Siglo XXI

-Ciencias de la Alimentación y Nutrición

-Revolución: Nutrición Molecular

Nutrigenómica, Nutrigenética
Dietas Personalizadas ...

Nutrigenómica

DOLORES CORELLA
Universitat de València

GENÓMICA
NUTRICIONAL

DIETA MÁS
NUTRICIÓN INDIVIDUALIZADA

ADN

NUTRIGENÓMICA NUTRIGENÓMICA-Prevención
Análisis genético Análisis genético
PERFIL A
PERFIL A DIETA A

DIETA A (Carb)

PERFIL B
PERFIL B DIETA B
DIETA B (Prot)

1
 Genómica Nutricional
• La genómica nutricional es la ciencia que
estudia la interacción funcional entre los
alimentos y sus componentes con el
genoma de los individuos a nivel
molecular, celular y sistémico; su
objetivo es utilizar una dieta
personalizada para prevenir o tratar la
enfermedad.
• Dentro de ella se puede distinguir:
• Nutrigenética
-Genómica nutricional
• Nutrigenómica
-Nutrigenética
-Nutrigenómica
? Ordovás JM, Corella D. Nutritional Genomics.
Annu Rev Genomics Hum Genet. 2004;5:71-118.
Ordovas JM, Mooser V. Nutrigenomics and nutrigenetics.
Curr Opin Lipidol. 2004;15:101-8.
Corella D, Ordovás JM. Single Nucleotide Polymorphisms that
Influence Lipid Metabolism: Interaction with Dietary Factors. Annual Review of Nutrition. Vol 25, July 2005

Nutrigenética
• Estudia la distinta respuesta de los
individuos a la dieta en función de sus
variaciones específicas en el genoma.
Incluye la identificación y caracterización
de variantes genéticas que se relacionen
con una respuesta diferente a los
componentes de la dieta para los
fenotipos de interés.
• Su objetivo es generar recomendaciones
específicas sobre la mejor composición
de la dieta para el optimo beneficio de
cada individuo.
• Se ha denominado también:
– “Nutrición personalizada”
– o “dieta a la carta.”
Nutrigenómica
• La nutrigenómica se centra en el estudio
de los mecanismos moleculares y
celulares que explican la distinta
respuesta a la dieta de invididuos con
variaciones en el genoma
• Examina la interacción entre nutrientes y
la expresión génica. También se centra
en la caracterización de nuevas proteínas
derivadas de distintas secuencias y de
las funciones fisiológicas de estas
proteínas, así como de sus interacciones
con las diferentes concentraciones de
nutrientes y de las respuestas
específicas a nivel celular y sistémico.

NUTRIÓMICAS
Metabolómica y biología de sistemas
EPIGENÉTICA-EPIGENÓMICA

Proteómica
-Metilación
-Acetilación
-microRNAs
-etc.

DNA

Genómica
comparada
Transcriptómica
(RNAs)

2
 RELACIÓN DIETA-SALUD Situación habitual de variabilidad de respuesta de los
individuos tras una intervención dietética

% perdida de peso
Los estudios en los que se basan las recomendaciones
nutricionales actuales se hicieron sin tener en 0 0
cuenta las posibles diferencias genéticas en la respuesta
1 2

1 2

-10 -10

percent LDL-C change

-20

percent LDL-C change

-20
HIPO-RESPONDEDORES
-30 -30
NORMO-RESPONDEDORES
-40 -40

-50 -50

-60 Men -60 Women

HIPER-RESPONDEDORES
-70 -70

N=200 N=200

Determinantes de la salud -Variaciones en genes

candidatos relacionados
con distintos procesos
implicados en la
SALUD enfermedad
“SUSCEPTIBILIDAD
GENÉTICA”

Medio Estilo de Biología Asistencia - DIETA

Ambiente Vida Humana Sanitaria -Actividad física
-Tabaco y alcohol
ECV, Obesidad - Factores Socio-
económicos...
-Fármacos
-Estrés
-Apoyo social
-Asistencia sanitaria,
Laframboise, 1973 -Etc

Estudios en gemelos
La vida:
Misma dotación La interacción diaria entre nuestros
Distinta dieta genética genes y el ambiente
Gemelos
monozigoticos
la concordancia
de diabetes Tipo 2
se estimado en
50-60% de los casos

Diabética No diabética
La DIETA es el factor ambiental al que todos estamos diariamente expuestos

3
 RELACIÓN DIETA-SALUD

¿Cuál es la mejor dieta

para prevenir
o tratar
las enfermedades
ESTADO DE SALUD cardiovasculares, cáncer,
diabetes, obesidad, etc?
DIETA

RELACIÓN DIETA-SALUD

RECOMENDACIONES GLOBALES
A LA POBLACIÓN GENERAL
-Existen amplias controversias sobre cuál es la mejor dieta para su prevención -Pirámides de alimentos
y tratamiento:
-Dietas bajas en grasas
-Dietas bajas en carbohidratos
-Dietas altas en proteínas, etc.

-Cambios en las propuestas en el tiempo:

-Basados en modas
-Basados en conocimiento
-Basados en demandas
-Basados en intereses comerciales, etc. RECOMENDACIONES ESPECÍFICAS
PARA GRUPOS CONCRETOS
-Dislipémicos
-Diabéticos, etc.

¿Será posible realizar recomendaciones dietéticas según ¿Qué repercusiones tendrá la nutrigenética en Salud Pública?
el genotipo de cada persona?

4
 Modulación de la susceptibilidad genética
Importancia de las
interacciones Interacciones gen-ambiente
gen-dieta en la prevención Fen 1 “sano”
y tratamiento de la
enfermedad
GENOTIPO FENOTIPO

Fen “n” “enfermo”

Factores
ambientales
DIETA

Ejemplo clásico de interacción gen-dieta entre un

componente de la misma y variaciones en un gen

Fenilcetonuria
Errores congénitos Fenilalanina Tirosina
Retraso Mental

del Metabolismo Fenilalanina hidroxilasa

(Gen localizado en cromosoma 12; q24.1)

Retraso Mental
Ejemplos clásicos
de Dieta normal
Interacciones gen*dieta

No retraso
Dieta Dieta baja
Mutación genética en fenilalanina

¿Qué genes son relevantes?

NECESIDAD DE CONOCER QUÉ VARIACIONES GENÉTICAS
CONCRETAS SON LAS QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE
LA DIETA EN EL RIESGO DE ENFERMEDAD

PREVENCIÓN
ENFERMEDADES
ENFERMEDADES
MONOGÉNICAS POLIGÉNICAS
TRATAMIENTO

PREVENCIÓN

TRATAMIENTO

1- Aproximación bioquímica, proteínas conocidas

¿Qué genes son relevantes?
¿Cuántas variaciones en cada gen hay que estudiar? 2- Descubrimiento de nuevos genes mediante
barrido genómico, análisis de expresión,
bioinformática, etc.

5
 1. Proyecto Genoma Humano y la Epidemiología
Genética • Se fijó el año 2003 como fecha de finalización.
• Gracias a la bioinformática y al desarrollo de toda la
1.1. El Proyecto Genoma Humano (PGH): biotecnología paralela, la secuenciación del genoma
humano se ha podido realizar antes
• Es un proyecto público de investigación internacional
• Para construir mapas físicos y genéticos del genoma • Sus resultados están suponiendo una gran revolución
humano en biomedicina
• Para determinar la secuencia completa de nucleótidos • Sus aplicaciones son inmensas: diagnóstico genético,
del ADN medicina preventiva, farmacogenómica, terapia
• Para localizar los 50.000-100.000 genes génica, interacciones gen*ambiente...
• Para realizar análisis similares en los genomas de • Comienzan a presentarse los primeros problemas
otros organismos éticos, legales y sociales
• Comenzó a mediados de los años 80.
• En 1988 se unen los National Institutes of Health y el
Department of Energy en EE.UU.
Más información en: http://www.nhgri.nih.gov/HGP/
• En los 90, se hace internacional, y España no
participa.

Publicaciones del PGH

The Human Genome Project
Primer borrador del Genoma
Febrero de 2001

Publicación conmemorativa, Abril 2003

PROYECTO GENOMA HUMANO. ERA POST-GENOMA

Era Post-Genoma
Nature
(24 Abril 2003)
835-47
Abril de 2003
1953

Proyecto Genoma
Humano

6
 El ADN humano se agrupa en cromosomas
Era Post-Genoma
Grandes promesas tras
la secuenciación del Genoma
Humano:

-Revolución en Prevención
-Revolución en Diagnóstico
-Revolución en Tratamiento

¿Cómo influyen las variaciones

en el ADN en el riesgo de
enfermedad?

Cromosomas-genes Estructura del ADN

Gen 1

Genes
ADN
Gen2

Cromosoma
Célula

Secuencia --ATGCCCCC--
--TACCGGGG--

Obtención de ADN y análisis de variaciones

¿Cómo las variaciones
en la secuencia de ADN
pueden influir en la
enfermedad?
Obtención de ADN
De cada paciente o participante en el estudio tenemos
que obtener una muestra de ADN genómico.
En casos muy particulares puede ser necesario
obtener el ADN mitocondrial

El ADN genómico puede ser extraído de cualquier

célula con núcleo. Las muestras biológicas más
utilizadas son:

• Sangre: Leucocitos
-Sangre total fresca: 1mL sangre+anticoagulante
-Manchas de sangre seca en papel

• Saliva: Células epiteliales de la mucosa bucal

• Pelos (folículo)
• Otros tejidos en casos especiales

Es necesario obtener el consentimiento informado

del paciente

7
 Métodos de Análisis de las variaciones en el ADN

a) PCR: Mediante unos cebadores específicos se

obtienen millones de copias de los fragmentos de
ADN de interés
a) VNTRs: Es una técnica indirecta similar a la
b) Secuenciación directa: Mediante un secuenciador anterior. Lo que varía es el número de repeticiones
automático con detector de fluorescencia se puede de unas secuencias repetidas en tandem. Suelen
obtener la secuencia directa en nucleótidos de los encontarse en los microsatélites
fragmentos amplificados
e) Sistemas de detección multigénica automatizados:
c) RFLPs: Es una técnica indirecta para detectar Mediante biochips que utilizan técnicas de
mutaciones en el ADN. Tras amplificación hibridación y detectores de color, se consigue
mediante PCR, se somete el producto amplificado determinar en pocas horas miles de genotipos.
a la digestión con enzimas de restricción.
En función de la presencia o no de sitios de
restricción, se obtienen fragmentos de ADN de
distinto tamaño.
Los fragmentos se separan mediante electroforesis
en geles de agarosa o poliacrilamida. Tras tinción
con bromuro de etidio, se visualizan las bandas con
luz ultravioleta

Gran automatización en las técnicas

1-Técnicas manuales 2. Frecuencias alélicas y Ley de Hardy-

Weinberg

-Un método para estudiar la estructura genética de la

poblaciones consiste en medir la frecuencia de un alelo
determinado.
2- Sistemas
automatizados -No hay que confundir la frecuencia alélica con la
frecuencia genotípica:

• Frecuencia alélica: n. de veces en las que aparece el alelo A

número total de alelos (nA)

Frecuencia genotípica: n. de veces en las que aparece genotipo G

número total de individuos (ni)

Ejemplo: La metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es un • ¿Cuál es la frecuencia alélica (FA) del alelo T?
enzima que participa en el metabolismo de la homocisteína.
• Existe una mutación en el nucleótido 677 en el que C>T
FA = 2 x (nº. individuos TT) + (nº individuos CT)
2 x (nº total de individuos)
• El Genotipo TT está asociado a menor actividad del enzima
y con hiperhomocisteinemia
En el ejemplo:
Estudio con 427 individuos:
FA alelo T= 0.40
Genotipo Número individuos frec. genotípica FA alelo C= 0.60
CC 148 148/427 = 35%
CT 213 213/427 = 50% Concepto de polimorfismo:
TT 66 66/427 = 15%
Variación en la secuencia de ADN, tal que el
alelo menos frecuente posee una frecuencia alélica
superior al 1%.

8
 Comprobación del equilibrio de Hardy-Weinberg

En una población en equilibrio se cumple:

Ley de Hardy-Weinberg: p2+2pq+q2 =1

Es uno de los conceptos fundamentales en 2
p : Frecuencia esperada del genotipo CC
genética de poblaciones: 2pq: Frecuencia esperada del genotipo GT
Tiene unos postulados: q2 : Frecuencia esperada del genotipo TT
1. Las frecuencias alélicas predicen las frecuencias
genotípicas • Se comparan las frecuencias esperadas bajo el
2. En el equilibrio, las frecuencias alélicas y equilibrio con las observadas realmente, y se
genotípicas no cambian de generación en cálcula la significación estadística de la
generación diferencia.
3. El equilibrio se alcanza con sólo una generación de • Se utiliza el test de Chi cuadrado
apareamiento al azar • Si el valor de la probabilidad asociada es >0.05,
se acepta la hipótesis nula de que no hay
diferencias entre las frecuencias observadas y
las esperadas
-----> Estamos en una situación de EQUILIBRIO

¿Cómo influyen esas variaciones en

la funcionalidad de la proteína? ¿Cuántas variaciones en cada gen
hay que estudiar?
1- Localización de la variación genética (promotor, intrones,
exones, etc.)
1- Análisis de polimorfismos independientes
2- Modelos bioinformáticos de predicción (secuencia, proteína, etc.)
2- Análisis de pseudohaplotipos
3- Posibilidad de realizar estudios de función “in vitro”
3- Análisis de haplotipos (Desequilibrio de ligamiento alto)
4- Distinción entre variaciones funcionales e “indicadoras”

10 K: 10.000 SNPs
100K: 100.000 SNPs
500K: 500.000 SNPs
1000K: 1.000.000 SNPs

Whole genome genotyping

GWAs
Genome Wide
Association
Study

9
 GENOME-WIDE ASSOCIATION STUDIES (GWAs)
Estudios de asociación de genoma completo
Miles de
SNPs
MANHATTAN PLOT
Grandes avances en la secuenciación directa de todo el genoma en poco tiempo y coste
- NEXT GENERATION SEQUENCING
PERSONAL GENOME
-Medidas de la concentración de colesterol total en suero
-Concentración de colesterol-LDL (nocivo)
-Concentración de colesterol-HDL (favorable)
-Concentración de triglicéridos
-Concentración de homocisteína
-Concentración de marcadores de inflamación
-Medidas de otros marcadores de aterosclerosis
FENOTIPOS INTERMEDIOS
Calcificación
Leucocitos
Eritrocitos
NACIMIENTO
Formación de la placa de ateroma y obstrucción de la arteria a lo largo de la vida
Genes
Interacciones
Gen-ambiente
A lo largo de la vida tiene
lugar una constante
interacción de los genes
de cada persona con los
factores ambientales
(dieta, tabaco, ejercicio,
etc.). La dieta es el factor
ambiental al que todos
estamos más expuestos.
La nutrigenómica estudia
dicha interacción para una
mejor prevención
cardiovascular
Manhattan plot
FENOTIPO
Permiten identificar
nuevos genes
relacionados con
la enfermedad
o fenotipo
de interés
LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES ENFERMEDADES CEREBROVASCULARES
Son enfermedades del sistema circulatorio que está compuesto por el corazón, los vasos Son enfermedades producidas por alteraciones de la circulación cerebral.
sanguíneos y la sangre. El corazón, dentro del tórax bombea la sangre que circula Según la naturaleza de la lesión, la enfermedad cerebral vascular aguda, se puede
paralelamente por el organismo a través de dos circuitos del sistema vascular (circulación clasificar en isquémica o hemorrágica. En la isquémica hay una disminución del flujo
menor o pulmonar y la circulación mayor o sistémica). Las arterias son los vasos sanguíneos sanguíneo que llega a alguna región del cerebro produciéndose necrosis tisular por
que parten del corazón y transportan por todo el cuerpo las sangre rica en oxígeno (se daño neuronal irreversible (infarto cerebral). En la hemorrágica, existe una extravasación
representan en color rojo). Las venas son los vasos sanguíneos que cumplen la función de de sangre por ruptura de algún vaso.
transportar hacia el corazón la sangre desoxigenada (se representan en color azul) cuyo
oxígeno ha sido ya convertido en anhídrido carbónico por los distintos tejidos. Los capilares,
vasos de calibre muy fino facilitan el intercambio entre la sangre y los tejidos.
1) ENFERMEDAD ISQUÉMICA DEL CORAZÓN
TIPOS DE ENFERMEDADES
2) ENFERMEDADES CEREBROVASCULARES
CARDIOVASCULARES 3) ENFERMEDAD VASCULAR PERIFÉRICA
4) OTRAS ENFERMEDADES
ENFERME DAD CE REB ROVASCULA R HEMORRÁ GICA
ENFERME DAD CE REB ROVASCULA R ISQUÉMICA
ENFERMEDAD ISQUÉMICA DEL CORAZÓN
Oclusión arterial total
INFARTO
En la enfermedad isquémica del corazón se
Genoma Personal
produce un estrechamiento progresivo de la
luz de las arterias coronarias debido a la
ENFERMEDAD formación de la placa de ateroma que
VASCULAR consiste en un engrosamiento de la pared
PERIFÉRICA de las arterias formado por una zona
-Genoma completo de una persona Son alteraciones de la circulación
central o núcleo que contiene colesterol,
lípidos, células inflamatorias y productos de
desecho, y una cápsula formada por tejido
1000 dólares en cualquiera de los vasos
(arterias o venas) que enlentecen fibroso y células musculares. Hay placas
el flujo y pueden provocar más vulnerable que se rompen fácilmente
-Técnicamente posible, pero no Isquemias. Cuando afecta a las
venas, a través de distintos
y otras más resistentes. Al obstruirse
totalmente la arteria, se interrumpe la
lo sabemos interpretar mecanismos hemorreológicos, se
forman coágulos de sangre que
circulación de la sangre y aparece la
isquemia. Si es prolongada, se destruye el
dan lugar a trombosis venosa. tejido cardiaco y da lugar a la zona de
necrosis o infarto.
Hipótesis del genotipo ahorrador
-Medida de la presión arterial
sistólica y diastólica
-Medidas del espesor de las
de las arterias mediante imagen
Desde el punto de vista genético-adaptativo la dieta puede dar lugar a la selección de individuos
-Medidas antropométricas de peso,
talla y grasa corporal, etc.
ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR
FENOTIPOS
FINALES
(enfermedad
cardiovascular)
Crecimiento y placa Rotura de la placa y
vulnerable oclusión por trombo
La etapa preagrícola ha sido fundamental en la configuración actual
ENFERMEDAD ISQUÉMICA de nuestro genoma, y se considera que es el óptimo que
DEL CORAZÓN permitió adaptarnos a las modificaciones del medio a las que
se enfrentaron nuestros antecesores.
Básicamente los humanos poseen la dotación genética que les
permite una gran eficiencia en la acumulación de grasa
en los periodos de bonanza alimenticia, para sobrevivir en
épocas de escasez de alimentos.
10
 Hipótesis del genotipo ahorrador
Hipótesis del genotipo ahorrador

-Fundador del Departamento de Genética Humana en la

CA Universidad de Michigan, Estados Unidos.
CC AA

ESCASEZ DE ALIMENTOS -En 1962 propuso la teoría del GENOTIPO AHORRADOR,

que ha sido un gran impacto en genética humana.
Genotipo Ahorrador
-Según esta teoría, los cambios introducidos por el
estilo de vida opulenta con gran cantidad de alimentos y
sedentarismo, ha tornado nocivas aquellas variantes
genéticas que permitían una ventaja en la
supervivencia en condiciones de
escasez de alimentos

(1962)
Diabetes mellitus: a “thrifty” genotype rendered
detrimental by “progress”? Am J Hum Genet 14:353–362.

James V. Neel (1915–2000)

¿Pueden los factores ambientales modificar la

Hipótesis del genotipo ahorrador susceptibilidad genética que tenga una persona a ser
obesa?
Indios Pima en Estados Unidos

Dr. Eric Ravussin, un investigador del Departamento de

Epidemiología Clínica de la Universidad de Phoenix estudió el
Resistentes Susceptibles
importante aumento de obesidad en los Indios Pima de Arizona a obesidad a obesidad
y la atribuyó a la Hipótesis del genotipo ahorrador.

Estos indios obtenían sus alimentos de la caza y de la pesca, tras Ravussin y Bouchard, 2000
la Segunda Guerra Mundial, el gobierno americano les proporcionó
alimentos básicos, aumentó su nivel de vida y se produjo un alarmante aumento de
obesidad y diabetes

Hipótesis del genotipo ahorrador

Ejemplos de genes candidatos
GRANDES DIFERENCIAS GEOGRÁFICAS EN LA PREVALENCIA DE DISTINTAS VARIANTES ALÉLICAS
EN GENES CONSIDERADOS AHORRADORES

Ejemplo: Genotipos comunes en la APOE. El alelo E4, se considera un genotipo ahorrador,

APOE gene
se asocia a mayores concentraciones de c-LDL y fue la forma ancestral del gen. Actualmente, en
las sociedades más desarrolladas, el alelo más prevalente es el E3, mientras que el E4 mantiene su Gen APOE y c-LDL
elevada prevalencia en poblaciones autóctonas de África, Oceanía y América.
112 158
E3 cys arg
E2 cys cys
E4 arg arg 150
P<0.001
140
LDL-C
(mg/dL) 130

120

110
El alelo E4 se ha asociado
consistentemente con 100

mayores concentraciones de 90
E2 E3 E4
c-LDL

11
 Apolipoproteí
Apolipoproteína E
GENOTIPO DE LA APOE
Gradiente Norte-Sur en la frecuencia del alelo E4 (Alelos E2, E3 y E4)
SOBRE LAS CONCENTRACIONES
DE C-LDL

150
20%
140

130

120
18%
15%
E4 110

100
12%
90
E2 E3 E4

< 10% Mayors concentraciones de

C-LDL
Consumiendo la misma dieta

PRIMEROS MODELOS PARA LA ESTIMACIÓN DEL RIESGO ESTUDIO FRAMIGHAM

CARDIOVASCULAR: ESTUDIO FRAMINGHAM
-Tras la transición epidemiológica existe gran interés en averiguar los
factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares.

-En 1948 se comienza el estudio incluyendo 5.209 habitantes

Framingham, aprovechando que muchos de ellos ya participaban en un
estudio sobre tuberculosis, y que estaban muy cerca de Boston, lugar
con importantes centros médicos.
-Cada 2 años, los participantes eran sometidos a distintos exámenes.
Boston
Estados Unidos
New England

Framingham

Interacció
Interacción APOE-
APOE-alcohol en c-
c-LDL ¿DOS PERSONAS COMIENDO LOS
MISMOS ALIMENTOS Y HACIENDO EL MISMO
EJERCICIO, TENDRÁN EL MISMO PESO?

Am J Clin Nutr 2001; 73:736-45

A
4,0 A Am
Djoussé et at. Corella
J ClinelNutr
at. Metabolism 2001
2004; 80: 1639-44
160

150
Valencia (Mujeres)
3,8 p<0.001 Interacción entre el genotipo
p<0.01
APOE y el
140 consumo de alcohol

p>0.05 determinando las concentraciones

LDL-C (mg/dL)

130
3,6 *
*
de c-HDL120en población americana:
LDL (mmol/L)

3,4 110
En portadores APOE genotype
E4 no aumentan las

3,2
100
concentraciones de c-HDL a mayor
E2 (n=49)
*
consumo 90
de alcohol E3 (n=373)

80 E4 (n=59)
Nondrinkers (n=196) Drinkers (n=285)

3,0
Alcohol consumption
APOE genotype
E2 (n=125)
2,8
E3 (n=691)
E4 (n=198)
2,6
Nondrinkers Drinkers
Alcohol consumption in men

12
 Modelos de obesidad genética animal
MODELO ob/ob -/- : Ratones a los que se les suprime el gen de la leptina presentan
Mayor obesidad que ratones control de la misma edad, sexo, y otras características
Ratones transgénicos en los que se suprimía algún gen presentaban
Mayor tendencia o resistencia a obesidad inducida por dieta

GRAN HETEROGENEIDAD GENÉTICA EN LA OBESIDAD

En 1997 se describieron los primeros casos humanos de deficiencia
de leptina por mutaciones en el gen de la leptina que impedían su
producción correcta

Montague CT et al. Nature 1997: 387:903-8.

DOS PRIMOS DE ORIGEN PAKISTANÍ

2 años
Obesidad Inyección
monogénica Diaria
leptina

Replicación de la asociación incluyendo 38,759 individuos de 13 estudios

OR obesidad

Asociación entre la región del cromosoma 16 del gen FTO y BMI en 1.924 casos
de obesidad y 2.938 controles (diabéticos adultos) ingleses

rs9939609
rs9939609

A
Intron 1

Frayling et al
Peninsula University. Exeter. Inglaterra

GWAs incluyendo 490.032 SNPs

(Fat mass and obesity–associated)

13
 FTO Según meta-análisis
de las 13 cohortes
TT 37%

TA Noviembre
2009
AA +3 Kg peso 4,839 participantes en el
Prevalencia: 16% Malmö Cohort Cardiovascular
OR: 1,67 obesidad Study (Suecia)
Riesgo atribuible OR: 1,38 sobrepeso
OR obesidad según FTO y dieta rs9939609
También Poblacional obesidad: 20.4%
asociación
con masa ¿Cuáles son las diferencias medias de peso entre genotipos?
grasa P int <0.05
P int <0.05
AA
TA

TT

Una dieta alta en grasa y baja en carbohidratos potencia el efecto genético FTO

OR de obesidad para variantes genéticas descubiertas en GWAs

Otros ejemplos de
Cálculo de interacciones
“scores” Gen-dieta
sobre fenotipos
intermedios
y finales de enfermedades
poligénicas complejas

Componentes de los alimentos que regulan

la expresión de factores de transcripción
INTERACCIÓNES GEN*DIETA
ENTRE LOS ÁCIDOS
Nutrients Compound Transcription factor GRASOS POLIINSATURADOS
Roche HM.
Fat Fatty acid PPARs, SREBPs, LXR, HNF4, Y VARIOS POLIMORFISMO
ChREBP Dietary lipids and gene GENÉTICOS
expression.
Cholesterol SREBPs, LXRs, FXR DETERMINANDO DISTINTOS
Biochem Soc Trans.
PUFAS Carbohydrate Glucose USFs, SREBPs, ChREBP
2004;32:999-02.
FENOTIPOS EN EL
Protein Amino acids C/EBPs METABOLISMO LIPÍDICO
Vitamin Vitamin A RAR, RXR
Vitamin D VDR
Vitamin E PXR
Mineral Calcium Calcineurin/NF-ATs
Iron IRP1, IRP2
Zinc MTF1
Non-nutrients Flavonoids ER, NF-kB, AP1
Xenobiotics CAR, PXR

PPAR, peroxisome-prolif erato r-act ivat ed recep to r; LXR, liver X recep to r; HNF4, hep at ocyt e nuclear fact or 4;
-GEN APOA1
ChREBP, carbohyd rat e-response-element -b inding p ro tein; FXR, f arnesoid X recept or; USF, upst ream st imulato ry -GEN PPARA
f act or; C/ EBP, CCAAT/ enhancer-b inding protein; RAR, ret inoic acid recept or; RXR, retinoid X recept or; VDR,

vit amin D recept or; PXR, pregnane X recept or; NF-AT, nuclear f act or of activat ed T-cells; IRP, iron-reg ulat ory

prot ein; M TF1, met al-responsive transcrip tion f act or 1; ER, oest rogen recept or; NF-kB, nuclear f acto r kB; AP1,

act ivat or prot ein 1; CAR, const it ut ive androst ane recept or.

14
 Ejemplo de interacción estadística gen*dieta Interacció
Interacción entre el polimorfismo y el consumo de PUFAs
en las concentraciones de triglicé
triglicéridos y ApoC-
ApoC-III

Interacción entre el polimorfismo –75G/A en el promotor
del gen APOA1 y el consumo de ácidos grasos poliinsaturados
PUFA determinando las concentraciones de c-HDL en mujeres
Am J Clin Nutr 2002; 75:38-46
PPAR alfa: Factor de transcripción nuclear que regula múltiples genes implicados en el
metabolismo lipídico
Polimorfismo funcional: leucina 162 valine (L162V). La actividad del alelo V depende de
la concentración de los ligandos funcionales
PUFAs: ligandos naturales del PPAR alfa

2.0
PUFA (% energy) Framingham Study (Tai et al. J Nutr 2005)
A
5.1
A
P for <4% 4%-8% >8% 5.10
P for interaction = 0.019
1.8

Predicted fasting triglycerides (Ln) mg/dL

HDL-C (mmol/L)

interaction: 0.01 5.0 162L

P for interaction 5.06

162V carriers
PUFA*PPARA genotype 0.031 a
1.6
4.9

Triglycerides [ln] (mg/dL)

5.02

1.4 4.8
b
162L allele (n=1821) 4.98
4.7
1.2 162V allele (n=285)

4.6 4.94

1.0 c

4.5
G/G G/A A/A 0 5 10 15 20 25
4.90

APOA1(-75G/A) Genotype Polyunsaturated fatty acids (% energy)

< 5.1% >= 5.1%

N-6 fatty acids (% energy)

N-6 N-3
CONTROVERSIAS RECIENTES EN LA INVESTIGACIÓN DIETA-ENFERMEDAD

BMJ. 2006 Mar 24

¿Qué componente o componentes de

¿Contamos con buenos instrumentos y métodos para la medida de la dieta?
la dieta son los que interaccionan con la variación
genética?

1- ¿Medida de la dieta en forma de:

-Patrones de consumo de alimentos
-Alimentos o grupos de alimentos
-Energía, nutrientes y componentes no nutritivos ?

2- ¿Cuándo es relevante la medida de la dieta:

-Dieta de la madre en el embarazo
-Dieta en la infancia
-Dieta unos años antes de la enfermedad, etc?

3- ¿Se puede medir la dieta con suficiente precisión?

4- ¿Cuáles son los principales errores?

15
 Nutrición personalizada: Red Temá
Temática (ISCIII):
Un futuro con mucho presente Nutrició
Nutrición y Enfermedad
Cardiovascular
Nutrición basada en la evidencia
Necesidad de realizar estudios

Experimental
Efectos de la Dieta Mediterrá
Mediterránea
en la Prevenció
Prevención Primaria de la
Enfermedad Cardiovascular
Observational
(PREDIMED)

Effects of the Mediterranean Diet on the Primary

Prevention of Cardiovascular disease

Mediterranean diet
The Mediterranean diet concept is “in fashion” as it is associated
with healthy eating and cardiovascular prevention

PREvención con
DIeta MEDiterránea
Prevention with Mediterranean diet

www.predimed.org

DESIGN A parallel group, multi-center, randomized trial in

high-cardiovascular risk patients free of CVD

Initial Sample size: 7500 patients

Mediterranean Mediterranean
Diet Diet
Control group
+ +

n= 2.500 n= 2.500 n= 2.500

+ 30 g/d of nuts
(1 liter/week) (15 g walnuts, 7.5 g hazelnuts,
Extra-Virgin and 7.5 g almonds).
Olive Oil

16
 The TCF7L2 (Transcription factor 7-like 2) has been consistently associated
with higher risk of type 2 diabetes (in carriers of the T allele)

C>T

TCF7L2
effects
2013 Some previous studies also reported higher risk of CVD (ARIC, etc)

Interaction between the TCF7L2 polymorphism and intervention with

Mediterranean Diet on Stroke risk

Nutrigenetics

Gene*diet interactions

Intemediate
CVD
phenotypes

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Interacciones estadísticas o interacciones biológicas
Más investigación
Es necesaria más evidencia antes recomendar dietas
en nutrición y
Salud y replicación
Extracción de ADN de un paciente (a partir de de los estudios
sangre o saliva) y realización de análisis genéticos
para conocer las variaciones en su genoma
Nuevos
Antes de poder abordajes en
recomendar Educación
dietas para Nutricional
prevenir o
tratar la obesidad
basadas en Nuevas
el genoma, exigencias y
Dieta necesidades
es necesario
personalizada del consumidor
según su
perfil Nuevos
genético Perfil
desarrollos en
genético Tecnología de
Alimentos

18