar os vírus das células infectadas; nos locais de lesões cutâneas, o DNA do HSV persiste por três meses após a cicatrização da lesão19. O desenvolvimento das lesões cutâneas é iniciado pela
ex pressão de sequências de DNA do HSV na pele, e o recrutamento de células T aux iliares do tipo 1 (Th1) específicos de vírus que produzem interferon-γ em resposta aos antígenos virais na pele21. Considera-se
que isto seja seguido por uma resposta ao recrutamento de células T que respondem a autoantígenos liberados por células lisadas ou apoptóticas contendo antígenos virais. Mais recentemente, demonstraram-se
fragmentos de DNA do HSV transportados (por precursores de células de Langerhans CD34+ do sangue periférico) para locais na pele onde vão se desenvolver lesões de EM22.
Devido à semelhança clínica, EM menor, EM maior, SSJ e NET, até bem recentemente, eram considerados como parte de um único espectro de doenças. No entanto, conforme discutido previamente, ex istem fortes
evidências recentes sustentando o conceito de que o EM é uma doença distinta da SSJ e da NET em vários aspectos – clínico, prognóstico e etiológico. Os seguintes critérios clínicos permitem a distinção de
ambas as formas de EM da SSJ/NET na grande maioria dos pacientes 2,3,5. Esses critérios clínicos são os seguintes: (1) o tipo de lesão elementar de pele; (2) a distribuição das lesões de pele (topo grafia); (3) a
presença ou ausência de lesões de mucosa evidentes; e (4) a presença ou ausência de sintomas sistêmicos (Tabela 20.1).
Lesões elementares da pele (Fig. 20.1)

A lesão elementar característica do EM é a típica lesão em alvo. Esta lesão mede < 3 cm de diâmetro, tem um formato arredondado regular e uma borda bem definida, consistindo em pelo menos três zonas distintas,
por ex emplo, dois anéis concêntricos de cor diferente circundando uma zona circular central que tem evidências de lesão à epiderme na forma de formação de uma bolha ou crosta2,3. Frequentemente, essa zona
circular central também possui uma aparência acinzentada e, ao longo do tempo, a lesão pode assemelhar-se a olhos de “ touro” .
FIGURA 20.1 Variedade fenotípica nas lesões do eritema multiforme.

A Edematosa/urticariforme. B Urticariforme com formação de crosta central. C Placas eritematosas com centros foscos; a coalescência das lesões leva a um contorno
policíclico bem-definido. D, E Típicas lesões em alvo (clássicas) nas palmas e no dorso das mãos, com três zonas de mudança de cor; note as vesículas centrais em D. F
Resposta isomórfica com formação de crosta. A, D, F, Cortesia de William Weston MD.
Enquanto lesões em alvo iniciais frequentemente têm uma zona acinzentada central e um halo avermelhado ex terno (lesão na “ íris” ), podem evoluir para três zonas com mudança de coloração. Cada anel
concêntrico dentro da lesão em alvo muito provavelmente representa uma sequência de eventos do mesmo processo patológico. Isto pode ex plicar por que alguns pacientes apresentam apenas um número limitado
de lesões em alvo típicas, completamente desenvolvidas, entre outras não tipicamente desenvolvidas, enquanto outros pacientes apresentam todas as lesões no mesmo estágio de desenvolvimento, criando assim
uma aparência clínica monomórfica. Como apenas algumas lesões típicas podem estar presentes, um ex ame completo da pele é essencial.
No EM, lesões em alvo atípicas podem acompanhar as típicas ou constituir a lesão cutânea principal. As atípicas são definidas como arredondadas, edematosas, palpáveis e lembram o EM, mas possuem
apenas duas zonas e/ou uma borda mal definida. Elas devem ser distinguidas das lesões em alvo atípicas achatadas (maculares) que são vistas na SSJ ou na NET, mas não no EM. As lesões desta última são
definidas como lesões arredondadas que também lembram as do EM, mas com apenas duas zonas e/ou uma borda maldefinida, além de não serem palpáveis (com a ex ceção de uma potencial vesícula ou bolha
central).
Distribuição das lesões da pele (topografia)

Embora ex ista uma considerável variação de um indivíduo para outro, numerosas lesões usualmente estão presentes 9. Em geral, as lesões do EM se desenvolvem preferencialmente nas ex tremidades e na face;
as lesões em alvo preferem as ex tremidades superiores, como no EM9,17,23. As faces dorsais das mãos e dos antebraços são os locais mais envolvidos, mas as palmas, o pescoço, a face e o tronco (Fig. 20.2)
também são localizações comuns 23. O envolvimento das pernas é visto menos frequentemente. As lesões do EM também podem aparecer em áreas de ex posição solar9. Além disso, as lesões tendem a se
agrupar, especialmente nos cotovelos e joelhos 9,24.
FIGURA 20.2 Múltiplas lesões do eritema multiforme no tronco.

Lesões com centro fosco ou com crostas sobre as pápulas ajudam a diferenciá-lo de uma erupção morbiliforme por medicamentos.
O fenômeno de Koebner pode ser observado, com lesões em alvo aparecendo em áreas de trauma cutâneo, tais como arranhões 9,24 (Fig. 20.1F) ou pregas ungueais prox imais. A lesão deve preceder o início da
erupção do EM, porque o fenômeno de Koebner não ocorre uma vez que as lesões do EM tenham aparecido.
Lesões em mucosas
Um envolvimento intenso de mucosas é característico do EM maior. Um envolvimento intenso de mucosas é característico do EM maior. O envolvimento das mucosas costuma estar ausente no EM menor, e, quando
houver, as lesões são poucas e levemente sintomáticas 5,9,14,15,23–25. As principais lesões do EM nas mucosas são vesicobolhosas e rapidamente evoluem para erosões dolorosas em mucosa oral e lábios
(Fig. 20.3), ou mucosas ocular e genital. Nos lábios, as erosões rapidamente se tornam cobertas por crostas dolorosas. As erosões da mucosa anogenital são, em sua maioria, grandes e policíclicas com uma base
úmida.
FIGURA 20.3 Envolvimento da mucosa no eritema multiforme maior.
Típica lesão em alvo pode ser vista bem como crostas serosas da vermelhidão dos lábios e margem das pálpebras. À margem das crostas serosas do lábio, ex istem duas
zonas de cor com um contorno policíclico.
Sintomas sistêmicos
Os sintomas sistêmicos estão quase sempre presentes no EM maior e ausentes ou limitados no EM menor. No EM maior, os sintomas sistêmicos como febre e astenia em vários graus, em geral precedem e
acompanham as lesões da pele. Artralgias e artrite têm sido ocasionalmente descritas, assim como o envolvimento pulmonar semelhante a uma pneumonia atípica. Não está claro se a última é uma manifestação
pulmonar do EM ou uma das infecções associadas, tais como M. pneumoniae. Anormalidades renais, hepáticas e hematológicas no contex to do EM maior são raras 17.
Ao se integrar esses quatro critérios clínicos, uma distinção pode ser feita entre o EM menor, o EM maior e a SSJ (Tabela 20.1).
Histórico natural
No EM, um início abrupto de lesões na pele é obtido, com quase todas as lesões aparecendo dentro de 24 horas e um completo desenvolvimento em torno de 72 horas 9,17. Prurido ou sensação de ardência nas
lesões são descritos. As lesões individuais permanecem fix as no mesmo local por 7 dias ou mais 6,7,26.
Para a maioria dos indivíduos com EM, o episódio dura 2 semanas e cicatriza sem sequelas;9,17 uma possível e rara ex ceção é o caso de sequelas oculares no contex to do EM maior, o que pode ocorrer se um
cuidado adequado com os olhos não for imediatamente instituído. Ocasionalmente, uma hiper ou uma hipopigmentação pós-inflamatória é vista. Pacientes com EM usualmente têm um curso clínico não complicado,
embora recorrências, no caso do EM associado ao HSV, sejam muito comuns 9,17,24. Uma recorrência a cada primavera, conforme descrito por von Hebra, pode ocorrer6. A maioria dos indivíduos com EM recorrente
associado ao HSV tem um ou dois episódios por ano, ex ceto naqueles que recebem medicamentos imunossupressores 17,24,27,28. O uso de agentes imunossupressores, tais como corticosteroides orais, pode
estar associado a episódios mais frequentes e mais demorados de EM9,17,25. Estes indivíduos podem ter cinco ou seis episódios por ano ou até mesmo uma doença contínua, com uma nova crise antes que outra
se resolva. Infecções bacterianas secundárias também aumentam a frequência com o uso prolongado de corticosteroides 9,17.
Patologia
O diagnóstico do EM não é puramente histológico. Os achados histológicos são característicos, mas não específicos, e a maioria é útil para ex cluir outras entidades, tais como lúpus eritematoso (LE) e
vasculite9,17,27. No EM, o queratinócito é o alvo do insulto inflamatório, com apoptose de queratinócitos isolados sendo o mais prematuro dos achados patológicos (Fig. 20.4)27. À medida que o processo evolui,
espongiose e degeneração vacuolar focal dos queratinócitos basais são observadas. O edema superficial da derme e um infiltrado perivascular de leucócitos mononucleares e linfócitos T com ex ocitose para a
epiderme também são vistos.
FIGURA 20.4 Características histopatológicas do eritema multiforme.
A Lesão inicial – locais focais da apoptose de queratinócitos com dermatite da interface e degeneração vacuolar da camada basal (inserção). Um infiltrado linfocítico
perivascular também está presente. B Lesão tardia – mais necrose confluente dos queratinócitos dentro das camadas superiores do estrato espinhoso (inserção). O folículo
piloso ainda tem evidência de uma dermatite de interface. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
Achados de imunofluorescência são inespecíficos 9. Depósitos granulares de IgM e C3 ao redor de vasos sanguíneos superficiais e focalmente na junção dermoepidérmica foram descritos. Antígenos específicos
do HSV foram detectados nos queratinócitos por imunofluorescência, além de DNA genômico do HSV por PCR, em amostras de pele obtidos por biopsia14,18,19.
Comparado à SSJ, o componente da inflamação da derme é mais proeminente no EM, e o componente de necrólise epidérmica é mais discreto29. Grandes lâminas de necrose epidérmica não são vistas no EM.
Muitos médicos não dermatologistas diagnosticam erroneamente o EM, rotulando indivíduos com urticária gigante como portadores de EM (Fig. 20.5)11. Os critérios clínicos de Brice e colaboradores 9 para distinguir
o EM da urticária devem ser estritamente observados (Tabela 20.3). Estes incluem a presença de pápulas vermelhas fix as simétricas ou lesões em alvo papulares atípicas, e pelo menos algumas delas evoluem em
lesões em alvo típicas. Uma atenção particular deve ser dada à duração das lesões individuais em um local específico e à lesão epidérmica no centro das lesões em alvo. As pápulas do EM são “ fix as” no mesmo
local de pele por pelo menos 7 dias, enquanto lesões de urticária duram menos de 24 horas em um local particular. O centro das lesões do EM demonstra lesão epitelial na forma de crostas ou vesículas, enquanto o
centro da urticária gigante é caracterizado por pele normal ou eritema sem lesão epidérmica. Com a administração de epinefrina (adrenalina) subcutânea, a urticária desaparece dentro de 20 minutos, mas o EM não
se modifica. Edema de face, mãos e pés pode estar associado à urticária, mas não é usualmente observado no EM9,11,17.
Tabela 20.3
Difer enças entr e ur ticár ia e er itema multifor me.
FIGURA 20.5 Urticária em lactente diagnosticadas erroneamente como eritema multiforme.

Essas placas anulares migratórias estão acentuadamente edematosas. Algumas das lesões apresentam eritema central, mas não ex istem bolhas ou crostas. Cortesia de Julie
V Schaffer, MD.
Muitas condições podem incluir a produção de lesões em alvo e imitar o EM, incluindo a urticária gigante acima mencionada, erupções fix as por medicamentos, LE cutâneo subagudo, eritema anular centrífugo e
várias formas de vasculite30. A biopsia da pele pode ex cluir estas entidades. Entretanto, ex iste uma significativa sobreposição clínica e histológica entre o EM e a erupção fix a generalizada por medicamentos. O
número total de lesões é útil, especialmente quando ex istem centenas, mas também é importante tentar determinar o número de lesões presentes no primeiro surto (i.e., menos lesões na erupção fix a por
medicamentos).
O EM recorrente durante a infância pode imitar a erupção leve polimorfa ou erupção juvenil estival, uma vez que ela pode ser induzida pelo sol e desenvolver-se com a primeira ex posição significativa ao sol na
primavera31. Em pacientes com LE sistêmico, ocasionais lesões individuais imitarão as verdadeiras lesões em alvo do EM, mas outras lesões características do LE sistêmico estão usualmente presentes 9. Lesões
precoces de vasculite, particularmente a vasculite urticariforme, podem imitar as lesões em alvo do EM. O ex ame histológico aux ilia na distinção; indícios adicionais incluem uma elevada VHS (velocidade de
hemossedimentação), autoanticorpos e baix os níveis de complemento no soro9.
Tratamento
As opções terapêuticas incluem o tratamento tópico e sistêmico da erupção aguda, e o tratamento profilático da doença recorrente. A terapia tópica inclui antissépticos para as lesões da pele que sofreram erosão e
enx aguatórios antissépticos/anti-histamínicos e soluções anestésicas locais para as lesões orais. Uma avaliação oftalmológica deve orientar os cuidados oculares.
Não há estudos duplo-cegos ou abertos de terapias sistêmicas para o episódio agudo de EM9,17. Quando um fator precipitante for identificado (p. ex ., HSV ou M. pneumoniae), uma terapia específica deve ser
instituída; no caso de HSV, isto representa uma terapia supressiva (veja a seguir). Como regra, a terapia antiviral tem impacto mínimo se administrada após o aparecimento do episódio agudo de EM. Na maioria dos
casos de EM, especialmente de EM menor, o tratamento sintomático é suficiente. Anti-histamínicos orais administrados por 3 ou 4 dias podem reduzir a sensação de picadas e a ardência da pele. Em formas graves
de EM com interferência funcional, a terapia precoce com corticosteroides sistêmicos (p. ex ., prednisona [0,5–1 mg/kg/dia] ou metilprednisolona de pulso [20 mg/kg/dia por 3 dias]) deve ser considerada, apesar da
ausência de estudos controlados e a controvérsia de longa data com relação ao aumento do risco de complicações infecciosas 32.
Em indivíduos com EM associado ao HSV com recorrências frequentes, a profilax ia por pelo menos 6 meses com aciclovir oral (10 mg/ kg/dia em doses divididas), valaciclovir (500–1.000 mg/dia, com a dose
dependendo da frequência de recorrências) ou fanciclovir (250 mg 2 vezes ao dia) devem ser considerados. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, em adultos jovens demonstrou a eficácia da profilax ia com
aciclovir28. Além de reduzir a frequência de recorrências, ocasionalmente o efeito benéfico pode continuar mesmo após o medicamentos antiviral ter sido interrompido. Em pacientes que não respondem, a dose da
medicação pode ser dobrada, ou uma substituição feita pelo medicamentos antiviral. O início do aciclovir ou do valaciclovir após os sintomas aparecerem é ineficaz 17. Evidentemente, em pacientes nos quais o EM
for precipitado por fatores diferentes da reativação do HSV, os antivirais não serão benéficos.
Em pacientes com EM recorrente, resistentes à terapia antiviral profilática, em particular casos graves de EM recorrente, várias abordagens terapêuticas foram descritas. Azatioprina (100 mg/dia por vários meses),
prednisona (0,5 mg/kg/dia por vários meses), talidomida, dapsona, ciclosporina, micofenolato de mofetil e PUVA17,33-36.
Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica
Sinônimo
Necrólise epidérmica tóx ica – síndrome de Lyell

Pródromos com sintomas do trato respiratório superior, febre e pele dolorosa
A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóx ica (NET) são duas raras reações cutâneas adversas a medicamentos, de diferentes gravidades e potencialmente fatais,
caracterizadas por sensibilidade mucocutânea e eritema, além de uma intensa esfoliação
A SSJ é caracterizada por um desprendimento epidérmico de < 10% da área de superfície corporal, com sobreposição em torno de 10% –30% na SSJ-NET, e em torno de > 30% na NET
Os medicamentos mais associados são medicamentos alopurinol, anti-inflamatórios não esteroides, antibióticos e antiepilépticos A NET e a SSJ usualmente ocorrem em 7–21 dias após o
início do medicamento responsável
A tax a de mortalidade média é de 1–5% para a SSJ e 25–35% para a NET; esta pode ser mais alta em pacientes idosos e em pacientes com uma área de superfície muito grande de
desprendimento epidérmico
A esfoliação é devida à ex tensa morte dos queratinócitos pela apoptose; esta última é mediada pela interação do par de um ligante com seu receptor, o par FasL-Fas, respectivamente
O tratamento médico ideal da SSJ e da NET requer um diagnóstico precoce, a interrupção imediata do(s) medicamento(s) causador(es), e o rápido início de um tratamento de suporte e da terapia
específica
As terapias específicas, como altas doses de Ig intravenosa (IgIV), têm o potencial de bloquear seletivamente a apoptose dos queratinócitos e podem fornecer um benefício adicional ao
tratamento de suporte isolado
Introdução
A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóx ica (NET) são doenças mucocutâneas raras agudas e ameaçadoras à vida, quase sempre relacionadas a medicamentos. Elas são uma
consequência de uma ex tensa morte celular de queratinócitos, que resulta na separação de áreas significativas da pele na junção dermoepidérmica, produzindo a aparência de pele escaldada. A morte celular
também resulta no desprendimento de membranas mucosas, e isto contribui para os sintomas característicos da SSJ e da NET, os quais incluem febre alta, dor na pele de moderada a intensa, ansiedade e astenia. A
doença segue um curso imprevisível. Uma dermatose inicialmente de aspecto benigno pode progredir rapidamente, e uma vez que ocorra um evidente desprendimento da pele, é difícil determinar quando isto vai
terminar. Vários estudos têm tratado os sinais clínicos da SSJ e da NET, e há agora uma trama de critérios diagnósticos. O risco de morte também pode ser apuradamente previsto com a aplicação de uma pontuação
sobre a gravidade da doença, especialmente desenvolvida para a previsão do resultado clínico da NET (SCORTEN; ver a seguir).
O prognóstico é correlacionado à velocidade de identificação do medicamento culpado e sua suspensão. Estabelecer o correto diagnóstico clínico rapidamente, de modo que o(s) medicamento(s) causador(es)
possa(m) ser interrompido(s) e um tratamento apropriado comece o mais rápido possível, é crucial. Embora a NET, e especificamente a SSJ, fossem historicamente consideradas como parte de um espectro de
doenças que incluía o EM maior (todas com lesões de mucosa clinicamente semelhantes), estas doenças devem agora ser distinguidas, como sua causa, tratamento e prognóstico são geralmente distintos
(Tabela 20.4; consulte a Tabela 20.1). A SSJ e a NET também devem ser distinguidas de dermatoses, tais como a síndrome da pele escaldada estafilocócica, a erupção fix a por medicamentos, e a pustulose
ex antemática generalizada aguda, uma vez que o tratamento e prognóstico destas dermatoses são muito diferentes.
Tabela 20.4
Aspectos clínicos que distinguem a síndr ome de Stevens- Johnson (SSJ), necr ólise epidér mica tóxica (NET), e a sobr eposição SSJ-NET.
ASC, ár ea de super fície cor por al.
Um tratamento de suporte de alta qualidade, idealmente em unidades de terapia intensiva com equipamento moderno e pessoal de enfermagem treinado, pode melhorar o resultado. Terapias específicas para a
SSJ e a NET ainda não revelaram potencial eficácia em ensaios clínicos prospectivos, controlados (i.e., alcançando padrões medicinais de aceitação baseados em evidências). Sua baix a prevalência e seu
potencial letal tornam ex perimentos clínicos randomizados difíceis de realizar. Apesar disso, abordagens interessantes sob o ponto de vista conceitual baseados em elementos conhecidos da patogênese da SSJ e
da NET e em pequenas séries de casos foram descritas (veja a seguir).
Histórico
Em 1922, dois médicos americanos, Stevens e Johnson, descreveram uma síndrome mucocutânea aguda em dois jovens rapazes. A doença foi caracterizada por uma grave conjuntivite purulenta, grave estomatite
com ex tensa necrose da mucosa, além de lesões cutâneas semelhantes às do EM. Ela tornou-se conhecida como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e foi reconhecida como uma doença mucocutânea intensa
com um curso prolongado e mortes ocasionais 2,5,37. A SSJ foi designada mais tarde como EM maior por Bernard Thomas em 19508. Entretanto, recentes investigações clínicas esclareceram que o termo EM maior
não deve ser usado para descrever a SSJ, uma vez que elas são doenças distintas (Tabela 20.1)2,3,5,37.
Em 1956, Alan Lyell descreveu quatro pacientes com uma erupção “ que lembrava o escaldamento da pele objetiva e subjetivamente” , o que ele chamou de “ necrólise epidérmica tóx ica” . “ Tóx ica” se referia à
tox emia – circulação de uma tox ina – que era considerada responsável pelos sintomas constituintes e pela necrose epidérmica. Lyell cunhou o termo “ necrólise” por combinar o aspecto clínico fundamental da
epidermólise com o aspecto histopatológico característica da necrose. Ele também descreveu um ataque às membranas mucosas como parte da síndrome e notou que havia muito pouca inflamação na derme, um
aspecto que mais tarde foi referido como “ silêncio dérmico” 38. Este aspecto contrastou como óbvio infiltrado inflamatório de outras doenças bolhosas, tais como EM, dermatite herpetiforme e penfigoide bolhoso.
NET foi considerado ao mesmo tempo um padrão de reação cutânea a múltiplos estímulos, incluindo medicamentos (p.ex ., sulfonamidas) e microrganismos (p.ex ., Staphylococcus)39.
A descrição de uma fenda intraepidérmica subgranular em camundongos recém-nascidos após ex posição ao grupo II de fagos de S. aureus, a descoberta subsequente de uma nova ex otox ina estafilocócica
chamada tox ina epidermolítica, e a ausência de uma nítida necrose de queratinócitos levou à distinção da NET do que poderia vir a ser conhecido como “ síndrome da pele escaldada induzida por estafilococos”
(SPEE; Cap. 74)40. Deve-se notar aqui que um dos pacientes originais de Lyell realmente apresentou a SPEE, e, embora naquele momento ele já tivesse notado as diferenças histológicas entre a NET e a SPEE, a
elas foram atribuídas diferentes graus de lesão.
Conforme mais pacientes com NET eram relatados nos anos seguintes ao tratado de Lyell, tornou-se evidente que certos medicamentos, tais como sulfonamidas, pirazolonas, barbitúricos e anticonvulsivantes,
estavam principalmente associados à NET. Ao mesmo tempo, os medicamentos foram progressivamente sendo incriminados como uma causa do EM associado à estomatite grave. Daí, o tipo epidérmico de EM
(conforme definido por Orfanos e colaboradores 41), a SSJ e a NET foram, naquele momento, consideradas como parte de um espectro contínuo de reações cutâneas. Ficou claro, no entanto, que o HSV era a causa
principal do EM, e que o vírus não estava associado a casos de NET. Recentemente, o grupo de Jean-Claude Roujeau esclareceu esta questão com o fornecimento de evidências clínicas de que o EM e a SSJ são
doenças clinicamente distintas, com diferentes causas e prognósticos 3,5. De forma crescente, a SSJ e a NET são consideradas como duas ex tremidades de um espectro de graves reações adversas cutâneas
epidermolíticas a medicamentos, diferindo apenas pela ex tensão do desprendimento da pele (Tabela 20.4).
Epidemiologia
A SSJ e a NET são doenças raras que afetam mulheres com mais frequência do que em homens (Tabela 20.5). Grupos de pacientes particularmente em risco são aqueles com genótipos acetiladores lentos,
pacientes imunocomprometidos (p.ex ., infecção por HIV, linfoma), e pacientes com tumores cerebrais que estejam sofrendo radioterapia e concomitantemente recebendo anticonvulsivantes (Fig. 139.10), ou
possuem um antígeno leucocitário humano específico (HLA). Amostras desta última são HLA-B* 1502 em asiáticos e índios do leste (mas não europeus) que são ex postos a carbamazepina e HLA-B* 5801 em
chineses da etnia Han ex postos ao alopurinol. Em consequência, a FDA recentemente recomendou genotipagem de todos os asiáticos para o alelo HLA-B*1502 antes da administração de carbamazepina. Em
indivíduos com AIDS, o risco de desenvolver NET é 1.000 vezes mais alto que na população geral 45.
Tabela 20.5
Síndr ome de Stevens-Johnson (SSJ) e Necr ólise epidér mica tóxica (NET): epidemiologia e fator es de r isco.
Adaptada de r efs 55, 56, 56a.
As tax as de mortalidade relatadas em grandes séries de casos, nos quais a terapia de suporte foi usada sozinha, são muito variáveis; sabe-se que estas tax as são altamente dependentes de fatores tais como a
idade do paciente e a ex tensão do desprendimento epidérmico. Não obstante, as tax as de mortalidade variam de 25% a 50% (média, 25% -35% ) para pacientes com NET, e elas são relatadas em cerca de 5% para
pacientes com SSJ 43,48.
O uso de medicamentos é evidente em mais de 95% dos pacientes com NET. Uma forte associação entre a ingestão de medicamentos e o desenvolvimento da erupção cutânea é observada em 80% dos casos.
Outras causas raras incluem infecções e imunizações. A literatura reflete uma relação menos clara entre medicamentos e a SSJ, uma vez que apenas 50% dos casos de SSJ relatados são reivindicados como
sendo relacionados a medicamentos. Isto é de fato uma subestimativa, entretanto, e muito provavelmente ocorre, em parte, à confusão prévia que ex istia com relação à distinção diagnóstica entre SSJ e EM.
Mais de 100 medicamentos foram identificados até agora como sendo associadas à SSJ/NET. Os medicamentos implicados com mais frequência estão listados na Tabela 20.6 e consistem principalmente em
alopurinol, antibióticos, anti-inflamatórios não esteroides e anticonvulsivantes. Entre os antibióticos, as sulfonamidas são as mais fortemente associadas à SSJ/NET; outros antimicrobianos incluem
aminopenicilinas, quinolonas, cefalosporinas, tetraciclinas e antifúngicos. Em geral, o risco de desenvolver SSJ/NET é relatado como mais alto durante a(s) semana(s) inicial(is) de terapia. Para os
anticonvulsivantes aromáticos, o risco é mais alto durante os primeiros dois meses de tratamento49. Ademais, os medicamentos com longas meias-vidas são mais prováveis de causar reações a medicamentos e
um resultado fatal do que aquelas com meias-vidas curtas, mesmo que estejam quimicamente relacionadas 50.
Tabela 20.6
Medicamentos mais fr equentemente associados à síndr ome de Stevens-Johnson (SSJ) e à necr ólise epidér mica tóxica (NET).
A amifostina pode entr ar nesta lista. NNRTIs, inibidor es da tr anscr iptase r ever sa não nucleosídeos (em par ticular, nevir apina, efavir enz, etr avir ina). Par a uma completa lista atualizada de
medicamentos associados à SSJ e à NET, consulte: Litt J, Litt JZ. Litt’s Dr ug Er uption Refer ence Manual Including Dr ug Inter actions. London: Infor ma Healthcar e.
*Não disponível nos Estados Unidos.

†Antibacteriano.
‡Sedativo/hipnótico.
§Anti-inflamatório não esteroide.
Patogênese
Até agora, a sequência precisa de eventos moleculares e celulares que levam ao desenvolvimento da SSJ/NET é apenas parcialmente entendida. A patogênese proposta deve levar em consideração a raridade da
reação e o envolvimento dos tipos específicos de medicamentos.
Evidências marcantes sugerem que a SSJ/NET está associada a uma capacidade prejudicada de detox ificar metabólitos intermediários reativos de medicamentos. Considera-se que este impedimento seja
iniciado por uma resposta imunológica a um complex o antigênico formado pela reação de tais metabólitos com certos tecidos do hospedeiro48,51–54. A suscetibilidade genética também pode desempenhar um
papel, conforme evidenciado pela identificação de alelos específicos de HLA relacionados a medicamentos como a principal suscetibilidade de genes para o desenvolvimento de SSJ e NET 42,55,56. Em adição
aos alelos listados na Tabela 20.5, o alelo HLA-DQB1* 0601 foi relatado em um número significativamente desproporcional em pacientes brancos com SSJ e complicações oculares, sugerindo que este alelo pode
conferir um risco aumentado para este fenótipo clínico específico57.
Células T citotóx icas com homing na pele, o antígeno cutâneo associado a linfócitos (CLA, cutaneous lymphocyte-associated antigen), são vistas precocemente no desenvolvimento de lesões cutâneas 58-62.
Estas são provavelmente células T citotóx icas específicas para medicamentos 63. Importantes citocinas, como interleucina (IL)-6, TNF-α, interferon-γ, IL-18 e ligante do Fas (FasL), também estão presentes na
epiderme lesionada e/ou no fluido das visículas de pacientes com NET, e suas ações poderiam ex plicar alguns dos sintomas constitucionais de NET, bem como a discrepância observada entre a ex tensão da lesão
epidérmica e a escassez do infiltrado inflamatório58,64,65. Por último, o típico intervalo entre o início da terapia com medicamentos e a SSJ/NET é entre 1 e 3 semanas, sugerindo um período de sensibilização e
fornecendo ainda suporte para o papel do sistema imunológico em sua patogênese. Este período (“ memória” ) é consideravelmente encurtado em pacientes que infelizmente são reex postos a um medicamento que
previamente resultou em SSJ ou NET.
Recentemente, foi demonstrada que a lesão tecidual descrita por patologistas como necrólise epidérmica é devida a uma ex tensa morte celular de queratinócitos por apoptose66. A apoptose dos queratinócitos
individuais é uma característica dos primeiros estágios de SSJ e NET, consistindo no primeiro sinal claro morfológico dos danos teciduais específicas. A imagem histológica mais clássica de uma ex tensa
“ necrólise” epidérmica é, de fato, uma imagem do resultado da apoptose dos queratinócitos. Realmente, o estado apoptótico das células é como se fosse transitório e é seguido por necrose se as células
apoptóticas não forem fagocitadas tão rápido. Na SSJ e na NET, dentro de horas, a apoptose dos queratinócitos se torna muito abundante na pele lesada, deste modo superando rapidamente a capacidade fagocitária
de fagócitos profissionais e não profissionais (p. ex ., queratinócitos) localizados na pele. Dentro de horas a dias, estes queratinócitos apoptóticos se tornam necróticos perdem sua coesão a queratinócitos
adjacentes bem como à membrana basal. Toda a epiderme perde viabilidade, criando assim a imagem histológica familiar de necrólise epidérmica de espessura total.
Fas ligante (FasL, CD95L), um membro da família de citocinas TNF, tem a capacidade de induzir apoptose ligando-se a sua superfície celular específica, o receptor de morte do Fas (CD95, Apo-1)67. Tais
receptores de morte atuam como sensores da superfície celular que detectam a presença de sinais específicos de morte celular e rapidamente deflagram a destruição celular por apoptose (Fig. 20.6). É notável que a
apoptose dos queratinócitos entre a pele lesada dos pacientes com NET está associada a um alto aumento da ex pressão de queratinócitos FasL, juntamente com níveis conservados de ex pressão de
queratinócitos Fas 64,65,68,69. Cortes de congelação de pele lesada com células sensíveis ao Fas como alvos demonstraram o FasL dos queratinócitos citoliticamente ativos na NET; a citólise pode ser prevenida
por anticorpos monoclonais que bloqueiam a interação entre Fas e FasL.
FIGURA 20.6 A via de sinalização Fas da morte celular por apoptose.
O receptor de morte Fas e seu ligante FasL são proteínas transmembrana. A sinalização Fas é disparada nas células-alvo por tri(multi)merização do receptor, induzida ao
contato com o FasL ligado à membrana de uma célula adjacente. Subsequentemente, o recrutamento de proteínas de sinalização intracelular FADD e pró-caspase 8 leva à
autoativação da protease caspase 8, assim como à apoptose resultante da subsequente ativação de caspases efetoras (caspases –3, –6, e –7), o que causa a desintegração
celular e morte. Os estímulos que induzem a apoptose incluem estresse celular, remoção de fatores de crescimento, lesão ao DNA e citocinas.
Em 2008, Chung e colaboradores 70 forneceram evidências de que outra molécula citotóx ica desempenha um papel na apoptose de queratinócitos observada em SSJ/NET. Altas concentrações de granulisina,
uma proteína secretada, catiônica, citolítica produzida por linfócitos T citotóx icos (CTLs), células natural killer (NK) e as células natural killer T (NKT), foram encontradas no líquido da bolha de pacientes com
SSJ/NET. Além disso, a injeção de granulisina recombinante na pele de camundongos induziu à necrólise epidérmica tóx ica e a um infiltrado celular inflamatório.
O modelo atual para a patogênese de SSJ/NET (Fig. 20.7) é como segue: após a ex posição a certos tipos de drogas (Tabela 20.6), um indivíduo com fatores predisponentes particulares (Tabela 20.5)
desencadeia uma reação imune específica ao medicamento ou um de seus metabólitos. Como resultado de uma interação de tipos de células e citocinas que ainda se necessita para ser totalmente definido, há uma
forte ex pressão da molécula citolítica FasL nos queratinócitos bem como secreção granulisina de CTLs, células NK e células NKT. Isto leva à FasL e à apoptose mediada por granulisina dos queratinócitos e
subsequente necrose epidérmica e ruptura.
FIGURA 20.7 Patomecanismos propostos para ex plicar a apoptose dos queratinócitos da epiderme na síndrome de Stevens–Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóx ica
(NET).
Diversos medicamentos podem desencadear a apoptose generalizada dos queratinócitos epidérmicos em indivíduos com SSJ ou NET, levando à formação de bolhas e
ex ulceração da pele. Diversas teorias foram propostas para essa condição: (A) a medicação pode induzir a suprarregulação de FasL por queratinócitos constitutivamente
ex pressando Fas, levando a uma via apoptótica medida pelo receptor de morte; (B) a medicação pode interagir com células de ex pressão da classe I da MHC e então as
células T citotóx icas CD8+específicas ao medicamento se acumulam dentro de bolhas epidérmicas, liberando perforina e granzimas B que matam os queratinócitos; (C) o
medicamento pode induzir a ativação de células T CD8+, células NK e células NKT para secretar granulisina, com a morte do queratinócito não necessitando de contato com a
célula. IgIV contém anticorpos contra Fas que podem bloquear a ligação do Fas ao FasL. De Nickoloff BJ. Saving the skin from drug-induced detachment. Nat Med.
2008;14:1311–13, com permissão do Nature Publishing Group.
Os sintomas iniciais tanto da NET como da SSJ podem ser febre, olhos ardentes e dor ao engolir, quaisquer desses sintomas podendo preceder as manifestações cutâneas por 1 a 3 dias. As lesões da pele tendem
a aparecer primeiro no tronco, espalhando-se para o pescoço, face e parte prox imal dos membros superiores. As porções distais dos braços, assim como as pernas, são relativamente poupadas, mas as palmas e as
plantas podem ser um local precoce de envolvimento. Eritema e erosões das mucosas bucal, ocular e genital estão presentes em mais de 90% dos pacientes (Fig. 20.8). O epitélio do trato respiratório está
envolvido em 25% dos pacientes com NET, e lesões gastrointestinais (p. ex ., esofagite, diarreia) podem ocorrer71. As lesões de pele são usualmente sensíveis, e as erosões de mucosas são muito dolorosas.
Manifestações sistêmicas adicionais incluem febre, linfadenopatia, hepatite e citopenia.
FIGURA 20.8 Envolvimento de mucosas na síndrome de Stevens-Jonhson.
A Eritema e erosões conjuntivais. B Erosões da mucosa genital.
A morfologia das lesões da pele tem sido estudada em detalhes. Inicialmente, as lesões aparecem como máculas eritematosas-acinzentadas avermelhadas ou purpúricas de tamanho e formato irregulares, com
tendência a coalescer (Fig. 20.9). Neste estágio, e na presença de envolvimento de mucosas, o risco de uma rápida progressão para SSJ ou NET deve ser fortemente suspeitado. Na ausência de desprendimento
epidérmico espontâneo, um sinal de Nikolsky deve ser buscado ex ercendo-se uma pressão mecânica tangencial com um dedo sobre várias zonas eritematosas. Este sinal é considerado positivo se a separação
dermoepidérmica for induzida. Em alguns pacientes, as lesões maculares observadas no início podem ter um centro acinzentado, dando-lhes uma aparência semelhante a um alvo. Todavia, tais lesões não
apresentam os três anéis concêntricos característicos das típicas lesões em alvo (conforme originalmente descritas por Hebra) e não são papulares como nas lesões em alvo atípicas do EM.
FIGURA 20.9 Aspectos cutâneos da necrólise epidérmica tóx ica (NET).

Cor erimatosa acinzentada característica da erupção macular precoce na NET. As lesões com esta cor frequentemente progridem para lesões necrolíticas completas com
descolamento entre epiderme e derme.
À medida que o envolvimento epidérmico progride em direção à necrose de espessura completa, as lesões maculares eritematosas-acinzentadas foscas adquirem uma característica tonalidade acinzentada. Este
processo pode ser muito rápido (horas), ou levar vários dias. A epiderme necrótica em seguida se descola da derme subjacente, e um fluido preenche o espaço entre a derme e a epiderme, dando origem a bolhas. As
bolhas têm algumas características especiais: rompem-se facilmente (são flácidas) e podem se estender para os lados com uma leve pressão do polegar, por meio do deslocamento da epiderme necrótica
lateralmente (sinal de Asboe Hansen). A pele se assemelha a papel de cigarro molhado (Fig. 20.12B) como se tivesse sido pux ada por trauma, frequentemente revelando grandes áreas de derme desnuda e em
sangramento, a qual é referida como se tivesse “ escaldada” (Fig. 20.10). Estes pacientes, portanto, devem ser manipulados com ex tremo cuidado. Bolhas tensas são vistas apenas nas superfícies palmoplantares,
onde a epiderme é mais espessa e, consequentemente, mais resistente a um trauma leve.
FIGURA 20.10 Aspectos clínicos da necrólise epidérmica tóx ica (NET).
A Descolamento de grandes lâminas de epiderme necrolítica (> 30% da área de superfície corporal), levando a ex tensas áreas de pele desnuda. Algumas bolhas intactas
ainda estão presentes. B Crostas hemorrágicas com envolvimento de mucosas. C Descolamento epidérmico da pele palmar.
Quando da admissão de tais pacientes, a ex tensão da necrólise deve ser cuidadosa e corretamente avaliada, uma vez que ela constitui um fator prognóstico principal. As regras caracteristicamente usadas para
avaliar a área de superfície em queimados são apropriadas para este propósito (Cap. 88). A ex periência tem mostrado que a ex tensão do desprendimento da pele é facilmente superestimada. A medições devem
incluir a epiderme descolada e destacável (sinal de Nikolsky positivo), mas não puramente áreas eritematosas (sinal de Nikolsky negativo)2. A ex tensão do desprendimento da pele permite a classificação do
paciente em um dos três grupos (Fig. 20.11; Tabela 20.4):
FIGURA 20.11 Espectro da doença baseado no descolamento da área de superfície corporal.
FIGURA 20.12 Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) versus sobreposição SSJ-NET.
A Além do envolvimento de mucosas e numerosas lesões acinzentadas com bolhas flácidas, ex istem áreas de coalescência e múltiplos locais de descolamento epidérmico.
Como os últimos envolveram > 10% da área de superfície corporal, o paciente foi classificado como tendo uma sobreposição SSJ-NET. B Vista de perto do descolamento
epidérmico, cuja aparência tem sido comparada a papel de cigarro molhado.
• SSJ: < 10% da área de superfície corporal (ASC)

• Sobreposição SSJ-NET (uma categoria intermediária): 10% –30% de ASC (Fig. 20.12)
• NET: > 30% da ASC.
As erosões de mucosas estão presentes em > 90% dos pacientes (Fig. 20.13). Estes queix am-se de fotofobia e micção dolorosa.
FIGURA 20.13 Síndrome de Stevens-Johnson na infância secundária à terapia com sulfametox azol-trimetoprima.
Note as crostas hemorrágicas e a desnudação dos lábios, além de lesões bolhosas cutâneas. Cortesia de William Weston MD.
É importante distinguir entre a SSJ e o EM, considerados nos dias atuais como diferentes na patogênese e prognóstico (consulte anteriormente)5. Seus aspectos histológicos são similares e, por consequência,
não são úteis na distinção entre as duas doenças. A diferenciação se baseia em particular nas características clínicas, especialmente na aparência das lesões em alvo e em sua distribuição. Para reter o
diagnóstico de EM, as típicas lesões em alvo devem ex istir, enquanto a SSJ deve ser considerada se as lesões em alvo forem atípicas (Tabela 20.1). Infelizmente, não ex istem hoje critérios confiáveis para prever
se a SSJ progredirá ou não para NET.
Na NET, fatores como idade avançada e a ex tensão de desprendimento da epiderme foram correlacionados a uma evolução mais grave. Além disso, o número de medicamentos em uso, elevação dos níveis
séricos de ureia, creatinina e glicose, neutropenia, linfopenia e trombocitopenia foram estatisticamente associados a um mau prognóstico. A remoção tardia do medicamento causador também está associada a uma
resposta menos favorável. Foi estimado que a imediata remoção do medicamento indutor reduz o risco de morte em torno de 30% por dia50. Uma pontuação baseada na gravidade da doença para a NET foi
recentemente proposta (SCORTEN); nela, sete parâmetros com peso igual são integrados, de modo a tornar possível uma previsão do prognóstico (Tabela 20.7)72,73.
Tabela 20.7
SCORTEN.
Ela r epr esenta um sistema de pontuação pr ognóstica par a pacientes com necr ólise epidér mica tóxica72. A pontuação é baseada no númer o de fator es pr ognósticos no paciente. ASC, ár ea
de super fície cor por al.
Em média, a morte ocorre em cerca de um terço dos pacientes com NET, principalmente devido a infecções (S. aureus e Pseudomonas aeruginosa). A perda transepidérmica de líquidos ex cessiva associada ao
desequilíbrio eletrolítico, inibição da secreção de insulina, resistência à insulina e início de um estado hipercatabólico podem ser fatores contribuintes. Todas estas complicações da NET (que também podem ser
observadas na SSJ) são mais bem tratadas em unidades de terapia intensiva. Infelizmente, elas podem culminar em síndrome da angústia respiratória do adulto e em falência de múltiplos órgãos, apesar de uma
adequada terapia de suporte.
A cicatrização das áreas de epiderme descolada pela reepitelização usualmente começa em alguns dias, e está completa na maioria dos casos dentro de três semanas. Este processo resulta da proliferação e
migração dos queratinócitos de “ reservatórios” , como a epiderme saudável circunjacente às áreas desnudas e folículos pilosos dentro das áreas de desprendimento. Devido a esta capacidade de reepitelização, o
enx erto de pele não é necessário na SSJ ou na NET. Infelizmente a cicatrização pode ser inadequada, e sequelas tais como simbléfaro, sinéquias conjuntivas, entrópio, crescimento interno dos cílios, formação de
tecido cicatricial grosseiro na pele, pigmentação irregular, nevos melanocíticos eruptivos, erosões persistentes das membranas mucosas, fimose, sinéquias vaginais, distrofia das unhas e perda difusa de pelos
podem ocorrer. Estas alterações podem frequentemente ser minimizadas com o cuidado ideal da pele (ver a seguir), mas, na NET, até 35% dos sobreviventes podem ter sintomas oculares que variam da síndrome
seca até a cegueira48.
A identificação do medicamento indutor é uma tarefa importante e difícil, mas ela deve estar entre as primeiras prioridades. Conforme notado antes, a remoção demorada do(s) medicamento(s) causador(s) está
associada a uma mortalidade aumentada. Atualmente, não há teste in vitro confiável para a identificação rápida dos medicamentos causadores. O teste de contato apresenta uma fraca sensibilidade na SSJ/NET,
não sendo apropriado para a identificação do medicamento; a reex posição do paciente a medicamento suspeito obviamente não é uma opção aceitável em tais reações graves a medicamentos. O clínico, portanto,
tem que confiar nas associações previamente relatadas e determinar a probabilidade (improvável, possível, plausível, provável, muito provável) para cada medicação com base na capacidade intrínseca de um
medicamento particular vir a causar SSJ/NET (Tabela 20.6 e suas referências), além dos fatores ex trínsecos, tais como o início de uma dada medicação com relação ao início da SSJ/ NET. A SSJ e a NET
usualmente ocorrem 7 a 21 dias após o início do medicamento causador no contex to de uma primeira ex posição ao medicamento, mas podem ocorrer dentro de 2 dias no caso de reex posição a um medicamento
que previamente causará SSJ ou NET. Em geral, a lista de medicações dos pacientes com SSJ e NET deve ser reduzida a um mínimo necessário com substituições adequadas e preferência para medicamentos
com meia-vida curta.
Patologia
O ex ame histopatológico da pele lesada é uma ferramenta muito útil para confirmar o diagnóstico de SSJ e NET (Fig. 20.14), uma vez que os achados morfológicos são distintos daqueles observados na síndrome
da pele escaldada estafilocócica (bolha subcórnea com fenda na camada granulosa da epiderme) e na pustulose ex antematosa generalizada aguda (infiltrado neutrofílico intenso, pústulas epidérmicas superficiais e
espongiose, sem necrólise epidérmica total). Frequentemente, a análise imediata de cortes de congelação é suficiente para estas observações.
FIGURA 20.14 Necrólise epidérmica tóx ica – características histopatológicas.
Queratinócitos apoptóticos estão presentes individualmente e em grupos dentro da epiderme. Mudanças vacuolar sutis ao longo da camada basal são acompanhadas por
inflamação mínima, com linfócitos espalhados dentro da epiderme. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
Nas lesões iniciais da SSJ e da NET, os queratinócitos apoptóticos são observados espalhados nas camadas basal e imediatamente suprabasal da epiderme. É muito provável que esta seja a correlação
histológica da coloração cinzenta fosca associada clinicamente na SSJ/NET como um sinal de aviso para a necrólise epidérmica completa iminente. Em estágios tardios, amostras de pele lesada apresentam bolha
subepidérmica com necrose confluente suprajacente de toda a epiderme e um esparso infiltrado perivascular composto em particular de linfócitos. Na imunopatologia, números variáveis de linfócitos (usualmente
CD8+) e macrófagos são observados na epiderme, enquanto os linfócitos na derme papilar são essencialmente células CD4+59,60.
O diagnóstico diferencial da SSJ e da NET consiste em particular no EM (ver anteriormente), SPEE, PEGA e na erupção fix a por medicamentos. O pênfigo paraneoplásico, a dermatose bolhosa IgA linear induzida
por medicamentos (DBIgALD), a doença de Kawasaki, o LE, eritema tóx ico dos quimioterápicos e a doença do enx erto versus hospedeiro (DEVH) também podem ser consideradas em alguns pacientes, dependendo
do contex to clínico. Pacientes com reações medicamentosas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) algumas vezes podem desenvolver vesículas e bolhas devido a edema dérmico (Cap. 21).
Em alguns ex emplos, a SPEE e a PEGA podem ser de fácil distinção no que concerne à NET em bases clínicas. A SPEE usualmente ocorre em recém-nascidos e crianças pequenas, mas também pode revelar-
se em adultos que tenham insuficiência renal ou estejam imunossuprimidos. A SPEE é induzida por uma ex otox ina estafilocócica (epidermolisina) que atua sobre a desmogleína 1 (Cap. 74)74. As áreas de eritema
são sensíveis e encontram-se disseminadas, mas esparsas nas membranas mucosas, palmas e plantas. O sinal de Nikolsky pode ser positivo como na NET, mas ele resulta em uma separação subcórnea
superficial, e não em uma separação dermoepidérmica. Lesões bolhosas frágeis se desenvolvem em seguida, e são rapidamente acompanhadas por esfoliação de camadas da epiderme. Para um clínico treinado a
esfoliação é claramente mais superficial, deix ando algumas camadas epidérmicas intactas em vez do tecido dérmico úmido e avermelhado brilhante observado na NET. Na SPEE, há com frequência uma descarga
nasal purulenta. A distinção entre a NET e a SPEE é também muito evidente sob o ponto de vista histológico, uma vez que a primeira resulta em necrólise epidérmica de espessura total, enquanto a última apresenta
uma fenda subcorneal com uma epiderme normal subjacente.
A PEGA, também considerada como uma importante reação adversa cutânea a medicamentos, apresenta-se como grandes áreas de eritema salpicadas com múltiplas pequenas pústulas (< 3 mm) não foliculares.
Neutrofilia e eosinofilia são frequentemente observadas, e associadas à presença de pústulas, vão contra o diagnóstico de NET. O sinal de Nikolsky pode ser positivo e não é um bom marcador diagnóstico nesta
situação. Além disso, as pústulas podem coalescer em lesões grandes e então se desprender. O envolvimento de membranas mucosas ocorre em cerca de 20% dos casos. A histologia é um útil complemento ao
ex ame clínico, uma vez que revela um denso infiltrado neutrofílico e pústulas intraepidérmicas e subcorneais, mas sem necrólise epidérmica de espessura total. Múltiplas lesões mucocutâneas de erupção fix a por
medicamentos podem se sobrepor clínica e histologicamente com a SSJ; a determinação do número de lesões presentes durante a primeira crise pode ser útil (Cap. 21).
Um início agudo do pênfigo paraneoplásico, DBIgALD e DEVH grave aguda podem, em algumas circunstâncias, lembrar a NET. Entretanto, o contex to clínico, além dos achados histológicos e imunocitoquímicos
(por microscopia de imunofluorescência direta e indireta), podem ajudar em estabelecer rapidamente o diagnóstico correto. A vancomicina é a causa mais comum da DBIgALD e é uma causa incomum da SSJ/NET.
A doença de Kawasaki é às vezes confundida com SSJ em crianças 9. Na primeira, os lábios estão vermelhos e ressecados (“ rachados” ), crostas hemorrágicas e mucosa desnuda observadas na SSJ estão
ausentes (Cap. 81). As conjuntivas bulbares estão congestas na doença de Kawasaki, mas não há ex sudato como se vê na SSJ. Na doença de Kawasaki as lesões bolhosas ou em alvo são vistas
ocasionalmente, mas lesões bolhosas em geral não são observadas. Entretanto, a fenda epidérmica resulta na descamação perineal e das pontas dos dedos.
Doenças vesicobolhosas semelhantes à NET têm sido observadas em pacientes com LE agudo e subagudo, e também em indivíduos com LE sistêmico sem medicação. Sontheimer e colaboradores propuseram
o termo “ síndrome aguda de pan-epidermólise apoptótica” (SAPEA) para descrever esta síndrome clínica75.
Queimaduras térmicas, fototox icidade e doença bolhosa do coma (Cap. 33) podem estar associadas à necrose epidérmica de espessura total, mas o contex to clínico global é muito diferente. Evidentemente,
a distribuição de lesões e o histórico do paciente não são compatíveis com a NET. Em qualquer paciente recebendo quimioterapia atribuída o diagnóstico de NET, a possibilidade de ex tenso eritema tóx ico da
quimioterapia deve ser considerada (Cap. 21). As bolhas tendem a ser mais tensa e não rompem facilmente.
Tratamento
O tratamento médico ideal da SSJ e da NET requer um diagnóstico precoce, a interrupção imediata do(s) medicamento(s) causador(es), um tratamento de suporte e uma terapia específica (Fig. 20.15).
FIGURA 20.15 Abordagem ao paciente com síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóx ica.
UTI, unidade de tratamento intensivo.
O tratamento de suporte é similar àquele realizado em grandes queimados com o objetivo de limitar as complicações associadas ao aumento da mortalidade. Estas incluem hipovolemia, desequilíbrio eletrolítico,
insuficiência renal e sepse. O cuidado diário das feridas, a hidratação e o suporte nutricional são essenciais e devem ser realizados em unidade de terapia intensiva caso haja um desprendimento epidérmico
envolvendo 10% –20% (ou mais) da ASC76. Recomenda-se o uso de leito com regulagem térmica, pressão controlada e uma manta térmica (ou lençol de alumínio), em vez de leito e lençóis comuns. Todas as
manipulações do paciente devem ser realizadas em condições estéreis, e cateteres venosos devem ser colocados, se possível, em uma região de pele não envolvida.
O cuidado com as feridas é melhor realizado uma vez ao dia com o aux ílio ou a presença de um dermatologista. O paciente deve ser manipulado o mínimo possível, uma vez que cada movimento é uma causa
potencial de descolamento epidérmico. O cuidado cutâneo deve se concentrar na face, olhos, nariz, boca, orelhas, região anogenital, pregas ax ilares e espaços interdigitais. Áreas não descoladas são mantidas
secas e não manipuladas. Áreas descoladas, particularmente no dorso e em locais de pressão em contato com o leito, devem ser cobertas com gaze Vaseline® até que a reepitelização tenha ocorrido (Cap. 145).
Para a face, as crostas serosas e/ou sanguinolentas podem ser limpas diariamente com solução de cloreto de sódio isotônico estéril. Uma pomada antibiótica (p. ex ., mupirocina) deve ser aplicada ao redor dos
orifícios (orelhas, nariz, boca), e curativos de silicone usados para cobrir as áreas erosivas ex postas da pele. Curativos de silicone podem ser úteis para cobrir áreas desnudas erodidas da pele, pois não necessitam
ser trocados e podem ser mantidos no local até a reepitelização completa, entretanto, a sua superfície deve ser limpa diariamente com soro fisiológico estéril. Outra opção é colocar um grade curativo de camadas
não aderentes (p.ex ., Ex u- Dry™) sobre o paciente e no leito.
Para os olhos, o ex ame oftalmológico regular é recomendado. As pálpebras devem ser delicadamente limpas todos os dias som solução salina isotônica estéril, e uma pomada antibiótica oftálmica deve ser
aplicada nas pálpebras. Além disso, um colírio antibiótico deve ser administrado três vezes ao dia para reduzir a colonização bacteriana na córnea, a qual pode levar à formação de cicatrizes. As narinas devem ser
limpas diariamente com hastes flex íveis de algodão estéril, embebidas em solução salina isotônica estéril; em seguida o mesmo procedimento deve ser usado para aplicar uma pomada antibiótica (p. ex .,
mupirocina). A boca deve ser enx aguada várias vezes ao dia, usando-se uma seringa com solução salina isotônica estéril, e logo depois aspirada se o paciente estiver inconsciente. Na região anogenital e nos
espaços interdigitais, o cuidado cutâneo é realizado diariamente com aplicação de solução de nitrato de prata (0,5% ) no caso de maceração, ou simplesmente solução salina isotônica estéril, caso não haja
maceração.
Até agora, nenhuma terapia específica para a SSJ e a NET demonstrou eficácia em testes clínicos prospectivos controlados, isto é, alcançou padrões aceitos pela medicina baseada em evidência. Em geral, a
terapia para pacientes afetados gravemente com SSJ tem refletido a terapia para a NET, enquanto pacientes com formas não progressivas mais leves de SSJ podem receber apenas os cuidados de suporte. A baix a
prevalência de SSJ e NET torna os estudos clínicos randomizados difíceis de serem realizados. Como consequência, a maior parte da literatura consiste em relatos de casos e pequenas séries não controladas. Em
tais estudos, vários tratamentos, incluindo ciclosporina (3–4 mg/kg/dia), ciclofosfamida (100–300 mg/dia), plasmaférese e N-acetilcisteína (2 g/6 h) e antagonistas TNF-α (p.ex ., etanercepte, inflix imabe) mostraram
resultados promissores 58,77–83. Corticosteroides sistêmicos têm sido a principal terapia durante décadas, mas seu uso permanece controverso84, apesar de um estudo recente sugerindo sua eficácia quando
administrada a pulsoterapia de forma aguda e ao longo de um curto período de tempo (dex ametasona intravenosa 1,5 mg/kg por 3 dias consecutivos)85 Recentemente, um estudo controlado usando a talidomida foi
interrompido por causa da mortalidade mais alta no grupo da talidomida comparado ao grupo placebo86.
Em teoria, as terapias com potencial de bloquear seletivamente a apoptose dos queratinócitos apresentam um potencial significativo para tratar a SSJ e a NET. A demonstração de que a morte celular mediada
pelo Fas (induzida in vitro pela pele lesada de pacientes com NET) pode ser abolida por anticorpos monoclonais contra FasL ou por Fas: Fc (forma solúvel do receptor Fas) sugere que os anticorpos bloqueadores
podem ser úteis no tratamento da NET. Há cerca de 10 anos, observamos que as preparações comerciais de imunoglobulina intravenosa (IgIV) contêm anticorpos contra o Fas que são capazes de bloquear a ligação
do FasL ao Fas 64. Ademais, a IgIV, pelo bloqueio do Fas, inibiu a morte celular mediada pelo FasL recombinante in vitro. Quando usada em altas doses (0,75 g/kg/dia por 4 dias consecutivos) para tratar pacientes
com NET, a IgIV consistente bloqueou de imediato a progressão do descolamento epidérmico e a doença em 10 de 10 pacientes tratados em um estudo piloto preliminar64 (Fig. 20.16). Até então, numerosos relatos
de casos e 10 estudos clínicos não controlados adicionais (que incluíram pelo menos 10 pacientes) analisaram o efeito terapêutico da IgIV na NET (Tabela 20.8). Considerados juntos, embora cada estudo tenha
seus vieses potenciais, 8 de 11 estudos sugeriram que IgIV (a uma dose total de > 2 g/kg administrada durante 3–4 dias) podem reduzir a mortalidade associada ao NET 87–90.
Tabela 20.8
Estudos publicados (com ≥ 10 pacientes) sobr e o uso de IgIV par a o tr atamento da necr ólise epidér mica tóxica.
Os r ealces em ver de r epr esentam os estudos nos quais a taxa r eal de mor talidade foi menor que a taxa de mor talidade esper ada e os r ealces em r osa r epr esentam os estudos onde a taxa de
mor talidade foi maior que a taxa de mor talidade esper ada. Par a o sistema de classificação SCORTEN, consulte a Tabela 20.7 e par a sistema de classificação APACHE, consulte r ef. 86a. ASC, ár ea
de super fície cor por al; C, contr ole; NC, não contr olado; Pr ospect, pr ospectivo; Reto, r etr ospectivo; —, infor mação não disponível.
*Geralmente administrada ao longo de 3-4 dias

FIGURA 20.16 Tratamento da necrólise epidérmica tóx ica (NET).
Envolvimento facial de um paciente com NET (50% de envolvimento da área de superfície corporal) antes (A) e 3 semanas após o tratamento (B) com IgIV (0,75 g/kg/dia por 4
dias).
Análises detalhadas de estudos publicados até agora sugerem fortemente que as doses totais de ≤ 2 g/kg podem ser insuficientes para obter um efeito terapêutico ideal. Em uma revisão sistemática publicada
recentemente da literatura, doses mais elevadas de IgIV correlacionam-se com uma tax a de sobrevida maior e menor mortalidade91. Além disso, para cada aumento de 1 g/kg adicional da dose total de IgIV, houve
um aumento na tax a de sobrevivência de 4,2 vezes. Em consequência, nosso regime de tratamento atualmente recomendado é de 1 g/kg/dia de IgIV por 3 dias consecutivos, dando assim uma dose total de 3 g/kg
(esta dose total é equivalente àquela usada em nosso primeiro estudo piloto64). Alguns autores que relataram resultados bem-sucedidos usaram doses totais mais altas, de 4 g/kg durante 4 dias 88. Em conclusão, a
IgIV em altas doses parece ser uma escolha razoável e relativamente segura entre as terapias seletivas atualmente disponíveis e previamente testadas. Ex perimentos subsequentes são necessários, para
estabelecer firmemente sua eficácia.
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21
Reações Medicamentosas
Jean Revuz e Laurence Valeyrie-Allanore

A pele é um dos alvos mais comum para reações medicamentosas adversas.
Para determinar a causa da erupção, uma abordagem lógica com base nas características clínicas, os fatores cronológicos e uma busca na literatura são necessários
As erupções ex antemáticas e a urticária são as duas formas mais comuns de reações medicamentosas cutâneas
Quando uma erupção ex antemática está associada a febre, linfadenopatia e/ou edema da face, a possibilidade de reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) /
síndrome de hipersensibilidade induzida por medicamentos (DIHS) deve ser considerada e uma avaliação para envolvimento sistêmico conduzido
As reações medicamentosas menos comuns incluem reações fix as, liquenoides, pustulares, foto-, bolhosas e vasculíticas, bem como a síndrome de Stevens–Johnson e necrólise epidérmica
tóx ica
A abstinência precoce de todos os medicamentos potencialmente responsáveis é essencial, em especial no caso de reações medicamentosas graves
Introdução
A pele é um dos alvos mais comuns para reações medicamentosas adversas 1. As erupções são observadas de 0,1% a 1% dos pacientes em estudos da pré-comercialização da maioria dos medicamentos
sistêmicos. No caso de uso de medicamentos como antibióticos (p. ex ., aminopenicilinas, sulfonamidas) e anticonvulsivantes, pelo menos 1% , e às vezes mais de 5% dos pacientes podem desenvolver uma
erupção cutânea. Aprox imadamente 2% de todas as reações cutâneas induzidas por medicamentos são consideradas “ sérias” de acordo com a seguinte definição da Organização Mundial da Saúde (OMS): “ se
resultar em morte, necessitar hospitalização ou longa estadia no hospital, resultar em incapacidade/inaptidão persistente ou significativa, ou ameaçar a vida” . A necrólise epidérmica tóx ica (NET) e a reação
medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS; também conhecido como síndrome da hipersensibilidade induzida por medicamentos [DIHS]) são ex emplos dessas “ reações sérias” . Roujeau e
Stern2 calcularam que um em cada 1.000 pacientes hospitalizados apresentam uma reação medicamentosa cutânea séria. A imediata identificação das reações adversas cutâneas graves (SCAR) é importante, uma
vez que a interrupção do agente desencadeante reduz a morbidade (Tabela 21.1).
Tabela 21.1
Reações adver sas cutâneas gr aves (SCAR).
Pode ser tentador considerar as reações medicamentosas cutâneas eruptivas, especialmente as mais graves, como várias apresentações de uma “ síndrome de hipersensibilidade” . Entretanto, a fim de começar
a entender estas entidades, é útil ex aminar a especificidade dos padrões clínicos, patológicos e biológicos, permitindo a classificação de cada tipo de reação cutânea adversa como uma entidade única com um
mecanismo bem definido e específico3.
Este capítulo enfoca as reações adversas cutâneas em função de medicamentos administrados sistemicamente. Além disso, vários tipos específicos de reações medicamentosas são discutidos em outros
capítulos (Tabela 21.2).
Tabela 21.2
Comentár ios adicionais de tipos específicos de r eações medicamentosas.
Epidemiologia
As reações medicamentosas cutâneas são responsáveis por aprox imadamente 3% de todas as intercorrências incapacitantes durante uma hospitalização. Em departamentos de dermatologia, elas representam 2%
das consultas e quase 5% das internações em um departamento de dermatologia específico para esse fim. A incidência de fatalidades devidas a todos os tipos de reações medicamentosas (sistêmicas e cutâneas)
entre pacientes internados fica entre 0,1% e 0,3% 4.
Os fatores de risco para o desenvolvimento de uma reação medicamentosa adversa incluem a idade e sex o feminino e, como esperado, o risco aumenta com o número de fármacos utilizados pelo paciente.
Paradox almente, a incidência da maioria das erupções imunologicamente mediadas por medicamentos é elevada no contex to da imunossupressão; por ex emplo, em pacientes com AIDS (CD4+ <200/mm3), o risco
de desenvolver uma erupção ex antematosa ao sulfametox azol é 10 a 50 vezes maior que na população geral 5. A questão de uma diátese atópica atuar ou não como um fator de risco permanece em discussão6.
Mais recentemente, reações morbiliformes medicamentosas à hidrox icloroquina foram observadas mais em pacientes com dermatomiosite do que com lúpus eritematoso (LE).
A epidemiologia das reações adversas cutâneas comuns a medicamentos ainda está em seus primórdios. Como resultado, é difícil de estabelecer precisamente a incidência das reações medicamentosas.
Ex perimentos clínicos pré-comercialização, realizados antes que um novo medicamento seja licenciado, incluem um número limitado de pacientes e não demonstram a verdadeira incidência. Usualmente, é após
vários meses ou anos de utilização que um perfil mais preciso dos efeitos colaterais dos medicamentos recém-liberados é estabelecido. Além do mais, informações disponíveis devem ser interpretadas com
cautela, dependendo do método da coleta de dados 1.
Um método preferencial de determinar os índices de reações cutâneas medicamentosas é uma pesquisa sistemática prospectiva, tal como a do Boston Collaborative Drug Surveillance Program, com 22.000
pacientes monitorados 7. Este programa permitiu que o risco potencial de reações cutâneas medicamentosas específicas fosse determinado (Tabelas 21.3 e 21.4). Os índices de reação a medicamentos comumente
administrados foram confirmados por vários estudos prospectivos; no entanto, estes últimos foram limitados a pacientes internados 8. As reações adversas na pele ocorreram em 2,7% de 48.000 pacientes
hospitalizados por 20 anos em um serviço de medicina interna geral. Ex antemas maculopapulares (91,2% ), urticária (5,9% ) e vasculite (1,4% ) foram as reações mais observadas. Os principais medicamentos
responsáveis foram penicilinas, sulfonamidas e anti-inflamatórios não esteroides (AINE).
Tabela 21.3
Reações cutâneas a “medicamentos” r ecebidos por pelo menos 1.000 pacientes1.
Tabela 21.4
Medicamentos r ecebidos por mais de 1.000 pacientes sem r eações (índices estimados como ≤3 por 1.000)1.
*Notavelmente as reações fototóx icas não foram incluídas.
Ex ceto por estudos em populações hospitalizadas e aqueles de reações mais graves, os dados com relação à incidência de reações cutâneas medicamentosas na população geral são raros, em parte devido à
ausência de programas de vigilância pós-comercialização adequados. Um estudo retrospectivo de coorte na Holanda com 13.679 pacientes em clínica geral observou o sulfametox azol-trimetoprima (2,1% dos
usuários), as fluoroquinolonas (1,6% ) e as penicilinas (1,1% ) como os antimicrobianos mais associados a reações cutâneas por medicamentos.
Patogênese
As erupções cutâneas medicamentosas mais comuns são reações de hipersensibilidade desencadeadas por um mecanismo imunológico. Os medicamentos ou seus metabólitos podem atuar como haptenos,
induzindo uma resposta específica de base celular ou humoral. As reações cutâneas também podem surgir como resultado de mecanismos não imunológicos (Tabela 21.5). Algumas destas reações são presumíveis
devido à sua relação com a dose e/ou com as propriedades do medicamento. No entanto, a fisiopatologia responsável pode ser difícil de ser identificada simplesmente com base no aspecto clínico, pois a pele
responde a uma ampla variedade de estímulos por meio de um número limitado de padrões morfológicos de reações. Isto pode ex plicar, pelo menos em parte, por que o mecanismo fundamental de muitas erupções
cutâneas causadas por medicamento ainda é desconhecido.
Tabela 21.5
Mecanismos de r eações cutâneas induzidas por medicamentos.
DIHS, síndr ome de hiper sensibilidade induzida por medicamentos; DRESS, r eação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos; SJS, síndr ome de Stevens-Johnson; NET, necr ólise
epidér mica tóxica.
Reações Medicamentosas Imunologicamente Mediadas

• Reações medicamentosas dependentes de IgE (anteriormente conhecidas como reação tipo I na classificação de Gell-Coombs): urticária, angiodema e anafilax ia.
• Reações induzidas por medicamentos citotóxicos (anticorpo contra um antígeno fix o; anteriormente conhecidas como reação tipo II): petéquia secundária à trombocitopenia induzida por medicamentos.
• Reações medicamentosas dependentes do complexo imunológico (anteriormente conhecidas como tipo III): vasculite, enfermidade sérica e determinados tipos de urticária.
• Possíveis reações medicamentosas mediadas por células e do tipo tardio (anteriormente conhecidas como tipo IV; às vezes não é bem definida): erupções medicamentosas ex antemáticas, fix as e liquenoides,
bem como síndrome de Stevens–Johnson (SJS) e NET.
Os mecanismos precisos ainda não foram claramente definidos para todas essas reações e a tentativa de identificar um mecanismo único para cada erupção medicamentosa certamente pode ser difícil. Também
tem se tornado claro que a classificação de Gell-Coombs das reações imunológicas é uma simplificação ex cessiva quando aplicada às reações por medicamentos nas quais ex iste uma combinação de efetores
humorais e celulares. Além disso, outros tipos de reações, por ex emplo, granulomatosas, acneiformes, pseudolinfomatosas, foram descritas.
Mecanismos Não Imunológicos

Superdosagem
As manifestações clínicas são previsíveis e representam um ex agero das ações farmacológicas do medicamento. Isto pode ocorrer como uma consequência de um erro de prescrição ou ex cesso deliberado pelo
paciente. Além disso, a superdosagem por medicamento pode ser observada em pacientes com diferentes tax as de absorção, metabolismo ou ex creção da dose usual da medicação. Um ex emplo seria a
tox icidade do metotrex ato em pacientes idosos com função renal reduzida.
Efeitos colaterais farmacológicos

Estas reações incluem efeitos indesejáveis ou tóx icos que não podem ser separados das ações farmacológicas desejadas do medicamento. Por ex emplo, agentes quimioterápicos visam células que se dividem
rapidamente e seus efeitos colaterais incluem alopecia, mucosite e pancitopenia.
Toxicidade cumulativa
A ex posição prolongada a uma medicação pode levar à tox icidade cumulativa. Por ex emplo, o acúmulo de medicamentos tais como prata, minociclina e amiodarona ou seus metabólitos na pele pode levar a uma
descoloração característica da pele. O metotrex ato também pode levar à fibrose hepática.
Toxicidade tardia
Isso corresponde a um efeito tóx ico dependente da dose, que ocorre de meses a anos após a interrupção de um medicamento. Os ex emplos seriam o arsênico e o desenvolvimento de carcinomas espinocelulares e
queratoses palmoplantares, ou agentes alquilantes e leucemia aguda.
Interações entre medicamentos

As interações entre dois ou mais medicamentos administrados simultaneamente podem ocorrer em diversas etapas: (1) interações medicamentosas intestinais; (2) deslocamento das proteínas de ligação ou de
receptores locais; (3) estimulação ou inibição de enzimas; e (4) ex creção medicamentosa alterada. Os ex emplos de cada uma incluem as interações entre tetraciclina e cálcio, metotrex ato e sulfonamidas,
ciclosporina e azóis, e metotrex ato e probenecida, respectivamente.
Alterações no metabolismo
Os medicamentos podem induzir alterações cutâneas devido a seus efeitos sobre o estado nutricional ou metabólico do paciente. O bex aroteno pode induzir a hipertrigliceridemia grave e os x antomas eruptivos,
enquanto a isoniazida pode estar associada a alterações semelhantes à pelagra.
Exacerbação da doença
Uma variedade de medicamentos pode ex acerbar uma doença dermatológica preex istente, tais como andrógenos em pacientes com acne vulgar, ou lítio e interferon em pacientes com psoríase.
Erupções Idiossincrásicas com Possível Mediação Imunológica

As erupções idiossincrásicas representam reações imprevisíveis e não podem ser ex plicadas com base nas propriedades farmacológicas do medicamento. Para várias dessas reações, um mecanismo imunológico
é suspeito e evidências estão disponíveis (ver a seguir). Os metabólitos reativos dos medicamentos podem se ligar covalentemente a proteínas, e a proteína alterada, considerada como estranha, em seguida induz
a uma resposta imunológica. Entretanto, a forma na qual um medicamento é metabolizado em uma espécie reativa (ou falha em ser metabolizada) difere em natureza e quantidade, dependendo das vias metabólicas
específicas do paciente. Essas variações são influenciadas geneticamente (Cap. 131). Os ex emplos seriam as incidências elevadas de lúpus sistêmico induzido pela procainamida e a NET induzida por
sulfonamida em acetiladores lentos, em oposição aos acetiladores rápidos. Além disso, certos alelos HLA aumentam o risco de reações medicamentosas adversas, por ex emplo, a associação de HLA-B*5701 com
reações de hipersensibilidade ao abacavir e HLA–B*1502 com SSJ/net em chineses Han.
A fisiopatologia das reações como erupções ex antematosas medicamentosas, DRESS (DIHS), pustulose ex antematosa generalizada aguda (AGEP) e NET, além da suscetibilidade aumentada de pacientes
infectados por HIV, pode ser parcialmente ex plicada por uma relação entre mecanismos imunológicos e predisposição genética.
Características diagnósticas
As erupções medicamentosas, suspeitas e insuspeitas, são uma causa frequente de consulta e, muitas vezes (mas não sempre), possíveis de categorizar um medicamento como tendo uma alta, média ou baix a
probabilidade de ser responsável. Uma abordagem lógica começa com uma descrição precisa de lesões cutâneas e sua distribuição, bem como sinais e sintomas associados (Tabela 21.6). Os dados sobre todos
os medicamentos utilizados pelo paciente, incluindo prescrição médica, não prescrição médica/compra sem prescrição médica e tratamentos complementares ou alternativos, bem como as datas de administração e
doses, devem ser coletados. A cronologia da administração dos medicamentos é de suprema importância (Tabela 21.7). O período entre o início do uso do medicamento e o início da erupção cutânea é um elemento-
chave para identificar o medicamento desencadeante, já que as reações mais mediadas imunologicamente ocorrem dentro de 8 a 21 dias após o início do uso de um novo medicamento.
Tabela 21.6
Abor dagem lógica par a deter minar a causa de uma er upção medicamentosa.
OTC, sem pr escr ição médica.
*Muitas vezes inadvertida.

Tabela 21.7
Car acter ísticas das pr incipais er upções induzidas por medicamentos.
AINE, anti-inflamatór ios não ester oides; SMX-TMP, sulfametoxazol-tr imetopr ima.
*Não pigmentação.
†Reação anafilactoide frequente.
A evolução após a remoção do medicamento pode ser útil, a erupção cutânea geralmente desaparece após a suspensão do medicamento. Entretanto, esta avaliação pode ser difícil no caso de medicamentos
com meia-vida longa ou reações medicamentosas “ persistentes” como erupções liquenoides e fotoalérgicas ou pênfigo foliáceo induzido por medicamentos e LE cutâneo subagudo.
O medicamento suspeito deve ser suspenso o mais rápido possível. A prática usual é interromper todos os medicamentos que não forem essenciais. Entretanto, em alguns casos, é necessário pesar os riscos e
benefícios para cada medicamento em particular e determinar se um medicamento de ação similar, sem reação cruzada, está disponível como um substituto.
No processo de identificação do medicamento responsável, o acesso a bancos de dados de medicamentos é bastante útil 9–11. Entretanto, se a aplicação desses bancos de dados for muito mecânica, uma
reação nova ou incomum ao medicamento pode não ser identificada. O medicamento mais associado à reação adversa pode ser inocente em um paciente em particular, e o médico que verifica a reação a um
medicamento suspeito deve permanecer alerta.
Com ex ceção dos estudos de anticorpos IgE, os testes diagnósticos ou confirmatórios para estabelecer o medicamento responsável não estão disponíveis. Inúmeros testes in vitro foram criados, incluindo o
teste do fator de inibição da migração, o estudo da tox icidade leucocitária, o teste de transformação leucocitária e o teste de degranulação basofílica12. Entretanto, sua sensibilidade e especificidade não foram
avaliadas de maneira confiável com controles relevantes. Como resultado, eles são de pouca ajuda no contex to clínico.
O teste de contato tem sido usado no diagnóstico da síndrome de hipersensibilidade medicamentosa associado a anticonvulsivantes, mas com resultados inconsistentes 13. Barbaud et al 14. enfatizaram a
importância de leituras tardias de testes por puntura, intradérmicos e de contato em erupções morbiliformes induzidas por amox icilina. Infelizmente, investigações envolvendo séries de pacientes com vários e
diferentes tipos de reações medicamentosas têm mostrado resultados heterogêneos. Testes de contato cutâneos com o agente desencadeante são frequentemente positivos (80% dos pacientes) após recuperação
da AGEP, mas são positivos em apenas uma minoria de casos de SSJ ou NET 15. Em geral, estes testes, quando positivos, podem ser úteis na prevenção da readministração do medicamento suspeito, ex ceto para
os testes epicutâneos em AGEP, sua sensibilidade e especificidade são baix as.
A reex posição transporta o risco de induzir uma reação mais grave, o que limita seu uso por razões éticas e médico-legais. Além do mais, o índice de recorrência não é de 100% com a reex posição (p. ex .,
ex istem períodos refratários) e um resultado negativo pode dar um sentido errôneo de segurança. Mesmo com essas limitações, em pacientes com erupções medicamentosas fix as, a provocação tópica ou a
reex posição podem ser úteis.
Erupções Exantematosas Medicamentosas
Sinônimos
Erupção medicamentosa morbiliforme Erupção medicamentosa maculopapular Erupção medicamentosa urticante
As erupções ex antemáticas ou morbiliformes são as reações adversas medicamentosas mais comuns na pele. Elas são denominadas erupções medicamentosas maculopapulares ou, no caso de não
dermatologistas, “ erupções medicamentosas” .
O principal mecanismo subjacente provavelmente é imunológico, e ele é geralmente considerado como reação de hipersensibilidade mediada por células. No entanto, a fisiopatologia é susceptível de ser mais
complex a. O hapteno, um medicamento apresentado por células dendríticas a linfócitos T, pode se ligar de forma covalente ou não a complex os MHC II-peptídeo16. Células T CD4+ e CD8+, que ex pressam
fortemente perforinas e granzimas, são recrutadas. Ambos os tipos celulares têm atividade citotóx ica que levam à morte de queratinócitos. Certos medicamentos, tais como o sulfametox azol, podem se ligar
diretamente ao complex o MHC-peptídeo e ao receptor da célula T em uma maneira não covalente17,18. Além do mais, as infecções virais podem aumentar a incidência de reações medicamentosas, por ex emplo,
erupções ex antemáticas induzidas por aminopenicilina em pacientes com mononucleose infecciosa quase chegam a 100% (Cap. 80). Uma teoria é que os metabólitos reativos dos medicamentos perturbam o
equilíbrio entre os fenômenos citotóx icos e reguladores, permitindo a citotox icidade contra células cutâneas infectadas pelo vírus 19.
A erupção cutânea classicamente começa 7 a 14 dias após o início de uma nova medicação e pode ocorrer mesmo em poucos dias após o medicamento ter sido interrompido. Todavia, a erupção pode se
desenvolver mais cedo, especialmente em casos de reex posição inadvertida. As lesões começam como máculas eritematosas em uma distribuição simétrica que eventualmente se tornam ligeiramente palpáveis. A
erupção começa no tronco e nos membros superiores, e progressivamente se torna confluente (Fig. 21.1A). Ela é tipicamente polimorfa, com lesões morbiliformes ou às vezes urticariformes nos membros, áreas
confluentes no tórax (Fig. 21.1B) e lesões purpúricas nos tornozelos e pés. As membranas mucosas são usualmente poupadas. Prurido e febre baix a estão frequentemente presentes. No tronco, a erupção pode
aparecer escarlatiniforme. As placas anulares (Fig. 21.1 C) ou atípicas, lesões irregularmente em forma de “ alvo” podem estar presentes, levando a diagnóstico errôneo e, portanto, superdiagnóstico, do eritema
multiforme. A erupção desaparece espontaneamente após uma semana, às vezes duas, sem complicações e/ou sequelas.
FIGURA 21.1 Erupções medicamentosas ex antemáticas. Numerosas pápulas rosadas no tronco devido à cefalosporina (A). Confluência de lesões no tronco (B) e placas
anulares na testa (C) secundárias ao fenobarbital.
Os aspectos clínicos que podem alertar o clínico para a possibilidade de uma erupção induzida por medicamentos mais intensa incluem edema da face ou uma marcante hipereosinofilia no sangue periférico
(sugestiva de DRESS [DIHS]) e lesões em membranas mucosas, ou pele dolorosa ou acinzentada, os quais podem anunciar uma SSJ ou NET. O ex ame histológico de erupções morbiliformes não é particularmente
útil, pois mostra alterações inespecíficas, que consiste de uma leve perivascular superficial e intersticial linfocítica infiltrado; eosinófilos podem estar presentes (cerca de 30% dos casos), bem como alterações de
interface (cerca de 50% dos casos)20.
Os ex antemas virais devem ser considerados no diagnóstico diferencial de reações morbiliformes medicamentosas (p. ex ., vírus Epstein-Barr, ente- rovírus, adenovírus, HIV agudo, herpes-vírus humano tipo 6
[HHV-6], parvovírus B19) e são frequentemente indistinguíveis (Fig. 81.2). A natureza polimórfica da erupção cutânea e a presença de eosinofilia no sangue periférico favorecem o diagnóstico de uma reação por
medicamentos. Na ausência de evidências definitivas, a etiologia pelos medicamentos é preferível nos adultos, enquanto uma causa viral é preferível na população pediátrica. Além do mais, infecções virais podem
aumentar o risco de uma erupção por medicamentos (ver acima)19. Síndrome de choque tóx ico, escarlatina, DEVH, doença de Kawasaki e doença de Still devem ser ex cluídas com base nos aspectos clínicos
associados.
O tratamento é de suporte. Os antipruriginosos e os corticosteroides tópicos podem ajudar a aliviar o prurido. A interrupção do agente ofensor é a primeira medida terapêutica. Continuar com o medicamento
suspeito apesar da erupção cutânea pode ser considerado quando o medicamento for de ex trema importância para o paciente e não houver um medicamento substituto satisfatório. Geralmente, a erupção
desaparece, mas alguns pacientes podem ex perimentar uma piora progressiva, levando à eritrodermia. Se a continuação do medicamento pode levar a uma SSJ ou não é discutível. Lesões morbiliformes precoces e
lesões em alvo precoces frequentemente têm uma aparência similar e ex iste a possibilidade de que, embora as erupções pareçam estar “ deix ando a mesma estação” , elas podem estar em diferentes vias do início.
Outra abordagem que tem sido usada com sucesso em pacientes infectados com HIV que requerem sulfonamidas é a dessensibilização.
Muitos medicamentos induzem a uma erupção ex antematosa em quase 1% dos pacientes. Entretanto, as seguintes classes de medicamentos têm uma incidência significativamente mais alta: aminopenicilinas,
sulfonamidas, cefalosporinas e anticonvulsivantes.
Urticária, Angioedema e Anafilaxia (Cap. 18)

Diversos mecanismos podem ser responsáveis, com surtos dramáticos de urticária aguda, geralmente representando uma reação imediata a hipersensibilidade mediada por anticorpos IgE, em especial quando a
urticária está associada a angioedema ou anafilax ia. Este tipo de reação anafilática é frequentemente devido à penicilina e ocorre dentro de minutos após a ex posição ao medicamento. Reações “ anafilactoides”
podem imitar a liberação de histamina induzida por IgE, mas são secundárias a uma liberação não imunológica de histamina e/ou a outros mediadores da inflamação. Clinicamente, pode ser difícil distinguir entre
anafilax ia e uma reação anafilactoide.
Urticária
A urticária é caracterizada por pápulas e placas eritematosas e edematosas transitórias usualmente associadas a prurido. A palidez central pode ser vista como na tríplice reação à histamina. As lesões variam de
tamanho e número e podem assumir uma configuração de formato definido ou policíclico (Fig. 21.2). Elas podem aparecer em qualquer lugar do corpo, incluindo as palmas das mãos, plantas dos pés, ou couro
cabeludo.
FIGURA 21.2 Urticária secundária à penicilina.

Várias das lesões com aparência figurada.
A duração de uma lesão individual é de poucas horas e raramente maior que 24 horas; quando a urticária se resolve, a pele é de aparência normal. As urticárias são consideradas “ agudas” quando duram por
menos de seis semanas e “ crônicas” quando persistem por períodos mais demorados. Embora os medicamentos sejam considerados responsáveis por <de 10% de todos os casos de urticária, elas estão mais
associadas à urticária aguda do que à crônica. Todavia, qualquer avaliação de um paciente com urticária crônica deve incluir uma revisão de todas as medicações. Pacientes com urticária crônica devem evitar o
ácido acetilsalicílico (AAS), assim como AINE, uma vez que podem levar a uma ex acerbação das lesões.
Testes imunológicos, por ex emplo, testes radioalergossorbentes (RAST), para a detecção de anticorpos IgE específicos e testes cutâneos (testes de puntura) da pele podem ser úteis na confirmação do
diagnóstico. No entanto, o número de medicamentos para os quais ex istem estudos disponíveis comercialmente é limitado, consistindo principalmente em penicilina, aminopenicilina, cefalosporinas e insulina
(Tabela 21.8). Como os testes de punção ocasionalmente podem induzir uma reação anafilática, eles devem ser realizados com cautela em um contex to clínico apropriado. Os médicos frequentemente irão
suspender medicamentos com base no autorrelatórios dos pacientes, mas em série, apenas de 10% a 20% dos pacientes que relatam um histórico de alergia à penicilina eram realmente alérgicos quando avaliados
por teste cutâneo21. Deste modo, pacientes com necessidade obrigatória de penicilina e histórico de uma reação imediata (mediada por IgE) devem passar por um teste cutâneo.
Tabela 21.8
Efeitos colater ais cutâneos de injeções de insulina.
O uso de uma bomba de insulina também tr az o r isco de for mação de cicatr izes e abscesso.
Uma variedade de medicamentos pode induzir a urticária aguda, com lesões que aparecem dentro de minutos a dias da administração do medicamento, dependendo se houve uma sensibilização prévia
(imediata) e se o mecanismo é imunológico ou não. Os principais medicamentos responsáveis pela urticária de base imunológica são os antibióticos, especialmente as penicilinas e as cefalosporinas, e, menos
frequentemente, as sulfonamidas e as tetraciclinas (em particular a minociclina). Com o aumento do uso de anticorpos monoclonais para doenças neoplásicas e inflamatórias, deverão aumentar os casos de urticária
(e vasculite; ver a seguir) devido a estas proteínas ex ógenas (Cap. 128). O ácido acetilsalicílico é o ex emplo clássico de medicamento indutor de reação anafilactoide; a maioria das reações urticariformes a meios
de contraste radiológicos é não imunológica (Tabela 21.9), assim como muitas, porém não todas, as reações às AINE (p. ex ., ibuprofeno, naprox eno). As reações alérgicas ao látex das luvas ou de aparelhos
médicos podem induzir a uma urticária localizada ou generalizada, especialmente no caso do contato direto com superfícies de mucosas (Caps. 16 e 18).
Tabela 21.9
Reações adver sas aos meios de contr aste r adiológico.
O passo mais importante no tratamento da urticária induzida por medicamentos é a remoção do agente causador. O tratamento consiste principalmente em anti-histamínicos H1. As opções terapêuticas adicionais
são discutidas no Capítulo 18.
Vale ressaltar que o diagnóstico diferencial clínico da urticária inclui lesões urticariformes devido à vasculite ou doença do soro. Nos últimos distúrbios, há formação de antígeno-anticorpo com deposição de
complex os imunes nas vênulas pós-capilares. Esta deposição resulta na ativação da cascata do complemento, com liberação de aminas vasoativas e citosinas pró-inflamatórias que aumentam a permeabilidade
vascular e atraem células polimorfonucleares (Cap. 24), levando aos aspectos histológicos da vasculite leucocitoclástica. Estes imunocomplex os também podem induzir a formação de anafilatox inas que deflagram
a liberação direta de mediadores de mastócitos e basófilos, levando à urticária e aos aspectos clínicos e patológicos da doença do soro.
Angioedema
O angioedema é um reflex o do edema transitório dos tecidos profundo da derme, subcutâneo e abaix o de mucosas. Ele está associado à urticária em 50% dos casos e pode ser complicado por uma anafilax ia fatal.
O angioedema ocorre em 1 a 2 por 1.000 novos usuários de inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), um índice provavelmente mais alto do que o risco associado à penicilina22. Os casos mais
graves de angioedema podem começar dentro de poucos minutos após a administração do medicamento. Entretanto, no caso de angioedema induzido por inibidor da ECA, as lesões podem aparecer um dia a vários
anos após ter se iniciado o uso do medicamento; a maioria aparece dentro do primeiro ano. Afrodescendentes e indivíduos com um histórico de angioedema idiopático apresentam risco aumentado de desenvolver
angioedema induzido por inibidor da ECA.
O quadro clínico do angioedema é um inchaço subcutâneo agudo de tonalidade pálida ou rosada, usualmente na face (pálpebras, lábios, orelhas, nariz), e menos nos membros ou na genitália. As áreas de
envolvimento são frequentemente unilaterais ou assimétricas. O envolvimento da laringe, epiglote e tecidos adjacentes pode prejudicar a deglutição e levar à obstrução das vias aéreas superiores (estridor). O
edema da orofaringe (incluindo a mucosa bucal e a língua) também pode ocorrer. Ocasionalmente, no angioedema induzido por medicamento, ex iste edema da parede intestinal com dor abdominal, náusea, vômitos
e diarreia.
Os principais medicamentos implicados no angioedema, além das penicilinas e inibidores da ECA, são os AINE, meios de contraste radiográficos e, mais recentemente, anticorpos monoclonais (Cap. 128). É
importante notar que o angioedema induzido por medicamento pode realmente representar um gatilho de outra causa para o angioedema, por ex emplo, deficiência adquirida do inibidor de C1 devido a doenças
autoimunes ou linfoproliferativas. Em pacientes com angioedema induzido por inibidor da ECA, substituir os antagonistas do receptor da angiotensina II pode não ser a resposta, muito embora os antagonistas
representem uma classe diferente de medicamentos que não aumentam os níveis de bradicinina (Fig. 18.6). Os antagonistas do receptor também estão associados ao angioedema, embora menos frequentemente.
Anafilaxia
A anafilax ia consiste em uma reação aguda que pode ser letal, e que resulta da ex posição a uma variedade de medicamentos. Ela ocorre em cerca de uma em 5.000 ex posições à penicilina e combina
manifestações cutâneas (urticária e/ou angioedema) com manifestações sistêmicas, tais como hipotensão e taquicardia. Ocasionalmente, ex iste hipotensão na ausência de lesões cutâneas. Em casos graves, o
paciente se torna inconsciente como resultado do choque cardiovascular e pode morrer. Casos sérios de choque anafilático tendem a aparecer em um curto espaço de tempo (dentro de minutos) após a administração
de medicamento, e são mais comuns após a administração parenteral em comparação à oral.
A interrupção imediata de medicamento desencadeante é obrigatória, assim como é fundamental evitar o medicamento no futuro. Pacientes com angioedema grave ou reação anafilática devem ser hospitalizados
e monitorados. Corticosteroides sistêmicos são frequentemente prescritos, e em casos de angioedema ou anafilax ia com ameaça à vida, a epinefrina subcutânea (adrenalina) é necessária. Pacientes em uso de β-
bloqueadores podem ter uma resposta ruim à epinefrina.
Os antibióticos, em particular a penicilina, são a causa principal da anafilax ia induzida por medicamentos. A anafilax ia também pode ocorrer após a ex posição ao látex (Cap. 16) e reações anafilactoides são
vistas com meios de contraste radiográficos. Raramente, a anafilax ia ocorre após injeções cutâneas (p. ex ., anestésicos locais) ou aplicações tópicas de medicamentos (p. ex ., bacitracina, clorex idina).
Fotossensibilidade (Cap. 87)

As doenças de fotossensibilidade cutânea podem ser idiopáticas, devidas a fotossensibilizantes endógenos (p. ex ., porfirinas), ou resultar de fotossensibilizantes ex ógenos (p. ex ., medicamentos). A combinação
de luz com o medicamento pode levar a várias formas de inflamação cutânea. As reações medicamentosas de fotossensibilidade são classicamente divididas em dois tipos principais: fototóx icas e fotoalérgicas 23.
As primeiras são mais comuns que as últimas.
Fototoxicidade
As reações fototóx icas são bastante comuns e geralmente previsíveis. Elas podem ocorrer em qualquer pessoa em uso de quantidade suficiente de um medicamento fototóx ico juntamente com a ex posição
suficiente à radiação ultravioleta (RUV). Ex iste uma interação direta dos RUV com o medicamento (ou seu metabólito) na pele, de modo a criar um estado instável único ou tríplice, levando à geração de espécies
reativas de ox igênio. Estes últimos são responsáveis pelo dano celular.
Clinicamente, uma reação medicamentosa fototóx ica geralmente tem a aparência de uma queimadura solar ex agerada (Fig. 21.3), porém após um tempo de ex posição menor que o esperado. É limitada a áreas
ex postas ao sol e é seguida por hiperpigmentação. Histologicamente, a fototox icidade é caracterizada por queratinócitos necróticos, edema, um infiltrado linfocítico dérmico esparso e vasodilatação.
FIGURA 21.3 Reação fototóx ica em uma paciente que recebe metotrex ato.
O eritema e as bolhas estão obviamente limitados a locais ex postos ao sol e se assemelham a uma queimadura solar ex agerada. Pacientes em uso de metotrex ato podem
ex perimentar um fenômeno de “ recaída de queimadura solar” .
Foto-onicólise e pseudoporfiria são apresentações clínicas menos comuns. Na primeira, a placa ungueal se separa do leito ungueal de vários dedos, sem ou com mínimas alterações do leito ungueal.
Fragilidade, erosões e vesículas do dorso das mãos e face são observadas na pseudoporfiria, mas as porfirinas plasmáticas são normais (Cap. 49).
Os medicamentos mais comumente responsáveis contêm estruturas em anéis e incluem as tetraciclinas (principalmente dox iciclina e demeclociclina), os AINE (especialmente derivados do ácido propiônico) e
as fluoroquinolonas. Medicamentos adicionais que podem produzir reações cutâneas fototóx icas incluem amiodarona, psoralenos e fenotiazinas (ver Tabela 87.6). No caso da pseudoporfiria, o medicamento mais
provável é o naprox eno (ver Tabela 49.5).
Para medicamentos com meia-vida curta, a administração do medicamento à tarde pode ser suficiente para diminuir o risco abaix o do limiar clínico para fototox icidade.
Fotoalergia
As reações fotoalérgicas ocorrem como resultado de hipersensibilidade de base celular a um alérgeno ativado ou produzido pelo efeito da luz sobre um medicamento (ou seu metabólito). A RUV é necessária para
converter o medicamento em um composto imunologicamente ativo (fotoalérgeno) indutor da resposta imunológica. Estas reações são idiossincrásicas e podem ser mantidas na ausência de ex posição ex cessiva
ao sol.
As erupções fotoalérgicas são de natureza mais crônica que as reações fototóx icas. Clinicamente, as lesões são pruríticas e se assemelham a uma dermatite ou líquen plano (Fig. 21.4; ver Cap. 11), mas não
ocorrem principalmente nos locais ex postos ao sol. Com o tempo, as lesões podem se espalhar para áreas não ex postas ao sol. O prurido associado pode levar à liquenificação. A ex posição crônica a
medicamentos fotoalérgicos pode, ocasionalmente, levar a uma fotossensibilidade ex trema persistente por meses e até mesmo anos após o medicamento responsável ter sido eliminado. Esses pacientes em
seguida caem no espectro da dermatite actínica crônica (ver Cap. 87). O fototeste pode ser útil na avaliação clínica.
FIGURA 21.4 Erupção medicamentosa fotoliquenoide devido à hidroclorotiazida.
As lesões predominam nas superfícies ex tensoras dos antebraços.
Várias classes de medicamentos estão comumente associadas a reações fotoalérgicas; elas incluem diuréticos tiazídicos, antibióticos sulfonamidas, sulfonilureias e fenotiazinas, todos os quais contêm um
grupamento sulfúrico (Fig. 21.5). Outros medicamentos relatados como fotoalérgenos incluem quinino, quinidina, antidepressivos tricíclicos, antimaláricos e AINE.
FIGURA 21.5 Classificação das sulfonamidas.
*Frequentemente combinado com outros anti-hipertensivos, por ex emplo, triantereno, inibidores da enzima conversora da angiotensina, β-bloqueadores. Aprox imadamente
10% dos pacientes com histórico de reação medicamentosa às sulfonamidas antimicrobianas também reagirão às sulfonamidas não arilaminas. No entanto, isso é
considerado como um reflex o de uma predisposição a reações alérgicas, em vez de uma reatividade cruzada. **Colírios.
Em reações fotoalérgicas, a suspensão do medicamento é recomendada devido ao risco de ex acerbação mesmo com ex posições de dose relativamente baix a aos RUV além do risco de cronicidade. Os
corticosteroides tópicos, barreiras físicas, ex posição solar reduzida e protetores solares de amplo espectro podem ser úteis.
Vasculite (ver Cap. 24)

Embora muitos casos de vasculite cutânea de pequenos vasos (VCPV) sejam idiopáticos, causas secundárias, como infecções, doenças autoimunes do tecido conjuntivo e medicamentos (cerca de 10% dos
casos) precisam ser considerados. A vasculite induzida por fármacos geralmente envolve pequenos vasos (mas pode envolver vasos de médio calibre) e acredita-se ser desencadeada pela deposição de
complex os imunes.
Clinicamente, a VCPV induzida por medicamentos normalmente apresenta-se como pápulas purpúricas, principalmente nos membros inferiores. As lesões semelhantes à urticária, bolhas hemorrágicas, pústulas,
necrose digital e úlceras também podem ser vistas. O envolvimento sistêmico é muito incomum, mas os sintomas sugestivos são febre, mialgias, artralgias e/ou dor de cabeça. As manifestações internas incluem
artrite, nefrite, neuropatia periférica e sangramento gastrointestinal. O ex ame histopatológico das lesões iniciais deve ser realizado.
A vasculite ocorre usualmente de 7 a 21 dias após a administração de medicamento e menos de 3 dias após a reintrodução. Os corticosteroides sistêmicos podem beneficiar pacientes com um envolvimento
sistêmico significativo; de outra forma, eles não são indicados. As opções de tratamento adicionais são discutidas no Capítulo 24.
Os principais medicamentos associados à VCPV induzida por medicamentos incluem as penicilinas, AINE (tanto orais como tópicas), sulfonamidas e cefalosporinas; medicamentos adicionais são
propiltiouracil, diuréticos tiazídicos, furosemida, alopurinol, fenitoína, fluoroquinolonas e agentes biológicos (p. ex ., fatores estimuladores de colônias de granulócitos [FEC-G] e de granulócitos-macrófagos [FEC-
GM], interferons). A vasculite ANCA-positiva com anticorpos antimieloperox idase tem sido associada a vários medicamentos, incluindo propiltiouracil, hidralazina e minociclina, e poliarterite nodosa foi observada
após a vacinação contra hepatite B24.
Erupções Neutrofílicas por Medicamentos

Pustulose exantemática generalizada aguda
Sinônimos
Erupção medicamentosa pustular Pustulodermia tóx ica
A pustulose ex antemática generalizada aguda (AGEP) é uma erupção febril aguda por medicamentos, caracterizada por numerosas e pequenas pústulas estéreis, principalmente não foliculares, que surgem em
grandes áreas de eritema edematoso25. A incidência da AGEP tem sido subestimada e muitos casos têm sido confundidos com a psoríase pustular. Mais de 90% dos casos de AGEP são induzidos por
medicamentos 26. Ocasionalmente, pode ocorrer em função de outras causas, por ex emplo, uma infecção enteroviral ou ex posição ao mercúrio.
HLA-B5, -DR11 e -DQ3 foram encontrados mais em pacientes com AGEP27. Uma sensibilização anterior (incluindo uma sensibilização de contato) ex plicaria o intervalo curto (<4 dias) entre a administração do
medicamento e o início da erupção, já que isso sugere um fenômeno de recall imunológico. A porcentagem de testes epicutâneos para os medicamentos incriminados é frequentemente alta (até 80% )
(Fig. 21.6A)15,28. A neutrofilia sanguínea e o acúmulo de neutrófilos nas lesões sugerem a liberação de citosinas ativadoras de neutrófilos por linfócitos T específicos para medicamentos (p. ex ., IL-3, IL-8, FEC-G),
mas os mecanismos fundamentais precisos da AGEP ainda são desconhecidos.
FIGURA 21.6 Pustulose ex antematosa generalizada aguda (AGEP).

(A) Teste epicutâneo com resultado positivo 4 dias após a aplicação de metronidazol a 0,75% em um paciente com uma erupção pustular prévia por medicamentos para aquela
medicação. Eritema difuso da nádega (devido à cefalosporina, (B) e da face (devido ao metronidazol, (C) guarnecido com pústulas estéreis. Pústulas espongiformes são
observadas na epiderme da pele lesionada (D). A & C, Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Clinicamente, AGEP é caracterizada por febre alta, com lesões começando na face ou em grandes zonas intertriginosas (ou seja, ax ilas e virilhas) e, em seguida, dissemina-se ao longo de algumas horas.
Numerosas pústulas pequenas (<5 mm), estéreis e primariamente não foliculares, surgem em grandes áreas de eritema edematoso (Fig. 21.6B, C). Ardência, prurido, ou ambos, podem estar associados. O edema da
face e das mãos, púrpura, vesículas, bolhas, lesões semelhantes às do eritema multiforme e envolvimento de membranas mucosas são achados adicionais observados em aprox imadamente 50% dos pacientes 26.
As lesões duram de 1 a 2 semanas e são seguidas por uma descamação superficial.
Histologicamente, as pústulas espongiformes são vistas nas camadas mais superficiais da epiderme, abaix o do estrato córneo (Fig. 21.6D). O edema da derme papilar e um infiltrado misto perivascular com
neutrófilos e alguns eosinófilos estão usualmente presentes. VCPV e queratinócitos necróticos são achados incomuns. Uma marcante leucocitose com uma elevada contagem de neutrófilos é frequente.
Anormalidades laboratoriais adicionais incluem eosinofilia de leve a moderada, disfunção renal transitória e hipocalcemia.
A AGEP deve ser diferenciada da psoríase pustular aguda do tipo von Zumbusch. As pústulas são clinicamente indistinguíveis, mas as lesões cutâneas adicionais como petéquias, púrpura, lesões semelhantes
a alvos atípicas e vesículas são mais frequentemente observadas em AGEP. Histologicamente, um volumoso edema na derme superficial, vasculite, ex ocitose de eosinófilos e necrose de queratinócitos são todos
sugestivos da AGEP, enquanto a acantose é mais característica da psoríase pustular. As duas principais diferenças são a intensidade da doença e o histórico de ex posição ao medicamento em AGEP. No entanto,
AGEP pode ocorrer mais frequentemente em pacientes com histórico de psoríase, tornando a distinção ainda mais difícil.
As erupções ex antematosas por medicamentos podem ter algumas pústulas, mas elas usualmente são foliculares. Em formas graves de AGEP, a confluência das pústulas pode levar à confusão com a NET.
Entretanto, a presença de pústulas subcórneas em espécimes de biopsia permite-se distinguir entre as duas entidades. Além do edema facial, as pústulas também podem ser observadas em DRESS (DIHS), mas a
evolução prolongada, linfocitose atípica, hipereosinofilia acentuada, e envolvimento visceral geralmente permitem a diferenciação.
Os antibióticos são os principais medicamentos implicados na AGEP. Antibióticos beta-lactâmicos (p. ex ., penicilinas, aminopenicilinas, cefalosporinas) e macrolídeos são as medicações mais responsáveis 29,
seguidos por bloqueadores de canais de cálcio (em particular o diltiazem) e antimaláricos. Outros casos foram associados à carbamazepina, acetaminofeno (paracetamol) e uma ampla variedade de antimicrobianos
(p. ex ., terbinafina, isoniazida, metronidazol, vancomicina, dox iciclina). O reconhecimento desta entidade tem aumentado à medida que mais medicamentos foram implicados como causadores. Tanto uma revisão
de literatura como a atenção clínica são necessárias na avaliação de um paciente com AGEP, uma vez que esta erupção tem sido associada à ingestão de carne de frango tratada quimicamente com picolinato
crômico, além da ex posição à icodex trina durante diálise peritoneal. A remoção do medicamento responsável é o principal tratamento, em conjunto com corticosteroides tópicos e antipiréticos.
Síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda) (ver Cap. 26)

Já que um número limitado de casos de síndrome de Sweet foi relatado como reações medicamentosas, provavelmente representam <5% de todos os casos. Esta síndrome é caracterizada por febre, neutrofilia no
sangue periférico e placas eritematosas dolorosas, na face e nos membros superiores, com densos infiltrados neutrofílicos dérmicos. Ex istem vários relatos das lesões sendo limitadas a um membro linfedematoso.
Na síndrome de Sweet induzida por medicamentos, a neutrofilia está frequentemente ausente, provavelmente porque vários desses casos estão relacionados aos fatores de crescimento hematopoiéticos usados
para reverter uma neutropenia induzida por quimioterapia. As lesões da síndrome de Sweet geralmente induzida por medicamentos desenvolvem-se cerca de uma semana após o início da administração do
medicamento30, Embora o diagnóstico diferencial inclua síndrome de Sweet associada à malignidade, seria muito improvável que as malignidades recorressem entre 2 e 3 semanas após quimioterapia adequada.
Após a remoção do medicamento responsável, a febre cede entre um e três dias, e as lesões desaparecem dentro de 3 a 30 dias 31. Corticosteroides sistêmicos podem ser necessários em casos graves. Os
grandes medicamentos associados à síndrome de Sweet induzida por medicamentos são: (1) ácido todo-trans-retinoico; e (2) FEC-G ou FEC- -GM, os quais facilitam a diferenciação e a proliferação de neutrófilos,
respectivamente32. Os infiltrados neutrofílicos podem ser vistos em outros locais, incluindo os músculos e pulmão. Há relatos de casos adicionais atribuídos ao sulfametox azol-trimetoprima30, norflox acina,
furosemida, celecox ibe e tetraciclinas.
Halogenoderma
Bromoderma, fluoroderma e iododerma são dermatoses raras que se desenvolvem após ex posição a brometos, fluoretos, iodetos e compostos contendo iodo. Os dois últimos grupos são usados como protetores
para radiação, em terapia combinada com o hipertireoidismo, e como ex pectorantes (solução saturada de iodeto de potássio; SSIP). Os dermatologistas estão familiarizados com a SSIP como um tratamento para o
eritema nodoso (ver Cap. 100) e esporotricose. A ex posição sistêmica a meios de contraste contendo iodo, irrigação de feridas com iodopovidona na ingestão de suplementos contendo iodeto e o uso de amiodarona
são causas adicionais de iododerma. Os brometos atuam como sedativos e, fora dos EUA, o brometo de potássio é às vezes prescrito para o tratamento de convulsões.
Alguns autores sugeriram que os halogenodermas representam reações de hipersensibilidade. No entanto, o acúmulo do halogênio não parece ser um fator importante. Por ex emplo, um fator de risco para o
desenvolvimento destas reações é a insuficiência renal aguda ou crônica.
Os halogênios podem induzir erupções acneiformes e pústulas, e, menos comumente, placas granulomatosas ou vegetativas, úlceras e até mesmo bolhas (Fig. 21.7). Embora lesões cutâneas frequentemente
apareçam após uma ex posição demorada, elas podem aparecer tão rapidamente quanto em poucos dias. Histologicamente, um acúmulo de neutrófilos na derme é visto e a ex ocitose de neutrófilos para a epiderme
pode levar a abscessos intraepidérmicos. Em lesões de longa duração, desenvolve-se papilomatose.
FIGURA 21.7 Iododerma.

Vesicopústulas eritematosas e edematosas nas nádegas, com crostas centrais.
Bromodermas e iododermas devem ser diferenciados de foliculite, infecções fúngicas dimórficas (p. ex ., blastomicose), pioderma gangrenoso, síndrome de Sweet e pênfigo vegetante. A avaliação histológica e a
mensuração de níveis sanguíneos de iodo (40–92 mcg/L = variação normal) e brometo (5-10 mg/dL = normalidade) aux iliam no estabelecimento do diagnóstico. Os halogenodermas podem persistir por semanas
após a remoção do medicamento por causa da lenta eliminação de iodetos e brometos. Corticosteroides tópicos e sistêmicos, além de diuréticos, podem acelerar a resolução, e, em casos graves, a ciclosporina
pode ser administrada.
Outras erupções neutrofílicas

A hidradenite écrina neutrofílica é caracterizada por pápulas e placas eritematosas devidas a infiltrados neutrofílicos ao redor e no interior das glândulas écrinas (Fig. 21.8) É mais comumente observada em
pacientes com leucemia mieloide aguda recebendo citarabina e, menos frequentemente, em pacientes que receberam outros agentes quimioterápicos (p. ex ., bleomicina, antraciclinas, metotrex ato, ciclofosfamida).
G-CSF também pode induzir lesões da hidradenite neutrofílica écrina, assim como acetaminofeno. A hidradenite écrina neutrofílica também pode preceder a leucemia mieloide aguda e crônica, e, ocasionalmente,
tem sido observada em conjunto com infecções em função de bacilos Gram-negativos, estreptococos, estafilococos e HIV.
FIGURA 21.8 Hidradenite écrina neutrofílica.
Placas eritematosas na perna, as quais podem ser confundidas com a síndrome de Sweet.
Em pacientes com neutropenia induzida por quimioterapia, os neutrófilos podem estar ausentes em amostras de biopsia, então um nome alternativo, “ hidradenite écrina induzida por quimioterapia” , foi sugerido. A
hidradenite écrina neutrofílica pode refletir uma injúria tóx ica para as glândulas écrinas e ductos e pode ser um achado histológico, juntamente com siringometaplasia escamosa écrina, em pacientes com eritema
tóx ico da quimioterapia. Vale ressaltar que a hidradenite neutrofílica écrina pode ser vista em locais de injeções de bleomicina.
O pioderma gangrenoso induzido por medicamentos é bastante raro. Ex istem casos esparsos relatados que ligam o pioderma gangrenoso a FEC-G, FEC-GM e isotretinoína; associações questionáveis ex istem
para o metotrex ato, a azatioprina e a hidralazina.
Reação Medicamentosa com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (Síndrome de Hipersensibilidade

Induzida por Medicamentos)
O acrônimo DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms [reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos]), foi defendido como um termo mais específico para o que antes era
conhecido como síndrome da hipersensibilidade sistêmica2,33. Mais recentemente, outro acrônimo foi proposto: DIHS (drug-induced hypersensitivity syndrome [síndrome da hipersensibilidade induzida por
medicamentos]). Para aux iliar no diagnóstico deste distúrbio, um sistema de classificação foi ex ecutado (Tabela 21.10)34.
Tabela 21.10
Sistema de classificação diagnóstica par a DRESS (r eação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos)/DIHS (síndr ome de hiper sensibilidade induzida por medicamentos).
Pr oposto por RegiSCAR-gr oup 34. ANA, anticor po antinuclear ; BSA, ár ea de super fície cor por al; VHA, vír us da hepatite A; VHB, vír us da hepatite B; VHC, vír us da hepatite C.
*Se os leucócitos < 4,0 x 109/l
**Pelo menos dois dos seguintes: edema, infiltração, púrpura e descamação.
†Fígado, rim, pulmão, músculo/coração, pâncreas ou outros órgãos e após a ex clusão de outras ex plicações.
Os mecanismos responsáveis provavelmente incluem uma alteração específica no metabolismo de medicamentos particulares; por ex emplo, um defeito na detox ificação de anticonvulsivantes e sulfonamidas
foi demonstrado em pacientes que se recuperam da DRESS (DIHS). Para anticonvulsivantes, a incapacidade de detox ificar seus metabólitos areno-óx idos tóx icos é provavelmente um fator-chave; a reatividade
cruzada entre a fenitoína, a carbamazepina e o fenobarbital é bem documentada, tanto in vivo quanto in vitro35. Os fatores de risco para o desenvolvimento da DRESS (DIHS) secundária a sulfonamidas incluem o
fenótipo acetilador lento e a suscetibilidade dos linfócitos do paciente ao metabólito tóx ico hidrox ilamina.
Os mecanismos imunológicos também estão implicados; por ex emplo, a IL-5, liberada por linfócitos T ativados, contribui para a geração da eosinofilia, um aspecto fundamental desta síndrome36. O possível
papel de vírus tais como HHV-6 e HHV-7 na patogênese da DRESS (DIHS) foi considerado recentemente37–39. Titulações aumentadas de anticorpos antivirais e replicação viral ativa foram observadas, destacando
um possível papel para a infecção viral. Entretanto, isso poderia apenas representar ativação inespecífica de um vírus onipresente.
A incidência da DRESS (DIHS) tem sido estimada entre uma em 1.000 e uma em 10.000 ex posições medicamentosas, tais como anticonvulsivantes (p. ex ., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) e
sulfonamidas. A incidência pode ser mais alta em afrodescendentes e pacientes de origem caribenha. Em populações do norte da Europa, a presença do alelo HLA-A*3101 aumenta significativamente o risco de
desenvolver síndrome de hipersensibilidade induzida por carbamazepina39a.
Clinicamente, esta síndrome de hipersensibilidade desenvolve-se de 2 a 6 semanas após o início do uso do medicamento, mais tarde do que a maioria das outras reações cutâneas imunologicamente mediadas.
Febre e erupção cutânea são os sintomas mais comuns, vistos em 85% e 75% dos pacientes, respectivamente. O envolvimento cutâneo usualmente começa como uma erupção morbiliforme, que mais tarde se
torna edematosa, frequentemente com uma acentuação folicular. Manifestações adicionais incluem vesículas, bolhas tensas induzidas pelo edema dérmico, pústulas foliculares e não foliculares, eritroderma e
lesões purpúricas. A face, a parte superior do tronco e os membros são usualmente os locais iniciais de envolvimento (Fig. 21.9). Edema da face é um achado frequente e é um marco característico da DRESS
(DIHS).
FIGURA 21.9 Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)/síndrome da hipersensibilidade induzida por medicamentos (DIHS). Múltiplas
pápulas edematosas estão presentes. Cortesia de Kenneth Greer, MD.
Os linfonodos estão frequentemente aumentados, e às vezes artralgias ou até mesmo artrite podem ser vistas. O local mais comum (e em geral o mais grave) de envolvimento visceral é o fígado. A hepatite é às
vezes fulminante e é responsável pela maioria das mortes associadas a esta síndrome (quase 10% dos casos). Miocardite, pneumonite intersticial, nefrite intersticial, tireoidite e até mesmo infiltração cerebral pelos
eosinófilos podem ser observadas. No caso da DRESS (DIHS) por alopurinol pode ocorrer um sangramento gastrointestinal. O envolvimento cutâneo e visceral pode persistir por várias semanas ou meses após a
interrupção do medicamento e os locais adicionais de envolvimento (p. ex ., cardíaco) podem desenvolver-se semanas ou meses mais tarde, após a diminuição gradual dos corticosteroides.
A eosinofilia proeminente é comum e é muito característica. Ela é frequentemente acompanhada por uma linfocitose atípica, semelhante à da mononucleose. A elevação das enzimas hepáticas pode ocorrer e
requer uma avaliação cuidadosa. A evidência de tireoide ou disfunção cardíaca (conforme detectado por ecocardiograma) são anormalidades adicionais em alguns pacientes. O ex ame histológico da pele demonstra
um infiltrado linfocítico de brando a denso na derme superficial associado aos eosinófilos e edema dérmico. Se a erupção persistir, o infiltrado dérmico pode se tornar bastante denso, como em um pseudolinfoma.
O diagnóstico diferencial inclui outras erupções cutâneas por medicamentos, infecções virais agudas, síndrome hipereosinofílica idiopática, linfoma e pseudolinfoma37,38. O envolvimento de múltiplas vísceras
diferencia a DRESS (DIHS) das erupções morbiliformes mais comuns. Reações semelhantes as da doença do soro e a vasculite induzida por medicamentos são facilmente diferenciadas da DRESS (DIHS).
Além das etiologias mais comuns – os anticonvulsivantes aromáticos (fenobarbital, carbamazepina e fenitoína), lamotrigina (especialmente se associado ao valproato) e as sulfonamidas – minociclina, alopurinol
(em particular, dose plena com disfunção renal), sais de ouro e dapsona também podem induzir esta síndrome, além de medicamentos usados para tratar infecção pelo HIV, por ex emplo, o abacavir. A remoção
precoce do medicamento desencadeante é obrigatória, mas pode não ser suficiente para obter uma rápida recuperação total. Os corticosteroides representam a primeira linha da terapia. Em casos mais leves,
corticosteroides tópicos de alta potência podem ser úteis para as manifestações cutâneas. Os corticosteroides sistêmicos são recomendados para envolvimento do pulmão e do coração com risco de vida porque a
inflamação é responsiva aos corticosteroides. Esta última não é particularmente útil para reversão da doença renal e/ou hepática. A recaída pode ocorrer quando a dosagem é diminuída, e, como resultado, a terapia
com esteroides às vezes tem de ser mantida por várias semanas e até mesmo por meses.
Erupções Bolhosas
Erupção fixa por medicamentos
Em erupções medicamentosas fix as (FDE), as lesões desenvolvem-se de uma a duas semanas após a primeira ex posição. Com ex posições subsequentes, elas aparecem dentro de 24 horas. Clinicamente,
uma ou poucas placas eritematosas e edematosas arredondadas, nitidamente demarcadas, são observadas (Fig. 21.10A), às vezes com tonalidade acinzentada e violácea, bolha central, ou epiderme destacada
(Fig. 21.10B, C). As lesões podem ser encontradas em qualquer lugar do corpo, mas predominam nos lábios, face, mãos, pés e genitália. Uma erosão pode se desenvolver centralmente (Fig. 21.10D, E) e as lesões
progressivamente desaparecem por vários dias, deix ando com frequência uma pigmentação residual acastanhada pós-inflamatória (Fig. 21.10F). Sob uma nova administração do medicamento causador, as lesões
retornam ex atamente nos mesmos locais. A cada recorrência, locais adicionais de envolvimento podem aparecer ou o número de lesões pode permanecer constante. A presença de numerosas lesões é denominada
FDE generalizada, e pode ser difícil distingui-la do eritema multiforme ou da SSJ (quando a mucosa oral está também envolvida).
FIGURA 21.10 Erupções fix as por medicamentos.
Placas eritematosas bem demarcadas (A) a placa violáceo-amarronzada que pode evoluir centralmente com descamação epidérmica (B) bolha (C) ou erosão (D,E). Conforme as
lesões cicatrizam, áreas circulares ou ovais de hiperpigmentação são observadas (F). Histologicamente, crosta serosa, alguns queratinócitos necróticos, leves alterações
vacuolares na junção dérmico–epidérmica, edema da derme papilar e melanófagos podem ser vistos, bem como um infiltrado mononuclear (G). Os medicamentos responsáveis
foram fenolftaleína (A), naprox eno (B), ciproflox acina (D), alopurinol (E) e sulfametox azol-trimetoprima (F). D & E, Cortesia de Kalman Watsky, MD. F, Cortesia de Mary Stone,
MD.
Uma pigmentação não variante de FDE com grandes placas eritematosas edematosas também foi descrita, ocorrendo principalmente após a administração de pseudoefedrina. Também foi observada com outros
medicamentos, por ex emplo, AINE, acetaminofeno, tetrazolina (colírios). A FDE linear é uma rara variante e poderia ser confundida com o líquen plano linear.
A histopatologia revela um infiltrado superficial e intersticial profundo perivascular na derme, composto por linfócitos, eosinófilos e às vezes neutrófilos. Pode haver queratinócitos necróticos na epiderme
(Fig. 21.10G). Melanófagos dérmicos são frequentemente o único achado histológico em lesões não inflamatórias.
Os medicamentos mais associados à FDE são as sulfonamidas, as AINE (em particular derivados da fenazona), barbitúricos, tetraciclinas e carbamazepina40,41. A FDE induzida pela fenolftaleína é atualmente
menos vista porque este derivado do difenilmetano foi removido de uma variedade de preparos lax ativos. Às vezes, o medicamento indutor pode ser administrado novamente sem ex acerbação, e pode haver um
período refratário após a ocorrência de uma erupção fix a. A provocação via teste epicutâneo em um local previamente envolvido pode ser útil para determinar o medicamento responsável (contanto que isso não seja
feito durante o período refratário).
Quando ex iste uma única lesão, o diagnóstico diferencial inclui uma picada de aranha ou uma reação ex agerada à picada de algum artrópode, e quando ex istem muitas lesões, eritema multiforme ou SSJ. Na
genitália, as infecções virais por herpes simples são frequentemente consideradas, e uma lesão periungueal pode ser tomada como paroníquia.

A dermatose bolhosa por IgA linear é uma doença bolhosa subepidérmica mediada por autoanticorpos que pode eventualmente estar associada à ex posição a medicamentos. Vesículas e bolhas tensas aparecem
em 24 horas a 15 dias após a ingestão da medicação desencadeante. As bolhas frequentemente apresentam uma configuração anular, como na versão idiopática da doença (ver Cap. 31), mas ex istem relatos de
uma apresentação semelhante à NET. O ex ame histológico mostra bolhas subepidérmicas com neutrófilos na derme. A imunofluorescência direta revela uma deposição linear de IgA na região da membrana basal,
em meio à lâmina lúcida ou raramente abaix o da lâmina densa. A maioria dos pacientes não possui autoanticorpos IgA circulantes 42. A resolução ocorre dentro de 2 a 5 semanas após a interrupção do medicamento
responsável. Os principais medicamentos implicados incluem a vancomicina43, seguida pelos antibióticos β-lactâmicos, captopril, AINE, fenitoína, rifampina, sulfonamidas, amiodarona, furosemida, lítio e FEC-G
(Tabela 31.5).
Penfigoide bolhoso induzido por medicamentos

O penfigoide bolhoso induzido por medicamentos pode lembrar a forma “ clássica” desse distúrbio autoimune (ver Cap. 30) ou as lesões cutâneas podem ter uma aparência como a do eritema multiforme. Os
medicamentos responsáveis incluem furosemida, penicilina e seus derivados, e sulfassalazina. Como os achados histológicos e de imunofluorescência direta são similares àqueles observados no penfigoide
bolhoso, é o clínico que precisa considerar o diagnóstico de doença induzida por medicamento, sobretudo em pacientes mais jovens (<60 anos de idade). O diagnóstico diferencial também inclui a forma inflamatória
da epidermólise bolhosa adquirida e do eritema multiforme.
Pênfigo induzido por medicamentos

O pênfigo induzido por medicamentos é uma doença bolhosa autoimune cuja ex ata patogênese é desconhecida, mas parece ser multifatorial. A ligação de um grupo tiol ativo (sulfidril) de um medicamento ao
complex o de antígenos dos desmossomas poderia agir como um hapteno e induzir uma resposta imunológica humoral contra os desmossomas. Esta última resulta, então, em acantólise e bolhas intraepidérmicas.
Os achados da microscopia clínica, histológica e imunofluorescência no pênfigo induzido por medicamentos são semelhantes na forma espontânea da doença, ex ceto que a imunofluorescência direta da pele
perilesional é positiva em apenas 90% dos casos 44. Os anticorpos antidesmogleína circulantes são encontrados em 70% dos pacientes.
Em países desenvolvidos, até 10% dos casos de pênfigos poderiam ser induzidos por medicamentos. As lesões características do pênfigo foliáceo ou do pênfigo vulgar aparecem várias semanas ou meses
após o início do uso do medicamento responsável. Aprox imadamente 80% dos casos são devidos a medicamentos com um grupo tiol, tais como penicilamina, inibidores da ECA (p. ex ., captopril), tiomalato sódico
de ouro e piritinol. Os medicamentos não tiol não incluem antibióticos (especialmente β--lactâmicos), derivados de pirazolona, nifedipina, propranolol, pirox icam e fenobarbital. Uma remissão espontânea após a
remoção do medicamento nem sempre é observada, especialmente em pacientes cujo pênfigo é devido a medicamentos que não possuem o grupamento tiol.
Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (ver Cap. 20)

A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrólise epidérmica tóx ica (NET) são consideradas como raras reações cutâneas potencialmente letais induzidas por medicamentos dentro de um espectro clínico
(Fig. 21.11)45, sendo essencial a sua detecção precoce.
FIGURA 21.11 Síndrome de Stevens-Johnson.

Bolhas flácidas levando ao descolamento epidérmico (<10% da superfície corporal). Observe a semelhança com embalagens de cigarros úmidos.
Um fenômeno interessante é a incidência marcantemente aumentada de NET em indivíduos com AIDS46. Três ex plicações têm sido propostas: (1) um número aumentado de medicamentos é dado aos pacientes
com AIDS; (2) a infecção pelo HIV em si é responsável; e (3) o aumento paradox al (no contex to da imunodeficiência) é devido a uma alteração no equilíbrio entre linfócitos T CD4+ e CD8+.
Estas doenças estão discutidas em detalhes no Capítulo 20.
Outras Reações Cutâneas Induzidas por Medicamentos

Exantema intertriginoso simétrico e flexural relacionado a medicamentos
No ex antema intertriginoso simétrico e flex ural relacionado aos medicamentos (SDRIFE), nitidamente demarcados, as áreas simétricas do eritema se desenvolvem na região anogenital após ex posição a um
medicamento administrado sistemicamente, em geral aminopenicilina ou cefalosporina e, menos frequentemente, outros antibióticos ou meios de contraste (Tabela 21.11). Normalmente, há envolvimento de pelo
menos outro local flex ural. A confusão surge porque alguns pacientes com dermatite de contato sistêmica podem apresentar eritema nas nádegas e partes internas superiores das cox as, com essas apresentações
clínicas – bem como o SDRIFE – às vezes sendo chamadas de síndrome do babuíno. O diagnóstico diferencial também inclui o eritema tóx ico da quimioterapia devido a medicamentos como bussulfano
intravenoso, mas o histórico da administração de quimioterapia de 2 a 4 semanas costuma ser facilmente obtido.
Tabela 21.11
Exantema inter tr iginoso simétr ico r elacionado a medicamentos e flexur al (SDRIFE)-cr itér ios clínicos.
Esta entidade também é conhecida como inter tr igo induzido por medicamentos, er upção medicamentosa flexur al e síndr ome de babuíno. O último ter mo também é usado par a descr ever
uma for ma de der matite de contato sistêmica.
*Não é um agente quimioterápico, portanto que não se confunda com eritema tóx ico da quimioterapia.
Adaptada de Häusermann P, Th Harr, Bircher AJ. Baboon syndrome resulting from systemic drugs: is there strife between SRIFE and allergic contact dermatitis syndrome? Contact Derm 2004;51:297–310.
Pseudolinfoma (ver Cap. 121)
Sinônimo
Hiperplasia linfoide cutânea
O pseudolinfoma induzido por medicamentos representa uma doença insidiosa, semelhante ao linfoma, clínica e histologicamente47. No entanto, tem comportamento biológico benigno e não apresenta os
critérios para linfoma não Hodgkin. Embora este distúrbio tenha sido suposto originalmente como representante de uma reação de hipersensibilidade, a evidência atual indica que os medicamentos responsáveis
podem deprimir as funções imunológicas e prejudicar a imunovigilância, levando a uma proliferação anormal de linfócitos, aumento da atividade das células T e hipogamaglobulinemia.
O pseudolinfoma se desenvolve em meses ou até mesmo anos após o medicamento desencadeante ter sido iniciado. As lesões cutâneas podem ser solitárias ou múltiplas, localizadas ou disseminadas, e
consistem em pápulas, placas ou nódulos, eritematosos ou violáceos. São raros os numerosos tumores generalizados. Eritroderma que simula a síndrome de Sézary também tem sido descrito48. Ex iste
frequentemente uma linfadenopatia associada, mas isto pode ser um achado isolado33.
Histologicamente, um infiltrado linfocítico denso é visto na derme, imitando um linfoma T ou B. Em alguns pacientes, o infiltrado linfocítico é em faix a, assemelhando-se à micose fungoide. Os núcleos atípicos
com um contorno cerebriforme e o epidermotropismo também podem ser observados. Os linfócitos são predominantemente células T e são policlonais na maioria dos casos. Nos linfonodos, a necrose focal e
infiltrados de eosinófilos e histiócitos podem destruir a arquitetura normal. Uma hiperplasia linfoide atípica também pode ser observada.
A recuperação completa ocorre dentro de poucas semanas após a remoção do medicamento responsável. A maioria dos pseudolinfomas induzidos por medicamentos está relacionada com anticonvulsivantes
(fenitoína, fenobarbital, carbamazepina), antipsicóticos (clorpromazina, prometazina), mesilato de imatinibe e antagonistas de receptores de angiotensina II (Tabela 121.1).
Reações granulomatosas
Há reações medicamentosas granulomatosas que podem imitar a dermatite granulomatosa intersticial e o granuloma anular; estas são discutidas no Capítulo 45. Além disso, as reações sarcoidais podem ser vistas
em pacientes com infecções virais de hepatite C recebendo interferon-α e ribavirina.
Necrose cutânea induzida por anticoagulante

A necrose cutânea induzida por anticoagulante é uma rara reação, às vezes letal, induzida por varfarina (Coumadin®) ou por heparina. As lesões da necrose por varfarina tipicamente começam de 2 a 5 dias após a
terapia ser iniciada e coincide com a esperada queda precoce na função da proteína C (ver Cap. 23).
Clinicamente, placas eritematosas dolorosas evoluem para bolhas hemorrágicas e úlceras necróticas como uma consequência de infartos isquêmicos. Estes últimos são devidos a trombos oclusivos no interior
de vasos sanguíneos da pele e do tecido subcutâneo2. Os locais mais comuns de envolvimento são as mamas, cox as e nádegas. Um em cada 10.000 indivíduos que recebem varfarina desenvolverá este
fenômeno oclusivo, e aqueles com deficiência hereditária de proteína C estão em risco mais alto. A terapia inclui interrupção da varfarina, administração de vitamina K, instituição da heparina (como anticoagulante) e
infusões intravenosas de concentrado de proteína C. A necrose por varfarina não deve ser confundida com a “ síndrome dos dedos azuis por varfarina” , causada por êmbolos de colesterol induzidos por
anticoagulante, pois esta não é restrita ao uso de varfarina.
Tabela 21.12
Alopecia induzida por medicamentos.
Os medicamentos mais comumente incr iminados estão em negr ito. ECA, enzima conver sor a da angiotensina.
A necrose cutânea induzida por varfarina é devida a antibióticos que se ligam a complex os de heparina e fator plaquetário 4, e induzem a agregação e consumo plaquetários (ver Cap. 23). As contagens de
plaquetas estão usualmente reduzidas, mas, a menos que a contagem basal de plaquetas seja conhecida, isto pode não ser apreciado. Além da relativa trombocitopenia, a heparina pode induzir trombose e necrose
cutânea, tanto no local da injeção como em locais distantes (Fig. 21.12), e também em órgãos internos (p. ex ., SNC). Isso, às vezes, é denominado trombocitopenia induzida por heparina com síndrome trombótica. A
interrupção da heparina e a administração de anticoagulantes, tais como argatroban, danaparoide ou lepirudina, são recomendadas.
FIGURA 21.12 Trombocitopenia induzida por heparina com síndrome de trombose.

(A) Isquemia e necrose do pé. (B) Petéquias devidas à trombocitopenia e uma área irregular de necrose cutânea devida à trombose. A, Cortesia de Kalman Watsky, MD. B,
Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Erupção semelhante à doença do soro

Esta síndrome é mais observada em crianças e normalmente inclui febre, artralgias, erupção (urticariforme, morbiliforme) e linfadenopatia2,3. Ela ocorre de 1 a 3 semanas após a ex posição a medicamentos. Ao
contrário da “ verdadeira” doença do soro em função das proteínas não humanas (p. ex ., globulina antitimócitos, tositumomabe, inflix imabe; Fig. 21.13), hipocomplementemia, os complex os imunológicos
circulantes, a vasculite e a doença renal estão ausentes. Esta reação ocorre em aprox imadamente uma em 2.000 crianças que receberam cefaclor. Outros medicamentos associados a reações semelhantes à
doença do soro são penicilinas, AIDE, bupropiona, fenitoína, minociclina e propanolol.
FIGURA 21.13 Doença do soro devida à globulina antitimócito.
As lesões purpúricas são devidas à vasculite de pequenos vasos neste paciente com anemia aplásica. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Lúpus induzido por medicamentos

Ex istem várias teorias em relação à patogênese do lúpus induzido por medicamentos. Os metabólitos reativos do medicamento que interagem com histonas nucleares poderiam atuar como haptenos e ativar a
cascata de complemento. Como ex emplo, o LE sistêmico induzido por procainamida ocorre mais frequentemente em pacientes que são acetiladores lentos em comparação com acetiladores rápidos.
Este está associado à febre, perda de peso, pericardite e inflamação pleuropulmonar e não tem predileção por sex o. O envolvimento cutâneo é raro, mas inclui uma erupção malar, fotoerupções e lesões
discoides ou semelhantes às do eritema multiforme. Vasculite e envolvimento renal ou neurológico também são raros. Os sintomas usualmente se desenvolvem mais de um ano após a medicação ter começado.
O LE sistêmico induzido por medicamentos é caracterizado pela presença de anticorpos anti-histona em até 95% dos casos, mas estes anticorpos não são específicos e podem ser vistos em pacientes com LE
sistêmico idiopático. Os anticorpos contra a dupla hélice do DNA estão tipicamente ausentes. A soroconversão da negatividade para a positividade dos anticorpos antinucleares isoladamente não é suficiente para
interromper uma medicação particular. Entretanto, caso os sintomas se desenvolvam, o medicamento desencadeante deve ser removido. Os sintomas clínicos usualmente se resolvem dentro de 4 a 6 semanas, mas
a positividade para anticorpos antinucleares pode persistir por 6 a 12 meses. Os medicamentos responsáveis incluem procainamida e hidralazina, seguidas por clorpromazina, isoniazida, metildopa, propiltiouracil,
quinidina, practolol, D-penicilamina e PUVA. A associação da minociclina a esta doença é descrita, mas alguns pacientes podem não ter anticorpos anti-histona49. Vários pacientes com lúpus induzido por
medicamentos atribuído à minociclina tiveram anticorpos citoplasmáticos antineutrófilo direcionados contra mieloperox idase ou elastase.
O LE cutâneo subagudo induzido por medicamentos se apresenta com lesões psoriasiformes e anulares, usualmente na parte superior do tronco e nas superfícies ex tensoras dos braços, que são clínica e
histologicamente indistinguíveis daquelas vistas na forma idiopática da doença (ver Cap. 41). Os anticorpos anti-Ro/SSA e anti-La/SSB podem estar presentes. Os medicamentos responsáveis incluem
hidroclorotiazida, bloqueadores dos canais de cálcio, terbinafina, AINE, griseofulvina, docetax el, PUVA e interferon. A resolução da erupção pode ou não ocorrer após a interrupção do medicamento responsável.
No caso de agentes anti-TNF-α, anticorpos antinucleares e anti-nDNA podem se desenvolver (ver Cap. 128), e os pacientes podem desenvolver lesões cutâneas de lúpus eritematoso cutâneo crônico (discoide),
subagudo e agudo.
Ulceração de mucosas
A estomatite com erosões e ulcerações pode ocorrer como parte de uma síndrome mucocutânea induzida por medicamentos, tal como a erupção medicamentosa fix a, pênfigo ou NET, ou como um efeito colateral
direto. Os agentes imunossupressores ou quimioterápicos são os principais medicamentos associados ao desenvolvimento da estomatite – em particular, metotrex ato, dox orrubicina e 5-fluorouracil (ver a seguir)50.
A estomatite ulcerativa grave também tem sido observada com metamizol, fenilbutazona, ox ifenbutazona, D-penicilamina e terapia com ouro, às vezes no contex to de uma neutropenia induzida por medicamento e
agranulocitose. Reações alérgicas a materiais dentários e a ex posição a metais como cloreto de mercúrio ou sulfato de cobre podem causar estomatite.
Em um estudo prospectivo de 100 pacientes tratados com nicorandil, um ativador de canais de potássio, cinco indivíduos desenvolveram ulcerações orais crônicas com disfagia grave, e nada foi observado nos
100 pacientes controles. Este efeito colateral pode ser visto em até 14% dos pacientes tratados com este medicamento51. Uma recente revisão da literatura sobre ulcerações em mucosas induzidas por
medicamentos identificou oito diferentes compostos como possíveis causas: ácido niflúmico (uso tópico), captopril, nicorandil, fenindiona, pirox icam, sais de ouro, fenobarbital e hipoclorito de sódio (antisséptico
tópico). A ulceração no pênis pode também ser observada de forma secundária à tox icidade de contato por medicamentos secretados, tais como o foscarnet.
Perda de cabelo e crescimento de pelos induzidos por medicamentos

Um considerável número de medicações tem sido relatado como indutoras de queda de cabelo52. Essas medicações afetam os folículos pilosos através de dois mecanismos principais: eflúvio anágeno e eflúvio
telógeno. No primeiro, a queda de cabelo ocorre dentro de 2 a 3 semanas de administração de medicamento, enquanto na forma telógena há um atraso de 2 a 4 meses. Clinicamente, ambos são classificados como
alopecias não cicatriciais (ver Cap. 69). A prevalência e a gravidade da alopecia induzida por medicamentos dependem do medicamento e da predisposição individual, e a queda de cabelo é usualmente reversível
após a interrupção do agente responsável. O diagnóstico de eflúvio telógeno induzido por medicamentos pode ser difícil, uma vez que a confirmação requer a observação de uma melhora após o medicamento
suspeito ter sido removido. A Tabela 21.7 lista muitos dos medicamentos associados à alopecia, incluindo β-bloqueadores, lítio, retinoides e heparina.
Com relação ao crescimento de pelos induzido por medicamentos, é importante fazer a distinção entre hipertricose e hirsutismo. Os medicamentos para ambas as entidades são discutidos no Capítulo 70.
Reações à quimioterapia
Os agentes quimioterápicos podem induzir tox icidade cutânea local ou sistêmica. Ex iste uma ampla variedade de manifestações cutâneas pela quimioterapia, de benignas a letais 50 (Tabela 21.13), além de uma
grande diversidade de medicamentos usados para tratar doenças neoplásicas (Fig. 21.14).
Tabela 21.13
Efeitos colater ais mucocutâneos dos agentes quimioter ápicos.
Os efeitos colater ais mucocutâneos dos inibidor es da quinase e dos anticor pos bloqueador es são discutidos na Tabela 21.14. Os car cinomas de células escamosas cutâneas são mais
comumente associados a fludar abina, hidr oxiur eia e BCNU tópico. SSJ, síndr ome Stevens–Johnson; NET, necr ólise epidér mica tóxica.
FIGURA 21.14 Locais de ação de agentes quimioterápicos. PALA, N-fosfonoacetil- < H > L-aspartato; TMP, timidina monofosfato. Modificada com permissão de Brunton L,
Lazo J, Parker K (eds.). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edn. New York: McGraw-Hill Medical, 2005.
Alopecia
Uma das reações adversas mais comuns à quimioterapia é alopecia em função do eflúvio anágeno, na qual há uma interrupção abrupta da atividade mitótica. A alopecia envolve principalmente os pelos do couro
cabeludo, mas outros locais podem ser afetados, tais como as sobrancelhas e as regiões ax ilares e pubianas. A queda de cabelo é quase sempre reversível, e a gravidade da alopecia depende principalmente dos
medicamentos administrados. Ocasionalmente, pacientes com cabelos lisos desenvolverão cabelos crespos quando eles crescerem novamente.
Estomatite
A mucosite das mucosas oral e gastrointestinal é uma causa principal, limitada à dose, de morbidade em pacientes que recebem quimioterapia. A estomatite ocorre em aprox imadamente 40% dos pacientes com
dois possíveis mecanismos responsáveis:
• Efeito citotóx ico direto induzido por medicamento sobre as células epiteliais orais, com alto índice mitótico. O envolvimento de mucosas aparece de 4 a 7 dias após os medicamentos serem administrados, e a
mucosa oral eritematosa, edematosa e ulcerada produz sintomas de dor, ardência e x erostomia. A cura espontânea é observada dentro de 2 a 3 semanas.
• Efeito indireto sobre a mucosa oral devido a infecções superpostas (p. ex ., Candida, vírus do herpes simples) e/ou hemorragia, reflex os da supressão da medula óssea. Estes efeitos são tipicamente observados
no período de baix a contagem de leucócitos do sangue pelo tratamento. Entretanto, o uso profilático de antivirais (p. ex ., aciclovir) e de antifúngicos (p. ex ., fluconazol), além de fatores estimuladores de colônias
(reduzindo a duração da neutropenia), diminui o impacto deste mecanismo.
Medidas preventivas incluem a manutenção da higiene oral com o uso de escovas dentárias macias e enx águe com água e bicarbonato de sódio. Além de agentes antimicrobianos específicos, anestésicos
tópicos podem ser úteis; em alguns pacientes, analgésicos sistêmicos são necessários. Mais recentemente, a palifermina (fator de crescimento de queratinócitos) foi introduzida para tratar a mucosite devida à
quimioterapia em altas doses associada ou não à irradiação total do corpo. No entanto, a administração de palifermina é associada ao aparecimento de uma camada branca da língua e queratoses transitórias dentro
das áreas de inflamação cutânea.
Outras reações
Os agentes quimioterápicos também são responsáveis por outras reações mucocutâneas, tais como ulcerações em locais de ex travasamento de medicações intravenosas (Fig. 21.15A); hiperpigmentação da pele,
oral e de unhas (Fig. 21.15B); e eritema acral (Fig. 21.15C, D), também conhecido como eritrodisestesia. A frequência de ex travasamentos tem sido marcantemente reduzida pelo uso de cateteres venosos centrais
permanentes, enquanto a incidência de eritema acral tem aumentado no contex to de infusões prolongadas de medicamentos e no uso crônico de inibidores de quinase oral.
FIGURA 21.15 Efeitos colaterais cutâneos de agentes quimioterápicos.
(A) Ulceração devida ao ex travasamento de dox orrubicina. (B) Melanoníquia horizontal devida ao 5-fluorouracil. (C) Eritema das orelhas devido à citarabina (citosina-
arabinosídeo), às vezes referido como “ orelhas Ara-C” ; as petéquias são devidas à trombocitopenia. (D) Eritema tóx ico da quimioterapia em função da citarabina, com eritema
acral óbvio envolvendo a superfície plantar. (E) Inflamação circundante de uma queratose seborreica em um paciente recebendo paclitax el. (F) Necrose de placas psoriáticas
devida a uma overdose de metotrex ato. (G) Fenômeno de Raynaud e necrose digital em função da bleomicina sistêmica. B–F, Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Uma variedade de termos tem sido usada para descrever os efeitos tóx icos cutâneos da quimioterapia, por ex emplo, “ eritrodisestesia palmoplantar” , “ síndrome da mão e do pé” , “ siringometaplasia escamosa
écrina” , “ erupção intertriginosa da quimioterapia” e “ desmaturação epidérmica” , criando certa confusão. Ex iste uma considerável sobreposição no aparecimento de placas eritematosas simétricas que podem
desenvolver edema, descamação ou púrpura (dependendo da contagem de plaquetas do paciente), se elas predominam em locais de ex tremidades, zonas intertriginosas, escroto ou nos cotovelos e joelhos. O
“ eritema tóx ico de quimioterapia” foi sugerido como um termo abrangente que permite a simplificação (Fig. 21.16).
FIGURA 21.16 Eritema tóx ico da quimioterapia.
O uso de vários termos (especialmente aqueles com base nos achados histológicos), incluindo eritrodisestesia palmoplantar, siringometaplasia escamosa écrina e alteração
na maturação epidérmica, tem criado certa confusão para os clínicos. Ex iste uma considerável sobreposição no aparecimento de placas eritematosas simétricas que podem
desenvolver edema, erosão, descamação ou púrpura (dependendo da contagem de plaquetas do paciente), se elas predominam em locais de ex tremidades, zonas
intertriginosas, escroto ou nos cotovelos e joelhos. O “ eritema tóx ico de quimioterapia” foi sugerido como um termo abrangente que permite a simplificação. Além disso, não
há nenhuma necessidade em implicar os diagnósticos adicionais quando as lesões não são limitadas às mãos e pés. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Reações adicionais à quimioterapia incluem a retomada ou aumento da radiação, fotossensibilidade, inflamação de queratoses actínicas ou seborreicas (Fig. 21.15E), necrose de placas de psoríase (Fig. 21.15F)
ou micose fungoide, fenômeno de Raynaud com necrose digital (Fig. 21.15G) e hidradenite écrina neutrofílica (ver anteriormente; Fig. 21.8). A administração de hidrox iureia por longo tempo está associada ao
desenvolvimento de ulcerações dolorosas da região maleolar dos membros inferiores. As úlceras podem ser difíceis de cicatrizar, a menos que a hidrox iureia seja interrompida.
Os efeitos colaterais cutâneos mais recentemente introduziram a sobreposição dos inibidores de quinase com aqueles da quimioterapia “ padrão” , incluindo alopecia e eritema tóx ico da quimioterapia. No
entanto, há também mais efeitos colaterais ex clusivos como hipopigmentação da pele e dos cabelos e edema periorbital daqueles que bloqueiam o c-KIT e o receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGFR), bem como foliculite devido aos inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR; Tabela 21.14).
Tabela 21.14
Efeitos colater ais cutâneos dos inibidor es de quinase e dos bloqueador es de anticor pos–,
não visto; +, tipicamente visto; +/–, ocasionalmente visto; EGFR, r eceptor do fator de cr escimento epidér mico; FLT3, tir osina quinase 3 r elacionada a FMS; PDGFR; r eceptor do fator de
cr escimento der ivado de plaquetas; RAF, nome der ivado da capacidade do vír us 3611-MSV de induzir “fibr ossar comas de cr escimento rápido” em camundongos; CEC, car cinoma de células
escamosas; SJS, síndr ome de Stevens-Johnson VEGFR, fator de cr escimento de endotélio vascular.
*Pode ser bolhoso.
§Também conhecida como erupção papulopustular.
Adaptada de Robert C, et al. Lancet Oncol. 2005;6:491–500 and Heidary N, et al. J Am Acad Dermatol. 2008;58:545–70.
Reações medicamentosas na infecção por HIV

Os pacientes com HIV encontram-se em risco aumentado para erupções por medicamentos (ver Cap. 78). Por ex emplo, a incidência de SSJ-NET em pacientes infectados por HIV é de 1/1.000 por ano (versus
1/1.000.000 por ano na população geral) e este aumento tem sido relatado desde o início da epidemia de AIDS46. Uma deficiência adquirida de glutationa em pacientes infectados por HIV poderia contribuir para um
metabolismo alterado do sulfametox azol-trimetoprima (TMP-SMX) e, consequentemente, aumentar o risco de reações cutâneas para aquela combinação de medicamentos. Entretanto, isso não ex plicaria a
variedade de erupções medicamentosas observada nestes pacientes a diversos medicamentos.
Esta suscetibilidade aumentada a reações por medicamentos é mais observada em pacientes cuja contagem de CD4+ está entre 100 e 400/mm3. Foi proposto que medicamentos ou seus metabólitos perturbem o
equilíbrio entre os fenômenos citotóx icos e reguladores, permitindo um ressurgimento da citotox icidade contra células cutâneas viralmente infectadas 19. O alvo da reação citotóx ica seria antígenos virais em vez
de haptenos medicamentosos.
Os principais medicamentos ofensores incluem SMX-TMP, aminopenicilinas, dapsona, abacavir, nevirapina e anticonvulsivantes. Por ex emplo, até 40% dos pacientes infectados com HIV podem desenvolver
uma “ erupção cutânea” durante o tratamento com SMX-TMP53. Estas reações adversas cutâneas, especialmente quando graves, necessitam de interrupção do medicamento. No caso de reações leves, continuar
com o medicamento, apesar da erupção cutânea, é possível e pode levar ao desaparecimento da erupção. Os corticosteroides 54 podem diminuir a tax a de reações às sulfonamidas nos pacientes com AIDS. A
dessensibilização tem sido realizada nesses pacientes com resultados variados.
Psoríase induzida por medicamentos

Os medicamentos podem estar associados à precipitação ou ex acerbação da psoríase. O medicamento pode afetar o paciente com psoríase ou uma diátese psoriática de diversos modos: (1) ex acerbação de uma
psoríase preex istente; (2) indução de lesões da psoríase em pele clinica mente normal em uma pessoa com psoríase; (3) precipitação da psoríase de novo; e (4) desenvolvimento de resistência ao tratamento55.
Além disso, em locais de envolvimento por outras reações cutâneas medicamentosas (p. ex ., ex antematosas), as lesões psoriásicas podem aparecer secundariamente ao fenômeno de Koebner, e placas podem se
desenvolver em locais de injeções de interferon.
As manifestações clínicas da psoríase induzida por medicamentos ultrapassam o espectro da psoríase, de placas limitadas ou generalizadas ao eritroderma e à pustulose das palmas das mãos e plantas dos
pés. Alterações nas unhas e envolvimento do couro cabeludo também podem ser vistos. O período de latência depende do medicamento envolvido. Pode ser classificado como curto (<4 semanas), intermediário (4-
12 semanas), e longo (>12 semanas); por ex emplo, terbinafina e AINE (curto), antimaláricos e inibidores da ECA (intermediário), e lítio e β-bloqueadores (longo)56. Lesões da psoríase induzida por medicamentos
usualmente regridem dentro de algumas semanas a vários meses após a interrupção do medicamento desencadeante. No entanto, as erupções psoriasiformes, incluindo pustulose palmoplantar, podem ser mais
persistentes em pacientes que recebem inibidores de TNF-α (ver Cap. 128). Este ocorre não apenas em indivíduos com psoríase ou artrite reumatoide, mas também em pacientes sendo tratados por outras
condições, por ex emplo, DEVH ou doença intestinal inflamatória, que não tem histórico pessoal ou familiar de psoríase (Fig. 21.17). Essas erupções podem ou não seguir uma redução na imunossupressão.
FIGURA 21.17 Erupções psoriasiformes devido aos inibidores de TNF-α.

(A) Lesões papuloescamosas disseminadas em pacientes tratados com inflix imabe de DEVH gastrointestinal. Histologicamente, não houve evidência de DEVH cutânea. (B)
Pustulose estéril da superfície plantar desenvolvida neste paciente com artrite reumatoide que havia recebido inflix imabe nos últimos 5 anos. Nenhum paciente teve uma
redução na imunossupressão antes do início da erupção psoriasiforme. A, Cortesia de Dennis Cooper, MD. B, Cortesia de Chris Bunick, MD.
Os achados histológicos nem sempre são característicos. Eles podem sugerir psoríase ou ser mais compatíveis com uma erupção medicamentosa liquenoide.
Erupções acneiformes (incluindo foliculite)

As erupções acneiformes representam aprox imadamente 1% das erupções cutâneas induzidas por medicamentos. Clinicamente, pápulas e/ou pústulas são vistas principalmente na face e na parte superior do
tronco, os mesmos locais preferidos da acne; comedões usualmente estão ausentes. O intervalo entre a ex posição ao medicamento e a erupção acneiforme depende do agente desencadeante. Os principais
medicamentos implicados em erupções acneiformes incluem corticosteroides, andrógenos, hidantoínas, lítio, halogenados e contraceptivos orais (com mais frequência naqueles que contêm progestinas com efeitos
semelhantes a andrógenos). Menos comumente, a azatioprina, quinidina e hormônio adrenocorticotrófico são os culpados. Com a introdução de bloqueadores de anticorpos e inibidores do EGFR (Tabela 21.14), as
erupções foliculares são cada vez mais vistas pelos dermatologistas (ver Fig. 36.15).
Alterações pigmentares
A hiperpigmentação cutânea induzida por medicamentos pode resultar de uma variedade de mecanismos, incluindo produção aumentada de melanina, deposição de medicamentos ou de seus metabólitos (às vezes
combinada com melanina ou ferro e, em alguns casos, mais bem descrita como descoloração) e alterações simplesmente pós-inflamatórias. A hiperpigmentação pode ser mais pronunciada em áreas ex postas ao
sol. Os medicamentos mais implicados na hiperpigmentação cutânea (ou descoloração) incluem minociclina, antimaláricos, amiodarona (Fig. 21.18), contraceptivos orais, imipramina, agentes quimioterápicos e
clofazimina (ver Cap. 67). A ex posição a metais pesados tais como a prata e o ouro, além de arsênico, também pode induzir o escurecimento da pele, e a bleomicina pode levar à hiperpigmentação linear
“ flagelada” .
FIGURA 21.18 Descoloração acinzentada-violeta da face devida à amiodarona.

Amostras de biopsia demonstram grânulos amarelo-amarronzados no interior de macrófagos da derme. Observe a preservação da pálpebra inferior. Cortesia de Jean L Bolognia,
MD.
A hipopigmentação pode ocorrer com o uso crônico de vários medicamentos tópicos, incluindo ácido retinoico e corticosteroides; a despigmentação está associada principalmente à aplicação de monobenzil éter
de hidroquinona ou ex posição a catecois, fenois ou quinonas (i. é, leucoderma de contato ou ocupacional; ver Cap. 66). A hipopigmentação cutânea pode resultar de inibidores da tirosina quinase, em particular o
imatinibe.
FIGURA 21.19 Reação local devida à injeção de vitamina K.
(A) Esse paciente foi originariamente diagnosticado como portador de eritema multiforme. (B) Placa rosa-violeta grande com áreas de hemorragia em um lactente. B, Cortesia de
Julie V Schaffer, MD.
Alguns medicamentos são capazes de mudar a cor dos pelos. Por ex emplo, cloroquina, imatinibe, dasatinibe e sunitinibe (Tabela 21.14) podem levar ao clareamento ou mesmo à despigmentação. O imatinibe
também pode levar ao escurecimento dos pelos.
Erupções induzidas por vacinas

Com a interrupção de vacinações para catapora na população geral, a incidência de efeitos colaterais cutâneos significativos devidos a vacinas é agora baix a57 (Cap. 81). As reações inflamatórias locais,
consistindo em eritema, inchaço e sensibilidade podem ser observados, bem como urticária, angioedema e anafilax ia; esta última ocorre principalmente com vacinas de vírus vivo contra sarampo. Erupções
liquenoides 58, eritema multiforme e ocasionalmente reações autoimunes, por ex emplo, a poliarterite nodosa, têm sido observadas 24. A vacinação com BCG pode levar a uma reação local benigna autolimitada, com
uma placa, pústula, ou até mesmo uma úlcera (ver Cap. 75) Ocasionalmente, a formação de abscessos locais pode ocorrer após a vacinação de indivíduos fortemente reativos, a administração de uma grande
quantidade de vacina, ou uma injeção profunda.
Reações localizadas a medicações injetadas

Além das reações cutâneas a vacinas discutidas anteriormente, a Tabela 21.15 menciona as reações cutâneas que são situadas nos locais de injeções de medicamentos. A Tabela 21.8 analisa os efeitos colaterais
das injeções de insulina.
Tabela 21.15
Reações em locais de injeções de medicamentos (além do extr avasamento desses medicamentos administr ados por via intr avenosa).
Consulte a Tabela 21.8 e a Tabela 89.3 par a r eações à insulina e dr ogas ilícitas, r espectivamente. CSF, fator estimulante de colônias; G, gr anulócitos; GM, gr anulócitos-macr ófagos
*Discutidos no Capítulo 128.
Tratamento
Apenas uma pequena fração de erupções por medicamentos é letal ou leva a sequelas incapacitantes. O tratamento começa com a remoção o mais rápido possível do medicamento suspeito59. Frequentemente, no
entanto, vários medicamentos podem ser incriminados. Uma vez que não há teste clínico ou laboratorial que permita identificar o agente desencadeante com certeza, a decisão é usualmente feita para interromper
todos os medicamentos não essenciais, bem como os medicamentos de “ alta probabilidade” . Substituições apropriadas também podem ser necessárias; por ex emplo, se a fenitoína for descontinuada, então o
levetiracetam ou o valproato poderia ser prescrito em vez de fenobarbital ou carbamazepina.
Para erupções leves por medicamentos, corticosteroides tópicos e anti-histamínicos podem ser úteis. No caso de “ falência cutânea aguda” como na NET, o tratamento deve ser realizado em unidades de terapia
intensiva especializadas. As intervenções de suporte incluem aquecimento do ambiente, correção de distúrbios de eletrólitos, alta suplementação calórica e prevenção da sepse.
A hipótese de uma etiologia imunológica para erupções por medicamentos tem levado ao uso de corticosteroides sistêmicos, imunossupressores e terapias anticitosinas. Embora os corticosteroides tenham sido
defendidos por alguns clínicos, ex istem mínimas evidências de sua utilidade, seja como um preventivo, seja como um agente terapêutico nas formas mais comuns de reações medicamentosas, por ex emplo,
reações ex antematosas. Em pacientes com reações leves que ocorrem durante o tratamento de uma doença grave, às vezes é possível continuar com o medicamento desencadeante. Nesta situação, os
corticosteroides sistêmicos podem ser úteis, como tem sido recentemente observado com SMX- TMP em pacientes previamente intolerantes que tiveram pneumonia por Pneumocystis jiroveci associada à AIDS54.
Entretanto, não há acordo com relação a esta abordagem clínica e, no caso de reações graves, a administração de corticosteroides sistêmicos como uma medida preventiva pode piorar o quadro. Vale lembrar que os
corticosteroides podem melhorar as manifestações cutâneas e viscerais (pulmão, coração) da DRESS (DIHS e podem salvar a vida; todavia, recaídas são frequentemente observadas quando os corticosteroides são
reduzidos.
Finalmente, após a recuperação, os pacientes devem ser avisados para evitar o medicamento considerado responsável pela reação e todos os compostos quimicamente relacionados.
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22
Púrpuras: Mecanismos e Diagnóstico Diferencial

Warren W. Piette
Púrpura
Introdução
O diagnóstico diferencial da púrpura é ex tenso, mas a avaliação de um paciente com púrpura pode ser muito facilitada pela categorização de lesões purpúricas em subconjuntos morfológicos 1. Este capítulo
serve como uma introdução para um método para avaliar e classificar pacientes que apresentam este sinal dermatológico importante. A púrpura é definida como hemorragia visível na pele ou membranas mucosas. O
diagnóstico diferencial apresentado neste capítulo é direcionado a síndromes de púrpura primária, nas quais a hemorragia é parte integrante da formação da lesão, em vez de hemorragia secundária em lesões
estabelecidas (p. ex ., dermatite de estase, celulite-dependente). As lesões purpúricas são divididas em seis subconjuntos: (1) petéquias (Fig. 22.1A, Tabela 22.1); (2) púrpura macular (Tabela 22.2); (3) equimoses
maculares (Fig. 22.1B, Tabela 22.3); (4) púrpura palpável (Fig. 22.1 C, Tabela 22.4); (5) púrpura retiforme não inflamatória (Fig. 22.1D; Tabela 22.5); e (6) púrpura retiforme inflamatória (Tabela 22.6). As lesões nos três
primeiros grupos são categorizadas com base no tamanho, enquanto os últimos três grupos podem variar em tamanho de alguns milímetros a vários centímetros de diâmetro. A relevância desses subconjuntos
morfológicos na triagem através do diagnóstico diferencial é descrita na Figura 22.2.
Tabela 22.1
Diagnóstico difer encial de petéquias macular es (≤ 4 mm de diâmetr o).
AINE, anti-inflamatór ios não ester oides.
*A maioria dos pacientes não apresenta petéquias até plaquetas ≤ 20.000/mm3.
†Lista parcial.
Tabela 22.2
Diagnóstico difer encial da púr pur a macular inter mediár ia (5-9 mm).
*Lista parcial.
Tabela 22.3
Diagnóstico difer encial da equimose macular (≥ 1 cm).
*Lista parcial.
Tabela 22.4
Púr pur a palpável: púr pur a inflamatór ia com er itema inicial pr oeminente.
PHS, púr pur a de Henoch-Schönlein; LE, lúpus er itematoso; AR, ar tr ite r eumatoide.
Tabela 22.5
Diagnóstico difer encial da púr pur a r etifor me não inflamatór ia.
CID, coagulação intr avascular disseminada; HEM, hemácias; FVW, fator de von Willebr and.
*Lista parcial.
Tabela 22.6
Diagnóstico difer encial da púr pur a r etifor me inflamatór ia.
LE, lúpus er itematoso; AR, ar tr ite r eumatoide.
FIGURA 22.1 Ex emplos clínicos de petéquias e púrpura.
A Petéquias redondas a ovais, <3 mm de diâmetro. B Púrpura actínica (solar) e pseudocicatrizes, ambas em locais de dano actínico mais trauma. C Púrpura palpável
decorrente de vasculite cutânea de pequenos vasos (inflamação mais hemorragia). D Púrpura retiforme não inflamatória (branda), bem como bolhas hemorrágicas em um
paciente com coagulação intravascular disseminada (CID). D, Cortesia de Judit Stenn, MD.
FIGURA 22.2 Diagnóstico diferencial das púrpuras.
As duas principais causas de púrpura, síndromes de oclusão microvascular e vasculite, serão discutidas nos capítulos 23 e 24, respectivamente. É importante reconhecer essas síndromes porque podem
mimetizar a vasculite, mas requerem uma abordagem muito diferente para diagnóstico e terapia. A apresentação mais típica das síndromes de oclusão microvascular é a púrpura retiforme não inflamatória
(Tabela 22.5). As lesões iniciais raramente apresentam muito eritema e, no caso incomum de presença de eritema precoce, púrpura ou necrose, tipicamente abrange pelo menos 66% da lesão.
Na pele, livedo reticular é um reflex o da anatomia fisiológica dos estados de flux o lento (Cap. 106). É a estrutura tridimensional e a regulação do flux o da vasculatura dérmica e subcutânea que dão origem ao
padrão violáceo ou azulado em forma de rede do livedo reticular e este padrão de flux o é reprodutível em qualquer indivíduo. O diâmetro das unidades individuais quase circulares dentro da grade similar à rede varia
de 2 cm ou maiores nas costas a 5 mm ou menos, nas palmas das mãos e plantas dos pés.
A morfologia da púrpura retiforme resulta da oclusão dos vasos que produzem o padrão do livedo reticular (Fig. 23.5), mas as duas entidades podem ser distinguidas com base na presença ou ausência de
púrpura, respectivamente, daí o termo “ púrpura retiforme” . Dado o tamanho dos vasos dérmicos, o coágulo dentro do vaso é muitas vezes pequeno demais para ser visto macroscopicamente. O que realmente se
observa é a hemorragia em torno do vaso dentro da derme, presumivelmente devido à isquemia com hemorragia antes da completa oclusão do vaso. O formato de tal lesão hemorrágica é determinado pela anatomia
da rede de flux o lento, embora um padrão reticulado completo seja muito raramente observado. Em vez disso, a morfologia da púrpura retiforme é composta por “ peças de quebra-cabeças” do padrão do livedo
reticular. Algumas lesões podem ser chamadas de púrpura fluviforme ou serpentiforme por causa de sua semelhança com um rio ou cobra sinuosa e outras poderiam ser referidas como púrpura ramificada por causa
de sua semelhança com o curso angulado de um ramo de árvore. Entretanto, poucas dessas lesões são verdadeiramente estreladas, isto é, caracterizadas por uma área central de necrose ou hemorragia com
ex tensões irradiadas.
Lesões retiformes devem ser cuidadosamente ex aminadas para confirmar a presença de púrpura e é importante perguntar sobre a duração das lesões. A púrpura retiforme inflamatória (Tabela 22.6) pode apresentar
uma morfologia reticulada ou ramificada, mas (ao contrário de púrpura não inflamatória retiforme) lesões precoces tipicamente apresentam eritema proeminente. No entanto, assim como a resposta de reparação da
ferida pode eventualmente levar a eritema e leucocitoclasia nas lesões iniciadas por oclusão não inflamatória, a vasculite, às vezes, produz lesões que mostram inflamação inicial mínima. Dentre os distúrbios
inflamatórios que podem resultar em púrpura retiforme, as vasculites ANCA-positivas (especialmente a granulomatose de Wegener e a poliangiíte microscópica) são as mais propensas a apresentar lesões que são
difíceis de distinguir da púrpura retiforme devido à oclusão. Apesar dessa sobreposição de apresentações clínicas, ex ame cuidadoso das lesões iniciais para determinar se ex iste um componente inflamatório
substancial pode aux iliar muito se concentrando no diagnóstico diferencial e orientando a avaliação.
Esta abordagem morfológica para o diagnóstico diferencial da púrpura representa uma partida da categorização tradicional pela fisiopatologia. Em função de a fisiopatologia das síndromes purpúricas ser o que o
médico está tentando averiguar, a classificação por fisiopatologia é de utilidade clínica limitada. O método com base na morfologia foi desenvolvido para simplificar o processo de produção de hipóteses clínicas (i.
e., diagnósticos mais prováveis) para facilitar uma avaliação rápida, eficiente e precisa para comprovar ou refutar o diagnóstico.
O Tempo de Desenvolvimento da Púrpura

Os três subgrupos de púrpura macular (não palpável) (Tabelas 22.1–22.3) causam púrpura principalmente através de mecanismos de hemorragia simples, com eritrócitos ex travasados e inflamação mínima
observada em amostras de biopsia. Como tal, estas lesões apresentam uma evolução muito simples, de hemorragia inicial à eliminação contínua de hemácias e hemoglobina. Clinicamente, isso se correlaciona
com a atenuação das lesões e, em lesões maiores, a transição de cor entre vermelho e azul ou rox o a verde, amarelo ou marrom antes de desaparecer por completo.
Nas síndromes de hemorragia inflamatória, tais como a vasculite cutânea de pequenos vasos e na oclusão microvascular, a evolução e eliminação das lesões são mais complicadas. Isso é descrito na
Figura 22.3. Por causa dos padrões diferentes de evolução desses dois processos, é possível que uma amostra de biopsia de uma lesão tardia de vasculite lembre uma lesão inicial de oclusão histologicamente.
Por outro lado, uma lesão avançada de oclusão com alguma necrose dérmica resultante pode mostrar aspectos característicos de vasculite leucocitoclástica no ex ame histológico. Isso significa que a biopsia de
uma lesão purpúrica deve ser interpretada no contex to da idade da lesão e no quadro clínico. As avaliações clínica e histológica das lesões purpúricas são igualmente importantes para avaliar e diagnosticar
corretamente uma síndrome purpúrica.
FIGURA 22.3 Tempo de desenvolvimento para lesões por vasculite versus oclusão microvascular.
A Tempo de desenvolvimento para lesões por vasculite leucocitoclástica mediada pelo complex o imune. B Tempo de desenvolvimento de lesões relacionadas à oclusão
microvascular. AC, anticorpos; tr, traço.
Coagulação
A hemostasia primária consiste na formação de um tampão plaquetário e isso é suficiente para muitas lesões corriqueiras do sistema microvascular. Quando um tampão plaquetário é inadequado devido ao tamanho
do vaso ou da lesão, é necessária a hemostasia secundária com formação de coágulo. O controle da formação de coágulo é ex tremamente importante: pouca coagulação pode levar à morte por hemorragia;
coagulação inapropriada produz trombose, embolia ou necrose; e coagulação descontrolada com fibrinólise pode produzir trombose e hemorragia, como na coagulação intravascular disseminada. Portanto, um
trombo deve formar-se rapidamente nos locais de lesão, não deve estender-se além de onde é necessário e deve-se impedir que fatores coagulantes que escapam da localização da lesão local desencadeiem
coagulação em locais distantes. Como poderia ser esperado para um sistema que requer ex trema regulação para funcionar apropriadamente, o controle da coagulação é multifacetado e ainda não completamente
compreendido2,3. A coagulação basal engloba a ativação de baix o nível constante de alguns componentes dos pró-coagulantes, anticoagulantes naturais e das vias fibrinolíticas, para que esses sistemas estejam
prontos para uma resposta rápida quando necessário. Uma visão geral dos controles e interconex ões dessas vias é mostrada na Figura 22.4.
FIGURA 22.4 Vias relacionadas à coagulação.
O TFPI pode inativar o fator Xa e complex o Xa do TFPI-fator pode inibir o VIIa. *Intensificado pela ligação de heparina à ATIII. PCA, proteína C ativada; ATIII, antitrombina III;
CK1, citoqueratina 1; gC1qR, cabeça globular do receptor de C1q; HDL, lipoproteína de alta densidade; CAPM, cininogênio de alto peso molecular; PC, pré-calicreína; FT, fator
tecidual; TFPI, inibidor da via fator tecidual; tPA, ativador do plasminogênio tecidual; UPAR, receptor do ativador de plasminogênio uroquinase; FvW, fator de von Willebrand.
O estágio de iniciação da formação do coágulo gera pequenas quantidades de trombina (fator IIa) por meio da formação de um complex o de tecido fator–fator VIIa que ativa o fator IX ao IXa e o fator X ao Xa (um
processo anteriormente referido como a via ex trínseca da coagulação)2,3. Essa fase pode ocorrer em qualquer célula que ex presse o fator tecidual e que seja ex posta ao plasma; células inflamatórias e endoteliais
lesadas são sítios comuns. Apenas pequenas quantidades desses fatores são liberadas nesta fase, geralmente insuficientes para produzir um coágulo. No entanto, essas pequenas quantidades são fundamentais
para desencadear a fase de propagação/amplificação da coagulação. A trombina liberada durante a iniciação ativa as plaquetas. Superfícies da membrana plaquetária são, então, invertidas para ex por os
fosfolipídeos (especialmente fosfatidilserina) fundamentais para localizar complex os pró-coagulantes da membrana, começando com a ligação de fatores VIIIa e Va (cofatores para os fatores IXa e Xa,
respectivamente). Moléculas de trombina também estimulam a liberação do fator V dos grânulos das plaquetas e ativam o fator V, bem como o fator VIII, liberando o último do fator de von Willebrand. Finalmente, a
trombina ativa o fator XI a XIa (que leva à ativação adicional do IX a IXa). Conforme mostrado na Figura 22.4, a superfície da plaqueta ativada agora é o local de complex os capazes de rápida ampliação da geração
de trombina, que, então, catalisa a clivagem de fibrinogênio em fibrina, com subsequente polimerização de monômeros de fibrina em um coágulo.
Classicamente, o fator XII e o complex o de ativação por contato foram considerados como parte da cascata da coagulação (anteriormente referida como a via intrínseca). Entretanto, apesar de pacientes com
deficiência de fator XII, quininogênio de alto peso molecular ou pré-calicreína terem tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado (TTPA), não apresentam sangramentos ex tensos e às vezes mostram
propensão à trombose. Esses achados, associados a outros de investigações recentes, tem desafiado os conceitos tradicionais do papel do sistema de ativação de contato4,5. O fator XII pode desempenhar um
papel na propagação do coágulo, particularmente em estados patológicos, mas o sistema de ativação por contato parece mais orientado em direção a outras funções fisiológicas.
O complex o de ativação por contato é formado pelo conjunto do cininogênio de alto peso molecular (CAPM) e pré-calicreína (PC) em um complex o do receptor de multiproteínas nas membranas das células
endoteliais; este complex o consiste em citoqueratina 1, a cabeça globular do receptor de C1q e o receptor ativador do plasminogênio uroquinase. A ligação do CAPM, PK e, às vezes, do fator XII para esse
complex o do receptor resulta na produção do potente vasodilatador bradicinina e outros mediadores vasoativos. Além disso, a atividade fibrinolítica é gerada através da ativação do ativador de plasminogênio tipo
uroquinase de cadeia única e dupla e liberação do ativador do plasminogênio tecidual, que subsequentemente converte o plasminogênio em plasmina. O inibidor da C1-esterase, conhecido por controlar as reações
do complemento, também tem um papel importante na regulação dessa via. Vale mencionar que o edema episódico de angioedema hereditário é provavelmente devido mais à inibição mediada pelo inibidor da C1-
esterase deficiente da produção de bradicinina do que pela inibição deficiente do complemento (Cap.18). O sistema de ativação por contato é provavelmente responsável por parte da fibrinólise e hipotensão
refratária vistas na sepse, após bypass cardiopulmonar (síndromes de resposta inflamatória sistêmica “ pós-bomba” ) e em outros ambientes onde a ativação por contato é susceptível a ser ex tensa.
O controle anticoagulante natural da ex tensão do coágulo é igualmente complex o2,3. A fase de iniciação da coagulação é inibida pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI) e antitrombina III (ATIII). O TFPI e a
ATIII estão ligados às moléculas de sulfato de heparina na superfície das células endoteliais e sua presença nas prox imidades dos locais desejados de formação de coágulo lhes permite capturar os fatores de
coagulação ativados e os impedem de deix ar a área. O TFPI pode inativar o fator Xa e o complex o Xa do TFPI-fator pode se ligar e inibir de forma eficiente o fator VIIa (que é encontrado em um complex o com fator
tecidual); na ausência de fator Xa, o TFPI reage com o fator VIIa em uma tax a muito mais lenta. A ATIII pode neutralizar a trombina, bem como os fatores IXa, Xa e XIIa; esse processo é bastante intensificado pelo
sulfato de heparina ou pela ligação de heparina à ATIII. Entretanto, o fator IXa produzido durante a iniciação não é inibido pelo TFPI e está lentamente ligado pela ATIII.
O sistema trombomodulina/proteína C/proteína S é outra principal via natural anticoagulante. Enquanto as vias da ATIII e proteína C são importantes em grandes vasos, o sistema da proteína C parece ser mais
essencial para o funcionamento normal da microvasculatura. A trombina que escapa do local do coágulo pode se ligar à trombomodulina na superfície da célula endotelial. Uma vez ligada à trombomodulina, a
trombina perde sua capacidade de ativar fatores pró-coagulantes e, em vez disso, avidamente se liga e ativa a proteína C, uma proteína anticoagulante dependente de vitamina K. A função anticoagulante da proteína
C ativada é aumentada pela sua ligação a uma superfície fosfolipídica, bem como uma lipoproteína de alta densidade (HDL) e proteína S (outro anticoagulante dependente de vitamina K). Este complex o, então,
inativa os fatores Va e VIIIa. A mutação no fator V Leiden resulta em uma única mudança no aminoácido no local de clivagem pela proteína C ativada e essa alteração o torna muito mais resistente à inativação.
A mutação da protrombina 20210A é um polimorfismo situado no local de poliadenilação na região 3’ não traduzida do gene da protrombina que não afeta a estrutura final de protrombina. No entanto, aumenta os
níveis de protrombina, levando a uma tendência pró-trombótica em alguns pacientes.
Sobreposição da Coagulação e Doença Vascular Inflamatória

A hemostasia é um aspecto da resposta do hospedeiro à lesão. É claro que a lesão inflamatória pode levar à deposição de fibrina nos vasos, conforme ex emplificado pela necrose fibrinoide na vasculite (Fig. 22.3).
Por outro lado, fatores de coagulação podem desempenhar um papel importante nas respostas inflamatórias e cicatrização de feridas 2,6. Pode-se argumentar que o sistema de coagulação dos vertebrados é uma
ex tensão do sistema de resposta imune inata observada nos fósseis vivos do caranguejo-ferradura7. Nesse artrópode, 99% das células circulantes são hematócitos que ex pressam receptores de reconhecimento
de patógenos; após a ativação, essas células liberam múltiplas proteínas com funções tanto de coagulação quanto de complemento que localizam e imobilizam patógenos invasores. As proteases de serina
envolvidas na coagulação nos vertebrados parecem ter divergido dos precursores de complemento primitivo, fornecendo uma ligação entre as vias inflamatória e coagulante.
A trombina não só é um fator pró-coagulante, mas também pode atuar para promover a migração de monócitos, fibroblastos e células endoteliais para uma área de lesão recente para começar a remover o tecido
danificado e reparar as feridas. A trombina ligada à trombomodulina ativa a proteína C, que (além de sua potente ação anticoagulante) também parece ter propriedades anti-inflamatórias importantes. Vale ressaltar que
se tem demonstrado em alguns estudos, não todos, que a administração da proteína C diminui a mortalidade e melhora o funcionamento dos órgãos em pacientes com sepse grave. Além disso, os efeitos anti-
inflamatórios e antitrombóticos da via da proteína C podem desempenhar um papel nos distúrbios múltiplos, desde doença intestinal inflamatória e artrite reumatoide à asma e aterosclerose6.
As plaquetas liberam muitos fatores de crescimento e citocinas que afetam a cicatrização de feridas (p. ex ., fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento transformador-β)7. Além disso, um
inibidor potente da angiogênese, a angiostatina, é um produto da clivagem do plasminogênio. Esses e muitos outros achados sugerem que as vias de coagulação, inflamação e cicatrização são ricas e
importantemente integradas.
Testes de coagulação
Uma anamnese detalhada (incluindo histórico familiar) e o ex ame físico são cruciais na seleção e interpretação apropriadas dos testes que medem parâmetros de coagulação e anticoagulação. Uma avaliação
laboratorial básica da coagulação inclui uma contagem de plaquetas, tempo de protrombina (TP) e TTPa. Um TP prolongado com TTPa normal sugere uma deficiência no fator VII ou o uso de um agente
anticoagulante oral (em doses relativamente baix as)8. Um TTPa prolongado com TP normal pode resultar do uso de heparina, um anticoagulante lúpico, um inibidor adquirido de fator VIII, doença de von Willebrand
(que resulta em uma deficiência funcional do fator VIII, bem como na adesão plaquetária defeituosa) ou uma deficiência significativa de: fator VIII, IX, XI, ou XII, cininogênio de alto peso molecular (CAPM) ou pré-
calicreína (PC). Se o TP e TTPa forem prolongados, pode haver uma deficiência (ou inibidor) de fibrinogênio, protrombina, fator V ou fator X ou uma deficiência combinada de múltiplos fatores pró-coagulantes (p. ex .,
decorrente de deficiência grave de vitamina K ou altas doses de um agente anticoagulante oral). Testes de função plaquetária (p. ex ., tempo de sangramento, estudos de agregação plaquetária induzida por
ristocetina) são realizados em ambientes sugerindo defeitos na função plaquetária inex plicada por medicamentos (p. ex ., aspirina, anti-inflamatórios não esteroides [AINE]) ou distúrbios metabólicos, tais como
insuficiência renal. Um ex emplo seria a disfunção plaquetária observada em pacientes com síndrome de Hermansky–Pudlak.
Se o TP e TTPa forem prolongados, repetir o teste usando uma mistura 1:1 de plasma do paciente e plasma normal pode ser útil na distinção entre um estado de deficiência e os efeitos de um inibidor. Uma
diluição 1:1 geralmente normaliza o tempo se houver uma deficiência de fator, mas o tempo permanecerá prolongado se houver um inibidor. Outros testes, como o tempo do veneno de víbora de Russel diluído,
podem ser úteis na confirmação da presença de atividade anticoagulante lúpico.
Testes laboratoriais úteis na avaliação de um paciente com suspeita de ter um estado de hipercoagulabilidade são apresentados na Tabela 105.10.
Novos Agentes Anticoagulantes

Na última década, diversos agentes reuniram a heparina, heparinas de baix o peso molecular e a varfarina (Coumadin®) como medicamentos anticoagulantes úteis e outros mais estão sendo submetidos à avaliação
clínica (Tabela 22.7)9–11. Apesar de oferecem vantagens sobre a varfarina, como interações droga-droga reduzidas, todos os novos agentes listados na Tabela 22.7 necessitam de administração parenteral. No
entanto, foram recentemente aprovados pela FDA vários anticoagulantes orais que não necessitam de monitoramento do índice de normalização internacional (INR), ou seja, a proporção de protrombina
(Tabela 22.8)12.
Tabela 22.7
Anticoagulantes9–11.
Esta lista não inclui os agentes antiplaquetár ios que bloqueiam os r eceptor es plaquetár ios de ADP (clopidogr el, pr asugr el). AT (ATIII), antitr ombina (antitr ombina III); cl cr t, clearance de
cr eatinina; TIH, tr ombocitopenia induzida por hepar ina; IV, intr avenoso; Plq, plaquetas; SC, subcutâneo.
*Inclui antibióticos, agentes hipolipemiantes, agentes antiplaquetários (Cap. 131).
Tabela 22.8
Anticoagulantes or ais mais r ecentes.
Da r ef. 12. cl cr t, clearance de cr eatinina; CIP, citocr omo P450.
*Até 12 h em pacientes >75 anos de idade.
Síndromes de púrpuras selecionadas

Algumas síndromes que não são tradicionalmente discutidas nos capítulos sobre oclusão microvascular (Cap. 23) ou vasculite (Cap. 24) serão abordadas aqui.
Erupções Purpúricas Pigmentadas

Sinônimos
Capilarite Púrpura pigmentosa crônica Púrpura simples Doença de Majocchi–Schamberg
Variantes:
– Doença de Schamberg: púrpura de Schamberg, dermatose pigmentar progressiva de Schamberg, púrpura pigmentosa progressiva
– Púrpura anular telangiectásica de Majocchi: doença de Majocchi
– Dermatite liquenoide purpúrica pigmentada de Gougerot e Blum
– Púrpura de Doucas e Kapetanakis semelhante à eczematoide: púrpura prurida
– Líquen áureo: líquen purpúrico

Hemorragia petequial agrupada
Geralmente fundo com discromia amarelo-acastanhada por depósito de hemossiderina
A localização e o padrão dependem da variante em particular
Introdução
Erupções purpúricas pigmentadas representam um grupo de doenças caracterizadas por hemorragia petequial consideradas secundárias à capilarite13. Essas doenças não possuem manifestações sistêmicas, mas
ocasionalmente levam a uma avaliação do paciente para ex cluir trombocitopenia ou vasculite devida à natureza purpúrica (geralmente petequial) das lesões e erros de diagnóstico clínico, especialmente das formas
mais raras.
Patogênese
Todas essas doenças resultam de inflamação mínima e hemorragia dos vasos dérmicos papilares superficiais, normalmente capilares. A razão para a inflamação é desconhecida. Esse grupo de distúrbios
inflamatórios crônicos não está associado a qualquer anormalidade de coagulação.
As características das diversas formas de erupções purpúricas pigmentadas são descritas na Tabela 22.9.
Tabela 22.9
Tipos de der matoses pur púr icas pigmentadas.
Rar amente, os dois pr imeir os tipos são familiar es.
*Histologicamente, inflamação granulomatosa hemorrágica na derme superior.
Patologia
Os achados histopatológicos incluem ex travasamento de hemácias, edema de células endoteliais, infiltrado linfocítico perivascular e macrófagos contendo hemossiderina(Fig. 22.8). As variantes líquen aureus e
Gougerot-Blum se caracterizam por infiltrado liquenoide e espongiose epidérmica com faix a de paraqueratose, frequentemente observada nas formas de Gougerot e Blum e eczematoide de Doucas e Kapetanakis.
O quadro clínico costuma ser suficiente para o diagnóstico, mas uma biopsia pode ser necessária para distinguir a variante liquenoide da vasculite de pequenos vasos cutâneos. Embora em uma ex tremidade, o
angioma serpiginoso pode ser ocasionalmente confundido com uma púrpura pigmentar. Lesões semelhantes à capilarite têm sido relatadas em pacientes com micose fungoide, dermatite alérgica de contato (p. ex .,
devida à borracha ou corantes azo como o Azul Disperso), reações não alérgicas a medicamentos tópicos (p. ex . fluorouracil ou mistura eutética de anestésicos locais [EMLA]), erupções por fármacos (p. ex .
carbromal, meprobamato, acetaminofeno, inflix imabe, pseudoefedrina), púrpura induzida por aspiração (p. ex ., pressionar as costas contra uma banheira) e púrpura hipergamaglobulinêmica de Waldenström.
Erupções purpúricas pigmentadas nas pernas devem ser diferenciadas de hemorragia dérmica secundária à hipertensão venosa, que apresenta petéquias sobrepostas na hemosiderose difusa (Fig. 22.5B), em vez
de placas amarelo-amarronzadas discretas que caracterizam a doença de Schamberg.
FIGURA 22.5 Doença de Schamberg versus petéquias e hemossiderina secundária à hipertensão venosa.
A Placas discretas amarelo-rosadas com petéquias sobrepostas na doença de Schamberg. B Petéquias sobrepostas em depósitos mais difusos de hemossiderina na
hipertensão venosa, denominada “ púrpura de estase” . B, Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Tratamento
Terapia com corticosteroide tópico é ocasionalmente útil, em especial nos pacientes que relatam prurido ou apresentam eritema mais evidente. O tratamento mais eficaz de erupções purpúricas pigmentadas mais
ex tensas com PUVA e UVB de faix a estreita foi descrito14–16. Terapia bem- -sucedida com ácido ascórbico (500 mg/ dia) mais rutosida (50 mg/2 x / dia) também foi relatada.
Púrpura Hipergamaglobulinêmica de Waldenström

Sinônimo
Púrpura hipergamaglobulinêmica benigna

Geralmente afeta mulheres
Agrupamentos recorrentes de petéquias e máculas purpúricas maiores nas ex tremidades, que muitas vezes queimam ou ardem
As pacientes tipicamente apresentam hipergamaglobulinemia policlonal e altos títulos de fator reumatoide IgG ou IgA
Uma doença autoimune do tecido conjuntivo, mais frequentemente a síndrome de Sjögren, desenvolve-se em um subgrupo de pacientes
Introdução
Essa síndrome foi primeiramente descrita em 1943 por Waldenström, que relatou três mulheres com púrpura recidivante crônica, hipergamaglobulinemia, VHS elevada e anemia leve. A púrpura
hipergamaglobulinêmica de Waldenström com frequência está associada a uma doença autoimune do tecido conjuntivo, especialmente a síndrome de Sjögren.
Patogênese
Embora associada à hipergamaglobulinemia, um forte argumento seria que um recurso mais específico desta condição é a presença de pequenos imunocomplex os circulantes contendo fator reumatoide (FR) IgG e
IgA. Tais complex os deste tamanho foram identificados em indivíduos com uma apresentação clínica que se enquadra nessa síndrome, mas que não tinham hipergamaglobulinemia policlonal 17,18. Os FRs IgG e
IgA são altamente solúveis, o que pode ex plicar a rapidez com que as lesões surgem e desaparecem. A presença de fator reumatoide monoclonal na fase inicial da doença em alguns pacientes, bem como a
tendência dos indivíduos a desenvolverem distúrbios autoimunes e (menos frequentemente) linfoproliferativos, confirma a presença de uma síndrome de disfunção imunológica leve.
FIGURA 22.6 Púrpura anular telangiectásica de Majocchi.

Placas anulares com petéquias em pimenta-malagueta na borda.
FIGURA 22.7 Dermatose purpúrica pigmentada linear.

Matriz linear de máculas e placas amarelo-amarronzadas com petéquias superpostas e pequenas pápulas purpúricas vermelho-amarronzadas no braço de uma criança. A
erupção esteve presente por vários meses e ficou limitada a este segmento da pele.
FIGURA 22.8 Erupções purpúricas pigmentadas – características histológicas.
Infiltrado linfocítico perivascular mínimo com ex travasamento de eritrócitos (seta) e depósitos de hemossiderina. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
A púrpura é frequentemente precedida por um prurido, formigamento ou queimação leves e pode ser agravada por roupas apertadas, ficar de pé por longos períodos e pelo calor. Hemorragia macular (p. ex ., petéquias
ou máculas purpúricas maiores) nas ex tremidades inferiores representa a apresentação mais comum, mas as lesões podem ser passageiras. Alguns pacientes apresentam púrpura palpável com evidência
histológica de vasculite (a seguir), o que levou muitos autores a classificar a púrpura hipergamaglobulinêmica de Waldenström como um subconjunto da vasculite de pequenos vasos cutâneos.
A púrpura hipergamaglobulinêmica de Waldenström pode ser primária ou secundária19. Em pacientes mais jovens, esta é geralmente primária, mas com o tempo, alguns pacientes desenvolvem evidências de
uma doença autoimune do tecido conjuntivo, mais frequentemente a síndrome de Sjögren e de vez em quando artrite reumatoide ou lúpus eritematoso. Com uma frequência muito menor, uma gamopatia monoclonal
ou, muito raramente, um linfoma ou mieloma múltiplo se desenvolvem.
Avaliação laboratorial geralmente revela hipergamaglobulinemia policlonal e VHS elevada. Testespadrão de FR identificam apenas o FR IgM, logo, eles não irão detectar os FR IgG e IgA que são frequentemente
encontrados nesta síndrome (embora possam ser realizados testes específicos para FR IgG e IgA). Anticorpos anti-Ro (SS-A) e -La (SS-B) estão comumente presentes e podem prever uma maior probabilidade de
desenvolver uma doença autoimune do tecido conjuntivo associada.
Patologia
Hemorragia simples, um leve infiltrado linfocítico perivascular ou vasculite leucocitoclástica pode caracterizar essas lesões.
O quadro clínico geralmente é característico. Alguns pacientes desenvolvem púrpura palpável, mimetizando as síndromes de vasculite de pequenos vasos cutâneos clássicas, mas a maioria dos pacientes
apresenta surtos recorrentes de hemorragia macular com queimação e ardência.
Tratamento
Relatou-se que alguns agentes usados para tratar essa síndrome, como a aspirina ou meias de suporte, ex acerbam a condição. Evitar fatores precipitantes, como álcool e permanecer de pé por longos períodos,
pode ser útil. Em casos secundários, o tratamento é direcionado à doença subjacente.
Síndrome de Gardner–Diamond
Sinônimos
Púrpura psicogênica Sensibilização autoeritrocitária

Distúrbio factício que afeta mulheres com uma doença psiquiátrica subjacente
Equimoses dolorosas inchadas são observadas em locais de trauma
Introdução
Em 1955, Gardner e Diamond descreveram quatro mulheres com uma resposta anormal a contusões caracterizada pelo desenvolvimento de equimoses dolorosas nos locais de trauma seguido por eritema e edema
progressivos 20. A maior série (71 pacientes) até o momento da síndrome de Gardner–Diamond foi relatada por Ratnoff21 em 1989.
Essa condição é vista predominantemente em mulheres e foi associada a doenças psiquiátricas na maioria dos pacientes: depressão, ansiedade, dificuldades em lidar com agressão e hostilidade, hipocondria,
desajustamentos sex uais, masoquismo, transtornos de personalidade limítrofe e histérica e comportamento obsessivo-compulsivo.
As lesões são caracterizadas pelo início súbito de equimoses dolorosas e inchadas de tamanho variável em qualquer área do corpo. Elas geralmente desaparecem dentro de duas semanas e, então, tipicamente
recorrem. Relatos originais descreveram o aparecimento dessas lesões purpúricas atípicas em locais de injeção de sangue do próprio paciente ou outros agentes. No entanto, estudos posteriores mostraram que em
alguns pacientes, as lesões foram reproduzidas em locais de injeção que o investigador sugeriu serem locais de “ teste” , mas não naqueles sugeridos como locais de “ controle” (embora injetados com o mesmo
agente). Foi observado que os pacientes induziram as lesões traumaticamente (i. e., doença factícia).
Patologia
As características histológicas das lesões iniciais consistem em edema, infiltrado mononuclear perivascular mínimo e eritrócitos ex travasados na derme superior.
Diagnóstico diferencial e tratamento

As lesões nessa síndrome são geralmente sugestivas de origem factícia, com localizações atípicas, morfologias geométricas ou peculiares e falta de fatores precipitantes claros. No entanto, provar uma origem
factícia é difícil e não é útil enfrentar o paciente, geralmente. A sondagem gentil para uma condição psiquiátrica subjacente e potencialmente tratável pode ser benéfica. O tratamento efetivo desta síndrome pode se
mostrar muito difícil.
Síndrome de Mondor de Tromboflebite Superficial

Sinônimo
Doença de Mondor

Tromboflebite superficial afetando a parede toracoabdominal anterolateral
Fatores patogênicos incluem trauma, procedimentos cirúrgicos, infecções e câncer de mama
Apresenta início súbito de dor torácica e aparecimento subsequente de uma veia trombosada semelhante a um cordão
Introdução
A síndrome de Mondor é caracterizada por tromboflebite superficial das veias subcutâneas dentro da parede toracoabdominal anterolateral (p. ex ., veias laterais torácicas, toracoepigástricas e epigástricas
superiores). Embora previamente relatado por outros, Henry Mondor forneceu uma descrição detalhada desta condição em 193922. Uma tromboflebite superficial semelhante a um cordão pode ocorrer em outros
locais (p. ex ., nas ex tremidades superiores e inferiores, abdome, virilha e pênis).
Patogênese
Fatores patogênicos comuns na tromboflebite de parede torácica incluem trauma, atividade física ex cessiva, um procedimento cirúrgico na mama, mastite, abscesso mamário e mamas pendulares 22-24. Até 10%
dos pacientes com síndrome de Mondor têm um carcinoma de mama subjacente. A condição também está ocasionalmente associada à artrite reumatoide, filariose, gravidez, uso de contraceptivos orais e fármacos
intravenosos, cateteres intravenosos, uma malignidade que não seja da mama ou um estado de hipercoagulabilidade (p. ex ., deficiência hereditária de proteína C, anticorpos anticardiolipina).
Início súbito de dor torácica seguida pelo aparecimento de um ou mais cordões visíveis ou palpáveis (representando veias tromboflebíticas) caracterizam esta síndrome. Achados associados incluem sensibilidade,
sensação de tensão, eritema, equimose, prurido, artralgia e, raramente, febre. Os sintomas pioram ao pux ar a pele ou elevar a mama e o membro superior ipsilateral. A condição geralmente é unilateral e é 3 vezes
mais comum em mulheres que em homens.
Patologia
Uma biopsia é raramente necessária. O processo pode envolver artérias e vasos linfáticos, bem como veias. Endoflebite esclerosante com obliteração parcial ou completa do lúmen por trombo e células
inflamatórias é típica. O período de tempo entre o início da condição e a recanalização final dos vasos afetados varia de 2 semanas a mais de 6 meses.
A apresentação clínica é singular e fatores etiológicos devem ser identificados. A tromboflebite superficial recorrente (tromboflebite migratória) está frequentemente associada a uma malignidade subjacente (síndrome
de Trousseau; mais frequentemente carcinoma pancreático ou de pulmão), um estado de hipercoagulabilidade (hereditária ou adquirida) ou uma condição inflamatória (p. ex ., doença de Behçet).
Tratamento
A doença é geralmente benigna e autolimitada, ex ceto quando associada ao câncer de mama. A dor contínua normalmente termina dentro de 10 dias, mas o cordão geralmente persiste por semanas a meses e pode
ficar sensível. Calor local, repouso do braço e suporte da mama podem melhorar os sintomas. A tax a de recorrência é de aprox imadamente 5% .
A tromboflebite venosa superficial pode ocorrer em outros locais (p. ex ., ex tremidades inferiores), mas não é considerada síndrome de Mondor. Em uma análise de Cochrane das opções de tratamento para
tromboflebite superficial da ex tremidade inferior, AINE e heparina de baix o peso molecular reduziram a ex tensão ou recorrências em cerca de 70% (em comparação ao placebo)25. Trombose venosa superficial
envolvendo o tronco principal da veia safena tem a mais forte associação com tromboembolismo venoso e, quando a trombose está na junção safenofemoral ou safenopoplítea – ou próx ima dela, ela deve
provavelmente ser removida, seguida por ligadura/descorticação venosa e possivelmente de 3 meses de heparina de baix o peso molecular.
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23
Manifestações Cutâneas de Síndromes de Oclusão Microvascular

Warren W. Piette
Transtornos da criogelificação ou crioaglutinação
Transtornos de oclusão por organismos oportunistas proliferando no interior dos vasos
Introdução
O diagnóstico diferencial das síndromes de oclusão microvasculares envolvendo a pele é ex tenso e a avaliação pode ser confusa, mas é fundamental se distinguir as lesões inflamatórias e as oclusivas não
inflamatórias dos vasos. O diagnóstico das síndromes oclusivas na pele é muito facilitado pelo encontro da lesão reveladora, a púrpura retiforme (Cap. 22). O reconhecimento da púrpura retiforme permite que se
focalizem os elementos do histórico e do restante do ex ame físico, que podem favorecer ou afastar muitos subgrupos de doenças oclusivas cutâneas.
As doenças que podem produzir lesões cutâneas secundárias à oclusão microvascular foram frequentemente agrupadas com as síndromes vasculíticas cutâneas, ou discutidas basicamente como doenças
sistêmicas, sendo dada pouca atenção aos achados cutâneos. Embora haja alguma superposição na patogênese da trombose venosa profunda e das embolias pulmonares e na patogênese das síndromes
oclusivas microvasculares cutâneas, os dois grupos de condições diferem substancialmente no que diz respeito à etiologia e ao tratamento das doenças (Cap. 22).
O melhor meio de se abordar o diagnóstico diferencial das síndromes oclusivas é pelas categorias fisiopatológicas principais (Tabela 23.1). Essas categorias têm com frequência contex tos clínicos
suficientemente característicos para que mesmo um mínimo de histórico e ex ame físico mais achados laboratoriais permitam comumente uma separação eficiente das possibilidades diagnósticas (Fig. 23.1). Isso é
particularmente importante em situações de ameaça à vida, em que a tomada de decisões oportunas é crucial. Um painel de testes laboratoriais iniciais, além dos comentários sobre sua relevância, é apresentado
na Tabela 23.2.
Tabela 23.1
Diagnóstico difer encial da oclusão micr ovascular cutânea com base na fisiopatologia.
CID, coagulação intr avascular disseminada.
*Engloba a trombocitopenia induzida por heparina (TIH) / heparina associada à trombocitopenia e à trombose (HATT).
†Usualmente inflamatória.
Tabela 23.2
Testes básicos par a a avaliação das síndr omes oclusivas.
Níveis elevados de pr odutos de degr adação de fibr ina, incluindo D-dímer os, são obser vados em púr pur a fulminante com CID. CID, coagulação intr avascular disseminada; PTT, púr pur a
tr ombocitopênica tr ombótica.
FIGURA 23.1 Síndromes de oclusão microvascular cutânea.
APL, antifosfolipídeos; CID, coagulação intravascular disseminada; HPN, hemoglobinúria parox ística noturna; PTT-SHU, púrpura trombocitopênica trombótica-síndrome
hemolítico-urêmica.
Deve-se ressaltar que algumas síndromes inflamatórias capazes de produzir púrpura retiforme podem se manifestar ocasionalmente por lesões que têm um mínimo de inflamação (Cap. 22). Mais particularmente,
isso pode ocorrer nas síndromes ANCA-positivo da granulomatose de Wegener e da poliangeíte microscópica, assim como na poliarterite nodosa cutânea ANCA-negativo. Portanto, é razoável pedir um teste ANCA,
mesmo em um contex to em que a oclusão seja considerada como o diagnóstico mais provável.
Como o tratamento depende diretamente da patogênese, o diagnóstico preciso é fundamental para a terapia apropriada. As terapias para doenças inflamatórias diferem muito das terapias para doenças oclusivas.
O uso da terapia anti-inflamatória para doenças oclusivas pode não ser apenas inútil como também prejudicial, podendo ser válido para a terapia anticoagulante em muitas vasculites.

Necrose por Heparina
Sinônimos
Síndrome de trombocitopenia induzida pela heparina (TIH) – estágio de ativação plaquetária Trombocitopenia associada à heparina mais síndrome de trombose (HATT) – inclui pacientes
que apresentarão trombose
Ex posição à heparina
Púrpura retiforme ramificada ou necrose não inflamatória
Lesões podem ser distantes ou em locais de infusão ou injeção de heparina
Introdução
A necrose por heparina é uma síndrome iatrogênica rara, porém importante, reconhecida pela primeira vez no início da década de 1970. A necrose pode ocorrer após a administração subcutânea ou intravenosa de
heparina, incluindo as quantidades mínimas usadas para manter abertas as vias de infusão.
A trombocitopenia induzida por heparina ocorre em 1% a 5% dos adultos ex postos à heparina, com 30% a 90% desses pacientes apresentando trombose. Todavia, esses últimos números são basicamente de
séries retrospectivas, em que o diagnóstico de trombocitopenia induzida pela heparina foi feito após um episódio trombótico; em consequência disso, é provável que a incidência efetiva de trombose seja ≤30% . Em
um estudo de 612 pacientes de uma Unidade de Tratamento Intensivo pediátrica que receberam heparina, a incidência de trombose associada foi relatada como de 2,3% 1.
Patogênese
A necrose por heparina é causada por um anticorpo que se liga não à heparina isoladamente, mas sim a complex os da heparina mais o fator plaquetário 4, uma proteína ex pressa na superfície das plaquetas.
Anticorpos que se ligam simultaneamente a antígenos nessas moléculas parecem ativar as plaquetas por ligação Fc a receptores Fc plaquetários. Seguem-se a agregação e consumo de plaquetas. A oclusão
vascular, envolvendo veias, artérias ou a microvasculatura cutânea, ocasiona complicações como acidentes vasculares encefálicos, necrose de dedos ou membros ou necrose cutânea.
A necrose por heparina ocorre habitualmente entre o 5° e o 10 ° dias de terapia heparínica, embora possa ocorrer muito antes em pacientes sensibilizados anteriormente à heparina. Em um estudo ex aminando o
início da doença em 243 pacientes, 70% desenvolveram trombocitopenia, 4 ou mais dias (geralmente 5 a 10) após o início da terapia, com ou sem um histórico anterior de terapia heparínica. Nos outros 30% dos
pacientes, foi visto um início rápido (mediana de tempo de 10,5 horas após o início da heparina), que era dependente da ex posição à heparina nos 100 dias anteriores 2. Há também uma forma de necrose por
heparina de aparecimento tardio, em que as lesões podem ocorrer até 3 semanas depois da ex posição à heparina3. Os anticorpos dependentes da heparina não reaparecem invariavelmente ao uso subsequente da
heparina depois de100 dias. Muitos pacientes com a trombocitopenia relacionada com a heparina não apresentam trombose clinicamente evidente, mas necrose por heparina pode ocorrer sem trombocitopenia.
As lesões são comumente hipersensíveis, nitidamente demarcadas, não inflamatórias (eritema incomum) e tipicamente purpúreas ou necrosadas com morfologia retiforme; também podem ser vistas grandes
áreas necrosadas com margens ramificadas irregulares. As lesões podem ocorrer no local de injeções subcutâneas (Fig. 23.2) ou pode desenvolver-se em locais distantes para a infusão de heparina. Embora o
consumo de plaquetas faça parte dessa síndrome, e a trombocitopenia seja frequentemente citada como uma característica da síndrome, uma trombocitopenia absoluta muitas vezes não está presente em pacientes
com uma oclusão vascular significativa. Sem se conhecer a contagem de plaquetas imediatamente antes de se iniciar a heparina, é impossível saber quando uma contagem de plaquetas de 200. 000/μl, por
ex emplo, pode constituir de fato uma redução à metade de uma trombocitose reativa pré-tratamento de 400.000/μl.
FIGURA 23.2 Necrose por heparina em local de injeção subcutânea de heparina.

Observe o padrão ramificado ou retiforme de hemorragia intensa e necrose no centro da lesão. De Robson K, Piette W. Adv Dermatol 1999;15:153-82, usada com permissão.
Patologia
A necrose por heparina acarreta habitualmente oclusão não inflamatória de vasos, incluindo oclusões microvasculares, venosas ou arteriais. Embora os tampões de plaquetas sejam tradicionalmente designados
como coágulos brancos, até mesmo um patologista ex periente pode ter dificuldade em distinguir de maneira confiável os tampões plaquetários em “ coágulo branco” do “ coágulo vermelho” habitual dos trombos de
fibrina.
Uma história recente de administração de heparina deve levar em consideração esse diagnóstico em qualquer paciente que venha a apresentar púrpura retiforme ou necrose branda, quer o paciente apresente ou não
trombocitopenia. No entanto, uma baix a na contagem de plaquetas é comum em pacientes em uso de heparina como achado acidental, não relacionado com o desenvolvimento desta síndrome. Reciprocamente,
uma contagem normal de plaquetas não afasta o diagnóstico, especialmente se não se conhecer a contagem de plaquetas pré-tratamento. Outras síndromes oclusivas cutâneas passíveis de se associarem a
trombocitopenia incluem a síndrome de anticorpos antifosfolipídeos, a púrpura fulminante secundária a sepse e a púrpura trombocitopênica trombótica (ainda que lesões de necrose cutânea secundárias a oclusão
plaquetária sejam raras nesta última síndrome). Teste de anticorpos especializados pode confirmar a presença de anticorpos fator 4 de plaqueta de heparina, mas as decisões clínicas geralmente têm que ser
tomadas antes que os resultados destes testes sejam conhecidos.
Tratamento
O tratamento torna necessária a suspensão da terapia heparínica. Embora a maioria dos casos de necrose por heparina ocorra em associação à heparina não fracionada, a heparina de baix o peso molecular parece
ter um risco muito menor, mas ainda assim real, de induzir ou manter essa reação4,5. Em um paciente apresentando trombocitopenia induzida por heparina ou trombocitopenia induzida por heparina juntamente com
síndrome de trombose e necessitando de anticoagulação aguda, pode ser desafiadora a escolha de uma estratégia de anticoagulação alternativa, tornando necessário um conhecimento especializado nas opções de
anticoagulantes e na avaliação do risco da suspensão da terapia. Argatroban, danaparoide ou lepirudina podem ser úteis neste contex to (Tabela 22.7 Tabela 22.7)6. Deve-se notar que, se a monoterapia com
varfarina (Coumadin®) for instituída durante a trombocitopenia aguda induzida por heparina, o consequente declínio na atividade da proteína C pode levar à evolução da trombose e da necrose (veja adiante, necrose
por varfarina).
Trombocitose Secundária a Transtornos Mieloproliferativos

Púrpura retiforme
Trombocitopenia decorrente de transtornos mieloproliferativos
Tampões plaquetários dentro de vasos dérmicos ou de arteríolas subcutâneas
Alguns pacientes podem apresentar eritromelalgia secundária
Introdução
A trombocitose reativa ou pós-esplenectomia não é considerada como um fator de risco para as síndromes de oclusão plaquetária, mas a trombocitose decorrente de transtornos mieloproliferativos (e, em raros casos,
de transtornos mielodisplásicos [p. ex ., devido à deleção de 5q]) é claramente um fator de risco. A trombocitemia (trombocitose) essencial é o primeiro, e a policitemia vera o segundo transtorno mieloproliferativo
com maior probabilidade de ocasionar lesões cutâneas de oclusão por tampões plaquetários. Ainda que raras, ambas as síndromes são mais comuns em pessoas jovens e em mulheres.
Patogênese
As plaquetas em transtornos mieloproliferativos e em alguns transtornos mielodisplásicos podem funcionar de maneira anormal, ocasionando hemorragias ou oclusões. Não foi comprovado se a disfunção
plaquetária nos transtornos mieloproliferativos pode ocasionar fenômenos oclusivos quando a contagem de plaquetas está dentro dos limites normais.
Os defeitos moleculares ou fisiológicos ex atos das plaquetas nos transtornos mieloproliferativos foram mal caracterizados, de modo que ainda não é possível predizer o risco de sangramento ou de trombose em
pacientes com essas doenças hematológicas. Foram relatadas lesões cutâneas em aprox imadamente 20% dos pacientes portadores de trombocitemia essencial, incluindo púrpura, hematomas, livedo reticular,
eritromelalgia, fenômeno de Raynaud, urticária, vasculite de pequenos vasos cutâneos, úlceras da perna, gangrena e tromboflebite superficial recorrente7. As lesões da oclusão microvascular são um subgrupo
importante dessas lesões cutâneas. Por vezes, a lesão cutânea por um tampão plaquetário pode ser a indicação de um transtorno mieloproliferativo subjacente8.
A eritromelalgia e uma síndrome que pode ocorrer como um fenômeno primário (idiopático) ou secundário (Cap. 106). Ela se caracteriza por um eritema parox ístico reluzente, intensamente queimante e
desconfortável, das ex tremidades distais. Mais intimamente associada à trombocitemia essencial, e em frequência menor à policitemia vera, essa síndrome pode ocorrer associada a qualquer transtorno
mieloproliferativo ou mielodisplásico se as contagens de plaquetas estiverem elevadas o suficiente9. Essa forma específica de eritromelalgia secundária é causada pela vasodilatação acral, inflamação e oclusão
microvascular mediada pelas plaquetas. Na presença de plaquetas anormais, porém não em outras síndromes de eritromelalgia, podem-se ver também áreas discretas de púrpura ou necrose, frequentemente
retiforme, que indicam a oclusão microvascular por tampões plaquetários. Essa versão da eritromelalgia tipicamente responde de maneira drástica à administração de aspirina, enquanto a forma idiopática ou outras
formas secundárias tipicamente evidenciam benefícios moderados ou não evidenciam benefício algum ao uso de aspirina.
Outras características clínicas de pacientes portadores de transtornos mieloproliferativos dependem do diagnóstico. Os pacientes com policitemia podem apresentar cianose ferruginosa. Pacientes com leucemia
mieloide crônica têm contagens de neutrófilos elevadas e, com frequência, contagens elevadas de eosinófilos ou de basófilos. Os pacientes portadores de trombocitemia essencial podem apresentar inicialmente
uma elevação isolada de sua contagem de plaquetas ou complicações trombóticas. Anemia e alterações da morfologia eritrocitária podem ocorrer em diversos desses transtornos com o tempo, culminando por
vezes em leucemia ou na mielofibrose com anemia grave e dispoiesia.
Patologia
A oclusão microvascular por tampões plaquetários de vasos dérmicos ou de arteríolas subcutâneas é esperada em espécimes de biopsia de lesões de púrpura retiforme/necrose em pacientes portadores desses
transtornos e pode manifestar-se às vezes por um “ coágulo branco” ao ex ame histológico.
Os achados úteis que sugerem uma doença oclusiva plaquetária no contex to de um transtorno mieloproliferativo incluem anemia ou um hematócrito elevado, contagem de leucócitos ou contagem diferencial
anormal e anormalidades na contagem de plaquetas ou na morfologia das plaquetas. O diagnóstico diferencial da trombocitose reativa, especialmente aquela decorrente de deficiência de ferro, infecção ou condição
maligna, deve ser considerado ao se avaliar a significância de uma contagem de plaquetas elevada. A presença de uma mutação JAK-2 pode ser confirmatória, pois 90% a 95% dos pacientes com policitemia vera
e 50% a 70% daqueles com trombocitemia essencial têm essa mutação
Tratamento
Os pacientes portadores de trombocitemia essencial e de policitemia vera têm mais probabilidade que os portadores de outros transtornos mieloproliferativos de apresentar contagens de plaquetas de um milhão ou
mais, de ter um bom prognóstico e também de serem jovens e do sex o feminino10. Em comparação com a população geral, porém, esses pacientes têm um risco aumentado de morbidade por complicações
trombóticas, assim como da transformação à mielofibrose, com metaplasia mieloide ou leucemia mielógena aguda. O medicamento citostático anagrelida tem sido uma agente terapêutico importante na
trombocitose, por ser capaz de reduzir substancialmente a contagem de plaquetas a doses inferiores àquelas necessárias para inibir a atividade plaquetária11.
A aspirina em dose baix a é frequentemente usada para a profilax ia da trombose na trombocitose mieloproliferativa, porém, apesar da aceitação generalizada, sua eficácia ainda aguarda comprovação conclusiva.
Hidrox iureia pode também ser eficaz, isoladamente ou em combinação com aspirina ou anagrelida. O pronto e duradouro alívio da dor em queimação pela aspirina em dose baix a é um achado característico na
eritromelalgia trombocitêmica.
Hemoglobinúria Paroxística Noturna

Púrpura retiforme
Anemia hemolítica intravascular (Coombs) negativa decorrente de mutações em PIG-A
Introdução
Embora considerada uma anemia hemolítica, a hemoglobinúria parox ística noturna é na realidade um raro transtorno das células-tronco hematopoiéticas, provavelmente relatado pela primeira vez como
hemoglobinúria noturna em 188212.
Patogênese
Esta doença se deve a uma mutação somática nas células-tronco hematopoiéticas que afeta o gene fosfatidil inositol glican classe A (PIG-A) ligado ao cromossomo X. Esse gene codifica uma âncora gliosil
fosfatidil inositol (GPI) necessária para a fix ação à membrana celular de várias proteínas de membrana importantes. Pelo menos algumas dessas proteínas são responsáveis por proteger células sanguíneas e
plaquetas em relação a lesões mediadas pelo complemento (p. ex ., CD55, CD59). Essa relativa falta de proteção acarreta a lise das hemácias e a ativação das plaquetas 13.
Esse transtorno hematológico clonal adquirido se manifesta por hemólise intravascular, hematopoiese deficiente e uma tendência trombótica, com tromboses venosas afetando ate 40% dos pacientes 14. A trombose
venosa, incluindo uma incidência aumentada de síndrome de Budd-Chiari com trombose da veia hepática, é provavelmente multifatorial, mas é decorrente em parte da formação de micropartículas de plaquetas e
outras membranas do componente sanguíneo. Diversos achados cutâneos foram relatados na HPN, incluindo hemorragias ou bolhas pigmentadas ou hemorrágicas, petéquias, úlceras nas pernas e lesões
compatíveis com uma púrpura retiforme não inflamatória15,16. Espera-se uma citopenia de qualquer dos elementos sanguíneos ou de todos eles. Antes de 1990, a hemólise da sacarose eritrocitária era usada como
teste de avaliação12. Atualmente, é utilizada uma análise de citometria de flux o baseada na proaerolisina que é mais específica, mais sensível e quantitativa (a proaerolisina é uma tox ina que se liga a proteínas
ancoradas a GPI).
Patologia
Os espécimes de biopsia revelam achados compatíveis com a oclusão microvascular secundária a tampões plaquetários.
O diagnóstico diferencial das diversas lesões cutâneas possíveis nesta síndrome é bastante variado. Todavia, a presença de anemia hemolítica, frequentemente com pancitopenia, deve sugerir o diagnóstico.
Tratamento
Tanto a terapia corticosteroide quanto os anticoagulantes podem ser úteis no tratamento de episódios trombóticos 12; o papel da terapia antiplaquetária não foi esclarecido e houve relatos de casos do uso bem-
sucedido da terapia trombolítica. Não se sabe se eculizumabe (Soliris™), que inibe o estágio terminal da cascata do complemento no estágio C5; vai diminuir o risco de hemólise intravascular e trombose venosa17.
Como o eculizumabe pode aumentar o risco de meningococcemia pela inibição de C5, os pacientes devem receber a vacina meningocócica pelo menos 2 semanas antes de iniciar a terapia.
Púrpura Trombocitopênica Trombótica – Síndrome Hemolítico-urêmica

As lesões cutâneas da púrpura trombocitopênica trombótica são geralmente petéquias maculares arredondadas decorrentes de hemorragias simples
Lesões de pele não fazem parte da síndrome hemolítico-urêmica
Febre, disfunção renal (mais grave na síndrome hemolítico-urêmica) e envolvimento do SNC
Microangiopatia, com fragmentação das hemácias e trombocitopenia
O tempo de protrombina e o tempo parcial de tromboplastina geralmente são normais
Introdução
A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) primária clássica foi descrita pela primeira vez em 1925, mas síndromes menos clássicas são incluídas atualmente sob a designação PTT-síndrome hemolítico-urêmica
(SHU). No entanto, somente a PTT inclui a púrpura em seu quadro clínico inicial. Há uma consistente predominância feminina, da ordem de 60% a 70% , de PTT-SHU18.
Patogênese
E útil se distinguir a PTT primária (idiopática) e as formas secundárias de PTT-SHU. Os precipitantes da doença secundária incluem colites hemorrágicas e outras infecções (nos idosos isso pode ter mortalidade
muito alta), gravidez, fármacos sistêmicos (especialmente ciclosporina, mitomicina C, gencitabina, tacrolimo, ticlodipina, quinino), carcinomas metastáticos, doenças autoimunes do tecido conjuntivo (p. ex ., lúpus
eritematoso sistêmico) e a síndrome de anticorpos antifosfolipídeos 19.
Na PTT adquirida primária estão presentes autoanticorpos contra ADAMSTS13, que acarretam a diminuição da atividade dessa metaloprotease, cuja função e efetuar a clivagem do fator de von Willebrand (FvW).
Consequentemente grandes multímeros do FvW podem persistir no plasma e isso ocasiona a agregação plaquetária e a formação de microtrombos. Na rara forma hereditária de PTT há uma atividade reduzida de
ADAMSTS13 devido a mutações genéticas (em oposição a autoanticorpos). Na PTT-SHU secundária, a fisiopatologia não foi tão esclarecida, mas está supostamente relacionada com a disfunção de ADAMSTS13
(com a possível ex ceção da doença induzida por fármacos).
HUS na forma epidêmica da infância é geralmente secundária à colite hemorrágica com organismos produtores de tox ina Shiga (infecção por Escherichia coli 0157:H7, menos comumente outras E. coli ou
sorotipos Shigella dysenteriae).
As lesões purpúricas da pele ou das membranas mucosas da PTT devem-se habitualmente à trombocitopenia, com a formação de petéquias simples, mas em raras ocasiões devem-se a tampões plaquetários. A
síndrome completa se caracteriza por febre, petéquias, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (esquistócitos ou eritrócitos fragmentados proeminentes no esfregaço periférico), acometimento renal e
sintomas neurológicos (mais comumente cefaleia e confusão mental).
Patologia
A oclusão microvascular de capilares e arteríolas terminais viscerais é esperada, mas é rara na microvasculatura cutânea; as hemorragias petequiais (cutâneas) na PTT são geralmente secundárias à
trombocitopenia.
Febre, achados referentes ao SNC, acometimento renal, achados microangiopáticos no esfregaço sanguíneo (fragmentação das hemácias) e trombocitopenia podem ser vistos nas síndromes sépticas
acompanhadas de coagulação intravascular disseminada (CID) e em raras ocasiões na síndrome de anticorpos antifosfolipídeos. Um tempo de protrombina normal ou minimamente elevado além de trombocitopenia
profunda favorece PTT-HUS sobre CID em adultos 20. A sepse com púrpura fulminante e CID se caracteriza pela elevação do tempo de protrombina e do tempo parcial de tromboplastina.
Tratamento
O tratamento da PTT adquirida primária inclui plasmaférese (para a remoção dos autoanticorpos) mais a troca de plasma ou a administração de plasma fresco congelado. É igualmente importante se rever as
medicações quanto a possíveis variantes da PTT-SHU induzidas por fármacos. Se a troca plasmática for ineficaz, ritux imabe leva à melhora em algumas síndromes de PTT-SHU, incluindo idiopática e gencitabina-
associada21.
Transtornos da criogelificação ou crioaglutinação

Púrpura retiforme em uma localização acral
Decorrentes de crioglobulinas tipo I, criofibrinogênio ou, em raros casos, crioaglutininas
Nas lesões agudas, tampões hialinos nos vasos
Introdução
As crioglobulinas são imunoglobulinas que se precipitam reversivelmente ou passam a gel à ex posição ao frio e estão presentes tanto no soro quanto no plasma. Criofibrinogênios são fibrinogênios que passam a
gel no frio, são consumidos na coagulação e, portanto, são detectáveis unicamente em amostras de plasma. As crioaglutininas são anticorpos que promovem a aglutinação das hemácias à ex posição ao frio. Todos
os três grupos podem causar síndromes oclusivas na pele desencadeadas pela ex posição ao frio. Embora possam ser detectados em muitos pacientes associados a diversas doenças, criofibrinogênios e
crioaglutininas só raramente são causa de síndromes oclusivas relacionadas com o frio22. As síndromes clínicas decorrentes diretamente de criogelificação ou crioaglutinação são de incomuns a raras.
Patogênese
As crioglobulinas, por definição, passam a gel no frio, porém muitas dessas proteínas passam a gel unicamente em temperaturas de refrigerador e não em temperaturas cutâneas vistas tipicamente na ex posição ao
frio de áreas acrais. As crioglobulinas podem causar doença por dois mecanismos: oclusão ou vasculite mediada por imunocomplex os. A oclusão simples, com inflamação inicial mínima e com frequência púrpura
retiforme/necrose ocorre quando as crioproteínas passam a gel na ex posição ao frio e isso é um reflex o das imunoglobulinas monoclonais (IgG, IgM >> IgA, cadeias leves), ou seja, crioglobulinemia tipo I, que é
decorrente de uma discrasia de células plasmáticas subjacente ou transtorno linfoproliferativo. Doença por imunocomplex os leva à inflamação púrpura palpável, e isso é um reflex o da crioglobulinemia mista (tipo II
ou III) que é muitas vezes decorrente de infecção viral da hepatite C (Tabela 24.6).
Precipitado criofibrinogênio é composto de fibrinogênio, fibrina, fibronectina e, ocasionalmente, pequenas quantidades de imunoglobulinas ou outras proteínas plasmáticas. As aglutininas a frio se ligam às
hemácias no frio, desencadeando frequentemente a ativação do complemento e a lise das hemácias. Somente os anticorpos IgM têm locais de ligação suficientes para manter ligadas múltiplas hemácias.
Lesões purpúreas ou necrosadas, frequentemente retiformes, em locais acrais de ex posição ao frio, são sinais fundamentais (Fig. 23.3). Outros achados cutâneos incluem cianose acral, fenômeno de Raynaud e
livedo reticular. Embora alguns relatos descrevam uma vasculite de pequenos vasos em pacientes com crioglobulinas tipo I, é provável que esse achado seja uma forma secundária de vasculite leucocitoclástica
que ocorre após uma necrose ou ulceração oclusiva (Fig. 22.3 Fig. 22.3). As crioglobulinas mistas (tipo II ou III) podem causar oclusão por criogelificação se forem instáveis a temperaturas próx imas da temperatura
corporal, porém mais frequentemente induzem lesões por mecanismos de imunocomplex os, com aglomeração em áreas pendentes de lesões da púrpura palpável clássica.
FIGURA 23.3 Crioglobulinemia tipo I em um paciente portador de mieloma múltiplo (tipo IgG).
Observe a púrpura retiforme (A) e as áreas de necrose nas áreas purpúricas (B). Os pacientes também apresentam lesões purpúricas em hélices do ouvido e do nariz. Cortesia
de Jean L Bolognia, MD.
Desde que a criofibrinogenemia pode estar presente em até 3% dos pacientes hospitalizados, correlação clinicopatológica é fundamental para julgar o significado do achado de criofibrinogenemia23,24. Achados
cutâneos são os mesmos induzidos por criogelificação de crioglobulina. Em um estudo hospitalar único, 22% (515/2312) dos pacientes tinham criofibrinogenemia25, e destes, 88% também tinham crioglobulinemia.
Dos 12% restantes que tiveram apenas criofibrinogenemia (60 pacientes), 47% desenvolveram púrpura, necrose de pele de 37% e 40% um evento trombótico, sugerindo que a criofibrinogenemia pode ter maior
morbidade que atualmente reconhecida.
As aglutininas a frio são frequentemente achados incidentais assintomáticos, como ocorrem nas infecções por micoplasmas. Quando sintomáticas, as aglutininas a frio são geralmente responsáveis pela
hemólise pós-ex posição ao frio, que pode ser grave. Muito raramente a ex posição ao frio em pacientes com aglutininas a frio pode induzir a aglutinação das hemácias, a formação de sedimento e a oclusão vascular
em locais ex postos ao frio. A ex posição ao frio inclui a infusão de produtos sanguíneos frios, com lesões nos locais de infusão26. As lesões de pele são raras e incluem acrocianose, livedo reticular, fenômenos de
Raynaud ou necrose.
Patologia
A caracterização das crioglobulinas por tipos já foi discutida (ver anteriormente). O ex ame histológico de novas lesões das síndromes oclusivas a frio deve revelar uma oclusão hialina sutil ou eritrocitária dos vasos
(Fig. 23.4). Espécimes de biopsia de lesões decorrentes do criofibrinogênio podem demonstrar trombos eosinofílicos em pequenos vasos dérmicos e necrose.
FIGURA 23.4 Vasculopatia trombótica causada por crioglobulinemia tipo I.

Na derme, há trombos de fibrina dentro de vários vasos sanguíneos (inserção) com hemorragia e apenas um infiltrado inflamatório mínimo. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
O início súbito de um acometimento acral à ex posição ao frio deve sugerir esse diagnóstico. Ocasionalmente as síndromes de oclusão distal, como, por ex emplo, embolias de colesterol ou síndrome de anticorpos
antifosfolipídeos acrais, podem ter aparência semelhante, porém sem o histórico de ex posição ao frio e sendo poupados o nariz e as orelhas. As pernioses também devem ser consideradas, mas as lesões
geralmente demoram a aparecer e raramente apresentam púrpura ou necrose significativa.
Tratamento
A terapia da criogelificação é dirigida principalmente a se reduzir a um mínimo a ex posição ao frio e controlar a discrasia plasmocitária ou o transtorno linfoproliferativo subjacente (quando possível) para se reduzir o
título da crioglobulina monoclonal. O tratamento da criogelificação do criofibrinogênio também visa principalmente manter aquecidas as áreas acrais. Estanozolol e outros esteroides androgênicos com efeitos de
intensificação da fibrinólise são por vezes adjuvantes úteis.
Transtornos de oclusão por organismos oportunistas proliferando no interior dos vasos

Púrpura retiforme ou necrose não inflamatória
Frequentemente associados à administração de fármacos imunossupressivos ou a uma neutropenia grave
Diabetes melito mal controlado é um fator de risco de mucormicose
Introdução/patogênese
Essas síndromes têm em comum a característica da invasão vascular por organismos (Caps. 74 e 77) e ocorrem habitualmente em pacientes gravemente imunocomprometidos. Todas as condições, ex ceto a
estrongiloidíase disseminada, compartilham das características de crescimento do organismo no endotélio ou na parede vascular, geralmente em pacientes gravemente imunocomprometidos. O
imunocomprometimento se deve habitualmente a uma neutropenia grave e/ou a administração de múltiplos fármacos imunossupressivos potentes, mas pode-se dever a uma doença crônica ou a desnutrição.
Características clínicas/patologia
Ectima gangrenoso é a síndrome de oclusão por organismos (geralmente bacterianos) proliferando na adventícia dos vasos sanguíneos subcutâneos. O organismo clássico é a Pseudomonas aeruginosa, mas
lesões cutâneas semelhantes a do ectima gangrenoso foram descritas associadas a outros organismos, incluindo outras espécies de Pseudomonas spp. (P. cepaia, P. maltophilia), Serratia marcescens, Aeromonas
hidrophila, Klebsiella pneumoniae, Vibrio vilnificus, Moraxella spp., Morganella morgagnii, Escherichia coli e Staphylococcus aureus; essas lesões também podem ocorrer por organismos fúngicos, como, por
ex emplo, Candida albicans, Mucor spp., Aspergillus fumigatus, Fusarium e Scytalidium dimidiatum22.
O ectima gangrenoso começa como máculas eritematosas indolores, mas evolui tipicamente para lesões purpúreas ou escaróticas que podem ser bolhosas ou pustulares e demonstram frequentemente
características retiformes ou ramificadas. Há uma ex tensa infiltração bacilar da adventícia, da média e das regiões perivasculares dos vasos sanguíneos, poupando tipicamente o lúmen e a íntima. Com a
proliferação das bactérias, a compressão gradual da parede do vaso estreita e oclui finalmente o lúmen de uma arteríola subcutânea que supre um cone de pele sobrejacente. Isso é seguido pela formação de
coágulos em muitos vasos sanguíneos naquela área de pele. A terapia antibiótica imediata é crucial, embora o prognóstico seja desfavorável se a neutropenia persistir, se os fármacos antimicrobianos forem
ineficazes ou se o processo mórbido estiver avançado. Importante observar que muitos autores incluem lesões cutâneas e achados histopatológicos nesta categoria, mas apropriadamente pode ser classificado
como vasculite séptica devido à bacteremia por bastonetes Gram-negativos, quando ex istem neutrófilos suficientes para fornecer uma resposta local.
Em pacientes gravemente imunocomprometidos, fungos que invadem vasos podem ocasionar lesões necrosadas secundárias a invasão e trombose dos vasos 22. Os fungos oportunistas mais comuns nesse
grupo são Aspergillus, Mucor, Absidia e Rhizopus spp. As últimas três são as causas de mucormicose. Em pacientes diabéticos a mucormicose pode manifestar-se na região central da face por necrose cutânea,
originando-se presumivelmente de uma infecção da cavidade dos seios da face. Os fungos oportunistas que produzem púrpura retiforme tendem a proliferar e a invadir de dentro do lúmen para a parede do vaso e
para ramos vasculares. Trombos se formam em torno dos elementos de hifas e nos vasos, e presumivelmente também no endotélio.
A estrongiloidíase disseminada pode ocorrer em pacientes infestados pelo nematoide humano Strongyloides stercoralis. Lesões purpúreas reticuladas, especialmente na região periumbilical, foram descritas à
disseminação, embora sejam raras 27; sua aparência foi comparada a impressões digitais do polegar (Cap. 83). Histologicamente, as lesões purpúreas demonstram eritrócitos ex travasados e larvas em capilares e
entre feix es de colágeno. A mortalidade na doença disseminada é alta.
O fenômeno de Lucio é comum no Méx ico e na América Central, mas é raro em outras áreas. As lesões trombóticas associadas são distinguidas do eritema nodoso hansênico (uma vasculite neutrofílica mediada
por imunocomplex os com envolvimento variável do panículo) por ausência de febre, leucocitose e hipersensibilidade, menor resposta à talidomida e restrição a pacientes portadores da hanseníase virchowiana não
nodular difusa. As lesões agudas, descritas como tendo bordas arqueadas, parecem corresponder à púrpura retiforme28. Essas lesões evoluem frequentemente para úlceras crônicas. A histologia das lesões agudas
mostra uma ex tensa proliferação endotelial e formação de trombos em vasos dérmicos e em alguns vasos subcutâneos, com um infiltrado inflamatório esparso. Há poucos relatos da presença histológica da
vasculite leucocitoclásica em lesões iniciais. Os corantes acidófilos mostram agregados de bacilos nas células endoteliais em proliferação28,29.
Organismos que invadem vasos devem ser suspeitados em pacientes que estejam em imunossupressão ou apresentem uma neutropenia grave. Lesões necrosadas faciais centrais são típicas da mucormicose. O
fenômeno de Lucio é visto principalmente em pacientes portadores de hanseníase virchowiana difusa do Méx ico e da América Central.
Tratamento
O tratamento visa aliviar o estado imunocomprometido quando possível e a seleção da terapia antimicrobiana apropriada com base na identificação do organismo invasor. O tiabendazol oral é o tratamento de
escolha para a estrongiloidíase disseminada, mas o período de tratamento pode ser bem demorado, devido a dificuldade de erradicação da doença em indivíduos imunocomprometidos.

Embolia de Colesterol
Sinônimo
Síndrome do artelho azul por varfarina

Geralmente início abrupto
Livedo reticular geralmente é muito mais proeminente que a púrpura retiforme
As ex tremidades distais, especialmente as pernas, são o local mais provável de envolvimento cutâneo
Introdução
A embolia de colesterol é basicamente uma doença de homens com 50 anos de idade ou mais 30. Em estudos de necrópsia a embolia de colesterol foi observada em 15% a 20% dos pacientes com mais de 60
anos que tinham histórico de doença aterosclerótica31. Dada a frequência relativamente baix a do diagnóstico clínico da embolia de colesterol, esse número sugere que as embolias de colesterol frequentemente não
são diagnosticadas.
Patogênese
Como a fragmentação de placas ateromatosas ulceradas é a causa da embolia de colesterol, os pacientes afetados têm geralmente uma doença aterosclerótica grave (porém por vezes não reconhecida). Embora
possa ocorrer a fragmentação espontânea das placas com embolização distal, há três contex tos clínicos específicos que ocasionam reconhecidamente a embolização. O primeiro é um cateterismo arterial ou
coronário, que pode romper uma placa, ocasionando embolias em horas a dias do cateterismo. O segundo é a anticoagulação prolongada, que quebra lentamente o coágulo que reforça uma placa passível de
fragmentação, deix ando áreas ex postas da placa sujeitas ao estresse de cisalhamento do flux o arterial. A síndrome de embolia de colesterol induzida por anticoagulantes ocorre tipicamente depois de 1 a 2 meses
de terapia. Essa “ síndrome de artelhos azuis por varfarina” não se restringe à anticoagulação por varfarina e não deve ser confundida com a necrose por varfarina (ver adiante). O terceiro contex to para a embolia de
colesterol é uma terapia trombolítica aguda administrada para um infarto do miocárdio ou um acidente vascular encefálico. A embolização pode ocorrer em horas a dias da terapia lítica.
Os achados clínicos incluem febre, perda de peso, mialgias, alterações do estado mental e o início súbito de hipertensão arterial. Também podem ocorrer ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares
encefálicos, insuficiência renal, ulcerações gastrointestinais e pancreatite hemorrágica. Os pacientes com envolvimento multissistêmico podem ter morbidade significativa e morrer ocasionalmente por
complicações de suas embolias.
Achados cutâneos são frequentes, sendo relatados em 35% dos pacientes com embolização de colesterol 30. Os achados nesses pacientes incluem: livedo reticular (49% ), múltiplos locais de gangrena
periférica (35% ), cianose (28% ), ulcerações (17% ), nódulos (10% ) e púrpura (9% ) (Fig. 23.5). Como esses dados vêm de uma revisão que incluiu pacientes nos quais o diagnóstico não foi feito em vida (41%
deles), pode-se ter subestimado a incidência de achados cutâneos em pacientes com embolia de colesterol. Esse aspecto foi enfatizado por um estudo de oito pacientes apresentando insuficiência renal aguda de
causa não conhecida, cujo histórico sugeria a embolia de colesterol. A um ex ame cuidadoso todos os oito foram confirmados como apresentando livedo reticular não reconhecido anteriormente, que a biopsia
confirmou o diagnóstico de embolia de colesterol 32. Em dois pacientes, o livedo reticular era visível unicamente na posição ereta e não na posição de decúbito. A ex periência pessoal sugere que a púrpura retiforme
ocorre frequentemente em pacientes com embolia de colesterol apresentando livedo reticular e não apenas em 9% dos pacientes. A púrpura retiforme é geralmente uma acentuação purpúrica do padrão do livedo
reticular podendo ser incluída como livedo reticular em alguns relatórios. Lesões das ex tremidades superiores podem ocorrer se a placa estiver no arco aórtico.
FIGURA 23.5 Embolia de colesterol. A
Um livedo reticular é visto prox imalmente na cox a; B tanto livedo reticular quanto púrpura retiforme são vistos distalmente. C Púrpura dos dedos na síndrome do artelho azul
por varfarina. D Diversas úlceras de forma irregular com escaras, circundadas por uma púrpura retiforme. E Histologicamente são vistas fendas intravasculares que devem-se à
dissolução de cristais de colesterol. A, B, E, Cortesia de Norbert Sepp, MD. D, Cortesia de Kalman Watsky, MD.
É comum a eosinofilia no sangue periférico, ocorrendo em até 80% dos casos reconhecidos e estar relacionada com a geração do componente do complemento C531. Outros achados laboratoriais relatados
incluem níveis de complemento diminuídos, leucocitose, piúria, eosinofilúria, elevações da VHS, da creatinina sérica, da ureia sanguínea e da amilase e urina ou fezes positivas para heme30,31.
Patologia
Os espécimes de biopsia do livedo reticular geralmente precisam ser obtidos por incisões elípticas centradas na parte pálida do livedo reticular e profundas o suficiente para incluir tecido adiposo (Cap. 106). As
áreas de púrpura retiforme geralmente fornecem achados diagnósticos em espécimes de biopsia por punch devendo ser a primeira escolha para biopsia quando presentes.
Histologicamente as embolias de colesterol produzem fendas alongadas no lúmen de vasos pequenos (Fig. 23.5E), muitas vezes associadas a trombo33. As fendas são criadas pela dissolução de cristais de
colesterol durante o processo de fix ação. A arteríola afetada se encontra habitualmente na junção dérmico-subcutânea. Neutrófilos, eosinófilos e células mononucleares podem ser vistos nas paredes arteriais em 24
a 48 horas de uma embolia de colesterol produzida ex perimentalmente, seguidos de histiócitos multinucleados em 3 a 6 dias e por vezes de fibrose da íntima. Lesões de idades diferentes podem ser encontradas no
mesmo paciente, consistentes com fenômenos recorrentes de embolias.
O aparecimento abrupto de um livedo reticular distal deve motivar a consideração de uma embolia de colesterol ou de ox alato. A púrpura retiforme, quando ocorre distalmente em associação a um livedo reticular
distal mais ex tenso, é particularmente sugestiva desse diagnóstico. As síndromes de oclusão acral pelo frio (ver anteriormente) devem ser consideradas na presença unicamente de lesões distais bem como
síndrome do anticorpo antifosfolipídeo.
Tratamento
O tratamento é principalmente de apoio, a não ser que um bypass cirúrgico ou uma endarterectomia elimine a origem da embolia. Aspirina ou outros fármacos antiplaquetários, inibidores da HMG-CoA redutase
(estatinas) suspensão da anticoagulação, início da anticoagulação em pacientes com lesões renais graves, corticosteroides sistêmicos e infusão do análogo de prostaciclina iloprost foram todos indicados como
eficazes em alguns pacientes, mas não há nenhum padrão terapêutico31,33,34.
Embolia de Oxalato
Introdução
A embolia de ox alato é um evento raro, ocorrendo habitualmente em associação com hiperox alúria primária. A hiperox alúria primária decorre de raros transtornos metabólicos de produção aumentada de ácido
ox álico ou de absorção intestinal aumentada desse ácido, ocasionando hiperox alemia e depósito de ox alato de cálcio nos tecidos 35,36.
A hiperox alúria primária se manifesta habitualmente durante a infância por urolitíase recorrente. O rim é o principal local de depósito de ox alato, até que ocorra uma insuficiência renal progressiva, quando então se
tornam evidentes os sinais clínicos de depósito em outros órgãos. Portanto, a embolia de ox alato ocorre tipicamente depois que sobrevém a insuficiência renal. A morte por volta dos 20 anos não é rara em pacientes
com início da condição na infância. A ox alose secundária ou adquirida pode decorrer da ingestão ex cessiva de precursores de ox alato, absorção dietética aumentada de ox alato, deficiência de piridox ina, ex creção
renal alterada ou doenças intestinais como doença de Crohn.
Os achados cutâneos na ox alose sistêmica incluem acrocianose, fenômeno de Raynaud, gangrena periférica, necrose cutânea acral, livedo reticular, nódulos eritematosos ulcerados, depósitos militares
calcificados e um quadro clínico inicial semelhante a calcifilax ia35. Esse quadro clínico pode ser enganoso, não apenas devido a semelhança das lesões como também porque tanto a embolia de ox alato quanto a
calcifilax ia ocorrem tipicamente em pacientes em insuficiência renal.
Patologia
Os espécimes de biopsia cutânea demonstram achados que são característicos, com o depósito de cristais birrefringentes marrom-amarelados, em padrões retangulares ou radiais, dentro e em torno dos vasos na
derme profunda e no tecido subcutâneo. Os cristais são de amarelo a marrom-dourado nas colorações de rotina e birrefringentes sob luz polarizada36; eles também se coram pela alizarina vermelha S em pH 7,0,
porém não em pH 4,2. Embora as lesões clínicas possam imitar aquelas da calcifilax ia cutânea, o depósito de cálcio nos vasos não é um achado característico nas embolias cutâneas de ox alato.
Esse transtorno tem grande probabilidade de ser confundido com a embolia de colesterol ou a calcifilax ia cutânea em pacientes com insuficiência renal, mas o diagnóstico diferencial inclui todas as causas de
púrpura retiforme ou livedo reticular. O histórico de cálculos renais em um paciente com livedo reticular ou púrpura retiforme de início súbito sugere a hiperox alúria como uma possibilidade diagnóstica primordial.
Tratamento
O transplante renal é contraindicado sem a correção da anormalidade subjacente, pois o rim transplantado vai ser destruído pelo mesmo depósito de ox alato. O transplante de fígado pode reverter os efeitos
metabólicos em alguns pacientes e neles o transplante renal seria possível 36. Medidas simples incluem a hidratação e a alcalinização da urina.
Outras Síndromes Associadas a Embolias

Além de embolias de endocardites bacterianas ou fúngicas agudas (que geralmente são de natureza inflamatória), êmbolos ou trombos cutâneos foram descritos em raras ocasiões em pacientes apresentando
mix omas atriais, endocardites marânticas, cristalglobulinas e síndrome hipereosinofílica. As embolias por esses transtornos podem produzir púrpura retiforme, mas os achados cutâneos são diferentes.
Os mixomas atriais são raros, se manifestam tipicamente entre a terceira e a sex ta década da vida e se associam a sintomas constitucionais de febre, mal-estar, artralgia, perda de peso, obstrução do flux o
sanguíneo imitando uma doença valvar ou fenômenos embólicos 22. Os achados cutâneos das embolias mix omatosas incluem pápulas acrais (com claudicação), lesões violáceas purpúricas, serpiginosas ou
anulares nas pontas dos dedos, hemorragias subungueais, livedo reticular, fenômenos de Raynaud, necrose dos artelhos, um rubor malar vermelho-violeta e petéquias distais. As síndromes hereditárias (complex o
Carney/NAME/LAMB) associadas aos mix omas cardíacos podem ter outros achados cutâneos, como lentigens e nevos azuis, não relacionados com embolias. O tratamento do mix oma atrial consiste na remoção
cirúrgica.
A endocardite marântica acarreta depósitos locais de fibrina e outros elementos sanguíneos sobre as valvas cardíacas, de modo semelhante àqueles com endocardite Libman-Sacks (relacionada com anticorpos
antifosfolipídeos) ou endocardite reumática aguda. Partes desses depósitos estéreis não fix os podem ocasionalmente embolizar. As vegetações da endocardite infecciosa também podem embolizar. As embolias
têm maior probabilidade de ocorrerem na endocardite bacteriana aguda, enquanto as lesões cutâneas na endocardite bacteriana subaguda tendem mais a ser consequentes à doença por imunocomplex os e não à
embolização, apesar da localização frequente nas mãos.
A vasculopatia por cristalglobulinas é uma síndrome rara de paraproteínas geralmente de IgG ou de cadeia leve, que cristalizam espontaneamente em locais intravasculares. A síndrome de cristalglobulinemia se
manifesta por insuficiência renal rapidamente progressiva, poliartropatia, neuropatia periférica e lesões cutâneas. Os achados cutâneos incluem ulcerações, petéquias e equimoses. As biopsias cutâneas mostram
depósitos cristalinos intravasculares e trombose.
Na síndrome hipereosinofílica ocorrem com frequência a formação de trombos murais intracardíacos e trombos em vasos menores não raros à necrópsia em pacientes portadores dessa síndrome37,38. Todavia,
há bem poucos relatos de lesões cutâneas trombóticas ou embólicas documentadas 38-40. Os quadros clínicos iniciais descritos até aqui, incluem hemorragias subungueais, manchas livedoides que não
desaparecem à vitropressão e lesões necrosadas, vesiculares ou purpúricas. As lesões cutâneas mais frequentemente observadas na síndrome hipereosinofílica (p. ex ., placas cor-de-rosa) são um reflex o de
infiltrados de eosinófilos (e linfócitos) (Cap. 26).

Embora o conhecimento dos mecanismos ex atos continue incompleto, já ficou claro que transtornos das vias da trombomodulina, da proteína C e da proteína S são causas importantes de síndromes de oclusão
microvascular por vezes fulminantes. Os anticorpos antifosfolipídeos e os anticoagulantes do lúpus também são importantes causas conhecidas de oclusão microvascular, incluindo a catastrófica síndrome de
anticorpos antifosfolipídeos. Muitas vias diferentes de coagulação intensificada por anticorpos antifosfolipídeos são conhecidas ou suspeitadas; algumas incluem a interferência na função da proteína C ou da
proteína S.
Transtornos das Proteínas C e S, Congênitos e Adquiridos

Asso ci açõ es r el ev an tes:
Púrpura neonatal fulminante – deficiência congênita grave de proteína C ou de proteína S Necrose por varfarina – disfunção adquirida da proteína C Púrpura fulminante da sepse –
deficiência ou disfunção adquirida grave da proteína C Púrpura fulminante em crianças durante a recuperação de infecções estreptocócicas ou por varicela – disfunção adquirida grave da
proteína S, provavelmente mediada por anticorpos

Púrpura retiforme, ramificada ou estrelada em um dos contex tos clínicos anteriores
Introdução
A necrose por varfarina e reconhecida desde meados da década de 195041. O termo púrpura fulminante foi usado pela primeira vez no final do século XIX para descrever uma síndrome de púrpura ex tensa no
contex to de uma infecção aguda ou convalescente. Hoje esse termo inclui pelo menos três síndromes diferentes (ver adiante) e é aplicado tipicamente a pacientes sépticos com púrpura generalizada de qualquer
tipo (petéquias, equimoses, púrpura palpável ou púrpura retiforme). Seria mais útil, ao se escolher ou avaliar a terapia, restringir o termo púrpura fulminante ao subgrupo de pacientes sépticos com características
clínicas de oclusão, incluindo a púrpura retiforme, ramificada ou necrosada e/ou trombos inertes como o achado histológico básico.
Patogênese/características clínicas
Apesar de alguma superposição na fisiopatologia, o diagnóstico diferencial da oclusão microvascular cutânea é bastante diferente daquele da trombose venosa profunda (TVP) ou da embolia pulmonar (EP),
conforme discutido no Capitulo 23. Em relação à pele, a via de proteína C-proteína S-trombomodulina é criticamente importante.
Púrpura neonatal fulminante

Embora uma deficiência congênita grave da antitrombina III possa ocasionar TVP ou EP repetidas, o único achado cutâneo é constituído de úlceras de estase venosa pela destruição das válvulas induzida pela
TVP. Em contraste, porém, a deficiência homozigótica (ou heterozigótica composta) de proteína C ou proteína S leva invariavelmente a uma púrpura neonatal fulminante em algumas horas a 5 dias após o
nascimento; esta última é fatal se não for tratada. As lesões da púrpura neonatal fulminante são as da púrpura retiforme não inflamatória (até que a confluência acarrete grandes escamas cutâneas e necrose do
membro) e, finalmente, o envolvimento de órgãos viscerais. Além disso, esses lactentes nascem frequentemente com trombose cerebral ou oclusão de vasos da retina e cegueira congênita.
Em indivíduos com deficiência de proteína C, o concentrado de proteína C é usado como terapia inicial e depois se inicia varfarina, seguida pela redução gradativa progressiva do concentrado. O uso de varfarina
é mantido por toda a vida e, ocasionalmente, os pacientes necessitam da administração subcutânea crônica de concentrado de proteína C. Como alternativa, a anticoagulação inicial por heparina é seguida pela
terapia com varfarina por toda a vida.
Necrose por varfarina (Coumadin®)

A terapia por varfarina acarreta a γ-carbox ilação anormal pelo fígado dos fatores sensíveis à vitamina K; presumivelmente a deficiência grave de vitamina K acarreta uma disfunção semelhante. Os fatores sensíveis
à vitamina K são os fatores II, VII, IX e X, a proteína C e a proteína S. Desses fatores, os dois de meia-vida mais curta são o fator VII e a proteína C. Conforme discutido no Capítulo 22, o fator VII é necessário
basicamente para fazer o sistema de coagulação inativo passar a uma amplificação progressiva da coagulação e há redundância considerável da cascata pró-coagulante. A proteína C, porém, tem importância crítica
na prevenção da disseminação distal do coágulo a partir do ponto inicial de ativação da coagulação. Na necrose por varfarina, o sistema procoagulante leva um tempo significativamente maior para atingir seu ponto
inferior de equilíbrio que a atividade anticoagulante dependente da proteína C (isto é, a função da proteína C pode sofrer uma redução drástica em alguns dias).
A necrose por varfarina se manifesta habitualmente em 2 a 5 dias do início de varfarina na ausência de heparina e tem maior probabilidade de ocorrer se forem usadas doses de carga de varfarina22,41. Isso
coincidiria com a baix a imediata esperada na função da proteína C. Além disso, a reversão da necrose por varfarina pela reposição de concentrados de proteína C e a confirmação de níveis funcionais muito baix os
da proteína C apoiam essa proposta de fisiopatologia. A incidência da necrose por varfarina é 4 vezes maior em mulheres, com um pico de incidência máx ima na sex ta e sétima décadas de vida. Embora até um
terço dos casos de necrose por varfarina possa envolver uma deficiência parcial hereditária de proteína C, o transtorno ocorre mais comumente em indivíduos sem defeitos hereditários da proteína C.
Os locais afetados são em geral sobrejacentes a um tecido adiposo subcutâneo abundante, como a mama, o quadril, a nádega ou a cox a. A dor e com frequência o primeiro sinal, seguida de um eritema bem
demarcado, que se torna rapidamente hemorrágico e depois necrosado (Fig. 23.6). Uma púrpura retiforme ou ramificada parcial pode ser vista rapidamente nas lesões cutâneas ou em suas margens. Os espécimes
de biopsia revelam uma trombose inerte (não inflamatória) da maior parte dos vasos dérmicos. O tratamento se inicia pela suspensão da varfarina; é recomendada a administração de vitamina K e de heparina a
doses terapêuticas. O uso de um concentrado de vitamina C também deve ser fortemente considerado.
FIGURA 23.6 Necrose por varfarina (Coumadin®).
Notáveis áreas de púrpura e isquemia no escroto (A) e pannus (B). Observe o contorno das ramificações de púrpura e necrose central nas lesões do abdome. A, Cortesia de
Kenneth Greer, MD. B, Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Púrpura fulminante na sepse

O reconhecimento da importância da via da proteína C-trombomodulina na manutenção da integridade microvascular cutânea sugeriu que um ex ame cuidadoso de pacientes apresentando CID no contex to da sepse
poderia detectar diferenças morfológicas (entre as lesões purpúricas associadas) que refletiriam diferenças na fisiopatologia. Em um pequeno estudo, a presença de uma púrpura retiforme palpável (não inflamatória e
irregular, em um padrão ramificado ou retiforme) em pacientes com sepse e CID se correlacionou com deficiência ou disfunção grave da proteína C (aprox imadamente ≤20% ) e histologicamente com uma ex tensa
oclusão de vasos dérmicos por trombos inertes 42. Esse estudo sugere que uma avaliação cuidadosa dos achados físicos poderia fornecer evidências cruciais para orientar o cuidado agudo desses pacientes.
Embora se associe mais reconhecidamente à infecção meningocócica (Cap. 74), a púrpura fulminante adquirida pode ocorrer associada a síndromes sépticas por várias bactérias, incluindo S. aureus estreptococos
β-hemolíticos dos grupos A e B, S. pneumoniae, Haemophilus influenzae e H. aegyptius 22.
Púrpura fulminante pós-infecciosa

Enquanto anormalidades da proteína C parecem se correlacionar com púrpura fulminante no contex to da sepse tanto em crianças quanto em adultos, foi reconhecido em crianças um segundo quadro clínico inicial
que ocorre durante o período de recuperação de infecções por estreptococos do grupo A ou por vírus varicela-zóster. Esses pacientes não apresentam deficiência da atividade da proteína C; têm um anticorpo
adquirido que interfere na função da proteína S43,44. A ocorrência de púrpura fulminante pós-infecciosa aprox imadamente 2 semanas depois do início da infecção original se correlacionaria bem com a produção de
anticorpos desencadeados pela infecção que interferem na função da proteína S. Sabe-se que a proteína S requer a ligação a fosfolipídeos para sua atividade integral. Um estudo mostrou que anticorpos transitórios
contra os fosfolipídeos ou proteínas da coagulação são comuns em crianças com infecções pelo vírus varicela-zóster, mas não são preditivos de complicações trombóticas 45.
O tratamento desta síndrome e um desafio ainda maior daquele da deficiência de proteína C, por não haver atualmente nenhum concentrado de proteína S disponível no mercado. Além disso, é significativamente
mais difícil superar a inibição da proteína S mediada por anticorpos que restaurar uma deficiência de proteína S. É recomendada uma combinação de transfusão de troca de plasma e prednisona.
Síndrome de Anticorpos Antifosfolipídeos/Anticoagulante do Lúpus

Livedo reticular, púrpura retiforme ou lesões semelhantes às da atrofia branca
O diagnóstico definitivo da síndrome de anticorpos antifosfolipídeos requer pelo menos um critério clínico e um critério laboratorial (Tabela 23.3)
Tabela 23.3
Inter national Consensus Statement – cr itér ios pr eliminar es par a a síndr ome de anticor pos antifosfolipídeos46.
O diagnóstico definitivo exige pelo menos um cr itér io clínico e um cr itér io labor ator ial.
*Dependentes de β -glicoproteína I.
2
†Ha diversos limiares para baix o versus moderado a alto: (1) > 40 unidades internacionais de “ fosfolipídeos” ; (2) 2–2,5 × o nível mediano de anticorpos anticardiolipina (AAC); e (3) percentil 99 para
AAC na população normal.
Introdução
Os anticorpos antifosfolipídeos foram detectados pela primeira vez em pacientes com sífilis em 1906. Um teste sorológico falso-positivo para sífilis em pacientes portadores de lúpus foi reconhecido em 1952. Essa
atividade anticoagulante do lúpus foi considerada inicialmente como causando sangramento, mas foi logo associada a tromboses. No início da década de 1990, os investigadores reconheceram que anticorpos
antifosfolipídeos/anticardiolipina clinicamente significativos tornam frequentemente necessária a presença de uma proteína de ligação de fosfolipídeos adicional (p. ex ., β2-glicoproteína) para a ligação da
cardiolipina46,46a.
Epidemiologia
Em um grupo de indivíduos portadores da síndrome de anticorpos antifosfolipídeos (SAPL) com 1.000 pacientes havia uma forte predominância feminina (82% mulheres,18% homens) e a média de idade era de
42 ± 14 à admissão ao estudo. Desses pacientes, 53% eram portadores da síndrome de anticorpos antifosfolipídeos primária; a síndrome de anticorpos antifosfolipídeos se associava ao lúpus em 36% dos casos,
com síndromes semelhantes ao lúpus em 5% dos pacientes e outras doenças nos 6% remanescentes 47. Uma síndrome de anticorpos antifosfolipídeos catastrófica ocorreu em 0,8% do grupo. Em contraste com os
casos primários, os pacientes que apresentavam lúpus e a SAPL tiveram mais episódios de artrite, livedo reticular, trombocitopenia e leucopenia. Os pacientes do sex o feminino apresentaram uma frequência mais
alta de artrite, livedo reticular e enx aqueca, enquanto os pacientes masculinos tiveram uma incidência maior de infarto do miocárdio, epilepsia e trombose arterial na região inferior das pernas e nos pés. O
aparecimento dos sintomas se deu mais frequentemente em indivíduos até a meia-idade (2,8% antes da idade de 15 anos, 12,7% depois dos 50 anos).
Patogênese
Os anticorpos antifosfolipídeos/anticoagulantes do lúpus são causas muito importantes de lesões cutâneas purpúricas e de oclusão microvascular. A ativação das plaquetas leva à ex posição dos fosfolipídeos de
carga negativa da membrana plaquetária, seguida da montagem sequencial de complex os enzima pró-coagulante cofator-substrato ligados a membrana, da geração de trombina e da conversão enzimática de
fibrinogênio em um coagulo de fibrina46,48. A trombina, que escapa corrente abaix o da formação do coágulo, pode ligar-se a uma proteína da superfície endotelial, trombomodulina (Fig. 22.4). A ligação trombina-
trombomodulina converte a atividade da trombina de pró-coagulante em anticoagulante, com alta afinidade de ativação da proteína C. O distúrbio da membrana plaquetária ou endotelial pode levar à ex posição de
neoantígenos coex pressos com fosfolipídeos de carga negativa, que se localizam nesses pontos de montagem de enzimas. É provável que alguns anticorpos antifosfolipídeos ou anticoagulantes do lúpus
fisiologicamente relevantes sejam dirigidos a esses locais alterados e possam interferir subsequentemente na proteção normal da superfície em relação à montagem de enzimas pró-coagulantes ou na função
anticoagulante normal da via trombomodulina-proteína C.
As evidências sugerem múltiplos mecanismos para a trombose mediada por anticorpos antifosfolipídeos, incluindo a interferência na produção e na liberação de prostaciclina pelas células endoteliais,
interferência nas vias da proteína C e da proteína S, ativação das plaquetas por interação com fosfolipídeos da membrana, interferência na atividade da antitrombina III, interferência na ativação da precalicreína à
calicreína, interferência na liberação do ativador do plasminogênio endotelial ou interferência nas possíveis funções protetoras de proteínas como β2-glicoproteína I ou anex ina V46,48.
Os achados cutâneos em pacientes portadores da síndrome de anticorpos antifosfolipídeos estão relacionados na Tabela 23.4. Em um grande estudo, a incidência dos achados cutâneos foi: livedo reticular, 24% ;
úlceras da perna, 5,5% ; lesões pseudovasculíticas, 3,9% ; gangrena digital, 3,3% ; necrose cutânea, 2,1% ; e hemorragias subungueais, 0,7% 47 (Fig. 23.7). As lesões cutâneas também podem ocorrer indiretamente,
isto é, por embolização a partir de vegetações de valvas cardíacas (ver seção de embolias).
Tabela 23.4
Achados cutâneos em pacientes por tador es da síndr ome de anticor pos antifosfolipídeos (APL).
FIGURA 23.7 Síndrome de anticorpos antifosfolipídeos.

Púrpura e isquemia da parte distal do pé. As lesões purpúricas apresentam bordas irregulares (marcadas com tinta). Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Além da pele, muitos outros órgãos e sistemas podem ser envolvidos, embora a trombose venosa profunda/embolia pulmonar e o acometimento do SNC sejam as manifestações ex tracutâneas mais comuns. A
síndrome antifosfolipídeos catastrófica é uma variante incomum. Os fatores precipitantes incluem procedimentos cirúrgicos, fármacos (p. ex ., diuréticos contendo enx ofre, captopril, anticoncepcionais orais),
suspensão da terapia anticoagulante e especialmente infecções. Esses pacientes com frequência apresentam inicialmente um quadro de falência de múltiplos órgãos; a maioria apresenta envolvimento renal, assim
como evidências da síndrome de angústia respiratória aguda.
Patologia
Os anticorpos antifosfolipídeos e os anticoagulantes do lúpus são detectados por análises diferentes. Os pacientes positivos para um tipo de anticorpo também podem ser positivos para outro, mas geralmente
porque ambos os subgrupos de anticorpos estão presentes e não devido a uma reatividade cruzada entre os anticorpos responsáveis pela positividade anticardiolipina e anticoagulante do lúpus. A avaliação quanto
aos anticorpos antifosfolipídeos é mais comumente realizada pelo teste dos anticorpos anticardiolipina, que detecta anticorpos que tenham afinidade pelos fosfolipídeos de membrana de carga negativa. Todavia, a
avaliação quanto aos anticorpos anti-β2-glicoproteína I (β2-GPI) pode ser mais específica do que aquela para anticorpos anticardiolipina e esse teste está progressivamente mais e mais disponível. O anticoagulante
do lúpus e um anticorpo que interfere na montagem dos pró-coagulantes na medida no tubo de ensaio do tempo parcial de tromboplastina, do teste de Russell com veneno de víbora e, em raras ocasiões, do tempo
de protrombina. Apesar de prolongar as análises da coagulação in vitro (devido à interferência dos anticorpos antifosfolipídeos na montagem do complex o pró-coagulante), in vivo (isto é, nos pacientes) o anticorpo
anticoagulante do lúpus geralmente interfere na atividade anticoagulante, ocasionando trombose (ver anteriormente).
Os anticorpos anticardiolipina são positivos em frequência muito maior que os anticorpos anticoagulantes do lúpus, mas sua especificidade na doença clinicamente significativa é menor. Apesar da menor
especificidade, a doença clínica secundária a uma síndrome de anticorpos antifosfolipídeos positiva para anticorpos anticardiolipina é aprox imadamente 5 vezes mais comum que a síndrome de anticorpos
antifosfolipídeos positiva para anticoagulante do lúpus 49. Os anticorpos antifosfolipídeos clinicamente relevantes em geral não se ligam diretamente a fosfolipídeos, mas requerem um cofator (geralmente uma
proteína) antes da ligação. O primeiro cofator reconhecido, β2-GPI, pode funcionar in vivo protegendo os locais de ligação para a montagem molecular pró-coagulante. Um anticorpo que se ligue a esse local pode
desfazer essa proteção, ocasionando trombose. Deve-se notar que os anticorpos em pacientes com sífilis reagem diretamente com a cardiolipina.
Outros cofatores conhecidos incluem a protrombina ligada a anex ina V ou componentes do sistema trombomodulina-proteína C. Alguns anticorpos antifosfolipídeos podem interferir na produção de prostaciclina
pelo endotélio, ocasionando a diminuição das propriedades anticoagulantes das células endoteliais. Outros anticorpos podem se ligar a plaquetas de maneira a estimular a agregação. Infelizmente, os anticorpos
anticardiolipina (a β2-GPI, anex ina V ou outros alvos suspeitados) ou anticoagulantes do lúpus dependente de cofatores estão presentes em bastante frequência em pacientes que não apresentem tromboses para
serem pouco preditivos do risco de trombose em pacientes assintomáticos sem tromboses anteriores.
As características histológicas das lesões iniciais revelam tipicamente uma trombose não inflamatória de pequenos vasos dérmicos; lesões posteriores podem mostrar inflamação após a necrose ou com a
consolidação da ferida.
O diagnóstico diferencial da síndrome de anticorpos antifosfolipídeos, além daquelas síndromes discutidas neste capítulo, inclui as doenças ou síndromes associadas aos achados da Tabela 23.4. Em pacientes
com lúpus a síndrome de anticorpos antifosfolipídeos tem particular propensão em se manifestar por livedo reticular moderado a ex tenso, persistente ou por uma vasculopatia livedoide atrófica branca (Fig. 23.8). A
SAPL catastrófica pode imitar PTT ou CID.
FIGURA 23.8 Síndrome de anticorpos antifosfolipídeos (SAPL).

Cicatrizes semelhantes a atrofia branca em um paciente com lúpus portador da SAPL. As lesões podem também se assemelhar àquelas observadas em papulose atrófica
maligna (doença dos Degos).
Tratamento
O tratamento da SAPL infelizmente é empírico. Um conhecimento melhor do mecanismo da trombose em um paciente individual deve levar a uma determinação melhor do prognóstico e do risco de trombose futura,
como a uma terapia mais específica. A anticoagulação e fármacos antiplaquetários são atualmente os pilares da terapia e se associam a um sucesso variável. Em pacientes com lúpus apresentando essa síndrome,
a terapia antimalárica pode ajudar no tratamento das lesões tipo atrofia branca e pode ser protetora em relação a tromboses arteriais ou venosas 46. Com base em relatos de casos, o ritux imabe foi usado para tratar
doenças graves 49a.

Síndrome de Sneddon
Sinônimo
Livedo reticular idiopático com acidentes vasculares encefálicos

Afeta comumente mulheres jovens
Livedo reticular ou livedo racemoso persistente
Hipertensão lábil
Sintomas neurológicos recorrentes devido a doença vascular cerebral
Introdução
Essa síndrome incomum foi descrita em 196550. Estima-se que ocorram quatro casos novos de síndrome de Sneddon por milhão de habitantes por ano51,52.
Patogênese
A síndrome de Sneddon é, em alguns pacientes, uma manifestação da SAPL (ver anteriormente), enquanto em outros pacientes ela constitui aparentemente uma vasculopatia ou coagulopatia vascular característica
afetando artérias menores e arteríolas maiores, especialmente na pele e no cérebro.
A síndrome de Sneddon caracteriza-se por livedo reticular persistente e geralmente disseminado, hipertensão lábil e doença do SNC (usualmente ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares encefálicos
ou demência). Há predominância no sex o feminino, com início na terceira ou quarta década de vida. Uma história de perda e fenômeno de Raynaud são outras características. O livedo reticular pode preceder em
vários anos os sintomas neurológicos.
Em um estudo comparativo, o grupo negativo para anticorpos antifosfolipídeos teve menos probabilidade que o grupo positivo para anticorpos antifosfolipídeos de apresentar convulsões, regurgitação mitral a
ecocardiografia, regurgitação mitral clinicamente audível e trombocitopenia (< 150.000/μl) e maior probabilidade de ter um livedo reticular de padrão maior, com anéis de > 1 cm de diâmetro50.
Patologia
Um espécime de biopsia de 1 a 2 cm de pele de aparência normal no centro de um anel de livedo foi relatado como tendo uma sensibilidade de 27% a uma biopsia, 53% a duas biopsias e 80% a três biopsias. As
alterações características, porém não diagnósticas, relatadas incluem inflamação endotelial, seguida de hiperplasia miointimal subendotelial, com oclusão parcial e completa das arteríolas envolvidas 53.
O livedo reticular ou livedo racemoso (“ livedo fragmentado” ) como achados cutâneos característicos dessa síndrome, e outras síndromes com livedo reticular persistentes devem ser consideradas (Cap. 106). Em
um grupo de 32 pacientes com livedo fragmentado (“ racemoso” ) generalizado e acidentes vasculares encefálicos, 16 apresentavam um transtorno autoimune, trombofilia, aterosclerose ou mix oma atrial 54.
A avaliação quanto à presença de anticorpos antifosfolipídeos deve fazer parte da avaliação inicial em pacientes com sinais e sintomas de síndrome de Sneddon. Se, além das avaliações tradicionais para
anticorpos antifosfolipídeos e atividade anticoagulante do lúpus, for incluída a avaliação quanto a anticorpos antiprotrombina, até 78% dos pacientes podem ter anticorpos antifosfolipídeos associados 55.
Tratamento
O tratamento básico da síndrome de Sneddon é com varfarina, embora não seja rotineiramente eficaz 47. Certamente em pacientes com anticorpos antifosfolipídeos ou anticoagulantes do lúpus parece justificada a
manutenção da anticoagulação a uma razão normalizada internacional (RNI) de 2 a 3. A terapia corticosteroide ou o uso de fármacos imunossupressivos não parece evitar doenças vasculares cerebrais.
Vasculopatia Livedoide
Sinônimos
Atrofia branca Livedo reticular com ulceração no verão Vasculite hialinizante segmentar Vasculite livedoide

Prefere as ex tremidades inferiores distais, especialmente os tornozelos
Predominância feminina
Úlceras escavadas dolorosas
Cicatrizes brancas, arredondadas ou estreladas, com telangiectasias periféricas
Um eritema violáceo reticulado pode estender-se a partir da úlcera
Introdução
Esta é uma doença cutânea crônica, vista predominantemente em mulheres jovens de meia-idade. Ela pode ser dividida em uma forma primária (ou idiopática), e uma forma secundária, que foi associada a várias
doenças, incluindo hipertensão venosa crônica e varicosidades bem como estados de hipercoagulabilidade56. Parece importante tentar compreender essa síndrome para se afastar ou separar os casos de formação
de cicatrizes semelhantes a atrofia branca sem histórico das ulcerações características ou o livedo reticular circundante vistos na forma primária.
Patogênese
A patogênese da vasculopatia livedoide não é conhecida, mas é considerada como envolvendo uma alteração no controle local ou sistêmico da coagulação, com a formação de trombos de fibrina localmente em
vasos sanguíneos dérmicos superficiais.
Ulcerações dolorosas, persistentes e frequentemente escavadas nas pernas, especialmente sobre os maléolos e em mulheres, devem sugerir esse diagnóstico (Fig. 23.9A)22. Alguns pacientes, especialmente
aqueles com um proeminente livedo reticular circundando essas úlceras, podem vir a apresentar uma púrpura retiforme ou estrelada, ou a ex tensão da úlcera. As lesões tendem a cicatrizar como cicatrizes atróficas
brancas, com telangiectasias papulares periféricas. Alguns pacientes parecem ter uma razão identificável para uma tendência oclusiva, como fator V de Leiden, hiper-homocisteinemia, anticorpos antifosfolipídeos,
fibrinólise alterada ou ativação plaquetária (Cap. 105)56-58. As lesões que imitam a vasculopatia livedoide podem ser vistas em pacientes portadores da SAPL idiopática e associada ao lúpus (ver anteriormente).
FIGURA 23.9 Vasculopatia livedoide.
A Úlceras escavadas são vistas no tornozelo, assim como múltiplas máculas purpúricas estreladas. B Trombos são vistos nos vasos sanguíneos dérmicos, assim como um
leve infiltrado linfocitário perivascular.
Patologia
Na vasculopatia livedoide os achados histopatológicos característicos são infiltrados perivasculares brandos e eritrócitos ex travasados ao redor de vasos dérmicos superficiais, que apresentam paredes
hialinizadas e deposição luminal de fibrina22,56 (Fig. 23.9B). Embora os achados de imunofluorescência sejam específicos, um estudo recente relatou depósitos homogêneos de IgM, C3 e fibrinogênio no plex o
vascular superficial e profundo como suporte aos achados 59.
O quadro clínico inicial dessa síndrome deve ser distinguido de outros transtornos que podem causar púrpura retiforme inflamatória (Cap. 22). Lesões semelhantes às da atrofia branca não são específicas dessa
síndrome, de modo que um histórico das úlceras características deve ser usado para se distinguir essa forma de lesão cutânea de outros transtornos que podem ocasionar cicatrizes atróficas, como a SAPL, a
vasculite de pequenos vasos cutâneos, as úlceras de perna relacionadas com anemia falciforme e a hidrox iureia, e especialmente a estase venosa com varicosidades.
Tratamento
O tratamento bem-sucedido dessa síndrome foi observado isoladamente com terapias antiplaquetárias, anticoagulantes e fibrinolíticas 57. Fármacos anabólicos como danazol e estanozolol se mostraram úteis em
alguns casos, assim como a terapia por PUVA60. Os fármacos antimaláricos podem ser úteis em pacientes com lesões semelhantes à atrofia branca e ao lúpus. Os pacientes em uso de hidrox iureia apresentando
lesões semelhantes à atrofia branca podem necessitar de um período de suspensão do uso do fármaco, pois a hidrox iureia pode imitar essa síndrome, por razões desconhecidas.
Papulose Atrófica Maligna
Sinônimo
Doença de Degos
Introdução
A papulose atrófica maligna ocorre tipicamente entre a segunda e a quarta década de vida. A incidência em homens e mulheres parece aprox imadamente igual.
Patogênese
A patogênese da papulose atrófica maligna não é conhecida, mas uma vasculopatia parece uma possibilidade primordial.
A papulose atrófica maligna é um raro transtorno vaso-oclusivo que afeta predominantemente a pele, o trato gastrointestinal e o SNC22. As lesões cutâneas começam como aglomerados de pequenas pápulas
eritematosas (2 a 5 mm) sobre o tronco ou as ex tremidades. Essas pápulas evoluem em 2 a 4 semanas, com a formação de uma depressão central e finalmente uma cicatriz branco-porcelana, frequentemente com
uma orla de telangiectasias e uma aparência semelhante à da atrofia branca. Os achados cutâneos precedem tipicamente as manifestações sistêmicas. Lesões gastrointestinais podem levar à perfuração intestinal
e, juntamente com manifestações do SNC (p. ex ., acidentes vasculares encefálicos), são as principais causas de morte.
Patologia
As lesões de pele se caracterizam histologicamente por uma área em forma de cunha de derme alterada, com um infiltrado linfocitário esparso e epiderme sobrejacente atrofiada, porém ligeiramente
hiperaqueratósica. A derme se encontra comumente alterada por edema, depósito de mucina e uma esclerose leve, mas ocasionalmente pode estar necrosada. A base da lesão demonstra danos vasculares com
trombose61.
Há relatos de uma forma benigna com o acometimento limitado à pele, que pode ter uma patogênese diferente62. Além disso, lesões que imitam aquelas da papulose atrófica maligna, isto é, lesões semelhantes às
da síndrome de Degos, foram vistas em pacientes portadores de doenças autoimunes do tecido conjuntivo (p. ex ., lúpus sistêmico)63. O reconhecimento de que a síndrome de anticorpos antifosfolipídeos pode
produzir lesões semelhantes sugere que essa condição deveria ser afastada, especialmente em pacientes portadores de lúpus ou outros transtornos autoimunes do tecido conjuntivo.
Tratamento
Não há nenhum tratamento comprovado para a papulose atrófica maligna idiopática, porém alguns pacientes parecem responder a aspirina, com ou sem pentox ifilina64. Não ficou claro com que frequência aqueles
que respondem têm anticorpos antifosfolipídeos.

Transtornos de Aderência (Adesão/Oclusão) de Reticulócitos de Estresse
Assim como as células endoteliais são reconhecidas atualmente como desempenhando um papel ativo na patogênese de transtornos de adesão e oclusão, também as hemácias – mais especificamente, os
reticulócitos de estresse – são reconhecidas como participantes ativas em algumas síndromes de oclusão microvascular. As primeiras evidências desse conceito vieram de estudos da malária cerebral, em que a
disfunção e a lesão cerebral foram demonstradas como estando relacionadas em parte com a adesão dos grandes e viscosos reticulócitos primordiais que são liberados em contex tos de estresse anêmico grave.
Mais recentemente, na doença falciforme, as síndromes de oclusão vascular progressivas causadas pela transformação falciforme relacionada com isquemia podem ser desencadeadas pela adesão microvascular
desses mesmos reticulócitos de estresse. Depois que o vaso é ocluído por esses grandes eritrócitos, sobrevém a hipóx ia e segue-se a transformação falciforme das hemácias, o que pode ocasionar a ex pressão de
mais moléculas de adesão. A aderência dos eritrócitos foi atribuída à adesão mediada pela trombospondina a receptores no endotélio e nas hemácias, ou pela ex posição à fosfatidilserina nas membranas
eritrocitárias 65. Essa ligação pode ser bloqueada revestindo-se as células com anex ina V. É de interesse que a interferência de anticorpos na função da anex ina V sobre membranas endoteliais e plaquetárias
também foi apontada como um mecanismo responsável pela trombose em alguns pacientes portadores da SAPL.
Linfoma Intravascular
Enquanto a leucemia linfocítica crônica é a causa mais comum de uma elevação acentuada dos leucócitos atípicos circulantes, essas células são frágeis e não levam a síndromes de oclusão vascular. A perfusão
reduzida de vários sistemas de órgãos pode acompanhar contagens elevadas de blastos, quase sempre de origem mieloide. Síndromes de oclusão microvascular cutânea não foram relatadas, embora repetida
oclusão arterial de mieloblastos tenha sido descrita (p. ex ., a artéria da retina)66. Vasculite leucêmica na pele também foi descrita67.
Linfoma intravascular (célula B > célula T) é uma síndrome muito rara, que é normalmente diagnosticada post mortem, geralmente por causa de achados clínicos vagos. O envolvimento do SNC é a manifestação
clínica mais grave. Lesões cutâneas são comumente observadas (40% dos pacientes), mas inespecíficas e incluem placas eritematosas, às vezes dolorosas ou nódulos e lesões maculares ou telangiectásicas 68.
Os membros inferiores são o local mais comum (muitas vezes em associação com edema), seguido pelo tronco. Ocasionalmente, pode apresentar-se como púrpura retiforme (Fig. 23.10). O achado histopatológico
de oclusão intraluminal por linfócitos atípicos pode ser perdido na interpretação inicial.
FIGURA 23.10 Linfoma de células B intravascular.
A apresentação clínica neste paciente era púrpura retiforme e necrose com livedo. Cortesia de Lucinda Buescher, MD.
Transtornos da oclusão, diversos

Calcif ilaxia Cutânea
Sinônimos
Arteriolopatia calcificada Arteriolopatia uremia calcificada
Essa síndrome de púrpura e necrose cutânea progressiva é vista mais tipicamente em pacientes em insuficiência renal crônica (Cap. 50). A oclusão vascular é provavelmente responsável por esses achados
cutâneos em muitos desses casos, se não em todos, mas o mecanismo e controvertido.
Picada de Aranha-marrom (Loxosceles)

O envenenamento por Loxosceles pode induzir lesões de púrpura retiforme juntamente com uma coagulopatia sistêmica. Enquanto a necrose cutânea é sem dúvida multifatorial a ausência de sangramento durante o
desbridamento cirúrgico, uma morfologia retiforme e necrose ex tensa indicam uma síndrome de oclusão microvascular local em pelo menos alguns destes pacientes.
Oclusão Vascular Associada à Hidroxiureia

Por mecanismos desconhecidos, pacientes com doenças mieloproliferativas tratadas com hidrox iureia podem desenvolver úlceras dolorosas, geralmente na região perimaleolar. Algumas úlceras lembram àquelas
da vasculopatia livedoide, enquanto outras são maiores e mais superficiais. Histologicamente, achados vasculares variam de oclusão inflamatória e trombótica69,70.
Necrose Cutânea Associada ao Interferon

Vários achados cutâneos foram relatados nos locais onde foram aplicadas injeções de interferon-β, com oclusão cutânea microvascular e evidência de necrose e paniculite necrótica clínica71,72. Enquanto alguns
vasos sanguíneos podem conter inflamação perivascular proeminente, as tromboses são tipicamente observadas na derme profunda ou na gordura, frequentemente sem inflamação.
Púrpura Retiforme Associada ao Hematoma

A púrpura retiforme com necrose, melhor ex plicada pela compressão das arteríolas subcutâneas por grandes hematomas induzida por trauma, tem sido observada em vários pacientes, inclusive naqueles com
hemofilia73.
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24
Vasculite Cutânea
Kanade Shinkai e Lindy P. Fox
Classificação
Epidemiologia
Patogênese
Patologia
Arterite temporal
Abordagem diagnóstica ao paciente com vasculite

Os sinais cutâneos de vasculite são um reflex o do tamanho dos vasos envolvidos
A vasculite pode ser limitada aos pequenos vasos da pele ou pode ser um sinal de envolvimento do órgão interno potencialmente fatal
O diagnóstico clínico de vasculite cutânea requer confirmação histopatológica e múltiplas biopsias podem ser necessárias
Introdução
A vasculite representa um padrão específico de inflamação da parede do vaso sanguíneo e pode ocorrer em qualquer sistema de órgãos do corpo. A vasculite cutânea pode ser: (1) uma doença limitada da pele, (2)
uma vasculite cutânea primária com envolvimento sistêmico secundário, ou (3) uma manifestação cutânea de uma vasculite sistêmica.
A vasculite pode afetar vasos de tamanho pequeno, médio ou grande dos sistemas arterial e/ou venosos (Tabela 24.1). Os pequenos vasos incluem arteríolas, capilares e vênulas pós-capilares, que são
encontrados na derme superficial e média da pele. Os vasos de tamanho médio referem-se às pequenas artérias e veias, que residem no interior da derme profunda ou subcutânea. Os vasos grandes incluem a aorta
e são chamados de artérias. O envolvimento cutâneo ocorre quase ex clusivamente com vasculite de vasos de tamanhos pequeno e médio; portanto, as vasculites de vasos grandes são discutidas brevemente ou
mencionadas na Tabela 24.1.
Tabela 24.1
Esquema de classificação da vasculite cutânea.
DAI-TC, doença autoimune do tecido conjuntivo.
*As manifestações cutâneas são raras.
Neste capítulo, a vasculite cutânea refere-se à vasculite com qualquer etiologia de base e que afeta o vaso de qualquer tamanho em que as manifestações clínicas afetam a pele. A vasculite cutânea de
pequenos vasos (VCPV) é sinônima de vasculite leucocitoclástica cutânea (VLC) e refere-se ao envolvimento das vênulas pós-capilares da derme por inflamação vascular neutrofílica intensa.
Classificação
O esquema de classificação para a vasculite cutânea é baseado no tamanho predominante do vaso envolvido (Tabela 24.1). Então, este determina a apresentação clínica e os achados histológicos correspondente.
As características adicionais que ajudam na classificação da vasculite cutânea são manifestações sistêmicas, achados de imunofluorescência direta e presença ou ausência de anticorpos anticitoplasma de
neutrófilos (ANCA). Apesar das descrições de diferentes síndromes vasculíticas, não há critérios de diagnóstico ex clusivos e a correlação clinicopatológica é sempre necessária.
Epidemiologia
A incidência de vasculite cutânea comprovada por biopsia de todos os tipos é de 15 a 60 pacientes por milhão por ano1. A vasculite cutânea ocorre em todas as faix as etárias (idade média em adultos, 47 anos;
idade média em crianças, 7 anos), tem um ligeiro predomínio do sex o feminino1,2, sendo muito mais comum em adultos do que em crianças. A maioria das crianças tem púrpura de Henoch-Schönlein.
Patogênese
Todas as formas de VCPV e algumas formas de vasculites dos vasos mistos e médios (p. ex ., vasculite crioglobulinêmica, poliarterite nodosa) são mediadas por imunocomplex os que se formam na presença do
ex cesso de antígeno. A deposição de imunocomplex os nas vênulas pós-capilares ativa o complemento, o qual, por sua vez, induz a desgranulação dos mastócitos e quimiotax ia de neutrófilos. Os neutrófilos
liberam enzimas proteolíticas e radicais livres de ox igênio, provocando dano da parede do vaso (Fig. 24.1A). A adesividade aumentada entre as células inflamatórias e o endotélio, devido à ex pressão aumentada de
moléculas de adesão (p. ex ., selectinas, LFA-1), também desempenha um papel na patogênese da vasculite cutânea (Cap. 102).
FIGURA 24.1 Patogênese de vasculite cutânea – imunocomplex o versus mediada por ANCA.
A Em vasculite mediada por imunocomplex os, os antígenos circulantes (p. ex ., agentes infecciosos, medicamentos, neoplasias) induzem a formação de anticorpos. A ligação
de anticorpos para antígenos circulantes cria imunocomplex os. A deposição de imunocomplex os dentro de vênulas pós-capilares ativa o complemento e subsequentemente
provoca um aumento da ex pressão da molécula na adesão do endotélio. Os produtos da quebra do complemento (C3a e C5a) induzem a desgranulação dos mastócitos e
quimiotax ia de neutrófilos. A desgranulação dos mastócitos provoca um aumento de permeabilidade e dilatação vascular, aumentando a deposição de imunocomplex os e
leucócitos que se liga ao endotélio. O aumento da aderência entre células inflamatórias (especialmente dos neutrófilos) e o endotélio é mediado pela ex pressão elevada de
selectinas (E-selectina, P-selectina) e os membros da superfamília das imunoglobulinas (ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1) em células endoteliais em conjunto com a regulação
ascendente de seus ligantes correspondentes e os receptores/moléculas de adesão nos leucócitos (p. ex ., ligante-1 de glicoproteína P-selectina, LFA-1, Mac-1) (Cap. 102 para
detalhes). Os neutrófilos liberam enzimas proteolíticas (tais como colagenases e elastases) e radicais livres de ox igênio que danificam a parede do vaso. Além disso, a
formação do complex o de ataque à membrana (C5-C9) no endotélio provoca a ativação da cascata de coagulação e a liberação de citosinas e fatores de crescimento com
subsequente inflamação, trombose e angiogênese. B Na vasculite mediada por ANCA, as proteínas intracelulares de neutrófilos (p. ex ., proteinase 3 [PR3], mieloperox idase
[MPO]) tornam-se ex pressas na superfície da célula. Após a formação dos ANCAs que reconhecem estes antígenos, a ligação dos autoanticorpos aos neutrófilos provoca um
aumento da adesão dos neutrófilos às paredes dos vasos e a ativação celular posterior. Em seguida, os neutrófilos liberam espécies reativas de ox igênio e outros mediadores
tóx icos que resultam em danos das paredes do vaso (ver A). Visto que a lesão do vaso nas vasculites com ANCA positivos está diretamente mediada por neutrófilos e não
pelos imunocomplex os, elas são referidas como vasculites “ pauci-imune” .
ANCA são principalmente direcionadas contra as proteínas intracelulares de neutrófilos (p. ex ., proteinase-3, mieloperox idase), os quais podem se deslocar para a superfície da célula dos neutrófilos após
ativação primária por citosinas, tais como o fator de necrose tumoral (TNF)-α. A ligação à superfície de neutrófilos resulta no dano de vasos mediado por neutrófilos (Fig. 24.1B). Visto que a lesão do vaso nas
vasculites com ANCA-positivas está diretamente mediada por neutrófilos e não pela deposição de imunocomplex os, elas são referidas como vasculites “ pauci-imune” . A formação de ANCA pode estar relacionada
com um comprometimento na apoptose de neutrófilos que resulta em uma prolongada oportunidade para o desenvolvimento de autoanticorpos.

As lesões de pele de VCPV geralmente aparecem 7 a 10 dias após o evento desencadeador. Em síndromes vasculíticas sistêmicas, os sinais de envolvimento sistêmico frequentemente precedem o aparecimento
de lesões cutâneas associadas (média, 6 meses), mas o intervalo pode ser tão curto como dias ou tão longo como anos 1. Como notado anteriormente, os achados cutâneos de vasculite dependem do tamanho
predominante dos vasos que estão envolvidos. VCPV normalmente apresenta-se com púrpura palpável ou macular, porém podem ser observadas pápulas urticadas, pústulas, vesículas, petéquias ou lesões em alvo
(Figs. 24.2 e 24.3). As lesões favorecem locais pendentes, bem como as áreas sob roupa justa, refletindo a influência da pressão hidrostática e estase sobre a fisiopatologia. Em geral, as lesões são
assintomáticas, porém podem provocar coceira, queimadura ou picada.
FIGURA 24.2 Vasculite cutânea de pequenos vasos.
A A apresentação clássica de pápulas purpúricas nas ex tremidades inferiores distais; algumas lesões tornaram-se vesiculares. B As lesões iniciais podem ser pápulas rosas.
C Necrose central com formação de crostas hemorrágicas. D Infartos digitais. A, Cortesia, Kalman Watsky, MD. C, Cortesia, Frank Samarin, MD.
FIGURA 24.3 Variantes clínicas da vasculite cutânea de pequenos vasos.
A A aparência em alvo que pode assemelhar-se ao eritema multiforme. B Crostas hemorrágicas na configuração anular. C Lesões limitadas às ex tremidades superiores – um
padrão incomum de distribuição.
Na vasculite de vasos de tamanho médio, os vasos sanguíneos afetados residem na derme reticular ou subcutânea. Como resultado, este último geralmente se apresenta com livedo racemoso, púrpura retiforme,
úlceras, nódulos subcutâneos e/ou necrose digital. Em geral, a presença de úlceras ou necrose sugere o envolvimento profundo arterial. A combinação de púrpura palpável (ou outros sinais de VCPV) com sinais de
pontos de doença de vaso de tamanho médio apontam para um padrão “ misto” de vasculite (Tabela 24.1), como observado nas vasculites associadas aos ANCA, crioglobulinemia mista ou vasculite associada à
doença autoimune de tecido conjuntivo. Como a poliarterite nodosa afeta apenas os vasos de tamanho médio, raramente se apresenta com sinais cutâneos de envolvimento de pequenos vasos.
As artralgias e a artrite, bem como sintomas constitucionais, tais como febre, perda de peso e mal-estar, podem ser manifestações de vasculite de vaso de qualquer tamanho2. Para os pacientes com
envolvimento sistêmico, a apresentação de sinais e sintomas (p. ex ., dor abdominal, parestesias, hematúria) poderá variar de acordo com os órgãos afetados.
Patologia
O tempo e amostragem adequada do vaso mais provável envolvido aumentam o rendimento diagnóstico de biopsia de pele. Idealmente, devem ser feitas biopsias das lesões nas primeiras 24 a 48 horas do
surgimento. Quando a VCPV é suspeita, deve ser obtida uma amostra da biopsia para imunofluorescência direta, visto que a presença de determinadas imunoglobulinas (p. ex ., IgA) pode sugerir um diagnóstico
específico e influenciar prognóstico. Em geral, as biopsias por punch são adequadas para o diagnóstico de VCPV enquanto uma biopsia incisional ou ex cisional pode ser necessária para o diagnóstico de vasculite
dos vasos maiores.
Em vasculite cutânea, os achados histológicos variam dependendo do tipo e da idade da lesão amostrada além do tamanho do vaso afetado. As características histopatológicas clássicas de VCPV são referidas
como vasculite leucocitoclástica e são compostas por infiltração transmural das paredes dos vasos pequenos (vênulas principalmente pós-capilares) por neutrófilos com cariorrex e de seus núcleos, bem como
necrose fibrinoide da parede dos vasos danificados (Fig. 24.4). Outros achados incluem leucocitoclasia (desgranulação e fragmentação de neutrófilos, levando à produção de poeira nuclear), eritrócitos ex travasados
e sinais de danos da célula endotelial. No entanto, as lesões presentes por mais de 48 a 72 horas poderão ter um infiltrado predominantemente mononuclear em vez de infiltrado neutrofílico. A púrpura palpável, a
lesão clínica mais comum da VCPV, pode ser ex plicada pelo infiltrado de leucócitos (palpabilidade) e ex travasamento resultante de eritrócitos do vaso sanguíneo danificado (púrpura).
FIGURA 24.4 Vasculite cutânea de pequenos vasos – achados histológicos.
Inflamação angiocêntrica segmentar com edema endotelial, um infiltrado neutrofílico com leucocitoclasia, ex travasamento de eritrócitos e necrose fibrinoide das paredes de
vasos sanguíneos. Os neutrófilos estão presentes ao redor e nas paredes de pequenos vasos sanguíneos dérmicos. Cortesia de David F Fiorentino, MD.
A vasculite dos vasos sanguíneos de tamanho médio é caracterizada pelas alterações semelhantes, que envolvem os vasos (p. ex ., pequenas artérias) da derme reticular profunda e gordura subcutânea. A
neovascularização da adventícia, na forma de pequenos capilares, é frequentemente observada em lesões mais antigas de vasculite de vasos de tamanho médio.
Em aprox imadamente 80% dos casos de VCPV, imunofluorescência direta (IFD) demonstra a deposição de C3, IgM, IgA e/ou IgG (geralmente na ordem de frequência) com um padrão granular dentro das paredes
dos vasos 1. A deposição de imunoglobulina é mais elevada (até 100% ), em lesões da pele presentes a menos de 48 horas 1. Por outro lado, em 30% das amostras obtidas 48 a 72 horas após o início da lesão, IFD
será negativa para imunoglobulinas, e apenas C3 será detectado nas lesões presentes por mais de 72 horas 1. Em pacientes com uma vasculite ANCA-positiva, o IFD de pele lesionada geralmente é negativo.
Vários distúrbios podem apresentar lesões cutâneas que se assemelham às diversas manifestações cutâneas de vasculite e estão listados na Tabela 24.2.
Tabela 24.2
Diagnóstico difer encial clínico de vasculite cutânea.
CID, coagulação intr avascular disseminada.
*Elemento do trauma.

Sinônimos
Vasculite leucocitoclástica cutânea Angeíte leucocitoclástica cutânea Angeíte de hipersensibilidade Venulite necrosante cutânea

Púrpura palpável, lesões urticarianas, máculas hemorrágicas ou vesículas
As lesões favorecem as ex tremidades inferiores (especialmente nos tornozelos), áreas pendentes ou pontos de pressão
Envolve apenas pequenos vasos (vênulas principalmente pós-capilares)
Histopatologicamente, é observada a vasculite leucocitoclástica
Ocorre o envolvimento ex tracutâneo, porém é raro e geralmente moderado
Introdução
VCPV é um processo vasculítico que envolve principalmente as vênulas dérmicas pós-capilares, sendo caracterizada histologicamente por vasculite leucocitoclástica (VLC). Embora VCPV com VCL possa ser
observada na condição de vasculites mistas (vasos de tamanhos pequeno e médio) (Tabela 24.1), o termo VCPV é geralmente reservado para a vasculite de pequenos vasos da pele sem envolvimento de vasos de
tamanho médio, independente da gravidade clínica da doença cutânea ou da etiologia subjacente. VCPV é frequentemente idiopática na natureza, porém pode ser secundária a uma causa subjacente, tal como uma
infecção ou medicação (Tabela 24.3). São vários subtipos no espectro de VCPV, cujas características epidemiológicas e clínicas bastante ex clusivas justificam a subclassificação (Tabela 24.1) e a discussão
separada.
Tabela 24.3
Causas subjacentes da vasculite cutânea secundár ia.
ECA, enzima conver sor a de angiotensina; ATG, globulina antitimócito; COX, ciclo-oxigenase, G-CSF, fator estimulante de colônias de gr anulócitos; PHS, púr pur a de Henoch-Schönlein, AINEs,
anti-inflamatór ios não ester oides; LES, lúpus er itematoso sistêmico; SSKI, solução satur ada de iodeto de potássio; ISRS, inibidor es seletivos da r ecaptação da ser otonina; TNF, fator de
necr ose tumor al. Adaptado de r efs. 3 e 4.
*A histopatologia varia e inclui vasculite leucocitoclástica, organismos no interior da parede do vaso e púrpura trombótica não inflamatória.
†A eosinofilia sanguínea periférica pode estar presente em até 80% e 20% dos pacientes com doenças sistêmicas e limitada à pele, respectivamente.7a,7b
‡Pode estar associada aos anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA).
§Associado à síndrome de Churg-Strauss.
Epidemiologia
VCPV ocorre em ambos os sex os e em todas as idades 3, porém é mais comum na população adulta. Estima-se que aprox imadamente 10% dos afetados são crianças. A incidência de VCPV é aprox imadamente 15
casos por milhão1.
Patogênese
Como representado na Figura 24.1A, VCPV é mediada pela deposição de imunocomplex os (ver Patogênese Geral para detalhes).
VCPV geralmente apresenta 7 a 10 dias após a ex posição a um agente desencadeante com um único surto de lesões compostas por púrpura palpável, pápulas eritematosas, lesões urticadas ou vesículas que
variam em tamanho de 1 mm a vários centímetros (Fig. 24.2). As lesões muitas vezes começam como uma mácula purpúrica ou pápula urticada parcialmente branqueada. Ocasionalmente, pústulas e lesões em
alvo são observadas (Fig. 24.3). VCPV favorece áreas pendentes, bem como as áreas afetadas por trauma (fenômeno de Koebner) ou sob roupa justa. Embora sejam geralmente assintomáticas, as lesões podem
estar associadas a ardor, dor ou prurido. A hiperpigmentação pós-inflamatória residual pode persistir por meses após resolução do processo primário.
Os sintomas constitucionais, como febre, perda de peso e mialgias, podem acompanhar as ex acerbações de VCPV. Os sintomas sistêmicos desenvolvem em 5% 25% dos pacientes com VCPV, com artralgias
e artrite, que ocorrem mais frequentemente (15% a 65% ), seguido por sinais e sintomas geniturinários (3% a 7% ), sinais ou sintomas e envolvimento gastrointestinal (3% a 5% )5. No geral, sinais ou sintomas de
envolvimento gastrointestinal, renal ou neurológico devem aumentar a suspeita clínica de uma vasculite sistêmica. Em um estudo, a presença de parestesias ou febre e ausência de lesões dolorosas foram
identificadas como fatores de risco para uma doença sistêmica associada6.
Embora o prognóstico de pacientes com VCPV dependa da gravidade do envolvimento sistêmico, aprox imadamente 90% dos pacientes terão resolução espontânea das lesões cutâneas dentro de várias
semanas ou alguns meses, enquanto outros 10% terão a doença crônica ou recorrente em intervalos de meses a anos 7. Neste último, a duração média da atividade da doença é de 28 meses 1. A presença de
artralgias ou crioglobulinemia e ausência de febre podem prognosticar a cronicidade6. Uma causa subjacente para o VCPV, tal como uma doença autoimune do tecido conectivo ou neoplasia, também irá afetar o
prognóstico.
Além de determinar se o paciente tem um subtipo particular de VCPV (Tabela 24.1) ou tem VCPV como uma manifestação de vasculite crioglobulinêmica ou uma síndrome vasculítica sistêmica, as causas de
vasculite cutânea secundária também precisam ser consideradas (Tabela 24.3; Figs. 24.5 e 24.6). As entidades listadas na Tabela 24.2, especialmente as primeiras três categorias, devem também ser incluídas no
diagnóstico diferencial clínico.
FIGURA 24.5 Etiologias da vasculite cutânea de pequenos vasos.

FIGURA 24.6 Vasculite cutânea de pequenos vasos associada a distúrbios sistêmicos.
As doenças subjacentes foram síndrome de Sjögren (A), artrite reumatoide (B), e policondrite recidivante com mielodisplasia (C). Observe o fenômeno de Koebner em A e os
nódulos reumatoides em B. C, Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Tratamento
A intervenção inicial em VCPV consiste em cuidados de suporte e identificar possíveis desencadeantes. A necessidade e a escolha de tratamentos adicionais dependem da gravidade do envolvimento cutâneo,
cronicidade e se o envolvimento sistêmico está presente ou não. As opções terapêuticas específicas são indicadas na Tabela 24.10.
VCPV muitas vezes se resolve sem qualquer outro tratamento do que evitar o fator desencadeador. Para a doença leve limitada de pele, as medidas de suporte (p. ex ., elevação da perna, evitando roupas
apertadas, repouso) ou terapia sintomática (p. ex ., anti-histamínicos, AINEs) podem ser tudo o que é necessário.
A doença cutânea crônica (duração maior que 4 semanas) ou mais grave pode ex igir terapia sistêmica mais agressiva. A colchicina e a dapsona podem ser usadas isoladamente ou em combinação. A colchicina
oral (0,6 mg 2 a 3 vezes ao dia) é útil para as manifestações tanto cutâneas quanto articulares. No entanto, os efeitos colaterais gastrointestinais são bastante comuns, mesmo em doses baix as. A dapsona oral (50 a
200 mg/dia) pode levar a uma melhoria das lesões crônicas de leves a moderadas.
Os pacientes com doença cutânea grave, ulcerativa ou progressiva que necessitam de controle rápido dos sintomas podem ser tratados com um ciclo curto de altas doses de corticosteroides orais (p. ex ., até
1 mg/kg/dia de prednisona). Devido aos múltiplos efeitos adversos dos corticosteroides orais a longo prazo, deve ser tentada uma diminuição ao longo de 4 a 6 semanas. Se o paciente desenvolver VCPV recorrente
à medida que a dose é reduzida, a adição de um agente poupador de esteroide é justificada. Os agentes imunossupressores, tais como a azatioprina (2 mg/kg/dia) e metotrex ato (mais de 25 mg por semana) foram
relatados como úteis no VCPV recalcitrante.
Púrpura de Henoch-Schönlein
Sinônimos
Púrpura de Henoch-Schönlein Púrpura anafilactoide Púrpura reumática Vasculite cutânea de pequenos vasos secundária aos imunocomplex os de IgA circulante

Ocorre mais frequentemente em crianças menores de 10 anos de idade e em associação com uma infecção respiratória prévia, mas também pode ser observada em adultos
Púrpura palpável intermitente em ex tremidades ex tensoras e nádegas
Depósitos imunes IgA dominantes nas paredes dos pequenos vasos sanguíneos
Artralgia e artrite
Dor abdominal e/ou melena
Vasculite renal muitas vezes leve, porém pode ser crônica
Pode estar associado a um tumor maligno subjacente em adultos
Introdução
A púrpura de Henoch-Schönlein (PHS) é uma forma específica de VCPV com deposição vascular de IgA que normalmente afeta crianças após uma infecção da via respiratória, porém também pode ocorrer em
adultos. A tétrade clássica é composta por púrpura palpável, artrite, dor abdominal e hematúria. Embora a relação entre a PHS e outras formas de vasculite em que a deposição vascular de IgA está presente
permaneça controversa, a presença da deposição de IgA nas paredes dos pequenos vasos sanguíneos tem implicações clínicas e prognósticas tanto em crianças quanto em adultos.
Epidemiologia
PHS é a forma mais comum de vasculite em crianças, com uma incidência de 10 a 20 casos por 100.000 crianças por ano. A idade média de início é de 6 anos e 90% dos casos ocorrem em crianças com menos
de 10 anos de idade8,9. Em adultos, a incidência de PHS é de 3 a 14 casos por milhão10. O distúrbio segue um padrão sazonal, com um pico de ocorrência durante o inverno. PHS tem uma ligeira predominância do
sex o masculino em crianças e adultos.
Patogênese
PHS frequentemente se apresenta 1 a 2 semanas após uma infecção da via respiratória superior, especialmente em crianças. Embora vários estudos tenham relatado que 20% a 50% dos pacientes com PHS
possuem títulos antiestreptolisina-O positivos 8, não foi demonstrado função causal para o grupo A de Streptococcus β-hemolítico.
IgA (especificamente IgA1) pensa-se que desempenha uma função significativa na patogênese da PHS, visto que os depósitos de IgA nas vênulas pós-capilares da pele e do mesângio, e, menos frequentemente,
em imunocomplex os que contêm de IgA circulante e aumento dos níveis séricos de IgA, foram demonstrados em pacientes com PHS9. A falta de glicosilação da região articular de IgA1 pode promover a formação
de complex os macromoleculares que se alojam dentro do mesângio e ativar a via alternativa do complemento8.
Determinados polimorfismos genéticos podem predispor a doença mais grave na PHS, inclusive polimorfismos em genes cujos produtos proteicos estão envolvidos na regulação da inflamação (Tabela 24.4). A
positividade de HLA-B35 pode predispor à doença renal, enquanto os pacientes que não têm a variante de ICAM-1 469 K/E apresentam menos envolvimento gastrointestinal grave9.
Tabela 24.4
Polimor fismos genéticos ou mutações que pr edispõem à púr pur a de Henoch-Schönlein ou gr anulomatose de Wegener.
O gene ou o pr oduto pr oteico está listado. PR, pr oteinase.
PHS apresenta-se classicamente com púrpura (100% dos pacientes) em associação com artrite, dor abdominal e/ou nefrite8. A febre ocorre em aprox imadamente 20% dos adultos e 40% das crianças 11. As lesões
cutâneas iniciam como máculas eritematosas ou pápulas urticadas (Fig. 24.7), que evoluem para púrpura palpável variando em tamanho de cabeça de alfinete até vários milímetros. Podem também ser observados
urticária, vesículas, bolhas e focos de necrose. Tipicamente, as lesões são simetricamente distribuídas nas nádegas e nas ex tremidades mais baix as, porém também podem envolver o tronco, as ex tremidades
superiores e a face. As lesões individuais geralmente regridem em 10 a 14 dias, com uma resolução de envolvimento cutâneo ao longo de um período de várias semanas a meses. A recorrência da doença cutânea é
observada em 5% a 10% dos pacientes 7.
FIGURA 24.7 Púrpura de Henoch-Schönlein.
A Múltiplas pápulas rosas nas ex tremidades inferiores que estão se tornando purpúricas. B Lesões mais desenvolvidas com necrose central.
As manifestações ex tracutâneas da PHS são comuns. A artrite ocorre em até 75% dos pacientes com PHS e mais frequentemente afeta as articulações das ex tremidades inferiores (joelhos e os tornozelos). O
envolvimento gastrointestinal (50% a 75% dos pacientes) pode preceder a púrpura e apresentar-se com dor abdominal em cólica (65% ), sangramento gastrointestinal (30% ) e/ou vômito. A intussuscepção e
perfuração intestinal são complicações raras. O envolvimento renal ocorre em 40% a 50% dos pacientes e geralmente se apresenta com hematúria microscópica (40% ), muitas vezes acompanhada de proteinúria
(25% ). Embora a aparência de lesões cutâneas muitas vezes preceda o desenvolvimento da nefrite, o último é clinicamente evidente em 3 meses. A doença renal persistente (requerendo monitoração longitudinal
até que todas as anormalidades se resolvam), está presente em 30% a 50% dos pacientes, porém apenas 1% a 3% das crianças desenvolvem insuficiência renal a longo prazo8. A orquite é uma forma rara de
envolvimento em meninos. Os fatores de prognóstico insuficiente incluem insuficiência renal, no momento de seu aparecimento, síndrome nefrótica, hipertensão e diminuição da atividade do fator XIII1.
A vasculite de pequenos vasos de IgA em adultos, denominado PHS adulto por alguns autores, deve ser considerada separadamente, visto que a apresentação clínica e o prognóstico se diferem daqueles em
crianças. Por ex emplo, as lesões cutâneas necróticas estão presentes em 60% dos adultos, enquanto que necrose cutânea é observada em menos que 5% das crianças 12,13. Os adultos com vasculite de IgA
também são mais propensos do que as crianças a desenvolver insuficiência renal crônica (até 30% )13, especialmente se apresentarem púrpura acima da cintura, febre e uma VHS elevada12. Além disso, quando
VCPV deve-se a uma neoplasia subjacente, este último é geralmente um tumor maligno hematológico (Tabela 121.6). No entanto, 60% a 90% dos pacientes adultos com vasculite de IgA associada aneoplasia terão
câncer de órgão sólido, em particular, de pulmão14,15. Adultos também são mais propensos do que as crianças a terem diarreia e leucocitose, a requererem uma terapia mais agressiva e a terem um maior tempo de
permanência no hospital 16.
Patologia
A vasculite leucocitoclástica dos pequenos vasos sanguíneos da derme é bem observada. IFD demonstra depósitos perivasculares de IgA, C3 e fibrina. Outras imunoglobulinas podem ser observadas, porém não
são geralmente tão proeminentes como IgA. Por imunofluorescência indireta, ANCA de IgA podem estar presentes em alguns pacientes.
O diagnóstico diferencial clínico inclui qualquer uma das vasculites envolvendo pequenos vasos (Tabela 24.1), bem como várias das entidades na Tabela 24.2. Das várias propostas de critérios diagnósticos, o que
foi desenvolvido pela European League against Rheumatism/Pediatric Rheumatology European Society (EULAR/PReS), pode ser o mais clinicamente relevante para o dermatologista17. Além da púrpura palpável
(um critério necessário), pelo menos um dos seguintes eventos deve estar presente:
• artrite (aguda, qualquer articulação) ou artralgia
• dor abdominal difusa
• qualquer biopsia que demostre a deposição predominante de IgA
• envolvimento renal (hematúria e/ou proteinúria).
Visto que até 80% de todos os adultos com VCPV possam demonstrar alguma deposição vascular de IgA18 e a deposição de IgA pode ser observada em outras doenças (p. ex ., hipersensibilidade aos
fármacos), um diagnóstico de PHS é apoiado pela predominância de IgA em uma condição clínica correta. A evidência da doença de vasos de tamanho médio ou lesões generalizadas (incluindo a face) pode indicar
uma paraproteinemia de IgA subjacente.
Tratamento
Devido a PHS ser geralmente autolimitada e se resolver ao longo de semanas a meses, o tratamento é principalmente aux iliar. A dapsona e a colchicina podem diminuir a duração das lesões cutâneas
(Tabela 24.10)19. Os corticosteroides sistêmicos são eficazes no tratamento da artrite e da dor abdominal associada ao PHS, bem como na redução da duração das lesões cutâneas, mas não evita as recorrências
de púrpura20. O encaminhamento a um nefrologista é apropriado para pacientes com evidência de envolvimento renal. Como a vasculite de IgA em adultos é um distúrbio mais recentemente reconhecido, a maioria
dos estudos, incluindo os discutidos aqui, geralmente reflete os resultados do tratamento em crianças.
Ex iste uma controvérsia considerável envolvendo o uso de corticosteroides e/ou imunossupressores para o tratamento da doença renal grave e para a prevenção de sequelas renais em indivíduos que têm
envolvimento renal grave. Em um estudo, o uso de prednisona foi associado a uma resolução mais rápida da doença renal durante o período de tratamento de 4 semanas (além da melhoria de dor abdominal, artrite e
lesões cutâneas purpúricas)20. No entanto, uma revisão Cochrane das intervenções para prevenir e tratar a doença renal de PHS não encontrou diferença no risco de doença renal persistente (em 6 a 12 meses)
nessas crianças tratadas com prednisona (2 a 4 semanas), no momento da apresentação, em comparação com placebo ou terapia de suporte21. Esta revisão também não encontrou diferença no risco de doença
renal persistente em pacientes com doença renal grave, que foram tratados com ciclofosfamida versus cuidados aux iliares. Uma metanálise que ex aminou o uso de corticosteroides sistêmicos no momento do
diagnóstico versus cuidados aux iliares constatou uma diminuição na média (porém não na mediana) do tempo de resolução da dor abdominal, enquanto as probabilidades de desenvolver a doença renal persistente
foram diminuídas 22. Em suma, o consenso atual parece ser que os corticosteroides não previnem a doença renal, porém podem ser utilizados para tratar a nefrite grave9.
Edema Hemorrágico Agudo da Infância
Sinônimos
Edema hemorrágico agudo da infância Edema agudo hemorrágico infantil Doença de Finkelstein Síndrome de Seidlmayer Doença de Finkelstein–Seidlmayer Púrpura em
cocarde com edema Púrpura em cocarde pós-infecciosa

A criança apresenta boa aparência
Visto principalmente em crianças entre 4 e 24 meses de idade
Placas purpúricas anulares, circulares ou em alvo na face e nas ex tremidades
Edema não depressível e não doloroso de locais acrais
Envolvimento ex tracutâneo raro
Curso clínico benigno, com resolução espontânea em 1 a 3 semanas
Introdução
Edema hemorrágico agudo da infância (EHAI) é uma forma rara de VCPV que normalmente afeta crianças de 4 a 24 meses de idade. As lesões cutâneas geralmente começam como placas com graus variáveis de
hemorragia que favorecem a cabeça e as ex tremidades. Elas posteriormente se tornam edematosas e em alvo na aparência. Anteriormente considerada uma forma benigna de PHS, o edema hemorrágico agudo da
infância é atualmente reconhecido como uma entidade clínica própria.
Epidemiologia
EHAI é um distúrbio relativamente raro, com aprox imadamente 300 casos relatados até o momento na literatura mundial. Afeta crianças com menos de 2 anos de idade, e aprox imadamente 70% dos casos ocorrem
em meninos 23. Uma variação sazonal é observada, com um pico de incidência durante os meses de inverno.
Patogênese
Embora a etiologia da EHAI seja desconhecida, 75% dos pacientes apresentam uma infecção associada, ex posição a um fármaco ou imunização24. Um pródromo infeccioso é observado em dois terços dos
pacientes, mais frequentemente uma infecção da via respiratória (80% ), doença diarreica (12% ) ou infecção do trato urinário (6% )23. Ex istem vários desencadeadores relatados e estão listados na Tabela 24.5. Tal
como com outras formas de VCPV, acredita-se que a patogênese da EHAI envolva a deposição de imunocomplex os em resposta a um estímulo antigênico25.
Tabela 24.5
Desencadeador es e associações no edema hemor r ágico agudo da infância e vasculite ur ticar ifor me.
AINEs, anti-inflamatór ios não ester oidais.
As crianças normalmente não parecem doentes, embora a febre esteja presente em aprox imadamente 45% dos pacientes. O intervalo característico entre o evento incitante (ver anteriormente) e o aparecimento da
doença é de 1 a 2 semanas 26. O envolvimento cutâneo aparece abruptamente com manchas eritematosas grandes ou placas urticadas que, em seguida, evoluem para placas purpúricas em medalhão, anular, íris ou
em alvo. O último favorece as bochechas, orelhas e ex tremidades (Fig. 24.8), porém também pode ocorrer o envolvimento do tronco. As lesões podem ser assintomáticas, dolorosas ou, menos frequentemente,
pruriginosas. As lesões arqueadas, policíclicas ou em forma de roseta e as vesicobolhas ocorrem menos comumente, visto que se curam com cicatrizes atróficas 26. O edema não depressível e sensível da face,
orelhas, ex tremidades (incluindo as mãos e pés) e escroto é característico. Embora o envolvimento da mucosa e visceral seja raro, podem ocorrer petéquias orais, injeção conjuntiva, dor abdominal, artralgias,
glomerulonefrite e intussuscepção (menos de 1% )23. A evolução é benigna, com resolução espontânea e completa sem sequelas em 1 a 3 semanas. Embora possam ocorrer ex acerbações, uma vez que uma
remissão tenha durado 2 semanas, as recidivas geralmente não são observadas 23.
FIGURA 24.8 Edema hemorrágico agudo da infância.
A, B Múltiplas placas eritemato-edematosas na face e ex tremidades de uma criança que está começando a andar. Algumas lesões começam a escurecer. Cortesia de Ilona J
Frieden, MD.
Patologia
Observam-se vasculite leucocitoclástica que envolve os capilares e vênulas pós-capilares da derme superior e média. Por IFD, depósitos de IgA em um padrão vascular são observados em 25% a 33% dos
casos 23,25.
Foram relatados pacientes com características tanto de EHAI quanto de PHS25. Uma idade de início inferior a 2 anos, a doença confinada à pele e uma duração mais curta são características de EHAI. Em crianças
jovens com lesões urticadas e edema acrofacial, a urticária multiforme deve ser considerada27. O diagnóstico diferencial também inclui eritema multiforme, urticária, erupções urticariformes a a fármacos, reações
semelhantes à doença do soro, doença de Kawasaki, vasculite urticariforme e síndrome de Sweet. Dada a hemorragia cutânea significativa, o trauma, a meningococcemia aguda e a púrpura fulminante são, às
vezes, consideradas. Os ex ames laboratoriais de rotina são inespecíficos e o diagnóstico é baseado na correlação clinicopatológica apropriada.
Tratamento
O tratamento é de suporte (Tabela 24.10). Os antibióticos devem ser administrados para tratar as infecções bacterianas concomitantes. Os anti-histamínicos podem ser úteis para o alívio sintomático. Os
corticosteroides sistêmicos não alteram a progressão da doença24.
Vasculite Urticariforme
Sinônimos
Urticária crônica como manifestação de venulite Urticária e artralgia com angeíte necrosante
Se houver hipocomplementemia: Vasculite hipocomplementêmica Hipocomplementemia com vasculite cutânea e artrite

Episódios recorrentes de lesões dolorosas e urticarianas persistentes que duram mais de 24 horas e muitas vezes resolvem com hiperpigmentação residual
Pode ocorrer com ou sem angioedema
Pode estar associada a sintomas constitucionais e artrite
Os pacientes com hipocomplementemia são mais propensos a terem envolvimento sistêmico
Os distúrbios associados incluem doença autoimune do tecido conjuntivo (especialmente lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren) e infecções virais
Introdução
A vasculite urticariforme é uma entidade clinicopatológica que consiste de lesões urticariformes persistentes que demonstram os achados histopatológicos de vasculite leucocitoclástica. Sua associação com
doenças autoimunes do tecido conjuntivo e sobreposição potencial com lúpus eritematoso sistêmico (LES) distingue este distúrbio de VCPV típica. Embora a relação entre a vasculite urticariforme e a urticária
neutrofílica seja uma área de debate, neste capítulo, a definição de vasculite urticariforme é do seguinte modo: lesões urticariformes que histopatologicamente demonstram vasculite como definido por um mínimo de
leucocitoclasia com necrose da parede do vaso, porém com ou sem depósitos de fibrinoide, inflamação perivascular ou ex travasamento de eritrócitos 28.
Epidemiologia
Em pacientes com urticária crônica, em que uma definição estrita de vasculite urticariforme (ver anteriormente) é aplicada, a prevalência de vasculite urticariforme é de aprox imadamente 5% 28, embora isso possa
ser uma superestimação. O pico de incidência é durante a quinta década e 60% a 80% dos pacientes com vasculite urticariforme são do sex o feminino. A forma hipocomplementêmica ocorre quase que
ex clusivamente em mulheres 29. De 70% a 80% dos casos de vasculites urticariformes são normocomplementêmicos e seguem uma evolução benigna, com duração média de 3 anos.
Patogênese
A patogênese da vasculite urticariforme é semelhante a do VCPV típico. Em vasculite urticariforme, acredita-se que a ativação do complemento desencadeia a liberação dos mastócitos de mediadores inflamatórios,
tais como TNF-α que, por sua vez, aumentam a ex pressão de ICAM em mastócitos (importante para a transmigração de eosinófilos) e E-selectina em células endoteliais 28.
Embora a vasculite urticariforme seja mais frequentemente idiopática, pode estar associada a doenças autoimunes do tecido conjuntivo (especialmente a síndrome de Sjögren e LES), doença do soro,
crioglobulinemia, infecções, medicamentos e tumores malignos hematológicos (Tabela 24.5).
As lesões de vasculite urticariforme consistem em pontos eritematosos e endurecidos (Fig. 24.9), com ou sem angioedema, que favorecem o tronco e ex tremidades prox imais. A vasculite urticariforme se distingue
da urticária crônica por lesões individuais que persistem por mais de 24 horas, estão associadas a queimação e dor, em vez de prurido e resolvem com hiperpigmentação pós-inflamatória. Com diascopia ou
vitropressão, pode ser observada a hemorragia. No entanto, estas características não estão sempre presentes. Raramente, bolhas, lesões semelhantes ao eritema multiforme, livedo reticular, fenômeno de Raynaud e
edema laríngeo são manifestações clínicas de vasculite urticariforme28.
FIGURA 24.9 Vasculite urticariforme.

Várias placas eritemato-urticariformes no pé e tornozelo. Cortesia de Cora Whitney Hannon, MD, e Robert Swerlick, MD.
Ao confrontar com lesões urticarianas que histopatologicamente demonstram características de VLC, a característica prognóstica mais importante é a presença ou a ausência de hipocomplementemia. Os
pacientes com níveis normais de complemento tendem a ter doença limitada à pele, enquanto aqueles com hipocomplementemia são muito mais propensos a terem manifestações sistêmicas. A síndrome de
vasculite urticariforme hipocomplementêmica (SVUH) é uma síndrome mais grave, definida por critérios diagnósticos específicos 28. Eles são do seguinte modo:
dois critérios maiores: (1) urticária, durante 6 meses, e (2) hipocomplementemia – mais –
dois ou mais critérios menores: (1) vasculite na biopsia da pele; (2) artralgia ou artrite, (3) uveíte ou episclerite; (4) glomerulonefrite; (5) dor abdominal recorrente; ou (6) teste de precipitação C1q positivo com um
baix o nível de C1q.
Os pacientes com hipocomplementemia que não satisfazem os critérios para SVUH são considerados com vasculite urticariforme hipocomplementêmica (porém não SVUH). Embora estes distúrbios ex istam em
um espectro, não se acredita na transição de uma para a outra.
O envolvimento musculoesquelético é a manifestação ex tracutânea mais comum de vasculite urticariforme. As artralgias das mãos, dos cotovelos, dos joelhos, dos tornozelos e dos pés ocorrem na metade de
todos os pacientes com vasculite urticariforme, porém até 50% dos pacientes com SVUH apresentam artrite franca28. Até 20% dos pacientes apresentam sintomas pulmonares (tosse, edema laríngeo, hemoptise,
dispneia, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica [DPOC])7. DPOC é especialmente grave em fumantes com vasculite urticariforme, sendo pior do que seria de esperar devido ao tabagismo isoladamente. O
envolvimento renal, que se manifesta como proteinúria ou hematúria microscópica, ocorre em 5% a 10% dos pacientes com SVUH28. As manifestações gastrointestinais (dor abdominal, náuseas, vômitos, diarreia)
ocorrem em até 30% dos pacientes; o envolvimento do sistema nervoso central e cardíaco é raro, porém relatado. SVUH compartilha características com LES, porém diferentes achados clínicos na SVUH incluem
inflamação ocular (30% ; conjuntivite, episclerite, irite, uveíte), angioedema (>50% ), e sintomas semelhantes a DPOC (50% )28.
Nos pacientes com vasculite urticariforme, os estudos laboratoriais anormais mais comuns são VHS elevado, baix os níveis séricos de C3 e C4 e ANA positivo. SVUH é marcada por baix os níveis séricos de
complemento (que podem variar, no entanto, de não detectáveis a normais, mesmo durante os ataques), além da presença de precipitina anti-C1q e níveis deprimidos de C1q. Embora até um terço dos pacientes com
LES apresentem anticorpos anti-C1q circulantes e até metade dos pacientes com SVUH apresentem ANA positivo, os pacientes com SVUH, raramente possuem anticorpos anti-dsDNA ou anti-Sm28.
Patologia
Histopatologicamente, a vasculite urticariforme é definida como um mínimo de leucocitoclasia com necrose da parede dos vasos, com ou sem depósitos fibrinoides, inflamação perivascular ou ex travasamento
de eritrócitos 28. Embora os achados possam ser sutis e consistir apenas em neutrófilos intersticiais ou linfócitos perivasculares com eritrócitos ex travasados (especialmente em lesões mais antigas), estes
achados somente não atendem os critérios histológicos para o diagnóstico de urticária vasculite.
Os eosinófilos também podem ser observados. Por IFD, 70% de lesões demonstram depósitos de imunoglobulina, C3 ou fibrina em torno dos vasos sanguíneos 28. Um padrão granular de imunorreagentes ao
longo da zona da membrana basal ocorre em aprox imadamente 80% das lesões e, quando acompanhadas por hipocomplementemia, sugere o diagnóstico de LES28. Os imunorreagentes na zona da membrana
basal também têm sido associados à doença renal 28.
A principal entidade no diagnóstico diferencial é urticária (incluindo urticária de pressão tardia, em que as lesões podem durar mais de 24 horas). A vasculite urticariforme também deve ser distinguida da urticária
neutrofílica, a qual, apesar de ser considerada por alguns como no espectro da vasculite urticariforme, não está associada a hipocomplementemia ou doença autoimune, sendo enquadrada melhor como um subtipo
de urticária que histologicamente demonstra um infiltrado neutrofílico sem vasculite. O diagnóstico diferencial inclui também distúrbios que apresentam clinicopatologicamente lesões urticarianas e um infiltrado
neutrofílico intersticial, incluindo a síndrome de Schnitzler, eritema marginatum (da febre reumática), doença de Still do adulto e as síndromes periódicas associadas à criopirina (Cap. 45). Outras entidades a serem
consideradas são a fase urticariana do penfigoide bolhoso, eritema multiforme atípico, urticária multiforme30, síndrome de Sweet, lúpus eritematoso túmido, LES (ver anteriormente) e dermatite neutrofílica
reumatoide. Para as lesões de angioedema, o diagnóstico diferencial inclui formas adquiridas e herdadas de angioedema (Cap. 18).
Tratamento
Não foram realizados estudos clínicos randomizados até o momento para avaliar possíveis opções terapêuticas. Os anti-histamínicos podem reduzir o edema e a dor associados às lesões cutâneas, porém não
alteram a evolução da doença. Os corticosteroides orais são eficazes, porém a duração de uso deve ser mantida a um mínimo (Cap. 125). A indometacina, a dapsona (com ou sem pentox ifilina), a colchicina, a
hidrox icloroquina e o micofenolato mofetil foram todos relatados como benéficos (Tabela 24.10). O ritux imabe31 ou a imunoglobulina intravenosa32,33 também podem ser uma terapia útil para a vasculite
urticariforme hipocomplementêmica recalcitrante.
Eritema Elevado Diutino

Pápulas e placas simétricas violeta-avermelhadas a marrom-avermelhadas
Vasculite leucocitoclástica fibrosante
Introdução
O eritema elevado diutino (EED) é uma dermatose rara e crônica caracterizada por pápulas, placas e nódulos violeta-avermelhados a marrom-avermelhados que favorecem superfícies ex tensoras. As características
histopatológicas consistem em VLC em lesões precoces, seguidas de substituição fibrótica da derme em lesões mais antigas.
Epidemiologia
O eritema elevado diutino é raro, com descrições de várias centenas de casos na literatura. A doença pode desenvolver-se em qualquer idade, porém é mais comum em adultos de meia-idade e mais velhos (entre 30
e 60 anos). Um início mais precoce ocorre mais frequentemente na condição de infecção pelo HIV34. A relação de masculino e feminino é aprox imadamente igual e nenhuma predileção racial foi observada35.
Patogênese
Embora a etiologia do EED seja desconhecida, acredita-se que os imunocomplex os circulantes, com deposição repetida, inflamação associada, cura parcial representem a patogênese subjacente34. A deposição
dos imunocomplex os resulta em ativação do complemento, infiltração neutrofílica e liberação de enzimas destruidoras. O último resulta em deposição de fibrina e em torno de pequenos vasos dérmicos durante os
estágios tardios da doença.
EED tem sido descrito em associação com um número de doenças sistêmicas, incluindo infecções, doenças autoimunes e distúrbios hematológicos tanto benignos quanto malignos, especialmente uma
paraproteinemia de IgA. As infecções associadas incluem estreptococo β-hemolítico, VHB, HIV, tuberculose e sífilis 34. As lesões idênticas a EED, tanto clínica quanto histologicamente, foram reproduzidas pela
injeção intradérmica de antígeno estreptocócico na pele não lesional de pacientes com EED35. Em pacientes com infecção pelo HIV, EED pode ser devido aos complex os de antígeno-anticorpo relacionados com
HIV que danifica diretamente os pequenos vasos sanguíneos ou decorrente de imunossupressão induzida pelo HIV que permite que outros agentes infecciosos sirvam como um estímulo antigênico. A observação de
que, em pacientes com infecção pelo HIV, o EED responde à terapia antirretroviral apoia uma função etiológica para o HIV34.
As condições autoimunes ou inflamatórias associadas a EED incluem a granulomatose de Wegener, doença intestinal inflamatória, doença celíaca, policondrite recidivante, LES e artrite reumatoide. Além das
discrasias de células plasmáticas (especialmente gamopatias monoclonais de IgA), distúrbios hematológicos associados incluem mielodisplasia, distúrbios mieloproliferativos e leucemia de células pilosas.
As lesões cutâneas características de EED são pápulas, placas ou nódulos violáceos marrom-avermelhados ou amarelados distribuídos simetricamente. Eles favorecem locais acrais e periarticulares, em particular
as superfícies ex tensora dos cotovelos, joelhos, tornozelos, mãos e dedos (Fig. 24.10). Os locais adicionais de envolvimento incluem a face, área retroauricular, tronco, ax ilas, nádegas e genitália36. Inicialmente,
as lesões são eritematosas e macias, porém com o tempo tornam-se marrom-avermelhadas ou de coloração violácea e tornam-se pastosas ou firmes à palpação devido à fibrose.
FIGURA 24.10 Eritema elevado diutino.
A Papulonódulos eritematosos no joelho (lesões agudas) misturados com lesões em resolução. B Nódulo firme no dorso da mão em um paciente com infecção pelo HIV (lesão
de estágio avançado). A, Cortesia de Kenneth Greer, MD. B, Cortesia de Rachel Moore, MD.
Em geral, as lesões são assintomáticas, porém podem estar associadas a uma sensação de queimação ou prurido, especialmente no início34. Também foram descritas as placas anulares com uma borda
elevada36 e as placas verrucosas nas solas 37. As lesões nodulares, principalmente palmoplantares, que evoluem para formar massas volumosas são características do EED na condição da infecção pelo HIV34.
As artralgias podem desenvolver-se nas articulações subjacentes 35, porém o envolvimento ex tracutâneo, com ex ceção de doença ocular, é ex tremamente raro. Ex iste um crescente número de trabalhos
associando a queratite periférica, esclerite nodular, pan-uveíte e cegueira38,39. A doença é crônica e tem uma evolução recidivante e remitente; a maioria dos casos se resolve espontaneamente ao longo de um
período de 5 a 10 anos, porém a doença pode durar até 40 anos 35.
Em pacientes que apresentam EED, a avaliação de uma infecção associada (p. ex ., estreptococos, hepatite viral, HIV, sífilis), gamopatia monoclonal (eletroforese de imunofix ação de soro) ou distúrbio autoimune
(ver anteriormente), deve ser considerada, com base no contex to clínico.
Patologia
As lesões precoces do EED demonstram as alterações de VLC, com um infiltrado neutrofílico na derme superior e média (Fig. 24.11A), misturaram-se com alguns eosinófilos. O envolvimento da derme adventícia
papilar e perifolicular (sem uma zona grenz) é observado em lesões mais maduras 40. Estes últimos são também caracterizados por tecido de granulação e fibrose perivascular, concêntrica ou estoriforme com
inflamação mista que é composto predominantemente de neutrófilos. No estágio final, as paredes capilares podem ter necrose fibrinoide e fibrose (Fig. 24.11B); também podem ser observados capilares orientados
verticalmente e pode ser difícil encontrar as características de vasculite. A lipidose intracelular, anteriormente denominada “ colesterolose ex tracelular” , é um achado clássico em lesões de estágio final 41.
FIGURA 24.11 Eritema elevado diutino – características histológicas.
A Uma lesão de estágio inicial, demonstrando um infiltrado perivascular denso de neutrófilos misturados com linfócitos e histiócitos. Além disso, há evidências de poeira
nuclear dispersa e ex travasamento de eritrócitos. B Uma lesão em estágio avançado, que demonstra um infiltrado inflamatório mínimo e espessamento fibroso perivascular
acentuado. Cortesia de Cora Whitney Hannon, MD, e Robert Swerlick, MD.
O diagnóstico diferencial clínico depende do estágio da lesão. Para lesões mais precoces, é preciso considerar dermatoses neutrofílicas (p. ex ., vasculite pustular do dorso das mãos, síndrome de Sweet, dermatite
neutrofílica reumatoide) e dermatite neutrofílica em paliçada granulomatosa. As lesões de estágio final podem ser confundidas principalmente com x antoma tuberoso, granuloma anular, nódulos reumatoides, nódulos
fibroides de Borrelia e retículo-histiocitose multicêntrica. Outros distúrbios granulomatosos (p. ex ., sarcoidose, hanseníase, x antogranuloma necrobiótico) estão, às vezes, no diagnóstico diferencial e, para uma
lesão isolada, dermatofibroma ou dermatofibrossarcoma protuberante (DFSP). Ocasionalmente, as lesões com um componente vascular proeminente, principalmente em um paciente infectado pelo HIV, poderiam ser
confundidas com sarcoma de Kaposi ou angiomatose bacilar.
Histopatologicamente, as lesões iniciais podem compartilhar características com as dermatoses neutrofílicas, porém os focos de VLC ajudam a distinguir o EED. O granuloma facial pode também ser
considerado, porém uma predominância de eosinófilos e células plasmáticas na presença de uma zona grenz é característica distintiva, assim como a localização de lesões na face. O diagnóstico diferencial de
lesões tardias inclui x antomas tuberosos, distúrbios ou tumores fibróticos (p. ex ., DFSP; consultar Caps. 98 e 116), e, ocasionalmente, nódulos fibroides de Borrelia, sarcoma de Kaposi e angiomatose bacilar34.
Tratamento
A dapsona induz uma melhora considerável 42, porém recidivas frequentemente ocorrem após a descontinuação. Outras terapias incluem AINEs, niacinamida, tetraciclinas, cloroquina, colchicina e plasmaférese
(Tabela 24.10). Os corticosteroides intralesionais podem ser úteis para casos leves, porém corticosteroides sistêmicos são raramente indicados.
Vasculite Crioglobulinêmica
Sinônimos
Crioglobulinemia de tipo II ou III Crioglobulinemia mista idiopática Púrpura crioglobulinêmica Vasculite crioglobulinêmica essencial

Púrpura palpável, tipicamente nas ex tremidades inferiores
Mialgias e artralgias
Associadas a crioglobulinas séricas mistas (IgM e IgG), mais frequentemente na condição da infecção por VHC
Podem desenvolver-se neuropatia periférica e glomerulonefrite
Introdução
As crioglobulinas são imunoglobulinas precipitáveis por frio que podem ser divididas em três subtipos, os quais possuem manifestações cutâneas (Tabela 24.6). A crioglobulinemia do tipo I, composta
principalmente por IgM monoclonal (e menos frequentemente IgG> IgA), resulta em oclusão microvascular sem vasculite (Cap. 23). Em contraste, a vasculite apenas é vista com os tipos II e III (“ crioglobulinas
mistas” , compostas por componentes monoclonais e policlonais). Esta forma de vasculite pode envolver vasos de tamanhos pequeno e médio (Tabela 24.1), porém preferencialmente envolve pequenos vasos.
Aprox imadamente 15% dos pacientes com crioglobulinas mistas circulantes apresentam sintomas devido à vasculite crioglobulinêmica7. A vasculite crioglobulinêmica geralmente afeta a pele, o sistema nervoso
periférico e os rins.
Tabela 24.6
Classificação de cr ioglobulinas.
VHC, vír us da hepatite C; HIV, vír us da imunodeficiência humana.
*Referido como crioglobulinas “ mistas” , pois as imunoglobulinas monoclonais ou policlonais se ligam a imunoglobulinas policlonais.
†Têm geralmente atividade de fator reumatoide (ou seja, são direcionados contra a porção Fc de IgG).
¶ Raramente IgA.
Epidemiologia
A frequência de crioglobulinemia mista varia de acordo com a localização geográfica, por ex emplo, há uma maior prevalência na sul da Europa do que no norte da Europa do América do Norte43. No noroeste da
Espanha, a incidência anual foi determinada de 4,8 casos por milhão. As variações geográficas na frequência de crioglobulinemia mista provavelmente refletem diferenças na prevalência da infecção pelo VHC.
Embora mais de 50% dos pacientes com infecção pelo VHC tenham crioglobulinemia, a vasculite crioglobulinêmica evidente desenvolve-se em aprox imadamente 5% destes indivíduos.
Patogênese
A crioglobulinemia mista ocorre na condição de infecções específicas, autoimunes, doenças do tecido conjuntivo e doenças malignas hematológicas 44 (Tabela 24.6). Quando a associação entre a infecção pelo
VHC e crioglobulinemia mista foi descoberta em 1989, a causa de 70% a 90% da crioglobulinemia “ essencial” tornou-se aparente. Apenas 5% dos casos estão associados à infecção por VHB, e, ocasionalmente,
foram implicados EBV, citomegalovírus, Leishmania e Treponema spp. Em uma minoria de pacientes, a crioglobulinemia mista tem sido associada a doenças autoimunes do tecido conjuntivo, em particular artrite
reumatoide, seguida de síndrome de Sjögren e esclerose sistêmica. Aprox imadamente 5% dos pacientes com crioglobulinemia mista têm um distúrbio linfoproliferativo (p. ex ., linfoma de células B não Hodgkin,
leucemia linfocítica crônica, macroglobulinemia).
É mal compreendida porque as crioglobulinas mistas são produzidas nestas condições clínicas. No caso das infecções por VHB e VHC, acredita-se que sua produção está relacionada, pelo menos em alguns
pacientes, com a doença hepática associada, por ex emplo, pacientes com doença hepática em estágio terminal estão em maior risco de desenvolver crioglobulinas mistas. Uma porcentagem significativa de
linfócitos em indivíduos infectados pelo VHC possui uma (14, 18) translocação que resulta em um rearranjo de bcl-2, cujo produto proteico tem uma função antiapoptótica; esta pode causar a proliferação de linfócitos
B e contribuir para a produção de crioglobulinas. Em pacientes infectados com VHC que não possuem este rearranjo de bcl-2, acredita-se que a ativação de células B e posteriores produção de crioglobulinas e de
autoanticorpos resultem da estimulação imunitária crônica (p. ex ., pelo vírus)43.
A vasculite crioglobulinêmica ocorre quando os imunocomplex os se formam a partir de crioglobulinas circulantes e, em seguida, se depositam nas paredes dos vasos de tamanhos pequeno e médio, porém
preferencialmente dos pequenos vasos. Tal como com outras formas de vasculite cutânea, acredita-se que esta deposição do imunocomplex o inicie a ativação do complemento e a inflamação vascular. A presença
do vírion da hepatite C (em associação com anticorpos IgM e IgG) nas paredes dos vasos levanta a possibilidade de que as partículas virais são um componente do crioprecipitado44.
O envolvimento cutâneo ocorre em até 90% dos pacientes com vasculite crioglobulinêmica, mais frequentemente manifestando-se como púrpura palpável das ex tremidades inferiores (Fig. 24.12). Outros achados
cutâneos incluem pápulas eritematosas, equimoses e nódulos dérmicos; raramente são observadas urticária, livedo reticular, necrose, ulcerações e bolhas. A doença geralmente tem uma evolução crônica7 e os
tipos de lesões podem refletir o tamanho do vaso envolvido (Tabela 24.1). Elas geralmente não são induzidas pelo frio (em oposição às lesões oclusivas vasculares observadas na crioglobulinemia do tipo I).
FIGURA 24.12 Vasculite cutânea de pequenos vasos devido à crioglobulinemia mista.
A A causa mais comum é a infecção pelo vírus da hepatite C. B Púrpura macular que simula o sinal de Cullen em um paciente com infecção por hepatite C.
Os achados ex tracutâneos comuns incluem artrite ou artralgias (70% ), neuropatia periférica (geralmente sensorial) (40% ), doença gastrointestinal ou hepatite (30% ) e glomerulonefrite membranoproliferativa
(25% )7. Hepatite pode refletir a infecção viral subjacente ou ser uma hepatite autoimune associada ou pode ser um resultado direto da crioglobulinemia. Ocasionalmente, os pacientes têm x erostomia ou x eroftalmia
e distúrbios endocrinológicos, como, por ex emplo, tiroidiano, gonadal.
As infecções, as doenças autoimunes do tecido conjuntivo e os distúrbios hematológicos mais frequentemente associados estão listados na seção Patogênese. O linfoma não Hodgkin de células B é o tumor
maligno associado mais comum. Raramente, os tumores sólidos, como carcinoma hepatocelular e carcinoma papilífero da tireoide, foram relatados como tendo uma relação com vasculite crioglobulinêmica.
No que diz respeito à avaliação laboratorial, os testes para crioglobulinas podem ser falsamente negativos e precisam ser pesquisados durante as ex acerbações clínicas em mais de uma ocasião. Além disso, a
amostra de sangue deve ser mantida a 37°C durante o transporte ao laboratório. Aprox imadamente 70% dos pacientes têm atividade do fator reumatoide circulante, enquanto 20% têm anticorpos antinucleares. Até
15% dos pacientes com crioglobulinemia mista têm uma gamopatia monoclonal, conforme detectado por eletroforese de proteínas no soro e/ou a eletroforese de imunofix ação7. As sorologias de VHB, VHC e HIV
devem ser avaliadas, seguidas de uma determinação da carga viral, se ex istir evidência de infecção. Os pacientes geralmente apresentam baix os níveis séricos de complemento, muitas vezes com níveis baix os
ou indetectáveis de C4; no entanto, os níveis de complemento não se correlacionam necessariamente com a gravidade da doença43.
Patologia
Histopatologicamente, as lesões papulosas mostram LCV, enquanto as lesões necróticas ou ulceradas podem demonstrar vasculite de vasos de tamanho médio. Por IFD, os depósitos granulares que consistem
predominantemente de IgM e C3 em um padrão vascular são observados na derme papilar1.
O diagnóstico diferencial de vasculite crioglobulinêmica inclui todas as formas de vasculite de vasos de tamanhos pequeno e médio (Tabela 24.1). A vasculite crioglobulinêmica pode ser diferenciada a partir desses
distúrbios pela detecção de crioglobulinas mistas circulantes. Os pacientes com síndrome de Sjögren podem também ter artralgias, artrite, x erostomia/x eroftalmia e a presença do fator reumatoide e/ou
crioglobulinas mistas; no entanto, eles são geralmente SSA (Ro)/SSB (La)-positivo, apresentam distintos achados histopatológicos nas biopsias da glândula salivar, e menos frequentemente são encontrados
apresentando hepatite, glomerulonefrite ou hipocomplementemia43.
Tratamento
O tratamento de crioglobulinemia mista deve, em primeiro lugar, ser direcionado para qualquer doença subjacente. Todos os pacientes com crioglobulinemia mista associada a VHC devem ser tratados com
interferon-α, mais ribavirina (Tabela 24.10), o que pode levar a resolução de manifestações cutâneas (100% dos pacientes), renais (50% ) e neurológicas (25% a 75% )44. O interferon-α isolado pode melhorar a
vasculite cutânea (50% a 100% dos pacientes), porém é menos eficaz na reversão do envolvimento neurológico ou renal. Em casos raros, o interferon pode desencadear ou agravar a neuropatia periférica. O papel
dos medicamentos antivirais mais novos, tal como telaprevir, continua a ser determinado.
A troca plasmática ou os agentes citotóx icos, tais como ciclofosfamida, são muitas vezes utilizados para envolvimento neurológico ou renal grave43. Os corticosteroides, em conjunto com agentes citotóx icos,
podem ser necessários para controlar doença que ameaçam órgãos. Curiosamente, os medicamentos citotóx icos não parecem afetar a progressão da infecção por VHC e/ou danos hepáticos. Mais recentemente, o
uso de ritux imabe demostrou beneficiar pacientes com vasculite crioglobulinêmica refratária associada a VHC, bem como aqueles com crioglobulinemia mista recalcitrante de VHC-negativo e não relatou-se piorar a
infecção subjacente de VHC. A terapia sequencial, ou seja, o ritux imabe seguido por interferon-α e ribavirina, também tem sido proposta para o tratamento de vasculite crioglobulinêmica43.
Vasculite Associada aos ANCA

Introdução
As vasculites associadas aos ANCA são caracterizadas pelo envolvimento dos vasos de tamanhos pequeno e médio, a presença de anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) e um espectro de sobreposição
de envolvimento de órgãos, porém com cada um tendo distintas características clínicas e laboratoriais. As três vasculites associadas aos ANCA discutidas aqui são poliangeíte microscópica (PMA), granulomatose
de Wegener e síndrome de Churg-Strauss.
ANCA são predominantemente autoanticorpos IgG direcionados contra componentes de ambos os grânulos primários de lisossomas de neutrófilos e monócitos e provavelmente possuem uma importante função
na patogênese da vasculite associada aos ANCA45. Pela coloração por imunofluorescência, ex istem dois padrões relevantes: (1) citoplasmático (c)-ANCA – direcionado contra o antígeno proteinase 3 (PR3), e (2)
perinuclear (p)–ANCA - direcionado contra o antígeno de mieloperox idase (MPO), com outros antígenos (p. ex ., lactoferrina, catepsina G, elastase) que servem como alvos na condição de inflamação inespecífica.
ANCA é detectada em 85% a 95% dos pacientes com granulomatose de Wegener e PAM e são úteis para diagnóstico e monitoração da atividade da doença46. Estes autoanticorpos também são encontrados em
pacientes que recebem certos medicamentos e que apresentam infecções crônicas subjacentes, distúrbios reumatológicos ou inflamatórios e tumor maligno (Tabela 40.6)47.
Com o objetivo de melhorar a especificidade em relação com a vasculite associada aos ANCA, o teste de imunofluorescência indireta (IFI) deve ser utilizado como uma avaliação de triagem (detecta coloração
perinuclear versus citoplasmática), seguido de um ELISA que detecta especificamente os anticorpos anti-PR3 e anti-MPO. No entanto, até 5% das amostras de soro são positivas apenas por ELISA, portanto,
quando ex iste um índice elevado de suspeita de uma vasculite associada aos ANCA, um ELISA pode ser realizado mesmo que o teste de triagem IFI seja negativo. Os ANCA anti-PR3 ocorrem em até 90% dos
pacientes com granulomatose de Wegener e 30% dos pacientes com PAM, enquanto os ANCA anti-MPO são observados em até 60% dos pacientes com PAM e síndrome de Churg-Strauss 47. A análise
semiquantitativa pode permitir o monitoramento da doença e a resposta ao tratamento. É importante observar que a presença de ANCA no primeiro ano após a remissão foi associada à recidiva da doença.
Patogênese
ANCA são principalmente direcionadas contra as proteínas intracelulares de neutrófilos (p. ex ., PR3, MPO), os quais podem se deslocar para a superfície da célula dos neutrófilos após ativação primária por
citosinas, tais como o TNF-α. A ligação aos antígenos de superfície nos neutrófilos resulta na adesão reforçada de neutrófilos ao endotélio do vaso e liberação de mediadores inflamatórios, com danos posteriores
nos vasos e recrutamento de células inflamatórias adicionais (Fig. 24.1B). Visto que os ANCA são patogênicas, a vasculite associada aos ANCA é classicamente caracterizada pela falta de deposição de
imunocomplex os e em torno das paredes dos vasos (“ pauci-imune” ).
Histórico natural
A morbidade e a mortalidade de vasculite associada aos ANCA são relativamente altas, decorrentes tanto das manifestações sistêmicas quanto das complicações da terapia imunossupressora48. A demora no
diagnóstico, insuficiência renal, a propensão para a recidiva, a presença de ANCA e um grupo etário mais velho são fatores de risco para uma redução na tax a de sobrevida.
Poliangeíte microscópica (PAM)
Sinônimos
Poliarterite microscópica Poliarterite nodosa microscópica

Vasculite de capilares, vênulas e artérias de tamanho médio
Púrpura palpável, máculas e placas eritematosas, hemorragias “ em estilhaço” e úlceras
Sintomas constitucionais, glomerulonefrite necrosante em crescente e hemorragia alveolar
Presença de p-ANCA
Ausência da formação de granulomas
Introdução
A poliangeíte microscópica (PAM) é uma vasculite sistêmica, que envolve artérias de tamanhos pequeno e médio, com envolvimento cutâneo, pulmonar e renal mais frequentemente observado. Embora PAM seja
geralmente reconhecida como uma entidade clínica distinta, pode ter apresentações variadas de tal forma que alguns, porém não todos, achados clínicos e laboratoriais característicos estejam presentes em um
paciente individual. Por ex emplo, os pacientes podem ser diagnosticados como tendo poliarterite nodosa (PAN), se não há nenhuma evidência de vasculite de pequenos vasos (p. ex ., glomerulonefrite) ou ANCA.
Em uma tentativa de permitir a distinção da PAN e granulomatose de Wegener, os critérios clínicos para PAM foram propostos e estão em processo de validação49.
Epidemiologia
A determinação de uma incidência precisa de PAM é complicada devido à falta de consenso em relação aos critérios diagnósticos, porém a incidência estimada é de 3 a 24 casos por milhão. Os homens são mais
frequentemente afetados do que as mulheres e a idade média relatada de início é de 57 anos, com um pico de incidência entre 65 e 75 anos de idade. A vasculite renal mais grave favorece pacientes mais velhos 50.
Patogênese
A etiologia da PAM é desconhecida. Ao contrário de PAN, PAM não está associado à infecção pelo VHB; no entanto, pode estar associado à endocardite infecciosa50. Os medicamentos ou o tumor maligno podem
desempenhar uma função no desencadeamento da doença52. Acredita-se que ANCA desempenhe uma função na patogênese de PAM (ver Patogênese Geral).
A maioria dos pacientes com PAM inicialmente apresentam sintomas constitucionais, tais como febre, perda de peso, artralgias e mialgias, durante meses ou anos antes de ocorrerem outros sintomas. Dependendo
da série, a partir de 20% a 70% dos pacientes terão envolvimento cutâneo, púrpura palpável mais frequentemente (Fig. 24.13). Em um estudo, os achados adicionais de pele, em ordem decrescente de frequência,
foram manchas eritematosas (50% dos pacientes), livedo racemoso (17% ) e hemorragias “ em estilhaço” , placas urticarianas e úlceras (cada 6% )51. Estas lesões cutâneas se desenvolveram após o envolvimento
renal e/ou pulmonar em três quartos dos pacientes. Em outra série, as máculas eritematosas acrais foram descritas como a maioria das manifestações cutâneas comuns 52. As manifestações cutâneas são
associadas a uma incidência elevada de artralgias, doença ocular e mononeurite múltipla53.
FIGURA 24.13 Poliangeíte microscópica.
A Petéquias e múltiplas pápulas purpúricas com necrose central na superfície plantar. B Placa hemorrágica confluente no aspecto medial e plantar do pé. Cortesia de Cora
Whitney Hannon, MD, and Robert Swerlick, MD.
O envolvimento renal ocorre em quase todos os pacientes com PAM (>90% ) e uma glomerulonefrite necrosante em crescente pauci-imune é a patologia primária em PAM (quase idêntico ao observado na
granulomatose de Wegener). A capilarite pulmonar (com dispneia e infiltrados pulmonares) ocorre em 30% a 50% dos pacientes, o que pode resultar em hemorragia alveolar difusa (10% ). O envolvimento
neurológico também é comum, que geralmente apresenta-se sob a forma de uma neuropatia periférica ou mononeurite múltipla em até um terço dos pacientes. No entanto, o envolvimento da via respiratória superior
que se assemelha a granulomatose de Wegener se desenvolve em uma frequência muito menor do que em outras vasculites associadas aos ANCA. A evolução clínica progressiva do PAM geralmente provoca
insuficiência renal e/ou hemorragia pulmonar.
Os anticorpos de anti-MPO ocorrem em 60% dos pacientes, enquanto os anticorpos anti-PR3 podem ser observados em 30% dos pacientes com PAM em série europeia e americana. É importante observar que
em pacientes chineses e japoneses, os anticorpos anti-PR3 são raramente observados 47,50. Raros pacientes sem envolvimento renal são geralmente ANCA negativo48. Os testes diagnósticos adicionais do
envolvimento sistêmico são descritos nas Tabelas 24.7 e 24.8.
Tabela 24.7
Avaliação labor ator ial básica par a pacientes com vasculite cutânea confir mada.
Os testes iniciais r ecomendados (r ealizados mesmo quando a vasculite induzida por fár macos/dr ogas é suspeita em um paciente com apar ência saudável) estão em negr ito. Os testes
adicionais são feitas com base na suspeita de um distúr bio subjacente ou em sinais e sintomas do envolvimento do ór gão inter no. ANA, anticor pos antinuclear es; ANCA, anticor pos
citoplasmáticos de antineutr ófilos; TC, tomogr afia computador izada; ds, cadeia dupla; ENA, antígeno nuclear extr aível (inclui Sm, SSA/Ro, SSB/La)
*Repetido com ex acerbações da atividade da doença.
†Imunofluorescência indireta (IFI) deve ser realizada para a triagem, seguido de ELISA como teste de confirmação, pois 5% dos resultados dos testes de IFI negativos são falso-negativo.
Tabela 24.8
Possíveis testes diagnósticos adicionais par a os pacientes com suspeita de vasculites associadas aos ANCA.
Ou seja, além da avaliação indicada na Tabela 24.7. TC, tomogr afia computador izada, ECG, eletr ocar diogr ama; GI, gastr ointestinal.
*Depende dos sinais e sintomas.
Patologia
Os achados histológicos característicos na poliangeíte microscópica incluem uma vasculite necrosante segmentar dos vasos sanguíneos menores (capilares, vênulas e arteríolas) e, menos frequentemente, uma
vasculite de artérias de tamanho pequeno e/ou médio. Não há nenhuma evidência de inflamação granulomatosa.
PAM frequentemente apresenta púrpura palpável e sintomas constitucionais. Se não for evidente o envolvimento adicional de órgão interno na apresentação inicial, pode ser difícil distinguir PAM a partir de CSSV. O
diagnóstico diferencial inclui PAN, outras vasculites associadas aos ANCA (ver a seguir), a síndrome de Goodpasture, LES e vasculite reumatoide (Tabela 24.9).
Tabela 24.9
Distúr bios pr incipais par a o diagnóstico difer encial de vasculite associada aos ANCA e suas car acter ísticas distintivas. ANCA, anticor pos citoplasmáticos de antineutr ófilos; ELISA, ensaio
enzimático imunoabsor vente.
Tratamento
O tratamento de PAM é dividido em duas fases: indução da remissão e terapia de manutenção. Para induzir a remissão, os corticosteroides (p. ex ., 1 mg/kg/dia de prednisona) são inicialmente utilizados, com
adição de ciclofosfamida para pacientes com envolvimento significativo de órgãos (p. ex ., renal, pulmonar ou neurológico) (Tabela 24.10)54. A ciclofosfamida pode ser administrada por 6 meses, por via oral
(2 mg/kg/dia) ou como pulsos intravenosos (0,5 a 1,0 g/m2/mês); a pulsoterapia reduz a dose total do medicamento e a incidência de efeitos colaterais, tais como carcinoma de bex iga. Os dados recentes sugerem
que os corticosteroides com ritux imabe podem ser tão eficazes quanto os corticosteroides com ciclofosfamida55,56. Metotrex ato, azatioprina, micofenolato mofetil e IgIVpodem ser úteis como agentes poupadores
de corticosteroides, particularmente na manutenção da remissão57. A troca plasmática (plasmaférese) provou-se benéfica em pacientes com ANCAs positivos. Os imunomoduladores sistêmicos alvos
(“ biológicos” ), tais como inflix imabe, mostram-se promissores, porém uma evidência melhor é necessária50. Os pacientes com PAM têm uma tax a maior de recidiva em comparação com pacientes com PAN
clássica (independente da gravidade da doença)54, porém uma tax a menor do que aqueles com granulomatose de Wegener. A persistência de ANCA, apesar da indução de uma remissão, está associada a um risco
elevado de recidiva.
Tabela 24.10
Escada ter apêutica par a pacientes com vasculite.
Chave par a supor te com base em evidências: (1) estudo pr ospectivo contr olado; (2) estudo r etr ospectivo ou gr ande sér ie de casos; (3) r elato de pequenas sér ies de casos ou casos isolados.
ACA, ácido aminocapr oico; AZA, azatiopr ina; CS, cor ticoster oides; CYC, ciclofosfamida; CSA, ciclospor ina; VHB, vír us da hepatite B; VHC, vír us da hepatite C; IFN, inter fer on; IgIV,
imunoglobulina intr avenosa; MTX, metotr exato; MYC, micofenolato mofetil, AINEs, medicamentos anti-inflamatór ios não ester oides; PEX, plasmafér ese; SMX-TMP, sulfametoxazol-tr imetopr ima.
As r efer ências pr incipais par a o tr atamento estão r esumidas nas Refer ências 43, 45, 48, 64, 70 e 73. As r efer ências citadas nesta tabela (e) estão disponíveis no conteúdo on-line.
Granulomatose de Wegener
Sinônimos
Granulomatose com poliangeíte (de Wegener)

Inflamação granulomatosa necrosante das vias respiratórias superior e inferior
Glomerulonefrite pauci-imune
As vasculites sistêmicas que podem envolver a pele e mucosa oral
Introdução
A granulomatose de Wegener é classicamente descrita como a tríade de inflamação granulomatosa das vias respiratórias superior e inferior, vasculite necrosante sistêmica de pequenos vasos e glomerulonefrite
pauci-imune. Os pacientes com granulomatose de Wegener ex istem ao longo de um espectro de gravidade, com envolvimento desde localizado até sistêmico. Os pacientes com doença sistêmica geralmente
apresentam envolvimento de múltiplos órgãos com (doença generalizada) ou sem (doença sistêmica limitada ou inicial) comprometimento funcional e eles têm uma alta tax a de mortalidade se não forem tratados.
Por outro lado, os pacientes com formas localizadas de granulomatose de Wegener apresentam principalmente doenças das vias respiratórias, sem sintomas constitucionais ou vasculite sistêmica. A avaliação
inicial dos pacientes com granulomatose de Wegener deve estabelecer a ex tensão de envolvimento do órgão, visto que as evidências recentes apoiam distintas abordagens de tratamento para as formas
localizadas versus generalizadas da doença45,48.
Epidemiologia
A incidência da granulomatose de Wegener é estimada em 5 a 12 casos por milhão, com uma ligeira predominância do sex o feminino. A doença ocorre mais frequentemente em indivíduos caucasianos, com um pico
de idade de aparecimento de 45 a 65 anos. A granulomatose de Wegener é uma das vasculites sistêmicas mais comuns de crianças, com uma incidência de 0,03 a 3,2 por 100.000 crianças por ano58.
Patogênese
A fisiopatologia da granulomatose de Wegener se reflete em duas características clinicopatológicas da doença – formação de granuloma e vasculite de vasos de tamanhos pequeno e médio. Os ANCA, fatores
ambientais e polimorfismos genéticos (Tabela 24.4), todos contribuem para a desregulação imune. Embora as funções patogênicas específicas de PR3 ou anticorpos anti-PR3 permaneçam obscuras, a ex pressão de
superfície de PR3 em neutrófilos apoptóticos e/ou ativados pode estimular a maturação de células dendríticas e liberação de citocinas pró-inflamatórias através das células apresentadoras de antígenos, favorecendo
assim o desenvolvimento da formação de granuloma mediado por Th1 (denominada “ priming de neutrófilos” ). A ex pressão de PR3 na superfície celular de neutrófilos pode impedir a fagocitose por macrófagos,
prolongando assim a oportunidade para o desenvolvimento de autoanticorpos. Por sua vez, a ligação de ANCA ao PR3 nos neutrófilos resulta em danos dos vasos (p. ex ., vasculite mediada pelo complex o pauci-
imune ou não imune; consultar a Fig. 24.1B)46,59. O priming de neutrófilos pode ocorrer como resultado de certas infecções, tais como Staphylococcus aureus. É importante observar que o portador sadio nasal de
S. aureus está associado à recidiva da granulomatose de Wegener e o tratamento do portador nasal com antibióticos melhora o resultado.
Vários grupos já definiram critérios clínicos para granulomatose de Wegener, tendo alcançado algum consenso58. Os critérios ex istentes são compostos por: inflamação nasal e sinusal ou oral; características
radiológicas típicas na radiografia de tórax ou TC de tórax ; urinálise anormal; inflamação granulomatosa comprovada por biopsia; estenose das vias respiratórias; e achados sorológicos (p. ex ., ANCA anti-PR3). O
envolvimento mucocutâneo ocorre em aprox imadamente 40% dos pacientes e pode ser o sinal de apresentação em 10% 7. As lesões mais comuns são púrpura palpável, seguida de úlceras orais (Fig. 24.14).
O tecido gengival está frequentemente vermelho, friável e hiperplásico (“ gengiva de morango” ). Os nódulos subcutâneos dolorosos e úlceras que se assemelham ao pioderma gangrenoso, também podem ser
observados. As lesões papulonecróticas são comuns e geralmente ocorrem nas ex tremidades (particularmente os cotovelos), mas também podem afetar a face e o couro cabeludo.
FIGURA 24.14 Granulomatose de Wegener.
A Úlcera nitidamente demarcada na ex tremidade distal inferior, às vezes confundida com pioderma gangrenoso. B Ulceração da língua. C Infartos digitais subungueais que se
assemelham às hemorragias “ em estilhaço” . D Púrpura palpável da ex tremidade distal inferior devido à vasculite de pequenos vasos (vasculite leucocitoclástica). A, Cortesia
de Irwin Braverman, MD.
As vias respiratórias superior e inferior estão envolvidas em até 90% dos pacientes com granulomatose de Wegener. O envolvimento nasal, traqueal e da orelha representam as queix as apresentadas em
aprox imadamente 70% dos pacientes. Os sinais e sintomas sugestivos incluem epistax e recorrente, ulcerações da mucosa, perfuração do septo nasal e deformidade de nariz em sela. Os pacientes com
envolvimento pulmonar geralmente apresentam dispneia, tosse, hemoptíase, ou pleurite e a radiografia de tórax demonstra infiltrados irregulares ou nódulos. A doença renal está presente em apenas 20% dos
pacientes na apresentação, porém aprox imadamente 75% dos pacientes eventualmente desenvolvem glomerulonefrite60. Outros sistemas de órgãos frequentemente afetados pela vasculite necrosante na
granulomatose de Wegener incluem os sistemas musculoesquelético (70% ), ocular (30% a 60% ), neurológico (20% a 50% ), gastrointestinal (5% a 10% ) e cardíaco (5% a 40% ).
Os achados laboratoriais são consistentes com um processo inflamatório, incluindo reagentes elevados de fase aguda (VHS, proteína C-reativa), anemia e leucocitose. Até 50% dos pacientes apresentam um
fator reumatoide positivo. C-ANCA com especificidade anti-PR3 ocorre em aprox imadamente 80% a 90% dos pacientes com granulomatose de Wegener generalizada, porém em apenas 60% dos pacientes com
doença localizada. Os anticorpos anti-MPO ocorrem em aprox imadamente 10% dos pacientes. Os pacientes com envolvimento renal possuem sedimentos urinários ativos com proteinúria, hematúria e cilindros de
eritrócitos, bem como insuficiência renal progressiva. Os testes diagnósticos adicionais do envolvimento sistêmico são descritos na Tabela 24.8.
Patologia
Embora a maioria das amostras de biopsia da pele mostre alterações histopatológicas inespecíficas (p. ex ., infiltrados linfocitários perivasculares), até 50% demonstram vasculite leucocitoclástica e/ou inflamação
granulomatosa As biopsias de lesões papulonecróticas mostram uma dermatite neutrofílica em paliçada com áreas de inflamação granulomatosa que cercam os focos de necrobiose basofílica (Cap. 45).
O diagnóstico diferencial primário para a granulomatose de Wegener inclui as outras vasculites associadas aos ANCA, especialmente a síndrome de Churg-Strauss, visto que ambas as doenças são caracterizadas
por vasculite granulomatosa necrosante. Os distúrbios adicionais e suas características distintivas são apresentados na Tabela 24.9.
Tratamento
O tratamento-padrão para pacientes com granulomatose de Wegener generalizada é com corticosteroides sistêmicos (p. ex ., 1 mg/kg/dia de prednisona) em conjunto com a pacientes e uma tax a de sobrevida de
87% (em um estudo que acompanhou pacientes durante 6 meses a 2 anos após o tratamento)45,60. A ciclofosfamida por via intravenosa pulsada também induz remissões e está associada a menor tox icidade,
porém um regime prolongado de pulsos menos frequentes, de dose reduzida pode ser necessário para prevenir as recidivas (ocorrem em até metade dos pacientes em 5 anos)46. Os efeitos colaterais relacionados
com a ciclofosfamida são observados em aprox imadamente 40% dos pacientes, incluindo cistite, infertilidade, infecção e tumor maligno; eles ocorrem em até metade dos pacientes 5 cinco anos.
Os dados recentes sugerem que os corticosteroides com ritux imabe podem ser tão eficazes quanto os corticosteroides com ciclofosfamida55,56. A remissão foi induzida enquanto os linfócitos B (e os ANCA
associados) foram esgotados, porém o efeito do ritux imabe nas manifestações granulomatosas da granulomatose de Wegener é menos claro. Os imunomoduladores sistêmicos (“ biológicos” ) alvos também estão
sendo estudados para o tratamento da granulomatose de Wegener45,61. Um grande estudo controlado randomizado constatou que etanercepte não foi eficaz para a manutenção da remissão e foi associado a
complicações relacionadas com o tratamento incluindo tumor maligno45. Em contraste, os estudos de inflix imabe mais a terapia convencional produziu uma remissão acelerada e um efeito poupador de esteroide62.
No entanto, a adição de inflix imabe pode resultar em mais complicações infecciosas. A azatioprina pode manter uma remissão após a indução com ciclofosfamida63, porém está associada a uma maior tax a de
recidiva em pacientes que são PR3-positivo no momento da mudança para azatioprina.
Os pacientes com formas localizadas de granulomatose de Wegener podem ser tratados com sulfametox azol-trimetoprima (SMZ-TMP), insoladamente ou em combinação com corticosteroides 45. É importante
observar que TMP-SMZ é um componente do regime de tratamento para todos os pacientes com granulomatose de Wegener, visto que as recidivas podem estar associadas a infecções por S. aureus e portadores
sadios intranasais(ver anteriormente). O metotrex ato é tipicamente usado em combinação com corticosteroides para tratar a doença sistêmica limitada45.
Os regimes de tratamento alternativos adicionais estão resumidos na Tabela 24.10.
Síndrome de Churg-Strauss
Sinônimos
Vasculite granulomatosa de Churg–Strauss Vasculite de Churg–Strauss Angeíte alérgica e granulomatosa

Asma e rinite alérgica geralmente precedem a fase vasculítica
Pico de contagem de eosinófilos no sangue periférico maior que 109/l
Vasculite cutânea em aprox imadamente metade dos pacientes
As características histológicas consistem de eosinófilos, granulomas ex travasculares e vasculites
Introdução
A síndrome de Churg-Strauss é caracterizada por uma vasculite associada aos ANCA com granulomas vasculares e ex travasculares, infiltrados pulmonares ricos em eosinófilos e vasculite necrosante que envolve
vasos de tamanhos pequeno e médio em multiplos orgãos sistêmicos. Distingue-se por uma associação com asma e eosinofilia.
Epidemiologia
A síndrome de Churg-Strauss é a mais rara das vasculites necrosantes, com uma incidência que varia de 0,5 a 2,7 casos por milhão64. A idade média no diagnóstico é de 48 anos e não tem predominância de
gênero. A incidência da síndrome de Churg-Strauss em pacientes com asma varia de 35 a 65 por milhão.
Patogênese
O início dos sintomas tem sido associado a vários fatores desencadeadores, incluindo vacinação, terapia de dessensibilização, inibidores de leucotrienos e a descontinuação rápida de corticosteroides. Linfócitos
T, eosinófilos e ANCA desempenham uma função importante na patogênese desta síndrome. A infiltração tecidual e, em seguida, a degranulação dos eosinófilos podem provocar a lesão tecidual, enquanto as
células T, especialmente as células Th2, são postuladas para contribuir com a formação de granulomas. A ativação dependente da ANCA de neutrófilos resulta em vasculite (ver anteriormente). A patogênese da
vasculite em pacientes que são ANCAs negativos pode ser diferente, sendo uma área de investigação ativa.
A apresentação clínica pode ser dividida em três fases sucessivas: (1) a primeira fase - sintomas de rinite alérgica, polipose nasal e asma, que podem persistir por anos; (2) a segunda fase – eosinofilia periférica,
infecções da via respiratória e sintomas gastrointestinais; e (3) a terceira fase – vasculite sistêmica necrosante com inflamação granulomatosa, o que pode ocorrer muitos anos a décadas após os sintomas iniciais.
A asma, frequentemente grave, afeta quase todos os pacientes e, muitas vezes, precede o início de manifestações sistêmicas adicionais por uma década ou mais 65. Os achados cutâneos ocorrem em 40% a 75%
dos pacientes, geralmente durante a terceira fase da doença. A púrpura palpável é observada mais frequente e geralmente nas ex tremidades inferiores e, muitas vezes, com necrose. Os nódulos subcutâneos podem
ser observados no couro cabeludo ou nas ex tremidades 66 e, menos frequentemente, estão presentes urticária, livedo racemoso, púrpura retiforme e lesões papulonecróticas (Fig. 24.15).
FIGURA 24.15 Síndrome de Churg-Strauss.
A Púrpura palpável das nádegas devido à vasculite de pequenos vasos (vasculite leucocitoclástica). B Placas dérmicas purpúricas da palma que histologicamente
demonstraram vasculite de uma pequena artéria muscular. C Pápulas firmes e crostosas do cotovelo. C, Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Para além da via respiratória, os pacientes com síndrome de Churg-Strauss muitas vezes têm envolvimento neurológico e cardíaco, apresentando-se como mononeurite múltipla e cardiomiopatia ou pericardite. As
manifestações cardíacas, que se devem à inflamação granulomatosa, ocorrem em até a metade dos pacientes, e são a principal causa de morte67. A glomerulonefrite necrosante e a capilarite pulmonar, que resulta
na hemorragia alveolar difusa, ocorrem com menor frequência do que nas outras vasculites associadas aos ANCA, afetando aprox imadamente 35% dos pacientes. Também pode ocorrer envolvimento
musculoesquelético, gastrointestinal e ocular.
Os achados laboratoriais são semelhantes aos dos pacientes com granulomatose de Wegener, com os achados adicionais de eosinofilia periférica (maior que 109/l) e níveis séricos elevados de IgE. A maioria
dos ANCAs na síndrome de Churg-Strauss é direcionada contra MPO (55% a 60% dos pacientes); poucos pacientes apresentam ANCA anti-PR347. A presença ou a ausência de ANCA pode ser clinicamente
relevante, com a criação de dois subconjuntos de pacientes 67. A positividade de ANCA foi associada a um risco maior de envolvimento cardíaco, derrame pleural, febre e livedo reticular, enquanto sua ausência
estava associada a púrpura cutânea, bem como complicações renais, sinusais e neurológicas. A evidência histológica de vasculite foi observada em 80% dos pacientes com ANCA positivo contra 40% de ANCAs
negativos, sem diferença na inflamação granulomatosa67.
Patologia
As características histopatológicas são infiltrados de eosinófilos, formação de granulomas ex travasculares, vasculite necrosante de vasos de tamanhos pequeno e médio; são afetadas tanto artérias quanto veias.
As amostras de biopsia obtidas de lesões papulonecróticas demonstram uma dermatite em paliçada com infiltração de eosinófilos, formação de granulomas e necrobiose eosinofílica.
Outras vasculites associadas aos ANCA podem simular a síndrome de Churg-Strauss (Tabela 24.9). A hipereosinofilia secundária e a síndrome hipereosinofílica (SHE; consultar Cap. 25) também devem ser
diferenciadas da síndrome de Churg-Strauss 65. A tromboflebite superficial e raramente púrpura, as hemorragias “ em estilhaços” e/ou a necrose digital se desenvolvem em pacientes com SHE, o que simula uma
síndrome de Churg-Strauss.
Tratamento
Mais de 80% dos pacientes respondem ao tratamento com corticosteroides isolados, embora as recidivas possam ocorrer em até 25% dos pacientes que atingem a remissão68. É importante observar que a asma
persiste na maioria dos pacientes. Os indivíduos com envolvimento grave de órgãos internos (SNC ou doença do miocárdio, glomerulonefrite, isquemia gastrointestinal) ou que são refratários aos corticosteroides
são tratados com agentes citotóx icos concomitantes, semelhantes aos pacientes com granulomatose de Wegener ou PAM. A ciclofosfamida por via intravenosa pulsada é considerada como terapia de primeira linha
para induzir a remissão, com azatioprina, IgIV ou interferon-α como outras alternativas (Tabela 24.10)65.
Como a interleucina-5 (IL-5) é um importante fator de diferenciação de eosinófilos, quimiocina e fator de crescimento, tem havido um interesse recente no bloqueio de IL-5, como uma estratégia terapêutica.
Ritux imabe pode reduzir tanto os níveis de IL-5 quanto as contagens de eosinófilos e demonstrou eficácia em casos refratários 64. Mepolizumabe, anticorpo anti-IL-5, o qual tem sido usado para tratar a síndrome
hipereosinofílica, está sendo investigado67,69, e se mostrado promissor na redução da contagens de eosinófilos na vigência da redução dos corticosteroides, porém as recidivas frequentemente seguem a sua
descontinuação69a,69b,69c . Omalizumabe, um anticorpo anti-IgE, também está sendo investigado. É importante observar que ex iste um relato de um paciente que desenvolveu síndrome de Churg-Strauss, após a
administração de omalizumabe64.

Poliarterite Nodosa
Sinônimos
Periarterite nodosa Pan-arterite nodosa

Vasculite segmental de artérias de tamanho predominantemente médio
Variantes sistêmicas e cutâneas podem apresentar-se com púrpura palpável, livedo racemoso, púrpura retiforme, úlceras, nódulos subcutâneos ou gangrena periférica
As manifestações ex tracutâneas da variante sistêmica incluem febre, artralgias, mialgias, parestesias, dor abdominal, orquite e hipertensão renovascular
A variante cutânea tem uma evolução crônica e mais benigna; pode ser acompanhada por sintomas sistêmicos leves (febre, mialgias, artralgias e neuropatia periférica)
Introdução
A poliarterite nodosa (PAN) é uma vasculite multissistêmica caracterizada por vasculite segmental necrosante que envolve vasos sanguíneos de tamanho predominantemente médio. PAN cutânea é uma variante
“ limitada a pele” que geralmente segue uma evolução benigna ainda crônica.
Epidemiologia
A incidência de PAN clássica varia de 4 a 16 casos por milhão, com uma relação de homens:mulheres de 4:1. PAN pode ocorrer em qualquer idade, porém geralmente afeta adultos de meia-idade (40 a 60 anos). PAN
cutânea representa aprox imadamente 10% de todos os casos de PAN, sendo a forma mais frequente de PAN em crianças.
Patogênese
PAN tem sido associada a infecções, doenças inflamatórias, tumores malignos (especialmente leucemia de células pilosas), e medicamentos. A infecção concomitante pelo VHB está presente em aprox imadamente
7% dos pacientes com PAN clássica e esta pode representar um subtipo clínico distinto com um maior risco de envolvimento gastrointestinal, neurológico e renal, bem como uma baix a tax a de sobrevida de 1 ano
(82% para PAN associada ao VHB em comparação com 91% para PAN sem VHB)70. A infecção pelo VHC é também associada à PAN clássica. PAN cutânea foi associada a outras infecções, incluindo
estreptococos (especialmente em criança), parvovírus B19 e HIV, bem como a administração de minociclina. As condições inflamatórias associadas a PAN tanto clássica quanto cutânea incluem a doença intestinal
inflamatória, LES e febre do mediterrâneo familiar. A leucemia de células pilosas também foi observada em associação com PAN clássica.
Aprox imadamente 25% dos pacientes com PAN clássica (sistêmica) têm envolvimento cutâneo71. Os achados mais comuns são púrpura palpável, livedo racemoso, púrpura retiforme e úlceras com bordas a pique
(Fig. 24.16). A púrpura palpável pode ser pustular e/ou ulcerada. Os nódulos subcutâneos dolorosos e os infartos digitais ocorrem menos frequentemente em PAN clássica. Em um estudo que comparou as
manifestações cutâneas de PAN sistêmica e PAM, a púrpura palpável foi o achado cutâneo mais comum em ambas as doenças – 19% e 26% dos pacientes, respectivamente; as lesões urticariformes foram mais
frequentes na PAN (6% ) do que na PAM (1% a 2% ). No geral, no entanto, os achados cutâneos isolados não permitiram distinção das duas entidades 53. Tal como com a granulomatose de Wegener, o envolvimento
cutâneo na PAN e PAM está associado a artralgias e doença ocular.
FIGURA 24.16 Poliarterite nodosa (PAN).
A Púrpura retiforme do dorso do pé em um paciente com PAN sistêmica. B, C Livedo reticular do abdome e ex tremidades inferiores com múltiplas úlceras “ escavadas”
pequenas em um adolescente com PAN cutânea. Esta entidade pode se sobrepor à síndrome PAN símile com anticorpos de complex o de antifosfatidilserina/protrombina que
responde a anticoagulação. B, C, Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
A doença ex tracutânea é a regra na PAN clássica e os pacientes apresentam sintomas constitucionais, tais como perda de peso e febre, bem como o envolvimento de múltiplos órgãos. Os pulmões são muitas
vezes poupados. Os sintomas mais frequentes incluem artralgias, parestesias (mononeurite múltipla), mialgias (devido à miopatia), dor abdominal e falta de ar (devido à insuficiência cardíaca congestiva). O
envolvimento dos rins ocorre no nível das artérias renais interlobares resultando na hipertensão renovascular e insuficiência renal, porém não na glomerulonefrite. Em pacientes masculinos, a orquite ocorre
frequentemente, especialmente em associação à infecção pelo VHB. Os infartos cerebrais são uma complicação rara de PAN clássica e podem resultar da microangiopatia trombótica ou oclusão arterial vasculítica.
O envolvimento gastrointestinal, especificamente a isquemia mesentérica, apresenta um mau prognóstico, com uma tax a de sobrevida de 1 ano de menor que 50% 70.
Na PAN clássica, a avaliação laboratorial demonstra uma inflamação não específica com leucocitose, uma VHS elevada e trombocitose. ANCA são raros na PAN sistêmica. A hematúria microscópica pode ser
observada, porém a evidência de glomerulonefrite está ausente. Os microaneurismas das artérias renais, mesentéricas e/ou celíacas que são detectados pela angiografia tradicional ou por ressonância magnética
são altamente sugestivos de PAN clássica.
PAN cutânea, uma forma “ limitada cutânea” da doença, representa cerca de 10% dos casos de PAN. Os nódulos subcutâneos dolorosos ou sensíveis nas ex tremidades inferiores, livedo racemoso, necrose
cutânea e úlceras são frequentemente observados (Fig. 24.16B,C). Ocasionalmente, os nódulos subcutâneos podem desenvolver-se em qualquer outra parte do corpo. As lesões podem se resolver com
hiperpigmentação persistente, às vezes, em um padrão retiforme. Os pacientes podem ter sintomas sistêmicos leves, consistindo de febre, mialgias, artralgias e neuropatia periférica. PAN cutânea é a forma mais
frequente em crianças e é muitas vezes associada a infecções estreptocócicas. Uma evolução clínica recidivante crônica, porém a progressão para PAN sistêmica é rara. P-ANCA pode estar presente em 10% a
20% dos pacientes com PAN cutânea, em contraste com PAN sistêmica, em que os ANCAs quase nunca estão presentes.
Patologia
A histologia de PAN é caracterizada por uma vasculite necrosante segmental de artérias de tamanho médio (Fig. 24.17). Os vasos localizados na derme superior apenas podem demonstrar inflamação perivascular
inespecífica. PAN cutânea geralmente envolve as artérias da derme profunda e da gordura subcutânea71. As áreas focais de envolvimento resultam no enfraquecimento da parede dos vasos e necrose, provocando a
dilatação aneurismática e/ou estenose. IFD pode mostrar depósitos de C3, IgM e fibrina dentro ou em torno das paredes dos vasos.
FIGURA 24.17 Poliarterite nodosa cutânea – características histológicas.
Vasculite de vasos de tamanho médio com fragmentos de neutrófilos, fibrina e eritrócitos na parede arteriolar situada na junção da derme reticular e gordura. Cortesia de
Thomas Horn, MD.
O diagnóstico de PAN clássica requer uma biopsia de tecido de um órgão envolvido (p. ex ., pele, músculos, nervos, rins, testículos) com demonstração de achados característicos ou a detecção de
microaneurismas através da angiografia (geralmente renal, celíaca e/ou mesentérica).
O diagnóstico diferencial da PAN clássica é amplo e inclui vasculite crioglobulinêmica, doença autoimune do tecido conjuntivo, PAM, granulomatose de Wegener e síndrome de Churg-Strauss (Tabela 24.9). Em
geral, os três últimos distúrbios podem ser distinguidos a partir de PAN pela presença de glomerulonefrite e envolvimento pulmonar em associação com ANCA circulante. Ex istem várias doenças não vasculíticas
em que as dilatações aneurismáticas podem ser observadas por angiografia, incluindo displasia fibromuscular, aterosclerose, LES, êmbolos de colesterol, neurofibromatose, síndrome de Ehlers-Danlos e êmbolos da
endocardite infecciosa e mix oma atrial esquerdo.
As úlceras cutâneas sobre áreas de livedo reticular podem ser decorrentes de PAN cutânea, porém o diagnóstico diferencial deve incluir êmbolos de colesterol, síndrome antifosfolípide e vasculopatias (Cap. 105).
A tubercúlide nodular pode simular as lesões cutâneas de PAN, tanto clínica quanto histologicamente, de modo que a sua ex clusão antes de se instituir a terapia imunossupressora é recomendada.
Tratamento
Os pacientes com PAN clássica devem ser tratados com corticosteroides sistêmicos (p. ex ., 1 mg/kg/dia de prednisona) com redução gradual da dose ao longo de 6 meses. Aprox imadamente metade dos pacientes
irá atingir a remissão ou a cura com corticosteroides isolados 54. Para os pacientes que são refratários aos corticosteroides ou que têm o envolvimento significativo de órgãos internos, a ciclofosfamida deve ser
adicionada ao esquema por até 12 meses (ver Doses na seção de PAM)54. O tratamento de PAN associada a VHB visa à erradicação do vírus; atualmente, interferon-2α e lamivudina são empregados e podem
melhorar a mortalidade geral 70. As alternativas terapêuticas estão listadas na Tabela 24.1072.
Embora seja muitas vezes crônica com recidivas, PAN cutânea segue uma evolução clínica benigna. Os corticosteroides tópicos ou intralesionais podem resolver áreas localizadas de envolvimento cutâneo,
porém a doença progressiva ou ex tensa pode justificar corticosteroides sistêmicos. Com base em relatos de casos e séries, ex istem alternativas terapêuticas e estas estão listadas na Tabela 24.10. O alívio
sintomático pode ser atingido com AINEs isoladamente. A necrose digital tem sido relatada melhorar com prostaglandinas por via intravenosa ou bloqueadores dos canais de cálcio (Cap. 43).
Arterite temporal
Ocasionalmente, nesta forma de vasculite de grandes vasos, podem desenvolver-se úlceras cutâneas, principalmente do couro cabeludo frontolateral e língua (Fig. 24.18). No entanto, no início da evolução da
doença, também podem ser observados lesões purpúricas e nódulos dolorosos (Tabela 24.1). Os pacientes podem ter histórico de sensibilidade ao longo do trajeto da artéria temporal, perturbações visuais e a
fraqueza muscular de polimialgia reumática.
FIGURA 24.18 Arterite temporal.
Duas ulcerações do couro cabeludo em associação com alopecia e cicatrizes em um paciente idoso. Cortesia de Steve Feldman, MD.
Abordagem diagnóstica AO paciente com vasculite

Nas Figuras 24.19 e 24.20, são apresentados uma abordagem morfológica e um algoritmo diagnóstico, respectivamente, para o paciente com sinais e sintomas sugestivos de vasculite cutânea. O tratamento
adequado inclui diagnóstico, determinação das condições associadas, investigação de envolvimento sistêmico e tratamento.
FIGURA 24.19 Abordagem morfológica para o paciente com suspeita de vasculite cutânea.
ANCA, anticorpos citoplasmáticos de antineutrófilos; IFD, imunofluorescência direta.
FIGURA 24.20 Abordagem para o paciente com suspeita de vasculite cutânea de pequenos vasos.
*Realizado melhor em uma lesão inicial. **Depósitos vasculares de IgA são encontrados em menos de um terço dos casos. AI-CTD, doença autoimune do tecido conjuntivo;
BUN, nitrogênio e ureia sanguíneo; crios, crioglobulinas; IFD, imunofluorescência direta; IFE, eletroforese de imunofix ação; SPEP, eletroforese de proteínas no soro; UPEP,
eletroforese de proteínas na urina.
Histórico Clínico e Exame Físico

O médico deve avaliar a duração e a acuidade dos sintomas e informações sobre doenças antecedentes ou ex posições (medicamentos, por ex emplo). Pode ser evidente um histórico de doença autoimune do
tecido conjuntivo ou tumor maligno, porém os pacientes podem apresentar vasculite cutânea como sintoma inicial dessas doenças. A presença do envolvimento sistêmico (sugerida por febre, perda de peso ou
sintomas focais) deve ser avaliada através de uma análise completa dos sistemas.
O ex ame cutâneo pode ser útil para identificar o tamanho predominante dos vasos afetados (Tabela 24.1 e Fig. 24.19). Um ex ame de cabeça e pescoço, cardiopulmonar, abdominal, musculoesquelético e
neurológico completo deve ser realizado em todos os pacientes com suspeita de vasculite sistêmica.
Avaliação Laboratorial
O processo diagnóstico laboratorial inicia-se com uma biopsia da pele, tanto para ex cluir as entidades que podem simular vasculite cutânea (Tabela 24.2) quanto para identificar o tamanho do vaso envolvido. Se o
envolvimento dos vasos de tamanho médio for suspeito, deve ser realizada uma biopsia incisional ou ex cisional profunda que inclui o tecido subcutâneo. As biopsias obtidas de nódulos tendem a ter um maior
rendimento diagnóstico para a vasculite dos vasos de tamanho médio do que as retiradas de uma borda da úlcera ou livedo racemoso. As úlceras devem ser biopsiadas em sua borda e incluir o rebordo periférico da
inflamação (se presente), visto que a vasculite incidental pode ser encontrada em úlceras subjacentes, não sendo um achado diagnóstico. IFD é melhor realizada em lesões recentes.
A avaliação inicial de um paciente com vasculite cutânea é descrita na Tabela 24.7. Os testes adicionais podem ser realizados com base na suspeita de doença associada ou suspeita de síndrome vasculítica
(Tabela 24.8). Os testes de laboratório para determinar a ex tensão da doença devem ser repetidos com cada episódio posterior de vasculite. Os testes para a doença associada são realizados no período basal e
apenas repetidos se ordenadas por novas informações (p. ex ., triagem para infecção pelo VHC).
Tratamento
A primeira etapa no tratamento de pacientes com vasculite cutânea é para determinar se a doença é primária ou secundária a uma condição subjacente (p. ex ., infecção, ex posição ao fármaco), que pode ser tratada
(ou, no caso dos medicamentos, descontinuados). Em seguida, o tratamento é baseado na ex tensão e gravidade do envolvimento sistêmico. As abordagens terapêuticas específicas e detalhadas são discutidas em
conjunto com cada doença e são descritas na Tabela 24.10.
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25
Dermatoses Eosinofílicas
Cloyce L. Stetson e Kristin M. Leiferman
Granuloma facial
Papuloeritrodermia de Ofuji
Síndrome de Wells

Muitas doenças cutâneas apresentam infiltrados eosinofílicos proeminentes e a correlação clinicopatológica é muitas vezes necessária para se chegar a um diagnóstico específico.
Infiltrados eosinofílicos são frequentemente associados a picadas de artrópodes ou erupções medicamentosas (“ insetos e fármacos” ), bem como a doenças bolhosas autoimunes
(especialmente penfigoide bolhoso), além de outras dermatoses eosinofílicas (p. ex ., síndrome de Wells)
Pelo fato de os eosinófilos comumente se romperem e perderem sua integridade morfológica à medida que depositam proteínas de grânulos tóx icos e outros mediadores no tecido, o
envolvimento de eosinófilos em vários distúrbios inflamatórios pode não ser observado, dada a ausência de células identificáveis intactas.

Os eosinófilos possuem grânulos citoplasmáticos distintos e circulam no sangue periférico. Com ex ceção do trato gastrointestinal, dos tecidos linfoides (incluindo baço, timo e linfonodos) e da medula óssea, os
eosinófilos são encontrados nos tecidos apenas durante a inflamação, e estão frequentemente associados à reatividade alérgica ou à doença parasitária ex tragastrointestinal. Em 1879, Paul Ehrlich chamou esta
célula de “ eosinófilo” devido à intensa coloração de seus grânulos citoplasmáticos com o corante ácido eosina. Ultraestruturalmente, esses grânulos específicos aderidos à membrana mostram um núcleo denso de
elétrons e uma matriz menos densa (Fig. 25.1). O eosinófilo produz vários fatores (p. ex ., proteínas catiônicas tóx icas no interior de grânulos específicos e produtos ox idativos) que refletem seu papel na
inflamação1,2,2a e são liberados nos tecidos após ativação. A ex pressão de moléculas de superfície é importante na ativação e/ou iniciação da resposta imune e também orienta o envolvimento do eosinófilo na
inflamação. Muitas das moléculas de superfície ex pressas nos eosinófilos estão incluídas na Figura 25.1, como também são ex tensivamente revisadas nas Referências 1 e 2.
FIGURA 25.1 Produtos dos eosinófilos e localização das proteínas específicas dos grânulos.
O eosinófilo produz vários produtos que refletem seu papel na inflamação. Os grânulos específicos contêm a proteína básica principal (no núcleo denso de elétrons) e as
outras proteínas tóx icas (na matriz). Além disso, os eosinófilos produzem Calectina-10 (cristais de proteína Charcot-Leyden) DNA mitocondrial (formas de armadilha de DNA
com ECP e MBP-1). *Receptores de eotax inas e RANTES. §Cristais de proteína Charcot-Leyden. §§Formas de armadilhas de DNA com ECP e MBP-1. CCR, CC receptor de
quimiocina; GM-CSF, fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago; HETE, ácido hidrox ieicosatetraenoico; IFN, interferon; IL, interleucina; MIP, proteína inflamatória
macrofágica; MMP, metaloproteinase da matriz; PDGF, fator de crescimento derivado de plaquetas; RANTES, reguladas sob ativação, normalmente ex pressadas e secretadas
por células T normais; TGF, fator de crescimento transformante; TNF, fator de necrose tumoral.
Os eosinófilos são atraídos para os tecidos e ativados por pelo menos três sinalizadores inter-relacionados: (1) quimiocinas, (2) outras citocinas, e (3) moléculas de adesão. Muitos membros da superfamília de
genes quimiocinas C-C são quimiotáticos para eosinófilos, incluindo a família de eotax inas e as quimiocinas RANTES (reguladas sob ativação, normalmente ex pressadas e secretadas por células T normais). As
quimiocinas ativadoras de eosinófilos sinalizam primeiramente através do receptor de quimiocina C-C (CCR)-3, que é ex pressado por eosinófilos. As eotax inas 1-3 são especificamente quimiotáticas para
eosinófilos, enquanto as RANTES são quimiotáticas não somente para eosinófilos, mas também para monócitos, linfócitos T, células natural killers – NK e basófilos (mas não neutrófilos). Além das suas
propriedades quimiotáticas, as eotax inas e as RANTES induzem a produção de espécies reativas de ox igênio pelos eosinófilos, indicando que possuem ambos os efeitos quimiotáticos e funcionais. Como
quimioatraentes de eosinófilos, as eotax inas são mais fortes que as RANTES, e as eotax inas 1 e 2 também são mais fortes na indução de espécies reativas de ox igênio por eosinófilos do que a eotax ina 3 e as
RANTES. As eotax inas 1, 2 e 3 e as RANTES são produzidas por fibroblastos dérmicos; as RANTES também são produzidas por queratinócitos, o que as coloca numa boa posição para participação na inflamação
cutânea3.
Para os eosinófilos migrarem do sangue periférico para os tecidos, as células têm que atravessar os vasos sanguíneos. De forma similar à que ocorre com os outros leucócitos, os membros da superfamília
gênica das selectinas, integrinas e imunoglobulinas (Cap. 102) contribuem para a sinalização necessária para a migração do eosinófilo1,2. Em particular, os eosinófilos constitutivamente ex pressam o antígeno de
ativação muito tardio (VLA)-4 da integrina, que interage com seu ligante, a molécula de adesão das células vasculares (VCAM)-1, que é induzida nas células endoteliais por quimiocinas e citocinas. Após sua saída
dos vasos, os eosinófilos se depositam na matriz ex tracelular. Nesse local, as integrinas, ex pressas na superfície da célula, reconhecem como receptores substâncias que ex ercem efeitos na atividade
eosinofílica, como as proteínas fibrosas (em particular, fibronectina, laminina e colágeno) e os glicosaminoglicanos (especialmente ácido hialurônico e sulfato de condroitina). A ex pressão da integrina,
especificamente CD11b/CD18 (MAC-1), é fundamental para as funções efetoras do eosinófilo, incluindo a degranulação.
As citocinas ativadoras, como o fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) e as interleucinas IL-3 e IL-5, também são importantes para as funções efetoras dos eosinófilos 1,2. Várias
linhas de investigação indicam que os eosinófilos são recrutados para os tecidos e ativados pela atividade das citocinas do subgrupo Th2 das células T, que produzem IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, em adição às
citocinas comuns às células Th1. Citocinas derivadas dos mastócitos também contribuem indiretamente para a ativação do eosinófilo por meio da indução de IL-5 e GM-CSF. Nota-se que as células NK humanas,
que respondem a algumas das mesmas quimiocinas C-C como os eosinófilos, também produzem IL-5. Os próprios eosinófilos elaboram importantes citocinas inflamatórias e regulatórias, incluindo a IL-1α, TGF-α e
TGF-β1, GM--CSF, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, e a proteína inflamatória macrofágica 1α (Fig. 25.1). Como resultado, a ativação do eosinófilo também ocorre de maneira autócrina. Nos estudos sobre citotox icidade,
os eosinófilos são max imamente ativados pelo GM-CSF, seguido, em ordem de potência, por IL-3, IL-5, TNF-α e IL-4.
Conteúdo dos grânulos

Com a ativação, os eosinófilos liberam os conteúdos dos grânulos no espaço ex tracelular por meio de três mecanismos:1 degranulação citolítica, degranulação por partes, e secreção regulada. A degranulação
citolítica ocorre em muitos distúrbios inflamatórios, incluindo doenças cutâneas (p. ex ., dermatite atópica), assim como em todos os órgãos afetados em pacientes com síndromes hipereosinofílicas. É caracterizada
pela ruptura da organela, cromatólise do núcleo com perda da integridade morfológica e da identidade dos eosinófilos, e deposição ex tensiva de grânulos de eosinófilos e produtos dos grânulos nos tecidos 1,4. A
proteína básica principal-1 (MBP-1), constituinte dos núcleos cristalinos de eosinófilos específicos (Fig. 25.1) danifica diretamente os helmintos e também as células e tecidos de mamíferos; um ex emplo é a sua
habilidade em causar esfoliação das células do epitélio brônquico. A MBP-1, ao contrário de todos os outros grânulos proteicos dos eosinófilos, é capaz de estimular a liberação de histamina dos basófilos humanos.
Além disso, a MBP-1 estimula os neutrófilos, induzindo a liberação de superóx ido e lisozima. A proteína catiônica eosinofílica (ECP ou RNase3) e a neurotoxina derivada de eosinófilo (EDN ou RNase2) são
membros da famílias RNase. Por meio de um mecanismo diferente da MBP-1, a ECP é uma potente tox ina para parasitas e é mais efetiva em destruir certos helmintos que a MBP-1. A EDN, como seu nome implica,
é uma neurotox ina e também tem atividade antiviral contra vírus RNA.
A peroxidase eosinofílica (EPO) destrói numerosos micro-organismos na presença de peróx ido de hidrogênio, produzido por eosinófilos e outros fagócitos, e haletos. Esta combinação de produtos também inicia a
secreção de mastócitos. A ligação da EPO a micróbios, incluindo o Staphylococcus aureus, em muito potencializa a destruição destes por fagócitos. As células tumorais recobertas pela EPO são espontaneamente
lisadas por macrófagos ativados, e a MBP-1 também é tóx ica às células tumorais. EPO e MBP-1 são potentes agonistas plaquetários que levam à liberação de 5-hidrox itriptamina (serotonina) e promovem a
coagulação. Os eosinófilos também estão associados a processos fibróticos, resultando em fibrose em áreas de infiltração. A presença de eosinófilos em certos órgãos normais sugere um papel na homeostase. Os
eosinófilos podem agir como células apresentadoras de antígenos de micro-organismos (incluindo superantígenos estafilocócicos), antígenos virais e parasitários para promover a proliferação de células T. Eles
também podem regular a função dos mastócitos. Além disso, os eosinófilos são capazes de gerar armadilhas de DNA mitocondriais que contêm ECP e MBP-1 e ex ibem atividade antimicrobiana, demonstrando que
os eosinófilos podem participar da imunidade inata ou adquirida2a. Em resumo, a diversidade funcional dos eosinófilos 1,2 tem numerosas implicações nos tecidos e nas doenças.
As dermatoses eosinofílicas englobam uma ampla variedade de doenças que são caracterizadas histologicamente pela presença de eosinófilos no infiltrado inflamatório e/ou evidência de degranulação
eosinofílica4 (Fig. 25.2). As causas mais comuns de infiltrado eosinofílico são picadas de artrópodes, erupção medicamentosa, dermatite de contato alérgica e dermatite atópica (Fig. 25.3). Somando-se a estas,
muitas das doenças bolhosas autoimunes frequentemente possuem infiltrado eosinofílico proeminente. O penfigoide bolhoso, em particular, deve ser considerado sempre que uma biopsia de um paciente idoso
apresentar numerosos eosinófilos por toda a derme. Infecções parasitárias, particularmente por ectoparasitas e helmintos, frequentemente têm uma marcante resposta eosinofílica do hospedeiro (Caps. 83 e 84).
Urticária, vasculite urticariforme, síndrome de Churg-Strauss e erupção alérgica urticariforme podem ter número significativo de eosinófilos. A Tabela 25.1 lista as doenças associadas ao infiltrado eosinofílico
cutâneo.
Tabela 25.1
Diagnóstico difer encial das der matoses eosinofílicas.
Gr anuloma facial, síndr ome de Wells papuloer itr oder mia de Ofuji e os subtipos da síndr ome hiper eosinofílica são discutidos no texto. Infiltr ados eosinofílicos são ocasionalmente vistos na
epider mólise bolhosa.
*Eosinófilos também podem estar presentes em vasculites de pequenos vasos induzidos por medicamento14.
†Condições não claramente definidas.
FIGURA 25.2 Eosinófilos na derme.

Note os grânulos vermelhos no citoplasma. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
FIGURA 25.3 Avaliação de pacientes adultos com dermatoses eosinofílicas.
Histologicamente, estas dermatoses são caracterizadas por um infiltrado eosinofílico proeminente e/ou deposição de grânulos proteicos eosinofílicos. Importante observar que
os corticosteroides sistêmicos podem reduzir significativamente a contagem de eosinófilos do sangue periférico.
Granuloma facial
Granuloma facial é um distúrbio cutâneo idiopático caracterizado por placas vermelho-acastanhadas na face, sendo incomum em outros lugares.
As amostras de biopsia demonstram um infiltrado dérmico difuso, misto de linfócitos, neutrófilos e numerosos eosinófilos.
A vasculite leucocitoclástica está classicamente presente histopatologicamente, mas pode ser sutil ou detectada em uma única lesão.
Uma zona Grenz proeminente está presente com uma faix a estreita de derme papilar poupada que separa a epiderme do do infiltrado dérmico.
Histórico
Wigley descreveu o primeiro paciente e chamou a doença de “ granuloma eosinofílico” 15 (um nome agora utilizado em substituição de uma variante de histiocitose de células de Langerhans). Subsequentemente, foi
renomeada ” granuloma facial com eosinofilia“ . Pinkus sugeriu o nome atualmente em uso: granuloma facial 16.
Epidemiologia
O granuloma facial ocorre predominantemente em homens brancos de meia-idade, mas já foi observado em homens negros e asiáticos, assim como em mulheres.
Patogênese
A microscopia com imunofluorescência demonstrou IgG, IgA, IgM e C3 na parede dos vasos sanguíneos, um achado não específico que indica uma função para os imunocomplex os. Embora a patogênese ex ata
permaneça desconhecida, foi sugerido uma função do interferon-γ como mediador pró-inflamatório importante neste distúrbio17, à medida que tem a produção local de IL-5 elevada.
O granuloma facial usualmente se apresenta como uma placa solitária na face, eritemato-acastanhada a violácea, de superfície lisa e assintomática18 (Fig. 25.4). Por meio de uma inspeção mais detalhada, são
observadas aberturas foliculares proeminentes. Com menor frequência, as pápulas ou placas múltiplas podem estar presentes 19; em uma análise retrospectiva de 66 pacientes, um terço foi observado com vários
locais de envolvimento20. Como o nome sugere, as lesões do granuloma facial aparecem predominantemente na face. Ocasionalmente (7% dos pacientes na série citada)20, há o envolvimento de locais
ex trafaciais como, por ex emplo, o tronco e as ex tremidades e/ou couro cabeludo, mas as lesões faciais estão presentes também na grande maioria21. Foi descrita uma variante da mucosa sinonasal denominada
” fibrose angiocêntrica eosinofílica“ e raramente há envolvimento de outros locais no trato respiratório superior. As lesões individuais de granuloma facial são crônicas e apenas ocasionalmente se resolvem de
maneira espontânea. O granuloma facial não foi associado a doenças sistêmicas.
FIGURA 25.4 Granuloma facial.
Placa eritemato- acastanhada na região malar (A) e no nariz (B). Note as proeminentes aberturas foliculares.
Patologia
Em geral, a epiderme não é acometida. Na derme, é característico um infiltrado polimorfo denso, nodular e difuso de linfócitos, neutrófilos e plasmócitos com numerosos eosinófilos. Este infiltrado poupa a derme
papilar, criando uma zona Grenz proeminente (Fig. 25.5). Fragmentos de biopsia retirados de lesões recentes mostraram tipicamente vários neutrófilos com poeira neutrofílica e hemorragia. As lesões mais antigas
têm poucos neutrófilos, e mais eosinófilos e macrófagos. Além disso, a fibrose pode ser pronunciada nas lesões mais antigas. A vasculite leucocitoclástica é classicamente descrita como presente, mas pode ser
sutil ou requerer vários cortes seriados para demonstrar alterações diagnósticas.
FIGURA 25.5 Granuloma facial.
A Denso infiltrado dérmico difuso com a zona Grenz. B Visão em maior aumento de infiltrado polimórfico de linfócitos, eosinófilos, neutrófilos e plasmócitos. Cortesia de
Lorenzo Cerroni, MD.
A aparência clínica do granuloma facial é usualmente característica, mas os diagnósticos diferenciais clínicos incluem linfoma e pseudolinfoma, sarcoidose, lúpus eritematoso túmido, erupção polimorfa à luz,
eritema pigmentar fix o, rinofima e outras doenças granulomatosas como hanseníase, granuloma de corpo estranho e a variante granulomatosa da rosácea. A histologia do granuloma facial pode superficialmente
lembrar o linfoma, o pseudolinfoma e a rosácea granulomatosa; mas a proeminente zona Grenz, a epiderme normal e o infiltrado polimorfo com número significativo de eosinófilos ajudam na diferenciação do
granuloma facial.
O granuloma facial ex trafacial pode ser de difícil diferenciação do eritema elevado diutino (EED) tanto clínica quanto histologicamente. O EED usualmente se apresenta como pápulas, placas ou nódulos
eritemato-acastanhados a violáceos na face ex tensora das ex tremidades e nas nádegas, com uma predileção pela pele sobre as articulações. Somando as evidências histológicas de vasculite leucocitoclástica,
as alterações epidérmicas estão usualmente presentes e variam de necrose epidérmica a hiperplasia epidérmica; no EED geralmente falta a zona Grenz. Geralmente, a vasculite é mais pronunciada e os neutrófilos
predominam sobre os eosinófilos no EED. Macrófagos proeminentes cheios de lipídeos podem ser vistos no EED, mas não no granuloma facial.
Tratamento
Devido à localização proeminente na face, o tratamento é frequentemente desejado. Infelizmente, o granuloma facial costuma ser resistente à terapia. Triancinolona intralesional (2,5 a 5 mg/mL) é comumente
recomendada como intervenção terapêutica de primeira linha que não deix a cicatriz. Assim como ocorre com outras dermatoses recalcitrantes, há muitas alternativas relatadas. Dapsona oral (50 a 150 mg/dia) e
clofazimina oral (300 mg/dia) foram relatadas como efetivas, assim como PUVA tópica e inibidores de calcineurina tópicos (pimecrolimus e tacrolimus).
Considerando as modalidades físicas de tratamento, a ex cisão cirúrgica, a criocirurgia, a dermoabrasão, a eletrocirurgia e a terapia a dye laser pulsado CO2 foram todas preconizadas, mas cada uma acarreta um
risco significativo de cicatriz devido à profundidade da inflamação. Recorrências após a ex cisão também foram relatadas. Tratamentos a laser visando ao componente vascular proeminente como, por ex emplo, dye
laser pulsado 595 nm e laser de fosfato-titânio-potássio 532 nm também foram relatados como efetivos.
Papuloeritrodermia de ofuji
Ocorre mais comumente em homens idosos
Pápulas vermelho-acastanhadas generalizada podem evoluir para uma eritrodermia confluente com preservação característica das dobras da pele (sinal de ” espreguiçadeira“ )
Evolução crônica com ex acerbações periódicas
Eosinofilia no sangue periférico, linfopenia e nível sérico elevado de IgE em mais de dois terços dos pacientes
Enquanto a maioria dos pacientes não tem nenhuma associação a doenças, pode haver um distúrbio subjacente, como um linfoma de células T ou um carcinoma gástrico
Muitas vezes responde aos corticosteroides orais ou PUVA isoladamente ou em combinação com um retinoide sistêmico
Histórico
A papuloeritrodermia de Ofuji foi primeiramente descrita por Ofuji em 198422.
Epidemiologia
Aprox imadamente 100 casos de papuloeritrodermia de Ofuji foram relatados até o momento. Mais de dois terços desses indivíduos eram homens idosos japoneses com uma idade média de 72 anos na
apresentação. O distúrbio é muito menos comum em caucasianos. Em geral, os homens superam as mulheres em uma proporção de 7:1.
Patogênese
A patogênese permanece desconhecida.
A papuloeritrodermia de Ofuji se apresenta como uma erupção pruriginosa generalizada, simetricamente distribuída, composta de pápulas vermelho-acastanhadas de superfície plana. O tronco e as ex tremidades
são tipicamente envolvidos. Ex istem ex acerbações agudas periódicas, frequentemente levando a uma eritrodermia que, surpreendentemente, poupa as pregas da pele; este último achado é referido como o sinal da
” espreguiçadeira“ . A maioria dos pacientes apresenta linfopenia e eosinofilia no sangue periférico, e muitos terão linfadenopatia periférica. As associações neoplásicas e infecciosas relatadas são apresentadas na
Tabela 25.2. As malignidades mais comumente associadas são linfoma de células T e carcinoma gástrico.
Tabela 25.2
Papuloer itr oder mia de Ofuji − associações r elatadas.
Patologia
As características histológicas são geralmente inespecíficas. Com frequência, a epiderme possui uma aparência normal, mas pode haver espongiose, acantose e paraqueratose, todas moderadas. Dentro da derme,
um infiltrado misto de dermes superficiais e médias composto por linfócitos e eosinófilos, juntamente com plasmócitos e histiócitos, são vistos com frequência. Em pacientes com um linfoma de células T
associado, pode estar presente epidermotropismo de linfócitos atípicos. A avaliação laboratorial geralmente demonstra eosinofilia no sangue periférico, linfopenia e nível sérico de IgE elevado.
Durante uma ex acerbação eritrodérmica, a apresentação clínica da papuloeritrodermia é bastante notável. Nesses pacientes, o diagnóstico diferencial inclui outras causas de eritrodermia, como linfoma cutâneo de
células T, psoríase, dermatite atópica, pitiríase rubra pilar e erupções medicamentosas (Cap. 10). Preservar as pregas da pele (o sinal de ” espreguiçadeira“ ) ajuda no diagnóstico clínico. Para aqueles pacientes com
pápulas pruriginosas predominantemente planas, o diagnóstico diferencial inclui pitiríase liquenoide crônica, líquen plano, eczema papular, reações a picadas de artrópodes, erupção medicamentosa, e outras
condições listadas na Tabela 25.1.
Tratamento
Os corticosteroides sistêmicos são geralmente eficazes. Em uma revisão recente, PUVA, isoladamente ou em combinação com acitretina ou etretinato, levou à completa resolução das lesões em dois terços dos
pacientes, e com um quarto adicional melhorado23. Os tratamentos adicionais declaradamente eficazes incluem radiação UVB, ciclosporina, etretinato e azatioprina. No entanto, os corticosteroides tópicos são
geralmente ineficazes como monoterapia.
Embora frequentemente idiopática, a possibilidade de uma neoplasia subjacente ou infecção, ou um medicamento incitante, precisa ser considerada. A avaliação laboratorial e o diagnóstico por imagem devem
ser guiados pelo histórico, pelo ex ame físico e pelas condições listadas na Tabela 25.2.
Síndrome de wells
Sinônimo
Celulite eosinofílica

As lesões cutâneas da síndrome de Wells se apresentam como placas dolorosas ou pruriginosas e recorrentes que podem se assemelhar a celulite bacteriana, doenças infiltrativas ou outras
causas de pseudocelulite (p. ex ., reação ex agerada à picada de artrópode, síndrome de Sweet)
Histologicamente, observa-se um infiltrado eosinofílico difuso por toda a derme, assim como as características “ figuras em chama”
As figuras em chama podem ser vistas em outras doenças com numerosos eosinófilos ativados e, por isso, não são patognomônicas da síndrome de Wells
A síndrome de Wells geralmente melhora de forma significativa após administração de glicocorticoides sistêmicos
Introdução
A síndrome de Wells é uma desordem cutânea de etiologia desconhecida caracterizada clinicamente por placas endurecidas semelhantes à celulite. A aparência histológica clássica é de um infiltrado difuso de
eosinófilos na derme mais as características “ figuras em chama” .
Histórico
Wells descreveu o primeiro paciente em 1971, e nomeou a doença “ dermatite granulomatosa recorrente com eosinofilia” . Posteriormente, ele a renomeou “ celulite eosinofílica” 24. Spigel e Winkelmann25
propuseram o epônimo síndrome de Wells em 1979.
Epidemiologia
Mais de 100 casos de síndrome de Wells foram relatados até o momento, variando de recém-nascidos a pacientes acima de 70 anos de idade. Doenças sistêmicas associadas são ex tremamente raras.
Patogênese
A patogênese da síndrome de Wells é desconhecida, mas a possibilidade de hipersensibilidade local foi aventada. Supostos ” gatilhos” foram descritos em alguns pacientes, o que incluiu distúrbios
mieloproliferativos, infecções/infestações (entre elas, dermatófitos, vírus e Toxocara canis), picada de insetos e uso de fármacos. Eosinófilos ativados estão presentes e desempenham uma função importante na
síndrome de Wells. Simon et al.26 sugeriram que a IL-2 desencadeia a degranulação de eosinófilos em pacientes com eosinofilia (incluindo aqueles com síndrome de Wells). Esta hipótese se baseou nos seguintes
achados: (1) os eosinófilos de pacientes com eosinofilia ex pressaram a cadeia α do receptor de IL-2 (CD25); e (2) a IL-2 aumentou a liberação da proteína catiônica eosinofílica pelos eosinófilos que ex pressam CD-
25, liberação esta estimulada pelo fator ativador de plaquetas (PAF). Recentemente, relatou-se que linfócitos periféricos isolados de pacientes com síndrome de Wells tinham uma resposta ex agerada aos ex tratos
das glândulas salivares de mosquitos 27.
Classicamente, a síndrome de Wells se apresenta com episódios recorrentes de prurido ou queimação seguidos por placas e nódulos bastante edematosos (Fig. 25.6), que podem ter uma configuração anular ou
arciforme e, às vezes, bordas violáceas 28. Podem surgir bolhas. Inicialmente, as lesões são vermelho-vivas e então esmaecem para um róseo acastanhado, verde, marrom ou cinza-escuro. As placas podem se
tornar endurecidas e, assim, se assemelham a doenças infiltrativas da pele como a sarcoidose, mas as lesões geralmente se resolvem em 4 a 8 semanas. Aa apresentações clínicas menos comuns são pápulas,
vesículas e bolhas hemorrágicas. A queix a sistêmica mais frequente em pacientes com síndrome de Wells é mal-estar, com febre ocorrendo em menos de um quarto dos pacientes. As ex tremidades são mais
frequentemente afetadas, mas o envolvimento do tronco também ocorre. É comum eosinofilia no sangue periférico. Muitas vezes, os pacientes são erroneamente diagnosticados com erisipela ou celulite aguda.
Foram descritos eventos precipitantes, entre os quais picada e ferroadas de artrópodes, em uma minoria de pacientes com síndrome de Wells.
FIGURA 25.6 Síndrome de Wells.
Nódulos e placas edematosos.
Patologia
A síndrome de Wells é caracterizada histologicamente por um infiltrado intersticial de eosinófilos com uma mistura de linfócitos e histiócitos (Fig. 25.7). O infiltrado é usualmente mais proeminente na derme
profunda, com envolvimento ocasional do tecido subcutâneo, fáscia e músculo esquelético. A derme superficial pode ser afetada com um edema maciço da derme papilar ao ponto de formar uma bolha
subepidérmica. Também podem ser vistas espongiose epidérmica e vesiculação intraepidérmica.
FIGURA 25.7 Síndrome de Wells.
Infiltrado inflamatório intersticial e perivascular com um número significativo de eosinófilos na derme. Ex istem também várias figuras em chama em locais de degranulação de
eosinófilos (ponta da seta; destaque).
Com o grande número de eosinófilos ativados, grânulos livres de eosinófilos granulares estão presentes na derme. A característica “ figura em chama” consiste em fibras colágenas não necrobióticas cobertas por
grânulos proteicos de eosinófilos 29 (Fig. 25.7, destaque). A proteína básica principal dos grânulos dos eosinófilos foi localizada no meio ex tracelular nas figuras em chama utilizando-se imunofluorescência
indireta30. Essas figuras em chama são uma marca da síndrome de Wells, mas não são específicas. Outras doenças que apresentam as figuras em chama são picadas e ferroadas de artrópodes (carrapatos,
abelhas, pulgas e aranhas), mastocitomas, escabiose e outras infestações parasitárias, prurigo nodular, eczema e dermatofitoses. Não é observada vasculite dos vasos dérmicos.
Frequentemente, a síndrome de Wells tem uma apresentação clinicopatológica típica31. A celulite bacteriana e a erisipela são conhecidas por serem as que mais comumente mimetizam clinicamente a síndrome de
Wells. Os achados histopatológicos da erisipela e da celulite bacteriana podem incluir um edema importante, similar ao visto na síndrome de Wells, mas usualmente os neutrófilos são as células inflamatórias
predominantes nessas duas entidades, em contraste com os eosinófilos na síndrome de Wells. Outras causas de pseudocelulite, incluindo reações ex ageradas a picadas de artrópodes, estão listadas na
Tabela 74.10. Relatos de síndrome de Wells ocorrendo em pacientes com leucemia linfocítica crônica e linfoma não Hodgkin podem representar a última.
A infecção por Toxocara canis e outros parasitas pode se apresentar com achados clínicos e patológicos semelhantes aos da síndrome de Wells. Quando uma infecção parasitária é suspeitada, a avaliação
laboratorial inclui ex ames de fezes, níveis séricos de IgE e anticorpos específicos. A dermatite de contato alérgica (especialmente a forma dérmica) também pode mimetizar a síndrome de Wells. Um histórico
cuidadoso com teste de contato pode ser útil em estabelecer o diagnóstico prévio. Muitas das outras doenças listadas na Tabela 25.1 podem se apresentar clinicamente com placas urticariformes e histologicamente
com infiltrado dérmico difuso de eosinófilos. Apesar disso, raramente há confusão entre a síndrome de Wells e a apresentação clinicopatológica dessas condições.
Tratamento
A terapia inicial consiste em corticosteroides orais, geralmente prednisona na dose de 10 a 80 mg por dia, tipicamente resultando em melhora significativa em poucos dias. A redução gradativa da dose de
corticosteroides ao longo de 1 mês é bem tolerada pela maioria dos pacientes. As recidivas devem ser tratadas com cursos repetidos. Para os pacientes que falham em responder completamente, ou que recidivam o
suficiente para gerar preocupação em relação aos efeitos colaterais a longo prazo da terapia sistêmica com corticosteroides (Cap. 125), outros tratamentos têm sido benéficos. Minociclina, colchicina, antimaláricos,
dapsona, griseofulvina, interferon-α e anti-histamínicos propiciaram resolução das lesões em alguns pacientes. Ciclosporina na dose de 1,25 a 2,5 mg/kg/dia por 3 a 4 semanas resultou em resolução clínica em dois
pacientes, e sem recaída durante os 10 meses seguintes. Para os casos brandos, podem ser utilizados corticosteroides tópicos de alta potência.
Com a descoberta da fusão gênica FIP1L1-PDGFRA, cujo produto proteico é uma tirosina quinase constitutivamente ativa, a classificação e o tratamento da síndrome hipereosinofílica (SHE)
têm se tornado mais precisos
A fusão gênica FIP1L1-PDGFRA está presente em pacientes com a forma mieloproliferativa da SHE, que inclui a leucemia eosinofílica
Na variante linfocítica da SHE, há uma proliferação clonal de células T com produção aumentada de citocinas Th2, particularmente IL-5
Lesões mucocutâneas são vistas em mais da metade dos paciente com SHE e variam de pápulas ou nódulos eritematopruriginosos até urticária e angioedema; úlceras mucosas são
associadas a um curso agressivo
A tax a de sobrevida em 5 anos é de 80% , com a maior causa de morte sendo insuficiência cardíaca congestiva por cardiomiopatia restritiva
Introdução
O termo “ síndrome hipereosinofílica” (SHE) foi originalmente empregado no final de 1960 para fazer referência a um espectro de doenças associadas ao eosinófilo com características clínicas em comum, incluindo
doença cutânea em mais de 50% dos pacientes. Em 1990, foi encontrada em um subgrupo de pacientes com SHE uma proliferação clonal de células T com produção aumentada de citocinas Th2 (em particular, IL-
5); ou seja, a forma linfocítica da SHE foi identificada. Por meio de observações clínicas pelas quais se percebeu que um subgrupo de pacientes com SHE respondia ao tratamento com hidrox iureia, interferon e,
mais recentemente, mesilato de imatinibe (Gleevec ®), que são tratamentos para a leucemia mieloide crônica (LMC), uma ex plicação molecular foi subsequentemente descoberta. Os pacientes com esta forma
particular de SHE mieloproliferativa possuem a fusão gênica FIP1L1-PDGFRA32, cujo produto proteico é uma tirosina quinase constitutivamente ativa que é mais de 100 vezes mais sensível aos efeitos inibitórios
do imatinibe que a cinase BCR-ABL dos pacientes com LMC (consulte Patogênese). Há alguns pacientes com SHE que não apresentam nem a forma linfocítica nem a forma mieloproliferativa, e subtipos adicionais
de SHE têm sido parcialmente classificados 33,34,34a (Tabela 25.3), com um algoritmo de tratamento correspondente (Fig. 25.8). Entretanto, à medida que os mecanismos patogenéticos evoluem, a classificação e a
avaliação recomendada de hipereosinofilia e SHE também evoluem.
Tabela 25.3
Cr itér ios diagnósticos e classificação da síndr ome hiper eosinofílica (SHE)
35,36.
*Inclui pacientes com leucemia eosinofílica que podem ter outras anormalidades citogenéticas; também pode ser realizada uma triagem para outra fusão gênica rara ou rearranjos envolvendo PDGFRB ou Ff25-01-
9788535263268, que codificam o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (betapolipeptídeo) e o receptor-1 do fator de crescimento fibroblástico, respectivamente.
†Na classificação da OMS de mastocitose, tais pacientes (que têm a fusão gênica FIP1L1- PDGFRA) são designados como portadores de mastocitose sistêmica com doença. hematológica associada clonal de
linhagem de células não mastocitárias (AHNMD).
‡Outros subtipos de SHE foram recentemente analisados e parcialmente classificados 33,34.
FIGURA 25.8 Síndrome hipereosinofílica (SHE) – algoritmo de classificação e tratamento com base no estado de FIP1L1-PDGFRA.
*Uma deleção de 800 kb no cromossomo 4 produz uma fusão gênica composta por uma parte do gene PDGFRA (receptor α do fator de crescimento derivado de plaquetas) que
codifica esse domínio quinase ligado a um gene não caracterizado previamente que se assemelha ao Fip1, que codifica um componente essencial do maquinário de
poliadenilação do Saccharomyces cerevisiae. O produto resultante é uma tirosina quinase constitutivamente ativa. Uma triagem pode ser realizada em uma amostra de sangue
periférico via trancriptase reversa-PCR ou hibridização fluorescente in situ (FISH).**Uma biopsia da medula óssea com análises citogenéticas deve ser feita para ex cluir
distúrbios hematológicos que podem estar acompanhados por eosinofilia. Podem ser observados aumento de mastócitos na medula óssea e triptase sérica elevada. ¶ Pode
também ser feita uma triagem para outra fusão gênica rara ou rearranjos envolvendo PDGFRB ou Ff25-01-9788535263268, que codificam o receptor do fator de crescimento
derivado de plaquetas (betapolipeptídeo) e o receptor-1 do fator de crescimento fibroblástico, respectivamente. ¶ ¶ Pode haver outra clonagem citogenética e anormalidades
genéticas moleculares; na presença de eosinofilia, isso é frequentemente suficiente para o diagnóstico, mesmo na ausência de ex cesso de blastos. §Além de corticosteroides
sistêmicos, se houver envolvimento cardíaco. #O CD52 é ex pressado na superfície dos linfócitos B e T malignos e normais, células NK, monócitos, macrófagos e eosinófilos.
Histórico
Antes de 1968, na ausência de helmintíase ou doença alérgica, os pacientes com eosinofilia marcante eram diagnosticados usando-se vários termos. Em 1968, Hardy e Anderson cunharam o termo “ síndrome
hipereosinofílica” (SHE) para citar estes pacientes. Chusid et al.35 propuseram critérios diagnósticos em 1975, e o espectro clínico da SHE foi definido. Mais recentemente, foram descritas as duas formas
principais: linfocítica e mieloproliferativa.
Epidemiologia
A SHE ocorre em todo o mundo. Mais de 25% dos pacientes devem ter a forma linfocítica da SHE, que tem uma distribuição igual entre gêneros, enquanto a SHE mieloproliferativa FIP1L1-PDGFRA-positiva tem uma
notável predominância masculina (mais de 90% , com poucos casos femininos reportados). Provavelmente, outros subtipos têm uma distribuição igual entre os gêneros. A SHE afeta todos os grupos etários,
incluindo as crianças, mas acomete principalmente adultos. A idade média do início dos vários subtipos é desconhecida, em parte devido ao atraso no diagnóstico. Entretanto, a definição de quando a doença se
inicia está se tornando mais precisa à medida que os marcadores da doença são descobertos.
A SHE mieloproliferativa inclui os pacientes com leucemia eosinofílica (que devem ter várias anormalidades citogenéticas)37. Enquanto os indivíduos com a fusão gênica FIP1L1-PDGFRA devem ser
considerados como portadores de leucemia eosinofílica crônica, há claramente alguns pacientes que desenvolvem doença mais agressiva com transformação para leucemia franca. Os pacientes com SHE
linfocítica estão em risco para desenvolvimento de linfoma.
Patogênese
Os eosinófilos têm sido implicados como a causa de muitos dos danos finais aos órgãos em todas as formas da SHE por meio da elaboração de produtos eosinofílicos (Fig. 25.1), e a melhora clínica ocorre
geralmente paralela à diminuição na contagem de eosinófilos 35a. Enquanto a patogênese das formas linfocítica e mieloproliferativa são agora mais bem entendidas (ver adiante), as etiologias das outras formas são
provavelmente variáveis 33,34,36. Pacientes ocasionais com angioedema episódico e eosinofilia (síndrome de Gleich), assim como aqueles com nódulos, eosinofilia, reumatismo, dermatite e edema – do inglês
swelling – (síndrome NERDS), têm desenvolvido clones de células T (Tabela 25.3). Desta forma, como resumido na Figura 25.8, os pacientes que não apresentam as formas linfocítica e mieloproliferativa da SHE
devem continuar sendo monitorados para o desenvolvimento de clonalidade de células T ou anormalidades citogenéticas.
SHE linfocítica
Os pacientes com a variante linfocítica da SHE têm populações linfocíticas clonais anormais, frequentemente com fenótipos de superfície únicos como CD3+CD4−CD8− ou CD3−CD4+. Após a ativação, essas
células T secretam citocinas Th2 (IL-5, IL-4, IL-13). A IL-5 induz eosinofilopoiese e ativa eosinófilos, que liberam, então, os conteúdos dos grânulos tóx icos. A IL-2 também é capaz de aumentar a liberação dos
grânulos proteicos eosinofílicos estimulada pelo fator ativador de plaquetas (PAF), conforme visto anteriormente24. Na SHE linfocítica, altos níveis séricos de IgE são frequentemente encontrados associados à
eosinofilia, provavelmente atribuídos à produção de IL-4 e IL-13. Esses pacientes desenvolvem prurido intenso, eczema, eritrodermia e/ou urticária e angioedema.
Embora, em geral, a variante linfocítica pareça ser uma doença relativamente benigna e os clones de células T possam permanecer estáveis por anos, células T CD3−CD4+ e outros clones de células T podem
sofrer transformação progressiva e evoluir para linfoma. Portanto, os pacientes com tais clones deveriam ser considerados como portadores de linfoma de células T pré-maligno ou maligno e ser observados de
perto38.
SHE mieloproliferativa
A SHE mieloproliferativa inclui os pacientes com leucemia eosinofílica, como aqueles indivíduos com a fusão gênica FIP1L1-PDGFRA resultante de uma deleção de 800 quilobases no cromossomo 4q12, que,
quando presente, pode ser considerada como evidência de leucemia eosinofílica crônica (Fig. 25.8). Análises de transcriptase reversa sensível (RT-PCR) e sondas de hibridização fluorescente in situ (FISH) foram
desenvolvidas para detectar a deleção que produz essa fusão gênica; a última é composta de parte do gene receptor α do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRA) que codifica seu domínio tirosina-
quinase ligado a gene semelhante não caracterizado anteriormente Fip1, que codifica um componente essencial da maquinário de poliadenilação do Saccharomyces cerevisiae. O produto proteico resultante é uma
tirosina quinase constitutivamente ativa que transforma células hematopoiéticas in vitro e in vivo, e é análoga à quinase BCR-ABL resultante da translocação [t(9;22)], que leva ao cromossomo Filadélfia na LMC.
Esta descoberta molecular forneceu a ex plicação para a observação clínica de que um subgrupo de pacientes com SHE respondiam ao imatinibe (Gleevec ®), o primeiro inibidor da tirosina quinase introduzido para o
tratamento da LMC (consulte Tratamento)36,39. Infelizmente, como na LMC, na qual os pacientes podem desenvolver novas mutações em BCR-ABL (p. ex ., T315I) que levam à resistência, poucos pacientes com
SHE que inicialmente responderam ao imatinibe logo se tornaram resistentes, desenvolvendo mutações T674I (durante a crise blástica) ou mutações tandem S601P/L629P (durante a fase crônica)40.
Alguns pacientes com SHE têm níveis séricos elevados de triptase e aumento de mastócitos atípicos fusiformes em biopsias de medula óssea (Tabela 25.3)36,41. Esses pacientes desenvolvem
esplenomegalia, fibrose endomiocárdica, cardiomiopatia e níveis séricos elevados de vitamina B12; alguns também têm úlceras mucosas. No entanto, faltam-lhes as manifestações clínicas de mastocitose
sistêmica, assim como agregados de mastócitos no tecido e mutações c-KIT. Esses pacientes possuem a fusão gênica FIP1L1-PDGFRA e são responsivos ao imatinibe. Na classificação de mastocitose da
Organização Mundial da Saúde (OMS), esses pacientes são designados como portadores de mastocitose sistêmica com doença hematológica clonal de linhagem de células não mastocitárias associada (AHNMD,
Cap. 118), embora outros possam argumentar que eles seriam mais apropriadamente considerados um subgrupo de SHE. Em alguns pacientes, a fusão gênica FIP1L1-PDGFRA foi detectada em mastócitos,
neutrófilos e células mononucleares; isto é interessante porque muitos pacientes com SHE também mostram neutrofilia marcante. Até o momento, não está claro se as linhagens de células sofrem mutações
independentemente ou se uma célula precursora, ainda desconhecida, sofre mutação.
Os critérios diagnósticos para a SHE são os seguintes: (1) eosinofilia no sangue periférico (igual ou maior que 1.500 eosinófilos/mcl) por pelo menos 6 meses ou, se menos de 6 meses, com evidência de dano
orgânico; (2) sinais e sintomas de envolvimento multiorgânico; e (3) ausência de evidência de doença parasitária ou alérgica, ou outras causas conhecidas de eosinofilia no sangue periférico. Assim, a SHE é um
diagnóstico de ex clusão. Os pacientes com SHE se apresentam com sinais e sintomas relacionados aos órgãos sistêmicos afetados pelos infiltrados eosinofílicos, e ocorrem lesões cutâneas em mais da metade
dos pacientes. Os achados cutâneos variam de máculas eritematopruriginosas, pápulas, placas ou nódulos no tronco ou ex tremidades até urticária e angioedema42. Ocasionalmente, os nódulos ulceram. Úlceras
mucosas também podem ocorrer, tanto na orofaringe como na região anogenital, e são associadas à SHE mieloproliferativa, com a maioria dos pacientes morrendo 2 anos após a apresentação, a menos que
tratados 43; relatos recentes indicam que estes pacientes são muito responsivos ao imatinibe. Outras manifestações cutâneas são lesões semelhantes ao eritema anular cenfrífugo, pápulas purpúricas, púrpura
retiforme, livedo reticular e tromboflebite superficial.
A SHE linfocítica está comumente associada ao prurido intenso, dermatite, eritrodermia e/ou urticária e angioedema em adição à linfadenopatia. Esses pacientes raramente desenvolvem fibrose endomiocárdica.
Na SHE mieloproliferativa, o complex o de apresentação usual inclui febre, perda de peso, fadiga, mal-estar e lesões cutâneas, como também níveis séricos aumentados de vitamina B12 e triptase sérica44. O
coração é frequentemente envolvido, com formação de trombos e progressão para fibrose subendocárdica e cardiomiopatia restritiva. Insuficiência valvular mitral ou tricúspide resulta da fix ação da cordoalha
tendínea. Também está frequentemente presente hepatoesplenomegalia, indicando envolvimento hepático e esplênico. O sistema nervoso central e periférico também pode ser afetado em adição aos pulmões e,
raramente, os rins 44a.
A doença endomiocárdica eosinofílica pode se desenvolver em qualquer paciente com eosinofilia sanguínea periférica prolongada, e os pacientes com SHE devem ser monitorados para seu desenvolvimento por
meio de ecocardiografias periódicas. Podem ocorrer eventos embólicos, particularmente durante o estágio trombótico, e se constituem uma emergência médica devido às suas prováveis sequelas sérias;
envolvimento cutâneo com hemorragia em estilhaço e/ou infartos no leito ungueal pode estar presente e fornecer as pistas iniciais para a doença tromboembólica. Mais recentemente, foi observado dano cardíaco
intramural em pacientes com SHE na ausência de eosinofilia sanguínea significativa.
Patologia
A histopatologia das lesões cutâneas em SHE não é específica e varia dependendo do tipo de lesão cutânea biopsiada. Lesões urticariformes têm achados histológicos que lembram a urticária, isto é, infiltrado
perivascular ou intersticial de linfócitos, eosinófilos e neutrófilos ocasionais. As biopsias de pápulas ou placas ocasionalmente ex ibem espongiose em adição ao infiltrado dérmico, que quase sempre contém pelo
menos um pouco de eosinófilos. Figuras em chama também podem estar presentes. Quando estudados com colorações específicas para os grânulos eosinofílicos proteicos, o angioedema episódico com eosinofilia
e a SHE com úlceras mucosas mostram depósito ex tensivo de grânulos proteicos na ausência de eosinófilos intactos morfologicamente identificáveis. Achados semelhantes são observados em tecidos sinoviais
na síndrome NERDS. Foi observada trombose dos vasos sanguíneos da derme em amostras de biopsias de púrpura retiforme e de lesões cutâneas necróticas em pacientes com SHE.
O diagnóstico diferencial da SHE inclui aquelas dermatoses que são caracterizadas por infiltrado eosinofílico proeminente (Tabela 25.1), além de outras dermatoses em que a degranulação eosinofílica ocorre, mas
infiltrados de eosinófilos intactos não são observados. O principal meio de degranulação eosinofílica é via citólise, e o eosinófilo se desintegra no tecido logo depois de infiltrar ou enquanto se infiltra. O rastro são
seus grânulos proteicos que permanecem no tecido, enquanto a célula em si não é morfologicamente identificável, apesar de partes dos eosinófilos serem frequentemente reconhecidas pela microscopia eletrônica.
Em contraste com a síndrome de Wells, os pacientes com a SHE mieloproliferativa podem ficar mais debilitados sistemicamente, com febre e sinais e sintomas de envolvimento de vários órgãos. As
características histológicas podem ser semelhantes, mas a clássica figura em chama da síndrome de Wells é menos encontrada na SHE.
A síndrome de Churg-Strauss pode lembrar a SHE e é considerada por alguns autores como uma doença associada a ela33. Caracteristicamente, os pacientes com síndrome de Churg-Strauss têm asma e
envolvimento de outros órgãos. Tradicionalmente, as lesões cutâneas consistem em lesões papulonodulares localizadas no couro cabeludo ou nas ex tremidades e em lesões hemorrágicas variando de petéquias a
escaras hemorrágicas. Pode ocorrer envolvimento cardíaco e os achados histológicos são característicos. A síndrome de Churg-Strauss ex ibe vasculite de artérias e veias de médio calibre, com granulomas
ex travasculares em adição ao infiltrado eosinofílico. Não é vista vasculite na SHE, embora fenômenos tromboembólicos possam produzir lesões que mimetizem a vasculite (Cap. 22).
Infecções e infestações parasitárias podem lembrar bastante a SHE. Um histórico de viagem para área endêmica ou um histórico dietético sugestivo implicam helmintíase. Nestes pacientes, testes sorológicos
para anticorpos anti-Strongyloides e três amostras de fezes para ovos e parasitas devem ser obtidos. Frequentemente é vista IgE sérica total maior que 500 UI/mL em infecções helmínticas. Um tratamento
inapropriado de Strongyloides stercoralis com corticosteroides sistêmicos ou outros imunossupressores pode resultar em sequelas graves, incluindo a morte.
Em pacientes com SHE cuja erupção cutânea consiste em placas urticariformes isoladas com ou sem angioedema, o diagnóstico diferencial inclui urticária. A histopatologia desse tipo de lesão cutânea pode ser
indistinguível da urticária comum, e é necessária correlação clínica para distinguir entre as duas. Especificamente, a demonstração de envolvimento de vários órgãos favorece a SHE. Além disso, a SHE com
angioedema episódico pode se assemelhar ao angioedema hereditário ou adquirido clinicamente; contudo, estudos complementares ajudam a fazer a distinção (Fig. 18.18). Além disso, os pacientes com
angioedema hereditário geralmente têm um histórico familiar da doença e raramente suas contagens de eosinófilos no sangue periférico são tão elevadas quanto na SHE.
Os pacientes com SHE linfocítica comumente se apresentam com lesões cutâneas pruriginosas que se tornam eczematosas. O diagnóstico diferencial nestes pacientes inclui dermatite atópica, dermatite de
contato, reação medicamentosa, reação de id relacionada à infecção fúngica ou bacteriana e outros tipos de linfoma de células T.
Tratamento
À luz da descoberta da fusão gênica FIP1L1-PDGFRA, um esquema algorítmico acessível para a avaliação e tratamento da SHE é fornecido na Figura 25.8. Se FIP1L1-PDGFRA está presente, a terapia com
imatinibe é garantida. O imatinibe, um inibidor da 2-fenilaminopiridina tirosina quinase, ex erce seu efeito se ligando aos aminoácidos dos sítios de ligação de ATP na tirosina quinase, e estabiliza a forma inativa
não ligada ao ATP da proteína de fusão FIP1L1-PDGFRA. Isso previne a autofosforilação da proteína de fusão e a fosforilação de outros substratos. Como resultado, a cascata de sinalização que induz genes
relacionados à proliferação dos eosinófilos e ativação é encerrada. Os pacientes respondem a doses variáveis de imatinibe, dependendo da sensibilidade de cada paciente e da capacidade da dose administrada
em suprimir o clone mutante. Doses de imatinibe variando de 400 mg por dia a 100 mg por semana ou menos provaram ser efetivas. A maioria dos pacientes com a proteína de fusão atingiu a remissão hematológica
e molecular quando tratada com imatinibe; entretanto, a terapia de manutenção é necessária para evitar recidivas. Importante observar que a doença endomiocárdica pode piorar durante os primeiros dias de terapia
com imatinibe; portanto, os níveis de troponina e NT-proBNP devem ser monitorados. O tratamento preventivo e concomitante com corticosteroides também é recomendado para manter a função cardíaca. Para os
pacientes em que falta a fusão gênica FIP1L1-PDGFRA, é justificável uma avaliação adicional para detectar anormalidades clonais citogenéticas ou populações anormais de clones de células T.
A terapia de primeira linha para os pacientes com SHE em que falta a fusão gênica FIP1L1-PDGFRA consiste em prednisona na dose de 1 mg/kg/dia. Aprox imadamente 70% dos pacientes irão responder, com a
eosinofilia periférica retornando aos níveis normais. Com a normalização da eosinofilia periférica, a função cardíaca melhora. Para aqueles pacientes que não respondem à monoterapia com corticosteroides ou que
desenvolvem significativos efeitos colaterais a longo prazo, vários outros agentes têm sido relatados como benéficos (Fig. 25.8). Por ex emplo, o tratamento com imatinibe de muitos pacientes sem a detecção de
fusão gênica FIP1L1-PDGFRA resultou em resposta hematológica parcial, embora o mecanismo de resposta nestes pacientes não esteja claro. Talvez alguns pacientes tivessem PDGFRA diagnosticamente oculto
ou rearranjos PDGFRB, especialmente aqueles indivíduos com resposta completa rara40. Como resultado, o imatinibe representa uma opção terapêutica razoável, dada sua segurança relativa.
O interferon-α (12–50 × 106 U/semana) tem sido benéfico no tratamento dos pacientes com SHE mieloproliferativa e linfocítica. Provavelmente, seu modo de ação se dá via mielossupressão, mas pode incluir
efeitos em células aux iliares Th2 por meio da alteração das citocinas locais (incluindo uma diminuição nos níveis de IL-5). Alguns pacientes toleram melhor o interferon peguilado (peginterferon-2α), respondendo a
várias doses, e este agente pode ser administrado semanalmente. Após a terapia prolongada com interferon-α (IFN-α), uma remissão clínica e molecular pode ocorrer em pacientes com a fusão gênica FIP1L1-
PDGFRA, sugerindo que o IFN-α em tratamento prolongado pode modificar a doença de forma inesperada. Baseado nos achados de um estudo in vitro em que o INF-α agiu como fator de crescimento para células
CD3–CD4+, o receio de usar o INF-α provavelmente é minimizado em pacientes que estão recebendo corticosteroides concomitantemente. Para alguns pacientes, o IFN peguilado é mais bem tolerado e pode ser
administrado semanalmente.
Dois anticorpos monoclonais contra IL-5 humano foram usados para SHE em ensaios clínicos: mepolizumabe e reslizumabe. Análises de produção de citocinas pelos linfócitos antes e após o tratamento com
mepolizumabe mostraram uma redução marcante na produção de citocinas Th2 (p. ex ., IL-13, IL-10), além da esperada redução de IL-545. Em um estudo aleatório, duplo-cego e controlado por placebo envolvendo 85
pacientes FIP1L1-PDGFRA-negativo que já estavam recebendo prednisona (20–60 mg/dia), a administração de mepolizumabe (750 mg IV a cada 4 semanas por nove ciclos) levou ao dobro de indivíduos tendo uma
redução para uma dose (84% vs 43% ) de prednisona estável igual ou menor que 10 mg/dia46. Por último, outros inibidores da quinase (p. ex ., nilotinibe e sorafenibe) podem ser úteis no tratamento dos pacientes
que não respondem ao imatinibe ou se tornaram resistentes como consequência de mutações como T674I em FIP1L1-PDGFRA40.
A meta principal no tratamento da SHE é o alívio dos sintomas do paciente enquanto se mantém a contagem de eosinófilos no sangue periférico variando de 1.000 a 2.000/mcl (utilizando um único ou vários
agentes terapêuticos), assim como minimizar os efeitos colaterais da terapia. Os pacientes também precisam ser monitorados em relação ao envolvimento de órgãos, particularmente o cardíaco, e tratados
apropriadamente. Aqueles que não respondem à monoterapia com corticosteroide têm um pior prognóstico. No total, a SHE está associada a uma tax a de sobre vida de 80% em 5 anos, com a principal causa de
morte usualmente sendo a insuficiência cardíaca congestiva, seguida pela sepse.
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26
Dermatoses Neutrofílicas
Samuel L. Moschella and Mark D.P. Davis
As dermatoses neutrofílicas constituem um espectro heterogêneo, porém inter-relacionado, de doenças 1, com significativa sobreposição de achados histopatológicos, mecanismos patogênicos e abordagens
terapêuticas similares. São frequentemente associadas a doenças sistêmicas que podem ter significativa morbidade e mortalidade. Histologicamente, estas doenças são caracterizadas pela presença de infiltrado
neutrofílico difuso e perivascular sem agente infeccioso identificável (Fig. 26.1). As manifestações cutâneas variam de vesicopústulas e placas a nódulos e úlceras. É relevante a presença de vários tipos de lesões
no mesmo paciente. A dermatose pode ser localizada ou generalizada e, ocasionalmente, infiltrados neutrofílicos estéreis similares podem ocorrer nos olhos, articulações, ossos, fígado, pulmões e linfonodos. O
infiltrado neutrofílico pode ser mais evidente na epiderme, derme ou mesmo na hipoderme. Diferentes entidades têm sido definidas pela natureza de suas apresentações clínicas e histológicas, bem como pelas
suas doenças associadas.
FIGURA 26.1 Dermatoses neutrofílicas não infecciosas.

As entidades do quadro mais escuro são discutidas neste capítulo. DIRA, deficiência do antagonista do receptor de interleucina-1.
Biologia dos neutrófilos

Os granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) são células essenciais para nossa defesa contra micróbios e outras respostas inflamatórias. O neutrófilo é uma célula de diferenciação terminal, não divisível,
repleta de grânulos cujo conteúdo mata e degrada os micro-organismos-alvo. Os avanços recentes em nossa compreensão da biologia dos neutrófilos incluem os mecanismos moleculares e celulares responsáveis
pela sua produção e liberação da medula óssea (p. ex ., receptores de quimiocinas CXC 4; Cap. 60); seu recrutamento, priming e ativação nos tecidos inflamados (Tabela 26.1); e os eventos que resultam em sua
remoção.
Tabela 26.1
Neutr ófilos – sua r elação com locais de inflamação.
CCP, fosfoquinase C; FAP, fator de ativação plaquetár ia; FMLP, N-for mil-metionil-leucil-fenilalanina (tr ipeptídeo for milado isolado de bactér ias); TNF, fator de necr ose tumor al; ICAM, molécula de
adesão inter celular ; IL, inter leucina; LFA, antígeno associado à função de linfócitos; LT, leucotr ienos; VCAM, molécula de adesão celular vascular.
Os granulócitos, incluindo os neutrófilos, se originam na medula óssea a partir de células pluripotentes. Para suprir as necessidades básicas para um número suficiente de células circulantes, os neutrófilos são
produzidos dentro da medula óssea em uma tax a prodigiosa (> 5 a 10 × 1010 neutrófilos por dia). A medula óssea também tem a capacidade de aumentar a produção de granulócitos em resposta a um estresse como
infecção. Os neutrófilos maduros circulam na corrente sanguínea por apenas 3 a 12 horas antes de migrarem para os tecidos, onde sobrevivem por 2 a 3 dias. Apesar da sua curta meia-vida dentro da corrente
sanguínea, os neutrófilos, ao contrário de plaquetas e eritrócitos, parecem ser removidos da circulação aleatoriamente, e não de forma relacionada à idade.
Os estudos transcricionais de perfil sugerem que os granulócitos surgem por meio da ex pressão seletiva de um subconjunto de fatores de transcrição (p. ex . Ef26-1-9788535263268, Hox B7, STAT3), proteínas de
granulócitos (p. ex ., S100A8, S100A9, elastase neutrofílica) e receptores (p. ex ., N-formil-metionil-leucil-fenilalanina [FMLP], fator estimulante de colônias de macrófagos e granulócitos). A diferenciação das células
pluripotentes requer 7 a 10 dias e, durante este período, sob a influência de citocinas, os neutrófilos adquirem sua aparência característica e grânulos (primário, secundário e terciário). Os estágios de maturação de
mieloide são reconhecidos: mieloblasto, promielócito, mielócito, metamielócito, bastões e, finalmente, neutrófilo segmentado. O ganho progressivo das características diferenciadas é acompanhado pela perda do
potencial proliferativo, ou seja, depois do estágio de mielócito, as células ficam indivisíveis. Os grânulos intracelulares adquiridos durante a maturação contêm muitas enzimas que medeiam as funções destrutivas
ox idativas e não ox idativas dos neutrófilos:
• grânulos primários (basofílicos) – adquiridos no estágio de promielócito e seu conteúdo inclui mieloperox idase, lisozima, elastase neutrofílica, defensinas e mieloblastina
• grânulos secundários – adquiridos na transição para mielócito e seu conteúdo inclui lactoferrina, colagenase neutrofílica, gelatinase neutrofílica, gelatinase neutrofílica associada à lipocalina e transcobalamina 1
• grânulos terciários – adquiridos durante os estágios finais de maturação neutrofílica e contêm gelatinase neutrofílica.
Inflamação
Um função fundamental da inflamação é levar os neutrófilos e os outros leucócitos ao local da lesão e ativar estas células para ex ecutarem suas funções de proteger o hospedeiro contra infecção. Os neutrófilos
estão entre as primeiras células a chegarem ao local de inflamação; as razões para isto são sua abundância no sangue periférico e a rápida resposta às quimiocinas. Quando ativados, os neutrófilos se movem
numa velocidade de até 30 μm/min – a célula mais rápida do corpo.
A resposta dos neutrófilos à infecção microbiana se dá pela saída dos vasos e migração em direção a um estímulo quimiotático no local da inflamação. Este processo culmina na fagocitose dos micróbios
opsonizados. Para chegar ao local da infecção, os leucócitos precisam migrar para fora da vasculatura por meio de marginação, rolamento, ativação e adesão firme (Cap. 102). Eles, então, se movem na direção do
local de lesão ou infecção (Tabela 26.1) e eventualmente sofrem degranulação e apoptose.
O preço a ser pago pelo potencial de defesa dos neutrófilos de destruir micróbios e tecidos necróticos é que eles podem lesar o tecido normal. Durante a ativação e a fagocitose, os neutrófilos liberam produtos
(p. ex ., enzimas lisossômicas, intermediários do ox igênio reativo, produtos do metabolismo do ácido araquidônico [prostaglandinas e leucotrienos]) não apenas no fagolisossomo mas também no espaço
ex tracelular. A lesão endotelial e o resultado do dano tecidual contribuem para o aparecimento de algumas doenças agudas e crônicas que afetam a pele, bem como outros órgãos.
Síndrome de sweet
Sinônimo
Dermatose neutrofílica febril aguda

Sinais e sintomas constitucionais como febre e mal-estar
Clinicamente, caracteriza-se por placas eritematosas, ocasionalmente com formação de bolhas.
Histologicamente, observa-se denso infiltrado neutrofílico dérmico, edema e, em alguns casos, bolhas; como também leucocitoclasia com mínima ou nenhuma evidência de vasculite.
As condições associadas incluem infecções, malignidades (especialmente leucemia mieloide aguda), doença intestinal inflamatória, doenças autoimunes, fármacos e gravidez.
Histórico
O protótipo das dermatoses neutrofílicas é a síndrome de Sweet. Em 1964, Sweet2 descreveu oito casos de mulheres de meia-idade que tiveram febre de início aguda e placas eritematosas associadas à infecção
não específica do trato respiratório ou do trato gastrointestinal. Histologicamente, as lesões cutâneas eram caracterizadas pela presença de infiltrado neutrofílico. A este grupo de achados denominou “ dermatose
neutrofílica febril aguda” . Em 1968, Whittle e colaboradores 3 descreveram um caso similar e o denominaram “ síndrome de Sweet” .
Epidemiologia
A síndrome de Sweet é uma doença incomum com distribuição mundial e sem predileção racial óbvia, embora pareça ser mais frequente no Japão. A idade média de início é 30 a 60 anos, mas bebês, crianças e
idosos também podem ser afetados; há uma predominância feminina de quatro para um. Até 20% dos pacientes têm malignidades internas e, neste subgrupo, não há predominância feminina. A síndrome de Sweet
induzida por medicamento ocorre mais frequentemente em mulheres.
Patogênese
A patogênese da síndrome de Sweet é desconhecida. A associação com infecções, doenças autoimunes, doença intestinal inflamatória e malignidades, bem como a maior prevalência em mulheres, sugere uma
reação de hipersensibilidade. Uma hipótese é uma desregulação local ou sistêmica da secreção de citocinas envolvendo a interleucina (IL)-1, o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), o fator
estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos (GM-CSF) e o interferon γ 4,5.
A síndrome de Sweet pode estar associada a doenças inflamatórias e autoimunes (p. ex ., doença intestinal inflamatória) ou a uma neoplasia (paraneoplásica), bem como ser induzida por medicamentos, ser pós--
infecciosa ou relacionada à gravidez. Até 50% dos pacientes podem ter doença idiopática.
As lesões iniciais são pápulas ou placas eritematosas dolorosas e não pruriginosas (Fig. 26.2) que podem aumentar e coalescer para formar placas com superfície semelhante a mamilos. Devido ao intenso edema
associado (Fig. 26.3A), as lesões podem ter uma aparência pseudovesiculosa ou pseudopustulosa; entretanto, alguns pacientes de fato desenvolvem vesiculação, bolhas ou pústulas em suas placas.
Ocasionalmente, as placas têm um clareamento central amarelado que cria o aspecto de um alvo (Fig. 26.3B). Tem sido descrita erupção facial semelhante à erisipela. A variante vesicobolhosa, mais
frequentemente associada à leucemia mieloide, pode ulcerar, lembrando um pioderma gangrenoso superficial (PG). Nesta apresentação, as lesões podem ser únicas ou múltiplas, e a distribuição é assimétrica.
FIGURA 26.2 Síndrome de Sweet.

Pápulas róseas que coalescem formando placas no pescoço de um paciente com leucemia mieloide aguda.
A Lesões marcadamente edematosas no dorso superior. B Por vezes, as lesões edematosas têm uma aparência de alvo. A, Cortesia de Kalman Watsky, MD.
De maneira geral, as lesões da síndrome de Sweet ocorrem principalmente na cabeça (Fig. 26.4), pescoço e ex tremidades superiores (incluindo o dorso das mãos), mas podem ocorrer em qualquer local. Nos
casos associados a neoplasias, a distribuição das lesões tende a ser mais generalizada. As lesões papulonodulares na porção inferior das pernas lembram eritema nodoso e, de fato, um pequeno número de
pacientes tem eritema nodoso associado. Como no PG, lesões específicas podem ser iniciadas a partir de traumas como picada de agulha (patergia). As lesões orais são incomuns, ex ceto nos pacientes com
doenças hematológicas; iniciam como pseudopústulas e posteriormente ulceram, assumindo aspecto aftoide. A erupção cutânea da síndrome de Sweet geralmente se resolve espontaneamente em 5 a 12 semanas,
mas recorre em mais de 30% dos pacientes.
Várias pápulas e placas eritematoedematosas com crostas. Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Infecção de vias aéreas superiores ou sintomas gripais frequentemente precedem o desenvolvimento da síndrome. Ocorre febre em 40% a 80% dos pacientes e pode ser intermitente. Frequentemente é
observado envolvimento ex tracutâneo (Fig. 26.5; Tabela 26.2).
Tabela 26.2
Manifestações sistêmicas da síndr ome de Sweet6–8.

SAPHO, sinovite, acne, pustulose, hiper ostose e osteíte.
MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS DA SÍNDROME DE SWEET

COMUM (≥50% )
Febre
Leucocitose
MENOS COMUM (20% a 50% )
Artralgias
Artrite: assimétrica, não erosiva, favorece joelhos e pulsos
Mialgias
Envolvimento ocular: conjuntivite, episclerite, nódulos do limbo, iridociclite
INCOMUM
Alveolite neutrofílica: tosse, dispneia e pleurisia; os achados radiológicos incluem infiltrados intersticiais, nódulos e efusões pleurais
Osteomielite multifocal estéril (síndrome SAPHO)
Envolvimento renal (p. ex ., glomerulonefrite mesangial): hematúria, proteinúria, insuficiência renal, insuficiência renal aguda
INCOMUM/RARA
Hepatite
Miosite aguda
Meningite asséptica, encefalite
Pancreatite
Envolvimento gastrointestinal
Eritema e hemorragia evidentes envolvendo a esclera e a conjuntiva em um paciente com envolvimento ocular. Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Doenças Associadas
Entre as doenças ou condições mais frequentemente relacionadas à síndrome de Sweet, estão: infecções do trato respiratório superior por Streptococcus spp. e infecções grastrointestinais por Yersinia; neoplasias
hematológicas (10% a 20% dos casos), em particular leucemia mieloide aguda; tumores sólidos como, por ex emplo, carcinoma do trato genitourinário, mama e cólon; doença intestinal inflamatória; e agentes como
o G-CSF 7,9. Associações menos frequentes ou raras são outras infecções (p. ex ., micobactéria atípica, citomegalovírus, hepatite crônica ativa, HIV, vacinação com BCG), doença de Behçet, doença tireoidiana
autoimune, sarcoidose, doenças autoimunes do tecido conjuntivo (p. ex ., dermatomiosite, lúpus eritematoso sistêmico [LES], artrite reumatoide, policondrite recidivante e síndrome de Sjögren), doença autoimune da
tireoide e sarcoidose. Recentemente, tem havido maior reconhecimento da associação com LES. Outros fármacos descritos como indutores desta dermatose neutrofílica são a furosemida, a hidralazina, a
minociclina, o sulfametox azol-trimetroprima e os ácidos all-trans-retinoicos administrados na leucemia pró-mielocítica aguda (Cap. 21).
Patologia
Os achados histopatológicos são compatíveis com o tipo de lesão cutânea biopsiada. A apresentação histológica característica é um infiltrado neutrofílico denso, difuso e perivascular sem evidência de vasculite
(Fig. 26.6), embora ocasionalmente se observe vasculite leucocitoclástica (VLC). Leucocitoclasia com edema endotelial, mas sem necrose fibrinoide (que é característica da VLC), é o achado usual.
Ocasionalmente, o infiltrado se estende até o subcutâneo levando a uma paniculite septal ou, menos frequentemente, lobular.
FIGURA 26.6 Características histológicas da síndrome de Sweet.
Edema leve na derme papilar e um infiltrado dérmico bastante denso composto predominantemente de neutrófilos (inserção). Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
Em geral, as alterações epidérmicas não são significativas. Entretanto, ocasionalmente neutrófilos invadem a epiderme, produzindo pústulas subcórneas, e podem também se infiltrar em regiões anex as. No caso
de edema significativo, pode haver espongiose epidérmica, degeneração reticular e, por vezes, vesiculações intraepidérmica e subepidérmica.
A variante histiocitária é caracterizada por um infiltrado cutâneo e, por vezes, subcutâneo, composto de células mieloides imaturas similares a histiócitos 10,11. Essas células têm atividade de mieloperox idase
(Fig. 26.7) e devem ser diferenciadas da infiltração leucêmica na pele.
FIGURA 26.7 Características histológicas da síndrome de Sweet histiocitária.
Há edema na derme papilar, bem como um infiltrado dérmico composto de células histiocitárias misturadas com hemorragia, alguns eosinófilos e hemorragia. As células
histiocitárias representam células mieloides imaturas e, portanto, são coradas positivamente para mieloperox idase (inserção). Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
Lesões semelhantes ao eritema nodoso podem ocorrem concomitantemente em doentes com síndrome de Sweet. A ocorrência concomitante de síndrome de Sweet e pioderma gangrenoso também é bem
descrita.
Embora não ex istam achados diagnósticos específicos nesta doença, leucocitose periférica com neutrofilia, elevação de VHS e proteína C reativa, e aumento de α2-globulina são frequentemente observados. Nos
pacientes com neoplasia associada, pode haver aumento ou diminuição dos leucócitos, linfocitose ou linfopenia, e trombocitose ou trombocitopenia. Embora seja descrita elevação dos níveis séricos de anticorpo
anticitoplasma de neutrófilos (ANCA)12, não há evidências de que este seja um marcador sorológico para esta enfermidade.
Em 1986, Siu e Liu13 propuseram dois critérios principais e quatro secundários para o diagnóstico da síndrome de Sweet que tiveram ampla aceitação e são apresentados com pequenas modificações na
Tabela 26.3. O diagnóstico diferencial da síndrome depende da natureza e da idade das lesões, e também da doença ou condição associada (Tabela 26.4). Os pacientes com dermatose neutrofílica do dorso das
mãos desenvolvem placas eritematosas a violáceas dolorosas que podem evoluir para bolhas ou ulceração. (Fig. 26.8)14-16. Há um espectro de características histológicas associadas que inclui desde as de
vasculite pustular até as de PG ou de síndrome de Sweet. Por isso, alguns autores consideram ser esta uma variante da síndrome de Sweet.
Tabela 26.3
Cr itér ios par a diagnóstico da síndr ome de Sweet.13 Dois cr itér ios pr incipais e dois secundár ios são necessár ios par a o diagnóstico.
Tabela 26.4
O diagnóstico difer encial da síndr ome de Sweet6,7.
*Alguns autores consideram esta uma variante da síndrome de Sweet.
FIGURA 26.8 Dermatose neutrofílica do dorso das mãos.

Essa entidade tem características clínicas e histológicas sobrepostas, com síndrome de Sweet e pioderma gangrenoso. Alguns pacientes têm vasculite pustular associada.
Nos pacientes com neoplasias hematológicas, especialmente leucemia mieloide, diversas dermatoses neutrofílicas, como síndrome de Sweet, pioderma gangrenoso atípico (bolhoso) e hidradenite neutrofílica
écrina, podem ocorrer isoladamente ou combinadas. A abordagem para este tipo de paciente é apresentada na Tabela 26.5.
Tabela 26.5
Der matoses neutr ofílicas associadas a malignidades hematológicas7,17. G-CSF, fator estimulante de colônias de gr anulócitos.
*Geralmente no contex to de quimioterapia.

†Pode ser linfocítico no contex to de neutropenia induzida por quimioterapia.
Tratamento
A síndrome de Sweet é uma condição benigna que, sem tratamento, pode persistir por semanas ou meses. As lesões cutâneas regridem espontaneamente sem deix ar cicatriz. Entretanto, as reincidências ocorrem
em aprox imadamente 30% dos pacientes (com ou sem tratamento) e são mais frequentes naqueles com doenças hematológicas (aprox imadamente 50% ). Apesar de a apresentação clínica inicial frequentemente
lembrar um quadro de sepse, os antibióticos, em geral, são ineficazes. Quando a doença está relacionada com uma infecção identificada, como as causadas por Streptococcus, Yersinia ou Staphylococcus, o
tratamento da infecção pode resultar em melhora.
A terapia mais efetiva para a síndrome de Sweet é o uso de prednisona oral (0,5 a 1 mg/kg/dia) por 4 a 6 semanas. Há alívio imediato não apenas das manifestações cutâneas, como também das ex tracutâneas.
Em alguns pacientes, o uso prolongado de baix a dose de prednisona por 2 a 3 meses pode ser necessário para suprimir as recorrências. Quando as lesões são pequenas e localizadas, corticosteroides tópicos
potentes ou intralesionais e/ou inibidores de calcineurina tópico podem ser úteis.
Os principais fármacos alternativos são: iodeto de potássio (900 mg/dia; Tabela 100.6), dapsona (100 a 200 mg/dia) e colchicina (1,5 mg/dia). Eles também podem ser usados como agentes poupadores de
corticoide. Anti-inflamatórios não esteroidais (p. ex ., indometacina, naprox eno, sulindaco), clofazimina, ciclosporina, talidomida e interferon-α são descritos como agentes indutores de melhora na síndrome de
Sweet. As evidências para qualquer destes regimes terapêuticos se baseiam mais em pequenas séries de casos do que em estudos duplo-cegos controlados.
Pioderma gangrenoso
Quatro formas clínicas principais: ulcerativa, bolhosa, pustular e granulomatosa superficial
Frequentemente, a lesão inicial é uma pústula sobre uma base eritematosa ou violácea, um nódulo eritematoso, ou uma bolha
A lesão característica é uma úlcera com uma borda subminada necrótica; a base pode ser purulenta ou vegetativa
Histologicamente, um abscesso estéril dérmico ou envolvendo anex os (sem vasculopatia) é observado em lesões ativas, não tratadas e em ex pansão
As doenças associadas são a doença intestinal inflamatória, artrite, gamopatias monoclonais e outros distúrbios hematológicos
Introdução
O pioderma gangrenoso (PG) é uma dermatose ulcerativa, incomum, crônica e recorrente com apresentação morfológica distinta. Os achados laboratoriais e histopatológicos podem variar e, portanto, o diagnóstico
requer correlação clinicopatológica. Esta dermatose frequentemente está associada a doenças sistêmicas 17-20.
Histórico
Em 1930, Brunsting, Goeckerman e O’Leary inventaram o termo “ pioderma gangrenoso” e fizeram avanços na teoria de que este tem etiologia infecciosa (estreptocócica e estafilocócica)18.
Epidemiologia
O PG é uma doença global. Pode ocorrer em qualquer idade; porém, há predomínio de acometimento em mulheres entre 20 e 50 anos de idade. Cinquenta por cento dos pacientes apresentam uma doença sistêmica
subjacente, normalmente doença intestinal inflamatória, artrite ou um distúrbio hematológico (gamopatia monoclonal IgA, leucemia mieloide aguda, mielodisplasia). Aprox imadamente 4% dos casos de PG ocorrem
em bebês e crianças.
Patogênese
Embora a doença seja idiopática em 25% a 50% dos pacientes, acredita-se que uma anormalidade imunológica subjacente esteja associada à doença, dada sua frequente associação com doenças sistêmicas que
supostamente têm patogênese autoimune. Defeitos na imunidade celular mediada, na função de neutrófilos e monócitos, e na imunidade humoral foram descritos, mas nenhum destes achados foi demonstrado de
forma consistente e não está claro se eles podem representar um epifenômeno17. A patergia, que é resultado de pequeno trauma (Fig. 26.9), não apenas inicia as lesões cutâneas, como pode agravá-las, e ocorre em
20% a 30% dos pacientes com PG.
FIGURA 26.9 Patergia num paciente com pioderma gangrenoso.

A lesão apareceu no local do cateter intravenoso.
Embora a apresentação clínica morfológica clássica do PG seja uma úlcera, ex istem algumas variantes (bolhosa, pustular e granulomatosa/vegetativa superficial), que são diferenciadas pela apresentação clínica,
localização e doenças associadas (Tabela 26.6)17. As lesões cutâneas são dolorosas e frequentemente se localizam nas ex tremidades inferiores, especialmente na região pré-tibial (Fig. 26.12A), mas podem
ocorrer em qualquer lugar, incluindo as membranas mucosas e periestomas (Fig. 26.13A).
Tabela 26.6
Var iantes clínicas do pioder ma gangr enoso (PG).
FIGURA 26.10 Pioderma gangrenoso bolhoso.
Este paciente tinha colite ulcerativa.
FIGURA 26.11 Variantes de pioderma gangrenoso bolhoso.
A Pioestomatite vegetante num paciente com colite ulcerativa. B Forma vegetativa após trauma da pele.
FIGURA 26.12 Pioderma gangrenoso ulcerativo clássico.
A A borda desta ulceração na canela é subminada com uma cor violeta-cinza, como também é inflamatória. Observe a cicatriz central. B Em adição à borda subminada, esta
úlcera profunda tem base purulenta.
FIGURA 26.13 Pioderma gangrenoso (PG) peristômico e pós-cirúrgico.
A Várias úlceras envolvem uma ileostomia (após uma proctocolectomia total) em um paciente com colite ulcerativa crônica refratária. Enquanto o PG peristômico ocorre mais
comumente após a ressecção intestinal da doença intestinal inflamatória, pode também acompanhar a ressecção de carcinoma gastrointestinal ou da bex iga. B Várias
ulcerações das mamas após a redução da mama. Como o diagnóstico original pós-operatório foi infecção de tecidos moles, foram realizados desbridamentos múltiplos e foram
administrados antibióticos sistêmicos.
As lesões de PG geralmente começam com uma papulopústula dolorosa (Fig. 26.14) com enduração eritematosa ou violácea ao redor, um nódulo eritematoso, ou uma bolha sobre uma base violácea; a
papulopústula pode ser folicular. Todas estas lesões necrosam formando uma úlcera central superficial ou profunda; a perda de tecido pode ex por tendões e músculos subjacentes. Quando completamente
desenvolvida, a úlcera tem uma base purulenta com borda irregular subminada e escura que se estende centrifugamente (Fig. 26.12) A reepitelização ocorre a partir das margens e a úlcera sana-se deix ando cicatriz
atrófica, cribriforme e pigmentada.
FIGURA 26.14 A lesão inicial do pioderma gangrenoso é uma pústula com base inflamatória. Este paciente tinha doença de Crohn.
No PG, o número de úlceras pode variar de uma a mais de uma dúzia e, às vezes, elas coalescem (Fig. 26.13B). Embora classicamente as úlceras sejam descritas como de ex pansão rápida, algumas são
menos inflamatórias e crescem mais lentamente. Estas requerem intervenções terapêuticas menos agressivas (ver a seguir).
Em pacientes com doenças hematológicas ou em casos induzidos por fármacos, o curso clínico é caracterizado pelo início agudo de lesões bolhosas de conteúdo purulento ou hemorrágico com uma distribuição
mais generalizada, que pode incluir o dorso das mãos. Essas lesões rapidamente necrosam. Frequentemente, há febre e sinais de tox icidade nos pacientes com doenças inflamatórias associadas, como doença
intestinal inflamatória ou artrite, sendo a apresentação mais característica uma úlcera crônica de crescimento lento e ex cesso de tecido de granulação na base e, às vezes, com evidência de regressão espontânea.
Variantes clínicas foram descritas com base na apresentação clínica (Tabela 26.6), na localização das lesões (p. ex ., genital, periestoma)22 ou na idade do paciente19. Enquanto a aparência clínica do PG em
crianças é semelhante à que ocorre nos adultos, as lesões frequentemente envolvem a região da cabeça e a anogenital 23. Como na síndrome de Sweet, infiltrados neutrofílicos estéreis e ex tramucocutâneos foram
descritos em ossos, pulmões, fígado, pâncreas, baço, rins e SNC de pacientes com PG24.
Doenças Associadas
Entre 50% e 70% dos pacientes com PG apresentam doença ou condição sistêmica associada, que pode ocorrer antes, durante ou após o desenvolvimento do PG. As doenças mais comumente associadas são a
doença intestinal inflamatória (colite ulcerativa ou doença de Crohn, 20% a 30% ), artrite (artrite soronegativa, espondilite da doença intestinal inflamatória ou artrite reumatoide, 20% ) e doença hematológica (em
particular, leucemia mieloide aguda e crônica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia e gamopatia monoclonal, 15% a 25% ). Gamopatia monoclonal é vista em até 15% dos pacientes, e é frequentemente
composta por IgA. Os pacientes com a síndrome da artrite piogênica estéril, PG e acne (PAPA) (Fig 26.15) apresentaram mutações no gene que codifica a proteína de ligação 1 do CD2, o que, presumivelmente,
causa a resposta inflamatória anormal. Outras dermatoses neutrofílicas relatadas em associação com PG são a dermatose pustulosa subcórnea, a doença de Behçet e a síndrome de Sweet.
FIGURA 26.15 Pioderma gangrenoso em um paciente com a síndrome PAPA.

Os indivíduos com esta doença autossômica dominante têm artrite piogênica estéril, pioderma gangrenoso e acne. Cortesia de Maria Chanco Turner, MD.
Patologia
A histopatologia pode não ser específica, especialmente quando a doença está parcialmente tratada ou pouco inflamada, e por isso pode não ser diagnosticada. Nas lesões recentes, há uma reação neutrofílica
vascular que pode ser foliculocêntrica. Infiltrados neutrofílicos, frequentemente com leucocitoclasia, podem ser vistos em lesões em atividade, ex pansivas, não tratadas (Fig. 26.16). Nas úlceras já desenvolvidas,
há intensa necrose tecidual circundada por infiltrados de células mononucleares. Na maioria dos pacientes com PG típico, as úlceras crônicas apresentam inflamação e fibrose nas bordas. Em um estudo, até 10%
dos pacientes que preencheram todos os critérios diagnósticos do autor para PG, e não para outros diagnósticos diferenciais de PG, tiveram achados histológicos incompatíveis com PG20. Este estudo mostra
resultados na maioria dos casos em que houve demora na suspeita diagnóstica de PG, resultando em amostras de lesões crônicas que haviam sido parcialmente tratadas.
FIGURA 26.16 Pioderma gangrenoso.

Na ex pansão de lesões não tratadas, um infiltrado difuso de neutrófilos está presente na base de uma ulceração. Cortesia de Ronald P Rapini, MD.
Como não há ex ame laboratorial ou diagnóstico específico, nem achados histopatológicos diagnósticos, e algumas das condições associadas podem ser desconhecidas, o clínico deve ex cluir outras causas de
úlcera cutânea e procurar doenças associadas que podem ser tratadas. O PG pode ser subdiagnosticado: de 157 pacientes atendidos num serviço médico de assistência terciária citados com o diagnóstico de
úlcera resistente devida ao PG, 15 (aprox imadamente 10% ) não foram diagnosticados como tendo PG25. Foram propostos critérios para o diagnóstico do PG clássico (Tabela 26.7)27,mas ainda não foram
validados. Basicamente, servem como um guia, e nenhum dos critérios pode ser usado isoladamente porque cada um é visto em vários distúrbios. A avaliação do paciente com suspeita de PG está descrita na
Tabela 26.8.
Tabela 26.7
Cr itér ios de diagnóstico pr opostos par a pioder ma gangr enoso ulcer ativo clássico.
O diagnóstico r equer ambos os cr itér ios pr incipais e pelo menos dois cr itér ios secundár ios.26
aEx pansão característica da margem de 1 a 2 cm por dia, ou um aumento de 50% no tamanho da úlcera em 1 mês.
bA dor é geralmente desproporcional em relação ao tamanho da ulceração.
c Tipicamente precedida por pápula, pústula ou bolha.
dNormalmente necessita de biopsia de pele e avaliação adicional (Tabela 26.8) para ex cluir outras causas (Tabela 26.9).
eDesenvolvimento da úlcera em locais de traumatismo cutâneo.
fDoença intestinal inflamatória, artrite, gamopatia IgA ou malignidade subjacente.
gGeralmente responde à prednisona (1 a 2 mg/kg/dia) ou a outro corticosteroide em uma dosagem equivalente, com uma diminuição de 50% no tamanho em 1 mês.
Tabela 26.8
Avaliação do paciente com suspeita de pioder ma gangr enoso 17,20.

ANCA, anticor pos anticitoplasma de neutr ófilos; PCR, r eação de cadeia de polimer ase.
O diagnóstico diferencial depende do estágio de evolução do processo – o processo inflamatório inicial caracterizado por pápulas eritematosas, pústulas, placas e nódulos versus as lesões vegetativas ou
ulcerativas tardias (Tabela 26.9).
Tabela 26.9
O diagnóstico difer encial de pioder ma gangr enoso (PG).17,20

Em uma sér ie de 95 pacientes diagnosticados erroneamente com PG, as etiologias mais comuns for am vascular es (venosa ou ar ter ial; 28), vasculite (21), malignidade (16), infecção (14) e lesão
tecidual exógena ou induzida por fár macos (13).25
Tratamento
Não há terapia específica nem consenso sobre a terapia mais efetiva para o PG. A natureza e a intensidade da conduta terapêutica dependem do número, tamanho e profundidade das lesões, da velocidade de
crescimento e aparecimento de novas lesões, da doença associada, do estado clínico do paciente, bem como do risco e da tolerância dele a uma terapia prolongada. O enfoque terapêutico está em reduzir o
processo inflamatório da ferida para promover a cicatrização, reduzir a dor e controlar a doença sistêmica que favorece o processo (especialmente leucemias e a doença intestinal inflamatória) com o mínimo de
efeitos colaterais. O tratamento padrão do PG é a terapia local ou combinada com corticosteroides locais e sistêmicos com ou sem terapia sistêmica adjuvante28.
A corticoterapia sistêmica é a medicação mais indicada e efetiva quando administrada em dose adequada. Infelizmente, as lesões mais resistentes precisam de terapia mais prolongada (> 3 meses) numa dose
mais alta que a desejada, aumentando o potencial para efeitos colaterais. Estes pacientes precisam de monitoramento e devem receber suplementos de cálcio (1.500 mg/dia), vitamina D (800 UI/dia) e, em muitos
casos, bifosfonatos (Cap. 125). Terapias adicionais, por ex emplo, as com inibidores da calcineurina sistêmica e inibidores de TNF-α, são descritas na Tabela 26.10.
Tabela 26.10
Escala ter apêutica par a o tr atamento do pioder ma gangr enoso 28,29.

Chave par a supor te com base em evidências: (1) teste pr ospectivo contr olado; (2) estudo r etr ospectivo ou gr andes sér ies de casos; (3) pequenas sér ies de casos ou r elatos de casos
individuais.
*Seguida de prednisona oral diária.
†Especialmente em pacientes com doença de Behçet.
‡Especialmente em pacientes com doença intestinal inflamatória.
§Tax a de resposta de 50% a 70% .
¶ Frequentemente usados em combinação com outros agentes ou como terapia de manutenção.
Doença de behçet
Doença multissistêmica e polissintomática
O diagnóstico é baseado nos critérios do International Study Group para úlceras orais recorrentes, úlceras genitais recorrentes, anormalidades oculares (como uveíte e vasculite retiniana) e
lesões cutâneas
Os achados cutâneos variam de papulopústulas estéreis e púrpura palpável até lesões similares ao eritema nodoso
Histologicamente, um infiltrado angiocêntrico neutrofílico com vasculite leucocitoclástica (precoce) ou vasculite linfocítica (tardia) é o achado característico
Introdução
A doença de Behçet é multissistêmica, polissintomática, e com remissões e ex acerbações imprevisíveis 30-33. Todos os órgãos do corpo podem ser afetados concomitantemente ou consecutivamente. Como
resultado, todas as subespecialidades podem ser envolvidas na assistência destes pacientes.
Histórico
No século V a.C., Hipócrates descreveu pela primeira vez a sintomatologia da doença, e em 1936, Behçet descreveu um paciente com doença ocular e úlceras orogenitais.
Epidemiologia
A maioria dos pacientes é do Japão, Oriente Médio ou da bacia do Mediterrâneo. A Turquia tem a maior prevalência, 80:100.000. No Japão é de 10:100.000; no Reino Unido, 0,64:100.000 e nos EUA, 0,12:100.00031.
No Japão e na Coreia, a incidência da doença de Behçet é maior nas mulheres, mas nos países do Oriente Médio é observada mais frequentemente em homens. O pico de incidência ocorre entre 20 e 35 anos de
idade. A forma familiar geralmente compreende 2% a 5% dos casos, ex ceto no Oriente Médio, onde representa 10% a 15% .
Patogênese
As evidências epidemiológicas sugerem que fatores genéticos e ambientais contribuem para o desenvolvimento da doença. Mais de 80% dos pacientes asiáticos têm o alelo HLA-B51, mas ele está presente em
cerca de apenas 15% dos caucasianos dos países ocidentais; por isso, o alelo parece ser um importante fator de risco para aqueles que vivem em algumas regiões da Ásia.
Teorias mais antigas sobre a patogênese admitiam a possibilidade de uma etiologia infecciosa (viral ou bacteriana), mas evidências subsequentes falharam na confirmação desta hipótese. Entre os agentes
infecciosos investigados, estão o HSV, o vírus da hepatite C e o parvovírus B19; recentemente no Japão, cepas estreptocócicas foram apontadas como responsáveis 31. Estas infecções podem ativar um defeito
imunorregulatório nos indivíduos geneticamente predispostos.
Os mecanismos patológicos da doença de Behçet envolvem danos vasculares e respostas autoimunes. Neutrófilos e imunocomplex os circulantes parecem ser responsáveis pelas lesões mucocutâneas, que
são caracterizadas histologicamente por uma reação vascular neutrofílica ou até mesmo por vasculite leucocitoclástica. Os neutrófilos da doença de Behçet produzem uma quantidade aumentada de superóx idos e
ex cesso de enzimas lisossomais, aumentando a quimiotax ia, e tudo isto traz dano tecidual. Os níveis circulantes elevados de TNF-α, IL-1β e IL-8 podem resultar em ativação dos neutrófilos e aumento das
interações celulares entre neutrófilos e células endoteliais. Também foi descrita a ex pansão clonal das células T autorreativas que reconhecem um peptídeo derivado de proteína de choque térmico 60.
Características Clínicas e Diagnóstico Diferencial

Envolvimento Mucocutâneo
A estomatite aftosa, o critério maior, é frequentemente o primeiro sintoma da doença de Behçet (65% a 70% dos pacientes), e está quase sempre presente durante o curso da doença. A aftose pode preceder as
outras manifestações por muitos anos, mas um aumento dramático na gravidade ocorre em conjunto com o início dos outros achados. As úlceras orais começam como pápulas eritematosas que desenvolvem uma
pseudomembrana amarelada e, então, formam úlceras dolorosas (Fig. 26.17A) que cicatrizam dentro de algumas semanas. As úlceras são indistinguíveis das que ocorrem na aftose complex a ou na doença
intestinal inflamatória34, e devem ser diferenciadas de outras causas de úlceras orais (p. ex ., pênfigo vulgar). A úlcera genital envolve primariamente o escroto e o pênis no homem, e a vulva na mulher. Em
comparação com as lesões orais, as úlceras anogenitais tendem a ser maiores, com margens irregulares (Fig. 26.17B) e mais dolorosas. A distinção das lesões genitais das lesões pelo HSV requer cultura viral,
imunofluorescência direta ou ex ame de reação de cadeia de polimerase (PCR).
FIGURA 26.17 Doença de Behçet: lesões mucocutâneas.
A Aftose oral. B Aftose perianal.
Entre as lesões cutâneas primárias, estão as vesicopústulas estéreis acrais e faciais, bem como as pápulas pustulares e/ou purpúricas 35. Embora as lesões papulopustulosas geralmente não sejam
foliculocêntricas, têm sido descritas como acneiformes, levando a algumas confusões (ver Patologia a seguir). As lesões que se assemelham ao eritema nodoso aparecem em mulheres acometendo pernas,
nádegas e, menos frequentemente, a face e o pescoço; elas devem ser diferenciadas da tromboflebite superficial (que ocorre em 30% dos pacientes com doença de Behçet) e do eritema nodoso (que também é visto
nos pacientes com doença de Behçet). A patergia também ocorre, como no pioderma gangrenoso. Os pacientes com achados clínicos da doença de Behçet e de policondrite recidivante são descritos e relatados
como tendo síndrome MAGIC (mouth and genital ulcers with inflamed cartilage), ou seja, úlceras orais e genitais associadas à cartilagem inflamada) (Cap. 45)36.
Envolvimento sistêmico
As manifestações sistêmicas são descritas na Tabela 26.11, e as distinções entre a doença de Behçet com envolvimento intestinal e a doença intestinal inflamatória são descritas na Tabela 26.12.
Tabela 26.11
Manifestações sistêmicas da doença de Behçet.
DII, doença intestinal inflamatór ia.
*Lembram aftas anogenitais.

Tabela 26.12
Der matoses neutr ofílicas associadas a distúr bios intestinais.
Patologia
A histopatologia das lesões cutâneas (especialmente as lesões acneiformes) é uma área de controvérsia, talvez em parte pela idade da lesão da amostra. A vasculopatia cutânea pode acometer vasos de todos os
tamanhos na derme e na hipoderme. Pode se apresentar como uma reação vascular neutrofílica caracterizada pelo infiltrado neutrofílico angiocêntrico e com leucocitoclasia e ex travasamento de eritrócitos, ou como
uma vasculite leucocitoclástica com ou sem trombose e necrose da parede; alguns autores sugerem que a vasculite pode ser secundária ao intenso infiltrado inflamatório observado37. Pode haver predominância de
histiócitos associados à vasculite, o que leva ao diagnóstico de vasculite granulomatosa. Um infiltrado angiocêntrico linfocítico caracteriza as lesões antigas. Em relação às lesões acneiformes, uma vasculopatia
neutrofílica estéril é agora favorecida sobre uma foliculite granulomatosa supurativa ou supurativa mista.
Não é infrequente a trombose vascular e deve ser investigada coagulopatia de base. Os achados histológicos das lesões semelhantes ao eritema nodoso podem variar de uma paniculite lobular neutrofílica a
uma paniculite lobular e septal com infiltrado inflamatório misto, necrose gordurosa e evidência de vasculite linfocítica; as alterações vasculares acima também podem ser encontradas.
Diagnóstico
Como a doença de Behçet não tem ex ame diagnóstico e é caracterizada por uma constelação complex a de sinais e sintomas, vários conjuntos de critérios clínicos têm sido criados para aux iliar no diagnóstico.
Entre os critérios diagnósticos descritos, estão os dos japoneses (1974), de O’Duffy (1974), de Zhang (1980), de James (1986) e do International Study Group (ISG; 1990)38. Os últimos são apresentados na
Tabela 26.13.
Tabela 26.13
Cr itér ios do Inter national Study Gr oup par a o diagnóstico da doença de Behçet38.
*O teste de patergia é realizado no antebraço flex or inserindo-se obliquamente uma agulha hipodérmica estéril de calibre 20–22 a uma profundidade de 5 mm ± injeção intradérmica de 0,1 mL de solução salina
normal. A reação positiva é definida como o desenvolvimento de uma pápula ou pústula.
O desenvolvimento dos critérios do ISG foi baseado na fusão de vários conjuntos de critérios que apresentavam maior sensibilidade, especificidade e valor relativo. Ex istem controvérsias sobre a falha destes
critérios em não ex igir a ex clusão de doença intestinal inflamatória.
Tratamento
O tratamento da doença é difícil devido ao seu curso variável e à falta de estudos duplo-cegos. A conduta terapêutica é sintomática e é ditada pela natureza dos envolvimentos mucocutâneo e visceral. Devido à
frequência do envolvimento de órgãos vitais (p. ex ., os olhos) e à tendência da doença a recorrer, um tratamento imediato e agressivo é vital. O SNC e o acometimento de grandes artérias e veias respondem menos
favoravelmente à terapia. Ex istem vários medicamentos disponíveis, tanto tópicos quanto sistêmicos, que podem ser usados como monoterapia ou em terapia combinada (Tabela 26.14). As evidências da maioria
das terapias são baseadas mais em séries de casos do que em estudos duplo-cegos e testes controlados por placebo.
Tabela 26.14
Tr atamento da doença de Behçet39-41.

Chave par a supor te com base em evidências: (1) teste pr ospectivo contr olado; (2) estudo r etr ospectivo ou gr andes sér ies de casos; (3) pequenas sér ies de casos ou r elatos de casos
individuais.
Síndrome da artrite-dermatose associada ao intestino

Sinônimos
Síndrome do bypass intestinal Síndrome do bypass intestinal sem bypass intestinal Síndrome de artrite-dermatite associada ao bypass intestinal

Os sinais e sintomas constitucionais são semelhantes à doença do soro
As lesões cutâneas incluem pápulas eritematosas e purpúricas, vesicopústulas, bem como paniculite nodular
Tenossinovite e poliartrite associadas
A histopatologia inclui infiltrado neutrofílico perivascular dérmico nodular com edema, bem como paniculite septal ou neutrofílica lobular
Introdução
A síndrome da artrite-dermatose associada ao intestino é caracterizada por diarreia com má absorção resultante, artrite e lesões cutâneas. Ela é vista em pacientes que se submeteram à cirurgia de bypass intestinal,
que têm alças cegas do intestino após a cirurgia, que tinham desvio biliopancreático, ou nos que têm distúrbios gastrointestinais (Tabela 26.15)42,43.
Tabela 26.15
Condições associadas à síndr ome da ar tr ite-der matose associada ao intestino.
Histórico
Durante os anos de 1960 e 1970, a obesidade mórbida era tratada pela cirurgia de desvio jejunoileal e 20% destes pacientes desenvolveram uma síndrome inicialmente chamada de síndrome do bypass intestinal.
Nos anos 1980, uma síndrome similar foi descrita em pacientes com doença intestinal inflamatória ou com alças intestinais cegas pós-cirurgia intestinal 43.
Patogênese
Na síndrome da artrite-dermatose associada ao intestino sempre ex iste supercrescimento bacteriano numa alça intestinal de fundo cego. Postula-se que imunocomplex os resultantes contendo antígenos bacterianos
sejam então depositados na pele e no sinóvio44. O papel da bactéria na patogênese desta síndrome é confirmado pelo desaparecimento da doença com antibioticoterapia ou cirurgia.
A síndrome da artrite-dermatite associada ao intestino é caracterizada por sintomas constitucionais, lesões cutâneas 45, e uma variedade de complicações sérias. Pode ocorrer de 1 a 6 anos após a cirurgia intestinal
responsável. Os sintomas constitucionais, os quais estão geralmente presentes e precedem a erupção cutânea, são similares aos da doença do soro: febre, calafrios, mal-estar, artralgias e mialgias.
As lesões cutâneas características são máculas eritematosas que progridem para pápulas e vesicopústulas purpúricas dentro de 48 horas e duram cerca de 2 a 4 semanas (Fig. 26.19); podem recorrer em
intervalos de 4 a 6 semanas. As lesões podem ser poucas ou muitas, e acometem as ex tremidades prox imais e o tronco.
FIGURA 26.18 Doença de Behçet: envolvimento sistêmico.

Irite e vasculite pustulosa cutânea.
FIGURA 26.19 Síndrome da artrite-dermatose associada ao intestino
Papulopústulas múltiplas na ex tremidade superior. Cortesia de Joseph L Jorizzo, MD.
Nódulos subcutâneos dolorosos eritematosos recorrentes também são vistos nestes pacientes e podem estar associados à febre. Eles se devem a uma paniculite neutrofílica lobular nodular não supurativa
(envolvendo o tronco e ex tremidades, e cicatrização com cicatrizes deprimidas) ou a um eritema nodoso (geralmente envolvendo apenas os membros inferiores), duas entidades que se diferem clinicamente e
histologicamente46. Entre os achados ex tracutâneos mais comuns, estão a tenossinovite e a poliartrite não erosiva. As complicações sistêmicas associadas incluem desequilíbrio hidroeletrolítico da diarreia
persistente, disfunção e falência hepáticas, cálculo renal composto de ox alato de cálcio, cálculos biliares, deficiência de zinco, deficiência de vitamina A, beribéri, hiperuricemia e distúrbios emocionais.
Patologia
As lesões características ex ibem infiltrado neutrofílico nodular perivascular com poeira nuclear e edema da derme papilar e reticular45. O infiltrado pode ser misto com linfócitos e histiócitos, e se estender até a
derme média e panículo. Um padrão vascular neutrofílico similar é visto na síndrome de Sweet, doença de Behçet e na fase inicial do PG.
A erupção papulosa deve ser diferenciada da vasculite urticária e do eritema multiforme; as lesões de vasculite pustulosa devem ser distinguidas de outras causas de vasculite de pequenos vasos, gonococcemia
disseminada (vasculite séptica), candidíase sistêmica, endocardite bacteriana subaguda e doença de Behçet. As lesões pustulosas podem ser erroneamente diagnosticadas como picadas de insetos (p. ex ., de
formigas) ou foliculite.
Tratamento
Cirurgicamente, tanto a revisão do bypass intestinal quanto a ressecção cirúrgica das alças intestinais de fundo cego são curativas. Quanto à terapia medicamentosa, a prednisona oral pode produzir melhora
significativa das manifestações cutâneas e reumatológicas, mas não é curativa43. É desaconselhável administrar corticoides sistêmicos em terapia prolongada. Os antibióticos que são comprovadamente
benéficos estão listados na Tabela 26.16.
Tabela 26.16
Abor dagens ter apêuticas par a a síndr ome da ar tr ite-der matose associada ao intestino.
Os tr atamentos são baseados em pequenas sér ies de casos e r elatos de casos.
Síndrome da sinovite, acne, pustulose, hiperostose e osteíte (sapho)

Presença de pústulas assépticas e lesões osteoarticulares
Geralmente, há início gradual de lesões osteoarticulares multifocais e dolorosas, especialmente no tórax anterior e no esqueleto ax ial
A evolução das lesões osteoarticulares é variável e protraída, com melhora gradual, que pode ser acelerada por anti-inflamatórios
Introdução
A síndrome SAPHO consiste em um largo espectro de dermatoses neutrofílicas assépticas associadas a lesões osteoarticulares assépticas que têm achados radiográficos e histológicos distintos 47,48. O
reconhecimento da síndrome SAPHO é importante para evitar terapias inapropriadas e procedimentos invasivos desnecessários.
Histórico
Em 1972, a osteomielite crônica multifocal recorrente foi descrita como um processo musculoesquelético inflamatório crônico em crianças e adultos. Embora pustulose cutânea e acne tenham sido descritas
associadas a osteomielite e artrite nos anos 1960, só a partir de 1987 o acrônimo SAPHO (sinovite, acne, pustulose, hiperostose e osteíte) foi criado para descrever esta entidade clinicorradiológica que envolve
pele, ossos e articulações.
Epidemiologia
A síndrome acomete principalmente crianças e adultos jovens e de meia-idade, e raramente se apresenta após os 60 anos de idade. Não há predileção por sex o, com ex ceção da predominância no sex o masculino
naqueles com acne. É mais frequentemente observado no Japão, menos frequente na Escandinávia, Alemanha e França, e infrequente nos Estados Unidos e Canadá.
Patogênese
A patogênese da síndrome SAPHO não é conhecida. Alguns supõem que seja o resultado de uma resposta autoimune desencadeada por micro-organismos e quimiotax ia aumentada de neutrófilos.
As alterações cutâneas que foram descritas como componentes da síndrome SAPHO são listadas na Tabela 26.17; o neutrófilo é o elo comum a estas doenças. As lesões osteoarticulares da síndrome SAPHO são
a sinovite, a artro-osteíte (inflamação das estruturas ósseas de uma articulação) e a osteomielite asséptica multifocal recorrente crônica. Geralmente, os locais envolvidos são a parede anterior do tórax (esterno,
clavículas, costelas) e outros locais do esqueleto ax ial (coluna e pelve). Os ossos afetados e as articulações edemaciadas são dolorosos. Os pacientes podem se apresentar febris com leucocitose e VHS
aumentado.
Tabela 26.17
Doenças cutâneas associadas à síndr ome SAPHO.
SAPHO – sinovite, acne, pustulose, hiper ostose e osteíte. Um fenótipo SAPHO pode ocor r er no contexto da síndr ome PAPA (ar tr ite piogênica estér il, pioder ma gangr enoso e acne), que é
her dada de for ma autossômica dominante (mutações de PSTPIP1). A síndr ome de Majeed (anemia diser itr opoiética congênita; mutações LPIN2) e a síndr ome de deficiência do antagonista do
r eceptor de inter leucina-1 (DIRA) (mutações IR1RN; Fig. 26.20) são condições autossômicas r ecessivas que apr esentam lesões osteoar ticular es assépticas de SAPHO juntamente com lesões
semelhantes à síndr ome de Sweet e cutâneas pustulosas, r espectivamente.
A cintilografia óssea demonstra captação elevada nos locais acometidos (Fig. 26.21) A RM é muito sensível e pode trazer informações sobre as articulações adjacentes e o envolvimento tecidual, assim como
ajuda a monitorar a doença. O envolvimento osteoarticular é intermitente, com períodos de ex acerbações e remissões, e não há correlação com a atividade da doença cutânea neutrofílica estéril associada.
FIGURA 26.20 Síndrome de deficiência do antagonista do receptor de interleucina-1 (DIRA).
Este lactente apresenta lesões eritemas com múltiplas pústulas e pode ser diagnosticado como tendo psoríase pustulosa. Cortesia de Gillian Clarke, MD.
FIGURA 26.21 Cintilografia de osso anormal em um paciente com síndrome SAPHO.
O traçado é anormal na coluna cervical e em vários corpos vertebrais torácicos (T3 a T9), assim como nas articulações do manúbrio esternal e articulações
esternoclaviculares bilateralmente. Os padrões anatômico e de distribuição são indicativos do aumento da atividade osteoblástica como as observadas na síndrome SAPHO.
A SAPHO também é considerada uma das espondiloartropatias soronegativas devido à sua frequente associação à doença intestinal inflamatória, sendo esta última um fenótipo de HLA-B27 com envolvimento do
esqueleto ax ial (sacroileíte).
Patologia
No início do processo, a medula óssea apresenta um infiltrado inflamatório celular que consiste primariamente em neutrófilos, osteoclastos e osteoblastos. Mais tarde, observa-se fibrose cicatricial circundada por
osso hipertrófico inativo.
O diagnóstico diferencial das lesões ósseas inclui osteomielite bacteriana clássica, tumores ósseos primários, metástases e histiocitose de células de Langerhans. Nas crianças, a possibilidade de
desenvolvimento de SAPHO no contex to de qualquer síndrome de Majeed (anemia diseritropoiética congênita; mutações de LPIN2) ou de síndrome de deficiência do antagonista do receptor de interleucina-1 (DIRA)
(mutações de IR1RN) deve ser considerada49.
Tratamento
Como não há conhecimento preciso da patogênese da síndrome SAPHO, uma variedade de terapias anti-inflamatórias tem sido tentada (Tabela 26.18). Embora a isotretinoína seja usada para tratar a acne grave
associada, há relatos de casos de isotretinoína associada a ex acerbações da síndrome SAPHO.
Tabela 26.18
Ter apias par a as lesões osteoar ticular es no adulto com síndr ome SAPHO.
AINEs, fár macos anti-inflamatór ios não ester oides; TNF, fator de necr ose tumor al.
*Geralmente, prednisona 30 mg VO ao dia.
†Pamidronato (30–60 mg IV), ácido zoledrônico (4 mg IV).
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27
Dermatoses na Gravidez
Christina M. Ambros-Rudolph e Jeff K. Shornick
Penfigoide gestacional
Erupção polimórfica gestacional
As dermatoses específicas da gravidez são um grupo heterogêneo de distúrbios pruriginosos da pele que, durante décadas, representou um grupo confuso de entidades sobrepostas, conhecidas principalmente
por comentários pessoais e relatos de casos. No entanto, análises mais recentes simplificaram e condensaram a lista de dermatoses específicas da gravidez (Tabela 27.1)1-3. Por ex emplo, o impetigo herpetiforme
é agora geralmente reconhecido como psoríase pustular, talvez induzida pela hipocalcemia relativa da gestação (Cap. 8). Além disso, o prurigo annularis, relatado pela primeira vez em 1941 (sem informações
histológicas ou de laboratório), e a doença por IgM linear da gestação (descrita em 1988) não foram subsequentemente relatados, mas são frequentemente perpetuados em revisões.
Tabela 27.1
Classificação das der matoses da gr avidez 1.

Os ter mos pr efer enciais estão em negr ito.
*Classificação anterior por Holmes e Black (1983)2.
†Classificação anterior por Shornick (1998)3.
Grande parte da confusão pode ser dissipada revendo-se os artigos originais: Besnier (1904) utilizou pela primeira vez o termo “ prurigo gestacional” para incluir todas as pacientes com dermatoses relacionadas
à gestação, ao invés daquelas com penfigoide gestacional. Costello (1941) posteriormente se referiu a essas pacientes como “ prurigo gestacional de Besnier” e estimou uma incidência em 2% de todas as
gestações. Bourne (1962) caracterizou um subgrupo de pacientes com pápulas intensamente pruriginosas ou placas urticantes que tendiam a aparecer durante a parte final do terceiro trimestre, cunhando o termo
“ erupção tox êmica da gravidez” . As lesões iniciais normalmente se desenvolveram nas estrias abdominais de mulheres baix as que ex perimentaram ganho ex cessivo de peso durante a gravidez. Infelizmente, ele
não ofereceu compreensão histopatológica nem laboratorial.
Spangler et al. (também em 1962) relataram uma série de mulheres com pápulas intensamente pruriginosas, muito espalhadas, escoriadas. Os sintomas iniciais ocorreram durante o segundo ou o terceiro
trimestre e todas as pacientes sofreram recaídas durante gestações subsequentes. As características dos casos de Spangler eram bioquímicas: elevada gonadotropina coriônica humana (HCG) urinária, diminuição
da hidrocortisona no plasma e diminuição da meia-vida sérica de hidrocortisona. Não foram notificados testes de função hepática e histopatológica e a imunofluorescência (IF) ainda não estava disponível. Mais
notavelmente, a dermatite papular de Spangler estava associada à elevada perda fetal, uma descoberta agora completamente desacreditada.
Nurse (1968) citou toda a literatura relatada anteriormente, mas ignorou-a, dividindo pacientes com (não penfigoide gestacional) erupções de gravidez em formas “ iniciais” e “ tardias” . A forma tardia
papular/urticante claramente se sobrepôs à “ erupção tox êmica da gravidez” , de Bourne, e desde então tem sido descrita como “ pápulas pruriginosas urticantes e placas de gravidez” (PUPPP), “ eritema tóx ico da
gravidez” , e, mais recentemente, “ erupção polimórfica da gravidez” (PEP). As pacientes com o “ início precoce” de Nurse e as pacientes com a “ dermatite papular” , de Spangler, foram, sem dúvida, removidas do
mesmo espectro clínico e, posteriormente, essas entidades foram reclassificadas como formas de “ prurigo da gravidez” (Tabela 27.1).
A foliculite pruriginosa da gravidez foi adicionada à lista de doenças específicas da gravidez em 1981, e ainda assim, pensou-se que todas as seis pacientes originais tivessem, clinicamente, dermatite papular.
Elas foram classificadas como diferentes, com base apenas nas características histológicas compartilhadas (ou seja, foliculite estéril). Apesar de sua semelhança clínica com pacientes reportadas por Spangler,
nenhuma passou por investigações bioquímicas apropriadas. Em 1998, uma adaptação do esquema de classificação de Holmes e Black (1983)2 foi publicada3 e listou a foliculite pruriginosa como uma variante do
prurigo da gravidez (Tabela 27.1).
A introdução da ex pressão “ erupção atópica da gravidez (AEP)” representa a mais recente revisão da classificação de dermatoses da gravidez 1. Com base em uma análise de mais de 500 gestantes com
prurigo1, uma sobreposição significativa, tanto clínica quanto histológica, foi observada entre tais pacientes (∼50% nesta série), com o diagnóstico de prurigo da gravidez, foliculite pruriginosa de gravidez e eczema
na gravidez 4. Pensou-se que AEP fosse um termo útil de diagnóstico que englobasse essas três doenças e lembrasse ao médico que provavelmente o eczema era um novo início em oposição a um surto de
dermatite atópica diagnosticada anteriormente.
Em virtude da falta de lesões primárias, a colestase intra-hepática da gravidez (ICP) há muito tempo havia sido omitida da lista de dermatoses da gravidez. No entanto, a incapacidade de avaliar a ICP em uma
gestante com escoriações generalizadas ou mesmo prurigo nodular certamente, em retrospecto, é responsável por algumas das confusões de terminologia.Além disso, a ICP é o diagnóstico mais importante a ser
ex cluído em uma paciente grávida com prurigo, uma vez que está associada a um significativo risco fetal (veja a seguir).
Penfigoide Gestacional
Sinônimos
Penfigoide gestacional Herpes gestacional

Erupção vesicobolhosa pruriginosa rara que se desenvolve durante o final da gravidez ou pós-parto imediato
Deposição linear de C3 ao longo da zona da membrana basal (ZMB) por IF direta
Autoanticorpos IgG1 dirigidos contra uma proteína hemidesmossômica transmembrânica (BP180; colágeno XVII)
Aumento do risco de prematuridade e recém-nascidos pequenos para a idade gestacional; o risco está correlacionado à gravidade da doença
Comumente ocorre em gestações subsequentes
Introdução
O penfigoide gestacional é uma doença bolhosa autoimune rara e autolimitada. É a dermatose gestacional mais claramente caracterizada e é a única que também pode afetar a pele do recém-nascido.
Histórico
Milton primeiramente cunhou a ex pressão “ herpes gestacional” , em 1872, e Bulkley (1874) canonizou o termo “ como incorporando as características clínicas da erupção e significando, ao mesmo tempo, o sex o e
o estado do corpo em que ela aparece” . Pouco conhecimento adicional foi adquirido até que as técnicas de IF revelaram, em 1973, uma deposição complementar ao longo da ZMB, característica agora aceita como
essencial para o diagnóstico da penfigoide gestacional.
Epidemiologia
A incidência de penfigoide gestacional tem sido estimada como 1 : 1.700-1 : 50.000 gestações 5’6, em correlação com a prevalência de HLA-DR3 e -DR4 em diferentes populações. Embora ocorra principalmente
durante a gestação e pós-parto imediato, o penfigoide gestacional raramente tem se desenvolvido associado a tumores trofoblásticos (mola hidatiforme, coriocarcinoma). Curiosamente, nenhum caso de doença
semelhante à penfigoide foi reportado em homens com coriocarcinoma, que tem um tumor bioquimicamente semelhante ainda que inteiramente singênico; vale ressaltar que o genoma nuclear de tecido placentário
(e, portanto, coriocarcinoma em mulheres) é primariamente de origem paterna. Pacientes com um histórico de penfigoide gestacional parecem ter um risco aumentado de desenvolver a doença de Graves 7.
Patogênese
Historicamente, pensava-se que o penfigoide gestacional era causado por um agente anti-ZMB “ fator sorológico” (o “ Fator herpes gestacional [HG]” ), que induz a deposição de C3 ao longo da junção
dermoepidérmica. Este fator é agora conhecido como sendo autoanticorpos complementares de fix ação da subclasse IgG1 dirigidos contra uma proteína transmembrânica hemidesmossomal 180kDa (BPAG2;
colágeno XVII). Como em pacientes com penfigoide bolhoso (BP), é o segmento não colagenoso (NC) mais próx imo da membrana plasmática do queratinócito basal (NC16A) que constitui a região imunodominante
do BP180. Anticorpos circulantes são quase ex clusivamente dirigidos contra este domínio, tal como demonstrado por ELISA e estudos de immunoblot de soro materno ou neonatal.
O que dá início à produção de autoanticorpos permanece um enigma. Uma vez que os anticorpos também se ligam à membrana amniótica basal 8 (uma estrutura derivada da ectoderme fetal e antigenicamente
semelhante à pele), a atenção tem-se centrado na imunogenética e potencial reatividade cruzada entre o tecido da placenta e a pele. Estudos imunogenéticos revelaram um aumento acentuado em antígenos HLA
DR3 ou DR4, e, curiosamente, em quase 50% dos pacientes há a presença simultânea de ambos. Há essencialmente uma incidência de 100% de anticorpos anti-HLA em pacientes com um histórico de penfigoide
gestacional 9. Uma vez que a única fonte de antígenos HLA diferentes é tipicamente a placenta (que é principalmente de origem paterna), a descoberta universal de anticorpos anti-HLA implica uma elevada
frequência de insulto imunológico durante a gestação. Mulheres com penfigoide gestacional também aumentaram a ex pressão de antígenos MHC classe II (DR, DP, DQ) no estroma das vilosidades de seus vilos
coriônicos. Assim, foi proposto que o penfigoide gestacional é uma doença iniciada pela ex pressão aberrante de antígenos de MHC de classe II (de haplótipo paterno), que serve para iniciar uma resposta alogênica
à ZMB placentária, a qual, em seguida, reage de forma cruzada com a pele10.
O penfigoide gestacional pode se desenvolver durante qualquer trimestre da gravidez, ou imediatamente após o parto, mas classicamente se apresenta no período final. Há o aparecimento abrupto de lesões
cutâneas no tronco, em particular no abdome e muitas vezes dentro ou imediatamente adjacente ao umbigo. Ocorre então uma rápida progressão para uma erupção penfigoideforme generalizada (Fig. 27.1), com
pápulas urticantes pruriginosas e placas seguidas por grupos de vesículas (herpetiformes) ou bolhas tensas sobre uma base eritematosa. A erupção pode envolver o corpo todo, poupando apenas as membranas
mucosas. Embora a apresentação e o andamento clínicos possam variar consideravelmente, é comum a melhora espontânea durante o final da gestação. Ex acerbações ocorrem com o parto em aprox imadamente
75% das pacientes e podem ser dramáticas; o aparecimento ex plosivo de bolhas pode ocorrer dentro de horas.
FIGURA 27.1 Penfigoide gestacional.
Bolhas intactas e tensas surgindo em áreas de eritema edematoso, bem como erosões em razão de bolhas rompidas. As lesões normalmente envolvem a região umbilical.
A maior parte da atividade da doença se prolonga espontaneamente durante semanas até meses após o parto, mas há relatos isolados de um curso pós-parto prolongado. Ex tensões e/ou recidivas associadas à
menstruação são comuns, e em 25% a 50% das pacientes, podem também ser induzidas por contraceptivos orais (Tabela 27.2). O penfigoide gestacional pode não se desenvolver durante a primeira gravidez da
paciente, mas, uma vez estabelecida, é muito provável que volte a ocorrer em gestações subsequentes, geralmente com um início mais precoce e evolução mais grave. Gestações “ puladas” têm sido observadas
em 5% a 8% das mulheres.
Tabela 27.2
Der matoses gestacionais – r isco fetal, o envolvimento da pele do r ecém-nascido e r isco de r eincidência.
Aprox imadamente 10% dos recém-nascidos desenvolvem suave envolvimento da pele em razão da transferência passiva de anticorpos maternos e isso se resolve espontaneamente dentro de dias a semanas
(Cap. 34). Parece haver um maior risco de prematuridade e recém-nascidos pequenos para a idade gestacional, provavelmente por causa da insuficiência placentária crônica. Recentemente, foi mostrado que este
risco está correlacionado à gravidade da doença (isto é, ocorrência de formação de bolhas e de início precoce), e não com o uso de corticosteroides sistêmicos 11.
Patologia
O achado histológico clássico de uma vesícula subepidérmica é visto na minoria das pacientes. Ao invés disso, um infiltrado celular misto não específico contendo um número variável de eosinófilos é mais
comum. A presença de eosinófilos é a característica histológica mais constante do penfigoide gestacional.
O componente essencial para o diagnóstico de penfigoide gestacional é uma deposição linear de C3 ao longo da ZMB da pele perilesional por microscopia de IF direta (Fig. 27.2). Isto é observado em 100% das
pacientes, e a deposição linear de IgG é vista em 30% das pacientes. Quando as amostras da salt split skin são empregadas em IF indireta convencional, a deposição de IgG ao longo da parte inferior do fragmento
da epiderme é observada em 30% das pacientes. No entanto, a IF indireta com complemento revela os autoanticorpos circulantes anti-ZMB IgG1 em praticamente todas as pacientes. A determinação de títulos de
anticorpos por meio de ELISA BP180-NC16A pode ser útil no acompanhamento da atividade da doença e no monitoramento da terapia.
FIGURA 27.2 Penfigoide gestacional – microscopia de imunofluorescência direta (IF).

Depósitos lineares de C3 são vistos ao longo da junção dermoepidérmica. Cortesia do Immunofluorescence Department, St. John’s Institute of Dermatology , St Thomas’
Hospital, London, Uk.
Um aumento da incidência de anticorpos antitireoidianos foi documentado, mas a disfunção da tireoide clinicamente aparente é incomum7. Investigações laboratoriais de rotina são normais.
As considerações mais frequentes no diagnóstico diferencial são PEP e erupções por fármacos. PEP é uma ex clusão particularmente desafiadora, dada a dificuldade de distingui-la de lesões urticariformes do
penfigoide gestacional. IF e, mais recentemente, o ELISA-BP180 NC16A são a chave para a diferenciação e são especialmente relevantes para ajudar a paciente a planejar futuras gestações.
Tratamento
O principal objetivo no tratamento desta doença autolimitada é aliviar o prurigo e suprimir a formação de bolhas. Em casos moderados, o uso de potentes corticosteroides tópicos em combinação com emolientes e
anti-histamínicos sistêmicos pode ser adequado. No entanto, corticosteroides sistêmicos continuam sendo a pedra angular da terapia (Tabela 27.3). A maioria das pacientes responde a 0,5mg/kg de prednisolona
diariamente; a dose é reduzida assim que a formação de bolhas é suprimida. A erupção comum no período do parto geralmente ex ige um aumento temporário na dosagem. Pacientes raros com doenças refratárias
podem se beneficiar da plasmaférese durante a gravidez. Doenças persistentes após o parto são comuns e tratadas como BP.
Tabela 27.3
Consider ações especiais quanto ao uso de cor ticoster oides e anti-histamínicos dur ante a gr avidez 25.
Foram feitos testes ex perimentais para corticosteroides (dapsona, dox iciclina ou minociclina ± nicotinamida, piridox ina, ciclosporina) ou adjuvantes (metotrex ato, ciclofosfamida, ouro, IgIV). O uso de nenhum
desses medicamentos, com a possível ex ceção da ciclosporina, é seguro antes do termo gestacional e, assim, todos devem ser evitados.
Erupção Polimórfica Gestacional
S i n ô n i m o s:
Pápulas e placas urticariformes e pruriginosas da gravidez (PUPPP) Erupção tox êmica gestacional de Bourne “ Prurigo de início tardio” gestacional de Nurse Eritema tóx ico
gestacional

Pápulas e placas urticantes que normalmente aparecem, de início, dentro de estrias de distensão durante a última parte do terceiro trimestre ou imediatamente após o parto
Desenvolvimento de características polimorfas (vesículas; eritema; lesões-alvo e eczematosas), com a progressão da doença
Mais frequente em mulheres primíparas
Características histológicas inespecíficas, IF negativa, e avaliação laboratorial de rotina normal
Nenhum risco para a gestante ou para o feto; geralmente não é recorrente
Introdução
A erupção polimórfica gestacional (PEP), anteriormente conhecida como PUPPP, é uma dermatose gestacional comum. É caracterizada por uma apresentação clínica típica, testes laboratoriais normais e IF ou
ELISA negativos.
Histórico
O termo PUPPP, introduzido por Lawley et al.12 em 1979, centra-se em achados clínicos iniciais desse distúrbio, mas negligencia suas características polimorfas posteriores. A fim de abranger todo o espectro
clínico, a ex pressão “ erupção polimórfica gestacional” foi introduzida3 e é agora normalmente aceita.
Epidemiologia
A incidência é de ∼1 em cada 160 partos 13. Vê-se predominantemente em mulheres primíparas e tende a não se repetir em gestações subsequentes. Não há uma diátese autoimune, nem associação com um tipo
específico de HLA.
Patogênese
A causa da PEP é desconhecida. Têm sido feitas referências ao ganho de peso materno e a um aumento na frequência de gestações múltiplas 14,15. Assim, sugere-se que o alongamento rápido e tardio da pele
abdominal pode levar a danos do tecido conjuntivo e à elicitação de uma reação do tipo alérgica, o que resulta no aparecimento inicial da erupção dentro das estrias 16. As lesões se tornam generalizadas à medida
que a reação inflamatória desenvolve uma reatividade cruzada para o colágeno na pele até então de aparência normal. A tolerância imune durante gestações subsequentes pode prevenir a recidiva. Teorias
adicionais incluem aumento dos níveis de progesterona em associação com gestações múltiplas e quimerismo periférico (deposição de DNA fetal) que favorece a pele com aumento da vascularização e do colágeno
danificado.
As pápulas e placas pruriginosas e edemaciadas normalmente aparecem pela primeira vez dentro das estrias abdominais, em geral com preservação periumbilical (Fig. 27.3). O início se dá, na maioria das vezes,
durante a última parte do terceiro trimestre (85% ) ou no período pós--parto imediato (15% )15. A erupção normalmente se espalha em questão de dias, mas em geral poupa o rosto, as palmas das mãos e as solas dos
pés. Enquanto pápulas pruriginosas urticantes são as lesões iniciais em quase todas as pacientes, cerca de metade irá desenvolver características mais polimorfas à medida que a doença evolui, incluindo eritema
generalizado, lesões-alvo, vesículas minúsculas e placas eczematosas (Fig. 27.4). Independente de a erupção começar durante a gestação ou no pós-parto, as lesões são sanadas em uma média de 4 semanas.
FIGURA 27.3 Erupção polimórfica da gravidez.
As lesões edematosas urticantes são comuns nas estrias (A,C) e na parte superior das cox as (B,D), poupando o umbigo. Observe a cor rosa em uma mulher com fototipo II
versus a cor marrom-avermelhada em uma paciente com fototipo mais alto.
FIGURA 27.4 Erupção polimórfica da gravidez.
O espectro clínico inclui: A Eritema macular, que pode ser generalizado; B lesões-alvo; C vesículas minúsculas devido à espongiose epidérmica ou edema dérmico; e D
placas eczematosas, especialmente à medida que as lesões envelhecem.
Não há morbidades maternas ou fetais, e as recidivas são incomuns, ex ceto para gestações múltiplas subsequentes. Até hoje, apenas um único possível caso de envolvimento da pele de recém-nascido foi
descrito; no entanto, a possibilidade de penfigoide gestacional não foi ex cluída por estudos de IF 17. Assim, é de consenso geral que a pele do recém-nascido não é afetada pela PEP.
Patologia
Os espécimes de biopsia de pele revelam achados não específicos. As alterações da epiderme variam de espongiose leve até acantose com hiperqueratose e paraqueratose, dependendo da fase da doença. A
derme mostra um infiltrado linfocítico perivascular inespecífico com um grau variável de edema dérmico e um número variável de neutrófilos ou eosinófilos. As lesões iniciais podem assemelhar-se a reações de
picada de artrópodes, com um infiltrado dérmico mais profundo e uma ausência de alterações da epiderme (Fig. 27.5). A correlação histológica de microvesiculação é uma espongiose epidérmica grave e/ou um
edema dérmico. A IF direta não revela anormalidades e a IF indireta é negativa. A avaliação laboratorial de rotina é normal.
FIGURA 27.5 Erupção polimórfica da gravidez – características histológicas.
Nessa lesão precoce, um infiltrado linfo-histiocítico superficial e profundo, perivascular e intersticial é visto na derme. Numerosos eosinófilos também estão presentes
(inserção).
Uma vez que as lesões de PEP podem mostrar microvesiculação, a dermatite de contato deve ser considerada. Erupções, urticária ou ex antemas virais por fármacos podem também estar no diagnóstico clínico
diferencial. A entidade mais importante a ser ex cluída é o penfigoide gestacional urticariforme, cujas lesões tendem a aparecer mais cedo durante a gestação, não estão associadas a estrias abdominais e muitas
vezes envolvem o umbigo, juntamente com a IF positiva da pele perilesional.
Tratamento
A maioria das pacientes se beneficia de corticosteroides tópicos e anti-histamínicos orais. Doenças mais graves e com um grau preocupante de prurigo podem ser tratadas em segurança com um curto curso de
corticosteroides sistêmicos (Tabela 27.3). Uma vez que a doença é autolimitada e sem sequelas graves, uma abordagem conservadora é justificada.

Sinônimos
Colestase gestacional Colestase obstétrica Icterícia colestática gestacional Prurigo/Prurido gravidarum

Prurido sem lesões cutâneas primárias com início durante o terceiro trimestre
As alterações secundárias estão relacionadas à duração da doença e variam desde escoriações sutis a prurigo nodular grave
Elevados níveis totais de ácidos biliares séricos são diagnóstico; a histologia é inespecífica e a IF é negativa
Aumento do risco de prematuridade, sofrimento fetal durante o parto, e natimortos
Comumente ocorre em 45% a 70% de gestações subsequentes
Introdução
A colestase intra-hepática gestacional (ICP) é uma forma rara de colestase geneticamente ligada, hormônio-dependente e reversível. Está normalmente presente durante gestações com graves pruridos. Embora o
prognóstico materno geralmente seja bom (uma pequena minoria pode desenvolver esteatorreia e deficiência de vitamina K), o risco fetal é significativo. Como resultado, o ICP é a condição pruriginosa gestacional
mais importante a se considerar, prontamente diagnosticar e tratar, a fim de prevenir a perda fetal.
Histórico
A ICP foi descrita pela primeira vez, em 1907, por Kehrer. No passado, grande parte da confusão surgiu a partir da aplicação de nomes descritivos como “ pruritus gravidarum” , para ICP sem alterações da pele, ou
“ prurigo gravidarum” , se estiverem presentes lesões de pele associadas a arranhões. Enquanto a primeira ex pressão foi muitas vezes combinada com o inex plicável prurido leve, que ocorre em muitas mulheres
durante a gravidez (mais provavelmente relacionado a uma diátese atópica), este último foi confundido com um “ prurigo da gravidez” (ver a seguir). Em razão de a avaliação laboratorial, incluindo a medição dos
níveis de ácidos biliares séricos, haver sido realizada apenas em uma minoria de mulheres, o ICP foi muitas vezes perdido.
Epidemiologia
Há diferenças étnicas e geográficas marcantes na incidência de ICP. Por ex emplo, é mais comumente observada na América do Sul, com as mais elevadas tax as de incidência na Bolívia e no Chile (9% a 16% ),
especialmente entre as mulheres indígenas araucanas (28% ). Em contraste, tax as de 0,1% a 1,5% foram descritas na Europa e na América do Norte, com “ pontos de relativa maior incidência” na Escandinávia e
nos Estados Bálticos (1% -2% )18. Parte da variância é provavelmente ex plicada por diferentes critérios de avaliação; no entanto, agrupamentos endêmicos e um histórico familiar positivo em até 50% dos pontos
afetados indicam uma predisposição genética. A maior incidência de ICP também é vista em várias gestações múltiplas, o que pode estar relacionado a níveis hormonais mais elevados (estrogênio, p. ex .) nessas
pacientes.
Patogênese
O elemento-chave é a redução na ex creção de ácidos biliares, o que leva a um aumento nos níveis séricos. Isto provoca não só prurido grave na mãe, como também pode ter efeitos prejudiciais sobre o feto. Os
ácidos biliares tóx icos que atravessam a placenta podem levar à anox ia fetal aguda em razão da contractilidade uterina anormal e vasoconstrição das veias coriônicas, bem como do comprometimento da função
deficiente dos cardiomiócitos fetais 18. Um fator de predisposição é a mutação nos genes (p. ex ., ABCB4) que codificam proteínas biliares transportadoras 19. Enquanto a disfunção leve desses transportadores
canaliculares não leva a sintomas clínicos em não gestantes, quando a capacidade dos transportadores de secretar substratos é ex cedida (como ocorre ao se estabelecerem altos níveis de hormônios sex uais
durante a gravidez), pode-se desenvolver sinais e sintomas de colestase. Outros fatores que contribuem são o efeito colestático dos metabólitos de progesterona e estrogênio, que entram em um pico mais tarde
durante a gestação, e a infecção viral por hepatite C (ver a seguir). Além disso, fatores nutricionais tais como deficiência de selênio e permeabilidade intestinal aumentada (“ intestino permeável” ) foram sugeridos
como possíveis desencadeadores.
As pacientes geralmente apresentam, durante o último trimestre, início súbito de prurido intenso e generalizado que muitas vezes começa nas palmas das mãos e plantas dos pés. Não são vistas lesões cutâneas
primárias, e as alterações secundárias em razão do ato de coçar podem variar de escoriações sutis no início para prurigo nodular pronunciado em pessoas com prurido de maior duração (Fig. 27.6). As superfícies
ex tensoras das ex tremidades, nádegas e abdome geralmente são mais afetadas.
FIGURA 27.6 Colestase intra-hepática da gravidez.
Pruridos marcados levam a lesões secundárias de pele que variam de acordo com a duração da doença, desde escoriações lineares leves e prurigo simples (A) até prurigo
nodular pronunciado quando o prurido é de longa duração (B). De Ambros-Rudolph CM, Glatz M, Trauner M, Kerl H, Mullegger RR. The importance of serum bile acid level
analysis and treatment with ursodeox ycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a case series from central Europe. Arch Dermatol. 2007;143:757 – 62. © (2006)
American Medical Association. All rights reserved.
Apesar de a icterícia ser frequentemente considerada um achado comum na ICP, ocorre, na verdade, apenas em 10% dos pacientes. A icterícia é geralmente uma complicação em pessoas com os episódios mais
graves e prolongados de ICP. Em tais pacientes, a colestase ex tra-hepática concomitante pode estar associada à esteatorreia e à subsequente deficiência de vitamina K, que conduz a um aumento do risco de
hemorragia intra e pós-parto.
O prurido normalmente persiste até o parto, resolvendo-se espontaneamente em questão de dias. Um curso prolongado é muito incomum sendo importante ex cluir outras doenças hepáticas, especialmente cirrose
biliar primária. A recidiva em gestações subsequentes ocorre em 45% a 70% das pacientes, e, com contraceptivos orais é rotineira. Nenhuma anormalidade detectável está geralmente presente entre as gestações.
A ICP está associada a um risco fetal significativo, em particular o aumento de nascimentos prematuros (20% a 60% ), sofrimento fetal intraparto (20% a 30% ; p. ex ., coloração meconial do líquido amniótico,
frequência cardíaca fetal anormal) e perda fetal (1% a 2% )18. O risco fetal está correlacionado à elevação dos níveis séricos de ácido biliar, especialmente quando ex cedem 40 μmol/l 20. Assim, diagnóstico e
tratamento rápidos são essenciais, bem como um cuidadoso acompanhamento obstétrico.
Patologia
As descobertas histológicas na pele e no fígado são inespecíficas e a IF direta da pele perilesional é negativa. O diagnóstico é confirmado por um aumento no nível total de ácidos biliares séricos ( 11 μmol/l em
uma gestante; nível normal em não gestantes, 0 a 6 μmol/l). Os níveis podem variar de 3 a 100 vezes o normal. Durante a gravidez, os níveis de fosfatase alcalina normalmente aumentam (origem placentária),
mesmo na ausência de ICP, e os níveis de γ-glutamiltransferase geralmente são mais baix os do que na condição não gestante. Os níveis séricos das transaminases são geralmente elevados em pacientes com
ICP, mas podem ser normais em 30% das pacientes 21. Em mulheres com icterícia, os níveis de bilirrubina conjugada (direta) são aumentados e o tempo de protrombina pode ser prolongado. A ultrassonografia
hepática geralmente é normal, mas pode revelar cálculos biliares em pacientes com icterícia (que têm maior risco para o seu desenvolvimento).
Na ausência de lesões primárias, o diagnóstico clínico diferencial inclui outras causas de prurido primário (Cap. 6), incluindo as que levam ao prurido colestático. A hepatite viral é uma doença comum e deve ser
ex cluída por sorologias apropriadas. Vale ressaltar que um histórico de infecção de hepatite C viral é considerado um fator de risco para o desenvolvimento de ICP e, em um estudo, 20% das mulheres que eram
VHC RNA positivo desenvolveram ICP22.
Tratamento
Uma vez que o prognóstico fetal está correlacionado à gravidade da doença, o objetivo terapêutico é a redução dos níveis séricos de ácidos biliares. Isso permite o prolongamento da gravidez e diminui tanto o risco
fetal quanto os sintomas maternos. Até hoje, o único agente bem-sucedido tem sido o ácido ursodesox icólico oral (UDCA)18,21,23,24. É um ácido biliar não tóx ico, hidrofílico, de ocorrência natural e que tem sido
utilizado para uma variedade de doenças colestáticas do fígado. Embora o mecanismo ex ato de ação no ICP ainda não seja totalmente compreendido, há evidências de que o UDCA corrige o perfil de ácidos biliares
no soro materno, diminui a passagem de ácidos biliares maternos para a unidade fetoplacentária, e melhora a função do sistema de transporte de ácidos biliares através do trofoblasto. O UDCA é seguro para a mãe e
para o feto, sendo a diarreia leve o seu único efeito colateral. Seu uso para ICP é off-label, uma vez que só é aprovado para cirrose biliar primária. A dose oral recomendada é 15 mg/kg diariamente ou, independente
do peso corporal, 1 g diariamente. Deve ser iniciado o mais cedo possível e administrado até o parto.
O uso de S-adenosil-metionina, dex ametasona, epomediol, silimarina, carvão ativado ou fenobarbital não é recomendado, uma vez que nenhum deles provou diminuir o risco fetal. A colestiramina é
contraindicada, uma vez que pode reduzir ainda mais a absorção de vitamina K e aumentar o risco de hemorragia24. Em pacientes com icterícia, o tempo de protrombina deve ser monitorizado, e vitamina K
intramuscular, administrada conforme a necessidade. É essencial uma colaboração interdisciplinar estreita com o obstetra e é recomendado o monitoramento do feto.

Sinônimos
Prurigo da gravidez “ Prurigo gestacional” de Besnier “ Prurigo gravídico precoce” de Nurse “ Dermatite papulosa” de Spangler Foliculite pruriginosa da gravidez Eczema
na gravidez

Lesões papulares e/ou eczematosas da pele em uma paciente com diátese atópica, na qual outras dermatoses específicas foram ex cluídas
Distúrbio pruriginoso mais comum durante a gravidez
Geralmente aparece mais cedo do que outras dermatoses relacionadas à gravidez (75% antes do terceiro trimestre)
Histologia inespecífica; IF direta negativa; níveis séricos elevados de IgE em até 70% das pacientes
Ausência de riscos maternos ou fetais; normalmente se repete em gestações subsequentes
Introdução
A erupção atópica da gravidez (AEP) é definida como uma exacerbação ou a primeira ocorrência de alterações papulares e/ou eczematosas da pele durante a gravidez em indivíduos atópicos. Como a maioria das
pacientes pertence ao segundo grupo, a relação atópica é frequentemente ignorada, conduzindo a um número de diferentes diagnósticos, como evidenciado pelos muitos sinônimos.
Histórico
Em retrospecto, uma associação com a atopia remonta aos primeiros relatórios. Quando Besnier descreveu o distúrbio “ prurigo gestacional” , em 1904, “ prurigo” foi o termo que os dermatologistas utilizaram para
dermatite atópica (Besnier foi o primeiro a observar a associação entre dermatite atópica, rinite alérgica e asma). Nurse, em 1968, descreveu características eczematosas na maioria das 31 pacientes em seu grupo
de prurigo de “ início precoce” . Em 1983, Holmes e Black foram os primeiros a sugerir que o “ prurigo da gravidez” pudesse simplesmente resultar de pruridos relacionados à gravidez em mulheres com uma diátese
atópica, ao invés de ser uma entidade distinta3.
Epidemiologia
AEP é de longe o distúrbio pruriginoso mais comum em gestantes e tende a aparecer mais cedo do que as outras dermatoses relacionadas à gravidez 1. Sua incidência não é conhecida, mas pode ser tão alta quanto
de 1 em 5 a 1 em 20.
Patogênese
Para evitar a rejeição do feto, uma gravidez normal é caracterizada por fraca resposta imunológica materna celular-mediada e pela produção reduzida de citosinas Th1 (p. ex ., IL-12, interferons-γ), bem como por uma
resposta humoral imune dominante com uma produção aumentada de citosinas Th2 (p. ex ., IL-4, IL-10). Esta troca natural favorece uma resposta Th2 dominante, o que piora o desequilíbrio já presente na maioria das
pacientes atópicas, facilitando o desenvolvimento de AEP1.
Em contraste com as outras dermatoses específicas da gravidez, AEP aparece mais cedo, muitas vezes durante o primeiro trimestre, com 75% das pacientes apresentando o distúrbio antes do terceiro trimestre.
Aprox imadamente 20% das mulheres sofrem uma ex acerbação de dermatite atópica preex istente, enquanto as demais 80% desenvolvem alterações atópicas de pele pela primeira vez durante a gravidez. Dois
terços das pacientes apresentam lesões eczematosas (Fig. 27.7), muitas vezes envolvendo “ pontos atópicos” , como rosto, pescoço, e flex uras das ex tremidades. Um terço desenvolve uma erupção papular no
tronco e ex tremidades, composta tanto de lesões clássicas de prurigo quanto de pequenas pápulas eritematosas (Fig. 27.8). Os achados normalmente incluem x erose (muitas vezes marcada) e outros sinais de
diátese atópica subjacente (Cap. 12). Prognósticos fetais e maternos são ex celentes e as recidivas em gestações subsequentes são comuns.
FIGURA 27.7 Erupção atópica da gravidez.
As lesões eczematosas frequentemente envolvem áreas de flex uras e locais de atrito (A,B), bem como seios e abdome (B). Tais achados são vistos em aprox imadamente
dois terços das pacientes.
FIGURA 27.8 Erupção atópica da gravidez.
Pequenas pápulas eritematosas espalhadas (A) ou lesões escoriadas de prurigo (B) principalmente no abdome e ex tremidades. Tais alterações são vistas em
aprox imadamente um terço das pacientes. Observe a ausência de estrias por distensão.
Patologia
Dependendo do estágio da lesão, as características histológicas podem variar. Alterações epidérmicas incluem acantose, espongiose e erosões; o infiltrado dérmico é composto de linfócitos e, geralmente,
eosinófilos misturados. Se o corte histológico incluir um folículo, pode haver inflamação folicular estéril. A IF direta é negativa. Os níveis séricos de IgE podem ser elevados em até 70% das pacientes, geralmente a
um grau moderado.
Das dermatoses específicas da gravidez, PEP e ICP são as que, em particular, precisam ser ex cluídas. Na AEP, a erupção começa significativamente mais cedo durante a gestação e não está associada a estrias;
os níveis séricos de ácidos biliares também são normais. Além disso, outras dermatoses pruriginosas não especificamente associadas à gravidez (p. ex ., escabiose, ex antemas virais, erupções por fármacos)
devem ser consideradas.
Tratamento
As lesões cutâneas respondem rapidamente a corticosteroides tópicos, com ou sem anti-histamínicos sistêmicos. Emolientes, umectantes e agentes antipruriginosos tópicos também desempenham um papel, como
o fazem em pacientes não gestantes com dermatite atópica. Ureia tópica (10% ), polidocanol e mentol são considerados seguros durante a gravidez. A irradiação de UVB é muito útil para doenças graves. Infecções
bacterianas secundárias podem ex igir antibióticos sistêmicos (p. ex ., penicilinas, cefalosporinas).

O prurido é o principal sintoma em todas as quatro dermatoses relacionadas à gravidez, mas pode também ser associado a dermatoses coincidentes (p. ex ., escabiose, pitiríase rósea, urticária). Uma gestante com
prurido intenso e lesões de pele ex ige uma avaliação clinicopatológica urgente, dada a possibilidade de riscos fetais associados. A Figura 27.9 é um algoritmo que se mostrou útil para distinguir entre os vários tipos
de dermatoses pruriginosas da gravidez 1. Gestações múltiplas e primiparidade foram significativamente associadas à PEP, enquanto um histórico de achados cutâneos idênticos em gestações anteriores
(reincidentes) sugere ICP. Uma apresentação precoce (75% antes do terceiro trimestre) é típica para a AEP, enquanto os outros distúrbios se apresentam tardiamente, durante a gravidez ou pós-parto. Lesões da pele
abdominal são características de penfigoide gestacional e PEP, envolvimento do tronco e das ex tremidades, da AEP, e envolvimento predominante das ex tremidades, do ICP. O prurido como o único sintoma
apresentado seguido por manifestações cutâneas ex clusivamente secundárias de lesões decorrentes de coceira só é visto na ICP.
FIGURA 27.9 Abordagem à gestante com prurido1.
Pacientes com penfigoide gestacional refratário podem se beneficiar da plasmaferese durante a gravidez. Veja a Tabela 27.3 para considerações especiais quanto ao uso de
corticosteroides (tópicos e orais) e anti-histamínicos durante a gravidez.
FIGURA 27.10 Alterações fisiológicas durante a gestação.
Eritema palmar da gravidez (A) e linea nigra (B).

A Tabela 27.4 descreve muitas das alterações fisiológicas que têm sido associadas à gravidez. Enquanto algumas são muito comuns, como a hiperpigmentação, outras são mais livremente associadas como, por
ex emplo, alterações das unhas. A maioria das alterações regride espontaneamente após o parto26.
Tabela 27.4
Alter ações fisiológicas dur ante a gestação.
Adaptada de Kroumpouzos G, Cohen LM. Dermatoses da gravidez. J Am Acad Dermatol. 2001;45:1–19.

Embora a dermatite autoimune à progesterona não seja uma dermatose específica da gestação, pode aparecer primariamente durante a gravidez ou pós-parto27. Classicamente, ex istem crises recidivas cíclicas de
dermatite que correspondem à fase lútea do ciclo menstrual (quando os níveis de progesterona aumentam). Além de alterações eczematosas, as lesões podem variar de urticária a papulovesículas até eritemas
multiformes. Algumas pacientes têm erosões principalmente de prurido ou orais. Outras pacientes apresentam, primariamente, pruridos ou lesões orais. Nos locais de injeção intradérmica de progesterona (p. ex .,
50mg/mL), a maioria das pacientes afetadas desenvolve uma reação cutânea caracterizada por urticária (imediata [30min]) e/ou eritema e endurecimento (tardio [24-48h])27. Injeções de solução salina e estrogênio
(p. ex ., estrona [1 mg/mL]) são muitas vezes aplicadas ao mesmo tempo, para servir, respectivamente, como controle e ex ame quanto à evidência de dermatite por estrogênio28. Tanto a progesterona oral quanto a
intramuscular têm sido utilizadas como um teste de desafio em pacientes portadoras de reações tardias. O tratamento consiste principalmente em inibir a ovulação por meio de preparações que contenham
estrogênio. Curiosamente, terapias adicionais relatadas incluem o tamox ifeno e o danazol, cada uma delas possivelmente suprimindo a ovulação pela interação com o eix o hipotálamo-hipófise. Vale ressaltar que
algumas pacientes tiveram remissões durante a gravidez.
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SEÇÃO CINCO
Doenças Vesiculobolhosas
E S BO ÇO
28
A Biologia da Zona da Membrana Basal

Kim B. Yancey
Complex os filamentosos de ancoragem de hemidesmossomos e integrinas nas membranas plasmáticas de queratinócitos basais
A lâmina densa
Sinônimos
Antígeno penfigoide bolhoso 1: BP230 Antígeno penfigoide bolhoso 2: BP180; Colágeno tipo XVII Laminina 332: laminina 5; epiligrina; calinina; niceína; antígeno GB3; MB600
Colágeno tipo VII: o antígeno de epidermólise bolhosa adquirida Nidogênio: entactina

As membranas basais servem como: (1) substrato para a ligação das células; (2) modelo para reparo do tecido; (3) matriz para a migração celular; (4) substrato para ativar a diferenciação, a
morfogênese e a apoptose das camadas epiteliais da célula; e (5) barreira permeável para as células e macromoléculas
Por microscopia eletrônica de transmissão, as principais sub-regiões ultraestruturais (distribuição da região mais superior para a inferior) da membrana basal epidérmica são: (1) citoesqueleto,
placas hemidesmossômicas e membranas plasmáticas dos queratinócitos basais; (2) região eletrolucente denominada lâmina lúcida; (3) lâmina densa (ou membrana basal própria); e (4) região
sublâmina densa da derme papilar
No modelo em “ lâminas” da membrana basal epidérmica, filamentos intermediários de queratina nos queratinócitos basais se ligam a pequenas (<0,5 mícrons) unidades eletrodensas
(hemidesmossomos) na membrana plasmática basal dessas células. Por sua vez, os filamentos de ancoragem (pequenas estruturas fibrilares trançadas) conectam os hemidesmossomos à lâmina
densa. A lâmina densa fica presa à derme por fibrilas de ancoragem e as unidades que se originam e terminam no seu lado de baix o criam alças ultraestruturais, que servem como sítios de ligação
para proteínas fibrilares na derme papilar
Anormalidades nas proteínas estruturais adquiridas ou herdadas na membrana basal da epiderme em geral resultam em uma doença caracterizada fenotipicamente pela formação de bolhas
Introdução
As membranas basais são estruturas especializadas, que estão localizadas entre as células e o estroma subjacente ou entre diferentes tipos de células 1. Membranas basais de vários tecidos diferem de maneira
ultraestrutural, bioquímica e funcional. Todas contêm uma matriz eletrodensa, um tanto granulosa de espessura variada, denominada lâmina densa, cujos principais componentes incluem: colágeno tipo IV, laminina
e proteoglicano de sulfato de heparan. Outros componentes da lâmina densa variam dependendo do tipo de tecido. As membranas basais apresentam funções variadas que se manifestam de uma maneira tecido-
específica. Funções comuns a quase todas as membranas basais incluem: (1) servir de substrato para a ligação das células; (2) servir como modelo para reparo do tecido; (3) servir como matriz para a migração
celular; (4) servir como substrato para ativar a diferenciação, a morfogênese e a apoptose das camadas epiteliais da célula; e (5) servir como uma barreira permeável para as células e macromoléculas. Os dois
principais complex os de membrana basal na pele são encontrados na interface dermoepidérmica e ao redor da microvasculatura dérmica. Este capítulo trata basicamente da membrana basal epidérmica.
A membrana basal epidérmica é uma estrutura altamente especializada que contém um grande número de elementos tecido-específicos (Tab. 28.1). A primeira caracterização dessa região ultraestrutural na pele foi
realizada por microscopistas eletrônicos, os quais identificaram quatro sub-regiões distintas (Fig. 28.1). Essas sub-regiões se distribuem da porção superior para a inferior da seguinte forma:
Tabela 28.1
Pr oteínas de adesão r epr esentativas da membr ana basal epidér mica.
TGF-β, fator de cr escimento de tr ansfor mação β.
FIGURA 28.1 Quatro principais regiões ultraestruturais da membrana basal epidérmica.
As quatro principais regiões ultraestruturais da membrana basal epidérmica consistem nos seguintes: (1) citoesqueleto, placas de hemidesmossomo e membrana plasmática
de queratinócitos basais; (2) lâmina lúcida eletrolucente; (3) lâmina densa; e (4) região da sublâmina densa da derme papilar.
• citoesqueleto, placas hemidesmossômicas e membranas plasmáticas dos queratinócitos basais

• uma região eletrolucente, denominada lâmina lúcida, que contém delicados filamentos conectando hemidesmossomos (HDs) nos queratinócitos basais à lâmina densa subjacente
• lâmina densa ou membrana basal própria
• região da sublâmina densa, contendo fibrilas de ancoragem, placas de ancoragem e proteínas filamentosas da derme papilar.
Essas sub-regiões da membrana basal epidérmica, prontamente identificadas em amostras de tecidos fix ados e observadas por meio de microscopia eletrônica de transmissão, têm se mostrado um modelo
conceitual útil de unidade de adesão altamente complex a que preserva a integridade da pele (Fig. 28.2). Curiosamente, os estudos especializados de microscopia eletrônica de transmissão da pele criopreservada
têm sugerido que a lâmina lúcida pode realmente representar um artefato da desidratação tecidual 2. No entanto, o modelo “ laminado” clássico da membrana basal epidérmica serve como um instrumento útil para
orientar a compreensão da sua estrutura, função e comprometimento na doença.
FIGURA 28.2 Modelo em “ lâminas” da membrana basal epidérmica.
No modelo em lâminas, filamentos intermediários de queratina ligam-se a hemidesmossomos eletrodensos na membrana plasmática basal dos queratinócitos. Os
hemidesmossomos conectam-se à lâmina densa subjacente (membrana basal própria) por meio de pequenas fibras denominadas filamentos de ancoragem. A lâmina densa e a
epiderme que a recobre estão presas à derme papilar pelas fibrilas de ancoragem, uma série de elementos que formam alças ao longo do lado inferior da lâmina densa, que
serve de sítio de ancoragem para proteínas fibrilares na derme papilar.* Lamininas 5, 6 e 10 são denominadas lamininas 332, 311 e 511 (Tab. 28.3). PGsHS, proteoglicanos de
heparan-sulfato; PLTL, proteínas ligantes de TGF-β latentes.

A membrana basal epidérmica compreende proteínas derivadas de queratinócitos de origem ectodérmica, assim como fibroblastos da derme de origem mesodérmica. Proteínas nos HDs (p. ex ., plectina, antígeno do
penfigoide bolhoso 1 [BPAG1], antígeno do penfigoide bolhoso 2 [BPAG2] e subunidades α6 e β4 da integrina), tetraspan CD151, colágenos tipos IV e VII, lamininas 332 (α3β3γ2, anteriormente conhecida como
laminina 5) e 311 (α3β1γ1, anteriormente conhecida como laminina 6) e proteoglicanos de sulfato de heparan são produzidos pelos queratinócitos basais e incorporados à membrana basal da epiderme. Fibroblastos
dérmicos produzem nidogênio (entactina), colágenos tipos IV e VII, além de outras proteínas que são translocadas para a membrana plasmática dos queratinócitos basais, onde se condensam e são incorporados à
membrana basal epidérmica. Supõe-se que as integrinas e outras proteínas na membrana plasmática dos queratinócitos basais forneçam uma organização-chave e dicas organizacionais que facilitem a
incorporação de proteínas derivadas de fibroblastos na membrana basal epidérmica. As proteínas principais, que compreendem as várias sub-regiões da membrana basal epidérmica, são descritas a seguir
(Fig. 28.3).
FIGURA 28.3 Interação de moléculas selecionadas na membrana basal epidérmica.
Estas interações promovem adesão epidérmica e apresentam também papel-chave em várias doenças dermatológicas. Interações moleculares importantes incluem aquelas
entre: (1) membros da família plaquina, BPAG1 e plectina com filamentos intermediários de queratina; (2) desta última com BPAG2 e integrina α6β4 (especificamente, o domínio
citoplasmático maior da subunidade β4 da integrina); (3) os domínios citoplasmáticos do BPAG2 e a subunidade β4 da integrina; (4) os domínios ex tracelulares de BPAG2 e
subunidade α6 da integrina, assim como laminina (anteriormente conhecida como laminina 5); (5) integrina α6β4 em hemidesmossomos e laminina 5 na lâmina densa; (6)
laminina 332 e colágeno tipo VII; (7) colágeno tipo VII com colágeno tipo IV, fibronectina e colágeno tipo I na região da sublâmina densa.
Complexos filamentosos de ancoragem de hemidesmossomos e integrinas nas

membranas plasmáticas de queratinócitos basais
Plectinas
A plectina é uma proteína de 500 kDa associada à placa citoplasmática de HDs 3. É um membro da família plaquina e consiste em grandes proteínas cytolinker de vários domínios que conectam as redes
citoesqueléticas umas às outras e para junções adesivas como, desmossomos e HDs; membros adicionais da família plaquina incluem BPAG1 (ver a seguir), desmoplaquina, periplaquina e envoplaquina (Cap. 29).
A porção carbox iterminal de plectina se liga aos filamentos intermediários (especificamente, queratinas ou vimentina) e a porção aminoterminal contém domínios que se ligam à cauda citoplasmática da
subunidade β4 da integrina, BPAG2 e actina4. Assim, a plectina anex a os filamentos intermediários aos HDs e às membranas plasmáticas dos queratinócitos basais e também estabelece ligações cruzadas de
outras proteínas associadas com as placas citoplasmáticas de HDs 5. As mutações no gene que codifica a plectina são responsáveis pela epidermólise bolhosa (EB) simples associada com a distrofia muscular,
bem como pelo tipo de Ogna de EB simples e um subconjunto raro de EB simples com atresia pilórica (Cap. 32). A inativação alvo do gene que codifica a plectina prejudica a citoarquitetura de pele, músculo e
coração em ratos 6.
Antígeno do Penfigoide Bolhoso 1

Autoanticorpos circulantes de pacientes com penfigoide bolhoso (PB) foram utilizados para definir dois autoantígenos que residem em HDs de queratócitos basais. O primeiro desses autoantígenos caracterizados
(BPAG1) é uma plaquina e, assim como outras proteínas desta família, desempenha uma função importante na promoção da adesão do citoesqueleto de filamento intermediário com unidades de adesão (neste caso,
HDs) nas membranas plasmáticas 7.
BPAG1 é uma proteína não colágena de 230 kDa localizada na placa citoplasmática de HDs 8. Possui um domínio central espiral enrolado α--hélice que contém uma periodicidade regular de resíduos de
aminoácidos ácidos e básicos. Estudos demonstrando que a periodicidade desses resíduos é de 180 graus fora de fase sugerem que essas proteínas podem se autoagregar por meio de interações iônicas. O
terminal carbóx i globular do BPAG1 contém aminoácidos ácidos e básicos com uma periodicidade que promove a associação com filamentos intermediários de queratina. O aminoterminal de BPAG1 se associa ao
domínio citoplasmático de BPAG2, subunidade β4 da integrina, e ERBIN (uma proteína que interage com o receptor de tirosinaquinase transmembrana Erb-B2, servindo assim como um potencial elo entre a biologia
de HD e a sinalização de Erb-B2)5,9.
De acordo com o papel que a BPAG1 representa na organização do citoesqueleto, camundongos não produtores de BPAG1 apresentam sinais de fragilidade epitelial nos queratinócitos basais 10.
Inesperadamente, esses camundongos também demonstram prejuízos neurológicos caracterizados por distonia e atax ia. As manifestações neurológicas em camundongo knockout BPAG1 desenvolvem-se como
uma consequência da inativação concomitante de isoformas neuronais da BPAG1 referido como nBPAG1 (ou distonina). Os aminoterminais de isoformas neuronais da BPAG1 diferem das suas contrapartes
epiteliais em que nBPAG1 contém os domínios que se ligam à actina ou aos microtúbulos essenciais para a manutenção da citoarquitetura dos neurônios. Recentemente, uma mutação homozigótica em cada cópia
do gene que codifica BPAG1 (afetando a isoforma epitelial e uma isoforma neuronal menor putativa com um padrão de ex pressão desconhecida) foi encontrada como base de uma nova forma de EB simples em um
homem que também apresentava anormalidades neurológicas 11.
Antígeno Penfigoide Bolhoso 2

O BPAG2 é um colágeno da transmembrana tipo II (especificamente, o colágeno tipo XVII) associado a complex os de filamentos de ancoragem com HD em queratinócitos basais 12. A porção aminoterminal
citoplasmática de BPAG2 é composta aprox imadamente de 500 resíduos de aminoácidos, que contêm vários locais de fosforilação potenciais na sua porção central. O domínio ex tracelular do BPAG2 contém 15
repetições interrompidas que possuem várias sequências de aminoácidos glicina-X-Y; sendo estes últimos característicos de proteínas na família colágeno (Cap. 95.) e, portanto, são referidos como domínios
colagênicos (coll 1–15; Fig. 31.9). O tamanho deduzido do maior domínio de colágeno de BPAG2 (coll 15) sugere que essa porção da proteína atravessa a lâmina lúcida. Por meio do sombreamento rotatório de
BPAG2 purificado, a região intracitoplasmática aparece como uma cabeça globular, e a região ex tracelular, como uma haste central (correspondente a coll 15) com uma cauda flex ível (correspondente a coll 1–14)13.
Estudos de imunoeletromicroscopia sugerem que o domínio em haste de BPAG2 se insere na lâmina densa e a sua cauda carbox iterminal forma uma alça que passa da lâmina densa para a lâmina lúcida
(Fig. 28.3)14,15.
O BPAG2 ocorre em duas formas:16 (1) a proteína de tamanho total igual a 180 kDa; e (2) o domínio ex tracelular de 120 kDa, que é projetado das membranas plasmáticas dos queratinócitos basais por proteólise.
O processamento proteolítico de BPAG2 é mediado por sheddases da família da desintegrina e metaloprotease (ADAM) (em particular, a enzima conversora do fator-α de necrose tumoral, TACE). A fosforilação da
BPAG2 pela ecto-caseína-quinase 2 inibe a sua proteólise pela TACE, um mecanismo pelo qual a adesão e a mobilidade de queratinócitos basais adjacentes podem ser moduladas 17.
Após o processamento, o domínio ex tracelular de BPAG2 é retido na membrana basal epidérmica como um homotrímero em que os domínios colagênicos formam uma hélice tripla com ligações cruzadas. A forma
de hélice independe das sequências de aminoácidos na porção do aminoterminal da BPAG2 e aparentemente está organizada em uma orientação de 5′ a 3′ utilizando a 16ª porção não colagênica da proteína (NC16)
como um local de nucleação18. O domínio citoplasmático de BPAG2 se associa a BPAG1, subunidade β4 da integrina e plectina5. O primeiro segmento ex tracelular de BPAG2 (NC16) contém 73 resíduos de
aminoácidos que se acredita que se liguem à subunidade de integrina α6 19. Os estudos de microscopia eletrônica utilizando imunomarcação com ouro têm sugerido que a porção carbox iterminal de BPAG2
interage com a laminina 332 na interface das duas proteínas próx imas à junção da lâmina lúcida e da lâmina densa (Fig. 28.3)14.
O BPAG2 é alvo de autoanticorpos de pacientes com PB, penfigoide gestacional (PG), penfigoide (cicatricial) das membranas mucosas (MMP) e dermatose bolhosa por IgA linear (LABD)20. Os autoanticorpos de
pacientes com PB, PG e LABD geralmente se direcionam ao domínio de NC16A de BPAG2 (Fig. 31.9), enquanto os de pacientes com MMP tendem a se destinar às porções carbox iterminais distais de BPAG2 (que
se estende mais profundamente na membrana basal), bem como NC16A. Os pacientes com subtipos não Herlitz de EB juncional muitas vezes possuem mutações nulas no gene que codifica BPAG2 (COL17A1)
(Tab. 28.2). Estes indivíduos caracteristicamente apresentam perda completa de BPAG2 na sua membrana basal epidérmica, bem como tendência à fragilidade da pele, formação de bolhas subepidérmicas,
alopecia, unhas distróficas e hipoplasia do esmalte dentário21. Curiosamente, as mutações de COL17A1 resultando em deleção do domínio intracelular de BPAG2, que se associa a BPAG1, plectina e subunidade
β4 da integrina, resultam em um fenótipo caracterizado pela formação de bolhas intraepidérmicas, bem como juncionais 22.
Tabela 28.2
Alvos comuns par a doenças bolhosas autoimunes e her editár ias.
PB, penfigoide bolhoso; EB, epider mólise bolhosa; HD, hemidesmossomo; MMP, penfigoide (cicatr icial) das membr anas mucosas; PG, penfigoide gestacional; LES, lúpus er itematoso
sistêmico.
Integrinas
As integrinas são receptores transmembrana heterodiméricos que promovem interações célula-célula e célula-matriz. A junção do ligante a receptores de integrina modula a adesão celular, a transdução de sinal, a
ex pressão de genes, o crescimento e outros processos biológicos fundamentais. Todas as integrinas são αβ-heterodímeros. Numerosas subunidades α e β têm sido identificadas; várias delas apresentam domínios
citoplasmáticos alternativamente combinados (p. ex ., αllb, α3, α6, α1 e α4). Embora algumas das subunidades -α possam se associar a mais de uma subunidade β, há restrição quanto ao número de heterodímeros
que de fato elas podem formar. Ambas as subunidades de integrina α e β são glicoproteínas transmembrana com um único domínio transmembranar hidrofóbico e um domínio citoplasmático curto (isto é, ≤50
resíduos de aminoácidos). Uma ex ceção para esse padrão é a subunidade β4 da integrina, que contém um grande domínio citoplasmático de >1.000 resíduos de aminoácidos.
Os domínios ex tracelulares das subunidades de integrina se associam formando dímeros; as subunidades não contam com associação nas regiões citoplasmáticas ou transmembrana para dimerização. Ambas
as subunidades do heterodímero são necessárias para a junção do ligante. Na realidade, as subunidades α e β parecem formar um bolso que serve como um sítio de ligação específico. A mudança da subunidade α
ou β pode alterar a especificidade do ligante.
Integrinas individuais podem, com frequência, aderir a mais de um ligante, e, de modo semelhante, ligantes individuais são comumente reconhecidos por mais de uma integrina. De maneira frequente, as
integrinas se ligam às sequências específicas de peptídeos em um determinado grupo de moléculas de adesão (sequência Arg-Gli-Asp [RGD] presente em fibronectina, vitronectina e outras proteínas de adesão). A
ligação integrina-ligante é cátion bivalente dependente, e o próprio cátion (p. ex ., Ca2+, Mg2+, Mn2+) pode afetar a afinidade e a especificidade do ligante da integrina. Domínios citoplasmáticos das integrinas
geralmente interagem com elementos do citoesqueleto (talina, vinculina, filamentos de actina), assim como outras proteínas intracelulares. Os domínios citoplasmáticos e associações com integrina α6β4
representam uma ex ceção desse modelo em que eles estão concentrados nos HDs de células epiteliais 23.
Integrina α6 β4 associada ao hemidesmossomo

A ex tensa cauda citoplasmática da subunidade β4 da integrina contém sequências que parecem ser necessárias à montagem de HD. A região prox imal à membrana da subunidade β4 da integrina se associa
diretamente à plectina, enquanto a sua região carbox iloterminal distal se liga à BPAG2 (Fig. 28.3)24. A subunidade α6 da integrina ex iste em duas formas, A e B; a primeira predomina em queratinócitos. O domínio
ex tracelular prox imal da subunidade α6 da integrina se liga à região NC16A de BPAG219. Usando células K562 que ex pressam estavelmente α6Aβ4 e α6Bβ4, os investigadores demonstraram que lamininas 111 e
332 servem como ligantes preferidos para esta HD-integrina25.
Os pacientes portadores de mutações bialélicas em genes que codificam as subunidades α6 ou β4 da integrina desenvolvem EB juncional associado à atresia pilórica. Esses indivíduos apresentam geralmente
bolhas subepiteliais do epitélio oral e respiratório, bem como da pele. As deleções-alvo de genes que codificam subunidades α6 ou β4 da integrina de murinos também resultam em bolhas subepiteliais ex tensas
nos mesmos tecidos. Evidência da degeneração nuclear e citoplasmática em queratinócitos basais de camundongos nulos β4 sugere que esta subunidade de integrina desempenha uma função importante na
sobrevivência celular26. Os camundongos transgênicos portadores de uma deleção alvo do domínio citoplasmático da subunidade β4 da integrina têm um defeito proliferativo de epitélios estratificados e simples 27.
No entanto, a deleção-alvo da subunidade α6 da integrina não resulta em problemas óbvios de desenvolvimento em epitélios de murinos.
Integrinas associadas à membrana plasmática

Integrinas não hemidesmossômicas ex pressas em queratinócitos basais incluem integrinas α2β1 e α3β128. A primeira é predominantemente localizada nas áreas lateral e apical dos queratinócitos basais e a
segunda apresenta a mesma distribuição, sendo também encontrada na área basal das membranas plasmáticas das células. As integrinas se ligam ao citoesqueleto de actina e desempenham uma função
fundamental na adesão célula a célula. Os queratinócitos em cultura utilizam a integrina α3β1 para mediar a adesão inicial para a matriz ex tracelular por meio da interação com a laminina 332.
Apesar de a integrina α3β1 não desempenhar uma função na montagem de HD, acredita-se que proporcione sinais importantes que regulam a montagem do citoesqueleto, a função da integrina α6β1 e o
estabelecimento e/ou manutenção da integridade da membrana basal 29. Os camundongos com deleção-alvo da subunidade α3 da integrina têm membranas basais desorganizadas no rim e na pele30. Mais
especificamente, enquanto a lâmina densa nestes camundongos está ausente (ou dispersa) em locais entre HDs, sob eles parece estar normal. Formação moderada de bolhas em camundongos com subunidade α3
de integrina ausente também corrobora a ideia de que esse polipeptídeo tem um papel importante na manutenção da integridade da membrana basal epidérmica e na montagem da matriz ex tracelular.
Tetraspan CD151
O CD151 é uma proteína de superfície celular pertencente à superfamília tetraspan. As proteínas tetraspan, assim nomeadas em razão dos quatro domínios que abrangem a membrana, formam redes “ semelhantes a
teia” com outras proteínas da membrana e têm uma função na regulação de uma variedade de processos celulares. Até o momento, é o único tetraspan conhecido por estar associado a HDs. Na pele humana,
associa-se à integrinas α6β4 (por meio de sua subunidade α) e α3β1 na membrana plasmática basolateral de queratinócitos basais. Os estudos de microscopia imunoeletrônica mostram que o CD151 é concentrado
em HDs.
Em queratócitos deficientes em subunidade β4 da integrina, o CD151 forma grupos com α3β1 na superfície das células basais. A introdução de subunidades β4 de integrina nessas células produz integrinas α6β4,
que se incorporam ao grupo α3β1-CD151, onde parecem induzir a formação de HDs. Logo em seguida, a quantidade de integrinas α3β1 nesses grupos diminui, e CD151 se torna predominantemente associado a
integrinas α6β4 nos HDs. Ele é considerado um componente pré-HD, cuja transformação para HDs é regulada pela integrina α6β4. O CD151 parece estar envolvido na base da organização espacial dos diferentes
componentes de HD31.
A lâmina densa
Lamininas
As lamininas são uma família de glicoproteínas heterotriméricas formadas pelo menos por 15 membros 32. Elas são compostas por três subunidades (α, β e γ) que são unidas e estabilizadas por ligações de
dissulfureto intercadeias e outras associações (Fig. 28.4). Cada subunidade da laminina é codificada por um gene diferente. Até o momento, cinco subunidades α, três β e três γ foram caracterizadas 32. É importante
considerar que o gene da subunidade α3 da laminina (LAMA3) codifica dois transcritos, α3Ae α3B, que correspondem às variantes curta e longa, respectivamente.
FIGURA 28.4 Estrutura da laminina 111.

Laminina 111 (laminina 1) serve como um protótipo para as outras isoformas de lamininas com estrutura semelhante e organização. As lamininas são compostas por três
subunidades (α, β,γ), cada uma codificada por um gene diferente, e compõem seis domínios primários (domínios I a VI).
As diferentes isoformas de laminina são criadas pelo emparelhamento de várias subunidades α, β e γ. Na atual nomenclatura de laminina (introduzida em 2005 para substituir a convenção anterior de
nomenclatura de isoformas com base na ordem de sua descoberta), o nome de cada isoforma reflete os números das suas subunidades α, β e γ (p. ex ., α3, β3 e γ2 em laminina 332, anteriormente denominada
laminina 5). As isoformas de laminina são distribuídas de um modo específico do tecido, de tal forma que cada uma ex ibe uma ampla variedade de funções biológicas. As lamininas em membranas basais servem
como ligantes para receptores da superfície celular sobrejacente (integrinas), provendo dessa forma sinais-chave referentes ao microambiente epitelial.
As lamininas predominantes em membranas basais epidérmicas são 332 (α3β3γ2; anteriormente denominada laminina 5), 311 (α3β1γ1; anteriormente denominada laminina 6) e 511 (α5β1γ1; anteriormente
denominada laminina 10). A estrutura geral das lamininas é apresentada na Figura 28.4 utilizando laminina (α1β1γ1; anteriormente denominada laminina 1), um componente primário das membranas basais
microvasculares dérmicas (porém não epidêmicas), como um protótipo. As características salientes das isoformas de laminina mencionadas estão resumidas na Tabela 28.3.
Tabela 28.3
Car acter ísticas das lamininas selecionadas32–38.

aa, aminoácido; MB, membr ana basal; C-ter minal, car boxiter minal; EHS, Engelbr eth–Holm–Swar m (um tumor do camundongo a par tir do qual a laminina 111 foi inicialmente isolada); domínio
G, segmento globular na extr emidade C-ter minal do domínio I; HD, hemidesmossomo; NC1, não colagenosa 1; N-ter minal, aminoter minal.
*O nome de cada isoforma reflete os números de suas subunidades α, β e γ.

†Os números refletem a ordem da descoberta das isoformas.
A função essencial que a laminina 332 desempenha na membrana basal epidérmica é ex emplificada por interrupções herdadas nos genes que codificam suas subunidades (LAMA3, LAMB3, LAMC2), as quais
produzem um fenótipo caracterizado pela formação de bolhas subepidérmicas ex tensas e, muitas vezes, morte precoce na EB juncional-Herlitz. Além disso, os pacientes com uma forma de MMP possuem
autoanticorpos IgG antimembrana basal contra laminina 33239,40. A transferência passiva de IgG de coelho antilaminina 332 para camundongos ou de IgG de paciente para enx ertos de pele humana em
camundongos imunodeficientes provoca bolhas subepiteliais não inflamatórias com características clínicas, histológicas e imunopatológicas semelhantes às observadas em pacientes com esta forma de
MMP41,42.
Colágeno Tipo IV
O colágeno tipo IV é uma macromolécula única que está especificamente localizada nas membranas basais 1,43, e sua estrutura mais se assemelha ao pró-colágeno (i.e., a forma intracelular que conserva o
domínio globular nas suas porções amino e carbox iterminais). Assim como todos os colágenos, o colágeno tipo IV é composto por três subunidades de cadeia α; as quais podem ser idênticas ou geneticamente
distintas, porém estruturalmente relacionadas. Até o momento, foram identificadas seis subunidades de cadeia α de colágeno tipo IV (polipeptídeos: α1(IV)–α6(IV); genes correspondentes: COL4A1–COL4A6).
O colágeno tipo IV é um heteropolímero que contém duas subunidades de cadeia α geneticamente idênticas e uma subunidade de cadeia α diferente ou três subunidades α diferentes. Subunidades α1(IV) e α2(IV)
são componentes ubíquos da membrana basal, cuja organização altamente entremeada provê um considerável suporte estrutural. Subunidades α5(IV) e α6(IV) estão presentes na membrana basal epidérmica,
enquanto as subunidades α3(IV), α4(IV) e α5(IV) são encontradas nas membranas basais de glomérulos renais.
Como todos os colágenos, as subunidades da cadeia α do colágeno tipo IV se associam para formar uma estrutura em tripla-hélice1. A estabilidade dessa tripla-hélice é dependente das características da
sequência de aminoácidos repetitivos glicina-X-Y, dos resíduos acompanhantes ricos em prolina e da hidrox ilação pós-translacional de prolina para hidrox iprolina (Cap. 95). A tripla-hélice resultante apresenta uma
conformação estendida que, de alguma forma, é resistente às proteases “ comuns” (tripsina) e sensível às proteases especializadas (colagenases). Diferentemente dos colágenos fibrilares clássicos, o colágeno
tipo IV não é inteiramente helicoidal. Descontinuidades curtas nas regiões repetitivas glicina-X-Y das subunidades α criam domínios não helicoidais que conferem maior flex ibilidade a essa macromolécula, assim
como áreas mais suscetíveis a danos por proteases “ comuns” .
Os domínios globulares retidos nas ex tremidades do colágeno tipo IV fazem com que se assemelhe a um procolágeno1. O aminoterminal globular dessa proteína é conhecido como domínio 7S; um domínio
globular menor na região carbox iterminal é denominado domínio não colagenoso 1 (NC1). A estrutura macromolecular de colágeno do tipo IV tem sido descrita como semelhante a um “ bastão de hóquei” , em que a
lâmina do bastão corresponde ao domínio aminoterminal 7S, a haste, à porção maior e contínua da molécula em tripla-hélice, e o cabo, ao domínio NC1 globular curto na região carbox iterminal 1. Este modelo é
particularmente útil quando relaciona a estrutura de treliça das matrizes de colágeno do tipo IV como um arranjo de tacos de hóquei criados por: (1) sobreposição de quatro lâminas 7S para criar uma “ aranha” de
colágeno tipo IV, em que as alças são orientadas em ângulos aprox imadamente retos entre si; e (2) polimerização subsequente das “ aranhas” em locais de suas porções carbox iterminais adjacentes (as
garras/ex tremidades da alça das “ pernas” de aranhas) (Fig. 28.5). Essas interações antiparalelas ex tremidade-ex tremidade resultam em uma grade bidimensional de colágeno tipo IV, que serve de matriz na lâmina
densa.
FIGURA 28.5 Colágeno tipo IV.

Um monômero, um tetrâmero “ aranha” e uma treliça são descritas. Esta última resulta da agregação de moléculas de colágeno do tipo IV.
O colágeno tipo IV defeituoso constitui a base de várias doenças da membrana basal. Por ex emplo, a maioria dos pacientes com síndrome de Alport (caracterizada por hematúria, insuficiência renal progressiva,
perda auditiva neurossensorial e, ocasionalmente, anormalidades oculares) tem mutações no gene COL4A5 que codifica α5(IV). Além desta forma ligada ao X da síndrome de Alport, uma forma autossômica
recessiva do distúrbio é causada por mutações no gene COL4A3 ou COL4A4, e uma variante autossômica dominante rara resulta de mutações no gene COL4A3.
A doença de Goodpasture, um distúrbio autoimune potencialmente letal caracterizado por hemorragia pulmonar e glomerulonefrite, é causada por anticorpos antimembrana basal direcionados contra o domínio NC1
de α3(IV) e α5(IV)44. A ex posição de epítopo(s) patogênico(s) em α3(IV) e/ou α5(IV) por infecções ou outros eventos pode representar um elemento essencial no desenvolvimento dessa doença. Curiosamente, os
anticorpos contra α5(IV) ± α6(IV) podem causar um distúrbio raro caracterizado por bolhas subepidérmicas e glomerulonefrite45.
Os fragmentos de subunidades de cadeia α do colágeno tipo IV possuem atividades biológicas importantes. Este fragmento é a canstatina, um inibidor derivado da membrana basal humana da angiogênese e do
crescimento tumoral que corresponde a um fragmento de α2(IV)46. Outro ex emplo é a tumestatina, um fragmento do domínio NC1 de α3(IV) que possui atividade antiangiogênica47.
Nidogênio
O nidogênio (entactina) é uma glicoproteína de 150 kDa localizada na lâmina densa da membrana basal, onde liga redes separadas de colágeno tipo IV e várias isoformas de laminina (Fig. 28.6)1. Por sombreamento
rotatório, o nidogênio tem a forma de um haltere1. Ele se liga às isoformas de laminina contendo a subunidade γ1 (p. ex ., lamininas 111, 311 e 511; Tab. 28.3) com alta afinidade. Mais especificamente, o domínio G3
no carbox iterminal do nidogênio se liga à repetição rica em cisteína e semelhante ao fator de crescimento epidérmico no domínio III da subunidade γ134. Em seguida, o domínio G2 no aminoterminal do nidogênio se
liga com grande afinidade ao colágeno tipo IV. Além de se ligar ao colágeno tipo IV, complex os de nidogênio e laminina também podem se ligar à parte central proteica do proteoglicano de sulfato de heparan e
fibulinas 1 e 2. O nidogênio parece estabilizar várias macromoléculas na lâmina densa. Uma segunda forma de nidogênio (nidogênio 2) que tem identidade de ∼5% com nidogênio clássico foi identificada48. O
nidogênio 2 parece ligar as fibulinas aos proteoglicanos de sulfato de heparan, assim como aos colágenos dos tipos I e IV. Nenhuma doença, autoimune ou hereditária, formadora de bolhas tem sido ligada ao
nidogênio. Curiosamente, camundongos programados a perder o nidogênio 1 não manifestam anormalidades; eles apresentam membranas basais, que parecem ser normais, e são férteis.
FIGURA 28.6 Ligações de nidogênio das isoformas de laminina com o colágeno tipo IV na lâmina densa.
O nidogênio liga-se à subunidade γ da laminina 311 (anteriormente denominada laminina 6), que é ligada à rede de colágeno tipo IV, proteoglicanos de sulfato de heparan e
fibulinas. Laminina 332 (anteriormente denominada laminina 5), que perde o domínio γ necessário para a ligação com o nidogênio, é estavelmente ligada à membrana basal por
meio de uma associação covalente com os pontos de ramificação dos braços curtos da laminina 311. Observe que esta figura não foi desenhada em escala.
Proteoglicanos de Sulfato de Heparan

Os proteoglicanos de sulfato de heparan (HSPGs) são um grupo diversificado de macromoléculas, que são componentes ubíquos das membranas basais. Eles consistem em uma proteína do núcleo central, que é
revestida com glicosaminoglicanos que emanam lateralmente em uma chamada configuração “ escovilhão de garrafa” 1 (Cap. 95). As membranas basais diferentes contêm HSPGs de vários tipos e configurações,
com perlecan representando o HSPG de membrana basal mais bem caracterizado. HPSGs pode interagir com vários componentes da lâmina densa (p. ex .,colágeno tipo IV, nidogênio; Fig. 28.6) e também se
autopolimerizam para contribuir para a matriz total da membrana basal adequada. O alto teor de sulfato de HSPGs confere uma carga negativa geral às membranas basais e assim limita a permeabilidade destas
matrizes. Por microscopia imunoeletrônica, HSPGs são encontrados dentro, logo acima e logo abaix o da lâmina densa da membrana basal epidérmica49.

Colágeno Tipo VII
O colágeno tipo VII está restrito à membrana basal do epitélio escamoso estratificado, onde se localiza a sublâmina densa na derme papilar superior1. É o componente maior das fibrilas de ancoragem e consiste
em três cadeias idênticas α, cada uma com um peso molecular de aprox imadamente 290 kDa50. Na sua porção aminoterminal, contém um grande domínio não colagenoso globular, denominado NC1. Um domínio
menor não colagenoso denominado NC2 é encontrado no seu carbox iterminal (Cap. 95).
A montagem de fibrilas de ancoragem inicia quando as “ caudas” de NC2 de moléculas individuais de colágeno tipo VII se alinham de forma antiparalela e se unem por meio de pontes de dissulfeto1. Uma vez
que se formem estes dímeros cauda a cauda, o domínio NC2 é clivado proteoliticamente, causando uma macromolécula semelhante a um longo filamento caracterizada por uma haste central com grandes domínios
NC1 globulares em cada ex tremidade. Em seguida, os dímeros recém- -formados de colágeno tipo VII agregam-se lateralmente com outros dímeros para formar feix es semelhantes a “ montes de trigo” , que são
denominados fibrilas de ancoragem (Fig. 28.2). Os domínios NC1 globulares agregados em fibrilas de ancoragem estão livres para se ligarem aos elementos da matriz na membrana basal do epitélio escamoso
estratificado.
Estudos ultraestruturais têm sugerido que moléculas dos domínios globulares NC1 do colágeno tipo VII ligam-se à lâmina densa em uma ex tremidade e formam uma alça que volta para a lâmina densa, ou se
conectam a elementos eletrodensos na região da sublâmina densa, denominada placas de ancoragem (Fig. 28.2). Mais recentemente, sugeriu-se que placas de ancoragem são, na verdade, partes da lâmina densa
que se “ romperam” e caíram na região da sublâmina densa como consequência do remodelamento da membrana basal 51. Em nível molecular, os subdomínios específicos dentro dos domínios NC1 de colágeno tipo
VII demonstram afinidade pelo colágeno fibrilar tipo I na derme, bem como o colágeno de tipo IV na lâmina densa (e placas de ancoragem)52,53. O colágeno tipo VII também interage com laminina 332 conforme
descrito na Tabela 28.338 e a rede de bandas de alças e correntes formadas por fibrilas de ancoragem conectam a lâmina densa com uma série de elementos fibrilares na região da sublâmina densa.
O gene que codifica o colágeno tipo VII, COL7A1, contém 118 éx ons, porém é compacto em razão de seus íntrons serem ex tremamente pequenos. As mutações no gene COL7A1 causam formas tanto
dominantes quanto recessivas de EB distrófica54 (Cap. 32). Os pacientes com EB distrófica apresentam tipicamente mutações que resultam na terminação prematura de códons e ausência de detecção do colágeno
tipo VII ou seu RNAm. Consequentemente, esses pacientes não apresentam fibrilas de ancoragem na sua membrana basal e manifestam fragilidade ex trema da pele, cicatrizes de caráter mutilante e um risco
aumentado para carcinomas das células escamosas cutâneas. Como os portadores de EB distrófica recessiva abrigam apenas um alelo mutante (que, pelas razões descritas anteriormente, é “ silencioso” ),
quantidades suficientes de colágeno tipo VII são derivadas do alelo normal para manter a integridade da membrana basal e o fenótipo de uma pele normal. Em contraste, pacientes com EB distrófica dominante
tipicamente apresentam uma mutação missense em um alelo COL7A1, que cria um efeito negativo dominante sobre a proteína derivada do alelo COL7A1 normal do paciente. A maioria das mutações dominantes
negativas COL7A1 resulta em substituições de glicina em pontos críticos na porção colagenosa do colágeno tipo VII. Estas proteínas anormais são incorporadas (juntamente com cadeias α normais) em trímeros de
colágeno tipo VII e quebram a sua função. Como resultado, pacientes com EB distrófica dominante produzem fibrilas de ancoragem com aparência anormal e/ou em número reduzido e apresentam o fenótipo de
formação de bolhas, geralmente menos grave que os observados em pacientes com EB distrófica recessiva.
A EB adquirida (EBA) é uma doença bolhosa subepidérmica autoimune adquirida em que a formação de bolhas ocorre na região da sublâmina densa, geralmente como resultado de trauma mecânico55. Uma
proteína de 290 kDa em ex tratos de lâmina densa/derme foi identificada como o autoantígeno em EBA. Estudos subsequentes mostraram que esse “ antígeno de EBA” era o colágeno tipo VII, e o IgG da maioria dos
pacientes com EBA se liga aos quatro epítopos imunodominantes no domínio NC1 dessa proteína56,57.
Foi proposto que esses autoanticorpos quebram a montagem do colágeno tipo VII em fibrilas de ancoragem e/ou interferem com a interação do colágeno tipo VII com outras moléculas da matriz ex tracelular,
resultando na fragilidade da pele e no desenvolvimento de bolhas subepidérmicas não inflamatórias, induzidas por trauma. A transferência passiva do IgG anticolágeno tipo VII em camundongos pode induzir lesões
com características clínicas, histológicas e imunopatológicas como as observadas em pacientes com EBA58,59. É importante considerar que a erupção bolhosa do lúpus eritematoso sistêmico (LES), que tende a
ser mais inflamatória, é também causada por anticorpos direcionados contra o colágeno tipo VII. IgG que se dirige aos mesmos quatro epítopos imunodominantes reconhecidos na EBA foi identificado em pacientes
com a erupção bolhosa do LES57.
Microfibrilas
Por microscopia eletrônica de transmissão, as fibras elásticas têm dois componentes distintos: (1) um componente amorfo, não unido, que consiste na proteína elastina; e (2) um componente microfibrilar, que tem um
diâmetro regular de 10 a 12 nm e consiste principalmente em fibrilinas, que estão associadas com outras proteínas, tais como glicoproteínas associadas com microfibrilas, fibulinas e proteínas de ligação ao fator de
crescimento transformador latente (TGF)β (Cap. 95). Na derme papilar, os elementos microfibrilares se inserem verticalmente na lâmina densa e compreendem o que foi classicamente referido como fibras
ox italânicas. Na sua posição inferior, as fibras de ox italana se unem aos elementos microfibrilares orientados paralelamente à superfície da pele. Esses elementos microfibrilares paralelos contêm alguns
componentes amorfos e foram denominados fibras de elaunina. A rede de fibras de ox italana e elaunina é contígua às fibras elásticas na derme reticular. Essa última consiste em elementos microfibrilares
associados a uma substancial quantidade de material amorfo. O gradiente de aumento de componente amorfo mais profundo na derme tem sido sugerido como reflex o da maturação das fibras elásticas de cima para
baix o na pele.
Fibras Semelhantes a Microfilamentos

A linquina é uma proteína de 80 kDa localizada na derme papilar, logo abaix o da membrana basal epidérmica33. Ela é o principal componente da rede filamentosa de fibras semelhantes a microfilamentos na
sublâmina densa que parece interconectar feix es microfibrilares, fibrilas de ancoragem e fibras de colágeno intersticiais.
Remodelamento da Membrana Basal

Embora a membrana basal epidérmica seja considerada uma barreira física entre as células da epiderme e da derme subjacente, essa matriz (como outras membranas basais) é uma estrutura dinâmica,
constantemente remodelada. A membrana basal epidérmica, por ex emplo, é geralmente atravessada pelas células de Langerhans, que, sob condições fisiológicas normais, transportam produtos para dentro e fora da
epiderme. Linfócitos também atravessam a membrana basal epidérmica em doenças inflamatórias e neoplásicas. No entanto, outras células não imunes e não malignas raramente atravessam essa barreira
ultraestrutural. Na verdade, uma ausência de membranas basais em tumores se correlaciona com tumores malignos e propensão para metástase. As metaloproteinases ex pressas por células imunológicas ou
malignas permitem a penetração das membranas basais. Essas proteases também possuem funções importantes no remodelamento das membranas basais da epiderme (e outros) durante a morfogênese, o
desenvolvimento e vários processos fisiológicos (p. ex ., modificação do epitélio mamário durante a gestação e lactação). Além disso, as metaloproteinases desempenham uma função principal nas alterações
(adelgaçamento) da membrana basal da epiderme em peles envelhecidas e fotoenvelhecidas.

Pacientes com doenças imunobolhosas adquiridas apresentam anticorpos dirigidos contra autoantígenos na epiderme (pênfigos) ou na membrana basal epidérmica (várias formas de penfigoide). Autoanticorpos de
tais pacientes foram utilizados para se estabelecer a identidade de vários autoantígenos e demonstrar que indivíduos com determinada doença têm (na maioria dos casos) autoanticorpos direcionados contra a
mesma proteína. Os autoanticorpos de pacientes também foram utilizados para isolar cDNAs correspondentes aos genes que codificam autoantígenos. Estes autoantígenos foram muitas vezes reconhecidos como
importantes proteínas estruturais na pele e alguns dos genes que os codificam foram considerados portadores de mutações em pacientes com várias formas de EB. Por essa razão, alterações adquiridas ou
herdadas em proteínas de adesão chave na pele resultam em fenótipos de doenças caracterizados por formação de bolhas (Tabela 28.2). A biologia da membrana basal epidérmica em pacientes com várias doenças
bolhosas adquiridas ou herdadas serão resumidas posteriormente. Detalhes adicionais são fornecidos nos Capítulos 30, 31 e 32.
Doença Bolhosa Subepidérmica Autoimune

Os autoantígenos reconhecidos em pacientes com doenças imunobolhosas subepidérmicas bem caracterizadas estão descritos na Tabela 28.4. Esses distúrbios já foram apenas parcialmente classificados com
base em suas características clínicas e histológicas, porém já estão definidos pelo autoantígeno que é alvo (Fig. 28.7). Além da melhoria na capacidade de diagnóstico, o estudo dos perfis de autoanticorpos de
pacientes para a classificação das doenças bolhosas tem levado a uma avaliação sempre crescente da natureza polimórfica dessas condições. Por ex emplo, embora a EBA tenha sido amplamente considerada um
diagnóstico de ex clusão para uma rara alteração da fragilidade da pele adquirida, ela é, hoje em dia, reconhecida como uma doença que pode clinicamente se assemelhar ao PB “ clássico” ou MMP, bem como à
EB distrófica.
Tabela 28.4
Doenças imunobolhosas subepidér micas bem car acter izadas.
EB, epider mólise bolhosa.
FIGURA 28.7 Localização dos autoantígenos nas doenças imunobolhosas e proteínas mutadas na epidermólise bolhosa.
BPAG, antígeno penfigoide bolhoso; LABD, dermatose bolhosa linear IgA; DM, distrofia muscular; AP, atresia pilórica.
Avanços na compreensão sobre a membrana basal epidérmica, as proteínas que compõem essa matriz e como essa unidade ultraestrutural se torna alvo em várias doenças imunobolhosas têm levado ao
desenvolvimento de inúmeras técnicas imunopatológicas, as quais têm sido de grande utilidade na dermatologia clínica. Um ex emplo dessas técnicas é a de “ salt-split ski” (separação da pele por sal) com NaCl a
1 M (clivado dentro da lâmina lúcida) em estudos por meio de microscopia de imunofluorescência (IF) de soro e pele de pacientes 60-62 (Fig. 28.8; Tab. 28.5). Os estudos indiretos de IF da pele separada por sal
ganhou inicialmente ampla atenção quando foi demonstrado que pacientes com EBA “ inflamatória” poderiam ser distinguidos daqueles com PB “ clássico” , cujos autoanticorpos IgG antimembrana basal se ligaram
aos lados dérmicos e epidérmicos, respectivamente, da pele separada por sal 60. Quando se constatou que os autoanticorpos IgG antimembrana basal de pacientes com uma forma de MMP ligada ao lado dérmico
da pele separada por sal não apresentou reatividade com o colágeno tipo VII, a busca começou por um autoantígeno não reconhecido anteriormente na membrana basal epidérmica39. Este autoantígeno, específico
para pacientes com esta forma de MMP (penfigoide cicatricial de antiepiligrina), é agora conhecido por ser a laminina 33239,40.
Tabela 28.5
Localização de imunor r eagentes em estudos de micr oscopia de imunofluor escência de salt-split skin com NaCl a 1 M.
EB, epider mólise bolhosa; MMP, penfigoide (cicatr icial) das membr anas mucosas.
*Consultar Schmidt & Zillikens 20 para informações específicas sobre essas doenças imunobolhosas incompletamente caracterizadas.
†Estes estudos utilizam a pele do paciente após ser dividida com NaCl a 1 M.
FIGURA 28.8 Plano de clivagem na pele separada por sal e locais habituais ligados por autoanticorpos em estudos de imunofluorescência indireta.
O plano de clivagem na pele separada por sal de NaCl a 1 M está na porção menor da lâmina lúcida. Os autoanticorpos circulantes de pacientes com diversas doenças
subepidérmicas imunobolhosas ligam a locais diferentes, por ex emplo, o lado epidérmico contra o lado dérmico da divisão.
A técnica de “salt-split skin” tem sido utilizada para o estudo da pele de indivíduos cujos autoanticorpos antimembrana basal circulantes não puderam ser detectados 62 (Tabela 28.5). Esta abordagem tem, em
muitos casos, substituído a necessidade de microscopia imunoeletrônica. Nessa técnica, a pele do paciente é separada no laboratório com NaCl a 1M e estudada por microscopia de IF direta para se determinar
onde os imunorreagentes se localizam in situ. Pacientes com EBA e antiepiligrina MMP têm depósitos de imunorreagentes (IgG e C3) que se localizam do lado dérmico do salt-split skin. Em contraste, pacientes
com PB têm depósitos de IgG que se localizam do(s) lado(s) epidérmico (ou de ambos) da pele separada do split na lâmina lúcida criada por esse tratamento. Curiosamente, a pele de pacientes com PB também
pode ter depósitos in situ de C3, que devem se localizar ex clusivamente do lado dérmico do salt-split skin. Consequentemente, estudos de mapeamento por IF direta de salt-split skin de pacientes são mais
acurados quando baseados na localização de IgG que de C3.
Doenças Bolhosas Subepidérmicas Herdadas

Avanços na compreensão da estrutura e composição da membrana basal epidérmica confrontaram e, em muitos casos, derivaram de estudos de pacientes com várias formas de EB63 (Tab. 28.6 e Fig. 28.7). Além
disso, avanços em imunopatologia cutânea facilitaram o estudo de pacientes com EB. Por ex emplo, ao invés de contar com a microscopia eletrônica de transmissão para mapear o plano de formação da bolha na
pele de pacientes com EB, os pesquisadores coletaram informações, por meio de estudos por microscopia de IF, utilizando anticorpos direcionados contra componentes estruturais conhecidos da membrana basal
da epiderme. Por ex emplo, como os pacientes com EB simples apresentam clivagem no citoplasma dos seus queratinócitos basais, BPAG1 e colágeno tipo IV localizam-se do lado dérmico da pele com bolhas. Em
pacientes com várias formas de EB juncional, BPAG1 localiza-se no lado epidérmico da pele com bolhas, enquanto o colágeno tipo IV permanece anex ado à derme. Por último, em pacientes com EB distrófica,
tanto o BPAG1 quanto o colágeno tipo IV localizam-se no lado epidérmico do plano de clivagem, que fica dentro da região da sublâmina densa.
Tabela 28.6
For mas r epr esentativas de epider mólise bolhosa (EB).
BPAG, antígeno pefigoide bolhoso.
Além de mapear o plano da formação da bolha em pacientes com várias formas de EB para fins de classificação, estudos sobre imunorreatividade e ultraestrutura da pele de pacientes com EB têm proporcionado
uma compreensão mais clara sobre a fisiopatologia da doença. Por ex emplo, os anticorpos monoclonais contra subunidades diferentes de laminina 332 geralmente não se ligam à pele de pacientes com EB
juncional-Herlitz. Da mesma forma, os anticorpos monoclonais contra BPAG2 (colágeno tipo XVII) quase sempre não se ligam à pele de pacientes com EB juncional não Herlitz. Mais importante do que a utilidade
diagnóstica dessas observações foi a implicação que essas (e outras) doenças bolhosas herdadas desenvolveram como uma consequência das mutações em genes que codificam as proteínas estruturais da
membrana basal epidérmica (em vez da atividade desenfreada de proteases, resultando na degradação na membrana basal epidérmica). Consequentemente, amostras de pele de pacientes com EB têm sido
ex tensivamente estudadas com grupos de anticorpos contra constituintes da membrana basal, na esperança de se identificar “ genes candidatos” que possam abrigar mutações patogênicas. Tais “ triagens” por
meio de microscopia de IF podem guiar estudos de genética molecular. Por esse motivo, um paciente com EB juncional que perde a subunidades β4 de integrina na membrana basal epidérmica seria triado para
mutações em ITGB4 antes que os genes responsáveis por outras formas de EB juncional (por ex emplo, COL17A1, LAMA3, LAMB3, LAMC2, ITGA6) fossem analisados 64.
Resumo
As membranas basais de vários tecidos diferem na sua ultraestrutura, composição bioquímica e funções biológicas. A membrana basal epidérmica contém várias estruturas altamente especializadas, que são em
grande parte tecido-específicas. Interações célula-matriz entre queratinócitos e membrana basal epidérmica fornecem indícios de localização e ambiente que diretamente modulam a morfogênese do tecido,
homeostase, diferenciação, cicatrização de ferimentos e aquisição de funções especializadas.
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29
Pênfigo
Masayuki Amagai
Sinônimos
Fogo selvagem: pênfigo foliáceo endêmico; pênfigo brasileiro Pênfigo eritematoso: Síndrome de Senear–Usher Pênfigo por IgA: dermatose por IgA intercelular; dermatose por IgA
intraepidérmica neutrofílica; dermatose por IgA intercelular vesiculopustular Pênfigo paraneoplásico: síndrome paraneoplásica multiorgânica autoimune

Pênfigo é um grupo de doenças autoimunes de pele e membranas e mucosas causador de bolhas que é caracterizado por:
• histologicamente, por bolhas intraepidérmicas devido à perda de adesão intercelular dos queratinócitos
• imunopatologicamente, por achados in vivo de autoanticorpos IgG ligados assim como circulantes direcionados contra a superfície celular dos queratinócitos
O pênfigo é dividido em três formas principais: pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo e pênfigo paraneoplásico
A inibição funcional das desmogleínas, que desempenham um papel importante nesta adesão intercelular de queratinócitos por autoanticorpos IgG resulta na formação de bolhas
Pacientes com pênfigo vulgar e pênfigo foliáceo têm autoanticorpos IgG contra desmogleína 3 e desmogleína 1, respectivamente, enquanto pacientes com pênfigo paraneoplásico têm
autoanticorpos IgG contra moléculas de plaquina além dos autoanticorpos contra desmogleínas
Autoanticorpos IgA direcionados contra a superfície celular dos queratinócitos definem pênfigo por IgA, sua fisiopatologia ainda precisa ser esclarecida
Introdução
O termo pênfigo vem do grego pemphix que significa bolha ou borbulha e descreve um grupo de doenças da pele com formação crônica de bolhas, nas quais os autoanticorpos são direcionados contra a superfície
celular do queratinócito, resultando na perda da adesão intercelular dos mesmos por um processo denominado acantólise1. O pênfigo pode ser dividido em três formas principais: pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo e
pênfigo paraneoplásico (Tabela 29.1).
Tabela 29.1
Classificação de pênfigo.
Pênfigos vulgar e foliáceo são as formas clássicas caracterizadas originalmente do pênfigo. Todos os pacientes com pênfigo vulgar apresentam erosões na membrana da mucosa, e mais da metade apresentará
bolhas cutâneas e erosões. As bolhas do pênfigo vulgar se desenvolvem na porção mais profunda da epiderme, um pouco acima da camada de células basais. Pacientes com pênfigo foliáceo apresentam apenas
comprometimento cutâneo sem lesões na mucosa, e as separações ocorrem na parte superior da epiderme, principalmente na camada granular. Pênfigo vegetante é uma variante do pênfigo vulgar, e pênfigo
eritematoso e fogo selvagem representam variantes localizadas e endêmicas de pênfigo foliáceo, respectivamente.
Mais recentemente, os pênfigos vulgar e foliáceo foram reconhecidos como as formas clássicas caracterizadas originalmente do pênfigo2. Pacientes com pênfigo paraneoplásico apresentam uma neoplasia
conhecida ou oculta associada, geralmente do tecido linfoide. Erosões orais, conjuntivais, severas e dolorosas, são importantes características do pênfigo paraneoplásico.
O pênfigo por IgA é caracterizado por autoanticorpos IgA, mas não IgG, direcionados contra a superfície celular dos queratinócitos, e é dividido em dois subtipos principais:
• tipo neutrofílico intraepidérmico (NIE), com formação de pústulas por toda a epiderme
• tipo dermatose pustular subcórnea (DPS), com pústulas primeiramente na parte superior da epiderme.
Histórico
O histórico moderno do pênfigo inicia-se com a descoberta de Beutner e Jordon em 1964 de anticorpos circulantes dirigidos contra a superfície celular dos queratinócitos no soro de pacientes com pênfigo vulgar3
(Fig. 29.1). Este achado foi seguido da descoberta de depósitos de IgG in vivo na superfície celular de queratinócitos na pele de pacientes. Estes achados formaram a base da nossa compreensão sobre o pênfigo
como uma doença autoimune tecido-específica da pele e de membranas mucosas. Na década de 1970 e início dos anos 1980, os autoanticorpos do pênfigo mostraram-se como patogênicos, ou seja, eles podiam
induzir a formação de bolhas, em sistemas cutâneos de cultura de órgãos, bem como pela transferência passiva de IgG de pacientes para os camundongos neonatais 4. Em meados dos anos 1980, os antígenos
alvo do pênfigo foram caracterizados por métodos imunoquímicos, como a imunoprecipitação e a imunotransferência5. No início dos anos 1990, o isolamento do DNAc para antígenos do pênfigo demonstraram que o
pênfigo é uma doença autoimune anticaderina6.
FIGURA 29.1 Imunofluorescência do soro de pênfigo com epiderme humana normal como substrato.
A marca registrada do pênfigo é a presença de autoanticorpos IgG direcionados contra a superfície celular de queratinócitos. A Soros do pênfigo vulgar contendo IgG anti-
Desmogleína 3 (anti-Dsg3) colorem sozinhos as superfícies celulares na epiderme inferior. B Soros do pênfigo vulgar contendo IgG anti-Dsg3 e anti-Dsg1 colorem as superfícies
celulares por toda a epiderme. C Soro do pênfigo foliáceo, que contém somente IgG antidesmogleína 1, cora a superfície celular de toda a epiderme, porém mais intensamente
nas camadas superficiais.
Epidemiologia
A prevalência de pênfigo vulgar e pênfigo foliáceo em homens e mulheres são aprox imadamente iguais. A idade média para a instalação da doença é de 50 a 60 anos, embora uma grande variação e um aumento da
doença entre idosos e crianças tenham sido descritos. Os pênfigos podem ser encontrados em todas as partes do mundo. Apesar de dados limitados estarem disponíveis quanto à incidência do pênfigo, em geral
eles variam de 0,76 a 5 novos casos por milhão ao ano. No entanto, a incidência é muito maior (16 a 32 casos por milhão ao ano) naqueles de ancestralidade judaica. Por vezes, essa origem pode não ser logo
aparente, como nos descendentes hispânicos conversos, que atualmente residem ao sudoeste dos Estados Unidos. Na maioria dos países, pênfigo vulgar é mais comum do que pênfigo foliáceo; ex ceções incluem
Finlândia, Tunísia e Brasil. No Japão (incidência de pênfigo: 3,5 casos por milhão ao ano), por ex emplo, a proporção de pênfigo vulgar e pênfigo foliáceo é de 2:1. Na França (incidência: 1,7 casos por milhão ao
ano), o pênfigo vulgar responde pela maioria de todos os casos (73% ), como acontece na Bulgária. Em contrapartida, na Finlândia (incidência: muito inferior a 0,76 casos por milhão ao ano) e na Tunísia (incidência:
6,7 casos por milhão ao ano), o pênfigo foliáceo é duas vezes mais comum do que pênfigo vulgar. A proporção mulher-homem na Tunísia é de 4:1, e a incidência é maior em mulheres jovens de 25 a 34 anos (15,5
casos por milhão ao ano). Além do Brasil, a Tunísia deve apresentar focos de pênfigo foliáceo (ver adiante).
Fogo Selvagem
Pacientes com fogo selvagem são clinicamente, histologicamente e imunopatologicamente semelhantes a pacientes com pênfigo foliáceo esporádico. No entanto, o fogo selvagem ocorre de modo endêmico em
certas regiões do Brasil e pode ser causado por um ou mais fatores ambientais 7. Diferente do pênfigo foliáceo esporádico, que é uma doença de pacientes principalmente na meia-idade e idosos, o fogo selvagem
afeta jovens adultos e crianças de qualquer raça ou sex o que são ex postas à ecologia local em áreas rurais, e a incidência diminui gradualmente conforme a área é desenvolvida. A maioria dos pacientes mora perto
de rios e dentro do alcance de voo de 10 a 15 km de mosquitos-pretos (Simulium spp.), que parece ser o vetor que precipita a doença. Há também uma alta frequência de insetos hematófagos (percevejo e barbeiro)
nas casas de pacientes com fogo selvagem.
O fogo selvagem frequentemente ocorre em membros de família geneticamente relacionados, embora não seja contagioso e até agora as disseminações por meio de produtos sanguíneos ou fluidos corporais não
tenham sido documentadas. Nas zonas rurais brasileiras, a proporção entre pênfigo foliáceo e pênfigo vulgar é notável 17 : 1. A prevalência em algumas áreas rurais do Brasil chega a 3,4% da população8. Além
disso, nessas áreas, mais de 50% dos indivíduos normais apresentam autoanticorpos IgG antidesmogleína1 (anti-Dsg1), e tem sido mostrado que a instalação desta doença é precedida por uma resposta de
anticorpos sustentada que consiste em anticorpos IgG1 e IgG4 não patogênicos. Em alguns indivíduos geneticamente predispostos, anticorpos IgG4 predominantes dirigidos contra os domínios N-terminais
ex tracelulares EC1 e EC2 são responsáveis pela indução da doença9. Certamente, o fogo selvagem proporciona um modelo fascinante para a compreensão de mecanismos fisiopatológicos e imunológicos
envolvidos no desencadeamento da resposta autoimune contra componentes da pele.
Patogênese
Autoanticorpos Patogênicos no Pênf igo
A marca registrada do pênfigo é a presença de autoanticorpos IgG direcionados contra a superfície celular de queratinócitos (consulte a Fig. 29.1)3. Os autoanticorpos do pênfigo encontrados nos soros dos
pacientes desempenham um papel patogênico primário na indução de perda de aderências celulares entre os queratinócitos e a subsequente formação de bolhas. Neonatos de mães com pênfigo vulgar pode
apresentar uma doença transitória causada por IgG materno que atravessa a placenta. Como o anticorpo materno é catabolizado, a doença desaparece. Frações de IgG de pacientes podem induzir a formação de
bolhas na ausência do complemento ou células inflamatórias em pele em um sistema de cultura de órgãos 4. Além disso, transferência passiva de IgG de pacientes para camundongos neonatos resulta em bolhas
com achados histológicos 4 típicos nestes animais. Até mesmo fragmentos Fab’ monovalentes de IgG de pacientes com pênfigo foliáceo endêmico são suficientes para causar bolhas em camundongos neonatos,
indicando que a ativação do complemento e as ligações transversais da superfície podem ser relevantes no descolamento dos queratinócitos 10. Embora tenha sido mostrado que IgG de pênfigo causa liberação do
ativador de plasminogênio resultando em acantólise em pele no sistema de cultura de órgãos 11, o IgG de pênfigo causou bolhas de igual grau em camundongos não produtores de ativador de plasminogênio e
camundongos-controle, demonstrando que o ativador de plasminogênio não é absolutamente necessário para bolhas induzidas por anticorpos 12.
A coloração padrão do pênfigo paraneoplásico em imunofluorescência (IF) direta e indireta difere da observada na forma clássica do pênfigo. Em pele perilesional, IF direta mostra depósitos de IgG e do terceiro
componente do complemento (C3) na superfície celular epidérmica, assim como de maneira variável ao longo da zona da membrana basal. Ao contrário das formas clássicas de pênfigo, nas quais os autoanticorpos
se ligam apenas no epitélio estratificado escamoso, como detectado por IF indireta, autoanticorpos em pênfigo paraneoplásico também reagem com epitélio simples ou transicional como o epitélio da bex iga
urinária. Esta pode ser utilizada para se diferenciar o pênfigo paraneoplásico do pênfigo clássico.
Desmogleína como Antígeno de Pênfigo

A imunomarcação em microscopia eletrônica localizou antígenos de pênfigo vulgar e pênfigo foliáceo para os desmossomos, a mais proeminente junção da adesão célula-célula no epitélio estratificado
escamoso13. Caracterização imunoquímica do antígeno do pênfigo por imunoprecipitação ou imunotransferência com ex tratos de queratinócitos ou epiderme cultivados demonstraram que antígenos de pênfigo
vulgar e foliáceo eram glicoproteínas transmembrana de 130 kDa e 160 kDa, respectivamente (Tabela 29.2)6,14. Por meio de estudos imunoquímicos comparativos utilizando anticorpos monoclonais e policlonais
anti-DSG1, a proteína de160 kDa reconhecida pelo soro do pênfigo foliáceo foi subsequentemente mostrado como sendo idêntico ao Dsg1. Uma proteína da placa de 85 kDa, a placoglobina, foi coimunoprecipitada
com os antígenos de pênfigo de 130 kDa e 160 kDa, demonstrando que a placoglobina forma um complex o molecular com antígenos de pênfigo vulgar e foliáceo15.
Tabela 29.2
Antígenos-alvo no pênfigo.
A2ML1, inibidor da pr otease alfa-2-macr oglobulina tipo 1; BPAG1, antígeno penfigoide bolhoso-1.
*Membros da família das plaquinas.
†Um subgrupo de pacientes apresentam anticorpos IgA contra genes Dsg1 ou Dsg3.
A clonagem molecular de DNAc codificando os antígenos Dsg1 e pênfigo vulgar indicaram que ambas as moléculas eram membros da família supergene da caderina6,16. Assim, descobriu-se que pênfigo era
uma doença autoimune anticaderina. O antígeno de pênfigo vulgar foi denominado desmogleína 3 (Dsg3). A fisiopatologia básica de pênfigo é a inibição da função adesiva das desmogleínas pelos autoanticorpos,
que levam à perda da adesão célula-célula dos queratinócitos resultando na formação de bolhas.
Caderinas são uma família de moléculas de adesão célula-célula cálcio-dependente que têm um importante papel na formação e na manutenção da complex a integridade do tecido17. Baseada na similaridade de
sequência, caderinas apresentam dois subgrupos principais: caderinas clássicas (caderinas P e N) e caderinas desmossômicas (desmogleínas e desmocolinas). Todos os membros da família caderina contêm
sequências conservadas de aminoácidos repetidos (repetições de caderina) com motivos cálcio-ligantes no seu domínio ex tracelular (Fig. 29.2). Quando caderinas clássicas foram introduzidas através de
transfecção gênica em células L fibroblásticas não adesivas de camundongo, as células adquiriram uma forte atividade adesiva mediada por interações do tipo homofílico. Caderinas requerem os seus domínios
citoplasmáticos bem conservados para se associarem a proteínas da placa, catenina-α, catenina-β e placoglobina, que medeiam e regulam ligações com a rede do citoesqueleto. Como consequência destas
interações, caderinas produzem forte adesão celular e mudanças morfológicas nas células. Moléculas de caderina formam dímeros como sua unidade funcional, com o domínio distal ex tracelular (EC1) da caderina
de uma célula ligando à mesma região de uma segunda caderina da célula antagônica18 (Fig. 29.3).
FIGURA 29.2 Estrutura molecular de antígenos de pênfigo
A região ex tracelular (EC) contém quatro repetições de caderina, que apresentam locais calcioligantes. O domínio específico da caderina intracelular (CIS) é bem conservado
entre as caderinas e é responsável por interações com β-catenina ou placoglobina (Fig. 29.3). Desmogleínas contêm sequências únicas de repetições (domínio de unidades
repetitivas ou DUR) de 29 ± 1 resíduos (pontas de setas). Cada isotipo de desmocolina tem dois produtos (a e b) derivados dos transcritos alternativamente unidos de um único
gene.
FIGURA 29.3 Junção aderente e desmossomo.

A A junção aderente complex a contém caderinas clássicas como constituintes transmembranas e cateninas-α, cateninas-β e placoglobina como constituintes citoplasmáticos.
Uma caderina clássica é diretamente unida pela sua cauda citoplasmática com a catenina-β ou placoglobina, que por sua vez é ligada à catenina-α, que se liga à actina. B O
complex o do desmossomo inclui desmogleínas e desmocolinas como constituintes transmembrana, e placoglobina, placofilina e desmoplaquina como constituintes
citoplasmáticos. Desmogleínas e desmocolinas se associam à placoglobina que, por sua vez, se ligam à desmoplaquina, que ligam a queratina à membrana. N = amino-
terminal; C = carbox iterminal.
Baseado em critérios morfológicos e bioquímicos, dois tipos principais de junção aderente das células epiteliais são comumente distinguidas: junções aderentes e desmossomos (Fig. 29.3)19. As junções
aderentes ancoram feix es de microfilamentos de actina e contêm caderinas clássicas como componentes transmembrana, e catenina-α, catenina-β e placoglobina como componentes citoplasmáticos. Em contraste,
o desmossomo ancora filamentos intermediários como queratinas e contêm caderinas desmossômicas como componentes transmembrana, e placoglobina, placofilina e desmoplaquina como componentes
citoplasmáticos. Em geral, junções aderentes medeiam adesões celulares rápidas, mas fracas; enquanto os desmossomos medeiam adesões celulares lentas, mas fortes.
Desmogleínas apresentam quatro repetições de caderina no seu domínio ex tracelular, como as caderinas clássicas, e apresentam repetições únicas de 29 ± 1 resíduos de aminoácidos no seu domínio
citoplasmático (Fig. 29.2). Desmogleínas apresentam quatro isoformas (Dsg1-4). A ex pressão de Dsg1 e Dsg3 é basicamente restrita ao epitélio estratificado escamoso, onde as bolhas são formadas em pênfigos,
enquanto Dsg2 é ex pressa em todos os tecidos que possuem desmossomos, incluindo o epitélio simples e o miocárdio. Dsg4 desempenha papel adesivo primário importante nos folículos dos cabelos, porque
mutações no gene DSG4 causam desenvolvimento anormal do cabelo (hipotricose autossômica recessiva localizada)20.
Desmocolinas são outro grupo de glicoproteínas transmembrana em desmossomos e apresentam três isoformas (Dsc1-3). Cada isoforma tem dois produtos derivados de RNAm de um mesmo gene
alternativamente unidos. Desmossomos sempre apresentam desmogleína e desmocolina como par, mas a forma molecular ex ata da sua interação, como a razão pelo qual a desmocolina não compensa a perda de
desmogleína no pênfigo ainda precisa ser elucidado.
Placoglobina e placofilina, junto com catenina-β, fazem parte da família armadillo de proteínas nucleares e juncionais, que não são apenas simples moléculas de ancoragem, mas também reguladores dinâmicos
da adesão e proliferação celular. Desmoplaquina é uma molécula em forma de haltere composto de três domínios: uma haste central enovelada e α-helicoidal flanqueada por domínios carbóx i globulares e
aminoterminais que interagem com filamentos intermediários e membros da família armadillo, respectivamente (Fig. 29.3). A desmoplaquina tem dois produtos derivados de RNAm de um mesmo gene
alternativamente unidos: desmoplaquina I (250 kDa) e II (210 kDa) (Tabela 29.2). Desmoplaquina, um membro da família das plaquinas, desempenha papel importante nos locais de ancoragem de filamentos do
citoesqueleto nos desmossomos. Essa família de plaquinas associadas ao filamento intermediário inclui antígeno penfigoide bolhoso 1 (230 kDa), plectina (500 kDa), envoplaquina (210 kDa) e periplaquina (190
kDa), que são reconhecidos por anticorpos IgG no pênfigo paraneoplásico.
Há fortes evidências de que os autoanticorpos IgG contra Dsg1 e Dsg3 são patogênicos e desempenham um papel primário para induzir a formação de bolhas no pênfigo. Essencialmente, todos os pacientes com
pênfigo têm autoanticorpos IgG contra Dsg1 e/ou Dsg3, dependendo do subtipo de pênfigo21,22. Quando autoanticorpos IgG antidesmogleína são removidos do soro de pacientes com pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo
ou pênfigo paraneoplásico (através de imunoadsorção com proteínas desmogleínas recombinantes), o soro deix a de ser patogênico na indução da formação de bolhas 23,24. Além disso, autoanticorpos IgG
antidesmogleína purificados por afinidade a soro de pênfigo, via proteínas recombinantes de desmogleína, podem causar bolhas quando injetados em camundongos neonatos 24,25. Alguns soros de pênfigo reagem
com Dsg4 devido à reação cruzada de um subconjunto de IgG anti-Dsg1, embora IgG reagindo cruzadamente com Dsg4/Dsg1 não apresentem efeito patogênico visível 26. Autoanticorpos IgG contra receptores de
acetilcolina ou moléculas semelhantes à anex ina também têm sido detectadas, mas sua relevância patogênica no pênfigo permanece indeterminada.
Teoria da Compensação da Desmogleína como uma Explicação para a Localização de Bolhas

Os locais das bolhas no pênfigo vulgar e foliáceo são ex plicados logicamente pela teoria da compensação da desmogleína: Dsg1 e Dsg3 compensam-se quando são coex pressados na mesma célula
(Fig. 29.4)27,28. Enquanto os pacientes com pênfigo foliáceo apresentam apenas anticorpos IgG antigenes Dsg1, indivíduos com o tipo de pênfigo vulgar dominante da mucosa apresentam apenas autoanticorpos
IgG anti-Dsg3, enquanto aqueles com o tipo mucocutâneo apresentam autoanticorpos anti-Dsg3 e anti-Dsg129. Além disso, o padrão de ex pressão intraepitelial de Dsg1 e Dsg3 difere entre a pele e as membranas
mucosas. Na pele, Dsg1 é ex pressa por toda a epiderme, mais intensamente nas camadas superficiais (Fig. 29.1C), enquanto Dsg3 é ex pressa na porção mais inferior da epiderme, primariamente na camada basal
e parabasal (Fig. 29.1A). Em contraste, Dsg1 e Dsg3 são ex pressas em toda a camada escamosa da mucosa, e Dsg1 é ex pressa em um nível muito mais baix o do que Dsg3 (Fig. 29.4B)30.
FIGURA 29.4 Ex planação lógica para a localização da formação de bolhas em pênfigo clássico pela teoria da compensação de desmogleína.
Os triângulos coloridos representam a distribuição de desmogleína 1 (Dsg1) e desmogleína 3 (Dsg3) na pele (A) e membranas mucosas (B). O soro de pênfigo foliáceo contém
apenas IgG anti-Dsg1, que causa bolhas superficiais na pele porque a funcionalidade de Dsg3 compensa o Dsg1 defectivo na parte inferior da epiderme (A1) enquanto estes
anticorpos não causam bolhas nas membranas mucosas porque a adesão célula-célula é principalmente mediada por Dsg3 (B1). Soro contendo apenas IgG anti-Dsg3 não
causa ou causa apenas bolhas limitadas na pele porque Dsg1 compensa a perda de adesão mediada por Dsg3 (A2); no entanto, este soro induz a separação na membrana
mucosa, onde a baix a ex pressão de Dsg1 não compensa a perda de adesão mediada por Dsg3 (B2). Quando o soro contém IgG anti-Dsg1 e anti-Dsg3 a função de ambas as
Dsgs é comprometida e as bolhas ocorrem na pele e na membrana mucosa (A3, B3). Na pele neonatal, a situação é similar à apresentada aqui para as membranas mucosas.
Quando o soro contém apenas IgG anti-Dsg1 (que interfere com a função de Dsg1), bolhas aparecem apenas na superfície epidérmica da pele porque esta é a única área na qual Dsg1 está presente sem
coex pressão de Dsg3. Na parte mais profunda e não afetada da epiderme, a presença de Dsg3 compensa a perda da função de Dsg1. Embora o IgG anti-Dsg1 se ligue à mucosa, bolhas não são formadas devido à
coex pressão de Dsg3. Assim, o soro contendo apenas IgG anti-Dsg1 causam bolhas superficiais na pele sem o comprometimento da mucosa, como podem ser observados em pacientes com pênfigo foliáceo.
Quando o soro contém apenas IgG anti-Dsg3, eles são ineficientes na produção de bolhas cutâneas porque a Dsg1 coex pressa compensa a função prejudicada de Dsg3, resultando na ausência ou presença
limitada de lesões na pele. No entanto, nas membranas mucosas, Dsg1 não pode compensar a função prejudicada de Dsg3 devido à sua baix a ex pressão. Portanto, o soro contendo apenas IgG anti-Dsg3 causa
erosões orais sem aparente comprometimento da pele, como observado em pacientes com o tipo de mucosa dominante do pênfigo vulgar.
Quando o soro contém IgG anti-Dsg1 e anti-Dsg3, interfere com a função de Dsg1 e Dsg3, resultando em uma ex tensa formação de bolhas e erosões da pele assim como das membranas mucosas, como são
observados em pacientes com o tipo mucocutâneo de pênfigo vulgar. Não está claro porque as separações aparecem somente acima da camada basal ao invés do colapso de todo o epitélio. No entanto, se
especula que a adesão intercelular nas camadas basais e parabasais deva ser mais fraca do que em outras partes do epitélio por apresentarem menos desmossomos. Além disso, autoanticorpos que penetram pela
derme devem ter melhor acesso à parte inferior do epitélio.
Em mulheres grávidas com pênfigo, os autoanticorpos atravessam a placenta e se ligam à epiderme fetal. No entanto, os neonatos desenvolvem bolhas se as mães apresentam pênfigo vulgar, mas raramente se
ela apresenta pênfigo foliáceo. Esta observação confusa também é ex plicada pela teoria da compensação de desmogleína31. A distribuição de Dsg3 na epiderme de neonatos é diferente da de adultos; é observada
na superfície de queratinócitos em toda a epiderme, que é similar à distribuição em membranas mucosas (lembrar que a pele do neonato é banhada por fluido amniótico). Assim, os soros de pênfigo foliáceo
contendo apenas IgG anti-Dsg1 não podem induzir bolhas na pele neonatal.
Como uma ex tensão dessa teoria de compensação, as tox inas ex foliativas, que são produzidas por Staphylococcus aureus e levam ao impetigo bolhosos, bem como à síndrome da pele escaldada
estafilocócica, clivam especificamente o Dsg132. A inativação do Dsg1 por essa tox ina induz as bolhas superficiais na epiderme que são clínica e histologicamente semelhantes àquelas vistas no pênfigo foliáceo.
Os mecanismos ex atos responsáveis pela acantólise ainda estão por ser elucidados; entretanto, atualmente acredita-se que a ruptura da adesão entre células é mediada através de efeitos combinados de
inibição direta por anticorpos e transdução de sinal subsequente induzida pela ligação de anticorpos. A inibição direta é mediada por impedimento estérico, ou seja, a ligação de autoanticorpos contra desmogleínas
interfere espacialmente na interação adesiva de desmogleínas entre as células. Esta possibilidade é sustentada pela observação de que epítopos dominantes estão restritos à região N-terminal funcionalmente
importante da desmogleína em pênfigo vulgar e foliáceo25,33,34, e de que anticorpo monoclonal anti-Dsg3 patogênico de camundongo, mas não anticorpo monoclonal não patogênico, reconhece a superfície
adesiva N-terminal de Dsg334,35. O fenótipo de um camundongo Dsg3 nulo, cujo gene Dsg3 é geneticamente removido, assemelha-se muito ao fenótipo apresentado por pacientes humanos com pênfigo vulgar, e
também sustenta a ex plicação desta interferência direta36. O papel do sinal de transdução induzido pela ligação do anticorpo é apoiada pela observação in vitro que o IgG dos soros de pênfigo vulgar (quando
adicionados aos meios de queratinócitos cultivados) provoca um aumento transitório no cálcio intracelular e/ou 1, 4,5-trifosfato de inositol, ativação da proteína quinase C ou fosforilação de Dsg337,38. Além disso,
com a desmontagem desmossômica, o Dsg3 é internalizado ou endocitosado a partir da superfície celular em associação a retração da queratina39,40. Mais estudos serão necessários para esclarecer essa
questão.
Autoimunidade contra Desmogleínas e Plaquinas em Pênfigo Paraneoplásico

Pacientes com pênfigo paraneoplásico desenvolvem autoanticorpos IgG contra múltiplos antígenos, incluindo os descritos originalmente com pesos moleculares de 250, 230, 210, 190 e 170 kDa (Tabela 29.2)2. Por
meio de estudos imunoquímicos e clonagem de DNAc, a maioria desses antígenos foi identificada Os antígenos 250 kDa 210 kDa são as desmoplaquinas I e II, respectivamente. O antígeno de 230 kDa é o antígeno
do pênfigo bolhoso 1, a principal proteína de placa de hemidesmossomos epidérmicos e também um antígeno-alvo do pênfigo bolhoso. A banda 210 kDa também contém envoplaquina e o antígeno 190 kDa é
periplaquina. Posteriormente, a plectina (500 kDa) também foi reconhecida, assim como Dsg3 e Dsg124. Mais recentemente, o antígeno de 170 kDa foi identificado como alfa-2-tipo macroglobulina-1, um inibidor de
protease de amplo alcance ex pressado no epitélio estratificado e em outros tecidos 40a. Em resumo, todos os membros da família plaquina, como as desmogleínas são alvos de autoanticorpos IgG no pênfigo
paraneoplásico.
Anticorpos antidesmogleínas desempenham um papel na indução da perda da adesão celular dos queratinócitos e inicia a formação de bolhas, enquanto a relevância fisiopatológica dos autoanticorpos
antiplaquina é obscura. A localização intracelular de proteínas da plaquina faz com que seja pouco provável que autoanticorpos antiplaquina iniciem a patologia em pênfigo paraneoplásico, porque IgG não pode
penetrar as membranas celulares. É também importante ter em mente que não apenas a imunidade humoral, mas também a citotox icidade mediada por células está envolvida na patogênese do pênfigo
paraneoplásico, na qual erosões orais mais graves, refratárias e estomatites, assim como erupções de pele mais polimórficas, são observadas comparadas com as formas clássicas de pênfigo.
Mecanismo Imunológico da Produção de Autoanticorpos Patogênicos no Pênfigo

Em contraste com o significante progresso na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos da formação de bolhas no pênfigo desde o final dos anos 1980, ainda não está claro por que os pacientes começam a
produzir autoanticorpos patogênicos.
Os autoanticorpos do pênfigo são compostos por isotipos de IgG, que podem ser produzidos após a mudança de isotipos, e devem ter uma maior afinidade para com o antígeno, que pode ser um resultado da
maturação da afinidade dos anticorpos. Além disso, o soro de pênfigo reconhece vários epítopos diferentes em desmogleínas 33, e a presença de autoanticorpos está associada a alelos de HLA classe II específicos,
incluindo DRB1*0402, DRB1*1401 e DQB1*0302 em caucasianos 41 e DRB1*14 eDQB1*0503 em japoneses 42. Todas estas características sugerem que a produção de autoanticorpos em pênfigo seja dependente da
célula T.
Mais recentemente, a presença de células T reativas contra Dsg3 foi mostrada em sangue periférico de pacientes com pênfigo vulgar assim como em indivíduos saudáveis 43–45. Alguns peptídeos de Dsg3,
predito como adequado para DRB1*0402, foram capazes de estimular as células T de pacientes com pênfigo. O passo essencial para o esclarecimento do mecanismo imunológico da produção de autoanticorpos
será a caracterização das células T envolvidas neste processo.
Outro avanço que permitirá o estudo de células T e B é o desenvolvimento de um modelo da doença ativa em camundongos para pênfigo vulgar utilizando animais não produtores de autoantígenos, no qual uma
autotolerância ao produto do gene ausente não é adquirida46. Quando os linfócitos dos camundongos não produtores de Dsg3 são transferidos para camundongos ex pressando Dsg3, IgG anti-Dsg3 é estavelmente
produzido no camundongo recipiente que desenvolve o fenótipo de pênfigo vulgar. Este modelo tem grande valor, não somente por analisar minuciosamente os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na
produção do anticorpo, mas também por desenvolver novas estratégias terapêuticas 47,48.
Pênf igo Vulgar
Essencialmente todos os pacientes com pênfigo vulgar desenvolvem erosões dolorosas na mucosa oral. Mais da metade dos pacientes também desenvolvem bolhas flácidas e erosões cutâneas disseminadas.
O pênfigo vulgar é, portanto, dividido em três subgrupos: (1) o tipo dominante da mucosa com erosões de mucosa, mas envolvimento cutâneo mínimo; e (2) o tipo mucocutâneo com bolhas cutâneas ex tensas e
erosões além do envolvimento da mucosa (Fig. 29.4).
Lesões da membrana mucosa geralmente se apresentam como erosões dolorosas (Fig. 29.5A, B). Bolhas intactas são raras, provavelmente porque são frágeis e se rompem facilmente. Embora erosões
espalhadas ou ex tensas possam ser observadas em qualquer local na cavidade bucal, as áreas mais comuns são a mucosa bucal e a palatina. As erosões são de tamanhos diferentes com uma borda pouco
definida e irregular, que quando ex tensas ou dolorosas, pode resultar em uma diminuição da ingestão de alimentos e líquidos. O diagnóstico de lesões do pênfigo vulgar tende a ser tardio em pacientes apresentando
apenas um comprometimento oral, comparado com pacientes que apresentam lesões na pele.
FIGURA 29.5 Pênfigo vulgar.
A,B Essencialmente todos os pacientes desenvolvem erosões mucosais orais dolorosas, com os locais mais comuns sendo a mucosa bucal e palatina. C Bolhas flácidas e
erosão devido à ruptura de uma bolha. D A variante disidrosiforme é incomum. E Em um caso grave, uma grande área do dorso é afetada, levando à perda de fluidos corporais e
infecções bacterianas secundárias. B–D, Cortesia de, Louis A Fragola, Jr, MD. E, Cortesia de Department of Dermatology, Hamamatsu University School of Medicine.
As lesões podem se estender de uma vermelhidão nos lábios até chegar a uma grossa crosta fissurada e hemorrágica. O comprometimento da garganta produz rouquidão e dificuldade em engolir. O esôfago
também pode ser comprometido com descamação de todo o revestimento interno, sendo relatados casos de total ejeção. Conjuntiva, mucosa nasal, vagina, pênis, ânus e lábio podem também desenvolver lesões.
Citologia de células vaginais pode ser mal interpretada como malignidade quando lesões vaginais estiverem presentes.
As lesões primárias de pele do pênfigo vulgar são bolhas flácidas, de paredes finas e fáceis de romper (Fig. 29.5C). Elas podem aparecer em qualquer lugar na superfície da pele e resultam em pele com
aparência normal ou base eritematosa. O fluido na bolha é inicialmente claro, mas pode vir a se tornar hemorrágico, turvo ou até mesmo seropurulento. As bolhas são frágeis e se rompem formando erosões
dolorosas que ex udam e sangram facilmente. Essas erosões frequentemente chegam a um tamanho grande e podem se tornar generalizadas. As erosões logo se tornam parcialmente cobertas de crostas que
apresentam pouca ou nenhuma tendência de cicatrização. As lesões que cicatrizam deix am frequentemente manchas hiperpigmentadas sem marcas de cicatriz. O prurido associado é incomum. A Tabela 29.3
esboça as apresentações clínicas mais incomuns do pênfigo vulgar (Fig. 29.5 D).
Tabela 29.3
Apr esentações clínicas incomuns do pênfigo vulgar.
Devido à ausência de coesão na epiderme, a sua camada superior facilmente se move lateralmente com uma leve pressão ou fricção em pacientes com doença ativa (sinal de Nikolsky). A perda de coesão da
pele pode também ser demonstrada com o “ fenômeno do espalhamento da bolha” − uma pressão suave em uma bolha intacta, força o fluido a se espalhar para longe da área de pressão sob a pele (sinal de Asboe-
Hansen, também citado como sinal de “ Nikolsky indireto” ou “ Nikolsky II” ). Sem um tratamento apropriado, o pênfigo vulgar pode ser fatal porque uma vasta área da pele perde a sua função de barreira epidérmica,
levando à perda de fluidos corporais ou a infecções bacterianas secundárias (Fig. 29.5E).
Pênfigo Vegetante
O pênfigo vegetante é uma variante rara vegetativa de pênfigo vulgar, e parece representar um padrão reativo da pele à agressão autoimune do pênfigo vulgar.
O pênfigo vulgar é caracterizado por bolhas flácidas que se transformam em erosões e então formam vegetações fungoides ou proliferações papilomatosas, especialmente em áreas intertriginosas e no couro
cabeludo ou face (Fig. 29.6). Pústulas, ao invés de vesículas, caracterizam as lesões iniciais, mas estas rapidamente progridem para placas vegetativas. A língua pode apresentar mudanças, apresentando aspecto
cerebriforme. Dois subtipos são reconhecidos: o tipo Neumann grave e o tipo Hallopeau brando. A reposta vegetativa pode ocasionalmente ser observada também em lesões de pênfigo vulgar que tende a ser
resistente à terapia e persiste por longos períodos em um determinado local.
FIGURA 29.6 Pênfigo vegetante.

Ex tensas lesões papilomatosas vegetantes podem ser observadas.
Pênfigo Foliáceo
Pacientes com pênfigo foliáceo desenvolvem erosões cutâneas escamosas e crostosas, frequentemente em uma base eritematosa; mas, clinicamente não apresentam comprometimento aparente da mucosa
mesmo com a disseminação da doença.
A instalação da doença é geralmente súbita, com poucas lesões crostosas dispersas que são transitórias e frequentemente confundidas com impetigo. Geralmente são bem demarcados e têm uma distribuição
seborreica, ou seja, favorecem o rosto, o couro cabeludo e parte superior do tronco (Fig. 29.7A, B). Como a vesícula é muito superficial e frágil, apenas a crosta e a cicatriz resultante são observadas (Fig. 29.7C,D). A
doença pode permanecer localizada por anos ou progredir rapidamente, em alguns casos para um comprometimento generalizado ou uma dermatite eritrodérmica ex foliativa (Cap. 10). O sinal de Nikolsky está
presente. Em contraste às lesões orais ex tensas no pênfigo vulgar, são ex tremamente raras, se presentes, em pacientes com pênfigo foliáceo para desenvolver um comprometimento da mucosa. Geralmente,
pacientes com pênfigo foliáceo não estão severamente doentes. Se queix am de queimação e dor em associação com as lesões de pele.
FIGURA 29.7 Pênfigo foliáceo.

A Erosões descamativas e crostosas amplamente distribuídas no dorso. B Com a progressão da doença, as lesões se tornam confluentes. C Como as vesículas são frágeis e
rompem facilmente, as lesões típicas do pênfigo foliáceo são erosões com crosta de escala. D As escamas são comparadas a flocos de milho.
Pênfigo Eritematoso (Síndrome de Senear-Usher)

O pênfigo eritematoso é simplesmente uma variante localizada do pênfigo foliáceo. Lesões escamosas e crostosas típicas do pênfigo foliáceo aparecem na região malar da face (Fig. 29.8) e em outras áreas
“ seborreicas” . Originalmente, o termo “ pênfigo eritematoso” foi introduzido para descrever pacientes com características imunológicas de lúpus e pênfigo eritematoso, isto é, deposição de IgG e C3 in vivo na
superfície das células de queratinócitos, bem como a zona da membrana basal, além de anticorpos antinucleares circulantes 49. No entanto, foi relatado que apenas alguns pacientes realmente possuem duas
doenças concomitantemente.
FIGURA 29.8 Pênfigo eritematoso.
Placas eritematosas com crostas em escamas e erosões no nariz e na área malar do rosto. Cortesia, Ronald P Rapini, MD.
Pênfigo Herpetiforme
A maioria dos pacientes com pênfigo herpetiforme apresenta uma variante de pênfigo foliáceo, e o restante apresenta uma variante de pênfigo vulgar. O distúrbio é caracterizado por: (1) placas urticariformes
eritematosas e vesículas tensas que se apresentam em um arranjo herpetiforme; (2) espongiose eosinofílica e pústulas subcórneas com acantólise histologicamente mínima ou não aparente; e (3) autoanticorpos IgG
direcionados para a superfície celulares de queratinócitos 50.
O antígeno-alvo é o Dsg1 na maioria dos casos e o Dsg3 nos outros 51. Alguns pacientes com pênfigo herpetiforme terão características de pênfigo foliáceo no decorrer da doença, e outros terão pênfigo foliáceo
ou vulgar. Supõe-se que a atividade patogênica de autoanticorpos IgG em induzir formação de bolhas no pênfigo herpetiforme deva ser mais fraca do que a observada nas formas clássicas de pênfigo. Embora
clinicamente menos grave do que o pênfigo vulgar, a evolução pode ser mais crônica52.
Pênfigo Induzido por Drogas

Ex istem casos esporádicos de pênfigo associado ao uso de drogas, em particular, penicilamina e captopril 53. Em pacientes recebendo penicilamina, o pênfigo foliáceo é observado com mais frequência do que o
pênfigo vulgar, em uma proporção de aprox imadamente 4 : 1. Embora a maioria dos pacientes com pênfigo induzido por drogas apresente autoanticorpos contra as mesmas moléculas envolvidas em pênfigo
esporádico, evidências sugerem que algumas drogas induzam acantólise sem a produção de anticorpos.
A penicilamina e o captopril contêm grupos sulfidrila que parecem interagir com grupos sulfidrila em Dsg1 e Dsg3. Esta interação pode modificar a antigenicidade das desmogleínas, que pode levar à produção de
autoanticorpos, ou interferir diretamente com a função adesiva das desmogleínas. Grande parte dos pacientes com pênfigo induzido por drogas entra em remissão após a droga irritante ser descontinuada.
Pênfigo Paraneoplásico
O Pênfigo paraneoplásico é associado a neoplasia subjacente, tanto maligno como benigno. As neoplasias mais comumente associadas são o linfoma não Hodgkin (40% ), leucemia linfocítica crônica (30% ),
doença de Castleman (10% ), timomas malignos e benignos (6% ), sarcomas (6% ) e macroglobulinemia de Waldenström (6% )2. O linfoma não Hodgkin e a leucemia linfocítica crônica são responsáveis por dois
terços dos pacientes. Doença de Castleman, uma rara alteração linfoproliferativa é a terceira neoplasia mais comum associada em adultos e mais comumente associada a tumor em crianças e adolescentes; esta
associação com pênfigo paraneoplásico é visivelmente desproporcional à ocorrência geral. A ausência de tumores comuns, como os adenocarcinomas de mama e cólon e carcinomas da célula escamosa, é
considerável.
A característica clínica mais constante do pênfigo paraneoplásico é a presença de estomatite intratável. Estomatite severa é geralmente um dos primeiros sinais apresentados e, após o tratamento, é o sintoma
que persiste sendo ex tremamente resistente à terapia. Esta estomatite consiste em erosões e ulcerações que afetam toda a superfície da orofaringe e caracteristicamente se estende até o vermelhão do lábio
(Fig. 29.9). A maioria dos pacientes também apresenta uma conjuntivite pseudomembranosa severa, que pode progredir para cicatrização e obliteração dos fórnices conjuntivais. Lesões da mucosa esofágica,
nasofaríngea, vaginal, labial e peniana também podem ser observadas.
FIGURA 29.9 Pênfigo paraneoplásico.
A descrição clínica característica é uma estomatite severa intratável que se ex pande para o vermelhão do lábio. Erosões e crostas hemorrágicas também estão presentes.
Achados cutâneos são bem polimórficos e podem se apresentar como máculas eritematosas, bolhas flácidas e erosões que se assemelham a pênfigo vulgar, bolhas tensas que se assemelham a penfigoide
bolhoso, lesões semelhantes a eritema multiforme, e erupções liquenoides. A ocorrência de bolhas e lesões semelhantes a eritema multiforme na região palmoplantar é frequentemente utilizada para diferenciar
pênfigo paraneoplásico de pênfigo vulgar, nos quais as lesões na região palmoplantar são comuns. Na forma crônica da doença, a erupção liquenoide deve predominar sobre as lesões bolhosas. Alguns pacientes
com pênfigo paraneoplásico desenvolvem bronquiolite constritiva, que pode vir a ser fatal como resultado de uma insuficiência respiratória, embora seu mecanismo fisiopatológico ainda não seja claro54. Vale
lembrar que o raio X do tórax ou a tomografia computadorizada obtidos durante a instalação da bronquiolite constritiva podem ser normais, mas os testes de função pulmonar vão mostrar obstrução das vias aéreas
inferiores que não se revertem com broncodilatadores.
Pênfigo por IgA

Pênfigo por IgA representa um grupo recentemente caracterizado de doenças formadoras de bolha intraepidérmica autoimune que se apresenta junto com uma erupção vesicopustular, infiltrações neutrofílicas da pele,
e autoanticorpos IgA ligados e circulantes contra a superfície celular de queratinócitos in vivo, mas sem autoanticorpos IgG. Dois tipos distintos de pênfigo por IgA têm sido descritos: o tipo dermatose pustular
subcórneo e o tipo neutrofílico intraepidérmico (NIE). Em ambos os tipos, as pústulas tendem a coalescer formando um padrão anular ou circinado com crostas no centro da lesão (Fig. 29.10A), embora pústulas em
uma configuração em “ girassol” seja um sinal característico do tipo neutrofílico intraepidérmico (Fig. 29.10B)55. Os locais mais comuns de envolvimento são a ax ila e virilha, mas o tronco e as ex tremidades
prox imais também podem estar envolvidos. O comprometimento de membranas mucosas é raro, e prurido é frequentemente um sintoma significante. Como o tipo de dermatose pustulosa subcórnea de pênfigo por
IgA é clínica e histologicamente indistinguível da dermatose pustulosa subcórnea clássica (doença de Sneddon–Wilkinson; Cap. 8), uma avaliação imunológica é essencial para diferenciar as duas doenças.
FIGURA 29.10 Pênfigo por IgA.

A Tipo dermatose pustular subcórnea (DPS). As pústulas tendem a coalescer formando um padrão anular ou circinado com crostas presentes centralmente. Observe o acúmulo
do componente pustular na parte dependente da vesiculopústula. B Tipo neutrofílico intraepidérmico (NIE). Pústulas com as configuração característica em girassol pode ser
observada.
O depósito de IgA na superfície celular de queratinócitos epidérmicos está presente em todos os casos, como mostrado por IF direta, e muitos pacientes apresentam autoanticorpos IgA circulante detectáveis,
como mostrado por IF indireta. Na dermatose tipo pustulosa subcórnea, os autoanticorpos IgA reagem contra a superfície epidérmica superior, enquanto no tipo neutrofílico intraepidérmico, os autoanticorpos IgA são
encontrados por toda a epiderme. A subclasse de autoanticorpos IgA é ex clusivamente IgA1. Autoanticorpos IgA no tipo DPS reconhecem a desmocolina 1 quando são ex pressas em células COS756. Enquanto os
alvos autoimunes do tipo NIE ainda não foram identificados. Um subconjunto de pacientes com pênfigo apresentam autoanticorpos IgA direcionados contra Dsg1 e Dsg3, tornando os alvos autoimunes do pênfigo por
IgA mais heterogêneos. O papel patogênico ex ato dos autoanticorpos IgA na indução da formação de pústulas no pênfigo por IgA resta ser elucidado.
Patologia
Pênf igo Vulgar
O achado histológico característico nesta forma de pênfigo é a formação de bolhas intraepidérmicas devido à perda da adesão intercelular de queratinócitos (acantólise) sem a necrose dos queratinócitos
(Fig. 29.11A). Enquanto a acantólise geralmente ocorre ex atamente acima da camada de células basais (acantólise suprabasilar), a separação intraepitelial pode ocasionalmente estar mais acima no estrato
espinoso (Fig. 29.11B). Alguns poucos queratinócitos (acantolíticos) reunidos assim como grupos de células epidérmicas são frequentemente observados na cavidade da bolha. Embora as células basais percam o
contato desmossômico lateral com os seus vizinhos, elas mantêm a sua conex ão com a membrana basal via hemidesmossomos, dando a aparência de “ fileira de lápides” . O processo acantolítico pode
comprometer folículos capilares.
FIGURA 29.11 Histologia do pênfigo vulgar.

A Bolhas na pele mostram acantólise suprabasilar com poucas células acantolíticas na cavidade da bolha. A ligação das células basais à membrana basal por meio de
hemidesmossomos leva à aparência de “ lápides” . B As bordas da bolha na mucosa bucal mostram a separação intraepitelial na parte inferior do epitélio mucoso.
O contorno da derme papilar é geralmente mantido e, frequentemente, a papila se projeta para a cavidade da bolha, da qual deve conter poucas células inflamatórias, eosinófilos e na derme há um infiltrado de
células mononucleares perivasculares moderado com eosinófilos evidentes.
Em raras instâncias, os achados histológicos iniciais consistem em espongiose eosinofílica (Tabela 29.4), nos quais eosinófilos invadem uma epiderme espongiótica com pouca ou nenhuma evidência de
acantólise.
Tabela 29.4
Causas de espongiose eosinofílica.
A coleta de biopsia de lesões iniciais é essencial para se estabelecer um diagnóstico correto porque as bolhas do pênfigo se rompem facilmente. Em pacientes apresentando apenas lesões orais, a biopsia deve
ser obtida da borda ativa de uma área ex posta porque bolhas intactas são raramente encontradas (Fig. 29.11B). Ex ame citológico (esfregaço de Tzanck) é útil para rápida demonstração de células epidérmicas
acantolíticas na cavidade da bolha. No entanto, este teste de cabeceira representa meramente uma ferramenta para um diagnóstico preliminar, a não deve substituir o ex ame histológico porque queratinócitos
acantolíticos são ocasionalmente observados em várias doenças vesicobolhosas ou pustulares não acantolíticas como resultado de acantólise secundária.
No pênfigo vegetante, a acantólise suprabasilar é observada, em adição à considerável papilomatose e acantose. Caracteristicamente, há um infiltrado de células inflamatórias intenso contendo numerosos
eosinófilos, e microabscessos intraepidérmicos são frequentemente observados.
Pênfigo Foliáceo
As mudanças histológicas do pênfigo foliáceo, pênfigo eritematoso e fogo selvagem são idênticos. Bolhas iniciais no pênfigo foliáceo apresentam acantólise na epiderme superior na camada granular ou na camada
a ela adjacente (Fig. 29.12). Como as bolhas são superficiais e frágeis, costuma ser difícil obter uma lesão intacta para o ex ame histológico. Como resultado, a acantólise é algumas vezes difícil de detectar, mas,
geralmente, poucos queratinócitos acantolíticos podem ser detectados ligados ao teto ou à base da bolha. Embora a epiderme mais profunda normalmente se mantenha intacta, fissuras secundárias podem se
desenvolver, levando ao destacamento da epiderme no seu nível médio, mas raramente originando áreas limitadas de separação acima da camada basal. Estas bolhas superficiais são histologicamente
indistinguíveis daquelas observadas na síndrome da pele escaldada estafilocócica ou impetigo bolhoso, porque Dsg1 é alvo em ambas as doenças 32. Algumas vezes a cavidade da bolha contém numerosas
células inflamatórias agudas, particularmente neutrófilos. Espongiose eosinofílica também pode ser vista em lesões bem iniciais de pênfigo foliáceo (Tabela 29.4). A derme mostra um número moderado de células
inflamatórias, em que os eosinófilos estão frequentemente presentes.
FIGURA 29.12 Histologia do pênfigo foliáceo.

Fissuras podem ser observadas na camada espinosa superior da epiderme com várias células acantolíticas se descolando do teto da bolha.
Os achados histológicos das lesões cutâneas em pênfigo paraneoplásico mostram considerável variabilidade, refletindo o polimorfismo observado clinicamente. As lesões apresentam uma combinação única de
características histológicas semelhantes ao pênfigo vulgar, eritema multiforme, líquen plano, algumas vezes na mesma amostra (Fig. 29.13). Bolhas cutâneas intactas demonstram acantólise suprabasilar e necrose
de queratinócitos individuais com linfócitos na epiderme. Além disso, degeneração liquefativa da célula basal ou infiltrados linfocíticos densos semelhantes a faix as na derme superior pode ser observada.
Eosinófilos são raros. Amostras de biopsias de estomatite ulcerativa severa geralmente revelam apenas mudanças não específicas da inflamação, mas o epitélio oral perilesional deve mostrar uma acantólise
suprabasilar.
FIGURA 29.13 Histologia do pênfigo paraneoplásico.
Acantólise suprabasilar pode ser observada longitudinalmente com uma combinação de mudança vacuolar da célula basal, queratinócitos necróticos e linfócitos na epiderme.
Pênfigo por IgA

O aspecto histológico característico de pênfigo por IgA é a formação de uma pústula ou vesícula intraepidérmica (Fig. 29.14). O conteúdo da pústula consiste predominantemente de neutrófilos e a acantólise não é
vista com frequência. O Pênfigo por IgA é dividido em dois subtipos dependendo do nível da pústula intraepidérmica; no tipo DPS, pústulas são localizadas subcorneamente na parte da epiderme superior, enquanto
que no tipo NIE, pústulas suprabasilares comprometendo toda ou parte inferior da epiderme estão presentes.
FIGURA 29.14 Histologia do pênfigo por IgA.
Pústula intraepidérmica com neutrófilos presentes subcornealmente na dermatose pustulosa subcórnea tipo (A) e dentro de toda a epiderme na intraepidérmica neutrofílica tipo
(B). B, Cortesia, Lorenzo Cerroni, MD.
Diferenciação de autoanticorpos IgG (ou IgA para pênfigo por IgA) direcionados contra a superfície celular de queratinócitos é o padrão ouro para o diagnóstico do pênfigo. Com a detecção destes autoanticorpos, o
pênfigo pode ser diferenciado de outras doenças tais como as vesicobolhosas ou as pustulares. Os métodos conhecidos para detectar autoanticorpos de pênfigo incluem IF direta, IF indireta, imunoprecipitação,
imunotransferência e ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay).
A IF direta ex amina a pele ou a membrana mucosa dos pacientes para demonstrar in vivo depósitos de IgG ligados nas superfícies de células de queratinócitos. A amostra para biopsia deve ser coletada da pele
normal perilesionada ou da membrana mucosa. IF direta é o teste diagnóstico mais confiável e sensível para todas as formas de pênfigo. No entanto, às vezes, pode haver a mudança da coloração para uma cor
inespecífica da superfície celular proveniente de outras doenças de pele, como a dermatite espongiótica, queimaduras, necrólise epidérmica tóx ica, lúpus eritematoso sistêmico e líquen plano, ou em pacientes com
anticorpos direcionados contra grupos sanguíneos A e B. Se a IF direta é negativa, o diagnóstico de pênfigo deve ser seriamente questionado. Depósito de IgG é observado em até 100% dos pacientes com pênfigo
vulgar, pênfigo foliáceo e pênfigo paraneoplásico. Depósito de IgM não é encontrado, mas ocasionalmente depósitos de IgA podem ser observados. Depósitos de complemento (C3) não é necessariamente
observado, provavelmente porque a subclasse dominante de IgG é IgG4, não fix a complemento. No pênfigo por IgA, depósito de IgA (mas não de IgG) é detectado nas superfícies celulares de queratinócitos.
IF indireta ex amina soro de pacientes para demonstrar autoanticorpos IgG circulantes direcionados contra as superfícies celulares epiteliais (Fig. 29.1). Como substrato para a coloração de IF indireta, esôfago de
macacos é mais sensível para pênfigo vulgar (autoanticorpos anti-Dsg3), e pele humana normal ou esôfago de porquinho-da-índia são melhores para pênfigo foliáceo (autoanticorpos anti-Dsg1)57. A bex iga do rato é
usada para detectar o pênfigo paraneoplásico (autoanticorpos antiplaquina). Ex ceto por poucos pacientes com a doença precocemente localizada ou aqueles em remissão, a maioria dos pacientes com pênfigo
apresenta IgG circulante antissuperfície celular do epitélio como determinado pela IF indireta. Apesar de diferentes antígenos envolvidos no pênfigo vulgar e foliáceo, o padrão de coloração utilizando IF direta ou
indireta é semelhante, o que torna mais difícil distinguir sorologicamente as duas doenças (compare as Figs. 29.1B e C). Imunoprecipitação, imunotransferência e ELISA podem ser utilizados para demonstrar as
moléculas alvo destes autoanticorpos.
Imunoprecipitação e imunotransferência detectam o antígeno alvo como bandas de proteínas apresentando um determinado peso molecular que foi separado por eletroforese (Cap. 3). A imunotransferência requer
desnaturação dos substratos proteicos, mas a imunoprecipitação não. Portanto, a imunoprecipitação é melhor do que a imunotransferência em detectar antígenos que reagem com epítopos dependentes de estruturas
tridimensionais (epítopo conformacional), enquanto as imunotransferências detectam anticorpos que reagem com epítopos que são preservados mesmo após desnaturação (epítopos lineares). No entanto, uma
imunotransferência é mais fácil de ser ex ecutada porque a imunoprecipitação requer radioisótopos para marcar substratos proteicos.
Uma recente inovação tem sido a introdução de ELISA antígeno-específica para diagnóstico de pênfigo21,22. O soro do paciente é testado em placas de ELISA pré-cobertas com proteína recombinante Dsg1 ou
Dsg3. Assim, anticorpos específicos direcionados contra Dsg1 e Dsg3 podem ser detectados. Este ensaio tem permitido os investigadores distinguir sorologicamente subtipos de pênfigo vulgar e foliáceo. Se um
soro é positivo contra Dsg1, mas negativo para Dsg3, sugere um diagnóstico de pênfigo foliáceo. Se for negativo contra Dsg1, mas positivo contra Dsg3, sugere um diagnóstico para o pênfigo vulgar do tipo mucosa
dominante. Se for positivo para Dsg1 e Dsg3, este resultado sugere um diagnóstico de pênfigo vulgar do tipo mucocutâneo (Fig. 29.4). Além disso, resultados nos ensaios de ELISA demonstram flutuações paralelas
com a atividade da doença e são úteis no monitoramento da atividade da doença, no planejamento dos horários para diminuição dos corticosteroides, e predizer piora ou regressão antes do surgimento de uma
evidência clínica.
Diagnóstico Diferencial de Pênfigo Vulgar

O estabelecimento do diagnóstico em pacientes que apresentam apenas lesões orais é mais difícil do que nos que apresentam bolhas cutâneas ou erosões. O diagnóstico diferencial das lesões de mucosa do
pênfigo vulgar inclui estomatite herpética aguda, estomatite aftosa, eritema multiforme ou síndrome Stevens-Johnson, líquen plano, lúpus eritematoso sistêmico e penfigoide da membrana mucosa (cicatricial). Para
as lesões cutâneas do pênfigo vulgar, o diagnóstico diferencial inclui outras formas de pênfigo, penfigoide bolhoso, dermatose bolhosa por IgA linear, eritema multiforme, doença de Hailey- Hailey e dermatose
acantolítica transitória (doença de Grover). O diagnóstico diferencial de pênfigo vegetante inclui a doença Hailey-Hailey, o pioderma tipo blastomicose, o penfigoide vegetante e a piodermatite–piostomatite
vegetante.
A demonstração de autoanticorpos IgG contra a superfície celular de queratinócitos e IgG anti-Dsg3, como mencionado acima, ex cluirá estas doenças (com ex ceção do pênfigo vulgar induzido por drogas e
pênfigo paraneoplásico). Bolhas recentes do penfigoide bolhoso são tensas devido à separação subepidérmica. A doença de Hailey-Hailey apresenta acantólise em toda a sua espessura (“ parede de tijolos
dilapidada” ) com hiperplasia epidérmica, escamas impetiginizadas, e a acantólise não se estende pelos folículos como acontece no pênfigo. Dermatose acantolítica transitória ex ibe apenas pequenos focos de
acantólise intraepidérmica.
Diagnóstico Diferencial de Pênfigo Foliáceo

Esse diferencial inclui outras formas de pênfigo, impetigo bolhoso, dermatose pustulosa subcórnea, lúpus eritematoso cutâneo subagudo e dermatite seborreica. Como discutido anteriormente para pênfigo vulgar, a
demonstração de autoanticorpos IgG contra as superfícies celulares epidérmicas é essencial para separar essas alterações da família do pênfigo. Uma revisão completa das medicações deve ser realizada para se
ex cluir a possibilidade de pênfigo foliáceo induzido por drogas. Como as lesões do pênfigo foliáceo podem ser secundariamente infectadas, a detecção de bactérias não confirma o diagnóstico de impetigo bolhoso.
Do mesmo modo, uma ex acerbação clínica ou doença recalcitrante pode representar um distúrbio sobreposto, por ex emplo, tínea do corpo, sobretudo em pacientes com corticosteroides sistêmicos.
Diagnóstico Diferencial de Pênfigo Paraneoplásico

Este diferencial inclui pênfigo vulgar, penfigoide da membrana mucosa (cicatricial), eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson, líquen plano, DEVH, infecção por HVS persistente, e outras infecções virais,
estomatite devido à quimioterapia será limitada em duração (7 a 14 dias). Em dois terços dos pacientes com pênfigo paraneoplásico, ele aparece no contex to de uma neoplasia conhecida, geralmente uma alteração
linfoproliferativa, que deve ter sido tratada por anos antes do aparecimento das lesões cutâneas. Em aprox imadamente um terço dos pacientes, a neoplasia subjacente não é diagnosticada quando a doença
mucocutânea se desenvolve. Nestes pacientes são necessários ex ames para neoplasia desconhecida, e os ex ames mais comumente associados são a tomografia computadorizada do tórax , do abdome e da
pélvis acompanhada de contagem sanguínea completa, citometria de flux o, LDH, eletroforese de proteínas do soro e imunofix ação. Uma estomatite severa e intratável que se estende para o vermelhão do lábio é a
característica clínica-chave na diferenciação do pênfigo paraneoplásico da maioria dos casos de pênfigo vulgar ou penfigoide cicatricial. O padrão ouro para o diagnóstico do pênfigo paraneoplásico é a
demonstração da característica da combinação de autoanticorpos IgG (autoanticorpos antiplaquina por imunoprecipitação ou imunotransferência e autoanticorpos antidesmogleína por ELISA).
Diagnóstico Diferencial para Pênfigo por IgA

O diagnóstico diferencial inclui dermatose pustular subcórnea, pênfigo foliáceo, impetigo bolhoso, dermatite herpetiforme, dermatose bolhosa por IgA linear e psoríase pustulosa. As características clínicas e
histológicas de pênfigo por IgA tipo DPS e dermatose pustular subcórnea clássica são indistinguíveis. A demonstração de autoanticorpos IgA é essencial para a separação de outras alterações de pênfigo por IgA.
Tratamento
Pênf igo Vulgar
Antes do advento do corticosteroide sistêmico, o pênfigo vulgar era geralmente uma doença fatal; a maioria dos pacientes morria de 2-5 anos após a instalação da doença devido às ex tensas áreas da pele que
perdiam a sua função de barreira epidérmica, levando à perda de fluidos corporais ou à infecções bacterianas secundárias. O pênfigo foliáceo tinha um prognóstico melhor, ex ceto pelos ocasionais casos agudos
com comprometimento generalizado. Como o pênfigo é causado por autoanticorpos patogênicos, a terapia deve ser destinada a reduzir a produção destes autoanticorpos, não apenas para suprimir a inflamação
local. A introdução de agentes imunossupressores e corticosteroides sistêmicos tem melhorado o prognóstico do pênfigo; entretanto, a morbidade e a mortalidade ocasional ainda são significativas devido a
complicações da terapia. Os corticosteroides sistêmicos são a base do tratamento para pênfigo. Os agentes imunossupressores são frequentemente utilizados para seu efeito limitado de corticosteroide para reduzir
os efeitos colaterais dos corticosteroides (Tabela 29.5), com o objetivo da terapia para controlar a doença com a menor dose possível de corticosteroides. Altas doses de imunoglobulina intravenosa (IgIV) e
ritux imabe representam novas opções de tratamento promissoras. Mais recentemente, o PDAI (índice da área do pênfigo) e ABSIS (pontuação da intensidade do distúrbio cutâneo bolhoso autoimune) foram
introduzidas como um meio de padronizar a avaliação do grau da doença em pacientes com pênfigo58.
Tabela 29.5
Escala ter apêutica par a pênfigo vulgar.
A terapia com corticosteroide sistêmico, geralmente prednisona na forma oral, é o tratamento padrão (Cap. 125). Prednisona a 1,0 mg/kg/dia (geralmente 60 mg/dia) é a dosagem inicial típica. Os efeitos
terapêuticos são clinicamente estimados pelo número de bolhas novas por dia e a tax a de cicatrização das novas lesões, e a prednisona é então gradualmente diminuída. Uma vez obtida à remissão clínica,
mudanças no título de autoanticorpos circulantes, como determinado por IF indireta ou ELISA, são úteis para estimar a dose de prednisona22. Se não houver resposta em 3 a 7 dias, outra opção deve ser empregada,
como discutido adiante. Terapia do pulso intravenoso com 1 g/dia de metilprednisolona (por um período de 2 a 3 horas, com monitoramento cardíaco contínuo) por 3 a 5 dias consecutivos é uma alternativa nos casos
severos.
Em geral, agentes imunossupressores como azatioprina, micofenolato mofetil e ciclofosfamida, quando combinados com corticosteroide podem resultar em um ganho rápido no controle da doença e em um
aumento na porcentagem de remissões clínicas 59–63a. Por ex emplo, em pacientes com doença leve a moderada que receberam corticosteroides e placebo ou micofenolato mofetil em um estudo prospectivo e
randomizado, o último grupo apresentou respostas mais rápidas e mais duráveis 63b. Azatioprina é utilizada em doses de 2 a 4 mg/kg/dia (geralmente 100 a 300 mg/dia) e o seu maior efeito colateral é a ocorrência
de náusea e mielossupressão dose-dependente (Cap. 130). O micofenolato mofetil é utilizado na dose de 2 a 3 mg/dia, tendo ação similar à azatioprina, com menor mielossupressão, porém maior tox icidade
gastrointestinal 62. Ciclofosfamida é administrada na dose de 1 a 3 mg/kg/dia (geralmente 50 a 200 mg/dia) e os seus maiores efeitos colaterais são a cistite hemorrágica, esterilidade e leucopenia. Se a remissão
completa é atingida com a terapia combinada, a dosagem da droga imunossupressora é mantida enquanto a prednisona é lentamente diminuída; quando a dose chega a 5 a 10 mg/dia, tenta-se uma cuidadosa
diminuição das drogas imunossupressoras. Em pacientes jovens, o aumento em potencial de malignidades que podem estar associadas com a utilização dessas drogas, deve ser levado em conta. Em alguns
pacientes, especialmente naqueles com idade avançada e doenças limitantes ou para os que o uso de corticosteroides é contraindicado, somente agentes imunossupressores devem ser utilizados.
Enquanto em alguns pacientes com pênfigo vulgar a ciclosporina (5 mg/kg/dia) tem sido usada como um agente imunossupressor, terapia com ouro raramente é utilizada hoje em dia. Um fator tem sido a sua
substituição por novos agentes, especialmente com imunomoduladores por bioengenharia, para o tratamento da artrite reumatoide (historicamente, principal indicação do ouro). Plasmaférese é útil para redução
rápida de títulos de autoanticorpos circulantes e deve ser considerado para pênfigo severo se a doença não for responsiva à combinação de prednisona e imunossupressores 63. Imunossupressão concomitante com
corticosteroides e ciclofosfamida previnem um aumento do rebote pós-plasmaférese na produção de autoanticorpos.
Alta dose de IgIV é outra opção para a doença resistente. A IgIV é um produto sanguíneo preparado de plasma que apresenta um efeito imunomodulatório quando utilizado em dose alta, embora os seus
mecanismos ex atos ainda precisem ser elucidados Supõe-se que ex erce seu efeito por vários modos de ação, incluindo: modulação da ex pressão e função dos receptores Fc e a rede de citocinas; fornecimento de
anticorpos anti-idiotípicos; e modulação das células dendríticas, ativação de células T e células B, funções de diferenciação e efetoras 64. Um estudo multicêntrico, aleatório, duplo-cego e controlado por placebo
demonstrou que altas doses de IgIV é um tratamento seguro e eficaz para pênfigo resistente ao esteroide65.
Rituximabe é um potente anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico depletor de células B que foi inicialmente usado para tratar malignidades da célula B, mas é cada vez mais usado para uma variedade de
doenças autoimunes, incluindo o pênfigo. O CD20 é uma glicoproteína transmembrana especificamente ex pressada em células B (do estágio pré-B na medula óssea para o estágio ativado e de memória B no
sangue ou órgãos linfoides secundários), mas sua ex pressão foi perdida na diferenciação celular plasmática66. O ritux imabe parece não apenas induzir a uma depleção de células B CD20+ e um declínio na IgG
(incluindo autoanticorpos antidesmogleína), mas também diminuir as células T específicas da desmogleína67. Quando usado como terapia adjuvante em estudos prospectivos não aleatórios, o ritux imabe leva a
uma remissão completa na maioria dos pacientes com pênfigo vulgar refratário e foliáceo68,69. Os efeitos colaterais do ritux imabe, incluindo leucoencefalopatia multifocal progressiva, são discutidos no
Capítulo 130.
No futuro, a supressão imunológica específica da desmogleína, pelo direcionamento de células T ou células B, precisa ser desenvolvida. Poderia representar uma estratégia terapêutica ideal dado que os
antígenos-alvo e os mecanismos fisiopatológicos de pênfigo foram bem caracterizados.
Pênfigo Foliáceo
Quando o pênfigo foliáceo é ativo e disseminado, o tratamento em geral é semelhante ao do pênfigo vulgar. Em alguns pacientes, o pênfigo foliáceo pode permanecer localizado por vários anos; não
necessariamente precisam ser tratados com terapia sistêmica, e corticosteroides superpotentes tópicos devem ser suficientes para controlar a doença. Dapsona pode ser usada também quando os neutrófilos são
histologicamente dominantes.
Pacientes com tumores benignos, como timomas ou doença de Castleman localizado, devem ter o tumor cirurgicamente ex cisado. A maioria desses pacientes melhora substancialmente ou se curam
completamente. No entanto, 6 a 18 meses deverão ser necessários para se observar uma dissolução completa da lesão após a ex cisão da neoplasia benigna. Em pacientes com neoplasias malignas, não há um
consenso sobre uma regra padrão de uma terapia efetiva. Administração de quimioterapia tumor-específica pode resultar em dissolução completa da malignidade e uma dissolução lenta das lesões da pele. Lesões
cutâneas respondem mais rapidamente à terapia em contraste com a estomatite, que geralmente é refratária à maioria das formas de tratamento. Em geral, o prognóstico de pênfigo paraneoplásico é pobre devido à
natureza resistente do tratamento.
Pênfigo por IgA

Dapsona é uma droga de escolha para a maioria dos pacientes com pênfigo por IgA. Uma resposta clínica geralmente ocorre em 24 a 48 horas. Se a dapsona não for bem tolerada, sulfapiridina e acitretina são
alternativas úteis. Ocasionalmente, estas drogas não são efetivas, e uma dose baix a ou média de prednisona deve ser considerada, assim como fotoquimioterapia (PUVA) ou colchicina.
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30
Grupo Penfigoide
Philippe Bernard e Luca Borradori
Penfigoide bolhoso
Penfigoide bolhoso
Sinônimo
Penfigoide

Penfigoide bolhoso (PB) é a mais comum das doenças subepidérmicas autoimunes; afeta predominantemente os idosos
Ela geralmente é uma doença crônica, com espontâneas ex acerbações e remissões, que podem ser acompanhadas por morbidade significativa
O PB está associado a autoanticorpos ligados aos tecidos e circulantes dirigidos contra o antígeno PB180 ( PB180, PBAG2 ou tipo colágeno XVII) e antígeno PB230 (PB230 ou PBAG1e),
componentes de complex os juncionais de adesão chamados hemidesmossomos, que promovem a coesão dermoepidérmica
O espectro de apresentações clínicas é ex tremamente amplo. Caracteristicamente, o PB é uma erupção intensamente pruriginosa, com formação de bolhas generalizada. Nos estágios iniciais,
ou em variantes atípicas da doença, apenas lesões escoriadas, eczematosa ou urticariforme (ou localizada ou generalizada) estão presentes
O diagnóstico depende ex ames imunopatológicos, microscopia de imunofluorescência particularmente direta e indireta, bem como ELISA anti-PB180/PB230
Introdução
O penfigoide bolhoso (PB) é a doença autoimune formadora de bolha subepidérmica mais comum da pele. A doença normalmente se apresenta em idosos a uma erupção bolhosa pruriginosa generalizada, e é
potencialmente associada a morbidade significativa. A apresentação clínica pode ser bastante polimórfica, durante os estágios iniciais da doença ou em variantes atípicas, na qual as lesões bolhosas podem estar
ausentes. Nesses casos, para estabelecer o diagnóstico de PB, é necessário um alto grau de suspeita. O PB emergiu como um paradigma da doença autoimune órgão-específica. Os antígenos-alvo dos
autoanticorpos de pacientes representam dois componentes dos hemidesmossomos – complex os juncionais de adesão observados na pele e mucosas.
Histórico
No início do século XVIII, o termo “ pênfigo” era frequentemente utilizado para descrever qualquer tipo de erupção bolhosa. Até que no ano de 1953, Lever, baseado em características clínicas e histológicas
específicas, reconheceu o PB como uma alteração distinta de vários tipos de pênfigos “ verdadeiros” 1.
Uma década depois, Jordon, Beutener e colaboradores 2 demonstraram que pacientes com PB apresentavam autoanticorpos ligados aos tecidos ou circulantes direcionados contra a zona da membrana basal
cutânea (ZMB), uma observação que sugere que o descolamento subepidérmico acontecia devido a autoanticorpos direcionados contra componentes estruturais da pele, os quais promoviam adesão
dermoepidérmica2.
Outro marco para a compreensão do PB inclui a caracterização imunoquímica das proteínas-alvo, a clonagem de seus genes e o desenvolvimento de modelos animais da doença3–5.
Epidemiologia
PB é tipicamente uma doença de pessoas idosas, com instalação após os 60 anos de idade. A incidência anual foi estimada em pelo menos 6 a 13 novos casos por milhão de habitantes (com um aumento rápido
após a idade de 60 anos); no entanto, estes números ex igem mais precisão (p.ex ., utilizando indivíduos pareados por idade como denominador)6. O risco relativo para pacientes com mais de 90 anos parece ser de
300 vezes maior do que para os de 60 anos de idade ou mais jovens, com uma aparente predominância maior em homens do que em mulheres 6. Esta doença também ocorre em crianças, mas é raro. Alguns alelos
de HLA de classe II prevalecem mais em pacientes com PB do que na população em geral 7. Em caucasianos, uma associação significativa com o alelo DQB1*0301 foi encontrada, enquanto uma frequência
aumentada de alelos DRB1*04, DRB1*1101 e DQB1*0302 foi recentemente observada em pacientes japoneses.
Patogênese
PB é um ex emplo de doença imunomediada, em associação à resposta humoral e celular direcionada contra dois autoantígenos bem característicos: antígeno 180 do penfigoide bolhoso (PB180, PBAG2 ou
colágeno tipo XVII) e antígeno 230 do PB (PB230 ou PBAG1e) (Tabela 30.1)3,4. Enquanto a primeira é uma proteína transmembrana com um longo domínio ex tracelular, a última é uma proteína citoplasmática
pertencente à família das plaquinas (Cap. 28). Estes dois antígenos são componentes de hemidesmossomos, cujas adesões são complex as, promovendo a adesão epitélio-estromal complex o do epitélio
estratificado e outros.
Tabela 30.1
Pr incipais autoantígenos de doenças bolhosas subepidér micas autoimune-mediadas.
Não uma lista exaustiva. No cur so dessas doenças, é possível detectar autoanticor pos dir igidos contr a antígenos adicionais, o significado que per manece por ser estabelecido. Em cer tos
casos, acr edita-se que ocor r a um fenômeno chamado “inter molecular es epítopos”.
†Detectável em um subconjunto de pacientes.

‡Ligação com a laminina 6 (331) depende da presença de reação cruzadas autoanticorpos dirigidos contra aα-cadeia de laminina 5 (332).
§Reatividade com o domínio citoplasmático da β4 subunidade da α6β integrina descrita em um subgrupo de pacientes com penfigoide ocular cicatricial.
¶ Constitui o marcador sorológico mais característico para DBAL. O antígeno 120 kDa LAD corresponde ao domínio ex tracelular clivado do 180/AG2. A proteína 97 kDa resulta da sua degradação proteolítica
adicional.
Estudos in vitro e modelos animais in vivo têm fornecido fortes evidências sobre o papel patogênico dos autoanticorpos em PB5. Além disso, no penfigoide gestacional, uma doença intimamente relacionada com
PB, a transferência transplacentária de autoanticorpos do PB180 da mãe para o neonato pode resultar em uma erupção bolhosa transitória (Cap. 34). Enfim, a etiologia autoimune do PB é indiretamente suportada pela
sua associação com diferentes alótipos do complex o principal de histocompatibilidade classe II (MHC) e sua resposta à terapia imunossupressiva.
Respostas humoral e celular

Quase todos os pacientes com PB apresentam autoanticorpos IgG circulantes que se ligam o PB180. Mais especificamente, é o domínio não colágeno NC16A, uma região de PB180 localizada ex tracelularmente
mais próx ima ao domínio da transmembrana, que constitui a região imunodominante (Fig. 31.9). No entanto, locais antigênicos adicionais ex istem nos domínios ex tra e intracelulares de PB180, reconhecidos por
mais de 70% dos soros de pacientes com PB3,8–12. Estes indivíduos também apresentam autorreatividade significativa ao PB230 intracelular4,11,12. Autoanticorpos PB230 reativos ligam-se de forma
predominante, mas não ex clusiva, à região C-terminal deste autoantígeno. A presença de vários locais antigênicos por todo PB180 e PB230 provavelmente resulta de fenômenos conhecidos como “ propagação de
epítopos” (ver adiante). Este fenômeno também pode justificar o achado de que soros de pacientes raramente contêm autoanticorpos que possuam como alvo adicional componentes da ZMB.
Pacientes com PB desenvolvem uma resposta de célula T autorreativa a PB180 e PB230, o que é provavelmente crucial para a estimulação de células B para produzir autoanticorpos patogênicos 13. A
responsividade de células T anti-PB180 autorreativas é restringida por certos alelos HLA de classe II (p. ex ., HLA-DQB1*0301), que prevalecem em pacientes com PB. Estes linfócitos T, cujos epítopos mais
relevantes parecem estar abrigados no domínio NC16, têm um fenótipo CD4+ e produz citocinas Th1 (interferon- γ) e Th2 (interleucina [IL]-4, IL-5 e IL-13; Cap. 4)13. Citocinas Th2 podem ser particularmente
relevantes para a patofisiologia da PB predominam no tecido lesional e em soros de pacientes. Além disso, a subclasse IgG4 cuja secreção é regulada por citocinas Th2, é um dos principais isotipos de
autoanticorpos anti-PB180.
Com a ligação dos autoanticorpos aos seus antígenos-alvo, a formação de bolhas subepidérmicas resulta de uma cascata de eventos que envolvem a ativação do complemento, o recrutamento de células
inflamatórias (principalmente neutrófilos e eosinófilos) e a liberação de várias quimocinas e proteases, como a metaloprotease-9 de matriz e elastase neutrofílica14,15. Estas proteinases degradam proteoliticamente
várias proteínas da matriz celular, assim como o PB180. Eosinófilos infiltrantes estão muito comprometidos no dano tecidual pela liberação de proteases e mediadores inflamatórios, como mastócitos e eosinófilos
infiltrantes (que podem ser ativados por autoanticorpos anti-PB180IgE específicos) são significativamente implicados na produção de dano tecidual através da liberação de proteases e mediadores pró-inflamatórios,
tais como IL-5 e eotax in15. Autoanticorpos contra PB180 também podem provavelmente amplificar a resposta inflamatória ao estimular diretamente os queratinócitos para ex pressar várias citocinas (p. ex ., IL-6 e IL-
8) (Fig. 30.1)16. Finalmente, os autoanticorpos IgG reduzam o conteúdo de PB180 do hemidesmossomo e desse modo podem contribuir para o enfraquecimento da coesão dermoepidérmica17.
FIGURA 30.1 Potenciais mecanismos da formação de bolhas no penfigoide bolhoso. Autoanticorpos.
IgG classicamente estão envolvidos na patogênese, mas mais recentemente anticorpos IgE também foram descritos. (?), possível ex plicação.
Vários modelos animais forneceram evidências que autoanticorpos contra PB180 são patogênicos. Quando transferidos passivamente para camundongos recém-nascidos, anticorpos de coelhos produzidos
contra homólogos murinos do determinante imunodominante humano de PB180 (o domínio NC16A) foram capazes de induzir uma alteração formadora de bolha, que reproduziu todas as características gerais de
PB5,18. Em contraste, autoanticorpos contra PB230 causaram uma reação inflamatória em coelhos apenas após um ferimento adicional na sua epiderme; no entanto, achados recentes sugerem que anticorpos anti-
PB230 são capazes de induzir uma reação inflamatória e formação de bolhas subepidérmicas em um modelo murino19. Juntos, esses estudos levam à especulação de que anticorpos contra o ectodomínio de
PB180 são fisiopatologicamente críticos, enquanto o desenvolvimento de anticorpos contra PB230 representa um evento secundário que contribui para o dano do tecido.
Fase não bolhosa
As manifestações cutâneas de PB podem ser ex tremamente polimórficas (Figuras 30.2–30.6)1,20. Na fase prodrômica não bolhosa da doença, sinais e sintomas são frequentemente não específicos, com apenas
um prurido intratável, de brando a intenso ou associado a lesões escoriadas, eczematosas, papular e/ou urticária, que podem persistir por várias semanas ou meses. Estes achados não específicos na pele podem
permanecer como os únicos sinais da doença.
FIGURA 30.2 Penfigoide bolhoso – apresentação bolhosa.
Apresentação clássica com múltiplas bolhas tensas surgindo da pele normal e eritematosa. Diversas bolhas estão rompidas, deix ando erosões circulares.
FIGURA 30.3 Apresentação de penfigoide bolhoso-urticariforme (e bolhosa).
A Pápulas rosa e placas urticariformes, e também bolhas tensas contendo líquido seroso. B Placas firmes urticariformes anulares.
FIGURA 30.4 Penfigoide bolhoso – apresentação eczematosa.
A,B Grandes placas rosa eczematosas nas ex tremidades do tronco e na parte superior.
FIGURA 30.5 Penfigoide bolhoso – variantes incomuns.
Vesículas agrupadas e bolhas nas palmas (A) e dedos dos pés (B) que podem se assemelhar a ponfólix (penfigoide disidrosiforme). C Placa C vegetante na prega inguinal
(penfigoide vegetante). D Lesões semelhantes à necrólise epidérmica tóx ica com erosões grandes.
FIGURA 30.6 Penfigoide bolhoso infantil.
A As bolhas tensas e erosões com crostas generalizadas. B Comprometimento vulvar localizado (penfigoide vulvar infantil).
Fase bolhosa
A fase bolhosa de PB é caracterizada pelo desenvolvimento de vesículas e bolhas em pele aparentemente normal ou eritematosa, junto com pápulas e placas urticadas e infiltradas que ocasionalmente assumem
um padrão anular ou delineado (Figs. 30.2 e 30.3). As bolhas são tensas, com 1 a 4 cm de diâmetro, contêm um fluido claro e podem persistir por vários dias deix ando áreas erodidas e crostosas. Ocasionalmente, o
fluido da bolha se sanguinolento.
As lesões frequentemente apresentam padrão de distribuição simétrica e predominam na posição flex ora dos membros e no tronco inferior, incluindo o abdômen. Em zonas intertriginosas, placas vegetantes
podem ser observadas (Fig. 30.5C). Alterações residuais pós-inflamatórias incluem hiper e hipopigmentação e, apenas ocasionalmente, milia. Comprometimento da cavidade oral é observado em 10% a 30% dos
pacientes. É mais raro afetar a mucosa dos olhos, nariz, faringe, esôfago e região anogenital. Em cerca de 50% dos pacientes, nota-se a eosinofilia do sangue periférico.
Variantes clínicas
Muitas variantes clínicas de PB foram descritas e são resumidas na Tabela 30.2.20 Penfigoide gestacional também é uma variante de PB, que tipicamente ocorre durante a gravidez (Cap. 27).
Tabela 30.2
Var iantes clínicas incomuns do penfigoide bolhoso.
*Também referido como “ toco” penfigoide.
†Radioterapia também pode causar formação de penfigoide generalizada.
‡Também variante da penfigoide (cicatricial) das membranas mucosa.
Enquanto as lesões individuais de PB em lactentes e crianças mais velhas (infantil e infância ) são semelhantes àquelas observadas nos idosos, os locais de envolvimento podem diferir. Em lactentes, bolhas
aparecem primeiramente de modo acral e podem se generalizar para outros locais, incluindo o rosto. Envolvimento da região genital (p. ex ., penfigoide vulvar na infância), bem como de outras mucosas foi observado
em crianças 20.
Doenças Associadas
Na maioria das instâncias, a associação de malignidades internas com PB é relacionada à idade mais avançada do paciente. Embora alguns relatos tenham sugerido um aumento na frequência de certos cânceres
(p. ex ., trato digestivo, bex iga urinária e pulmões), assim como alterações linfoproliferativas, em três estudos caso-controle, a tendência ao aumento do risco de malignidade em pacientes com PB pareceu ser
mínimo6,20. Os pacientes também devem estar atualizados com relação a testes de triagem para cânceres recomendados à população em geral.
Raramente, o PB tem sido descrito em pacientes com doença intestinal inflamatória, assim como outras alterações autoimunes como artrite reumatoide, tiroidite de Hashimoto, dermatomiosite, lúpus eritematoso e
trombocitopenia autoimune. Acredita-se que estas associações não sejam casuais, mas refletem uma suscetibilidade determinada geneticamente a desenvolver uma doença autoimune. Apesar disso, um estudo de
caso-controle não encontrou um risco maior para alterações autoimunes em PB21.
Em alguns pacientes, o PB parece ser desencadeado por trauma, queimaduras, radioterapia ou irradiação UV (incluindo PUVA). PB também tem sido encontrado em associação com certas dermatoses, como a
psoríase e o líquen plano, e as bolhas devem estar localizadas nas placas psoriáticas (Fig. 30.7). Especula-se que os processos inflamatórios crônicos nas junções dermoepidérmicas resultam na ex posição de
antígenos a linfócitos T reativos levando à resposta imune secundária (fenômeno de disseminação de epítopos)22.
FIGURA 30.7 Penfigoide bolhoso localizado em placa psoriática.
Não foi detectado nenhum gatilho óbvio, como o paciente não estava recebendo fototerapia. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Finalmente, o PB é significativamente associado a distúrbios neurológicos, como doença de Parkinson, demência, transtornos psiquiátricos (transtornos bipolares e unipolares) e acidente vascular encefálico.
Uma forte associação com esclerose múltipla também foi observada em um estudo populacional 23. Apesar disso, convém notar que variantes neuronais de PB230 são ex pressas no sistema nervoso central e
periférico.
Penfigoide bolhoso induzido por fármacos

Em certos pacientes, medicamentos sistêmicos podem levar ao desenvolvimento de PB24. Os fármacos implicados são numerosos e incluem diuréticos (furosemida, bumetanida), analgésicos (p. ex ., fenacetina),
D-penicilamina, antibióticos (p. ex ., amox icilina, ciproflox acina), iodeto de potássio, ouro e captopril. Reprodução de lesões PB após a reex posição ao fármaco foi observada com alguns medicamentos (p. ex .,
furosemida), mas, para outros, a associação tem menor evidência. Em um estudo caso-controle avaliando drogas utilizadas a longo prazo, anterior à instalação da doença, observou-se que duas classes de drogas,
diuréticos e neurolépticos foram utilizadas com mais frequência pelos pacientes com PB do que pelo grupo-controle. Entre os diuréticos, o risco foi associado a antagonistas da aldosterona24. Portanto, em todos os
pacientes, um histórico cuidadoso sobre medicamentos é obrigatório para se ex cluir o efeito desencadeador de um fármaco, uma vez que a interrupção imediata do seu uso pode resultar em uma rápida melhora.
Os mecanismos por meio dos quais os fármacos favorecem o desenvolvimento de PB permanecem não elucidados. É possível que os fármacos ajam como desencadeadores em pacientes com uma
suscetibilidade genética fundamentada, tanto pela modificação da resposta imune como pela alteração das propriedades antigênicas da membrana basal epidérmica.
Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico de PB é baseado na apresentação clínica típica, características histológicas e, de forma mais importante, na positividade dos estudos 20 em microscopia de imunofluorescência (IF) direta e indireta,
ou PB PB180 ELISA. Na maioria dos casos, a microscopia de IF fornece pistas que são essenciais e suficientes para uma classificação correta do paciente. Entretanto, nos pacientes que apresentam resultado
negativo para microscopia de IF, estudos imunoquímicos adicionais (p. ex ., ELISA; ver adiante) são úteis e necessários para se demonstrar a resposta de um autoanticorpo ao alvo da doença, PB180 e/ou PB230.
Na ausência de uma lesão bolhosa madura, como nas fases iniciais ou nas variantes atípicas da doença, o diagnóstico de PB conta unicamente com os resultados positivos da microscopia de IF e com a
caracterização dos autoantígenos-alvo (Tabela 30.1).
Microscopia óptica e microscopia eletrônica

Na fase não bolhosa ou nas variantes atípicas de PB, estudos de microscopia óptica podem fornecer informações menos específicas, uma vez que apenas vesículas subepidérmicas e espongiose eosinofílica
podem ser encontradas (Fig. 30.8). Nas amostras de biopsia de uma bolha nova, uma bolha subepidérmica, acompanhada por um infiltrado inflamatório dérmico composto por eosinófilos e células mononucleares, é
normalmente observada. O infiltrado favorece a derme mais superficial, e a cavidade da bolha contém uma rede de fibrina com um infiltrado inflamatório variável (Fig. 30.9). Estudos de microscopia eletrônica têm
mostrado que a formação de bolhas subepidérmicas ocorre em nível de lâmina lúcida.
FIGURA 30.8 Fase urticária do penfigóide bolhoso – características histológicas
.Os eosinófilos estão presentes dentro da derme, bem como da epiderme (espongiose eosinofílica). Alguns dos eosinófilos têm alinhado um achado típico na fase urticariforme
do PB na junção dermoepidérmica. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
FIGURA 30.9 Penfigoide bolhoso – características histológicas.

Bolha subepidérmica que contém fibrina, eosinófilos e células mononucleares (consulte a inserção na figura). Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
Microscopia de imunofluorescência
Em quase todos os pacientes, estudos de microscopia de IF direta de pele perilesional e não comprometida podem caracteristicamente demonstrar a presença de depósitos finos, lineares e contínuos de IgG e/ou
C3 (e mais raramente, outras classes de Ig) ao longo da membrana basal epidérmica (Cap. 27). IgG4 e IgG1 são as subclasses de IgG predominantes. Uma análise minuciosa do padrão linear de fluorescência na
ZMB (padrão n-serrilhado em PB e dermatose bolhosa por IgA linear versus u-serrado em epidermólise bolhosa adquirida)25. Assim como um ex ame da pele perilesional após o tratamento com 1 M NaCl (referido
como salt-split skin; Fig. 28.8) podem ser úteis para distinguir PB de outras alterações autoimunes formadoras de bolhas. Em PB, depósitos imunes são encontrados no lado epidérmico (teto) ou nos lados
epidérmico e dérmico do split. Embora não esteja disponível de modo rotineiro, a técnica de mapeamento computadorizado do antígeno por sobreposição de fluorescência (FOAM, mapeamento de antígeno com
fluorescência por sobreposição) permite determinar a localização de depósitos de imunorreagentes de maneira mais precisa26.
Em 60% a 80% dos pacientes, autoanticorpos IgG circulantes antimembrana basal e, com menos frequência, as classes IgA e IgE, são detectáveis. Esses autoanticorpos costumam se ligar no lado epidérmico
ou, de modo menos usual, nos lados epidérmicos e dérmicos da pele humana normal separada por solução salina (Fig. 30.10)26. Para estudos de IF indireta, a pele humana normal separada por salina é um
substrato de escolha em vez de pele humana normal ou esôfago de macaco. Enfim, quando disponível, o ex ame dos autoanticorpos circulantes contra os substratos da pele ou linhagens celulares de queratinócitos,
que são deficientes em proteínas de membrana basal específicas, como PB180 ou colágeno tipo VII, representa um método fácil para a determinação do seu ex ato padrão de reatividade.
FIGURA 30.10 Microscopia de imunofluorescência (indireta) utilizando salt split-skin.

A Autoanticorpos IgG circulantes de pacientes com PA se ligam no lado epidérmico (teto) da separação induzida por sal (setas); a separação artificial é indicada por um
asterisco. B Autoanticorpos IgG B de pacientes com EBA, Penfigoide anti p200 e certas formas de PC (p.ex ., com anticorpos contra laminina 5/332) reagem com o lado
dérmico (andar) da bolha (setas). Cortesia de H Pas, MD.
Imunomicroscopia
Em geral, apesar de não ser amplamente disponível, estudos de imunoeletromicroscopia demonstram que depósitos in vivo de anticorpos IgG estão localizados de forma predominante na parte ex terna da membrana
das células basais abaix o dos hemidesmossomos, em uma distribuição correspondente à localização do domínio ex tracelular de PB180. Com o uso da imunoeletromicroscopia indireta, autoanticorpos circulantes
contra PB230 e PB180 podem ser observados ligados à placa hemidesmossômica (Fig. 30.11) e ao nível da lâmina lúcida debaix o dos hemidesmossomos, respectivamente27.
FIGURA 30.11 Penfigoide bolhoso – imunoeletromicroscopia indireta utilizando imunomarcação com ouro.
Autoanticorpos direcionados contra PB230 marca especificamente a placa hemidesmossômica do complex o de adesão hemidesmossômica (marcação com ouro = pontos
pretos). BK, queratinócitos basais; LD, lâmina densa. Cortesia de Professor H Shimizu.
Estudos imunoquímicos
Em estudos de imunotransferência e imunoprecipitação de ex tratos de queratinócitos, 60% a 100% dos soros de pacientes contêm autoanticorpos IgG, os quais ligam a proteína de 180 kDa e/ou 230 kDa, que
correspondem a PB180 e PB230, respectivamente (Tabela 30.1; Fig. 30.12A,B)3,4. O soro de pacientes na maioria das vezes também contêm autoanticorpos IgA e IgE específicos. Formas recombinantes de PB180
e PB230 ex pressas em sistemas de procariotos ou eucariotos (p. ex ., baculovírus) têm sido utilizadas de modo crescente para a detecção de autoanticorpos (Fig. 30.12C)8,20.
FIGURA 30.12 Penfigoide bolhoso (PB); reatividade de amostras de soro com PB180 e PB230.
A Estudos de imunoprecipitação utilizando ex tratos de queratinócitos humanos radiomarcados: canaletas 1 a 3, amostras de soro de pacientes com PB – proteínas
imunoprecipitadas de 230 kDa (PB230) e 180 kDa (PB180); canaleta 4, reatividade de soro humano normal B Estudos de imunotransferência de ex tratos de queratinócitos:
canaleta 1, reatividade de anticorpos monoclonais direcionados contra PB230; canaleta 2, reatividade de anticorpos monoclonais direcionados contra PB180; canaleta 3,
reatividade de uma amostra de soro PB com uma proteína de aprox imadamente 230 kDa; canaleta 4, reatividade do soro humano normal. C Reatividade com o domínio
ex tracelular de PB180, que foi ex presso por transfecção de células COS-7: canaletas 1-3, amostras de soros com PB; canaleta 4, soro humano normal.
Ensaios de ELISA, utilizando proteínas recombinantes que abrangem regiões específicas do antígeno PB (p. ex ., o domínio NC16 do PB180 e o C-terminal do PB180 ou PB230), têm se mostrado claramente
específicas (> 90% )8,20. Ocasionalmente, baix os títulos, resultados falso-positivos são observados em indivíduos saudáveis e em pacientes idosos com erupções cutâneas pruriginosas. A sensibilidade geral é
provavelmente comparável a de IF indireta (com salt-split skin como substrato), quando são realizados testes com pacientes PB não selecionados 12,20. Para aumentar a sensibilidade geral, vários ensaios ELISA
para proteínas PB180 e PB230 deveriam ser combinados 11,12,20. Em contraste com a imunotransferência, os antígenos do ELISA são testados sob condições naturais e, como resultado, a atividade ligante contra
antígenos conformacionais não é perdida. Esses testes agora estão comercialmente disponíveis e permitem uma rápida caracterização da reatividade dos soros dos pacientes 20.
Os achados clínicos na fase não bolhosa do PB podem ser inespecíficos, e, assim, podem simular uma variedade de dermatoses, incluindo reações a drogas, dermatite de contato, prurigo (simples e nodular),
dermatoses urticárias, reações artrópodes e escabiose20. Estas alterações são geralmente distinguidas com base no históricoe no cenário clínico, características patológicas, e acima de tudo, resultados negativos
na microscopia de IF. A presença de bolhas fracas ocasionalmente levanta a possibilidade de bolhas por picadas de artrópodes, dermatite de contato alérgica, síndrome de Stevens-Johnson, erupções bolhosas por
drogas (Cap. 33), pomfolix , pseudoporfiria ou porfiria cutânea tardia. Em crianças, impetigo bolhoso, epidermólise bolhosa hereditária e mastocitose bolhosa também devem ser consideradas.
O grupo pênfigo, pênfigo paraneoplásico e dermatite herpetiforme podem ser diferenciados com base nos achados imunopatológicos distintos e no contex to clínico. Um estudo recente observou que, em
pacientes com alteração subepidérmica na formação de bolhas, associada a depósitos lineares de IgG ou C3 ao longo da membrana basal epidérmica, a presença de quatro padrões clínicos indicava fortemente o
diagnóstico de PB: (1) ausência de atrofia da pele, (2) ausência de envolvimento da mucosa, (3) ausência de envolvimento de cabeça e pescoço, (4) idade maior que 70 anos 28. Apesar disso, a distinção de PB das
seguintes alterações bolhosas subepidérmicas autoimunes podem, às vezes, se mostrar um desafio (Tabela 30.1).
• Epider mólise bolhosa adquir ida (EBA) apresenta um amplo espectro de aspectos clínicos (ver adiante). Enquanto a forma clássica “ não inflamatória” do EBA é suficientemente distinta, a forma “ inflamatória”
mimetiza de forma precisa o PB. Como em PB, o comprometimento da mucosa pode estar presente.
• Der matose bolhosa por IgA linear (DBAL) representa um grupo de doenças bolhosas subepidérmicas e não uma entidade única (Cap. 31). Enquanto características de DBAL são polimórficas em adultos,
durante a infância, a condição é por vezes associada a lesões anulares e policíclicas, bem como ao comprometimento das regiões genital e perioral. No entanto, características idênticas também são observadas
em PB infantil.
• Penfigoide cicatricial (PC) de membranas mucosas é um grupo heterogêneo de doenças, que apresenta em comum o predominante comprometimento da mucosa, um curso crônico, e a tendência a cicatrizes (ver
adiante). Lesões de pele são encontradas em até 25% a 30% dos pacientes, e elas geralmente comprometem a cabeça e o tronco superior. Em pacientes com lesões orais e cutâneas, a diferenciação entre PC e PB
é difícil, e a classificação conta com a presença de uma óbvia tendência à formação de cicatrizes das áreas envolvidas da mucosa e do comprometimento limitado da pele e, às vezes, com os resultados dos
ensaios imunológicos (Tabela 30.1).
• Penfigoide incipiente. Um assunto importante é como categorizar o grupo de pacientes mais idosos com prurido generalizado (com ou sem lesões na pele), nos quais os autoanticorpos circulantes para a ZMB
epidérmica e a reatividade com PB180 e/ou PB230 são encontrados, mas a microscopia de IF de rotina se mantém negativa. Alguns desses pacientes, com resultados de microscopia de IF direta inicialmente
negativos, às vezes desenvolvem PB, podendo desta forma ser caracterizados como tendo penfigoide incipiente20.
• Antip200 penfigoide. Um pequeno grupo de pacientes foi descrito com características idênticas às observadas no PB, ou seja, vesículas e bolhas tensas, bem como pápulas urticariformes e eczematosas e
placas. Ocasionalmente, papulovesículas agrupadas com apresentação de dermatite herpetiforme semelhantes também estão presentes, podendo haver envolvimento das mucosas. Esses pacientes têm
autoanticorpos circulantes que se ligam especificamente do lado dérmico da pele humana salt-split. A proteína-alvo de ZMB 200 kDa é a cadeia gama 1 da laminina (Tabela 30.1)29,30.
Prognóstico
PB é uma doença crônica caracterizada por ex acerbações e remissões espontâneas. Devido ao seu prurido intratável e à presença de lesões bolhosas erodidas ou impetiginosas, a doença é em geral acompanhada
por uma significante morbidade com um profundo impacto na qualidade de vida. Embora a maioria dos pacientes finalmente caminhe para a remissão clínica com tratamento, a mortalidade é considerável entre os
pacientes mais velhos. A tax a de morte estimada durante o primeiro ano varia entre 10% e 40% , dependendo do processo31,32. A idade e a escala de desempenho de Karnofsky < 40 (variação de 0–100) têm sido
observadas em prognósticos afetados de modo significativo. É provável que comorbidades e padrões de prática (uso de corticosteroides sistêmicos e/ou drogas imunossupressoras) também influenciem a
morbidade e a mortalidade como um todo.
Estudos baseados em ELISA mostraram recentemente que os níveis de autoanticorpos IgG e IgE para PB180 no soro apresentou correlação com a severidade da doença20,33. Além disso, a reatividade de IgG
com os domínios NC16A e C-terminal de PB180 tem sido associada a um fenótipo clínico distinto de PB, apresentando comprometimento preferencial da mucosa9,11. Enquanto o uso prático de resultados de ELISA,
como forma de orientar o tratamento ainda não foi estabelecido, um estudo recente descobriu que uma alta pontuação ELISA PB180-NC16A e (em menor grau) achados IF positivo direto na interrupção do tratamento
são ambos bons indicadores de recaída futura de PB33.
Tratamento
O tratamento de PB é mais fundamentado em ex periências clínicas do que em estudos controlados (Tabela 30.3 & 30.4)19,32,34–42.
Tabela 30.3
Análise de testes contr olados par a o tr atamento de pacientes com penfigoide bolhoso.
TPMT, tiopur ina metiltr ansfer ase.
Tabela 30.4
Escala ter apêutica par a penfigoide bolhoso.
*Validado.
†Doses de prednisona de ao menos 0,5–0,75 mg/kg/dia parecem ser necessárias para controlar a doença ex tensa, mas aumenta efeitos colaterais graves, incluindo mortalidade.
‡Válido para prednisona.

§Em paciente idosos, regimes de baix a dose (2,5–10 mg/semana) podem ser efetivos.
Corticosteroides sistêmicos representam o tratamento mais utilizado. Para pacientes com doenças generalizadas, a administração oral de prednisona na dose de 0,5 a 1 mg/kg/dia geralmente controla a doença
em 1 a 2 semanas. Esta dose é então diminuída de forma progressiva durante um período de 6 a 9 meses, ou ocasionalmente por mais tempo. O uso de corticosteroides em idosos, entretanto, está associado a
efeitos colaterais significativos (Cap. 125). Recentes grandes estudos controlados têm enfatizado o papel dos corticosteroides tópicos potentes, que pareciam controlar PB generalizado com a mesma eficácia como
corticosteroides orais e, mais importante, com menos efeitos colaterais sistêmicos 40,42. No entanto, esses estudos não trataram a capacidade de os pacientes atingirem remissão completa livre da doença em
comparação com os corticosteroides sistêmicos. Ocasionalmente, a terapia de pulso com metilprednisolona pode ser necessária para um controle rápido da doença.
A utilização de drogas imunossupressoras é uma questão em debate. Alguns clínicos preferem utilizá-las somente como uma terapia de segunda escolha quando os corticosteroides falham no controle da doença
ou quando forem contraindicados. Os agentes empregados com mais frequência são azatioprina, micofenolato mofetil (1,5–3 g/dia), metotrex ato, clorambucil (0,1 mg/kg/dia, frequentemente 4–6 mg/dia) e a
ciclofosfamida (1–3 mg/kg/dia) (Tabela 30.4). A dosagem de azatioprina (0,5-2,5 mg/kg/dia) deve ser ajustada de acordo com o nível de tiopurine metiltransferase, a fim de aumentar a eficácia e reduzir a citotox icida
de. A escolha de uma droga imunossupressora depende do seu perfil de efeitos colaterais (Cap. 130), da condição geral do paciente e da ex periência do médico.
A combinação de nicotinamida (500–2.000 mg/dia) e minociclina ou tetraciclina tem sido testada com algum sucesso em pequenas séries e pode servir como alternativa terapêutica quando há contraindicações a
corticosteroides. A menos que haja uma deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, o uso de dapsona também deve ser empregado, particularmente na presença de comprometimento das mucosas. O benefício
de imunomoduladores tópicos, como o tacrolimus, ainda requer confirmação. Nos casos resistentes ao tratamento, pode-se testar imunoglobulina intravenosa (IgIV), plasmaférese ou imunoterapia com anti-CD20
(ritux imabe).
Enquanto a duração ideal do tratamento não tenha sido estabelecida, pacientes com PB geralmente precisam ser tratados por aprox imadamente 12 a 18 meses. Isso inclui uma fase de manutenção em que
baix as doses de prednisona oral (<10 mg/dia) ou propionato de clobetasol tópico (10 g/semana) são mantidas por 3 a 6 meses após qualquer evidência/cessação de doença clinicamente ativa33. Enfim, em todos os
pacientes com PB, é importante minimizar as complicações das lesões cutâneas e do tratamento sistêmico, incluindo o uso de profilax ia para osteoporose, proteção gástrica, avaliação da função cardiovascular e
risco de infecção.

Sinônimos
Gengivite descamativa, penfigoide benigno de mucosa, pênfigo ocular, penfigoide Penfigoide cicatricial antiepiligrina Penfigoide cicatricial antilaminina 5

PC é um distúrbio vesiculoso subepitelial crônico, autoimune, caracterizado pelo envolvimento predominante de superfícies mucosas ex ternas e uma tendência à formação de cicatriz
Está a autoanticorpos teciduais e, menos frequentemente, autoanticorpos circulantes direcionados contra componentes estruturais distintos das membranas basais em epitélio estratificado e
algumas complex a, por ex emplo, antígeno penfigoide bolhoso 180 (PB180, PBAG2 ou tipo colágeno XVII), laminina 332 (laminina 5)
A condição não deve ser considerada como uma entidade clínica, mas como um “ doença fenótipo” compartilhado por um grupo heterogêneo de doenças com lesões que favorecem as
superfícies mucosas e, menos frequentemente, a pele
Por ex emplo, quando a cicatrização e a fibrose afetam a conjuntiva, a alteração pode ser devastadora e em última análise levar à cegueira.
O diagnóstico depende de ex ames imunopatológicos, especialmente imunofluorescência e estudos imunoquímicos
Introdução
Penfigoide cicatricial (PC) é uma alteração bolhosa autoimune e subepitelial, caracterizada pelo comprometimento predominante da mucosa, pelo curso crônico com tendência à cicatrização das áreas afetadas. As
alterações não devem ser consideradas uma entidade clínica, mas como um “ fenótipo de doença” associado a um grupo heterogêneo de doenças bolhosas, com predileção por superfícies mucosas 43. A maioria
dos pacientes apresenta depósitos lineares de imunoglobulinas e/ou componentes do complemento ao longo da ZMB epitelial da pele e mucosas. Autoanticorpos antimembrana basal circulantes são detectados no
soro de alguns pacientes (20% – 30% por IF indireta padrão), geralmente com um baix o título. PC é uma doença crônica e progressiva, que pode resultar em sérias complicações locais. Por ex emplo, quando a
cicatrização e a fibrose afetam a conjuntiva, a alteração pode ser devastadora e em última análise levar à cegueira.
Histórico
Em 1794, Wichmann primeiramente descreveu uma doença bolhosa crônica associada a um comprometimento dos olhos. Em 1949, Civatte separou esta alteração de pênfigo com base nos achados
histopatológicos peculiares; mais tarde, Lever sugeriu o nome “ penfigoide benigno da membrana mucosa” , um termo errôneo tendo em vista as complicações devastadoras das alterações. Durante as últimas
décadas, o termo “ penfigoide cicatricial” tem sido utilizado com frequência na literatura. Demonstração de imunorreagentes depositados ao longo do ZMB epitelial microscópica apontando uma origem autoimune.
Epidemiologia
PC é raro, com uma incidência anual de aprox imadamente 1 a 5 casos por milhão na Europa Ocidental 4. A alteração ocorre na maior parte das vezes em idosos, com uma idade média no momento do diagnóstico de
60 a 80 anos. Apesar de tudo, casos isolados têm sido relatados em crianças. Mulheres são mais afetadas do que os homens (proporção estimada 1,5–2 : 1). Embora uma predileção geográfica ou racial não tenha
sido descrita, vários estudos vêm demonstrando uma associação com alótipos imunogenéticos específicos, principalmente HLA-DQw7 (subtipo de HLA-DQB1*0301), nas formas orais e oculares da doença45. Não
há uma especial associação com malignidade, mas um aumento no risco relativo de câncer foi relatado em um subtipo distinto associado a autoanticorpos direcionados contra laminina 5, também conhecido como
PC antiepiligrina46.
Patogênese
Lesões mucocutâneas em PC parecem resultar de ligações de autoanticorpos para o ZMB do epitélio estratificado da mucosa e da pele. Esses autoanticorpos reconhecem componentes estruturais do complex o de
adesão de hemidesmossomos. Especificamente, eles parecem ligar-se de forma predominante a sítios antigênicos localizados na parte ex tracelular na zona de filamentos de ancoragem e não nas placas
hemidesmossômicas 47. No entanto, a patogenicidade de vários autoanticorpos associados a PC (Tabela 30.1) ainda não foi claramente estabelecida e outros mecanismos podem também estar envolvidos. Em uma
minoria de pacientes com PC, células T específicas de domínio de NC16A foram detectadas 48. No PC ocular, uma ex pressão aumentada de proteínas colágeno-ligantes proteína 47 (HSP47) e TGF β 1 por
fibroblastos conjuntivos podem contribuir para a cicatrização da conjuntiva49. Contudo, o PC pode ser separado em quatro subgrupos distintos com base no perfil de reatividade dos autoanticorpos dos pacientes.
O primeiro subgrupo inclui pacientes com autoanticorpos dirigidos contra laminina 332 (anteriormente denominada laminina 5) e é conhecido como antilaminina 5 penfigoide cicatricial ou antiepiligrina penfigóide
cicatricial 50. Esses pacientes com autoanticorpos (332) antilaminina 5 não podem ser distinguidos clinicamente com outras variantes de PC. Eles apresentam autoanticorpos IgG circulante que se ligam ao lado
dérmico do salt-split skin e reagem com a cadeia α3 (domínio G) e, com menos frequência, com as cadeias β3 e/ou γ 2 da laminina 5 (532) (α3β3γ 2). Por vezes, a ligação com a cadeia α3 da laminina 6 (laminina 311;
heterotrímero de cadeias α3β1γ 1) também é observada, devido à presença de anticorpos com reatividade cruzada. Estudos in vitro e in vivo têm fornecido evidências convincentes de que autoanticorpos contra
laminina 5 são patogênicos 51.
O segundo grupo de pacientes apresenta apenas ou predominantemente uma doença ocular. Neste subgrupo com penfigoide da membrana mucosa ocular, a presença de anticorpos que se ligam à subunidade ß4
deα6β4 integrina, um componente de agressão transmembrana que interage com laminina 5 (332), tem sido descrita52. Um terceiro grupo de pacientes com PC, que apresentam lesões as quais afetam a mucosa e a
pele, apresentam anticorpos IgG ligados ao tecido e circulantes que reagem com os mesmos antígenos-alvo de PB, em especial PB180 (ver anteriormente)53. Portanto, estes pacientes devem ser classificados
como apresentando um penfigoide mucoso com antígeno anti-PB. É interessante notar que regiões-alvo antigênicas em PB180 apresentam uma possível e preferencial localização na porção distal C-terminal, que
ultraestruturalmente parece se estender pela região da lâmina densa20,47. O quarto e último grupo de pacientes com PC é em particular heterogêneo. Inclui pacientes que apresentam comprometimento de mucosa
sem comprometimento da pele. Nestes pacientes, ainda não é claro se o dano ocorre como resultado de uma resposta às proteínas da membrana basal do epitélio mediada por autoanticorpos.
Membranas mucosas
As duas áreas envolvidas com mais frequência em pacientes com o “ fenótipo PC” são a mucosa oral e conjuntiva. No entanto, além dessas duas áreas, a doença deve se iniciar e afetar qualquer área mucosa,
incluindo a genitália ex terna, o ânus, o trato aerodigestivo superior e/ou o esôfago54,55. Cerca de 85% dos pacientes apresentam comprometimento oral (muitas vezes na ausência de lesões de pele), e a cavidade
oral deve ser a única área ativa da doença. As lesões usualmente comprometem a gengiva, a mucosa bucal e o palato; processos alveolares, língua e lábios são afetados com menos frequência.
Uma forma oral comum é a gengivite erosiva (descamativa) (Fig. 30.13) acompanhada de erosões hemorrágicas e parestesias; é rara a evidência de pequenas bolhas intactas. Inflamação crônica pode levar ao
dano do ligamento periodontal e à perda dos dentes. Em outras áreas da boca, vesículas transitórias originam erosões crônicas, especialmente no palato (Fig. 30.14), com variada dor associada. Em geral, as lesões
na língua localizam-se nas superfícies lateral e ventral. Adesões podem se desenvolver na área da úvula e da fossa tonsilar assim como entre a língua e a base da boca. Após cicatrização, as lesões acarretam
estrias brancas e reticuladas que lembram o líquen plano.
FIGURA 30.13 Membrana mucosa (cicatricial) penfigoide.
Eritema e erosões das margens gengivais (gengivite descamativa ou erosiva).
FIGURA 30.14 Penfigoide (cicatricial) das membranas mucosas.

Erosões crônicas no palato duro. Cortesia de C Prost, MD.
Comprometimento da conjuntiva é comum e pode resultar em cegueira56. A conjuntiva é por vezes a única área afetada em PC. Embora a doença possa começar unilateralmente, na maioria dos casos, as lesões
aparecem em ambos os olhos. PC ocular se inicia como uma conjuntivite crônica não específica com queimação, feridas, sensação de corpo estranho ou produção de muco. Tanto a ex acerbação como a remissão
são típicas, com eventual progressão para uma fibrose conjuntiva subepitelial (Fig. 30.15).

A Erosão da margem da pálpebra inferior e eritema mais crosta de escala do canto interno e pálpebra inferior. B Três meses depois, ectrópio e espessamento da pálpebra
inferior além de erosões. C Seis meses depois, pequenas erosões com formação de cicatrizes e mílio. D Sete anos mais tarde, mais cicatrizes com encurtamento significativo
da fórnice inferior devido a simbléfaro. Cortesia de Louis A Fragola, Jr, MD.
Vesículas ou bolhas conjuntivas são raras no conjuntivo do tarso. Inflamação crônica pode resultar na formação progressiva de tecido de cicatrização, incluindo o encurtamento dos fórnices inferiores e formação
de simbléfaro (trato fibroso entre a superfície bulbar e palpebral da conjuntiva; Fig. 30.16). Fibrose conjuntiva também pode levar a triquíase (cílios internamente angulados) e ao entrópio56. Na doença não
controlada, triquíase, entrópio e x erose (devido à formação de cicatrizes do duto lacrimal) resultam em trauma superficial da córnea, neovascularização da córnea com subsequente ulceração e cegueira.
Típico envolvimento ocular manifestado por tratos fibrosos, representando simbléfaro incompleto ou parcial.
O comprometimento nasofaríngeo é tipicamente crônico e pode ser associado a ex tensas lesões do trato aerodigestivo superior. Resulta em ulcerações crostosas, epistax e, adesão fibrosa entre a superfície
adjacente da mucosa e obstrução das vias aéreas. O comprometimento da faringe apresenta ulcerações em sua parte posterior ou lateral e disfagia. O comprometimento da laringe é uma manifestação
potencialmente séria, apresentando rouquidão, perda da fala e até mesmo estenose, que pode levar à morte, ex igindo traqueotomia.
Embora a doença esofágica possa vir acompanhada de disfagia resultante de erosões na mucosa esofágica, o seu comprometimento pode ser inteiramente assintomático. Inflamação crônica pode levar à
estenose, com a disfagia associada e estenoses.
O comprometimento das mucosas genital e anal é relativamente raro. Lesões primárias consistem em bolhas e erosões crônicas. Em pacientes do sex o feminino, a doença progressiva leva à cicatrização
atrófica e ao estreitamento do introito. Em pacientes do sex o masculino, a adesão pode-se formar entre o prepúcio e a glande peniana. O comprometimento anal também pode levar à cicatrização e, em casos
graves, à formação de estenoses.
Lesões cutâneas
A pele é comprometida em 25% a 30% dos pacientes com PC. As áreas comprometidas com frequência são o couro cabeludo, a face, o pescoço e o tronco superior. As lesões se apresentam tipicamente na forma
de placas eritematosas, que se tornam áreas de formação de bolhas recorrentes e erosões, com subsequente cicatrização atrófica (Fig. 30.17). Sua ex tensão e o número são geralmente limitados, mas
ocasionalmente um paciente pode ter uma apresentação clínica semelhante ao PB.

Comprometimento cutâneo do couro cabeludo com cicatrização e atrofia resultando em alopecia.
Na variante de PC denominada penfigoide de Brunsting-Perry, as lesões de pele são limitadas à região da cabeça e do pescoço; o comprometimento da mucosa é na maioria das vezes ausente ou mínima. No
couro cabeludo, pode resultar em alopecia cicatricial.

As características histopatológicas de PC e PB frequentemente são semelhantes. Ex ames de uma vesícula intacta mostram a formação de bolhas subepidérmicas ou subepiteliais (sem acantólise) e uma
mistura de infiltrados de intensidade variada, composta principalmente de células mononucleares. Lesões mais antigas tendem a apresentar fibrose na parte superior da derme. Em lesões orais, o infiltrado
inflamatório contém também algumas células plasmáticas típicas. O epitélio da conjuntiva afetada revela uma invasão frequente de células inflamatórias, incluindo células mononucleares e mastócitos, enquanto
um tecido granuloso pode ser encontrado na mucosa.
Como no caso de PB, estudos em microscopia eletrônica de bolhas novas mostram que a clivagem derme-epiderme ocorre na lâmina lúcida. Nas lesões conjuntivas avançadas com cicatrização, a lâmina densa
se apresenta descontínua, focalmente espessada e duplicada.
Por intermédio da microscopia de IF direta, 80% a 95% de pacientes com PC apresentam in vivo autoanticorpos ligantes direcionados contra a ZMB da mucosa e/ou da pele. A maioria dos pacientes ex ibem
depósitos contínuos, finos e lineares de IgG e/ou C3 ao longo da ZMB epitelial em amostras de biopsia perilesional. Deve ser notado que os estudos de IF direta da mucosa são mais frequentemente positivos (50 –
90% ) do que aqueles da pele (20% ). IgG depósitos pertencem principalmente para as subclasses IgG4 e IgG1; depósitos lineares de IgA e IgM são menos comuns. A IF direta da pele com salt-split skin é de pouco
valor diagnóstico. Embora um padrão combinado com coloração dos lados epidérmico e dérmico seja normalmente observado, nota-se às vezes uma reatividade tanto com o teto do epitélio como com a base
dérmica da pele separada.
Por meio de IF indireta padrão, anticorpos anti-ZMB podem ser detectados nas amostras de soros de 20% a 30% de pacientes com PC. Os anticorpos são em geral da classe IgG, mas IgA circulantes e, com
menos frequência, autoanticorpos IgM são também observados. Os títulos dos anticorpos são ocasionalmente muito baix os. Um recente estudo sugere que pacientes com PC com altos títulos e autoanticorpos anti-
ZMB IgG e IgA circulantes apresentam uma doença mais grave57. A sensitividade da IF indireta pode ser aumentada pelo uso da mucosa oral ou genital normal e conjuntiva como substrato ou utilizado o salt-split
skin. Usando esta última técnica, a maioria dos pacientes com PC têm anticorpos que se ligam ao teto epidérmico, enquanto pacientes com antilaminina 5 penfigoide cicatricial (332) têm anticorpos IgG que se
ligam do lado dérmico (Fig. 30.10B). A utilização do salt-split de mucosa oral não melhora a sensitividade geral. A distinção entre PC antiepiligrina (antilaminina 5) de EBA pode ser possível através de microscopia
de IF com o uso de substratos de pele knockout (substratos deficientes em determinadas proteínas de membrana basal) ou com a técnica de FOAM (ver anteriormente)58.
Imunomicroscopia
Estudos com imunoeletromicroscopia direta em PC têm mostrado depósitos imunes distribuídos na lâmina lúcida inferior e sobre a lâmina densa ou, alternativamente, sobre e ao redor dos hemidesmossomos, com a
maior parte da marcação do lado ex terno dos queratinócitos basais abaix o da membrana plamástica47. Por meio de microscopia eletrônica indireta, autoanticorpos tipicamente estão ligados na lâmina lúcida inferior
na interface com a lâmina densa, sob e junto aos desmossomos 47. Embora os estudos de microscopia eletrônica sejam demorados e não rotineiramente disponíveis, podem ser ex tremamente úteis para estabelecer
o diagnóstico de PC em pacientes nos quais a presença de tecido depositado imunorreagente não pode ser demonstrado por estudos de IF convencionais.
Técnicas imunoquímicas, especialmente estudos de imunotransferência e imunoprecipitação, têm demonstrado que autoantígenos-alvo em pacientes com fenótipo PC são heterogêneos 46,50–53,57,59–61.
Autoanticorpos circulantes reagem com várias proteínas localizadas na ZMB epitelial, por ex emplo laminina 5, PB180 (Tabela 31.1). Estes antígenos-alvo parecem constituir os marcadores sorológicos para os
diferentes subgrupos de PC (ver anteriormente).
Pacientes com PC costumam apresentar autoanticorpos IgA dirigidos contra o PB180 da ectoderme59. Em alguns casos, esses autoanticorpos parecem se ligar em especial a sítios antigênicos reativos
presentes na porção proteoliticamente clivada e projetada do domínio ex tracelular do PB180, o antígeno da dermatose bolhosa por IgA linear (Cap. 31). Outros antígenos-alvo foram relatados, incluindo um antígeno
de 168 kDa (que parece estar muito evidente na mucosa bucal) e um antígeno de 45 kDa em certos pacientes apresentando apenas PC ocular.
ELISAs utilizando proteínas recombinantes ou proteínas nativas purificados por afinidade (p.ex ., PB180, laminina 5 [332]) parecem ser muito úteis na busca de autoanticorpos, circulantes com ex celente
sensibilidade e especificidade e ser uma promessa significativa como testes diagnósticos e prognósticos 61.
O diagnóstico de PC precisa ser considerado em todos os pacientes apresentando lesões bolhosas ou erosivas, que comprometem de maneira predominante as membranas mucosas, e em pacientes cujo tecido
afetado ex ibe depósitos contínuos e lineares de imunorreagentes ao longo da membrana basal do epitélio. A distinção do PC de outras doenças bolhosas autoimunes subepidérmicas (incluindo PB, EBA e
dermatose bolhosa por IgA linear) pode ser muito difícil e em geral requer estudos imunopatológicos sofisticados (ver anteriormente). Ao contrário, pênfigo vulgar e doenças bolhosas autoimunes são mais facilmente
eliminados por histologia e microscopia.
Quando representam a única manifestação da doença, as lesões orais do PC são clinicamente difíceis de diferenciar das lesões de pênfigo vulgar ou líquen plano erosivo. Lesões conjuntivas cicatrizantes em
estágio final podem mimetizar a conjuntivite infecciosa crônica severa, pseudopenfigoide ocular, devido às preparações oftalmológicas (incluindo pilocarpina, idox uridina, guanetidina, β-bloqueadores), ou estágios
tardios da síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóx ica. As erupções de pele raras e generalizadas de PC são impossíveis de serem distinguidas das observadas em PB. Não obstante, a
proeminência das lesões da mucosa juntamente com cicatriz favorece o primeiro.
Prognóstico
PC é uma doença particularmente crônica, um tanto devastadora, mas raramente fatal. A complicação mais importante é o dano à visão devido ao comprometimento ocular. Pode ocasionar também perda de peso
assim como complicações respiratórias, sex uais ou urinárias. Mesmo sendo uma doença localizada, PC pode apresentar um grande impacto negativo na qualidade de vida. Complicações que levam à morte devido
à doença severa que acomete laringe, traqueia ou esôfago são raros. Pacientes com antilaminina 5 de PC apresentam um aumento do risco relativo para carcinomas de órgãos sólidos, especialmente
adenocarcinomas 50.
Tratamento
O tratamento pode ser difícil e costuma ser decepcionante. Os meios de tratamento de PC são baseados principalmente na ex periência clínica62.
Terapia local é crucial e, em alguns casos, pode ser suficiente para controlar a doença. Atividade branda a moderada da doença pode ser tratada com sucesso utilizando corticosteroide potentes tópicos. Lesões
orais podem responder a corticosteroides tópicos (como líquidos para higiene bucal ou preparações tópicas em uma base de gel ou oclusivas) junto com líquidos para higiene bucal contendo tetraciclina e boa
higiene. Corticosteroide em aerossol e inalador podem ser úteis nas doenças nasais, faríngeas ou esofágicas. Há possibilidade de melhora das lesões recalcitrantes de pele e membrana mucosa com injeções
intralesionais de corticosteroides. Estenoses esofágicas podem necessitar de dilatações para prevenir a disfagia, enquanto envolvimento traqueal grave pode ex igir uma traqueostomia para evitar a asfix ia.
Dapsona (50–150 mg/dia) é a terapia de primeira linha para controle de lesões orais e cutâneas e deve também ser utilizada para doenças oculares brandas. Ciclofosfamida (1–2 mg/kg/dia) é o tratamento de
escolha para doenças oculares rapidamente progressivas ou graves 56 seja em uso único, em combinações com corticosteroides orais ou em terapia de pulso. Tais esquemas são efetivos para solucionar
inflamações conjuntivas graves e prevenir recorrências e cicatrização. Também há relatos de que a azatioprina (2 mg/kg/dia) e micofenolato mofetil (2 g/dia) são úteis no controle parcial de doença ocular e lesões
cutâneas.
Tratamentos realizados unicamente com corticosteroides sistêmicos são em geral insuficientes para o PC e menos efetivos para a doença mucosa do que para a doença cutânea. Pacientes com significante
comprometimento esofágico ou laringotraqueal devem ser tratados agressivamente com uma combinação de prednisona e ciclofosfamida para prevenir complicações que podem levar à morte. Outras terapias
referidas como sendo de fundamental valor no tratamento de PC incluem sulfapiridina, minociclina, uma combinação de tetraciclina e niacinamida, tacrolimus tópico, ciclosporina tópica ou sistêmica, talidomida e
mitomicina subconjuntival. Estudos recentes e séries de casos têm sugerido que a IgIV,63 metotrex ato, inibidores de TNF-a como etanercept e ritux imabe poderiam ser úteis para controlar a progressão do
envolvimento ocular62,64,65.
Terapia cirúrgica pode ser às vezes necessária em casos de cicatrização grave comprometendo olhos, laringe, esôfago e genitália. Deve ser realizado quando a doença é totalmente controlada por terapia
médica. Para a doença ocular, a intervenção cirúrgica inclui enx ertos córneos, transplante de aloenx erto de membros, transplante de membrana amniótica e tarsorrafia.

Sinônimo
Epidermólise bolhosa adquirida ; penfigoide dermolítica

Epidermólise bolhosa adquirida (EBA) é uma doença bolhosa rara, adquirida e subepidérmica associada à autoimunidade ao colágeno tipo VII, o componente principal das fibrilas de ancoragem
da junção dermoepidérmica.
Os pacientes podem apresentar tanto com um distúrbio mecanobolhoso, mimetizando a epidermólise bolhosa distrófica, quanto com características clínicas indistinguíveis daqueles
encontrados no penfigoide bolhoso ou, mais raramente, no penfigoide de membrana mucosa
A doença é geralmente crônica e mais refratária ao tratamento do que o PB.
O diagnóstico depende de ex ames imunopatológicos, especialmente microscopia de imunofluorescência, estudos imunoquímicos e microscopia imunoeletrônica
Introdução
Epidermólise bolhosa adquirida (EBA) é uma doença bolhosa rara, adquirida e subepidérmica associada à autoimunidade ao colágeno tipo VII, o componente principal das fibrilas de ancoragem da junção
dermoepidérmica. Pacientes podem apresentar inclusive uma alteração mecanobolhosa, cujas características se assemelham muito às observadas em pacientes com epidermólise bolhosa distrófica, ou
características clínicas indistinguíveis das tipicamente observadas em PB ou PC.
Histórico
Os primeiros casos de doença bolhosa adquirida com características clínicas mimetizando epidermólise bolhosa distrófica hereditária foram descritos por Elliot em 1895. No início dos anos 1970, antes da era das
imunopatologias cutâneas, Roenigk e colaboradores propuseram os primeiros critérios clínicos para EBA. Alguns anos mais tarde, estudos em microscopia de IF descobriram que pacientes com EBA apresentaram
anticorpos anti-ZMB semelhante aos dos pacientes com PB. No início dos anos 80, estudos de imunoeletromicroscopia separaram EBA de PB demonstrando que depósitos de IgG em EBA eram localizados na
região da sublâmina densa. Nos anos 1990, utilizando-se técnicas imunopatológicas sofisticadas, foi mostrado que autoanticorpos EBA se ligam aos colágenos do tipo VII, o componente principal das fibrilas de
ancoragem.
Epidemiologia
A EBA tem sido relatada tanto em crianças como em adultos, podendo aparecer em qualquer idade. É uma das doenças bolhosas subepidérmicas mais raras da Europa ocidental cuja incidência anual estimada é de
aprox imadamente 0,25 casos por milhão44. Deve ser mais comum entre populações coreanas/asiáticas e afro-americanas.
Patogênese
A ideia de que EBA é uma doença imunomediada se sustenta por várias observações:
• Pacientes apresentam autoanticorpos ligados a tecidos e circulantes para componentes estruturais bem caracterizados pela junção dermoepidérmica.
• Danos nos tecido ocorrem nos locais onde os complex os antígenos anticorpos são encontrados.
• Modelos in vitro e modelos animais in vivo da doença forneceram evidências do papel patogênico dos autoanticorpos.
• A doença parece ocorrer em associação com distintos alótipos MHC de classe II.
• A doença responde, embora inconstantemente, à terapia imunossupressiva.
Pacientes com EBA possuem autoanticorpos IgG direcionados contra a membrana basal do epitélio estratificado escamoso e outros epitélios complex os. Especificamente, esses autoanticorpos reagem de uma
forma característica com o colágeno do tipo VII, o componente principal de fibrilas de ancoragem localizado na região da lâmina densa e sublâmina densa (Tabela 30.1). O colágeno do tipo VII é composto de três
cadeias-α idênticas, cada uma das quais consiste em um segmento central de colágeno triplamente helicoidal de 145 kDa, flanqueada por um domínio N-terminal não colagenoso longo de 145 kDa (NC1) e uma
região C-terminal curta de 30 kDa (NC2). Autoanticorpos de pacientes têm como alvo epítopos imunodominantes no domínio NC1 da proteína. No entanto, uma reatividade com o domínio colagenoso central ou o
domínio NC2 também pode ser observada, embora mais raramente. Por enquanto, ainda não está claro se a atividade ligante a certas regiões antigênicas da molécula se correlaciona com fenótipos clínicos distintos
(ver adiante).
In vitro, autoanticorpos EBA, juntamente com o sistema de complemento, elastase neutrófila e gelatinase B, são capazes de mediar a infiltração de leucócitos e a separação dermoepidérmica14. Além disso,
estudos de transferência passiva em camundongos têm demonstrado que anticorpos contra o colágeno tipo VII (domínio NC1) pode induzir uma doença bolhosa subepidérmica que se assemelha à EBA66-68.
Autoanticorpos EBA podem ser patogênicos por interferir com a associação e montagem de moléculas do colágeno tipo VII em fibrilas de ancoragem e/ou por afetarem criticamente as interações entre colágeno
tipo VII e outras proteínas da matriz, como a laminina 5(332)68.
Como no caso de outras doenças autoimunes, certos alelos HLA classe II parecem ser mais prevalentes em EBA, por ex emplo, uma associação com DRB1 * 1501 e DR5 em brancos e afro-americanos ou DRB1 *
13 em coreanos. É provável que a ex pressão de alelos HLA distintos tenha um impacto crítico na suscetibilidade ao desenvolvimento de EBA. A observação de que uma ex pressão deficiente de colágeno tipo VII
em pacientes com várias formas de epidermólise bolhosa distrófica causa fragilidade da pele e separação dermoepidérmica demonstra inequivocamente a importância desta proteína na manutenção da integridade
da ZMB epidérmica.
EBA ocorre geralmente em pacientes adultos. A apresentação clássica surge na forma da doença mecanobolhosa não inflamatória caracterizada pelo desenvolvimento de bolhas acrais que se curam com
cicatrização atrófica, milia e hiper ou hipopigmentação68. Bolhas cutâneas e subsequentes erosões, que aparecem em pele não inflamada ou em áreas de cicatrização, devem ser aquosas, ou com menos
frequência, hemorrágicas. Elas estão localizadas em superfícies propensas a trauma, especialmente cotovelos, joelhos e o aspecto dorsal das mãos (Fig. 30.18), pés e dedos dos pés. O comprometimento acral
pode ser mutilante, levando a deformidades dos dedos, sindactilia, distrofia e perda completa das unhas. O comprometimento do couro cabeludo ocorre em até 20% dos pacientes e, em casos isolados, ex tensas
erosões não curadas com alopecia cicatrizante foram descritas.
FIGURA 30.18 Epidermólise bolhosa adquirida – apresentação mecanobolhosa.
Mílio e cicatrização que favorecem áreas de trauma sobre articulações, em associação com a fragilidade da pele.
Outras variações clínicas incluem uma apresentação “ inflamatória” semelhante a PB69,70 com vesículas e bolhas espalhadas comprometendo áreas intertriginosas e flex oras que curam sem mílio ou cicatrizes
atróficas (Fig. 30.19), além de uma apresentação semelhante ao PC, incluindo o fenótipo de penfigoide de Brunsting-Perry com alopecia cicatrizante71. A maioria desses pacientes é clinicamente indistinguível dos
pacientes com PB ou PC. Digno de nota, durante o curso da doença, as características clínicas podem se alterar de uma variante para outra ou, alternativamente, uma mistura de características inflamatórias e não
inflamatórias pode coex istir.
FIGURA 30.19 Epidermólise bolhosa adquirida – apresentação semelhante ao penfigoide bolhoso inflamatório.
Lesões bolhosas e erosivas em pacientes com mieloma múltiplo.
O comprometimento da membrana mucosa é variável. Erosões e vesículas intactas podem ser observadas na boca (Fig. 30.20), laringe e esôfago, podendo levar à disfagia e estenose laríngea. Envolvimento
ocular e cegueira foram relatados no fenótipo similar ao penfigoide das membranas mucosas. Enfim, características de EBA infantil apresentam sobreposições substanciais com as apresentadas em PB infantil e
dermatose bolhosa por IgA linear.
FIGURA 30.20 Epidermólise bolhosa adquirida.
Múltiplas erosões biológicas do palato (cicatricial). Cortesia de C Prost, MD.
Em casos relatados, numerosas doenças sistêmicas tem sido descrito em associação com EBA, incluindo doença intestinal inflamatória, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, tireoidite e diabetes
melito. Entre estes, doença intestinal inflamatória, em particular doença de Crohn, é a condição mais frequentemente associada.

Com o uso da microscopia óptica, amostras de biopsia de bolha apresentam uma clivagem subepidérmica sem acantólise. Nas variantes de EBA semelhantes a PB ou PC, há um infiltrado inflamatório variável na
derme, composto de neutrófilos, eosinófilos ou linfócitos. Nas lesões mecanobolhosas não inflamatórias há um infiltrado celular mínimo ou ausente.
Estudos de microscopia eletrônica de vesículas novas mostram que a clivagem dermoepidérmica ocorre na zona sublâmina densa. Além disso, a redução no número de fibrilas de ancoragem pode ser observada.
No entanto, em alguns casos, a separação na lâmina lúcida pôde ser notada, provavelmente refletindo a formação de bolhas subepidérmicas no locus minoris resistentiae. O plano de clivagem, portanto, nem
sempre é um critério confiável para discriminação de EBA de outras alterações bolhosas subepidérmicas.
Estudos em microscopia de IF direta de pele perilesional demonstraram depósitos de IgG distribuídos em um padrão contínuo, bem amplo e linear ao longo da ZMB epitelial. Foram encontrados com menos
frequência depósitos lineares de C3, IgA ou IgM. Nas preparações de salt-split skin de peles perilesionadas, os imunodepósitos estão em geral localizados no lado dérmico da clivagem. Enfim, na EBA, a técnica de
FOAM (ver anteriormente), empregando um microscópio confocal de varredura a laser, localiza os imunorreagentes abaix o da lâmina densa de um modo simples e barato, comparada com microscopia eletrônica.
Por meio de IF indireta padrão, anticorpos anti-ZMB circulantes podem ser detectados em aprox imadamente metade dos pacientes com EBA. Pertencem em sua maioria à classe IgG, mas autoanticorpos IgA
circulantes também têm sido relatados. Através de IF indireta em salt-split skin, anticorpos circulantes se ligam ao lado dérmico da bolha artificial 70. Embora seja de disponibilidade rara, o teste de soro de
pacientes contra um quadro de amostras de pele (substrato) que perderam diferentes moléculas da membrana basal (PB180, colágeno tipo VII ou laminina 5) pode ser útil na caracterização de antígenos-alvo pelos
autoanticorpos circulantes.
Imunomicroscopia
Por técnicas de imunomarcação com ouro, que permitem uma localização mais precisa do que a microscopia imunoeletrônica direta utilizando perox idase rotulagem, autoanticorpos EBA especificamente se ligam
às fibrilas de ancoragem e a lâmina densa onde as fibrilas de ancoragem se originam e terminam72. Quando os autoanticorpos circulantes são ausentes e, portanto, não podem ser caracterizados por microscopia de
IF indireta, por estudos de imunotransferência ou por ELISA (ver adiante), a imunoeletromicroscopia constitui então o “ padrão-ouro” para o diagnóstico de EBA.
Em estudos de imunotranferência (Western immunoblotting) de ex tratos dérmicos, autoanticorpos circulantes de pacientes com EBA se ligam a proteínas com cerca de 290 kDA e, de forma menos frequente, 145
kDa. Estas proteínas têm mostrado que correspondem ao colágeno tipo VII e a sua metade C-terminal NC1, respectivamente73,74. Estudos de mapeamento de epítopos utilizando formas recombinantes do colágeno
tipo VII evidenciam que epítopos imunodominantes estão localizados no domínio NC175. Um ELISA utilizando uma proteína recombinante ex pressa em eucariotos, que consiste no domínio NC1 inteiro, vem sendo
considerado mais sensível do que estudos de imunotransferência76. A vantagem deste ELISA é que, além do rápido desempenho e da alta especificidade, os antígenos são testados sob condições não
desnaturantes, sendo que desta forma a reatividade contra epítopos conformacionais é também avaliada.
EBA pode ser confundida com epidermólise bolhosa distrófica hereditária, PB, PC, porfiria cutânea tarda, pseudoporfiria e variantes raras de porfiria (p. ex ., porfiria variegata). Clinicamente, a EBA do tipo
mecanobolhoso se assemelha mais intimamente à epidermólise bolhosa distrófica dominante branda, mas a ausência do histórico familiar, a instalação tardia e resultados positivos na IF direta permitem a distinção.
O comprometimento das mãos pode mimetizar a porfiria cutânea tarda, mas esta pode ser facilmente ex cluída com o estudo das porfirinas. Ocasionalmente, pacientes com EBA em uso de medicamentos são
erroneamente diagnosticados como tendo pseudoporfiria. A EBA tipo inflamatória é clinicamente indistinguível de PB e PC, incluindo o penfigoide de Brunsting Perry. Estas condições podem ser diferenciadas pela
utilização de estudos de IG indireta (com salt-split skin como substrato), ELISA-PB180, imunotransferência dos ex tratos da epiderme e da derme, e imunoeletromicroscopia.
Lúpus eritematoso sistêmico bolhoso em geral se apresenta como uma condição bolhosa subepidérmica transiente, espalhada e inflamatória (Cap. 41) e, menos frequentemente, como uma erupção
mecanobolhosa com milia e cicatrização59. Em vários desses casos, autoanticorpos mostram atividade de ligação com o colágeno tipo VII e a possibilidade de EBA associado a LES pode ser considerada. Além
disso, EBA em adultos apresenta uma resposta fraca ao tratamento, enquanto uma melhora drástica seguida do início da terapia com dapsona é percebida em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico bolhoso77.
Tratamento
O tratamento com EBA é difícil e normalmente insatisfatório. Devido à raridade da condição, a maioria dos dados sobre o tratamento é baseada no relato de depoimentos 62,69. Corticosteroides sistêmicos e padrão
agentes imunossupressores, como azatioprina, metotrex ato, micofenolato de mofetil e ciclofosfamida, algumas vezes são úteis para controlar a a EBA semelhante a PB, que pode entrar em remissão. Há relatos de
que dapsona, ouro, IgIV ou ciclosporina apresentam alguns benefícios. A combinação de dapsona e prednisolona tem sido recomendada por alguns autores para o tratamento da EBA infantil.
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31
Dermatite Herpetiforme e Dermatose Bolhosa por IgA Linear

Christopher M. Hull e John J. Zone

A dermatite herpetiforme (DH) é diferenciada da dermatose bolhosa por IgA linear (DBAL) com base na IgA granular versus deposição de IgA linear na zona da membrana basal, como observado
pela imunofluorescência direta
DH é uma manifestação cutânea da doença celíaca (CD) e é associada à sensibilidade do glúten em praticamente todos os casos
DH e CD são distúrbios genéticos fortemente associados ao genótipo HLA-DQ2, no qual os anticorpos antiendomisiais IgA são dirigidos contra transglutaminase tecidual; o autoantígeno
presumido dentro da pele é a transglutaminase epidérmica
A doença cutânea e intestinal em DH pode ser controlada por restrição do glúten; tanto a DH quanto a DBAL respondem à terapia sulfona
Em adultos, DBAL é frequentemente induzida por medicamentos
Sinônimo
Doença de Duhring
Introdução
Dermatite herpetiforme (DH) é uma manifestação cutânea de sensibilidade ao glúten. Embora mais de 90% dos pacientes com DH tenham evidência de uma enteropatia sensível ao glúten, apenas cerca de 20% têm
sintomas intestinais da doença celíaca (CD). Tanto a doença de pele como a intestinal respondem à restrição ao glúten e recorrem à instituição de uma dieta contendo glúten.
Quatro achados fundamentam o diagnóstico de DH:
• Papulovesículas pruriginosas ou pápulas escoriadas nas superfícies ex tensoras.
• Infiltração neutrofílica das papilas dérmicas com formação de vesículas na junção dermoepidérmica.
• Depósitos de IgA granulares na papila dérmica de pele com aparência normal adjacente à lesão.
• Uma resposta da doença de pele, mas não da doença intestinal, à terapia com dapsona.
Embora DH seja uma condição para toda a vida, esta deve aumentar ou diminuir durante o seu curso. Remissão espontânea pode ocorrer em até 10% dos pacientes, mas a maioria das remissões clínicas é
relatada com restrições de glúten na dieta1.
Histórico
O Dr. Louis Duhring descreveu a DH na University of Pennsylvania em 1884. Foi a primeira doença de pele descrita por um dermatologista americano. Descobertas críticas subsequentes para o nosso entendimento
de DH são listadas na Tabela 31.1.
Tabela 31.1
Der matite her petifor me – Mar cos histór icos.
Epidemiologia
A DH ocorre mais comumente em pessoas originárias do norte da Europa. Não é comum em afro-americanos e asiáticos. De acordo com um estudo na Finlândia em 1978, a prevalência de DH é de 10 para cada
100.000 indivíduos, e a incidência anual é de 1,3 para cada 100.000. A idade média para a instalação é de 40, mas pode aparecer pela primeira vez entre 2 e 90 anos. Adolescentes e pré-adolescentes são afetados
com menor frequência. Casos em homens ex cedem os de mulheres em dois para um, mas em crianças com DH, há uma preponderância em meninas. Dos anos de 1979 a 1996, a incidência familiar de DH na
Finlândia foi estudada prospectivamente. A DH foi diagnosticada em 1.018 pacientes e 10,5% desse pacientes tinham um ou mais parentes em primeiro grau afetados 2.
Em relação aos EUA, um estudo em Utah (1987) constatou uma prevalência de 11.2 para cada 100.000. A incidência durante os anos de 1978 a 1987 foi de 0,98 por 100.000 por ano. A idade média de instalação
para os homens foi de 40,1 anos e, para as mulheres, de 36,2 anos. A proporção entre os sex os masculino/feminino foi de 1,44: 13.
Patogênese
A nossa compreensão sobre a patogênese de DH é baseada em algumas observações clínicas e de laboratório. As observações principais integradas à teoria da patogênese são:
• Uma associação genética ex tremamente forte com o genótipo DQA1 *0501, B1 *02 (que codificam heterodímeros HLA-DQ2) de HLA junto com outros genes não HLA não identificados.
• Grau de enteropatia glúten-sensível na biopsia do intestino delgado em praticamente todos os pacientes, acompanhado de estimulação do sistema imune da mucosa.
• Depósito de IgA granular na derme papilar da pele (isto é essencial para o diagnóstico e ocorre em área de eventual inflamação).
• Infiltração neutrofílica nas papilas dérmicas.
• Melhora dos sintomas por meio de terapia com dapsona e piora dos sintomas com ingestão de iodeto inorgânico.
Predisposição genética
Acredita-se que genes HLA específicos codificadores de moléculas, as quais interagem com receptores de células T, determinem a especificidade antigênica que processam o antígeno gliadina em indivíduos
geneticamente suscetíveis. Esta associação HLA é a mesma para pacientes com CD e DH. Genes codificando heterodímeros DQ2(A1 *0501, B1 *02) são carregados por 90% de pacientes com DC e DH. Genes
codificando heterodímeros DQ8(A1 *03, B1 *03) são carregados pelo restante dos pacientes com DH4. Descrições prévias de associações com HLA-B8, assim como HLA-DR3 e HLA-DR5/DR7, representam
moléculas de classes I e II que estão em desequilíbrio de ligação com DQ2. No entanto, tem-se estabelecido que 50% das predisposições genéticas em DC e DH sejam resultantes de genes HLA específicos. A
procura genômica por genes não HLA está sendo realizada; e propostas para o locus de suscetibilidade para DC (cromossomo 4q27) incluem os genes IL-2 e IL-215. Gêmeos monozigóticos, um com DH e outro com
DC, vêm sendo citados, indicando que fatores ambientais e genéticos desempenham papel importante no desenvolvimento da DC e/ou em suas manifestações ex traintestinais, DH6.
Enteropatia sensível ao glúten

Em biopsias do intestino delgado, mais de 90% dos pacientes com DH apresentam algum grau de enteropatia sensível ao glúten. A anormalidade do intestino é causada pelo glúten, uma família de proteínas de
grãos presente no trigo, centeio, cevada e híbridos desses grãos (p. ex ., kamut, spelt e triticale), mas não aveia. Gliadina é a fração do álcool solúvel do glúten e parece ser o componente antigênico. O espectro de
envolvimento intestinal varia de mínima infiltração da lâmina própria por linfócitos (com vilosidades normais) a atrofia mínima do jejuno acompanhada por infiltração linfocítica intraepitelial, a total atrofia das
vilosidades do intestino delgado. A enteropatia é, em geral, irregular e pode requerer múltiplas amostras do intestino delgado para diagnóstico. Má absorção sintomática ocorre em 20% dos pacientes com DH.
A patogênese proposta do DH e do CD é mostrada na Figura 31.1. Após a ingestão de grãos contendo glúten (ver anteriormente), um dos produtos da digestão é a gliadina (Fig. 31.1A). Uma vez que a gliadina é
absorvida pela lâmina própria, resíduos de glutamina da gliadina são deamidados pela transglutaminase (TG2) do tecido e ligações covalentes cruzadas (ligações isopeptidil) são formadas entre resíduos de lisina
em TG2 e glutamina em gliadina. Acredita-se que a deamidação causada pela TG2 possa ser uma etapa crítica que serve para otimizar a apresentação de antígenos.
FIGURA 31.1 Patogênese proposta para dermatite herpetiforme e doença celíaca.
A O trigo da dieta é processado pelas enzimas digestivas em peptídeos antigênicos de gliadina, que são transportados intactos através da mucosa do epitélio. Dentro da
lâmina própria, transglutaminase tecidual (TG2): (1) deamina resíduos de glutamina nos peptídeos de gliadina em ácido glutâmico; (2) tornam-se covalentemente ligadas de
forma cruzada a peptídeos de gliadina através de ligações isopeptidil (formada entre a glutamina da gliadina e resíduos de lisina de TG2). B Células T CD4+ na lâmina própria
reconhece os peptídeos de gliadina deaminados por moléculas HLA-DQ2 ou -DQ8 em células apresentadoras de antígeno, resultando na produção de citocinas Th1 e
metaloproteinases de matriz, que causam danos à célula epitelial da mucosa e remodelamento do tecido. Além disso, células B TG2-específicas recolhem os complex os G2-
gliadina e apresentam peptídeos de gliadina às células T helper gliadina-específicas, que estimulam as células B a produzir IgA anti-TG2. C Com o tempo, a IgA direcionada
contra TG3 (IgA anti-TG3) forma-se como um resultado da propagação do epítopo e tanto a IgA anti-TG2 quanto a IgA anti-TG3 circulam na corrente sanguínea. D Quando os
anticorpos anti-TG3 IgA alcançam a derme, eles formam complex os com os antígenos TG3 que foram produzidos por queratinócitos (TG epidérmica) e que depois se
difundiram na derme. Isto é, imunocomplex os de IgA/TG3 são formados localmente dentro da derme papilar. Isto leva à quimiotax ia de neutrófilos (com formação de abscessos
neutrofílicos), clivagem proteolítica da lâmina lúcida e formação de bolhas subepidérmicas.
Peptídeos de gliadina deamidada se ligam ao sulco da molécula de HLA-DQ2 nas células dendríticas que apresentam o antígeno (Fig. 31.1B), e o antígeno da gliadina é então apresentado à célula T helper
sensibilizada no contex to da especificidade de HLA-QD2. Essas células T helper podem estimular as células B, com células plasmáticas diferenciadas produzindo anticorpos IgA para antígenos múltiplos, incluindo
gliadina, gliadina ligada a TG2, TG2 e transglutaminase epidérmica (TG3). Além disso, linfócitos natural killer estimulados causam hiperplasia da cripta e atrofia das vilosidades. É importante lembrar que os
anticorpos anti-TG2 IgA se tornaram a marca sorológica para CD.
No caso de ex posição contínua à gliadina, acredita-se que a propagação de epítopo leva ao desenvolvimento de anticorpos anti-TG3 IgA em pacientes que já apresentam anticorpos anti-TG2; um subgrupo
daqueles que desenvolvem anticorpos de IgA anti-TG3 logo após desenvolvem DH (ver Fig. 31.1). A propagação de epítopo é uma ex plicação possível de por que a DH tende a se apresentar em uma idade mais
tardia que a CD sintomática (esta última geralmente se manifesta na infância) e por que pacientes com CD (mas não DH) tendem a ter doença intestinal mais grave do que os pacientes com DH. Acredita-se que a
formação de anticorpos anti-TG3 ex ige tempo e ex posição continuada ao glúten e isso seria mais provável de ocorrer em pacientes com envolvimento intestinal menos grave, relativamente assintomático. Os
achados para apoiar esta teoria incluem a presença de anticorpos anti-TG2 na maioria dos pacientes de DH e maior prevalência de anticorpos anti-TG3 em adultos do que em crianças com CD (ou seja,
desenvolvimento tardio na evolução da doença).
A formação de anticorpos anti-TG3 IgA também ativa os neutrófilos circulantes (Fig. 31.1 C). O depósito desses anticorpos na papila dérmica resulta na infiltração de neutrófilos ativados da circulação para a
papila dérmica (Fig. 31.1D). Degranulação dos neutrófilos liberam proteases que interrompem a lâmina lúcida e produzem uma bolha subepidérmica.
Como ambas as doenças, de pele e intestinal, são solucionadas com restrição ao glúten na dieta e recorrem com o retorno à dieta normal, fica claro que proteínas do glúten na dieta são o centro da patogênese
das erupções cutâneas. Além disso, são os antígenos HLA de classe II que agem como uma porta de entrada pela qual o glúten chega às células inflamatórias e iniciam o processo autoimune7,8.
Anticorpos circulantes
A primeira diferença sorológica entre DH e CD foi inicialmente descrita em 2002, com o TG3 identificado como o autoantígeno em DH9. Estudos adicionais demonstraram que os anticorpos anti-TG3 IgA não são
somente elevados em pacientes com DH, mas também representam um ensaio sorológico sensível 10,11. Também foi constatado que tanto a TG3 quanto a IgA foram encontradas na papila dérmica de pacientes com
DH (Fig. 31.5)9,12. O TG3 é encontrado em muito tecidos do corpo, incluindo a epiderme. Quando os anticorpos IgA anti-TG3 atingem a derme, eles complex am com antígenos TG3 que foram produzidos por
queratinócitos (TG epidérmica) e que depois se difundiram na derme. Em outras palavras, imunocomplex os de IgA/TG3 são formados localmente dentro da derme papilar (Fig. 31.1 D). Não se tem conhecimento do
envolvimento dos imunocomplex os circulantes na deposição desses imunocomplex os na derme papilar.
Depósito de IgA granular

Depósito de IgA granular na papila dérmica é a marca registrada de DH (Fig. 31.5). Os depósitos são compostos de anticorpos IgA1 direcionados contra os antígenos TG3 que se difundiram da epiderme. Anticorpos
IgA circulantes para TG2 (um antígeno endomisial) foram identificados por microscopia de imunofluorescência indireta usando um substrato de esôfago de macaco, e a presença desses anticorpos se correlaciona
com o grau de enteropatia sensível ao glúten. Anticorpos anti-TG2 IgA não são responsáveis pela deposição de IgA na pele.
Iodeto e dapsona
A ingestão de iodeto pode levar à piora de DH, e a aplicação tópica de iodeto à pele normal de pacientes com DH produz lesões que são histologicamente idênticas às lesões espontâneas 13. Mesmo em indivíduos
normais, o iodeto tópico pode produzir uma pústula neutrofílica folicular. O mecanismo pelo qual o iodeto estimula a infiltração dos neutrófilos na pele não é claro. Sabe-se que a dapsona apresenta um efeito na
quimiotax ia de neutrófilos e na sua ligação com IgA in vitro14. Embora o ex ato mecanismo do seu efeito benéfico em DH seja desconhecido, é provável que a dapsona bloqueie os processos inflamatórios
mediados por neutrófilos.
Alterações Associadas e Malignidades

Ex iste uma forte associação entre DH e doença tireoidiana particularmente tireoidite de Hashimoto. Em um estudo, a presença de algum tipo de alteração na tireoide foi encontrada em 26 de 50 pacientes com DH15.
Embora a relação patogênica entre DH e a doença tireoidiana seja desconhecida, pode haver coex istência de doenças autoimunes 15. A incidência de linfomas de células T associadas a enteropatias é também
elevada em pacientes com DH e justifica mais observação e assistência. Para constar, a adesão a uma dieta sem glúten protege contra linfoma nesta população. Isto funciona como um estímulo para os pacientes
com DH aderirem a uma dieta estritamente livre de glúten por toda a vida. Outras alterações autoimunes descritas como associadas à DH e à DC estão listadas na Tabela 31.2.
Tabela 31.2
Alter ações autoimunes associadas à der matite her petifor me.
A DH tem uma distribuição simétrica e predomina em cotovelos, antebraços ex tensores, dorso, nádegas e joelhos (Figs. 31.2 e 31.3). O comprometimento isolado do couro cabeludo é uma apresentação clínica
ocasional. As lesões primárias são pleomórficas, com placas urticariformes, pápulas e vesículas. Papulovesículas agrupadas em base eritematosa com aspecto “ herpetiforme” são características desta alteração
autoimune. Prurido intenso leva a escoriações secundárias e crostas. Mesmo que apenas uma crosta hemorrágica ou mudanças secundárias de coçadura estejam presentes, o diagnóstico deve ser suspeitado com
base na distribuição das lesões. Apresentações menos comuns são o envolvimento facial isolado, lesões maculares ex clusivamente e máculas hemorrágicas acrais (geralmente palmoplantares).
FIGURA 31.2 Dermatite herpetiforme.
A Algumas papulovesículas rosas, erosões e crostas hemorrágicas no cotovelo. B Múltiplas pápulas rosas urticariformes no joelho, além de algumas erosões e pequenas
vesículas intactas sutis (setas); observa-se um colar de descamação no local de uma vesícula anterior. C Placas rosas no joelho compostas de pápulas agrupadas e
papulovesículas misturadas com minúsculas crostas hemorrágicas. C, Cortesia de Thomas Horn, MD.
FIGURA 31.3 Dermatite herpetiforme.
A Papulovesículas rosas, agrupadas na parte superior do dorso, pescoço e couro cabeludo em uma criança. B Pápulas rosas pruriginosas nas nádegas, das quais algumas
têm crostas hemorrágicas centrais. B, Cortesia de Louis A Fragola, Jr, MD.
Patologia
Para a histologia de rotina, o mais adequado é coletar vesículas pequenas e intactas. Caso estas não estejam disponíveis, deve-se realizar a biopsia em uma área de eritema. Tais áreas mostrarão edema da papila
dérmica e infiltração de neutrófilos associada a infiltrado linfocítico perivascular superficial. Quando uma biopsia é realizada numa vesícula intacta, observa-se uma bolha subepidérmica contendo
predominantemente neutrófilos (Fig. 31.4).
FIGURA 31.4 Dermatite herpetiforme – características histopatológicas.
Fendas subepidérmicas na parte de baix o que são coleções de neutrófilos dentro de papilas dérmicas. Eosinófilos espalhados também estão presentes. Cortesia de Lorenzo
Cerroni, MD.
Em pacientes com DH, a IgA não é distribuída de maneira uniforme ao longo da pele. Depósitos de IgA estão presentes em quantidades maiores perto de lesões ativas. A área ideal destinada à biopsia para teste
de imunofluorescência direta (IFD) é a pele aparentemente normal, bem adjacente à lesão. Uma IFD falso-negativa pode ocorrer se for feita a biopsia em lesão bolhosa, uma vez que o infiltrado inflamatório pode
destruir a IgA16. Não é possível realizar um diagnóstico definitivo de DH sem os resultados diagnósticos de IFD. Depósitos de IgA granular localizados na papila dérmica são encontrados em 85% dos casos de DH
(Fig. 31.5), enquanto depósitos de IgA granular contínuos ao longo da membrana basal ocorrem em 5% a 10% dos casos. Um padrão fibrilar de depósitos de IgA raramente ocorre.
FIGURA 31.5 Dermatite herpetiforme – imunofluorescência direta.

A Depósito de IgA granular ao longo da junção dermoepidérmica de pele aparentemente normal adjacente à lesão. B Deposição granular de transglutaminase epidérmica (TG3)
dentro da papila dérmica, que colocaliza com o IgA. A, Cortesia de Kristin Leiferman, MD.
A ausência de confirmação histológica e imunopatológica é uma fonte de diagnósticos inadequados e confusão em DH. Como DH requer um diagnóstico para toda a vida com significante comprometimento
sistêmico e terapêutico, a confirmação imunopatológica definitiva do diagnóstico é essencial em todos os casos.
Avaliação laboratorial
Anticorpos antiendomísios são muito específicos para CD e DH. Seus níveis indicam a gravidade da enteropatia sensível ao glúten e refletem o grau de adesão à restrição do glúten da dieta. Anticorpos
antiendomisiais são encontrados em aprox imadamente 80% dos pacientes com DH e > 95% dos pacientes com DC ativa. O endomísio é o tecido conjuntivo que cobre as camadas de músculo liso do esôfago,
estômago e intestino delgado (Fig. 31.1A). Estudos têm confirmado alta sensibilidade e especificidade por antirreticulina da classe IgA e anticorpos antiendomisiais em pacientes com DH apresentando atrofia das
vilosidades.
O antígeno endomisial tem sido identificado como TG2, e anticorpos direcionados contra essa transglutaminase são importantes para a patogênese de DH e DC (ver seção Patogênese). A função fisiológica
normal da transglutaminase é reparar o tecido danificado por ligações cruzadas de proteínas da matriz ex tracelular no tecido, protegendo-o ao redor de danos adicionais. A transglutaminase facilita a ligação do grupo
carbox amida do aminoácido glutamina encontrado no glúten, para um grupo -amino de um resíduo da lisina na transglutaminase localizada no trato intestinal (Fig. 31.1A). A glutamina na gliadina é especialmente
vulnerável às ligações cruzadas com transglutaminase, e esta ligação é percebida como um antígeno estranho pelo sistema imune do hospedeiro. À medida que esses anticorpos são produzidos, a função normal
da transglutaminase de reparar o dano na mucosa intestinal é prejudicada.
Uma abordagem ao paciente com suspeita de DH é descrita na figura 31.6.
FIGURA 31.6 Abordagem ao paciente com suspeita de dermatite herpetiforme.

Anticorpos anti-TG2 IgA e antiendomísio podem ser monitorados ao longo do tempo para avaliar a conformidade com uma dieta isenta de glúten. Os autores não recomendam o
teste em razão de altas tax as de falso-positivos de anticorpos para anticorpos. Ab, anticorpos; IFD, imunofluorescência direta; TG, transglutaminase.
O diagnóstico diferencial inclui eritema multiforme, lúpus eritematoso bolhoso, dermatose bolhosa por IgA linear (DBAL) e penfigoide bolhoso. A Tabela 31.3 delineia as características clínica e histológica que
ajudam a diferenciar DH de DBAL e penfigoide bolhoso. Eritema multiforme é caracterizado por lesões-alvo, que em geral são acrais na distribuição, histologicamente mostra degeneração vacuolar e necrose de
ceratinócitos. Também não há depósitos de IgA na zona da membrana basal (ZMB; ver Cap. 20). Lúpus eritematoso bolhoso se apresenta não só como pápulas urticadas e vesículas em uma base eritematosa, mas
também como um quadro histológico similar à DBAL e à DH. No entanto, pacientes apresentam resultados clínicos e histológicos do lúpus eritematoso sistêmico. IFD revela múltiplas imunoglobulinas (incluindo
IgA) em um padrão granular ou semelhante à banda ao longo da ZMB, enquanto em DBAL há um fino depósito de IgA linear.
Tabela 31.3
Car acter ísticas que difer enciam der matite her petifor me (DH), der matose bolhosa por IgA linear (DBAL) e penfigoide bolhoso(PB). ZMB, zona da membr ana basal; IF, imunofluor escência.
Nota-se também pápulas crostosas nos cotovelos e joelhos de pacientes com granulomatose de Wegener e síndrome de Churg-Strauss, mas características histológicas de vasculite são observadas. Outras
entidades do diagnóstico diferencial incluem urticária vasculite, escabiose e picada de artrópodes.
Tratamento
O tratamento de DH inclui dapsona e dieta livre de glúten, assim como a combinação das duas terapias. O prurido de DH é aliviado em 48 a 72 horas de instituição da dapsona (4’,4’-diamino-difenilsulfona). As
lesões recorrem abruptamente em 24 a 48 horas da descontinuação da terapia. Infelizmente, a dapsona não tem efeito na patologia intestinal.
A dapsona é iniciada após triagem para deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), com doses iniciais de 25 a 50 mg em adultos e 0,5 mg/kg em crianças. A iniciação da terapia com altas doses pode
precipitar hemólise severa e descompensação cardíaca em indivíduos suscetíveis. A dose de manutenção média em adultos numa dieta normal é de 100 mg diárias. A vida média varia de 12 a 24 horas; assim,
doses divididas raramente são benéficas. A dose diária pode ser regulada semanalmente para otimizar o controle. Uma ou duas novas lesões por semana podem contar com uma dose adequada. Doses mais altas
simplesmente aumentam a tox icidade com pouco benefício.
Surtos de lesões faciais e couro cabeludo podem ocorrer durante o tratamento, mas não são comuns. Acometimento facial pode ser refratário à terapia com dapsona. O rompimento das vesículas seguido da
aplicação de gel de corticosteroide potente pode ser útil.
Embora haja vários efeitos colaterais ligados à dapsona (Tabela 31.4), a droga é bem tolerada por anos em mais de 90% dos pacientes (Cap. 130). Hemólise ocorre em quase todos os pacientes tratados com
dapsona, uma vez que sulfonas produzem um estresse ox idante às hemácias velhas. Em pacientes com deficiência de G6PD, a dapsona pode produzir hemólise grave. Embora muitos pacientes apresentem
evidências de hemólise induzida por drogas, uma anemia hemolítica compensada se desenvolve. A hemólise induzida por drogas pode ser confirmada e seguida por uma contagem de reticulócitos, que deve mostrar
uma eritropoiese aumentada. Convém lembrar que a dapsona é secretada no leite materno e pode causar anemia hemolítica em bebês que estejam sendo amamentados. No quadro de anemia severa persistente, é
necessário realizar a procura por causas que contribuem para este quadro, como deficiência de ferro, vitamina B12 ou ácido fólico ou esferocitose hereditária.
Tabela 31.4
Efeitos colater ais da dapsona.
*Em ordem decrescente de frequência.

A meta-hemoglobina está presente no sangue da maioria dos pacientes que recebem 100 mg de dapsona por dia. Embora a quantidade de meta-hemoglobina geralmente não ex ceda 5% , há pacientes que
mantiveram níveis de 10% a 15% . Meta-hemoglobina na ausência de sintomas cardiopulmonares não requer alteração da dose de dapsona.
Agranulocitose fatal se desenvolveu em pacientes com DH tratados com dapsona. Esta agranulocitose induzida por drogas ocorre em geral após 2–12 semanas de tratamento contínuo com dapsona. A reação de
hipersensibilidade envolvendo a formação de aglutininas de leucócitos parece ser o fundamento deste mecanismo. A readministração de dapsona causa também leucopenia nas horas subsequentes. Uma medida
simples é orientar o paciente para que descontinue o uso da droga e relate imediatamente se houver febre, dor de garganta ou outro sinal de desenvolvimento de infecção.
A síndrome de hipersensibilidade à dapsona (Cap. 21) é rara, mas reações um tanto severas, caracterizadas por febre, erupção cutânea e comprometimento de órgãos internos, são observadas geralmente de 2 a 7
semanas após o início da terapia. As manifestações cutâneas variam de erupções morbiliformes a dermatites ex foliativas enquanto as manifestações sistêmicas incluem febre, prurido, linfoadenopatia, hepatite,
além de uma elevada tax a de sedimentação de eritrócitos, leucócitos e raramente eosinofilia17. Os pacientes devem ser orientados sobre a síndrome e instruídos a descontinuar o tratamento, notificando o serviço
médico caso haja o desenvolvimento de algum sinal ou sintoma da síndrome de hipersensibilidade à dapsona.
Neuropatia periférica induzida por dapsona pode ocorrer já durante as 4 primeiras semanas de tratamento. De fato, sinais neuropáticos podem aparecer nas primeiras semanas de terapia. A princípio, a neuropatia
foi relatada como uma neuropatia puramente motora (envolvendo primariamente músculos das ex tremidades distais; no entanto, neuropatias puramente motoras, puramente sensoriais e uma combinação de ambas
foram em seguida descritas. Foram utilizadas doses diárias relativamente altas de dapsona (20–500 mg) com doses cumulativas que variaram de 25 a 500g17a.
Se os pacientes forem intolerantes à dapsona, o tratamento com sulfapiridina pode ser considerado. Em geral, emprega-se a dose inicial de sulfapiridina de 500 mg três vezes ao dia, podendo ser seguramente
aumentada até 2 g, três vezes ao dia; no entanto, há possibilidade de alguns pacientes não responderem à sulfapiridina em qualquer dose. A ingestão adequada de líquidos e a alcalinização da urina minimizam o
risco de nefrolitíase.
O monitoramento da terapia com dapsona inclui dados iniciais de referência de hemograma e testes de função renal, hemogramas semanais durante o primeiro mês, mensais pelos próx imos cinco meses e
semestrais depois disso, enquanto o paciente permanecer em tratamento. Os testes de função renal devem ser repetidos após seis meses e anualmente após isso. Alguns médicos medem a atividade de G6PD
basal em todos os pacientes, enquanto outros se concentram naqueles de descendência mediterrânea africana, asiática ou do Sul. A sulfapiridina produz menos anemia hemolítica, mas o potencial para
agranulocitose ex iste. Em decorrência disso, recomenda-se um monitoramento semelhante para terapia crônica com sulfapiridina.
Os pacientes também podem ser tratados com uma dieta livre de glúten (que inclui milho, arroz e aveia). Como são necessários vários meses de terapia de dieta livre de glúten para obter uma resposta
satisfatória, a supressão dos sintomas apresentados com dapsona é geralmente necessária. A maioria dos pacientes com depósitos de IgA respondem à estrita dieta livre de glúten de modo que possam diminuir ou
eliminar o uso da dapsona. Com uma dieta livre de glúten prolongada, a IgA da pele diminui e eventualmente desaparece, mas com a reintrodução do glúten, os depósitos de IgA e a doença de pele retornam. Além
disso, flutuações menores na severidade da doença apresentam provável relação com a ingestão oral de glúten. Dieta livre de glúten é inconveniente e inaceitável para certos pacientes.
Suporte ao Paciente
O Gluten Intolerance Group e o Celiac Disease Foundation (www.celiac.org) oferecem informações sobre alimentos aceitáveis assim como alimentos e aditivos que devem ser evitados. O primeiro grupo de apoio
tem um guia inicial rápido para doença celíaca Quick Start Guide for Celiac Disease que pode ser útil aos pacientes. Seu website é www.gluten.net.

Sinônimos
Adultos: Dermatose por IgA linear (LAD) Doença por IgA linear adultos Doença por IgA linear Dermatite herpetiforme por IgA linear Dermatite herpetiforme linear Doença por
IgA linear Penfigoide bolhoso por IgA Penfigoide por IgA linear
Crianças: Doença bolhosa crônica da infância Dermatose bolhosa benigna crônica da infância Dermatite herpetiforme da infância por IgA linear Doença por IgA linear
Introdução
DBAL é uma erupção vesiculobolhosa subepidérmica imunomediada que ocorre em adultos e crianças. Ela tem sido definida como a imunopatologia que ocasiona depósitos de IgA linear ao longo da ZMB cutânea.
Em adultos, os achados clínicos associados a este padrão imunopatológicos podem lembrar aqueles observados em DH ou penfigoide bolhoso (PB) (Tabela 31.3), mas, em crianças, a apresentação cutânea pode
ser clinicamente específica.
A forma infantil é com frequência denominada “ doença bolhosa crônica infantil” (DBCI). Trata-se de uma doença vesiculobolhosa subepidérmica que foi a princípio descrita com base em achados clínicos de
eritema anular e bolhas (por vezes referidas como ‘coroa de joias’; Fig. 31.7), que se desenvolve com predominância nas áreas flex oras, particularmente no tronco inferior, cox as e virilha em crianças na pré-escola.
No entanto, é invariavelmente caracterizada pelos depósitos de IgA ao longo da ZMB (Fig. 31.8), assim como anticorpos circulantes contra os mesmos antígenos da ZMB descritos para a forma adulta18.
FIGURA 31.7 Dermatose bolhosa por IgA linear.
As vesículas e bolhas circunferenciais e lineares são típicas desta alteração.
FIGURA 31.8 Imunofluorescência direta da dermatose bolhosa por IgA linear.

Um padrão linear dos depósitos de IgA está presente na pele perilesional.
Baseado no local de depósito de IgA como determinado por imunoeletromicroscopia, ex istem pelo menos dois tipos distintos de DBAL: um do tipo lâmina lúcida (maioria) e um do tipo sublâmina densa. Em
adultos, DBAL é frequentemente droga-induzida.
Histórico
Em 1969, observou-se que pacientes com lesões vesiculobolhosa e achados histológicos de DH podem apresentar depósitos lineares, e não granulares, de IgA ao longo da ZMB epidérmica19. Em 1975, Chorzelski
e Jablonska20 sugeriram primeiramente que DBAL era uma entidade à parte, baseada nos seus achados imunopatológicos. Após isso, houve aceitação geral de que DBAL era uma doença distinta21,22.
Em 1970, Jordon e colaboradores 23 propuseram o nome “ dermatose bolhosa crônica benigna infantil” . Pesquisadores subsequentes, utilizando antissoros específicos para IgA, identificaram a deposição de IgA
linear característica ao longo da ZMB epidérmica em crianças com DBCI24. Em uma base molecular, DBCI é a mesma doença que DBAL em que os anticorpos IgA circulantes encontrados no soro de pacientes com
DBCI ligam-se ao mesmo antígeno de kDa 97 descrito em DBAL de adultos 18.
Epidemiologia
A verdadeira incidência de DBAL é desconhecida. A incidência no sul da Inglaterra foi estimada em 1 dentre 250.000 por ano. A incidência nos Estados Unidos não foi relatada, mas estima-se a prevalência de DBAL
em Utah de 0,6 por 100.000 adultos. Em adultos, a idade média de instalação de DBAL ocorre após os 60 anos de idade21. Parece haver uma pequena preponderância em mulheres, embora isto não tenha sido
observado em todas as séries 21,25. DBAL infantil ocorre em uma idade média de 4,5 anos 25-27.
Patogênese
Tanto PB como DBAL do tipo lâmina lúcida apresentam depósitos de imunoglobulina na lâmina lúcida e são associados à vesiculação da ZMB. No entanto, a especificidade antigênica difere. Em PB, anticorpos
IgG patogênicos ligam-se à região MCW-1 do domínio NC16 do antígeno 2 de PB (PBAG2; PB180), enquanto os epítopos que estimularam uma resposta IgA em DBAL estão mais voltados para o carbox iterminal da
mesma molécula (Fig. 31.9). Em pacientes DBAL adultos e crianças, este anticorpo IgA foi encontrado, por imunotransferência, reagindo contra um antígeno de 97 kDa no ex trato epidérmico28. Subsequentemente,
descobriu-se que o antígeno de 97 kDa representa o ectodomínio clivado de BPAG2, referido como DBAL97 (ver Fig. 31.9). Ainda não está claro porque os anticorpos PB devem reagir predominantemente com
antígenos próx imos à porção de PBAG2 e anticorpos DBAL reagem com epítopos clivados próx imos ou nas fibras colágenas 29.
FIGURA 31.9 Clivagem do ectodomínio de PBAG2.

COOH, carbox iterminal; NH2, aminoterminal; TM, região transmembrana.
Anticorpos classe IgA de pacientes com DBAL do tipo sublâmina densa têm sido relatados como ligantes do colágeno tipo VII nas fibrilas de ancoragem30,31. No entanto, em uma série de 10 soros de tais
pacientes, isso não foi substanciado (observações do autor). Atualmente, a especificidade antigênica de anticorpos que se ligam à sublâmina densa não é conhecida.
Há relatos na literatura de associação de DBAL com várias alterações, como doenças gastrointestinais, doenças autoimunes, malignidades e infecções (ver adiante). O significado dessas associações ainda
precisa ser determinado, mas devem desempenhar um papel na estimulação inicial do sistema imune por IgA da mucosa.
A incidência de enteropatia sensível ao glúten no DBAL foi relatada na literatura variando de 0% a 24% 20,22,32. Leonard e colaboradores 32 notaram que dois dos seis pacientes com DBAL apresentavam
enteropatia sensível ao glúten e que as lesões de pele de dois dos seis pacientes melhoraram com uma dieta livre de glúten; no entanto, nenhum dos pacientes se curou por completo. Em contraste, Lawley e
colaboradores 22 não observaram evidências histológicas de enteropatias sensíveis ao glúten nos seis pacientes estudados. A DBAL apresenta de forma clara uma prevalência muito mais baix a de anormalidades
histológicas do intestino delgado do que as DH. Colite ulcerativa, doença de Crohn e hipocloridria gástrica também foram descritas em associação com DBAL21,33. Relatou-se que DBAL associada à colite
ulcerativa remite após colectomia34.
Dados sobre a associação de doenças autoimunes com DBAL não são suficientes para permitir uma análise estatística da prevalência. No entanto, ex istem relatos na literatura sobre a associação do lúpus
eritematoso sistêmico e da dermatomiosite com DBAL, assim como com tireotox icose, anemia hemolítica autoimune, artrite reumatoide e um caso de glomerulonefrite20,35,36.
Uma associação entre DBAL e malignidade também foi descrita. Tumores que foram relatados em pacientes com DBAL incluem: linfoma de célula B, leucemia linfocítica crônica e carcinoma de bex iga, tireoide e
esôfago; um único caso reportado de plasmocitoma, mola hidatiforme, carcinoma de células renais e melanoma ocular também foram descritos 21,37-41. Além disso, constatou-se DBAL estando associada a várias
infecções severas, incluindo vírus varicela-zóster, tétano tratado com antibiótico e infecções do trato respiratório superior. Tem-se postulado que os agentes infecciosos podem ter desencadeado uma resposta
imune41-43.
Ex istem vários relatos de DBAL induzido por drogas; drogas associadas à DBAL estão listadas na Tabela 31.5, sendo a vancomicina um dos indutores mais comuns (Fig. 31.10)44,45. No caso destes
medicamentos, eles podem estimular o sistema imune para produzir um anticorpo da classe IgA em um indivíduo predisposto. DBAL induzida por drogas geralmente remite em 2 a 6 semanas após suspensão da
droga. No entanto, alguns casos persistem por meses 45.
Tabela 31.5
Der matose bolhosa por IgA linear induzida por medicamento.
ECA, enzima conver sor a de angiotensina; AINEs, anti-inflamatór ios não ester oidais.
*Variantes incomuns incluem epidérmica tóx ica semelhante à necrólise e ex antema morbiliforme.
FIGURA 31.10 Dermatose bolhosa por IgA linear induzida por medicamentos.
Vesicopústulas anulares são observadas neste paciente recebendo vancomicina.
Manifestações clínicas na DBAL são variáveis e pacientes podem apresentar achados sugestivos de DH, assim como bolhas tensas subepidérmicas, que são frequentemente indistinguíveis de PB. No entanto,
lesões vesiculobolhosas muitas vezes aparecem em um arranjo herpetiforme na pele eritematosa e/ou de aparência normal (Figs. 31.11 e 31.12). Alguns pacientes se apresentam com placas anulares em ex pansão
(Fig. 31.13), enquanto outros apresentam lesões dispersas e assimétricas 21. Uma resposta isomórfica, incluindo lesões que aparecem em locais anteriores de fita adesiva, foi relatada.
Lesões vesiculobolhosas anular e herpetiforme na face da criança.
Bolhas, erosões e manchas eritematosas de dermatose bolhosa por IgA linear. Note a localização periférica das bolhas em algumas áreas.
Placas anulares e policíclicas do tronco em duas mulheres com a alteração.
DBAL pode-se apresentar como uma variante de membrana mucosa (cicatricial), com lesão oral, nasal, faríngea e esofágica. Comprometimento da mucosa traqueobronquial foi relatado em um caso grave46. A
forma ocular da DBAL é clinicamente indistinguível do penfigoide de mucosa ocular47.
Patologia
DBAL é uma dermatose vesicular subepidérmica na qual predominam os neutrófilos. Nas pápulas ou placas urticadas iniciais, os neutrófilos estão alinhados ao longo da ZMB, acompanhados das mudanças dos
vacúolos e às vezes pelos microabscessos neutrofílicos na papila dérmica. Estas coleções de papilas dérmicas, quando em número suficiente, podem lembrar o quadro observado em DH21. Nas lesões totalmente
formadas, há bolhas subepidérmicas nas quais os neutrófilos estão presentes na derme subjacente, sozinhos ou com eosinófilos. Eosinófilos podem se tornar mais numerosos com o passar do tempo. Enquanto a
distinção entre DH e DBAL pode, em algumas ocasiões, ser impossível por meio de microscopia óptica, a distribuição linear dos neutrófilos ao longo da ZMB e bem nas pontas da papila dérmica favorece DBAL48.
A DBAL pode ser subdividida com base nos achados da microscopia imunoeletrônica: a maioria dos pacientes possui depósitos de IgA no interior da lâmina lúcida22,49. É pouco comum haver depósitos de IgA
na sublâmina densa, associados a fibrilas de ancoragem22. Em alguns poucos casos, depósitos de IgA foram observados dos dois lados 50. Em um relato, os depósitos de IgA estavam inicialmente na lâmina
lúcida, mas depois apresentaram um padrão combinado50.
A DBAL pode ser de difícil diagnóstico clínico, particularmente em adultos, podendo ser muitas vezes confundida com DH e PB. Por definição, DBAL é separada de DH e PB com base em achados de IFD
(Tabela 31.3). Depósitos de IgA linear ao longo da ZMB em amostras de biopsia de pele perilesional são característicos de DBAL, em contraste ao DH, que apresenta depósitos de IgA granulares nas ex tremidades
das papilas dérmicas ou em um padrão contínuo ao longo da membrana basal,20-22 ou PB, que mostra depósitos lineares de IgG ao longo da ZMB epidérmica. A classificação dos casos demonstrando IgG e IgA ao
longo da ZMB é problemática. Algumas autoridades incluem somente aqueles pacientes com IgA como única imunoglobulina da ZMB sob o termo DBAL e categorizam todas as outras como PB. Outros categorizam
pacientes com IgG e IgA ao longo da ZMB com base na imunoglobulina predominante na IFD. Distinção entre a sublâmina densa de DBAL de epidermólise bolhosa adquirida é também realizada com base na classe
de imunorreagentes e a classificação pode ser problemática.
Anticorpos anti-ZMB circulantes da classe IgA podem ser demonstrados em 60% a 70% dos soros DBAL. Em contraste, pacientes com DH não têm apresentado anticorpos circulantes que se ligam à pele, e
60% a 70% dos pacientes com PB demonstram anticorpos circulantes da classe IgG (ver Tabela 31.3)20. Anticorpos anti-ZMB circulantes da classe IgA do tipo lâmina lúcida de DBAL têm sido mostrados como
aderentes ao lado epidérmico (teto) do salt-split skin, enquanto pacientes com sublâmina densa ligante de IgA em imunoeletromicroscopia apresentam anticorpos do soro, que se ligam ao lado dérmico do salt-split
skin. Pacientes com IgA e IgG na ZMB ligação ao lado epidérmico do salt-split skin51. Ainda não foi determinado se os títulos destes anticorpos se correlacionam ou não com a atividade da doença.
DBAL secundário às drogas, em particular a vancomicina, deve-se apresentar de forma semelhante à necrólise epidérmica tóx ica ou morbiliforme. Microscopia de rotina e IFD podem permitir a distinção.
Tratamento
A maioria dos pacientes com DBAL responde ao tratamento com dapsona oral ou sulfapiridina. Esses medicamentos foram revisados em detalhes na seção de tratamento de DH. Grande parte dos pacientes com
DBAL apresenta uma resposta clínica em 48 a 72 horas. Ocasionalmente, pode ser necessária a adição de prednisona oral em doses de até 40 mg diárias para se alcançar o controle completo da
doença21,22,49,50. A maioria dos nossos pacientes tem sido controlada apenas com dapsona. De acordo com nossas observações, os casos nos quais depósitos de IgG e IgA estão presentes na ZMB são os que
provavelmente necessitam de um tratamento adicional com corticosteroides sistêmicos. A dose média de dapsona requerida para o controle de DBAL em adultos é de 100 mg por dia, mas doses altas até 300 mg por
dia podem ser necessárias. Se são necessárias doses superiores a 200 mg por dia, monitoramento cuidadoso deve ser realizado. As crianças geralmente respondem a uma dose de 1 a 2 mg/kg por dia.
Um tratamento bem-sucedido de DBAL em adultos e crianças com antibióticos, incluindo diclox acilina, eritromicina, tetraciclina (naqueles > 9 anos de idade) e sulfametox azol-trimetoprima, foi relatado. Nenhum
microrganismo específico foi incriminado nestes casos e as tentativas de tratamento foram empíricas. É fundamental realizar testes clínicos destas terapias relativamente benignas, todavia não se identificou
nenhum método de predição de uma resposta. Micofenolato mofetil, azatioprina, IgIV podem ser utilizados como agentes sem esteroide em pacientes que não respondem à combinação de prednisona e dapsona ou
em pacientes com doença grave.
O curso natural da doença é caracterizado pela persistência de vários anos com eventual remissão espontânea em muitos pacientes. Embora a tax a de remissão de 10% a 15% tenha sido originalmente
descrita,21,39 estudos adicionais reportaram tax as de remissão de 30% a 60% . Pode-se tentar reduzir as medicações administradas periodicamente em virtude da possibilidade de remissão espontânea. DBAL
infantil remite em 2 a 4 anos.
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32
Epidermólise Bolhosa
Jo-David Fine e Jemima E. Mellerioy
Sinônimos
Todas as formas de EB: EB hereditária EB simples: EB epidermolítica EB juncional: EB atrofiante, EB letalis EB distrófica: EB distrófica

Epidermólise bolhosa (EB) abrange várias doenças clinicamente distintas que compartilham três características principais: transmissão genética, fragilidade mecânica da pele e formação de
bolhas
Ex istem quatro formas principais de herança de EB — EB simples, EB juncional, EB distrófica e síndrome de Kindler —, que diferem pelo local ultraestrutural em que as bolhas cutâneas se
formam
EB pode ser diagnosticada por imunofluorescência antigênica microscópica, mapeamento eletrônico de transmissão ou de análise genética
Qualquer órgão revestido por tecido epitelial corre risco potencial de envolvimento nas formas mais graves de EB herdada
Na ausência de tratamento específico, a conduta é focada principalmente na prevenção de bolhas e na correção de complicações ex tracutâneas
Introdução
Epidermólise bolhosa (EB) hereditária, protótipo da doença mecanobolhosa, caracteriza-se pelo desenvolvimento de bolhas após trauma aparentemente pequeno ou insignificante, ou de tração sobre a pele1. Ela
tradicionalmente engloba três formas principais — simples, juncional e distrófica — e pelo menos 30 fenótipos clínicos distintos 2 (Tabela 32.1). A síndrome de Kindler, doença hereditária caracterizada por
fotossensibilidade, poiquilodermia e pele mecanicamente frágil (Cap. 63), é agora classificada como a quarta forma principal de EB. A EB pode resultar de mutações nos genes para qualquer uma de pelo menos 15
proteínas estruturais: queratinas 5 e 14; subunidades de laminina 332 (anteriormente laminina 5); tipo VII e XVII; colagénios plectina; α6β4integrina; distonina (antígeno penfigoide bolhoso 1); kindlin; e os
componentes desmossomais placofilina-1, placoglobina e desmoplaquinas. Embora a maioria dessas doenças seja rara, a investigação sobre suas bases fisiopatológicas subjacentes levou a grandes avanços em
nossa compreensão de biologia celular e molecular de queratina, outros queratinócitos associados a proteínas estruturais, colágenos e da matriz ex tracelular cutânea (MEC). O estudo da EB também ajudou a
elucidar os mecanismos de migração celular epitelial, de adesão e diferenciação, e a destacar o papel da zona da membrana basal na saúde e na doença. A criação in vitro e modelos animais de EB têm permitido
que princípios da terapia genética sejam testados e refinados, com o desenvolvimento de novas abordagens para o tratamento de doentes com EB.
Tabela 32.1
Epider mólise bolhosa (EB): simples, juncional e subtipos distr óficos.
Entidades com fundamentos mais leves r epr esentam r ar as var iantes. Autossômica dominante (AD); autossômica r ecessiva (AR); antígeno penfigoide bolhoso (AGPB); EB distr ófica dominante
(EBDD); EB simples (EBS); EB juncional (EBJ); EB distr ófica r ecessiva (EBDR).
Histórico
Epidermólise bolhosa foi descrita pela primeira vez em 1870, por Ferdinand von Hebra, sob o nome erblichen pemphifus 3. Seu nome atual, epidermólise bolhosa hereditária, foi cunhado por Koebner, em 1886.
Hallopeau reconheceu as características clínicas distintas das formas simples e distróficas de EB, em 1898. A EB juncional foi identificada pela primeira vez em 1935, por Herlitz, e denominada EB letalis. A
caracterização precisa desses três tipos principais de EB por meio do uso de microscopia eletrônica de transmissão foi atingida por Pearson, em 19624. Nos anos seguintes, fenótipos EB adicionais foram descritos.
Estudos de anticorpos monoclonais proporcionaram a primeira sugestão de defeitos de proteínas específicas subjacentes a diversos tipos e subtipos da doença5-8. Em 1986, o Registro Nacional de EB foi criado
nos Estados Unidos pelos Institutos Nacionais de Saúde, facilitando estudos epidemiológicos, clínicos e laboratoriais de caracterização de cada tipo e subtipo de EB principal 9,10. Em 1991, Bonifas et al.,11 por
meio de análise de ligação, foram os primeiros a demonstrar a base molecular para uma forma específica de EB, a simples. Um trabalho subjacente feito por outros especialistas estabeleceu a base molecular
precisa para cada subtipo de EB.
Epidemiologia
Com base em dados do Registro Nacional de EB12, a prevalência e incidência estimadas de EB nos Estados Unidos é de 8,2 por 1 milhão de habitantes e 19,6 por 1 milhão de nascidos vivos, respectivamente. A
frequência de indivíduos portadores também foi relatada13. Prevalências e incidências aprox imadas, respectivamente, dos tipos principais de EB são as seguintes: EB simples, 4,6 e 10,8; EB juncional, 0,4 e 2,0;
EB distrófica dominante, 1,0 e 2,9; e EB distrófica recessiva, 0,9 e 2,0.
Patogênese
EB é causada por mutações nos genes que codificam as proteínas estruturais que residem dentro da epiderme (EB simples), da junção dermoepidérmica (EB juncional) ou da derme papilar superior (EB distrófica). O
local em que cada uma dessas proteínas reside determina onde as bolhas ultraestruturais surgem (Tabela 32.1 e Fig. 32.1).
FIGURA 32.1 Locais ultraestruturais de formação de bolhas nas principais formas de epidermólise bolhosa (EB).
A Locais ultraestruturais de formação de bolhas em três subtipos da EB simples. A ultraestrutura de pele normal intacta é apresentada para comparação. Todos os três
principais tipos de EB simples — localizada (EBS-loc), bolhas do tipo não Dowling-Meara (EBS-nDM) e Dowling-Meara (EBS-DM) — surgem na porção mais inferior
intracitoplasmática dos queratinócitos basais. Num dos subtipos, EBS-DM, filamentos de queratina tendem a coalescer em aglomerados maiores eletrón-densos. B Locais
ultraestruturais de formação de bolhas nos dois principais subtipos de EB juncional (EBJ). Todas as formas de EBJ são caracterizadas por formação de bolhas na lâmina
lúcida de junção dermoepidérmica. Assim, a lâmina densa permanece firmemente ligada à derme, formando a base da cavidade da bolha. Placas sub-basais densas e
filamentos de ancoragem estão ausentes em ambos os subtipos de EBJ. Hemidesmossomos estão ausentes em EBJ-Herlitz (EBJ-H), mas aparecem em número reduzido e de
forma rudimentar na pele de pacientes com o subtipo EBJ-não Herlitz (EBJ-nH). C Locais ultraestruturais de formação de bolhas em três subtipos da EB distrófica. A formação
de bolhas ocorre abaix o da lâmina densa em todas as formas de EB distrófica. Ainda que fibrilas de ancoragem estejam com tamanho e estrutura normais na EB distrófica
dominante (EBDD), podem estar reduzidas em número. Compatível com a presença de clivagem da sublâmina densa, essas fibrilas de ancoragem permanecem ligadas ao teto
da bolha, que é composto por epiderme intacta e está ligada à membrana basal — que inclui a lâmina densa. Em contraste, as fibrilas de ancoragem estão completamente
ausentes em peles lesionadas de pacientes com EB distrófica recessiva generalizada (EBDR-sev/gen). Se detectáveis na pele de pacientes com outras formas de EB
distrófica recessiva generalizada (EBDR-o), estarão marcadamente reduzidas em número e com aparência rudimentar.Figura 32.1 Locais ultraestruturais de formação de bolhas
nas principais formas de epidermólise bolhosa (EB) D Achados ultraestruturais na forma de EB distrófica dominante (EBDD) referida como dermólise bolhosa do neonato
(EBDD). Com a idade, há melhora no transporte e na deposição de colágeno tipo VII do citoplasma dos queratinócitos às fibrilas de ancoragem da membrana basal.
EB Simples
A maioria das formas de EB simples (EBS) é transmitida de maneira autossômica dominante. Ex istem dois subgrupos principais de EB: suprabasal e basal, que diferem no nível ultraestrutural da formação de bolhas
intraepidérmica (Tabela 32.1). A maioria dos casos de EBS ocorre no grupo basal, muitas vezes resultante de uma mutação dominante negativa (Cap. 54) nos genes que produzem as queratinas 5 (K5) e 14 (K14), na
camada basal da epiderme14,15. A gravidade clínica e outras características fenotípicas da EBS estão intimamente associadas ao genótipo. Por ex emplo, mutações em K5 e K14 (Fig. 56.5) levam ao subtipo
Dowling- Meara de EBS (EBS-DM), mais grave do que EBS. Uma forma autossômica recessiva de EBS, devido a mutações no gene que codifica plectina, está associada à distrofia muscular, o que não é
surpreendente, considerando que essa proteína é ex pressa no músculo esquelético e nos queratinócitos de hemidesmossomo basilar. Alguns pacientes podem apresentar deficiência de plectina acompanhada de
atresia pilórica (EBS- AP). Formas suprabasais da EBS causadas por mutações nos genes que codificam as proteínas desmossomais de placofilina-1, placoglobina e desmoplaquinas, e uma variante da base
devido a uma mutação homozigótica no gene distonina, também têm sido relatadas (Tabela 32.1).
EB Juncional
A EB juncional (EBJ) foi transmitida de forma autossômica recessiva em todos, com ex ceção de uma família, até o momento (Tabela 32.1). O subtipo mais grave, EBJ-Herlitz (EBJ-H), resulta muitas vezes de
homozigotas ou mutações truncadas heterozigotas compostas no interior de um gene que codifica para uma das três subunidades de laminina 332, um componente-chave da lâmina lúcida da junção
dermoepidérmica (Cap. 28)16. A forma mais branda generalizada da EB juncional, EBJ não Herlitz (EBJ-nH, anteriormente denominada EB generalizada atrófica benigna, EBGAB), resulta de mutações nos genes
para cada subunidade da laminina 332 ou do colágeno tipo XVII. EBJ com atresia pilórica (EBJ-AP) é causada por mutações em qualquer um dos dois genes que codificam as subunidades de α6β4 integrinas. Na
síndrome laringo-onico-cutânea (LOC), as mutações subjacentes são na α3 cadeia de laminina 332.
Distrófica
EB distrófica (EBD) é transmitida em qualquer forma autossômica dominante ou autossômica recessiva. EBD dominantes (EBDD) resultam de uma mutação dominante negativa no gene do colágeno tipo VII17,18. De
modo geral, a mutação resulta da substituição de um aminoácido dentro do domínio de tripla hélice do colágeno presente. Apesar de a proteína resultante ser estruturalmente anormal, a coloração imuno-histoquímica
da junção dérmico-epidérmica costuma ser indistinguível da pele normal.
EBD recessivas (EBDR) quase sempre resultam de mutações heterozigóticas compostas dentro do tipo de gene do colágeno VII17-19. Cordões de terminação prematuros — que resultam em proteínas truncadas
— são característicos do subtipo EBDR generalizado grave (EBDR-sev/gen, também conhecido como EBDR-Hallopeau-Siemens). Consistente com a gravidade dessas mutações, fibrilas de ancoragem são
indetectáveis ou ex tremamente escassas e malformadas em espécimes de biopsia de pele, e coloração imuno-histoquímica com anticorpos contra os epítopos importantes da molécula de colágeno de tipo VII é
ausente ou praticamente indetectável. Formas mais moderadas de EBDR generalizadas estão associadas a mutações bialélicas menos severas no gene do colágeno tipo VII.
Alguns pacientes com EBDR retêm um fragmento específico de colágeno tipo VII — o terminal amino do domínio não colagenoso (NC1) —, o que pode contribuir para um aumento na suscetibilidade a desenvolver
carcinomas de células escamosas (CCEs)20. Num estudo de tumorigênese, os queratinócitos de pacientes EBDR que não continham colágeno VII não formaram tumores em ratos, enquanto os queratinócitos EBDR
que produziram o domínio NC1 de colágeno VII, e queratinócitos nulos forçados a ex pressar NC1, foram tumorigênicos. Estudos adicionais apontaram para as sequências do tipo fibronectina dentro do NC1 como
imprescindíveis para promover a invasão das células tumorais. No entanto, CCEs podem se desenvolver em pacientes EBDR que não ex pressam o domínio NC121.
Numa forma rara de EBD referida como dermólise bolhosa do recém-nascido, a herança é geralmente dominante, e a formação de bolhas acontece quase sempre nos primeiros 1 a 2 anos de vida22-24. A
ex pressão clínica coincide com o tempo durante o qual o colágeno tipo VII está presente sobretudo no interior dos queratinócitos basilares da pele desses pacientes, em vez de na junção dermoepidérmica
(Fig. 32.1D). Isso sugere uma interrupção temporária no transporte dessa proteína do citoplasma de queratinócitos para a MEC subjacente.
Achados Cutâneos
Os pacientes com EB são classificados com base no nível ultraestrutural de formação de bolha, alterações antigênicas na pele, o modo de transmissão e o fenótipo clínico2,25. Embora os achados cutâneos
desempenhem um papel importante na determinação global do fenótipo EB, ex iste sobreposição na frequência de manifestações cutâneas de diferentes subtipos de EB. Além disso, a severidade e os resultados da
distribuição, bem como o tipo de pele em cada doente, podem mudar ao longo do tempo — por ex emplo, a evolução de distrofia generalizada de vesículas localizadas ou o atraso no desenvolvimento de sequelas,
como cicatrizes e unhas distróficas 2. A análise mutacional não é considerada um teste de primeira linha de diagnóstico para EB, ex ceto as de diagnóstico pré-natal e pré-implantação2.
Todas as formas de EB herdada são caracterizadas por pele frágil, erosões e, raras vezes, bolhas macroscópicas (Figs. 32.2 e 32.3). Na maioria das formas de EB, a tração mínima lateral ou rotativa na pele
conduz à tosquia dentro de planos de clivagem ultraestruturalmente uniformes, resultando em formação de bolhas. As bolhas podem ser induzidas em doentes com EB — por ex emplo, por meio da rotação de uma
borracha de lápis na pele intacta —, facilitando o diagnóstico por técnicas imuno- histoquímica ou ultraestrutural. No entanto, em EBS localizadas e EBDD, pode ser difícil induzir bolhas em áreas não envolvidas.
FIGURA 32.2 Epidermólise bolhosa localizada simples.

A, B Bolhas surgindo nos dedos do pé e nas superfícies plantares em locais em que há tração lateral ou de rotação. A maioria das bolhas ocorre em locais acrais. Cortesia de
FIGURA 32.3 Epidermólise bolhosa simples e generalizada.
Ex tensa área bolhosa nas nádegas (A) e queratodermia focal nas solas dos pés (B) de uma menina de dois anos. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Cicatrizes, quase sempre atróficas, podem ocorrer em qualquer tipo ou subtipo de EB (Fig. 32.4), incluindo EBS localizada. No entanto, sua frequência é maior nos subtipos caracterizados por disrupção
ultraestrutural da zona da membrana basal, em especial da lâmina densa, e por atividade cutânea generalizada e doença ex tracutânea (Fig. 32.5). Considerando que a ocorrência da cicatrização é estimada em
apenas 15% dos pacientes com EBS localizada, ela está presente em todos os pacientes com EBDR26. Outros achados cutâneos que têm variações semelhantes em frequência entre os principais tipos e subtipos
de EB incluem unhas distróficas ou ausentes (Fig. 32.4), mília e alopecia cicatricial do couro cabeludo.
FIGURA 32.4 Epidermólise bolhosa distrófica dominante.
A, B Erosões, cicatrizes e mílio nos dedos e na unha do pé. C Área distinta de cicatrizes no cotovelo com bolhas, crostas e mílio.
FIGURA 32.5 Frequência de achados cutâneos selecionados em cada subtipo principal da EB hereditária.
Observe o aumento da frequência de EB simples (EBS) localizada para EB distrófica recessiva (EBDR), EB juncional (EBJ) e EB distrófico dominante (EBDD).
Alguns achados cutâneos têm implicações diagnósticas (Fig. 32.6)2. Máculas hiperpigmentadas reticuladas distinguem um subconjunto raro de EB simples denominado EBS com pigmentação mosqueada (EBS-
PM). O peeling superficial da pele, na ausência de bolhas, costuma ser visto em EBS superficiais (EBSS). Bolhas agrupadas (“ herpetiforme” ), muitas vezes numa matriz arqueada (Fig. 32.7) ou policíclicas, são
características de EBS-DM, também associadas ao desenvolvimento gradual de uma queratodermia palmoplantar difusa (Fig. 32.8). Eritema migratório circinado com vesiculação da aresta de avanço tem sido
descrito em pacientes com EBS causado por um deslocamento do quadro de mutação que conduz a uma proteína K5 alongada. Tecido de granulação ex cessivo ou ex uberante, quase sempre numa distribuição
simétrica envolvendo pele periorificial, abóbadas ax ilares, parte superior das costas, nuca do pescoço e zonas periungueais, é típico de EBJ-H (Fig. 32.9).
FIGURA 32.6 Achados cutâneos úteis em pacientes com EB:
EB simples (EBS); EB juncional (EBJ).
FIGURA 32.7 Epidermólise bolhosa simples, Dowling–Meara.

Vesículas agrupadas numa matriz arqueada sobre o braço (A) e a cox a (B) de uma criança (imagens cedidas por Julie V. Schaffer).
FIGURA 32.8 Epidermólise bolhosa simples, Dowling–Meara.
Queratoderma difusa na palma da mão de um adulto.
FIGURA 32.9 Epidermólise bolhosa juncional, Herlitz.
A Bolhas no cotovelo e grandes áreas de pele desnuda. Observe a cor vermelha brilhante na ax ila e na virilha. B Bolhas e erosões grandes no abdome de um bebê. Cortesia
de Julie V Schaffer, MD.
A distribuição de atividade da doença de pele é também útil na subclassificação de EB25, apesar de o padrão de envolvimento tender a ser menos distintivo em crianças do que em adultos. Em pacientes com os
subtipos EBJ e EBDR, a atividade da doença concentra-se principalmente em áreas intertriginosas — por ex emplo, ax ilas e dobras inguinais. As lesões afetam sobretudo os locais acrais em pacientes com EBJ-nH
localizada e ocorrem quase ex clusivamente na tíbia daqueles com EBD pré-tibial. Outro subtipo bastante raro é EBDR centrípeta, que inicialmente apresenta bolhas acrais, seguido de progressão lenta da atividade
da doença em direção ao tronco ao longo dos anos.
Achados Extracutâneos
Os mesmos defeitos moleculares que afetam a pele de pacientes com EB também estão presentes em outros tecidos com um revestimento epitelial ou superfície27,28, incluindo o olho, a cavidade oral e tratos
gastrointestinal e genitourinário. As manifestações ex tracutâneas estão resumidas na Tabela 32.229. Embora haja ex ceções, a participação ex tracutânea ocorre mais frequentemente em EBDR e, em menor grau,
EBJ, e pode resultar em bolhas, erosões, úlceras e/ou cicatrizes. A atresia pilórica é evidente no nascimento em pacientes com subtipos raros de EBJ-PA e EBS-PA. Em outras formas de EB, complicações
relacionadas a doenças ex tracutâneas podem surgir logo no primeiro ano de vida. O empolamento repetido do olho ex terno pode resultar em neovascularização e cegueira30. O envolvimento crônico do esôfago
leva a cicatrizes, à formação de estenose e, raramente, à obstrução completa31. O envolvimento do intestino delgado se apresenta com má absorção crônica, enquanto a atividade da doença no intestino grosso
está associada a constipação grave e fissuras anais ou estreitamentos. A formação de bolhas recorrente no trato genitourinário pode resultar em estruturas uretrais ou ureterovesicais. Se persistir, a última pode levar
a um reflux o uretérico e hidronefrose. Em último lugar, a formação de bolhas traqueolariíngeas e o edema de tecidos moles associado são vistos mais em lactantes e crianças pequenas com EBJ-H, podendo levar a
uma obstrução fatal de vias aéreas 32.
Tabela 32.2
Complicações extr acutâneas mais gr aves de epider mólise bolhosa (EB).
EB simples (EBS); EBS-Dowling Mear a (EBS-DM); EBS com distr ofia muscular (EBS-DM); EBS com atr esia pilór ica (EBS-PA); doença de r efluxo gastr oesofágico (DRGE); EB juncional (EBJ); EBJ
Her litz (EBJ-H); EBJ com atr esia pilór ica (EBJ-AP); EB distr ófica r ecessiva (EBDR); EBDR inver sa (EBDR-I); EBDR outr as for mas gener alizadas EBDR-o; EBDR gener alizada sever a (EBDR-gen/sev).
*As causas incluem amiloidose renal e glomerulonefrite.
Hipoplasia do esmalte dentário, que ocorre em todas as formas de EBJ 33,34, está associada ao aparecimento de covas nos dentes primários e permanentes. Se não tratados, os pacientes perdem os dentes ao
longo da infância devido ao ex cesso de cáries 35. Cáries com destruição dentária podem ocorrer em EBDR-sev/gen, o que leva à mastigação ineficiente e ao comprometimento da higienização dentária, ocasionando
acometimento intraoral com formação de cicatrizes, anquiloglossia e microstomia.
Pseudossindactilia, deformidades nas mãos e nos pés, de modo geral afeta os pacientes com EBDR, sobretudo EBDR-sev/gen, apesar de vez por outra ocorrer em EBDD e EBJ 36 (Fig. 32.10). Inicialmente
apresentando-se como formações em rede entre as digitais adjacentes, os dedos se tornam fundidos e encapsulados por tecido de cicatrização. A falta de mobilidade leva a reabsorção óssea e atrofia muscular, o
que gera um comprometimento da função da mão.
FIGURA 32.10 Epidermólise bolhosa distrófica recessiva generalizada.
Observe as deformações parciais “ em forma de luva” nas mãos dessa criança.
Osteoporose, detectada por densitometria óssea (DEXA) é comum em várias formas generalizadas da EB, notadamente em EBDR-sev/gen e EBJ-H. Radiografias podem mostrar fraturas vertebrais em vários
casos. EBS devido à deficiência de plectina está associada à distrofia muscular de leve a severa. A doença muscular se apresenta durante a infância em alguns pacientes, mas a fraqueza quase sempre se
desenvolve durante a infância tardia ou no início da fase adulta naqueles afetados de maneira menos severa.
Falência renal crônica se desenvolve na minoria dos pacientes com formas de EB severas e generalizadas, sobretudo em EBDR-sev/gen — neles, o risco de falência renal até os 35 anos é de 12% 37. Doença
renal pode resultar de obstrução de flux o não tratada, glomerulonefrite ou amiloidose sistêmica secundária. Síndrome nefrótica associada à ex pressão alterada de isoformas da laminina nas membranas basais
renais tem sido reportada em crianças com EBJ-H. Um pequeno grupo de pacientes com formas severas e generalizadas de EB, especialmente aqueles EBDR-sev/gen, desenvolve cardiomiopatia dilatada fatal 38.
Apesar de ainda não haver provas, a deficiência de selênio ou carnitina pode ser um fator contribuinte.
A despeito de ser uma ocorrência comum há algumas décadas, hoje em dia a sepse bacteriana letal é rara na EB herdada39, presumivelmente em virtude do tratamento de feridas e do maior acesso e utilização
criteriosa de antibióticos de amplo espectro. Quando a sepse ocorre na EB, tende a afetar as crianças com a doença generalizada, sobretudo EBS- DM, EBJ-H e EBDR-sev/gen40. No entanto, a falência é algo
comum em crianças com EBJ-H e pode levar à morte.
Lesões Malignas Cutâneas

Uma grande complicação, quase sempre de EBDR, é o desenvolvimento de múltiplos CCEs cutâneos 41. Esses tumores mais comuns aparecem em feridas crônicas que não saram ou em lesões hiperqueratóticas
(Fig. 32.11). Na histologia, eles são bem diferentes. No entanto, as bordas das lesões costumam ser indistintas e de difícil ex tração, com tendência ao reaparecimento. CCEs em pacientes de EB muitas vezes
metastatizam e não respondem a quimioterapia ou radioterapia. Eles representam a maior causa de morte em EB depois da adolescência, a maioria delas ocorrendo até cinco anos após o diagnóstico39. Esses
tumores ocorrem quase ex clusivamente em EBDR — especialmente EBDR-sev/gen —, apesar de pacientes raros com EBJ também desenvolveram CCEs. O risco cumulativo de ao menos um CCE em pacientes
com EBDR-sev/gen é de apenas 7,5% aos 20 anos, mas aumenta para 68% , 80% e 90% aos 35, 45 e 55 anos, respectivamente29. Em contraste, o risco de CCE em outras formas de EBDR é inferior a 25% aos 45
anos 41.
FIGURA 32.11 Carcinoma espinocelular.
Grande carcinoma espinocelular no calcanhar de um homem de 21 anos com severa epidermólise bolhosa distrófica recessiva generalizada. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Melanoma ocorre num pequeno número de crianças com EBDR-sev/gen, com um risco cumulativo de 2,5% aos 12 anos 41. Apesar de ser uma complicação relativamente incomum, aconselha-se o
monitoramento durante a infância. Crianças com EB, em particular aquelas com EBJ-nH, podem desenvolver nevos melanocíticos pigmentados de cor escura, com formas irregulares e grandes (“ nevos EB” )
(Fig. 32.12) que lembram o melanoma mas são benignos. Um grande número de gatilhos, em vez de uma ex pansão horizontal lenta, é uma pista para o diagnóstico desses nevos associados à EB.
FIGURA 32.12 Grande nevo melanocítico em local de formação de bolhas num paciente com epidermólise bolhosa juncional. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Patologia
A microscopia óptica não tem papel no diagnóstico das formas clássicas de EB herdada, já que pode ser difícil distinguir entre formação de bolhas intraepidérmicas baix as e subepidérmicas, do tipo presentes entre
a intralâmina lúcida (i.e. EBJ) e na sublâmina densa (i.e., EBD), sem técnicas de colocação mais sofisticadas 42. No entanto, formas suprabasais de EBS devido à deficiência de desmoplaquina, placofilina ou
placoglobina têm o mesmo achado histológico: acantose (Tabela 32.4). Dois testes diagnósticos são empregados rotineiramente em microspia eletrônica de transmissão (MET) e mapeamento antigênico de
imunofluorescência. As discrepâncias observadas entre essas duas técnicas surgem em cerca de 3% dos espécimes, sugerindo que qualquer uma das abordagens pode servir como padrão-ouro para diagnóstico
não molecular de EB herdada.
A MET distingue entre os quatro principais tipos de EB ao definir o nível ultraestrutural da formação da bolha (Figs. 32.1 e 32.13). MET também pode ser usada quantitativa e qualitativamente para acessar
estruturas específicas, como tonofilamentos basilares, hemiodesmossomos, placas basais densas, placas sub-basais densas, filamentos de ancoragem e fibrilas de ancoragem2. As características ultraestruturais
dos principais tipos e subtipos de EB estão resumidas na Tabela 32.3. Mapeamento com antígenos por imunofluorescência, quando acoplado ao uso de anticorpos monoclonais selecionados na antimembrana
basal, pode distinguir entre os subtipos de EB por uma investigação qualitativa e quantitativa de ex pressão de proteínas específicas associadas à pele — em particular, laminina 332 e colágeno tipo VII e XVII2.
Coloração anormal da pele pode ser vista com anticorpos para plectina α6β4 integrina, kindlin-1 e várias outras proteínas estruturais em alguns subtipos de EB.
Tabela 32.3
Achados ultr aestr utur ais (micr oscopia eletr ônica) na epider mólise bolhosa (EB).
FAs, fibr ilas de ancor agem; HD, hemidesmossomo SBDPs, placas densas sub-basais.
FIGURA 32.13 Ultraestrutura de epidermólise bolhosa simples (EBS), epidermólise bolhosa juncional (EBJ) e epidermólise bolhosa distrófica recessiva (EBDR).
A Microscopia eletrônica (ME) de uma bolha induzida em EBS localizada demonstra clivagem de pele (asterisco) na parte mais inferior do queratinócito basilar. B ME de uma
bolha espontânea num paciente com o subtipo de Herlitz EBJ revela clivagem da pele (asteriscos) no interior da lâmina lúcida. Hemidesmossomos, densas subplacas basais
e filamentos de ancoragem estão ausentes, o que caracteriza doença de Herlitz. Em contraste, fibrilas de ancoragem ainda estão presentes em quantidades normais na derme
subjacente. C ME do teto de uma bolha espontânea de um paciente com grave EBDR generalizada revela clivagem (asteriscos) abaix o do nível da lâmina densa. Fibrilas de
ancoragem estão ausentes ao longo do teto da epiderme da bolha, o que diagnóstico de grave EBDR generalizada.
Apesar de ser difícil determinar o subtipo de EB herdada com base apenas nos achados clínicos, seu diagnóstico é normalmente cogitado em indivíduos com lesões persistentes após a primeira infância. Há um
diagnóstico diferencial limitado para a doença mecanobolhosa crônica com início precoce e/ou histórico familiar positivo2. As características clinicopatológicas de subtipos raros de EBS — com manifestações
adnex ais e histológicas que diferem das formas clássicas de EB — e outras genodermatoses que podem estar associadas, pelo menos de forma transitória, a bolhas e, portanto, serem diagnosticadas erroneamente
como EB, estão destacadas na Tabela 32.4. Menos comum, a EB pode ser confundida com acrodermatite enteropática, incontinência pigmentar ou paquioníquia congênita. Os diagnósticos diferenciais de bolhas e
erosões em neonatos ou crianças pequenas também podem incluir doenças infecciosas — como herpes simples, síndrome da pele escaldada por estafilococos, impetigo bolhoso —, bolhas por sucção, mastocitose
bolhosa, doenças autoimunes bolhosas e dermatose vesicular e erosiva congênita (ver Cap. 34).
Tabela 32.4
For mas supr abasais de epider mólise bolhosa simples e genoder matoses adicionais associadas (pelo menos tempor ar iamente) a bolhas. Autossômica dominante (AD); autossômica r ecessiva
(AR).
*Doentes com as descobertas adicionais de cardiomiopatia (como na síndrome de Carvajal) ± defeitos do esmalte dentário foram também descritas.
O diagnóstico diferencial de EBSS inclui a síndrome da pele escaldada43. A síndrome de Bart, definida como a coex istência de qualquer tipo de EB com a ausência congênita e localizada de pele — aplasia da
cútis congênita (ACC), ver Cap. 64) —, distingue-se de outras causas de ACC pela presença de bolhas e fragilidade mecânica da pele, assim como a localização anatômica de ACC associada à EB — i.e., acral, em
vez de favorecer o escalpo.
Tratamento
Hoje em dia, não há terapia para nenhuma forma de EB herdada. No futuro, a terapia gênica efetiva pode se tornar uma realidade para algumas formas de EB44. Por ex emplo, há reportes de transferência gênica com
sucesso, assim como aquelas que codificam uma das cadeias da laminina 33245, em queratinócitos de indivíduos afetados. Quando esses queratinócitos geneticamente corrigidos são transplantados em
camundongos, o epitélio resultante não apresenta evidências de bolhas. Num ex perimento de prova de conceito, uma pequena porção de pele produzida ex vivo contendo um gene de laminina 332 corrigida foi
transplantada num recipiente com EBJ-nH, e depois de vários anos ainda não desenvolveu bolhas nessas bordas 46.
Foi mostrado que a injeção de colágeno humano tipo VII ou de fibroblastos alogênicos normais, num camundongo com enx erto de pele com EBDR deficiente de colágeno tipo VII, pode resultar em aumento da
deposição dessa proteína ao longo da junção dermoepidérmica e em cessação das bolhas 47,48. Há vários estudos clínicos em progresso que ex ploram o benefício da injeção de fibroblastos alogênicos, de maneira
intradérmica, em feridas não curáveis em pacientes EBDR. Ensaios clínicos também estão em andamento para investigar o valor do transplante de células-tronco derivadas da medula óssea como tratamento
sistêmico para a EBDR49. Num relatório inicial 50, o transplante de medula óssea, após mieloablação total ou parcial, resultou em proporções substanciais de células doadoras na pele, aumentou a deposição de
colágeno VII na junção dermoepidérmica e diminuiu a formação de bolhas em crianças com EBDR. Outros investigadores estão estudando fontes alternativas de células-tronco para a correção celular dessa doença.
Mosaicismo revertente na pele de pacientes com EB representa uma “ terapia genética natural” que pode restaurar a função do tipo selvagem de um clone de células, proporcionando um modelo para potenciais
estratégias de manipulação de genes, e, possivelmente, ex plicar a tendência à melhora com a idade em alguns subtipos de EB. Conversão mitótica de gene, mutações reversas e mutações de segundo local que
previnem a terminação prematura do códon ou restauram a fase de leitura têm revertido as mutações do colágeno tipo XVII causadoras da doença em indivíduos com EBJ-nH, levando à diminuição das bolhas em
áreas discretas da pele51. Mutações nonsense de segundo local têm evitado o aparecimento de lesões bolhosas por inibir o alelo dominante-negativo da queratina 14 em pacientes com EBS-DM.
O principal cuidado referente aos pacientes com EB, hoje em dia, é a prevenção de traumas mecânicos — para isso, é importante proteger as áreas mais vulneráveis e evitar o atrito da pele com roupas muito
justas ao corpo — e infecções. Banho com hipoclorito de sódio a 0,005% — 0,5 x ícara de alvejante doméstico (hipoclorito de sódio a 6% ) numa banheira padrão ou ácido acético a 0,25% (1 parte de vinagre branco
[ácido acético a 5% ] para 20 partes de água) — podem ajudar a reduzir a colonização por bactérias. Antibióticos devem ser usados com cautela, evitando-se o tratamento crônico com mupirocina tópica ou
antibióticos orais. Hiperidrose plantar problemática em pacientes com EBS pode melhorar com aplicações tópicas de cloreto de alumínio — apesar de seu efeito na formação de bolhas ser menos certo — e com a
injeção de tox ina botulínica, que pode reduzir a formação de bolhas plantares e a dor em indivíduos com EBS52.
Alguns ex emplos de curativos para feridas cutâneas em pacientes com EB estão disponíveis na Tabela 32.5 Cap. 145). Como regra genérica, apenas os não adesivos podem ser aplicados na pele com EB.
Curativos de silicone suave, com uma parte absorvente, são muito utilizados. Curativos impregnados com prata podem ajudar em feridas infectadas e colonizadas, mas a aplicação a longo prazo deve ser evitada
para minimizar a absorção de prata sistêmica. Gaze impregnada com vaselina é outro tipo de curativo para feridas não curáveis. Bioequivalentes de pele, derivados de cultura de tecidos, também estão disponíveis
para uso no tratamento de úlceras crônicas e recalcitrantes 53.
Tabela 32.5
Cur ativos fr equentemente utilizados em pacientes com epider mólise bolhosa (EB).
Fenitoína sistêmica inibe a colagenase e tem sido usada em pacientes com EBJ e EBDR54, mas não se mostrou eficaz num estudo controlado e randomizado55. Outras drogas sistêmicas que podem ter
benefícios incluem a tetraciclina para EBS56 e a talidomida e ciclosporina para alívio sintomático de EBD pruriginosa57,58.
Há alguns reportes sobre o uso de retinoides sistêmicos em quaisquer formas de EB, mas essas drogas parecem toleradas, pelo menos em dosagens baix as, em pacientes com EBDR59. Se o tratamento a longo
prazo com retinoides sistêmicos de baix a dosagem poderia ajudar na prevenção de CCEs em pacientes com EBDR-sev/gen, ainda é algo a ser determinado.
Estratégias para tratamento médico e cirúrgico de complicações de longo prazo de EB estão destacadas na Tabela 32.6. Clínicas multidisciplinares podem prover tratamento e suporte para várias necessidades
dos pacientes com EB e suas famílias. Seus familiares também podem obter informação útil em vários sites educacionais, em particular o www.debra.org e o www.debra-international.org.
Tabela 32.6
Tr atamento de complicações a longo pr azo da epider mólise bolhosa (EB)29,60,61.

CBC, hemogr ama completo; medicamentos anti-inflamatór ios não ester oides; tomogr afia computador izada (TC); EBJ juncional; RM, r essonância magnética; tomogr afia por emissão de
pósitr ons (PET); EBDR distr ófica r ecessiva.
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33
Outras Doenças Vesiculobolhosas

José M. Mascaró, Jr
Bolhas do coma
Bolhas de fricção
Vasculite de pequenos vasos bolhosos
Erupções medicamentosas bolhoso
Reações bolhosas a picadas de insetos
Bolhas tardias pós-queimadura/pós-enx erto
Bolhas de edema
As doenças vesiculobolhosas da pele englobam uma grande variedade de entidades que incluem doenças bolhosas autoimunes e dermatoses bolhosas hereditárias. No entanto, ex istem outras doenças ou
situações em que o aparecimento de bolhas pode ser observado. Este capítulo abordará o último grupo.
Sinônimos
Bolhas diabéticas Erupção bolhosa do diabetes mellitus

Condição rara associada ao diabetes mellitus
Bolhas tensas aparecem na pele de aparência normal nas ex tremidades (pés, parte inferior da perna, mãos); frequentemente há associação com neuropatia periférica
Bolhas intraepidérmicas e/ou subepidérmicas são observadas histologicamente
Cicatrização espontânea ocorre geralmente em 2 a 6 semanas
Histórico
A bullosis diabeticorum foi primeiramente descrita por Kramer em 1930. Em 1967, Cantwell e Martz 1 introduziram o termo bullosis diabeticorum.
Epidemiologia
A prevalência ex ata da bullosis diabeticorum é desconhecida. Embora muitas vezes tenha sido descrita como uma das complicações cutâneas mais raras de diabetes 2. Os autores de uma série de casos mais
recente argumentaram que ela provavelmente é mais comum do que se imaginava3. Essa doença acomete indivíduos com idades que variam de 15 a 85 anos, sendo a média 55 anos. Uma razão de 2:1 entre
homens e mulheres tem sido descrita.
Patogênese
Embora a bullosis diabeticorum tenha sido relacionada ao trauma e à microangiopatia do diabetes, pouco se sabe sobre sua causa. Diabéticos podem desenvolver bolhas após um trauma mínimo, e alguns autores
têm observado um limiar reduzido para a indução de bolhas de sucção nesses pacientes 2,4. Não ex istem evidências de uma etiologia infecciosa.
A bullosis diabeticorum é caracterizada pelo aparecimento repentino e espontâneo de vesículas e bolhas nas ex tremidades distais de diabéticos. As localizações mais frequentes — em ordem decrescente — são
os pés, a parte inferior das pernas, as mãos e os antebraços. As lesões são raramente observadas no tronco. Quase sempre não há sintomas, ex ceto uma sensação branda de queimação. As lesões, em geral,
aparecem de um dia para o outro e na ausência de um trauma conhecido. As bolhas surgem em pele de aparência normal, são tensas e variam em diâmetro, que pode ser de 0,5 a vários centímetros (Fig. 33.1). Elas
contêm um fluido claro e estéril, que pode ser mais viscoso que o encontrado em bolhas por fricção.
FIGURA 33.1 Bullosis diabeticorum.
Uma bolha tensa na palma das mãos e descamação em áreas onde antes ex istiam bolhas.
A maioria dos pacientes apresenta diabetes há muito tempo, mas, em alguns casos, a bullosis diabeticorum tem sido o indicativo da presença de diabetes mellitus, que vem sendo associada tanto ao diabetes
mellitus insulinodependente, como ao diabetes mellitus não insulinodependente (tipo 2). Muitos desses pacientes apresentam polineuropatia, retinopatia e nefropatia associadas.
Patologia
Os achados histopatológicos são heterogêneos. Os relatos iniciais descreviam como bolhas intraepidérmicas, ao passo que as publicações recentes têm descrito como bolhas subepidérmicas. Sugeriu-se que o
nível de clivagem é subepidérmico e que bolhas intraepidérmicas representam as lesões mais antigas submetidas à reepitelização. O ex ame de imunofluorescência direta (IFD) quase sempre é negativo, embora
um artigo tenha descrito acúmulo de IgM e C3 nas paredes de vasos sanguíneos da derme. Observações ao microscópio eletrônico de bolhas subepidérmicas, com a separação ao nível da lâmina lúcida ou abaix o
da lâmina densa, têm sido descritas 3.
Na porfiria cutânea tardia e na pseudoporfiria associada à diálise e medicamentos, as bolhas geralmente apresentam <1 cm de diâmetro e aparecem mais nas mãos do que nos pés e nos tornozelos. Em função da
insuficiência renal crônica, da doença cardiovascular aterosclerótica e das infecções bacterianas serem complicações bem estabelecidas do diabetes, os pacientes podem receber diálise, diuréticos e/ou
antibióticos. O penfigoide bolhoso localizado, a epidermólise bolhosa adquirida (EBA) e a dermatose bolhosa por IgA linear — inclusive induzida por medicamentos — são diferenciados por ex ame histológico, IFD
e, se necessário, imunofluorescência indireta (IFI) ou ELISA. Além disso, há acentuação das lesões nos locais de fricção na maioria dos pacientes com EBA. Se houver eritema circundante, calor e sensibilidade, a
possibilidade de se tratar de celulite bolhosa deve ser considerada; e se houver crostas séricas, deve-se considerar impetigo bolhoso.
Tratamento
A maioria dos pacientes apresenta cicatrização espontânea da lesão no decorrer de 2 a 6 semanas. O tratamento está focado na aspiração das bolhas ou na realização de uma pequena abertura na parte superior da
bolha e aplicação tópica de antissépticos para redução do desconforto e prevenção de infecções secundárias.
Bolhas do coma
Sinônimos
Bolhas do coma Bolhas do coma induzido por medicamentos Bolhas por barbitúricos Bolhas neurológicas

Associada a perda de consciência, doenças neurológicas ou imobilização prolongada
Bolhas tensas se desenvolvem em pele aparentemente normal
Fragmentos de biopsias apresentam bolhas intra ou subepidérmicas com característica de necrose das glândulas sudoríparas
Cicatrização espontânea ocorre em 1 a 2 semanas
Introdução
Em alguns pacientes comatosos, as bolhas se desenvolvem de 48 a 72 horas após a perda da consciência, primariamente em locais sob pressão. Embora muitas vezes associadas à overdose de barbitúricos, elas
podem ser observadas no quadro de coma devido a medicamentos (p. ex ., opioides), infecções (p. ex ., encefalites virais), distúrbios metabólicos (p. ex ., hipoglicemia) e disfunções neurológicas (p. ex ., acidentes
cerebrovasculares).
Histórico
Bolhas por coma foram primeiramente descritas, em 1806, por Larrey, cirurgião de Napoleão, que observou essas lesões em soldados que se encontravam comatosos devido à intox icação por monóx ido de carbono.
Epidemiologia
Em 1952, Holten relatou o aparecimento de bolhas por coma em 4% dos 501 pacientes com envenenamento por barbitúricos 5. Em outro estudo, as bolhas foram observadas em 6,5% dos casos de overdose de
barbitúricos 6. Embora a maioria dos casos relatados tenha sido associada à overdose de barbitúricos, as bolhas também são observadas em indivíduos cujo coma foi induzido por superdosagem de outros
medicamentos, como benzodiazepínicos, antidepressivos tricíclicos, opioides, hipnóticos ou antipsicóticos, assim como na intox icação por álcool 7. Lesões semelhantes têm sido descritas também em pacientes
em coma não induzido por fármacos, como no resultante de envenenamento por monóx ido de carbono, trauma cefálico, acidentes cerebrovasculares, encefalites virais, hipoglicemia, cetoacidose diabética ou
encefalopatia hepática8,9. Além disso, as lesões bolhosas têm sido observadas em pacientes não comatosos, em particular aqueles com doenças neurológicas graves ou imobilização prolongada (p. ex ., em
consequência de acidentes ou pós-operatório)9.
Patogênese
A patogênese é desconhecida. Originalmente, um efeito direto em resposta a drogas tóx icas tem sido implicado no processo, sobretudo por causa da associação de intox icação por fármacos e devido às frequentes
observações de necrose de glândulas écrinas — muitas drogas parecem ex cretadas pelas glândulas sudoríparas. No entanto, esse fato não ex plicaria os casos não induzidos por fármacos. Portanto, pressão,
fricção e hipóx ia local têm sido imputadas como fatores etiológicos. A hipótese pressão/isquemia é apoiada pelo fato de que a maioria, se não todas as lesões, aparecem nos locais de pressão.
As lesões aparecem nas partes do corpo ex postas à pressão máx ima durante a inconsciência. Elas surgem, após 24 horas do estabelecimento do coma, inicialmente como manchas ou placas eritematosas
pálidas, que progridem para placas violáceas. Bolhas ou erosões se desenvolvem entre 48 a 72 horas após o estabelecimento do coma nesses locais (Fig. 33.2). Se o paciente sobreviver, as erosões geralmente
cicatrizam de forma espontânea em 1 ou 2 semanas. Em alguns pacientes, pode se desenvolver uma cicatriz residual. Neuropatias de compressão e rabdomiólise não traumática são complicações adicionais
observadas em pacientes com bolhas por coma7-10. Como mencionado antes, o mesmo tipo de bolhas pode ocorrer em pacientes com imobilização prolongada ou doenças neurológicas (Fig. 33.3).
FIGURA 33.2 Bolha do coma.

Bolhas se desenvolvem em áreas de pressão nos pacientes antes comatosos.
FIGURA 33.3 Bolhas neurológicas.
Bolhas tensas na posição dorsal dos dedos, do lado hemiplégico, de paciente com histórico de acidente cerebrovascular.
Patologia
As bolhas são predominantemente subepidérmicas. No entanto, bolhas intraepidérmicas são também observadas como resultado da reepitelização de lesões antigas ou espongiose epidérmica. Há um grau variável
de necrose epidérmica. A necrose de glândulas sudoríparas é um achado característico (Fig. 33.4), e também pode ser encontrada necrose focal do epitélio dos folículos pilossebáceos. A infiltração de células
inflamatórias é esparsa. O resultado da imunofluorescência direta é quase sempre negativo, mas depósitos granulares de IgM e C3 têm sido observados em paredes de vasos sanguíneos da derme7.
FIGURA 33.4 Bolhas em função da imobilização prolongada — características histológicas.
O paciente sofreu uma fratura de quadril e foi imobilizado, no chão, por dois dias. A detecção da necrose característica da glândula sudorípara aux iliou no diagnóstico.
Na maioria dos casos, apenas o quadro clínico é suficiente para realizar o diagnóstico (Tabela 33.1). A biopsia cutânea permitirá diferenciá-la da bolha de atrito. Uma cavidade intraepidérmica ex atamente abaix o da
camada granular pode ser observada em bolhas por fricção, enquanto a separação subepidérmica com necrose folicular da glândula sudorípara é característica das bolhas por coma. Com base na distribuição, no
aspecto clínico e nos achados histológicos, erupções medicamentosas fix as múltiplas podem ser ex cluídas (Fig. 33.8).
Tabela 33.1
Diagnóstico difer encial de doenças vesiculobolhosas.
Leucemia linfocítica cr ônica (LLC); células natural killer (NK).
*Ex clui doenças bolhosas autoimunes, dermatoses bolhosas hereditárias, infecções, dermatoses liquenoides (p. ex ., líquen plano, líquen escleroso) e outros relacionados nas Tabelas 34.1 e 34.2.
†Também desenvolvem reações semelhantes à picada de insetos com aspecto clínico semelhante e achados histológicos.
Tratamento
Bolhas por coma cicatrizam espontaneamente no decorrer de 1 a 2 semanas. Em pacientes não comatosos, mudanças posturais frequentes ajudam a resolver e prevenir a doença.
Bolhas por fricção

Bolhas por fricção ocorrem mais na planta dos pés e no calcanhar
É resultado de fricção constante, por ex emplo, ao caminhar ou correr com calçados inapropriados; podem aparecer também na palma das mãos e nos dedos quando uma ação repetitiva é
ex ecutada
Histologicamente, a formação de bolha ocorre abaix o do estrato granuloso
Epidemiologia
Bolhas por fricção são muito comuns na população em geral. Quase todas as pessoas se recordam de ter desenvolvido tais lesões ao utilizar calçados novos. Essas lesões são comuns em pessoas jovens e
ativas, em especial naquelas engajadas em serviço militar e esportes.
Patogênese
Forças de atrito ocorrem na epiderme quando a superfície de um objeto é friccionada contra a superfície da pele. A repetição desse ato de friccionar durante certo tempo pode induzir o aparecimento das bolhas. A
fricção da pele úmida produz uma força de atrito maior que a produzida numa pele muito seca ou muito molhada11. Sapatos inapropriados, calor e suor são fatores predisponentes.
Bolhas por fricção se desenvolvem mais frequentemente em áreas com estrato córneo espesso — planta dos pés, calcanhar, palma das mãos, dedos. Elas são bem comuns em lugares de fricção intensa e repetida
(p. ex ., pés). Primeiro, as lesões apresentam máculas eritematosas nas áreas de atrito, que depois se desenvolverão na forma de bolhas. Em geral, os pacientes se queix am de sensações associadas a ardência e
dor. O fluido da bolha pode ser claro ou sanguinolento.
Patologia
As bolhas por fricção são bolhas intraepidérmicas resultantes de necrose de queratinócitos. O nível de clivagem é variável, mas geralmente é no estrato espinhoso, logo abaix o do estrato granuloso. A parte superior
da bolha é formada por estrato córneo, estrato granuloso e alguns restos celulares. A porção superior do assoalho da bolha contém queratinócitos claros e degenerados um pouco corados. As camadas mais
profundas da epiderme são normais 12. Há apenas um infiltrado inflamatório perivascular esparso na derme superficial.
A maioria dos casos de bolhas de atrito pode ser diagnosticada clinicamente (Tabela 33.1). A variante de epidermólise bolhosa simples localizada (Weber-Cockayne) é suspeita quando há ex acerbada resposta ao
atrito; ex ames histológicos de uma bolha recente ou induzida devem apresentar uma separação subepidérmica ou na camada basal da epiderme. Mapeamento antigênico por imunofluorescência fornece a
confirmação do diagnóstico. EBA pode imitar as bolhas por fricção, mas diferencia-se por ex ame histológico e IFD (Fig. 33.8).
Tratamento
Bolhas por fricção podem cicatrizar espontaneamente, sem tratamento. A drenagem do conteúdo da bolha, por meio da abertura de um pequeno orifício na parte superior, alivia a pressão e o desconforto, além de
prevenir o acúmulo de fluido; permite também que a parte superior permaneça intacta. Hidrocoloide ou curativos também podem ser utilizados.
Vasculite de vasos pequenos bolhosos

Por vezes, pacientes com vasculite de pequenos vasos desenvolvem vesículas e bolhas sobrepostas, em especial nas ex tremidades distais (Fig. 33.5). Estas são muitas vezes hemorrágicas e podem evoluir para
ulceração. Na histopatologia, uma vasculite leucocitoclástica é observada, o que diferencia essa entidade de outras doenças bolhosas. Isso pode ser um sinal de doença mais grave (Cap. 24).
FIGURA 33.5 Variante de vasculite bolhosa de pequenos vasos.

O ex ame histológico demonstrou vasculite leucocitoclástica Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Erupções medicamentosas bolhosas

Algumas erupções medicamentosas podem se apresentar como erupções bolhosas
Erupções podem ser tanto localizadas quanto disseminadas
Características clínicas, histológicas e imunofluorescência variam dependendo do tipo de erupção medicamentosa
Vesículas e bolhas podem se desenvolver numa variedade de erupções medicamentosas que incluem: erupção medicamentosa fix a, síndrome Stevens–Johnson, necrólise epidérmica tóx ica, variantes
induzidos por medicamentos da dermatose bolhosa IgA linear, penfigoide bolhoso e pênfigo, pseudoporfiria, eritema tóx ico da quimioterapia, halogenodermas, pustulose ex antemática generalizada aguda, reação
medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)/síndrome de hipersensibilidade induzida por medicamentos (DIHS) e erupções medicamentosas fototóx icas (p. ex ., dox iciclina; Cap. 87). Essas
erupções são discutidas com mais detalhes em outro capítulo e resumidas na Tabela 33.2.
Tabela 33.2
Er upções bolhosas por medicamentos.
Às vezes, as r eações medicamentosas eczematosas (p. ex., secundár ias à var far ina, aos bloqueador es dos canais de cálcio) e a der matite de contato sistêmica podem ser papulovesicular es;
os pacientes com r eação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)/síndr ome de hiper sensibilidade induzido por medicamentos (DIHS) também podem desenvolver
vesículas. Consulte a Tabela 33.1 par a bolha do coma e vasculite bolhosa de pequenos vasos. AINEs, anti-inflamatór ios não ester oides.
Reações bolhosas à picada de inseto

Reações bolhosas por picadas de insetos são frequentes, em particular nas crianças, embora os pacientes raramente se lembrem de terem sido picados
As reações graves a picadas de insetos, bem como as reações semelhantes à picada de insetos, podem ser vistas em pacientes com malignidades hematológicas
Introdução
Apesar de a maioria das reações por picadas de inseto apresentar pápulas eritematosas pruriginosas (Cap. 85), reações vesiculobolhosas são comuns.
Epidemiologia
Parece não haver diferença em incidência das picadas de insetos baseada em sex o, raça ou idade. Determinados indivíduos são picados com mais frequência por causa de sua temperatura corpórea, odor, uso de
perfumes ou eliminação de dióx ido de carbono. As crianças tendem a apresentar uma reação mais severa que os adultos, pois estes tendem a se tornar dessensibilizados pela ex posição repetida ao longo do
tempo. Nos últimos 15 anos, tem sido cada vez mais reconhecido que os pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC), bem como outras malignidades hematológicas (p. ex ., linfoma de células do manto,
linfoma natural killer [NK]/células T), podem desenvolver tanto reações ex acerbadas a picadas de insetos quanto reações que simulem picadas de inseto13. O último termo é usado para descrever as lesões que
lembram picadas de insetos, clínica e histologicamente, mas para a qual uma ligação clara às picadas de insetos não pode ser estabelecida14. Essas reações ex acerbadas podem preceder o diagnóstico do
linfoma ou estar associadas a uma recaída.
Patogênese
A maioria das lesões é resultado de uma resposta imune individual aos antígenos do inseto introduzidos no momento da picada. A resposta imune humoral, mediada por IgE, e a mediada por células —
hipersensibilidade tardia — estão envolvidas. A picada inicial quase sempre não produz uma lesão significante, mas a sensibilização acontece no decorrer de poucas semanas. Picadas subsequentes induzem uma
reação mais forte, envolvendo até a formação de bolhas. Com o tempo, picadas repetidas podem resultar em dessensibilização.
Em pacientes com linfomas NK/células T, a hipersensibilidade grave para as picadas de mosquito foi bem documentada, e um possível papel para uma proliferação clonal induzida pelo EBV das células NK foi
levantado15. Para pacientes com linfoma anaplásico de células grandes ALK-positivo, a possibilidade de antígenos associados à picada de insetos levarem a um influx o de linfócitos T foi cogitada, e alguns são
portadores de t(2;5). A liberação de citocinas resulta na ativação dessas células, na ex pressão da proteína NPM-ALK e na proliferação subsequente descontrolada15a. As células B malignas, por outro lado, podem
estimular as células Th2 para produzir interleucina-5, ex plicando a eosinofilia tecidual associada.
Picadas de insetos na maior parte das vezes se apresentam como pápulas ou nódulos eritematosos bastante pruriginosos. Em geral, eles são agrupados, e um arranjo linear é comumente observado. Reações
vesiculares e bolhosas à picada são comuns. As mordidas de pulga são as mais propensas a causar bolhas, sobretudo nas pernas, e as picadas de percevejo podem também ser bolhosas. Alguns insetos (p. ex .,
formigas-de--fogo) podem provocar lesões pustulosas. Em pacientes com malignidades hematológicas, reações ex acerbadas consistem em papulonódulos persistentes, vesículas, bolhas e até lesões necróticas
(Fig. 33.6).
FIGURA 33.6 Reação bolhosa ex acerbada à picada de insetos em paciente com leucemia linfocítica crônica.
Ex istem múltiplas bolhas e crostas hemorrágicas.
Patologia
O padrão típico é caracterizado por um infiltrado linfocitário perivascular e perianex ial, superficial e profundo com eosinófilos abundantes. Um padrão cuneiforme é característico. Durante a fase inicial, as vesículas
espongióticas intraepidérmicas estão presentes e podem ser associadas à espongiose eosinofílica. Com o tempo, a confluência dessas vesículas leva a bolhas subepidérmicas. Algumas vezes, é desenvolvida
necrose epidérmica. Figuras em chama — grânulos eosinofílicos ex pulsos agregados às fibras de colágeno, associados à celulite eosinofílica — podem ser observadas, em especial nas reações ex acerbadas
vistas nos pacientes com malignidades hematológicas.
Em geral, a presença de prurido intenso e a distribuição das lesões sugerem uma reação bolhosa por picada. No entanto, essas reações podem mimetizar penfigoide bolhoso, dermatose bolhosa por IgA linear,
eritema multiforme bolhoso, impetigo bolhoso ou dermatite alérgica de contato (Fig. 33.8). A dermatose eosinofílica associada a distúrbios hematológicos é outro nome para o fenômeno descrito acima, termo mais
apropriado e menos restritivo do que dermatose eosinofílica da doença mieloproliferativa16 — a LLC não está categorizada como um dos distúrbios mieloproliferativos.
Tratamento
A maioria dos pacientes com lesões bolhosas por picadas de insetos pode ser tratado com a drenagem das bolhas, corticosteroides tópicos e anti-histamínicos sistêmicos para aliviar o prurido. Nas reações mais
severas, pode ser necessário um curto tratamento com corticosteroide sistêmico. O tratamento das reações ex acerbadas observadas em pacientes com malignidades hematológicas pode ser mais difícil. Enquanto
os corticosteroides sistêmicos podem levar à melhora, as lesões tendem a recidivar quando a dose é reduzida. A dapsona tem sido sugerida como uma opção terapêutica para esses pacientes 17. Roupas de
proteção e repelentes de insetos são intervenções importantes (Cap. 85).
Bolhas pós-queimadura/pós-enxerto tardias

Bolhas pós-queimadura/pós-enx erto tardias representam uma condição sub-relatada
Bolhas tensas se desenvolvem em semanas ou meses após o ferimento inicial ter cicatrizado
É possível que a formação de bolhas persista por várias semanas ou meses
Introdução
Bolhas tardias têm sido observadas semanas ou meses após a cicatrização inicial de queimaduras térmicas de segundo grau em áreas de pele enx ertada do doador e do receptor18,19.
Histórico
O primeiro relato desse fenômeno foi atribuído a Barker e Cotterill, em 1980.
Epidemiologia
Bolhas tardias receberam pouca atenção na literatura. Entretanto, parece que elas ocorrem em quase todos os pacientes com uma queimadura térmica envolvendo mais de 30% da área da superfície corporal 19. A
maioria das descrições se refere a pacientes com queimaduras térmicas, em que bolhas tardias foram observadas em peles que tiveram cicatrização espontânea, áreas de enx erto do doador e áreas de enx erto do
receptor18. Elas também têm sido observadas após enx ertos de pele na necrólise epidérmica tóx ica e na pele após resurfacing com laser20.
Patogênese
A patogênese ex ata é desconhecia. Os componentes antigênicos da junção dermoepidérmica normal aparecem sequencialmente durante a vida fetal ou cicatrização do ferimento. Portanto, supõe-se que esse
fenômeno ocorra devido à fragilidade aumentada da junção dermoepidérmica recém-formada18,19.
Vesículas ou bolhas tensas apareceram vários dias ou semanas após a pele ferida — queimadura, área doadora, área receptora — ter cicatrizado completamente. Resultados de um estudo mostraram que as bolhas
apareceram entre 19 e 55 dias após os pacientes terem sofrido as queimaduras, com uma média de 37 dias 19. As bolhas não aparecem na pele poupada. Embora cicatrizem espontaneamente, há tendência à
recorrência por um período de semanas a meses.
Patologia
Histologicamente, bolhas subepidérmicas com um infiltrado inflamatório mínimo são observadas. A microscopia eletrônica vem mostrando que as bolhas ocorrem tanto na derme — abaix o da junção
dermoepidérmica — quanto, dentro da derme, atravessando os queratinócitos basais. Os estudos IFD foram negativos. Mapeamento por imunofluorescência tem demonstrado uma ex pressão diminuída ou variável
dos antígenos da junção dermoepidérmica, incluindo colágeno do tipo IV e VII, laminina e antígeno do penfigoide bolhoso18.
Formação de bolhas associadas à cicatrização de uma área ferida pode ocorrer também por infecção herpética, isquemia — no caso de áreas de enx ertos receptoras — ou doenças bolhosas autoimunes. Infecções
herpéticas podem ser ex cluídas por esfregaço Tzanck negativo, teste direto de imunofluorescência, cultura viral e/ou biopsia; a isquemia é diagnosticada com base em observações clínicas; e doenças bolhosas
autoimunes podem ser ex cluídas por análise histológica e testes IFD/IFI (Fig. 33.8).
Tratamento
Essas bolhas cicatrizam-se espontaneamente com cuidados simples, antibióticos tópicos, curativos e compressão local.
Bolhas por edema

Sinônimos
Bolhas por estase Bolhas hidrostáticas Bolha por edema

Bolhas edematosas ocorrem em pacientes com ex acerbação aguda de um edema crônico, particularmente de ex tremidades inferiores, e nos quadros de edema generalizado (anasarca)
As lesões tensas são em geral não inflamatórias e cercadas de pele edematosa
As bolhas somem quando o edema é curado
Epidemiologia
Esse fenômeno tem recebido pouca atenção na literatura. Essas bolhas não são incomuns e costumam se desenvolver em doentes idosos e hospitalizados, bem como no contex to da anasarca. Num estudo recente
de 13 casos, a idade média foi de 74 anos 21.
Patogênese
As bolhas geralmente se desenvolvem nas pernas associadas à ex acerbação aguda de um edema crônico. O edema desenvolve-se quando a tax a de filtração capilar ex cede a drenagem linfática. Isso pode ocorrer
em função de insuficiência cardíaca, doença renal, cirrose hepática, hipoalbuminemia, oclusão venosa (trombose) ou medicamentos, sobretudo os bloqueadores dos canais de cálcio. Vesículas e bolhas cutâneas
também ocorrem com ex acerbações agudas do linfedema.
A maioria dos pacientes desenvolve bolhas nas ex tremidades distais inferiores, particularmente no dorso do pé e no calcanhar. Com a ex acerbação aguda do edema crônico, as bolhas aparecem e se ex pandem
aos poucos até atingir vários centímetros. As bolhas são tensas e assintomáticas, e a pele circundante é edematosa. O fluido da bolha geralmente é claro, mas pode ser seroso ou sanguinolento. Em pacientes com
edema generalizado, há uma distribuição mais disseminada (Fig. 33.7).
FIGURA 33.7 Bolhas por edema na cox a de um lactente.
As bolhas são tensas e estão circundadas pelo edema. A descamação de uma bolha rompida também é observada.
Patologia
Pode se notar intensa espongiose epidérmica com vasos sanguíneos da derme dilatados e infiltração inflamatória leve. A derme é claramente edematosa, com ampla separação dos feix es de colágeno. Em alguns
casos, bolhas subepidérmicas podem ser observadas. O IFD é negativo.
A formação de bolhas, no quadro de edema agudo, é fácil de ser diagnosticada. No entanto, o diagnóstico de penfigoide bolhoso, bullosis diabeticorum ou erupções medicamentosas também deve ser considerado.
O diagnóstico correto pode ser estabelecido por meio do histórico clínico e do ex ame físico (Fig. 33.8). Caso necessário, o penfigoide bolhoso pode ser ex cluído por IFD E IFI.
FIGURA 33.8 Abordagem do paciente com bolhas brandas nas ex tremidades distais inferiores.
Tratamento
Essas bolhas desaparecem rapidamente quando o edema é tratado com sucesso. Diuréticos, interrupção dos bloqueadores dos canais de cálcio, elevação da perna e curativos compressores — seguidos por
mangueira de compressão de manutenção — podem ser úteis.

Essa doença é caracterizada pelo súbito aparecimento de bolhas tensas, quase sempre nas ex tremidades distais, durante tratamento prolongado com PUVA. A bolha tensa aparentemente aparece como resultado de
um enfraquecimento crônico da coesão epidérmica PUVA-induzido junto com atrito ou trauma. Essa disfunção precisa ser diferenciada de reações fototóx icas por ex posição ex cessiva ao PUVA, que geralmente
afeta toda a superfície da pele, não apenas as ex tremidades, e de penfigoide bolhoso PUVA-induzido. Não há necessidade de interromper o tratamento com PUVA, mas o estresse mecânico deve ser evitado.
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34
Doenças Vesiculobolhosas e Erosivas no Recém-nascido

Deborah S. Goddard, Amy E. Gilliam e Ilona J. Frieden
Numerosas doenças podem causar vesículas, pústulas, bolhas, erosões e ulcerações durante o período neonatal. O diagnóstico pronto e acurado é importante, pois várias alterações que se apresentam com
esses achados cutâneos podem implicar risco de vida para o recém-nascido; outras, no entanto, são benignas e autolimitadas. Portanto, é importante desenvolver uma abordagem sistemática para a avaliação e o
tratamento de recém-nascidos com esse tipo de lesões cutâneas. Este capítulo destaca muitas das causas, e listas mais abrangentes são fornecidas nas Tabelas 34.1 e 34.2. A maioria das causas infecciosas são
abordadas nestas tabelas e nos Capítulos 74 a 82.
Tabela 34.1
Diagnóstico difer encial de doenças vesiculopustulosas.
Etiologias adicionais incluem der matite de contato ir r itativa (Tabela 34.2), infecção por der matófitos e coxsackievír us intr auter ino. SNC, sistema ner voso centr al; IFD, imunofluor escência
dir eta; HVS, vír us do her pes simples; KOH, exame de hidr óxido de potássio; PCR, r eação da polimer ase em cadeia.
Adaptada de Frieden IJ, Howard R. Em: Eichenfield LF, Frieden IJ, Esterly NB (eds). Tex tbook of Neonatal Dermatology. Philadelphia: WB Saunders, 2008:134–5.
Tabela 34.2
Diagnóstico difer encial de bolhas, er osões e ulcer ações.
SNC, sistema ner voso centr al; FCS, fluido cer ebr ospinal; JDE, junção der moepidér mica; IFD, imunofluor escência dir eta; PDF, pr oduto de degr adação da fibr ina; DEVH, doença do enxer to
versus hospedeir o; TP, tempo de pr otr ombina; TPT, tempo par cial de tr omboplastina.
*Uma erupção semelhante à acrodermatite enteropática (periorificial ou mais disseminada), frequentemente associada a edema e hipoalbuminemia, pode ocorrer em bebês (tipicamente com 3–5 meses de idade) com
fibrose cística e naqueles com acidemias/aminoacidopatias orgânicas (Cap. 51).
Adaptado de Frieden IJ, Howard R. Em: Eichenfield LF, Frieden IJ, Esterly NB (eds). Tex tbook of Neonatal Dermatology. Philadelphia: WB Saunders, 2008:136–8.
Causas comuns
Eritema Tóxico Neonatal
Sinônimos
Eritema tóx ico Eritema tóx ico neonatal

Erupção vesiculopustulosa benigna comum do neonato
Afeta ∼50% dos neonatos a termo
A maioria envolve a face, tronco, membros prox imais e nádegas
As palmas das mãos e as solas dos pés são quase sempre poupadas
Pápulas, pústulas e/ou vesículas pequenas e altamente inflamatórias circundadas por mácula eritematosa. Resolve-se espontaneamente em alguns dias sem tratamento
O eritema tóx ico neonatal (ETN) é uma doença benigna comum. Originalmente descrito por Netlinger em 1472, foi denominado “ eritema tóx ico do neonato” e renomeado eritema tóx ico neonatal por Leiner em
19121. A afeccção não tem preferência por gênero ou raça, embora discrepâncias nas tax as de incidência possam estar relacionadas a dificuldades de discernir o eritema em bebês de pele mais escura. O ETN
ocorre em aprox imadamente metade dos recém-nascidos a termo e apenas raramente em bebês prematuros ou naqueles com peso abaix o de 2.500 g2.
Ocasionalmente presente ao nascimento, a maioria dos casos de ETN tem início de 24 a 48 horas após o parto, aumentando e diminuindo por poucos dias. São raros os relatos de aparecimento após 2 semanas
de vida. Quatro lesões cutâneas distintas podem estar presentes em diversas combinações: máculas eritematosas, urticas, pústulas (ou vesículas) e pápulas. As pápulas, pústulas e vesículas são pequenas e
geralmente medem de 1 a 3 mm. A pápula central com eritema circundante é reminiscente de uma picada de pulga (Fig. 34.1). A irritação mecânica pode precipitar novas lesões.
FIGURA 34.1 Eritema tóx ico do recém-nascido.

Pápulas e vesículas e pústulas com alastramento eritematoso no abdome (A) e ex tremidade superior (B).
O ETN geralmente se inicia na face, progredindo para as ex tremidades prox imais, região dorsal e glútea; quase sempre as regiões palmar e plantar são poupadas 3. Lesões individuais raramente persistem por
mais de um dia, são assintomáticas, cicatrizam sem deix ar sequelas e não requerem tratamento.
O diagnóstico do ETN é fundamentado no quadro clínico. Quando necessário, a demonstração de numerosos eosinófilos pela coloração de Wright do conteúdo da pústula pode ajudar na confirmação do
diagnóstico. Ocasionalmente, eosinofilia periférica está presente. Histologicamente há infiltrado de eosinófilos na bainha ex terna do folículo piloso, e pústulas subcórneas coalescentes ricas em eosinófilos são
observadas distribuídas perifericamente ao folículo. Um infiltrado eosinofílico também está evidente na porção superior da derme e ao redor dos vasos sanguíneos. A patogênese do ETN é desconhecida.
Mecanismos relacionados à hipersensibilidade e fragilidade da pele do recém-nascido foram sugeridos 1,4.
O diagnóstico diferencial inclui outras alterações pustulosas do recém-nascido, algumas das quais podem deix ar sequelas clínicas importantes, sendo o rápido diagnóstico de grande importância (Tabela 34.1). A
melanose pustulosa transitória neonatal (MPNT) é primariamente neutrofílica, afetando crianças com pele mais escura, e involui deix ando máculas pigmentadas que duram de semanas a meses. Entretanto, uma
sobreposição entre o ETN e a MPNT foi sugerida5. A acropustulose infantil é uma erupção que aparece mais nas ex tremidades que no tronco; geralmente surge após o período neonatal (3 a 6 meses de idade). A
foliculite pustulosa eosinofílica da infância favorece o couro cabeludo e apresenta lesões que frequentemente formam crostas e repetem-se sazonalmente por um período de meses a anos. A infecção por herpes
simples viral (HVS) é tipicamente mais vesiculosa, com crostas hemorrágicas. A infecção pelo Staphylococcus aureus manifesta-se como pústulas bem mais desenvolvidas ou bolhas que se rompem com
facilidade, deix ando uma base eritematosa com colarete do teto da bolha (Fig. 34.2A). A candidíase congênita se apresenta com múltiplas e minúsculas pústulas, sendo o ex ame micológico direto clareado pelo
hidróx ido de potássio (KOH) positivo, e frequentemente se associa à descamação (Fig. 34.2B). Ambas as infecções, estafilocócica e por cândida, resultam em lesões mais persistentes, que não desaparecem de
forma rápida ou espontânea como o que acontece caracteristicamente com ETN. A miliária rubra (brotoeja) geralmente se concentra na cabeça, pescoço, e parte superior do tronco, com lesões de duração um pouco
maior sem eritemas proeminentes ou infiltrado eosinofílico3.
FIGURA 34.2 Impetigo bolhoso versus candidíase congênita.
A Erosões múltiplas superficiais, com colaretes de descamação na área de contato com a fralda, em lactente com impetigo bolhoso. Observe as vesículas e pústulas se
descamando. B Numerosas pápulas rosadas misturadas com pústulas pequenas e superficiais e descamação devido à candidíase congênita. Note o envolvimento plantar. B,
Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Melanose Pustulosa Transitória Neonatal

Sinônimos
Melanose pustulosa neonatal transitória Lentigos neonatais

Desenvolve-se em até 5% dos recém-nascidos com pele de pigmentação escura
Pústulas proeminentes sem eritema que se rompem, deix ando um colarete de escamas e hiperpigmentação que pode durar vários meses
Pústulas neutrofílicas subcórneas estéreis
Favorecem a fronte, queix o, pescoço, costas e canelas, mas podem ser espalhadas
Os bebês gozam de boa saúde e não é necessário tratamento
Originalmente descritas em 1961 como “ lentigos neonatais” 6, o espectro completo da MPNT não foi reconhecido até 15 anos depois 7. Ocorre em 4% a 5% de recém-nascidos afro-americanos e 0,5% de
caucasianos a termos, e as lesões estão praticamente sempre presentes ao nascimento.
Clinicamente, MPTN se manifesta como três fases contínuas. No parto, vesicopústulas superficiais de 2 a 10 mm (Fig. 34.3A) estão presentes em áreas como queix o, fronte, nuca, parte inferior das costas,
nádegas e canelas, e menos frequentemente no restante da face, tronco, regiões palmar e plantar. Essa fase pode não ser detectada, uma vez que as frágeis pústulas intra e subcórneas podem estar ausentes,
podem passar despercebidas ou serem removidas durante o primeiro banho. A segunda fase apresenta máculas levemente pigmentadas, com um fino colarete de escamas nas áreas em que ex istem pústulas
rompidas ou em resolução (Fig. 34.3B). A fase final apresenta máculas marrons hiperpigmentadas residuais que podem persistir por vários meses. O nome “ lentigo” é inapropriado, pois, na verdade, as lesões
representam hiperpigmentação pós-inflamatória. Algumas vezes, apenas as máculas acastanhadas são observadas ao nascimento, sugerindo que as duas primeiras fases ocorreram in utero. Com menor frequência,
crianças com MPTN podem apresentar máculas pigmentadas ex tensas sem histórico anterior de pústulas nas primeiras semanas de vida.
FIGURA 34.3 Melanose pustulosa neonatal transitória em neonato afro-americano.
A Uma hora após o nascimento, vesículas e pústulas flácidas e erosões superficiais com eritema circundante mínimo estão presentes na virilha. B No 8o dia de vida, máculas
hiperpigmentadas e alguns colaretes de escamas são evidentes na perna.
O ex ame histológico raramente é necessário para se fazer o diagnóstico, mas, quando realizado em lesões iniciais, evidencia pústulas intra ou subcórneas contendo neutrófilos, fibrina e, mais raramente,
eosinófilos. Neutrófilos também predominam na epiderme espongiótica. Nas máculas pigmentadas, pode-se notar um aumento da melanina nos queratinócitos basais 7,8.
A patogênese é desconhecida. Alguns autores postularam que a MPTN é uma variante clínica do ETN, com base em relatos das duas condições coex istindo no mesmo paciente, e propuseram o termo pustulose
neonatal transitória estéril devido a essa potencial sobreposição clínica5. O diagnóstico diferencial é semelhante ao discutido anteriormente para ETN, não sendo necessário nenhum tratamento. Os pais devem ser
assegurados da natureza benigna e autolimitada da condição.
Miliária
Sinônimos
Erupção associada ao calor Miliária cristalina – “ gotas de orvalho” Miliária rubra – brotoeja

Três variantes: miliária cristalina, miliária rubra e miliária profunda (rara)
Deve-se à obstrução dos ductos écrinos, frequentemente em associação com temperaturas altas (ex ógena ou endógena)
Os locais prediletos incluem a fronte, pescoço, parte superior do tronco e áreas ocluídas
Resolução espontânea ao esfriamento
A prevenção consiste em evitar o sobreaquecimento e evitar enrolar os bebês em mantas
A miliária é uma condição comum, presente em até 15% dos recém-nascidos, podendo ser observada com mais frequência em climas mais quentes. Dois tipos de miliária (Cap. 39) são percebidos no período
neonatal. A miliária cristalina, por vezes presente no nascimento, acontece em razão da obstrução dos ductos écrinos quando estes passam pelo estrato córneo. O suor se acumula sob o estrato córneo causando
vesículas claras, pequenas e flácidas, que frequentemente lembram “ gotas de orvalho” (Fig. 34.4). A miliária rubra, que geralmente aparece após a primeira semana de vida, também é causada pelo bloqueio dos
ductos sudoríparos, porém em um nível mais profundo da epiderme (camada de Malpighi). Nele, a secreção obstruída leva ao ex travasamento de fluido na hipoderme na derme superior, resultando em uma resposta
inflamatória com o surgimento de pápulas eritematosas e pústulas. A miliária profunda, uma variante mais inflamatória, está relacionada à obstrução mais profunda do ducto écrino e é muito rara em bebês.
FIGURA 34.4 Miliária cristalina.

Vesículas superficiais minúsculas, que podem ser observadas nas costas e no pescoço do recém-nascido, são características da miliária cristalina. De Eichenfield LF, Frieden
IJ, Esterly NB, et al. (eds). Tex tbook of Neonatal Dermatology.© 2001 Saunders.
Tanto a miliária cristalina quanto a miliária rubra podem ser observadas em resposta ao aumento da temperatura dentro da incubadora, ex cesso de roupas, febre ou curativos oclusivos. As lesões ocorrem mais
comumente na fronte, pescoço, parte superior do tronco e em áreas da pele que tenham sido ocluídas.
Na miliária cristalina, as características histológicas são vesículas subcórneas ou intracórneas centradas no acrossiríngeo com relativamente pouca inflamação circundante. Na miliária rubra, são observadas a
espongiose intraepidérmica e vesículas juntamente com um infiltrado inflamatório crônico na derme3,8. A causa ex ata da miliária é desconhecida. Uma conex ão patofisiológica com um polissacarídeo ex tracelular
produzido pelo Staphylococcus epidermidis que bloqueia os ductos sudoríparos foi proposta9, mas pode não ex plicar todos os casos, particularmente as formas congênitas.
A miliária desaparece sem tratamento. A prevenção pode ser feita evitando-se um superaquecimento ou o uso de roupas em ex cesso, quando possível.
Pustulose Cefálica Neonatal

Sinônimo
Acne neonatal

Início geralmente nas 2 a 3 primeiras semanas de vida
Erupção pustulosa inflamatória sem comedões, observada mais comumente na região malar, e menos frequentemente na fronte, queix o, couro cabeludo e tórax
Malassezia spp. foi implicada em sua etiopatogênese
Há involução espontânea em semanas ou meses
Historicamente referida como “ acne neonatal” , a pustulose cefálica neonatal não apresenta várias das características associadas à acne vulgar clássica, em particular os comedões abertos e fechados e o curso
prolongado. Crianças pequenas com essas condições tendem a ex ibir o desaparecimento relativamente rápido das lesões em dias ou semanas sem a necessidade de tratamento. Pápulas e pústulas discretas são
mais comumente observadas na região malar, mas podem aparecer também na fronte (Fig. 34.5), queix o, pálpebras, pescoço, parte superior do tronco e couro cabeludo. Surge nas primeiras 2 a 3 semanas de vida, e
não há associação com outras alterações.
FIGURA 34.5 Pustulose cefálica neonatal.

Pápulas e pústulas na fronte e região malar de um bebê com 3 semanas. Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
Os resultados de alguns estudos sugerem que uma resposta inflamatória a Malassezia (Pityrosporum) spp. (incluindo M. furfur, M. sympodialis e M. globosa) pode estar envolvida na etiopatogênese da pustulose
cefálica neonatal 10-12, porém outros estudos não encontraram correlação entre a colonização da pele do neonato com Malassezia spp. e a presença ou gravidade da pustulose cefálica neonatal 13. Embora estas
leveduras tenham sido cultivadas a partir da pele lesionada de pacientes afetados, elas fazem parte da flora normal cutânea em humanos e, portanto, sua função etiológica ex ata permanece incerta.
O esfregaço do conteúdo da pústula corado com Giemsa pode mostrar formas leveduriformes, neutrófilos e outras células inflamatórias; a cultura de Malassezia spp. requer meio especial. O tratamento com
imidazol tópico pode melhorar a condição, mas ela em geral involui espontanea mente dentro de várias semanas.
Apesar de muitos autores considerarem a pustulose cefálica neonatal um sinônimo de acne neonatal, há vários bebês (tipicamente com idade de 3 a 6 meses ou mais) que possuem característica clínica
reminiscente da acne vulgar clássica, incluindo a presença maior de lesões inflamatórias, assim como a de comedões, e um curso mais prolongado. Esse quadro é denominado acne infantil (Cap. 36).
Candidose Cutânea
Mais comumente devido à infecção com Candida albicans em bebês a termo e prematuros
Duas apresentações clínicas distintas: candidose neonatal (devido à infecção adquirida durante o parto ou no período pós-natal) e candidose congênita (devido à infecção adquirida in utero)
A candidose neonatal é caracterizada por aftas orais e placas rosadas ou avermelhadas com pápulas e pústulas satélite que preferem a região da fralda, outros locais intertriginosas e a face.
O tratamento de primeira linha consiste em medicamentos antifúngicos (p. ex ., cremes com imidazol), a menos que haja motivos para crer em uma infecção sistêmica
Ex istem dois padrões de infecção clínica por Candida albicans no período neonatal: candidose neonatal, bastante comum e adquirida durante o parto ou no período pós-natal, e a candidose congênita, que não é
comum e é adquirida in utero.
A candidose neonatal apresenta-se tipicamente após a primeira semana de vida, comprometendo primariamente a área em contato com a fralda e a mucosa oral. Em alguns pacientes, outras áreas intertriginosas,
tal como a face, podem ser afetadas. Manchas rosadas ou avermelhadas com pápulas satélites e pústulas são os achados mais comuns; é possível que pústulas estejam presentes nas bordas periféricas. O
tratamento com antifúngicos tópicos (p. ex ., imidazólicos em creme) geralmente é eficiente. Bebês prematuros e aqueles com peso muito baix o ao nascer devem ser cuidadosamente observados; culturas do
sangue, urina e fluido cerebrospinal devem ser coletados como indicado; o tratamento com antifúngico parenteral deve ser considerado caso haja sinais de infecção sistêmica3.
Em contraste, a candidose congênita relativamente incomum se apresenta com erupção mais disseminada, geralmente evidente ao nascimento, mas que às vezes surge até o 6o dia de vida. Os fatores de risco
incluem um corpo estranho no útero ou cérvix (como o dispositivo intrauterino ou cerclagem cervical), parto prematuro e um histórico materno de candidose vaginal 3. Lesões cutâneas ocorrem na face, no tronco e
nas ex tremidades, enquanto as áreas de contato com a fralda e a mucosa oral são geralmente poupadas. Achados cutâneos variam de vesículas e pústulas e pápulas eritematosas a eritema difuso, e de dermatite,
semelhante à queimadura14 e descamação. Tipicamente, uma erupção eritematosa papular aparece primeiro, sendo seguida de pústulas e descamação (Fig. 34.2B). Em contraste ao ETN e MPTN as regiões palmar
e plantar estão frequentemente comprometidas, e pode haver distrofia ungueal. Em alguns lactentes, é possível que as alterações ungueais (descoloração amarela e sulcos transversos) sejam as únicas
manifestações da candidíase congênita14a.
O diagnóstico diferencial inclui outras infecções (p. ex ., por Listeria spp. ou HSV) bem como miliária, ETN e MPTN (Tabela 34.1). A presença de levedura em brotamento e a pseudo-hifa em testes com KOH
apontam o diagnóstico correto. Se a placenta for ex aminada, pápulas amarelo-esbranquiçadas características poderão ser encontradas no cordão umbilical 3.
O tratamento da candidose congênita é dependente da idade gestacional e do peso do bebê. Bebês prematuros (<27 semanas gestacionais e < 1.500 g) correm grande risco de desenvolver candidose sistêmica
disseminada e, portanto, devem ser tratados com agentes antifúngicos parenterais após as culturas terem sido obtidas do sangue, urina e fluido cerebrospinal 14. Bebês com maior idade gestacional sem evidências
de infecção sistêmica podem ser tratados topicamente como foi discutido para candidose neonatal. Contudo, independentemente da idade gestacional, o tratamento antifúngico sistêmico deve ser considerado para
bebês com candidose congênita com insuficiência respiratória, contagem de leucócitos elevada com tendência para a esquerda, ou outros sinais de infecção sistêmica14.
Bolhas de Sucção
Causado pela sucção vigorosa da região afetada in utero
Locais comuns incluem o antebraço radial, pulso, mãos e dedos
Podem se apresentar com bolha intacta, erosões, calosidades ou ulceração superficial sobre uma base não inflamada
Geralmente é um achado isolado sem anomalias associadas
A resolução ocorre em dias ou semanas e o tratamento é de apoio
Bolhas de sucção são detectadas em 1 a cada 250 recém-nascidos, embora sejam pequenas e muitas vezes passem despercebidas. É um achado isolado causado por sucção in utero, sendo em geral
observadas no antebraço radial, punho, mãos e dedos. A bolha flácida ocorre em uma base não inflamada e se rompe facilmente levando a erosões lineares ou arredondadas. Em geral, as lesões têm 5 a 15 mm de
diâmetro e podem ser uni ou bilaterais.
O diagnóstico de bolhas de sucção é geralmente claro, sugerido por uma lesão não inflamatória geralmente única em localização típica e pela aparência geral sadia do bebê. As lesões desaparecem em dias ou
semanas sem tratamento específico3.
Causas Exógenas das Erosões

Há múltiplas causas ex ógenas para as erosões, incluindo a fricção da fralda, de eletrodos no couro cabeludo fetal, ox ímetro de pulso, de flebotomia do calcanhar e da remoção de materiais
adesivos
A localização típica e a ex posição conhecida a materiais/procedimento ex ógenos aux iliam no diagnóstico
A pele de um recém-nascido é mais suscetível a erosões e ulcerações que a pele de bebês com mais idade ou adultos. Essa fragilidade é ainda mais pronunciada em bebês pré-termo. Como resultado, ex iste um
grande número de etiologias, incluindo danos iatrogênicos, para as alterações cutâneas erosivas.
Erosões superficiais na área em contato com a fralda frequentemente ocorrem nas duas primeiras semanas de vida em bebês a termo, mas se tornam menos comuns em bebês com mais idade. Essas erosões
são primariamente devido ao atrito e à irritação pela fralda, urina e fezes, considerando-se a fragilidade transitória da pele do recém-nascido. Uma causa comum dos danos à pele no couro cabeludo é o eletrodo do
monitor fetal ali disposto durante o parto. Essas erosões geralmente são superficiais, mas ocasionalmente lacerações ou úlceras podem aparecer. A diferenciação com a aplasia cútis congênita (Fig. 34.6) é
geralmente clara, mas deve ser mais difícil em casos graves.
FIGURA 34.6 Aplasia congênita da cútis.

Ulcerações no vértice do couro cabeludo podem ser confundidas com infecção por HVS. A aparência angulada da ulceração maior não seria característica da infecção por HVS.
O ox ímetro de pulso pode levar à formação de pequenas bolhas ou erosões relacionadas a queimaduras térmicas; portanto, não deve ser deix ado no mesmo local por mais de 24 horas. A remoção de material
adesivo (p. ex ., fitas de curativos e condutores) também pode causar erosões por causa da fragilidade da pele do recém-nascido. Feridas pontuais no calcanhar por flebotomia, comumente utilizada nas enfermarias
de recém-nascidos, são causas potenciais de erosões acrais; a localização medial ou lateral e o histórico de procedimentos são pistas para o diagnóstico3. Ocasionalmente, as áreas do calcanhar podem
desenvolver calcinose cutânea.
Causas raras e incomuns
Acropustulose da Inf ância
Sinônimo
Acropustulose infantil

Início geralmente entre 3 e 6 meses de idade, ocasionalmente ao nascimento
Erupção vesiculopustulosa prurítica acral
Ocorre sazonalmente, tipicamente a cada 3 a 4 semanas, e depois a frequência e a gravidade diminui no decorrer do tempo, com resolução completa aprox imadamente aos 3 anos de idade
O tratamento é sintomático e consiste em corticosteroides tópicos potentes e anti-histamínicos orais
A acropustulose da infância (AI) é uma condição incomum da pele que atinge com mais frequência crianças do sex o masculino, de pigmentação escura, mas que ocorre em ambos os gêneros e todas as raças.
Geralmente se instala aos 3 a 6 meses de idade, embora lesões possam estar presentes no período neonatal. Vesículas e pústulas ex tremamente pruriginosas aparecem em áreas acrais, incluindo as regiões
palmar e plantar, região dorsal de mãos e pés, nas laterais dos dedos e, com menor frequência, nos pulsos e tornozelos (Fig. 34.7). Ocasionalmente, as lesões são detectadas no couro cabeludo, dorso e
ex tremidades prox imais. As lesões aparecem em surtos, que duram de 7-14 dias, e recorrem em 3 a 4 semanas. O histórico da AI é marcado pela diminuição da frequência e gravidade dos surtos intermitentes, com
eventual involução espontânea, geralmente aos 3 anos de idade.
FIGURA 34.7 Acropustulose da infância.

Vesículas e pústulas múltiplas com uma base eritematosa no tornozelo medial de um bebê.
O esfregaço do conteúdo pustuloso revela grande número de neutrófilos, eosinófilos ocasionais e a ausência de elementos bacterianos e fúngicos. O ex ame histológico da pele lesionada, geralmente
desnecessário, pode ajudar a confirmar o diagnóstico de AI. As características histológicas incluem vesículas intraepidérmicas (subcórneas) preenchidas com neutrófilos e, ocasionalmente, eosinófilos,
degeneração focal dos queratinócitos e, em alguns casos, edema dérmico. De maneira eventual, a eosinofilia periférica está presente.
O principal diagnóstico diferencial é feito com a escabiose, por vezes com difícil distinção clínica. Em alguns pacientes, o AI pode representar um fenômeno de hipersensibilidade pós-escabiose, ocorrendo após
o tratamento bem-sucedido da infestação. Sulcos lineares são patognomônicos da escabiose ativa, e lesões genitais ou mais disseminadas e pruriginosas em membros da família também sugerem o diagnóstico de
escabiose. O ex ame de raspados cutâneos em óleo mineral para sinais da escabiose deve ser realizado quando um bebê ou uma criança com vesículas ou pústulas acrais for ex aminada; além disso, a
dermoscopia pode ser utilizada para a visualização in vivo de ácaros. Em alguns casos, um tratamento empírico para escabiose pode ser justificado.
Outras condições com sobreposições clínicas incluem eczema disidrótico e pustulose palmar e plantar – ambos ex tremamente raros na infância. A candidíase congênita geralmente não é limitada à pele acral, e
a melanose pustulosa transitória neonatal não é pruriginosa, não tem preferência por locais acrais e não é recorrente.
A etiologia da AI é desconhecida. Alguns casos foram associados ao histórico pessoal ou familiar de atopia. Os sintomas em geral podem ser controlados efetivamente com aplicações intermitentes de
corticosteroides tópicos potentes ou superpotentes 15 e administração de anti-histamínicos orais. Dapsona (1–2 mg/kg/dia) pode ser utilizada quando a erupção é severa, mas os riscos de meta-hemoglobinemia e
outros efeitos colaterais hematológicos geralmente se sobrepõem aos benefícios deste tipo de tratamento3,16.
Foliculite Pustulosa Eosinofílica na Infância

Sinônimos
Foliculite pustulosa eosinofílica neonatal Foliculite pustulosa eosinofílica infantil Foliculite pustulosa eosinofílica da infância
Surtos pruriginosos recorrentes de lesões vesiculopustulosas foliculares
Tem preferência pelo couro cabeludo e face; raramente envolve o tronco e as ex tremidades
História natural semelhante à da acropustulose da infância, ex ibindo resolução espontânea dentro de 3 a 5 anos
Infiltrado eosinofílico circunda os folículos pilosos e invade a bainha radicular ex terna
O tratamento é sintomático
Está raramente relacionada à infecção por HIV em bebês
A foliculite pustulosa eosinofílica (FPE) na infância é uma desordem incomum, que aparece ao nascimento ou durante os primeiros dias ou semanas de vida do bebê como pústulas estéreis no couro cabeludo e
na face (especialmente na região da sobrancelha), sendo menos comum no tronco e nas ex tremidades. As pústulas pruriginosas frequentemente desenvolvem crostas hemorrágicas (Fig. 34.8) e recorrem em surtos,
ocasionalmente deix ando cicatrizes. Foi postulado que essa condição pode estar relacionada à acropustulose da infância devido ao ocasional comprometimento acral e à característica recorrência cíclica. A causa
da FPE é desconhecida, sendo mais frequente em bebês do sex o masculino. As infecções por HIV não são comumente associadas a essa forma de FPE como acontece em adultos. Alguns autores sugeriram que
a FPE na infância representa um padrão de reação clinicopatológico com causas subjacentes heterogêneas, e não uma dermatose inflamatóriapropriamente dita.
FIGURA 34.8 Foliculite pustulosa eosinofílica na infância.

Pápulas e pústulas em crostas no couro cabeludo de um menino com 1 ano de idade.
O esfregaço do conteúdo pustuloso mostra essencialmente eosinófilos, sem bactérias ou formas leveduriformes. Histologicamente, um infiltrado eosinofílico denso e misto pode ser observado ao redor dos
folículos e do interstício dérmico. A camada perifolicular geralmente está associada à invasão da camada mais ex terna da raiz. É possível que eosinofilia do sangue periférico esteja presente.
O diagnóstico diferencial inclui a ETN, MPNT, acropustulose da infância, foliculite bacteriana, tinea capitis, escabiose e reações a mordida de artrópodes. Como os achados histológicos da FPE são bastante
semelhantes aos das lesões vesiculares e papulosas observadas em associação à Síndrome de hiper-IgE1417 (a seguir), esse diagnóstico também deve ser considerado, especialmente em casos mais graves.
A terapia sintomática é a mesma indicada para a acropustulose da infância e inclui corticosteroides potentes tópicos e anti-histamínicos orais 3. Em geral, a FPE desaparece espontaneamente em 3-5 anos.
Histiocitose Congênita das Células de Langerhans

Sinônimos
Doença de Hashimoto-Pritzker*** Retículo-histiocitose autocicatrizante congênita*
*Reconhecida como parte do espectro da histiocitose de células de Langerhans.

Apresenta-se ao nascimento e dura de semanas a meses
Pápulas encrostadas, vesiculopústulas, erosões ou nódulos; ocasionalmente petéquias ou púrpura
Pode ser limitada à pele, ou mais raramente, associada ao envolvimento ex tracutâneo
Infiltrados cutâneos de células de Langerhans S100+/CD1a+; a microscopia eletrônica ex ibe grânulos de Birbeck característicos
A forma puramente cutânea frequentemente se resolve sem tratamento
Recidivas cutâneas e ex tracutâneas podem ocorrer; os pacientes requerem uma avaliação longitudinal
A histiocitose congênita das células de Langerhans (HCL) é uma condição rara, estando claramente sempre evidente no momento do parto. As lesões mais típicas são pápulasrecobertas por crostas, pústulas e
papulovesículas (Fig. 34.9), mas nódulos podem também estar presentes (veja o Cap. 91). Outros achados na pele incluem petéquias, atrofia, milia e erosões da mucosa. Com frequência as lesões são
disseminadas, mas podem ser solitárias e podem ser produzidas e evoluir ao longo dos primeiros dias a semanas de vida. As lesões da HCL congênita podem se desenvolver em qualquer local na superfície
cutânea, inclusive nas regiões palmar e plantar3. O diagnóstico diferencial inclui varicela neonatal ou infecções por HVS, candidíase congênita, sífilis congênita, DEVH intrauterina e a forma precoce da
acropustulose infantil.
FIGURA 34.9 Histiocitose das células de Langerhans congênita.

Numerosas erosões com formação de crostas na face e no tronco de um recém-nascido.
Histologicamente, a proliferação das células de Langerhans – células histiocíticas grandes, poligonais com núcleo em ‘grão de café’ – está presente na derme superficial e ocasionalmente na epiderme
(epidermotropismo). Essas células coram-se positivamente com os imunomarcadores S100 e CD1. Ultraestruturalmente, elas contêm grânulos de Birbeck característicos 18,19.
No lactente diagnosticado com HLC cutânea e congênita, a avaliação precoce do comprometimento sistêmico é indicada, incluindo um ex ame físico completo, testes da função hepática, hemograma completo
com diferencial e análise do esqueleto. Não é possível realizar a distinção entre as doenças puramente cutâneas e as multissistêmicas com base apenas na observação da pele. Na realidade, as características
histológicas e imuno-histoquímicas da “ reticulo-histiocitose congênita autoinvolutiva” e da histiocitose de células de Langerhans disseminada são indistinguíveis, sugerindo que elas representam pontos distintos
de um mesmo espectro clínico20,21.
Em pacientes cuja doença é limitada à pele, as lesões em geral desaparecem espontaneamente ao longo de um período de semanas a meses e o prognóstico é muito bom. No entanto, a reincidência da doença
cutânea ou ex tracutânea (p. ex ., diabetes insípido devido ao envolvimento pituitário) pode ocorrer meses ou anos mais tarde, destacando a importância da avaliação longitudinal nesses pacientes. O prognóstico de
HCL congênita multissistêmica é menos favorável, e a terapia sistêmica geralmente é necessária.
Incontinência Pigmentar
Sinônimo
Síndrome de Bloch–Sulzberger

Doença dominante ligada ao X, fatal em fetos do sex o masculino, ex ceto nas formas em mosaico.
As lesões cutâneas são caracterizadas por quatro fases distintas: vesicular, verrucosa, hiperpigmentada e hipopigmentada/atrófica.
As formas mais comuns de envolvimento ex tracutâneo são a dentária, oftalmológica e neurológica.
Defeitos no cromossomo Xq28 que codifica NEMO, o modulador essencial NF-κB.
A incontinência pigmentar (IP) é uma doença multissistêmica dominante ligada ao cromossomo X, incomum, que se apresenta nas duas primeiras semanas de vida em 90% dos pacientes. Geralmente, é letal
nos fetos do sex o masculino, sendo causada por mutações no gene NEMO (modulador essencial de NF-κB), no Xq28. O produto proteico desse gene confere proteção contra a apoptose induzida pelas citocinas da
família do fator de necrose tumoral (veja o Cap. 62).
As lesões cutâneas tendem a seguir linhas de Blaschko, e ocorrem em quatro fases clássicas. O estágio vesicular é caracterizado por vesículas claras ou amareladas em estrias lineares ou espiraladas, mais
proeminentemente distribuídas nas ex tremidades inferiores (Fig. 34.10A). A fase verrucosa do IP consiste em placas lineares hiperqueratóticas. A terceira fase, caracterizada por hiperpigmentação linear e espiralada
marrom-acinzentada, ocorre com mais frequência no tronco e, em alguns pacientes, pode ser a única característica cutânea. As três primeiras fases desaparecem durante a fase de lactente ou início da infância. A
quarta fase, que consiste de estrias atróficas finas e hipocrômicas que têm preferência pelas canelas, pode persistir indefinidamente. Os vários estágios clínicos do IP podem se sobrepor, ocorrer in utero, ou
ocasionalmente se omitir por inteiro. Os achados cutâneos incluem alopecia cicatricial (tipicamente no vértice), áreas de cabelo lanoso, distrofia ungueal e anidrose nas estrias atróficas lineares. As características
ex tracutâneas incluem anormalidades dentárias, como a hipodontia e dentes cônicos ou com forma de estaca; anormalidades do SNC que se manifestam como convulsões, desenvolvimento psicomotor lento e
paralisia espástica; e doenças oculares, caracterizadas por anormalidades vasculares da retina com o potencial de levar à cegueira. Durante a fase vesicular, os pacientes frequentemente têm leucocitose periférica
e eosinofilia.
FIGURA 34.10 Incontinência pigmentar estágio 1.

A Mistura de lesões lineares eritematosas contendo vesículas e lesões lineares castanho-amareladas descamativas na ex tremidade inferior de uma menina recém-nascida. B
Histopatologia ex ibindo espongiose eosinofílica e queratinócitos disqueratóticos. A, Cortesia de Julie V Schaffer, MD. B, Cortesia, Laura B Pincus, MD.
Histologicamente, as lesões da fase vesicular do IP apresentam espongiose com queratinócitos necróticos, disqueratose e infiltração de eosinófilos (Fig. 34.10B). Um infiltrado dérmico composto
predominantemente de eosinófilos está também presente8.
As lesões cutâneas geralmente não necessitam de tratamento. Todos os lactentes afetados devem ser encaminhados para um ex ame oftalmológico inicial e longitudinal, sendo importante realizar avaliações
periódicas do seu desenvolvimento neurológico e dentário. Há teste genético disponível.
Síndrome da Hiperimunoglobulina E (Hiper-IgE)

Sinônimo
Síndrome de Job
Distúrbio imunológico multissistêmico
Erupção papulosa, pustulosa e vesicular com crostas e preferência pela face, couro cabeludo e pescoço, além das ax ilas e região da fralda
Eosinofilia no sangue periférico
Durante os primeiros meses de vida, outras características como abscessos “ frios” , dermatite eczematosa, infecções recorrente e níveis elevados de IgE sérico geralmente não estão presentes
A síndrome da hiper-IgE é uma doença de respostas inflamatórias anormais que frequentemente está presente ao nascimento ou nos primeiros meses de vida com erupção vesicular ou papulopustuloso (Cap. 60).
Estas lesões cutâneas estão geralmente concentradas na cabeça e nos ombros, porém também podem afetar as ax ilas e a região da fralda22. A síndrome da hiper-IgE está classicamente associada a níveis
elevados de IgE circulante (acima de 2000 IU/mL) e eosinofilia, mas os níveis elevados de IgE podem não ser evidentes durante os primeiros anos da infância, sendo possível flutuarem independentemente da
severidade da doença de pele. As características histológicas das lesões vesicular e papulopustuloso incluem vesículas intraepidérmicas contendo eosinófilos, infiltrados perivesiculares de eosinófilos e foliculite
eosinofílica semelhante ao observado em foliculite pustulosa eosinofílica17.
Fora do período neonatal, a síndrome da hiper-IgE está associada a abscessos “ frios” , dermatite eczematosa, pneumonias recorrentes com formação de pneumocele, osteopenia e retenção dos dentes decíduos.
Mutações no gene que codifica o transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3) são responsáveis pela forma clássica da síndrome da hiper-IgE, que é herdada de forma autossômica dominante23.
Disfunções muito raras

Doença Neonatal de Behçet
Observada com maios frequência em filhos de mãe com doença de Behçet conhecida
Desfecho favorável para a maioria dos bebês afetados
Ulcerações orogenitais transitórias, além de lesões cutâneas vesiculares, pustulosas, purpúricas ou necróticas que se apresentam na primeira semana de vida
O diagnóstico diferencial inclui a infecção por HSV neonatal
A doença neonatal de Behçet foi descrita em bebês nascidos de mães com a doença de Behçet ativa durante a gestação (Cap. 26). As manifestações cutâneas na doença neonatal de Behçet se desenvolvem na
primeira semana de vida e são transitórias, sugerindo patogênese que envolve a transferência de imunoglobulina materna pela placenta. Esses bebês apresentam ulcerações da mucosa oral e genital, assim como
lesões da pele vesiculares, pustulosas, purpúricas e necróticas nas mãos, nos pés e em áreas traumatizadas. A maioria dos lactentes não apresenta qualquer outro sintoma, embora ex istam relatos isolados de
doenças que causaram risco de vida24. O envolvimento intestinal com colite também foi observado.
O diagnóstico diferencial principal é a infecção neonatal por HVS (Fig. 34.11), que é diferenciada por meio de imunofluorescência direta, esfregaço de Tzanck, cultura viral e reação em cadeia da polimerase
(PCR).
FIGURA 34.11 Infecção neonatal por HVS.
Observe os grupos de vesículas com base eritematosa.
Erupção Vesiculopustulosa e Distúrbios Mieloproliferativos Transitórios na Síndrome de Down

Erupção vesicular e pustulosa neonatal em pacientes com síndrome de Down
Associada à reação leucemoide congênita, referida como distúrbio mieloproliferativo transitório
Lesões cutâneas com preferência pela face, que podem ser mais ex tensas; normalmente têm resolução espontânea
Há diversos relatos de erupção vesicular e pustulosa em neonatos com trissomia 21 ou mosaicismo para a trissomia21. A erupção começa tipicamente nos primeiros dias de vida e está associada ao distúrbio
mieloproliferativo transitório, uma reação leucemoide congênita que afeta aprox imadamente 10% dos neonatos com síndrome de Down. As vesículas e pústulas estão localizadas com maior proeminência na face,
mas podem acometer o tronco e as ex tremidades. As lesões têm preferência por locais de trauma menor ou curativos adesivos. Histologicamente, vesículas e pústulas espongióticas intraepidérmicas estão
presentes em associação a um infiltrado perivascular. As células infiltrantes incluem células mieloides imaturas, que podem estar também presentes no sangue periférico.
Embora as lesões cutâneas tendam a se resolver espontaneamente à medida que a reação leucemoide diminui, os pacientes afetados correm maior risco de desenvolvimento de leucemia megacariocítica aguda
nos primeiros anos de vida e devem ser acompanhados por um oncologista pediátrico25,26.
Necrose Epidérmica Intrauterina
Relatada em bebês prematuros que foram a óbito logo após o nascimento.
Apenas erosões e ulcerações cutâneas; não há vesículas ou pústulas.
Não há comprometimento das membranas mucosas.
Associada a infartos cerebrais, cardiomegalia e necrose renal tubular.
Etiologia desconhecida.
O nascimento de quatro bebês prematuros apresentando necrose epidérmica disseminada, logo seguida de morte, foi relatado. Foram observadas erosões e ulcerações, mas não vesículas ou pústulas; as
membranas mucosas não haviam sido acometidas. Histologicamente, a epiderme apresentou necrose confluente, e as estruturas pilossebáceas anex iais estavam calcificadas. Apresentavam infartos cerebrais
associados à leucomalácia, assim como cardiomegalia e necrose dos túbulos renais. A etiologia ainda é desconhecida27,28. O diagnóstico diferencial inclui infecção intrauterina, epidermólise bolhosa, doença do
enx erto versus hospedeiro aguda, necrólise epidérmica tóx ica e dermatose erosiva e vesicular congênita.
Dermatose Erosiva e Vesicular Congênita

Vesículas e erosões disseminadas e áreas da pele semelhantes à “ pele escaldada”
A cicatrização característica é reticulada e disseminada
Ao menos 18 casos dessa condição referida como “ dermatose erosiva e vesicular congênita” foram relatados 29,30. Ao nascimento, os neonatos – quase todos prematuros – apresentam erosões, vesículas,
crostas e áreas com eritemas semelhantes à “ pele escaldada” de distribuição generalizada, afetando até 75% da área da superfície corpórea (Fig. 34.12A,B). Outras características associadas relatadas incluem
membrana semelhante ao colódio, áreas transparentes da pele, padrões vasculares semelhantes ao livedo reticular e ulcerações. A face, palmas e plantas geralmente (mas nem sempre) são poupadas. As lesões
involuem em 1 a 2 meses deix ando cicatrizes reticuladas que cobrem uma vasta área da superfície da pele (Fig. 34.12C). Posteriormente podem ser observados alopecia cicatricial do couro cabeludo e pálpebras,
cicatriz da língua, unhas ausentes ou hipoplásicas e intolerância ao calor com hipo-hidrose; o surgimento contínuo de bolhas é observado ocasionalmente. Retardo mental, atrofia cerebral, hemiparesia e cicatriz de
retina também foram relatados.
FIGURA 34.12 Dermatose Erosiva e Vesicular Congênita
A,B Erosões generalizadas de formato irregular, vermelho vivo, nas nádegas, cox as e costas de um bebê com 2 semanas de idade. Note o contorno recortado da lesão em
cicatrização nas costas. C Cicatrização residual flex ível e reticulada em um bebê com 9 meses de idade. A, B, Cortesia de Anthony J Mancini, MD. C, Cortesia, Julie V
Schaffer, MD.
A causa da dermatose erosiva e vesicular congênita é desconhecida; no entanto, há suspeitas de que ela esteja associada ainfecção intrauterina ainda não identificada. Frequentemente, o diagnóstico é feito em
retrospecto, depois da ex clusão de outras etiologias (principalmente infecção por HSV). Fragmentos de biopsia da fase aguda mostraram necrose epidérmica, vesiculação subepidérmica, ou epiderme erodida com
infiltrado dérmico neutrofílico ou misto e ausência de evidências indicando vasculite ou trombose. No curso da doença, espécimes de biopsia indicaram a formação de cicatrizes com perda de estruturas écrinas.
Em neonatos afetados, o diagnóstico diferencial pode incluir infecção intrauterina (especialmente HVS e varicela), DEVH intrauterina aguda, epidermose bolhosa, eritrodermia ictiosiforme bolhosa congênita
(Fig. 34.13) e necrose epidérmica intrauterina. Bebês com dermatose vesicular e erosiva congênita devem ser acompanhados para evidências de sudorese diminuída e defeitos neurológicos. O tratamento é de
suporte; não há tratamento específico disponível.
FIGURA 34.13 Eritrodermia ictiosiforme bolhosa congênita.
Descamação difusa e erosões largas com crostas em recém-nascido. Histologicamente foi observada hiperqueratose epidermolítica.
FIGURA 34.14 Síndrome da pele escaldada estafilocócica.

Escamocrostas periorais radiais devido a tox inas esfoliativas.
FIGURA 34.15 Mastocitose bolhosa.
A Bolhas tensas no pulso e bolhas flácidas no dorso da mão e placas rosadas no tronco de um bebê com um mês de idade. B Um segundo bebê com erosões e infiltração
difusa na pele por mastócitos, levando a um aspecto espesso e coriáceo.
FIGURA 34.16 Penfigoide gestacional neonatal.
Lesões vesiculosas e bolhosas em recém-nascido cuja mãe apresentou penfigoide gestacional. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Pioderma Gangrenoso
Raro em recém-nascidos e crianças
Úlceras profundas com bordas comprometidas
O períneo é o local de ocorrência mais comum em bebês
Raramente relatados em lactentes e recém-nascidos, a maior parte dos casos de pioderma gangrenoso, nessa faix a etária, acomete o períneo. As características clínicas da úlcera, incluindo borda violácea
comprometida, são semelhantes àquelas observadas em crianças mais velhas e adultos 31. Espécimes de biopsia ex ibem um infiltrado neutrofílico sem evidência de infecção, mas o diagnóstico geralmente é de
ex clusão depois que outras causas de ulceração, como infecção, imunodeficiência, trombose e vasculite são eliminadas. As opções de tratamento variam, mas geralmente corticosteroides intralesionais ou
sistêmicos são a primeira escolha.
Dermopatia Restritiva
Laminopatia rara e fatal causada por mutações nos genes LMNA ou ZMPSTE24 que codificam lamina A e uma metalopeptidase de zinco essencial para o processamento de lamina A,
respectivamente
Pele rígida e brilhante com rachaduras lineares espontâneas nas dobras flex oras e vasos proeminentes
Retardo do crescimento intrauterino, fácies anormais, contraturas de flex ão das ex tremidades, doença pulmonar restritiva, defeitos na mineralização óssea, e morte neonatal prematura
A dermopatia restritiva (DR) é uma doença rara caracterizada por pele rígida e tensa, com erosões e rachaduras lineares que ocorrem mais comumente nas dobras flex oras. A doença resulta em uma sequência de
deformidades acinéticas ou hipocinéticas fetais devido a contraturas múltiplas das articulações, ex pressões faciais dismórficas com a ex pressão fix a e poli-hidrâmnio com movimentos fetais reduzidos; esta última
resulta em parto prematuro, que geralmente acontece com aprox imadamente 31 semanas de gestação. Outras características incluem pele transparente com vasos proeminentes, micrognatia, cílios esparsos ou
ausentes, dente neonatal, fontanela larga, displasia das clavículas e pulmões pouco ex pandidos como resultado das mudanças restritivas de pele. Os recém-nascidos mais afetados morrem em razão de problemas
pulmonares dentro da primeira semana de vida. Atualmente, sabe-se que a DR é uma laminopatia neonatal letal, causada por uma mutação dominante de novo em LMNA, que codifica lamina A, ou mutações nulas
recessivas em ZMPSTE24 (FACE-1), que codificam uma endoprotease essencial para o processamento da lamina A32.
Noma Neonatorum
Normalmente relacionada à septicemia por Pseudomonas aeruginosa
Ulcerações necróticas nas regiões orofacial e anogenital
Fatores predisponentes incluem nascimento prematuro, baix o peso ao nascer e desnutrição
Duas formas de noma foram descritas no período neonatal. A primeira é uma manifestação da infecção, normalmente a septicemia por Pseudomonas aeruginosa, e foi relatada quase que ex clusivamente em
países em desenvolvimento33. Lactentes apresentam um início súbito de ulcerações gangrenosas no nariz, lábios, boca, pálpebras, ânus e escroto. Nos casos graves as ulcerações podem destruir a estrutura dos
ossos adjacentes causando ex tensas deformidades. Fatores predisponentes incluem nascimento prematuro, baix o peso ao nascer, desnutrição e doenças prévias. Alguns autores sugerem que essa forma de noma
neonatal possa representar uma forma de ectima gangrenoso neonatal 34.
A segunda forma de noma foi observada em bebês índios americanos que apresentam ulcerações perineais e orais no contex to de imunodeficiência combinada grave35. A presença de ulcerações orais e
perineais em recém-nascidos e bebês deve ser prontamente avaliada para infecção e deficiências imunológicas.
Gangrena Perinatal das Nádegas

Eritema nas nádegas que pode evoluir para ulceração e gangrena
Pode estar relacionada à oclusão ou espasmo da artéria ilíaca interna
Essa condição rara é caracterizada pela instalação rápida de eritema e cianose nas nádegas, seguida de desenvolvimento progressivo de gangrena e ulcerações. Embora alguns casos tenham sido associados à
infusão com cateter arterial umbilical, outros foram espontâneos. Foi postulado que a oclusão ou espasmo da artéria ilíaca interna é uma causa potencial 36. Outras disfunções a serem consideradas na avaliação de
um recém-nascido com bolha hemorrágica e infarto gangrenoso do tecido mole incluem púrpura fulminante, coagulopatias congênitas (incluindo deficiência da proteína C e S) e coagulação intravascular disseminada
devido à infecção3.
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SEÇÃO SEIS
Doenças Anexiais
E S BO ÇO
35
Estrutura e Função das Glândulas Écrinas, Apócrinas e Sebáceas

Martin Schaller e Gerd Plewig

Glândulas sudoríparas écrinas são ativadas por estímulos emocionais e térmicos e são necessárias para a termorregulação. Elas têm distribuição generalizada, com maior densidade
nas palmas das mãos e nas plantas dos pés
A unidade secretória écrina consiste em uma porção secretora espiralada que escoa em um ducto longo e fino cuja porção apical (acrossiríngeo) se abre na superfície da pele
A inervação das glândulas écrinas consiste em fibras pós-ganglionares simpáticas que têm acetilcolina como seu principal neurotransmissor
As glândulas sudoríparas apócrinas dependem do andrógeno para seu desenvolvimento e têm função incerta em humanos. Os locais primários são as ax ilas, região anogenital, região
periumbilical e mamilos
As glândulas apócrinas, cuja porção apical (acrossiríngeo) escoa nos folículos capilares terminais, secretam continuamente um fluido estéril viscoso e inodoro rico em precursores de
substâncias odoríferas
Introdução
As principais glândulas sudoríparas em humanos são as glândulas écrinas e apócrinas (Tabela 35.1)1,2. Seu tipo e densidade variam dependendo da localização anatômica.
Tabela 35.1
Car acter ística das glândulas sudor ípar as.
*Observado em alguns estudos de pele ax ilar normal, mas não em todos.
Distúrbios do suor são comuns e podem ser causados pela disfunção dos centros sudoríparos centrais; pelos gânglios simpáticos e suas fibras pré e pós-ganglionares; ou pelas glândulas e ductos secretores 3.
Distúrbios clínicos incluem a hiperidrose, hipoidrose e retenção de suor. A hiperidrose, que pode ser emocional ou secundária à doença sistêmica, frequentemente leva à estigmatização social. A hipoidrose e a
anidrose podem ser marcadores de genodermatoses (Cap. 63) e podem levar à hipertermia fatal. Distúrbios da retenção de suor (isto é, miliária) são geralmente transitórios e ocorrem depois de suor ex cessivo3. O
conhecimento da estrutura e função das glândulas sudoríparas é importante para o diagnóstico e o tratamento correto dos distúrbios do suor (Caps. 39 e 159.
Estrutura, função e fisiopatologia

Em humanos, há dois tipos principais de glândulas sudoríparas: écrina e apócrina. Elas apresentam diferenças estruturais, de desenvolvimento e funcionais entre si (Fig. 35.1). Um terceiro tipo de glândula
sudorípara, a glândula apoécrina, foi descrita em 1987 por Sato et al.,4 que a encontraram consistentemente nas ax ilas de adultos mas não nas de crianças. Tais glândulas sudoríparas apoécrinas possuíam certas
características morfológicas e funcionais das glândulas écrinas e apócrinas 4,5. No entanto, um estudo recente que analisou uma série de seções histológicas de pele ax ilar normal usando coloração
imunofluorescente não encontrou evidências de glândulas apoécrinas 6.
FIGURA 35.1 Unidade pilossebácea com glândulas sudoríparas apócrinas e écrinas.

Unidade pilossebácea com uma glândula sudorípara apócrina associada e uma glândula sudorípara écrina próx ima.
Glândulas Sudoríparas Écrinas
Estrutura
Aprox imadamente 1,5 a 4 milhões de glândulas sudoríparas écrinas são distribuídas por toda a superfície cutânea (com ex ceção do canal auditivo ex terno, vermelhão dos lábios, clitóris e pequenos lábios) e são
ativas a partir do nascimento. A maior densidade é encontrada nas palmas das mãos e nas plantas dos pés. A unidade secretora écrina consiste em uma porção secretora espiralada prox imal na hipoderme e no
tecido subcutâneo, a qual escoa em um ducto fino e longo com uma porção apical (acrossiríngeo) que se abre diretamente na superfície da pele (Fig. 35.1)7. As espirais secretoras contêm dois tipos de
células intercaladas dentro de uma única camada celular: (1) grandes células claras responsáveis pela secreção de eletrólitos e água pela glândula; e (2) células escuras, de função desconhecida, com grânulos
basofílicos que possivelmente produzem sialomucina (Fig. 35.2). Ambos os tipos celulares são circundados por células mioepiteliais, que provavelmente funcionam para melhorar o envio do suor à superfície da
pele1,2. O epitélio ductal é composto por duas ou mais camadas de células sem mioepitélio circundante. A porção intraepidérmica do ducto, o acrossiríngeo, é torcida como um saca-rolha, com espirais no estrato
córneo8. Pesquisas recentes revelaram a ex pressão de marcadores de células-tronco (p. ex ., prominina-1/CD133) nas porções secretora e ductal das glândulas écrinas 9.
FIGURA 35.2 Ultraestrutura da espiral secretora de uma glândula écrina.
Um lúmen dilatado (l), uma célula clara ou secretora (c), células escuras com grânulos basofílicos (b) e células mioepiteliais (m).
A inervação das glândulas écrinas é feita por fibras pós-ganglionares simpáticas que têm a acetilcolina (não a norepinefrina) como seu principal neurotransmissor terminal (Tabela 35.2). Essas fibras simpáticas
são controladas pelo centro hipotalâmico do suor8. O centro do suor responde à sua própria temperatura (como um reflex o da temperatura corporal interior) e a estímulos neurais da periferia.
Tabela 35.2
Iner vação e per fil dos r eceptor es das glândulas sudor ípar as.
Acr edita-se que as glândulas apócr inas têm a mesma iner vação e per fil de r eceptor es que as glândulas écr inas. Baseado em dados da r ef. 10.
Desenvolvimento
Durante a embriogênese, aos 3 meses de gestação, as glândulas sudoríparas começam a se desenvolver como um cordão de células epiteliais que desabrocha da borda epidérmica nas palmas das mãos e nas
solas dos pés. Aos 5 meses de gestação, estruturas semelhantes já apareceram em todo o restante do corpo. Glândulas écrinas funcionais estão presentes ao nascimento e reagem a estímulos térmicos e
emocionais. Ao contrário das glândulas apócrinas, elas não têm relação de desenvolvimento com o folículo pilossebáceo2,8.
Função
O suor écrino é uma solução de eletrólitos estéril e diluída que contém primariamente cloreto de sódio (NaCl), potássio e bicarbonato. Outros componentes incluem peptídeos antimicrobianos (p. ex ., dermicidina)11,
enzimas proteolíticas, glicose, piruvato, lactato, ureia, amônia, cálcio, aminoácidos, fator de crescimento epidérmico, citocinas e imunoglobulinas. Compostos orgânicos adicionais e metais pesados também são
ex cretados no suor.
A quantidade e a qualidade da secreção sudorípara écrina variam muito, dependendo dos estímulos emocionais e ambientais 1–3. Há vários métodos para medir a produção de suor (Tabela 35.3). Sob estímulo
máx imo, o corpo pode produzir 3 litros em 1 hora. O suor é formado em duas etapas:12 (1) liberação do suor primário praticamente isotônico pela espiral secretora; e (2) reabsorção parcial do NaCl por células
ductais, resultando na entrega de um fluido hipotônico para a superfície da pele. A concentração de NaCl pode ser mais alta quando o suor é produzido com maior velocidade.
Tabela 35.3
Métodos de avaliação da pr odução sudor ípar a.
A secreção contínua do suor oferece um mecanismo para a termorregulação por meio da perda evaporativa de calor, bem como manutenção do equilíbrio eletrolítico e da umidade do estrato córneo para garantir a
habilidade tátil fina e a pliabilidade das palmas das mãos e das plantas dos pés 1–3. A função ex cretora da glândula sudorífera pode ser instrumental na entrega de fármacos administrados sistemicamente para o
estrato córneo (p. ex ., cetoconazol e griseofulvina)13, o que oferece uma ex plicação para os efeitos colaterais cutâneos de certos medicamentos quimioterapêuticos. A tox ina botulínica pode ser usada para tratar a
hiperidrose écrina. Depois da injeção écrina, a tox ina botulínica absorvida pelo terminal nervoso interfere nas proteínas necessárias para a liberação da acetilcolina na junção neuroglandular (Fig. 159.1).
Fisiopatologia
Distúrbios que afetam a função écrina envolvem modificações da quantidade ou qualidade do suor. Estes podem ser localizados (p. ex ., síndrome de Frey) ou generalizados (p. ex ., displasia ectodérmica
hipoidrótica). As glândulas sudoríparas também são afetadas na fibrose cística (FC). Indivíduos com FC perdem quantidades ex cessivas de sal (NaCl) quando suam e o teste de triagem mais comum para a FC
mede a quantidade de cloro (Cl −) no suor.
Hiper e hipoidrose
O funcionamento ex cessivo das glândulas écrinas normalmente se deve ao aumento do eflux o simpático cutâneo em resposta a estímulos mentais e térmicos, resultando primariamente no aumento do suor nas
palmas das mãos, nas plantas dos pés e nas ax ilas 14. Tal forma emocional de hiperidrose pode ser um grande inconveniente, porém não está associada a anomalias morfológicas ou funcionais das glândulas ou a
doenças internas 2.
A estimulação de glândulas sudoríparas écrinas pode ocorrer em associação com uma variedade de distúrbios subjacentes (Cap. 39), incluindo doenças neurológicas, infecciosas, neoplásicas (p. ex ., linfomas) e
endócrinas, particularmente a hipoestrogenemia associada à menopausa1,2,4.
O aumento do suor pode levar à super-hidratação e à maceração da pele. Isso pode ser acompanhado por infecções bacterianas e fúngicas secundárias (Caps. 74 e 77). A atividade proteolítica da flora cutânea
residente e transitória (microbiota) pode levar à produção de substâncias odoríferas (p. ex ., amônia e ácidos grax os de cadeia curta), denominada bromidrose écrina.
A hipoidrose e a anidrose podem ser congênitas – devido a um número reduzido de glândulas écrinas em pacientes com displasia ectodérmica hipoidrótica, por ex emplo (Cap. 63) – ou adquiridas – devido à
oclusão dos poros em pacientes com escleroderma ou à administração de medicamentos com efeitos anticolinérgicos, por ex emplo. Neuropatias adquiridas ou herdadas também representam outra causa importante
da hipoidrose1,2,4.
Distúrbios relacionados a fármacos/drogas

A concentração de fármacos nas glândulas écrinas é bem conhecida. Fármacos secretados no suor écrino incluem agentes quimioterapêuticos (p. ex ., ciclofosfamida, citarabina), antibióticos (p. ex ., ciproflox acina,
antibióticos β-lactâmicos) e antifúngicos. Acredita-se que a ex creção de componentes tóx icos no suor écrino em pacientes recebendo quimioterapia desempenhe uma função na produção de hidradenite écrina
neutrofílica e de outras formas do eritema tóx ico da quimioterapia (Fig. 35.3). A agressão tóx ica da quimioterapia às células ductais écrinas leva à descoberta histológica de siringometaplasia escamosa écrina
(Cap. 21)1,2,4,13.
FIGURA 35.3 Eritema tóx ico da quimioterapia (eritrodisestesia palmar).

Formação de eritema e bolhas, mais notavelmente na porção distal do primeiro e segundo dígitos e nos vincos digitais (setas).
Distúrbios de retenção de suor
A oclusão dos ductos écrinos pode resultar de um tampão paraceratótico de material PAS-positivo, o que leva à retenção de suor. A miliária pode ser desencadeada pela alta temperatura ambiental ou corporal, pelo
suor ex cessivo (especialmente sob roupas ou curativos oclusivos) e pela maior densidade de bactérias residentes, como Staphylococcus epidermidis. Os tampões ductais dentro do estrato córneo levam à miliária
superficial (miliária cristalina), enquanto a oclusão ductal intraepidérmica e dérmica induz a miliária rubra e profunda, respectivamente (Cap. 39)15.
Glândulas Sudoríparas Apócrinas
Estrutura
As glândulas sudoríparas apócrinas estão confinadas a certos locais anatômicos (ax ilas, região anogenital, região periumbilical, aréolas, mamilos, borda vermelhão do lábio) e são maiores que as glândulas
écrinas 1,2. Formas modificadas de glândulas apócrinas são encontradas nos canais auditivos ex ternos (glândulas ceruminosas) e nas margens das pálpebras (glândulas de Moll). As glândulas apócrinas
consistem em uma porção secretora, localizada na hipoderme e na gordura subcutânea, e em um ducto esticado, que se abre na porção superior do canal folicular, ou seja, o acrossiríngeo apócrino (Fig. 35.1)1,2. A
unidade secretora é um ducto tubular com uma única camada de células epiteliais (tipicamente colunares) circundado por células mioepiteliais. O ducto consiste em uma camada dupla de células cuboidais e de
células mioepiteliais que suportam o movimento das secreções para a superfície da pele. Embora a coloração imuno-histoquímica possa ajudar a diferenciar as glândulas sudoríparas apócrinas e écrinas (p. ex .,
coloração CD15 de células secretoras apócrinas mas não de células écrinas), a especificidade de diversos marcadores (p. ex ., globulina humana 1 da gordura de leite [HMFG-1], gross cystic disease fluid proteina
[GCDFP-15]) foi questionada6,16 e a distinção pode ex igir o corte rotineiro ou a microscopia eletrônica em série17.
A secreção das glândulas apócrinas aumenta em resposta à administração sistêmica de catecolaminas e agonistas colinérgicos, mas os mecanismos que controlam a secreção fisiológica não são bem
compreendidos. Em um estudo recente de pele normal da ax ila, descobriu-se que as espirais secretoras tinham receptores β-adrenérgicos e purinérgicos, mas não colinérgicos (Tabela 35.2)10. Fibras nervosas
foram encontradas próx imas das glândulas écrinas, mas não das glândulas apócrinas, sugerindo que as catecolaminas estimulam esta última por meio de mecanismos humorais 10.
Desenvolvimento
Embriologicamente, a glândula sudorípara apócrina deriva da primeira camada do epitélio germinal, que também dá origem à glândula sebácea e ao folículo piloso. No embrião, as glândulas sudoríparas apócrinas
estão presentes em toda a superfície cutânea, mas a maioria delas desaparece subsequentemente, resultando na distribuição característica observada em adultos. O aumento das glândulas ocorre com a
aprox imação da puberdade e é causado pela estimulação hormonal (primariamente por andrógenos).
Função
As glândulas apócrinas secretam continuamente quantidades muito pequenas de um fluido oleoso. Tal suor é estéril, inodoro e viscoso, com pH entre 5,0 e 6,5. É rico em precursores das substâncias odoríferas
(colesterol, triglicerídeos, ácidos grax os, ésteres do colesterol, esqualeno). Também contém andrógenos, carboidratos, amônia e ferro férrico. A secreção apócrina ou de “ decapitação” se refere ao “ pinçamento” e
liberação da porção luminal das células secretoras; as glândulas apócrinas também usam a secreção merócrina (ex ocitose das vesículas) e holócrina (ruptura da membrana plasmática).
Nos animais, as glândulas apócrinas são a fonte dos feromônios, que atuam como sinais químicos que instigam as respostas comportamentais (p. ex ., atração sex ual) ou marcam fronteiras territoriais. Nos
humanos, as glândulas apócrinas não têm uma função clara, mas podem desempenhar alguma função na comunicação olfativa1,2.
Fisiopatologia
Embora o suor apócrino seja inicialmente estéril e inodoro, bactérias na superfície da pele modificam e degradam as substâncias secretadas, o que resulta em um odor corporal típico, rançoso (Corynebacterium spp.)
ou em um odor corporal suado (Micrococcus spp.) denominado bromidrose. Quando as biopsias de pacientes com bromidrose são comparadas com os controles, as glândulas apócrinas são maiores e mais
abundantes com decapitação ativa. Tais diferenças histológicas podem refletir a maior produção do suor apócrino e ajudar a ex plicar a bromidrose18. A condição é piorada pela má higiene pessoal e têx til. Vale
ressaltar que alguns esteroides androgênicos têm odor semelhante ao odor ax ilar natural.
A cromidrose apócrina se refere à secreção de suor pigmentado (amarelo, verde ou preto). É um reflex o do grande conteúdo de lipofuscina no suor apócrino. A pseudocromidrose apócrina ou a cromidrose apócrina
ex trínseca resulta da coloração do suor por bactérias cromogênicas (especialmente Corynebacterium spp.) ou roupas coloridas. A oclusão dos ductos apócrinos por um tampão queratinoso influenciado por
alterações hormonais funcionais ocasiona a miliária folicular apócrina (doença de Fox -Fordyce; Cap. 39).
Glândulas Sudoríparas Apoécrinas
Estrutura
Glândulas sudoríparas apoécrinas foram encontradas somente nas ax ilas de adultos 19. Como já mencionado, há dados conflitantes sobre a ex istência desse terceiro tipo de glândula sudorípara, sem evidências de
glândulas apoécrinas ax ilares em um estudo recente6. A espiral secretora das glândulas sudoríparas apoécrinas foi descrita como consistindo em segmentos tubulares dilatados e não dilatados 2,4. Os segmentos
dilatados e suas células secretoras são ultraestruturalmente muito semelhantes àqueles das glândulas apócrinas, enquanto os segmentos não dilatados, menores em diâmetro, parecem as espirais secretoras
écrinas. O ducto apoécrino se abre diretamente na superfície da pele, não por meio das estruturas foliculares, e tem as mesmas características morfológicas do ducto das glândulas écrinas. A inervação das
glândulas apoécrinas consiste em fibras pós-ganglionares simpáticas com a acetilcolina como seu principal neurotransmissor terminal (Tabela 35.1)2,4. Também ocorre a estimulação adrenérgica.
Desenvolvimento
Acredita-se que as glândulas sudoríparas apoécrinas se desenvolvam durante a puberdade a partir de células precursoras semelhantes às células écrinas; elas foram identificadas somente nas ax ilas de adultos 2,4.
Observou-se que a percentagem relativa de glândulas sudoríparas apoécrinas ax ilar é mais alta em pacientes com hiperidrose em comparação com indivíduos normo-hidróticos.
Função
O suor apoécrino é um fluido claro secretado persistentemente após a estimulação colinérgica. Os constituintes do suor apoécrino são desconhecidos. A tax a de secreção pode ser até 10 vezes mais alta que a
tax a das glândulas écrinas 2,4.
Fisiopatologia
A presença de fatores de crescimento epidérmicos ou de outros fatores de crescimento no suor pode estar envolvida na estimulação da diferenciação das glândulas apoécrinas 17. Foi postulado que tais glândulas
desempenham uma importante função na hiperidrose ax ilar4,5 e na doença apoécrina não folicular de Fox -Fordyce20.
As glândulas sebáceas produzem sebo por meio da secreção holócrina e têm múltiplas funções biológicas, incluindo a modulação hormonal e imunológica
Com ex ceção das glândulas sebáceas ectópicas ou livres do vermelhão dos lábios, mucosas orogenitais, aréolas e pálpebras, estas glândulas são associadas aos folículos pilosos
O sebo consiste em ácidos grax os livres, cera e ésteres de esterol, triglicerídeos e esqualeno
A produção de sebo é um indicador sensível da atividade androgênica; ela aumenta na época da puberdade e diminui na idade adulta tardia (particularmente em mulheres nas pós-menopausa)
Os folículos sebáceos são ricos em micro-organismos, incluindo Malassezia spp., Staphylococcus epidermidis e Propionibacterium spp.
Introdução
Com ex ceção das glândulas sebáceas livres encontradas no vermelhão dos lábios e na mucosa oral (grânulos de Fordyce), pálpebras (glândulas meibomianas), aréolas (tubérculos de Montgomery), pequenos
lábios e prepúcio (glândulas de Tyson), as glândulas sebáceas são associadas com folículos pilosos. As glândulas sebáceas produzem o sebo, que é liberado na porção infundibular do folículo piloso. A produção
de sebo aumenta na época da puberdade e é um fator crucial na patogênese da acne vulgar21. As glândulas sebáceas também desempenham funções importantes na função endócrina cutânea (incluindo o eix o
hipotalâmico–pituitário–adrenal da pele e o metabolismo andrógeno) e a imunidade inata, produzindo neuropeptídeos, andrógenos, citocinas e peptídeos antimicrobianos que também contribuem para a patogênese
da acne (Tabela 35.4).
Tabela 35.4
Funções da glândula sebácea (GS) na patogênese da acne vulgar (AV) e da r osácea (R).
IL, inter leucina; PPAR, r eceptor es ativados pelo pr olifer ador de per oxissomo; TNF, fator de necr ose tumor al.
*Pode ser produzido localmente e remotamente pela GS.

†Marcador da diferenciação de sebócitos.
‡A maioria dos pacientes com AV tem níveis normais de andrógenos circulantes.
§Aglomerados filogenéticos diferentes de P. acnes têm habilidade variada de induzir as respostas imunológicas.
Estrutura, função e fisiopatologia

Estrutura
A distribuição das glândulas sebáceas dentro da pele é variável. Entretanto, são particularmente bem desenvolvidas no couro cabeludo, face, parte superior das costas e peito. Ex istem três tipos diferentes de
unidades pilossebáceas: veloso, sebáceo e terminal (Fig. 35.4).
FIGURA 35.4 Folículos veloso, sebáceo e terminal.
Três tipos diferentes de unidades pilossebáceas. A Folículo veloso com uma pequena glândula sebácea, e pelo curto e fino. B Folículo sebáceo com grande glândula sebácea
multilobular e pelo de tamanho médio. C Folículo terminal com glândula sebácea relativamente grande e pelo mais espesso. Adaptada de Plewig G, Kligman AM. Acne and
Rosacea, 3rd edn. Berlin: Springer, 2000.
Um folículo sebáceo consiste em quatro partes: o infundíbulo folicular queratinizado; o pelo; a glândula sebácea convoluta, semelhante a uma couve-flor; e o ducto sebáceo, que conecta a glândula com o
infundíbulo (Figs. 35.1 e 35.5). O infundíbulo é dividido em duas partes. A porção distal, ou acroinfundíbulo, é muito semelhante à epiderme adjacente. Ela ex ibe queratinização com uma camada granular, e os
corneócitos (escamas) são descartados no lúmen. A parte inferior, ou infrainfundíbulo, é bastante diferente. Ela ex ibe um padrão distinto de queratinização triquilemal e não tem camada granular.
FIGURA 35.5 Microflora residente dentro da unidade pilossebácea.
Localização da microflora residente dentro da unidade pilossebácea e vista com microscopia eletrônica de organismos: A Malassezia spp.; B Staphylococcus epidermidis; C
Propionibacterium spp., incluindo P. acnes, P. granulosum e (menos frequentemente) P. parvum.
Os folículos sebáceos têm flora normal rica (microbiota residente) em bactérias (p. ex ., S. epidermidis e Propionibacterium spp. como P. acnes) e fungos (p. ex ., Malassezia spp.) (Fig. 35.5)22. Eles também
hospedam ácaros Demodex, raramente observados em crianças na pré-puberdade e cujo número aumenta em adultos mais velhos.
Desenvolvimento
As glândulas sebáceas derivam da epiderme como brotos da bainha da raiz do folículo piloso e crescem para baix o em direção à derme. As glândulas sebáceas estão presentes ao nascimento e a produção de
sebo é relativamente alta neste momento. Ela diminui em seguida e permanece baix a até a puberdade, quando volta a aumentar. Os andrógenos, em particular a 5 α-di-hidrotestosterona (DHT), parecem ser o
principal fator que controla o desenvolvimento das glândulas e a produção de sebo. O nível de produção de sebo no final da puberdade permanece constante até a metade da idade adulta. A produção de sebo
diminui em mulheres após a menopausa e em homens durante a sex ta ou sétima década de vida.
Embora as células-tronco na saliência do folículo piloso possam regenerar as glândulas sebáceas depois de ferimentos, em condições homeostáticas as células do bulge folicular parecem não contribuir para a
formação das glândulas sebáceas 23. Os sebócitos humanos podem se diferenciar em sebócitos e em células epidérmicas interfoliculares, sugerindo função bipotencial da célula-tronco21,24. Em sebócitos
humanos cultivados e em um modelo de camundongos in vivo, a superex pressão de c-Myc estimula a diferenciação sebácea, enquanto a superex pressão da β-catenina induz a diferenciação epidérmica24. A
ex pressão do marcador da célula-tronco, queratina 15, foi observada em sebócitos basais humanos 23. Descobriu-se que a Blimp-1 (proteína-1 de maturação induzida em linfócito-B [B-lymphocyte-induced maturation
protein-1]) é um marcador de células progenitoras em camundongos, mas em humanos ela é ex pressa por células de diferenciação terminal da glândula sebácea, do folículo piloso e da epiderme interfolicular24.
Função
O sebo é um fluido viscoso de cor amarelo-clara. É composto por triglicerídeos, ácidos grax os livres, esqualeno, cera e ésteres de esterol, e por esteróis livres. A mistura de ceramidas, majoritariamente derivadas de
lipídeos epidérmicos, ocorre no acroinfundíbulo antes que toda a mistura de sebo alcance a superfície da pele. A secreção de sebo é holócrina, ou seja, os sebócitos se desintegram e liberam seu sebo à medida que
migram em direção à glândula central e ao ducto sebáceo. O tempo de produção dos sebócitos é de aprox imadamente 14 dias, e o flux o de sebo é relativamente contínuo. A quantidade de sebo produzida varia entre
indivíduos e raças, mas a tax a média em adultos é de aprox imadamente 1 mg/10 cm2 a cada 3 horas 25.
As glândulas sebáceas contêm receptores de andrógeno que ligam a DHT, que então é translocada para o núcleo26. Elas também ex pressam receptores funcionais para neuropeptídeos como o hormônio
liberador de corticotrofina (CRH), melanocortinas e substância P21,27. Estes últimos receptores contribuem para a proliferação e diferenciação das células na glândula sebácea (sebócitos) e modulam sua produção
de lipídeos, andrógenos e citocinas em reposta a estímulos como o estresse emocional (Tabela 35.4).
Fisiopatologia
A produção de sebo menor que 0,5 mg/10 cm2 a cada 3 horas é associada à sebostasia ou pele seca, e de 1,5 a 4,0 mg/10 cm2 a cada 3 horas é considerada ex cessiva e resulta na condição clínica conhecida
como seborreia. Os folículos sebáceos são encontrados mais comumente na face, atrás dos ouvidos e nas partes superiores do peito e das costas – a mesma distribuição da acne vulgar. Clinicamente, tais áreas
tendem a ser mais oleosas do que o resto do corpo. Em geral, pacientes com acne têm glândulas sebáceas maiores e produzem mais sebo do que pacientes com a pele normal. A função dos folículos sebáceos é
influenciada por fatores genéticos e pelo nível dos hormônios em circulação.
O crescimento das glândulas sebáceas e a maior produção de sebo são induzidos pelos andrógenos, particularmente a DHT. Nos homens, a DHT deriva principalmente da testosterona, enquanto nas mulheres o
precursor principal é a androstenediona. A conversão da testosterona para DHT é 30 vezes maior na pele afetada pela acne do que na pele normal. Os eunucos, que não têm função testicular, não têm acne. Contudo,
o aumento de sebo por si só é insuficiente para causar a acne vulgar, como observado em pacientes com a doença de Parkinson, que têm seborreia marcada, mas não têm acne.
As glândulas sebáceas desempenham diversas funções na patogênese da acne vulgar e também podem contribuir para a patogênese da rosácea (Tabela 35.4)26. O sebo nas glândulas sebáceas e dentro dos
ductos é estéril e não contém ácidos grax os livres, mas o microambiente do infundíbulo favorece o crescimento de P. acnes e S. epidermidis 28. Em pacientes com acne vulgar, os micro-organismos residentes
(especialmente P. acnes) aumentam quantitativamente nos folículos sebáceos. Suas lipases quebram os diglicerídeos e os triglicerídeos, produzindo ácidos grax os livres que alteram o padrão da queratinização
dentro do infundíbulo. A queratinização anormal é uma das primeiras etapas patogênicas da acne vulgar, com maior proliferação e retenção de corneócitos no infundíbulo resultando em um microcomedão. Os ácidos
grax os livres também são quimiotáticos e atraem neutrófilos.
O infrainfundíbulo de pacientes com acne responde a uma variedade de estímulos fisiológicos e ex ógenos mais rapidamente do que aquele em pacientes sem acne. Portanto, agentes comedogênicos como os
hidrocarbonetos halogenados cíclicos, produtos do alcatrão, e alguns cosméticos causam mais problemas em pacientes com acne do que em outros indivíduos 25. Erupções acneiformes foliculares também se
desenvolvem em pacientes recebendo inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (epidermal growth factor receptor, EGFR); elas ocorrem com anticorpos que bloqueiam a interação do EGF com seu
receptor (p. ex ., cetux imabe) assim como inibidores da atividade quinase da tirosina EGFR (p. ex ., gefitinibe; veja o Cap. 36). O EGFR é ex presso fortemente em queratinócitos e em células das glândulas écrinas
e apócrinas. A inibição do EGFR perturba a diferenciação e a morfogênese normal dos folículos pilosos, induzindo a hiperqueratose folicular ex cessiva, o tamponamento folicular e o crescimento de micro-
organismos nos infundíbulos dilatados 29.
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36
Acne Vulgar
Andrea L. Zaenglein e Diane M. Thiboutot
Sinônimo
Acne

Um distúrbio multifatorial da unidade pilossebácea
Impactos psicológico e econômico significativos
Clinicamente caracterizada por comedões, pápulas, pústulas, cistos e formação de cicatriz
Introdução
A acne vulgar é um distúrbio multifatorial da unidade pilossebácea. O quadro clínico pode variar significativamente, da acne comedoniana branda até uma doença sistêmica fulminante. Embora todas as faix as
etárias possam ser afetadas por suas diversas variantes, a acne é principalmente um distúrbio da adolescência. A acne tem um impacto psicossocial inegável e as pessoas afetadas apresentam uma probabilidade
elevada de constrangimento, isolamento social, depressão e até ideias suicidas 1. A compreensão recente da patogênese ajudou de forma significativa a definir melhor os subtipos da acne e estabelecer regimes de
tratamento eficientes.
Histórico
A palavra “ acne” foi usada pela primeira vez no século VI d.C. pelo médico do imperador Justiniano, Aetius Amidenus. Mais tarde, o termo foi traduzido do grego para o latim e, por meio dessas traduções, surgiu
uma confusão quanto ao seu significado original 2. Continua o debate sobre sua origem, que não se sabe se veio do grego acme, que significa pico, ou se acne era realmente o termo original. Seu uso tornou-se
obsoleto até o ano de 1800, quando “ acne” reconquistou seu lugar nos dicionários médicos. Em 1842, Erasmus Wilson separou a acne simples (acne vulgar) da acne rosácea3.
Epidemiologia
A acne vulgar afeta aprox imadamente 40 a 50 milhões de indivíduos por ano apenas nos EUA, levando a um custo anual estimado nos EUA de pelo menos US$ 2,5 bilhões. Com uma incidência de pico durante a
adolescência, afeta aprox imadamente 85% dos jovens entre 12 e 24 anos e, portanto, é uma ocorrência fisiológica neste grupo. Embora comumente seja considerada uma doença dos jovens, não raro a acne
continua sendo problemática na maturidade. Em um estudo recente baseado em pesquisas, 35% das mulheres e 20% dos homens relataram acne aos 30 anos, enquanto 26% das mulheres e 12% dos homens
ainda eram afetados aos 404. Os meninos e homens caucasianos apresentam tendência a uma doença nodulocística mais grave que os outros grupos.
Os indivíduos em risco elevado de desenvolver acne incluem os que possuem o cariótipo XYY ou distúrbios endócrinos, como síndrome de ovários policísticos, hiperandrogenismo, hipercortisolismo e
puberdade precoce. Os pacientes com essas condições tendem a apresentar uma acne mais grave, menos responsiva ao tratamento convencional.
Patogênese
O desenvolvimento da acne envolve a influência de vários fatores ex ternos e internos sobre o aparato pilossebáceo. O conhecimento da anatomia e fisiologia dessa estrutura única é vital para o entendimento da
patogênese da acne (Fig. 36.1) e essencial para a formulação de regimes de tratamento eficientes. A estrutura e a função das glândulas sebáceas são revisadas em detalhes no Capítulo 35 e a Tabela 35.4 resume
suas funções na acne.
FIGURA 36.1 Patogênese da acne.
Fatores Genéticos
A patogênese da acne é multifatorial e a função ex ata da predisposição genética é incerta. O número, tamanho e atividade das glândulas sebáceas são herdados. Além disso, o índice de concordância da
prevalência e gravidade da acne entre gêmeos idênticos é ex tremamente alto. Acredita-se amplamente que a acne (incluindo a nodulocística) é hereditária e a associação entre a acne moderada a grave e um
histórico familiar foi observada em vários estudos 5. No entanto, devido à prevalência ex tremamente alta da acne, é difícil atribuir sua presença ex clusivamente a fatores genéticos.
Produção de Sebo
A glândula sebácea é controlada principalmente pela estimulação hormonal (ver adiante). Depois dos seis primeiros meses de vida (quando a produção de sebo é relativamente alta), o índice diminui e permanece
estável durante toda a infância. Na adrenarca, a produção de sebo aumenta drasticamente. Embora a composição do sebo seja a mesma em pessoas com ou sem acne, os portadores de acne apresentam uma
seborreia variável 6.
Formação do Comedão
Uma das primeiras etapas da produção da acne é a formação do microcomedão. Isso começa no revestimento queratinizado da parte superior do folículo, o infundíbulo (Fig. 36.1A). A formação do comedão ocorre
quando os corneócitos, normalmente depositados no lúmen do folículo e ex travasados pelo óstio folicular, são retidos e se acumulam, causando a hiperqueratose. O aumento da capacidade de coesão dessas
células é responsável por esse fenômeno. Todos os componentes ultraestruturais da célula responsáveis pela adesão cumprem uma função, incluindo os grânulos lamelares, membranas celulares, lipídeos da
epiderme e substâncias de cimentação intercelular.
Além do aumento na coesão intercelular dos corneócitos, sua produção também é acelerada. Essa combinação entre o aumento na coesão celular e na proliferação ocorre na parte prox imal do infundíbulo, o
infrainfundíbulo, e cria um fenômeno de gargalo e a subsequente formação de microcomedões. No epitélio folicular subjacente, os grânulos querato-hialinos aumentam de tamanho e número, enquanto os grânulos
lamelares e tonofilamentos diminuem.
À medida que o comedão se ex pande, o lóbulo sebáceo sofre uma regressão (Fig. 36.1B,C). Devido à estreita abertura da superfície da pele, inicialmente ocorre um acúmulo de queratinócitos desprendidos
isoladamente e sebo. Com a ex pansão do comedão, o conteúdo torna-se compactado, criando concreções lamelares convolutas em rodamoinho. À medida que as forças aumentam, ocorre a ruptura da parede de
comedão com a ex trusão da queratina imunogênica e do sebo, resultando na inflamação (Fig. 36.1 C,D).
Respostas Inflamatórias
A inflamação não é apenas o resultado da ruptura do comedão, ela também é vista nos estágios iniciais da formação da acne. Por ex emplo, nos locais propensos à acne, foi demostrado que o número de células
CD4+ T e os níveis de interleucina-1 (IL-1) aumentam na área perifolicular antes da hiperqueratinização7. O tipo de resposta inflamatória determina a lesão clínica encontrada. Se os neutrófilos predominam (algo
típico das lesões iniciais), uma pústula supurativa é formada. Os neutrófilos também promovem a resposta inflamatória liberando as enzimas lisossômicas e gerando espécies de ox igênio reativas; e os níveis
destas últimas na pele e no plasma podem corresponder à gravidade da acne8. O influx o de linfócitos (predominantemente células T aux iliares [Th]) e de células gigantes do tipo corpo estranho, além dos
neutrófilos, resulta em pápulas, nódulos e cistos inflamados. O tipo de resposta inflamatória também contribui para a formação de cicatrizes. A inflamação inicial inespecífica resulta em menor formação de cicatrizes
do que uma resposta inflamatória tardia e específica9.
Propionibacterium acnes e o Sistema Imune Inato

Propionibacterium acnes contribui significativamente para a patogênese da acne. Esses bastonetes imóveis e Gram-positivos são encontrados nas partes profundas do folículo sebáceo, junto com P. granulosum e,
raramente, P. parvum. Eles são anaeróbios/microaerofílicos e naturalmente produzem as porfirinas (principalmente a coproporfirina III) que são fluorescentes sob iluminação com a lâmpada de Wood. A
patogenicidade desses micro-organismos surge de várias de suas propriedades, incluindo a liberação de enzimas que contribuem para a ruptura de comedões, lipases e fatores quimiotáticos, bem como a
estimulação de uma resposta do hospedeiro (por células inflamatórias e queratinócitos), que envolve a produção de mediadores pró-inflamatórios e espécies de ox igênio reativo. Números elevados de P. acnes foram
relatados nos pacientes com acne, mas seus números não são correlacionados com a gravidade clínica10. Foi mostrado que diferentes cepas de P. acnes induzem graus variados de diferenciação dos sebócitos e
resposta pró-inflamatória da citocina/quimiocina11.
As interações entre o sistema imune inato da pele e P. acnes cumprem uma função importante na patogênese da acne. O mecanismo ocorre através dos receptores semelhantes ao receptores Toll-like (TLRs –
Toll-like receptors), uma classe de receptores transmembrana que medeiam o reconhecimento dos patógenos microbianos pelas células imunes como monócitos, macrófagos e neutrófilos, e também pelos
queratinócitos (Cap. 4). O TLR2 (que reconhece as lipoproteínas e peptidoglicanos) é encontrado na superfície dos macrófagos que cercam os folículos da acne, e foi observado que P. acnes aumenta a ex pressão
de TLR2 e TLR4 nos queratinócitos. Foi mostrado que P. acnes estimula a liberação de mediadores pró-inflamatórios (p.ex ., IL-1α, IL-8, IL-12, fator-α de necrose tumoral [TNF-α], metaloproteinases de matriz) através
da via TLR212-14. A IL-8 resulta no recrutamento de neutrófilos, na liberação de enzimas lisossômicas e no subsequente rompimento do epitélio folicular, enquanto a IL-12 promove a resposta Th1 (Cap. 4). O grau de
elevação de produção de IL-8, IL-12 e interferon-γ não parece depender da cepa presente de P. acnes 14,15.
Por outro lado, certas cepas de P. acnes podem ter mais propensão a aumentar a ex pressão da ß-defensina-2 humana através da unidade pilossebácea por um mecanismo dependente do TLR14,16. A beta-
defensina-2 (cuja produção também é elevada pelos ácidos grax os livres de sebo), catelicidinas (ex pressadas pelos sebócitos com o aumento da ex pressão pelo P. acnes) e outros peptídeos antimicrobianos como
a psoriasina (Cap. 4) funcionam de maneira sinérgica para proteger a unidade pilossebácea de P. acnes 17,18. A histona H4, secretado de forma holócrina pelos sebócitos, mata P. acnes e também pode funcionar com
os ácidos grax os livres para aumentar as defesas imunes inatas 19. Por último, P. acnes pode induzir os monócitos à diferenciação em dois subconjuntos distintos de células imunes inatas: (1) macrófagos CD209+
(cujo desenvolvimento é promovido pela tretinoína) que fazem a fagocitose e matam de maneira mais efetiva P. acnes; e (2) as células dendríticas CD1b+ que ativam as células T e liberam as citoquininas pró-
inflamatórias 20.
Influências Hormonais
Os efeitos hormonais da secreção de sebo são importantes para a patogênese da acne. Os androgênios são produzidos fora da unidade sebácea, principalmente pelas gônadas e glândulas adrenais, e localmente
dentro da glândula pela ação de enzimas de metabolização do androgênio como a desidrogenase 3 β-hidrox isteroide (HSD), 17β-HSD e 5 α-reductase (Fig. 36.2). Os receptores de androgênio, encontrados nas
células da camada basal da glândula sebácea e na bainha da raiz ex terna do folículo do pelo, respondem à testosterona e à 5 α-di-hidrotestosterona (DHT), os androgênios mais potentes. A DHT tem uma afinidade 5
a 10 vezes maior que a testosterona com o receptor do androgênio e é considerada o principal androgênio que medeia a produção de sebo.
FIGURA 36.2 Vias do metabolismo do esteroide C19.

A desidroepiandrosterona (DHEA) é um androgênio fraco convertido na testosterona mais potente pelo 3 β-hidroisteroide desidrogenase (HSD) e o 17 β-HSD. Em seguida, a 5 α-
reductase converte a testosterona em di-hidrotestosterona (DHT), o efetuador hormonal predominante da glândula sebácea. A DHEA e a testosterona podem ser metabolizadas
para estrogênios pela enzima aromatase. A glândula sebácea ex prime cada uma dessas enzimas.
A função dos androgênios na atividade das glândulas sebáceas começa durante o período neonatal. Desde o nascimento até aprox imadamente 6 a 12 meses de idade, os meninos apresentam níveis elevados de
hormônio luteinizante (LH), que estimula a produção de testosterona pelos testículos. Além disso, lactentes de ambos os sex os ex ibem níveis elevados de desidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de DHEA
(DHEAS) secundários a uma grande “ zona fetal” produtora de androgênio na glândula adrenal, que involui durante o primeiro ano de vida. É importante notar que a atividade da glândula sebácea nos lactentes não é
decorrente da estimulação persistente dos hormônios maternos, a hipótese previamente considerada. A produção testicular e adrenal de androgênio diminui substancialmente em 1 ano de idade e permanece em um
patamar estável até a adrenarca.
Com o início da adrenarca (normalmente aos 7 a 8 anos de idade, em geral antes da menarca em vários anos), os níveis circulantes de DHEAS começam a aumentar devido à produção adrenal. Esse hormônio
pode servir como precursor para a síntese de androgênios mais potentes dentro da glândula sebácea (Fig. 36.2). O crescimento nos níveis séricos de DHEAS em crianças pré-pubescentes é associado a um
aumento na produção de sebo e ao desenvolvimento inicial da acne comedoniana21.
Pouco se sabe sobre a função fisiológica dos estrogênios para modelar a produção de sebo. Qualquer estrogênio administrado sistematicamente em quantidades suficientes diminui a produção de sebo. No
entanto, a dose de estrogênio necessária para suprimir a produção de sebo é maior que a dose ex igida para suprimir a ovulação. Embora a acne possa responder ao tratamento com contraceptivos orais de dose
inferior contendo 0,035 a 0,050 de etinilestradiol ou seus ésteres, doses mais altas de estrogênio são frequentemente necessárias para demonstrar uma redução na secreção de sebo22. Como ocorre com os
androgênios, não se sabe se os estrogênios circulantes ou os localmente produzidos são importantes para modular a secreção de sebo. Os estrogênios podem agir por meio de vários mecanismos, incluindo:
• opor-se diretamente aos efeitos dos androgênios localmente dentro da glândula sebácea;
• inibir a produção dos androgênios pelo tecido gonadal através de um loop de feedback negativo, enquanto a liberação da gonadotropina pituitária é inibida;
• regular os genes que influenciam negativamente o crescimento da glândula sebácea ou a produção de lipídeos.
Fatores Nutricionais
A relação entre a dieta e a acne permanece uma questão controversa. Na década passada, estudos observacionais mostraram que a ingestão de leite (principalmente o desnatado) é possivelmente associada à
prevalência e gravidade da acne, e estudos prospectivos documentaram uma ligação entre uma dieta com alta carga glicêmica e o risco de acne23.
A acne é normalmente encontrada em locais com glândulas sebáceas bem desenvolvidas, mais frequentemente no rosto e parte superior do tronco. A acne não inflamatória é caracterizada por comedões abertos e
fechados (Fig. 36.3). As características histológicas dessas lesões baseadas no folículo são refletidas em sua aparência clínica. Os comedões fechados são geralmente pápulas pequenas (∼ 1 mm) da cor da pele,
sem abertura folicular aparente ou eritema associado. Essas lesões podem ser sutis e são mais bem apreciadas na palpação, no estiramento ou na iluminação lateral da pele (Fig. 36.4). Por outro lado, os comedões
abertos são pápulas em formato de cúpula e uma abertura folicular conspícua e dilatada, cheia com um núcleo espessado de queratina depositada (Fig. 36.5). A deposição de melanina e a ox idação dos lipídeos
dentro dos detritos podem ser responsáveis pela coloração preta. A cicatrização do tipo ice-pick às vezes resulta apenas dos comedões.
FIGURA 36.3 Acne vulgar comedoniana.
Na bochecha, ex istem comedões abertos e fechados e também a hiperpigmentação pós-inflamatória.
FIGURA 36.4 Comedões fechados destacados pela iluminação lateral. Cortesia de Ronald P Rapini, MD.
FIGURA 36.5 Comedões abertos em um paciente com a acne cística de cicatrização.
A acne inflamatória também se origina da formação dos (micro)comedões, seguida pelo desenvolvimento de pápulas, pústulas, nódulos e cistos de gravidade variada (Figs. 36.6 e 36.7). As pápulas eritematosas
normalmente variam de 1 a 5 mm de diâmetro. As pústulas tendem a ter tamanhos aprox imadamente iguais e são cheias de pus branco e flora normal. À medida que a gravidade das lesões progride, surgem os
nódulos que se tornam nitidamente inflamados, amolecidos e dolorosos à palpação. Os cistos da acne são mais profundos e cheios de uma combinação entre pus e fluido serossanguíneo. Nos pacientes com acne
nodulocística grave, essas lesões costumam coalescer para formar placas grandes, complex as e inflamadas, que podem apresentar os tratos sinusais.
FIGURA 36.6 Acne vulgar inflamatória.

Pápulas, pústulas óbvias e cicatrizes atróficas estão presentes.
FIGURA 36.7 Acne cística grave.
Essa forma é melhor tratada inicialmente com doses baix as de isotretinoína, para evitar precipitar uma ex acerbação.
O tratamento precoce da acne é essencial para a prevenção de uma desfiguração estética duradoura, devido à formação de cicatrizes. O eritema e a hiperpigmentação pós-inflamatória (Fig. 36.8) frequentemente
persistem após a resolução das lesões da acne inflamatória. Embora as alterações pigmentares em geral desapareçam depois de vários meses se a acne for controlada, elas podem ser permanentes. Infelizmente,
as cicatrizes escavadas (Fig. 36.9) ou hipertróficas (mais comumente no tronco; Fig. 98.5) são sequelas frequentes da acne nodulocística.
FIGURA 36.8 Hiperpigmentação pós-inflamatória secundária à acne.

Essas alterações nos pigmentos são mais comuns nos pacientes com pele mais escuras.
FIGURA 36.9 Cicatrização de cicatrizes escavadas ice-pick secundária à acne.
Variantes da Acne
Acne pós-adolescente
A acne inflamatória que persiste além dos 25 anos de idade é mais comum em mulheres, tende a se ex acerbar durante a semana anterior à menstruação e normalmente se apresenta com papulonódulos doloridos
e profundos no terço inferior da face, linha mandibular e pescoço24. Mais ou menos um terço das mulheres afetadas apresenta outros sinais de hiperandrogenismo (ver adiante), mas, independentemente dos níveis
de androgênio, o tratamento hormonal costuma ser eficiente. Também foi descrita uma forma de acne predominantemente comedoniana, de início na vida adulta, associada ao tabagismo24.
Acne fulminans
A acne fulminans, a forma mais grave de acne, é caracterizada pelo desenvolvimento abrupto de lesões nodulares e supurativas em associação com manifestações sistêmicas. Essa variante incomum afeta
principalmente meninos de 13 a 16 anos. Os pacientes normalmente têm uma acne branda a moderada antes do início da acne fulminans, até o surgimento repentino de numerosos microcomedões que se tornam
nitidamente inflamados. Ex iste uma coalescência rápida para placas doloridas, friáveis e ex sudativas, com crostas hemorrágicas (Fig. 36.10). O rosto, pescoço, tórax , costas e braços são afetados. As lesões
tendem a ulcerar e podem levar à formação significativa de cicatrizes.
FIGURA 36.10 Acne fulminante.
Papulopústulas inflamadas e friáveis, e placas com erosão, ex sudato e formação do tecido de granulação. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
As lesões osteolíticas do osso podem acompanhar os achados cutâneos; a clavícula e o esterno são mais frequentemente afetados, seguidos pelos tornozelos, úmero e articulações iliossacrais. As
manifestações sistêmicas incluem febre, artralgia, mialgia, hepatoesplenomegalia e mal-estar geral importante. A síndrome relacionada de sinovite, acne, pustulose, hiperostose e osteíte (SAPHO), que pode se
apresentar junto com a acne fulminante, é discutida em detalhes no Capítulo 26. O eritema nodoso também pode surgir em associação com a acne fulminante. As anormalidades do laboratório variam, incluindo VHS
elevada, proteinúria, leucocitose e anemia. Os estudos de laboratório não são necessários para estabelecer o diagnóstico, mas sua evolução pode ser paralela ao curso clínico e à resposta à terapia.
O tratamento da acne fulminans normalmente inclui corticosteroides e isotretinoína orais, frequentemente com o início desta última em uma dose baix a e/ou depois que a inflamação aguda regredir. De forma
paradox al, uma ex acerbação semelhante à acne fulminante costuma se desenvolver durante as primeiras semanas de tratamento com a isotretinoína para a acne,25 o que pode ser evitado iniciando uma dose
baix a de isotretinoína (Cap. 126). As opções adicionais de tratamento para a acne fulminans incluem corticosteroides tópicos ou intralesionais, antibióticos orais (geralmente de eficácia limitada), inibidores do TNF-
α e agentes imunossupressores (p.ex ., azatioprina). A dapsona pode ser particularmente benéfica no tratamento da acne fulminante associada ao eritema nodoso26.
Acne conglobata e condições associadas

Acne conglobata é uma forma grave de acne nodulocística que pode ter um início eruptivo, mas não apresenta manifestações sistêmicas. Essa acne variante recalcitrante faz parte da tríade da oclusão folicular,
junto com a celulite dissecante do couro cabeludo, hidradenite supurativa e cistos pilonidais (Cap. 38).
A associação de artrite piogênica estéril, pioderma gangrenoso e acne conglobata pode ocorrer no contex to de um distúrbio autoinflamatório autossômico dominante chamado síndrome PAPA, causada por
mutações no gene que codifica a proteína 1 de interação da prolina-serina-treonina fosfatase (PSTPIP1; também conhecida como proteína 1 de ligação do antígeno de CD2 [CD2BP1])27. A disfunção do CD2BP1, que
cumpre uma função na reorganização da actina e interage com a proteína pirina (defeituosa na febre familiar do Mediterrâneo), compromete a sinalização fisiológica ex igida para a conservação de uma resposta
inflamatória adequada. A tríade acne conglobata, hidradenite supurativa e pioderma gangrenoso também foi descrita fora do cenário da síndrome PAPA27a. É importante notar que uma possível associação entre a
acne nodulocística e a doença intestinal inflamatória pode possivelmente confundir as ligações observadas entre este último distúrbio e os tratamentos da acne como as tetraciclinas e a isotretinoína27,27b.
Edema facial sólido

Uma complicação incomum e desfigurante da acne vulgar é o edema facial sólido (doença de Morbihan). Clinicamente, ex iste uma distorção da linha média do rosto e das bochechas devido ao inchaço do tecido
mole (Fig. 36.11). O endurecimento semelhante a uma madeira pode ser acompanhado pelo eritema. A drenagem linfática comprometida e a fibrose (possivelmente induzida pelos mastócitos) no cenário da
inflamação crônica são consideradas envolvidas na patogênese do edema social sólido e um relato de sua ocorrência em gêmeos idênticos com acne sugere que fatores genéticos também possam cumprir uma
função. Alterações semelhantes também foram descritas em pacientes com rosácea e síndrome de Melkersson–Rosenthal (Tabela 36.2). Embora as flutuações na gravidade sejam comuns, o edema facial sólido
geralmente não se resolve espontaneamente. O tratamento com isotretinoína (0,2–1 mg/kg/dia), sozinha ou em combinação com o cetotifeno (1–2 mg/dia; não disponível nos EUA) ou prednisona (10–30 mg/dia), por
4–5 meses é relatado como útil 28,29.
FIGURA 36.11 Edema facial sólido decorrente da acne vulgar.
Ex iste o inchaço do tecido mole na parte central da face.
Acne mecânica
A acne mecânica ocorre secundária à repetida obstrução mecânica e fricção da saída do canal pilossebáceo e resulta na formação de comedões. Os bem-descritos fatores mecânicos incluem fricção por capacetes,
faix as para o queix o, suspensórios e colarinhos. Um ex emplo clássico da acne mecânica é o pescoço de violinista, onde o trauma repetitivo do posicionamento do violino na lateral do pescoço resulta em uma
placa hiperpigmentada, liquenificada e bem-definida, com comedões de permeio. Lesões lineares e geometricamente distribuídas devem sugerir a acne mecânica. O tratamento tem como objetivo eliminar os fatores
desencadeadores.
Acne excoriée des jeunes filles

A acne excoriée des jeunes filles, como implica seu nome francês, ocorre principalmente em mulheres jovens. Os comedões e pápulas inflamatórias típicos são sistematicamente escoriados de maneira ritualística,
deix ando erosões com crostas que podem formar cicatrizes (Cap. 7). As erosões lineares sugerem a automanipulação e um componente psiquiátrico subjacente deve ser considerado. Pessoas com distúrbios de
ansiedade, distúrbio obsessivo compulsivo ou distúrbio de personalidade estão particularmente em risco. Antidepressivos ou psicoterapia podem ser indicados nesses pacientes.
Acne induzida por fármacos

A acne ou as lesões acneiformes eruptivas podem ser vistas como um efeito colateral de alguns medicamentos (Tabela 36.1). Uma erupção abrupta e monomórfica de pápulas e pústulas inflamatórias é
frequentemente observada na acne induzida por fármacos (Figs 36.12 e 36.13), em contraste com a morfologia heterogênea das lesões encontradas na acne vulgar. Isso ex plica por que alguns médicos usam o
termo “ foliculite” .
Tabela 36.1
Causas da acne induzida pelo fár maco.
EGFR, r eceptor do fator de cr escimento epidér mico.
*Encontrado em sedativos, analgésicos e remédios para resfriado.

†Encontrado em corantes de contraste, remédios para resfriado/asma, algas e suplementos de vitaminas/minerais combinados.
FIGURA 36.12 Erupção acneiforme secundária ao dex ametasona de dose alta.
Erupção abrupta de pápulas e pústulas foliculares monomórficas no tronco.
FIGURA 36.13 Acne induzida pelos fármacos decorrente do isoniazida. Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Corticosteroides intravenosos e orais em dose alta comumente induzem as características erupções acneiformes com uma concentração de lesões no tórax e nas costas (Fig. 36.12). A acne (e a rosácea)
induzida por esteroides também pode resultar do uso inadequado de corticosteroides tópicos no rosto. Pápulas e pústulas inflamadas se desenvolvem sobre base eritematosa acompanhando a distribuição da
aplicação do corticosteroide. As lesões se resolvem mais tarde após a descontinuação do corticosteroide, embora a “ dependência do corticosteroide” possa causar ex acerbações prolongadas e graves após a
remoção do fármaco (Cap. 37). Quando um histórico do uso do medicamento prescrito não é esclarecido, uma revisão abrangente de todos os medicamentos e suplementos usados sem receita médica, bem como
procedimentos clínicos recentes, pode revelar o agente responsável (Tabela 36.1).
Acne ocupacional, cosmética e de pomadas
A ex posição no local de trabalho a substâncias insolúveis que ocluem os folículos é responsável pela acne ocupacional (Cap. 16). Os agentes ofensivos incluem óleos de corte, produtos à base de petróleo,
hidrocarbonetos aromáticos clorados e derivados do coaltar. Os comedões dominam o quadro clínico com números variados de pápulas, pústulas e lesões císticas distribuídas nas áreas ex postas e também nas
normalmente cobertas. Principalmente, a acne facial comedoniana (com a predominância de comedões fechados) também pode se desenvolver nas áreas de pele cronicamente ex postas aos cosméticos que
ocluem os folículos (acne cosmética) ou produtos para os cabelos (acne de pomada; acomete principalmente a testa e as têmporas).
Cloracne
A cloracne, termo usado para definir a acne ocupacional causada pela ex posição aos hidrocarbonetos aromáticos clorados, se desenvolve depois de várias semanas de ex posição. As regiões malar, retroauricular e
mandibular da cabeça e do pescoço (Fig. 16.13) e também a ax ila e o escroto são mais comumente afetados por pequenas pápulas e nódulos císticos. Ex tremidades, nádegas e tronco são variavelmente
envolvidos. As lesões físicas podem se curar sem uma formação significativa de cicatrizes e os surtos recorrentes podem acontecer muitos anos depois da ex posição. Os seguintes agentes, encontrados em
condutores e isolantes elétricos, inseticidas, fungicidas, herbicidas e conservadores da madeira, foram implicados: naftalenos policlorados, bifenis, dibenzofuranos e dibenzodiox inas; naftalenos e bifenis
polibromados; tetracloroazobenzeno e tetracloroazox ibenzeno.
A prevenção da ex posição é parte integrante da segurança dos funcionários em risco. O controle inicial tem como objetivo a remoção vigorosa dos agentes químicos no momento da ex posição. Retinoides
tópicos ou orais e antibióticos orais podem ser boas intervenções terapêuticas
Acne neonatal (pustulose cefálica neonatal)

A acne neonatal ocorre em mais de 20% dos recém-nascidos saudáveis (Cap. 34). As lesões normalmente aparecem perto de 2 semanas de idade e em geral se resolvem dentro dos primeiros 3 meses de vida.
Papulopústulas pequenas e inflamadas (mas, normalmente, não comedões) surgem principalmente nas bochechas e na ponte nasal, mas a testa, queix o, pescoço e parte superior do tronco também podem estar
envolvidos (Fig. 34.5).
A patogênese da acne neonatal pode ser assunto de debate. Uma resposta inflamatória à Malassezia spp. (p.ex ., sympodialis, furfur) foi proposta como etiologia por alguns pesquisadores, causando a
renomeação do distúrbio como “ pustulose cefálica neonatal” . O suporte adicional para essa visão vem de uma resposta clínica ao tratamento com imidazólico tópico (p.ex ., pomada de cetoconazol a 2% ). Também
é considerado que as glândulas sebáceas ativas e o alto índice de ex creção de sebo em recém-nascidos (ver Patogênese) parecem fazer parte do processo. O declínio substancial na produção de sebo depois dos
primeiros meses de vida ajuda a ex plicar o período limitado de suscetibilidade à acne neonatal. Dada a natureza transitória e benigna dessa erupção, a orientação dos pais já costuma bastar. No entanto, como
observado previamente, a terapia com um imidazólico tópico pode ser eficiente.
Acne infantil
Se a acne se apresentar aos 3 a 12 meses de idade (ocasionalmente chegando a 18–24 meses), ela é classificada como infantil (Fig. 36.14). Diferente da acne neonatal, a formação de comedões é proeminente e a
cicatrização atrófica pode se desenvolver. Lesões císticas profundas e nódulos supurativos são vistos ocasionalmente. A patogênese da acne infantil revela a produção de androgênio intrínseca a esta fase do
desenvolvimento (ver Patogênese), incluindo níveis elevados da produção testicular estimulante do LH de testosterona nos meninos durante os primeiros 6 a 12 meses da vida (com níveis transitoriamente
equivalentes aos presentes durante a puberdade) e níveis elevados de DHEA produzidos pela glândula adrenal infantil em meninos e meninas. Esses níveis de androgênio em geral sofrem uma sensível diminuição
aos 12 meses e permanecem em níveis mínimos (níveis nadir) até a adrenarca.
FIGURA 36.14 Acne infantil.
As apresentações podem variar das papulopústulas disseminadas (A) até múltiplos papulonódulos coalescentes e cistos inflamatórios (B). Se esta última criança não
conseguisse melhorar com um retinoide tópico mais um antibiótico oral, seria considerada uma isotretinoína oral. Cortesia de Kalman Watsky, MD.
A acne infantil normalmente se resolve dentro de 1 a 2 anos e permanece quiescente até perto da puberdade. Nos casos incomuns, no entanto, a acne de início infantil pode persistir até a adolescência.
Retinoides tópicos (p.ex ., tretinoína, adapaleno) e peróx ido de benzoíla são os tratamentos de primeira linha para a acne infantil. Os antibióticos orais (p.ex ., eritromicina, azitromicina) podem ser úteis para os
pacientes com um componente inflamatório mais grave e a isotretinoína é normalmente necessária para as apresentações recalcitrantes ou nodulocísticas 30.
Anormalidades endocrinológicas
Embora a maioria dos pacientes com acne não tenha anormalidades endocrinológicas manifestas, o hiperandrogenismo deve ser uma suspeita em mulheres com hirsutismo (Cap. 70) ou períodos menstruais
irregulares, e também em crianças que desenvolvem acne entre 2 e 7 anos. Nesses pacientes, a acne é grave ou mais difícil de tratar e o início pode ser bastante abrupto. Outros sinais e sintomas de
hiperandrogenismo em mulheres e crianças incluem engrossamento da voz, hipertrofia muscular, alopecia androgenética, clitoromegalia com fusão labial posterior variável e aumento na libido. A resistência à
insulina e a acantose nigricans podem ocorrer em associação ao hiperandrogenismo na síndrome HAIR-AN. Esses pacientes correm risco elevado de doença cardiovascular acelerada e diabetes melito, e devem ser
acompanhados por especialistas médicos apropriados.
A avaliação dos pacientes com suspeita de hiperandrogenismo inclui um histórico e ex ame físico completos; a idade e o status púbere também são parâmetros importantes. Os meninos e meninas pré-púberes e
mulheres pós-púberes com sinais de hiperandrogenismo devem fazer uma avaliação adequada. Os estudos de laboratório não devem ser realizados enquanto a paciente estiver tomando contraceptivos orais. Os
testes iniciais devem incluir níveis séricos de testosterona total e livre, DHEAS e 17-hidrox iprogesterona. Pacientes com sinais e sintomas clínicos sugestivos de hipercortisolismo devem fazer um ex ame do nível
de cortisol sérico matinal. Raios X da mão e do punho devem ser realizados em crianças pré-púberes para avaliar a idade do osso.
Entender as vias da produção de hormônios é essencial para a avaliação dos estados hiperandrogênicos (Fig. 70.15). Por ex emplo, um nível elevado de DHEAS ou 17-hidrox iprogesterona no soro indica uma
fonte adrenal do ex cesso de produção de androgênio. Em seguida, o grau de elevação do nível desses hormônios é útil para discernir a etiologia. Os valores de DHEAS no intervalo de 4.000 a 8.000 ng/ml ou os
níveis de 17-hidrox iprogesterona maiores do que 3 ng/ml podem indicar a hiperplasia adrenal congênita. Os defeitos nas enzimas adrenais, mais comumente a 21-hidrox ilase ou (menos frequentemente) a 11-
hidrox ilase levam a esta condição. Os pacientes com deficiências graves dessas enzimas tornam-se sintomáticos durante a infância, enquanto os portadores de deficiências parciais apresentam os sintomas na
adolescência. Se o DHEAS sérico for > 8.000 ng/ml, com ou sem um nível elevado de testosterona, deve haver suspeita de um tumor adrenal.
Se os níveis de testosterona (total e livre) forem elevados e o nível de DHEAS for relativamente normal, uma fonte ovariana é provável. A síndrome do ovário policístico (SOP) é a condição mais comum associada
à elevação da testosterona sérica, com níveis que tipicamente variam de 100 a 200 ng/dl. Uma razão elevada LH/FSH (> 2–3) também é comumente observada. Os sintomas da SOP incluem períodos menstruais
irregulares, hirsutismo, obesidade, resistência à insulina e fertilidade reduzida (Fig. 70.11). Quando os níveis de testosterona no soro ex cedem 200 ng/dl, um tumor de ovário deve ser considerado.
Síndrome de Apert
Também conhecida como acrocefalossindactilia do tipo I, a síndrome de Apert é um distúrbio autossômico dominante que apresenta sinostoses desfigurantes dos ossos das mãos e dos pés, corpos vertebrais e
crânio. As pessoas afetadas apresentam uma incidência elevada de acne grave (frequentemente nodulocística) de início precoce com uma distribuição mais disseminada que na acne clássica, quase sempre
envolvendo o aspecto ex tensor inteiro dos braços, nádegas e cox as 31. A acne nos pacientes com síndrome de Apert também tende a ser altamente resistente ao tratamento, embora a isotretinoína tenha sido
relatada como benéfica. Outros achados cutâneos nesse distúrbio podem incluir seborreia acentuada, anomalias nas unhas (p.ex ., uma das unhas do segundo ao quarto dedo) e pigmentação difusa dos cabelos e
da pele. É importante observar que a síndrome de Apert resulta de mutações ativadoras no gene FGFR2, que codifica o receptor 2 do fator de crescimento dos fibroblastos; o mosaicismo das mesmas mutações do
FGFR2 foi considerado a causa dos nevos acneiformes/comedonianos (Cap. 62). Foi demonstrado que a sinalização do FGFR2 causa efeitos na proliferação dos queratinócitos foliculares, lipogênese sebácea e
produção de citoquinas inflamatórias e pode ser associação com uma deficiência nuclear do fator de transcrição forkhead box O1 (Fox O1).
Erupções Acneiformes
Erupção papulopustulosa induzida pelo inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico
Os inibidores da sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR/HER1) representam uma classe em ex pansão de agentes terapêuticos, atualmente usada para o tratamento de tumores
sólidos, como o carcinoma da célula escamosa da cabeça e do pescoço e o carcinoma de pulmão, de cólon e de mama. Os inibidores incluem gefitinibe, cetux imabe, erlotinibe, lapatinibe e panitumumabe, com
diversos inibidores da tirosina quinase e anticorpos monoclonais em estudos clínicos ou em desenvolvimento (Fig. 36.15). A incidência das erupções acneiformes decorrentes dos inibidores de EGFR é muito alta
(p.ex ., até 95% dos pacientes tratados com panitumumabe); efeitos colaterais cutâneos adicionais desses agentes são apresentados na Tabela 21.14. Em alguns estudos, a presença ou gravidade da erupção
acneiforme teve uma correlação positiva com os resultados do tratamento (p.ex ., índice de resposta e tempo de sobrevivência).
FIGURA 36.15 Transdução e inibição do sinal do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) por agentes anticancerígenos.
Os pacientes apresentam uma erupção de pústulas e pápulas foliculares monomórficas envolvendo o rosto, couro cabeludo e parte superior do tronco, geralmente 1 a 3 semanas depois de iniciar o tratamento
com um inibidor do EGFR (Fig. 36.16). A infecção secundária com Staphylococcus aureus frequentemente ocorre, com ex sudato e formação de crostas cor de mel. Embora habitualmente descrita como acneiforme,
a histopatologia revela um padrão de foliculite, com coleções intrafoliculares de neutrófilos e linfócitos perifoliculares. Nenhuma lesão comedoniana é vista microscópica ou clinicamente, diferenciando ainda mais
esta erupção da acne vulgar.
FIGURA 36.16 Erupções acneiformes devido aos inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico.
A,B Numerosas pústulas foliculares monomórficas e pápulas com crostas no rosto de dois pacientes tratados com o erlotinibe. A, Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
No paciente de oncologia, o diagnóstico diferencial inclui acne induzida por corticosteroides, diversas formas de foliculite (p.ex ., Pityrosporum, Demodex spp.), hidradenite écrina neutrofílica e tricodisplasia
espinulosa associada a vírus. Uma vez que a descontinuação do medicamento não é uma opção em um paciente que esteja respondendo bem, vários tratamentos foram ex perimentados com sucesso variável,
incluindo antibióticos tópicos e orais, corticosteroides tópicos e (para as erupções graves) orais e retinoides tópicos e orais. A profilax ia com dox iciclina oral ou minociclina também teve benefícios.
Acne tropical
Acne tropical é uma erupção acneiforme folicular que resulta da ex posição ao calor ex tremo. Ela pode ocorrer nos climas tropicais ou em ambientes ocupacionais escaldantes, atingindo trabalhadores de fornalhas,
por ex emplo. Historicamente, a acne tropical causava uma morbidez significativa entre as tropas militares. A acne nodulocística com inflamação nítida envolvendo o tronco e as nádegas é tipicamente observada e a
infecção secundária por estafilococos é uma complicação corriqueira. Frequentemente o tratamento tem eficácia limitada até o paciente retornar a um clima mais moderado.
Acne de radiação
A acne de radiação é caracterizada por pápulas semelhantes a comedões que ocorrem nos locais de operação prévia a uma radiação terapêutica ionizante. As lesões começam a surgir assim que a fase aguda da
dermatite de radiação começa a se resolver. Os raios ionizantes induzem à metaplasia dentro do folículo, causando tampões hiperqueratóticos aderentes que são resistentes à ex pressão.
“Pseudoacne” da fenda nasal transversa

A fenda nasal transversa é uma linha de demarcação anatômica horizontal encontrada no terço inferior do nariz, que corresponde ao ponto de separação entre a cartilagem alar e a triangular. Mílio, cistos e comedões
podem se alinhar ao longo dessa dobra (Fig. 36.17A)32. Essas lesões semelhantes à acne não respondem aos hormônios e surgem durante o começo da infância, antes do início da puberdade. O tratamento
consiste na ex pressão cirúrgica, se necessário.
FIGURA 36.17 Distúrbios no diagnóstico diferencial da acne vulgar comedoniana.
A “ Pseudoacne” da fenda nasal transversa em uma criança pequena. Observe mílios e os comedões localizados ao longo dessa linha de demarcação anatômica. B
Tricostase espinulosa. Diversos pelos velos e detritos queratinosos são encontrados nos orifícios foliculares dilatados. A, Cortesia de Julie V Schaffer, MD. B, Cortesia de
Judit Stenn, MD.
Granuloma asséptico facial idiopático

Esse nódulo crônico, indolor e solitário com aparência acneiforme pode se desenvolver nas bochechas de crianças pequenas (média de idade de 3,8 anos)33. Lesões múltiplas são incomuns. A avaliação
histopatológica revela um infiltrado linfo-histiocítico dérmico com células gigantes do tipo corpo estranho. As culturas são normalmente negativas (70% dos pacientes) e as lesões não respondem ao tratamento com
antibióticos. Em um dado momento ele se resolve espontaneamente, em média depois de 11 meses, sem tratamento33.
Comedões flexurais da infância

Essa entidade recém-descrita é caracterizada por comedões discretos de duplo orifício localizados nas ax ilas e, menos comumente, na virilha34. A maioria dos pacientes tem uma única lesão e a média da idade no
diagnóstico é de 6 anos, com meninos e meninas igualmente afetados. Um pequeno subconjunto dos casos é familiar. Não ex iste associação a outros sinais de hidradenite supurativa, acne vulgar ou puberdade
precoce. Na maioria dos casos, os comedões flex urais são descobertos acidentalmente em pacientes que apresentam outros problemas dermatológicos, como o molusco contagioso.
Patologia
O ex ame histopatológico das lesões da acne mostra as fases da acnegênese, paralelas aos achados clínicos (Fig. 36.1). Nas lesões iniciais, são vistos microcomedões. Um folículo brandamente distendido com
uma abertura folicular estreita é impactado pelos queratinócitos depositados. A camada granular nessa fase é proeminente. Nos comedões fechados, o grau de distensão folicular é elevado e uma estrutura cística
compacta se forma. Dentro do espaço cístico, estão presentes debris eosinofílicos de queratinócitos, pelos e inúmeras bactérias. Os comedões abertos apresentam óstios foliculares amplos e dilatados, e maior
distensão folicular. As glândulas sebáceas normalmente estão atróficas ou ausentes. Um infiltrado celular mononuclear perivascular leve circunda o folículo em ex pansão.
À medida que o epitélio folicular se distende, o conteúdo cístico inevitavelmente começa a se romper para dentro da derme (Fig. 36.18). O conteúdo cístico altamente imunogênico (queratina, pelos e bactérias)
induz uma resposta inflamatória acentuada. Os neutrófilos são os primeiros a aparecer, criando uma pústula. À medida que a lesão amadurece, a inflamação granulomatosa de corpo estranho engolfa o folículo e
pode resultar na formação de cicatrizes de fase final do processo.
FIGURA 36.18 Histologia de um comedão inflamado.

Ex iste o rompimento da unidade pilossebácea e a inflamação secundária. Cortesia de Ronald P Rapini, MD.
Na acne fulminante, ocorre uma inflamação maciça com vários graus de necrose sobrejacente. Os comedões são raramente observados. Cicatrizes importantes podem ser vistas nas lesões que estão em
involução.
Embora a acne vulgar clássica seja normalmente fácil de se reconhecer clinicamente, o diagnóstico diferencial da erupção acneiforme é amplo e depende da idade de início, morfologia das lesões e localização
(Tabela 36.2). Durante o período neonatal, a acne deve ser diferenciada de outras dermatoses comuns. A hiperplasia sebácea ocorre na maioria dos recém-nascidos saudáveis, apresentando-se como pápulas
amarelas transitórias nas bochechas, nariz e testa. A miliária rubra também é muito comum durante o período neonatal, quando o superaquecimento e o uso de cobertores enrolados sobre o corpo do bebê podem
causar a obstrução temporária dos ductos écrinos, levando à formação de pequenas papulopústulas inflamatórias. Mílios pequenos e brancos com frequência aparecem nas bochechas e nariz do recém-nascido,
mas em geral se resolvem dentro de alguns meses.
Tabela 36.2
Diagnóstico difer encial da acne.
*Inicial ou de tamanho reduzido.
†No diagnóstico diferencial das lesões císticas do tronco.
‡Também pode levar a um quadro semelhante ao da rosácea (Cap. 38).

§Frequentemente no curso da infecção por HIV e/ou outros estados de imunocomprometimento.
A acne vulgar predominantemente comedoniana precisa ser diferenciada da erupção comedoniana causada pela oclusão folicular ou pela fricção, incluindo a acne de pomada, ocupacional, cosmética e mecânica
(ver anteriormente); o histórico e a localização podem ajudar a firmar diagnóstico dessas formas de “ acne de contato” . A hiperplasia sebácea, um achado muito comum em adultos, é relativamente incomum na
adolescência. As pápulas amarelas e lobuladas surgem principalmente na testa e nas bochechas.
Um comedão solitário e dilatado é mais bem classificado como um poro de Winer dilatado; raramente representa um carcinoma basocelular na parede de um poro dilatado. Diversos comedões abertos estão
agrupados na região malar na lateral na doença de Favre–Racouchot (Cap. 87) ou aparecem em um padrão linear no nevo comedônico (Caps. 62 e 109). Se diversos pelos velosos se originarem de um orifício
folicular dilatado (em associação com detritos queratinócitos), o diagnóstico provável é a tricostasia espinulosa (Fig. 36.17B). O local mais comum é o nariz.
Angiofibromas e tumores da ex tremidade de origem folicular, por ex emplo, tricoepiteliomas, tricodiscomas e fibrofoliculomas, frequentemente se apresentam como múltiplas pápulas faciais (Cap. 111).
Tipicamente são não inflamatórios e, no caso dos tricoepiteliomas, as lesões são concentradas nas dobras nasolabiais. Pápulas e nódulos císticos fechados e não inflamatórios no tórax central e nas costas
caracterizam o esteatocistoma multiplex (Cap. 110). Esse distúrbio autossômico dominante deve ser diferenciado de uma condição clínica semelhante, que são os cistos velosos eruptivos. Esses cistos menores
tornam-se inflamados e, como o nome indica, possuem diversos pelos velosos, facilmente visualizados de forma histológica.
As pápulas e pústulas inflamatórias foliculares da acne vulgar devem ser diferenciadas de muitas formas de foliculite, incluindo as variantes estafilocócicas, Gram-negativas e eosinofílicas (Cap. 38). Na
foliculite, as lesões são normalmente monomórficas e os comedões não estão presentes. A foliculite Gram-negativa pode complicar a acne vulgar tratada com antibióticos orais por um período prolongado. As lesões
inflamatórias normalmente aparecem no centro do rosto (incluindo o lábio superior) e bochechas, assim como na parte superior do tronco, e, no caso da foliculite por Pseudomonas (“ banheira” ), na parte inferior do
tronco. A foliculite eosinofílica também ocorre no curso da infecção por HIV e é nitidamente pruriginosa.
A pseudofoliculite da barba e a acne queloidiana da nuca afetam mais frequentemente os homens de afrodescendentes (Cap. 38). O componente papular da rosácea acomete preferencialmente a região malar,
queix o e testa. A presença de telangiectasia, ausência de comedões e um histórico de fácil ruborização podem aux iliar no diagnóstico (Cap. 37). A rosácea normalmente ocorre em uma faix a etária mais tardia do
que a da acne, mas ambas podem se desenvolver na mesma pessoa. O uso prolongado de corticosteroides tópicos no rosto pode levar a lesões semelhantes à rosácea ou dermatite perioral/periorificial. Os
pacientes tratados com corticosteroides orais podem desenvolver uma erupção de papulopústulas monomórficas que afetam o tronco (“ foliculite do esteroide” ; Fig. 36.12). Isso pode ocorrer em qualquer idade e se
resolve na descontinuação do corticosteroide. Por fim, as escoriações congênitas (neuróticas) e a dermatite factícia concentrada no rosto, tórax e costas podem imitar a acne, principalmente a acne excoriée des
jeunes filles. A linearidade e a falta de uma lesão primária clinicamente detectável são as dicas.
Tratamento
Anamnese e ex ame físico completos são os segredos para desenvolver um plano de tratamento adequado e com máx ima eficiência (Tabela 36.3). O médico deve revisar com o paciente todos os medicamentos,
tanto os prescritos por médicos como aqueles usados sem receita para a acne e outras condições, bem como observar a capacidade de resposta clínica aos mesmos. Uma revisão dos cosméticos, protetores
solares, hidratantes e produtos de limpeza da pele também é muito útil. Nas mulheres, o histórico menstrual e de contraceptivos orais é importante para determinar as influências hormonais sobre a acne. No ex ame
físico, é necessária grande atenção à morfologia da lesão, incluindo a presença de comedões, lesões inflamatórias, nódulos e cistos. As alterações secundárias como a formação de cicatrizes e as alterações
pigmentares pós-inflamatórias também são achados clínicos importantes. A cor e o tipo de pele do paciente podem influenciar a formulação escolhida do medicamento tópico. Pacientes com pele oleosa tendem a
preferir géis e loções mais secas, enquanto os que têm a pele seca preferem os cremes.
Tabela 36.3
Histór ico e exame físico do paciente de acne.
Os tratamentos comuns para a acne são listados nas Tabelas 36.4 e 36.5.
Tabela 36.4
Tr atamento da acne vulgar.
A falta de r esposta também deve levar o médico a consider ar a ir r egular idade do tr atamento ou aventar outr o diagnóstico. Em ger al, a monoter apia com um antibiótico tópico or al deve ser
evitada. alt, alter nativa; BPO, per óxido de benzoíla.
*Antibiótico (p.ex ., clindamicina, eritromicina ou sulfacetamida de sódio) e/ou BPO.
†Derivados da tetraciclina.
‡Por ex emplo, azitromicina ou sulfametox azol-trimetoprima.
Adaptada de Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. J Am Acad Dermatol. 2003;49(1 Suppl):S1–37.

Tabela 36.5
Ter apias comuns par a a acne vulgar.
Com base em evidências: (1) ensaio pr ospectivo contr olado; (2) estudo r etr ospectivo ou gr ande sér ie de casos; (3) pequena sér ie de casos ou r elatos de casos individuais.
Tratamentos Tópicos
Retinoides tópicos
A atividade antiacne dos retinoides tópicos envolve a normalização da queratinização folicular e a coesão dos corneócitos, que ajuda na ex pulsão dos comedões ex istentes e impede a formação de outros
novos. Os retinoides tópicos também possuem significativas propriedades anti-inflamatórias e, portanto, podem ser usados na terapia da acne com componentes inflamatórios brandos e comedoniana. Além disso, o
uso simultâneo de um retinoide tópico pode aumentar a eficácia do peróx ido de benzoíla e dos antibióticos tópicos, aumentando a penetração destes últimos no folículo sebáceo. Os retinoides tópicos usados para
a acne incluem tretinoína, adapaleno, tazaroteno e (em alguns países) isotretinoína (Cap. 126); os produtos tópicos que combinam a tretinoína ou adapaleno com clindamicina, ou adapaleno com peróx ido de
benzoíla, também estão disponíveis.
O efeito colateral mais comum dos retinoides tópicos é a irritação local que resulta em eritema, desidratação, descamação e formação de escaras. Sistemas de drug delivery foram desenvolvidos para permitir
uma concentração maior do retinoide, ao mesmo tempo que diminuem a irritação principalmente através de uma liberação lenta controlada (p.ex ., tretinoína impregnada em microesferas inertes ou incorporada dentro
de um poliol pré-polímero). Uma ex acerbação pustular da acne normalmente ocorre durante as 3 a 4 semanas iniciais do tratamento com o retinoide tópico. Isso se resolve espontaneamente com o uso continuado. O
afinamento do estrato córneo e a irritação também podem aumentar a suscetibilidade do usuário à queimadura solar. Portanto, o uso de protetores solares deve ser aconselhado.
A tretinoína (ácido all-trans-retinoico), um metabólito do retinol que ocorre naturalmente, foi o primeiro agente comedolítico tópico usado para o tratamento da acne. Uma vez que tretinoína é fotolábil, a aplicação
noturna é recomendada para impedir a degradação precoce. Para diminuir o potencial de irritação, frequentemente o tratamento é iniciado com uma fórmula de creme de concentração baix a de tretinoína e a
intensidade aumenta mais tarde (ou o veículo é alterado para um gel). A aplicação em noites alternadas para a cada três noites pode ser necessária inicialmente, com a frequência aumentada conforme a tolerância.
Os incrementos graduais em geral são feitos em intervalos de 3 ou 4 semanas.
Embora os estudos epidemiológicos não tenham mostrado um risco elevado de defeitos de nascença para recém-nascidos ou mães que usam a tretinoína tópica durante o primeiro trimestre, relatórios de casos
esporádicos desses defeitos foram publicados 35,36. Por causa disso e do fato de que os retinoides sistêmicos são teratógenos conhecidos, o uso da tretinoína tópica na gravidez é desaconselhado. No entanto, foi
mostrado que a ingestão da vitamina A tem maior influência nos níveis de retinoides do soro que a aplicação facial da tretinoína37.
O retinoide sintético adapaleno é um derivado aromático do ácido naftoico ( Fig. 126.1). Na pele, ele se liga principalmente ao receptor do ácido retinoico γ (RARγ), enquanto a tretinoína é ligada ao RARα e ao
RARγ. Embora os estudos em animais tenham mostrado que o adapaleno tem propriedades comedolíticas mais brandas que a tretinoína, ele também é menos irritante38. Diferentemente da tretinoína, o adapaleno é
estável à luz e resistente à ox idação pelo peróx ido de benzoíla
O tazaroteno é um retinoide acetilênico sintético que, depois de aplicado, é convertido no seu metabólito ativo, o ácido tazarotênico. Como o adapaleno, esse metabólito se liga seletivamente ao RARγ, mas não
ao RARα ou RXR (Cap. 126). A aplicação diária do tazaroteno durante a noite e os regimes de terapia de curto contato foram usados e se mostraram eficientes no tratamento da acne inflamatória e comedoniana. O
tazaroteno tópico foi designado como categoria X na gravidez, portanto o aconselhamento contraceptivo deve ser fornecido para todas as mulheres em idade fértil que receberem a prescrição desse medicamento.
Peróxido de benzoíla e outros agentes antibacterianos tópicos

O peróxido de benzoíla é um potente agente bactericida que reduz o P. acnes dentro do folículo. Ele também possui propriedades comedolíticas brandas e é particularmente eficiente quando usado em combinação
com outras terapias. Diferente dos antibióticos tópicos, a resistência dos micróbios ao peróx ido de benzoíla não foi relatada. Muitas preparações para todos os tipos de pele estão disponíveis em formulações
prescritas e vendidas sem receita. Isso inclui sabonetes em barra, produtos de limpeza da pele, géis, loções, cremes, espumas e compressas em concentrações que variam de 2,5% a 10% , além dos produtos que
combinam o peróx ido de benzoíla com clindamicina, eritromicina ou adapaleno. Uma vez que o peróx ido de benzoíla é um agente alvejante, as vestimentas e roupas de cama podem desbotar. O desenvolvimento
da dermatite de contato (irritante > alérgica) ao peróx ido de benzoíla também é possível e deve ser suspeitada nos pacientes que apresentam um eritema acentuado após seu uso.
Os antibióticos tópicos são amplamente usados no tratamento da acne e estão disponíveis isoladamente ou em combinação com o peróx ido de benzoíla ou um retinoide. A clindamicina e a eritromicina
representam os dois antibióticos mais comumente utilizados e as formulações variam dos cremes e géis até as soluções e compressas (Cap. 127).
O ácido azelaico é um ácido dicarbox ílico encontrado naturalmente nos grãos de cereais. Ele está disponível como um creme tópico e um gel, e foi mostrado como sendo eficiente na acne inflamatória e
comedoniana. Inibindo o crescimento de P. acnes, o ácido azelaico reduz a acne inflamatória. Ele também reflete a queratinização alterada dos folículos afetados pela acne e, portanto, demonstra propriedades
comedolíticas. A atividade do ácido azelaico nas lesões inflamatórias pode ser maior que sua atividade comedolítica. Ele é aplicado duas vezes ao dia e seu uso é relatado como tendo menos efeitos colaterais
locais que os retinoides tópicos. Além disso, pode ajudar a clarear a hiperpigmentação pós-inflamatória.
A sulfacetamida sódica é um antibiótico tópico bem-tolerado que se acredita restringir o crescimento de P. acnes através da inibição competitiva da condensação do ácido para-aminobenzoico com os precursores
da pteridina (Cap. 127). Ele é formulado em loção a 10% , suspensão, espuma e produto de limpeza da pele, isoladamente ou em combinação com o enx ofre em 5% . As formulações de tintura também estão
disponíveis.
O gel tópico de dapsona em 5% é aprovado para o tratamento da acne vulgar. É importante notar que a coloração amarela/laranja temporária da pele e dos cabelos ocorre ocasionalmente no uso concomitante da
dapsona tópica com o peróx ido de benzoíla.
Outros medicamentos tópicos

O ácido salicílico é um comedolítico amplamente usado e um agente anti-inflamatório brando (Cap. 153). Ele também é um irritante químico leve, que funciona em parte pela secagem das lesões ativas. O ácido
salicílico está disponível sem receita em concentrações de até 2% em numerosas formulações tópicas, incluindo gel, creme, loção, espuma, solução e agentes de limpeza. Os efeitos colaterais do ácido salicílico
tópico incluem eritema e descamação.
Tratamentos Orais
Antibióticos
Os derivados da tetraciclina oral, principalmente dox iciclina e minociclina, e menos frequentemente os macrolídeos (p.ex ., eritromicina, azitromicina) são prescritos para a acne inflamatória moderada a grave que
não responde às combinações tópicas. Nesse cenário, o principal mecanismo de ação desses agentes é a supressão do crescimento de P. acnes, reduzindo assim a produção bacteriana dos fatores inflamatórios.
No entanto, vários desses antibióticos ainda possuem propriedades anti-inflamatórias intrínsecas.
Os detalhes dos mecanismos de ação, dosagens recomendadas e efeitos colaterais das tetraciclinas e macrolídeos são revisados no Capítulo 127. A resistência de P. acnes à eritromicina e às três principais
tetraciclinas (tetraciclina e dox iciclina mais que a minociclina) foi relatada. A eficácia enfatizada da minociclina, um derivado lipofílico da tetraciclina, pode ser decorrente de sua maior penetração no folículo
sebáceo; no entanto, também é associada a uma incidência mais alta de eventos adversos graves, incluindo a síndrome de hipersensibilidade induzida pela minociclina e as reações autoimunes (Cap. 21). Estas
últimas tipicamente se desenvolvem depois de muitos meses a anos de tratamento e podem incluir hepatite, uma síndrome semelhante ao lúpus eritematoso e a poliarterite nodosa cutânea (frequentemente
associada a anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos).
Terapia hormonal
A terapia hormonal é um conceituado tratamento de segunda linha para as mulheres com acne e pode ser muito eficiente, independentemente dos níveis de androgênio no soro serem ou não anormais. Embora
mulheres e meninas com acne possam ter níveis séricos de androgênio mais altos que as que não apresentam acne, os níveis nos pacientes de acne frequentemente estão dentro do intervalo normal. As terapias
hormonais parecem funcionar melhor nas mulheres adultas com pápulas e nódulos inflamatórios que tendem a se ex acerbar na semana antes da menstruação e envolvem a parte inferior do rosto e o pescoço. Essas
pacientes frequentemente observam pouca melhora em sua acne, apesar de múltiplos cursos de diversos antibióticos orais.
Nessas pacientes, a terapia hormonal com contraceptivos orais que bloqueiam a produção ovariana e adrenal de androgênio pode ser iniciada, e os antibióticos orais descontinuados. O uso dos contraceptivos
orais também é indicado para mulheres em idade fértil se o tratamento com o espironolactona for previsto (ver a seguir). Devido aos riscos em potencial associados ao uso do contraceptivo oral e à necessidade de
ex ames pélvicos e de mama, é recomendada a consulta ao ginecologista.
A maioria das formulações de contraceptivos orais combina um estrogênio com a progesterona para minimizar o risco de câncer do endométrio, que se sabe ocorrer com a administração livre do estrogênio.
Embora as progesteronas tenham atividade androgênica intrínseca, as progesteronas de segunda geração e baix a atividade androgênica (p.ex ., diacetato de etinodiol, noretindrona, levonorgestrel) foram
desenvolvidas. Progesteronas mais novas de terceira geração (p.ex ., desogestrel, norgestimato, gestodena [Europa]) têm ainda menos atividade androgênica que suas predecessoras, e outras progesteronas (p.ex .,
drospirenona, acetato de ciproterona, dienogest) possuem propriedades antiandrogênicas.
Três contraceptivos orais são atualmente aprovados pelo FDA para o tratamento da acne, embora outros também tenham evidências de eficácia (Tabela 36.6)39. O primeiro é um contraceptivo oral trifásico
constituído de uma combinação de norgestimato–etinilestradiol (35 mcg); o segundo contém uma dose graduada de etinilestradiol (20–35 mcg) em combinação com o acetato de noretindrona; já o terceiro contém
uma dose de etinilestradiol (20 mcg) mais drospirenona (3 mg) com um regime de dosagem de 24 dias. Os efeitos colaterais dos contraceptivos orais incluem náusea, vômitos, anormalidades menstruais, ganho de
peso e dor à palpação das mamas; os agentes com drospirenona podem causar elevações no nível de potássio sérico, mas em geral isso não é clinicamente significativo em pessoas saudáveis nos outros
aspectos. Complicações raras, porém mais graves, incluem hipertensão e tromboembolismo (p.ex ., trombose venosa profunda, embolia pulmonar). O aumento no risco desta última varia de 2 a 4 vezes com o
levonorgestrel ou noretindrona para 3,5 a 7 vezes com desogestrel, drospirenona e acetato de ciproterona;40,41 é mais alto para as mulheres acima de 35 anos, fumantes e que apresentam outros fatores de risco pró-
trombóticos (p.ex ., trombofilia hereditária).
Tabela 36.6
Contr aceptivos or ais comumente usados.
*Também contém cálcio de levomefolato para proteção contra defeitos do tubo neural.
†Não está disponível nos EUA.
O acetato de ciproterona antiandrogênio pró-gestacional é atualmente comercializado na Europa e no Canadá, mas não está disponível nos EUA. Seus efeitos antiacne são mediados principalmente pelo bloqueio
do receptor do androgênio. A formulação padrão combina o acetato de ciproterona (2 mg) com o etinilestradiol (35 ou 50 mcg) em uma formação de contraceptivo oral. Essa preparação é amplamente usada na Europa
como tratamento de escolha para mulheres sex ualmente ativas com a acne responsiva hormonalmente. Formulações unicamente de acetato de ciproterona também estão disponíveis. Estudos indicaram que
aprox imadamente 75% a 90% das pacientes tratadas com doses de 50 a 100 mg diariamente (com ou sem etinilestradiol em 50 mcg) mostraram uma melhora substancial 43. Embora uma eficácia semelhante tenha
sido relatada para a dose de 2 mg do acetato de ciproterona na formulação do contraceptivo oral, doses mais altas (p.ex ., nos dias 5 a 14 do ciclo menstrual) podem ser úteis para mulheres com hiperandrogenismo
grave. Os efeitos colaterais mais frequentes são dor à palpação das mamas, cefaleia, náusea e menstruação irregular; hepatotox icidade ou tromboembolismo representam complicações incomuns.
A espironolactona funciona como bloqueador do receptor do androgênio e inibidor da 5 α-redutase. Em doses de 50 a 100 mg duas vezes ao dia, foi mostrado que ele reduz a produção de sebo e melhora a
acne44. Os efeitos colaterais são relacionados à dose e incluem potencial de hipercalemia, períodos menstruais irregulares, dor à palpação das mamas, cefaleia e fadiga. No entanto, a hipercalemia é rara em
pacientes jovens e saudáveis. Embora os tumores de mama tenham sido relatados em modelos de roedores que receberam a espironolactona, esse fármaco não foi diretamente vinculado ao desenvolvimento de
câncer em seres humanos 45. Por ser um antiandrogênio, ex iste o risco de feminização de um feto do sex o masculino se uma mulher grávida tomar esse medicamento. O risco potencial para o feto e os sintomas de
sangramento menstrual irregular podem ser aliviados combinando-se a espironolactona com um contraceptivo oral. Os efeitos colaterais também podem ser minimizados se a terapia for iniciada com uma dose
baix a (25–50 mg/dia). Doses de manutenção efetivas variam de 25 a 200 mg/dia. Como em outras terapias hormonais, a resposta clínica pode demorar até 3 meses.
Foram revisados registros de 85 mulheres tratadas com 50 a 100 mg de espironolactona diariamente, administrada como agente único ou adjuvante a terapias padrão46. A duração máx ima do tratamento foi 24
meses. O desaparecimento da acne ocorreu em 33% das mulheres tratadas com a espironolactona de dose baix a, 33% apresentaram melhora acentuada, 27% apresentaram melhora parcial e 7% não mostraram
melhora. O tratamento foi bem-tolerado e 58% relataram que não houve efeitos adversos. As irregularidades menstruais ocorreram em 17,5% e sintomas de letargia, fadiga, tontura ou cefaleia (SNC) foram relatados
em 16% . Efeitos colaterais menos comuns incluíram dor à palpação das mamas, um efeito diurético, hipotensão postural e náusea. Ligeiras elevações no potássio sérico (intervalo de 4,8–5,3 mEq/l) foram
identificadas em 13,7 das 73 pacientes ex aminadas, mas isso não foi considerado clinicamente significativo. Os seguintes benefícios foram observados em algumas pacientes: melhora na síndrome de tensão pré-
menstrual, redução na oleosidade facial, metrorragia e dor da endometriose, e aumento da libido. Os resultados desse estudo sugeriram que:
• a maioria dos efeitos colaterais da espironolactona são dependentes da dose, incluindo as irregularidades menstruais (o efeito colateral mais comum)
• os sintomas do SNC também são relativamente comuns, mas não parecem ter relação com a dose
• a hipercalemia pode ser mensurável, mas é clinicamente insignificante na ausência da doença cardíaca ou renal
• a redução na pressão arterial é leve, mas raramente pode ser associada a sintomas ortostáticos.
O flutamida, um bloqueador do receptor do androgênio não esteroidal aprovado pela FDA para o tratamento do câncer de próstata, também pode ser um tratamento eficiente para a acne em mulheres nas doses de
62,5 a 500 mg/dia. Além dos efeitos colaterais semelhantes aos de outros antiandrogênios (p.ex ., irregularidades menstruais, dor à palpação das mamas, risco de feminização de um feto do sex o masculino), a
hepatotox icidade grave relacionada à dose ocorre ocasionalmente.
Isotretinoína
Desde 1971, a isotretinoína oral (ácido 13-cis-retinoico) está disponível na Europa para o tratamento da acne. A FDA a aprovou 12 anos depois para pacientes com acne nodulocística grave refratária ao tratamento,
incluindo antibióticos orais. Com o tempo, foi demonstrado que outras formas clínicas da acne também se beneficiam muito com o uso da isotretinoína47. Isso inclui acne ex tensa não responsiva ao tratamento
(incluindo antibióticos orais) e/ou resulta em formação de cicatrizes, bem como foliculite Gram-negativa, pioderma facial e acne fulminante. O mecanismo de ação da isotretinoína, bem como os regimes de
dosagem, efeitos colaterais e protocolos de monitoramento, são discutidos em detalhes no Capítulo 126.
Pacientes com acne são tipicamente tratados com uma dose de isotretinoína de 0,5 a 1 mg/kg/dia (combinada a uma refeição gordurosa para aumentar a absorção gastrointestinal), frequentemente com uma dose
mais baix a durante o primeiro mês do tratamento para impedir a ex acerbação inicial da acne e permitir que o paciente se ajuste aos efeitos colaterais dependentes da dose. Foi mostrado que atingir uma dose
cumulativa de 120 a 150 mg/kg (p.ex ., 4–5 meses de tratamento com 1 mg/kg/dia) reduz o risco de recidiva. No entanto, um curso de 6 meses de uma isotretinoína de dose baix a (p. ex ., 0,25–0,4 mg/kg/dia, 40–
70 mg/kg cumulativo) pode ser eficaz no tratamento da acne moderada, com menos efeitos colaterais e aumento na satisfação do paciente48. Os subgrupos de pacientes menos prováveis de responder à
isotretinoína e/ou mais prováveis de ex igir diversos cursos de tratamento incluem os adolescentes com menos de 16 anos que apresentam acne nodulocística, pessoas com anormalidades endócrinas e mulheres
com acne menos grave. Considerando-se que a melhora pode continuar por vários meses depois de descontinuar a isotretinoína, um hiato de pelo menos 2 a 3 meses é recomendado antes de iniciar outro curso de
terapia. Os nódulos cicatrizados e tratos sinusais que representam sequelas da acne cística previamente ativa não respondem à isotretinoína, mas podem melhorar com tratamentos cirúrgicos, geralmente adiados
por ao menos 6 a 12 meses depois de concluir a terapia com isotretinoína, para evitar o possível risco de respostas atípicas de cura ou formação de cicatrizes.
Os eventos adversos mais comuns da isotretinoína envolvem a pele e as membranas da mucosa e são dependentes da dose. Eles incluem queilite, desidratação da mucosa oral e nasal, x erose generalizada e
fragilidade da pele. Com a instituição da terapia de isotretinoína, a indução de uma ex acerbação semelhante à acne fulminante, formação de tecido de granulação ex cessivo e infecções cutâneas (particularmente
com o Staphylococcus aureus) também podem ocorrer (Fig. 36.19).
FIGURA 36.19 Impetigo em um paciente tratado com isotretinoína.

Diversas crostas serosas estão evidentes.
A teratogenicidade é uma grave complicação em potencial (Tabela 126.7) e pacientes mulheres em idade fértil devem ter pelo menos um teste de gravidez negativo (nos EUA, dois) antes de iniciar o tratamento e
praticar a contracepção efetiva por um mês antes, durante e um mês depois de concluir a terapia. Nos EUA, a prescrição da isotretinoína ex ige que todos os médicos e pacientes se registrem no programa de
controle do risco de gravidez (iPLEDGE™), que torna obrigatórias consultas mensais para todas as pacientes (com aconselhamento para não compartilhar o medicamento) e testes mensais de gravidez para as
mulheres em idade fértil. A terapia com isotretinoína causa níveis elevados de triglicerídeos no soro em 25% a50% dos pacientes e pode ter efeitos colaterais que envolvem o sistema musculoesquelético
(frequentemente mialgia), olhos, fígado (ocasionalmente transaminases elevadas); intestinos (ligação controversa com a doença intestinal inflamatória) e sistema nervoso central (Tabela 126.8 e Cap. 126). Até a
data, nenhuma associação causal firmemente estabelecida com a depressão ou tentativas de suicídio foi demonstrada.
Tratamento Cirúrgico
A ex tração dos comedões pode melhorar a aparência estética da acne e ajudar na resposta terapêutica aos agentes comedolíticos tópicos. O conteúdo queratinoso dos comedões abertos pode ser removido usando-
se um ex trator de comedões. Os ex tratores de Schamberg, Unna e Saalfield são comumente usados. Perfurar a superfície de um comedão fechado com uma agulha de calibre 18 ou uma lâmina no 11 facilita a
ex pressão. A ex tração é particularmente benéfica para os comedões profundos, espessados e persistentes. Esse procedimento deve ser usado em combinação com um retinoide tópico ou outro tratamento
comedolítico para max imizar o benefício. A ex tração de comedões não deve ser realizada em comedões inflamados ou pústulas, por causa do risco de formação de cicatrizes. A eletrocauterização óptica e a
eletrofulguração (Cap. 140) também foram relatadas como tratamentos eficientes para os comedões. A eletrofulguração tem o benefício adicional de não ex igir o uso prévio de um anestésico tópico. Em pacientes
selecionados, a crioterapia representa outra opção cirúrgica para o tratamento da acne comedoniana (Cap. 138).
O tratamento fotodinâmico utilizando o ácido 5-aminolevulínico tópico junto com várias fontes de luz (p.ex ., azul, vermelho, luz intensa pulsada) ou laser (p.ex ., corante pulsado, diodo vermelho de 635 nm) e
também o metilaminolevulinato mais luz vermelha, foram usados com sucesso para tratar a acne (Cap. 135). Além disso, a luz azul ou luz intensa pulsada isoladamente e os lasers como o corante pulsado, o
neodímio:YAG de 1.320 nm e principalmente o diodo de 1.450 nm podem ter benefícios terapêuticos para a acne inflamatória (Cap. 137).
A injeção intralesional de um corticosteroide (triancinolona acetonida em 2–5 mg/ml) pode melhorar rapidamente a aparência e a dor à palpação de nódulos e cistos profundos inflamados. Os cistos maiores
podem ex igir a incisão e drenagem antes da injeção. A quantidade máx ima do corticosteroide usado por lesão não deve ex ceder 0,1 ml. Os riscos das injeções de corticosteroides incluem hipopigmentação
(particularmente na pele com pigmentos escuros), atrofia, telangiectasia e formação de cicatriz no trato da agulha.
Os peelings químicos de baix a concentração também são benéficos para reduzir os comedões. Os α-hidrox iácidos (incluindo o ácido glicólico), o ácido salicílico e o ácido tricloroacético são os agentes de
peeling mais comuns. Esses agentes comedolíticos solúveis em lipídeos agem diminuindo a coesão dos corneócitos na abertura folicular e ajudam na ex trusão do tampão do comedão. Esses agentes são
geralmente bem-tolerados pela maioria das etnias e tipos de pele e podem ser usados pelo paciente em casa ou no consultório do dermatologista. Os peelings de ácido glicólico em concentração mais alta (20% –
70% , dependendo do tipo de pele do paciente) e o peeling de fenol, menos previsível, também podem ser realizados no consultório. Os riscos dos peelings químicos incluem irritação, alteração nos pigmentos e
formação de cicatrizes.
Uma das consequências mais angustiantes da acne vulgar é a formação de cicatrizes. Os tratamentos cirúrgicos devem ser voltados ao tipo de cicatriz presente. O laser resurfacing (fracionado ou tradicional),
a dermoabrasão e peelings químicos mais profundos buscam reduzir a variabilidade da superfície da pele e alisar as cicatrizes atróficas que melhoram quando a pele é esticada. Para as cicatrizes deprimidas
discretas, o aumento do tecido mole pode ser temporariamente benéfico. As substâncias de preenchimento usadas incluem o ácido poli-L-lático, hidrox iapatita de cálcio e gordura autóloga (Cap. 158). O enx erto por
punch é uma opção para os pacientes com a cicatriz do tipo ice-pick. A subcisão cirúrgica também é uma técnica comumente usada no controle das cicatrizes de acne. Para cicatrizes hipertróficas maiores, as
atróficas confluentes e os tratos sinusais, a ex cisão cirúrgica de espessura total pode resultar no posicionamento aprimorado da cicatriz e em uma aparência estética melhor.
Acne infantil. Diversos comedões abertos e fechados, pápulas e cicatrizes atróficas. Cortesia de Holly Gunn MD.
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37
Rosácea e Distúrbios Relacionados

Frank C. Powell e Síona Ní Raghallaigh
Introdução
Os parâmetros clínicos e histológicos da rosácea ainda são escassamente definidos, embora seja uma dermatose relativamente comum. Não há nenhum ex ame laboratorial que possa confirmar, de forma
simplificada, o diagnóstico de rosácea. Além disso, o conceito de que certos distúrbios são “ relacionados” à rosácea não se baseia em evidências científicas, mas em semelhanças clínicas.
O termo rosácea é utilizado para englobar variados sinais e sintomas que incluem: eritema facial persistente, telangiectasias, pápulas e pústulas inflamatórias, tendência a rubor facial frequente, edema facial
sem ulceração, inflamação ocular de vários tipos e alterações fimatosas, principalmente no nariz, mas também nas orelhas, testa, queix o e pálpebras. Alguns autores também incluem (como variantes da rosácea) a
rosacea fulminans, que se caracteriza pelo aparecimento repentino de pápulas e pústulas inflamatórias sobrepostas sobre um fundo de eritema facial, às vezes acompanhadas de febre, e a rosacea conglobata, na
qual se observam cistos faciais inflamatórios com cicatrizes associadas 1. Entretanto, a inclusão dessas variantes sob o título rosácea é controversa, e alguns autores as consideram relacionadas mais à acne
vulgaris. Pápulas persistentes, que variam do tom vermelho-escuro até a cor da pele, com histologia de granuloma não caseoso, são referidas como rosácea granulomatosa, enquanto indivíduos com rubor facial
frequente e pele facial de fácil irritação têm sido classificados como apresentando “ pré-rosácea” . Além do fato de certas apresentações clínicas serem rotuladas como estágios evolutivos da doença, a inclusão
desse amplo espectro de características clínicas sob o título de rosácea tem impedido melhor compreensão da patogenia dessa doença.
Em 2002, publicou-se uma classificação dos subtipos de rosácea,2 o que tem ajudado a esclarecer a situação (Tabela 37.2). Espera-se que essa tabela de classificação proporcione suporte para futuras
investigações.
Histórico
Robert Willan tem os créditos pelas primeiras descrições médicas de “ acne rosácea” 3. Atualmente, a forma da doença que esse estudioso descreveu seria classificada como rosácea papulopustulosa. Logo no
início, muitos dermatologistas acreditavam que a rosácea tinha uma “ patogenia seborreica” , semelhante à acne vulgaris. Mais tarde, Radcliff-Crocker postulou que rubores repetidos levavam a vasos sanguíneos
faciais dilatados edematosos, com subsequentes alterações inflamatórias da pele. Hoje essa hipótese ainda conta com alguns adeptos.
Epidemiologia
Alguns relatórios publicados sobre a frequência de rosácea na população sofreram com as definições inadequadas da doença. Em 1989, um estudo realizado com mais de oitocentos trabalhadores de escritório da
Suécia relatou prevalência de rosácea em 10% deles 4. Todavia, a maioria desses indivíduos tinha eritema facial e telangiectasias sem lesões inflamatórias da pele, mas, eventualmente, não há possibilidade de
distinguir clinicamente esses achados das alterações da pele facial induzidas por ex posição crônica à luz ultravioleta (UV) (heliodermatose). Um estudo populacional efetuado com 1.000 indivíduos na Irlanda,
usando a definição padronizada de rosácea papulopustulosa, encontrou prevalência de 2,7% . Esse estudo também revelou que a rosácea papulopustulosa não estava associada a dano causado pela luz solar5.
Outros 14% dessa população do estudo apresentavam alterações da pele similares ao grupo sueco, as quais podiam ser atribuídas ou a rosácea eritematotelangiectásica ou a heliodermatose. Estas últimas
alterações estavam associadas a danos causados pela luz solar.
Patogênese
A ex ata patogênese da rosácea é desconhecida. É provável que, com o tempo, o distúrbio hoje conhecido como rosácea demonstre conter diversas condições clínicas similares, possivelmente relacionadas,
embora diferentes entre si, cada qual com mecanismos patogênicos predominantes e separados. Alguns dos fatores atualmente considerados relevantes estão listados na Tabela 37.1.
Tabela 37.1
Hipóteses etiopatogênicas par a r osácea.
VEGF, fator de cr escimento endotelial vascular.
A rosácea ocorre com mais frequência em caucasianos e indivíduos com pele clara sensível ao sol, ou seja, fotótipos de pele I e II. Pode haver certa predisposição genética ao distúrbio, uma vez que 10% a
20% dos pacientes relatam histórico familiar de rosácea. Estudos epidemiológicos sugerem que a rosácea eritematotelangiectásica pode estar relacionada à ex posição a UV e danos por luz solar (ver
anteriormente). A ex posição a UVB tem mostrado induzir angiogênese e aumentar a secreção de fatores angiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) a partir de queratinócitos 6. Evidências
sugerem que a ex posição à radiação UV leva à produção de espécies reativas de ox igênio, que, então, induzem aumento da metaloproteinase de matriz,7 levando a danos nos vasos sanguíneos e na matriz
dérmica. É possível que esses fatores sejam mais relevantes em pacientes com rosácea eritematotelangiectásica.
O ex ame histológico de rosácea papulopustulosa aponta para alterações inflamatórias que são mais pronunciadas no folículo pilossebáceo8,9. Essas alterações podem resultar de disfunção da resposta
imunológica inata, que protege a pele contra infecção, assim como outros estímulos ambientais, como radiação UV e trauma químico. A ativação do sistema imunológico inato leva à liberação controlada de
citosinas e moléculas antimicrobianas, como o peptídeo catelicidina. Na rosácea, há aumento da catelicidina e de sua serina protease processadora (calicreína 5), o que sugere disfunção do sistema imunológico
inato10. Quando injetados na pele murina, os peptídeos catelicidina e suas enzimas associadas induziram atividade pró-inflamatória e angiogênica, características que, às vezes, se revelam de grande relevância
para a rosácea papulopustulosa11.
Eritema centro-facial persistente e telangiectasias são características comuns da rosácea, assim como rubor (eritema transitório). Tem-se observado aumento no flux o sanguíneo cutâneo em pele afetada por
rosácea papulopustulosa, quando comparada com pele não afetada12. Além disso, há valores elevados de VEGF, CD31 (um marcador celular pan-endotelial) e do marcador linfático D2-40 (podoplanina) em pele
lesionada, o que sugere estimulação de células endoteliais linfáticas e vasculares 13. Também se tem proposto o controle anômalo dos mecanismos térmicos cutâneos como causa de vasodilatação. Comparados a
controles, os pacientes com rosácea ruborizam mais prontamente em resposta ao calor e sua tolerância a dor por calor se mostram menores 12.
Em geral, pacientes com rosácea relatam sintomas de secura facial, ardência ou queimação. Estudos confirmaram limite menor para irritação na pele de pacientes com rosácea14. Isso pode dever-se a uma
disfunção da barreira epidérmica, caracterizada por maior perda transepidérmica de água, o que tem sido observado em pacientes com rosácea15. Além disso, tem-se sugerido que a ruptura ou a anormalidade do
stratum corneum permite a penetração de irritantes sensoriais, os quais, então, levam a uma sensação de ardência16. Essas descobertas têm implicações práticas no aconselhamento de pacientes com rosácea
acerca do cuidado apropriado que devem ter com a pele facial.
A inflamação neurogênica (resposta inflamatória induzida por nervos sensoriais que liberam neuromediadores no local da inflamação) pode resultar em vasodilatação, ex travasamento de proteínas plasmáticas e
recrutamento de células inflamatórias. Gatilhos ambientais são conhecidos por ativar receptores acoplados às proteínas G e aos canais de íon em nervos sensoriais (Cap. 5); com estimulação, os neuropeptídios,
como o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e o polipeptídeo ativador da adenilato ciclase pituitária (PACAP), induzem vasodilatação de arteríolas e capilares 17. Entretanto, esses caminhos não são
bem compreendidos, e sua relevância para a rosácea não é clara.
Embora os ácaros Demodex (folliculorum e brevis) sejam saprófitas da pele facial, frequentemente estão presentes dentro do folículo pilossebáceo quando a pele com rosácea é histologicamente ex aminada.
Recorrendo à técnica de biopsia superficial cutânea, diversos pesquisadores mostraram que esses ácaros estão presentes em números muito maiores nos pacientes com rosácea que nos pacientes controle18,19.
Demonstrou-se que a infestação folicular com múltiplos ácaros está associada a intenso infiltrado perifolicular, predominantemente de células T aux iliares CD4+ 20. Proteínas antigênicas produzidas por uma
bactéria (Bacillus oleronius) isolada dos ácaros Demodex mostraram estimular resposta inflamatória em pacientes com rosácea papulopustulosa21. Tem sido sugerido que ácaros Demodex e suas bactérias
associadas aumentam as proteases cutâneas, potenciando assim o desequilíbrio da resposta imunológica inata local (ver anteriormente)22. Esses mecanismos patógenos provavelmente são mais relevantes para o
subtipo papulopustulosa da rosácea.
Finalmente, parece improvável, com base nas evidências atuais, que a infecção por Helicobacter pylori desempenhe papel etiológico na patogenia da rosácea.
Em geral, a rosácea tem início na meia-idade, e as mulheres são afetadas mais precocemente que os homens. Tem-se observado rosácea em crianças, com alterações oculares associadas e respostas terapêuticas
similares às dos pacientes adultos, mas a falta de critérios adequados para se verificar o diagnóstico atrapalha o estabelecimento da rosácea infantil como uma apresentação específica. Embora se diga que as
mulheres são mais frequentemente afetadas pela rosácea do que os homens, a evidência não é clara nesse sentido. Rinofima, contudo, sem dúvida ocorre principalmente em homens. A prevalência da rosácea em
indivíduos com fotótipos de pele mais escura não tem sido bem estudada, mas pode ser maior do que anteriormente considerada. Em pele com pigmentação mais escura, pode ser difícil avaliar clinicamente
eritemas e telangiectasias, razão pela qual histórico de sensibilidade da pele e rubor, junto com lesões centro-faciais ou inflamatórias oculares, pode aux iliar no estabelecimento do diagnóstico.
Em 2002, uma publicação de consenso forneceu uma tabela de classificação para a rosácea2 (Tabela 37.2), e as características clínicas das quatro principais formas serão discutidas separadamente.
Tabela 37.2
Classificação, car acter ísticas clínicas e tr atamento de subtipos da r osácea.

• Rosácea eritematotelangiectásica inclui indivíduos com tendência ao rubor, associado a eritema facial persistente (Fig. 37.1) e algumas vezes telangiectasias. Tipicamente, esses pacientes têm fotótipos I ou II. A
definição clínica de rosácea eritematotelangiectásica pode ser desafiadora, por causa da sobreposição com os achados cutâneos dos danos actínicos crônicos em indivíduos de pele clara (heliodermatose)
(Fig. 37.2). Pacientes com heliodermatose também podem ter pele facial termolábil e apresentar rubor, principalmente quando há alteração na temperatura ambiente. Além disso, indivíduos que se queix am de rubor
como único sintoma não devem ser rotulados como apresentando “ pré-rosácea” . Ao contrário, devem ser investigados para outras causas de rubor, conforme listadas na Tabela 106.2.
FIGURA 37.1 Rosácea eritematotelangiectásica.

Observa-se eritema persistente nas regiões malares medial e lateral. Nesse paciente, não há telangiectasias, o que indica doença leve (grau 1).
FIGURA 37.2 Elastose solar em um paciente de pele de fototipo I.

Telangiectasias e eritema que se devem a danos actínicos crônicos são particularmente evidentes nas proeminências faciais. Características de elastose solar se sobrepõem
às da rosácea eritematotelangiectásica.
• A rosácea papulopustulosa é caracterizada por uma erupção centro-facial de múltiplas pápulas eritematosas pequenas (< 3 mm), cupuliformes, com algumas, inclusive, encimadas por uma pústula serosa
(Fig. 37.3). Essas lesões podem aparecer isoladamente ou em grupo. O paciente pode queix ar-se de dor leve ou coceira associada às lesões, mas, em geral, o sofrimento social causado pelo aparecimento da
erupção ultrapassa significativamente os sintomas físicos. As lesões individuais duram cerca de 2 semanas e involuem, deix ando uma mácula eritematosa que, gradualmente, desaparece, sem deix ar cicatriz. À
medida que algumas lesões vão desaparecendo, outras, contudo, vão aparecendo.
FIGURA 37.3 Rosácea papulopustulosa moderada da testa.

Observe a natureza superficial das lesões inflamatórias.
Um halo eritematoso pode circundar as lesões inflamatórias maiores, e minúsculos vasos sanguíneos telangiectásicos podem ser visíveis dentro dessa borda. Na pele gravemente afetada, às vezes é possível
observar leve escamação ou aparência crostosa (Fig. 37.4). Esses achados não devem ser confundidos com dermatite seborreica, que pode acompanhar a rosácea papulopustulosa mas é caracterizada por
escamas amareladas e grax entas e pelo envolvimento dos sulcos faciais e sobrancelhas.
FIGURA 37.4 Rosácea papulopustulosa moderada a grave.

Há uma típica distribuição centro-facial de eritema, telangiectasias, pápulas e pústulas. Além disso, a pele apresenta superfície escamosa, com crostas, e isso geralmente
é sinal de doença mais grave.
• A ex pressão mais comum da rosácea fimatosa é o rinofima, que reflete a hipertrofia das glândulas sebáceas na pele nasal. Em geral, observa-se rinofima em pacientes com outras características de rosácea, mas
também pode ocorrer em pacientes com acne vulgaris; ocasionalmente, deve-se a danos actínicos crônicos ou pode surgir novamente. Especificamente, o rinofima não representa a rosácea em “ estágio avançado” ,
já que muitos pacientes tiveram apenas rosácea leve ou nenhuma rosácea precedente. O rinofima é mais comum em pacientes masculinos, e a presença de telangectasias nasais pode predispor ao aparecimento
das alterações hipertróficas do rinofima24 (Fig. 37.5A). Os primeiros sinais clínicos do rinofima são a aparência de poros dilatados (ósteos foliculares abertos) nas porções distais do nariz (Fig. 37.5B). Em casos
severos de rinofima, há hipertrofia de tecido com crescimento nasal, ao mesmo tempo que ocorre crescimento de nódulos teciduais amolecidos (Fig. 37.5C).
FIGURA 37.5 Rinofima – doença inicial versus doença avançada.
A Vasos tortuosos e telangiectásicos no parte distal do nariz contribuem para sua aparência avermelhada; essa hiperemia pode predispor às alterações hipertróficas
subsequentes de rinofima. Observe o sinal inicial de folículos dilatados. B Aberturas foliculares proeminentes ou folículos dilatados com evidências de edema da fase inicial
do rinofima glandular. C Alteração do tecido nasal decorrente de hipertrofia nodular nas glândulas sebáceas. A eletrocirurgia ou terapia de laser pode ser usada para diminuir o
volume e reesculpir o nariz.
Embora se tenha relatado que os carcinomas basocelulares surgem em pele afetada por rinofima, a evidência é insuficiente para sugerir que essa condição predisponha a uma alteração maligna. Outras
alterações fimatosas da pele são raras (Tabela 37.3). Devemos observar que as alterações edematosas às vezes vistas em pacientes com rosácea inflamatória severa (Fig. 37.6) não devem ser confundidas com
rosácea fimatosa, uma vez que essas mudanças (ao contrário da rosácea fimatosa) muitas vezes diminuem com o tratamento bem-sucedido da inflamação.
Tabela 37.3
Tipos de r osácea fimatosa.
FIGURA 37.6 Alterações edematosas da rosácea inflamatória.

Uma placa intensamente eritematosa está presente na porção medial da face. Esse quadro pode melhorar assim que a inflamação subjacente for adequadamente tratada.
• A rosácea ocular pode ocorrer sem o acompanhamento de alterações cutâneas (nesse caso, é difícil fazer o diagnóstico com certeza) ou ainda ser observada em pacientes com qualquer dos outros subtipos de
rosácea. Os pacientes com rosácea eritematotelangiectásica e papulopustulosa parecem particularmente predispostos ao desenvolvimento de inflamação ocular, com até 50% dos pacientes afetados. Os sintomas
consistem em queix as não específicas de coceira, lacrimejamento, secura, sensação de areia, crostas nas pálpebras e incapacidade de usar lentes de contatos, assim como blefarites frequentes. Entretanto, os
pacientes podem não relatar voluntariamente esses sintomas, revelando-os apenas quando especificamente questionados.
Os sinais clínicos de rosácea ocular são diversos e não têm especificidade. Pode haver nódulos minúsculos nas bases dos cílios (dermatite seborreica crônica) ou leve escamação fina na borda das pálpebras
(descamação seca). A doença mais ativa manifesta-se como blefarite, em geral com inchaço das pálpebras e eritema conjuntival, conferindo aspecto avermelhado ao olho afetado (Fig. 37.7). Cistos resultantes das
glândulas meibomianas (calázio) apresentam inchaços firmes não doloridos da superfície cutânea da pálpebra, ao passo que os hordéolos são similares, embora se apresentem como inchaços doloridos, em geral
citados pelos pacientes como “ terçóis” . Felizmente, é raro observar doença ocular grave (queratite, neovascularização da córnea, uveíte, esclerite ou irite) em pacientes com rosácea. Pacientes que se queix am de
dor ou fotofobia demandam a atenção de um especialista.
FIGURA 37.7 Rosácea ocular.
A Minúsculas rolhas córneas (caspa cônica) são visíveis na base de alguns dos cílios da pálpebra inferior. Também há evidência de blefarite da pálpebra inferior e injeção
conjuntival. B Injeção acentuada da conjuntiva, levando a uma aparência de olhos vermelhos. Ectrópio também está presente.
Além dos quatro principais tipos de rosácea, há variantes que incluem rosácea granulomatosa e rosácea fulminante, também chamada pioderma facial (ver Introdução) (Fig. 37.8). Raramente, veem-se lesões
ex trafaciais da rosácea, principalmente no couro cabeludo de pacientes masculinos com alopecia androgenética.
FIGURA 37.8 Variantes da rosácea.
A Pápulas discretas da cor da pele e também amarronzadas espalhadas pelo rosto. Histologicamente, observaram-se granulomas com necrose central de caseificação,
levando ao diagnóstico de lupus miliaris disseminatus faciei; hoje, essa entidade é considerada, parte do espectro da rosácea granulomatosa. B Rosácea fulminante (pioderma
facial). Ex uberante placa localizada na região malar, recoberta por pústulas.
Patologia
Alterações histológicas na forma eritematotelangiectásica da rosácea podem ser sutis e geralmente limitadas a ectasia vascular e leve edema (Fig. 37.9A). Na forma papulopustulosa inflamatória, aparece um
infiltrado linfo-histiocítico perivascular e perifolicular mais proeminente (Fig. 37.9B). A hiperplasia sebácea pode ser proeminente em alguns pacientes. A formação de comedão é ausente. Na forma granulomatosa da
rosácea, observam-se granulomas epitelioides “ sem a aparência de queijo” dentro da derme (Fig. 37.9C).
FIGURA 37.9 Rosácea – abrangência dos achados histológicos.
A Forma eritematotelangiectásica com múltiplos vasos sanguíneos dérmicos dilatados, assim como discreto infiltrado linfocítico perifolicular e perivascular. B Forma
papulopustulosa, com um denso infiltrado linfocítico dérmico ao redor, principalmente de um folículo piloso afetado. Também há evidente elastose solar. C Forma
granulomatosa com um infiltrado granulomatoso nodular composto de histiócitos, células gigantes histiocíticas e linfócitos de permeio ocupando a derme superior interfolicular.
A acne vulgaris (Cap. 36) está no diagnóstico diferencial do subtipo papulopustulosa da rosácea. Entretanto, diferentemente da acne vulgaris, não se observam comedões abertos ou fechados em pacientes com
rosácea. Já que ambos os distúrbios são tão comuns, um paciente com rosácea pode apresentar características de acne vulgaris coex istente ou prévia (p. ex ., cicatrizes). Distúrbios semelhantes à rosácea também
precisam ser considerados (ver a seguir), principalmente dermatite periorificial e rosácea induzida por esteroides. O diagnóstico diferencial também inclui foliculite por Demodex.
A forma eritematotelangiectásica da rosácea precisa ser distinguida do dano actínico crônico (em indivíduos de pele clara), dermatite seborreica (Cap. 13), lúpus cutâneo (sem pústulas; ver Cap. 41), queratose
pilar rubra e eritromelanose facial. Os dois últimos distúrbios apresentam minúsculas pápulas brancas foliculares (Cap. 38). O diagnóstico diferencial da blefarite da rosácea ocular inclui dermatite seborreica e
dermatite alérgica de contato.
Tratamento
A categorização da rosácea em subtipos é especialmente útil quando as opções terapêuticas estão sendo consideradas (Tabela 37.4). O subtipo particular determina o tratamento que será necessário, com
tratamento da inflamação aguda diferente da terapia necessária para manter a erradicação. A graduação de cada subtipo em leve, moderado e severo (graus 1–3; Tab. 37.2) também aux ilia o médico na decisão sobre
o(s) tratamento(s) mais apropriado(s). A classificação também é útil para monitorar eventual progresso27.
Tabela 37.4
Ter apias médicas e cir úr gicas par a r osácea
UV, r adiação ultr avioleta.
*Os únicos tratamentos de rosácea aprovados pela FDA (suporte baseado em evidência = 1).
†Em uma revisão de Cochrane dos estudos randomizados controlados para rosácea moderada a grave, estes eram os únicos tratamentos que se mostravam eficazes.26
É importante que, na consulta inicial, se eduque o paciente sobre a natureza recidiva crônica desse distúrbio e também acerca da necessidade de um regime de manutenção. De outro modo, a ex pectativa pode
ser de um período de tratamento de terapia apenas curativo.
Pacientes com grau 1 de rosácea eritematotelangiectásica apresentam eritema facial fix o leve e rubor intermitente. O rubor frequente, com a presença de múltiplos vasos sanguíneos telangiectásicos, é
característico de doenças de graus 2 e 3 (Tabela 37.2). A terapia se concentra em recomendações de cuidados com a pele facial (Tabela 37.5), redução da tendência ao rubor, evitando-se fatores precipitantes e
administrando-se medicações específicas, com a diminuição do eritema facial e a remoção das telangiectasias (Tabela 37.4). Terapias tópicas e sistêmicas utilizadas para tratar rosácea papulopustulosa muitas
vezes se revelam ineficazes no tratamento da rosácea eritematotelangiectásica e podem irritar a pele. Evitar a ex posição ao sol e o uso constante de um bloqueador solar (FPS ≥15) são atitudes importantes, uma
vez que um componente significativo das alterações cutâneas do paciente pode dever-se à ex posição solar.
Tabela 37.5
Recomendações ger ais par a o cuidado com a pele facial e a educação de pacientes com r osácea.
Adaptada das ref. 23, 28 & 29.
Pacientes com rosácea papulopustulosa são tratados principalmente com antibióticos tópicos e sistêmicos (usados separadamente ou em combinação), embora outros agentes tenham sido usados para tratar
esse subtipo de rosácea (Tabela 17.4). Muitos dos antibióticos sistêmicos recomendados são os mesmos que aqueles utilizados no tratamento da acne vulgar, mas os períodos de tratamento para a rosácea são, em
geral, mais curtos (4 a 6 semanas, em oposição a 4 a 6 meses). Algumas vezes, o tratamento bem-sucedido das lesões inflamatórias da rosácea papulopustulosa evidencia a remanescência de um fundo com
telangiectasias (o fenômeno de PERT – “ telangiectasias reveladas pós-eritema” ). É útil advertir os pacientes acerca dessa possibilidade, já que, do contrário, podem atribuir a aparência dessas telangiectasias ao
tratamento prescrito. Ao seguir um tratamento bem-sucedido das lesões inflamatórias, os indivíduos com rosácea papulopustulosa devem prosseguir com a terapia de manutenção (geralmente tópica); de outro modo,
é provável ocorrer recaída em 3 a 6 meses após a descontinuação do tratamento. Muitos pacientes com rosácea papulopustulosa moderada a severa (graus 2 e 3) necessitam de períodos de tratamento repetidos de
terapia antibiótica sistêmica.
Rinofima é a manifestação mais comum da rosácea fimatosa – e é o fima mais passível de tratamento cirúrgico (Tabela 37.4). A doença leve pode responder ao tratamento médico com isotretinoína, embora faltem
evidências conclusivas de sua eficácia. A doença mais severa (graus 2 e 3), com evidente inchaço e deformidade, responde melhor a modalidades físicas, como terapia a laser do CO2, eletrocirurgia ou ex cisão
cirúrgica. Outras variantes fimatosas são muito raras, e as intervenções terapêuticas se baseiam apenas em relatos de casos.
Pacientes com rosácea ocular leve (doença de grau 1) geralmente se queix am de coceira ou sensação de secura e areia no(s) olho(s). Lavagem das bordas das pálpebras com um x ampu suave e cotonetes, bem
como terapia de reposição de lágrimas, geralmente são providências suficientes para esse grau de rosácea ocular. Ardência ou queimação nos olhos com crostas nas bordas das pálpebras ou formação de calázio
ou hordéolo são manifestações de doença moderada (grau 2), e os pacientes requerem ou antibióticos tópicos (como metronidazol gel ou ácido fusídico) ou terapia antibiótica sistêmica, como delineada para a
rosácea papulopustulosa (Tabela 37.4). Sintomas como dor e fotofobia, assim como distúrbios visuais, são característicos de doença grave (grau 3). Esses sintomas ou a falta de resposta ao tratamento requerem
pronto encaminhamento a um oftalmologista para avaliação.
Distúrbios semelhantes à rosácea

• A doença de Morbihan é um distúrbio raro, caracterizado por inchaço sem ulceração, progressivo e persistente, além de assintomático, da parte central superior da face, sendo associado a eritema facial fix o
(Fig. 37.10). Trata-se de uma entidade clínica mal definida, e a etiologia ex ata não é conhecida. O ex ame histológico mostra edema dérmico com mastócitos proeminentes dentro de um infiltrado inflamatório leve.
Ele pode representar o ponto final de diversos fatores iniciadores, como ferimento ou dermatite alérgica de contato,30 e é passível de debate o fato de haver ou não qualquer relação com a rosácea. Em geral, não há
nenhuma terapia eficaz, mas períodos de tratamento prolongados com baix a dose de isotretinoína têm sido relatados como úteis em pacientes individuais, assim como o uso de anti-histamínicos sistêmicos.
FIGURA 37.10 Doença de Morbihan.
Edema endurecido, não depressível e indolor da porção superior da face. Áreas mais acometidas adquiriram aspecto de “ casca de laranja” .
• Dermatite periorificial, também chamada dermatite perioral, guarda semelhança superficial com a rosácea, mas a morfologia das lesões – papulovesículas ou papulopústulas superficiais minúsculas agrupadas no
mesmo estágio de desenvolvimento, em vez de grupos maiores de pápulas e pústulas em estágios variados de desenvolvimento – e a distribuição – perioral em vez de centro-facial – geralmente indicam o
diagnóstico correto (Fig. 37.11). Além disso, as pápulas podem estar sobrepostas ou mescladas com placas finas que podem parecer uma dermatite não específica. Às vezes, as pápulas apresentam um
componente granulomatoso. Esses pacientes podem ou não apresentar um histórico de uso de corticosteroides tópicos ou inalados. Indivíduos afetados geralmente descrevem intolerância a luz do sol, aplicações
cosméticas e/ou água quente. Antibióticos sistêmicos (tetraciclina, dox iciclina, minociclina, eritromicina, azitromicina) são prescritos por 4 a 6 semanas. A terapia corticosteroide tópica deve ser descontinuada. Ao
contrário da rosácea, a erradicação geralmente não é seguida por uma recaída subsequente.
FIGURA 37.11 Dermatite periorificial (também chamada dermatite perioral).
A Intenso eritema encimado por pequenas papulopústulas e papulovesículas periorificiais superficiais, ou seja, em um padrão de distribuição perioral, perinasal e periorbital.
As lesões papulares são muitas vezes agrupadas e, em contraste com a rosácea papulopustulosa, é comum estarem todas no mesmo estágio evolutivo. B Dermatite
periorificial granulomatosa em uma criança com pápulas rosadas monomórficas que se tornaram confluentes em torno da boca. A erupção, que havia piorado previamente no
tratamento com corticosteroides orais e tópicos, desapareceu após um período de tratamento de 6 semanas com azitromicina. C Dermatite periocular com múltiplas pequenas
pápulas e pústulas sobre lesão em placa de coloração rosada. B, Cortesia de Julie V Schaffer, MD. C, Cortesia de Ronald P Rapini, MD.
• Dermatite rosaceiforme refere-se a uma erupção por droga causada pela aplicação de inibidores de calcineurina tópica na face. É caracterizada por eritema facial, pequenas pápulas e numerosas pústulas. Em
contraste com a erupção centro-facial de rosácea papulopustulosa, a distribuição costuma ser mais espalhada. Ácaros Demodex têm-se mostrado abundantes na pele facial de alguns pacientes, e pode ser que
o efeito imunomodulador desses agentes facilite sua proliferação na pele.
• Erupções papulopustulosas decorrentes de inibidores dos receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR) estão cada vez mais sendo observadas (Cap. 36). Dependendo do tipo de inibidor, até 90% dos
pacientes podem desenvolver esse efeito colateral. Embora talvez morfologicamente mais similar à rosácea (p. ex ., não apresenta os comedões vistos na acne vulgar), as lesões inflamatórias são geralmente mais
comuns e podem envolver o rosto todo, o couro cabeludo e o tronco. A terapia preventiva com dox iciclina (100 mg, 2 vezes ao dia), assim como o uso de bloqueadores solares tópicos e hidratantes, pode levar a
uma redução da gravidade. A erupção tem sido atribuída à importância do EGFR na sinalização da pele31. Pacientes com erupção rosaceiforme também têm sido relatados como tendo maior densidade de Demodex
folliculorum32.
• Rosácea induzida por esteroides aparece com eritema, pápulas, pústulas e, algumas vezes, telangiectasias e atrofia, devido a aplicações repetidas de preparações corticosteroides tópicas potentes no rosto
(Fig. 37.12). Mais uma vez, os ácaros Demodex estão presentes em grande número. É aconselhável reduzir a força da aplicação corticosteroide tópica, em vez de sua abrupta descontinuação, a fim de se evitar um
novo surto. Antibióticos sistêmicos (tetraciclina, dox iciclina ou minociclina) são geralmente necessários por até 6 semanas, a fim de permitir que a pele se restabeleça.
FIGURA 37.12 Rosácea esteroide.
A Doença mais leve em adulto com pápulas e papulopústulas eritematosas espalhadas. B Doença grave em uma criança com confluência de papulopústulas. A, Cortesia de
Kalman Watsky, MD.
• Pityriasis folliculorum é um distúrbio mal reconhecido que afeta principalmente mulheres jovens e de meia-dade. Esses pacientes raramente – ou nunca – permitem o contato da água com a pele de seu rosto e
continuamente aplicam cremes hidratantes e preparações cosméticas. A característica predominante é uma superfície de pele áspera, esbranquiçada e escamada (referida como “ branqueada” ) sobreposta a um
histórico de leve eritema com pápulas e pústulas finas espalhadas; as lesões não são limitadas à porção central do rosto. Com frequência, o paciente se queix a de sensação de queimação e ardência. Uma
raspagem suave da superfície da pele com uma lâmina de vidro revela a presença de muitos ácaros Demodex mortos e também de alguns vivos. A aplicação de uma preparação sulfúrica tópica ou de creme de
permetrina a 5% à noite, por até 2 semanas, é eficaz quando combinada com a retomada da lavagem facial. Queix as de irritação da pele (especialmente nas fases iniciais) podem limitar a adesão do paciente,
havendo necessidade de uma gentil persuasão para que o paciente persista no tratamento.
• A síndrome de Haber é uma genodermatose familiar rara, caracterizada por eritema facial de início precoce, pápulas verrucosas, lesões queratóticas no tronco e cicatrizes atróficas com ulceração. Alguns autores
agrupam esse distúrbio junto com a doença de Dowling-Degos e com a acropigmentação reticulada de Kitamura.
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38
Foliculite e Outras Desordens Foliculares

Amy McMichael, Ashley R. Curtis, Daniela Guzman-Sanchez e A Paul Kelly
Foliculite profunda
Introdução
Este capítulo faz uma revisão das formas superficiais e profundas de foliculite, assim como das alterações da queratinização folicular e da tétrade da oclusão folicular (acne conglobata, hidradenite supurativa,
celulite dissecante e cisto pilonidal). Ex emplos das formas superficiais de foliculite incluem as infecciosas causadas pelo Staphylococcus aureus ou Pseudomonas aeruginosa, enquanto acne queloidiana e
pseudofoliculite da barba ilustram as formas profundas. As alterações da queratinização folicular representam um grupo variado de dermatoses que têm em comum tampões queratóticos foliculares ex uberantes.
Algumas dessas alterações são revistas em capítulos diversos deste, enquanto outras são discutidas aqui, como, por ex emplo, o líquen espinuloso e a eritromelanose folicular da face. Enfim, ex istem desordens
inflamatórias que podem ter predileção folicular, como na DECH ou, em melanodérmicos, o eczema papuloso e a pitiríase rósea.
Sinônimo
Impetigo de Bockhart

Pústulas foliculares, que surgem comumente sobre uma base eritematosa
Tem preferência por áreas com pelos terminais, como couro cabeludo e barba, assim como porção superior do tronco, nádegas e ex tremidades inferiores
A cultura bacteriana do conteúdo da pústula apresenta mais comumente flora normal, seguida de Staphylococcus aureus
O tratamento depende do tipo específico de foliculite
Introdução
A foliculite é uma alteração muito comum, que se caracteriza por pústulas foliculares. Culturas microbianas podem falhar em identificar um patógeno, mas, entre as etiologias infecciosas, Staphylococcus aureus é a
mais comum. A foliculite, contudo, pode ser originada por uma ampla variedade de micro-organismos (Fig. 38.1).
FIGURA 38.1 Principais etiologias infecciosas da foliculite.
Causas não infecciosas que precisam ser consideradas incluem foliculite eosinofílica, foliculite induzida por drogas e foliculite irritativa. As lesões edematosas da foliculite
são mais sugestivas de foliculite eosinofílica, foliculite por Demodex e foliculite da banheira quente por Pseudomonas. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Em geral, pústulas foliculares aparecem sobre uma base eritematosa (Fig. 38.2). As lesões podem ser pruriginosas, especialmente aquelas localizadas na região occipital do couro cabeludo, ou mesmo sensíveis
ou dolorosas. Ocasionalmente, quando há comprometimento mais generalizado, os pacientes podem queix ar-se de prurido generalizado, uma condição às vezes referida como “ foliculite pruriginosa” 1.
FIGURA 38.2 Foliculite (cultura negativa). Pústulas foliculares com uma borda eritematosa na região do dorso. O diagnóstico diferencial é principalmente foliculite por
Staphylococcus aureus e acne.
A foliculite ocorre mais comumente na região da cabeça e do pescoço (especialmente na área do couro cabeludo e da barba; Fig. 38.3), porção superior do tronco, região glútea e pernas, bem como na ax ila e na
virilha. Tem preferência por áreas sob oclusão e/ou que apresentam pelos terminais. Além disso, raspar (p. ex ., pelos pubianos) e ocluir podem ex acerbar a foliculite. Se as pústulas não estão presentes, pápulas
eritematosas foliculares ou a presença de um colarete de descamação são indícios para o diagnóstico1.
FIGURA 38.3 Foliculite da área da barba por Staphylococcus aureus.

Papulopústulas discretas são observadas posteriormente. Na parte central, há profundo comprometimento com formação de placas (sicose da barba).
FIGURA 38.4 Foliculite da banheira por Pseudomonas

A, B Pápulas foliculares edematosas nos flancos começam a se desenvolver 2 a 3 dias após o uso da banheira. A quantidade e o tamanho podem variar. B, Cortesia de Kalman
Watsky, MD.
Patologia
Observa-se um infiltrado folicular de linfócitos, neutrófilos e macrófagos de intensidade moderada, com neutrófilos se estendendo pelo epitélio folicular e canal folicular tendendo a formar um abscesso. Nos estágios
finais, observam-se ruptura folicular e formação de granuloma. Coloração de Gram e colorações para fungos podem revelar os organismos patogênicos presentes nos tecidos. Ocasionalmente, é possível observar
alterações citopáticas, em função de infecção viral por herpes simples, dentro do epitélio folicular (Cap. 80) ou múltiplos organismos Demodex dentro do canal folicular na demodecidose (Fig. 38.5D).
FIGURA 38.5 Foliculite – fúngica, viral e ectoparasitária.

A Pápulas foliculares firmes de foliculite por dermatófitos (granuloma de Majocchi) num quadro de tinha corporal ex tensa. B Infecção viral folicular por herpes simples em um
hospedeiro imunocomprometido. C Pápulas edematosas de foliculite por Demodex sobrepostas a uma base eritematosa característica. D Características histológicas da
foliculite por Demodex com diversos organismos dentro do canal folicular. E Achados microscópicos de conteúdos foliculares obtidos por raspagem de foliculite por Demodex.
B, Cortesia de Kary Duncan, MD. C, Cortesia de Kalman Watsky, MD. D, Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
O diagnóstico diferencial inclui as entidades descritas na Tabela 38.1, como acne vulgar, pseudofoliculite da barba e, por vezes, rosácea. O ex ame microscópico do conteúdo folicular pode fornecer uma pista para o
tipo de foliculite, bem como culturas microbianas e ex ame histológico. Em pacientes hospitalizados que estão confinados ao leito, a foliculite pode desenvolver-se predominantemente na parte posterior do tronco e,
assim, precisa ser diferenciada de outras doenças agravadas pela oclusão, incluindo doença de Grover, miliária rubra e candidíase cutânea.
Tabela 38.1
For mas menos comuns de foliculite.
IRFCE, inibidor do r eceptor de fator de cr escimento epidér mico.
Tratamento
O tratamento de escolha depende do resultado da cultura e da gravidade (Caps. 74 e 127). Para pacientes cujas culturas falham em demonstrar um micro-organismo patogênico, os tratamentos, como na acne,
incluem peróx ido de benzoíla tópico, antibióticos tópicos (p. ex ., clindamicina) e antibióticos orais (p. ex ., tetraciclina ou dox iciclina), os quais, em razão de suas propriedades anti-inflamatórias, provavelmente
desempenham importante papel no tratamento. Deve-se procurar reduzir hiperidratação da pele, oclusão e irritação1.
Foliculites Eosinofílicas
Descreveram-se três formas de foliculite eosinofílica: foliculite pustulosa eosinofílica (doença de Ofuji), foliculite eosinofílica associada à AIDS (ou imunossupressão) e foliculite pustulosa eosinofílica na infância.
Foliculite pustulosa eosinofílica
Sinônimo
Doença de Ofuji

Papulopústulas foliculares, placas eritematosas com pústulas coalescentes entremeadas. O clareamento central leva ao aspecto figurado das lesões
Mais comumente, envolve a face, seguindo-se as ex tremidades superiores e o tronco
Prurido moderado a intenso é um sintoma frequente
Surtos recorrentes de lesões que involuem em 7-10 dias
Também se observa eosinofilia do sangue periférico
Histologicamente, eosinófilos predominam ao redor e dentro do epitélio folicular
Introdução
A foliculite pustulosa eosinofílica é caracterizada por episódios recorrentes de papulopústulas foliculares eruptivas intensamente pruriginosas. Afeta tipicamente áreas do corpo “ predispostas à acne” , como face,
dorso e superfície ex tensora dos braços 2. Até o momento, essa desordem não tem sido associada a uma doença sistêmica.
Histórico
Em 1965, Ise e Ofuki 3 foram os primeiros a relatar um paciente que apresentava episódios repetitivos de pústulas foliculares na face e no dorso com eosinofilia do sangue periférico. Cinco anos mais tarde, Ofuji
et al.4 descreveram três outros pacientes e propuseram o nome “ foliculite pustulosa eosinofílica” para essa nova entidade clínica.
Epidemiologia
A foliculite pustulosa eosinofílica é uma entidade relativamente rara, e a maioria dos casos provém do Japão. A maioria dos pacientes é composta por adultos, e a média de idade inicial é 30 anos 2. A tax a entre
homens e mulheres é de aprox imadamente 5:1. Há relatos esporádicos de foliculite pustulosa eosinofílica em crianças, frequentemente com características clínicas semelhantes às da forma infantil (ver a seguir).
Patogênese
A etiologia e a patogênese da foliculite pustulosa eosinofílica são desconhecidas, porém acredita-se que mastócitos quimase-negativo, triptase-positivo desempenhem alguma função.
Crises recorrentes de pústulas e papulopústulas foliculares agrupadas e intensamente pruriginosas se desenvolvem de forma súbita. Além disso, pode haver placas eritematosas com pústulas coalescentes
entremeadas; clareamento central e disseminação centrífuga produzem lesões anulares e serpiginosas. Tipicamente, áreas com folículos “ sebáceos” , como face, dorso e superfície ex tensora dos braços, são
afetadas. No entanto, os dedos e a região palmoplantar podem estar comprometidos, o que comprova que nem todas as lesões são foliculares. As lesões duram aprox imadamente 7 a 10 dias. Involução espontânea
seguida de recidivas (em média, a cada 3 a 4 semanas) é comum. Os pacientes não apresentam sintomas sistêmicos associados.
Patologia
Os folículos envolvidos podem mostrar espongiose, com ex ocitose de linfócitos e eosinófilos para dentro do epitélio folicular. Esses achados podem estender-se pelas glândulas sebáceas e seus dutos até,
inclusive, a zona infundibular. Um infiltrado dérmico de linfócitos e eosinófilos também pode estar presente. Desenvolvem-se micropústulas agrupadas, seguidas do achado característico de pústulas eosinofílicas
infundibulares 5. Mucinose folicular secundária às vezes é vista.
Clinicamente, algumas das lesões podem lembrar outras formas de foliculite superficial (ver Seção prévia). No entanto, nos surtos, as placas anulares com clareamento central, prurido intenso, eosinofilia do sangue
periférico e achados histológicos permitem a diferenciação das doenças clinicamente semelhantes.
Tratamento
Até o momento, tratamentos potenciais se baseiam em pequenas séries e relatos de casos. Para o prurido associado, é possível prescrever antipruriginosos tópicos, anti-histamínicos orais e corticosteroides tópicos
ou tacrolimo em pomada. Curativos úmidos (wet dressings) abertos podem trazer certo alívio. O tratamento de primeira escolha para a foliculite pustulosa eosinofílica é a indometacina oral (50 mg/dia). As terapias de
segunda escolha consistem em fototerapia UVB, minociclina oral (100 mg, 2 vezes/dia), dapsona (100 – 200 mg/dia por ≥ 2 semanas), corticosteroides e colchicina sistêmica (0,6 mg, 2 vezes/dia).
Foliculite eosinofílica associada à Aids
Sinônimo
Foliculite eosinofílica associada à imunossupressão

Pápulas foliculares pruriginosas que têm preferência por face, couro cabeludo e porção superior do tronco, na presença de infecção por HIV ou outros estados de imunossupressão
Geralmente ocorre em pacientes infectados por HIV, cuja contagem de CD4 é < 300 células/mm3
Histologicamente, as lesões são caracterizadas por espongiose e ex ocitose de eosinófilos e linfócitos para dentro do epitélio folicular
Ocorre melhora clínica com elevação da contagem de CD4 por meio de terapia antirretroviral
Introdução
Uma erupção papulopruriginosa com características histológicas semelhantes à foliculite pustulosa eosinofílica (doença de Ofuji) pode desenvolver-se em pacientes infectados por HIV, muitos dos quais
se enquadram nos critérios para AIDS. Também se observou foliculite eosinofílica em pacientes com linfoma, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide aguda e distúrbios mieloproliferativos, bem como
naqueles que foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, o que ex plica o uso do termo foliculite eosinofílica associada a imunossupressão. Entretanto, em comparação com a
doença de Ofuji, não há nem grandes pústulas coalescentes nem lesões eritematosas, e as lesões individuais são mais persistentes.
Histórico
A foliculite eosinofílica associada à AIDS foi inicialmente descrita em 1986 como uma dermatose papulopruriginosa que ocorria em indivíduos infectados por HIV6.
Epidemiologia
A alteração é mais prevalente em homens adultos, o que provavelmente reflete a proporção relativa desse grupo na população com Aids. Aventou-se a possibilidade de os ácaros de Demodex provocarem uma
reação imune em infecções avançadas com HIV,7 pois há uma possível associação com o uso do foscarnet. O desenvolvimento de foliculite eosinofílica se correlaciona com uma baix a contagem de CD4 (em
particular < 300/ mm3), e uma melhora clínica foi observada seguida do aumento na contagem de CD4 induzido por antirretroviral. No entanto, em um estudo realizado com 57 pacientes, a foliculite eosinofílica se
desenvolveu em 3 a 6 meses após o início de diferentes administrações de terapia antirretroviral (que levou a um leve aumento na contagem de CD4), ratificando a conclusão de que a foliculite eosinofílica pode
fazer parte da síndrome da reconstituição imunológica (Cap. 78)8.
Patogênese
Pouco se sabe sobre a ex ata patogênese da foliculite eosinofílica associada à AIDS. No entanto, Amerio et al. descobriram que, como em outras doenças eosinofílicas, observa-se um padrão de resposta Th2. Eles
observaram níveis elevados de RNAm de interleucina (IL)-4, IL-5, RANTES e eotax ina na pele lesionada; as últimas duas são quimiocinas.
A foliculite eosinofílica associada à Aids (ou imunossupressão) é caracterizada por uma erupção papulosa folicular crônica, pruriginosa, de face, couro cabeludo e parte superior do tronco (Fig. 38.6).
Caracteristicamente, os indivíduos infectados por HIV apresentam contagem de CD4 < 300 células/mm3. As pápulas podem ser levemente edematosas e não devem apresentar pústulas. O prurido associado pode
ser intenso.
FIGURA 38.6 Foliculite eosinofílica associada à AIDS.

Pápulas foliculares múltiplas no tórax no início da Aids. Há duas áreas perfuradas por punch para biopsia. Observar a natureza edematosa de algumas das lesões.
Patologia
As características histológicas são semelhantes à da doença de Ofuji (ver anteriormente)10.
O diagnóstico diferencial inclui causas mais comuns de foliculite (ver anteriormente), assim como as entidades listadas na Tabela 38.1, especialmente foliculite por Demodex. Ex ames microscópicos do conteúdo
folicular, assim como a realização de biopsia, podem ser necessários para o estabelecimento do diagnóstico (Fig. 38.1). A foliculite eosinofílica necrotizante é distinguida por sua associação com atopia e presença
de nódulos e úlceras, com evidência de necrose folicular e vasculite histologicamente eosinofílica.
Tratamento
O tratamento da infecção base pelo HIV, com o resultante aumento na contagem de células CD4, pode levar à solução das lesões. Nos pacientes em que houve falha da terapia antirretroviral ou em outros
hospedeiros imunossuprimidos, os antipruriginosos orais e tópicos, em combinação com corticosteroides tópicos, podem mostrar-se insuficientes, havendo, então, necessidade de fototerapia com UVB. Terapias
adicionais incluem permetrina tópica, tacrolimo tópico,11 itraconazol oral (100–400 mg diariamente), antibióticos orais, isotretinoína (0,5–1 mg/kg/dia × 1–4 semanas, então diminuída) e interferon (β e γ).
Foliculite pustulosa eosinofílica na infância
Sinônimos
Foliculite pustulosa eosinofílica infantil Foliculite pustulosa eosinofílica neonatal Foliculite pustulosa eosinofílica da infância Pustulose eosinofílica (do couro cabeludo) na
infância
Alteração autolimitada pouco comum que aparece tipicamente durante o primeiro ano de vida
Múltiplas pústulas e vesicopústulas foliculares pruriginosas sobre base eritematosa
Observada principalmente no couro cabeludo e na região frontal
São comuns as crostas secundárias
Histologicamente, há um denso infiltrado perifolicular dérmico de eosinófilos e linfócitos que pode poupar as glândulas sebáceas e a bainha ex terna do pelo
Introdução
Esse tipo de foliculite é uma alteração rara autolimitada de etiologia desconhecida que ocorre durante a infância (Cap. 34). Difere da foliculite pustulosa eosinofílica do adulto, porque compromete principalmente o
couro cabeludo e frequentemente desenvolvem-se crostas secundárias.
Histórico
Em 1984, Luckyet et al.12 descreveram pela primeira vez cinco crianças com essa alteração. Até o momento, aprox imadamente 40 casos foram relatados. Em diversos pacientes, a foliculite eosinofílica se
desenvolveu nas primeiras 24 horas de vida13. No entanto, as lesões geralmente aparecem nos primeiros dias ou semanas de vida. Até o momento, um caso relacionado com HIV foi relatado em uma criança, com
aparecimento aos 3 meses de idade14.
Epidemiologia
A foliculite pustulosa eosinofílica na infância ocorre principalmente em crianças com menos de 1 ano e é mais comum em meninos. O número limitado de casos relatados impossibilita uma análise epidemiológica
mais detalhada.
Patogênese
A etiologia dessa alteração autolimitada é desconhecida, e as pústulas são estéreis. O eosinófilo claramente desempenha algum papel nessa doença, e a regulação de sua função é revista no Capítulo 25. É
importante ressaltar que alguns autores propõem que a foliculite pustulosa eosinofílica na infância é mais bem caracterizada como um padrão de reação histopatológico (com diferentes fatores causais, como, por
ex emplo, mordida de artrópodes e dermatofitose) do que como uma dermatose inflamatória específica.
Pústulas foliculares pruriginosas e vesicopústulas com base eritematosa surgem principalmente no couro cabeludo. É possível observar comprometimento do pescoço, face e tronco e, ocasionalmente, as lesões se
desenvolvem nas ex tremidades 12,13. Com frequência, apresentam base eritematosa e formação de crostas secundárias. As lesões seguem um curso cíclico por um período de 3 meses a 5 anos.
Patologia
Como na doença de Ofuji, há ex ocitose de eosinófilos para a epiderme em associação com espongiose e pústulas subcórneas; observa-se um denso infiltrado perifolicular dérmico de eosinófilos, histiócitos e
linfócitos 12,13. O infiltrado não deve invadir as glândulas sebáceas ou o revestimento ex terno da raiz dos folículos pilosos. Em alguns pacientes, está presente eosinofilia do sangue periférico.
O diagnóstico diferencial inclui eritema tóx ico neonatal, melanose pustulosa neonatal transitória, acropustulose da infância, escabiose (que pode comprometer o couro cabeludo nas crianças), histiocitose das
células de Langerhans e as duas alterações raras a seguir: erupção papulopustulosa da síndrome da hiper-IgE e erupção vesiculopustulosa dos distúrbios mieloproliferativos transitórios. O eritema tóx ico do neonato
apresenta características histológicas quase idênticas, mas sua instalação é observada nas primeiras 48 horas de vida, e a erupção, que apresenta um padrão de distribuição mais difuso, geralmente desaparece em
uma semana (Cap. 34). Essa história natural facilmente separa as duas doenças.
A melanose pustulosa neonatal transitória ocorre em 4% a 5% dos bebês melanodérmicos. As lesões estão presentes no momento do nascimento e têm preferência por face, pescoço e membros inferiores.
Neutrófilos são as células predominantes. As lesões da acropustulose da infância ocorrem mais frequentemente nas crianças do sex o masculino melanodérmicas, e são observadas com mais constância nas mãos
e nos pés, e com menos no couro cabeludo, nas ex tremidades prox imais e no tronco. A alteração pode ocorrer no período neonatal, mas, em geral, aparece aos 3 a 6 meses de idade. As lesões duram 7 a 10 dias, e
as crises ocorrem por meses a anos, geralmente desaparecendo por completo aos 3 anos. Levando em consideração que a foliculite pustulosa eosinofílica na infância às vezes acomete as ex tremidades e
apresenta uma história natural semelhante de surgimento em surtos, alguns autores sugerem relação entre as duas entidades.
A histiocitose das células de Langerhans é uma alteração rara que, com frequência, apresenta comprometimento cutâneo quando se desenvolve durante a infância. Observam-se pápulas, pústulas, vesículas e
crostas, especialmente no couro cabeludo e nas áreas flex urais. Ex ames histológicos demonstram a presença de células de Langerhans S100+, CD1a+.
Tratamento
Os pais devem assegurar-se quanto à natureza benigna e autolimitada da doença. Corticosteroides tópicos e anti-histamínicos orais podem aux iliar no alívio do prurido durante a crise.
Foliculite Infundibular Disseminada Recorrente (FIDR)

Sinônimos
Doença de Hitch e Lund Foliculite infundibular recorrente disseminada

Principalmente observada em adultos melanodérmicos
Centenas de pápulas uniformes da cor da pele que têm sido comparadas a “ arrepios”
Locais predispostos ao envolvimento são tronco, pescoço e ex tremidades superiores
Pode durar de meses a anos e apresentar-se pruriginosa
Histologicamente, há uma inflamação leve do infundíbulo folicular
Os primeiros indivíduos com foliculite infundibular disseminada e recorrente foram descritos por Hitch e Lund em 196815. Quatro anos mais tarde, esses estudiosos relataram dois casos adicionais, somando um
total de cinco pacientes, todos muito jovens e melanodérmicos. Embora as lesões lembrem eczema papuloso, os pacientes não apresentam histórico de atopia. Parece não haver variações sazonais ou associação
com doença sistêmica, medicações, atopia ou dermatite de contato.
A doença é caracterizada por numerosas pápulas pruriginosas, da cor da pele, de 1 a 2 mm, geralmente centradas por um pelo, formando grandes áreas que parecem “ arrepiadas” (Fig. 38.7). O tronco está mais
frequentemente comprometido, seguido do pescoço, nádegas e braços. As lesões podem durar semanas, meses ou anos. A foliculite infundibular disseminada recorrente ocorre quase ex clusivamente em indivíduos
melanodérmicos.
FIGURA 38.7 Infundibulofoliculite disseminada e recorrente (de Hitch e Lund).
Numerosas pápulas foliculares monótonas no tórax . Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Embora as lesões se pareçam muito com eczema papuloso (e alguns autores não separam as duas formas), outras doenças que podem ser consideradas no diagnóstico diferencial são líquen nítido e foliculite
(ver anteriormente), mas o padrão folicular e a ausência de eritema ou pústula ex cluem essas duas doenças. A ausência de tampões ou espículas queratóticas nos folículos pilosos distingue essa alteração de
queratose pilar, pitiríase rubra pilar, líquen plano pilar e alterações a serem discutidas na próx ima seção (p. ex ., frinoderma). Um ex ame cuidadoso das lesões primárias ex clui o diagnóstico da doença de Darier.
Histologicamente, as principais características estão na porção infundibular do folículo piloso. Há um edema perifolicular, leve infiltrado de linfócitos com raros neutrófilos e uma leve proliferação de
fibroblastos 16.
Corticosteroides tópicos são algumas vezes eficazes, e as preparações com ácido lático (12% ) ou ureia a 20-40% podem ser úteis. Se os medicamentos tópicos não forem suficientes, é possível tentar o
tratamento com PUVA (3 vezes por semana por 3 semanas, seguindo-se de terapia de manutenção 2 vezes por mês). Vitamina A (50.000 IU, 2 vezes por dia) e isotretinoína (0,5 mg/kg/dia por 16 semanas) também
foram usados, mas as evidências de sua eficácia são empíricas.

Embora esse grupo de dermatoses apresente amplo espectro de apresentações clínicas, todas se caracterizam por um tampão proeminente de queratina no orifício folicular. Para a maioria dessas apresentações, a
causa da queratinização anormal é desconhecida. Em geral, as dermatoses são distinguidas com base no tamanho, ex tensão e distribuição das lesões queratóticas, como presença ou ausência de eritema
perifolicular e cicatrização associada. Alterações nesse grupo que são discutidas em outros capítulos incluem queratose pilar (Cap. 12), pitiríase rubra pilar (Cap. 9) e líquen plano pilar (Cap. 11).
Eritromelanose Folicular da Face

Sinônimo
Eritromelanose folicular de face e pescoço

Alteração incomum que envolve a região malar lateral e, algumas vezes, a região lateral do pescoço
Múltiplas pápulas foliculares puntiformes são sobrepostas em placas vermelho-acastanhadas; as pápulas aparecem relativamente hiperpigmentadas
Pode estar acompanhada de queratose pilar
Introdução
A eritromelanose folicular da face foi inicialmente descrita em 1960 por Kitamura et al. em japoneses do sex o masculino. Seis anos mais tarde, o primeiro paciente foi descrito na literatura inglesa por Mishima e
Rudner17. Pode ter início durante a segunda década de vida e é caracterizada por uma base eritematosa e pequenas pápulas foliculares hiperpigmentadas.
Epidemiologia
Embora a doença tenha sido inicialmente relatada em japoneses do sex o masculino, hoje se sabe que essa alteração afeta todas as raças e ambos os sex os 18. No entanto, apresenta preferência por indivíduos de
descendência asiática.
Patogênese
A patogênese é desconhecida.
Na região malar lateral e, às vezes, nas laterais do pescoço, há coloração vermelho-acastanhada na pele, o que se deve a uma combinação de vasodilatação e hiperpigmentação. No entanto, nos pacientes fotótipo
I, pode haver apenas eritema, levando a uma sobreposição significativa com queratose rubra pilar. Numerosas pápulas foliculares do tamanho de uma cabeça de alfinete estão presentes nas áreas comprometidas e
aparecem relativamente hipopigmentadas. Os pacientes também podem apresentar queratose pilar na parte ex terna e superior dos braços, com uma pequena borda de eritema circundando o tampão queratótico
folicular (Cap. 12).
Patologia
Há uma leve hiperqueratose folicular, com pigmentação epidérmica aumentada. Diâmetros da haste do pelo e da bainha ex terna do pelo se apresentam diminuídos, assim como a bainha interna do pelo se encontra
espessada. Com frequência, os anex os estão circundados por um infiltrado linfocítico. Em geral, a espessura e a densidade do estrato córneo estão aumentados 19. Através de histopatologia quantitativa, observou-
se aumento percentual por área dos vasos sanguíneos superficiais locais, o que está relacionado ao nível do eritema associado20.
O diagnóstico diferencial da eritromelanose folicular da face inclui basicamente queratose rubra pilar e uma combinação de melasma mais eritema telangiectásico por danos causados pela luz. No entanto, a última
combinação carece de pequenas pápulas foliculares, enquanto a queratose rubra pilar nas bochechas carece de hiperpigmentação, prevalecendo nas crianças (Cap. 12).
A poiquilodermia de Civatte é outra doença que eventualmente é confundida com eritromelanose folicular da face e do pescoço. O primeiro envolve a região anterolateral do pescoço e poupa a região
submentoniana mediana. As áreas de eritema se devem a múltiplas telangiectasias interfoliculares. Como as telangiectasias poupam a região ao redor de cada folículo, essas áreas parecem relativamente
hipopigmentadas. Ocasionalmente, a poiquilodermia de Civatte se estende até a região mandibular.
Com menos frequência, duas alterações do espectro da queratose pilar atrófica, uleritema ofriogenes e atrofodermia vermiculada, devem ser consideradas (Tabela 38.2). Embora uleritema ofriogenes seja
caracterizado por pequenas pápulas foliculares, estas são eritematosas, geralmente aparecem na primeira infância e têm preferência pelas sobrancelhas (Fig. 38.8). Além disso, há atrofia folicular associada e
alopecia cicatricial da porção lateral da sobrancelha. A atrofodermia vermiculada afeta a região malar e tem a aparência de cicatrizes em favos de mel ou mordida de vermes (Cap. 99)
Tabela 38.2
Espectr o da quer atose pilar atr ófica.
AD, autossômico dominante; RX, r ecessivo ligado ao X; +, leve a moder ado; ++, gr ave.
*Queratose pilar (QP) associada na ex tremidade e tronco, que não resulta tipicamente em atrofia.
†Pode ser precedido de pápulas foliculares eritematosas.
‡Produto de proteína (peptidase de fator de transcrição ligado à membrana, local 2) é necessário para a clivagem de proteína ligadora do elemento regulado por esteróis (SREBPs), e sua disfunção leva à
responsividade diminuída de esterol.
FIGURA 38.8 Uleritema ofriogenes.
Alopecia da sobrancelha associada a minúsculas pápulas foliculares. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Tratamento
Vários agentes queratolíticos tópicos têm sido utilizados, incluindo ureia em creme (10-20% ), lactato de amônio (6-12% ) em loção, tretinoína em creme (0,025-0,1% ), adapaleno (0,1-0,3% ) e uma combinação de
lactato de amônio e hidroquinona (4% ) em creme, mas a evidência para seus usos não é cientificamente comprovada. Peelings com ácido salicílico (20-30% ) e ácido glicólico têm sido empregados. Quando grave,
é possível tentar um curto período de isotretinoína (0,1–1 mg/kg/dia). Também é possível tentar tratamento a laser do eritema ou hiperpigmentação, mas, nesse caso, são necessárias múltiplas sessões.
Queratose Pilar Atrófica

A queratose pilar atrófica engloba um grupo de doenças em que a anormalidade na queratinização folicular é acompanhada por alopecia cicatricial e atrofia. As principais características de uleritema ofriogenes,
atrofodermia vermiculada, queratose folicular espinulosa decalvante e foliculite espinulosa decalvante estão destacadas na Tabela 38.2. Tratamentos com queratolíticos, retinoides tópicos, corticosteroides tópicos
ou intralesionais, antibióticos orais e fototerapia apresentam eficácia limitada, mas uma terapia combinada pode trazer benefícios para alguns pacientes e tem-se relatado, de modo anedótico, que os retinoides orais
e a luz intensa pulsada podem levar a uma melhora do quadro. Em estágios tardios, dermabrasão, laser ablativo e preenchedores dérmicos podem ajudar a melhorar a aparência da cicatrização atrófica.
Líquen Espinuloso
Sinônimo
Queratose espinulosa

Grupos de pápulas foliculares múltiplas, cada uma delas com uma espícula queratótica
Tex tura semelhante ao de ralador de noz-moscada
Em geral, assintomático, surgindo repentinamente e crescendo em uma semana
Aparece com mais frequência em crianças e adolescentes; principalmente no pescoço, face ex tensora dos membros superiores, abdome e região glútea
Pode persistir por tempo indeterminado
Introdução, histórico e epidemiologia

O líquen espinuloso se caracteriza por pápulas foliculares queratóticas agrupadas e da cor da pele. Essa alteração foi inicialmente descrita por Adamson em 1908, como uma dermatite superficial crônica de placas
circunscritas em crianças e adolescentes 21. Em uma série de casos, a idade média de instalação foi de 16 anos 22.
Patogênese
Embora vários fatores, como atopia, infecções e hereditariedade, tenham sido propostos como desempenhando algum papel no líquen espinuloso, a etiologia ex ata é desconhecida, e a maioria dos pacientes não
apresenta anormalidades sistêmicas associadas. Há relatos de lesões semelhantes às do líquen espinuloso que aparecem no quadro de infecção por HIV23. Associações adicionais relatadas na literatura (mas
possivelmente coincidentes) incluem dermatite seborreica, eventual reação à droga (omeprazol), doença de Hodgkin, doença de Crohn, sífilis e reação id à infecção fúngica.
As lesões típicas medem 2 a 6 cm de diâmetro (Fig. 38.9) e são compostas de pápulas foliculares queratótica múltiplas da cor da pele, cada qual com uma espícula queratótica O líquen espinuloso tem preferência
por pescoço, ombros e superfície ex tensora dos braços, como abdome, região glútea e fossa poplítea, com padrão de distribuição frequentemente simétrico. Em geral, a face é poupada, assim como as mãos e os
pés. As lesões frequentemente aparecem em crises, aumentam em uma semana e, então, estabilizam. Líquen espinuloso idiopático geralmente aparece durante a infância e a adolescência, e se mostra
assintomático, embora em alguns pacientes as lesões sejam pruriginosas e as placas possam estar circundadas por eritema pálido. A espinulosa da face (minúsculas espículas queratóticas foliculares da região
malar) pode ser uma manifestação do líquen espinuloso.
FIGURA 38.9 Líquen espinuloso.
Pápulas foliculares agrupadas da cor da pele na superfície ex tensora dos braços. É possível observar tampões queratóticos centrais.
Patologia
Histologicamente, o líquen espinuloso lembra a queratose pilar.
O diagnóstico diferencial do líquen espinuloso inclui queratose circunscrita, ictiose folicular e pitiríase rubra pilar juvenil (especialmente tipo IV; Cap. 9). A queratose circunscrita, também denominada psoríase
circunscrita com queratose palmoplantar, é caracterizada por lesões bem circunscritas que consistem em pápulas foliculares agrupadas, com ou sem hiperqueratose palmoplantar. As lesões têm preferência por
nuca, cotovelos e joelhos, quadril, região sacra e dobras ax ilares posteriores. Em geral, tem início aos 3 a 5 anos e foi primeiramente descrita em indivíduos de origem africana24,25. A patogênese é desconhecida,
mas pode ser uma variante da psoríase,24 pois os achados histológicos são semelhantes aos da psoríase em placa. Essa doença pode ter interesse histórico, uma vez que a publicação mais recente relatada é de
1979.
A ictiose folicular é uma alteração pouco comum, caracterizada por pápulas queratóticas com tamponamento folicular e óstio folicular proeminente, que surge nos primeiros anos da infância26. O sítio
predominante de comprometimento é a região da cabeça e do pescoço. As lesões podem ocorrer também nas superfícies ex tensoras das ex tremidades, especialmente dos dedos, cotovelos e joelhos. A síndrome
da ictiose folicular com atriquia e fotofobia (IFAF) é uma alteração rara em que a forma recessiva ligada ao X é alélica com queratose folicular espinulosa decalvante (Tabela 38.2), caracterizada por pápulas
queratóticas foliculares não inflamatórias disseminadas, alopecia não cicatricial generalizada e fotofobia. Displasia mucoepitelial hereditária é uma condição autossômica dominante que se manifesta com queratite
grave, eritema da mucosa oral (caracterizada por falta de desmossomos e células disqueratóticas com junções gap internalizadas) e placas perineais psoriasiformes, como uma queratose folicular disseminada e
uma alopecia não cicatrizante semelhante ao IFAF.
Com menos frequência, o líquen espinuloso pode ser confundido com queratose pilar (apresenta eritema perifolicular e ausência de discretas lesões agrupadas), líquen planopilar ou frinoderma (ver a seguir).
Espículas faciais podem ser vistas também na pitiríase rubra pilar (especialmente aquelas que ocorrem em indivíduos infectados por HIV precedidas de acne grave e/ou hidradenite supurativa), distrofia folicular da
imunossupressão (tricodisplasia espinulosa), demodecidose, mucinose folicular e em pacientes com mieloma múltiplo. Alguns autores agrupam o líquen espinuloso associado ao início do quadro de infecção por
HIV sob o termo “ síndrome folicular associada ao HIV” . Por último, rolhas córneas foliculares disseminadas têm sido relatadas como efeito colateral da terapia sistêmica com lítio27.
Tratamento
Tratamentos tópicos, como ácido lático a 12% , ureia a 20% a 40% e ácido salicílico a 6% , podem melhorar a tex tura. Peelings com ácido glicólico e ácido salicílico também foram relatados como benéficos.
Frinoderma
O frinoderma, que significa “ pele de sapo” , é observado basicamente na Ásia e na África, e raramente em países desenvolvidos, surgindo nos casos de má-absorção intestinal,28 anorex ia nervosa ou dietas da
moda (Cap. 51). O frinoderma é observado com mais frequência em associação à deficiência de vitamina A, porém alguns pacientes podem apresentar deficiências mensuráveis em outras vitaminas e/ou apresentar
desnutrição29,30. Pápulas foliculares de diversos tamanhos com tampão queratótico cônico predominam na superfície ex tensora das ex tremidades (Fig. 51.7), mas a doença pode disseminar-se para outras partes
do corpo. A face é a última área a ser comprometida, e mãos e pés são poupados. Achados sistêmicos associados (p. ex ., ocular, SNC), características histológicas, diagnóstico através da medição dos níveis
séricos de vitamina A e tratamento são discutidos no Capítulo 51.
Foliculite profunda
As principais formas de foliculite profunda são os furúnculos (Cap. 74), sicose (da barba, lupoide, micótica; Tabela 38.3), pseudofoliculite da barba, acne queloidiana e hidradenite supurativa. As lesões são pápulas
ou nódulos eritematosos firmes e edematosos que medem até 2 cm de diâmetro. Lesões profundas nunca devem ser manipuladas (i.e., espremidas) pelo paciente, pois podem causar bacteremia, com disseminação
para as válvulas cardíacas (endocardite), cérebro (abscessos) ou ossos (osteomielite).
Tabela 38.3
For mas de sicose.
FIGURA 38.10 Sicose micótica.

Placa firme no lábio cutâneo superior, com múltiplas pústulas que se devem a dermatófitos zoofílicos. Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Pseudofoliculite da Barba
Sinônimos
Lesões da barba Lesões por lâminas de barbear Prurido do barbeiro Foliculite traumática da barba Pseudofoliculite cicatrizante da barba Sicose crônica da barba
Pelos encravados

Alteração crônica comum que ocorre com mais frequência na área da barba de homens que se barbeiam
A incidência é maior em descendentes africanos com pele escura e cabelos bem ulotríquios
A etiologia é o cabelo ulotríquio, que se curva em direção à pele quando barbeado
A lesões variam de pápulas e pústulas inflamatórias a pápulas firmes e cicatrizes queloidianas
Embora a única maneira de se curar essa doença seja parar de se barbear, técnicas de barbear podem ser otimizadas
Introdução
A pseudofoliculite da barba é uma alteração inflamatória crônica comum, que ocorre com maior frequência na área da barba de homens que se barbeiam, especialmente em homens melanodérmicos e de cabelos
bem encaracolados. Pode aparecer também em outras áreas raspadas, em qualquer outro grupo racial e também em mulheres.
Epidemiologia
A pseudofoliculite da barba afeta basicamente homens de descendência africana melanodérmicos. A prevalência varia de 45% a 80% , dependendo do estudo em particular. Homens de todas as raças podem
desenvolver pseudofoliculite na área da barba, mas essa doença é menos comum e, em geral, apresenta-se na forma leve naqueles que têm a pele mais clara e os cabelos lisos. Mulheres que se depilam também
podem desenvolver pseudofoliculite, especialmente na virilha.
Patogênese
A alteração parece ser causada por penetração intrafolicular ou transfolicular de pelos espessos e bem curvos na área da barba. Quando raspado, o pelo bem curvo é geralmente cortado em um ângulo oblíquo,
criando uma ponta fina na ex tremidade distal do pelo que possibilita sua penetração na pele a uma distância de 1 a 2 mm, de onde esse pelo sai do folículo (Fig. 38.11). Assim, a penetração transfolicular ocorre
quando o pelo cortado cresce normalmente para fora do folículo, penetrando na pele à medida que vai crescendo em espiral, em direção à superfície. Uma vez que o pelo penetra na derme, ocorre a reação
inflamatória.
FIGURA 38.11 Patogênese da pseudofoliculite. Cortesia de MA Abdallah, MD.
Recentemente, descreveu-se a presença de um único polimorfismo no nucleotídeo no subdomínio 1A α-helicoidal da queratina camada-específica K6hf (K75) associado ao folículo piloso como um fator de risco
genético adicional para a pseudofoliculite da barba32.
Em homens que raspam a barba, surgem pápulas inflamatórias na área da barba e na região anterolateral do pescoço. No entanto, a área do bigode, que também pode ser raspada diariamente, não desenvolve
pseudofoliculite da barba. É possível observar pústulas e até mesmo abscessos. Pode ocorrer hiperpigmentação resultante (Fig. 38.12), como cicatrizes hipertróficas e queloides, especialmente quando a doença
está presente há muito tempo. Lesões crônicas podem fazer com que os pelos criem fistulizações na pele. As regiões anterior do pescoço e mandibular são particularmente propensas a essa complicação. Uma vez
que as fístulas se tenham formado, o ato de barbear se torna ex tremamente difícil.
FIGURA 38.12 Pseudofoliculite da barba.
Múltiplas pápulas firmes hiperpigmentadas na porção inferior da face e pescoço (distribuição da barba).
Patologia
A ex tremidade pontiaguda do pelo causa, inicialmente, invaginação na epiderme, que é seguida de inflamação e, frequentemente, de microabscessos intralesionais. Como o pelo penetra na epiderme, desenvolve-se
um infiltrado misto de células inflamatórias como uma reação contra o crescimento para dentro da epiderme, numa tentativa de recobrir o pelo32. O processo é acompanhado pela formação de abscessos no
pseudofolículo e por uma reação de corpo estranho das células gigantes na ex tremidade invasora do pelo32. Com frequência, observam-se hastes do pelo descoberto circundado por inflamação aguda e crônica ou
derme fibrótica primária.
Acne facial vulgar é semelhante na aparência, mas difere por apresentar comedões, assim como pápulas e pústulas. Histologicamente, a reação a um corpo estranho deve ser diferenciada da sarcoidose cutânea.
Tratamento
Antes de iniciar o tratamento, o paciente deve receber uma boa ex plicação sobre a causa da pseudofoliculite da barba. Deve-se salientar que o único modo de curar a doença é parar de se barbear, assinalando-se a
ex istência de vários tratamentos que podem controlar o processo. Nos pacientes com doença grave, recomenda-se um intervalo de vários meses sem depilação. Quando as lesões inflamatórias forem
completamente eliminadas, os pacientes podem retomar a depilação; portanto, eles precisam receber aconselhamento sobre os métodos de depilação (Tabela 38.4).
Tabela 38.4
Or ientações sobr e métodos de bar bear par a pacientes com pseudofoliculite da bar ba.
Ex ceto nos casos mais leves, a pseudofoliculite da barba requer intervenção médica na fase aguda, quando, em geral, é dolorosa e/ou pruriginosa. Embora antibióticos tópicos ou sistêmicos não sejam
particularmente benéficos (a menos que haja uma infecção secundária), podem fornecer algum efeito anti-inflamatório. A orientação terapêutica recomendada é descrita na Tabela 38.5.
Tabela 38.5
Abor dagem ter apêutica par a pseudofoliculite da bar ba.
*Com base nas séries de caso.
Tratamentos complementares, como solução de tretinoína tópica, gel ou creme, α-hidrox iácidos ou peróx ido de benzoíla, podem ser usados em pacientes com pseudofoliculite leve a moderada da barba. No
entanto, aqueles com doença grave ou crônica geralmente apresentam apenas discreta melhora. Esses produtos parecem funcionar quando a hiperqueratose é diminuída, assim como no caso de “ endurecimento”
da pele. Inicialmente, a tretinoína é aplicada todas as noites, e o paciente deve ser avisado de que podem ocorrer pinicações, queimação e descamação. Dependendo da resposta do indivíduo, a concentração e a
frequência da aplicação podem ser aumentadas ou diminuídas. Observe que os métodos de barbear descritos na Tabela 38.4 ainda precisam ser seguidos.
Uma terapia desenvolvida mais recentemente para pseudofoliculite da barba é o uso da depilação a laser. O laser Nd:YAG, por ex emplo, pode ser utilizado com duração de pulso longa e resfriamento de contato
contínuo, mesmo em pacientes com fotótipo V ou VI, assim como laser de diodo de 810 nm, com pulso superlongo. O tratamento é realizado em intervalos de 3 a 4 semanas, por duas a três sessões. Obviamente,
deve-se tomar cuidado ao selecionar os parâmetros de energia, especialmente em pacientes melanodérmicos 33. As opções terapêuticas adicionais são creme34 de eflornitina e depilatórios químicos. Nesta última,
a barba deve ser aparada antes da aplicação do creme depilatório e, para evitar a irritação, os tratamentos devem ser limitados a um intervalo de, no máx imo, dois ou três dias.
Acne Queloidiana
Sinônimos
Acne queloidiana da nuca Foliculite queloidiana da nuca Foliculite queloidiana Dermatitis papillaris capillitii

Inicia-se como foliculite crônica da região cervical posterior e occipital
Com o tempo, pápulas queloidianas e placas se desenvolvem
A maioria dos indivíduos afetados são homens de descendência africana
Introdução
A acne queloidiana se refere à presença de pápulas e placas semelhantes a queloides na região occipital do couro cabeludo e região cervical posterior. Essa alteração ocorre quase ex clusivamente em homens de
descendência africana. Os pacientes, em geral, desenvolvem inicialmente foliculite crônica e perifoliculite do couro cabeludo posterior e pescoço, que cicatrizam como pápulas semelhantes a queloides. Ao longo
do tempo, essas pápulas coalescem e formam uma ou várias placas maiores, que, em geral, aumentam num período de anos. Em geral, essas lesões são pruriginosas, podem ser dolorosas e cosmeticamente
desfigurantes. Quanto mais cedo essa condição for tratada, menos desfigurante se tornará.
Histórico
A acne queloidiana foi inicialmente descrita por Kaposi, em 1869, como uma dermatitis papularis capillitii. No entanto, a alteração fora previamente reconhecida na clínica de Hebra, citada como “ sicose
framboesiforme” . Três anos depois da publicação de Kaposi (1872), Bazin denominou a condição “ acne queloidiana” . Desde então, essa alteração tem sido descrita na literatura por uma variedade de nomes (ver
Sinônimos).
Epidemiologia
Nos Estados Unidos, a acne queloidiana ocorre com mais frequência em homens afro-americanos jovens, seguidos por hispânicos, asiáticos e, mais raramente, em caucasianos. É responsável por menos de 1%
das alterações dermatológicas observadas em afro-americanos. A foliculite queloidiana pode ocorrer em mulheres, mas a razão homem : mulher é de pelo menos 20 : 1. É ex tremamente raro seu desenvolvimento
antes da puberdade ou após os 50 anos.
Patogênese
A causa da acne queloidiana é desconhecida. Em um estudo realizado, dois terços dos pacientes afetados apresentaram dermatite seborreica concomitante, e um terço apresentou pseudofoliculite da barba
concomitante. Não se identificou nenhum fator genético específico. Barbear ou cortar o cabelo bem curto, ter o cabelo muito encaracolado (como se observa em muitos indivíduos melanodérmicos) e apresentar pelos
novos se curvando e penetrando na pele podem ser os eventos precipitantes (Fig. 38.11). Outras etiologias frequentemente envolvidas são irritação constante do colarinho da camisa, foliculite crônica de baix o grau
e processo autoimune.
Em geral, a acne queloidiana tem início como uma foliculite do couro cabeludo posterior e/ou do pescoço, seguida de desenvolvimento de pápulas foliculares em forma de domos que apresentam 2 a 4 mm de
diâmetro, podendo ser ou não pruriginosas (Fig. 38.13). Pústulas também podem estar presentes na mesma área, mas, em geral, são de pouca duração, pois são traumatizadas ao se pentearem os cabelos, sendo
facilmente rompidas pelo atrito. Em contraste com a acne vulgar, comedões não estão presentes.
FIGURA 38.13 Acne queloidiana.
Uma mistura de pústulas foliculares, pápulas com crostas e pápulas hiperpigmentadas fibróticas firme na nuca e na região occipital. Há alopecia associada.
Com a progressão da doença, mais pápulas endurecidas se desenvolvem e aumentam de tamanho lentamente. Algumas coalescem e formam placas semelhantes a queloides, que estão frequentemente
arranjadas num aspecto semelhante a uma faix a próx ima à linha pilar posterior (Fig. 38.14). Em geral, as placas apresentam poucos centímetros de diâmetro, mas podem aumentar e atingir mais de 10 cm. Mesmo
quando apenas as pápulas estão presentes, uma grande porção do couro cabeludo posterior pode estar comprometida.
FIGURA 38.14 Acne queloidiana.
Papulonódulos queloidianos e uma placa grande na região occipital do couro cabeludo, em associação com alopecia cicatricial. Observe os tufos de pelos na borda superior
da cicatrização.
Quando a área de comprometimento é significativa, costuma ocorrer alopecia incompleta ou perda total de cabelo. Em alguns pacientes, o processo de cicatrização pode estender-se até o vértex e a porção
parietal do couro cabeludo. Frequentemente, as bordas superiores das lesões maiores apresentam tufos de cabelos que lembram cabelos de boneca, como em outras alopecias cicatriciais, como a foliculite
decalvante (Cap. 69). Ocasionalmente, abscessos subcutâneos com cavidades que drenam pus podem estar presentes, ex alando, inclusive, odor desagradável.
Patologia
A inflamação tem início no terço superior do folículo piloso. Descrições de infiltrados iniciais variam, em sua composição, de neutrófilos e linfócitos a predominância de células plasmáticas 35. Glândulas sebáceas
são nitidamente diminuídas ou ausentes em todos os estágios da doença35. Nas lesões mais avançadas, folículos pilares são rompidos, e fragmentos de haste de pelo desnudo circundados por inflamação
granulomatosa podem ser observados (Fig. 38.15). Fibrose dérmica também está presente nesse estágio, e fibras de colágeno se assemelham àquelas vistas no tecido cicatricial, e não aquelas observadas nos
queloides. Algumas vezes, um único folículo pode apresentar vários estágios diferentes de inflamação quando observados em toda a sua ex tensão. A porção mais baix a do folículo, incluindo a matriz, é geralmente
poupada até o processo mais tardio da doença. Pode-se observar formação queloidiana real em estágios mais tardios.
FIGURA 38.15 Acne queloidiana – características histológicas.
Hastes pilosas desnudas na derme, com fibrose perifolicular e inflamação granulomatosa com células gigantes multinucleadas ao redor.
Clinicamente, as lesões iniciais podem assemelhar-se às formas mais comuns de foliculite (ver anteriormente). Embora queloides e cicatrizes hipertróficas secundárias ao trauma entrem no diagnóstico diferencial, o
número, a forma e a distribuição das lesões geralmente apontam para o diagnóstico correto. No pescoço, pode haver sobreposição com pseudofoliculite da barba e, quando há envolvimento do couro cabeludo mais
ex tenso ou grave, foliculite decalvante e celulite dissecante podem entrar no diagnóstico diferencial.
Tratamento
A primeira linha de controle é a prevenção. Pacientes que apresentam foliculite queloidiana não devem usar qualquer tipo de adorno na cabeça ou aparelho ex trabucal que cause irritação mecânica na linha pilar
posterior. Além disso, esses indivíduos não devem cortar a linha pilar posterior com barbeadores ou usar camisetas ou suéteres que irritem a porção posterior do couro cabeludo e do pescoço.
Quanto mais cedo a terapia for iniciada, menor será a probabilidade de o paciente desenvolver grandes lesões. A aplicação de um gel de tretinoína 2 vezes ao dia e de um gel de corticosteroide de média-alta
potência pode ser suficiente para aliviar os sintomas e diminuir as lesões ex istentes. Antibióticos tópicos ou sistêmicos, como, por ex emplo, para acne vulgar, podem eliminar a foliculite, mas não minimizam nem
eliminam as lesões queloidianas secundárias. Pode-se injetar acetonida de triancinolona (5-20 mg/ml) nas pápulas queloidianas, mas, se elas persistirem, um autor (PK) prefere fazer uma ex cisão com punch e um
transplante capilar de trefina seguido por um fechamento primário ou cicatrização por segunda intenção (Tabela 38.6). Para se obter êx ito, a ex cisão deve estender-se abaix o do nível do folículo pilar. Além disso,
uma mistura 50:50 de lidocaína a 2% (com epinefrina) e acetonida de triancinolona (40 mg/mL) pode ser utilizada como anestesia local, a fim de se prevenir recorrência. Se o paciente dorme de costas ou tem o
pescoço curto, as lesões podem ser suturadas com fio de seda, a fim de evitar que as ex tremidades rígidas dos pontos atritem a pele. Uma semana após a retirada dos pontos, acetonida de triancinolona (40 mg/mL)
é injetada nas áreas de ex cisão, e esse procedimento pode ser realizado mais três vezes, em intervalos de 3 semanas. Cultura bacteriana deve ser obtida de qualquer área com ex sudato ou drenagem, seguida de
tratamento com antibiótico sistêmico apropriado.
Tabela 38.6
Opções ter apêuticas par a acne queloidiana.
Para placas com diâmetro vertical de 1 a 1,5 cm (i.e., superior à borda inferior), a ex cisão com sutura primária é o tratamento de escolha. Alguns afirmam que o uso diário de imiquimode tópico, iniciado
imediatamente no pós-operatório e mantido por 6 a 8 semanas, pode prevenir a recorrência (Cap. 128). Se o imiquimode causar irritação, seu uso deve ser descontinuado por alguns dias, sendo, posteriormente,
aplicado em dias alternados por um total de 8 semanas. Embora controversa, a radioterapia após ex cisão de queloides é discutida no Capítulo 98.
Lesões superiores a 1,5 cm de diâmetro na vertical não devem ser fechadas por sutura primária, pois a cicatriz pós-operatória geralmente se alarga, produzindo uma cicatriz lisa sem pelos. Em casos tais, a área
da acne queloidiana é ex cisada no nível da fáscia ou do tecido subcutâneo profundo, deix ando que a cicatrização ocorra por segunda intenção. A ex cisão deve incluir a linha capilar posterior na elipse cirúrgica36.
A cicatrização ocorre entre 8 a 12 semanas. Corticosteroides não são injetados nessas áreas porque dificultam o fechamento da ferida cirúrgica.
Alguns pacientes têm sido bem-sucedidos no tratamento com ex cisão a laser de CO2, mas esse tipo de tratamento requer injeções pós-operatórias de triancinolona (10–40 mg/mL) a cada 3 semanas por quatro
sessões, começando duas semanas após o procedimento a laser. Para as pseudofoliculites da barba, relatou-se o laser diodo (série de casos) como útil para eliminar as lesões papulares 37. Crioterapia também é
útil em alguns casos, mas requer congelamento por 30 a 40 segundos. Nos indivíduos melanodérmicos, o congelamento por mais de 25 segundos pode causar hipopigmentação (que pode permanecer por 12–18
semanas) ou mesmo despigmentação.
Após os procedimentos cirúrgicos, é possível utilizar corticosteroides tópicos intralesionais ou tópicos potentes (p. ex ., gel, espuma), isolados 38 ou em combinação com antibióticos orais ou tópicos, como uma
associação em gel de tretinoína-corticosteroide (Tabela 38.6). Com base em relatos de caso, um curso de isotretinoína oral pode ser útil em casos inflamatórios recalcitrantes de foliculite queloidiana.
Tétrade da Oclusão Folicular

Em 1956, Pillsbury, Shelley e Kligman denominaram “ tríade da oclusão folicular” uma associação comum de acne conglobata (Cap. 36), hidradenite supurativa e foliculite dissecante do couro cabeludo (Cap. 69).
Esses autores propuseram que o evento patológico único a cada uma das doenças era a hiperqueratinização folicular39. Em 1975, um quarto componente, cisto pilonidal (discussões adicionais que estão além do
objetivo deste tex to; Fig. 38.16), foi adicionado, criando a tétrade folicular. O termo “ acne inversa” é algumas vezes utilizado como um termo abrangente para esse grupo de doenças associadas. Retinoides e
corticosteroides sistêmicos têm sido utilizados com êx ito no tratamento de todas as quatro alterações, mas terapias específicas para cada doença costumam ser mais bem-sucedidas.
FIGURA 38.16 Formação de cisto e abscesso pilonidal na porção superior do sulco interglúteo.
Hidradenite Supurativa
Sinônimos
Acne inversa Doença de Verneuil Pioderma fistuloso

Oclusão da unidade pilossebácea nas zonas intertriginosas, especialmente regiões ax ilar, anogenital e região inframamária
Inflamação secundária das glândulas apócrinas
Nódulos inflamados e abscessos estéreis formam trajetos sinuosos, fístulas e cicatrizes hipertróficas
Introdução
A hidradenite supurativa é uma alteração cutânea que tem como alvo áreas da pele que possuem as glândulas apócrinas, em particular as regiões ax ilar e anogenital. Trata-se de uma condição crônica caracterizada
por “ furúnculos” recorrentes e formação de trajetos sinuosos com subsequente cicatrização.
Histórico
A hidradenite supurativa foi inicialmente conceituada como uma doença específica nomeada por Verneuil em 1854. Ele descreveu sua associação com as glândulas sudoríparas. Embora a disfunção das glândulas
apócrinas tenha sido considerada inicialmente como uma causa de base, hoje se sabe que a oclusão do infundíbulo folicular seguida de ruptura do folículo é o evento precipitante.
Epidemiologia
A hidradenite supurativa tem início na puberdade ou logo após. Crianças não são afetadas, a não ser nos casos de puberdade precoce, e as mulheres são afetadas três vezes mais do que os homens. Na Dinamarca,
4% da população jovem adulta e 1% da população geral parecem ser afetados. Na Inglaterra, a incidência é de 1 : 60040. Pacientes da raça negra apresentam maior incidência do que os descendentes de europeus.
Patogênese
Atualmente, acredita-se que a hidradenite supurativa represente uma alteração inflamatória que tem origem no folículo pilar. Uma “ apocrinite” primária foi observada em apenas 5% dos pacientes com a doença41. A
ruptura do folículo permite a introdução de seu conteúdo, incluindo queratina e bactérias, na derme circundante42. Isso estimula uma resposta inflamatória intensa e a formação de abscessos. Bandas epiteliais são
geradas, possivelmente, da ruptura do epitélio folicular, formando fístulas 42.
Apesar da aparentemente forte influência clínica dos hormônios sex uais, a maioria dos pacientes apresenta perfis andrógenos normais 43. As glândulas apócrinas (ao contrário das glândulas sebáceas) não são
sensíveis aos andrógenos 43. Embora se tenha descrito uma forma familiar de hidradenite supurativa com herança autossômica dominante,44 estudos adicionais não encontraram associação significativa com
subtipos específicos de antígenos de leucócitos humanos (HLA) -A, -B ou -DR45. Há relatos de que a terapia com lítio agrava a hidradenite supurativa, e um papel para o fator-α de necrose tumoral foi sugerido pela
resposta terapêutica aos inibidores TNF-α em alguns casos,45a bem como pelo aumento de níveis séricos de TNF-α em pacientes com hidradenite supurativa46. Também foram observados níveis elevados de
interleucina (IL)-2, que se correlacionam com a atividade da doença47.
Inicialmente, nódulos inflamatórios e abscessos estéreis se desenvolvem nas áreas da ax ila, virilha, períneo e inframamária (Fig. 38.17A). Essas lesões podem ser bem sensíveis ou ex tremamente dolorosas. Com
o tempo, podem desenvolver-se fístulas (Fig. 38.17B) e cicatrizes hipertróficas (Fig. 38.17C). Estes são acompanhados por drenagem crônica, que levam o paciente a elevado grau de frustração, vergonha, inibição e
depressão, especialmente quando a secreção tem odor desagradável. A secreção drenada é geralmente uma mistura de ex sudato seroso, sangue e pus, em proporções variadas. Ex istem sistemas de classificação
para a avaliação da gravidade e da resposta ao tratamento (Tabela 38.7).
Tabela 38.7
Hidr adenite supur ativa – sistemas de classificação e abor dagem de tr atamento.
*Ou tamanho se apenas uma lesão.

†A doença muitas vezes ex acerba com a redução gradual.
De Sartorius K, Lapins J, Emtestam L, Jemec GBE. Suggestions for uniform outcome variables when reporting treatment effects in hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. 2003;149:211-13.
FIGURA 38.17 Hidradenite supurativa.

A Papulopústulas, nódulos, fístulas e cicatrizes na ax ila (Hurley, estágio II). B Fístulas superficiais que servem como um indício para o diagnóstico, mesmo na ausência de
doença ativa. C Cicatrizes graves (Hurley, estágio III), com nódulos inflamatórios, cicatriz hipertrófica, fístula drenante e formação de trajetos sinuosos na região perianal,
nádegas e porção superior das cox as. Esse é o tipo de paciente que está em risco para o desenvolvimento de carcinoma de célula escamosa e amiloidose secundária. A,
Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Complicações da hidradenite supurativa incluem anemia, amiloidose secundária, linfedema e fístula para uretra, bex iga, peritônio e reto. Outras complicações incluem hipoproteinemia, síndrome nefrótica e
síndrome SAPHO (Cap. 26). O carcinoma de células escamosas, às vezes com metástase ou hipercalcemia humoral, é uma complicação ocasional dessa doença crônica48,49.
Patologia
Há intenso infiltrado de células inflamatórias na porção mais inferior da derme, com ex tensão para a região subcutânea. Abscessos estão presentes em casos ativos e se comunicam com a superfície da pele
através das fístulas 50. As fístulas contêm células inflamatórias e fragmentos de queratina (Fig. 38.18). Tecidos de granulação com células inflamatórias e ocasionais células gigantes de corpo estranho estão
presentes em até 25% das amostras de biopsia50. Na doença crônica, poderá haver ex tensa fibrose com destruição dos folículos pilossebáceos e glândulas sudoríparas.
FIGURA 38.18 Hidradenite supurativa – características histológicas.
Uma fístula preenchida com queratina (inserção) é observada dentro da derme, estendendo-se até a gordura subcutânea. É circundada por fibrose acentuada e infiltrado
inflamatório misto. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
Inicialmente, a hidradenite supurativa pode assemelhar-se à furunculose estafilocócica, mas a última, em geral, apresenta um ponto ou ulceração central e não costuma formar fístula. Doença de Crohn, granuloma
inguinal, micetoma e tuberculose podem assemelhar-se à hidradenite supurativa. A elefantíase nostra verrucosa secundária à infecção estreptocócica recorrente, acompanhada por linfangite, pode causar distorção
da genitália ex terna e assemelhar-se à hidradenite supurativa.
Tratamento
Descreveu-se uma variedade de intervenções terapêuticas 45a. Muitas têm êx ito por algum tempo, mas nenhuma delas é bem-sucedida sempre. Uma abordagem terapêutica em paciente com hidradenite supurativa
é descrita na Tabela 38.7. Os médicos devem considerar o grau de gravidade e resposta aos tratamentos anteriores.
A tricostasia espinulosa é um distúrbio comum, embora frequentemente subdiagnosticado como desordem folicular de etiologia desconhecida. Observam-se lesões semelhantes a comedões assintomáticas que
contêm queratina e múltiplos pelos velos, principalmente na face (especialmente na metade inferior da porção central; Fig. 36.17B) e no tronco, em particular na região interescapular. Histologicamente, há
hiperqueratose folicular e múltiplos pelos velos no canal folicular envelopado por uma bainha queratótica. Pacientes buscam tratamento por causa da aparência estética, mas as opções são limitadas; esta última
inclui queratolíticos, depilatórios, tretinoína tópica e laser (laser de alex andrite de pulso longo, diodo pulsado, ablativo fracionado)58.
Sinônimo
Tricodisplasia espinulosa Tricodisplasia da imunossupressão associada à virose Tricodisplasia espinulosa associada a virose Distrofia folicular induzida por ciclosporina
Distrofia folicular da imunossupressão foi descrita pela primeira vez em 1995, no contex to da imunossupressão induzida por medicamentos em receptores de órgãos transplantados, o que ex plica sua
associação original com ciclosporina59. A etiologia dessa entidade não é conhecida, mas uma etiologia viral foi proposta devido à detecção de partículas virais intranucleares por microscopia eletrônica60. As
pápulas foliculares, que variam de cor da pele a rosada, e espículas foliculares predominam na parte central da face e podem ser acompanhadas por perda de sobrancelhas e cílios; lesões ex trafaciais com alopecia
associada também podem desenvolver-se. Histologicamente, os folículos tipo anágeno dilatam o lúmen, em razão da hiperqueratose acentuada, com alguns autores sugerindo que todo o complex o do bulbo folicular
está voltado para a produção da bainha da raiz interna semelhante à queratina60. A espícula pode ser identificada pela microscopia de superfície ou microscopia óptica (teste de tração da espícula)61. Se não for
possível reduzir a terapia imunossupressora, tenta-se a administração de cidofovir tópico ou gel de tazaroteno ou de valganciclovir oral (900 mg, 1 ou 2 vezes ao dia).
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39
Doenças das Glândulas Sudoríparas Écrinas e Apócrinas

Jami L. Miller
Hiperidrose
Desordens da glândula sudorípara apócrina

2 a 5 milhões de glândulas écrinas são irregularmente distribuídas sobre a superfície da pele
Em indivíduos sadios, o suor écrino constitui-se de 99% de água
A transpiração consiste em uma função autônoma simpática reflex a, mediada por neurônios colinérgicos
A transpiração é uma função termorreguladora essencial. Há dois mecanismos principais para resfriar o corpo: resfriamento radiado por meio de vasodilatação cutânea e resfriamento por evaporação através do
suor. O suor, produzido principalmente pelas glândulas sudoríparas écrinas, leva à dissipação de calor através da evaporação. Para efeitos de discussão, o termo “ suor” aplica-se às glândulas écrinas e aos seus
produtos, a menos que seja especificado de outro modo.
Enquanto cada indivíduo possui de 2 a 5 milhões de glândulas écrinas, nenhuma delas é encontrada no clitóris, glande, lábios menores, orelha ex terna e lábios. Glândulas écrinas são separadas da unidade
apócrino-pilossebáceo (Capítulo 35). Por dermatoscopia, orifícios ductais écrinos podem ser vistos ao longo dos sulcos dermatoglíficos. Em indivíduos saudáveis, o suor écrino é constituído por 99% de água. Um
adulto pode, em média, produzir mais de 0,5 litro de suor por hora; atletas treinados ou aqueles acostumados a ambientes quentes podem produzir até 3 a 4 litros por hora1. Pessoas em boa forma física ou
acostumadas ao clima quente iniciam a transpiração mais cedo e conservam sódio, cloreto e outros eletrólitos de maneira mais eficiente. O controle termorregulador é semelhante em homens e mulheres e diminui
apenas ligeiramente com a idade2.
A sudorese é uma função reflex a controlada principalmente pelo sistema nervoso simpático. Esses nervos são anatomicamente simpáticos, mas funcionalmente colinérgicos, isto é, a acetilcolina, em vez de
norepinefrina, é o principal neurotransmissor terminal. Impulsos neurais para a transpiração (impulsos sudomotores) viajam do hipotálamo anterior através do trato reticuloespinhal em nível apropriado na medula
espinhal, saindo por meio do ramo comunicante para o gânglio autônomo e, em seguida, dos neurônios simpáticos colinérgicos para as células secretoras das glândulas écrinas. Uma inervação adrenérgica também
tem sido demonstrada pelas glândulas écrinas, mas não parece ser fisiologicamente importante3. Além disso, as glândulas sudoríparas, por efeito direto sobre as células secretoras, respondem a certas drogas
(p. ex ., agonistas colinérgicos) assim como à aplicação de calor local.
Hiperidrose
Sudorese ex cessiva
Hiperidrose primária é o tipo mais comum, afetando em geral a região palmoplantar e/ou ax ilas
Hiperidrose secundária é devida a uma condição subjacente (p. ex ., síndrome genética, infecção, tumor) ou medicação, e pode ser localizada ou generalizada
Estima-se que a hiperidrose afete 3% da população dos Estados Unidos 4. O sistema de classificação mais amplamente utilizado divide os tipos em primário e secundário. Outros sistemas de classificação
separam hiperidrose em categorias baseadas na fonte dos impulsos neuronais que as direcionam: cortical (emocional), hipotalâmica (termorregulador), medular (gustativa), reflex os da medula espinhal e ax ônios
locais.
Hiperidrose Primária
Sinônimo
Hiperidrose focal primária

As principais áreas são a região volar (palmar e plantar) e ax ilar; a face também pode ser comprometida
A hiperidrose tem origem no aumento da estimulação cortical e ocorre somente nas horas ativas (diurno)
Enquanto as outras hiperidroses se desenvolvem durante a infância, a hiperidrose ax ilar surge durante ou logo após a puberdade; pacientes são saudáveis sob os demais aspectos
Em torno de 80% dos indivíduos afetados apresentam um histórico familiar de hiperidrose
Hiperidrose primária, o tipo mais comum de hiperidrose, é definida como a sudorese ex cessiva em áreas localizadas (geralmente palmas, plantas e ax ilas) que não estejam associadas a um distúrbio sistêmico.
Homens e mulheres de todas as raças são igualmente afetados e a Tabela 39.1 lista os critérios de diagnóstico5. Um histórico familiar pode ser obtido de 60% a 80% dos pacientes com hiperidrose primária6, com
um padrão de hereditariedade sugerindo uma transmissão autossômica dominante com penetração incompleta. Um locus para a hiperidrose palmar primária foi mapeado no cromossomo 14q em três famílias
japonesas 7.
Tabela 39.1
Cr itér ios par a o diagnóstico de hiper idr ose pr imár ia.
Adaptada de Hornberger J, Grimees K, Naumann M, et al. Recognition, diagnosis and treatment of primary focal hyperhidrosis. J Am Acad Dermatol. 2004;51:274–86.
Emoção ou estresse intensos podem provocar sudorese em qualquer pessoa. Ocorre geralmente nas palmas, plantas ou ax ilas e pode afetar também a face (Fig. 39.1), especialmente a região frontal e a porção
cutânea do lábio superior. A sudorese pós-orgásmica observada com a atividade sex ual 8 também pode provir de um estímulo emocional.
FIGURA 39.1 Hiperidrose cortical (emocional) primária comprometendo a face.

Gotas de suor são evidentes no lábio cutâneo superior, na linha da mandíbula e mento. Reproduzida de Hurley HJ. Hyperhidrosis. Curr Opin Dermatol. 1997; 4:105–14.
Philadelphia: Rapid Science Publishers.
Hiperidrose primária clinicamente significativa ocorre de duas formas principais: volar (palmoplantar) e ax ilar, as quais podem coex istir1. No entanto, uma das duas formas geralmente predomina. A instalação da
hiperidrose volar acontece com frequência durante a infância, enquanto a hiperidrose ax ilar se desenvolve tipicamente durante ou logo após a puberdade. Hiperidrose primária é observada em ambientes frios ou
quentes, sendo por vezes mais problemática em climas quentes. Um curso crônico e persistente é característico, com pouca ou nenhuma variação em relação à idade, doença ou estado hormonal.
Hiperidrose volar é a forma mais comum de hiperidrose primária (Fig. 39.2), afetando aprox imadamente 50% a 60% dos pacientes 3,4. Toda a palma e a planta, assim como a região lateral, dorso e pontas dos
dedos apresentam sudorese. Pode claramente ter um impacto na qualidade de vida.
FIGURA 39.2 Hiperidrose volar (cortical primária).
A pele plantar é úmida e brilhante com o suor écrino. Cortesia de Jean L Bolognia MD.
Hiperidrose ax ilar é a segunda forma mais comum de hiperidrose primária, afetando 30% a 50% dos pacientes 4. A ax ila direita geralmente produz mais suor do que a esquerda (60:40). Ex cepcionalmente, uma
ax ila pode ser hiperidrótica enquanto a outra é hipoidrótica ou praticamente anidrótica. Odor (bromidrose ax ilar) é na maioria das vezes ausente; a quantidade ex cessiva de suor écrino presumidamente elimina ou
dilui o suor apócrino fétido e as bactérias.
Hiperidrose Secundária
Hiperidrose secundária é causada ou associada à outra alteração sistêmica. Pode ser localizada ou generalizada. Ex istem muitas causas, as quais podem ser divididas em categorias baseadas na origem do
impulso nervoso direcionando a resposta: cortical, hipotalâmica, medular, espinhal ou local.
Desordens associadas à hiperidrose cortical

Várias desordens da queratinização e outras genodermatoses afetando a pele palmoplantar estão associadas à hiperidrose volar
Pacientes com neuropatias autônomas hereditárias também podem apresentar hiperidrose cortical
Sudorese isolada das palmas e plantas é devida a uma ex citação cortical por estímulo emocional ou sensorial. A sudorese volar ex cessiva associada a certas queratodermias palmoplantares hereditárias é
considerada como de origem cortical, embora a relação patogênica entre queratinização anormal e hiperidrose não tenha sido precisamente esclarecida. Muitas queratodermias palmoplantares têm odor fétido, com
provável relação com a maceração induzida pelo suor no estrato córneo espessado e da degradação bacteriana na queratina. Outras genodermatoses que afetam a pele volar, como a epidermólise bolhosa simples,
podem apresentar hiperidrose palmoplantar associada.
Na disautonomia familiar (síndrome de Riley–Day), a hiperidrose episódica (frequentemente induzida emocionalmente) da face e tronco é acompanhada de eritema. Outras neuropatias hereditárias sensoriais e
autonômicas, como a disfunção congênita autônomica com perda total da sensação de dor, podem estar associadas à hiperidrose emocional ou térmica. Causas adicionais de hiperidrose cortical estão listadas na
Tabela 39.2.
Tabela 39.2
Causas da hiper idr ose cor tical.
*Descarga sincronizada de impulsos vasoconstritor e sudomotor pode resultar em palidez simétrica das palmas e das plantas.
†Causada por episódios de aumento de flux o simpático central para neurônios sudomotores periféricos, que são hipersensitivos via mecanismo compensatório (no quadro de uma diminuição geral nas fibras
simpáticas); hiperidrose hipotalâmica (térmica) também pode ocorrer.
Adaptada de Moschella S, Hurley HV. Dermatology. Philadelphia: WB Saunders, 1992.
Hiperidrose hipotalâmica (térmica)

Devido à alta temperatura corporal (p. ex ., doença febril aguda, linfoma, infecção crônica) ou estímulo hipotalâmico direto (p. ex ., feocromocitoma, medicamentos, tox inas).
Pode ser noturna (sudorese noturna) ou diurna.
O hipotálamo é responsável por muitas atividades autonômicas, incluindo termorregulação. Uma elevação de 0,5°F, aprox imadamente 0,28°C, ou mais na temperatura do sangue, ativa o núcleo do hipotálamo e
leva a uma dilatação vascular e transpiração generalizada com o objetivo de dissipar o calor do corpo3.
Doenças febris estão entre os estados patológicos mais comuns que causam sudorese hipotalâmica. Durante o pico da febre, notadamente com temperaturas de 39 a 40°C (102–104°F) ou superiores, a sudorese
está ausente, resultado claro da inibição do centro hipotalâmico do suor. Com a diminuição da febre, a sudorese se torna presente. Linfomas e infecções crônicas (p. ex ., tuberculose) podem se apresentar com
sudorese termorreguladora episódica, a qual pode ser descrita como “ sudorese noturna” (que na verdade segue um pico febril brando despercebido). Essas condições devem ser consideradas em qualquer paciente
com febre de origem indeterminada.
Sudorese generalizada de origem hipotalâmica também pode ser observada em inúmeras desordens metabólicas e endócrinas (Tabela 39.3). Pacientes com diabetes mellitus podem ex ibir hipoidrose (p. ex .,
pernas) assim como várias formas de hiperidrose. Por ex emplo, a hiperidrose é um sinal característico de hipoglicemia induzida por insulina (mas sem cetoacidose diabética), e hiperidrose compensatória do tronco
pode se desenvolver no contex to de neuropatia diabética que afeta as ex tremidades (observe a seguir). Além disso, diabéticos podem ex ibir hiperidrose gustativa, em princípio na face e no pescoço. Sudorese
importante do couro cabeludo também pode ser observada em diabéticos mal controlados; a hiperidrose melhora em geral com o controle da glicemia.
Tabela 39.3
Causas da hiper idr ose hipotalâmica.
POEMS, polineur opatia, or ganomegalia, endocr inopatia, pr oteína M e alter ações da pele; LES, lúpus er itematoso sistêmico.
*Via liberação de catecolaminas (feocromocitoma) e serotonina (tumores carcinoides, geralmente metastáticos).
†Pacientes apresentam ativação simpática, com respostas de vasodilatação pelo calor prejudicadas, mas sudorese mantida.
‡Também associada à hiperidrose cortical.

§Referida como síndrome de Hines-Bannick ou, quando associada à agenesia do corpo caloso, síndrome de Shapiro.
||Condição autossômica recessiva causada por mutações em genes codificando receptor de citocina semelhante a fator-1 e cardiotropina semelhante à citocina fator-1; características adicionais incluem
dismorfismo facial, deformidades flex ionais (cotovelos, dedos) e escoliose.
¶ Hiperidrose compensatória é também uma característica da síndrome de Ross (anidrose segmentar, arreflex ia generalizada e pupilas tônicas).
Desordens como instabilidade vasomotora, como o fenômeno de Raynaud, doenças do tecido conjuntivo autoimune, ulcerações e outros danos causados pelo frio e distrofia simpática reflex a podem estar
associados à sudorese ex cessiva por causa de uma disfunção autonômica9. Uma descarga sincronizada de impulsos vasoconstritores e sudomotores provocam um “ suor frio” , geralmente nas mãos e pés,
produzindo uma pele macerada, violácea e úmida, conhecida como livedo simétrico.
Lesões do córtex cerebral, como um tumor, abscesso ou acidente vascular cerebral, podem estar associadas a uma hiperidrose contralateral. Isto aparentemente resulta da liberação de uma influência inibitória
cortical que, em geral, ex erce um efeito regulador na atividade sudomotora hipotalâmica10. Sudorese hipotalâmica é também observada na doença de Parkinson e ocorre como “ doença transpirante” , seguida de
encefalite. Síndrome de arlequim, caracterizada por rubor unilateral e hiperidrose associada a anidrose contralateral, pode ser devida a anormalidades periféricas ou do sistema nervoso central (SNC)11.
A liberação ocasional de catecolaminas de feocromocitomas estimula diretamente o hipotálamo podendo causar sudorese12. Ex posição a tox inas e medicamentos também pode levar a hiperidrose hipotalâmica,
e inúmeras drogas que atuam sobre o SNC podem aumentar a sudorese como um efeito colateral potencial (Tabela 39.4). Outras causas de hiperidrose hipotalâmica são apresentadas na Tabela 39.3.
Tabela 39.4
Dr ogas que podem estimular a sudor ese écr ina.
ECA, enzima conver sor a da angiotensina; SNC, sistema ner voso centr al; IMAO inibidor da monoamina oxidase; AINE, dr ogas anti-inflamatór ias não ester oides; ISRS, inibidor seletivo da
r ecaptação da ser otonina.
*Sudorese aumentada não é frequentemente observada nas doses farmacológicas, mas representa um sinal de superdose.
†Combinação de IMAOs (que inclui linezolide, assim como antidepressivos) com drogas, tais quais tricíclicos, ISRS, certos opioides e triptofano, pode resultar na síndrome da serotonina, caracterizada por
alterações do estado mental, hiperatividade autônoma (incluindo sudorese) e anormalidades neuromusculares.
A hiperidrose por pressão e a postural podem ser causadas por estimulação hipotalâmica ou possivelmente cortical. Uma variedade de padrões de sudorese tem sido descrita com mudanças na postura ou
aplicação de pressão em um lado de indivíduos deitados de costas, tais como hiperidrose lateral, hemi-hidrose horizontal e hemi-hidrose cruzada. Hiperidrose unilateral idiopática localizada da face, pescoço ou
antebraços foram relatadas como alterações episódicas ativadas pelo calor, estímulos emocionais ou gustativos 13.
Hiperidrose medular (gustativa)

Receptores do paladar na boca são a fonte de impulsos aferentes que estimulam a sudorese
Hiperidrose medular fisiológica é mais comumente ativada por comida apimentada, álcool e frutas cítricas
Hiperidrose medular patológica ocorre quando nervos para o suor interrompidos se conectam de maneira anormal com nervos relacionados à salivação; isto pode ser causado por danos locais
ou doença da glândula paratireoide (síndrome de Frey), trauma do tronco simpático e desordens do SNC (p. ex ., encefalite, siringomielia)
Hiperidrose medular fisiológica

Qualquer alimento ou bebida que estimula as papilas gustativas pode induzir a sudorese em indivíduos normais, particularmente na face. Isto parece ocorrer via arco reflex o variante, no qual impulsos aferentes dos
receptores das papilas gustativas trafegam pelo nervo glossofaríngeo para o núcleo na medula oblonga (por tal razão, o termo hiperidrose “ medular” ), todavia ocasionam um estímulo ao suor (ou mais que isso) em
vez de uma resposta normal de salivação. Poucos minutos depois da ingestão de alimento ou bebida estimulante, sudorese e eritema são observados mais comumente no lábio cutâneo superior ou região malar.
Pode ser unilateral ou bilateral, ser breve ou persistente, enquanto o alimento ou a bebida estimulante são ingeridos. Vasodilatação associada, localizada nas áreas de sudorese, causa eritema que pode ser leve.
Bebidas e comidas apimentadas ou picantes, como frutas cítricas, álcool e condimentos, podem produzir a reação. É mais comum em crianças e adultos jovens e em ambientes mais quentes. Uma predisposição
familiar foi descrita14. Não há outro sinal local ou sistêmico coex istente. Uma variante da hiperidrose gustativa pode ocorrer na face em diabéticos. Tipos pouco comuns de hiperidrose gustativa, comprometendo o
couro cabeludo e o joelho, também foram descritos e sustentam o conceito de um mecanismo medular central para estas respostas de sudorese15.
Hiperidrose medular patológica

Esta desordem aparece após o rompimento dos nervos. Durante o restabelecimento, as fibras nervosas mediando a sudorese conectam-se de forma anormal a nervos que mediam a salivação. Impulsos em fibras
parassimpáticas normalmente suprem as glândulas salivares que são então mal direcionadas para as glândulas sudoríparas. Como resultado, a estimulação salivar provoca sudorese. Vale ressaltar que a sudorese
térmica nas áreas da pele afetada é reduzida.
A forma parótida aparece semanas a meses após cirurgia, trauma, abscesso ou outras doenças (incluindo herpes-zoster) que afetam a glândula parótida. Estes pacientes ex perimentam vasodilatação e sudorese
na região malar e pescoço adjacente com estimulação salivar produzida pelo ato de comer, beber, ou até mesmo mastigar (Fig. 39.3). A sudorese ocorre mais frequentemente na distribuição do nervo auriculotemporal
(Capítulo 142); às vezes também há dor localizada unilateral.
FIGURA 39.3 Sudorese gustativa na síndrome auriculotemporal (de Frey), como consequência de cirurgia da parótida.
A área azul-escurecida representa sudorese (técnica do iodo-amido). Estimulação salivar induziu esta resposta de sudorese. Reproduzida de Hurley HJ. Hyperhidrosis. Curr
Opin Dermatol. 1997; 4:105–14. Philadelphia: Rapid Science Publishers.
A síndrome auriculotemporal (síndrome de Frey) é comum após a cirurgia da parótida, desenvolvendo-se em 40% ou mais dos pacientes, embora muitos não saibam disso. Pode ocorrer também durante a infância
(em geral como consequência de trauma na região da parótida num parto com ajuda de fórceps), apresentando rubor gustativo (porém, na maioria das vezes, não apresenta sudorese óbvia) que com frequência é
atribuído a uma alergia alimentar.
Outra variante da hiperidrose gustativa, a síndrome da corda timpânica, resulta da transposição das fibras sudomotoras simpáticas e secretomotoras parassimpáticas para as glândulas submandibulares, que são
inervadas pelo nervo da corda timpânica. Nesta síndrome, o estímulo salivar induz sudorese no mento e na linha inferior da mandíbula.
Pacientes com cefaleias em salvas podem apresentar déficits que resultam em sudorese termorreguladora prejudicada no lado afetado da fronte. No entanto, hiperidrose ipsilateral e rubor podem ocorrer juntos
com lacrimejamento ex cessivo durante as crises de dor de cabeça. Isto é devido ao direcionamento errôneo das fibras parassimpáticas, que normalmente inervam as glândulas lacrimais, para as glândulas
sudoríparas e vasos sanguíneos. Pacientes com síndrome de Raeder (síndrome de Horner [ptose, anidrose ± miose] mais dor de cabeça temporofrontal unilateral) também podem ter sudorese supraorbital ex cessiva
(sudorese lacrimal). Lacrimejamento gustativo, em vez de sudorese gustativa ou lacrimal, é o problema clínico na síndrome das “ lágrimas de crocodilo” que podem ocorrer devido à transposição de fibras
autonômicas do lacrimejamento e salivação após dano do nervo facial.
Qualquer condição que cause danos ao nervo vago e tronco simpático, por eles estarem muito próx imos ao tórax , pode causar hiperidrose medular patológica (Tabela 39.5). Simpatectomia, tireoidectomia,
carcinoma do pulmão, mesotelioma, osteoma da espinha e aneurisma da subclávia são as possíveis causas 16. Fibras colinérgicas do nervo vago crescem para o tronco simpático adjacente durante o processo de
restabelecimento e podem resultar em hiperidrose gustativa com sudorese na face, pescoço, parte do tronco e ex tremidades superiores.
Tabela 39.5
Outr as causas de hiper idr ose secundár ia.
Em pacientes com siringomielia ou encefalite, a hiperidrose gustativa é, às vezes, observada na face e tronco superior. Isto compromete os nervos glossofaríngeo e vago. Distúrbios do tronco encefálico
aparentemente levam à transposição do núcleo medular central para salivação e sudorese. Não há cruzamento periférico das fibras nervosas simpáticas e parassimpáticas como é observado nas formas patológicas
de hiperidrose gustativa.
Sudorese espinal (transecção medular)

Desordens espinais podem resultar na perda da sudorese térmica abaix o do nível do dano, assim como padrões de hiperidrose incomuns
Reflex o de sudorese pode ocorrer ao redor do local atingido
Qualquer lesão ou doença que rompe ou interfere no trato reticuloespinal da medula pode interromper o reflex o do suor (Tabela 39.5). A perda da sudorese em resposta à estimulação térmica geralmente ocorre
abaix o do nível do dano. Padrões anormais de sudorese segmentar podem ocorrer em conjunto com outras alterações autonômicas, sensoriais e motoras. Instalação e duração são imprevisíveis. A sudorese pode
ser ex cessiva, encharcando o paciente nas regiões envolvidas. Episódios de “ sudorese reflex a maciça” são iniciados na pele abaix o do nível da interrupção da medula. É mais intenso nos segmentos da pele
próx imos ao nível de transecção. Sudorese reflex a maciça não ocorre em transecções abaix o de T8–T10.
Disreflexia autonômica

Estimulação direta (p. ex ., elétrica, física ou induzida por droga) do ax ônio simpático pode causar sudorese
Pode ser observado com doenças inflamatórias da pele
Disreflex ia autonômica é uma síndrome que pode ocorrer com dano na espinha no T6 ou acima17. Episódios maciços de descarga simpática resultam em sudorese acima do nível de transecção, acompanhada
de dor de cabeça, hipertensão, rubor facial, bradicardia ou taquicardia, piloereção e parestesias.
Estimulação direta do ax ônio simpático cutâneo pode induzir sudorese em uma área de aprox imadamente 4 cm de diâmetro3. Impulsos elétricos e físicos assim como injeções de drogas subcutâneas com efeito
semelhante ao da nicotina no gânglio autonômico podem induzir este local a produzir hiperidrose. Mediadores de condições inflamatórias da pele (p. ex ., psoríase, dermatite) também podem desencadear hiperidrose
localizada. Acredita-se que a substância P participe da mediação da sudorese por reflex o ax onal, e um número de outros mediadores, incluindo cininas, dopamina, prostaglandinas, angiotensina e adenina, possam
estar envolvidos 18.
Hiperidrose compensatória

Anidrose em uma área pode causar hiperidrose em outra
Miliária, neuropatias diabéticas e simpatectomia são causas bem conhecidas
O funcionamento coordenado das glândulas sudoríparas écrinas do corpo é ilustrado pelo fenômeno de hiperidrose compensatória, na qual as glândulas sudoríparas de uma área se tornam hiperativas na tentativa
de compensar a hipo ou anidrose causada por denervação ou doença. Aparentemente, um número limitado de glândulas sudoríparas deve ser não funcional para que a resposta compensatória ocorra. A natureza ou o
mecanismo que produz a anidrose também parece ser importante. Por ex emplo, hiperidrose compensatória não parece se desenvolver secundariamente à anidrose produzida por linfomas.
As formas clínicas mais conhecidas da hiperidrose compensatória ocorrem nas três seguintes situações:
• Miliária: miliária rubra ou profunda de longa duração ou recorrente tipicamente resulta de numerosas glândulas sudoríparas não funcionais em grandes áreas do tronco. Isto induz hiperidrose compensatória da face
(Fig. 39.4A), especialmente como resposta ao calor do ambiente ou ex ercício.
FIGURA 39.4 Hiperidrose compensatória facial.
A Esboço das áreas da hiperidrose compensatória da face em pacientes com miliária ex tensa. B Hiperidrose compensatória facial (lábio superior e mento) em paciente com
diabetes mellitus (técnica do iodo-amido). Cortesia de Harry Hurley, MD.
• No diabetes mellitus, distúrbios do sistema nervoso autônomo devido à neuropatia periférica e microangiopatia costumam causar anidrose ou hipoidrose na pele afetada, particularmente pernas. Com a perda da
sudorese nas ex tremidades inferiores, estes pacientes podem desenvolver aumentos compensatórios na sudorese térmica no tronco, em especial no dorso. Um segundo tipo de hiperidrose compensatória, do tipo
gustativa e com ocorrência usual na face e no pescoço (Fig. 39.4B) pode também ser observado em pacientes diabéticos com neuropatia periférica das ex tremidades inferiores.
• Pós-simpatectomia: com a perda da sudorese resultante da simpatectomia cervicotorácica, uma hiperidrose térmica, geralmente no tronco, é comum. Pacientes simpatectomizados também podem apresentar
hiperidrose gustativa.
Hiperidrose não neural

Estimulação direta das glândulas écrinas pode causar sudorese
Ativação inclui aquecimento local, drogas e tumores vasculares
A estimulação direta das glândulas sudoríparas écrinas por calor ou drogas sudomiméticas pode levar à sudorese localizada. Mesmo a pele denervada sua, quando um calor é aplicado3. A Tabela 39.5 descreve
causas não neurais adicionais de hiperidrose localizada, incluindo aumento da atividade das glândulas écrinas sobrepondo lesões vasculares como hamartoma angiomatoso écrino (Fig. 39.5). O distúrbio raro
“ eritema frio” afeta a pele e o trato gastrointestinal – ex posição ao frio produz eritema cutâneo local e dor intensa, juntamente com uma área central de hiperidrose. Como com outras entidades nas quais a dor local é
uma característica clínica (p. ex ., malformações glomicovenosas), aumento do flux o sanguíneo ou um reflex o ax onal (secundário à dor) pode ser o mecanismo causal para esta sudorese.
FIGURA 39.5 Hamartoma angiomatoso écrino.

Pápulas eritematovioláceas dolorosas agrupadas e placas na cox a e joelho que estavam presentes desde um ano de idade. Houve hiperidrose associada, mas não a
hipertricose. Histologicamente, é observado um aumento do número de glândulas écrinas e pequenos vasos sanguíneos. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Diagnóstico de Hiperidrose
É importante a diferenciação entre hiperidrose primária e secundária
Métodos colorimétricos e gravimétricos documentam hiperidrose
O primeiro passo é diferenciar a hiperidrose primária e secundária. O histórico fornecerá a localização, duração e fatores predisponentes específicos. Outras alterações médicas e medicações (incluindo produtos
sem receita) precisam ser documentadas. Uma revisão ex tensa dos sistemas deve apontar qualquer causa secundária.
Pacientes que não se enquadram no padrão clássico de hiperidrose primária (Tabela 39.1) devem passar por avaliação, focalizando possíveis etiologias (Tabelas 39.2–39.5) durante um histórico completo e
ex ame físico. Testes laboratoriais e estudos radiográficos podem ser necessários (Tabela 39.6).
Tabela 39.6
Avaliação inicial do paciente par a hiper idr ose secundár ia.
Outr as avaliações dependem dos r esultados e consider ações das doenças na Tabela 39.3. PPD, (tuber culina) pr oteína pur ificada der ivada; QFTB-G, QuantiFERON-TB Gold.
*Se houver sinais ou sintomas sugestivos.
A medição do suor pode ser realizada. Considera-se “ baix a” uma escala graduada para a doença volar quando ex iste umidade na palma ou na planta sem gotículas de suor visíveis. Doença “ moderada” é
caracterizada por sudorese na direção da ponta dos dedos. Casos “ graves” gotejam suor. Comprometimento ax ilar pode ser medido pelas manchas de suor nas roupas: < 5 cm é considerada normal; 5 a 10 cm,
branda; 10 a 20 cm, moderada; e > 20 cm, grave.
Técnicas colorimétricas como métodos de iodo-amido ou quinizarina19demonstram o padrão de sudorese e revelam também a localização das glândulas sudoríparas mais ativas em uma determinada área. Na
técnica com iodo-amido, uma solução de iodo (p. ex ., em álcool a 3,5% ) é aplicada a uma pele limpa e barbeada, e assim mantida até secar. Um pó de amido (p. ex ., amido de milho) é então pincelado sobre a área;
a mistura torna-se preto-azulada nas áreas com sudorese (Fig. 39.6). Pode-se utilizar uma combinação de papel impregnado com amido e iodo (Fig. 39.7) Embora não sejam realizados rotineiramente em pacientes
com hiperidrose, esses testes podem ser úteis para planejar tratamentos com tox ina botulínica ou ablação cirúrgica local.
FIGURA 39.6 Demarcação da área para injeção de tox ina botulínica A para hiperidrose ax ilar (técnica do iodo-amido).
Áreas azul-escurecidas representam focos de sudorese. No caso de tox ina onabotulínica A, um total de 50 a 100 U é injetado, distribuídas em 10 a 15 pontos. Cortesia de
Alastair Carruthers, MD e Jean Carruthers, MD.
FIGURA 39.7 Hiperidrose palmar avaliada pela técnica semiquantitativa do papel iodo-amido.
Sudorese também pode ser demonstrada diretamente na pele palmar pela técnica do iodo-amido, como mostra a Figura 39.6 na hiperidrose ax ilar. Cortesia de Harry Hurley, MD.
Métodos de avaliação quantitativa adicionais estão disponíveis. A fim de documentar a quantidade de suor produzida, medidas gravimétricas (mediante a pesagem de um papel de filtro antes e depois da sua
aplicação na pele) e evaporativas (por um aparato que mede a perda de vapor de água da pele) podem ser realizadas nas regiões volar e ax ilar19. A maioria dos pacientes com hiperidrose ax ilar produzirá pelo
menos 100 a 300 mg de suor em um período de teste de 5 minutos com a utilização de cálculo mental como estímulo para a sudorese. Termografia infravermelha representa outro método de avaliação da função das
glândulas sudoríparas, permitindo comparação entre as áreas anatômicas e até mesmo glândulas individuais.
Tratamento da Hiperidrose
Opções de tratamento para a hiperidrose incluem preparações tópicas de cloreto de alumínio, agentes orais (anticolinérgicos, α ou β -bloqueadores adrenérgicos, agonistas α2-adrenérgicos), a
tox ina botulínica A, iontoforese, terapia de capacidade de autorregulação e procedimentos cirúrgicos.
Opções de tratamento disponíveis para hiperidrose são listadas na Tabela 39.7. Com ex ceção de cloreto de alumínio a 12% , antitranspirantes vendidos geralmente não são fortes o suficiente para melhorar
significativamente o problema. Preparações tópicas mais eficazes estão disponíveis: cloreto de alumínio hex aidrato a 6,25% ou 20% (dependendo do local e gravidade) geralmente é o tratamento de primeira linha
para a hiperidrose localizada. Essas soluções devem ser aplicadas em superfícies secas à noite, quando a sudorese diminui. Oclusão com luvas ou filme plástico aumenta a penetração da droga. Recomenda-se a
aplicação por três a cinco noites consecutivas e, depois, uma a duas vezes por semana se necessário para controlar a sudorese. A pele tratada pode ser lavada na manhã seguinte. O sal se precipita no ducto
sudoríparo e o bloqueia. Com o uso crônico, pode desenvolver a atrofia de células secretoras. Dermatite de contato com queimação ou irritação são efeitos colaterais comuns, particularmente em mulheres que
raspam as ax ilas.
Tabela 39.7
Tr atamento da hiper idr ose.
AS, ácido salicílico.
Alguns pacientes que suam significantemente a noite requerem uma dose preliminar de um anticolinérgico (1 mg de glicopirrolato ou 15 mg de brometo de propantelina) 1 hora antes da aplicação nas primeiras
vezes. Isto reduz o suficiente para prevenir a transpiração que elimina a solução tópica. Agentes aldeídos tópicos como formaldeído ou glutaraldeído são eficazes, em especial para doença volar. No entanto, eles
têm sido abandonados devido à frequente sensibilização alérgica que pode resultar em reações cruzadas com aldeídos no ambiente (p. ex ., em loções, sabonetes, sapatos). Outros efeitos colaterais incluem
descoloração da pele.
Iontoforese com água de torneira por 20 minutos, duas a três vezes por semana, pode ajudar. O mecanismo de ação é desconhecido, mas parece levar ao bloqueio dos ductos sudoríparos no estrato córneo.
Efeitos colaterais são mínimos e incluem formigamento da pele durante o tratamento. Introdução de medicamentos anticolinérgicos via iontoforese não é aconselhável devido à absorção sistêmica potencial.
Anticolinérgicos locais diminuirão a sudorese na maioria dos pacientes. Os agentes mais comumente usados são ox ibutinina20 e glicopirrolato21 (verificar Tabela 39.7 para regimes recomendados). Quando
doses mais elevadas são necessárias para controlar a hiperidrose, efeitos colaterais inaceitáveis muitas vezes podem se desenvolver, incluindo olhos secos, boca seca, insônia, alterações do estado mental
(p. ex ., confusão, alucinações), palpitações, convulsões, visão turva, distúrbios intestinais, retenção urinária e hipertensão.
Clonidina (uma agonista α2-adrenérgica que diminui o flux o simpático central) e fenox ibenzamina (um bloqueador α-adrenérgico) foram utilizados com algum sucesso em casos isolados reportados 22,23. Efeitos
colaterais potenciais incluem hipotensão, hipertensão de rebote, sedação, constipação, fraqueza e cefaleia.
Propranolol, um bloqueador β-adrenérgico, é utilizado para o tratamento da ansiedade e pode melhorar a hiperidrose temporariamente. Entretanto, o uso a longo prazo pode induzir hiperidrose.
A tox ina botulínica do tipo A (TBA) foi aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos para o tratamento da hiperidrose ax ilar (Fig. 39.6); é inclusive eficaz na doença volar. TBA impede a
liberação de acetilcolina dos neurônios colinérgicos (Capítulo 159). Injeção na pele hiperidrótica provocará quase uma anidrose por 4 a 6 meses. Efeitos colaterais, se houver algum, são de curta duração. Fraqueza
muscular, em especial dos músculos intrínsecos das mãos e pés, foi observada e desaparece de maneira espontânea em 2 a 5 semanas. Hiperidrose compensatória não foi observada24.
Tratamento cirúrgico representa a última opção após fracasso de outras modalidades terapêuticas. Em geral, a ex cisão das glândulas ax ilares é eficaz para a doença ax ilar, mas uma ressecção de toda a pele
ax ilar causa significativa desfiguração. Hiperidrose compensatória não é observada por esta forma de cirurgia local. Métodos mais novos incluem remoção ou destruição das camadas de glândulas sudoríparas
ax ilares por dissecção cirúrgica, curetagem ou lipossucção24,25.
Embora a simpatectomia seja a última alternativa para pacientes com hiperidrose volar, avanços na cirurgia endoscópica diminuíram a morbidade associada a este procedimento. Simpatectomia nos níveis T2–
T3, para a doença palmar, e na área lombar, para a doença plantar, é eficaz. Riscos do procedimento incluem síndrome de Horner, hipotensão e pneumotórax . Hiperidrose compensatória do tronco ou sudorese
gustativa facial podem ocorrer24 e a hiperidrose pode recorrer gradualmente.
A incapacidade de suar pode ser fatal devido ao desenvolvimento de doenças relacionadas ao calor (Capítulo 88)
Causas de hipo e anidrose incluem interrupção central ou neuropática dos impulsos neurais, anormalidades das glândulas sudoríparas e medicamentos
Três categorias principais de desordens são reconhecidas como causas de anidrose: (1) doenças centrais ou neuropáticas, ou medicamentos que interrompem o estímulo uma vez que eles caminham do
hipotálamo anterior para as glândulas écrinas; (2) alterações periféricas (não neurais) na própria glândula e (3) condições de origem idiopática.
Hipoidrose Central e Neuropática

Desordem ou interrupção da inervação em qualquer nível, dos centros sudoríparos no cérebro até o trato neural descendente nas glândulas sudoríparas, pode resultar em diminuição ou ausência de sudorese. As
causas são listadas na Tabela 39.8. Lesões da ponte ou da medula levam a uma anidrose facial unilateral no lado ipsilateral da face e do pescoço. Feix es de fibras carregando neurônios sudomotores para níveis
mais baix os na medula espinal, no entanto, são cruzados e descruzados e a anidrose da pele resultante pode ser ipsilateral ou contralateral.
Tabela 39.8
Causas de hipoidr ose e anidr ose centr al e neur opática.
*Disfunção autonômica progressiva, parkinsonismo e atax ia.
Neuropatias periféricas e alterações neurológicas degenerativas podem causar anidrose. A hipotensão ortostática (postural) crônica pode estar associada à inervação simpática diminuída das glândulas
sudoríparas e episódios de síncope nesses pacientes não são acompanhados por sudorese (em contraste com a sudorese, palidez e náuseas vistas na síncope vasovagal comum).
Síndrome de Ross, que consiste na síndrome de Adie (pupilas miotônicas e ausência de reflex os profundos) mais anidrose segmentar, que é tipicamente associada à hiperidrose compensatória, entram também
neste grupo. Insensibilidade congênita à dor com anidrose (neuropatia hereditária sensorial e autonômica do tipo IV) é uma rara alteração autossômica recessiva, que aparece com febres recorrentes devido à
anidrose, automutilação em razão da insensibilidade à dor e retardo mental. Coloração imuno-histoquímica (p. ex ., para um marcador ax onal como os produtos gênicos proteicos 9.5 [PGP 9.5]) de amostras de
biopsia de pele revela ausência de inervação das glândulas sudoríparas écrinas.
Interrupção dos gânglios cervicais superiores – uma complicação ocasional da simpatectomia cervicotorácica – resulta na síndrome de Horner, e um bloqueio químico de um determinado gânglio simpático
resultará em anidrose regional. Qualquer droga que interrompa a transmissão sináptica em um gânglio autonômico suprimirá a sudorese (Tabela 39.9).
Tabela 39.9
Dr ogas que causam hipoidr ose e anidr ose.
Refer e-se à administr ação sistêmica, a menos que esteja indicado de outr a for ma.
*Drogas antipsicóticas (p. ex ., fenotiazinas), antidepressivos tricíclicos e alguns anti-histamínicos também podem apresentar um efeito anticolinérgico, especialmente quando administrados em combinação com
altas doses.
†Parece suprimir sudorese écrina por meio de inibição da transmissão ganglionar.
‡Diminuição do flux o simpático do SNC.
§Necrose da glândula écrina é também uma característica de coma bolhosa, que são classicamente associadas a superdose de barbitúrico, mas também podem ser observadas em comas induzidos por outras
drogas (Capítulo 33); metaplasia siringoescamosa pode resultar de efeitos tóx icos de agentes quimioterápicos (p. ex ., citarabina, dox orrubicina) nas glândulas écrinas.
¶ Sudorese diminuída tem sido atribuída à inibição de isoenzimas anidrases carbônicas nas glândulas écrinas.
Anidrose Periférica
Alterações ou desordens congênitas ou adquiridas das glândulas sudoríparas causam ausência ou redução significativa na sudorese (Tabela 39.10). A quase ausência de glândulas sudoríparas é encontrada em
pacientes do sex o masculino com displasia ectodérmica hipoidrótica ligada ao X, enquanto que portadoras do sex o feminino mostram suor reduzido26. Síndrome de Bazex , também conhecida como síndrome de
Bazex -Dupré-Christol, é uma doença dominante ligada ao X caracterizada por hipoidrose, hipotricose, carcinomas basocelular múltiplos e atrofodermia folicular (Capítulo 99).
Tabela 39.10
Causas per ifér icas de hiper idr ose e anidr ose devido à anor malidade da glândula sudor ípar a.
*Hiperidrose (relacionada à disfunção autônoma) também pode ocorrer.
†Hiperidrose também pode resultar de neuropatia periférica.
A pele de indivíduos idosos pode mostrar alguma atrofia das glândulas sudoríparas, mas de uma forma geral elas estão preservadas e continuam a funcionar com o avançar da idade. Insultos tóx icos e térmicos
da pele e uma variedade de doenças inflamatórias e neoplásicas podem destruir ou produzir atrofia das glândulas sudoríparas resultando em anidrose (Tabela 39.10)27. Talvez as causas mais comuns de anidrose
sejam transtornos inflamatórios e hiperqueratóticos que produzem obstrução do ducto sudoríparo.
Diagnóstico de Anidrose
Intolerância ao calor pode ocorrer devido a várias alterações implícitas, como as de caráter pessoal. Novos sintomas como tontura, fadiga ou inabilidade de se concentrar em ambientes quentes associados a uma
diminuição da “ sudorese normal” do paciente aponta para uma hipo ou anidrose adquirida. Como na hiperidrose, um histórico cuidadoso fornecerá indícios para o diagnóstico. Atenção especial deve ser dada aos
medicamentos novos, eventos médicos recentes (p.ex ., um acidente vascular cerebral), a presença de diabetes ou outras condições crônicas (Tabelas 39.8–39.10) e histórico familiar.
Ex ame cutâneo dos pacientes pode não revelar a presença ou a ex tensão da anidrose. Um ambiente quente ou ex ercício pode ser necessário, mas superaquecimento ex cessivo deve ser evitado. Testes
colorimétricos e gravimétricos (como na hiperidrose) demonstrarão uma diminuição ou ausência de sudorese. Injeção intradérmica local de drogas colinérgicas para estimular a sudorese em pequenas áreas também
pode ser utilizada, mas o risco de efeitos colaterais geralmente impossibilita a sua injeção em grandes áreas. Testes para a sudorese por reflex o ax onal com sulfato de nicotina intradérmica ou picrato em doses
apropriadas (p. ex ., 0,001 mg) podem ser realizados em pacientes nos quais há suspeita de neuropatias periféricas.
Enfim, uma biopsia da área afetada da pele deve ser obtida de todos os pacientes com anidrose. Corantes imuno-histoquímicos e microscopia eletrônica podem ser necessários para a identificação de
anormalidades das glândulas sudoríparas.
Tratamento da Anidrose
Infelizmente, opções de tratamento para a anidrose são limitadas. Medicamentos considerados agravantes devem ser interrompidos. Manter o paciente em um ambiente fresco é essencial. Para alterações devido a
obstrução dos ductos sudoríparos, uma esfoliação leve pode ser útil. Alterações da queratinização (p. ex ., ictiose lamelar) associada ao superaquecimento devem ser tratadas agressivamente, com a recuperação da
sudorese sendo um objetivo terapêutico principal. O uso de água em frascos para borrifar pode ser útil.

Miliária
Retenção de suor pode ser causada por obstrução dos ductos écrinos em vários níveis
Miliária cristalina ou sudamina (oclusão do ducto superficial) – vesículas claras
Miliária rubra ou brotoeja (oclusão do ducto intermediária) – pápulas eritematosas ou pústulas
Miliária profunda ou mamilária (oclusão do ducto profunda) – pápulas brancas
Comum em recém-nascidos (cujos ductos sudoríparos écrinos não estão completamente desenvolvidos) e adultos vivendo em condições quentes e úmidas
Desaparece com a mudança para um ambiente mais frio
Miliária consiste em um grupo de desordens écrinas que apresentam em comum a obstrução dos ductos sudoríparos écrinos. Três tipos, cada um refletindo a obstrução dos ductos sudoríparos em diferentes
níveis, do estrato córneo à junção dermoepidérmica (Tabela 39.11). A obstrução resulta na retenção do suor nos ductos, causando a formação de uma vesícula que retém este suor.
Tabela 39.11
Tr ês tipos de miliár ia.
Epidemiologia
Miliária é mais comum em crianças, particularmente recém-nascidos cujos ductos não estão completamente desenvolvidos. Miliária congênita cristalina foi descrita27. É também comum em adultos que vivem ou
trabalham em ambientes muito quentes e úmidos. Não há predisposição racial ou por sex o, não sendo observados em indivíduos idosos. Miliária não tem sido associada a uma doença sistêmica subjacente.
Patogênese
Sudorese ex cessiva, particularmente sob roupas muito oclusivas, pode levar à maceração do estrato córneo, o que é suficiente para bloquear o ducto écrino28. Tampões queratinosos se formam causando
obstrução.
Cada tipo de miliária é clinicamente distinto (Tabela 39.11). Miliária cristalina apresenta-se como vesículas pequenas, claras (Fig. 39.8) que se rompem facilmente. É mais comumente observada na face e tronco
superior dos lactentes e no tronco em adultos, e não impõe risco sistêmico ao paciente.
FIGURA 39.8 Miliária cristalina.

Múltiplas vesículas superficiais pequenas com fluido claro.
A forma mais comum e clinicamente importante de miliária é a rubra, caracterizada por máculas e pápulas pequenas, não foliculares e eritematosas recobertas por vesícula puntiforme (Fig. 39.9). As lesões são
em geral pruriginosas e, às vezes, provocam ardor. A instalação acontece em dias a semanas de ex posição a ambientes quentes. Miliária rubra pode se tornar pustulosa, em particular nos casos crônicos e
ex tensos. Miliária pustulosa, como esta variante é conhecida, é estéril, embora infecções bacterianas secundárias possam ocorrer. Miliária rubra tem ocorrência típica no tronco superior e pescoço em crianças e
adultos. Casos ex tensos de miliária rubra podem levar à hiperpirex ia e uma síndrome de estresse ao calor como resultado da obstrução de um grande número de glândulas sudoríparas comprometendo o seu papel
termorregulador (Capítulo 88). Quando a miliária rubra é crônica ou recorrente, a oclusão pode se estender a um nível mais profundo causando a miliária profunda. Devido à sua localização mais profunda, as
vesículas de retenção do suor da miliária profunda aparecem clinicamente como pápulas brancas de 1 a 3 mm de diâmetro. Surgem minutos após o início da sudorese e diminuem em 1 a 2 horas após o término da
mesma. Como a vesícula de retenção que se forma localiza-se na derme superior abaix o do nível dos receptores do prurido, lesões da miliária profunda são assintomáticas. Prurido ou queimação se desenvolvem
apenas em pacientes com miliária rubra concomitante. Miliária profunda é relativamente rara e ocorre na maioria das vezes no tronco e ex tremidades prox imais. Quando uma grande quantidade de glândulas
sudoríparas estão ocluídas e tornam-se inativas, estes indivíduos correm risco significativo de problemas termorreguladores e uma hiperidrose compensatória é rotineiramente observada na face (Fig. 39.4).
Linfadenopatia ax ilar e inguinal pode também ser evidente, com resolução completa da miliária. O termo “ astenia anidrótica tropical” tem sido aplicado a estes pacientes.
FIGURA 39.9 Miliária rubra.

Múltiplas pápulas e papulovesículas eritematosas não foliculares no dorso.
Patologia
Biopsias demonstram obstrução do ducto. Obstrução queratinosa dos ductos sudoríparos ao nível correspondente para cada tipo de miliária pode ser observado: no estrato córneo para a miliária cristalina; na
epiderme média ou camada espinhosa para a miliária rubra e na junção dermoepidérmica para miliária profunda. Vesículas de retenção do suor podem ser vistas nas bases das respectivas áreas de oclusão.
Inflamação dérmica é ausente na miliária cristalina, enquanto infiltrados linfocíticos perivasculares e vasodilatação são evidentes na miliária rubra. Um material eosinofílico pode ser observado ocluindo os ductos
sudoríparos na junção dermoepidérmica ou intraepidermicamente na miliária profunda. Infiltração periductal de linfócitos também é observada junto a uma espongiose focal branda da epiderme adjacente. Colorações
especiais podem revelar bactérias Gram-positivas em lesões rubra e profunda, mas as culturas são tipicamente negativas a menos que as lesões estejam secundariamente infectadas.
Cada tipo de miliária tem uma apresentação clínica clássica, portanto, o diagnóstico é geralmente clínico. Um simples teste diagnóstico envolve a punção de uma vesícula com uma agulha fina, resultando na
liberação de suor claro aprisionado. Em recém-nascidos, a miliária rubra deve ser distinguida do eritema tóx ico do recém-nascido, pustulose cefálica neonatal (que pode comprometer o tronco superior assim como a
face), candidíase e (em casos atípicos) outras doenças vesicopustulosas do recém-nascido (Tabela 34.1). Em adultos, o diagnóstico diferencial da miliária rubra inclui outras condições com predileção por áreas de
oclusão e sudorese ex cessiva, como a foliculite (com flora normal ou Staphylococcus aureus), candidíase e doença de Grover (Capítulo 87). A regressão da miliária profunda em horas após o fim do esforço físico
e/ou ex posição a altas temperaturas distingue-a de outras erupções papulosas.
Tratamento
O manejo de todos os tipos de miliária requer manter o paciente em um ambiente frio, no qual a sudorese cesse por vários dias ou semanas. Gradualmente, os ductos sudoríparos obstruídos eliminam os seus
tampões queratinosos oclusivos e a sudorese normal é restaurada. Lanolina anidra tópica pode dissolver os tampões na miliária profunda28. Informalmente, outros medicamentos tópicos (incluindo corticosteroides e
antibióticos), assim como antibióticos orais, retinoides e vitaminas A e C têm sido propostos como opções terapêuticas, mas a sua eficácia ainda é controversa.
Composição Alterada da Sudorese Écrina

Algumas desordens (p.ex ., fibrose cística) levam a composição química anormal do suor
Bromidrose écrina é mais comumente causada por maceração do estrato córneo e degradação bacteriana na queratina
Cromidrose écrina é causada por substâncias químicas ex ógenas que dão cor ao suor, enquanto cromidrose apócrina é decorrente de causas intrínsecas
Anormalidades na composição do suor écrino, caracterizado por alterações do conteúdo de eletrólitos ou presença de outras substâncias anômalas devem ser reconhecidas como alterações das funções écrinas.
Algumas destas desordens glandulares não são acompanhadas de sinais ou sintomas clinicamente distintos, enquanto outras estão associadas a efeitos significativos na saúde geral dos indivíduos afetados.
Dentre o grupo de desordens, as mais notáveis são aquelas nas quais há uma mudança na concentração de eletrólitos do suor (Tabela 39.12). Fibrose cística, uma alteração autossômica recessiva causada por
mutações no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (RCTF), é um importante ex emplo no qual todas as glândulas ex ócrinas do corpo são afetadas, levando à disfunção de múltiplos
órgãos, incluindo pulmões, pâncreas ex ócrino, intestinos e fígado. Pacientes com fibrose cística apresentam diminuição na reabsorção de eletrólitos pelo ducto écrino, que resulta em um aumento da perda de sódio,
cloreto e (em menor ex tensão) potássio no suor. Aumento da concentração de Cl − no suor (>60 mEq/l em duas ocasiões diferentes) permanece o teste diagnóstico mais utilizado para esta doença (teste do cloreto no
suor). Pacientes com fibrose cística ainda produzem suor em resposta ao calor e à maioria dos estímulos farmacológicos, mas a perda aumentada dos eletrólitos apresenta para eles um risco sistêmico em
ambientes quentes. A ausência ou diminuição marcante da resposta das glândulas écrinas e outras glândulas ex ócrinas a agonistas β-adrenérgicos é outro marcador desta alteração. Isto reflete o mecanismo do
defeito patogênico na proteína RCTF, um canal de Cl − que regula outros canais de íons e é ativada via adenosina monofosfato cíclico (AMPc) pela estimulação β-adrenérgica.
Tabela 39.12
Alter ações sistêmicas que afetam os níveis de eletr ólitos no suor.
*Eletrólitos elevados no suor (resultado no teste de cloreto no suor falso-positivo) também podem ser observados em pacientes apresentando doenças de pele como a dermatite atópica ex tensa, eritrodermia
ictiosiforme ou displasia ectodérmica.
Ex creção de cálcio na glândula sudorípara écrina tem sido demonstrada em pacientes com calcinose idiopática generalizada. Na uremia, altos níveis de ureia podem produzir um “ gelo urêmico” sobre a pele
desses pacientes gravemente doentes. No entanto, isto é raramente observado agora que a diálise é um procedimento comum. Uma diminuição no tamanho das glândulas sudoríparas, cujo significado é
desconhecido, também foi descrita em pacientes com uremia29. Muitas drogas, incluindo opiáceos (p. ex ., metadona, morfina), anfetaminas, anticonvulsivante, antimicrobianos (p. ex ., antifúngicos azóis,
griseofulvina, quinolonas, cefalosporinas) e agentes quimioterápicos (p. ex ., citarabina, ciclofosfamida, tiotepa), assim como metais do tipo cobre e mercúrio também mostraram ser secretados no suor30, 31.
Em indivíduos sadios, o suor écrino é inodoro quando secretado. O odor (bromidrose) pode se desenvolver secundariamente à maceração do estrato córneo com degradação bacteriana na queratina. Isto poderá
ser observado nos pés e áreas intertriginosas, em particular na região inguinal. Os tipos de bromidrose são listados na Tabela 39.13.
Tabela 39.13
Tipos de br omidr ose.
O suor de odor fétido pode ser causado por secreção anormal de aminoácidos e seus análogos ou produtos de sua degradação. Isto ocorre em certas alterações metabólicas hereditárias (Tabela 39.13), e o suor
com um odor distinto assim como cheiro de bolor ou “ de camundongo” na fenilcetonúria (Capítulo 63) ou um odor doce na doença da urina do x arope de bordo. Composto odorigênico pode também ser detectado na
saliva e urina destes pacientes. Alguns alimentos, como alho e aspargo, podem causar bromidrose écrina.
Indivíduos com uma deficiência hereditária na enzima contendo flavin monooxygenase-3 (FMO3) ex cretam grande quantidade de trimetilamina em sua urina, suor e saliva após ingestão de peix es marinhos (que
contêm óx ido-N-trimetilamina) ou alimentos contendo colina e lecitina (p. ex ., ovos, rim e fígado)32. O odor de “ peix e” resultante caracteriza essa alteração, trimetilaminúria. O espectro clínico da trimetilaminúria
varia de grave, constante e condição socialmente debilitante, com o início na infância (p. ex ., uma mutação homozigótica que anula a função de FMO3) com manifestações brandas ou intermitentes (relacionadas
por vezes a fatores ligados à dieta ou ao crescimento ex agerado de bactérias intestinais) que se iniciam na fase adulta (p. ex ., um polimorfismo heterozigótico que diminui a função de FMO3).
Sudorese écrina colorida (cromidrose écrina) é invariavelmente ex trínseca, isto é, resultante de contaminação do suor écrino sem cor secretado por um cromógeno tal qual um corante (p. ex ., de roupas), tinta,
pigmento de um micro-organismo (p. ex ., Piedraia ou espécies de Corynebacterium) ou outro produto químico colorido na superfície da pele. Trabalhadores de minas de cobre ou da indústria frequentemente ex ibem
uma pele azul ou azul-esverdeada, devido a depósitos ex ternos de sal de cobre que colore o suor. O uso de produtos autobronzeadores pode resultar no suor marrom. Hematidrose (suor de sangue) não foi
confirmado cientificamente. Suor vermelho foi descrito em pacientes recebendo clofazimina e rifampicina. Em contraste, cromoidrose apócrina é intrínseca na origem, resultando de ex creções de lipofuscina no suor
apócrino em grandes quantidades ou em estado muito ox idado. Cromidrose, primariamente de localização ax ilar e presumivelmente apócrina na origem, pode ser observada na alcaptonúria (Capítulo 63) e apresentar
sinais de doença, uma vez que o pigmento ex cretado mancha as roupas dos pacientes.
Inclusões Citológicas e Outras Mudanças Morfológicas de Importância Diagnóstica nas Glândulas

Sudoríparas
Uma variedade de desordens mostra achados diagnósticos microscópicos nas glândulas sudoríparas écrinas, que variam de inclusões intracelulares a alterações degenerativas nas mudanças de tamanho das
glândulas ou dos seus componentes (Fig. 39.10). A Tabela 39.14 resume essas características histopatológicas distintas, que podem passar despercebidas na avaliação diagnóstica do paciente. A maioria dos
achados listados pode ser vista por microscopia óptica. Vale mencionar que partículas virais do vírus Ebola e da síndrome respiratória severa e aguda (SRSA) têm sido encontradas nos ductos sudoríparos écrinos
por meio de microscopia eletrônica33. Se o suor é contagioso, ainda não foi confirmado.
Tabela 39.14
Alter ações micr oscópicas par a diagnóstico nas glândulas écr inas.
FIGURA 39.10 Doença de Lafora.

Grânulos grandes, rox o-avermelhados na camada ex terna das células do ducto écrino (coloração de PAS). Cortesia de Hurley, MD. Harry.

Pele molhada é mais permeável do que a pele seca.
Pele molhada tem maior probabilidade de desenvolver alergias de contato do que a pele seca.
Várias doenças são agravadas pelo suor, incluindo doença de Hailey-Hailey, doença de Grover, foliculite e queratólise puntata.
O fato de a pele molhada ser mais permeável do que a pele seca já foi claramente estabelecido, e aquela por perspiração apresenta maior probabilidade de ser sensibilizada por alérgenos de contato. Pele suada
é também mais sensível à absorção de produtos químicos tóx icos. O efeito macerativo do suor é uma etapa inicial essencial na patogênese das síndromes de retenção de suor, como a miliária. Queratina saturada
de suor mais a degradação bacteriana causam bromidrose plantar e queratólise puntata. O amolecimento da pele pelo suor facilita a entrada e o crescimento de microrganismos, favorecendo o desenvolvimento da
candidíase flex ural, foliculite bacteriana, impetigo bolhoso, infecções por dermatófitos, pitiríase versicolor, verruga e molusco contagioso. Doença de Grover e doença de Hailey–Hailey são claramente agravadas
pela sudorese. Algumas drogas sistêmicas, como os agentes antifúngicos, são ex cretadas pelo suor e difundem-se através dos ductos sudoríparos para o estrato córneo circundante, causando efeitos inibitórios nos
microrganismos. Por fim, a diminuição da resistência elétrica da pele que ocorre com a sudorese causa aumento na condutância da corrente elétrica.
Granulose Rubra Nasal

Hiperidrose do nariz é seguida de eritema macular; pápulas e vesículas podem também se desenvolver
O processo deve se estender até a região malar, lábios e mento superior
A instalação ocorre durante a primeira década de vida e geralmente desaparece na puberdade
Transmissão autossômica dominante
Granulose rubra nasal é uma condição herdada rara. Na maior parte das vezes, aparece durante o início da infância (pico de incidência aos 7 a 12 anos de idade), mas o acometimento em adolescentes e adultos
é possível. A etiologia e a patogênese desta alteração não foram elucidadas. Um padrão de herança autossômico dominante tem sido descrito.
A condição se inicia com hiperidrose da ponta do nariz, que pode estar presente anos antes do eritema característico se desenvolver; este pode se estender para a região malar, mento ou lábio superior. Toda a
área do eritema mostra uma sudorese ex cessiva. É possível que se formem pápulas, gotas de suor e vesículas nos orifícios dos ductos écrinos. Também podem desenvolver lesões císticas e o nariz pode ser frio.
Pode coçar, mas não causa dor. Hiperidrose primária das palmas e plantas é um achado comum concomitante, assim como a circulação periférica pobre com pérnio ou acrocianose. Granulose rubra nasal geralmente
desaparece na puberdade, mas pode continuar na idade adulta.
Histopatologicamente, a dilatação dos vasos sanguíneos dérmico e linfático com infiltração linfocítica perivascular e a dilatação dos ductos sudoríparos (às vezes simulando um hidrocistoma) são observadas. A
epiderme, o tecido conjuntivo e a unidade pilossebácea são normais e glândulas apócrinas heterotópicas não são evidentes. Nenhuma doença sistêmica associada ou achados laboratoriais anormais foram
descritos.
O diagnóstico diferencial inclui rosácea, acne vulgar, dermatite periorificial, lúpus pérnio e lúpus eritematoso. O tratamento é insatisfatório e limitado a loções umectantes, assegurando que a desordem
desaparece espontaneamente na puberdade.
Queratólise Esfoliativa
Sinônimos
Disidrose lamelar Descamação palmar focal recorrente Disidrose lamelar seca

Descamação superficial das palmas e ocasionalmente das plantas
Não inflamatória
Pode ser associada à hiperidrose primária
Tratamento com queratolíticos
Queratólise esfoliativa é um processo descamativo comum, assintomático e superficial da pele das palmas e (menos frequente) plantas; é comum piorar em climas quentes, sendo por vezes associada à
hiperidrose. Queratólise esfoliativa ocorre em adultos sadios e provavelmente reflete um dano físico ou químico de baix o grau do estrato córneo espesso da pele volar. Pode-se observar também uma dermatite
irritativa concomitante. Maceração por embebição da água pelo estrato córneo espesso também pode ser uma influência patogênica, embora a hiperidrose não seja uma característica regular.
Clinicamente, ela aparece com um padrão de descamação anular irregular ou circinado de 2 a 15 mm de diâmetro (Fig. 39.11). Não há antecedentes ou vesículas ou pápulas concomitantes, bem como não são
encontrados fungos nas lesões. O tratamento é insatisfatório. Produtos umectantes e queratolíticos tópicos contendo ureia, lactato de amônio ou ácido salicílico (5% –6% ) podem ajudar. Corticosteroides tópicos não
são úteis a menos que tenham dermatite associada.
FIGURA 39.11 Queratólise esfoliativa.
Pequeno colarete de descamação anular na palma. Cortesia de Jean L Bolognia MD.
Abscessos Múltiplos das Glândulas Sudoríparas

Sinônimo
Periporite estafilogênica

Desordem neonatal rara que frequentemente ocorre no quadro de subnutrição ou debilitação
Lesões por miliária tornam-se infectadas e formam abscessos
Mais comum no pescoço, dorso e glúteos
Pode ser associado a sintomas sistêmicos
Abscessos múltiplos das glândulas sudoríparas representam uma alteração rara de recém-nascidos, provavelmente devido a uma infecção estafilocócica secundária das lesões por miliária. Recém-nascidos
desnutridos ou debilitados são preferencialmente afetados.
Clinicamente, pápulas e nódulos eritematosos são distribuídos na pele do pescoço, dorso, glúteos e região occipital. Apresentam-se de forma típica como intumescências eritematosas redondas ou ovais que
medem de 1 a 2 cm de diâmetro e não são quentes, moles ou com flutuação. Linfangite, sinais e sintomas constitucionais como febre e cansaço podem ocorrer com lesões maiores ou mais numerosas. Esfregaços
e culturas bacterianas revelam S. aureus. Microscopicamente, nota-se a formação de abscessos envolvendo as glândulas sudoríparas.
O diagnóstico diferencial inclui furúnculos ou carbúnculos e necrose da gordura subcutânea de recém-nascidos. Disfunção neutrofílica, hipogamaglobulinemia e outros sinais de imunodeficiência não foram
relatados em recém-nascidos com abscessos múltiplos das glândulas sudoríparas. No entanto, imunodeficiências primárias (p. ex ., doença granulomatosa crônica, síndrome do hiper-IgE; Capítulo 60) podem ser
consideradas em crianças afetadas com infecções recorrentes (cutâneas ou subcutâneas). Antibióticos sistêmicos, correção do estado nutricional da criança e eliminação dos fatores que favorecem o
desenvolvimento da miliária devem ser eliminados no tratamento desta condição.
Hidradenite Neutrofílica Écrina

Sinônimos
Hidradenite écrina associada à quimioterapia Hidradenite associada à droga

Ocorrência típica seguida da administração de quimioterapia (mais frequentemente citarabina em pacientes com leucemia mieloide aguda)
Crianças e adultos podem ser afetados
Pápulas e placas eritematosas dolorosas são classicamente observadas no tronco
Em geral, desaparece em poucos dias ou semanas
Hidradenite neutrofílica écrina (HNE) é uma desordem das glândulas sudoríparas écrinas que costuma se desenvolver em 7 a 14 dias após o início da quimioterapia27. É comum associá-la à administração de
citarabina (frequente em pacientes com leucemia mieloide aguda); outros agentes que têm sido implicados incluem antraciclinas, mitox antrone, metotrex ato, ciclofosfamida, 5-fluorouracil, bleomicina, alcaloides de
vinca e mesilato de imatinib. Adultos e crianças são igualmente afetados. HNE também foi relatada após tratamento com zidovudine em pacientes com HIV, seguido da administração de fator de estimulação das
colônias de granulócitos. Em um número pequeno de pacientes, acredita-se que HNE precedeu ou anunciou uma nova malignidade (presumivelmente leucemia mieloide aguda) ou sua recidiva. É geralmente
considerada como um processo citotóx ico direcionado para as glândulas sudoríparas, por ex emplo, através de um efeito tóx ico direto de drogas quimioterápicas que são ex cretadas no suor.
Clinicamente, pápulas e placas eritematosas ocorrem no tronco e podem também afetar as ex tremidades (Fig. 39.12) e face. Lesões polimórficas (p. ex ., linear, anular, semelhante ao eritema multiforme) de tamanhos
variados têm sido descritas, algumas das quais eram purpúricas (em associação típica com trombocitopenia relacionada à quimioterapia) ou pustulosas. Pacientes apresentam com frequência febre e, decorrente da
quimioterapia, neutropenia.
FIGURA 39.12 Hidradenite neutrofílica écrina.

Placa anular rosada no dorso da mão.
Patologia
Avaliações histopatológicas revelam glândulas sudoríparas écrinas com alterações vacuolares degenerativas nas células secretoras e (em menor ex tensão) nas células do ducto; o processo em geral poupa o
acrossiríngeo. Um infiltrado inflamatório neutrofílico classicamente acompanha estas mudanças (Fig. 39.13). No entanto, o infiltrado deve ser esparso ou linfocítico no quadro de neutropenia induzida por
quimioterapia. Metaplasia escamosa das células epiteliais cuboidais dos ductos écrinos (siringometaplasia escamosa écrina) é ocasionalmente observada.
FIGURA 39.13 Hidradenite neutrofílica écrina – características histológicas.
O infiltrado inflamatório é composto principalmente de neutrófilos que circundam e estão dentro de glândulas écrinas e espirais. Há ligeiras alterações degenerativas
principalmente das células secretoras. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
O diagnóstico diferencial clínico inclui em particular a síndrome de Sweet e infecção, por ex emplo, celulite, embolia bacteriana ou fúngica. Uma forma infecciosa de HNE foi descrita; a maioria dos pacientes eram
imunocomprometidos e o organismo patogênico (p. ex ., Serratia, Enterobacter, S.aureus, Nocardia) foi por vezes identificado na cultura de tecido das amostras lesionais, mas não por microscopia (com corantes
especiais) da lesão.
A apresentação clínica da siringometaplasia escamosa écrina varia de vesículas a grandes placas eritematosas, que devem ocorrer em uma distribuição difusa ou localizada (p. ex ., áreas intertriginosas,
ex tremidades). Como estas erupções podem ser induzidas pelo mesmo grupo de agentes quimioterápicos implicados no HNE e a siringometaplasia escamosa écrina pode ser observada histologicamente em
alguns casos clássicos de HNE, postula-se que as duas doenças ex istam em um espectro de desordens écrinas associadas à quimioterapia (Capítulo 21). Por fim, a hidradenite palmoplantar idiopática (descrita a
seguir) apresenta características clínicas distintas e pode ser facilmente diferenciada de HNE.
Tratamento
A erupção de HNE desaparece vários dias ou semanas depois de concluída a quimioterapia, mas pode recorrer em ciclos subsequentes. Como a HNE geralmente surge num quadro de febre e neutropenia, a terapia
antimicrobiana empírica é administrada com frequência até que a possibilidade de infecção seja ex cluída. Corticosteroides parecem diminuir a duração das lesões e aliviar a dor dos pacientes. Dapsona pode ser
benéfico no tratamento de HNE e na prevenção de recorrências 34.
Hidradenite Palmoplantar Idiopática

Sinônimos
Hidradenite palmoplantar écrino Hidradenite palmoplantar recorrente

Ocorre primariamente em crianças saudáveis.
Instalação repentina de nódulos dolorosos nas palmas e/ou plantas.
Provavelmente devido à ruptura mecânica das glândulas sudoríparas écrinas.
Desaparecem espontaneamente em poucos dias ou semanas, mas pode ser recorrente.
Hidradenite palmoplantar idiopática é em particular uma doença infantil e não está associada a condições médicas subjacentes ou ingestão de drogas 35. O início é com frequência precedido por atividade física
vigorosa. O mecanismo patogênico proposto envolve rupturas das glândulas écrinas devido a trauma mecânico e térmico.
Esta alteração caracteriza-se por uma súbita instalação de nódulos eritematosos múltiplos e sensíveis nas plantas e (menos usualmente) nas palmas (Fig. 39.14). Nota-se infiltração neutrofílica dos componentes
da secreção e do ducto na porção enovelada das glândulas sudoríparas em amostras de biopsia. Este infiltrado é distintamente nodular, e abscessos neutrofílicos podem ser observados. O diagnóstico diferencial
inclui a “ síndrome do pé quente por pseudomonas” , paniculite (p. ex ., eritema nodoso), pérnio e vasculite (p. ex ., poliarterite nodosa). Vários autores têm sugerido que a doença “ urticária plantar traumática”
pertence ao espectro da hidradenite palmoplantar idiopática. A resolução espontânea em questão de dias a semanas é usual, embora episódios recorrentes aconteçam em até metade das crianças afetadas.
FIGURA 39.14 Hidradenite palmoplantar idiopática.
Papulonódulos eritematosos na superfície plantar. Cortesia de Michael L Smith, MD.
Doença de Grover
A sudorese é um dos vários fatores, juntamente com o fotodano crônico, que desempenha um papel na doença de Grover. Consulte o Capítulo 87 para uma discussão dessa desordem.
Desordens das glândulas sudoríparas apócrinas

Nem todas as desordens das glândulas sudoríparas comprometem as glândulas écrinas. As glândulas sudoríparas apócrinas são limitadas às ax ilas, pálpebras (glândulas de Moll), orelha ex terna, aréola e mamilo,
região periumbilical e região anogenital, em particular do monte do púbis, lábios menores, prepúcio, escroto e área perianal. A secreção apócrina é lenta, geralmente contínua e o processo é análogo à formação do
leite nas glândulas mamárias. Degradação bacteriana do suor apócrino produz amônia e ácidos grax os de cadeia curta que são responsáveis pela bromidrose apócrina (ver a seguir).
Doença de Fox-Fordyce
Sinônimo
Miliária apócrina

Causada pelo tamponamento das glândulas sudoríparas apócrinas
Ocorre principalmente em mulheres de 15 a 35 anos de idade.
Pápulas foliculares da cor da pele se desenvolvem nas regiões da ax ila, nas áreas anogenital e periareolar
Pode ser intensamente pruriginosa
Doença de Fox -Fordyce é uma desordem crônica e pruriginosa das glândulas apócrinas.
Epidemiologia
Principalmente observada em mulheres de idade entre 15 e 35 anos, em geral desaparece após a menopausa.
Patogênese
A etiologia ex ata da doença de Fox -Fordyce é desconhecida, mas fatores hormonais parecem ex ercer um papel na sua patogênese. Estímulos emocional e físico também podem ex ercer um papel no curso desta
doença.
Clinicamente, a doença de Fox -Fordyce apresenta pápulas perifoliculares discretas na forma de cúpula e da cor da pele, na pele ax ilar (Fig. 39.15), anogenital e periareolar. Locais menos comuns incluem cox a
medial, área periumbilical e região esternal. Perda de pelo nas áreas afetadas é frequente. A condição é por vezes pruriginosa. Gravidez e contracepção oral podem melhorar o prurido, enquanto o calor e o estresse
emocional podem agravar os sintomas.
FIGURA 39.15 Doença de Fox –Fordyce.
Pápulas monomórficas da cor da pele no cavo ax ilar. Lesões podem ser intensamente pruriginosas ou pacientes podem não estar cientes da condição.
Patologia
Achados histológicos recentes da doença de Fox -Fordyce incluem um tampão de queratina no infundíbulo folicular, que obstrui a entrada do ducto apócrino. Este bloqueio leva à retenção do suor apócrino e
subsequente ruptura do ducto ao nível da epiderme. Espongiose epidérmica e vesiculação são evidentes. Achados associados incluem um infiltrado inflamatório perifolicular e perianex ial, que consiste em
linfócitos com histiócitos e eosinófilos ocasionais.
Tratamento
O tratamento da doença de Fox -Fordyce é difícil. Corticosteroides tópicos e intralesionais costumam ser a primeira linha de tratamento, embora o seu uso seja limitado pelo risco de atrofia cutânea nestas áreas
naturalmente obstruídas. Inibidores da calcineurina tópica podem reduzir o prurido e melhorar a aparência das lesões da pele. Tretinoína tópica vem demonstrando reduzir o prurido, mas apresenta pouco efeito na
aparência clínica da doença e pode causar irritação36. Loção de clindamicina, duas vezes ao dia, pode ser útil para minimizar os sintomas 37. Algumas mulheres respondem a contraceptivos orais 38, enquanto
outras pacientes sentem um alívio temporário com isotretinoína oral. Intervenções físicas que podem ser benéficas incluem fototerapia, eletrocauterização e ex cisão da pele periareolar.
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SEÇÃO SETE
Dermatologia Reumatológica
E S BO ÇO
40
Autoanticorpos Encontrados em Pacientes com Doenças Autoimunes

do Tecido Conjuntivo
Heidi T. Jacobe, Richard D. Sontheimer e Stephanie Saxton-Daniels

Autoanticorpos encontrados na esclerose sistêmica (esclerodermia) e morfeia (esclerodermia localizada)
Autoanticorpos encontrados em outros distúrbios reumáticos que podem afetar a pele

Autoanticorpos podem ser de grande valor no diagnóstico, tratamento e prognóstico das doenças autoimunes do tecido conjuntivo (DAITCs), mas sua interpretação depende do tipo de
autoanticorpo e das DAITCs específicas
O ensaio clássico para ANA continua a ser a porta de entrada para o mundo da sorologia das DAITCs, e entender suas limitações é fundamental para a tomada de decisões clínicas
A evolução da tecnologia do laboratório de imunologia clínica alterou a significância de algumas correlações clínico-sorológicas originais feitas na época da descoberta dos autoanticorpos. O
entendimento básico das questões técnicas fundamentais relacionadas às metodologias laboratoriais atuais é, consequentemente, importante
Há uma tendência a adotar técnicas de imunoensaio de fase sólida (p. ex ., ELISA) para detectar muitos autoanticorpos. Para vários autoanticorpos, incluindo anti-Ro/SS-A e anticorpo anti-DNA
de feix e duplo (ds), isso resultou em uma redução na especificidade e para as doenças
Alguns autoanticorpos têm uma especificidade considerável para certa doença e, portanto, podem ser de grande valor diagnóstico: anti-dsDNA e anti-Smith (Sm) para lúpus eritematoso sistêmico
(LES); anti-Mi-2 para dermatomiosite clássica; anti-Jo-1 para a síndrome antissintetase; antitopoisomerase-1 (Scl-70), anti-RNA polimerase (RNAP), e anticentrômero para as diferentes formas clínicas
de esclerose sistêmica; e os anticorpos anticitoplasmáticos de neutrófilos (C-ANCA) para a granulomatose de Wegener. Todavia, a maioria dos autoanticorpos entra na categoria da não
especificidade para a doença
Os níveis sanguíneos absolutos de alguns autoanticorpos podem se relacionar positivamente com a atividade de doenças autoimunes subjacentes (p. ex ., anti-dsDNA no LES, C-ANCA na
granulomatose de Wegener), mas na maioria dos casos o título não se relaciona com a atividade da doença
Introdução
As doenças autoimunes do tecido conjuntivo (DAITCs) constituem um grupo de distúrbios clínicos poligênicos que frequentemente têm características clínicas heterogêneas e superpostas; o termo “ doenças
reumáticas” pode ser usado como sinônimo para DAITC. Deve-se observar que a denominação mais antiga, “ doenças vasculares de colágeno” é um termo obsoleto que deve ser evitado. Além disso, o termo não
qualificado “ doenças do tecido conjuntivo” pode ser confundido com distúrbios genéticos que envolvem anomalias estruturais do tecido conjuntivo, como, por ex emplo, a síndrome de Ehlers-Danlos.
A principal característica desses distúrbios está na produção de autoanticorpos circulantes (aAc) que foram identificados por várias técnicas imunoquímicas. Quando o diagnóstico de uma DAITC está sendo
considerado, o teste laboratorial mais comum é a medição dos anticorpos antinucleares (ANA). Para o propósito deste capítulo, ANA são definidos como todos os aAc que podem ser detectados pela microscopia por
imunofluorescência indireta e são reativos contra os núcleos (ou às vezes o citoplasma) de células humanas. ANA tem alvo preferencialmente com estruturas celulares vitais à função celular (p. ex ., proteínas de
ligação do DNA e RNA) e elas são primariamente da classe IgG. Estes aAc refletem eventos inflamatórios básicos no tecido, mas raramente têm potencial patogênico (ex ceção aos ANCA).
Se usado apropriadamente, testes laboratoriais clínicos para ANA podem ser úteis no diagnóstico e manejo de pacientes com DAITC. Para aproveitar a utilidade clínica do teste do aAc na DAITC, é importante ter
familiaridade com os testes sorológicos atuais usados para identificar esses aAc, bem como as doenças associadas aos vários aAc.
Quando abordado compreensivamente, os testes sorológicos nas DAITCs são um tópico amplo e intimidador. Porém, nossa discussão focará no significado clínico dos vários aAc associados a DAITCs que têm
ex pressão cutânea (isto é, lúpus eritematoso [LE], dermatomiosite [DM], esclerose sistêmica [EcS] e vasculites associadas ao ANCA). Os Capítulos 41 a 45 apresentam uma discussão em profundidade destes
distúrbios. Por isso, a identidade molecular dos vários autoantígenos e suas associações clínicas estão resumidas na forma de tabelas (Tabelas 40.2 a 40.4). Para o leitor que deseja uma análise mais detalhada,
vários artigos de revisão estão listados.
Um esforço será feito para ilustrar as relações muitas vezes complex as entre a presença e as quantidades relativas destes aAc, diagnóstico da doença e prognóstico. Os princípios básicos da utilidade clínica
relacionados com os diversos testes laboratoriais para aAc (p. ex ., sensibilidade, especificidade) serão resumidamente abordados. Os assuntos relacionados com os imunocomplex os circulantes e crioglobulinas
serão discutidos nos Capítulos 4, 23 e 24.
Organização do Capítulo
Apesar das diversas DAITCs serem entidades clínicas distintas, elas apresentam características em comum. Consequentemente, cada DAITC tem aAc específico para um distúrbio em particular assim como outros
aAc que são compartilhados com outras doenças. Além disso, alguns pacientes podem ex ibir características clínicas sobrepostas de diversas DAITCs diferentes, e, como resultado, uma sobreposição no padrão de
produção de aAc (Fig. 40.1).
FIGURA 40.1 Relação entre as manifestações clínicas e sorológicas das doenças autoimunes do tecido conjuntivo (DAITCs).
Representação pelo diagrama de Venn das principais relações clínico-sorológicas na DAITC primária que têm impacto sobre a pele. Alguns alvos de autoanticorpos são
específicos (associações clínicas nos quadros), enquanto outros são observados no contex to de características clínicas sobrepostas. Níveis elevados do autoanticorpo
U1RNP com características sobrepostas de todas as quatro DAITCs definem o conceito de doença mista do tecido conjuntivo. Agradecimento a Jan Dutz, MD, pela
contribuição com comentários. DMCA, dermatomiosite clinicamente amiopática; IFIH1, proteína com helicase C produzida por interferon tipo 1; MDA5, gene 5 associado à
diferenciação de melanoma; p155, um polipeptídeo 155 kDa; FR, fator reumatoide; RNP, ribonucleoproteína, TIF1-γ, fator 1 gama transcricional intermediário.
Este capítulo foi organizado baseado em duas considerações principais no uso do teste para aAc:
• aspectos históricos e técnicos nas análises do ANA
• aAc associados às DAITCs que têm manifestações cutâneas.
Pode-se apreciar melhor a evolução do pensamento que ocorreu nesta área considerando a mudança em metodologia usada para identificar e medir estes aAc nos últimos 50 anos 1. Em 1948, Hargraves, aux iliado
pelas observações de John Haserik, descreveu o fenômeno da célula LE que ainda se pensa ser específico ao LE sistêmico (LES), mas raramente é realizado. Aprox imadamente 10 anos depois, Friou e
colaboradores usaram a recém-descrita técnica de microscopia por imunofluorescência indireta para estabelecer o ensaio clássico para ANA.
Uma década mais tarde, Tan e colaboradores (seguidos imediatamente por Clark, Reichlin e colaboradores) empregaram a técnica de imunodifusão dupla Ouchterlony para identificar e definir os aAc do soro
precipitado que reagiam com antígenos salinos nucleares ex traíveis (ANE), tais como ribonucleoproteína nuclear (nRNP), Sm, Ro/SS-A e La/SS-B. Infelizmente, a técnica de imunodifusão dupla de Ouchterlony é
demorada e cara. Porém, uma adaptação mais eficiente da técnica de imunodifusão dupla, a contraimunoeletroforese, pode ser usada como alternativa para imunoensaio de fase sólida menos cara (p. ex ., ensaio
imunossorvente ligado à enzima [ELISA]; ver adiante)2.
Em 1979, a era dos ANA molecular e geneticamente definidos começou como resultado do trabalho de Lerner e Steitz que utilizaram a imunodifusão e o Western blot (Caps. 3 e 81) para definir as identidades
moleculares das famílias de autoanticorpos ribonucleoproteicos nRNP e Ro:La. Essas observações geraram a noção de que vários aAc de DAITCs pudessem ser testados com melhor eficácia e relação custo-
eficácia por meio do emprego de formas purificadas e/ou recombinantes de diferentes autoantígenos em imunoensaios de fase sólida, tais como um ELISA. Enquanto certamente menos caro e mais conveniente,
houve uma série de desvantagens relativas ao emprego do ELISA e de técnicas correlatas de imunoensaio para detecção de todos os ANA, tais como anti-Ro/SS-A e aAc anti-dsDNA, principalmente com
sensibilidade aumentada e especificidade diminuída (ver adiante). Novas técnicas (p. ex ., microarranjos de proteassoma, tecnologia Luminex x MAP®) estão sob desenvolvimento atualmente e no futuro elas podem
permitir fazer simultaneamente o perfil de todos os aAc relevantes em um dado paciente.
Entender as técnicas imunoquímicas atuais usadas para detectar e quantificar os vários tipos de ANA pode ser útil ao médico, mas está além do objetivo deste capítulo. O leitor pode consultar a revisão feita por
Griesmacher e Peichl 3.
O ensaio clássico para ana

Apesar de haver debates sobre o seu papel no diagnóstico e tratamento das DAITCs 4,5, o ensaio clássico por imunofluorescência indireta para ANA ainda é considerado o teste de triagem clínico mais eficiente
clinicamente para distúrbios autoimunes sistêmicos como o LES. Uma série de potenciais armadilhas deve ser considerada quando interpretar os resultados do ensaio para ANA (Tabela 40.1). A discussão a seguir
focará nos aspectos principais da interpretação dos resultados do teste do ANA. Discussões mais detalhadas estão disponíveis em outros locais 1,3,6-9.
Tabela 40.1
Pr incipais questões r elacionadas com a inter pr etação dos r esultados dos ensaios par a anticor pos antinuclear es (ANA).
Tabela 40.2
Autoanticor pos associados ao lúpus er itematoso.
aAc, autoanticor pos; DAITCs, doença autoimune do tecido conjuntivo; ANA, anticor pos antinuclear es; LED, lúpus er itematoso discoide; DM/PM, der matomiosite/polimiosite; IF,
imunofluor escência; LE, lúpus er itematoso; DMTC, doença mista do tecido conjuntivo; ANCP, antígeno nuclear de células pr olifer ativas; AR, ar tr ite r eumatoide; RNP, r ibonucleopr oteína; LECS,
lúpus er itematoso cutâneo subagudo; SSj, síndr ome de Sjögr en; LES, lúpus er itematoso sistêmico; EcS, escler ose sistêmica.
*Baseada nas técnicas de ensaio mais comuns atualmente usadas pelos laboratórios de imunologia clínica. Nota-se que esses números representam as melhores estimativas dos autores baseados nos dados
publicados mais recentemente.
†Listado em ordem decrescente de prevalência dentro das categorias.
Adaptada da ref. 1.
Tabela 40.3
Autoanticor pos encontr ados nas der matomiopatias inflamatór ias idiopáticas (DM/PM).
ANA, anticor pos antinuclear es; BCC, bloqueio car díaco congênito; DM/PM, der matomiosite/polimiosite; IF, imunofluor escência; IFN, inter fer ons; LE, lúpus er itematoso; RNP,
r ibonucleopr oteína; LECS, lúpus er itematoso cutâneo subagudo; SSj, síndr ome de Sjögr en; LES, lúpus er itematoso sistêmico; EcS, escler ose sistêmica.
*Usando técnicas de ensaio atuais.
Adaptada da ref. 1.
Importância dos Aspectos Técnicos do Ensaio para ANA

Como o nome sugere, os ensaios para ANA identificam os anticorpos presentes no soro que se vinculam a autoantígenos presentes no núcleo (ou citoplasma) das células dos mamíferos. A versão atual do ensaio
para ANA usada na maioria dos laboratórios clínicos utiliza linhagens de células tumorais humanas, tais como Hep-2, como substrato de células nucleadas. Os aAc são detectados com um antissoro fluorocromo
conjugado que é específico para a imunoglobulina humana (o aAc) que está ligada aos núcleos do substrato celular (Fig. 40.2). Versões mais antigas do ensaio para ANA utilizavam como substrato células de
roedores e as mais recentes utilizam alguns autoantígenos presentes nos núcleos das células humanas (p. ex ., Ro/SS-A). Por isso, o soro de alguns pacientes com LES poderiam ser negativos quando analisados
em células de roedores, principalmente se os aAc predominantes forem anti-Ro/SS-A (isto é, “ LES com ANA negativo” ). Isso ocorre em até 15% de certos pacientes com LES, principalmente aqueles ricos em
distúrbios associados a aAc anti-Ro/SS-A como LE cutâneo subagudo (LECS) e síndrome de Sjögren (SSj). Atualmente, por causa do uso de células Hep-2 humanas, somente aprox imadamente 1% a 2% dos
pacientes com LES são ANA-negativos. Assim, “ LES ANA-negativo” é predominantemente um fenômeno histórico.
FIGURA 40.2 Detecção de anticor pos antinuclear es (ANA) pela imunofluor escência indir eta.
Utilizando células tumorais Hep-2 como substrato, os padrões de imunofluorescência nuclear incluem: homogêneo (A); periférico (B); salpicado (C); nucleolar (D); e
centromérico (E). E está ilustrado em uma preparação cromossômica na metáfase.
Também é importante lembrar que a determinação da titulação do ensaio para ANA (que reflete a diluição do soro em série necessária para a fluorescência desaparecer) depende da interpretação subjetiva do
técnico do laboratório. Consequentemente, até no mesmo laboratório, um único espécime sorológico pode ter uma titulação variável do ANA dentro de uma faix a de diluição de dois tubos. Em outras palavras, uma
amostra sorológica relatada como tendo uma titulação do ANA de 1:320 pode ter uma leitura de 1:160 ou 1:640 ao se repetir o teste no mesmo laboratório, no mesmo intervalo de tempo. Esta variabilidade é mais
frequentemente encontrada quando diferentes técnicos de laboratório leem e descrevem os resultados para ANA. Embora a Organização Mundial de Saúde tenha tentado padronizar a descrição dos resultados do
ANA com um sistema de unidades internacionais (p. ex ., 1 IU, em vez de um título de 1:160), praticamente todos os laboratórios clínicos nos EUA continuam a descrever os resultados do ANA com o emprego do
sistema de titulação.
Valores “Normais” Versus “Anormais” do ANA

O título do ANA que é considerado anormal pode variar significativamente, dependendo de como o ensaio é realizado e interpretado. Os kits comerciais para ANA que são usados atualmente com mais frequência em
laboratórios indicam que um título do ANA de 1:40 ou 1:80 é considerado anormal (provavelmente porque aceitar níveis relativamente baix os de ANA como anormais tem o propósito de manter um alto grau de
sensibilidade do ensaio para ANA na detecção de DAITCs sistêmicas). Todavia, o emprego de baix os títulos de pontos de corte de ANA cria muitos resultados positivos, porém clinicamente insignificantes, isto é,
reduz a especificidade dos resultados. Uma série de estudos que comparou os resultados do ANA na população com LES com aqueles das populações-controle normais indicaram que um título <1:160 empregando
um substrato de linhagem celular tumoral humana, tem pouca utilidade clínica. Por ex emplo, em um relato baseado em 15 laboratórios internacionais, o índice de positividade do ANA em uma população de
indivíduos saudáveis (idades entre 20 e 60 anos) foi de 13,3% a 1:80, 5,0% a 1:160 e 3,3% a 1:32010. Nota-se que, idosos, parentes daqueles com LES, e pacientes com outros distúrbios autoimunes (p. ex .,
doença da tireoide autoimune), bem como indivíduos saudáveis, podem ter títulos do ANA anormalmente elevados.
Significância clínica do ana

Padrões de Imunof luorescência
Vários padrões de imunofluorescência nuclear podem ser observados no ensaio para ANA (isto é, homogêneo [sin. difuso; Fig. 40.2A], periférico [sin. halo; Fig. 40.2B], salpicados [sin. pontilhado; Fig. 40.2C],
nucleolar [Fig. 40.2D] e centromérico [sin. salpicado discretamente; Fig. 40.2E]). Com uma ex ceção (ver a seguir), estes padrões têm pouca especificidade patológica e são de pouco valor no tratamento dos
pacientes. Além disso, a maioria dos laboratórios comerciais mostra padrões de coloração homogêneos e nucleoplasmáticos salpicados. Estes dois padrões ocorrem comumente em indivíduos saudáveis e mais
velhos, assim é necessário determinar uma titulação mais alta para se ter uma relevância clínica (p. ex ., ≥1:160).
A ex ceção é o padrão centromérico (salpicado discreto) (Fig. 40.2E), que é a presença de anticorpos ligados aos componentes polipeptídeos e aos centrômeros cromossomiais (p. ex ., CENP-B); este padrão está
principalmente associado à forma limitada de EcS ( Tabela 40.4). Um padrão periférico (halo) de ANA pode sugerir a presença de aAc para DNA, incluindo dsDNA (LES). O padrão nucleolar de ANA ocorre devido a
ligação aAc ao RNA ribossômico processando moléculas como fibrilarina, e pode ser indicativo de EcS. Um título elevado do padrão salpicado (pontilhado) de ANA se dá por uma variedade de anticorpos, incluindo
aqueles que reconhecem Sm, RNP, Ro/SS-A, La/SS-B, Sc1-70 e RNA polimerase (RNAP). No geral, porém, testes específicos para antígenos nucleares e citoplasmáticos, em vez de padrões ANA, são usados
atualmente para identificar aAc específicos.
Tabela 40.4
Autoanticor pos associados à escler ose sistêmica (EcS) e mor feia (escler oder mia localizada).
Uma discussão mais detalhada desses aAc e autoantígenos pode ser encontr ado em outr as fontes16,44-48. As ár eas sombr eadas r epr esentam uma mar ca r egistr ada dos aAc na EcS.
Pacientes com EcS também podem desenvolver outr os aAc incluindo: aAc anticélula endotelial que pode induzir apoptose de células endoteliais, mas não são específicas; aAc anti-NAG-2 que
estão expr essas nas células endoteliais vascular es e fibr oblastos, e podem induzir apoptose das células endoteliais; e aAc anti-topoisomer ase II que são obser vadas com mais fr equência nos
pacientes com mor feia. ANA, anticor pos antinuclear es; MEC, matr iz extr acelular ; GAM, gr upo de alta mobilidade; IF, imunofluor escência; NAG-2, antígeno tetr aspan 2; PDGFR, r eceptor do fator
de cr escimento der ivado de plaquetas; RNP, r ibonucleopr oteína.
Adaptada da ref. 1.
Conceito de Utilidade Clínica Aplicado ao Exame de aAc

Uma discussão abrangente sobre o conceito de utilidade clínica nos ex ames laboratoriais (isto é, sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo, valor preditivo negativo) pode ser encontrada em outra parte6-
9. Porém, como resumo, os conceitos fundamentais de análise de utilidade clínica estão apresentados na Figura 40.3. Esses princípios devem ser mantidos em mente todas as vezes que for considerada a relação
custo-benefício dos diversos tipos de ex ames laboratoriais atualmente disponíveis para doenças autoimunes.
FIGURA 40.3 Conceito de utilidade clínica nos ex ames laboratoriais.
Com agradecimento a Jan Dutz, MD, pela contribuição com comentários. Com permissão de Ward MM. Laboratory testing for systemic rheumatic diseases. Posgrad Med.
1998;103:93–100.
O ex ame de ANA é usado com mais frequência para diagnosticar LES, e em populações de pacientes com LES, a sensibilidade e especificidade são de 90% 7,8. Porém, em populações não selecionadas de
indivíduos, o valor preditivo positivo do ex ame de ANA para a detecção de LES é 30% a 40% , enquanto o valor preditivo negativo é de 99% . Então, cerca de dois terços de ANA positivos vistos na população
médica geral estarão associados a distúrbios diferentes do LES e só muito raramente uma pessoa com ANA negativo terá LES. Também é importante lembrar que ANA positivo pode ser encontrado em uma grande
porcentagem de pacientes com outros DAITCs: EcS (90% ), SSj (70% ), dermatomiopatias inflamatórias idiopáticas (DM/PM) (40% a 65% ). Há várias associações clínicas para um ex ame de ANA positivo11, e é
muito importante observar que frequentemente doenças autoimunes sistêmicas clinicamente silenciosas, como tireoidite autoimune, anemia perniciosa ou doença de Addison, podem contribuir para um ANA positivo
em pacientes que apresentam distúrbios dermatológicos autoimunes órgão-específicos, tais como vitiligo e alopecia areata.
Valor Clínico do aAc no Diagnóstico Versus Monitoramento da Atividade da Doença

Na prática diária, esses ex ames laboratoriais podem ser usados para estabelecer o diagnóstico de uma DAITC; fornecer informação prognóstica; e, em momentos específicos, monitorar o nível de atividade
sistêmica dessa DAITC7,8. Por ex emplo, o aAc Sm é altamente específico para LES e, portanto, possui um considerável valor diagnóstico. Todavia, as quantidades absolutas de aAc anti-Sm presentes na
circulação de um paciente em diferentes momentos não se relacionam fortemente com a atividade patológica do LES para ter valor clínico prático no tratamento dos pacientes. Da mesma forma, não há muito valor
nas determinações seriadas dos títulos do ensaio para ANA no monitoramento da atividade patológica no LES. Mas, alguns aAc podem ser usados para estabelecer o diagnóstico e o monitoramento da atividade
sistêmica, como, por ex emplo, anti-dsDNA nas nefrites por LE e anticorpos anticitoplasmáticos de neutrófilos (C-ANCA) na granulomatose de Wegener. No caso de fornecer informação prognóstica, um ex emplo seria
a presença de aAc anti-RNAP como uma fator de risco para o desenvolvimento de crises renais na esclerodermia.
“Corolário de Sontheimer” para a Lei de Greenwald do Lúpus

Robert A Greenwald formulou uma lei afirmando que se um paciente for diagnosticado como portador de LES, tudo que acontecer com esse paciente mais tarde, com ou sem razão, será atribuído ao LES. Um de
nossos autores (RDS) formulou um corolário para a Lei de Greenwald, afirmando que qualquer coisa que aconteça com um paciente com ANA positivo que não tenha imediatamente outra ex plicação será
automaticamente imputada ao LES12. Isso ocorre principalmente como verdadeiro nos pacientes que apresentam erupções faciais fotossensíveis não lúpicas (p. ex ., rosácea, erupção leve polimórfica, dermatite de
contato fotoalérgica) que podem igualmente apresentar um teste positivo de ANA por outros motivos que não o LES13.
Fototerapia e o Exame para ANA

A questão da testagem para ANA e anti-Ro/SS-A frequentemente surge nos pacientes que estão sendo considerados para fototerapia, especialmente se houver qualquer preocupação quanto a um estado de
fotossensibilidade subjacente. Porém, quando pacientes forem triados para uma doença autoimune multissistêmica como o LES, é uma boa regra lembrar que os pacientes que apresentam qualquer grau de LES
clinicamente significante quase nunca estarão assintomáticos. Sintomas como fácil fatigabilidade, mal-estar e artralgias quase sempre estão presentes. Além disso, estudos mostraram que os protocolos de
fototerapia com PUVA não induzem significativamente o surgimento de ANA e de outros aAc de DAITC. Por isso, enquanto uma história completa, uma revisão de sistemas e um ex ame físico forem realizados para
todos os pacientes antes da fototerapia, o ex ame para ANA não está indicado, a não ser que haja uma história ou achados físicos sugestivos.
Como Avaliar Um Resultado Positivo de ANA em um Paciente com Suspeita de LES?

Esta questão provavelmente poderia ser respondida de modo diferente por especialistas diferentes. Os dermatologistas normalmente observam uma população altamente selecionada de pacientes com LE pelo fato
de eles apresentarem alguma forma de envolvimento cutâneo que às vezes pode constituir a única manifestação clínica significante do processo patológico autoimune (p. ex ., LE crônico ou cutâneo subagudo).
Portanto, em comparação com um reumatologista, o dermatologista irá abordar mais especificamente na análise do ANA positivo em um paciente dermatológico que tenha ou seja suspeito de ter LE cutâneo
(Fig. 40.4).
FIGURA 40.4 Abordagem para o paciente com suspeita de lúpus eritematoso cutâneo.
Deve-se observar que essas recomendações são mais relevantes dentro do contex to da prática dermatológica. HMG, hemograma completo; TFH, testes de função hepática;
TP, tempo de protrombina; TTP, tempo de tromboplastina parcial; LECS, lúpus eritematoso cutâneo subagudo. Com agradecimento a Jan Dutz, MD, pela contribuição com
comentários.

Uma lista de aAc que podem ser observados nos pacientes com LE (Cap. 41) é apresentada na Tabela 40.2. Além disso, dados relacionados com a prevalência na qual eles são observados, suas associações
clínicas específicas e as suas especificidades moleculares também são fornecidos; as últimas são abordadas em profundidade em várias revisões 1,3,7,8,14,15. As prevalências dos aAc apresentadas nas tabelas
deste capítulo representam os valores medianos estimados a partir de diferentes estudos de seção transversal, nos quais as técnicas convencionais de ensaio utilizadas atualmente na maioria dos laboratórios
foram empregadas (infelizmente, os resultados de tais estudos podem variar muito). Além disso, os diversos aAc encontrados no LES são subdivididos entre os que são e os que não são específicos para o LES.
Os aAc para Sm e dsDNA são específicos e prevalentes o suficiente para representar um dos 11 critérios de classificação da ACR para LES (Cap. 41). Os aAc para o DNA de feix e simples (ss) também são vistos
no LE, mas não são de todo específicos para este distúrbio. Níveis crescentes de aAc anti-dsDNA se relacionam positivamente com a atividade patológica do LES, especialmente quando associados à queda dos
valores do complemento. Níveis elevados podem refletir um aumento do risco de nefrite pelo LE. Infelizmente, o valor clínico das dosagens do aAc anti-dsDNA é, de alguma forma, um tanto diluído pelas
características das modernas técnicas de ensaio. Os populares ensaios ELISA detectam preferencialmente aAc anti-dsDNA de baixa atividade que não são específicos para o LES. É recomendado que todos os
resultados ELISA positivos de aAc anti-dsDNA sejam confirmados por uma segunda técnica de ensaio que detecte aAc anti-dsDNA de alta atividade, tais como o radioimunoensaio de Farr ou o ensaio para
imunofluorescência indireta Crithidia luciliae. Infelizmente, ex istem questões semelhantes associadas às atuais técnicas de ensaio para vários dos aAc para DAITCs 3,14,16 (ver a seguir).
Originalmente, acreditou-se que aAc Anti-Ro/SS-A e anti-La/SS-B reagissem ex clusivamente com o RNP citoplasmático e por isso designados como aAc citoplasmáticos. Mas, trabalhos posteriores
documentaram que estes aAc reagiam com proteínas do RPN citoplasmático humano (hYRNP) que são encontrados tanto no citoplasma quanto no núcleo. As proteínas Ro e La são um “ conjunto vinculado” de
autoantígenos em virtude de estarem presentes nas mesmas partículas de RNP. Como resultado, uma resposta autoimune que se desenvolve contra um desses autoantígenos geralmente se dissemina para o outro.
Isso ex plica a observação de que, quando um aAc está presente em um indivíduo, o outro geralmente também está presente. (O aAc Anti-Ro/SS-A pode ocorrer isoladamente; porém, é ex tremamente raro que o anti-
La/SS-B ocorra sem que o aAc anti-Ro/SS-A também esteja presente).
Assim como com os ensaios para aAc anti-dsDNA, é importante compreender certas considerações técnicas que relacionam os ensaios anti-RNP, tais como aqueles usados para dosar anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-
B, anti-U1RNP e anti-Sm (isto é, ENA). Vários desses aAc foram originalmente identificados por imunodifusão dupla de Ouchterlony, que é uma técnica menos sensível, mas altamente específica para a identificação
deste aAc. Todavia, este ensaio foi substituído por imunoensaios de fase sólida, como ELISA (ver anteriormente), e ELISA é mais sensível, mas menos específico na detecção do aAc anti-RNP. Como resultado,
algumas das relações clínicas originais para os aAcs anti-Ro/SS-A, anti-La/SS-B, anti-Sm e anti-U1RNP que se relacionavam com os resultados da análise de imunodifusão não se sustentam quanto aos resultados
do ELISA moderno.
Este assunto pode ser ilustrado pelos resultados dos estudos que ex aminaram a dosagem de anti-Ro/SS-A e anti-La/SS-B, aAcs importantes para os dermatologistas dada a sua associação com o LECS
idiopático e induzido por drogas, LE neonatal, eritema anular da SSj, e LES. Lee e colaboradores 17 compararam a sensibilidade dos ensaios de imunodifusão dupla de Ouchterlony e ELISA na detecção de aAc para
formas nativas do antígeno Ro/SS-A humano em diferentes contex tos clínicos de interesse para os dermatologistas. Em populações não selecionadas de pacientes com LES, níveis anormais de aAc anti-Ro/SS-A
detectados por meio de ELISA foram duas vezes mais prevalentes (50% ) do que aqueles detectados por imunodifusão (25% ). Mais de 90% dos pacientes com LECS tinham anticorpos anti-Ro/SS-A com o ELISA,
sendo que somente 65% a 75% foram positivos pela imunodifusão. Cerca de 60% dos pacientes com LED tiveram resultado positivo quanto a aAc anti-Ro/SS-A pelo ELISA, enquanto menos de 5% positivo pela
imunodifusão. Cerca de 10% dos indivíduos normais apresentavam anticorpos anti-Ro/SS-A pelo ELISA, com menos de 0,3% ex ibindo estes anticorpos por meio da imunodifusão. Portanto, a técnica ELISA foi
muito mais sensível na detecção de aAc anti-Ro/SS-A; mas, foi consideravelmente menos específica do que o ensaio pela imunodifusão dupla de Ouchterlony. Os autores deste capítulo concordam com a recente
proposta de que quaisquer resultados equívocos de aAc anti-RNP obtidos por meio de ELISA sejam confirmados através de ensaios mais específicos como contraimunoeletroforese2, dado que até 10% da
população têm anticorpos anti-Ro/SS-A pelo ELISA.
Como outra estratégia para avaliar o valor clínico dos aAc, alguns pesquisadores buscaram determinar se havia relações clínicas entre os aAc e os constituintes moleculares das partículas contendo
autoantígenos. Por ex emplo, três polipeptídeos, 60 kDa Ro, 52 kDa Ro e calreticulina, foram associados ao hYRNP. Tentativas cuidadosas foram feitas para determinar se aAc para 60 kDa Ro e 52 kDa Ro
apresentam relações clínicas diferentes a respeito às doenças cutâneas associadas aos aAc anti-Ro/SS-A, isto é, LECS, eritema anular da SSj, e LE neonatal/bloqueio cardíaco congênito18. Porém, os resultados
de tais estudos foram equivocados e hoje não há consenso nesta área.
Como pode ser observado na Tabela 40.2, ex iste uma série de aAc não específicos que podem ser observados nos pacientes com LES e que ex ibem associações clínicas adicionais. Uma discussão detalhada
desse grupo de aAc está disponível em diversas revisões recentes 3,14.
ANA/LES Induzido por Fármacos

Uma série de fármacos é reconhecida como capaz de desencadear um ANA positivo e/ou uma síndrome de LES induzido por fármacos (p. ex ., procainamida, hidralazina, isoniazida, clorpromazina, fenitoína,
quinidina, metildopa). Um fármaco dermatológico importante, a minociclina, também foi adicionado a esta lista. As manifestações clínicas predominantes do LES induzido por fármaco são os sintomas
musculoesqueléticos (artrite, artralgia, mialgia) e a serosite (pleurite, pericardite). O envolvimento cutâneo é visto com menos frequência na forma do LES induzido por fármaco. Em um estudo de revisão abrangente
nesse assunto, somente 25% dos pacientes com LES induzido por hidralazina apresentavam “ envolvimento cutâneo” , e menos de 5% dos pacientes com LES induzido por procainamida ex perimentaram
“ alterações cutâneas” . Na mesma análise, 71% dos pacientes com LES idiopática apresentaram algum tipo de alteração cutânea19. Segundo a ex periência de um dos autores (RDS), quando a doença cutânea LE-
específica está presente, ela se manifesta como LE cutânea aguda (LECA; ver Cap. 41). Os aAcs anti-histona representam um marcador sorológico de ANA induzido por fármacos e da forma clássica de LES
induzido por fármacos (presente em 95% ). Um conjunto diferente de fármacos (p. ex ., hidroclorotiazida, terbinafina, diltiazem, naprox eno, griseofulvina) foi descrito como capaz de desencadear a produção de aAc
anti-Ro/SS-A, assim como de lesões cutâneas de LECS. Os aAcs anti-histona não parecem ser produzidos nesse contex to.
Indução de ANA e de Anticorpos Anti-dsDNA por Inibidores de Fator de Necrose Tumoral-α

O bloqueio do TNF-α por proteínas recombinantes se tornou cada vez mais comum no tratamento de um crescente número de distúrbios. Esta forma comum de terapia imunomoduladora está associada à indução de
aAc, especialmente ANA e anticorpos anti-dsDNA. Todavia, a significância clínica destes aAc está menos claramente definida, assim como ex iste uma incidência relativamente baix a de doenças autoimunes
clinicamente detectáveis.
O etanercepte, uma proteína recombinante humana de fusão com o receptor TNF composta por um dímero que consiste na porção ex tracelular de dois receptores p75 fundidos com porção Fc da IgG1 humana
(Cap. 128), está aprovada para uso em vários distúrbios, incluindo psoríase e artrite psoriática. Há múltiplos relatos de ANA e anticorpos anti-dsDNA induzidos por etanercepte. Em um estudo prospectivo de 20
pacientes com espondiloartropatia tratados com etanercepte por 1 ano, três pacientes (15% ) desenvolveram ANA-positivo recente, e um paciente (5% ) desenvolveu uma titulação significantemente aumentada; aAc
anti-dsDNA estavam presentes em 3 dos 20 pacientes (15% ). Nenhum destes pacientes desenvolveu LES clinicamente aparente ou LE cutâneo20. Estas observações são semelhantes às previamente relatadas em
pacientes com artrite reumatoide (AR) tratados com etanercepte21,22. Estes pacientes em uma pesquisa nacional Francesa que foram tratados com etanercepte para diferentes indicações (3.800 pacientes), 4
desenvolveram aAc anti-DNA e lesões cutâneas, enquanto tiveram manifestações sistêmicas e preencheram os critérios diagnósticos para LES23.
Achados cutâneos observados nos pacientes tratados com etanercepte incluem uma erupção em asa de borboleta (LECA), LECS e LED bem como vasculite de pequenos vasos. Outros achados foram a flebite
(com anticorpos anticardiolipina), leucopenia, trombocitopenia, serosites e manifestações gerais, como febre, perda de peso, astenia. Os sinais e sintomas de LES ocorreram dentro de uma média de 4 meses.
Assim que o tratamento com etanercepte é descontinuado, alterações sorológicas e clínicas diminuem em todos os pacientes após várias semanas (média de 8 semanas)22,23. Alguns pacientes receberam
corticosteroides orais pela doença sistêmica associada23, mas nenhum desenvolveu nefrite (que é raro24). As mulheres foram predominantemente afetadas 22.
Comparado ao etanercepte, o infliximabe (anticorpo monoclonal quimérico anti-TNF-α) induz níveis mais altos de formação de aAc, mas assim como o etanercepte, pode ter significância clínica obscura. Em um
estudo prospectivo recente de 34 pacientes com espondiloartropatia e com 59 pacientes com AR tratados com inflix imabe por 2 anos, 62% e 41% dos pacientes, respectivamente, desenvolveram ANA positivo
após 1 ano. Altas tax as de aAc anti-dsDNA também foram observadas (71% com espondiloartropatia e 49% dos pacientes com AR)20. Estes números foram corroborados por grupos de pacientes semelhantes 25
bem como para pacientes com psoríase tratados com inflix imabe26. Nota-se que nenhum dos pacientes com espondiloartropatia estava em terapia imunossupressora concomitante, enquanto todos os pacientes
com AR estivessem, talvez, respondendo pela diferença entre os dois grupos. De modo semelhante, pacientes com a doença de Crohn estavam sob terapia imunossupressora no nível basal e pareceram
desenvolver menos anticorpos 27. Nota-se que os aAcs isolados anti-dsDNA IgG são tipicamente não associados a achados clínicos, em oposição ao desenvolvimento de inúmeros aAcs (p. ex ., anti-dsDNA IgG,
aAc anti-histona), que são observados comumente em pacientes com lúpus induzido pelos inibidores do TNF-α ou síndrome tipo-lúpus 28,29.
Apesar das altas tax as de desenvolvimento de aAcs em pacientes tratados com inflix imabe, relatos de LES são relativamente incomuns. Na pesquisa nacional francesa discutida anteriormente23, nove
pacientes foram diagnosticados como tendo LES induzido pelo inflix imabe. As manifestações clínicas observadas nos grupos etanercepte e inflix imabe foram semelhantes (ver anteriormente). Os sinais de LES se
desenvolveram após uma média de 9 meses do início do tratamento e se resolveram após uma média de 6 meses. Em estudos clínicos envolvendo 2.468 pacientes com AR que receberam adalimumabe, 12,6%
desenvolveram ANA positivo recente (titulação > 1:40) e 10 pacientes desenvolveram achados consistentes com lúpus 29a. Dos 29 pacientes com AR que receberam adalimumabe por 24 semanas, 12 (41% )
desenvolveram ANA positivo recente e 1 aAc anti-dsDNA29b.
Em resumo, lúpus induzido pelos inibidores do TNF-α difere do típico lúpus induzido por fármacos de diversas formas. Primeiramente, as manifestações cutâneas, incluindo a erupção cutânea malar, LECS, LED,
fotossensibilidade e púrpura, são proeminentes 30. Em segundo lugar, os ANA e aAc anti-dsDNA são mais comuns que os anticorpos anti-histona22. Apesar do desenvolvimento do aAc ocorrer com relativa
frequência, só ocasionalmente elas têm significância clínica. Por isso, na ausência de sinais ou sintomas clínicos sugestivos, não recomendamos a triagem para ANA antes de iniciar os inibidores do TNF-α.

Os aAcs que podem ser encontrados em pacientes com dermatomiopatias inflamatórias idiopáticas (sin. DM/poliomiosite [PM], miopatias inflamatórias idiopáticas; ver Cap. 42) são apresentados na Tabela 40.3. No
momento, a utilidade clínica dos ex ames laboratoriais de rotina para estes anticorpos não está bem estabelecida. Apesar de alguns serem indicativos de envolvimento de órgão interno e de prognóstico, eles
ocorrem tão infrequentemente que não são úteis na maioria dos casos clínicos. A designação deste grupo de doenças, “ dermatomiopatias inflamatórias idiopáticas” , foi dada para permitir a inclusão de subgrupos
somente cutâneos ou predominantemente cutâneos de DM, como a DM clinicamente amiopática (isto é, DM amiopática e DM hipomiopática)31-34.
p155 (TIF1-γ) e receptor IFIH1 tipo-MDA5/CADM-140/RIG-I

Pacientes com DM amiopática de início na fase adulta parecem ter uma prevalência um pouco maior de ANA (65% ) que os pacientes com DM e PM clássicas. Porém, até recentemente não foi estabelecida uma
especificidade molecular destes ANA.
Em um estudo piloto com 19 pacientes com DM amiopática, com início na fase adulta, um aAc para um polipeptídeo com 155 kDa, foi identificado na maioria dos indivíduos (através de imunoprecipitação
radiomarcada e immunoblot)35. Este mesmo aAc foi subsequentemente detectado em 20% a 30% dos pacientes com DM na forma clássica de início na juventude ou com início na fase adulta36. e o polipeptídeo
155 kDa foi descrito idêntico ao fator 1 gama intermediário transcricional (TIF1-γ)37. Em pacientes com DM clássica, com início na fase adulta, a presença de aAc anti-TIF1-γ foi associado a um maior risco de
malignidade interna38-40.
Usando a mesma técnica de imunoprecipitação/immunoblot, nos pacientes japoneses adultos com clínica de DM amiopática e (geralmente grave) doença pulmonar intersticial foram encontrados aAcs que
reconheciam uma molécula de 140 kDa41. Este autoantígeno, CADM-140, foi posteriormente descoberto por ser idêntico a dois produtos genéticos identificados anteriormente, proteína com helicase C produzida por
interferon tipo 1 (IFIH1) e gene 5 associado à diferenciação do melanoma (MDA5)42,43. Dizem que isso representa um dos receptores tipo RIG-1 que tem um papel na imunidade inata. Em uma série retrospectiva
recente, foram obtidas amostras de plasma de 77 pacientes com DM e estas triadas para aAc anti-MDA543a. Os dez pacientes (13% ) com estes aAc tiveram um fenótipo clínico bem distinto com ulcerações
cutâneas e/ou pápulas palmares sensíveis, dor e ulceração oral, edema nas mãos, artrite/artralgia e perda pilar difusa. O reconhecimento deste sugrupo de pacientes é clinicamente importante por causa da
associação de aAc anti-MDA5 com a rápida progressão da doença pulmonar intersticial.
Um imunoensaio de fase sólida ligado à enzima para detecção de aAc CADM-140/IFIH1/MDA5 foi recentemente desenvolvido o que será mais fácil para laboratórios comerciais ex ecutarem42. Espera-se que um
imunoensaio de fase sólida semelhante seja desenvolvido para autoantígenos p155 (TIF1-γ). Assim, será possível realizar estudos de perspectivas maiores em populações de pacientes com maior diversidade
étnica para documentar especificidades da doença e a verdadeira utilidade clínica dos dois aAcs tanto para DM clássico quanto DM clinicamente amiopática.
Jo-1 e Mi-2
Anti-Jo-1 e anti-Mi-2 são melhor estabelecidos aAcs específicos para a miosite; porém, sua prevalência é tão relativamente baix a que eles frequentemente têm utilidade limitada na rotina clínica. Anti-Jo-1 é um dos
vários aAc específico para a miosite que são direcionados contra vários aminoacil RNA de transferência sintetase individuais que entregam os aminoácidos para o ribossomo durante a tradução da proteína
(Tabela 40.3). A presença de um ou mais desses aAcs “ antissintetases” correlacionam positivamente com um subconjunto da maioria dos pacientes com PM e de alguns com DM que têm um risco maior de artrite,
fenômeno de Raynaud, e doença pulmonar intersticial (esta constelação clínico-sorológica é referida como “ síndrome antissintetase” ). A lesão cutânea da mão de mecânico foi originalmente descrita por ocorrer
neste espectro. Porém, foi posteriormente observada em outros subconjuntos de DM, incluindo a DM clinicamente amiopática.
Os aAcs Anti-Mi-2 são observados com frequência mais alta em pacientes tendo as lesões cutâneas típicas da DM (pápulas de Gottron, sinal de Gottron, sinal do x ale). O aAc para a partícula de reconhecimento
do sinal (SRP) são vistas com menos frequência ainda que anti-Jo-1 e anti-Mi-2. Mas, quando presente, eles sinalizam um risco para DM/PM fulminante com envolvimento cardíaco e alta tax a de mortalidade.
A Tabela 40.3 também lista vários outros aAc que podem ser observados na DM/PM; mas, elas não são nada específicas para este grupo de doença. Então, não é surpreendente que alguns aAc também
apareçam nas Tabelas 40.2 e 40.4. Há relatos de caso de dermatomiosite induzida pelos inibidores de TNF-α, mas alguns desses pacientes tiveram aAc anti-Jo-1 antes da terapia, levantando a possibilidade de que
eles já tivessem o risco para a doença.
Autoanticorpos encontrados na esclerose sistêmica (esclerodermia) e na morfeia

(esclerodermia localizada)
Os aAcs associados à EcS e à morfeia (Caps. 43 e 44) são apresentados na Tabela 40.444-47. Os principais aAcs das esclerodermias são aqueles que reagem com: (1) uma proteína do centrômero (CENP-B); (2)
uma enzima desenoveladora do DNA, topoisomerase I (originalmente chamada de Scl-70); e (3) RNA polimerase (RNAP). Os aAcs anticentrômeros relacionam-se mais fortemente com a forma cutânea limitada da
EcS (a síndrome CREST), enquanto os aAcs contra a DNA topoisomerase I e RNAP são observados mais comumente na esclerodermia cutânea difusa; os aAcs anti-RNAP também estão associados ao risco
aumentado de desenvolver crise renal associada a esclerodermia48. Porém, como indicado nos dados da tabela, pode haver sobreposição, por ex emplo, cerca de 30% dos pacientes com esclerodermia cutânea
difusa têm aAc anti-CENP-B. O último também pode ser observado em outras diatúrbios clínicos como na cirrose biliar primária. Como em outros DAITC, alguns dos outros aAc que podem ser encontrados em
pacientes com esclerodermia têm muito pouca especificidade para este grupo de distúrbio (isto é, anti-histona, anti-ssDNA, anti-PM/Scl).
Embora tenda a haver muita pouca sobreposição clínica entre a EcS e a morfeia, algum grau de sobreposição sorológica foi descrito (p. ex ., aAc antifibrilina-1). Os aAcs para fibrilina-1 (distinta da fibrilarina
[U3RNP]), histonas e ssDNA ocorrem em 30% a 50% dos pacientes com morfeia. Assim como com o ANA clássico, estes anticorpos são observados com mais frequência em pacientes que têm formas mais
disseminadas de morfeia, como, esclerodermia linear e morfeia generalizada. Até o momento, o aAc específico para a morfeia não foi identificado e nem tem um aAc que claramente reflete a atividade da doença ou
seu prognóstico.
Autoanticorpos encontrados em outros distúrbios reumáticos que podem afetar

a pele
Os aAc que podem ser observados em paciente com alguma das outros distúrbios reumáticos que podem apresentar manifestações cutâneas 49,50 são apresentados na Tabela 40.5 (Cap. 45).
Tabela 40.5
Autoanticor pos associados a outr as doenças r eumáticas que apr esentam manifestações cutâneas.
Uma infor mação mais detalhada sobr e associações clínico-sor ológicas pode ser encontr ada em outr as fontes3,7,8,16. aAc, autoanticor pos; BCC, bloqueio car díaco congênito; LE, lúpus
er itematoso; DMTC, doença mista do tecido conjuntivo; AR, ar tr ite r eumatoide; RNP, r ibonucleopr oteína; LECS, lúpus er itematoso cutâneo subagudo; SSj, síndr ome de Sjögr en; LES, lúpus
er itematoso sistêmico; EcS, escler ose sistêmica.
*Usando técnicas de ensaio atuais.
†Na DMTC, associado a altos títulos de ANA e falta de outros aAc.
‡Por definição na hora do diagnóstico.
Anticorpos anticitoplasmático de neutrófilos (ANCA) são um subgrupo de aAc específico para neutrófilo. Uma abordagem clínica para um paciente com ANCA citoplasmático (C-ANCA) ou ANCA perinuclear (P-
ANCA), que são características de vasculites sistêmicas, está delineada nas Figuras 40.5 e 40.6. Outros distúrbios associados ao ANCA estão resumidos na Tabela 40.6. Consulte o Capítulo 24 para detalhes
clínicos adicionais.
Tabela 40.6
Outr os distúr bios associados a anticor pos citoplasmáticos antineutr ófilos (ANCA).
Ac, anticor pos; ANA, anticor pos antinuclear es; ASO, antiestr eptolisina O; BPI, pr oteína de aumento da per meabilidade/bacter icida; C, citoplasmático [C-ANCA ou C-ANCA (atípica)]; CG, catepsina
G; GBM, membr ana basal glomer ular ; HMG1/2, gupo de pr oteínas cr omossômicas não histonas de alta mobilidade; LF, lactofer r ina; TFH, teste de função hepática; MPO, mieloper oxidase; P,
per inuclear (P-ANCA); FR, fator r eumatoide; AU, análise ur inár ia.
*C-ANCA frequentemente são atípicos; além disso, o ex ame de imunofluorescência em alguns laboratórios pode não diferenciar C-ANCA (atípicos) de ANCA atípico.
†Os P-ANCA geralmente têm especificidade antigênica outra que não MPO, como, por ex emplo, LF, elastase, CG, lisozima, ABP, HMG1/2, a-enolase, catalase, actina, defensina; C-ANCA (atípico) tem
especificidade antigênica outra que não a proteinase 3, como, por ex emplo, BPI, lisozima ou antígenos múltiplos.
‡Outros fármacos associados ao P-ANCA em relatos isolados de caso incluem cimetidina, cefotax ima, fenitoína, isotretinoína, clozapina e tioridazina.
§Apesar de primariamente associada ao C-ANCA, 5% a 15% dos pacientes com granulomatose de Wegener têm P-ANCA; da mesma forma, apesar de primariamente associada a P-ANCA, 5% a 10% dos pacientes
com síndrome de Churg-Strauss e cerca de 40% daqueles com poliangeíte microscópica têm C-ANCA; ANCA também foram relatados na vasculite leucocitoclástica de etiologia desconhecida e vasculite não
classificada.
FIGURA 40.5 Abordagem para o paciente com anticorpo citoplasmático anticitoplasma de neutrófilo (C-ANCA).
*Alguns pacientes também apresentam envolvimento gastrointestinal, cardíaco e/ou neurológico. †Inflamação granulomatosa. ‡Da pele, mucosa, trato respiratório
(superior/inferior) ou rins. Cortesia, Julie V Schaffer. Fotomicrografia de Wiik AS, Fritzler MJ. Laboratory tests in rheumatic disorders. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS,
et al. (eds). Rheumatology, 4th edn. London: Mosby Elsevier; 2008.
FIGURA 40.6 Abordagem para o paciente com anticorpos citoplasmáticos perinucleares antineutrófilos (P-ANCA).
O uso de inibidores dos leucotrienos (Cap. 130) foi associado ao aparecimento da síndrome de Churg-Strauss. Se isso representa uma SCS subclínica não diagnosticada
anteriormente é um assunto para discussão. Cortesia, Julie V Schaffer, MD. Fotomicrografia de Wiik AS, Fritzler MJ. Laboratory tests in rheumatic disorders. In: Hochberg MC,
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41
Lúpus Eritematoso
Lela A. Lee e Victoria P. Werth
S i n ô n i m o s/ v ar i an tes:
Lúpus eritematoso discoide: um subconjunto do lúpus eritematoso cutâneo crônico Lúpus profundo: uma variante da paniculite lúpica Lúpus eritematoso túmido: lúpus túmido

Ex istem diversas variantes de lúpus cutâneo, definidas em parte pela localização e profundidade do infiltrado inflamatório
O lúpus cutâneo agudo envolve primariamente a epiderme e a derme superior e geralmente é associado a doenças sistêmicas
O lúpus cutâneo subagudo envolve primariamente a epiderme e a derme superior e é associado a autoanticorpos anti-Ro/SSA e à fotossensibilidade; a maioria dos pacientes não tem doenças
sistêmicas significativas
As lesões discoides do lúpus envolvem epiderme, derme superior e inferior, e estruturas anex iais, e podem formar cicatrizes; a maioria dos pacientes não tem doenças sistêmicas significativas
O lúpus eritematoso túmido envolve a derme, mas não há envolvimento epidérmico ou anex ial proeminente
A paniculite lúpica envolve o tecido subcutâneo e pode resultar em cicatrizes profundas e desfigurantes
Introdução
O lúpus eritematoso é uma doença multissistêmica que afeta proeminentemente a pele. As lesões cutâneas são causas de incapacidade e, em muitas ocasiões, um indicador de doença interna.
Histórico
O termo lupus erythemateaux foi usado pela primeira vez por Cazenave na metade da década de 18001. Cazenave e colaboradores ajudaram a ex pressar a diferença entre lúpus eritematoso e lúpus vulgar, uma
variante clínica da tuberculose cutânea. Devido em parte às observações de Hutchinson, Osler e Jadasshon, reconheceu-se que as lesões cutâneas do lúpus eritematoso podem estar associadas a anormalidades
internas significativas, incluindo artrite, nefrite, serosite, citopenia e doença neurológica. Em 1964 e durante os anos seguintes, Dubois desenvolveu o conceito de lúpus como um espectro de doenças, variando de
lesões cutâneas a doença fatais em múltiplos órgãos. Gilliam também desenvolveu o conceito de um espectro de doenças, e, em 1979, ele, Sontheimer e Thomas descreveram um subconjunto de doenças
cutâneas que foi denominado lúpus cutâneo “ subagudo” 2. A descrição era virtualmente idêntica àquela do lúpus “ ANA negativo” (Cap. 40), relatado por Maddison, Provost e Reichlin em 19813.
Avanços diagnósticos importantes incluem a descoberta do fenômeno da célula LE por Hargraves, Richmond e Morton em 19484; do ANA por Friou em 19575; da banda lúpica por Burnham, Neblett e Fine em
19636; e da associação de manifestações clínicas específicas do lúpus com autoanticorpos específicos por diversos pesquisadores 7-9. Com relação a doenças cutâneas, as associações dos autoanticorpos anti-
Ro (também conhecidos como anti-SSA) com o lúpus neonatal por Weston et al. em 198110 e com o lúpus cutâneo subagudo (LECS) por Sontheimer et al. em 198211 são marcos importantes.
A terapia antimalárica na forma de quinino foi usada no lúpus cutâneo por Payne em 189412. No final da década de 1950, medicamentos antimalária sintéticos tornaram-se o esteio da terapia. Os corticosteroides
sistêmicos e outros agentes imunossupressores também passaram a ser usados nos meados do século XX.
Epidemiologia
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença comum com morbidade e mortalidade significativas. O fator que mais afeta o risco do lúpus é o gênero: o número de mulheres com lúpus sistêmico ex cede o de
homens em uma proporção de 6 para 113. Como o lúpus ocorre mais comumente em mulheres durante a idade fértil, é provável que fatores hormonais influenciem a suscetibilidade ao lúpus. Em coerência com a
importância dos esteroides sex uais na ex pressão da doença, o lúpus é raro em crianças pré-púberes. Em relação aos pacientes que têm apenas lesões cutâneas, há uma tax a um pouco menor na relação mulher-
homem (talvez 3:1), mas ainda há uma predominância no sex o feminino.
A etnia também é um fator de risco importante, e seu efeito em algumas populações é quase tão forte quanto o gênero. Por ex emplo, a prevalência de LES é quatro vezes maior em mulheres afro-americanas que
em mulheres caucasianas (4 em 1.000 × 1 em 1.000)13. Além disso, as afro-americanas tendem a desenvolver a doença mais cedo e têm maior tax a de mortalidade. Um estudo de longo termo de uma coorte
multiétnica com 587 pacientes com LES originários de Tex as, Alabama e Porto Rico descobriu que afro-americanos e hispânicos do Tex as tinham a doença de forma mais grave do que os caucasianos e os
hispânicos de Porto Rico, o que sugere que fatores genéticos e não genéticos desempenham uma função14.
É difícil comparar dados de diferentes países, e às vezes até mesmo dentro do mesmo país, devido em parte às diferenças na identificação e validação do caso (revisadas na referência 15). É provável que a
população caucasiana na Europa tenha uma prevalência similar de lúpus à dos caucasianos que vivem nos EUA. Parece também que a prevalência de lúpus entre os asiáticos e os latino-americanos é similar
àquela dos caucasianos americanos. Um estudo retrospectivo de um único condado em Minnesota indicou que a incidência de LE cutâneo era semelhante à incidência de LES quando os pacientes que também
tinham LES eram ex cluídos 15.
Patogênese
A patogênese do LE cutâneo é complex a, e envolve uma interação entre fatores genéticos e ambientais. Este último inclui a radiação ultravioleta (UV), medicamentos, e, possivelmente, vírus. Essa interação
desencadeia uma cascata inflamatória complex a de citocina, quimiocina e respostas inflamatórias celulares que incluem as células que residem dentro da pele assim como aquelas que são recrutadas para a pele.
No geral, a reação tecidual liquenoide, definida como dano às células epidérmicas basais e um infiltrado linfocítico em forma de banda na derme superior, caracteriza a maioria dos subconjuntos de LE cutâneo. Ela
envolve a ativação dos queratinócitos, células endoteliais e células dendríticas da pele além da produção de interferons do tipo I (IFNs), seguida pelo recrutamento e ativação de células T citotóx icas CD4+ e CD8+.
O resultado final é o dano citotóx ico aos queratinócitos.
Os genes que podem afetar a imunorreatividade global incluem aqueles cujos componentes proteicos estão envolvidos na função das células B e T, na imunidade inata, liberação do complex o imunológico,
apoptose, metilação do DNA ou adesão celular16. Ex emplos de todas estas classes de genes, além dos genes com função desconhecida, foram implicados de alguma maneira em modelos animais ou seres
humanos do LES (Tabela 41.1; ver o Cap. 4).
Tabela 41.1
Genes associados ao lúpus er itematoso sistêmico.
Par a infor mações detalhadas sobr e a função destes pr odutos pr oteicos, visite www.genecar ds.or g. Os genes associados mais for temente estão em negr ito.
Adaptado da referência 16.
Tanto os antecedentes genéticos baseados na linhagem quanto as mutações em genes específicos contribuem para a heterogeneidade clínica no LE cutâneo. Por ex emplo, a incidência da fotossensibilidade e
do LE discoide (LED) difere em pessoas de ascendência europeia do norte e do sul 17, e o LECS é associado ao haplótipo estendido HLA-B8-DR3 (incluindo TNF2), bem como deficiências em C2 e C418. Genes
associados anteriormente ao LES, ex : TYK2, IRF5 e CTLA4, também conferem maior risco para o desenvolvimento do LDE e do SCLE19, enquanto mutações no TREX1, que codifica 0 DNA, são associadas ao
lúpus de frieira familiar20. Nestes últimos pacientes, a disfunção da ex onuclease leva ao acúmulo de ácidos nucleicos estimulantes do IFN.
Autoanticorpos desempenham uma função clara no LECS e no lúpus neonatal, em que os autoanticorpos anti-Ro (mais especificamente, anti-Ro60 e anti-Ro52) e anti-La são observados com frequência (Cap. 40);
no caso do lúpus neonatal, esses anticorpos são transmitidos através da placenta. O bloqueio da função do Ro60 ou do Ro52 presumivelmente predispõe a pessoa a essas doenças. Vale ressaltar que o Ro60
desempenha uma função importante na sobrevivência da célula após a ex posição à radiação UV, possivelmente ao se ligar com RNAs não codificadores com configuração anormal que são transformados em alvos
para degradação. Camundongos que não têm Ro60 desenvolvem uma síndrome semelhante ao lúpus 21. O Ro52 tem uma função reguladora conhecida na inflamação, alvejando tanto o fator regulador de interferon 3
(IRF3) e o IRF8 para degradação22; assim, anticorpos para o Ro52 podem ser pró-inflamatórios. Alternativamente, ou adicionalmente, estes autoanticorpos podem ocasionar doença por meio da ativação de proteínas
e células do sistema imunológico, após a formação do complex o imunológico.
Tanto a radiação ultravioleta B (UVB) quanto a radiação ultravioleta A foram implicadas na ex acerbação do LE cutâneo, embora o UVB seja uma causa mais efetiva de alterações fotoinduzidas na pele23. A
radiação UV induz a apoptose, que acarreta translocação de antígenos celulares e nucleares 24, e pode haver também uma redução na liberação de células apoptóticas 25. Além disso, a radiação UV aumenta a
produção de queratinócitos do Ro5226.
Uma variedade de citocinas pró-inflamatórias, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF)-α, interleucina (IL)-1, HMGB1 (grupo de alta mobilidade box 1), e IL-1827-29, são induzidas pela radiação UV. Após a
irradiação UV dos queratinócitos, uma variedade complex a de quimiocinas, incluindo a quimiocina (motivo C-C) ligante 5 (CCL5), CCL20, CCL22, e a quimiocina (motivo C-X-C) ligante 8 (CXCL8), são produzidas. É
de destacar que há um aumento destas quimiocinas dentro das lesões do LE cutâneo, provavelmente levando ao recrutamento de leucócitos para a pele30. Esses efeitos necessitam de moléculas de adesão, com a
ativação de células endoteliais (maior ex pressão de ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina) e a indução de ICAM-1 nos queratinócitos basais (Fig. 41.1A)31,32.
FIGURA 41.1 Patogênese do lúpus eritematoso.
A No LE cutâneo fotossensível, a radiação ultravioleta (UVA e UVB) desencadeia a produção de citocina e quimiocina, iniciando uma resposta imunológica. B Uma reação
tecidual liquenoide é o desfecho de uma cascata complex a que inclui a ativação de células dendríticas, a liberação de interferon (IFN), a produção de quimiocinas, e a
ativação de células T. BMZ, zona da membrana basal; CCL, ligante quimiocina (motivo C-C); CXCL, ligante quimiocina (motivo C-X-C); CXCR, receptor quimiocina (motivo C-X-
C); HMGB1, grupo de alta mobilidade box 1; IL, interleucina; ICAM, molécular de adesão intercelular; pDC, célula dendrítica plasmacitoide; TNF, fator de necrose tumoral;
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A IFN é outra citocina que desempenha uma função na patogênese do LE cutâneo. O aumento na secreção de IFN pode resultar da ligação de células apoptóticas a receptores Fcγ nos macrófagos; a ligação de
patógenos virais, DNA, RNA ou complex os imunológicos a receptores do tipo Toll em células dendríticas plasmacitoides; e polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes que codificam proteínas na rota
IFN33. Vale notar que foi observado um aumento nas proteínas reguladas positivamente pela IFN, incluindo as quimiocinas CXCL9 e CXCL10, na pele de pacientes com LE cutâneo30,34 (Fig. 41.1B). A IFN-α
também guia a diferenciação de monócitos em células dendríticas plasmacitoides, que são produtores potentes de IFN-α/β, formando assim um loop de amplificação35. Foram encontrados números aumentados de
células dendríticas plasmacitoides dentro de lesões do LE cutâneo34. Células epidérmicas e dérmicas podem adquirir antígenos derivados de queratinócitos e preparar células T CD8+ para esses antígenos dentro
dos linfonodos de drenagem36. Provas que corroboram a função da IFN-α são fornecidas pela indução do LE cutâneo em pacientes que recebem IFN-α para outras condições médicas. A maior assinatura da IFN
observada no LES também foi detectada em células mononucleares sanguíneas periféricas de pacientes com LED e LECS, mas não naqueles com LE túmido37.
As quimiocinas IFN reguladas positivamente podem recrutar células T CXCR3-positivo CD4+ e CD8+ para a pele, assim como células dendríticas plasmocitoides imaturas, contribuindo para o infiltrado
característico da interface do LE cutâneo30,38. Além disso, por meio da produção de IFN-α, as células dendríticas plasmacitoides estimulam a ativação e ex pansão das células T. Também há evidências da
presença de granzima B e de TIA1 (proteína ligante poli[A]), duas proteínas citotóx icas associadas a grânulos envolvidas na apoptose, na pele de todos os subconjuntos de LE cutâneo, embora seja um pouco
menor no LECS, sugerindo que há menos células T CD8+ no LECS38. Em pacientes com LED disseminado, cicatricial, altas quantidades de células T citotóx icas CCR4+ circulantes foram detectadas 39. Um estudo
descobriu quantidades menores de células T reguladoras Fox p3+ CD4+ CD25+ na pele, mas não no sangue, de pacientes com LE cutâneo, e sabe-se que células Treg regulam a resposta imunológica
negativamente40.
Um cenário que integra as teorias atuais sobre a patogênese de diversos subconjuntos de LE cutâneo é mostrado na Figura 41.1. No modelo proposto, uma resposta à radiação UV desencadeia a produção de
citocinas e quimiocinas pelos queratinócitos e a ativação de células endoteliais, iniciando assim a resposta imunológica (Fig. 41.1A). No contex to do risco genético e dos fatores ambientais, resulta uma cascata
complex a que inclui a ativação de células dendríticas, a liberação de IFN, a ativação de células T e a produção de quimiocinas; um loop de feedback positivo resulta em uma reação tecidual liquenoide (Fig. 41.1B).
Lúpus Cutâneo – As Três Principais Formas
Classificação
A classificação de lesões cutâneas mais utilizada no LE é aquela do falecido Professor James Gilliam41. Ele segregou lesões cutâneas em específicas e não específicas. Dentro da categoria das lesões
cutâneas específicas, ele as subdividiu em aguda, subaguda e crônica (Tabela 41.2) Esta escolha de termos foi baseada na observação que três tipos distintos de LE cutâneo são comumente observados: o lúpus
eritematoso cutâneo agudo (LECA), frequentemente transitório, apontado pelo eritema malar; as lesões crônicas discoides, intensamente inflamatórias, que podem provocar cicatrizes desfigurantes permanentes; e
uma erupção fotossensível, mais duradoura que o LECA, mas sem o potencial de deix ar cicatriz, para a qual o termo lúpus eritematoso cutâneo subagudo (LECS) foi introduzido. Tipicamente agrupado na categoria
lúpus eritematoso cutâneo crônico estão não somente o lúpus eritematoso discoide (LED), mas também as formas menos comuns de lúpus eritematoso túmido, paniculite lúpica e lúpus pérnio.
Tabela 41.2
Difer entes for mas do lúpus cutâneo e sua associação com lúpus er itematoso sistêmico (LES).
Estudos formais comparando a duração da atividade da doença para os vários tipos de lúpus cutâneo não foram realizados, e ex iste uma variação considerável da duração da atividade dentro de cada subtipo.
Em certas ocasiões, o LECA e o LECS podem ser crônicos, e as lesões de LED e de lúpus eritematoso túmido podem ter uma duração relativamente curta. Na verdade, algumas autoridades propuseram que o lúpus
eritematoso túmido deveria ser retirado da categoria crônica e receber sua própria categoria, de lúpus eritematoso cutâneo intermitente42. Protestos à parte, o esquema de classificação de Gilliam tem sido útil na
organização dos vários tipos de lúpus eritematosos cutâneos e é a base para a classificação clínica, acompanhada pela característica morfológica e histopatologia das lesões (Fig. 41.2). As três principais formas
de LE cutâneo serão discutidas primeiro, seguidas pelas outras entidades listadas na Tabela 42.2.
FIGURA 41.2 Localizações predominantes do infiltrado inflamatório nos subtipos de lúpus eritematoso cutâneo.
Os tipos de lúpus cutâneo eritematoso são: lúpus eritematoso cutâneo agudo (LECA), lúpus eritematoso cutâneo subagudo (LECS), lúpus eritematoso discoide (LED), lúpus
eritematoso túmido (LET) e paniculite lúpica (PL); as últimas três são formas de lúpus eritematoso cutâneo crônico (Tabela 41.2). As localizações principais dos infiltrados são
as seguintes: derme superficial, LECA e LECS; derme superficial e profunda e perianex ial, LED; derme profunda e superficial, LET; e gordura subcutânea, PL. O diagnóstico
final ex ige a correlação clínico-patológica.
Lúpus eritematoso discoide

As lesões discoides representam uma das manifestações cutâneas mais comuns do lúpus, e elas são certamente o tipo mais comum de lúpus cutâneo que o dermatologista é solicitado a avaliar. As lesões
discoides são encontradas mais frequentemente na face, couro cabeludo e orelhas (Fig. 41.3), mas podem estar presentes em uma distribuição generalizada (Fig. 41.4) É incomum que haja lesões discoides abaix o
do pescoço sem que haja lesões acima do pescoço43. Às vezes, as lesões discoides ocorrem em superfícies da mucosa, incluindo os lábios, mucosa nasal, conjuntivas e mucosa genital.
FIGURA 41.3 Locais característicos do envolvimento para as três formas principais de lúpus eritematoso cutâneo (LE).
FIGURA 41.4 Várias apresentações de lúpus eritematoso discoide.
Lesões que se apresentam preferencialmente na cabeça e na região do pescoço podem mostrar eritema, escamação, atrofia e despigmentação, e também cicatriz (e alopecia)
(A–D). O processo cicatricial pode ser destrutivo (E). Locais acometidos com menor frequência incluem as palmas (F) e solas dos pés (G), onde as lesões podem ser ulceradas
ou queratóticas (F,G), como vistas no líquen plano. Os pacientes com envolvimento plantar tinham lúpus eritematoso sistêmico e responderam bem à isotretinoína. H
Ocasionalmente, podem desenvolver-se lesões hipertróficas com hiperqueratose significativa. C, Cortesia, Kalman Watsky, MD; H, Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
Alguns pacientes com lesões discoides ex ibem um padrão de fotodistribuição, e a ex posição solar parece ter um papel no desenvolvimento das lesões. Entretanto, muitos pacientes têm lesões discoides na
pele protegida do sol, e não há associação clara entre a ex posição solar e o desenvolvimento delas.
As lesões discoides têm o potencial de cicatrização, e com o tempo, uma proporção substancial de pacientes desenvolve cicatrização desfigurante. As lesões ativas são intensamente inflamatórias, com um
infiltrado inflamatório marcado na derme superficial e na derme profunda. Como resultado, as lesões ativas tendem a ser endurecidas à palpação. O anex o é proeminentemente envolvido, com tampão folicular e
alopecia cicatricial comumente observadas. A despigmentação é esperada nas lesões de longa data, tipicamente com hipopigmentação na área central e hiperpigmentação na periferia (Fig. 41.5), mas às vezes com
despigmentação semelhante ao vitiligo. Raramente, o carcinoma de células escamosas se desenvolve sobre lesão discoide de longa data.
FIGURA 41.5 Lesões do lúpus discoide com despigmentação e alopecia cicatricial.
A hipopigmentação frequentemente se desenvolve centralmente com hiperpigmentação na periferia. Cortesia, Joyce Rico, MD.
Das várias formas de lúpus eritematoso cutâneo crônico, as lesões discoides (frequentemente referidas como lúpus eritematoso discoide [LED]) são as mais comuns (Tabela 41.2). Pacientes que têm somente
lesões discoides podem ter artralgias associadas, porém no decorrer do tempo apenas 5% a 15% desses pacientes desenvolvem LES44-46a. O risco pode ser maior em pacientes com lesões discoides
disseminadas 43,45,46. Todavia, é importante lembrar que as lesões discoides representam um dos 11 critérios ARA para LES (ver a seguir ) e podem ser uma manifestação comum do LES.
Uma variante não usual de LED é o LED hipertrófico, caracterizado por escama espessa recobrindo a lesão discoide ou na periferia da lesão discoide. As lesões intensamente queratóticas são frequentemente
proeminentes na face ex tensora dos braços (Fig. 41.4H), mas a face e a parte superior do tronco também podem estar envolvidas. Frequentemente, há lesões discoides típicas presentes em outras localizações.
Lúpus eritematoso cutâneo subagudo

O LECS é tipicamente fotossensível, com lesões confinadas à pele ex posta ao sol. É de ressaltar que a pele no meio da face é poupada, enquanto as laterais da face, parte superior do tronco e partes ex tensoras
das ex tremidades superiores geralmente são envolvidas (Fig. 41.6; ver a Fig. 41.3)47. Em alguns pacientes, a doença pode ser leve, com apenas algumas placas escamosas que aparecem após a ex posição solar.
FIGURA 41.6 Lúpus eritematoso cutâneo subagudo (LECA).

Diversas placas anulares eritematosas nas costas, algumas das quais com escama branca associada. Note a fotodistribuição. Cortesia, Kathryn Schwarzenberger, MD.
As lesões de LECS podem ter uma configuração anular, com bordas vermelhas elevadas e regressão central (Fig. 41.7), ou apresentação papuloescamosa com uma aparência eczematosa ou psoriasiforme. As
lesões de LECS caracteristicamente têm um infiltrado inflamatório superficial, relativamente esparso, e, por conseguinte, geralmente não há endurecimento. As lesões frequentemente resultam em despigmentação,
particularmente hipopigmentação ou até mesmo despigmentação, mas não em cicatrizes.
FIGURA 41.7 Lúpus eritematoso cutâneo subagudo (LECA).
As lesões são mais comumente observadas nas áreas das ex tremidades superiores mais ex postas ao sol. As margens das lesões anulares podem ter crosta escamosa (A) ou
ser compostas de múltiplas pápulas (B). A, Cortesia, Jean L Bolognia, MD.
Em algumas instâncias, surgiram lesões de LECS em pacientes que estavam recebendo certos medicamentos, em particular hidroclorotiazida e terbinafina, mas também bloqueadores do canal de cálcio,
fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (p. ex ., naprox eno), griseofulvina e anti-histamínicos. As lesões podem ou não regredir com a descontinuação do medicamento.
O prognóstico a longo prazo destes pacientes com LECS não é completamente conhecido, em grande parte devido ao fato de esse subtipo de LE cutâneo ter sido amplamente reconhecido apenas recentemente.
É evidente que certo porcentual de pacientes, talvez 10% a 15% , desenvolverão doença interna significativa no decorrer do tempo, inclusive nefrite44. Uma vez que os autoanticorpos anti-Ro são associados à
síndrome Sjögren e ao LECS, não é surpreendente que alguns pacientes apresentem características das duas condições, e alguns podem apresentar manifestações internas graves da síndrome de Sjögren, como
doença pulmonar ou neurológica.
Uma característica importante do LECS, do ponto de vista do entendimento da patogênese do lúpus, é a sua associação regular com autoanticorpo anti-Ro (Cap. 40). Embora as opiniões dos pesquisadores
quanto à prevalência do anti-Ro no LECS variem, é provável que uma maioria de pacientes com essa condição (aprox imadamente 70% em uma série grande, variação relatada de 60% a 100% ) tenha o
autoanticorpo anti-Ro47,48.
Lúpus cutâneo agudo

As lesões do lúpus cutâneo agudo (LCA) são ex emplificadas pelo eritema malar bilateral (“ eritema em asa de borboleta” ; Fig. 41.8). Essas lesões tendem a ser transitórias, seguindo ex posição solar, e se resolvem
sem deix ar cicatriz (mas às vezes com despigmentação). Uma associação com anticorpos anti-dsDNA e nefrite lúpica tem sido proposta e é plausível 44, embora alguns pacientes com eritema malar não tenham
nem anticorpos anti-DNA dupla-fita nem nefrite lúpica. Os pacientes com este tipo de erupção devem ser avaliados cuidadosamente quanto a evidências de doença sistêmica.
FIGURA 41.8 Lúpus eritematoso cutâneo agudo (LECA).

O eritema facial, chamado de “ rash em borboleta” pode ser variável (A), edematoso (B) ou ter escamas associadas (C). A presença de pequenas erosões pode ajudar no
diagnóstico clínico diferencial. A, Cortesia, Kalman Watsky, MD.
A morfologia das lesões varia de um leve eritema a um intenso edema. A presença de telangiectasias, erosões, despigmentação e atrofia da epiderme (isto é, poiquiloderma) pode ajudar a distinguir o eritema
malar do lúpus cutâneo agudo daquelas outras erupções faciais comuns como dermatite seborreica e rosácea eritêmato-telangiectásica. Ocasionalmente ex iste um componente papular, e as lesões desenvolvem
escamas (Fig. 41.8C). A duração pode variar de algumas horas a várias semanas. A face, particularmente a região malar, é mais comumente afetada, mas às vezes as lesões podem ter uma distribuição mais
espalhada (Fig. 41.9; ver a Fig. 41.3). Quando as lesões ocorrem nas mãos, as articulações são tipicamente poupadas. Não é incomum que a erupção cutânea aguda venha acompanhada de ulcerações orais.
FIGURA 41.9 Lúpus eritematoso cutâneo agudo (LECA).
Este paciente tinha lesões de LECA nos braços e na face.
Raramente, os pacientes com lúpus desenvolvem uma erupção aguda clinicamente similar à necrólise epidérmica tóx ica ou eritema multiforme major (Fig. 41.10). A presença de lesões eritematosas do tipo
multiforme em pacientes com lúpus foi denominada síndrome de Rowell 49. Essas lesões podem representar uma variante grave do LAC, ou, em alguns casos, do LECS.
FIGURA 41.10 Erupção do lúpus eritematoso agudo semelhante à necrólise epidérmica tóx ica.
Esta apresentação também é referida como uma forma aguda da síndrome da pan-epidermólise apoptótica (ASAP).
Os três tipos principais de LE cutâneo não são mutuamente ex clusivos. Em um dado paciente pode ocorrer mais de um tipo de lesão cutânea.
Lúpus Cutâneo – Variantes Adicionais (Tabela 41.2)
Lúpus eritematoso túmido
Alguns pacientes com lúpus eritematoso cutâneo têm lesões caracterizadas por endurecimento e eritema, mas não por escamas ou tampão folicular. A epiderme não parece estar envolvida no processo da
doença, embora ex ista um infiltrado inflamatório dérmico intenso. As lesões do lúpus túmido podem ser como a “ urticária em placas” descrita nos pacientes com lúpus. Entretanto, estas placas fix as não devem ser
confundidas com urticária vasculite (Cap. 24). Alguns autores afirmam que as lesões são mais comuns na face, embora elas sejam bastante comuns no tronco (Fig. 41.11). Morfologicamente, as lesões são similares
àquelas da infiltração linfocitária de Jessner e podem ter resolução central (Cap. 121); alguns acreditam que a infiltração linfocitária de Jessner e o lúpus túmido estão intimamente relacionados ou são uma única e
mesma doença50.
FIGURA 41.11 Lúpus eritematoso túmido.

Placas anulares cor de rosa no peito (A) e placas rosa-violeta na face (B). Nenhuma das lesões apresenta alterações epidérmicas. B, Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
Tanto pela baix íssima prevalência de LES quanto pela deposição relativamente baix a de imunoglobulina nas lesões cutâneas dos pacientes descritos como portadores de lúpus túmido, é difícil determinar se o
lúpus túmido é realmente uma variante do lúpus eritematoso ou uma entidade independente. Entretanto, a presença de lesões de lúpus túmido em pacientes com outros tipos específicos de lúpus cutâneo favorece a
classificação daquele como uma forma de lúpus cutâneo. Foi relatado que o LE túmido é reproduzível por fototestes na maioria dos pacientes 1. As lesões tendem a diminuir sem deix ar cicatrizes ou atrofia.
Paniculite lúpica
Inflamação intensa na gordura ocasiona formação de placas endurecidas que evoluem para áreas deprimidas deformantes. As lesões de paniculite lúpica têm uma distribuição distinta, ocorrendo predominantemente
na face, porção prox imal dos braços (Fig. 41.12), porção superior do tronco, mamas, nádegas e cox as (Fig. 41.3). Alguns pacientes têm lesões discoides sobrejacentes à paniculite, e, nesses casos, a condição é
às vezes referida como lúpus profundo. Para discussão adicional da paniculite lúpica, ver o Capítulo 100.
FIGURA 41.12 Paniculite lúpica.

Placa eritematosa no braço. As lesões podem involuir com lipoatrofia.
Lúpus pérnio
O lúpus pérnio (LES pérnio; Fig. 41.13) consiste em pápulas e placas vermelhas ou violáceas nos dedos dos pés, dedos das mãos e, às vezes no nariz, cotovelos, joelhos e tornozelos. As lesões são ex acerbadas
pelo frio, particularmente por climas frios úmidos. Essas lesões podem representar coincidência de perniose simples com lúpus eritematoso (Cap. 88), embora, com o tempo, possam desenvolver uma aparência
microscópica e grosseira condizente com uma lesão discoide.
FIGURA 41.13 Lúpus pérnio.
Placas violáceas, algumas com escamas, nos dedos dos pés. Caso haja história familiar desta doença, a possibilidade de mutações no TREX1, que codifica o DNA
ex onuclease, pode ser considerada.
Lúpus eritematoso neonatal

Uma forma neonatal de LECS pode ocorrer em crianças cujas mães têm autoanticorpos anti-Ro. Nos bebês com lúpus eritematoso neonatal (LEN), as lesões semelhantes ao LECS são histologicamente idênticas
àquelas do LECS em adultos, e há forte associação com anticorpos anti-Ro. De fato, quase 100% dos bebês com LEN têm anticorpos anti-Ro52. Ao contrário do LECS em adultos, as lesões têm uma predileção pela
face, especialmente a região periorbital (Fig. 41.14). A fotossensibilidade é muito comum no LEN, porém a ex posição solar não é necessária para formar as lesões, e é possível ter lesões presentes ao nascimento.
As lesões cutâneas do lúpus neonatal tipicamente se resolvem sem deix ar cicatriz, embora a despigmentação possa persistir por muitos meses e algumas crianças apresentem telangiectasias residuais.
FIGURA 41.14 Lúpus eritematoso neonatal.

Placas eritematosas anulares na fronte e couro cabeludo. Observe a semelhança com a forma anular do lúpus eritematoso cutâneo. Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
As crianças que têm lesões cutâneas de LEN também podem ex ibir manifestações sistêmicas. Os principais achados ex tracutâneos são bloqueio cardíaco congênito (com ou sem cardiomiopatia), doença
hepatobiliar e trombocitopenia. O bloqueio cardíaco está quase sempre presente ao nascimento, mas em raras ocasiões desenvolveu-se depois do nascimento. Clinicamente, ocorre uma cardiomiopatia significativa
simultaneamente em uma pequena porcentagem dos bebês que têm bloqueio cardíaco. Geralmente, a cardiomiopatia está presente no período neonatal, mas é possível que ela se torne aparente apenas depois de
transcorridos vários meses. O LEN cardíaco tem tax a de mortalidade de aprox imadamente 20% , e cerca de 66% das crianças necessitam de marca-passos 53.
A doença hepatobiliar e as citopenias, especialmente a trombocitopenia, podem estar presentes ao nascimento, ou podem desenvolver-se nos primeiros meses de vida54. A doença hepatobiliar foi relatada com a
presença de insuficiência hepática durante a gestação ou no período neonatal, como hiperbilirrubinemia conjugada durante as primeiras semanas de vida, ou com leves elevações das aminotransferases aos 2-3
meses de vida.
Comumente bebês com LEN ex ibem apenas uma das manifestações clínicas citadas anteriormente, e, portanto, muitas crianças com LEN cutâneo não têm nenhum achado clínico significativo. Entretanto,
crianças que têm sinais cutâneos de LEN deveriam ser avaliadas quanto a manifestações internas com ex ame físico e com eletrocardiograma, hemograma completo e testes de função hepática, quando indicados.
Outras Variantes
No cenário clínico de lúpus, lesões bolhosas podem aparecer por diversas razões. Às vezes, lesões bolhosas ou crostosas ocorrem simplesmente como resultado do dano intenso das células basais nas lesões de
LECA ou LECS (Fig. 42.7A) ou, possivelmente, LED. Raramente, uma erupção cutânea aguda e grave, similar ao eritema multiforme major ou à necrólise epidérmica tóx ica (NET), pode ocorrer em pacientes com
LECA e LECS preex istentes, ou pode aparecer de novo. As bolhas que ocorrem nas lesões de LECA e LECS e lúpus cutâneo semelhante a eritema multiforme e à NET se encaix am na categoria de lesões cutâneas
específicas do lúpus.
O termo erupção bolhosa do LES, ou LES bolhoso, tem sido usado para descrever uma erupção bolhosa que consiste em vesículas e bolhas cuja histopatologia frequentemente lembra a dermatite herpetiforme,
com um infiltrado neutrofílico primário e microabscessos na derme papilar (Fig. 41.15)55. Em alguns pacientes, os achados clínicos e histológicos podem lembrar o penfigoide bolhoso ou a epidermólise bolhosa
adquirida. Imunorreagentes são encontrados com frequência na zona da membrana basal e anticorpos do colágeno tipo VII foram detectados em diversos pacientes 56. Essa erupção pode representar a
concomitância do lúpus com uma doença bolhosa autoimune devido aos autoanticorpos contra componente da zona da membrana basal. Ex istem também diversos relatos de caso de outras doenças bolhosas
autoimunes que surgem em pacientes com lúpus (revisado na referência 57).
FIGURA 41.15 Erupção bolhosa do lúpus eritematoso sistêmico.

Vesículas e bolhas decorrente dos autoanticorpos contra o colágeno tipo VII podem desenvolver-se em pacientes com doença sistêmica.
É descrita uma síndrome de sobreposição lúpus/líquen plano, na qual as lesões têm achados de ambas as condições (Cap.11).
Lúpus Eritematoso Sistêmico

O lúpus eritematoso é potencialmente uma doença multissistêmica, embora em pacientes, individuais apenas um ou poucos órgãos estejam significativamente acometidos. Os sistemas orgânicos afetados mais
comumente são as articulações, pele, hematológico, pulmonar, renal e o SNC. Muitas das manifestações nos órgãos internos classicamente associadas ao lúpus são parte dos critérios para a classificação do LES
(Tabela 41.7), e a referência a esses critérios pode servir como um lembrete útil sobre o tipo de envolvimento dos órgãos internos possível (p. ex ., artrite não erosiva, pleurite, pericardite, proteinúria, cilindros
celulares na urina, convulsões, psicose, anemia hemolítica, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia). Entretanto, deve ser lembrado que esses achados foram selecionados como critérios por sua utilidade em
distinguir LES de outras doenças reumatológicas. Eles não são necessariamente os achados sistêmicos mais comuns no LES e certamente não representam uma lista abrangente dos possíveis órgãos envolvidos.
Sinais e sintomas como febre, perda de peso, fadiga, mialgias e linfoadenopatia são muito comuns, não específicos, e podem ser indicadores úteis de risco aumentado para LES nos pacientes que se apresentam
com lesões cutâneas. Embora o lúpus cutâneo agudo seja o fenótipo cutâneo com a associação mais forte com doença sistêmica, pacientes com qualquer tipo de lúpus cutâneo podem desenvolver envolvimento
interno.
Lesões Cutâneas Não Específicas

Lesões vasculares são comuns nos pacientes com lúpus, particularmente naqueles que têm doença sistêmica (Tabela 41.3). Essas lesões incluem o fenômeno de Raynaud (Cap. 43), livedo reticular, eritema palmar
e telangiectasia periungueal. Púrpura, pápulas urticadas ou ulcerações decorrentes de vasculite podem ocorrer, bem como infarto cutâneo lembrando doença de Degos ou atrofia branca. Pacientes com lúpus cutâneo
que apresentam estes achados devem ser avaliados para doença sistêmica. Livedo reticular, tromboses, ulcerações e lesões semelhantes à doença de Degos têm sido associados a anticorpos antifosfolipídeos 58
(Cap. 23). A associação de livedo reticular com doença isquêmica do SNC foi denominada síndrome de Sneddon, e o fenótipo da síndrome antifosfolipídeo foi denominado síndrome Hughes 59.
Tabela 41.3
Achados cutâneos (não específicos) que suger em o diagnóstico de lúpus er itematoso sistêmico.
Estes sinais, em adição aos sinais cutâneos de outr as doenças autoimunes do tecido conjuntivo, aumentam a possibilidade de uma síndr ome de sobr eposição.
A alopecia geralmente ocorre como resultado das lesões discoides que deix am cicatriz. Entretanto, a alopecia difusa não cicatricial pode aparecer em pacientes com doença sistêmica. Foi relatado que
pacientes com lúpus têm maior probabilidade de alopecia areata do que a população em geral 60.
Esclerodermia, calcinose e nódulos reumatoides, achados mais condizentes com esclerodermia ou artrite reumatoide, têm sido observados em alguns pacientes com lúpus, embora muitos desses pacientes com
estes achados possam ter síndrome de sobreposição em vez do lúpus clássico. Outros achados cutâneos descritos em pacientes com lúpus incluem eritromelalgia, mucinose papulonodular (de Gold; Cap. 46) e
anetodermia (Cap. 99).
Os pacientes com LES têm anormalidades capilares das dobras ungueais mais sutis que os pacientes com esclerodermia ou dermatomiosite. Capilares proeminentemente grandes e tortuosos e áreas de
avascularização marcada não são características do LES.
Patologia
Rotina Histopatológica
Os achados histológicos no LE cutâneo dependem em grande parte do subtipo (Fig. 41.16; Fig. 41.2). Achados característicos de LECA, lesões discoides, LE túmido e paniculite lúpica estão delineados na
Tabela 41.4. Contudo, na prática, uma sobreposição dos achados histológicos ocorre entre os diversos fenótipos clínicos, particularmente LECA, LECS e lesões discoides. Algumas das características histológicas
mais distintivas do LE cutâneo são o dano às células basais (também denominados degeneração vacuolar ou alteração hidrópica), infiltrados inflamatórios linfo-histiocíticos e, primariamente em lesões discoide,
inflamação perianex ial tampão folicular e cicatrizes. Nas lesões do LECA, as alterações cutâneas podem ser relativamente sutis apesar de o dano às células basais poder ser mais marcado. No LECS, são comuns
as alterações epidérmicas e um infiltrado linfocítico superficial. Em contraste com as lesões discoides (ver a seguir), as lesões de LECS tendem a ter pouca ou nenhuma hiperqueratose, espessamento da membrana
basal, infiltrado perianex ial, tampão folicular, infiltrado dérmico profundo, ou cicatriz 61. O LE túmido tem deposição dérmica de mucina marcada e infiltrados linfocíticos com ausência de alterações epidérmicas.
Enquanto as alterações da paniculite lúpica são mais marcadas na hipoderme, uma lesão discoide sobrejacente pode ser encontrada em muitos casos 62.
Tabela 41.4
Achados histológicos car acter ísticos do lúpus er itematoso cutâneo (LE).
Esta tabela ofer ece apenas uma visão ger al. Nem todos os tr aços estar ão pr esentes em todas as lesões; alguns tr aços que não são indicados como car acter ísticos podem estar pr esentes, e
há sobr eposição entr e subtipos. [−], não é tr aço definitivo; [+/ − ], um tr aço que pode estar pr esente em algumas lesões; [+], um tr aço que está tipicamente pr esente; [++], um tr aço definitivo que
pode ser pr oeminente.
FIGURA 41.16 Características histológicas do lúpus eritematoso cutâneo (LE).

A Lúpus cutâneo agudo mostrando dermatite da interface com vacuolização dos queratinócitos basais e infiltrados linfoides superficiais esparsos. B LE discoide crônico
ex ibindo dermatite da interface focal e infiltrados linfoides perianex iais perivasculares densos e perianex ial em toda a derme. Uma membrana basal espessada é um achado
característico e pode ser ressaltada por coloração (encarte). Cortesia, Lorenzo Cerroni, MD.
Imunopatologia da Pele Lesionada

O ex ame da pele para depósitos de imunorreagentes é chamado de imunofluorescência direta (IFD). A IFD da pele lesionada não substitui a coloração histológica de rotina como método de escolha para
estabelecimento do diagnóstico de lúpus cutâneo. A IFD também não é necessária como ex ame diagnóstico adjuvante, se a histopatologia e a clínica estiverem definidas. Naqueles casos em que a rotina
histopatológica está equivocada, a IFD pode ser um instrumento valioso no estabelecimento do diagnóstico.
O achado mais característico da IFD no LE cutâneo é a deposição de anticorpos na junção dermoepidérmica e ao redor dos folículos pilosos 6. Esses depósitos são tipicamente granulares, e são compostas
primariamente por IgG e/ou IgM (Fig. 41.17), embora o IgA também seja observado ocasionalmente. Além disso, podem ser esperados depósitos de complementos proteicos. Alguns pesquisadores relataram que no
LECS os depósitos de IgG e IgM são observados primariamente dentro da epiderme, não na junção dermoepidérmica63. Ex iste evidência que o depósito epidérmico é decorrente dos autoanticorpos anti-Ro
depositados diretamente na pele64.
FIGURA 41.17 Imunofluorescência direta do lúpus cutâneo.
Depósitos granulares de Ig M estão presentes na junção dermoepidérmica da pele lesional. Depósitos de anticorpos na junção dermoepidérmica são o achado imuno-
histológico mais característico nas lesões de lúpus cutâneo e da pele normal dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Cortesia, Janet Fairley, MD.
Em LECS, LECA e LED, a IFD das lesões cutâneas é positiva na maioria dos casos. Em geral, uma IFD positiva sustenta o diagnóstico de lúpus cutâneo, mas uma IFD negativa não ex clui o diagnóstico. Foi
observado que é mais possível que a IFD seja positiva nas lesões bem estabelecidas e ativas. Ex istem relativamente poucas informações sobre a frequência esperada de IFD positiva no lúpus eritematoso túmido.
Há muitos relatos de achados não específicos. Na paniculite lúpica, a IFD pode mostrar imunorreagentes ao redor dos vasos dérmicos, mas não há a presença uniforme de depósitos granulares na junção
dermoepidérmica.
Imunopatologia da Pele Aparentemente Normal

Na pele de aparência normal, a presença de depósitos de anticorpos na junção dermoepidérmica se relaciona razoavelmente bem com a doença sistêmica. Os depósitos de anticorpos são às vezes chamados de
“ banda lúpica” , e o ex ame para detectá-los é o “ teste da banda lúpica” . A terminologia é confusa, pois alguns usam o termo “ banda lúpica” para se referir aos depósitos de anticorpos da junção dermoepidérmica,
tanto para pele de aparência normal quanto lesionada, e outros autores reservam o termo para a pele aparentemente normal. Foi proposto que se essa terminologia for usada, o pesquisador deve modificar o termo
“ banda lúpica” , precedendo o termo pelo adjetivo “ lesional” ou “ não lesional” , de modo que o sujeito da discussão seja claramente identificado37. Os depósitos de anticorpos e de complementos na junção
dermoepidérmica geralmente são descritos como granulares, apesar de alguns observadores ex perientes terem identificado subtipos de depósitos, classificados como fibrilar, filamentoso, pontilhado, desgrenhado,
linear, encaroçado ou homogêneo65.
Depósitos fracos e descontínuos podem ser observados em pessoas que não têm LE, incluindo adultos saudáveis, particularmente quando a pele com ex posição solar crônica é analisada. Por essa razão,
muitos investigadores não consideram positivo um teste para banda lúpica de pele sã, a menos que o depósito de imunorreagentes seja forte e contínuo. Um teste de banda lúpica não lesional verdadeiro positivo
ocorre em 75% ou mais dos pacientes com LES quando a pele ex posta ao sol é ex aminada, e em cerca de 50% dos pacientes com LES quando a pele protegida da ex posição é ex aminada66. É improvável que o
teste de banda lúpica não lesional seja verdadeiro positivo em pacientes que não têm LES, porém há casos em que o teste de banda lúpica não lesional foi positivo em pacientes com outras doenças autoimunes.
Na maioria dos casos, a avaliação clínica e ex ames sorológicos para autoanticorpos específicos fornecem a informação necessária, e o teste de banda lúpica não lesionada é supérfluo. Nos casos em que a
apresentação clínica e os achados laboratoriais são atípicos, o teste para banda lúpica não lesional pode ter valor diagnóstico.
O diagnóstico diferencial varia consideravelmente de acordo com o subtipo do LE cutâneo sob consideração. Algumas das principais entidades em cada um dos diagnósticos diferenciais estão delineadas na
Tabela 41.5.
Tabela 41.5
Diagnósticos difer enciais dos subtipos de lúpus cutâneo.
As mães de meninos com a doença gr anulomatosa cr ônica e de pacientes que têm síndr ome de Sjögr en têm um er itema anular similar ao LECS; pacientes com GVHD podem desenvolver
lesões semelhantes às do LECS.
*Algumas autoridades acreditam que o infiltrado linfocítico de Jessner e o LE túmido são a mesma condição.
Na avaliação de um paciente com lesões cutâneas, a biopsia lesional para HE é, em geral, o ex ame diagnóstico de maior valor. Uma abordagem para o diagnóstico de lúpus cutâneo é mostrada na Figura 42.19.
Em algumas situações, como naquelas em que o paciente tem lesões faciais transitórias do LES que parecem ser LECA, o clínico pode renunciar à biopsia devido à grande probabilidade de obter achados não
específicos, além da uma sequela cosmética de uma cicatriz na face. No entanto, o esquema diagnóstico apresentado não é para ser estritamente seguido para cada situação, é mais uma visão geral da abordagem
diagnóstica, a ser individualizada para cada paciente.
Na avaliação quanto à presença de doença sistêmica em um paciente com lesões cutâneas, o dermatologista pode fazer um histórico direto, realizar um ex ame cutâneo procurando por sinais de doença
sistêmica possível (como lesões de vasculite) além de ex ames de sangue e urina para evidenciar doença hematológica ou renal, ANA e autoanticorpos específicos do LES (Tabela 41.6). Muitos clínicos também
obtêm a VHS e os níveis dos complementos. Autoanticorpos contra DNAds, Sm e, possivelmente, também o ribossômico P são relativamente específicos para LES, e são, então, indicadores aux iliares de uma alta
probabilidade de doença sistêmica (Cap. 40). Os autoanticorpos anti Ro, La, U1RNP, histonas e DNAss são comuns nos pacientes com LES, mas eles não são específicos da doença. ANA negativo pode ser de
grande aux ílio para a ex clusão da doença sistêmica, pois esta ocorrência é rara para o LES negativo. Comumente o ANA é positivo em pacientes com lesões cutâneas, e ANA positivo não é um indicador de doença
sistêmica nem de lúpus. O ANA positivo pode ser encontrado em pacientes com muitas outras doenças (Cap. 40) e até mesmo em indivíduos aparentemente normais. Aprox imadamente 33% dos indivíduos
aparentemente normais apresentam ANA positivo a uma diluição de 1:40, 13% a uma diluição de 1:80, e 5% a uma diluição de 1:16067.
Tabela 41.6
Avaliação do lúpus er itematoso sistêmico.
ANA, anticor pos antinuclear es; BUN, nitr ogênio ur eico sanguíneo; CBC, hemogr ama completo; ds, dupla fita; Sm, Smith.
Em muitos casos, a decisão de fazer um diagnóstico de LES é feito com base no fato de os achados do paciente cumprirem quatro ou mais critérios da classificação de LES (Tabela 41.7)68. Observe que a
classificação foi desenvolvida por reumatologistas para ajudar a distinguir pacientes com LES de pacientes com outras doenças reumáticas. Em particular, a maioria dos pacientes controle avaliados no estudo que
definiu os critérios de LES era de pacientes com artrite reumatoide. Por isso, os critérios são especialmente úteis para distinguir o LES de outras condições que afetam as articulações, e são bastante úteis como
uma maneira de dividir grupos para protocolos ex perimentais. Entretanto, o critério não deve ser usado em detrimento do julgamento clínico; por ex emplo, um paciente que não tem quatro ou mais desses critérios
pode ainda assim ter LES, e, ao contrário, é possível encontrar quatro critérios e o paciente não ter LES.
Tabela 41.7
Cr itér io r evisado de 1982 do Amer ican College of Rheumatology par a classificação do lúpus er itematoso sistêmico 69.
ECG, eletr ocar diogr ama; Sm, Smith; WBC, leucócito.
*A classificação proposta é baseada em 11 critérios. Com o objetivo de identificar pacientes em estudos clínicos, pode-se dizer que uma pessoa tem lúpus eritematoso sistêmico se quatro ou mais dos 11 critérios
estiverem presentes, serial ou simultaneamente, durante qualquer intervalo de observação.
O critério de classificação do LES enfatiza a necessidade de se ex cluir o lúpus sistêmico induzido por fármaco. Este se apresenta como uma doença semelhante ao lúpus sistêmico, com artralgias, mialgias,
pleurites e febre, mas com ausência de nefrite e doença do SNC. É observado em pacientes que estão recebendo medicações específicas, em particular procainamida e hidralazina, e naqueles que desenvolvem
anticorpos anti-histona (embora estes anticorpos não sejam específicos, são também comuns nos pacientes com LES). Em contraste ao LECS induzido por droga com autoanticorpos anti-Ro (ver acima), os
pacientes com lúpus sistêmico induzido por fármacos raramente têm lesões cutâneas específicas de lúpus, mas podem ter lesões não específicas. Vale ressaltar que pacientes que recebem inibidores TNF podem
desenvolver autoanticorpos, particularmente ANA e anti-DNAds, e ocasionalmente, desenvolver lesões cutâneas parecidas com LECA, LECS ou LED.
Tratamento
Terapia Tópica
Os corticoesteroides tópicos ou intralesionais são o sustentáculo da terapia (Tabela 41.8). Eles oferecem um alto grau de segurança, bem como o potencial para uma resposta relativamente rápida. Os efeitos
colaterais sistêmicos são amplamente evitados, embora os efeitos colaterais cutâneos não o sejam. Frequentemente são necessários corticoesteroides de alta potência para que a resposta ocorra, e os casos de
lesões discoides representam uma dessas situações em que o uso de corticoesteroides de alta potência na face pode ser apropriado. Os pacientes devem ser instruídos quanto aos riscos e benefícios da terapia, à
necessidade de limitar a aplicação à área afetada e à necessidade de monitorar os efeitos adversos cutâneos. Particularmente nas lesões discoides ativas e nas lesões de lúpus eritematoso túmidos, a
triancinolona intralesional frequentemente aplicada em uma concentração de 4-5 mg/mL, pode ser bem efetiva. As injeções podem ser repetidas mensalmente enquanto as lesões estiverem ativas. Ex istem relatos
anecdóticos do uso dos novos imunomoduladores tópicos (p. ex ., tacrolimo) para as lesões cutâneas.
Tabela 41.8
Ter apia do lúpus cutâneo.
*Não mais eficaz que placebo em LEs não fatal.

FIGURA 41.18 Algoritmo diagnóstico para lúpus cutâneo.
Este algoritmo tem a intenção de ser um guia diagnóstico e deve ser individualizado para cada situação. Por ex emplo, a biopsia lesional para imunofluorescência direta (IFD)
pode ser realizada ao mesmo tempo que uma biopsia lesional para histologia de rotina. Achados histológicos menos definitivos podem ser aceitáveis em alguns casos, se é
sabido que paciente já tem LES. Se o diagnóstico é pouco claro ou provisório, pode ser, na ocasião, uma determinação subjetiva.
Terapia Sistêmica
A terapia antimalárica tem sido usada por mais de meio século para o lúpus cutâneo, e esta permanece a escolha padrão-ouro para a terapia sistêmica. O sulfato de hidrox icloroquina é o antimalárico mais
comumente escolhido, pois é usualmente bem tolerado. Cloroquina e quinacrina (mepacrina) são medicamentos alternativos. Em pacientes não responsivos ao sulfato de hidrox icloroquina, a quinacrina pode ser
adicionada ao regime terapêutico69. A quinacrina pode tornar a pele amarelada, embora isso ocorra sempre. A dose de sulfato de hidrox icloroquina geralmente escolhida é de 200 mg, 1 ou 2 vezes ao dia. Foi
relatado que a tox icidade ocular é bastante improvável se a dose não ex ceder 6,5 mg/kg peso corporal ideal/dia70. A dose normal de cloroquina é de 125-250 mg/dia, e a dose para minimizar a tox icidade ocular não
é maior que 3,5-4 mg/kg peso corporal ideal/dia70. A maioria das pessoas acredita que a quinacrina não cause tox icidade ocular. Para os pacientes em uso de sulfato de hidrox icloroquina ou cloroquina, ex ames
oculares devem ser realizados por um médico com conhecimento em tox icidade ocular pela cloroquina.
A resposta aos antimaláricos é relativamente lenta. Pode levar de 2-3 meses para ser observada, e, às vezes, mais alguns meses para atingir a eficácia máx ima. Consequentemente, para pacientes que estão
começando o tratamento para lúpus cutâneo, a terapia tópica ou intralesional deve, geralmente, ser realizada junto com a terapia antimalárica. Foi observado que há um percentual de fumantes maior que o esperado
entre pacientes que apresentam o lúpus cutâneo, e que os fumantes podem ter danos cutâneos mais ex tensivos. Também foi observado que os fumantes não respondem tão bem à terapia antimalárica quanto os
não fumantes. Assim, parar de fumar pode ser útil como terapia adjuntiva em alguns indivíduos.
Alguns pacientes não respondem nem à monoterapia antimalárica nem à combinação da quinacrina com o sulfato de hidrox icloroquina ou a cloroquina. As doenças refratárias aos antimaláricos geralmente
também são refratárias a outras terapias. No entanto, é razoável buscar uma terapia que tenha bons resultados caso os benefícios potenciais da terapia superem os riscos. Nos pacientes resistentes aos
antimaláricos, as opções terapêuticas incluem os retinoides orais, talidomida, agentes imunossupressores, como o micofenolato de mofetila, a azatioprina, a clofazimina, a sulfassalazina e os corticoesteroides
sistêmicos 71. A dapsona foi usada, geralmente com pouco sucesso ex ceto no subconjunto raro de erupções bolhosas do LES. Tanto os retinoides quanto a talidomida são teratógenos potentes, o que dificulta sua
escolha para mulheres em idade fértil. Geralmente, a talidomida também causa neuropatia periférica. Por essa razão, alguns médicos defendem que a talidomida seja administrada em doses baix as ou intermitente
para minimizar a tox icidade. No futuro, os modificadores de resposta imune (como o ritux imabe, estimulador antilinfócito B[BlyS], Ig-CTLA4, anti-IL-6 e anti-IL-10) poderão desempenhar um papel importante no
tratamento do lúpus cutâneo.
Em pacientes com LE sistêmico sem comprometimento de algum órgão principal (isto é, envolvimento potencialmente fatal de órgãos viscerais), o tratamento da forma leve da doença inclui AINEs, enquanto
corticosteroides e imunossupressores (p. ex ., azatioprina, leflunomida, micofenolato de mofetila) geralmente são prescritos para a doença de moderada a grave. Quando há um leve grau de envolvimento de um órgão
os corticosteroides são o tratamento primário, mas para o envolvimento moderado a grave, geralmente recomenda-se o uso de pulsos de ciclofosfamida +/− pulsos de corticosteroides. Modificadores da resposta
imunológica (terapias biológicas) são reservados para a doença refratária (Tabela 41.8)72. Para uma revisão mais abrangente recente, consulte a referência 73.
Terapia Adjuvante
A proteção solar é uma parte vital da terapia para muitos pacientes porque o sol ex acerba ou inicia suas lesões cutâneas. Para outros, a proteção solar é importante para prevenir câncer, particularmente na pele
hipopigmentada ou nas lesões discoides crônicas, casos em que o risco de desenvolvimento de câncer de pele pode ser maior. A prevenção do câncer também é essencial para os pacientes que estão sob terapia
imunossupressora. E, por último, tem sido relatado que a ex posição solar pode ex acerbar a doença sistêmica em pacientes que têm LES. Portanto, ex iste uma variedade de razões pelas quais a proteção solar
deve ser enfatizada, até mesmo nas pessoas nas quais as lesões cutâneas não são nem induzidas nem ex acerbadas pela ex posição solar.
O protetor solar deve ser aplicado na pele ex posta diariamente, e mais frequentemente se a sensibilidade ao sol for grande ou a ex posição solar for intensa ou prolongada. Os protetores solares de amplo
espectro e alto FPS são preferenciais (Cap. 132). Em alguns casos, a adição de um bloqueador solar físico, como o dióx ido de titânio ou óx ido de zinco, é útil. É importante enfatizar o uso de vestimenta de
proteção, já que as roupas apropriadas para proteção são, em geral, significativamente mais efetivas que os protetores solares, contudo, evitar a ex posição solar é mais efetivo que usar protetores solares e
vestimenta. O sol do meio-dia é particularmente rico em UVB, um espectro da radiação UV ao qual muitos pacientes são suscetíveis. É mais difícil minimizar a ex posição UVA, já que a UVA está presente em
quantidades substanciais ao longo do dia e pode penetrar os vidros de janelas. A educação para otimizar o uso dos protetores solares, bem como roupas de proteção e abordagens efetivas para evitar a ex posição
solar são importantes para a maioria dos pacientes com lúpus. Deve ser dada atenção especial à ingestão de vitamina D e de cálcio.
Para alguns pacientes, a cobertura cosmética é a intervenção terapêutica mais útil (Cap.153). Particularmente nas situações em que a atividade da doença acalmou, mas a despigmentação permanece, a
camuflagem cosmética da hiperpigmentação ou da hipopigmentação pode ser o melhor enfoque.
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42
Dermatomiosite
Joseph L. Jorizzo e Ruth Ann Vleugels
Sinônimos
Dermatomiosite/polimiosite Miopatias inflamatórias idiopáticas Dermatomiopatias inflamatórias idiopáticas

Doença autoimune do tecido conjuntivo de etiologia incerta demonstrando distribuição etária bimodal com formas juvenil e adulta
Sinais clínicos e laboratoriais de miopatia inflamatória do ex tensor próx imo
Poiquilodermia distintiva, fotodistribuída, de cor rosa-violeta, com preferência pelo couro cabeludo, região periocular, e superfícies ex tensoras, além de telangiectasias das pregas ungueais
Evidências histopatológicas de dermatite da interface com mucina em espécimes de biopsia da pele e miosite linfocítica em espécimes de biopsia de músculos afetados
A terapia inclui corticosteroides sistêmicos e, possivelmente, medicamentos imunossupressores com ex celente prognóstico, ex ceto para adultos com malignidade avançada associada, miosite
refratária ou envolvimento sistêmico
Introdução
Juntamente com a polimiosite e a miosite de corpos de inclusão, a dermatomiosite é classificada como uma das miopatias inflamatórias idiopáticas. A dermatomiosite é uma doença de presumida patogênese
autoimune, que é manifestada por miopatia inflamatória simétrica prox imal e ex tensora e erupção cutânea característica. Anteriormente, acreditava-se que a polimiosite representava o mesmo processo de doença,
porém limitado ao músculo. No entanto, ex iste evidência crescente de que os mecanismos patogênicos da polimiosite e da dermatomiosite variam significativamente. Na polimiosite, células T autorreativas CD8+
ex pandidas por clonagem invadem os miócitos que ex pressam antígenos MHC classe I e causam necrose pela rota da perforina. Em contraste, ex istem dados que suportam a teoria de que o autoantígeno ativa um
processo imunológico humoral na dermatomiosite, no qual o complemento é depositado nos capilares causando necrose capilar e isquemia1. Como uma apreciação destas diferenças patogênicas ocorreu bastante
recentemente, estudos anteriores costumavam agrupar casos de dermatomiosite e de polimiosite, tornando a interpretação dos seus dados um desafio.
Tanto a dermatomiosite quanto a polimiosite podem ocorrer em associação com outras doenças autoimunes do tecido conjuntivo, incluindo síndromes de sobreposição com lúpus eritematoso (LE), esclerodermia,
síndrome de Sjögren, artrite reumatoide e doença mista do tecido conjuntivo. A dermatomiosite é caracterizada por uma distribuição etária bimodal com até 25% dos pacientes do grupo adulto tendo uma malignidade
oculta associada. Pacientes com dermatomiosite juvenil não têm risco aumentado de malignidades, mas têm incidência aumentada de vasculites de pequenos vasos e calcinose cutânea. Há um subconjunto de
pacientes nos quais as manifestações cutâneas da dermatomiosite ex istem sem evidência objetiva de inflamação muscular, denominada dermatomiosite amiopática, conhecida anteriormente como dermatomiosite
sem miosite. A dermatomiosite é importante para os dermatologistas porque é uma séria doença multissistêmica, tratável, que tem um prognóstico e uma abordagem terapêutica diferentes do lúpus eritematoso. A
associação com malignidades nos adultos oferece ao dermatologista a oportunidade de aux iliar colegas médicos na detecção do tumor em um estágio inicial porque a doença cutânea geralmente precede o início
dos sintomas relacionados à malignidade. O diagnóstico é comumente ignorado, o que permite ao dermatologista contribuir significativamente.
O tratamento da dermatomiosite com envolvimento muscular e/ou sistêmico requer corticosteroides sistêmicos (p. ex ., prednisona 1 mg/kg/dia) com diminuição mais lenta do que no tratamento do LE sistêmico.
Caso essa abordagem seja usada, até 75% dos pacientes podem entrar em um período clinicamente livre da doença, sem o uso de medicamentos, normalmente em até 2 a 3 anos 2.
Histórico
A polimiosite e a dermatomiosite são reconhecidas como entidades clínicas há mais de 100 anos. Embora os primeiros pacientes adultos com dermatomiosite e malignidade tenham sido descritos no início do
século, uma associação causal não foi sugerida até os anos de 1940. O maior passo para o entendimento dessas doenças ocorreu em 1975, quando Bohan & Peter propuseram critérios clínicos, em geral aceitos,
para o seu diagnóstico3,4. Nos últimos 15 anos, o fato de um subconjunto de pacientes ter a doença limitada à pele tornou-se, geralmente, mais aceito (i. é., dermatomiosite amiopática). Por esse motivo,
Sontheimer5 propôs uma classificação revisada das miopatias inflamatórias idiopáticas que inclui as formas amiopáticas de dermatomiosite, e o envolvimento muscular não é mais uma ex igência para um
diagnóstico definitivo (Tabela 42.1).
Tabela 42.1
Sistema de classificação r evisado par a as der matomiopatias inflamatór ias idiopáticas.
Este esquema de classificação r econhece, com igual peso, as manifestações cutâneas e muscular es deste gr upo de distúr bios.
*Tanto a DM amiopática de início do adulto e a de início juvenil quanto o DM hipomiopática podem ser subcategorizadas como “ provisória” e “ confirmada” quando os pacientes têm manifestações cutâneas da DM
confirmadas por biopsia sem fraqueza muscular e com enzimas musculares normais ≥6 meses (provisória) ou 24 meses (confirmada).
†Apesar de estudos com base em população mais recentes terem confirmado claramente que a DM de início adulto está associada a um risco significativo de malignidade interna, estes mesmos estudos
questionaram se tal relacionamento ex iste para a polimiosite.
Adaptada da ref. 6.
Epidemiologia
A dermatomiosite e a polimiosite são doenças relativamente raras que ocorrem em todo o mundo. Tanto a dermatomiosite quanto a polimiosite no adulto afetam duas vezes mais as mulheres do que os homens. A
incidência da dermatomiosite varia de 2 a 9 por milhão em populações variadas 7-9 e parece estar aumentando, embora isso possa ser simplesmente o resultado da maior detecção, bem como da melhora no
diagnóstico e na comunicação. A Tabela 42.2 resume os achados de quatro estudos recentes 9-12.
Tabela 42.2
Subtipos clínicos de der matomiosite – dados demogr áficos e achados associados.
Patogênese
Acredita-se que a dermatomiosite resulta de um processo imunomediado desencadeado por fatores ex ternos (p. ex ., malignidades, fármacos, agentes infecciosos) em indivíduos geneticamente predispostos. A
Tabela 42.3 ilustra algumas das evidências que suportam esta teoria13-33. Autoanticorpos séricos antinucleares frequentemente estão presentes, assim como outros autoanticorpos específicos à miosite, conforme
resumido na Tabela 42.434,35. Os anticorpos antissintetase são direcionados contra os antígenos citoplasmáticos; portanto, o teste para anticorpos antinucleares pode ser negativo. Os pacientes com anticorpos
antissintetase frequentemente têm síndromes de sobreposição. O termo síndrome antissintetase foi criado para se referir àqueles pacientes com esses autoanticorpos, febre, poliartrite erosiva, mãos de mecânico,
fenômeno de Raynaud e doença pulmonar intersticial 36.
Tabela 42.3
Patogênese da der matomiosite.
BCG, Bacilo de Calmette-Guér in; HPB, Hiper plasia pr ostática benigna; HCA, antígeno de leucócito humano; ICAM, molécula de adesão inter celular ; FNT, fator de necr ose tumor al.
Tabela 42.4
Autoanticor pos sér icos na der matomiosite (DM) adulta e juvenil.
Descobr iu-se subsequentemente que o autoantígeno CADM-140 é idêntico a dois pr odutos genéticos identificados anter ior mente, pr oteína com helicase c induzida por inter fer on tipo 1 (IFIH1)
e o gene 5 associado à difer enciação de melanoma (MDA5). CADM, der matomiosite associada ao câncer ; CK, cr eatina quinase; NA, não aplicável; NXP-2, pr oteína da matr iz nuclear NXP2; SAE,
pequena enzima ativador a semelhante à ubiquitina; SRP, par tícula de r econhecimento de sinais.
Doença Cutânea
O achado diagnóstico mais importante da erupção cutânea da dermatomiosite é o poiquiloderma. Esse achado ocorre em pacientes com dermatomiosite, em que é caracterizado por uma cor rosa-violeta, e em
pacientes com lúpus eritematoso, em que o poiquiloderma é vermelho. O poiquiloderma inclui achados de hiperpigmentação, hipopigmentação, telangiectasias e atrofia epidérmica, que são comuns em ambas as
doenças. Se o clínico se esquecer do poiquiloderma, a erupção da dermatomiosite pode, ocasionalmente, ser erroneamente diagnosticada como psoríase, porque as lesões podem se apresentar como placas bem
delimitadas em cotovelos e joelhos e podem estar cobertas por uma fina escama prateada.
Indicações clínicas adicionais para o diagnósticos da dermatomiosite são a fotodistribuição e alterações nas pregas ungueais. O poiquilodermia fotodistribuído envolvendo o “ V” do peito e da parte superior das
costas é frequentemente referido como o “ sinal do x ale” . A distrofia cuticular (p. ex ., “ cutículas gastas” ) e as telangiectasias dos leitos ungueais são bastante características (Fig. 42.1). Caso esses achados sejam
esquecidos, a erupção pode ser erroneamente diagnosticada como uma outra condição caracterizada pela presença do poiquiloderma, como o linfoma cutâneo de células T. Frequentemente, o dermatologista
observa de maneira correta a fotodistribuição, mas pensa primeiro em uma erupção por fármaco com fotoex posição ou lúpus eritematoso e não inclui a dermatomiosite no diagnóstico diferencial.
FIGURA 42.1 Dermatomiosite – distrofia cuticular e telangiectasias nas pregas ungueais.
As cutículas são “ rasgadas” e dentro das pregas ungueais prox imais, loops capilares dilatados alternados com regressão de vasos (destaque). Atrofias, telangiectasias e
hipopigmentação estão presentes nos dedos. Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
Os achados mais característicos e que distinguem a dermatomiosite do lúpus eritematoso são a cor violácea do poiquiloderma e a tendência de distribuição das lesões ao redor dos olhos e nas superfícies
ex tensoras. No entanto, o sinal do heliotropo pode ser bastante sutil, com apenas eritema leve das pálpebras, e pode aumentar e diminuir no decorrer do tempo. O edema periorbital associado pode variar de leve a
marcado (Fig. 42.2). Ademais, frequentemente há um eritema facial mais difuso, ou mesmo um eritema malar (Fig. 42.12).
FIGURA 42.2 Dermatomiosite – edema nas pálpebras e sinal heliotropo.
A A inflamação na pálpebra superior pode ser mais sutil na pele com pigmentação mais escura; note o envolvimento da raiz nasal lateral e das bochechas. B A cor rosa-violeta
característica é observada com envolvimento da linha dos cabelos; o edema é marcante e envolve a raiz nasal e as pálpebras. B, Cortesia, Jean L Bolognia, MD.
As lesões cutâneas da dermatomiosite são acentuadas nas superfícies ex tensoras, incluindo as articulações interfalangeanas. Quando as lesões neste último local apresentam uma qualidade liquenoide
secundária, são chamadas de pápulas de Gottron; a descoloração violácea das interfalangeanas, cotovelos e/ ou joelhos é conhecida como sinal de Gottron (Fig. 42.4) A calcinose cutânea é mais prevalente na
dermatomiosite juvenil, afetando entre 25% e 70% dos pacientes 7,37. As lesões cutâneas da dermatomiosite frequentemente são pruríticas (Fig. 42.5), e isso pode afetar significativamente a qualidade de vida do
paciente38-40. Vale ressaltar que o prurido é uma característica que pode ocasionalmente ajudar a distinguir a dermatomiosite do LE.
FIGURA 42.3 Dermatomiosite – pápulas de Gottron.
A As pápulas com topo liso (liquenoide) sobrejacentes às articulações interfalangeana (IP) e metacarpofalangeana (MCP) prox imais são sutis e foram erroneamente
diagnosticadas como verrugas vulgares nesta criança. B Agravamento óbvio de lesões cutâneas nas articulações MCP, com coalescência de pápulas liquenoides rosa-violeta.
C Placas papuloescamosas com configuração linear prox imamente; as indicações contra a psoríase são as pápulas de Gottron das articulações IP distais, distrofia cuticular e
telangiectasias das pregas ungueais. A, B, Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
FIGURA 42.4 Dermatomiosite – pápulas de Gottron.
Pápulas e placas finas e rosadas no cotovelo (A) e joelho (B). Algumas das pápulas no cotovelo têm o topo liso (liquenoide). Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
FIGURA 42.5 Dermatomiosite – envolvimento da parte superior das costas.
As placas rosa-violetas, algumas com escamas associadas, eram muito pruríticas, conforme evidenciado pelas múltiplas escoriações. Feix es lineares de eritema também são
observados. Cortesia, Jean L Bolognia, MD.
Manifestações adicionais variam do poiquiloderma do couro cabeludo ao eritema flagelado centrípeto (Fig. 42.6A) a erosões e ulcerações (Fig. 42.6B; Tabela 42.5)41-43. É importante procurar por sinais
dermatológicos de outras doenças do tecido conjuntivo nos pacientes com dermatomiosite em virtude da frequência das síndromes de sobreposição. Os achados cutâneos mais comuns seriam sinais de
sobreposição com a esclerose sistêmica, especialmente a doença limitada com características da CREST (calcinose, fenômeno de Raynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia, telangiectasias), lesões
anulares sugestivas de lúpus eritematoso cutâneo subagudo ou nódulos sugestivos de artrite reumatoide. A vasculite de pequenos vasos pode ocorrer como uma doença associada, especialmente nos pacientes
com dermatomiosite juvenil associada.
Tabela 42.5
Manifestações cutâneas da der matomiosite.
*Loops capilares dilatados alternados com diminuição de vasos.

FIGURA 42.6 Dermatomiosite – apresentações menos comuns.
A Eritema flagelado da parte posterior do tronco. B Alterações secundárias com as lesões incluem escamas, erosões e crostas serosas e hemorrágicas.
É importante entender que os pacientes podem apresentar manifestações cutâneas clássicas de dermatomiosite sem doenças musculares A avaliação cuidadosa do paciente e a avaliação longitudinal
demonstrarão que alguns destes pacientes têm apenas a doença cutânea (dermatomiosite amiopática) enquanto outros eventualmente evoluem para a dermatomiosite completa (com doença muscular) ou
desenvolvem a dermatomiosite hipomiopática, isto é, sem fraqueza muscular clínica mas como miosite de acordo com testes radiográficos ou laboratoriais 44. As características clínicas dos pacientes com
dermatomiosite clássica e com dermatomiosite amiopática foram revistas recentemente10, em particular com relação às diferenças no risco de malignidade. Embora geralmente se pense que o risco de malignidade
seja maior no início da dermatomiosite clássica, ex istem várias séries de casos nas quais foram observadas malignidades associadas em pacientes com dermatomiosite amiopática, mesmo naqueles que
permanecem livres da doença muscular por anos, e que podem, portanto, ser considerados casos confirmados de doença amiopática. A doença pulmonar fulminante também foi relatada em pacientes com
dermatomiosite amiopática. Assim, a triagem para malignidade e a avaliação do envolvimento sistêmico são recomendadas, independentemente do envolvimento muscular.
Doença Sistêmica
Os pacientes com dermatomiosite usualmente se apresentam com queix as de mal-estar e perda de energia. As manifestações cutâneas precedem o início da doença muscular objetiva na maioria dos pacientes
com dermatomiosite; entretanto, quando a doença muscular começa, ela é indistinguível daquela observada nos pacientes com polimiosite. A miopatia afeta os grupos musculares prox imais, especialmente os
grupos ex tensores (tríceps e quadríceps), de maneira simétrica. Na doença avançada, todos os grupos musculares podem ser afetados. Os pacientes podem ser incapazes de completar tarefas simples, como
pentear os cabelos ou levantar-se de uma posição sentada. Os grupos musculares afetados são dolorosos à palpação na doença mais avançada. A força muscular deve ser classificada por grupos musculares em
visitas sequenciais (p. ex ., tríceps direito e esquerdo 3/5, quadríceps direito e esquerdo 4/5 etc.), embora métodos mais formais de quantificação, como o uso de um dinamômetro manual, tenham sido descritos 45.
Os sintomas de disfagia verdadeira deveriam resultar na investigação da ex istência de sobreposição com esclerodermia, embora pacientes com doença muscular avançada possam ter disfunção muscular
cricofaríngea e, consequentemente, dificuldade para iniciar a deglutição. O envolvimento esofágico distal pode se apresentar como doença do reflux o gastroesofágico.
A calcinose é mais comum nos pacientes com dermatomiosite juvenil que em adultos está mais frequentemente associada à demora na instituição dos corticosteroides sistêmicos ou à doença avançada
resistente à terapia. Além da calcinose cutânea, os depósitos podem ocorrer na fáscia profunda e no tecido conjuntivo intramuscular. As lesões ocorrem como nódulos duros e irregulares, que em alguma ocasião
drenam um material branco através de fistulização para a superfície. A calcinose cutânea predomina em locais de trauma, como cotovelos, joelhos e dedos, mas pode ocorrer em qualquer lugar. As lesões podem ser
dolorosas e, complicar o retorno a função normal.
A doença pulmonar ocorre em aprox imadamente 15% a 30% dos pacientes com dermatomiosite, e geralmente se apresenta como uma fibrose intersticial difusa semelhante àquela observada em pacientes com
artrite reumatoide ou esclerodermia46. Um estudo recente sugeriu que a doença pulmonar pode estar presente em até 65% dos pacientes 47; entretanto, essa conclusão foi com base em uma série pequena de
pacientes (n = 17) na qual foram levantadas questões metodológicas 48. O envolvimento pulmonar é uma característica específica da síndrome antissintetase36. Os pacientes também podem desenvolver a
síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Como esta doença é resistente à terapia corticosteroide, ela segue um curso independente daquele da doença muscular e pode afetar o prognóstico de maneira
semelhante àquela em pacientes com doença mista do tecido conjuntivo.
A doença cardíaca não é comumente sintomática. Quando é sintomática, geralmente se apresenta como distúrbios do ritmo ou como defeitos na condução49. Os pacientes com dermatomiosite não são
frequentemente avaliados com rigor quanto a uma possível doença cardíaca, e o pronto tratamento da doença muscular pode mascarar a verdadeira frequência da doença cardíaca nestes pacientes. Em uma revisão
retrospectiva recente, o envolvimento cardíaco mostrou ser o principal fator prognóstico para óbito em pacientes com dermatomiosite (não associada à malignidade de base)50. Indicadores adicionais de prognóstico
incorreto (além de malignidade) relatados incluem maior idade, doença progressiva, início da terapia após 24 meses de fraqueza muscular, maior duração dos sintomas antes do diagnóstico, doença pulmonar,
disfagia e envolvimento cutâneo ex tensivo do tronco51.
Para os pacientes com dermatomiosite, a revisão dos sistemas deve incluir uma discussão sobre artrite, doença renal, doença gastrointestinal, doença pulmonar, doença cardíaca e outras manifestações como
neuropatia e fenômeno de Raynaud. Sua presença pode sugerir o envolvimento sistêmico e/ou sobreposição com outra doença do tecido conjuntivo, em particular lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e
esclerodermia. Uma série de casos com base dermatológica observou uma tax a de sobreposição de 19% em pacientes adultos com dermatomiosite2.
Malignidade
A frequência relatada de malignidade interna em adultos com dermatomiosite varia de menos de 10% até mais de 50% . A associação com a malignidade ocorre com a dermatomiosite adulta, mas não com a forma
juvenil nem com a polimiosite. Os pacientes com dermatomiosite amiopática também parecem ter risco aumentado para malignidade associada. Uma quantidade desproporcional de malignidades associadas é de
carcinomas. Malignidades geniturinárias, especialmente o câncer de ovário, e o câncer de cólon podem ser sobrerrepresentados 52,53; em algumas populações do sudeste asiático, o carcinoma nasofaríngeo é
sobrerrepresentado54. Outras malignidades observadas comumente incluem cânceres de mama, pulmão, gástrico, pancreático, linfomas (incluindo não Hodgkin), e outros cânceres genitais femininos 53,55. O risco
de malignidade pode retornar ao normal após 2 a 5 anos 33,53,56. Callen sugeriu que a melhor abordagem para o tratamento de pacientes neste contex to é a vigilância continuada com histórico médico frequente e
abrangente, revisão repetida dos sistemas, ex ames físicos completos, e testes laboratoriais de triagem57. Mais recentemente, defendeu pesquisas adicionais, inclusive o ex ame por TC do tórax , abdome e pélvis,
na avaliação da malignidade (Tabela 42.6)56. Em relação à sobrevida de longo termo, como esperado, os pacientes com miopatia inflamatória associada ao câncer (incluindo a dermatomiosite) têm uma curva de
sobrevida inferior em comparação com os pacientes com miopatias juvenis ou adultas não associadas ao câncer50.
Tabela 42.6
Avaliação do paciente com der matomiosite.
CO, monóxido de car bono; TC, tomogr afia computador izada; DEXA, absor ciometr ia de r aios-X de dupla ener gia; ENT, ouvido, nar iz e gar ganta;, IRM imagem por r essonância magnética; US,
ultr assom.
*Inclui o ex ame de Papanicolau.
†Aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT) e desidrogenase láctica também podem estar elevadas devido à miosite.
‡Os níveis de glicose e lipídios são importantes em crianças.

§A avaliação para malignidade deve ser realizada no momento do diagnóstico e anualmente por no mínimo 3 anos depois disto; o histórico e o ex ame físico podem ser realizados com maior frequência.
¶ Também pode se considerar eletroforeses de proteína sérica e de imunofix ação.
Patologia
As alterações características observadas nos espécimes de biopsia de pele dos pacientes com dermatomiosite podem ser muito sutis (Fig. 42.7) e incluem atrofia epidérmica, degeneração da camada basal,
alteração vacuolar dos queratinócitos basais e alterações dérmicas consistindo em depósito de mucina intersticial e um infiltrado linfocítico esparso. Em alguns casos, coloração para ferro coloidal pode ajudar a
realçar a presença de mucina. Os achados histológicos podem ser indistinguíveis daqueles nos espécimes observados dos pacientes com lesões pecilodermatosas agudas do lúpus eritematoso. As pápulas de
Gottron também mostram um infiltrado liquenoide, mas têm acantose em vez de atrofia epidérmica58.
FIGURA 42.7 Dermatomiosite – características histopatológicas.
As alterações vacuolares dentro da camada basal podem ser sutis. Na derme, são observados vasos sanguíneos dilatados e infiltrados linfocíticos esparsos (alterações
poiquilodermatosas). Cortesia, Lorenzo Cerroni, MD.
Os espécimes de biopsia muscular também mostram alterações características. A combinação de atrofia da fibra muscular tipo II, necrose, regeneração e hipertrofia com núcleos sarcolemais centralizados, além
de linfócitos em distribuição perifascicular e perivascular, é clássica59. É melhor que o médico solicite ao cirurgião amostras do músculo do tríceps em vez do músculo deltoide que normalmente é sujeito à biopsia,
pois este geralmente é poupado até a fase mais tardia da doença. Outra opção, especialmente para pacientes com envolvimento brando, é escolher o local da biopsia com base nos achados na RMN (veja a seguir).
Diagnóstico diferencial e atualização

Embora um diagnóstico diferencial detalhado dos pacientes que se apresentam com fraqueza muscular prox imal, mas sem lesões dermatológicas (i. é., o diagnóstico diferencial de polimiosite) esteja além do
escopo desta revisão dermatológica, é o objeto de um livro de tex to recente60. Dois instrumentos validados, o Índice de Gravidade da Dermatomiosite Cutânea (DSSI) e o Índice de Gravidade e Área da Doença
Cutânea em Dermatomiosite (CDASI), podem ser usados para classificar a gravidade da doença cutânea em dermatomiosite. Esses índices devem aux iliar na avaliação das respostas terapêuticas em estudos
clínicos futuros 61,62.
No paciente adulto com uma erupção cutânea característica, deve ser realizada uma biopsia da pele para confirmar a impressão clínica de dermatomiosite (Fig. 42.8). Uma vez confirmado histopatologicamente o
presumido diagnóstico, uma pesquisa quanto à doença muscular e/ou doença sistêmica associada deve ser iniciada, porque é a presença ou ausência da miosite que dita as decisões terapêuticas (Tabela 42.6). A
avaliação para a miosite pode incluir: teste de força nos músculos ex tensores prox imais e outros músculos, níveis séricos das enzimas musculares, um eletromiograma, e/ou biopsia do músculo tríceps. Entretanto,
cada vez mais são obtidas RMN (Figs. 42.9 e 42.10) ou ultrassonografia (Fig. 42.11) dos músculos prox imais antes da biopsia muscular ou em substituição a ela; a biopsia muscular aplica-se especialmente aos
pacientes com lesões cutâneas clássicas (tanto clinicamente quanto histologicamente). Pacientes com níveis de enzimas musculares normais devem ser acompanhados a intervalos regulares, pois estes
pacientes podem ter doença muscular oculta, evoluindo para dermatomiosite clássica, ou permanecendo como dermatomiosite amiopática44. Devem ser realizadas pesquisas adicionais de linha de base para a
doença pulmonar (frequentemente prevista por anticorpos anti-Jo-1; ver Tabela 42.6), doença cardíaca, doença esofágica sintomática (ingestão de bário ou manometria) e para características de doença do tecido
conjuntivo com sobreposição neste estágio, antes da instituição da terapia sistêmica, a menos que a terapia imediata seja garantia da interrupção da doença em progressão acelerada. Pacientes adultos devem
passar por triagem para malignidade oculta por no mínimo de 2 a 3 anos, ou mais frequentemente com base nos sintomas. Um histórico detalhado, a análise dos sintomas, e ex ames físicos completos devem ser
realizados em intervalos regulares de 4 a 6 meses. Os pacientes adultos com dermatomiosite amiopática devem ter avaliação similar quanto à malignidade e doença sistêmica associada.
FIGURA 42.8 Abordagem dos adultos com dermatomiosite.
A abordagem para crianças é similar, mas sem a pesquisa para malignidade. Alguns autores classificam os pacientes sem nenhuma evidência de miosite ≥6 meses após o
início da doença cutânea como tendo dermatomiosite amiopática, mas estes indivíduos podem vir a desenvolver doença muscular. TFP, Testes de função pulmonar.
FIGURA 42.9 Imagens por RMN ponderada em T2 da região pélvica.
A Em um paciente-controle normal. B Em um paciente com dermatomiosite. Esta mostra intensidade aumentada do sinal (cor branca, seta) difusamente em múltiplos grupos
musculares. O sinal aumentado se correlaciona com a inflamação.
FIGURA 42.10 Imagens de RMN ponderada em T2 da cox a prox imal de um paciente com dermatomiosite.
Observe o aumento da densidade do sinal, primariamente nos músculos ex tensores (cor branca, setas). O sinal aumentado se correlaciona com a inflamação.
FIGURA 42.11 Imagens ultrassonográficas do músculo tríceps.
A Corte transversal de um músculo tríceps normal (controle). B Imagem de um músculo tríceps afetado em um paciente com dermatomiosite. Pode-se notar um aumento nos
segmentos intersticiais (setas).
FIGURA 42.12 Dermatomiosite.
O diagnóstico incorreto inclui psoríase, dermatite de contato, e se houver envolvimento facial suficiente como neste paciente, lúpus eritematoso cutâneo agudo.
As enzimas musculares clássicas, cujos níveis séricos devem ser avaliados na linha de base e a intervalos regulares ao longo do período de tratamento, são a creatina quinase (CK) e aldolase. As
transaminases aspartato e alanina e a desidrogenase láctica também estão frequentemente aumentadas, já que elas também são liberadas pelo tecido muscular danificado. Foi estimado que 95% dos pacientes
com dermatomiosite têm CK elevado em algum momento durante sua doença8. A urina creatinina é elevada em alguns pacientes que têm CK sérico normal, mas este teste não é realizado rotineiramente. A
mioglobina, outra proteína liberada pelo músculo danificado, pode ser detectada no soro mesmo em pacientes com doença muscular leve. Sua detecção na urina é uma causa para preocupação, e, raramente, a
mioglobinúria grave pode resultar em falência renal aguda.
A eletromiografia (EMG) é um ex ame sensível, mas não específico, nos pacientes com dermatomiosite. Mais de 90% dos pacientes têm um resultado anormal da eletromiografia. A combinação de eletromiografia
anormal com lesões cutâneas clássicas (clinica e histologicamente) torna o diagnóstico de dermatomiosite muito provável. Os achados da eletromiografia são menos úteis nos pacientes com polimiosite porque
ex iste sobreposição com outras miopatias no diagnóstico diferencial 63.
Na ausência de lesões cutâneas clássicas, a biopsia muscular é um ex ame muito importante para confirmar o diagnóstico ou ex cluir outras miopatias inflamatórias. Os cirurgiões geralmente realizarão a biopsia
no músculo deltoide por conveniência, mas este músculo fica relativamente poupado até o estágio avançado da doença; portanto, o cirurgião deve ser orientado a realizar a biopsia no músculo tríceps.
A RMN (Figs. 42.9 e 42.10) e a ultrassonografia dos músculos (Fig. 42.11) são ex ames sensíveis que podem acrescentar muito à avaliação do paciente. Ambos podem ser usados para determinar o local
adequado para uma biopsia muscular44. A ultrassonografia sequencial é mais barata e mais fácil de realizar. A RMN pode ser o ex ame mais sensível para a doença muscular, porém é mais cara44,64. Estudos
recentes sugerem que a RMN poderia ser útil para avaliar alterações de partes moles em crianças que poderiam preceder a calcinose cutânea64.
O diagnóstico diferencial dos achados dermatológicos na dermatomiosite está resumido na Tabela 42.7.
Tabela 42.7
Diagnóstico difer encial da der matomiosite.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA DERMATOMIOSITE

LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
O médico pode notar telangiectasias nas pregas ungueais e poiquilodermia foto distribuído, mas não notar a fraqueza muscular, heliotropo, distribuição no ex tensor, prurido, e a coloração violácea
(o lúpus eritematoso verdadeiro pode estar presente no contex to de uma síndrome de sobreposição) (Fig. 42.12)
PSORÍASE
O envolvimento de cotovelos e joelhos com lesões papuloescamosas pode acarretar diagnóstico incorreto
DERMATITE DE CONTATO PELO AR OU ALÉRGICA
O edema nas pálpebras pode ser marcado na dermatomiosite; procure locais adicionais de dermatite
ERUPÇÕES POR FOTODROGAS
Fotodistribuição
LINFOMA DE CÉLULAS T CUTÂNEO
O poiquilodermia frequentemente começa em zonas intertriginosas em vez de começar no couro cabeludo, face e superfícies ex tensoras
DERMATITE ATÓPICA
Normalmente em crianças, onde o médico foca no prurido e na liquenificação secundária
ESCLERODERMIA
As telangiectasias nas pregas ungueais têm aspecto semelhante, mas a despigmentação é bastante diferente; o edema nas mãos é um sinal inicial (a esclerodermia verdadeira pode estar
presente no estabelecimento de uma síndrome de sobreposição)
TRIQUINOSE
Os pacientes têm músculos doloridos e edema periorbital mas não têm outras características
FORMA FOTODISTRIBUÍDA DA RETICULO-HISTIOCITOSE MULTICÊNTRICA
Pápulas firmes têm características histológicas distintas
Tratamento
Uma escala terapêutica para o tratamento de pacientes com dermatomiosite está resumida na Tabela 42.8. Como acontece com muitas doenças dermatológicas raras, faltam estudos controlados duplo-cegos
controlados por placebo. Contudo, uma série de casos com base dermatológica apoiou a crença que uma quantidade de pacientes (75% a 85% ) pode tornar-se livres da doença muscular, sem tratamento, após um
período de 24 a 48 meses, utilizando uma diminuição lenta do corticosteroide2. O acompanhamento de pacientes pediátricos no longo termo também confirmou esta conclusão65,66. Ex iste um desacordo óbvio
entre a resposta da doença muscular e a resposta da doença cutânea à terapia2. As terapias disponíveis para a doença cutânea é obviamente inadequada, com muitos pacientes ex perimentando doença cutânea
persistente e prurido, especialmente do couro cabeludo, que pode ser uma queix a importante depois que a doença muscular estiver sob controle. A terapia tópica agressiva e terapia sistêmica (p. ex ., antimaláricos
ou metotrex ato semanal) aplicadas somente para a doença cutânea frequentemente não fornecem alívio adequado. É claro, porém, que, ex ceto nos pacientes adultos com malignidade avançada, o prognóstico para
a dermatomiosite tratada com corticosteroides em crianças e adultos é ex celente, especialmente quando comparado com uma mortalidade de até 50% na era pré-corticosteroide66.
Tabela 42.8
Pr ogr essão ter apêutica par a a der matomiosite.
*Causa relatada de dermatomiosite induzida por fármacos/drogas.
†Estudos duplo-cegos não mostraram benefício.
No tratamento da dermatomiosite a discordância entre a resposta da doença muscular e aquela da doença dermatológica à terapia sistêmica deve ser levada em consideração. A pesquisa para o envolvimento
muscular deve ser realizada até mesmo em pacientes com enzimas musculares séricas normais. Dois ex ames objetivos positivos documentando a doença muscular (p. ex ., EMG e biopsia muscular, ou um destes
mais a RMN ou a ultrassonografia muscular) podem desencadear o início da terapia com corticosteroide sistêmico em doses dirigidas para controlar a doença muscular (i.é., geralmente a prednisona 1 mg/kg).
Pacientes com manifestações dermatológicas isoladamente podem ser tratados como descrito a seguir, com repetidos ex ames clínicos musculares e investigação enzimática (p. ex ., CK geral e aldolase) em
intervalos de 2 a 3 meses. Se a doença muscular for confirmada, a terapia com os corticosteroides sistêmicos é iniciada.
Se os níveis séricos da CK e da aldolase estiverem minimamente elevados e a terapia com corticosteroides for iniciada precocemente, a doença entrará em controle rapidamente em cerca de 2 a 4 semanas, e os
corticosteroides podem ser usados como monoterapia, com dose diminuída à metade da dose inicial, por 6 meses. Se a doença estiver avançada e os níveis enzimáticos estiverem altos (p. ex ., CK > 1000 U/1), o
controle da doença pode ser muito mais difícil, necessitando de pulso de prednisona, tomada de prednisona dividida em doses acima de 1 mg/kg/dia, e/ou introdução de um agente poupador de esteroide, como
metotrex ato em doses baix as semanais no início. Novamente, um esforço é feito para diminuir a prednisona a 0,5 mg/kg/dia em uma única dose matinal por 6 a 8 meses.
A atenção aos fundamentos para manutenção da saúde geral e à prevenção da osteoporose é um elemento-chave do manejo do paciente (Cap. 125). Isso pode ser realizado em conjunto com um clínico ou
pediatra. Os adultos também precisam de ex ames físicos completos (p. ex ., a cada 4 a 6 meses por no mínimo 2 a 3 anos) e frequentes quanto à malignidade.
Crianças com dermatomiosite juvenil devem ser acompanhadas por um pediatra familiarizado com o monitoramento do desenvolvimento global enquanto estiverem em terapia imunossupressora (p. ex ., no
mínimo a cada 6 meses). Além disso, a lipodistrofia e as anormalidades metabólicas, incluindo a hipertrigliceridemia e a resistência insulínica, tornaram-se complicações potenciais da dermatomiosite juvenil cada
vez mais reconhecidas 67,68.
Ex istem evidências recentes de terapias poupadoras de esteroides (especialmente nos casos de doença grave ou recalcitrante), incluindo IgIV69, metotrex ato70, clorambucila71, pulso de ciclofosfamida72,73,
ciclosporina (também para doença pulmonar)74,75, fludarabina76, micofenolato de mofetila77,78, azatioprina79, tacrolimo80, sirolimo81, inflix imabe82, etanercepte83, ritux imabe84 e transplante de células-tronco
hematopoiéticas 85. Em estudo controlado por placebo não demonstrou os benefícios da plasmaferese ou leucoferese na dermatomiosite86. A terapia física adjuntiva também é muito importante na melhoria da força
e resistência muscular87. Os benefícios do ex ercício e da reabilitação foram demonstrados mesmo no curso da doença ativa e sem induzir a ocorrência da miosite88.
A doença dermatológica pode ser particularmente desafiadora do ponto de vista terapêutico, e nem todos os pacientes têm suas manifestações cutâneas resolvidas quando a doença muscular remite com os
corticosteroides sistêmicos. Pacientes com doença dermatológica sem doença muscular ativa geralmente não são tratados com corticosteroides sistêmicos como base da sua terapia e apresentam um problema
especial. Em consequência, o tratamento da dermatomiosite amiopática frequentemente é bastante diferente do tratamento da dermatomiosite clássica, pois corticosteroides sistêmicos não são usados
tradicionalmente.
Para a doença cutânea, relatos anedóticos e pequenas séries de casos suportam o uso de corticosteroides tópicos (que são especialmente úteis quando há liquenificação causada pelo prurido crônico como um
componente da doença), tacrolimo tópico89, terapia antimalárica90,91 (como uma monoterapia ou em combinação, com efeito menos dramático do que quando usada para as lesões do LE), metotrex ato em baix as
doses semanais, micofenolato de mofetila92, IVIg93, dapsona94 e talidomida95, assim como agentes adicionais listados na Tabela 42.8. A calcinose cutânea pode responder ao diltiazem e/ou ex cisão cirúrgica;
outras terapias incluem a varfarina em baix as doses, bisfosfonatos, probenecida, hidróx ido de alumínio e litotripsia por onda de choque ex tracorpórea (ESWL). A terapia inicial agressiva da dermatomiosite juvenil
parece reduzir o risco de calcinose cutânea, cujo tratamento pode ser ex tremamente desafiador. A paniculite rara associada com a dermatomiosite pode responder à terapia antimalárica96.
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43
Esclerose Sistêmica (Esclerodermia) e Distúrbios Relacionados

M. Kari Connolly
Esclerose sistêmica
Fasciite eosinofílica
Fibrose sistêmica nefrogênica
Síndrome da pele enrijecida
Síndromes esclerodermoides induzidas por substâncias ex ógenas
Esclerose Sistêmica
Sinônimos
Esclerose sistêmica: Esclerodermia Esclerose sistêmica progressiva
Subtipos do compr ometimento clínico: Difuso Limitado (inclui a síndrome de CREST)

Doença autoimune do tecido conjuntivo de etiologia desconhecida
Caracterizada por espessamento simétrico da pele de dedos, mãos e face, o qual pode se generalizar
Fenômeno de Raynaud é comum, e úlceras digitais frequentemente se desenvolvem
Envolvimento de órgãos internos é frequente e afeta os pulmões, trato gastrointestinal, coração e rins; envolvimento pulmonar é a principal causa de morte
O tratamento enfoca o envolvimento de órgãos internos; terapia eficaz para fibrose cutânea permanece inadequada
Introdução
Esclerose sistêmica (ES, esclerodermia) é uma doença autoimune do tecido conjuntivo (DAITC) de etiologia desconhecida que afeta a pele, vasos sanguíneos e órgãos internos. O termo esclerose sistêmica é
importante para ressaltar a natureza sistêmica da doença, a qual tem dois subtipos clínicos principais: limitado e difuso. ES limitada é caracterizada por alterações fibróticas da pele que são localizadas nos dedos,
mãos e face e inclui a síndrome CREST. Na ES difusa, as alterações fibróticas da pele são generalizadas, começando nos dedos e nas mãos, mas disseminando-se para antebraços, braços, tronco, face e membros
inferiores. Como a ES não é necessariamente progressiva, a palavra “ progressiva” foi retirada da terminologia para essa condição.
O diagnóstico da ES é baseado em achados clínicos e anormalidades laboratoriais 1. O diagnóstico diferencial de enduração cutânea generalizada e simétrica inclui a ES, bem como morfeia generalizada,
fasciite eosinofílica, escleromix edema, fibrose sistêmica nefrogênica e escleredema (favorece o pescoço e a parte superior de tronco) (Tabela 43.1).
Tabela 43.1
Pr incipais manifestações clínicas e labor ator iais da escler ose sistêmica e outr as condições selecionadas car acter izadas por endur ecimento cutâneo.
FSN, fibr ose sistêmica nefr ogênica; +, comum; ++, quase sempr e; ±, às vezes; –, incomum ou r ar o.
*Pode ser precedido por uma fase edematosa.

†Com melhora da função renal.
Cortesia de Vincent Falanga, MD.
Histórico
O primeiro caso relatado de ES (em 1754) foi o de uma jovem mulher italiana que desenvolveu enrijecimento progressivo da sua pele. A partir dessa descrição clínica não foi possível determinar se a paciente
desenvolveu ES ou outro distúrbio esclerodermoide.
Epidemiologia
A ES tem distribuição universal e atinge todas as raças. A incidência anual e tax as de prevalência nos Estados Unidos são de aprox imadamente 20 e 250 casos por milhão de habitantes, respectivamente1.
Mulheres são afetadas de três a quatro vezes mais que homens. Apesar de a ES ocorrer em crianças e idosos, a idade de início costuma ocorrer entre 30 e 50 anos. Pacientes negros têm início precoce da doença e
maior probabilidade de desenvolver doença difusa2. Aprox imadamente 1,5% dos pacientes com ES têm um ou mais parentes de primeiro grau acometidos, representando um risco 10 a 15 vezes maior de
desenvolvimento da doença nos membros de uma mesma família em relação à população geral 3. A ES está associada a uma tax a de mortalidade significativa, com uma sobrevida geral de 10 anos em menos de
70% 1. Parâmetros que implicam pior prognóstico incluem sex o masculino, raça negra, idade mais avançada na ocasião do diagnóstico, envolvimento de órgãos internos no diagnóstico, fibrose da pele afetando o
tronco e velocidade de hemossedimentação de eritrócitos elevada (VHS)1.
Patogênese
A patogênese da ES é desconhecida. As principais anormalidades patogênicas na pele e órgãos internos são disfunção vascular, ativação imune com produção de autoanticorpos e fibrose tecidual caracterizada
pela deposição de colágeno e outras proteínas da matriz ex tracelular (Fig. 43.1)4-6.
FIGURA 43.1 Interações entre células endoteliais, leucócitos e fibroblastos na patogênese da esclerodermia.
CTGF, fator de crescimento do tecido conjuntivo; EC, célula endotelial; ECM, matriz ex tracelular; IFN, interferon; IGF, fator de crescimento semelhante à insulina; PDGF, fator
de crescimento derivado de plaqueta; TGF, fator transformador de crescimento. Locos de suscetibilidade genética que podem aumentar o risco de desenvolver esclerodermia
incluem uma região no cromossomo 15q (que contém o gene da fibrilina-1) bem como polimorfismos em STAT4 e promotor para CTGF. Adaptada de Hochberg MC, Silman AJ,
Smolen JS, et al. (eds). Rheumatology, 3 ed. Edinburgh: Mosby, 2003.
Disfunção vascular
Disfunção vascular na forma de angiogênese prejudicada é um evento precoce na patogênese da ES6. Os vasos sanguíneos afetados vão desde os menores capilares dentro da prega ungueal prox imal até grandes
artérias pulmonares. Lesão celular endotelial ocorre precocemente (antes de a fibrose ficar evidente), com base nas alterações observadas por microscopia eletrônica, tais como vazamento perivascular e edema7.
Células musculares lisas circundantes também são afetadas e têm uma alteração na produção de fatores vasoconstritor (p. ex ., frio, endotelina) e vasodilatador (p. ex ., óx ido nítrico), além da responsividade a eles.
Anormalidades estruturais como a proliferação da íntima, ocasionando oclusão luminal, se desenvolvem e causam hipóx ia, que induz a síntese de citocinas profibróticas, ativação de fibroblastos e produção de
colágeno8. O fenômeno de Raynaud e úlceras digitais são causados por vasoespasmo reversível, assim como dano arterial irreversível com proliferação da íntima e obstrução do lúmen. Crise renal esclerodérmica e
hipertensão arterial pulmonar são manifestações de disfunção de grandes vasos.
Disfunção imune
Pacientes com ES produzem autoanticorpos específicos e, portanto, diagnósticos, (p. ex ., anticentrômeros, antitopoisomerase I [Scl-70]; Capítulo 40) e esses autoanticorpos também apresentam implicações
prognósticas 9,10. Foi constatado que complex os contendo autoanticorpos contra topoisomerase I, quando ligados à superfície dos fibroblastos, estimulam a ativação e adesão de monócitos. Além disso, os
anticorpos anticélulas endoteliais no soro de pacientes com ES podem desencadear a apoptose das células endoteliais. Um grupo descreveu anticorpos estimuladores contra o receptor do fator de crescimento
derivado de plaquetas (PDGF) em soros com ES, que induziram espécies reativas de ox igênio e a ex pressão do colágeno tipo I por fibroblastos humanos normais 11. No entanto, dois estudos subsequentes não
foram capazes de confirmar essas descobertas 12.
Infiltrados linfocíticos foram observados na pele e nos pulmões de pacientes com ES antes do desenvolvimento de fibrose. Proliferação de células T oligoclonais foi identificada em lesões de pele, indicando
uma resposta dirigida a antígenos, e células T demonstram um padrão predominante Th2, com aumento da produção de citocinas profibróticas, como interleucina (IL)-4 E IL-13. Mais recentemente, células Th17 e IL-
17 foram implicadas como desempenhando um papel na ES, assim como o sistema imunológico inato e interferons tipos I (α,β) e II (γ). Pacientes com ES também apresentam proliferação e ativação crônica de
células B nativas, mas diminuição de células B de memória.
Fibrose
Fibrose representa a via final comum na ES. Há deposição ex cessiva de colágenos, proteoglicanos, fibronectina, fibrilinas e moléculas de adesão (p. ex ., β1-integrinas), que sequestram citocinas e fatores de
crescimento (Fig. 43.1). Tem sido destacado o papel do fator transformador de crescimento-β (TGF-β) e do fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF). O último é induzido pelo TGF-β e pode ser responsável
pela manutenção da síntese de colágeno.
Dadas as mudanças complex as da matriz ex tracelular vistas em SSc 13, o fibroblasto e o miofibroblasto têm sido um foco de atenção. Algumas evidências sugerem que há um defeito inerente, uma alça
autócrina ou uma hipersensibilidade aos fatores de crescimento em fibroblastos na ES. No entanto, ex iste a possibilidade de que os fibroblastos na ES realmente têm um fenótipo normal, mas estão ex postos a um
microambiente anormal com atividade aumentada dos fatores de crescimento ou mediadores isquêmicos. O acúmulo de colágeno na ES parece ser devido a um aumento de sua síntese, em vez de diminuição da
degradação.
Classificação e critérios diagnósticos
Para fins de estudos clínicos, o esquema de classificação do American College of Rheumatology tem sido útil, com qualquer um dos critérios principais — esclerose cutânea simétrica prox imal às articulações
metacarpofalangeanas (MCF) ou metatarsofalangeanas (MTF) — ou dois ou mais dos critérios secundários — esclerodactilia (Fig. 43.2), cicatrizes deprimidas digitais ou perda de substância dos cox ins dos dedos
(Fig. 43.3), fibrose pulmonar bibasal — considerados diagnósticos de ES1,2.
FIGURA 43.2 Estágio tardio da esclerose sistêmica com esclerodermia cutânea difusa.
Observe as contraturas em flex ão fix a, esclerodactilia e a ulceração digital sobrejacente à terceira articulação interfalangeana prox imal.
FIGURA 43.3 Cicatrizes depressíveis da polpa digital em um paciente com esclerose sistêmica. Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Com base no grau de envolvimento da pele, ex istem dois subtipos clínicos principais: limitado e difuso1. Quando a doença de pele envolve as porções distais e prox imais das ex tremidades, além do tronco e do
rosto, ela é considerada doença difusa, mas quando o enrijecimento é limitado às ex tremidades distais e ao rosto, ela é considerada doença limitada1. Enquanto ambos os subtipos representam doenças
sistêmicas, ex istem graus variáveis de envolvimento dos órgãos internos (Tabela 43.2). Tipicamente, a ES difusa está associada ao envolvimento precoce de órgãos internos (dentro de 5 anos a partir do início da
doença) e um prognóstico pior1, enquanto pacientes com ES limitada tendem a desenvolver envolvimento interno posteriormente no curso da doença, ocasionalmente após décadas.
Tabela 43.2
Compar ação dos achados clínicos e labor ator iais das escler oses sistêmicas (ES) difusa e localizada.
*Além disso, anormalidades capilares da prega ungueal são observadas em > 90% dos pacientes com ES.
†Diminuiu com o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA).
Adaptada de Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al. (eds.). Rheumatology, 3rd edn. Edinburgh: Mosby, 2003. © Elsevier 2003.
O acrônimo síndrome de CREST descreve as características clínicas em um subgrupo de pacientes com ES limitada: calcinose, fenômeno de Raynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia (do inglês,
sclerodactyly) e telangiectasia. Raramente, os pacientes apresentam-se com manifestações de acometimento sistêmico, fenômeno de Raynaud e sorologias positivas, mas sem envolvimento cutâneo, o que é
denominado esclerose sistêmica sem esclerodermia.
Manifestações cutâneas
Muitos pacientes com ES passam por uma fase edematosa inicial, que muitas vezes apresenta edema depressível dos dígitos (Fig. 43.4). A pele posteriormente se endurece e desenvolve uma aparência brilhante e
tensa (fase de endurecimento). Por fim, pode haver atrofia e afinamento gradual da pele (fase atrófica tardia). Os dedos podem desenvolver contraturas em flex ão e úlceras (Fig. 43.2) enquanto o envolvimento do
rosto pode levar a um nariz adunco, microstomia e uma aparência um tanto jovem.
FIGURA 43.4 Fase edematosa inicial da esclerose sistêmica.
Observe a demonstração de edema depressível em dois dos dedos. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Há várias alterações cutâneas, além da fibrose, nos pacientes com ES. Comumente, observa-se despigmentação em áreas de esclerose. Alguns pacientes desenvolvem hiperpigmentação difusa, com
acentuação nas áreas ex postas ao sol e locais de pressão. A “ leucodermia da esclerodermia” é caracterizada por áreas localizadas de despigmentação, poupando a pele perifolicular. Esta é uma ferramenta
diagnóstica útil e é conhecida como o sinal de “ sal e pimenta” (Fig. 43.5). O pigmento também pode se acumular no trajeto de veias superficiais. Essa leucodermia favorece a parte superior do tronco e a parte
central do rosto e pode se sobrepor à pele não envolvida ou esclerótica.
FIGURA 43.5 O sinal de “ sal e pimenta” .

Leucodermia com retenção da pigmentação perifolicular em um paciente com esclerose sistêmica.
Telangiectasias são mais comuns em pacientes com a forma limitada da ES, mas também ocorre em pacientes com doença difusa (Tabela 43.2). As telangiectasias mais frequentemente envolvem rosto, lábios e
palmas. Essas máculas telangiectásicas são entrelaçadas ou quadradas (Fig. 43.6). Anormalidades capilares no leito ungueal prox imal estão presentes em mais de 90% dos pacientes com ES e podem ser úteis
para corroborar o diagnóstico14. O uso de um oftalmoscópio ou dermatoscópio pode aumentar a percepção das alterações. Um padrão distinto de perda capilar alternado com dilatação e tortuosidade capilar é
característico da ES.
FIGURA 43.6 Telangiectasias maculosas (quadradas) em duas pacientes com esclerose sistêmica.
O primeiro paciente (A) tinha síndrome CREST (subtipo limitado à doença), enquanto o segundo paciente (B) apresentou-se com hiperpigmentação difusa e doença pulmonar
intersticial. B, Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
A calcinose cutânea distrófica é mais comum nas ex tremidades, geralmente perto das articulações e em localizações distais (Fig. 43.7). Além disso, a pele fica frequentemente seca em virtude da diminuição da
sudorese e o prurido pode ser acentuado. A pele fibrótica na ES pode apresentar crescimento diminuído dos pelos, mas isso é variável, já que hipertricose pode ocorrer, particularmente, durante a fase de
recuperação. De modo geral, as alterações cutâneas são ex tremamente incômodas para pacientes com ES. Por ex emplo, em um estudo com base em um questionário envolvendo 300 pacientes com ES,
microstomia e envolvimento facial eram as maiores preocupações dos pacientes 15.
FIGURA 43.7 Calcinose cutânea no dedo de uma paciente com esclerose sistêmica.
O fenômeno de Raynaud é caracterizado por vasoespasmo episódico das artérias digitais, resultando em descoloração branca, azul e vermelha dos dedos, secundária a estímulos frios. O fenômeno de Raynaud
ocorre em duas situações (Tabela 43.3). Fenômeno de Raynaud primário (doença de Raynaud) tipicamente ocorre em garotas adolescentes e mulheres jovens e não está associado a problemas médicos
subjacentes 16. O fenômeno de Raynaud primário é comum e afeta cerca de 3% a 5% da população. Em contraste, o fenômeno de Raynaud secundário é incomum e está associado a uma doença de base
(Fig. 43.8; Tabela 43.4). Notadamente, a ES representa uma das principais causas do fenômeno de Raynaud secundário. Um algoritmo para diferenciação do fenômeno de Raynaud primário do secundário é
apresentado na Figura 43.9.
Tabela 43.3
Achados clínicos e labor ator iais do fenômeno de Raynaud pr imár io e secundár io.
Adaptada de Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al. (eds.). Rheumatology, 3 ed. Edinburgh: Mosby, 2003. © Elsevier 2003.
Tabela 43.4
Diagnósticos difer enciais do fenômeno de Raynaud.
A síndr ome vascular par aneoplásica, que pode se apr esentar com fenômeno de Raynaud bem como com acr ocianose e gangr ena, tem sido obser vada em pacientes com tumor es sólidos
(p. ex., car cinoma de pulmão ou ovár io).
*Podem também afetar pequenas artérias.

Adaptada de Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al. (eds.). Rheumatology, 3 ed. Edinburgh: Mosby, 2003. © Elsevier 2003.
FIGURA 43.8 Fenômeno de Raynaud em um paciente com doença do enx erto contra hospedeiro crônica esclerodeimoide grave.
Os dedos têm uma tonalidade violácea, bem como áreas pálidas (brancas) e ulceração digital. Sildenafila oral resultou em uma melhora significativa.
FIGURA 43.9 Avaliação do paciente com fenômeno de Raynaud.
RNP, ribonucleoproteína; Sm, Smith; fd, fita dupla.
Úlceras cutâneas são comuns em pacientes com ES (Fig. 43.10). Enquanto úlceras nas pontas dos dedos são provavelmente devidas à isquemia, aquelas nas articulações interfalangeanas persistem mais
provavelmente por traumatismos contínuos (Fig. 43.2). As úlceras podem causar osteomielite e amputação (autoamputação ou intervenção cirúrgica).
FIGURA 43.10 Ulceração do cotovelo em um paciente com esclerose sistêmica. Cortesia de Joyce Rico, MD.
Manifestações extracutâneas
A maioria dos pacientes com ES tem acometimento de órgãos internos, o qual é causa de morbidade e mortalidade significativas nessa doença1,2. Ocasionalmente, um paciente com ES apresentará
comprometimento de órgãos internos antes de o envolvimento da pele estar evidente. Os órgãos mais frequentemente afetados são os pulmões, o coração, os rins e o trato gastrointestinal. No entanto, a crise renal
não é mais a principal causa de morte na ES, tendo sido substituída por doença pulmonar. Ex istem duas formas principais de comprometimento pulmonar na ES1,2. A primeira é a doença pulmonar intersticial
(alveolite) que culmina em fibrose pulmonar. A segunda forma de envolvimento pulmonar é a hipertensão arterial pulmonar. Testes de triagem para ambos os distúrbios são descritos na Tabela 43.5.
Tabela 43.5
Avaliação e tr atamento do envolvimento dos ór gãos inter nos nos pacientes com escler ose sistêmica.
ECA, enzima conver sor a de angiotensina; NUS, nitr ogênio ur eico sér ico; ICC, insuficiência car díaca congestiva; TC, tomogr afia computador izada; CDMC, capacidade de difusão de monóxido
de car bono; IV, intr avenoso; PDE5, fosfodiester ase tipo 5; sc, subcutâneo.
*Pacientes podem ser assintomáticos.
†No início e a cada 6 a 12 meses para os primeiros cinco anos após o diagnóstico inicial, depois anualmente.
‡Suspeito se, em comparação à linha de base, a pressão sistólica estiver elevada >20 mmHg ou a pressão diastólica estiver elevada >10 mmHg.
Autoanticorpos
Os autoanticorpos são úteis para confirmar o diagnóstico da ES (Cap. 40). A maioria dos pacientes tem títulos elevados de anticorpos antinucleares (ANA)1,9 e o padrão nucleolar e pontilhado fino é relativamente
específico à ES. Pacientes com anticorpos contra topoisomerase I (Scl 70) são mais propensos a ter a doença difusa com um risco aumentado de doença intersticial pulmonar. Contrariamente, pacientes com
anticorpos anticentrômeros são mais propensos a ter doença limitada. Autoanticorpos à RNA polimerase estão geralmente associados à doença difusa. Anticorpos antifibrilarina (presente <10% dos pacientes com
ES) são associados à ES difusa, mas podem ocorrer em outras DAITC, como lúpus eritematoso sistêmico (LES)10.
Patologia
Histologicamente, áreas de endurecimento cutâneo são caracterizadas por colágeno compacto ou hialinizado, deposição ex cessiva de colágeno, glândulas écrinas e pilossebáceas atróficas, perda da gordura
subcutânea e um infiltrado linfocítico esparso na derme e hipoderme (Fig. 43.11). Estruturas anex iais, especialmente as glândulas écrinas, podem ser encarceradas pela ex cessiva deposição de colágeno. No
entanto, os diferentes subtipos de ES não podem ser distinguidos histologicamente17.
FIGURA 43.11 Esclerose sistêmica – características histológicas.

Há esclerose densa na derme com diminuição das estruturas anex iais e “ enclausuramento” das estruturas anex iais remanescentes que estão contidas no colágeno.
Infiltrados perivasculares esparsos de linfócitos estão presentes. Cortesia de Ronald P Rapini, MD.
Imunofluorescência direta geralmente é negativa nos pacientes com ES. Embora lesão endotelial possa ocorrer nos vasos sanguíneos cutâneos, esse achado somente é visto em nível ultraestrutural 7;
reduplicação da membrana basal também pode ser observada. É importante notar que, no seu estágio final, áreas de esclerose podem ser indistinguíveis histologicamente de outras doenças caracterizadas por
deposição de colágeno, como morfeia (a qual tende a ter infiltrado inflamatório mais robusto do que a ES em seus estágios mais precoces).
O diagnóstico diferencial da esclerose dérmica é ex tenso18. A Tabela 43.1 compara as características da ES com aquelas da morfeia, fasciite eosinofílica, escleroedema, escleromix edema e fibrose nefrogênica
sistêmica. A ES pode ser distinguida pelas características de endurecimento simétrico da pele das ex tremidades distais (especialmente dos membros superiores), acometimento dos leitos capilares ungueais,
associação com fenômeno de Raynaud, perfil de autoanticorpos e envolvimento de órgãos internos. Alguns pacientes com ES também têm características de outra DAITC (p. ex ., síndromes de sobreposição).
Entidades adicionais no diagnóstico diferencial esclerodermoide são apresentadas na Tabela 43.6. Formas localizadas de esclerodermia (p. ex ., morfeia) são discutidas no Capítulo 44. A GVHD crônica pode
mimetizar certas características da ES. A esclerose cutânea da GVHD crônica começa como placas morfeiformes que predominam no tronco (as quais podem eventualmente coalescer e se tornar mais semelhantes
à esclerodermia) assim como lesões que lembram o líquen escleroso ou fasciite eosinofílica (Cap. 52). Pacientes com GVHD crônica também podem ter envolvimento pulmonar (p. ex ., bronquiolite obliterante) e
gastrointestinal.
Tabela 43.6
Diagnósticos difer enciais das condições escler oder moides.
Distúr bios com uma apr esentação clínica semelhante à escler ose sistêmica são r efer idos como esclerodermoides, enquanto aqueles que lembr am a mor feia são r efer idos como morfeiformes
(Cap. 44).
*Podem sobrepor-se a distúrbios morfeiformes, que estão listados na Tabela 44.1.
†Amiloidose cutânea primária também pode ocorrer em pacientes com esclerose sistêmica e morfeia generalizada.
‡Também ser observada em pacientes com porfiria eritropoiética congênita e porfiria hepatoeritropoiética.
§Alterações esclerodermoides tipicamente estão presentes no nascimento.

Tratamento
O tratamento da ES é um desafio. Intervenções terapêuticas concentram-se sobretudo no comprometimento dos órgãos internos, mas, infelizmente, a maioria desses tratamentos não ex erceu um impacto
significativo sobre as manifestações cutâneas 19.
Fenômeno de Raynaud
A primeira linha para o tratamento do fenômeno de Raynaud é comportamental e envolve a educação dos pacientes em relação a manterem-se aquecidos e evitarem o tabagismo a fim de minimizar a frequência e a
gravidade das crises.
A segunda linha de tratamento é farmacológica, começando com vasodilatadores 16. Os bloqueadores de canal de cálcio (p. ex , nifedipino) têm sido as medicações mais frequentemente utilizadas. Os
bloqueadores dos receptores de angiotensina II (p. ex ., losartan) também são efetivos, e combinações dessas medicações também podem ser usadas. Mais recentemente, foram empregados inibidores de
fosfodiesterase tipo 5 (p. ex ., sildenafila, tadalafila) que têm como alvo a via de vasodilatação mediada por óx ido nítrico, e os resultados foram mistos 20-22. Deve-se ter cautela para que o uso dessas medicações
não reduza muito a pressão arterial sistêmica. Adicionalmente, os bloqueadores de canal de cálcio podem ex acerbar a doença do reflux o gastroesofágico.
Agentes antiplaquetários orais (p. ex ., aspirina em baix a dose) e/ou pentox ifilina teoricamente podem fornecer flux o sanguíneo adicional para locais distais comprometidos e podem ser usados empiricamente.
Enquanto o biofeedback também pode ser útil, de forma geral, preparados tópicos têm sido ineficazes.
Úlceras cutâneas
As úlceras digitais nos dedos são de difícil tratamento e uma causa de grande morbidade. A abordagem das úlceras digitais inclui os tratamentos para o fenômeno de Raynaud citados anteriormente. Devem ser
obtidos históricos detalhados das ocupações e atividades de recreação para identificar fatores de risco e fontes de lesão. Com base em dois estudos randomizados controlados, bosentana, um antagonista do
receptor de endotelina oral, foi aprovado na Europa, mas não nos Estados Unidos, para a prevenção de novas úlceras digitais em pacientes com ES23. Embora resultados decepcionantes tenham sido observados
em um estudo randomizado duplo-cego com iloprosta oral (um análogo da prostaciclina)24, quando administrado por via intravenosa, este resultou em uma redução nas úlceras digitais e melhorou a cicatrização25.
Estudos mais limitados com o análogo da prostaciclina subcutânea, treprostinila, sugerem que ele também pode ser eficaz. Em casos refratários, bloqueios nervosos e simpatectomia podem ser considerados.
Em pacientes com ES, o desbridamento autolítico das úlceras por meio de curativos oclusivos é considerado mais seguro do que o desbridamento mecânico. Em geral, os curativos hidrocoloides úmidos
propiciam um ambiente melhor de cicatrização que os curativos secos ou úmidos que secam. Agentes desbridantes enzimáticos (p. ex ., colagenase) e aplicação tópica de fatores de crescimento (p. ex ., PDGF)
foram utilizados em alguns pacientes com ES. Enx ertos cutâneos ou equivalentes também podem ser utilizados para estimular a cicatrização do leito da úlcera e diminuir a dor.
Esclerose cutânea
No estágio inicial da ES, edema cutâneo e subcutâneo se desenvolve rapidamente, mas, durante as fases endurecidas e atrofiadas, o envolvimento cutâneo progride mais devagar e tende a melhorar aos poucos,
independentemente do tratamento. Infelizmente, nos dias de hoje, não ex istem mensurações quantitativas objetivas de fibrose cutânea que são sensíveis à mudança por curtos períodos de tempo. O instrumento
tradicional para a mensuração do envolvimento cutâneo na ES sistêmica é o escore cutâneo modificado de Rodnan1. Embora esta seja uma medida de resultado validada, não é ideal e é relativamente insensível a
pequenas mudanças em curtos períodos de tempo. Uma ferramenta de engenharia modificada, o durômetro, pode ser mais eficiente em avaliar a enduração e o espessamento cutâneo nos pacientes com ES26.
Em um estudo com D-penicilamina em 134 pacientes com doença difusa, não houve diferença entre os grupos de tratamento com doses baix as e altas 27. Embora a minociclina parecesse promissora em um
estudo piloto, um estudo de acompanhamento maior não apresentou benefícios 28. O metotrex ato pode ajudar nos pacientes com ES com sobreposição da polimiosite. Entretanto, em um estudo randomizado
controlado com placebo (envolvendo 71 pacientes com ES inicial) no qual metotrex ato foi administrado por 1 ano, houve uma tendência a favor do metotrex ato, mas esta não atingiu importância estatística29.
Há uma longa lista de outros agentes que têm sido testados nos pacientes com ES, mas a maioria tem se mostrado ineficaz. Por ex emplo, os interferons foram abandonados devido à falta de benefício. A
relax ina, um hormônio que relax a ligaduras, reduziu os escores de pele, mas não teve nenhum benefício sistêmico e não é mais usada. A fotoferese tem um efeito pequeno nos escores de pele. PUVA e UVA1
também podem ter uma função no tratamento da ES29a,29b.
Outras complicações cutâneas

Calcinose cutânea representa um problema sério para o qual não há terapia medicamentosa efetiva. Baix as doses de varfarina (ou seja, uma dose que não altera o tempo de protrombina) podem diminuir a reação
inflamatória associada ao depósito de cálcio. Embora tenha havido relatos da eficácia dos bloqueadores dos canais de cálcio para a calcinose, isso não foi observado em estudos maiores. Em algumas situações, a
remoção cirúrgica dos depósitos de cálcio pode ser necessária. Também tem sido descrito tratamento com litotripsia ex tracorpórea. As telangiectasias podem ser tratadas cosmeticamente com terapia a laser de
corante pulsado.
Envolvimento dos órgãos internos

O tratamento do envolvimento de órgãos internos específicos é descrito na Tabela 43.5. Discussões detalhadas dessas abordagens terapêuticas estão disponíveis em outros tex tos 1,2. Vale mencionar que o uso de
inibidores da ECA para tratar crises renais por esclerodermia foi um avanço terapêutico importante1.
Em vários estudos retrospectivos, foi relatado que imunossupressão com ciclofosfamida é benéfica no tratamento de doença pulmonar intersticial. Um estudo controlado prospectivo randomizado mostrou um
benefício modesto com ciclofosfamida oral (1 a 2 mg/kg/dia durante 1 ano) comparado ao placebo30. Ex istem potenciais efeitos colaterais significativos, como citopenias, cistite hemorrágica e risco aumentado de
carcinoma de bex iga. Outros agentes imunossupressores, como micofenolato de mofetila, azatioprina, clorambucila, 5-fluoruracila, ciclosporina e corticosteroides sistêmicos, também podem ser benéficos em
alguns pacientes, mas seu uso ainda não foi bem estudado.
Também ocorreram avanços no tratamento da hipertensão arterial pulmonar, em particular no uso de compostos vasoativos orais, alguns dos quais são também usados para o fenômeno de Raynaud e úlceras
digitais. Estes incluem os antagonistas dos receptores de endotelina (bosentana31, sitax entana, ambrisentana) e inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (sildenafila, tadalafila). Análogos da prostaciclina (iloprosta
[inalada], epoprostenol [intravenoso], treprostinila [subcutâneo]) são aprovados para hipertensão arterial pulmonar em pacientes com ES32, mas já não são terapia única ou de primeira linha.
Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas atualmente está sendo estudado na Europa e nos Estados Unidos. O estudo “ SCOT” , “ esclerodermia ciclofosfamida ou transplante” , em andamento nos
Estados Unidos, deve ajudar a esclarecer como são as altas doses usadas na imunossupressão no tratamento dos pacientes com ES. Por último, o tratamento com o imatinibe inibidor da tirosina quinase tem
mostrado alguma promessa em estudos pequenos 33 e justifica uma investigação mais aprofundada para ES, bem como para distúrbios fibrosantes como GVHD crônica e fibrose sistêmica nefrogênica.
Fasciite eosinofílica
Sinônimos
Síndrome de Shulman Fasciite difusa com eosinofilia
Histórico
A fasciite eosinofílica foi relatada pela primeira vez em 1975 por Shulman, que descreveu uma doença fibrosante caracterizada pelo início rápido de um endurecimento lenhoso das ex tremidades associado à
eosinofilia periférica34.
Um histórico de atividade física ex tenuante precede os achados clínicos em cerca de 30% dos pacientes com fasciite eosinofílica. As manifestações iniciais incluem edema e dor nas ex tremidades envolvidas,
que rapidamente progridem para fibrose e “ covinhas” ou aparência de “ pseudocelulite” (Fig. 43.12). A distribuição é simétrica, mas em geral poupa as mãos, os pés e o rosto. “ Sinal da ranhura” se refere às
depressões lineares nas quais as veias parecem estar afundadas dentro da pele endurecida.
FIGURA 43.12 Fasceíte eosinofílica – características clínicas.
Endurecimento da pele com “ covinhas” ou aparência de “ pseudocelulite” , também conhecido como ondulação ou enrugamento. Cortesia de Joyce Rico, MD.
Os achados laboratoriais incluem VHS aumentada, hipergamaglobulinemia e uma eosinofilia periférica notável 35. Anticorpos antinucleares não são elevados (em comparação com controles) e níveis de
complemento são normais. Pancitopenia, anemia, trombocitopenia e doenças mieloproliferativas têm sido relatadas em associação a essa doença. Alguns autores têm defendido que pacientes com fasciite
eosinofílica e anemia inex plicada devem ser submetidos à biopsia de medula óssea para serem avaliados quanto a malignidades hematológicas. Pacientes com GVHD crônico podem desenvolver fasciite
eosinofílica (Cap. 52).
Patologia
Histologicamente, há um espessamento da fáscia profunda, que pode ser de 10 a 50 vezes maior que a largura normal (Fig. 43.13). Na fáscia e no músculo subjacente, verifica-se um infiltrado focal composto por
linfócitos e células plasmáticas. Eosinófilos e mastócitos podem estar presentes, e a fibrose dérmica é um achado histopatológico36.
FIGURA 43.13 Fasceíte eosinofílica – características histológicas.
Espessamento da fáscia profunda e septos do tecido subcutâneo com um infiltrado inflamatório composto por linfócitos, histiócitos e eosinófilos. Cortesia de Philip E LeBoit,
MD.
Tratamento
Uma vez estabelecido o diagnóstico de fasciite eosinofílica por meio da biopsia fascial e/ou da RMN (Fig. 52.7), é essencial que seja instituído o tratamento prontamente para preservar a mobilidade e a função. A
terapia geralmente é iniciada com os corticosteroides. A resposta é tipicamente notada dentro das primeiras semanas, e melhora clínica pode ser observada em alguns meses. A dose da prednisona é diminuída em
6-24 meses de acordo com a tolerância. Se for observada uma resposta inadequada, podem ser utilizados hidrox icloroquina, ciclosporina, dapsona, metotrex ato, PUVA ou inflix imabe, isoladamente ou em
combinação com a prednisona. UVA1, isoladamente ou em combinação com um retinoide, pode também ser considerada.
Fibrose Sistêmica Nefrogênica

Sinônimo
Dermopatia fibrosante nefrogênica
Histórico
A fibrose sistêmica nefrogênica (FSN) é uma entidade relativamente nova no diagnóstico diferencial de doenças semelhantes à esclerodermia, que afeta tanto a pele quanto os órgãos internos (Tabela 43.1)37.
Atualmente, sabe-se que lesão renal aguda ou insuficiência renal crônica grave, juntamente com ex posição a agentes de contraste à base de gadolínio usados no imageamento clínico, são fatores causadores
subjacentes deste distúrbio38. Além dos avisos em tarjas pretas nas embalagens, em 2010, a FDA declarou que três agentes de contraste – gadopentetato de dimeglumina (Magnevist™), gadodiamida (Omniscan™)
e gadoversetamida (OptiMARK™) – fossem contraindicados para pacientes com lesão renal aguda ou doença renal crônica grave.
Epidemiologia e Patogênese
A FSN é mais frequentemente observada em adultos de meia-idade, mas também tem sido descrita em crianças e idosos. Não há predileção por sex o ou raça. Desde o reconhecimento da relação causal entre
disfunção renal e ex posição ao meio de contraste à base de gadolínio, o número de novos casos por ano tem reduzido acentuadamente. Acredita-se que a ex posição a uma maior quantidade de material de
contraste, como aquela utilizada na angiografia por ressonância magnética, aumente o risco de desenvolvimento de FSN.
Embora a evidência de que gadolínio está presente nos tecidos afetados de pacientes com FSN seja irrefutável, os mecanismos pelos quais a fibrose se desenvolve são desconhecidos. Uma hipótese envolve o
direcionamento anormal aos tecidos por parte do “ fibrócito circulante” , um leucócito derivado da medula óssea normalmente recrutado para os tecidos lesados, nos quais participa da deposição da matriz e do
remodelamento.
A FSN apresenta-se como placas padronizadas, endurecidas e espessas que se distribuem simetricamente nas ex tremidades (Fig. 43.14A,B) e no tronco. As placas são eritematosas a pigmentadas e podem ter um
“ avanço” irregular da borda com uma aparência ameboide. O envolvimento confluente nas ex tremidades geralmente resulta em contraturas articulares. A contração é frequentemente associada a dor considerável e
perda da mobilidade. Manifestações ex tracutâneas incluem placas escleróticas amarelas (Fig. 43.14C) e fibrose sistêmica afetando coração, pulmão e músculo esquelético. Os critérios clínicos diagnósticos
propostos são descritos na Tabela 43.7.
Tabela 43.7
Cr itér ios diagnósticos pr opostos par a fibr ose sistêmica nefr ogênica – clínicos e histopatológicos.
Adaptada de Girardi M, Kay, J, Elston DM, et al. Nephrogenic systemic fibrosis: clinicopathological definition and work-up recommendations J Am Acad Dermatol. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21724294
FIGURA 43.14 Fibrose sistêmica nefrogênica (FSN) – características clínicas.

Espessamento e endurecimento da pele podem ser óbvios (A), ou as lesões podem se apresentar como placas marrom-arrox eadas (B). Placas esclerais (C) em um paciente
com menos de 45 anos de idade é um critério secundário para a FSN. A, Cortesia de Jean L Bolognia, MD. B, Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Patologia
Como o processo patológico se estende tipicamente ao longo dos septos fibrosos no subcutâneo, necessita-se de um fragmento de biopsia profundo para o diagnóstico (Fig. 43.15). Os achados histológicos incluem
um arranjo desorganizado de bandas de colágeno espessado, aumento de células semelhantes a fibroblasto na derme que se coram positivamente para CD34 e procolágeno I (um perfil imuno-histoquímico idêntico
ao dos fibrócitos circulantes). Proliferação vascular, deposição de mucina e aumento das células dendríticas também podem ser observados na FSN, mas não há infiltrado linfoplasmocitário significativo. Por meio
do espectroscópio de energia dispersiva, partículas de gadolínio podem ser detectadas nos tecidos envolvidos 39.
FIGURA 43.15 Fibrose sistêmica nefrogênica – características histológicas.

Há um aumento na celularidade e quantidade de colágeno na derme e no interior dos septos do panículo. As células fusiformes (destaque) coram positivamente para CD34 e
procolágeno I. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
Tratamento
As lesões de FSN são refratárias ao tratamento com corticosteroides e outras drogas imunossupressoras. Houve relatos de melhora com imatinibe, rapamicina, fototerapia com UVA1, fotoquimioterapia ex tracorpórea,
terapia fotodinâmica, plasmaférese, altas doses de IgIV e descontinuação de eritropoietina.
Síndrome da pele enrijecida

Sinônimo
Distrofia fascial congênita
Histórico
A síndrome da pele enrijecida foi descrita pela primeira vez por Esterly e McKusick em 197140.
Epidemiologia
Esta condição pode ser congênita ou aparecer na primeira infância. Ocorrências familiares têm sido descritas, mas o modo de herança ainda não foi estabelecido.
Patogênese
O defeito genético subjacente não está definido, mas mutações no gene da fibrilina-1 têm sido implicadas. A presença de fibrilas de colágeno gigantes semelhantes a amiantoides na fáscia afetada tem sido
postulada como reflex o de um distúrbio na organização do colágeno e dos glicosaminoglicanos na matriz ex tracelular.
A síndrome da pele enrijecida é caracterizada por uma enduração, como pedra, e um espessamento da pele e do tecido subcutâneo, que é mais pronunciado nas nádegas e cox as, caracteristicamente poupando as
dobras inguinais 41. As mãos e os pés não são envolvidos. Hipertricose leve é frequentemente observada nas áreas afetadas. A restrição da mobilidade articular resulta em uma postura característica do paciente,
com flex ão do joelho e quadril e lordose lombar proeminente quando de pé, e os pacientes podem ter baix a estatura. Essa condição é estável ou lentamente progressiva, e anormalidades dos órgãos internos não
são tipicamente observadas. Foram relatados pacientes com envolvimento unilateral, alguns com achados de sobreposição de escleredema, morfeia profunda e esclerodermia melorreostótica linear.
Patologia
O ex ame histológico demonstra espessamento intenso e hialinização da fáscia sem um infiltrado inflamatório associado. Bandas de colágeno espessado e deposição de mucina podem ou não estar presentes na
derme subjacente.
Tratamento
A síndrome da pele enrijecida tem um curso crônico, e nenhum tratamento efetivo foi relatado. Fisioterapia pode ajudar a prevenir as contraturas articulares progressivas.
Síndromes Esclerodermoides Induzidas por substâncias exógenas

Ex posição a medicamentos, substâncias químicas e outras substâncias ex ógenas pode ocasionar esclerose cutânea e ex tracutânea (Tabela 43.6)42. A apresentação clínica pode ser similar àquela da ES,
incluindo acroesclerose, fenômeno de Raynaud e fibrose pulmonar. Outras ex posições a agentes ex ógenos podem resultar no desenvolvimento de placas escleróticas circunscritas semelhantes à morfeia.
Substâncias ex ógenas que induzem condições esclerodermoides são discutidas a seguir, e aquelas responsáveis por lesões semelhantes à morfeia são discutidas no Capítulo 44.
Síndrome do Óleo Tóxico

Em 1981, a síndrome do óleo tóx ico afetou mais de 25.000 pessoas na Espanha; 600 morreram e aprox imadamente 300 permaneceram com morbidades. Isso foi resultado da ingestão de anilina degradada e óleo
reprocessado e reprensado, que leva a uma resposta imune específica em indivíduos geneticamente suscetíveis. Novos casos foram vistos, não faz muito tempo, pela ex posição a óleos contaminados. Muitas das
manifestações da síndrome tóx ica por óleo têm sido reproduzidas em modelos animais ex perimentais, e, em ratos, os sintomas clínicos e sua gravidade mostraram ser dependentes da herança genética. Nos
humanos, a síndrome tóx ica do óleo iniciava-se com uma erupção morbiliforme e sintomas semelhantes aos de resfriado, como febre e dor de cabeça; eosinofilia periférica foi observada em metade dos pacientes.
O processo inflamatório subsequente afetava o SNC, os pulmões e as glândulas salivares. O envolvimento cutâneo podia resolver-se, transformar-se em uma erupção cutânea semelhante a líquen plano ou progredir
para um quadro semelhante a morfeia ou esclerodermoide.
Síndrome Eosinofilia-Mialgia
Em 1989, uma preparação contaminada de L-triptofano provocou a epidemia da “ síndrome eosinofilia-mialgia” , que afetou mais de 1.500 pessoas nos Estados Unidos e resultou em pelo menos 30 casos fatais. A
fase aguda dessa condição foi caracterizada por mialgias graves, febre, dispneia, edema, um ex antema macular e eosinofilia periférica. Mesmo com a descontinuação da ingestão do L-triptofano, aprox imadamente
metade dos pacientes apresenta progressão para uma fase crônica caracterizada por uma induração esclerodermoide profunda e difusa das ex tremidades (sendo poupada a região acral), neuropatia periférica
progressiva e miopatia.
Síndromes Esclerodermoides Induzidas por Drogas

Diversas drogas, particularmente a bleomicina e os tax anos (Tabela 43.6), podem induzir a esclerose cutânea e fibrose pulmonar imitando ES. Outras medicações que têm sido associadas a alterações
esclerodermoides incluem outros agentes quimioterápicos como peplomicina (análogo da bleomicina), cisplatina, carboplatina, gencitabina, tegafur-uracila e topotecan, bem como os alcaloides do ergot, L-5-
hidrox itriptofano+ carbidopa, penicilamina, supressores do apetite e cocaína. Autoanticorpos específicos em geral estão ausentes, e a esclerose frequentemente (não sempre) regride com a retirada da droga.
Síndromes Esclerodermoides Induzidas por Químicos

A ex posição a certos químicos orgânicos pode provocar um quadro clínico que lembra ES (Tabela 43.6). Em contraste ao início agudo das síndromes do óleo tóx ico e da mialgia-eosinofilia, a ex posição ao cloreto
de vinil (tipicamente pelos indivíduos que limpam autoclaves usadas para polimerizar o monômero), solventes orgânicos (p. ex ., tricloroetileno, tricloroetano, percloroetileno), pesticidas ou resinas epóx i induz a um
processo lentamente progressivo de esclerose. Tipicamente se inicia com acroesclerose insidiosa e fenômeno de Raynaud (especialmente com ex posição a cloreto de vinil), mas placas morfeiformes e nódulos
fibróticos também podem se desenvolver. Osteólise acral, tox icidade hepática e envolvimento pulmonar são frequentemente observados. Além disso, os pacientes têm fadiga, artralgias, perda de peso e mialgias.
Autoanticorpos estão ausentes, e a interrupção ou reversão do processo patológico segue a remoção da ex posição.
Silicose
A incidência de ES é aprox imadamente 20 vezes maior em indivíduos com ex posição ocupacional à sílica, como os mineradores e trabalhadores de fundição, do que na população geral. Em um estudo
epidemiológico da Alemanha, três quartos dos homens com ES típica tinham sido ex postos à poeira de sílica no local de trabalho. A média da duração da ex posição foi de 14 anos, e a média de demora do início da
doença foi de 24 anos da primeira ex posição. O quartzo é absorvido via inalatória e percutânea, e a silicose é causada por partículas menores que 5 mícrons. Uma vez absorvida, a sílica não pode ser removida do
corpo. Embora a sílica tenha efeitos pró-inflamatórios e profibróticos não específicos, as associações de HLA e subtipos de TNF-α sugerem a necessidade de um imunofenótipo preex istente para que a progressão
da doença ocorra. A ES associada à silicose pulmonar é clinicamente, sorologicamente e imunologicamente indistinguível da forma idiopática da doença. A ex posição à sílica tem sido associada ao
desenvolvimento de outras doenças autoimunes do tecido conjuntivo, incluindo síndrome de Sjögren, LES e artrite reumatoide.
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44
Morfeia e Líquen Escleroso

Martin Röcken e Kamran Ghoreschi
Morfeia e líquen escleroso são doenças cutâneas inflamatórias que, basicamente, evoluem para dois modos distintos de cicatrização. A morfeia afeta principalmente a derme e pode se estender a estruturas
subcutâneas. O líquen escleroso é em geral uma doença da mucosa genital (mas pode também envolver locais ex tragenitais) e afeta a epiderme e a derme superficial. Nenhuma delas causa envolvimento de órgãos
internos, com ex ceção dos músculos e ossos adjacentes. Enquanto um paciente pode ter os dois distúrbios simultaneamente, eles são tratados separadamente devido às suas múltiplas heterogeneidades. A terapia
dessas duas doenças será discutida em conjunto.
Morfeia
S u b ti p o s/ si n ô n i m o s
Morfeia em placa – esclerodermia localizada, esclerodermia circunscrita Morfeia linear – esclerodermia linear Morfeia golpe de sabre – esclerodermia golpe de sabre Morfeia
profunda – morfeia profunda

Placas escleróticas assimétricas, normalmente de 2 a 15 cm de diâmetro
As lesões ativas podem ter uma margem lilás com hipopigmentação ou hiperpigmentação central, enquanto as lesões inativas geralmente se tornam hiperpigmentadas
A esclerose pode se aprofundar na gordura ou permanecer sob estruturas adjacentes (p. ex ., fáscia, músculo e ossos), causando incapacidades
Não há associação com doença sistêmica
Geralmente progride por vários anos, então regride; o subtipo linear em geral é persistente.
Introdução
Morfeia é uma doença inflamatória clinicamente distinta, principalmente da derme e da gordura subcutânea, que culmina na formação de uma esclerose semelhante a uma cicatriz. O pequeno vaso muda o infiltrado
inflamatório, e as mudanças estruturais mais importantes são idênticas na morfeia e na esclerose sistêmica, mas as duas doenças são entidades distintas que podem ser facilmente diferenciadas do ponto de vista
clínico. A morfeia tem uma distribuição assimétrica irregular ou linear, enquanto a esclerose sistêmica normalmente começa como tensionamento simétrico das mãos e dos dedos, que se estende progressivamente
em direção às ex tremidades prox imais superiores. Embora a morfeia generalizada possa se assemelhar à esclerodermia difusa precoce, a presença na condição anterior do fenômeno de Raynaud, esclerose digital
ou envolvimento do trato gastrointestinal e dos pulmões geralmente permite a diferenciação entre esclerose sistêmica e morfeia. A diferenciação entre a morfeia profunda e a fasciite eosinofílica pode ser mais difícil.
A morfeia tem associado morbidade e impacto na qualidade de vida como resultado de sintomas como dor, espessamento da pele ou declínio na abrangência do movimento das articulações 1. Em
aprox imadamente 10% dos pacientes, a formação de cicatriz pode acarretar não só o desfiguramento usual, mas também contraturas significativas ou retardo do crescimento, incapacitando o indivíduo para a vida
toda2. Desse modo, tratamento imediato (p. ex ., UVA1, PUVA) é indicado quando a morfeia afeta mais do que a derme superficial.
Histórico
A doença do espessamento da pele foi mencionada pela primeira vez por Hipócrates por volta de 400 a.C. O termo “ esclerodermia” é derivado das palavras gregas skleros (duro ou endurecido) e derma (derme). A
primeira descrição de “ rigidez” generalizada da pele em uma mulher jovem foi feita pelo médico italiano, Carlo Curzio, em 1753, e o médico francês Gintrac cunhou o termo “ sclérodermie” em 1847. Thomas
Addison foi creditado com a primeira descrição detalhada (em 1854) de morfeia, a qual ele se referia como síndrome de queloide de Alibert3. Em 1924, Matsui descreveu as mudanças histopatológicas da
esclerodermia, incluindo o aumento do colágeno e o espessamento das paredes dos vasos da pele envolvida. O’Leary e Nomland4 elaboraram os critérios distintivos de esclerose sistêmica versus morfeia em
1930.
Epidemiologia
Embora a morfeia seja, há muito tempo, reconhecida como uma entidade bem definida, poucos estudos populacionais foram publicados. Uma das melhores análises é um levantamento feito em Olmsted County,
Minnesota, que tentou registrar todos os pacientes com o distúrbio de 1960 a 19935. Durante esse período, a incidência, ou seja, o número de pacientes recentemente diagnosticados, era de 27 por milhão de
habitantes. De acordo com esse estudo, 56% dos pacientes tinham morfeia em placas, 20% morfeia linear, 13% morfeia generalizada e 11% morfeia profunda. De forma geral, a incidência parece estar aumentando
sensivelmente2.
A prevalência da morfeia aumenta com a idade. É aprox imadamente de 500 por milhão, na idade de 18 anos, e 2.200, na idade de 80 anos 2. A doença é mais prevalente em mulheres que em homens (2,6 para 1),
com ex ceção da morfeia linear, que não tem nenhuma preferência de gênero. Os dados publicados sobre a incidência e prevalência de morfeia provavelmente refletem uma subestimação, pois eles dependem
criticamente de reconhecimento clínico e de diagnóstico.
A morfeia, muito raramente, é letal. No estudo de Olmsted County, a tax a de sobrevivência de pacientes com a doença não era significativamente diferente daquela da população geral 5. Porém, os pacientes com
incapacidades significativas totalizavam 11% . Essa é uma preocupação especial, uma vez que a deficiência ocorre principalmente com morfeia linear, e esta última muitas vezes tem seu início antes dos 18 anos
(cerca de dois terços dos pacientes)5.
Patogênese
Autoanticorpos são tão prevalentes na morfeia quanto na população geral, com duas ex ceções: (1) uma prevalência aumentada de anti-DNA de hélice simples (ss), topoisomerase IIα, fosfolipídio, fibrillina-1 e
anticorpos anti-histona em pacientes com morfeia (Cap. 40); e (2) altos títulos de anticorpos antinucleares (ANA) em pacientes jovens com morfeia linear e indivíduos com morfeia generalizada. Autoanticorpos que
ativam receptores em fibroblastos, em particular o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), e que presumidamente desencadeiam uma cascata que causa aumento da síntese do colágeno
não foi descrito em pacientes com morfeia (Cap. 43).
A histopatologia ou a imuno-histologia de uma única lesão não é capaz de distinguir morfeia de esclerose sistêmica. Na maioria das revisões clinicopatológicas é considerado que as duas doenças sejam
ativadas por eventos distintos. Porém, o desenvolvimento de esclerose, que se segue o evento inicial, parece seguir um caminho comum. É então sugerido que os eventos patogênicos, que também conduzem à
esclerose sistêmica, contribuam para o desenvolvimento da morfeia, assim eles serão incluídos nesta discussão.
Atualmente, a esclerose de pele é tida como uma doença que envolve três grandes componentes intimamente conectados: dano vascular, células T ativadas, e produção de tecido conjuntivo alterado por
fibroblastos (Fig. 44.1)6.
FIGURA 44.1 Patogênese da esclerose.
Três componentes são envolvidos durante a formação de esclerose: dano vascular, ativação de linfócitos e produção de tecido conjuntivo alteradas. IL, interleucina; TGF, fator
transformador de crescimento.
Alterações Vasculares
Um critério relevante de esclerose avançada é a redução no número dos capilares sanguíneos. Estudos realizados em pacientes com esclerose sistêmica mostraram que essa lesão microvascular é um evento
muito precoce – e talvez até primário. Marcadores de células endoteliais tais como moléculas de adesão solúvel e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) são elevados no soro de pacientes com esclerose
sistêmica, indicando ativação endotelial. As principais mudanças morfológicas afetam fundamentalmente artérias capilares e pequenas 50-500 mícrons de diâmetro. As alterações iniciais incluem ex pressão de
moléculas de adesão e edema endotelial, seguidos de espessamento da membrana basal e hiperplasia da íntima. Uma ex trapolação é que alterações semelhantes podem ocorrer em pacientes com esclerodermia.
Controle da Função dos Fibroblastos por Citocinas Derivadas das Células T

O trabalho pioneiro de Leroy 7 mostrou que fibroblastos isolados de produtos de tecidos escleróticos produzem quantidades aumentadas de colágeno (tipos I, II e III) e também de outras proteínas da matriz
ex tracelular, quando são cultivados in vitro. Esses fibroblastos podem manter o fenótipo durante semanas por várias ocorrências. Isso levantou a dúvida se os resultados de uma esclerodermia seriam um erro inato
ou adquirido no metabolismo do colágeno dos fibroblastos. Hoje, a maioria da informação favorece o conceito de que a produção anormal de colágeno se deve a instruções das células próx imas. As células T em
particular têm a capacidade de modificar a síntese de colágeno por fibroblastos e estão regularmente presentes, pelo menos em uma localização perivascular e especialmente na ex tremidade principal de
desenvolvimento da esclerose (Fig. 44.1).
A produção patologicamente aumentada de colágeno, bem como de outras proteínas da matriz ex tracelular, é induzida por citocinas derivadas das células T, em especial interleucina-4 (IL-4), IL-13 e fator
transformador de crescimento β (TGF-β). IL-4 é produzida por CD4+ células T aux iliares do tipo 2 (Th2) linfócitos (Cap. 4) e podem intensificar diretamente a produção de TGF-β8. Em contraste, a produção
patológica de colágeno (tipos I, II, III) e outras matrizes de proteínas ex tracelulares pode ser significantemente suprimida pelos interferons-α (IFN-α) ou IFN-γ. IFN-γ é produzido por CD4+ Th1 linfócitos, e IFN-α é
capaz de promover respostas de Th18. A diferenciação Th1 também implica que IL-12 sinalize por meio do fator de transcrição STAT4. Uma associação entre STAT4 polimorfismos (p. ex ., rs7574865) e uma
suscetibilidade aumentada para esclerose sistêmica foi recentemente descrita, especialmente o subtipo limitado9,10.
Embora o IL-4 seja a força mais potente para transportar a diferenciação da célula Th2 (Fig. 4.10)11, ela é também produzida por linfócitos Th2. Considerando que IL-4 aumenta de forma patológica a produção de
colágeno dos fibroblastos e induz o recrutamento de eosinófilos, essas respostas imunes, compostas predominantemente por IL-4 assim como IL-13 e células produtoras TGF-β, estão criticamente implicadas no
desenvolvimento da esclerose cutânea. Esse conceito é baseado em dados clínicos e ex perimentais:
• A análise in situ de margens inflamatórias progressivas da pele com esclerose revelou predominantemente ex pressão de IL-412.
• As citocinas associadas com as células Th2 IL-13 e IL-33 têm mostrado promover a fibrose dermatológica ex perimental no tratamento em camundongos, e tratamento precoce de camundongos capazes de
desenvolver esclerodermia com anticorpos anti-IL-4 preveniu a esclerodermia13,14.
• Retinoides sistêmicos (os quais interagem com as sinalizações de células TGF-β) parecem reduzir a síntese de colágeno patológico por fibroblastos, e uma série de casos sugere que os retinoides podem causar
melhoras em pacientes com GVHD esclerodermoide15,16
Uma abordagem terapêutica para a morfeia poderia ser aumentar as respostas das células Th1 para Th2. Entretanto, uma série de testes clínicos com placebo que testaram a eficiência do IFN-γ ou IFN-α em
morfeia tiveram resultado negativo17. Talvez o estabelecimento de terapias baseadas em citocinas mais efetivas para esclerose de pele requeira um entendimento mais detalhado das ações das citocinas in vivo.
Finalmente, quando são comparados os fibroblastos da esclerodermia com fibroblastos de controle, há diferenças nas proteínas de sinalização intracelular. Os ex emplos incluem ativação de quinase de proteína
ativada por mitógeno p38 e níveis mais altos de proteína Ha-Ras e espécies reativas de ox igênio (ROS)18,19. Esses resultados e os dados de estudos em animais demonstrando o desenvolvimento de fribrose de
pele após injeções de agentes pró-ox idantes apontam para uma contribuição para o estresse ox idativo na patogênese da esclerose de pele20.
Modelo Animal e a Genética

Atualmente um modelo animal, usado para o estudo de eventos patogênicos na esclerodermia, é o camundongo de pele endurecida (TSK; Fig. 44.2). Uma duplicação parcial do gene da fibrilina-1 pode ser
responsável por síntese aumentada e acúmulo de colágeno na pele e órgãos internos dos camundongos TSK. Os camundongos TSK não possuem somente maiores depósitos de colágeno, mas também suas fibras
colágenas estão reduzidas em comprimento, e a quantidade de hidrox iprolina está aumentada na derme, tal como ocorre na morfeia e na esclerose sistêmica. Além disso, os camundongos têm altos títulos de
anticorpos contra topoisomerase I e fibrilina 1, semelhante a pacientes com esclerose sistêmica e morfeia, respectivamente. Uma grande diferença é que aqueles vasos sanguíneos permanecem não envolvidos em
camundongos TSK, demonstrando que a esclerose de pele pode se desenvolver na presença de vasos aparentemente normais 21. O fenótipo pode ser transferido a partir de animais doentes saudáveis para
camundongos singênicos, através de células de medula óssea (Fig. 44.2).
FIGURA 44.2 Modelo animal para esclerodermia.
Transferência de fenótipo de esclerodermia de animais doentes (camundongos TSK) para camundongos singênicos saudáveis (C57BL/6) pelas células da medula óssea.
Ausência de endurecimento da pele e produção de autoanticorpos pelo retrocruzamento de camundongos TSK com camundongos que não respondem a IL-4 ou camundongos
que produzem quantidades mínimas de TGF-β. IL, interleucina; TGF, fator transformador de crescimento; TSK, firma tensão da pele de camundongos.
Os fibroblastos dos camundongos TSK possuem uma ex pressão elevada do receptor, e retrocruzamento de camundongos TSK para IL-4 a TSK, em um ex perimento genético, para que estes não possam
responder à IL-4 ou serem deficientes na produção de TGF-β previne a esclerose na pele. Além disso, esse retrocruzamento normaliza o comprimento de colágeno, a espessura da pele e do conteúdo de
hidrox iprolina e previne a formação de anticorpos para a topoisomerase I (Fig. 44.2)21. Promissoras intervenções terapêuticas incluem motivo CpG contendo oligodesox inucleótidos que promovem respostas Th1 (e
suprimem a produção de IL-4) e PDGFR- targeting inibidores da quinase (p. ex ., imatinibe), ambos os quais reduzem o espessamento dérmico e a fibrose em camundongos TSK22. Digno de nota, em séries de
casos, imatinibe tem ocasionado melhora da esclerose cutânea em fibrose crônica GVHD e fibrose nefrogênica sistêmica.
Além das semelhanças fenotípicas, o lócus genético associado com o TSK fenótipo parece estar relacionado com o risco de desenvolver a esclerodermia. Nos seres humanos, esse lócus de suscetibilidade é
no cromossomo 15q em uma região de 2 cm, que contém o gene fibrilina-1 (as mutações no gene fibrilina-1 têm sido implicadas na síndrome da pele endurecida)23. Outras variações genéticas relatadas associadas
com esclerodermia incluem polimorfismo tanto em STAT4 (ver acima) como na região promotora do gene de codificação do fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF)9,10,24.
Eventos Desencadeadores
A maioria dos estudos imunológicos (regularização de citocinas) e metabólicos (síntese alterada de colágeno) foi concebida para entender a esclerose sistêmica, e a pergunta que permanece é se também poderiam
ex plicar a esclerose focal e a inflamação assimétrica da pele. O principal fator discriminante entre morfeia e esclerose sistêmica poderia ser seu gatilho, sendo a morfeia causada por um deflagrador local atuante na
pele, enquanto a esclerose sistêmica seria iniciada por deflagradores com efeitos sistêmicos.
Esses questionamentos iniciaram a busca dos deflagradores em potencial e estudos baseados em doenças que compartilham características clínicas com morfeia e a esclerodermia. O papel potencial da
infecção por Borrelia burgdorferi foi intensivamente pesquisado. O isolamento do B. burgdorferi da pele de alguns pacientes selecionados com morfeia originalmente apoiaram essa especulação. Porém, estudos
mais amplos, realizados por vários grupos de diferentes países, observaram que normalmente as lesões de morfeia não contêm RNAm de B. burgdorferi ou cepas relacionadas, e a prevalência de anticorpos contra
B. burgdorferi é semelhante em pacientes com e sem morfeia25. Então, essa teoria foi abandonada.
A morfeia pode ser subdividida em vários subgrupos: morfeia do tipo placa, morfeia linear, morfeia generalizada e outras variantes menos comuns (p. ex ., profunda, gutata (em gotas), nodular). Há também síndromes
inflamatórias causando esclerose profunda ou superficial da pele que assemelham-se a morfeia (p. ex ., morfeiasiforme; ver a seguir). É importante considerar que os pacientes com morfeia não apresentaram
fenômeno de Raynaud ou envolvimento de órgãos internos, com ex ceção do músculo, fáscia e envolvimento ósseo subjacentes, na morfeia linear. Em raros pacientes com morfeia presuntiva, fibrose clinicamente
insignificante do pulmão, ou motilidade esofagiana ligeiramente reduzida, é detectável por radiografia ou por cintilografia. O envolvimento clínico relevante de órgãos internos é observado apenas em certos tipos de
pseudoesclerodermia (Cap. 43).
Manifestações Clínicas
A morfeia em placas ou circunscrita, a forma variante mais frequente, é caracterizada pelo início insidioso de uma placa edematosa um pouco elevada, eritematosa ou violácea, que sofre uma ex pansão centrífuga
(Fig. 44.3). É geralmente assintomática e, portanto, não é percebida pelo paciente. A parte central da lesão em progressão vai se tornando esclerótica, cicatricial. Dependendo da profundidade da esclerose, a pele se
torna endurecida paulatinamente. A área central pode adquirir uma cor branca brilhante, e perifericamente, um anel (eritema) violáceo ou “ lilás” (“ lilac ring” ). A hiperpigmentação pós-inflamatória muitas vezes
prevalece sobre a esclerose branca à medida que as lesões têm maturidade (Fig. 44.4).
FIGURA 44.3 Morfeia em placa inflamatória inicial do tronco.
Lesões em fase inicial, apresentando-se como placas eritematoedematosas.
FIGURA 44.4 Morfeia em placa no dorso.
Múltiplas e grandes placas hiperpigmentadas, muitas dos quais têm uma fronteira inflamatória.
Em geral, estruturas cutâneas, como pelos e glândulas sudoríparas, apresentam-se deterioradas. Alguns pacientes reclamam de coceira, talvez devido à x erose. Assim que o anel (eritema) violáceo desaparece,
a progressão da lesão também para. Apesar de essa marginação inflamatória ser de difícil análise, especialmente na esclerose linear, é um importante componente do ex ame físico e um indicador de atividade
clínica.
As placas da morfeia se desenvolvem com mais frequência no tronco e têm de 2 a 15 cm de diâmetro. Elas são geralmente múltiplas e assimétricas, mas ex iste uma variação marcante. As lesões individuais
podem aumentar significativamente ou permanecer com tamanho estável.
O curso da morfeia também é variável. Na maioria dos pacientes, a morfeia progride por mais de 3 a 5 anos e então permanece controlada e, por fim, se resolve espontaneamente. Entretanto, a atrofia residual e/ou
a despigmentação são comumente observadas. Raramente, os pacientes têm recaídas da doença por mais de 5 anos. Como muitos pacientes não retornam para acompanhamento, nenhuma estatística clara de
longo prazo foi publicada.
Variantes
Diversas manifestações de morfeia foram associadas a nomes específicos. Estes não refletem entidades isoladas, mas apenas aspectos morfológicos, padrões de distribuição ou profundidade de envolvimento. Na
maioria dos pacientes, a morfeia parece se distribuir aleatoriamente. Porém, em alguns pacientes, as lesões são unilaterais e podem reproduzir dermátomos ou seguir as linhas de Blaschko.
• A mor feia gutata apresenta-se principalmente como placas múltiplas, muito superficiais e numulares. Embora relativamente pequenas, elas podem se tornar profundamente endurecidas.
• Alguns clínicos consideram a atr ofoder mia de Pasini e Pier ini uma variante muito superficial da morfeia em placa, enquanto outros a consideram uma entidade separada no diagnóstico diferencial da morfeia
autorregressiva (Cap. 99). Manchas hiperpigmentadas são vistas em geral no tronco posterior; ocasionalmente, as lesões seguem as linhas de Blaschko (atrofodermia linear de Moulin).
• A “mor feia pr ofunda” representa uma inflamação esclerosante que afeta principalmente a derme profunda e a gordura subcutânea, podendo envolver até mesmo estruturas subjacentes (p. ex ., a fáscia)
(Fig. 44.5A). Os pacientes normalmente desenvolvem uma única ou poucas profundas placas duras que podem afetar a motilidade da pele; em última análise, as lesões podem calcificar, causando osteoma
profunda da cútis. Por causa da localização da esclerose, lesões individuais podem compartilhar algumas características clínicas com fasciíte eosinofílica (Fig. 44.5B e ver Cap. 43).
FIGURA 44.5 Comparação entre morfeia profunda e fasciíte eosinofílica.
A Note a aparência de “ pseudocelulite” da pele acometida da cox a na morfeia profunda. B Na fasciite eosinofílica, o nível de fibrose também é profundo, resultando em uma
aparência clínica semelhante.
• Na mor feia nodular ou queloidiana, a inflamação na derme leva a nódulos grossos do tipo queloide (Fig. 44.6) ou estrias. É clinicamente indistinguível de queloides endurecidos.
FIGURA 44.6 Morfeia nodular (queloidal).
Lesões papulonodulares elevadas, firmes, rosadas, surgindo dentro de uma área de induração hiperpigmentada. Cortesia Jean L. Bolognia, MD.
• Em raros pacientes, especialmente naqueles em que a esclerose cutânea está associada a edema difuso, rapidamente progressivo, podem ocorrer linfoceles, como resultado de estase de fluído linfático. Quando a
última se desenvolve como bolha, é referida como mor feia em bolhas. É mais frequentemente observada em morfeia generalizada ou esclerodermoide GVHD e é raramente uma característica da morfeia em
placas. A morfeia bolhosa precisa ser diferenciada de bolhas mecânicas, que podem ocorrer na cicatriz central, secundárias à estabilidade mecânica alterada da junção dermoepidérmica.
Morfeia Linear e Síndrome de Parry-Romberg

A morfeia linear é diferente da morfeia em placas, em relação a idade de início, distribuição, achados clínicos e sorologias. A morfeia em golpe de sabre (que significa um golpe ou pancada com uma espada) é um
termo usado para a morfeia linear na testa ou no couro cabeludo. A atrofia hemifacial ou síndrome de Parry-Romberg, provavelmente, é uma variante muito grave de morfeia linear, mas pode ser um fenótipo para mais
de uma entidade. Há uma perda progressiva de gordura subcutânea, mas pouco ou nenhuma esclerose (Fig. 44.7). Pode ser afetado o trajeto inteiro do nervo trigêmeo, inclusive o olho e a língua.
FIGURA 44.7 Síndrome de Parry-Romberg.

Hiperpigmentação e perda de tecido subcutâneo são observadas, conduzindo à assimetria facial.
A morfeia linear pode surgir como uma estria eritematosa linear e inflamatória, porém com mais frequência inicia-se como uma lesão inofensiva de morfeia em placa, que se estende longitudinalmente, como uma
série de placas que se unem, formando uma faix a cicatricial (Fig. 44.8). Essa faix a é capaz de prejudicar gravemente a mobilidade do membro afetado. A morfeia linear tende a envolver fáscia subjacente, músculo e
tendões. Isso acarreta não somente uma fraqueza muscular, mas também o encurtamento dos músculos e da fáscia, prejudicando a motilidade articular. A morfeia linear é especialmente perigosa ao incidir sobre
articulações, o que quase invariavelmente resulta em imobilizações incapacitantes das articulações. Em alguns pacientes, o acometimento é mais circular que linear e ocasiona atrofia progressiva do membro
semelhante à variante de Parry-Romberg de morfeia facial.
FIGURA 44.8 Morfeia linear na perna.

O diagnóstico diferencial inclui melorreostose linear, que é associada a uma hiperostose linear de base com aspecto de “ cera de vela” .
A morfeia em golpe de sabre representa a morfeia linear da cabeça (Fig. 44.9). Geralmente é unilateral e se estende da testa ao couro cabeludo frontal. Pode ter início como uma estria linear ou uma fila de placas
pequenas que coalescem. A localização paramediana é mais comum que a mediana. Da mesma maneira que a morfeia em placa, esta pode ser inicialmente cercada por um anel lilás discreto, que se estende
longitudinalmente, e pode alcançar as sobrancelhas, o nariz e até mesmo as bochechas. A inflamação evanescente deix a uma depressão linear, sem pelos, podendo ser mais esclerótica, enquanto em outros
pacientes é mais atrófica.
FIGURA 44.9 Morfeia em golpe de sabre.
Depressões lineares e esclerose são mais frequentemente paramediana (em vez da linha média), e podem ser largas (A) ou estreitas (B). Importante notar as veias
proeminentes e a perda da sobrancelha média em A. B, Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
A morfeia em golpe de sabre também pode envolver os músculos subjacentes e as estruturas ósseas. Raramente, a inflamação e a esclerose progridem, envolvendo as meninges e até mesmo o cérebro, criando
um foco potencial para convulsões. Opcionalmente, uma ex tensão muito lenta da inflamação, indistinguível do processo inflamatório da morfeia linear, induz à involução gradual da pele, tecidos gordurosos e ossos
subjacentes.
Morfeia Generalizada
Em raros casos, a morfeia em placa é rapidamente progressiva; surgem múltiplas placas crescentes simultaneamente e coalescem, envolvendo quase todo o tegumento. Particularmente, esta variante começa, na
maioria das vezes, de forma insidiosa no tronco, como a morfeia em placa. Uma única lesão é indistinguível da morfeia em placa clássica, ex ceto pelo fato de não interromper sua ex pansão. Da mesma maneira que
na forma difusa de esclerose sistêmica, as placas se agregam rapidamente, afetando todo o tronco, em geral poupando apenas os mamilos. A esclerose pode envolver as ex tremidades em direção às mãos
(manifestando-se inicialmente como edema). A esclerose progressiva da pele pode resultar em constrições incapacitantes, que causam até mesmo dificuldades respiratórias devido à mobilidade torácica prejudicada
e à inflamação dos músculos intercostais. Embora uma abordagem terapêutica agressiva seja recomendada, a doença normalmente é persistente, haja vista sua frequente resposta limitada.
Morfeia na Infância
Por volta de 20% das pessoas com morfeia são crianças e adolescentes. A relação feminino para masculino na morfeia em placa é de cerca de 2:1, com uma média de idade de início da doença de 7 anos 26. A
morfeia linear é mais que um problema, sendo que dois terços de todos os pacientes com essa variante são menores de 18 anos quando a doença se desenvolve. Do mesmo modo, em crianças pequenas e
adolescentes, a morfeia linear conduz geralmente ao retardo de crescimento do membro afetado. Assim, se ficar sem tratamento, a morfeia linear não apenas pode resultar em diminuição da capacidade de
movimento das articulações, mas também em permanente assimetria dos membros decorrente de hipoplasia unilateral (Fig. 44.10). A morfeia linear, que é indistinguível da variante idiopática, também pode ocorrer
após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
FIGURA 44.10 Morfeia linear de perna em dois adolescentes.
A Endurecimento ex tenso da perna esquerda com hipoplasia e uma óbvia contratura de flex ão do joelho; há também envolvimento do pé direito. B Distribuição linear de placas
escleróticas coalescentes na cox a; note a fronteira lilás. B, Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
A morfeia panesclerótica incapacitante infantil é semelhante à morfeia generalizada dos adultos. Geralmente, tem início antes dos 14 anos de idade e tende a causar incapacidade grave por toda a vida,
provocada pela persistente atrofia dos músculos subjacentes e pela contratura das articulações envolvidas. A doença tende a se estender do tronco a mãos e pés. A atrofia periodontal pode acontecer, mas há
apenas o envolvimento leve de esôfago e pulmão. A diferenciação da esclerose sistêmica pode se apresentar desafiadora.
É importante mencionar que em um grande estudo multicêntrico em crianças com morfeia (85% delas tinham morfeia linear ou síndrome de Parry-Romberg), 22% tinham achados ex tracutâneos, principalmente
articulares (11% ), neurológicos (4% ) e oculares (2% )26. O último foi visto primeiramente naqueles com morfeia linear na cabeça ou PRS.
Achados laboratoriais
As alterações laboratoriais não são aspectos proeminentes de morfeia, com ex ceção da generalizada e da linear. A tax a de sedimentação de eritrócitos e níveis sorológicos de proteínas são geralmente normais,
mas pode ocorrer eosinofilia, especialmente durante fases precoces e ativas da doença. A presença de ANA ou anticorpos anti-ssDNA e histonas é rara em pacientes com morfeia em placa (Cap. 40). Eles são mais
frequentes em morfeia linear e generalizada, em que o ANA pode ser encontrado em grandes títulos em 40-80% dos pacientes. Por volta de 40% das crianças e adolescentes com morfeia têm títulos elevados de
ANA26.27.
Patologia
A histologia da esclerodermia depende de dois fatores: o estágio e a área da lesão amostrada (margem inflamatória precoce ou esclerose central) e a profundidade que a doença atinge. Na maioria das situações, são
mais observadas alterações morfológicas na interface entre a derme e a gordura subcutânea. Espécimes obtidos para o estudo histológico têm de incluir gordura subcutânea, sendo importante notar se a amostra de
biopsia incluiu a borda inflamatória ou o centro fibrótico.
Na borda inflamatória, alterações vasculares são relativamente discretas por microscopia óptica. As paredes vasculares mostram endotélio túrgido e edema. Os capilares sanguíneos e pequenas arteríolas são
rodeados por um infiltrado contendo principalmente células T CD4+ e alguns eosinófilos, células plasmáticas e mastócitos (Fig. 44.11A).
FIGURA 44.11 Morfeia – características histológicas.

A Aspecto panorâmico: (A) espessamento da derme e infiltrado perivascular de linfócitos e células plasmáticas (B). B Esclerose avançada de toda a derme, que se ex pande à
gordura, com faix as de colágeno espessado e glândulas sudoríparas “ aprisionadas” (seta).
Em fases mais tardias, o infiltrado inflamatório diminui e por fim desaparece completamente, com ex ceção de algumas áreas da gordura subcutânea. A aparência da epiderme é praticamente normal, porém as
cristas interpapilares podem estar diminuídas, ocasionando um aplanamento da junção dermoepidérmica. O edema não é mais visível na derme e subcutâneo superior. Os capilares sanguíneos e pequenos vasos
estão em números significativamente reduzidos. Feix es homogêneos de colágeno, com espaços reduzidos entre si, substituem a maioria das estruturas. Nessa fase, os feix es de colágeno na derme reticular
aparentam ser densamente condensados, o que é evidenciado por uma coloração eosinofílica mais intensa, e apresentam-se alinhados paralelamente à junção dermoepidérmica (Fig. 44.11B). Glândulas écrinas
aparecem atróficas e aprisionadas na derme espessada. O subcutâneo subjacente é homogêneo e hialino.
A morfeia profunda afeta principalmente o tecido subcutâneo profundo. Após a fase inflamatória, esclerose ex tensa e hialinização se estendem à fáscia subjacente. O envolvimento da fáscia subjacente é
obrigatório na morfeia profunda, sendo também observado com frequência na morfeia dos tipos linear e generalizada. Nesses pacientes, a fáscia e até os músculos subjacentes (geralmente vacuolizados) estão
envolvidos no processo de esclerose progressiva, caracterizado pela substituição do tecido diferenciado por feix es de colágeno.
Síndromes inflamatórias morfeiformes (e esclerodermiformes)

Algumas entidades (p. ex ., esclerose secundária à ex posição à bleomicina, cloreto de vinil ou resina epóx i), caracterizadas por acrosclerose e fenômeno de Raynaud, têm um quadro clínico semelhante ao da
esclerose sistêmica (i.e., esclerodermiforme ou pseudoesclerodermia), enquanto outras apresentam placas circunscritas semelhantes às da morfeia (i.e., morfeiformes). Os anteriores estão discutidos no Capítulo 43
e os seguintes são discutidos a seguir e apresentados na Tabela 44.1. Há também distúrbios clínicos que podem ter qualquer tipo de apresentação clínica, tal como a síndrome do óleo tóx ico.
Tabela 44.1
Diagnóstico difer encial de lesões cutâneas mor feifor mes.
*Pode se sobrepor a distúrbios esclerodermoides, os quais são descritos na Tabela 43.6, em particular, morfeia profunda e fasciite eosinofílica podem ter uma aparência similar.
†Medicamentos sistêmicos para os quais tem havido relatos de uma associação com lesões morfeiaforme incluem bleomicina, tax anos (p. ex ., o paclitax el, docetax el), bromocriptina, etossux imida, ácido
valproico, inibidores de apetite e penicilamina.
Embora várias doenças inflamatórias provoquem por fim esclerose superficial ou profunda da pele, a sua ex ata relação com a morfeia é enigmática. Algumas dessas doenças são precedidas por ou associadas a
uma eosinofilia sanguínea ou tecidual. A infiltração de eosinófilos pode ser de etiologia desconhecida, como na fasciíte eosinofílica, ou refletir uma reação imune a uma determinada agressão tóx ica ou estímulo
antigênico, como na síndrome do L-triptofano (síndrome mialgia-eosinofília), síndrome do óleo tóx ico ou GVHD pós-transplante de células-tronco hematopoiéticas. Finalmente, uma vez que certas drogas ou
substâncias químicas ex ógenas, metabólitos endógenos ou irradiação por raios X induzem à esclerose no local da lesão tecidual, em apenas um subgrupo de indivíduos, isso sugere que um evento metabólico
específico e respostas imunes, inatas ou adaptáveis para esses compostos determinem a suscetibilidade do indivíduo ao desenvolvimento da esclerose.
• Lipoder matoescler ose. A insuficiência venosa crônica, que persiste por anos, causa esclerose em associação com hipóx ia crônica. A lipodermatoesclerose favorece as ex tremidades inferiores, mas pode
também envolver o pano; isso é discutido no Capítulo 100.
• Injeções de vitamina K1 (doença de Texier ). Injeção de vitamina lipossolúvel K1 raramente causa uma fasciíte estritamente localizada, eosinofílica e profunda que é indistinguível da morfeia profunda. Pode-se
resolver ao final com atrofia da derme e/ou subcutâneo.
• Injeções e implantes de par afina e silicone. Suspeita-se que a injeção de silicone ou parafina líquida durante a cirurgia reconstrutiva ou o vazamento de implantes de silicone podem causar inflamação crônica
que resulta em esclerose do tipo morfeia localizada. A crença que essas substâncias podem causar mais inflamações generalizadas e desencadear doenças sistêmicas tais como esclerose sistêmica, fasciite
eosinofílica ou doença mista do tecido conjuntivo não foi confirmada quando feita a metanálise28.
• Por fir ias. Em adultos, a porfiria cutânea tardia pode induzir esclerose semelhante à morfeia, em áreas ex postas aos raios UV, como face, couro cabeludo calvo, regiões dorsais das mãos e tórax superior. Os
achados de histopatologia e microscopia eletrônica podem ser semelhantes aos da morfeia, com ex ceção da presença de depósitos PAS positivos, ao redor dos vasos sanguíneos dérmicos. Outras formas de
porfíria podem também provocar cicatrizes em locais ex postos aos raios UV (Cap. 49).
• Mor feia induzida por r adiação. A morfeia induzida por radiação é caracterizada por esclerose marcante, eritema e alterações pigmentares, que acontecem na área irradiada ou até mesmo além desta. A
incidência de morfeia induzida por radiação é de 1 em 500 pacientes, sendo observada principalmente em pacientes tratados para carcinoma de mama. Os fatores de risco preditivos para o desenvolvimento de
morfeia induzida por radiação são desconhecidos, e o início da doença pode acontecer até mesmo vários anos depois da radioterapia. Além das alterações de radiodermatite, a histopatologia demonstra inflamação
perivascular e subcutânea associada a fibrose dérmica e deposição de colágeno.
• GVHD Cr ônica. Pacientes com DECH crônica desenvolvem lesões que se assemelham à morfeia e ao líquen escleroso bem como à fasciite eosinofílica (Cap. 52).
• Fibr ose sistêmica nefr ogênica. Esta entidade é discutida em detalhes no Capítulo 43.
Além das condições morfeiformes e esclerodermiformes discutidas anteriormente, a entidade mais importante no diagnóstico diferencial é a esclerodermia (Cap. 43). A ausência do fenômeno de Raynaud e de
envolvimento pulmonar ou esofagiano é característica de morfeia. As outras considerações comuns são o líquen escleroso e os queloides; porém, o primeiro pode coex istir com a morfeia. A contratura de Dupuytren
e a camptodactilia, um desvio ulnar benigno do quarto e quinto dedos, podem ser distinguidos clinicamente da morfeia linear.
O escleredema conduz à induração lenhosa difusa do dorso superior e pescoço. A tensão simétrica e o endurecimento de locais acrais podem ser vistos em diabetes insulinodependente com quiroartropatia,
também conhecido como pele de cera e rigidez articular. Em crianças, progéria e síndromes de envelhecimento prematuro precisam ser distinguidas da síndrome de Parry-Romberg, mas esta é unilateral. Outras
entidades no diagnóstico diferencial esclerodermiforme (p. ex ., escleromix edema) são listadas na Tabela 43.6.
Líquen escleroso
Sinônimos
Lichen escleroso et atrophicus Craurose vulvar Balanite x erótica obliterante (líquen escleroso do pênis)
Pápulas planas, branco marfim, escleróticas e placas com atrofia epidérmica e, em locais ex tramucosos, obstrução folicular
Geralmente afeta a genitália feminina ou masculina, menos frequentemente a pele ex tragenital
Pode causar retração cicatricial do introito vaginal ou fimose
Prurido intenso pode estar presente
Nenhuma manifestação sistêmica
Introdução
O líquen escleroso, em termos clínicos, é uma doença inflamatória distinta, principalmente da derme superficial, que provoca atrofia esbranquiçada semelhante a uma cicatriz. A pele, no líquen escleroso
ex tragenital, pode apresentar prurido e ser esteticamente desconfortável. O líquen escleroso genital causa secura e prurido intenso, persistente, provocando geralmente atrofia progressiva e comprometimento
funcional. A formação de fimose ou retração cicatricial do introito vaginal são as complicações mais comuns.
Histórico
O relato de François Henri Hallopeau sobre um “ lichen plan atrophique” , em 1887, é considerado a primeira descrição do líquen escleroso. As típicas mudanças histopatológicas de lichen sclerosus et atrophicus
foram publicadas por Ferdinand Jean Darier em 1892. Unna, Westberg, von Zumbusch e outros elucidaram as características clínicas do líquen escleroso em relatórios de vários casos 29-31. Isso contribuiu para o
arsenal de termos, tais como doença do pano branco ou líquen albus, um aspecto que complica qualquer pesquisa literária. Líquen escleroso na área genital foi primeiramente descrito em mulheres por Breisky como
craurose vulvar32 e 40 anos mais tarde em homens por Stühmer como balanite x erótica obliterante33. Atualmente, líquen escleroso, o termo proposto pela Sociedade Internacional para Estudos de Doença Vulvar, é
mais frequentemente usado34,35.
Epidemiologia
O líquen escleroso é relativamente incomum, embora a prevalência ex ata seja desconhecida. Isso ocorre em todas as idades e parece ter incidência similar em todas as raças; a proporção homem-mulher descrita
varia muito, dependendo do estudo, de 10:1 a 1:134,35.
Em ambos os sex os, a região anogenital é afetada em pelo menos 85% dos pacientes. Entretanto, o melhor estudo epidemiológico se concentra em doença vulvar. Uma vez que o líquen escleroso das áreas não
genitais geralmente não causa sintomas, é provável que a prevalência de líquen escleroso ex tragenital seja subestimada.
Estudos retrospectivos e prospectivos, em pacientes adultos, sugerem que o líquen escleroso seja uma das causas mais comuns de doença sintomática vulvar. Em duas grandes séries, o líquen escleroso foi
diagnosticado em 13% a 19% dos pacientes 36 apresentando doença vulvar sintomática. Em mulheres, o pico de incidência ocorre durante a quinta e a sex ta décadas, e o segundo pico ocorre em garotas entre 8 e
13 anos de idade. Entre meninas pré-púberes com doença vulvar, a frequência relativa do líquen escleroso é semelhante à dos adultos. O líquen escleroso ex tragenital é raro em crianças. Em meninos e homens, o
líquen escleroso frequentemente causa fimose (encontrado em 14 de 100 meninos em idade pré-puberal que passaram por circuncisão por fimose). De 357 pacientes do sex o masculino em tratamento em uma
clínica dermatológica com doença de pele genital, 14% tinham líquen escleroso37.
Patogênese
Como na maioria das doenças inflamatórias, a predisposição genética contribui para o desenvolvimento do líquen escleroso, assim ele pode ser visto em gêmeos monozigóticos ou em gêmeos não idênticos. Além
disso, a associação com o antigênio MHC da classe II HLA-DQ7 foi observada em um estudo relativamente grande38. A ex istência de um gene de susceptibilidade para a esclerose nessa região do MHC é
salientada pela descoberta de que a mesma região está associada com um risco aumentado de doenças autoimunes. Apesar de a inflamação parecer essencial para o início e progresso do líquen escleroso, os
mecanismos que levam a esclerose subsequente permanecem especulativos.
Talvez com ex ceção dos autoanticorpos contra a proteína da matriz ex tracelular-1 (MEC-1), não foram identificados no soro de pacientes parâmetros imunológicos específicos que sejam claramente
correlacionados a qualquer risco ou atividade da doença. Os autoanticorpos IgG contra ECM-1 são encontrados em 80% dos pacientes com líquen escleroso, e o último pode agir como um autoantígeno39. O
estresse ox idativo pode também participar da patogênese do líquen escleroso, com base na análise da pele lesional, que demonstrou a perox idação lipídica das camadas de células basais epidérmicas e o dano
ox idativo ao DNA e às proteínas.
O líquen escleroso é uma doença que pode afetar tanto a pele ex tragenital como a região anogenital. O líquen escleroso da cavidade oral, das palmas ou das plantas é raro. Na mucosa oral, podem ocorrer pápulas
branco azuladas, de até 5 mm de diâmetro, na mucosa bucal ou embaix o da língua. Elas podem conduzir a atrofia cicatricial ou erosões.
O líquen escleroso ex tragenital normalmente não causa sintomas associados, com ex ceção de secura e prurido. As lesões podem favorecer o tronco (Fig. 44.12A) e as ex tremidades prox imais. Os locais de
predileção mais específicos incluem pescoço (Fig. 44.12), ombros, superfícies flex urais dos punhos e locais de trauma físico ou submetidos à pressão contínua (p. ex ., ombro ou quadril). A área periorbitária e o
couro cabeludo raramente são afetados.
FIGURA 44.12 Líquen escleroso.

Uma larga placa brilhante marfim da lombar (A) e pápulas brancas e pequenas placas no pescoço (B).
É raro ver a doença ex tragenital nas fases iniciais, quando lesões únicas iniciam-se como pápulas poligonais, branco-azuladas, brilhantes, ligeiramente elevadas e interfoliculares. Com o tempo, essas pápulas
geralmente aumentam ou coalescem em placas maiores. A maioria dos pacientes apresenta pápulas do tipo cicatriz levemente escleróticas e placas que são geralmente de cor branco marfim e têm superfície
brilhante e/ou superfície enrugada. Ocasionalmente, as lesões têm um tom de rosa ou violeta claro. Em locais de pressão contínua, a superfície pode adquirir uma aparência apergaminhada.
Em estágios mais avançados, telangiectasias ou tamponamento folicular podem ser vistos (Fig. 44.13A). A interface achatada entre a epiderme e a derme resulta em fragilidade da junção dermoepidérmica; como
resultado, o líquen escleroso é complicado ocasionalmente pela ocorrência de bolhas que tendem a se tornar hemorrágicas (Fig. 44.13B).
FIGURA 44.13 Líquen escleroso.
A Tampões córneos foliculares em uma placa de líquen escleroso no dorso de um paciente com GVHD crônica (A). B Bolhas hemorrágicas na perna. A, Cortesia, Jean L
Bolognia, MD.
Em mulheres, a vulva e a região perianal são comumente envolvidas, em geral numa configuração em forma de oito (Cap. 73). Embora a doença possa não apresentar sintomatologia, muitas vezes provoca
prurido intenso e dor. Esses sintomas podem ser consideráveis e ocasionar disúria, dispareunia ou dor durante a defecação (muitas vezes manifestada como constipação em crianças). O líquen escleroso
geralmente começa como uma área de eritema, com ligeira elevação, bem demarcada, com alguma erosão (Fig. 44.14). Com o passar do tempo, a pele envolvida se torna brilhante, hipopigmentada e esclerótica, e
pode desenvolver fissuras. A cicatrização associada pode provocar ocultamento do clitóris e fusão dos pequenos e grandes lábios. Com a piora da doença, pode ocorrer perda dos pequenos lábios e significante
estreitamento do intróito. As relações sex uais podem se tornar impossíveis.
FIGURA 44.14 Líquen escleroso vulvar.

No centro, há eritema com erosão superficial e púrpura. Mais perifericamente, são observadas placas embranquecidas com uma superfície enrugada. Note fissura no períneo.
As áreas de púrpura geralmente se desenvolvem em lesões esclerosas de líquen anogenitais e podem até mesmo facilitar diagnósticos clínicos. Porém, a hemorragia combinada com erosões pode ser
diagnosticada erroneamente como abuso sex ual. Um ex ame cuidadoso, talvez com a confirmação do diagnóstico por histopatologia, é obrigatório. Esses dois distúrbios podem coex istir, e o abuso sex ual pode
(embora raramente) desencadear o aparecimento do líquen escleroso como um fenômeno de Koebner. Falsas acusações podem ser tão problemáticas ou traumáticas para a criança e sua família quanto negligenciar
o abuso sex ual.
Nos meninos e homens, a fimose adquirida ou balanites recorrentes são as características primárias presentes, e o envolvimento perianal é ex tremamente raro. Prurido e dor são comuns. Na glande e na região
interna do prepúcio, o líquen escleroso começa como lesões eritematosas, bem demarcadas, por vezes azul avermelhadas, ocasionalmente, com erosões. Essa inflamação tende a evoluir para uma cicatriz
esclerótica, esbranquiçada e atrófica (Fig. 44.15). A constrição pode causar dor à ereção e, em fases avançadas, disúria e obstrução urinária. Se o prepúcio é afetado, o líquen escleroso invariavelmente provoca
fimose (dificuldade em retrair o prepúcio para descobrir a glande), com o risco adicional de parafimose (quando um prepúcio retraído atrás da glande não pode ser devolvido à sua posição original), este último
representa uma emergência urológica. Muitos meninos e homens apresentam-se pela primeira vez quando a fimose prejudica o reposicionamento do prepúcio; nessas situações, o diagnóstico depende da
histopatologia. A doença progressiva pode estar associada a úlceras de difícil cicatrização na glande. Enquanto circuncisão é claramente uma terapia de primeira linha, o líquen escleroso pode reaparecer no local
de uma circuncisão.
FIGURA 44.15 Líquen escleroso do pênis (balanite x erótica obliterante). Observe a cor marfim, erosão e cicatrizes.
Uma questão não esclarecida é se o líquen escleroso genital é uma condição pré-cancerígena. A interpretação e a comparação da informação são complicadas por dois fatores: alguns pacientes, que relataram o
desenvolvimento de lesão neoplásica na região, tinham recebido anteriormente radioterapia local para o tratamento da doença ou tinham uma displasia anterior devido à infecção por papilomavírus humano (HPV).
Por isso, é muito difícil estabelecer uma metanálise útil. A maioria dos dados sugere que o líquen escleroso não é intrinsecamente pré-cancerígeno, mas que deve ser considerado como uma cicatriz crônica
continuamente ex posta a um ambiente úmido, no qual a carcinogênese pode ser promovida34,35.
Patologia
O líquen escleroso tem um padrão histológico específico. Inicialmente, o edema dérmico superficial está associado com infiltrados linfocíticos em banda (Fig. 44.16A). A epiderme é adelgaçada, com ortoqueratose e
degeneração vacuolar da camada basal. A hiperqueratose é particularmente acentuada nas aberturas foliculares e pode causar formação de tampões. A degeneração vacuolar na interface dermoepidérmica e o
aplanamento das cristas interpapilares predispõem ao desenvolvimento de bolhas, que podem se tornar hemorrágicas. As alterações mais importantes são encontradas na derme superficial, em que a coloração
pálida reflete o colágeno dérmico homogeneizado (Fig. 44.16B) e o edema das fases iniciais. A perda de fibras elásticas é típica do líquen escleroso, mas não é encontrada na morfeia. Muitas vezes, observa-se a
formação de fendas e hemorragia na derme papilar homogeneizada.
FIGURA 44.16 Líquen escleroso – características histológicas.
A Lesão precoce com bandas do tipo infiltradas de linfócitos na derme superior e alteração vacuolar da junção dérmico-epidérmica. Suave homogenização da derme papilar
está presente. B Lesão tardia com orto-hiperqueratose, afinamento da epiderme e homogeneização da derme superior. Há também hialinização e esclerose da derme papilar,
telangiectasias e um infiltrado intersticial linfocítico. Cortesia, Lorenzo Cerroni, MD.
O infiltrado inflamatório é especialmente pronunciado durante as fases iniciais ao longo da zona de hialinização e é constituído de linfócitos (CD3+, CD4+, CD8+), macrófagos e mastócitos. Em lesões mais
antigas, o infiltrado mononuclear é reduzido e esparso; ilhas de células mononucleares estão dispersas na derme hialinizada. Estudos ultraestruturais revelaram fibras colágenas encurtadas.
A entidade mais importante no diagnóstico diferencial de líquen escleroso ex tragenital é a morfeia, e para líquen escleroso genital em meninas e meninos, é abuso sex ual 40. Em adultos, líquen escleroso genital
pode mimetizar a eritroplasia de Queyrat ou o líquen plano erosivo (Cap. 73). A diferenciação sempre requer ex ame histológico. As biopsias podem também precisar ex cluir transformações malignas, especialmente
quando há infecções superpostas com potencial cancerígeno HPV-16 ou HPV-18. Histologicamente, a hiperplasia pseudoepiteliomatosa associada ao líquen escleroso deve ser diferenciada de carcinoma de células
escamosas (CEC). Uma história anterior de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas aponta para GVHD crônica.
Tratamento de morfeia e líquen escleroso

Várias modalidades terapêuticas foram relatadas para líquen escleroso e morfeia (Tabela 44.2). A maioria dos relatos baseia-se em observações simples ou limitadas, ou, por vezes, grande número de pacientes,
mas sem controles. São raros os ensaios randomizados controlados bem planejados. Metanálises da literatura sugerem que alguns tratamentos são bem estabelecidos e eficazes na maioria dos pacientes,
enquanto outros parecem ser efetivos apenas em um pequeno número de pacientes. Opções bem estabelecidas de tratamento não devem ser confundidas com sugestões terapêuticas com base em uma única
observação ou aqueles que necessitam de investigação mais substancial.
Tabela 44.2
Tr atamento de mor feia e líquen escler oso.
+, moder adamente efetivo; ++, efetivo; +++, Altamente efetivo; 0, baixa eficácia ou ineficácia. 1, teste contr olado pr ospectivo; 2, estudo r etr ospectivo ou gr ande sér ies de casos; 3, pequenas
sér ies de casos ou r elatór ios de casos individuais.
*por ex emplo, acitretina
Um grande problema tem sido a falta de medidas de resultados padronizados para avaliar a eficácia de diferentes terapias para morfeia e líquen escleroso. Entretanto, tem havido uma recente tentativa de elaborar
uma pontuação do índice de gravidade de reprodução para morfeia41. Além disso, ultrassom de 20 MHz de placas individuais (pré e pós-terapia) pode ser útil.
Fototerapias
O uso da fototerapia para morfeia foi primeiramente descrito em 199442, e desde então, sua eficiência tem sido confirmada por mais de 30 publicações 43,44. Devido à natureza da fototerapia, podem ser feitos
estudos controlados por placebo. No entanto, ex iste pouca dúvida quanto à eficácia dessa terapia, pois a morfeia não tratada normalmente progride por mais de 3 a 5 anos, regredindo depois muito lentamente
durante anos. A melhora rápida e espontânea ocorre em uma minoria de pacientes 2. O curso clínico é definitivamente diferente em pacientes que receberam terapia com banho de PUVA ou UVA1. Se 30-36 sessões
de banho de PUVA (com doses ligeiramente suberitematosas) ou 30-36 sessões de UVA1 (30-60 J/cm2 forem administradas, a morfeia poderá involuir completamente ou melhorar acentuadamente em pelo menos
60% dos pacientes 45 (Fig. 44.17). Vantagens adicionais da fototerapia, e especialmente de UVA1, incluem melhoras clínicas em todos os tipos de peles 46 e longos períodos de remissão47.
FIGURA 44.17 Fototerapia na morfeia.
Morfeia disseminada no tronco antes (A) e depois da fotoquimioterapia com banho de PUVA (B).
Tanto a fotoquimioterapia como a terapia com UVA1 induzem à ex pressão da metaloproteinase-1 matricial, uma colagenase que reduz o procolágeno e o colágeno na pele. A regressão da morfeia pode ser
objetivamente documentada pela espessura da pele de medição e densidade da pele por ultrassom de 20 MHz (Fig. 44.18) ou por histologia44,48,49. Ambas as terapias parecem ser efetivas para todos os tipos de
morfeia, com ex ceção da morfeia profunda. Há menos ex periência com a morfeia linear ex tensiva ou com a morfeia panesclerótica, mas esses subtipos podem também melhorar com outras modalidades de
fototerapia50. No caso da fotoquimioterapia, esta tem sido administrada como sessões de banho de PUVA16,51 (ex istem poucos relatos no uso de PUVA creme ou PUVA sistêmica)50.
FIGURA 44.18 Ultrassom de alta frequência (20 MHz) de uma placa de morfeia.
Antes (A) e depois da fotoquimioterapia com banho de PUVA (B), mostrando redução de espessura de cório e faix as hiperecoicas de tecido conjuntivo.
Outra questão em aberto é qual a dose ideal para terapia com banho de UVA1. A maioria dos estudos iniciais foi feita com doses baix as de (20 J/cm2) ou doses médias de (30-70 J/cm2) de UVA1 e demonstraram
eficácia similar. Um estudo recente que utilizou ultrassom 20 MHz em vez de avaliação clínica de lesões de morfeia reportou um melhor resultado (depois de 30 tratamentos) com doses médias de (70 J/cm2) do que
com doses baix as de (20 J/cm2) UVA148. Em concordância com esses relatos, observamos que 36 sessões com 30 J/cm2 de UVA1 melhoram acentuadamente a morfeia na maioria de pacientes 45. É importante
notar que em pacientes responsivos ao tratamento, a morfeia continua melhorando após o término da terapia. Assim, a terapia pode ser interrompida após 36 sessões, mesmo que a esclerose ainda não esteja
completamente resolvida. A única ex ceção parece ser a morfeia linear que pode ex igir significantemente mais sessões. Em nossa ex periência, pacientes selecionados cuja resposta falha para um tipo de
tratamento de fototerapia podem se beneficiar com uma mudança para outro método. Dessa maneira, se um paciente não melhora em 4 meses com uma forma de fototerapia (p. ex ., banho de PUVA), um novo ciclo
terapêutico deve ser iniciado, utilizando-se outra forma de fototerapia (p. ex ., UVA1). Pacientes podem também beneficiarem-se com fototerapia mais baix as doses de retinoides sistêmicos, uma vez que essa
combinação tem resultado em melhora de GVHD esclerodermoide e morfeia em placa16,52.
Há muito menos conhecimento no que diz respeito à fototerapia para líquen escleroso. Com base em observações em um pequeno número de pacientes com líquen escleroso ex tragenital, as terapias com banho
de PUVA ou PUVA com creme ou com UVA1 podem aumentar as lesões em alguns pacientes selecionados; resultados semelhantes foram relatados no líquen escleroso genital. Por ex emplo, um estudo preliminar
descreveu melhora clínica em 10 pacientes com líquen escleroso ex tragenital que seguiram 40 tratamentos com baix as doses de UVA1 (20 J/cm2)53. Baseado em nossa ex periência com líquen escleroso
ex tragenital, a fototerapia parece ser menos efetiva no tratamento da morfeia. Estudos detalhados são necessários, e a fototerapia pode ser uma alternativa em pacientes selecionados portadores de ex tensivo
líquen escleroso, que respondem mal aos corticosteroides tópicos e/ou inibidores da calcineurina.
Não há resultados consistentes no uso de fotoforese ex tracorpórea. Os custos associados de tratamentos invasivos são muito altos, e a eficácia de UVA1 ou fotoquimioterapia parece ser claramente superior.
Apesar de a informação preliminar de um estudo prospectivo de terapia fotodinâmica para líquen escleroso vulvar ter apontado para alívio significante dos sintomas, resultados similares não foram observados em
resultados mais recentes.
Terapias Tópicas
Corticosteroides
Estudos retrospectivos e prospectivos documentaram claramente que os corticosteroides tópicos ultrapotentes são altamente efetivos no tratamento do líquen escleroso genital. Na maioria desses estudos, o creme
propionato de clobetasol a 0,05% foi aplicado por 12 a 24 semanas 54. A melhora clínica foi confirmada por histopatologia. Tanto a segurança quanto a eficácia do clobetasol no tratamento de líquen escleroso genital
foram documentadas para grupos de todas as idades e de ambos os sex os. Quase todos os pacientes com líquen escleroso vulvar responderam a corticosteroides tópicos ultrapotentes, e entre aqueles que
melhoraram, por volta de 20% ex perimentaram depuração completa55. Porém, corticosteroides tópicos não curam a doença, e recaídas podem ocorrer.
Os efeitos colaterais principais não foram observados, mesmo com a manutenção e a longa duração do uso do clobetasol. Portanto, os corticosteroides tópicos potentes representam a terapia de primeira linha
para o líquen escleroso genital, inclusive em crianças (Fig. 44.19). Alternadamente, corticosteroides, como Triancinolona, podem ser injetados intralesionalmente. É importante lembrar que CEC vulvar pareceu se
desenvolver primeiramente em lesões de líquen escleroso vulvar não tratado ou tratado irregularmente.
FIGURA 44.19 Corticosteroides tópicos ultrapotentes no tratamento de líquen escleroso em uma menina de 12 anos de idade.
Antes (A) e depois da aplicação tópica diária de creme de propionato de clobetasol a 0,05% durante 5 meses (B).
O benefício dos corticoides tópicos no tratamento da morfeia é questionável. Os corticosteroides tópicos ultrapotentes podem ser úteis para reduzir a inflamação das lesões ativas superficiais. Do mesmo modo,
injeção intralesional de triancinolona nas margens pode reduzir ou evitar a progressão. Os corticosteroides tópicos são ineficazes na resolução da esclerose.
Inibidores da calcineurina
Os macrolídeos imunossupressores, pimecrolimo (creme a 1% ) e tacrolimo (pomada a 0,1% ), são utilizados como tratamentos tópicos para o líquen escleroso vulvar. Relatos de vários casos e testes iniciais
envolvendo números limitados de pacientes sugerem que essas terapias são efetivas 56. Questões têm sido levantadas com relação à possibilidade de aumento do risco de desenvolvimento de SEC ou reativação
de HPV seguindo o uso tópico de inibidores de calcineurina para líquen escleroso vulvar. No entanto, são necessários estudos sobre a segurança e a eficácia a longo prazo, bem como estudos randomizados,
comparando o propionato de clobetasol com esses agentes. Com relação à morfeia, melhoras seguindo tacrolimus tópica (0,1% pomada) têm sido reportadas em uma série de casos, especialmente em pacientes
com lesões inflamatórias 57,58. Mais uma vez, são necessários testes prospectivos, duplo-cegos e randomizados.
Derivados de vitaminas
Os derivados da vitamina D e da vitamina A ainda estão em estudo em relação à sua administração na morfeia. Calcipotriol in vitro inibe a proliferação de fibroblastos em cultura, e calcipotrieno tópica (0,005%
pomada) tem sido utilizada para o tratamento de morfeia59. Relatos únicos têm descrito melhoras em líquen escleroso vulvar e morfeia quando tratados com derivados de vitaminas A tópica. Todas essas
informações requerem confirmações por estudos controlados.
Hormônios
Durante anos, as preparações de testosterona ou progesterona foram utilizadas com frequência no tratamento do líquen escleroso genital. Em nítido contraste com os corticosteroides tópicos ultrapotentes, não há
evidência que comprove a eficácia desses agentes. Estudos clínicos controlados têm claramente mostrado que preparações de hormônios não têm benefícios no líquen escleroso60. Em um estudo, 2% de
propionato de testosteona foi até mesmo efetivo que petrolato em pomada61.
Tratamentos Sistêmicos
Imunossupressão
Os corticosteroides orais (metilprednisolona ou prednisona 1 a 2 mg/kg/dia) podem ser úteis nas fases inflamatórias da morfeia, especialmente em pacientes com a morfeia rapidamente progressiva linear ou
incapacitante. Todavia, os corticosteroides sistêmicos não melhoram a esclerose instalada, e atividade da doença pode retornar após a interrupção.
Alternativamente, de 15 a 20 mg/semana de metotrex ato parece ser útil nas fases da morfeia aguda62. Com base na ex periência em outras doenças autoimunes, alguns autores favorecem a combinação de
metotrex ato mais corticosteroides, especialmente em tipos de progressão rápida da morfeia incapacitante63. Os dados clínicos de um estudo piloto prospectivo confirmaram a eficácia terapêutica do metotrex ato
(15 mg/semana) combinada com alta dose pulsada metilprednisolona intravenosa (1 g 3 dias por mês)64. Estudos controlados com placebo ainda são escassos, mas o benefício potencial documentado na
esclerose sistêmica sugere que esse tipo de imunossupressão durante vários meses, talvez até um ano, seja indicado para pacientes selecionados com morfeia incapacitante.
Em contraposição, a ciclosporina não se mostrou efetiva. Além disso, a ciclosporina não deve ser combinada com nenhuma forma de fototerapia.
Embora a imunossupressão sistêmica geral não seja indicada para o líquen escleroso, ex iste um subconjunto de doentes com doença generalizada recalcitrante. Numa pequena série de tais pacientes, uma
combinação de alta dose pulsada de corticosteroides por via intravenosa, juntamente com baix a dose de metotrex ato oral, acarretou melhora65.
Penicilina e seus derivados

A regressão de morfeia ou da esclerose sistêmica, durante o tratamento prolongado com penicilina ou penicilamina, foi observada em adultos e crianças 66. Penicilina na dose de 30 × 106 UI/dia, durante 3 a 4
semanas é útil em alguns pacientes (aprox imadamente em 5% ); esses pacientes ocasionalmente responsivos foram documentados por vários autores. Além disso, essa resposta é reprodutível em indivíduos
previamente responsivos que apresentam recidivas. A penicilamina parece ser igualmente efetiva, mas é usada com menos frequência por causa de seus potenciais efeitos colaterais.
No líquen escleroso, penicilina, penicilamina ou outros antibióticos não são úteis.
Derivados de vitaminas
O tratamento com a vitamina A oral, etretinato derivados ou acitretina em doses de 10-50 mg/dia é eficaz na morfeia e líquen escleroso67,68. É importante notar que a resposta só pode ser avaliada depois de vários
meses de terapia. O ex ato mecanismo pelo qual os retinoides melhoram a esclerose não é claro. Porém, em cultura de fibroplastos esclerodérmicos, podem induzir COX-2 e PGE2 enquanto inibem o fator
profibrótico CTGF e a produção de colágeno (tipos I e III)69. Além do mais, os retinoides interagem com a sinalização TGF-β, uma das vias de citocinas importantes para promover a síntese de colágeno pelos
fibroblastos (Fig. 44.1). Os retinoides (p. ex ., etretinato, isotretinoína) são igualmente eficazes em certos transtornos pseudoesclerodermiformes como GVHD “ esclerodermiforme” 15,16.
Um outro derivado de vitamina investigado para o tratamento da morfeia é o calcitriol. 1,25-di-hidrox ivitamina manifestou efeitos anti-inflamatórios e regulou o crescimento de fibroblastos bem como TGF-β70.
Apesar de relatos de casos promissores, um estudo duplo-cego, controlado por placebo, não confirmou a eficácia clínica de calcitriol oral na morfeia71.
Citocinas, inibidores TNF-α, inibidores multiquinase

Como a IFN-γ e IFN-α normalizam a produção patogênica de colágeno por fibroblastos in vitro, foram testadas ambas as citocinas para o tratamento da morfeia. Porém, em estudos controlados, nenhuma citocina
reverteu a esclerose cutânea17. Se TNF-α tem uma função patogênica na morfeia e na esclerose sistêmica isso não está claro. Em estudo piloto de pacientes com esclerose sistêmica, inflix imabe não melhorou a
esclerose cutânea72.
As vias de sinalização dos fatores de crescimento, tais como TGF-β e PDGF, que desempenham um papel na geração de esclerose cutânea, representam alvos terapêuticos potenciais. Imatinibe é um ex emplo
de um inibidor de multiquinase, que pode inibir o receptor de PDGF (essa é a causa do seu efeito sobre a dermatofibrossarcoma protuberante). Na série de casos, a administração sistêmica de imatinibe reduziu a
esclerose de pele em pacientes com esclerose sistêmica22,73.
Cirurgia
No caso de contraturas persistentes, a cirurgia reconstrutiva pode ser necessária. Paralelamente, uma avaliação cirúrgica pode ser necessária na morfeia linear ou em golpe de sabre. Transplante de gordura
autóloga tem sido usado satisfatoriamente para a morfeia em golpe de sabre tanto quanto para síndrome de Parry-Romberg.
A circuncisão é o tratamento de escolha para o líquen genital escleroso complicado por fimose ou parafimose.
Terapia Física
A fisioterapia com profissionais ex perientes e treinados é obrigatória para esses pacientes, especialmente aqueles em que a morfeia ameaça prejudicar a mobilidade.
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45
Outras Doenças Reumatológicas

Jennie T. Clarke
Manifestações ex tra-articulares de artrite reumatoide
Dermatite granulomatosa intersticial e dermatite granulomatosa e neutrofílica em paliçada

Sinônimos
Artrite idiopática juvenil: artrite reumatoide juvenil (ARJ); artrite juvenil crônica

Ex istem vários tipos de artrite idiopática juvenil, incluindo sistêmica de início, poliarticular (ou fator reumatoide [FR] positivo ou negativo) e oligoarticular
A artrite idiopática juvenil sistêmica de início na infância, também conhecida como doença de Still, é caracterizada por elevados picos febris, linfoadenopatia, hepatoesplenomegalia, erupções
cutâneas transitórias de pápulas e máculas eritematosas (frequentemente acompanhadas de febre e associadas ao fenômeno de Koebner)
Introdução
A artrite idiopática juvenil (AIJ) é classificada em sete tipos principais (Tabela 45.1)1, incluindo sistêmica de início fator reumatoide FR positivo poliarticular, FR negativo poliarticular e oligoarticular. A AIJ de início
sistêmico (SoAIJ), também conhecida como doença de Still, é caracterizada por uma erupção eritematosa evanescente que é geralmente acompanhada de picos febris. As manifestações cutâneas são menos
comuns nos outros tipos, embora o fator reumatoide (FR) positivo no subgrupo de AIJ poliarticular possa se apresentar com nódulos reumatoides e outros achados cutâneos similares àqueles da artrite reumatoide no
adulto (a seguir), e quase todos os pacientes com artrite psoriática e/ou psoríase ungueal (Cap. 8).
Tabela 45.1
Classificação de ar tr ite idiopática juvenil.
O ter mo antigo er a ar tr ite r eumatoide juvenil. A entesite é uma inflamação no local de inser ção de músculos. Par a todos os tipos, o diagnóstico r equer início antes dos 16 anos de idade e
dur ação da ar tr ite de ≥6 semanas ou mais em pelo menos uma ar ticulação. ANA, anticor po antinuclear ; ESR, taxa de sedimentação de er itr ócitos; FR, fator r eumatoide.
*O início pode ser adiado desde meses até anos.
†O subtipo oligoartrite persistente nunca afeta mais de quatro articulações, enquanto o subtipo oligoartrite estendida afeta um total cumulativo de ≥5 articulações após os primeiros seis meses de doença.
Histórico
Em 1897, George Still, um pediatra inglês, primeiramente descreveu uma artrite crônica em crianças associada a febre, linfoadenopatia e organomegalia.
Epidemiologia
AIJ é a doença reumática mais comum na infância, e sua prevalência global é estimada em 0,2-1 por 1.000 crianças (por definição ≤16 anos de idade)2. SoAIJ compreende 15-20% de todos os casos de AIJ e pode
ocorrer a qualquer momento, desde a infância até a adolescência, com uma idade média de início de seis anos. Enquanto a maioria dos outros tipos de AIJ tem uma predominância do sex o feminino, SoAIJ afeta
igualmente ambos os sex os.
Patogênese
Visão recente na patogênese de SoAIJ sugere que é mais bem classificado como um autoinflamatório, em vez de uma doença autoimune. A inflamação característica dessa doença parece resultar da ativação de
reações imunes inatas, em vez de fenômenos adaptativos caracterizados por reações imunes antígeno-específicas, orientadas para linfócitos. A produção desregulada de interleucina (IL)-1 parece desempenhar um
papel crítico na patogênese de SoAIJ. Quando células sanguíneas periféricas mononucleares (PBMCs) de indivíduos saudáveis são ex postas a soros de pacientes com SoAIJ, há um aumento da ex pressão do
gene para as citocinas inflamatórias inatas IL-1α e IL-1β (bem como o aumento de outros genes inatos de imunidade)3. As PBMCs de pacientes SoAIJ produzem um ex cesso de IL-1β mediante a ativação, e a
administração de antagonistas do receptor IL-1 (p. ex ., anacinra, rilonacepte) pode reduzir a atividade da doença (ver a seguir). A produção desregulada de IL-1 pode ocorrer devido à ativação do tipo inflamatória4
(Fig. 45.1) e/ou desregulação da via alternativa jusante secretora de caspase-1, que é responsável pela produção de proteínas de ligação de cálcio S100A8, S100A9 e S100A12; esses últimos são secretados
durante a ativação de neutrófilos e monócitos 5. Pacientes com SoAIJ têm ex cepcionalmente elevados níveis séricos de S100A8, S100A9 e S100A12, e essas proteínas ex ibem efeitos pró-inflamatórios em células
endoteliais e leucócitos.
FIGURA 45.1 Regulação da inflamação pela criopirina, pirina e proteínas relacionadas.
Após a liberação da autoinibição, a criopirina interage com a proteína puntiforme associada a apoptose com um domínio CARD (ASC) e com o inibidor CARD do ligante ativador
de NF-κB (CARDINAL) em um “ inflamossomo” , causando a ativação da caspase 1 (e talvez de NF-κB) e geração da interleucina (IL)-1β. A pirina pode se ligar
competitivamente à ASC e à procaspase 1, e com isso impedi-las de serem incorporadas dentro do inflamossomo de criopirina; a formação de um inflamossomo de pirina
separado, provocando ativação da IL-1β, já foi também postulada. A proteína 1 de interação à fosfatase prolina serina-treonina (PSTPIP1) se liga (e possivelmente inibe) à
pirina, e essa ligação é reforçada pelas mutações em PSTPIP1, as quais são a base da síndrome PAPA. CARD, domínio de recrutamento de caspase; CINCA, síndrome
neurológica crônica infantil cutânea e articular; IL-1R, receptor de interleucina-1; NF-κB, fator-κB nuclear; NLRP3, receptor de pirina dominante contendo proteína 3 semelhante a
NOD, domínio de oligomerização ligante de nucleotídeos; NOMID doença inflamatória multissistêmica neonatal; PAPA, artrite piogênica, pioderma gangrenoso e acne; RIP2,
proteína-2 que interage com o receptor; TLR, receptor Toll-like; TNF, fator de necrose tumoral. Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
No início e durante as crises de SoAIJ, células endoteliais vasculares ex pressam moléculas de adesão de leucócitos, resultando em infiltrado perivascular de neutrófilos e monócitos ativados que secretam
citoquinas pró-inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral-α (TNF-α), IL-1 e IL-65. Muitas das características clínicas de SoAIJ podem ser ex plicadas pelos efeitos dessas citoquinas. Por ex emplo, IL-1 estimula
a granulopoiese na medula óssea e ativa funções de termorregulação do hipotálamo para causar febre. A sobre-ex pressão crônica de IL-6 observada em SoAIJ aumenta a osteoclastogênese e reduz a atividade dos
osteoblastos. A IL-6 também estimula os hepatócitos e induz a produção de reagentes de fase aguda, tais como a proteína C-reativa.
As febres altas diárias (normalmente acima de 38,9°C), que normalmente ocorrem no final da tarde ou início da noite, são características de SoAIJ. A artrite normalmente é poliarticular, e as articulações mais
comumente afetadas são os joelhos, tornozelos e quadris, seguidos das pequenas articulações das mãos. Um subgrupo de pacientes pode desenvolver doença articular destrutiva similar à vista na artrite
poliarticular FR positiva (Tabela 45.1).
Um ex antema está presente em até 90% dos pacientes com apresentação febril aguda de SoAIJ 6, e ele é frequentemente precedido ou acompanhado de artralgias. Embora a artrite usualmente se desenvolva
durante os primeiros meses do curso da doença em aprox imadamente um quarto dos pacientes, o ex antema inicia antes do início da artrite, ocasionalmente precedendo o envolvimento articular em alguns anos. A
erupção é geralmente transitória, eritematosa e não pruriginosa, e coincide com as febres (Fig. 45.2). Pode haver predileção pela ax ila e cintura, e as lesões lineares secundárias ao fenômeno de Koebner são
frequentemente observadas. Outras características cutâneas menos comuns incluem placas persistentes (que também podem ser lineares) e edema e eritema periorbitais 7. Lesões reumatoides semelhantes a
nódulos e que favorecem superfícies ex tensoras têm sido descritas no contex to de terapia com metotrex ato para SoAIJ 8. As características sistêmicas de SoAIJ estão destacadas na Tabela 45.1. Embora não haja
achados laboratoriais específicos para SoAIJ, leucocitose, granulocitose, trombocitose, enzimas hepáticas elevadas, VHS elevada, níveis séricos ex tremamente altos de ferritina e gamopatia policlonal são
comumente observados; ANA e FR raramente estão presentes.
FIGURA 45.2 Artrite idiopática juvenil de início sistêmico (doença de Still).

Pápulas e placas eritematosas evanescentes em uma criança. Nota-se a matriz linear de algumas das lesões. Cortesia, Carlos H Nousari, MD.
Patologia
Os achados histológicos do ex antema transitório incluem edema da derme superficial e um infiltrado perivascular misto (com neutrófilos), mas não se observa vasculite leucocitoclástica. As placas são
caracterizadas por paraqueratose, queratinócitos necróticos na derme superior e um infiltrado dérmico similar ao da erupção evanescente.
O diagnóstico diferencial de um ex antema transitório associado com febre e artrite inclui febre reumática, vasculite urticária e síndromes de febres periódicas (Tabela 45.2). As descobertas cutâneas características
na febre reumática são o eritema marginado (Cap. 19) e lesões urticariformes 10: nódulos de febre reumática não são comuns. Pacientes com urticária vasculite podem ter artralgias e febre; no entanto, as lesões
urticariformes persistem por mais de 24 horas, e muitas vezes são sanadas com púrpura ou hiperpigmentação pós-inflamatória. O ex ame histológico de lesões de início recente demonstra vasculite
leucocitoclástica.
Tabela 45.2
Síndr omes febr is per iódicas her editár ias.
AD, autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva; CINCA, síndr ome cutânea, ar ticular e neur ológica cr ônica da infância; FCAS, síndr ome autoinflamatór ia pelo fr io familiar ; FMF, febr e
mediter r ânea familiar ; HIDS, síndr ome febr il per iódica com hiper imunoglobulinemia D; HSM, hepatoesplenomegalia; HSP, púr pur a de Henoch-Schölein; LAN, linfoadenopatia; LCV, vasculite
leucocitoclástica; MWS, síndr ome de Muckle-Wells; NOMID, doença inflamatór ia multissistêmica de início neonatal; PAN, poliar ter ite nodosa; TNF, fator de necr ose tumor al; SPART, síndr ome
per iódica associada ao r eceptor de TNF.
*Inclui febre familiar da Hibérnia.
†Também referido como urticária do frio familiar.
‡Alélica com acidúria mevalônica, que se caracteriza por dismorfologia, retardo psicomotor e atax ia cerebelar progressiva, bem como febres periódicas e outras características de HIDS.
§A análise genética pode ser realizada para confirmar o diagnóstico.
||Os níveis de IgD são ocasionalmente normais; IgD elevada também pode ser observada na FMF e SPART.
¶ Antagonistas IL-1.
Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
Outros distúrbios que devem ser considerados incluem algumas doenças autoimunes do tecido conjuntivo, leucemia (que pode se apresentar com febres e queix as musculoesqueléticas antes do
desenvolvimento de anormalidades diagnósticas no sangue periférico) e infecções como parvovírus B19 e malária.
Tratamento
O curso e prognóstico da SoAIJ é variável. Em aprox imadamente 40-50% dos pacientes, a artrite é completamente sanada. Entretanto, aprox imadamente metade das crianças pode ter um curso crônico que inclui
artrite persistente e complicações sistêmicas, como síndrome da ativação macrofágica (febres não remitentes, leucopenia, trombocitopenia), hepatite, pericardite e amiloidose (Tabela 45.1)9. Pacientes com
sintomas que persistem por mais de seis meses carregam um prognóstico pior9.
Doenças articulares ou ex tra-articulares leves podem ser tratadas com medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINHs) com ou sem hidrox icloroquina. Doenças moderadas ou graves requerem o uso de
corticosteroides sistêmicos com ou sem drogas adjuvantes como o metotrex ato. Os inibidores de TNF-α têm sido cada vez mais utilizados como adjuvantes ou monoterapia; no entanto, esses agentes são menos
eficazes em pacientes com SoAIJ do que naqueles com outros tipos de AIJ 10. Potentes agentes poupadores de corticosteroides ou imunomoduladores, tais como abetacepte, azatioprina e leflunomida, são
necessários com pouca frequência10. A talidomida também é uma opção terapêutica para crianças com SoAIJ. Suprime a atividade de citoquinas (p. ex ., TNF-α e IL-6) que mostraram desempenhar um papel na
febre e no mal-estar associados a SoAIJ. Ensaios de agentes biológicos, que são antagonistas do receptor de IL-1 (p. ex ., anacinra, rilonacept, canaquinumabe) ou o receptor de IL-6 (p. ex ., tocilizumabe) têm
demonstrado resultados promissores em pacientes com SoAIJ e serão essenciais no tratamento de doenças refratárias 10. O transplante de células-tronco hematopoéticas tem sido realizado com sucesso em
crianças que não tenham respondido a combinações de medicamentos 10.

Sinônimos
Doença de Still no adulto

Um achado característico são os episódios recorrentes de altos picos febris que frequentemente ocorrem à noite
Um ex antema macular assintomático acompanha a febre, é cor rosa-salmão e frequentemente demonstra fenômeno de Koebner
Artrite com subsequente anquilose do carpo é um achado característico
Introdução
A doença de Still com início na idade adulta pode ser um distúrbio sistêmico debilitante grave, geralmente difícil de diagnosticar. A grande maioria desses pacientes apresenta ex antema, que pode ser o sinal mais
característico da doença.
Epidemiologia
A doença de Still de início adulto afeta principalmente adultos jovens, com início antes da idade de 30 anos, na maioria dos pacientes. Essa doença raramente ocorre em indivíduos acima da idade de 60 anos. As
mulheres são levemente mais afetadas que os homens.
Patogênese
Não se conhece a etiologia da doença de Still de início adulto. A doença tem sido associada a certo número de antígenos HLA, incluindo HLA-B14, B17, B18, B35, Bw35, CW4, DR2, DR7, DR4 e Dw6, sugerindo um
componente genético11. Postula-se que ocorra em um indivíduo susceptível a uma condição reativa desencadeada por uma variedade de agentes infecciosos, incluindo vírus (rubéola, cax umba, ecovírus 7,
citomegalovírus, EBV, parainfluenza, influenza A, vírus cox sackie B4, adenovírus, herpesvírus 6 humano, parvovírus B19, hepatite B, hepatite C) e bactérias (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila [Chlamydia]
pneumonia, Yersinia enterocolitica 3 e 9, Brucella abortus, Borrelia burgdorferi)11. Até esta data, no entanto, nenhum agente infeccioso foi afetado de maneira consistente.
O papel das citocinas na patogenia da doença de Still de início adulto tem sido assunto de investigações mais recentes. É de se notar que os níveis séricos de IL-2, IL-6, IL-18, TNF-α e IFN-γ são elevados em
pacientes com a doença11,12.
O início da doença é frequentemente anunciado por uma dor de garganta e sintomas constitucionais, incluindo artralgias e mialgias. A febre é um achado importante; está geralmente acima de 39oC e em picos,
frequentemente ocorrendo no final da tarde ou começo da noite e se resolvendo dentro de algumas horas. A erupção cutânea é assintomática e transitória, ocorrendo em associação com os picos de febre. É mais
frequentemente macular com uma cor rosa-salmão característica (Fig. 45.3A), favorece os locais de pressão e pode ex ibir o fenômeno de Koebner. Embora o tronco seja mais comumente envolvido, as lesões podem
aparecer nas ex tremidades, incluindo palmas e plantas. De violáceas a marrons avermelhadas e escamosas, as pápulas e placas persistentes também podem ocorrer, e foram observadas em mais da metade dos
pacientes com doença de Still de início na vida adulta em um estudo recente na Tailândia13.
FIGURA 45.3 Doença de Still de início no adulto.
A Múltiplas pápulas e placas eritematosas urticariformes acompanhadas de picos febris. O paciente também apresentava níveis séricos de ferritina marcadamente elevados. B
As características histológicas são de um infiltrado misto perivascular e intersticial com neutrófilos e linfócitos. A, Cortesia, Diane Davidson, MD; B, Cortesia, Jean L Bolognia,
MD.
Dependendo da série, a artrite ocorre em 65-100% dos pacientes, e mais frequentemente afeta joelhos, punhos e tornozelos, embora outras articulações possam também ser envolvidas. O padrão é geralmente
simétrico, e a maioria dos pacientes em última instância desenvolvem dores nas juntas, associadas a picos de febre. Um achado característico da doença de Still de início no adulto é a anquilose carpal, que resulta
em dor discreta, mas uma movimentação limitada das articulações do carpo. Anquilose similar pode ocorrer nas articulações interfalangeanas prox imais e distais, bem como na coluna cervical. As articulações
metacarpofalangeanas (MCP) geralmente são poupadas.
Pode ocorrer hepatomegalia, mas a esplenomegalia é menos comum. É raro o envolvimento dos pulmões (pleurite, derrame pleural, fibrose pulmonar), coração (pericardite, miocardite, tamponamento cardíaco) e
rins (nefrite).
Descobertas laboratoriais da doença de Still de início adulto são semelhantes às de SoAIJ e incluem elevações no nível de proteína C-reativa, VHS e contagem de plaquetas. A leucocitose e a anemia são
comuns, assim como as anormalidades em testes da função hepática. Há frequentemente elevações significativas dos níveis de ferritina de soro, às vezes >4.000 mg/ml, e os níveis de ferritina podem estar
correlacionados com a atividade da doença11. Títulos de ANA e FR geralmente são baix os ou negativos.
Patologia
Ex ames histológicos do ex antema revelam um infiltrado intersticial e perivascular misto, predominantemente neutrofílico, sem vasculite (Fig. 45.3B). Os achados de microscopia de imunofluorescência são
inespecíficos. Como na SoAIJ, as placas persistentes demonstram queratinócitos necróticos na derme e um infiltrado dérmico de neutrófilos.
A doença de Still de início no adulto sempre deve ser considerada em um adulto com febre de origem desconhecida (definida como febre >38,3°C em algumas ocasiões em um período de mais de três semanas
ou diagnóstico não estabelecido após uma semana de hospitalização). O diagnóstico diferencial é similar àquele da SoAIJ (ver anteriormente). Além disso, a síndrome de Schnitzler deve ser considerada em um
paciente adulto com febres recorrentes, artralgia e uma erupção urticariforme. Além de urticária não pruriginosa, os pacientes têm febre recorrente, dor óssea (ex tremidades inferiores, ilíaca e vertebral devido à
hiperostose) e uma gamopatia monoclonal por IgM. Observa-se angioedemas em cerca de 15% dos pacientes com a síndrome de Schnitzler, e malignidades linfoplasmocíticas em 10-15% 11. Histologicamente,
observa-se um infiltrado dérmico dominado por neutrófilose e, ocasionalmente, urticária vasculite.
Tratamento
Embora alguns pacientes respondam a altas doses de aspirina ou AINHs, a maioria requer corticosteroides orais (p. ex ., 40-60 mg ao dia) para controlar manifestações sistêmicas agudas. Quando os corticosteroides
não podem ser reduzidos, o metotrex ato é a terapia de segunda linha mais utilizada. Como em SoAIJ, agentes biológicos que inibem o receptor de IL-1 ou o receptor de IL-6 (p. ex ., tocilizumabe) parecem ser
promissores 14,14a. Uma resposta terapêutica aos inibidores de TNF-α também foi relatada.
Sinônimos
Policondrite atrópica Condromalácia sistêmica

Achados clínicos notáveis são eritema, edema e dor da porção cartilaginosa da orelha, seguidos pela destruição da cartilagem
Descobertas adicionais incluem condrite nasal (que pode resultar em uma deformidade nasal em sela) e artrite das articulações do tórax central
As complicações mais sérias resultam do envolvimento ocular, renal e do trato respiratório
Introdução
A policondrite recidivante é um distúrbio inflamatório incomum com suspeita de uma origem autoimune que afeta primariamente as estruturas cartilaginosas. O diagnóstico é geralmente estabelecido com base na
presença de: (1) condrite confirmada histologicamente em dois dos três seguintes locais: cartilagem auricular, nasal e laringotraqueal; ou (2) condrite em um dos locais já mencionados e em pelo menos duas outras
características, incluindo: inflamação ocular, dano audiovestibular e artrite inflamatória. A policondrite recidivante tem sido associada a outras doenças autoimunes (25-30% ) e a síndromes mielodisplásicas. As
manifestações dermatológicas podem constituir o sinal inicial de sua apresentação e o tratamento precoce pode prevenir complicações tardias (p. ex ., aortite ascendente, glomerulonefrite).
História
A doença foi descrita pela primeira vez em 1923 por Jaksch-Wartenhorst e foi chamada de “ policondropatia” . Posteriormente, foi renomeada como “ policondrite recidivante” devido à sua natureza episódica15.
Epidemiologia
A policondrite recidivante é mais comum nos caucasianos, mas tem sido descrita em outras raças. Em 80% dos casos, o início se dá entre as idades de 20 e 60 anos. Homens e mulheres são igualmente afetados.
Patogênese
Embora a etiologia da policondrite recidivante seja desconhecida, a patogênese parece envolver uma reação imunológica contra o colágeno do tipo II16. No entanto, anticorpos circulantes contra o colágeno tipo II
estão presentes em menos de metade dos indivíduos afetados, e os anticorpos contra o colágeno tipos IX e XI foram também descritos 17. A utilidade clínica desses anticorpos no diagnóstico, prognóstico ou
controle da atividade da doença ou a resposta à terapia é clara. Dito isso, a transmissão de policondrite recidivante a um recém-nascido de uma mãe afetada foi relatada (com posterior recuperação da criança),
dando suporte a uma patogênese mediada por anticorpos. Os anticorpos para a matrilina-1, uma proteína de matriz ex tracelular localizada nas cartilagens auricular, do septo nasal, traqueal e esternal, podem também
desempenhar um papel na resposta imune observada na policondrite recidivante18. Além disso, há uma associação positiva com HLA-DR4, enquanto a ex tensão do envolvimento do órgão foi negativamente
associada com HLA-DR617.
A característica mais proeminente é eritema, edema e dor da porção cartilaginosa da orelha, poupando o lobo (Fig. 45.4). Os sintomas podem persistir por alguns dias a semanas e podem invadir o meato auditivo
ex terno, comprometendo a audição. A inflamação crônica leva à destruição da cartilagem, deix ando a orelha sem suporte e caída. Durante o curso da doença, 90% dos pacientes irão desenvolver envolvimento
auricular, e em pelo menos 25% é o sinal de apresentação.
FIGURA 45.4 Policondrite recidivante.
Eritema e edema da orelha poupando o lóbulo. Cortesia, Kalman Watsky, MD.
A condrite nasal irá eventualmente se desenvolver em 70% dos pacientes, e pode resultar em uma deformidade do nariz em sela. Os sintomas incluem dor, congestão, formação de crostas, rinorreia, epistax e e
comprometimento do olfato. A condrite nasal é geralmente menos recorrente que a condrite auricular, mas deformidade levando a formação do nariz em sela é mais comum em pessoas do sex o masculino16.
O envolvimento da cartilagem das vias respiratórias (laringe, traqueia, brônquios) e/ou articulações costocondrais ocorre em aprox imadamente 50% dos pacientes e pode ser a complicação mais grave. Os
sinais e sintomas incluem tosse, roncos, engasgamento, dispneia, dificuldade de respirar ou dor à palpação da face anterior do pescoço sobre a laringe ou traqueia. As complicações incluem obstrução da via aérea
ou colapso e infecções pulmonares secundárias.
A artrite é comum (50-80% dos pacientes) e é o sintoma de apresentação em um terço dos pacientes. Uma poliartrite episódica, migratória, assimétrica, oligo ou não erosiva pode afetar qualquer articulação,
embora joelhos e MCP e articulações interfalangeanas prox imais sejam as mais comumente afetadas. Pode também haver envolvimento das articulações esternoclaviculares e esternomanubriais.
Inflamações oculares se desenvolvem em aprox imadamente 65% dos pacientes. Podem envolver praticamente qualquer componente do olho, causando conjuntivite, esclerite, ulcerações córneas, uveíte ou
neurite óptica16. Observa-se uma variedade de lesões cutâneas reativas em pacientes com policondrite recidivante19, incluindo aftas, vasculite de pequenos vasos, placas urticantes anulares 19a, livedo reticular,
eritema elevatum diutinum e eritema nodoso. Nenhuma delas é patognomônica, e algumas são coincidentes ou decorrentes de a uma doença coex istente. A presença de vasculite cutânea de pequenos vasos e/ou
aftas aumenta a chance de uma síndrome mielodisplásica associada (Cap. 24). Além disso, uma sobreposição entre policondrite recidivante e doença de Behçet, chamada de úlcera bucal e genital e síndrome da
cartilagem inflamada (MAGIC), foi relatada20.
Características sistêmicas menos comuns incluem danos audiovestibulares, doença cardiovascular (aortite, disfunção valvular, pericardite, anormalidades do sistema de condução, miocardite), disfunção renal
(glomerulonefrite, glomeruloesclerose, doença túbulo-intersticial) e sequelas neurológicas (paralisia de nervos cranianos, vasculite do sistema nervoso central ou periférico).
Patologia
Histologicamente, ex iste uma quebra da estrutura normal lacunar da cartilagem, com infiltrado neutrofílico inicialmente e, mais tarde, linfócitos e células plasmáticas. Em estágios posteriores, há uma substituição
da cartilagem por tecido de granulação e fibrose.
No início da fase inflamatória, o eritema e a dor podem ser erroneamente diagnosticados como erisipela ou celulite. Condrite infecciosa, condrite traumática, granulomatose de Wegener e sífilis congênita podem
imitar a destruição da cartilagem vista na policondrite recidivante (Tabela 45.3). A granulomatose de Wegener pode ser distinguida de policondrite recidivante pela presença de antianticorpos de proteinase 3 (C-
ANCA, Cap. 40) e a ausência de envolvimento auricular.
Tabela 45.3
Diagnóstico difer encial de destr uição ou defor midade nasal.
*Anteriormente referida como linfoma de célula T e angiocêntrico granuloma letal da linha média.
†Inclui Acanthamoeba spp. e Balamuthia mandrillaris; as lesões granulomatosas de pele centrofacial podem levar à encefalite amebiana fatal.
‡Caracterizada por pólipos nasais; estudos moleculares recentes têm classificado o organismo causador, Rhinosporidium seeberi, como um parasita protista aquático, filogeneticamente no limite dos fungos
animais.
Tratamento
Embora a policondrite recidivante tenha tradicionalmente sido associada a significante morbidade e mortalidade, é uma doença tratável (com tachas de sobrevida de 94% em oito anos). Uma avaliação abrangente
quanto à doença sistêmica deve ser realizada antes de se iniciar a terapia, pois a doença sistêmica requer tratamento mais agressivo. As causas mais comuns de morte são pneumonia, vasculite sistêmica,
colapso da via aérea e falência renal 16.
O tratamento inicial é feito com prednisona (0,5-1 mg/kg/dia; doses mais elevadas são administradas se houver evidência de doença visceral), o que melhora ex acerbações agudas e diminui o número e a
gravidade das recorrências. Os AINHs e a colchicina podem ser empregados para diminuir a febre, a condrite auricular e a artralgia. Dapsona (50-150 mg/dia) pode também ser utilizada. Hidrox icloroquina e agentes
imunossupressores (p. ex ., metotrex ato, ciclosporina, azatioprina, mercaptopurina 6, ciclofosfamida e micofenolato de mofetila) foram testados isoladamente ou em conjunto com corticosteroides, com respostas
variáveis. Mais recentemente, foram relatados resultados bem-sucedidos com inflix imabe e o receptor de IL-1 antagonista anacinra, enquanto uma série retrospectiva de nove pacientes tratados com o ritux imabe
antianticorpo CD20 não conseguiu demonstrar melhorias clínicas significativas 21. A cirurgia é realizada, às vezes, para reparar o dano às estruturas cartilaginosas.
Sinônimos
Doença de Mikulicz Síndrome de sicca
Esse distúrbio autoimune afeta principalmente as glândulas secretoras
Os achados mais comuns são x erostomia, x eroftalmia e artrite
As manifestações cutâneas incluem x erose, petéquia, púrpura (palpável e não palpável), vasculite urticariforme e eritema anular
Complicações graves incluem linfomas de células B – em particular, linfomas de zona marginal ex tranodal do tipo MALT (mucosa – tecido linfoide associado), neuropatia periférica e vasculite
sistêmica
Fatores associados a um prognóstico mais desfavorável incluem vasculite, hipocomplementemia e/ou crioglobulinemia
Introdução
A síndrome de Sjögren (SjS) é uma doença autoimune que afeta as glândulas secretoras, em particular as glândulas lacrimais e salivares. Além de disfunção das glândulas ex ócrinas, os pacientes podem
desenvolver uma série de manifestações sistêmicas devido a insultos mediados autoimunes em múltiplos sistemas orgânicos. Essa doença pode ser bastante difícil de se diagnosticar devido ao seu início
insidioso e sintomatologia inicialmente não específica. As manifestações mucocutâneas dessa síndrome são proeminentes e podem ser sinais iniciais de apresentação. A síndrome de Sjögren pode ex istir como
um distúrbio primário ou em associação a outras doenças autoimunes (SjS secundária), incluindo artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico (LE) ou esclerodermia.
História
A primeira descrição da SjS foi feita por Hadden, em 1888. Quatro anos mais tarde, Mikulicz descreveu um paciente com aumento bilateral das glândulas parótidas e infiltrados linfocitários associados. Entretanto,
ela ainda não era uma síndrome até 1933, quando Henrik Sjögren descreveu a tríade queratoconjuntivite sicca, x erostomia e artrite. Castleman e Morgan determinaram que a histopatologia da síndrome de Sjögren e
a doença de Mikulicz eram idênticas. Ao longo das últimas décadas, os critérios de diagnóstico de SjS foram debatidos e revistos, e os critérios atualmente aceitos são a modificação do European-American
Consensus Group dos critérios da Comunidade Europeia para a SjS (Tabela 45.4)22.
Tabela 45.4
Modificação do Eur opean-Amer ican Consensus dos cr itér ios da Eur opean Community par a o diagnóstico de síndr ome de Sjögr en.
Os pacientes devem ter uma biopsia positiva de glândula salivar ou autoanticor pos positivos (anti-Ro/SS-A ou anti-La/SS-B) mais cumpr ir ≥3 os cr itér ios adicionais. Uma biopsia positiva da
glândula salivar ou a pr esença de autoanticor pos (em adição aos pr imeir os quatr o cr itér ios) está associada a uma sensibilidade diagnóstica de 97% e uma especificidade de 90% 22.
Epidemiologia
Embora a síndrome de Sjögren mais comumente se apresente durante a quarta e quinta décadas, casos pediátricos têm sido relatados. A proporção mulher : homem é de 9 : 1, e o homem com essa síndrome tende a
ter um curso menos agressivo da doença, com menos manifestações ex traglandulares. A SjS é um dos distúrbios autoimunes mais comuns, e afeta cerca de 0,3-0,6% da população total 23. A tax a global de
mortalidade na SjS primária é comparável à da população normal 23.
Patogênese
A patogênese da SjS é desconhecida. Tal como em outras doenças autoimunes, fatores ambientais provavelmente desencadeiam eventos inflamatórios em um hospedeiro geneticamente susceptível, resultando nos
fenômenos autoimunes característicos da doença. Na SjS, tem sido proposto que as anormalidades intrínsecas a células glandulares, células dendríticas e células epiteliais e/ou do estroma podem iniciar a
infiltração de linfócitos e a sinalização aberrante. As infecções virais das glândulas podem estimular o sistema imune inato via receptores do tipo Toll, ocasionando destruição autoimune das células glandulares
devido ao mimetismo molecular24. Embora nenhum vírus único tenha sido como um gatilho predominante, EBV, vírus cox sackie, vírus-1 humano linfotrópico de células T (o vírus da leucemia de célula T humana), e
o vírus da hepatite C têm sido implicados em várias populações 23. Há um aumento da ex pressão do gene de interferons tipos I e II, possivelmente relacionado a infecções virais e perpetuados por complex os
imunes, tais como anticorpos anti-SS-A ou anti-SS-B complex ados com hYRNA. A ativação do sistema Th17/IL-23 também foi descrita recentemente em pacientes de SjS25.
Os níveis de soro do fator de ativação de células B são elevados em pacientes com SjS. É possível que essa proteína permita que as células B autorreativas fujam da apoptose e tenham potencial autoimune.
Os pacientes com SjS frequentemente têm hipergamaglobulinemia e autoanticorpos que reconhecem Ro/SS-A, La/SS-B; a presença desses autoanticorpos, aumenta o risco de desenvolvimento de vasculite
cutânea de pequenos vasos, tanto em pacientes com SjS quanto naqueles com LE sistêmico. Na infiltração linfocitária das glândulas salivares, são observados níveis aumentados de moléculas coestimuladoras
CD40 e ligante de CD40 (CD154), bem como aumento da ex pressão dos genes que codificam as proteínas antiapoptóticas bcl-2 e bcl-x 26. Isso poderia desempenhar um papel no desenvolvimento do linfoma da
zona marginal da célula B na glândula salivar.
A característica mais proeminente de SjS é a x erose das membranas mucosas, particularmente de olhos, boca e vagina. A ceratoconjuntivite sicca ocorre como resultado da destruição da glândula lacrimal, e os
pacientes podem sentir secura ocular, sensação de corpo estranho, dor ou fotofobia. Testes objetivos para verificar diminuição da produção de lágrima e avaliar a integridade da superfície da córnea, tais como teste
de Schirmer e teste de tintura de Rose Bengal, respectivamente, devem ser realizados por um oftalmologista24. No teste de Schirmer, um pedaço do pavio de papel de Whatman (papel de filtro) é dobrado sobre a
pálpebra inferior, durante cinco minutos, e se o componente aquoso do filme lacrimal migra <5 mm, ex iste disfunção da glândula lacrimal. As complicações da x eroftalmia incluem ceratite, afinamento e ulceração da
córnea, e infecções recorrentes 24.
A x erostomia devido à destruição das glândulas salivares maiores e menores pode se apresentar tornando a boca e os lábios secos, com ardência e doloridos. Os pacientes podem ter dificuldade de engolir ou
precisar de frequente ingestão de líquidos durante conversas. No ex ame, o pool de saliva sublingual pode estar ausente, e a saliva pode estar turva e espessa. Embora as glândulas salivares maiores (parótida e
submandibular) possam tornar-se transitoriamente alargadas (∼20% dos pacientes), os edemas persistentes dessas glândulas salivares ou linfadenopatia devem solicitar uma avaliação para o linfoma. É de se notar
que os pacientes com SjS têm um risco 16 vezes maior de desenvolver linfomas (em comparação com a população em geral)23; esses linfomas de células B são frequentemente ex tranodais e podem ter origem nas
glândulas salivares assim como nas lacrimais.
A x erostomia pode ser avaliada de forma funcional por meio da cintilografia da glândula salivar, sialometria ou sialografia, mas elas não são comumente empregadas. Por outro lado, a biopsia da glândula salivar
é um procedimento prontamente disponível e representa um componente importante do diagnóstico de SjS (Tabela 45.4). Perlèche ou aftas podem resultar de crescimento de Candida sp., e devem ser suspeitas
quando os pacientes relatam um aumento súbito da dor. Cáries dentárias são um problema comum, principalmente ao longo da margem da gengiva, e uma boa higiene dental com ex ames dentários frequentes é
crucial. Porque a saliva tem um pH elevado, que neutraliza o ácido gástrico, os pacientes com SjS podem enfrentar uma doença do reflux o gastroesofágico mais grave ou um reflux o gastrotraqueal (que pode
mimetizar infecções respiratórias), e é garantido o tratamento agressivo do reflux o24. A avaliação da infecção de Helicobacter pylori é também realizada, porque a presença desse organismo tem sido associada a
linfomas MALT em pacientes com SjS24.
A x erose vaginal é comum e, uma vez que muitas pacientes estão na perimenopausa ou pós-menopausa, pode ser multifatorial. Pode se apresentar como um simples ressecamento, queimação e/ou dispareunia.
O supercrescimento bacteriano e cândidas são complicações comuns.
O achado cutâneo mais comum é a x erose, que usualmente se apresenta como prurido. Outras manifestações cutâneas incluem púrpura palpável e não palpável, vasculite urticariforme, eritema nodoso,
amiloidose nodular e síndrome de Sweet. Lesões de eritema anular, clinicamente remanescentes de tumidus cutâneo subagudo LE ou LE tumidus, têm sido relatadas, principalmente em pacientes japoneses com
SjS. Se esses pacientes tem ou não uma sobreposição de LE/SjS é uma questão de debate. O fenômeno de Raynaud foi relatado em 30% dos pacientes com SjS primária.
A vasculite cutânea é a mais importante descoberta em SjS, uma vez que está associada com um risco aumentado de morbidade e mortalidade27. Pacientes com vasculite cutânea de pequenos vasos podem
apresentar púrpura palpável (Fig. 45.5) ou com lesões urticariformes (as últimas, ou na definição de hipo ou normocomplementemia; Cap. 24). Alguns pacientes desenvolvem lesões de púrpura pigmentar (capilarite)
ou hemorragia macular que pode ser idêntica às lesões observadas em pacientes com púrpura hipergamaglobulinêmica de Waldenström (Cap. 22). Deve-se observar que muitos dos pacientes com esse último
diagnóstico realmente têm evidências de uma doença autoimune do tecido conjuntivo (incluindo síndrome de Sjögren). A presença de púrpura deve acionar uma avaliação para a crioglobulinemia. Os pacientes em
que se verificou terem crioglobulinemia, vasculite e/ou hipocomplementemia têm uma tax a de mortalidade elevada e um risco aumentado de desenvolvimento linfomas de células B28.
FIGURA 45.5 Vasculite cutânea de pequenos vasos em um paciente com síndrome de Sjögren.
Os pacientes também podem desenvolver lesões de pigmentação púrpura (capilarite). Cortesia, Departamento de Dermatologia Penn State.
O envolvimento ex traglandular e ex tracutâneo pode se apresentar como uma diversificada ordem de sintomas devido ao envolvimento de uma variedade de tecidos (pneumonite intersticial, frequentemente
subclínica), rim (nefrite intersticial, disfunção tubular), medula óssea e sistema nervoso periférico e central (neuropatia periférica, perda da memória recente, depressão, perda da audição imunomediada, apresentação
similar à esclerose múltipla)24. A artrite é uma descoberta comum; é geralmente poliarticular, não erosiva, crônica e progressiva, e pode ser assimétrica. As articulações mais frequentemente envolvidas são joelhos
e tornozelos.
Conforme discutido anteriormente, o risco de se desenvolver linfomas de células B aumenta em pacientes com SjS. Os linfomas são muitas vezes ex tranodais de origem (p. ex ., glândulas salivares, glândulas
lacrimais) e linfomas de zona marginal geralmente do tipo MALT 29. Em uma série de 380 pacientes com síndrome de Sjögren primária, aprox imadamente 3% desenvolveram linfoma durante nove anos de
observação30.
Achados Laboratoriais
O SjS primário está associado aos autoanticorpos anti-Ro/SS-A (∼60-80% ), e anti-La/SS-B (∼40-60% ). Pacientes com síndrome de Sjögren secundária podem ter autoanticorpos adicionais, dependendo da doença
autoimune do tecido conjuntivo especificamente (Cap. 40). Como a especificidade e a sensibilidade dos anticorpos anti-Ro dependem da específica ferramenta utilizada (p. ex ., ELISA é mais sensível, mas menos
específico), ex iste uma média bastante ampla de “ positividade de Ro” . Esse tópico é discutido em detalhes no Capítulo 40.
Outras anormalidades laboratoriais nos pacientes com síndrome de Sjögren incluem VHS elevada e fator reumatoide (FR) positivo.
Patologia
Para confirmar o diagnóstico de síndrome de Sjögren, geralmente é realizada biopsia das glândulas salivares menores. É necessária a presença de dois ou mais agregados de células inflamatórias (50 ou mais
linfócitos) em 4 mm2 de tecido de glândula salivar para o diagnóstico. Geralmente se observa uma mistura de células T e B (com uma tax a CD4:CD8 normal).
As características típicas histopatológicas de erupções purpúricas pigmentadas, vasculite cutânea de pequenos vasos, vasculite crioglobulinêmica e urticariforme, são vistas nas vasculopatias associadas a
SjS; no entanto, nenhum dos resultados histológicos é específico para a SjS.
Os sintomas de sicca são comuns em idosos, em parte devido à idade relacionada com atrofia das glândulas secretoras. A x erostomia é um efeito colateral comum de drogas com propriedades anticolinérgicas e
também pode resultar de irradiação prévia, cálculos nas glândulas salivares e infecções virais crônicas (HIV, HCV). A x eroftalmia pode ser um sintoma de rosácea ocular (Cap. 37), infiltração das glândulas lacrimais
(p. ex ., sarcoidose, amiloidose), irradiação, deficiência de estrogênio e hipovitaminose A. Isso pode refletir o impedimento de pestanejar (p. ex ., doença de Parkinson) ou anunciar o início de um penfigoide cicatricial
ou síndrome de Stevens-Johnson. Além disso, os pacientes com enx erto crônico versus doença do hospedeiro podem ter tanto x eroftalmia como x erostomia.
No início do curso da doença, pode ser difícil fazer a distinção entre síndrome de Sjögren de fibromialgia e outras doenças do tecido conjuntivo. Geralmente as reclamações tais como as artralgias e as mialgias
são não específicas. Como 50% das glândulas salivares devem estar destruídas antes do surgimento dos sintomas, os sintomas sicca podem não ser inicialmente uma queix a importante. Os pacientes com
sobreposição de síndrome de Sjögren/LE podem representar um desafio diagnóstico. Eles são frequentemente anti-Ro positivos e podem ter doenças cutâneas significativas, ou podem não apresentar sintomas, mas
dar à luz uma criança com LE neonatal (os anticorpos anti-Ro estão associados a LE subagudo ou induzidos como no LE neonatal). Os pacientes com sobreposição podem inicialmente se apresentar apenas com
sintomas de LE, mas depois desenvolvem síndrome de Sjögren, ou vice-versa, e alguns podem ter doença de início tardio (idade >50 anos).
Tratamento
A terapia para a maioria das manifestações de SjS é sintomática. A x eroftalmia pode ser tratada com lágrimas artificiais sem conservantes e pomadas lubrificantes. A colocação de tampões pontuais que obstruem o
ducto nasolacrimal pode aumentar a acumulação de filme lacrimal. Umidificadores domésticos podem ajudar a aliviar os sintomas de x eroftalmia. O colírio de ciclosporina (0,05% ) pode mostrar-se útil, mas pode
levar alguns meses para que se consiga um efeito terapêutico.
A x erostomia pode ser tratada com gotas de metilcelulose (saliva artificial), mas é frequentemente desagradável para os pacientes. A ingestão frequente de água ou líquidos sem açúcar e goma de mascar sem
açúcar são geralmente as formas mais aceitáveis de terapia. O uso de um vaporizador frio na hora de dormir também pode ajudar. A prevenção de cárie dental é essencial; uma higiene dental rigorosa e aplicação
tópica de flúor são recomendadas. A medicação antifúngica para tratar e prevenir a candidíase, bem como enx águes com clorex idina (0,12% ), podem melhorar os sintomas orais. Massagens da glândula salivar para
prevenir a solidificação das rolhas mucosas e promover o flux o salivar podem ser úteis. Os agonistas de receptores muscarínicos (p. ex ., pilocarpina, cevimelina) são secretagogos sistêmicos que podem aliviar a
x erostomia e a x eroftalmia, mas sua utilização pode ser limitada por efeitos colaterais indesejáveis, como a transpiração ex cessiva.
O ressecamento da pele pode ser tratado com emolientes. O ressecamento vaginal pode ser melhorado usando-se lubrificantes artificiais. São recomendados frequente monitoramento e tratamento apropriado
para infecções por leveduras e supercrescimento bacteriano; o uso profilático de cremes vaginais é uma opção. Em mulheres pós-menopausa, a terapia de substituição de estrogênio pode ser uma terapia
suplementar útil.
Em geral, os agentes imunossupressores devem ser reservados para pacientes com vasculite cutânea ou envolvimento do sistema nervoso e órgãos internos. Corticosteroides sistêmicos, imunossupressores de
hidrox icloroquina e poupadores de esteroides (p. ex ., metotrex ato, azatioprina, micofenolato de mofetila) são usados em pacientes com graves manifestações internas. As terapias com os inibidores de TNF-α não
provaram ser muito úteis 24. Em pequenas séries iniciais, a depleção de células B com o ritux imabe anticorpo anti-CD20 acarretou resultados contraditórios 31,32, mas em um teste mais recente, randomizado, duplo-
cego, controlado com placebo, o ritux imabe causou melhora significativa no flux o salivar32a.

Sinônimos
Doença indiferenciada do tecido conjuntivo Síndrome de Sharp

A ex istência de doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) como uma entidade distinta é controversa, pois os pacientes muitas vezes se sobrepõem a características clínicas e sorológicas
de várias combinações de artrite reumatoide, esclerose sistêmica, LE sistêmico e polimiosite
As principais características das doenças incluem: maior título de IgG antianticorpos de proteínas ribonucleares U1 (U1RNP), fenômeno de Raynaud, mãos inchadas ou esclerodactilia, miosite,
dismotilidade esofágica e artrite
Em comparação com o LE sistêmico, há uma incidência menor de doença renal e maior incidência de doença pulmonar
A hipertensão pulmonar é a complicação mais grave
Introdução
A designação de doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) como uma entidade patológica distinta continua a ser debatida. No entanto, há poucos argumentos de que ex iste um grupo de pacientes com uma
constelação de manifestações serológicas e clínicas para as quais DMTC é um rótulo útil. Esses pacientes têm altos títulos de anticorpos para U1RNP e certas características clínicas observadas em outras
doenças autoimunes do tecido conjuntivo, incluindo artrite, hipertensão pulmonar, dismotilidade esofágica, miopatia, inchaço digital e sintomas constitucionais. Com o tempo, alguns pacientes com DMTC
desenvolvem manifestações mais consistentes com o diagnóstico de LE sistêmico ou esclerose sistêmica.
História
A doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) foi descrita pela primeira vez por Sharp e colaboradores 33 em 1972, incluindo seus achados clínicos e a presença de um anticorpo contra um antígeno nuclear possível
de se ex trair.
Epidemiologia
A DMTC é muito mais comum nas mulheres que nos homens (9 : 1), com a maioria dos pacientes apresentando o quadro durante a segunda ou terceira década de vida. A incidência ex ata da DMTC não está clara,
especialmente porque alguns autores não a consideram uma entidade separada. Diversos pacientes seriam mais apropriadamente classificados como portadores de uma síndrome de sobreposição, enquanto outros
podem apresentar LE sistêmico, esclerose sistêmica ou dermatomiosite/polimiosite. Acredita-se que a DMTC “ clássica” é a menos comum das doenças autoimunes do tecido conjuntivo. No passado, pensava-se
que o prognóstico de DMTC fosse melhor do que o de LE sistêmica; no entanto, em longo prazo, a avaliação dos pacientes com DMTC descobriu que seu prognóstico é mais pobre do que o esperado em pacientes
com LE sistêmico. A maioria dos óbitos em DMTC foi atribuída à hipertensão pulmonar34,35.
Patogênese
Embora a patogênese não esteja clara, parece ser uma resposta imune ao U1RNP. U1RNP desempenha um papel essencial na junção de pre-mRNA em mRNA. A molécula consiste em três U1RNP polipeptídios (U1-
A, U1-C, U1-70kD), que se associam com U1RNA, bem como uma série de proteínas que são comuns a várias moléculas U-RNA e RNA, incluindo Smith (Sm) e fatores SR (proteínas SR). Embora os anticorpos IgG
anti-U1RNP possam ser vistos em LE, esclerose sistêmica e polimiosite, os títulos de anti-U1RNP tendem a ser mais elevados na DMTC. Outro autoantígeno distinto frequentemente reconhecido por soros DMTC é
hnRNP-A2, que é outro componente. do nucleossomo É de se notar que os anticorpos para EBV e citomegalovírus reagem de forma cruzada com componentes de U1RNP, sugerindo que o mimetismo molecular
relacionado com a ex posição prévia a esses vírus pode estar envolvido no desenvolvimento de autoimunidade anti-U1RNP36. Estudos genéticos têm demonstrado uma associação de HLA-DR4, DR1 e DR2 em
pacientes com DMTC37.
A DMTC frequentemente se apresenta com sintomas cutâneos proeminentes, incluindo fenômeno de Raynaud e edema eritematoso digital. O fenômeno de Raynaud é frequentemente uma manifestação precoce e
eventualmente se desenvolve em quase todos os pacientes; infartos digitais tipo ice-pick ou até mesmo gangrena digital podem ser observados. Os pacientes frequentemente têm telangiectasias periungueais com
áreas deletadas, e as mãos e os dedos podem parecer esclerodermatosos à palpação e duros devido ao aumentado depósito de colágeno, bem como do edema. A calcinose cutânea também pode ser observada.
Áreas poiquilodermias na parte superior do tronco e ex tremidades prox imais são comuns, em adição às modificações esclerodermoides das ex tremidades distais. No entanto, o envolvimento difuso de face,
tronco superior ou ex tremidades observado em pacientes com esclerose sistêmica progressiva geralmente não é visto. Fotossensibilidade e lesões indistinguíveis clínica e histopatologicamente de LE sistêmico
agudo (p. ex ., erupção malar) ou LE cutâneo subagudo também podem ocorrer. A vasculite cutânea de pequenos vasos e a vasculopatia livedoide também podem se desenvolver38. Nódulos reumatoides e lesões
orogenitais das mucosas, tais como úlceras bucais e perfuração septal nasal, têm sido descritos 38,39.
Uma miopatia inflamatória é comum em pacientes com DMTC. No entanto, descobertas específicas de dermatomiosite como pápulas de Gottron, uma erupção heliotrópio periorbital, e eritema e descamação do
couro cabeludo geralmente não são vistas. Artralgias ou poliartrite ocorrem em 50-70% dos pacientes com DMTC, frequentemente no início do curso da doença38. A artrite varia de leve a erosiva.
A hipertensão pulmonar é a complicação mais grave de DMTC (ocorrendo em até 25% dos pacientes), e pode ser associada à presença de anticorpos antifosfolípides 34. A fibrose pulmonar, muitas vezes leve,
também pode ocorrer, e, como a hipertensão pulmonar, é frequentemente assintomática cedo, durante o seu curso. A pleurisia e a pericardite ocorre em ∼60% dos pacientes 35. Ex ames pulmonares periódicos, raios
X de tórax , ex ames de TC de alta resolução, ecocardiografia e testes de função pulmonar são garantidos. A dismotilidade esofágica é comum, ocorrendo em até 85% dos pacientes; pode ser assintomática, porém
mais comumente se manifesta como esofagite de reflux o e disfagia38.
Patologia
Não ex istem características histopatológicas para DMTC. As descobertas histológicas variam dependendo do tipo de lesão cutânea ex aminada. Em geral, manifestações cutâneas agudas clinicamente
semelhantes, vasculite leucocitoclástica ou vasculopatia livedoide terão as características histológicas típicas dessas entidades.
O diagnóstico diferencial de DMTC consiste primeiramente em LE sistêmico, esclerose sistêmica, dermatomiosite/polimiosite e síndromes de sobreposição. Alguns pacientes inicialmente diagnosticados com
DMTC podem, com o tempo, desenvolver uma preponderância de características clínicas e sorológicas de uma dessas doenças, ex igindo uma mudança de diagnóstico. A ausência de hipocomplementemia ou
anticorpos anti-dsDNA e anti-Sm ajuda a distinguir DMTC de LE sistêmico, enquanto a artrite mais grave e a miosite ajudam a distinguir DMTC de esclerose sistêmica. As miopatias inflamatórias geralmente se
manifestam com miosite mais grave do que é encontrada na DMTC, e as primeiras geralmente não apresentam a hipomotilidade esofágica comum na DMTC. A presença do fenômeno de Raynaud mais
telangiectasias periungueais grosseiras ex clui outros distúrbios esclerodermoides, como a síndrome de POEMS e a porfiria cutânea tardia (Cap. 43).
Tratamento
O objetivo do tratamento na DMTC é controlar os sintomas e manter a funcionalidade. A terapia deve ser personalizada para o envolvimento do órgão específico e a gravidade da doença. Os pacientes com
hipertensão pulmonar precisam de um acompanhamento longitudinal com um pneumologista ou um reumatologista com ex periência no manejo de complicações pulmonares.
Em geral, as manifestações de DMTC, que muitas vezes se sobrepõem a LE ou polimiosite, como serosite, lesões cutâneas, artrite e miosite, respondem aos corticosteroides; enquanto as características de
esclerodermia, tais como o fenômeno de Raynaud e hipertensão pulmonar geralmente, não40. Corticosteroides tópicos e antimaláricos sistêmicos são frequentemente úteis para dermatoses do tipo LE. O fenômeno
de Raynaud pode ser tratado com vasodilatadores, além de medidas não farmacológicas (evitação de frio, luvas etc.). Para doenças sistêmicas graves, uma variedade de tratamentos tem sido testada, incluindo
agentes imunossupressores (p. ex ., metotrex ato, ciclosporina, azatioprina, micofenolato de mofetila e ciclofosfamida), plasmaférese e transplante autólogo de células-tronco do sangue periférico. É difícil avaliar a
eficácia desses tratamentos, pois não são estudos prospectivos em grande escala, e a maioria é baseada em casos isolados ou pequenas séries de casos.
Manifestações extra-articulares de artrite reumatoide

Além da artrite deformante, os pacientes podem desenvolver nódulos reumatoides, pioderma gangrenoso e vasculite de pequenos e médios vasos
Outras manifestações cutâneas incluem dermatite neutrofílica reumatoide e dermatite neutrofílica e granulomatosa em paliçada
Introdução
A artrite reumatoide (AR) é uma doença sistêmica na qual a manifestação principal é a artrite, mas em que não pode haver manifestações cutâneas (Tabela 53.1). Vários deles podem servir como pistas de
diagnóstico úteis, ou, no caso de vasculite reumatoide, apontam para doenças graves.
Epidemiologia
A AR é comum; por ex emplo, afeta de 1-3% da população adulta nos Estados Unidos. As mulheres são duas a três vezes mais acometidas que os homens, e embora ela possa se desenvolver em qualquer grupo
etário, o pico do início está entre 30 e 55 anos de idade.
Patogênese
A causa da AR é desconhecida, mas, da mesma maneira que em muitas outras doenças autoimunes, acredita-se que seja resultado de uma complex a interação entre suscetibilidade genética e agentes ambientais,
particularmente agentes infecciosos. A tax a de concordância para AR em gêmeos monozigóticos é de 34% , enquanto em gêmeos dizigóticos é de apenas 3% . Tal como em outras doenças autoimunes, uma
interação complex a entre respostas imunes inatas e adquiridas parece estar envolvida. Iniciar eventos em AR pode envolver a ligação de componentes da matriz ex tracelular na membrana sinovial de receptores
Toll-like, levando a indução subsequente de respostas inflamatórias (TNF-α aumentado, IL-6, quimiocinas e fatores angiogênicos) e maturação de células que apresentam o antigênio41. Ex iste um ganho de
polimorfismo de função do gene PTPN22, que codifica uma proteína linfoide específica, tirosina-fosfatase, que funciona como um regulador negativo de ativação de célula T, conferindo suscetibilidade à AR e AIJ, e
a outras doenças autoimunes, como LE sistêmico, doença de Graves e diabetes melito tipo I (talvez impedindo a seleção negativa tímica ou células T reguladoras). É de se notar que há uma redução do número de
células T reguladoras em AR42.
A AR também está associada a HLA-DR1 e DR4. O HLA-DRB1 compartilhou o epítopo alelo, um fator de risco genético altamente significante para AR, contribuindo para sua patogênese principalmente pelo
aumento da propensão do desenvolvimento de autoanticorpos que têm como alvo as proteínas citrulinadas (as quais são encontradas na pele e nas articulações). Tais anticorpos representam marcadores
sorológicos preditivos e específicos para AR, e tem mostrado que se ligam à sinóvia e aumentam o dano tecidual em modelos animais de artrite autoimune. Uma variedade de agentes infecciosos, incluindo
proteínas particulares produzidas pelo vírus Epstein-Barr e Escherichia coli, deve ter um papel mimetizador em relação à molécula do domínio hipervariável do HLA-DRDw4 ou indução da produção de anticorpo
antiproteína citrulinada.
Nódulos reumatoides
Os nódulos reumatoides estão presentes em 20% dos pacientes com AR e ocorrem em pacientes com títulos moderado a alto de FR (IgG, IgM ou IgA). A maioria, senão em todos os casos de AR soronegativa
com lesões semelhantes aos nódulos reumatoides, tratava-se de granuloma anular subcutâneo ou outras entidades com granulomas em paliçada na histologia (ver a seguir). Os nódulos reumatoides são lesões
subcutâneas, firmes e semimóveis, que ocorrem mais comumente em localizações periarticulares acima da superfície ex tensora (Fig. 45.6), em áreas mais frequentemente sujeitas a trauma ou pressão. As lesões
podem medir de alguns milímetros até 5 cm de diâmetro e são tipicamente assintomáticas. Ocasionalmente, os nódulos são sensíveis ou dolorosos, em particular se ex iste trauma associado ou ulceração. Os
nódulos reumatoides podem também ocorrer em órgãos viscerais.
FIGURA 45.6 Artrite reumatoide e nódulos reumatoides.
Observa-se a localização periarticular dos nódulos da mesma cor da pele. Cortesia, Kalman Watsky, MD.
A nodulose reumatoide complicada é caracterizada pelo aparecimento súbito de múltiplos nódulos reumatoides (Fig. 45.7). As lesões geralmente aparecem após o início da terapia com o metotrex ato, mas
também podem ser vistas após a administração inicial de inibidores de TNF-α. Em alguns desses pacientes houve também um afunilamento de corticosteroides sistêmicos.
FIGURA 45.7 Nodulose induzida pelo metotrex ato em um paciente com artrite reumatoide. Cortesia, Jean L Bolognia, MD.
Vasculite reumatoide
A vasculite reumatoide é uma complicação rara e normalmente tardia da AR. Pensa-se que ocorre em apenas 2-5% dos pacientes com AR, mas, na autópsia, a vasculite foi encontrada em cerca de um terço dos
pacientes. A vasculite reumatoide normalmente ocorre no contex to de título elevado de FR, nódulos reumatoides e em um histórico de artrite erosiva grave. A vasculite pode afetar vasos de qualquer tamanho, e isso
é refletido na apresentação clínica, com púrpura palpável e não palpável na doença de pequenos vasos contranódulos, ulcerações, livedo reticular e/ou infartos digitais na doença de vasos de médio calibre.
Manifestações sistêmicas da vasculite reumatoide pode incluir neuropatias, infarto cerebral, esclerite, alveolite, cardite, úlceras intestinais e proteinúria. A correlação clinicopatológica e a avaliação sorológica deve
ser realizada quando a vasculite reumatoide for suspeita. Por ex emplo, se for feita a biopsia de uma úlcera, uma cunha perpendicular à borda da úlcera, que inclui tanto a pele circundante não ulcerada como a
base C3 deve ser obtida. Em até 40% dos pacientes com AR e vasculite de médios vasos, ex istem evidências de neuropatia periférica (subclínica ou clínica) que frequentemente se apresenta como mononeurite
múltipla. Essa incidência parece ser maior nos pacientes com doença cutânea. No entanto, se não é identificada a vasculite após múltiplas e profundas biopsias cutâneas, mas o diagnóstico ainda é suspeito, deve-
se realizar o estudo da condução nervosa, seguido de biopsias do nervo ou músculo sural (Fig. 45.8). A mortalidade pode ser tão elevada quanto 43% 43 e, portanto, intervenções agressivas e consultas
reumatológicas são garantidas.
FIGURA 45.8 Avaliação de um paciente com suspeita de vasculite reumatoide (envolvendo vasos de médio calibre) em pacientes com achados histológicos inconclusivos
ou negativos.
Lesões de Bywater
As lesões de Bywater incluem tromboses das cutículas e pápulas purpúricas nos dígitos distais (especialmente a polpa digital; Fig. 53.4). Histologicamente, ex iste uma vasculite leucocitoclástica de pequenos
vasos. Essas lesões normalmente não são associadas à vasculite sistêmica44.
Síndrome de Felty
A síndrome de Felty representa um subtipo incomum, mas grave, da AR soropositiva, que é caracterizada pela presença de granulocitopenia, esplenomegalia e úlceras de perna resistentes a tratamento (geralmente
pré-tibiais). Esses pacientes são predispostos a infecções cutâneas e sistêmicas que podem ser refratárias ao tratamento-padrão, e estão em risco aumentado de linfomas e leucemias 45. As úlceras têm
probabilidade de ser multifatoriais e podem ser secundárias à pioderma gangrenoso ou vasculite de vasos de médio calibre (embora a vasculite não seja frequentemente confirmada na histologia), ou talvez uma
forma ulcerada de dermatite granulomatosa neutrofílica em paliçada (DGNP)46.
Dermatoses neutrofílicas
Pode ocorrer infiltração estéril da pele por neutrófilos em pacientes com AR. Os distúrbios primários são pioderma gangrenoso, síndrome de Sweet e dermatite neutrofílica reumatoide (Caps. 26 e 53), mas pode haver
sobreposição, e o termo “ dermatose neutrofílica” é frequentemente utilizado.
O pioderma gangrenoso (PG) (Fig. 45.9) ocorre com frequência maior em pacientes com AR do que em pacientes da população em geral. Embora o PG frequentemente ocorra como lesão única dolorosa nas
ex tremidades inferiores, a presença de lesões crônicas recidivantes em locais não usuais, como rosto, ex tremidades superiores e abdome, deve levantar a suspeita de doença sistêmica, especialmente doenças
reumatológicas e hematológicas ou doença inflamatória intestinal. Classicamente, a síndrome de Sweet se apresenta como placas eritematosas, edematosas, que comprometem cabeça, região do pescoço e
ex tremidades superiores. Como no PG, quando houver a presença de lesões bolhosas ou envolvimento de localizações atípicas, deve-se prontamente fazer a ex clusão de doença reumatológica ou hematológica de
base.
FIGURA 45.9 Pioderma gangrenoso em um paciente com artrite reumatoide.
Ulcerações crônicas envolvendo as ex tremidades inferiores. Cortesia, Carlos H Nousari, MD.
A dermatite neutrofílica reumatoide (também considerada dermatose neutrofílica reumatoide) assemelha-se à síndrome de Sweet, clínica e histologicamente. Ela ocorre em pacientes com AR grave e, geralmente,
soropositivos, e é caracterizada por pápulas eritematosas e placas urticariformes que são persistentes e assintomáticas, mas ocasionalmente resulta em úlcera. As lesões são simetricamente distribuídas, mais
comumente na face ex tensora de antebraços e mãos, mas podem ocorrer em qualquer localização.
Outros
Pacientes com AR podem desenvolver eritema elevatum diutinum (Cap. 24) e dermatite granulomatosa e neutrofílica em paliçada (veja a seguir), bem como diversos efeitos colaterais cutâneos gerados por
medicamentos utilizados para tratar a artrite (Tabela 53.1).
Patologia
Os nódulos reumatoides estão normalmente localizados na derme profunda ou subcutânea e são compostos por uma zona central de fibrina brilhantemente eosinofílica rodeada por uma camada de paliçada de
histiócitos e tecido de granulação (Fig. 45.10). Lesões agudas ou iniciais podem mostrar vasculite leucocitoclástica e/ou um infiltrado intersticial neutrofílico.
FIGURA 45.10 Nódulo reumatoide – características histológicas.
A Grande área irregular de necrobiose cercada por uma paliçada de histiócitos. B Detalhes de necrobiose e paliçada de histiócitos com núcleo alongado. Cortesia, Lorenzo
Cerroni, MD.
Os achados histológicos de PG, síndrome de Sweet e vasculite de pequenos, médios e grandes vasos são discutidos nos Capítulos 24 e 26. Quando a vasculite reumatoide afeta os vasos médios, pode ser
histologicamente indistinguível da poliarterite nodosa. A imunofluorescência direta na vasculite reumatoide mostra depósito proeminente de IgM, bem como de C3 em vasos de médio e pequeno calibres, enquanto
na poliarterite nodosa o depósito vascular de IgM e C3 é menos intenso e mais esparso e limitado aos vasos de médio calibre.
Embora os nódulos reumatoides dividam diversos achados histológicos com a dermatite granulomatosa e neutrofílica em paliçada, nessa última as lesões clínicas são polimórficas, com pápulas, além dos nódulos
cor da pele periarticulares. Como os achados clínicos e histológicos podem ser similares, o granuloma anular subcutâneo pode ser erroneamente diagnosticado como nódulo reumatoide. No entanto, os indivíduos
com granuloma anular subcutâneo são saudáveis e geralmente são crianças. Ocasionalmente, tofos gotosos podem ser confundidos com nódulos reumatoides.
O diagnóstico diferencial de vasculite cutânea é discutido em detalhes no Capítulo 24. Especificamente, a vasculite reumatoide pode ser confundida com crioglobulinemia mista, dada a presença de artrite, FR e
ativação do complemento em ambas as entidades. Entretanto, na primeira, o título do FR está significativamente mais alto, e ambos os níveis C3 e C4 estão diminuídos, enquanto na crioglobulinemia os níveis de
C4 estão baix os com níveis de C3 relativamente normais. As lesões de Bywater podem lembrar êmbolo séptico, lesões traumáticas e, menos frequentemente, perniose.
Como mencionado anteriormente, a dermatite neutrofílica reumatoide assemelha-se fortemente à síndrome de Sweet, mas também poderia ser confundida com urticária ou vasculite urticariforme. As ulcerações na
AR e na síndrome de Felty acompanham algumas condições específicas, incluindo PG, vasculite reumatoide, necrobiose reumatoide com ulceração superficial e síndrome anticorpoantifosfolipídeo secundária, bem
como infecções (especialmente em pacientes recebendo imunossupressores), linfomas (particularmente os variantes angiocêntricos) e distúrbios tromboembólicos.
Tratamento
A terapia para AR visa melhorar os sintomas e prevenir danos finais em órgãos. Algumas das manifestações cutâneas podem melhorar com o tratamento das doenças de articulação, enquanto outras (p. ex ., os
nódulos reumatoides) frequentemente persistem. Os nódulos reumatoides podem ser ex cisados, mas a recorrência é comum. Os corticoides intralesionais podem diminuir o tamanho dos nódulos, mas não levam à
resolução completa. A dermatite neutrofílica reumatoide é tratada com corticosteroides orais ou agentes antineutrofílicos, como dapsona ou colchicina, enquanto a síndrome de Felty pode ser tratada com fator
estimulante de colônia de granulócitos recombinante (G-CSF) e/ou esplenectomia.
A vasculite reumatoide, que envolve vasos de médio e grande calibre, requer tratamento agressivo, pois pode ser rapidamente progressiva e ameaçar a vida. A metilprednisolona (500-1.500 mg/dia durante três
dias) seguida de prednisona (1 mg/kg/dia) mais ciclofosfamida e plasmaférese devem ser consideradas.
Em casos menos graves, incluindo vasculite reumatoide variante de pequenos vasos, azatioprina e micofenolato de mofetila podem ser considerados; o metotrex ato não tem um efeito consistente nessa
complicação da AR. Embora ex istam relatórios de vasculite em desenvolvimento em pacientes com AR após o início dos inibidores de TNF-α, também ex istem vários relatórios que documentam os efeitos
benéficos dessa classe de fármacos no tratamento da vasculite reumatoide46. Vários relatórios também documentaram melhora na vasculite reumatoide após terapia com ritux imabe46. As recorrências de vasculite
reumatoide são menos prováveis de ocorrer quando um esquema estável e de longo prazo reestabelece o controle da AR subjacente.
Para o tratamento de PG associada a AR, os corticosteroides sistêmicos e ciclosporina são altamente efetivos. Foram relatados ex celentes resultados com inibidores de TNF-α. Tratamentos adicionais são
revisados no Capítulo 26.
Dermatite granulomatosa intersticial e dermatite granulomatosa e neutrofílica em

paliçada
S i n ô n i m o s:
Der matite gr anulomatosa inter sticial (DGI) com ar tr ite: DGI com placas e artrite DGI com placas DGI com cordas cutâneas e artrite
Der matite gr anulomatosa e neutr ofílica em paliçada (DGNP): Pápulas reumatoides Granuloma Churg-Strauss Granuloma ex travascular cutâneo necrosante Necrobiose ulcerada
superficial reumatoide

Dermatite granulomatosa presente no contex to de doença autoimune ocorre em dois padrões importantes clinicopatológicos
Na dermatite granulomatosa intersticial (DGI) com artrite, placas anulares ou cordões lineares acometem tronco, ax ilas e face medial das cox as nos pacientes com AR ou artrite soronegativa;
histologicamente, rosetas de histiócitos em paliçada circundam o minúsculo foco de colágeno degenerado, frequentemente acompanhadas de neutrófilos, mas sem evidência de vasculite
Na dermatite granulomatosa e neutrofílica em paliçada (DGNP), as pápulas umbilicadas são simetricamente distribuídas e acometem cotovelos e superfícies de ex tensão dos
dedos de pacientes com doenças como AR, LE sistêmico e granulomatose de Wegener; os achados histológicos variam de vasculite de pequenos vasos com neutrófilos e leucocitoclasia
proeminentes (lesões recentes) a granulomas em paliçada (lesões completamente desenvolvidas), e ambos os estágios demonstram degeneração basofílica do colágeno
A farmacodermia granulomatosa intersticial pode imitar DGI ou DGNP
Introdução
A dermatite granulomatosa neutrofílica em paliçada (DGNP) e a dermatite granulomatosa intersticial (DGI) com artrite representam dois padrões clinicopatológicos de dermatite granulomatosa que ocorrem em
pacientes com AR e outras doenças autoimunes. Essas entidades podem ex istir em um espectro.
Histórico
Em 1994, Chu e seus colaboradores 47 propuseram o termo “ dermatite granulomatosa e neutrofílica em paliçada” para o padrão de reação histológica que caracteriza erupções papulares nas ex tremidades
ex tensoras que se apresentam no contex to de doença autoimune do tecido conjuntivo e outras condições caracterizadas pela geração de imunocomplex os. Originalmente foi descrito que essas lesões cutâneas
ocorriam na síndrome de Churg-Strauss, e sua associação com um amplo espectro de doenças inflamatórias e autoimunes foi pela primeiramente reconhecida por Winkelmann, em 1978 (granuloma necrosante
ex travascular cutâneo). Alguns autores incluem “ dermatite granulomatosa intersticial com artrite” , um termo cunhado por Ackerman, em 1993, dentro do espectro DGNP. Outros defendem que a primeira representa
uma entidade separada com características clínicas (placas anulares e cordões que acometem as laterais do tronco e as dobras cutâneas) e histológicas (rosetas histiocíticas sem evidência de vasculite) distintas.
Patogênese
Acredita-se que o insulto inicial em DGNP e DGI seja a deposição de complex os imunes em ou em torno das paredes de pequenos vasos sanguíneos dérmicos, como resultado da doença subjacente, o que leva a
uma vasculite subaguda ou crônica de pequenos vasos rica em neutrófilos (mais proeminente nas DGNP). Isso, por sua vez, impede o flux o sanguíneo de maneira gradual, opostamente à oclusão vascular abrupta
observada na vasculite clássica; consequentemente, ocorre mais degeneração do colágeno local que necrose aguda. A degeneração do colágeno incita uma resposta imune que resulta em um infiltrado linfo-
histiocitário. Níveis moderados, mas persistentes de complex os imunes podem contribuir para esse fenômeno. Essa cascata de eventos pode ser agravada ou precipitada por trauma ex terno, o que ex plica a
preferência da DGNP pelas superfícies ex tensoras. Quantidades, tamanhos e locais variados de deposição (p. ex ., vênulas dérmicas contra derme intersticial) de imunocomplex os, bem como diferentes gatilhos e
doenças inflamatórias sistêmicas de base podem contribuir para as diferentes características clínicas e histológicas da DGNP e da DGI.
A DGNP geralmente se apresenta como pápulas, que podem ser da cor da pele ou eritematosas, que aparecem simetricamente nas superfícies ex tensoras particularmente nos cotovelos e dedos. A umbilicação
central com crostas ou perfuração (com ex trusão do colágeno necrobiótico) pode estar presente (Fig. 53.1), e ocasionalmente pode ocorrer ulceração. Essas lesões são observadas mais frequentemente nos
pacientes com AR, LE sistêmico ou vasculite sistêmica, particularmente granulomatose de Wegener.
A DGI com artrite é caracterizada por placas eritematosas (frequentemente com configuração anular) ou cordões lineares (o “ sinal da corda” , Fig. 45.11A), que acometem tronco lateral, ax ilas, nádegas, face
interna da cox a (Fig. 53.3) e virilha. Pode-se ver grandes áreas de envolvimento (Fig. 45.11B). Geralmente ocorre em mulheres com artrite reumatoide, artrite soronegativa ou poliartralgias, e é frequentemente
associada à tireoidite autoimune.
FIGURA 45.11 Dermatite granulomatosa intersticial – características clínicas.
A Cordões firmes, subcutâneos e lineares ao longo da linha ax ilar (setas) em um paciente com artrite reumatoide. B Grandes manchas rosadas simétricas e placas finas que
muitas vezes se assemelham ao granuloma anular inflamatório do tipo patch. A, Cortesia, Kathryn Schwarzenberger, MD.
Patologia
As características de DGNP e DGI ex istem em um espectro e variam dependendo do estágio de evolução da lesão que está passando pela biopsia. As lesões iniciais de DGNP muitas vezes mostram um infiltrado
em toda a derme de neutrófilos e vasculite leucocitoclástica focal. Lesões clássicas e plenamente desenvolvidas são caracterizadas por zonas de colágeno degenerado basofílico cercado por paliçadas de
histiócitos, neutrófilos e detritos nucleares (Fig. 45.12). Lesões iniciais “ incompletas” podem apresentar necrose focal de colágeno basofílico e histiócitos em associação com neutrófilos proeminentes, enquanto
lesões tardias podem apresentar granulomas em paliçada bem desenvolvidos com apenas um complemento esparso de neutrófilos.
FIGURA 45.12 Dermatite granulomatosa intersticial – características histológicas.
A Lesões plenamente desenvolvidas geralmente demonstram neutrófilos e histiócitos em associação com feix es de colágeno basofílicos em degeneração; alguns eosinófilos
também podem estar presentes. B Detalhes de histiócitos misturados com neutrófilos, linfócitos e eosinófilos. Cortesia, Lorenzo Cerroni, MD.
O padrão histológico da DGI consiste em pequenas “ rosetas” de histiócitos em paliçada circundando um foco discreto e fino de colágeno degenerado (“ farinha fragmentada” ) dentro de um infiltrado dérmico
denso, que contêm um número variado de neutrófilos e eosinófilos. Não há evidência de vasculite e a mucina dérmica geralmente está ausente.
O diferencial clínico para DGNP inclui distúrbios perfurantes, nódulos reumatoides de início recente e granuloma anular (GA) papuloso. A reação medicamentosa granulomatosa intersticial, que é mais
frequentemente causada por bloqueadores de canais de cálcio e inibidores da enzima conversora de angiotensina (Tabela 45.5), pode imitar DGNP e DGI, clínica e histologicamente. O início geralmente ocorre após
meses a anos de tratamento com o medicamento em questão. Além disso, o desenvolvimento de ambas as lesões, semelhantes a DGI e DGNP, tem sido associado a terapia anti-TNF em pacientes com AR. A
apresentação clínica da DGI com placas também pode ser semelhante a GA tipo patch, estágio inflamatório da morfeia, eritemas migratórios e micose fungoide.
Tabela 45.5
Causas de r eação medicamentosa gr anulomatosa inter sticial.
HMG, β-hidr oxi-β-metilglutar il; TNF, fator de necr ose de tecidos.
O diagnóstico diferencial histológico inclui outras dermatites granulomatosas em paliçada, como GA, necrobiose lipoidica (Cap. 93) e nódulos reumatoides. No GA, ex iste um infiltrado em patch mais
concentrado na derme superior e abundante depósito de mucina. Uma relativa baix a concentração de neutrófilos e leucocitoclasia distingue GA de DGNP, e tanto a presença de paliçadas maiores quanto a falta de
paliçadas (p. ex ., no padrão intersticial observado no GA tipo patch) diferenciam o GA da DGI. Os nódulos reumatoides podem ser diferenciados pela sua eosinofilia central (mais que pela basofilia) e pela
predominância da localização subcutânea. Todas essas entidades podem apresentar eliminação transepidérmica de colágeno degenerado. As considerações adicionais de diagnóstico para um infiltrado intersticial
granulomatoso com neutrófilos variáveis podem incluir fungos dimórficos ou atípicos, infecções por micobactérias, doença de Lyme e hanseníase. Os achados histológicos que favorecem uma reação à terapia
granulomatosa intersticial mais que a DGI incluem dermatite de interface vacuolar, linfócitos atípicos, muitos eosinófilos, ausência de neutrófilos e uma mínima degeneração do colágeno.
A avaliação de um paciente com granulomas necrosantes em paliçada e um transtorno reumatológico suspeito estão delineados na Figura 45.13, e a relação de DGNP e DGI com outras dermatoses que têm
componentes granulomatosos, de neutrófilos ou vasculite e afetam essa população de pacientes é representada na Figura 45.14.
FIGURA 45.13 Avaliação de um paciente com granuloma necrosante em paliçada e suspeita de doença reumatológica.
Os critérios de Jones para febre reumática estão revistos no Capítulo 19. DAITC, doença autoimune do tecido conjuntivo.
FIGURA 45.14 Espectro de dermatites granulomatosas, neutrofílicas e de vasculite em pacientes com distúrbios reumatológicos.
AI-CTD, doença autoimune do tecido conjuntivo; ANCA, anticorpos anticitoplasma; DGI, dermatite granulomatosa intersticial; DGNP, dermatite granulomatosa e neutrofílica em
paliçada. Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
Tratamento
Nenhuma terapêutica específica é necessária nessas condições cutâneas, embora tenha sido relatada melhora com o uso de corticosteroides intralesionais ou tópicos de alta potência, dapsona e hidrox icloroquina.
O tratamento da doença de base pode também acarretar resolução de lesões ex istentes e prevenir recorrências.
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SEÇÃO OITO
Doenças Metabólicas e Sistêmicas
E S BO ÇO
Capítulo 52: Doença do Enx erto versus Hospedeiro
46
Mucinoses
Franco Rongioletti e Alfredo Rebora

As mucinoses cutâneas são um grupo heterogêneo de doenças, nas quais uma quantidade anormal de mucina se acumula na pele
A etiopatogênese das mucinoses cutâneas é desconhecida
As mucinoses cutâneas primárias são divididas em dois grupos: (1) mucinoses cutâneas primárias, nas quais a deposição de mucina causa lesões clinicamente distintas e é a principal
característica histológica; e (2) mucinoses secundárias, nas quais a deposição de mucina é simplesmente um achado associado
Mucinoses cutâneas primárias são divididas em formas degenerativo-inflamatórias (que podem ser dérmicas ou foliculares) e hamartomatosas-neoplásicas
Distúrbios associados incluem paraproteinemia (escleromix edema, escleredema), diabetes melito (escleredema), doença da tireoide (mix edema pré-tibial, mix edema) e doença do tecido
conjuntivo autoimune (lúpus eritematoso, dermatomiosite)
Introdução
As mucinoses cutâneas são um grupo heterogêneo de doenças nas quais uma quantidade anormal de mucina se acumula na pele, de forma difusa ou focal 1.
A mucina é um componente da matriz ex tracelular da derme, geralmente produzida em pequena quantidade pelos fibroblastos. Consiste em uma mistura amorfa gelatinosa de ácidos glicosaminoglicanos (antes
denominados mucopolissacarídeos), que são carboidratos complex os compostos de múltiplas unidades repetidas de polissacarídeos (ver Cap. 95). Os ácidos glicosaminoglicanos podem estar ligados aos dois
lados de uma proteína central (monômero proteoglicano), como no caso do sulfato de dermatan e o sulfato de condroitina, ou podem estar livres, como no caso do ácido hialurônico, o componente mais importante da
mucina dérmica.
A mucina é capaz de absorver 1.000 vezes seu próprio peso em água, desempenhando um papel importante na manutenção do equilíbrio do sal e da água da derme. Em seções em que rotineiramente se aplicam
corantes, tanto um material corado em azul entre feix es colágenos separados quanto a presença de espaços vazios dentro da derme são bons indícios de que há deposição de mucina. Para confirmação, colorações
especiais podem ser utilizadas, tais como azul alciano, ferro coloidal ou azul de toluidina (Tabela 46.1). Além disso, a mucina dérmica é PAS negativa e, se composta de ácido hialurônico, sensível a hialuronidase.
A fix ação de amostras de biopsias em álcool absoluto (em vez de formalina) pode melhorar a sua detecção e anticorpos monoclonais têm sido usados para detectar ácidos glicosaminoglicanos sulfatados 2. Uma
abordagem alternativa é utilizar proteínas de ligação de ácido hialurônico biotinilado (HA) juntamente com uma reação de perox idase-avidina3.
Tabela 46.1
Car acter ísticas de color ações de ácidos glicosaminoglicanos (mucopolissacar ídeos).
GAG, glicosaminoglicanos.
*Principal GAG nos distúrbios discutidos neste capítulo; não ligado ao núcleo da proteína.
†Principais GAGs nas mucopolissacaridoses, por ex emplo, síndrome de Hunter, síndrome de Hurler; ligados ao núcleo da proteína (proteoglicanos).
‡Causa coloração de mucopolissacarídeos.
O motivo pelo qual a mucina se acumula de forma anormal no interior da pele de alguns indivíduos ainda não está claro. Certos “ fatores séricos” , como, por ex emplo, imunoglobulinas e/ou citocinas, poderiam
promover uma hiperregulação da síntese de glicosaminoglicanos 4. Por ex emplo, níveis aumentados de imunoglobulina sérica (monoclonal ou policlonal) e anticorpos circulantes podem ser encontrados em
associação com mucinoses cutâneas, como no escleromix edema, no mix edema pré-tibial associado à doença de Graves e na mucinose papulonodular do lúpus eritematoso. No entanto, o soro desses pacientes
estimula a produção de mucina mesmo após a eluição, tanto da paraproteína IgG, naqueles com escleromix edema, quanto dos autoanticorpos, nos pacientes com doença de Graves associada a mix edema pré-
tibial. Citocinas circulantes, como as interleucinas (IL)-1 TNF-α e TGF -β, conhecidas por estimular a síntese de glicosaminoglicanos na pele, podem ter um papel no depósito ex cessivo de mucina. A redução da
degradação catabólica normal de mucina também poderia ser um fator.
Este capítulo revisa as doenças caracterizadas por deposição anormal de mucina na derme, principalmente de ácido hialurônico (Fig. 46.1). As mucopolissacaridoses (MPS), nas quais a mucina dérmica
predominante é o sulfato de dermatan ou sulfato de heparan (p. ex ., síndrome de Hunter), serão discutidas no Capítulo 48.
FIGURA 46.1 Abordagem do paciente adulto com suspeita de mucinose dérmica primária.
O mix edema pré-tibial deve ser distinguido da mucinose linfedematosa associada à obesidade.
Classificação
As mucinoses cutâneas podem ser classificadas como primárias, nas quais o depósito de mucina é a principal característica histológica, resultando em lesões clinicamente distintas (Tabela 46.2), e secundárias,
nas quais a mucina representa um simples achado histológico associado (Tabela 46.3). As mucinoses primárias podem ser divididas nas formas degenerativo-inflamatórias e hamartomatosas-neoplásicas. As
primeiras são ainda subdivididas em formas dérmica e folicular, baseado na localização da mucina (Tabela 46.2).
Tabela 46.2
Classificação das mucinoses cutâneas pr imár ias.
LE, lúpus er itematoso.
*Também referido como líquen mix edematoso generalizado e esclerodermoide.

†Também observada em indivíduos infectados por HIV.
Tabela 46.3
Distúr bios associados à deposição histológica de mucina (mucinoses secundár ias).
Uma quantidade limitada de mucina dér mica pode ocasionalmente ser obser vada em pr aticamente todos os distúr bios cutâneos. LLC, leucemia linfocítica cr ônica; DFSP,
Der matofibr ossar coma pr otuber ante.
Mucinoses degenerativo-inflamatórias primárias

Mucinoses Dérmicas
Escleromixedema
Sinônimos
Mucinose Papular Líquen mix edematoso esclerodermoide e generalizado
Intr odução e definição

O escleromix edema é uma doença crônica, idiopática, caracterizada por numerosas pápulas e áreas de endurecimento devido à deposição dérmica de mucina em associação com um aumento do colágeno
dérmico4. Os pacientes também têm gamopatia monoclonal e manifestações sistêmicas que podem ser até mesmo letais. Convém distinguir essa entidade das variantes localizadas do líquen mix edematoso, no
qual a pele é o único sítio de envolvimento (Tabela 46.4). Ex istem, contudo, pacientes que às vezes apresentam uma constelação atípica de achados, ficando entre escleromix edema e líquen mix edematoso
localizado (formas atípicas; veja adiante).
Tabela 46.4
Cr itér ios diagnósticos de escler omixedema versus var iantes localizadas de líquen mixedematoso.
Histór ico
Apesar de as primeiras descrições de escleromix edema terem sido atribuídas a Dubreuilh, em 1906, e a Reitman, em 1908, somente após a revisão de Montgomery e Underwood, em 1953, a doença foi distinguida
de esclerodermia e mix edema generalizado. Um ano mais tarde, Gottron e seus colegas deram o nome “ escleromix edema” à forma esclerótica generalizada. A associação de uma gamopatia monoclonal com
escleromix edema foi descrita pela primeira vez em 1963.
O escleromix edema é uma doença incomum, afetando adultos de meia-idade e ambos os sex os. A patogênese do escleromix edema é desconhecida. O papel da gamopatia monoclonal ainda é uma questão de
debate. Enquanto os pacientes têm evidência de discrasia plasmocitária, níveis de paraproteína não se correlacionam com a ex tensão ou a progressão da doença. Além disso, soros de pacientes com
escleromix edema apresentam proliferação de fibroblastos in vitro, mas imunoglobulinas purificadas oriundas de soros de pacientes com paraproteinemia falharam ao fazê-lo, sugerindo um papel patogênico de
outros fatores circulantes que não a paraproteína. A remissão clínica do escleromix edema (e redução da proteína M), após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, aponta a medula óssea como fonte
desses fatores circulantes. Por último, o desenvolvimento de escleromix edema após reação cutânea granulomatosa a injeções intradérmicas de gel hialurônico sugere a possibilidade de uma doença humana
adjuvante5.
Car acter ísticas clínicas

No escleromix edema, numerosas pápulas de 2-3 mm, firmes, céreas, estreitamente espaçadas, desenvolvem-se em um arranjo simétrico e generalizado. Os sítios mais comuns de envolvimento são a cabeça e a
região do pescoço (Fig. 46.2), a parte superior do tronco, as mãos, os antebraços e as cox as. As pápulas estão frequentemente distribuídas de forma linear. A pele adjacente é brilhante e endurecida, com aparência
esclerodermiforme, e a glabela é tipicamente acometida, apresentando sulcos longitudinais profundos. Comprometimento grave da face pode resultar em fácies leonina (Fig. 46,3). Eritema, edema e uma coloração
acastanhada também podem ser vistos nas áreas acometidas; não é raro prurido. As membranas mucosas e o couro cabeludo são poupados. Conforme a doença progride, placas eritematosas e infiltradas podem
aparecer, com endurecimento da pele, esclerodactilia e diminuição da mobilidade da boca e das articulações. Pode-se perceber uma depressão central cercada por um anel elevado sobre as articulações
interfalangeanas prox imais (devido ao espessamento da pele), recebendo o nome de “ sinal do donut” . Telangiectasias maculosa e cuticular e calcinose, como visto na esclerose sistêmica, estão ausentes.
FIGURA 46.2 Escleromix edema.

A, B Numerosas pápulas monomórficas, firmes, da cor da pele a róseas, que podem ter arranjo linear (mais bem visualizadas nas regiões cervical esquerda [A] e na dorsal
superior [B]).
FIGURA 46.3 Escleromix edema. Espessamento da pele da fronte (A) e do tronco (B), causando pregas e sulcos profundos.
Escleromix edema é uma das causas de fácies leonina. Cortesia, Joyce Rico, MD.
O escleromix edema está quase sempre associado à paraproteinemia. A gamopatia monoclonal é geralmente IgG, e as cadeias leves são mais comumente lambda. Apesar de uma leve plasmocitose ser
observada na biopsia de medula óssea, menos de 10% dos pacientes com escleromix edema progridem para mieloma múltiplo. Pacientes com escleromix edema podem ter inúmeras manifestações, em particular,
musculares, neurológicas, reumatológicas, pulmonares, renais e cardiovasculares. Disfagia, fraqueza muscular prox imal devida à miosite, distúrbios do SNC acarretando coma inex plicado6, neuropatia periférica,
artropatias, síndrome do túnel do carpo, doença pulmonar obstrutiva ou restritiva e uma doença renal semelhante à esclerodermia podem acompanhar ou seguir as manifestações cutâneas. Embora a neuropatia
periférica predominantemente sensorial tipicamente afete homens mais velhos e tenha início insidioso, a síndrome dermatoneurológica é uma encefalopatia potencialmente ameaçadora à vida. Essa síndrome
começa abruptamente com um agravamento das lesões cutâneas, pródromo similar à gripe, febre e convulsões, e pode resultar em um coma inex plicado6.
Patologia
O escleromix edema é caracterizado por uma tríade de achados microscópicos 7:
• depósito difuso de mucina na derme reticular superior e média
• aumento na deposição de colágeno
• marcada proliferação de fibroblastos irregularmente dispostos (Fig. 46.4)
FIGURA 46.4 Histopatologia do escleromix edema.
Tríade típica de fibrose, aumento do número de fibroblastos dispostos irregularmente e deposição intersticial de mucina na derme superior e derme média reticular. Cortesia,
A epiderme pode ser normal ou afinada pela pressão de mucina subjacente e a fibrose; os folículos pilosos podem ser atróficos. Um infiltrado linfoplasmocítico perivascular, levemente superficial, está
frequentemente presente. As fibras elásticas estão fragmentadas e diminuídas em número. A mucina pode preencher as paredes dos vasos do miocárdio, bem como o interstício dos rins, pâncreas, glândulas
adrenais e nervos. Na síndrome dermatoneurológica, achados de autópsia não se provaram úteis na elucidação de sua patogênese subjacente.
Diagnóstico difer encial

O principal diagnóstico diferencial para escleromix edema é a esclerodermia (esclerose sistêmica) e o escleredema. A presença de pápulas, principalmente com arranjos lineares, representa um sinal clínico muito
útil na distinção do escleromix edema. Outras entidades esclerodermiformes devem ser consideradas no diagnóstico diferencial (ver Cap. 43). Em particular, a fibrose sistêmica nefrogênica, que se desenvolve nos
indivíduos com disfunção renal, pode ter mucina nos espécimes da biopsia, mas os doentes não apresentam envolvimento facial (comumente visto no escleromix edema) nem paraproteinemia. Critérios para o
diagnóstico de escleromix edema versus variantes localizadas do líquen mix edematoso estão resumidos na Tabela 4.4, e distúrbios dermatológicos nos quais pode haver desenvolvimento de fácies leonina estão
descritos na Tabela 46.5.
Tabela 46.5
Fácies leonina – doenças der matológicas associadas.
Fácies leonina também pode ser vista em pacientes com doença de Paget óssea. Inserção, Cortesia, Joyce Rico, MD.
Tr atamento
O tratamento do escleromix edema pode ser frustrante. No passado, cursos mensais de melfalano eram muitas vezes a terapia de escolha, visando à discrasia de células plasmáticas. No entanto, enquanto esse
agente alquilante pode resultar em alguma melhora clínica, também tem sido implicado em 30% de óbitos, secundários à indução de malignidades hematológicas e complicações sépticas 8. Outros agentes
quimioterápicos (p. ex ., ciclofosfamida, metotrex ato, clorambucila, 2-clorodesox iadenosina) têm sido utilizados, mas sem melhores resultados e com risco de efeitos secundários semelhantes.
Atualmente, os regimes terapêuticos são baseados primariamente nos usados para tratar mieloma múltiplo e incluem várias combinações de melfalano, dex ametasona ou prednisona, talidomida (100 a 200 mg
diariamente e a longo prazo, com doses mais elevadas inicialmente), lenalidomida e bortezomibe (um inibidor de proteassoma)9. Como no mieloma, corticosteroides em geral não são administrados como
monoterapia, devido às respostas sustentadas mais limitadas. Em candidatos apropriados que têm doença incapacitante ou potencialmente fatal, o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas é uma
opção9a,9b. Vale ressaltar que há evidência crescente de que a IgIV pode representar um tratamento eficaz e relativamente seguro para as manifestações cutâneas e ex tracutâneas do escleromix edema, incluindo a
síndrome dermatoneurológica10.
Terapias adicionais incluem corticosteroides intralesionais e tópicos, mas têm valor limitado. Em séries de casos, hialuronidase intralesional e tópica, PUVA, UVAl, retinoides sistêmicos, radiação com feix e de
elétrons, plasmaférese10, fotoquimioterapia ex tracorpórea, dermoabrasão e dimetilsulfóx ido tópico têm produzido alguma melhora, sem tratar a doença de base. O fator estimulante de colônias de granulócitos teve
efeito benéfico em um paciente com neutropenia idiopática, assim como o fez a ciclosporina em um segundo paciente. O interferon-α provocou efeitos paradox ais, ocasionando melhora e também agravamento da
doença11.
A disartria e uma doença semelhante à gripe podem anunciar o coma, com risco de vida, e o doente deve ser prontamente admitido no hospital para observação. Ocasionalmente, melhora espontânea e resolução
clínica, mesmo após 15 anos, foram descritas 4.
Líquen mixedematoso (variantes localizadas)

Intr odução
Nas variantes localizadas do líquen mix edematoso, os pacientes desenvolvem pápulas pequenas, firmes e cerosas (ou nódulos e placas produzidas pela confluência de pápulas), que estão limitados a apenas
alguns sítios – geralmente os membros superiores e inferiores e/ou tronco. A pele é o único local de envolvimento, e estas variantes, em contraste com o escleromix edema, não estão associadas a esclerose,
paraproteinemia, envolvimento sistêmico, e nem estão associadas a doenças da tireoide4. Enquanto a maioria dos dermatologistas considera o líquen mix edematoso igual à doença localizada limitada à pele, uma
fonte de confusão em potencial é o uso incomum e mais histórico do termo “ líquen mix edematoso esclerodermoide e generalizado” para descrever o escleromix edema.
As variantes localizadas do líquen mix edematoso são subdivididas em quatro subtipos:
• uma forma papular discreta
• mucinose papular acral persistente
• mucinose cutânea da infância
• uma forma nodular pura
Variantes localizadas do líquen mix edematoso podem ser observadas em associação à infecção pelo HIV, ex posição a óleos tóx icos ou L-triptofano (histórica), além de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV).
Epidemiologia
Tax as ex atas de incidência e prevalência das variantes do líquen mix edematoso localizado não são conhecidas.

O líquen mixedematoso papular discr eto é caracterizado por pápulas de 2-5 mm, variando em número de poucas a centenas, envolvendo os membros e o tronco de forma simétrica12 (Fig. 46.5). A pele afetada
não se apresenta endurecida, e o rosto é poupado. As lesões progridem lentamente, sem envolvimento sistêmico. É raro apresentarem resolução espontânea. Nunca foi provada progressão para escleromix edema.
FIGURA 46.5 Líquen mix edematoso localizado – tipo papular discreto.
Pápulas esbranquiçadas persistentes nos antebraços.
Na mucinose papular acr al per sistente, descrita pela primeira vez em 1986 por Rongioletti e colaboradores 13, múltiplas pápulas de cor de pele a marfim desenvolvem-se de forma ex clusiva no dorso das
mãos e superfícies ex tensoras distais dos antebraços (Fig. 46.6) Uma predominância feminina (razão mulher:homem de 3:1) foi observada. As lesões persistem sem manifestações sistêmicas 14.
FIGURA 46.6 Mucinose papular persistente acral.
Pápulas da cor da pele na região dorsal das mãos.
Na mucinose cutânea da infância (sinônimo mucinose papular da infância), descrita pela primeira vez por Lum, em 1980, as pápulas firmes opalescentes surgem no pescoço (Fig. 46.7), na parte superior
dos braços (em especial os cotovelos) e no tronco4. Nem sintomas sistêmicos nem resolução espontânea foram observados. Do pequeno número de pacientes descritos até hoje, pelo menos dois tiveram uma
variante congênita linear, que poderia ser mais bem classificada como um ex emplo de um nevo mucinoso15.
FIGURA 46.7 Mucinose cutânea da infância.

Pápulas da cor da pele na região posterior do pescoço em uma menina.
O líquen mixedematoso nodular é caracterizado por múltiplos nódulos nos membros e tronco, com um componente papular leve ou ausente.
O líquen mixedematoso localizado em pacientes infectados pelo HIV foi descrito até hoje em homens HIV positivos, que tiveram relações sex uais com outros homens ou abusaram de drogas ilícitas. A
maioria desenvolveu a forma papular discreta do líquen mix edematoso nos membros e no tronco, enquanto os outros apresentaram lesões de mucinose papular acral persistente. Todos foram infectados pelo HIV
antes do aparecimento do líquen mix edematoso. A maioria deles apresentava hipergamaglobulinemia, que é uma manifestação bem reconhecida da infecção pelo HIV, e, até o momento, apenas dois tinham uma
paraproteinemia. Vale ressaltar que até 10% dos indivíduos infectados pelo HIV podem ter gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI), e, como isso se relaciona com a mucinose, permanece
indeterminado. Nenhum apresentou envolvimento visceral devido à deposição de mucina16.
Líquen mixedematoso localizado em síndr omes “tóxicas”. Múltiplas pápulas devido ao depósito de mucina com uma aparência semelhante à da forma discreta de líquen mix edematoso foram descritas na
síndrome por óleo tóx ico e síndrome mialgia-eosinofilia associada ao L-triptofano. Apesar de não apresentarem semelhanças epidemiológicas, sendo ambos de interesse histórico, a síndrome por óleo tóx ico
(devido à ingestão de óleo de canola adulterado na Espanha no começo da década de 1980) e a síndrome de mialgia-eosinofilia associada ao L-triptofano (relacionada à contaminação de produtos contendo L-
triptofano usados como sedativos no fim da década de 1980) compartilham várias características clínicas, incluindo sintomas constitucionais, eosinofilia periférica, hiperpigmentação e um aspecto
esclerodermiforme17, além da erupção mucinosa papular. Geralmente 1 a 5 meses após o aparecimento da doença, pápulas brancas ou cor da pele (1 a 5 mm de diâmetro) surgem, principalmente nos membros. Há
lenta resolução das lesões após a retirada da ex posição às substâncias tóx icas referidas.
Líquen mixedematoso localizado e infecção por HCV: Uma associação de líquen mix edematoso com hepatite crônica devida à infecção pelo HCV foi descrita18, especialmente no Japão19, mas essa
relação ainda precisa ser confirmada por estudos mais amplos.
For mas atípicas de líquen mixedematoso: Ocasionalmente, os pacientes com líquen mix edematoso têm características atípicas ou intermediárias entre escleromix edema e líquen mix edematoso
localizado4. Esse grupo inclui pacientes com escleromix edema sem gamopatia monoclonal, bem como indivíduos com formas localizadas de líquen mix edematoso que apresentam também gamopatia monoclonal
e/ou sintomas sistêmicos. Uma possível ex plicação para o primeiro grupo é a realização de apenas uma eletroforese de proteína sérica (EFPS), em vez de um EFPS mais uma eletroforese de imunofix ação do soro
e urina; este último é um ensaio mais sensível.
Patologia
Em formas localizadas de líquen mix edematoso, as alterações histológicas são menos características que no escleromix edema. O depósito de mucina se localiza nas partes superior e média da derme reticular, a
proliferação de fibroblastos é variável, e a fibrose é pouco marcada, podendo até ser ausente. Na mucinose papular acral persistente, a mucina está acumulada de forma focal na parte superior da derme reticular
(poupando a zona subepidérmica) e os fibroblastos não estão em número aumentado. Na mucinose cutânea da infância, o depósito de mucina pode ser tão superficial que parece estar “ envolvido” pela epiderme7.

O ex ame histológico da pele ajuda a distinguir variantes localizadas de líquen mix edematoso de várias erupções papulares que têm uma apresentação similar, tais como granuloma anular, líquen amiloidótico,
líquen plano e outras erupções liquenoides, elastorrex e papular e colagenomas eruptivos. Também é importante diferenciar essas entidades de escleromix edema e mucinose cutânea que podem ocorrer no
contex to de doenças autoimunes do tecido conjuntivo (ver a seguir).
Tr atamento
O líquen mix edematoso localizado não requer tratamento, e uma conduta ex pectante é recomendada. A aplicação tópica de corticosteroides, pimecrolimo ou tacrolimo pode ser de algum benefício12. Um paciente
com infecção pelo HIV associada teve uma remissão completa após o tratamento com isotretinoína oral. No entanto, pode ocorrer resolução espontânea20, mesmo no cenário de infecção por HIV concomitante16.
Mucinose cutânea autolimitada

Embora tenha sido considerada anteriormente um subtipo de líquen mix edematoso localizado, a mucinose cutânea autolimitada é mais bem classificada como uma forma rara e distinta de mucinose dérmica
primária. A princípio, foi descrita em crianças, com idades variando entre 1 e 15 anos 21. No entanto, o mesmo transtorno foi posteriormente observado em alguns adultos, embora, na opinião dos autores, alguns dos
pacientes adultos tenham sido, na verdade, ex emplos de líquen mix edematoso localizado com resolução espontânea22.
A mucinose cutânea autolimitada é caracterizada pelas seguintes apresentações clínicas: (1) erupção aguda de múltiplas pápulas, às vezes coalescendo em placas infiltradas lineares, na face, no pescoço, no
couro cabeludo, no abdome e nas cox as; e (2) nódulos mucinosos subcutâneos em áreas periarticulares e na face, com edema periorbital. Além disso, sintomas sistêmicos (p. ex ., febre, artralgias, sensibilidade
muscular) podem acompanhar as lesões cutâneas, mas paraproteinemia, plasmocitose na medula óssea e disfunção tireoidiana não são observadas. A resolução espontânea após um período de algumas semanas
a muitos meses (i.e., 2 a 8) é característica, conforme o próprio nome da doença. Histologicamente, lesões papulosas mostram deposição de mucina na derme, com leve inflamação e pequeno aumento no número
de fibroblastos; os nódulos têm depósitos profundos de mucina associados a bandas de fibrose e proliferação proeminente dos fibroblastos 21.
Escleredema
Sinônimos
Escleredema do adulto de Buschke Escleredema diabético
Intr odução
O escleredema é um endurecimento difuso e simétrico da parte superior do corpo, devido a uma derme espessada e por depósito de mucina.
Histór ico
Embora a primeira descrição de escleredema tenha sido creditada a Buschke, a descrição original foi feita por Pitford, em 1876. A relação com diabetes melito só foi estabelecida em 1970.
O escleredema é uma doença que afeta todas as raças. O diabetes melito é considerado um fator patogênico. A forma associada a diabetes é mais prevalente em homens, enquanto que as outras formas são
observadas mais comumente em mulheres. Uma irreversível glicosilação de colágeno e resistência à degradação por colagenase pode levar a um acúmulo de colágeno. Alternativamente, estimulação ex cessiva
por insulina, dano microvascular e hipóx ia podem aumentar a síntese de colágeno e mucina. Hipersensibilidade a estreptococos (tipo I), lesão de linfáticos e paraproteinemia (tipo II) podem também desempenhar um
papel na patogênese.

Classicamente, ex istem três tipos de escleredema, embora uma divisão mais simples entre aqueles com ou sem diabetes tenha sido sugerida23. O primeiro tipo afeta principalmente mulheres de meia-idade, mas
também crianças. É precedido por febre, mal-estar e infecção (normalmente estreptocócica) do trato respiratório superior ou inferior. A pele da região cervicofacial de repente endurece com ex tensão para a parte
superior do tronco e prox imal dos membros superiores. A face é inex pressiva, a abertura da boca e a deglutição são dificultadas, devido ao envolvimento da língua e da faringe. Esse tipo geralmente se resolve em
poucos meses.
O segundo tipo partilha das mesmas características clínicas do primeiro, mas com início mais sutil, sem uma doença precedente; persiste por anos. Esse tipo é associado com mais frequência à gamopatia
monoclonal 23.
O terceiro tipo ocorre principalmente em homens de meia-idade, obesos e com diabetes dependente de insulina (scleredema diabeticorum). O início é sutil, e o envolvimento é persistente. Eritema e
endurecimento da região cervical posterior são comumente observados (Fig. 46.8), além de um aspecto peau d’orange da pele. Nos pacientes que apresentam quiroartropatia, a pele das ex tremidades distais pode
parecer cerosa (presumivelmente devido ao aumento da quantidade de colágeno glicosilado).
FIGURA 46.8 Escleredema associado a diabetes melito.
Endurecimento difuso da parte superior do corpo com eritema sobrejacente.
Casos incomuns com envolvimento local, como, por ex emplo, pele periorbitária, também já foram relatados 24. Manifestações sistêmicas (em todas as três formas) incluem serosite, disartria, disfagia, miosite,
parotidite e anormalidades cardíaca e ocular (p. ex ., oftalmoplegia, insuficiência cardíaca congestiva). Outras associações incluem hiperparatireoidismo, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, insulinoma maligno,
mieloma múltiplo, carcinoma da vesícula biliar, carcionoide25 e infecção por HIV16. Ex ceto pela limitação de movimento, o escleredema geralmente provoca pouca morbidade. O tipo 1 pode-se resolver em 6 meses
a 2 anos, enquanto que os outros tipos duram mais tempo. O escleredema de tipo 3 pode ser fatal quando houver envolvimento interno.
Patologia
A principal alteração do escleredema é o espessamento da derme reticular, com grandes feix es de colágeno separados uns dos outros por espaços preenchidos com mucina, resultando em fenestrações da derme
(Fig. 46.9). Não há aumento no número de fibroblastos, mas as fibras elásticas estão em número reduzido. Por vezes, a deposição de mucina pode ser tão discreta que múltiplas biopsias ou colorações de seções
congeladas não fix adas são necessárias para detectá-la. Há com frequência um esparso infiltrado linfocítico perivascular. A imunofluorescência direta costuma ser negativa, mas deposições de IgG e C3 foram
encontrados na junção dermoepidérmica. A mucina também se acumula no músculo esquelético e no coração.
FIGURA 46.9 Histopatologia do escleredema.
Feix es de colágeno ligeiramente separados e celularidade dérmica normal. Depósitos de mucina entre feix es de colágeno. Cortesia, Lorenzo Cerroni, MD.

O escleredema pode ser confundido com a esclerodermia, mas a ausência do fenômeno de Raynaud e telangiectasias cuticular e maculosa aponta para o escleredema. Pacientes com escleromix edema também
têm pápulas (muitas vezes em um arranjo linear), além do endurecimento dérmico, bem como uma proliferação de fibroblastos histologicamente. Os outros tipos de mucinoses cutâneas são, em geral, distinguidos
com base nos achados clínicos. Outras entidades esclerodermiformes devem ser consideradas no diagnóstico diferencial (ver Cap. 43). Ocasionalmente, por causa de eritema associado, os pacientes com
escleredema associado a diabetes são diagnosticados erroneamente como tendo celulite (normalmente por profissionais que não são dermatologistas).
Tr atamento
A terapia é desnecessária para escleredema associado a infecções estreptocócicas, porque é autolimitada. Regressão de escleredema associado a diabetes ou gamopatia monoclonal é mais rara, e não ex iste
tratamento específico disponível. Infelizmente, o controle da hiperglicemia não tem qualquer influência sobre a pele. Baseados em séries e relato de casos, PUVA UVA1, UVB de faix a estreita, pulsoterapia com
ciclofosfamida mais corticosteroides orais, ciclosporina, infusão de fator XIII, IVIg e terapia com irradiação de elétrons foram todos relatados como sendo benéficos 26,27. Corticoides intralesional e sistêmico,
hialuronidase intralesional, metotrex ato, antibióticos e penicilamina não se revelaram úteis. Como várias dessas terapias têm sido usadas para escleromix edema, foram tentadas em pacientes com escleredema
associado à gamopatia, com resultados variáveis. Terapias agressivas, no entanto, devem ser limitadas a pessoas com doença incapacitante ou manifestações sistêmicas.
Mucinoses associadas à alteração da função tireoidiana
Mixedema localizado (pré-tibial)

Definição
O mix edema localizado ou pré-tibial é caracterizado pelo endurecimento da região pré-tibial devido à deposição de mucina. É frequentemente associado ao hipertireoidismo (mais comumente devido a doença de
Graves), mas pode aparecer após o tratamento da doença tireoidiana.
A doença de Graves é sete vezes mais comum em mulheres do que em homens e costuma iniciar durante a terceira ou a quarta década. O mix edema pré-tibial é um dos sinais da doença de Graves, juntamente
com bócio, ex oftalmia, acropaquia tireoideana e imunoglobulinas estimulantes da tireoide, que reconhecem os receptores do hormônio estimulador da tireoide (TSH). Geralmente, é encontrado em 1% a 5% dos
pacientes com doença de Graves e em mais de 25% dos pacientes com ex oftalmia28. Também pode aparecer em casos de hipotireoidismo, após o tratamento da doença de Graves. Raramente, o mix edema
localizado ocorre na tireoidite de Hashimoto sem tireotox icose ou em pacientes eutireóideos.
Um fator sérico (não relacionado a imunoglobulinas estimulantes da tireoide) pode incitar fibroblastos a produzir mucina. Foi observado que os fibroblastos da derme de ex tremidades inferiores são mais
sensíveis a esse fator do que os provenientes de outras áreas do corpo. Um fator de crescimento semelhante à insulina, trauma e obstrução linfática devida à mucina também podem desempenhar um papel na
patogênese29.

O mix edema localizado se apresenta como nódulos ou placas endurecidas e céreas, eritematosas ou da cor da pele, às vezes acastanhadas a violáceas ou amareladas; têm um aspecto característico de peau
d’orange28 (Fig. 46.10) Normalmente, as lesões estão localizadas na face anterolateral dos membros inferiores ou pés. O mix edema localizado também pode se apresentar como um edema difuso não depressível
de pernas, que evolui para elefantíase. Ainda que raramente, o mix edema afeta a face, os ombros, as ex tremidades superiores, o abdome inferior, cicatrizes ou áreas doadoras de enx erto. As placas grandes
costumam ser dolorosas e pruriginosas. Quando presentes, a hipertricose e a hiperidrose estão limitadas à pele mix edematosa pré-tibial.
FIGURA 46.10 Mix edema pré-tibial.
Placas amarronzadas e violáceas nas regiões tibiais de um paciente com doença de Graves. Apresenta um aspecto de peau d’orange.
Apesar da aparência, a morbidade associada geralmente é mínima. Encarceramento dos nervos fibulares por tecido conjuntivo mucinoso pode causar pé caído ou dorsoflex ão defeituosa.
Patologia
Grandes quantidades de mucina são depositadas na derme reticular, causando feix es colágenos, separando a derme espessada7. Observa-se, também, uma zona grenz de colágeno normal. É observado um
infiltrado linfocítico perivascular e perianex ial com mastócitos, bem como grandes fibroblastos estrelados. Fibras elásticas aparecem em número reduzido. Com frequência, nota-se hiperqueratose, além de
papilomatose e hiperplasia da epiderme.

Além de líquen simples crônico e líquen plano hipertrófico, mix edema pré-tibial deve ser distinguido de linfedema, lipedema e mucinose linfedematosa associada à obesidade. No último transtorno, pápulas
semitransparentes, placas com endurecimento lenhosa e, ocasionalmente, vesículas, se desenvolvem nas canelas de eutireoideanos, indivíduos obesos mórbidos com edema de membros inferiores significativo.
Histologicamente, além de atrofia epidérmica (com apagamento do padrão da crista epidérmica), de capilares orientados verticalmente e de depósitos de hemossiderina, a deposição de mucina está presente dentro
da derme papilar superficial e de vasos circundantes 29.
Tr atamento
Corticosteroides, quer sob aplicação oclusiva ou por injeção intralesional, podem ocasionar melhora e alívio sintomático, principalmente quando há prurido associado e dermatite superposta. Em geral, enx erto de
pele é seguido de recaídas. Plasmaferese, compressão pneumática gradiente, IVIg e octreotídeo (peptídeo oito aminoácido sintético com propriedades semelhantes a somatostatina, incluindo a inibição do hormônio
do crescimento e a secreção de insulina), com ou sem remoção cirúrgica por shave, foram de algum benefício30. Terapia para o hipertireoidismo associado não melhora as lesões cutâneas e, muitas vezes, o
mix edema localizado se desenvolve depois de instituído o tratamento. O mix edema localizado pode regredir espontaneamente (depois de uma média de 3,5 anos).
Mixedema generalizado
Definição
O mix edema generalizado é uma manifestação do hipotireoidismo grave, no qual há depósito de mucina na derme, causando palidez amarelada da pele.
Patogênese
O mix edema generalizado ocorre devido a uma deficiência quantitativa ou funcional de tireotox ina. Uma diminuição da degradação, mais do que aumento da síntese de mucina, foi sugerida como causa.

O hipotireoidismo pode ser congênito (com sequelas anteriormente referidas como cretinismo) ou de início juvenil ou adulto.
O hipotir eoidismo congênito afeta 1 em cada 5.000 nascidos vivos e pode causar síndrome de nanismo, retardo mental, e achados cutâneos e sistêmicos. Sonolência, constipação, distúrbios alimentares,
tônus muscular pobre, persistência da icterícia e dificuldades respiratórias sugerem o diagnóstico. No entanto, mais de um terço das crianças não apresentam sintomas. Tecidos periorbitários, língua, lábios, mãos e
genitais ficam inchados. A pele é seca, fria e pálida. As unhas e os cabelos são secos e quebradiços, e pode haver uma alopecia em placas. A presença de um cox im clavicular é diagnóstica.
O hipotir eoidismo juvenil se desenvolve em uma criança previamente eutireoidia. Características clínicas incluem baix a estatura, desenvolvimento físico e mental anormal, retardo da maturação sex ual e mau
desempenho na escola. Pode haver hipertricose sobre os ombros e parte superior das costas.
O hipotir eoidismo do adulto é a forma mais comum da doença. É visto principalmente em mulheres entre 40 e 60 anos de idade, em geral como resultado de uma doença autoimune (na maioria das vezes,
tireoidite de Hashimoto), terapia para hipertireoidismo (usualmente, doença de Graves) ou, mais raramente, falência hipofisária ou hipotalâmica. Raramente, a ingestão de grandes quantidades de alimentos que
contêm inibidores da captação de iodo pela glândula tireoide, por ex emplo, bok choy cru, pode levar ao mix edema.
Os sintomas são sutis e incluem lentidão mental e física, ganho de peso, constipação, câimbras, perda de apetite e intolerância ao frio. A face assume uma ex pressão aborrecida. As pálpebras, lábios, língua e
as mãos são “ fofos” , e o nariz é largo (Fig. 46.11), a voz torna-se rouca e ininteligível. A pele é pálida, fria, cérea e seca; uma ausência de suor pode levar à ictiose adquirida ou eczema craquelé. É possível surgir
uma coloração amarelada de palmas e plantas devido à carotenemia. O cabelo e as unhas são secos e quebradiços, e é comum alopecia não cicatricial difusa; também pode ser vista alopecia do terço lateral das
sobrancelhas. Podem ser evidentes púrpura envolvendo as ex tremidades, telangiectasias azuis nas pontas dos dedos, atraso da cicatrização de feridas e x antomas. Manifestações sistêmicas incluem
cardiomegalia, megacólon ou obstrução intestinal, sintomas psiquiátricos mimetizando doença de Alzheimer, serosite, síndrome do túnel do carpo e paralisia do sétimo nervo29.
FIGURA 46.11 Mix edema generalizado em um adulto com hipotireoidismo.
Face ofegante com ex pressão aborrecida e cabelos secos.
Patologia
Depósitos de mucina, predominantemente perivasculares e perifoliculares, feix es colágenos afunilados que podem se estender até o tecido subcutâneo e nervos. Fibroblastos não estão em número aumentado, mas
as fibras elásticas estão reduzidas. É provável que os depósitos de mucina no cérebro representem a causa dos sintomas psiquiátricos.
Diagnóstico e diagnóstico difer encial

O diagnóstico é suspeitado clinicamente. Baix os níveis de T 4 livre circulante confirmam o diagnóstico. O nível sérico de TSH está elevado no hipotireoidismo primário e baix o no hipotireoidismo secundário.
Aparentemente, o mix edema não ocorre no hipotireoidismo secundário.
Tr atamento
O tratamento precoce é crucial para o desenvolvimento mental adequado dos recém-nascidos com hipotireoidismo, mas também é crítico para as formas juvenis e adultas. Medição dos níveis séricos de T 4 e/ou
TSH é realizada entre 2 e 4 dias de idade em painéis de triagem neonatal, e o tratamento deve ser iniciado dentro das primeiras 2 semanas de vida. Normalmente, os sintomas cedem com a administração de
tirox ina e recorrem, caso o uso seja suspenso. Mesmo as áreas de alopecia regridem com o tratamento adequado. Se não forem tratados, os pacientes podem vir a morrer em consequência de um “ coma
mix edematoso” .
Mucinose eritematosa reticular
Sinônimos
Mucinose cutânea semelhante à placa Síndrome da mucinose eritematosa reticular Mucinose da linha média
Intr odução e definição

A mucinose eritematosa reticular (MER) é um distúrbio fotoagravado no qual pápulas eritematosas persistentes ou placas se desenvolvem na linha média das costas ou do tórax . As pápulas costumam ter uma
configuração reticular ou tal qual uma rede. Esse distúrbio tem alguma sobreposição com lúpus eritematoso (LE) túmido.
Histór ico
Steigleder e colaboradores propuseram o termo “ mucinose eritematosa reticular” em 1974. No entanto, a descrição inicial de casos semelhantes surgiu em 1960, quando Perry e colaboradores descreveram três
pacientes com mucinose cutânea semelhante à placa. Alguns autores consideram essas duas entidades idênticas, enquanto outros veem continuidade entre elas 31.
Epidemiologia e Patogênese
A MER é uma doença rara, que ocorre mais frequentemente em mulheres de meia-idade, embora homens e crianças não sejam poupados. É vista em todo o mundo, e a luz solar pode ser um fator causal ou
predisponente. Casos familiares, sugerindo uma predisposição genética, têm sido relatados 32. Dentro das células endoteliais e pericitos de pele lesada, inclusões tubuloreticulares foram detectadas. Apesar de
essas inclusões ocorrerem também em infecções virais, podem ser produzidas por níveis elevados de interferon, e também são encontradas dentro das células endoteliais no LE. Por último, os fibroblastos dos
pacientes com MER ex ibem uma superestimulação anormal induzida por IL-1 ex ógena.

Mucinose cutânea semelhante à placa e MER são provavelmente apresentações clínicas distintas da mesma síndrome rara. Na região dorsal ou do tórax , máculas e pápulas rosas a avermelhadas constituem
arranjos reticulares e anulares (Fig. 46.12) ou lesões similares a placas. Pode haver prurido discreto e às vezes as lesões se espalham para o abdome. Ex posição solar costuma agravar a erupção, porém, foi
relatada também como benéfica para a doença. Fototestes provocativos (UVA e/ou UVB) podem reproduzir lesões de MER. Em geral, a MER não está associada a doenças sistêmicas ou alterações laboratoriais.
Entretanto, LE, carcinoma da mama e cólon, diabetes, mix edema, hipotireoidismo, tireoidite de Hashimoto, trombocitopenia, gamopatias monoclonais e infecção pelo HIV foram relatados em pacientes com
MER16,31. Contraceptivos orais, menstruação, gravidez, calor, radioterapia e transpiração podem promover ou ex acerbar a MER.
FIGURA 46.12 Mucinose reticular eritematosa. Pápulas róseas agrupadas na região central do tórax sem alterações da superfície; há uma sutil configuração anular e
reticulada.
Observe o escurecimento significativo.
Patologia
A epiderme está normal. Depósitos intersticiais de pequenas quantidades de mucina são vistos na derme superior, juntamente com um infiltrado perivascular e, algumas vezes, perifolicular, de células T 7. Dilatação
vascular está presente. Em geral, a imunofluorescência direta é negativa, mas, raramente, depósitos granulares de IgM, IgA e C3 são vistos na junção dermoepidérmica31.

Em espécimes de biopsia de lesões discoides de LE, há comprometimento da epiderme e depósitos de IgG e C3 são encontrados na junção dermoepidérmica, e, no infiltrado linfocítico de Jessner, há mínima, se
houver, mucina dérmica. Pode ser impossível a diferenciação microscópica entre LE túmido e MER, e alguns autores agrupam as duas entidades em uma só. Dermatite seborreica e tínea versicolor podem envolver a
área central do tórax , mas elas evidenciam escamas associadas e podem ser diagnosticadas clinicamente, bem como a papilomatose confuente e reticulada.
Tr atamento
Antimaláricos (p. ex ., hidrox icloroquina) são geralmente efetivos e promovem o desaparecimento das lesões em 2-6 semanas. Filtros solares de amplo espectro também devem ser utilizados. Os resultados de
outros tratamentos, tais como corticosteroides tópicos e sistêmicos, inibidores de calcineurina tópicos, anti-histamínicos orais, tetraciclina, ciclosporina, radiação UVB e lêiser de cor pulsada, são bastante
variáveis. Apesar do potencial de uma ex acerbação, bons resultados têm sido relatados com uso de radiação UVA133. As lesões podem desaparecer espontaneamente mesmo após 15 anos.
Mucinoses papulonodulares associada a doenças autoimunes do tecido conjuntivo
S i n ô n i m o s (q u an d o asso ci ad a a L E)
Mucinose do lúpus cutâneo Mucinose papulonodular do lúpus eritematoso (sistêmico) Mucinose papular e nodular do ouro
Pápulas, nódulos e placas secundárias à deposição de mucina podem acompanhar ou mesmo antecipar uma doença autoimune do tecido conjuntivo, mais comumente LE e, raramente, dermatomiosite ou
esclerodermia. A mucinose de lúpus cutâneo ocorre em 1,5% dos pacientes com LE34. Só no Japão, é observada uma predominância de incidência em homens. As lesões cutâneas apresentam-se como pápulas e
nódulos cor da pele, às vezes eritematosos, medindo 0,5-2 cm (Fig. 46.13); raramente se apresentarão como placas grandes. Iluminação tangencial pode ser utilizada para evidenciar as lesões e facilitar sua
detecção. Uma depressão central e pigmentação podem ser achados adicionais. O dorso, “ V” do decote, e a porção superior das ex tremidades são as localizações mais comuns. Em apenas alguns pacientes
relatados, houve um surto dos papulonódulos após a ex posição ao sol.
FIGURA 46.13 Mucinose cutânea do lúpus.
Pápulas e nódulos cor da pele, ocasionando um aspecto granuloso do tórax .
A mucinose cutânea do lúpus pode anteceder ou iniciar junto com o LE. O curso clínico pode se correlacionar, em alguns pacientes, com atividade da doença subjacente. Aprox imadamente 75% dos doentes
com LE e que desenvolvem mucinose papular e nodular têm envolvimento sistêmico, principalmente renal e articular. A minoria apresenta apenas envolvimento da pele, em geral, lesões LE discoides subagudas.
Histologicamente, a mucina é abundante na derme superior e média, mas pode envolver a gordura subcutânea. Às vezes, é acompanhada por um infiltrado linfocítico perivascular leve. As alterações epidérmicas
de LE estão ausentes, mas depósitos lineares ou granulares de imunoglobulina e/ou C3 são detectados na junção dermoepidérmica.
As lesões cutâneas da dermatomiosite em geral apresentam mucina dérmica histologicamente; em casos raros, pacientes desenvolvem nódulos eritematosos e placas devido à deposição de mucina. Estas
aparecem principalmente no tronco35 e geralmente seguem a miosite. Mucinose papular e nodular também pode ocorrer em associação com esclerodermia, nas formas sistêmica e cutânea36.
Tr atamento
Terapias para mucinose papular e nodular são similares àquelas usadas para LE e dermatomiosite, isto é, protetores solares, corticosteroides tópicos e antimaláricos orais. Nos casos não responsivos, podem ser
prescritos corticosteroides sistêmicos. Corticosteroides intralesionais podem ser úteis para reduzir o tamanho dos nódulos e placas.
Mucinose cutânea focal

A mucinose cutânea focal apresenta-se como uma pápula ou nódulo cor da pele, assintomática, com menos de 1 cm de diâmetro. A lesão pode ocorrer em qualquer lugar do corpo, ou na cavidade oral. A mucinose
cutânea focal prevalece em adultos, sendo raro associar-se a distúrbios da tireoide (sem mix edema), MER ou escleromix edema37. O diagnóstico baseia-se nos achados histológicos.
Histologicamente, a mucina encontra-se dispersa em toda a derme superior e média, poupando a gordura subcutânea. Espaços semelhantes a uma fenda, mas não cistos, são visualizados. Fibroblastos
vimentina positivos fusiformes ou estrelados estão presentes 38. Além disso, uma população menor de dendrócitos dérmicos, que são parcialmente fator XIIIa positivo e parcialmente CD34 positivo, é observada. As
fibras elásticas e reticulares estão ausentes, mas os capilares se encontram em número normal.
A mucinose cutânea focal resulta de uma reação “ mucípara” do tecido conjuntivo a estímulos não específicos e deve ser distinguida do cisto mucoso digital e do angiomix oma, que representam neoplasias
verdadeiras. A mucinose cutânea focal pode ser ex cisada cirurgicamente, e as recidivas são incomuns.
O cisto mucoso digital (cisto mix oide) será discutido no Capítulo 110.
Mucinoses miscelânea
Ex istem outras mucinoses degenerativo-inflamatórias que não são facilmente encaix adas em nenhuma das entidades descritas anteriormente.
A neur opatia mucinosa cutânea foi descrita apenas uma vez, em um jovem que tinha livedo reticular nas pernas e hiperestesia. Nervos intradérmicos hipertróficos (semelhantes a uma cebola) estavam
revestidos por mucina1.
O mixedema tuber oso atípico (Jadassohn-Dosseker) provavelmente representa uma variante puramente nodular do líquen mix edematoso1.
Mucinose per ifolicular e mucinose écr ina, que foram descritas em pacientes infectados pelo HIV, parecem representar basicamente um epifenômeno histológico (mucinose secundária) que reflete uma
tendência reativa “ mucípara” em indivíduos HIV positivos. Essa tendência se manifesta não apenas na pele (ver anteriormente), mas também na medula óssea16.
Formas familiar es de “ mucinose papular” têm sido descritas, no entanto, ainda não se sabe se representam uma entidade distinta ou uma forma familiar do líquen mix edematoso localizado39.
As mucinoses dérmicas secundárias são descritas na Tabela 46.340.
Mucinose Folicular Primária

A mucina acumula-se dentro do epitélio folicular em dois distúrbios primários distintos: mucinose folicular de Pinkus e mucinose folicular semelhante à urticária. Caso contrário, a mucinose folicular é considerada
um epifenômeno histológico (ou seja, mucinose secundária), mais comumente associado a linfoma cutâneo de células T (em particular, micose fungoide e síndrome de Sèzary) ou outras doenças cutâneas (p. ex .,
dermatite atópica; Tabela 46.3).
Mucinose folicular
Sinônimos
Alopecia mucinosa Mucinose folicular Mucinose folicular de Pinkus – forma benigna primária
Histór ia, epidemiologia e patogênese

Esse distúrbio inflamatório incomum, descrito por Pinkus em 1957, tem predileção por crianças e adultos na terceira e na quarta década de vida. Não se sabe por que a mucina do tipo dérmico está seletivamente
depositada entre estruturas epiteliais. Apesar de os queratinócitos foliculares terem sido considerados a fonte de mucina, um papel etiológico por mecanismo imune mediado por células tem sido proposto41,
incluindo uma reação persistente a antígenos como o Staphylococcus aureus.

A mucinose folicular primária é uma forma idiopática benigna da doença, aparentemente não relacionada a linfoma42. Clinicamente, apresenta-se como uma erupção aguda ou subaguda em crianças e adultos
jovens caracterizada por uma ou várias placas rosas (que por vezes têm escamas associadas) ou placas compostas de pápulas foliculares agrupadas. As lesões são limitadas à face (Fig. 46.14A) e ao couro
cabeludo, e estão associadas à alopecia. Papulonódulos (Fig. 46.14B), placas anulares, foliculite, espículas foliculares e erupções acneiformes também foram descritas 43. Um segundo tipo de mucinose folicular,
caracterizada por: (1) distribuição mais generalizada (ex tremidades, tronco e face; Fig. 46.14C); (2) placas maiores e mais numerosas; (3) curso clínico crônico e (4) ocorrência em um grupo de idade ligeiramente
mais avançada41, é provavelmente classificada de forma mais adequada como uma mucinose folicular secundária associada à dermatite atópica ou linfoma cutâneo de células T do que como uma condição
primária.
FIGURA 46.14 Mucinose folicular.

A placa rosa contendo múltiplas pápulas foliculares em um menino. B Pápulas da cor da pele na bochecha de uma criança. C Pápulas foliculares agrupadas na perna de adulto
mais velho, associadas a placas eritematosas. Nota-se alopecia associada. A crosta hemorrágica indica local de biopsia prévia. D Histologia de mucinose folicular (paciente
A). Deposição de mucina (escassa) dentro do epitélio folicular. A, D, Cortesia, Lorenzo Cerroni, MD; B, Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
Patologia
A mucina é acumulada dentro do epitélio folicular e das glândulas sebáceas, causando desconex ão dos queratinócitos (Fig. 46.14D). Em lesões mais avançadas, os folículos são convertidos a espaços císticos
contendo mucina, células inflamatórias e queratinócitos alterados. É visto um infiltrado perifolicular de linfócitos, histiócitos e eosinófilos 7.

A diferenciação entre mucinose folicular primária e mucinose folicular associada à micose fungoide é muito difícil 7, e não ex iste um único critério confiável. Embora a ex istência de uma forma primária de mucinose
folicular tenha sido questionada por alguns autores (que consideram ser uma forma localizada “ indolente” de linfoma cutâneo de células T 41), características em favor de uma forma primária são a pouca idade dos
pacientes, uma placa solitária ou número limitado de lesões na região da cabeça e pescoço, resolução espontânea e ausência de epidermotropismo e linfócitos atípicos na histologia. A detecção dos rearranjos dos
genes clonais de células T parecem não ajudar a diferenciar esses dois tipos 41.
Tr atamento
Não ex iste um tratamento específico. Uma conduta ex pectante é recomendada para a mucinose folicular primária, já que muitos casos se resolvem espontaneamente em 2-24 meses. Baseados em séries e relatos
de casos, corticosteroides tópicos, intralesionais e sistêmicos, PUVA, dapsona, antimaláricos, indometacina, minociclina, isotretinoína oral, interferon-α-2b, irradiação com ortovoltagem e fototerapia UVA144 foram
relatados como benéficos. Para formas secundárias, indica-se o tratamento da doença subjacente. Avaliação longitudinal e investigação para linfoma cutâneo de células T são recomendadas para pacientes com
mucinose folicular primária, que é persistente ou se torna mais ex tensa.
Mucinose folicular semelhante à urticária

A mucinose folicular semelhante à urticária é um distúrbio muito raro, que ocorre principalmente em homens de meia-idade. Pápulas ou placas urticariformes pruriginosas aparecem na cabeça e no pescoço em um
cenário “ seborreico” eritematoso. Após o desaparecimento das lesões, persistem máculas vermelhas por algumas semanas. Regiões do cabelo e barba podem estar envolvidas, não são vistos tampões foliculares
nem alopecia. A mucinose folicular semelhante à urticária aumenta e diminui irregularmente ao longo de um período que pode variar de poucos meses a 15 anos. Não estão associadas doenças sistêmicas. A
resposta à luz solar natural tem sido inconsistente, mas se mostrou benéfica em um número pequeno de casos.
Assim como na mucinose folicular primária, espaços císticos preenchidos por mucina ocupam os folículos pilosos. Na derme superior, linfócitos e eosinófilos são observados ao redor dos vasos sanguíneos e
folículos pilosos. Em apenas um único paciente, até o momento, depósitos vasculares de C3 foram vistos por imunofluorescência direta. O prognóstico é bom, e, baseado em um número limitado de casos clínicos,
antimaláricos e dapsona foram relatados como benéficos 45.
Mucinoses hamartomatosas-neoplásicas primárias

Embora a deposição estromal de mucina possa ser encontrada em uma variedade de tumores cutâneos como um achado adicional (p. ex ., carcinomas basocelulares e neurofibromas), apenas no nevo mucinoso e
no (angio)mix oma, a deposição de mucina é um traço distintivo.
Nevo Mucinoso
Um nevo mucinoso (nevus mucinosus) é um hamartoma benigno, que pode ser congênito ou adquirido. É constituído por uma placa que apresenta, em geral, um padrão nevoide linear unilateral 46. Histologicamente,
um depósito difuso de mucina é visto na derme superior, e tanto o colágeno como as fibras elásticas estão ausentes dentro da área mucinosa. A epiderme pode ser normal ou acantótica, com alongamento das
cristas epidérmicas e hiperqueratose, como em um nevo epidérmico. Os achados apontam para um hamartoma combinado, no qual características de nevo epidérmico estão associadas a características de nevo
conjuntivo do tipo proteoglicano. O componente celular de um nevo mucinoso consiste em fibroblastos CD34 positivos e células dendríticas escassas fator XIIIa-positivo47.
O termo “ fibroqueratoma mucinoso acral múltiplo familiar” foi usado para descrever um paciente com lesões múltiplas, queratósicas e hereditárias de mucinose nas mãos 48.
(Angio)mixoma
Um mix oma cutâneo é uma neoplasia benigna adquirida que é geralmente nodular e mede de 1 a 5 cm de diâmetro. Favorece o tronco, a cabeça e o pescoço e a região genital; raramente, mix omas cutâneos têm
localização acral 49. Esses tumores podem ser solitários, sem qualquer anormalidade sistêmica, ou múltiplos. Quando múltiplos, podem ser uma manifestação do complex o de Carney (mix omas cutâneos, mix omas
cardíacos, numerosos lentigos, múltiplos nevos azuis e hiperatividade endócrina).
Histologicamente, um mix oma cutâneo é uma lesão lobulada bem definida, caracterizada por uma matriz mucinosa na derme e subcutâneo, com fibroblastos de várias formas, mastócitos e poucas fibras
colágenas e reticulínicas. Células multinucleadas bizarras e figuras mitóticas regulares podem ser vistas. As células do estroma são a actina de músculo liso (AML) positivo e fator XIII negativo. Os mix omas
devem ser distinguidos da mucinose cutânea focal, uma lesão reativa que tem geralmente mais de 1 cm e é mal definida histologicamente; esta última não tem um componente epitelial, e os depósitos de mucina
estão na derme, mas não no tecido subcutâneo. Essa diferenciação é importante, porque os mix omas são neoplasias verdadeiras, embora benignos, que podem recorrer após a ex cisão incompleta.
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47
Amiloidose
Richard W. Groves e Martin M. Black
Sinônimos
Amiloidose sistêmica primária − amiloidose AL Amiloidose sistêmica secundária − amiloidose AA
S ubti pos
Amiloidose cutânea primária − amiloidose macular, amiloidose de fricção, líquen amiloidótico (líquen amiloide), amiloidose bifásica, amiloidose discrômica, amiloidose nodular

Propriedades características do amiloide incluem congofilia e birrefringência verde sob luz polarizada, ultraestrutura fibrilar distinta e configuração em folha β-pregueada por cristalografia de raios
X
As três formas principais da amiloidose cutânea primária são:
• amiloidose macular hiperpigmentação confluente ou ondulada, frequentemente na parte superior dos braços e dorso
• líquen amiloidótico: pápulas hiperpigmentadas, por vezes em arranjo ondulado nas superfícies ex tensoras de ex tremidades e dorso
• amiloidose nodular: nódulos céreos a róseos
A amiloidose bifásica tem características tanto de amiloidose macular quanto de líquen amiloidótico
Os depósitos de amiloide na amiloidose macular e no líquen amiloidótico são derivados de queratinócitos, enquanto os da amiloidose nodular são compostos de imunoglobulina de cadeia leve,
normalmente acompanhados de infiltrado de células plasmáticas
Lesões mucocutâneas são vistas em 30% -40% dos pacientes com amiloidose sistêmica primária (AL) e incluem papulonódulos céreos e placas, equimoses, púrpuras e macroglossia; esta
última, associada à síndrome do túnel do carpo, é uma apresentação clássica
Na ausência de lesões mucocutâneas específicas, pode-se realizar aspirado da gordura abdominal para detectar depósitos de amiloide e confirmar o diagnóstico de amiloidose sistêmica
primária
Uma vez que o diagnóstico de amiloidose AL é estabelecido, indica-se a avaliação de envolvimento sistêmico
Introdução
A amiloidose não é uma doença única; o termo é usado para referir-se a várias doenças que têm como característica comum o depósito ex tracelular anormal de amiloide, um material fibroproteico nos tecidos 1. A
amiloidose pode ocorrer dentro de uma grande variedade de condições clínicas, como mieloma múltiplo, doença de Alzheimer, polineuropatias familiares e líquen amiloidótico cutâneo primário.
O amiloide não é uma substância química distinta, e seus vários tipos têm sido descritos. No entanto, independentemente da origem, do mecanismo patogênico ou do processo patológico envolvido, o material
amiloide apresenta algumas propriedades tintoriais e físico-químicas comuns, como, por ex emplo, a configuração em folha β-pregueada2.
As duas situações clínicas em que dermatologistas podem encontrar amiloidoses são: (1) as mais comuns, as formas cutâneas primárias de amiloidose; e (2) a menos comum, amiloidose sistêmica com
manifestações cutâneas.
Histórico
Virchow introduziu, em 1854, o termo “ amiloide” 3. Ele acreditava que a substância lembrava amido ou celulose porque, assim como o amido, tornava-se azul quando corada pelo iodo seguido de ácido sulfúrico
diluído. Em 1928, Gutmann descreveu pela primeira vez um paciente com características clínicas de líquen amiloidótico, enquanto Freudenthal, em 1930, introduziu o termo “ líquen amiloidótico” .3
Epidemiologia
A epidemiologia precisa da amiloidose sistêmica não é conhecida, assim como a doença é muitas vezes subdiagnosticada ou diagnosticada de modo inadequado4. Nos EUA, a incidência de amiloidose sistêmica
primária é estimada em aprox imadamente 1.275 a 3.200 novos casos por ano4. A amiloidose ocorre em cerca de ∼6% -15% dos pacientes com mieloma múltiplo (amiloidose sistêmica primária) e ∼5% -11% dos
pacientes com artrite reumatoide (amiloidose sistêmica secundária)5. No entanto, um melhor controle da resposta inflamatória na artrite reumatoide parece ter conduzido a um declínio acentuado na incidência de
terapia de substituição renal (diálise ou transplante) para amiloidose secundária sistêmica associada6.
A amiloidose cutânea primária tem uma prevalência mundial. É comumente observada nos países do sudeste asiático, incluindo Cingapura, Taiwan e Tailândia7. O líquen amiloidótico parece ser mais comum
nos países de descendência chinesa. Amiloidose macular é também comum em países da América Central e América do Sul, especialmente naqueles próx imos ao Equador8. Em geral, amiloidose macular e líquen
amiloidótico são mais usuais em indivíduos dos fotótipos III e IV.
Classificação
As amiloidoses podem ser classificadas clinicamente como forma sistêmica (generalizada), com envolvimento de vários órgãos e sistemas, e forma órgão-limitada (localizada), na qual os depósitos estão limitados
a um único órgão, tal qual a pele (Tabela 47.1). Nas formas localizadas, o depósito de amiloide ocorre no local da síntese ou em suas prox imidades, enquanto, nas formas sistêmicas, os precursores são secretados
na circulação e o amiloide é geralmente depositado em locais distantes 9. As amiloidoses podem também ser classificadas com base no seu precursor proteico específico (Tabela 47.2; ver seção adiante).
Tabela 47.1
Classificação clínica das amiloidoses.
Polineur opatia amiloidótica familiar é também conhecida como polineur opatia amiloide familiar. Ver Tabela 45.2 par a obter detalhes sobr e as vár ias for mas genéticas de amiloidose. AD,
autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva.
*Vista em pacientes com síndrome de Sipple.
Tabela 47.2
Classificação química das amiloidoses.
Adaptada da r ef. 10.
*Amiloide associado à proteína sintetizada pelo fígado.
†Detecção de depósitos na pele clinicamente normal permite diagnóstico antes de sintomas clínicos (hemorragia cerebral).
‡Mais comumente, cadeias pesadas produzem um depósito de tipo não amiloide denominado doença de cadeias pesadas.
§Gamopatia monoclonal; progressão depende de fatores de risco (Cap. 119).
Patogênese
O amiloide é composto predominantemente de fibrilas proteicas. Os outros componentes são o amiloide P, os glicosaminoglicanos e a lipoproteína apoE. O amiloide P é uma glicoproteína derivada do componente
amiloide P sérico (SAP) e tem uma afinidade dependente de cálcio específica pelo amiloide. Aprox imadamente 18 formas distintas de fibrilas amiloides já foram identificadas, incluindo AL (amiloide de cadeias
leves), contendo imunoglobulinas de cadeia leve; AA (amiloide associada), uma proteína sintetizada pelo fígado; Aβ amiloide, encontrada em lesões cerebrais de pacientes com doença de Alzheimer; e ATTR
(transtiretina associada) em algumas formas de amiloidose familiar9. Cada condição é associada a um precursor proteico específico, muitos dos quais estão listados na Tabela 47.2. As proteínas precursoras são
proteínas 10 inicialmente solúveis. Elas sofrem modificações que resultam em sua agregação, polimerização, formação de fibrila e, finalmente, deposição ex tracelular nos tecidos como amiloide insolúvel.
O processo pelo qual essa transformação acontece é multifatorial e difere entre os diversos tipos de amiloidose. Na amiloidose sistêmica primária, a substituição de aminoácidos em posições específicas na
região variável da imunoglobulina de cadeia leve potencialmente desestabiliza as cadeias leves e aumenta sua propensão à conversão em fibrilas amiloides. Da mesma forma, mutações no gene transtiretina
alteram de forma significativa a estabilidade da proteína transtiretina e aumentam sua amiloidogenicidade2,4. O acúmulo dessas fibrilas amiloides relativamente inertes em órgãos vitais causa atrofia por pressão e
acaba por interferir no funcionamento normal do órgão.
A patogênese precisa da amiloidose cutânea primária não é completamente conhecida. Fricção prolongada, predisposição genética, vírus Epstein-Barr e fatores ambientais foram propostos como possíveis
etiologias. O precursor proteico envolvido não foi totalmente caracterizado; no entanto, acredita-se que o amiloide das variantes macular e liquenoide da amiloidose cutânea primária seja derivado de
queratinócitos 10. Essa hipótese tem sido sustentada tanto por estudos ultraestruturais, demonstrando formas transicionais entre queratinócitos viáveis e amiloide, quanto por reações positivas com anticorpos
monoclonais dirigidos contra a queratina dos queratinócitos basais. A teoria fibrilar propõe que os tonofilamentos de queratinócitos sofrem degeneração e caem na derme, onde presumidamente são convertidos por
histiócitos e fibroblastos em material amiloide. Uma teoria alternativa sugere que o material amiloide é produzido na junção dermoepidérmica, com as proteínas precursoras sendo secretadas pelos queratinócitos
basais. Essa hipótese é sustentada pelos achados estruturais e pela demonstração de antígenos da membrana basal, como colágeno tipo IV e laminina, entre os depósitos de amiloide12. Esses depósitos
amiloides cutâneos coram-se positivamente com anticorpos anti-humanos dirigidos contra imunoglobulinas IgG, IgM e IgA, mas acredita-se que essa coloração seja resultante de uma absorção não específica das
imunoglobulinas, e não um indicador de que a imunoglobulina aja como precursor proteico. Apolipoproteína E4 também tem sido associada a esse tipo de depósito cutâneo de amiloide, podendo ser sintetizada
localmente por queratinócitos epidérmicos 13.
Na amiloidose nodular, não há marcação específica com anticorpos antiqueratina. Os depósitos amiloides são compostos de imunoglobulinas de cadeia leve, sugerindo que as lesões cutâneas nodulares da
amiloidose sistêmica primária tenha origem nas células do plasma. Dessa forma, sua origem é muito diferente daquela das amiloidoses macular ou liquenoide11,12. No entanto, na amiloidose nodular, há,
presumidamente, uma produção local de cadeias leves, ao passo que, na amiloidose sistêmica primária, as cadeias leves estão circulando no sangue.
Características do amiloide
Na coloração H&E, o amiloide aparece como massas fissuradas amorfas e eosinofílicas (Fig. 47.1 e Tabela 47.3). Com a coloração vermelho congo, o amiloide adquire uma cor vermelho-alaranjada na luz
microscópica, apresentando birrefringência verde característica sob luz polarizada (Fig. 47.2A). Outras colorações especiais podem ser utilizadas para detectar depósitos de material amiloide, incluindo cristal
violeta, PAS, metil violeta, vermelho Sirius, vermelho pagoda, Dylon e tioflavina T 1,11. A AA (mas não a amiloidose AL) perde a sua afinidade pelo vermelho congo após ex posição ao permanganato de potássio.
Tabela 47.3
Cr itér ios histológicos usados par a definir amiloide2.
FIGURA 47.1 Características histopatológicas de depósitos da amiloidose na pele.

Neste ex emplo de amiloidose nodular, os depósitos dérmicos são eosinofílicos, amorfos e contêm fissuras (seta). Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
FIGURA 47.2 Uso de colorações especiais para identificar depósitos amiloides dentro da derme papilar na amiloidose liquenoide.
A Com uma coloração vermelho congo, há birrefringência verde característica com luz polarizada, a cor pode variar de amarelo-verde a azul-verde. B Com uma coloração T
tioflavina, depósitos de amiloide brilham com microscopia de fluorescência ultravioleta. Cortesia de St John’s Institute of Dermatology.
Na microscopia eletrônica, o amiloide aparece como fibrilas não ramificadas, não anastomosadas de 7-10 nm (Fig. 47.3). Cristalografia de raios X e espectroscopia infravermelha revelam uma conformação em
folha β-pregueada característica (Fig. 47.4). Esses achados são idênticos em todos os tipos de amiloide, independentemente das características clínicas ou da composição química1. Acredita-se que a configuração
em folha β-pregueada do amiloide seja responsável pela coloração e birrefringência com o vermelho congo.
FIGURA 47.3 Microscopia eletrônica de depósito amiloide cutâneo.
Ex istem grupos de depósitos filamentosos (*) e fibrilas não ramificadas de 7-10 nm (detalhe). Cortesia de St. John Institute of Dermatology.
FIGURA 47.4 Arranjo em folha β-pregueada característico das fibrilas amiloides.

Esquema representando os achados de cristalografia de raios X. Há uma configuração antiparalela dos filamentos pareados e locais de coloração vermelho congo positiva,
indicados pelos blocos azuis sólidos. Adaptado de Cooper JH. Selective amyloid staining as a function of amyloid composition and structure: histochemical analysis of the
alkaline Congo red, standardized toluidine blue, and iodine methods. Lab Invest. 1974; 31; 232–8.
Colorações imuno-histoquímicas, utilizando anticorpos contra as proteínas de fibrilas amiloides (cadeia leve de imunoglobulina y, transtiretina, queratina, proteína AA), podem ajudar a diferenciar entre os tipos de
amiloide. Entretanto, essas colorações imuno-histoquímicos têm limitações. Para a identificação precisa da natureza de uma proteína amiloide, especialmente amiloide AL, espectrometria de massa em tandem
(MS/MS) pode ser feita, e esta última pode ser realizada em cortes fix ados com formalina, parafina ou aspirações de gordura subcutânea14.

A amiloidose cutânea primária está associada a depósitos de amiloide na pele aparentemente normal, sem associação com depósitos em órgãos internos (Tabela 47.1). As variantes mais comuns são amiloidose
macular, líquen amiloidótico e amiloidose bifásica.
Apesar de a amiloidose cutânea primária ser classicamente dividida nas formas macular (amiloidose macular), papular (líquen amiloidótico) e nodular (amiloidose nodular), as duas primeiras entidades representam,
na verdade, um espectro clínico. Em alguns pacientes, até mesmo em algumas lesões, ambas as formas podem estar representadas, e o termo “ amiloidose bifásica” é empregado para descrever essa
situação15,16.
A amiloidose macular é por vezes pruriginosa, mas pode ser assintomática. As lesões da amiloidose macular são hiperpigmentadas, dispondo-se de maneira confluente ou com o característico aspecto de
ondulação. Este último pode ser mais bem observado esticando-se a pele. O local envolvido na maior parte das vezes é o dorso superior, em especial na área escapular, seguido das superfícies ex tensoras de
ex tremidades. Ocasionalmente, pode haver envolvimento ex tenso. A amiloidose macular costuma surgir no início da idade adulta, e as mulheres podem ser mais afetadas do que os homens 1,17. Na amiloidose
bifásica, lesões papulosas finas estão sobrepostas em uma área de hiperpigmentação (Fig. 47.5A).
FIGURA 47.5 Amiloidose bifásica

A Hiperpigmentação reticulada típica da amiloidose macular (parte superior) e pápulas da amiloidose liquenoide (parte inferior). B Histologicamente, os depósitos de amiloide
dentro da papila dérmica (setas), bem como melanófagos dentro da derme papilar; note a fissura característica no depósito amiloide. Esses depósitos podem ser sutis. B,
O termo “ amiloidose de fricção” tem sido utilizado para descrever um subgrupo de pacientes nos quais a fricção local por náilon, toalhas e outros materiais ásperos contribuem para a produção de lesões
maculares e liquenoides. Ex iste também uma significativa sobreposição clínica entre a amiloidose macular e o tipo pigmentado de notagia parestésica, em que o prurido da área escapular acarreta fricção e
coçadura11 (Cap. 7).
O líquen amiloidótico é a forma mais comum de amiloidose cutânea primária e geralmente cursa com placas persistentes, pruriginosas, nas pernas ou outras superfícies ex tensoras de ex tremidades, como, por
ex emplo, a face anterior dos antebraços ou as cox as (Fig. 47.6)10,15. As lesões iniciais são pápulas discretas, firmes, descamativas, normocrômicas ou hipercrômicas, que depois coalescem formando placas que
frequentemente revelam aspecto ondulado ou em cadeia. No princípio, as lesões costumam ser unilaterais, mas uma distribuição bilateral e simétrica pode-se desenvolver11,15.
FIGURA 47.6 Líquen amiloide.

Placas queratósicas e hiperpigmentadas nas pernas. No detalhe, visualização de pápulas queratósicas individuais. Cortesia de St John’s Institute of Dermatology.
Foi descrita uma variante anossacral da amiloidose cutânea primária, com manifestações de pigmentação e liquenificação dessa região, porém, esses pacientes apresentavam com frequência líquen
amiloidótico ou amiloidose bifásica em outras localizações 15,16. Lesões bolhosas também foram descritas em apresentações de líquen amiloidótico, mas são mais comumente associadas à amiloidose sistêmica.
A amiloidose discrômica é uma variante rara, na qual a leucodermia gutata aparece superposta a uma área de hiperpigmentação, associada a lesões características de amiloidose macular e liquenoide (Cap. 67).
A amiloidose macular e/ou liquenoide também foi descrita em associação com distúrbios autoimunes do tecido conjuntivo (esclerodermia [Fig. 47.7], lúpus eritematoso sistêmico, dermatomiosite) e cirrose biliar
primária.1 Em uma série de pacientes com esclerodermia, 9% apresentavam hiperpigmentação de dorso superior em associação com depósitos dérmicos, que coravam positivamente para anticorpos
antiqueratina18. Em um dos pacientes observados, havia lesões escassas de líquen amiloidótico em áreas nas quais a temperatura cutânea é elevada (como o trajeto de veias superficiais), sugerindo que a
formação de fibrila amiloide é dependente de temperatura in vivo19.
FIGURA 47.7 Amiloidose cutânea primária em paciente com esclerodermia sistêmica.
Numerosas pápulas, algumas com disposição linear.
Formas familiares de amiloidose macular e liquenoide são incomuns. Incluídos neste grupo estão as famílias com síndrome de Sipple, que é devida a mutações no oncogene RET (ver a seguir). Além disso,
várias famílias com amiloidose primária cutânea localizada demonstraram ter mutações nos genes que codificam tanto o receptor de oncostatina M β (OSMR β)20 ou receptor da subunidade alfa da interleucina
(IL)-31 (IL-31RA)21. OSMR β é um componente tanto do OSM receptor tipo II quanto do receptor de IL-31 cujos ligantes são OSM e IL-31, respectivamente; IL-31RA combina com OSMR β para formar o receptor de IL-
3122. Vale lembrar que IL-31 demonstrou ser de importância em condições pruriginosas da pele (p. ex ., dermatite, prurigo nodular) e em alguns modelos animais, anticorpos anti-IL-31 podem aliviar o prurido. A
amiloidose cutânea primária tem sido reportada em associação com paquioníquia congênita, disqueratose congênita e queratodermia palmoplantar familiar1.
A amiloidose nodular é muito rara e apresenta-se como nódulos únicos ou múltiplos, ou placas infiltradas no tronco ou ex tremidades (Fig. 47.8A,B). Imunoglobulina γ de cadeia leve e β2-microglobulina foram
encontradas nos depósitos desse tipo de amiloidose cutânea; acredita-se que ambas sejam produzidas por células plasmáticas nos arredores dos depósitos (Fig. 47.8D)23. Estudos de rearranjo genético
identificaram em dois pacientes um clone de células plasmáticas produtoras de amiloide em uma lesão de pele nodular; não havia evidência de proliferação clonal de células plasmáticas na medula óssea24,25.
Pode haver uma associação entre a síndrome de Sjögren e amiloidose nodular da pele ou do pulmão.
FIGURA 47.8 Amiloidose nodular.
A,B Placas firmes e nódulos no dorso e superfície plantar. C Histologicamente, depósitos amiloides ex tensos dentro da derme e ao redor dos vasos sanguíneos, com ex tensão
para a derme profunda. D Um infiltrado de células plasmáticas pode ser observado em associação com os depósitos amiloides. D, Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
Há relatos de que a variante nodular possa progredir para envolvimento sistêmico; portanto, é necessário um acompanhamento a longo prazo. No entanto, observações recentes sugerem que esse risco seja de
aprox imadamente 7% , muito menos que a estimativa anterior, de 50% . Apesar de 40% dos pacientes desse estudo a longo prazo apresentarem paraproteinemia, a gamopatia permaneceu estática durante o período
observado e constatou-se progressão no envolvimento sistêmico em apenas um dos 15 pacientes, 23 anos após a apresentação inicial 26. Um estudo semelhante de 16 pacientes com amiloidose nodular constatou
uma distribuição em relação ao sex o quase igual, com tendência para distribuição acral. Houve um paciente que morreu por amiloidose sistêmica27.
Patologia
Nas formas macular e liquenoide de amiloidose, os depósitos de amiloide estão restritos à derme superior, em especial à derme papilar (Fig. 47.5B). No líquen amiloidótico, o depósito pode ex pandir as papilas e
deslocar as cristas epidérmicas alongadas lateralmente, além disso, a epiderme sobrejacente é acantótica e hiperqueratótica. Melanófagos e infiltrado linfo-histiocitário esparso perivascular podem ser vistos de
ambas as formas. Anticorpos antiqueratina (como LP34, MNF 116 e RCK 102) podem ser úteis na detecção dessas duas formas de amiloidose cutânea primária.
Em contrapartida, na variante nodular, a derme, o subcutâneo e paredes dos vasos sanguíneos são difusamente infiltrados com amiloide (Fig. 47.8C). Um infiltrado perivascular de células plasmáticas também
pode ser visto (Fig. 47.8D)26. Imunomarcadores para depósitos de cadeia leve ajudam no diagnóstico de amiloidose nodular.
O diagnóstico de amiloidose cutânea primária é baseado na morfologia das lesões e na demonstração histológica do depósito cutâneo de amiloide (Tabela 47.3).
Ex iste uma sobreposição significativa na aparência da amiloidose macular e da notalgia parestésica. Esta última é também observada no dorso superior e pode ter hiperpigmentação ondulada. A biopsia da
notalgia parestésica contém melanófagos, mas não demonstra depósitos de amiloide. Quando a amiloidose macular é mais difusa e confluente, deve ser diferenciada da hiperpigmentação pós-inflamatória. Outros
diagnósticos diferenciais podem incluir pitiríase versicolor, líquen plano atrófico, eritema discrômico perstans (dermatose cinzenta) e pigmentação induzida por drogas.
O diagnóstico diferencial primário para líquen amiloidótico inclui líquen simples crônico (LSC) e líquen plano hipertrófico (LP). Ambos são caracterizados por placas crônicas, pruriginosas, com localização usual
nas regiões tibiais. Histologicamente, ambos apresentam hiperqueratose, acantose e um leve a moderado infiltrado inflamatório linfo-histiocítico, mas sem depósito de amiloide. No LSC a liquenificação é
proeminente, enquanto, no LP hipertrófico, as lesões podem ter um tom violáceo; ao ex ame histopatológico, observa-se infiltrado liquenoide com degeneração vacuolar. Outras entidades que podem ser
consideradas no diagnóstico diferencial incluem mucinose papular, mix edema pretibial, prurigo nodular/simplex , penfigoide nodular, líquen rubro moniliforme, mílio coloide e epidermólise bolhosa pruriginosa.
As lesões de amiloidose nodular podem lembrar as lesões cutâneas da amiloidose sistêmica primária, e esta deve ser ex cluída (ver anteriormente). O diagnóstico diferencial clínico também inclui linfoma da
cútis, hiperplasia linfoide cutânea (pseudolinfoma), mix edema pretibial, sarcoidose, granuloma anular, retículo-histiocitose e granuloma facial, e todas essas doenças possuem características histopatológicas
distintas, podendo ser facilmente diferenciadas.
Tratamento
Até o momento, nenhuma das modalidades terapêuticas descritas (Tabela 47.4) se mostrou curativa ou uniformemente efetiva em pacientes com amiloidose macular e liquenoide. O tratamento deve ser direcionado
a fim de interromper o ciclo prurido-coçadura-prurido geralmente presente nesses pacientes. Fricção crônica, arranhões e atrito, por ex emplo, com toalhas ou escovas de náilon, podem servir como fatores
precipitantes ou agravantes, e os pacientes devem ser orientados quanto a isso. Corticosteroides tópicos potentes são úteis em particular nos casos leves, e seu uso sob oclusão ou em combinação com agentes
queratolíticos, como o ácido salicílico (particularmente no líquen amiloidótico), pode trazer benefícios. Pode-se limitar o acesso aos locais acometidos com o uso de curativo hidrocoloide ou gazes impregnadas com
óx ido de zinco por semanas a meses, mas as tax as de recorrência podem ser altas. Um ex perimento com dimetilsulfóx ido tópico (DMSO; solução a 50% ou 100% ) em 25 pacientes mostrou pouco efeito
benéfico28. Com base em casos relatados, inibidores tópicos da calcineurina podem ser utilizados com papel coadjuvante.
Tabela 47.4
Tr atamento da amiloidose macular e liquenoide.
Chave par a supor te baseado em evidências: (1) ensaio pr ospectivo contr olado; (2) estudo r etr ospectivo ou sér ie gr ande de casos; (3) pequena sér ie de casos ou r elato de casos individuais.
PUVA, psor aleno mais UVA; UVB, ultr avioleta B.
Um estudo que comparava a eficácia do corticosteroide tópico com fototerapia UVB ou PUVA em pacientes com líquen amiloidótico constatou que o prurido e a aspereza melhoraram nos locais tratados com
ambas as formas de fototerapia, com a PUVA se mostrando melhor na redução do prurido29. Dermoabrasão mostrou-se benéfica na amiloidose líquen envolvendo membros: a epiderme e parte da derme papilar com
parte do amiloide foram removidas, permitindo a ocorrência de reepitelização a partir das estruturas anex iais 30. Após mais de 5 anos de seguimento, houve significante melhora dos sintomas, sem recorrências.
Hipo e hiperpigmentação pós-inflamatória ocorreram, mas regrediram com o passar do tempo.
Retinoides orais como o etretinato (1 mg/kg/dia) promovem melhora do prurido e resultam em aplainamento das lesões. Acitretina (0,5 mg/kg/dia) produz resultados similares, com algum clareamento da
hiperpigmentação associada31. Em um estudo preliminar, ciclofosfamida em baix a dose (50 mg/dia) se mostrou efetiva na redução do prurido e das pápulas no líquen amiloidótico11. No entanto, os efeitos colaterais
dessas medicações sistêmicas (ver Caps. 126 e 130) devem ser considerados em relação aos possíveis benefícios.
Ex cisão cirúrgica, crioterapia, eletrodissecação e lêiser de CO2 podem ser usados para tratar amiloidose nodular, mas as recorrências locais são comuns 30. Estratégias futuras para o tratamento de amiloidose
incluem depleção do componente amiloide P via complex os com o agente ex perimental R-1-[6-[R-2 carbox ipirrolidina-1-il]-6-ox o-hex anoil]pirrolidina-2 ácido carbox ílico (CPHPC) e imunoterapia para promover a
remoção do amiloide com o uso de anticorpos específicos 32,33.

A amiloidose cutânea secundária se refere a depósitos secundários, em geral clinicamente inaparentes, vistos entre tumores cutâneos incluindo dermatofibromas, nevo intradérmico melanocítico, queratoses
seborreicas, pilomatricomas, tumores de glândulas sudoríparas, carcinomas de células basais, doença de Bowen, poroqueratoses e tricoepiteliomas 1,11. Depósitos nessas localizações representam epifenômeno
histológico, obviamente sem implicações clínicas. Foi também relatado no seguimento de fototerapia por PUVA.
Amiloidose Sistêmica Primária
Amiloidose sistêmica primária é uma manifestação de uma discrasia de célula plasmática subjacente, embora os pacientes geralmente não preencham os critérios para mieloma múltiplo (p. ex ., hipercalcemia,
lesões osteolíticas; ver Cap. 119). As fibrilas são compostas de proteína AL, que consiste em imunoglobulina de cadeia leve, geralmente cadeia λ (75-80% ).
A amiloidose sistêmica primária está associada a um vasto espectro de órgãos envolvidos. Os sintomas presentes são com frequência variados e inespecíficos, como fadiga, perda de peso, parestesias, dispneia e
síncopes 4,34.
Na cavidade oral, o depósito amiloide se apresenta como edema mole, com tex tura semelhante à borracha, e infiltração da mucosa. Um componente hemorrágico é frequentemente observado. A língua pode estar
aumentada de maneira firme e uniforme (Fig. 47.9A), ou pode ter pápulas hemorrágicas, placas e bolhas na superfície (Fig. 47.9B); esta última podendo variar de translúcida a marrom-avermelhada. A infiltração de
glândulas salivares pode resultar em x erostomia.
FIGURA 47.9 Amiloidose sistêmica primária.
A Macroglossia com impressões dentárias na língua. B Papulonódulos da língua e narinas ex ternas; alguns são purpúricos enquanto outros são translúcidos, com um tom
amarelado. B, Cortesia de Dennis Cooper, MD.
Após traumas mínimos, muitas vezes se observam petéquias, púrpuras e equimoses, em especial nas pálpebras, no pescoço, na região ax ilar e anogenital (devido à infiltração da parede de vasos pelo amiloide;
Fig. 47.10). Caracteristicamente, púrpura periórbital (“ sinal do guax inim” ) pode ser precipitada por tosse, por manobra de Valsalva ou por proctoscopia para biopsia retal, assim como após fricção ou atrito da pele
(púrpura causada por pequenos traumas).
Púrpura e placas amarelo-acastanhado em distribuição periorbital. Cortesia de Joyce Rico, MD.
Envolvimento de pele clinicamente evidente ocorre em aprox imadamente 25% dos indivíduos com amiloidose sistêmica primária. A infiltração da pele por amiloide se apresenta como pápulas translúcidas,
céreas ou purpúricas (Fig. 47.11A,B), nódulos e placas que lembram amiloidose nodular. Um infiltrado eritematoso céreo liso pode aparecer nas palmas e região palmar das pontas dos dedos. Pápulas lisas
normocrômicas com poucos milímetros de diâmetro podem ser vistas na face, no pescoço, no couro cabeludo e na região anogenital.
A Numerosas pápulas faciais cerosas translúcidas. Algumas têm uma cor de amarelo a amarelo-acastanhado. B Algumas pápulas cerosas se tornaram purpúricas, mas isso
pode ser mais difícil de avaliar por causa da pigmentação da pele (comparar com a Fig. 47.10). A região periorbital é um local característico de envolvimento. A, Cortesia de
Jean L Bolognia, MD. B, Cortesia de Judith Stenn, MD.
Com menos frequência, a infiltração difusa da pele pode resultar em aspecto esclero dermiforme, e o couro cabeludo fica semelhante à cutis verticis girata com alopecia associada. Lesões bolhosas,
especialmente bolhas hemorrágicas lembrando as da porfiria cutânea tarda e epidermólise bolhosa adquirida, podem ser a manifestação inicial da doença. Além disso, é possível notar distrofia ungueal devido a
depósitos de amiloide em vasos sanguíneos e na derme do leito ungueal. Raramente, os pacientes também têm evidência de cutis laxa acral adquirida. A presença de macroglossia associada à síndrome do túnel
do carpo é uma apresentação clássica e deve desencadear uma investigação para amiloidose.
Outros sinais e sintomas de amiloidose sistêmica primária dependem dos órgãos envolvidos. Envolvimento renal se manifesta com proteinúria (albuminúria) e, consequentemente, hipoalbuminemia e edema (ou
seja, síndrome nefrótica). Um envolvimento cardíaco pode às vezes ocasionar cardiomiopatia restritiva e insuficiência cardíaca congestiva, resultando em dispneia, hepatomegalia e edema bilateral de membros
inferiores, bem como edema pré-sacral. Neuropatias autonômicas e sensoriais são comuns. O envolvimento sensorial é geralmente bilateral e simétrico, enquanto o envolvimento autonômico pode resultar em
hipotensão postural, impotência e distúrbios da motilidade gastrointestinal (p. ex ., gastroparesia). A hepatomegalia devido a infiltração amiloide pode estar presente.
Em até 80% -90% dos pacientes com amiloidose sistêmica primária, os depósitos amiloides podem ser demonstrados em biopsia da mucosa retal ou em aspirados da gordura abdominal; esta última sendo
favorecida devido ao potencial risco de sangramento da primeira. Biopsia gengival ou da língua também podem ser obtidas para demonstrar a presença de amiloide, mas, na ausência de envolvimento clínico, elas
são menos sensíveis. Além disso, biopsias de medula óssea são ex aminadas quanto à presença de depósitos amiloides. Com base no fato de todos os depósitos amiloides conterem amiloide P (o qual é derivado
do amiloide proteico sérico [SAP]), a cintilografia SAP também é aplicada, inicialmente fora dos EUA. Ela utiliza SAP radioiodo marcado, sendo um método sensível e não invasivo de localização de depósitos
amiloides e de monitoramento da doença. Outro método fácil de verificação da resposta terapêutica é a mensuração de cadeias leves livres no soro.
A abordagem do paciente com suspeita de amiloidose sistêmica primária, assim como a avaliação do paciente com diagnóstico confirmado de amiloidose sistêmica primária, encontra-se na Figura 47.12.
FIGURA 47.12 Avaliação do paciente com suspeita de amiloidose sistêmica primária.
Como o amiloide é formado de cadeias leves de imunoglobulina, uma anormalidade das cadeias leves no sangue ou urina (p. ex ., aumento da concentração ou proporção
anormal no sangue, eletroforese imunofix ação positiva [IFE] da urina) é necessária para o diagnóstico. NUS, nitrogênio ureico sérico; CRT, creatinina; TFF, Testes de função
do fígado; NT-proBNP, peptídeo natriurético pró-cerebral N-terminal.
Patologia
Na amiloidose sistêmica primária, as lesões cutâneas são caracterizadas por depósitos amiloides na derme e subcutâneo. O amiloide também costuma ser encontrado perto de glândulas sudoríparas e na parede de
vasos sanguíneos (Fig. 47.13). Nos rins, os depósitos evidenciam-se em particular nos glomérulos; artérias e arteríolas podem estar também afetadas. No fígado, o amiloide é primariamente depositado no espaço de
Disse, entre células endoteliais e parenquimais. Ele se infiltra de maneira progressiva nos hepatócitos adjacentes e sinusoides, levando à atrofia e substituição de grandes áreas do parênquima hepático por material
amiloide.
FIGURA 47.13 Amiloidose sistêmica primária – características histológicas.
Depósitos amiloides são vistos em uma localização perivascular. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
O diagnóstico diferencial das pápulas céreas inclui mucinose papular, amiloidose nodular e lipoidoproteinose; quando as lesões aparecem principalmente na face, podem ser confundidas com tumores de anex iais
(Cap. 111). Diagnóstico diferencial com doenças esclerodermiformes (Cap. 43) deve ser considerado quando houver infiltração difusa da pele.
Tratamento
Sem tratamento, o prognóstico da amiloidose sistêmica primária é pobre: a média de sobrevida é de aprox imadamente 13 meses 34, especialmente se houver envolvimento cardíaco. As estratégias de tratamento
estão em paralelo com aqueles para mieloma múltiplo, incluindo melfalano e corticosteroides sistêmicos 4,35,36. Nos dias de hoje, o tratamento de escolha para pacientes jovens com envolvimento cardíaco mínimo
é a alta dose de melfalano, seguida de transplante autólogo de células-tronco do sangue periférico. Em um estudo realizado por oito anos, a resposta hematológica completa foi observada em 40% dos pacientes
transplantados, associada ao aumento da sobrevida. Aumento da sobrevida e melhora clínica da função do órgão também foram vistos nos pacientes que não alcançaram uma resposta hematológica completa37.
Para doentes idosos ou aqueles com envolvimento cardíaco, novos agentes direcionados (p. ex ., a lenalidomida, bortezomibe) são usados isoladamente ou em combinação com corticosteroides sistêmicos e o
melfalano.
Medidas de suporte são administradas de acordo com os órgãos afetados e consequentes manifestações. Síndrome nefrótica e falência cardíaca congestiva requerem terapia com diuréticos e tratamento das
arritmias associadas. Neuropatia e envolvimento gastrointestinal são tratados sintomaticamente.
Amiloidose Sistêmica Secundária

A amiloidose sistêmica secundária ocorre como complicação de doença inflamatória crônica grave, de natureza infecciosa ou não infecciosa, como tuberculose, lepra lepromatosa, artrite reumatoide e espondilite
anquilosante. Observou-se também em pacientes com hidradenite supurativa, epidermólise bolhosa distrófica, psoríase generalizada, psoríase pustulosa crônica, esclerodermia, dermatomiosite e lúpus eritematoso
sistêmico. A amiloidose sistêmica secundária é caracterizada pelo depósito de uma proteína distinta não imunoglobulina, designada proteína AA (proteína amiloide A). Seu precursor é uma proteína de fase aguda
sintetizada pelo fígado, que parece ter uma função regulatória no metabolismo das lipoproteínas durante a inflamação. A amiloidose AA em geral afeta os rins, o fígado, o baço, as adrenais e o coração. Lesões
cutâneas devido à deposição de amiloide raramente são vistas nesse tipo de amiloidose (no entanto, o amiloide por vezes pode ser detectado em aspirados da gordura abdominal)1,11.
O sucesso do tratamento da doença infecciosa ou inflamatória de base pode estacionar a progressão da amiloidose reativa. Por ex emplo, o uso de imunomoduladores sistêmicos (“ agentes biológicos” ) como
inibidores TNF-α em pacientes com artrite reumatoide ou espondilite anquilosante e amiloidose secundária concomitante mostrou-se clinicamente benéfico, resultando na redução significativa de reagentes da fase
aguda e da proteinúria38. Recentemente, um estudo clínico controlado descobriu que eprodisato pode retardar a perda da função renal em amiloidose AA. Curiosamente, esse medicamento oral atua alterando a
configuração conformacional da proteína amiloide, em vez de afetar sua produção39.
Amiloidose Associada à Hemodiálise

A amiloidose associada à hemodiálise resulta da diminuição da ex creção de ß 2-microglobulina e é observada em pacientes que recebem hemodiálise a longo prazo para insuficiência renal. A ß 2-microglobulina é
retida na circulação, ela não consegue ser filtrada através das membranas de diálise, e tende a depositar-se nas membranas sinoviais. Assim, as manifestações predominantes são musculoesqueléticas, incluindo
a síndrome do túnel do carpo, os cistos ósseos e a espondiloartropatia destrutiva4. Ocasionalmente, lesões de pele, nódulos subcutâneos em particular, têm sido reportadas 40,41.
Amiloidoses Hereditárias
As bases genéticas de amiloidose cutânea primária (localizada) já foram aqui discutidas (ver anteriormente). Outras formas hereditárias de amiloidose apresentam tanto um padrão de herança autossômica
dominante como autossômica recessiva (Tabela 47.1). Muitas doenças desse grupo, como a polineuropatia familiar amiloidótica e a amiloidose sistêmica senil, estão associadas a mutações do gene transtiretina no
cromossomo 18; essa proteína produz uma única cadeia de polipeptídeo, com 127 aminoácidos residuais. A transtiretina é sintetizada no fígado, no plex o coroide e nos olhos, servindo como transportador proteico
sérico para tirox ina e proteína ligada ao retinol 9. Os aspectos clínicos predominantes são resultantes da neuropatia periférica sensório-motora e autonômica, com parestesias, úlceras tróficas, síndrome do túnel do
carpo, hipotensão postural, impotência e distúrbios da motilidade gastrointestinal. O transplante hepático ortotópico remove a maior parte do suprimento de transtiretina e é um tratamento efetivo para esse tipo de
amiloidose32.
Pacientes com o distúrbio ex tremamente raro de amiloidose familiar, tipo Finnish, que é devido a mutações no gene que codifica a gelsolina, apresentam uma tríade característica de distrofia da córnea treliça,
neuropatias cranianas e achados cutâneos. O último inclui cutis laxa como alteração e fragilidade da pele42.
Síndrome de Muckle-Wells
A síndrome de Muckle-Wells pode-se apresentar como urticária familiar durante a infância (Caps. 19 e 45). Os sintomas incluem ataques periódicos de febre, dores lancinantes nos membros e erupções semelhantes
à urticária, com desenvolvimento de surdez perceptiva progressiva ao longo do tempo. Pode haver uma nefropatia amiloide AA associada (Tabela 45.2)43.
Febre familiar do Mediterrâneo

A febre familiar do Mediterrâneo (FMF) é uma herança autossômica recessiva caracterizada por episódios recorrentes de febre durando um a dois dias, com episódios recorrentes autolimitados de dor pleurítica,
peritonite ou sinovite (Cap. 45). A doença tende a afetar determinados grupos étnicos, como árabes, judeus sefarditas e armênios. As manifestações clínicas incluem um eritema semelhante à erisipela, que se
desenvolve sobre articulações, porção inferior das pernas e dorso dos pés, além de vasculite de pequenos vasos e lesões purpúricas inespecíficas 44. A FMF é devida a mutações no gene que codifica a pirina, a
qual desempenha um papel na regulação do inflamassomo NLRP3/criopirina (Fig. 45.1). A colchicina é usada profilaticamente para prevenir poliserosite e deposição de amiloide AA.
Síndrome de Sipple ou neoplasia endócrina múltipla (MEN) tipo 2A

A síndrome de Sipple é um distúrbio autossômico dominante com a tríade carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma e hiperparatireoidismo (Cap. 63). Níveis séricos elevados de calcitonina são reflex o da
hiperplasia ou carcinoma das células C parafoliculares da tireoide, produtoras de calcitonina. A neoplasia endócrina múltipla (MEN) tipo 2A está associada a áreas pruriginosas de hiperpigmentação no dorso superior.
Essas lesões têm sido descritas como notalgia parestésica, amiloidose macular e líquen amiloidótico, dependendo do observador. Um achado pouco comum é a idade precoce de início, frequentemente antes dos
10 anos de idade. O reconhecimento dessa manifestação cutânea de doença sistêmica pode indicar tireoidectomia preventiva, quando o diagnóstico tiver sido estabelecido45. Um estudo recente de 10 famílias com
MEN 2A constatou uma incidência de líquen amiloidótico de 36% ; além disso, todos os pacientes com amiloidose cutânea tinham mutação específica no códon 634 do proto-oncogene RET 46.
Hipotricose simples do couro cabeludo

Hipotricose simples do couro cabeludo é um raro distúrbio autossômico dominante em que pacientes têm cabelo normal ao nascimento, mas então perdem progressivamente quase todo cabelo na terceira década.
Sobrancelhas, barba e cabelo ax ilar, unhas e dentes se desenvolvem normalmente. Mutações no gene que codifica a corneodesmosina, uma glicoproteína ex pressada na epiderme e bainha radicular interna,
ocasionam proteínas truncadas. Depósitos de proteína truncada acumulam-se como depósitos amorfos de amiloides na derme papilar e ao redor de folículos pilosos 47.
Distúrbio Reticulada Pigmentar Ligada ao X (Amiloidose de Partington)

Partington e colaboradores descreveram uma família com uma doença ligada ao X na qual as mulheres adultas apresentavam listras lineares de hiperpigmentação e os homens, uma pigmentação reticulada
acastanhada da pele, que, na biopsia, demonstrava depósito dérmico de amiloide (em adultos, mas não em crianças). Nas mulheres, o envolvimento é limitado à pele, porém, pacientes masculinos podem
desenvolver infecções respiratórias recorrentes, distrofia da córnea e fotofobia (Cap. 67). Como na amiloidose macular, os depósitos amiloides são positivos para a queratina, e depósitos de amiloide não foram
encontrados em outros tecidos 48. O gene desse distúrbio foi localizado por análise de ligação do Xp21-p2248.
Apêndice
Espectrometria de massa (MS/MS) para a identificação precisa de uma proteína amiloide: Mayo Clinic Medical Laboratories, Rochester, MN, USA. University of Tennessee Health Science Center, Knox ville, TN,
Estados Unidos.
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48
Doenças de Depósito
Jennifer Quist, Sven Quist e Harald Gollnick
Gota
Pseudogota
Lipoidoproteinose
Mílio coloide
Introdução
Os distúrbios cutâneos de depósito constituem um grupo heterogêneo caracterizado pela presença de substâncias primariamente endógenas na derme ou no subcutâneo. Distúrbios de deposição podem ser
associados a achados cutâneos localizados ou generalizados e o comprometimento da pele algumas vezes é o primeiro sinal de uma doença dessa natureza. O ex ame histológico de lesões cutâneas, com o uso
de corantes especiais, é a ferramenta de diagnóstico mais específica (Tabela 48.1). Além disso, avaliações enzimáticas específicas ou análises genéticas mutacionais podem ser realizadas para estabelecer o
diagnóstico preciso.
Tabela 48.1
Distúr bios com depósitos dér micos – aspectos histológicos.
ZMB, zona da membr ana basal; PPE, pr otopor fir ia er itr opoiética.
Este capítulo analisará gota, pseudogota, lipoidoproteinose, mílio coloide e as mucopolissacaridoses. Distúrbios adicionais, como mucinose papulosa, amiloidose, porfiria e calcinose cutânea são ex aminadas
nos Capítulos 46, 47, 49 e 50.
Gota
Sinônimos
Artropatia por depósito de cristais de urato Podagra Doença de depósitos de uratos
P r i n ci p ai s car acter í sti cas

A gota é uma doença metabólica na qual a anormalidade subjacente é a hiperuricemia
Depósitos de cristais afilados de urato monossódico são encontrados em diversos locais, mais comumente na pele (como tofos) e nas articulações
Em preparações frescas de fluido sinovial e material retirado dos tofos, os cristais ex ibem birrefringência negativa quando ex aminados por luz polarizada
Em seções histológicas rotineiramente fix adas, os depósitos amorfos que contêm fendas afiladas são vistas na derme e subcutaneamente
Introdução
A gota é uma doença metabólica na qual cristais de urato monossódico afilados (a forma ionizada do ácido úrico), provenientes de fluidos supersaturados, depositam-se em tecidos. Manifestações clínicas incluem a
artrite gotosa, acúmulo de cristais no tecido conjuntivo (tofos), nefrolitíase por ácido úrico e diminuição da função renal 1,2.
Epidemiologia
A gota é a forma mais comum de artrite induzida por cristais e sua prevalência parece ter aumentado nas últimas décadas. Homens entre 40-50 anos são os mais afetados. A proporção de acometimento
entre homens e mulheres é de 9:1, e a maior parte das mulheres com gota está na pós-menopausa. Na Inglaterra, ela se manifesta em até 1,6% dos adultos e aprox imadamente 20% dos pacientes têm um histórico
familiar de gota2,3.
Patogênese
A gota é uma consequência de depósitos de cristais de urato que se precipitam a partir dos fluidos corporais supersaturados. O ácido úrico é o produto final do catabolismo das purinas. Quando a produção de ácido
úrico corporal aumenta ou os rins não são capazes de ex cretar quantidades suficientes, o resultado é a hiperuricemia (Tabela 48.2).
Tabela 48.2
Classificação de hiper ur icemia.
Cristais de urato podem ativar o inflamassoma NLRPe (Fig. 45.1) e estimular a produção da interleucina-1 citocina pró-inflamatória por monócitos e macrófagos 4. A subsequente migração e ativação de neutrófilos,
assim como ativação do complemento, iniciam um ciclo vicioso. A ingestão de cristais pelos neutrófilos desencadeia dano celular e quebra de lisossomas, que então causa inflamação e dano tecidual.
O paciente típico com gota é um homem de meia-idade ou mais idoso com histórico familiar da doença. Fatores de risco incluem obesidade, consumo ex cessivo de álcool, insuficiência renal e algumas
medicações, geralmente diuréticos. O histórico natural da gota envolve quatro estágios clínicos 1: (1) hiperuricemia assintomática; (2) artrite gotosa aguda; (3) gota intercrítica (os intervalos entre ataques, que
progressivamente tornam-se mais curtos); e (4) gota tofácea crônica.
Artrite gotosa aguda

O sintoma mais comum da gota é o desenvolvimento de dor severa na articulação em um período de 6-12 horas, acompanhada por sensibilidade, eritema, calor e edema. Geralmente, ataques iniciais são
monoarticulares, mas em até 40% dos pacientes eles podem ser poliarticulares 5. Em 75% dos pacientes, a articulação metatarso-falangeana do primeiro pododáctilo é acometida (o que é denominado podagra);
outros locais incluem o joelho, o tornozelo, o pé e, menos comumente, a mão, o punho e o cotovelo. Febre e sintomas sistêmicos podem acompanhar o ataque agudo de gota. À medida que o edema regride, a pele
adquire uma tonalidade violácea e, muitas vezes, seguida de descamação.
Gota tofosa crônica

Os depósitos cutâneos de urato monossódico, conhecidos como tofos, usualmente ocorrem em cerca de 10 anos após o início da gota. Esses tofos podem se apresentar como pápulas e nódulos dérmicos ou
subcutâneos, firmes ou como edema fusiforme. Os contornos podem ser lisos ou multilobulados (Fig. 48.1) e a coloração das lesões pode variar entre cor da pele, branco-amarelado e até vermelho (Fig. 48.2). A
superfície pode ser ulcerada e associar-se à drenagem de material. Esse material varia entre fluido claro com pontos e material espesso calcário.
FIGURA 48.1 Gota tofácea de um dedo.
Os depósitos criam um aspecto multilobulado. Uma pequena incisão nas áreas amarelo-esbranquiçadas, seguida por um ex ame microscópico do material ex pelido, permitiria
um diagnóstico padrão.
FIGURA 48.2 Gota tofácea do trágus.

O eritema reflete a inflamação circundante.
Os locais mais comuns dos tofos são a pele sobre articulações e hélice da orelha. Localizações mais raras incluem olhos, nariz, laringe, mamas e válvulas cardíacas. Entretanto, os tofos se desenvolvem em
menos de 10% dos pacientes com gota. Dependendo do tamanho e localização do tofo, a resolução pode ser completa, parcial ou mínima quando os níveis séricos de ácido úrico são normalizados 2,6.
Níveis elevados de ácido úrico na urina podem causar nefrolitíase por ácido úrico e até insuficiência renal aguda, quando o ácido úrico se precipita nos túbulos renais e dutos coletores. Isso pode ser observado
principalmente na síndrome da lise tumoral, que ocorre durante a quimioterapia para tratamento de malignidades quimiossensíveis que progridem rapidamente, por ex emplo, leucemias e linfomas.
O diagnóstico inicial da gota em geral é feito durante a artrite aguda e baseia-se na presença de cristais de urato no aspirado de fluido sinovial. A hiperuricemia geralmente está presente, mas sozinha é
insuficiente para estabelecer o diagnóstico definitivo de gota. Alterações laboratoriais adicionais durante um ataque agudo incluem leucocitose (no fluido sinovial e no sangue) e aumento da velocidade de
hemossedimentação (VHS).
Quando ex aminados por microscopia por luz polarizada, os cristais de urato afilados mudam de cor, do amarelo ao azul, com base no seu alinhamento relativo ao eix o do compensador da “ lâmina vermelha” , i.e.,
apresentam birrefringência negativa. Nos pacientes com ataques recorrentes, a radiografia das articulações acometidas em geral mostra erosões demarcadas com margens escleróticas salientes, porém sem
osteófitos. Uma coleta de urina de 24 horas para ácido úrico permite a identificação de pacientes em risco de nefrolitíase (Tabela 48.2).
Patologia
Nos tofos gotosos, o aspecto histológico principal é a presença de depósitos de material amorfo na derme e subcutâneo. Esses depósitos mostram fendas afiladas (que representam cristais de urato dissolvidos) e
são circundados por infiltrado composto de histiócitos e células gigantes multinucleadas, assim como linfócitos (Fig. 48.3). É possível encontrar calcificação secundária e até ossificação.
FIGURA 48.3 Gota tofácea – características histológicas.

Depósitos de material amorfo, acelular na derme. Fendas afiladas estão presentes em meio aos depósitos amorfos, que são circundados por histiócitos e células gigantes
multinucleadas. Cortesia do Dr. Lorenzo Cerroni.
A fim de preservar os cristais, o espécime obtido com a biopsia deve ser preservado com fix ador à base de etanol, como o fluido de Carnoy. Assim, cristais afilados finos acastanhados com refração brilhante
podem ser observados sob luz polarizada ou regular. Quando as lâminas são coradas com solução de nitrato de prata a 20% , os cristais mostram-se enegrecidos e o tecido circundante, amarelo, enquanto que na
coloração de De Galantha, os cristais aparecem de acastanhados a enegrecidos 7.
O diagnóstico diferencial da artrite gotosa aguda inclui pseudogota (ver adiante), osteoartrite, artrite psoriática, doença de Reiter e artrite séptica. Pela sua natureza destrutiva, a artrite séptica deve ser considerada
inclusive nos pacientes em que o diagnóstico de gota já foi estabelecido. A presença de cristais afilados com birrefringência negativa no aspirado de fluido sinovial é indicação de gota, enquanto a coloração por
Gram e a cultura ex cluem a artrite séptica.
O diagnóstico diferencial do tofo gotoso cutâneo inclui x antomas, nódulos reumatoides e calcinose cutânea. O ex ame do material drenado ou do material calcário pela luz polarizada pode reforçar este
diagnóstico. Por ultrassonografia, os espaços claros centrais são vistos dentro dos tofos, ao passo que nódulos reumatoides contêm áreas ecodensas centrais 6.
Tratamento
Na gota aguda, drogas anti-inflamatórias não esteroides (AINEs) de curta ação são administradas por via oral na maior dose segura enquanto os sintomas persistirem, por ex emplo, indometacina 50 mg, três vezes
ao dia por diversos dias. As contraindicações incluem úlcera péptica, insuficiência renal e anticoagulação6,8.
A colchicina, derivada do Colchicum outonal, foi usada no tratamento da gota por centenas de anos. Ela alivia a dor e o edema associados e pode prevenir novos surtos. O efeito primário da colchicina consiste
em inibir o transporte dos cristais de urato fagocitados aos lisossomos dos neutrófilos, pela ligação da droga aos microtúbulos. A colchicina também interfere na migração dos leucócitos, quimiotax ia e adesão. Para
pacientes com função renal normal que não estão recebendo fortes inibidores CYP3A4, a dose recomendada pelo Food and Drug Administration (FDA) para surtos de gota é 1,2 mg por via oral seguido por 0,6 mg 1
hora depois. A profilax ia nesses pacientes consiste em 0,6 mg de colchicina uma ou duas vezes por dia. Mesmo nessas doses mais baix as, a tox icidade gastrointestinal ainda é uma preocupação. Corticosteroides
sistêmicos podem ser usados por um período de 1-3 semanas quando os AINEs e a colchicina são ineficazes ou contraindicados 6,8.
O alopurinol, inibidor da x antina ox idase, bloqueia a produção de ácido úrico. É a droga geralmente usada como terapia crônica da gota, incluindo os pacientes com altos níveis de ex creção de ácido úrico
(superprodutores e hiperex cretores), assim como os que têm pouca ex creção. Os efeitos colaterais incluem diarreia, trombocitopenia, hepatite e erupções cutâneas, que podem ir de morbiliforme a eritrodermia ou
necrólise epidérmica tóx ica (Cap. 21). Mais recentemente, o febuxostate, um inibidor da x antina ox idase não purina, foi aprovado para o tratamento crônico de gota. Seus principais efeitos colaterais são elevações
das enzimas hepáticas e eventos tromboembólicos cardiovasculares 9. Interações medicamentosas, por ex emplo com azatioprina, podem ocorrer com ambas as terapêuticas (Fig. 130.3). Agentes uricosúricos,
como probenecida e sulfimpirazona orais, podem ser usados como terapia de segunda linha para pacientes com função renal normal e nenhum cálculo renal.
Alguns pacientes podem beneficiar-se de uma redução nos alimentos ricos em purina (p. ex ., carnes de órgãos [fígado, coração], peix e), no consumo de álcool e no peso corporal 6. No caso de síndrome de lise
tumoral potencial, pode ser administrado rasburicase intravenoso, que rapidamente converte ácido úrico em uma alantoína mais solúvel. Pegloticase intravenoso duas vezes por mês, que tem o mesmo mecanismo
de ação, agora está aprovado para pacientes com gota refratária crônica para terapia convencional e uma melhora nos tofos tem sido observada. Por fim, diante da evidência de ativação do inflamassoma, anacinra
foi usada para gota refratária e rilonacepte para prevenção de surtos de gota em pacientes tratados com alopurinol.
Pseudogota
Sinônimos
Condrocalcinose Doença de depósito de pirofosfato de cálcio Gota por depósito de cálcio

A pseudogota é uma forma de artrite que resulta dos depósitos de cristais de pirofosfato de cálcio di-hidratado (DPC) dentro da articulação
Geralmente afeta o joelho e outras articulações grandes de pessoas mais idosas com osteoartrite
Em aspirados de fluido sinovial, são observados cristais de DPC romboides e eles ex ibem birrefringência levemente positiva sob luz polarizada
A pseudogota, que clinicamente pode não se distinguir da gota, foi reconhecida como uma doença distinta daquela em 196210. Ela resulta da formação de cristais de di-hidrato de pirofosfato cálcico no fluido
sinovial. Esses cristais são produzidos pela nucleosídeo trifosfato-pirofosfo-hidrolase, uma enzima catalítica encontrada nas cartilagens acometidas por osteoartrite e que então provoca lise de neutrófilos que
tenham ingerido os cristais. Apesar de a pseudogota ser frequentemente relacionada à osteoartrite, o quadro também já foi associado a anormalidades metabólicas, como o hiperparatireoidismo e a hemocromatose.
Os sintomas de pseudogota incluem ataques intermitentes de dor e edema das articulações afetadas, geralmente o joelho, o punho e o ombro. O aparecimento dos sintomas da pseudogota geralmente é mais
insidioso que na gota. Ocasionalmente, depósitos ex tra-articulares de DPC (pseudogota tofosa) podem ser observados como nódulos subcutâneos endurecidos nas articulações, principalmente da cabeça (em
particular a articulação temporomandibular), do pescoço ou das ex tremidades distais 11.
Microscopicamente, os cristais de DPC parecem menores que os cristais de urato e geralmente apresentam formato romboidal. A microscopia polarizada das lâminas coradas com eosina alcoólica não aquosa
(EANA)12 permite a demonstração de birrefringência positiva nos cristais de DPC (ao contrário do observado nos cristais de urato, que têm birrefringência negativa [ver anteriormente] e nos cristais de hidrox iapatita
de cálcio da calcinose tumoral que não têm birrefringência). O tratamento da fase aguda da pseudogota é idêntico ao da gota11. Em pacientes com insuficiência renal crônica, anacinra antagonista do receptor de
interleucina-1 pode ser considerado (Fig. 45.1)13.
Lipoidoproteinose
S i n ô n i m o s:
Hialinose cutânea e mucosa Doença de Urbach- Wiethe

Um raro distúrbio de depósito autossômico recessivo causado por mutações no gene da proteína 1 da matriz ex tracelular (ECM1)
Material similar à hialina é depositado em múltiplos órgãos, incluindo a pele, mucosa oral, laringe e cérebro
Pápulas e nódulos privilegiam a face, como cicatrizes côncavas; o espessamento céreo e difuso da pele pode ser associado a alterações verrucosas, especialmente nos cotovelos, joelhos e
mãos
Histórico
A lipoidoproteinose foi descrita pela primeira vez por Siebenmann em 1908. Vinte anos depois, foi determinada como doença distinta por dois médicos vienenses, Erich Urbach, dermatologista, e Camillo Wiethe,
otorrinolaringologista.
Epidemiologia
A maior parte dos pacientes apresenta origem europeia, incluindo descendentes de imigrantes holandeses que se estabeleceram na África do Sul em meados do século XVII14. Não só os africâner têm a mais alta
incidência dessa doença genética, como também ex ibem um efeito do fundador, i.e., a população compartilha uma mutação comum.
Patogênese
Em 2002, mostrou-se que a lipoidoproteinose devia-se a mutações de perda de função no gene da proteína 1 da matriz ex tracelular (ECM1)15. Esse gene codifica uma glicoproteína secretória que pode agir como
reguladora negativa da formação óssea endocondral e promover a angiogênese. Além disso, ECM1a (adiante) é encontrada dentro da área da membrana basal e pode intensificar a ligação do colágeno IV à laminina
332. Ela também interage com componentes da matriz ex tracelular, como fibronectina e glicosaminoglicanos (p. ex ., ácido hialurônico, sulfato de condroitina)16.
O gene ECM1 tem três variantes de junções que resultam em três isoformas: (1) ECM1a, uma proteína de 540 aminoácidos codificada por um gene de 10-ex on; (2) ECM1b, uma proteína de 415 aminoácidos que
reflete a falta do ex on 7; e (3) ECM1c, uma proteína de 559 aminoácidos resultante de um ex on 5a adicional dentro do intron 5. Pacientes com mutações no ex on 7 ainda ex pressam a isoforma ECM1b e tendem a
uma forma mais leve da doença, em comparação àqueles com mutações no ex on 6, que tendem a uma forma mais severa da doença com ex pressão reduzida de todas as três isoformas. Aprox imadamente um terço
das mutações patogênicas relatadas até hoje ocorre em cada um desses dois ex ons 15. O grau de marcação cutânea imunofluorescente (utilizando-se anticorpos anti-ECM1) indica a localização da mutação.
Marcações mais fracas sugerem mutações no ex on 7, enquanto ausência de marcação sugere mutação no ex on 616.
O primeiro sinal clínico de lipoidoproteinose com frequência é uma voz fraca ou rouquidão, devido à infiltração da mucosa laríngea, que permanece ao longo da vida. Lesões cutâneas em geral aparecem durante os
primeiros dois anos de vida, em duas fases sobrepostas. A primeira fase consiste de vesículas e crostas hemorrágicas na pele da face e ex tremidades e na boca, muitas vezes associadas a trauma. As lesões da
pele podem desaparecer com cicatrizes, incluindo algumas “ esburacadas” .
Na segunda fase, há aumento do depósito hialino na derme (Fig. 48.4). A pele se torna difusamente espessada e cérea e desenvolve coloração amarelada. Pápulas, placas e nódulos aparecem na face (inclusive
na margem ciliar), bem como nas ax ilas e na bolsa escrotal. Lesões verrucosas podem se desenvolver nas superfícies ex tensoras, especialmente os cotovelos (Fig. 48.4C), joelhos e mãos. Também foi observada
escamação generalizada17, assim como alopecia das sobrancelhas e cílios. Podem ocorrer úlceras na córnea devido à infiltração das pálpebras.
FIGURA 48.4 Lipoidoproteinose – características clínicas.
A Pápulas das pálpebras como gotas, crostas hemorrágicas e confluência de pápulas céreas na glabela que resultam em fácies leonina. B Papulonódulos cor da pele no
cotovelo, assim como cicatrizes hipopigmentadas irregulares na região ex tensora do antebraço. C Alterações verrucosas características do cotovelo. D Uma língua firme com
inúmeras minúsculas pápulas na superfície dorsal. E Cicatrizes múltiplas, redondas, hipopigmentadas e deprimidas no ombro. F Placa cérea amarelada nas costas. B, D, E:
cortesia da Dra. Julie V. Schaffer. C, cortesia da Dra. Judit Stenn.
Além do acometimento da língua (infiltração difusa), do frênulo (restringindo o movimento da língua) e da orofaringe, pode ocorrer parotidite recorrente pela oclusão do duto salivar. Anomalias dentárias incluem
hiperplasia ou aplasia dos incisivos superiores, pré-molares ou molares. Os pacientes geralmente perdem os dentes com pouca idade. Manifestações neurológicas são comuns e consistem principalmente de
convulsões e, mais raramente, comportamento anormal 18. Um achado radiográfico patognomônico é a calcificação intracraniana, bilateral, na forma de foices nos lóbulos temporais.
Em geral, a doença apresenta curso estável ou lentamente progressivo, compatível com uma vida normal, ex ceto pelo risco de obstrução respiratória na infância. Elevação da velocidade de hemossedimentação
decorrente de aumento de α ou γ-globulinas pode ser observada.
Patologia
As principais manifestações clínicas estão relacionadas ao depósito de material amorfo ou lamelar ao redor dos vasos sanguíneos e do tecido conjuntivo. Os depósitos amorfos consistem principalmente em
proteínas não colagênicas, enquanto camadas concêntricas de material semelhante à membrana basal contêm colágeno (tipos II e IV) e laminina. Além disso, os depósitos são PAS-positivos e diastase-resistentes,
indicando a presença de mucopolissacarídeos neutros.
Lâminas coradas por H&E de lesões precoces revelaram espessamento róseo, hialino-símile dos capilares da derme papilar e, em um paciente, as vesículas eram decorrentes de acantólise não disqueratótica.
Lesões antigas são caracterizadas por hiperqueratose, às vezes papilomatose, além de espessamento da derme. Nesta, encontram-se depósitos de feix es hialinos róseos em padrão difuso (Fig. 48.5), em geral
orientados perpendicularmente à junção dermoepidérmica. Há depósitos hialinos menores esparsos na derme inferior. Camadas hialinas podem circundar as glândulas écrinas, bem como folículos pilosos, glândulas
sebáceas e, raramente, o músculo eretor do pelo.
FIGURA 48.5 Lipoidoproteinose – características histológicas. Hiperqueratose, epiderme achatada e depósitos eosinofílicos orientados verticalmente na derme.
Observe a formação de fenda. Cortesia do Dr. Lorenzo Cerroni.
Além do colágeno tipo IV, laminina e mucopolissacarídeos neutros, o ácido hialurônico também está presente na derme, podendo ser demonstrado por meio de coloração pelo azul alciano e pela hialuronidase
(Cap. 46). Colorações para gordura (p. ex ., Sudan III) mostram resultados inconsistentes e, raramente, os depósitos se coram com vermelho congo. Ultraestruturalmente, a reduplicação dos vasos da membrana basal
e, ocasionalmente, a junção derme-epidérmica é observada; os depósitos parecem ser compostos de pequenos grânulos e curtos filamentos de baix a densidade de elétrons que medem 3-5 nm de diâmetro.
O diagnóstico diferencial inclui protoporfiria eritropoiética (PPE), amiloidose, mucinose papulosa (escleromix edema), mílio coloide e histiocitoses não X. Em crianças, a possibilidade de fibromatose hialina juvenil e
hialinose sistêmica infantil devem ser consideradas. Ambas são decorrentes de mutações no gene que codifica morfogênese capilar da proteína 2 (Cap. 98). Histologicamente, o diagnóstico diferencial inclui PPE e
mílio coloide. Nas lesões cutâneas da PPE, mílio coloide e amiloidose (Tabela 48.1), a hialinização é mais leve, mais focal e superficial e raramente acomete as glândulas écrinas. Os depósitos no mílio coloide
não apresentam o padrão perivascular marcante encontrado na lipoidoproteinose.
Tratamento
Até o momento não há tratamento eficaz ou cura para a lipoidoproteinose. Glicocorticoides tópicos foram usados com algum benefício, assim como umectantes. A cirurgia plástica e a dermoabrasão também foram
utilizadas com sucesso em pacientes selecionados 19, e há relatos esparsos do uso de retinoides sistêmicos 20, D-penicilamina e dimetilsulfóx ido oral (DMSO)21.
Mílio coloide
S i n ô n i m o s:
Degeneração coloide da pele Elastose coloidal conglomerata Coloidoma miliar

Um distúrbio raro no qual pápulas translúcidas cupuliformes desenvolvem-se em pele ex posta ao sol
São reconhecidas quatro variantes: do adulto, juvenil, pigmentada e degeneração coloide nodular
Histologicamente, depósitos amorfos, eosinofílicos e granulares na derme superficial
Introdução/Epidemiologia
Mílio coloide do adulto é a forma mais comum da doença. Geralmente ocorre em indivíduos de meia-idade, de pele clara, que tiveram uma ex posição ao sol significativa e acumulada, com uma razão de homens
para mulheres de 4:1. A forma adulta também foi observada em trabalhadores de campo de refinarias de petróleo, sugerindo um efeito adicional de petroquímicos. Em geral, o mílio coloide juvenil desenvolve-se
antes da puberdade e um padrão hereditário tanto recessivo quanto autossômico tem sido relatado22.
Patogênese
Embora a ex posição ex cessiva ao sol desempenhe um papel no mílio coloide do adulto, a patogênese ex ata não é conhecida. Danos induzidos pela luz nas fibras elásticas dérmicas, como na elastose solar, têm
sido sugeridos. No mílio coloide juvenil, danos induzidos pela luz ultravioleta nos queratinócitos epidérmicos têm sido observados e isso pode refletir uma suscetibilidade herdada. O mílio coloide pigmentado é
uma variante da forma do adulto, na qual há uma combinação de ex posição ex cessiva ao sol com aplicação tópica de hidroquinona ou fenóis 23.
Tanto na forma do adulto quanto na juvenil, pápulas múltiplas, cupuliformes, translúcidas ou amarelas ou amarelo-amarronzadas são observadas em áreas de ex posição crônica ao sol, como por ex emplo a face
(especialmente periorbitalmente), orelhas, pescoço posterolateral e o lado dorsal das mãos e antebraços. Com pequenos traumas, as lesões podem tornar-se hemorrágicas. No mílio coloide pigmentado, pápulas
agrupadas numa mistura de cinza e marrom estão presentes na face, ao passo que na degeneração coloide nodular, nódulos ou placas da cor da pele ou amareladas desenvolvem-se, geralmente na face22,23.
Patologia
No mílio coloide do adulto, nódulos compostos de material coloide eosinofílico homogêneo são vistos na derme papilar. Dentro dos nódulos, pode haver fendas e fissuras. Uma zona grenz está geralmente presente,
bem como evidência de elastose solar abaix o dos nódulos. Embora as massas coloides contenham fibras elásticas degeneradas, elas geralmente ex ibem um perfil de corantes similar à amiloidose, i.e., coloração
positiva com violeta cristal, vermelho congo e corantes tioflavinas T. Além disso, a coloração PAS é positiva.
No mílio coloide juvenil, depósitos eosinofílicos amorfos também são encontrados na derme papilar, mas quando comparado com a forma adulta, há menos fissuras e nenhuma zona grenz. Como com os corpos
coloides (que também são derivados de queratinócitos), é observada a coloração não específica para imunoglobulinas, complemento e fibrina. Além disso, a coloração para queratina é positiva.
No mílio coloide pigmentado, ilhas ligeiramente pigmentadas de material coloide são encontradas na derme superior. Na degeneração coloide nodular, é encontrado colágeno dérmico amorfo homogeneizado com
pequenas fissuras e fendas. Ainda está em debate se essa doença é uma variante da amiloidose nodular. Ultraestruturalmente, o mílio coloide é caracterizado por material amorfo e granular, que não dispõe dos
filamentos lisos, sem ramificações vistas na amiloidose.
Clinicamente, o diagnóstico diferencial das formas juvenil e adulta de mílio coloide incluem protoporfiria eritropoiética (PPE), mucinoses (p. ex ., papulosa, de cura espontânea), lipoidoproteinose, tumores anex iais e
amiloidose sistêmica primária (adultos). O mílio coloide pigmentado precisa ser distinguido da ocronose ex ógena. Histologicamente, o mílio coloide deve ser distinguido de PPE, lipoidoproteinose e amiloidose. Em
lesões cutâneas de PPE, há depósitos hialinos em volta e dentro das paredes superficiais do vaso sanguíneo, ao passo que os depósitos dérmicos de lipoidoproteinose são acentuados em torno dos vasos
sanguíneos. A amiloidose cutânea pode ser indistinguível do tipo juvenil de mílio coloide, já que ambos têm coloração positiva para queratina; alguns autores consideram o mílio coloide juvenil uma variante do
líquen amiloidótico. Ao contrário da lipoidoproteinose e do líquen amiloidótico, os depósitos dérmicos do mílio coloide não apresentam coloração positiva para laminina e colágeno de tipo IV ou citoqueratina,
respectivamente.
Tratamento
As modalidades de tratamento são limitadas e incluem terapia a laser (p. ex ., Er : YAG pulso longo, fototermólise fracionada), dermoabrasão, luz intensa pulsada, crioterapia e peelings químicos 24.
Um grupo de distúrbios herdados, primariamente autossômico recessivos, caracterizados por deficiências de enzimas lisossômicas específicas envolvidas no catabolismo de
glicosaminoglicanos (GAGs), também chamados mucopolissacarídeos
Quantidades ex cessivas de GAGs são encontradas em vários tecidos e levam a fácies grosseira, atraso mental, hepatoesplenomegalia, anormalidades esqueléticas e opacificação da córnea
Uma das mucopolissacaridoses, a síndrome de Hunter (recessiva ligada ao X), tem pápulas características que variam da cor da pele ao branco sobre a escápula (padrão reticulado)
Testes de detecção incluem ex ame de urina, leucócitos periféricos e fibroblastos dérmicos para a verificação da presença de GAGs ex cessivos
Características Clínicas e Patologia

As mucopolissacaridoses resultam de mutações em diversos genes que codificam as enzimas envolvidas no catabolismo dos glicosaminoglicanos (GAGs)25. Ex emplos de GAGs incluem sulfato de dermatan,
sulfato de heparan e sulfato de condroitina. O acúmulo de quantidades ex cessivas de GAGs nos vários tecidos leva a uma constelação de achados. As manifestações mais comuns são fácies grosseira, atraso
mental, hepatoesplenomegalia, anormalidades esqueléticas (disostose múltipla), rigidez articular, doença cardiovascular e opacificação da córnea (Tabela 48.3). Dependendo do tipo específico de
mucopolissacaridose (MPS), a presença e a gravidade dos achados clínicos variam.
Tabela 48.3
As mucopolissacar idoses (MPS).
AR, autossômica r ecessiva.
*Persistente e ex tensa, geralmente envolvendo o tronco anterior e também posterior; também tem sido descrita em pacientes com GM1-gangliosidose (Cap. 63).
†Alélica com GM1–gangliosidose.
Adaptado com permissão de Hopkin R, Grabowski GA. Lysosomal storage diseases. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J (eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18th
ed. New York: McGraw–Hill, 2011.
Manifestações cutâneas são inespecíficas (p. ex ., hipertricose, espessamento da pele). Uma ex ceção é observada na síndrome de Hunter26 de herança recessiva ligada ao X, na qual se observam pápulas e
nódulos cor da pele ou esbranquiçadas sobre a escápula (padrão reticulado). As lesões medem 1-10mm de diâmetro e podem confluir, estendendo-se da linha ax ilar posterior à linha média. Locais menos comuns de
comprometimento incluem braços, tórax lateral superior e nádegas. Melanocitose dérmica ex tensa foi relatada nos pacientes com síndrome de Hurler e naqueles com gangliosidose GM1 tipo 1.
Testes de triagem incluem o ex ame da urina para determinação de quantidades ex cessivas de GAGs e ex ame de leucócitos circulantes (geralmente linfócitos, ver Tabela 48.3) ou fibroblastos dérmicos a fim de
determinar a presença de vacúolos ou grânulos. Estes contêm ácido sulfato de GAGs que podem ser demonstrados por meio de corantes especiais (Tabela 46.1). O esfregaço de sangue periférico deve ser fix ado
em metanol absoluto e a fix ação do espécime da biopsia cutânea deve ser feita preferivelmente com álcool absoluto. Estudos enzimáticos específicos ou análises de mutação genética podem ser realizados e o
diagnóstico pré-natal também é possível.
Além da presença de vacúolos ou grânulos em fibroblastos, as pápulas cutâneas da síndrome de Hunter têm depósitos ex tracelulares de material metacromático26. Espécimes obtidos em biopsias de todos os
tipos de MPS podem ter células vacuoladas dentro das glândulas sudoríparas e da bainha da raiz ex terna dos folículos pilosos. Queratinócitos podem desenvolver um pálido citoplasma distendido que desloca o
núcleo para um lado. O ex ame de biopsias de pele difusamente espessada mostra fragmentação e hialinização do colágeno com quantidades aumentadas de mucina. Na microscopia eletrônica, o material
fibrilogranular é encontrado dentro dos lisossomas em todos os tipos de MPS.
Tratamento
Embora os tratamentos sintomáticos e de suporte (p. ex ., ox igênio domiciliar, fisioterapia para rigidez articular e substituição das válvulas cardíacas) ainda desempenhem um papel importante no tratamento das
mucopolissacaridoses, atualmente ex istem opções terapêuticas adicionais – em particular, a substituição enzimática e o transplante de células-tronco hematopoiéticas 27. As mucopolissacaridoses são candidatas
ideais para terapia de reposição enzimática porque há um mecanismo de consumo de alta afinidade das enzimas lisossômicas. Enzimas disponíveis incluem a α-L-iduronidase (laronidase, Aldurazyme®) para MPS
I, N-acetilgalactosamina 4-sulfatase (galsulfase, Naglazyme®) para MPS VI, e iduronato-2-sulfatase (idursulfase, Elaprase®) para MPS II. Por ex emplo, a redução do acúmulo lisossômico hepático foi observada com
o uso da laronidase, enquanto uma melhora na deambulação e na capacidade de subir escadas foi observada com a galsulfase28.
Desde 1981, o transplante de medula óssea tem sido tentado com graus variados de sucesso. Mais recentemente, os resultados de transplantes de células tronco hematopoiéticas alogênicas e transplantes de
sangue de cordão umbilical de doadores não aparentados têm sido mais encorajadores, principalmente em pacientes com MPS I H, II, III e VI.
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49
Porfiria
Jorge Frank e Pamela A. Poblete-Gutiérrez

As porfirias resultam da disfunção de enzimas envolvidas na biossíntese do heme
Os diferentes tipos podem ser classificados nas formas aguda versus não aguda ou cutânea versus não cutânea
Sintomas cutâneos envolvem ex clusivamente áreas do corpo ex postas ao sol
Crises neurológicas potencialmente fatais podem ocorrer nas porfirias agudas
O diagnóstico de tipos específicos de porfiria pode, às vezes, ser difícil porque os sintomas clínicos geralmente são inespecíficos e achados bioquímicos podem sobrepor-se
Bases genéticas das porfirias foram bem caracterizadas, facilitando um diagnóstico molecular preciso e aconselhamento genético
Introdução
As porfirias são distúrbios metabólicos, cada um originando-se de uma deficiência predominantemente hereditária de uma das oito enzimas da via da biossíntese da profirina-heme (Fig. 49.1)1. Tradicionalmente,
esses distúrbios são subdivididos nas formas eritropoiética e hepática, de acordo com o principal local de ex pressão da deficiência enzimática. Sob a perspectiva do dermatologista, as porfirias podem ser
classificadas nas formas cutânea e não cutânea (Tabela 49.1). No entanto, a partir do ponto de vista de um clínico geral, é mais apropriado classificar as porfirias nas formas aguda e não aguda, enfatizando a
presença ou ausência de crises neurológicas agudas com risco de morte potencial (Tabela 49.2)2. Por conseguinte, iremos aderir à última classificação neste capítulo.
Tabela 49.1
Classificação das por fir ias nas for mas cutâneas e não cutâneas.
ALA, ácido aminolevulínico.
Tabela 49.2
Classificação das por fir ias nas for mas agudas e não agudas.
São destacados os aspectos clínicos e epidemiológicos impor tantes. ALA-D, ácido aminolevulínico desidr atase; AR, autossômica r ecessiva.
FIGURA 49.1 A via de biossíntese do heme.
ALA, ácido aminolevulínico. O ácido δ-aminolevulínico também é denominado ácido 5-aminolevulínico.
As porfirias são de especial interesse dermatológico, porque a maioria das formas apresenta manifestações cutâneas distintas que permitem um diagnóstico presumível. Ex ames laboratoriais são empregados
para confirmar a suspeita diagnóstica. Os defeitos genéticos que norteiam as porfirias foram bem caracterizados (Tabela 49.3), facilitando o diagnóstico molecular e o aconselhamento genético para as famílias
afetadas.
Tabela 49.3
Aspectos genéticos das por fir ias.
AD, autossômica dominante; ALA-D, ácido aminolevulínico desidr atase; AR, autossômica r ecessiva. DLX, dominante ligada ao X.
*Na realidade herança semidominante com uma mutação em um alelo e um polimorfismo intrônico específico no segundo alelo (alelo ” hipomórfico; ver tex to).
Histórico
Em 1874, Schultz descreveu um homem com histórico de fotossensibilidade cutânea, acompanhada por ex creção de urina cor de vinho tinto3. Nos estudos subsequentes, Baumstark detectou pigmentos urinários,
que denominou “ urorubrohaematin” e “ urofuscohaematin” 4. Günther estabeleceu a primeira classificação das porfirias em 1911, reconhecendo-as como distúrbios metabólicos hereditários caracterizados pela
ex creção aumentada de porfirina. Ele fez a distinção entre duas formas diferentes: (1) hematoporfiria aguda, caracterizada por crises neuroviscerais agudas sem lesões cutâneas; e (2) hematoporfirias congênita e
crônica, com ambos os distúrbios apresentando manifestações cutâneas nas áreas do corpo ex postas ao sol 5. Em 1937, foram introduzidos os termos “ porfiria intermitente aguda” e “ porfiria cutânea tardia” . Nas
quatro décadas seguintes, a porfiria variegada (em 1953), a coproporfiria hereditária (em 1955), a protoporfiria eritropoiética (em 1961), a porfiria hepatoeritropoiética (em 1969) e a porfiria por deficiência de ácido δ-
aminolevulínico (ALA) desidratase (em 1979) foram descritas 6. Mais recentemente, a protoporfiria dominante ligada ao X foi reconhecida7.
Epidemiologia
As porfirias são distúrbios raros, ocorrendo em todas as raças e em ambos os sex os. Embora algumas formas apareçam durante a infância, outras variantes comumente não se manifestam até a puberdade ou a vida
adulta. As tax as de prevalência variam de 0,5 a 10 por 100.000 indivíduos (Tabela 49.2)1. No entanto, a prevalência ex ata das diversas porfirias não é conhecida, devido principalmente às diferenças geográficas, à
probabilidade de subdiagnóstico e à penetrância incompleta das porfirias herdadas de modo dominante.
Patogênese
As mutações em qualquer um dos genes que codificam as enzimas na via de biossíntese do heme podem levar a um acúmulo patológico e à ex creção mensurável de porfirinas e/ou precursores da porfirina, em
consequência da disfunção da enzima1. Ex ceto para pacientes com porfiria cutânea tardia adquirida, todas as formas de porfiria são herdadas como traços monogenéticos (Tabela 49.3).
Achados Cutâneos
Até o momento, nenhum fator isolado pode ex plicar a fotossensibilização provocada pelas porfirinas mais a radiação UV. Contudo, ex istem inúmeros fatores celulares e solúveis que são creditados como
envolvidos, dentre eles espécies reativas de ox igênio, determinados tipos celulares (p. ex ., eritrócitos, mastócitos, células polimorfonucleares, fibroblastos), e mediadores solúveis (p. ex ., componentes do sistema
complemento ou vias dependentes do fator XII, eicosanoides), bem como as metaloproteinases da matriz 6. Provavelmente, as interações entre esses fatores contribuem para o desenvolvimento de lesões cutâneas.
As porfirinas absorvem intensamente a luz na faix a Soret (principal pico de absorção entre 400 e 410 nm). Como resultado, elas entram em um estado de ex citação e, então, podem transferir essa energia absorvida
às moléculas de ox igênio, criando, assim, espécies reativas de ox igênio. Acredita-se que as lesões celular e tecidual induzidas por porfirinas fotoativadas resultem principalmente da formação de ox igênio reativo
singlet e radicais livres, com as subsequentes perox idação lipídica e ligação cruzada com proteína8,9. O tipo de lesão celular depende da solubilidade e distribuição tecidual das porfirinas. O acúmulo de uro e
coproporfirinas hidrossolúveis causa formação de bolhas, como se observa na maioria das porfirias cutâneas (p. ex ., porfiria cutânea tardia, porfiria variegada). Em contraste, o acúmulo de protoporfirinas lipofílicas
ocasiona uma sensação de queimação cutânea imediata após a ex posição aos comprimentos de onda de luz apropriados, acompanhada por eritema e edema, como se vê na protoporfiria eritropoiética9.
Crise de Porfiria Aguda

Duas variantes da porfiria, a porfiria intermitente aguda e a porfiria por deficiência de ALA desidratase, não estão associadas a manifestações cutâneas. As enzimas disfuncionais nessas duas porfirias agem
precocemente na biossíntese do heme, sendo seus substratos, ALA e porfobilinogênio (PBG), precursores não fototóx icos da porfirina (Fig. 49.1). Contudo, tanto a porfiria aguda intermitente quanto a porfiria por
deficiência de ALA desidratase podem se manifestar com crises neurológicas agudas potencialmente fatais (Tabela 49.2). Aparentemente, o ALA e o PBG, que são ex cretados em quantidades massivas do fígado
durante uma crise aguda, são ex tremamente neurotóx icos. Carecendo da proteção de barreira apropriada, os sistemas nervosos autônomo e periférico ficam particularmente sensíveis aos efeitos tóx icos 10.
Vale ressaltar que as anormalidades da porfirina também são observadas no quadro de intox icação por chumbo, anemia sideroblástica e hemolítica, deficiência de ferro, insuficiência renal, colestase, doença
hepática e hemorragia gastrointestinal. Entretanto, a fotossensibilidade associada somente foi documentada em raros casos de anemia sideroblástica6.
Investigações clínica e laboratorial

Para estabelecer o diagnóstico de um tipo específico de porfiria, a avaliação médica envolve até quatro etapas:
• um ex ame clínico completo que englobe um histórico familiar e o ex ame físico, com particular referência para os locais ex postos ao sol
• medições bioquímicas das porfirinas e precursores da porfirina na urina, fezes, sangue e/ou plasma (Tabela 49.4)
Tabela 49.4
Achados bioquímicos car acter ísticos nas por fir ias.
Em pacientes com por fir ia var iegada ou copr opor fir ia her editár ia que não apr esentam sintomas (cutâneos ou sistêmicos), as por fir inas na ur ina podem não estar elevadas (ár eas
sombr eadas). ALA, ácido aminolevulínico; ALA-D, ácido aminolevulínico desidr atase; COPRO, copr opor fir ina; ISOCOPRO, isocopr opor fir ina; PBG, por fobilinogênio; PROTO, pr otopor fir ina;
URO, ur opor fir ina. N = nor mal; NA, não disponível; + = acima da faixa nor mal; ++ = ligeir amente elevado; +++ = altamente elevado; ++ + + = extr emamente elevado; ↑ = aumento.
*Ápice da emissão fluorométrica.
†Aprox imadamente 40% de protoporfirina de zinco.
• determinação da atividade de enzimas específicas (laboratórios especializados)

• Análise mutacional do DNA (laboratórios especializados).
As dificuldades em obter-se um diagnóstico definitivo são principalmente uma consequência dos diferentes tipos de porfiria que apresentam manifestações clínicas e/ou bioquímicas sobrepostas (Fig. 49.2). Isto
é particularmente verdadeiro para a porfiria variegada e a coproporfiria hereditária, que podem se apresentar com lesões cutâneas semelhantes àquelas observadas na porfiria cutânea tardia e/ou manifestações
neurológicas e viscerais se assemelhando àquelas encontradas na porfiria intermitente aguda.
FIGURA 49.2 Categorização de porfirias com base em sinais e sintomas clínicos.

PIA, porfiria aguda intermitente; ALA, ácido aminolevulínico; CPH, coproporfiria hereditária; EBA, epidermólise bolhosa adquirida; PBG, porfobilinogênio; PPDLX, protoporfiria
dominante ligada ao X; PPE, protoporfiria eritropoiética; PV, porfiria variegada. *Coleta de 24 horas. **Para confirmar o diagnóstico de PPDLX, medir a protoporfirina quelada por
zinco.
Com relação às análises bioquímicas, os níveis urinários acentuadamente elevados dos precursores da porfirina ALA e PBG podem ser encontrados durante uma crise aguda. No entanto, os portadores
assintomáticos (que portam mutações) raramente são detectados por meio da medição dos precursores da porfirina urinários porque os últimos podem ex ibir variabilidade significativa e os níveis podem estar
apenas discretamente elevados ou, até mesmo, normais, durante os intervalos entre as crises agudas. Além disso, os diagnósticos que se baseiam nas medições da atividade enzimática nos fibroblastos ou nos
linfócitos nem sempre são conclusivos. Isto ocorre porque ex iste uma sobreposição entre os valores obtidos nos pacientes, nos portadores assintomáticos e nos indivíduos-controle normais 11.
Portanto, a habilidade de detectar mutações genéticas específicas tem tido um impacto significativo sobre o diagnóstico preciso de porfirias e a capacidade de fornecer aconselhamento genético preciso6,10.
Porfirias não agudas
As porfirias não agudas consistem na porfiria cutânea tardia (PCT), na protoporfiria eritropoiética (PPE), na protoporfiria dominante ligada ao X (PPDLX), na porfiria eritropoiética congênita (PEC) e na porfiria
hepatoeritropoiética (PHEP). Todas essas porfirias apresentam-se principalmente com manifestações cutâneas (Tabelas 49.1 e 49.2)1,6. Enquanto o ex ame histológico da pele envolvida não é necessário para
confirmar um diagnóstico presumível de qualquer uma das porfirias cutâneas, um espécime de biopsia pode ter sido obtido para ex cluir outras entidades no diagnóstico diferencial. Ocasionalmente, o patologista
pode sugerir o diagnóstico de uma porfiria cutânea (baseando-se nos achados histológicos), mesmo que o médico suspeite de outro distúrbio, por ex emplo, epidermólise bolhosa adquirida.
Porfiria Cutânea Tardia (PCT)

Mundialmente, a PCT é o tipo mais comum de porfiria. Ela resulta de uma atividade catalítica diminuída da uroporfirinogênio descarbox ilase, a quinta enzima na biossíntese do heme (Fig. 49.1)1,6.
Podem ser distinguidos ao menos dois tipos de PCT: (1) uma variante esporádica (adquirida), designada PCT tipo I, na qual a enzima disfuncional é ex clusivamente ex pressa no fígado; e (2) uma variante
autossômica dominante familial (hereditária), designada PCT tipo II, na qual o defeito enzimático catalítico é detectado em todos os tecidos (Tabela 49.3). Na maioria dos países, a proporção entre a PCT tipo I e tipo
II é atualmente estimada em aprox imadamente 3:1 a 4:112. Curiosamente, Elder13 relatou várias famílias com características clínicas e bioquímicas típicas da PCT manifesta, mas com atividade de
uroporfirinogênio-descarbox ilase normal em seus eritrócitos. Esta variante da doença foi designada como PCT tipo III. Na realidade, há evidências crescentes de que algumas facetas da etiologia da PCT ainda
devem ser totalmente elucidadas.
As manifestações cutâneas da PCT incluem a fotossensibilidade e fragilidade da pele aumentadas, bem como a formação de bolhas, erosões, crostas, mília e cicatrizes nas regiões ex postas ao sol (Fig. 49.3;
Tabela 49.2). Ademais, podem ser observadas hiperpigmentação pós-inflamatória, hipertricose (Fig. 49.4), alopecia cicatricial e alterações morfeaformes ou esclerodermoides (Fig. 49.5).
FIGURA 49.3 Porfiria cutânea tardia.
A Fragilidade acentuada com múltiplas crostas hemorrágicas, erosões e mílio, bem como cicatrizes. B Bolhas hemorrágicas flácidas e vesícula tensa com líquido claro no
dedo indicador, acompanhadas por crostas e cicatrizes.
FIGURA 49.4 Porfiria cutânea tardia.
Hipertricose da região malar da bochecha. Cortesia de Judit Stenn, MD.
FIGURA 49.5 Porfiria cutânea tardia apresentando-se como placas morfeaformes amarelo-acastanhadas.
As placas estavam em áreas ex postas ao sol neste paciente com histórico de abuso de álcool.
O ex ame histológico da vesicobolha comumente revela bolhas subepidérmicas pobres em células, com o característico festonamento das papilas dérmicas; é mais provável que este último decorra do depósito
de glicoproteínas PAS positivas na parede dos vasos localizados na derme superior e ao redor deles (Fig. 49.6). Com frequência, a microscopia com imunofluorescência direta demonstra imunoglobulinas
(principalmente IgG; menos amiúde, IgM), complemento e fibrinogênio na junção dermoepidérmica e ao redor dos vasos sanguíneos da derme papilar. Nas lesões escleróticas, há fibrose dérmica, bem como
depósitos PAS positivos ao redor dos vasos sanguíneos.
FIGURA 49.6 Porfiria cutânea tardia – características histológicas.
Bolha subepidérmica da pele acral com um infiltrado inflamatório dérmico mínimo (“ pobre em células” ). É visto festonamento das papilas dérmicas (detalhe). Cortesia de
Do ponto de vista bioquímico, pode ser detectada uma ex creção urinária aumentada de uroporfirina (isômeros tipo I > isômeros tipo III), porfirinas heptacarbox iladas (isômeros tipo III > isômeros tipo I), e
coproporfirina, como a ex creção aumentada de isocoproporfirina nas fezes, sendo a última manifestação ex clusiva da PCT e da porfiria hepatoeritropoiética. Historicamente, um suposto diagnóstico clínico de PCT
foi seguido por um ex ame da urina do paciente, tanto sob a iluminação com lâmpada de Wood (no escuro) quanto depois da ex posição à luz natural. Devido à ex creção ex cessiva de porfirinas, a urina dos
pacientes com PCT fica avermelhada a castanha depois de várias horas de ex posição à luz natural, ex ibindo uma fluorescência rósea a vermelha quando ex posta a uma fonte de luz UVA. No entanto, devemos ter
em mente que essas observações na cabeceira do leito não são testes diagnósticos sensíveis nem específicos.
Relatou-se uma ampla variedade de fatores de deflagração (incluindo hepatotox inas) que precipitam as manifestações clínicas da PCT, dentre eles o álcool, estrogênios, hidrocarbonetos policlorados, diálise em
pacientes com insuficiência renal, ferro, herança de mutações específicas no gene HFE, que forma a base da hemocromatose clássica, e infecções virais como a hepatite C e o HIV. É interessante notar que se
demonstrou que a homozigose para a mutação C282Y no gene HFE está associada a um início mais precoce da doença, tanto na PCT esporádica quanto familial, sendo o efeito mais acentuado na PCT familial 14.
Os pacientes com PCT parecem ter um risco mais elevado de desenvolver carcinoma hepatocelular1,6.
Protoporfiria Eritropoiética (PPE)

A protoporfiria eritropoiética (PPE) decorre de uma deficiência hereditária semidominante de ferroquelatase, a última enzima na via da biossíntese do heme (Fig. 49.1)1,6.
Clinicamente, a PPE se caracteriza por fotossensibilidade cutânea, que se manifesta precocemente na vida, isto é, durante o início da infância. Os episódios de fotossensibilidade aguda são caracterizados por
sensações intensas de queimação, ferroada e prurido nas áreas ex postas ao sol, principalmente em nariz, bochechas e faces dorsais das mãos, seguidos por eritema, edema, crostas, petéquias e, então,
cicatrização semelhante à cera (Figs. 49.7 e 49.8; Tabela 49.2). Os sintomas cutâneos podem acontecer dentro de minutos da ex posição ao sol, começando, com frequência, precocemente na primavera,
continuando durante todo o verão e diminuindo durante o outono e o inverno. O vidro da janela não protege o paciente. Os pacientes que padecem de PPE frequentemente relatam que a única maneira para aliviar as
sensações de queimação e ferroada consiste em resfriar a pele afetada com água fria. Nos pacientes com PPE que não tiveram ex posição recente ao sol, as únicas manifestações cutâneas detectáveis são
cicatrizes sutis no nariz e lábios (Fig. 49.8). Em raros pacientes com PPE herdada recessivamente, queratodermia palmar pode ser vista15.
FIGURA 49.7 Protoporfiria eritropoiética.

Eritema, edema e crostas hemorrágicas no nariz, bem como nos dedos de uma menina.
FIGURA 49.8 Protoporfiria eritropoiética.
Cicatrização sutil no nariz e cicatrizes lineares no lábio superior em uma criança de 6 anos de idade. Cortesia de Gillian Murphy, MD.
Histologicamente, a vacuolização das células epidérmicas é percebida nas lesões agudas. Edema intercelular também pode estar presente, como a vacuolização e lise das células endoteliais dentro dos vasos
sanguíneos dérmicos superficiais. Nas lesões antigas (p. ex ., áreas de cicatrização cérea), depósitos eosinofílicos PAS positivos são observados ao redor dos vasos sanguíneos (Fig. 49.9). Pode haver uma
semelhança com os depósitos proteicos amorfos vistos na lipoidoproteinose. Do ponto de vista ultraestrutural, notam-se o espessamento e a degeneração das membranas basais capilares.
FIGURA 49.9 Protoporfiria eritropoiética – características histológicas.

Os depósitos eosinofílicos ao redor dos vasos sanguíneos são mais pronunciados que na porfiria cutânea tardia. Esses depósitos são realçados por coloração com PAS
(detalhe). Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
Do ponto de vista bioquímico, a PPE se caracteriza por um aumento nos níveis de protoporfirina livre em eritrócitos, plasma, fezes e outros tecidos, como o fígado (Tabela 49.4)1,6. Historicamente, o ex ame
microscópico de um esfregaço sanguíneo por iluminação UV foi realizado a fim de detectar a fluorescência de eritrócitos. Entretanto, esse teste não é particularmente sensível ou específico. A maior preocupação
nos pacientes com PPE é o rápido acúmulo de protoporfirina no fígado e sistema biliar, com desenvolvimento de colestase. Isto pode provocar lesão hepática e insuficiência hepática progressiva (e até mesmo fatal).
Vale ressaltar que as provas de função hepática podem permanecer normais até um momento tardio no curso da doença16.
A base genética para o desenvolvimento de sintomas cutâneos na PPE foi elucidada. Apenas aqueles indivíduos que herdam uma mutação heterozigótica do gene da ferroquelatase envolvendo um alelo paterno
(alelo A) e um polimorfismo intrônico específico (IVS3-48T/C) do alelo do outro genitor (alelo B) desenvolvem sintomas cutâneos. Este último polimorfismo específico in trans constitui um alelo “ hipomórfico” e
acarreta modulação anormal de splicing. Como resultado, o RNAm clivado de modo aberrante é degradado por um mecanismo de decaimento mediado sem sentido, causando diminuição constante dos níveis de
RNAm. Combinados, a mutação no alelo A mais o polimorfismo no alelo B levam a uma acentuada redução na atividade da ferroquelatase, que atinge ∼15% -25% do normal 17.
Certamente, a identificação de mecanismos moleculares subjacentes à fotossensibilidade observada na PPE deve ser considerada um marco na pesquisa da porfiria. Ainda assim, o desenvolvimento de doença
hepática induzida por protoporfirina e os mecanismos moleculares subjacentes ao fenótipo associado à lesão hepática grave não são ainda bem compreendidos.
Protoporfiria Dominante Ligada ao X (PPDLX)

A PPDLX é caracterizada por uma deficiência da isoforma específica de tecido eritroide da primeira enzima na via biossintética do heme, ácido δ-aminolevulínico sintase 2. Ela é codificada pelo gene ALAS2 no
cromossomo X.
Clinicamente, essa variante da protoporfiria é indistinguível da PPE. No entanto, a porcentagem de pacientes com risco de doença hepática potencialmente fatal parece ser maior do que na PPE clássica. O perfil
bioquímico demonstra níveis elevados de protoporfirina total em eritrócitos (em comparação à PPE decorrente de deficiência de ferroquelatase), com aprox imadamente 40% sendo zinco-protoporfirina7.
Porfiria Eritropoiética Congênita (PEC)

Sinônimo
Doença de Günther
Com aprox imadamente 170 casos relatados até o momento, a PEC é um distúrbio autossômico herdado recessivamente muito raro, que resulta da atividade catalítica acentuadamente diminuída da
uroporfirinogênio III sintetase, a quarta enzima na biossíntese do heme (Fig. 49.1). A PEC se manifesta logo depois do nascimento com fotossensibilidade cutânea grave, formação de bolhas, erosões, escoriações e
ulcerações, seguidas por ex tensas cicatrização e deformação, principalmente das mãos (Fig. 49.10A; Tabela 49.2). Na face, observa-se com frequência a perda das sobrancelhas e cílios, como a mutilação grave
das estruturas cartilaginosas (p. ex ., o nariz). Além disso, eritrodontia (Fig. 49.10B), acro-osteólise e anormalidades esqueléticas (p. ex ., desmineralização) são características clínicas comuns. Pode ser observado
um grau variável de envolvimento hematológico, variando desde formas brandas da anemia hemolítica até a hidropisia fetal intrauterina e hepatoesplenomegalia. Coloração rosa, vermelha ou violeta das fraldas pode
servir como um indício precoce para o diagnóstico. Do ponto de vista bioquímico, ex iste ex creção urinária aumentada de uroporfirina I e coproporfirina I mais níveis elevados de coproporfirina I nas fezes
(Tabela 49.4)18.
FIGURA 49.10 Porfiria eritropoiética congênita.
A Mutilação grave das mãos devida à cicatrização. B Eritrodontia devida à deposição massiva de protoporfirina nos dentes. A, Cortesia de José Mascaro, MD.
Porfiria Hepatoeritropoiética (PHEP)

A PHEP, variante (ou heterozigoto composto) homozigótica da PCT hereditária, é uma doença ex tremamente rara que é devida a uma diminuição acentuada na atividade da uroporfirinogênio descarbox ilase
(Tabela 49.3). Clinicamente, a PHEP geralmente se apresenta durante a infância, com urina escura nas fraldas frequentemente sendo o achado clínico inicial. De maneira subsequente, desenvolve-se a
fotossensibilidade cutânea grave, associada à formação de bolhas, prurido, hipertricose, hiperpigmentação e cicatrização semelhante à esclerodermia (Fig. 49.11; Tabela 49.2). Quando a evolução clínica é grave, os
sintomas se assemelham muito àqueles observados na PEC. No entanto, diferentemente da última, a PHEP geralmente não está associada a anormalidades hematológicas (p. ex ., anemia grave).
FIGURA 49.11 Porfiria hepatoeritropoiética.
Hipertricose e cicatrização grave são observadas, resultando em uma aparência clínica semelhante à porfiria eritropoiética congênita. Cortesia de José Mascaro, MD.
Os níveis urinários da uroporfirina e das porfirinas heptacarbox iladas se mostram elevados, como os níveis fecais de coproporfirina e isocoproporfirina. Também podem ser observados níveis aumentados de
protoporfirina quelada por zinco dentro dos eritrócitos (Tabela 49.4)1,19.
Pseudoporfiria
A pseudoporfiria (também denominada pseudoporfiria cutânea tardia ou dermatose bolhosa de diálise) engloba as condições que se assemelham à PCT. No entanto, em contraste com a PCT, não se detecta
nenhuma anormalidade bioquímica no metabolismo da porfirina (Fig. 49.2). A fragilidade cutânea, a formação de bolhas, as erosões e a cicatrização apresentam predileção pela face dorsal das mãos (Fig. 49.12),
face e superfícies ex tensoras das pernas. A pseudoporfiria é comumente encontrada em pacientes que sofrem de insuficiência renal crônica ou naqueles submetidos à diálise renal (hemodiálise mais
frequentemente do que a diálise peritoneal). Também é notada em associação à ingestão de medicamentos específicos, incluindo agentes anti-inflamatórios não esteroides (p. ex ., naprox eno, nabumetona,
cetoprofeno), furosemida, antibióticos (p. ex ., ácido nalidíx ico, tetraciclina) e retinoides (Tabela 49.5), podendo também ocorrer associada ao uso de bronzeamento artificial. Na última situação, as vesículas podem
ser notadas nas regiões palmares.
Tabela 49.5
Pseudopor fir ia induzida por fár macos.
As causas mais comuns estão em negr ito. AINEs, anti-inflamatór ios não ester oides.
PSEUDOPORFIRIA INDUZIDA POR FÁRMACOS

AINEs *
Napr oxeno (derivado do ácido propiônico) – AINE mais frequentemente implicado
Nabumetona
Ox aprozina (derivado do ácido propiônico)
Cetoprofeno (derivado do ácido propiônico)
Ácido mefenâmico
Diflunisal
Celecox ibe
Rofecox ibe (atualmente fora do mercado)
ANTIBIÓTICOS
Ácido nalidíxico
Tetr aciclina, doxiciclina
Cipr ofloxacina
Ampicilina/sulbactam combinado com cefepima
DIURÉTICOS
Fur osemida
Tr ianter eno/Hidr oclor otiazida
Clortalidona
Bumetanida
RETINOIDES
Isotretinoína
Etretinato
DIVERSOS
Amiodar ona
Carisoprodol/aspirina – atribuída ao carisoprodol
Ciclosporina
Dapsona
5-fluoruracila (intravenoso)
Flutamida
Leflunomida
Pílula contraceptiva oral (estrógenos, progestinas)
Piridox ina (vitamina B6)
Voriconazol
*Quando causada por AINEs, considere prescrever diclofenaco, indometacina ou sulindaco.
Cortesia de Misty Sharp, MD.

FIGURA 49.12 Pseudoporfiria associada à diálise.
Vesículas formadas nas faces dorsais das mãos neste paciente com insuficiência renal crônica. Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Os achados histológicos são indistinguíveis daqueles encontrados nas lesões da PCT. Pacientes que necessitam de diálise renal podem desenvolver PCT ou pseudoporfiria. Mesmo se eles forem anúricos, é
importante lembrar que o diagnóstico de PCT pode ser estabelecido por meio de estudos de plasma ou fezes (Tabela 49.4). O tratamento é mais fácil para a pseudoporfiria induzida por fármacos, uma vez que a
recomendação principal é a interrupção da ex posição ao agente precipitante suspeito20. Proteção solar é aconselhada para todos os pacientes.
A PCT deve ser diferenciada de outros tipos de porfiria cutânea que se manifestam com formação de bolhas. Estes incluem variantes leves de PEC e PHEP e importantes (pois podem ser associadas a crises
agudas potencialmente fatais), PV e CPH. Além disso, pseudoporfiria (ver anteriormente), epidermólise bolhosa adquirida, erupção polimorfa à luz e erupções medicamentosas fototóx icas e bolhosas devem ser
ex cluídas. Todas as doenças anteriormente mencionadas podem ser facilmente diferenciadas da PCT por meio da análise de porfirinas 1,6,14,21. Se não forem detectadas anormalidades porfirínicas, o ex ame
histológico da pele lesionada (rotina e imunofluorescência) pode aux iliar no estabelecimento do diagnóstico.
Na PPE, o diagnóstico diferencial consiste em urticária solar, reações medicamentosas e dermatite de contato fototóx ica ou fotoalérgica, erupção polimorfa à luz, hidroa vaciniforme e lipoidoproteinose1,6,15,21.
A PEC deve ser diferenciada da PHEP e das variantes homozigóticas raras (ou heterozigotas compostas) de PV e CPH. Variantes leves algumas vezes podem mimetizar a PCT. Da mesma maneira, as entidades
mais importantes no diagnóstico diferencial da PHEP são a PEC e as variantes homozigóticas raras mencionadas de PV e CPH.
Tratamento
Uma estratégia terapêutica causal consistiria em terapia de reposição enzimática ou terapia genética. Entretanto, essas modalidades terapêuticas não estão atualmente disponíveis.
A prevenção da ex posição à luz UV, roupas com proteção solar e a aplicação regular de filtros solares de amplo espectro são cruciais, tanto do ponto de vista profilático quanto terapêutico. Como os
comprimentos de onda que induzem as porfirias estão na faix a de 400-410 nm, os filtros solares são limitados em sua eficácia terapêutica, com ex ceção do dióx ido de titânio e do óx ido de zinco (Cap. 132).
Os pacientes com PCT devem ser incentivados a eliminar os fatores desencadeantes, como a ingestão de álcool e a terapia com estrogênio. Nos pacientes com sobrecarga de ferro, o tratamento bem-sucedido
pode ser alcançado por meio da flebotomia (venossecção) repetida de aprox imadamente 500 mL de sangue a cada 2 semanas, conforme tolerado pelo paciente; alguns autores recomendam venossecções
semanais de 300 mL de sangue. Quando necessária, a flebotomia de manutenção é realizada em intervalos com menos frequência.
A flebotomia terapêutica reduz as reservas de ferro, melhorando a síntese do heme ao diminuir a inibição da atividade da uroporfirinogênio descarbox ilase induzida pelo ferro. Embora o objetivo terapêutico seja de
reduzir os níveis de ferritina sérica até o limite inferior da faix a de referência, deve-se tomar o cuidado de não induzir a anemia. Comumente, a flebotomia acarreta resolução da fragilidade da pele e de formação de
bolha dentro de 2-4 meses. No entanto, a normalização das concentrações da porfirina urinária geralmente levará mais tempo (cerca de 12 meses).
Outra opção terapêutica é a hidrox icloroquina ou cloroquina em doses baix as. Acredita-se que esses antimaláricos agem ao acelerar a secreção das porfirinas, e eles também podem inibir a síntese da porfirina.
A terapia padronizada consiste em 200 mg de hidrox icloroquina ou 125 mg de cloroquina, duas vezes por semana, podendo ser esperada a remissão completa dentro de 6-9 meses (Tabela 49.6). Administração de
doses mais elevadas desses antimaláricos (como as usadas no lúpus eritematoso cutâneo) pode ocasionar hepatotox icidade. Esses antimaláricos podem ser empregados em combinação com a flebotomia para
induzir uma remissão mais rápida1,6,15.
A base genética dos pacientes com PCT, no tocante à presença de mutações do gene HFE, parece desempenhar um papel crítico no resultado do tratamento com cloroquina ou hidrox icloroquina. Enquanto a
heterozigose para mutação C282Y e a heterozigose composta para mutações do HFE não comprometeram a resposta terapêutica, pacientes com PCT homozigotos para C282Y não responderam à terapia antimalária
e mantiveram os níveis séricos elevados de ferro e ferritina, bem como a saturação de transferrina22.
Em alguns pacientes com PPE, o β-caroteno minimiza as reações de queimação, ferroada e fotossensibilidade. Apesar de o β-caroteno não ter efeito sobre os níveis de protoporfirina nos eritrócitos, ele reduz a
fotossensibilidade ex tinguindo a formação de radicais livres que ocorre durante a fotorreação cutânea. As doses administradas variam de 30 a 90 mg/dia em crianças e de 60 a 180 mg/dia nos adultos, com os níveis
plasmáticos máx imos desejados de 600-800 mcg/dL. Em cinco pacientes tratados com afamelanotide ([Nle4, D-Phe7]-α-MSH; 20 mg a cada 60 dias como um implante reabsorvível) em um estudo clínico aberto,
uma maior tolerância à luz artificial (11 ×) foi observada no dia 12023. O afamelanotide foi designado como um medicamento órfão para o tratamento da PPE. Relatos isolados de terapia com cisteína ou de
fototerapia com UVB de faix a estreita ex istem, porém ainda não foi demonstrada de maneira convincente a utilidade desses tratamentos. Colestiramina ou carvão podem ser considerados para reduzir a recirculação
êntero-hepática de ácidos biliares e porfirinas. De modo geral, as opções terapêuticas atuais para a PPE são mais limitadas do que para a PCT 1,6,10,15.
Pacientes com PEC requerem vigilância para infecções de pele e anemia. As frequentes transfusões de sangue podem suprimir a eritropoiese, diminuindo assim a produção de porfirina e fotossensibilidade. A
administração concomitante de desferrox amina ou desferasirox pode reduzir a sobrecarga de ferro resultante. Transplante de medula óssea ou de células-tronco hematopoiéticas leva à acentuada redução dos
níveis de porfirina e de fotossensibilidade, tendo sido relatado como curativo1,10,18.
Nenhuma das opções de tratamento específico está atualmente disponível para pacientes com PHEP e PPDLX. É muito importante a rigorosa educação do paciente em relação à proteção solar.
Porfirias agudas
As porfirias agudas consistem em porfiria intermitente aguda (PIA), porfiria variegada (PV), coproporfiria hereditária (CPH) e porfiria por deficiência de ácido δ-aminolevulínico desidratase (ALA-D) (Tabelas 49.1
e 49.2)2,6.
Pacientes com porfirias agudas podem se apresentar com uma ampla gama de manifestações clínicas, incluindo dor abdominal persistente em cólica, náusea e vômito, constipação, taquicardia, hipertensão,
convulsões, parestesias, para e tetraplegia, e psicose aguda (Tabela 49.7). Infelizmente, esse espectro de sintomas quase inespecíficos pode mimetizar inúmeras outras doenças e as porfirias não são
frequentemente incluídas no diagnóstico diferencial, principalmente quando prevalecem os sintomas neurológicos 2,24. As crises agudas podem ser precipitadas por vários fatores, incluindo medicamentos
porfirinogênicos (p. ex ., antimaláricos, tetraciclinas, sulfonamidas), álcool, alterações hormonais, infecções recorrentes ou crônicas, e ingestão calórica reduzida devida a jejum ou a dietas. A última pode ser
consequência da ex pressão aumentada do coativador de transcrição PGC-1α25.
Além das manifestações descritas na Tabela 49.7, os pacientes com PV e CPH podem apresentar achados cutâneos que são clinicamente indistinguíveis daqueles da PCT. Como resultado, a PV e a CPH são
também denominadas porfirias neurocutâneas 1,2.
Uma associação de especialistas em porfiria de vários centros europeus de porfiria estabeleceu recentemente a European Porphyria Initiative (EPI). Os objetivos da EPI são estabelecer padrões e fornecer
diretrizes para o diagnóstico e tratamento das porfirias. Nos sites da EPI (www.porphyria-europe.org) e da American Porphyria Foundation (www.porphyriafoundation.com), estão disponíveis informações importantes
para pacientes e médicos.
Porfiria Intermitente Aguda (PIA)

Mundialmente, a PIA é o tipo mais comum de porfiria aguda. Este distúrbio herdado, autossômico dominante, é caracterizado por uma deficiência de porfobilinogênio desaminase, a terceira enzima na biossíntese do
heme (Fig. 49.1).
A PIA não será aqui discutida em detalhes porque os pacientes não apresentam manifestações cutâneas. Comumente, ela se manifesta depois da puberdade com crises porfíricas agudas (Tabela 49.7), que
podem ser precipitadas pelos vários fatores de deflagração mencionados anteriormente. Níveis urinários elevados dos precursores de porfirina ALA e PBG podem ser detectados durante uma crise aguda: os níveis
de ALA variam de cinco a 20 vezes o normal e os níveis de PBG ficam aumentados em 20 a 50 vezes o normal 1,26.
Porfiria Variegada (PV)

Sinônimos
Porfiria sul-africana Porfiria mista
A PV caracteriza-se por uma deficiência autossômica dominante da protoporfirinogênio ox idase, a sétima enzima na via de biossíntese do heme (Fig. 49.1).
Sintomas cutâneos e neuropsiquiátricos podem ocorrer separada ou simultaneamente em indivíduos afetados. Clinicamente, os achados cutâneos na PV não podem ser diferenciados daqueles observados na
PCT. Da mesma maneira, as crises agudas observadas na porfiria variegada são idênticas àquelas encontradas na PIA.
Durante as crises agudas, são encontrados níveis urinários elevados de ALA e PBG. No entanto, durante os períodos de remissão, os níveis urinários de ALA e PBG podem estar dentro da faix a normal. Por
conseguinte, as análises bioquímicas adicionais das porfirinas fecais são obrigatórias a fim de estabelecer o diagnóstico de PV. Níveis elevados de protoporfirina e de coproporfirina nas fezes podem ser detectados,
com a concentração de protoporfirina sendo usualmente mais elevada que a da coproporfirina. Vale ressaltar que este perfil bioquímico fecal anormal também pode ser observado durante os períodos de remissão
entre as crises 1,27. Por outro lado, um pico de emissão de fluorescência plasmático de 624-626 nm somente é notado nos pacientes sintomáticos, inclusive naqueles com envolvimento cutâneo.
Coproporfiria Hereditária (CPH)

A CPH é uma doença autossômica dominante muito rara, caracterizada por uma deficiência de coproporfirinogênio ox idase, a sex ta enzima na via de biossíntese da porfirina-heme (Fig. 49.1). Os sintomas clínicos
são similares aos encontrados na porfiria variegada. Contudo, em contraste com a última, as concentrações de coproporfirina nas fezes são, normalmente, mais elevadas que aquelas da protoporfirina (ver
anteriormente)1,28.
Porfiria por Deficiência de Ácido δ-Aminolevulínico Desidratase (ALA-D)

Sinônimos
Plumboporfiria Porfiria de Doss
Essa variante de porfiria autossômica recessiva é ex tremamente rara. Menos de 10 casos foram relatados no mundo. A porfiria por deficiência de ALA-D não possui presença clínica marcante. A doença pode se
apresentar no início da infância (como na vida adulta) com sintomas neurológicos agudos que se assemelham àqueles encontrados na PIA1,7.
Quando os pacientes com PV ou CPH se apresentam com manifestações cutâneas, o diagnóstico diferencial é idêntico àquele da PCT (ver anteriormente). Quando prevalecem as crises neurológicas agudas,
ex clui-se uma ampla gama de doenças gastrointestinais, neurológicas e psiquiátricas, inclusive um “ abdome agudo” , neuropatias periféricas e infecções virais 1,2,6. Uma discussão mais detalhada pode ser
encontrada nos livros-tex to de medicina interna.
Tratamento
Sintomas cutâneos
Pacientes com PV ou CPH devem minimizar a ex posição à luz UV, vestindo roupas de proteção solar e aplicando filtros solares de amplo espectro. Em contraste com a PCT, a flebotomia parece não ser
benéfica. Embora seja concebível que cloroquina e hidrox icloroquina possam ser valiosas na diminuição das fotodermatoses associadas (ver PCT), os antimaláricos pertencem a um grupo de medicamentos
considerados como indutores potenciais de crises porfíricas agudas. Dessa maneira, não se recomenda sua utilização.
Crise porfírica aguda

Uma crise porfírica aguda é um evento com risco de morte potencial associado a uma tax a de mortalidade significativa (até 5% ). Ela requer uma intervenção terapêutica rápida para evitar complicações, como a
paralisia, insuficiência respiratória e coma. O tratamento deve consistir nas seguintes medidas consecutivas (Tabela 49.6)2.
Tabela 49.6
Condutas ter apêuticas par a as por fir ias agudas e não agudas.
Embor a as medidas ter apêuticas par a uma cr ise de por fir ia aguda sejam as mesmas par a cada uma das por fir ias agudas, r ecomendam-se difer entes estr atégias de tr atamento par a cada uma
das por fir ias não agudas, dependendo das manifestações pr evalentes e da r espectiva for ma da por fir ia. ALA, ácido aminolevulínico.
Tabela 49.7
Possíveis manifestações de uma cr ise de por fir ia aguda.
Os sintomas mais pr evalentes estão em negr ito.
1. Fatores precipitantes, como, por ex emplo, fármacos porfirinogênicos, devem ser identificados e eliminados. Quando necessário, os pacientes devem ser inicialmente monitorados em uma unidade de terapia
intensiva.
2. Sintomas sistêmicos, como dor abdominal, náuseas e vômitos, devem ser tratados sintomaticamente, por ex emplo, pela administração de analgésicos opioides e prometazina ou ondansetrona, respectivamente.
3. A medida terapêutica mais importante é a administração intravenosa imediata de preparações à base de heme como heme arginato (Normosang® [Orphan Europe]) ou hemina (aprovada pela FDA; Panhematin®
[Lundbeck])29. O heme arginato reduz a hiperprodução de precursores da porfirina por meio de um mecanismo de feedback negativo, pelo qual ele reprime a atividade aumentada da enzima limitadora de velocidade
na biossíntese do heme, a ALA sintase. Cumpre ressaltar que as preparações à base de heme têm a desvantagem de serem muito instáveis, sendo a tromboflebite um efeito colateral bastante comum30-32.
Historicamente, as crises agudas foram tratadas principalmente com infusões de glicose. No entanto, dada a disponibilidade de preparações à base de heme eficazes (ver anteriormente), a glicose só deve ser
administrada de forma adjuntiva ou como uma medida temporária se heme arginato ou hematina não estiverem imediatamente disponíveis.
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50
Transtornos Calcificantes e Ossificantes da Pele

Janet A. Fairley
Sinônimos
Calcinosis cutis: calcificação cutânea Osteoma cutis: ossificação cutânea Calcifilax ia: arteriolopatia urêmica calcificante; paniculite calcificante; síndrome da gangrena urêmica
Nódulo calcificado subepidérmico: calcificação nodular congênita solitária; calcinose nodular de Winer

O cálcio regula vários eventos fisiológicos importantes na pele, incluindo a proliferação epidérmica, a diferenciação e a adesão celular
A ruptura das vias reguladoras normais de cálcio pode levar à calcificação e/ou à ossificação da pele
São observados quatro tipos principais de calcificação cutânea: distrófica, na qual o dano preex istente à pele resulta em depósitos de cálcio; metastática, em que transtornos metabólicos
sistêmicos levam a depósitos de cálcio na pele e, frequentemente, em outros tecidos; iatrogênica, como resultado de terapêutica ou ex ames médicos; e idiopática, na qual não é possível identificar
a causa
A ossificação pode ocorrer juntamente com a calcificação ou pode ocorrer primariamente em algumas síndromes genéticas
Uma avaliação cuidadosa dos parâmetros do metabolismo de cálcio e fosfato, combinada com uma avaliação de anormalidades sistêmicas associadas, é necessária para a correta
classificação de transtornos calcificantes
O tratamento dos transtornos calcificantes é difícil. O tratamento de qualquer transtorno associado, tal como o hipertireoidismo, é essencial para prevenir calcificações posteriores. Agentes
que modificam o metabolismo do cálcio podem ser tentados, mas a evidência de eficácia baseia-se frequentemente em séries de casos. Incisões cirúrgicas podem ser úteis em doenças
circunscritas que interferem com a função
Introdução
O cálcio desempenha um papel vital nos eventos fisiológicos regulatórios fundamentais de muitos tecidos, inclusive da pele. Na epiderme, o cálcio participa do controle de funções importantes, incluindo a
proliferação, diferenciação e adesão celular. Embora o conjunto total de bombas, canais e fatores regulatórios presentes na pele ainda esteja sendo esclarecido, o controle das concentrações intra e ex tracelulares
de cálcio e a manutenção dos gradientes são aspectos considerados essenciais para sua função regulatória. Quando os fatores que regulam o cálcio na pele encontram-se comprometidos, seja por eventos locais
ou sistêmicos, o resultado pode ser a calcificação ou a ossificação cutânea, como também a acantólise e a disqueratose.
A calcificação é o acúmulo de sais de cálcio amorfos insolúveis, enquanto a ossificação é a deposição de cálcio e fósforo em uma matriz proteica na forma de cristais de hidrox iapatita. Na pele, a ossificação
pode seguir-se a uma calcificação preex istente, mas na maioria dos transtornos predomina um modo de acúmulo de cálcio. Todos os transtornos de calcificação ou ossificação da pele são raros. Entretanto,
analisados em conjunto, os achados de depósitos de cálcio na pele não são raros.
Transtornos calcificantes da pele são geralmente divididos em quatro amplas categorias: distrófica, metastática, idiopática e calcificação iatrogênica1. A calcificação distrófica é a que ocorre em casos de lesão
tecidual localizada, sem alterações metabólicas sistêmicas na regulação do cálcio. Teoricamente, a calcificação distrófica ocorre porque os processos de doenças subjacentes danificam as membranas das
células, permitindo um influx o de cálcio e a cristalização intracelular subsequente. Alternativamente, a acidez que acompanha o dano celular pode romper os processos normais que inibem a calcificação. Por outro
lado, a calcificação metastática ocorre em tecidos normais, quando ex iste disfunção nos sistemas regulatórios do cálcio. Quando não podem ser identificados fatores sistêmicos ou locais conhecidos, classifica-se
a calcificação como idiopática. E aquela que se relaciona com a terapêutica ou com ex ames médicos é denominada iatrogênica.
Calcificação distrófica
Doença Autoimune do Tecido Conjuntivo
As doenças autoimunes do tecido conjuntivo (DTCs-AI) representam alguns dos casos mais comuns nos quais é possível observar calcificação distrófica. Embora a calcificação cutânea possa ser observada em
muitas das DTCs-AI, é mais comum na forma CREST de esclerodermia e na dermatomiosite da infância. Aprox imadamente 50% -70% das crianças com dermatomiosite desenvolvem algum grau de calcificação
cutânea, enquanto esta ocorre em por volta de 20% dos pacientes com a forma adulta da doença2. Pequenos depósitos podem ocorrer na pele ou grandes massas firmes podem surgir nos grupos musculares mais
severamente afetados; é vista com mais frequência nos cotovelos, joelhos, nádegas e ombros. A ex trusão do cálcio através da pele causa morbidade significativa, com dor e infecção secundária.
Na calcinose universal, a forma mais grave de calcificação distrófica, há um envolvimento difuso, com massas de cálcio semelhantes a folhas de papel. A calcificação ocorre ao longo dos planos fasciais,
ocasionando frequentemente um grave comprometimento funcional. Pode ser necessário um tratamento agressivo da dermatomiosite, com agentes imunossupressores e/ou IVIg, para tentar evitar essa grave
complicação (Cap. 42) No entanto, uma vez que a calcificação se desenvolveu, a eficácia dessas terapias pode ser bastante variável.
A variante CREST (calcificação, fenômeno de Raynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia [do inglês, sclerodactyly] e telangiectasia) da esclerodermia é a outra DTC-AI na qual frequentemente se observa a
calcificação cutânea. A calcificação é geralmente menos grave do que na dermatomiosite e quase sempre restrita às mãos e ex tremidades superiores (Fig. 50.1); também é observada sobre as proeminências
ósseas e tendões. A ex trusão de material calcificado branco é algumas vezes seguida por ulceração localizada – em geral, nos locais de traumatismo, como os dedos das mãos. A calcinose universal pode ocorrer
na esclerodermia, mas muito menos frequentemente do que na dermatomiosite.
FIGURA 50.1 Calcificação distrófica em um paciente com síndrome CREST.
Ocasionalmente, foi relatado que a calcificação distrófica no lúpus eritematoso cutâneo crônico, agudo sistêmico e cutâneo subagudo, assim como na esclerodermia sistêmica (Fig. 50.2)3-5. A calcificação pode
ocorrer em lesões da paniculite lúpica ou em outros lugares. No lúpus eritematoso sistêmico, a calcificação é mais frequentemente um achado radiológico assintomático.
FIGURA 50.2 Radiografia de calcinose cutânea e pacientes com esclerodermia sistêmica.

Áreas que anteriormente eram firmes tornaram-se duras, e lesões de perfuração de calcinose cutânea (eliminação transepidérmica) desenvolveram-se em ambas as pernas.
Tratamento da calcificação distrófica
As condutas tentadas para a calcificação distrófica incluem uma dieta com baix o teor de cálcio, fosfato, hidróx ido de alumínio e bifosfonatos, embora nenhum ensaio controlado tenha demonstrado de modo
convincente que essa conduta leve à melhora clínica do quadro. Colchicina, probenecida e tiossulfato de sódio foram descritos como úteis em um pequeno número de pacientes. Relatou-se que o tratamento
prolongado com diltiazem reduz o tamanho dos depósitos de cálcio, presumivelmente por meio de seu efeito sobre o transporte de cálcio intercelular6,7. Meses a anos, de tratamento podem ser necessários se a
calcificação for ex tensa. A ex cisão cirúrgica é indicada em pacientes selecionados, com depósitos localizados, dolorosos, que interfiram com a função.
Paniculite
A paniculite lobular também pode resultar em calcificação distrófica. Pacientes com pancreatite ou câncer pancreático liberam enzimas pancreáticas que causam lipólise da gordura subcutânea (Cap. 100) Os ácidos
grax os formados nesse processo se combinam com o cálcio para formar sabões de cálcio. Clinicamente, surtos de nódulos aparecem nas ex tremidades inferiores e, com menos frequência, no tronco, os quais
podem ulcerar ou drenar. Histologicamente, os depósitos de cálcio são observados tanto intracelular quanto ex tracelularmente, em áreas de necrose gordurosa. Outras formas de paniculite que podem calcificar
incluem a necrose gordurosa subcutânea do recém-nascido e o lúpus profundo. Na necrose gordurosa subcutânea do recém-nascido, ex istem placas e nódulos eritematosos nas ex tremidades, bochechas, dorso e
nádegas. Os nódulos geralmente desaparecem espontaneamente, mas em alguns pacientes pode ocorrer hipercalcemia sintomática e até mesmo grave. Em geral, os depósitos de cálcio são pequenos e
observados com mais facilidade radiologicamente; ocasionalmente, podem-se observar depósitos mais disseminados.
Transtornos Genéticos
Diversos transtornos genéticos podem ser acompanhados por calcificação cutânea. O pseudox antoma elástico (PXE) caracteriza-se pela calcificação das fibras elásticas da pele (Cap. 97). A coex istência da
calcificação de fibra elástica típica juntamente com focos pequenos e discretos de calcificação cutânea ou ossificação também foi relatada8,9. Além disso, pode ocorrer nesses pacientes calcificação progressiva
do tecido elástico na membrana de Bruch da retina e no sistema cardiovascular. Mutações no gene ABCC6 (cassete de ligação de ATP) que codifica um sistema transportador de membrana foram identificadas em
pacientes com PXE10,11. Níveis séricos de fetuína A, a principal proteína antimineralização, estão reduzidos significativamente em pacientes com PXE e isto pode permitir calcificação não observada de fibras
elásticas nos tecidos afetados 12.
A síndrome de Ehlers-Danlos envolve múltiplos transtornos em que mutações genéticas levam a síntese, metabolismo ou função anormais do colágeno (Cap. 95). Na síndrome de Ehlers-Danlos, pacientes
desenvolvem nódulos subcutâneos duros conhecidos como esferoides ou esférulas, que se acredita representar lóbulos de gorduras herniados calcificados (Cap. 97).
A calcificação distrófica pode, também, ocorrer em pacientes com porfiria cutânea tardia13 (PCT; Cap. 49). É mais frequentemente observada em pacientes com doença de longa duração, que desenvolvem
alterações esclerodermiformes e calcificação secundária no interior dessas áreas. Como no caso de outras lesões da PCT, a calcificação aparece mais comumente na região da cabeça e do pescoço ou no dorso
das mãos. A ulceração também tem sido relatada, embora raramente, associada a essas lesões.
Outras síndromes genéticas raras nas quais se pode observar a presença de calcificação cutânea incluem a síndrome de Werner e a síndrome de Rothmund-Thompson (Cap. 63). A angiopatia amiloide cerebral,
um condição autossômica dominante devida a mutações no gene que codifica a proteína precursora amiloide, pode se apresentar com demência, leucoencefalopatia irregular, surtos hemorrágicos, displasia da
artéria carótida ex terna e calcificações occipitais 14. Amostras de biopsia da pele podem revelar microcalcificação dos vasos sanguíneos dérmicos. Embora esta seja assintomática, os dermatologistas podem ser
solicitados para fazer a biopsia da pele como procedimento diagnóstico.
Infecções
As infecções, principalmente parasitárias, podem levar à calcificação distrófica. Os cistos calcificados formam-se ao redor das larvas ou vermes, incluindo Onchocerca volvulus e solitárias, Taenia solium. Há
relatos de herpes simples intrauterino como causador de placas anulares pouco frequentes de calcinose cutânea em recém-nascidos.
Neoplasias
Observa-se o desenvolvimento de calcificação incidental num grande número de tumores benignos e malignos da pele. Até 75% dos pilomatricomas desenvolvem calcificação e em 15% -20% ex istem evidências
de ossificação. Um material esbranquiçado, contendo cálcio, pode drenar da superfície desses tumores. Mutações ativadoras no gene β-catenina foram demonstradas esporadicamente em pilomatricomas 15. Outros
tumores anex os calcificantes ou cistos incluem carcinomas basocelulares, cistos pilares, cistos epidérmicos de inclusão e siringomas condroides 16,17. Raramente, foi relatada calcificação de nevos
melanocíticos, fibrox antomas atípicos, granulomas piogênicos, tricoepiteliomas e queratoses seborreicas.
Outros
Locais de trauma, punctura por “ escalpes” (para coleta de sangue em neonatos); Fig. 50.3), injeção subcutânea ou intramuscular, cicatrizes cirúrgicas ou de queimaduras e queloides também têm sido relatados
como pontos desencadeadores de calcificação distrófica.
FIGURA 50.3 Calcificação distrófica em criança no local de uma flebotomia de calcanhar anterior para a obtenção de sangue. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Calcificação metastática
Nefropatia
A causa mais comum de calcificação metastática é a insuficiência renal crônica (Fig. 50.4). Em pacientes com insuficiência renal, ex istem dois fatores principais que provocam calcificação na pele e nos
tecidos moles. Primeiramente, os pacientes com doença renal têm um comprometimento da capacidade de eliminação de fosfato. Em segundo lugar, ex iste um comprometimento da síntese de 1,25-di-
hidrox ivitamina D3, pois a 1α-hidrox ilação, necessária para a ativação da vitamina D3, ocorre nos rins. Esse comprometimento da produção de 1,25-di-hidrox ivitamina D3 ocasiona redução da absorção do cálcio
nos intestinos e à hipocalcemia. A hipocalcemia, por sua vez, induz a um aumento nos níveis de paratormônio (PTH) e aumenta a mobilização de cálcio e fosfato. As concentrações séricas de cálcio estão normais,
mas pode-se desenvolver uma hiperfosfatemia significativa, e se o produto da solubilidade do cálcio e do fosfato for ex cedido, pode ocorrer uma calcificação metastática. Essa calcificação metastática pode ter uma
ou duas formas: calcificação nodular benigna ou calcifilax ia.
FIGURA 50.4 Mecanismos da hiperfosfatemia e da calcificação metastática em pacientes com insuficiência renal crônica.
A calcificação nodular benigna geralmente se desenvolve em casos de insuficiência renal crônica, com hiperparatireoidismo secundário prolongado. Clinicamente, há grandes depósitos de cálcio na pele e no
tecido subcutâneo, frequentemente nas regiões periarticulares. O número e o tamanho desses acúmulos se correlacionam com a gravidade da hiperfosfatemia. As lesões geralmente são assintomáticas, ex ceto pela
pressão que podem ex ercer sobre as estruturas circundantes. A normalização dos níveis séricos de cálcio e fosfato pode resultar em reabsorção das lesões. Entretanto, a remoção cirúrgica dos depósitos maiores é
o tratamento de escolha se as lesões interferirem com a função.
Recentemente, relatou-se um acúmulo de cálcio na pele após a administração subcutânea de heparina de baix o peso molecular na profilax ia de trombose venosa profunda em dois pacientes submetidos a
transplante renal. Ambos desenvolveram nódulos com ulceração no local de injeção da heparina. O ex ame histopatológio confirmou o diagnóstico de calcinose cutânea. O processo foi autolimitado e resolveu-se
após a suspensão do uso de nadroparina. O teor de cálcio da nadroparina em combinação com hiperfosfatemia devido à insuficiência renal foi entendido como o mecanismo patogênico subjacente18.
Calcifilaxia (sintomas: síndrome da gangrena urêmica, arteriolopatia urêmica calcificante, paniculite calcificante) caracteriza-se por calcificação vascular progressiva, bem como por necrose isquêmica na pele e
tecidos moles. As lesões iniciais são placas reticuladas violáceas (Fig. 50.5A,B). Podem-se desenvolver bolhas ou uma cor cinza no interior da lesão, traduzindo necrose tecidual iminente e formação de úlceras
(Fig. 50.5C). As lesões são ex tremamente dolorosas, mesmo nos estágios iniciais de desenvolvimento. A morte frequentemente se deve a gangrena e sepse.
FIGURA 50.5 Calcifilax ia em dois pacientes com insuficiência renal crônica.
A, B Placas reticuladas violáceas típicas, que geralmente precedem as ulcerações. C Ulceração da perna ao redor de púrpura retiforme e isquemia. D Deposição perivascular
de cálcio é vista nas paredes dos vasos sanguíneos na gordura subcutânea. É importante notar que até quando lesões clínicas são impressões, o grau de calcificação visto
histologicamente poder ser sutil. B, Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Pacientes que desenvolvem calcifilax ia são predominantemente do sex o feminino e frequentemente têm diabetes melito19-21. A obesidade e um estado nutricional pobre são também fatores de risco para a
calcifilax ia. Um estudo de controle epidemiológico recente não demonstrou diferenças estatísticas nos níveis séricos de cálcio, fosfato, PTH ou do produto cálcio-fosfato em pacientes com calcifilax ia, em
comparação com os pacientes do grupo-controle, submetidos à diálise. O uso de sais de cálcio como agentes ligantes de fosfato foi o único fator de risco que pôde ser identificado, porém o número de pacientes no
estudo foi pequeno19.
A causa da calcifilax ia permanece desconhecida. Estudos em animais sugeriram que a ex posição a um agente “ sensibilizante” , tal como o PTH, seguida por ex posição a um agente “ desencadeador” , como os
sais metálicos, poderia causar precipitação de cálcio nos tecidos 22. Entretanto, ainda não se comprovou a relevância do trabalho desse pesquisador para o transtorno clínico. Identificou-se a presença de disfunção
da proteína C em um número de pacientes com calcifilax ia, mas esse não é um achado constante em todos os pacientes. Uma vez que as alterações funcionais ou quantitativas nos níveis de proteína C acarretam
um estado de hipercoagulação (Cap. 23), é possível que as alterações na função da proteína C possam contribuir para a necrose tecidual nesse subgrupo de pacientes. Enquanto a maioria dos pacientes que
desenvolvem calcifilax ia tem doença renal em fase final, ocasionalmente ela é vista no curso de hiperparatiroidismo primário grave e, menos frequentemente, na ausência de um gatilho claramente identificável.
Para que a calcificação vascular ocorra, um passo importante é a conversão de células musculares lisas vasculares em células semelhantes a osteoblastos. Fosfatos, mediadores inflamatórios na parede do
vaso e proteína morfogenética do osso (BMP)-2 foram propostos como estímulos potenciais para essa conversão. Além disso, a BMP-7, proteína de matriz gla, fetuína-A (ver anteriormente), osteoprotegerina e
fosfatoninas estão atualmente sendo investigadas como reguladores positivos ou negativos do processo23.
Tratamento da calcifilaxia
Em pacientes com calcifilax ia, a mortalidade global é de até 85% , embora se espere que o reconhecimento precoce e os melhores tratamentos possam aperfeiçoar os resultados. Envolvimento prox imal em
particular está associado a um prognóstico pior. O padrão atual de manejo da calcifilax ia inclui a normalização do produto cálcio-fosfato por uma diálise com baix o cálcio, o uso de ligantes de fosfato e a
paratireoidectomia (se o tratamento médico de hipercalcemia falhar), juntamente com cuidados intensivos da ferida. Tem sido demonstrado que os ligantes de fosfato contendo uma combinação de acetato de cálcio
e carbonato de magnésio são mais benéficos do que os ligantes contendo carbonato de cálcio24, e a ressecção das paratireoides pode normalizar os níveis séricos de cálcio, fosfato e PTH em pacientes com
calcifilax ia. Um estudo recente sugeriu que a sobrevida global é melhorada por desbridamento cirúrgico e tratamento agressivo de infecções de feridas 25. Não houve claro benefício de paratireoidectomia, mas uma
tendência para melhor sobrevida foi observada quando desbridamento e paratiroidectomia foram combinados.
Outras modalidades de tratamento propostas incluem o tiossulfato de sódio26, pamidronato, o uso de ox igênio hiperbárico, cinacalcete (um calcimimético) e o ativador do plasminogênio tecidual em baix as
doses 27,28. A maioria dessas sugestões de tratamento é baseada em pequenas séries de pacientes.
Síndrome Leite-Álcali
A ingestão de quantidades ex cessivas de alimentos contendo cálcio ou de antiácidos pode causar hipercalcemia e síndrome leite-álcali. Os pacientes com síndrome leite-álcali têm manifestações agudas que
incluem nefrocalcinose, insuficiência renal irreversível e calcificação subcutânea difusa.
Hipervitaminose D
A ingestão crônica de doses suprafisiológicas de vitamina D pode ocasionar hipercalcemia e hipercalciúria. Os sinais clínicos incluem fraqueza e letargia, náuseas, cefaleia e poliúria. Podem ocorrer nefrolitíase e
calcinose cutânea. A hipercalcemia também é observada em pacientes com sarcoidose secundária devido a um aumento na absorção de cálcio pela produção de 1,25-di-hidrox ivitamina D pelos granulomas. Para
outras causas de calcinose cutânea metastática, consulte a Tabela 50.1.
Tabela 50.1
Tr anstor nos da calcificação cutânea.
CEC, car cinoma de células escamosas; CREST, calcificação, fenômeno de Raynaud, dismotilidade esofágica, escler odactilia (scler odactyly) e telangiectasia; EEG, electr oencefalogr ama; EMG,
eletr omiogr afia.
*Pode ocorrer no cenário de hiperparatireoidismo primário severo e, menos frequentemente, na falta de um fator desencadeante claramente identificável.
Calcificação idiopática
Nódulos Calcificados Idiopáticos do Escroto
O termo “ nódulos calcificados idiopáticos do escroto” é usado para descrever nódulos esbranquiçados e firmes que se desenvolvem no escroto. Ex istem frequentemente múltiplas lesões. Histologicamente,
alguns deles parecem representar cistos epidérmicos calcificados. Porém, em algumas lesões, nenhum cisto precursor foi identificado29. Com base em um estudo recente de 100 nódulos escrotais, um espectro de
doença surgiu – de cistos epidérmicos com focos de calcificação, a calcificação com a degeneração de alguns para a maior parte da parede do cisto, a cálcio não encapsulado. Os autores concluíram que os cistos
epidérmicos preex istentes podem ser responsáveis por esses nódulos calcificados 30. Também já foi descrito o equivalente feminino, a calcinose idiopática da vulva31.
Nódulo Calcificado Subepidérmico

Nódulo calcificado subepidérmico (sinônimo: calcificação nodular congênita solitária, calcinose nodular de Winer) é um nódulo firme, solitário, encontrado frequentemente na região da cabeça e pescoço, mais
comumente nas orelhas. Os nódulos calcificados subepidérmicos também são observados nas faces laterais dos dedos. O nódulo calcificado subepidérmico geralmente se desenvolve em crianças, mas tem sido
observado em grupos de todas as idades. O trauma, talvez intrauterino, ou a calcificação de mília preex istente, de nevos ou hamartomas do ducto écrino têm sido relatados como hipóteses para ex plicar a causa. A
histologia revela massas amorfas focais de cálcio, com um infiltrado inflamatório circundante. Ulceração epidérmica e eliminação transepidérmica de acúmulos de cálcio ocorrem frequentemente. A remoção
cirúrgica é o tratamento de escolha caso as lesões sejam sintomáticas.
Calcinose Tumoral
A calcinose tumoral pode ser esporádica ou familiar. Em ambas as formas, o paciente desenvolve depósitos volumosos e frequentemente dolorosos de fosfato de cálcio na derme e no tecido subcutâneo, ao redor
das grandes articulações. A ulceração da pele sobrejacente pode se desenvolver nas lesões maiores. A forma familiar está associada tanto com hiperfosfatemia como com uma condição normofosfatêmica. A
primeira é herdada como um traço autossômico recessivo e esses pacientes têm hiperfosfatemia primária devido à reabsorção aumentada de fosfato no túbulo renal 32. Mutações no gene GALNT3, o qual codifica N-
acetilgalactosaminiltransferase 3 (ppGalNAc-T3), que inicia O-glicosilação tipo mucina, foram identificadas em várias dessas famílias 33. Supõe-se que esta glicosilação é importante na regulação de uma classe de
proteínas denominadas “ fosfatoninas” , que modulam os níveis circulantes de fosfato. A calcinose tumoral familiar hiperfosfatêmica também pode ser causada por mutações de perda de função nos genes que
codificam para o fator de crescimento fibroblástico 23 (FGF23, uma proteína fosfatúrica que é glicosilada pelo ppGalNAc-T3) e klotho (um coreceptor para FGF23).
Uma mutação homozigótica no gene SAMD9 (do inglês, sterile alpha motif domain contendo 9), que codifica uma proteína envolvida na regulação da calcificação ex traóssea, tem sido observada em casos de
calcinose tumoral familiar normofosfatêmica, em famílias de origem judaica iemenita34. Restrição dietética de fosfato e antiácidos que inibem a absorção de fosfato podem ser de algum benefício, mas a ex cisão
cirúrgica das lesões sintomáticas é o tratamento de escolha.
Calcinose Semelhante ao Mílio

A calcinose idiopática pode, algumas vezes, assumir a forma de pequenas lesões semelhantes à mília, que se desenvolvem no dorso das mãos e na face. Mais comumente, essas lesões aparecem na definição de
síndrome de Down, embora raramente tenham sido relatadas em pacientes sem outras alterações 35. Em alguns pacientes, a calcinose parece resultar de calcificação de siringomas preex istentes, mas lesões
precursoras geralmente não podem ser encontradas.
Calcificação iatrogênica
A calcificação iatrogênica é devida à precipitação rápida de sais de cálcio no interior da pele. Quando a concentração tecidual de cálcio sobe e ex cede a solubilidade, o cálcio se precipita no interior dos tecidos,
formando nódulos firmes na derme e/ou no tecido subcutâneo. Uma resposta inflamatória secundária é desencadeada e, num período de semanas a meses, o cálcio é absorvido ou eliminado por via transepidérmica,
dependendo da profundidade do depósito.
Calcificação iatrogênica ocorre mais geralmente com o ex travasamento de gluconato de cálcio, cloreto de cálcio ou soluções intravenosas contendo fosfato36-38. Em um modelo de calcificação iatrogênica em
coelho, injeções intralesionais de triancinolona em locais de ex travasamento diminuíram a inflamação e a ulceração. Esse tratamento parece ser mais útil quando administrado imediatamente após o
ex travasamento inicial. Calcificação iatrogênica também tem sido relatada após eletroencefalogramas prolongados, eletromiografia e teste de potencial evocado auditivo do tronco encefálico quando se emprega um
eletrogel com alto conteúdo de cálcio39. Muitos pacientes desenvolveram calcificação em áreas doadoras de enx ertos de pele após o uso de compressas de alginato40.
Calcificações cutâneas transitórias foram observadas em pacientes após transplante hepático41,42. Geralmente são pequenos depósitos na pele que aparecem após o transplante. Foi levantada a hipótese de
que eles surjam como consequência das grandes quantidades de cálcio e de derivados sanguíneos contendo citrato necessárias durante a cirurgia, combinadas com as alterações metabólicas no período
perioperatório. Além da pele, a calcinose já foi relatada nos pulmões, no fígado enx ertado, rins, paredes vasculares e cólon. Recentemente, também se observou a ocorrência de calcinose cutânea em pacientes
após o transplante pulmonar43.

Há quatro doenças genéticas que frequentemente têm ossificação cutânea ou subcutânea como uma característica clínica: fibrodisplasia ossificante progressiva, heteroplasia óssea progressiva, osteoma de pele
em placas, e osteodistrofia hereditária de Albright. Desses distúrbios, a fibrodisplasia ossificante progressiva difere das outras devido ao fato de o mecanismo de formação do osso ser endocondral e pelo
envolvimento da pele e do tecido subcutâneo se dar somente por meio da ex tensão a partir de tecidos mais profundos. Esses pacientes têm morbidade ex trema e frequentemente morrem precocemente, devido à
restrição na movimentação do tórax . Fibrodisplasia ossificante progressiva é uma doença autossômica dominante, com a desregulação da via de sinalização da proteína morfogenética óssea (BMP, do inglês, bone
morphogenic protein). Observou-se a heterozigozidade para mutações no gene ACVR1, que codifica o receptor activina A (um receptor BMP tipo I), tanto nas formas hereditárias quanto episódicas da doença. É
interessante observar que uma substituição da arginina (R) para histidina (H) na posição 206 (R206H) não foi encontrada apenas nos membros familiares afetados (i.e., na forma hereditária da doença), mas também
em 30 de 32 casos de fibrodisplasia ossificante progressiva de novo, levando os autores a sugerirem que a mutação associada a R206H possa ser um dos códons mais específicos no genoma humano associados
com o fenótipo da doença44,45. Esses pacientes provavelmente não buscam tratamento com um dermatologista, devido a um envolvimento cutâneo limitado e tardio.
As três entidades progressivas, heteroplasia óssea progressiva (Fig. 50.6), osteoma cutâneo em placas e osteodistrofia hereditária de Albright, são todas caracterizadas por ossificação intramembranosa que se
inicia na derme. Embora se observem características distintas em cada uma dessas entidades, também ex iste uma sobreposição clínica considerável. As lesões cutâneas presentes na heteroplasia óssea
progressiva são pápulas e nódulos assintomáticos. Algumas são mais placoides e pontilhadas, com pápulas que dão origem à tex tura “ de grãos de arroz” . As lesões aparecem logo após o nascimento e podem
progredir rapidamente46,47. A localização e a ex tensão da ossificação determinam a morbidade associada. Em geral, não ex iste uma associação com as alterações de desenvolvimento ou as endocrinopatias.
Inicialmente, a heteroplasia óssea progressiva foi considerada como limitada a pacientes do sex o feminino, porém, mais tarde, essa afirmação provou não ser verdadeira. O envolvimento unilateral também foi
descrito.
FIGURA 50.6 Heteroplasia óssea progressiva – características histológicas.

Depósitos de cálcio são observados superficialmente, com frequência com focos de cartilagem e formação de osso no tecido subcutâneo.
As lesões do osteoma cutâneo em placas frequentemente têm uma aparência similar àquela da heteroplasia óssea progressiva, mas haverá somente um único local ou um número limitado de locais, resultando
em sugestão de que a primeira delas represente uma forma mais limitada que a segunda. A osteodistrofia hereditária de Albright é distinta dessas duas entidades por seus achados associados, tais como pseudo-
hipoparatireoidismo ou pseudo-pseudo-hipoparatireoidismo mais braquidactilia, obesidade, baix a estatura e fácies redonda. O algoritmo na Figura 50.7 demonstra como as características clínicas podem ser usadas
para classificar esses distúrbios genéticos da ossificação cutânea.
FIGURA 50.7 Algoritmo para avaliação de um paciente com ossificação cutânea ou subcutânea.
O argumento de que heteroplasia óssea progressiva e o osteoma cutâneo em placas podem representar doenças relacionadas é reforçado pelo relato de uma família em que dois membros tinham osteoma
cutâneo em placas e um deles teve heteroplasia óssea progressiva48. A análise genética proporcionou uma evidência adicional da relação de patogenicidade desses distúrbios – pacientes com heteroplasia óssea
progressiva, osteoma cutâneo em placas e osteodistrofia hereditária de Albright possuem mutações no gene (GNAS1) que codifica a α-subunidade da proteína G estimuladora, que regula a atividade de
adenilciclase49-51. Acredita-se ser o último um regulador negativo da formação óssea. Em estudo que incluiu 18 pacientes com heteroplasia óssea progressiva, as mutações heterozigotas inativantes foram
encontradas em 13 dos indivíduos. De maneira interessante, nesses pacientes o alelo deficiente foi herdado do pai em quase todos os casos de heteroplasia óssea progressiva 52,53, em algumas dessas famílias,
herança de um GNAS1 defeituoso da mãe resultou em osteodistrofia hereditária de Albright. Isso indica que ex iste um efeito de “ imprinting” genômico sobre o GNAS1 (Cap. 54); dados recentes demonstram que
diferentes variantes associadas são ex pressas somente por alelos maternos ou paternos 54.
O tratamento para a maioria das formas de ossificação cutânea é difícil. Devem-se procurar alterações relacionadas ao cálcio e ao fósforo. Entretanto, quando se desenvolve uma ossificação completa, a única
intervenção terapêutica é a ex cisão de osso neoformado. Mesmo com a remoção cirúrgica, a recidiva de depósitos ósseos é comum nos distúrbios genéticos que resultam em ossificação da pele.
Osteomas miliares da face são uma entidade bastante comum, caracterizada por múltiplos focos dispersos de ossificação cutânea. Pequenas pápulas firmes aparecem na face de adultos e podem ser da cor da
pele, brancas ou azuladas (Fig. 50.8)55. Embora esses osteomas sejam frequentemente observados no cenário da acne vulgar crônica, um número de pacientes com idênticas características clínicas (mas sem
predisposição para acne) também tem sido relatado. A aparência incomum desses osteomas à TC é apresentada na Figura 50.8B. Histologicamente, ilhotas de formação ósseas são observadas na derme (Fig. 50.9).
FIGURA 50.8 Osteoma cutâneo miliar.
A Pápulas esbranquiçadas discretas, múltiplas, na face de uma paciente sem histórico prévio de acne. B Os focos de ossificação são facilmente observáveis à TC (seta). C, D
Em contraste, muitas das pápulas nesses pacientes com histórico de acne são da cor da pele ou azuis.
FIGURA 50.9 Osteoma cutâneo – características histológicas.
Ilhotas de formação óssea presentes no interior da derme. Os osteoblastos e os elementos da medula óssea também podem, ocasionalmente, ser observados nas lesões do
osteoma cutâneo.
O tratamento do osteoma cutâneo miliar é primariamente cirúrgico. Uma incisão sobre cada lesão, com uma curetagem suave do material ósseo com os bordos da lâmina do bisturi, seguida por sutura, tem sido a
estratégia terapêutica recomendada. Entretanto, quando as lesões são numerosas, essa pode não ser uma medida prática. O procedimento de “ resurfacing” com laser, com curetagem dos fragmentos ósseos
ex postos, tem sido empregado nessas situações. O gel de tretinoína também já foi relatado como tendo efeitos benéficos sobre os osteomas miliares 56.
Ossificação cutânea secundária

A ossificação também pode ser observada como um evento secundário. Há relatos de que a maioria dos transtornos nos quais se pode observar uma calcificação também pode sofrer ossificação. A ossificação é
observada secundariamente aos processos inflamatórios ou neoplásicos frequentemente precedidos por calcificação. A ossificação secundária é descrita em nevos e em outros tumores benignos, tais como os
pilomatricomas, bem como em cistos pilares e epidérmicos e em carcinomas de células basais.
Avaliação laboratorial de pacientes com calcificação e ossificação cutâneas

Além de uma história detalhada e de um ex ame físico abrangente enfocando as características associadas descritas, alguns ex ames laboratoriais selecionados podem ser úteis na avaliação dos transtornos com
calcificação e ossificação. Um resumo dessa avaliação é apresentado na Tabela 50.2. Espera-se que as anormalidades ocorram mais frequentemente em associação com causas metastáticas de calcificação do
que em outras categorias (Tabela 50.1). Devem-se obter os níveis séricos de cálcio e fosfato e o produto cálcio-fosfato deve ser determinado. Embora esses ex ames possam dar uma orientação geral sobre a
condição metabólica do paciente em relação ao cálcio e ao fosfato, um valor normal não ex clui necessariamente a ex istência desse transtorno. Poucos são os relatos de pacientes com calcinose cutânea e níveis
séricos normais de cálcio, mas com uma ex creção urinária anormalmente baix a de cálcio. Assim, uma avaliação da ex creção urinária de cálcio de 24 horas pode ser obrigatória nesses casos.
Tabela 50.2
Avaliação labor ator ial de pacientes com calcificação/ossificação cutânea.
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51
Doenças Nutricionais
Stephanie McLeish Schaefer e Chad M. Hivnor

Deficiências nutricionais podem afetar qualquer sistema orgânico, incluindo a pele, que pode fornecer elementos para diagnóstico
As duas síndromes clássicas de desnutrição calórico-proteica são kwashiorkor e o marasmo
Além da ingestão oral insuficiente, há causas secundárias de deficiência nutricional, por ex emplo, má absorção intestinal devido a condições médicas ou procedimentos cirúrgicos
Deficiências de vitamina e oligoelementos podem acarretar uma grande gama de lesões mucocutâneas, desde queratose folicular até erosões periorificiais e glossite
Níveis insuficientes e deficientes de vitamina D foram notados globalmente, tanto em países de baix a renda quanto nos de alta renda
Obesidade pode estar associada a desnutrição hipercalórica e a uma série de alterações cutâneas, desde acantose nigricante até lipodermatoesclerose
Introdução
Tanto as deficiências nutricionais isoladas quanto as múltiplas devidas a ingestão inadequada e/ou anomalias no metabolismo de nutrientes necessários para sustentar a vida podem resultar em distúrbios
multissistêmicos. A deficiência de um nutriente isolado é rara, pois os indivíduos geralmente estão deficientes em vários nutrientes ao mesmo tempo. Em geral, os nutrientes são categorizados como
macronutrientes (carboidratos, proteínas e gorduras) ou micronutrientes (vitaminas e sais minerais). A maioria das pessoas que sofre de deficiências nutricionais vive em países de baix a renda, entretanto há certas
condições que predispõem indivíduos de países de alta renda a desenvolverem deficiências nutricionais, como alcoolismo, absorção intestinal deficiente, bulimia e dietas da moda.
Os nutrientes, para serem benéficos, devem seguir um processo ordenado de ingestão, digestão, absorção e circulação, além do subsequente metabolismo. Quando qualquer um desses processos é
interrompido, manifestações clínicas podem surgir.
Em países de baix a renda, a desnutrição surge primariamente da ingestão inadequada de todos os macronutrientes, além de muitos micronutrientes (Fig. 51.1). A Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou que,
globalmente, em 2001, 54% das mortes infantis estavam direta ou indiretamente ligadas a algum multissistema de desnutrição. Nas regiões industrializadas do mundo, a desnutrição está diretamente associada ao
produto nacional bruto per capita; se um país possui uma renda per capita inferior a US$300 por ano, é possível haver desnutrição, especialmente entre bebês e crianças jovens.
FIGURA 51.1 Desnutrição – classificação e causas. Cortesia, Ramón Ruiz-Maldonado, MD.
A incidência de desnutrição primária em países de alta renda é desconhecida, mas acredita-se que a patogênese seja pelo menos dobrada. Inicialmente, o consumo ex cessivo de alimentos ricos em calorias,
mas pobres em nutrientes, pode resultar em obesos que têm falta de vitaminas e minerais essenciais. Isso é confirmado por um estudo no qual foi descoberto que 57% dos pacientes com obesidade mórbida
submetidos à avaliação pré-operatória para cirurgia bariátrica têm deficiência de no mínimo um micronutriente1. Uma segunda etiologia envolve várias dietas restritivas, incluindo aquelas baseadas em
necessidades reais ou percebidas (p. ex ., alergias alimentares), doenças psiquiátricas (p. ex ., anorex ia nervosa) ou disfunções mentais (p. ex ., abuso de drogas ilícitas), que causam deficiência na ingestão de
nutrientes adequados e podem resultar em desnutrição.
Além de uma dieta inadequada na quantidade e/ou qualidade de macro e micro nutrientes (isto é, causas primárias), também há condições médicas que podem ocasionar uma desnutrição funcional (causas
secundárias). Esta última inclui um aumento nas necessidades metabólicas (p. ex ., infecções graves) e/ou diminuição no transporte e utilização de nutrientes (p. ex ., absorção intestinal insuficiente, cirurgia
bariátrica). A desnutrição também é vista em indivíduos com tumor interno maligno em estágio avançado e AIDS avançada (Tabela 51.1).
Tabela 51.1
Car acter ísticas de desnutr ição calór ico-pr oteica e deficiência de ácidos gr axos essenciais.
*A infecção pelo HIV é mais comumente associada a marasmo do que a kwashiorkor.
Clinicamente, os sinais e sintomas de deficiências nutricionais muitas vezes se devem à falta de vários nutrientes. Manifestações cutâneas em parte refletem o fato de que a maturação epidérmica (da camada
celular basal ao estrato córneo) ocorre por um período de 10 a 14 dias. Deficiências, especialmente de macronutrientes, podem interferir neste processo, resultando em pele de aparência fina e seca com atrofia
epidérmica associada, às vezes resultando em enrugamento. Deficiências prolongadas podem reduzir a produção de proteínas, incluindo colágeno dérmico e músculo, e a quantidade de gordura subcutânea. Como
resultado, os pacientes podem desenvolver atrofia dérmica, perda muscular e/ou pele froux a.
Dados clínicos adicionais de marasmo e kwashiorkor, como discromia (hipo e hiperpigmentação), descamação e erosões (Fig. 51.2), são revistos na Tabela 51.1. Os pacientes também podem ter manifestações
cutâneas de deficiência num ou mais micronutrientes, que estão descritas na Tabela 51.2.
Tabela 51.2
Deficiências vitamínicas em adultos e cr ianças.
‡Após inflar o manguito de aferição de pressão a um ponto entre as pressões sistólica e diastólica por 5 minutos.
*Na medicina laboratorial, há um movimento para ex pressar valores em unidades internacionais (UI) em vez das unidades convencionais, por ex emplo, mg/dl, mas como isso não é feito universalmente, ambos os
valores são fornecidos nesta tabela.
†Medicamentos que inibem a epóx ido redutase de vitamina K hepática: varfarina, anticonvulsivantes, certas cefalosporinas (contendo cadeias laterais de N-metiltiotetrazol ou metiltiadiazol), altas doses de
salicilatos e rifampina.
§Beribéri “ úmido” deriva seu nome do edema que acontece após a falência cardíaca, que pode ter uma produção alta. No beribéri “ seco” , manifestações neurológicas predominam, por ex emplo, neuropatias
periféricas (sensoriais e motoras), confusão e nistagmo.
||O coeficiente da atividade de transquetolase mede a atividade enzimática antes e após a adição de pirofosfato tiamina ex ógena; hemácias de um indivíduo deficiente ex pressam um aumento substancial na
atividade enzimática com a adição de pirofosfato tiamina7.

¶ Triptofano (ácido grax o essencial) é um precursor da niacina. Na síndrome carcinoide, o triptofano é preferencialmente convertido em serotonina em vez de niacina, e na doença de Hartnup, a deficiência de niacina
se deve à diminuição da absorção intestinal de triptofano.
**Esses níveis estão aumentados precocemente na deficiência de vitamina B .
12
Adaptado, em parte, a partir das refs. 7, 9, 10 e 11. BID, duas vezes ao dia; GI, gastrointestinal; GU, genitourinário; IM, intramuscular; IV, intravenoso; INR, índice de normatização internacional; VO, via oral; TID, três
vezes ao dia; SC, subcutâneo.
FIGURA 51.2 Marasmo.
Criança emagrecida com acentuada hiperpigmentação. Tanto erosões quanto descamações estão presentes no couro cabeludo. Cortesia, Ramón Ruiz-Maldonado, MD.
Desnutrição Calórico-proteica
Universalmente, desnutrição calórico-proteica é a deficiência nutricional mais prevalente e há duas principais formas: marasmo e kwashiorkor. De acordo com a OMS, numa base global, o marasmo afeta mais de 50
milhões de crianças com menos de 5 anos (Fig. 51.3), podendo ocorrer em indivíduos de todas as idades, pois resulta de uma ingestão inadequada prolongada de calorias. Com base na classificação Waterlow de
desnutrição calórico-proteica em crianças (responsável pelo baix o grau de crescimento), o marasmo evidencia uma redução no peso corporal que é > 60% do peso esperado para a altura4. Esses pacientes
frequentemente desenvolvem infecções recorrentes devido à sua inabilidade de produzir uma resposta imune normal.
FIGURA 51.3 Marasmo.
São observadas múltiplas lesões purpúricas. Cortesia, Ramón Ruiz-Maldonado, MD.
Kwashiorkor é uma forma mais aguda de desnutrição calórico-proteica em crianças e adultos (Tabela 51.1). Um achado característico é o edema periférico ou até mesmo anasarca em associação a
hipoalbuminemia (Fig. 51.4). Uma consequência desse edema é um peso corporal de 60% -80% do esperado, em contraste com o marasmo. Entretanto alguns pacientes terão características sobrepostas de ambos
os distúrbios 4. Em populações de risco, kwashiorkor pode se desenvolver após uma criança ser desmamada de leite materno e iniciar uma dieta rica em carboidratos, mas deficiente em proteínas.
FIGURA 51.4 Kwashiorkor.

Edema duro nas nádegas e ex tremidades inferiores, além de áreas de eritema com erosões e descamação. Cortesia, Ramón Ruiz-Maldonado, MD.
Com base nestas e noutras observações clínicas, acreditava-se que kwashiorkor era consequência de uma deficiência relativa em ingestão de proteínas. Entretanto, mais recentemente, esta patogênese proposta
foi questionada com base em várias observações. Descobriu-se, por ex emplo, que a ingestões proteica era semelhantes em um grupo de crianças, independente de terem tido marasmo ou kwashiorkor5. Além
disso, kwashiorkor pode se desenvolver algumas semanas após uma doença aguda com risco de vida. Uma teoria atual é de que o kwashiorkor seja relacionado com estresses fisiológicos, causados por uma
doença aguda ou crônica (incluindo infecções), que aumentam os requisitos proteicos e de energia em um momento em que a ingestão é frequentemente limitada6. Isso ajudaria a ex plicar o motivo de o kwashiorkor
ter uma tax a de mortalidade maior, além da observação de que muitas vezes ocorre num cenário de doença aguda sobreposta a um estado crônico de desnutrição mais leve. Ex iste a hipótese de que o estresse do
primeiro bloqueia a resposta dos poupadores de proteína que normalmente estão funcionantes durante os estados de fome.
Além do edema periférico, pacientes com kwashiorkor também desenvolvem descamação e erosões que foram descritas como “ tinta envernizada” e “ tinta descamada” (Fig. 51.5). Tanto o kwashiorkor quanto o
marasmo podem ter causas secundárias como dietas “ leite de arroz” ou diarreia crônica, as quais estão descritas na Tabela 51.1. As alterações cutâneas e sistêmicas associadas à desnutrição calórico-proteica
primária são muitas vezes reversíveis após terapia nutricional. Entretanto, se a desnutrição for prolongada, isso pode impedir o desenvolvimento mental e/ou físico normal 4.
FIGURA 51.5 Kwashiorkor.

O braço desta criança apresenta edema e necrose epidérmica superficial com uma aparência de “ superfície envernizada” . Cortesia, Ramón Ruiz-Maldonado, MD.
Deficiência de Ácidos Graxos Essenciais

Ácidos grax os essenciais (AGEs) são ácidos grax os não saturados que devem ser obtidos de uma fonte ex ógena, pois não podem ser sintetizados pelo corpo humano. Ácidos linoleicos, linolênicos e
araquidônicos são os principais AGEs, embora o ácido araquidônico possa ser metabolizado a partir do ácido linoleico. Os AGEs têm funções múltiplas, tanto estruturais quanto sintéticas, incluindo serem
precursores de prostaglandinas e responsáveis pela diminuição da permeabilidade das membranas fosfolipídicas, reserva de energia e formação adequada de grânulos lamelares. Eles constituem entre 13% e 30%
dos ácidos grax os da pele.
Enquanto deficiências isoladas de AGEs são incomuns, podem ocorrer em pacientes recebendo nutrição parenteral sem suplementação lipídica e com dietas muito agressivas de baix o teor de gordura. Na
maioria dos casos, entretanto, a deficiência de AGEs está associada a outras deficiências nutricionais (Tabela 51.1). A presença de níveis plasmáticos diminuídos de ácidos linoleico e araquidônico, além de níveis
aumentados de ácido eicosatrienoico (normalmente indetectável), estabelece o diagnóstico de deficiência de AGE (Fig. 51.12).
Vitaminas e Oligoelementos
Micronutrientes representam uma diversa gama de componentes de dieta necessários para sustentar a saúde. As funções fisiológicas de micronutrientes são tão variadas quanto sua composição. Vários
micronutrientes funcionam como cofatores para enzimas, enquanto outros agem como substratos bioquímicos ou hormônios; além disso, há outros cuja função ainda não foi bem definida7. Em circunstâncias
normais, a ingestão média diária para cada micronutriente é medida em miligramas ou até mesmo quantidades menores. Isso distingue os micronutrientes dos macronutrientes (carboidratos, gorduras, proteínas) além
de macrominerais (cálcio, magnésio, fósforo)7.
Vitaminas
Vitaminas são constituintes necessários da dieta humana, pois são essenciais para o desenvolvimento e a manutenção das funções corporais; entretanto não possuem uma função direta como fonte de energia. As
vitaminas são classificadas como solúveis em gordura (A, D, E, K) ou em água (todas as outras), como descritas na Tabela 51.2. Essa classificação é fisiologicamente útil, pois nenhuma vitamina solúvel em
gordura parece servir como cofator para enzimas, enquanto a maioria das vitaminas solúveis em água o são7. Além disso, ex cesso sintomático de vitaminas é mais perceptível com vitaminas solúveis em gordura
(ver a seguir). Finalmente, o uso de vitaminas como medida terapêutica na dermatologia inclui análogos de vitamina D tópicos para psoríase8 (Cap. 129) e retinoides por via oral ou tópicos para tratar acne e
distúrbios de queratinização (Cap. 126).
As Tabelas 51.2 e 51.3 revisam as principais vitaminas solúveis em água e gordura, incluindo suas funções, além dos sinais e sintomas associados às suas deficiências. Estão incluídos, também, padrões
atuais para diagnosticar essas deficiências, as recomendações para suplementos diários e terapias de reposição.
Tabela 51.3
Vitaminas – fontes, funções e doses pr ofiláticas r ecomendadas.
*Muitos países e instituições possuem suas próprias recomendações com relação à dose adequada de vitamina D oral por dia. Com o passar dos anos, há uma tendência para doses maiores. Atualmente, as doses
diárias recomendadas pela NIM para vitamina D são: 400 UI/dia (0-12 meses de idade), 600 UI/dia (1-70 anos de idade) e 800 UI/dia (> 70 anos), enquanto a American Academy of Dermatology recomenda
1.000 UI/dia para adultos em risco de deficiência.
†Medicamentos que inibem a epóx ido redutase de vitamina K no fígado: varfarina, anticonvulsivantes, certas cefalosporinas (contendo cadeias laterais de N-metiltiotetrazol ou metiltiadiazol), altas doses de
salicilatos, isoniazida e rifampina.
‡Piruvato e lactato, que interferem no metabolismo do carboidrato, acumulam um estado deficiente de B . Uma dieta com alto carboidrato acentua o estado preex istente de deficiência de vitamina, muitas vezes
1
precipitando uma síndrome de Wernicke ou de Korsakoff.
§O triptofano (um ácido grax o essencial), um precursor da niacina, é deficiente no milho, e o painço interfere no seu metabolismo por ser alto em leucina. Na síndrome carcinoide, o triptofano é preferencialmente
convertido em serotonina em vez de niacina, e, na doença de Hartnup, a deficiência de niacina se deve à diminuição da absorção intestinal de triptofano.
||O consumo ex cessivo de claras de ovos cruas (> 20 ovos/dia) resulta em níveis altos da proteína avidina, que se liga à biotina, tornando-a biologicamente indisponível. A avidina é desativada pelo cozimento,
enquanto a biotina permanece intacta.
Adaptado, em parte, das refs. 7, 9 e 10. GI, gastrointestinal; IM, intramuscular; IV, intravenoso; SC, subcutâneo; UVB, radiação ultravioleta B.
Excesso de vitaminas
A ingestão ex cessiva de vitaminas ocorre mais comumente em indivíduos em busca de efeitos potenciais (e muitas vezes não provados) de “ antienvelhecimento” ou antineoplásicos. A tox icidade devida a altas
doses de vitaminas solúveis em água raramente é observada, pois esses compostos são rapidamente ex cretados pela urina. Por outro lado, altas doses de vitaminas solúveis em gordura podem levar a efeitos
colaterais prejudiciais, incluindo tox icidade hepática, nefrolitíase e neuropatia periférica (Tabela 51.4). Também podem ter efeitos não antecipados em altas doses em certas populações. Por ex emplo, no Teste de
Eficácia de Retinol e β-Caroteno (CARET), num grande estudo de prevenção contra o câncer, pacientes com alto risco de câncer de pulmão receberam suplementos contendo β-caroteno e vitamina A. Os
suplementos não só não preveniram o câncer de pulmão, como também estavam associados a aumento da tax a de câncer desse pulmão19. A associação relatada de isotretinoína oral e tretinoína tópica (mais
controversa) com o aumento da mortalidade entre fumantes ainda precisa ser confirmada20.
Tabela 51.4
Excessos vitamínicos em adultos e em cr ianças.
Adaptado, em parte, a partir das refs. 7, 9 e 10. GI, gastrointestinal; SC, subcutâneo; UV, ultravioleta.
FIGURA 51.6 Frinoderma – deficiência de vitamina A.
Múltiplos aglomerados de pápulas foliculares com tampões córneos centrais. Histologicamente, observam-se tampões de queratina dentro de folículos, hiperqueratose e atrofia
de glândulas sebáceas. Deve ser diferenciado de pitiríase rubra pilar e da queratose pilar.
FIGURA 51.7 Escorbuto.

A Pelos tortuosos e hemorragia perifolicular nas ex tremidades inferiores. B Gengivite e erosões gengivais. B, Cortesia, Jeffrey Callen, MD.
FIGURA 51.8 Pelagra.
A Hiperpigmentação com descamação das faces dorsais das mãos e antebraços. B Descamação hipercrômica da ex tremidade inferior distal. Note a aparência semelhante à
goma-laca brilhante no tornozelo lateral. B, Cortesia, Jeffrey Callen, MD.
FIGURA 51.9 Carotenemia.
As pernas do paciente estão acentuadamente alaranjadas quando comparadas com a mão do fotógrafo.
Vitamina D
Os sinais e sintomas da deficiência de vitamina D, nenhum deles cutâneo, são descritos na Tabela 51.2. O método preferido de avaliar o status de vitamina D (e ex cluir a deficiência) é a medição dos níveis de soro
total da 25-hidrox ivitamina D. Enquanto o hiperparatireoidismo secundário pode influenciar a análise da 1,25-di-hidrox ivitamina D, este não é o caso com a análise de 25-hidrox ivitamina D. Além disso, a 25-
hidrox ivitamina D tem maior meia-vida (duas semanas), portanto é considerado melhor, refletindo a armazenagem do corpo8,14. Atualmente, embora ainda não haja um consenso, a deficiência de vitamina D é
definida pela maioria dos especialistas como um nível sérico de 25-hidrox ivitamina D < 20 ng/ml (50 nmol/l), e a insuficiência de vitamina D, como níveis circulantes de 20-29 ng/ml (51-75 nmol/l) (Tabela 51.2).
Com base nestes níveis, estima-se que um bilhão de pessoas no mundo possam ter níveis deficientes ou insuficientes de vitamina D13. Dependendo do estudo, de 40% a 100% dos homens e mulheres idosos
nos EUA e na Europa (ex cluindo aqueles em casas de repouso) têm deficiência em vitamina D13. Entretanto, a deficiência em vitamina D não está limitada a idosos. Recentemente foi relatado que 52% dos
adolescentes de origens hispânica e negra e 48% das meninas pré-adolescentes brancas nos EUA apresentavam níveis de 25-hidrox ivitamina D < 20 ng/ml 14.
Como resultado desse e de outros estudos, ex iste a preocupação de que a ingestão recomendada diária de 400 UI de vitamina D3 seja inadequada. Como a análise da 25-hidrox ivitamina D é cara e o teste
universal não é viável, ex iste um pedido para simplesmente revisar as recomendações atuais. Enquanto alguns advogam 800-1.000 UI de vitamina D3 oral diariamente para crianças e adultos (a menos que haja
contraindicações)8,14,17, outros, como o National Institute of Medicine, recomendam: 400 U/dia (0-12 meses de idade), 600 UI/dia (1-70 anos de idade) e 800 UI/dia (> 70 anos de idade). Todas essas doses estão
abaix o dos limites diários máx imos, toleráveis e dependentes de idade de 1.000 UI para lactentes e crianças (até 18 anos de idade) e de 2.000 UI para adultos 17. A vitamina D3 (colecalciferol; dieta animal como
fonte) é vista como nutricionalmente superior à vitamina D2 (ergocalciferol; plantas como fonte ) e, portanto, é considerada a melhor forma de suplementação e alimentação fortificante. É preciso notar que, a menos
que a pessoa frequentemente coma alimentos ricos em óleos de peix e, é muito difícil obter vitamina D3 suficiente somente de fontes dietárias 17.
Especialmente os dermatologistas estão cientes de que há também uma fonte endógena de produção de vitamina D, iniciada com a conversão de 7-di-hidrocolesterol em provitamina D3 quando a pele é ex posta
à radiação ultravioleta B (Fig. 51.10). Acredita-se que, caracteristicamente, mais de 90% da vitamina D sejam produzidos desta maneira. Obviamente, o equilíbrio entre a proteção solar (para prevenir fotodanos e
lesões malignas cutâneas) e aumentar o risco de deficiência de vitamina D tornou-se assunto de debate. Como os efeitos da vitamina D, além da homeostase de cálcio e mineralização óssea, se tornaram cada vez
mais reconhecidos, o debate se intensificou. Por ex emplo, efeitos imunomoduladores via sistema imune inato têm sido relatados, havendo uma associação entre a deficiência de vitamina D e o aumento do risco de
vários tumores malignos internos 14. Enquanto há estudos que refutam o último, além de não haver evidência direta ligando o uso do protetor solar com a deficiência de vitamina D8,21, é prudente recomendar a
suplementação a pacientes que estão limitando a ex posição ao sol e/ou têm fatores de risco para o desenvolvimento de deficiência de vitamina D (Tabelas 51.2 e 51.3).
FIGURA 51.10 Produção cutânea de vitamina D e seu metabolismo.
Durante a ex posição à radiação ultravioleta B, o 7-di-hidrocolesterol cutâneo é convertido em pré-vitamina D3, que é imediatamente convertida em vitamina D3 em processo
dependente de calor14. Observe que o calor da ex posição ex cessiva à luz solar pode degradar a pré-vitamina D3 e vitamina D3 em fotoprodutos inativos. Ambas as formas
de vitamina D (D3 e D2) são biologicamente inativas e requerem ativação no fígado e, posteriormente, nos rins. Após se ligar a proteínas carregadoras, a vitamina D é
transportada para o fígado, onde é enzimaticamente hidrox ilada em 25-hidrox ivitamina D [25(OH)D], a principal forma circulante de vitamina D. A 25-hidrox ivitamina D é então
convertida em sua forma ativa, a 1,25-di-hidrox ivitamina D [1,25(OH)2D], dentro dos rins pela enzima 1α-hidrox ilase. É interessante notar que esta etapa final de hidrox ilação
também pode ocorrer em queratinócitos quando a enzima CYP27B1 é estimulada em resposta a ferimentos ou pela ativação dos receptores toll-like (TLR) ativados pela
identificação de derivados microbianos. Os níveis séricos de fósforo, cálcio e fator de crescimento fibroblástico 23 tanto podem aumentar como diminuir a produção renal
de 1,25(OH)2D. A 1,25(OH)2D diminui sua própria síntese mediante a inibição de feedback e diminuição da síntese e secreção do paratormônio (PTH) pelas glândulas
paratireoides. A 1,25(OH)2D também aumenta a absorção intestinal de cálcio no intestino delgado ao interagir com o complex o receptor X de ácido retinoico-receptor de
vitamina D (VDR-RXR) para melhorar a ex pressão do canal de cálcio epitelial e calbindin-D 9K, uma proteína de ligação de cálcio. Além disso, a 1,25(OH)2D é reconhecida
pelo seu receptor em osteoblastos, ocasionando uma série de eventos que mantém os níveis de cálcio e fósforo no sangue, que, por sua vez, promovem a mineralização do
esqueleto. *Comprimento de onda mais eficiente = 300 ± 5 nm. **Medida dessa forma mais comumente feita para avaliar o status da vitamina D.
Oligoelementos
Os oligoelementos e minerais constituem ∼ 3% do peso corporal ao nascer e 4% em adultos. Com base em estudos animais, 15 oligoelementos foram identificados como essenciais para a saúde: ferro, zinco,
cobre, cromo, selênio, iodo, flúor, manganês, molibdênio, cobalto, níquel, estanho, silício, vanádio e arsênico (em doses muito pequenas). Como são nutrientes essenciais em humanos, há fortes evidências para
somente os 10 primeiros (em itálico). Eles aux iliam múltiplas funções celulares, incluindo cofatores para enzimas e grupos prostéticos em metaloproteínas. Um ex emplo do último é a conjugação de ferro e
protoporfirina IX por meio da ferroquelatase para formar hemo7. Síndromes de deficiência relacionadas aos oligoelementos essenciais, que não sejam ferro, zinco, cobre, iodo ou cobalto, não foram reconhecidas até
recentemente. Ex plicações incluem os requisitos ex tremamente baix os para esses oligoelementos, sua natureza onipresente em alimentos 7 e a falta de análises laboratoriais de rotina. Somente oligoelementos de
importância dermatológica serão discutidos neste capítulo.
Zinco
O zinco é um dos oligoelementos mais importantes no ser humano, com um papel crítico na função de mais de 200 metaloenzimas dependentes de zinco que regulam a síntese e degradação lipídica, proteica e de
ácido nucleico. O zinco pode ser encontrado no leite materno, em alimentos animais, frutos do mar, legumes e vegetais de folhas verdes. Evidências sugerem que o zinco tenha um papel no aumento da cicatrização
e melhora da função imune22, o que pode ser ex plicado pela baix a cicatrização e pelo aumento da suscetibilidade a infecções cutâneas que podem ser vistas em pacientes com deficiência crônica de zinco.
Devido às suas propriedades antiox idantes, o zinco pode proteger a pele contra os danos induzidos por UV23.
Pacientes com deficiência de zinco podem desenvolver eritema, crostas, escamas e erosões, especialmente nas regiões perioral, acral e perineal (Fig. 51.11); ocasionalmente, vesículas ou bolhas são vistas,
além de placas psoriasiformes. A deficiência de zinco também pode causar alopecia, paroníquia, onicodistrofia, blefarite, conjuntivite, estomatite e queilite angular. Diarreia, depressão (apatia) e dermatite (erosiva)
são algumas vezes consideradas a tríade da deficiência de zinco, entretanto é vista somente em 20% dos pacientes. Infecções cutâneas sobrepostas com Candida spp. e estafilococos são muito comuns. Os
pacientes são tipicamente irritáveis e dormem mal; crianças com deficiência crônica de zinco podem ex perimentar retardo no crescimento e/ou desenvolver hipogonadismo. Se o tratamento não for iniciado, pode
acarretar morte.
FIGURA 51.11 Deficiência de zinco.

Formas genéticas (A, B) e adquiridas (C, D). Ambas apresentam eritema com erosões (A, C), além de crostas e descamação. Lesões privilegiam localizações acrais e
periorificiais.
A deficiência de zinco pode ser adquirida ou herdada como distúrbio autossômico recessivo, como a acrodermatite enteropática (AE), que ocorre por mutações no gene que codifica o transportador de zinco
SLC39A4 observado no intestino e nos rins. As manifestações clínicas geralmente aparecem entre uma e duas semanas após o desmame do leite materno, ou de quatro a 10 semanas de idade se a alimentação for
realizada por mamadeira. Entretanto há relatórios de deficiência de zinco em bebês alimentados no peito em que o leite materno contém níveis baix os de zinco. É de se notar que bebês e crianças com fibrose
cística também podem desenvolver deficiência de zinco (Fig. 51.12). Essa deficiência deve ser considerada em pacientes que são resistentes ao tratamento de dermatite seborreica ou dermatite anogenital.
FIGURA 51.12 Diagnóstico diferencial de “ dermatite nutricional” (além de desnutrição energética-proteica ex ógena). Cortesia, Julie V Schaffer, MD. Fotomicrografia,
cortesia, Earl Glusac, MD.
Há vários fatores de risco para desenvolver a deficiência de zinco adquirida, incluindo alcoolismo, anorex ia nervosa, dietas elevadas em fitato de ligação mineral (dietas do Oriente Médio) e dietas vegetarianas.
É de se notar que as dietas vegetarianas também podem provocar baix os níveis de ácidos grax os n-3 de cadeia longa (ômega-3), cálcio, vitamina D e vitamina B1224. Além disso, a má absorção intestinal muitas
vezes resulta em deficiências múltiplas, incluindo de zinco. Finalmente, a deficiência de zinco pode ser vista em associação a gravidez, infecção pelo HIV, insuficiência renal crônica e medicamentos (p. ex .,
penicilamina).
O achado histológico da necrose epidérmica (ver a seguir), além dos baix os níveis de zinco e fosfatase alcalina, apontam para o diagnóstico; a faix a de referência normal para zinco é de 70-150 mcg/dl (10,7-
22,9 micromol/l). Uma ex plicação para o nível anormal de fosfatase alcalina é que, para esta enzima, o zinco é um oligoelemento essencial. Tubos de oligoelementos especiais devem ser usados para coleta de
sangue a fim de evitar contaminação de metal, e tubos contendo ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) devem ser evitados.
Manifestações cutâneas e outras sistêmicas respondem dramaticamente ao sulfato de zinco ou gliconato de zinco (1-2 mg/kg/dia nas formas adquiridas e 3 mg/kg/dia para AE). Os tabletes de sulfato de zinco de
220 mg comercialmente disponíveis contêm 50 mg de componente de zinco. Pacientes com síndromes de má absorção persistente e AE requerem suplementação de zinco por toda a vida, com análises repetidas
de zinco sérico. Finalmente, a hipozincemia foi descrita em alguns pacientes com eritema necrolítico acral e o tratamento com 220 mg de sulfato de zinco oralmente duas vezes ao dia resultou na resolução das
lesões.
Cobre
O cobre é um oligoelemento essencial requisitado para a função de uma série de enzimas, por ex emplo, tirosinase e lisil ox idase. O corpo de um adulto médio contém ∼ 80 mg de cobre. Na corrente sanguínea,
90% do cobre estão associados à ceruloplasmina e o restante, ligado a outras proteínas do plasma, primariamente a albumina. A deficiência de cobre adquirida é rara, tendo sido relatada em bebês recebendo leite
pobre em cobre, na desnutrição proteico-calórica e como consequência de ingestão ex cessiva de zinco. Os sintomas incluem anemia, neutropenia e atraso no desenvolvimento, mas os achados cutâneos são
limitados a raros relatos de hipopigmentação da pele e do cabelo.
A doença de Menkes, também conhecida como síndrome dos cabelos encarapinhados, representa uma forma herdada de deficiência de cobre. É uma condição recessiva ligada ao X caracterizada clinicamente
pela absorção defeituosa de cobre com baix os níveis desse mineral em sangue, fígado e cabelo. Bebês afetados podem parecer normais e se desenvolverem normalmente até 2 ou 3 meses de idade, quando
gradualmente apresentam falha de desenvolvimento, letargia, hipotermia e hipotonia. Além de convulsões e atraso de desenvolvimento, os pacientes também podem ter anemia e anomalias ósseas (semelhantes às
no escorbuto). A arteriografia demonstra tortuosidade e alongamento de artérias, além de um reflex o de elastina imatura (como detectado por estudos ultraestruturais)25. A diminuição de atividade de várias enzimas,
incluindo a ox idase do citocromo C (no cérebro), lisil ox idase (em tecidos conectivos e vasos sanguíneos) e ox idase do ácido ascórbico (nos ossos), pode ser a responsável pelos achados clínicos associados.
Bochechas rechonchudas, arco de cupido no lábio superior e sobrancelhas horizontais são as faces típicas da síndrome de Menkes 26. Entretanto, um achado mais óbvio e característico é a alopecia com hastes
de cabelo anormais. Ex istem redemoinhos de 180o no cabelo (pelos tortos), estreitamento de hastes capilares (moniletrix ) e edema parecido com nodosidades na haste do cabelo (tricorrex e nodosa). Os cabelos
parecem ser mais claros, esparsos (Fig. 51.13), frágeis e encarapinhados. Os pacientes também podem ter hipocromia difusa devido à diminuição de atividade de tirosinase, uma enzima dependente do cobre. Além
disso, portadoras obrigatórias do sex o feminino podem ter áreas de hipopigmentação ou pelos tortos ao longo das linhas de Blaschko, como resultado da inativação do cromossomo X.
FIGURA 51.13 Doença de Menkes.

Esta criança apresenta palidez cutânea característica e cabelos tortuosos esparsos. Cortesia, Ramón Ruiz-Maldonado, MD.
As características clínicas, os baix os níveis séricos de cobre e ceruloplasmina e os achados microscópicos da haste do cabelo estabelecem o diagnóstico. Bebês com a doença de Menkes têm um prognóstico
ruim, com ex pectativa de vida de três a cinco anos e deterioração progressiva, levando à morte. O tratamento com histidina de cobre geralmente é ineficaz. Mutações no ATP7A, que codifica um ATPase
transportador de cobre, provocam doença de Menkes (além da síndrome do corno occipital; Cap. 95); contudo o diagnóstico pré-natal é possível.
A tox icidade do cobre pode ser adquirida ou herdada. A forma adquirida geralmente resulta da ingestão de quantidades ex cessivas de cobre (p. ex ., leite fervido em potes de cobre erodidos) e leva a sintomas
gastrointestinais e, ocasionalmente (em indivíduos predispostos), cirrose infantil. A forma herdada é a doença de Wilson, um distúrbio autossômico recessivo caracterizado pelo acúmulo de cobre dentro dos órgãos
internos (em especial fígado, córnea e cérebro). Indivíduos afetados têm mutações no gene ATP7B, que também codifica uma ATPase do tipo P transportando cobre. A disfunção dessa proteína causa
enfraquecimento no trânsito intra-hepático e na ex creção biliar de cobre26.
Como a ingestão diária de cobre ex cede os requisitos do corpo, um meio eficiente de ex cretar o ex cesso de cobre é essencial, e isso é conseguido pela ATP7B, que medeia tanto a secreção do cobre no plasma
(juntamente com a síntese da ceruloplasmina) quanto a sua ex creção na bile. A presença de ex cesso de cobre dentro dos tecidos (devido à disfunção da ATP7B) induz reações de radicais livres e periox idação de
lipídios. O dano hepático resultante ocasiona esteatose, inflamação, cirrose e, finalmente, insuficiência hepática27.
O diagnóstico da doença de Wilson é estabelecido pela detecção de baix a ceruloplasmina sérica, aumento da ex creção urinária de cobre, aumento do teor hepático de cobre e/ou teste genético. Os traços
clínicos característicos da doença de Wilson são hepatomegalia, cirrose, anéis corneanos de Kayser-Fleischer e sintomas neurológicos (disartria, disprax ia, atax ia e sinais ex trapiramidais do tipo parkinsoniano).
Agentes quelantes, em especial penicilamina, são usados no tratamento da doença de Wilson. O zinco oral pode ser prescrito para pacientes pré-sintomáticos ou para terapia de manutenção, pois induz um
equilíbrio negativo de cobre.
Selênio
O selênio, na forma de selenocisteína, é um componente essencial de várias enzimas, incluindo aquelas envolvidas no metabolismo dos hormônios da tireoide e proteção contra danos ox idativos (p. ex ., glutationa
perox idase). A deficiência de selênio geralmente resulta numa cardiomiopatia, além de mialgia e fraqueza devido à degeneração muscular. Manifestações cutâneas incluem hipopigmentação de pele e cabelo
(considerados sinais precoces), leuconíquia e x erose, e todos respondem à reposição de selênio28. Relatam-se pápulas e placas escamosas eritematosas envolvendo bochechas, cintura, cox as e fossas
poplíteas, juntamente com erosões na área de fraldas 29. Níveis séricos elevados de creatinoquinase e transaminases estão frequentemente presentes na deficiência de selênio.
A deficiência de selênio foi relatada em pacientes recebendo nutrição parenteral total e naqueles vivendo em áreas com baix o teor de selênio no solo30. Níveis séricos baix os de selênio e atividade de glutationa
perox idase são indicativos de deficiência de selênio. A dosagem de reposição recomendada a pacientes com deficiência em selênio é de no máx imo 100-200 mcg/dia, com a compensação diária recomendada
(RDA) sendo de 70 mcg/dia para adultos e 20 mcg/dia para crianças.
Embora controversa, a supersuplementação pode ocorrer devido aos efeitos benéficos relatados cardiovasculares e anticâncer31. Se suplementos forem ingeridos, não devem ex ceder 200 mcg/ dia. Ingestão
ex cessiva de selênio pode produzir selenose, acarretando neuropatia periférica, dermatite, alopecia, alterações ungueais e vômito, além de um hálito semelhante a alho. O uso de x ampu de sulfureto de selênio em
grandes áreas da pele erosada ou ulcerada pode causar absorção ex cessiva, com perda de apetite e tremor.
Anorexia Nervosa e Bulimia (Nervosa)

A anorex ia nervosa e a bulimia nervosa são distúrbios alimentares caracterizados por fome, ex cesso de ex ercícios, vômito autoinduzido e/ou abuso de medicamentos (p. ex ., lax antes e diuréticos). Ambas podem
determinar deficiências nutricionais primárias e secundárias. A anorex ia nervosa é uma indisposição ou incapacidade persistente de manter o peso corporal adequado, enquanto pacientes com bulimia comem
compulsivamente e depois vomitam ou jejuam. Esses distúrbios ocorrem mais frequentemente em meninas adolescentes e mulheres adultas jovens, mas podem afetar ambos os sex os e todos os grupos etários.
Distúrbios cutâneos, reais ou percebidos, são comuns nestes pacientes, e mulheres, especialmente, relatam maior insatisfação com a aparência de sua pele quando em comparação com um controle da
comunidade32.
As mudanças dietéticas e a fome, associadas a anorex ia nervosa e bulimia, podem levar a uma série de achados cutâneos, incluindo eflúvio telógeno, cabelo semelhante à lanugem, x erose, prurido
generalizado, carotenodermia e hiperpigmentação. Além disso, esses pacientes podem desenvolver acrocianose, perniose e livedo reticular. Sinais de deficiências nutricionais específicas (p. ex ., pelagra,
escorbuto, acrodermatite enteropática) podem estar presentes, além de cicatrização deficiente, dermatite seborreica e edema33. Achados adicionais ao diagnóstico incluem petéquia, intertrigo interdigital, paroníquia
e calos ou cicatrizes especialmente nos nódulos ou superfície dorsal da mão (sinal de Russell) devido a repetidos vômitos autoinduzidos durante períodos prolongados. Pacientes com bulimia também podem ter
glândulas salivares aumentadas e erosão do esmalte dos dentes. Suporte psiquiátrico e nutricional deve ser instituído, pois é comum haver grave desnutrição.
Obesidade
A obesidade, seja ela adquirida ou herdada, é definida como o índice de massa corporal (IMC) acima de 30 kg/m2; esta última foi considerada correlata com altos níveis de adipocina leptina34. Distúrbios genéticos,
como as síndromes de Prader-Willi, Bardet-Biedl, Alström e Wilson-Turner, foram associados à obesidade iniciada na infância. Além disso, distúrbios endócrinos, como síndrome de Cushing, doença de Cushing e
resistência à insulina, incluem a obesidade entre suas manifestações clínicas.
A obesidade adquirida está em proporções epidêmicas tanto em adultos quanto em crianças nos países industrializados. Embora seja um paradox o, é uma desnutrição funcional devida ao alto consumo de
alimentos calóricos e à baix a ingestão de nutrientes. A obesidade é uma doença sistêmica, como comprovado por um aumento da incidência de hipertensão, hiperglicemia e hiperlipidemia, componentes da
síndrome metabólica (Tabela 53.5), além de doença cardiovascular aterosclerótica e morte prematura. Manifestações cutâneas não são específicas, mas alguns dos achados mais comuns, como a acantose
nigricante, parecem estar relacionados com a resistência insulínica (Tabela 51.5)35. Especula-se que a resistência insulínica pode estar relacionada com deficiência de zinco, observada em pacientes obesos
(acredita-se que o zinco estimule a ação da insulina na absorção de glicose induzida em tecidos periféricos)36.
Tabela 51.5
Der matoses obser vadas em indivíduos obesos.
Indivíduos com psor íase têm uma pr evalência aumentada de obesidade.
*Talvez devido ao ex cesso de insulina ligando aos receptores de fator de crescimento semelhantes à insulina nos queratinócitos.
Cirurgia Bariátrica e Má Absorção Gastrointestinal

O aumento da obesidade adquirida ocasionou uma elevação no número e tipos de cirurgias bariátricas. Devido às subsequentes alterações na absorção gastrointestinal, alguns pacientes após a cirurgia bariátrica
podem desenvolver deficiências nutricionais. São duas das cirurgias mais comumente realizadas: a banda ajustável laparoscópica e o bypass gástrico em Y de Roux . Como a superfície de absorção normal é
deix ada intacta com a banda ajustável laparoscópica, as deficiências nutricionais nestes pacientes são raras. Por outro lado, o procedimento de bypass gástrico em Y de Roux , que reduz o tamanho do estômago e,
como resultado, determina menores níveis de fator intrínseco, gastrina, ácido clorídrico e pepsinogênio, resultando em uma redução na digestão de proteínas. O procedimento em Y de Roux também reduz a
transformação física do alimento, o que ajuda a liberar vitaminas e minerais. Níveis anormalmente baix os de nutrientes, como ferro, zinco, cobre e vitaminas A, E, B9 (folato) e B12, podem ser vistos nesses
pacientes, e um monitoramento em longo prazo é necessário, pois pode levar meses a anos para os sinais e sintomas aparecerem37.
Nas doenças como a doença de Crohn, as quais estão associadas a má absorção gastrointestinal, pelo menos 50% dos pacientes podem ter baix as concentrações plasmáticas de vitamina C, cobre, niacina e
zinco38.
Patologia
As deficiências nutricionais geralmente ocorrem em combinação, portanto as mudanças patológicas resultantes muitas vezes são muito variáveis. Embora doenças nutricionais tenham sido mais bem estudadas
bioquimicamente do que estruturalmente, há várias “ dicas” histológicas úteis, incluindo necrose do terço superior da epiderme (Fig. 51.12). Esse padrão de reação característico foi relatado na pelagra, acrodermatite
enteropática, deficiência adquirida de zinco, glicagonoma e síndromes pseudoglicagonomas. Nos estágios iniciais, há uma degeneração vacuolar da metade superior da epiderme. Esse estágio é seguido pelo
desenvolvimento de acantose, com hiperqueratose e aumento no pigmento em toda a epiderme. O último estágio é caracterizado por atrofia epidérmica (com o achatamento das cristas reticulares) e fibrose
dérmica39. Na desnutrição calórico-proteica são observadas características histológicas inespecíficas, como atrofia epidérmica e hiperqueratose.
O cabelo é um ótimo modelo de crescimento e diferenciação. O estudo histológico da matriz capilar e da haste do cabelo pode ser útil para detectar graus moderados a graves de desnutrição proteico-
energética40.
As doenças nutricionais raramente resultam da deficiência de um único nutriente, elemento ou vitamina, portanto as manifestações clínicas são muitas vezes inespecíficas e, em deficiências leves a moderadas,
sutis. Algumas deficiências específicas possuem características sistêmicas e mucocutâneas específicas facilmente reconhecidas por um médico ex periente. A maioria das suspeitas de deficiências é facilmente
confirmada por meio de análises laboratoriais (Tabela 51.2) e responde prontamente à administração do nutriente, elemento e/ou vitamina deficiente.
Tratamento
O tratamento de doenças nutricionais deve ser individualizado, considerando-se a probabilidade de deficiências múltiplas tanto de macro quanto de micronutrientes. O tratamento recomendado para doenças
nutricionais específicas é revisto neste capítulo, mas a manutenção frequentemente requer uma abordagem multidisciplinar.
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52
Doença do Enxerto versus Hospedeiro

Edward W. Cowen

Atualmente, 25.000 transplantes de células-tronco hematopoiéticas (TCTHs) alogênicos são realizados por ano no mundo
Tendências na utilização de doadores não aparentados, protocolos de condicionamento não mieloablativos, e infusões de linfócitos do doador estão impactando a incidência e manifestação
da doença enx erto versus hospedeiro (GVHD)
GVHD aguda é uma das principais complicações do TCTH alogênico; grave comprometimento cutâneo está associado à alta tax a de mortalidade
A GVHD cutânea crônica é uma condição polimorfa com características que lembram líquen plano, líquen escleroatrófico, esclerodermia sistêmica e fasciite eosinofílica
A GVHD cutânea crônica é difícil de tratar e a agressividade do tratamento deve ser ponderada face as complicações da imunossupressão crônica
Introdução
A doença do enx erto versus hospedeiro (GVHD) é, frequentemente, uma doença de múltiplos órgãos, mais comumente causada pela transferência de células-tronco hematopoiéticas de doador não aparentado para
um receptor hospedeiro através de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). A GVHD pode também ocorrer após a transfusão de derivados sanguíneos não irradiados (para hospedeiros
imunocomprometidos) na transmissão materno-fetal, ou na realização de transplante de órgãos sólidos. Apesar de várias décadas de ex periência com o TCTH para um amplo conjunto de distúrbios (Tabela 52.1), a
GVHD permanece um tratamento controverso uma causa importante de morbidade e mortalidade não relacionadas com recaídas. A GVHD aguda (GVHDa) muitas vezes se apresenta de uma forma mais dramática e
requer um rápido diagnóstico e tratamento. O tratamento da GVHD crônica (GVHDc), particularmente em pacientes que são refratários à terapia de primeira linha, permanece desafiador.
Tabela 52.1
Tr anstor nos pr imár ios tr atados com tr ansplante de células hematopoiéticas alogênicas.
SLPA, síndr ome linfopr olifer ativa autoimune; DIPEX, desr egulação imune, poliendocr inopatia, ligada ao X.
TRANSTORNOS PRIMÁRIOS TRATADOS com transplante CÉLULAS HEMATOPOIÉTICAS ALOGÊNICAS

Leucemias (por ex emplo, mieloide aguda, linfoblástica aguda > mieloide crônica, linfocítica crônica)
Linfomas (por ex emplo, não Hodgkin)
Falência da medula óssea (por ex emplo, anemia aplástica, disqueratose congênita, anemia de Fanconi)
Mielodisplasia de alto risco
Imunodeficiências (por ex emplo, imunodeficiência combinada grave, síndrome de Griscelli [tipo 2], síndrome de Chédiak-Higashi, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de atax ia-telangiectasia,
doença granulomatosa crônica, síndrome de DiGeorge, linfohistiocitose hemofagocítica familiar)
Outras desordens mieloproliferativas (por ex emplo, mielofibrose, trombocitose essencial, policitemia vera)
Outras doenças hematológicas (por ex emplo, discrasias de células plasmáticas, síndrome hipereosinofílica, hemoglobinúria parox ística noturna, doença falciforme, talassemia)
Distúrbios metabólicos (por ex emplo, fucosidose, doença de Gaucher, mucopolissacaridoses)
Doenças autoimunes (por ex emplo, SLPA, síndrome DIPEX)
Diversos (por ex emplo, porfiria eritropoiética congênita [doença de Gunther], histiocitoses)
Histórico
O primeiro transplante alogênico bem-sucedido de medula óssea foi realizado em 1968. Avanços posteriores nos testes de antígeno de histocompatibilidade aumentaram a segurança, enquanto o estabelecimento
de registros de doadores de medula óssea tornou o TCTH acessível a milhares de pacientes a cada ano, os quais careciam de um adequado doador relacionado. No entanto, o uso de transplantes de doador
compatível não aparentado (DNAC) carrega maior probabilidade de incompatibilidade de pequenos locos de antígeno leucocitário humano (ALH)comparado com doadores compatíveis da mesma família, o que pode
ser parcialmente responsável pelo aumento da incidência de GVHDc. Recentemente, a utilização do sangue do cordão umbilical e de regimes de condicionamento de intensidade reduzida (que aumenta a idade de
elegibilidade) levaram a um novo aumento no número de transplantes.
Epidemiologia
Atualmente são realizados 25.000 transplantes alogênicos de TCTHs por ano no mundo. Embora uma variedade de fatores de doadores e receptores, em última análise, afete a incidência de GVHD (Tabela 52.2), o
mais importante previsor de GVHD está na compatibilidade de ALH entre doador e receptor. Cerca de 40% dos receptores de HSCT com ALH idênticos e 60-70% dos receptores de HSCT ALH-incompatíveis irão
desenvolver GVHD.
Tabela 52.2
Fator es de r isco associados ao desenvolvimento da doença do enxer to versus hospedeir o (GVHD).
a, aguda; c, cr ônica, TCTH, tr ansplante de células-tr onco hematopoiéticas.
FATORES DE RISCO ASSOCIADOS ao DESENVOLVIMENTO DA DOENÇA DO ENXERTO VERSUS HOSPEDEIRO

DOADOR
Incompatibilidade ALH com receptor
Não relacionado ao receptor
Feminino (especialmente multíparas) com destinatário masculino
RECEPTOR
Idade (mais velho > de meia-idade > pediátrico)
FONTE DE CÉLULAS-TRONCO
Sangue periférico > medula óssea > sangue do cordão
Enx erto repleto de células T
OUTRAS
* Regime de condicionamento mieloablativo
*Associado com maior tax a de GVHD aguda em comparação com o TCTH não mieloablativo, mas não afeta a incidência de GVHDc.
Nesta última década, o sangue do cordão umbilical e, em particular, o sangue periférico têm sido cada vez mais utilizados como fonte de células-tronco no lugar de medula óssea. O transplante de sangue do
cordão umbilical está associado a uma menor incidência de GVHD, mas também a tax as mais elevadas de não enx erto. Além disso, porque o número de células-tronco presentes no sangue do cordão umbilical é
limitado, são muitas vezes necessárias duas unidades de sangue do cordão umbilical para o enx erto ser bem-sucedido em um receptor adulto. O sangue periférico tem surgido claramente como fonte preferida de
células-tronco em muitos grandes centros de transplante. No HSCTs, o sangue periférico do doador é tratado com um fator estimulador de colônias (por ex emplo, filgrastim) que mobiliza as células-tronco do doador
da medula para a circulação. As células são, então, recolhidas por aférese e infundidas no receptor. O TCTH de sangue periférico evita anestesia geral para o doador e está associado com enx ertia mais rápida
quando comparado com o transplante de medula óssea; no entanto, ex iste aumento do risco de GVHDc 1.
Várias outras tendências em TCTH também afetam a história natural da GVHD. A remoção das células T do doador (“ depleção de células T” ), anterior ao transplante, por meio de manipulação de enx erto ex vivo
(por ex emplo, separação de células), ou tratamento in vivo do receptor (por ex emplo, globulina antitimócito, alentuzumabe), diminui significativamente o risco de GVHD, mas à custa do aumento da reincidência de
câncer devido à anulação do efeito do enx erto versus tumor (EVT) de células T do doador. O reconhecimento do papel-chave do efeito EVT (em vez de a quimioterapia de condicionamento) na remissão do câncer
conduziu também à proliferação de regimes de condicionamento de intensidade reduzida, não mieloablativos (“ minitransplantes” ). Embora doses mais baix as de quimioterapia e/ou radiação sejam utilizadas, elas
são imunossupressoras o suficiente para permitir o enx erto. Isso minimiza a tox icidade relacionada ao condicionamento (por ex emplo, mucosite) e permite TCTH em pacientes mais velhos e aqueles com
comorbidades. Embora estes esquemas pareçam diminuir o risco de GVHD aguda, também podem retardar o aparecimento de manifestações da GVHD aguda “ clássica” . Finalmente, as infusões de linfócitos do
doador (ILD), administradas ao receptor pós-TCTH para aumentar o efeito EVT, alteraram a temporização tradicional tanto da doença “ aguda” como a “ crônica” . Por ex emplo, a ILD pode induzir a manifestações da
GVHD agudas clássicas, mesmo quando administradas após o período de tempo de 100 dias.
A pele é o órgão mais frequentemente comprometido na GVHD aguda e na GVHD crônica. Aprox imadamente 80% dos pacientes que desenvolvem GVHD aguda têm envolvimento cutâneo no momento do
diagnóstico2; no entanto, as tax as de prevalência variam muito entre os protocolos de TCTH e a diferenciação de características escleróticas versus não escleróticas muitas vezes não são relatadas, tornando
difíceis estimativas de manifestações específicas. No cenário da GVHDc, a dermatose não esclerótica, geralmente, se apresenta mais cedo do que a doença esclerótica. No entanto, nem a GVHD aguda
antecedente nem o envolvimento da pele “ liquenoide” antecedente são pré-requisitos para o desenvolvimento posterior da doença esclerótica. Numa revisão institucional de 270 pacientes consecutivos após TCTH
ALH idêntico, apenas 7 (13% ) de 53 pacientes com GVHDc manifestaram características escleróticas 3. Em contraste, numa análise de 110 pacientes com GVHDc inicialmente refratária avaliada num cenário de
referência, as características escleróticas foram detectadas em 58 (53% )4.
Patogênese
A patogênese da GVHD aguda pode ser resumida em um processo de três passos. Primeiro, o condicionamento e danos consequentes do TCTH para os tecidos hospedeiros resultam em ativação de células
apresentadoras de antígeno do hospedeiro (CAA). Segundo, as células T do doador proliferam em resposta ao contato com a CAA ativada. Finalmente, a destruição dos tecidos-alvo (pele, fígado, trato
gastrointestinal) ocorre por meio de linfócitos T citotóx icos, células natural killer e fatores solúveis (TNF-α, INF-γ, IL-1, óx ido nítrico)5.
Por outro lado, ainda está faltando uma clara compreensão da GVHDc e modelos murinos disponíveis recapitulam apenas as características selecionadas da doença humana (por ex emplo, envolvimento da pele
esclerótica, autoanticorpos). As células T alorreativas novamente parecem desempenhar um papel central, mas certo número de outros mediadores imunes tem sido crescentemente relacionado. Muitas
manifestações da GVHDc assemelham-se à doença autoimune, o que sugere um papel para as células B no processo da doença. Com efeito, o ritux imabe (anticorpo anti-CD20) é terapêutica benéfica e salvadora
em alguns pacientes. As células B aparecem antes das células T como antígenos de importância de histocompatibilidade e os níveis do fator de ativação de células B da família TNF (BAFF), um marcador da
ativação de células B, se correlacionam com GVHDc. Autoanticorpos múltiplos estão frequentemente presentes em doentes com GVHDc, incluindo antinuclear anti-dsDNA e anticorpos antimúsculo liso, embora, até
agora, não tenham demonstrado se correlacionar com manifestações de doenças específicas. Recentemente, a ativação de anticorpos contra o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (RFCDP) foram
relatados em pacientes com GVHDc e pacientes com esclerose sistêmica, o que sugere que o bloqueio desta via pró-fibrótica com agentes, tais como mesilato de imatinibe, possa ter potencial eficácia.
A caracterização de diferenças imunológicas entre GVHDc “ precoce” e “ retardada” em breve poderá fornecer informação importante sobre a variedade fenotípica da GVHD crônica. A GVHDc de início precoce (3-
9 meses), é associada com o IFN-γ, um aumento de células T reguladoras, e uma resposta de citocinas de células T (IL-2Rα). Por contraste, GVHDc tardia (> 9 meses) é caracterizada pela ausência de alteração de
Th2, ativação de células B via BAFF solúvel, a indução do receptor Toll-like 9 (TLR9) altamente ex pressa as células B, e formação de anticorpos 6. Definições cuidadosas de estados de doença, em especial a
distinção entre manifestações cutâneas escleróticas e não escleróticas, serão de inestimável valor para a validação dessa hipótese.
GVHD Aguda
A GVHD apresenta-se na pele como um ex antema morbiliforme (Fig. 52.1), com predileção inicial para áreas acrais (por ex emplo, dorso de mãos e pés, palmas, plantas, antebraços, ouvidos, assim como o tronco
superior). As lesões aparecem mais comumente 4-6 semanas após o TCTH, apesar da terapia imunossupressora profilática. O prurido é variável e um padrão folicular pode ser observado. Os pacientes podem ser
trombocitopênicos, o que pode dar à erupção uma aparência hemorrágica. O trato gastrointestinal (náuseas, diarreia volumosa, dor abdominal) e o fígado (transaminite, colestase, elevação da bilirrubina) são os dois
outros principais sistemas orgânicos afetados pela GVHD aguda. Juntamente com a superfície corporal de envolvimento cutâneo, essas manifestações são utilizadas para estadiamento e classificação de
gravidade da doença (Tabela 52.3). A doença cutânea aguda de fase IV consiste no envolvimento generalizado com a formação de bolhas que podem ocasionar descamação da pele lembrando necrólise epidérmica
tóx ica, e anuncia uma probabilidade muito baix a de sobrevivência.
Tabela 52.3
Estadiamento clínico e classificação histológica da doença do enxer to versus hospedeir o aguda (GVHD).
No ger al, a GVHD gr au 1 r epr esenta a GVHD cutânea na fase 1 ou 2, mas sem o envolvimento do fígado ou intestino, enquanto os gr aus II-IV exigem o envolvimento inter no. ASC, ár ea.
de super fície cor por al.
FIGURA 52.1 Espectro clínico da doença do enx erto versus hospedeiro cutâneo aguda.
A Estágio I – pequenas pápulas róseas discretas coalescentes na parte superior do tórax e pescoço de mulher, seis semanas após o transplante alogênico de medula óssea.
B, C Estágio II – máculas e pápulas róseas nas palmas que vão se tornando confluentes 14 semanas pós-transplante alogênico de medula óssea e máculas róseo-violáceas e
pápulas discretamente elevadas no abdome em receptor de transplante hepático D Estágio III – eritema difuso, com descamação, mas sem formação de bolhas. E Estágio IV –
coalescência de bolhas mais necrose epidérmica acarretando grandes áreas de desnudamento em paciente que recebeu um transplante de medula óssea alogênico; notar
a semelhança com necrólise epidérmica tóx ica. B, Cortesia, Dennis Cooper, MD. C, Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
GVHD Crônica
Em contraste com a GVHD aguda, a GVHD crônica pode manifestar-se em quase qualquer sistema orgânico. O comprometimento muco cutâneo é ex tremamente comum, e ex iste uma variação notável na
apresentação e gravidade (Tabela 52.4). Outros locais de envolvimento incluem os olhos (queratoconjuntivite seca, blefarite, erosões da córnea), glândulas salivares (síndrome sicca), esôfago (estenose, webs),
fígado, pâncreas (insuficiência ex ócrina) e os pulmões (bronquiolite obliterante).
Tabela 52.4
Manifestações mucocutâneas da doença de enxer to versus hospedeir o cr ônica.
As car acter ísticas de diagnóstico (com base em cr itér ios de consenso do NIH7) estão em negr ito; os outr os sinais e sintomas listados não são consider ados suficientes par a
estabelecer um diagnóstico de GVHD cr ônica, sem testes ou pr ovas de envolvimento de outr os ór gãos do sistema. Par a envolvimento de outr os ór gãos, veja o texto e r ef. 7.
MANIFESTAÇÕES MUCOCUTÂNEAS DA DOENÇA DE ENXERTO VERSUS HOSPEDEIRO CRÔNICA

CUTÂNEAS
Alopecia
Pápulas angiomatosas
Bolhas
Eczema craquelê
Edema
Eritema
Hipo ou hipercromia
Tipo ictiose
Do tipo queratose pilar
Tipo líquen plano (Fig. 52.2A)
Tipo líquen escleroso (Fig. 52.2B, C)
Morbiliforme (máculo-papular)
Tipo esclerodermia localizada (Fig. 52.2D)
Poiquilodermia
Tipo esclerodermia (Fig. 52.2E)
Comprometimento do suor
Ulceração
UNHAS
Fragilidade
Sulco ou estria longitudinal
Onicólise
Pterígio unguis (dorsal)
TECIDO SUBCUTÂNEO
Fasciite (Fig. 52.3)
Paniculite
MUCOSA ORAL
Eritema
Gengivite
Placas queratósicas
Tipo líquen plano (Fig. 52.4B)
Mucocele
Atrofia mucosal
Mucosite
Pseudomembranas
Restrição da abertura bucal devido à esclerose
Ulceração
Xerostomia
MUCOSA GENITAL
Tipo líquen plano (Fig. 52.4A)
Cicatriz e/ou estenose vaginal
Erosões e/ou fissuras vulvares (Fig. 52.4C)
No passado, a diferenciação de GVHD aguda e a GVHD crônica foi ligada ao tempo de início do TCTH seguinte (≤ ou > 100 dias); no entanto, esta é uma distinção algo arbitrária e os regimes de TCTH que
mudam têm alterado o aparecimento de GVHD aguda clássica e manifestações da GVHD crônica (ver anteriormente). Por ex emplo, as características da GVHD aguda e da GVHD crônica podem ocorrer
simultaneamente (GVHD crônica de sobreposição), ou características agudas podem se apresentar inicialmente depois de 100 dias (GVHD aguda tardia). O Projeto de Consenso do National Institutes of Health (NIH)
propôs uma nova classificação da GVHD crônica usando critérios específicos de órgãos 7. Critérios de pele de “ diagnóstico” , ou seja, as manifestações suficientes para fazer um diagnóstico clínico da GVHD
crônica são fornecidas na Tabela 52.4 (em negrito). Critérios da GVHD crônica, “ característicos“ , são aqueles que requerem biopsia de confirmação, bem como a ex clusão de outras etiologias possíveis para que
um diagnóstico da GVHD crônica seja estabelecido.
As manifestações mais características de envolvimento da GVHD crônica epidérmica são pápulas reticuladas róseo-violáceas e placas com escamas sobrepostas, o que em alguns pacientes lembram líquen
plano (LP; Fig. 52.2A). As lesões, muitas vezes, comprometem inicialmente o dorso das mãos e pés, antebraços e tronco, mas podem tornar-se generalizadas. No passado, o termo “ liquenoide” foi usado como
termo geral que abrangia esta apresentação, bem como todas as outras erupções da pele da GVHD crônica não esclerótica. À luz da maior apreciação da amplitude de apresentações clínicas da GVHD crônica
cutânea e utilizar terminologia diagnóstica mais precisa, o termo ” liquenoide“ deve ser reservado para descrição histológica e não como designação de um fenótipo de GVHD. Além de lesões tipo LP, placas
psoriasiformes, eritema folicular, tipo ceratose pilar, uma erupção cutânea subaguda tipo LE, ou poiquilodermia podem surgir. O envolvimento da GVHDc epidérmica muitas vezes deix a uma hiperpigmentação
notável padronizada que se resolve muito lentamente, ao longo de vários meses.
FIGURA 52.2 Espectro clínico da doença enx erto versus hospedeiro cutânea crônica.
A Pápulas finas róseo-violáceas, semelhantes a líquen plano e placas escamosas, mescladas com hipercromia pós-inflamatória. B Tipo líquen-escleroatrófico (precoce) –
múltiplas placas branco-acinzentadas finas com nítido enrugamento estão presentes no dorso médio. C Tipo líquen escleroatrófico (tardia) – placas brancas grossas brilhantes
no dorso superior ao lado de erosões. D Tipo (esclerodermiforme) – placa brilhante, hipercrômica esclerótica estendendo-se circularmente em torno da cintura e para a área
inguinal. E Tipo esclerodermia (esclerodermoide) – a pele é brilhante e sujeita a despigmentação, perda de pelos, e múltiplas erosões; perda de unhas, pequenos angiomas e
acentuada redução na amplitude do movimento dos tornozelos também estão presentes. B, Courtesy, Dennis Cooper, MD. C, Cortesia Joyce Rico, MD.
Semelhante à utilização de “ liquenoide” , a única designação da GVHDc “ esclerodermoide” é inadequada para descrever o espectro de apresentações da pele esclerótica e tecidos subcutâneos. O envolvimento
esclerótico inclui placas do tipo esclerosas superficiais de líquen, envolvimento do tipo esclerodermia localizada ou generalizada e ondulação subcutânea da pele com contraturas articulares lembrando fasciite
eosinofílica8. O comprometimento tipo líquen escleroso se apresenta, comumente, como placas brancas a cinzas brilhantes, enrugadas, na parte superior das costas (Fig. 52.2B, C); pode estar associado com
tamponamento folicular. Áreas de esclerose do tipo esclerodermia (esclerodermiforme) podem ocorrer em qualquer parte do corpo, mas com frequência se localizam em regiões anteriores (por ex emplo, locais de
traumas prévios), bem como áreas de fricção (por ex emplo, a cintura; Fig. 52.2D). Ao contrário da esclerose sistêmica, o envolvimento é mais irregular e enrijecimento difuso simétrico, com esclerodactilia, e fácies
comprimida, são raros. Fibrose profunda do tecido subcutâneo e fáscia podem apresentar perda insidiosa da amplitude do movimento articular ou mialgias inespecíficas e cólicas. Ondulação discreta da pele
sobrejacente pode estar presente com uma tex tura nodular firme, observada com palpação profunda (Fig. 52.3). Depressões lineares dentro de locais de envolvimento fascial (sinal de sulco) demarcam o caminho de
estruturas vasculares ou feix es fasciais. Fibrose duradoura pode resultar em ulceração da pele, especialmente nas pernas e superfícies de atrito, e a proliferação de nódulos angiomatosos benignos (Fig. 52.2E).
FIGURA 52.3 Apresentação do tipo fasciite eosinofílica da doença do enx erto versus hospedeiro cutânea crônica.
O aspecto ondulado e a tex tura nodular irregular na pele são indicativos do envolvimento de tecido subcutâneo; a ex tensão do cotovelo está limitada. Em especial na fase
anterior, mais edematosa, a presença de eosinofilia é uma pista para o diagnóstico.
As superfícies mucosas são frequentemente afetadas pela GVHDc (Fig. 52.4). O envolvimento bucal perde apenas para o envolvimento da pele na prevalência da doença. O envolvimento oral lembra LP com
placas brancas rendilhadas na mucosa jugal, ulceração e gengivite. Desenvolvimento de mucocele é visto frequentemente. Envolvimento genital pode afetar até 50% dos pacientes do sex o feminino, mas pode não
ser relatado pelo paciente, sem questionamento específico9. Os sintomas de ardor, prurido e dispareunia são comuns. As manifestações variam de eritema e fissuras à fusão e reabsorção labial. A cicatrização da
vagina pode levar a um encurtamento e estreitamento do canal vaginal e risco de hematocolpos em mulheres que menstruam.
FIGURA 52.4 Comprometimento orogenital da doença do enx erto versus hospedeiro cutânea crônica.
A, B Tipo líquen plano – pápulas violáceas de topo achatado no pênis e diversas úlceras na língua com um aspecto branco rendilhado no vermelhão do lábio superior e dorso
distal da língua. C Doença erosiva severa da vulva, com quase total reabsorção dos pequenos lábios e colabamento dos lábios do prepúcio do clitóris. O introito vulvar é
também acentuadamente estreito. B Cortesia, Jean L Bolognia, MD.
Alterações nas unhas são comuns e variam de unhas finas, quebradiças, com a divisão distal até anoniquia (Fig. 52.2E). Pterígio dorsal pode ser visto. Achados cutâneos adicionais incluem mílios faciais,
fibromas nodulares, alopecia cicatricial, alopecia areata, e vitiligo.
Patologia
Histologicamente, a GVHD aguda é caracterizada por necrose de queratinócitos generalizada, degeneração hidrópica da camada basal e infiltrado linfo-histiocitário em faix a na derme superior (Fig. 52.5); no entanto,
biopsias de pele obtidas logo após o início da doença podem apresentar resultados mais sutis, e inicialmente as características da GVHD aguda podem estar limitadas ao folículo piloso. Além disso, essas
características histológicas se sobrepõem às de ex antemas virais e erupções de drogas, fazendo com que um diagnóstico definitivo seja difícil de ser estabelecido em alguns pacientes. Por causa da mortalidade
associada com grave comprometimento agudo, o tratamento empírico pode ser necessário apesar de resultados histológicos duvidosos se há um alto nível de suspeição clínica, particularmente com simultâneas
manifestações de GI ou hepáticas.
FIGURA 52.5 Doença do enx erto versus hospedeiro cutânea aguda – gradação histológica.
A Grau I – alterações vacuolares focais da camada basal da epiderme e escasso infiltrado linfocitário. B Grau II – necrose de queratinócitos e degeneração vacuolar mais
acentuada da camada basal. C Grau III – a apoptose de queratinócitos e o apagamento da junção dermo-epidérmica, devidos à degeneração vacuolar acentuada, e infiltrado
liquenoide linfocitário. D Grau IV – necrose total da epiderme com a separação da epiderme e da derme. Importante notar que as mudanças da fase I são bastante inespecíficas
e também são vistas em doenças autoimunes que mostram o padrão histopatológico de uma dermatite de interface (por ex emplo, lúpus eritematoso). Cortesia, Lorenzo Cerroni,
MD.
A histologia da GVHDc reflete a variedade das manifestações cutâneas dessa condição. A GVHDc com envolvimento epidérmico pode se assemelhar a GVHD aguda com características adicionais de
ortoqueratose epidérmica e hipergranulose. Os subtipos da GVHDc esclerótica podem ter características epidérmicas simultâneas ou demonstrar fibrose da derme (Fig. 52.6), tecido subcutâneo e/ou fáscia. Embora
a localização e ex tensão da fibrose e espessamento do colágeno possam variar, paniculite com espessamento de septos de gordura subcutânea é muitas vezes é observada. No entanto, para o diagnóstico da
fasciite, a ressonância magnética pode muitas vezes substituir a necessidade de um procedimento de biopsia profunda da membrana fibrosa (Fig. 52.7).
FIGURA 52.6 Doença do enx erto versus hospedeiro cutânea crônica (tipo esclerodermiforme) – características histológicas.
Há esclerose da derme com espessamento dos feix es de colágeno. Estas mesmas características histológicas podem ser vistas na esclerose em placas e esclerose
sistêmica (esclerodermia). Incontinência pigmentar, com alguns poucos melanófagos na derme papilar também pode ser vista nesta forma de GVHD crônica. Cortesia, Lorenzo
Cerroni, MD.
FIGURA 52.7 Imagem de ressonância magnética da apresentação do tipo fascite eosinofílica da doença do enx erto versus hospedeiro cutânea crônica.
A Antes do tratamento (corticosteroides sistêmicos), com um padrão branco rendilhado, representando edema da fáscia. B Após o tratamento, com acentuada regressão do
edema. Os círculos redondos brancos representam vasos sanguíneos. Cortesia, Dennis Cooper, MD.
Diagnóstico diferencial primário

O diagnóstico diferencial inicial de GVHD aguda é um ex antema viral, ou por drogas, e síndrome de enx erto. A síndrome de enx erto é um fenômeno mal compreendido associado com uma erupção eritematosa
inespecífica da pele, febre e edema pulmonar, no momento da enx ertia de neutrófilos; o edema pulmonar está associado a níveis aumentados de peptídeo natriurético tipo B (BNP). Quando há envolvimento
palmoplantar durante as primeiras 2-6 semanas após o transplante, a possibilidade de eritema tóx ico da quimioterapia deve ser considerada. Por causa de sua variabilidade clínica, o diagnóstico diferencial da
GVHDc é muito mais amplo, e inclui erupções liquenoides por drogas, doenças autoimunes do tecido conjuntivo (lúpus, dermatomiosite, esclerodermia localizada, esclerodermia sistêmica), e distúrbios papulo
escamosos. Relatórios recentes de dermatose acantolítica transitória10 e fotossensibilidade associada ao voriconazol 11erroneamente diagnosticada como GVHDc enfatiza o valor da confirmação por biopsia
quando são encontradas 12 características não diagnósticas.
Tratamento
GVHD Aguda
GVHD aguda cutânea limitada (sem o comprometimento de outros órgãos) pode ser tratada inicialmente com corticosteroides tópicos, no entanto, a maioria dos pacientes necessita de corticosteroides
sistêmicos. Terapia de primeira linha consiste em prednisona oral, ou metilprednisolona IV (1 mg/kg duas vezes por dia), e é frequentemente adicionada a uma terapia de GVHD profilática em curso com um inibidor
da calcineurina sistêmica (tacrolimo, ciclosporina). Isto resulta no controle da doença em aprox imadamente 50% dos pacientes. Os pacientes que não respondem à terapia com corticosteroides estão com alto risco
de mortalidade, mas uma série de terapias de segunda linha, incluindo outros agentes imunossupressores, tais como micofenolato de mofetila e inibidores de TNF-α (por ex emplo, inflix imabe, etanercepte) pode ser
ex perimentada.
GVHD Crônica
A GVHD crônica continua a ser um grande desafio terapêutico porque não surgiu nenhuma terapia única com comprovada superioridade. Terapias voltadas para a pele desempenham um papel adjuvante importante
em pacientes selecionados com doença GVHDc cutânea. Além disso, com a gravidade da doença cutânea, a tax a de progressão do sintoma deve ser considerada quando se escolhe entre um regime tópico versus
o sistêmico. Para controle local da erupção do tipo LP ou prurido, corticosteroides tópicos de média à alta potência, e inibidores da calcineurina tópicos (pimecrolimo, tacrolimo) são adequados. Infelizmente, as
medicações tópicas são limitadas pelo grau de área de superfície corporal que está comprometida e só podem proporcionar um alívio parcial. Fototerapia com PUVA, UVB e UVA1 tem demonstrado algum benefício
em pequenas séries, no entanto, dados de ensaios controlados são necessários. O potencial de aumento de neoplasias malignas da pele no cenário da terapia imunossupressora concomitante também deve ser
pesado e confrontado com o benefício da terapia UV.
Tal como acontece com GVHD aguda, a terapia sistêmica de primeira linha da GVHDc é feita com corticosteroides sistêmicos, mas a dose e a duração do tratamento é muito variável. Aprox imadamente 50% dos
pacientes com GVHDc não respondem adequadamente à terapêutica com corticosteroides, e para esse grupo não ex iste uma terapia salvadora padrão com superioridade comprovada. Opções incluem
hidrox icloroquina, micofenolato de mofetila, mesilato de imatinibe12a, ritux umabe13, acitretina, basilix imabe e fotoforese ex tracorporal. Nos pacientes com sintomas oculares, terapias específicas locais, tais como
lentes de contato especiais podem ser muito úteis. Encaminhamento para terapia física é recomendado quando não há evidência de uma diminuição na amplitude de movimento das articulações.
A longo prazo, a importância da proteção solar deve ser enfatizada, quando são comumente prescritos um ou mais agentes fotossensibilizantes, incluindo trimetoprima/sulfametox azol, levoflox acina e
voriconazol para os pacientes. Além disso, a última droga pode aumentar o risco de desenvolvimento de doenças malignas cutâneas. Pacientes, em especial aqueles com foto comprometimento significativo e/ou
história prévia de carcinomas cutâneos, devem ser orientados em relação ao risco de câncer de pele no ambiente de imunossupressão, e devem receber uma vigilância regular para o câncer de pele.
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53
Manifestações Dermatológicas em Pacientes com Doenças Sistêmicas

Kathryn Schwarzenberger e Jeffrey P. Callen

As manifestações cutâneas de doenças sistêmicas são encontradas com frequência na prática médica
As doenças dermatológicas podem ser o sinal inicial de uma doença interna
As doenças cutâneas podem surgir como complicações de tratamento dirigido aos distúrbios internos
As doenças dermatológicas associam-se geralmente a doenças internas 1,2. e ex istem muitas desordens cutâneas tradicionalmente relacionadas a doenças sistêmicas; por ex emplo, as doenças autoimunes do
tecido conjuntivo e a sarcoidose. Além disso, a maioria das endocrinopatias, da mesma forma que diversas doenças infecciosas, apresenta manifestações dermatológicas. Ao ex aminar de perto muitas das
desordens descritas neste tex to, torna-se claro que a doença dermatológica isolada é relativamente incomum. Muitas dessas doenças têm manifestações sistêmicas associadas, potencial para ter essas
manifestações ou para serem tratadas com drogas que têm implicações sistêmicas. Portanto, revisar detalhadamente todos os sinais dermatológicos de doenças internas está além do contex to deste capítulo.
Algumas das desordens serão discutidas especificamente, enquanto muitas outras serão revisadas com o uso de tabelas com resumos dos dados relevantes desses tópicos. A abordagem utilizada é por sistema
orgânico.
Os tópicos tradicionalmente incluídos como reumatologia cutânea3 são os seguintes: lúpus eritematoso (Cap. 41); dermatomiosite (Cap. 42); esclerodermia, fenômeno de Raynaud e condições relacionadas
(Cap. 43); vasculites (Cap. 24) e desordens diversas, as quais incluem geralmente: artrite reumatoide (Cap. 45), pioderma gangrenoso (Cap. 26), artrite psoriática (Cap. 26), doença de Behçet (Cap. 27), síndrome de
Sweet (Cap. 27), síndrome de artrite-dermatose associada ao intestino/derivação intestinal (Cap. 26), artrite reativa (anteriormente doença de Reiter) (Cap. 8), doença de Kawasaki (Cap. 81) e policondrite recidivante
(Cap. 45).
As condições cutâneas relatadas em pacientes com artrite reumatoide são resumidas na Tabela 53.1 (Figs. 53.1 e 53.6)4,5. Os dermatologistas devem ser especialmente cuidadosos ao unir as avaliações
laboratoriais ao ex ame dermatológico completo, que engloba superfícies mucosas, unhas e pregas ungueais, cabelos e toda a superfície cutânea. Foram publicados critérios clínicos para o diagnóstico de muitas
dessas desordens; os dermatologistas devem estar familiarizados com eles, incorporando-os a uma avaliação minuciosa do histórico do paciente, incluindo as informações negativas relevantes. É muito útil pensar
na patogênese e base clinicopatológica das lesões. Por ex emplo, nos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, lesões distribuídas em áreas fotoex postas com uma dermatite de interface, como lesões
discoides, lesões subagudas e lesões poiquilodérmicas, têm implicações e tratamentos diferentes de lesões vasculares, como aquelas devidas a vasculites de pequenos ou grandes vasos.
Tabela 53.1
Condições cutâneas associadas à ar tr ite r eumatoide.
Uma er upção er itematosa evanescente e placas per sistentes também podem se desenvolver em pacientes com doença de Still (Cap. 45).
*Também referido como nodulose reumatoide acelerada e nodulose cutânea acelerada.

FIGURA 53.1 Pápulas reumatoides.
Múltiplas pápulas vermelho-acastanhadas, algumas com crostas descamativas na ex tremidade inferior. Esta entidade está dentro do espectro de dermatite neutrofílica
granulomatosa em paliçada (Tabela 53.1).
FIGURA 53.2 Variante anular da dermatite granulomatosa intersticial (DGI).
Esta apresentação clínica com placas anulares nas cox as mediais é muitas vezes observada na condição de artrite reumatoide. É importante considerar que a DGI também
tem sido implicada como um efeito colateral de medicamentos, incluindo bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores de TNF-α e inibidores de HMG-CoA redutase
(“ estatinas” ).
FIGURA 53.3 Necrobiose reumatoide ulcerada superficial.
As placas amarelas e reluzentes com bordas de cor vermelho-castanho e áreas de ulceração que se assemelham clinicamente à necrobiose lipídica. Este paciente tem
vasculite reumatoide ativa.
FIGURA 53.4 Lesões de Bywater.

As pápulas purpúricas sensíveis nos dedos distais em um paciente com vasculite reumatoide. Histologicamente, é observada a vasculite leucocitoclástica.
FIGURA 53.5 Pseudoporfiria em paciente com artrite reumatoide –
A causa era um medicamento anti-inflamatório não esteroide. Cortesia, Kalman Watsky, MD.
FIGURA 53.6 Lesões anulares semelhantes ao lúpus em um paciente que recebeu etanercepte.
Este é um efeito colateral potencial de todo o grupo dos inibidores do fator de necrose tumoral α.
A síndrome de Sjögren é caracterizada pela ocorrência de queratoconjuntivite seca e x erostomia em associação com doença autoimune. Com frequência, a pele pode estar comprometida na doença de Sjögren
primária com inflamação vascular (p. ex ., vasculite de pequenos vasos, púrpura hipergamaglobulinêmica) mesmo antes de o diagnóstico clínico ser feito. Alguns pacientes do Ex tremo Oriente, incluindo Japão e
Filipinas, foram identificados com o chamado “ eritema anular da síndrome de Sjögren” . As descrições originais sugerem que esta seja uma entidade distinta; no entanto, acreditamos que se trate de uma forma
subaguda de lúpus eritematoso cutâneo e seria classificada melhor como uma forma secundária da síndrome de Sjögren. A síndrome de Sjögren secundária também pode acometer pacientes com outras doenças
reumatológicas, entre as quais artrite reumatoide, dermatomiosite e esclerodermia. É necessário lembrar que o diagnóstico de síndrome de Sjögren é um diagnóstico de ex clusão, devendo ser diferenciado de outras
condições que podem causar x erostomia/ x eroftalmia, como GVHD, sarcoidose, infecção viral por hepatite C e doença por HIV.
Os distúrbios de interesse para o dermatologista e para hematologistas ou oncologistas também são abordados nos seguintes capítulos deste livro: doença metastática (Cap. 122), leucemia/linfoma (Caps. 119-121),
disproteinemias (Cap. 119), histiocitoses (Cap. 91), neoplasias vasculares (Cap. 114), linfoma cutâneo de células T (Cap. 120), lesões pigmentares (Caps. 112 e 113) e reações cutâneas a agentes quimioterápicos
(Cap. 21).
Os sinais cutâneos de malignidade interna estão resumidos nas Tabelas 53.2 e 53.3. A Tabela 53.2 resume os critérios para a associação de dermatoses e neoplasia que foram primeiro propostas por Helen O
Curth, e a Tabela 53.3 representa a aplicação destes critérios para algumas associações específicas (Figs 53.7-53.12)6-10. O uso dos “ Critérios de Curth” é importante para estabelecer se um determinado critério é
uma ocorrência casual ou verdadeiramente um evento associado à malignidade. Além disso, uma placa eczematosa ou psoriasiforme do mamilo e da pele circundante pode ser observada na doença de Paget,
devido à ex tensão epidérmica de um adenocarcinoma ductal subjacente da mama (Fig. 53.13). Enquanto a doença de Paget ex tramamária (DPEM) representa mais frequentemente um adenocarcinoma intraepitelial
primário (>75% dos pacientes; Fig. 53.14), a DPEM secundário pode ser devido a um tumor maligno visceral subjacente, por ex emplo, bex iga, cólon.
Tabela 53.2
Cr itér ios usados par a associar der matoses e malignidades (postulados de Cur th).
Tabela 53.3
Der matoses par aneoplásicas.
Síndr ome de AESOP – adenopatia e mancha cutânea extensa que r ecobr e plasmacitoma (adenopathy, extensive skin patch over lying plasmacytoma). GI, gastr ointestinal; GU, genitur inár io;
VEGF, fator de cr escimento endotelial vascular. LMMJ, leucemia mielomonocítica juvenil.
*Associação estatística.
FIGURA 53.7 Síndrome de Bazex (acroqueratose paraneoplásica).
O paciente tinha carcinoma de células escamosas do pilar amigdaliano.
FIGURA 53.8 Eritema gyratum repens.

Esta paciente tinha câncer de mama.
FIGURA 53.9 Pênfigo paraneoplásico.
Este paciente não tinha história de neoplasia, nem foi descoberta nenhuma neoplasia durante investigação cuidadosa, mas ainda assim ele apresentava características
clínicas e confirmação imunopatológica para essa doença bolhosa autoimune.
FIGURA 53.10 Síndrome POEMS.
Este paciente apresentava múltiplos angiomas no tronco, face e couro cabeludo. Todos os angiomas que foram ex aminados histologicamente eram hemangiomas
glomeruloides. Ele informou perda ponderal de 5 kg, impotência e fadiga. Além disso, descobriu-se que apresentava neuropatia, diabetes tipo 2, hipotireoidismo e edema
periférico. Sua doença de base era um mieloma osteoesclerótico.
FIGURA 53.11 Dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet) associada à leucemia mieloide aguda.
O componente hemorrágico é secundário à trombocitopenia grave.
FIGURA 53.12 Retículo-histiocitose multicêntrica.
Múltiplos nódulos nos dorsos das mãos neste adolescente. Este paciente não apresentava neoplasias.
FIGURA 53.13 Doença de Paget da mama.
Placa eritematosa crônica no mamilo. Cortesia, Robert Hartman, MD.
FIGURA 53.14 Doença de Paget ex tramamária.

Notar a borda bem delimitada da placa eritematosa. O paciente não tinha neoplasia interna de base.
A acantose nigricante é caracterizada por uma hiperpigmentação aveludada das superfícies intertriginosas e, com menos frequência, das superfícies ex tensoras. Apesar de estar tradicionalmente associada a
malignidades internas (geralmente adenocarcinoma gástrico), esta desordem é associada com mais frequência às endocrinopatias, particularmente resistência à insulina11 (Figs. 53.15 e 53.16). As áreas mais
afetadas são pescoço e ax ilas, mas qualquer dobra, inclusive as do lábio inferior e queix o, pode ser acometida. A acantose nigricante associada a neoplasias geralmente é de início súbito, acompanhada de
acrocórdons, múltiplas queratoses seborreicas ou triple palm. Os pacientes podem até apresentar alterações labiais e a perda de peso é comum. Em contrapartida, a acantose nigricante associada à disfunção
endócrina é mais insidiosa em seu aparecimento, menos abrangente e os pacientes geralmente estão acima do peso ou são obesos. Em ambos os casos, há provavelmente um ou mais fatores circulantes que
estimulam a proliferação epidérmica (ou seja, papilomatose) observada na histopatologia. Uma abordagem para o paciente com acantose nigricante é apresentada na Figura 53.17. O tratamento da neoplasia de base
ou o tratamento efetivo da endocrinopatia, incluindo perda de peso e potencializadores de insulina, em muitos casos resulta na melhora ou desaparecimento da acantose nigricante. A recorrência da acantose
nigricante indica a recidiva da neoplasia. A recorrência de acantose nigricante associada com a malignidade requer uma pesquisa de câncer recorrente.
FIGURA 53.15 Acantose nigricante e acrocordón na região cervical de paciente com resistência insulínica e obesidade.
Notar a tex tura aveludada da pele.
FIGURA 53.16 Acantose nigricante sobre articulações falangeanas em paciente com resistência à insulina e obesidade.
A acantose nigricante pode comprometer superfícies ex tensoras e também áreas flex oras. Cortesia, Jean L Bolognia, MD.
FIGURA 53.17 Avaliação do paciente com acantose nigricante (AN).
FGFR, receptor do fator de crescimento fibroblástico; HAIR-AN, hiperandrogenemia, resistência à insulina, acantose nigricante; SADDAN, acondroplasia grave com retardo do
desenvolvimento e AN.
A síndrome do glucagonoma é caracterizada pelo desenvolvimento de eritema necrolítico migratório, diabetes melito de início na idade adulta, perda de peso e glossite. Geralmente, os pacientes são anêmicos e
podem apresentar alterações da personalidade. As lesões cutâneas de eritema necrolítico migratório são manchas eritematosas e placas erosadas, que caracteristicamente envolvem áreas intertriginosas, a face
(especialmente ao redor da boca) e as ex tremidades distais. Podem ocorrer bolhas, causando erosões eritematosas. A erupção, que pode ser dolorosa ou pruriginosa, regride e recorre ao longo de várias semanas ou
meses. Com frequência, é diagnosticada erroneamente como intertrigo ou dermatite seborreica.
A histologia revela aspecto característico de necrólise abrupta da epiderme superior. A maioria dos pacientes tem um tumor pancreático secretor de glucagon. Alguns pacientes com deficiência de zinco,
deficiência de ácido grax o ou de biotina desenvolvem características cutâneas semelhantes (Cap. 51). Um paciente apresentou doença hepática grave e lesões semelhantes ao eritema necrolítico migratório. O
tratamento eficaz do tumor resulta no desaparecimento da doença, ou, no caso de um eritema necrolítico migratório associado a um estado de deficiência, a terapia de reposição acarretará resolução das
manifestações cutâneas. O diagnóstico diferencial inclui eritema necrolítico acral (consulte a seguir).

As doenças endócrinas, particularmente o diabetes melito, representam uma área na qual as manifestações cutâneas podem ser indícios importantes do diagnóstico. Os pacientes com doenças endócrinas são
particularmente suscetíveis a uma série de alterações cutâneas associadas.
O diabetes melito é uma doença muito comum, com sequelas que afetam praticamente qualquer órgão ou sistema. A pele não é ex ceção. A Tabela 53.4 resume as manifestações cutâneas do diabetes melito
(Figs 53.18-53.22). Foram publicadas recentemente várias revisões sobre o tema11.
Tabela 53.4
Seleção de associações der matológicas do diabetes melito (DM).
Outr as condições cutâneas associadas ao DM incluem hir sutismo (por exemplo, r elacionado à síndr ome de ovár io policístico ou HAIR-AN − hiper andr ogenia, resistência insulínica, acantose
nigr icante; Cap. 70), er itema necr olítico migr atór io (no DM devido a tumor pancr eático secr etor de glucagon; Tabela 53.3) e infecções como candidíase mucocutânea, er itr asma
(especialmente a var iante discifor me), celulite e fasciíte necr otizante. Adaptada da r ef. 12.
FIGURA 53.18 Bullosis diabeticorum (bolhas diabéticas).
Bolha não inflamatória na perna de paciente com diabetes melito.
FIGURA 53.19 Dermopatia diabética.
Notar as máculas acastanhadas e placas na região pré-tibial. Cortesia, Jean L Bolognia, MD.
FIGURA 53.20 Xantomas eruptivos estão geralmente associados ao diabetes melito mal controlado.
O diagnóstico de diabetes deste paciente aconteceu depois do aparecimento dessas pápulas amarelo-avermelhadas.
FIGURA 53.21 Necrobiose lipoídica.
Ex istem controvérsias quanto ao ex ato risco de diabetes nestes pacientes, mas sabe-se que a associação com o diabetes é muito mais importante do que no granuloma
anular.
FIGURA 53.22 Úlceras neuropáticas nos pododáctilos de paciente com neuropatia diabética sensorial.
A síndrome metabólica, anteriormente conhecida como síndrome X, é um distúrbio comum no qual ex istem múltiplos fenótipos com características primárias, como obesidade central, hipertensão, dislipidemia e
diabetes tipo 2. Quase todos os pacientes com este distúrbio apresentam resistência à insulina, que está associada a um risco elevado de doença cardiovascular. Os critérios clínicos para o diagnóstico da
síndrome metabólica são apresentadas na Tabela 53.5. Mulheres com síndrome do ovário policístico têm síndrome metabólica com mais frequência e geralmente apresentam alterações cutâneas como acantose
nigricante, acne vulgar e hirsutismo14. Também foi identificada uma associação entre psoríase vulgar e síndrome metabólica. Os pacientes com psoríase moderada a grave estão em risco elevado de doença
cardiovascular aterosclerótica, que está relacionada à sua propensão para a síndrome metabólica. Os componentes da síndrome metabólica – hiperlipidemia, diabetes melito, hipertensão e obesidade – são
estabelecidos fatores de risco15.
Tabela 53.5
Cr itér ios par a o diagnóstico clínico da síndr ome metabólica.
A síndr ome metabólica é identificada pela pr esença de tr ês destes cinco cr itér ios. O tr atamento medicamentoso par a dislipidemia, hiper tensão ou hiper glicemia também cumpr e com o
cr itér io cor r espondente. A maior ia dos pacientes com diabetes melito tipo 2 cumpr e com os cr itér ios par a síndr ome metabólica. Adaptada da r ef. 13.
As doenças da tireoide também estão associadas a um número significativo de manifestações dermatológicas. As revisões atuais têm destacado essas manifestações e associações dermatológicas 16. A
Tabela 53.6 resume as manifestações dermatológicas de doença da tireoide.
Tabela 53.6
Manifestações der matológicas de doença da tir eoide.
O nível sér ico de hor mônio estimulador da tir eoide (TSH) é o melhor teste da função tir eoidiana e ger almente está bastante supr imido nos pacientes com hiper tir eoidismo. Achados
labor ator iais adicionais em pacientes com hiper tir eoidismo incluem níveis elevados de T 3 livr e e/ou T 4 livr e. Pacientes com hipotir eoidismo pr imár io têm níveis elevados de TSH e níveis
diminuídos de T 4 livr e. A detecção de anticor pos antiper oxidase da tir eoide e/ou anti-tir eoglobulina indica doença da tir eoide autoimune (tir oidite de Hashimoto, doença de Gr aves), enquanto
que a pr esença de anticor pos antir r eceptor de TSH indica a doença de Gr aves. A síndr ome de Ascher consiste em blefar ocalasia, lábio duplo e bócio.
*Pode persistir quando o paciente for tratado e torna-se eutireoideo ou pode estar associada à doença de Graves eutireoidea.
A doença adrenal classicamente se manifesta como atividade glicocorticoide ex cessiva (síndrome de Cushing) (Figs. 53.23 e 53.24), ou como atividade glicocorticoide insuficiente (doença de Addison)
(Fig. 53.25), porém também pode haver uma produção ex cessiva de andrógenos adrenais (consultar Cap. 70). As características dessas síndromes estão resumidas nas Tabelas 53.7 e 53.8, respectivamente
(Cap. 125).
Tabela 53.7
Manifestações der matológicas da síndr ome de Cushing.
Um teste de supr essão notur no com dexametasona (cor tisol plasmático às 8 hor as da manhã >140 nmol/L após a administr ação de 1 mg de dexametasona à noite) e a mensur ação do cor tisol
livr e na ur ina de 24 hor as (> 140 nmol/24 h) podem ser usados na deter minação da pr esença de síndr ome de Cushing por pr odução endógena de cor tisol. Níveis plasmáticos elevados de
hor mônio adr enocor ticotr ófico (ACTH) são encontr ados na doença de Cushing (super pr odução hipofisár ia de ACTH) e na síndr ome de ACTH ectópico; os níveis de ACTH, por outr o lado,
são supr imidos em pacientes com tumor es adr enais.
*Esta mesma alteração é indicativa da resistência à insulina e ocorre em lipodistrofia associada ao HIV.
Tabela 53.8
Manifestações der matológicas encontr adas na doença de Addison.
O teste r ápido de estímulo do hor mônio adr enocor ticotr ófico (ACTH) (que avalia r eser va supr ar r enal) deve ser r ealizado quando se suspeita de insuficiência adr enal, já que os níveis basais
de cor tisol sér ico podem ser nor mais em pacientes com deficiências par ciais. Os níveis plasmáticos de ACTH estão elevados na insuficiência adr enocor tical pr imár ia (doença de Addison) e
supr imidos na insuficiência adr enocor tical secundár ia (por exemplo, devido à ter apia com glicocor ticoides exógenos). MSH, hor mônio estimulador de melanócitos.
FIGURA 53.23 “ Giba de búfalo” na síndrome de Cushing devido à redistribuição de gordura.

O paciente também tem hirsutismo. Cortesia, Judit Stenn, MD.
FIGURA 53.24 Síndrome de Cushing com múltiplas estrias. Cortesia, Judit Stenn, MD.
FIGURA 53.25 Hiperpigmentação difusa de doença de Addison.
A hiperpigmentação (mostrada em contraste com a mão do médico) é acentuada na pele ex posta ao sol e pode também envolver locais de trauma, vincos cutâneos e
mucosas.
Com a ex ceção da Tabela 26.12, os aspectos cutâneos de doença gastrointestinal ou hepática não são especificamente discutidos em outra parte deste tex to17-19. A Tabela 53.9 é uma lista de associações
cutâneas selecionadas de doença de Crohn e colite ulcerativa (Figs. 53.26-53.28). Os pacientes com ostomias, particularmente aqueles com ileostomia, estão em risco para o desenvolvimento de dermatoses
periostomais, a mais comum delas estão listadas na Tabela 53.10. A Tabela 53.11 lista as condições dermatológicas associadas com sangramento ou hemorragia gastrointestinal (Figs. 53.29-53.32)18.
Tabela 53.9
Achados cutâneos da doença de Cr ohn e r etocolite ulcer ativa.
Tabela 53.10
Distúr bios cutâneos per iestomais.
Distúr bios cutâneos per iestomais são fr equentes e podem limitar o uso e a eficácia da bolsa coletor a. Quando a etiologia é incer ta, a avaliação pode incluir exame de KOH, cultur as
micr obianas, testes epicutâneos e exame histológico. Adaptada da r ef. 20.
Tabela 53.11
Doenças cutâneas associadas a sangr amento ou hemor r agia gastr ointestinal.
SNC, sistema ner voso centr al; GI, gastr ointestinal; GU, genitur inár io. Adaptada da r efs. 12 e 21. HHV, her pes vír us humano.
FIGURA 53.26 Pioderma gangrenoso associado com doença intestinal inflamatória.
A úlcera tem características típicas de pioderma gangrenoso, incluindo uma borda violácea irregular, subminada e inflamação circundante.
FIGURA 53.27 Pioderma gangrenoso periostomal em doença inflamatória intestinal.
Os pacientes com ostomias, particularmente ileostomias, estão em risco de dermatoses periestomais, incluindo pioderma gangrenoso.
FIGURA 53.28 Doença de Crohn “ metastática” .

Inflamação granulomatosa não contínua da pele muitas vezes se manifesta por fissuras inflamatórias profundas nas dobras inguinais.
FIGURA 53.29 Telangiectasia hemorrágica hereditária.
Múltiplas pequenas máculas e pápulas de coloração vermelha brilhante em lábios e língua.
FIGURA 53.30 Síndrome do “ Blue rubber bleb nevus” .

Diversas malformações venosas são evidentes na língua do paciente.
FIGURA 53.31 Síndrome de Peutz-Jeghers.
Múltiplas máculas de cor marrom nos lábios e mucosa oral.
FIGURA 53.32 Lesões em “ pedra de pavimento” gengivais na doença de Cowden.

Este paciente também teve triquilemoma e um “ nódulo de Cowden” ou fibroma esclerótico no pescoço.
A hepatologia cutânea tem sido o objeto de revisões recentes 19 e a Tabela 53.12 é uma lista de aspectos dermatológicos selecionados de doença hepática. Uma doença interessante que tem sido descrita em
associação com a infecção viral por hepatite C é o eritema necrolítico acral. Essa entidade é histologicamente semelhante ao eritema necrolítico migratório (consultar acima), porém é clinicamente diferente, uma vez
que envolve principalmente os sítios acrais. As lesões se apresentam como placas dolorosas ou pruriginosas de cor rosa a violeta-marrom com hiperqueratose (Fig. 53.33). As bolhas e erosões são frequentes e a
atividade da doença tende a oscilar. Quase todos os casos relatados têm sido associados com a infecção viral por hepatite C e sucesso variável resultou do tratamento com o interferons (isolados ou com ribavirina)
ou o suplementação oral de zinco.
Tabela 53.12
Aspectos der matológicos da doença hepática.
FIGURA 53.33 Eritema necrolítico acral.
Esta é uma manifestação de hepatite C.
Outras doenças sistêmicas com manifestações cutâneas

A sarcoidose é uma doença multissistêmica com manifestações cutâneas relevantes (Cap. 93)22. As doenças cardiovasculares e a pele não são especificamente discutidas em outra parte deste tex to. A
Tabela 53.13 é uma revisão de anormalidades cardíacas e dermatológicas que são características de distúrbios multissistêmicos (Figs. 53.34 e 53.35)23,24. Os distúrbios pulmonares estão listados na Tabela 53.14
(Fig. 53.36).
Tabela 53.13
Anor malidades car diocutâneas nas doenças sistêmicas.
ECG, eletr ocar diogr ama; GI, gastr ointestinal; TGF, fator tr ansfor mador de cr escimento. Adaptada da r ef. 12. SNC, sistema ner voso centr al; LAMB, lentigos, mixoma atr ial, mixoma mucocutâneo,
nevo azul; LE, lúpus er itematoso; NAME, nevo,
Tabela 53.14
Doenças pulmonar es e a pele.
MAV, malfor mações ar ter iovenosas; SNC, sistema ner voso centr al; GI, gastr ointestinal; AINEs, anti-inflamatór ios não ester oides; TNF, fator de necr ose tumor al. HHV, her pes-vír us humano; IVIg,
imunoglobulina intr avenosa.
*Infecção pulmonar primária também ocorre em outras micoses sistêmicas devido aos patógenos dimórficos, incluindo coccidioidomicose, histoplasmose e paracoccidioidomicose.
FIGURA 53.34 Síndrome do anticorpo antifosfolipídio.

Além de trombose branda, os pacientes podem apresentar vegetações de válvulas cardíacas.
FIGURA 53.35 Policondrite recidivante.
A inflamação poupa os lóbulos da orelha, onde não há cartilagem.
FIGURA 53.36 Pápulas periorificiais e faciais da sarcoidose.
A presença de lesões na borda nasal está geralmente associada a granulomas inflamatórios do trato respiratório superior.
Os aspectos cutâneos das doenças renais são discutidos em vários capítulos, mas não são considerados como um grupo em outra parte deste livro. A Tabela 53.15 é uma visão geral das alterações cutâneas,
que são particularmente prevalentes em pacientes com doença renal (Figs. 53.37 e 53.38)25-30.
Tabela 53.15
Doenças r enal e pele.
SNC, sistema ner voso centr al; CREST, calcinose, Raynaud, dismotilidade esofagiana, escler odactilia e telangiectasias; AVC, acidente vascular cer ebr al; GI, gastr ointestinal; LE, lúpus
er itematoso; PTH, par ator mônio.
FIGURA 53.37 Calcifilax ia.
Este paciente apresentava lesões necróticas e descobriu-se que tinha doença renal grave em estágio terminal devido à amiloidose renal.
FIGURA 53.38 Fibrose sistêmica nefrogênica.
Este distúrbio esclerosante é observado quase que ex clusivamente em pacientes com insuficiência renal que receberam meios de contraste contendo gadolínio. Apresentava
ainda a aparência de “ peau d’orange” da pele. Este paciente tinha grave restrição dos movimentos de mãos, punhos e pés.
O prurido é uma característica da uremia, mas pode ocorrer nos pacientes normourêmicos em hemodiálise. Ainda não está claro por que os pacientes com doença renal crônica em diálise o apresentam. O prurido
pode ser localizado ou generalizado. Normalmente é pior durante a diálise, mas pode ocorrer de forma contínua (Cap. 6).
Os pacientes submetidos a transplante renal geralmente recebem agentes imunossupressores, como ciclosporina, tacrolimo, sirolimo, azatioprina e/ou corticosteroides, para evitar rejeição. A combinação desses
medicamentos predispõe o paciente a dois problemas maiores: infecção (por ex emplo, HPV, CMV) e tumores malignos (por ex emplo, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células de
Merkel).
A gravidez é um importante estado fisiológico que está associado com as suas próprias dermatoses específicas e com a modificação de outras dermatoses (Cap. 27)31. As dermatoses por mastócitos são o
assunto do Capítulo 118. Uma doença interna pode produzir efeitos profundos sobre unhas, cabelos e membranas mucosas e o leitor é encaminhado aos capítulos que revisam essas estruturas em detalhes. Úlceras
da perna também são potenciais indícios dermatológicos de doenças de base, e são discutidas no Capítulo 105.
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SEÇÃO NOVE
Genodermatoses
E S BO ÇO
54
Princípios Básicos de Genética

Maija Kiuru, Amalia Martinez-Mir e Angela M. Christiano
“Tudo é genético (exceto trauma)”
Francis Collins MD, PhD, encontro da Academia Americana de Dermatologia, 1995

Doenças genéticas podem ser causadas por defeitos em um gene (doenças mendelianas ou monogênicas) ou mais de um gene (doenças poligênicas), mas também podem ser resultado da
interação de fatores ambientais e genéticos (traços complex os ou multifatoriais)
Os principais padrões mendelianos de hereditariedade são autossômico recessivo (p. ex ., albinismo oculocutâneo), autossômico dominante (p. ex ., doença de Darier), recessivo ligado ao X
(p. ex ., displasia ectodérmica hipo-hidrótica) e dominante ligado ao X (p. ex ., incontinência pigmentar)
Fatores que modificam o padrão básico mendeliano de hereditariedade incluem penetração incompleta, penetração dependente da idade, ex pressão variável, mutações de novo, hereditariedade
pseudodominante, imprint genômico e herança mitocondrial
Anomalias cromossômicas podem consistirem anormalidades (p. ex ., poliploidia, aneuploidia) ou estrutura (p. ex ., translocações, inversões) dos cromossomas
Métodos de identificação de doenças genéticas incluem clonagem funcional, análise de ligação seguido de clonagem posicional e uma combinação dos dois, conhecida como a abordagem
de candidato posicional
Variantes genéticas associadas a traços complex os podem ser identificadas por estudos de associação genômica ampla (genome-wide association studies - GWAS), que utilizam mapas
detalhados da variação de sequência humana (polimorfismos de único nucleotídeos, [single nucleotide polymorphisms – SNPs])
Introdução
A conclusão do sequenciamento do genoma humano, com um tamanho estimado de 3,2 gigabases (gb) e contendo por volta de 20.000-25.000 genes 1, representa uma ferramenta poderosa para a medicina,
facilitando a identificação de genes relacionados com as doenças. Informações detalhadas sobre a variação de sequência humana e tecnologias avançadas para sua detecção ampliaram nosso conhecimento sobre
a base genética de doenças humanas. Também está ficando claro que a epigenética (mudanças hereditárias no fenótipo e/ou ex pressão genética que não resultam de mudanças na sequência de DNA) está
envolvida na patogênese das enfermidades.
Os rápidos avanços no desenvolvimento de técnicas de biologia molecular (Cap. 3), juntamente com o flux o continuado de informações e ferramentas derivadas do Projeto Genoma Humano, colocam os médicos
em uma posição privilegiada, na qual eles têm acesso direto às informações genéticas clinicamente relevantes. Em consequência, é importante para os médicos em geral, e dermatologistas em particular, entender
os conceitos básicos da genética (Tabela 54.1) e se familiarizar com as novas tecnologias, para poder aplicá-las de maneira apropriada no cuidado com pacientes e interpretar os resultados de estudos que são
realizados. A riqueza das novas informações também enfatiza a necessidade de esforços combinados entre as subdivisões da clínica e da pesquisa em dermatologia.
Tabela 54.1
Conceitos básicos em genética.
O acesso aos pacientes com distúrbios genéticos e descrições clínicas precisas é essencial para investigações que objetivam a identificação de genes causadores de uma doença, que podem por sua vez
oferecer benefícios para os indivíduos afetados. Tais insights têm importância no aconselhamento genético e no diagnóstico pré-natal, e também podem contribuir para a identificação de indivíduos e famílias em
grupos de risco (p. ex ., em triagens com base populacional), o diagnóstico pré-sintomático, o prognóstico de possíveis complicações e no curso da doença, a determinação da resposta a intervenções
farmacológicas e até mesmo o desenvolvimento de tratamentos que tenham como alvo o efeito subjacente.
Desde o início da década de 1980, as bases moleculares de inúmeros distúrbios genéticos cutâneos têm sido identificadas, incluindo muitas formas de epidermólise bolhosa (EB; Cap. 32), displasia ectodérmica
(ED; Cap. 63), ictiose (Cap. 57) e hipotricose (Cap. 69). Embora tais condições não representem a maioria dos casos de pacientes da prática médica de um dermatologista, o entendimento dessas doenças tem
ajudado no estudo de distúrbios mais comuns, tais como a dermatite atópica e a psoríase, que têm etiologias mais complex as. As estratégias de identificação de genes desenvolvidas para doenças geneticamente
mais simples e os genes identificados têm desempenhado um papel fundamental na determinação das causas primordiais de distúrbios mais complex os. De alguns anos para cá, os avanços no mapeamento e na
detecção da variação da sequência humana levaram a insights nas bases genéticas de doenças complex as via estudos de associação genômica ampla. O médico tem desempenhado, e continuará
desempenhando, um papel-chave na ex ecução de tais investigações, os quais são completamente dependentes de uma amostra bem caracterizada de pacientes.
Doenças Genéticas
Informações precisas sobre fenótipos e histórico familiar são essenciais para identificar o padrão de hereditariedade de uma doença genética específica
Distúrbios de gene único podem seguir vários padrões de hereditariedade diferentes
O fenótipo pode variar com base em penetração incompleta, ex pressão variável e inativação X
A heterogeneidade no lócus ou alelo pode tornar difícil a identificação de um defeito genético
Embora doenças genéticas possam se manifestar em vários membros de uma família, isso não é regra para todos os distúrbios genéticos. Da mesma forma, não é verdade que uma doença que se apresente em
mais de um membro de uma mesma família seja genética. Os heredogramas (pedigree) que demonstram como uma doença genética é transmitida (i.e., segregada ou herdada) podem variar de um único membro
afetado em todo o caminho até várias gerações com muitos membros afetados em cada geração.
Doenças genéticas podem ser causadas por defeitos em um gene (doenças mendelianas ou monogênicas) ou mais de um gene (doenças poligênicas), mas elas também podem ser resultado da interação de
fatores ambientais e genéticos (doenças multifatoriais). Em outros casos, uma estrutura ou número aberrante de um ou mais cromossomas ou uma contribuição cromossômica parental diferencial pode ser a causa
da doença.
Nas seções seguintes, forneceremos uma visão geral dos diferentes tipos de doenças genéticas.
Doenças mendelianas: padrões de hereditariedade

Um passo inicial importante para a avaliação do risco de cada indivíduo em uma família com uma doença hereditária específica é o estabelecimento do padrão de herança dessa doença. Para essa finalidade, é
essencial a coleta de informações precisas dos fenótipos clínicos e o ex ame do maior número possível de membros dessa família a fim de definir a sua condição – afetado ou não afetado. É normal que a família
seja averiguada por um dos seus membros, o probando, a partir do qual o heredograma é construído com base na informação sobre os fenótipos e a relação entre indivíduos diferentes.
Mesmo quando o defeito em um único gene é suficiente para causar o fenótipo de uma doença (distúrbios monogênicos), a sua ex pressão pode ser altamente variável (veja, a seguir, penetrância incompleta e
ex pressão variável). Os genes são ex pressos de acordo com um arcabouço genético particular, o qual é diferente em cada pessoa, e os genes e seus produtos interagem com outros genes e proteínas. Dessa
maneira, pode-se esperar que mesmo distúrbios monogênicos apresentem algum grau de variabilidade. Se um gene pode estar sujeito a efeitos diferentes de um arcabouço genético em indivíduos diferentes e se
esse arcabouço genético pode modificar a sua ex pressão, então entidades clínicas com diferenças leves ou consideráveis podem ser resultado de mutações no mesmo gene; esse fenômeno é conhecido como
heterogeneidade alélica (Tabela 54.2)4-13. Esse termo também se refere a doenças distintas causadas por mutações diferentes no mesmo gene. Por outro lado, defeitos em genes diferentes podem resultar no
mesmo fenótipo, o que é conhecido como heterogeneidade genética ou de lócus (Tabela 54.3)14-21. Assim, um diagnóstico baseado apenas em sinais clínicos e sintomas pode levar a um erro de classificação de
um paciente em um nível genético, o que enfatiza a relevância da identificação de genes relacionados com doenças.
Tabela 54.2
Exemplos de heter ogeneidade alélica nas genoder matoses4-13.

AD, autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva; ATP7A, gene par a ATPase, Cu 2+-tr anspor tador, α-polipeptídeo; EBS, epider mólise bolhosa simplex; GJB3, gene par a conexina 31.
Tabela 54.3
Exemplos de genoder matoses com heter ogeneidade genética ou de lócus14-24.

ACVRL1, gene par a o r eceptor A activina tipo “II-like 1”; AP3B1, gene par a a subunidade beta-3A de AP3; BLOC1S3, gene par a a biogênese de or ganelas r elacionadas com os lisossomas
complexos 1, subunidade 3; DTNBP1, gene par a a pr oteína 1 de ligação da distr obr evina (disbindina); EB, epider mólise bolhosa; HPS, genes par a a síndr ome de Her mansky-Pudlak; KRT, genes
par a quer atinas; TSC, genes par a o complexo escler ose tuber osa.
*Mutações em diferentes genes resultam em formas recessiva ligada ao X (EDA), autossômica recessiva (EDAR, EDARADD) e autossômica dominante (EDAR, EDARADD) do distúrbio.
Ex istem inúmeros ex emplos de ambos, heterogeneidade alélica e de lócus, em dermatologia. Como um ex emplo de heterogeneidade alélica, as mutações no gene GJB3 que codifica a conex ina 31 podem
resultar em eritroqueratodermia variável autossômica dominante, como surdez autossômica dominante ou recessiva. Por outro lado, o EB simplex do tipo localizado (Weber-Cockayne) pode resultar de mutações
heterozigotas no gene queratina 14 ou queratina 5. As Tabelas 54.2 e 54.3 listam ex emplos de distúrbios cutâneos com heterogeneidade alélica e de lócus, respectivamente. Algumas doenças, como a EB simplex ,
apresentam tanto a heterogeneidade alélica quanto a de lócus.
Tabela 54.4
Padr ões de her ança.
*A menos que a probanda tenha uma mutação de novo e é portanto a primeira geração afetada.
Uma vez que um fenótipo é definido, incluindo a ex tensão da sua variabilidade, o fenótipo da doença pode ser seguido dentro do heredograma. A transmissão da característica dentro do heredograma vai definir o
padrão de herança da doença. Os genes responsáveis pelos traços monogênicos podem ser localizados nos autossomas, definindo um fenótipo autossômico, ou no cromossoma X no caso de um fenótipo ligado ao
X. Seja qual for a localização do gene, quando uma mutação em um dos dois alelos for suficiente para produzir o fenótipo, o traço é dominante. Do contrário, quando ambos os alelos de um gene (ou, no caso da
hemizigose, um alelo) precisam estar alterados de modo a produzir o fenótipo, a doença é denominada recessiva. Dessa forma, um fenótipo pode ser herdado como uma característica autossômica dominante ou
recessiva ou como uma característica dominante ou recessiva ligada ao X (Tabela 54.4). Ex istem também genes ligados ao Y, que costumam afetar a fertilidade masculina22, embora a sua relevância em doenças
mais comuns seja possível.
É de se notar que, embora este capítulo foque em genodermatoses, estas informações relacionadas com traços complex os ou mendelianos se aplicam a doenças não dermatológicas.
FIGURA 54.1 O lócus polimórfico.
O lócus A representa polimorfismo com três alelos diferentes. O ex emplo mostra uma família na qual o pai é homozigótico para o alelo 1 e a mãe é heterozigota para os alelos
2 e 3. O filho dessa família herdou o alelo 1 do pai e o alelo 3 da mãe e é, portanto, heterozigótico (1,3).
Herança Autossômica Dominante

No heredograma de uma doença autossômica dominante, cada pessoa afetada (que não seja a primeira pessoa afetada na família, que possui uma mutação de novo) possui um genitor afetado, ambos os sex os são
igualmente afetados e podem transmitir a característica e ex iste a transmissão de geração para geração (Fig. 54.2A)23-27. Um único alelo mutante é suficiente para originar o fenótipo mutante. Dessa forma, cada
descendente de um indivíduo com um distúrbio autossômico dominante tem um risco de 50% de herdar o alelo mutante.
FIGURA 54.2 Padrões mendelianos de herança.
A Epidermólise bolhosa simplex superficial autossômica dominante (adaptado da ref. 27). B Cabelo lanoso autossômico recessivo, queratodermia palmoplantar e
cardiomiopatia (adaptado da ref. 26). C deficiência imune recessiva ligada ao X e displasia ectodérmica hipoidrótica (adaptado da ref. 24). D Incontinência pigmentar dominante
ligada ao X (adaptado da ref. 25). E Retinite pigmentosa ligada ao Y (adaptado da ref. 23).
Uma característica autossômica dominante pode ser transmitida de pai para filho, mas não pode ser transmitida por uma pessoa não afetada (veja, a seguir, a discussão sobre penetrância incompleta). Ex emplos
de genodermatoses autossômicas dominantes são a EB simplex , as doenças de Darier e Hailey-Hailey e a síndrome unha-patela.
Um paciente com uma doença autossômica dominante é, na maioria das vezes, heterozigoto para a mutação causadora da doença. Embora não seja frequente, homozigotos para doenças autossômicas
dominantes têm sido descritos e eles em geral apresentam um fenótipo mais grave se comparados com os heterozigóticos. Um ex emplo disso poderia ser uma família com uma mutação no gene KRT14, o qual, na
sua forma heterozigota, dá origem à EB simplex do tipo localizado e na sua forma homozigota resulta em uma EB simplex mais grave do tipo generalizado (Koebner)28.
Ex istem, contudo, ex ceções à regra, sobretudo em razão da penetrância incompleta, ex pressão variável ou mutações de novo (veja a seguir).
Herança Autossômica Recessiva

Em um heredograma de uma doença autossômica recessiva, uma pessoa afetada possui genitores clinicamente não afetados, ambos os sex os são afetados de igual modo e não ex iste transmissão de geração
para geração (Fig. 54.2B). Ambos os alelos de um determinado gene precisam carregar a mutação para que a doença se desenvolva. Para cada descendente, a chance de herdar o distúrbio é de 25% . O albinismo
oculocutâneo tipo I e a atriquia com lesões papulares (uma forma rara de alopecia total) são ex emplos de genodermatoses autossômicas recessivas.
Ex iste, muitas vezes, uma frequência elevada de consanguinidade (com partilhamento de um ancestral comum) em famílias com doenças recessivas. Uniões consanguíneas aumentam a probabilidade de que
um alelo mutado, presente no ancestral comum, venha a se tornar homozigótico na descendência dos genitores aparentados (homozigose por descendência). Quando mais de um membro da família afetado por uma
doença autossômica recessiva está presente em um único heredograma, é comum eles fazerem parte da mesma geração. Entretanto, a presença de consanguinidade (endogamia) também pode ex plicar algumas
famílias nas quais uma característica autossômica recessiva é observada em mais de uma geração. Por ex emplo, casamentos entre portadores não afetados e pacientes afetados dão origem a membros afetados da
família por duas gerações consecutivas (herança pseudodominante; veja a seguir).
Um paciente com uma doença autossômica recessiva herdou duas cópias da mutação causadora da doença, enquanto ambos os genitores são heterozigóticos para o gene mutante (isto é, são portadores tanto
de uma cópia mutante quanto de uma cópia normal). Ambos os genitores podem carregar a mesma mutação, de forma que o paciente será homozigótico para a mutação causadora da doença, ou os pais podem
carregar duas mutações diferentes que afetam o mesmo gene, e o paciente então será um heterozigótico composto.
Herança Recessiva Ligada ao X

Pacientes com uma doença recessiva ligada ao X são homens na maior parte; quase sempre cujos genitores não foram afetados, mas sua mãe pode apresentar alguma evidência da condição por ocasião do
mosaicismo funcional (Cap. 62). Não ex iste transmissão de pai para filho, uma vez que um homem afetado irá transmitir o cromossoma Y e não o cromossoma X mutante ao seu filho, e (ex cluindo o mosaicismo em
mulheres, que remove a condição da categoria recessiva “ verdadeira” ligada ao X), a característica não aparece em gerações sucessivas (Fig. 54.2C).
O risco da transmissão para a prole vai depender do genitor que está transmitindo o alelo da doença. Um pai afetado irá transmitir o alelo mutante (mas não a doença completa) para todas as suas filhas, mas para
nenhum dos seus filhos. Todas as filhas de um homem afetado serão portadoras obrigatórias, uma vez que elas irão herdar o alelo mutante do pai. Uma mulher portadora obrigatória irá transmitir o alelo mutante para
50% dos seus filhos homens. Portanto, filhos e filhas de uma mãe portadora terão 50% de chance de serem afetados ou portadores, respectivamente.
As duas principais características de uma herança autossômica recessiva ligada ao X é a ausência de transmissão de pai para filho e mulheres portadoras serem assintomáticas. Com respeito à afirmação
anterior, uma ex ceção clara é a descendência de um homem afetado com uma mulher portadora. Em algumas ocasiões, as “ portadoras” mulheres podem apresentar manifestações clínicas em um padrão de
mosaico; com desvio variável da inativação de X (veja adiante), o espectro da doença pode variar de ausente a grave. Como resultado, a distinção entre “ recessiva” e “ dominante” pode não estar clara neste grupo
de pacientes.
Ex emplos de doenças recessivas ligadas ao X em dermatologia são a ictiose ligada ao X (deficiência de esteroide-sulfatase; Cap. 57), displasia ectodérmica hipoidrótica e doença de Menkes.
Herança Dominante Ligada ao X

Em um heredograma de uma doença dominante ligada ao X, os indivíduos afetados (à ex ceção do primeiro membro afetado da família, que possui a mutação de novo) possuem ao menos um dos genitores afetados
(a menos que seja letal para homens), e o distúrbio ocorre tanto em homens quanto mulheres. No entanto, as mulheres (que são heterozigotas em vez de hemizigóticas) em geral possuem um fenótipo mosaico e/ou
mais leve (veja adiante). Não ex iste transmissão de pai para filho e a característica aparece em sucessivas gerações (Fig. 54.2D). O risco dos filhos herdarem a doença depende do genitor que transmite. Um pai
afetado irá transmitir a característica para todas as suas filhas, mas para nenhum dos seus filhos. Uma mãe afetada, por outro lado, irá transmitir a característica para 50% dos seus filhos, seja qual for o sex o dos
descendentes. Algumas doenças dominantes ligadas ao X são letais em homens durante o desenvolvimento intrauterino precoce. Nessa situação, o distúrbio é visto quase que ex clusivamente em mulheres (que
podem ter uma frequência aumentada de abortos espontâneos quando engravidam). Pacientes masculinos ocasionais podem ser ex plicados pelo mosaicismo, seja funcional como na síndrome de Klinefelter (47,
cariótipo XXY) ou genômico por causa do mosaicismo secundário a uma mutação pós-zigótica ou meia cromátide de novo (Cap. 62).
A lionização (a inativação epigenética aleatória de um dos dois cromossomas X em cada célula em embriões fêmeas; veja a seguir) faz com que, na maioria das vezes, pacientes mulheres com doenças
cutâneas dominantes ligadas ao X possuam um padrão mosaico de lesões cutâneas. Padrões não randômicos de inativação de X nesses pacientes podem refletir a sobrevivência preferencial de células
ex pressando o cromossoma X normal. Ex emplos de doenças dominantes ligadas ao X nas quais meninas apresentam um padrão mosaico de achados cutâneos são a hipoplasia dérmica focal (síndrome de
Goltz)29 e incontinência pigmentar30. Meninas com esses dois distúrbios se apresentam com anomalias cutâneas, dentais e oculares, enquanto nos meninos, presume-se que haja letalidade in utero.
Herança Ligada ao Y
Em um heredograma com uma doença ligada ao Y (herança holândrica), os meninos afetados sempre possuem pais afetados e apenas os homens são envolvidos. Todos os filhos de um pai com o traço são
afetados (Fig. 54.2E).
Há relativamente poucos distúrbios ligados ao Y, e a maioria deles afeta a fertilidade masculina22. Possíveis ex emplos que afetam outros órgãos foram descritos 23, mas sua hereditariedade ligada ao Y não pode
ser provada.
Exceções aos padrões básicos de herança mendeliana

Por definição, doenças mendelianas são o resultado de mutações em um único gene. Entretanto, como já mencionado, esse gene pode modificar e ser modificado por outros genes, assim como por fatores
epigenéticos e pelo ambiente. Portanto, embora a presença do genótipo em um único lócus ainda seja responsável por ter o fenótipo da doença, a manifestação final do fenótipo pode estar sujeita à variação na sua
ex pressão. As seções a seguir descrevem os defeitos de um único gene, os quais, por meio da variabilidade da ex pressão do alelo mutante ou em função da localização do gene mutante, constituem desvios
aparentes ou reais dos padrões mendelianos básicos de herança aqui descritos.
Penetrância Incompleta ou Reduzida e Doenças de Início Tardio

Como definido, o portador de uma mutação dominante ou um homozigoto (ou heterozigoto composto) para mutações recessivas irá manifestar o fenótipo da doença. Isso é verdadeiro para muitas afecções genéticas,
mas ex istem algumas ex ceções a essa regra. Em termos de aconselhamento genético, tais ex ceções podem ser um dilema.
Penetrância incompleta ou reduzida refere-se a situações nas quais nem todos os indivíduos que carregam o genótipo da doença manifestam a doença. O grau de penetrância indica a probabilidade de um
indivíduo com o genótipo da doença desenvolver o fenótipo da doença. A penetrância diz respeito a um fenômeno do tipo “ tudo ou nada” , no qual algumas pessoas que herdaram o genótipo da doença não
ex pressam de forma nenhuma o fenótipo doente. Um ex emplo de penetrância incompleta pode ser um heredograma autossômico dominante com uma pessoa afetada, genitores não afetados, mas um dos avós
afetados. Como consequência, a característica parece pular uma geração (Fig. 54.3A)31,32.
FIGURA 54.3 Variações do padrão básico de herança mendeliana.
A Penetrância reduzida em um heredograma com retinite pigmentosa autossômica dominante (adaptado da ref. 31). B Alto grau de consanguinidade em uma família com
hipotricose, com membros da família afetados em muitas gerações. C Herança pseudodominante na atriquia autossômica recessiva com lesões papulares (APL). A herança da
APL nesse heredograma mimetiza um padrão de herança autossômico dominante resultante de um casamento entre uma paciente homozigota para a mutação genética
causativa (II:2) e um portador não afetado (adaptado da ref. 32). A legenda para os símbolos mais comuns usados na construção de um heredograma está na parte inferior da
Figura 54.2.
Um tipo particular de penetrância são as chamadas doenças tardias, caracterizadas por uma penetrância dependente de idade. Algumas doenças apresentam penetrância completa, mas só se manifestam a partir
de uma determinada idade. As características se manifestam desde o nascimento em doenças congênitas, mas ex istem muitos outros distúrbios em que os sintomas aparecem mais tarde. As doenças de Darier e
Hailey Hailey são bons ex emplos de penetrância dependente de idade, pois é comum as principais características dessas doenças só se desenvolverem entre a segunda e a quarta década de vida33,34. A
penetrância dependente de idade representa um desafio para o aconselhamento genético e o estabelecimento do padrão de herança de uma característica, na medida em que algumas pessoas podem ser muito
jovens para saber se estão afetadas ou não.
Expressão Variável
Um fenótipo de doença pode não somente deix ar de surgir por completo (penetrância reduzida), mas também pode haver variação na gravidade dos achados que desenvolve. Essa variação pode ser interfamiliar ou
mesmo intrafamiliar. Graus diferentes de manifestação fenotípica de um genótipo específico são chamados de expressão variável (ex pressividade variável). A doença de Darier e neurofibromatose tipo 1, por
ex emplo, ex ibem penetração completa em adultos, mas apresentam um amplo espectro de gravidade35.
A ex pressão variável de algumas características se manifesta também como uma tendência ao aumento da gravidade e diminuição da idade em que elas começam a se manifestar por meio das gerações
sucessivas. Esse fenômeno é relatado como antecipação genética e se apresenta como um desafio adicional para o aconselhamento genético. A maioria desses distúrbios compreende doenças neurológicas ou
musculares, como a doença de Huntingdon e a atax ia de Friedreich. Agora se conhece a base molecular da antecipação genética. Certos genes contêm um número variável de repetições de uma sequência de três
nucleotídeos, conhecidos como trinucleotídeos. Ex iste um limite para o número dessas repetições na população geral, a qual faz parte da variação normal. Por um mecanismo não conhecido (a hipótese do “ salto”
da DNA polimerase já foi proposta), o número dessas repetições pode aumentar sobremaneira e atingir o limite associado à doença. Com frequência, o número de repetições dentro desse limite tende a aumentar
através das gerações (embora também possa diminuir). A gravidade e a idade para o início da manifestação do fenótipo resultante estão correlacionadas com o comprimento da repetição. O paradigma da
antecipação genética é a distrofia miotônica, que apresenta uma “ cascata de doenças brandas, adultas, infantis e, então, doença congênita” em gerações sucessivas 36.
Inativação do X
Embora as mulheres possuam o dobro da dose do cromossoma X comparando-se com homens, para a maioria dos genes ligados ao X (com uma ex ceção aqueles na região pseudoautossômica), qualquer célula
individual no corpo de uma mulher tem apenas um único cromossoma X ativo. O mecanismo de inativação do X (lionização) é responsável pela compensação de dose nas mulheres. Durante o desenvolvimento
embriológico, um dos dois cromossomas X em cada célula é randomicamente inativado via mecanismos epigenéticos. Desse estágio em diante, todas as células derivadas (“ filhas” ) têm o mesmo cromossoma X
inativado, assim como a sua célula progenitora. Como resultado, uma mulher tem dois alelos para cada gene localizado dentro do cromossoma X, mas uma determinada célula apenas ex pressa um dos dois. Se um
desses alelos contiver uma mutação causadora de doença, o fenótipo resultante vai depender da proporção de células que ex pressam o alelo mutante em um tecido em particular. Como foi observado antes, isso
ex plica por que mulheres “ portadoras” de mutações recessivas ligadas ao X podem manifestar alguns sintomas da doença, e um fenótipo dominante ligado ao X em meninas costuma ser mais brando do que em
meninos (nos quais ele pode até ser letal).
De modo geral, cada alelo de um gene ligado ao X é ativo em metade das células de uma mulher. Mas essa proporção varia, e em alguns casos um cromossoma X específico está ativo em uma grande proporção
de células, o que é conhecido como inativação de X em desvio ou não randômica. Por ex emplo, meninas com incontinência pigmentar (por mutações no gene NEMO; Cap. 62) possuem inativação de X altamente
desviada, sugerindo uma seleção negativa contra as células com um alelo mutante ativo30. A inativação não randômica de X também foi observada em células hematopoéticas de portadoras mulheres de
disqueratose congênita ligada ao X37.
X equilibrado; translocações autossômicas também podem resultar na inativação de X não randômica, em geral do cromossoma X normal (não translocado). Acredita-se que isso ex plique as mulheres afetadas
por inteiro em alguns distúrbios recessivos ligados ao X. Tal é o caso de displasia ectodérmica hipo-hidrótica em portadores de uma translocação t(X;9)38.
Mutações de Novo
Em uma população, os alelos diferentes de um lócus genético, responsáveis tanto pela variação normal quanto pelo fenótipo doente, surgem por intermédio de eventos mutacionais no DNA. Um ex emplo é quando
uma doença genética autossômica dominante totalmente penetrante aparece em uma criança sem nenhum histórico familiar da condição. Em tais casos, a mutação de novo subjacente na maioria das ocasiões
ocorreu durante a meiose em um dos genitores. As mutações de novo são responsáveis por uma maior proporção de indivíduos afetados em doenças dominantes que são graves ou que de outra forma diminuem a
saúde reprodutiva mais do que em condições dominantes mais brandas.
A identificação de mutações de novo pode ter um impacto profundo no aconselhamento genético. Uma condição recessiva muitas vezes se apresenta com uma única criança afetada nascida de pais não
afetados; crianças futuras nascidas desses pais têm um risco de 25% da doença, mas (na ausência de consanguinidade) a probabilidade de a criança vir a ter um descendente afetado irá refletir a prevalência do
alelo mutante na população em geral. Se, por outro lado, uma única criança afetada nascida de pais não afetados tiver uma mutação dominante de novo, não ex istirá risco de recorrência para a futura descendência
dos genitores e para os irmãos da criança afetada, uma vez que uma segunda mutação de novo no mesmo gene será bastante improvável. Contudo, a criança afetada irá transmitir a mutação para 50% da sua
descendência, como é quase sempre visto na característica autossômica dominante. Uma ex ceção ao risco ex tremamente baix o de recorrência para pais, num segundo cenário, é a situação do mosaicismo
gonadal (veja a seguir).
As mutações de novo ocorrem com frequências variadas em distúrbios diferentes. Até 50% dos pacientes com neurofibromatose tipo 1 ou esclerose tuberosa (ambas condições autossômicas dominantes com
alta penetração) possuem uma mutação de novo. Como outro ex emplo, na EB distrófica dominante, a mesma mutação de novo, Gly2043Arg, no gene do colágeno tipo VII (COL7A1), tem ocorrido independentemente
em todo o mundo39.
Mosaicismo e Quimerismo
A inativação de X representa uma forma funcional do mosaicismo, com cada célula ex pressando o gene de apenas um dos dois cromossomas X. O mosaicismo genômico caracterizado por uma alteração na
sequência do DNA (afetando genes ou cromossomas) também pode ocorrer, originando um organismo geneticamente heterogêneo e potencialmente causando a doença. Quando uma mutação ou anomalia
cromossômica ocorre em uma célula durante o desenvolvimento embriônico (chamado de mutação pós-zigótica ou somática), suas células descendentes carregam a mesma mutação. O restante das células, não
afetadas pela mutação, carrega o alelo tipo selvagem (não mutante). O resultado é um indivíduo mosaico com duas populações de células diferentes. A localização da célula e o momento do evento mutacional
durante o desenvolvimento determinam tanto a distribuição quanto a ex tensão das células carregando a mutação nos indivíduos afetados, e o potencial de passar essa característica para as gerações futuras
(Cap. 62).
Como mencionado, quando um indivíduo possui uma mutação dominante de novo, o risco dos pais daquele indivíduo terem uma segunda criança afetada é na maioria das vezes baix o ao ex tremo. Mas ex istem
certos casos nos quais uma segunda criança é afetada inesperadamente, embora se tenha suspeitado de uma mutação de novo no início. Isso costuma ocorrer em consequência de um mosaicismo gonadal
(germinativo) em um dos pais (Cap. 62). Se uma mutação pós-zigótica dominante ocorrer após a separação das linhagens celulares gonadais e somáticas, e afetar esta última, o risco de transmitir a característica ao
filho daquele indivíduo é zero. Entretanto, se a mutação se estabelecer em uma célula gonadal ou precursora, uma proporção de gametas daquele indivíduo irá carregar o alelo da mutação. Na primeira geração
afetada, o padrão herdado mimetiza aquele do traço autossômico recessivo, uma vez que as crianças afetadas nascerão de genitores não afetados. Mas a herança irá seguir um padrão autossômico dominante
clássico nas gerações subsequentes. A informação principal para o aconselhamento genético é se a mutação está presente nas gônadas do indivíduo mosaico. A ex tensão do envolvimento das gônadas
determinará o risco de recorrência para a descendência.
O mosaicismo gonadal vem sendo documentado em muitos distúrbios, incluindo a neurofibromatose 1 e a EB distrófica dominante. Em um relato envolvendo a EB distrófica dominante, uma mutação foi
identificada em uma criança afetada nascida de pais não afetados 40. Embora uma mutação de novo seja a ex plicação mais provável, a possibilidade de mosaicismo gonadal foi considerada e o diagnóstico pré-
natal foi realizado durante a gravidez seguinte. Os resultados demonstraram que o feto tinha uma mutação idêntica à criança afetada, indicando um mosaicismo gonadal de um dos genitores.
Quando o mosaicismo afeta a pele, isso se torna evidente pela distribuição das alterações de pele (p. ex ., hipo ou hiperpigmentação, descamação, inflamação) seguindo as linhas de Blaschko ou em outros
padrões segmentares (p. ex ., uma distribuição em formato de tabuleiro de x adrez) (Cap. 62)41. O envolvimento mosaico da pele em distúrbios autossômicos dominantes foi classificado em dois tipos (Fig. 62.2). No
tipo 1, a pele “ segmentar” afetada carrega um alelo mutante heterozigoto, enquanto o genótipo da pele fora das áreas afetadas (que ex ibe aparência normal) carrega dois alelos do tipo selvagem. Ex emplos incluem
o nevo epidérmico e formas segmentares da doença de Darier. No tipo 2, a doença segmentar ocorre com maior intensidade num envolvimento mais difuso e mais brando com o mesmo fenótipo. Esses indivíduos
possuem um alelo mutante em todas as células do corpo (dando origem ao fenótipo difuso), e uma mutação de “ segunda tacada” que desativa ou deleta o alelo selvagem (p. ex ., perda de heterozigosidade; veja
a seguir) no segmento afetado com mais gravidade. Ex emplos incluem a poroqueratose linear superimposta à poroqueratose actínica superficial disseminada, leiomioma segmental em indivíduos com
leiomiomatose hereditária (veja a seguir) e doença de Hailey-Hailey segmentar na doença simétrica clássica mais branda42-44. Em pacientes com doenças cutâneas segmentais do tipo 1, deve-se considerar a
possibilidade de mosaicismo gonadal (além de somática). Um ex emplo seria um genitor com um nevo epidermolítico tendo uma criança com hiperqueratose epidermolítica (eritrodermia ictiosiforme congênita
bolhosa).
No mosaicismo reverso, uma mutação pós-zigótica ocasiona recuperação do fenótipo de tipo selvagem (parcial ou completamente) dentro da subpopulação de células em um indivíduo que possui uma doença
genética45. Os mecanismos para o mosaicismo reverso incluem uma mutação “ de retorno” (isto é, revertendo a mutação do ponto original), recombinação mitótica (com cruzamento de cromossomas homólogos
levando a células filhas normais homozigóticas e mutantes homozigóticas), conversão genética (na qual o cromossoma dominante não é alterado) e uma segunda mutação de local (p. ex ., que silencie um alelo
negativo dominante). O mosaicismo reverso que afeta a pele foi documentado na ictiose en confetti e vários tipos de EB45.
Por fim, as diferentes populações de células presentes em um mosaico derivam de um único zigoto homogêneo. Em contraste, ex istem ex emplos de indivíduos com populações de células que possuem uma
composição genética bem diferente. São chamadas de quimera e acredita-se que as diferentes populações celulares sejam resultado da fusão de dois zigotos (i.e., gêmeos dizigóticos fundidos) ou fertilização de
um óvulo por dois espermatozoides.
Endogamia
A endogamia é um dos fatores que podem modificar a frequência dos alelos em uma população, aumentando o número de homozigotos. Um casamento entre dois indivíduos que compartilham um ancestral comum é
chamado de consanguíneo.
Uma mutação recessiva pode ser transmitida sem ser detectada através de gerações no estado de heterozigótico. Se um portador de uma mutação recessiva gera filhos com um segundo portador de outra (ou da
mesma) mutação recessiva no mesmo gene, cada um dos filhos possui uma probabilidade de 25% de herdar ambos os alelos mutantes e, portanto, de manifestar a doença. A incidência geral de um distúrbio
recessivo depende da frequência dos alelos mutantes recessivos do gene afetado na população em geral. Entretanto, em populações consanguíneas, a probabilidade de dois portadores de uma mutação (em geral a
mesma mutação proveniente de um ancestral comum) procriarem é significativamente maior. Isso ex plica o aumento da prevalência de consanguinidade que é observada em famílias com doenças autossômicas
recessivas. A consanguinidade é frequente sobretudo em doenças nas quais os alelos mutantes são raros ao ex tremo na população em geral.
A descendência afetada, resultante de um casamento consanguíneo, será homozigota não apenas para a mutação patogênica, mas também para a região em volta do gene mutado, que reflete duas cópias da
mesma região cromossômica, a qual se move a partir do ancestral comum em direção a ramos diferentes da família e se unindo outra vez no casamento consanguíneo. As descendências afetadas são chamadas de
homozigotas por descendência, indicando que ambos os alelos mutantes são originários do mesmo alelo ancestral mutante. Quando só um membro da família é afetado, a presença de consanguinidade nos
genitores daquele indivíduo torna a condição autossômica recessiva mais provável. Ao analisar um heredograma, é importante considerar a possibilidade de consanguinidade (mesmo se desconhecido dos
genitores), ainda mais se genitores não afetados de uma criança afetada se originam da mesma área geográfica ou pertencem ao mesmo pequeno grupo étnico.
Uma vez que em uma população em endogamia ex iste uma probabilidade maior de que duas pessoas sejam parentes, é também possível que casamentos consanguíneos possam acontecer mais de uma vez no
mesmo heredograma. Nessas situações, é possível encontrar indivíduos afetados em gerações diferentes de uma mesma família, simulando uma característica autossômica dominante (Fig. 54.3B).
A maioria das considerações discutidas anteriormente para casamentos consanguíneos também pode ser aplicada em populações derivadas de um pequeno grupo de ancestrais e sujeitos ao isolamento
geográfico ou linguístico (p. ex ., populações da Finlândia, Islândia e Franco-Canadenses). Se um dos ancestrais portar uma mutação recessiva em particular, essa seria muito bem representada naquela população
“ isolada” . Conhecido como o efeito fundador, isso ex plica as incidências muito maiores de certas doenças em populações isoladas comparadas com outros grupos. Por ex emplo, uma grande proporção da
população branca atual da África do Sul descende de um pequeno número de colonizadores holandeses, e a alta incidência de porfiria variegata (Cap. 49) entre os sul-africanos foi rastreada a poucos desses
colonizadores no século XVII46.
Herança Quase-dominante (Pseudodominante)

A herança de uma característica autossômica recessiva também pode simular um padrão autossômico dominante (Fig. 54.3C) quando um indivíduo com um distúrbio autossômico recessivo encontra um portador de
uma mutação recessiva no mesmo gene. Nessas situações, cada criança tem 50% de probabilidade de herdar dois alelos mutantes. Embora esse seja o mesmo percentual observado em características
autossômicas dominantes, tal transmissão de genitor para descendente não é observada nas gerações seguintes, a menos que ocorra o evento improvável de um segundo casamento entre um homozigoto e um
heterozigoto. Em vez disso, o risco subsequente de ter uma criança afetada reflete a prevalência dos alelos mutantes na população em geral. Tais situações podem acontecer tanto em populações com endogamia
quanto sem endogamia, embora a probabilidade de tais casamentos ocorrerem seja maior na primeira.
Um ex emplo de herança pseudodominante foi descrito em uma família na qual uma mãe e um filho apresentavam atriquia com lesões papulares (sugerindo herança dominante), embora seja comum herdar essa
doença em uma forma autossômica recessiva. A análise molecular revelou que ambos, mãe e filho afetados, eram homozigóticos para mutações no mesmo gene, o que está de acordo com a natureza recessiva
dessa doença (Fig. 54.3C)32.
Perda de Heterozigosidade
Ex istem certos distúrbios nos quais a suscetibilidade para o desenvolvimento de certos tumores é transmitida como uma característica mendeliana. Nesses casos, indivíduos afetados normalmente carregam uma
mutação heterozigota germinativa em um gene supressor tumoral, o qual está envolvido na regulação do crescimento celular. Mutações inativadoras (perda de função) em ambos os alelos de um gene supressor
tumoral podem contribuir para a formação do tumor (Cap. 107). Indivíduos nestas famílias sofrem maior risco de desenvolvimento de tumor, já que uma única mutação somática inativando o segundo alelo (normal) do
mesmo gene pode desencadear a formação do tumor. Por essa razão, as formas transmissíveis de suscetibilidade ao câncer muitas vezes resultam no desenvolvimento de múltiplos tumores no mesmo indivíduo,
em oposição aos tumores individuais, em geral observados nos casos esporádicos. Quando se analisam os primeiros tumores, duas mutações são identificadas no gene supressor de tumor: (1) a mutação da
linhagem genética; e (2) uma nova mutação somática, que é chamada de “ segundo golpe” 47.
Um tipo de evento mutacional somático que costuma ser encontrado em tumores é conhecida como perda da heterozigosidade (LOH). Quando se analisa uma amostra de DNA tumoral proveniente de um indivíduo
heterozigótico para um polimorfismo específico (normalmente microssatélites, veja a seguir), os resultados provenientes do tumor podem, ao contrário, apresentar homozigosidade para um único alelo, se comparado
à heterozigosidade observada no DNA constitutivo. Conhecido por LOH, esse fenômeno pode resultar da delação que abrange o alelo normal ou conversão de gene que leva a duas cópias do alelo mutante
(conhecido como cópia neutra LOH). As células tumorais avançadas podem ex ibir LOH ex tenso através do genoma. Certas regiões nas quais o LOH é observado com frequência têm sido mostradas como
representantes das localizações dos genes supressores de tumor.
Ex emplos de síndromes de suscetibilidade tumoral herdada envolvendo a pele incluem leiomiomatose hereditária e câncer de células renais (HLRCC)48 e a síndrome de carcinoma de células basais nevoides
(síndrome de Gorlin)49. O HLRCC é causado por uma mutação de linhagem de germinação heterozigota no gene supressor de tumor fumarato hidratase (FH), e tumores (incluindo leiomiomas cutâneos) ex ibem LOH
ou uma mutação de perda de função secundária no FH48. A síndrome de Gorlin (caracterizada por carcinomas de células basais múltiplas, meduloblastomas e cistos de mandíbulas) é causada por uma mutação na
linhagem germinativa no gene patched 1 (PTCH1)49. Os tumores que se desenvolvem em indivíduos afetados costumam ex ibir LOH no lócus PTCH1, também seguindo o modelo de “ dois eventos” da
carcinogênese.
Herança Mitocondrial
A herança mitocondrial é um ex emplo de um defeito de único gene que não segue um padrão mendeliano clássico de hereditariedade (Cap. 63). Cada célula tem muitas mitocôndrias, cada qual contendo uma ou
mais cópias do genoma mitocondrial, uma molécula de DNA circular de 16 kb. Apenas as mulheres transmitem a mitocôndria para sua descendência, portanto não ex iste um complemento paterno. Durante a divisão
celular, as mitocôndrias se segregam aleatoriamente para cada uma das duas células filhas. Dessa forma, se a mãe carrega uma mutação em um gene localizado no cromossoma mitocondrial em apenas algumas
das suas mitocôndrias, as células-filhas podem herdar um número variável de organelas que carregam a mutação. A situação na qual todas as mitocôndrias carregam a mutação é conhecida como homoplasmia e
uma mistura de mitocôndrias carregando a versão normal ou a versão mutante do gene é chamada de heteroplasmia. O fenótipo resultante vai depender da proporção entre as mitocôndrias normais e mutantes dentro
de um tecido específico.
A herança mitocondrial resulta em um heredograma no qual mulheres e homens podem ser afetados, mas só mulheres podem transmitir a doença. A proporção de crianças afetadas parece ser randômica e ex iste
um alto grau de variabilidade na ex pressão do fenótipo.
Como ex emplo, a transição da adenina (A) para guanina (G) na posição 7.445 do DNA mitocondrial, afetando o gene que codifica o RNAt para serina, foi identificada como a causa de uma forma de queratodermia
palmoplantar com ou sem surdez neurossensorial associada. Nesses heredogramas a doença se apresenta com penetrância incompleta e gravidade variável 50,51.
Fenocópia
A fenocópia se refere a achados clínicos causados por fatores ambientais que mimetizam o fenótipo de um distúrbio genético. A porfiria cutânea tardia (PCT), por ex emplo, é um distúrbio autossômico dominante
causado por mutações no gene UROD que codifica a descarbox ilase uroporfirinogênio. Os pacientes afetados estão predispostos à fragilidade e ao surgimento de bolhas nas áreas ex postas ao sol. Um fenótipo
similar pode ser causado por ex posição a certos agentes químicos. Entre 1955 e 1961, cerca de 3.000 pacientes desenvolveram PCT na Turquia após a ex posição ao hex aclorobenzeno, que é usado para preservar
sementes de trigo. A PCT também foi registrada em indivíduos com ex posição industrial a certos hidrocarbonos 52 e pesticidas 53.
Epigenética e Imprinting
A epigenética diz respeito às mudanças hereditárias afetando a ex pressão de gene que não resulta de alterações na sequência de DNA54. Mudanças epigenéticas podem envolver a metilação de DNA ou
modificação de histonas (p. ex ., acetilação e desacetilação) e cromatina. O silenciamento gênico dependente de RNA pode também ocorrer sob a influência de pequenas e grandes espécies de RNA, incluindo
pequenos RNAs intervenientes (siRNAs)55, microRNAs (miRNAs)56 e grandes RNAs intervenientes não codificadores (lincRNAs)57.
O imprinting é um fenômeno epigenético no qual o sex o do genitor transmissor determina se genes específicos são ex pressos na prole (Fig. 54.4). Por ex emplo, o acasalamento de um leão macho com um tigre
fêmea resulta no gigante “ liger” (proveniente de herança de um gene de crescimento do pai leão que é “ ligado” ), enquanto um tigre macho e uma leoa produzem um “ tigon” consideravelmente menor (proveniente de
herança de um gene de crescimento da mãe leoa que é “ desligado” ).
FIGURA 54.4 Imprinting genômico.
Os genes A e B são silenciados epigeneticamente nos gametas masculino e feminino, respectivamente. As células somáticas nos homens e nas mulheres irão manter o
padrão do imprinting presente nos gametas. Na linhagem germinativa, ao contrário, o imprinting será apagado e o imprinting específico ao sex o correspondente será
estabelecido.
O efeito do imprinting fica evidente em particular no caso da dissomia uniparental (UPD), na qual os dois cromossomas homólogos são derivados do mesmo genitor, e não de um de cada genitor. Na
heterodissomia dois homólogos diferentes são herdados do mesmo genitor, e na isodissomia um único cromossoma de um genitor é duplicado. O UPD pode passar sem ser detectado para alguns cromossomas, e
ao mesmo tempo resultar em um fenótipo de doença para outros. Um ex emplo deste último é um UPD para cromossoma 15 nas síndromes de Prader-Willi e síndrome de Angelman (Fig. 54.5).
FIGURA 54.5 Síndromes de Prader-Willi e Angelman: doenças formadas por imprinting genômico.
A isodissomia uniparental que afeta um alelo mutante recessivo pode resultar em homozigosidade. O tipo Herlitz da EB juncional (JEB-H; também um ex emplo de heterogeneidade de lócus) é um distúrbio
autossômico recessivo que pode ser causado por mutações em um dos três genes codificadores de subunidades da laminina – LAMA3, LAMB3 e LAMC2. Tanto a UPD paterna quanto materna foram descritas em
pacientes JEB-H58. Por ex emplo, a isodissomia uniparental paterna foi encontrada como sendo subjacente na homozigosidade para uma mutação paterna LAMC2 em um paciente59. De forma semelhante, a
isodissomia materna foi relatada como sendo resultado da homozigosidade para uma mutação materna COL7A em crianças com EB distrófica recessiva60.
Além de suas funções em doenças monogênicas, as mudanças epigenéticas estão envolvidas no câncer. O câncer é tipicamente caracterizado por hipometilação global e hipermetilação específica de locais. A
hipometilação ativa genes de promoção de crescimento tais como HRAS, ciclina D1 (CCND1) e aquelas na família de antígenos de melanoma (MAGE)54. Por outro lado, a hipermetilação silencia os genes
supressores de tumor tais como o retinoblastoma 1 (RB1), von Hippel-Lindau (VHL), e adenomatose polipose coli (APC)54. Alterações epigenéticas também podem contribuir para distúrbios inflamatórios tais como
lúpus eritematoso sistêmico.
Distúrbios Cromossômicos
Anomalias cromossômicas são responsáveis por >50% dos abortos espontâneos
Os defeitos no número ou estrutura cromossômica podem resultar em doença
Rearranjos cromossômicos podem ser úteis para identificar genes de doenças localizados próx imos a pontos de quebra
As seções anteriores discutem as mutações que afetam um único gene, mas nem sempre é o caso. Por ex emplo, a maioria dos abortos espontâneos estudados apresenta anomalias cromossômicas 66, que
envolvem genes múltiplos contidos na região afetada em sua maioria.
As anomalias cromossômicas podem afetar o número ou a estrutura dos cromossomas. As diferenças na composição do DNA ao longo do cromossoma permitiram o desenvolvimento de técnicas de bandeamento
que distinguem cada cromossoma em um cariótipo; as anomalias cromossômicas, tanto numérica quanto estrutural, também podem ser reconhecidas. Além disso, o uso da hibridização in situ com fluorescência
(FISH), que detecta sequências de DNA menores do que 1 kb2, permite a identificação de mudanças muito pequenas na constituição cromossômica que não são visíveis com o uso das técnicas convencionais de
bandeamento. Ademais, os avanços na tecnologia de microarranjos permitiram o uso de hibridação genômica comparativa com base em arranjos para a detecção de variações de número de cópia genômica em um
nível consideravelmente maior de resolução do que em métodos baseados em cromossomas.
Alterações cromossômicas numéricas podem envolver todo o genoma (poliploidia) ou apenas um par de homólogos (aneuploidia). As únicas formas de poliploidia observadas em humanos são a triploidia,
com três conjuntos completos de cromossomas (3n), e a tetraploidia, com quatro complementos cromossômicos (4n). Entretanto, a menos que em mosaico, a poliploidia resulta em aborto espontâneo ou morte logo
após o nascimento. A aneuploidia se refere a cromossoma(s) ex tra(s) ou ausente(s). As únicas aneuploidias observadas são as trissomias, com três cópias de um único cromossoma, e, com menor frequência, as
monossomias. As trissomias para todo um cromossoma que são compatíveis com vida ex trauterina (fora do cenário de mosaicismo) envolvem os cromossomas 21 (síndrome de Down), 18 (síndrome de Edwards),
13 (síndrome de Patau) e 23 (XXY, síndrome de Klinefelter; XYY). A monossomia para o cromossoma X (síndrome de Turner) também pode ocorrer. Outras trissomias e monossomias podem ser observadas em formas
parciais ou com mosaicismo (p. ex ., em consequência de translocações).
Anomalias estruturais envolvem a quebra dos cromossomas. Elas são balanceadas se não houver nenhum ganho ou perda global de material genético, ou desbalanceadas quando estiverem acompanhadas de
informação genética adicional ou ausente. A estabilidade do cromossoma rearranjado resultante de divisões celulares vai depender da presença de um centrômero e dois telômeros, os elementos necessários para a
segregação correta dos cromossomas.
Alterações cromossômicas balanceadas incluem alguns tipos de translocações e inversões. Em uma translocação recíproca, sucedem duas quebras em dois cromossomas não homólogos e os segmentos
cromossômicos distais às quebras são trocados. O número total de cromossomas permanece o mesmo. Se o ponto de quebra da translocação afeta um gene ou a sua sequência regulatória, ou, de outra forma,
posiciona um gene sob o controle de novos elementos regulatórios (p. ex ., cromossoma Filadélfia), esse evento pode resultar em um fenótipo observável (p. ex ., leucemia mieloide crônica). O principal problema
com as translocações recíprocas aparece na prole dos seus portadores. Dependendo da combinação dos cromossomas parentais herdados, eles podem resultar em trissomia ou monossomia parciais para as
regiões cromossômicas envolvidas na translocação (p. ex ., uma anomalia cromossômica desbalanceada na criança).
Inversões são rearranjos balanceados nos quais se dão duas quebras no mesmo cromossoma e o segmento intermédio é invertido antes que o cromossoma seja reconstituído. Em uma inversão pericêntrica o
segmento invertido inclui o centrômero, enquanto em uma inversão paracêntrica as duas quebras ocorrem no mesmo braço do cromossoma, sem o envolvimento do centrômero.
Ex emplos clássicos de condições cutâneas associadas a anomalias cromossômicas são “ hipomelanose de Ito” e “ hipomelanose nevoide linear e espiralada” , nas quais estrias e espirais de hipo ou
hiperpigmentação seguindo as linhas de Blaschko são uma reflex ão do mosaicismo, e uma anomalia cromossômica muitas vezes pode ser identificada na pele afetada. Em algumas ocasiões, outras
genodermatoses são causadas por anomalias cromossômicas. A displasia ectodérmica hipoidrótica, por ex emplo, já foi diagnosticada em muitos pacientes com cromossomas X rearranjados, tais como nas
translocações X;autossoma ou deleções gênicas envolvendo o gene EDA62. Outro ex emplo é a síndrome de Ambras, uma forma de hipertricose universal congênita. Vários casos foram relatados com anomalias
citogenéticas envolvendo uma região cromossômica comum, 8q22. Um dos pacientes teve uma inversão pericêntrica balanceada indicada (8) (p11.2, q22)63 e um segundo paciente teve uma inversão paracêntrica
(8) (q12, q22)64. O fato de duas anomalias cromossômicas independentes envolverem a mesma região cromossômica em pacientes sem relação com a mesma doença rara sugere que a região cromossômica 8q22
contém um gene candidato ou região regulatória responsável pelo fenótipo da síndrome de Ambras 65. Há pouco tempo, relatou-se um efeito de posicionamento resultando na ex pressão diminuída do gene da
síndrome trico-rino-falangeal I (TRPS1) no 8q23 em pacientes com a síndrome de Ambras 66.
Identificação de genes relacionados com doenças

A clonagem funcional depende de conhecimento da função do gene, mas não sua localização dentro do genoma
A clonagem posicional envolve a ligação a um gene de doenças específicas a uma região de um marcador genético usando cromossomas
As abordagens de gene candidato posicional para a identificação de gene utilizam tanto informações posicionais quanto funcionais
Em geral, duas abordagens principais, clonagem funcional e/ou posicional, são utilizadas para a identificação do gene responsável por um distúrbio mendeliano (monogênico). O método em geral depende do tipo
de informação disponível sobre a característica específica.
A clonagem funcional requer algum conhecimento prévio a respeito da função defeituosa, mas nenhuma informação posicional é necessária. Quando a função alterada que leva ao fenótipo da doença é
conhecida, como o defeito bioquímico ou a própria proteína defectiva, muitos métodos podem ser aplicados para a clonagem do gene correspondente. Contudo, apesar de a clonagem funcional ter facilitado a
clonagem de genes no passado, a sua aplicação é muito limitada, uma vez que poucos distúrbios apresentam um defeito bioquímico óbvio, por ex emplo, a atividade da tirosinase no albinismo oculocutâneo.
O método do gene candidato utiliza a informação sobre a via defectiva, a função, a estrutura ou o tecido relacionado com o fenótipo. A ex pressão de um gene (no mesmo tecido em que ele é afetado pelo fenótipo
da doença), sua função (p. ex ., seu papel em uma determinada via metabólica ou estrutura celular) e sua homologia ou relacionamento com os genes mutados, responsáveis por fenótipos relacionados, podem ser
bons pontos de partida na escolha de um gene candidato. Fontes de informação adicionais bastante úteis são os modelos animais. Ex istem muitos ex emplos, embora também algumas ex ceções, em que fenótipos
prox imamente relacionados em camundongos e humanos são causados por mutações em genes ortólogos (genes homólogos em espécies diferentes). Por meio da abordagem de gene candidato, dois grupos
separados identificaram mutações no gene transglutaminase 1 (TGM1) como a base molecular para a ictiose lamelar (LI; Cap. 57), um distúrbio autossômico recessivo da queratinização67,68. Huber et al.67
ex aminaram o gene TGM1 após análises que demonstraram diminuição ou ausência de atividade e ex pressão dessa proteína nos pacientes com LI. Por outro lado, Russel et al.68 estudaram o TGM1 e outros
genes com base na participação conhecida das proteínas codificadas na formação do estrato córneo.
A clonagem posicional se inicia com a atribuição cromossômica da região que contém o gene defectivo por meio da análise de ligação. A clonagem posicional tem sido uma ferramenta poderosa para a
identificação de genes relacionados com doenças, na medida em que, para a maioria delas, a única informação disponível é a observação do fenótipo que está segregando nos heredogramas. A identificação do
gene responsável pela displasia ectodérmica hipoidrótica é um ex emplo da clonagem posicional. O lócus genético foi mapeado na região cromossômica Xq12–q13.1 por meio da análise de ligação e de
translocações em pacientes mulheres. Após encontrar os supostos novos genes no intervalo da doença, Kere et al.69 identificaram o gene EDA, o qual codifica a ectodisplasina (Cap. 63).
O método que possibilita a maioria dos resultados, contudo, usa uma combinação tanto da informação funcional quanto da informação posicional. No método do candidato posicional, uma vez que a localização
cromossômica do lócus da doença é conhecida, a informação funcional é utilizada para a análise direta dos genes candidatos contidos naquela região cromossômica particular (veja a seguir). Um método de
clonagem posicional 70 bem como uma técnica do gene candidato71 foram utilizados por grupos independentes na identificação do ABCA12 como o gene responsável pela ictiose arlequim.
Informações prévias sobre a localização do gene, tais como a presença de anomalias cromossômicas ou LOH em um paciente, podem acelerar de modo considerável a identificação dos genes relacionados com
a doença. Essas anomalias cromossômicas são translocações, inversões, deleções ou duplicações, na maioria dos casos. A ocorrência de translocações X autossômicas envolvendo o mesmo ponto de quebra no
cromossoma X em várias mulheres afetadas pela displasia ectodérmica hipoidrótica ajudou a indicar a localização do gene causador da doença. Em conjunto com a análise de ligação e observações de pequenas
deleções nos pacientes afetados, isso causou identificação do gene EDA69.
Da mesma forma, a LOH pode fornecer indicações sobre onde o gene da doença poderia estar. Foi comprovado que a LOH é útil em particular na identificação de genes supressores tumorais. A cilindromatose
familiar é herdada como uma característica autossômica dominante, e > 70% dos tumores ex ibem LOH na região do gene que causa a doença; em todos os casos, o alelo perdido nos tumores é o alelo tipo
selvagem. Além disso, tais tumores não apresentam qualquer outra região de LOH no genoma. A análise de ligação combinada com a presença da LOH permitiu a identificação do gene supressor tumoral mutado
CYLD72,73.
Análise de Ligação
Para muitos distúrbios não ex iste qualquer informação prévia acerca da função defectiva ou sobre a possível localização do gene da doença. Em tais situações, a clonagem posicional pelo método da análise de
ligação é conduzida para o mapeamento do local do gene relacionado com a doença. O objetivo da análise de ligação é a identificação da região cromossômica transmitida junto com o fenótipo da doença
(cossegregada). Quando essa região é identificada, diz-se que a doença está ligada ao lócus genético.
Os pré-requisitos para a ex ecução de uma análise de ligação incluem uma definição precisa do fenótipo, a disponibilidade de heredogramas com suficiente informação de ligação (poder), um mapa “ denso” com
marcadores altamente polimórficos e a aplicação de análise estatística. Depois de definido o fenótipo a ser estudado, deve-se ter em mente que a correspondência entre um gene e uma doença não é sempre linear.
Ex istem inúmeros ex emplos de heterogeneidade alélica, com diferentes mutações no mesmo gene resultando em diferentes fenótipos (Tabela 54.2), e de heterogeneidade de lócus, na qual os mesmos fenótipos, ou
fenótipos muito similares, são causados por mutações em genes diferentes (Tabela 54.3). Além disso, uma vez que o gene da doença não é conhecido e que o fenótipo em si será usado no rastreamento do gene da
doença ao longo do heredograma, é essencial saber se circunstâncias especiais, tais como a penetrância incompleta, a penetrância dependente de idade ou fenocópias, podem ser esperadas.
Tão logo o fenótipo seja estabelecido com clareza, uma amostra grande o bastante deve ser escolhida para se alcançar resultados significantes em termos estatísticos. Estudos de ligação são usualmente
conduzidos tanto com base em um único heredograma grande quanto em muitos heredogramas menores. O primeiro método garante uma homogeneidade da amostra, mas isso pode não estar disponível para todas
as doenças, enquanto a segunda abordagem introduz a possibilidade não desejada da heterogeneidade de lócus.
De posse de uma coleção de amostras grande o suficiente e bem caracterizada, a análise de ligação pode ser feita. Os métodos de análise de ligação e mapeamento genético em geral contam com a
recombinação genética ou crossing-over. O princípio desse método é que, quanto mais próx imos dois lócus estiverem, menor será a frequência com que eles serão separados por recombinação durante a meiose.
Os lócus muito próx imos quase nunca são separados por recombinação, enquanto a recombinação ocorre com maior frequência entre lócus no mesmo cromossoma que são separados por uma distância maior;
quanto maior a distância, maior a frequência da recombinação. Uma combinação específica de alelos para muitos lócus próx imos uns aos outros no mesmo cromossoma é conhecida como um haplótipo (Fig. 54.6).
Em decorrência da distribuição aleatória dos cromossomas homólogos maternos e paternos durante a meiose, lócus localizados em cromossomas diferentes irão se segregar independentemente.
FIGURA 54.6 Haplótipos para uma região cromossômica contendo quatro lócus polimórficos, A, B, C e D.
Os lócus muito próx imos quase nunca serão separados por recombinação.
A frequência de recombinação (θ) entre dois lócus reflete a distância genética e física entre eles. Uma fração de recombinação de 1% ou 0,01 é equivalente a mais ou menos 1 centimorgan (cM), que é uma
unidade da distância genética.
Quando a análise de ligação é conduzida, o gene da doença é desconhecido. A transmissão do fenótipo da doença é comparada com a transmissão dos lócus polimórficos ao longo do genoma que servem como
marcadores. O objetivo é encontrar um ou mais polimorfismos transmitidos da mesma maneira que seria esperada para o gene da doença. O lócus da doença é então considerado como estando ligado a esse
marcador, o que permite aos investigadores seguir o gene da doença pelo heredograma até que ele seja, de fato, identificado. É importante notar que o marcador de ligação não é necessariamente o próprio gene da
doença, mas, apenas, um lócus ligado com prox imidade.
Ex istem muitos tipos de polimorfismo de DNA, mas nem todos são bons marcadores para uma análise de ligação. Os dois requisitos são: (1) informatividade, que reflete o número e a frequência de diferentes
alelos em um lócus (que aumenta a probabilidade de um indivíduo vir a ser heterozigoto); e (2) a distribuição (densidade) dos polimorfismos, com menores distâncias entre lócus permitindo ligação a ser detectada
com menores amostras.
Embora os microssatélites (repetições transicionais de dois a quatro nucleotídeos, por ex ., [CA]n) tenham sido usados para a análise de ligação no passado, a análise de ligação por todo o genoma usando
polimorfismo de nucleotídeo simples (SNP; Fig. 54.7) com microarranjos de DNA se tornou o método de eleição. SNPs se referem à presença de nucleotídeos diferentes em uma posição específica (Fig. 54.7 A,B)3,
enquanto os microssatélites variam em comprimento em razão dos diferentes números de sequências repetidas 74 (Fig. 54.7C). Os microarranjos de DNA usados para a análise de ligação permitem a genotipagem de
mais de 1 milhão de SNPs em um único ex perimento e também fornece informações sobre a variação de número de cópia e LOH.
FIGURA 54.7 Tipos de polimorfismo – polimorfismo de nucleotídeo único (SNPs) e microssatélites.
As SNPs consistem em substituições de uma única base e podem ser detectadas pelo sequenciamento de DNA (A) e clivagem com enzima de restrição (B). A Substituição
pontual (setas) trocando uma citosina (C) por uma timidina (T) identificada pelo sequenciamento do DNA. B A sequência ggAtcc é o local-alvo para a enzima de restrição
BamHI. Na presença dessa sequência específica, a enzima vai cortar o DNA em dois fragmentos, detectados como duas bandas em um gel de agarose (alelo 2). Se essa
sequência for alterada por uma substituição de base e, portanto, não for mais reconhecida pela enzima, nenhuma clivagem ocorrerá (alelo 1). Um polimorfismo que afeta o sítio
de reconhecimento de uma enzima de restrição é conhecido como um RFLP (polimorfismo de comprimento do fragmento de restrição). C Ex emplo de microssatélites. A
unidade de repetição do microssatélite mostrada aqui é o dinucleotídeo (CA). O número de repetições paralelas da unidade (CA) pode variar em cada alelo. A figura mostra dois
indivíduos heterozigóticos para o número de repetições desse dinucleotídeo. As diferenças de comprimento entre esses alelos aparecem como bandas de DNA de tamanhos
diferentes em um gel de poliacrilamida.
Depois de reunidos os dados obtidos pelo rastreamento genômico, uma análise estatística é realizada para determinar a significância dos resultados. Deve-se considerar a possibilidade de falsos positivos haja
vista que mais de uma região que mimetiza a transmissão do gene da doença em um heredograma em particular pode ser encontrada por acaso. O valor estatístico usado é o LOD score (Z), que é o logaritmo da
probabilidade em favor da ligação. O escore LOD testa a ligação entre dois lócus (um marcador e o gene da doença, ou dois marcadores polimórficos), o que é conhecido como análise dos dois pontos. Por
convenção, um escore LOD de ≥3 (significando uma probabilidade ≥1.000:1 de que a ligação observada não tenha ocorrido por acaso) é interpretado como indicando uma ligação entre dois lócus, enquanto um
escore LOD de ≤ − 2 ex clui a ligação. Os valores entre 3 e −2 não são conclusivos (isto é, não são suficientes para provar a ligação). Os cálculos do escore LOD são feitos usando um software estatístico
especializado. Esses cálculos são feitos assumindo-se um padrão de herança específico, a frequência do alelo da doença, a penetrância, a possibilidade de fenocópias etc. Esse tipo de análise no qual o modelo
de estudo é especificado é conhecido como análise paramétrica.
O uso de mais de um marcador pode ser útil, uma vez que um heredograma específico pode ser informativo para marcadores diferentes. A análise dos dados provenientes de marcadores diferentes em um dado
momento é denominada análise de multipontos, em oposição à análise dos dois pontos já descrita.
Refinamento do Intervalo de Ligação

A identificação do intervalo de ligação fornece uma ideia da localização mais provável do gene da doença, mas muitas vezes esses intervalos são muito grandes para serem confiáveis (5-10 cM ou mesmo maiores),
contendo centenas de genes. A menos que um gene candidato óbvio seja identificado a princípio, uma etapa adicional de restringir o lócus da doença é necessária. Esse refinamento do local da doença pode ser
atingido de formas diferentes. Encontrar o LOH ou uma anomalia cromossômica em um subconjunto de pacientes é útil, mas tais informações adicionais em geral não estão disponíveis. Para a maioria das doenças
genéticas, a restrição do intervalo de ligação requer o aumento no número de indivíduos estudados e/ou número de marcadores analisados dentro da região definida. Quando muitos marcadores próx imos são
analisados, o gene da doença é ligado a um certo haplótipo em vez de a um único marcador.
Nessa etapa do estudo, a análise dos haplótipos (Fig. 54.6) é essencial para encontrar recombinações que possam diminuir ainda mais o intervalo de ligação. O objetivo é identificar os limites do menor intervalo
possível, definidos pelos marcadores mais próx imos que mostram recombinação com o fenótipo da doença. Eventos de recombinação podem “ quebrar” o haplótipo compartilhado em diferentes membros/gerações
do heredograma. A identificação de um indivíduo no qual a recombinação tenha ocorrido dentro do haplótipo associado à doença, conhecido como evento-chave de recombinação, reduz a região na qual se acredita
que o gene da doença esteja localizado (Fig. 54.8). Ao identificar diferentes eventos-chave de recombinação, o intervalo de ligação pode ser restringido aos poucos.
FIGURA 54.8 Análise dos haplótipos para o refinamento de um intervalo de ligação.
O haplótipo associado à doença, 4 4 1 1 3 2 (realçado em azul), foi quebrado por recombinação genética em três membros da família (estrelas). Os dois indivíduos
recombinantes-chave, III:8 e IV:1, permitiram a restrição do intervalo da doença. A legenda para os símbolos mais comuns usados na construção de um heredograma está na
parte inferior da Figura 54.2.
Genes de Candidatos Posicionais

Quando o intervalo de ligação não pode ser ainda mais reduzido, iniciam-se tentativas de identificação do gene efetivo da doença. As informações agora disponíveis sobre o genoma humano tornam a abordagem de
candidato posicional a estratégia mais poderosa de clonagem de gene de doença. Dados de sequência podem ser obtidos por intermédio de recursos de internet, tais como o National Center for Biotechnology
Information (NCBI; www.ncbi.nlm.nih.gov) e Ensembl (www.ensembl.org/), nos quais o usuário pode navegar por mapas integrados de marcadores polimórficos, genes conhecidos e genes previstos.
O processo pelo qual os genes responsáveis pelas doenças de Darier e Hailey-Hailey foram identificados é um ex emplo da abordagem de candidato posicional. O gene subjacente da doença de Darier foi
localizado no cromossoma 12 por análise de ligação75,76. Após o refinamento da região, vários genes foram identificados no intervalo de ligação. Entre eles, o gene ATP2A2, que codifica a bomba de cálcio
SERCA2, foi considerado um bom candidato por causa do papel do cálcio nas junções epiteliais (defeituosas na epiderme dos pacientes com a doença de Darier) e diferenciação celular. De fato, ATP2A2 foi
observado mutado nesses pacientes.
Em outro estudo, foi estabelecida a ligação ao cromossoma 3 para o similar fenótipo da doença de Hailey-Hailey 77. Por sorte, um gene dentro do intervalo de ligação, o ATP2C1, mostrou homologia às cálcio
ATPases e, em consequência, foi postulado como tendo uma função relacionada com a SERCA2. Como esperado, esse gene estava mutado nos pacientes com Hailey-Hailey 78.
Os modelos com camundongos representam outra ferramenta poderosa na identificação de genes relacionados com doenças. Tal método se baseia na ex istência de regiões cromossômicas que partilham a
mesma origem evolutiva, conhecidas como regiões sintênicas. Assim que o intervalo genético em humanos é determinado, o intervalo sintênico em camundongos pode ser analisado para a identificação de genes
candidatos adicionais. Mais ainda, se um fenótipo semelhante no camundongo tiver sido mapeado naquela região e se o gene mutado for conhecido, este se torna um ex celente candidato para o seu equivalente em
humanos e vice-versa. Essa abordagem genômica comparativa foi usada para identificar mutações no gene hairless nos pacientes portadores da atriquia com lesões papulares 79 e mutações no gene da
desmogleína 4 em pacientes com hipotricose localizada autossômica recessiva80, pois defeitos nesses genes levam a fenótipos semelhantes entre camundongos (nos quais as mutações foram primeiramente
descobertos) e humanos.
Identificação de Mutações
Uma vez que um gene candidato é identificado, o seu envolvimento na doença deve ser comprovado. Isso envolve a identificação de mutações patogênicas, que são variantes de DNA presentes nos pacientes
afetados e ausentes na população-controle. Ex istem vários tipos diferentes de mutações. Mutações pontuais consistem na substituição de um único nucleotídeo. Essa troca pode ocasionar uma substituição do
aminoácido (mutação de sentido trocado – missense mutation), a criação de um códon de terminação (mutação sem sentido – nonsense mutation) ou nenhuma mudança na sequência da proteína (mutação
silenciosa – silent mutation). Também podem ocorrer pequenas duplicações, inserções ou deleções. Se estas afetarem uma parte da sequência codificadora da proteína de uma forma que ela não seja múltipla de
três nucleotídeos (um códon), ocasionarão um erro na sequência restante da proteína e, muitas vezes, a geração de um códon prematuro de término. Esses tipos de mutação podem afetar tanto sequências
codificadoras quanto não codificadoras, isto é, a região promotora, sinais consensuais de splicing e outras posições-chave intrônicas. Grandes rearranjos, tais como deleções parciais ou deleções completas do
gene, também podem ocorrer. É importante reconhecer que algumas mutações, em especial as mutações sem sentido e as substituições silenciosas, podem ser variantes não patogênicas presentes na população
geral como polimorfismos.
Características complexas
Doenças mendelianas clássicas, nas quais um defeito em um único gene é suficiente para causar a doença, representam apenas uma pequena proporção das doenças genéticas. Ex istem muitas doenças comuns
que, apesar de hereditárias, não são resultado de defeito em um único gene. Ao contrário, elas se desenvolvem em decorrência de múltiplos fatores genéticos que possibilitam a suscetibilidade da doença,
interagindo entre si e com o ambiente. Tais características são conhecidas como características complex as ou multifatoriais. Elas tendem a se agrupar ou agregar em famílias, mas não seguem o padrão mendeliano
de transmissão.
Em contraste com o risco de recorrência relativamente claro das características mendelianas, o risco de características multifatoriais é estimado com base em dados epidemiológicos. Alguns ex emplos de
características complex as na dermatologia incluem a dermatite atópica, o vitiligo, a psoríase e a alopecia areata. A ausência de um padrão de transmissão mendeliano pode ser observada quando uma coleção de
heredogramas com a mesma característica complex a é analisada (Fig. 54.9).
FIGURA 54.9 Heredogramas com a alopecia areata como um ex emplo de doença dermatológica multifatorial.
Embora alguns dos heredogramas possam mimetizar padrões mendelianos de herança por indivíduo (A, B), outros ex ibem um padrão mais complex o (C,D). Em alguns casos,
a doença pode ser herdada de dois braços não relacionados da família (C). Um único modo de herança não pode ser estabelecido para a doença como um grupo. A legenda
para os símbolos mais comuns usados na construção de um heredograma está na parte inferior da Figura 54.2.
A meta no estudo das características complex as é a identificação de variantes de DNA em vários genes diferentes, cada um com uma contribuição para o fenótipo final e conferindo um grau de suscetibilidade ao
portador. Até pouco tempo atrás, a identificação de variantes genéticas que contribuíssem para características complex as era lenta e desafiadora. Entretanto, a caracterização da variação genômica humana normal e
o desenvolvimento de tecnologias baseadas em microarranjos agora permitem estudos de associação genômica ampla (GWAS) nos quais várias centenas de milhares de SNPs podem ser analisados em centenas
de indivíduos para determinar a arquitetura genética de doenças complex as. As etapas envolvidas no GWAS são mostradas na Fig. 54.1081.
FIGURA 54.10 Estudo de associação genômica ampla (GWAS).
A Em um GWAS com um delineamento de caso-controle, polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNPs; marcadores de variação genética) através do genoma humano são
genotipados usando microarranjos de DNA em um grande grupo de indivíduos com uma certa doença e comparados aos controles da população em geral. B Um pequeno local
no cromossoma 9 (representando um minúsculo fragmento do genoma) contendo dois SNPs é mostrado como ex emplo. C A intensidade da associação entre cada SNP e a
doença é calculada com base na prevalência daquele SNP nos casos comparados com os controles. Por ocasião do grande número de testes estatísticos que são realizados
e a resultante alta tax a de falso-positivos, a significância estatística em geral é estabelecida como um valor de P de 10−8. Neste ex emplo, SNPs 1 e 2 no cromossoma 9 são
associados à doença, com valores de P de 10−12 e 10−8, respectivamente. D Para todos os SNPs genotipados que passaram pela triagem de controle de qualidade,
a localização cromossômica é projetada no eix o x e o logaritmo negativo do valor de P no eix o y (um gráfico Manhattan). Cada cromossoma é apresentado com uma cor
diferente. Os resultados implicam um local no cromossoma 9, marcado por SNPs 1 e 2, que são adjacentes uns aos outros (gráfico à direita) e outros SNPs vizinhos. Adaptado
com permissão de Manolio TA. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. N Engl J Med. 2010;363:166–76.
Embora útil e bastante popular, o GWAS ex ibe desafios significativos, primeiro relacionados com a seleção de doenças adequadas para análise e obtenção de um tamanho amostral grande tanto de casos quanto
de controles. Uma investigação bem-sucedida requer que o fenótipo de interesse possa ser sensitiva e especificamente diagnosticado ou medido. Além disso, coleções ex tremamente grandes de pacientes
precisam ser estudadas de forma a se identificar uma contribuição relevante em termos estatísticos de algum fator genético.
O racional para GWAS é que doenças comuns são atribuídas a variantes alélicas comuns presentes em mais de 1-5% da população82. Com poucas ex ceções (p. ex ., degeneração macular relacionada com a
idade) nas quais a herança é ex plicada por um pequeno número de variantes comuns com um grande efeito, a proporção de herança ex plicada pelas variantes identificadas costuma ser até certo ponto pequena
(p. ex ., 20% )82. Acredita-se que a “ herança faltante” seja ex plicada por grandes números de variantes com pequenos efeitos, variantes raras, variantes estruturais tais como alterações no número de cópia,
interações gene-gene, e a função do ambiente compartilhado entre parentes.
Ex emplos de GWAS na dermatologia incluem os que investigam a suscetibilidade a psoríase, dermatite atópica, vitiligo, alopecia areata, nevo melanocítico, melanoma e carcinoma de células basais, além de
variação na pigmentação da pele e cabelos 83-91. Estudos de psoríase revelaram vários lócus de suscetibilidade, incluindo o complex o de histocompatibilidade principal (MHC) e genes tardios envolvidos na
formação do estrato córneo, além de genes envolvidos na interleucinas, fator-α de necrose tumoral e fator-κB nuclear de sinalização89,90. O GWAS em pacientes com alopecia areata implica genes envolvidos na
imunidade inata e adaptativa (p. ex ., controlando a ativação de células killer naturais e células T regulatórias), como também aqueles especificamente ex pressos no folículo piloso91. A pigmentação da pele e do
cabelo foi ligada a variantes no receptor de melanocortina 1 (MC1R), tirosinase (TYR), canal 2 de segmento de dois poros (TPCN2), família de portador soluto 24 membro 4 (SLC24A4), proteína agouti sinalizadora
(ASIP) e ligante KIT (KITLG)84. Vários desses lócus (p. ex ., MC1R, TYR, ASIP) também foram associados à suscetibilidade ao melanoma85,87.
Além de GWAS, o conhecimento reunido de distúrbios mendelianos forneceu dicas importantes para a etiologia das características complex as mais comuns relacionadas. Como um ex emplo, mutações de perda
de função no gene filagrina (FLG) foram antes identificadas em pacientes com ictiose vulgar, que também apresentaram uma alta incidência de dermatite atópica92,93. Os mesmos alelos de perda de função no gene
FLG foram em seguida definidos como representando um forte fator de predisposição para dermatite atópica, com ao menos um alelo presente em 20-50% das crianças e adultos afetados em populações europeias
e asiáticas 92. Outro gene associado à dermatite atópica é o SPINK5, mutações de perda de função no qual causam a síndrome de Netherton, um distúrbio ictiosiforme autossômico recessivo com manifestações
atópicas 94. Uma associação significativa foi observada com uma variante específica SPINK5 (Glu420Lys) e dermatite atópica94, fornecendo insights potenciais na patogênese deste distúrbio multifatorial.
Homozigosidase para a mutação W185X no gene PVLR1 foi mostrada como sendo causadora da fenda labial/palatina autossômica recessiva (CLP) com displasia ectodérmica, vista com muita frequência na Ilha
de Margarita, no norte da Venezuela87. Essa mesma mutação foi mostrada como estando super-representada entre indivíduos com CLP isolado multifatorial no norte da Venezuela (5,8% ) quando comparado com
indivíduos controle para a mesma população (0,4% ). Embora esses resultados sejam bem significativos, eles constituem apenas um fator de risco genético moderado, já que apenas um pequeno número de
pacientes com CLP carrega a mutação95.
A identificação de fatores genéticos que aumentam a suscetibilidade a características complex as pode revelar vias para o desenvolvimento de terapias-alvo e maneiras de modificar fatores ambientais-chave que
contribuem para problemas de saúde comuns. A identificação de genes relacionados com doenças é, portanto, de suma importância não só para o aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal, mas também
como o primeiro passo para a elucidação dos mecanismos envolvidos em uma grande variedade de doenças (desde genodermatoses raras até condições multifatoriais comuns) e no desenvolvimento eventual de
tratamentos eficazes.
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55
Base Genética das Doenças Cutâneas

Vered Molho-Pessach e Julie V. Schaffer

Avanços na tecnologia molecular resultaram em elucidação das bases genéticas da maioria dos distúrbios cutâneos herdados em um único gene, melhorando muito a compreensão que temos
dessas doenças
A base de dados online de McKusick da Herança Mendeliana no Homem (OMIM – Online Mendelian Inheritance in Man) fornece informações atualizadas e facilmente acessíveis sobre os genes
humanos e as doenças genéticas. Cada dado de gene ou fenótipo recebe um número MIM específico de seis dígitos
As correlações genótipo-fenótipo nas genodermatoses são muitas vezes complex as, com múltiplos ex emplos de heterogeneidade alélica (mutações em um único gene que causam mais de um
distúrbio) e heterogeneidade de lócus (mutações em genes diferentes que causam o mesmo distúrbio)
A classificação molecular de genodermatoses em categorias, como defeitos de queratina e defeitos do envelope nuclear, complementa a classificação morfológica tradicional, esclarecendo os
patomecanismos e relações entre doenças
Certas associações sindrômicas de fato representam síndromes de genes contíguos, causadas por grandes deleções que afetam dois ou mais genes vizinhos
O mosaicismo tipos 1 e 2 em distúrbios dominantes autossômicos foram confirmados em um nível molecular e o mosaicismo funcional do cromossoma X pode levar a uma distribuição mosaica
de lesões cutâneas em pacientes mulheres heterozigóticas para distúrbios ligados ao X
Determinar a base molecular de um distúrbio cutâneo monogênico (como epidermólise bolhosa juncional tipo não Herlitz) pode nos ajudar a compreender a patogênese de uma doença cutânea
adquirida (como penfigoide bolhoso)
A pesquisa molecular começou a preparar o caminho da meta final da terapia genética para distúrbios cutâneos herdados severos, como a epidermólise bolhosa distrófica ou juncional
Ab r ev i açõ es
AD, autossômico dominante; AR, autossômico recessivo; XD, dominante ligado ao X; XR, recessivo ligado ao X.
Introdução
Em 1987, deleções no gene da esteroide sulfatase foram identificadas como a causa da ictiose recessiva ligada ao X1. Isso proclamou uma era de tremendo progresso na elucidação das bases genéticas de
distúrbios cutâneos herdados, que foi possível graças aos rápidos avanços na tecnologia molecular (incluindo a desenvolvimento recente do sequenciamento de nova geração), descoberta de genes candidatos,
utilização de modelos animais e sequenciamento do genoma humano (incluindo polimorfismos de único nucleotídeo [SNPs] úteis para análise de ligação e mapeamento de homozigosidade; Cap. 54)2-4. Melhor
compreensão dos caminhos de sinalização, moléculas envolvidas na comunicação célula-célula e adesão, e mecanismos de diferenciação cutânea também contribuíram para esse progresso.
Como resultado dessa ex plosão na pesquisa, mais de 1.000 genes foram reconhecidos como responsáveis por um determinado fenótipo humano no ano 2000, com aprox imadamente 300 doenças, incluindo
anormalidades cutâneas 5; em 2012, esses números tinham aumentado para mais de 3.500 e 1.000, respectivamente6-8. Atualmente, as bases genéticas moleculares da maioria dos distúrbios cutâneos herdados
em um único gene foram estabelecidas 9,10. O surgimento de novas bases de dados genômicos e proteômicos transformou as abordagens da clonagem posicional laboriosa e estudos funcionais tradicionais,
contornando obstáculos anteriores ao estudo das doenças raras e facilitando a identificação de genes candidatos. Por ex emplo, a genotipagem SNP baseada em microarranjos (Cap. 3) possibilitou a identificação de
mutações ABCA12 como a causa de ictiose arlequim; embora a análise de ligação clássica não fosse possível por causa do tamanho limitado dos pedigrees, mapeamento de homozigosidade (utilizando a
tecnologia mencionada) ligou essa doença recessiva autossômica à região de homozigosidade compartilhada por indivíduos afetados de procedências étnicas diversas 11. Com todo o ex oma (a porção transcrita do
genoma) e até com sequenciamento de todo o genoma agora possível e relativamente acessível, genes que causam doenças (especialmente em distúrbios recessivos) podem potencialmente ser identificados sem
mapeamento genético8.
No passado, o diagnóstico das genodermatoses era complicado devido à ex istência de sistemas de classificação complex os baseados em várias combinações de critérios clínicos, histológicos, radiográficos e
bioquímicos. A nomenclatura inconsistente carregada de termos descritivos, epônimos e sinônimos aumentava a confusão e o potencial para um erro de diagnóstico12. Como as bases genéticas das
genodermatoses foram determinadas, a integração dos dados moleculares e clínicos ajudou a simplificar a categorização das doenças e eliminar a terminologia redundante. Isso foi feito com sucesso para distúrbios
como a epidermólise bolhosa (EB) e ictioses, mas é um trabalho em andamento, que deve ser continuamente aperfeiçoado, à medida que correlações genótipo-fenótipo forem estabelecidas 13,14. Além disso, o
agrupamento dos distúrbios cutâneos hereditários de acordo com suas bases moleculares (Tabela 55.1) pode suplementar a classificação morfológica tradicional, esclarecendo patomecanismos e as relações entre
doenças.
Tabela 55.1
Classificação molecular de distúr bios cutâneos her editár ios.
cAMP, adenosina monofosfato cíclica; CHILD, hemidisplasia ccongênita com nevus ictiosifor me e defeitos nos membr os; CINCA, síndr ome cr ônica infantil neur ológica, cutânea e ar ticular ;
JAK, Janus quinase; MAPK, pr oteína quinase ativada por mitógenos; NF-κB, fator nuclear -κB; NOD, domínio da oligomer ização de ligação ao nucleotídeo; PAPA, ar tr ite piogênica, ioder ma
gangr enosa e acne; SCC, car cinoma celular escamoso; STAT, tr ansdução de sinal e ativação de tr anscr ição; WNT, local de integr ação tipo wingless.
*As proteínas defectivas também têm um papel na via de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K0/AKT) (Fig. 55.4).
†A fosfatase proteína-tirosina que é defeituosa nas síndromes de LEOPARD e Noonan tem um papel na via de RAS–MAPK (Fig. 55.6).
Tabela 55.2
Gr upos de distúr bios cutâneos monogênicos listados em tabelas em outr os capítulos no livr o.
Além disso, outr os capítulos (especialmente na seção de genoder matoses) têm tabelas que apr esentam infor mações mais detalhadas sobr e distúr bios cutâneos monogênicos.
À medida que a “ anatomia mórbida do genoma dermatológico” continua a ser estabelecida, novos desafios surgirão e outras questões serão respondidas 15. Devido à raridade de muitas genodermatoses, seu
espectro clínico total ainda resta a ser elucidado. Contudo, com o aumento da disponibilidade dos testes genéticos e bioquímicos (www.genetests.org), os dermatologistas podem estabelecer o diagnóstico em
pacientes com apresentações leves ou atípicas, ex pandindo desse modo a delimitação de fenótipos. A continuidade da elucidação dos distúrbios cutâneos hereditários vai requerer interações estreitas entre
cientistas de ciência básica e os médicos. Esperamos que tal pesquisa tradutora permita um melhor entendimento da estrutura e função cutânea, o surgimento de novas ideias a respeito da patogênese dos
distúrbios multifatoriais comuns e terapias efetivas, assim como informações sobre o diagnóstico e prognóstico, otimização do aconselhamento genético e testes pré-natais/pré-implantação baseados no DNA para
pacientes com genodermatoses.
Neste capítulo, as Tabelas 55.3 a 55.12 dividem os distúrbios cutâneos monogênicos com uma base genética conhecida (assim como doenças selecionadas nas quais o lócus, mas não o gene, foi definido) em
categorias de acordo com suas características clínicas primárias; grupos de doenças monogênicas, também listadas em outras tabelas no livro (e não neste capítulo) são anotadas na Tabela 55.2. Grupos de
doenças com descobertas importantes, que se adequam a mais de uma tabela (p. ex ., os distúrbios de queratinização e displasias ectodérmicas caracterizadas por anormalidades capilares proeminentes), são
indicados, mas uma sobreposição adicional é inevitável.
Tabela 55.3
Distúr bios her editár ios de quer atinização.
Esses distúr bios são examinados pr incipalmente nos Capítulos 57 e 58. AsD, autossômico semidominante; CHILD, hemidisplasia congênita com nevo ictiosifor me e defeitos em membr os;
ERCC, excisão r epar o complementação cr uzada; mt, her ança mitocondr ial; XP, xer oder ma pigmentosa.
*Mutações bialélicas nesses genes também foram associadas ao fenótipo do bebê colódio com cura espontânea (ou melhora espontânea).
†Um subgrupo de pacientes com um fenótipo de eritroqueratodermia simétrica progressiva também tem mutações no gene codificador de conex ina 30.3.
‡Inclui a variante da síndrome de HID (ictiose similar a histrix -surdez); uma mutação em GJB6 também foi relatada em um único paciente até o presente com um fenótipo da síndrome de KID.
§Sobreposição fenotípica com a síndrome de IFAP, que também é causada por mutações em MBTPS2. Além disso, uma duplicação envolvendo o gene SAT1 foi relatado em um único paciente até o presente com
queratose folicular espinulosa decalvante.
¶ Até o presente, relatado em uma única família chinesa e não confirmado em estudos subsequentes.
Tabela 55.4
Distúr bios her editár ios do tecido conjuntivo.
MIDAS, micr oftalmia, aplasia dér mica e escler ocor nea.
*Alélica com lipodistrofia parcial familiar, displasia mandibuloacral, síndrome de progéria de Hutchinson-Gilford e síndrome atípica de Werner (Tabelas 55.12 e 63.9); uma forma autossômica recessiva de dermopatia
restritiva decorrente de mutações de LMNA foi relatada em apenas um paciente até o presente.
Tabela 55.5
Displasias ectodér micas.
Displasias ectodér micas (DEs), distúr bios genéticos car acter izados por anor malidades em duas ou mais das estr utur as pr incipais der ivadas da ectoder me (p. ex., cabelos, dentes, unhas e
glândulas sudor ípar as) são discutidas no Capítulo 63. Ver Tabela 55.7 par a a síndr ome de Naegeli-Fr anceschetti-Jodassohn e der matopatia pigmentosa r eticulada. AEC, anquilobléfar on,
defeitos ectodér micos, fenda labiopalatina; EEC, displasia ectodér mica, ectr odactilia, fenda labiopalatina; EEM, displasia ectodér mica, ectr odactilia, distr ofia macular.
Tabela 55.6
Distúr bios her editár ios de cabelos e unhas.
Anor malidades dos cabelos e/ou unhas podem também ser obser vadas em pacientes com distúr bios de quer atinização e displasias ectodér micas (Tabelas 55.3 e 55.5). Paquider moper iostose
está incluída na Tabela 55.12. mt, her ança mitocondr ial.
Tabela 55.7
Distúr bios her editár ios de pigmentação.
Tabela 55.8
Distúr bios metabólicos her editár ios da pele.
*Distúrbios metabólicos adicionais que podem se manifestar com angioqueratoma corporal difuso incluem aspartilglicosaminuria (208400), galactosialidose (256540), GM1 gangliosidose (230500), doença de
Kanzaki (609242) e β-manosidose (248510) ( Tabela 63.6).
†Defeitos nesse gene representam a causa mais comum de homocistinúria.
‡Incluindo casos relatados como síndrome hipertricótica pigmentada-diabetes melito insulino-dependente e síndrome de histiocitose familiar.
§Aprox imadamente 25% dos indivíduos afetados têm uma mutação de UROD subjacente, geralmente com outros fatores genéticos (p. ex ., mutações no gene HFE que acarretam hemocromatose) ou ex ógenos
(p. ex ., álcool, hepatite C).
Tabela 55.9
Distúr bios cutâneos her editár ios car acter izados por tumor es benignos ou anomalias vascular es.
GTP, guanina tr ifosfato; mt, her ança mitocondr ial; TGF, fator de cr escimento tr ansfor mante.
*Ocasionalmente maligno.
†Também associados à carcinoma celular renal.

‡Em casos de lipomatose simétrica benigna associada à síndrome de MERRF (epilepsia mioclônica com fibras rotas vermelhas).
Tabela 55.10
Distúr bios her editár ios associados a câncer cutâneo.
Essas doenças são discutidas nos Capítulos 79, 87, 99, 108 e 112. ERCC, complementação cr uzada em r epar o por excisão; SCC, car cinoma celular escamoso; TFIIH, fator de tr anscr ição IIH.
*Também associado a risco maior de desenvolver câncer pancreático.
Tabela 55.11
Distúr bios cutâneos her editár ios associados a câncer extr acutâneo.
Essas doenças são discutidas nos Capítulos 60, 63, 67 e 87. SNC, sistema ner voso centr al.
*Relatada em apenas um paciente até o presente.
Tabela 55.12
Outr os distúr bios cutâneos her dados.
ERCC, complementação cr uzada em r epar o por excisão; SADDAN, sever a acondr oplasia com retar do de desenvolvimento e acantose nigr icans. LAMB, lentigines, mixomasatr iais, mixomas
mucocutâneos, nevos azuis; LEOPARD, lentigines, alter ações de ECG, hiper telor ismo ocular, estenose pulmonar, genitália anor mal, retar do de cr escimento, sur dez; NAME, nevos, mixomas
atr iais, neur ofibr omas mixoides, efélides.
*Mutações somáticas FGFR3 foram observadas como causa de um subgrupo de nevos epidérmicos.
†Pacientes com mutações em ERCC3 (XPB), ERCC2 (XPD) e ERCC5 (XPG) podem ter fenótipos com características tanto de x eroderma pigmentoso quanto de síndrome de Cockayne (XP/CS; Tabela 55.10).
‡Lipodistrofia parcial familiar, displasia mandibuloacral, progeria de Hutchinson-Gilford, dermopatia restritiva e “ síndrome atípica de Werner” são distúrbios alélicos (Tabelas 55.4 e 63.9).
§Risco maior de malignidades, especialmente sarcomas.
¶ Neurofibromatose tipo 1 e síndrome tumoral de hamartoma PTEN estão listados na Tabela 55.9 e 55.11, respectivamente.
**Uma mutação no gene BRAF também foi relatada em dois pacientes com um fenótipo de síndrome de LEOPARD.
***Mutações em diversos outros genes mostaram causar formas autossômicas recessivas da síndrome de Aicardi–Goutières associadas a variadas manifestações de lupus eritematoso (cutâneo e/ou sistêmico).
A herança mendeliana humana de mckusick
O banco de dados McKusick’s Mendelian Inheritance in Man (MIM) foi publicado pela primeira vez em 1966 como “ Catalogs of Autosomal Dominant, Autosomal Recessive and X-linked Phenotypes” (Catálogos de
Fenótipos Autossômicos Dominantes, Autossômicos Recessivos e ligados ao X). Na edição de 1994, o subtítulo foi modificado para “ A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders” (Um Catálogo dos Genes
Humanos e Distúrbios Genéticos), refletindo o progresso feito na área. MIM online (OMIM; www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) está amplamente disponível na Internet há mais de 25 anos, proporcionando acesso imediato
à informação atual sobre os genes humanos e as doenças genéticas 6,7. Essa base de dados é atualizada continuamente e pode ser consultada digitando-se uma enormidade de características clínicas, assim
como o nome de um gene ou síndrome.
Um número de seis dígitos específico (o número MIM) é designado para cada doença listada no OMIM. O primeiro dígito do número MIM indica o modo de herança do defeito genético correspondente: 1 para
autossômico dominante (para entradas antes de maio de 1994); 2 para autossômico recessivo (para entradas antes de maio de 1994); 3 para ligado ao X; 4 para ligado ao Y; 5 para mitocondrial; e 6 para autossômico
dominante ou recessivo (para entradas depois de maio de 1994). Entradas de fenótipo descrevem as características clínicas e bioquímicas, herança, mapeamento e genética molecular de uma determinada doença
ou característica; um “ #” é usado para designar aqueles para os quais a base molecular é conhecida. Entradas de gene são marcadas por um “ *” , enquanto entradas de gene mais fenótipos são indicadas com um
“ +” ; ambas marcam importantes variantes alélicas relacionadas a doenças (para cada um delas é atribuída uma ex tensão de quatro dígitos, começando com ,0001).
Correlações entre genótipo-fenótipo

As correlações entre genótipo e fenótipo nas genodermatoses são frequentemente complex as. Mutações em um único gene podem causar mais que um distúrbio clínico, um fenômeno conhecido como
heterogeneidade clínica ou alélica (Tab. 53.1). Essa situação pode tanto resultar da mesma mutação que ocorre em pacientes com diferentes constituições genéticas ou idades na manifestação (p. ex ., mutações
idênticas em PTEN ocasionando a síndrome de Cowden e a síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba) ou de mutações diferentes (p. ex ., mutações distintas no gene codificador da lâmina A/C que causa progeria de
Hutchinson-Gilford e à lipodistrofia parcial familiar). As mutações que afetam domínios diferentes de uma mesma proteína podem produzir fenótipos divergentes; ex emplificando: mutações no domínio do motivo alfa
estéril (SAM) da proteína p63 causam tipicamente a síndrome AEC (anquiloblefaron, displasia ectodérmica e fenda labiopalatina), enquanto mutações no domínio de ligação ao DNA dão origem à síndrome EEC
(ectrodactilia, displasia ectodérmica, fenda labiopalatina). Várias mutações em um gene específico podem até mesmo provocar distúrbios com padrões de herança diferentes, tais como incontinência pigmentar
dominante ligada ao X (uma doença letal para homens decorrente de um rearranjo genômico que resulta em uma deleção parcial do gene do fator-κB essencial modulador nuclear [NEMO]) e a displasia ectodérmica
hipoidrótica com imunodeficiência recessiva ligada ao X (decorrente de mutações mais brandas, “ hipomórficas” , no gene NEMO). Doenças que recentemente representam ex emplos inesperados de
heterogeneidade alélica no fator de crescimento β (a via de sinalização TGF-β) incluem mutações no gene receptor 1 de TGF-β (TGFBR1) no epitelioma escamoso de cura espontânea múltiplo de Ferguson-Smith
(perda de função), assim como a síndrome de Loeys-Dietz (ganho de função) e mutações do gene fibrilina 1 (FBN1) na síndrome da pele endurecida assim como a síndrome de Marfan.
O tipo de mutação também pode afetar a gravidade da genodermatose. A EB juncional tipo Herlitz (JEB, um distúrbio autossômico recessivo) potencialmente letal é tipicamente causada por mutações no gene
LAMB3, que levam ao surgimento de um códon de terminação prematura (resultando na completa ausência da proteína LAMB3), ao passo que as formas mais brandas não Herlitz de JEB são produzidas por
mutações de sentido trocado (missense) ou por mutações de corte (splice site) no mesmo gene (resultando em uma proteína LAMB3 com função diminuída). Por outro lado, em doenças autossômicas dominantes,
nas quais ex iste dimerização da proteína mutada resultante (p. ex ., o receptor KIT da tirosina quinase está defeituoso no piebaldismo), mutações de sentido trocado dominantes negativas frequentemente resultam
em doença mais grave (por meio de proteínas mutadas que se ligam e inativam proteínas normais) do que aquelas mutações que ocasionam códons de terminação prematura e, por isso, vão acarretar
haploinsuficiência (perda completa de metade das proteínas).
Em outras situações, mutações em genes diferentes produzem o mesmo distúrbio clínico; isto é conhecido como heterogeneidade de lócus ou genética. Heterogeneidade de lócus pode ocorrer quando proteínas
mutadas servem em uma função similar (p. ex ., componentes de vários complex os da biogênese de organelas relacionadas aos lisossomas [BLOCs] na síndrome de Hermansky-Pudlak), ou interagem entre si em
um complex o (p. ex ., a hamartina e a tuberina na esclerose tuberosa), seja como ligante e receptor (p. ex ., a endotelina-3 e o receptor endotelina-B na síndrome de Waardenburg tipo 4) ou em uma via de sinalização
(p. ex ., as várias proteínas da via de regulação da quinase proteica RAS- ativada por mitógenos [MAPK] na síndrome cardiofaciocutânea; ver a seguir). Contudo, diferenças fenotípicas podem surgir inclusive quando
tais proteínas possuem funções distintas e/ou distribuições teciduais diferentes. Por ex emplo: as anomalias neurológicas na síndrome 1 de Griscelli são decorrentes da ex pressão da miosina Va nos neurônios, e a
imunodeficiência e a síndrome hemofagocítica que caracterizam a síndrome de Griscelli 2 refletem a ex pressão de RAB27A nas células hematopoéticas.
Classificação molecular dos distúrbios cutâneos hereditários

A classificação molecular (Tabela 55.1) representa uma abordagem útil na categorização de genodermatoses. Com base no defeito patogenético em vez da manifestação clínica, é possível evidenciar similaridades
entre doenças com fenótipos aparentemente diversos (p. ex ., ictioses clássicas e distúrbios metabólicos, tal como a doença de Gaucher, ambos causados por defeitos no metabolismo de lipídeos) e possibilitar o
melhor entendimento das vias celulares importantes (p. ex ., a sinalização de RAS) e respostas a estímulos ex ternos (p. ex ., os membros da família pirina/NOD que participam da imunidade inata). Muitos grupos de
genodermatoses para as quais a classificação molecular tem sido didática são discutidos a seguir.
Defeitos da Queratina
Em 1991, a EB simplex (EBS) tornou-se a primeira doença humana na qual ficou demonstrado que ela era decorrente de mutações nos filamentos intermediários. Desde então, defeitos moleculares nas queratinas
têm sido identificados em um grupo diverso de distúrbios hereditários que afetam a pele, acarretando fragilidade mecânica e/ou queratinização anormal, dependendo da camada da epiderme na qual a proteína
defeituosa se manifesta. O cabelo, as unhas e a mucosa oral também podem estar envolvidos (Tabela 55.2)16. A doença de Dowling-Degos e a síndrome de Naegeli-Franceschetti-Jadassohn (NFJ), que são
caracterizadas pela pigmentação reticulada e displasia ectodérmica (para NFJ), representam doenças mais recentemente reconhecidas como pertencentes à categoria de distúrbios da queratina.
Os filamentos intermediários de queratina, ex pressos de forma tecido- específica e diferenciação-específica, são compostos por subunidades heterodiméricas constituídas pelo pareamento específico de uma
queratina tipo I (ácido; K9-20, 25-28 [bainha radicular interna], 31-40 [cabelo]) e uma queratina tipo II (básico-neutra; K1-8, 71-75 [bainha radicular interna], 81-86 [cabelo]) (Cap. 56). Os genes de queratina são
agrupados em dois lócus no genoma humano, 17q21 (queratinas do tipo I) e 12q13 (queratinas tipo II). Muitos distúrbios da queratina podem ser causados por mutações (frequentemente dominantes negativos) tanto
no componente tipo I quanto no componente tipo II de um par específico de queratina, ex ibindo, portanto, heterogeneidade de lócus (p. ex ., K10 ou K1 na ictiose epidermolítica; K14 ou K5 na EBS). Heterogeneidade
alélica também pode ser observada, com mutações nos motivos altamente conservados de iniciação e terminação de hélice, ocasionando fenótipos mais graves do que aqueles localizados em outras regiões
(p. ex ., a EBS de Dowling-Meara em oposição a EBS de Weber-Cockayne) (Fig. 56.5).
Defeitos em Junções Intercelulares

As mutações nos genes codificadores de componentes dos desmossomas e das junções comunicantes são a base de uma variedade de genodermatoses, das quais muitas possuem manifestações ex tracutâneas
proeminentes.
Defeitos desmossômicos
Os desmossomas são junções intercelulares que fornecem integridade mecânica aos tecidos através do ancoramento dos filamentos intermediários à superfície da célula e mediando uma forte adesão célula-célula
(Cap. 56). Eles são particularmente importantes no epitélio escamoso estratificado e no miocárdio, tecidos que são submetidos a um estresse mecânico substancial 17. Portanto, não é surpreendente que
queratinização comprometida, fragilidade cutânea e cardiomiopatia representem características de distúrbios causados por defeitos em proteínas desmossômicas, como a desmoplaquina, placoglobina e placofilina
1 (Fig. 56.8 e Tabelas 55.3, 55.5 e 56.3). Cabelos anormais (muitas vezes de natureza lanosa) também podem resultar de anormalidades nessas proteínas, e defeitos em outros componentes desmossômicos, como
a desmogleína 4 e a corneodesmosina (as quais são fortemente ex pressas dentro do folículo piloso), podem causar uma hipotricose e (para a desmogleína 4) a uma forma autossômica recessiva de moniletrix
(Fig. 55.1; Tabela 55.6).
FIGURA 55.1 Moniletrix autossômico recessivo decorrente de mutações da desmogleína 4.
Cabelos curtos esparsos, espetados e pápulas foliculares no escalpo. Destaque: Tricograma mostrando os nódulos elípticos alternantes e as constrições.
Defeitos nas conexinas

As junções comunicantes são canais intercelulares que conectam o citoplasma de células vizinhas, facilitando a comunicação que coordena o crescimento celular, a diferenciação e as respostas aos estímulos,
bem como a morfogênese tecidual e a homeostase (Cap. 58). As proteínas transmembranosas conex inas sofrem oligomerização para formar os conex ons que compõem as junções comunicantes. As proteínas
conex inas, como Cx 26, Cx 30, Cx 31 e Cx 43, são preferencialmente ex pressas no epitélio derivado da ectoderme do ouvido interno e da córnea, assim como na epiderme e seus apêndices 18. Isso é responsável
pela surdez neurossensorial, queratite e anormalidades cutâneas (variando de queratodermia a eritroqueratodermia a displasias ectodérmicas afetando o cabelo e as unhas) que são observadas em vários distúrbios
de conex ina (Tabelas 55.1, 55.3 e 55.5). Diversas conex inas são ex pressas em células linfáticas e recentemente demonstrou-se que as mutações no gene codificador de Cx 47 causam um tipo hereditário de
linfedema19.
Defeitos de Adesão entre os Queratinócitos e a Matriz Extracelular

O hemidesmossoma liga os filamentos intermediários de queratina (K5, K14) localizados dentro dos queratinócitos basais às proteínas dentro da lâmina densa (a membrana basal) e às regiões da sublâmina densa
da zona de membrana basal epidérmica (Cap. 28). Defeitos nos componentes de proteína dessas estruturas levam a várias formas de EB (simplex , juncional e distrófica; Cap. 32)20. As membranas basais de outros
epitélios, como o olho, cavidade oral, trato gastrointestinal e trato genitourinário também podem ser afetadas em pacientes com EB. Manifestações clínicas adicionais podem resultar quando a proteína anormal
possuir funções importantes nos tecidos ex traepiteliais, tal como plectina no músculo esquelético (ocasionando a EBS com distrofia muscular).
As adesões focais são locais estruturalmente definidos de ligação entre o citoesqueleto intracelular de actina e a matriz ex tracelular (ECM). Mutações no gene que codifica a proteína de adesão focal kindlin-1
causam a síndrome de Kindler, um distúrbio autossômico recessivo caracterizado por bolhas acrais e fotossensibilidade na infância, poiquilodermia progressiva e doença periodontal erosiva (Cap. 63). A proteína
kindlin-1 é encontrada nos queratinócitos basais ao longo da superfície celular que fica voltada para a membrana basal e possui funções na adesão, polaridade, proliferação e motilidade dos queratinócitos. Até o
presente momento, a síndrome de Kindler representa o único distúrbio de fragilidade cutânea que se sabe ser causado pela ruptura da ligação entre os microfilamentos de actina (em vez dos filamentos
intermediários de queratina) e a ECM20.
Defeitos nos Transportadores Transmembranosos

Anormalidades em transportadores transmembranosos estão por trás de uma variedade de genodermatoses, indo da síndrome “ occipital horn” e a doença de Menkes (ambas por causa das mutações no gene
codificador do transportador de cobre ATP7A) ao albinismo oculocutâneo tipos 2 e 4 (devido a transportadores defeituosos nas organelas relacionadas ao lisossomo) a distúrbios metabólicos, como a acrodermatite
enteropática, doença de Hartnup e hemocromatose. Acréscimos recentes a essa lista incluem a implicação de um transportador de ácido grax o na síndrome da ictiose da prematuridade21 e um transportador de
nucleosídeo intracelular na síndrome H (Fig. 55.2)22. Os distúrbios nas bombas de cálcio e nos transportadores de cassete de ligação de ATP (ABC), os quais fundamentam as importantes funções dos
transportadores transmembranosos na homeostase cutânea, são discutidos a seguir.
FIGURA 55.2 Síndrome H.
Este distúrbio autossômico recessivo resultante de mutações no gene SLC29A3 (que codifica um transportador de nucleosídeo) manifesta-se com hiperpigmentação,
hipertricose, induração cutânea e veias varicosas em um padrão de distribuição característica nas cox as poupando os joelhos (A). Características adicionais incluem hallus
valgus e contraturas de flex ão dos dedos dos pés (B), hepatoesplenomegalia, anomalias cardíacas (heart), perda auditiva (heraing loss), hipogonadismo, baix a estatura (heigh)
e hiperglicemia/diabetes melito.
Defeitos na bomba de cálcio

A doença de Darier e a doença de Hailey-Hailey são distúrbios autossômicos dominantes distintos que compartilham a característica histológica de acantólise epidérmica, ocasionando formação de uma fenda
suprabasal; no nível ultraestrutural, essa característica corresponde ao rompimento do complex o formado por filamentos intermediários de queratina e desmossomas. As duas doenças também possuem algumas
similaridades clínicas, incluindo envolvimento intertriginoso, lesões vesiculobolhosas (relativamente incomuns na doença de Darier), onicodistrofias, ex acerbação com calor e superinfecções frequentes. Como
resultado dessas similaridades, foi inicialmente postulado que a doença de Darier e a doença de Hailey-Hailey seriam distúrbios alélicos causados por defeitos em um gene codificador de um componente estrutural
da epiderme. Contudo, estudos de ligação mapearam a doença de Darier no cromossoma 12 e a doença de Hailey-Hailey no cromossoma 3, e não foram encontrados genes candidatos estruturais nessas regiões.
Em 1999, mutações patogênicas no gene ATP2A2, que codifica uma ATPase de Ca2+ do retículo sarcoplasmático/endoplasmático, foram identificadas em pacientes com a doença de Darier. Subsequentemente,
mutações no gene ATP2C1 no cromossoma 3, que codifica a ATPase de Ca2+ localizada no complex o de Golgi, mostraram causar a doença de Hailey-Hailey. A determinação das bases moleculares dessas
genodermatoses demonstrou assim o papel primordial da homeostase de cálcio na diferenciação epidérmica e adesão célula-célula23.
Defeitos no transportador de cassete de ligação de ATP

Os membros da superfamília ABC de transportadores se ligam e hidrolisam o ATP (adenosina trifosfato), possibilitando o transporte de várias moléculas através da membrana celular ou para dentro de uma vesícula.
Ex emplos muito bem conhecidos incluem o regulador de condutância transmembranosa da fibrose cística (CFTR, ABCC7; o canal de íon cloreto que é defeituoso em pacientes com a fibrose cística) e a
glicoproteína P (ABCB1; um importante mecanismo celular de resistência a múltiplas drogas). Muitas genodermatoses fenotipicamente diversas são também causadas por mutações nos transportadores ABC
(Tabela 55.1)24.
Como a fragmentação e calcificação das fibras elásticas da pele, olhos e sistema cardiovascular são as principais características do pseudox antoma elástico (PXE), pensou-se inicialmente que este
representasse um distúrbio hereditário do tecido conjuntivo, o qual (presumivelmente) resultaria de mutações em um gene codificador de uma proteína da matriz ex tracelular. Surpreendentemente, o PXE foi, em vez
disso, relacionado a mutações no gene ABCC6, que codifica um transportador orgânico ácido (baseado em estudos in vitro) ex presso quase ex clusivamente no fígado e nos rins. Juntamente com evidências de que
metabólitos presentes no soro de pacientes com PXE interferem na formação normal das fibras elásticas in vitro, isso sugere que o PXE é, na verdade, mais bem caracterizado como um distúrbio metabólico com
manifestações secundárias no tecido conjuntivo.
Mutações bialélicas em ABCA12, que codifica um transportador que secreta lipídeos nos grânulos lamelares, causam tanto ictiose arlequim quanto uma forma de ictiose lamelar25 (Fig. 56.2). Pacientes com
ictiose arlequim tendem a ter mutações “ nonsense” (sem sentido), enquanto aqueles com ictiose lamelar possuem tipicamente mutações “ missense” (com troca de sentido). Tais situações representam uma das
mais claras correlações entre genótipo e fenótipo observadas até o presente momento para as ictioses não sindrômicas autossômicas recessivas. A formação defeituosa de camadas intercelulares de lipídeos, que
são essenciais para a função de barreira epidérmica, devido a defeitos genéticos no metabolismo de lipídeos também representa o patomecanismo de uma lista em ex pansão de outros distúrbios ictiosiformes
(Tabela 55.1 e Fig. 56.2)25.
Defeitos no Envelope Nuclear

As “ envelopatias nucleares” representam um grupo recentemente definido e clinicamente heterogêneo de distúrbios hereditários causados por defeitos em componentes estruturais doenvelope nuclear (Tabela 63.9).
Além dos vários achados ex tracutâneos (p. ex ., displasia esquelética, distrofia muscular, cardiomiopatia e neuropatia), as manifestações dermatológicas incluem envelhecimento precoce da pele (p. ex ., na progéria
e “ síndrome de Werner atípica” ocasionadas por mutações em LMNA), fibrose cutânea (p. ex ., na dermopatia restritiva e na síndrome de Buschke-Ollendorff/meloreostose devido a mutações em LMNA e LEMD3,
respectivamente) e lipodistrofia parcial (p. ex ., Dunningan familiar e os tipos “ adquiridos” de Barraquer-Simons devido a mutações em LMNA e LMNB2, respectivamente).
“ Laminopatias” representam o maior subgrupo de envelopatias e resultam de mutações nos genes que codificam as proteínas lâmina A/C e lâmina B2 da lâmina da membrana nuclear, que fica justamente dentro
da membrana nuclear interior26. O gene LEMD3 codifica MAN1, uma proteína da membrana nuclear interior que se associa com a lâmina A. Além das “ verdadeiras” envelopatias, mutações no gene ZMPSTE24,
que codifica uma metalopeptidase de zinco envolvida no processamento de prelamina A em lâmina A madura, podem resultar em dermopatia restritiva e displasia mandibuloacral (caracterizada por lipodistrofia,
envelhecimento prematuro e defeitos esqueléticos; também pode ser causado por mutações do LMNA). O estudo dos pacientes com envelopatias forneceu esclarecimento a respeito da importância das lâminas e de
outras proteínas de envelope nuclear na integridade estrutural do núcleo, da organização da cromatina, da regulação transcricional, do controle da diferenciação e dos mecanismos do envelhecimento26.
Defeitos nos Membros da Família Pirina/NOD e Proteínas Relacionadas

Na última década, verificou-se que as bases moleculares de diversas síndromes de febre periódica hereditária e outros distúrbios autoinflamatórios são em razão de defeitos em proteínas que contêm domínios de
oligomerização de ligação de nucleotídeos (NODs) e/ou domínios de pirina (Tabela 45.2)27. Isso atraiu atenção para as famílias de NOD e pirina e proteínas relacionadas (Fig. 45.1), ajudando a descobrir sua
importância em respostas imunológicas inatas e distúrbios inflamatórios adquiridos. Defeitos em tais proteínas ocasionam fenótipos cutâneos diversos, variando desde pápulas urticariais em distúrbios relacionados
à criopirina e ao eritema erisipeloide na febre mediterrânea familiar, acne nodulocística e pioderma gangrenoso na síndrome PAPA, até dermatite granulomatosa (juntamente com artrite e uveíte) na síndrome de Blau
(Fig. 55.3). Com a descoberta das mutações em NOD2 como o defeito da síndrome de Blau foi também estabelecido que esse distúrbio autossômico dominante e a “ sarcoidose de início precoce” são idênticos
tanto no nível genético quanto fenotípico (com a última resultante de mutações de novo em NOD2), representando, portanto, uma entidade clínica única. Todavia, diferentes variantes de NOD2 foram implicadas na
doença de Crohn e na suscetibilidade à lepra.
FIGURA 55.3 Síndrome de Blau.

Dermatite granulomatosa apresentando-se como numerosas pápulas rosadas, lisas na superfície, em uma distribuição generalizada em um menino de um ano de idade. Os
pacientes também desenvolvem atrofia epidérmica e artrite com espessamento e edema sinovial não doloroso.
Defeitos nos Genes de Reparo de DNA, Genes Supressores Tumorais e Oncogenes

Síndromes de câncer hereditário que afetam a pele podem ser divididas em grupos dependendo se as malignidades associadas são primariamente cutâneas (p. ex ., síndrome de Gorlin; Tabela 55.10) ou
ex tracutânea (Tabela 55.11); indivíduos no último grupo podem ter ou neoplasmas cutâneos benignos (p. ex ., doença de Cowden) ou lesões cutâneas não neoplásicas (p. ex ., atax ia-telangiectasia)28. Para
complementar essa abordagem clínica, a classificação molecular dessas síndromes pode ajudar a ex plicar as relações entre distúrbios e compreender a via ou o processo rompidos, talvez sugerindo genes
candidatos para pacientes com fenótipos similares para os quais o defeito molecular subjacente ainda não tenha sido identificado. Além da caracterização baseada no patomecanismo específico (p. ex ., a ativação
da via de RAS-ERK29; ver a seguir), as síndromes de câncer hereditário podem ser separadas em três categorias gerais: (1) reparo defeituoso do DNA e da proteção à integridade genômica (“ genes de manutenção” );
(2) genes supressores tumorais defeituosos (“ genes protetores” ); e (3) oncogenes ativados.
Defeitos no reparo do DNA e na proteção à integridade genômica

A inativação dos genes de manutenção causa uma elevada tax a de mutação em todos os genes, incluindo os genes protetores que possuem papéis importantes no controle do crescimento tumoral (ver a seguir). Os
ex emplos clássicos da disfunção de genes de manutenção incluem os defeitos em várias proteínas de reparo por ex cisão de nucleotídeos (necessárias para a correção de danos ao DNA induzidos por UV) no
x eroderma pigmentoso e anormalidades no reparo de erros de pareamento na síndrome de Muir-Torre (um subtipo da síndrome do câncer colorretal hereditário sem polipose). Defeitos nas helicases RecQ, as quais
atuam na replicação do DNA, na recombinação e no reparo, são a base das síndromes de Bloom, Rothmund-Thomson e Werner. Tais defeitos ocasionam instabilidade genômica, como evidenciado por observações
tais como o acúmulo de aberrações cromossômicas, aumento da troca de cromátides-irmãs (síndrome de Bloom) e telômeros encurtados (síndrome de Werner). A manutenção de telômeros comprometidos observada
em disqueratose congênita pode resultar de defeitos em subunidades de telomerase (RNA e transcriptase reversa) ou proteínas associadas (p. ex ., disquerina, uma proteína dos corpos de Cajal, similares a
ribonucleoproteínas, um componente complex o protetor).
Defeitos nos genes supressores tumorais

Nas síndromes de câncer hereditárias causadas por um gene supressor tumoral defeituoso, ex iste classicamente uma mutação germinativa heterozigótica de perda de função seguida por um segundo evento
somático, o qual gera uma perda da heterozigosidade e a anulação da função da proteína nos tecidos afetados. Os ex emplos incluem PTCH (“ enconding patched” ) na síndrome de Gorlin (Cap. 107), CDKN2A
(codificação de p16INK4a e p14ARF , que mantêm atividade do retinoblastoma [Rb] e proteínas supressoras tumorais p53, respectivamente) na síndrome familiar de melanoma e nevos atípicos (Cap. 113), e PTEN na
síndrome de tumor hamartoma PTEN (Cap. 63). A proteína PTEN regula negativamente a cascata do fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/AKT, a mesma via que é regulada positivamente pelo proto-oncogene RET
(Fig. 55.4; ver a seguir). A síndrome de Proteus é causada por mosaicismo para uma mutação ativadora no oncogene AKT1, ex plicando sua similaridade clínica ao mosaicismo tipo 2 da síndrome tumoral hamartoma
PTEN (ver a seguir).
FIGURA 55.4 Defeitos na via de sinalização do fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/AKT, da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e da AMP cíclica nas genodermatoses.
A via PI3K/AKT é negativamente regulada pela proteína supressora tumoral PTEN e pode ser estimulada por uma variedade de receptores tirosinaquinases, assim como por
RAS (através da intercomunicação com a via de RAS-ERK; Fig. 55.3). AKT (proteína quinase B) inibe a proteína tuberina ativadora de GTPase, a qual ocasiona elevação na
atividade da proteína-alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) e resulta no crescimento celular. Durante os períodos de depleção de nutrientes (AMP alta/ATP baix o), a serina-
treonina quinase 11 (STK11) promove a ativação da tuberina mediada pelo AMPK, o que resulta na diminuição da atividade de mTOR e menor síntese de proteínas. A ligação
do ligante aos receptores de proteína G acoplada ativa a adenilato ciclase, produzindo um aumento do cAMP intracelular e uma ativação das subunidades catalíticas da
proteína quinase A (PKA; através da liberação da subunidade regulatória 1α da proteína quinase A [PRKAR1A]); isso resulta na transcrição dos genes controlados pela proteína
de ligação ao elemento de resposta ao cAMP (CREB), assim como à inibição do AMPK (o qual é também regulado negativamente por AKT). *Outras vias ex ecutoras incluem a
ativação de RAS-ERK (Figura 55.3). AMP, adenosina monofosfato; ATP, adenosina trifosfato; BRR, Bannayan-Riley-Ruvalcaba; ERK, quinase regulada por sinalização
ex tracelular; GDP, guanosina difosfato; GTP, guanosina trifosfato; PIP2, fosfatidilinositol difosfato; PIP3, fosfatidilinositol trifosfato; PTEN, fosfatase e homólogo de tensina
deletado do cromossoma 10.
Oncogenes ativados
Mutações de ganho de função de linha germinativa em oncogenes foram identificadas em algumas síndromes tumorais hereditárias autossômicas dominantes, incluindo RET em neoplasia endócrina múltipla (MEN)
2A/2B (Fig. 55.4), KIT em mastocitose familiar com tumores estromais gastrointestinais e aqueles que codificam os componentes da via RAS- MAPK em certas “ RASopatias” (Fig. 55.5). Estas incluem síndromes
de Costello (Fig. 55.6), Noonan, cardiofaciocutâneas (CFC) e LEOPARD30. Além disso, a neurofibromatose tipo 1 (NF1) e síndrome de Legius (previamente referida como síndrome similar a NF1) representam
RASopatias causadas por mutações germinativas de perda de função em genes supressores tumorais que normalmente regulam para baix o a sinalização RAS-MAPK29.
FIGURA 55.5 Anormalidades de via de sinalização de proteína quinase ativada por mitógenos RAS (MAPK) nas genodermatoses.
A sobreposição fenotípica entre a neurofibromatose tipo 1 e as síndromes de Legius, Noonan, cardiofaciocutânea, Costello e LEOPARD é ex plicada pelas mutações
germinativas básicas em diferentes componentes da via RAS-MAPK que leva à ativação dessa cascata de sinalização. É de grande importância notar que mutações
ativadoras somáticas similares são encontradas em uma variedade de tumores benignos e malignos (p. ex ., as mutações em BRAF ou NRAS na maioria dos nevos
melanocíticos e melanomas; Cap. 113). A ligação dos fatores de crescimento ao receptor das tirosinas quinases resulta em complex os do receptor ativados contendo
adaptadores, tais como o Src 2 homólogo (SH2) contendo domínio (SHC), a proteína ligante do receptor para fator de crescimento 2 (GRB2) e as proteínas de ligação
associadas à GRB2 (Gab), assim como SHP2, uma proteína não receptora tirosinafosfatase contendo um domínio SH2 que libera sinais a partir dos receptores ativados para
RAS e desativa os reguladores negativos de RAS (p. ex ., Sprouty). O complex o do receptor ativado recruta o homólogo 1 de “ son of sevenless” (SOS1), um fator de troca do
nucleotídeo guanina que aumenta os níveis de RAS-guanosina trifosfato (GTP). Em oposição, a neurofibromina é uma proteína ativadora de GTPase que promove a hidrólise
de RAS-GTP para RAS-guanosina difosfato (GDP), o qual termina a sinalização. *Estudos in vitro sugerem um efeito dominante negativo, mas as consequências podem variar
dependendo do substrato, do tipo celular ou do estágio do desenvolvimento.
FIGURA 55.6 A síndrome de Costello decorrente de uma mutação heterozigota de ativação HRAS em uma menina de 3 anos.
A Placas periorificiais verrucosas (periocular, perinasal). B Pele acral flácida com profundas fissuras palmoplantares. Observe a fissura transversa falangeal distal no polegar. C
Acantose nigricans.
RASopatias compartilham características ex tracutâneas, como hipertelorismo ocular, macrocefalia, defeitos cardíacos (especialmente estenose pulmonar) e retardo no desenvolvimento, assim como uma
variedade de observações cutâneas que incluem anormalidade dos cabelos (p. ex ., cacheados, lanosos, anágenos froux os), lesões pigmentadas (p. ex ., lentigines, nevos melanocíticos, máculas café com leite)31,
queratose pilar, acantose nigricante e sulcos transversais nas falanges distais (Fig. 55.6B e C). Algumas RASopatias também têm manifestações cutâneas mais específicas (p. ex ., neurofibromas em NF1, pele
acral flácida na síndrome de Costello; Fig. 55.6B). Esses distúrbios são associados com riscos maiores variados para o desenvolvimento de tumores benignos (p. ex ., neurofibromas em NF1, hemangiomas infantis
na síndrome CFC) e malignos (p. ex ., rabdomiossarcoma na síndrome de Costelo). As drogas-alvo direcionadas a proteínas na via RAS-MAPK são promissoras para o tratamento de cânceres esporádicos (p. ex .,
inibidores BRAF para melanoma), assim como as próprias RASopatias.
Defeitos na Sinalização WNT/β-Catenina

Membros da família WNT (local de integração tipo wingless) têm lipídeos modificados, proteínas de sinalização secretadas que desempenham papéis importantes em muitos processos fisiológicos e patológicos,
variando da diferenciação de células-tronco, polaridade celular/adesão e morfogênese tecidual/manutenção (incluindo o desenvolvimento do folículo piloso) a reparação de feridas, inflamação, oncogênese e
envelhecimento. A sinalização WNT pode ser dividida em vias canônicas (β-catenina-dependentes) e não canônicas (β-catenina-independentes) Diversas genodermatoses resultam de defeitos em proteínas que
funcionam na via WNT/β-catenina (Fig. 55.7). Síndrome de Goltz (hipoplasia dérmica focal; Cap. 62) (Fig. 55.8) é causada por mutações no gene PORCN, que codifica uma O-aciltransferase no retículo
endoplásmico que palmitoila e com isso facilita a secreção de proteínas de WNT. Mutações no gene WNT10A produzem diversas formas relativamente comuns de displasia ectodérmica, assim como a síndrome de
Schöpf-Schulz- Passarge (incluindo hidrocistomas e queratoderma palmoplantar com siringofibroadenomatose écrina). A síndrome de Gardner (uma variante de polipose adenomatosa coli) é causada por mutações
no gene supressor tumoral APC que codifica um inibidor de sinalização WNT/β-catenina32 e mutações no gene 1 regulados para menos APC (APCDD1) foram recentemente considerados causas de hipotricose
simples hereditária. Por fim, anoniquia congênita e “ queratoderma palmoplantar com SCC cutânea e reversão de sex o” são causadas por mutações em genes codificadores de R-espondinas que ativam a
sinalização WNT/β-catenina.
FIGURA 55.7 Defeitos na via de sinalização de WNT/β-catenina nas genodermatoses.
O homólogo do porco-espinho (PORCN) O-aciltransferase no retículo endoplasmático (ER) palmitoila proteínas WNT, facilitando sua secreção. WNT ex tracelular liga-se ao
receptor transmembrana frisada, que ativa desordenadamente (DSH), uma proteína citosólica que inibe o “ complex o destruição” (contendo a proteína supressora tumoral
polipose adenomatosa coli [APC]) que media a degradação proteossômica de β-catenina. Consequentemente, a β-catenina acumula-se e é transferida para o núcleo, onde ela
induz a transcrição de genes que levam à proliferação celular, diferenciação, migração e adesão. APC diminuída 1 (APCDD1) pode inibir a sinalização WNT. R-espondinas são
outras proteínas secretadas que se ligam a frisadas e ativam a via WNT/β-catenina. AR, autossômico recessivo; EDs, displasias ectodérmicas; ODDD, displasia odonto-onico-
dérmica; PPK, queratoderma palmoplantar; SCC, carcinoma celular escamoso; SSP, síndrome de Schöpf-Schulz-Passarge.
FIGURA 55.8 Síndrome de Goltz (hipoplasia dérmica focal).
A Máculas hiperpigmentadas e atrofia dérmica com hérnias de tecido adiposo na face posterior da cox a. B Papilomas moriformes no lábio inferior. C Ectrodactilia.
Síndromes de gene contíguo

Certas associações sindrômicas de fato representam síndromes de genes contíguos, causadas por grandes deleções que afetam dois ou mais genes vizinhos. Por ex emplo: as deleções na região Xp22.3 podem dar
origem à ictiose recessiva ligada ao X, à condrodisplasia punctata recessiva ligada ao X, à síndrome Kallmann (hipogonadismo hipogonadotrófico com anosmia), ao albinismo ocular tipo 1, à baix a estatura e a
retardo mental. É importante saber que mais de 90% dos pacientes com ictiose recessiva ligada ao X possui deleção completa do gene STS e de suas sequências flanqueadoras, que representam uma das maiores
incidências de deleções cromossômicas entre todos os distúrbios genéticos. Genodermatoses adicionais que podem se apresentar como síndromes de gene contíguo incluem a síndrome de Ehlers-Danlos (devido à
deficiência de tenascina-X) mais hiperplasia adrenal congênita (devido à deficiência da 21-hidrox ilase), a síndrome tricorinofalangeal mais a ex ostose múltipla cartilaginosa (juntamente referida como síndrome de
Langer-Giedion) e síndrome MIDAS (microftalmia, aplasia dérmica e esclerocórnea) mais a síndrome de Aicardi (agenesia do corpo caloso com anormalidades corioretinianas).
Mosaicismo cutâneo
Um mosaico é definido como um organismo composto por pelo menos duas populações de células geneticamente diferentes que se originam de um zigoto geneticamente homogêneo (Cap. 62). Como um órgão
singularmente acessível, a pele apresenta uma oportunidade ex celente de visualizar e estudar o mosaicismo, o qual pode se apresentar com lesões cutâneas que podem seguir as linhas de Blaschko ou possuir um
padrão de distribuição em tabuleiro de x adrez, ou em forma de folha (ver a seguir), ou mesmo lateralizado.
As formas em mosaico de genodermatoses autossômicas dominantes incluem: (1) uma mutação pós-zigótica heterozigota que ocorre em um genótipo tipo selvagem (“ normal” ) (tipo 1); (2) um “ segundo evento”
pós-zigótico que causa perda da heterozigosidade no contex to de uma mutação constitucional heterozigota (tipo 2). Essa última se manifesta clinicamente como uma área localizada ou faix as de doença mais
grave em um quadro de doença mais branda (p. ex ., poroqueratose linear em um paciente com poroqueratose actínica superficial disseminada). Ex emplos de mosaicismo tipo 1 confirmados no nível molecular
incluem a doença de Darier linear (mutações em ATP2A2), nevos epidérmicos epidermolíticos (mutações em K1 e K10) e nevos epidérmicos não epidermolíticos (mutações no receptor 3 do fator de crescimento
fibroblástico [FGFR3]). Mutações constitucionais neste último gene produzem síndromes de craniossinostose associadas à acantose nigricans grave (Fig. 55.9). Em um nível molecular, o mosaicismo tipo 2 foi
documentado para doença de Hailey-Hailey (mutações de ATP2C1) (Fig. 55.10), doença de Darier (ATP2A2), malformações glomuvenosas (mutações GLMN), e síndrome tumoral de hamartoma PTEN (chamada
“ SOLAMEN” [segmental overgrowth, lipomatosis, arteriovenous malformation and epidermal nevus– Supercrescimento segmentar, Lipomatose, Malformação Arteriovenosa e Nevos Epidérmicos] ou síndrome
“ similar a Proteus” ).
FIGURA 55.9 Doença da pele causada por defeitos no receptor 3 do fator de crescimento fibroblástico (FGFR3).
A Acantose nigricans grave em um paciente com a síndrome de craniossinostose de Crouzon. B Nevo epidérmico sistematizado em um menino com retardo de
desenvolvimento. Essas doenças podem ser causadas por mutações germinativas e em mosaico de FGFR3, respectivamente. A, Cortesia, Dr. Seth J. Orlow, PhD.
FIGURA 55.10 Doença de Hailey-Hailey segmentar de tipo 2.
Esta menina de 7 anos tinha um histórico de lesões recorrentes em abdome direito, virilha e cox a desde a infância.
Todas as mulheres e meninas são mosaicos funcionais devido à inativação randômica, irreversível e estavelmente herdada de um dos dois cromossomas X que ocorre em cada célula durante o desenvolvimento
embriológico inicial (lionização). Entretanto, 15% dos genes do cromossoma X humano escapam da lionização e 10% são variavelmente inativados. Em mulheres heterozigotas para distúrbios ligados ao X, o
mosaicismo funcional pode resultar em lesões cutâneas que seguem as linhas de Blaschko ou possuem outros padrões de distribuição em mosaico. Isso ocorre em pacientes mulheres com distúrbios dominantes
ligados ao X, letais aos homens, como incontinência pigmentar (mutações NEMO), síndrome de CHILD (congenital hemidysplasia with ichthyosiform nevus and limb defects – Hemidisplasia Congênita com Nevos
Ictiosiformes e Defeitos Límbicos) (mutações NSDHL), síndrome de Conradi-Hünermann-Happle (mutações EBP) e síndrome de Goltz (mutações PORCN; Fig. 55.8) assim como em “ transmissoras” femininas de
dermatoses ligadas ao X, tais como displasia ectodérmica hipoidrótica (mutações EDA; Fig. 55.11) e síndrome da ichthyosis follicularis-atrichia-photophobia – Ictiose Folicular-Atriquia-Fotofobia (IFAP) (MBTPS2;
Fig. 55.12). O gene que codifica a esteroide sulfatase escapa da lionização, o que ex plica por que lesões cutâneas em um padrão de mosaico não são observadas em mulheres portadoras da ictiose recessiva
ligada ao X.
FIGURA 55.11 Mulheres portadoras da displasia hipoidrótica ectodérmica ligada ao X.
A A pele nas faix as e espirais hiperpigmentados que seguem as linhas de Blaschko é ligeiramente afundada e muito lisa, em contraste à proeminência folicular nas áreas
circundantes. Teste de iodo para amido nas costas revelou uma distribuição desigual de glândulas sudoríparas ativas. Essa menina de 2 anos tinha áreas de cabelo esparso
no couro cabeludo posterior e diversos dentes na forma de cone. B Um termograma colorido demonstra uma distribuição assimétrica da temperatura da pele no tronco anterior.
B, De RP Clark, MR Goff, KD MacDermot. Identification of functioning sweat pores and visualization of skin temperature patterns in X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia
by whole body thermography. Hum Genet. 1990;86:7–13.
FIGURA 55.12 Síndrome de ictiose folicular com atriquia e fotofobia (IFAP).
Observe as placas psoriasiformes confluentes no couro cabeludo.
Twin spotting
Spotting duplo (didimose) é um conceito que pode ex plicar a coex istência de áreas discretas de pele (geralmente perto uma da outra) que diferem clinica e geneticamente entre si e da pele em geral. Essa forma de
mosaicismo pode ocorrer potencialmente em um embrião que tenha dois alelos mutantes diferentes no mesmo lócus (alélico; p. ex ., um codificando pigmentação mais escura e o outro mais clara) ou em lócus
próximos (não alélicos; ambos heterozigotos, um em cada um dos pares de cromossomas homólogos). Nesses cenários, a recombinação mitótica pode dar origem a duas populações homozigotas diferentes de
células-filhas que se manifestam cada um com um fenótipo distinto (Fig. 55.13). Ex emplos possíveis de twin spotting alélico incluem cutis tricolor (manchas hiperpigmentadas e hipopigmentadas em pele de fundo
com pigmentação intermediária) e nevos gêmeos vasculares (mancha vinho do porto e nevo anêmico; Fig. 55.13), enquanto a facomatose pigmento-queratótica (papular SLN mais nevo sebáceo/“ organoide”
epidérmico) e facomatose pigmento-vascular (Tab. 104.4) pode refletir twin spotting não alélico.
FIGURA 55.13 Mecanismo de twin spotting.
Este embrião tinha dois alelos mutantes recessivos diferentes em um único lócus (o substrato de twin spotting alélico) que codifica uma proteína que afeta a vasculatura
cutânea. A O par de cromossomas homólogos contendo esse lócus. B Replicação semiconservadora durante a mitose. C O cruzamento ocorre, com troca da região que
carrega as duas mutações. D Como resultado, cada cromossoma duplicado é composto de dois segmentos cromatídeos diferentes distais ao ponto de cruzamento. E
Sortimento randômico dos cromatídeos durante a mitose pode resultar em duas células-filhas diferentes que são cada uma homozigota para uma das mutações. F A população
da pele por essas duas linhagens causa uma mancha vinho do porto adjacente a um nevo anêmico. O mesmo fenômeno poderia ocorrer com dois alelos mutantes recessivos
diferentes em lócus vizinhos (ambos heterozigóticos), um em cada de um par de cromossomas homólogos (o substrato de twin spotting não alélico). É importante notar que a
conversão de genes (onde o cromossoma “ doador” não é modificado) ocorre mais frequentemente que o cruzamento mitótico.
Mosaicismo revertente
O mosaicismo revertente é um meio de “ terapia gênica natural” no qual um fenômeno genético secundário e espontâneo causa reversão de uma mutação causadora de doença, permitindo que um clone mosaico de
células heterozigóticas readquira a função tipo selvagem (“ normal” )33. Ele tem sido descrito mais frequentemente com EB (Cap. 32), ex plicando potencialmente a tendência de algumas formas dessa doença de
melhorar com a idade. Uma vantagem de crescimento e pressões seletivas (p. ex ., a formação de bolhas) pode ajudar a aumentar o número de células revertentes com o passar do tempo. Recentemente, descobriu-
se que o mosaicismo revertente via recombinação mitótica é responsável pelas muitas pequenas “ ilhas” de pele normal em um fundo de eritrodermia ictiosiforme que caracterizam a ictiose em confete34. Indivíduos
afetados têm mutações frameshift no gene KRT10, que produzem proteínas mutantes com um terminal C rico em arginina que os redireciona ao nucléolo; esse erro de localização pode ter um papel na promoção da
reversão.
Distúrbios cromossômicos
Os distúrbios cromossômicos representam anormalidades no número ou estrutura dos cromossomas. A aneuploidia se refere a ter um cromossoma adicional ou faltando; ex emplos que são compatíveis com
sobrevivência pós-natal incluem trissomias para cromossomas 21 (síndrome de Down; Fig. 55.14), 18 (síndrome de Edwards) e 13 (síndrome de Patau), assim como monossomia para o cromossoma X (síndrome de
Turner) e cariótipos XXY (síndrome de Klinefelter) ou XYY. As aneuploidias em mosaico ou trissomias parciais e as monossomias decorrentes de duplicações, deleções ou translocações de porções de
cromossomas podem também ocorrer. As características cutâneas e ex tracutâneas de muitos distúrbios cromossômicos relativamente comuns são mostradas na Tabela 55.13.
Tabela 55.13
Manifestações cutâneas associadas a aber r ações cr omossômicas.
FIGURA 55.14 Manifestações cutâneas da síndrome de Down (trissomia 21).
A Lábios cheios com queilite e a língua fissurada e protuberante. B Siringomas faciais múltiplos.
Hipomelanose filoide, caracterizada por manchas hipopigmentadas como folhas (Fig. 55.15), geralmente resulta da trissomia 13 em mosaico. Em contraste, faix as hipomelanóticas e espirais que seguem as
linhas de Blaschko (a chamada “ hipomelanose de Ito” ) pode ser causada por mosaicismo para uma ampla variedade de aberrações cromossômicas (Cap. 62).
FIGURA 55.15 Hipomelanose filoide decorrente de trissomia 13 em mosaico.
Essa doença se caracteriza por manchas hipopigmentadas oblongas e semelhantes a folhas em um padrão que lembra um ornamento floral. Cortesia, Dr. Arne König e Dr.
Rudolf Happle.
Descobertas sobre distúrbios cutâneos adquiridos a partir do estudo das

genodermatoses
Os distúrbios cutâneos monogênicos herdados podem servir como modelos que otimizam a nossa compreensão sobre a patogênese das doenças cutâneas comuns adquiridas. Por ex emplo, as proteínas da
membrana basal que estão defectivas na JEB (p. ex ., o colágeno tipo XVII [antígeno 2 do penfigoide bolhoso], as subunidades da laminina 332 [5]) e a EB distrófica (colágeno tipo VII) são também alvo nas doenças
bolhosas autoimunes, tais como o penfigoide bolhoso, o penfigoide da membrana mucosa (cicatricial) e a EB adquirida (Cap. 28). Adicionalmente, a ex cessiva granulação tecidual que se desenvolve em
decorrência da subunidade α3 truncada da laminina em pacientes com a síndrome laringo-onicocutânea tem fornecido pistas sobre o papel dessa proteína na regulação da angiogênese e na formação da granulação
tecidual durante a cicatrização normal de lesões. Da mesma forma, a observação de uma hialinização dérmica similar na rara genodermatose lipoidoproteinose e no líquen escleroso, resultou na descoberta de
autoanticorpos contra a proteína 1 da matriz ex tracelular, a proteína que está alterada no distúrbio anterior, na maioria dos pacientes com líquen escleroso35.
Variantes de perda de função no gene que codifica a filagrina (a proteína que agrega filamentos de queratina durante a diferenciação terminal de queratinócitos; Cap. 56) não apenas causa ictiose vulgar, mas
também representa um fator importante que predispõe à dermatite atópica, com uma prevalência significativamente maior (20% -50% ) em indivíduos com dermatite atópica em comparação à população (<5% -10% ). A
filagrina defectiva também representa um fator de predisposição para a asma, mas somente aquela que ocorre em indivíduos com dermatite atópica preex istente. A disfunção de barreira causada por anormalidades
no inibidor da serino protease (SPINK5) envolvida na síndrome de Netherton pode também desempenhar um papel na patogênese da dermatite atópica, e polimorfismos no gene SPINK5 foram observados
associados a essa doença cutânea comumente adquirida.
Diagnóstico genético pré-natal e pré-implantação

No passado, o diagnóstico pré-natal era baseado em técnicas tais como análise ultraestrutural e imuno-histoquímica de espécimes de biopsia da pele fetal obtidas entre 18 e 22 semanas de idade gestacional (GA).
Atualmente, tais métodos foram amplamente substituídos por testes baseados no DNA, que são menos invasivos e mais confiáveis. O diagnóstico de várias genodermatoses cuja base molecular é conhecida pode
ser estabelecido antes do nascimento pela amostragem da vilosidade coriônica (com 10-12 semanas de GA) ou pela amniocentese (14-16 semanas de GA), e, em seguida, analisando o DNA fetal (após a
determinação do defeito genético fundamental nos membros da família)36. Técnicas de diagnóstico pré-natal não invasivas que utilizam células fetais ou material genético livre de células da circulação materna
estão sendo desenvolvidos e podem se tornar práticas usuais no futuro37. O diagnóstico genético pré-implantação também pode ser realizado para uma variedade de doenças cutâneas genéticas graves. Isso
envolve análise do DNA de células únicas (blastômeros) ex traídas de embriões em estágio avançado de divisão após a fertilização in vitro. Desse modo, conhecer as bases genéticas das doenças cutâneas
herdáveis pode ser de grande valor para as famílias afetadas.
Tratamento de distúrbios cutâneos hereditários

Terapia Gênica
A acessibilidade da pele faz dela um ex celente alvo para a terapia gênica. Embora a aplicação rotineira dessa modalidade de tratamento não seja atualmente possível, providências estão sendo tomadas para
estudar sua viabilidade, principalmente em pacientes com EB. Por ex emplo, a terapia gênica ex vivo acarretou correção funcional total do fenótipo de fragilidade cutânea (estável após um período de
acompanhamento de vários anos) em um homem com JEB causada por mutações de LAMB3, demonstrando pela primeira vez o sucesso da terapia gênica para uma doença de tecido sólido38. A técnica que foi
utilizada envolveu transdução mediada por retrovírus de células-tronco epidérmicas autólogas com uma cópia tipo selvagem do gene LAMB3, seguida por reconstituição da pele do paciente nas cox as anteriores
com folhas epiteliais cultivadas a partir das células geneticamente corrigidas. Uma desvantagem dessa abordagem ex vivo é a superfície relativamente pequena que pode ser tratada com cada enx erto. Os
possíveis métodos de transferência para superação da barreira epidérmica, de forma a realizar uma transferência in vivo do gene dentro da pele, incluem a utilização de vetores virais, bem como a injeção direta de
DNA plasmídeo puro, a microinjeção de DNA, a eletroporação e a lipofecção de complex os DNA-lipídeo. Contudo, a limitada estabilidade em longo prazo dos genes transferidos representa um problema em potencial.
Há preocupações sérias com a segurança referente ao uso de vetores retrovirais para a terapia gênica, por causa de sua inserção não controlada no genoma humano39. Diversos pacientes com imunodeficiência
combinada grave ligada ao X, que foram tratados com transferência de genes ex vivo mediada por retrovirais, desenvolveram leucemias de célula T relacionadas à ativação de um proto-oncogene por meio da
integração do vetor retroviral em sua região não traduzida 5′. Essa situação ocasionou modificações no protocolo e investigação de métodos alternativos, tais como os vetores baseados nos lentivírus (os quais
tendem a se integrar dentro de regiões de transcrição dos genes).
Para a terapia gênica dos distúrbios dominantes negativos da queratina, tais como a EBS e a paquioníquia congênita, outra estratégia é o uso de pequenos RNAs de interferência para desativar especificamente a
ex pressão da queratina mutante.
Terapia Celular
Tanto a administração sistêmica dos fibroblastos autólogos corrigidos geneticamente como a proteína do colágeno VII mostram resultar no surgimento desse colágeno na zona de membrana basal da pele lesionada
(com cicatrização subsequente) em um modelo de camundongo da EB distrófica recessiva (RDEB). Em pacientes com RDEB, injeções intradérmicas de fibroblastos alogênicos mostraram resultar na geração de
novo colágeno VII e fibrilas ancorantes que se fix am na junção dermoepidérmica40,41. Uma abordagem sistêmica à terapia celular tem mostrado alguma esperança para RDEB no transplante de células-tronco
alogênicas derivadas da medula óssea após a mieloablação total ou parcial. Em um relato inicial, isso resultou na presença prolongada da presença de células do doador na pele, maior depositação de colágeno VII
na junção dermoepidérmica com diminuição variável na formação de bolhas em crianças com RDEB42.
Terapia Direcionada às Vias de Sinalização Molecular Afetadas

Mutações de perda de função em diferentes genes supressores tumorais, que negativamente regulam a via de sinalização do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) (que estimula o crescimento
celular/proliferação quando ativada), acarretam diversas síndromes de hamartoma, incluindo esclerose tuberosa, a síndrome tumoral de hamartoma PTEN e a síndrome de Peutz-Jeghers (Fig. 55.4). O
reconhecimento da superativação da mTOR comum a esses distúrbios levou ao tratamento bem-sucedido de indivíduos afetados com inibidores mTOR rapamicina (sirolimo) e everolimo. Por ex emplo, o uso desses
agentes em pacientes com esclerose tuberosa resultou na regressão de astrocitomas subependimários de células gigantes, angiomiolipomas renais, linfangioleiomiomatose pulmonar e (com terapia tópica e também
oral) angiofibromas faciais 43.
Isso ilustra como a compreensão da via molecular que é afetada em um grupo de genodermatoses pode traduzir-se em terapia eficaz. Outro ex emplo de avanços moleculares que resultam em novas abordagens
de tratamento é a terapia orientada de neurofibromas plex iformes por meio da inibição da sinalização de KIT pelo mesilato de imatinib mediante reconhecimento do papel crítico de mastócitos ativados no
microambiente tumoral para a formação de neurofibromas em NF1.
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56
Biologia dos Queratinócitos

Meral J. Arin, Dennis R. Roop, Peter J. Koch e Maranke I. Koster

A epiderme funciona como uma barreira que oferece proteção contra substâncias tóx icas e perda de água
Por meio de um programa complex o de diferenciação terminal, a progênie de células-tronco epidérmicas passa por alterações moleculares e bioquímicas que produzem os estratos
morfologicamente diferentes da epiderme
A diferenciação terminal dos queratinócitos culmina na substituição da membrana plasmática pelo envelope celular cornificado
Os filamentos intermediários de queratina, ex pressos por queratinócitos de modo específico à diferenciação, são necessários para manter a integridade epidérmica e têm funções adicionais na
regulação das funções básicas da célula
Os desmossomas, que integram o citoesqueleto de queratina na membrana celular e estabelecem pontos de adesão entre células opostas, são necessários para a estabilidade epidérmica e a
resistência a estresse. Essas junções célula-célula também funcionam como centros de sinalização na morfogênese epidérmica e na homeostase
Outras junções célula-célula encontradas nos queratinócitos são as aderentes e as de adesão
Uma série de doenças cutâneas herdadas é causada por uma falha na diferenciação e na função epidérmicas normais
Introdução
A função principal da epiderme é a de oferecer uma barreira entre o organismo e o ambiente. Essa barreira resulta de um programa complex o de diferenciação terminal, no qual a progênie das células-tronco
epidérmicas passa por uma série de alterações moleculares e bioquímicas que resultam na produção de estratos morfologicamente diferentes da epiderme (Fig. 56.1). Este capítulo analisa as principais rotas de
sinalização que controlam este programa de diferenciação terminal. Desse modo, discute as doenças cutâneas hereditárias causadas por uma falha na diferenciação epidérmica normal.
FIGURA 56.1 Diferenciação epidérmica.

À medida que os queratinócitos são transformados de células mitoticamente ativas na camada basal em escamas completamente diferenciadas e enucleadas na camada
cornificada, proteínas específicas são ex pressas em locais específicos dentro da epiderme. A querato-hialina (contendo profilagrina e loricrina) e os grânulos lamelares
(contendo lipídeos) eliminam seu conteúdo na camada granular, causando aglomeração dos filamentos de queratina e à substituição da membrana plasmática pelo envelope
celular cornificado altamente entrecruzado e coberto por lipídeos (veja destaque e a Figura 56.2). Cortesia de Julie V. Schaffer, MD.
A epiderme, a camada ex terior da pele, funciona como uma barreira que oferece ao organismo proteção contra substâncias tóx icas e perda de água. Tal função de barreira é estabelecida durante a embriogênese e
mantida na epiderme madura por meio de um programa contínuo de autorrenovação. Essa autorrenovação é mediada por células-tronco epidérmicas, localizadas na camada basal da epiderme interfolicular e na
região bulge (saliente) dos folículos pilosos (Cap. 2). Embora qualquer um desses tipos de células-tronco possa regenerar tanto as linhagens epidérmicas quanto as do folículo piloso em resposta a ferimentos, elas
contribuem apenas para sua própria linhagem quando estão em condições homeostáticas. Por meio da divisão celular assimétrica, as células-tronco epidérmicas interfoliculares dão origem a uma célula-tronco filha
e a uma célula amplificadora transitória. As células amplificadoras transitórias passam por algumas divisões celulares antes de iniciar um programa de diferenciação terminal, que é associado a uma retirada
irreversível do ciclo celular. Essas células programadas desligam-se da membrana basal e movem-se suprabasalmente em um processo mediado pela inativação das integrinas, que são receptores da matriz
ex tracelular que ancoram as células basais à membrana basal (Cap. 28). Queratinócitos espinosos recém-formados ocupam, assim, a primeira camada suprabasal da epiderme.
A diferenciação terminal nos queratinócitos culmina na substituição da membrana plasmática pelo envelope celular cornificado (EC), um composto de diversas proteínas unidas por ligações cruzadas covalentes
(Fig. 56.2)1, a maioria das quais é codificada por genes localizados no aglomerado de diferenciação epidérmica do cromossoma 1. São ex emplos de componentes do EC a involucrina, as pequenas proteínas ricas
em prolina (SPR), as proteínas XP-5 do envelope tardias (LEP), a loricrina, a cistatina, a envoplaquina, a periplaquina, a elafina, a repetina, a filagrina, as proteínas S100, as queratinas e as proteínas
desmossômicas. Note que as mutações em alguns dos genes que codificam tais proteínas podem ocasionar distúrbios cutâneos. Por ex emplo, as mutações nos genes da loricrina e da filagrina dão origem à
queratodermia palmoplantar (PPK) e à ictiose vulgar (ver a seguir), respectivamente.
FIGURA 56.2 Formação do envelope celular cornificado (EC).
A diferenciação terminal dos queratinócitos é desencadeada por um aumento na concentração intracelular de Ca2+ da epiderme suprabasal. A formação do EC é iniciada na
camada espinosa superior por meio da formação de um suporte entrecruzado composto por envoplaquina, periplaquina e involucrina ao longo da superfície interna da
membrana celular (1). Isso é seguido (ou talvez seja coincidente com) pela ex trusão de grânulos lamelares para dentro do espaço ex tracelular (2). Ômega-hidrox iceramidas
especializadas são liberadas e, eventualmente, substituem a membrana celular, na qual ficam ligadas às proteínas do suporte. O reforço ocorre pelo entrecruzamento e pela
translocação para a periferia celular da loricrina (responsável por >80% da massa do EC) e pequenas proteínas ricas em prolina (SPRs) (3). Os complex os de queratina e
filagrina também se entrecruzam com o EC. Além disso, as proteases desempenham funções importantes no processamento das proteínas do EC e na proteólise dos
corneodesmossomas, necessária para a descamação Assim, uma célula cornificada madura e terminalmente diferenciada consiste em filamentos de queratina ligados
covalentemente ao EC, composto por componentes do envelope proteico e lipídico e embutido nas lamelas lipídicas ex tracelulares. Defeitos nas transglutaminases, no
metabolismo lipídico, nas proteínas estruturais do EC e nas proteases levam a uma série de doenças caracterizadas por ictiose e/ou queratodermia (1–3). CHILD, hemidisplasia
côngenita com eritrodermia e defeitos de membros; LI, ictiose lamelar; CIE, eritroderma ictiosiforme congênito. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
A superfície ex tracelular do EC é coberta por lipídeos, que formam o envelope lipídico cornificado (ELC) (Cap. 124). Os queratinócitos que agrupam o EC/ELC e que perdem seus núcleos e organelas celulares são
denominados corneócitos. Esses resíduos celulares constituem o estrato córneo, que serve para cobrir a superfície corporal dos mamíferos terrestres.
Tanto o EC quanto o ELC são necessários para estabelecer uma barreira cutânea impermeável. Uma falha ou um defeito da barreira impermeável aumentam a perda transcutânea de água e a suscetibilidade a
infecções, um grande problema em bebês prematuros, e a distúrbios como a síndrome de Netherton.
O agrupamento do EC inicia-se dentro das camadas celulares espinosas superiores e granulares, nas quais um número cada vez maior de proteínas passa por ligações cruzadas químicas, principalmente por
ligações isopeptídeos da lisina -(gamaglutamil) (Fig. 56.3). Essa reação é catalisada por uma categoria de enzimas denominada transglutaminases (TGases). Mutações com perda de função no gene que codifica
a TGase 1 provocam ictiose lamelar e eritrodermia ictiosiforme congênita, distúrbios cutâneos generalizados resultantes de uma falha na formação de CE adequados.
FIGURA 56.3 Catálise por transglutaminase da formação de ligações isopeptídicas entre proteínas.
As transglutaminases (TG) são enzimas dependentes de cálcio que catalisam a formação de ligações peptídicas gamaglutamil lisina entre proteínas. As TG também têm uma
função na criação de ligações ésteres entre as proteínas e as ômega-hidrox iceramidas. Tais ligações cruzadas são essenciais para a formação do EC. Quatro TG são
ex pressas na epiderme: TG1 (TG queratinocítica; ligada à membrana), TG2 (TG tecidual; camada basal), TG3 (TG epidérmica; folículo piloso e queratinócitos em
diferenciação terminal) e TG5 (epiderme superior). Cortesia de Julie V. Schaffer, MD.
Como o EC é altamente resistente a ataques químicos, são necessárias condições muito ex tremas (p. ex ., ferver as células epidérmicas em soluções-tampão com altas concentrações de detergentes) para isolar
e purificar as proteínas do EC. Um achado surpreendente é que a perda de um dos componentes individuais do EC em camundongos knockout não tem necessariamente grande impacto sobre a função de barreira.
Uma ex plicação possível para esse resultado inesperado é a ex istência de rotas genéticas reguladoras compensatórias que mantêm a função de barreira, mesmo sem os principais componentes do EC2. A melhor
caracterização dessas rotas reguladoras proporcionará maior percepção sobre como a barreira é estabelecida e mantida. Assim, espera-se que isso ocasione desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento
de doenças causadas pela deficiência na função de barreira (Cap. 124).

Os filamentos intermediários de queratina oferecem resiliência aos queratinócitos, o tipo celular mais abundante na epiderme. As queratinas representam o maior grupo de proteínas de filamentos intermediários
(Tabela 56.1), com mais de 50 membros individuais. Com base em suas propriedades bioquímicas (p. ex ., ponto isoelétrico, peso molecular), as queratinas são classificadas como tipo I (K9-K28, K31-K40) ou tipo II
(K1-K8, K71-K86) (Tabela 56.2). Queratinas do tipo I e do tipo II formam obrigatoriamente heteropolímeros (ou seja, pares compostos por uma queratina de cada grupo) que se tornam os blocos construtores básicos
dos filamentos intermediários do epitélio (Fig. 56.4). A identificação contínua de novos genes de queratina e o maior número de queratinas reconhecidas em outras espécies de mamíferos, além de camundongos e
humanos, ex igiram a revisão da nomenclatura das queratinas 3 (Tabela 56.2). O novo sistema de classificação divide as 54 queratinas humanas em três categorias: (1) genes de queratina epitelial; (2) genes de
queratina pilar; e (3) pseudogenes de queratina.
Tabela 56.1
Tipos de filamentos inter mediár ios.
GFAP, pr oteína acídica fibr ilar glial; L, M e H, peso molecular baixo, médio e alto.
Tabela 56.2
Nomenclatur a anter ior e atual das quer atinas humanas.
O sombr eamento mais escur o indica as quer atinas com nomes alter ados. Ha, quer atinas pilar es do tipo I; Hb, quer atinas pilar es do tipo II; ir s, bainha r adicular inter na.
De Schweizer J, Bowden PE, Coulombe PA et al. J Cell Biol 2006;174:169–74.

FIGURA 56.4 Alinhamento e associação de moléculas de queratina e acondicionamento de filamentos de queratina.
A união dos filamentos intermediários ocorre em várias etapas e inicia-se com a heterodimerização de uma proteína queratina do tipo I e uma do tipo II de modo espiralado-
espiral. Desse modo, dois heterodímeros associam-se para formar um tetrâmero. A agregação lateral dos tetrâmeros produz polímeros de ordem superior que, eventualmente,
formam a rede de filamentos do queratinócito. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
As queratinas têm uma estrutura de domínio semelhante, compartilhada com outros filamentos intermediários de proteínas 4. O domínio de haste central alfa-helicoidal consiste em 310 resíduos de aminoácidos e
é dividido em quatro segmentos (1A, 1B, 2A, 2B), cortados por três segmentos não helicoidais de comprimento variável, denominados ligantes (Fig. 56.5). O domínio de haste (rod domain) é composto por sete
repetições de sequências de aminoácidos (a-b-c-d-e-f-g)n denominadas “ repetições séptuplas” , em que as posições “ a” e “ d” representam resíduos hidrofóbicos considerados fundamentais para a estabilização do
heterodímero. No meio do domínio 2B, o padrão séptuplo é interrompido, dando origem à “ variável” . Esse segmento helicoidal conserva-se bem entre os filamentos intermediários e não participa da formação do
dímero espiralado-espiral que forma os blocos construtores básicos dos filamentos intermediários (Fig. 56.4).
FIGURA 56.5 Principais locais de mutações em queratinas e doenças associadas de mutações em queratinas e doenças associadas.
PPK, queratoderma palmoplantar. Cortesia de Julie V. Schaffer, MD.
O início e o fim do domínio de haste alfa-helicoidal, denominados motivo de iniciação da hélice e motivo de terminação da hélice, mantêm-se bem entre as diferentes queratinas e desempenham uma função
essencial no agrupamento dos filamentos intermediários de queratina (p. ex ., alongamento do filamento). Esses peptídeos de fronteira helicoidal representam pontos críticos genéticos para mutações em muitos dos
distúrbios hereditários envolvendo a queratina (Fig. 56.5). A gravidade e outras características fenotípicas das genodermatoses causadas por defeitos da queratina frequentemente se correlacionam com a posição da
mutação subjacente, com doenças mais graves, as quais resultam de mutações nos motivos de iniciação e terminação da hélice (Tabela 56.5).
A região da cabeça e da cauda, que flanqueia o domínio de haste, subdivide-se nos domínios ex tremidade (E), variável (V) e (em queratinas do tipo II) homólogo (H). Enquanto as queratinas epiteliais têm
domínios cabeça e cauda ricos em glicina e serina, tais regiões têm alto conteúdo de cisteína e prolina nas queratinas pilares. Variações nos domínios cabeça e cauda são responsáveis por grande parte da
diversidade entre as diferentes queratinas, o que sugere que esses domínios desempenham um papel importante em funções celulares específicas.
Queratinas e Sinalização
As queratinas são marcadores da diferenciação dos queratinócitos e necessárias para manter a integridade epidérmica. No entanto, filamentos intermediários também podem influenciar outras funções celulares
básicas, como a progressão do ciclo celular, a atividade metabólica e a apoptose. Os mecanismos pelos quais as queratinas regulam esses processos não são bem compreendidos. Contudo, evidências
acumuladas sugerem que os filamentos intermediários possam ligar as proteínas sinalizadoras, controlando as fontes citoplasmáticas e, indiretamente, as fontes nucleares dessas moléculas 5-9. Curiosamente, a
deleção de todo o aglomerado do gene queratina tipo II do genoma do camundongo (que impediu completamente o agrupamento dos filamentos intermediários de queratina) resultou em um fenótipo embriônico
precoce letal associado ao retardo do crescimento e a defeitos na hematopoese e na vasculogênese do saco vitelino. Isso sublinha a importância das queratinas para a sinalização e a diferenciação celular de uma
linhagem celular não epitelial 10.
Queratinas Foliculares
O cabelo maduro é o produto da diferenciação de tricócitos e encontra-se ele dentro do núcleo central do folículo piloso. O folículo anágeno (em crescimento) é uma estrutura complex a que consiste em oito
camadas distintas, em arranjo concêntrico (Cap. 68). O compartimento mais interno é a haste pilar, composta por medula, córtex e cutícula de uma camada. A última serve como uma camada protetora para a haste
pilar. A camada celular viva mais interna do folículo piloso (que circunda a haste pilar em crescimento) é a bainha radicular interna (IRS). Ela consiste na cutícula da IRS e nas camadas de Hux ley e de Henle. O
compartimento mais ex terno é a bainha radicular ex terna (ORS), que é contínua à epiderme interfolicular. Uma camada acompanhante está localizada entre a IRS e a ORS.
A medula contém uma mistura de queratinas epiteliais (K17, K75) e pilares (K33, K34, K36, K37, K81). Enquanto isso, o córtex contém queratinas pilares do tipo I (K31-K38) e do tipo II (K81, K83, K85 e K86)
(Fig. 56.6). As queratinas pilares K32 e K35 e suas parceiras K82 e K85 são encontradas na cutícula, e as três camadas da IRS podem ser detectadas com anticorpos contra K71, K74 e K73. As queratinas epiteliais
K5 e K14 são encontradas em toda a espessura da ORS, enquanto a ex pressão de K6, K16 e K17 está limitada ao istmo e à ORS inferior. A K15 e a K19 são queratinas adicionais ex pressas na ORS.
FIGURA 56.6 Padrão complex o da ex pressão da queratina de pelos no folículo piloso anágeno humano.
As principais queratinas pilares do tipo I estão em azul, e as principais queratinas pilares do tipo II estão em verde. As queratinas pilares menores estão em rosa1. Essa
proteína é ex pressa fracamente nesse local 2. Até o momento, a ex pressão dessa proteína foi detectada apenas em células únicas do córtex 3. Até o momento, essa proteína
foi detectada apenas nos pelos vilosos. A moniletrix autossômica dominante é causada por mutações em K81, K83 e K86. Adaptado de Langbein L et al. The catalog of human
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A diferenciação epidérmica é um processo rigorosamente regulado que envolve a transformação de células proliferativas na camada basal em corneócitos mortos do estrato córneo. Durante esse processo, as
queratinas ex pressas são altamente específicas para o estado de diferenciação (Fig. 56.7). Os queratinócitos mitoticamente ativos no compartimento basal da epiderme ex pressam o par de queratinas K5 e K14.
Além disso, a K15 também é ex pressa, embora menos abundantemente. Na ausência de K14, a K15 pode se unir à K5, fornecendo estabilidade mecânica para o queratinócito.
FIGURA 56.7 Ex pressão de citoqueratinas.
As queratinas do tipo II (básicas) estão em amarelo (K1-K8; K76) e as queratinas do tipo I (acídicas) estão em azul (K9-K20). Os distúrbios da queratina são apresentados na
Figura 56.5 e nas Tabelas 56.3 e 56.5.
Conforme os queratinócitos se movem suprabasalmente para a camada espinosa, elas se retiram do ciclo celular. Tal processo é associado a uma redução da K5 e da K14 e uma indução das queratinas
específicas à diferenciação, K1 e K10. A maior maturação dos queratinócitos espinosos em queratinócitos granulares resulta na ex pressão da K2, uma queratina de reforço. Com a maior maturação, os filamentos
que contêm as queratinas suprabasais são agrupados paralelos à superfície e, eventualmente, os queratinócitos perdem suas organelas citoplásmicas e diferenciam-se em corneócitos sem vida que são
descartados ao ambiente.
Curiosamente, diversas queratinas epidérmicas têm um padrão de distribuição anatômica mais restrito. Por ex emplo, a K9 é ex pressa especificamente nas células suprabasais na pele palmoplantar. Outro
subconjunto de queratinas, K6, K16 e K17, é ex presso não apenas na epiderme palmoplantar, como também nos queratinócitos do leito ungueal, do folículo piloso e das glândulas sebáceas e sudoríparas. Ademais,
esse grupo de queratinas é induzido rapidamente por lesões, pela radiação ultravioleta e por ferimentos, além de condições hiperproliferativas 11.
Rotas Reguladoras Envolvidas no Desenvolvimento e na Diferenciação Epidérmica

As rotas reguladoras necessárias para a diferenciação normal dos queratinócitos são aquelas que: (1) estabelecem e mantêm os queratinócitos basais; (2) iniciam e ex ecutam a diferenciação terminal; e (3) formam o
estrato córneo. Os ex emplos dessas rotas serão discutidos mais detalhadamente a seguir.
Genes necessários para estabelecimento/manutenção dos queratinócitos basais

O gene p63 é um ex emplo de um fator de transcrição cuja importância no desenvolvimento epidérmico tornou-se aparente seguindo a produção de um modelo de camundongos knockout12. O gene p63 codifica seis
proteínas diferentes – cada uma delas pode funcionar como um ativador ou um supressor transcricional. Surpreendentemente, camundongos completamente deficientes em p63 não iniciam a morfogênese
epidérmica e nascem com um epitélio de camada única cobrindo seus corpos, em vez de uma epiderme estratificada. Após o nascimento, a ex posição desses camundongos ao ambiente leva-os à morte rápida,
devido à desidratação. A falha das células epiteliais deficientes em p63 em adotar um comportamento epidérmico sugere que o p63 possa desempenhar uma função importante na especificação da linhagem
epidérmica.
Conforme essa hipótese, mostrou-se que a ex pressão ectópica do p63 induz a ex pressão das queratinas epidérmicas K5 e K14. Estudos subsequentes demonstraram que o p63 é necessário tanto para a indução
inicial da ex pressão de K5/K14 em queratinócitos basais embriônicos quanto para a manutenção da ex pressão de K5/K14 na camada basal da epiderme madura. Além de regular a ex pressão da queratina
epidérmica, o p63 é importante para manter o estado proliferativo dos queratinócitos basais. Isso é alcançado, em parte, pela habilidade do p63 em reprimir a ex pressão de inibidores do ciclo celular. Portanto, uma
função do p63 é manter os queratinócitos basais em estado proliferativo e evitar o início da diferenciação terminal.
Genes necessários para a diferenciação terminal na epiderme madura

Após os queratinócitos basais passarem por alguns ciclos de divisão celular, eles saem irreversivelmente do ciclo celular, movem-se suprabasalmente e tornam-se queratinócitos espinosos. Surpreendentemente,
esse processo também é controlado, em parte, por uma isoforma do p63, o ΔNp63α12. O ΔNp63α estabelece sinergias com a sinalização de Notch para induzir a ex pressão de K1. Além disso, o ΔNp63α media a
saída do ciclo celular, induzindo inibidores do ciclo celular e suprimindo os genes necessários para a progressão do ciclo celular. A importância do p63 para o desenvolvimento e a diferenciação epidérmica normais
é ainda realçada pelo achado que mutações do p63 subjazem um subconjunto de displasias ectodérmicas, caracterizadas por anomalias na pele e nos apêndices cutâneos (Cap. 63).
A rota de sinalização de Notch também é necessária para a formação da camada espinosa13. Inicialmente, estudos in vitro sugeriram esta função para a sinalização de Notch. Isso foi confirmado pelo uso de
modelos de camundongos nos quais a sinalização de Notch foi alterada. Por ex emplo, a ablação da sinalização de Notch resultou no desenvolvimento de uma camada espinosa ex tremamente fina, enquanto a
sinalização de Notch constitutivamente ativa resultou em uma ex pansão da camada espinhosa. A atividade de Notch promove a diferenciação terminal ao induzir a ex pressão de K1 e mediar a retirada do ciclo
celular.
Ca2+ na diferenciação epidérmica
Além de sinalizar por meio do p63 e do Notch, um dado importante para a diferenciação dos queratinócitos é o aumento da concentração ex tracelular de Ca2+.14 Na epiderme madura, há um aumento no gradiente da
concentração ex tracelular de Ca2+ da camada basal para as camadas cornificadas. O Ca2+ desempenha uma função importante na diferenciação dos queratinócitos. O aumento da concentração de Ca2+ no meio
de queratinócitos cultivados pode induzir um programa de diferenciação indistinguível daquele dos queratinócitos in vivo, com a ex pressão sucessiva dos marcadores da diferenciação terminal dos
queratinócitos 15.
A importância do Ca2+ na diferenciação dos queratinócitos resultou na identificação de várias proteínas responsivas ao Ca2+ na epiderme envolvidas na formação da camada celular granular16. A família de
proteínas quinases C (PKC) é ativada pela sinalização de Ca2+ e funciona especificamente na transição das células espinosas para células granulosas. As proteínas PKC têm função dupla, as quais contribuem
para a diminuição da ex pressão de K1 e K10 e para a indução dos marcadores dos queratinócitos granulosos, como a loricrina, a filagrina e as transglutaminases.
Além da família PKC, várias proteínas que passam por alterações conformacionais ao se ligarem ao Ca2+ são ex pressas na epiderme de camundongos e de humanos. Destas, o receptor detector de cálcio é
ex presso especificamente nos queratinócitos granulares. Interessantemente, camundongos que não têm a forma integral do receptor detector de cálcio falham em montar uma camada granular adequada. Enquanto
isso, a superex pressão do receptor detector de cálcio nos queratinócitos basais forma camadas mais espessas de células espinosas e granulosas 17.
Genes necessários para a diferenciação terminal na epiderme embriônica

Enquanto as rotas de sinalização discutidas anteriormente são fundamentais para a formação da camada espinosa na pele pós-natal, os mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento de uma camada
espinosa durante a morfogênese epidérmica parecem ser diferentes 18. Uma razão para essa diferença é que, durante a morfogênese epidérmica, os queratinócitos basais não se diferenciam diretamente em
queratinócitos espinosos. Em vez disso, os queratinócitos basais diferenciam-se inicialmente como queratinócitos intermediários. Como as células espinosas, as intermediárias ex pressam a K1. No entanto, ao
contrário dos queratinócitos espinosos, elas ainda passam por proliferação. A camada de células intermediárias ex iste apenas transitoriamente durante a morfogênese epidérmica, e as células intermediárias
finalmente se diferenciam em células espinosas e granulosas, que então passam por diferenciação terminal.
A importância da camada de células intermediárias para o desenvolvimento epidérmico normal foi demonstrada em modelos de camundongo nos quais elas falham em amadurecer como espinosas e granulares.
Esse bloqueio da diferenciação ocorre em camundongos que não ex pressam o inibidor da κB, alfacinase (IKKα), o fator regulador de interferon 6 (IRF6) ou a ovo-like 1 (Ovol1). Do mesmo modo, ocorre em
camundongos que ex pressam uma forma mutante de 14-3-3σ18. Esta última proteína mutante foi identificada na epilação repetida (Er) de camundongos mutantes. Em todas as instâncias, desenvolve-se uma
camada de células intermediárias ex pandida, a continuação da diferenciação terminal é perturbada e a falha resultante no estabelecimento da função de barreira resulta na letalidade neonatal.

Desmossomas
Os desmossomas são complex os multiproteicos que funcionam como estruturas de adesão célula-célula (junções) em células epidérmicas 19 (Fig. 56.8). Eles também oferecem locais de ligação para o
citoesqueleto dos filamentos intermediários de queratina dos queratinócitos. Consequentemente, tais junções são componentes fundamentais de uma rede supracelular de filamentos que ocorrem na epiderme
interfolicular e no epitélio dos apêndices cutâneos, como os folículos pilosos 20.
FIGURA 56.8 Organização molecular do desmossoma e genodermatoses associadas.
As glicoproteínas transmembrana do tipo I da família das caderinas (desmogleínas e desmocolinas) são ligadas ao filamentos intermediários por meio de um complex o que
contém cateninas (placoglobina, placofilinas) e proteínas plaquinas (desmoplaquina). Foi postulado que tanto as interações homofílicas quanto as heterofílicas participam do
estabelecimento da adesão desmossômica. São mostrados ex emplos de doenças cutâneas que afetam os componentes dos desmossomas. AR, autossômica recessiva;
PPK, queratodermia palmoplantar.
Embora a composição bioquímica dos desmossomas varie de tecido para tecido, o núcleo deles é formado principalmente por glicoproteínas transmembrana que pertencem às subfamílias desmogleína (Dsg) e
desmocolina (Dsc) das proteínas de adesão celular dependentes de Ca2+ (caderinas). A hipótese atual é que as interações heterofílicas e homofílicas entre as proteínas Dsg e Dsc são necessárias para estabelecer
o acoplamento célula-célula (Cap. 29)21,22. Outra proteína, denominada “ Perp” , também é essencial para esse processo23. As proteínas transmembrana são ligadas à rede dos filamentos intermediários de
queratina por meio de um complex o de diversas proteínas, como a desmoplaquina, a placoglobina, uma das diversas isoformas da placofilina (Pkp) e, frequentemente, outras proteínas acessórias 24,25.
Para complicar o assunto, diversos componentes desmossômicos são codificados por famílias de multigenes. Em humanos, por ex emplo, ex istem quatro genes Dsg (Dsg1-4), três genes Dsc e três genes Pkp.
Na epiderme, várias isoformas de Dsg e Dsc podem estar presentes na mesma célula e até no mesmo desmossoma. Supõe-se que a composição específica do desmossoma afete suas propriedades adesivas. A
regulação da adesividade das junções (por meio de alterações da composição das proteínas ou de modificações da proteína) é considerada um pré-requisito essencial para regular a migração celular, a classificação
celular e a formação da histoarquitetura adequada durante o desenvolvimento embriônico.
Um ex emplo de regulação diferencial dos desmossomas no contex to do desenvolvimento do tecido/órgão é a formação de apêndices cutâneos, como os folículos pilosos e as glândulas mamárias.
Independentemente do tipo de apêndice que está sendo formado, as etapas iniciais são muito semelhantes. Primeiro, os queratinócitos da camada de células basais mudam sua polaridade e regulam as proteínas
desmossômicas para baix o26. Em seguida, essas células rompem a membrana basal e invadem o tecido dérmico subjacente. Eventualmente, as células começam a se diferenciar de modo a formar as várias
camadas celulares e tecidos, que constituem o novo apêndice. Durante esse processo, a adesão desmossômica é restabelecida. As rotas moleculares que controlam a ex pressão diferencial dos genes
desmossômicos durante esses processos desenvolvimentais ainda são desconhecidas. Contudo, com base em trabalhos focados na regulação das caderinas clássicas (p. ex ., E-caderina), é provável que as
principais rotas de sinalização epidérmica, como as cascatas Wnt e NF-κB, estejam envolvidas.
Cabe ressaltar que o fenômeno da proliferação local dos queratinócitos, seguido pela invasão do tecido dérmico, também ocorre na cicatrização de feridas cutâneas e nos estágios iniciais da progressão do
câncer. Portanto, é provável que as mesmas rotas reguladoras de genes que governam o desenvolvimento de anex os também controlem esses processos biológicos.
O que acontece quando os desmossomas não funcionam adequadamente?

Tecidos ex postos a uma intensidade significativa de estresse mecânico, como a pele e seus apêndices, as membranas mucosas (p. ex ., na cavidade oral) e o coração, são frequentemente afetados por defeitos
desmossômicos. Em geral, os sintomas clínicos das doenças desmossômicas podem ser atribuídos à fragilidade tecidual, e as principais manifestações de defeitos desmossômicos são bolhas mucocutâneas,
pelos anormais e cardiomiopatia19,27. Na verdade, a disfunção em mais de dez proteínas desmossômicas foi associada a doenças cutâneas ou cardíacas, envolvendo Dsc1, Dsc2, Dsg1, Dsg2, Dsg3, Dsg4,
desmoplaquina, placoglobina, placofilina1, placofilina 2 e corneodesmosina (Tabela 56.3). A maioria dos distúrbios associados representa genodermatoses, ou seja, doenças cutâneas causadas por mutações
genéticas. Todavia, também há doenças desmossômicas adquiridas, como o pênfigo vulgar (PV) e o pênfigo foliáceo (PF) (com o distúrbio causado por anticorpos) e a síndrome da pele escaldada estafilocócica
(com o distúrbio causado por tox inas bacterianas)28.
Tabela 56.3
Mutações nas pr oteínas estr utur ais e desmossômicas encontr adas dentr o do epitélio escamoso estr atificado: doenças humanas associadas e modelos de camundongos.
ND, não deter minado.
*Até o momento, relatada em uma única família.
Os primeiros distúrbios mucocutâneos ligados a um defeito desmossômico foram a PV e a PF (Cap. 29). Nessas doenças, autoanticorpos ligam-se ao Dsg e induzem a formação de bolhas epidérmicas e/ou na
membrana mucosa por meio da acantólise, um processo que se supõe ser causado pela perda do Dsg. Ao contrário das bolhas observadas em pacientes com mutações da queratina (ex ., indivíduos com
epidermólise bolhosa simplex ), as bolhas da PV e da PF são causadas pela separação célula-célula, e não pela citólise. Não obstante, ambos os grupos de doenças ilustram o ponto em que os desmossomas e os
filamentos intermediários de queratina associados devem funcionar adequadamente para manter a integridade tecidual.
Além de sua habilidade para estabilizar tecidos, os desmossomas também funcionam como centros de sinalização, como no controle do reservatório citoplasmático de moléculas sinalizadoras. Na realidade,
certas características do pênfigo são causadas pela sinalização anormal por meio dos desmossomas, que são visados pelos autoanticorpos 19. Esse achado dá suporte ao conceito de que os desmossomas são
mais do que mera “ cola celular” . A imagem que surge é de uma estrutura altamente dinâmica que participa ativamente da transdução de sinais.
A placoglobina é um componente central dos desmossomas e está envolvida com a transmissão de sinais para o núcleo. Essa proteína pertence à família das proteínas armadillo, um protótipo da betacatenina. A
placoglobina liga caderinas desmossômicas (Dsg, Dsc) na membrana plasmática (Fig. 56.8). Entretanto, ela também pode formar complex os com os fatores de transcrição Tcf/Lef, e assim controlar a ex pressão de
genes dentro do núcleo. Ademais, a placoglobina pode influenciar outras propriedades biológicas de uma célula, como a proliferação, a migração e a apoptose19. As placofilinas também podem afetar as rotas de
sinalização citoplasmática e, pelo menos, duas isoformas (Pkp1, Pkp2) têm funções nucleares 24.
Outros Tipos de Junções Celulares

Além dos desmossomas, diversas outras junções celulares definidas morfológica e bioquimicamente são encontradas nos queratinócitos, como as junções aderentes e as de adesão20.
Junções aderentes
As junções aderentes consistem em caderinas clássicas, particularmente as caderinas E e P, assim como emum complex o de proteínas da placa citoplasmática (alfacatenina, betacatenina, gamacatenina [também
conhecida como placoglobina]) que conectam as proteínas transmembrana ao citoesqueleto de microfilamentos de actina. Vale lembrar que a proteína armadillo (placoglobina) pode se ligar a caderinas
desmossômicas e clássicas.
A P-caderina é ex pressa principalmente na camada basal da epiderme de camundongos (o modelo ex perimental preferido por biólogos da pele). Enquanto isso, a E-caderina é ex pressa em toda a epiderme
interfolicular. Uma perda de P-caderina desenvolvida geneticamente em camundongos tem pouco efeito sobre a epiderme interfolicular, apesar de afetar a glândula mamária. Por outro lado, a perda de E-caderina
específica na epiderme de camundongos nulos pode levar a vários defeitos na homeostase e na função da epiderme. Curiosamente, parece que a perda de E- caderina pode atingir as junções de adesão (ver a
seguir) e, assim, afetar a função de barreira cutânea da epiderme. Com base em uma análise de camundongos geneticamente modificados, ficou evidente que a ex pressão normal das proteínas placas alfacatenina e
betacatenina e placoglobina também é necessária para a função epidérmica normal.
Assim como as caderinas desmossômicas, as caderinas clássicas são reguladas de modo diferenciado durante o desenvolvimento dos apêndices cutâneos 29. Por ex emplo, a E-caderina é regulada para baix o,
com queratinócitos invadindo a derme subjacente. Uma falha na regulação da adesão com base na caderina parece suprimir o crescimento invasivo dos queratinócitos e a consequente formação de apêndices.
Como já mencionado, as proteínas armadillo (p. ex ., betacatenina e placoglobina) estão envolvidas na sinalização a partir das junções celulares para o núcleo. Enquanto a betacatenina é um efetor da rota Wnt
clássica (canônica), a placoglobina parecer ser capaz de sinalizar por meio dos componentes Wnt ou independentemente. Interessantemente, a placoglobina neutraliza a sinalização Wnt clássica em, pelo menos,
dois tipos de células 30.
A sinalização por meio das junções adesivas (ou seja, junções aderentes e desmossomas) ainda é uma área nova em pesquisas cutâneas. Desse modo, convém esperar uma evolução significativa, a fim de
compreendermos como estas junções afetam o desenvolvimento cutâneo e e de seus apêndices nos próx imos anos.
Junções de adesão
As junções de adesão (zonula occludens), as junções aderentes e os desmossomas formam o complex o juncional apical em células epiteliais polarizadas. Acredita-se que as junções de adesão “ vedem” o
espaço intercelular, evitando a difusão livre de macromoléculas. Consequentemente, tais junções são essenciais para manter uma barreira entre os dois compartimentos. Surpreendentemente, até alguns anos atrás,
acreditava-se que as junções de adesão não estavam na epiderme, porém sua presença foi demonstrada por vários pesquisadores. Na camada granular da epiderme, elas formam uma vedação que é necessária
para manter a função da barreira impermeável 31.
A epiderme é separada da derme subjacente por uma membrana basal (Cap. 28), que consiste em proteínas secretadas por queratinócitos e fibroblastos epidérmicos 32. As glicoproteínas, como as lamininas, os
colágenos, as proteoglicanas e a fibronectina, constituem os principais componentes da membrana basal cutânea. Os queratinócitos estão ancorados na membrana basal por meio das integrinas, os receptores
transmembranas das proteínas da matriz ex tracelular (Tab. 56.4). Além da sua função estrutural, as integrinas funcionam ao transduzir os sinais da matriz ex tracelular para os queratinócitos epidérmicos.
Tabela 56.4
Receptor es quer atinócitos de integr ina.
Cortesia de Irene M Leigh, MD.
Recentemente, foi identificada outra família de proteínas necessárias para a integridade da membrana basal durante a embriogênese. Essa família consiste nos produtos proteicos dos genes Fras1, Frem1 e
Frem2, três proteínas que formam um complex o dentro da membrana basal. Mutações com perda de função em qualquer um destes três genes resultam na desestabilização do complex o proteico, causando a
formação aberrante da membrana basal e bolhas em modelos de camundongo. Em humanos, as mutações com perda de função nos genes FRAS1 ou FREM2 são subjacentes à síndrome de Fraser, um distúrbio
autossômico recessivo multissistêmico caracterizado por bolhas embriônicas (porém não pós-natais), sindactilias, criptoftalmos e defeitos renais 33.
Distúrbios da Queratina
Mutações nos genes da queratina causam uma série de distúrbios na pele e em outros epitélios, geralmente com um padrão de herança autossômico dominante. As mutações subjacentes costumam atuar de
modo dominante-negativo, interferindo no agrupamento normal dos filamentos intermediários. Isso causa a agregação de feix es desorganizados de queratina, o que frequentemente acarreta evidência clínica da
fragilidade celular. Conforme já mencionado, mutações nos motivos de iniciação e terminação da hélice geralmente são associados a fenótipos de doença relativamente graves, enquanto as mutações que afetam
outros domínios da queratina geralmente causam doenças mais leves (Fig. 56.5). As correlações genofenotípicas em distúrbios cutâneos causadas por mutações nos genes da queratina estão na Tabela 56.5.
Tabela 56.5
Cor r elações genótipo-fenótipo em distúr bios mucocutâneos causados por mutações nos genes das quer atinas.
Veja também a Figur a 56.5. AD, autossômico dominante; AR, autossômico r ecessivo; EBS, epider mólise bolhosa simplex; H1, subdomínio homólogo 1; KRT, quer atina; L12/L2, segmentos
ligantes (não helicoidais); PPK, quer atoder mia palmoplantar ; V1, domínio cabeça var iável; V2, domínio cauda var iável; 1A/1B/2A/2B, segmentos do domínio de haste alfa-helicoidal.
Epidermólise bolhosa simplex
A epidermólise bolhosa (EB) compreende um grupo de doenças hereditárias de fragilidade cutânea caracterizadas pelo surgimento de bolhas na pele após um traumatismo mecânico menor (Cap. 32). Na forma
simples da EB (EBS), a separação tecidual é intraepidérmica. De acordo com uma classificação revisada, a EBS divide-se em dois subtipos principais: (1) suprabasal, que pode ser causado por mutações nos
genes que codificam componentes desmossômicos (veja na seção anterior e na Tabela 56.3) e frequentemente ex ibe a acantólise histologicamente; e (2) basal, cujo plano de clivagem está dentro dos
queratinócitos basais 34. Correlações genótipo-fenótipo foram bem estabelecidas para a EBS basal causada por mutações nos genes KRT5 e KRT14 (Tabela 56.5). A gravidade clínica está relacionada com a
localização das mutações e o nível de perturbação que causam na estrutura da ceratina35. Interessantemente, a hiperpigmentação é uma das principais características da doença de Dowling-Degos, da síndrome de
Naegeli-Franceschetti-Jadassohn e da dermatopatia pigmentar reticular (que não ex ibem o surgimento proeminente de bolhas; Cap. 67), assim como da EBS com pigmentação mosqueada. Isso demonstra que as
mutações nos genes da queratina ex pressos na epiderme basal podem ocasionar alterações pigmentares além de fragilidade cutânea.
Ictiose epidermolítica e queratodermia palmoplantar
A ictiose epidermolítica (eritrodermia ictiosiforme bolhosa congênita) é um distúrbio de queratinização causado por mutações nos genes KRT1 ou KRT1036 (Cap. 57). Ela costuma ser herdada de modo autossômico
dominante, devido a mutações heterozigóticas com troca de sentido (que tipicamente envolvem os motivos de iniciação e terminação da hélice), causando aglomeração dos filamentos de queratina nas camadas
suprabasais da epiderme e citólise subsequente. Uma forma de ictiose epidermolítica associada ao PPK (principalmente por mutações do gene KRT1) pode ser diferenciada de outra na qual o envolvimento
palmoplantar está ausente (principalmente por mutações no gene KRT10). Mutações no gene KRT1 (fora das regiões críticas de iniciação e terminação da hélice) também foram identificadas em variantes
epidermolíticas e não epidermolíticas de PPK isolado, mais comumente causadas por mutações no gene KRT937 (Tabela 56.5). Uma forma recessiva de ictiose epidermolítica caracterizada pela total ausência da
proteína K10 na epiderme também foi descrita em diversas famílias. Mutações que ocorrem durante a embriogênese nos genes KRT1 ou KRT10 podem causar uma forma mosaical de ictiose epidermolítica que se
apresenta como um nevo epidérmico epidermolítico (Cap. 62). A transmissão vertical da mutação é possível se as gônadas estiverem envolvidas, o que causa doenças generalizadas na progênie afetada.
Correlações genótipo-fenótipo em outros distúrbios de cornificação causados por mutações nos genes da queratina estão delineadas na Tabela 56.5.
Nevo branco esponjoso de Cannon

O nevo branco esponjoso caracteriza-se por placas brancas envolvendo a mucosa oral, englobando ocasionalmente outras superfícies de mucosas como o esôfago, a vagina, o reto e a cavidade nasal. As placas
oscilam clinicamente no decorrer do tempo, e a citólise suprabasal e a aglomeração de queratina são observados histologicamente. As mutações nos genes que codificam os genes K4 e K13, que são ex pressas
especificamente nos queratinócitos da mucosa, causam essa condição.
Doenças gastrointestinais
A K8 e a K18 são as principais queratinas ex pressas no epitélio gastrointestinal, como o fígado, o pâncreas e o intestino. As mutações nessas queratinas de epitélio simples normalmente estão localizadas dentro
dos domínios de cabeça e cauda e não envolvem as regiões bem conservadas de fronteira da hélice. As mutações em K8 e K18 são consideradas fatores de risco para o desenvolvimento de distúrbios
gastrointestinais (p. ex ., cirrose, doença intestinal inflamatória), provavelmente com a necessidade de alterações genéticas e ambientais para o desenvolvimento da doença38. A predisposição a lesões teciduais
associadas a mutações provavelmente está relacionada com funções queratínicas mecânicas e não mecânicas, inclusive a manutenção da integridade celular e a proteção contra lesões ox idativas e apoptose.
Distúrbios de Filagrina
A filagrina é um componente do envelope celular cornificado responsável pelas queratinas agregadoras. Ela representa o produto processado da profilagrina, que é clivada em polipeptídeos individuais da filagrina
pela caspase 14. Mutações com perda de função na filagrina são subjacentes à ictiose vulgar (Fig. 56.9), uma afecção semidominante com penetrância incompleta (∼90% em homozigotos e ∼60% em
heterozigotos)39 (Cap. 57). Enquanto pacientes com uma mutação heterozigótica da filagrina ex ibem escamas leves ou nenhum fenótipo, aqueles com mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas têm a
ictiose vulgar mais grave com pele seca, com escamas, e uma barreira cutânea substancialmente alterada.
FIGURA 56.9 Variantes de perda de função da filagrina na ictiose vulgar e na dermatite atópica.
A proteína filagrina consiste em diversos domínios: um domínio S100 ligante de Ca2+ (oval amarelo), um domínio B (octágono bege), duas repetições imperfeitas de filagrina
(retângulos verdes), 10 repetições de filagrina (retângulos azuis numerados; alguns indivíduos têm duas cópias da repetição 8 e/ou 10) e um domínio terminal C (hex ágono
amarelo). As mutações na filagrina identificada em pacientes com ictiose vulgar e dermatite atópica estão indicadas.
Além da ictiose vulgar, as mutações com perda de função na filagrina também são um forte fator de predisposição para a dermatite atópica. Aprox imadamente 20-50% dos pacientes com dermatite atópica têm, no
mínimo, um alelo nulo de filagrina. Ademais, indivíduos portadores de mutações de filagrina que desenvolvem a dermatite atópica também estão predispostos ao início subsequente da asma. Isso sugere que a
sensibilização epicutânea e a inflamação da barreira cutânea no contex to de uma barreira epidérmica anormal podem ter alguma função no desenvolvimento posterior de hiper-reatividade das vias respiratórias
(Cap. 12).
Conclusão
Recentemente, fizemos grande progresso para compreender a estrutura e a função da epiderme. Agora, o desafio é elucidar melhor os mecanismos celulares reguladores e as rotas de sinalização necessárias para o
desenvolvimento e a manutenção da pele. A identificação de fatores epigenéticos e de genes modificadores ajudará a ex plicar variações fenotípicas e a estabelecer correlações genótipo-fenótipo mais precisas.
Esse conhecimento também propiciará o desenvolvimento de novas terapias estratégicas para o tratamento de doenças cutâneas adquiridas e herdadas.
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57
Ictioses, Eritroqueratodermias e Distúrbios Relacionados

Gabriele Richard and Franziska Ringpfeil
Ictioses
Ictiose vulgar
Deficiência de sulfatase esteroide
Ictiose epidermolítica
Ictiose epidermolítica superficial
Ictiose em confete
Ictiose histrix de Curth-Macklin
Ictiose histrix
Bebê colódio
Ictiose lamelar
Eritrodermia ictiosiforme congênita
Ictiose arlequim
Síndrome de Comèl-Netherton
Síndrome de Sjögren-Larsson
Doença de armazenagem de lipídeos neutros com ictiose
Tricotiodistrofia com ictiose
Doença de Refsum
Outras ictioses
Eritroqueratodermias
Eritroqueratodermia variável
Eritroqueratodermia simétrica progressiva
Síndrome de ceratite-ictiose-surdez
Distúrbios ictiosiformes dominantes ligados ao X
Síndrome CHILD
Síndrome de Conradi-Hünermann-Happle

Ictioses e eritroqueratodermias são, clínica e etiologicamente, grupos heterogêneos de distúrbios da queratinização
As ictioses são caracterizadas por descamação da pele em uma distribuição generalizada
As eritroqueratodermias apresentam áreas discretas de eritema e hiperqueratose, geralmente sem descamação substancial
A maioria das ictioses e das eritroqueratodermias herdadas é evidente ao nascimento ou se manifesta na infância
As características clínicas, o padrão de herança, e as anormalidades bioquímicas, estruturais e moleculares ajudam a diferenciar esses distúrbios
A terapia é sintomática e destinada principalmente a reduzir a hiperqueratose. O tratamento tópico consiste em emolientes, queratolíticos e retinoides
Muitos desses distúrbios, mas não todos, respondem bem aos retinoides orais. O tratamento é iniciado com doses baix as e titulado para resposta. Os benefícios e os efeitos colaterais devem
ser considerados cuidadosamente devido à natureza crônica dessas condições
Ictioses e eritroqueratodermias são distúrbios de queratinização nas quais a diferenciação e a descamação anormais da epiderme resultam em uma barreira epidérmica defeituosa. As ictioses representam,
clínica e etiologicamente, um grande grupo heterogêneo de condições que apresentam escamação generalizada da pele (Tabela 57.1). As eritroqueratodermias são caracterizadas por áreas circunscritas de eritema e
hiperqueratose sem escamação óbvia. Willan introduziu o termo “ ictiose” , derivado da raiz grega “ ichthy” , que significa “ peix e” , em seu livro de dermatologia em 18081. Desde então, a nomenclatura e a nosologia
das ictioses congênitas têm evoluído continuamente, incluindo uma mistura confusa de termos diferentes (p. ex ., nomes descritivos, epônimos, sinônimos) e sistemas de classificação.
Tabela 57.1
Car acter ísticas selecionadas de ictioses e er itr oquer atoder mias.
CGH, hibr idização genômica compar ativa; FISH, hibr idização in situ com fluor escência.
*Também ocasionalmente associado com fenótipos CIE ou LI/CIE intermediários, um fenótipo do tipo CIE também é visto em sobreviventes de ictiose arlequim.
†Há também relatos raros de herança autossômica dominante de fenótipos LI ou CIE (ocasionalmente com uma membrana colódio no nascimento) com bases genéticas desconhecidas.
‡Também ocasionalmente associado com fenótipos LI leve ou LI/CIE intermediários.
**As mutações neste gene não estão associadas com ictiose ou fotossensibilidade.
Os marcos no reconhecimento de entidades distintas são a descrição da ictiose arlequim no século XIX, a separação dos tipos de ictiose bolhosa e não bolhosa por Brocq (que também cunhou o nome
“ eritrodermia ictiosiforme congênita” ) no início do século XX2, e a diferenciação entre “ hiperqueratose epidermolítica” autossômica dominante e “ ictiose lamelar” autossômica recessiva por Frost e Van Scott em
19663. Alibert mencionou a herança dominante autossômica da ictiose vulgar já em 18064. A ictiose ligada ao X, apesar de vários relatórios anteriores, só foi plenamente reconhecida no estudo de Wells e Kerr em
19665, o que foi seguido pela identificação da deficiência de sulfatase de esteroides na década de 19706. Os avanços na etiologia e na biologia molecular das ictioses e eritroqueratodermias têm fornecido as
ferramentas para categorizar, pelo menos em parte, esses distúrbios de queratinização com base nos seus defeitos genéticos subjacentes. Uma equipe internacional de especialistas clínicos e de pesquisa
desenvolveu recentemente uma nomenclatura revisada e um sistema de classificação para as ictioses e outros distúrbios de queratinização. Neste trabalho, foram incorporadas causas moleculares, bem como os
aspectos funcionais da patogênese da doença7.
O estabelecimento do diagnóstico correto em um paciente com ictiose é um pré-requisito para um prognóstico, uma terapia e um aconselhamento genético. Isso pode representar um desafio considerável, já que
esses distúrbios são pouco frequentes e têm espectros clínicos sobrepostos. No entanto, uma variedade de pistas com bases clínicas e laboratoriais pode aux iliar no estabelecimento do diagnóstico (Tabela 57.2).
Tabela 57.2
Pistas no diagnóstico de ictioses e er itr oquer atoder mias.
CHILD, hemidisplasia congênita com er itr oder mia ictiosifor me e defeitos nos membr os; IFAP, ictiose folicular com atr iquia e fotofobia; KID, cer atite-ictiose-sur dez; MEDNIK, r etar do mental,
enter opatia, sur dez, neur opatia per ifér ica, ictiose e quer atoder mia CEDNIK, disgenesia cer ebr al, neur opatia, ictiose e quer atoder mia.
*Com estudos adicionais, conforme indicado com base na apresentação clínica; ver Figura 10.10 para outras considerações em um bebê eritrodérmico.
†Achados muitas vezes evidentes no período neonatal ou na primeira infância.
‡Também visto em crianças normais, mas geralmente não em todos os cabelos.
Em geral, é útil para determinar se uma ictiose apresentada no momento do nascimento (p. ex ., como um bebê colódio) ou mais tarde na vida e suas manifestações são limitadas à pele ou fazem parte de um
distúrbio multissistêmico. A qualidade e a distribuição da escamação, bem como a presença ou ausência de eritrodermia, formação de bolhas e anormalidades de anex os cutâneos, são outras características
clínicas úteis. Um histórico familiar completo é essencial para o reconhecimento do padrão de herança; e o ex ame de ambos os genitores (mesmo em um caso aparentemente esporádico) pode fornecer valiosas
dicas de diagnóstico, como um nevo epidérmico representando uma apresentação em mosaico de ictiose epidermolítica. Os pacientes cujos pais são clinicamente não afetados podem ter uma ictiose recessiva
(especialmente no contex to de consanguinidade e/ou irmãos afetados), uma ictiose dominante devido a uma mutação “ nova” , ou (para pacientes do sex o masculino) uma ictiose recessiva ligada ao X (onde sua
mãe pode ser uma portadora assintomática e parentes do sex o masculino poderiam ser afetados). Alguns distúrbios podem ser reconhecidos com base em características histopatológicas e ultraestruturais, tais
como a ictiose epidermolítica e a ictiose histrix de Curth-Macklin. Os estudos laboratoriais sugerem o diagnóstico de outras condições, tais como a deficiência de sulfatase de esteroides (análise da enzima
sulfatase esteroide) e a doença de armazenamento de lipídeos neutros (vacúolos lipídicos em leucócitos circulantes) (Tabela 57.2).
Essa abordagem permite que o médico identifique muitas ictioses com base nas suas características principais. Para as afecções da etiologia molecular conhecida, o teste genético pode confirmar o diagnóstico,
permitir um aconselhamento genético mais preciso e fornecer a base para o teste pré-natal. Apesar dos avanços em nossa compreensão dos patomecanismos das ictioses subjacentes, terapias eficazes estão
disponíveis para apenas um pequeno subconjunto dessas doenças. Espera-se que a investigação em curso irá conduzir ao desenvolvimento de tratamentos dirigidos, que serão de maior benefício para os pacientes
de ictiose. Organizações de pacientes, tais como a Fundação para a Ictiose e os Tipos de Pele Relacionadas (FIRST; www.scalyskin.org), pode dar uma ajuda preciosa para os indivíduos afetados e suas famílias.
Ictioses
Ictiose vulgar
Sinônimos
Ictiose simples Ictiose autossômica dominante
Histórico
Em 1806, Alibert4 descreveu a “ ictiose nacrée” , que representava o primeiro relato bem documentado da ictiose vulgar. Em 1966, Wells e Kerr5 separaram as formas autossômica dominante e recessiva ligada ao X
e delineou suas características clínicas e epidemiológicas.
Epidemiologia
A ictiose vulgar é o distúrbio de queratinização mais comum, com uma prevalência estimada de 1 em 250 indivíduos 5. É herdada de forma autossômica semidominante, com ictiose leve em indivíduos heterozigotos
para mutações da filagrina e ictiose mais grave em pessoas com mutações em ambos os alelos da filagrina. Há penetrância incompleta em heterozigotos e ex pressão fenotípica variável entre famílias e dentro de
uma mesma família.
Patogênese
Mutações com perda de função no gene da filagrina (FLG) causam ictiose vulgar (Fig. 56.9)8. O FLG codifica profilagrina, um dos principais componentes dos grânulos de querato-hialina localizados na camada
granulosa da epiderme. Durante a diferenciação terminal dos queratinócitos, a profilagrina é clivada em peptídeos da filagrina, que agregam filamentos intermediários de queratina. Esses complex os são agregados
para formar o envelope celular cornificado (Figs. 56.1 e 56.2) e são responsáveis pela formação adequada das células escamosas compactas. A filagrina é eventualmente degradada em aminoácidos que retêm água
e que servem como um hidratante natural. A deficiência de filagrina resulta na formação de células escamosas defeituosas, perda de água transepidérmica e uma propensão a desenvolver respostas inflamatórias
após a ex posição a alergênicos e haptenos, o que ex plica a associação de mutações FLG com a dermatite atópica, bem como com a ictiose vulgar (Cap. 12). O rato-de-cauda-escamosa (causado por mutações de
perda de função no gene murino Flg) é um modelo de animal que serve como uma ferramenta para o estudo da ictiose vulgar.
A ictiose vulgar geralmente não é evidente no nascimento. Pele seca e escamação de leve a moderada aparecem durante a infância. Escamas finas e brancas se desenvolvem nas ex tremidades (Fig. 57.1),
especialmente nas superfícies ex tensoras. As áreas da virilha e de flex ão são poupadas por causa da umidade aumentada nessas regiões. Na parte inferior das pernas, as escamas são geralmente maiores, com
um centro aderente, e com bordas voltando-se para o ex terior. É comum hiperqueratose leve das palmas e solas, o que leva a marcas acentuadas na pele (hiperlinearidade) (Fig. 57.2).
FIGURA 57.1 Ictiose vulgar.
Finas escamas brancas na perna. Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
FIGURA 57.2 Palmas hiperlineares na ictiose vulgar. Cortesia, SJ Bale, PhD, e JJ DiGiovanna, MD.
Na doença mais grave, a escamação ocorre no tronco, couro cabeludo, testa e bochechas. O envolvimento palmoplantar também é mais pronunciado e muitas vezes resulta em sulcos ou fissuras dolorosas dos
calcanhares. Os sintomas clínicos (p. ex ., prurido) e sua gravidade dependem da estação do ano e do clima, melhorando durante o verão e com maior umidade, e piorando em um ambiente seco e frio. Embora a
ictiose possa ser progressiva durante a infância, ela geralmente melhora com a idade.
A ictiose vulgar é frequentemente associada à queratose pilar e à tríade atópica de asma, rinite alérgica e dermatite atópica. Esta última é encontrada em, pelo menos, 25% a 50% dos pacientes com ictiose
vulgar e pode modificar a escassez característica de envolvimento das flex uras. Por outro lado, cerca de 10% a 15% dos indivíduos com dermatite atópica também têm ictiose vulgar de moderada a grave.
Patologia
A hiperqueratose ortoqueratótica leve é visível e muitos pacientes (mas não todos) têm uma camada granulosa atenuada ou diminuída (Fig. 57.3A). Aprox imadamente 30% a 50% dos indivíduos afetados não têm
camada granulosa e grânulos de querato-hialina detectáveis por microscopia eletrônica9, enquanto outros têm anormalidades estruturais em grânulos de querato-hialina. A imuno-histoquímica demonstra coloração de
filagrina diminuída ou ausente na maioria dos pacientes (Fig. 57.3B e C).
FIGURA 57.3 Características histológicas da ictiose vulgar (IV).
A Hiperqueratose ortoqueratótica e uma camada granulosa diminuída são evidentes. A imunocoloração com um anticorpo antifilagrina demonstra uma completa ausência de
filagrina em um paciente com IV homozigoto para uma mutação FLG deletéria (B), enquanto a filagrina é fortemente ex pressa em toda a camada granulosa na pele normal (C).
A, Cortesia, Lorenzo Cerroni, MD. B e C, Cortesia, WH Irwin McLean, PhD.
A demarcação entre pele seca (x erose) e ictiose vulgar leve não está clara, e ambas podem ser associadas à dermatite atópica. Em pacientes do sex o masculino, a ictiose ligada ao X pode ser diferenciada por
escamas maiores e mais escuras, e pelo envolvimento do pescoço e outras flex uras; um histórico materno de trabalho de parto atrasado ou prolongado, criptorquidia e o padrão de herança podem representar pistas
adicionais. Bioquímica, matriz de hibridização genômica comparativa (CGH) ou testes de hibridização in situ com fluorescência (FISH) podem ex cluir a deficiência de sulfatase de esteroides. A ictiose adquirida é
distinguida por seu desenvolvimento mais tarde na vida e associação com doenças como desnutrição, infecções (como lepra), neoplasias (p. ex ., linfoma) e doenças inflamatórias (p. ex ., sarcoidose).
Tratamento
A base do tratamento é a redução da escamação por meio do uso de emolientes e hidratantes, e aqueles contendo ceramidas junto com outros lipídeos podem ser especialmente eficazes. As preparações que
contenham ureia ou queratolíticos, tais como ácidos α-hidrox i, láctico e salicílico, são benéficas; com este último, é necessário ter cuidado para evitar a tox icidade do salicilato. Retinoides tópicos podem diminuir a
escamação, mas a irritação da pele limita a sua utilização. Os análogos da vitamina D parecem ineficazes. É possível o tratamento sistêmico com acitretina ou isotretinoína, mas raramente é necessário. O uso de
umidificadores também pode ser útil.
Deficiência de sulfatase esteroide

Sinônimo
Ictiose recessiva ligada ao X
Histórico
O primeiro relato de um tipo de ictiose ocorrendo apenas em meninos e homens remonta ao início do século XIX, mas só na década de 1920 que a sua herança recessiva ligada ao X foi claramente reconhecida. Em
1966, as características clínicas dessa entidade foram distinguidas daquelas da ictiose vulgar5. A deficiência subjacente de sulfatase esteroide foi identificada no final da década de 1970.
Epidemiologia
A incidência mundial está entre 1 em 2.000 a 9.500 nascimentos masculinos. É uma doença recessiva ligada ao X que é transmitida por mulheres portadoras assintomáticas e quase ex clusiva do sex o masculino.
Patogênese
A diminuição ou completa ausência de atividade da sulfatase esteroide é causada por uma deleção de todo o gene STS no cromossoma Xp22.31 em 90% dos pacientes e mutações de inativação nos outros 10. A
deficiência de sulfatase esteroide resulta em hidrólise prejudicada do sulfato de colesterol e do sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS), com acumulação subsequente de 3-sulfato de colesterol na epiderme. Os
níveis elevados deste metabólito podem inibir a transglutaminase-1, o que ex plica a sobreposição parcial com ictiose lamelar e destaca o papel central da transglutaminase-1 na formação do envelope cornificado e
da barreira epidérmica.
Em mulheres grávidas com um feto afetado, a deficiência de sulfatase esteroide na placenta provoca níveis baix os ou ausentes do estrógeno na urina e no líquido amniótico por causa de desconjugação
inadequada de DHEAS (o que é necessário para a síntese de estrógeno). Como resultado, o trabalho de parto geralmente falha em iniciar-se espontaneamente ou em progredir devido à dilatação insuficiente do colo
uterino. Isso só pode ser parcialmente superado pela administração de ox itocina, muitas vezes sendo necessária uma cesariana.
Em 90% dos meninos afetados, a ictiose ligada ao X apresenta-se durante o período neonatal com eritrodermia leve e descamação generalizada, muitas vezes com esfoliação de escamas grandes e translúcidas.
As típicas escamas aderentes poligonais, marrom-escuras, desenvolvem-se posteriormente durante a infância e são distribuídas simetricamente em ex tremidades, tronco e pescoço (Fig. 57.4). Ocasionalmente, as
escamas são acinzentadas ou brancas, e tendem a ser maiores nas ex tremidades inferiores. O pescoço é quase que invariavelmente envolvido, o que resultou no termo descritivo “ doença no pescoço sujo”
(Fig. 57.4D); outras áreas flex urais podem ou não ser afetadas. É frequentemente vista fina escamação do couro cabeludo durante a primeira infância, mas ela diminui com o tempo. As palmas, solas e face são
caracteristicamente poupadas, com ex ceção da área pré-auricular; alguns autores consideram esta última uma característica patognomônica11. A ictiose tende a melhorar no verão, mas (em contraste com ictiose
vulgar) não diminui de forma significativa com a idade.
FIGURA 57.4 Deficiência de sulfatase esteroide.

Escamas grandes castanho-claro (A) e mais proeminentes castanho-escuro (B) na parte inferior das pernas. C Escamas menores marrom-escuro no tronco com preservação das
dobras cutâneas. D Escamas escuras no pescoço, por vezes referido como um “ pescoço sujo” . A–C, Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
Opacidades corneanas assintomáticas ocorrem em 10% a 50% dos pacientes do sex o masculino e em algumas portadoras femininas; mas alterações oculares, tais como deuteranopia (daltonismo verde), são
raras. A incidência de criptorquidia é 20 vezes maior e, independentemente disso, acredita-se ser maior o risco de desenvolvimento de câncer de testículo e hipogonadismo12. Houve raros relatos de convulsões,
distúrbios psicológicos reativos, transtorno de déficit de atenção, atraso de desenvolvimento, hipertrofia pilórica, defeito congênito na parede abdominal e leucemia linfoblástica aguda em pacientes com deficiência
de sulfatase esteroide. Embora a atividade da sulfatase esteroide seja mensuravelmente reduzida em 85% das mulheres portadoras, a atividade restante parece ser suficiente para evitar quaisquer manifestações
cutâneas.
Patologia
Os achados histopatológicos incluem hiperqueratose ou paraqueratose sobrejacente a uma camada granulosar normal ou ligeiramente engrossada. Pode haver hiperqueratose folicular. A microscopia eletrônica
mostra um aumento no tamanho e no número de grânulos de querato-hialina. No estrato córneo, desmossomas são retidos e as células contêm um grande número de melanossomas. Estudos bioquímicos e celulares
cinéticos mostram rotatividade celular epidérmica e homeostase da água normais.
Outros testes diagnósticos

Matriz CGH, FISH, “ southern blot” e análises baseadas em PCR estão disponíveis por muitos laboratórios de diagnóstico e são úteis para detectar o defeito genético subjacente, o qual, quando conhecido em uma
mulher portadora, pode também ser utilizado para o diagnóstico pré-natal (via vilosidades coriônicas ou amostras de líquido amniótico). No entanto, o diagnóstico pré-natal não invasivo por meio da diminuição dos
níveis de estriol no soro e a presença de esteroides sulfatados não hidrolisados na urina materna é o preferido. A acumulação de sulfato de colesterol pode ser detectada indiretamente pelo aumento da migração da
fração β em eletroforese de lipoproteínas do soro. Também pode ser medida diretamente por meio de cromatografia ou espectrofotometria utilizando-se escamação epidérmica, tecido placentário ou líquido amniótico.
Além disso, um ensaio bioquímico está disponível para medir a atividade enzimática da sulfatase esteroide em leucócitos, fibroblastos, queratinócitos ou tecido placentário.
Clinicamente, a ictiose vulgar se distingue por poupar áreas flex urais (incluindo o pescoço) e uma associação com palmas hiperlineares e queratose pilar. Um fenótipo cutâneo idêntico pode ser associado à
condrodisplasia puntiforme recessiva ligada ao X e ao hipogonadismo hipogonadotrófico com anosmia (síndrome de Kallmann) em pacientes do sex o masculino com uma síndrome de microdeleção Xp contígua.
Provavelmente, a ictiose com hipogonadismo (síndrome de Rud) não é um distúrbio distinto, mas pode resultar de deleções submicroscópicas na porção telomérica do braço curto do cromossoma X. Cariotipagem
refinada, FISH, ou análise CGH são essenciais para a detecção de translocações X;Y e deleções do cromossoma X em pacientes que apresentem estes achados adicionais.
Tratamento
Umectantes tópicos (em particular, o propilenoglicol), queratolíticos e retinoides são eficazes isoladamente ou em combinação, enquanto que os análogos da vitamina D são decepcionantes e causam irritação
significativa. Os retinoides sistêmicos são raramente necessários.
Ictiose epidermolítica
Sinônimos
Eritrodermia ictiosiforme congênita bolhosa (Brocq) Hiperqueratose epidermolítica Ictiose bolhosa
Histórico
Primeiramente, Nikolsky reconheceu a histopatologia característica da forma bolhosa de ictiose congênita em 189713, e Brocq diferenciou as formas entre seca (não bolhosa) e úmida (bolhosa) da eritrodermia
ictiosiforme congênita em 19022. Com base nas características histopatológicas distintivas da epiderme, Frost e Van Scott3 cunharam em 1966 o nome “ hiperqueratose epidermolítica” para essa forma bolhosa
autossômica dominante de ictiose congênita.
Epidemiologia
A ictiose epidermolítica (EI) tem uma prevalência estimada em todo o mundo de 1 em 200.000 para 1 em 300.000. Em geral, é um distúrbio autossômico dominante com penetrância completa, e com raros relatos de
herança autossômica recessiva. Ambos os sex os são afetados igualmente. Cerca de 50% de todos os casos ocorrem esporadicamente (refletindo novas mutações).
Patogênese
A EI é causada por mutações heterozigotas nos genes que codificam a queratina 1 (KRT1) e a queratina 10 (KRT10)14. Essas queratinas são ex pressas nas camadas espinosa e granulosada epiderme, que são os
locais da patologia desse distúrbio. Mutações KRT1 são normalmente associadas com queratodermia palmoplantar grave, enquanto mutações KRT10 poupam as palmas e solas porque esse gene não é ex presso
nessas localizações 15. Mutações patogênicas conduzem a um conjunto de substituições não conservado de aminoácidos nos limites da região da haste helicoidal α (“ hot spots” de mutação nos motivos de
iniciação e de terminação da hélice; Fig. 56.5)14. As mutações em outros locais são incomuns e geralmente estão associadas a um fenótipo mais leve ou incomum14.
As mutações perturbam o alinhamento da queratina, sua oligomerização, e a montagem de filamentos, enfraquecendo, assim, o citoesqueleto, comprometendo a resistência mecânica e a integridade celular da
epiderme, o que conduz a citólise e bolhas. A acantose epidérmica e a hiperqueratose resultam de hiperproliferação, diminuição da descamação e outros fatores. A função de barreira da pele é marcadamente
perturbada, conduzindo à perda de água transepidérmica aumentada e à colonização bacteriana do estrato córneo.
A EI apresenta-se no nascimento com eritrodermia, descamação, erosões e várias áreas de pele desnudada (Fig. 57.5A; Cap. 34). Pode haver hiperqueratose, mas esta frequentemente se desenvolve mais tarde
durante a infância. Fragilidade cutânea, bolhas e eritema diminuem com o tempo, e a hiperqueratose grave prevalece (Fig. 57.5B-D). Entretanto, os pacientes podem, ainda, periodicamente soltar placas maiores de
epiderme superficial, revelando uma base eritematosa suave. São comuns nas flex uras sulcos ao longo das linhas da pele (Fig. 57.5D), enquanto a hiperqueratose sobre as superfícies ex tensoras das articulações
muitas vezes forma um padrão de “ paralelepípedos” (Fig. 57.5C).
FIGURA 57.5 Ictiose epidermolítica (eritrodermia ictiosiforme congênita bolhosa).
A Eritrodermia com descamação generalizada e erosões durante o período neonatal. B Desenvolvimento tardio de hiperqueratose com erosões focais. C Hiperqueratose com
um padrão de paralelepípedos no dorso da mão. D Hiperqueratose corrugada na fossa antecubital. A, B, Cortesia, Gene Mirrer, MD. C, Cortesia, SJ Bale, PhD, e JJ DiGiovanna,
MD. D, Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
A apresentação clínica varia consideravelmente entre pacientes e familiares, e seis padrões clínicos característicos com ou sem envolvimento palmoplantar foram descritos 15. As variantes clínicas incomuns da
EI são a “ ictiose cíclica com hiperqueratose epidermolítica” e a“ ictiose epidermolítica anular” , que são causadas por mutações diferentes fora das regiões de contorno da hélice de KRT1 e KRT10,
respectivamente14.
A EI é desfigurante, e tem um impacto enorme na qualidade de vida dos pacientes e em suas interações sociais. A sépsis, bem como os desequilíbrios de fluidos e eletrólitos, pode ser fatal no período neonatal.
Os episódios de bolhas e infecções cutâneas secundárias também são problemáticos mais tarde na vida. O distúrbio é acompanhado por um odor pungente, e é ocasionalmente associado a alterações de postura e
marcha. São achados associados adicionais a queilite angular e um grave envolvimento do couro cabeludo causando invólucro de haste do cabelo e sua perda.
Nevos epidermolíticos (ictiose epidermolítica em mosaico)

A forma de mosaico da EI é caracterizada por manchas unilaterais ou bilaterais de hiperqueratose que seguem as linhas de Blaschko16. O envolvimento ex tenso com hiperqueratose marcante levando a sobressair
espinhas como porco-espinho tem sido referido como “ ictiose histrix ” , mas este é um termo descritivo em vez do nome de um distúrbio distinto. Os nevos epidermolíticos são causados por uma mutação pós-
zigótica em KRT1 ou KRT10 que surge durante a embriogênese. Se esta mutação envolve células gonadais, pode potencialmente ser transmitida à prole do paciente, resultando no pleno desenvolvimento da
doença generalizada16. É recomendado o ex ame de ambos os pais de uma criança com EI esporádica.
Patologia
Anomalias estruturais e ultraestruturais altamente características permitem que a EI seja diferenciada de outras ictioses congênitas. As principais características do ex ame histológico de rotina são hiperqueratose
ortoqueratótica densa, acantose proeminente, hipergranulose, e citólise das camadas suprabasal e granulosa que causa pequenas bolhas intraepidérmicas (Fig. 57.6). Os queratinócitos apresentam marcante
vacuolização intracelular e grupos densos de filamentos intermediários de queratina. Essas alterações histopatológicas são descritas como “ hiperqueratose epidermolítica” . Um infiltrado linfo-histiocitário
perivascular leve está geralmente presente na derme superior. A análise ultraestrutural revela filamentos de queratina fragmentados, agregados na epiderme inferior e acúmulos perinucleares na epiderme superior.
FIGURA 57.6 Histologia da ictiose epidermolítica.

São vistas uma impressionante orto-hiperqueratose, vacuolização intracelular dos queratinócitos, e uma camada granulosa proeminente com filamentos de queratina agregada.

A triagem das mutações e o sequenciamento completo de KRT1 e KRT10 estão comercialmente disponíveis. O diagnóstico pré-natal pode ser realizado quando a mutação subjacente foi identificada em membros da
família afetados 17.
No período neonatal, a presença de bolhas e erosões diferencia a EI das ictioses congênitas não bolhosas (Tabela 57.3). A distinção clínica das várias formas de epidermólise bolhosa, síndrome da pele escaldada
estafilocócica e outros distúrbios vesicolobolhosos e erosivos que podem se apresentar em recém-nascidos pode ex igir biopsia de pele e culturas (Caps. 32 e 34).
Tabela 57.3
Apr esentação neonatal de ictioses selecionadas e distúr bios r elacionados.
Os par ênteses indicam achados inconsistentes ou ocasionais.
*Algum envolvimento atenuado ou do tipo banda pode, ocasionalmente, ser detectado no lado contralateral.
Mais tarde durante a primeira infância, a EI pode ser distinguida de outras ictioses congênitas pelo histórico de bolhas (no momento do nascimento e recorrências focais) e superinfecções cutâneas, bem como
pelas características histológicas distintivas. Embora essas últimas possam também ser vistas na queratodermia palmoplantar epidermolítica (Cap. 58), a hiperqueratose nesse distúrbio autossômico dominante é
limitada às palmas e plantas. A EI superficial (ictiose bolhosa de Siemens) carece de eritrodermia e mostra a “ muda” da epiderme superficial devido à epidermólise dentro da camada granulosa. A ictiose histrix de
Curth-Macklin às vezes se assemelha à EI, com crista, hiperqueratose verrucosa sobre as articulações e em flex uras, mas muitos pacientes têm apenas queratodermia palmoplantar (veja adiante). Em contraste com
a El, não há nenhuma evidência clínica ou histológica de qualquer formação de bolhas ou epidermólise, e estão presentes anormalidades ultraestruturais específicas dos filamentos de queratina.
Tratamento
A desfiguração e o mau cheiro muitas vezes afetam a interação psicossocial. O tratamento é sintomático e devem ser adaptado à idade do paciente e às questões clínicas. No período neonatal, os pacientes
necessitam de gerenciamento em um berçário de cuidados intensivos para fornecer isolamento de proteção e prevenir ou tratar desidratação, desequilíbrio eletrolítico e superinfecção cutânea. A sépsis deve ser
tratada com antibióticos de amplo espectro. Quando o recém-nascido é tratado com cuidado e acolchoamento de proteção, e lubrificantes são usados, as erosões e a pele desnudada geralmente curam rapidamente.
Em crianças e adultos, a terapia destina-se a reduzir a hiperqueratose, removendo escamas e suavizando a pele. Cremes queratolíticos e loções que contêm ureia, ácido salicílico e α-hidrox iácidos são eficazes,
mas muitas vezes não são bem tolerados, especialmente em crianças, por causa da queimação e ardor. A aplicação tópica generalizada de preparações de ácido salicílico de maior concentração deve ser evitada
devido ao risco de salicilismo sistêmico. Preparações de tretinoína tópica e de vitamina D podem ser benéficas, mas geralmente causam irritação na pele. O uso frequente de emolientes e umectantes pode ser
combinado com hidratação (p. ex ., imersão da pele durante o banho) e abrasão mecânica da pele queratótica (p. ex ., esfregando suavemente com uma escova macia ou esponja).
As infecções bacterianas da pele são comuns e muitas vezes provocam bolhas, ex igindo tratamento antibiótico tópico ou sistêmico. O uso de antissépticos, como sabonetes antibacterianos, clorex idina ou
banhos de hipoclorito de sódio diluído, pode ajudar a controlar a colonização bacteriana. A terapia preventiva contínua (antibióticos orais ou tópicos) deve ser evitada devido ao risco de desenvolvimento de
resistência aos antibióticos. Por causa da fragilidade da pele aumentada, também é importante evitar um trauma mecânico (p. ex ., por meio do uso de roupas e sapatos confortáveis). Os retinoides orais podem
reduzir drasticamente a hiperqueratose e a frequência de infecções em pacientes com EI generalizada, mas eles também aumentam a fragilidade da epiderme e a formação de bolhas. São aconselháveis baix as
doses iniciais com aumento gradual, monitoramento cuidadoso e uso da menor dose de manutenção eficaz 18.
Ictiose epidermolítica superficial

Sinônimos
Ictiose bolhosa de Siemens Ictiose esfoliativa
Histórico
Em 1937, Siemens 19 reconheceu pela primeira vez essa ictiose congênita como uma entidade distinta e diferenciou-a da EI clássica.
Epidemiologia
Esta é uma rara ictiose autossômica dominante.
Patogênese
A EI superficial é causada por mutações heterozigotas no gene da queratina 2 (KRT2), que é ex presso apenas nas camadas de células espinosas e granulosas. As mutações ocorrem nos limites da região haste de
KRT2; Glu487Lys no motivo de terminação hélice é a mais frequentemente identificada20.
O fenótipo é mais suave do que na EI clássica. Ao nascer, a pele pode parecer normal ou mostrar bolhas leves. Pequenas bolhas induzidas por trauma nas ex tremidades ocorrem durante infância, mas geralmente
diminuem enquanto se desenvolve hiperqueratose. Os locais de predileção são a pele que recobre as articulações, as flex uras, e o dorso das mãos e dos pés (Fig. 57.7), sempre poupando palmas e solas. A pele
pode aparecer estriada, brilhante ou liquenificada. Um aspecto característico são áreas desnudadas superficialmente com bordas do tipo colarete, descritas como “ muda” ou “ Mauserung” , que se desenvolvem
devido à formação de bolhas superficiais e à eliminação do estrato córneo.
FIGURA 57.7 Ictiose epidermolítica superficial (ictiose bolhosa de Siemens).
Aumento de marcas na pele e “ colaretes” onde a pele tenha sido superficialmente liberada (“ Mauserung” ). Courtesia, Anthony J Mancini, MD.
Patologia
As anormalidades histopatológicas incluem hiperqueratose ortoqueratótica, acantose e vacuolização das células da camada granulosa, ocasionalmente provocando separação intraepidérmica superficial. Na
microscopia eletrônica, a aglutinação de tonofilamentos está presente, mas limitada às camadas de células granulosas e espinosas superiores.
As crianças geralmente não se apresentam com eritrodermia marcante e bolhas generalizadas vistas na EI clássica, e mais tarde na vida há um curso suave com desprendimento de pele que é mais superficial e
uma falta de eritema. A “peeling skin syndrome” pode ter um aspecto clínico semelhante, mas não apresenta vacuolização da camada granulosa. Vesiculação recorrente é também uma característica de epidermólise
bolhosa simplex , mas este distúrbio não se tem associado à hiperqueratose (com ex cepção da queratodermia palmoplantar ocasional) e pode ser diferenciado com base na presença de bolhas mais profundas
devido à epidermólise basal.
Tratamento
A conduta é semelhante à da EI.
Ictiose em confete
Sinônimos
Ictiose confete Eritrodermia ictiosiforme reticular congênita Ictiose com confetes Ictiose variegata
A ictiose en confete é um distúrbio autossômico dominante raro em que os indivíduos afetados nascem com uma eritrodermia ictiosiforme e uma queratodermia palmoplantar21. Durante a primeira infância,
centenas a milhares de pequenas “ ilhas” de pele normal como confete aparecem em uma ampla distribuição, aumentando em número e tamanho ao longo do tempo. Os achados histológicos na pele ictiótica são
acantose, vacuolização perinuclear dos queratinócitos na epiderme superior, e hiperqueratose paraqueratótica.
Recentemente, esta afecção foi considerada por causa das mutações de desvio de enquadramento (“ frameshift” ) heterozigotas no gene KRT1021. A queratina 10 mutante tem um C-término rico em arginina que a
redireciona a partir da sua posição normal na rede de filamentos intermediária de queratina para o nucléolo. Cada ilha de pele normal é um clone revertente que surge por meio de recombinação mitótica (ou seja,
cruzamento que conduz a células filhas normais a homozigotas e a mutantes homozigotos). O papel ex ato das mutações de desvio de enquadramento na tax a marcadamente elevada de recombinação mitótica
ainda está para ser determinado.
Ictiose histrix de curth-macklin
Histórico
Em 1954, Ollendorff-Curth e Macklin22 descreveram uma família com hiperqueratose do tipo histrix e queratodermia palmoplantar. Ex ames de microscopia eletrônica realizados por Anton-Lamprecht et al.23
revelaram anormalidades ultraestruturais peculiares do citoesqueleto dos queratinócitos. Desde a descrição inicial, apenas algumas grandes famílias e casos esporádicos têm sido relatados.
Epidemiologia
Este é um distúrbio raro com herança autossômica dominante.
Patogênese
Em duas famílias distintas com ictiose histrix de Curth-Macklin, mutações heterozigotas do gene de queratina 1 (KRT1) têm sido demonstradas. Em contraste com EI, as mutações foram deleções/inserções
de nucleótidos pequenos que causam uma mutação “ frameshift” (desvio de enquadramento) e produção de uma queratina 1 com um domínio de cauda aberrante sem os motivos de glicina habituais 24. Em outra
família sem queratodermia palmoplantar, o distúrbio não esteve associado aos lócus gênicos de queratina nos cromossomas 12q13.3 e 17q21.2, sugerindo heterogeneidade clínica ou genética25.
As áreas de hiperqueratose na ictiose histrix de Curth-Macklin podem imitar a EI clinicamente, mas não há nenhuma fragilidade da pele. A ex pressão clínica varia mesmo dentro das mesmas famílias, e vai de
queratodermia palmoplantar (que pode ser grave e mutilante) a placas de hiperqueratose localizadas a generalizadas com hiperqueratose do tipo histrix (ou seja, calosa em picos rígidos). A hiperqueratose está
presente ao nascimento ou se desenvolve durante a infância. Tem uma semelhança a paralelepípedos ou uma superfície estriada sobre as grandes articulações e nas dobras da pele. Têm sido descritas bandas de
constrição circulares (pseudoainhum), queratoses como estrela-do-mar, cox ins justa-articulaes, contraturas de flex ão digitais e infecções bacterianas secundárias.
Patologia
As características mais descritas, tais como hiperqueratose ortoqueratótica, hipergranulose, acantose e papilomatose como torre da igreja, são inespecíficas. As células nas camadas de células diferenciadas
podem ser vacuoladas ou binucleadas. A anormalidades ultraestruturais na epiderme superior são diagnósticas, com redes intercaladas de filamentos de queratina em concha, muitas vezes associadas à
vacuolização perinuclear e formação de células binucleadas. Em contraste com a EI, não há epidermólise ou aglutinação de queratina.
A ictiose histrix de Curth-Macklin pode ser diferenciada da EI e da queratodermia palmoplantar epidermolítica pela ausência de formação de bolhas e fragilidade da pele, bem como pelos achados de microscopia
eletrônica.
Tratamento
Os tratamentos mais eficazes são os retinoides sistêmicos e os agentes queratolíticos tópicos (ver EI anteriormente).
Ictiose histrix
Sinônimos
“ Homem porco-espinho” Ictiose histrix gravior do tipo Lambert Ictiose histrix gravior do tipo Rheydt (termo inicial para a síndrome de ictiose do tipo histrix com surdez [HID])
Nevo verrucoso sistematizado
Ictiose histrix é um termo descritivo para a hiperqueratose intensa que tem uma superfície verrucosa ou formas salientes, espículas como porco-espinho; ela não representa uma entidade clínica distinta. Este
fenótipo é mais frequentemente observado em pacientes com EI, mas também pode ser visto em distúrbios heterogêneos variando clínica e geneticamente de nevo epidermolítico verrucoso a ictiose histrix de Curth-
Macklin, à síndrome de ictiose do tipo histrix com surdez (HID) (uma variante da síndrome de ceratite-ictiose-surdez [KID] devido a mutações no gene GJB2)26,27. Um ex emplo bem conhecido do fenótipo ictiose
histrix é o homem “ porco-espinho” da família Lambert de Suffolk, Inglaterra28. Já que nenhuma formação de bolhas foi mencionada nos registros desta família ainda não está claro se ela tinha uma forma de EI.
Bebê colódio
Sinônimos
Feto colódio Ictiose congênita Bebê colódio de autorresolução (cura) – esfoliação lamelar do recém-nascido, descamação do recém-nascido, automelhora de bebê colódio
Epidemiologia
O bebê colódio é uma apresentação comum de várias ictioses congênitas, a maioria com herança autossômica recessiva. Não é um distúrbio distinto.
Patogênese
Os patomecanismos que resultam na formação de uma membrana colódio não estão completamente compreendidos, mas essa apresentação aponta para uma adaptação perturbada da epiderme fetal à vida pós-
natal. Bebês colódios que eventualmente desenvolvem ictiose lamelar mostraram abrigar mutações no gene da transglutaminase-1, conduzindo a uma deficiência da enzima crucial da epiderme29,30. A deficiência
de transglutaminase-1 perturba a formação do envelope da célula cornificada, resultando em hiperqueratose, função de barreira profundamente prejudicada e perda de água transepidérmica. Defeitos em várias
enzimas de processamento de lipídeos ou transportadores lipídicos têm sido demonstrados em outras ictioses congênitas com apresentação de membrana colódio, tais como a deficiência de lipox igenase na
eritrodermia ictiosiforme congênita, a deficiência ABCA12 na ictiose lamelar, a deficiência de desidrogenase aldeídos grax os na síndrome de Sjögren-Larsson, a deficiência de ab-hidrolase 5 na doença de
armazenamento de lipídeos neutros, e a deficiência de β-glicocerebrosidase na doença de Gaucher. Esses achados reforçam a importância dos lipídeos para a função de barreira da epiderme.
Um fenótipo mais leve de uma autorresolução (ou automelhora) do bebê colódio tem sido relatado em associação com mutações TGM1, ALOX12B ou ALOXE3, que foram demonstradas inativar totalmente a
única proteína codificada somente in utero mas não depois do nascimento31-33. Tem sido postulado que o bebê colódio de autorresolução tenha um fenótipo “ dinâmico” , isto é, dependente das condições
ambientais, que influenciam a estabilidade da proteína mutante. Também foi relatado um bebê colódio de autorresolução com membranas localizadas em áreas acrais devido à heterozigose composta em mutações
TGM134.
Bebês colódios geralmente nascem prematuros, e têm aumento de morbidade e mortalidade perinatais. Ao nascimento, o recém-nascido é coberto com uma membrana transparente, brilhante e tensa formada pelo
espesso estrato córneo que se assemelha a um filme plástico (Fig. 57.8). Seu retesamento muitas vezes leva a ectrópio, eclábio, e hipoplasia da cartilagem nasal e auricular. A sucção e a ventilação pulmonares
também podem ser prejudicadas, resultando em desidratação, desnutrição, hipóx ia e pneumonia. Após o nascimento, a membrana, semelhante a um pergaminho, seca gradualmente, racha e se destrói. No
processo, se desenvolvem fissuras que diminuem a função de barreira da epiderme, o que pode causar perda de água percutânea e permite a entrada de microrganismos; posteriormente, podem ocorrer desequilíbrios
de fluidos e eletrólitos, infecções de pele e sépsis. Além disso, as bandas circulares de pele endurecida podem conduzir a constrição vascular e edema distal.
FIGURA 57.8 Bebê colódio.
A Primeiro dia com eclábio. B Oitavo dia com eritema e descamação leve difusa e orelhas deformadas.
Dentro de 2 semanas, a membrana se libera em placas e ocorre uma transição para o fenótipo da doença subjacente. Mais comumente, ocorre eritrodermia ictiosiforme congênita ou ictiose lamelar. A síndrome de
Sjögren-Larsson, a tricotiodistrofia, a doença de armazenagem de lipídeos neutros, a doença de Gaucher infantil, a síndrome de Conradi-Hünermann-Happle e displasias ectodérmicas podem raramente apresentar-se
como bebê colódio (Tabela 57.4). Em fenótipos de autorresolução ou automelhora, a descamação da membrana colódio deix a a pele normal ou causa uma ictiose generalizada ex tremamente leve.
Tabela 57.4
Diagnóstico difer encial de um bebê colódio.
*Por ex emplo, ED hipo-hidrótica ou síndrome de fissura palatina-ED-anquiloblefaron (AEC)
Patologia
As anormalidades à microscopia óptica ou eletrônica da membrana colódio são inespecíficas e revelam, sobretudo, um estrato córneo ex cessivamente espesso e ortoqueratótico. Portanto, é geralmente preferível
adiar uma biopsia da pele até que ocorra a transição para o fenótipo da doença subjacente. Nesse momento, a imunocoloração pode demonstrar a presença ou a ausência de proteína transglutaminase-1 na epiderme
superior35. Ensaios in situ de atividade de transglutaminase podem ser ex ecutados em cortes de biopsia da pele e permitem a rápida identificação de pacientes com deficiência de transglutaminase-1, mesmo na
fase bebê colódio32,35. No entanto, a interpretação do ensaio de atividade de transglutaminase ex ige ex periência, e este teste não está amplamente disponível.
O fenótipo da ictiose arlequim é muito mais grave e tão surpreendente que uma distinção clínica entre as duas doenças é fácil na maioria das circunstâncias.
Tratamento
Bebês colódios estão em risco de termoinstabilidade, desidratação hipernatrêmica, infecções da pele e sépsis. Portanto, é essencial mantê-los em um ambiente controlado e acompanhar atentamente os
desequilíbrios de fluidos e eletrólitos. Bebês colódios também estão em risco de pneumonia secundária a ventilação restrita e aspiração de líquido amniótico contendo escamas. Para facilitar a descamação gradual
da membrana colódio, é geralmente recomendado que as crianças sejam colocadas em um incubador umidificado e a pele, tratada com compressas úmidas e emolientes leves para aumentar a sua elasticidade e
flex ibilidade. A remoção manual da membrana colódio e o uso de agentes queratolíticos tópicos não são aconselháveis devido ao risco aumentado de infecções e de absorção percutânea.
Ictiose lamelar
Sinônimos
Ictiose congênita do tipo 2 Ictiose lamelar autossômica recessiva não eritrodérmica
Histórico
Em 1966, Frost e Van Scott3 cunharam o termo “ ictiose lamelar” para todas as formas autossômicsa recessivas da ictiose não bolhosa congênita. Williams e Elias 36 separaram esse grupo em dois fenótipos
distintos, ictiose lamelar (LI) e eritrodermia ictiosiforme congênita (não bolhosa) (CIE), que agora têm sido reconhecidas como parte de um espectro com fenótipos intermediários. No sistema de classificação atual, o
espectro LI-CIE (assim como a ictiose arlequim) recai dentro da categoria de ictiose congênita recessiva autossômica não sindrômica (ARCI)7. No entanto, uma forma dominante autossômica rara de LI com
características clínicas quase indistinguíveis foi também identificada37.
Epidemiologia
A LI ocorre em todo o mundo, com uma prevalência estimada de 1 em 200.000 a 1 em 300.000 nascidos vivos, mas pode ser mais comum em certas regiões como a Noruega (1 em 90.000) ou em populações
endogâmicas. A LI é geneticamente heterogênea e, na maioria das famílias, é herdada como um traço autossômico recessivo, embora haja alguns poucos relatos de transmissão autossômica dominante.
Patogênese
A deficiência de transglutaminase-1 devido a mutações deletérias em ambas as cópias do gene TGM1contabiliza 38% a 55% de todos os pacientes com ARCI no espectro LI-CIE e 65% a 90% das pessoas com a
LI clássica29,30,38,39. Pacientes de espectro LI-CIE com uma membrana colódio no nascimento, escamas como placas, ectrópio e/ou alopecia são cerca de quatro vezes mais propensos a ter mutações TGM1 do
que aqueles sem pelo menos uma dessas características 38. Muitos pacientes de descendência do norte da Europa compartilham uma mutação (acredita-se originários de um antecessor alemão) que leva a um
processamento alternativo do mRNA TGM140.
A transglutaminase-1 catalisa a ligação cruzada dependente de cálcio de proteínas por meio da formação de ligações -(γ-glutamil) isopeptídicas de lisina, que também cria ligações éster entre proteínas e ω-
hidrox iceramidas (Fig. 56.3). Essa enzima é ex pressa nas camadas superiores diferenciadas da epiderme, onde ela facilita a formação do envelope da célula cornificada ao ligar numerosas proteínas estruturais
(p. ex ., a involucrina, pequenas proteínas ricas em prolina, loricrina, queratinas e proteínas desmossomais) uma a outra, bem como a formação do envelope lipídico. Assim, as mutações patogênicas TGM1
perturbam seriamente o complex o processo de queratinização e descamação.
Ratos transgênicos deficientes em transglutaminase-1 apresentam um fenótipo semelhante à LI, com a função de barreira alterada ocasionando grande perda de água transepidérmica e absorção percutânea
anormal. Nesses ratos, a falta de transglutaminase-1 resulta na perda completa do envelope da célula cornificada, na degradação perturbada de núcleos e grânulos de querato-hialina, e na acumulação
citoplasmática de loricrina. Essas observações enfatizam o papel essencial da transglutaminase-1 no desenvolvimento e maturação do estrato córneo e para a adaptação pós- natal da pele para um ambiente seco.
Foram relatadas mutações bialélicas com troca de sentido no gene ATP de ligação cassete da subfamília A membro 12 (ABCA12), principalmente em pacientes LI do norte da África (Marrocos, Mali, Argélia)41.
Essas mutações agrupam-se dentro dos cinco éx ons (28-32) que codificam o primeiro nucleótido de ligação desse transportador ABC, o qual é responsável pelo transporte dependente de energia de substratos
lipídicos através das membranas e é encontrado em corpúsculos lamelares. Além disso, mais mutações deletérias no gene ABCA12 causam ictiose arlequim (ver adiante).
As mutações no gene CYP4F22, que codifica uma enzima de citocromo P450 que funciona em vias de lipox igenase (ver adiante), são subjacentes a uma forma de LI associada à hiperlinearidade das palmas
(mas normalmente sem membrana colódio), que tem sido descrita em famílias consanguíneas da Argélia, França, Itália e Líbano42. As mutações nos genes ALOX12B e ALOXE3, que codificam as lipox igenases, e
o gene NIPAL4 (ICHTHYIN) (ver seção CIE adiante) são ocasionalmente associados aos fenótipos LI leve ou LI/CIE intermediário.
A LI clássica é uma doença grave que é evidente no nascimento e persiste ao longo da vida, embora variantes mais leves também possam ocorrer. A maioria dos recém-nascidos afetados é envolta em uma
membrana colódio (ver seção anterior). Durante as primeiras semanas de vida, a membrana colódio é gradualmente substituída por grandes escamas generalizadas. A LI é caracterizada por escamas grandes,
marrons, e semelhantes a placas que formam um mosaico ou um padrão como casca com quase nenhuma a nenhuma eritrodermia associada (Fig. 57.9A). As escamas estão centralmente anex adas e têm bordas
elevadas, muitas vezes provocando fissuras superficiais. A “ ictiose em traje de banho” sul-africana representa uma forma de LI (causada por uma determinada mutação TGM1) que afeta apenas o tronco e o couro
cabeludo.
FIGURA 57.9 Ictiose lamelar.
A Grandes escamas como placas nas ex tremidades inferiores formando um mosaico. B Ectrópio óbvio, bem como escamas em forma de placa.
O retesamento da pele facial resulta frequentemente em ectrópio (Fig. 57.9B), eclábio, e significativa hipoplasia nasal e da cartilagem auricular. O ectrópio grave pode ocasionar madarose, conjuntivite e
fechamento incompleto das pálpebras com consequente ceratite. Tração e compressão ex ercidas pela pele esticada podem causar alopecia cicatricial, especialmente na borda do couro cabeludo. Hastes capilares
são normais, mas muitas vezes envoltas por estrato córneo espessado. O grau de queratodermia palmoplantar é variável e pode ir de marcas acentuadas na pele ao espessamento grave com rachaduras e fissuras.
Não é incomum distrofia ungueal secundária com placas de unhas espessadas e estriadas. As constrições intraepidérmicas de ductos sudoríparos muitas vezes resultam em grave intolerância ao calor, enquanto a
acumulação de escamas nos canais auditivos ex ternos pode acarretar oclusão, colonização bacteriana e infecções recorrentes.
Patologia
As anormalidades histológicas não são diagnósticas. Hiperqueratose ortoqueratótica intensa cobre uma epiderme acantótica, às vezes com hiperplasia psoriasiforme ou papilomatosa. Em contraste com a CIE, a
tax a de proliferação epidérmica é normal ou ligeiramente elevada. Fendas de colesterol alongadas, números variáveis de gotículas lipídicas translúcidas no estrato córneo, e um fino ou ausente envelope celular
cornificado foram observados por microscopia eletrônica, embora estas conclusões coincidam com as da CIE43.

Além de medir a atividade da transglutaminase-1 em queratinócitos cultivados, os procedimentos de triagem para detectar deficiência de vtransglutaminase-1 em amostras da biopsia de pele incluem:
imunocoloração com anticorpos antitransglutaminase-1, medição in situ da atividade da transglutaminase-1 (p. ex ., incorporação covalente de peptídeos de substrato biotinilados em criocortes de pele)32,35 e
ensaios para a presença de envelopes com ligação cruzada de células 44. Embora esses ensaios não estejam amplamente disponíveis para fins de diagnóstico, testes genéticos estão comercialmente disponíveis
para a detecção de mutações patogênicas em TGM1 e ABCA12 (bem como ALOX12B, ALOXE3 e NIPAL4); o teste CYP4F22 é oferecido principalmente em laboratórios de investigação. O diagnóstico pré-natal
pode ser realizado em famílias com mutações conhecidas a partir de amostra do vilo coriônico (CVS) ou material amniocentese obtido em idade gestacional inicial 45. A análise molecular já substitui em grande parte
o ex ame com microscópico de luz e eletrônico de amostras de biopsia de pele fetais ou de células de pele descartadas para o fluido amniótico, o qual deve ser obtido depois de 20 semanas de gestação para poder
mostrar resultados característicos e confiáveis (p. ex ., hiperqueratinização dos folículos pilosos, que pode ser de difícil interpretação)46.
No período neonatal, há considerável sobreposição clínica com outras ictioses congênitas que se apresentam com uma membrana colódio, especialmente CIE e do bebê colódio de autorresolução (Tabelas 57.4
e 57.5). Mais adiante na vida, com as escamas grandes, escuras, como placas, ectrópio e sem eritrodermia discernível, a LI pode ser facilmente distinguida da maioria das outras ictioses. Embora a CIE clássica
seja diferenciada por acentuada eritrodermia e pequenas escamas brancas, alguns pacientes apresentam fenótipos LI/CIE intermediários com graus variáveis de eritrodermia, bem como de qualidade e tamanho das
escamas. A LI autossômica dominante é ex tremamente rara, e ainda está para ser determinado se a presença de uma zona de transformação entre o estrato granuloso e o estrato córneo e um perfil lipídico anormal
nas escamas representam características distintas dessa entidade.
Tabela 57.5
Ictioses r ar as adicionais e distúr bios r elacionados dos quais a base genética ou o lócus cr omossômico é conhecido.
A ictiose também pode ocor r er em distúr bios congênitos autossômicos r ecessivos de glicosilação devido à deficiência de quinase dolicol (também apr esentando alopecia, micr ocefalia e
car diomiopatia) ou de ester oides 5-α-r edutase 3 (também apr esentando pele fr ouxa, colobomas e hipoplasia cer ebelar ). AD, autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva; ER, r etículo
endoplasmático.
*Embora os genes causadores da doença foram identificados na maioria desses distúrbios, a menos que indicado de outra maneira, o teste molecular está disponível apenas pelos laboratórios de pesquisa.
†A síndrome de Netherton também pode apresentar-se com um fenótipo de descamação generalizada da pele e eritrodermia.
Tratamento
Os cuidados neonatais são detalhados na seção que descreve bebês colódios. A doença grave muitas vezes requer tratamento sistêmico com retinoides orais de primeira infância. A acitretina pode ser muito eficaz
em aliviar hiperqueratose e descamação. O tratamento geralmente é iniciado com uma dose baix a e, em seguida, titulada para a dose mínima eficaz, a qual é ditada pelo curso e gravidade da doença18. Os
benefícios terapêuticos podem incluir também uma melhoria do ectrópio, evitando, assim, as complicações oculares e a cirurgia reconstrutiva das pálpebras. No entanto, os benefícios da terapia retinoide sistêmica
a longo prazo devem ser ponderados em relação à tox icidade potencial. Um estudo randomizado controlado em pacientes com LI e outras formas de moderadas a graves de ictiose descobriu que o liarozole (um
agente que bloqueia o metabolismo do ácido retinoico; não está disponível nos EUA) foi tão eficaz quanto a acitretina, mas mostrou uma tendência para um perfil de tolerabilidade mais favorável.
O manejo tópico deve sempre levar em consideração a descamação gravemente prejudicada e a função de barreira da pele. O uso de queratolíticos é muitas vezes limitado devido à irritação da pele e a um
aumento do risco de absorção sistêmica, especialmente em crianças. Derivados da vitamina D3 tópica, tazaroteno47, e formulações contendo ácido láctico e propileno glicol em uma base de creme lipofílico48
foram eficazes. A intolerância ao calor pode ser melhorada por umedecimento frequente da pele com água ou com a utilização de condicionadores de ar e umidificadores. O ectrópio grave ex ige avaliação
oftalmológica longitudinal; às vezes é necessário o reparo cirúrgico para evitar danos irreversíveis à córnea.
A LI e outras formas graves de ARCI são muitas vezes desfigurantes, o que pode prejudicar o desenvolvimento psicossocial de crianças e adolescentes afetados. Famílias e pacientes precisam de apoio para
lidar com estas questões, e grupos de defesa do paciente, tais como a FIRST (www.scalyskin.org), são ex celentes recursos.
Eritrodermia ictiosiforme congênita

Sinônimos
Eritrodermia ictiosiforme congênita não bolhosa Ictiose congênita do tipo 1 Ictiose lamelar autossômica recessiva eritrodérmica
Epidemiologia
A CIE parece ser um pouco mais comum do que a LI, afetando 1 em 100.000 a 1 em 200.000 pessoas. Na grande maioria das famílias, a CIE é herdada como um traço autossômico recessivo, embora ex istam relatos
raros de transmissão autossômica dominante. Esse tipo de ARCI é clínica e geneticamente muito heterogêneo.
Patogênese
Até o momento, mutações em pelo menos cinco genes demonstraram causar CIE: TGM1, ALOXE3, ALOX12B, NIPAL4 (ICHTHYIN) e ABCA12. Dois lócus CIE adicionais no cromossoma 12p11.2-q13 têm sido
identificados, e ARCI sem eritema foi mapeada em 19p13.1-p13.2. Em contraste com a LI, apenas uma minoria de pacientes da CIE tem mutações recessivas no gene TGM1 que causam deficiência de
transglutaminase-1 com resultante formação anormal do envelope da célula cornificada e função de barreira perturbada da pele29,40.
Aprox imadamente 10% a 15% dos doentes de CIE de diversas origens étnicas sem mutações TGM1 abrigam mutações inativadoras em dois genes lipox igenase (LOX), ALOX12B e ALOXE3, cada um
respondendo por cerca de metade dos casos 31,49. A maioria desses indivíduos nasce com uma membrana colódio, com desenvolvimento subsequente de CIE de leve a moderada. As enzimas 12R-LOX e eLOX
são, preferencialmente, sintetizadas na epiderme e funcionam em sequência para produzir metabólitos álcool epóx i, que são cruciais para a formação da barreira lipídica da epiderme. A 12R-LOX é responsável por
gerar hidroperóx idos de ácidos gordos, enquanto a eLOX funciona como isomerase hidroperóx ido para produzir álcoois epóx i.
O gene NIPAL4 (ICHTHYIN) foi encontrado envolvido em famílias com CIE da bacia do Mediterrâneo, Irã, América do Sul e norte da Europa50,51. Em um estudo escandinavo, esse gene foi mutado em 16 de 18
famílias com uma ARCI ultraestruturalmente caracterizada por corpos lamelares anormais e membranas perinucleares alongadas no estrato granuloso51. Os indivíduos afetados têm ictiose congênita generalizada
com eritema associado variável, geralmente sem membrana colódio no nascimento51. A ictina é uma proteína transmembranosa com homologia para ambos os transportadores e receptores G acoplados à proteína, e
supõe-se que ela representa um receptor de membrana de ligantes (triox ilins A3 e B3) a partir da via epox ilina50.
Em famílias do norte da África51a, mutações homozigotas no gene domínio contendo fosfolipase tipo patatina 1 (PNPLA1) foram recentemente encontradas por causar CIE com uma apresentação de membrana
colódio A proteína PNPLA1 tem um papel na formação da barreira lipídica epidérmica. Têm sido relatados pacientes com CIE resultante de mutações bialélicas ABCA12 (pelo menos um dos quais é “ missense” ),
mas que tendem a ter escamas um pouco maiores do que da CIE clássica52. Além disso, os indivíduos com ictiose arlequim (que geralmente resulta de mutações truncantes e/ou deleções no ABCA12) que
sobrevivem ao período neonatal geralmente desenvolvem um fenótipo muito grave do tipo CIE.
A CIE geralmente se apresenta no nascimento com uma membrana colódio com subsequente evolução para eritrodermia generalizada e escamas que permanecem ao longo da vida. As características clínicas da
CIE tendem a ser mais suaves do que as da LI clássica, mas há uma variabilidade na intensidade do eritema, bem como no tamanho e tipo de escama. Em pacientes gravemente afetados, a CIE é caracterizada por
uma intensa eritrodermia vermelho brilhante com pequenas escamas brancas generalizadas com uma consistência “ pulverulenta” (Fig. 57.10), e por achados adicionais tais como ectrópio e alopecia cicatricial. As
escamas podem se tornar maiores, mais escuras ou em forma de placas, especialmente sobre a superfície de ex tensão dos membros inferiores. As palmas e as solas são geralmente afetadas de maneira grave com
queratodermia difusa, fissurada, que contrasta com as escamas finas e translúcidas em outra parte do corpo. Os pacientes com a doença mais branda ex ibem eritrodermia e descamação menos intensa (embora
esta última ainda tenda a ser generalizada), e têm envolvimento palmoplantar variável.
FIGURA 57.10 Eritrodermia ictiosiforme congênita.
A Vermelhidão intensa e escama fina e branca no tronco e nos braços. Detalhe das escamas finas brancas (B) e grossas amareladas (C) em um fundo de eritema proeminente.
A, Cortesia, SJ Bale, PhD, e JJ DiGiovanna, MD.
A obstrução dos ductos de suor e dos poros muitas vezes resulta em hipo-hidrose e intolerância ao calor. Não são incomuns distrofia ungueal secundária, onicomicose e contraturas digitais em flex ão. A
eritrodermia esfoliativa grave pode causar estresse metabólico em crianças em crescimento, incluindo um gasto substancial de energia por meio de evaporação no contex to do aumento da perda de água
transepidérmica e insuficiência para atender suas necessidades calóricas elevadas, podendo levar ao retardo do crescimento53. No entanto, a maioria das crianças com CIE tem um crescimento e desenvolvimento
normais. Adultos com CIE podem ter um risco aumentado de desenvolver carcinoma celular escamoso (SCC); o ex ame frequente da pele deve ser considerado54.
Patologia
As características histopatológicas e ultraestruturais da CIE são não diagnósticas. Em comparação com a LI, há mais paraqueratose (focal ou ex tensiva), e a acantose é tipicamente mais pronunciada e
acompanhada por hipergranulose. Ao contrário da LI, a tax a de rotatividade da célula epidérmica na CIE é sensivelmente aumentada. As anormalidades ultraestruturais na CIE incluem um aumento do número de
corpos lamelares, um acúmulo de gotículas lipídicas no estrato córneo (muitas vezes mais importante do que na LI)55,56 e lamelas de lipídeos intercelulares desorganizadas 55; embora característicos da CIE, estes
resultados coincidem com os observados na LI e outros distúrbios hiperproliferativos.

Como na LI, a deficiência de transglutaminase-1 pode ser detectada por imunocoloração e/ou avaliação da atividade desta enzima nas amostras de biopsia de pele. O diagnóstico pré-natal molecular é possível
quando as mutações causadoras de doenças forem identificadas nos membros da família. A interpretação dos achados ultraestruturais nas amostras da biopsia da pele fetal é difícil, e recursos de diagnóstico podem
não estar presentes antes da 21ª semana de gestação.
Uma membrana colódio no nascimento requer a consideração de LI, um bebê colódio de autorresolução e de outras formas de ictiose (Tabelas 57.4 e 57.5). Após a transição para o fenótipo ictiose, eritrodermia
pronunciada e finas escamas brancas na CIE clássica diferenciam-na da LI clássica, que é caracterizada por menos eritema, escamas grandes escuras, e mais frequentemente ectrópio, eclábio e alopecia
cicatricial. No entanto, ex istem muitos fenótipos intermediários, com graus variáveis de eritema e de tamanho e qualidade de escamas. Como mencionado acima, os sobreviventes da ictiose arlequim geralmente
desenvolvem um fenótipo ex tremamente grave do tipo CIE. Uma variedade de achados clínicos, histológicos e laboratoriais diferenciam a CIE de outras formas eritrodérmicas de ictiose, incluindo não só as formas
sindrômicas como também as condições não sindrômicas (Tabelas 57.1 e 57.2).
Tratamento
Um resumo das estratégias terapêuticas foi fornecido anteriormente na seção relativa à LI. Os pacientes eritrodérmicos têm uma necessidade especial de aumento da ingestão de fluidos, calorias, ferro e proteína
para equilibrar a perda substancial através da pele, que pode ser três a 10 vezes mais elevada do que o normal 53. A terapia com retinoides orais pode reduzir a escamação, mas é menos vantajosa em suprimir a
eritrodermia.
Ictiose arlequim
Sinônimos
Bebê arlequim Feto arlequim Ictiose congênita gravior
Histórico
Esta forma mais ex trema e distinta de ARCI foi descrita em 1750 pelo Reverendo Oliver Hart. Em 1900, Riecke reconheceu as características histopatológicas do espessamento dramático do estrato córneo e da
hiperqueratose folicular, e distinguiu esse distúrbio de outros tipos de ictiose congênita. “ Arlequim” refere-se à semelhança das características faciais e das escamas em forma de diamante em recém-nascidos
afetados com o traje do personagem com este nome. Inicialmente chamado de “ feto arlequim” por causa do parto prematuro e do desfecho fatal, maiores tax as de sobrevivência, devido à melhoria da assistência
neonatal e ao tratamento retinoide sistêmico, resultaram em uma evolução para os termos “ bebê arlequim” e (atualmente) “ ictiose arlequim” (HI).
Epidemiologia
Esta doença rara é herdada de forma autossômica recessiva e tem sido relatada em pacientes com uma grande variedade de origens étnicas.
Patogênese
Em 2005, mutações bialélicas de perda de função no gene do transportador ABC ABCA12 foram identificadas como a causa da HI57,58. Mutações truncando a síntese proteica e as deleções neste gene são
geralmente associadas à HI grave, ao passo que as mutações “ missense” podem causar um fenótipo pouco mais leve que se sobrepõe com CIE/LI59,60. O ABCA12 codifica uma proteína de membrana de corpos
lamelares epidérmicos que estão envolvidos no transporte lipídico dependente de energia.
Corpos lamelares estão ausentes ou malformados em pacientes com HI61, e lipídeos epidérmicos essenciais (p. ex ., glicosilceramida) são processados de forma anormal e incompletamente secretados (ou não
secretados totalmente) nos espaços intercelulares. Essas mudanças previnem a formação de camadas duplas de lipídeos no estrato córneo e resultam em hiperqueratose intensa e uma quebra grave da barreira de
permeabilidade. Akiyama et al.57 demonstraram in vitro que a correção da deficiência ABCA12 em queratinócitos de HI restaura a produção normal, a distribuição de glicosilceramida e a formação de corpos
lamelares.
Os indivíduos com HI geralmente nascem prematuramente (idade gestacional média de 35 semanas) e muitas vezes morrem dentro de poucos dias ou semanas por causa de insuficiência respiratória ou sépsis 62.
Os neonatos afetados são encapsulados em um estrato córneo duro, tipo armadura, tremendamente engrossado e que resulta em imobilização grave e restringe a ventilação. Logo após o nascimento, ocorrem
rachaduras do envolto hiperqueratótico e se formam grandes placas amarelas e aderentes separadas por amplas e profundas fissuras intensamente vermelhas (Fig. 57.11). O aumento da perda transcutânea de água
e calor resulta em desidratação, desequilíbrio eletrolítico (p. ex ., hipernatremia) e instabilidade da temperatura. Esta última pode impedir o reconhecimento de infecções de pele ou sépsis, que são facilitadas pelas
fissuras grandes.
FIGURA 57.11 Ictiose arlequim.
Hiperqueratose grave com fissuras, bem como eclábio e ectrópio. Reproduzido de Morillo M, Novo R, Torrelo A, et al. Feto arlequim. Atas Dermosifiliogr. 1999;90:185–7.
O retesamento da pele resulta em eversão marcante das pálpebras (ectrópio) e lábios (eclábio), desenvolvimento rudimentar de cartilagem auricular e nasal e, por vezes, microcefalia, dando à face uma aparência
ex tremamente distorcida. As mãos e os pés são edematosos, frequentemente cobertos por um revestimento como luva. Embora os dígitos sejam bem desenvolvidos, autoamputação devido a bandas de pele
constritivas ocorre ocasionalmente. Cílios e sobrancelhas geralmente estão ausentes, enquanto pode haver o cabelo do couro cabeludo. Eclábio e pele do face tensa impedem sucção eficaz pela criança.
Ao longo das duas últimas décadas, a melhora da terapia pré-natal e o uso de retinoide oral propiciaram a sobrevivência prolongada de um número crescente de pacientes com HI. Mais da metade dos indivíduos
afetados agora vivem além do período neonatal, com o paciente mais antigo de HI alcançando 25 anos de idade58,59,62. Todos os sobreviventes desenvolvem uma grave eritrodermia ictiosiforme esfoliativa, e
metade tem uma queratodermia palmoplantar dolorosa; unhas distróficas (p. ex ., pequenas, engrossadas) e pouco crescimento de cabelos são também comuns. As complicações nesses pacientes incluem
infecções recorrentes de pele, redução da sudorese com intolerância ao calor, problemas oculares relacionados com ectrópio persistente, constipação crônica e contraturas articulares 62. Embora as crianças
afetadas geralmente tenham atrasados o crescimento e o desenvolvimento (especialmente as habilidades motoras), a inteligência é geralmente normal.
Patologia
A característica histológica é um estrato córneo ex traordinariamente espessado e ortoqueratótico, compacto, embora a paraqueratose seja raramente observada. Os folículos pilosos e os ductos de suor sofrem
obstrução hiperqueratótica proeminente. As características ultraestruturais incluem corpos lamelares anormais ou ausentes na camada granulosa, lamelas de lipídeos ex tracelulares ausentes, e a presença de
inclusões de lipídeos ou organelas remanescentes no estrato córneo61. No entanto, resultados semelhantes foram descritos em pacientes com CIE sem deficiência de transglutaminase-1. Os folículos pilosos
mostram um acúmulo de material queratótico concêntrico em torno dos fios de cabelo, um item muito característico que foi historicamente usado para estabelecer o diagnóstico com base em amostras de biopsia da
pele pré-natal obtidas no segundo trimestre63,64.

Teste molecular pré-natal (já na 10ª semana de gestação com a CVS) está disponível para famílias com HI.
A apresentação clínica de ictiose arlequim ao nascer é impressionante e muito característica. A hiperqueratose e as anomalias associadas, como ectrópio e eclábio, são geralmente muito mais suaves em bebês
colódios. No entanto, os achados clínicos em crianças e adultos com HI se sobrepõem às formas graves da CIE. As características faciais e a escamação da pele tensa na síndrome de Neu-Lax ova podem ser uma
reminiscência de HI, mas esta doença autossômica recessiva rara também apresenta microcefalia, lissencefalia (poucas e superficiais circunvoluções do cérebro), sindactilia e uma variedade de outras
malformações congênitas.
Tratamento
A HI continua a ser uma doença com risco de vida e muitas vezes fatal, e os sobreviventes necessitam de acompanhamento multidisciplinar a longo prazo. Durante o período neonatal, cuidados intensivos são
necessários para fornecer alimentação suficiente, monitorar e controlar a temperatura do corpo, corrigir o desequilíbrio hidroeletrolítico, e prevenir e tratar a disfunção respiratória, pneumonia ou sépsis. O ectrópio
grave necessita de atendimento oftalmológico. As crianças devem ser mantidas em incubadoras umidificadas e tratadas topicamente com emolientes leves. A administração precoce de retinoides sistêmicos, em
especial a acitretina (geralmente com uma dose inicial de 1 mg/kg/dia)65, demonstrou eliminar as grandes placas queratóticas dentro de semanas, assim como melhorou o ectrópio e o eclábio. É importante discutir
o prognóstico geral, as opções terapêuticas e os efeitos secundários potenciais com cada família antes de iniciar o tratamento.
Síndrome de comèl-netherton
Sinônimos
Síndrome de Netherton Ictiose linear circunflex a Tricorrex e invaginada
Histórico
Este distúrbio foi nomeado por Comèl, um italiano que descreveu primeiro as características clínicas da ictiose linear circunflex a, e por Netherton, um americano que descobriu uma anormalidade incomum da haste
capilar, que ele chamou de “ cabelo em bambu” , em uma criança com um fenótipo CIE. Wilkinson et al.66 delinearam a tríade de ictiose congênita, tricorrex e invaginada e atopia como “ síndrome de Netherton” em
1964. Mais tarde, foi reconhecido que esse distúrbio engloba diferentes apresentações cutâneas, como eritrodermia ictiosiforme, ictiose linear circunflex a localizada e descamação contínua da pele12,67.
Epidemiologia
A síndrome de Comèl-Netherton (SCN) é um distúrbio autossômico recessivo que ocorre em todo o mundo, com maior prevalência em populações consanguíneas. Considerando a variabilidade fenotípica e a
sobreposição clínica com dermatite atópica e com outras formas de ictiose, estimou-se que a incidência de SCN pode ser tão alta quanto 1 em 50.00012. Em uma série, 18% dos pacientes que se apresentaram com
eritrodermia durante o período neonatal tinham SCN68.
Patogênese
A SCN é causada por mutações bialélicas no gene inibidor de protease de serina tipo 5 Kazal (SPINK5)69,70. Mais de 50 mutações SPINK5 foram identificadas, com pequenas deleções, inserções ou mutações sem
sentido que resultaram na terminação prematura da translação em cerca de 65% dos casos e em mutações “ missense” comprometedoras da função da enzima nos casos restantes.
O SPINK5 codifica o inibidor protease de serina de multidomínio LEKTI, que é predominantemente ex presso nos grânulos lamelares de epitélios e tecidos linfoides. A falta de LEKTI funcional conduz à atividade
descontrolada das proteases de serina, e um aumento significativo (mais de cinco vezes) de atividade proteolítica semelhante a tripsina no estrato córneo tem sido documentado em doentes com SCN71. Isto
perturba a regulação do processamento de enzimas dos lipídeos, que é fundamental para a formação apropriada do sistema de bicamada lipídica lamelar no estrato córneo. A degradação da desmogleína 1 resulta na
desintegração e liberação de células córneas, produzindo, então, fissuras superficiais dentro do estrato córneo e perturbando gravemente a função de barreira da pele72. Além disso, a deficiência de LEKTI causa
uma perda de importantes mecanismos anti-inflamatórios e antibióticos na pele.
Na SCN, a análise histoquímica de fios de cabelo demonstra uma diminuição no número de ligações de dissulfureto, o que sugere diminuição de ligação cruzada de estruturas de queratina do cabelo e uma fraca
coerência das células corticais. Tal amolecimento focal da haste do cabelo pode permitir intussuscepção do eix o distal para dentro de uma parte prox imal dilatada.
Na maioria (mas não em todos) dos pacientes, a SCN apresenta, no momento ou logo após o nascimento, eritrodermia generalizada e descamação (semelhante à CIE) ou descamação contínua da pele. Uma
membrana colódio não é uma característica da SCN. Aprox imadamente 20% dos recém-nascidos desenvolvem complicações potencialmente fatais, como desidratação hipernatrêmica, desequilíbrio eletrolítico,
termorregulação perturbada, déficit de crescimento, pneumonia e septicemia. Em pacientes com doença grave, a ictiose generalizada e a eritrodermia persistem durante toda a vida (Fig. 57.12).
FIGURA 57.12 Síndrome de Netherton.
A Envolvimento generalizado com características de eritrodermia ictiosiforme congênita. B Detalhe mostrando qualidade da “ descamação” . C Cabelo curto e fino no couro
cabeludo, sobrancelhas esparsas e falta de cílios.
Na maioria dos pacientes, a ictiose evolui gradualmente para placas descamativas eritematosas serpiginosas ou circinadas que são cercadas por uma escama dupla peculiar e descritivamente chamada de
“ ictiose linear circunflex a” (Fig. 57.13). As placas são normalmente distribuídas pelo tronco e ex tremidades, e ao longo do tempo mudam em forma, tamanho e localização, refletindo o curso ondulante da SCN. As
lesões são pruriginosas, e muitos pacientes desenvolvem placas eczematosas e/ou liquenificação em locais flex urais, especialmente os pulsos e fossas antecubital e poplítea. É comum o envolvimento do couro
cabeludo com uma escama espessa.
FIGURA 57.13 Ictiose linear circunflex a.
Observe a escama dupla.
As anormalidades da haste capilar geralmente se desenvolvem durante a infância e melhoram com a idade, mas elas variam enormemente na idade inicial, gravidade, ex tensão e tipo. Enquanto em alguns
pacientes o cabelo do couro cabeludo cresce lentamente e é escasso, fino e frágil, em outros ele tem uma aparência normal. O ex ame por microscopia de luz do cabelo cortado a partir do couro cabeludo e (de
acurácia particularmente elevada) das sobrancelhas 73 muitas vezes revela tricorrex e invaginada (cabelo em bambu) com uma aparência bola e cesta (Fig. 57.14) ou espessamento nodular da ex tremidade distal de
fios de cabelo quebrados (“ pino de golfe” ). Várias anormalidades adicionais podem ser observadas, incluindo pili torti, tricorrex e nodosa e cabelo “ helicoidal” . Cílios e pelos sex uais secundários também podem
ser afetados.
FIGURA 57.14 Haste do cabelo anormal na síndrome de Netherton.

Tricorrex e invaginada com sua aparência bola e cesta (seta da esquerda) e torção no eix o do cabelo (seta da direita).
O terceiro achado característico da SCN é o desequilíbrio imunológico. Os níveis séricos de IgE são geralmente acentuadamente elevados, variando de 100 a mais de 10.000 UI/mL. Eosinofilia e reações
alérgicas a vários alimentos (p. ex ., nozes, ovos, peix e) e a antígenos são comuns, com manifestações clínicas que variam de uma ex acerbação das lesões cutâneas eczematosas à urticária e angioedema e a
choque anafilático. As crianças têm uma suscetibilidade aumentada às infecções cutâneas, respiratórias e sistêmicas, o que pode refletir um defeito na produção de anticorpos contra proteínas e polissacarídeos. As
infecções pelo vírus do papiloma humano (HPV) são relativamente comuns e podem resultar de tipos de HPV associados à epidermodisplasia verruciforme. As infecções por HPV podem aumentar a incidência de
SCC (p. ex ., da vulva ou da pele) em pacientes com SCN.
Durante a infância, os pacientes com envolvimento generalizado continuam a ex perimentar déficit de crescimento, o que pode estar relacionado à enteropatia com atrofia das vilosidades e desnutrição
(especialmente considerando o aumento das necessidades calóricas associadas à eritrodermia). Isso muitas vezes resulta em baix a estatura74. Não é incomum a aminoacidúria intermitente. Alguns pacientes com
atraso substancial de desenvolvimento têm sido relatados. Embora isto possa ser devido à consanguinidade nessas famílias, em um paciente foi documentada por RM75 perda persistente de volume difuso leve,
indicativa de uma lesão permanente do tecido cerebral.
Patologia
No ex ame microscópico de luz, a epiderme mostra hiperqueratose paraqueratótica pronunciada com uma camada granulosa diminuída ou ausente, acantose e papilomatose. Muitas vezes ex istem densos infiltrados
perivasculares linfo-histiocíticos, quase como bandas, na derme papilar. Podem ocorrer clivagem subcorneana, espongiose, ex ocitose e microabscessos de Munro. O estrato córneo pode ser fortemente eosinofílico
na coloração com PAS. Tricorrex e invaginada, na qual a haste capilar distal está montada telescopicamente dentro do segmento prox imal, é um achado ao microscópico de luz altamente característico nos cabelos
obtidos; outras anormalidades da haste do cabelo podem também ser evidentes (ver anteriormente).
Anormalidades ultraestruturais no sistema lipídico epidérmico que não estão presentes em outros distúrbios eritrodérmicos podem ajudar a diferenciar SCN da CIE e da psoríase eritrodérmica. Em particular, a
secreção prematura do conteúdo de corpos lamelares na epiderme superior, bem como a presença de acúmulos elétron-densos intercelulares e a divisão anormal no estrato córneo superficial, parecem específicos
da SCN72,76. Outras anormalidades ultraestruturais que não são constantemente encontradas são corpos de inclusão citoplasmáticos redondos nas camadas celulares superiores (potencialmente representando
lisossomas), uma diminuição do sistema tonofilamento-desmossoma e a falta de corpos lamelares. A microscopia eletrônica de transmissão de fios de cabelo revela queratinização defeituosa, clivagem e
deposições elétron-densas no córtex .
O teste molecular do gene SPINK5 está disponível e pode facilitar o diagnóstico da SCN. O diagnóstico pré-natal pode ser realizado em famílias com mutações conhecidas no SPINK5 da CVS (tão cedo quanto na
10ª semana de gestação) ou material de amniocentese70. Além disso, a imunocoloração de amostras da biopsia da pele com anticorpos anti-LEKTI pode ser usada para determinar a ausência ou a distribuição
aberrante da proteína LEKTI na epiderme dos indivíduos afetados 77,78.
Durante a infância, a SCN apresenta frequentemente um desafio no diagnóstico devido à sua sobreposição clínica com CIE, psoríase eritrodérmica, e distúrbios do sistema imune (p. ex ., síndrome de Omenn).
Embora a presença de tricorrex e invaginada e outras anormalidades da haste do cabelo possam distinguir a SCN dessas condições, as anormalidades características da haste do cabelo podem não estar presentes
no nascimento ou na primeira infância, e sua detecção requer repetidas análises microscópicas de muitos cabelos a partir de locais diferentes (p. ex ., couro cabeludo, sobrancelhas). A elevação dos níveis séricos
de IgE também pode ajudar a diferenciar a SCN da CIE e da psoríase.
Além da síndrome de Omenn, a síndrome de hiper-IgE pode representar uma hipótese diagnóstica; esta última é caracterizada por níveis elevados de IgE em associação com infecções bacterianas e por cândida
recorrentes e com uma erupção papulopustular neonatal que é seguida pelo desenvolvimento de dermatite do tipo atópica. No entanto, as anomalias faciais, dentais e esqueléticas observadas na síndrome de hiper-
IgE clássica não são vistas na SCN. Para diferenciar estas e outras imunodeficiências primárias, incluindo a síndrome de Wiskott-Aldrich (Cap. 60), as crianças com déficit de crescimento e descamação ou eczema
generalizados necessitam de uma avaliação imunológica abrangente.
Na acrodermatite enteropática (Cap. 51), placas eritematosas, às vezes figuradas com uma escama-crosta, são geralmente restritas às áreas periorificiais e às ex tremidades distais. Se a deficiência de zinco não
pode ser ex cluída, com certeza o uso empírico de zinco é indicado. As placas migratórias e serpiginosas da ictiose linear circunflex a podem também se assemelhar àquelas da eritroqueratodermia variável. Bordas
proeminentes com uma escamação dupla e anormalidades associadas da haste do cabelo são específicas da SCN, enquanto as manchas transitórias são características da eritroqueratodermia variável.
As síndromes de descamação contínua da pele (“ peeling skin syndrome” [PSSs]) são distúrbios clínica e geneticamente heterogêneos, caracterizados por descamação contínua da pele com eritema associado
variável. Elas compartilham muitas características com a SCN, incluindo eritrodermia congênita (no subtipo inflamatório generalizado da PSS), prurido, e anormalidades histológicas e ultraestruturais. Embora as
mutações no gene corneodesmosina (CDSN) foram encontradas recentemente nesse subtipo inflamatório generalizado79, foram identificadas mutações SPINK5 em alguns doentes com eritrodermia generalizada e
descamação da pele75.
Tratamento
O tratamento é sintomático e deve ser ajustado às necessidades específicas do paciente. Recém-nascidos com eritrodermia esfoliativa e grave comprometimento da função de barreira cutânea muitas vezes
precisam de tratamento em um berçário de cuidados intensivos. Os pacientes que desenvolvem insuficiência de crescimento e enteropatia podem precisar de apoio nutricional para garantir a ingestão suficiente de
calorias e proteínas.
Emolientes tópicos, queratolíticos, tretinoína, calcipotrieno (calcipotriol) e corticosteroides (isolados ou em combinação) são variavelmente eficazes. Embora as lesões cutâneas da SCN possam responder bem
ao tacrolimo tópico, a absorção percutânea dramaticamente aumentada destes medicamentos tem sido descrita em pacientes com SCN, presumivelmente devido à sua disfunção de barreira cutânea grave80. O uso
de tacrolimo tópico em pacientes com SCN, portanto, requer o monitoramento dos níveis plasmáticos do fármaco. Pimecrolimus tópico também tem sido utilizado com sucesso em pacientes com SCN, e com
absorção sistêmica consideravelmente menor81. Agentes antimicrobianos tópicos ou sistêmicos são muitas vezes necessários para o tratamento das infecções bacterianas e fúngicas da pele, mas a terapia
preventiva contínua de antibióticos (por via oral ou tópica) deve ser evitada devido ao risco de desenvolvimento de resistência aos antibióticos. Anti-histamínicos orais podem ser úteis no controle do prurido.
Retinoides sistêmicos têm eficácia variável, ocasionando melhoria dramática em alguns pacientes e ex acerbação da doença em outros. Foram relatados benefícios do tratamento com psoraleno mais UVA (PUVA),
UVA1 e balneofototerapia (UVB de banda larga mais banhos de água salgada).
Síndrome de sjögren-larsson
Histórico
Em 1957, Sjögren e Larsson82 definiram a tríade clínica de ictiose congênita, diplegia ou tetraplegia graduais, e retardo mental como um distúrbio distinto em 28 pacientes suecos. Em 1988, Rizzo et al.83
descobriram uma deficiência subjacente na ox idação da cadeia longa de ácidos grax os devido ao mau funcionamento do complex o de enzimas álcool grax o: aldeído grax o desidrogenase. Subsequentemente, De
Laurenzi et al.84 identificaram o defeito subjacente no gene aldeído grax o desidrogenase (ALDH3A2/FALDH).
Epidemiologia
A síndrome de Sjögren-Larsson (SLS) é um distúrbio neurocutâneo autossômico recessivo. Ocorre em todo o mundo, com uma prevalência estimada de menos de 1 em 100.000. É mais comum no norte da Suécia,
onde se estima que 1,3% da população é portadora heterozigota82.
Patogênese
A SLS é causada por uma deficiência da enzima aldeído grax o desidrogenase microssômica devido a mutações de inativação recessivas no gene ALDH3A2 (FALDH)84. Mais de 80 mutações diferentes foram
identificadas até o momento, e a análise da sequência do gene ALDH3A2 tem quase 100% de sensibilidade em pacientes com diagnóstico clínico de SLS. Em um grupo de 121 famílias com SLS, 38% tiveram
“ missense” ; 16% , “ slice site” ; e 5% , mutações sem sentido com deleções, inserções e mutações complex as 85. Algumas mutações têm uma alta frequência alélica no norte europeu e nas populações do Oriente
Médio devido a um efeito fundador85.
A enzima aldeído grax o desidrogenase microssômica (FALDH) catalisa a ox idação dependente de NAD de aldeídos alifáticos de cadeia longa (derivado do metabolismo de álcoois grax os de cadeia linear de
carbono 16 para carbono 18 e de éteres glicerolipídeos) em ácidos grax os. Essa via é importante para a síntese de lipídeos epidérmicos, bem como para o catabolismo de éteres fosfolipídeos e esfingolipídeos no
cérebro86. Acredita-se que os sintomas da SLS resultam de alterações na membrana devido a uma acumulação de lipídeos modificados álcool grax o ou aldeído grax o e proteínas. A mielinização retardada e um
grau variável de desmielinização provavelmente resultam do acúmulo de lipídeos livres na substância branca periventricular. Além disso, a FALDH catalisa etapas das lipox igenases (12R-LOX e eLOX) na via
hepox ilin do metabolismo do ácido araquidônico (que também é modulado por ictina). A FALDH também degrada o leucotrieno B4, e a acumulação de leucotrienos pode contribuir para o prurido nos pacientes com
SLS.
A SLS apresenta-se no nascimento com diferentes graus de eritema, hiperqueratose e de descamação. Uma membrana colódio e o ectrópio são raros. Após a infância, o eritema tende a desaparecer, enquanto a
hiperqueratose e a escamação tornam-se mais proeminentes e de cor mais escura. A ictiose varia em finas escamas brancas, escamas maiores do tipo placa e hiperqueratose amarelada não escamativa
(Fig. 57.15). Os locais de predileção são o abdômen inferior (especialmente ao redor do umbigo), o pescoço (especialmente as laterais e a nuca) e áreas de flex ão. Aprox imadamente 70% dos pacientes
desenvolvem queratodermia palmoplantar. São comuns marcas acentuadas na pele e liquenificação de áreas flex urais. Em contraste com a maioria das outras ictioses, a SLS está associada a prurido persistente, o
que muitas vezes provoca escoriações visíveis.
FIGURA 57.15 Síndrome de Sjögren-Larsson.
Hiperqueratose marrom-amarelada, marcas na pele acentuadas e áreas de descamação nas costas e nas nádegas. Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
Um achado diagnóstico importante e quase patognomônico na SLS é a presença de pontos brancos perifoveais brilhantes ao fundo do olho, o que representa uma forma de distrofia macular juvenil (Fig. 57.16)87.
Esses pontos podem ser detectados em muitos, mas não todos, pacientes durante o 1° ano de vida, e aumentam em número com o tempo. O envolvimento do sistema nervoso central (SNC) geralmente se manifesta
no final do 1° ano de vida com atraso no desenvolvimento motor, marcha anormal, sinais piramidais, espasticidade e contraturas. Os membros inferiores são geralmente mais gravemente afetados que os braços. A
diplegia ou tetraplegia é gradualmente progressiva e acompanhada por defeitos da fala e retardo mental. Ocorrem convulsões em quase 40% dos indivíduos afetados, e a RM do cérebro mostra doença da
substância branca na maioria dos pacientes. Outras características clínicas da SLS são defeitos superficiais da córnea e fotofobia, displasia dentária e/ou óssea, e hipertelorismo.
FIGURA 57.16 Síndrome de Sjögren-Larsson.
Pontos brancos brilhantes perifoveais no fundo de olho. Cortesia, WB Rizzo, MD.
Patologia
Os achados histopatológicos são inespecíficos e incluem hiperqueratose ortoqueratótica, papilomatose e acantose moderada com uma camada granulosa bem desenvolvida. Do mesmo modo, as anormalidades
ultraestruturais não são diagnósticas. Os queratinócitos podem mostrar proliferação mitocondrial e um aparelho de Golgi proeminente, com inclusões membranosas lamelares e clivagem em corneócitos.

Fibroblastos da pele cultivados, queratinócitos ou leucócitos têm atividade da FALDH diminuída drasticamente ou ausente. A análise bioquímica demonstrou ser uma ferramenta de diagnóstico confiável que também
permite a detecção de portadores não afetados que ex ibem metade dos níveis normais 88. Outro marcador sensível para a deficiência da enzima na SLS é a detecção de tax as elevadas de álcool grax os livres em
fibroblastos cultivados e no plasma. No entanto, o método preferido para a confirmação do diagnóstico de SLS é baseado no teste molecular de DNA. Também pode ser realizado um diagnóstico molecular pré-natal
de CVS ou de material de amniocentese85,88.
Clinicamente, a combinação de ictiose congênita com espasticidade e/ou pontos brilhantes da retina é diagnóstica de SLS. Os achados cutâneos podem se sobrepor aos da deficiência de sulfatase esteroide,
ictiose vulgar grave e formas leves da CIE ou ictiose lamelar. Em contraste com os dois últimos distúrbios, ectrópio, eclábio e alopecia normalmente não são vistos na SLS.
Tratamento
O tratamento de pacientes com a SLS requer uma abordagem multidisciplinar, o que inclui cuidados dermatológicos, neurológicos, oftalmológicos e ortopédicos, bem como apoio social. Queratolíticos tópicos e
preparações de vitamina D em combinação com hidratação da pele são úteis na redução da hiperqueratose e da escamação. Retinoides sistêmicos, especialmente a acitretina, são eficazes e relativamente seguros
mesmo em crianças quando uma dose mínima eficaz é mantida e os pacientes são monitorados para efeitos colaterais. Os inibidores 5-lipox igenase (p. ex ., zileutona) bloqueiam a síntese de leucotrieno B4 e
demonstraram diminuir o prurido em um subconjunto de pacientes SLS, mas não foi demonstrado efeito benéfico sobre a ictiose e os sintomas do SNC. O tratamento das anormalidades neurológicas é sintomático,
incluindo agentes anticonvulsivantes, fisioterapia e (se indicada) intervenção cirúrgica para melhorar a mobilidade. As várias dietas reduzidas de gordura ainda têm que fornecer resultados consistentes e
reproduzíveis.
Doença de armazenagem de lipídeos neutros com ictiose

Sinônimo
Síndrome de Chanarin-Dorfman
Histórico
Este distúrbio do metabolismo lipídico foi reconhecido como uma entidade distinta primeiramente por Dorfman et al.89 em 1974, e Chanarin et al.90 cunharam o nome em 1975.
Epidemiologia
Esse é um raro distúrbio autossômico recessivo. A maioria dos casos foi observada em famílias consanguíneas do Oriente Médio e do Mediterrâneo (p. ex ., Sicília, Grécia, Turquia, Argélia e Marrocos).
Patogênese
A doença de armazenagem de lipídeos neutros com ictiose é um erro inato do metabolismo lipídico com acumulação de triglicerídeos na pele e outros órgãos. A doença é causada por mutações deletérias de linha
germinativa no gene domínio abidrolase contendo 5 (ABHD5; anteriormente conhecido como CGI-58), que codifica uma proteína da subfamília esterase/lipase/tioesterase91. Essa proteína associada à gotícula
lipídica facilita a lipólise em cooperação com as lipases de triglicerídeos, perilipina e outros fatores 92. A acumulação citoplásmica de gotículas de triglicerídeos provavelmente resulta de um bloqueio na degradação
de diacilgliceróis produzidos endogenamente93. Ácidos grax os hidrolisados e glicerol acilado de triglicerídeos não podem ser adequadamente incorporados nos fosfolipídeos, e em vez disso eles são
reesterificados para formar os triglicerídeos. A hidrólise de triglicerídeos de origem ex ógena (lipoproteínas séricas) via lipase ácido lipossomal, bem como os triglicerídeos endógenos via lipase citosólica, é normal.
Acredita-se que a deficiência da proteína ABHD5 na pele resulta em defeito na produção de lipídeos dentro de grânulos lamelares 94.
O distúrbio se apresenta no nascimento com descamação generalizada, fina e branca e um grau variável de eritema, simulando a CIE90,91,93. Pelo menos um paciente com uma membrana colódio foi relatado e
vários pacientes tiveram ectrópio, eclábio e alopecia93. Nas ex tremidades inferiores e no couro cabeludo, as escamas podem ser acinzentadas, maiores e com bordas destacadas como placas.
A deposição tecidual generalizada de lipídeos neutros resulta em uma ampla gama de manifestações sistêmicas durante a infância. Os níveis séricos de enzimas hepáticas e de fosfocreatinaquinase muscular
geralmente são elevados, embora a miopatia possa ser leve e detectável apenas por ex ame neurológico. É comum a hepatomegalia, e muitas vezes a biopsia hepática revela degeneração gordurosa grave e fibrose,
que não pode ser refletida nos estudos da função hepática.
Catarata, surdez neurosensorial e atraso de desenvolvimento são características frequentes, enquanto retardo de crescimento, atax ia, microcefalia, esplenomegalia e má absorção intestinal têm sido observados
apenas em um subgrupo de pacientes. O prognóstico da doença de armazenagem de lipídeos neutros com ictiose depende principalmente da evolução da doença do fígado e da ex tensão da fibrose hepática.
Patologia
Uma apresentação diagnóstica é a presença de numerosos vacúolos contendo lipídeos em granulócitos circulantes (anomalia de Jordan), eosinófilos e monócitos, um achado detectável em esfregaço de sangue
periférico fresco mas não pelos métodos automatizados de contagem de sangue (Fig. 57.17). Achados semelhantes (mas em menor grau) podem ser vistos em portadores heterozigotos da doença. Usando-se
colorações para lipídeos (óleo vermelho O, Sudan III), gotículas lipídicas citoplasmáticas podem ser também detectadas em secções de pele congeladas frescas, particularmente no epitélio das glândulas
sudoríparas écrinas e nos ductos, mas também nos fibroblastos e queratinócitos basais e às vezes nos suprabasais. Entre as anormalidades ultraestruturais da epiderme, as inclusões elétron-transparentes
globulares, que perturbam a estrutura normal de corpos lamelares nas células da camada granulosa e alteram a conformação das lamelas de lipídeos intercelulares por todo o estrato córneo95.
FIGURA 57.17 Doença de armazenagem de lipídeos neutros.

Gotículas lipídicas em granulócitos e monócitos circulantes, mas não em linfócitos ou eritrócitos. Cortesia, ML Williams, MD.
FIGURA 57.18 Síndrome da descamação da pele acral.
Escamação superficial da pele sobre o tornozelo e no dorso do pé. Cortesia, E Sprecher, MD, PhD.
A ictiose associada é clinicamente semelhante à CIE, mas a detecção microscópica de vacúolos lipídicos na circulação de células brancas do sangue é diagnóstica para a doença de armazenagem de lipídeos
neutros com ictiose. Na doença de Refsum, um distúrbio perox issomal caracterizado pelo acúmulo de ácido fitânico, a ictiose não é congênita e é mais semelhante à ictiose vulgar. Embora a acumulação de
lipídeos citoplasmáticos nos queratinócitos basais possa ser encontrada em ambas as doenças, gotículas lipídicas em um esfregaço de sangue periférico não são observadas na doença de Refsum.
Tratamento
A terapia é sintomática. Emolientes tópicos e queratolíticos, bem como retinoides sistêmicos, têm demonstrado melhorar a ictiose. Uma dieta de redução de gordura (p. ex ., baix a em ácidos grax os de cadeia longa,
mas enriquecida em cadeia média) tem sido relatada como sendo benéfica em alguns pacientes, mas os dados são muito limitados para determinar se as complicações sistêmicas podem ser prevenidas.
Tricotiodistrofia com ictiose

Sinônimos
IBIDS: ictiose, cabelos quebradiços, infertilidade, atraso no desenvolvimento, baix a estatura Síndrome de Tay PIBIDS: fotossensibilidade + IBIDS Síndrome do cabelo frágil
(quebradiço) deficiente em enx ofre
Histórico
A primeira descrição desta doença foi em 1968, quando Pollitt et al.96 relataram gêmeos com cabelos quebradiços, tricorrex e nodosa, baix a estatura e retardo mental. Em 1971, Tay 97 descreveu três gêmeos com
características semelhantes e um envolvimento adicional da pele semelhante à CIE. Vários anos mais tarde, o termo “ tricotiodistrofia” foi proposto para abranger um grupo heterogêneo de distúrbios
neuroectodérmicos que compartilham o achado de deficiência de enx ofre, cabelo curto e frágil.
Epidemiologia
Com a ex ceção de um caso relatado com possível transmissão ligada ao X, o distúrbio é herdado de forma autossômica recessiva, afetando igualmente ambos os sex os.
Patogênese
As tricotiodistrofias são um grupo heterogêneo de distúrbios neuroectodérmicos. Nos tipos que estejam associados à fotossensibilidade, há uma redução na estabilidade ou uma função alterada do fator de
transcrição grande IIH (TFIIH) (Cap. 86). Isto pode ser devido a mutações recessivas em dois genes que codificam suas subunidades helicase, ERCC2/XPD, e, menos frequentemente, ERCC3/XPB. Esses genes
são também mutados em pacientes com x eroderma pigmentoso (XP; grupos de complementação D e B, respectivamente) e síndrome de Cockayne XP combinados. As mutações no gene GTF2H5, que codifica
TFIIH subunidade TTD-A, também têm sido implicadas em um pequeno subconjunto de pacientes com fotossensibilidade e tricotiodistrofia98. Além disso, as mutações em C7ORF11, que codifica uma proteína com
um potencial papel na regulação da mitose e na citocinese, foram identificadas em pacientes com a forma não fotossensível de tricotiodistrofia, que normalmente carece de ictiose.
A deficiência de TFIIH em pacientes com tricotiodistrofia devido a XPD ou XPB anormais resulta em reparação diminuída do DNA, conduzindo, assim, à fotossensibilidade, bem como à repressão da transcrição
basal de genes que são altamente ex pressos em células diferenciadas de vários tecidos. O último mecanismo pode ex plicar a síntese defeituosa de proteínas matrizes de alto teor de enx ofre no cabelo e nas
unhas, o retardo do crescimento, a baix a estatura e as anormalidades neurológicas, e é apoiado por resultados obtidos em animais transgênicos 99. Em contraste, o defeito TFIIH em XP prejudica profundamente a
reparação de ex cisão de nucleótidos do genoma global (o que é particularmente importante para os danos de DNA induzidos por UV) e, assim, conduz à formação de câncer, bem como à fotossensibilidade, enquanto
a reparação de transcrição acoplada anormal na síndrome de Cockayne resulta em apoptose de células metabolicamente ativas (p. ex ., neurônios), em vez de carcinogênese. Essa falta de carcinogênese na
tricotiodistrofia pode ser atribuída ao fato de que os defeitos TFIIH nesses pacientes não abolem completamente a sua função de reparação de ex cisão de nucleótidos 100. A análise do nível de estado estacionário
de TFIIH em estirpes de fibroblastos de pacientes com tricotiodistrofia com mutações ERCC2/XPD revelou uma redução substancial e específica (de até 70% ) na concentração celular do complex o TFIIH101.
O achado obrigatório em todos os tipos de tricotiodistrofia são fios curtos, desorganizados e frágeis do couro cabeludo, sobrancelhas e cílios devido ao teor de enx ofre anormalmente baix o (ou seja, deficiente em
cisteína e/ou metionina). Os pelos ax ilares, corporais e pubianos também podem ser afetados. Aa alterações nas unhas são comuns e podem incluir afinamento, estriamento longitudinal, descoloração amarelada,
onicosquizia e onicogrifose. Os pacientes com tricotiodistrofia podem apresentar ao nascimento ou no período neonatal eritrodermia e descamação fina generalizada, semelhante à observada na CIE. A ocorrência de
membrana colódio é rara e não associada a ectrópio ou eclábio. O eritema geralmente se resolve durante a infância. O tamanho e a cor da escama associada variam de fina e translúcida a grandes e escuras.
Ocorre fotossensibilidade em metade dos pacientes, mas (semelhante à síndrome de Cockayne) não há nenhuma propensão para desenvolver tumores cutâneos 99. Os achados cutâneos adicionais que foram
descritos em pacientes com tricotiodistrofia incluem queratoses foliculares, foliculite, eritema, semelhante à dermatite atópica, queilite, hipo-hidrose, prurido, hiperpigmentação das pálpebras, lentigos, máculas
hipopigmentadas, telangiectasias, poiquilodermia, “ hemangiomas” , lipoatrofia, piodermas e pústulas palmares. Outras anormalidades associadas dependem do tipo de tricotiodistrofia e incluem baix a estatura,
retardo mental, hipogonadismo, características semelhantes à progéria (p. ex ., diminuição da gordura subcutânea), catarata, contraturas articulares e (muito raramente) osteosclerose.
Patologia
Com microscopia de luz, as hastes de cabelo mostram fraturas transversais (tricosquizia) em conjunto com uma superfície e um diâmetro irregulares. Ocasionalmente, uma aparência nodular similar à tricorrex e
nodosa ou torções de 180°, como no pili torti, podem ser observadas. A microscopia de luz polarizada é o padrão-ouro para detectar as características bandas claras e escuras, as assim chamadas “ cauda de tigre” ,
ou o padrão “ ziguezague” (Cap. 69), que foi incorretamente referido como birrefringência alternada99. Na microscopia eletrônica de transmissão, um arranjo anormal das microfibras, assim como uma ausência da
camada cuticular A e da ex ocutícula, pode ser visto. Se houver ictiose, as alterações histopatológicas são tipicamente similares às encontradas na ictiose vulgar (ver anteriormente). Ocasionalmente, são vistos
vacúolos perinucleares.

O teor de enx ofre do cabelo pode ser quantitativamente analisado por microscopia eletrônica de varredura. A determinação do conteúdo de cisteína por meio de análise de aminoácidos do cabelo hidrolisado também
é possível.
Embora a síndrome de Cockayne compartilhe várias características com a forma fotossensível de tricotiodistrofia, a primeira carece de ictiose e cabelos em cauda de tigre. Da mesma forma, os achados
característicos na análise microscópica de cabelos distinguem a tricotiodistrofia de outras condições que apresentam alopecia congênita ou hipotricose, incluindo a doença de Menkes. Cabelos polarizados também
podem ter um padrão de cauda de tigre em bebés saudáveis, mas isto normalmente não é proeminente em todos os cabelos como na tricotiodistrofia. Anormalidades da haste do cabelo (incluindo tricorrex e nodosa),
eritrodermia ictiosiforme e déficit de crescimento também são vistos na SCN, embora a diferenciação de tricotiodistrofia possa ser difícil no período neonatal, níveis elevados de IgE são indicativos de SCN.
Pacientes com síndrome de Sjögren-Larsson, ictiose lamelar e CIE não têm nenhuma anormalidade de haste do cabelo.
Tratamento
Se houver fotossensibilidade, proteção solar é essencial. O tratamento da ictiose deve ser adaptado à sua gravidade. O alívio sintomático é mais bem alcançado com umectantes ou (em casos mais graves)
retinoides sistêmicos.
Doença de refsum
Sinônimos
Heredopatia atáx ica polineuritiforme Doença de armazenamento de ácido fitânico
A doença de Refsum é um distúrbio neurocutâneo autossômico recessivo raro que resulta de metabolismo anormal de lipídeos. É causada por mutações na hidrox ilase phytanoyl-CoA (PHYH) ou nos genes do
fator 7 de biogênese de perox issomas (PEX7), que levam à degradação diminuída de ácido fitânico102-104. Como resultado, esse ácido grax o saturado com carbono 20 de cadeia ramificada (ex clusivamente
proveniente de fontes ex ógenas) acumula-se em múltiplos tecidos e fluidos corporais.
Durante a infância ou adolescência, metade dos pacientes com doença de Refsum desenvolve ictiose de gravidade ligeira a moderada, que se caracteriza por pequenas escamas brancas nas ex tremidades e no
tronco, muitas vezes se assemelhando à ictiose vulgar. Escamas maiores aderentes, e palmas e solas hiperqueratóticas e hiperlineares também podem ser vistas. O ex ame histológico da pele afetada mostra
hiperqueratose ortoqueratótica e vacúolos contendo lipídeos em queratinócitos basais.
Os adolescentes com doença de Refsum apresentam-se com um início insidioso de sintomas neurológicos como fraqueza, dificuldade para caminhar e má visão noturna. As características cardinais são retinite
pigmentosa atípica, hiposmia ou anosmia, polineuropatia periférica de um tipo sensorial ou motora mista, disfunção cerebelar e elevados níveis de proteína no líquido cefalorraquidiano. Outros achados podem se
surdez neurossensorial, catarata, disfunção tubular renal, cardiomiopatia e hipefacese esquelética.
A doença de Refsum geralmente segue um curso progressivo, mas ondulante, e resulta em deterioração neurológica progressiva. No entanto, a redução drástica da ingestão de ácido fitânico dietético (< 5 mg
diário, encontrado principalmente em produtos lácteos e gorduras animais) pode tanto prevenir os ataques agudos quanto deter a progressão neurológica, apesar das alterações na retina serem geralmente
irreversíveis 105-107. Uma aférese de LDL pode ser realizada para eliminar o ácido fitânico vinculado ao (V)LDL em situações de tox icidade aguda105-107.
Outras ictioses
As outras ictioses raras das quais a base genética ou o lócus cromossômico são conhecidos estão apresentadas na Tabela 57.5.
Eritroqueratodermias
Eritroqueratodermia variável
Sinônimos
Erythrokeratoderma variabilis Eritroqueratodermia variável figurada Doença de Mendes da Costa
Histórico
De Buy Wenninger publicou a primeira descrição desta entidade em 1907119. Dezoito anos depois, Mendes da Costa apresentou uma descrição clínica detalhada da doença em uma mãe e sua filha, analisou oito
casos anteriormente relatados, e cunhou o nome “ eritroqueratodermia variável” 120. Ao longo das décadas seguintes, foram descritas grandes famílias holandesas e suíças com esta afecção. O primeiro caso na
literatura americana foi relatado por Barsky e Bernstein em 1964121.
Epidemiologia
A eritroqueratodermia variável (EKV) é uma doença rara, predominantemente herdada de forma autossômica dominante e com penetrância quase completa, mas a variabilidade intra e interfamiliares é considerável.
Mais de 200 casos foram relatados, a maioria dos quais em caucasianos, embora a EKV também foi observada em afro-americanos e asiáticos. Em algumas famílias, a herança autossômica recessiva tem sido
documentada.
Patogênese
A maioria dos casos de EKV, mas não todos, é causada por mutações dominantes nos genes conex ina GJB3 e GJB4122,123 (Tabela 58.3). Esses genes codificam as proteínas de junções gap β3 (conex ina 31) e
β4 (conex ina 30.3), que pertencem a uma grande família de proteínas transmembranosas que formam canais intercelulares (Cap. 58). Até o momento, 14 mutações dominantes e duas recessivas têm sido relatadas
em GJB3 ou GJB4 em mais de 20 famílias não relacionadas e em casos esporádicos com EKV. Todas as mutações resultam em substituições de aminoácidos de resíduos conservados em conex ina 31 ou
conex ina 30.3, que alteram a estrutura ou a função dos canais de junções, afetam o tráfico citoplasmático das proteínas de junção mutantes para a membrana celular e/ou induz a célula à morte, prejudicando a
diferenciação epidérmica normal 124.
A marca característica da EKV é a coex istência de placas eritematosas transitórias e placas mais estáveis de hiperqueratose. Um desses achados frequentemente predomina e, ocasionalmente, um falta. O
componente eritematoso é mais prevalente durante a infância e depois desaparece lentamente. Mais de 50% dos pacientes apresentam-no no nascimento ou no período neonatal; e 90% , no 1° ano de vida, com
manchas eritematosas transitórias que podem envolver qualquer parte do tegumento. Essas lesões são bem delimitadas com uma aparência geográfica, circinada ou como um alvo, e podem coalescer em manchas
figurativas grandes (Fig. 57.19). As manchas eritematosas circinadas ou giradas têm sido associadas predominantemente a mutações no GJB4, e esta variante pode ser idêntica à anteriormente descrita
“ eritroqueratodermia en Cocarde” . O eritema é de intensidade variável e às vezes é rodeado por um halo branqueado. Lesões individuais geralmente persistem por poucos minutos a horas, embora possam durar
dias. Em cerca de 35% dos pacientes, o eritema é precedido ou acompanhado por uma sensação de queimação, que pode causar desconforto. A grande variabilidade em número, tamanho, forma, localização e
duração das placas eritematosas reflete-se no nome da doença.
FIGURA 57.19 Eritroqueratodermia variável.

Manchas eritematosas transitórias e hiperqueratose acastanhada generalizada.
A hiperqueratose evolui simultaneamente com ou após o aparecimento de lesões eritematosas transientes. Placas espessas amarelo-marrom a rosa-marrom bem delimitadas com bordas geográficas
desenvolvem-se progressivamente nos membros, nádegas e tronco em uma distribuição quase simétrica (Fig. 57.20). Em cerca de metade dos pacientes, o espessamento da pele se estende para as palmas e
solas, enquanto as flex uras, a face e o couro cabeludo tendem a ser poupados. A superfície pode ser estriada, verrucosa ou aveludada, e pode ter descamação como colarete ou escamas finas e aderentes. Lesões
nos cotovelos, joelhos, tendões de Aquiles, dorso dos pés e cintura são particularmente comuns e tendem a persistir por meses ou anos. Em um subgrupo de pacientes com doença grave, a hiperqueratose é
generalizada e persistente, com um espessamento amarelo-castanho-acinzentado da pele e acentuadas marcas na pele. Podem ser observadas escamação fina, descamação e hipertricose. Alguns pacientes
desenvolvem placas espessas e escuras de hiperqueratose com espículas, como a aparência histrix , especialmente nas ex tremidades inferiores.
FIGURA 57.20 Eritroqueratodermia variável.

A Placas hiperqueratóticas simetricamente distribuídas com hipertricose. A Placas hiperqueratóticas marrons com bordas geográficas em uma criança de 7 anos de idade. B,
Cortesia, Julie V Schaffer, MD.
Depois de progressão gradual ao longo infância, a EKV tende a se estabilizar após a puberdade. Não são incomuns melhoria ao longo do tempo e o clareamento periódico da pele. As lesões de pele podem ser
desencadeadas por fatores como estresse emocional, mudanças bruscas de temperatura, fricção mecânica e ex posição ao sol.
Patologia
As características histopatológicas são hiperqueratose ortoqueratótica em cesta de basquete, acantose moderada a grave com uma camada granulosa de destaque, e papilomatose. Ex istem capilares dilatados e
alongados com inflamação perivascular mínima na derme papilar. A papilomatose grave com afinamento suprapapilar pode resultar em uma configuração da epiderme como “ torre de igreja” . Os estudos
ultraestruturais obtiveram resultados variáveis, incluindo um número reduzido de corpos lamelares na camada granulosa.
A EKV compartilha muitas características clínicas com a eritroqueratodermia simétrica progressiva (PSEK), tornando-se difícil distinguir esses transtornos. Em contraste com a EKV, as placas de hiperqueratose na
PSEK geralmente se desenvolvem sobre uma base eritematosa e não há manchas vermelhas “ migrantes” adicionais. No entanto, as manchas eritematosas transitórias são sutis ou ausentes em alguns pacientes
com EKV, especialmente durante a idade adulta. Embora uma mutação GJB4 tenha sido identificada em alguns pacientes com um fenótipo PSEK, a ausência de mutações patogênicas em GJB3 ou GJB4 em, pelo
menos, seis pacientes/famílias com PSEK sugere que ela também ex ista como uma entidade distinta geneticamente122,125. Correlações genótipo-fenótipo mais completas são necessárias para compreender
melhor os espectros fenotípicos de EKV e PSEK e a relação entre essas afecções.
As placas eritematosas serpiginosas migratórias de ictiose linear circunflex a (apresentação da SCN) são normalmente limitadas por uma escama dupla, e os pacientes geralmente têm manifestações adicionais,
tais como anormalidades das hastes capilares, lesões eczematosas e prurido. A escama micácea e os achados histopatológicos de psoríase a distinguem da EKV. Os pacientes com eritroqueratólise hiemal
(Tabela 57.5) desenvolvem placas circinadas eritematosas com escamação centrífuga que afetam principalmente as palmas e as solas, mas ocasionalmente estendem-se para os braços e pernas. Placas
hiperqueratóticas bem demarcadas que aumentam e diminuem também pode ser vistas nos raros subtipos anulares e cíclicos de ictiose epidermolítica (devido a mutações KRT1 e KRT10, respectivamente; ver
anteriomente). A síndrome de Greither (Cap. 58) é outra condição devida a mutações KRT1 que apresenta um queratodermia palmoplantar transgrediente bem como placas hiperqueratóticas que podem assemelhar-se
às lesões da EKV e da PSEK, mas nenhum eritema transitório. Finalmente, a síndrome MEDNIK (retardamento mental, enteropatia, surdez, neuropatia periférica, ictiose, queratodermia) apresenta achados de pele
(manchas eritematosas e placas hiperqueratóticas) similares à EKV (Tabela 57.5).
Tratamento
A terapia é sintomática e depende da gravidade e da ex tensão da hiperqueratose, que varia ao longo do tempo e de paciente para paciente. A administração tópica de agentes queratolíticos (p. ex ., ácido láctico,
ureia, α-hidrox iácidos) e/ou retinoides (p. ex ., tretinoína, tazaroteno) pode ser suficiente para a doença leve. Os retinoides sistêmicos, como acitretina e isotretinoína, são o tratamento de escolha para a EKV mais
ex tensa ou grave. Geralmente, estes agentes produzem grande melhora ou eliminação completa da hiperqueratose e uma redução significativa no desenvolvimento das lesões eritematosas, embora estas últimas
não possam ser completamente suprimidas. A dose mínima de manutenção em pacientes com EKV é normalmente bem mais baix a do que a requerida para outras doenças de queratinização. No entanto, a
utilização de retinoides deve ser sempre considerada com cuidado, uma vez que o tratamento crônico é necessário para evitar a recidiva e podem seguir-se efeitos secundários a longo prazo, especialmente nas
crianças. As manchas vermelhas na EKV muitas vezes resultam em preocupações cosméticas, e elas podem ser limitadas mascarando a pele descoberta com maquiagem. Evitar mudanças bruscas de temperatura
e traumas à pele (p. ex ., fricção ou irritação) pode ser benéfico.
Eritroqueratodermia simétrica progressiva

Sinônimos
Síndrome de Gottron
Histórico
A descrição original da PSEK remonta a Darier em 1911126, e Gottron cunhou o nome em 1922127.
Epidemiologia
A PSEK é uma doença rara, que parece ser geneticamente heterogênea. É de transmissão autossômica dominante e, menos frequentemente, autossômica recessiva.
Patogênese
Esse distúrbio da queratinização é caracterizado pela proliferação aumentada de células da epiderme na pele lesionada. Em dois pacientes que relataram ter PSEK, foi encontrada uma mutação dominante no gene
GJB4 (como visto na EKV)125. Em uma única família japonesa com características associadas semelhantes à PSEK com queratodermia palmoplantar mutilante incluindo pseudoainhum (que geralmente não é visto
na PSEK), Ishida-Yamamoto et al.128 detectaram uma mutação desvio de enquadramento (“ frameshift” ) no gene loricrina. No entanto, em um estudo, nenhum dos seis pacientes/famílias com PSEK de diferentes
origens étnicas abrigavam mutações causadoras de doenças no gene loricrina ou nos genes de conex ina implicados com EKV, indicando que outros genes devem ser casualmente envolvidos 122. Um lócus de
PSEK no cromossoma 21q11.2-q21.2 foi identificado em uma família chinesa de cinco gerações 129.
A PSEK geralmente começa na infância ou no início da infância com o desenvolvimento de placas hiperqueratóticas policíclicas fix as bem demarcadas sobre uma base eritematosa coberta por escama fina ou com
uma superfície áspera, verrucosa, principalmente sobre as articulações. Elas estão distribuídos simetricamente nas ex tremidades (Fig. 57.21), nádegas, face (especialmente as bochechas) e, ocasionalmente, o
tronco. Um subgrupo de pacientes apresenta, inicialmente, placas vermelho brilhante com espessamento progressivo nas bochechas. Tem sido observada queratodermia eritematosa palmoplantar difusa em pelo
menos metade dos pacientes. As placas hiperqueratóticas lentamente aumentam em número e tamanho durante a infância, mas eles tendem a se estabilizar após a puberdade.
FIGURA 57.21 Eritroqueratodermia simétrica progressiva.
Placas hiperqueratóticas bem demarcadas de distribuição simétrica nas ex tremidades inferiores com eritema subjacente e escamas finas e brancas. O paciente também tem
uma hiperqueratose plantar.
Patologia
É vista acantose da epiderme com hiperqueratose em cesta de basquete e muitas vezes irregularmente paraqueratótica. A camada granulosa é proeminente e às vezes mostra vacuolização intracelular. Um tampão
folicular não é incomum. Capilares dilatados e infiltrado linfocitário perivascular escasso são encontrados na derme papilar. O ex ame de microscopia eletrônica revela vacuolização perinuclear e vacúolos
semelhantes a lipídeo ou inclusões laminadas no estrato córneo, mas esses achados não são diagnósticos. Ocasionalmente, mitocôndrias edemaciadas e grânulos de querato-hialina irregulares podem ser
observados.
Os achados cutâneos na PSEK, na EKV e na eritroqueratodermia associada com atax ia (Tabela 57.5) sobrepõem-se consideravelmente, embora a ocorrência de eritema transitório e relativa preservação da face
pode diferenciar a EKV. A queratodermia palmoplantar difusa, especialmente o tipo de transgrediente descrito por Greither, pode estar associada a placas hiperqueratóticas nos joelhos, cotovelos e outras superfícies
ex tensoras. A presença de pápulas perifoliculares, ilhas de preservação e uma cor salmão distinguem a pitiríase rubra pilar, enquanto que a psoríase tem escala micácea característica e achados histopatológicos
distintivos.
Tratamento
Queratolíticos tópicos (ureia, α-hidrox iácidos, ácido salicílico), propilenoglicol e emolientes não são geralmente muito úteis. O uso de retinoides tópicos ou preparações de vitamina D ainda não foi relatado. Vários
pacientes com PSEK têm sido observados respondendo bem ao tratamento sistêmico com retinoides (isotretinoína, acitretina), enquanto outros não. Há também relatos de sucesso da terapia PUVA.
Síndrome de ceratite-ictiose-surdez
Sinônimos
Síndrome KID Eritroqueratodermia progressiva de Burns
Histórico
Em 1915, Frederick Burns forneceu uma descrição clínica detalhada delineando todas as principais características desta síndrome130. Posteriormente, surgiram vários relatos de casos na literatura usando nomes
diferentes para descrever o envolvimento da pele, tais como “ eritroqueratodermia atípica com surdez” , “ eritrodermia ictiosiforme atípica” , “ dermatose ictiosiforme” e outros. Em 1981, Skinner resumiu os relatos
anteriores e cunhou o acrônimo síndrome “ KID” (ceratite-ictiose-surdez)131. Apesar de vários autores 12,132 alegarem que os achados cutâneos representem eritroqueratodermia em vez de ictiose, a sigla
amplamente utilizada prevaleceu. A síndrome KID apresenta uma sobreposição entre distúrbios de queratinização e displasias ectodérmicas.
Epidemiologia
A síndrome KID é um distúrbio raro, com cerca de 200 casos publicados. Embora seja herdada de forma autossômica dominante, a maioria (mais de 90% ) dos casos relatados tem sido esporádica.
Patogênese
A grande maioria dos pacientes com síndrome KID abriga mutações no gene GJB2, que codifica a conex ina 26, uma proteína junção do tipo β133,134. Em um único paciente com características de síndrome KID e
atriquia congênita, uma mutação causal foi identificada no gene GJB6 codificador da conex ina 30135. Todas as mutações patogênicas identificadas até hoje foram mutações missense heterozigotas. Uma mutação
GJB2 substituindo o ácido aspártico com asparagina no códon 50 (D50N) é particularmente comum e responde por quase 80% dos pacientes com a KID133,134; provavelmente, é devido a um “ hot spot” mutacional
(ilha CpG). A mutação D50N geralmente resulta na síndrome KID “ clássica” , mas a tríade de oclusão folicular e a síndrome alélica do tipo histrix -ictiose-surdez (HID) também foram descritas em pacientes com esta
mutação27. Outras mutações em GJB2 afetando a terminação amino ou domínios transmembranosos da conex ina 26 têm sido associadas a características clínicas atípicas tais como a falta de queratodermia
palmoplantar ou envolvimento da córnea, ou queratoses verrucosas ou espiculares generalizadas, envolvimento das mucosas e a tríade de oclusão folicular.
Há uma variabilidade considerável no tipo, ex tensão e gravidade das características cutâneas em pacientes com síndrome KID (Tabela 57.6). Muitas vezes a primeira manifestação é uma eritrodermia transitória ao
nascimento ou durante a infância. Mais tarde, a maioria dos pacientes desenvolve placas de hiperqueratose simetricamente distribuídas, bem demarcadas, com base eritematosa e uma superfície áspera, enrugada
ou verrucosa (ou seja, eritroqueratodermia) (Fig. 57.22); placas psoriasiformes também foram descritas. As placas estão localizadas predominantemente em joelhos, cotovelos e face (muitas vezes com sulcos
radiais em torno da boca), embora orelhas, couro cabeludo, virilha e dobras da pele sobre pequenas articulações e outras partes das ex tremidades, e o tronco (este raramente) possam ser afetados. Uma
queratodermia palmoplantar em placa ou difusa com um padrão de superfície granulado, reticulado, de aparência pontilhada (lembrando a síndrome de Vohwinkel) está quase sempre presente (Fig. 57.23). Queratoses
foliculares proeminentes e queilite (especialmente perleche) são comuns. Alguns pacientes desenvolvem espessamento difuso da pele com um aspecto grosseiro, o que pode levar também a sulcos faciais
profundos. As unhas podem ser distróficas e mostrar leuconíquia. Embora a maioria dos pacientes tenha cabelo normal, alguns indivíduos afetados têm o cabelo sem brilho ou alopecia de couro cabeludo, cílios e
sobrancelhas. Raramente ocorre intolerância ao calor.
Tabela 57.6
Outr as manifestações mucocutâneas da síndr ome KID.
O espectr o de manifestações hiper quer atóticas é descr ito no texto.
*Pode ter superinfecção por cândida.

FIGURA 57.22 Síndrome KID.
Além das placas eritematosas, são vistos os característicos sulcos radiais. Cortesia, L Russell, MD, e SJ Bale, PhD.
FIGURA 57.23 Síndrome KID.

Queratodermia palmar com uma superfície granulada.
O espectro de lesões cutâneas na síndrome KID também inclui foliculite, a tríade de oclusão folicular, cistos e tumores pilar proliferantes (com raros relatos de lesões malignas) (Tabela 57.6). Outra complicação
grave é o desenvolvimento de CEC de pele e na mucosa oral, o que ocorre em 10% a 20% dos pacientes com 25 anos de idade em média (mas já na primeira década da vida)132. A síndrome KID também está
associada ao aumento da susceptibilidade a infecções mucocutâneas bacterianas, virais e fúngicas, em particular por Candida albicans.
Todos os pacientes com KID têm deficiência auditiva neurossensorial congênita que, em contraste com a queratite, não é progressiva. A perda auditiva é geralmente grave e bilateral, embora tenha sido observada
deficiência auditiva unilateral ou moderada. Aprox imadamente 95% dos pacientes têm envolvimento ocular, que normalmente se apresenta no nascimento ou na infância com fotofobia e blefarite. Ceratite
vascularizante, blefarite crônica e conjuntivite se desenvolvem e pioram com a idade. A formação de cicatrizes e a neovascularização frequentemente causam uma queda progressiva da acuidade visual, que pode
terminar em cegueira. Anormalidades dentárias, tais como dentes pequenos ou ausentes, atraso na erupção ou cáries ex cessivas, têm sido descritas em pacientes com a síndrome KID. Também têm sido relatados
malformação de Dandy-Walker (uma anomalia congênita do vérmis cerebelar e do quarto ventrículo), encurtamento de tendões, dismorfismo facial e outras anormalidades de desenvolvimento.
Patologia
Histologicamente, não há resultados uniformes, mesmo se várias amostras de biopsia são obtidas a partir do mesmo paciente. Acantose e papilomatose da epiderme com hiperqueratose em cesta de basquete e
tamponamento folicular são as características mais consistentes. Foi também descrita vacuolização das células da camada granulosa. Dois estudos ultraestruturais não revelaram quaisquer anormalidades
significativas na pele. O epitélio da córnea pode ser disqueratósico, atrófico ou centralmente ausente, e a membrana de Bowman pode estar ausente. No ouvido interno, o órgão de Corti é imaturo ou atrófico.
Houve alguns relatos de síndrome de Desmons (Senter), um distúrbio autossômico recessivo metabólico caracterizado por alterações cutâneas semelhantes à síndrome KID, e de deficiência auditiva (mas não
ceratite) juntamente com deposição de glicogênio causando hepatomegalia, cirrose, falta de crescimento e retardo mental. Outras eritroqueratodermias, tais como a EKV e a PSEK, não estão associadas com
deficiência auditiva e ceratite. A síndrome ictiose folicular com atriquia e fotofobia (IFAP) (ligada ao X devido a mutações em MBTPS2; Tabela 57.5) e a displasia mucoepitelial hereditária (autossômica dominante)
são ambas caracterizadas por queratose folicular, placas psoriasiformes, alopecia, ceratite e susceptibilidade a infecções mucocutâneas (mas não deficiência auditiva); no último distúrbio, as placas favorecem a
região do períneo e manchas da mucosa orais vermelho-fogo estão presentes. A queratose folicular espinulosa decalvante (alélica da IFAP; Cap. 38) também possui queratose folicular e ceratite, mas evolui para
alopecia cicatricial e não se manifesta com placas de hiperqueratose, queratodermia palmoplantar, ou deficiência auditiva.
A síndrome do tipo histrix-ictiose-surdez (HID) (também conhecida como ictiose histrix do tipo Rheydt) compartilha todas as características de síndrome KID e também é causada por mutações GJB227. Em
comparação com a síndrome KID, o envolvimento da pele é mais grave e a ceratite é mais suave na síndrome HID.
Tratamento
O tratamento da pele consiste em emolientes e queratolíticos; os retinoides tópicos podem ser benéficos. A terapia retinoide oral produz resultados mistos: a hiperqueratose pode ou não responder, a queratodermia
palmoplantar é recalcitrante, e os efeitos colaterais oculares podem agravar a ceratite e a neovascularização. Embora muitas vezes sejam a única possibilidade de melhorar a visão, os transplantes de córnea
geralmente não alcançam muito sucesso devido à revascularização132. Os aparelhos auditivos e os implantes cocleares foram usados com sucesso para melhorar a comunicação. As infecções mucocutâneas
frequentemente necessitam de terapia sistêmica. É necessária a vigilância para o desenvolvimento de SCC e outros tumores por meio de ex ame periódico das mucosas e da pele (incluindo o couro cabeludo).
Distúrbios ictiosiformes dominantes ligados ao x

Síndrome child
Sinônimos
Hemidisplasia congênita com eritrodermia ictiosiforme (ou nevo) e defeitos nos membros Nevo CHILD
Histórico
A primeira descrição dessa afecção em 1948136 foi seguida por 17 relatos de casos antes de Happle delinear as principais características e propor o acrônimo síndrome CHILD em 1980137.
Epidemiologia
Esta é uma doença rara ligada ao X dominante que geralmente é letal em embriões masculinos afetados. No entanto, dois meninos afetados foram relatados, sendo que um tinha cariótipo normal (e,
presumivelmente, uma mutação pós-zigótica em NSDHL em vez de células germinativas)136,138.
Patogênese
A síndrome CHILD é uma doença do metabolismo dos lipídeos que resulta no distúrbio da biossíntese do colesterol. Mutações inativadoras em NSDHL, que codifica a enzima 3β-hidrox iesteroide-desidrogenase,
foram inicialmente identificadas em cinco famílias com envolvimento esquelético e da pele do lado direito139; tais mutações foram posteriormente descritas em outros pacientes com envolvimento do lado esquerdo.
O fenótipo marcante hemilateral tem sido postulado como resultado da deficiência de sinalização “ sonic hedgehog” (que contribui para conferir a assimetria esquerda-direita durante a embriogénese) em células que
ex pressam no cromossoma X uma mutação NSDHL, resultando na seleção contra estas células de um lado do corpo. O colesterol tem um papel fundamental no desenvolvimento dos mamíferos (incluindo a sua
importância na via de sinalização “ hedgehog” ), e erros inatos da biossíntese do colesterol foram encontrados causando várias outras síndromes de malformação.
A síndrome CHILD clássica se apresenta no nascimento ou no período neonatal com uma distribuição marcante unilateral de eritema e espessamento da pele com uma superfície cerosa ou uma escama aderente
amarelada (Fig. 57.24). Muitas vezes, o eritema envolve o lado direito do corpo, e é bem demarcado nas linhas médias anterior e posterior do tronco. Geralmente, a face é poupada. Ocasionalmente, ocorre resolução
espontânea parcial ou ex acerbação periódica da inflamação cutânea137. Durante a infância, o eritema diminui, enquanto placas de hiperqueratose ou bandas com uma superfície verrucosa prevalecem e muitas
vezes tornam-se mais pronunciadas. Elas podem seguir as linhas de Blaschko ou afetar uniformemente grandes áreas na metade do corpo, com afinidade para as dobras de pele (pticotropismo). Por causa da
semelhança clínica com o nevo epidérmico verrucoso linear inflamatório (NEVIL), os termos “ nevo CHILD” e “ nevo epidérmico psoriasiforme” têm sido utilizados. O lado contralateral do corpo pode ter envolvimento
suave de pele em um padrão de mosaico, mas a distribuição simétrica é ex tremamente rara. São comuns a alopecia linear (no lado afetado do couro cabeludo e/ou no corpo) e a distrofia da unha como garra ou
onicorrex e.
FIGURA 57.24 Síndrome CHILD.
Observe a demarcação nítida da linha média do tronco. De Happle R, Mittag H, Kuster W. Dermatology. 1995;191:210–6, com permissão. Cortesia, R Happle, MD.
As anormalidades esqueléticas ipsilaterais variam de hipoplasia de dígitos ou costelas até completa amelia; também pode ocorrer escoliose congênita ou secundária. Epífises pontilhadas podem ser
identificadas no ex ame radiológico na primeira infância, mas tendem a se resolver. Os dentes são tipicamente normais. A hipoplasia assimétrica de órgãos comumente afeta o cérebro, rins, coração e pulmões do
lado (gravemente) afetado do corpo. Perda auditiva leve e fenda palatina podem estar presentes. Análogo com as manifestações cutâneas, anomalias pequenas de órgãos podem ser observadas do lado
contralateral.
Patologia
As alterações histopatológicas incluem uma epiderme acantótica e papilomatosa com ortoqueratose e paraqueratose acentuadas que recobre um leve infiltrado perivascular superficial. Numerosos vacúolos estão
presentes dentro das células da camada córnea inferior. Várias camadas de células granulosaes rodeiam os ductos de suor, enquanto que a camada granulosa na epiderme circundante pode estar ausente, normal ou
espessada138. Ocasionalmente, histiócitos espumosos foram observados em papilas dérmicas. As anormalidades ultraestruturais incluem abundantes mitocôndrias de pálida coloração, glicogênio citoplasmático,
retenção de lipídeos no estrato córneo, e conteúdo granulosa lamelar alterado, tanto intra quanto intercelularmente.

A análise molecular do gene NSDHL encontra-se disponível. O colesterol plasmático é normal, apesar da biossíntese do colesterol defeituosa.
A síndrome do nevo sebáceo pode assemelhar-se à síndrome CHILD, mas pode ser diferenciada clinicamente pelo seu padrão de distribuição e pela ausência de eritema e escamação. O NEVIL é uma condição
menos ex tensa e que não está associada a anormalidades viscerais. Calcificações epifisárias puntiformes e encurtamento assimétrico de membro com eritrodermia ictiosiforme congênita em uma distribuição
seguindo as linhas de Blaschko podem ser vistas na condrodisplasia puntiforme ligada a X dominante (ver adiante). No entanto, as manifestações de pele não são unilaterais e são substituídas por atrofodermia aos
2 anos de idade e, além disso, os defeitos esqueléticos são, geralmente, menos graves do que na síndrome CHILD139.
Tratamento
Resultados satisfatórios cosmética e funcionalmente da dermoabrasão da pele afetada seguida da colocação de enx ertos de pele de espessura parcial obtidos a partir do lado contralateral clinicamente normal do
corpo têm sido descritos 140. Os relatos de casos individuais têm notado o sucesso do tratamento das lesões de pele com ácido retinoico tópico ou retinoides sistêmicos. Os emolientes e os corticosteroides são
ineficazes. Os requisitos para o atendimento multidisciplinar dependem da ex tensão do envolvimento de órgãos associados.
Síndrome de conradi-hünermann-happle
Sinônimos
Condrodisplasia puntiforme ligada a X dominante Condrodisplasia puntiforme do tipo 2 (CDPX2) Síndrome de Conradi-Hünermann Síndrome de Happle
Histórico
Em 1971, o tipo dominante da condrodisplasia de Conradi-Hünermann foi diferenciado da forma rizomélica, que é autossômica recessiva e mais grave. Subsequentemente, Happle fez uma revisão da literatura e
estabeleceu que o tipo de Conradi-Hünermann tem um modo de herança ligado ao X dominante141.
Epidemiologia
A síndrome de Conradi-Hünermann-Happle (CHHS) é um raro distúrbio ligado a X dominante. É letal em embriões masculinos fora do contex to de um cariótipo XXY ou mosaicismo devido a uma mutação pós-zigótica
no gene EBP. No entanto, uma síndrome de anomalia congênita múltipla recessiva ligada a X (com pacientes masculinos que morrem na primeira infância e portadoras femininas não afectadas), causada por uma
mutação germinativa menos grave no gene EBP, foi recentemente descrita142.
Patogênese
A síndrome de Conradi-Hünermann-Happle ocorre devido a um defeito na biossíntese de colesterol causado por mutações no gene EBP, que codifica a proteína de ligação de emopamil (EBP)143,144. A deficiência
resultante de EBP, uma proteína de membrana integral amplamente ex pressa com atividade Δ8-Δ7-esterol isomerase, conduz a uma acumulação de 8-desidrocolesterol e 8(9)colesterol 144 que pode ser detectada no
plasma e em fibroblastos cultivados. No entanto, os níveis do produto final sulfato de colesterol são normais no plasma e fibroblastos por causa da inativação X143,144. A síntese de colesterol prejudicada durante
um período crítico do desenvolvimento dos mamíferos é considerada como responsável pelo fenótipo. Uma mutação “ missense” particular hemizigótica afetando o primeiro domínio transmembranoso de EBP
(presumivelmente com menos efeitos deletérios sobre a função da enzima) e a acumulação dos precursores de colesterol mencionados têm sido encontradas em meninos com síndrome de anomalia congênita
alélica múltipla142.
Ao nascer, a maioria dos pacientes com síndrome de CHH tem eritema generalizado com cobertura de escamas espessas e aderentes; são frequentemente observadas estrias e espirais de hiperqueratose seguindo
as linhas de Blaschko (Fig. 57.25A). A eritrodermia resolve-se substancialmente, se não completamente, durante as primeiras semanas ou meses de vida. Em crianças mais velhas, a hiperqueratose é largamente
substituída (com escamação leve residual) por atrofoderma folicular linear ou irregular com aberturas foliculares dilatadas e cicatrizes como gelo picado. O atrofoderma é mais pronunciado sobre os antebraços e
dorso das mãos, enquanto que as palmas e as solas são geralmente poupadas. Hiperpigmentação ou hipopigmentação ao longo das linhas de Blaschko podem coex istir separadamente das áreas
atrofodérmicas 141. O envolvimento do couro cabeludo resulta em alopecia cicatricial irregular. Além disso, o cabelo pode ser escasso, grosseiro ou sem brilho. As alterações nas unhas incluem onicosquizia e
achatamento da placa ungueal, enquanto os dentes permanecem normais.
FIGURA 57.25 Síndrome de Conradi-Hünermann- Happle.
A Eritrodermia e estrias lineares e espirais de hiperqueratose. B Pontilhado epifisário no joelho. A, Cortesia, R Happle, MD. B, Cortesia, Jean L Bolognia, MD.
Geralmente, as anomalias esqueléticas são assimétricas. Elas incluem protuberância frontal, hipoplasia malar, uma ponte nasal achatada, pescoço curto, encurtamento rizomélico dos membros e escoliose.
Calcificações prematuras generalizadas manifestando-se como epífises pontilhadas (condrodisplasia punctata) envolvem tipicamente a traqueia e as vértebras e podem ser detectadas em radiografias durante a
infância (Fig. 57.25B). Elas não são aparentes depois que a maturação óssea progride. Cataratas unilaterais, que estão presentes no nascimento ou desenvolvem-se nos primeiros meses de vida, são as anomalias
oculares mais comuns e podem ser acompanhadas de microftalmia ou microcórnea. Ocasionalmente, outros achados podem estar associados e incluem defeitos cardíacos congênitos, surdez neurossensorial,
malformações no SNC e anomalias renais congênitas. Geralmente, o intelecto não é prejudicado e a ex pectativa de vida é normal.
Os meninos com a síndrome recessiva ligada ao X alélica têm uma apresentação como colódio no nascimento e evolução para um variável fenótipo de ictiose142. As características adicionais são malformação
de Dandy-Walker; hidrocefalia; catarata; criptorquidia; e anomalias cardiovasculares, craniofaciais e esqueléticas.
Patologia
A hiperqueratose com paraqueratose focal é comum e mais proeminente nos óstios foliculares, onde uma calcificação distrófica pode ser observada dentro de tampões queratóticos. A camada granulosa é diminuída
e os queratinócitos contêm pequenos vacúolos com inclusões como agulhas de cálcio na microscopia eletrônica.

As radiografias revelam calcificações prematuras na cartilagem da traqueia, coluna e ossos longos durante o 1° ano de vida (Fig. 57.25B). A acumulação de 8(9)colesterol no plasma pode ser detectada por
espectrofotometria de massa e muitas vezes confirma o diagnóstico. Também encontra-se disponível a análise molecular do gene EBP.
Epífises pontilhadas durante a infância e encurtamento assimétrico de membros também são vistos em meninas com síndrome CHILD, mas o envolvimento da pele geralmente mostra uma lateralização
impressionante e não desaparece completamente. No entanto, algumas sobreposições nos achados clínicos de síndromes CHILD e CHH não são surpreendentes, uma vez que ambas representam distúrbios da
biossíntese do colesterol. A ictiose linear circunflex a na síndrome de Netherton é facilmente distinguida pela sua escama dupla, e as lesões não seguem as linhas de Blaschko. As manifestações cutâneas na
eritrodermia ictiosiforme congênita são mais generalizadas. Hiperpigmentação e hipopigmentação em “ mosaicismo pigmentar” , incontinência pigmentar e nevos epidérmicos (incluindo variantes epidermolítica)
seguem as linhas de Blaschko, porém não há atrofoderma folicular.
Tratamento
Embora o eritema gradualmente se resolva, a descamação leve residual pode se beneficiar da aplicação de emolientes ou de produtos que contenham ureia ou ácido láctico. Os atendimentos ortopédico e
oftalmológico são essenciais.
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58
Queratodermias
Alfons L. Krol e Dawn Siegel

A queratodermia palmoplantar pode ser herdada ou adquirida
Os três principais padrões de envolvimento são o difuso, o focal e o punctato
As características de diferenciação adicionais englobam borda eritematosa, hiperidrose associada e transgrediência para áreas além da pele palmoplantar
É importante determinar a presença de outras características, por ex emplo, deficiência auditiva, cardiomiopatia (em pacientes com cabelo lanoso), queratose com formato de estrela do mar,
pseudoainhum, cox ins interfalangianos, atrofia, lesões orais, alterações nas unhas, bolhas
O ex ame histológico pode determinar se ex iste hiperqueratose epidermolítica ou não
Introdução
As queratodermias palmoplantares (QPP) representam um grupo distinto de distúrbios hereditários ou adquiridos, caracterizados por hiperqueratose da pele nas palmas e nas plantas (Tabela 58.1). O progresso em
nosso conhecimento da queratina e do citoesqueleto dos queratinócitos, bem como desmossomos e junções aderentes aumentaram a nossa compreensão da patogênese dessas doenças (Tabela 58.2). Por outro
lado, as funções biológicas de proteínas essenciais amplamente ex pressas foram descobertas a partir do estudo de QPP1.
Tabela 58.1
Quer atoder mias palmoplantar es (QPP).
Progrediens significa pr ogr essiva, r efer indo-se à tendência do envolvimento de ár eas adicionais (p. ex., cotovelos e joelhos) com o passar do tempo.
*QPP é a característica principal do distúrbio.
Tabela 58.2
Quer atoder mias palmoplantar es her editár ias (QPP) com bases genéticas conhecidas.
As decor r entes de mutações de conexinas são listadas na Tabela 58.3. AD, autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva; SCC, car cinoma celular escamoso.
*Uma família relatada até a data.
†Menos confirmado.
Queratinas são proteínas heteropoliméricas que formam o filamento intermediário do citoesqueleto de queratinócitos. Proteínas queratínicas se associam diretamente a um certo número de estruturas
subcelulares, incluindo desmossomas, hemidesmossomas e complex os de proteínas dentro do envelope celular cornificado (Cap. 56). Queratinas interagem com essas estruturas de uma maneira altamente
regulada e complex a para manter a integridade da pele.
Ex istem dois tipos de queratinas: (1) ácidas ou tipo I (codificadas no cromossoma 17q), as quais compreendem K9 a K28 e K31 a K40 (incluindo as anteriormente referidas como queratinas tricocíticas Ha); e (2)
básicas ou tipo II (codificadas no cromossoma 12q), que abrangem K1 a K8 e K71 a K86 (incluindo as anteriormente referidas como queratinas tricocíticas Hb) (Tabela 56.2). Queratinas do tipo I se juntam a
queratinas tipo II de forma tecido e diferenciação específicos (Fig. 56.7). Pares de queratina ex pressas na epiderme incluem K1/K10 em queratinócitos suprabasais, K5/K14 em queratinócitos basais (também na
mucosa) e K6a/K16, bem como K6b/K17 nos queratinócitos das palmas e plantas, apêndices epidérmicos e condições hiperproliferativas da pele (também na mucosa). A K9 é altamente ex pressa apenas em
queratinócitos suprabasais da epiderme palmoplantar2, e supõe-se que seu parceiro seja a K1. Os filamentos intermediários de queratina representam heteropolímeros montados a partir de heterodímeros em espiral
de queratina (Fig. 56.4).
A estrutura molecular das queratinas e de outros filamentos intermediários consiste em um domínio α-helicoidal em haste composto por quatro segmentos (1A, 1B, 2A, 2B) que são interrompidos por segmentos
ligantes não helicoidais (Fig. 56.5). As regiões aminoterminais (1A) e carbox iterminais (2B) do domínio α-helicoidal central são mais críticas para a função da queratina. Mutações nos genes da queratina são
responsáveis por diversos tipos de QPP hereditárias 3.
Os desmossomas são junções entre células que integram o citoesqueleto de filamento intermediário à membrana celular e estabelecem fortes pontos de adesão entre as células vizinhas. Os desmossomas são
vitais para a manutenção da integridade mecânica e para a resistência ao estresse de células individuais e tecidos multicelulares, funções particularmente importantes na epiderme e no coração. Os desmososmas
também têm papel importante na regulação da morfogênese do tecido e na homeostase.
As desmogleínas e as desmocolinas pertencem à superfamília caderina de mediadores de adesão entre as células e formam o núcleo do desmossoma (Cap. 56). Cada uma dessas glicoproteínas de membrana
tipo I ex istem como isoformas múltiplas (desmogleína 1-4 e desmocolina 1-3), que são produtos de genes diferentes, e são ex pressas de forma tecido e diferenciação específicos 4. As porções intracelulares de
desmocolinas e desmogleínas se ligam à placoglobina (proteína “ armadillo” /família de proteínas da catenina). A placoglobina, por sua vez, liga-se diretamente ao N-terminal de desmoplaquina, uma proteína
plaquina. A desmoplaquina forma uma ponte entre o complex o caderina/catenina desmossomal e o citoesqueleto de filamentos intermediários, o qual interage com o terminal C da desmoplaquina5. A QPP estriada é
decorrente de mutações nos genes que codificam desmoplaquina e desmogleína 16, enquanto QPP mais cabelo lanoso e cardiomiopatia podem resultar em mutações nos genes para desmoplaquinas e
placoglobinas 7 (Tabela 58.2 e Fig. 56.8).
As junções intercelulares são canais transmembranares especializados que ligam o citoplasma das células vizinhas, facilitando a comunicação entre as células 8. O estado dos canais (isto é, aberto ou fechado)
é controlado por vários mecanismos, incluindo a tensão, a concentração de cálcio, o pH e a fosforilação. Cada canal de conex ão intercelular é composto de proteínas integrais de membrana denominadas conex inas
(Cx ). Seis monômeros de Cx se oligomerizam para formar um hemicanal anular chamado de conex on; os conex ons, por sua vez, agrupam-se na membrana plasmática para se unir aos conex ons de uma célula
adjacente com o objetivo de formar canais funcionais (Fig. 58.1) A meia-vida de cada conex ina é curta (em horas), o que resulta em um estado constante de formação e degradação de canais. Conex inas diferentes
são ex pressas em forma tecidual e diferenciação específicas, bem como na resposta a estímulos.
FIGURA 58.1 Canais de conex ina e placa de junção intercelular.

Seis moléculas de conex ina se oligomerizam para formar um hemicanal conex on com um poro central que possui um diâmetro máx imo de 2 nm. Conex ons podem ser
homoméricos, se todas as moléculas envolvidas forem da mesma espécie de conex ina, ou heteroméricas, se forem diferentes. Conex ons de células adjacentes se encaix am
no espaço intercelular para formar um canal intercelular com junção intercelular completa. Redesenhado com permissão de Richard G, Smith LE, Bailey RA, et al. Mutations in
the human connex in gene GJB3 cause erythrokeratodermia variabilis. Nat Genet. 1998;20:366-9.
O primeiro distúrbio humano que se mostrou decorrente de um defeito de conex inas foi a doença de Charcot-Marie-Tooth, ligada ao cromossoma X dominante, em que a perda de conex ina 32 (Cx 32) resulta em
uma difusão comprometida de nutrientes e de moléculas de sinalização nos nervos periféricos. Em 1997, demonstrou-se a associação de diversos defeitos de conex inas à deficiência auditiva, e sabe-se atualmente
que as mutações no gene que codifica a Cx 26 são a única causa importante de deficiência auditiva não sindrômica (com frequências de portadores altas, variando de 3% a 10% na polulação geral)9. Além de
neuropatia periférica e deficiência auditiva, as manifestações clínicas dos distúrbios de conex ina podem envolver pele, olhos e anex os cutâneos (Tabela 58.3)10. O espectro fenotípico de doenças autossômicas
dominantes causadas por defeitos de Cx 26 varia da síndrome de Vohwinkel (QPP mutilante com surdez)11 à síndrome de ceratite-ictiose-surdez (KID) (que também possui uma QPP “ pontilhada” , Cap. 57). A
displasia hidrótica ectodérmica (decorrente de mutações no gene que codifica Cx 30)12 e eritroqueratodermia variabilis (EQV, decorrente de mutações nos genes que codificam Cx 31 e Cx 30)13 são outros distúrbios
de conex ina que podem manifestar-se com QPP. Por ex emplo, QPP irregular ou difusa, muitas vezes associada a peeling, afeta cerca de metade das famílias com EQV (Cap. 57).
Tabela 58.3
Distúr bios humanos de conexina.
As doenças em negr ito apr esentam quer atoder mia palmoplantar. AD, autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva; SNC, sistema ner voso centr al.
Adaptado com permissão de ref. 10.
As QPP hereditárias são doenças raras, e os relatos de famílias individuais resultaram em uma nomenclatura não uniforme que inclui muitos epônimos. Diversas tentativas têm sido feitas para classificar as
queratodermias, mas nenhuma foi inteiramente satisfatória. No entanto, uma classificação racional 14 divide QPP em três grandes tipos com base no padrão de envolvimento palmoplantar:
• QPP difusa – envolvimento de toda a superfície palmoplantar (Fig. 58.2)
FIGURA 58.2 Queratodermia palmoplantar difusa não epidermolítica.
Observe a demarcação nítida no pulso e no lado do polegar (A) e uma maior espessura nas áreas de pressão (B). A, Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
• QPP focal – áreas localizadas de hiperqueratose, presentes principalmente sobre os pontos de pressão. Ex istem dois padrões de QPP: (a) o tipo areata/numular, caracterizado por lesões ovais, usualmente na
superfície plantar; e (b) o tipo estriado, que se apresenta como lesões hiperqueratóticas lineares, mais comumente se estendendo das palmas à superfície volar dos dedos (Fig. 58.3)
FIGURA 58.3 Queratodermia palmoplantar focal.
A Tipo estriado na palma. B Tipo areata na planta.
• QPP puntata – pápulas queratóticas pequenas (1 mm a 1 cm) nas palmas e nas plantas (Fig. 58.4).
FIGURA 58.4 Queratodermia palmoplantar pontuada.
Pápulas queratóticas, algumas se unindo para formar placas, na palma (A) e na planta (B).
O envolvimento focal às vezes evolui para QPP difusa ao longo do tempo (p. ex ., desde a infância até a idade adulta). Outra classificação depende da presença ou ausência de: (1) achados cutâneos e/ou
ex tracutâneos associados e (2) hiperqueratose epidermolítica na avaliação histológica (Tabela 58.1)14. Outra característica que tem sido usada para caracterizar QPP é a evidência ou falta de transgrediência;esse
termo refere-se à ex tensão da hiperqueratose pela “ linha de transgrediência” para as partes dorsais dos dedos, das mãos e dos pés, assim como os aspectos flex ores dos punhos e dos calcanhares. No futuro,
conforme o nosso entendimento das bases genéticas de síndromes clínicas específicas melhore cada vez mais, queratodermias poderão ser classificadas pela sua patologia molecular (Tabela 58.2).
Queratodermias hereditárias
Queratodermia palmoplantar dif usa (isolada)
Queratodermia Palmoplantar Difusa Não Epidermolítica e Epidermolítica
Sinônimos
tipos Unna-Thost: QPP não epidermolítica tipo Vörner: QPP epidermolítica
Histórico
Em 1880, Thost descreveu uma família com QPP difusa não transgressiva. Isto se seguiu da descrição de Unna sobre uma QPP clinicamente idêntica, autossômica dominante em duas famílias. Apesar de o “ tipo
Unna-Thost” ser usado para designar QPP não epidermolítica (QPPNE), em 1992 Küster et al.15 revisaram a família descrita por Thost e encontraram as características histológicas de hiperqueratose epidermolítica
que caracterizam o “ tipo Vörner” da QPP. Após o registro de mutações de K9 na QPP epidermolítica (QPPE)16, mutações idênticas foram encontradas em descendentes da família estudada por Thost. Essas
descobertas questionaram a crença vigente de que o tipo não epidermolítico era a forma mais comum de QPP, já que podem ser necessárias múltiplas biopsias para identificar a hiperqueratose epidermolítica.
Epidemiologia
A QPPE é uma das doenças mais comuns de queratina, com incidência estimada de pelo menos 4,4 por 100.000 na Irlanda do Norte15. A incidência de QPPNE é desconhecida.
Patogênese
A ex pressão da queratina 9 é limitada às camadas de células suprabasais das peles palmar e plantar. Em pacientes com forma difusa de QPPE (tipo Vörner) a maioria das mutações K9 está localizada a uma área
muito pequena desse gene de queratina tipo I que codifica o motivo de iniciação helicoidal do domínio 1A (Cap. 56). Tais mutações são altamente disruptivas à agregação dos filamento de queratina, causando sua
agregação e citólise.
Dentro da pele palmoplantar, a queratina 9 supostamente se associa àa queratina 1. Cabe notar que as mutações em K1 e K10 são associadas a ictiose epidermolítica (IE; eritrodermia ictiosiforme bolhosa
congênita), na qual a hiperqueratose epidermolítica é vista histologicamente (Cap. 57). Como seria de esperar, os pacientes com IE causada por mutações K1 têm frequentemente QPP grave, enquanto aqueles com
mutações K10 tipicamente não têm envolvimento palmoplantar, porque o último gene não é normalmente ex presso nesses locais. A maioria das mutações relatadas em pacientes EI foram no domínios críticos 1A e
2B da molécula de queratina. No entanto, as famílias com QPPE difusa isolada causada por mutações K1 (frequentemente no início do domínio 1B) foram também descritas 17.
Kimonis et al.18 relataram uma linhagem com uma mutação K1 que resultou em QPPNE difusa em vez da esperada IE ou QPPE. A mutação foi em uma porção não crítica do gene K1, tendo, dessa forma, menos
efeito na proteína K1. Isto pode ser semelhante à situação da epidermólise bolhosa simplex (EBS), em que o tipo Weber-Cockayne, por causa de mutações em porções não críticas dos genes K5 e K14, é
caracterizado por um distúrbio mais suave, acrolocalizado19. Note-se que mutações K1 também foram identificadas em pacientes com formas focais de QPP (ver adiante). No entanto, o(s) gene(s) responsável(is)
pela maioria dos casos de QPPNE difusa ainda não foram determinados. Uma análise de ligação, baseada em três linhagens da Inglaterra, identificou uma QPPNE local difusa próx ima ao grupo de genes tipo II de
queratina no cromossoma 12q20.
Alguns pacientes com EBS (especialmente o tipo de Dowling-Meara) desenvolvem queratodermia difusa (ou focal). Curiosamente, mutações no gene K5 que resultam na produção de proteína de queratina 5
truncada têm sido associadas a QPP difusa grave, bem como a fragilidade da pele e formação de bolhas de EBS, o que sugere que o domínio cauda K5 pode ter uma função particularmente importante na pele
palmoplantar19.
Até que pacientes a que tenham sido designados epônimos separados, tais como os tipos de queratodermia de Gamborg-Nielsen (Norrbotten) ou Sybert, tenham tido triagem molecular dos genes de queratina
apropriados ou de outros genes envolvidos na QPP, essas doenças são caracterizadas mais apropriadamente como variantes do tipo difuso de QPPE ou de QPPNE.
As características clínicas da QPPE e da QPPNE são idênticas. A pele palmoplantar fica inicialmente vermelha, seguida pelo aparecimento de hiperqueratose amarela e espessa, que se ex pande envolvendo os
aspectos laterais das mãos e dos pés. A superfície pode ser macia e cerosa (Fig. 58.2), ou irregular e verrucosa. A afecção pode se apresentar durante os primeiros meses de vida e geralmente já é bem
desenvolvida aos 3-4 anos de idade. Ambas as formas epidermolítica e não epidermolítica são tipicamente não transgrediente, com demarcação nítida das lesões nos punhos e não tende a envolver as superfícies
ex tensoras. A borda da hiperqueratose tem tendência a ser eritematosa (Fig. 58.5).
FIGURA 58.5 Queratodermia palmoplantar epidermolítica difusa.
A, B Hiperqueratose difusa com envolvimento do aspecto lateral do pé; notar o eritema no limite com a pele não afetada. C Eritema na borda flex ora do punho, bem como nas
áreas em que há uma redução na hiperqueratose.
Observam-se hiperidrose, infecções secundárias por dermatófitos e queratólise plantar sulcada com maior frequência na QPPNE do que na QPPE. Ocasionalmente, bolhas são relatadas na QPPE,
particularmente durante a infância; no entanto, a etiologia pode ser uma infecção por dermatófito secundária em vez de decorrente de um defeito genético. Constrição das polpas dos dedos, cox ins interfalangianos e
unhas espessas sem distrofia são vistos ocasionalmente14.
Patologia
A QPPE se caracteriza pelos achados histológicos da hiperqueratose epidermolítica. Observa-se um agrupamento dos tonofilamentos causando vacuolização perinuclear, pois são grandes os grânulos de querato-
hialina e a degeneração celular nas camadas espinhosa e granulosa (ver Cap. 57). Uma pesquisa cuidadosa de vários espécimens de biopsia pode ser necessária para identificar essas mudanças, muitas vezes
sutis e irregulares. A QPPNE apresenta mudanças inespecíficas, com orto-hiperqueratose, acantose e tanto uma redução quanto espessamento da camada granulosa (Fig. 58.6).
FIGURA 58.6 Apectos histológicos da queratodermia palmoplantar não epidermolítica.
Notar hipequeratose importante, acantose e hipergranulose.
QPPNE e QPPE difusas são distintas entre si histologicamente. Análise do gene K9 (se epidermolítico) ou K1 pode ainda caracterizar QPP difusa sem características associadas em alguns indivíduos afetados. A
possibilidade de surdez neurossensorial associada (sugerindo um defeito Cx 26 subjacente ou mitocondrial) deve ser investigada, e uma avaliação cardíaca é indicada para indivíduos com cabelos lanosos,
associados a uma QPP difusa para ex cluir a doença de Nax os e afecções relacionadas. Pacientes com displasia ectodérmica hidrótica também têm hipotricose e distrofia ungueal, indivíduos com síndrome de
Huriez ex ibem alterações escleroatróficas no dorso das mãos e unhas com hipoplasia, e aqueles com síndrome de Papillon-Lefèvre desenvolvem lesões psoriasiformes e periodontite destrutiva. Tanto o mal de
Meleda quanto a síndrome de Olmsted se apresentam com QPP difusa transgrediente junto com lesões periorificiais, que são mais graves na síndrome de Olmsted. Síndrome de Vohwinkel é caracterizada por QQP
transgrediente mutilante associada a queratoses estrela do mar sobre as juntas e pseudoainhum (bem como em pacientes surdos com defeitos Cx 26).
Tratamento
Os fatores a serem considerados na escolha de um tratamento local para QPP difusa incluem a gravidade dos sintomas, o grau de hiperqueratose e a idade do paciente. O ácido salicílico 4% a 6% em petrolato
pode ser útil na redução do grau de hiperqueratose, mas deve ser usado com cautela em crianças. Aplicação de propilenoglicol a 50% em água, sob oclusão plástica diversas noites por semana também pode ser
benéfico, e cremes e loções contendo ácido láctico e ureia representam opções adicionais de queratolíticos. O desbastamento mecânico com uma lâmina ou broca dentária pode ser útil em áreas problemáticas.
Infecções secundárias causadas por fungos ou bactérias podem requerer terapia sistêmica para erradicação.
A terapia oral com retinoide pode apresentar efeitos variados. Pode melhorar a hiperqueratose, mas também tende a aumentar a fragilidade da pele. Em um estudo com pacientes com IE, aqueles com mutações
nos genes K1 e QPP associada não se beneficiaram com tratamento com acitretina oral ou retinoides tópicos (tazaroteno ou tretinoína), enquanto a maioria dos indivíduos com mutações K10 melhorou21. A epiderme
daqueles que não respondem ao tratamento possui uma ex pressão reduzida de mRNA de K2, o que pode funcionar como um substituto para a proteína mutante nos doentes com defeitos K1. São necessários
estudos mais profundos sobre as correlações genótipo-fenótipo na QPP e sua resposta ao tratamento.
Mal de Meleda
Doença autossômica recessiva rara, foi descrita pela primeira vez em habitantes da ilha de Mljet (Meleda) ao largo da costa da Dalmácia. Logo após o nascimento, os pacientes apresentam espessamento palmar e
plantar difuso, com borda eritematosa. A doença é progressiva e transgrediente, com lesões presentes nas superfícies dorsais das mãos e dos pés, assim como nos cotovelos e nos joelhos. Hiperidrose grave
acompanhada de mau odor é característico dessa QPP. É muitas vezes complicada por fissuras e infecções fúngicas ou bacterianas secundárias, e há relatos de melanoma que surgem em locais acrais afetados 22.
Lesões periorificiais que lembram aquelas vistas na síndrome de Olmsted também se desenvolvem. Unhas espessas com coiloníquia ou hiperqueratose subungueal são comuns, e bandas de constrição nos dígitos
pode ocorrer. Histologicamente, a pele ex ibe orto-hiperqueratose palmoplantar com uma camada normal granular.
O mal de Meleda é causado por mutações no plasminogênio secretado l antígeno leucócito-6/u relacionado ao gene de proteína-1(SLURP1)23. A proteína SLURP-1 é um agonista alostérico do receptor de
acetilcolina nicotínico, com atividade pró-apoptótica e função na diferenciação dos queratinócitos e ativação de células T 22.
Síndrome de Greither
A síndrome de Greither (QPP transgrediente e progressiva), originalmente descrita em 1952, é caracterizada por QPP difusa transgrediente com início na infância. A gravidade da QPP é variável e acompanhada por
hiperidrose. Geralmente aparecem placas hiperqueratóticas nos cotovelos e nos joelhos e, em alguns pacientes, nas regiões flex urais. Histologicamente, têm sido observadas mudanças epidermolíticas da camada
granular.
A doença é herdada de forma autossômica dominante. Duas grandes famílias com características de síndrome de Greither (e um histórico de bolhas neonatais) sofreram uma mutação missense no gene K124,
enfatizando a variabilidade do fenótipo clínico em pacientes com mutações K1.
Queratodermia palmoplantar difusa com aspectos associados

Queratodermia Palmoplantar Mutilante
Sinônimos
Síndrome de Vohwinkel Queratodermia hereditária mutilante Subtipo decorrente de mutações de loricrina: queratodermia loricrina variante da síndrome de Vohwinkel, síndrome de
Vohwinkel com ictiose Subtipo devido a mutações de conex ina 26: síndrome de Vohwinkel clássica, síndrome de Vohwinkel com surdez
Vohwinkel descreveu primeiro essa doença autossômica dominante em 1929. Hiperqueratose difusa com formato de colmeia nas palmas e plantas aparece na infância (Fig. 58.7A) e torna-se então transgrediente.
Isto é seguido pelo desenvolvimento de bandas de constrição nos dedos durante a infância, que pode causar autoamputação digital, ou seja, pseudoainhum (Fig. 58.7B). Queratoses interfalangianas peculiares em
formato de estrela-do-mar aparecem nas mãos e nos pés, sendo supostamente características da doença. Perda de audição pelo menos em níveis moderados ocorre em muitos pacientes (veja a seguir). Relatam-se
também alopecia e ictiose. Os aspectos histológicos incluem hiperqueratose, acantose e uma camada granulosa espessa com núcleos retidos no estrato córneo.
FIGURA 58.7 Queratodermia palmoplantar mutilante (síndrome de Vohwinkel).

A Queratodermia difusa em favo de mel da região plantar. B Formação de pseudoainhum.
A doença foi originariamente mapeada no complex o de diferenciação epidérmico no cromossoma 1q21 e associada a uma mutação no gene que codifica a loricrina, uma importante proteína do envelope córneo
(Cap. 56). A família analisada também apresentou ictiose generalizada discreta, mas com audição normal. Desde então tem sido demonstrado que o subtipo da síndrome de Vohwinkel associado à surdez é causado
por mutações nos genes de codificação das junções intracelulares β2 (GJB2) que codifica Cx2611, em particular, uma substituição heterozigótica (D66H) afetando o primeiro domínio ex tracelular da proteína. Vale
destacar que diferentes mutações no gene GJB2 foram apontadas como responsáveis por causar outras formas de QPP associadas a deficiências auditivas 10 (Tabela 58.3). QPP mutilante sem deficiência auditiva
associada a ictiose hystrix (tipo Curth-Macklin; Cap. 57) é causada por mutações na região da cauda variável de K125. Um paciente afetado com essa forma já havia sido relatado na literatura como tendo síndrome
Vohwinkel em associação com ictiose, ressaltando a necessidade de combinar dados clínicos, histológicos, ultraestruturais e moleculares para categorizar corretamente pacientes com QPP mutilante.
Síndrome de Bart-Pumphrey
Sinônimo
QPP com cox ins justa-articulares, leuconíquia e surdez
Bart, um dermatologista, e Pumphrey, um otorrinolaringologista, descreveram essa síndrome autossômica dominante em 196726. Todos os casos registrados até agora incluem profunda deficiência auditiva desde
o nascimento e o desenvolvimento, durante a infância, de QPP difusa juntamente com hiperqueratose (cox ins falangianos) nas articulações metacarpofalangianas e interfalangianas prox imais e distais (Fig. 58.8). A
leuconíquia é variável e tende a melhorar com a idade. A queratodermia pode apresentar uma superfície escavada ou pontilhada, semelhante à aparência de “ favo de mel” observada na síndrome de Vohwinkel. A
síndrome de Bart-Pumphrey é causada por mutações no gene GJB2 que codifica Cx 2627, fornecendo uma ex plicação para sua sobreposição clínica com a síndrome de Vohwinkel.
FIGURA 58.8 Síndrome de Bart-Pumphrey.

Leuconíquia e cox ins interfalangianos em um paciente com surdez neurossensorial.
Síndrome de Huriez
Sinônimos
Queratodermia palmoplantar com escleroatrofia Sclerotylosis
Essa síndrome rara possui padrão hereditário autossômico dominante. Ao nascimento, observa-pele atrófica vermelha no aspecto dorsal das mãos e dos pés. A queratodermia associada é discreta e ocorre de
maneira difusa, mais na pele palmar do que na plantar. Com o tempo, aparecem esclerodactilia e mudanças nas unhas, incluindo sulcos, coiloníquia, fissuras e hipoplasia. Os pacientes afetados têm maior risco de
desenvolver carcinoma celular escamoso (SCC) em áreas de pele atrófica28. O diagnóstico diferencial da síndrome de Huriez inclui QPP com reversão sex ual e SCC (ver adiante).
Os aspectos histológicos da queratodermia englobam orto-hiperqueratose, acantose e camada granular aumentada. À microscopia eletrônica, grupos densos de tonofilamentos são vistos por toda a epiderme,
assim como grânulos de querato-hialina são grosseiramente acumulados na camada granular. Uma descoberta característica é a quase completa ausência de células de Langerhans na pele afetada. O gene
responsável pela síndrome de Huriez foi mapeado no cromossoma 4q2329.
Queratodermia palmoplantar com Reversão Sexual e carcinoma celular escamoso

Essa rara síndrome autossômica recessiva, descrita em várias famílias consanguíneas italianas 30,31, caracteriza-se por QPPNE difusa com início na infância e predisposição acentuada para o desenvolvimento de
SCC acral. Além disso, os indivíduos afetados com um genótipo XX têm ou (1) um fenótipo masculino (reversão sex ual feminino para masculino), muitas vezes associado a hipospádia e hipogonadismo, ou (2)
genitália ambígua, às vezes com hermafroditismo (ex istência de ambas as estruturas gonadais masculina e feminina). Outras manifestações incluem esclerodactilia com atrofia cutânea variável (fazendo com que
inicialmente alguns pacientes sejam diagnosticados tendo síndrome Huriez), distrofia ungueal (p. ex ., hipoplasia, sulcos longitudinais, crescimento da pele sobre a placa ungueal) e periodontite acarretando perda
precoce de dentes.
Em 2006, descobriu-se que essa doença é resultado de mutações no gene R-spondin1 (RSPO1), que codifica uma proteína que ativa o sinalizador β-catenina e possui papel importante no desenvolvimento das
gônadas 32. Mutações no gene RSPO1 representam a única causa de reversão sex ual XX ou hermafroditismo XX diferente da translocação do gene da determinação testicular (SRY; normalmente no cromossoma Y)
para o cromossoma X ou um autossomo.
Displasia Ectodérmica Hidrótica
Sinônimo
Síndrome de Clouston
A displasia ectodérmica hidrótica é uma doença autossômica dominante na qual QPP difusa ocorre em conjunto com hipoticrose e distrofia das unhas. Essa enfermidade é mais comum em indivíduos de
ascendência franco-canadense, em que famílias grandes têm sido descritas 33, mas tem sido relatada também em indivíduos originários de variadas etnias. Os pacientes têm hipotricose envolvendo couro cabeludo,
sobrancelhas, cílios e regiões ax ilares e genitais. A alopecia pode ser grave mesmo na infância, embora geralmente seu início seja gradual, tornando-se mais pronunciada após a puberdade. As unhas, que podem
ser normais por ocasião do nascimento, gradualmente se tornam espessas e distróficas, ex ibindo placas curtas que se soltam com facilidade (Fig. 58.9; Fig. 63.16). As anormalidades nas unhas podem simular as
da paquioníquia congênita ou outras síndromes de “ hipoplasia de unhas e cabelos” , resultando em diagnóstico errado para esses pacientes 34. A QPP inicialmente se desenvolve em pontos de pressão e aumenta
conforme a idade. Pele espessa, com aparência de “ pedrinhas” pode também ser evidente nas regiões dorsais dos dígitos (Fig. 58.9), nos joelhos e nos cotovelos.
FIGURA 58.9 Displasia ectodérmica hidrótica (síndrome de Clouston).

Note a pele “ granulada” no aspecto dorsal dos dedos do pé, bem como a unha distrófica. Cortesia de D Sasseville, MD, e R Wilkinson, MD.
A avaliação histológica das palmas e das plantas espessadas mostra orto-hiperqueratose com camada granulosa normal. Lesões papulosas podem demonstrar proliferação de estruturas ductais dentro de um
estroma fibrovascular, o que é referido como siringofibroadenomatose écrina. O ex ame ultraestrutural do cabelo mostra desorganização das fibras capilares, com perda da cutícula do eix o capilar.
A displasia ectodérmica hidrótica é causada por mutações com troca de sentido (missense) no gene GJB6, que codifica a proteína Cx 3012. Até o momento, quatro mutações nesse gene foram encontradas para
fundamentar a displasia ectodérmica hidrótica; duas delas são recorrentes e contam para a maioria das famílias afetadas, e uma foi também identificada em um menino com características clínicas da síndrome de
ceratite-ictiose-surdez (KID) mais atriquia. A proteína Cx 30 disfuncional interfere na função normal das células epiteliais, perturbando a comunicação entre as elas 10.
Síndrome de Olmsted
Sinônimo
QPP mutilante com placas periorificiais
Mais de 45 pacientes com síndrome de Olmsted foram até hoje descritos na literatura, e aprox imadamente dois terços deles eram do sex o masculino. O modo de herança ainda não foi claramente estabelecido,
embora as formas autossômica dominante e recessiva ligada ao X tenham sido propostas. Durante o primeiro ano de vida, placas hiperqueratóticas e eritematosas aparecem na área perioral e muitas vezes nas
áreas inguinais, genitais e interglúteas. A queratodermia também começa durante a infância, muitas vezes inicialmente focal e depois se tornando difusa e grave. Isso leva a deformidades de flex ão e constrição dos
dígitos, e autoamputação pode eventualmente ocorrer. SCC e melanoma têm sido observados em áreas de queratodermia35. Até agora, a investigação de um único paciente falhou na detecção de mutações nos
genes para K1, Cx 26, loricrina e SLURP-136.
QPPNE Difusa com Surdez Neurossensorial

QPPNE difusa (ou ocasionalmente focal), por vezes, com uma tex tura “ pontilhada” , em conjunto com problemas de audição pode ser causada por mutações dominantes-negativas no gene GJB2 que codifica Cx 26.
Além disso, QPPNE difusa e perda de audição neurossensorial têm sido associadas a uma mutação particular (A7445G) no tRNA mitocondrial codificado para serina (MT-TS1) em várias famílias 37.
Síndrome de Papillon-Lefèvre
Essa síndrome, herdada de forma autossômica recessiva, caracteriza-se por QPP difusa transgrediente (Fig. 58.10), associada a periodontite destrutiva (de início na infância) e perda prematura dos dentes. Lesões
escamosas psoriasiformes podem ser notadas nas ex tremidades. Podem ocorrer frequentes infecções piogênicas cutâneas e sistêmicas, incluindo abscessos hepáticos 38. Melanomas acrais também foram
relatados em vários indivíduos afetados.
FIGURA 58.10 Síndrome de Papillon-Lefèvre.
Queratodermia plantar.
Mutações com perda de funções no gene catespina C (CTSC) são responsáveis pela síndrome de Papillon-Lefèvre39. A síndrome de Haim-Munk, que apresenta aracnodactilia, acro-osteólise e unhas atróficas,
além de QPP e periodontite, também é causada por mutações na catepsina C40. A catepsina C (dipeptidil-peptidase I) é um ativador fisiológico do grupo de proteases de serina encontradas em células inflamatórias,
que são vitais para as defesas imunitárias do organismo41. Um adulto com fenótipo da síndrome Papillon-Lefèvre de início tardio não teve alterações no gene catepsina C42, sugerindo que esses pacientes têm um
defeito genético diferente.
Doença de Naxos
Sinônimo
QPP não epidermolítica difusa com cabelo lanoso e cardiomiopatia
Essa doença autossômica recessiva é prevalente na ilha grega de Nax os. É caracterizada por cardiomiopatia arritmogênica ventricular direita, QPPNE leve e cabelo lanoso7. A queratodermia aparece durante o
primeiro ano de vida, é difuso (com borda eritematosa), e não é transgrediente. O cabelo lanoso está presente ao nascimento. A doença cardíaca, manifestada por arritmias, falha cardíaca e/ou morte súbita, não é
evidente até o fim da puberdade.
Em 2000, uma deleção homozigótica de duas bases pares no gene placoglobina (o que leva a uma proteína truncada) foi tida como responsável para o aparecimento da doença de Nax os 43. A placoglobina é um
componente importante de desmossomos e junções aderentes na pele e dos miócitos cardíacos. Membro da família de proteínas Armadillo, a placoglobina conecta as porções interior e ex terior da placa
desmossomal por se ligar fortemente ao domínio citoplasmático de caderinas (p. ex ., desmogleína, desmocolina) (Cap. 56). A disfunção da placoglobina pode conduzir ao desprendimento de miócitos cardíacos e,
finalmente, à morte. Defeitos de placoglobina também podem levar à fragilidade da junção desmossomal no folículo piloso e haste pilar, o que ex plica o cabelo lanoso. Alopecia (em vez de cabelo lanoso) associada
a QPP focal e cardiomiopatia decorrente de uma mutação com perda de sentido homozigótica no gene placoglobina foi também descrita43a. Mutações homozigóticas de placoglobina truncada ou splice-site também
foram identificadas em pacientes com “ displasias ectodérmicas acantolíticas” (apresentando fragilidade da pele e unhas distróficas, bem como QPP e cabelo lanoso) e “ epidermólise bolhosa congênita letal” , e
nenhum desses está associado a anormalidades cardíacas 44,45.
Uma condição semelhante caracterizada por QPPE estriada, cardiomiopatia dilatada e cabelo lanoso é causada por mutações no gene que codifica a desmoplaquina46,47 (síndrome de Carvajal; ver adiante).
Uma mutação homozigótica no gene que codifica a desmocolina 2 também foi responsável por causar a tríade de uma QPP leve difusa, cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito e cabelo lanoso48. Os
médicos devem estar cientes dessas associações, e qualquer paciente com QPP e cabelo lanoso (ou alopecia) deve ser encaminhado para avaliação cardíaca.
Queratodermia palmoplantar focal (isolada)

S i n ô n i m o s:
QPP striata/areata: QPP estriada, QPP focal não epidermolítica, QPP Wachters, QPP Brünauer-Fuhs-Siemens Calosidades dolorosas hereditárias: QPP epidermolítica numular, QPP focal
epidermolítica
Áreas focais de queratodermia podem ocorrer como lesões localizadas circulares (areata/numular) correspondentes aos sítios de atrito ou de pressão (tipicamente pontos na superfície plantar) ou como linear
(estriado) lesões que se estendem desde as palmas para cima dos dedos (Fig. 58.3). Traumatismo repetitivo (p. ex ., por trabalhos manuais) aumenta a gravidade, e indivíduos afetados com ocupações sedentárias
tendem a ter características mais suaves. As principais características histológicas são acantose e camada granular aumentada.
A QPP isolada focal pode ser herdada de forma autossômica dominante por mutações em vários genes que codificam componentes desmossomais ou queratinas (que ligam a placa desmossomal) (Fig. 56.8). A
função desmossomal é particularmente importante nas palmas e nas plantas, que estão regularmente sujeitas a atrito e traumatismo mecânico. Mutações heterozigóticas no gene desmogleína 1 gene (DSG1) podem
causar QPP isolada focal. A maioria delas são mutações truncadas, que se pensa causar haploinsuficiência. QPP isolada também pode resultar de mutações no gene que codifica a a proteína da placa
desmossomal desmoplaquina49, com haploinsuficiência por mutação nula heterozigótica subjacente à doença.
Mutações heterozigóticas nos genes K6c ou K16 foram identificadas em pacientes com QPPNE focal, mas nenhuma outra característica de paquioníquia congênita50,51; uma combinação de QPP difusa (nos
pés) e focal (nas mãos) devido a uma mutação K6c também tem sido descrita em um paciente individual até o momento51a. No entanto, os indivíduos em algumas dessas famílias também ex ibem unhas
distróficas, leucoqueratose oral e/ou queratose folicular, sugerindo uma forma frusta de paquioníquia congênita. Uma família com QPP estriada causada por uma mutação frameshift no domínio variável da cauda de
K1 também foi relatada. Por último, QPP focal (estriada em um paciente) e perda de audição neurossensorial têm sido descritas em indivíduos com mutações no gene que codifica Cx2652.
As calosidades dolorosas hereditárias (QPP numular) são distintas, pois as mudanças são localizadas em pontos de pressão na superfície plantar, e o ex ame histológico mostra hiperqueratose epidermolítica. As
anomalias genéticas subjacentes não foram ainda identificadas.
Queratodermia palmoplantar difusa com aspectos associados
Síndrome de Howel-Evans
Sinônimos
QPP focal não epidermolítica com carcinoma no esôfago Tilose – carcinoma esofágico
Esta doença autossômica dominante tem sido relatada em diversas famílias por várias gerações. Dois tipos foram descritos: o tipo A, com início tardio da QPP e maior risco de carcinoma esofágico, e o tipo B,
com início prematuro e curso benigno. A designação pode ser artificial, porque as famílias do tipo B que nunca desenvolvem câncer de esôfago podem apresentar outras variantes focais de queratodermia. As
famílias do tipo A desenvolvem QPP focal entre 5 e 10 anos de idade, frequentemente limitada a áreas de pressão das ex tremidades distais dos metatarsos, com envolvimento mais discreto nas palmas (Fig. 58.11).
O trabalho manual agrava as lesões. Queratose pilar, pele seca e áspera e leucoqueratose estão frequentemente presentes. Nos indivíduos afetados, o carcinoma esofágico tipicamente se desenvolve durante a
quinta década. O gene responsável por esta condição foi mapeado em uma pequena região do cromossoma 17q25 distal ao agrupamento do gene da queratina. Tem sido constatado que a perda de heterozigosidade
dessa região ocorre em diversos cânceres humanos, incluindo o câncer de esôfago, sugerindo que contém um ou mais genes supressores de tumores 53.
FIGURA 58.11 Síndrome de Howel-Evans.

Queratodermia palmoplantar focal associada a carcinoma esofágico.
Síndrome de Richner-Hanhart
Sinônimos
Tirosinemia tipo II Tirosinemia oculocutânea
Essa é uma doença autossômica recessiva rara do metabolismo da tirosina, e muitas das famílias estudadas são de origem italiana. Durante o primeiro ano de vida, frequentemente ocorrem fotofobia e queratite
dendrítica com ulcerações na córnea (Fig. 58.12) A deposição de cristal de tirosina é constatada no ex ame com lâmpada de fenda e os níveis séricos e urinários de tirosina são elevados. Placas hiperqueratóticas
focais e dolorosas nas palmas e nas plantas representam os achados cutâneos característicos (Fig. 58.13) As alterações na pele podem aparecer durante a tenra infância ou sua ocorrência retardar até a
adolescência; podem também ser observadas bolhas e hiperidrose. Ocorrerá retardo mental progressivo se o paciente não for tratado com dieta restritiva.
FIGURA 58.12 Síndrome de Richner-Hanhart (tirosinemia II).
Queratite dendrítica detectada por lâmpada de fenda.
FIGURA 58.13 Síndrome de Richner-Hanhart (tirosinemia II).

Queratoses focais dolorosas na superfície plantar em um paciente portador de úlceras nas córneas e retardo mental. Cortesia de Jean L Bolonia, MD.
Achados histológicos de lesões hiperqueratóticas geralmente são inespecíficos: acantose com hipergranulose e hiperqueratose. No entanto, a microscopia eletrônica revela acúmulo de tonofilamentos e são
encontradas inclusões cristalinas de tirosina em formato de agulha dentro dos queratinócitos.
A síndrome de Richner-Hanhart é causada por mutações no gene que codifica a tirosina hepática aminotransferase (TAT)54. Dieta restrita em fenilalanina e tirosina controlará a ceratite e as lesões da pele e pode
retardar ou prevenir disfunção cognitiva55.
Paquioníquia Congênita
Sinônimos
Paquioníquia congênita tipo 1: tipo Jadassohn- Lewandowsky Paquioníquia congênita tipo 2: tipo Jackson-Lawle
As principais características da paquioníquia congênita (PC) incluem uma QPPNE focal (predominantemente plantar), bem como onicodistrofia hipertrófica, leucoqueratose oral e cistos (em um subconjunto de
pacientes) pilossebáceos. O distúrbio é herdado de modo autossômico dominante, e duas variantes principais têm sido classicamente descritas: (1) PC1 (tipo Jadassohn-Lewandowsky), associada a uma QPP
mais grave, e (2) PC2 (tipo Jackson-Lawler), associada a esteatocistoma múltiplo e dentes natais. No entanto, ex iste uma considerável sobreposição entre esses grupos, e uma classificação em função do gene
afetado foi recentemente criada (Tabela 58.4)56,57.
Tabela 58.4
Car acter ísticas clínicas da paquioníquia congênita (PC).
PC-6a tende a ser mais gr ave do que o PC-16. + +, pr esente na maior ia dos pacientes, + pr esente na minor ia dos pacientes.
*Por ex emplo, cabelo grosso, frágil e/ou encaracolado.
A QPPNE focal é muitas vezes ex tremamente dolorosa e desenvolve-se tipicamente nas plantas em áreas de fricção e pressão; a ex tensão para o dorso dos pés é ocasionalmente observado, geralmente em
associação com ex cessivo atrito, traumatismo ou infecção58. A hiperidrose é comum, e formação de bolhas acrais (pele subjacente hiperqueratótica clínica ou subclínica) pode ocorrer. Cistos pilossebáceos
múltiplos (caracteristicamente esteatocistoma múltiplo ou cistos eruptivos de cabelo velosos mas também cistos epidermoides e triquilemais) se desenvolvem em alguns pacientes (Tabela 58.4), geralmente após a
puberdade. Outras características incluem queratose folicular, queilite angular, leucoqueratose oral e rouquidão secundárias ao envolvimento da laringe1.
A distrofia ungueal hipertrófica de PC se apresenta como espessamento cuneiforme da lâmina ungueal por hiperqueratose subungueal, o que ocasiona elevação da placa ungueal, que pode ser marcada
(Fig. 58.14). A placa ungueal é frequentemente espessa, escura e friável, e pode assumir forma de ômega. De modo geral, o comprometimento do aparato ungueal é maior na área distal do que na prox imal. Todas as
20 unhas podem ou não estar comprometidas, e as alterações podem ser mais intensas nas unhas dos pés e nas unhas dos polegares e dos indicadores. Durante a infância, um eritema do leito ungueal pode ser o
único sinal visível, precedendo as alterações características das unhas 59.
FIGURA 58.14 Paquioníquia congênita.
A Espessamento da pele palmar e distrofia ungueal hipertrófica cuneiforme com hiperqueratose subungueal. B Queratodermia plantar focal dolorosa associada a eritema e
formação de bolhas.
Histologicamente, as áreas de QPPNE focal apresentam hiperqueratose com áreas de hipergranulose. Grânulos de querato-hialina grandes e malformados estão presentes, e, ao microscópio eletrônico, aparecem
como agregados de queratina perinucleares.
A PC resulta de mutações heterozigotas nos genes que codificam as seguintes proteínas: (1) K6a (∼ 50% dos casos; associado com uma doença mais grave) e da sua parceira K16 (∼ 30% dos casos), sendo
classicamente as causas de PC1; e (2) K6b (∼ 5% dos casos) e e da sua parceira K17 (∼ 15% dos casos), classicamente as causas de PC257,60,61. A maioria dos pacientes PC tem uma mutação missense
negativa dominante no motivo de iniciação ou terminação helicoidal de uma dessas queratinas 56,57 (Fig. 56.5). Indivíduos com mutações missense idênticas em K17 podem ter os achados de unhas clássicos de
PC ou esteatocistoma múltiplo, com pouca ou nenhuma distrofia nas unhas 61,62.
O tratamento com emolientes e queratolíticos pode ser útil em casos menos graves de PC63. Deve-se tentar evitar o traumatismo repetido e a fricção. Retinoides sistêmicos têm resultado em melhora das unhas
e da pele e injeções da tox ina botulínica A podem reduzir a hiperidrose e a dor64. A ex cisão cirúrgica de unhas gravemente deformadas (com ablação matriz) é geralmente seguida por recorrência, já que as
queratinas envolvidas na PC são ex pressas no leito ungueal. K17 também é ex pressa na matriz da unha e isso pode ex plicar a razão pela qual ocasionalmente um paciente apresenta melhora com a simples
ablação da matriz. O tratamento com pequenos RNA de interferência (siRNA), que especificamente atacam e eliminam K6a mutante negativa dominante está atualmente sendo investigado65, incluindo o
desenvolvimento de novos métodos de administração para evitar a dor da injeção intradérmica. Outra abordagem terapêutica possível é a administração oral ou tópica de estatinas (p. ex ., sinvastatina), que ex ercem
uma regulação promotora deK6a, para pacientes com defeitos K6a (considerando-se que a perda de ex pressão dessa queratina é provavelmente tolerada pela redundância funcional de K6a, K6b e K6c)66.
Síndrome de Carvajal
Sinônimo
QPPE estriada com cabelo lanoso e cardiomiopatia dilatada
A síndrome de Carvajal clássica tem herança autossômica recessiva e foi descrita pela primeira vez em famílias do Equador67; variantes (algumas com herança dominante) foram posteriormente reconhecidas em
outros grupos étnicos. Esse distúrbio apresenta a tríade de QPPE focal/estriada, cardiomiopatia dilatada e cabelos lanosos. Como na doença de Nax os (ver anteriormente), a QPP surge durante a tenra infância e as
anormalidades pilares estão presentes desde o nascimento. A doença cardíaca pode começar na adolescência ou ter início na infância; embora envolva o ventrículo esquerdo nas famílias de origem, o direito ou
ambos os ventrículos podem ser afetados 46,47. Além da tríade do núcleo, placas escamosas e queratoses podem desenvolver-se nos cotovelos e joelhos ou em áreas de flex ão. Fragilidade da pele com formação
de bolhas intraepidérmicas (e acantólise histologicamente), distrofia ungueal e defeitos do esmalte dentário têm sido observados em uma variante da síndrome de Carvajal 68.
As características histológicas de QPP incluem edema espongiforme com aumento dos espaços intercelulares na epiderme e um grau variável de hiperqueratose epidermolítica. Os queratinócitos são anormais,
com denso citoplasma eosinofílico em torno de um núcleo picnótico. A imuno-histoquímica demonstrou localização perinuclear de queratina nos queratinócitos suprabasais, sugerindo uma rede de filamentos
intermediária em colapso.
A síndrome de Carvajal é decorrente de mutações no gene que codifica a desmoplaquina, classicamente em ambos os alelos e afetando a proteína carbox iterminal da cauda (que se liga a filamentos
intermediários e é importante em miócitos cardíacos)67. No entanto, a mesma tríade de achados (com a característica adicional de hipodontia) foi relatada em indivíduos com mutações dominante-negativas no gene
desmoplaquina47. Como visto antes, mutações na desmoplaquina podem também causar QPP focal isolada/estriada com herança autossômica dominante. Outras formas autossômicas recessivas por defeitos da
desmoplaquina incluem fragilidade cutânea/síndrome do cabelo lanoso (também com QPP e distrofia ungueal, mas não anomalias cardíacas) e epidermólise bolhosa acantolítica letal (também com alopecia total,
anoníquia e [variável] cardiomiopatia).
Queratodermia palmoplantar pontuada e condições relacionadas

Queratodermia Palmoplantar Pontuada
Sinônimos
Queratose puntiforme palmoplantar Tipo Buschke-Fischer-Brauer
Ao longo do século passado, diversas variantes da QPP pontuada (QPPP) foram descritas na literatura médica. No entanto, termos imprecisos e nomenclatura redundante têm dificultado a classificação. A falta de
ligação das QPPP para o grupo de genes de queratina levou à sugestão de que as aberrações moleculares de proteínas estruturais não-queratina envolvidas na montagem de seus filamentos e de sua função
pudessem ser responsáveis 69. Embora até o momento, não tenham sido identificados genes específicos, as análises de ligação genética em três famílias grandes com QPPP mapearam o locus da doença para a
região entre 15q22.2 e 15q22.3170.
A doença é herdada como característica autossômica dominante com incidência igual entre os sex os; casos esporádicos também são vistos. A incidência é de aprox imadamente 1 em 100.000. Ao contrário de
outras formas de QPP, as lesões são raras na infância, geralmente começando a aparecer durante a adolescência ou início da idade adulta.
As queratodermias pontuadas são caracterizadas por múltiplas queratoses, com diâmetro de 2-9 mm e aparência variada (Fig. 58.4). As lesões começam na forma de pápulas minúsculas, firmes e translúcidas, e
podem se tornar opacas e verrucosas com o tempo. Às vezes pode ocorrer um núcleo central queratótico que, ao ser removido, deix a uma depressão central. As pápulas podem aumentar de tamanho formando
lesões calosas e são agravadas pelo trabalho manual; lesões maiores podem ser dolorosas. Em pacientes de origem africana, as queratoses pontuadas também ocorrem frequentemente nas dobras palmares 71
(Fig. 58.15).
FIGURA 58.15 Queratoses pontuadas dos sulcos das mãos em paciente afro-americano.
Histologicamente, as lesões de QPPP mostram colunas compactas de hiperqueratose maciça em uma área bem limitada da epiderme. Ocorre um aumento da espessura da camada granulosa e a derme é isenta
de inflamação.
Mais comumente, a QPPP é diagnosticada erroneamente como verrugas vulgares, mas, com o desbaste, as pápulas não apresentam pontos múltiplos de sangramento. A poroqueratose pontuada das palmas e
das plantas pode ter uma aparência clínica semelhante à da QPPP e é histologicamente diferenciada pela presença da lamela cornoide (em vez de uma coluna de orto-hiperqueratose). Observa-se também uma
coluna paraqueratótica na queratodermia espinulosa, mas as lesões nessa doença se assemelham às saliências das caix as de música. Queratoses palmoplantares múltiplas pontuadas também podem ser
observadas em pacientes com doença de Darier e doença de Cowden e, portanto, deve-se realizar uma pesquisa por outros sinais mucocutâneos dessas doenças. As queratoses arsenicais tendem a aparecer em
uma fase posterior da vida e podem ser diferenciadas por sua aparência histológica. Como os “ pits” palmoplantares da síndrome do carcinoma celular basal nevoide e a queratólise plantar sulcada são
caracterizados por focos de stratum corneum ausentes ou reduzidos, elas não são geralmente confundidas com QPPP. Condições adicionais que podem se apresentar com “ pits” palmoplantares estão listados na
Tabela 58.5.
Tabela 58.5
Diagnóstico difer encial de “pits” palmoplantar es.
Eles r ar amente são vistos em alcaptonúr ia, epider modisplasia ver r ucifor me, síndr ome de Blau, e lesões de líquen nítido, líquen plano ou psor íase. Ocasionalmente, lesões de hipoquer atose
cir cunscr itas palmar es ou plantar es podem ser múltiplas e <5 mm. QPP, quer atoder mia palmoplantar.
*Caracterizada principalmente por queratoses, que podem deix ar o “ pit” após a remoção do plug queratótico.
O tratamento é sintomático, e queratolíticos podem ajudar a suavizar lesões individuais. Retinoides tópicos e sistêmicos têm sido utilizados com sucesso variável.
Acroqueratoelastoidose e Hiperqueratose Focal Acral
Sinônimos
Acroqueratoelastoidose de Costa Keratoelastoidosis marginalis
Essas duas doenças são caracterizadas por pápulas cor da pele medindo de 2-4 mm que ocorrem nas bordas marginais das mãos, dos dedos e/ou dos pés (Fig. 58.16). Algumas pápulas podem ser
umbilicadas 72. Ambos os distúrbios podem ter um padrão de herança autossômica dominante. Características histológicas representam a principal diferença entre essas duas condições: hiperqueratose somente é
vista em hiperqueratose focal acral, enquanto a descoberta adicional de fragmentação e de degeneração de fibras elásticas da derme caracteriza acroqueratoelastodoise.
FIGURA 58.16 Acroqueratoelastoidose focal.
Múltiplas pápulas da cor da pele na margem da pele palmar.
Além do fato de representarem ou não entidades separadas, as áreas de debate em relação a essas doenças incluem: (1) se o termo hiperqueratose focal acral deve ser reservado para o cenário clínico descrito
por Dowd et al.72, isto é, início antes de 20 anos de idade e predileção pelos doentes do sex o feminino com ascendência africana, e (2) se o termo acroqueratoelastodoise deve ser utilizado para descrever a banda
de elastose solar encontrada na borda interna do polegar e do dedo indicador de pacientes com dano solar grave.
Queratodermias adquiridas e condições relacionadas

Keratoderma Climactericum
O distúrbio foi primeiramente descrito por Hax thausen em 1934. A hiperqueratose começa sobre pontos de pressão nos calcanhares em mulheres com idade superior a 45 anos. Não ex iste histórico anterior de
doenças de pele, incluindo psoríase ou eczema. À medida que a hiperqueratose aumenta, formam-se fissuras, tornando o caminhar doloroso. Obesidade e clima seco e frio podem agravar a situação, assim como
sapatos abertos, por ex emplo, sandálias. Se estiver presente, o envolvimento nas mãos é muito mais suave e discreto. Deschamps et al.73 investigaram dez pacientes com queratodermia do climatério, medindo os
níveis séricos de hormônios sex uais e de vitamina A e também realizando ex ame micológico e testes de contato, todos os quais resultaram normais ou negativos. Outros relataram mudanças semelhantes em
mulheres jovens após ooforectomia, apresentando resposta à reposição de estrógeno. O tratamento oral com doses baix as de retinoide produziu melhora por um período de várias semanas. Topical estradiol 0,05%
ointment74 ou preparações que contenham 25-40% de ureia podem ser úteis.
Queratodermia Palmoplantar Aquagênica
Sinônimos
Queratodermia palmoplantar aquagênica adquirida Enrugamento aquagênico das palmas e plantas Acroqueratodermia papulotranslúcida transitória reativa Acroqueratodermia
siringeal aquagênica
Pacientes com QPP aquagênica desenvolvem nas palmas mudanças de espessura, brancas a translúcidas como “ cascalho” logo após a imersão em água (p. ex ., dentro de 3 minutos) (Fig. 58.17), muitas vezes
em associação com edema e dor ardente75,76. O envolvimento plantar é menos frequente. O início é geralmente durante a segunda década de vida, com predileção por meninas e mulheres; ocorrência familiar tem
sido descrita (em um dos pais mais criança ou irmãos). QPP aquagênica é comum em pacientes com fibrose cística (FC), com estudos que documentam os achados característicos nas mãos em cerca de 40-80%
dos pacientes com FC, 25% dos portadores de FC e nenhum controle após 3 minutos de imersão em água de temperatura ambiente77,78.
FIGURA 58.17 Queratodermia aquagênica.
Alterações granulosas brancas palmares após imersão em água. Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Histologicamente, podem ser notados pele normal ou óstios écrinos dilatados e o estrato córneo levemente hiperqueratótico. O tratamento com 20% de hex a-hidrato de cloreto de alumínio tem sido usado para
diminuir a frequência das alterações cutâneas e seus sintomas.
Queratodermia Palmoplantar Associada com Hipotireoidismo/Mixedema

Há pelo menos dez relatos na literatura de QPP difusa ou focal, em associação com hipotireoidismo, muitas vezes juntamente com mix edema. A QPP melhorou ou foi curada com substituição da tireoide nesses
pacientes.
Queratodermia e Câncer
O carcinoma esofágico em associação com QPP focal (síndrome Howel-Evans), bem como o aumento do risco de SCC acral em pacientes com a síndrome Huriez e “ QPP com reversão sex ual” foram abordados
anteriormente. Epitelioma cuniculatum e melanoma acral também foram relatados em indivíduos com QPP mutilantes. A QPP difusa adquirida tem sido descrita em pacientes com carcinomas de pulmão, mamas,
rins e cólon. “ Tripe palms” refere-se à pele palmar aveludada, espessa e com sulcos ex agerados. Ela é frequentemente associada à acantose nigricans e pode significar malignidade do pulmão, estômago ou do
trato genitourinário79.
As queratoses arsenicais se apresentam como pequenas áreas de hiperqueratose em formato de grão de milho nas palmas e nas plantas. Com o tempo, as lesões crescem, espessam-se e aumentam em número,
espalhando-se para as superfícies dorsais das mãos e dos pés. Ulcerações frequentemente ocorrem quando o SCC se desenvolve. No ex ame histológico, as mudanças epidérmicas variam desde hiperplasia
benigna a moderada atipia ou carcinoma celular escamoso. O período de latência entre a ingestão de arsênico inorgânico e início de queratoses é de 10 a 30 anos ou mais 80. Malignidades viscerais, particularmente
do trato genitourinário e do pulmão, quase sempre se desenvolvem após o aparecimento de tumores da pele.
Hipoqueratose Circunscrita Palmar ou Plantar

Esse distúrbio, primeiramente descrito em 200281, apresenta-se como uma depressão circular na palma da mão, levemente eritematosa e bem circunscrita (favorecendo as regiões tenar e hipotenar) ou do lado
mediano da sola. As lesões são solitárias ou em pequeno número e normalmente se desenvolvem em mulheres de meia-idade ou mais velhas. Histologicamente, uma forte diferença é notada entre a pele envolvida
e adjacente, e a epiderme lesional tem uma camada córnea ex tremamente fina, havendo diminuição da camada granular (Fig. 58.18). O diagnóstico clínico diferencial pode incluir poroqueratose ou doença de
Bowen, mas nem uma lamela cornoide nem queratinócitos atípicos são observados. Embora a sua etiologia ainda seja desconhecida, a ex pressão aberrante de queratina (p. ex ., diminuição de K9) tem sido
documentada, e uma perda localizada na capacidade dos queratinócitos de sofrer diferenciação palmoplantar tem sido postulada82.
FIGURA 58.18 Hipoqueratose palmar circunscrita.
Uma diferença aguda pode ser observada entre a epiderme lesionada, que possui um estrato córneo muito fino e a pele ao seu redor. Clinicamente, uma depressão rosa é vista
(ver destaque).
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59
Doença de Darier e Doença de Hailey-Hailey

Daniel Hohl
Doença de Darier
Doença de Hailey-Hailey
Doença de Darier
Sinônimos
Doença de Darier-White Queratose folicular Disqueratose folicular

Um distúrbio autossômico dominante incomum nos quais as mutações nos genes ATP2A2 resultam na disfunção de um retículo endoplasmático Ca2+ ATPase (SERCA2), interferindo na
sinalização do Ca2+ intracelular
Pápulas e placas queratósicas e crostosas favorecem as áreas seborreicas; são características adicionais pápulas palmoplantares, alterações ungueais variáveis e pápulas esbranquiçadas na
mucosa oral
Os subtipos clínicos incluem uma variante hemorrágica acral e as formas segmentares (tipos 1 e 2)
Histologicamente, a disqueratose acantolítica é vista com fenda suprabasal “ corpos redondos” e “ grãos”
Introdução
A doença de Darier é uma genodermatose autossômica dominante com achados mucocutâneos característicos, como pápulas queratóticas no tronco superior e eritroníquia longitudinal. A função insuficiente da
isoforma 2b do retículo sarco/endoplasmático Ca2+ ATPase (SERCA2b) conduz à sinalização de Ca2+ intracelular anormal, envolvendo, principalmente, o retículo endoplasmático. O resultado é a perda da adesão
celular suprabasal (acantólise) e a indução da apoptose (disqueratose).
Histórico
Em 1889, o dermatologista francês Jean Darier1, do Hospital Saint-Louis, em Paris, e o norte-americano James C. White2, professor de Dermatologia da Universidade de Harvard, relataram, independentemente, uma
doença cutânea caracterizada por lesões acastanhadas, crostosas com mau odor e distribuição folicular. Darier chamou a doença de “ psorospermose folliculaire végétante” , porque em seus estudos
histopatológicos observou um grande número de corpos redondos ao longo da camada malpighiana cercados por uma membrana com dupla camada. Ele e outros estudiosos concluíram que esses corpos eram
psorospermas, um tipo de protozoários parasíticos hoje denominados coccídeos, que seriam os agentes causadores da doença. No entanto, suas subsequentes tentativas de cultivar ou inocular os supostos
parasitos falharam. Então, as alterações histopatológicas passaram a ser atribuídas à queratinização anormal 3. A suposta origem folicular da doença também não pôde ser confirmada, uma vez que as lesões
ocorrem fora da unidade pilossebácea4. White foi quem primeiro sugeriu o caráter hereditário do distúrbio, quando a filha do seu primeiro paciente descrito desenvolveu lesões cutâneas semelhantes 5.
Epidemiologia
Em diferentes estudos, a prevalência da doença de Darier variou de 1 entre 100.000 na Dinamarca6 e 1 entre 55.000, ou 1 entre 36.000, na Inglaterra7. A incidência estimada da doença é de 4 por 1 milhão, em 10
anos. Homens e mulheres são igualmente afetados. A doença de Darier tem uma herança autossômica dominante com penetrância completa e ex pressividade variável. Por ex emplo, em uma série de 42 pacientes
com doença de Darier, 7 dos 18 indivíduos afetados que não se lembravam do histórico familiar foram identificados como membros das conhecidas famílias de Darier com pais levemente afetados 7. A gravidade
clínica varia enormemente entre famílias diferentes que têm mutações idênticas e até entre membros da mesma família. Pode ser observado que mudanças sutis da pele ou das unhas podem permanecer
despercebidas por pessoas afetadas.
Patogênese
Mutações no retículo endoplasmático Ca+2 ATPase ATP2A2 (produto da proteína SERCA2) causam acantólise e apoptose (o que ex plica o achado histológico da disqueratose acantolítica na doença de Darier),
provavelmente por haploinsuficiência8. Mais de 120 mutações distintas do ATP2A2 foram identificadas e, geralmente, não ex iste uma correlação clara do genótipo-fenótipo. As possíveis ex ceções são mutações
particulares do ATP2A2 associadas à acroqueratose verruciforme de Hopf e ao subtipo hemorrágico acral da doença de Darier10,11.
As mutações no ATP2A2 resultam em altas concentrações citosólicas de Ca2+, devido ao abastecimento inadequado das reservas de Ca2+ do retículo endoplasmático (RE) (Fig. 59.1)12. Embora os isoformes
SERCA2a e SERCA2b sejam encontrados na epiderme, o SERCA2b é o principal produto e sua disfunção sozinha pode produzir a doença de Darier13. O SERCA2 tem uma ex pressão onipresente, mas a falta de
uma ex pressão compensatória de SERCA3 nos queratinócitos pode ex plicar a vulnerabilidade específica dessas células à deficiência de SERCA2.
FIGURA 59.1 Locais celulares de bombas de cálcio SERCA2 e hSPCA1.
A doença de Darier ocorre devido a mutações no gene ATP2A2, que codifica o SERCA2. PIP2, difosfato de fosfoinositol; IP3, trifosfato de inositol; PLC, fosfolipase C; DAG,
diacilglicerol; PCQ, proteína C cinase.
Vários mecanismos patogênicos foram propostos para a disqueratose acantolítica da doença de Darier. Defeitos no sequestro de Ca2+ no RE podem produzir a acantólise, o que prejudica a síntese, o
processamento, a dobra e o tráfego de proteínas juncionais (p. ex ., desmoplaquina)14. Ao contrário dos estoques de Ca2+ no complex o de Golgi, a depleção queratinocítica de Ca2+ do RE também é associada à
apoptose. Esta última pode ser mediada pelo acúmulo de proteínas desdobradas dentro do RE, que pode produzir duas respostas altamente conservadoras de estresse: a “ resposta proteica desdobrada” e a
“ resposta sobrecarregada do RE” (revisada na referência 15). Como alternativa, a desregulação do Ca2+ pode resultar no comprometimento do controle dos pontos de verificação do ciclo celular e num limiar baix o
para o traumatismo cutâneo, para desencadear a apoteose dos queratinócitos. Foi descoberto que os receptores do ATP, os quais se considerava cumprir funções na apoptose e também na sinalização do cálcio,
localizam-se de maneira anormal na epiderme da doença de Darier lesional, com uma redução no P2Y2 (um receptor acoplado à proteína G), mas um aumento no P2X7 (um receptor da morte) na membrana
plasmática das células acantolíticas 16.
Início e padrão clínico
Em aprox imadamente 70% dos pacientes, a doença começa entre 6 e 20 anos, com pico de incidência durante puberdade (idades de 11 a 15 anos)17. As lesões primárias são pápulas queratóticas, às vezes
crostosas, eritematosas a acastanhadas, distribuídas preferencialmente em áreas seborreicas do tronco (Fig. 59.2), do couro cabeludo (especialmente nas suas margens; Fig. 59.3), face e regiões laterais do
pescoço (Fig. 59.4). Apesar da sua descrição inicial de disqueratose folicular, as pápulas não se limitam a uma localização perifolicular. As lesões tendem a ficar confluentes e podem formar massas papilomatosas
(Fig. 59.2B,D). Máculas pequenas (2-3 mm) e hipomelanóticas podem estar entremeadas a pápulas queratóticas e, ocasionalmente, ser o achado predominante (Fig. 59.5). Em raros casos, vesículas estéreis ou
bolhas são proeminentes. Nesses casos, deve ser descartada a infecção herpética (erupção variceliforme de Kaposi)18.
FIGURA 59.2 Doença de Darier.
Comprometimento do tronco com predileção pelas áreas seborreicas. As pápulas queratóticas podem variar sua coloração de eritematosas (A, B) a acastanhadas (C, D) e
confluir. A e C, Cortesia de Julie V. Schaffer, MD.
Pápulas crostosas na linha dos cabelos no rosto e na área auricular posterior.
FIGURA 59.4 Padrões de distribuição para as doenças de Darier, Hailey-Hailey e de Grover.

Geralmente observada nos indivíduos com fotótipo elevado, uma leucodermia guttata pode ser vista em pacientes com doença de Darier, inclusive na forma segmentar.
Cortesia de Julie V. Schaffer, MD.
Pápulas achatadas, cor da pele ou acastanhadas, de 2 a 4 mm, semelhantes a verrugas planas são encontradas no dorso das mãos (Fig. 59.6) e nos pés, em aprox imadamente 50% dos pacientes. Menos
frequentemente, as pápulas são vistas nos antebraços e pernas (veja tipo hemorrágico acral em seguida). A maioria dos pacientes tem lesões na ax ila, na virilha (Fig. 59.7) e/ou na área inframamária. Embora essas
lesões intertriginosas costumem ser discretas, ocasionalmente elas são o achado predominante e podem resultar em um diagnóstico errôneo de doença de Hailey-Hailey (DHH)19. Esporadicamente, massas
maceradas e vegetantes são vistas nas ax ilas ou na região inguinal. A ocorrência de odor fétido na doença de Darier é vista como uma manifestação frequente e incômoda.
Múltiplas pápulas achatadas no dorso da mão.

Comprometimento grave em áreas intertriginosas, inclusive na região inguinal e na dobra abdominal.
Pápulas palmoplantares, muitas das quais queratóticas, e depressões cheias de queratina são quase invariavelmente observadas (Fig. 59.8). Transformações sutis podem ser descobertas pelas impressões dos
dedos ou das palmas, que podem mostrar a interrupção do padrão dos dermatóglifos. As deformações ungueais (Fig. 59.9) são linhas longitudinais eritematosas e/ou brancas, cristas e fissuras longitudinais e
hiperqueratoses subungueais em forma de cunha. As unhas são frágeis e tendem a quebrar distalmente, formando entalhes em forma de V19.
FIGURA 59.8 Envolvimento palmar na doença de Darier.
(A) São vistas pápulas queratóticas e depressões cheias de queratina. (B) Menos comumente, observa-se um queratoderma espessado, focal e com picos. A, Cortesia de
Kalman Watsky, MD. B, Cortesia de Julie V. Schaffer, MD.
Estrias longitudinais vermelhas e brancas alternadas e entalhamento em forma de V da margem distal livre da unha. Cortesia de Antonella Tosti, MD.
A prevalência das manifestações orais variou em diferentes coortes. Em um estudo, pápulas esbranquiçadas e indolores, de gravidade variada, estavam presentes em 50% (12/24) dos pacientes com doença de
Darier; o palato era o local mais comumente acometido (Fig. 59.10), seguido por gengiva, mucosa bucal e língua20. Em outra série, foram encontradas lesões de mucosa em apenas 15% (24/163) dos pacientes da
doença de Darier17.
FIGURA 59.10 Doença de Darier na mucosa oral.

Pápulas esbranquiçadas no palato.
Sintomas
A maioria dos pacientes relata prurido moderado. São igualmente aflitivos a aparência e o odor, os quais podem causar isolamento social.
Fatores modificadores
Geralmente, a doença piora no verão. A doença de Darier foi induzida de forma ex perimental em pele não envolvida por irradiação UV21. No entanto, suor, calor e oclusão parecem ser fatores provocativos
importantes do mesmo modo, já que as lesões surgem principalmente em áreas cobertas e sem ex posição UV (p. ex ., depois de viagens aéreas longas). O carbonato de lítio (comumente usado para o tratamento do
distúrbio bipolar) é capaz de provocar lesões cutâneas em pacientes com doença de Darier e deve ser evitado22.
Curso da doença
A doença de Darier segue um curso crônico, sem remissão espontânea. Sua gravidade pode flutuar, sendo que alguns pacientes relatam melhora e outros, a piora dos sinais e sintomas com o passar do tempo17.
Complicações infecciosas
As lesões queratóticas e papilomatosas da doença de Darier tendem a sofrer infecções secundárias por bactérias, leveduras ou dermatófitos 17, acarretando placas vegetantes e com odor fétido. Além disso,
ocasionalmente os pacientes desenvolvem infecções cutâneas disseminadas com vírus do papiloma humano (HPV) e herpesvírus. A erupção variceliforme de Kaposi decorrente da disseminação cutânea rápida de
uma infecção viral por herpes simples (HSV) (Fig. 59.11) é uma complicação potencialmente grave, que deve ser suspeita quando houver um início repentino de lesões vesiculares crostosas acompanhadas por
febre e mal-estar23. O tratamento antiviral sistêmico (p. ex ., aciclovir, valaciclovir) é necessário e o com antibióticos orais para as infecções bacterianas secundárias também pode ser indicado. Estudos
imunológicos em pacientes com doença de Darier não mostraram nenhuma anormalidade consistente24-26, Dessa maneira, provavelmente a maior frequência de infecções cutâneas é causada pelo rompimento da
barreira epidérmica.
FIGURA 59.11 Doença de Darier com infecção por HSV sobreposta (erupção variceliforme de Kaposi).
Observam-se crostas hemorrágicas múltiplas do mesmo tamanho.
Glândulas salivares
A obstrução das glândulas salivares orais com edema doloroso pode ocorrer em alguns pacientes. Alterações histológicas da doença de Darier-símiles são responsáveis pela obstrução dos ductos salivares 26.
Transtornos neuropsiquiátricos
Vários problemas neuropsiquiátricos, como epilepsia, comprometimento intelectual e transtornos do humor, foram descritos em associação à doença de Darier17,27. Em um estudo recente, a avaliação
neuropsiquiátrica de 100 pacientes com doença de Darier revelou índices mais altos de depressão significativa (30% ), tentativas de suicídio (13% ), transtorno bipolar (4% ) e epilepsia (3% ) na população geral 28. No
entanto, esses achados não foram observados de maneira consistente; por ex emplo, em um estudo de 75 pacientes com doença de Darier, anormalidades neuropsiquiátricas significativas não foram identificadas 7.
Apesar da predominância de mutações missense e mutações agrupadas da terceira porção do gene ATP2A2 terem sido descritas e associadas a transtornos neuropsiquiátricos em algumas famílias 29, essa
correlação não pôde ser fundamentada por outros estudos 10. A análise mais recente das mesmas famílias posiciona-se contra o papel neuropsiquiátrico da própria mutação do ATP2A2, mas a favor da ex istência de
um gene ligado à suscetibilidade para transtornos bipolares. Desfiguramento e isolamento social são reconhecidamente associados a doenças de pele graves, causando morbidade psiquiátrica e social 31. Assim,
os transtornos desenvolvimentais, a depressão e a alta incidência de ideias de suicídio podem ser ex plicadas, em parte, por fatores não genéticos, quando ocorrerem em pacientes com doença de Darier19.
Outros
Muito raramente, ex istem complicações oculares, como ulceração corneana ou endoftalmite estafilocócica. Houve alguns relatos de carcinoma celular escamoso surgidos em locais cutâneos ou da mucosa,
cronicamente afetados pela doença de Darier32. A transformação maligna é um evento raro e pode ser relacionada com a infecção com tipos oncogênicos de HPV ou a alteração na adesão dos queratinócitos e
proliferação secundária à haploinsuficiência de SERCA2, que foi associada aos carcinoma celular escamoso da pele e do trato gastrointestinal superior em camundongos. Cistos ósseos, agenesia renal e tireoidite
autoimune em pacientes com doença de Darier é são considerados indícios de associações casuais.
Subtipos clínicos da doença de Darier (Tabela 59.1)
Tipo hemorrágico acral

Além dos critérios clínicos clássicos, pacientes com doença de Darier podem desenvolver máculas eritematosas a azul-enegrecidas, com formas irregulares, nitidamente demarcadas nas plantas dos pés e nas
palmas, assim como no dorso das mãos 17. As lesões indicam hemorragias em vesículas acantolíticas. Mutações missense específicas foram notadas em várias famílias não relacionadas com o tipo hemorrágico
acral da doença de Darier10,11. São necessários mais estudos para confirmar a correspondência entre genótipo e fenótipo. Uma vez ratificada essa informação, isso pode ocasionar uma compreensão mais clara da
patogênese da hemorragia intraepidérmica.
Tabela 59.1
Apr esentações menos comuns da doença de Dar ier.
*Dermatose acantolítica persistente e sardas lentiginosas ex tensas sem uma mutação subjacente do ATP2A2 também foram descritas.
†O diagnóstico diferencial pode incluir comedões disqueratóticos familiais.
Tipos segmentares 1 e 2
Dois tipos de doença de Darier segmentar foram descritos, ambos com uma distribuição das lesões ao longo das linhas de Blaschko (Cap. 62). No tipo 1, mais comum (Fig. 59.12), a idade de início, a gravidade e os
achados histopatológicos das lesões lineares são semelhantes aos vistos na doença de Darier generalizada. A doença de Darier segmentar do tipo 1 resulta de uma mutação pós-zigótica no gene ATP2A2 durante a
embriogênese, que ocasiona um padrão de mosaico da pele. As mutações do heterozigoto ATP2A2 na pele afetada, mas não a de fundo, foram observadas em pacientes com essa forma da doença de Darier
segmentar33. Se houver células mutantes nas gônadas, um paciente com manifestações segmentares do tipo 1 pode ter descendentes com doença de Darier do tipo generalizada.
FIGURA 59.12 Doença de Darier segmentar do tipo 1.
Observe a distribuição das pápulas ao longo das linhas de Blaschko.
No tipo 2 da variante segmentar, pacientes com doença de Darier generalizada apresentam área localizada com acometimento mais grave34. O tipo 2 das manifestações segmentares do distúrbio dominante
autossômico acontece quando os pacientes com mutação heterozigótica da linha germinativa também têm uma mutação desativadora pós-zigótica no outro alelo do mesmo gene (ou seja, um “ segundo evento” que
causa a perda de heterozigosidade). Isso acarreta manifestações mais graves com uma distribuição de mosaico. O segundo evento do gene ATP2A2 foi identificado recentemente na pele com manchas erosivas
seguindo as linhas de Blaschko em um menino de 1 ano com histórico familiar de doença de Darier34a. Esse mecanismo molecular é conhecido devido às síndromes relacionadas com genes supressores de tumor,
como a síndrome do carcinoma basocelular nevoide, em que a perda da heterozigosidade resulta na formação de tumores.
Patologia
Há dois critérios histopatológicos relevantes na doença de Darier: acantólise e disqueratose (Fig. 59.13). A acantólise ocorre a partir de um distúrbio na adesão celular, que acarreta descolamento suprabasal. Em
termos ultraestruturais, isso corresponde à perda de desmossomas e à separação de seus filamentos de queratina35. Já a disqueratose acontece por meio da apoptose de queratinócitos e caracteriza-se pela
condensação nuclear e pelo acúmulo de queratina perinuclear. São notados dois tipos de células de disqueratóticas na doença de Darier36:
FIGURA 59.13 Histopatologia da doença de Darier.
Observam-se hiperqueratose, grãos, corpos redondos (destaque) e acantólise, acarretando o descolamento suprabasal. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
• “ Corpo redondo” – aumento acantolítico de queratinócitos na camada malpighiana, com escurecimento e fragmentação parcial dos núcleos circundado por um citoplasma claro e cercado por um halo luminoso de
feix es de queratina colapsados.
• “ Grãos” – células pequenas e ovais no estrato córneo caracterizadas por um citoplasma intensamente eosinofílico formado por feix es de queratina colapsados que contêm fragmentos nucleares para queratóticos
retraídos. Possivelmente, os “ grãos” originaram-se dos “ corpos redondos” , mas ainda não foi comprovado que eles representam fases diferentes do mesmo processo patológico.
A epiderme acima da acantólise e dos focos disqueratóticos é espessa, com papilomatose e hiperqueratose. Na derme superficial, há um infiltrado inflamatório perivascular discreto a moderado. As características
histopatológicas que induzem ao diagnóstico são frequentemente focais, necessitando de investigação cuidadosa. Características histológicas semelhantes podem ser observadas na doença de Grover. Todavia
nesta há mais acantólise, menos disqueratose e menos “ corpos redondos” ou “ grãos” . As duas condições podem ser histologicamente indistinguíveis, mas os achados, na doença de Darier, são normalmente mais
pronunciados, disseminados e foliculares.
Acroqueratose verruciforme de Hopf
Pápulas verrucosas planas, na face dorsal das ex tremidades, são uma manifestação comum na doença de Darier. Elas são clinicamente idênticas às lesões do distúrbio autossômico dominante, descrito por
Hopf como “ acroqueratose verruciforme” (Fig. 59.14)37. Ainda se discute a respeito de a acroqueratose verruciforme ser uma entidade única ou uma forma frustra da doença de Darier. Há relatos sobre uma mutação
subjacente do ATP2A2 em alguns pacientes com a acroqueratose verruciforme que sugerem a heterogeneidade genética9,38. Traidcionalmente, a acroqueratose verruciforme e a doença de Darier foram distinguidas
com base em seus critérios histológicos. Assim, a acroquetatose seria desprovida de acantólise e disqueratose. No entanto, os cortes seriados costumam ser necessários para encontrar focos de acantólise e
disqueratose nas amostras de biopsia da pele acral dos pacientes com doença de Darier39.
FIGURA 59.14 Acroqueratose verruciforme de Hopf.
Envolvimento do dorso das mãos por pápulas achatadas.
Hopf, na verdade, descreveu alterações ungueais e pápulas queratóticas palmoplantares em seu relato inicial. Além disso, houve observações subsequentes de pacientes que tinham achados cutâneos
clássicos da doença de Darier e também de acroqueratose verruciforme40. Uma vez que os pacientes com doença de Darier frequentemente desenvolvem lesões verrucosas nas ex tremidades antes que as pápulas
queratóticas apareçam em distribuição seborreica7, é possível que alguns pacientes que apresentam acroqueratose verruciforme possam mais tarde ser diagnosticados com doença de Darier clássica. É importante
notar que uma mutação específica do ATP2A2 (P602L) foi identificada em uma família inglesa apenas com acroqueratose verruciforme9 e em uma família suíça com acroqueratose verruciforme junto com uma forma
frustra da doença de Darier, aparecendo somente após uma ex posição intensa ao UV (observação não publicada do autor).
Outros
Embora o diagnóstico diferencial clínico possa incluir dermatite seborreica grave e doença de Grover (dermatite acantolítica transitória; Fig. 59.4 e Cap. 87), a doença de Darier é prontamente diferenciada pelo
comprometimento da pele acral, das unhas e da mucosa oral. O histórico familiar pode ser uma pista quanto ao diagnóstico de doença de Darier, e os achados histológicos o diferenciam da dermatite seborreica. Na
doença de Grover, pápulas crostosas e pruriginosas não confluentes são encontradas normalmente após oclusão e/ ou suor. No entanto, na forma persistente de dermatose acantolítica que afeta pacientes com dano
actínico significante, as pápulas são mais descamativas e os critérios histopatológicos são semelhantes aos da doença de Darier41.
Em pacientes com envolvimento predominantemente flex ural, o pênfigo vegetante (variante de Hallopeau), pioderma blastomicose-símile (pioderma vegetante) e doença de Hailey-Hailey podem indicar
diagnósticos. O pênfigo vegetante normalmente se desenvolve em pacientes com idades mais avançadas e caracteriza-se histopatologicamente por ex ocitose de eosinófilos e acantólise. A imunofluorescência
direta (IFD) mostra o padrão intercelular típico do grupo dos pênfigos e os anticorpos antidesmogleínas podem ser encontrados por meio do ELISA. O pioderma vegetante apresenta um infiltrado neutrofílico e a
acantólise não é observada. Às vezes, a HHD é difícil de ser diferenciada clinicamente de doença de Darier primariamente intertriginosa. A presença de pápulas palmoplantares, eritroníquia longitudinal,
entalhamento distal das unhas, lesões da mucosa e disqueratose proeminente, bem como acantólise, podem servir histologicamente como dicas do diagnóstico da doença de Darier. Ocasionalmente, um distúrbio
esporádico denominado “ disqueratose acantolítica popular” pode ser localizado na área vulvocrural.
Tratamento
Medidas gerais
Roupas leves e proteção solar previnem o agravamento pelo calor, pelo suor e pela ex posição solar. O cuidado diário da pele envolve o uso de sabonetes antissépticos, que previnem a colonização bacteriana
causadora do odor fétido, além de emolientes queratolíticos, os quais reduzem a oclusão e a irritação.
Terapia tópica
Os corticosteroides tópicos (Cap. 125) costumam ser menos eficientes como monoterapia do que os retinoides tópicos (Cap. 126). No entanto, a irritação associada aos retinoides é comum e pode ser reduzida pela
aplicação em dias alternados de bastante hidratante42,43 e terapia combinada com corticosteroides tópicos de média potência. O uso intermitente de antibióticos tópicos e agentes antifúngicos ajuda a tratar o mau
odor devido à colonização de micróbios e infecções secundárias leves. Vários relatos sugerem que o 5-fluoruracila (1% ou 5% ) tópico pode ser eficaz 44, mas o calcipotrieno (calcipotriol) não teve benefícios claros
em um pequeno estudo randomizado controlado45.
Terapia sistêmica
Isotretinoína e acitretina são tratamentos bastante efetivos para a doença de Darier, com melhora significativa e controle da doença em aprox imadamente 90% dos pacientes 19,46. Infelizmente, o uso desses
agentes está limitado pelos seus efeitos colaterais e pela recorrência após sua suspensão. Assim, os retinoides sistêmicos devem ser reservados para os pacientes com doença grave não responsiva à terapia
tópica. Devido ao potencial teratogênico dos retinoides sistêmicos, a contracepção é obrigatória para as mulheres em idade fértil (Cap. 126). O ajuste da dose individual é importante para assegurar um efeito
terapêutico máx imo com mínimos efeitos colaterais, como mucosas secas (ceilite, epistax e, conjuntivite) e elevação de lipídeos no soro e das enzimas hepáticas. O tratamento intermitente para evitar
ex acerbações durante os meses de verão é uma abordagem útil. Nos pacientes com lesões predominantemente bolhosas ou intertriginosas, os retinoides orais podem agravar a doença e não são recomendados 47.
Um pequeno número de pacientes do sex o feminino com doença de Darier relatou ex acerbações doença da pele no período pré-menstrual. Nesses casos, contraceptivos orais podem minimizar os sintomas 48.
Há relatos de caso nos quais a ciclosporina foi usada para controlar a doença de Darier grave49. Ela pode ser utilizada por pacientes que não toleram ou não respondem aos retinoides orais.
Terapia cirúrgica
A terapia cirúrgica pode ser uma alternativa efetiva para lesões localizadas e recidivantes, particularmente em áreas flex urais e glúteos. A ex cisão seguida de enx erto, a dermoabrasão ou a remoção por laser (CO2
ou érbio:YAG) podem alcançar remissão por um período prolongado50,51. O tratamento eficaz incluir deve contemplar o infundíbulo folicular para evitar recorrências. A ex periência prática é importante para não haver
uma cicatrização ruim, particularmente em áreas do corpo com risco maior para hipertrofismo ou formação de queloide. Desse ponto de vista, o laser érbio:YAG pode ter mais vantagens sobre o laser de CO252.
Séries pequenas também têm sucesso com a terapia fotodinâmica e com o dye laser pulsado53,54.
Doenca de hailey-hailey
Sinônimo
Pênfigo crônico benigno familiar

Trata-se de um distúrbio autossômico dominante incomum, no qual as mutações nos genes ATP2C1 resultam na disfunção de um Ca2+ ATPase associado ao complex o de Golgi. Isso interfere
na sinalização do Ca2+ intracelular
Clinicamente, as bolhas flácidas e erosões são encontradas no pescoço e em áreas intertriginosas, principalmente ax ila e virilha; podem se desenvolver vegetações e fissuras úmidas e com
odor fétido
Pode ocorrer a variante segmentar (tipos 1 e 2)
O principal achado histopatológico é a acantólise por toda a camada espinosa, às vezes denominada “ parede de tijolos desmoronada”
Introdução
A doença de Hailey-Hailey (HHD) é uma genodermatose autossômica dominante caracterizada por lesões vesiculares e erosivas que predominam em áreas intertriginosas, especialmente ax ilas e região inguinal.
Mutações no gene ATP2C1, que codifica o Ca2+ ATPase hSPCA1 Golgi-associado, conduzem à sinalização anormal do Ca2+ intracelular, resultando principalmente em perda da adesão celular (acantólise) no
estrato espinoso.
Histórico
Em 1939, Howard e Hugh Hailey, irmãos que trabalhavam no departamento de Dermatologia da Escola de Medicina da Universidade de Emory em Atlanta, Geórgia (EUA), descreveram uma dermatose crônica em
dois pares de irmãos. O distúrbio foi caracterizado por bolhas recorrentes e lesões erosivas e crostosas no pescoço (no primeiro par de irmãos) e nas ax ilas e na região inguinal (no segundo par)55. Secções
histopatológicas dos quatro pacientes mostraram critérios semelhantes – vesículas intraepidérmicas, disqueratose e hiperqueratose discretas e um moderado infiltrado linfocítico dérmico. Inúmeros
dermatopatologistas interpretaram esses resultados de modo diferente. Algumas hipóteses foram pênfigo, enfermidades penfigossímiles ou doença de Darier. Os próprios autores acreditaram que estavam lidando
com uma entidade moderna sem conex ão com a doença de Darier e cunharam o nome de “ pênfigo crônico benigno familiar” .
Uma doença chamada pemphigus congenital familiale héréditaire foi descrita seis anos antes do relato dos irmãos Hailey. Então, alguns acreditam que a HHD também deveria homenagear os dermatologistas
franceses Gougerot e Allée. Todavia, eles não realizaram biopsias e, além disso, o início precoce e a localização inicial em pontos de pressão sugerem que os pacientes sofriam, na verdade, de epidermólise
bolhosa simplex 56. Houve uma controvérsia subsequente quanto ao fato do “ pênfigo crônico benigno familiar” ser uma doença única ou uma variante fenotípica da doença de Darier. Essa questão foi resolvida,
finalmente, pela compreensão da genética molecular de ambas as doenças.
Epidemiologia
Não ex istem dados sobre prevalência ex ata da HHD. Com base na ex periência clínica, ela é vista aprox imadamente com a mesma frequência que a doença de Darier. A herança é autossômica dominante com
penetrância completa, mas a idade de início e a ex pressividade variam bastante entre os membros afetados de uma mesma família57. Em uma série, nove de 58 pacientes não relataram histórico familiar57. No
entanto, foram observadas formas muito discretas da doença, as quais haviam passado despercebidas em pacientes que carregam o mesmo gene ATP2C1 mutado de seus parentes mais gravemente afetados.
Assim, a proporção de casos provocados pelas mutações esporádicas pode ser menor do que o previsto. Não há nenhuma evidência até este momento de que haja correlação entre fenótipo e mutação do ATP2A1
subjacente58.
Patogênese
A HHD ocorre por meio de mutações no gene ATP2C159,60, que codifica o Ca2+ ATPase, hSPCA, que está localizado no complex o de Golgi 61,62 (Fig. 59.1). O hSPCA1 transporta Ca2+ e Mn2+ e sequestra Ca2+
para o lúmen do complex o de Golgi. Como na doença de Darier, a HHD é causada, provavelmente, pela haploinsuficiência63. A acantólise, devido a mutações no ATP2C1, parece mediada pelo sequestro deficiente
de Ca2+, que resulta na depleção do Ca2+ dentro do lúmen de Golgi 61 observada por um ou mais dos seguintes mecanismos. Primeiramente, são necessários níveis normais de Ca2+ do complex o de Golgi para o
processamento completo de proteínas pelo complex o de Golgi 64. A depleção de seu Ca2+ pode prejudicar este processamento das proteínas juncionais. Na verdade, as proteínas juncionais ex igidas para a normal
adesão célula a célula estão reduzidas em amostras de biopsias epidérmicas de pacientes com HHD65. Além disso, os queratinócitos e a epiderme da HHD evidenciam sinalização de ATP alterada, possivelmente
resultando em um teor de cálcio inferior nos queratinócitos basais e a uma transação transição anormal da ex pressão da queratina 14 para a queratina 1016. Os níveis de ATP celular reduzido podem resultar na
reorganização da actina danificada e na formação anormal das junções de aderência, requeridas para uma adesão intercelular normal dos queratinócitos 66.
Início e padrão clínico
As lesões iniciais e sintomas associados costumam surgir durante a segunda ou a terceira décadas, mas o começo do quadro pode ser retardado até a quarta ou a quinta décadas 57. A HHD tem predileção pelas
áreas intertriginosas, como ax ilar (Fig. 59.15), região inguinal, laterais do pescoço e região perianal (Fig. 59.4). Estão envolvidos, menos frequentemente, couro cabeludo, fossas antecubitais e poplíteas e tronco. As
lesões inframamárias (Fig. 59.16) e vulvares são comuns em mulheres e, ocasionalmente, elas apresentam uma doença vulvar isolada67.
FIGURA 59.15 Doença de Hailey-Hailey.
Placa eritematosa erosada na ax ila. Observe as vesículas flácidas intactas nas posições de 2 e 7 horas.

Lesões submamárias crônicas com erosões, crostas e fissuras dolorosas.
A lesão primária surge sobre a pele eritematosa ou normal na forma de uma vesícula flácida, que se rompe facilmente, sendo por isso negligenciada com frequência (Fig. 59.15). As bolhas dão origem a erosões
maceradas ou crostosas (Fig. 59.16), que tendem à propagação periférica, produzindo uma borda circinada com crostas e vesículas pequenas quando ex aminada cuidadosamente (Fig. 59.17). O desenvolvimento
de vegetações crônicas, úmidas e fétidas, além de fissuras dolorosas, é comum. A resolução acontece sem a formação de cicatriz, deix ando uma hiperpigmentação pós-inflamatória.

Placas circinadas nas costas com erosões e formação de crosta nas bordas ativas. Cortesia de Louis A. Fragola Jr., MD.
Faix as brancas, longitudinais e assintomáticas nas unhas (leuconíquia longitudinal) podem servir como indícios sutis do diagnóstico, em pacientes com a doença limitada ou atípica68. O envolvimento das
mucosas oral 69. vaginal 70 ou conjuntiva71 é raro.
Sintomas
Erosões intertriginosas, dolorosas e crostosas podem interferir nas atividades físicas e profissionais. O mau odor e o prurido aumentam a angústia psicológica dos pacientes.
Fatores modificadores
Considerando a adesão anormal entre as células dentro da epiderme, a fricção pode induzir a formação de lesões novas. Calor e suor também podem ex acerbar a doença. Os pacientes notam, comumente, o
agravamento das lesões durante os meses de verão. A irradiação UV não parece influenciar o curso da doença57; no entanto, dados recentes revelam que a ex pressão do ATP2C1 mRNA é suprimida pelo UVB72. A
colonização microbiana e as infecções secundárias são fatores modificadores importantes, que serão discutidos a seguir. Em particular, a infecção por estafilococos potencializa a acantólise e pode ocasionar
aparecimento grave e difuso de lesões bolhosas 73.
Curso da doença
Remissões completas e ex acerbações são frequentes. O curso clínico individual é difícil de ser definido. Alguns pacientes informam atenuação da doença quando alcançam certa idade, mas outros relatam não
observar qualquer mudança ou agravamento do quadro com o envelhecimento. A ex pectativa de vida não é alterada.
Complicações
Infecções
Assim como na doença de Darier, colonização e infecções bacterianas, fúngicas e virais secundárias desempenham papel importante na ex acerbação da doença e na sua persistência74. Lesões vegetantes e
fétidas sugerem crescimento ex cessivo bacteriano e/ou fúngico. Antibióticos tópicos e, às vezes, sistêmicos podem ser necessários para a remissão clínica.
Foram descritas lesões intertriginosas persistentes em associação a infecções pelo HSV74. Ensaios de anticorpos por fluorescência direta, culturas virais ou testes com base no PCR de queratinócitos
infectados podem confirmar esse diagnóstico; ocasionalmente, necessita-se de uma biopsia da pele. A erupção variceliforme de Kaposi devido ao HSV é uma complicação rara da HHD75. Caracteriza-se por febre e
erupção vesicular, que rapidamente se dissemina e deve ser tratada prontamente com fármacos antivirais orais, como aciclovir e valaciclovir. A infecção generalizada por varíola bovina em um paciente com doença
de Darier também foi relatada.
Transformação maligna
Há relatos de alguns casos de carcinoma celular escamoso cutâneo desenvolvendo-se dentro das lesões crônicas da HHD na região anogenital 76. É possível que a diminuição da integridade estrutural epidérmica
predisponha pacientes a infecções por cepas oncogênicas de HPV (Cap. 79).
Subtipos clínicos de doença de Hailey-Hailey

Tipo segmentar 1
A HHD do tipo segmentar 1 ocorre por meio de uma mutação pós-zigótica heterozigótica em um embrião normal nos demais aspectos. Isso resulta em uma distribuição de mosaico da doença com idade de início e
gravidade semelhantes ao fenótipo sem mosaicismo. Apenas alguns casos de envolvimento segmentar do tipo 1 na HHD foram relatados.
Tipo segmentar 2
Poucos pacientes com HHD generalizada também apresentam área segmentar de envolvimento mais pronunciado com início mais precoce (análogo a lesões do tipo segmentar 2, descritas anteriormente na doença
de Darier). Isso resulta da inativação pós-zigótica no alelo normal do ATP2C1 (perda de heterozigosidade), que provoca uma doença mais grave em padrão de mosaico77. Diferentemente da HHD decorrente da
mutação heterozigótica, os segmentos afetados ex ibem acantólise dentro das estruturas anex iais, o que pode tornar impossível erradicar os focos de bolhas usando métodos cirúrgicos superficiais (ver a seguir).
Patologia
Considerando que a acantólise na doença de Darier acontece principalmente em focos discretos, em geral a perda das pontes intercelulares na HHD é mais disseminada dentro da epiderme. Assim, são vistas áreas
maiores de desconex ão com grupos ou células isoladas acantolíticas, que foram comparadas a uma “ parede de tijolos desmoronada” . As papilas dérmicas, enfileiradas com uma única camada de células basais,
são projetadas para dentro da cavidade das bolhas e são chamadas de “ vilos” (Fig. 59.18). Ao contrário da doença de Darier, os queratinócitos necróticos são incomuns. Somente são encontradas algumas raras
células disqueratóticas acantolíticas, ou seja, “ corpos redondos” , semelhantes aos da doença de Darier. Em lesões mais crônicas, são observadas hiperplasia epidérmica, paraqueratose e crostas focais. Um
infiltrado linfocítico, perivascular e moderado é visto na derme superficial. A IFD é negativa, o que descarta o pênfigo vulgar. Ultraestruturalmente, o distúrbio da adesão celular é refletido na dissolução do complex o
desmossoma – tonofilamento e na formação de agregados perinucleares de tonofilamentos 78.
FIGURA 59.18 Histopatologia da doença de Hailey-Hailey.

Acantólise e formação basal de crostas começando na área suprabasal e estendendo-se ao longo da epiderme. O último foi comparado a uma “ parede de tijolos
desmoronada” . Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
Histopatologicamente, a doença de Grover pode ser indistinguível da HHD, mas essas duas enfermidades são prontamente diferenciadas com base em critérios clínicos.
Em geral, as bolhas na HHD são frágeis e rompem-se facilmente. Esse fato ex ige ex periência clínica e um alto índice de suspeita para o diagnóstico desse distúrbio, especialmente nos pacientes com doença
limitada. Lesões limitadas às ax ilas ou à região inguinal podem ser confundidas com intertrigo ou candidíase. Muitas vezes, a maceração perianal isolada é diagnosticada erroneamente como dermatite irritativa, e o
envolvimento vulvar pode ser confundido com líquen simples crônico67. O ex ame histopatológico cutâneo costuma ser a solução para o diagnóstico.
As lesões de psoríase inversa têm bordas mais evidentes, menos erosões e crostas. Um ex ame minucioso de toda a pele, buscando outros locais de acometimento e sinais associados (p. ex ., a presença de
pittings ungueais) ajuda no diagnóstico. As lesões vegetantes e intertriginosas na HHD podem ser idênticas às de pênfigo vegetante (forma de Hallopeau), mas este último pode ser diferenciado pela IFD positiva da
pele perilesional.
Os aspectos cutâneos da HHD e da doença de Darier podem se sobrepor. Relatos mais antigos descreveram pacientes com os achados cutâneos característicos de ambas as genodermatoses que, portanto,
tinham dois diagnósticos 79, mas a análise genética pode agora estabelecer um único diagnóstico nesses indivíduos. Em geral, os dois distúrbios têm padrões diferentes de distribuição, que são distinguíveis de
modo razoavelmente fácil (Fig. 59.4). Além disso, a erupção predominantemente vesicular nos pacientes com doença de Darier é rara18. Pittings palmares já foram relatados em um paciente com a HHD, embora ele
possa ter sido erroneamente diagnosticado80. Outros critérios, como entalhamento em forma de V na ex tremidade distal livre da lâmina ungueal, eritroníquia longitudinal e pápulas orais, apontam para o diagnóstico
de doença de Darier.
Tratamento
Medidas gerais
Recomenda-se o uso de roupas leves para evitar a fricção e o suor. A colonização e as infecções secundárias bacterianas, fúngicas e virais devem ser combatidas com produtos de limpeza antimicrobianos e
tratadas com agentes antimicrobianos tópicos e/ou sistêmicos apropriados.
Terapia tópica
Corticosteroides tópicos tratam de modo efetivo muitos pacientes e costumam ser combinados a antibióticos tópicos e a sabonetes antissépticos. A administração precoce de corticosteroides pode, até mesmo,
melhorar lesões em desenvolvimento57. Quando a doença for refratária a preparações tópicas, pode responder a corticosteroides intralesionais. Para minimizar os possíveis efeitos colaterais dos corticosteroides
tópicos em zonas intertriginosas, como atrofia, estrias e telangiectasias (Cap. 125), deve ser usada a potência mais baix a efetiva. Esses medicamentos podem ser aplicados intermitentemente e/ou ser substituídos
por agentes poupadores de corticosteroides.
Relatos esporádicos mostraram o benefício terapêutico da aplicação tópica de tacrolimo81, ciclosporina, 5-fluoruracila82, calcitriol e tacalcitol 83. Foi também observada uma melhora da doença ax ilar depois da
quimiodenervação das glândulas sudoríparas com tox ina botulínica84.
Terapia cirúrgica
O tratamento cirúrgico deve ser considerado para a doença não responsiva às medidas gerais e à terapia tópica. Houve sucesso com ex cisão ampla e enx ertos 85, mas essa abordagem agressiva foi substituída por
técnicas ablativas mais superficiais. O método mais bem documentado é a dermabrasão86, mas a vaporização da epiderme com laser escaneado de CO2 ou érbio:YAG52, ou a terapia fotodinâmica com ácido 5-
aminolevulínico87 parecem ser igualmente efetivas. Tais aplicações removem a epiderme doente e seu nicho dérmico de fibroblastos ao nível da derme média. A repitelização (das estruturas anex as poupadas)
acontece dentro de 7 a 14 dias.
Terapia sistêmica
Com ex ceção do uso de antibióticos, não há nenhuma prova indiscutível que sustente o uso de qualquer terapia sistêmica, em particular para HHD. Retinoides orais não são claramente efetivos 57, e ex istem
apenas relatos empíricos de indivíduos gravemente afetados que melhoraram com o uso de fármacos imunossupressores, como prednisona, ciclosporina, metotrex ato, dapsona e alefacepte88-90.
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60
Imunodeficiências Primárias
Julie V. Schaffer and Amy S. Paller
Atax ia-telangiectasia
Candidíase mucocutânea crônica
Síndrome da hipoplasia da cartilagem-cabelo
Síndrome de Chédiak-Higashi
Distúrbios do complemento
Doença granulomatosa crônica
Síndromes da Hiperimunoglobulina E
Deficiências de imunoglobulinas
Síndrome IPEX
Deficiência de adesão de leucócito
Imunodeficiência combinada grave
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Introdução
As imunodeficiências primárias constituem um grupo heterogêneo de distúrbios herdados que se caracterizam por defeitos do sistema imune, os quais resultam em suscetibilidade a infecções ou em manifestações
adicionais, como a autoimunidade, alergia e malignidade. As bases moleculares foram definidas para mais de 150 doenças de imunodeficiência primária monogênica, fornecendo critério valioso na função do
sistema imune humano1,2.
Os pacientes com distúrbios de imunodeficiência genética frequentemente apresentam anormalidades cutâneas 1,3. Alguns destes achados cutâneos são altamente característicos de um determinado distúrbio,
enquanto outros, como a dermatite eczematosa ou granulomatosa, são compartilhados por outras imunodeficiências 4 (Tabela 60.1). Os ex ames laboratoriais de triagem, para um paciente com infecções cutâneas
recorrentes, que levantam a suspeita de uma imunodeficiência primaria5, estão listados na Tabela 60.2.
Tabela 60.1
Achados cutâneos em distúr bios de imunodeficiência pr imár ia.
+, achado ocasional; ++, achado comum; BCC, car cinoma de células basais; CALM, manchas café com leite; CMC, candidíase mucocutânea cr ônica; LED, lúpus er itematoso discoide; DECH,
doença do enxer to contr a hospedeir o; IL, inter leucina; AIJ, ar tr ite idiopática juvenil; LE, lúpus er itematoso; PG, pioder mite gangr enosa; SCID, imunodeficiência combinada gr ave; SVV,
vasculite de pequenos vasos; TAP, tr anspor tador associado ao pr ocessamento do antígeno; WHIM, ver r ugas, hipogamaglobulinemia, infecções e mielocatexia.
*Doença granulomatosa cutânea e ex tracutânea ex tensa (incluindo granulomas mediofaciais destrutivos) foi descrita em crianças com mutações hipomórficas em RAG1 ou RAG2.
†Função tímica defeituosa, hipocalcemia secundária ao hipoparatireoidismo, defeitos cardíacos congênitos e anomalias craniofaciais, em decorrência de deleções 21q11.
‡Pacientes com a forma autossômica recessiva da síndrome da hiper-IgE também têm maior risco de desenvolver carcinoma de células escamosas mucocutâneo e verrugas graves, molusco contagioso e infecções
virais por herpes simples ou varicela-zóster.
Tabela 60.2
Testes labor ator iais de tr iagem par a um paciente com infecções cutâneas r ecor r entes (incluindo as estafilocócicas) quando existe suspeita de uma imunodeficiência pr imár ia.
Ataxia-telangiectasia
Sinônimo
Síndrome de Louis–Bar

Atax ia cerebelar progressiva
Telangiectasias oculocutâneas, inicialmente das conjuntivas bulbares
Deficiência seletiva de imunidade humoral e mediada por células, levando a infecções sinopulmonares
Aumento da sensibilidade à radiação ionizante
Leucemias e linfomas
Introdução
A atax ia-telangiectasia (AT) caracteriza-se por: telangiectasias oculocutâneas, atax ia cerebelar progressiva começando na fase de lactente, uma imunodeficiência variável, com uma tendência para desenvolver
infecções sinusais e pulmonares, e instabilidade cromossomial com dano persistente do DNA, depois da ex posição à radiação.
Epidemiologia
A AT é um distúrbio autossômico recessivo, que ocorre entre 1 : 40.000 e 1 : 100.000 dos nascidos vivos, com tax a de ocorrência em até 1% da população.
Patogênese
A AT resulta de mutações no gene da atax ia-telangiectasia mutada (ATM), que codifica uma serina/treonina proteína cinase semelhante à fosfatidilinositol 3-cinase, que, por sua vez, desempenha um papel central
na ativação das respostas apoptóticas e das respostas do ciclo celular ao dano do DNA, principalmente às clivagens de duplo filamento6. Estas clivagens de DNA são sentidas diretamente pelo complex o MRE11-
RAD50-NBS1 (MRN), o qual recruta a ATM e deflagra sua dissociação de multímeros inativos em monômeros ativos 7. Os monômeros de ATM autofosforilados ativam, subsequentemente, (por meio da fosforilação)
diversos alvos, incluindo p53, BRCA1, FANCD2 e Ártemis, além do NBS1 e MRE11. O resultado é a parada do ciclo celular e a facilitação da reparação do DNA, tanto no quadro das agressões ex ternas (ex . radiação
ionizante) quanto no processamento das rupturas fisiológicas do DNA que acontecem durante a recombinação V(D)J nos linfócitos, manutenção do telômero e meiose6. Isso ex plica a sensibilidade à radiação
ionizante, a imunodeficiência, o envelhecimento prematuro e a espermatogênese defeituosa observados nos pacientes com AT. A deterioração neurológica progressiva nos indivíduos afetados reflete, provavelmente,
a reparação defeituosa do DNA em uma população celular que não pode se replicar. O estresse ox idativo relacionado à disfunção ATM também foi implicado à patogênese da doença.
Vale ressaltar que as mutações nos genes MRE11 e NBS1 provocam duas condições correlatas: o distúrbio semelhante à AT (ex ibindo radiossensibilidade e manifestações neurológicas similares à AT, mas sem
telangiectasias) e a síndrome da clivagem de Nijmegen (caracterizada por microcefalia, imunodeficiência, instabilidade cromossomial e predisposição ao câncer), respectivamente.
A primeira manifestação da AT é, em geral, a atax ia, que aparece tipicamente quando a criança afetada começa a andar. No entanto, o diagnóstico frequentemente não é reconhecido até que estejam bem
desenvolvidas as telangiectasias oculocutâneas, em uma idade média de 6 anos 8. As telangiectasias aparecem primeiramente aos 3-6 anos de idade, nas conjuntivas bulbares lateral e medial, como filamentos
horizontais avermelhados simétricos (Fig. 60.1A). Em seguida, as telangiectasias desenvolvem-se nas orelhas, nas proeminências malares, nas fossas antecubitais e poplíteas, na área pré-esternal e, menos
amiúde, nas faces dorsais das mãos e pés e nos palatos duro e mole. As telangiectasias cutâneas não faciais são, com frequência, sutis, assemelhando-se a petéquias diminutas (Fig. 60.1B).
FIGURA 60.1 Atax ia- telangiectasia.
Telangiectasias lineares nas conjuntivas bulbares (A) e telangiectasias ex tensas no pescoço (B) de mulheres jovens com atax ia-telangiectasia. A, Cortesia de Jean L
Bolognia, MD.
Alterações progéricas da pele e dos pelos são percebidas em quase 90% dos pacientes. O tecido adiposo subcutâneo desaparece precocemente, e a pele facial tende a tornar-se atrófica e esclerótica. Com
frequência, aparecem cabelos grisalhos em crianças pequenas, e o embranquecimento difuso dos cabelos pode acontecer durante a adolescência. Os granulomas cutâneos não infecciosos constituem outra
manifestação cutânea comum da AT 9 (Fig. 60.2). Essas placas granulomatosas tendem a ser persistentes e a ulcerar, causando desconforto significativo. A hiperpigmentação ou a hipopigmentação nevoide
(principalmente as grandes lesões segmentares café com leite) é frequentemente observada em crianças com AT, sendo esse mosaicismo pigmentar ex plicado pela instabilidade cromossomial. Outros achados
dermatológicos descritos nos indivíduos com AT incluem a poiquilodermia, a dermatite eczematosa, a dermatite seborreica com blefarite, a queratose pilar, o vitiligo, as verrugas, o hirsutismo e a acantose nigricante.
FIGURA 60.2 Placas granulomatosas persistentes na perna de uma criança com atax ia-telangiectasia.
Essas lesões, muitas vezes, ulceram e são difíceis de tratar.
Em geral, a atax ia cerebelar começa durante a fase de lactente e é caracterizada pela oscilação da cabeça e do tronco. A coreoatetose, a fala disártrica, as anormalidades oculomotoras e as contraturas
mioclônicas frequentemente se tornam proeminentes durante a infância. Apesar da boa força muscular, os pacientes ficam confinados a uma cadeira de rodas por volta dos 11 anos de idade. A fácies torna-se
inex pressiva e hipotônica, com alterações semelhantes à máscara que se desenvolvem ao mesmo tempo com os aspectos progéricos progressivos. Vale ressaltar que a AT mais branda, com início das
manifestações neurológicas ocorrendo na vida adulta, foi descrita em indivíduos com mutações ATM, que resultam na redução da atividade da cinase.
As infecções sinusais e pulmonares crônicas ou recorrentes acontecem em mais de 80% dos pacientes com AT 10. A causa de morte mais comum é a bronquiectasia com insuficiência respiratória. Níveis de
transaminase hepática discretamente elevados são notados em, aprox imadamente, metade dos pacientes. A maioria dos indivíduos afetados apresenta evidência de intolerância à glicose, hiperinsulinemia e
resistência à insulina. As outras manifestações da AT incluem retardo do crescimento (70% ), retardo do desenvolvimento (33% ) e hipogonadismo.
Embora a malignidade linfoide tenha sido reportada como sinal manifesto da AT durante a fase lactente, a maioria das neoplasias ocorre nos adultos jovens. Os pacientes que sobrevivem até o final da
adolescência apresentam até 40% de risco de desenvolver uma malignidade – em especial, leucemia (aumento de 70 vezes em comparação com os indivíduos não afetados) e linfoma (aumento de 200 vezes).
Ocasionalmente, os pacientes desenvolvem carcinomas de células basais durante a terceira década de vida.
Portadores de mutações heterozigóticas da ATM apresentam um risco de duas a três vezes maior de desenvolver câncer de mama e de morte por câncer (ex . malignidades do estômago, cólon e pulmão, bem
como da mama), ex tremamente elevada em indivíduos com menos de 50 anos de idade11.
Patologia
Defeitos imunológicos em pacientes com AT incluem: (1) diminuição dos níveis séricos de IgA (em 70% dos pacientes), IgE (em até 80% dos pacientes) e IgG (especialmente IgG2 e IgG4, em 60% dos pacientes);
(2) IgM de baix o peso molecular (8S) (em 80% dos pacientes) e níveis séricos elevados de IgM (na minoria dos pacientes); (3) defeitos na imunidade mediada por células como linfopenia (em 70% dos pacientes) e
respostas in vitro deficientes a antígenos e mitógenos 10. Os indivíduos afetados tendem a desenvolver uma deficiência relativa de células T CD4+, um ex cesso de células T γ/δ e níveis séricos elevados de
interleucina-8 (IL-8; uma quimiocina que pode contribuir para a inflamação patogênica na AT). A maioria dos pacientes apresenta timo ausente ou anormal. Indivíduos sem atividade da ATM apresentam déficits
imunológicos mais graves do que aqueles com baix os níveis de atividade da ATM12.
As anormalidades cromossomiais espontâneas (fragmentos, rupturas, hiatos e translocações) ocorrem com uma frequência de 2 a 18 vezes maior nos pacientes com AT do que nos indivíduos não afetados, além
de, nesses casos, ser observada uma maior tax a de encurtamento telomérico. Os rearranjos dos cromossomas 7 e 14 são particularmente comuns e podem predizer o desenvolvimento de linfoma. O DNA do
fibroblasto de pacientes e portadores é ex tremamente sensível à radiação ionizante e aos agentes radiomiméticos como a bleomicina.
Quase todos os pacientes com AT apresentam níveis elevados de α-fetoproteína e antígeno carcinoembrionário. A medição da α-fetoproteína pode ajudar no estabelecimento do diagnóstico nos indivíduos com
mais de 2 anos de idade. RM com demonstração da atrofia cerebelar representa outro indício para o diagnóstico nos pacientes com mais de 2 anos de idade. O ex ame de radiossensibilidade, com o ensaio da
sobrevida de colônia, a análise da síntese de DNA radiorresistente (que demonstra um ponto de verificação em fase S anormal), a imunotransferência para a proteína ATM, a avaliação da atividade da ATM cinase, a
cariotipagem para identificar translocações em 7;14 e o sequenciamento do gene da ATM podem ser empregados para confirmar o diagnóstico. O diagnóstico pré-natal da AT pode ser realizado quando forem
identificadas mutações nos pais.
Crianças com AT podem ser consideradas portadoras de atax ia de Friedreich até as telangiectasias oculares tornarem-se aparentes. As telangiectasias conjuntivas são ocasionalmente diagnosticadas
erroneamente como conjuntivite, mas a cronicidade e o tamanho dos vasos telangiectásicos distinguem a AT. A síndrome de Bloom (Cap. 87) pode apresentar-se com telangiectasias faciais e, ocasionalmente,
conjuntivas, máculas café com leite, níveis de imunoglobulina diminuídos, infecções respiratórias recorrentes e malignidades hematológicas, mas os pacientes não ex ibem anormalidades neurológicas. A síndrome
RIDDLE é uma condição autossômica recessiva recentemente descrita, que apresenta radiossensibilidade, imunodeficiência, dismorfismo facial, dificuldade na aprendizagem (do inglês learning), controle motor
anormal e baix a estatura, em decorrência de mutações no gene RNF168, que codifica uma proteína que medeia a sinalização dependente de ubiquitina em locais de clivagens de cadeias duplas de DNA.
Tratamento
A ex pectativa de vida média em pacientes com AT é de 20 a 25 anos. Mais da metade dos pacientes morre de doença sinopulmonar crônica e, até um terço sucumbe à malignidade ou a complicações no tratamento
contra o câncer. Alguns dos pacientes que sobrevivem até a fase adulta mostram melhora no estado neurológico e imunológico.
A terapia é de suporte:
• antibióticos para infecções; antibióticos profiláticos e terapia de reposição de IgIV para pacientes com imunodeficiência grave
• prevenção contra a ex posição ao sol e uso de filtros solares
• fisioterapia precoce para os pacientes com bronquiectasia e consideração da terapia com corticosteroides sistêmicos para a doença pulmonar intersticial
• terapia física para evitar contraturas relacionadas à disfunção neurológica
• triagem para o desenvolvimento de malignidade.
Quando a malignidade acontece, a quimioterapia normalmente se faz necessária. Devem ser evitados a radioterapia e os agentes quimioterápicos radiomiméticos, principalmente a bleomicina. Os pacientes com
AT apresentam um limiar diminuído para o eritema pós-radiação, necrose tecidual e malignidade cutânea induzida por radiação. Quando a radiação é necessária, recomenda-se a restrição das frações a 1 Gy e, da
radiação total, a menos de 20 Gys. Os transplantes de medula óssea e de timo fetal, a administração do fator de transferência e a terapia com levamisol não resultaram em melhora clínica. Em pacientes com
mutações de ATM truncadas, o tratamento com aminoglicosídeos pode induzir à leitura completa dos códons de terminação prematura e restaurar a produção de proteína ATM funcional, fornecendo a base para uma
abordagem terapêutica potencial 13.
Candidíase mucocutânea crônica

Infecções por Candida recorrentes e progressivas da pele, unhas e mucosas
Imunodeficiência variável, com uma incapacidade específica de estabelecer uma resposta contra a Candida albicans
Pode estar associada a endocrinopatias autoimunes
Introdução
A candidíase mucocutânea crônica (CMC) representa um grupo heterogêneo de distúrbios caracterizados por infecções progressivas e recorrentes da pele, unhas e mucosas pela Candida albicans 14. Os indivíduos
afetados demonstram resposta imune ineficaz contra esse organismo e, pacientes com início mais precoce e maior gravidade das infecções por Candida, tipicamente, apresentam anormalidades imunológicas
subjacentes mais graves.
Epidemiologia
Muitos pacientes com CMC não possuem histórico familiar de imunodeficiência ou infecções por Candida. No entanto, pacientes com síndrome da endocrinopatia por Candida (síndrome da poliendocrinopatia
autoimune candidíase-distrofia ectodérmica [autoimmune polyendrocrinopathy-candidiasis-ectodermal distrophy syndrome – APECED]15) frequentemente apresentam familiares afetados de maneira similar. A
herança de APECED e de outras formas familiais de CMC geralmente é autossômica recessiva (Tabela 60.3).
Tabela 60.3
Subgr upos da candidíase mucocutânea cr ônica (CMC) em cr ianças e adolescentes.
CARD9, família de domínio de r ecr utamento de caspase, membr o 9; IL, inter leucina; STAT1, tr ansdutor de sinal e ativador de tr anscr ição 1.
*A última refere-se, principalmente, à hipoplasia do esmalte dental, também conhecida como síndrome poliendócrina autoimune tipo 1.
Patogênese
Os pacientes com CMC apresentam deficiência de células T, que impedem o manuseio efetivo da Candida, embora os déficits de células T nem sempre sejam detectáveis in vitro. Em alguns pacientes, o déficit é
específico para a Candida; em outros, a resposta imunológica para outros organismos também é anormal.
A APECED decorre de mutações no gene AIRE (regulador autoimune [autoimmune regulator]), que codifica um fator de transcrição16. A proteína AIRE regula a ex pressão ectópica de autoantígenos no timo,
permitindo o desenvolvimento da tolerância periférica por meio de seleção negativa de células T autorreativas e a geração de células T reguladoras específicas para o antígeno17. Em pacientes com APECED, a
incapacidade de eliminar as células T autorreativas causa doenças autoimunes.
Investigações recentes têm implicado a maturação defeituosa das células dendríticas e respostas prejudicadas de Th17 na predisposição a infecções por Candida, que caracteriza a APECED e outras formas de
CMC18,19. Formas “ puras” de CMC com herança autossômica dominante podem ser causadas por mutações no IL17F que causam deficiência de IL-17F ou por mutações do transdutor de sinal de ganho de função
e do ativador de transcrição 1 (STAT1), que comprometem a imunidade do IL-17. Uma variante autossômica recessiva da CMC resulta de mutações no IL17RA que suprimem a função do receptor IL-17 A19a,19b.
Anticorpos neutralizantes que têm como alvo citocinas associadas ao Th17 (ex . IL-17A/F, IL-22) foram identificados em pacientes com APECED e em indivíduos com CMC associada ao timoma20. A CMS pode
resultar de defeitos nos genes que codificam a dectina-1 (um receptor de reconhecimento de padrões que se liga à ß-glucana, na parede celular da Candida) e a família de domínio de recrutamento de caspase,
membro 9 (CARD9) (Tabela 60.3), que são proteínas que atuam em conjunto para ativar uma resposta de Th1721,22. Em outros tipos de CMC, a produção inadequada de IL-23 e a superprodução de IL-6, que resultam
em uma resposta ineficiente de IL-17, têm sido observadas.
A gravidade clínica da CMC varia desde a monilíase oral recorrente e resistente ao tratamento (Fig. 60.3) – ou algumas placas eritematosas e descamativas e unhas distróficas – até placas granulomatosas
crostosas, generalizadas e graves. As placas cutâneas ocorrem mais frequentemente no couro cabeludo e nos locais periorificiais e intertriginosos. As infecções do couro cabeludo podem causar alopecia
cicatricial. As unhas afetadas mostram-se espessadas, quebradiças e descoloradas, com paroníquia associada (Fig. 60.4). Embora o envolvimento da mucosa seja usualmente limitado à candidíase oral, com
placas hiperqueratóticas, podem ocorrer lesões crônicas nas mucosas esofágica, genital e laríngea, com resultante formação de estenose. A candidíase sistêmica é rara. São comuns, no entanto, as infecções de
dermatófitos cutâneos. Até 80% dos pacientes com CMC iniciada na infância desenvolvem infecções recorrentes ou graves por organismos diferentes da Candida, incluindo septicemia bacteriana.
FIGURA 60.3 Candidíase mucocutânea crônica.

Candidíase ex tensa e recalcitrante na língua de uma criança de 5 anos de idade com candidíase mucocutânea crônica.
FIGURA 60.4 Candidíase mucocutânea crônica.
A,B Onicodistrofia acentuada com edema e eritema paroniquial significativos (A) e placas crostosas na região palmar (B) em pacientes com candidíase mucocutânea crônica.
C Candidíase cutânea recorrente apresentando-se como eritema, pústulas e crosta escamosa, próx imas ao local de uma linha intravenosa no braço de um lactente com
síndrome de DiGeorge.
Os subgrupos da CMC em crianças e adolescentes incluem aqueles descritos na Tabela 60.3. Uma associação da CMC com anormalidades no metabolismo do ferro ou timoma também tem sido descrita em
pacientes adultos.
Patologia
Os organismos do tipo Candida ficam confinados ao estrato córneo e são demonstráveis nos raspados e culturas. Aprox imadamente 70% dos pacientes apresentam evidência direta de um defeito imunológico,
incluindo a proliferação de linfócitos diminuída in vitro, a produção de citocina comprometida e a hipersensibilidade do tipo retardado (DTH) ausente em resposta à Candida, bem como achados inespecíficos, como
fagocitose ou quimiotax ia leucocitárias anormais, níveis de IgA deprimidos e disfunção do complemento. Essas anormalidades imunes heterogêneas refletem a variedade dos distúrbios clínicos subjacentes. Os
polissacarídeos da Candida podem agir como fatores séricos que inibem a resposta imune e, em alguns pacientes, a DTH para antígenos da Candida foi restaurada depois da terapia antifúngica16.
As infecções por Candida, principalmente a candidíase oral, são bastante comuns em neonatos. A candidíase oral recorrente em crianças com otite média frequente pode refletir alterações na flora bacteriana,
provocadas pela administração de antibióticos sistêmicos; isso é observado com frequência muito maior do que a CMC ou outras imunodeficiências. As infecções recorrentes ou recalcitrantes por Candida sempre
levam à imediata consideração de infecção por HIV. O clearance, depois da terapia tradicional, ajuda a diferenciar as infecções secundárias por Candida da CMC branda.
A síndrome IPEX (disfunção imune, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada ao X) (ver a seguir) pode apresentar condições cutâneas autoimunes e endocrinopatias juntamente com infecções recorrentes, mas estas
últimas são tipicamente bacterianas, e não Candida. Endocrinopatias autoimunes, enteropatia, dermatite eczematosa e predisposição a infecções bacterianas, virais e fúngicas também têm sido descritas em
pacientes com deficiência na cadeia α do receptor IL-2 (Tabela 60.5).
Tratamento
Os pacientes com CMC não respondem bem aos medicamentos tópicos habituais, e os granulomas cutâneos são particularmente difíceis de tratar. Muitos pacientes beneficiam-se da terapia por longo prazo, com
agentes antifúngicos sistêmicos, como o itraconazol, fluconazol e terbinafina. As tentativas de estimulação imune são usualmente ineficazes, embora a administração do fator de transferência possa ser benéfica
em alguns pacientes com imunidade celular defeituosa. O transplante de células tronco hematopoéticas, os enx ertos de timo fetal e as infusões de leucócitos foram utilizados nos pacientes com deficiências
imunológicas graves. Os pacientes devem ser avaliados pelo menos uma vez ao ano para o desenvolvimento das endocrinopatias, principalmente se ex istir histórico familiar de CMC ou APECED.
Síndrome da hipoplasia da cartilagem-cabelo

Sinônimo
Condrodisplasia metafisária tipo MuKusick

Pelos hipopigmentados, esparsos e finos
Nanismo de membros curtos com disostose metafisária
Pele pastosa com tecido elástico anormal
Imunidade humoral e mediada por células defeituosa (em uma minoria dos pacientes)
A síndrome da hipoplasia da cartilagem-cabelo (CHH) é um distúrbio autossômico recessivo pleiotrópico que ocorre mais frequentemente em indivíduos Amish e em finlandeses. A condição resulta de mutações
no gene RMRP, que codifica o componente RNA de uma ribonucleoproteína endorribonuclease, RNase MRP, que, por sua vez, cliva os RNAs iniciadores responsáveis pela replicação do DNA nas mitocôndrias e
processa o pré-rRNA no nucléolo23.
É mais provável que os indivíduos afetados visitem o dermatologista para verificar seus cabelos finos, escassos e hipopigmentados, embora eles também possam ter a pele macia e pastosa, com tecido elástico
degenerado24. O nanismo de membros curtos resulta da disostose metafisária, sendo frequentemente observada a froux idão ligamentar. A maioria dos pacientes possui algum grau de defeito na imunidade mediada
por células, que predispõem infecções virais por varicela e herpes simples graves. Aprox imadamente um terço dos pacientes também possui imunidade humoral anormal, mais frequentemente uma deficiência de
IgA ou IgG, aumentando a suscetibilidade a infecções recorrentes do trato respiratório que podem levar à bronquiectasia. A imunodeficiência combinada grave e um fenótipo semelhante à síndrome de Omenn (ex .
eritrodermia, eosinofilia, diarreia crônica, linfadenopatia, hepato-esplenomegalia; ver a seguir) ocorrem ocasionalmente em indivíduos afetados. Neutropenia e anemia podem se desenvolver em decorrência de
autoimunidade ou hipoplasia da medula óssea. A doença de Hirschsprung, outras doenças autoimunes e a espermatogênese comprometida representam manifestações adicionais da HCC. Os pacientes também
apresentam um risco aumentado de desenvolver linfoma nãoHodgkin e carcinomas de células basais. O transplante de células-tronco hematopoéticas, que pode restaurar a função do sistema imunológico e da
medula óssea, deve ser considerado em pacientes com imunodeficiência grave ou citopenias.
Síndrome de chédiak-higashi
Sinônimos
Síndrome de Béguez César-Steinbrinck Doença de Chédiak-Higashi Síndrome de Chédiak-Steinbrinck-Higashi Anomalia de Chédiak-Steinbrinck

Distúrbio autossômico recessivo do tráfego vesicular, que resulta em organelas gigantes, incluindo melanossomas, grânulos leucocitários e grânulos plaquetários densos
Cabelos prateados, diluição pigmentar difusa leve (geralmente com uma mistura de hiper e hipopigmentação em locais ex postos ao sol) e um grau variável de fotofobia e nistagmo
Infecções piogênicas recorrentes e diátese hemorrágica leve
Uma “ fase acelerada” com pancitopenia e organomegalia em decorrência de infiltração linfo-histiocítica, que é fatal sem o transplante de células-tronco hematopoéticas
Deterioração neurológica progressiva nos sobreviventes
Epidemiologia
A síndrome de Chédiak-Higashi (CHS) é uma rara doença autossômica recessiva, reportada mais frequentemente em indivíduos com ancestrais do norte da Europa, Espanha, Oriente Médio e Japão25. Também
foram descritos pacientes com descendentes africanos 26.
Patogênese
A CHS representa um distúrbio do transporte vesicular e é causada por mutações no gene LYST (regulador do transporte lisossomal [lysosomal trafficking regulator])27. Muitos pacientes apresentam mutações sem
sentido ou de mudança de estrutura, que resultam em uma proteína incompleta e levam a um fenótipo grave, com progressão para uma “ fase acelerada” linfoproliferativa fatal durante a infância. Mas 10% -15%
apresentam mutações sem sentido, que estão associadas a um fenótipo mais brando e à sobrevida até a vida adulta28.
Os grânulos intracitoplasmáticos gigantes que caracterizam a CHS resultam da fissão/fusão desregulada das organelas relacionadas com o lisossoma, as quais incluem os melanossomas, os grânulos densos
plaquetários e os grânulos citolíticos leucocitários 25. Estes últimos grânulos não podem migrar ou liberar efetivamente suas enzimas perox idativas e proteolíticas, causando a morte defeituosa da célula-alvo. A
localização do antígeno associado ao linfócito T citotóx ico (CTLA-4) nas vesículas aumentadas, em lugar de na superfície celular, pode desempenhar um papel no desenvolvimento da doença linfoproliferativa.
Além disso, a apresentação anormal do antígeno pelas células B e o comprometimento na reparação da membrana plasmática podem contribuir para a patogênese da CHS.
Os pacientes com CHS geralmente apresentam, na infância, diluição pigmentar difusa leve da pele, cabelos e olhos. Em indivíduos com pigmentação constitutiva relativamente escura, áreas de hiperpigmentação
cor de bronze a acinzentadas podem ser evidentes em locais ex postos ao sol, muitas vezes misturadas com máculas hipopigmentadas gutatas. A cor dos cabelos é variável, porém, é característico um brilho
metálico, prateado. O pigmento ocular diminuído pode resultar em fotofobias, nistagmo e estrabismo. No entanto, a acuidade visual usualmente se mostra normal.
As infecções acometem principalmente a pele e o trato respiratório, sendo tipicamente causadas por Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes e Streptococcus pneumoniae. As infecções cutâneas são,
geralmente, piodermites superficiais. Ulcerações cutâneas que lembram pioderma gangrenoso, gengivite e ulceração da mucosa oral também foram descritas. Embora a diátese hemorrágica da CHS seja, em geral,
branda, os pacientes podem apresentar a formação de equimoses, petéquias e epistax e facilmente.
Aprox imadamente 85% dos pacientes com CHS entram em uma “ fase acelerada” linfoproliferativa, caracterizada por pancitopenia e infiltração linfo-histiocitária do fígado, baço, linfonodos, mucosa oral e de
outros órgãos internos. Essa “ síndrome hemofagocítica” resulta da ativação descontrolada das células T e dos macrófagos, possivelmente associada à infecção por VEB, causando, normalmente, a morte, por volta
dos 10 anos de idade (usualmente por infecção ou hemorragia avassaladora), a menos que se realize o transplante de células-tronco hematopoéticas.
Os pacientes com CHS que sobrevivem à primeira década de vida sofrem deterioração neurológica progressiva, com inépcia, marcha anormal e parestesias. As neuropatias periféricas e cranianas, a degeneração
espinocerebelar, o parkinsonismo e a demência podem manifestar-se nos pacientes adultos que foram tratados com transplante de células-tronco hematopoéticas quando crianças, bem como naqueles com a
doença em outra forma branda.
Patologia
O cabelo prateado dos pacientes com CHS é caracterizado, do ponto de vista microscópico, por agrupamentos de melanina (Fig. 60.5), e os melanossomas gigantes podem estar evidentes dentro dos melanócitos
nas amostras de biopsia cutânea. Um esfregaço de sangue periférico demonstrando grânulos anormalmente grandes, na área perinuclear dos granulócitos, pode ajudar no estabelecimento do diagnóstico. Os
defeitos imunológicos na CHS incluem a neutropenia, quimiotax ia leucocitária diminuída, citotox icidade celular dependente de anticorpo comprometida, atividade reduzida das células T reguladoras e citotóx icas e
função acentuadamente diminuída da célula natural killer (NK).
FIGURA 60.5 Síndrome de Chédiak-Higashi.

O ex ame sob microscópio óptico do pelo mostra pequenos agrupamentos de melanina regularmente espaçados nos pacientes com síndrome de Chédiak-Higashi.
As manifestações da CHS e os três tipos de síndrome de Griscelli (SC) - outro distúrbio autossômico recessivo, que pode se apresentar com disfunção imune e cabelos prateados (mas com um padrão diferente de
agrupamento de pigmento) -, são comparados na Tabela 60.4 (Cap. 66). Embora os leucócitos tenham uma aparência normal na GS, pode ser observada a hipogamaglobulinemia. A síndrome de Hermansky-Pudlak
do tipo 2 (mutações AP3B1) pode se manifestar com infecções recorrentes devido à neutropenia e à função anormal da célula T citotóx ica, bem como à diátese hemorrágica e à diluição pigmentar difusa, mas não
devido aos cabelos prateados. A síndrome trico-hepato-entérica (diarreia fenotípica da infância) – um distúrbio autossômico recessivo causado por mutações no gene no domínio de repetição do tetratricopeptídeo de
gene 37 (TTC37) – pode apresentar a diluição difusa da pele e cabelos, imunodeficiência e anormalidades plaquetárias. Diferentemente da CHS, é também caracterizada por cabelos quebradiços com tricorrex e
nodosa, diarreia intratável durante a infância, doença hepática primária, dismorfismo facial e defeitos cardíacos. Outros distúrbios hereditários que se caracterizam por linfoproliferação decorrente de disfunção imune
são apresentados na Tabela 60.5.
Tabela 60.4
Car acter ísticas da síndr ome de Chédiak-Higashi (CHS) e da síndr ome de Gr iscelli (GS).
Esta última é causada pela fixação defeituosa de or ganelas no citoesqueleto de actina (Cap. 64). SNC, sistema ner voso centr al.
*A síndrome de Elejalde (doença melanolisossomal neuroectodérmica), que se apresenta com características pigmentares de GS somadas à disfunção neurológica grave, provavelmente representa uma variante da
GS1. A síndrome de Elejalde não está associada à imunodeficiência. Uma forma de GS com manifestações limitadas à pele e cabelos pode resultar da deleção de MYO5A F-ex on, que é ex pressa apenas nos
melanócitos.
†Normalmente acompanhada por hiperpigmentação ± máculas hipopigmentadas gutatas em locais acrais e ex postos ao sol.
‡Pode desenvolver sintomas neurológicos secundários à síndrome hemofagocítica da fase acelerada.

Tabela 60.5
Distúr bios her dados car acter izados por linfopr olifer ação decor r ente de desr egulação imune.
As síndr omes hemofagocíticas r esultam da ativação descontr olada das células T e dos macr ófagos, manifestando-se com febr e, pancitopenia, hepatoesplenomegalia (HSM) e linfadenopatia
(LAN) (devido à infiltr ação linfo-histiocítica), hiper tr iglicer idemia e hipofibr inogenemia. AD, autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva; LTC, linfócitos T citotóxicos; Her, her ança; LE,
lúpus er itematoso; NK, natur al killer ; XR, r ecessivo ligado ao X.
Tratamento
O transplante de células-tronco hematopoéticas pode reverter a imunodeficiência da CHS e prevenir, ou – após imunoquimioterapia com etoposídeo, corticosteroides e ciclosporina – anular a fase acelerada
linfoproliferativa. Entretanto, ele não tem efeito sobre a alteração pigmentar e não impede a degeneração neurológica. O tratamento da CHS é, de outro modo, basicamente de suporte, com administração de
antibióticos profiláticos para prevenir infecções recorrentes.
Distúrbios do complemento
A deficiência ou disfunção dos componentes iniciais do complemento aumenta a suscetibilidade a infecções piogênicas, causadas por bactérias encapsuladas e doenças autoimunes,
especialmente o lúpus eritematoso sistêmico
A deficiência dos componentes finais do complemento traz um risco bastante aumentado de infecções por Neisseria
Introdução
O sistema do complemento representa um efeito importante da resposta imune inata (Cap. 4) Uma cascata enzimática de ativação do complemento pode ser desencadeada por três vias distintas: clássica,
alternativa e lectina (Fig. 60.6). Além de seus papéis na morte de patógenos microbianos, as proteínas do complemento (Tabela 60.6) servem como reguladoras de várias funções imunes humorais e celulares. Em
consequência disso, as manifestações clínicas da deficiência de complemento incluem as doenças autoimunes, bem como a suscetibilidade aumentada à infecção29.
Tabela 60.6
Complexos e pr odutos de clivagem do complemento. Azul-escur o, via clássica (VC); azul médio, VC e via da lectina; amar elo, via alter nativa (VA); ver de, as tr ês vias. As anafilatoxinas são
mediador es inflamatór ios que aumentam a per meabilidade vascular e pr ovocam a desgr anulação do mastócito. A opsonização r epr esenta a ligação de uma pr oteína na super fície do
patógeno, visando dir ecioná-lo par a a destr uição. Her de C1, inibidor da C1 ester ase; CS, complexo solúvel.
FIGURA 60.6 Os principais componentes e as ações efetoras do complemento.
O C3b ligado à C3 convertase liga-se ao C5, permitindo que a C3 convertase produza o C5b, que se associa à membrana bacteriana e deflagra os eventos posteriores. MBL,
lectina ligadora de manose; MASP, serina protease associada a MBL. Copyright © 2005 de Immunobiology por Charles A. Janeway e colaboradores. Adaptada com permissão
de Garland Science/Taylor & Francis Books, Inc.
Epidemiologia
A deficiência de C2 representa o distúrbio hereditário do complemento mais comum29. A deficiência homozigótica de C2 acontece em aprox imadamente 1 : 20.000 indivíduos, e 1% -2% da população apresentam a
forma heterozigótica. As deficiências homozigóticas de C1q, C1r, C1s e C4 são raras. Manifestam-se, porém, em indivíduos afetados com doença autoimune mais frequentemente do que naqueles com deficiência
homozigótica de C2. Usualmente, os heterozigotos produzem proteína suficiente para garantir sua função e, em geral, são assintomáticos, de tal modo que a maioria dos distúrbios do complemento é herdada como
traços autossômicos recessivos. Uma ex ceção é o angioedema hereditário (HAE), uma doença autossômica dominante decorrente da deficiência ou da disfunção do inibidor C1 (Cap. 18).
Em contraste com a baix a prevalência das deficiências nos componentes da via clássica do complemento, entre 5 e 10% da população são homozigotos ou heterozigotos compostos para os alelos, que causam
uma ausência de lectina de ligação de manose (MBL) funcional, o principal fator de reconhecimento da via da lectina da ativação do complemento30. Embora a penetrância clínica da deficiência de MBL seja baix a,
ela pode ter um impacto substancial sobre a imunidade e a autoimunidade no nível da população. Além disso, aprox imadamente 1 : 10.000 indivíduos apresentam uma deficiência homozigótica na protease sérica,
associada à MBL (MASP), que funciona nessa via.
Patogênese
A deficiência de C2 pode ser resultado de um defeito na síntese (tipo 1) ou na secreção (tipo 2) de proteína. Os defeitos que envolvem os componentes iniciais da via clássica do complemento (C1, C4, C2)
manifestam-se com um risco aumentado de distúrbios autoimunes, em especial o lúpus eritematoso sistêmico (LES) (Tabela 60.7). Os genes que codificam esses componentes do complemento, incluindo quatro
genes altamente polimórficos para o C4 (dois cada para C4A e C4B), estão localizados na região HLA no cromossoma 6. Alelos nulos em C4 foram relacionados ao LES, e o gene C4A é deletado no haplótipo
estendido caucasoide (HLA-A1, B8, DR3), que está fortemente associado ao LES.
Tabela 60.7
Distúr bios do complemento.
Salvo indicação em contr ár io, os indivíduos afetados ger almente têm defeitos bialélicos. Infecções piogênicas causadas por or ganismos encapsulados (ex. Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae e Streptococcus pyogenes) em indivíduos com deficiências de complemento na via clássica não são tão fr equentes como as infecções por Neisser ia naqueles com
deficiências de complemento do complexo de ataque da membr ana. CREST: calcinose, fenômeno de Raynaud, dismotilidade esofágica, escler odactilia, telangiectasias; LED, lúpus er itematoso
discoide; GN, glomer ulonefr ite; HSM, hepatoesplenomegalia; PHS, púr pur a de Henoch-Schönlein; SHU, síndr ome hemolítico-ur êmica; DII, doença intestinal inflamatór ia; INH, inibidor ; AIJ,
ar tr ite idiopática juvenil; MBL, lectina de ligação da manose; MASP, pr otease sér ica associada à MBL; PPK, quer atoder mia palmoplantar ; LECS, lúpus er itematoso cutâneo subagudo; LES,
lúpus er itematoso sistêmico.
*Hierarquia do risco de LES com mutações homozigóticas: C1q (∼90% ) > C1r/s > C4 > C2 (∼10–20% ).
†Mais comum das deficiências do complemento homozigótico.
‡Especialmente em meninas heterozigóticas.
§Penetrância bastante baix a.
¶ Recessiva ligada ao X.
Adaptada com permissão de Schachner L, Hansen R, eds. Dermatologia Pediátrica, 4a edição. Londres: Mosby, 2011.
A patogênese do LES, no quadro da deficiência de complemento, também pode estar relacionada ao clearance fisiológico comprometido das células apoptóticas que contêm o autoantígeno31. Os queratinócitos
epidérmicos que sofrem apoptose induzida pela UVB demonstram preferencialmente autoantígenos, como Ro, em bolhas da membrana plasmática. A ligação de C1q às bolhas resulta na ativação da via clássica do
complemento e na remoção das células apoptóticas pelos fagócitos. Na ausência de C1q, os autoanticorpos têm a oportunidade de ligarem-se ao Ro, à ativação das células B e T e à perda da tolerância imune. O
clearance diminuído do DNA e dos resíduos apoptóticos induzidos pela MBL pode, da mesma forma, ex plicar a predisposição para o LES associado à deficiência de MBL. Além disso, o sistema complementar pode
aumentar a eliminação das células B autorreativas durante o desenvolvimento do linfócito com a deficiência do complemento, o que causa uma ausência da autotolerância da célula B. Os componentes do
complemento também são importantes no manuseio dos imunocomplex os e na regulação da produção de citocinas (ex . interferons do tipo 1) que podem ter um papel central na patogênese do LES.
A variedade de infecções recorrentes associadas às deficiências do complemento ressalta seu papel central no clearance bacteriano. Os pacientes deficientes dos componentes iniciais do complemento,
principalmente de C2, apresentam suscetibilidade aumentada às infecções por bactérias encapsuladas, especialmente à Str. pneumoniae. A opsonização de bactérias e fungos pode ser ineficaz nos distúrbios da
via clássica devido à formação lenta e inadequada de C3b. Contudo, como as vias alternativa e de lectina podem desviar-se dos componentes clássicos iniciais para fazer interseção com a cascata no nível de C3
(Tabela 60.6 e Fig. 60.6), estas deficiências geralmente não levam a infecções avassaladoras. As deficiências de C5 resultam em produção comprometida de fatores quimiotáx icos, o que pode resultar na função
inadequada do neutrófilo. Indivíduos com deficiências em C5 a C9 (complex o de ataque à membrana), properdina e fator D desenvolvem recorrentes infecções por Neisseria na adolescência. Isso ressalta a
importância do complex o MAC bactericida e da via alternativa do complemento (que requer a properdina e o fator D) na destruição desses organismos. Entretanto, como a falta de atividade lítica limita a liberação de
produtos bacterianos (ex . lipopolissacarídeo) que estimulam uma resposta prejudicial de citocinas, a mortalidade das infecções meningocócicas em pacientes com deficiência de MAC é, na verdade, menor do que
em indivíduos imunocompetentes. Em contrapartida, pacientes com properdina ou deficiência de fator D são incapazes de erradicar a Neisseria por meio de opsonofagocitose e apresentam doença grave, quase
sempre fatal.
Indivíduos com deficiências homozigóticas dos componentes iniciais da via clássica do complemento (C1, C4, C2) têm um risco de desenvolver LES que varia de >90% para C1q, até 10-20% para C2. Entre
aqueles com deficiência de C2, as características do lúpus eritematoso – especialmente fotossensibilidade e lúpus eritematoso cutâneo subagudo – são mais comuns em mulheres, com idade de início desde a
primeira infância até a idade adulta (média de 30 anos). Outras manifestações do LES associado à deficiência de C2 são apresentadas na Tabela 60.8. O LES, em caso de deficiência de C1q/r/s ou C4, geralmente
se desenvolve durante a infância, afeta meninos e meninas igualmente e é frequentemente associado à doença renal e queratoses palmoplantares, bem como fotossensibilidade. Outros distúrbios autoimunes e/ou
inflamatórios suscetíveis à infecção associada a deficiências do complemento são listados na Tabela 60.7. A deficiência de C2 pode coex istir com a imunodeficiência variável comum, e o desenvolvimento da
doença de Hodgkin tem sido ocasionalmente relatado.
Tabela 60.8
Car acter ísticas do lúpus er itematoso sistêmico (LES) na deficiência de C2.
As manifestações menos fr equentes incluem a vasculite do sistema ner voso centr al, pleur ite, per icar dite, fenômeno de Raynaud, tr ombocitopenia, anticor pos anti-Sm ou anti-RNP,
imunocomplexos cir culantes e uma RPR positiva. LECA, lúpus er itematoso cutâneo agudo; LED, lúpus er itematoso discoide; LECS, lúpus er itematoso cutâneo subagudo.
*Manifestações cutâneas mais comuns.

Adaptada com permissão de Schachner L, Hansen R, eds. Dermatologia Pediátrica, 4a edição. Londres: Mosby, 2011.
A deficiência de MBL pode conferir risco aumentado de infecções respiratórias agudas em crianças com 6-18 meses de idade, que não possuem mais os anticorpos maternos, mas ainda não são capazes de
montar uma resposta de anticorpos eficiente para os antígenos carboidratados das bactérias encapsuladas 30. Vários estudos mostraram que a deficiência de MBL está associada a um risco maior de
desenvolvimento do LES, ou dermatomiosite, e de uma maior incidência de infecções no contex to de terapia imunossupressora.
Patologia
O complemento hemolítico total (CH50) é bastante diminuído ou é indetectável nas deficiências do complemento diferentes do angioedema hereditário. O teste lítico da via alternativa (AP50) pode ser usado para
rastrear as deficiências nos componentes desta via, embora seja menos sensível que o CH50. Ensaios de imunoprecipitação (ex . imunodifusão radial ou ELISA) podem determinar os níveis de componentes do
complemento específico e MBL32, e estudos funcionais de componentes individuais podem ser informativos quando os níveis de antígeno são normais.
Os componentes do complemento podem ser alvos específicos das respostas autoimunes. Por ex emplo: os anticorpos anti-C1q são encontrados em 30% -50% dos pacientes com LES (frequentemente com
envolvimento renal) e em quase todos aqueles com vasculite urticariforme hipocomplementêmica. O “ fenótipo de Leiner” de dermatite esfoliativa, déficit de crescimento, diarreia crônica e infecções recorrentes
foram observados em lactentes com deficiência de C3 ou C5, ou disfunção de C5. Essa variedade de achados, no entanto, também pode se desenvolver em pacientes com outros distúrbios, como
agamaglobulinemia ligada ao X, síndrome da hiper-IgE e imunodeficiência combinada grave. Os baix os níveis de complemento relacionados às infecções bacterianas e virais também devem ser diferenciados das
deficiências de complemento primárias.
Tratamento
A terapia conservadora é frequentemente efetiva para os pacientes com manifestações autoimunes da deficiência de complemento. O uso de corticosteroides tópicos e a proteção solar podem ser suficientes para
tratar o lúpus eritematoso cutâneo nesses indivíduos. Medicamentos antimaláricos, corticosteroides sistêmicos e outros medicamentos imunossupressores normalmente são necessários nos casos mais graves,
com risco aumentado de infecções nos pacientes com deficiências de complemento. O uso de transfusões de plasma para repor os componentes deficientes pode, na realidade, ativar a cascata e acelerar a
deposição de imunocomplex o. As infecções devem ser tratadas com antibioticoterapia precoce e agressiva.
Doença granulomatosa crônica

Sinônimos
Distúrbio granulomatoso crônico Síndrome de Bridges-Good Síndrome de Quie

Incapacidade de destruir microrganismos intracelulares por meio da geração de metabólitos ox idativos
Herança recessiva ligada ao X ou autossômica recessiva
Pneumonias recorrentes e infecções cutâneas, linfadenopatia e hepatoesplenomegalia
Os pacientes desenvolvem granulomas como um esforço compensatório para confinar organismos
Introdução
A doença granulomatosa crônica (CGD) é um grupo de distúrbios caracterizado por infecções graves e recorrentes, que decorrem da incapacidade dos leucócitos de, ao produzirem metabólitos ox idativos, destruir
bactérias e fungos fagocitados. A atividade do complex o nicotinamida dinucleotídeo fosfato (NADPH) ox idase é reduzida em todas as formas da CGD.
Epidemiologia
A incidência de CGD é de aprox imadamente 1 : 200.000 nascidos vivos 33,34. Noventa por cento dos pacientes são meninos. Aprox imadamente três quartos dos casos apresentam transmissão recessiva ligada ao
X, enquanto o restante é autossômico recessivo.
Patogênese
Os defeitos na CGD envolvem quatro subunidades da NADOH ox idase do fagócito: gp91phox (fagócito ox idase) e p22pho, ligados à membrana, e p47phox , p67phox e p40phox citoplasmáticos (Tabela 60.9). O
fracasso da morte bacteriana, que caracteriza a CGD, resulta da incapacidade do sistema NADPH ox idase de gerar espécies reativas de ox igênio (ROS) tóx icas, rapidamente, ao transferir elétrons do NADPH para o
O2 molecular, depois da fagocitose de um patógeno (o que se chama de “ surto respiratório” ). Independentemente do gene afetado em pacientes com CGD, a atividade residual da NADPH ox idase e a consequente
capacidade de gerar ROS estão associadas a doença menos grave e maior sobrevida35.
Tabela 60.9
Defeitos genéticos que afetam componentes da NADPH oxidase do fagócito.
CGD, doença gr anulomatosa cr ônica; FCN, fator citosólico de neutr ófilos; RhoGDI, inibidor de dissociação da Rho GDP.
*Também ex erce um papel na dinâmica do citoesqueleto de actina, adesão dependente de integrina e migração de neutrófilos; Tabela 60.12.
A atividade da NADPH ox idase resulta da ativação de proteases antimicrobianas dentro do fagossoma e da formação de “ armadilhas ex tracelulares neutrofílicas” microbicidas (NETs)36,37. Além de matar e
degradar microrganismos, as ROS produzidas pelo sistema NADPH ox idase têm papéis na indução da apoptose de neutrófilos – que previne o dano tecidual nos locais de inflamação – e na regulação da síntese de
citocinas. Modelos animais de CGD mostraram que a falta de ROS causa inflamação ex cessiva por meio da diminuição da atividade reguladora das células T, atividade desenfreada de células γ/δ e produção
aumentada de citocinas, como IL-8 e IL-17. A maior atividade de inflamassomas, causadora da produção de IL-1β, também foi identificada em células de pacientes com CGD.
A pele, a área perineal, os linfonodos e os pulmões são os locais afetados com maior frequência pela CGD. Em geral, a forma ligada ao X tende a ser mais grave do que as formas autossômicas recessivas, com
idade média mais jovem no diagnóstico (3 anos versus 8 anos)33. Os organismos que comumente provocam as infecções em pacientes com CGD estão listados na Tabela 60.10. Muitos portadores de CGD não
apresentam suscetibilidade aumentada às infecções.
Tabela 60.10
Or ganismos que causam infecções em pacientes com doença gr anulomatosa cr ônica.
*Causa mais comum de infecções cutâneas, abscessos e adenite supurativa.
†Causa mais comum de osteomielite. Também uma causa frequente de abscessos cutâneos e úlceras.
‡Causa mais comum de pneumonia.
As manifestações mais precoces da CGD são, em geral, infecções estafilocócicas da pele ao redor dos ouvidos e nariz, as quais podem começar no período neonatal e progredir para a dermatite purulenta
ex tensa, com linfadenopatia regional durante a infância. Abscessos cutâneos ocorrem em 40% dos pacientes, geralmente em decorrência do S. aureus, mas, também, causados por infecção por Serratia
marcescens, que também pode apresentar grandes úlceras cutâneas de má cicatrização38. As reações inflamatórias purulentas podem desenvolver-se em locais de trauma cutâneo menor, ou naqueles de drenagem
de linfonodos regionais; a cura se reflete na cicatrização lenta. Os granulomas cutâneos, muitas vezes nodulares e necróticos, ocorrem menos amiúde do que as infecções. Também foram descritas a dermatite
seborreica, foliculite do couro cabeludo, lesões cutâneas semelhantes ao lúpus eritematoso cutâneo agudo ou crônico (Fig. 60.7; principalmente lesões discoides), síndrome de Sweet e úlceras, envolvendo a
mucosa oral (assemelhando-se à estomatite aftosa), a área perioral e outros locais cutâneos nos pacientes com CGD. Os portadores de CGD ligada ao X do sex o feminino, ocasionalmente, apresentam lesões
discoides, infiltrado linfocítico de Jessner, fotossensibilidade, fenômeno de Raynaud, estomatite aftosa grave e queilite granulomatosa.
FIGURA 60.7 Lesões da pele semelhantes ao lúpus eritematoso na doença granulomatosa crônica decorrente de deficiência de p47phox .
Uma amostra da biopsia de uma placa anular mostrou achados típicos de lúpus eritematoso cutâneo. Cortesia de Edward Cowen, MD.
Os órgãos ex tracutâneos mais frequentemente envolvidos no CGD são os linfonodos, pulmões, fígado, baço e trato gastrointestinal (Tabela 60.11). A linfadenite supurativa desenvolve-se em metade dos
pacientes, afetando de forma recorrente os linfonodos cervicais e causando formação de abscesso e fístula. Os granulomas dos pulmões, fígado, baço e tratos gastrointestinal e genitourinário ocorrem com maior
frequência do que aqueles da pele. Esses granulomas podem causar a obstrução da saída gástrica ou do trato urinário. Respostas inflamatórias ex cessivas também podem ser causa de deiscência de ferimentos,
pneumonite e apresentações clínicas que mimetizam a doença intestinal inflamatória, sarcoidose, artrite reumatoide e nefropatia de IgA34,39.
Tabela 60.11
Fr equência de sinais e sintomas nos pacientes com doença gr anulomatosa cr ônica.
Patologia
Anormalidades inespecíficas comuns na CGD englobam leucocitose, anemia, VHS elevado, hipergamaglobulinemia, quantidades diminuídas de células T e radiografia anormal do tórax . Os testes cutâneos para
hipersensibilidade do tipo retardada mostram-se normais, assim como os ex ames da fagocitose e quimiotax ia.
Amostras de biopsia, a partir de granulomas cutâneos que se desenvolvem nos pacientes com CGD, demonstram infiltrados histiocíticos associados às células gigantes do corpo estranho e ao acúmulo de
neutrófilos com necrose. As lesões cutâneas semelhantes ao lúpus eritematoso, nos pacientes e portadores de CGD, podem ter aspectos histológicos similares às lesões discoides clássicas, mas estas, por
vezes, carecem de degeneração vacuolar dos queratinócitos basais. O ex ame de imunofluorescência da pele lesional é negativo na maioria dos casos.
O teste de triagem para a CGD é o ensaio de redução do nitroazul de tetrazólio (NBT). O NBT é amarelo em sua forma ox idada solúvel. Quando reduzido, o corante se precipita e fica azul (precipitado de
formazan). Apenas 5 a 10% dos leucócitos dos pacientes com CGD são capazes de reduzir o NBT durante a fagocitose, em comparação com 80 a 90% dos leucócitos dos indivíduos não afetados e,
aprox imadamente, 50% dos leucócitos de portadores de CGD ligada ao X. Os ensaios de redução do ferricitocromo c e da di-hidrorrodamina 123 são mais ex atos e quantitativos na medição do surto respiratório,
podendo ser realizados para verificar o diagnóstico de CGD40. A análise por imunoblot pode demonstrar a carência das proteínas gp91phox e p22phox . No entanto, o sequenciamento do gene ainda deve ser feito
para determinar qual gene está afetado, pois as mutações resultantes na ausência de uma proteína causam ausência da outra. A falta da proteína p47phox , p67phox ou p40phox por análise de imunoblot indica o
gene afetado.
Os ex ames laboratoriais permitem a diferenciação da CGD de outros distúrbios de imunodeficiência caracterizados por suscetibilidade aumentada às infecções bacterianas. Distúrbios adicionais herdados dos
fagócitos estão listados na Tabela 60.12.
Tabela 60.12
Outr os defeitos her dados dos fagócitos.
Ver texto e Tabelas 60.4 e 60.9 par a a síndr ome de Chédiak-Higashi e par a a doença gr anulomatosa cr ônica. AD, autossômico dominante; LMA, leucemia mieloide aguda; AR, autossômico
r ecessivo; BCG, bacilo de Calmette-Guér in; IFN, inter fer on; IL, inter leucina; Her, her ança; MAP, pr oteína cinase 1 ativada por mitógeno; SMD, síndr ome mielodisplásica; LFA-1, antígeno 1
associado à função do linfócito; WASP, pr oteína da síndr ome de Wiskott-Aldr ich; XR, r ecessivo ligado ao X.
*Mutações de ganho de função em STAT1 prejudicam a imunidade de IL-17 e causam candidíase mucocutânea crônica. Defeitos em STAT3 subjacentes à síndrome da hiper-IgE AD (ver tex to) e defeitos na STAT5B
(envolvidos em na sinalização de IL-12 do receptor do hormônio do crescimento) causam uma síndrome AR de insensibilidade ao hormônio do crescimento, diminuição de células T reguladoras CD4+/CD25+,
infecções virais e dermatite eczematosa.
**Infecções por BCG disseminadas também têm sido associadas a mutações no gene 8 do fator regulador de interferon (IRF8; herança AD ou AR), que prejudicam o desenvolvimento de monócitos e células
dendríticas. Além disso, uma deficiência em células B e natural killer, bem como em monócitos e células dendríticas, causada por mutações heterozigóticas no gene GATA2 (que codifica um fator de transcrição
ex presso em células hematopoéticas), está associada à suscetibilidade a infecções micobacterianas e predisposição à leucemia/mielodisplasia.
Tratamento
O uso de antibióticos reduziu acentuadamente os índices de morbidade e mortalidade da CGD. Embora as infecções cutâneas e nodais sejam, muitas vezes, facilmente perceptíveis, focos localizados de infecção
interna (que pode ou não estar associada à febre) podem ser de difícil detecção. A avaliação periódica dos pulmões, fígado e ossos por meio de radiografias de rotina, ultrassonografias ou TC, RM, tomografia com
emissão de pósitron (PET) e cintilografias ósseas, comumente, revela focos de inflamação ocultos. As culturas devem ser realizadas para identificar o agente infeccioso, e procedimentos invasivos podem ser
necessários para obter as amostras teciduais adequadas. Enquanto aguardam os resultados da cultura ou nas situações em que não se possa obter material do local afetado, os pacientes com evidências de
infecção devem ser tratados de forma empírica, com antibióticos parenterais de largo espectro que cubram o S. aureus, bem como bactérias Gram-negativas. A terapia intravenosa deve prosseguir por um tempo
mínimo de 10 a 14 dias, seguida por uma série de várias semanas de antibiótico oral. As intervenções cirúrgicas, como o desbridamento, irrigação e drenagem prolongada, são importantes para tratar as infecções
mais profundas.
A profilax ia crônica com sulfametox azol-trimetoprima mostrou diminuir a incidência de infecção bacteriana nos pacientes com CGD sem aumentar a incidência de infecções fúngicas. A tax a de infecções por
Aspergillus foi reduzida pela profilax ia com itraconazol 41. Pacientes com CGD têm apresentado melhora clínica após a administração de interferon-γ, que, provavelmente, aumenta vias antimicrobianas
independentes de ox idantes. As transfusões de leucócitos foram utilizadas para infecções rapidamente progressivas com risco de morte. As séries curtas de corticosteroides também foram valiosas para pacientes
com granulomas obstrutivos dos tratos broncopulmonar, gastrointestinal ou genitourinário31.
O transplante de células-tronco hematopoéticas representa um tratamento potencialmente curativo para a CGD, e seu uso para essa condição tem aumentado nos últimos anos. Embora os pacientes mais jovens
sem infecção no momento do transplante tenham melhores resultados (sobrevida >90 a 95% ), o uso de regimes de condicionamento de intensidade reduzida permitiu que adultos de alto risco, com infecções
fúngicas recalcitrantes fossem transplantados com êx ito. Em crianças com histórico de infecções recorrentes graves ou doença inflamatória dependente de corticosteroides, especialmente aquelas que têm um
membro familiar HLA idêntico, o transplante deve ser considerado antes que ocorra lesão orgânica irreversível.
A terapia genética foi inicialmente realizada em cinco adultos com deficiência na forma p47phox da CGD, e uma única infusão de células-tronco de sangue periférico CD34+ transduzidas ocasionou níveis
máx imos de granulócitos corrigidos em 3 - 6 semanas, com persistência por até 6 meses 42. Mais recentemente, dois homens jovens com CGD recessiva ligada ao X foram tratados com condicionamento não
mieloablativo prévio à infusão de células-tronco de sangue periférico CD34+, transduzidas ex vivo com um vetor retroviral ex pressando a gp91phox . Houve uma enx ertia sustentada de fagócitos funcionalmente
corretos. No entanto, após a resolução inicial das infecções, o transgene foi silenciado devido à metilação do promotor viral em ambos os pacientes e, dentro de 3 anos, estes desenvolveram mielodisplasia com
monossomia 7 como resultado da ativação insercional do local de integração viral ecotrópica 1 (EVI1)43.
Os estudos citométricos com di-hidrorrodamina 123 podem ser utilizados na determinação do estado de portador de irmãs e de outros familiares femininos de pacientes com CGD ligada ao X, o que é importante
para o aconselhamento genético antes da gravidez. O diagnóstico pré-natal da CGD também é possível.
Síndromes da hiperimunoglobulina E
Sinônimos
Síndromes da hiper-IgE Síndrome de Job Síndrome de Buckley

A forma clássica é um distúrbio autossômico dominante, caracterizado por níveis ex tremamente elevados de imunoglobulina E
Infecções recorrentes da pele (particularmente “ abscessos frios” ) e do trato sinopulmonar com S. aureus e, especialmente durante a infância, C. albicans
Uma erupção papulopustulosa neonatal é seguida por dermatite grave similar à atópica
Características faciais grosseiras, osteopenia com fraturas, escoliose e anormalidades dentárias
Também ex iste uma forma autossômica recessiva com um espectro mais amplo de complicações infecciosas
Introdução
A síndrome da hiperimunoglobulina E (HIES) é caracterizada por infecções sinopulmonares e cutâneas recorrentes, dermatite que começa na lactância ou na primeira infância e níveis ex tremamente elevados de
IgE44. A síndrome de Job é um subgrupo da HIES originalmente descrito em pacientes do sex o feminino de pele clara, cabelos ruivos e articulações hiperex tensíveis, bem como com as manifestações típicas da
HIES.
Epidemiologia
A forma clássica da HIES é herdada de maneira autossômica dominante, com ex pressividade variável. Muitos pacientes mostram fenótipo parcial. Formas autossômicas recessivas clinicamente distintas da HIES
(AR-HIES) também têm sido descritas 45-47.
Patogênese
Recentemente, demonstrou-se que mutações heterozigóticas no gene codificador do transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (signal transducer and activator of transcription 3 [STAT3]) causam a HIES
autossômica dominante48,49. Os sinais de citocina são transduzidos por diferentes combinações de cinases de Janus (JAKs) associadas ao receptor e a proteínas STAT. Após fosforilação pelas JAKs, as últimas
dimerizam, translocam-se para o núcleo e ativam os genes-alvo. A susceptibilidade a infecções bacterianas e por Candida na HIES reflete os papéis das citocinas dependentes de STAT3 (ex . IL-6, IL-21, IL-23) na
diferenciação de células T CD4+, que produzem IL-17 (o que ajuda na defesa contra esses organismos)50. Uma falta de estimulação da produção de β-defensina por IL-22 (que é produzida por células Th17 e sinais
por meio da STAT3) pode contribuir para o desenvolvimento de infecções nas superfícies epiteliais (ex . pele, pulmões) na HIES.
Como a STAT3 é primordial para as vias de sinalização para a IL-6 (que promove as respostas de fase aguda e age como um pirogênio) e IL-10 (uma citocina anti-inflamatória), a disfunção da STAT3 pode ex plicar
os “ abscessos frios” e a inflamação destrutiva (ex . no pulmão) que caracterizam a HIES. A geração defeituosa das células dendríticas tolerogênicas induzidas por IL-10 e células T reguladoras induzidas por
FOXP3+ pode contribuir para outras características inflamatórias da HIES, como a dermatite similar à atópica e níveis elevados de IgE51. A STAT3 também inibe a diferenciação de osteoclastos, e a osteoporose
representa uma manifestação da deficiência de STAT3 em camundongos, bem como na HIES. Por último, os leucócitos dos animais com deficiência de STAT3 e pacientes com HIES produzem altos níveis de
interferon-γ e fator de necrose tumoral (TNF)-α, após estímulo com IL-12 e lipopolissacarídeos/interferon-γ, respectivamente, do que os leucócitos de controles não afetados 48,49.
As mutações homozigóticas no gene codificador de tirosina cinase 2 (TYK2), um membro da família da JAK, foram identificadas em um paciente com uma forma de AR-HIES autossômica recessiva,
caracterizada por defeitos nas vias de sinalização para a IL-12 e interferon-α/β (Tabela 60.12), bem como para IL-6 e IL-1052. O paciente apresentou níveis séricos de IgE elevados, dermatite eczematosa e infecções
por bactérias (incluindo Salmonella), microbactérias, fungos e vírus, recorrentemente. Mutações bilélicas no dedicador do gene da proteína 8 citocinese (DOCK8) causam outro tipo de AR-HIES (ver
anteriormente)46,47. Acredita-se que a proteína DOCK8 – um membro da família relacionada à DOCK180 de fatores de troca em nucleotídeo guanina atípica – regule rearranjos do citoesqueleto que assumem papéis
importantes nas funções imunológicas dessa ex pansão das células T e nas respostas dos anticorpos.
A dermatite da HIES compartilha vários aspectos imunopatológicos com a dermatite atópica, incluindo reatividade contra S. aureus, respostas de citocina anormais e níveis elevados de IgE. A ex pressão da IgE
nos pacientes com HIES é ativada ao máx imo e não aumenta ainda mais na administração da IL-4. Em contraste, a IL-4 tem efeito estimulador sobre a produção de IgE, tanto em pacientes com dermatite atópica
quanto em indivíduos normais.
Tipicamente, os pacientes com HIES clássica apresentam, durante o primeiro mês de vida, erupção papulopustular folículo-cêntrica não infecciosa, envolvendo a face, couro cabeludo, pescoço, ax ilas e área das
fraldas 53,54. A candidíase crônica da mucosa oral, áreas periungueais e unhas acontece em aprox imadamente 80% dos pacientes com HIES, podendo representar a manifestação infecciosa inicial durante a
infância.
As infecções cutâneas estafilocócicas incluem placas impetiginosas e fissuras retroauriculares, foliculite, furunculose, abscessos, celulite, linfangite e paroníquia que causa distrofia da unha54. Os abscessos
cutâneos são frequentemente grandes e, frequentemente, envolvem pescoço, couro cabeludo (Fig. 60.8), área periorbital, ax ilas e virilha. Essas lesões são referidas como “ abscessos frios” porque não são
avermelhadas nem dolorosas como aquelas que se desenvolvem em indivíduos saudáveis. Com frequência, os pacientes se mostram afebris ou ex ibem apenas febre baix a. Embora os abscessos tendam a ser
estafilocócicos, muitos pacientes ex ibem infecções cutâneas recorrentes por outros organismos, incluindo Str. pyogenes e C. albicans.
FIGURA 60.8 Síndrome da hiperimunoglobulina E.
Vários “ abscessos frios” eritematosos e ligeiramente purulentos estão evidentes na fronte e no couro cabeludo deste lactente.
A erupção eczematosa da HIES compartilha muitos aspectos clínicos com a dermatite atópica, incluindo prurido intenso, liquenificação e superinfecção estafilocócica54. Ela está quase sempre presente em
crianças pequenas com HIES clássica, mas frequentemente desaparece por volta da adolescência. De forma diferente dos indivíduos com dermatite atópica, os pacientes com HIES comumente não ex ibem rinite
alérgica, asma ou outros sinais cutâneos de atopia.
Embora alguns pacientes com HIES apresentem apenas manifestações cutâneas, muitos também desenvolvem bronquite e pneumonias recorrentes. As infecções pulmonares são comumente causadas por S.
aureus e Haemophilus influenzae, podendo resultar em empiema, bronquiectasia e formação de pneumatocele. As pneumatoceles tendem a persistir e a tornar-se o local de infecções adicionais por organismos
bacterianos ou fúngicos, principalmente Aspergillus. Ocasionalmente se estabelece a hemoptise maciça. A pneumonia por pneumocystis jiroveci também pode ocorrer em lactentes e crianças com HIES. Outros
locais comuns de infecção incluem os ouvidos, a mucosa oral, os seios paranasais e os olhos. Infecções viscerais diferentes de pneumonia são incomuns.
Devido aos defeitos ósseos e aos efeitos deformantes dos abscessos faciais crônicos, os pacientes com HIES desenvolvem agravamento facial progressivo, com pele espessada e pastosa, grandes óstios
foliculares, cicatrizes deprimidas, ampla crista nasal, ex tremidade do nariz larga e carnosa, olhos encovados, fronte proeminente e mandíbula e bochechas desproporcionais. A osteopenia está, com frequência,
presente e associa-se a um risco aumentado de fraturas dos ossos longos, costelas e pelve. Mais da metade dos adolescentes e adultos com HIES sofreu pelo menos três fraturas, geralmente devido a trauma
menor ou não reconhecido. A escoliose acontece em 75% dos pacientes com 16 anos de idade ou mais, e a hiperex tensibilidade das articulações foi relatada em 70% dos pacientes. Aprox imadamente metade dos
indivíduos com HIES tem um palato em ogiva, e anormalidades dentárias associadas à HIES incluem retenção dos dentes primários (devida à incapacidade de reabsorção da raiz) e ausência da erupção dos dentes
secundários. As manifestações adicionais incluem anormalidades cerebrais (ex . malformações de Chiari, infartos lacunares, hiperintensidades focais na substância branca nas sequências de RM ponderadas em
T2) e desenvolvimento de aneurismas da artéria coronária na vida adulta. A HIES está associada a um risco aumentado de linfoma não Hodgkin de células B.
A AR-HIES decorrente de mutações na DOCK8 compartilha alguns aspectos com a HIES clássica, como os níveis de IgE séricos altamente elevados, a eosinofilia periférica, a dermatite eczematosa crônica
(Fig. 60.9A), infecções recorrentes por estafilococos e a Candida na pele (incluindo abscessos frios) e no trato respiratório45-47. No entanto, os pacientes com AR-HIES não apresentam anormalidades esqueléticas
e dentárias ou pneumatoceles. Em vez disso, desenvolvem graves infecções virais oportunistas (ex . verrugas, herpes simples, varicela-zóster e molusco contagioso; Fig. 60.9B) e infecções oportunistas, asma,
alergias resultando em anafilax ia, autoimunidade, vasculite do sistema nervoso central, carcinomas celulares escamosos mucocutâneos e linfomas.
FIGURA 60.9 Síndrome da hiperimunoglobulina E recessiva autossômica E devida à deficiência de DOCK8.
A Dermatite eczematosa generalizada. B Molusco contagioso ex tenso. Cortesia de Edward Cowen, MD.
Patologia
Todos os pacientes com HIES, por definição, têm níveis séricos de IgE policlonal acentuadamente elevados, atingindo, geralmente, um nível máx imo de >2.000 UI/ml e, às vezes, diminuindo durante a vida adulta.
Os pacientes desenvolvem níveis particularmente altos de anticorpos IgE antiestafilocócicos e anti-Candida e, muitas vezes, têm reações imediatas de pápula e rubor a uma variedade de alimentos e alérgenos
ambientais. Muitos indivíduos afetados também apresentam eosinofilia do sangue periférico e do escarro. A imunidade celular é frequentemente anormal, conforme manifestado por alergia no teste cutâneo, e
respostas linfoproliferativas in vitro comprometidas para antígenos específicos. Os níveis séricos de IgG, IgA e IgM são geralmente normais na HIES clássica, assim como subconjuntos de linfócitos. Em
contrapartida, a AR-HIES decorrente de deficiência de DOCK8 apresenta uma imunodeficiência combinada, caracterizada por linfopenia (deficiência de células T CD4+ > células T CD8+ > células B), baix os níveis
de IgM e níveis variáveis de IgG, bem como níveis elevados de IgE e eosinofilia periférica46,47.
A erupção papulopustulosa infantil da HIES é caracterizada histologicamente por foliculite eosinofílica, espongiose eosinofílica e um infiltrado perivascular superficial e profundo com eosinofilia abundante53,54.
Diretrizes diagnósticas para a HIES clássica foram recentemente propostas 55 com critérios que incluem IgE >1.000 UI/ml e uma pontuação ponderada de cinco características clínicas (Tabela 60.13). Essas
características, somadas à falta de células Th17 ou à detecção de uma mutação heterozigótica na STAT3, permitem um diagnóstico provável ou definitivo, respectivamente.
Tabela 60.13
Dir etr izes diagnósticas par a a síndr ome da hiper imunoglobulina E (HIES) decor r ente de mutações em STAT355.
*Nas primeiras 3 semanas de vida.
†Células T CD4+ que produzem IL-17; no sangue periférico por citometria de flux o.
A HIES deve ser diferenciada de uma série de outras doenças que apresentam níveis elevados de IgE e erupção cutânea, como dermatite atópica, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de Netherton, síndrome
de Omenn, síndrome de DiGeorge, síndrome IPEX e DECH. A dermatite atópica e a síndrome de Wiskott-Aldrich são mais facilmente confundidas com a HIES porque apresentam dermatite eczematosa e infecções
estafilocócicas. No entanto, o desenvolvimento de abscessos frios, pneumonia recorrente, dismorfismo facial e osteopenia ajudam a diferenciar a HIES desses distúrbios, e a síndrome de Wiskott-Aldrich pode ser
distinguida por anormalidades plaquetárias associadas. Em um grupo recente de pacientes pediátricos que tinham um nível sérico de IgE >2.000 UI/ml, 69% (48/70) tinham dermatite atópica, e apenas 8% (6/70)
tinham HIES. Nenhuma correlação foi observada entre o nível de IgE e o diagnóstico de HIES56. Os níveis de IgE elevados, a suscetibilidade às infecções piogênicas e a dermatite eczematosa também foram
descritos nos pacientes com deficiência de prolidase, uma condição autossômica recessiva devida às mutações PEPD, que também apresentam úlceras de perna crônicas, dismorfismo facial e retardo mental. Os
pacientes com doença granulomatosa crônica e deficiência de mieloperox idase desenvolvem abscessos bacterianos causados por Candida, mas, tipicamente, não apresentam níveis acentuadamente elevados de
IgE.
Tratamento
O tratamento das complicações infecciosas da HIES inclui incisão e drenagem de abscessos, bem como a administração de antibióticos profilática e terapêutica. Interferon-γ tem demonstrado ajudar a controlar
infecções, e IgIV pode melhorar a dermatite, prevenir infecções e reduzir os níveis de IgE. Como relatado em alguns casos, o tratamento com omalizumabe (um anticorpo monoclonal que tem como alvo a IgE)
melhora a dermatite eczematosa da HIES.
Deficiências de imunoglobulinas
Sinônimos
Agamaglobulinemia ligada ao X Agamaglobulinemia de Bruton Síndrome de Bruton-Gitlin Hipogamaglobulinemia congênita Hipogamaglobulinemia ligada ao X

Agamaglobulinemia
O padrão de herança é recessivo ligado ao X em 90% dos pacientes e autossômico recessivo em 10%
As infecções bacterianas recorrentes começam nos primeiros anos de vida
Imunodeficiência comum variável (CVID)

Grupo heterogêneo de distúrbios com defeitos na imunidade humoral e mediado por células
Pode se manifestar durante a infância ou idade adulta, com início clínico em uma idade média de 30 anos
Gravidade variável das complicações infecciosas e autoimunes
Deficiência seletiva de IgA

Deficiência de imunoglobulina mais comum, porém, usualmente assintomática, com manifestações clínicas em apenas 10 a 15% dos indivíduos afetados
Podem ocorrer infecções sinopulmonares bacterianas e doenças autoimunes
Síndromes da Hiper-IgM
Geralmente têm um padrão de herança recessivo ligado ao X, mas também ex istem formas autossômicas recessivas
Infecções sinopulmonares recorrentes e gastrointestinais, com bactérias piogênicas e organismos oportunistas
Verrugas e ulcerações orais podem se desenvolver
A deficiência de imunoglobulina mais comum é a deficiência de IgA seletiva, encontrada em 1 : 500 pessoas, e apresenta distribuição sex ual igual. A pan-hipogamaglobulinemia tem uma prevalência de 1 :
25.000, com a agamaglobulinemia ligada ao X54 (afetando principalmente os meninos) e a imunodeficiência variável comum57 (CVID; sem predileção sex ual) representando as formas mais frequentes. O início
clínico da CVID (idade média de 30 anos) é tipicamente mais tardio do que o da agamaglobulinemia ligada ao X (frequentemente durante os primeiros anos de vida, após a diminuição dos anticorpos maternos, aos
∼6 meses de idade). Aprox imadamente 15% dos pacientes com CVID têm familiares com deficiência de IgA seletiva. A patogênese e as manifestações clínicas das deficiências de imunoglobulina57-62 são
apresentadas na Figura 60.10 e na Tabela 60.14.
Tabela 60.14
Distúr bios de deficiência pr imár ia de imunoglobulina.
Autossômicos r ecessivos (AR) salvo indicação em contr ár io. AD, autossômico dominante; CAML, ligante de ciclofilina modulador a do cálcio; GI, gastr ointestinal; HSM, hepatoesplenomegalia;
Ig, imunoglobulina; IKBKG, inibidor do estimulador do gene do polipeptídeo leve κ nas células B, cinase γ; LAN, linfadenopatia; MR, r etar do mental; NI, nor mal; PCP, pneumonia por
Pneumocystis jiroveci; LES, lúpus er itematoso sistêmico.
*A preparação das células T também pode ser defeituosa, particularmente nos distúrbios de CD40-CD40L (levando alguns autores a classificar as últimas como subtipos de imunodeficiência combinada grave).
†Grupo heterogêneo de distúrbios com defeitos principalmente na imunidade humoral, mas também que também envolve a imunidade mediada por células. TNFRSF13b é o mais comum dos defeitos genéticos
subjacentes identificados até o momento, respondendo por aprox imadamente 10% da CVID.
‡CD81 é necessária para a ex pressão de CD19, e uma mutação homozigótica do gene CD81 foi relatada em um paciente com hipogamaglobulinemia e vasculite autoimune. Vale ressaltar que uma mutação
homozigótica de perda de função no gene MS4A1, que codifica CD20, pode resultar em infecções sinopulmonares recorrentes, associadas a baix os níveis de IgG, um número total normal de células B, células B de
memória reduzida e respostas de anticorpos independentes das células T deficientes.
§Pacientes sintomáticos muitas vezes desenvolvem o padrão de imunodeficiência da CVID.
¶ Verrugas, hipogamaglobulinemia, infecções e mielocatex ia. O tratamento com plerix afor (AMD 3100), um antagonista de CXCR4, está sob investigação.
FIGURA 60.10 Defeitos moleculares que resultam em deficiências de imunoglobulina e imunodeficiência combinada grave (SCID).
*Também importante para a maturação da célula B nos centros germinativos. **Afeta células T mais do que células B. †Muda da IgM para IgG, IgA ou IgE. AID, citidina-
deaminase induzida por ativação; APRIL, um ligante indutor da proliferação (a proliferation-inducing ligand, em inglês); BAFF(R), fator de ativação da célula B (receptor); BLNK,
proteína de ligação da célula B (liga-se à tirosina cinase de Bruton); CD40L, ligante da CD40; CLP, precursor linfoide comum; CR2, receptor de complemento 2; γ c , cadeia γ
comum; ICOS(L), coestimulador indutível nas células T ativadas (ligante); IκB-α, inibidor da IκB-α; IL, interleucina; IL-7Rα, cadeia α do receptor de IL-7; MHC, principal
complex o de histocompatibilidade; NEMO, modulador essencial de NFκB; NHEJ1, ligação terminal 1 não homóloga; NK, célula natural killer; PC, plasmócito; TACI, agente de
interação do ativador transmembrana e CAML; TAP, transportador associado ao processamento do antígeno; UNG, uracil-DNA-glicosilase; --, timócito duplo-negativo; ++,
timócito duplo-positivo.
FIGURA 60.11 Ulceração oral dolorosa em um paciente com síndrome da hiperimunoglobulinemia M. Reimpressa com a permissão de Schachner L, Hansen R, eds.
Dermatologia Pediátrica, 4a edição. Londres: Mosby, 2011.
FIGURA 60.12 Verrugas perianais recalcitrantes ex tensas em uma criança com síndrome de WHIM. Cortesia de Edward Cowen, MD.
O tratamento da hipogamaglobulinemia é a reposição de anticorpos por IgIV, ou imunoglobulinas subcutâneas, e antibioticoterapia para infecções. Entretanto, a IgIV e outros hemoderivados que contêm IgA devem
ser evitados em indivíduos com deficiência de IgA profunda, que podem desenvolver anticorpos anti-IgA. Há relatos de reações anafiláticas fatais. Os granulomas não infecciosos recidivantes (cutâneos e
ex tracutâneos) nos pacientes com CVID podem responder ao tratamento com inibidores da TNF-α.
As portadoras de agamaglobulinemia ligada ao X do sex o feminino podem ser detectadas por meio do ex ame dos padrões de inativação X da célula B, que mostra a tendência no sentido de células com
inativação do cromossoma X mutado. O diagnóstico pré-natal baseado no DNA é possível quando o defeito genético nos membros da família já foi identificado.
Síndrome IPEX
Distúrbio recessivo ligado ao X devido a mutações no gene FOXP3
Os achados cutâneos incluem uma dermatite eczematosa generalizada durante a infância e uma variedade de condições cutâneas autoimunes
Também apresenta enteropatia e endocrinopatias com etiologias autoimunes
A síndrome IPEX (disfunção imune, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada ao X) é uma doença recessiva ligada ao X, causada por mutações do gene FOXP3 que resultam em desenvolvimento anormal das
células T reguladoras. Normalmente, os indivíduos afetados se apresentam, durante a infância, com diarreia grave, secundária à enteropatia autoimune, e desenvolvem uma variedade de endocrinopatias autoimunes
(ex . diabetes melito tipo 1 de início precoce, tireoidite, citopenias). A maioria dos pacientes com IPEX tem uma dermatite eczematosa generalizada e níveis elevados de IgE durante a primeira infância, e isso é
frequentemente complicado por sepse e superinfecções estafilocócicas. Manifestações cutâneas da IPEX também podem incluir dermatite psoriasiforme, queilite, distrofia ungueal e condições cutâneas autoimunes
como alopecia areata, urticária crônica e penfigoide bolhoso63. Endocrinopatias autoimunes, enteropatia e dermatite eczematosa também foram descritas em pacientes com deficiência da cadeia α (CD25) do
receptor IL-264 (Tabela 60.3). Além disso, um distúrbio autossômico recessivo devido a mutações no gene ADAM17, que codifica a enzima conversora de TNF-α, apresenta uma dermatite psoriasiforme
generalizada, com recrudescimentos pustulares, cabelos quebradiços, infecções da pele estafilocócicas e diarreia crônica64a.
Deficiência de adesão de leucócito

Gengivite e periodontite
Ulcerações necróticas, assemelhando-se clinicamente ao pioderma gangrenoso
Má cicatrização; separação tardia do coto umbilical
Infecções bacterianas e fúngicas potencialmente fatais
Introdução
A deficiência de adesão de leucócito (LAD) compreende três distúrbios autossômicos recessivos que afetam a capacidade dos neutrófilos, monócitos e linfócitos de aderir ao endotélio vascular e migrar até os locais
de infecção e lesão tecidual 65,66.
Patogênese
A adesão leucocitária requer um grupo de integrinas (glicoproteínas da superfície celular) que compartilham uma subunidade β2 de 95 kDa comumente conhecida como CD18. A subunidade β2 pode ligar-se a
diferentes cadeias α para formar três glicoproteínas de superfície celular distintas: (1) o antígeno 1 de função do linfócito (LFA-1; CD11a); (2) o receptor de complemento do tipo 3 (CR3; receptor iC3b; Mac-1) e (3)
p150,95 (receptor de complemento do tipo 4; CD11c). O principal ligante para essas glicoproteínas é a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1), que participa do início e da evolução da inflamação localizada na
pele e em outros tecidos. A LAD-1 é causada por mutações no gene ITGB2, que codifica a CD18, manifestando-se com disfunção de todas as três glicoproteínas. Isso causa o profundo comprometimento da adesão
firme do leucócito no endotélio vascular e da mobilização para locais ex travasculares de inflamação, bem como à quimiotax ia e fagocitose defeituosas de neutrófilos e monócitos.
A LAD-II é decorrente de mutações no gene FUCT1, que codifica um transportador da fucose GDP, necessário para a formação de sialil-Lewis X (o ligante fucosilado para selectinas) na superfície dos
leucócitos 67. Isso provoca um defeito nas etapas iniciais da fix ação e rolagem dos leucócitos sobre a superfície da célula endotelial (por meio da interação do sialil-Lewis X nos leucócitos com a selectina E ou P
nas células endoteliais), que é necessária para direcioná-los aos locais de infecção e inflamação.
A fim de empreender a adesão firme, e, subsequentemente, o ex travasamento a partir da corrente sanguínea, os leucócitos circulantes devem ativar suas integrinas in situ para aumentar rapidamente sua
afinidade e avidez pelos ligantes endoteliais. Pacientes com LAD-III possuem ativação de integrina prejudicada em células hematopoéticas, o que leva a integrinas β1 de leucócito e integrinas β3 de plaqueta, além
de integrinas β2 prejudicadas, como na LAD-1. Ela é causada por mutações de perda de função no gene FERMT3, que codifica a kindlin-3, uma efetora de ativação de integrina em células hematopoéticas 68.
Gengivite com periodontite, que muitas vezes ocasiona perda de dentes, é a manifestação mais comum da LAD. Pequenas lesões na pele podem ex pandir-se rapidamente para formar grandes ulcerações crônicas
(Fig. 60.13), que podem se assemelhar ao pioderma gangrenoso “ queimado” . A má cicatrização de feridas também resulta em cicatrizes atróficas, finas como papel. Um histórico de separação tardia do coto
umbilical representa um indício para o diagnóstico.
FIGURA 60.13 Um menino de 7 anos de idade com deficiência de adesão de leucócito do tipo I foi arranhado por sua irmã, tendo como resultado uma ferida com grande
intervalo, que se curou de maneira deficiente. Reimpressa com permissão de Schachner L, Hansen R, eds. Dermatologia Pediátrica, 4a edição. Londres: Mosby, 2011.
Os pacientes com LAD desenvolvem otite média recorrente, pneumonia e infecções cutâneas causadas por bactérias piogênicas. As últimas frequentemente se apresentam como celulites e abscessos
necróticos, com produção relativamente pequena de material purulento, tipicamente localizados na área perianal ou na face. Também podem ocorrer infecções bacterianas, fúngicas ou virais (menos frequentemente)
potencialmente fatais. Mais de três quartos dos pacientes com LAD-I grave (<1% dos níveis de CD18 normais) morrem dentro dos 5 primeiros anos de vida, ao passo que aprox imadamente metade dos pacientes
com doença moderada (1% -10% dos níveis de CD18 normais) vivem até 30 anos de idade66.
Manifestações clínicas adicionais de LAD-II incluem retardo mental, microcefalia, hipotonia, baix a estatura e fácies distinta67. Pacientes com LAD-III frequentemente apresentam uma tendência ao sangramento,
atraso no desenvolvimento, osteopetrose e hepatoesplenomegalia. Hematopoese dérmica, com uma aparência de “ muffin de blueberry” , secundária à síndrome mielodisplásica, foi descrita em lactentes e crianças
com LAD-III69.
Patologia
Os indivíduos com LAD apresentam neutrofilia acentuada no sangue periférico (5–20 vezes mais do que os níveis normais). Embora as ulcerações cutâneas possam assemelhar-se clinicamente à piodermite
gangrenosa, o ex ame histológico revela relativa pobreza de neutrófilos teciduais. A análise de citometria de flux o revela ex pressão de CD18 de leucócitos acentuadamente diminuída em indivíduos com LAD-I.
Pacientes com LAD-II têm o tipo de glóbulos vermelhos Bombaim devido à falta do antígeno H de grupo sanguíneo, e aqueles com LAD-III têm agregação plaquetária anormal (refletindo a ativação defeituosa da
integrina β3) e anemia (menos comum).
Uma mutação no gene que codifica a Rac2 GTPase, que tem um papel na ativação da NADPH ox idase fagocitária, bem como a adesão dependente de integrina e a migração do neutrófilo, podem causar aspectos
clínicos similares àqueles da LAD no único paciente relatado até o momento, incluindo a separação tardia do coto umbilical, a cicatrização deficiente das feridas, neutrofilia e os abscessos perirretais recorrentes,
com ausência de pus (Tabelas 60.9 e 60.12).
Tratamento
As infecções dos tecidos moles nos pacientes com LAD requerem evoluções prolongadas da terapia antimicrobiana e, em alguns casos, o desbridamento cirúrgico. A higiene dentária meticulosa é importante para
reduzir a gravidade da periodontite. Administração oral de fucose pode melhorar a função imunológica em pacientes com LAD-II67, e há relatos de cicatrização de úlceras crônicas após a administração de IgIV em
um paciente com LAD-I. O transplante de células-tronco hematopoéticas representa a única terapia definitiva para a LAD. É, porém, limitado por complicações infecciosas e DECH. Dois pacientes com LAD-I grave
foram tratados sem condicionamento prévio, com uma infusão de células-tronco hematopoéticas autólogas que tinham sido corrigidas ex vivo, com um vetor retroviral que codifica CD18, mas células CD18+
circulantes persistiram por menos de 2 meses 66. No entanto, a LAD-I canina tem sido tratada de forma bem sucedida com condicionamento não mieloablativo, seguido por infusão de células-tronco hematopoéticas
autólogas transduzidas ex vivo por um vetor de vírus espumoso, que ex pressa CD18 (que tem menor potencial de genotox icidade do que um vetor retroviral). Isso causou reversão completa do fenótipo de LAD, que
foi mantido por mais de 2 anos 70.
Imunodeficiência combinada grave

Sinônimos
Síndrome da imunodeficiência combinada grave (SCID) Síndrome da imunodeficiência mista grave Síndrome de Glanzmann-Riniker Alinfocitose Alinfoplasia tímica

Infecções recorrentes, diarreia e déficit de crescimento dentro dos primeiros 3-6 meses de vida
Risco de DECH, especialmente a partir de hemoderivados não irradiados
Falta de tecido linfoide
Deficiências de células T, B e/ou NK
Introdução
A imunodeficiência combinada grave (SCID) é um grupo heterogêneo de distúrbios que compartilham manifestações clínicas relacionadas com a função defeituosa, tanto da imunidade celular quanto da
humoral 71,72 (Tabela 60.15).
Tabela 60.15
Classificação da imunodeficiência combinada gr ave (SCID).
Hipoplasia car tilagem-cabelo (ver texto) ocasionalmente se apr esenta como SCID com um fenótipo semelhante ao Omenn. DCLRE1C, pr oteína 1C de r epar ação da ligação cr uzada do DNA; CHP,
complexo de histocompatibilidade pr incipal; V(D)J, var iável/diver sidade/junção.
*Duas formas mais comuns, sendo responsáveis por aprox imadamente dois terços dos casos.
†Deficiências de Artemis e do receptor de interleucina 7 também podem levar a um fenótipo da síndrome de Omenn (ver tex to).
‡A atividade de ADA ou PNP defectivo resulta no acúmulo de (desox i)adenosina ou trifosfato de metabólitos deox iguanosina, respectivamente, que são particularmente tóx icas para o desenvolvimento de linfócitos.
A mensuração dos níveis de glóbulos vermelhos de enzimas e/ou metabólitos pode ajudar a estabelecer o diagnóstico.
§Os pacientes são incapazes de produzir a diversidade dos receptores de células B e T, que são necessários para a imunidade adaptativa. Defeitos de Artemis, PRKDC, LIG4 e NHEJ1 causam sensibilidade à
radiação ionizante. Ambas as últimas duas condições estão associadas à microcefalia e fácies, como a de pássaro e fotossensibilidade, e telangiectasias foram descritas em pacientes com síndrome LIG4.
¶ CDI, SCID verdadeira. Com infecções sinopulmonares bacterianas e, na deficiência de punção, granulomas cutâneos. Uma forma mais leve da síndrome do linfócito nu pode resultar de deficiência de proteína de
ligação (tapasina).
Epidemiologia
A SCID ocorre em 1 : 30.000 a 1 : 100.000 nascidos vivos. Três quartos dos pacientes afetados são meninos. Mais de 40% dos casos possuem herança recessiva ligada ao X, muitos decorrentes de defeitos no
gene codificador da cadeia γ (γ c ) comum do receptor de IL-2. O restante é de herança autossômica recessiva. Aprox imadamente 20% dos casos ocorrem devido à deficiência de adenosina deaminase (ADA), e 6%
resultam de mutações JAK3.
Patogênese
Os defeitos moleculares que podem causar fenótipo SCID são apresentados na Figura 60.10 e na Tabela 60.15.
Os lactentes com SCID podem apresentar dermatite disseminada semelhante à seborreica, ou erupções morbiliformes, refletindo frequentemente a DECH maternofetal. As erupções cutâneas também podem
assemelhar-se ao líquen plano, acrodermatite enteropática, histiocitose das células de Langerhans, eritrodermia ictiosiforme e esclerodermia. A dermatite eczematosa ex tensa ou a eritrodermia, frequentemente com
alopecia, pode ocorrer fora do quadro da DECH em lactentes com síndrome de Omenn, a qual também manifesta a hepatoesplenomegalia e a eosinofilia periférica.
Infecções recorrentes, diarreia crônica e o déficit de crescimento ficam evidentes dentro dos primeiros meses de vida. As infecções precoces comuns englobam a candidíase mucocutânea, gastroenterite viral
persistente e as pneumonias, devido a bactérias, vírus ou Pneumocystis jiroveci. As infecções cutâneas são causadas por C. albicans, S. aureus e Str. Pyogenes. Apesar das infecções recorrentes, os pacientes
com SCID carecem tipicamente de brotamentos tonsilares e de tecido linfoide palpável. A SCID, devido à deficiência de ADA, está associada a um risco aumentado de desenvolver dermatofibrossarcomas
protuberantes (frequentemente múltiplos e morfeaformes) durante as primeiras duas décadas de vida72a.
Patologia
Quase todos os pacientes com SCID apresentam profunda deficiência de célula T e contagem de linfócitos absoluta baix a. Os pacientes são adicionalmente classificados pelos resultados da análise separadora de
células ativadas fluorescentes (FACS) como aqueles com ou sem linfócitos B e células NK. As anormalidades laboratoriais observadas nos diferentes tipos de SCID são notadas na Tabela 60.15. Determinadas
formas de SCID mostram nítidas manifestações radiográficas. Por ex emplo, os pacientes com deficiência de ADA demonstram foveamento e acentuação da junção costocondral nas radiografias do tórax . A análise
citométrica do flux o das células mononucleares no sangue periférico, com anticorpos direcionados contra uma determinada proteína que está carente na superfície da célula (ex . γ c ou JAK3), bem como a análise
direta do gene, podem ajudar a estabelecer um diagnóstico específico.
A enx ertia de células T maternas é detectável (ex . com as células T maternas representando ≥ 1% dos leucócitos no sangue periférico) em quase metade dos lactentes com SCID. A presença de células T
maternas é assintomática na maioria dos casos, e um terço dos pacientes apresenta alterações discretas, como descamação e eritema cutâneo, erupção morbiliforme, transaminases hepáticas elevadas e
eosinofilia. As amostras de biopsia cutânea revelam os aspectos histopatológicos da DECH. A DECH maternofetal é tipicamente menos grave do que aquela resultante da inoculação pós-natal dos linfócitos
alogênicos (ex . a partir de transfusões de hemoderivados não irradiados), que pode ser fatal.
A SCID deve ser diferenciada de outros distúrbios de imunodeficiência, principalmente da infecção por HIV. A última é diferenciada por níveis de imunoglobulina normais a aumentados, diminuição relativa nas
células T CD4+ e presença de anticorpos anti-HIV.
Tratamento
Sem intervenção, o resultado para pacientes com SCID é a morte em torno de 1 ano de idade. O diagnóstico precoce da SCID é primordial, preferivelmente antes da administração das vacinas vivas ou de
hemoderivados não irradiados. Um ex ame de sangue para linfopenia de células T foi desenvolvido e, recentemente, implementado em programas pilotos para toda a população, a fim de detectar a SCID em recém-
nascidos nos EUA. Os lactentes com SCID devem ser mantidos em isolamento protetor e monitorados para o desenvolvimento de infecções, as quais devem ser tratadas de maneira agressiva.
O transplante de células-tronco hematopoéticas durante a fase de lactente constitui o tratamento de escolha para a SCID. Como o sistema imune do paciente é incapaz de rejeitar as células transplantadas, a
terapia mieloablativa não se faz necessária. O resultado é a enx ertia das células T e NK doadoras, mas não das células B, em geral. Com um doador irmão HLA idêntico, a reconstituição de células T ocorre
normalmente dentro de 3-4 meses, DECH é incomum e a tax a de sobrevida a longo prazo é de > 90% . O transplante de células-tronco parenterais haploidênticas, que podem ser depletadas de células T pós-tímicas
para reduzir o risco de DECH, muitas vezes ex ige algum condicionamento quimioterápico para facilitar o enx erto e resulta em sobrevida ≤80% . A injeção in utero de células CD34+ haploidênticas também tem sido
usada para tratar a SCID. Com frequência, os pacientes com SCID requerem terapia de reposição de IVIg para a deficiência persistente de células B, após o transplante de células-tronco hematopoéticas, e a função
da célula T pode diminuir com o passar do tempo.
A reposição enzimática por meio da injeção de ADA conjugada ao polietileno glicol pode causar função imune melhorada nas crianças com deficiência de ADA. A terapia genética foi realizada com sucesso em
mais de 50 crianças com SCID ligada ao X ou deficiência de ADA, através da transferência de gene ex vivo, mediada por retrovírus para dentro de células CD34+73,74. Estudos de acompanhamento de 19 desses
pacientes (4 meses-4 anos depois do tratamento) mostraram que os locais de início de transcrição e as regiões de codificação dos genes ativos foram os lugares de integração retroviral preferidos nas células T
circulantes, bem como nas células CD34+ transduzidas pré-infusão. Contudo, nas primeiras células, ∼25% de todas as integrações foram agrupadas em locais comuns, sugerindo a seleção in vivo das células
transduzidas com uma maior capacidade para a enx ertia, sobrevida e proliferação75. Embora a função das células T e NK tenha sido restaurada, pelo menos cinco pacientes com SCID ligada ao X desenvolveram
leucemias de células T (2-6 anos após o tratamento) relacionadas à ativação dos proto-oncogenes, como o LMO2, pelo vetor retroviral 76. Essas complicações levantaram graves preocupações relacionadas à
segurança da terapia genética e levaram a modificações do protocolo e à investigação de condutas alternativas, como vetores por lentivírus e a transferência de gene in situ.
O diagnóstico pré-natal de SCID pode ser realizado por análise do DNA fetal em famílias com um defeito genético conhecido. Ensaios de ADA e ex ame de inativação do cromossoma X materno também podem
ser utilizados para tipos específicos de SCID.
Síndrome de Wiskott–Aldrich
S i n ô n i m o s:
Síndrome de Wiskott-Aldrich-Huntley Síndrome de eczema-trombocitopenia-imunodeficiência

Distúrbio de imunodeficiência recessiva ligada ao X, caracterizado pela tríade clássica de dermatite similar à atópica, tendência a sangramento devido à microtrombocitopenia e infecções
sinopulmonares recorrentes
O início das infecções bacterianas ocorre no início da vida, com posterior desenvolvimento de infecções virais e infecções por Pneumocystis
Hepatoesplenomegalia, linfadenopatia e doenças autoimunes muitas vezes desenvolvem-se
Os linfomas ocorrem em, aprox imadamente, um quarto dos sobreviventes
Introdução
A síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) é caracterizada por infecções piogênicas recorrentes, sangramento devido à trombocitopenia e à disfunção plaquetária e dermatite eczematosa recalcitrante77. A tríade completa
desenvolve-se na minoria dos pacientes, com anormalidades plaquetárias representando a característica mais constante.
Epidemiologia
A maioria dos pacientes com esta imunodeficiência recessiva ligada ao X é composta por meninos, mas as meninas são ocasionalmente afetadas no quadro da inativação do cromossoma X não acidental ou
homozigose para uma mutação branda. A WAS tem uma incidência de aprox imadamente 1 : 250.000 nascidos vivos do sex o masculino nas populações europeias. É menos comum em negros e nos asiáticos.
Patogênese
A WAS é causada por mutações de perda de função no gene WASP, o qual é, do ponto de vista constitutivo, ex presso em todas as linhagens de células hematopoéticas. A proteína WAS (WASP) controla a reunião
dos filamentos de actina, os quais são necessários para a formação de microvesículas e pró-plaquetas, bem como para a ativação e polarização de células T no sentido das células apresentadoras de antígeno78.
As mutações da WASP, com perda da função, também provocam a trombocitopenia recessiva ligada ao X, um distúrbio alélico, com fenótipo limitado a anormalidades das plaquetas, enquanto as mutações WASP
com ganho de função podem provocar neutropenia congênita ligada ao X.
A função anormal de células T é central para o defeito imunológico na WAS, com consequente diminuição das respostas mediada por células e humoral 78. Embora tenha sido observado que o número de células
T em pacientes com WAS diminuiu com a idade, os lactentes afetados também possuem números reduzidos de células T (especialmente células T nativas) e células B79. Isto sugere que a maturação e o débito do
linfócito comprometido a partir do timo são centrais para a imunodeficiência da síndrome de Wiskott-Aldrich. A função da WASP é necessária para a ativação das células T reguladoras, ajudando a ex plicar as
manifestações autoimunes da WAS. Defeitos na migração, diferenciação e organização das células B em centros germinativos têm papéis na imunidade humoral prejudicada da WAS, com redução da ex pressão de
CD21 e CD35 (receptores de complemento envolvidos na captura e apresentação do antígeno) também potencialmente contribuindo para a autoimunidade79. Embora as células NK não estejam em número
diminuído, suas atividades citolíticas são anormais na WAS. Por fim, plaquetas pequenas e estruturalmente anormais, com meia-vida reduzida (devido, em parte, à destruição esplênica), contribuem para a
trombocitopenia da síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)78.
Como a trombocitopenia e a disfunção plaquetária estão presentes desde o nascimento, os primeiros sinais clínicos da WAS são, em geral, petéquias e equimoses da pele e mucosa oral. É comum observar-se o
sangramento espontâneo a partir da cavidade oral, a epistax e, a hematêmese, a melena e a hematúria.
Tipicamente, a dermatite da WAS desenvolve-se durante os primeiros meses de vida, momento em que ela preenche os critérios diagnósticos para a dermatite atópica (Tabelas 12.1 e 12.2). A face, o couro
cabeludo e as áreas de flex ura são afetados com maior gravidade, embora os pacientes apresentem, com frequência, envolvimento disseminado com liquenificação progressiva. Desenvolve-se, ocasionalmente, a
dermatite esfoliativa. As áreas escoriadas comumente ex ibem crostas serossanguinolentas e petéquias (Fig. 60.14). As infecções bacterianas secundárias são comuns, assim como o eczema herpético e o
molusco contagioso.
FIGURA 60.14 Dermatite atópica grave em um lactente com síndrome de Wiskott Aldrich.
O menino foi tratado de forma bem sucedida com transplante de medula óssea, e sua dermatite foi praticamente eliminada devido ao enx erto de células T. Reimpressa com
permissão de Schachner L, Hansen R, eds. Dermatologia Pediátrica, 4a edição. Londres: Mosby, 2011.
As infecções bacterianas recorrentes começam durante os primeiros 3 meses de vida, coincidindo com os níveis decrescentes dos anticorpos maternos transmitidos através da placenta. Estas infecções
englobam as otites ex terna e média, pneumonia, sinusite, conjuntivite, furunculose, meningite e septicemia. As bactérias encapsuladas, como Str. pneumoniae, H. influenzae e Neisseria meningitidis, constituem os
organismos predominantes. Com o avanço da idade, há suscetibilidade aumentada às infecções por vírus (ex . herpes simples) e P. jiroveci.
A maioria das crianças com WAS desenvolve pelo menos uma doença autoimune, mais comumente, vasculite cutânea de pequenos vasos (frequentemente associada a edema doloroso), anemia hemolítica ou
neutropenia autoimune, artrite, doença intestinal inflamatória e vasculite cerebral 80. As patologias mediadas pela IgE, como urticária, alergias alimentares e asma, também acontecem com frequência aumentada. A
hepatoesplenomegalia e a linfadenopatia são aspectos adicionais da WAS. Os linfomas desenvolvem-se em até um quarto dos pacientes com WAS, com 20 anos de idade ou mais, principalmente naqueles com
histórico de doença autoimune. Os linfomas não Hodgkin predominam e, mais frequentemente, são do tipo de células B grandes e difusas, com envolvimento ex tranodal e cerebral (semelhante aos linfomas
relacionados com a AIDS).
A sobrevida mediana para os pacientes com WAS é, atualmente, de aprox imadamente 15 anos. As causas de morte mais comuns (fora do quadro do transplante) são infecção (50% ), sangramento (25% ) e
malignidade (25% ).
Patologia
As anormalidades laboratoriais mais frequentes na síndrome de Wiskott Aldrich são a trombocitopenia persistente (contagens de plaquetas <80.000/mm3) e o baix o volume plaquetário médio (<5,0 fl). Os pacientes
com WAS também podem possuir linfopenia e eosinofilia. Os níveis séricos de IgM e IgG2 ficam tipicamente baix os, enquanto os níveis de IgA, IgE e IgD tendem a estar elevados. As respostas de anticorpos aos
antígenos polissacarídicos ficam acentuadamente diminuídas. As reações de teste cutâneo de hipersensibilidade do tipo retardado geralmente estão ausentes, e as respostas aos mitógenos estão, mais
comumente, deprimidas, principalmente nos pacientes com mais idade. A quimiotax ia para monócitos e neutrófilos também pode ser defeituosa.
A avaliação da ex pressão do WASP nas células mononucleares do sangue periférico, por ensaios baseados na citometria de flux o ou por análise por imunoblot, pode ser realizada nos casos suspeitos antes da
análise mutacional. Os pacientes com carência total de ex pressão WASP nas células circulantes tendem a apresentar um fenótipo mais grave.
Os aspectos cutâneos e laboratoriais de outras síndromes de imunodeficiência caracterizadas por dermatite eczematosa estão resumidos nas Tabelas 60.1 e 60.2. Uma conduta para o diagnóstico diferencial da
eritrodermia infantil é apresentada na Figura 10.10.
Tratamento
O transplante de células-tronco hematopoéticas é o tratamento escolhido para os pacientes com síndrome de Wiskott-Aldrich. A enx ertia plena resulta em quantidades e função de plaquetas normais, restauração do
estado imunológico e desaparecimento da dermatite. Crianças afetadas que receberam um transplante de células-tronco hematopoéticas agora apresentam uma tax a de sobrevida global de >85% , com tax as mais
baix as (∼70% ) em pacientes transplantados com >5 anos de idade, com um doador sem grau de parentesco80a. A terapia genética que usa células CD34+ autólogas reconstituídas da WASP e transduzidas
retroviralmente também tem sido realizada com sucesso81.
O uso profilático e adequado de antibióticos e antivirais pode diminuir o risco de infecções fatais nos pacientes com WAS82. A terapia com IgIV tem papel tanto na prevenção de infecções (considerando a falta
de anticorpos para antígenos polissacarídicos nos pacientes) quanto na melhora potencial da dermatite. As preparações de corticosteroides tópicos permanecem como um dos esteios do tratamento para a dermatite.
A esplenectomia pode ajudar a reduzir as complicações hemorrágicas nos pacientes com hemorragia grave recorrente. Infelizmente, a esplenectomia aumenta ainda mais o risco de infecções por organismos
encapsulados. As transfusões de plaquetas podem ser fornecidas antes da cirurgia e no quadro de hemorragia com risco de morte.
O aconselhamento genético é importante para irmãs e para outros familiares do sex o feminino de pacientes com síndrome de Wiskott- Aldrich. Mulheres portadoras podem ser detectadas por análise genética ou
detecção de inativação seletiva do cromossoma X anormal em linfócitos e plaquetas. O diagnóstico pré-natal pode ser realizado por meio de análise mutacional direta.
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61
Neurofibromatose e Esclerose Tuberosa

Hensin Tsao e Su Luo
Esclerose tuberosa
Introdução
A neurofibromatose (NF) e a esclerose tuberosa (ET) são distúrbios neurocutâneos, ou facomatoses. Elas são caracterizadas por lesões cutâneas e neoplasias do sistema nervoso central e/ou periférico. Da mesma
forma que as síndromes hereditárias de câncer, a NF e a ET são de herança autossômica dominante. Apesar da alta penetrância de ambas as doenças, novos casos de NF tipo 1 (NF1) e ET frequentemente
representam mutações de novo. A natureza pleiotrópica destas duas síndromes neurocutâneas levou a esquemas complex os para sua classificação e diagnóstico. Frequentemente, dermatologistas são solicitados
a participar do diagnóstico clínico de pacientes com NF1 e ET devido ao surgimento precoce de achados cutâneos, especialmente os pigmentares. Avanços na caracterização molecular destes distúrbios revelaram
mecanismos patogênicos relacionados, porém distintos.
Em 1982, Riccardi propôs um esquema de classificação para pacientes com NF (Tabela 61.1). A elucidação das bases moleculares de NF1, NF2, NF1 segmentar/mosaico (conhecida anteriormente como NF5), e
síndromes “ semelhantes à NF” refinou ainda mais a categorização dos pacientes. Entre estas condições, a NF1 tem os achados cutâneos mais bem caracterizados e diagnosticados, e é o foco principal deste
capítulo.
Tabela 61.1
Classificação da neur ofibr omatose de Riccar di.
*Primariamente de interesse histórico/conceitual.
†Agora designada NF1 segmentar.

‡Inclui a síndrome de Legius (semelhante à NF1).
Sinônimo
doença de von Recklinghausen

A NF1 é um distúrbio autossômico dominante com incidência de aprox imadamente 1 em 3.000 nascimentos
As características clínicas incluem máculas (manchas) café com leite, neurofibromas, efélides nas ax ilas e virilha, nódulos de Lisch, e defeitos ósseos
Pacientes com NF1 têm maior risco de desenvolver leucemia mielomonocítica juvenil e uma variedade de tumores ex tracutâneos, incluindo gliomas ópticos, tumor maligno da bainha de nervo
periférico, feocromocitomas e tumores do SNC
Até 50% dos pacientes com NF1 têm uma nova mutação espontânea em vez de uma mutação herdada
O produto proteico do gene NF1 (neurofibromina) está envolvido na regulação negativa da sinalização Ras
Outras formas de NF bem caracterizadas incluem NF1 e NF2 segmentar/mosaico (schwannomas vestibulares)
Histórico
Indivíduos com NF1 foram descritos em todas as épocas do histórico1,2. Em 1882, von Recklinghausen3 forneceu o primeiro relatório aprofundado sobre a natureza clínica e patológica dos neurofibromas. Cinquenta
anos depois, o oftalmologista vienense Lisch descreveu os nódulos na íris que foram reconhecidos mais recentemente como um critério importante no diagnóstico clínico da NF. Em meados do século XX, Crowe,
Schull e Neel compilaram uma monografia de referência com uma descrição completa das manifestações dessa doença4.
Epidemiologia
A NF1 foi relatada em todo o mundo. Sua incidência é de aprox imadamente 1 em 3.000 nascimentos 4-6.
Patogênese
A NF1 é herdada de forma autossômica dominante. A maioria das grandes séries descobriu que 30% a 50% dos pacientes não têm parentes afetados e, portanto, têm probabilidade de desenvolver novas mutações
espontâneas 4-6. Ex iste também a possibilidade de mosaicismo de linhagem germinativa em um dos pais, especialmente quando dois irmãos desenvolvem a NF1 na ausência de histórico familiar. A penetrância de
NF1 aprox ima-se de 100% em adultos cuidadosamente analisados 7, porém sua ex pressividade é variável. Uma vasta gama de achados clínicos e de complicações podem se desenvolver entre indivíduos com a
mesma mutação subjacente. Portanto, a mutação específica NF1 não é o único fator que determina o fenótipo.
Em 1987, um consórcio internacional descobriu evidências de ligações com a região pericentromérica do cromossomo 17 em famílias com NF18. Descrições subsequentes de dois pacientes com NF1 com
translocações equilibradas envolvendo o braço longo do cromossomo 17 (17q11.2) refinou a posição do locus do NF19,10. Os dados de localização derivados destes estudos levaram à clonagem do gene NF111-13.
O gene NF1 se espalha por mais de 350 kilobases (kb) do DNA genômico, com pelo menos 59 éx ons codificando uma proteína de 327 kDa (neurofibromina) que consiste em 2.818 aminoácidos (Fig. 61.1)14.
Mais de 80% dos pacientes com NF1 têm uma mutação que prevê o truncamento da proteína neurofibromina, e aprox imadamente 5% dos pacientes têm uma grande deleção (“ microdeleção” ) que engloba todo o
gene NF1 mais um número variável de genes que o flanqueiam15. Apesar de geralmente não haver correlações genótipo-fenótipo claras, as ex ceções incluem: (1) a deleção in-frame de três pares de bases (AAT no
éx on 17) associada à ausência de neurofibromas cutâneos 16; e (2) a deleção recorrente do par de base 1.4-mega (“ microdeleção tipo 1” ) que resulta em um fenótipo mais grave17,18. Este pode incluir o início mais
precoce e um maior número de neurofibromas, o risco aumentado de tumor maligno da bainha de nervo periférico, deficiências cognitivas marcadas, dismorfismo facial, crescimento ex acerbado e displasia do tecido
conjuntivo (p. ex ., pele hiperex tensível, fraqueza articular, prolapso da válvula mitral)17,18.
FIGURA 61.1 O gene da neurofibromatose 1 e neurofibromina.
NF1 está localizado no cromossomo 17q11.2 e codifica a neurofibrimina, proteína relacionada à proteína ativadora de GTPase (GAP). Uma das funções da neurofibromina é a
de regular negativamente a atividade das proteínas Ras. Ras, assim como as outras proteínas G relacionadas, dependem da ligação ao GTP para sua atividade completa, e as
proteínas GAP interrompem o sinal pela aceleração da hidrólise de GTP para GDP.
Semelhanças nas sequências entre um domínio de 300–400 aminoácidos centrais dentro da neurofibromina e as proteínas ativadoras de GTPase (GAPs) levaram ao reconhecimento da função da neurofibromina
na regulação negativa da rota proteína kinase ativada por mitógeno (MAPK) que promove a sobrevivência e a proliferação celular (Fig. 61.1 e Fig. 55.6)19. Como todas as proteínas G, a atividade Ras requer GTP. A
neurofibromina e outras GAPs aceleram a hidrólise de GTP para GDP, encerrando assim o sinal Ras e funcionando como proteínas supressoras de tumor. Também foi demonstrado que a neurofibromina se associa a
microtúbulos 20, embora as consequências dessa interação ainda não sejam claras.
Como observado em outras genodermatoses autossômicas dominantes (p. ex ., síndrome do carcinoma basilocelular nevoide) causadas por um gene supressor de tumores defeituosos, uma mutação
somática que inativa o alelo remanescente do gene (isto é, um “ segundo golpe” que causa a perda da heterozigosidade [LOH]) pode ser encontrado em lesões cutâneas da NF1. A inativação bialélica de NF1 foi
identificada em células de Schwann de neurofibromas e em melanócitos de máculas café com leite em pacientes com NF121,22. Em um modelo de camundongos, foi demonstrado que era necessário haver Nf1
zigosidade nula (Nf1–/–) nas células de Schwann, porém não o suficiente, para a formação de neurofibromas 23, entretanto, neurofibromas plex iformes surgiram de células de Schwann Nf1–/– quando o
microambiente incluía mastócitos Nf1+/– (em vez do tipo selvagem)24. Estas células surgem no início do desenvolvimento do neurofibroma e são hipermóveis em resposta ao ligante c-Kit (fator de célula-tronco),
que é secretado em ex cesso por células de Schwann Nf1–/–. Depois de recrutados, os mastócitos produzem fatores de crescimento que provavelmente promovem a tumorigênese do neurofibroma (Fig. 61.2). Vale
ressaltar que se descobriu que a atenuação genética ou farmacológica da sinalização dos mastócitos do kit Nf1+/− diminui a iniciação e a progressão dos neurofibromas (veja a seção Tratamento a seguir).
FIGURA 61.2 Função do microambiente tumoral na formação do neurofibroma.
As células de Schwann NF1 nulizigóticas (Nf1–/–) secretam em ex cesso o fator de células-tronco (SCF) que se liga ao receptor KIT nos mastócitos NF1 heterozigóticos
(Nf1+/–). Isso leva ao recrutamento de mastócitos e à sua ativação para produzir fatores de crescimento que estimulam o desenvolvimento de neurofibromas. A inibição da
sinalização KIT pelo mesilato de imatinibe pode bloquear a formação e a progressão de neurofibromas.
Há uma miríade de características clínicas da NF1 (Tabela 61.2), embora algumas ocorram com maior frequência que outras 4-6,25-35. Durante várias décadas de estudo cuidadoso, observou-se que quase todos os
sistemas orgânicos estão envolvidos na NF1. No entanto, as manifestações cutâneas da NF1 representam características clínicas particularmente importantes e têm uma função central no diagnóstico da condição.
Tabela 61.2
Pr incipais car acter ísticas clínicas da neur ofibr omatose tipo 1.
JXGs, xantogr anulomas juvenis.
Manifestações oculocutâneas
Máculas café com leite (CALMs) são de cor bronze a marrom-escuro (dependendo do grau de pigmentação da pele não envolvida), máculas uniformemente pigmentadas e placas distribuídas aleatoriamente pelo
corpo (ex ceto no couro cabeludo, palmas e solas). São bem demarcadas com bordas regulares e frequentemente têm formato oval (Fig. 61.3); o diâmetro pode variar de poucos milímetros até mais de 4 cm. CALMs
podem não ser aparentes no nascimento e frequentemente tornam-se mais visíveis durante o primeiro ano de vida; o apagamento dessas lesões durante a idade adulta também foi descrito35a. Quando localizadas
em áreas de melanocitose dérmica, as CALMs são geralmente rodeadas por uma borda de pele pigmentada normalmente (Cap. 112). CALMs maiores, especialmente aquelas com hipertricose associada, devem ser
palpadas para ex cluir a possibilidade de um neurofibroma plex iforme subjacente (ver adiante).
FIGURA 61.3 Máculas café com leite e efélides.
Placas ovais, marrom-claras a marrom-escuras, com bordas regulares e pigmentação uniforme (A-C). Vários lentigos de 1–3 mm são encontrados mais comumente nas ax ilas
(sinal de Crowe) (B), mas também podem se desenvolver em outros locais, como o abdome (C) e a região perioral (D). A–D, Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Crowe et al.4 relataram que 10% da população normal tem de uma a cinco CALMs, e Burwell et al.36 descobriram que 26% de 732 crianças brancas em idade escolar tinham ao menos uma CALM maior que
1 cm de diâmetro. Neste último estudo, apenas três crianças (0,4% ) tinham seis ou mais CALMs e todas tinham irmãos com histórico familiar de NF1. No diagnóstico clínico da NF1, é necessário um mínimo de seis
CALMs para cumprir a especificidade desse critério (Tabela 61.3). Apesar da distinção entre CALMs e efélides ser geralmente simples, lentigos maiores, especialmente em crianças mais novas e em bebês, podem
imitar CALMs. Portanto, as CALMs devem ser >5 mm em indivíduos pré-púberes e >15 mm em indivíduos pós-púberes para que o critério diagnóstico de NF1 seja satisfeito.
Tabela 61.3
Cr itér ios diagnósticos par a a neur ofibr omatose tipo 1.
Em sua ex pressão mais completa, a NF1 pode se manifestar em centenas de neurofibromas em um indivíduo afetado, daí a denominação neurofibromatose (Fig. 61.4). Diversas variantes de neurofibromas são
observadas na NF1. Mais comumente, proliferações de células fusiformes ocorrem dentro da derme, levando a neurofibromas cutâneos (CNFs). CNFs são papulonódulos cor da pele, cor de rosa, bronze ou marrom,
em formato de cúpula ou pedunculados, que têm tex tura macia ou ligeiramente elástica e podem variar de alguns milímetros a vários centímetros; no entanto, as lesões precoces podem ser ligeiramente elevadas.
Eles se invaginam facilmente sob pressão suave, ex ibindo assim sinal de “ casa de botão” . Embora geralmente assintomáticos, esses nódulos macios podem tornar-se pruriginosos ou, ocasionalmente, irritados.
CNFs podem aparecer já aos 4 a 5 anos de idade, porém se desenvolvem mais tipicamente durante a puberdade, com aceleração ocasional durante a gravidez.
FIGURA 61.4 Neurofibromas cutâneos múltiplos.
Podem ocorrer pápulas ou nódulos moles e bem demarcados, da cor da pele a cor rosa ou bronzeada, em formato de cúpula ou polipoide, de diversos tamanhos (A–C), bem
como lesões violáceas mal definidas (C) em pacientes com NF1. Os neurofibromas podem ser superpostos a máculas café com leite e lentigos (B, C). A–C, Cortesia de Julie V
Schaffer, MD.
Neurofibromas subcutâneos (SNFs) ocorrem mais profundamente na derme e hipoderme, e tendem a ser mais firmes e menos delimitados que CNFs. Quase um quinto dos pacientes com NF1 têm ao menos um
SNF 37 e um quarto destes indivíduos desenvolvem complicações locais relacionadas a tumores. Apresentações cutâneas menos comuns de neurofibromas em pacientes com NF1 incluem: (1) máculas azul-
avermelhadas causadas por vasos sanguíneos de parede espessa e por tecido neurofibromatoso na derme papilar (Fig. 61.5); e (2) máculas pseudoatróficas devido à substituição do colágeno na derme reticular por
tecido neurofibromatoso38.
FIGURA 61.5 Espectro dos neurofibromas cutâneos.
As lesões variam de máculas azul-avermelhadas (A) a nódulos ex ofíticos com hipertricose associada (B). Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Neurofibromas plex iformes (PNFs) (Fig. 61.6) podem seguir ao longo de nervos para criar nódulos ou massas macias e firmes (lembrando um “ saco de vermes” à palpação) no tecido subcutâneo, ou podem se
infiltrar difusamente para envolver todas as camadas da pele, fáscias, músculos e até mesmo estruturas internas. Aprox imadamente 25% dos pacientes com NF1 têm PNFs clinicamente aparentes. Essas lesões
frequentemente causam hipertrofia óssea e do tecido mole, e uma distorção significativa da cabeça, pescoço ou ex tremidades pode resultar. A incidência nos nervos pode levar a déficits neurológicos.
FIGURA 61.6 Neurofibromas plex iformes.
As apresentações clínicas incluem: uma placa hiperpigmentada que pode ser diagnosticada erroneamente como um nevo melanocítico congênito ou (se não for palpada) uma
mácula café com leite (A); uma placa marrom-avermelhada bem demarcada (B); e uma massa de cor rosa, flácida e mal definida (C). A–C, Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Ao contrário de outros neurofibromas, é provável que os PNFs tenham origem congênita. Lesões superficiais e/ou difusas geralmente tornam-se clinicamente aparentes por volta dos 4 ou 5 anos de idade25,
enquanto lesões profundas/internas podem permanecer sem detecção mesmo na idade adulta, a menos que uma ressonância magnética de corpo inteiro seja realizada39. É improvável que crianças mais velhas
sem evidências de crescimento ex acerbado de tecido mole relacionado a um PNF desenvolvam esse achado mais tarde. Tanto a hiperpigmentação como a hipertricose podem se sobrepor aos PNFs 40, levando às
vezes ao diagnóstico incorreto de nevo melanocítico congênito (Fig. 61.6).
A transformação de PNFs em tumores malignos da bainha de nervo periférico (MPNSTs, também chamados de “ neurofibrossarcomas” ) ocorre em 3% a 15% dos pacientes com NF16,37, com um pico de
incidência em adultos jovens. O início do crescimento rápido, maior firmeza ou dor persistente dentro de um PNF já estabelecido ou o desenvolvimento de um novo déficit neurológico podem indicar a degeneração
maligna (veja a seção Tratamento). MPNSTs podem ser muito agressivos e são frequentemente fatais 41.
Efélides nas ax ilas (Fig. 61.3) e na virilha em pacientes com NF1 foram notadas primeiramente por Crowe4 e são chamadas de “ sinal de Crowe” . Várias máculas marrons de 1 a 3 mm (mais parecidas com
lentigos que com efélides) geralmente populam essas zonas intertriginosas, o pescoço, e ocasionalmente, a maior parte da superfície da pele (Figs. 61.3 e 61.4). O envolvimento das ax ilas é mais comum,
ocorrendo em aprox imadamente 80% de pacientes com NF137,42. As lesões normalmente surgem por volta dos 4 a 6 anos de idade, após o surgimento de CALMs, mas antes do desenvolvimento de neurofibromas.
Consequentemente, efélides intertriginosas são um ex celente sinal clínico na avaliação de uma criança com CALMs múltiplos 43.
Há vários relatos de pacientes com NF1, leucemia mielomonocítica juvenil (JML) e x antogranuloma juvenil (JXGs). Até 18% das crianças com NF1 são diagnosticadas com um ou mais JXGs durante os 3
primeiros anos de vida44 e crianças pequenas com NF1 também têm um risco de 200 a 500 vezes maior de desenvolver JML (incidência de 1/2.000–1/5.000) comparadas à população pediátrica geral. Em 1995,
Zvulunov et al.45 revisaram a literatura mundial e calcularam uma tax a de 30 a 40 vezes maior do que a esperada para uma associação tripla entre NF1, JML e JXG. Com base nisso, estimaram que o risco de JML
em crianças com NF1 é de 20 a 30 vezes maior se houver a presença de JXGs; entretanto, o pressuposto e os métodos estatísticos desses autores foram criticados 44. Embora se saiba que a neurofibromina regula
a proliferação de células mieloides, a etiopatogênese da “ associação tripla” ainda não é clara.
Tumores glômicos nos dedos das mãos e dos pés foram recentemente reconhecidos como uma manifestação da NF1, e a inativação bialélica do gene NF1 foi documentada dentro dessas lesões em pacientes
com NF146. Frequentemente os tumores são múltiplos e, assim como seu homólogo esporádico, apresentam sensibilidade localizada, dor parox ística, e sensibilidade ao frio (Cap. 114). Podem ser observados
inchaço focal, descoloração avermelhada mal definida (frequentemente do leito ungueal) e distrofia ungueal.
Hamartomas pigmentados na íris, ou nódulos de Lisch, começam a se desenvolver por volta dos 3 anos de idade e ocorrem em aprox imadamente 90% dos pacientes com NF1 com idade de 20 anos ou
mais 31,37,47,48. As lesões têm 1 a 2 mm, formato de cúpula, e pápulas amarelo-amarronzadas que são mais bem observadas no ex ame com a lâmpada de fenda (Fig. 61.7). Embora os nódulos de Lisch sejam
úteis no diagnóstico da NF1, eles raramente levam a sintomas ou complicações.
FIGURA 61.7 Nódulos de Lisch.

Pápulas múltiplas, amarelo-amarronzadas na íris.
Na NF1 segmentar (conhecida anteriormente como NF5), neurofibromas cutâneos, CALMs e/ou efélides estão presentes em um ou mais dermátomos (especialmente para neurofibromas; Fig. 61.8) ou no
mosaicismo dos padrões de distribuição como ao longo das linhas de Blaschko (especialmente para CALMs e efélides; Cap. 62). Essa forma de NF1 é um reflex o do mosaicismo causado por uma mutação pós-
zigótica no gene NF1. Caso a mutação envolva as gônadas (mosaicismo na linha germinativa) e a pele, há probabilidade de NF1 completo na prole do paciente.
FIGURA 61.8 Neurofibromatose segmentar.

Um agregado de pápulas moles de cor rosa a marrom-rosado, limitadas à cox a. Não havia máculas café com leite associadas. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Manifestações neurológicas
Gliomas ópticos ocorrem em até 15% das crianças com NF149. O comportamento dessas neoplasias do SNC é variável, variando do aumento assintomático ao comprometimento visual progressivo e à proptose
associada à ex pansão tumoral 50. A puberdade precoce ocorre em cerca de 3% das crianças com NF1, a maioria das quais têm gliomas ópticos 51,52. Tumores não ópticos do SNC ocorrem em cerca de 5% dos
pacientes com NF142 e feocromocitomas ocorrem em cerca de 1% 25,53.
Em estudos de ressonância nuclear magnética do encéfalo, com imagens T 2 ponderadas, objetos brilhantes não identificados (UBOs) podem ser observados em 50% a 75% das crianças com NF154. Estes são
mais comumente observados nos gânglios basais, tronco cerebral e cerebelo. Foi demonstrado que os objetos brilhantes não identificados evoluem no decorrer do tempo55, e podem contribuir para a deficiência
cognitiva por meio de disfunção talamocortical 56.
Apesar de o retardo mental grave ser incomum, dificuldades de aprendizado ocorrem em 30 a 50% das crianças afetadas 37,57; também há maior probabilidade de distúrbio do déficit de atenção e de distúrbios do
sono. Convulsões ocorrem em cerca de 5% dos pacientes com NF1, embora nenhuma lesão cortical específica tenha sido ligada à atividade eletroencefalográfica (EEG) anormal 30.
Manifestações esqueléticas
A macrocefalia26 e a escoliose34,57 são as anomalias esqueléticas mais comumente observadas em indivíduos com NF1. Um achado menos comum, porém ex tremamente característico, é a pseudartrose dos
ossos longos. Esse é um defeito congênito iniciado como uma curvatura, especialmente das tíbias. Eventualmente, o processo erode o córtex ósseo, levando a fraturas patológicas e falsa formação de articulações,
ou pseudartrose25,37. A displasia da asa do esfenoide é um defeito ósseo congênito, tipicamente unilateral, na parede posterior da órbita37. Essa anormalidade geralmente apresenta-se com ex oftalmos pulsantes.
Manifestações cardiovasculares
A hipertensão é um achado comum em pacientes com NF1. Embora a hipertensão essencial seja mais frequente, a estenose renovascular58 (especialmente em crianças) e feocromocitomas não suspeitos 59 podem
ser a etiologia em alguns pacientes.
Cronologia do início das manifestações clínicas

A prevalência de várias características clínicas em pacientes com NF1 evolui durante as duas primeiras décadas de vida (Fig. 61.9). PNFs e defeitos esqueléticos provavelmente são congênitos, enquanto as
CALMs são congênitas ou tornam-se aparentes nos primeiros anos de vida. Efélides intertriginosas, nódulos de Lisch e gliomas ópticos começam a ocorrer na idade escolar, e CNFs múltiplos geralmente começam
a se desenvolver mais perto da puberdade. Os critérios do National Institutes of Health (NIH, Institutos Nacionais de Saúde) para a NF1 são cumpridos em 97% dos indivíduos afetados até os 8 anos de idade e em
100% até os 20 anos de idade (Tabela 61.3)31.
FIGURA 61.9 Desenvolvimento das características clínicas na neurofibromatose tipo 1.

Cronograma das principais lesões diagnósticas que se desenvolvem na NF1. Durante os primeiros anos de vida, uma criança pode ter somente máculas café com leite.
Adaptada de DeBella K, Szudek J, Friedman JM. Uso do National Institutes of Health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children. Pediatrics 2000;105:608–14.
Patologia
CALMs, CNFs e MPNSTs associados a NF1 são histologicamente semelhantes a seus homólogos esporádicos. CALMs de indivíduos afetados são caracterizadas primariamente pelo aumento da melanina
epidérmica; outros achados não específicos incluem um maior número de melanócitos comparado à pele circundante e melanossomas gigantes 60.
CNFs apresentam uma coleção dérmica bem delineada, mas não encapsulada de pequenas fibras nervosas e células fusiformes organizadas froux amente; estas têm citoplasma pouco abundante e pálido e
núcleos alongados de trajeto ondulado (Cap. 115). Estas células fusiformes representam uma mistura de fibroblastos, células de Schwann e células perineurais, e estão fix adas em um estroma de colágeno com
quantidades variáveis de mucina e mastócitos dispersos. Os núcleos são relativamente banais, e a atividade mitótica deve despertar a suspeita de malignidade.
PNFs são específicas à NF1. Histologicamente, são compostas de grandes nervos hipertrofiados cercados por fibroblastos fusiformes e células de Schwann embebidas em uma matriz mix oide (Cap. 115). Em
alguns PNFs, as alterações neurofibromatosas se estendem difusamente para a derme papilar e reticular. O estroma pode ser mais colagenoso que mix oide, e a diferenciação de organoides pode ocorrer, formando
estruturas semelhantes aos corpúsculos de Meissner.
MPNSTs são formados por áreas celulares e mix oides alternadas. Como nos neurofibromas, as células ficam positivamente coloridas com S100, mas são muito mais pleomórficos, com núcleos ondulados e
hipercromáticos (Cap. 115). Frequentemente se observa atividade mitótica aumentada e espiralamento perivascular de células tumorais. Áreas de diferenciação óssea ou cartilaginosa também podem estar
presentes, juntamente com nódulos hialinizados.
Em um indivíduo afetado com a ex pressão completa de NF1, os critérios estabelecidos pela Conferência de Consenso do NIH são cumpridos 61 (Tabela 61.3) e o diagnóstico geralmente é simples. Estabelecer o
diagnóstico em bebês pode ser difícil devido à falta de características dependentes da idade. Isso é particularmente verdadeiro para crianças com seis ou mais CALMs mas sem outros achados (suspeita de NF1)62.
Uma abordagem para essa situação clínica está delineada na Figura 61.10. Em uma série recente de 110 crianças (idade média de 3 anos; variação, 1 mês a 17 anos) que apresentaram CALMs e nenhuma outra
característica de NF1 em um ambulatório de NF1, 34/44 (77% ) daquelas com seis ou mais CALMs “ típicos” (bordas regulares distintas, pigmentação uniforme) eventualmente cumpriram os critérios para NF1 (quase
todas antes dos 6 anos de idade), comparado a 2/15 (15% ) daquelas com seis ou mais CALMs “ atípicos” (bordas irregulares borradas, pigmentação não homogênea) e 0/51 daquelas com menos que seis CALMs 63.
FIGURA 61.10 Abordagem a uma criança pequena com seis ou mais máculas café com leite.
Mais da metade desses pacientes poderão eventualmente ter NF1 ou, menos frequentemente, uma das outras síndromes associadas à CALM (Tabela 61.4). Embora sejam
incomuns, estas outras síndromes devem ser levadas em consideração caso outros sinais de NF1 não se desenvolvam. A análise genética para NF1 está disponível
comercialmente (www.genetics.uab.edu/medgenomics/#testservice). Baseado no ex ame físico e ocular anual: (www.genetics.uab.edu/medgenomics/#testservice).
Um teste abrangente com abordagem multietapas do gene NF1 (incluindo reação em cadeia da polimerase-transcriptase reversa [RT-PCR], sequenciamento direto, análise com marcadores microssatélite,
amplificação multiplex de sonda dependentes de ligação [MLPA] e hibridização in situ por fluorescência interfase [FISH]) está disponível clinicamente e pode identificar a mutação subjacente em ≥ 95% de
pacientes não fundadores que cumprem os critérios diagnósticos do NIH, detectando mutações patogênicas em local splice e deleções não detectadas pelo sequenciamento genômico baseado no DNA. Isso
permite que um diagnóstico preciso seja estabelecido em crianças pequenas que (ainda) não cumprem os critérios diagnósticos e em indivíduos com apresentações clínicas atípicas. O teste também torna o
diagnóstico pré- -natal ou pré-implantação uma opção para as famílias afetadas.
Além da NF1 segmentar (ver anteriormente), lentigos unilaterais na ax ila ou virilha podem ser observados em paciente com lentiginose unilateral parcial (PUL) ou um grande nevo lentiginoso salpicado (nevus
spilus)64. Essas condições segmentares são caracteristicamente bem demarcadas na linha média, porém o envolvimento bilateral ocorre ocasionalmente. PUL e NF1 segmentar podem coex istir no mesmo
paciente65. A presença de CALMs além de lentigos aumenta a probabilidade de NF1 segmentar. Quando indivíduos suspeitos de terem NF1 segmentar não têm uma mutação detectável no sangue periférico, o
diagnóstico pode ser confirmado pela análise do gene NF1 em melanócitos ou células de Schwann cultivadas a partir de um espécime de biópsia de pele lesional (p. ex ., de uma CALM ou um neurofibroma,
respectivamente).
Alguns pacientes com tendência familiar a desenvolver CALMs “ típicas” semelhantes a NF1, frequentemente em associação com efélides intertriginosas, não desenvolvem neurofibromas ou nódulos de Lisch e
não têm uma mutação NF1 subjacente. Estudos recentes demonstraram que >70% de tais indivíduos têm uma mutação heterozigótica da linha germinativa que inativa o gene SPRED1, que codifica uma proteína
inibidora da interação Ras–Raf e consequentemente regula negativamente a sinalização MAPK (como a neurofibromina)66,67. Essa condição autossômica dominante, conhecida como síndrome semelhante a NF1
ou síndrome de Legius, é responsável por ∼2% de todos os pacientes que cumprem os critérios da NF167. Distúrbios adicionais associados a CALMs múltiplas, alguns causados por outros defeitos genéticos, que
levam à maior sinalização de MAPK, são apresentados na Tabela 61.4.
Tabela 61.4
Distúr bios associados a múltiplas máculas café com leite (CALMs).
CALMs múltiplas também podem ser obser vadas em pacientes com distúr bio da pigmentação segmentar (Cap. 67). AD, autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva; KITLG; ligante KIT;
LEOPARD, lentigos/anomalias no ECG/hiper telor ismo ocular /estenose pulmonar /anomalias na genitália/cr escimento r etar dado/síndr ome da sur dez; MAPK, pr oteína quinase ativada por
mitógeno; MR, r etar do mental.
*Estimativa da prevalência de CALMs 62.
†Até o momento, observado em uma única família.
‡Condições de sobreposição coletivamente denominadas síndrome do tumor hamartoma PTEN.
§Relatos de casos únicos de CALMs múltiplos associados à displasia ectodérmica hipo-hidrótica ligada ao X, cabelo lanoso, e osteoma cutâneo.
Historicamente, a neurofibromatose tipo 2 (NF2) tem sido discutida no contex to da NF1. No entanto, as manifestações clínicas e a genética molecular da NF2 são diferentes das da NF1 (Tabela 61.5). A NF2 é
menos comum e tem menor frequência de achados cutâneos que a NF1; os nódulos de Lisch não são uma característica da NF2. O tumor a partir do qual o diagnóstico de NF2 é feito é tipicamente o schwannoma
vestibular. Nos critérios diagnósticos para NF2 de 1990, os neurofibromas foram incluídos como um índice tumoral 68. No entanto, em uma atualização de 1997, os neurofibromas foram ex cluídos dos critérios
diagnósticos para a NF269. Mautner et al.70 descobriram que 60% dos pacientes com NF2 tinham tumores cutâneos, normalmente schwannomas que aparecem como tumores subcutâneos lisos ou esféricos dos
nervos periféricos nos membros e tronco. Apesar de um terço dos indivíduos afetados nessa série apresentarem CALMs, apenas dois dos 88 pacientes tinham seis ou mais CALMs.
Tabela 61.5
Pr incipais car acter ísticas da neur ofibr omatose 2 (NF2).
*Em duas grandes séries de pacientes com NF2 (n = 161), apenas dois indivíduos tinham mais de cinco CALMs do tamanho necessário para cumprir os critérios da NF1 e mais da metade dos que tinham quaisquer
CALMs tinham apenas uma (41 de 72).
A síndrome de McCune-Albright também apresenta CALMs, que estão presentes ao nascimento ou tornam-se aparentes durante a infância. Manifestações adicionais desse distúrbio esporádico (que se acredita
ser letal a menos que esteja em estado mosaico) incluem a displasia fibrosa poliostótica e a hiperfunção endócrina (mais comumente a puberdade precoce). Os tecidos afetados abrigam uma mutação ativadora na
codificação dos genes Gs α (isto é, a subunidade α da proteína G que estimula a adenilato ciclase), que leva a maiores níveis intracelulares de AMP cíclico. Comparada às CALMs que ocorrem na NF1, aquelas da
síndrome de McCune-Albright e de outras formas de “ mosaicismo pigmentar” são geralmente maiores, têm padrão de distribuição linear (p. ex ., bandas largas ao longo das linhas de Blaschko) ou segmentar,
normalmente não atravessam a linha média, e têm uma borda irregular que pode ser semelhante à “ costa do Maine” . Os locais mais comuns são cabeça, pescoço, tronco e nádegas.
PNFs devem ser distinguidas de nevo melanocítico congênitas, especialmente quando são hiperpigmentados com hipertricose. É igualmente importante não diagnosticar erroneamente pacientes com grandes
nevos melanocíticos congênitos com lesões “ satélite” menores e neurotização proeminente como portadores de NF1.
Conduta
O tratamento de pacientes com NF requer uma abordagem multidisciplinar61,69, se disponível, um ambulatório de NF com múltiplas especialidades pode ajudar a otimizar os cuidados. Frequentemente consultam-
se dermatologistas para aux iliar no estabelecimento do diagnóstico em crianças afetadas. A avaliação de indivíduos diagnosticados recentemente com NF1 deve incluir um histórico (pessoal e familiar) e ex ame
físico completo, com atenção especial para os sinais e sintomas das manifestações da doença (Tabela 61.2). Como parte dos cuidados iniciais de pacientes com NF1, uma discussão aprofundada deve incluir o
histórico natural da condição, possíveis complicações médicas e sequelas neurodesenvolvimentais, e considerações psicossociais; o aconselhamento genético também deve ser oferecido. A Tabela 61.6 resume
as recomendações para a avaliação e tratamento de pacientes com NF171,72. Os objetivos dos cuidados longitudinais podem incluir o reconhecimento e tratamento precoce das complicações, a max imização de
conquistas acadêmicas e vocacionais, e a minimização do impacto psicossocial da doença.
Tabela 61.6
Avaliação e tr atamento de pacientes com neur ofibr omatose 1 (NF1).
TC, tomogr afia computador izada; RM r essonância magnética; TEP/TC, tomogr afia por emissão de pósitr ons/tomogr afia computador izada.
*É necessária uma avaliação imediata para qualquer um desses achados.

†A função da neuroimagem em pacientes assintomáticos é controversa.
As lesões cutâneas da NF1 podem levar a uma variedade de questões de tratamento dependentes da idade. PNFs podem crescer como tumores grandes e volumosos durante a primeira infância. Frequentemente
ex ige-se a presença de equipes multidisciplinares para ex cisar o tecido neurofibromatoso profundo e ex tensivo, e as lesões tendem a recorrer depois da cirurgia. CALMs não precisam nem respondem bem ao
tratamento, embora este seja desejável por motivos cosméticos. Quando a terapia a laser é realizada, as CALMs tendem a persistir ou recorrer (Cap. 137). Durante a adolescência e a idade adulta, a remoção de
CNFs pode ser indicada por motivos funcionais ou cosméticos. A ex cisão cirúrgica simples é o tratamento de escolha para lesões incômodas selecionadas; a ablação a laser ou por eletrocautério pode ser usada
para remover diversas CNFs pequenas 73,74, mas as recorrências são comuns e cicatrizes hipertróficas podem se desenvolver.
A vigilância para o desenvolvimento de MPNSTs ao longo da vida é essencial, particularmente em pacientes com risco aumentado dessa malignidade devido à presença conhecida de PNFs, polineuropatia
secundária a múltiplos tumores da raiz nervosa, um histórico de terapia de radiação (com relatos de MPNSTs que surgem no campo de radiação), ou uma microdeleção da linha germinativa NF139. O aumento da
tax a de crescimento, firmeza, dor ou sintomas neurológicos associados à PNF merece uma avaliação mais aprofundada18. A tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (TEP/TC) de F-
fluorodeox iglicose (FDG) pode ajudar na detecção precoce de alterações malignas dentro de PNFs 75. Com base no maior estudo realizado até o momento, a avaliação histológica é recomendada para lesões
sintomáticas com um valor padronizado de captação máx imo (SUVmáx .) de ≥3,5 em imagens tardias (4 horas após a injeção de 18F-FDG)76.
Atualmente há tratamentos médicos direcionados sob investigação em pacientes com NF1, que incluem o mesilato de imatinibe (um inibidor potente do receptor c-Kit em mastócitos; veja a seção sobre
Patogênese e a Fig. 61.2) para PNFs e a inibição dupla do alvo da rapamicina de mamíferos (mTOR) e sinalização de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/AKT para MPNSTs 24,77.
Recursos para pacientes e familiares incluem Neurofibromatosis, Inc. (www.nfinc.org), Neurofibromatosis Clinics Association (www.nfpittsburgh.org), Children’s Tumor Foundation (www.ctf.org), e a
Neurofibromatosis Association UK (www.nfauk.org).
Esclerose tuberosa
Sinônimos
Complex o de esclerose tuberosa (TSC) Doenças de Bourneville Epiloia (epilepsia, retardo mental, angiofibroma)

A esclerose tuberosa é um distúrbio autossômico dominante com incidência de aprox imadamente 1 em 10.000 nascimentos
As principais características cutâneas incluem máculas hipopigmentadas, angiofibromas faciais, colagenomas e fibromas periungueais
Os achados orais característicos são fibromas gengivais e sulcos no esmalte dental
Hamartomas podem ser encontrados nos olhos e em diversos órgãos internos, incluindo o cérebro, rins, coração e pulmões
Convulsões, déficits mentais ou distúrbios neuropsiquiátricos são comuns
Até 75% dos casos são causados por novas mutações espontâneas
Foram identificadas mutações em dois genes: TSC1 e TSC2; seus produtos proteicos são a hamartina e a tuberina, respectivamente
Introdução
A esclerose tuberosa (ET) é um distúrbio autossômico dominante caracterizado por convulsões, retardo mental e achados cutâneos, incluindo máculas hipomelanóticas congênitas e angiofibromas faciais. Como
ocorre com a NF1, as lesões cutâneas geralmente são as características clínicas iniciais, e dermatologistas são rotineiramente chamados para aux iliar no diagnóstico de ET.
Histórico
Em meados dos anos 1800, Virchow reconheceu escleromas no cérebro e von Recklinghausen descreveu um paciente semelhante com escleromas e miomas no coração37. Entre 1880 e 1900, Bourneville forneceu
as primeiras descrições sistemáticas da doença, incluindo achados neurais e cutâneos. Vogt formulou a tríade clássica de epilepsia, retardo mental e angiofibromas (denominada tríade de Vogt) em 1908, e Sherlock
cunhou o termo “ epiloia” alguns anos depois. Em 1920, van der Hoeve descreveu o significado dos hamartomas retinianos que ele denominou “ facomas” (daí a designação “ facomatose” )78. Naquela época, o
ex ame de fundo de olho era o único acesso ex terno ao SNC antes da morte.
Epidemiologia
A ET tem incidência de aprox imadamente 1 em 10.000 nascimentos, e a prevalência geral é estimada entre 1 em 10.000 e 1 em 30.00079,80.
Patogênese
A ET é uma condição hamartomatosa caracterizada pela proliferação, migração e diferenciação celular desordenada. Ela tem um padrão de herança autossômica dominante. No entanto, a maioria dos indivíduos
afetados têm novas mutações espontâneas.
Nos anos 1980, tipos de ET relacionados de todo o mundo foram analisados e o locus da doença foi mapeado no cromossomo 9q34 em um conjunto de famílias afetadas. Estudos mais aprofundados levaram à
descoberta de um segundo locus da doença no cromossomo 16p1381. Em 1994, Povey et al.82 estudaram 32 famílias de ET e descobriram que cerca de metade demonstrava ligações com o cromossomo 9q34
(TSC1), enquanto a outra metade demonstrava ligações com o cromossomo 16p13 (TSC2).
Em 1993, o gene TSC2 no cromossomo 16 foi identificado e descobriu-se que era apagado ou mutado no subconjunto de famílias de ET ligadas a essa região83. TSC2 é composto por 41 éx ons pequenos que
codificam um aminoácido proteico 1807, 200 kDa chamado tuberina. Como a neurofibromina, a tuberina contém um domínio GAP (Fig. 61.11). A tuberina estimula as atividades GTPase da Rab5, uma proteína
envolvida na endocitose84, e a Rheb, uma proteína relacionada à Ras que ativa a rota mTOR. Ao “ desligar” a Rheb, a tuberina inibe o crescimento e a proliferação celular que resultam da sinalização de mTOR.
Este último é um regulador central de respostas celulares à nutrição, aos níveis de energia e a uma variedade de fatores de crescimento.
FIGURA 61.11 Os genes TSC e seus produtos proteicos.
TSC1 e TSC2 estão localizados nos cromossomos 9q34 e 16p13, respectivamente. TO produto do TSC1, a hamartina, interage com o produto do TSC2, a tuberina, e regula
negativamente a sinalização realizada pelas GTPases pequenas Rab e Rheb. Assim como a Ras, a atividade da Rab e da Rheb depende da GTP ligada, e a tuberina (assim
como a neurofibromina) acelera a hidrólise de GTP para GDP para desligar a Rab e a Rheb. AKT, o homólogo humano da sequência do retrovírus transformado de camundongo
AKT8.
Apesar de sua localização anterior, o gene TSC1 foi identificado depois do gene TSC285. O gene TSC1 consiste de 23 éx ons que codificam uma proteína 130 kDa denominada hamartina. A hamartina não
compartilha homologia sequencial com a tuberina ou com qualquer outro gene supressor tumoral conhecido. No entanto, a hamartina interage com a tuberina86 e com outros componentes citoesqueletos, e funciona
juntamente com a tuberina para regular negativamente a sinalização mTOR (Fig. 61.11)87,88.
Em uma grande série de pacientes com ET, as mutações de TSC2 foram identificadas com maior frequência do que as mutações de TSC1 com uma proporção total de aprox imadamente 3:189,90. Indivíduos com
mutações de TSC2 tendem a ter um fenótipo mais grave do que aqueles com mutações de TSC1. Há uma proporção mais semelhantes de mutações TSC2 e TSC1 em casos familiares de ET, e entre pacientes com
mutações de TSC2, os casos familiares tendem a ter um fenótipo mais suave que casos de novo89,90; esses achados podem refletir menor probabilidade de reprodução em indivíduos afetados mais gravemente.
Alguns pacientes com ET esporádica leve são mosaicos para uma mutação de TSC1 ou TSC2. Se tais pacientes tiverem envolvimento gonadal, eles podem passar a doença mais grave para sua prole.
Em modelos de camundongos, camundongos mutantes heterozigóticos Tsc1 (Tsc1+/–) desenvolvem tumores renais e ex trarrenais como hemangiomas hepáticos com perda do alelo Tsc1 do tipo selvagem.
Mutantes homozigóticos Tsc1 (Tsc1–/–) morrem durante o período embrionário, frequentemente com evidências da falta de fechamento do tubo neural 91. Camundongos heterozigóticos Tsc2 (Tsc2+/–) ex ibem alta
incidência de cistadenomas renais bilaterais múltiplos, hemangiomas hepáticos e adenomas pulmonares. Ocasionalmente observa-se a progressão para o carcinoma renal, hemorragia fatal dos hemangiomas
hepáticos, e angiossarcomas. Assim como os camundongos Tsc1-nulos, os camundongos Tsc2-nulos (Tsc2–/–) também morrem durante o período embrionário, mas a causa é a hipoplasia hepática92. Mais
recentemente, foi demonstrado que camundongos Tsc2+/− tinham anomalias de aprendizagem e memória que foram associadas à sinalização mTOR hipocampal hiper-reativa. O tratamento de camundongos adultos
com o inibidor mTOR rapamicina resultou na melhoria da função cognitiva. A determinação de resultados semelhantes em humanos aguarda estudos mais aprofundados 93.
Como ocorre com a NF1, o diagnóstico da ET frequentemente envolve um dermatologista, uma vez que alguns dos achados precoces da ET aparecem na pele (Tabela 61.7).
Tabela 61.7
Pr incipais car acter ísticas da escler ose tuber osa.
*Inclui espasmos infantis.

†Quase todos os pacientes até a puberdade.
‡Progressivamente mais difícil de distinguir do miocárdio normal conforme o paciente envelhece.
Manifestações oculocutâneas
O cronograma para o desenvolvimento de achados cutâneos da ET é ex ibido na Figura 61.12. As máculas hipomelanóticas não são despigmentadas (como no vitiligo) e sim hipopigmentadas (Fig. 61.13). Uma
lâmpada de Wood pode ajudar a diagnosticar essas lesões, que podem ser muito sutis em crianças com a pele levemente pigmentada. As máculas estão geralmente presentes no nascimento ou nos primeiros
meses de vida, embora seu aparecimento seja às vezes retardado até a primeira infância em indivíduos com pele clara. Elas podem adotar diversas configurações e máculas poligonais ou em formato de pequenas
“ impressões digitais” (<2 cm) são as mais comuns 94. As máculas hipocrômicas poligonais ou “ manchas ash leaf ” – em forma de folha – (assim denominadas em referência ao freix o das Montanhas Orientais) têm
uma ex tremidade redonda e a outra afilada, e podem variar de 1 a 12 cm em tamanho. Embora sejam menos frequentes que as máculas poligonais, as manchas ash leaf (em forma de folha) são bastantes
características da ET.
FIGURA 61.12 Desenvolvimento de características cutâneas na esclerose tuberosa.
Geralmente as máculas hipomelanóticas são o único achado cutâneo ao nascimento.
FIGURA 61.13 Máculas hipocrômicas (ash leaf – forma de folha) em uma criança com esclerose tuberosa.
Mais de 90% dos pacientes com TS têm mais de uma mácula hipomelanótica95, e alguns têm mais de 100 lesões. Muitas pequenas máculas “ gutata (em gotas)” hipopigmentadas (1–2 mm), (também
conhecidas como “ sardas brancas” ou máculas “ confete” ) também podem ser observadas, especialmente nas ex tremidades (Fig. 61.14). Embora essas lesões gutatas (em gotas) ocorram em menos de 5% dos
bebês afetados, elas provavelmente são a manifestação pigmentar mais específica da ET 94,95. Áreas de poliose também são observadas ocasionalmente em bebês com ET.
FIGURA 61.14 Leucodermia gutata (em gota) da esclerose tuberosa.
Múltiplas máculas hipopigmentadas em “ confete” de 1 a 2 mm. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Aprox imadamente 1% a 4% de bebês e crianças saudáveis têm uma mácula ou placa hipopigmentada definida, isto é, um nevo despigmentado94,96,97. Debard e Richardet96 ex aminaram a pele de 9.737
bebês com idades entre 1 e 18 meses e descobriram que 0,7% tinham uma ou mais manchas brancas maiores que 1 cm; no entanto, nenhum bebê não afetado tinha mais que três manchas. Portanto a presença de
três os mais máculas hipomelanóticas foi escolhida como um dos principais critérios do diagnóstico clínico da ET (Tabela 61.8).
Tabela 61.8
Cr itér ios diagnósticos par a o complexo da escler ose tuber osa98.
Máculas café com leite (CALMs) foram relatadas em até 30% dos pacientes com ET e geralmente estão presentes nos primeiros meses de vida94,95. Porém a maioria dos pacientes com ET têm menos que as
seis CALMs necessárias para os diagnósticos da NF1.
Angiofibromas (anteriormente denominados “ adenoma sebáceo” ), que não estão tipicamente presentes no nascimento, começam a surgir na área centrofacial já nos 2 primeiros anos de vida e se desenvolvem
até a adolescência em aprox imadamente 80% dos pacientes com ET. As lesões podem começar com um eritema suave nas bochechas e testa e depois evoluir para pápulas ou papolonódulos de cor rosa a
vermelha ou marrom-avermelhada, que podem coalescer em placas. Frequentemente as pápulas têm o formato de cúpula e uma superfície lisa e brilhante (Fig. 61.15). Com ex ceção de indivíduos com ET mosaico,
os angiofibromas faciais têm distribuição bilateral e simétrica.
FIGURA 61.15 Angiofibromas faciais e placas fibrosas.
Múltiplas pápulas brilhantes em forma de cúpula nas bochechas e nariz de dois adolescentes. Placas fibrosas podem ocorrer na bochecha (A) e na testa (B). B, Cortesia de
Uma variante maior do angiofibroma, a placa fibrosa da testa, pode ser observada em aprox imadamente 20% dos pacientes com ET 95. As placas na testa geralmente são firmes e têm cor amarelo-marrom a rosa-
bronzeada (Fig. 61.15). Elas crescem muito lentamente.
Uma lesão troncular característica é a placa de shagreen (“ couro” ), que representa um nevo de tecido conjuntivo. Estas ocorrem mais comumente na área lombossacra e normalmente começam a se desenvolver
por volta dos 2 anos de idade (embora ocasionalmente possam tornar-se aparentes precocemente), eventualmente afetando aprox imadamente metade dos pacientes com TS95. Clinicamente, aparecem como placas
da cor da pele, hiperpigmentadas ou (ocasionalmente) hipopigmentadas que podem atingir 10 cm de diâmetro e frequentemente têm superfície irregular (Fig. 61.16). Pode haver a presença de lesões múltiplas. Uma
característica peculiar são as aberturas foliculares proeminentes, porém levemente deprimidas, que dão origem à aparência semelhante a pele de porco.
FIGURA 61.16 Tecido conjuntivo nevi (placas de shagreen) na esclerose tuberosa.
Estas placas podem ser hiperpigmentadas (A) ou hipopigmentadas (B) com relação à pele original do paciente. Diz-se que a superfície parece couro ou pele de porco. A,
Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Pápulas ou nódulos periungueais (tumores de Koenen; Fig. 61.17) começam a se desenvolver mais tarde durante a infância e podem continuar a se formar por toda a idade adulta. Esses fibromas são observados
mais comumente ao redor das unhas do pé, e algumas lesões levam à distorção ungueal (p. ex ., um sulco longitudinal) sem um tumor visível. Pápulas e nódulos moles, pedunculados, da cor da pele (molluscum
pendulum) também podem ser observados em alguns pacientes com ET. Essas lesões preferem áreas flex urais, como o pescoço, ax ilas e virilha, e parecem grandes acrocórdons.
FIGURA 61.17 Fibromas periungueais da esclerose tuberosa.
Múltiplos fibromas nos dedos dos pés, com origem em um local periungueal.
Fibromas gengivais foram descritos em 10% a 70% dos indivíduos afetados 94,99. Sulcos no esmalte são observados em praticamente todos os pacientes com ET e em 70% de indivíduos não afetados quando
submetidos a um ex ame mais detalhado; no entanto, em um estudo, 70% dos pacientes com ET tinham mais que 14 sulcos, comparado a menos de 5% dos controles 100. Assim, a presença de muitos sulcos no
esmalte sugere a presença de ET.
Lesões retinianas estão presentes em cerca da metade dos pacientes com ET, e hamartomas retinianos são observados em aprox imadamente 40% (Fig. 61.18). O tipo morfológico mais comum de hamartoma é
a lesão lisa, translúcida (70% ), seguido pela lesão multinodular “ amora” (55% ) e pela lesão do tipo transicional (9% ). Áreas deprimidas de despigmentação retiniana também podem ser encontradas em cerca de
40% dos indivíduos afetados 101. A maioria das lesões oculares em pacientes com ET não leva à perda visual.
FIGURA 61.18 Hamartomas retinianos da esclerose tuberosa. Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Manifestações neurológicas
Espasmos infantis ocorrem em aprox imadamente 70% dos bebês com ET. Eles são caracterizados pela flex ão ou ex tensão maciça dos membros, tronco e cabeça, que dura de uma fração de 1 a 3 segundos,
ocorrendo em séries separadas por intervalos de alguns segundos, por períodos de vários minutos. Esses espasmos começam tipicamente ao redor dos 3 meses de idade, ao contrário de outros tipos de convulsões
associadas à ET, que normalmente se desenvolvem depois de 1 ano de idade102. As alterações observadas no EEG nesse contex to foram denominadas hipsarritmia102,103.
Déficits mentais ocorrem com alta frequência em crianças e adultos com ET 102,103. Outros distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo o autismo, o distúrbio do déficit de atenção e as psicoses também são
comuns 104-106.
Múltiplos nódulos subependimais calcificados ao longo da superfície ventricular podem ser observados no ex ame por tomografia computadorizada (Fig. 61.19) em mais de 80% dos pacientes com ET com idade
abaix o de 2 anos. Esses nódulos podem ser encontrados em praticamente todos os pacientes até a puberdade107. Ocasionalmente, astrocitomas subependimais de células gigantes parecidos com estes nódulos
benignos podem se desenvolver. Entretanto, características radiográficas adicionais e o comportamento clínico no decorrer do tempo (os astrocitomas tendem a aumentar, enquanto os nódulos permanecem estáveis)
são úteis para distinguir entre os dois tipos de lesão98. Tubérculos corticais múltiplos (um crescimento anormal de células neuronais e gliais), que se pensava serem patognomônicos de ET, também podem ser
detectados por neuroimagens (p. ex ., RM) na vasta maioria dos pacientes 107.
FIGURA 61.19 Tomografia computadorizada craniana demonstrando múltiplos nódulos subependimais calcificados em um local paraventricular. Cortesia de Jean L
Bolognia, MD.
Manifestações cardiovasculares
Rabdomiomas cardíacos, que podem ser detectados em ex ames pré-natais e a partir do nascimento pela ecocardiografia ou pela RM, são encontrados em mais de 80% dos bebês com ET 107. Todavia, os
rabdomiomas cardíacos tendem a involuir durante os 3 primeiros anos de vida108, e frequentemente desaparecem completamente até a idade adulta. Arritmias, especialmente a síndrome de Wolff-Parkinson-White,
parecem ser mais comuns em indivíduos afetados 109.
Manifestações renais
Angiomiolipomas bilaterais múltiplos são observados frequentemente em ultrassonografias renais de rotina em pacientes com ET. A maioria dessas lesões é assintomática, especialmente durante a infância e
quando medem menos de 4 cm de diâmetro108. Crianças com ET que desenvolvem cistos renais graves frequentemente têm uma síndrome genética contígua na qual tanto o gene TSC2 como o gene da doença
renal policística (PKD) são desaparecem em uma única grande deleção cromossômica110. Ocasionalmente, carcinomas de células renais se desenvolvem em pacientes com ET.
Outras manifestações
Apesar de ser considerada rara, a linfangioleiomiomatose pulmonar é frequentemente assintomática e ocorre em até um terço das mulheres com ET. No ex ame de TC de alta resolução, essas lesões aparecem como
cistos. Homens raramente desenvolvem essa manifestação da ET 111, e suspeita-se que o estrogênio esteja envolvido no estímulo do crescimento de células musculares lisas no pulmão. Também foram relatados
pólipos hamartomatosos no trato gastrointestinal de indivíduos afetados 112,113.
Patologia
Máculas hipopigmentadas têm menor quantidade de melanina epidérmica, mas número normal de melanócitos. Os melanócitos têm dendritos mal desenvolvidos 114. Na microscopia eletrônica, são observados
melanossomas pequenos e imaturos cujo número, grau de melanização e transferência para os queratinócitos são reduzidos 114-116.
Angiofibromas consistem da proliferação irregular de tecido fibroso e vasos sanguíneos. A ex pansão do processo hamartomatoso pode levar à compressão dos apêndices. Caracteristicamente, há fibrose
perifolicular concêntrica. As glândulas sebáceas têm tamanho e quantidade normais, mas frequentemente são proeminentes na pele facial original, especialmente depois da puberdade.
A placa de shagreen (Fig. 61.20) e os fibromas periungueais representam colagenomas. A derme é substituída por feix es espessos de colágeno, e as fibras de elastina normalmente estão ausentes. Os
fibroblastos podem ser grandes e morfologicamente atípicos.
FIGURA 61.20 Histopatologia de uma placa de shagreen.
Colágeno aumentado formando feix es espessados na derme. Cortesia de Lorenzo Cerroni, MD.
Antes de 1998, um diagnóstico de ET poderia ser realizado com uma única característica primária (angiofibromas faciais, fibromas periungueais, tubérculos corticais, nódulo subependimal ou astrocitoma, nódulos
subependimais calcificados múltiplos, ou hamartomas retinianos múltiplos). Contudo, o debate referente à especificidade dos achados relacionados à ET levou a uma revisão dos critérios diagnósticos para o
complex o de ET em 1998 (Tabela 61.8)98. Quatro das características principais são cutâneas, e um ex ame dermatológico minucioso frequentemente ajuda a estabelecer o diagnóstico. Embora ocorram convulsões
na maioria dos bebês afetados, a possibilidade de ET frequentemente é considerada em bebês assintomáticos com múltiplas máculas hipomelanóticas. Uma abordagem para essa situação clínica está delineada
na Figura 61.21. O ecocardiograma pode ajudar a estabelecer o diagnóstico em bebês e é mais fácil realizá-lo nessa faix a etária do que a TC craniana ou estudos de RM para detectar lesões do SNC.
FIGURA 61.21 Abordagem para um bebê com três ou mais máculas ou placas hipocrômicas.
Uma criança com menos de três máculas e sem histórico familiar de esclerose tuberosa (ET) tem uma probabilidade muito baix a de ter essa doença.
O teste genético abrangente (incluindo a análise de sequenciamento e duplicação/deleção) está disponível clinicamente e pode identificar uma mutação nos genes TSC1 ou TSC2 em aprox imadamente 85%
dos indivíduos que cumprem os critérios de ET. Pacientes com ET sem uma mutação detectável podem ser mosaicos ou ter uma mutação incomum em uma região não codificadora, e tendem a ter uma forma
relativamente leve da doença.
Múltiplos angiofibromas faciais, colagenomas, pápulas gengivais, máculas hipomelanóticas semelhantes a confete e CALMs podem ocorrer em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN 1;
Cap. 63)117. A sobreposição no fenótipo cutâneo sugere que o produto proteico do gene MEN1 pode afetar as mesmas rotas (p. ex ., sinalização mTOR) como tuberina e hamartina. Múltiplos angiomas faciais
também foram observados em adultos com a síndrome de Birt–Hogg–Dubé (Cap. 111).
Como discutido acima, um nevo despigmentado representa uma causa comum de uma mácula ou placa congênita hipopigmentada, e alguns bebês têm mais de uma dessas lesões. Um nevo despigmentado
maior com distribuição segmentar (também denominado distúrbio de pigmentação segmentar) ou que siga as linhas de Blaschko pode ser formado por múltiplas máculas e placas hipopigmentadas, mas em uma
região do corpo. O piebaldismo apresenta leucodermia congênita, e o vitiligo ocasionalmente se desenvolve logo após o nascimento. O piebaldismo geralmente pode ser distinguido por sua distribuição (porções
médias das ex tremidades e abdome médio), a presença de “ ilhas” normais e pigmentadas dentro das áreas da leucodermia, e despigmentação branco giz (em vez da hipopigmentação como na ET) devido à
ausência de melanócitos dentro das áreas afetadas. No vitiligo também há a despigmentação devido à ausência de melanócitos. A hipopigmentação pós-inflamatória (p. ex ., de dermatite atópica ou seborreica) é
uma causa frequente de máculas hipopigmentadas adquiridas em bebês; um histórico de eritema ou aspereza geralmente pode ser obtido. A hipomelanose gutata (em gotas) idiopática (IGH) pode parecer o
leucodermia semelhante a confete da ET; porém, a IGH é um distúrbio adquirido com preferência pelas pernas e ex tensores do antebraço de adultos mais velhos.
Um hamartoma congênito do músculo liso pode se apresentar durante a infância como uma placa firme, da cor da pele hiperpigmentada que pode parecer uma placa de shagreen, mas geralmente contém pápulas
foliculares (causadas pela hiperplasia do músculo eretor do pelo), fica acentuada com a fricção (pseudossinal de Darier), e tem hipertricose associada em vez de orifícios foliculares proeminentes, mas deprimidos.
Histologicamente, os hamartomas do músculo liso são caracterizados por diversos feix es intradérmicos de músculo liso em vez de colágeno.
O diagnóstico diferencial para angiofibroma faciais pode incluir a acne vulgar e tricoepiteliomas. Lesões acneiformes individuais se resolvem ao longo de várias semanas. Tricoepiteliomas são clinicamente
menos avermelhados, embora uma biópsia geralmente seja indicada para determinar um diagnóstico definitivo. Causas adicionais de múltiplas pápulas faciais estão listadas na Tabela 36.1 e na Figura 111.4.
Conduta
Quase todos os órgãos podem ser afetados pela ET, e os achados clínicos variam consideravelmente, mesmo dentro das mesmas famílias. Certos sinais e complicações aparecem tipicamente no nascimento,
enquanto outros se desenvolvem muito mais tarde. As recomendações do subcomitê da Conferência de Consenso sobre Esclerose Tuberosa patrocinada pelo NIH para a avaliação e tratamento de indivíduos recém-
diagnosticados com ET, pacientes estabelecidos e membros da família potencialmente afetados são apresentadas na Tabela 61.9108,108a. As investigações realizadas em pacientes com ET devem focar na
detecção de manifestações e complicações da doença que são potencialmente significativas e tratáveis, e é importante oferecer aconselhamento genético às famílias e indivíduos afetados.
Tabela 61.9
Avaliação e tr atamento de pacientes com escler ose tuber osa (ET).
TC, Tomogr afia computador izada; RM, r essonância magnética.
*Os achados relacionam-se com a atividade convulsional e déficits cognitivos em alguns, mas não em todos os estudos.
†Avaliar para lesões aumentadas sugestivas de astrocitoma de células gigantes subependimais, que são mais comuns durante a infância.
‡Angiomiolipomas >3,5–4 cm de diâmetro têm maior risco de hemorragia e devem ser avaliados por TC ou RM; embolização renal arterial profilática ou cirurgia para preservação do rim recomendadas para lesões
sintomáticas desse tamanho.
O aumento da quantidade e do tamanho dos angiofibromas faciais pode tornar-se um problema cosmético à medida que o paciente envelhece. Técnicas como a dermoabrasão, a eletrocirurgia e o tratamento
ablativo (incluindo o resurfacing fracionado) e dye lasers pulsados (para lesões eritematosas mais finas) foram usados com eficácia variável. Os pacientes devem compreender que as lesões frequentemente voltam
a ocorrer após o tratamento.
Em estudos clínicos, a terapia direcionada com o inibidor mTOR rapamicina em pacientes com ET levou à redução do tamanho de angiomiolipomas renais e (em dois de três estudos realizados até o momento) à
melhora da função pulmonar em mulheres com linfangioleiomiomatose118,118a. Também foi relatada a regressão induzida por rapamicina de astrocitomas de células gigantes subependimais associados à ET. Além
disso, também foi descrita a melhoria de angiofibromas faciais com a administração oral ou tópica de rapamicina (p. ex ., em uma solução ou pomada a 1% )119,120,121. Atualmente, novos estudos sobre o uso de
inibidores mTOR no tratamento de manifestações renais, pulmonares, neurológicas e cutâneas da ET estão sendo realizados.
Recursos para pacientes e seus familiares incluem a Tuberous Sclerosis Alliance (www.tsalliance.org), o National Institutes of Neurological Disorders and Stroke
(www.ninds.nih.gov/disorders/tuberous_sclerosis/tuberous_sclerosis.htm) e a Tuberous Sclerosis Association (www.tuberous-sclerosis.org).
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62
Mosaicismo e Lesões Lineares

Celia Moss
Quimerismo

Na pele, mosaicismo (genômico ou funcional) aparece tipicamente como achados cutâneos que seguem as linhas de Blaschko
O padrão pode variar de acordo com o tipo de célula e o momento do mosaicismo
Diagnosticamente, ajuda a considerar qual seria o diagnóstico diferencial se as lesões fossem generalizadas
Se há mosaicismo gonadal, a descendência pode ter a condição generalizada
Introdução
O termo “ mosaico” é usado para descrever indivíduos compostos por células de genótipos diferentes que derivam de um zigoto geneticamente homogêneo. Por ex emplo, pacientes com síndrome de mosaico
Turner tem tanto células 45,XO quanto 46,XX. A pele fornece uma tela ideal para visualizar padrões de mosaicismo.
Em 1901, Alfred Blaschko1 documentou as linhas e os espirais característicos que se seguem pelos nevos epidérmicos e outras condições cutâneas, hoje conhecidas por resultarem do mosaicismo (Fig. 62.1A).
Em 1961, Mary Lyon postulou que padrões listrados semelhantes em ratos fêmeas heterozigotos para genes da cor do pelo no cromossomo X refletia duas populações de células, uma ex pressando o cromossomo X
materno e outra, o cromossomo X paterno. Ela criou a hipótese de que todas as mulheres são mosaicos funcionais quanto ao cromossomo X. Em 1965, Curth e Warburton2 usaram a hipótese de Lyon para ex plicar o
padrão linear de achados cutâneo em distúrbios de incontinência pigmentar ligados ao X. Uma década depois, Happle3 reconheceu lionização como o motivo para que lesões cutâneas sigam as linhas de Blaschko
em pacientes femininos com outras genodermatoses ligadas ao X.
FIGURA 62.1 Linhas de Blaschko.
A Estes diagramas foram ex traídos dos desenhos originais de Blaschko1. Note o formato em S das linhas anormais e a forma em V nas costas centrais. Linhas de Blaschko. B
As linhas de Blaschko no rosto, com base na observação pessoal e ref. 8. C Linhas de Blaschko no couro cabeludo, baseado na ref. 8. D Linhas de Blaschko na linha da
mandíbula e pescoço, com base em observações pessoais e ref. 8. E Linhas de Blaschko nos órgãos genitais masculino, com base na ref. 1.
Agora sabemos que achados cutâneos ao longo das linhas de Blaschko e com outros padrões de distribuição em mosaico podem vir de: (1) mosaicismo genômico (genético) por mudanças na sequência do DNA
(p.ex ., mutações ou alterações cromossômicas); e (2) mosaicismo funcional (epigenético) por mudanças na ex pressão do gene que são passadas para células de gerações subsequentes (lionização4) (Tabela 62.1).
Mosaicismo epigenético, causado por retrotranspósons herdados de maneira autossômica (elementos de origem retroviral que podem afetar a atividade de genes vizinhos), pode ex plicar a ocasional agressão
familiar de doenças não relacionadas ao X com o padrão de distribuição em mosaico5. Condições cutâneas em mosaico podem ser categorizadas com base na natureza da condição generalizada correspondente
(Tabela 62.2).
Tabela 62.1
Causas de mosaicismo e patogênese cor r espondente.
*Como os clones originam-se de organismos distintos, o quimerismo diferencia-se do mosaicismo verdadeiro.
Tabela 62.2
Condições cutâneas em mosaicismo, classificadas de acor do com a natur eza da condição gener alizada cor r espondente.
O (gene) e a [condição gener alizada] são notados quando não estão evidentes no nome da var iante linear. ATP7A, ATPase, tr anspor tador de cobr e, α polipeptide; CHILD, hemidisplasia
congênita com er itr oder mia ictiosifor me/nevos e defeitos dos membr os; EBP, pr oteína vinculante emopamil; EDA, ectodisplasia A; FLNA, filamina A A; HCCS, holocitocr omo c sintase; MBTPS2,
ligado à membr ana de tr anscr ição do fator peptidases, local 2; MIDAS, micr oftalmia, aplasia dér mica e escler ocór nea; NEMO, NF-κB modulador essencial; NSDHL, NAD(P)-dependente de
ester oide tipo desidr ogenase. O (gene) e a [condição gener alizada] são notados quando não evidentes no nome da var iante linear. ATP2A2 e APT2C1, ATPase, tr anspor tador de cálcio; CCM,
malfor mação capilar cer ebr al (às vezes associada a malfor mação hiper quer atótica venosa capilar cutânea); CM-AVM, malfor mação capilar – malfor mação ar ter iovenosa; FGFR, r eceptor do
fator de cr escimento fibr oblástico; FH, fumar ato hidr atase; GLMN, glomulina; GNAS, pr oteína que liga nucleotídeos de guanina (G pr oteína), polipeptídeo estimulante alfa 1; GVHD, doença do
enxer to-versus-hospedeir o; KRT, quer atina gene (p.ex., KRT16); NF1, neur ofibr omina 1; PIK3CA, fosfatidilinósito 3-quinase calatítica subunidade alfa.
*Apresenta máculas faciais hiperpigmentadas, atróficas (com hipoplasia dérmica) e fibromas digitais.
†Também (KRAS) [síndrome cardiofaciocutânea, que às vezes está associada à acantose nigricante]; mosaicismo para uma mutação ativa, relatada em um paciente até o momento.
‡Candidatos incluem genes para lentiginose autossômica dominante, ex . LEOPARD (PTPN11), complex o de Carney (PRKAR1A) e neurofibromatose tipo 1 (NF1).
§Possíveis ex emplos incluem aqueles associados a síndromes de Klippel-Trenaunay e de Sturge-Weber, assim como cutis marmorata telangiectásica congênita e “ linfangioma circunscrito” (malformação linfática
microcística).
A ideia de que as linhas de Blaschko representam a passagem migratória embrionária das células cutâneas foi ex pressa pela primeira vez por Douglass Montgomery, que concluiu que os padrões lineares de
nevos epidérmicos “ podem ser por causa de linhas ou tendências de crescimento dos tecidos” 6. Curiosamente, Montgomery apresentou seu trabalho para a American Dermatological Association no mesmo mês
(maio de 1901) que Blaschko apresentou o seu para o Dermatologischen Gesellschaft em Breslau. Apesar de ambos os dermatologistas terem publicado seus achados, a contribuição notável de Montgomery foi
apagada pela do seu contemporâneo alemão. Na verdade, a teoria agora amplamente sustentada de que as linhas de Blaschko refletem rotas da migração de células embrionárias só veio à tona novamente até o
final dos anos 19703,7.
O diagrama original de Blaschko (Fig. 62.1A) omitiu a face medial, o couro cabeludo, face lateral do pescoço e área genital. As trajetórias das linhas de Blaschko nessas áreas estão bem estabelecidas
atualmente8 (Fig. 62.1B-E), bem como padrões análogos nos olhos, dentes e mucosa oral. Uma variedade considerável ocorre no grau de ex piração nos flancos e na direção das linhas da face; a linha média
posterior pode ser mudada para a esquerda ou direita, mas a linha média anterior tende a ser nitidamente centralizada do esterno superior para o púbis.
Condições cutâneas em mosaico nem sempre seguem as linhas de Blaschko9. Supondo que o padrão seja determinado pela migração celular, depende do estágio de desenvolvimento em que o mosaicismo
surge (Tabela 62.3) e o tipo de célula afetado (Tabela 62.4). O padrão clássico definido por Blaschko é visto em distúrbios de células epidérmicas, o que não é surpreendente, pois Blaschko baseou seus diagramas
nos nevos epidérmicos 10. Queratinócitos embrionários se movem para fora da crista neural pela proliferação direcional, em linhas mais ou menos contínuas que são defletidas pela ação recíproca complex a entre
migração celular e a remodelação da superfície. Em contraste, pensa-se que melanoblastos migram individualmente para a pele, onde eles se proliferam no período pré-natal. Isso ex plica os padrões do tipo blocos,
como placas e filoide, vistos em algumas condições pigmentares que resultam do mosaicismo. Vasos sanguíneos cutâneos, fibroblastos e outros derivados mesodérmicos usam vias diferentes; distúrbios mosaicos
envolvendo estes tecidos raramente estão distribuídos ao longo das linhas de Blaschko, ex ibindo padrões que correspondem aos segmentos embrionários ou dermátomos com mais frequência. A distribuição das
lesões cutâneas ao longo das linhas de Blaschko na síndrome de Goltz (hipoplasia focal dérmica) e a morfeia linear são postuladas para refletir genes mutantes que são ex pressos na epiderme, mas que levam a
mudanças na derme subjacente.
Tabela 62.3
Padr ão esper ado de mosaicismo cutâneo de acor do com o tempo do início.
Tabela 62.4
Padr ão esper ado de mosaicismo cutâneo de acor do com tipo de célula ou tecido.
Às vezes, uma lesão linear mais grave é sobreposta em um segundo plano de uma doença autossômica dominante generalizada, com ou sem histórico familiar da mesma condição generalizada. Este fenômeno,
chamado de mosaicismo tipo 2, ocorre quando um indivíduo com uma mutação germinativa em um alelo do gene (que leva ao distúrbio autossômico dominante) também tem uma mutação pós-zigótica afetando o
outro alelo (uma “ segunda batida” causando perda da heterozigosidade), resultando em uma área linear em que o peso genético é duplo (Fig. 62.2B). Mosaicismo tipo 2 foi provado num nível molecular para
condições incluindo doença de Hailey-Hailey 11, doença de Darier11a e síndrome hamartomatosa PTEN (que compõe doença de Cowden e síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba).12,13 Outros pacientes têm uma
distribuição linear das lesões cutâneas que caracterizam uma genodermatose autossôssomica dominante (p.ex ., doença de Darier) na ausência de lesões de fundo. Tais lesões variam em gravidade e também
podem ser densas ou confluentes. Nesses padrões, há uma região localizada com uma mutação pós-zigótica em um alelo de um gene que é normal no restante do indivíduo afetado, o que é referido como
mosaicismo tipo 1 (Fig. 62.2A).
FIGURA 62.2 Mosaicismo para traços autossômicos.
Com mosaicismo reverso (C e E), o fenótipo depende do grau de reversão do gene (completa ou parcial), do tempo da mutação revertente (segmento grande ou faix as múltiplas
se durante embriogêneses x manchas menores se pós-natais), e uma vantagem seletiva de células revertentes (p.ex ., bolhas da pele não revertente em epidermólise bolhosa,
EB). AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva. *Mecanismos adicionais incluem recombinação mitótica (com cruzamento de cromossomos homólogos levando
a células-filhas homozigóticas mutantes e normais) e uma mutação de segundo lugar (p.ex ., que silencia um alelo negativo dominante). **Mecanismos adicionais incluem
conversão de gene (em que o cromossomo doado é inalterado) e uma mutação de segundo lugar (p.ex ., que restaura o quadro de leitura, previne um códon de terminação ou
afeta o splicing do RNA). Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Teoricamente, doença cutânea linear autossômica recessiva também poderia se desenvolver por perda clonal de heterozigosidade no portador (Fig. 62.2D). Embora isso ainda não tenha sido relatado, o fenômeno
oposto – ausência regional de doença cutânea, atribuída a uma mutação reversa/corretiva (mosaicismo reverso) – apareceu em pacientes com autossômica recessiva tanto quanto formas dominantes de
epidermólise bolhosa (em que células revertentes têm um avanço particular por causa da pressão seletiva de bolhas) e em ictiose em confete14,15 (Fig. 62.2C,E).
A Figura 62.3 mostra uma abordagem ao diagnóstico diferencial de lesões cutâneas que acompanham as linhas de Blaschko. Distúrbios de mosaico seletos serão discutidos com mais detalhes adiante.
FIGURA 62.3 Lesões cutâneas lineares que podem seguir as linhas de Blaschko.
*Também “ portadores” femininos de displasia ectodérmica hipo-hidrótica com deficiência imunológica.**Incluindo a síndrome de Pallister–Killian. †Com mais frequência tem
um padrão segmentar ou (para lesões neurais e vasculares) dermátomo.

Em mulheres heterozigóticas para distúrbios ligados ao X, o mosaicismo funcional por inativação randômica do cromossomo X (lionização) pode produzir lesões cutâneas, seguindo as linhas de Blaschko. Filhos
com cromossomo X anormal herdado carregam e ex pressam a mutação em todas as células; se recessivo, o distúrbio normalmente é compatível com sobrevida (p. ex ., displasia ectodérmica hipo-hidrótica), mas,
se dominante, o distúrbio geralmente é tão grave que meninos morrem antes do nascimento (p. ex ., incontinência pigmentar e síndrome de Goltz), porque esse fenótipo letal só pode ser resgatado por mosaicismo
(ver adiante). Ocasionalmente, pacientes masculinos se apresentam com fenótipo cutâneo feminino porque eles próprios têm mosaico, e, por isso, protegidos pela presença de alguns cromossomos X normais.
Mosaicismo do cromossomo X em meninos e homens podem resultar da síndrome de Klinefelter (em que o cromossomo X ex tra permite lionização), uma mutação de metade da cromátide (Tabela 62.1) ou uma
mutação pós-zigótica (Tabela 62.5). Estes homens com mosaico podem passar a mutação para suas filhas se estiver presente em seus espermatozoides (mosaicismo gonadal).
Tabela 62.5
Achados em meninas e meninos com mutações NEMO.
HED-ED, displasia ectodér mica hipo-hidr ótica com deficiência imunológica; IP, incontinência pigmentar ; NA, não aplicável; NEMO, NF-κB modulador essencial.
*Uma eliminação especial grande que remove éx ons 4-10 é encontrada em ∼65% de pacientes do sex o feminino com IP; uma mutação NEMO pode ser difícil de detectar em amostras de sangue periféricas de
pacientes masculinos com mosaicismo (uma vez que leucócitos mutantes são inclinados a apoptose), logo, a análise de DNA da pele lesionada pode ser necessária.
†Mãe pode ter uma variante leve de IP; meninos afetados tipicamente têm falta de dentes ou dentes cônicos. Uma variante alélica apresenta osteopetrose e linfedema, e uma condição autossômica dominante com
fenótipo semelhante pode resultar de mutações no inibidor de κBα gene (IKBA).
Lionização ocorre de maneira sincronizada em todas as células em torno do estágio de 1.000 células, então, os dois clones se misturam imediatamente desde o começo. Pacientes femininos com
genodermatose ligada ao X tipicamente têm lesões cutâneas numerosas que seguem as linhas de Blaschko em faix as estreitas. Uma ex ceção curiosa é a síndrome (hemidisplasia congênita com ictiosiforme
nevos e defeitos nos membros), que caracteristicamente mostra grandes bloqueios unilaterais da pele anormal. Esse padrão de lateralização pode refletir os efeitos de ex pressão do cromossomo X mutante versus o
normal em células organizadoras que controlam grandes campos de desenvolvimento. Alternativamente, a deficiência em sinalizadores sonic hedgehog (que normalmente ajuda a conferir assimetria esquerda-
direita) em células que ex pressa a mutação NSDHL pode resultar em uma seleção contra essas células de um lado do corpo.
Nem todos os distúrbios da pele, ligados ao X, seguem as linhas de Blaschko. Por ex emplo, mulheres heterozigóticas para os genes defeituosos subjacentes à doença de Fabry, síndrome de Wiskott-Aldrich e
doença granulomatosa crônica não têm lesões nem lesões difusas em padrão não linear. Isso provavelmente ocorre porque as células que ex pressam o gene mutante são leucócitos circulantes ou células
não epidérmicas (p. ex ., células endoteliais) para as quais a lionização não produz um padrão clínico aparente. No caso da ictiose esteroide deficiente de sulfatase, em que o defeito é epidérmico, mas não evidente
em portadores femininos, o gene do esteroide de sulfatase está na parte do cromossomo X que não sofre lionização.
Incontinência Pigmentar
Sinônimo
Síndrome de Bloch–Sulzberger

Um distúrbio com herança dominante ligada ao X e lesões da pele que seguem as linhas de Blaschko
Quatro estágios: (1) inflamatório/vesicular; (2) verrucoso; (3) hiperpigmentado; e (4) hipopigmentado/atrófico
Outras anormalidades ectodérmicas podem estar presentes (p. ex ., alopecia, distrofia da unha, falta de dentes ou dentes atrelados)
Ocasionalmente, o envolvimento dos olhos e sistema nervoso central
Por causa de mutações no gene NEMO
Introdução
Incontinência pigmentar (IP) é um distúrbio de múltiplos sistemas que pode ser visto tanto pelos neonatologistas, neurologistas, oftalmologistas ou dentistas como pelos dermatologistas. Porém, o diagnóstico recai
nos achados cutâneos. O nome se refere ao achado patogênico da incontinência pigmentar (i. e., melanófagos dérmicos) no terceiro estágio da doença. A lesão cutânea linear reflete o mosaicismo secundário à
inativação do X (lionização).
Histórico
Apesar de Garrod ter provavelmente descrito a IP pela primeira vez em 1906, o relatório de 1926 de Bloch sobre “ distúrbio da pigmentação não reportada previamente” e o de dois anos depois, de Sulzberger, são
lembrados como epônimos. Nos anos de 1990, a “ IP1” (uma condição esporádica) foi diferenciada da “ IP2” (IP herdada clássica). Em 2000, o Consenso Internacional de Incontinência Pigmentar estabeleceu que
“ IP2” (agora chamado apenas de IP) é causada por mutação no gene NEMO (NF-κB modulador essencial). A condição previamente conhecida como “ IP1” , que é caracterizada por translocações autossômicas X
(normalmente envolvendo Xp11) e anomalias pigmentares ao longo das linhas de Blaschko sem uma fase inflamatória precedente, agora está reorganizada como uma forma de mosaicismo pigmentar (ver adiante).
Genética
IP é um distúrbio ligado ao X dominante, normalmente letal e antenatal em meninos, que é causado por mutação no NEMO (também conhecido como IKBKG) gene no Xq2816. Cerca de dois terços dos pacientes
têm um grande número de anulação que tende a aumentar durante meiose paternal (gametogênese masculina). Ocasionalmente, ocorrências de IP clinicamente típica em meninos são atribuídas à síndrome de
Klinefelter (8 de 72 pacientes masculinos relatados até a data) ou mosaicismo genômico por causa de mutação NEMO, metade cromátides ou pós-zigóticas (Tabela 62.5)17. Em pacientes mais recentes, a
distribuição das lesões cutâneas pode estar relativamente limitada.
Patogênese
A proteína NEMO é uma subunidade de uma quinase que ativa NF-κB, um fator de transcrição que protege contra apoptose TNF-α-induzida (Fig. 62.4). A ideia de IP como um estado pró-apoptótico ex plica a
letalidade masculina, a destruição de células epidérmicas e a substituição progressiva de células que ex pressam a mutação do cromossomo X por aqueles que ex pressam alelos normais 16. Em um relatório, um
menino que nasceu vivo, cuja mãe tinha IP clássico, morreu horas depois por causa de distúrbios letais hematopoiético e imunológico18. Mutações NEMO mais leves são responsáveis por displasia ectodérmica
hipo-hidrótica com deficiência de imunidade (HED-ID) em meninos cujas mães frequentemente têm aspectos relativamente súbitos de IP (Tabela 62.5 e Cap. 63)19.
FIGURA 62.4 Função do NEMO.
Em incontinência pigmentar, falta de NF-κB modulador essencial (NEMO; também conhecido como inibidor de κ intensificador de gene de polipeptídeo leve em B células,
Quinase γ [IKBKG]) resulta na falha em ativar NF-κB, que normalmente protege contra o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) induzido por apoptose.
Características clínicas20
IP tipicamente se apresenta com eritema linear e bolhas (estágio 1) durante os primeiros meses de vida em meninas que de outra forma estão bem (Fig. 34.10). Lesões de vesiculobolhosas são mais comuns nos
membros e couro cabeludo, frequentes no tronco e raras na face. Elas se resolvem dentro de dias a semanas e, normalmente, são substituídas por placas lineares verrucosas (estágio 2), que favorecem as
ex tremidades (Fig. 62.5A), e desaparecem mais tarde na infância. Estrias e redemoinhos de hiperpigmentação marrom-acinzentada reticulada (estágio 3) se desenvolvem em seguida e têm uma predileção pelo
tronco e locais intertriginosos, com bordas recortadas que podem refletir o crescimento de queratinócitos normais na pele afetada (Fig. 62.5B). A sequência inflamatória, às vezes, ocorre dentro das áreas
pigmentadas durante a infância ou mais tarde junto com doenças febris intercorrentes. Além disso, nódulos queratóticos acrais (incluindo lesões sublinguais) podem aparecer na puberdade. As estrias
hiperpigmentadas tendem a desaparecer na adolescência, apesar de que áreas de pigmentação cinza-ardósia podem persistir por toda a vida. A partir da adolescência, faix as lineares hipopigmentadas com falta de
pelo e glândulas sudoríparas (estágio 4) aparecem no aspecto posterior dos membros (especialmente panturrilhas; Fig. 62.5C) e podem ser os únicos estigmas da doença durante a vida adulta21. Estágios
individuais de IP podem estar ausentes ou sobrepostos. Manifestações adicionais da condição estão listadas na Tabela 62.6.
Tabela 62.6
Manifestações adicionais de incontinência pigmentar.
FIGURA 62.5 Incontinência pigmentar.
A, B Estágio 2 (verrucoso) e 3 (hiperpigmentado). Note o fundo eritematoso das pápulas queratóticas e placas na perna (A) e o restante das lesões queratóticas nos dedos dos
pés (B). As bordas recortadas das estrias hiperpigmentadas supostamente refletem o crescimento de queratinócitos normais em áreas de apoptose. C Estágio 4 (atrófico e
hipopigmentado). Note a ausência de pelos dentro das estrias na panturrilha. A & B, Cortesia de Julie V Schaffer, MD.
Patologia
O início da fase inflamatória de IP demonstra espongiose eosinofílica e queratinócitos disqueratóticos dispersos. A epiderme das lesões verrucosas é acantótica com hiperqueratose e focos de disqueratose. No
estágio 3, há incontinência pigmentar tanto quanto vacuolização variável de queratinócitos basais, enquanto o estágio 4 é caracterizado por epiderme atrófica e derme desprovida de anex os 21.
IP neonatal, normalmente, pode ser distinguida de condições infecciosas (p.ex ., herpes-zoster, varicela ou infecções virais por herpes simples) pelo bem-estar da criança e por padrões característicos nas lesões
cutâneas. Eosinofilia periférica e leucocitose são comuns em recém-nascidos com IP, e o ex ame histopatológico fornece a confirmação do diagnóstico. Não há fase inflamatória anterior na hipermelanose nevoide
linear e espiralada ou hipomelanose de Ito, e os anex os são tipicamente normais. Fragmentos de biópsia da condição anterior mostram, predominantemente, hiperpigmentação epidérmica ao invés de melanófagos
dérmicos (Cap. 67).
Tratamento
Avaliações oftalmológica e neurológica basal e longitudinal (importantes especialmente durante a infância) são recomendadas, assim como avaliação dos dentes e intervenção precoce quando as anomalias estão
presentes. A mãe deve ser ex aminada e o aconselhamento genético providenciado; análise genética está disponível. A Incontinentia Pigmenti International Foundation (www.ipif.org) é um bom recurso para famílias.
Displasia Ectodérmica Hipo-hidrótica com Deficiência Imunológica

Esta condição é discutida em detalhes no Capítulo 63.
Síndrome de Goltz
Sinônimos
Hipoplasia dérmica focal Síndrome de Goltz–Gorlin

Condição ligada ao X dominante, na qual as lesões cutâneas seguem as linhas de Blaschko, e consiste em atrofia dérmica associada a telangiectasias, hipopigmentação e/ou
hiperpigmentação
Aprox imadamente metade dos pacientes tem áreas de “ herniação” de gordura dentro das estrias
Papilomas tipo framboesa elegem as regiões perioral e anogenital
A anomalia digital característica é a ectrodactilia (deformidade em garra de lagosta)
Achados adicionais incluem hipodontia e defeitos oculares
Causadas por mutações no gene PORCN
Introdução
A síndrome de Goltz, um distúrbio genético incomum, foi primeiro descrito por Goltz em 1962, afeta estruturas ectodérmicas e mesodérmicas – principalmente na pele, ossos, dentes e olhos – em padrão de mosaico.
Genética
A síndrome de Goltz está ligada à condição do X dominante por mutação no gene PORCN. A distribuição das lesões cutâneas em mosaico em pacientes femininos reflete a lionização. Apesar da síndrome de Goltz
ser fatal para fetos de meninos com mutações hemizigóticas não mosaico (como em IP; Tabela 62.5), pacientes masculinos com mosaicismo genômico (p. ex ., por mutação pós-zigótica) ou funcional (na
configuração da síndrome de Klinefelter) são responsáveis por 10% dos indivíduos afetados.
Cerca de 95% de todos os casos de síndrome de Goltz são esporádicos, o que provavelmente reflete tanto na diminuição da probabilidade de reprodução por várias mulheres afetadas e a letalidade de mutações
PORCIN com ex pressões muito difundidas. Alguns autores postularam que ou inativação preferencial do cromossomo X mutante ou uma mutação pós-zigótica são necessárias para a sobrevida do feto feminino
afetado22. Pacientes com mutações mais deletérias (ex clusões) têm desvios mais ex tremos em favor do tipo selvagem22. Casos familiares raros mostram antecipação, com a prole sendo afetada mais gravemente
que o pai e tendo uma proporção mais alta de células mutantes. Por isso, a possibilidade de que uma mãe, aparentemente normal, seja portadora deve ser considerada ao se aconselharem as famílias.
Patogênese
PORCN pertence ao gene familiar do porco-espinho conservado evolucionariamente e está ex presso na pele, ossos craniofacial longo, brotos dentários e olhos – estruturas afetadas na síndrome de Goltz. A proteína
de PORCN tem múltiplos domínios transmembrana e está localizada no retículo endoplasmático. Ela funciona como uma O-aciltransferase, envolvida em palmitoilação e secreção Wnt, um morfógeno importante no
desenvolvimento do tecido ectomesodérmico22,23. Sinalizante Wnt estimula a proliferação de fibroblastos, inibe adipogênese e induz osteogênese, ex plicando a hipoplasia dérmica, “ herniação” de gordura e
osteopatia estriada (estrias de densidade óssea decrescida), observada por Goltz. Wnt também tem um papel-chave na padronização antecipada dos membros e formação dentária.
Apesar de anomalias cutâneas primárias na síndrome de Goltz estarem na derme, a distribuição das lesões cutâneas ao longo das linhas de Blaschko reflete a passagem da migração embrionária de células
epidérmicas. A eliminação da ectoderme específica de PORCN em ratos mostrou que a ex pressão deste gene na epiderme e a resultante sinalizante de Wnt regulam o desenvolvimento da derme e gordura
subjacentes 23a. Nota-se que pacientes com síndrome de Goltz têm epiderme fina (assim como a derme) e estruturas anex as anormais. Isso não é uma surpresa considerando que o sinalizante Wnt, incluindo
passagens dependentes de β-catenina, é conhecido por ter papeis críticos na regeneração epidérmica e morfogênese/manutenção de anex os.
Em 3 de 24 pacientes em uma série, uma microeliminação afetou tanto o gene PORCN e o gene adjacente EBP responsável pela síndrome de Conradi-Hünermann-Happle (ver adiante). Curiosamente, porém,
estes pacientes não mostraram características do último distúrbio. Isto implica que o fenótipo cutâneo hipoplástico PORCN predomina sobre as mudanças com ictiose e folicular da síndrome de Conradi-Hünermann-
Happle22.
Características clínicas20
O fenótipo da síndrome de Goltz varia dependendo da proporção e distribuição das células que ex pressa um cromossomo X mutante. Estrias da atrofia dérmica vermiculada e/ou telangiectasias frequentemente
estão presentes ao nascimento (Fig. 62.6A,B). Mais tarde, hipo e hiperpigmentação, assim como herniação de gordura, se desenvolvem. Apesar dos papilomas como framboesa poderem aparecer em qualquer lugar,
elas elegem a região anogenital assim como lábio (Fig. 62.6C), laringe e locais acrais. Deformidades de redução óssea das mãos são comuns, particularmente a ectrodactilia (mão/pé em fenda ou malformação em
“ garra de lagosta” ). A radiografia da porção média das ex tremidades inferiores mostra osteopatia estriada. Anomalias óticas, frequentemente unilaterais, incluem coloboma, aniridia, microftalmia e anoftalmia. Unhas
distróficas (p.ex ., fissuras longitudinais, hipoplasia), pelos esparsos, dentes anormais (p. ex ., sulco vertical, hipodontia) e faces dismórficas (p. ex ., narinas chanfradas, queix o pontiagudo, orelhas largas
malformadas) podem ser observadas. Outras características ocasionais incluem aplasia cutânea congênita, mielomeningocele, fenda labial/palatina, surdez, anomalias do trato urinário e mau desenvolvimento
gastrointestinal.
FIGURA 62.6 Síndrome de Goltz.
A Estrias da atrofia vermiculada (hipopigmentada) e herniação/hamartoma de gordura em uma garota com síndrome de Goltz. B Estrias de telangiectasias mais erosões na
perna. C Várias pápulas, eritematosas, tipo framboesa nos lábios. A lesão mais proeminente fica no ângulo da boca. Lesões similares podem ocorrer na região anogenital
e podem ser confundidas com verrugas.
Patologia
A pele afetada mostra uma redução do colágeno dérmico, que pode ser marcada,23 com telangiectasias e uma diminuição no número de estruturas anex as. Células de gordura de tamanhos variados normalmente
estão presentes na derme superior. Pela microscopia eletrônica, a zona da membrana basal pode ser vista contendo várias camadas de material tipo lâmina densa, uma mudança compatível com danos nos
queratinócitos. As microfibrilas dérmicas também aumentam na derme superior.
Os achados distintos cutâneos e ex tracutâneos da síndrome de Goltz, especialmente atrofia dérmica/“ herniação” da gordurosa e osteopatia estriada, distinguem-na de outras genodermatoses ligadas ao X
dominante. Ex emplos de tais condições incluem MIDAS (que não envolve as ex tremidades distais), síndromes de Conradi–Hünermann–Happle e oral–facial–digital tipo 1. Apesar de o componente inflamatório ser
observado ocasionalmente, as lesões cutâneas da síndrome de Goltz são relativamente estáticas em comparação com a lesão em desenvolvimento de IP.
Tratamento
O tratamento é de apoio, com encaminhamento a especialista apropriado baseado nas anomalias associadas. As telangiectasias podem se melhoradas por tratamento de laser colorido pulsado. Papilomas
ex ofíticas incômodas podem ser tratados com curetagem ou terapia fotodinâmica.
A Síndrome de Conradi- Hünermann-Happle (Condrodisplasia Puntiforme Ligada ao X Dominante)

Este distúrbio raro ligado ao X dominante se apresenta em neonatos femininos com eritrodermia ictiosiforme, caracterizada por descamação plumosa, aderente e uma distribuição ao longo das linhas de Blaschko
(Cap. 57). Achados ex tracutâneos incluem membros rizomélicos encurtados com pontilhado epifisário (condrodisplasia punctata) e anomalias oculares, tais como catarata setorial e microftalmia. Pacientes
frequentemente têm alopecia espirais, seguindo as linhas de Blaschko, e pelos sem brilhos e ásperos. Após a infância, as mudanças da pele se desenvolvem em uma atrofodermia folicular. A síndrome de Conradi-
Hünermann-Happle acontece por mutações na proteína de ligação emopamil (EBP) gene24, que fica no cromossomo X adjacente ao gene PORCN e codifica uma isomerase essencial para a biossíntese do
colesterol. A condrodisplasia punctata ocorre numa variedade de outros distúrbios genéticos e não genéticos.
A Síndrome CHILD (Hemidisplasia Congenital com Eritrodermia Ictiosiforme [ou Nevos] e Membros
Afetados)
A síndrome CHILD é um distúrbio ligado ao X dominante que, em sua forma desenvolvida, afeta metade do corpo com redução grave dos membros, escoliose, eritema difuso com descamação, condrodisplasia
punctata e, ocasionalmente, defeitos em órgãos internos (Cap. 57). Formas menos completas mostram áreas afetadas seguindo as linhas de Blaschko, às vezes bilateralmente, ou têm predileção por dobras
cutâneas. Alguns autores postularam que NEVLI (nevos epidérmicos verrucosos lineares inflamatórios) podem representar uma forma limitada da síndrome CHILD, mas isto não foi provado num nível molecular. A
maioria dos casos de síndrome CHILD, incluindo aqueles com envolvimento bilateral, ocorrem por mutações no gene NSDHL localizado no Xq28, que codifica uma enzima 3β-hidrox iesteroide desidrogenase
envolvida em biossíntese de colesterol 25.
Síndrome MIDAS
A síndrome MIDAS é uma condição ligada ao X dominante, antenatal, letal em homens, caracterizada pela microftalmia, aplasia dérmica (Tabela 64.4), esclerocórnea e, às vezes, arritmias cardíacas 26; também é
conhecida como síndrome MLC (defeitos de microftalmia com linearidade cutânea). MIDAS acontece por mutação ou eliminação do gene HCCS em Xp22, que codifica holocitocromo mitocondrial c sintase27.
Síndrome Oral-Facial-Digital Tipo I

Síndrome oral-facial-digital tipo 1 é uma condição ligada ao X dominante caracterizada pela fenda labial/palatina (ou pseudofenda), lobulação e hamartomas da língua, frênulo hipertrófico oral (associado à fenda
alveolar), malformações dos dígitos, anomalias da estrutura cerebral, incapacidade intelectual, rins policísticos, mílio facial (principalmente durante a infância) e placa de alopecia, que é tipicamente em espiral no
vértice. Esse distúrbio ocorre pela mutação no gene OFD1 (CXORF5) no Xp22.3–p22.228, que codifica a proteína centrossoma localizada na base dos cílios primários (não móveis). As últimas estruturas estão
presentes na maioria das células e passagens sinalizantes mediadoras, tais como hedgehog e Wnt, durante o desenvolvimento embrionário.
Displasia Ectodérmica Ligada ao X (Pacientes Femininos)

Pacientes femininos (“ portadores” ) com a forma ligada ao X de displasia ectodérmica hipo-hidrótica podem ter anomalias dentárias discretas, placas de alopecia e graus variados de transpiração reduzida, com falta
de anex os e às vezes hiperpigmentação na distribuição correspondente às linhas de Blaschko (Cap. 63 e Fig. 55.12).
Doença de Menkes (Portadores Femininos)

A doença de Menkes, um distúrbio ligado ao X recessivo provocado pela disfunção de um Cu (cobre)2+-transportador ATPase (polipeptídeo-α), é descrito em outra parte (Cap. 69). Portadores femininos podem ter tufos
de pelos tortos e hipopigmentação ao longo das linhas de Blaschko, atribuíveis ao mosaicismo funcional por células com metabolismo anormal do cobre.
Distúrbio Pigmentar Reticulado Ligado ao X

O distúrbio pigmentar reticulado ligado ao X (inicialmente descrito por Partington como “ amiloidose cutânea familiar” ) foi mapeado ao Xp22–p21. Pacientes femininos têm estrias hiperpigmentadas seguindo as
linhas de Blaschko, enquanto pacientes masculinos têm hiperpigmentação reticulada generalizada e manifestações sistêmicas (Cap. 67). Achados histológicos, que são semelhantes nos dois sex os, incluem
melanina epidérmica aumentada, melanófagos dérmicos, queratinócitos necróticos e (em alguns pacientes adultos) amiloide cutâneo na derme papilar.

Quando ex aminar um distúrbio cutâneo linear, é útil considerar qual seria o diagnóstico se a condição afetasse toda a superfície cutânea, uma vez que alguns distúrbios cutâneos autossômicos dominantes
clássicos às vezes ocorrem no padrão mosaico. Embora a morfologia da lesão e a histologia sejam semelhantes nas formas mosaicas e generalizadas, o diagnóstico não será imediatamente claro sem as
indicações dadas pela distribuição e aparência geral do distúrbio generalizado. Se não ex istir distúrbio generalizado para ligar as lesões lineares, então isto poderá representar uma mutação dominante letal que
sobrevive apenas na forma de mosaico; este último pode ser tanto ligado ao X (ver anteriormente) como autossômico.
Mosaicismo para distúrbios autossômicos dominantes aparecem ou durante gametogênese (mutação de metade da cromátide) ou após fertilização (mutação pós-zigótica/somática) (Tabela 62.1). Formas de
mosaicismo em condições de pele autossômicas dominantes, incluindo os tipos 1 e 2, bem como mosaicismo com mutação reversa, foram discutidas anteriormente neste capítulo e encontram-se resumidas na
Figura 62.2. Para uma mutação de heterozigotos de novo, geralmente não há antecedentes no histórico familiar. Porém, há riscos de passar o distúrbio completamente desenvolvido para a próx ima geração, porque
células mutantes podem estar presentes nas gônadas (mosaicismo gonadal) tanto quanto na pele. Uma pré-mutação instável ou mosaicismo epigenético5 pode ex plicar casos raros de condições cutâneas lineares
com herança autossômica dominante.
Nevos epidérmicos verrucosos representam um grupo heterogêneo. Apesar de mosaicismo por mutação em genes que causam distúrbios autossômicos dominantes subjacentes a um subconjunto de nevos
epidérmicos verrucosos (Tabela 62.7), outros não têm contrapartida numa forma generalizada e possivelmente resultam de um defeito genético letal resgatado pelo mosaicismo (ver adiante).
Tabela 62.7
Nevo epidér mico: genes candidatos e associações sindr ômicas em potencial.
CHILD, hemidisplasia congênita com er itr oder mia ictiosifor me/nevo e defeitos dos membr os; SNC, sistema ner voso centr al; FGFR, r eceptor do fator de cr escimento fibr oblástico; KRT,
quer atina; PIK3CA, fosfatidilinositol 3-quinase catalítica subunidade alfa; PTEN, fosfatase e tensão homóloga.
Nevo Epidérmico Verrucoso Epidermolítico

Nevos epidérmicos verrucosos são lesões verrucosas de cor castanha a marrom que estão distribuídas ao longo das linhas de Blaschko e frequentemente se apresentam no nascimento (Cap. 109 e adiante). Às
vezes são chamadas de ictiose histrix , um termo menos específico usado tanto para características generalizadas quanto para condições de mosaico por hiperqueratose espessa e espinhosa (Cap. 57). Alguns
nevos epidérmicos verrucosos têm achados histológicos de hiperqueratose epidermolítica e representam uma forma de mosaico tipo 1 de distúrbio autossômico dominante de ictiose epidermolítica (previamente
designado como eritrodermia ictiosiforme congenital bolhosa; Cap. 57) por mutação da queratina 1 ou 10 (Fig. 62.7). Em pacientes com nevo epidérmico epidermolítico, uma mutação heterozigótica está presente nos
queratinócitos dentro do nevo, mas não na pele adjacente não envolvida. Pacientes com ictiose epidermolítica generalizada às vezes herdam seus distúrbios de um pai com a forma mosaica29, presumível porque o
pai tinha mosaicismo gonadal e cutâneo. Vale ressaltar que manifestações neurológicas e outras manifestações sistêmicas (síndrome do nevo epidérmico; ver adiante), às vezes associada a nevo epidérmico
verrucoso não epidermolítico, não são vistos com nevo epidermolítico por genes de queratina mutante, que não estão ex pressas no cérebro.
FIGURA 62.7 Nevo Epidérmico Verrucoso Epidermolítico.
Note a perda de descamação e hipopigmentação relativa associada dentro de várias lesões.
Nevo Epidérmico Unilateral Palmoplantar Verrucoso pelo Mosaicismo da Queratina 16

Mosaicismo por uma mutação heterozigótica de queratina 16 (KRT16) foi relatado num paciente com estrias queratóticas unilaterais palmoplantares que seguem as linhas de Blaschko30. Esta condição pode ser
considerada por representar uma forma de mosaico tipo 1 de paquioníquia congênita. É diferenciado da queratodermia palmoplantar estriada, as quais caracterizam faix as queratóticas que radiam o aspecto flex or
dos dígitos bilateralmente, e frequentemente são herdadas de forma autossômica dominante por mutações germinativas nos genes codificados desmogleína 1, desmoplaquinas ou queratina 1 (Cap. 58).
Nevo Epidérmico Verrucoso não Epidermolítico por Passagem de Mosaicismo Receptor do Fator
de Crescimento Fibroblástico 3
Nevo epidérmico verrucoso não epidermolítico frequentemente dividem características clinicopatológicas com acantose nigricante, incluindo hiperpigmentação, uma tex tura “ aveludada” , com acentuação nas
flex uras (Fig. 62.8A) e achados histológicos de acantose e papilomatose31. Cerca de um terço de nevo epidérmico não epidermolítico (isto é, não organoide, sendo não sebáceo/outro envolvimento de anex o) é
causado por mosaicismo para uma específica mutação ativante heterozigótica (R248C) no receptor do fator de crescimento fibroblástico 3 gene (FGFR3), que foi encontrado lesionado, mas não adjacente à pele de
indivíduos afetados 32. Quando presente nas células do corpo, as mesmas mutações heterozigóticas causam displasia tanatofórica, um distúrbio caracterizado por acantose nigricante generalizado bem como
nanismo, encurtamento dos membros, malformação craniofacial grave, defeitos no sistema nervoso central (SNC) e morte perinatal. Isto ex plica relatos de anomalias craniofaciais 33 e retardo mental 34 em pacientes
com nevo epidérmico ex tenso, associado a mosaicismo (presumivelmente, afetando tecidos ex tracutâneos) para a mutação R248C FGFR3.
FIGURA 62.8 Nevo epidérmico por causa da mutação FGFR3 e queratose seborreica, seguindo as linhas de Blaschko.
A Representa uma lesão equivalente de acantose nigricante em pacientes com displasia tanatofórica, talvez refletida em sua proeminência flex ural. B Queratose seborreica
unilateral nas faix as que seguem as linhas de Blaschko. Queratose seborreica frequentemente tem uma mutação ativante somática em FGFR3 ou PIK3CA. B, Cortesia de Luis
Requena, MD.
Mutações ativadores de mosaicismo no gene PIK3CA, que codifica uma subunidade fosfolidilinositol-3-quinase cuja função a jusante do FGFR3, foram identificadas em outro nevo epidérmico verrucoso não
epidermolítico (Tabela 62.7 e adiante)35. Uma porção substancial de queratose seborreica e lesões adquiridas relacionadas têm uma mutação ativa somática em FGFR3 ou PIK3CA35,36, e início no adulto de
queratose seborreica distribuída ao longo das linhas de Blaschko (Fig. 62.8B), já descrita37. Além disso, uma mutação ativa no gene K-ras foi identificada no nevo epidérmico e rabdomiossarcoma, mas não no
sangue periférico ou pele não afetada de uma criança que também teve rins policísticos e retardo do crescimento (Tabela 62.2 e Fig. 55.6)38. Note que alguns pacientes com nevo epidérmico verrucoso não
epidermolítico ex tensivo desenvolvem raquitismo resistente à vitamina D por causa de superprodução do fator de crescimento fibroblástico 23 (ver adiante, síndromes do Nevo Epidérmico).
Nevo Acneiforme/Comedogênico por Causa do Receptor do Mosaicismo do Fator de Crescimento

Fibroblástico 2
Nevo comedogênico, que normalmente é evidente ao nascimento, mas se torna mais proeminente na puberdade, consiste em numerosas fendas preenchidas com queratina na distribuição linear. Achados adicionais
podem incluir lesões inflamatórias de acne da epiderme; hipopigmentação de epiderme interfolicular e/ou pelos; anomalias digitais como sindactilia e polegar amplo; e defeitos do SNC39. Uma mutação ativante
específica (S252W) no gene receptor do fator de crescimento fibroblástico 2 (FGFR2) foi encontrada na epiderme afetada, mas não na pele normal de pacientes com nevo acneiforme, caracterizado por numerosos
comedões, lesões inflamatórias e (em um indivíduo) hipopigmentação40,41. A mesma mutação FGFR2 causa a maioria dos casos de distúrbios autossômica dominante da síndrome de Apert, que apresenta
craniossinostose, anomalias digitais (sindactilia, polegar amplo), acne grave, diluição pigmentar difusa, e (às vezes) malformação cerebral. A proporção de nevo acneiforme/comedônico (com ou sem achados
associados a síndromes) que representa uma forma de mosaicismo tipo 1 da síndrome de Apert precisa ser determinada.
Nevo Epidérmico Verrucoso não Epidermolítico e Manifestações Adicionais “Tipo Proteus” por
Causa de Mosaicismo PTEN
Em alguns pacientes, nevo epidérmico não epidermolítico verrucoso, mais frequentemente lesões papilomatosas espessas, estão associadas com manifestações de macrocefalia segmentar. O último pode incluir
lipomatose, fibroma, malformações vasculares (normalmente, com um componente arteriovenoso) e supercrescimento assimétrico dos tecidos moles e ossos. Mutações germinativas heterozigoto no gene PTEN
causa PTNE autossômica dominante da síndrome hamartomatosa, e um “ segundo evento” /perda de heterozigosidade PTEN foi encontrada dentro de tecidos de lesões segmentais incluindo nevo epidérmico,
lipoma, fibroma e malformações vasculares nesses indivíduos. Tais pacientes têm PTEN segmentar tipo 2 da síndrome hamartomatosa12,13. Essa entidade de mosaicismo “ tipo Proteus” (ver adiante) foi
mencionada como “ síndrome SOLAMEN (supercrescimento segmentar, lipomatose, malformação arteriovenosa e nevo epidérmico) e ” tipo 2 de doença de Cowden segmentar” apresentando o “ nevo Cowden
linear” , entretanto mais apropriadamente chamado de PTEN da síndrome do tumor de hamartoma13,42.
PTEN regula negativamente PIK3CA/sinalização AKT e, ainda, o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) a jusante. Há relatos de que o inibidor de rapamicina mTOR diminui o sobrecrescimento num menino
de PTEN segmentar tipo 2 para a síndrome hamartomatosa43.
Doença de Darier Linear (Nevo Epidérmico Acantolítico Disqueratótico)

Morfologicamente, a doença de Darier linear (Fig. 62.9) normalmente é idêntica à forma generalizada (Cap. 59). Mutações heterozigóticas no gene ATP2A2 foram encontradas na pele lesionada, mas não na de
aparência normal, doença de Darier de mosaicismo tipo 1 num nível molecular44. Menos comum, estrias lineares com início precoce e gravidade aumentada por causa de um “ segundo evento” no gene ATP2A2 são
encontradas em pacientes com doença de Darier generalizada, refletindo mosaicismo tipo 211a.
FIGURA 62.9 Doença de Darier linear com pápulas hiperpigmentadas queratóticas.
Doença de Hailey-Hailey Linear (Dermatose Acantolítica Linear Recidivante)

Doença de Hailey-Hailey linear é caracterizada por erosões recidivante e crostas dentro de uma área segmentar específica; histologicamente, acantólise lembrando uma “ parede de tijolos dilapidada” é observada
(Cap. 59). A inativação do segundo alelo ATP2C1 (perda de heterozigosidade) foi encontrada nas regiões lineares com envolvimento inicial e mais grave em pacientes com doença de Hailey-Hailey generalizada,
confirmando mosaicismo tipo 211.
Poroqueratose Linear
Poroqueratose linear é composta de placas múltiplas com borda queratótica (lamelas cornoides). Normalmente, é congênita, persistindo por toda a vida, e, provavelmente, representa uma forma de mosaicismo de
poroqueratoses variantes com herança autossômica dominante, tais como poroqueratose de Mibelli, poroqueratose actínica superficial disseminada, e poroqueratoses palmares, plantares e disseminada.
Poroqueratose linear pode ocorrer em fundo de lesões disseminadas, refletindo mosaicismo tipo 2. Lesões lineares estão associadas a um risco de carcinoma de células escamosas maior do que em outras
variantes de poroqueratose45, com um “ segundo evento” pós-zigótico no gene subjacente presumivelmente contribuindo para o desenvolvimento de câncer. Apesar da possibilidade de lócus cromossômicos e
genes candidatos terem sido identificados, a base genética das variantes de poroqueratose continua desconhecida. É interessante notar que uma distribuição unilateral irregular de poroqueratose, de
hiperpigmentação, de hipertricose, de telangiectasias e de anomalias esquéleticas foi observada em um homem com mosaicismo de trissomia 1646.
Carcinoma Basocelular Linear ou Hamartoma Folicular Basaloide

Carcinoma de células basais (BCCs), ocasionalmente, desenvolve uma distribuição linear em um indivíduo normal sob outros aspectos. Supõe-se que isto possa representar uma forma de mosaicismo da síndrome
nevoide do BCC ou BCCs múltiplos hereditários e não relacionados com a síndrome, os quais têm herança autossômica dominante. Até a presente data, mutações no gene PTCH não foram identificadas em BCCs
lineares.
Uma distribuição linear de hamartoma folicular basaloide (às vezes, referido como nevo basal) pode ocorrer como uma forma de mosaicismo da síndrome de hamartoma folicular basaloide generalizada, uma
condição autossômica dominante de etiologia desconhecida que se apresenta com coloração da pele até pápulas hiperpigmentadas, lesões tipo mílio, tampões tipo comedão, fendas palmoplantares e
hipotricose47,48. Na síndrome de Happle-Tinschert, hamartoma folicular basaloide linear ou segmentar (variável acompanhada por hiperpigmentação, hipopigmentação, atrofodermia, hipertricose e/ou hipotricose)
está associado a anomalias esqueléticas, dentárias e cerebrais 48.
Neurofibromatose Segmentar Tipo 1

Pacientes com máculas café com leite e/ou neurofibromas limitados a uma distribuição segmentar podem ter uma forma de mosaicismo tipo 1 na neurofibromatose tipo 1 (NF1; Cap. 61) por causa de uma mutação
pós-zigótica na codificação do gene neurofibromina49. A distribuição das máculas café com leite, que estão frequentemente acompanhadas por lentigos, podem ser tipo bloco ou seguir as linhas de Blaschko, em
que os neurofibromas normalmente ocorrem no padrão dermátomo (Tabela 62.4). Como outras condições de mosaicismo tipo 1, a NF1 segmentar, geralmente, não tem histórico familiar, mas a prole pode ter NF150
totalmente desenvolvido. Além disso, grandes neurofibromas plex iformes segmentares ou máculas café com leite também podem ocorrer como uma manifestação de mosaicismo tipo 2 (isto é, por causa do
“ segundo evento” pós-zigótico no gene NF1) em pacientes com NF1 generalizado.
Angiofibromas Lineares ou Segmentares e Mosaicismo na Esclerose Tuberosa

Angiofibromas lineares ou segmentares podem representar uma forma de mosaicismo de esclerose tuberosa (ET; Cap. 61). Apesar das manifestações adicionais de ET terem sido descritas num subconjunto de tais
pacientes, o mosaicismo para uma mutação subjacente não foi provado. Porém, houve relatos de famílias em que o mosaicismo somático ou gonadal foi encontrado em pais de crianças com ET clinicamente pouco
(sem uma distribuição segmentar óbvia de lesões cutâneas) ou não afetados 51.
Malformações Venosas e Glomovenosas(Cap. 104)

Uma mutação pós-zigótica heterozigótica no gene TEK pode ser encontrada em aprox imadamente metade das malformações venosas esporádicas. Estas mutações causam ativação constitutiva da célula
endotelial TIE-2 do receptor da tirosina quinase. Por isso, representa uma forma de mosaicismo tipo 1 da forma cutânea autossômica dominante e da síndrome de malformações venosas da mucosa causada por
mutações germinativas TEK52. Segmentos grandes tipo placa de malformações glomovenosas, que são tipicamente congênitas, podem ocorrer como uma manifestação de mosaicismo nas malformações
glomovenosas hereditárias por causa das mutações GLMN.
Telangiectasia Nevoide
Telangiectasia nevoide unilateral, normalmente, aparece na puberdade e, frequentemente, afeta mulheres (Cap. 106). Postula-se que represente uma forma de mosaicismo de telangiectasia benigna hereditária ou da
síndrome de malformação arteriovenosa capilar autossômica dominante por mutações RASA1 (Cap. 104). O gene KRIT1, que é mutado em pacientes com a malformação capilar autossômica dominante cerebral e
síndrome de malformação hiperqueratótica venosa capilar cutânea, representa um outro gene candidato à segmentação telangiectásica ou lesões como angioqueratoma.
Nevo Lentiginoso Salpicado “Zosteriforme” ou Nevo Melanótico Agminado Segmentar

É possível que alguns nevos lentiginosos salpicados (SLN; especialmente lesões maculares) representem uma forma de mosaicismo tipo 1 de uma síndrome lentiginosa autossômica dominante (p. ex .,
LEOPARD)53,54. Uma distribuição irregular de áreas afetadas e poupadas da pele foi descrita em um menino com síndrome LEOPARD por causa da mutação tipo germinativa PTPN11, herdada de seu pai (que tinha
síndrome LEOPARD clássica) mais mosaicismo cromossômico ligado ao sex o; os autores postularam que o mosaicismo reverso representava uma das várias ex plicações possíveis 54. Observa-se que NF1
segmentar também pode se apresentar com lentigos (junto com máculas café com leite típicas) e hiperpigmentação de fundo, semelhante a um SLN macular. O desenvolvimento de inúmeros nevos melanocíticos
adquiridos, numa distribuição segmentar sem a hiperpigmentação de fundo de um SLN, também foi descrito, sugerindo mosaicismo por uma mutação em um gene do nevo susceptível 55.
Outros Tumores Benignos Lineares

Tricoepiteliomas, espiradenoma e/ou cilindroma, às vezes, ocorrem em distribuição linear. Eles podem representar formas de mosaicismo de condições autossômicas dominantes, tais como tricoepitelioma múltiplo
familiar, síndrome de Brooke-Spiegler e cilindromatose, causadas por mutações germinadas heterozigóticas no gene CYLD. Da mesma forma, tanto o siringoma linear esporádico quanto a herança autossômica
dominante do siringoma múltiplo com distribuição não linear foram relatados 56. Leiomioma, frequentemente, ocorre num padrão segmentar como uma manifestação de mosaicismo tipo 2 de leiomiomatose cutânea
múltipla e uterina autossômica dominante por causa de mutações da hidratase fumarato (isto é, com segundo evento no segmento afetado).

Várias condições cutâneas inflamatórias, às vezes, estão distribuídas ao longo das linhas de Blaschko. Quando generalizados, estes distúrbios são multifatoriais, tipicamente com uma suscetibilidade familiar e
contribuições ambientais. Alguns também apresentam fenômeno de Koebner, implicando fatores desencadeadores localizados na pele. Apresentações lineares provavelmente resultam de mosaicismo para mutação
“ suscetível” . Em alguns casos, um traço mais grave da doença é superposto num fundo generalizado da mesma condição, talvez refletindo perdas clonais de heterozigosidade57.
Psoríase Linear
Psoríase linear58 é rara (Fig. 62.10), e alguns casos relatados foram reclassificados como NEVLI (ver adiante). Psoríase, seguindo as linhas de Blaschko, pode ser confundida com o fenômeno de Koebner, no qual a
linearidade é imposta por lesão ex ógena (Cap. 8). Porém, ambos podem ocorrer na presença de psoríase generalizada, assim como psoríase superposta num nevo epidérmico. Pode ser que clone linear seja
caracterizado por uma mutação suscetível (ver anteriormente).
FIGURA 62.10 Psoríase linear.
Eritema e descamação são vistos dentro de estrias tanto quanto em pequenas lesões espalhadas.
Líquen Plano Linear

Líquen plano linear (LP) é mais comum que psoríase linear e é encontrado em todas as idades. Apresenta-se como lesão LP típica numa distribuição linear (Fig. 62.11), e hiperpigmentação pós-inflamatória
frequentemente é a característica mais proeminente. A histologia pode ser necessária para distinguir esse distúrbio de outras causas de pigmentação linear (Fig. 62.3). Se as lesões LP se estendem até o fim de um
dígito, a unha normalmente é afetada.
FIGURA 62.11 Líquen plano linear.
Lesões mais ativas são vistas na panturrilha, enquanto a hiperpigmentação pós-inflamatória predomina na cox a. Cortesia de Anthony J Mancini, MD.
Líquen Estriado
Esta condição inflamatória linear autolimitada normalmente ocorre durante a infância (Cap. 11), mais comum em ex tremidade num indivíduo atópico59. Não tem um prurido particular, mas tem
características histológicas de eczema e líquen plano. Focos de hipopigmentação pós-inflamatória são mais diagnósticos de líquen estriado do que de líquen plano linear; ambos podem estar associados à distrofia
da unha. Líquen estriado pode refletir uma suscetibilidade mutante ou perda de heterozigosidade no gene da atopia.
Vitiligo Segmentar
Vitiligo (Cap. 66) é outro distúrbio multifatorial que, ocasionalmente, ocorre numa distribuição segmentar. Comparado com vitiligo simétrico, o tipo segmentar começa mais cedo, sendo menos provável em outras
áreas do corpo, e menos frequentemente associado a doenças autoimunes. As lesões tendem a ser de faix as largas, em placas ou blocos, menos frequentes seguindo as linhas de Blaschko. A eventual associação
de vitiligo segmentar com não segmentar está na concordância com um distúrbio poligênico, com perda de heterozigosidade para um gene do vitiligo ex presso na pele60.
Vitiligo segmentar, ocasionalmente, pode ser confundido com nevo despigmentado, mas o último é caracterizado por hipopigmentação ao invés de despigmentação, um tamanho estável e formato relativo ao
crescimento da criança, e presente ao nascimento ou logo depois. Uma faix a linear congênita com ausência completa de pigmento levanta a possibilidade de mosaicismo por piebaldismo.
Blaschkite
Blaschkite é uma dermatose inflamatória que tipicamente se apresenta como pápulas pruriginosas e vesículas ao longo das linhas múltiplas de Blaschko, principalmente no tronco. Mais comum em adultos que em
crianças 61, segue um curso recorrente, com episódios que normalmente se resolvem espontaneamente em alguns dias. Tem algumas semelhanças com o líquen estriado, mas a histologia é mais eczematosa do
que liquenoide.
Outros Distúrbios Inflamatórios Lineares

Vários outros distúrbios inflamatórios, ocasionalmente, ocorrem com uma distribuição ao longo das linhas de Blaschko, sugerindo mosaicismo para uma suscetibilidade a mutação. Estas condições incluem lúpus
eritematoso (com uma variante esclerodermiforme)62,63, dermatomiosite, liquenoide e erupções fix as a drogas 64,65, GVHD66 liquenoide, morfeia67, e atrofodermia de Pasini e Pierini (atrofodermia linear de
Moulin68).

Para alguns distúrbios lineares ou segmentares, um homólogo generalizado não pode ser reconhecido. Estes casos provavelmente representam mosaicismo para uma mutação autossômica que seria incompatível
com a vida caso envolvesse todas as células do corpo. Tais condições ocorrem esporadicamente.
Nevo Epidérmico não Epidermolítico (Incluindo Nevo Sebáceo)

Um nevo epidérmico linear pode ser verrucoso, liso ou pouco palpável; marrom (Fig. 62.12), rosa, amarelo ou castanho (Fig. 62.13); localizado ou ex tenso; unilateral ou sistematizado; e isolado ou associado a
anomalias sistêmicas. A aparência é afetada tanto pela idade do paciente quanto pelo local da lesão. O nevo epidérmico, normalmente, é esbranquiçado e aveludado ao nascimento, por causa da maceração pelo
líquido amniótico. Pode primeiro se tornar evidente na infância tardia ou ser estender ao longo do tempo, um fenômeno que os pais consideram preocupante e difícil de reconciliar com o termo “ marca de nascença” .
Nevos epidérmicos são mais prováveis de demonstrar diferenciação sebácea se eles ocorrerem no rosto ou no couro cabeludo, e esse elemento se torna mais proeminente depois da puberdade. Nevo epidérmico no
couro cabeludo tende a ter alopecia subjacente ou cabelo com tex tura anormal (p.ex ., lanoso).
FIGURA 62.12 Nevo epidérmico ex tensivo.

As lesões no pescoço são mais verrucosas.
FIGURA 62.13 Nevo epidérmico com clássico padrão em forma de V visto no meio do dorso.
Este é um grupo heterogêneo (Tabela 62.7); alguns genes associados já são conhecidos e, indubitavelmente, mais serão identificados. Genes responsáveis tanto por distúrbio generalizado autossômico
dominante quanto por nevo epidérmico são discutidos acima. Mutações ativadas no oncogenes PIK3CA, que codifica a proteína que funciona no sinalizador FGFR, estão associadas a queratose seborreica assim
como ao nevo epidérmico35,36. Não há distúrbios generalizados conhecidos causados por mutações PIK3CA, que possam sobreviver apenas num estado de mosaicismo. Dois pacientes foram relatados com nevo
epidérmico isolado e mosaicismo para uma quebra cromossômica no 1q23, um local principal para genes envolvidos em diferenciação epidérmica69. Trissomia do 6 em mosaico também foi associada ao nevo
epidérmico70.
Apesar de considerável evidência de que é variante da mesma condição, o nevo sebáceo liso arredondado do couro cabeludo se comporta diferentemente do nevo sebáceo linear. Lesões lineares mais
provavelmente estão associadas a anomalias neurológicas; isso pode estar relacionado com o fato de que lesões lineares surgem mais cedo que lesões redondas e são mais prováveis de envolver múltiplos órgãos
(Tabela 62.3). Porém, lesões arredondadas estão mais inclinadas a tumor, às vezes desenvolvendo carcinoma basocelular na vida adulta, talvez por causa da perda da heterozigosidade. A eliminação de PTCH (o
gene da síndrome de Gorlin) foi relatada no nevo sebáceo.
Síndromes do Nevo Epidérmico

S i n ô n i m o s/ v ar i an tes
Síndrome do nevo sebáceo Síndrome de Schimmelpenning–Feuerstein–Mims Síndrome de Salomão Síndrome de Jadassohn

O termo envolve um grupo heterogêneo de disfunções
As lesões lineares são o nevo epidérmico não epidermolítico verrucoso mais comum, nevo sebáceo, ou nevo organoide (com combinações variáveis de elementos epidérmicos e anex os)
Anomalias sistêmicas envolvem principalmente o esqueleto, olhos e SNC
Introdução
Síndrome do nevo epidérmico (ENSs) são distúrbios heterogêneos no qual o nevo epidérmico de vários tipos está associado a anomalias musculoesqueléticas, oculares e/ou neurológicas 71,72. O fenótipo é
determinado não apenas pela natureza da mutação subjacente, mas também pelo tempo da origem e distribuição do clone de mosaicismo. Uma gama vasta de anomalias sistêmicas, algumas das quais podem
ocorrer ao acaso, foi descrita em pacientes com nevo epidérmico.
Histórico
Relatos de nevo epidérmico em conjunto com anomalias em outros sistemas do órgão datam de mais de um século. Vários autores foram creditados por descreverem estas associações, incluindo Jadassohn,
Schimmelpenning, Feuerstein e Mims. Salomão e Esterly revisaram a síndrome em 197573, e Salomão é frequentemente creditado por dar o nome ao distúrbio. Em 1995, Happle74 sugeriu que “ ENS” não ex istia,
mas sim que este termo envolve entidades múltiplas, mais específicas como as síndromes de Schimmelpenning, Proteus e CHILD. O termo “ ENS” aqui é restringido ao nevo epidérmico verrucoso ou sebáceo com
características associadas que não cabem em outros distúrbios específicos.
Genética
Como o nevo epidérmico em geral, ENSs tipicamente ocorrem de modo esporádico e podem representar distúrbios letais resgatados por mosaicismo.
Patogênese
ENSs são geneticamente heterogêneos. As anomalias diversas da pele e outros órgãos em ENSs sugerem defeitos subjacentes básicos na regulação do crescimento celular e diferenciação. Entre os genes
conhecidos por estarem associados ao nevo epidérmico, FGFR3 e mutações PTEN também podem resultar em anomalias musculoesqueléticas e SNC (Tabela 62.7 e anteriormente).
Outros achados cutâneos descritos em associação com nevo epidérmico verrucoso ou sebáceo incluem hipo ou hiperpigmentação (p. ex ., máculas café com leite) numa distribuição em mosaicismo, nevo com
cabelo lanoso, “ hemangiomas” ou malformações vasculares, supercrescimento lipomatoso, aplasia cutânea congênita e nevo melanocítico.
Anomalias sistêmicas envolvem com mais frequência o SNC (p. ex ., hemimegalencefalia, convulsões, hemiparesia, atraso no desenvolvimento)75, olhos (p. ex ., lipodermoides, coloboma, coristoma) e esqueleto
(p. ex ., assimetria, formato anormal do crânio, cifoescoliose e hipertrofia de membros). Outras associações relatadas incluem anomalias cardíacas e geniturinárias. Raquitismo hipofosfatêmico resistente à vitamina
D foi observado em paciente com nevo epidérmico ex tensivo, especialmente nevo sebáceo no início de facomatose pigmentoqueratótica (uma forma de “ manchas gêmeas” [Cap. 55] que também apresenta SLN
papular). Este fenômeno está associado à superprodução do fator de crescimento fibroblástico 23, uma proteína fosfatúrica que causa osteomalacia hipofosfatêmica oncogênica quando secretada por tumores
variados. Há uma sugestão de que nevo epidérmico envolvendo a cabeça é mais provável de estar associado a defeitos cerebrais, embora essa observação não tenha sido avaliada sistematicamente.
Patologia
Os achados histopatológicos dependem do tipo de nevos epidérmicos.
Apesar das características clínicas e histológicas de vários tipos de nevo epidérmico, são frequentemente distintas (ver anteriormente); o clínico também precisa determinar se o paciente tem anomalias sistêmicas
associadas ou não. Em geral, quanto mais velha a criança, mais fácil a tarefa. A possibilidade de que nevo epidérmico seja um componente de outra disfunção multissistema, como síndrome de Proteus ou síndrome
do tumor hamartoma PTEN segmentar tipo 2, também precisa ser considerada.
Tratamento
Não há tratamento específico, por isso a terapia é de suporte. Referências neurológicas, oftalmológicas e ortopédicas são frequentemente necessárias.
Poroqueratose Écrina Ostial e Nevo Dérmico Ductal

A poroqueratose écrina ostial e nevo dérmico ductal (PEODDN) apresentam espinha queratótica e/ou sulcos pontuados com tampões queratóticos. Pode se assemelhar ao nevo comedônico, mas favorece as palmas
e plantas (Fig. 111.39), em que foliculos pilossebáceos estão ausentes; envolvimento generalizado ao longo das linhas de Blaschko também pode ocorrer76. Erosões neonatais, psoríase linear coex istente, e
carcinoma de células escamosas associadas foram descritas 76,77.
Síndrome de Proteus
Supercrescimento assimétrico progressivo e desproporcionado
Nevo epidérmico queratinocítico não epidermolítica e malformações vasculares
Áreas de atrofia dérmica com padrões venosos proeminentes
Hiperplasia cerebriforme palmoplantar
Lipoma e lipo-hipoplasia regional
Introdução
Esta síndrome assim denominada segundo o deus grego que assume muitas formas, é um distúrbio de mosaicismo, caracterizado pelo supercrescimento assimétrico de uma variedade de tecidos.
Histórico
Antes de a síndrome de Proteus ser definida em 1983, os pacientes com esta condição eram normalmente classificados como tendo ENS, síndrome de Klippel-Trenaunay ou NF1. Critérios para os diagnósticos
da síndrome de Proteus foram estabelecidos em 1999, enfatizando distúrbios de mosaicismo das lesões, curso progressivo (principalmente durante a infância) e natureza desproporcional do supercrescimento78.
Genética
A síndrome de Proteus ocorre esporadicamente e é causada por mutações ativas de mosaicismo no gene AKT178a.
Patogênese
O envolvimento de sistemas de órgão múltiplo na síndrome de Proteus é compatível com a ex pressão de AKT1, uma proteína quinase da treonina serina, promove o crescimento e sobrevivência celular, em muitos
tecidos. Apesar das mutações PTEN terem sido identificadas em pacientes com síndrome de Proteus clássica, alguns pacientes com fenótipos semelhantes a Proteus têm uma forma segmentar tipo 1 da síndrome
do tumor de hamartomas PTEN (ver anteriormente).12,13,42 Isso não é surpreendente, considerando que PTEN regula negativamente a passagem PIK3CA/AKT que promove crescimento e é ativada em tecidos
afetados de pacientes com síndrome de Proteus.
Nevo epidérmico em pacientes com Proteus tende a ser relativamente fino e “ macio” 72. Outras manifestações cutâneas incluem malformações vasculares de flux o lento (principalmente manchas em vinho do
porto), nevo do tecido conjuntivo palmar ou plantar cerebriforme, hipoplasia dérmica irregular, resultando em veias subcutâneas proeminentes e depósito de gordura anormal, produzindo lipomas e lipoatrofia
(Fig. 62.14). Supercrescimento desproporcional, tipicamente, resulta em macrodactilia assimétrica ou gigantismo dos membros, normalmente com ossos anormais e tecidos moles deficientes, e escoliose
relacionada à megaespondilodisplasia. Supercrescimento visceral, especialmente do baço, pode ocorrer também.
FIGURA 62.14 Síndrome de Proteus.
Nevo epidérmico, malformações vasculares e infiltração gordurosa localizadas na cox a.
Patologia
Um ex ame histopatológico do nevo epidérmico revela hiperqueratose, papilomatose e acantose sem diferenciação de anex os ou hiperqueratose epidermolítica.
Vários outros distúrbios apresentam nevo epidérmico e malformações vasculares com supercrescimento assimétrico. Porém, o último pode ser relativamente proporcional, levando ao efeito “ balonizante” , porém
com estrutura normal, e menos progressiva que a síndrome de Proteus. A síndrome do tumor de hamartoma PTEN segmentar tipo 2 (também conhecida como síndrome de SOLAMEN; ver anteriormente) é
caracterizada pela macrocefalia e nevo epidérmico verrucoso espesso, malformações vasculares com um componente rápido do flux o, e a falta de um verdadeiro nevo de tecido conjuntivo palmoplantar
“ cerebriforme” . Outra entidade no diagnóstico diferencial é a síndrome de CLOVE – supercrescimento lipomatoso congênito, anomalias vasculares, nevo epidérmico e escoliose/outras anomalias esqueléticas
(especialmente mãos e pés largos)79. Nevos epidérmicos têm uma característica ocasional da síndrome de malformação macrocefálica capilar (Cap. 104). Apesar da associação de um nevo epidérmico com uma
mancha vinho do porto ter sido originalmente incluída como uma forma de facomatose pigmento-vascular (PPV tipo I), esta variante foi removida das versões mais recentes do esquema de classificação de PPV
(Tabela 104.4) porque nos nevos epidérmicos não são lesões melanocíticas. O neurofibroma plex iforme desfigurante de NF1 pode ser distinguido da síndrome de Proteus pelas características clinicopatológicas e
presença de máculas (manchas) café com leite e outros estigmas de NF1. Diferente da síndrome de Proteus, o supercrescimento na síndrome de Klippel-Trenaunay (KTS) é espacialmente associada a uma
malformação vascular.
Tratamento
O tratamento é sintomático e específico para cada órgão. Hamartomas individuais e supercrescimento localizado podem às vezes ser tratados cirurgicamente. Gigantismo de membros normalmente requer imagem
vascular, com embolização seletiva, dando uma alternativa ou adjunto à cirurgia. Pacientes com síndrome de Proteus (como aqueles com KTS) são suscetíveis a trombose venosa profunda e embolismo pulmonar.
NEVLI (Nevo Epidérmico Verrucoso Linear Inflamatório)

NEVLI é uma placa linear, eritematosa, escamosa que segue as linhas de Blaschko e é caracteristicamente pruriginosa (Fig. 62.15; Cap. 109). Embora, algumas vezes esteja presente ao nascimento, normalmente
aparece durante a infância (ou, com menos frequência, na vida adulta) e se estende por meses ou anos. Responde temporariamente, se de alguma forma responder, aos agentes anti-inflamatórios tópicos e raramente
regride espontaneamente. Ex istem relatos clínicos de melhora com etanercepte. Ex cisão cirúrgica é uma opção, mas possíveis complicações relacionadas à cicatrização precisam ser consideradas. Esta entidade
foi confundida no passado com psoríase linear.
FIGURA 62.15 Nevo epidérmico verrucoso linear inflamatório.
Placas psoriaseformes escamosas distribuídas numa ordem linear.
Diferente do nevo epidérmico não inflamatório, o NEVLI não está associado com defeitos neurológicos. Raramente, há anomalias esqueléticas ipsilaterais, normalmente deformidades de redução, sugerindo que
NEVLI é possivelmente uma forma frustra da síndrome CHILD. Um acrônimo alternativo é PEN/PENCIL (nevo epidérmico psoriasiforme + defeitos do membro ipsilateral congênito)80.
Lipomatose Encefalocraniocutânea (Síndrome de Haberland)

Lipomatose encefalocraniocutânea (ECCL) é uma condição rara, caracterizada pela malformação cerebral com anomalias do olho ipsilateral (normalmente coristomas) e lesões cutâneas papulonodulares, incluindo
lipoma, fibroma, fibrolipoma e angiolipoma. Essas lesões favorecem lipomas no couro cabeludo e pálpebras, e alopecia sobrepondo-se a lipoma no couro cabeludo, referido como nevo psiloliparus, ocasionalmente
está associada à aplasia congênita cutânea81. As lesões cranianas e do olho são, normalmente, unilaterais, mas o lipoma, ocasionalmente, ocorre nos dois lados do couro cabeludo. Nota-se que as linhas de
Blaschko cruzam a linha média cranial em um padrão espiral (Fig. 62.1C). A síndrome oculoectodérmica, que também apresenta aplasia cutânea congênita (Tabela 64.4), pode representar uma variante mais leve de
ECCL82.
Síndrome Oculocerebrocutânea (Síndrome de Delleman–Oorthuys)

As características primárias desta síndrome são malformações do SNC (p.ex ., cistos, hipoplasia cerebelar, ausência de corpo caloso) cisto orbital, microftalmia, apêndices cutâneos como dedos, representando
hamartomas de músculo estriado (especialmente ao redor do olho) e aplasia cutânea congênita acima da orelha83.
Síndrome de McCune-Albright
A síndrome de McCune-Albright é caracterizada por blocos grandes de pigmentação café com leite, demarcada na linha média e, às vezes, seguindo as linhas de Blaschko em faix as largas, junto com displasia
fibrosa poliostótica do osso e/ou hiperfunção endócrina (classicamente puberdade precoce). É por causa de uma mutação ativadora pós-zigótica em GNAS, o gene codificando a subunidade -α da proteína G que
estimula a atividade da adenil ciclase. Isto resulta em sinalização aumentada nas vias onde AMP cíclico age como um “ segundo mensageiro” , ex plicando a superatividade endócrina e pigmentação aumentada por
causa do estímulo da tirosinase. Placas grandes café com leite em indivíduos que, de outra forma, são saudáveis podem representar envolvimento mais limitado por causa de uma mutação GNAS tardia em
desenvolvimento embrionário. Foi provado ser mais difícil identificar a mutação na pele que em outros tecidos afetados 84.
Malformações Vasculares
Malformações vasculares, incluindo as associadas a síndromes de Klippel–Trenaunay e Sturge–Weber assim como cutis marmorata telangiectática congênita e malformações linfáticas microcísticas (“ linfangioma
circunscrito” ), também podem ser devido ao mosaicismo para mutações letais de outra forma.
Hipomelanose de Ito
Sinônimos
Hipopigmentação nevoide linear Mosaicismo pigmentar Incontinência pigmentar acromiana (histórico)

Um termo descritivo, em vez de um diagnóstico
Hipopigmentação seguindo as linhas de Blaschko, que pode ser evidente no nascimento ou aparecer mais tarde e se estender com o tempo
Envolvimento ex tracutâneo variável, que incluir SNC, musculoesqueléticas e anomalias oculares
O defeito de mosaicismo subjacente (frequentemente uma aberração cromossômica) varia
Introdução
Hipomelanose de Ito representa uma descrição ao invés de um diagnóstico. Refere-se à hipopigmentação na distribuição, seguindo as linhas de Blaschko, por causa do clone de células cutâneas com habilidade
diminuída para produzir pigmento. Achados ex tracutâneos são muito variáveis e encontrados na minoria dos indivíduos com hipopigmentação ao longo das linhas de Blaschko. O autor reserva o termo
“ hipomelanose de Ito” para pacientes com manifestações ex tracutâneas.
Histórico
Ito, quando descreveu esta condição em 1952, interpretou a aparência como uma imagem negativa da incontinência pigmentar, com marcas seguindo o mesmo padrão das linhas de Blaschko, mas mais clara que a
pele normal em vez de mais escura.
Epidemiologia
A HI afeta ambos os sex os e todas as raças, mas é mais fácil de ser vista em peles de pigmentação escura.
Genética
HI é quase sempre esporádica. Há poucos relatos publicados de possível ocorrência familiar.
Patogênese
Mosaicismo cromossômico pode ser identificado no sangue por análise padrão citogenética em cerca de um terço de pacientes com HI. Em outros casos, a anomalia clonal pode ser muito sutil para ser detectada
citogeneticamente ou apenas ex pressa em outros tecidos, mas não no sangue. Fibroblastos cultivados de pele lesada mostram mosaicismo cromossômicos em alguns pacientes com cariótipos de sangue normal.
O rendimento é ainda maior pelo estudo de queratinócitos cultivados (desde que o mosaicismo anormal esteja confinado na epiderme; porém, culturas de queratinócitos não são feitos rotineiramente na maioria dos
laboratórios citogênicos)85 e pelo uso de hibridização genômica de comparação ordenada (CGH), que pode ser detectada em variações estruturais com resolução muito mais alta86.
HI pode ser causada pelo mosaicismo para uma grande variedade de anomalias na estrutura (p. ex ., translocações não balanceadas) ou número (aneuploidia) de qualquer cromossomo e de cromossomos X.
Cerca de 90% das aberrações cromossômicas que foram relatadas em pacientes com HI ou hipermelanose nevoide linear e espiralada (LWNH; ver adiante) estão sobrepostos à localização do gene envolvido com a
pigmentação87. Achados ex tracutâneos dependem do defeito cromossômico específico e dos tecidos afetados. Mosaicismo diploide/triploide, tetrassomia mosaico 12p (síndrome de Pallister–Killian; retardo mental,
convulsões e dismorfismo facial tanto quanto hipo ou hiperpigmentação ao longo das linhas de Blaschko)88, e mosaicismo por trissomia (ou tetra) do 13q (hipomelanose filoide ao invés de hipopigmentação ao
longo das linhas de Blaschko)89 são subtipos específicos.
Estrias e espirais de hipopigmentação ao longo das linhas de Blaschko podem ocorrer em qualquer lugar da superfície cutânea e podem ser aparentes no nascimento ou (especialmente naqueles com pele clara) se
tornar evidente durante a infância. Achados cutâneos ocasionalmente associados incluem lentigos, hipertricose e alopecia. Cerca de um terço das crianças com hipopigmentação ao longo das linhas de Blaschko
que se apresentam a um dermatologista pediátrico em um centro de referência terciário tem anomalias ex tracutâneas, que geralmente se tornaram aparentes durante a infância. As anomalias ex tracutâneas são
altamente variáveis, afetando com mais frequência o SNC, olhos e sistema musculoesquelético.
Patologia
Lesões da pele podem parecer normais ou mostrar um número reduzido de melanócitos.
A Figura 62.3 mostra o diagnóstico diferencial das lesões hipopigmentadas, seguindo as linhas de Blaschko. Alguns pacientes com mosaicismo cromossômico podem ter linhas estriadas hipo e hiperpigmentadas
ou uma combinação de hiperpigmentação linear e tipo bloco (ver adiante).
Tratamento
A terapia é sintomática e órgão-específica.
Nevo Despigmentado
Um nevo despigmentado é uma condição cutânea hipopigmentada que (como HI), pensa-se, reflete mosaicismo cutâneo. Porém, é geralmente mais limitada em ex tensão e, normalmente, não há associações
ex tracutâneas. A apresentação mais comum é uma placa localizada que se separa em máculas menores em sua periferia (parecendo um respingo de tinta). Uma variante segmentar (tipo bloco; forma
hipopigmentada de “ distúrbio de pigmentação segmentado” 90) tipicamente apresenta uma demarcação da linha média e bordas laterais menos distintas; uma variante linear ou “ sistematizada” foi descrita
sobreposta com achados cutâneos da HI90a. Apesar de ser tipicamente evidente no nascimento, um nevo despigmentado, por vezes, se torna aparente mais tarde na infância, especialmente em indivíduos com
pigmentação clara.
Hipermelanose Nevoide Linear e Espiralada

A hipermelanose nevoide linear e espiralada (LWNH) é caracterizada pela hiperpigmentação ao longo das linhas de Blaschko por causa de um clone de células cutâneas com aumento (em vez de diminuição como
em HI) na produção de pigmento. Como a HI, uma variedade de anomalias cromossômicas em mosaicismo foi relatada. Portanto, o termo “ mosaicismo pigmentar” descreve ambos HI e LWNH. Apesar de esta (como
a HI) ser normalmente esporádica, mosaicismo epigenético por retrotranspósons de herança autossômica pode ex plicar ocasionais agregações familiares 5. Os achados cutâneos com LWNH, tipicamente, aparecem
logo após o nascimento. Aprox imadamente um quarto dos pacientes com LWNH que são apresentados aos dermatologistas pediátricos tem achados ex tracutâneos, que podem envolver SNC, sistema
musculoesquelético e (ocasionalmente) coração. Histologia cutânea mostra principalmente a pigmentação epidérmica na pele afetada.
Quimerismo
Hiper e Hipopigmentação Tipo Bloco por Causa de Quimerismo
Quimerismo se diferencia de mosaicismo, no qual os clones diferentes se originam de organismos diferentes. Quimera humana pode resultar da fusão de dois zigotos (isto é, gêmeos dizigóticos fundidos) ou
fertilização de um óvulo por dois espermas. Normalmente detectado por hematologistas como grupos sanguíneos anormais, o quimerismo é ex tremamente raro. Findlay e Moores 91 estudaram mais de um milhão de
amostras sanguíneas de rotina e encontraram evidência de quimerismo em apenas duas. Variação pigmentar em quimerismo, tipicamente, se apresenta em padrão x adrez; porém, estrias ao longo das linhas de
Blaschko e misturas de peles clara e escura que não correspondem ao padrão reconhecido de mosaicismo também foram descritas 92. Em casos de quimerismo de XX/XY, o cariótipo de fibroblastos dérmicos não
corresponde, necessariamente, à cor da pele subjacente, provavelmente refletindo uma rota migratória embrionária diferente na derme e epiderme10.
Referências
1. Blaschko, A. Die Nervenverteilung in der Haut in ihrer Beziehung zu den Erkrankungen der Haut. Beilage zu den Verhandlungen der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft VII Congress. Breslau;
Braumuller, Wien. 1901.
2. Curth, H. O., Warburton, D. A genética de incontinência pigmentar. Arch Dermatol. 1965; 92:229–235.
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63
Outras Genodermatoses
Susan J. Bayliss, David R. Berk, Barbara K. Burton, Bernard A. Cohen, Alanna F. Bree e Virginia P. Sybert
Neoplasia múltipla endócrina
Doença de Cowden
Síndrome de Gardner
Síndrome de Muir–Torre
Alcaptonúria
Deficiências de biotinidase e holocarbox ilase sintetase
Doença de Fabry
Fucosidose
Doença de Gaucher
Doença de Hartnup
Alterações mitocondriais
Doença de Niemann-Pick
Fenilcetonúria
Síndrome da progeria de Hutchinson-Gilford
Síndrome de Werner
Síndrome de Kindler
Displasia ectodérmica hipo-hidrótica
Displasia ectodérmica hipo-hidrótica com deficiência imune
Displasia ectodérmica hidrótica
Síndrome dos dentes e unhas Witkop
Síndrome da fenda, displasia ectodérmica e anquilobléfaro
Síndrome da displasia ectodérmica e fenda
Introdução
Neste capítulo, são discutidas diversas genodermatoses que não são abordadas em outros capítulos deste livro (Tabela 63.1).
Tabela 63.1
Genoder matoses.
Consulte também Capítulo 54.
*Discutidas neste capítulo.
Distúrbios caracterizados por tumores cutâneos ou da mucosa em conjunto com uma variedade de neoplasias ex tracutâneas (tanto benignos quanto malignos) e anormalidades endócrinas são o foco da primeira
secção. Isso inclui neoplasia múltipla endócrina tipos 1, 2A e 2B, além de doença de Cowden, síndrome de Gardner e síndrome de Muir-Torre. Isto é seguido por deficiências enzimáticas, síndromes de
envelhecimento prematuro e poiquilodermias e, por último, displasias ectodérmicas.

Susan J Bayliss e David R Berk
Neoplasia múltipla endócrina

Neoplasia endócrina múltipla (MEN) refere-se a um grupo de distúrbios marcado pela presença de neoplasia ou hiperplasia em dois ou mais órgãos endócrinos, frequentemente em associação com os achados
mucocutâneos. Três síndromes MEN principais, denominadas tipos 1, 2A e 2B, foram clinicamente e geneticamente definidas e encontram-se descritas na Tabela 63.2.
Tabela 63.2
Tipos de neoplasia endócr ina múltipla (MEN).
Um quar to tipo r ar o de MEN (MEN 4), causado por mutações no inibidor quinase dependente de ciclina 1B (CDKN1B) e car acter izado por tumor es da hipófise e par atir eoide, foi descr ito, o
car cinoma da tir eoide medular familiar pode r esultar de mutações NTRK1 assim como mutações RET. Uma mulher com car cinoma medular da tir eoide, amiloidose macular, e vár ios
neur omas cutâneos, em uma distr ibuição gener alizada (sobr eposição de r ecur sos do MEN 2A e MEN 2B) com uma mutação do RET no códon 768 também foi r elatada. AD, autossômica
dominante; CALM, máculas (manchas) café com leite; NTRK1, r eceptor quinase tipo 1 de tir osina neur otr ófica.
*Um gene supressor de tumor.
†Reorganizados durante a transfecção de proto-oncogene; mutações no mesmo gene podem ser responsáveis pela doença de Hirschsprung e carcinoma da tiroide medular familiar.
‡Induz a dimerização e a ativação do receptor na ausência do seu ligante.
§Avalia por meio da medição do nível de calcitonina no soro após injeção de cálcio ou pentagastrina.
¶ Tem início geralmente antes do carcinoma medular da tireoide.
Características mucocutâneas são mais notáveis em MEN tipos 1 e 2B. No tipo 1, angiofibromas faciais (previamente considerados patognomônicos para a esclerose tuberosa) são vistos, além de colagenomas
(Fig. 63.1), lipomas e máculas hipopigmentadas 1. Comparadas com as escleroses tuberosas, angiofibromas em MEN 1 tendem a ser menores e em menor número, e eles são mais susceptíveis de surgir no lábio
superior e sua borda vermelha (além do nariz e bochechas medianas). Embora o melanoma tenha sido relatado em pacientes com MEN 1 e o gene MEN1 seja afetado em um pequeno subconjunto de melanomas
esporádicos 2, ainda não está claro se os indivíduos com esta síndrome têm um maior risco de melanoma.
FIGURA 63.1 Neoplasia múltipla endócrina (MEN) tipo 1.
Múltiplos colagenomas em um paciente com MEN tipo 1.
MEN 2B é notável por vários neuromas da mucosa (especialmente da conjuntiva, lábios e língua; Fig. 63.2), que podem estar presentes ao nascimento ou se desenvolver durante a infância. Eles são
considerados relativamente específicos para o diagnóstico, embora neuromas da mucosa sejam ocasionalmente observados em pacientes com a síndrome de tumor hamartoma PTEN (ver adiante)3. Neuromas
cutâneos são raros e, quando presentes, geralmente estão em um local perinasal.
FIGURA 63.2 Múltipla neoplasia endócrina tipo 2B.

Nódulos grandes no lábio e múltiplos neuromas mucosos na língua.
Doença de cowden
Sinônimos
Síndrome do hamartoma múltiplo Síndrome de Cowden
Distúrbio autossômico dominante caracterizado por múltiplos tumores hamartomatosos de origem ectodérmica, mesodérmica e endodérmica
Achados mucocutâneos incluem triquilemomas, queratoses acral, papilomas orais e fibromas escleróticos
Dois locais principais de envolvimento são a tireoide (por ex emplo, adenomas, carcinoma folicular) e da mama (por ex emplo, doença fibrocística, carcinoma)
Causadas por mutações no gene PTEN
Introdução
A doença de Cowden (DC) é uma doença genética rara que se caracteriza por hamartomas múltiplos de origem ectodérmica, mesodérmica e endodérmica. Lesões mucocutâneas (triquilemomas, queratoses acrais e
papilomas orais) são os traços mais constantes e característicos 4,5. Neoplasias (benignas e malignas) da mama e tireoide ocorrem em até dois terços dos pacientes 6.
Histórico
Em 1963, Lloyd e Dennis relataram uma afecção multissistêmica com lesões mucocutâneas características e tumores da mama, tireoide e do trato gastrointestinais 4. Eles chamaram o distúrbio de “ doença de
Cowden” depois de seu primeiro paciente.
Epidemiologia
A DC provavelmente é mais comum do que o refletido pelo número de casos notificados, porque os achados clínicos podem ser sutis. É herdada como um traço autossômico dominante, com ex pressividade
variável, predominância do sex o feminino foi observada em algumas séries 7. A maioria dos pacientes reportados têm sido caucasianos, e estima-se que afeta 1 em cada 200.000 indivíduos 8.
Patogênese
Mutações da linha germinativa no gene supressor de tumor PTEN, localizado no cromossomo 10q22-23, são encontradas na maioria dos pacientes com DC9. Mutações nesse gene também têm sido observadas em
pacientes com síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (BRRS), doença de Lhermitte-Duclos (LDD; supercrescimento hamartomatoso das células ganglionares no cerebelo) e síndrome autismo/macrocefalia. Ex iste
uma sobreposição significativa dos achados clínicos em pacientes com DC e BRRS (Tabela 63.3). Mutações idênticas têm sido encontradas em pacientes com DC e BRRS, e em algumas famílias ambos os
fenótipos de DC e BRRS são observados. Como resultado, estes transtornos são agrupados como síndrome de tumor do hamartoma PTEN.
Tabela 63.3
Manifestações clínicas da síndr ome de tumor hamar toma PTEN.
Em ger al, as manifestações clínicas que são ger almente evidentes ao nascimento ou dur ante a infância têm sido classicamente associadas à síndr ome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba e aqueles
que ger almente se desenvolvem dur ante a adolescência ou na fase adulta têm sido classicamente associados à doença de Cowden.
*Normalmente lesões multifocais com flux o rápido de canais, envolvimento intramuscular e gordura ectópica associada; pode ter componentes capilares, venosos e/ou linfáticos.
†Inclui triquilemomas, lesões com características histológicas de verrugas e muito raramente, tumores do infundíbulo folicular.
‡Pode representar hiperplasia epitelial, fibromas escleróticos ou (menos frequentemente) acantose glicogênica.
§Inclui crescimento acelerado do primeiro metacarpo e primeira e segunda falanges médias, sindactilia e braquidactilia.
Acredita-se que o defeito primário na DC seja uma anormalidade na regulação da proliferação celular6. O produto da proteína do gene PTEN é um lipídeo e fosfatase de proteína que desempenha um papel na
regulação e apoptose do ciclo celular. Em particular, PTEN faz regulação baix a do fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/Akt /alvo em mamíferos da rapamicina via (mTOR) (Fig. 55.5). PTEN também ajuda a promover a
estabilidade cromossômica. A importação da proteína PTEN para dentro do núcleo (via monoubiquitinação) é essencial para a sua atividade supressora do tumor, e algumas mutações têm demonstrado interromper
os principais locais de monoubiquitinação10. Tecidos afetados incluem aqueles com proliferação fisiológica, tal como a epiderme, mucosa oral e gastrointestinal, e epitélio da tireoide e da mama.
Em 1995, o International Cowden Syndrome Consortium desenvolveu critérios diagnósticos operacionais que já foram atualizados várias vezes. Os critérios mais recentes estão descritos na Tabela 63.4. O
envolvimento cutâneo ocorre em >80% dos pacientes, e as lesões mucocutâneas características geralmente começam a aparecer durante a segunda à terceira década de vida (em média, 22 anos; variação,
nascimento até 75 anos). Os triquilemomas faciais apresentam-se como múltiplas pápulas verrucosas da cor da pele ou amareladas-castanhas que se assemelham a verrugas comuns (Fig. 63.3)5,11. Outras
pápulas cutâneas inespecíficas mostram predileção pelo rosto e ex tremidades distais, e podem se aglutinar em torno de orifícios faciais e ouvidos.
Tabela 63.4
Cr itér ios par a doença de Cowden, National Compr ehensive Cancer Networ k 2011.
Agor a consider ados como cr itér ios par a testes par a o gene PTEN em vez de cr itér ios clínicos de diagnóstico; no entanto, pacientes que pr eenchem os cr itér ios, mas não passam por testes
genéticos devem ser tr atados como se tivessem a doença de Cowden. www.nccn.or g/pr ofessionals/physician_gls/PDF/genetics_scr eening.pdf.
FIGURA 63.3 Doença de Cowden.
Múltiplas pápulas cor da pele no rosto, especialmente no nariz, algumas das quais são verrucosas. Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Vários fibromas escleróticos da pele são outros marcadores cutâneos relativamente específicos de DC12. Estas lesões se apresentam como pápulas dérmicas acentuadamente circunscritas com um padrão
estoriforme notavelmente uniforme de feix es de colágeno no ex ame histológico (Cap. 116). Queratoses palmoplantares pontuadas, muitas vezes com uma depressão central, estão presentes em mais da metade dos
pacientes 13 (Fig. 63.4). Pápulas queratóticas também podem ser vistas nos calcanhares, nos aspectos dorsais das mãos e dos pés, e nas superfícies ex tensoras dos antebraços e pernas.
FIGURA 63.4 Doença de Cowden.
Múltiplas queratoses palmares, muitas das quais têm uma aparência vítrea. Algumas têm uma depressão central. Cortesia de Joyce Rico, MD.
Outras lesões cutâneas observadas em pacientes com DC incluem lipomas, angiolipomas, anomalias vasculares 14,15, acrocórdons e queratoses foliculares invertidas 5. Lesões orais de DC aparecem como
pápulas cor da pele de 1 a 3 mm, que muitas vezes levam a uma aparência de paralelepípedos, pode haver ex tenso envolvimento de toda a cavidade oral, incluindo a língua13. As anomalias vasculares do DC e
BRRS tendem a ser multifocais, lesões de flux o rápido com envolvimento intramuscular e gordura ectópica proeminente associada. Anomalias venosas de desenvolvimento intracraniano também são comuns
(Cap. 104)15.
Doença da tireoide ocorre em cerca de dois terços dos pacientes com DC e podem incluir o bócio, adenomas e carcinomas (folicular > papilar; risco de vida 5% a 10% )4,8. A doença fibrocística e fibroadenomas
da mama afetam três quartos dos pacientes do sex o feminino. Podem-se observar também os papilomas ductais e a hipertrofia virginal. Carcinoma da mama se desenvolve em 25% a 50% dos pacientes do sex o
feminino com DC (com uma idade média de cerca de 40 anos)8,16, e também tem sido reportado em homens afetados 17.
Pólipos hamartomatosos múltiplos, geralmente inferiores a 5 mm de diâmetro, podem ser encontrados em qualquer parte do trato gastrointestinal, incluindo o esôfago, estômago, intestino delgado, cólon e ânus.
Os pólipos podem envolver todo o trato gastrointestinal, mas eles são mais comuns no cólon. Essas lesões são geralmente assintomáticas e seu potencial maligno degenerativo é pequeno, com uma recente
revisão identificando apenas cinco casos publicados de carcinoma colorretal em pacientes com DC8.
Geralmente desenvolvem-se cistos ovarianos benignos e leiomiomas uterinos, e carcinoma do endométrio ocorre em 5% a 10% das mulheres com DC8. Tumores menos frequentes são teratomas, outros
carcinomas geniturinário (uretral, cervical, célula renal e células de transição da pelve renal, ureter ou bex iga), cistos (duto [vaginal] de Gartner, epidermoide, hidrocistomas apócrinos) e pólipos uretrais benignos.
Irregularidades menstruais podem também estar presentes.
Craniomegalia é a manifestação esquelética mais comum, ocorrendo em 80% a 100% dos pacientes 7. Um terço dos pacientes com DC têm anormalidades esqueléticas adicionais, incluindo fácies adenoide,
palato alto arqueado, cifose torácica ou cifoescoliose, pectus excavatum, cistos ósseos, mãos e pés grandes, sindactilia e outras anomalias digitais 11. As alterações oculares foram relatadas em 13% dos
pacientes e incluem miopia, estrias angioides e anomalias vasculares da retina18.
A doença de Lhermitte-Duclos (LDD) é caracterizada por hamartomas de crescimento ex cessivo de células ganglionares cerebelares, que podem levar a níveis elevados da pressão intracraniana, atax ia e
convulsões. LDD pode ser um achado isolado ou ocorrer em associação com DC19. LDD em pacientes com início na idade adulta geralmente têm uma mutação no gene PTEN.
Patologia
Histologicamente, triquilemomas são caracterizados por uma proliferação lobular de queratinócitos pálidos, frequentemente em associação com um folículo piloso. Queratinócitos basais são orientados de modo a
formar uma paliçada, e a hiperqueratose pode levar a um corno cutâneo. Histologicamente, algumas pápulas faciais em pacientes com DC podem ser simplesmente papilomas, enquanto outros mostram hiperplasia
infundibular folicular. Lesões orais muitas vezes representam nódulos fibromatosos com fibras colágenas dispostas em espiral. Na biópsia, pápulas ex trafaciais e palmoplantares tendem a ser papilomas
hiperqueratóticos, e podem ter alterações que lembram verrugas ou acroceratose verruciforme20.
O diagnóstico clínico diferencial dos papilomas orais de DC inclui verrugas, hiperplasia epitelial focal (doença de Heck), fibromas traumáticos, neuromas da mucosa MEN 2B, papilomas de Goltz e lesões papulares
da lipoidoproteinose. Uma combinação de queratoses acrais (incluindo palmoplantar) mais pápulas orais e faciais também pode ser vista na doença de Darier, enquanto vários angiofibromas faciais e fibromas
gengivais são característicos da esclerose tuberosa. Esses distúrbios podem geralmente ser diferenciados de DC por outros aspectos característicos, bem como a avaliação histológica.
O diagnóstico diferencial clínico de vários triquilemomas faciais pode incluir angiofibromas (como visto na esclerose tuberosa ou MEN 1), tricoepiteliomas e fibrofoliculomas (síndrome de Birt-Hogg-Dubé), em
adição às suas características histológicas, a tendência de triquilemomas a ter uma aparência verrucosa clinicamente pode ajudar a distingui-los de tais lesões. Verrugas comuns, queratoses seborreicas, síndrome
hamartoma folicular basalioide e epidermodisplasia verruciforme podem representar novas possibilidades de diagnóstico. Menos comumente, siringomas múltiplos ou a síndrome do carcinoma basocelular nevoide
podem ser considerados (Fig. 111.4).
Mutações nos genes SDHB ou SDHD, que codificam as subunidades da succinato desidrogenase mitocondrial, podem causar um autossômico dominante como síndrome “ Cowden” que se caracteriza por
predisposição ao desenvolvimento de carcinomas da mama, tiroide e renal; até o momento, manifestações cutâneas não foram descritas 21.
Tratamento
Como aprox imadamente um terço das mulheres com DC desenvolve câncer da mama, mamografias periódicas e imagem de ressonância magnética (por ano, a partir de 30 a 35 anos de idade ou 5 a 10 anos antes
do diagnóstico de câncer da mama mais jovem na família do paciente) são recomendados, juntamente com ex ames clínicos semestrais (começando pela idade de 25 anos) e mensalmente o autoex ame.
Mastectomia profilática pode ser considerada de forma individual 22. Estudos da função da tireoide e ultrassom da tireoide devem ser realizados no início, e as diretrizes atuais recomendam o início de ultrassom
anual da tireoide com a idade de 18 anos.
Vigilância para o câncer do endométrio (biópsias endometriais anuais às cegas começando aos 35 a 40 anos de idade ou cinco anos antes do diagnóstico de câncer do endométrio mais antigo nesta família) e
câncer renal (ultrassonografias renais e ex ame de urina com citologia urinária anuais) é recomendada para os indivíduos com histórico familiar dessas malignidades. A avaliação do trato gastrointestinal deve ser
baseada na sintomatologia; porque pólipos hamartomatosos têm pouco potencial para a degeneração maligna, ex ames de triagem além daqueles recomendados para a população em geral não são geralmente
indicados. Devido a superposições substanciais genotípicas e fenotípicas de DC e BRRS, muitos autores recomendam que os pacientes com BRRS sigam o mesmo protocolo de vigilância de câncer.
Embora o reconhecimento do DC seja baseado em avaliação clínica e histológica, os testes genéticos podem ser úteis para confirmar o diagnóstico e para facilitar a identificação dos membros da família
afetados 23. Agentes que desregulam a via mTOR, como a rapamicina, representam promissoras abordagens terapêuticas para DC que estão atualmente sob investigação24. As pápulas faciais de DC variavelmente
respondem ao 5-fluorouracil tópico, isotretinoína oral, curetagem, ablação a laser ou ex cisão cirúrgica11,25.
Síndrome de gardner
Sinônimo
Polipose familiar do cólon

Doença autossômica dominante caracterizada por polipose intestinal pré-maligna e adenocarcinoma do trato gastrointestinal
Manifestações ex traintestinais incluem cistos epidermoides, osteomas, tumores desmoides e tumores fibrosos (pele, mesentério, retroperitônio)
Hiperpigmentação congênita do epitélio pigmentar da retina (CHRPE) é um sinal precoce
Causada por mutações no gene APC (polipose adenomatosa coli)
Introdução
As principais características da síndrome de Gardner (GS) são polipose intestinal pré-maligna, cistos epidermoides, osteomas e tumores desmoides ou fibrosos da pele e outros locais 26. Considera-se representar
uma variante fenotípica da síndrome da polipose adenomatosa familiar com envolvimento ex traintestinal proeminente27.
Histórico
Em 1953, Gardner e Stephens descreveram uma grande família em que muitas pessoas tinham múltiplas lesões cutâneas, osteomatose e câncer de intestino fatal. A síndrome agora leva o nome de Gardner.
Epidemiologia
A incidência de GS é de aprox imadamente 1 em 8.000 a 1 em 16.000 nascimentos. É herdada como um traço autossômico dominante, com alta penetrância e ex pressividade variável, que afeta homens e mulheres
igualmente28.
Patogênese
GS é causada por mutações heterozigotas na polipose adenomatosa coli (APC) gene supressor de tumor, que reside no cromossomo 5q21–22. O gene APC codifica uma proteína que faz baix a regulação da via de
sinalização Wnt/β-catenina, que tem funções importantes na proliferação celular, diferenciação e adesão.
As lesões da pele e alterações ósseas aparecem durante a infância e adolescência, e ocorrem com frequência antes da polipose se desenvolver. Cistos epidermoides cutâneos afetam cerca de um terço dos
pacientes com GS. Estas lesões são normalmente encontradas na cabeça e no pescoço, podem estar presentes no momento do nascimento e tendem a aumentar em tamanho e número, e em seguida estabilizar.
Osteomas ocorrem em aprox imadamente 80% dos pacientes e favorecem a mandíbula e max ila, embora eles possam se desenvolver em outros ossos do crânio e dos ossos longos. Vistos em crianças a partir
dos 8 anos de idade, osteomas são indolores e podem crescer o suficiente para serem clinicamente evidentes ou serem detectáveis apenas por estudos radiográficos. Outras lesões ósseas incluem ex ostoses,
endostoses e espessamento cortical dos ossos longos. Anomalias dentárias estão presentes em aprox imadamente 20% dos pacientes com GS e incluem dentes supranumerários, odontomas, dentes inclusos e
cáries múltiplas.
Tumores desmoides são não encapsulados, não metastáticos, tumores benignos localmente agressivos, que ocorrem em 3% a 17% dos pacientes com GS. Há uma nítida predominância do sex o feminino (70%
a 85% ). Tumores desmoides podem ocorrer espontaneamente ou em locais de incisão, decorrentes de tecidos moles musculoaponeuróticos. Eles normalmente se desenvolvem após colectomia e podem ocorrer no
interior da parede abdominal ou intra-abdominalmente, com este último causando maior morbidade via obstrução do intestino delgado e/ou dos ureteres. Apesar da citologia benigna, tumores desmoides podem ser
invasivos, apresentar recidiva, e até mesmo causar a morte. Doença desmoide hereditária caracterizada por múltiplos tumores desmoides, muitas vezes em locais anormais, em doentes com poucos ou nenhum
pólipo do cólon tem sido descrita em associação com mutações APC29.
Fibromas podem ocorrer na pele, tecidos subcutâneos, mesentério ou retroperitônio. O “ fibroma de Gardner” surge muitas vezes na primeira década de vida, favorece a região das costas e paraespinal, e pode
servir como um precursor desmoide. Lipomas, leiomiomas, tricoepiteliomas, neurofibromas e cistos ovarianos são observados com menor frequência.
Hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (CHRPE) é visto em cerca de dois terços dos pacientes com GS e pode ser um sinal precoce da doença (Fig. 63.5)30. Como a CHRPE está presente ao
nascimento e é facilmente detectada pelo ex ame oftalmológico, é um achado útil em pacientes que não têm ainda outras manifestações. Embora a CHRPE unilateral solitária possa ocorrer em indivíduos não
afetados, lesões múltiplas e bilaterais representam um marcador sensível e específico para a GS. Há relatos raros de adenocarcinoma decorrentes da CHRPE.
FIGURA 63.5 Hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina. Cortesia de L Tychsen, MD.
Pacientes com GS estão em maior risco para o desenvolvimento de outros tumores, incluindo carcinoma papilar da tireoide (especialmente em mulheres), hepatoblastoma (geralmente afeta crianças com menos
de 3 anos de idade), carcinomas pancreático e vias biliares, adenomas adrenais (e, ocasionalmente, carcinomas), e vários sarcomas (p. ex ., fibrossarcoma, osteossarcoma). A associação de tumores cerebrais
(meduloblastoma na maioria das vezes) com polipose adenomatosa em pacientes com mutações heterozigótica APC heterozigóticas tem sido referida como síndrome de Turcot tipo 2, enquanto os tumores cerebrais
(principalmente, glioblastomas), mais polipose colônica em pacientes com mutações bialélicas em genes de reparo de incompatibilidade (ver adiante) são conhecidos como síndrome de Turcot tipo 1; este último
também pode apresentar-se com várias máculas café com leite e doenças malignas hematológicas 31.
Lesões gastrointestinais
Em adultos, o diagnóstico de GS é comumente feito quando o paciente apresenta hemorragia gastrintestinal secundária a pólipos adenomatosos. Outros achados podem incluir anemia, dor abdominal, diarreia ou
constipação e perda de peso. Os pólipos adenomatosos pré-malignos mais comuns ocorrem no cólon, mas também são encontrados no intestino delgado e estômago, em mais da metade dos pacientes. Pólipos
são geralmente <1 cm de diâmetro e são raramente vistos antes da idade de 10 anos. Com a idade de 20 anos, 50% dos pacientes com GS têm pólipos demonstráveis. Sem intervenção cirúrgica, o carcinoma
colorretal é inevitável, mas se desenvolve normalmente antes dos 40 anos e surge no início da adolescência em cerca de 5% dos indivíduos afetados 32,33. Carcinomas do intestino delgado (especialmente o
duodeno) também podem ocorrer32.
Patologia
Histologicamente, os pólipos intestinais mostram hiperplasia adenomatosa da mucosa33. Cistos cutâneos em pacientes com GS geralmente demonstram as mesmas alterações microscópicas comuns como cistos
epidermoides, com um forro de queratinização do epitélio, que inclui uma camada granular. Alterações do tipo pilomatricoma, com característica basofílica e populações de células sombra, também foram observadas
nos cistos de GS.
Os cistos epidermoides geralmente ocorrem na ausência de uma síndrome específica, mas lesões múltiplas devem conduzir a um histórico familiar e avaliação aprofundada para outras descobertas de GS (por
ex emplo, osteomas, CHRPE). Em síndrome de Peutz-Jeghers, lentigos mucocutâneos (intraoral, perioral e acral) são vistos e os pólipos gastrointestinais são mais hamartomatosos do que adenomatosos. Pólipos
gastrintestinais hamartomatosos são também encontrados nas síndromes de polipose juvenil (que pode estar associada a um fenótipo de telangiectasia hemorrágica hereditária, ver Tabela 104.2) e síndrome de
tumor hamartoma PTEN. As manifestações adicionais, tais como osteomas, CHRPE e tumores desmoide distinguem GS de tais condições. É de notar que mutações no gene de reparação de ex cisão de base
MUTYH podem causar uma forma autossômica recessiva de polipose adenomatosa colorretal, com osteomas, CHRPE, tumores desmoide, pilomatricomas e neoplasias sebáceas (ver adiante) tendo sido descritos
em indivíduos afetados 34.
Tratamento
Por causa do inevitável desenvolvimento de carcinoma colorretal, colectomia profilática é recomendada quando se torna evidente a formação de pólipos, e é normalmente realizada entre 15 e 25 anos de idade.
Inicialmente, as crianças com GS devem ser monitoradas com sigmoidoscopia anual no início aos 10 a 12 anos de idade. Uma vez que são detectados pólipos, os pacientes devem ser submetidos a colonoscopia
anual até que uma colectomia seja feita. Endoscopia digestiva alta é recomendada a cada 1 a 3 anos (dependendo da carga do pólipo), com inspeção cuidadosa da ampola de Vater por causa do aumento do risco
de câncer nesta área. Estudos de bário ou (de preferência) cápsula endoscópica podem ser utilizados periodicamente para avaliar o restante do intestino delgado. Por causa do aumento do risco de hepatoblastoma,
alguns especialistas recomendam ultrassonografias abdominais anuais e medição de soro α-fetoproteína durante os primeiros 5 anos de vida.
Cistos epidermoides sintomáticos podem ser retirados cirurgicamente. Tumores desmoides também são tratados por ex cisão cirúrgica, embora tenda a ser alta a tax a de recorrência. MRI pré-operatória do
abdome pode demonstrar a origem do tumor e o grau de envolvimento. Se a ex cisão cirúrgica ampla falhar, radioterapia, terapia hormonal (por ex emplo, o tamox ifeno, o ralox ifeno), quimioterapia ou uma combinação
destas podem ser tentadas. Os osteomas de GS podem ou não ser passíveis de intervenção cirúrgica. Medicamentos que afetam o metabolismo da prostaglandina, tais como medicamentos anti-inflamatórios não
esteroides (NSAIDs), podem reduzir o risco de câncer colorretal e desmoides 35.
Aconselhamento genético é imperativo, e membros da família devem ser avaliados para sinais ex traintestinais e intestinais da doença. Teste molecular para mutações APC está comercialmente disponível.
Síndrome de muir-torre
Sinônimo
Neoplasia sebácea cutânea e queratoacantoma, com carcinoma gastrointestinal e outros.

Um distúrbio associado à autossômica dominante mais geralmente com adenocarcinoma do cólon, seguido de carcinomas geniturinário
As manifestações cutâneas são neoplasias sebáceas e queratoacantomas
Causada por mutações em três genes de reparo de incompatibilidade de DNA (MSH2, MLH1, MSH6)
Introdução
A síndrome de Muir-Torre (MTS) é uma rara genodermatose autossômica dominante que se caracteriza por neoplasias sebáceas (adenoma, epitelioma ou carcinoma), queratoacantoma e malignidades internas.
Considera-se que representa um subtipo do câncer colorretal hereditário não polipoide (HNPCC) sindrômico (síndrome de Lynch).
Histórico
Muir em 1967 e Torre em 1968 de forma independente relataram a síndrome que leva seus nomes. Seus dois pacientes tinham malignidades em vários órgãos, seja lesões como queratoacantoma ou tumores
múltiplos de origem sebáceas.
Epidemiologia
A relação masculino: feminino de MTS é de 3:2; indivíduos afetados apresentam manifestações cutâneas em uma idade média de 55 anos. Em um estudo recente, MTS foi observada em 28% (14/50) das famílias e
9% (14/152) de indivíduos com HNPCC (todos confirmados para ter uma mutação no gene da linha germinativa de reparação de incompatibilidade)36.
Patogênese
A MTS é causada por mutações germinativas heterozigóticas em um dos vários genes reparação de incompatibilidade de DNA, incluindo MSH2 (aprox imadamente 90% dos casos de MTS), MLH1 e MSH637. Em
pacientes com MTS, perda somática de heterozigosidade (devido à inativação do outro alelo do gene afetado) resulta em instabilidade microssatélite (maior variabilidade nos comprimentos de sequências
de “ microssatélites” repetitivos no genoma que são propensas a erros de replicação) e formação de tumor38.
Tumores sebáceos podem estar presentes antes (∼ 30% ), concomitantemente com (∼ 10% ), ou depois (∼ 60% ), do diagnóstico de um tumor visceral. Os tumores da pele às vezes aparecem décadas antes ou
depois que uma malignidade visceral se desenvolve. Em geral, os tumores sebáceos favorecem a região da cabeça e do pescoço (Fig. 63.6) e carcinomas sebáceos tendem a afetar a área periocular, no entanto, em
pacientes com MTS, estas neoplasias geralmente ocorrem em outros locais (tronco > ex tremidades)39. Adenomas sebáceos são o tipo mais comum de tumor, e apresentam como pápulas ou nódulos amarelos em
numeração de um a centenas 40,41. Queratoacantomas, que são pápulas ou nódulos eritematosos queratóticos, cor da pele, que surgem rapidamente, estão presentes em aprox imadamente 25% dos pacientes com
MTS, e podem apresentar diferenciação sebácea.
FIGURA 63.6 Síndrome de Muir-Torre com neoplasias sebáceas múltiplas. Cortesia de Dan Ring, MD.
As malignidades mais frequentes são carcinomas colorretal (61% ) e geniturinário (22% )42. Carcinoma colorretal em MTS, muitas vezes, envolve o cólon prox imal e se desenvolve em uma idade mediana de 50
anos, cerca de uma década antes de carcinoma colorretal normalmente ocorrer na população em geral. Além disso, os pacientes MTS podem desenvolver carcinomas da mama (6% ), doenças malignas
hematológicas (11% ), câncer da cabeça e do pescoço (5% ), e as neoplasias do intestino delgado (3% ) ou do estômago43.
O diagnóstico de MTS é baseado na presença de pelo menos um tumor sebáceo (ou queratoacantoma com diferenciações sebáceas) e um tumor visceral, na ausência de qualquer fator de predisposição
conhecida. Na ausência de um tumor sebáceo, o diagnóstico pode ser feito em um paciente com queratoacantomas múltiplos, várias malignidades viscerais e um histórico familiar de MTS. Descobertas que
sugerem um risco maior ou menor de MTS em pacientes com neoplasias sebáceas são resumidas na Tabela 63.5.
Tabela 63.5
Avaliação do r isco par a síndr ome de Muir -Tor r e (MTS).
HNPCC, câncer color r etal não polipoide her editár io; MSI, instabilidade micr ossatélite.
†Pacientes com MTS podem também ter um risco aumentado de malignidades hematológicas da mama, cabeça e no pescoço.
‡Proteínas MSH2 e MSH6 formam um heterodímero, assim a falta de um pode levar à ausência do outro, do mesmo modo, PMS2 é instável sem uma proteína funcional MLH1.
§O teste pode ser realizado em tecido embebido em parafina.
Patologia
Os tumores da pele que surgem como parte de MTS se dividem em duas categorias gerais: neoplasias sebáceas e queratoacantomas. Adenomas sebáceos (com predominância de sebócitos maduros),
sebaceomas (orientação vertical, com predomínio de células basaloides seboblasticas), chamados epiteliomas sebáceos (termo usado para definir inconsistentemente várias lesões com diferenciação
seboblásticas) e carcinomas sebáceos podem ocorrer (Cap. 111). Um tipo de adenoma sebáceo que pode ser específico para esta síndrome tem sido chamado de seboacantoma, que tem a arquitetura de um
queratoacantoma, mas contém lóbulos sebáceos bem diferenciados 44. Além disso, os tumores sebáceos císticos, que são bem circunscritos, lesões sebáceas profundas com um padrão de crescimento cístico têm
sido identificados em alguns pacientes MTS45.
A coloração imuno-histoquímica para MSH2, MSH6, MLH1 e PMS2 pode ser uma ferramenta valiosa para o tumores MTS associados, que geralmente apresentam a falta de ex pressão de uma ou mais destas
proteínas (Tabela 63.5)40,42. Além disso, a reação de polimerase em cadeia (PCR) com base em ensaios pode ser utilizada para demonstrar a instabilidade microssatélite no tecido a partir de neoplasias associadas
à MTS.
Hiperplasia sebácea é um achado comum em indivíduos normais e adenomas sebáceos e carcinomas podem ocorrer em pacientes sem MTS. Adenomas e carcinomas sebáceos, bem como carcinoma colorretal e
outros tumores malignos, têm sido descritos em pacientes com polipose adenomatosa colorretal autossômica recessiva causada por mutações no gene de reparação de ex cisão de base MUTYH34.
Queratoacantomas múltiplos podem ocorrer como um achado isolado (ou seja, sem malignidade visceral), especialmente em pacientes com os tipos de queratoacantomas Ferguson-Smith (múltiplos de autocura) ou
Grzybowski (eruptivo generalizado). No entanto, esses pacientes devem ser avaliados para ex cluir a possibilidade de MTS.
Tratamento
Os pacientes com uma malignidade interna ex igem encaminhamento oncológico e tratamento adequado. Indivíduos de alto risco (Tabela 63.5) devem ser submetidos a uma colonoscopia de triagem bienal a partir
da idade de 20 a 25 anos, bem como de série ultrassom renal, ex ames de urina e hemograma. Para as mulheres, as avaliações de rotina ginecológica anual incluindo câncer da mama e ex ames pélvicos e
Papanicolaou devem começar aos 30 anos. Se indicado, pode ser realizada a biópsia do endométrio e ultrassom ovariano transvaginal.
As opções de tratamento para os tumores sebáceos benignos incluem curetagem, ex cisão, criocirurgia e radioterapia. Cirurgia micrográfica de Mohs é recomendada para carcinomas sebáceos no rosto.
Retinoides orais, com ou sem interferons-α podem ser úteis na prevenção de neoplasmas sebáceos novos.
Análise molecular de genes de reparação de incompatibilidade é comercialmente disponível, e identificação da mutação subjacente pode facilitar o diagnóstico precoce e vigilância dos membros da família
afetados.

Barbara K Burton
Alcaptonúria
Sinônimo
Ocronose

Um distúrbio autossômico recessivo devido à deficiência de ox idase de ácido homogentísico
Os sinais clínicos incluem pigmentação da cartilagem (por ex emplo, as hélices), esclera e da pele (p. ex ., ax ilar)
Achados ex tracutâneos incluem urina que escurece ao repousar e artrite
Alcaptonúria é um raro erro inato do metabolismo no qual o ácido homogentísico, um intermediário no metabolismo da fenilalanina e tirosina, não pode ser metabolizado e, por conseguinte, acumula-se nos fluidos
e tecidos corporais. A doença resulta de uma deficiência da enzima ox idase homogentísico e é herdada de forma autossômica recessiva. As características fundamentais clínicas da doença (Fig. 63.7) incluem
urina, que escurece quando em repouso, a pigmentação da cartilagem e de outros tecidos conjuntivos, e artrite. A artrite apresenta-se frequentemente na quarta década de vida com dor crônica nas costas e rigidez 46,
com radiografias que mostram discos intervertebrais achatados e calcificados. Depois o envolvimento de grandes articulações periféricas pode assemelhar-se à artrite reumatoide clinicamente, mas à osteoartrite
radiograficamente. Complicações renais, incluindo um aumento da incidência de cálculos e, ocasionalmente, falha renal e doença valvular cardíaca também podem ocorrer. A ex pectativa de vida é normal.
FIGURA 63.7 Características clínicas da alcaptonúria. Olhos, cortesia, William Gahl, MD PhD; ouvido, cortesia, Julie V Schaffer, MD; radiografia, Cortesia de Jean L
Bolognia, MD.
As características dermatológicas de alcaptonúria são raramente observadas antes de 10 a 15 anos de idade e, normalmente, se manifestam na idade adulta (muitas vezes na quarta década de vida). A pele ax ilar
pode ser um dos locais iniciais para desenvolver a descoloração, o que pode variar na cor de azul para amarelo ao marrom. A pigmentação azul-cinzenta clássica associada a esta doença é muitas vezes observada
pela primeira vez nas hélices do ouvido e da esclera (Fig. 63.7). Mais tarde, pode afetar toda a face, bem como as superfícies palmar e plantar. Características que podem apresentar no início da vida incluem
descoloração castanha das fraldas (devido à urina escura) e cerume que é mais castanho a preto do que o normal. Diagnóstico de alcaptonúria pode ser confirmado por análise ácido orgânico da urina. Não há um
tratamento definitivo, embora a administração de nitisinona (um inibidor da produção de ácido homogentísico) ou 1 g/dia de ácido ascórbico em doses divididas pode ser benéfico47.
Deficiências de biotinidase e holocarboxilase sintetase

Sinônimos
Formas múltiplas de aparecimento tardio e precoce da deficiência carbox ilase

Como biotina é um cofator essencial para carbox ilases, há superposição das duas doenças autossômicas recessivas
Achados cutâneos incluem alopecia e eritema periorificial e erosões (características de “ dermatite nutricional” )
A acidose metabólica é vista em ambos os transtornos
Deficiência de biotinidase está associada a atraso no desenvolvimento, perda de audição e convulsões (classicamente durante a infância), enquanto os pacientes com deficiência de sintetase
holocarbox ilase desenvolvem encefalopatia e hipotonia (classicamente durante a primeira infância)
Deficiência de biotinidase e holocarbox ilase sintetase são distúrbios distintos geneticamente que resultam em deficiência múltipla de carbox ilase de início precoce e tardio, respectivamente. Ambas as doenças
são herdadas em uma forma autossômica recessiva. Deficiência de biotinidase, uma doença pan-étnica, com uma incidência de cerca de 1 em 60.000 nascimentos, representa um defeito na reciclagem da biotina.
Pacientes com esse distúrbio se tornam funcionalmente deficientes em biotina, sob condições normais da ingestão de biotina dietética. Uma vez que a biotina é um cofator essencial para a atividade de
carbox ilases, resulta em deficiência carbox ilase múltipla. As manifestações clínicas do distúrbio, embora inteiramente preventivas com a administração de 5 a 20 mg de biotina diariamente, são altamente variáveis
e podem passar desapercebidas. Isto conduziu à inclusão da deficiência de biotinidase no painel de triagem neonatal de vários países, incluindo os Estados Unidos. Características ex tracutâneas comuns da
doença incluem atraso no desenvolvimento, perda da audição, convulsões, conjuntivite e acidose metabólica. Anormalidades na análise de ácidos orgânicos da urina são comumente, mas não invariavelmente,
observadas. O diagnóstico definitivo é realizado por meio de um ensaio de atividade de biotinidase no sangue, o diagnóstico pré-natal é possível por análises enzimáticas e moleculares.
Deficiência de holocarbox ilase sintetase é significativamente menos comum do que a deficiência de biotinidase, embora a incidência ex ata não tenha sido determinada. Representa um defeito na biotinilação
dos apocarbox ilases, conduzindo a uma falha na síntese de holocarbox ilases funcionais intactas. Os pacientes geralmente apresentam nos primeiros 3 meses de vida sintomas de uma encefalopatia metabólica,
incluindo déficit nutricional, letargia, dificuldade respiratória e hipotonia. Acidose metabólica, hiperamonemia e acidúria orgânica são frequentemente observadas. O diagnóstico definitivo é estabelecido por meio de
ensaios de carbox ilases em leucócitos ou cultura de fibroblastos da pele. A maioria dos pacientes ex ibe uma melhora significativa quando tratados com 10 mg de biotina por dia. Diagnóstico pré-natal por meio de
ensaio enzimático é possível pela biópsia de vilo coriônico (CVS) ou amniocentese.
As características dermatológicas de deficiência de biotinidase e deficiência de holocarbox ilase sintetase são semelhantes. Elas ocorrem em mais de 50% dos pacientes com a primeira e uma pequena
proporção de doentes com esta última48,49. Achados característicos incluem alopecia (às vezes evoluindo para alopecia total) e uma dermatite escamosa que muitas vezes começa nas regiões perioral e perianal,
mas pode tornar-se generalizada. Esta erupção periorificial predominante é notável por um marcado eritema e, às vezes, erosão. É semelhante à observada nas erupções de outras deficiências nutricionais, por
ex emplo, zinco (Figs. 51.11 e 51.12). Fissuras podem ser proeminentes no pé, face, e na área perianal, e candidíase cutânea pode também estar presente.
Doença de fabry
Sinônimo
Doenças de Anderson–Fabry

Distúrbios ligados ao X devido a uma deficiência de α-galactosidase A
Achado mucocutâneo característico é angioqueratomas múltiplos
Características adicionais incluem dor e parestesias das ex tremidades, hipo-hidrose e insuficiência renal e coronariana
A doença de Fabry é uma doença de armazenamento lisossomal ligada ao X resultante de um defeito no metabolismo50. É um distúrbio pan-étnico que afeta um número estimado de 1 em 40.000 homens.
Heterozigotos do sex o feminino são também frequentemente afetados, embora suas manifestações clínicas sejam mais variáveis do que aqueles em hemozigotos masculinos e muitas vezes têm início mais tardio.
O defeito na doença de Fabry é a deficiência de α-galactosidase A devido a mutações no gene GLA que codifica esta enzima. Isto leva à deposição sistêmica de glicoesfingolipídios, predominantemente
globotriaosilceramida, galabiosilceramida e substâncias do sangue do grupo B. As manifestações clínicas da doença resultam em primeiro lugar do acúmulo de glicoesfingolipídios no endotélio vascular.
As características fundamentais clínicas da doença de Fabry nas primeiras duas a três décadas de vida são dor e parestesias das ex tremidades, muitas vezes com início na infância ou adolescência,
angioqueratomas da pele e mucosas, e hipo-hidrose (ver adiante; Fig. 63.8). Opacidades corneanas características (classicamente espiralada “ córnea verticillata” ) são evidentes em aprox imadamente 75% dos
hemozigotos masculinos e heterozigotos femininos (incluindo crianças e adolescentes), opacidades lenticulares posteriores e vasos da retina tortuosos ou conjuntivais podem também ser observados. Com o
aumento da idade, desenvolve-se a insuficiência renal progressiva, levando à necessidade de diálise ou transplante. Sequelas cardíacas incluem cardiomiopatia hipertrófica, arritmias e insuficiência coronariana.
Pacientes também podem ter manifestações vasculares cerebrais (ataques isquêmicos transitórios, acidente vascular encefálico), gastrointestinais (dor abdominal, vômitos, diarreia), pulmonar (tosse crônica,
dispneia, sibilos) e musculoesqueléticas (dor nas articulações, osteopenia)50,51. Características faciais, como periorbital proeminente, sobrancelhas grossas, uma testa larga e ponte nasal, lábios grossos,
prognatismo e lóbulos das orelhas proeminentes têm sido observados em homens com doença de Fabry.
FIGURA 63.8 Características clínicas da doença de Fabry e fucosidosis.
*Também lenticular na doença de Fabry. **Mais suave na doença de Fabry. §Ocasionalmente observada no fucosidosis. Angioqueratomas da doença de Fabry, cortesia,
Anthony J Mancini, MD; fotomicrografia de sedimento urinário demonstrando cruzes de Malta (via polarização), Cortesia de Robert J Desnick, MD PhD.
Angioqueratomas são um dos primeiros sinais da doença de Fabry, normalmente começam a aparecer na infância ou adolescência, e podem levar ao diagnóstico do distúrbio52. Além de aparecerem na maioria
dos pacientes do sex o masculino, são observados em aprox imadamente 30% das meninas e mulheres heterozigotas. Angioqueratomas classicamente se desenvolvem lentamente como máculas puntiformes,
isoladas vermelho-escuras a azul-enegrecido ou pápulas levemente elevadas. As lesões não branqueiam com a pressão e podem se tornar ligeiramente queratótica quando ocorre aumento. Os angioqueratomas da
doença de Fabry tendem a ser agrupados entre o umbigo e os joelhos, mas podem estar presentes em qualquer lugar. Envolvimento da mucosa oral e conjuntiva é comum. Descobertas vasculares menos frequentes
incluem telangiectasias lineares (favorecendo a face, lábios e mucosa oral), vasospasmo acral episódico semelhante ao fenômeno de Raynaud (normalmente acompanhado de dor e parestesias), edema periférico e
linfedema53. Além de lesões vasculares, hipo-hidrose é uma característica quase constante e precoce da doença de Fabry. Diminuição dos pelos do corpo também tem sido descrita.
Histologicamente, os angioqueratomas são compostos de capilares dilatados na derme superior, parcialmente cercados por cristas epidérmicas alongadas (Cap. 114.); hiperqueratose é vista em lesões mais
antigas. Na pele, não há evidência de armazenamento de lipídios no endotélio, pericitos do músculo liso dos capilares, vênulas e arteríolas, bem como no músculo eretor do pelo. Isto pode ser detectado por uma
coloração de lipídios, tais como Sudão negro B, ou evidenciado pela coloração do ácido periódico de Schiff (PAS). Acúmulo de lipídios também pode ser observado no epitélio de glândulas sudoríparas (Cap. 39) e
células perineurais. Ex ame ultraestrutural das glândulas sudoríparas écrinas revela inclusões citoplasmáticas características nas células claras do ducto secretor, células basais e ductais do duto reto54. Inclusões
também são vistas nos ax ônios não mielinizados inervando as glândulas sudoríparas.
Um diagnóstico definitivo da doença de Fabry é estabelecido por demonstração da atividade de α-galactosidase A deficiente no plasma ou leucócitos (ou, para os testes pré-natais, em cultura de amniócitos ou
vilos coriônicos), mas a atividade da enzima está dentro do intervalo normal em até um terço dos heterozigotos do sex o feminino. A análise do gene GLA está clinicamente disponível e pode ser útil em determinar o
estado da doença de meninas e mulheres, bem como no diagnóstico pré-natal / pré-implantação. Microscopia de polarização da urina revela glóbulos de lipídios birrefringentes (“ cruz de Malta” ) (Fig. 63.8). Embora
mais comumente visto em associação com a doença de Fabry, é importante reconhecer que angioqueratomas não são ex clusivos para desta condição. Eles também são observados num certo número de outros
distúrbios de armazenagem lisossomal, tal como descrito na Tabela 63.6.
Tabela 63.6
Doenças her editár ias metabólicas associadas com angioquer atoma cor por al difuso.
AR, autossômica r ecessiva; MR, r etar do mental; X-L, ligada ao X (manifestações var iáveis em heter ozigotos do sexo feminino).
*Teste genético também está disponível.
Até recentemente, o tratamento para a doença de Fabry era amplamente sintomático. A administração oral de fenitoína, carbamazepina ou gabapentina pode aliviar a dor do membro debilitante ex perimentada por
pacientes com este transtorno. Inibidores da enzima conversora de angiotensina são úteis na redução da proteinúria, e estágio final da doença renal, historicamente, tem sido tratado com diálise e transplante renal.
Terapia de reposição enzimática está agora disponível para a doença de Fabry e é administrada duas vezes por semana por via intravenosa. Dados acumulados indicam que é eficaz em impedir a progressão da
doença62,63.
Fucosidose
Distúrbio autossômico recessivo devido à deficiência de α-fucosidase
Angioqueratomas múltiplos da pele e da mucosa oral
Achados ex tracutâneos incluem características faciais grosseiras, retardo do crescimento, disostose múltipla e retardo mental
Fucosidose é uma doença rara autossômica recessiva do armazenamento do oligossacarídeo resultante da deficiência da enzima lisossomal α-fucosidase. A incidência precisa da doença é desconhecida. A
gravidade das manifestações clínicas em pacientes afetados varia entre um amplo espectro. No passado, os pacientes foram classificados em dois grupos: o tipo I, a forma mais grave da doença, com início no
primeiro ano de vida, e o tipo II, a forma mais branda, com início no segundo ano ou mais tarde58. As manifestações ex tracutâneas características do tipo I de fucosidose incluem características faciais grosseiras,
retardo do crescimento, organomegalia, disostose múltipla e deterioração neurológica (Fig. 63.8). Uma elevada concentração de cloreto no suor é geralmente observada. No tipo II, atraso de desenvolvimento é
tipicamente a primeira manifestação observada, com as outras alterações do tipo I, muitas vezes presentes mas menos proeminentes. Cloreto no suor é normal em pacientes com tipo II. Pacientes com fucosidose
também podem ter opacificação da córnea, anomalias vasculares da retina e uma propensão para infecções sinopulmonares frequentes.
Com o aumento da idade, angioqueratomas virtualmente indistinguíveis daqueles associados à doença de Fabry são observados em pacientes com fucosidose. Tais lesões são encontradas em cerca de um
terço dos pacientes < 10 anos de idade, e 85% dos < 20 anos de idade, e são distribuídas principalmente no tronco e nas ex tremidades mais baix as. Angioqueratomas também podem se desenvolver na mucosa
oral. Outros achados cutâneos relatados incluem x erose, pele fina, acrocianose e nevo anemico. Os achados na microscopia óptica dos angioqueratomas são semelhantes aos observados na doença de Fabry.
Ex ame microscópico de elétrons da pele normal clinicamente pode revelar vesículas de armazenamento que aparecem vazias nas células endoteliais, melanócitos, glândulas écrinas e fibroblastos.
O diagnóstico de fucosidose é apoiado pela demonstração de alterações características na análise da urina para oligossacarídeo e definitivamente estabelecida pela análise de α-fucosidase em leucócitos ou
cultura de fibroblastos da pele. O diagnóstico pré-natal é possível por CVS ou amniocentese por meio da análise enzimática e (quando a mutação subjacente tenha sido identificada em membros da família afetados)
teste genético.
Não há tratamento definitivo para fucosidose, e a tax a de mortalidade é alta, principalmente após a segunda década de vida. Transplante de medula óssea tem sido tentado no passado, com alguns sinais de
melhora clínica64.
Doença de gaucher
Distúrbio autossômico recessivo devido à deficiência de β-glucosidase (glucocerebrosidase)
Hepatoesplenomegalia e dor óssea podem ser observadas em todos os três tipos da doença
Manifestações cutâneas do tipo 1 da doença incluem pigmentação amarelo-marrom, bronzeamento fácil e petéquias
Um subgrupo de pacientes com o tipo 2 (neuronopática aguda) da doença de Gaucher tem ictiose congênita grave
A doença de Gaucher é uma doença relativamente comum de armazenamento lisossomal autossômica recessiva em que o glicolipídio glicocerebrosídeo acumula como resultado de uma deficiência da enzima β-
glucosidase (glicocerebrosidase). Ex istem três subtipos distintos clínicos da doença, embora a variabilidade fenotípica seja observada em cada forma. Lesões ósseas líticas e hepatoesplenomegalia ocorrem em
todos os subtipos. Doença de Gaucher tipo 1 é mais comum em indivíduos de ascendência judaica asquenaze. De fato, é a mais comum dos chamados “ distúrbios genéticos judaicos” , que ocorrem com uma
incidência de 1 em 850 nascimentos nesta população. A incidência é muito menor em outras populações apesar de não haver uma definição precisa. Tipos de doença de Gaucher 2 e 3 são transtornos pan-étnicos,
não há números fidedignos.
Tipo 1 é a variante mais comum, distingue-se a partir dos tipos 2 e 3 por uma falta de envolvimento do SNC. Os achados presentes no tipo 1 podem incluir hepatoesplenomegalia; hematomas ou hemorragias
secundárias à trombocitopenia, anemia e dor óssea, o que pode ser muito grave, lembrando as crises ósseas associadas à doença falciforme. As manifestações cutâneas da doença de Gaucher tipo 1 não são
frequentes e relativamente inespecíficas 65. Incluem pigmentação marrom ou castanho-amarelada difusa da pele e facilidade de bronzear. Além disso, petéquias e equimoses podem ser observadas como uma
consequência da trombocitopenia que resulta da infiltração da medula óssea com macrófagos cheios de lipídios (células de Gaucher), ou do hiperesplenismo.
Doença de Gaucher tipo 2, também referida como a forma aguda neuronopática da doença, é uma condição grave e rapidamente progressiva que resulta normalmente na morte antes dos 2 anos de idade.
Manifestações clínicas estão presentes no momento do nascimento ou desenvolvem-se nos primeiros meses de vida. Elas incluem hepatoesplenomegalia, anormalidades do tônus muscular (por ex emplo,
espasticidade grave, opistótono), aprax ia oculomotora e deterioração neurológica progressiva. Um subgrupo de pacientes com este transtorno tem ictiose congênita grave com um fenótipo do bebê colódio66,67.
Ocasionalmente, estes resultados podem preceder o desenvolvimento de anomalias neurológicas ou viscerais, o que sugere que a doença de Gaucher deve ser considerada no diagnóstico diferencial de ictiose
congênita.
Estudos da doença de Gaucher tipo 2 em um rato indicam que glucocerebrosidase é necessária para gerar funcionalmente competentes as membranas normais para a função de barreira epidérmica. Os níveis
baix os da atividade enzimática residual presentes em pacientes com os tipos 1 e 3 da doença de Gaucher aparentemente são adequados para protegê-los, uma vez que as anormalidades similares epidérmicas não
são observadas em pacientes com estas formas. De fato, não há alterações cutâneas específicas que tenham sido descritas em pacientes com doença de Gaucher tipo 3, também referida como a forma
neuronopática crônica da doença.
O diagnóstico da doença de Gaucher é estabelecido por demonstração de uma deficiência de β-glicosidase em leucócitos ou fibroblastos da pele cultivada. A detecção de portadores é possível por meio da
análise de DNA, e no diagnóstico pré-natal pode ser realizado por amniocentese ou CVS.
O tratamento de pacientes sintomáticos com doença de Gaucher tipo 1 envolve a terapia de reposição intravenosa enzimática para usar um produto recombinante. Infusões são tipicamente administradas a cada
duas semanas, e os resultados do tratamento são a interrupção da progressão da doença, a resolução gradual de organomegalia e certa melhora da doença óssea68. A ex periência com a terapia de reposição de
enzimas nas formas neuronopáticas da doença de Gaucher é limitada, mas não melhora as manifestações do distúrbio no SNC. Resultados animadores foram relatados a partir da medula óssea ou do sangue
periférico de transplante de células-tronco em pacientes com doença de Gaucher tipo 3, pelo que esta pode ser uma opção para alguns indivíduos afetados.
Doença de hartnup
Uma doença autossômica recessiva associada a defeito no transporte renal e intestinal de aminoácido neutro
Aminoacidúria marcada e deficiência de triptofano
Uma dermatose como pelagra associada à fotossensibilidade
Manifestações sistêmicas incluem atax ia e tremores
Doença de Hartnup é um distúrbio autossômico recessivo causado por mutações no gene SLC6A19 que codifica um transportador que medeia a absorção epitelial de aminoácidos neutros nos rins e intestinos 69.
A marca do distúrbio é uma hiperaminoacidúria específica devido a reabsorção renal diminuída de aminoácidos neutros. Na maioria dos indivíduos afetados, é também reduzida a absorção intestinal de, pelo menos,
alguns ácidos aminados neutros, especialmente triptofano. A doença de Hartnup é uma das doenças mais comuns dos aminoácidos, que ocorre em cerca de 1 em 30.000 nascimentos. Os indivíduos mais afetados,
em particular nos países de alta renda, permanecem assintomáticos por toda a vida, embora os sintomas possam ocorrer quando certos fatores agravantes estão presentes, por ex emplo, má nutrição ou diarreia
persistente. Genes modificadores podem também desempenhar um papel na produção dos sintomas clínicos.
Ao desenvolver as características clínicas, o achado mais comum é uma dermatose como a “ pelagra” 70. Esta erupção fotossensível pode estar relacionada com uma deficiência relativa de niacina, em que o
triptofano é um precursor da síntese de niacina. Manifesta-se tipicamente em pacientes <13 anos de idade, assemelha-se a uma queimadura solar grave e está distribuída principalmente nas áreas ex postas do
corpo. Após o desenvolvimento de eritema após ex posição ao sol, a pele afetada torna-se seca e escamosa com margens bem definidas, às vezes lembra eczema crônico; achados posteriores incluem
descamação e hipopigmentação. As lesões na face podem assemelhar-se ao lúpus eritematoso cutâneo agudo. A dermatose é ocasionalmente pruriginosa e bolhas podem ocorrer, às vezes, resultando em uma
apresentação como hidroa vaciniforme. A segunda manifestação principal da doença de Hartnup sintomática é atax ia intermitente, o que pode ser acompanhada por nistagmo e tremores. Distúrbios psiquiátricos e
outras anormalidades neurológicas inespecíficas foram relatados em alguns pacientes, mas o retardo mental não é uma característica.
Apesar da semelhança das características clínicas da doença de Hartnup para pelagra, a doença não está associada a uma deficiência de niacina demonstrável. No entanto, alguns pacientes responderam
clinicamente à administração da nicotinamida por via oral em doses de 50 a 300 mg/dia. Reversibilidade de ambas as alterações dermatológicas e neurológicas tem sido relatada, embora não haja nenhuma
mudança na aminoacidúria ou defeito de transporte intestinal. Além da nicotinamida, uma dieta rica em proteínas ou suplemento de proteína pode ser benéfica em alguns pacientes. A eficácia de várias modalidades
de tratamento é difícil de avaliar, em casos individuais, devido à natureza intermitente dos achados clínicos em pacientes não tratados.
O diagnóstico definitivo da doença de Hartnup é facilmente estabelecido pela análise de aminoácidos, na urina, o que revela marcada aminoacidúria.
Alterações mitocondriais
Sinônimos
Defeitos da cadeia respiratória Defeitos da fosforilação ox idativa

Heterogeneidade fenotípica marcada
5% a 10% dos pacientes têm alterações pigmentares, alopecia, hipertricose e anomalias na haste do cabelo
Disfunção neuromuscular (por ex emplo, convulsões, hipotonia, retardo mental) é comum
Envolvimento de vários sistemas (p. ex ., cardíaca, hepática, renal) é característico
Defeitos da cadeia respiratória mitocondrial resultam em distúrbios metabólicos heterogêneos clinica e bioquimicamente que afetam a produção de energia intracelular71. O espectro de fenótipos clínicos
associados a defeitos da cadeia respiratória está se ex pandindo rapidamente e a verdadeira incidência destas doenças não é clara. Elas podem se apresentar em qualquer idade e potencialmente afetar qualquer
sistema orgânico. De fato, uma das características desses distúrbios é o envolvimento de vários sistemas. Manifestações neuromusculares são comuns e podem incluir retardo mental, convulsões, acidente
vascular cerebral, fraqueza, hipotonia e transpiração ex cessiva ou ausente. Cardiomiopatia, perda da audição, defeitos tubulares renais prox imais, disfunção hepática, fraco crescimento e fadiga são outros achados
frequentes. O curso clínico e a evolução são altamente variáveis, mesmo em pacientes com alterações bioquímicas semelhantes 72.
A cadeia respiratória, que é responsável pela produção de grande parte do trifosfato de adenosina (ATP), necessária para o funcionamento celular, é composta por mais de 100 subunidades individuais cujos
genes estão localizados no DNA nuclear ou DNA mitocondrial. As mutações em vários destes genes foram identificadas em doentes com várias doenças mitocondriais. Dependendo da subunidade envolvida, a
herança de um defeito da cadeia respiratória pode ser mendeliana (geralmente autossômica recessiva) ou mitocondrial (materna). As subunidades são organizadas em cinco complex os enzimáticos da cadeia
respiratória (complex os I-V), cuja atividade pode ser medida no músculo ou em outros tecidos, para aux iliar no diagnóstico de doenças mitocondriais. Embora algumas síndromes mitocondriais sejam caracterizadas
por uma constelação particular de dados clínicos, ex iste muitas vezes uma fraca correlação entre o complex o da enzima envolvida e o fenótipo clínico.
Uma grande variedade de anomalias do cabelo e da pele tem sido descritas em associação com doenças mitocondriais (Tabela 63.7)73. Estes achados foram relatados em cerca de 5 a 10% de pacientes com
doenças mitocondriais documentadas e podem estar presentes nas fases iniciais destas doenças. Quando tais descobertas são observadas em conjunto com anormalidades aparentemente não relacionadas em
outros sistemas de órgãos, a possibilidade de uma doença mitocondrial deve ser considerada.
Tabela 63.7
Manifestações cutâneas de distúr bios da cadeia r espir atór ia mitocondr ial.
Confirmação genética molecular e/ou bioquímica do diagnóstico de uma doença mitocondrial raramente é simples. A medição do lactato plasmático, aminoácidos plasmáticos e ácidos orgânicos urinários pode
ser útil na avaliação da função mitocondrial. Outros componentes da avaliação podem incluir biópsia muscular para avaliação histológica e histoquímica, análises de complex os enzimáticos da cadeia respiratória
no tecido muscular ou fibroblastos de cultivos da pele e (como indicado pelos resultados clínicos e/ou bioquímicos) análise genética.
Tratamento de pacientes com doenças mitocondriais é problemático, e em grande parte sintomático. Uma variedade de modificações dietéticas tem sido ex perimentada e pode ser útil para alguns pacientes.
Coenzima Q10, a L-carnitina e a suplementação de riboflavina são comumente utilizadas e podem ser benéficas. Uma vasta gama de outras vitaminas e cofatores foi também administrada, embora os benefícios
sejam amplamente não comprovados.
Doença de niemann-pick
Uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência de esfingomielinase
Envolvimento da pele rara no tipo A é composta de descoloração amarelo-marrom e pápulas faciais
Falha de crescimento, hepatoesplenomegalia e deterioração neurológica (tipo A)
Envolvimento neurológico mínimo e doença mais leve (tipo B)
Doença de Niemann-Pick é uma doença de armazenamento lisossomal autossômica recessiva com vários subtipos. O tipo A é o mais comum na população judaica asquenaze, na qual ocorre uma incidência de
1 em 40.000 nascimentos. Tipo B é muito menos comum neste grupo étnico e é o fenótipo predominante em pacientes não judeus, embora estimativas precisas de sua incidência não estejam disponíveis. Os tipos
A e B são distúrbios alélicos, ambos associados ao acúmulo de esfingomielina como resultado de uma deficiência da enzima esfingomielinase. O tipo A é uma doença grave associada à falha de crescimento,
hepatoesplenomegalia e rápida degeneração neurológica levando à morte por volta dos 2 a 3 anos de idade. O tipo B é caracterizado por pouco ou nenhum envolvimento neurológico e sobrevivência na vida adulta.
Infiltração pulmonar progressiva pode ocorrer em qualquer subtipo e está associada a uma morbidade significativa no tipo B. Mais recentemente, um terceiro tipo (tipo C) tem sido descrito, que está associada ao
acúmulo de colesterol não esterificado.
As manifestações cutâneas são normalmente observadas somente em pacientes com doença de Niemann-Pick tipo A74. A pele pode apresentar um ocre generalizado ou descoloração marrom-amarela. Lesões
papulosas, mais comumente localizadas na face e nas ex tremidades superiores, também podem estar presentes. Histologicamente, as pápulas da doença de Niemann-Pick consistem de histiócitos espumosos,
células multinucleadas e uma variável infiltrada de linfócitos.
O diagnóstico da doença de Niemann-Pick do tipo A ou B é estabelecido pela demonstração de atividade de esfingomielinase deficiente em leucócitos ou fibroblastos da pele cultivada. O diagnóstico pré-natal
está disponível por CVS ou amniocentese. Detecção da portadora do A é possível na população judaica asquenaze, utilizando análise de DNA.
Não há tratamento eficaz para doença de Niemann-Pick tipo A. Transplante de medula óssea tem revertido as manifestações clínicas da doença do tipo B.
Fenilcetonúria
Distúrbio autossômico recessivo, devido a uma deficiência da fenilalanina hidrox ilase
Diluição pigmentar da pele, olhos e cabelo
Alterações cutâneas como dermatite atópica e esclerodermoide
Desenvolvimento progressivo de retardo/atraso mental se não for tratado
Fenilcetonúria (PKU) é um dos erros inatos do metabolismo mais comuns, que ocorre em todo o mundo, com uma incidência de cerca de 1 em cada 10.000 nascimentos. É uma doença autossômica recessiva
resultante de uma deficiência da enzima fenilalanina hidrox ilase que é responsável pela conversão da fenilalanina em tirosina. Como resultado desta deficiência enzimática, há um aumento dos níveis de
fenilalanina no sangue e nos tecidos do paciente sem tratamento com uma dieta contendo fenilalanina, e os níveis elevados deste aminoácido são ex tremamente tóx icos para o SNC. O atraso no desenvolvimento
progressivo leva finalmente a retardo mental que pode ser acompanhado por convulsões, problemas de comportamento e sintomas psiquiátricos.
Uma deficiência relativa de tirosina em pacientes com PKU (versus inibição competitiva da tirosinase por ex cesso de L-fenilalanina) leva à diminuição da produção de melanina resultando na diluição difusa
pigmentar. O paciente clássico é descrito como loiro e de olhos azuis, embora a pigmentação varie de acordo com a família e origem étnica. Suor com um cheiro azedo ou “ de rato” pode representar uma pista para o
diagnóstico. Dermatite inespecífica ocorre com frequência maior, e a dermatite atópica de surgimento precoce parece particularmente comum em pacientes com PKU. Alterações da pele tipo esclerodermia, que
favorecem as ex tremidades prox imais, podem também ser observadas 75 (Fig. 63.9) e, frequentemente, têm o seu início no primeiro ano de vida76, em contraste com a predileção acral e idade mais avançada na
esclerose sistêmica.
FIGURA 63.9 Fenilcetonúria (PKU).
Criança com PKU e alterações cutâneas esclerodermoides. Cortesia do New York Medical College.
O fenótipo PKU clássico é agora principalmente de interesse histórico em países de alta renda, onde a triagem neonatal é quase uniformemente praticada. O diagnóstico é estabelecido pela análise de
aminoácidos plasmáticos. A identificação de crianças afetadas no nascimento com instituição precoce de uma dieta restrita de fenilalanina e o controle rigoroso dos níveis de fenilalanina no sangue impedem o
desenvolvimento de retardo mental e alterações da pele, apesar de consequências cognitivas sutis serem observadas. Infelizmente, os pacientes sem tratamento ainda estão entre crianças de países de baix a
renda, e apesar de as recomendações de terapia dietética continuarem por toda a vida, alguns adolescentes e adultos em países desenvolvidos não seguem as restrições alimentares. Em tais casos, podem se
desenvolver manifestações dermatológicas. Em pacientes que retomam o tratamento no final da infância ou na vida adulta, a cor do cabelo, muitas vezes escurece e as alterações esclerodermoides podem regredir.
A terapia dietética envolve não só a restrição de fenilalanina, mas também a suplementação da tirosina e outros aminoácidos, sob a forma de alimentos médicos especiais. O acompanhamento de perto por um
nutricionista ex periente é vital.

Bernard A Cohen
O estudo das síndromes raras progeroides levou a uma melhor compreensão do processo de envelhecimento normal. Esses distúrbios podem ser distinguidos pela sua evolução, achados clínicos associados e
marcadores bioquímicos e genéticos (Tabela 63.8). As poiquilodermias hereditárias congênitas e da infância (Fig. 63.10) também podem demonstrar algumas das características associadas ao envelhecimento
precoce e podem ser confundidas com progeria.
Tabela 63.8
Síndr omes pr oger oides e poiquilodér micas her dadas.
For mas autossômicas r ecessivas de cutis laxa (cútis hiper elástica) (devido a mutações no gene PYCR1 de codificação da pir r olina-5-car boxilato r edutase 1) e síndr ome de Ehler s-Danlos
(devido a mutações no gene B4GALT7 que codifica galactosiltr ansfer ase 1) com car acter ísticas pr oger oides que são discutidas no Capítulo 97. AD, autossômica dominante; AR, autossômica
r ecessiva; BANF1, bar r eir a par a fator 1 de autointegr ação; C16orf57, cr omossomo 16 de quadr o aber to de leitur a 57; FERMT1, homólogo da família fer mitina 1; PPK, quer atoder mia
palmoplantar.
*Um fenótipo acrogérico também caracteriza síndrome vascular de Ehlers-Danlos, que é causada por mutações no gene que codifica o colágeno tipo III.
FIGURA 63.10 Poiquilodermia facial em um menino de 3 anos de idade, com síndrome de Rothmund-Thomson.
Esta criança também tinha baix a estatura e fotossensibilidade. Cortesia de Sarah Chamlin, MD.
Síndrome da progeria de hutchinson-gilford

Sinônimos
Progeria Síndrome Hutchinson–Gilford

Rara, ocorrendo em 1 em cada 8 milhões a 1 em 4 milhões de nascimentos
Ocorre devido a mutações no gene LMNA, que codifica lâminas nucleares A e C
Desenvolvimentos motor e mental normais
Fácies características com as veias proeminentes no couro cabeludo e nariz em forma de bico
Pele enrugada, tipo esclerodermia, alopecia e pobre crescimento
Aterosclerose generalizada com a morte prematura por doença cardiovascular e cerebrovascular em uma idade mediana de 12 anos
Ensaios clínicos que usam inibidores farnesiltransferase para evitar o acúmulo de prelamina A (“ progerina” ) mutante farnesilada estão em curso
Introdução
A síndrome da progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) é uma doença genética caracterizada por um envelhecimento acelerado, que começa na infância77,78. O termo progeria se origina da palavra grega para a
velhice, geras, e foi proposto por Gilford quando descreveu vários pacientes com a doença em 1904.
Histórico
A síndrome foi relatada pela primeira vez em 1886 por Hutchinson, que descreveu um rapaz com ausência de cabelo e uma aparência envelhecida. Nove anos mais tarde, Gilford relatou um segundo paciente e
documentou as características pós-morte. Em 1972, DeBusk 77 resumiu 60 casos da literatura mundial, mais quatro casos novos.
Epidemiologia
DeBusk 77 estimou a ocorrência de HGPS em 1 em cada 8 milhões de nascimentos, e uma incidência de 1 em 4 milhões foi observada na Holanda de 1900 a 200579. A relação masculino: feminino é de 1.2:179, e
aprox imadamente 90% dos pacientes relatados até o momento eram caucasianos.
Nos casos analisados por DeBusk 77, a mediana e a média de idades paternas eram avançadas, consanguinidade era incomum, e a tax a de aborto em famílias afetadas era normal. Estas observações favoráveis
a uma mutação esporádica dominante foram mais tarde confirmadas por estudos genéticos (ver adiante). Como os pacientes HGPS normalmente não atingem a maturidade sex ual e, normalmente, sucumbem à
doença no início da segunda década de vida, a história familiar é rara, no entanto, pode ocorrer no ambiente de mosaicismo gonadal 77,78. Famílias consanguíneas com uma variante autossômica recessiva da
HGPS foram descritas, mas outras características clínicas, tais como aplasia/hipoplasia clavicular em indivíduos afetados, sugerem uma sobreposição com displasia mandibuloacral (que é causada por mutações
em bialélicos LMNA; Tabela 63.9)80.
Tabela 63.9
Envelopatias nuclear es.
Um gr upo heter ogêneo de doenças genéticas que compar tilham os achados comuns de fibr ose cutânea e displasia óssea. Síndr ome de pr oger ia de Néstor -Guiller mo (Tabela 63.8) é também
car acter izada por anor malidades na lamina da membr ana nuclear ; estes distúr bios autossômicos r ecessivos r esultam de mutações na bar r eir a par a autointegr ação do gene do fator
1(BANF1), que codifica uma pr oteína que inter age com pr elamina A (e pr oger ina). AD, autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva.
*Mutações heterozigóticas no gene LMNB2, o qual codifica a proteína lamina B2 da lamina da membrana nuclear, pode causar lipodistrofia parcial “ adquirida” (síndrome de Barraquer-Simons).
†Também pode resultar de mutações recessivas no gene ZMPSTE24 que codifica uma metaloproteinase de zinco envolvida no processamento de prelamin A em lamina A madura; displasia mandibuloacral muitas
vezes se apresenta com características progeroides e lipodistrofia.
‡Sobrepõe-se à síndrome de Werner atípica; numerosas pápulas fibróticas esbranquiçadas, sobre um fundo de hiperpigmentação difusa têm sido descritas em alguns pacientes.
§Mutação heterozigótica germinativa (resultando em síndrome de Buschke-Ollendorff ou osteopoiquilose) com um presumido segundo evento na área de melorreostose.
Patogênese
A grande maioria dos pacientes com HGPS tem de novo mutações pontuais no gene lamin A (LMNA)81,82. Esse gene codifica dois produtos de proteína (lamin A e lamin C) que representam os principais
componentes da lâmina da membrana nuclear e contribuem para o andaime estrutural do núcleo. Em pacientes com HGPS clássicos, ex iste uma mutação comum dentro do éx on 11, que ativa um local de junção
críptica e conduz a uma eliminação interna de 50 aminoácidos, o que inclui a deleção de um local de clivagem que é necessário para a conversão de prelamina A em lamina A madura83 (Fig. 63.11). Como resultado,
as células contêm uma prelamina A (“ progerina” ) dominante mutante que interrompe o andaime nuclear. Nas células dos pacientes, incluindo linfócitos e fibroblastos, há evidências de tamanhos e formas nucleares
alteradas, assim como lobulação dos núcleos, ex trusão da cromatina e alterações nucleolares. Tais mudanças estruturais presumivelmente levam a defeitos funcionais 84 e fenótipo de envelhecimento prematuro.
FIGURA 63.11 Patogênese da síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS).
A maioria dos pacientes com HGPS clássica apresentam uma mutação do ponto C ao T, que ativa um local de splicing críptico e conduz a uma deleção em enquadramento
interno de 50 aminoácidos. A região suprimida inclui um local de clivagem para a metaloproteinase de zinco ZMPSTE24, para que a remoção de uma porção de prelamina A
farnesilada por esta enzima para produzir lamina A madura não ocorra em pacientes HGPS. “ Progerina” mutante, portanto, permanece farnesilada e, como resultado, ancorada
na membrana nuclear, onde se interrompe a estrutura nuclear e provoca vesículas. A administração de inibidores de farnesil transferase pode prevenir esta perturbação da
estrutura e da função nuclear pela progerina.
Em famílias com a síndrome de sobreposição de displasia mandibuloacral-progeria autossômica recessiva descrita acima, as mutações homozigóticas missense têm sido encontradas no gene LMNA80.
Curiosamente, os ratos com uma mutação homozigótica no LMNA ex ibem um fenótipo progeroide com muitas semelhanças com HGPS, incluindo as anomalias de ossos, músculos e pele, bem como a morte
precoce85.
Várias alterações bioquímicas e celulares também foram descritas 77,78,86, incluindo telômeros curtos nas células da progeria. Digno de nota, a diminuição progressiva do comprimento dos telômeros é vista com
o envelhecimento normal, e está associada a baix os níveis de atividade da telomerase. Em um modelo de rato knockout da telomerase (Cap. 4), algumas alterações clínicas de envelhecimento acelerado foram
observadas.
A resistência ao hormônio de crescimento de órgãos terminais e/ou hormônios de crescimento defeituosos estruturalmente também foi observadas em alguns pacientes com HGPS. Um aumento dramático no
crescimento linear pode ocorrer em alguns destes pacientes após a reposição ex ógena de hormônio de crescimento. Anormalidades adicionais associadas ao processo de envelhecimento normal, tais como a
resistência à insulina e diminuição da sobrevida de culturas de fibroblastos, também são observadas s em pacientes com HGPS.
Embora as crianças afetadas geralmente pareçam normais no nascimento, a falta de crescimento e outras características clínicas aparecem abruptamente em algum momento durante o primeiro ano de vida77,78,87.
O ganho de peso é muito lento, com perda acentuada durante episódios da doença. O crescimento linear prossegue na metade do ritmo normal e não sofre a aceleração habitual em torno da puberdade. A maturação
sex ual está ausente na maioria dos pacientes. Consequentemente, os indivíduos afetados permanecem sex ualmente imaturos com baix a estatura e baix o peso para a altura.
Após o desenvolvimento de insuficiência de crescimento, a pele torna-se fina e seca, com menos cabelos do que o normal. Algumas áreas podem parecer firmes e brilhantes, enquanto outras (especialmente os
dedos das mãos e pés) parecem flácidas e enrugadas. No nascimento ou durante a primeira infância, alguns pacientes têm pele espessa, inelástica, tipo esclerodermia, geralmente na parte inferior do abdome,
flancos, cox as e nádegas. Gordura infantil é rapidamente perdida com o início da falta de crescimento, resultando em veias superficiais proeminentes e o aparecimento de cianose perioral. Como o aspecto
envelhecido progride, a pigmentação marrom irregular torna-se evidente em áreas ex postas ao sol.
No início da falha do crescimento, os pacientes começam a desenvolver características faciais, incluindo um crânio desproporcionalmente grande, protuberância frontal, uma grande abertura da fontanela anterior,
as veias do couro cabeludo pronunciadas, olhos proeminentes (devido ao relativo crescimento lento dos ossos da face), um nariz em forma de bico, fino, com uma aparência esculpida e micrognatia. Os estigmas
faciais tendem a ficar marcados na idade de 2 a 3 anos, dando uma aparência de “ pássaro depenado” .
A alopecia desenvolve-se durante o primeiro ano de vida e se torna difusa e generalizada, mais tarde o crescimento do cabelo tende a ser fino e levemente pigmentado. Sobrancelhas e cílios são muitas vezes
escassos ou ausentes. Embora as unhas possam ser normais, a distrofia em forma de unha pequena, curta e fina é comum. Marcado retardo no aparecimento da primeira e da segunda dentição também foi
observado na maioria dos pacientes. Os dentes podem ser aglomerados, rodados, sobrepostos e mal ocluídos, e a voz tende a ser aguda e e rouca.
Alterações no tronco incluem um tórax piriforme estreito, ombros com clavículas finas e curtas, e cifose torácica proeminente dando uma aparência curvada. Proeminência do abdome (em relação ao peito) e
mamilos hipoplásicos também contribuem para o hábito corporal peculiar. Os membros são geralmente proporcionais e tornam-se progressivamente mais finos, com aumento proeminente das articulações,
especialmente nos joelhos, cotovelos e pequenas articulações da mão. Cox a valga está geralmente presente em idade de 2 a 3 anos e, em combinação com o aumento da rigidez, contribui para uma marcha de
base larga.
Os pacientes são de inteligência normal, e muitos parecem tímidos e conscientes de sua aparência incomum. Início precoce de aterosclerose progressiva coronariana e cerebral resulta em uma vida útil média de
12 anos.
Patologia e Achados Laboratoriais

Histopatologia cutânea varia de acordo com o local e a idade do paciente, e não é geralmente útil para diagnosticar a condição88,89. A epiderme é bastante normal com hiperqueratose mínima e um ligeiro aumento
da melanina na camada de células basais. Embora o tecido elástico dérmico seja normal, o colágeno dérmico tende a ser mais espesso e hialinizado. Estruturas anex as são normais ou diminuídas em densidade e
o músculo eretor do pelo é geralmente proeminente.
Achados radiográficos incluem hipoplasia dos ossos da face, ossos cranianos afinados, fontanelas abertas e hipoplasia da mandíbula com apinhamento dos dentes. Reabsorção progressiva do osso das
falanges distais dos dedos das mãos e dos pés também é característica, mas não de diagnóstico, de HGPS.
O diagnóstico diferencial é descrito na Tabela 63.8 e inclui síndrome de Werner, “ síndrome de Werner atípica” , síndrome de Néstor-Guillermo progeria, metageria e acrogeria90. Em distinção ao HGPS, pacientes
com síndrome de Werner têm canície prematura, catarata e um aumento da incidência de malignidade.
HGPS também deve ser distinguida das seguintes doenças: síndrome de Cockayne (Cap. 87), síndrome de Rothmund-Thomson (Cap. 87), atax ia-telangiectasia (Cap. 60), síndrome de Kindler (ver adiante), e
síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch (síndrome progeroide neonatal com o envelhecimento prematuro já observado no nascimento). Por último, sobreposição clínica pode ser vista com outros transtornos que são
devidos a mutações no gene LMNA (Tabela 63.9), tais como início precoce de miopatia com características progeroides, dermopatia restritiva (Cap. 34) e displasia mandibuloacral.
Tratamento
O tratamento é direcionado para complicações conhecidas, particularmente cardiovasculares e cerebrovasculares. Embora recomendado por alguns investigadores, até o momento, nenhum regime dietético tem sido
demonstrado para diminuir o risco destas complicações. Alguns pacientes podem se beneficiar da administração ex ógena de hormônio de crescimento. Pacientes aflitos por sua aparência física incomum podem se
beneficiar do aconselhamento psiquiátrico. Aconselhamento genético também é indicado para as famílias afetadas.
Com base na descoberta de que a forma mutante dominante da prelamina A (“ progerina” , ver anteriormente) contém um C-terminal anormal persistente, que sofreu a farnesilação (levando-a a ficar
permanentemente ancorada na membrana nuclear), fibroblastos humanos da HGPS foram tratados com inibidores da farnesilação. O resultado foi a reversão da morfologia nuclear anormal 83, em um modelo de
progeria em ratos, o tratamento com um inibidor da proteína farnesil transferase conduziu a uma melhora do peso corporal, força e sobrevida, bem como à diminuição da osteoporose91. Como resultado, estudos
clínicos estão em andamento para avaliar um inibidor da farnesil transferase (lonafarnib) em pacientes HGPS92.
O tratamento com uma combinação de um bifosfonato e estatina (que inibem a farnesilação e geranilgeranilação de uma modificação relacionada) aumentou a sobrevivência e evitou o envelhecimento precoce
em ratos deficientes em metaloproteinase Zmpste24 que processa prelamina A, e esses agentes estão sendo administrados em conjunto com lonafarnib (um inibidor da farnesil transferase; Fig. 63.11) em alguns
estudos em humanos HGPS. Há mutações ZMPSTE24 subjacentes em alguns casos humanos de dermopatia restritiva e displasia mandibuloacral (Tabela 63.9). Por fim, a possibilidade de atingir os mRNAs
mutantes via interferência de RNA ou local ativado de splicing críptico (ver anteriormente) por meio de oligonucleotídeos modificados também está sendo ex plorada.
Síndrome de werner
Sinônimo
Progeria do adulto

Ocorre em 1 em 1 milhão de nascimentos, com maior incidência no Japão
Doença autossômica recessiva devida a mutações no gene RECQL2 (WRN) que codifica uma helicase do DNA
O envelhecimento prematuro com o aparecimento de canicies, cataratas, osteoporose diabetes melito e aterosclerose durante a segunda década
As características adicionais incluem mudanças esclerodermoides, queratoses e ulcerações sobre proeminências ósseas, baix a estatura e calcificação do tecido vascular e tecido mole
Fácies semelhantes a de pacientes com progeria, com uma aparência preocupada e micrognatia
Aumento do risco de tumores malignos
Introdução
A síndrome de Werner é um distúrbio genético de envelhecimento acelerado com início na segunda década de vida. Essa síndrome rara tem maior incidência em populações selecionadas no Japão93-97. Embora
seja muitas vezes referida como progeria do adulto, a síndrome de Werner apresenta alguns achados clínicos distintos que não são normalmente associados ao processo normal de maturação (por ex emplo,
hipogonadismo, atrofia da laringe, osteosclerose das ex tremidades distais)93-96. A descoberta de mutações subjacentes no gene RECQL2 (WRN) permitiu a investigação sobre os aspectos moleculares da
síndrome de Werner94,96.
Histórico
Em 1904, Werner descreveu uma família com dois irmãos e duas irmãs entre as idades de 36 e 40 anos que apresentaram características clínicas do envelhecimento prematuro. Em 1934, Oppenheimer e Kugel
relataram dois casos semelhantes e estabeleceram o epônimo síndrome de Werner.
Epidemiologia
A síndrome de Werner é uma doença autossômica recessiva rara, com uma incidência global de 1 em 1 milhão de nascimentos. No entanto, sua incidência no Japão é maior e pode se aprox imar de 1 em 3.500, em
algumas comunidades, devido às altas tax as de consanguinidade. O estudo de várias grandes famílias japonesas levou à identificação do gene responsável por este distúrbio.
A síndrome de Werner tem sido relatada em todas as raças e afeta igualmente ambos os sex os. Achados clínicos leves foram observados em familiares afetados de pacientes heterozigotos.
Patogênese
A síndrome de Werner é causada por mutações no gene RECQL2 (WRN) que codifica um homólogo da Escherichia coli RecQ DNA helicase. Quase todas as mutações identificadas até o momento preveem uma
proteína truncada, e mais de metade dos pacientes japoneses são homozigóticos para a mutação do local de junção específico94,96.
A proteína de Werner (WRN) tem tanto atividades de ex onuclease quanto de helicase e desempenha um papel importante na otimização de reparação do DNA (em particular de reparação da ex cisão de base) e em
suprimir a recombinação ilegítima. Portanto, a perda de RecQ helicase resulta em instabilidade genômica. Acredita-se que o acúmulo de células senescentes com capacidade de replicação diminuída e um
crescente número de mutações levem aos achados clínicos do envelhecimento prematuro e aumento do risco de malignidade. A perda da função do gene RECQL2 pode ocorrer na população normal, em função da
idade94.
Um subgrupo de pacientes têm “ síndrome de Werner atípica” e ausência das alterações patogênicas no gene RECQL2. Em vez disso, têm mutações heterozigóticas missense no gene LMNA (consulte a seção
HGPS) que afetam a região de repetições séptuplas e prevê-se que interferem nas interações proteína-proteína98. Em comparação com os pacientes com mutações RECQL2 aqueles com síndrome de Werner atípica
tendem a ter um início mais precoce da doença e manifestações relacionadas com a idade mais graves. Os últimos pacientes podem ser mais bem classificados como tendo início tardio de HGPS.
Na maioria dos indivíduos afetados, o crescimento progride normalmente até o início da segunda década, quando a baix a estatura e os membros finos se tornam perceptíveis. Cabelos grisalhos podem começar a
aparecer na infância, mas, caracteristicamente, aparecem no final da adolescência ou início dos 20 anos. Outros achados da síndrome de Werner se tornam evidentes durante as segunda e terceira décadas de
vida93-96.
O paciente típico é baix o, com uma altura média de 1,5 m, e tem membros finos, mas obesidade central. As mãos e os pés são pequenos, a face é delgada com uma ex pressão constrita, olhos proeminentes,
nariz recurvado, sulcos radiais circumoral, lábios com pele tensa, dentes protuberantes e micrognatia (Fig. 63.12). A voz é aguda e rouca.
FIGURA 63.12 Síndrome de Werner.

As características típicas incluem um nariz pontudo, tensão da pele, veias proeminentes e micrognatia. Cortesia de Ronald P Rapini, MD.
Alterações cutâneas, incluindo a atrofia (epidérmica, dérmica e subcutânea), escama, hiperpigmentação moteada e reminiscente rigidez de esclerodermia são mais proeminentes na face, antebraços, mãos,
pernas e pés. As unhas podem ser distróficas, hipoplásica ou ausente, e hiperqueratose plantar é comum. Queratoses espessas desenvolvem-se ao longo de pontos de pressão, tais como os dedos das mãos e dos
pés, tornozelos, cotovelos e, ocasionalmente, os ouvidos. A remoção destas queratoses por trauma acidental ou deliberado deix a úlceras dolorosas progressivas. Úlceras podem ser resistentes à terapia e
propensas a infecção por causa da isquemia relacionada com a doença vascular periférica. Calcificação dos tecidos moles e osteomielite distrófica também podem complicar úlceras crônicas.
Outros achados característicos da síndrome de Werner que refletem envelhecimento acelerado incluem catarata, diabetes melito, hiperlipidemia, aterosclerose generalizada, osteoporose, atrofia cortical cerebral,
atrofia tímica e depleção linfoide. Características adicionais normalmente não associadas ao envelhecimento normal incluem hipogonadismo, atrofia da laringe, osteosclerose das ex tremidades, um aumento do
risco de certas doenças malignas (por ex emplo, sarcomas de tecido mole, osteossarcoma) e meningiomas. Na população japonesa, pode haver um risco aumentado de carcinoma da tireoide e melanoma.
A média de vida é de aprox imadamente 50 anos, e a morte geralmente está relacionada a doenças cardiovasculares e cerebrovasculares. Em famílias de heterozigotos saudáveis de indivíduos afetados
normalmente há maiores tax as de malignidade e infarto do miocárdio do que na população em geral 94-97.
Patologia e Achados Laboratoriais

A epiderme é hiperqueratótica e atrófica, com hipermelanose focal da camada basal. Anex os são reduzidos em número e atróficos, e não há fibrose e hialinização variável da derme. A gordura é também atrófica e
frequentemente substituída por tecido conjuntivo hialinizado. Os vasos podem apresentar alterações típicas de angiopatia diabética.
Tal como acontece com HGPS, o diagnóstico clínico é mais facilmente realizado quando as canicies prematuras características, fácies dismórficas e postura corporal são reconhecidas. Além das outras síndromes
de envelhecimento prematuro descritas na Tabela 63.8, a síndrome de Werner deve ser distinguida da atax ia-telangiectasia, bem como de distúrbios associados a alterações na pele como queratodermia plantar e
tipo esclerodermia (por ex emplo, síndrome de Huriez).
Tratamento
O aconselhamento genético deve ser fornecido, e diagnóstico pré-natal pode ser oferecido às famílias afetadas. A identificação de heterozigotos em famílias afetadas pode permitir que as medidas preventivas e os
protocolos de triagem sejam implementados.
Úlceras da pele podem provar resistência à terapia e devem ser tratadas de forma agressiva e precoce, com enx erto de pele, caso necessário. Relatos de casos têm sugerido que o etidronato pode melhorar as
calcificações dolorosas dos tecidos moles. O controle do diabetes melito e hiperlipidemia com uma dieta adequada e medicamentos apropriados (por ex emplo, a pioglitazona e agentes hipolipemiantes) pode ajudar
a reduzir as complicações, incluindo a aterosclerose. É digno de nota que um estudo recente descobriu que a suplementação de vitamina C aumentou a ex pectativa de vida e reverteu as anormalidades metabólicas
relacionadas com a idade em um modelo do rato da síndrome de Werner, sugerindo que a vitamina C pode ser benéfica para pacientes com a síndrome de Werner99.
Síndrome de kindler
Sinônimos
Síndrome de Kindler-Weary Poiquiloderma acroqueratótico bolhoso de Kindler e Weary Poiquilodermia congênita com bolha e atrofia cutânea progressiva Poiquilodermia
acroqueratótica hereditária Poiquilodermia congênita com bolhas e queratoses

Devido a mutações, perda da função no FERMT1 (KIND1), que codifica uma proteína que medeia a ancoragem entre o citoesqueleto de actina e na matriz ex tracelular através de adesões focais
Início congênito/infantil de bolhas acrais induzidas por trauma e fragilidade da pele, que melhoram durante a infância
Poiquilodermia progressiva e atrofia cutânea difusa
Fotossensibilidade que diminui com a idade
Características variáveis incluem hiperqueratose palmoplantar, faix a nos dedos das mãos e pés, e envolvimento da mucosa levando à gengivite, colite, estenoses e ectrópio
Introdução
Agora classificada como um subtipo de epidermólise bolhosa (Cap. 32), a síndrome de Kindler é uma genodermatose rara que apresenta poiquilodermia progressiva, atrofia cutânea e inflamação da mucosa, além de
trauma induzido por bolhas 100-103.
Histórico
Em 1954, Theresa Kindler descreveu um paciente com bolhas acrais e fotossensibilidade durante a infância, seguidas mais tarde por poiquilodermia e atrofia. Vinte anos depois, Weary relatou 10 membros de uma
única família com resultados semelhantes, além de dermatite atópica generalizada durante a infância e pápulas queratóticas sobre as articulações dos braços e pernas que apareceram na infância com persistência
indefinida. O envolvimento oral foi enfatizado em casos subsequentes 100-102,104,105.
Epidemiologia
Os casos da síndrome de Kindler foram descritos em todo o mundo, e têm um padrão de hereditariedade autossômico recessivo.
Patogênese
A síndrome de Kindler é causada por mutações que geram perda da função do gene FERMT1 (KIND1), que codifica o homólogo da família da proteína fermitin 1 (kindlin-1) que desempenha um papel na ligação entre
o citoesqueleto de actina para a matriz ex tracelular106. Essa proteína representa o homólogo humano da proteína unc-112 de Caenorhabditis elegans. FERMT1 se encontra por toda a epiderme, especialmente nos
queratinócitos basais, e ela se colocaliza com a actina e vinculina em adesões focais 107-109. Por meio da sinalização mediada por integrina, a FERMT1 afeta a forma, a polaridade, a adesão, proliferação e a
motilidade dos queratinócitos.
As alterações características incluem bolhas congênitas ou neonatais e fotossensibilidade, as quais melhoram durante a primeira infância, e poiquilodermia progressiva com atrofia cutânea marcante100-103. Bolhas
e fragilidade da pele são mais proeminentes em áreas propensas ao trauma dos braços e pernas, especialmente as mãos e os pés (Fig. 63.13A). As bolhas geralmente saram sem deix ar cicatrizes, mas mílio e
cicatrizes, por vezes, se desenvolvem. Ocasionalmente, erosões múltiplas estão presentes nas ex tremidades (especialmente nas pernas e nos antebraços) no momento do nascimento, produzindo um quadro
clínico de aplasia cutânea congênita semelhante à observada em outras formas de epidermólise bolhosa (“ síndrome de Bart” ; Cap. 64). Fotossensibilidade, que se manifesta como um aumento da susceptibilidade
para queimaduras solares, tende a ser um problema, principalmente durante a primeira infância.
FIGURA 63.13 Síndrome de Kindler.
A Atrofia, erosões e fusão dos dedos dos pés de uma criança. B Poiquilodermia do rosto e pescoço com áreas “ omitidas” . C Enrugamento devido à atrofia e fusão entre o
quarto e o quinto dedo. C, Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Em crianças pré-púberes, hiperpigmentação reticulada progressiva e telangiectasias desenvolvem-se em áreas ex postas ao sol, e após a puberdade estes achados se espalham também para locais protegidos
do sol. A característica predominante em pacientes adultos com síndrome de Kindler é poiquilodermia (Fig. 63.13B), que persiste por toda a vida. A atrofia difusa semelhante a papel de cigarro está muitas vezes
presente (Fig. 63.13C), em particular nas superfícies dorsais das mãos e dos pés. Faix as nos dedos das mãos e pés (Fig. 63.13C) e hiperqueratose palmoplantar também podem ser evidentes. Dermatite
eczematosa, começando tipicamente durante a infância e resolvendo-se pelos 5 anos de idade, é ocasionalmente observada.
Pacientes com síndrome de Kindler frequentemente têm gengivite erosiva e dentição104,105 pobre. O envolvimento das mucosas pode também conduzir a ectrópio, colite e estenoses do meato uretral, ânus,
vagina e do esôfago. Malignidades têm sido ocasionalmente relatadas, incluindo o carcinoma espinocelular do lábio, palato duro e pele acral, bem como carcinoma de células de transição da bex iga110.
Patologia
Em pacientes mais idosos, as amostras de biópsia da pele mostram as mudanças típicas da poiquilodermia, incluindo atrofia epidérmica, vacuolização das células da camada basal, conteúdo de melanina
epidérmica variável, melanófagos dérmicos e dilatação capilar. As características ultraestruturais da pele com bolhas variam e podem incluir clivagem dentro de queratinócitos basais, por meio da lâmina lúcida, e/ou
abaix o da lâmina densa. A aglomeração de tonofilamentos pode ser observada em queratinócitos adjacentes a áreas com bolhas 102, mas hemidesmossomas e fibrilas de ancoragem são geralmente intactos 111. A
análise ultraestrutural da pele sem bolhas demonstra tipicamente uma duplicação da lâmina densa e fissuras nos locais de interrupção focal da lâmina densa; estas alterações da membrana basal podem também
ser evidentes por microscopia óptica com coloração imuno-histoquímica para o tipo IV ou tipo VII de colágeno (por ex emplo, ampla coloração irregular na junção dermoepidérmica). A imunocoloração de amostras de
biópsia da pele com anticorpos anti-kindlin-1 muitas vezes mostra uma redução marcada ou ausência desta proteína.
Em lactentes, o diagnóstico diferencial da síndrome de Kindler consiste principalmente de outras formas de epidermólise bolhosa. A distribuição predominantemente acral das bolhas e atrofia associadas são
achados que apontam para a síndrome de Kindler. Outras causas de bolhas em neonatos e lactentes são revisadas no Capítulo 34. Como a poiquilodermia torna-se uma característica proeminente (geralmente na
idade de 5 anos), o diagnóstico diferencial pode incluir a síndrome de Rothmund-Thomson, síndrome de Cockayne, e outras entidades descritas na Tabela 63.8.
Tratamento
O tratamento é de suporte. Em lactentes com bolhas e erosões, o tratamento meticuloso das feridas é indicado em um esforço para prevenir a infecção e minimizar as cicatrizes. Os emolientes são úteis para a pele
seca com prurido, e evitar e proteger diligentemente do sol podem impedir a progressão da poiquilodermia cutânea, particularmente o componente atrófico. Análise periódica da pele e da mucosa oral podem aux iliar
na detecção precoce de carcinomas de células escamosas. Estenoses ocasionalmente requerem procedimentos como dilatação do esôfago ou intervenção cirúrgica, e cesariana eletiva deve ser considerada para
mulheres grávidas com estenoses vaginais. Atendimento odontológico regular é importante para tratar gengivite erosiva e periodontite. Colite hemorrágica pode levar à anemia ferropriva, e ressecção intestinal pode
ser necessária em casos graves 108.
Alanna F Bree e Virginia P Sybert

Doenças genéticas resultantes de alterações estruturais ou funcionais de duas ou mais das estruturas principais derivadas da ectoderme
Estruturas ectodérmicas afetadas incluem cabelos, dentes, unhas, glândulas sudoríparas, glândulas mucosas e das glândulas sebáceas
Síndromes de displasia ectodérmica são frequentemente associadas a anormalidades em estruturas não derivadas da ectoderme
A diferenciação entre as diferentes doenças baseia-se nos tipos de defeitos ectodérmicos, anomalias não ectodérmicas associadas e o modo de hereditariedade, bem como o defeito genético
subjacente
Anormalidades hereditárias limitadas a uma estrutura ectodérmica (por ex emplo, cabelos, unhas) não são categorizadas como displasias ectodérmicas
Displasias ectodérmicas têm sido reconhecidas como entidades herdadas distintas. Por ex emplo, os indivíduos afetados foram descritos por Wedderburn em 1838 e Darwin em 1875. Embora essas doenças
sejam raras, suas características são tão distintas que receberam uma grande atenção médica. Por mais de 200 anos, elas foram definidas por suas características clínicas e modo de herança. Mais de uma centena
de distúrbios de um único gene qualificam-se como displasias ectodérmicas por ter anormalidades em duas ou mais estruturas ectodérmicas principais (cabelo, dentes, unhas e glândulas sudoríparas); outras
estruturas ectodérmicas (por ex emplo, glândulas sebáceas, glândulas das mucosas) também podem ser afetadas 112. Algumas dessas condições não têm sido tradicionalmente consideradas como displasias
ectodérmicas, como a síndrome de Ellis van Creveld, porque são reconhecidas e diagnosticadas pelo seu envolvimento proeminente de estruturas não ectodérmicas.
Houve muitos esquemas de classificação propostos ao longo dos anos, incluindo uma categorização descritiva por Pinheiro e Freire-Maia113, um modelo clínico-genético por Priolo e Lagana114, e uma
classificação funcional por Lamartine115. Na última década, a base molecular de muitas displasias ectodérmicas foi elucidada, e estamos começando a compreender os processos de sinalização celular envolvidos
na indução e desenvolvimento de estruturas ectodérmicas, bem como de suas interações com as estruturas mesodérmicas 116,117. Uma conferência internacional foi realizada em 2008 com o objetivo de
desenvolver um sistema de classificação para displasias ectodérmicas que integram dados clínicos e moleculares 118.
As Tabelas 63.10, 63.11 e 63.12 resumem as principais características clínicas e genéticas das displasias ectodérmicas com uma base molecular conhecida e/ou proeminentes manifestações cutâneas. Várias
displasias ectodérmicas clássicas são discutidas em detalhes neste capítulo.
Tabela 63.10
Displasias ectodér micas clássicas.
AD, autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva; ED, displasia ectodér mica; EDAR, EDA r eceptor ; EDARADD, domínio de mor te associado a EDAR; GJB6, junções gap (comunicações
inter celular es) β6; XLR, r ecessiva ligada ao X.
Tabela 63.11
p63-r elacionada a síndr omes de displasia ectodér mica.
Mutaçõesp63 também ocor r em em um subgr upo de pacientes com malfor mação divisão-mãos/pés não sindr ômica autossômica dominante (SHFM). AD, autossômica dominante; ADULT, acr o-
der mato-ungueal-lacr imal-dente; AEC, anquilobléfar o-displasia ectodér mica-fissur as; EEC, ectr odactilia-displasia ectodér mica-fissur as; GER, r efluxo gastr oesofágico, GU, genitur inár io; SAM,
motivo alfa estér il.
*A síndrome de Rapp-Hodgkin atualmente está incluída no espectro de AEC.
†Também pode ser causada por mutações missense no domínio rico em prolina.
‡Acredita-se que esta mutação ativa de forma constitutiva um domínio de transativação.

Tabela 63.12
Displasias ectodér micas menos comuns com manifestações cutâneas e uma base molecular conhecida.
Síndr ome de Naegeli-Fr anceschetti-Jadassohn e der matopatia pigmentar r eticular são discutidas no Cap. 67. AD, autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva; ED, displasia
ectodér mica; PVRL1, poliovír us r eceptor r elacionado 1; PPK, quer atoder mia palmoplantar.
*Alélico com síndrome de Schöpf-Schulz-Passarge, que tem um fenótipo de sobreposição, mas também as características hidrocistomas da pálpebra e PPK com evidência histológica de siringofibroadenomas
écrinas. Em um estudo recente, 10% dos pacientes de ED previamente não classificados tiveram mutações WNT10A, com manifestações mais leves em heterozigotos. Múltiplos mílios, neoplasias anex iais (por
ex emplo, poromas, tumores do infundíbulo folicular), carcinomas basocelulares e pelos anulares também foram descritos em pacientes com mutações WNT10A.
Displasia ectodérmica hipo-hidrótica

Sinônimos
Displasia ectodérmica anidrótica Síndrome de Christ-Siemens-Touraine
Displasia ectodérmica hipo-hidrótica (HED) refere-se a um grupo de doenças que partilham as seguintes características: cabelo esparso ou ausente; dentes ausentes ou em forma de pinos, e diminuição da
capacidade de sudorese. A forma mais comum é ligada ao X, e tradicionalmente o termo HED se refere a esta condição. No entanto, tanto a herança autossômica dominante quanto a autossômica recessiva de
condições clínicas semelhantes têm sido documentadas e os defeitos moleculares subjacentes, definidos.
Epidemiologia
A forma ligada ao X de HED ocorre em aprox imadamente 1 em cada 10.000 meninos nascidos vivos e pode afetar todos os grupos raciais e étnicos. As formas autossômicas dominantes e recessivas são muito
menos comuns.
Patogênese
HED é causada por defeitos genéticos que afetam o sinal ectodisplasina via transduccção (Fig. 63.14)119. As células epiteliais do dente em desenvolvimento, folículo piloso e glândula écrina utilizam esta via,
durante a morfogênese, e erros na sinalização resultam em aplasia, hipoplasia ou displasia dessas estruturas. A via é ativada em um momento crítico durante o desenvolvimento. Com a ativação, um fator de
transcrição, NF-κB, é translocado para dentro do núcleo destas células, alterando a ex pressão de uma variedade de genes-alvo. A mudança na ex pressão do gene provavelmente tem um efeito tanto sobre
proliferação quanto sobrevida celular120.
FIGURA 63.14 A sinalização da ectodisplasina via transdução.

**Uma mutação hipermórfica no gene que codifica lκBα que impede a fosforilação desta proteína (e subsequente ubiquitinação/degradação) pode resultar na inibição
continuada de NF-κB e um fenótipo de displasia ectodérmica hipo-hidrótica com imunodeficiência. AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva; EDA,
ectodisplasina A; EDAR, EDA receptor; EDARADD, EDAR-proteína adaptadora associada ao domínio de morte; NEMO, NF-κB modulador essencial; XLR, ligada ao X
recessivo. Detalhes adicionais da função NEMO estão na Figura 62.4.
O gene que é defeituoso na forma ligada ao X de HED (EDA) codifica para uma ligação solúvel, a ectodisplasina A. É secretada por um subconjunto de células epiteliais e se liga ao seu receptor (receptor da
ectodisplasina A; EDAR) em outro grupo de células epiteliais. Mutações no EDAR causam tanto HED autossômica recessiva quanto autossômica dominante121. As HED autossômica recessiva e autossômica
dominante também podem ser causadas por mutações no gene EDARADD (EDAR-associado ao domínio de morte), que codifica uma proteína intracelular adaptável que ajuda na transdução do sinal do receptor
ativado para o núcleo122. A análise molecular dos genes EDA e EDAR está disponível em laboratórios comerciais, mas testes genéticos EDARADD estão atualmente disponíveis apenas parapesquisa123.
Os recém-nascidos afetados podem apresentar-se com uma membrana do tipo colódio ou com uma marcada escamação da pele. Os cabelos do couro cabeludo são escassos ou ausentes e quando presentes são
geralmente loiros. Os cabelos podem escurecer na puberdade e pelos sex uais secundários são tipicamente normais, embora os pelos do corpo sejam geralmente esparsos ou ausentes. Pacientes do sex o
masculino afetados são incapazes de suar a um grau detectável 124. Isto leva a uma incapacidade para manter o corpo aquecido, e hiperpirex ia é um problema importante. As crianças afetadas geralmente
apresentam febre de origem desconhecida. A pele é lisa e dermatóglifos podem ser apagados por causa da ausência de poros écrinos. Atopia é um grande problema nesses indivíduos, com eczema afetando cerca
de dois terços dos pacientes. Rugas e hiperpigmentação periorbitária são comuns. Hiperplasia sebácea da face, clinicamente semelhante a mílio, pode se desenvolver ao longo do tempo (Fig. 63.15D). As unhas
são geralmente normais.
FIGURA 63.15 Pacientes do sex o masculino com displasia ectodérmica hipo-hidrótica.

Observe a ponte nasal achatada, ponta nasal achatada, cabelo esparso (couro cabeludo, sobrancelhas, cílios), dentes em forma de pinos, lábios cheios e hiperplasia sebácea.
Observe também o cabelo normal secundário em adultos. A, Cortesia de Julie V Schaffer, MD; B & D, Cortesia de Mary Williams, MD.
Tanto a dentição primária quanto a secundária são afetadas. Os dentes podem estar ausentes ou reduzidos em número e anormalmente moldados (p. ex ., formato de pino). Os indivíduos afetados têm tipicamente
uma alteração na sua aparência facial caracterizada por nariz em sela, lábios grossos evertidos e protuberância frontal (Fig. 63.15). As secreções nasais e cerúmen são espessos e viscosos, e infecções recorrentes
do trato respiratório são comuns. A voz é rouca ou frequentemente rouca. Crianças afetadas geralmente desenvolvem reflux o gastroesofágico e problemas de alimentação.
Pacientes do sex o feminino (Fig. 63.16) com a forma ligada ao X da HED estão em uma das três categorias: (1) portadoras sem alterações clínicas detectáveis, (2) envolvimento limitado com achados, tais como
densidade diminuída dos cabelos, um ou mais dentes em forma de pino ou faltando, e distribuição irregular das glândulas sudoríparas ao longo das linhas de Blaschko (às vezes com relativa hiperpigmentação da
pele que não tem anex os), ou (3) as características plenamente desenvolvidas do transtorno. Esta variabilidade resulta da natureza aleatória da inativação do X (Cap. 62).
FIGURA 63.16 Pacientes do sex o feminino com displasia ectodérmica hipo-hidrótica ligada ao X.
Observe os dentes em forma de pino, hipodontia, lábios carnudos e cílios rarefeitos (A) bem como a hiperpigmentação periorbitais (B) e hiperplasia sebácea (C). A, Cortesia de
Patologia
A biópsia da pele geralmente não é necessária, mas um fragmento da biópsia do couro cabeludo ou da palma faltando as estruturas écrinas é considerado diagnóstico de HED125.
A maioria dos indivíduos afetados, seja masculino ou feminino, tem a forma ligada ao X. Em casos esporádicos, o diagnóstico molecular pode ser útil. Ao nascimento, a HED pode ser confundida com ictiose se uma
membrana tipo colódio estiver presente (Cap. 57; Tabela 57.5). Febres recorrentes em uma criança podem levar em consideração as doenças infecciosas antes de o diagnóstico de HED ser reconhecido. A HED com
deficiência imunológica (HED-ID), devido a mutações no gene NEMO, pode ser diferenciada pelas características clínicas e laboratoriais das anormalidades do sistema imunológico associadas (ver adiante).
Tratamento
O controle da temperatura ambiente para prevenir a febre elevada e métodos ex ternos de resfriamento, por ex emplo, camisetas molhadas, bandagens molhadas e coletes de resfriamento, são importantes no cuidado
de crianças com HED. Dentaduras podem ser providas em crianças muito jovens, como de 3 anos de idade, e restauração por meio de implantes dentários devem ser empregadas para os pacientes mais idosos. O
atendimento multidisciplinar é muitas vezes necessário para o tratamento de outras manifestações, que variam de concreções nasais, asma e infecções respiratórias recorrentes de déficits de peso e secreção
salivar reduzida. A consulta à National Foundation for Ectodermal Dysplasias sobre displasias ectodérmicas também é um aspecto importante dos cuidados. Esta organização publica cartilhas para pacientes e
médicos e fornece conferências anuais e um boletim bimestral para a educação dos membros (http://www.nfed.org/).
A terapêutica potencial para os genes ou proteínas para HED está no horizonte126. Em ratinhos Tabby (a forma murina de HED ligada ao X recessivo), a administração de proteína recombinante EDA in utero ou no
período pós-natal imediato pode corrigir totalmente ou parcialmente o fenótipo127. A administração neonatal de EDA recombinante em um modelo canino de HED ligado ao X também leva a correção significativa de
defeitos ectodérmicos 128,129.
Displasia ectodérmica hipo-hidrótica com deficiência imune

HED-ID é uma condição rara que compartilha muitas características com a clássica HED, mas é diferenciada pelas anormalidades associadas imunes (Cap. 60).
Patogênese
HED-ID é mais comumente herdada em um padrão recessiva ligada ao X-devido a mutações no gene NEMO (fator-κB modulador essencial); este codifica uma subunidade de uma proteína quinase que ativa o
regulador de NF-κB nas vias ectodisplasina (Fig. 63.14) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α)130. A condição é alélica para incontinência pigmentar, que é causada por mutações mais graves NEMO que são letais
em embriões machos a menos que sejam resgatados por mosaicismo (Cap. 62). Uma forma autossômica dominante de HED-ID, devido a mutações no gene NFKBIA, também tem sido descrita. Estes pacientes têm
sinalização diminuída de NF-κB porque a mutação α-componente do inibidor NF-κB é resistente à degradação (Fig. 63.14).
Indivíduos com HED-ID frequentemente têm anormalidades mais leves de estruturas ectodérmicas que os pacientes com HED clássico. Os resultados podem incluir hipodontia, dentes cônicos, hipotricose e uma
menor capacidade de suar; bossa frontal, rugas e lábios periorbitais evertidos também podem ser vistos. Intertrigo ex tensos, dermatite seborreica ou atópica, como a que se desenvolve em eritrodermia e colite
inflamatória podem representar pistas para o diagnóstico131, e hiperpigmentação reticulada é ocasionalmente observada. Os resultados da imunodeficiência em bacterianas piogênicas recorrentes (especialmente
da pele e vias respiratórias) e infecções oportunistas são caracterizados por uma resposta de anticorpos pobres a antígenos de polissacarídeos, disgamaglobulinemia (tipicamente com IgM e IgA elevados mas
diminuição dos níveis de IgG), e atividade defeituosa das células natural killer. Os pacientes com a forma autossômica dominante de HED-ID também têm uma deficiência de células T grave. Ocasionalmente, as
crianças com HED-ID ligada ao X apresentam osteopetrose (ossos anormalmente densos) e linfedema130,132. Mulheres portadoras podem ter características discretas de incontinência pigmentar (Cap. 62).
Tratamento
A administração intravenosa de imunoglobulina (IVIg) não costuma diminuir a propensão de indivíduos afetados a desenvolver infecções. Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas resultou na
correção das anormalidades imunológicas e (em um paciente até o momento) resolução da eritrodermia, mas os receptores relatados tinham dificuldade com o enx erto e tiveram complicações pós- transplante como
piora da colite131,133.
Displasia ectodérmica hidrótica

Sinônimo
Síndrome de Clouston
A displasia ectodérmica hidrótica foi descrita pela primeira vez em famílias franco-canadense134 e os ancestrais de muitos indivíduos afetados foram atribuídos a um único fundador. Subsequentemente, a doença
tem sido descrita em indivíduos de diferentes raças e etnias 135.
Patogênese
A displasia ectodérmica hidrótica é uma condição autossômica dominante, que é causada por mutações missense no gene GJB6 que codifica a proteína conex ina 30136. As conex inas oligomerizam para formar
junções que são importantes para a comunicação entre as células (Cap. 58), e GJB6 é ex presso em queratinócitos. Mutações em genes que codificam outras conex inas causam doenças da pele que vão desde
síndromes Vohwinkel e queratite-ictiose-surdez (KID) (GJB2) a eritroqueratodermia variável (GJB3 e GJB4) (Tabela 58.3). Mutações no GJB6 também podem causar surdez não sindrômica autossômica dominante,
digênica (juntamente com a mutação GJB2) e (menos frequentemente) surdez recessiva, com dentes e cabelos normais em indivíduos afetados. Até o momento, a mutação GJB6 foi descrita em um único paciente
com síndrome KID (associada à atriquia congênita). Teste molecular do gene GJB6 está disponível em laboratórios clínicos.
Essa condição afeta primariamente o cabelo e as unhas. Os dentes e sudorese são normais. O cabelo é fino, frágil e despigmentado; placas de alopecia são comuns. Tanto a perda de cabelo quanto alterações das
unhas podem progredir ao longo do tempo. Nas crianças afetadas, as unhas são normalmente branco leitoso, espessando gradualmente durante toda a infância. Em adultos, as lâminas ungueais crescem
lentamente, são espessas, e separadas do leito distal (Fig. 63.17). Hiperqueratose com pontilhado nas palmas das mãos e plantas dos pés também pode ser progressiva (Cap. 58). Pequenas pápulas em uma matriz
do tipo grelha (correspondente à acrossiringia écrina) ou pápulas coalescentes maiores num padrão tipo paralelepípedo podem estender-se a partir das palmas e plantas para a superfície dorsal dos dedos, em
especial distalmente (Fig. 63.17 e Fig. 58.9), ou até mesmo afetar outras superfícies ex tensoras das ex tremidades. Leucoplasia oral tem sido descrita. Cílios esparsos podem predispor os doentes a conjuntivite e
blefarite.
FIGURA 63.17 Displasia ectodérmica hidrótica (síndrome de Clouston).
Observe as unhas espessadas, encurtadas com a separação distal e pequenas pápulas em uma distribuição regular na ponta dos dedos.
Patologia
A avaliação histológica das palmas e plantas espessadas mostra orto-hiperqueratose com uma camada granulosa normal. Siringofibroadenomatose écrina, a qual é caracterizada pela proliferação de estruturas
ductais dentro de um estroma fibrovascular, pode ser observada quando as lesões papulares são biopsiadas. Pela microscopia eletrônica, há um aumento do número de desmossomas no estrato córneo. O cabelo
não tem alterações microscópicas específicas.
As anormalidades dos cabelos na displasia ectodérmica hidrótica diferenciam-na da paquioníquia congênita, que tem achados semelhantes no cabelo. Um fenótipo tipo displasia ectodérmica hidrótica mais surdez
tem sido relatado em um paciente com uma mutação GJB2.
Tratamento
Nos EUA, a National Foundation for Ectodermal Dysplasias pode fornecer apoio a indivíduos e famílias afetadas. Ablação da matriz da unha é ocasionalmente necessária para alívio da dor, e os pacientes com
alopecia substancial podem optar por usar apliques. A conduta para hiperceratose das palmas e plantas é difícil; estratégias semelhantes às utilizadas para as queratodermias palmoplantares, por ex emplo, α-
hidrox iácidos, ureia, amolecimento e desbastamento, podem ser empregadas.
Síndrome dos dentes e unhas de witkop

Sinônimos
Síndrome dos dentes e unhas Síndrome de Witkop Hipodontia com disgenesia de unhas
Descrita pela primeira vez em 1965, esta doença autossômica dominante é provavelmente mais comum do que o sugerido pelo número relativamente pequeno de relatos na literatura137. Os indivíduos afetados
têm lâminas ungueais quebradiças, pequenas, finas e coiloníquia pode ser evidente no nascimento. As unhas dos pés são geralmente mais proeminentemente comprometidas do que as unhas dos dedos das mãos,
e anormalidades das unhas tendem a melhorar com a idade. Os cabelos do couro cabeludo fracos e finos são uma alteração ocasional. Os dentes decíduos podem ser normais ou pequenos e (em alguns pacientes)
em forma de pino (Fig. 63.18). Há, geralmente, parcial ou total ausência da dentição secundária com retenção prolongada dos dentes primários.
FIGURA 63.18 Síndrome de Witkop dos dentes e unhas.
Pequenos dentes decíduos, alguns cônicos, em um menino de 7 anos de idade. Radiografias mostraram uma ausência de quase todos os dentes secundários. Cortesia de
Uma mutação no gene MSX1 (segmento de músculo homeobox 1), que é ex pressa nos dentes em desenvolvimento e no leito ungueal em ratos, foi identificada numa família com a síndrome dos dentes e unhas
de Witkop138. As mutações em MSX1 também foram descritas em famílias com agenesia dentária isolada ou fenda labial e/ou palato não sindrômica. MSX1 é um fator de transcrição que tem papel no
desenvolvimento dos dentes e, presumivelmente, das unhas. Dente tortuoso e síndrome da unha representam uma condição semelhante à da herança autossômica recessiva.
Síndrome da fenda, displasia ectodérmica e anquilobléfaro

Sinônimos
Síndrome de Hay–Wells Síndrome de Rapp-Hodgkin
Esta displasia ectodérmica autossômica dominante, descrita pela primeira vez em 1976139, tem sido relatada em indivíduos e famílias etnicamente e geograficamente distintos 140.
Patogênese
A síndrome da fenda, displasia ectodérmica e anquilobléfaro (AEC) é causada por mutações na região do gene alfa estéril (SAM) p63141. Um fator de transcrição p63 é ex presso dentro de queratinócitos basais da
pele, que têm uma elevada capacidade proliferativa que se perde em queratinócitos diferenciados. A proteína p63 tem vários isótipos, com o domínio da proteína presente em apenas algumas formas. Isso ajuda a
ex plicar as diferenças fenotípicas entre síndrome AEC e síndrome de fendas ectrodactilia displasia ectodérmica (EEC) (Tabela 63.11 e adiante), que se devem a mutações dentro do domínio de ligação do DNA
p63141,142.
Este distúrbio é evidente no nascimento. Até 90% das crianças afetadas apresentam eritrodermia, descamação da pele, ou erosões, o que pode resultar em risco de vida pelas complicações infecciosas
(Fig. 63.19A). O couro cabeludo é quase sempre envolvido (Fig. 63.19B), e uma doença crônica, dermatite erosiva do couro cabeludo é comum. Os doentes frequentemente desenvolvem tecidos de granulação
anormal e infecções bacterianas recorrentes da pele. Hiperpigmentação reticulada progressiva aparece frequentemente em áreas intertriginosas, e hipopigmentação do couro cabeludo e no rosto podem ser vistas em
crianças com pele escura pigmentada.
FIGURA 63.19 Síndrome da fenda, displasia ectodérmica e anquilobléfaro.
A Erosões ex tensas em uma criança que sucumbiu à sepse. B Espessa escama crosta e alopecia do couro cabeludo. C Fios de tecido entre as pálpebras (anquilobléfaro
adnatum filiforme). D Anormalidades digitais (incluindo sindactilia, braquidactilia) e distrofia da unha (amarelamento e espessamento da unha). B, Cortesia de Jean L Bolognia,
MD.
Cicatrizes cribriformes e estelares tendem a ocorrer em uma distribuição tipo x ale nos ombros e parte superior do tronco143. Alopecia em clareira no couro cabeludo é típico e os cabelos são de arame, ásperos e
de cor clara; os pelos do corpo estão diminuídos ou ausentes. Algum grau de distrofia da unha é geralmente evidente, com os resultados que variam de hiperconvex ia, lâminas ungueais espessas para anonichia.
Os pacientes podem ter sudorese diminuída e intolerância ao calor143,144.
Vertentes congênitas de tecido entre as pálpebras (anquiloblefaron adnatum filiforme) são observadas em cerca de três quartos dos indivíduos afetados (Fig. 63.19C). Estes podem lisar espontaneamente, mesmo
antes do nascimento, ou necessitar de correção cirúrgica. Os canais lacrimais podem ser atréticos. Aprox imadamente 80% dos pacientes com síndrome de AEC nascem com fenda palatina com ou sem fenda do
lábio. Orelhas ex ternas malformadas e otite média recorrente com perda auditiva condutiva secundária são comuns 145. Anormalidades dentárias incluem hipodontia e dentes disformes (por ex emplo, cônica), e
muitos pacientes têm hipoplasia max ilar.
O reflux o gastroesofágico afeta a maioria dos pacientes de AEC, enquanto que um quarto das crianças afetadas não desenvolve e requer a colocação de gastrostomia146. Mamilos supranumerários, tecido
mamário ectópico e hipospadia foram descritos 147. Anomalias dos membros são mais comuns na síndrome AEC do que se pensava143,144,148; dessas malformações, que são tipicamente menos graves do que
os defeitos observados na síndrome EEC (veja adiante), podem incluir sindactilia (parcial ou total), camptodactilia, braquidactilia e mesmo ectrodactilia (Fig. 63.19D)147.
Patologia
Anormalidades das hastes dos pelos, como pelos tortos e pili trianguli et canaliculi, podem ser observadas. Alterações histopatológicas são inespecíficas e muitas vezes incluem atrofia epidérmica leve e
melanófagos dérmicos 149.
A síndrome Rapp-Hodgkin, uma vez considerada como uma entidade distinta, é atualmente pensada dentro do espectro AEC. Os indivíduos afetados têm mutações heterozigóticas no domínio SAM de p63 e
achados clínicos (incluindo hipoplasia max ilar, fenda palatina ± lábio, distrofia ungueal, e anormalidades dos dentes e dos cabelos) que se sobrepõem com os da síndrome de AEC, mas não incluem
anquilobléfaro150. As alterações clínicas da síndrome cabelo crespo-anquilobléfaro-displasia ungueal (CHANDS) também se sobrepõem às da síndrome AEC, mas a base molecular da CHANDS ainda não foi
determinada. A eritrodermia escamativa de recém-nascidos com síndrome de AEC pode levar ao diagnóstico de epidermólise bolhosa ou ictiose congênita.
Tratamento
O tratamento deve ser individualizado. Reparo cirúrgico de fendas orais é geralmente necessário. O tratamento para a dermatite erosiva do couro cabeludo deve ser suave e não oclusivo, com a vigilância e o
tratamento de infecções secundárias. Desbridamento e enx ertia devem ser evitados, pois geralmente falham ou levam a um agravamento das erosões. Ulceração e granulação de tecido podem ser muito difíceis de
tratar, e a cura das erosões tende a ser lenta.
Síndrome da displasia ectodérmica e fenda

Sinônimos
Eritrodactilia de mão e pé – Displasia ectodérmica – Síndrome clefting
Descrito por Cockayne em 1936, este distúrbio ocorre em todos os grupos étnicos e tem sido relatado em todo o mundo151.
Patogênese
A síndrome ectodérmica displasia-ectodactilia-fenda (CEE) é uma doença autossômica dominante causada por mutações no genep63152. Essas mutações perturbam a capacidade de ligação ao DNA do fator de
transcrição do p63, que é ex pressa na proliferação de células basais epidérmicas. Mutações do p63 também ocorrem em diversos distúrbios autossômicos dominantes relacionados, incluindo malformação não
sindrômica da divisão da mão/pé (minoria de famílias afetadas), síndrome lacrimal-dente) dente-lacrimal [acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth]), bem como na síndrome AEC (Tabela 63.11 e adiante). Os pacientes com
a síndrome EEC tipicamente têm mutações missense dentro do domínio de ligação ao DNA que diferem daquelas vistas nas outras doenças 153. O teste molecular para mutações p63 está comercialmente
disponível.
As mudanças ectodérmicas nesta condição altamente variável podem ser muito leves 154. O cabelo é geralmente de cor clara e áspero. Pode ser rarefeito e cresce lentamente. Os pelos sex uais secundários
também podem ser afetados. Foliculite do couro cabeludo e dermatite são raras 155,156. Aprox imadamente 80% dos indivíduos afetados têm estria transversal, crescimento lento e pitting das lâminas ungueais.
Pele x erótica e hiperqueratose palmoplantar podem ocorrer, e a transpiração é geralmente normal.
Fendas labial/palatina ocorrem em aprox imadamente 50% dos indivíduos afetados, e outras anormalidades orais incluem a hipoplasia do esmalte, hipodontia e perda prematura dos dentes secundários. Defeitos
de canais lacrimais que levam a blefarite e dacriocistite estão frequentemente presentes. Perda auditiva condutiva secundária também é comum.
Ectrodactilia (mais especificamente referida como uma malformação na divisão de mãos/pés), devido à falência do desenvolvimento normal dos dedos centrais representa uma característica definidora da
síndrome EEC (Fig. 63.20). A ectrodactilia frequentemente é assimétrica, geralmente com comprometimento mais grave dos pés do que das mãos. Variabilidade intrafamiliar é marcada. Anormalidades geniturinárias
são uma manifestação subestimada da síndrome CEE; malformações renais e urogenitais (muitas vezes resultando em hidronefrose) afetam mais de um terço dos pacientes.
FIGURA 63.20 Síndrome da displasia ectodérmica-ectrodactilia-fenda.

Observe as deformidades de mãos/pés divididos característicos em cada três crianças.
Patologia
Achados histológicos não são diagnósticos nem específicos.
A presença de malformações na divisão de mãos/pés e a ausência de erosões anquiloblefaron ou cutânea ajudam a distinguir a síndrome EEC da síndrome AEC. Os resultados que diferenciam a síndrome de
membros-mamária e síndrome ADULT da EEC são apresentados na Tabela 63.11. Outras displasias ectodérmicas que apresentam anormalidades digitais incluem síndrome ectodérmica displasia-ectrodactilia-
distrofia macular (EEM), displasia ectodérmica com fenda labial/palatina, displasia oculodentodigital e síndrome ulnar-mamária (Tabelas 63.12 e 64.6). Embora a síndrome de Goltz (hipoplasia dérmica focal) possa
apresentar divisão mãos/pés e outras malformações digitais, distrofia das unhas, cabelos rarefeitos, anomalias dentárias e (ocasionalmente) fenda labial/palatina, ela é facilmente reconhecida com base nos
achados cutâneos altamente característicos, bem como nos defeitos oculares e esqueléticos adicionais (por ex emplo, osteopatia estriada) (Cap. 62).
Tratamento
Como para as outras displasias ectodérmicas com fendas orais e anormalidades lacrimais, a conduta envolve uma abordagem multidisciplinar. Os defeitos dos membros podem ou não ser melhorados por meio de
intervenções cirúrgicas. Todos os indivíduos afetados devem ser rastreados com um ultrassom renal.
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64
Anomalias do Desenvolvimento
Richard Antaya e Julie V. Schaffer

Acredita-se que o tubo neural humano feche em um padrão intermitente, e que defeitos do tubo neural que se apresentam como lesões cutâneas na linha média (p. ex ., cefaloceles, tecido
cerebral heterotópico, meningoceles rudimentar) tipicamente ocorrem na junção entre dois locais de fechamento
Lesões da linha média do nariz e do couro cabeludo têm uma alta probabilidade de defeitos de desenvolvimento com uma potencial conex ão intracraniana; uma avaliação com TC ou RM
antes da intervenção cirúrgica é fundamental
A presença de um “ colar de pelos” ao redor de uma lesão no couro cabeludo é um sinal de tecido neural ectópico ou cútis membranosa; acredita-se que esta última represente uma forma frustra
de um defeito do tubo neural
As lesões cutâneas sobrejacentes ao eix o espinal podem servir como um marcador de disrafismo espinal, e sua presença é geralmente uma indicação para avaliação radiológica
Aplasia cútis congênita, um achado físico que reflete uma interrupção intrauterina do desenvolvimento da pele, pode ser abordada clinicamente com base na morfologia e distribuição das
lesões, bem como na presença ou ausência de anormalidades associadas
Várias outras anomalias do desenvolvimento afetam a pele; embora geralmente representem defeitos isolados, é importante estar ciente das potenciais condições associadas
Introdução
As anomalias do desenvolvimento são um grupo diversificado de transtornos congênitos que resultam de morfogênese defeituosa. Esses transtornos incluem tanto as malformações, definidas como defeitos
estruturais que se originam devido a erros no desenvolvimento embriológico, quanto os distúrbios que ocorrem quando uma estrutura programada para se desenvolver normalmente é lesada antes de estar
completamente formada. Um ex emplo clássico da primeira é o fechamento incompleto do tubo neural, resultando em encefalocele, enquanto o último processo é ilustrado pelas anomalias associadas à embriopatia
por varicela. Embora as anomalias de desenvolvimento que afetam a pele sejam frequentemente reconhecidas ao nascimento ou durante a infância, ocasionalmente, o diagnóstico é adiado até uma fase mais tardia
da vida. As anormalidades cutâneas variam em relação à gravidade, desde achados físicos menores, isolados (p. ex ., dedos supranumerários rudimentares) até defeitos deformantes, potencialmente fatais (p. ex .,
aplasia de cútis congênita irregular e profunda do couro cabeludo na síndrome de Adams Oliver). Além disso, algumas lesões da pele que, por si só parecem ser inócuas, podem servir como pistas importantes para
a presença de uma síndrome de anomalia congênita múltipla ou, principalmente quando envolve a linha média, a ex istência de um defeito grave dos tecidos subjacentes. Tais associações refletem as interações
complex as entre vários elementos ectodérmicos e mesodérmicos que ocorrem durante os complex os processos de morfogênese e diferenciação.
Este capítulo começa com uma visão geral das lesões da linha média e suas relações com o fechamento do tubo neural. Faz-se a seguir uma discussão sobre assuntos específicos referentes às lesões da linha
média do nariz, couro cabeludo e coluna vertebral, incluindo uma revisão dos diferentes tipos de anomalias que podem estar presentes nesses locais. Uma visão geral da aplasia de cútis congênita é seguida pela
apresentação de uma abordagem clínica com base na morfologia e distribuição das lesões e a presença ou ausência de anormalidades associadas. Finalmente, discute-se uma variedade de anomalias de
desenvolvimento que não são situadas na linha média, incluindo fissuras labiais, tragos acessórios, mamilos supranumerários, depressões da pele, malformações dos dermatóglifos, dedos supranumerários
rudimentares e síndrome das bandas amnióticas. Alguns cistos que representam anomalias do desenvolvimento (p.ex ., cisto da fenda branquial, cisto tireoglosso) são abordados no Capítulo 110.

Diversos eventos fundamentais ocorrem desde a terceira até a quinta semana de desenvolvimento embrionário (Cap. 2). Estes eventos incluem a formação do tubo neural, a separação do neuroectoderma do
ectoderma superficial e a interposição de elementos mesodérmicos. A possibilidade de erro é inerente a este complex o processo, e pode abranger uma gama de defeitos que variam desde defeitos fulminantes
evidentes do tubo neural até anomalias cutâneas sutis. Contudo, mesmo esses últimos podem representar um sinal de uma malformação subjacente significativa.
Classicamente, o fechamento do tubo neural humano era considerado um processo contínuo, começando em um único foco na região cervical e progredindo de maneira bidirecional, de um modo semelhante a um
zíper, para culminar no fechamento dos neuroporos anteriores e, subsequentemente, dos posteriores. Contudo, evidências recentes sugerem que, em seres humanos, assim como em outros mamíferos, o segmento
craniano do tubo neural se funde segundo um padrão intermitente ou em múltiplos locais. Quatro locais diferentes de iniciação do fechamento do tubo neural foram identificados em camundongos, e um padrão de
fechamento similar tem sido proposto para seres humanos, com um local caudal adicional (Figura 64.1)1.
FIGURA 64.1 Padrão intermitente/de múltiplos locais de fechamento do tubo neural em seres humanos.
Os cinco locais de separados de iniciação são marcados (em ordem cronológica, 1–5), a direção do fechamento do tubo neural é indicada pelas setas, e as junções (onde
defeitos tendem a ocorrer) designada com pontos. As junções 2–3 correspondem à localização de defeitos frontoetmoidais do tubo neural, a junção 2–4 aos defeitos parietais e
a junção 1–4 aos defeitos occipitais. Considera-se que o fechamento na região 4 ocorra através de crescimento membranoso, prosseguindo em uma direção superior;
o fechamento incompleto nesse sítio, portanto, resultaria em um defeito membranoso na junção 2–4 (p. ex ., o vértice).
Em defesa do modelo de fechamento em múltiplos locais, foi observado que os defeitos maiores do tubo neural (p. ex ., anencefalia parcial, encefalocele e mielomeningocele) se agrupam em regiões definidas,
seja inteiramente dentro de um local de fechamento ou na junção de dois locais.1 Indivíduos com dois defeitos independentes no tubo neural craniano também foram descritos. O modelo de múltiplos locais é de
particular importância na compreensão da etiologia das lesões cutâneas na linha média. Por ex emplo, a base do nariz (região frontoetmoidal) e vértice do crânio – localizações frequentes de cefaloceles, bem como
defeitos mais sutis do tubo neural como tecido cerebral heterotópico (p. ex . gliomas nasais) e meningocele rudimentar – ambos correspondem à junção dos dois sítios de fechamento (Figura 64.1). É interessante
apontar que se considera que o fechamento do tubo neural na região craniana posterior ocorra mais por meio de uma membrana do que por uma fusão das pregas da linha média, e a morfologia desse local durante o
desenvolvimento em animais ex perimentais se assemelha à da aplasia cutânea membranosa em seres humanos recém-nascidos 2. Por fim, sugeriu-se que genes específicos possam controlar os locais de
fechamento dos indivíduos, ex plicando a ex istência de eventos repetitivos em membros de uma mesma família.
Lesões da Linha Média da Cabeça e Pescoço

A patogênese, o diagnóstico diferencial e o manejo das lesões da linha media do nariz (Figura 64.2) e do couro cabeludo são discutidos mais adiante, seguidos por uma revisão de cada anomalia de
desenvolvimento, que pode se apresentar como uma lesão da linha média na cabeça ou no pescoço. Além disso, os cistos de linha média dessa região (p. ex ., cistos do duto tireoglosso e cistos broncogênicos)
são discutidos detalhadamente no Capítulo 110.
FIGURA 64.2 Locais comuns de anomalias de desenvolvimento na face e no pescoço.
Lesões nasais situadas na linha média

Embora a maioria dos médicos reconheça que uma lesão cutânea na linha média sobre a coluna vertebral pode ser um marcador de um defeito subjacente, a potencial conex ão intracraniana de uma massa ou
fissura da linha media nasal é menos amplamente reconhecida3. Cistos dermoides, seios dermoides, cefalocele e o tecido encefálico heterotópico (gliomas nasais) resultantes de desenvolvimento embriológico
defeituoso da região frontobasal do crânio e/ou de tecidos ectodérmicos/neuroectodérmicos adjacentes podem se apresentar como lesões nasais congênitas (Tabela 64.1). Analisadas como um grupo, essas
massas da linha média nasal ocorrem em somente 2 a 5 de cada 100.000 nascidos vivos. Essas condições são frequentemente mal diagnosticadas como entidades mais familiares, tais como os cistos
epidermoides e os hemangiomas infantis, e os pacientes podem se apresentar com um histórico de infecções cutâneas ou meningite recorrentes.
Tabela 64.1
O diagnóstico difer encial das massas nasais que estão pr esentes ao nascimento ou se manifestam dur ante a infância.
*Lesões na linha média.

†A causa mais comum de uma massa nasal da linha média congênita.
‡Também pode ser maligna.
As várias massas da linha média nasal congênitas apresentam origens de desenvolvimento similares. Uma vez que os ossos do crânio se formam durante o segundo mês de gestação, os divertículos da dura-
máter se projetam: (1) inferiormente para o espaço pré-nasal, que se estende desde a base do crânio até a ponta do nariz, profundamente ao osso nasal e à pele, mas superficialmente à cartilagem nasal; e (2)
anteriormente através da fontanela nasofrontal na região da glabela. Esses divertículos podem fazer conex ões com a derme suprajacente, mas geralmente regridem completamente, com a fusão óssea subsequente,
para formar a base do crânio e a lâmina cribriforme. Contudo, se a dura-máter não se separar, pode haver a persistência de um resíduo ectodérmico com ou sem uma conex ão intracraniana patente; além disso, se um
fechamento defeituoso do tubo neural resultar em um defeito ósseo, pode haver uma herniação do tecido encefálico. Tais elementos ectópicos podem ocorrer no interior do espaço pré-nasal (nasoetmoidal,
“ intranasal” ) ou superiormente na glabela (nasofrontal, “ ex tranasal” )4. Dependendo do conteúdo da lesão (p. ex ., tecido cutâneo versus tecido neural, cisto versus fístula somente) e da desobstrução da conex ão
intracraniana, forma-se um cisto dermoide, um seio dérmico, uma cefalocele ou um glioma nasal (ver adiante).
É importante reconhecer que muitas dessas lesões da linha média nasal têm um potencial para comunicação intracraniana e, consequentemente, apresentam um risco de desenvolvimento de infecções graves
do SNC (p. ex ., meningoencefalite ou abscesso do lobo frontal). Além disso, a inflamação recorrente e a ex pansão progressiva da massa podem resultar em atrofia óssea e/ou distorção nasal. A ex cisão cirúrgica
precoce e completa, com reparação dos defeitos ósseos e da dura-máter associados é, portanto, obrigatória e esse procedimento frequentemente ex ige uma abordagem multidisciplinar. A fim de prevenir infecções
ascendentes, deve-se evitar a realização de biópsias, aspirações com agulha ou outras manipulações pré-operatórias. Deve-se realizar obrigatoriamente uma avaliação radiológica completa antes da cirurgia.
Embora a TC seja o método de maior precisão para definir os defeitos ósseos do crânio, estudos falso-positivos são comuns, principalmente em crianças jovens passando pelo processo de maturação óssea. A RM
é superior na demonstração de massas intracranianas e de outras alterações dos tecidos moles, e imagens em diversos planos podem aux iliar no planejamento das abordagens cirúrgicas 5. Em alguns casos, uma
combinação dos achados da TC e da RM pode ser necessária para completar adequadamente a avaliação pré-operatória. Além disso, a ex ploração cirúrgica é necessária para ex cluir definitivamente a presença de
uma conex ão intracraniana, uma vez que pequenos tratos fibrosos podem não ser detectáveis com ex ames de imagem.
Lesões da linha média do couro cabeludo

Nódulos subcutâneos do couro cabeludo são comuns e, em adultos, eles geralmente são lesões adquiridas, tais como cistos epidermoides e cistos triquilemais. No entanto, as lesões da linha média do couro
cabeludo que são observadas ao nascimento ou precocemente na infância têm alta probabilidade de representar defeitos de desenvolvimento, tais como cistos dermoides, cefalocele, tecido meníngeo ou encefálico
heterotópico e aplasia cutânea congênita. Em uma série de 70 crianças que se apresentaram com um nódulo solitário e não traumático do couro cabeludo6, 61% das lesões eram cistos dermoides e 4% , cefalocele.
É muito importante destacar que se detectou que 37% das lesões apresentavam ex tensão intracraniana para a dura-máter ou para o encéfalo.
Na avaliação de um paciente com um nódulo subcutâneo no couro cabeludo, ex istem diversas pistas clínicas que aumentam a suspeita da presença de uma anomalia do desenvolvimento com potencial de
ex tensão intracraniana7. Essas incluem:
• um paciente lactente ou criança
• uma lesão observada pela primeira vez ao nascer ou precocemente durante a infância
• um histórico familiar de defeitos do tubo neural
• um histórico de meningite
• a presença de sintomas ou sinais neurológicos
• localização da lesão ao longo da linha média ou sobre as linhas de sutura do couro cabeludo
• lesões pulsáteis, que variam de tamanho com choro ou tensão, com transiluminação positiva ou que apresentam um poro central (esse último aspecto principalmente em crianças, nas quais os cistos
epidermoides são incomuns)
• uma malformação capilar suprajacente (mancha vinho-do-porto)
• um sinal de “ colar de cabelo” positivo (ver adiante).
Uma lesão da linha média congênita, ou um nódulo no couro cabeludo com outras características preocupantes, necessita de uma avaliação completa antes da biópsia ou da ex cisão cirúrgica. O processo de
diagnóstico inclui TC ou RM para ajudar a determinar se uma conex ão intracraniana está presente. Se um defeito ósseo é detectado por TC, uma RM de seguimento pode ser indicada para avaliar melhor se ex iste
ex tensão de tecidos moles transcranialmente. Indica-se um encaminhamento para avaliação neurocirúrgica se os ex ames de imagem forem positivos e, uma vez que pequenas comunicações podem não ser
detectadas, pode ser prudente a realização de remoção cirúrgica completa, mesmo se os ex ames forem negativos 8.
O sinal do colar de cabelo consiste em um anel de cabelo comprido, escuro e grosso circundando um nódulo congênito no couro cabeludo. A presença de um colar de cabelos é um marcador relativamente
específico da presença de tecido neural ectópico8,9. Colares de cabelos também são observados na aplasia cutânea membranosa (Figs. 64.3 e 64.4), um transtorno considerado representante de uma forma frustra
de um defeito do tubo neural 2. Drolet et al.8 levantaram a hipótese de que a herniação cerebral possa produzir forças de cisalhamento aberrantes durante a formação dos folículos pilosos, na fase precoce do
desenvolvimento, fazendo com que os folículos apontem para fora do defeito. A prox imidade do neuroectoderma que ex pressa moléculas de adesão neural pode também alterar as interações epidérmico-dérmicas
normais, induzindo, deste modo, o desenvolvimento de folículos grandes e anormais 2. Essas especulações se correlacionam com o achado histológico de numerosos folículos hipertróficos orientados
horizontalmente, que emergem da borda das lesões do couro cabeludo para formar o colar de cabelos 9,10. O diagnóstico diferencial e a avaliação de um sinal positivo de colar de cabelo são apresentados na
Figura 64.5.
FIGURA 64.3 Sinal do colar de cabelo.
Aplasia cutânea congênita membranosa com um colar de cabelo e uma malformação capilar associada.
FIGURA 64.4 Sinal do colar de cabelo.

Aplasia cutânea congênita membranosa com uma aparência bolhosa e um colar de cabelo circundante.
FIGURA 64.5 Diagnóstico diferencial e avaliação do sinal de colar de cabelo positivo.
Em geral, a TC é o método mais preciso para detectar defeitos no crânio. Entretanto, se a TC revela a presença de um defeito ósseo, o seguimento pela RM pode determinar
melhor se ex iste ex tensão ao tecido mole transcranialmente.
Outras anomalias de desenvolvimento do couro cabeludo

O seio pericrânio é um transtorno raro caracterizado por uma malformação venosa epicraniana congênita do couro cabeludo (ou ocasionalmente adquirida), que se comunica com o seio dural intracraniano através de
veias cranianas diploicas dilatadas 11. A lesão é geralmente localizada próx imo à linha média, principalmente na região frontal. A maioria é assintomática e aparece como uma massa compressível e flutuante que
varia de tamanho de acordo com alterações na pressão intracraniana (Fig. 64.6). O diagnóstico diferencial inclui uma malformação venosa ou arteriovenosa simples, meningocele ou encefalocele.
FIGURA 64.6 Seio pericraniano.
Esta malformação venosa envolvendo a testa na linha média e se comunicando com o seio dérmico intracraniano era evidente ao nascimento. Flutuações na plenitude
ocorrem com o choro. Cortesia de Susan Psaila, MD.
Nevus psiloliparus, uma anomalia rara do couro cabeludo caracterizada por um grau variável de alopecia e uma quantidade ex cessiva de tecido adiposo, é o ponto característico da lipomatose
encefalocraniocutânea.12 Esse último distúrbio também se caracteriza por pápulas e nódulos, com uma distribuição unilateral na face (principalmente nas pálpebras) e no couro cabeludo, que representa nevos ou
fibrolipomas do tecido conjuntivo; achados ex tracutâneos incluem a assimetria do crânio e anormalidades do cérebro e olhos ipsilaterais. O nevo psiloliparus se apresenta como uma mancha sem pelos ou uma
placa macia da cor da pele, redonda a oval e lisa, localizada unilateralmente na região parietal ou frontoparietal do couro cabeludo.
Cistos dermoides
Os cistos dermoides resultam do sequestro de tecido ectodérmico ao longo dos planos de fusão embrionária durante o desenvolvimento. Eles são uma entidade independente dos teratomas císticos benignos,
neoplasias que são também denominadas dermoides. Embora os cistos dermoides sejam defeitos congênitos e possam ser reconhecidos ao nascer, essas lesões frequentemente não são notadas até que se tornem
aumentadas de tamanho, inflamadas ou infectadas. Isso tipicamente ocorre na fase precoce da infância, mas o diagnóstico pode ser adiado até a sex ta década da vida. Os cistos dermoides se apresentam como
nódulos subcutâneos firmes, não compressíveis, não pulsáteis, que frequentemente alcançam o tamanho de 1 a 4 cm de diâmetro. As lesões geralmente não são evidenciadas pela transiluminação. Localizam-se
mais comumente ao redor dos olhos, principalmente na porção lateral da sobrancelha (Figura 64.7), mas podem também ser encontrados no nariz, no couro cabeludo (frequentemente sobre a fontanela anterior ou
sobre a linha média da região occipital), no pescoço, no esterno, no sacro e no escroto.
FIGURA 64.7 Cisto dermoide.
Este cisto dermoide apresentado em um lactente como um nódulo subcutâneo firme acima da sobrancelha lateral esquerda. Cortesia de Kalman Watsky, MD.
Os cistos dermoides no nariz ou na linha média do couro cabeludo têm uma probabilidade muito maior de ex tensão intracraniana do que aqueles de localização periocular13. As lesões nasais são responsáveis
por < 10% dos dermoides cervicofaciais. Eles podem ocorrer em qualquer lugar, desde a glabela até a ponta do nariz (ver, anteriormente, Lesões nasais na linha média), e podem levar a uma ponte nasal alargada. A
presença de um óstio sinusal, que pode ser anunciada por pelos ex teriorizados ou pela drenagem de secreção sebácea, aumenta para quase 50% o risco de comprometimento intracraniano de uma lesão dermoide
nasal, versus aprox imadamente 25% de risco global 3. Uma fístula dérmica sem uma massa subcutânea associada algumas vezes apresenta conex ões com um cisto dermoide intracraniano; esta é observada mais
frequentemente na linha média da porção occipital do couro cabeludo, onde pelos especialmente compridos podem marcar o óstio sinusal 7. Além das complicações infecciosas, uma meningite química ou mesmo
uma hidrocefalia devida à liberação de material queratinoso ou sebáceo para o líquido cefalorraquidiano (LCR) podem ocorrer com os cistos dermoides intracranianos. Por último, os cistos dermoides e os seios
dérmicos sobre a coluna podem estar associados a disrafismo oculto (ver adiante) e, caso uma fístula se conecte com o espaço subaracnóideo, há um risco aumentado de meningite.
Histologicamente, os cistos dermoides são revestidos por epitélio escamoso estratificado queratinizado e contêm estruturas anex as maduras (Cap. 110). A degeneração maligna em adultos é ex tremamente rara.
O tratamento é feito por ex cisão e são necessários ex ames de imagem pré-operatórios, principalmente para lesões no nariz, na porção da linha média do couro cabeludo ou no eix o posterior, a fim de ex cluir uma
conex ão com o SNC.
Cefaloceles
Cefalocele é um termo genérico para a herniação congênita das estruturas intracranianas através de um defeito no crânio. As meningoceles cranianas são herniações nas quais o saco contém meninges e LCR,
enquanto as encefaloceles contêm tanto meninges quanto encéfalo (Figura 64.8). Portanto, por definição, todas as cefaloceles têm uma conex ão intracraniana. Essas lesões resultam de fechamento defeituoso da
porção cefálica do tubo neural durante o desenvolvimento, e são muito menos comuns do que sua contrapartida caudal (i.e., mielomeningoceles). As cefaloceles ocorrem em aprox imadamente 1 a 3 por 10.000
nascidos vivos, com incidência maior naqueles com histórico familiar de defeitos do tubo neural e risco de aprox imadamente 5% de defeitos do tubo neural nos irmãos subsequentes. Geralmente, são localizadas
na linha média ou paramediana, ocorrendo mais frequentemente na região occipital ou no vértice (75% ) (Figura 64.1), seguidas por uma localização ex tranasal (p. ex ., glabela ou porção medial da órbita; 15% ) e
intranasal ou faríngea (10% )4. As encefaloceles são geralmente observadas precocemente na vida devido à deformidade resultante. Ocasionalmente, pequenas lesões frontais são mal diagnosticadas como
hemangiomas infantis profundos, malformações vasculares, hipertelorismo ou pólipos nasais 3,4. É interessante notar que os pólipos nasais quase nunca são observados em crianças com menos de 3 anos de
idade.
FIGURA 64.8 Espectro dos defeitos do tubo neural craniano.
As cefaloceles tipicamente aparecem como massas macias, compressíveis e pulsáteis, com uma coloração azulada. Podem ser recobertas por pele normal ou por uma membrana epitelial delgada brilhante. O
tamanho das cefaloceles varia imensamente, de nódulos de 1 cm até lesões contendo quase metade do encéfalo, e o tamanho não necessariamente está correlacionado com a ex tensão do defeito ósseo
subjacente. As manifestações clínicas variam segundo a localização. Por ex emplo, os pacientes com cefaloceles intranasais frequentemente se apresentam com uma crista nasal alargada, mas sem uma massa
palpável, enquanto as lesões no couro cabeludo podem ter uma malformação capilar suprajacente e/ou um colar de cabelos circundante (ver anteriormente, “ Lesões da linha média do couro cabeludo” )8. A
transiluminação frequentemente indica a presença de LCR; além disso, o aumento no flux o de LCR nas lesões com o choro, pela manobra de Valsalva ou a com pressão das veias jugulares (teste de Furstenberg)
pode resultar em ex pansão transitória. Podem ocorrer ex travasamentos de LCR (p. ex ., rinoliquorreia) e os pacientes podem ter um histórico de meningite. As cefaloceles nasais podem se desenvolver em conjunto
com fendas faciais e outros defeitos da linha média, enquanto as encefaloceles em especial frequentemente estão associadas a anormalidades neurológicas.
Ao ex ame histológico, as encefaloceles revelam um tecido neuroglial maduro incrustado em quantidades variadas de estroma fibroso. O tecido encefálico heterotópico (Figura 64.8) demonstra características
similares, e essas lesões não podem ser confiavelmente diferenciadas por ex ame histológico. Quando um paciente é suspeito de ter uma cefalocele, devem ser realizados ex ames de imagem e a subsequente
reparação neurocirúrgica o quanto antes.
Gliomas nasais
Sinônimos
Heterotopia cerebral nasal Tecido cerebral heterotópico nasal
Os gliomas nasais são massas de tecido encefálico heterotópico de localização ex tranasal (p. ex ., na raiz nasal ou glabela; 60% ), intranasal (30% ) ou em ambas as localizações (10% )14. É interessante notar
que o glioma nasal, uma anomalia de desenvolvimento com ausência de potencial maligno, é uma entidade completamente separada do glioma, um tumor cerebral maligno com denominação similar. Os gliomas
nasais ocorrem quando o tecido encefálico herniado (ou seja, uma encefalocele) é sequestrado ex tracranialmente pela fusão óssea que forma a base do crânio durante o desenvolvimento (Figura 64.8; ver
anteriormente, Lesões nasais na linha média). Embora uma haste fibrosa vestigial que se conecta com o espaço intracraniano persista em 15% a 25% dos casos 14, diferentemente das encefaloceles, não ex iste
comunicação com as leptomeninges intracranianas ou com o LCR do espaço subaracnóideo. Os gliomas nasais estão presentes ao nascimento, sendo responsáveis por menos de 5% das massas nasais
congênitas da linha média3,15 e, tipicamente, aumentam proporcionalmente ao crescimento da criança. O diagnóstico é ocasionalmente adiado até a vida adulta.
Um glioma tipicamente ex tranasal se apresenta como uma massa firme, não compressível, não pulsátil, com transiluminação negativa, localizado na raiz nasal ou imediatamente lateral a ela (Figs. 64.9 e
115.21). A pele suprajacente é frequentemente vermelha, com telangiectasias proeminentes, o que pode levar a um diagnóstico equivocado de hemangioma infantil. Contudo, os gliomas nasais não passam pelas
fases proliferativas e involutivas que caracterizam essas últimas lesões. Os gliomas intranasais podem se manifestar como alargamento da ponte nasal ou um nódulo polipoide dentro da cavidade nasal, algumas
vezes protraindo-se para fora da narina. Eles ocasionalmente causam obstrução nasal, resultando em desconforto respiratório, e lesões que envolvem a nasofaringe podem estar associadas a uma fenda palatina16.
Pode ocorrer lacrimejamento ex cessivo no mesmo lado onde estão situados os gliomas nasais.
FIGURA 64.9 Glioma nasal.

Observou-se uma massa na ultrassonografia pré-natal, e esse nódulo avermelhado, ligeiramente pedunculado e elástico era evidente ao nascimento. Cortesia de Maria Chang,
MD.
Histologicamente, os gliomas nasais demonstram fitas de astrócitos, outras células gliais e substância glial intercelular de tex tura froux a entremeada ao tecido fibroso. Os neurônios podem ou não estar
presentes focalmente e ex istem vasos sanguíneos dilatados proeminentes na lesão e na pele suprajacente. A coloração com imunoperox idase para a proteína S100 e para a proteína acídica fibrilar glial (GFAP) é
positiva. Após os ex ames de imagem determinarem se uma ex tensão intracraniana se encontra presente, os gliomas nasais devem ser submetidos à ex cisão cirúrgica.
Tecido encefálico heterotópico e meningoceles rudimentares
Sinônimos
Meningoceles rudimentar – tecido heterotópico meníngeo, meningoceles sequestradas, hamartomas meníngeos
Considera-se que o tecido cerebral ou meníngeo heterotópico represente uma encefalocele ou meningocele que perdeu sua fix ação intracraniana (Figura 64.8). O termo meningocele rudimentar é preferido por
enfatizar a origem de seu desenvolvimento e a falta de tecido encefálico associado8,17. O osso subjacente ao tecido encefálico heterotópico e as meningoceles rudimentares geralmente se encontram intactos.
Contudo, a gama de defeitos do tubo neural craniano também inclui formas intermediárias nas quais permanece uma haste que se conecta intracranialmente, mas se torna fibrótica com algum grau de ablação
luminal; essas entidades são denominadas encefaloceles atrésicas e meningoceles atrésicas 8. O tecido encefálico heterotópico pode ser localizado no couro cabeludo, na órbita, no lábio e na orofaringe, bem como
na área nasal (ver anteriormente, “ Gliomas nasais” ); as meningoceles rudimentares são geralmente encontradas no couro cabeludo ou sobrejacentes à coluna vertebral 10,17. Essas condições são anomalias
congênitas incomuns, ocorrendo muito menos frequentemente do que os defeitos do tubo neural mais fulminantes, como as encefaloceles.
O tecido encefálico heterotópico e as meningoceles rudimentares tipicamente se apresentam como um nódulo subcutâneo sólido ou cístico com 1 a 4 cm, frequentemente com um matiz azul avermelhado.
Ocasionalmente, as meningoceles rudimentares têm uma aparência bolhosa e são clinicamente indistinguíveis da aplasia cutânea membranosa17. As lesões são frequentemente localizadas na linha média do
couro cabeludo occipital ou parietal, onde podem se manifestar com alopecia da pele suprajacente e/ou um colar de cabelo circundante. Uma malformação capilar suprajacente também pode estar presente.
As características histológicas do tecido encefálico heterotópico são similares às descritas para o glioma nasal. Embora os achados clássicos, como cavidades císticas revestidas por células meningoteliais,
estejam presentes em alguns casos de meningocele rudimentar, as características histológicas são frequentemente sutis, com elementos meníngeos simulando a aparência de tecido conjuntivo froux o ou vascular.
Embora alguns sinais, como a tendência dos meningócitos a circundar feix es de colágeno e a presença de corpos de psamoma, possam ser úteis, a coloração imuno-histoquímica para antígeno epitelial de
membrana (EMA) e vimentina são ex ames fundamentais para estabelecer o diagnóstico17. Como a presença ou a ausência de uma conex ão intracraniana não podem ser determinadas de modo confiável pelo
ex ame clínico, lesões suspeitas de representarem tecido neural heterotópico devem ser avaliadas com ex ames de imagem antes da ex cisão cirúrgica.
Fendas cervicais na linha média

A fenda cervical na linha média é uma anomalia congênita rara que resulta da fusão incompleta dos arcos branquiais na linha média ventral do pescoço. Aprox imadamente 70 casos foram relatados até o momento
na literatura de língua inglesa, com uma proporção mulher para homem de 2:118. As fendas cervicais podem ser isoladas ou se encontrar associadas a uma gama de outros defeitos, incluindo as fendas da linha
média do lábio inferior, da língua e da mandíbula, assim como cistos broncogênicos, do tireoglosso e da fenda branquial.
Os pacientes se apresentam ao nascimento com uma fenda linear, orientada verticalmente na linha média do pescoço, em qualquer ponto entre a margem inferior da mandíbula e o esterno. A lesão é recoberta
com pele atrófica, a qual frequentemente se encontra ex sudativa no período neonatal. Características adicionais podem incluir uma fístula mucosa em fundo cego que se origina da porção inferior e uma
protuberância cutânea na ex tremidade superior. Um cordão fibroso subcutâneo que se origina profundamente a essa protuberância e que se estende para cima, em direção ao mento, pode resultar em contratura
cervical progressiva e/ou pescoço alado com ex tensão (pterígio mediano do pescoço).
Histologicamente, as fendas cervicais na linha média consistem em epitélio escamoso estratificado paraceratótico, sem estruturas anex as normais. O tecido subcutâneo frequentemente contém tecido conjuntivo
denso, e cordões fibrosos podem incluir feix es de músculo esquelético. A fim de prevenir a progressão de uma deformidade, recomenda-se a realização de ex cisão cirúrgica completa e o fechamento por meio de
zetaplastias múltiplas no primeiro ano de vida. Evita-se o fechamento primário vertical para reduzir o risco de contratura cicatricial.
Fendas esternais e rafes supraumbilicais

As fendas esternais são malformações congênitas raras que resultam de uma fusão embrionária defeituosa de bandas mesodérmicas pareadas na face ventral da linha média. Essas lesões mais frequentemente
envolvem a parte superior do esterno, mas também podem ocorrer fendas da parte inferior e um esterno bífido completo. A pele suprajacente às fendas esternais pode ser atrófica (Fig. 64.10), cicatrizada ou ulcerada,
e uma fístula dérmica ocasionalmente está presente. Aprox imadamente 40% das fendas esternais estão associadas a hemangiomas cervicofaciais grandes, representando uma manifestação da síndrome PHACES
(malformações da fossa posterior; hemangiomas; anomalias arteriais, cardíacas e oculares; fenda esternal/rafe supraumbilical)19. Elas afetam predominantemente os lactentes de sex o feminino (proporção mulheres-
homens: 9:1), esse conjunto de malformações é considerado como um resultado do defeito do campo de desenvolvimento que ocorre entre a oitava e a décima semana de gestação. É importante notar que a
anormalidade esternal na síndrome PHACES pode ser limitada à atrofia cutânea ou a uma depressão na área pré-esternal, com osso subjacente intacto20. Para fendas esternais associadas com um defeito ósseo
substancial correção cirúrgica pode ser realizada para proteger os órgãos mediastinais e melhorar a respiração, bem como a estética. Uma rafe supraumbilical é um defeito abdominal na linha média que se
apresenta como uma protuberância linear, firme, semelhante a uma cicatriz, que se estende a partir do umbigo em direção à cabeça por alguns centímetros. As rafes supraumbilicais frequentemente ocorrem em
associação com as fendas esternais, com ou sem outras características da síndrome PHACES.
FIGURA 64.10 Fenda esternal.

Observe a pele atrófica sobre o defeito e veias proeminentes no tórax na linha média. Descamação generalizada também é evidente neste recém-nascido de 1 dia de idade
pós-termo. Ela não desenvolveu um hemangioma infantil e não teve nenhum defeito cardíaco ou outras características da síndrome PHACE (S).
Lesões da Linha Média da Coluna Vertebral

O disrafismo espinal refere-se à fusão anormal das estruturas dorsais na linha média durante o desenvolvimento embrionário21. Este termo engloba uma ampla variedade de defeitos vertebrais congênitos, variando
desde mielomeningoceles (protrusão da medula espinal e das meninges, com ausência da pele suprajacente) e outras anomalias evidentes nas quais o tecido neural é ex posto (disrafismo espinal aberto) até
malformações menos evidentes, que são recobertas por pele (disrafismo espinal fechado ou “oculto”). A última categoria inclui a diastematomielia (uma divisão da medula espinal), meningoceles, lipomas
intramedulares, a lipomielomeningoceles (protrusão da medula ex travertebralmente para o interior de um lipoma anex o), filamento terminal firme ou adiposo, cistos dermoides, seios dérmicos e a espinha bífida
posterior isolada22.
O grau de comprometimento neurológico associado ao disrafismo espinal é variável. Qualquer lesão que produz tração e/ou pressão pode causar dano progressivo à medula espinal resultando em sintomas
neurológicos. Enquanto a espinha bífida, um achado radiográfico incidental em 15% a 25% da população geral, não é clinicamente significativa, outras formas de disrafismo tipicamente se tornam sintomáticas até
a infância ou a adolescência. Contudo, alguns pacientes não manifestam essa condição até a vida adulta. Quando o diagnóstico é tardio, muitas dessas malformações mencionadas podem resultar na síndrome da
medula ancorada, que ocorre quando o cone medular (normalmente aos 3 meses de idade na posição L1–L2 do adulto) apresenta posição baix a e/ou é imóvel. Essa síndrome é caracterizada clinicamente por dor
lombar, incontinência urinária, déficits motores e sensitivos das ex tremidades inferiores e deformidades ortopédicas (Figura 64.11). Ocasionalmente, um princípio agudo dos sintomas é precipitado pelo parto,
levantamento de peso ou traumatismo vertebral. Embora a intervenção neurocirúrgica possa parar a progressão, o dano neurológico é muitas vezes irreversível. O diagnóstico e o tratamento antes do
desenvolvimento dos sintomas são, portanto, fundamentais.
FIGURA 64.11 Abordagem a pacientes com sinais cutâneos de disrafismo espinal.
Uma vez que a pele e o sistema nervoso compartilham uma origem ectodérmica, anomalias concomitantes desses tecidos são comuns. Desse modo, as lesões cutâneas na linha média servem como um
marcador valioso para o disrafismo espinal e, na maior parte dos pacientes, elas são o achado que leva ao diagnóstico. Aprox imadamente 80% dos indivíduos com disrafismo espinal fechado têm anormalidades
cutâneas paravertebrais (com mais de um tipo de lesão cutânea na maioria dos casos)23,24 em comparação com < 3% de todos os recém-nascidos 25. Contudo, contrariamente às depressões localizadas
superiormente à fenda glútea (Figura 64.12), essas são consideradas mais como variantes normais do que como um sinal de uma malformação subjacente25-27. A maior parte das lesões cutâneas associadas a
disrafismo espinal está localizada na região lombossacral, refletindo a raridade relativa de defeitos do tubo neural na região cervicotorácica28.
FIGURA 64.12 Depressão sacral da linha média profunda.
A depressão foi localizada acima da fenda glútea, em associação com um pequeno coto. Em contraste, uma depressão rasa dentro da fenda glútea é um achado comum e não
um sinal de disrafismo espinal. Cortesia de Seth J Orlow, MD, PhD.
A hipertricose é o marcador cutâneo de disrafismo espinal mais frequentemente evidente ao nascimento. Os indivíduos afetados podem nascer com um tufo lombossacro de pelos longos, ásperos ou sedosos, em
formato de V, na linha média da região dorsal (Figura 64.13) conhecida como um faun tail nevus 29. De modo geral, contudo, os lipomas lombossacros são as lesões cutâneas mais comumente associadas ao
disrafismo espinal 23. Um lipoma intramedular ou lipomielomeningocele frequentemente representa uma porção de um lipoma subcutâneo maior, tipicamente se apresentando como uma massa mole localizada sobre
a fenda glútea e se estendendo assimetricamente para uma das nádegas. Uma fenda glútea curva é sugestiva de tal lesão, mas os achados clínicos inicialmente podem ser sutis, tornando-se mais perceptíveis com
o passar do tempo.
FIGURA 64.13 Hipertricose associada com disrafismo espinal.
A hipertricose circunscrita na linha média sobrejacente da coluna torácica inferior em um adulto com disrafismo oculto. O paciente periodicamente apara os pelos. B Patch
em formato de V do pelo longo e grosso no meio das costas em um menino nascido com mielomeningocele torácica grande. Escoliose grave permanece após várias cirurgias.
A, Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
Os hemangiomas infantis e as malformações vasculares localizadas na linha média da porção dorsal ou próx imas a ela também podem ser sinais de disrafismo. Os hemangiomas infantis associados com
anomalias espinais tipicamente abrangem a linha média (geralmente na área lombossacral), são superficiais (às vezes com crescimento mínimo além de eritema reticular e telangiectasias) e tendem a ter um padrão
segmentar (Figura 64.14; Cap. 103)30-32. Um paciente com um hemangioma lombossacro isolado na linha média >2,5 cm de diâmetro tem um risco de aprox imadamente 35% de ter disrafismo espinal que é maior
se o hemangioma for maior, ulcerado ou associado a marcadores cutâneos adicionais 32. Diversos acrônimos foram propostos para este grupo de achados ex tracutâneos que podem ocorrer em indivíduos com
hemangiomas segmentais da parte inferior do corpo, sendo o mais típico a síndrome LUMBAR: L, parte inferior do corpo/hemangioma lombossacro e lipomas ou outras anomalias cutâneas (p.ex ., “ etiquetas de
pele” ); U, anomalias urogentiais e ulceração; M, mielopatia (disrafismo espinal); B, deformidades ósseas; A, anomalias anorretais e arteriais; e R, anomalias renais. É importante notar que uma placa telangiectásica
suprajacente a um defeito vertebral pode, na verdade, representar um hemangioma precoce (quando encontrada em um recém-nascido) ou os resíduos após a involução de um hemangioma (quando encontrada em
um paciente mais velho).
FIGURA 64.14 Estigmas cutâneos múltiplos da linha média sobre a coluna sacral.
Este lactente com hemangiomas infantis múltiplos, uma depressão, um pseudocóccix e uma fenda glútea desviada apresentava lipomeningomielocele subjacente.
Malformações vasculares são outro indicador de disrafismo, tipicamente ocorrendo em associação a outras lesões cutâneas na linha média (mais notavelmente lipomas). Na síndrome de Cobb (angiomatose
cutâneo-meningo-espinal), malformação capilar ou lesões semelhantes ao angioqueratoma encontradas em uma distribuição em dermátomos se associam a uma malformação vascular (tipicamente arteriovenosa) no
segmento correspondente da medula espinal e às manifestações neurológicas de compressão medular (Cap. 104). Por último, a mancha capilar occipital comum (“ mordida de cegonha ” ), uma forma de nevus
simplex (mancha salmão), não é um marcador para defeito da coluna vertebral. Pigmentações capilares lombossacras apresentam formas triangulares ou romboidais (“ tipo borboleta” ) e são frequentemente
associadas com lesões de nevos simples adicionais da cabeça, pescoço e (ocasionalmente) dorso superior. Muitos autores sentem que independentemente do nível da coluna vertebral, manchas capilares isoladas
são raramente um sinal de disrafismo26,28. Um estudo prospectivo de 3.623 recém-nascidos identificou que 1 em 25 indivíduos observados apresentaram uma mancha capilar sacral na ausência de outras lesões
de pele lombossacras apresentavam uma anormalidade espinal revelada por estudos de imagem33.
As lesões cutâneas do eix o vertebral que devem alertar o médico para a possibilidade de disrafismo estão apresentadas resumidamente na Tabela 64.2. Em um estudo27, detectou-se que 39% (22/56) dos
recém-nascidos com estigmas de “ alto risco” (p. ex ., hipertricose, massas subcutâneas, hemangiomas, anex os caudais ou depressões acima da fenda glútea) eram portadores de disrafismo espinal (Figs. 64.13
e 64.14). A presença de duas ou mais lesões cutâneas é um sinal particularmente forte; em outra série, 61% (11/18) desses pacientes tinham disrafismo espinal em comparação com 8% (3/36) daqueles com
somente uma lesão cutânea34.
Tabela 64.2
Lesões cutâneas do eixo ver tebr al associadas a disr afismo.
A pr esença de dois ou mais tipos de lesão aumentam o r isco de uma anomalia ver tebr al.
*Devido a um potencial risco de meningite, essas lesões não devem ser ex aminadas.
Os estigmas cutâneos suprajacentes à coluna vertebral representam uma indicação para a avaliação radiológica, e a remoção superficial por razões estéticas é contraindicada até que a presença de uma
anormalidade subjacente seja ex cluída. A modalidade diagnóstica mais sensível é a RM, que é o ex ame de primeira escolha em pacientes ≥ 3 a 5 meses de idade. Como as vértebras ainda não estão
completamente ossificadas em lactentes < 3 a 5 meses de idade, a ultrassonografia pode servir como uma ferramenta de triagem rápida e com custo relativamente baix o, permitindo a visualização suficiente do
canal e da medula espinal para ex cluir a presença de disrafismo na maior parte dos pacientes não afetados. Contudo, a RM é necessária pré-operatoriamente para definir melhor quaisquer achados
ultrassonográficos positivos e confirmar um ex ame negativo quando a visualização das estruturas vertebrais não for ideal, o que frequentemente ocorre em casos de lesões cutâneas suprajacentes volumosas
(p. ex ., lipomas, pólipos e hemangiomas)35. Em lactentes diagnosticados como portadores de anomalias com o potencial para causar tração e/ou pressão sobre a medula espinal recomenda-se a realização de
intervenção cirúrgica nos primeiros 3 a 6 meses de vida. A Figura 64.11 fornece um algoritmo para a abordagem a pacientes com sinais cutâneos ou disrafismo espinal.

Sinônimos
Aplasia da cútis Ausência congênita de pele Cicatrizes congênitas
A aplasia de cútis congênita (ACC) é uma condição incomum na qual áreas de pele localizadas ou disseminadas estão ausentes ou cicatrizadas ao nascimento. Pode ocorrer como um defeito isolado, em
associação a outras anomalias de desenvolvimento, ou como característica de uma variedade de transtornos (Tabelas 64.3 e 64.4). Não ex iste uma causa subjacente única de ACC, uma vez que ela simplesmente
representa um achado físico que reflete um comprometimento do desenvolvimento cutâneo intrauterino. As muitas etiologias possíveis para esse comprometimento incluem fatores genéticos, comprometimento
vascular, trauma, agentes teratogênicos e infecções intrauterinas 36.
Tabela 64.3
Esquema de classificação par a aplasia de cútis congênita (ACC).
O texto em negr ito na coluna 4 significa os pr incipais tópicos, seguidos por detalhes. ACC, aplasia cutânea congênita; AD, autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva; SNC, sistema
ner voso centr al; EB, epider mólise bolhosa.
*Referida como síndrome SCALP – “ Couro cabeludo” (nevo sebáceo, malformações do SNC, ACC, nevo dermoide, nevo pigmentado).
Adaptada de Frieden IJ. J Am Acad Dermatol. 1986;14:94–100, com permissão.

Tabela 64.4
Síndr omes associadas à aplasia de cútis congênita (ACC, gr upo 9).
ACC também pode ser encontr ada em pacientes com hipoplasia dér mica focal (síndr ome de Goltz), síndr ome br ânquio-oculofacial, e vár ios tipos de displasias ectodér micas, incluindo a
síndr ome EEC (ectr odactilia, displasia ectodér mica e fendas), síndr ome AEC (anquilobléfar o, displasia ectodér mica, fenda labial/palatina; síndr ome de Hay-Welles e displasia tr ico-odonto-
oniquial. Além disso, houve r elatos de ACC no cour o cabeludo, em pacientes com síndr ome de Pallister -Killian (tetr assomia 12p), síndr ome de Opitz, síndr ome do pter ígio poplíteo,
síndr ome de Mar shall, e neur opatia motor a e sensitiva her editár ia do tipo I (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). AD, autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva; MIDAS, micr oftalmia, aplasia
cutânea e escler ocór nea.
*Ao longo da linha de fusão embrionária entre a proeminência frontonasal e proeminência max ilar do primeiro arco branquial.
†Ao longo da linha de fusão embrionária entre a proeminência frontonasal e proeminência max ilar do primeiro arco branquial.
Como resultado de sua heterogeneidade causal, o aspecto clínico da ACC ao nascimento é ex tremamente variável, indo desde uma erosão ou uma ulceração profunda, passando por uma cicatriz (como
consequência de reparação in utero) até um defeito ovoide discreto, recoberto por uma membrana. Este último, que é denominado aplasia cutânea membranosa, é a forma mais comum. Ocorrendo principalmente no
couro cabeludo e frequentemente circundado por um “ colar de cabelos” (Figs. 64.3 e 64.4; ver, anteriormente, Lesões da linha média do couro cabeludo), tais lesões são consideradas por alguns autores como
representantes de uma forma frustra de um defeito do tubo neural 2. Contudo, a aplasia cutânea membranosa também pode ser observada ao longo das linhas embrionárias de fusão da face (Tabela 64.4;
Figs. 64.2, 64.15 e 64.16)37,38. A aplasia cutânea membranosa tipicamente se apresenta ao nascimento como um defeito de forma oval ou redonda, agudamente marginado (“ escavado” ), recoberto por uma
membrana epitelial delgada, translúcida e brilhante. As lesões podem conter fluido seroso no período neonatal, resultando em uma aparência bolhosa (Figura 64.4). Com o passar do tempo, elas se tornam planas e
se transformam em uma cicatriz atrófica (Fig. 64.17A).
FIGURA 64.15 Aplasia cutânea congênita facial.
Defeito cutâneo atrófico estendendo-se da porção lateral da sobrancelha até a linha anterior de implantação do cabelo em um paciente com síndrome de Setleis. Observe as
sobrancelhas inclinadas para cima e a aparência facial “ Leonina” . Cortesia de Seth Orlow, MD, PhD.
FIGURA 64.16 Defeitos cutâneos pré-auriculares.

Múltiplos defeitos cutâneos discretos, redondos e atróficos em um lactente, estendendo-se da linha do couro cabeludo em direção ao ângulo da boca, em uma disposição
marcadamente linear (setas). Cortesia de Jean L Bolognia, MD.
FIGURA 64.17 Aplasia cutânea congênita (ACC).
A Esta placa cicatricial glabra, no couro cabeludo de um bebê de 6 meses de idade, estava presente ao nascimento. B ACC estrelada na porção lateral do tronco de um recém-
nascido. Essa lesão hemorrágica foi associada a um defeito subjacente do crânio e anormalidades cerebrovasculares. C ACC estrelada na porção lateral do tronco de um
recém-nascido, em uma gestação inicial de sêx tuplos para a qual se realizou uma redução fetal. A lesão tinha uma distribuição simétrica, bilateral. D ACC resultante de
varicela congênita. Note a úlcera profunda nitidamente demarcada na parede abdominal inferior. E ACC membranosa associada a um grande defeito do crânio subjacente, em
um paciente com síndrome de Goltz A. Cortesia de Anthony J Mancini, MD.
Um segundo tipo importante de ACC consiste em lesões estelares ou angulares, que são consideradas resultantes de anormalidades vasculares e/ ou eventos isquêmicos intrauterinos. Os ex emplos incluem os
defeitos irregulares da linha média do couro cabeludo observados na síndrome de Adams-Oliver39,39a e as lesões simétricas e ex tensas, no tronco e/ou nas ex tremidades associadas a feto com aspecto
papiráceo, infarto placentário e outras formas de insuficiência vascular (Fig. 64.18)40. Esses defeitos geralmente se manifestam como úlceras de profundidade variável, com uma base cruenta, hemorrágica ou com
granulação (Fig. 64.17B).
FIGURA 64.18 Locais típicos para várias formas de aplasia de cútis congênita (ACC).
Ver Figura 64.2 para linhas de Brauer/síndrome Setleis, ACC membranosa pré-auricular e outra representação de microftalmia com defeitos lineares de pele.
Outros padrões de ACC incluem falta de pele suprajacente às malformações embriológicas evidentes ou ocultas, e grandes erosões com bordas denteadas nas ex tremidades dos recém-nascidos com
epidermólise bolhosa. Esta última provavelmente resulta do trauma mecânico de movimentos fetais em um ambiente com fragilidade cutânea aumentada. A morfologia e a distribuição dos defeitos (Fig. 64.18)
cutâneos, assim como a presença ou a ausência de anormalidades associadas, consequentemente, representam pistas importantes para a etiologia da ACC. A Tabela 64.3 apresenta uma classificação esquemática
para a ACC com base nessas características, e a Tabela 64.4 descreve diversas síndromes associadas à ACC. Contudo, uma vez que a ACC é um achado físico que pode resultar de qualquer evento intrauterino que
comprometa o desenvolvimento cutâneo, nem todos os casos podem ser nitidamente classificados. Apresentações incomuns de ACC variam desde um defeito isolado na porção ventral do pênis até uma forma
ex trema com ausência de pele e de tecido subcutâneo em até >90% ou mais da superfície corporal (ACC “ sistêmica” ; Tabela 64.3).
O couro cabeludo é o local mais comum para ACC, sendo responsável por > 85% das lesões solitárias. A maior parte dos casos de ACC do couro cabeludo, seja membranosa ou irregular e semelhante a cicatriz,
localiza se no vértice ou próx imo a ele, perto da circunvolução do cabelo da região parietal 41. Aprox imadamente 25% dos pacientes têm mais do que uma lesão, e lesões membranosas múltiplas podem ocorrer em
uma disposição linear. A maior parte dos defeitos tem 1 a 2 cm de diâmetro, embora o tamanho possa variar de 0,5 > 10 cm. A ACC do couro cabeludo envolve a porção subjacente do crânio em 20% a 30% dos
casos 42. Ex iste uma probabilidade maior de que lesões grandes e irregulares se estendam às estruturas mais profundas, podendo afetar a dura-máter e/ou as leptomeninges. Veias do couro cabeludo dilatadas
também podem ser vistas em associação com a ACC, principalmente em pacientes com síndrome de Adams-Oliver (Tabela 64.3)39.
As características histológicas da aplasia cutânea membranosa incluem uma epiderme aplainada e atrófica, substituição da derme por tecido conjuntivo froux o e ausência de estruturas anex as. Os achados em
outros tipos de ACC variam, mas as lesões que sofreram reparação geralmente mostram cicatrização e falta de estruturas anex as. Embora o ex ame histológico possa ser útil em alguns casos, o diagnóstico de ACC
é principalmente clínico.
Os defeitos cutâneos observados por ocasião do nascimento podem ser erroneamente atribuídos a trauma obstétrico, como lesões por fórceps ou pelos eletrodos no couro cabeludo fetal. Em muitos casos,
principalmente no caso de familiares afetados, o diagnóstico é feito retrospectivamente, quando a cicatrização característica é observada mais tarde na vida. A avaliação de um paciente com ACC é conduzida pelo
histórico (inclusive histórico familiar e obstétrico) e pelo ex ame físico e, em um recém-nascido, ela pode incluir pesquisas específicas, como a avaliação da placenta e ex ames virais para herpes simples e varicela-
zóster (Fig. 64.17C)43. Em pacientes com lesões grandes, profundas, irregulares ou membranosas do couro cabeludo (Figura 64.17D), os ex ames de imagem são indicados para a avaliação de defeitos ósseos,
malformações vasculares ou anormalidades encefálicas subjacentes. Por fim, níveis elevados de α-fetoproteína no soro materno e no líquido amniótico durante o segundo trimestre de gestação, assim como uma
elevação dos níveis de acetilcolinesterase no líquido amniótico, podem representar sinais precoces de ACC, embora essas alterações não sejam nem sensíveis nem específicas dessa condição.
A maior parte das lesões pequenas de ACC cicatriza nos primeiros meses de vida, deix ando uma cicatriz atrófica (Figura 64.17A) ou, menos frequentemente, hipertrófica (“ grumosa” ). Nestes casos, uma limpeza
diária e a aplicação de uma pomada antibiótica tópica até que ocorra a reparação completa são frequentemente as únicas intervenções necessárias. Os defeitos cranianos subjacentes também tendem a se resolver
espontaneamente durante a infância. Contudo, as complicações potenciais da ACC profunda do couro cabeludo incluem hemorragia/trombose do seio sagital e meningite, que são potencialmente fatais. Uma vez
que o risco de complicações aumenta se o período de reparação for prolongado, recomenda-se a reparação cirúrgica precoce de lesões estelares grandes do couro cabeludo ou daquelas associadas a um defeito da
dura ou à ex posição do seio sagital. Os ex ames de imagem pré-operatórios são necessários para identificar as estruturas vasculares subjacentes. Mesmo sem intervenção cirúrgica, áreas com cicatrizes residuais
e sem pelos geralmente se tornam menos evidentes à medida que a criança cresce. Se for desejado por motivos estéticos, pode-se realizar uma ex cisão cirúrgica ou um implante de cabelos em uma etapa mais
tardia da vida.

Fissuras Labiais Congênitas
Sinônimos
Fístulas labiais Fístulas congênitas dos lábios inferiores Fístulas na linha média do lábio superior
As fissuras labiais congênitas são divididas em três tipos com base em sua localização: (1) comissurais; (2) do lábio superior; e (3) do lábio inferior. As fissuras labiais comissurais são de longe as mais comuns,
ocorrendo em 1% a 2% dos recém-nascidos. As fissuras labiais provavelmente resultam de fusão embrionária defeituosa dos processos faciais com retenção epitelial. Elas geralmente representam a abertura de
uma fístula em fundo cego, que pode se estender interiormente através do músculo orbicular dos lábios até uma profundidade > 10 mm. Essa fístula ocasionalmente se comunica com os dutos das glândulas
salivares menores subjacentes, e pode ocorrer drenagem de saliva ou muco a partir do óstio. As lesões são algumas vezes associadas a edema do lábio ou, principalmente se localizadas no filtro, infecções
recorrentes.
As fissuras das comissuras labiais são tipicamente encontradas bilateralmente na superfície mucosa nos ângulos da boca (Fig. 64.19A). Embora sejam mais frequentemente uma anomalia isolada, podem ser
herdadas de um modo autossômico dominante, juntamente com fissuras pré-auriculares e comprometimento da audição, em pacientes com uma forma de síndrome brânquio-ótica ligada ao cromossomo 1q3144. As
fissuras das comissuras labiais também têm sido descritas em associação com sinéquias alveolares, ao anquilobléfaro filiforme adnatum (aderências congênitas entre a max ila e a mandíbula e as pálpebras,
respectivamente) e a defeitos ectodérmicos.
FIGURA 64.19 Fissuras labiais.
A Fissura comissural do lábio bilateral que representa um achado incidental. B Fissuras paramedianas bilaterais do lábio inferior, cada qual localizada no ápice de uma
elevação cônica. Esta era uma anomalia assintomática e isolada.
As fissuras dos lábios superiores, também conhecidas como seios na linha média do lábio superior, são raras. Essas lesões são tipicamente localizadas no filtro. Elas geralmente ocorrem como um defeito
isolado, mas podem estar associadas ao hipertelorismo e a outras características faciais dismórficas. Além disso, as fissuras paramedianas bilaterais do lábio superior podem ser encontradas em pacientes com a
síndrome branquio-oculofacial (ver adiante, Fístulas e seios das fendas branquiais).
As fissuras do lábio inferior podem ser um achado isolado ou ser vistas como uma parte da síndrome de Van der Woude, que é caracterizada por fissuras paramedianas na porção do vermelhão do lábio inferior,
fenda labial e/ou palatina, e hipodontia. As fissuras labiais são geralmente bilaterais, e podem estar localizadas sobre o ápice de uma elevação cônica (Figura 64.19B). A síndrome de Van der Woude ocorre em
aprox imadamente 1 a 3 em cada 100.000 nascidos vivos, é herdada de maneira autossômica dominante, sendo causada por mutações no gene interferon regulatório fator 6 (IRF6)45. Uma outra condição na qual as
fissuras do lábio inferior são uma característica, a síndrome do pterígio poplíteo, é alélica com a síndrome de Van der Woude. Achados adicionais na síndrome do pterígio poplíteo incluem a fenda labial e/ou palatina,
singnatia, cinta poplítea, displasia ungueal, sindactilia e anomalias genitais. Por fim, as fissuras do lábio inferior são ocasionalmente observadas na síndrome oral-facial-digital tipo I (Tabela 64.5) e na síndrome de
Kabuki (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).
Tabela 64.5
Doenças que afetam a pele e estão associadas à fenda labial e/ou palatina.
Outr os tr anstor nos associados à fenda labial/palatina que também podem afetar a pele incluem as síndr omes de Cor nelia de Lange, Rober ts, Simpson-Golabi-Behmel, Pallister -Hall e CHIME
(colobomas [ocular es], defeitos car díacos, ictiose, retar do mental e anomalias da or elha), displasia óculo-aur iculo-ver tebr al, doença de Meige (linfedema pr ecoce familiar ) e tr issomia do 13.
AD, autossômica dominante; AR, autossômica r ecessiva; SNC, sistema ner voso centr al; PVRL1, poliovír us r eceptor r elacionado 1;X-D, dominante ligada ao cr omossomo X.
*Inclui síndrome de Zlotogora-Ogur, síndrome de Rosselli-Gulienetti e displasia ectodérmica da Ilha Margarita.
†Distúrbio alélicos.
Histologicamente, as fístulas associadas a fissuras labiais são revestidas por epitélio escamoso estratificado; ocasionalmente, são observadas glândulas salivares ou mucosas associadas. A avaliação de
pacientes com fissuras labiais deve incluir um histórico familiar e um ex ame físico para ex cluir a presença de anomalias associadas. Se as fissuras labiais de qualquer tipo são sintomáticas ou esteticamente
indesejáveis, a ex cisão cirúrgica é o tratamento de primeira escolha. A ex tensão do seio pode ser estimada pré-operatoriamente pela injeção de um meio de contraste radiopaco.
Tragos Acessórios
Sinônimos
Apêndices pré-auriculares Pré-auricular apêndices
Os tragos acessórios são anomalias congênitas relativamente comuns do primeiro arco branquial e são encontrados em aprox imadamente 3 a 6 em cada 1.000 nascidos vivos. A ocorrência familiar tem sido
relatada, algumas vezes com um local anatômico constante dentro da mesma família. Durante o desenvolvimento, a orelha ex terna é formada pela fusão de seis tubérculos, três do primeiro arco branquial e três do
segundo; o trago e o ramo anterior da hélice são as únicas porções da orelha derivadas a partir do primeiro arco46. Enquanto os cistos e as fissuras pré-auriculares refletem a fusão defeituosa dos tubérculos
(Cap. 110), os tragos acessórios representam remanescentes e/ou tubérculos ex tras que se originam do primeiro arco branquial.
Os tragos acessórios tipicamente se manifestam como pápulas ou nódulos da cor da pele, na área pré-auricular, mas também podem ser encontrados na parte ex terna da bochecha (Figura 64.20) e no pescoço,
ao longo da margem anterior do músculo esternocleidomastóideo (também denomina dos restos cartilaginosos congênitos do pescoço, ver mais adiante)47. Estas últimas localizações refletem a migração
embriológica da orelha ex terna a partir do pescoço para o lado da cabeça à medida que a mandíbula se desenvolve. Embora mais frequentemente sejam solitários, os tragos acessórios podem ser múltiplos
(Figura 64.20), e são bilaterais em aprox imadamente 10% dos casos. Eles podem ser moles ou firmes devido a um núcleo cartilaginoso, e são comumente recobertos por pelos velosos 46.
FIGURA 64.20 Tragos acessórios.
Pápulas nodulares múltiplas, da cor da pele, em uma localização pré-auricular típica, assim como na porção ex terna da bochecha.
Embora geralmente representem uma malformação isolada, os tragos acessórios são algumas vezes associados a outras anomalias de desenvolvimento do primeiro arco branquial, como fendas labial e
palatina48. Juntamente com hipoplasia facial ipsilateral, deformidades da orelha, epibulbares e anormalidades vertebrais, tragos acessórios são uma característica da microssomia hemifacial (síndrome de
Goldenhar). Os tragos acessórios podem ser observados em diversas outras síndromes de anomalias congênitas múltiplas, incluindo a disostose acrofacial de Nager, a síndrome de Townes-Brocks, a síndrome de
Treacher Collins-Franceschetti, a associação VACTERL, a síndrome de Wildervanck e a síndrome de Wolf-Hirschhorn (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). Tragos acessórios isolados podem estar associados ao risco
aumentado de deficiência auditiva, mas grandes estudos recentes, controlados, falharam em confirmar uma suposta associação entre tragos acessórios isolados e anormalidades do trato urinário.
Histologicamente, os tragos acessórios apresentam numerosos folículos pilosos maduros, delgados, uma estrutura de tecido conjuntivo proeminente no interior de um tecido adiposo subcutâneo abundante e,
frequentemente, uma placa central de cartilagem elástica. Quando os tragos acessórios são ex cisados cirurgicamente por razões estéticas, deve-se tomar cuidado para remover qualquer porção proeminente de
cartilagem subjacente47. A avaliação de um lactente com um trago acessório deve incluir a avaliação da audição e um ex ame cuidadoso de outras características dismórficas.
Restos Cartilaginosos Congênitos do Pescoço

Sinônimos
“ Wattles” (barbicacho – papo) Tragos cervicais acessórios
Restos cartilaginosos congênitos do pescoço são remanescentes do arco branquial que são considerados a variante cervical dos tragos acessórios (ver anteriormente). O termo alternativo “ papo” refere-se ao
anex o polpudo que pende da garganta de certos animais, tais como perus e bodes. Tipicamente localizadas sobre a parte inferior da margem anterior do músculo esternocleidomastóideo, essas lesões
assintomáticas podem ser unilaterais ou bilaterais, e não são císticas e nem fistulosas. Elas podem estar fix adas à fáscia subjacente por uma banda fibrosa, e sua transecção pode ser feita com segurança, caso se
deseje realizar a ex cisão49.
Fístulas e Seios das Fendas Branquiais

Sinônimo
Fístulas e seios cervicais laterais
Os seios da fenda branquial mais frequentemente representam remanescentes da segunda fenda branquial. Diferentemente dos cistos mais comuns da fenda branquial, nos quais falta uma abertura cutânea
primária e que tipicamente se apresentam em crianças mais velhas e em adultos (Cap. 110), essas lesões são geralmente detectadas ao nascer ou durante os primeiros anos de vida. Na maior parte dos casos, um
óstio sinusal, frequentemente com drenagem mucosa, é observado no terço inferior da parte lateral do pescoço, ao longo da margem anterior do músculo esternocleidomastóideo; a fístula associada se estende
superiormente sob a pele e pode ser palpável. Um seio da primeira fenda branquial pode se manifestar como uma abertura cutânea localizada mais superiormente no pescoço ou na região periauricular.
Aprox imadamente 70% dos seios da fenda branquial estão localizados no lado direito do pescoço e 5% a 10% são bilaterais. Pode haver um histórico de infecções recorrentes, e uma protuberância cutânea,
algumas vezes com um componente cartilaginoso que pode marcar o óstio. A maioria das fístulas branquiais termina em fundo cego, mas, ocasionalmente, ex iste uma conex ão fistulosa com a fossa tonsilar da
faringe ou com o meato acústico ex terno50.
Embora geralmente sejam uma malformação isolada, os seios e fístulas da fenda branquial são também característicos de diversas síndromes de anomalias congênitas múltiplas. Essas incluem as síndromes
brânquio-ótico e brânquio-otorrenal, transtornos autossômicos dominantes que são caracterizados adicionalmente por fendas auriculares, perda de audição e, na última síndrome, anomalias renais. Essas síndromes
podem ser causadas por mutações na EYA1 (ambas as condições), SIX1 (brânquio-ótica) e SIX5 (brânquio-otorrenais) genes que codificam fatores de transcrição que interagem dentro de um complex o. Pele atrófica,
erosada ou “ hemangiomatosas” por sobre os seios da fenda branquial no pescoço ou na região periauricular são características distintas da síndrome brânquio-oculofacial, que é causada por mutações no gene que
codifica o fator de transcrição AP2-α. Manifestações adicionais dessa desordem incluem fenda labial/palatina, dutos nasolacrimais não perfurados, anomalias oculares e auriculares, e branqueamento precoce do
cabelo.
Histologicamente, um seio branquial pode ser revestido por epitélio escamoso estratificado ou epitélio colunar ciliado pseudoestratificado. A fim de prevenir complicações infecciosas, indica-se a ex cisão
cirúrgica completa dos seios e das fístulas branquiais. Ex ames de imagem podem ser úteis para delinear a evolução e a ex tensão da lesão, embora as recomendações variem entre otorrinolaringologistas. Opções
pré-operatórias incluem fistulografia com TC e RM; Além disso, fistulografia com contraste intraoperatória e/ou injeção do corante azul de metileno podem ser consideradas 50,51.
Mamilos Supranumerários e Outras Formas de Tecido Mamário Acessório

Sinônimos
Mamilos acessórios Politelia Pseudomama Mamas supranumerárias Polimastia
Os mamilos supranumerários e outras formas de tecido mamário acessório são remanescentes das pontes mamárias embrionárias ou “ linhas lácteas” ; espessamentos ectodérmicos simétricos que se estendem
da prega ax ilar anterior até a parte superior medial da cox a (Figura 64.21). Normalmente, ex iste desenvolvimento adicional na região peitoral para formar os mamilos, enquanto o restante da linha láctea regride;
áreas focais de persistência resultam em tecido mamário acessório. Mamilos supranumerários, o tipo mais comum de tecido mamário acessório, são encontrados em 1% a 6% da população52. Eles geralmente
representam uma anomalia de desenvolvimento esporádica, embora aprox imadamente 10% dos casos sejam familiares. A incidência de mamilos supranumerários é similar em homens e mulheres. Contudo, o
tecido mamário acessório em mulheres frequentemente se torna proeminente na puberdade ou durante a gravidez, sendo então facilmente reconhecido. Por outro lado, alterações nos mamilos supranumerários
podem, na verdade, representar um sinal cutâneo precoce de gravidez.
FIGURA 64.21 “ Linhas lácteas” .

Mamilos supranumerários e outras formas de tecido mamário acessório representam remanescentes focais das cristas mamárias embrionárias, que se estendem desde a prega
ax ilar anterior até a porção superior medial da cox a, bilateralmente.
Os mamilos supranumerários são mais comumente observados na parte inframamária do tórax , mas podem estar localizados em qualquer ponto ao longo das linhas lácteas e, ocasionalmente, em outros locais,
tais como na parte superior das costas, ombros, parte posterior da cox a, face ou pescoço. Além disso, os mamilos supranumerários algumas vezes estão situados sobre o mamilo primário ou aréola. As lesões são
frequentemente únicas, mas podem ser múltiplas e/ou bilaterais. Os mamilos supranumerários tipicamente se apresentam como uma pápula pequena, mole, rosada ou marrom, com uma aréola circundante
(Figura 64.22) ou sem ela (denominadas pseudomama e politelia, respectivamente). Uma aréola também pode se desenvolver na ausência de um mamilo (politelia areolar), e tecido mamário glandular ectópico pode
ser encontrado associado a um mamilo e/ou aréola (mamas supranumerárias, polimastia) ou isolado. Na última situação, o tecido é frequentemente localizado na ax ila ou na vulva, e pode demonstrar todas as
alterações funcionais das mamas normais, desde sensibilidade e edema relacionados ao ciclo menstrual até lactação através dos poros na pele suprajacente. É importante notar que um tufo de pelos localizado ao
longo das linhas lácteas pode ser um marcador de tecido mamário subjacente (politelia pilosa)53.
FIGURA 64.22 Mamilos supranumerários.
Note o mamilo supranumerário com uma aréola circundante, em uma localização típica na porção inframamária do tórax . Cortesia, Jean L Bolognia, MD.
Diversas outras anormalidades têm sido descritas em pacientes com mamilos supranumerários. A associação entre mamilos supranumerários e malformações dos rins e do trato urinário é controversa. Embora os
primeiros relatos defendessem a ex istência de uma relação “ mamilo supranumerário/ defeito no campo renal” , diversos estudos controlados, recentes, não confirmaram essa associação54. Contudo, alguns estudos
detectaram que mamilos supranumerários são significativamente mais comuns em pacientes com doenças malignas urogenitais ou renais do que nos grupos controles 55. Foi observado um aumento da incidência
de nevos de Becker, predominantemente ipsilaterais, em pacientes com mamilos supranumerários. Mamilos supranumerários são encontrados em várias síndromes de anomalias congênitas múltiplas, incluindo
síndrome Simpson–Golabi–Behmel, síndrome de displasia de fenda labial/palate–ectodermal e displasia trico-odontoungueal (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).
As características histológicas do tecido mamário acessório são similares às das mamas normais. Por ex emplo, mamilos supranumerários demonstram acantose, estruturas pilossebáceas, musculatura lisa e,
em muitos casos, glândulas mamárias. A citologia por aspiração com agulha fina pode ser útil para a avaliação de uma massa ax ilar ou vulvar suspeita de representar tecido mamário, embora uma biópsia incisional
ou ex cisional possa ser necessária para o diagnóstico definitivo. O tecido mamário glandular ectópico pode desenvolver qualquer das desordens que ocorrem em mamas normalmente posicionadas, incluindo
alterações fibrocísticas, mastite, fibroadenomas e carcinoma. Embora este tecido não tenha um potencial maligno aumentado comparado com a mama normal e a ex cisão profilática para a prevenção de câncer não
seja necessária, a triagem de rotina deve ser realizada com ex ame físico periódico e ex ames radiológicos tais como mamografia ou ultrassonografia. A ex cisão cirúrgica completa é o tratamento de primeira escolha
para o tecido mamário acessório, que é sintomático ou esteticamente indesejável. Por fim, a maioria dos autores não recomenda a realização de ex ames de imagem para ex cluir uma malformação associada do
trato urinário em indivíduos assintomáticos com tecido mamário acessório como uma anomalia isolada.
Mamilos Ausentes, Hipoplásicos ou Anômalos

Sinônimos
Atelia Amastia Hipomastia
A ausência ou a hipoplasia dos mamilos pode ocorrer como uma anormalidade de desenvolvimento isolada ou juntamente com outras malformações em uma variedade de síndromes congênitas. A anomalia de
Poland é um defeito de campo de desenvolvimento predominantemente esporádico, no qual a hipoplasia ou a ausência do mamilo e/ou da mama associa-se a uma aplasia ipsilateral da cabeça esternal do músculo
peitoral maior, à ausência de tufos de pelos ax ilares e à simbraquidactilia. A síndrome do nevo de Becker também pode incluir hipoplasia do mamilo ipsilateral e da mama, do músculo peitoral maior e/ou do braço.
Além disso, hipoplasia ou aplasia do mamilo e da mama podem ocorrer em displasias ectodérmicas hipo-hidróticas ligadas ao cromossomo X, do tipo trico-odontoungueal, e em várias outras displasias
ectodérmicas, assim como na síndrome couro cabeludo orelha-mamilo (Tabela 64.4), na síndrome membro-mamária (ectrodactilia, outras anomalias da mão/pé e displasia ungueal), na síndrome ulnar-mamária
(defeitos nos ramos ulnares, hipoplasia de glândulas apócrinas, anomalias genitais e dentes caninos anormais; causada por mutações no gene TBX3; Tabela 64.6) e na síndrome ablefaromacrostomia. De maneira
interessante, em uma forma rara e letal de nanismo, conhecida como condrodisplasia de Blomstrand, mutações com perda da função no gene que codifica para o receptor 1 do paratormônio resultam em falta de
mamilos. Curiosamente, durante o desenvolvimento embrionário, o epitélio do broto mamário produz uma proteína relacionada ao paratormônio que é necessária para a formação do mamilo e ductos mamários 56.
Tabela 64.6
Doenças que afetam a pele e estão associadas a anomalias digitais congênitas.
Outr as desor dens associados a anomalias digitais, que também podem afetar a pele, incluem síndr omes de Cor nelia de Lange, Rober ts, Simpson-Golabi-Behmel, Pallister -Hall, Russell-Silver,
Rubinstein-Taybi e Hur ler, tr issomia do 13, anemia de Fanconi e anomalia de Poland. Sindactilia, dedos fundidos; ectrodactilia, ausência de dedos r esultando em “mão fendida” ou “em gar r a
de lagosta”; polidactilia, dedos extr anumer ár ios; clinodactilia, dedos “cur vados” later almente ou medialmente; braquidactilia, dedos cur tos. AD, autossômica dominante; AR, autossômica
r ecessiva; CPP, cer atoder mia palmoplantar ; PVRL4, poliovír us 4 r elacionada ao r eceptor ; X-D, ligada ao X dominante.
*Causada por mutações no gene p63; distúrbios alélicos com sobreposição de manifestações (p. ex . ectrodactilia, mamilo hipo-/aplasia) incluem síndrome ADULT (acro-dermato-ungueal-lacrimal-dentária) e síndrome
membro-mamária.
†Os pacientes muitas vezes têm macrodactilia.
Os mamilos invertidos são mais frequentemente herdados como um traço autossômico dominante isolado, mas também podem ser encontrados em síndromes congênitas. Por ex emplo, os mamilos invertidos
ocorrem juntamente com o retardamento psicomotor, a hipotonia, a hipoplasia cerebelar, o estrabismo e a distribuição anormal de gordura, como parte de um transtorno congênito de glicosilação, tipo Ia. Os mamilos
muito espaçados são uma característica de diversas desordens congênitos, incluindo síndrome de Turner, síndrome de Noonan, síndrome cérebro oculofacioesquelética, síndromes de hipoplasia renal e várias
anormalidades cromossômicas (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).
Depressões Cutâneas
Sinônimo
Depressões de pele
As depressões cutâneas são depressões profundas na pele observadas mais comumente nas bochechas ou no mento, que ocorrem em um padrão familiar sugestivo de herança autossômica dominante.
Depressões unilaterais ou bilaterais também podem ser encontradas em uma variedade de outras localizações, mais frequentemente sobre as proeminências ósseas, tais como o processo acromial da escápula,
cotovelo, patela, tíbia e sacro. Elas representam regiões nas quais ex iste prox imidade íntima da pele com o osso subjacente durante o desenvolvimento fetal, e as depressões são consideradas como resultantes
de fix ação precoce da pele e formação deficiente do tecido subcutâneo.
As depressões cutâneas bilaterais nos ombros, sobre os processos acromiais, podem ser hereditárias em um modo autossômico dominante, como uma anomalia isolada. Este achado é considerado mais comum
do que a escassez de relatos na literatura poderia sugerir. Além disso, as depressões acromiais bilaterais são uma característica de diversas síndromes com malformação congênitas, incluindo a síndrome de
deleção 18q, a síndrome da trissomia 9p, a síndrome de Say e o nanismo de Russell-Silver57. As depressões cutâneas também podem ser observadas em associação com anormalidades esqueléticas. Por
ex emplo, a formação de depressões pode ser encontrada sobre a curvatura tibial em pacientes com displasia camptomélica e sobre convex idades arqueadas ou ex ostoses de ossos longos nos indivíduos com
hipofosfatasia. Uma depressão característica, em forma de H, é observada no mento em pessoas com síndrome da face de assobio. Depressões localizadas na linha média lombossacra podem representar um sinal
cutâneo de disrafismo espinal e também estão associadas a diversas síndromes com malformações 57. Por outro lado, as depressões coccígeas superficiais são um achado relativamente comum em recém-
nascidos normais 25-27. Por último, depressões da pele sobrejacente nos joelhos e/ou cotovelos foram relatadas em associação com rubéola congênita, Joubert síndrome, síndrome dos membros-glândulas
mamárias, síndrome ulnar-mamária e síndrome de pterígio múltiplo (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). Em outros locais, uma impressão crescente em uma criança jovem pode indicar um lipoblastoma nascente
(Cap. 117).
Malformações Congênitas dos Dermatóglifos

As malformações congênitas dos dermatóglifos (impressões digitais) são divididas em quatro categorias principais, com base no aparecimento das cristas papilares das quais eles são compostas: (1) aplasia de
crista (ausente); (2) hipoplasia de crista (malformada); (3) dissociação de crista padrão descontínuo com segmentos curtos); e (4) cristas interrompidas (ridges off-the-end) (cristas interrompidas antes da ex tremidade
da ponta da dedo, em vez de looping em torno). O desenvolvimento embrionário das cristas papilares ocorre juntamente com o das glândulas écrinas das palmas das mãos e das plantas dos pés, e os poros
sudoríparos são encontrados sobre as cristas. A falta de glândulas e de dutos écrinos na pele das palmas das mãos em pacientes com aplasia da crista (ausência congênita de dermatóglifos) reflete esta relação
íntima58.
A malformação da dermatoglifia congênita tipos 2 a 4 pode ser herdada de modo autossômico dominante Também podem ocorrer em associação com condições tais como anormalidades cromossômicas,
malformações dos membros distais e displasias ectodérmicas. Esta última, que pode caracterizar aplasia da crista como tal, inclui displasia ectodérmica hipoidrótica, síndrome AEC (anquilobléfaro, displasia
ectodérmica, fenda labial/palatina), dermatopatia pigmentosa reticular e síndrome Naegeli-Franceschetti-Jadassohn (NFJ) (Caps. 63 e 67). Herança autossômica dominante de aplasia da crista juntamente com
hipoidrose acral, bolhas acrais neonatais (com recidivas posteriores ocasionais), ceratodermia palmoplantar e hipotricose variável e anomalias dentárias têm sido descritas em algumas famílias; embora referidas
como síndrome de Basan, as características se sobrepõem às da síndrome NFJ. A dissociação da crista também pode ser observada em pacientes com síndrome de Rosenthal-Kloepfer (alterações acromegaloides,
cutis verticis gyrata e leucoma córneo) e na fibrose cística. O diagnóstico diferencial de dermatóglifos anormais também pode incluir perda adquirida como observado na síndrome de Kindler (Cap. 63).
Dedos Supranumerários Rudimentares

Sinônimo
Polidactilia rudimentar
Os dedos supranumerários rudimentares são duplicações do tecido mole sem um componente esquelético, que tipicamente surgem da face lateral de um dedo normal, mais frequentemente na face ulnar do quinto
dedo. Estas lesões são encontradas em aprox imadamente 0,5 a 1 por 1.000 nascidos vivos na população branca e 3 a 10 por 1.000 nascidos vivos em populações negras. Geralmente ocorrem como uma
malformação isolada, em um padrão familiar sugestivo de herança autossômica dominante. Em alguns casos, os dedos supranumerários rudimentares representam o coto de uma amputação intrauterina de uma
estrutura maior. Presentes ao nascimento e frequentemente bilaterais, as lesões variam desde pápulas pequenas, avermelhadas, semelhantes a verrugas (Figura 64.23) até nódulos maiores e, frequentemente, são
pedunculados que podem conter cartilagem e/ou uma unha vestigial. As unhas ectópicas congênitas localizadas nas pontas do quinto dedo também têm sido descritas e são consideradas uma entidade em
separado.
FIGURA 64.23 Dedos supranumerários rudimentares bilaterais.

O lado ulnar do quinto dígito é o local mais comum (referido como pós-ax ial).
Histologicamente, os dedos supranumerários rudimentares com frequência apresentam fascículas de fibras nervosas em um padrão similar ao do neuroma adquirido. Quando for desejada a remoção, a ex cisão
cirúrgica é o método de escolhas 59. A remoção por estrangulamento com material com fios de sutura aumenta o risco de infecção e frequentemente deix a uma pápula residual, que pode resultar em um neuroma
doloroso mais tarde na vida.
Sequência de Banda Amniótica e Síndrome de Desorganização

Sinônimos
Síndrome da banda amniótica Constrição congênita das bandas Complex o ADAM (deformidade amniótica, aderências e mutilações)
A sequência de banda amniótica (ABS) engloba uma variedade de anomalias congênitas dos membros, cabeça, parede do corpo e vísceras com padrões de distribuição assimétrica, aparentemente aleatórios,
que não correspondem aos planos de fusão embrionária. Os achados característicos incluem anéis de constrição e amputações de membros e dedos que estão associados a bandas fibrosas. Ocorrendo em
aprox imadamente 1 a 10 por 10.000 nascimentos, ABS é essencialmente uma doença esporádica, embora tenham sido relatados casos familiares.
Ex istem duas hipóteses clássicas para a patogênese da ABS. A teoria extrínseca postula que a ruptura precoce da membrana amniótica é seguida por perda de líquido amniótico e entrelaçamento das partes
fetais nas fitas fibrosas do âmnio rompido, que formam anéis que circundam e comprimem os membros, partes da face ou mesmo a totalidade do tronco. A teoria intrínseca propõe que um processo de
desenvolvimento endógeno anormal leva à produção de faix as fibrosas, bem como outras anomalias (malformações internas, por ex emplo, estruturas duplicadas) não ex plicadas por faix as sozinhas. Embora a
antiga teoria tradicionalmente tenha sido mais amplamente aceita, a sobreposição considerável entre ABS e a “ síndrome de desorganização” (o equivalente humano do mutante rato “ desorganização” , que tem
herança autossômica dominante) fornece suporte para um mecanismo intrínseco60,61. A síndrome de desorganização apresenta um padrão caótico de defeitos, mais frequentemente anomalias dos membros
(incluindo duplicações, bem como reduções/constrições circunferenciais com faix as fibrosas ligadas), craniofaciais > troncular fendas e apêndices semelhantes a dedos hamartomatosos.
O espectro clínico da ABS é amplo, variando de anomalias menores isolada de membro aos principais defeitos craniofaciais e viscerais. Ele parede complex a membro-corpo, que é caracterizada por defeitos da
parede do corpo com evisceração dos órgãos abdominais e/ou torácicos, anencefalia/encefaloceles irregulares e fenda facial bizarras 62. Variações na gravidade podem depender de diferenças no momento de
ruptura amniótica ou ex pressividade variável de genética (s). Anéis de constrição apresentam sulcos circunferenciais de profundidade variável sobre os dedos, ex tremidades, pescoço ou tronco. As lesões
profundas localizadas em uma ex tremidade podem estar associadas a linfedema distal, compressão nervosa, deformidade ou até mesmo amputação intrauterina. A acrossindactilia pode resultar de uma banda de
constrição que circunda dedos adjacentes. Além de apêndices fibroadiposo distinta da síndrome de desorganização, outras manifestações cutâneas da ABS podem incluir aplasia cutânea congênita, muitas vezes
com uma morfologia estrelada e dermatóglifos anormais.
Indica-se a cirurgia plástica, com fechamento da ferida por zetaplastia, para o alívio das bandas de constrição que restringem o crescimento, comprimem os nervos subjacentes ou interferem com a circulação
vascular e/ou linfática.
Outras Anomalias de Desenvolvimento Associadas a Doenças Cutâneas

Os distúrbios cutâneos que se associam a fendas labiais/palatinas ou a anomalias digitais congênitas são apresentados nas Tabelas 64.5 e 64.6, respectivamente.
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SEÇÃO DEZ
Distúrbios Pigmentares
E S BO ÇO
65
Biologia dos Melanócitos

Jean L. Bolognia e Seth J. Orlow

O determinante de maior importância da cor da pele normal é a atividade de melanócitos, isto é, a quantidade e a qualidade da produção de pigmentos e não a densidade dos melanócitos
Os melanócitos contêm uma organela intracitoplasmática, o melanossoma, que é o local da síntese e do depósito da melanina
Comparando-se com peles claras, as peles escuras possuem melanossomas maiores e com maior quantidade de melanina; uma vez transferidos aos ceratinócitos, esses melanossomas
são individualmente dispersados e mais lentamente degradados
A tirosinase é a enzima-chave no processo de biossíntese da melanina
Duas formas principais de melanina são produzidas nos melanócitos: eumelanina marrom-enegrecida e feomelanina amarelo-avermelhada
A produção de eumelanina versus feomelanina é influenciada pela ligação do hormônio melanoestimulante, o receptor da melanocortina-1
Introdução
Para entender a fisiopatologia das desordens cutâneas que causam hipo e hiperpigmentação, bem como o processo de produção normal, fisiológica, de pigmento, é necessário o entendimento da estrutura e da
função dos melanócitos. Um ex emplo clássico da base patogênica é o albinismo oculocutâneo tipo 1 (OCA), em que a diluição pigmentar da pele, cabelo e olhos se deve à redução ou ausência da atividade da
tirosinase secundária a mutações am ambas as cópias do gene da tirosinase. No âmbito da pigmentação fisiológica, melanócitos em indivíduos ruivos geralmente ex pressam variantes do receptor de melanocortina-
1 (MC1-R)1. e a genética populacional também implica em genes OCA2 (P), ASIP e SLC24A5 em variação pigmentar normal (Tabela 65.5)2-4. Em virtude das sequências alteradas de aminoácidos das variantes
MC1-Rs, a ex pressão em sua superfície celular e a interação com o hormônio melanoestimulante podem ser afetadas, levando a um aumento na produção de feomelanina em vez de eumelanina.
As seções principais deste capítulo são:
• a origem e a função dos melanócitos
• a formação e a função dos melanossomas
• a regulação da biossíntese de melanina
A origem e a função dos melanócitos

O melanócito é uma célula derivada da crista neural e, durante a embriogênese, células precursoras (melanoblastos) migram ao longo da via dorsolateral por meio do mesênquima para chegar à epiderme e aos
folículos pilosos. Locais adicionais da migração de melanócitos incluem o trato uveal dos olhos (coroide, corpo ciliar e íris), as leptomeninges e o ouvido interno (cóclea) (Fig. 65.1). Presumidamente, a morte de
melanócitos dentro das leptomeninges, do ouvido interno e da pele é responsável pelas meningites assépticas, pelos sintomas auditivos e pelas áreas de vitiligo, respectivamente, vistas em pacientes com a
síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (Cap. 66). Recentemente, foi mostrado que melanócitos cutâneos também podem surgir de precursores de células de Schwann derivadas da crista neural que são encontradas ao
longo de nervos da pele, que migraram para lá pela via ventral 5.
FIGURA 65.1 Migração de melanócitos da crista neural.
Melanócitos migram para o trato uveal dos olhos (íris e coroide), para as leptomeninges e a cóclea do ouvido interno, bem como para a epiderme e para o folículo piloso. Os
melanócitos cutâneos também podem surgir de precursores de células de Schwann localizados ao longo dos nervos da pele, que também se originam da crista neural. A retina,
na verdade, representa uma evaginação do tubo neural.
No ouvido interno, principalmente nas estrias vasculares, os melanócitos parecem participar do desenvolvimento da capacidade auditiva. A migração anômala ou a sobrevivência de melanócitos dentro do ouvido
interno, da íris, de porções médias da testa e de ex tremidades ex plica a presença de surdez congênita, heterocromia da íris e placas de leucodermia, respectivamente, em pacientes com síndrome de Waardenburg,
uma neurocristopatia clássica. Também, a migração anômala ou a sobrevivência de células glanglionares entéricas, uma população de células derivadas da crista neural, fornece uma ex plicação para a associação
de megacólon congênito (doença de Hirschsprung) com piebaldismo ou com síndrome de Waardenburg.
A sobrevivência e a migração de células derivadas da crista neural durante a embriogênese dependem da interação entre receptores específicos na superfície celular e de ligantes ex tracelulares. O ligante KIT
(também conhecido como fator steel ou fator de crescimento das células-tronco), por ex emplo, liga-se ao receptor KIT transmembrana nos melanócitos e precursores de melanócitos (melanoblastos) (Figs. 65.2
e 65.3). Mutações germinativas no gene KIT que diminuem a habilidade do receptor KIT de ser ativado pelo ligante KIT são responsáveis pelo piebaldismo humano; já em camundongos, mutações tanto no gene KIT
quanto no gene steel podem levar a manchas brancas. No desenvolvimento do SNC, ocorrem interações entre os receptores endotelina-3 (ET3 [EDN3]) e endotelina B (EDNRB), encontradas em células precursoras
de melanoblastos ganglionares (Fig. 65.3). Mutações em uma das ou em ambas as cópias do gene EDN3 ou do gene EDNRB podem resultar em síndrome de Waardenburg e megacólon congênito (Cap. 66).
FIGURA 65.2 Ativação do receptor KIT nos melanócitos.
Como o receptor KIT é um receptor da tirosina quinase, ele tem a habilidade de colocar grupos de fosfato nos resíduos de tirosina de outras proteínas (bem
como autofosforilação). Mutações germinativas de heterozigotos no gene KIT que impede a ativação do receptor KIT por ligante KIT, também chamado de fator steel, levam
ao piebaldismo, enquanto mutações ativadoras somáticas no gene KIT são vistas em pacientes com mastocitose, bem como melanomas surgindo nos locais acrais, mucosas
e pele com fotodano crônico. Uma forma de hiperpigmentação familiar progressiva pode resultar do ganho de função de mutações germinativas heterozigóticas no gene que
codifica ligante KIT.6
FIGURA 65.3 Interações de receptores ligantes em precursores de melanócitos.
Em SNC em desenvolvimento, os receptores de endotelina B (EDNRB) em precursores celulares de melanoblastos ganglionares interagem com a endotelina-3 (ET3), e, no
mesênquima e em locais de destino final, receptores KIT nos melanoblastos e melanócitos interagem com o ligante KIT (fator steel).
Fatores de transcrição representam outro grupo de proteínas que desempenham papel essencial durante a embriogênese. Eles podem ligar-se ao DNA e influenciar a atividade de outros genes, por isso são
capazes de regular a complex a inter-relação entre os vários conjuntos de genes que são necessários para o desenvolvimento embrionário. Muitos desses genes, quando mutados, levam à síndrome de Waardenburg
e codificam fatores de transcrição (p. ex ., PAX3, MITF, SOX10; Tabela 66.5). A Figura 65.4 demonstra algumas destas interações (p. ex ., PAX3 e SOX10 podem controlar a ex pressão de MITF)7,8.
FIGURA 65.4 Vias de sinalização de transdução e fatores de transcrição que contribuem para a diferenciação de melanócitos.
A ex pressão MITF é ativada precocemente durante a transição de células pluripotentes da crista neural para melanoblastos e é necessária para a sobrevivência dos
melanoblastos 7. MITF também regula a ex pressão de múltiplos genes de pigmentação incluindo aqueles que codificam a tirosinase, TYRP1, TYRP2, gp100/Pmel17 e MART-
1/Melan-A. Outros alvos de transcrição são CDK2, CDKN2A e BCL-2 (cujo produto da proteína é um inibidor de apoptose)8. Além do papel de SOX10, PAX3 e CREB, a família
do fator de célula T/fator linfoide indutor (TCF/LEF) de fatores de transcrição podem capacitar a ex pressão MITF a ser regulada por Wnt; em ratos, Wnt sinalizado em células-
tronco de melanócitos é crítico para a pigmentação dos pelos 8a. Detalhes de como a ativação do receptor acoplado à proteína G leva ao aumento em AMPc intracelular são
mostrados na Figura. 65.15. MEK e ERK são quinases-chave na rota do mitógeno proteína quinase ativada (MAPK) (Fig. 113.2). AMPc, monofosfato de adenosina cíclica;
CREB, proteína de ligação do elemento de reação AMPc; ET3, endotelina-3; EDNRB, receptor de endotelina B; MC1-R, receptor de melanocortina 1; MITF, fator de transcrição
associado à microftalmia; MSH, hormônio melanoestimulante; PKA, proteína quinase A; SOX10, SRY-box contendo gene 10.
Durante a embriogênese, melanócitos produtores de melanina são encontrados difusos por toda a derme. Eles aparecem primeiro na região da cabeça e do pescoço com cerca de dez semanas de gestação.
Porém, até o final da gestação, os melanócitos dérmicos ativos “ desaparecem” , ex ceto em três locais anatômicos: cabeça e pescoço, dorso das ex tremidades distais e área pré-sacral 9. Alguns melanócitos
dérmicos claramente migraram para a epiderme, mas, dados os números absolutos de células nos dois compartimentos, a morte (presumidamente programada) de células pigmentares também ocorreu. Os três locais
onde os melanócitos dérmicos ativos ainda estão presentes no momento do nascimento coincidem com a maioria dos locais para melanocitose dérmica e melanocitoma dérmico (nevo azul). O fator de crescimento
do hepatócito pode ter um papel na sobrevivência e na proliferação destes melanócitos dérmicos, bem como na ativação de mutações somáticas em GNA11 e GNAQ, que codificam as proteínas G (Cap. 112).
Como ilustrado na Figura 65.1, melanócitos também migram para a camada basal da matriz do pelo e da bainha ex terna da raiz dos folículos pilosos. As células que ativamente produzem melanina são
facilmente reconhecidas nas matrizes de pelos anágenos pigmentados; já os melanócitos na bainha ex terna da raiz, normalmente são amelanóticos e mais difíceis de identificar10. Ex iste a hipótese de que há
duas populações de melanócitos na pele, uma na epiderme interfolicular e a segunda no folículo piloso11. Com base na ex pressão do antígeno e em observações clínicas, verifica-se que a primeira é mais sensível
às forças destrutivas do vitiligo. Como resultado, a repigmentação de placas de vitiligo no qual os cabelos ainda estão pigmentados recai na ativação e na subsequente migração ascendente dos melanócitos
presentes na bainha ex terna da raiz 10. É digno de nota que células-tronco de melanócitos foram identificadas dentro do folículo piloso e são analisadas no Capítulo 2.
Pelas colorações imuno-histoquímicas, melanócitos são identificados dentro da epiderme fetal já com cinquenta dias de gestação12. Melanossomas contendo melanina são reconhecidos pela microscopia
eletrônica durante o quarto mês de gestação. Ex ceto em neoplasmas benignos e malignos, os melanócitos permanecem na camada basal da epiderme, onde se mantêm por toda a vida (Fig. 65.5). Enquanto o corpo
celular dos melanócitos fica em uma região específica da lâmina basal, seus dendritos têm contato com ceratinócitos até o estrato espinhoso médio. Esta associação de um melanócito com cerca de 30 a 40
ceratinócitos circundantes para os quais ele transfere melanossomas foi chamada de unidade epidermomelânica13. Porém, como intrusos na epiderme, os melanócitos não conseguem formar conex ões
desmossômicas com ceratinócitos vizinhos; suas interações com ceratinócitos são através das caderinas.
FIGURA 65.5 Um melanócito residindo na camada basal da epiderme.
Na pele normal, cerca de uma em cada dez células da camada basal é um melanócito. Os melanossomas são transferidos dos dendritos dos melanócitos para os ceratinócitos
vizinhos da epiderme, para as matrizes capilares e para as membranas mucosas; não há transferência no epitélio pigmentado da retina.
Embora haja variação na densidade de melanócitos epidérmicos por milímetro quadrado, quando diferentes regiões do corpo são analisadas por DOPA-reação em lâminas de epiderme (Fig. 65.6) –, por ex emplo,
a densidade de melanócitos é maior na região genital (∼1.500/mm2) comparada com as costas (∼900/mm2) –, ex istem diferenças menores entre indivíduos quando o mesmo local anatômico é ex aminado. Isto
ocorre apesar da grande variação na pigmentação observada na raça humana. Em outras palavras, uma pessoa que tem mínima pigmentação de base e inabilidade de se bronzear tem uma densidade de
melanócitos semelhante, quando comparada a uma pessoa de cor da pele morena ou negra. Na verdade, mesmo os pacientes com a forma mais severa de OCA, o OCA tipo 1A, têm uma quantidade normal de
melanócitos epidérmicos.
FIGURA 65.6 Corte de epiderme corada pela di-hidrox ifenilalanina (DOPA).
Após a incubação com 5 mM L-DOPA por 4–5 horas, os melanócitos epidérmicos enegrecem porque contêm a enzima tirosinase, que converte DOPA em DOPA-melanina preta.
Observe os múltiplos dendritos e o espaçamento regular dos melanócitos.
O determinante que mais importa para a cor da pele normal é a atividade dos melanócitos, isto é, a quantidade e a qualidade da produção de pigmentos, e não a densidade dos melanócitos 14. Vários fatores têm
papel na determinação do nível de atividade dos melanócitos; eles incluem as características específicas dos melanossomas individuais (p. ex ., as dimensões), bem como os níveis basais (constitucional) e
estimulado (facultativo) da atividade de enzimas envolvidas na biossíntese da melanina. Estes últimos são influenciados pelas interações receptor-mediador com ligantes ex tracelulares, por ex emplo, MSH (ver
adiante).
A formação e a função dos melanossomas

Dentro do citoplasma de melanócitos há uma organela única conhecida como melanossoma, na qual os pigmentos melânicos são sintetizados, depositados e transportados. O melanossoma é mais estreitamente
relacionado ao lisossoma15. Por meio de compartimentalização, ambas as organelas fornecem proteção para o restante da célula; lisossomas protegem contra pró-enzimas, tais como proteases, e melanossomas
protegem contra precursores de melanina (p. ex ., fenol e quinonas) que podem ox idar membranas lipídicas.
O melanossoma contém tanto proteínas matrizes (como, gp100/Pmel17), que formam uma plataforma no qual a melanina é depositada, quanto proteínas (principalmente enzimas) que regulam a biossínte da
melanina. Após a formação via ribossomas, todas estas proteínas são encontradas dentro do lúmen do retículo endoplasmático rugoso (RER, Fig. 65.7). Em pacientes com OCA1 e OCA3 (Tabela 65.1), a tirosinase
enovelada ou tirosinase anômala relacionada à proteína 1 (TYRP1), além de polipeptídeos da tirosinase, respectivamente, são retidos por muito tempo dentro do lúmen do retículo endoplasmático (ER; Fig. 65.7
suplemento)16. Como resultado do controle de qualidade do ER, estas proteínas se tornam alvo da destruição por proteassoma e, por isso, não são incorporadas ao melanossoma.
Tabela 65.1
Distúr bios car acter izados por diluição pigmentar difusa em que o defeito genético é conhecido.
Consulte o capítulo 66 par a detalhes de achados clínicos. AP-3, pr oteína adaptador a 3; BLOCs, biogênese do complexo lisossoma r elacionado a or ganelas(ver Fig. 65.8); DHICA, 5,6-di-hidr oxi-
indol-2-ácido car boxílico; ER, r etículo endoplasmático; TYRP, - pr oteína r elacionada à tir osinase.
*Reconhecido pelo anticorpo Mel-5.
†Em camundongos, há 15 modelos herdados de síndrome de Hermansky-Pudlak; genes adicionais podem ser descobertos em humanos com esta condição. Indivíduos de origem porto-riquenha têm HPS1 e 3 (na
razão de 3:1, respectivamente); não porto-riquenhos têm, mais comumente, HPS1, seguido de 3 e 4.
FIGURA 65.7 Formação de um melanossoma e patofisiologia do albinismo oculocutâneo tipo 1 (OCA1).
Após a glicosilação e o processamento dentro do retículo endoplasmático e do complex o de Golgi, várias enzimas envolvidas na formação da melanina (incluindo tirosinase)
são incluídas em vesículas e então se combinam com as proteínas matrizes (p. ex ., gp100/Pmel17). Quanto mais melanina é depositada dentro de melanossomas, eles
migram para os dendritos na preparação para suas transferências para ceratinócitos vizinhos. Em pacientes com OCA1 e OCA3 (inserção triangular), os polipeptídeos de
tirosinase são retidos por mais tempo dentro do lúmen do RER e depois se tornam alvo para a destruição dentro dos proteassomas. Então, eles não são incorporados no
melanossoma. A proteína matriz principal é a gp100/Pmel17/proteína prata (reconhecida como anticorpo HMB45); a formação de fibras matrizes requer clivagem desta proteína
por uma pró-proteína convertase15a. A classificação de proteínas para as organelas corretas é um processo complex o e requer reguladores como proteína adaptador 3 (AP-3;
Fig. 65.8); no caso de tirosinase, resíduos de dileucina específicos em sua calda citoplasmática ajudam na classificação. RER, retículo endoplasmático rugoso; SER, retículo
endoplasmático liso; T, tirosinase.
Várias das enzimas na rota da biossíntese da melanina são glicoproteínas que precisam da ligação com açúcares para obter função total. Por este motivo, elas passam por modificação pós-traducional no ER e
no complex o de Golgi e depois se juntam às proteínas matrizes (como, gp 100/Pmel 17) para iniciar a melanogênese. A ligação das proteínas à membrana plasmática e às organelas intracitoplasmáticas e a ligação
de proteínas específicas às organelas corretas são processos complex os. Esta triagem necessita do equivalente a um policial de trânsito dentro da célula, um ex emplo disso é a proteína adaptadora 3 (AP-3). As
mutações no gene que codifica a subunidade β3A de AP-3 são responsáveis por um grupo de pacientes com a síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS2)17. Outras formas de HPS acontecem por causa de disfunção
das proteínas que servem como componentes de biogêneses de organelas complex as relacionadas aos lisossomas (BLOCs); Fig. 65.8)18. Então esses pacientes têm disfunção em mais de uma organela
intracitoplasmática (Tabela 65.1). A hipopigmentação associada pode ser ex plicada pela falha ao entregar, eficientemente, proteínas melanogênicas, por ex emplo, a tirosinase (TYRP1) para os melanossomas.
FIGURA 65.8 Regulação da proteína carreadora pela proteína adaptadora 3 (AP-3) e biogênese do complex o de organelas relacionadas ao lisossoma (BLOCs).
Os vários fenótipos de camundongo estão em caix as de cor rox o-claro. Organelas relacionadas ao lisossoma incluem melanossomas, grânulos densos de plaquetas,
grânulos líticos de linfócitos citotóx icos e células natural killer (assassinas). HPS, síndrome de Hermansky-Pudlak. Subtipos de HPS que são associadas a um BLOC em
particular podem ter achados clínicos semelhantes, por ex emplo pacientes com HPS1 e HPS4, ambos membros de BLOC-3, desenvolvem fibrose e colite granulomatosa.
A progressão de um melanossoma de uma organela sem melanina para uma que está completamente melanizada é dividida arbitrariamente, por conveniência, em quatro estágios (Fig. 65.9). Proteínas que têm um
papel-chave na biogênese de estados iniciais dos melanossomas são gp100/Pmel17, MART-1/Melan-A e o albinismo ocular tipo 1 (OA1) proteína-G-receptor acoplado19. A clivagem e o processamento de
gp100/Pmel17, uma proteína amiloidogênica, leva a uma matriz fibrilar que age como uma plataforma na qual a melanina é depositada20. Enquanto esta é depositada dentro do melanossoma, a organela migra
através de microtúbulos para dentro de dendritos na preparação para se transferir para dentro de ceratinócitos vizinhos, tanto dentro da epiderme quanto para dentro da matriz de pelos anágenos. Além dos
microtúbulos, proteínas como quinesina e dineína são envolvidas no movimento dos melanossomas (Fig. 65.10)21.
FIGURA 65.9 Quatro estágios principais dos melanossomas da eumelanina. Cortesia de Raymond Boissy, PhD.
FIGURA 65.10 Movimento de melanossomas dentro dos dendritos de melanócitos.
Enquanto a melanina é depositada dentro de melanossomas, elas migram pelos microtúbulos do corpo celular para os dendritos na preparação para transferência aos
ceratinócitos. A cinesina e a dineína servem como motores moleculares para o transporte retrógrado e anterógrado de melanossomas associado a microtúbulos,
respectivamente, e RUV resulta no transporte anterógrado aumentado por meio de atividade de cinesina aumentada e de dineína diminuída. A miosina Va, que é ligada ao
melanossoma RAB27A GTPase por melanofilina, captura melanossomas maduros quando eles alcançam a periferia da célula e as prendem ao citoesquelético de actina.
Dentro dos dendritos, há uma proteína especializada, a miosina (Va), que ajuda no processo de transferência dos melanossomas aux iliando a ligação entre o citoesqueleto de actina sob a membrana plasmática e
a própria organela (através de RAB27A e melanofilina). A importância das interações entre estas três proteínas – miosina Va, RAB27A e melanofilina – é ilustrada pelas três formas diferentes da síndrome de Griscelli
em que há mutações nos respectivos genes (Tabela 65.1)22,23. A diluição pigmentar difusa é um reflex o da falta de transferência dos melanossomas dos melanócitos para os ceratinócitos próx imos.
Histologicamente, numerosos melanossomas são vistos agrupados no centro dos melanócitos.
Para reiterar, a pigmentação normal da pele depende da transferência ordenada de melanossomas de melanócitos para ceratinócitos. Quando esta transferência é interrompida, seja durante doenças herdadas
como Chédiak–Higashi e síndrome de Griscelli, ou em doenças adquiridas como dermatite atópica, o resultado é a hipopigmentação. Na primeira, há uma diluição pigmentar difusa, enquanto na última, a
hipopigmentação é circunscrita. A fagocitose de melanossomas por ceratinócitos pode ser desencadeada pela ativação do receptor (KGFR/FGFR2b) pelo fator de crescimento de ceratinócitos (KGF), também
chamado de fator de crescimento fibroblástico 724, bem como pela ativação do receptor protease ativado 2 (PAR-2). Os inibidores de interações do receptor ligado ao PAR-2 (p. ex ., inibidores de serina protease )
levaram à hipopigmentação cutânea em modelos animais 25 e, no futuro, podem ser usados para tratar distúrbios de hiperpigmentação.
Em resumo, a atividade dos melanócitos e suas interações com os ceratinócitos vizinhos, e não sua densidade, são o principal determinante da coloração normal da pele. A atividade de um melanócito se reflete
tanto no número de melanossomas melanizados que produz quanto em sua eficiência para transferir esses melanossomas para os ceratinócitos. Por ex emplo, melanossomas, principalmente nos estágios II e III,
são encontrados em pele de pigmentação clara, enquanto os no estágio IV são encontradas em pele de pigmentação escura (Tabela 65.2). Um fator adicional é o índice de degradação dos melanossomas
transferidos para os ceratinócitos circundantes e isto está relacionado, em parte, ao tamanho dos melanossomas individualisados. Em peles mais claras, os melanossomas são menores e formam grupos de dois a
dez dentro de lisossomas secundários nos ceratinócitos e se degradam no estrato espinhoso médio (Tabela 65.3)14. Em peles escuras, os melanossomas são maiores e dispersos individualmente dentro dos
lisossomas dos ceratinócitos; eles se degradam mais lentamente, tanto que os grânulos de melanina ainda podem ser encontrados no estrato córneo.
Tabela 65.2
Var iação de estágios pr edominantes de melanossomas com o nível de pigmentação da pele.
Tabela 65.3
Melanossomas em pele levemente pigmentada versus pigmentação escur a.
A regulação da biossíntese de melanina

Esta seção começa com uma revisão da rota da biossíntese da melanina e depois ex aminará os fatores ex ternos e internos que podem influenciar o nível da produção de melanina. O “ material inicial” para a
produção de melanina, tanto para a eumelanina marrom-enegrecida quanto a feomelanina amarelo-avermelhada, é o aminoácido tirosina. A enzima reguladora-chave na rota é a tirosinase, que controla a reação
bioquímica inicial desta reação, a hidrox ilação de tirosina. A tirosinase também catalisa fases adicionais na biossíntese da melanina, como a ox idação de dihidrox i-indol (Fig. 65.11). Não deve ser uma surpresa que
as investigações iniciais sobre a base molecular em OCA se focaram no gene que codifica a tirosinase.
FIGURA 65.11 A rota biossintética da melanina.

A rota inclui os locais de disfunção em OCA1 (tirosinase) e OCA3 (TYRP1). As duas formas principais de melanina na pele e no cabelo são a eumelanina marrom-enegrecida e
a feomelanina amarelo-avermelhada. As enzimas são proteínas transmembrana localizadas dentro do melanossoma. DHI, 5,6-dihidrox i-indol; DHICA, 5,6-di-hidrox i-indol-2-
ácido carbox ílico; DOPA, di-hidrox ifenilalanina; PM, peso molecular; TRP, proteína relacionada a tirosinase. Cortesia, Vincent Hearing, PhD.
No OCA1A, a forma de OCA em que mutações nas duas cópias do gene tirosinase levaram à perda completa da atividade enzimática, a melanina não é encontrada no cabelo, na pele ou nos olhos (Tabela 65.1).
Porém, em OCA1B, em que há o decréscimo da atividade enzimática, a feomelanina é produzida, especialmente no cabelo, quando os pacientes ficam mais velhos. Como resultado, pacientes com esta forma de
OCA foram previamente referidos como mutantes amarelos, um nome que caiu em desuso por razões óbvias. A formação de feomelanina requer menos atividade de tirosinase que a formação de eumelanina
(Fig. 65.11) e, por isso, pode ser vista como um mecanismo deficiente.
A atividade da tirosinase é intensificada por DOPA e se estabiliza pela tirosinase relacionada à proteína 1 (TYRP1) (ver adiante). Inibidores competitivos da atividade da tirosinase incluem a hidroquinona, que é
usada para tratar distúrbios de hiperpigmentação como melasma e L-fenilalanina. Em pacientes com fenilcetonúria (PKU), há uma diluição pigmentar difusa por causa de níveis elevados de L-fenilalanina, resultante
da deficiência na enzima L-fenilalanina hidrox ilase que converte L-fenilalanina em L-tirosina14. O cabelo loiro característico de PKU pode escurecer quando o paciente está em uma dieta de baix a fenilalanina. É
interessante notar que a tirosinase é uma enzima cobre-dependente e tem dois locais de ligação de cobre. Casos raros de deficiência de cobre podem levar à diluição pigmentar cutânea difusa, e, em pacientes com
a doença de Menkes, em que uma ATPase transportadora de Cu2+ que entrega o cobre aos melanossomas é deficiente26, o cabelo encarapinhado é hipopigmentado.
Em um tubo de teste, L-DOPA pode ox idar espontaneamente para formar melanina, um biopolímero insolúvel. Por isso, descrições originais da rota biossintética de melanina apresentavam a tirosinase como sua
única enzima. Porém, no final dos anos de 1970, tornou-se claro que havia pontos de controle adicionais na rota (Fig. 65.11). Por ex emplo, a tirosinase relacionada à proteína 2 (TYRP2), assim chamada por sua
sequência de aminoácido, é semelhante à tirosinase, que converte DOPAcromo em ácido 5,6-dihidrox i-indole-2-carbox ílico (DHICA), por isso a inicial DOPAcromo tautomerase. Em camundongos e humanos,
TYRP1 estabiliza a tirosinase27 e mutações nas duas cópias do gene TYRP1 levam a OCA3 (rufous OCA; Tabela 65.1).
A função diminuída de outra proteína transmembrana, a proteína P (Fig. 65.12), leva à OCA228 (Tabela 65.1). Com base na sequência de aminoácidos, previu-se que a proteína P estava envolvida no transporte de
pequenas moléculas através da membrana do melanossoma. A tirosina, o precursor inicial da rota da biossíntese da melanina, foi considerada a candidata mais provável para o transporte à transmembrana. Porém,
este parece não ser o caso. Dados mais recentes sugerem que a proteína P regula o processamento e o tráfico da tirosinase, possivelmente através do controle do pH ou do conteúdo de glutationa dentro dos
compartimentos intracelulares 29.
FIGURA 65.12 A proteína P dentro da dupla camada lipídica.

O polipeptídeo tem 12 domínios de transmembrana putativa. A proteína transportadora associada à membrana (MATP) que é disfuncional em OCA4 tem uma configuração
semelhante dentro da membrana de plasma. Adaptada de Rinchik EM, Bultman SJ, Horsthemke B, et al. A gene for the mouse pink-eyed dilution lócus and for human type II
oculocutaneos albinism. Nature. 1993; 361: 72-6.
As melaninas representam um grupo de polímeros complex os cujas funções variam de camuflagem à ex tinção de radicais livres ox idativos gerados pela ex posição à radiação UV (RUV). O nível e o tipo de
produção da melanina é uma inter-relação complex a da atividade das várias enzimas envolvidas em sua biossíntese, bem como a atividade de proteínas tais como proteína P e aquelas que estabilizam a atividade
de tirosinase (p. ex ., TYRP1). Vários fatores são conhecidos por influenciar a atividade destas proteínas-chave, e elas incluem MSH, fator de crescimento fibroblástico básico (bFGF), endotelina-1 e radiação UV (ver
adiante).
Entre os múltiplos produtos proteicos do gene pró-opiomelanocortina (POMC) estão o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), a β-endorfina e as três formas de MSH (α, β e γ) (Fig. 65.13); em humanos, α-MSH
representa uma forma biologicamente ativa principal do MSH. O local principal da ex pressão do gene POMC é a glândula pituitária; porém, outros locais de ex pressão incluem os testículos, o endotélio e, de
importância particular, a epiderme (ceratinócitos). Apesar do MSH estar classicamente associado ao sistema pigmentar, este peptídeo tem uma vasta gama de propriedades biológicas, incluindo a supressão de
inflamação e a regulação do peso corporal. Por ex emplo, mutações no gene POMC podem resultar em obesidade precoce severa, insuficiência adrenal e cabelo ruivo30. Então não deve ser uma surpresa que as
mutações nos genes que codificam os receptores para os quais os produtos proteicos do gene de ligação POMC podem levar a achados clínicos semelhantes; por ex emplo, mutações no gene MC4-R, estão
associadas à obesidade mórbida e “ mutações” (variantes) no gene MC1-R estão associadas ao cabelo ruivo (ver adiante). Nota-se que afamelanotide (4-norleucil-7-fenilalanina-α-MSH), que intensifica a ligação ao
MC1-R, pode levar à hiperpigmentação cutânea quando administrado subcutaneamente; pacientes com protoporfirina eritropoiética tratada com um implante subcutâneo de afamelanotide ex perimentaram menos
reações fototóx icas e puderam tolerar mais a luz solar direta sem dor.
FIGURA 65.13 Processamento pós-transducional do polipeptídeo POMC.
A hipersecreção pituitária de ACTH e/ou α-MSH pode levar à hiperpigmentação generalizada em pacientes com a doença de Addison. ac, acetilado; ACTH, hormônio
adrenocorticotrópico; des, desacetil; END, endorfina; JP, peptídeo de junção; LPH, hormônio lipotrópico, MSH, hormônio melanoestimulante; PC, enzima de conversão pró-
hormônio; POMC, pró-opiomelanocortina.
Como delineado na Tabela 65.4, há cinco receptores principais de melanocortina, todos têm sete domínios transmembrana (Fig. 65.14). Apesar de MC1-R estar presente em uma variedade de células encontradas
dentro da pele, de células endoteliais a fibroblastos, a densidade mais alta deste receptor é vista nos melanócitos 31. Como no caso do receptor β-adrenérgico, o MC1-R é um receptor acoplado à proteína G, isto é,
usa proteínas que unem guanosina trifosfato (GTP) e guanosina difosfato (GDP) como mensageiros intermediários (Fig. 65.15). Depois da ligação do MSH ao MC1-R, o par de proteínas interage com um complex o de
proteínas G. Então, a subunidade GTP-Gs α ativa a adenilato ciclase, levando à produção aumentada do monofosfato de adenosina cíclica (AMPc) dentro do melanócito. Um aumento na concentração intracelular de
AMPc leva ao aumento na atividade da tirosinase e da produção de eumelanina através de MITF (Fig. 65.4). Se o MC1-R é disfuncional e falha para iniciar uma elevação significante do nível intracelular de AMPc,
então a feomelanogênese é favorecida (Fig. 65.16). Salienta-se que a maioria dos indivíduos ruivos são heterozigotos ou homozigotos para uma mutação de perda de função do gene que codifica o MC1-R1,32
(Fig. 65.14).
Tabela 65.4
For mas pr incipais de r eceptor de melanocor tina (MCR).
ACTH, hor mônio adr enocor ticotr ófico; MSH, hor mônio melanoestimulante.
*Ligantes antagonistas – proteína agouti (camundongo) e proteína agouti sinalizadora (ASIP; humana).
†Ligante antagonista – proteína relacionada à agouti (AGRP).

FIGURA 65.14 O receptor de melanocortina-1 dentro da membrana plasmática de um melanócito.
Os pontos vermelhos representam alterações na sequência de aminoácidos (variantes) comparada ao tipo selvagem. Algumas variantes são por causa das mutações por perda
de função, isto é, o aumento esperado em AMPc intracelular não é observado depois da ligação de MSH, enquanto outras funcionam ou sua função é diminuída. Variantes com
perda de junção, como Arg151Cys, Arg160Trp e Asp294His, foram associadas ao cabelo ruivo bem como ao melanoma cutâneo (Tabela 65.5). Os pontos em ocre representam
variantes sinônimos em que não há variação na sequência de aminoácidos.
FIGURA 65.15 A ativação de um receptor acoplado à proteína G como o receptor da melanocortina-1 (MC1-R).
No caso do MC1-R, o aumento na concentração intracelular do AMPc leva à maior atividade da tirosinase e da produção da eumelanina. GDP, difosfato de guanosina; GTP,
trifosfato de guanosina; P, grupo fostato; S, estimulante. Adaptada de Alberts B. Molecular Biology of the Cell. Garland Publishing; 1989.
FIGURA 65.16 A interação de hormônio melanoestimulante (MSH) e da proteína agouti com o receptor de melanocortina-1 (MC1-R).
A Há uma atividade basal do MC1-R, intensificada pela ligação com o MSH. A proteína agouti representa um ligante antagonista para o MC1-R cuja ligação pode levar à
feomelanogênese. A disfunção do MC1-R também pode levar à feomelanogênese, como no caso de cabelo ruivo. B As interações são, na verdade, mais complex as, pois para
ser totalmente efetiva, agouti precisa de atractina e mahogunina; a primeira ajuda na ligação da agouti ao MC1-R, já a outra age no lado citosólico. Também há um agonista
neutro, β-defensina, que interfere na ligação de ambos, agonista e antagonista. Adaptada de Schiaffino MV. Signaling pathways in melanosome biogenesis and pathology. Int J
Biochem Cell Biol. 2010; 42: 1094-104.
O MC1-R também interage com uma proteína conhecida como agouti (camundongo) ou agouti sinalizadora (ASIP; humana). Agouti é um termo usado para descrever a curvatura dos cabelos vista em alguns
mamíferos, como cachorros, raposas e camundongos, que é devida a uma alternância na produção de eumelanina e feomelanina (Fig. 65.17). A produção de proteína agouti pelas células nas papilas dos pelos é
cíclica, e, quando esta proteína está presente, ela efetivamente compete com o MSH, e a formação de feomelanina dentro dos feomelanossomas é favorecida34,35 (Fig. 65.16); estes últimos são caracterizados pelo
formato mais esférico (comparados com eumelanossomas) e pela presença de matriz desestruturada com corpos vesiculares.
FIGURA 65.17 Formação de pelos agouti – fisiologia subjacente.
A Pelos de raposa com a produção de eumelanina e feomelanina alternadamente dentro de um mesmo pelo, é referido como padrão agouti. B Ex plicação para o padrão agouti
com base nos diferentes ligantes interagindo com o receptor de melanocortina 1 (MC1-R). Ambas mutações de ganho de função no locus agouti e perda de função do MC1-R
podem levar ao camundongo de pelo amarelo. No SNC, uma abundância de proteína agouti leva à obesidade, e os camundongos amarelos com mutações de ganho de função
no locus agouti também são obesos 33.
Um incremento na produção de pigmento pode ser visto após a ex posição dos melanócitos a agentes que aumentam os níveis intracitoplasmáticos de AMPc (Fig. 65.15) como tox ina da cólera, forscolina36,
dibutiril AMPc e MSH. A ativação da proteína quinase A (PKA) por AMPc leva à incorporação de grupos de fosfato em outras proteínas, que levam à sua ativação. Uma das proteínas que é fosforilada por PKA é a
proteína ligante ao elemento de resposta ao AMPc (CREB), que funciona como um fator de transcrição, regulando a ex pressão de outros genes, incluindo MITF (Fig. 65.4). Pacientes com a síndrome de McCune-
Albright (displasia poliostótica fibrosa) são mosaicos para uma mutação ativadora no gene que codifica a proteína G, Gs α (Fig. 65.15). Como resultado, a cascata AMPc é permanentemente “ ligada” e, com a
transcrição continuada dos genes CREB-controlados, há hiperplasia dos ossos e órgãos endócrinos, embora em um padrão de mosaicismo. Presumidamente nas máculas café com leite segmentares,
características deste distúrbio, o aumento de AMPc intracelular leva à atividade aumentada da tirosinase e à produção de eumelanina.
A ex posição de melanócitos a ésteres de forbol, como acetato de tetradecanoil forbol, pode levar ao aumento na formação de melanina por meio da ativação de proteína quinase C (PKC) (Fig. 65.18). Fatores de
crescimento, em especial bFGF, também podem levar a um aumento no conteúdo de pigmentos dentro dos melanócitos. A endotelina-1, é um pequeno peptídeo originalmente isolado das células endoteliais,
é produzido por ceratinócitos e pode levar ao aumento na atividade da tirosinase seguida de aumento na produção de melanina.
FIGURA 65.18 As causas do aumento na produção de melanina.
Elas incluem um aumento de um ou mais dos seguintes: (1) ex pressão de proopiomelanocortina (POMC) e seus derivados peptídeos por células dentro da pele, ceratinócitos
em particular; (2) o número de receptores de melanocortina-1 (MC1-R) em melanócitos; (3) a liberação de diacilglicerol (DAG) da membrana plasmática, que ativa a proteína
quinase C; (4) na indução de uma reação SOS para dano em DNA induzido por RUV; (5) produção de óx ido nítrico (NO), que ativa a rota do cGMP; e (6) produção de citocinas e
fatores de crescimento por ceratinócitos. Como resultado, há transcrição intensificada dos genes que codificam a microftalmia associada ao fator de transcrição (MITF) e
proteínas melanogênicas incluindo tirosinase, proteína relacionada à tirosinase tipo 1 (TYRP1), TYRP2, gp100/Pmel17 e P. Além disso, a dendricidade de melanócitos e a
transferência de melanossomas para ceratinócitos são estimuladas pelo aumento da atividade de Rac1 (envolvida na formação de dendritos), a relação de quinesina para
dineína e a ex pressão do receptor da protease ativada tipo-2 (PAR2; envolvida na transferência de melanossomas). TPA, tetradecanoil forbol acetato.
Múltiplos genes têm sido implicados como ex ercendo papel na variação da pigmentação normal em humanos, incluindo MC1-R, SLC24A5, ASIP e OCA2 (P) (Tabela 65.5)2,3. Por ex emplo, a presença de um
alelo variante (em vez do ancestral africano) de SLC24A5, cujo produtoo é uma proteína trocadora de cátion na membrana melanossômica, correlacionada a peles de cor mais clara4. Além disso, acredita-se que as
variantes do gene OCA2 (P), pelo menos em parte, determinam a variação fenotípica normal na cor de olhos humanos 2. Um haplótipo com vários polimorfismos em ASIP (e presumidamente um ganho na função de
ASIP) foi associado ao cabelo ruivo ou loiro, sardas e à tendência a queimar, enquanto as variantes que levam à desestabilização de mRNA ASIP foram associadas a fotótipos de pele mais escura3,37,38. Saliente-
se que algumas mutações com perda da função do MC1-R conferem risco para o desenvolvimento do melanoma cutâneo, independentemente do fotótipo pigmentar (Tabela 65.5)32.
Tabela 65.5
Genes associados à var iação fisiológica em pigmentação humana44-49.

Destaque cinza = polimor fismo associado a pigmentações mais escur as. Os genes nas pr imeir as quatr o car r eir as são aqueles r esponsáveis por OCA tipos 1 a 4. ASIP, pr oteína agouti
sinalizador a; BCC, car cinoma de células basais; MATP, pr oteína associada ao tr anspor te de membr ana; MC1R, r eceptor de melanocor tina-1; NCKX5, Na-Ca-K tr ocador 5; NMSC, câncer de pele
não melanoma; SCC, car cinoma de células escamosas; SLC24A4/5, família tr anspor tador a de soluto 24, membr o 4/5; SLC45A2, família tr anspor tador a de soluto 45, membr o 2; TPCN2, segmento
2 do canal de dois por os; TYRP1, pr oteína r elacionada à tir osinase 1.
*Independentemente de fenótipo pigmentar.
†Região reguladora intrônica que determina a ex pressão do gene OCA2; outro polimorfismo intrônico no gene HERC2 também está associado à diminuição da pigmentação, com o mesmo mecanismo proposto.
‡Alta penetrância, perda de função dos alelos “ cor do cabelo vermelho” , por ex emplo, Asp84Glu, Arg151Cys, Arg160Trp e Asp294His.
§Baix a penetrância de alelos, por ex emplo, Val60Leu, Val92Met e (especialmente em leste-asiáticos) Arg163Gln.
||Haplótipo longo único (∼1,8 Mb) que inclui múltiplo polimorfismo de nucleotídeo único (SNPs; por ex emplo, rs4911414 G > T e rs4911442 A > G) e abrange vários blocos menores de haplótipos.
De Schaffer JV, Bolognia JL. The biology of the melanocyte. In: Cancer of the Skin. Rigel DS, et al. (eds). 2nd ed. St Louis, MI: Elsevier, 2011: 23-39.
Irradiação ultravioleta
Após uma única ex posição à RUV, pode ser observado aumento no tamanho dos melanócitos, junto com aumento na atividade da tirosinase14. Ex posições repetidas a RUV levam ao aumento no número de
melanossomas estágio IV transferidos para os ceratinócitos, bem como aumento no número de melanócitos ativos. Quando locais ex postos cronicamente ao sol (p. ex ., a parte ex terna do braço) são comparados a
locais não ex postos (como a parte interna do braço), a densidade dos melanócitos é duas vezes maior nos locais ex postos 39. Os melanócitos, como outros tecidos com derivação neural, têm baix o índice de
mitótico, e se este aumento no número representa um aumento no índice mitótico ou na ativação de melanócitos “ inativos” ou melanócitos precursores não é conhecido.
Após a ex posição à irradiação UVA, um escurecimento pigmentar imediato pode ser observado, este ocorre em minutos e desaparece entre 6 e 8 horas. É clinicamente mais evidente em pele de pigmentação
escura e parece representar a ox idação da melanina pré-ex istente ou de precursores da melanina. O bronzeamento tardio fica visível dentro de 48 a 72 horas da ex posição à radiação UVA e UVB e representa uma
nova produção de pigmento através de aumento na atividade da tirosinase. Além do aumento no tamanho e número dos melanócitos, atividade da tirosinase, e da transferência de melanossomas para ceratinócitos,
a reação ao PUVA inclui a alteração no tamanho e no padrão de agregação dos melanossomas, isto é, de menores e agrupados a maiores e dispersados individualmente (Tabela 65.3).
RUV pode funcionar pelo aumento de ou mais dos seguintes fatores:
• transcrição do gene da tirosinase (via MITF)
• o número ou a atividade do MC1-R em melanócitos
• a ex pressão de POMC e seus derivados peptídeos por ceratinócitos e outras células dentro da derme
• a liberação de diacilglicerol da membrana plasmática, que ativa a proteína quinase C
• ativação da rota do óx ido nitroso/cGMP
• produção de citocinas e fatores de crescimento (como, endotelina-1) por ceratinócitos
• indução de uma reação SOS a danos de DNA induzidos por RUV31,40,41
• a transativação do promotor de POMC por p5342,43
• a relação cinesina/dineína (Fig. 65.10).
A inabilidade da maioria dos indivíduos ruivos de desenvolver um bronzeado após a ex posição a RUV pode ser ex plicada, pelo menos em parte, pela disfunção do MC1-R em seus melanócitos. Este fenômeno,
junto com a produção de radicais de ox igênio que se seguem à irradiação UV da feomelanina, provavelmente contribui para o aumento na incidência de melanoma cutâneo e câncer da pele não melanoma em
pessoas ruivas.
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66
Vitiligo e Outras Desordens de Hipopigmentação

Jean-Paul Ortonne e Thierry Passeron
Vitiligo
Hipomelanose pós-inflamatória
Hipomelanoses infecciosas e parasitárias
Nevo halo e leucodermia associados ao melanoma
Hipomelanose química e farmacológica
Hipomelanose por agentes físicos
Introdução
Leucodermia e hipopigmentação são termos gerais utilizados para designar distúrbios caracterizados pelo clareamento da pele. Estes são classicamente o resultado do decréscimo do conteúdo de melanina
epidérmico (relacionado à melanina), mas podem derivar do decréscimo do suprimento sanguíneo cutâneo (relacionado à hemoglobina). Hipomelanose é um termo mais específico que denota a ausência ou redução
de melanina na pele; amelanose significa a ausência total de melanina. A despigmentação costuma implicar em perda total da cor da pele, em geral, devido ao desaparecimento da pigmentação melânica
preex istente, como no vitiligo. O termo diluição pigmentar é usado para descrever um clareamento generalizado da pele e dos cabelos, como no albinismo oculocutâneo; pode ser aparente somente se o indivíduo
acometido for comparado a parentes não afetados.
A hipomelanose cutânea é usualmente classificada em dois grupos:
• hipomelanose melanocitopênica, ocasionada pela ausência parcial ou total de melanócitos epidérmicos e/ou foliculares
• hipomelanose melanopênica, na qual o número de melanócitos epidérmicos e/ou foliculares é normal, mas as células pigmentares falham na síntese de quantidades normais de melanina e/ou na transferência
desta aos queratinócitos circundantes
Hipomelanose melanocitopênica pode ser hereditária e/ou congênita devido a um defeito na diferenciação, proliferação, migração e/ou sobrevivência do melanoblasto, mas também pode ser adquirida. Neste
último caso, os melanócitos funcionais, muitas vezes, desaparecem como resultado de sua destruição (p. ex ., por trauma ex terno, tais como criocirurgia, ou um ataque autoimune). Os fatores que controlam a
sobrevivência do melanócito também podem ter alguma influência no desaparecimento pós-natal dos melanócitos dérmicos. Hipomelanose melanopênica pode resultar de uma série de mecanismos patológicos
complex os incluindo anomalias nos melanossomos (p. ex ., sua biogênese, melanização, transferência ou degradação), ou remoção da melanina.
Diagnóstico das leucodermias1

Todo paciente com leucodermia deve ser cuidadosamente ex aminado tanto pela luz visível quanto pela UVA (i.e., comprimento de onda de ∼365nm em uma lâmpada de Wood). Esta última é em particular útil nas
leucodermias circunscritas, em indivíduos com pele muito clara (tipos I ou II) e na de recém-nascidos. Sob a luz visível, algumas vezes torna-se difícil à distinção entre hipomelanose e amelanose, porém quanto
maior for a perda de pigmentação epidérmica, maior será o contraste no ex ame pela lâmpada de Wood. Essa técnica também é útil na diferenciação entre máculas hipomelanóticas e leucodermias relacionadas à
hemoglobina; por ex emplo, o nevo anêmico que se torna inaparente.
A maioria das leucodermias é diagnosticada clinicamente após histórico e ex ame físico completos. O ex ame histológico da pele envolvida é muito útil para hipomelanoses associadas aos processos
inflamatórios (p. ex ., sarcoidose, líquen escleroso). Ocasionalmente, a quantificação da densidade de melanócitos epidérmicos é realizada por meio de incubação do material de biópsia com di-hidrox ifenilalanina
(DOPA; detecta melanócitos com atividade da tirosina) ou pela imuno-histoquímica específica para melanócito tais como Mel-5 e Melan-A/MART-1. Estudos ultraestruturais são realizados primariamente, com
finalidade de pesquisa, para caracterizar eventos subcelulares da melanogênese (Cap. 65), porque poucos distúrbios hipomelanóticos possuem achados ultraestruturais característicos.
Vitiligo
O vitiligo é um distúrbio adquirido, caracterizado por máculas e placas despigmentadas circunscritas que resultam de uma perda progressiva de melanócitos funcionais.
Epidemiologia
O vitiligo afeta cerca de 0,5% a 2% da população geral do mundo2 e pode surgir em qualquer momento, seja logo após o nascimento ou na fase adulta tardia. Em média, a idade do início é de aprox imadamente 20
anos. Embora pacientes com vitiligo muitas vezes atribuam o início de sua doença a eventos específicos (p. ex ., lesão física, queimadura solar, estresse emocional, doença ou gravidez), com ex ceção do fenômeno
de Koebner, não há provas de que esses fatores causem ou precipitem o vitiligo.
Patogênese
O vitiligo é um distúrbio multifatorial relacionado tanto a fatores genéticos quanto não genéticos. É consenso geral o fato de haver uma ausência de melanócitos funcionais na pele com vitiligo e que, essa falta de
melanócitos imuno-histoquimicamente reconhecíveis seja resultado de sua destruição.
Além do tipo “ absoluto” de vitiligo em que não ex istem melanócitos DOPA-positivos (Fig. 65.6), há tipos “ relativos” da doença nos quais os melanócitos persistem nas lesões, mas uma diminuição na DOPA-
positividade foi observada. É possível que os tipos relativos de vitiligo sejam precursores do tipo absoluto. Em geral, a avaliação imuno-histoquímica da epiderme com lesões de vitiligo com anticorpos para
marcadores de melanócitos (relacionados e não relacionados com a atividade melanogênica) não pode detectar os melanócitos 3. Além disso, o receptor KIT, uma proteína ex pressa precocemente na diferenciação
de melanócitos, não é detectável na pele com vitiligo, sugerindo que precursores putativos de melanócitos não mais estejam presentes. Acredita-se, portanto, que os melanócitos estejam ausentes ou presentes em
número muito pequeno nas lesões de vitiligo.
Com relação ao marco epidérmico, a vacuolização citoplasmática de queratinócitos e a presença de material granular ex tracelular (que pode ser derivado do citoplasma de queratinócitos alterados) foram notados;
estes achados são mais proeminentes em peles de aparência normal adjacente, mas podem também ser evidentes na fronteira entre a pele lesionada e a adjacente, e ocasionalmente, na pele lesionada. Citocinas
derivadas de queratinócitos tais como o fator de células-tronco (SCF; ligante KIT), fator-α de necrose tumoral (TNF-α) e interleucina (IL)-1 podem ter um papel no desaparecimento dos melanócitos 4. Na verdade,
níveis de SCF estão diminuídos e níveis de TNF-α e IL-1 estão aumentados na pele com vitiligo lesional quando comparado com pele não lesionada5-8. É de se notar que o tacrolimo tópico, que foi tido como um
tratamento eficaz para vitiligo (veja a seguir), diminui a ex pressão de TNF-α quando aplicado à pele afetada9.
A densidade das células de Langerhans da pele com vitiligo, quando avaliada por técnicas histoquímicas (ATPase) ou por anticorpos monoclonais (anti-CD1a e HLA-DR), foi variavelmente relatada como
diminuída, normal ou aumentada. Comprometimento funcional e alterações degenerativas (principalmente nas áreas marginais onde são maiores e têm dendritos menores) em células Langerhans também foram
observados. Estes achados sugerem que o vitiligo afeta por inteiro a unidade queratinócito célula de Langerhans-melanócito10.
Genética do vitiligo
Tanto estudos em gêmeos e familiares indicam a importância de fatores genéticos no desenvolvimento do vitiligo, que representa uma doença genética complex a e heterogênea com influências ambientais 11,12.
Análises de ligações genômicas amplas foram realizadas em várias populações de pacientes com vitiligo não segmentar, resultando na identificação de numerosos lócus suscetíveis e genes candidatos
(Tabela 66.1)13-18. Estes genes, em sua maioria, são associados a outros distúrbios autoimunes e têm função principal no sistema imune.
Tabela 66.1
Lócus de suscetibilidade selecionada e genes candidatos par a vitiligo.
Pr aticamente todos esses genes codificam pr oteínas imunor r egulador as, com a notável exceção da tir osinase. Estudos de associação genômica ampla identificar am outr os lócus de
suscetibilidade, incluindo 7p13, 7q11, 9q22 e (em pacientes chineses) 4q13-q21. HLA, antígeno de leucócito humano.
*Em uma família, até a presente data, uma variante funcional no promotor do gene regulador de desenvolvimento de melanoblastos FOXD3, foi associado à herança autossômica dominante de um fenótipo atípico de
vitiligo (despigmentação progressiva de início precoce, generalizada).
Hipóteses patogênicas para vitiligo

Muitas hipóteses patogênicas foram propostas para o vitiligo, refletindo a natureza complex a desta condição. Um desafio primário é o fato de que o vitiligo mais provavelmente represente um grupo heterogêneo de
distúrbios com diferentes fundamentos genéticos, além de desencadeadores ex ógenos e intrínsecos. Na verdade, há um aumento de evidências de que formas não segmentares e segmentares de vitiligo (veja a
seguir) não possuem as mesmas influências genéticas e podem ser entidades distintas. Para o vitiligo não segmentar, dados

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Dermatologia

Jeffrey P. Callen, MD FACP

Supervisão da Revisão Científica

Seção Um: Visão Geral da Ciência Básica

Capítulo 0: Princípios Básicos da Dermatologia

Introdução à dermatologia clínica

O papel da dermatopatologia na correlação clinicopatológica

Introdução à utilização do dermoscópio (dermatoscópio)

Capítulo 1: Anatomia e Fisiologia

Capítulo 2: Desenvolvimento e Manutenção da Pele

Origem embrionária da pele

Desenvolvimento de células especializadas dentro da epiderme

Desenvolvimento da derme e do tecido subcutâneo

Desenvolvimento da junção dermoepidérmica

Desenvolvimento de apêndices cutâneos

Diagnose pré-natal de genodermatoses

Importância do desenvolvimento da pele na vida pós-natal

Capítulo 3: Biologia Molecular

Resposta imunológica natural

Seção Dois: Prurido

Capítulo 5: Neurofisiologia Cutânea

Capítulo 6: Prurido e Disestesia

Prurido na doença dermatológica

Dermatoses decorrentes de prurido e comportamentos associados

Prurido na doença sistêmica

Etiologias neurológicas de prurido e disestesia

Capítulo 7: Doenças Psicocutâneas

Doenças psicodermatológicas comuns

Seção Três: Dermatoses Papuloescamosas e Eczematosas

Capítulo 9: Outras Patologias Papuloescamosas

Parapsoríase em pequenas placas e parapsoríase em grandes placas

Pitiríase liquenoide e varioliforme aguda e PItiríase liquenoide crônica

Pitiríase rubra pilar

Capítulo 10: Eritrodermia

Capítulo 11: Líquen Plano e Dermatoses Liquenoides

Eritema discrômico persistente

Queratose liquenoide crônica

Líquen nítido actínico (erupção liquenoide actínica de verão)

Dermatite liquenoide anular (de jovens)

Capítulo 12: Dermatite Atópica

Capítulo 13: Outras Erupções Eczematosas

Eczema disseminado (autossensibilização)

Dermatose plantar juvenil

Dermatite das fraldas

Capítulo 14: Dermatite de Contato Alérgica

Histórico do teste de contato

Orientação e tratamento do paciente

Dermatite têx til

Dermatite de contato sistêmica

Dermatite de contato pelo ar

Capítulo 15: Dermatite de Contato Irritativa

Capítulo 16: Dermatoses Ocupacionais

Capítulo 17: Dermatoses Causadas por Plantas

Urticária de contato imunológica

Urticária de contato mediada por tox inas (não imunológica)

Dermatite causada por irritantes mecânicos

Dermatites por irritantes químicos

Dermatites de contato alérgicas (Cap. 14)

Dermatoses ocupacionais causadas por plantas

Seção Quatro: Urticárias, Eritemas e Púrpuras

Capítulo 18: Urticária e Angioedema

Diagnóstico e diagnóstico diferencial

Capítulo 19: Eritemas Figurados

Eritema anular centrífugo