d. Coronaviridae Erteeekeuures Definicion + Los coronavirus (CoV) sueen causa infecciones aguas adquitdas en la comunidad de tipo Ieve en ls eres humanos, pero en ocasiones rovocencuadros mis graves Los CV también infectan a una ampli variedad de animales varios CoV (pe, sndrome respiratorio gud grave [RAG sndrome respiratorio de Oriente Mecho (SRM) han cruz la barrera ent especies yproducenbrotes de ‘enfermedad respratoria grave, Hasta el 11 de mayo de 2014, ehabiannotifiado $37 casos be SROMconfrmados con pruebas de Iaboratorio ala OMS, con 145 fallecimientos. Epidemiologia locazacién, Microbiologia *Lasinfecciones por CoV adquiidas en a «comunidad rovocan alrededor del 15% de os restados comures ene ser human. Suelen ser epics en los meses invernales, Sehan producido casos de SROM en pacientes de a peninsula arabiga y en personas que estuveron recentemente en dcha * Los CoV pertenecen al orden Nidoviales, los virus de ARN monocatenario de sentido pest con un gran genoma. Estos vus rmutany 8 reombinan con frecuencia Diagnéstico + La mejor prueba para realizar el diagnéstico de laboratories la deteccion del ARN mediante reaciin en cadena de a poimerasa, Tratamiento + No existe ningin frmaco antiviral eficaz aceptado para los CoV, Prevencién + Laprevencn se basa en métodos piemiolgios La epideria del SRAG sehainterumpido gracias ala loalizacion ‘uldadosa de los cass la cuarentea y el uso te precauclones de bare, La familia Coronaviridse, perteneciente al orden Nidovirales, contiene dos subfamilias, Coronavirinae y Torovirina, Los coronavirus (CoV) son un grupo amplio de virus que infectan a mamiferos y aves, y que producen una ampla variedad de enfermedades, Se han dividido en ‘cuatro géneros, das de los cuales contienen vitus que infectan al ser ‘hamano (v. después). Tedoslos coronavirus bumanes (HCoV) son sobre todo patégenor respiratorios, Dutante elinvierno de 2002-2003, sparecis ‘unaenfermedad nueva preocupante el sindrome lori aged gr ve (SRAG),atibuida de inmediato a un nuevo coronavirus, el coronavirus SRAG (SRAG-CoV). El brot se originé en el sur de China: hay pruebas ‘de que el vue procediainicialmente de mutciélagosy fue trnsmitido al ser humano a través de un huésped intermediario, probablemente la ‘iveta del Himalaya (Paguraalarvata)o el perto mapache (Nyetereutes ‘procyonoides) La epidemia de SRAG se control6 gracias aun esfuer 120 mativo de identficacion y contencién de los casos, EL ultimo caso ‘conocido te produjo a mediador de 2004, En retrospeciva, I apaicién OPIN}DUL“sNAINEUOI0> ZL elmn}deDAgentes etiolégicos de las enfermedades infecciosas Parte 2032 escubierto dos especies nwevas, NLSS (un alfacoronawirus) y HKUL (un betacoronavirus)' EIHCoV-NIS3 fue descubierto de modo inde- ppendiente por tres grupos, dos en Holanda y algo mas tarde, el tercero fen New Haven, Connecticut En los tree casos, as muestrae postive ‘eran delactantesynisos con enfermedad respiratoria. Hay que destacar {que el HICoV-NLS3 yel HICoV-229E se originaron cupuestamente de un precursor comin y divergieron hace alrededor de 1.000 or" ELHCoV. HIKU1 fe descubierto en Hong Kong en un adslto con enfermedad res- piratoria, Fstas dos nuevas cepas de HCoV se han detectado despues en {odo el mundo y parece que #4 patogenia es similar ala del 1CoV-229E, yHCoV-OCA8, can la posible excepeidn de que el NBS esté presente ‘con mis frecuencia en nifor con laringotraqueste™” EISROM-CoV se descubrié en un vatén ingeesado en junio de 2012 ‘nun hospital de Jeddah, Arabia Sud, con una neumonia aguda muy agresivaeinsuficiencia renal. partir de una muestra deesputa, se culiv ‘un virus citopiico que al secuenciarlo,resulté ser un CoV. casificado ‘como Betacoronavirus, con una relacion ms estrecha con dos CoV de smurcidago, HKU-4 y HKU-S" Bn los 23 meses siguientes, se detecta- 10n 536 casos adicionales (145 mortals), todos los cuales (salvo unos pocos) eran esporidicoso relacionados con el entorno hosptaari y se rodujeron en personas que vivian o que habian viajado a Oriente Medio, Ep el resto de este capitulo, el grupo de HCoV respiratorios des- ‘cubieros en primer lugar en la década de 1960 y donde se engloban los HICoV 2298, OC43, NLSS y HKU-1 ee denominarin CoV adqsiridos ‘nia comunidad, pata distinguitlos del SRAG-CoV y del SROM. CoY. Coronavirus y torovirus gastrointestinales En vista del predominio de coronavirus en las enfermedades entéricas animales, se han llevado a cabo esfuerzos considerables paa ident Ficar los HCoV entéricos. Se han publicado muchos ariculos de la observacin de partcsls similares a CoV (CaVLP por x4 acrénima en inglés) mediante miroscopiaelectrdnica en material fecal humano, peroha resultado diel aracterizaras mejor Los ntentos mas recientes de detectar ARN de CoV en las heces mediantelaeaccién en cadena de Ja plimerasa (PCR) y ecbadores de HCaV tespiratarios han tenido un {to limitado yno han logradorelacionar los CoV con enfermedades gastrointestnales™”. Ls torovirus se describieron inicialmente en animales, igual gue los CoV. Se detectaron por ver primera en heces de vacas (virus Breda) y de aballs (rus Berna)" Poco después, Beards y cols.” examinaron ‘materia fecal humana y hllaron partculas con un aspecto similar que sc agregaban en presencia de antsuerocontralos virus bovino ¥equin. Los torovirus humans, al igual que sus homélogos bovinos, no etecen cn culo tisular porlo que cai toda informacion existent sobre ellos se basa en datos de microscopia electdnica, A diferencia de los torovi rusanimales””',no se han encontrado secuencias de ARN de torovirus ampliicadas por PCR en miestrasfecales humanas, Una publieaién Sobre secuencias genémicas ampliicadas a partis de particulas puri. ficadas procedentes de heces humanas" se rectficé porteriormente y se consderé que Fellejaba una contaminacién de laboratrio a partir de hecesporcinas Enlaactualida, ning articulo ha demostrad de ‘un mode defintiv la existencia de torovirus humanos. DESCRIPCION DE LOS PATOGENOS —__ El cido nucleico de CoV es ARN, de unas 30 Kb delongited yde sentido positivo, monocatenario, peliadeniladoe infeccioso.Fste ARN, que es 1 ARN viral mis largo conocido (ig. 157 3), codifca (en arden desde clextremo 5") una poliproteina grande, que se escinde por proteasas ‘odificadas por el virus para formar varias proteinas no estrcturales, como una ARN polimerasa dependiente de ARN, metliransferasas ¥ ‘una helicasa, ademés de cuatro o cinco protenas etructurales entre zadas con un nmero variable de proteins: no estructurales y menores". La primera de las proteinas estracturales principale es una proteina Jhemaglutinina-esterasa de superficie, presente en HCOV-OG3 y en HIKUI, as{como en algunos betacoronavirw animales, que puede inter venir nla adhesion yo iberacion dela pariculaen la superice celular. Ente gen contiene secenciassimslares ala hemmaghstinina del virus dea ‘ripe C lo que probablementereflea un episodio recombinante entre familias viales que ocurtié muchos sos atrés. El siguiente gen coditica la glecoproteina de upetiie que forma las proyecciones supericiales en forma de pétalo y es responsable dela unién y dea estimulacion de fnticuerpos acutraizantes.A continuacién, hay una pequefiaproteina de la envuelts, una glucoproteina de membrana y una proteina dela rucleacépeie que forma un complejo con el ARN. Existen oto marcoe de lecturaabiertos cuyas funciones de codificacion no estén claas, Fl ‘método de eplicacion delos CoV es similar al de otros nidovirue porque todas lor ARN mensajeros forman un conjunto anidado con extre ‘m0s3* poliadenlados comunes, la porcién no comin del extremo 5’ es Ta nica que se trade". Aligual que otos virus de ARN, las mutaciones son frecuentes en Ja naturaleza, aunque la tasa de mutacin es mucho menor, de alrededor de 2 x 10°* por sitio por ciclo repliativo A life rencia de otros virus de ARN, los CoV codifican una 3'-5' exonucleasa ‘ue tiene actividad de correccin de erores, lo que desempesia un papel fundamental para mantener la fdelidadrepicativa en cultvoscellares yen animales”, Los CoV tambign tienen capacidad de recombinacién fenélica dos viru infectan la miema cla al mismo tempo, “Tadoslos coronavirus se desarrollan exclusivarente en el citoplasma delas clas infectadas ig 157-2) Su gemacién se produce avesiculas sitoplismicas procedentes de las membranas del reticulo endoplasrico re-Golgi Estar vesiculaecargadas de virus son expuleadas a continua ‘én por via secretoraexoctica Las paticulasvraes resultantes tienen, tun dsimetro de 70-80 nm en microscopia electronica de corte fino, y de 50-220 nm mediante tincién negatia. Son pleamortss, con proyecciones cn forma de pétalo muy espaciadas, de 20 am de longitsd p17). Elreceptor celular parse virus 229F y para la mayorta delos demis alfacoronaviru es a aminopeptidasa N (APN) Lay que destacar que ‘ANLAS, Lotro afacoronavirus humano conocido del grupo I, wa como receptor celular a enzima convertidora de angiotensina Il (ECA2)", el siamo receptor empleado por el SRAG-CoV™. El virus de la hepatitis ‘marina, un betacoronavirarelacionade con a cepa O43, wtiza como receptor un miembro dela familis del antigeno carcinoembrionario" ELHCoV-OCA3 y el BCoV, que ert crtrechamente relacionado con, el anterior, se une al cido neuraminico 9-O-scetilado como parte del proceso de entrada’ El receptor de la célula huésped para cl SROM- CoV es la dipeptidl peptidase 4 (DPP-1), que al igual que la ECA2 y InABN, es una ectopeptidaca con una expresién abundante en el acto respiratorio", “Todos os H1CoV respiratorios adquiridos en la comunidad erecen, con dificultad en cultvo tisulat. A pesa de est, tanto ] 229E como el ‘NL63, fueron descubiertos por su efecto citopatico detectable, el primero en rion embrionatio humano" y el segundo en células LLC- M2" Tanto el SRAG-CoV como el SROM-CoV ee aslaron incilmente y ere cleron con faclidad en cdlulas Vero™ Los BCoV OCA3 y HKUI erecen, en cultivo usular tras una adaptacin de laboratorio o en céulas pte Tales primarias de la via aéves humana” ©, La deteccin de todos estos sen musstras clinica se lgra con mayor comodidad y ensiblidad mediante PCR. De modo similar, ha resultado dificil cultivar in vitro los CoV entéricos. Cas todas las cepas se han detectado s6lo mediante micros copia electronica de materia fecal humana” Sehan carscterizado tlgunas cepas por medio de inmunomicroscopia electrinicay se ha comprobado qie estén relacionadas con el HICaV. O43", Dos cepas dobtenidae de un brote epidémico de enterocolitis necrosante en Texa® yy pasadas por cutivos de 6rgano intestinal contenian cuatro o cinco ‘roteinas con peros molecuaresaparentes similares alos de otros CoV pero sin relacion antigénica con cepas humanas conocidas 0 can el Yirus AS9 dela hepatitis murina’” Loe hallazgos acumlades apoyan elconcepto de que estas dos cepa, asi como las particulas relacionadas antigénicamente con el HCoV-OCAS, pertenecen ala familia Corona- fae, aunque ain no se ha demostrado srelacién con enfermedades Ihumanas, Los estudios de nos con diarreaen los que se ha usado la PCR indican quel dirzea azociada con ae cuatro cepas bien deseritas de HCoV es infrecuente’™ Existenevidencia de infeccionesrepiratoriaspor CoV adquiridos ena comunidad en todas las zonas del mundo donde sean estudiado, Ea loe climas templados, ls infeceionesrespiratorias por CoV son més freuen. tes en invierno y primavera que en Verano y oto6e. La contribucién de Ahaknsdd L gctb Unt’ k2033 SRAG-CoV » Ta80 one to ST Pir 5 OFF 1a E uu 3a 67,0 NL-63-HCoV & ORF 10 s woN = OFF ia 3 9 1 oc43-HCov ORF 1» ve] Ss MDN 5 OF a a gy I 229E-HCOV ae : ORF 1 = MLN G OF Ta T aa 1 SROM-Cov 2 4 on a 7] F Ona Ce OO a ® FIGURA 157-3 Organizacién del genoma de coronavirus humanos representatives. Tos los genomas de os coronavirus tienen la misma estructura ‘asicay el mismo mecansmo de replcaion” ever 5” de cada genoma coafica une secuenca conductors, que esta conecada a cada Wanscto de ARN mensaje espectco de vis por un mecanismo navedoso de repicacion continua Los primers dos ttc de cada genoma codican genes aocingos Feolcasa. Elgen 1s raduce como dos palproteinas grandes, con a primera expresada a partir de! ORFTay a segunda del ORFavb tas un desplazamiento de ~1 marca de lectura. Desputs, estas polprotelnas se escinden en protenasindvicualas por dos proteasascoficacas por vf. Los genes estrucuraes principales, ls proteinas nemagistnina-esterasa (8), de superficie (9), de 1a envotura(B,transmemBrana (My aucleocagsice (N) se nccan en verde {osgenes accesorios no repicasa loca zados en el extemo 3 del genorma est indicados con recuacos abieros Las funciones de estas protenas se des- onocen en su mayo” parte, y no hay homelogia de secuencia ere las proteinasaccesris de diferentes coronavirus. Algunas de estas proteinas estin ‘socadae al vir, ner ninguna es necesaria para la replacion va. Los marcos de acura abirtos (OR) que cosfican estas proteins estan numerador ‘en orden de apancion desde el excremo 5" de genoma, excepto ns12.9 del HCOV-OC23, La malécula | es una protelna nema expresada desde un marco de lecture aiternatvo localzado en el gen N. ES equivalent ala protein especfica Sb del SRAG COV y ala protena 8b espectica del SROM-CoV. Figura ‘elaborada por Rahul Voy) lasingecciones por CoV al mero total de enfermedades de as vias rs- piratorias superiores puede aleanzar el 35% durante Ine faves de mxima, Actividad viral. En conjunto, la proporcién de resfiados en adultos por (CoV puede estimarse deforma razonable en un 15% Los estudios inicales en Estados Unidos sobre HCoV-OCA3 y HCoV-229E demostraron Ia existencia de periodicidad, con epide ‘las extensasen intervalos de 2-3 aos” La cepa HCoV-229E ende ser epidémica en todo el territorio de Extados Unidos, mientras que HCoV-OC43 aparece en brote localizados. No se han realizado est dios similares con los virus NL6S y HKUL, pero los datos disponibles parecen indicar que la incidencia también es muy variable de un ao 4 olro y en Ine dstintas localizaciones, La reinfeccén es frecuente y puede deberse al répido desceneo de la concentracién de anticuerpos luas la infeccién, Esta infecesén afecta a todas ls edades, pero es mis frecuente en le infancia. La proporcion de infeccione sintomticae ree pecto al total de inecciones es del 50-90%, dependiendo dela edad de Is poblaciin estudiada, del método de detecion viral y dela defniion, dela sinfeccidn "En voluntarios adultos, el 72% de ls infectados ‘con el HCoV-229E desarollaron resriados" Coronavirus del sindrome respiratorio de Oriente Medio FIGURA 157-4 Cepa 1a primera descripci de un nuevo CoV causante de una neumonta (e Becker W, Melntash K, Dees JH. y cls. Morphogenesis of avian fe se publicé en ProMed Mail el 20 de septiembre de 2012, Unvarén Infectousbronchts vss anda related human vss stan 2996) ra) de Jeddah, Arabia Saul, habia desarrllado una neumonia enjoy 1967.1:1079-1027) flees por insufciencia respratoriay renal. Un virus se culivéa partir Atakinsd L gctb) Urgt* k (Woxs) o1p9W aU9H0 9p oUOseuIds91 sWospUls 19 (OVYS) AxeI6 OpnBe oLsores|as91 auIOIPUIs > OPIN}DU “sNAINEUOI0> ZL elmydeDAgentes etiolégicos de las enfermedades infecciosas Parte ‘a deesputoy después se secuenci identficindose como ‘un betacoronavirue que results tener una relacién mae estrecha con, los CoV de museiélago HKU4 y KHUS., Botte exe momento y mayo de 2014, ha habido un total de $57 casos, todos infectados con este virus, que abors se denomina coronavirus del sindrome respiratorio de Oriente Medio (SROM-CoV). Ciento cuarentay cinco de los casos fueron mortales. Mis de 400 de ins infecciones se adguitieron y OPIN}DUI “sNAINEUOI0> ZL elmydeDAgentes etiolégicos de las enfermedades infecciosas Parte 2036 PARAMETRO N= delusion nods N (0) cn stad Parodie de neato i) Meas 33 Medi 7 ange ais > manne de pasuelotla Mess 2 05 sere “6 Cefale ) as Feo) B rors urea ° Tes) ca Moserade 2115) Grave 18) Ee ee jovinus Tipe 2 (HGP © PK) De m3 251 man eH a2 Pa Pa aa ae 226 a 6 18 e120 a3 360 8 6 56 a 4 “4 a 6 aay 63100 s6.an 7209) 2415) 28036) 319) 46) 37 Coronavirus del sindrome respiratorio agudo grave Elfprimer sintoma de enfermedad en la mayoria de los casos de SRAG. ceca fiebre, compafada por lo general de cefalea, malestar general 0 Imialgia. Esto sue dar pat, habitualmente en pocos dias 0 hasta una semana después, tos no produetiva y, en los esos mas graves, a dises, ‘Alrededor del 25% de los pacientes presenta dares Hay que detacar que ‘no suele haber sintomas respiratorio superires, como rinorrea y dolor de garganta'”*""'" La radiografia de trax suele mostrar anomalias,¥ se observa una opaciicaciéa dispersa del espacio aéreo,habitualmente ‘nls periferia yen ae zonas decives del pulmén: La tomografia com- pPtarizada helicidal muestra una opacifcaci6n en vidrio esmerilado y OPIN}DUL“sNAINEUOI0> ZgL elmIdeD