SINTESIS DAN EVALUASI SENYAWA

ANTIKANKER BARU
BERASAL DARI PRODUK ALAMI BREVILIN A

SYNTHESIS AND EVALUATION OF NOVEL

ANTICANCER COMPOUNDS DERIVED FROM
THE NATURAL PRODUCT BREVILIN A

Namira Naaziah1, Shofa Fauziah2 , Bintang Nungroho3, Gilang

Safitri4
Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Perjuangan, Jl. Peta No
177 Tasikmalaya
Email : namiranaaziah77@gmail.com

ABSTRACT

According to the World Health Organization, it is the second leading cause of death globally, with an
estimated 9.6 million deaths with this disease group in 2018. In men and women, lung cancer is the cancer
with the highest incidence rate (11.6% of the total incidence) . cases), followed by women with breast
cancer (11.6%), and colorectal cancer (10.2%). These three cancers also rank in the top five in terms of
cancer deaths (lung, 18.4%; breast, 6.6%; colorectal, 9.2% of all deaths). Due to circumstances including
global population growth, an aging population, and advances in social and economic development, cancer
cases and deaths are increasing, and cancer will soon overtake cardiovascular disease as the leading cause
of death worldwide. on BA and CDDO compounds through HKSA analysis. This Quantitative-Structure
and Activity Relationship (HKSA) is an important part of drug design in an effort to obtain a new drug with
greater activity, higher selectivity, minimal toxicity or side effects and greater convenience. In studying
HKSA, several parameters of the Hansch approach were used, including lipophilic, electronic and steric.
From modeling there are 10 derivatives including 8 from BA and 2 from CDDO and the best HKSA
equation is made, namely:

Log KB -423.645 ( constant) + 390 (LOG_P) + -727 (TPSA) + 000 (E-TOTAL) + 037 (POLARISIBILITY)
+ 15.738 (DIPOLE) + 000 (ENERGI_ELEKTRONIK) + 1.293 (BM)+ -006 (MII) + -674 (VM)

Keywords: Cancer, HKSA, Anticancer, BA, CDDO

ABSTRAK

Menurut Organisasi Kesehatan Dunia, peringkat kanker kedua penyebab kematian global, dengan perkiraan
9,6 juta kematian dikaitkan dengan kelompok penyakit ini pada tahun 2018. Pada pria dan wanita, kanker
paru-paru adalah kanker dengan tingkat insiden tertinggi (11,6% dari total kasus), diikuti oleh wanita
kanker payudara (11,6%), dan kanker kolorektal (10,2%). Ketiga kanker ini juga menempati peringkat lima
besar dalam hal kematian akibat kanker (paru-paru, 18,4%; payudara, 6,6%; kolorektal, 9,2% dari semua
kematian akibat kanker). Karena keadaan termasuk pertumbuhan populasi global, populasi yang menua,
dan kemajuan dalam pembangunan sosial dan ekonomi, kasus kanker dan kematian meningkat, dan kanker
akan segera mengambil alih penyakit kardiovaskular sebagai penyebab utama kematian di seluruh
dunia.Tujuan dari penelitian ini yaitu untuk mengetahui aktivitas antikanker pada senyawa BA dan CDDO
melalui analisis HKSA. Hubungan Kuantitatif-Struktur dan Aktivitas (HKSA) ini merupakan bagian
penting rancangan obat dalam usaha untuk mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar,
keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih
besar. Dalam mengkaji HKSA digunakan beberapa parameter pendekatan Hansch diantaranya lipofilik,
elektronik dan sterik. Dari pemodelan sebanyak 10 senyawa turunan diantaranya 8 dari BA dan 2 dari
CDDO dan dibuat suatu persamaan HKSA terbaik yaitu :

Log KB -423.645 ( constant) + 390 (LOG_P) + -727 (TPSA) + 000 (E-TOTAL) + 037 (POLARISIBILITY)
+ 15.738 (DIPOLE) + 000 (ENERGI_ELEKTRONIK) + 1.293 (BM)+ -006 (MII) + -674 (VM)

Keywords: Cancer, HKSA, Anticancer, BA, CDDO

PENDAHULUAN
Anti kanker atau yang sering disebut obat sitostatika merupakan suatu obat yang digunakan untuk
membunuh atau menghambat mekanisme proliferasi sel kanker. Obat ini bersifat toksik bagi sel kanker itu
sendiri maupun sel normal yang proliferasinya cepat, khususnya sel pada sumsum tulang belakang, sel pada
epitel gastrointestinal, dan sel folikel rambut. Terapi antikanker dapat diberikan secara per oral atau secara
parenteral. Dengan adanya obat antikanker diharapkan memiliki toksisitas selektif, artinya hanya
menghancurkan sel kanker tanpa harus merusak jaringan normal disekitarnya. (Neal, 2005).
Kanker merupakan salah satu jenis penyakit tidak menular yang masih menjadi penyebab kematian terbesar
di dunia. Penyakit ini ditandai dengan adanya pertumbuhan pada sel tubuh yang tidak terkendali yang dapat
merusak sel dan jaringan disekitarnya, bahkan sering berakhir dengan kematian. Penyakit ini dapat terjadi
pada semua usia, insiden terjadinya kanker meningkat secara proporsional dengan bertambahnya usia
(Zdanowicz, 2003).
Menurut Organisasi Kesehatan Dunia, peringkat kanker kedua penyebab kematian global, dengan
perkiraan 9,6 juta kematian dikaitkan dengan kelompok penyakit ini pada tahun 2018. Pada pria dan wanita,
kanker paru-paru adalah kanker dengan tingkat insiden tertinggi (11,6% dari total kasus), diikuti oleh
wanita. kanker payudara (11,6%), dan kanker kolorektal (10,2%). Ketiga kanker ini juga menempati
peringkat lima besar dalam hal kematian akibat kanker (paru-paru, 18,4%; payudara, 6,6%; kolorektal,
9,2% dari semua kematian akibat kanker). Karena keadaan termasuk pertumbuhan populasi global, populasi
yang menua, dan kemajuan dalam pembangunan sosial dan ekonomi, kasus kanker dan kematian
meningkat, dan kanker akan segera mengambil alih penyakit kardiovaskular sebagai penyebab utama
kematian di seluruh dunia.
Pengobatan kanker dilakukan dengan empat cara utama yaitu melalui pembedahan, radiasi,
kemoterapi dan terapi biologi (DiPiro et al. 2009). Pengobatan tersebut selain mahal, terkadang memiliki
efek samping. Inovasi yang dapat dikembangkan yaitu dengan memanfaatkan mikroorganisme yang dapat
dikultivasi, tidak tergantung musim dan dapat menghasilkan biomassa yang banyak, yaitu Spirulina sebagai
sumber senyawa antikanker.
Obat antikanker diklasifikasikan menjadi enam golongan antara lain golongan senyawa
pengalkilasi, antimetabolit, antikanker produk bahan alam, hormon, agen target molekular, dan agen
miscellaneous. Dari masing-masing golongan terbagi menjadi beberapa sub golongan antara lain golongan
senyawa pengalkilasi terdiri dari 7 sub golongan antara lain sub golongan nitrogen mustard, etyleneimina
dan methyleneimina, alkil sulfonat, nitrosourea, metilhidrazin, triazine, dan platinum compleks. Golongan
antimetabolit terdiri dari 3 sub golongan, yaitu sub golongan antagonis asam folat, antagonis pirimidin, dan
antagonis purin. Golongan produk bahan alam terdiri dari 4 sub golongan, yaitu sub golongan vinca
alkaloid, taxane, antibiotik antikanker, dan inhibitor topoisomerase. Golongan agen target molekular terdiri
dari 3 sub golongan, yaitu sub golongan retinoid, antibodi monoklonal, dan inhibitor tyrosin kinase. Terapi
antikanker dapat diberikan secara per oral atau secara parenteral. Dengan adanya obat antikanker
diharapkan memiliki toksisitas selektif, artinya hanya menghancurkan sel kanker tanpa harus merusak
jaringan normal disekitarnya (Missailidis, 2008).

METODE PENELITIAN
Alat
Alat yang digunakan dalam penelitian ini terdiri dari perangkat lunak dan perangkat keras seperti :
a. Software
Chem Draw Ultra 8.0, Chem 3D Ultra 8.0, Marvin Sketch, Microsoft Office Excel 2010 dan SPSS 20
b. Hardware
Perangkat keras yang digunakan berupa; prosesor Intel Core i7-2820QM RAM HDD 500 GB; tipe
system
Bahan
Senyawa hasil sintesis turunan BA dan turunan CDDO yang telah memiliki nilai aktivitas seperti yang
terlihat pada tabel 1.

O
N
S
Br-
OH
N H
N+
N CN
N
O

O
H

Gambar 1 Senyawa induk BA Gambar 2 Senyawa induk CDDO

 Tabel 1. Senyawa turunan BA
Turunan A549 MCF-7 Gambar
BA 10.086 12.500

N
S
Br-

N
N+
N

BA1 NT >50 H

H
O H
O

O
O

BA6 >50 27.101

HOOC
H

H
O
H
O

O
BA7 22.899 >50 H

H
O H
O

O
O

BA8 13.722 >50 H

H
O
H
O

O
OH

BA9 6.239 5.847

H O

O
O

O O
O
O
NO2
BA10 6.392 6.352
H

O O
O

O
O

BA 11 15.050 >50
H

O O
O O

O
O

Tabel.2 Senyawa turunan CDDO

Turunan MCF7 Gambar
0.49
O

(S)
(R)
O +P
(Z) (Z) H
CN (E)

(R) (S) O

(R)

O
H
Br

Br
 0.38
O

(S)
(R)
O +P
(Z) (Z) H
CN (E)

(R) (S) O

(R)

O
H
Br

Br

Dengan adanya perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi, metode komputasi dapat membantu
prediksi aktivitas farmakologi serta desain penemuan yang akan digunakan, sehingga dampaknya dapat
mengurangi biaya yang biasanya didominasi oleh biaya uji coba. Metode komputasi tersebut dikenal
dengan sebutan in silico. Istilah in silico menunjukkan penggunaan simulasi komputer individual dalam
evaluasi pengembangan atau pengaturan terhadap produk obat, perangkat medis, atau intervensi medis.
Metode in silico mempunyai peran penting dalam siklus penemuan dan pengembangan obat yaitu desain
dan penemuan (Viceconti et al., 2015). Dengan metode docking secara in silico dapat memprediksi energi
bebas dan konformasi ikatan antara ikatan ligan dan makromolekul target (struktur tiga dimensi) yang telah
diketahui (Goodsell et al., 1996). Berdasarkan hal tersebut maka dilakukan penelitian secara in silico dalam
pengujian aktivitas senyawa yang berpotensi sebagai antialergi dengan menggunakan reseptor golongan
obat antialergi yang didapatkan dari Protein Data Bank (PDB). Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui
aktivitas antihistamin pada senyawa BA dan CDDO.

Metode
Prosedur penetapan HKSA dapat dirunut sebagai berikut:
1. Menggambar struktur senyawa turunan BA dan CDDO dengan program ChemDraw Ultra.
2. Mencari nilai deskriptor lipofilik, elektronik dan sterik menggunakan Chem3D Ultra melalui menu
MOPAC dan analyze-compute properties.
3. Catat nilai deskriptor yang sudah dihitung lewat Chem3D Ultra yaitu Log P, Energi Total, Dipole,
Energi Elektronik, Berat Molekul, Molecular Topological Index (MTI), dan Connoly Molecular Area
(CMA).
4. Mencari nilai deskriptor lainnya melalui program yang sesuai yaitu CLogP melalui ChemDraw Ultra,
Topological Polar Surface Area (TPSA) melalui http://www.molinspiration.com– Calculation of
molecular properties, Volume Molar dan Polarisibility melalui MarvinSketch.
5. Merekap semua data deskriptor yang sudah dihitung.
6. Menjalankan program SPSS dan masukkan data hasil rekapan beserta nilai MCF-7 kemudian dianalisis
regresi linier dengan metode backward.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Kelompok kami mengambil senyawa senyawa pada 2 jurnal, di jurnal pertama dengan judul Sintetis dan
evaluasi senyawa antikanker baru berasal dari produk alami Brevelin A hanya 8 senyawa yang bisa diambil
dan terdapat nila aktivitasnya sedangkan di jurnal kedua dengan judul Desain dan sintesis turunan CDDO
bertarget mitokondria baru sebagai potensi agen anti-kanker kami mengambil 2 senyawa aktif turunan
senyawa CDDO yaitu 5A dan 5B
Proses pemodelan 20 struktur senyawa turunan BA dan CDDO dilakukan dengan menggunakan program
ChemDraw Ultra seperti yang ada pada tabel 1 dan Tabel 2
Deskriptor yang telah dihitung dengan program ChemDraw Ultra 8.0, Chem3D Ultra 8.0, Marvin Sketch
digunakan untuk mengembangkan model HKSA untuk memprediksi aktivitas senyawa turunan BA DAN
CDDO sebagai antikanker Deskriptor tersebut telah sesuai dengan parameter-parameter pendekatan Hansch
seperti parameter elektronik, lipofilik dan sterik

Tabel 3. Nilai diskriptor turunan BA dan CDDO

No Deskriptor MCF-7
Lipofilik
Log P TPSA
1 BA-1 3.575 69.68 >50
2 BA 3.575 47.49 12.500
3 BA-6 3,716 80.67 27.101
4 BA-7 3,716 43.38 >50
5 BA-8 28,435 63.60 >50
6 BA-9 46,164 115.50 5.847
7 BA-10 49,576 52.61 6.352
8 BA-11 48,542 69.68 >50
9 5A 6.839 64.81 0.49 ±
10 5B 9.930 64.81 0.38 ±

Tabel 4. Nilai diskriptor turunan BA Dan CDDO

Elektronik
No Kode Senyawa
Etot Polarisibility Dipol Energi Elektronik
1 BA-1 -45494 35,65 5.552 -382874
-
2 BA 37,07 4.237 -277081
410204
-
3 BA-6 32,85 4.120 -516807
578556
-
4 BA-7 26,77 4.396 -396104
470333
-
5 BA-8 29,25 4.209 -426947
502468
6 BA-10 0 42,75 0.000 601347
7 BA-11 0 38,03 0.000 0
8 BA-12 -57833 33.10 1.676 -548116
9 5A 0 93,44 0.000 0
10 5B 0 95,28 0.000 216.841

Sterik
No Kode Senyawa
BM MTI CMA Vol Molar
1 BA-1 348.441 9204 318.52 326.90

2 BA 414.331 9944 365.57 294.08

 3 BA-6 434.532 7752 411.109 299.01

4 BA-7 362.468 3806 346.886 238.41

5 BA-8 378.468 4874 338.091 262.90

6 BA-9 541.601 18856 491.79 377.60

7 BA-10 458.598 10158 433.76 335.89

8 BA-11 434.532 7490 370.498 299.41

9 5A 912.767 93915 674.178 768.55

10 5B 956.789 103301 683.835 784.79

Nilai LogP senyawa berhubungan dengan distribusi obat dalam tubuh. Semakin positif nilai LogP
senyawa akan cenderung berada pada fase non polar. Hal ini memiliki arti fisik bahwa senyawa obat
tersebut akan lebih berinteraksi dengan reseptor dalam tubuh secara relative dibandingkan interaksi dalam
darah. Semakin negative nilai LogP senyawa cenderung berada pada fase polar, yang berarti senyawa
tersebut hanya larut dalam cairan tubuh saja dan sulit untuk menembus membrane biologis sehingga tidak
dapat berikatan dengan reseptor. Hal ini dipengaruhi oleh subtituennya.
Momen dipol bertambah dan berkurang karena adanya pengaruh substituent penarik elektron. subtituen -
Cl (klorin) yang memberikan pengaruh beda keeloktronegatifan secara struktural rendah dibandingkan
senyawa turunan lain. Nilai momen dipol yang semakin besar akan semakin bersifat elektronegatif atau
polarisibilitas tinggi. Momen dipol dipengaruhi oleh struktur molekul. Jika struktur molekul bertambah
maka momen dipolnya juga akan berubah. Hasil penelitian menunjukan nilai momen dipol terbesar
terdapat pada senyawa 1 yakni 5.552 dan terkecil pada senyawa BA-6 yakni 4.120
Polarisibility merupakan ukuran kepolaran suatu senyawa. Senyawa yang bersifat polar maka semakin
rendah diabsorpsi disebabkan karena senyawa tersebut akan larut dalam tubuh yang dapat dikeluarkan
melalui keringat atau urin.
Molekul dengan keruahan besar akan memberikan harga indeks topologi yang besar. Kedua dengan dasar
perhitungan indeks topologi bahwa atom dipandang sebagai puncak (vertice) dan ikatan dipandang
sebagai tepian (edge). Dengan asumsi semakin banyak atom penyusun molekul, semakin banyak pula
ikatan antar atom, maka kecenderungan harga indeks topologi yang perhitungannya terkait dengan jumlah
puncak (atom) dan tepian (ikatan) akan menjadi lebih besar. Nilai deskriptor kemudian digunakan dalam
analisis HKSA sebagai fungsi dari struktur.
Selanjutnya dilakukan analisis HKSA menggunakan analisis regresi linier dengan bantuan perangkat
lunak SPSS 20 metode backward. Metode backward digunakan untuk menentukan jumlah deskriptor
yang akan digunakan dalam kombinasi persamaan, dengan cara memasukan semua deskriptor kemudian
mengeliminasi satu persatu hingga tersisa deskriptor yang signifikan saja. Deskriptor-deskriptor sebagai
variable bebas tersebut diregresikan terhadap nilai aktivitas MCF-7 sebagai variable terikat. Hasil yang
didapatkan sebanyak 1 model.
Tabel 5. Model Summary (SPSS 20)
Std. Change Statistics
Mo R Adjusted Error of R Durbin-
R F Sig. F
del Square R Square the Square df1 df2 Watson
Estimate Change Change Change

1 1.000a 1.000 . . 1.000 . 9 0 . 2.511

 Tabel 6.Nilai koefisien
Unstandardized CoefficientsStandardized Coefficients 95.0% Confidence Interval for B Correlations Collinearity Statistics
Model
B Std. Error Beta Lower Bound Upper Bound Zero-order Partial Part Tolerance VIF
1 (Constant) -423.645 .000 -423.645 -423.645
LOG_P .390 .000 .901 .390 .390 -.194 1.000 .173 .037 27.190
TPSA -.727 .000 -1.680 -.727 -.727 .191 -1.000 -.405 .058 17.197
E_TOTAL .000 .000 5.312 .000 .000 -.514 1.000 .345 .004 236.677
POLARISIBILITY .037 .000 12.344 .037 .037 -.167 1.000 .359 .001 1.182.957
DIPOLE 15.738 .000 4.091 15.738 15.738 .217 1.000 .302 .005 184.048
ENERGI_ELEKTRONIK .000 .000 -5.828 .000 .000 -.233 -1.000 -.348 .004
281.205
BM 1.293 .000 32.835 1.293 1.293 -.233 1.000 .461 .000 5.067.463
MTI -.006 .000 -24.859 -.006 -.006 -.294 -1.000 -.594 .001 1.750.230
VM -.674 .000 -15.540 -.674 -.674 -.282 -1.000 -.261 .000 3.549.365

Dari analisis regresi linier metode backward dapat diketahui adanya hubungan kuat antara perubahan
struktur molekul (sifat fisikokimia) turunan BA dan CDDO sebagai antikanker dengan aktivitas biologisnya
sehingga pemilihan persamaan HKSA terbaik dapat ditentukan.
Dengan melihat parameter statistic tabel model summary secara keseluruhan maka dapat diambil suatu
model persamaan HKSA terbaik yaitu model persamaan 1 dengan bentuk persamaan sebagai berikut:
Log KB -423.645 ( constant) + 390 (LOG_P) + -727 (TPSA) + 000 (E-TOTAL) + 037 (POLARISIBILITY)
+ 15.738 (DIPOLE) + 000 (ENERGI_ELEKTRONIK) + 1.293 (BM)+ -006 (MII) + -674 (VM)
Pemilihan model persamaan 1 sebagai persamaan HKSA terbaik didasarkan pada beberapa parameter
statistik, diantaranya nilai r, r2 dan nilai SE. Nilai r (koefisien korelasi) menunjukan tingkat hubungan
antara dua aktivitas biologis pengamatan percobaan dengan data hasil perhitungan berdasarkan persamaan
yang diperoleh dari analisa regresi. Sedangkan nilai r2 menunjukan presentasi aktivitas biologis yang dapat
dijelaskan hubungannya dengan sifat fisika kimia yang digunakan (Siswandono, 2008). Nilai r dan r2 yang
mendekati 1 ini menyatakan bahwa korelasi antara sifat fisikokimia dengan aktivitas biologis sangat erat.
Konstanta koefisien deskriptor yang bertanda negatif (-) memberikan makna semakin besar nilai deskriptor
tersebut maka akan menurunkan Log KB (MCF-7). Sedangkan nilai konstanta koefisien deskriptor bernilai
positif akan meningkatkan nilai Log KB ( MCF-7).
Dari hasil penentuan model persamaan HKSA terbaik dapat disimpulkan bahwa descriptor yang cukup
menentukan harga aktivitas antikanker adalah LOG_P, TPSA, ENERGY ELEKTRIK,
POLARISABILITY, DIPOLE, ENERGY TOTAL, BM, MII, VM Karena itu untuk desain senyawa
antihistamin baru turunan diphenylpyraline dilakukan dengan memvariasi pada gugus-gugus yang dapat
merubah harga deskriptor-deskriptor tersebut.

KESIMPULAN
Berdasarkan kajian HKSA antikanker model senyawa turunan BA dan CDDO dapat disimpulkan bahwa:
1. Persamaan HKSA yang dapat dijadikan sebagai model untuk memprediksi aktivitas antikanker pada
senyawa turunan BA dan CDDO adalah :
Log KB -423.645 ( constant) + 390 (LOG_P) + -727 (TPSA) + 000 (E-TOTAL) + 037
(POLARISIBILITY) + 15.738 (DIPOLE) + 000 (ENERGI_ELEKTRONIK) + 1.293 (BM)+ -006 (MII)
+ -674 (VM
2. Deskriptor yang berpengaruh terhadap harga aktivitas antikanker senyawa turunan BA dan CDDO
adalah

DAFTAR PUSTAKA
1. Ambarwati Y, Martoprawiro MA, Mulyani I, Ismunandar, Onggo D. 2017. Docking interaction of
protein tyrosine phosphatase and complex chromium(III) nicotinate compounds. Jurnal Kimia
VALENSI. 3(2): 89-94.
2. Aoki T, Hyohdoh I, Furuichi N, Ozawa S, Watanabe F, Matsushita M, Sakaitani M, Ori K,
Takanashi K, Harada N, Tomii Y, Tabo M, Yoshinari K, Aoki Y, Shimma N, Iikura H. 2013. The
sulfamide moiety affords higher inhibitory activity and oral bioavailability to a series of coumarin
dual selective RAF/MEK inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23: 6223– 6227.
3. Sumadiono, Muktiarti D, Setiabudiawan B, Irsa L, Wati KDK, Majangsari RGD. 2015.
Rekomendasi IDAI Pencegahan Primer Alergi. Jakarta: Badan penerbit IDAI, pp: 6-9
4. Pawankar R, Canonica GW, Holgate ST, Lockey RF (2011). WAO white book on allergy. United
kingdom: WAO, p: 11.
5. Hopkins WG, 2008, Bayesian analysis. In: A New View of Statistics,
http://www.sportsci.org/resource/ stats/modelsdetail.html#hetero. (Diakses pada 28 April 2012)
6. Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, R. L.; Torre, L. A.; Jemal, A. Global cancer statistics
2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.
7. CA Cancer J. Clin. 2018, 68, 394−424. Arruebo, M.; Vilaboa, N.; Saez-Gutierrez, B.; Lambea, J.; Tres,
A.; Valladares, M.; Gonzalez-Fernandez, A. Assessment of the evolution of cancer treatment therapies.
Cancers 2011, 3, 3279−3330.
8. Ren, Y.; Yu, J.; Kinghorn, A. D. Development of Anticancer Agents from Plant-Derived Sesquiterpene
Lactones. Curr. Med. Chem. 2016, 23, 2397−2420.
9. M.B. Sporn, K.T. Liby, M.M. Yore, L. Fu, J.M. Lopchuk, G.W. Gribble, New synthetic
triterpenoids: potent agents for prevention and treatment of tissue injury caused by inflammatory
and oxidative stress, J. Nat. Prod. 74 (2011) 537–545.
10. . Viceconti, Marco, et al. 2015. Large-sliding contact elements accurately predict levels of
boneimplant micromotion relevant to osseointegrastion. Journal of biomechanics. 33.12 (2000):
1611- 1618
11. Z. Ovesna, A. Vachalkova, K. Horvathova, D. Tothova, Pentacyclic triterpenoic acids: new
chemoprotective compounds, Neoplasma. 51 (2004) 327–333.
12. T. Honda, B.V. Rounds, G.W. Gribble, N. Suh, Y. Wang, M.B. Sporn, Design and synthesis of 2-
cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic acid, a novel and highly active inhibitor of nitric oxide
production in mouse macrophages, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 2711–2714.